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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

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佣金文件编号001-36576

Marinus制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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5拉德诺企业中心，500套房

马臣福路100号

拉德诺, 帕19087

(主要执行机构地址，包括邮政编码)

(484) 801-4670

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☑

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐  不是 ☑

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☑不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类fiLE的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☑不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速fiLER、加速fiLER、非加速fiLER、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速fi公司”、“加速fi公司”、“较小的报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☑

在注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日(2021年6月30日)，注册人的非关联公司持有的注册人普通股(注册人唯一的普通股)的总市值为$451,604,966，基于纳斯达克全球市场2021年6月30日的收盘价。

截至2022年3月18日，注册人普通股的总流通股数量为每股面值0.001美元37,003,419.

引用成立为法团的文件

注册人为其2022年股东年会提交的最终委托书的某些部分，预计将在注册人截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会，通过引用将其纳入本10-K年度报告的第三部分第10-14项。

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有关前瞻性陈述的注意事项。

这份Form 10-K年度报告包含符合美国1995年私人证券诉讼改革法的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目标”、“进行中”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜在”、“应该”、“将”或“将”和/或这些术语的否定来识别前瞻性陈述。或旨在识别关于未来的陈述的其他可比术语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的信息大不相同。尽管我们相信本年度报告10-K表格中包含的每个前瞻性陈述都有合理的依据，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预期，而我们不能确定这些事实和因素。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

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前瞻性陈述主要出现在本年度报告中题为“第1项--业务”、“第1A项”“风险因素”、“第7项--管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”、“第7A项--关于市场风险的定量和定性披露”以及“第8项--财务报表和补充数据”的章节中。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

您应阅读此Form 10-K年度报告以及我们在此Form 10-K年度报告中引用的文件，这些文件已完整地作为Form 10-K年度报告的证物存档，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

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风险因素摘要

以下概述了使在美国的投资具有投机性或风险性的主要因素，所有这些因素都在本年度报告的10-K表格“第1A项--风险因素”中有更全面的描述。本摘要应与风险因素部分一起阅读，不应将其作为我们业务面临的重大风险的详尽摘要。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

ZTALMY和其他未来候选产品商业化的相关风险

与我们的候选产品的临床开发和监管审批相关的风险

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与我们对第三方的依赖相关的风险

与合规相关的风险

有关知识产权的风险

与我们的业务运营相关的风险

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第一部分

除文意另有所指外，本年度报告中对“我们”、“公司”或“Marinus”的任何提及均指Marinus制药公司及其全资子公司。除非另有说明，本年度报告中的所有10-K表格中的股票和每股金额都反映了2020年9月23日发生的普通股4股1股反向拆分的情况。

项目1.业务

概述

我公司

我们是一家制药公司，专注于为患有罕见遗传性癫痫和其他癫痫障碍的患者开发和商业化产品。2022年3月18日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了我们的新药申请(NDA)，即使用ZTALMY®(加纳索龙)口服混悬剂治疗2岁及以上患者与细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)缺乏症(CDD)相关的癫痫发作。这是我们第一个获得FDA批准的产品，我们计划在美国上市。我们还计划继续开发加纳索龙治疗其他罕见的遗传性癫痫和一些其他适应症，包括其他癫痫发作障碍。虽然Ganaxolone在治疗与CDD相关的癫痫发作中发挥疗效的确切机制尚不清楚，但其抗惊厥作用被认为是通过对A型γ-氨基丁酸(GABA)的正变构调节而产生的_A中枢神经系统(CNS)的受体。Ganaxolone正在开发两种不同给药途径的制剂：静脉注射和口服。Ganaxolone是一种内源性神经类固醇别孕酮的合成类似物。不同的配方旨在最大限度地扩大甘纳松龙在成人和儿科患者群体、急性和慢性护理以及住院和自我给药环境中的潜在治疗应用。Ganaxolone同时作用于突触和突触外GABA_A受体，一个以抗癫痫、抗抑郁和缓解焦虑而闻名的靶点。

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我们的战略

我们的使命是通过开发多种口服和静脉给药配方，最大限度地发挥加纳松龙作为治疗罕见癫痫和神经疾病的最佳药物的价值。我们战略的主要内容包括：

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新冠肺炎

新冠肺炎在全球的持续传播，包括奥密克戎的变体，已经影响了我们的临床运营和时间表。例如，我们在RSE的3期RAISE试验在医院进行，包括重症监护病房和学术医疗中心，这些医院的新冠肺炎入院率很高。参与RAISE试验的几个学术医疗中心和重症监护病房遇到了与COVID相关的困难，包括人员流失和需要为新冠肺炎患者投入大量资源，这导致RAISE试验的站点启动和登记延迟。考虑到这些与新冠肺炎相关的挑战以及我们最近药品供应的中断，我们现在预计RAISE试验的主要数据将在2023年下半年公布。此外，在新冠肺炎大流行持续期间，如果患者及其护理人员不想参与，我们的门诊加纳索龙临床试验可能会受到负面影响。大流行的持续时间和严重程度及其对我们业务的长期影响目前尚不确定。

我们的产品和候选产品

ZTALMY®(加纳松龙)口服混悬剂CXX

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ZTALMY是我们为治疗CDD而开发的一种口服混悬剂，每天三次。ZTALMY于2022年3月被FDA批准用于治疗2岁及以上患者与CDD相关的癫痫发作。ZTALMY正在等待美国药品监督管理局(DEA)根据《受控物质法》将其列为受控物质，我们预计将于2022年6月完成(DEA时间表)。我们预计于2022年7月中旬在美国将ZTALMY用于商业销售和发货给有处方药的患者。

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CDD是一种严重而罕见的遗传性疾病，由位于X染色体上的CDKL5基因突变引起。CDD是一种严重削弱和潜在致命的遗传疾病，在美国发生的频率估计为1：40,000活产。 它主要影响女性，其特点是起病早、难以控制癫痫发作和严重的神经发育障碍。CDKL5基因编码正常大脑功能所必需的蛋白质。大多数受CDD影响的儿童都有神经发育缺陷，如行走、说话和照顾自己困难。许多人还患有脊柱侧弯、胃肠功能障碍或睡眠障碍。基因检测可用于确定患者是否存在CDKL5基因突变。

2017年6月，我们被FDA批准为治疗CDD的甘纳松龙的孤儿药物。此外，2019年11月，欧洲医疗机构(EMA)孤儿药物产品委员会(COMP)批准了治疗CDD的甘纳索龙的孤儿药物指定。2020年7月，FDA批准了治疗儿童罕见疾病的甘纳松龙(RPD)CDD。FDA将RPD指定为在美国影响少于20万人的疾病，其中严重或危及生命的表现主要发生在18岁及以下的个人身上。ZTALMY在CDD中的批准是基于3期万寿菊双盲安慰剂对照试验的数据，在该试验中，101名患者被随机和

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用ZTALMY治疗。患者28天的主要运动发作频率平均减少了30.7%，而服用安慰剂的患者平均减少了6.9%，达到了试验的主要终点(p=0.0036)。在Marigold开放标签扩展研究中，接受ZTALMY治疗至少12个月的患者(n=48)经历了主要运动发作频率的中位数49.6%的减少。在临床开发计划中，ZTALMY显示出有效性、安全性和耐受性，在ZTALMY组中最常见的不良反应(AEs)(发生率>5%，至少是安慰剂的两倍)是嗜睡、发热、唾液多分泌和季节性过敏。

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优先审核券。由于RPD被指定为甘纳松龙用于治疗CDD，FDA授予该公司罕见儿科疾病优先审查券(PRV)。此优惠券可在随后的营销申请中兑换，供FDA优先审查。凭证接受者可以将凭证出售或转让给第三方。我们打算将PRV货币化，为正在进行的运营提供资金，包括继续临床开发和Ganaxolone的商业化努力。

商业战略。自ZTALMY获得FDA批准以来，我们专注于实施和执行一项集成的推出计划，使ZTALMY在DEA计划时通过专业药店向CDD患者提供。主要的推出战略包括：(1)建立我们的供应链网络和质量管理体系，以确保患者可以获得产品；(2)提高临床意识，使ZTALMY成为FDA批准的第一个也是唯一一个专门用于治疗CDD相关癫痫发作的产品；(3)部署我们的现场销售队伍，瞄准治疗这一罕见儿科患者群体的医生；(4)让商业和政府支付者参与进来，以实现保险覆盖的目标；以及(5)发展我们的内部能力(如财务、人力资源、IT、数据分析和合规)，以支持我们作为一家商业公司的首次推出。

营销策略。在推出时，我们的战略是强化癫痫发作对CDD症状的核心作用，将ZTALMY确立为CDD综合管理的核心，并确保患者从处方到履行都可以无缝获得ZTALMY。

销售策略。我们的销售领导已经到位，我们计划聘请大约16名在罕见疾病方面经验丰富的地区客户经理作为我们的商业销售队伍。我们预计，到2022年第二季度末，这些地区客户经理中的大多数将被聘用。我们的现场部队将针对CDD确定的关键客户和卓越中心。根据我们的市场调查，我们估计了潜在的患者人数在美国，ZTALMY在CDD中的患者约为2000人。由于这是FDA批准的第一种专门针对与CDD和国际疾病分类相关的癫痫发作的产品，CDD的第十版(ICD10)代码于2020年建立，可用于这一特定市场的数据有限。   

市场准入。我们已经建立了一个跨职能的付款人和报销账户团队，目标是获得和维护ZTALMY的报销(覆盖)。我们计划将我们的努力集中在商业支付者的报销上，在商业支付者中，药房福利经理(PBM)控制着大多数商业药房福利生活和政府支付者，主要是针对CDD目标人群的医疗补助。我们预计，大约60%的CDD患者人口将同时通过按服务收费和托管医疗补助获得保险，其余40%将获得商业保险，顶级PBM将产生重大影响.

专业药房。我们计划聘请一家专业药店为患者提供服务，包括患者登记、福利验证和调查、事前授权支持、患者教育和药物咨询、产品分配和发货协调.

基础设施。我们继续发展我们的内部能力和流程，以支持一家商业舞台公司。我们实施了一项医疗保健合规计划，以指导我们遵守有关药品销售的规章制度。

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商业用品的制造。我们正在与我们目前的制造商就甘纳松龙原料药的商业供应协议进行谈判。我们还在与我们目前的成品原料药供应商敲定一项商业供应协议。

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作为受控物质加以管制。ZTALMY预计将作为1970年联邦受控物质法案(CSA)下的受控物质受到DEA的监管。根据CSA，根据药物的可接受医疗用途和药物的滥用或依赖潜力，药物被分为五(5)个不同的类别或时间表。根据我们对Ganaxolone滥用相关的临床前和临床数据及其作用机制的评估，我们预计ZTALMY将是一种第四类药物。DEA将附表IV定义为滥用可能性低、依赖风险低的药物。我们预计这一安排过程需要大约90天的时间。我们计划在这一调度过程完成后将ZTALMY商业化推出。作为受控物质，Ganaxolone将遵守适用的CSA要求，如注册、安全、记录保存和报告、储存、制造、分销、进口和其他要求。

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岗位营销要求。关于FDA批准ZTALMY用于CDD，我们有一系列的上市后承诺，其中包括：Ganaxolone和主要的人类未结合血浆代谢物M2在大鼠中的2年致癌性研究；Ganaxolone在转基因小鼠中的26周致癌研究；主要人类未结合血浆代谢产物M2在大鼠体内的幼年动物毒性研究；第1期肾脏和肝脏损害研究及深入的QTC研究；关于容器封闭系统的可提取/可溶出研究结果；M47代谢物在老鼠体内的中枢神经系统分布研究；以及评估M47代谢物与药物相互作用潜力的体外研究。我们希望能够在FDA要求的时间框架内完成FDA要求的研究。

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营销授权应用程序

2021年8月，EMA人用药品委员会(CHMP)批准了我们关于加速评估Ganaxolone治疗CDD相关癫痫发作的请求。营销授权应用程序Ganaxolone的MAA于2021年10月11日提交给EMA，2021年10月28日我们收到EMA的正式通知，CDD MAA有效。有了这一验证，EMA开始在欧洲联盟(EU)、挪威、冰岛和列支敦士登所有成员国的集中程序下对MAA进行正式审查。

2022年2月，MAA被转换为标准审查，我们与EMA达成协议，将第120天的时钟停靠点延长三个月，以便有足够的时间对审查过程中收到的问题做出回应。因此，我们预计CHMP将在2022年底之前就MAA发表意见。

我们的管道

我们正在开发甘纳松龙的适应症，这些适应症是甘纳松酮提供益处的机械原理，包括以下适应症：

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癫痫持续状态(SE)

SE是一种危及生命的疾病，其特征是持续、持续的癫痫发作或快速复发的癫痫发作，而不干预意识的恢复。如果不紧急处理SE，可能会发生永久性神经元损伤，从而导致高发病率和死亡率。对一线苯二氮卓类药物治疗无效的SE患者被归类为ESE，那些随后进展到至少一种二线抗癫痫药物(AED)但随后失败的患者被归类为RSE。在RSE中，突触GABA_A受体被内化到神经元中，导致对苯二氮卓类药物的反应性降低。目前对RSE对一种或多种二线AEDs无反应的治疗方法是静脉麻醉，以终止癫痫发作，防止神经元损伤和其他并发症。静脉麻醉剂被增加到导致深度昏迷的水平，并在24小时或更长时间内保持该速度。尝试停用静脉麻醉后复发的癫痫状态被归类为超难治性癫痫持续状态(SRSE)。2016年4月，我们被FDA批准为孤儿药物，用于治疗SE(包括RSE)的Ganaxolone静脉制剂。

我们拥有一系列未决的专利申请，要求使用静脉注射甘纳松龙治疗SE，包括RSE的某些治疗方案。2021年9月，美国专利局授予我们一项治疗癫痫持续状态的方法的专利，包括给药方案。这项专利将于2040年到期。

2021年1月，我们在3期Pivotal RAIST试验中招募了第一名患者。RAISE试验是一项针对RSE患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。我们预计将有大约80个医院的试验点参与，主要是在美国和加拿大。RAISE试验旨在招募大约124名患者，他们将被随机分配接受加纳松龙或安慰剂治疗，并加入二线AED的治疗标准。有了这个数量的患者，该试验旨在提供超过90%的功率来检测加纳松龙和安慰剂之间30%的疗效差异。

RAISE试验的共同主要终点是：(1)在没有其他用于RSE治疗的药物的情况下，RSE患者在开始治疗后30分钟内癫痫停止的患者比例，以及(2)在开始研究药物后36小时内没有进展到IV麻醉的患者比例。参与RAISE试验的几个学术医疗中心和重症监护病房遇到了与COVID相关的困难，包括人员流失和临床站点需要为新冠肺炎患者投入大量资源，这导致RAISE试验中站点的启动和登记延迟。此外，在2022年2月，我们暂停了RAISE试验，因为对临床供应材料的稳定性批次的常规监测表明，有必要将保质期减少到低于预期的24个月，以满足产品稳定性测试规范。

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我们的目标是在2022年5月底之前补充临床试验材料。考虑到这些最新的挑战，我们预计RAISE试验的主要数据读数将在2023年下半年提供。

计划继续进行单独的RSE试验，以支持MAA(RAISE II试验)。在2021年第一季度与EMA举行会议讨论试验设计之后，由于上述临床试验供应的延迟，计划在2023年上半年启动试验。RAISE II试验将是一项双盲、安慰剂对照的关键登记试验，预计将纳入70名苯二氮卓类一线治疗失败的患者和至少一名先前的二线AED患者。患者将接受加纳索龙或安慰剂，与标准护理二线AED联合使用。欧洲的RAISE II试验将提供补充美国RAIST试验的数据，加纳松龙或安慰剂与标准护理AED联合使用。与美国RAISE审判相比，还有两个关键区别。首先，RAISE II的终点将包括任何护理的升级，而不是仅将进展到静脉麻醉作为治疗失败。这可能是静脉麻醉或另一种二线静脉AED。其次，RAISE II试验的主要分析将是响应者分析，响应被定义为在30分钟内停止SE，并且在36小时内没有升级护理。美国的RAISE试验指定了一个共同的主要终点，要求在早期起效和效果持久性方面具有统计学意义。

FDA已经表明了第三项SE研究-RESET试验的总体试验设计的一致性，该试验将研究加纳松龙在ESE中的作用。我们正在为2022年下半年开始在美国登记这项第二阶段临床试验做准备。RESET试验预计将在符合知情同意指南的情况下在急诊室进行，预计将招募惊厥性ESE患者。我们预计RESET试验将由两个阶段组成，初始开放标签、剂量优化阶段和随后的双盲安慰剂对照阶段。我们预计，在试验的开放标签部分，将对多个患者的顺序队列进行评估，以确定用于试验的双盲第二阶段的推注剂量以及随后的静脉输液速率和输液持续时间。我们预计，这一双盲安慰剂对照阶段将招募大约80名ESE患者，这些患者平均分布在试验的两个分支中，除了标准治疗外，他们还将接受静脉注射加纳索龙或安慰剂。我们还预计，RESET试验的主要疗效终点将是在治疗开始后1小时没有SE或全身抽搐复发的脑电(快速EEG)证据。我们计划在2023年底之前公布RESET试验的主要数据。

结节性硬化症

TSC是一种罕见的遗传性疾病，影响到许多器官，并导致脑、皮肤、肾脏、心脏、眼睛和肺部的非恶性肿瘤。这种情况是由遗传性突变引起的，TSC1基因还是TSC2吉恩。TSC的发生频率为1：6000活产，85%的患者发现突变。虽然疾病的表型可能非常不同，但高达85%的TSC患者会发生癫痫。TSC是遗传性癫痫的主要原因，通常在生命的第一年表现为局灶性癫痫或婴儿痉挛。目前很少有疾病特异性治疗被批准用于TSC的癫痫发作。FDA于2021年8月和EMA分别于2021年8月和2021年10月批准了用于TSC治疗的Ganaxolone的孤儿药物指定。

2021年8月，我们公布了我们的开放标签第二阶段试验(CAMPAL试验)的主要数据，该试验评估了23名与TSC相关的癫痫患者口服甘纳松龙的安全性和有效性。这项平静的试验招募了23名年龄在2岁至32岁之间的患者，他们进入了为期四周的基准期，随后进入了为期12周的治疗期，在此期间，他们每天接受三次高达600毫克的甘纳索隆(口服液体混悬剂)。符合资格标准的患者能够在24周的延期期间继续接受加纳松龙治疗。主要终点是12周治疗期间28天TSC相关癫痫发作频率相对于四周基准期的百分比变化。次要结果指标包括与4周基准期相比，在12周治疗期结束时，28天TSC相关癫痫发作频率减少大于或等于50%的患者的百分比。

主要终点显示，与四周基准期相比，28天内TSC相关癫痫发作频率的中位数减少了16.6%。次要终点显示，癫痫发作至少减少50%的患者比例为30.4%。在试验期间，局灶性癫痫患者(n=19)的局灶性癫痫发作频率平均减少了25.2%。Ganaxolone一般耐受性良好，嗜睡是最常见的AE。此外，发生了1例严重不良事件(SAE)，癫痫发作恶化，调查员将其评估为与治疗有关。4名患者因不良反应而终止试验。此外，试验的数据

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提示服用Epidiolex的患者早期出现甘纳松龙血药浓度升高，而且似乎与更大的嗜睡有关。我们已经调整了第三阶段TSC试验的滴定时间表，目的是提高耐受性。

为了回应我们要求结束与FDA关于拟议的第三阶段TSC试验的第二阶段会议的请求，FDA以书面形式回答了我们的问题，而不是开会。我们相信，书面答复显示了与TSC临床发展计划的总体一致。我们还相信，根据FDA的书面答复，在FDA批准CDD的情况下，一次试验可以为美国TSC的NDA提供必要的支持。为了回应我们的协议援助请求，EMA在2021年12月提供了书面反馈，而不是会议。我们相信，书面答复以及FDA的答复表明，TSC的临床开发计划总体上是一致的。在2022年第一季度开始现场启动后，我们正在积极筛选美国的患者，为第一个参加全球第三阶段随机、双盲、安慰剂对照试验(TrustTSC试验)的患者进行筛选，该试验在大约160名TSC患者中进行。TrustTSC试验的主要终点是28天内与TSC相关的癫痫发作频率的百分比变化。

Lennox-Gestaut综合征(LGS) 

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LGS是一种严重的癫痫，通常在一到八岁之间开始。受影响的儿童经历多种类型的癫痫发作，往往对治疗没有反应，最常见的是紧张性癫痫、紧张性癫痫和非典型失神癫痫。患有LGS的儿童也可能有神经发育迟缓和行为问题。 

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考虑到癫痫类型和病因与其他疾病(如CDD和TSC)有潜力改善临床结果的重叠，我们计划继续开发Ganaxolone治疗LGS。我们正计划在我们的LGS开发计划中使用第二代甘纳松龙配方。

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孤儿称号

FDA已批准Ganaxolone为治疗SE、CDD和TSC的孤儿药物。孤儿药物指定是由FDA孤儿产品开发办公室授予治疗美国不到20万名患者的罕见疾病或疾病的新药或生物制品。这一指定为药物开发商提供了七年的美国市场独家经营期，以及临床研究成本的税收抵免、申请年度赠款资金的能力、临床研究试验设计援助和免除处方药用户费用法案的申请费。

甘纳松龙的作用机制

Ganaxolone是内源性神经类固醇别孕酮的甲基化类似物。别孕酮具有较强的抗焦虑、抗抑郁和抗癫痫活性。与别孕酮不同的是，甘纳松龙不能反向转化为具有类固醇激素活性的活性中间体。

Ganaxolone和allopregnanolone都与GABA结合_A当被激活时，允许氯离子流入神经元的受体。这种氯离子浓度的变化导致超极化，是GABA抑制作用的基础。经典GABA_A 活性药物只与神经元之间突触上的受体结合。然而，别孕酮和加纳松龙也都与突触外的GABA结合_A感受器。突触GABA_A受体快速反应抑制神经传递(时相抑制)，而突触外GABA_A受体提供恒定的基线抑制水平(紧张性抑制)。

突触外GABA的活性_A受体在癫痫持续发作中可能起着特别重要的作用，在此期间，突触受体内化到神经元中，而不是突触外受体，不能与GABA能药物结合。

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安全概述

口腔安全

1900多人每天服用50至2000毫克的甘纳松龙口服制剂，疗程从一天到两年多不等。在第二阶段临床试验中，加纳索龙对儿童患者的剂量不超过1800毫克/天，对成人患者的剂量不超过1875毫克/天。在这些临床试验中，没有发生与药物有关的死亡，大多数不良反应不严重，在停止治疗后得到解决。口服甘纳松龙最常见的副作用与镇静或嗜睡有关。在口服甘纳松龙安全数据库中，没有成人或儿童人群中血液化学、生命体征、肝功能、肾功能或心血管参数的医学上重要变化的趋势。

在关键的第三阶段临床试验(Marigold Study)中，评估了口服甘纳松龙对患有CDD的儿童和年轻人的使用情况，该试验总体耐受性良好，安全性与之前的临床试验一致。最常见的不良反应是嗜睡。

在第二阶段的TSC试验中，Ganaxolone总体耐受性良好，嗜睡被报道为最常见的AE，与以前的研究一致。伴随而来的Epidiolex似乎与更大的嗜睡有关。计划进行一项研究，以评估甘纳松龙和表雄酮之间是否存在潜在的药物-药物相互作用。

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四、安全

2016年，我们完成了一项静脉注射甘纳松龙的剂量递增试验，纳入了36名患者，旨在确定静脉注射甘纳松龙作为递增剂量(阶段1)或持续输注(阶段2)的PK、药效学(PD)和安全性。36名健康志愿者入选。

静脉注射加纳松龙的每一种剂量方案，无论是团注还是持续输注，总体上都是安全和耐受性良好的，并迅速达到目标剂量水平。报告了6例急诊AEs，其严重程度均较轻，无需干预即可痊愈。只有头痛被认为可能与研究治疗有关。没有患者因AE而停用，也没有SAE的报告。静脉注射加纳松龙的血药浓度一般与给药剂量成正比。此外，持续静脉注射加纳松龙达到了与抗惊厥活性相关的目标暴露水平。

2019年，我们在开放标签、剂量发现阶段宣布了积极的营收结果2静滴加纳索龙治疗RSE的临床试验。在试验中，在所有剂量组中，Ganaxolone对RSE患者群体具有可接受的安全性和耐受性。有10个不良事件；8个被认为与治疗无关，2个被认为是治疗相关的(TRSAE)。两名患者的TRSAE是严重的镇静，导致早期停用甘纳松龙：一名是中剂量组在第三天，一名在目标剂量组，一名在第一天。共有50例急性脑梗塞，其中13例被认为是治疗相关的(TRAE)，7名患者报告。最常见的TRAE是嗜睡、轻度低血压和镇静。

临床前药理学和毒理学

我们已经完成了临床前的安全药理学和毒理学测试，包括生殖毒理学。动物的药动学和药动学体外培养研究表明，甘纳松龙主要由细胞色素P450家族3，A亚家族(CYP3A)肝酶家族代谢，这是药物代谢的一种常见途径。全体外培养研究表明，甘纳松龙与其他药物相互作用的可能性很低，是人体观察到的甘纳松酮水平的几倍。我们最近在TSC进行的第二阶段临床研究表明，Epidiolex和Ganaxolone之间存在药代动力学药物-药物相互作用(DDI)，其中联合给药产生的血浆Ganaxolone水平高于Ganaxolone单独给药产生的水平。已经进行了临床前体外研究，以努力确定这两种药物之间的确切DDI。这些研究表明，肝脏中的DDI不是由Epidiolex或其代谢产物干扰Ganaxolone代谢引起的。此外，甘纳松龙及其代谢物在3位都没有酮环，这是激素活动所必需的。在结合和功能活性研究中，甘纳松龙对雌激素或孕激素受体没有明显的亲和力。我们没有发现任何变化的证据

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在临床前安全性药理学研究中，我们没有看到血液、肝脏、肾脏或胃肠道系统中与单剂量或多剂量甘纳松酮治疗相关的功能或解剖不良反应，也没有从人体临床试验中看到任何终端器官毒性的证据。到目前为止，我们还没有在试验中检测到甘纳松龙可能导致细胞突变或致癌。

甘纳松龙在动物和人类体内广泛代谢。在CDD的发展过程中，人类血浆中存在一种大鼠和狗血浆中没有的主要代谢物(M2)。确定了M2的化学结构。2020年10月，FDA通报称，需要将M2代谢物的活性表征包括在CDD的NDA文件中。我们已经确定M2对GABA受体没有功能活性，并得出结论，M2不参与与给药有关的药理活性。根据要求，活性分析的结果包括在2021年7月提交的CDD保密协议中。此外，还进行了大鼠剂量范围发现研究和体内微核与彗星分析，以检测遗传毒性，经核实的研究报告草稿的结果显示，通过在骨髓中形成微核或在肝脏中形成彗星形态来衡量，没有发现遗传毒性。最终研究报告预计将于2022年第二季度末发布。其他临床前研究的结果需要作为上市后要求提交给FDA。这些研究包括：甘纳松酮和主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠体内的2年致癌性研究；甘纳松龙在转基因小鼠中26周的致癌性研究；主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠体内的幼年动物毒性研究；M47代谢物在大鼠体内的中枢神经系统分布研究；以及评估M47代谢物药物相互作用潜力的体外研究。我们计划在FDA规定的时间框架内完成FDA规定的研究。在欧盟，如果需要额外的研究，通常需要在MAA审查之前或期间进行。

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在生殖毒理学研究中，甘纳松龙不会引起大鼠或小鼠胚胎或胎儿畸形，也不会对后代的发育产生明显影响。未发现精子参数的变化。我们相信这些发现是重要的，因为许多目前上市的AEDs在动物研究中显示出发育毒性，包括胎儿死亡和骨骼异常。丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英钠、托吡酯和其他抗癫痫药物与人类的出生缺陷(如头部和面部畸形以及出生体重降低)有关。这些发现导致了这些药物的标签，表明了人类胎儿风险的证据。

知识产权

ZTALMY的专有性质和保护、正在为Ganaxolone和任何其他未来候选产品开发的其他适应症、发现计划和技术诀窍对我们的业务非常重要。我们已经在美国和国际上为制造加纳松龙的合成方法、用于某些口服固体、口服液和静脉剂量制剂的加纳松龙纳米粒、其他注射和口服加纳松龙制剂以及使用加纳松龙的治疗方法寻求专利保护。我们的政策是追求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，并保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和改进。我们拥有的专利和专利申请包括大约15个不同的专利家族，在世界各地的不同司法管辖区提交申请。

纳米粒甘纳松龙制剂。我们拥有大约四个专利家族，涉及甘纳松龙的纳米制剂和络合剂，这些制剂提供稳定的暴露和提高甘纳松龙的稳定性，以及这些制剂的某些用途。其中一个专利家族包括八项已颁发的美国专利，这些专利针对某些固体和液体甘纳松龙制剂及其制造和使用的某些方法提出权利要求。相应的国外专利已在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、南非、新西兰、新加坡和韩国获得。这一系列专利的20年期限一直持续到2026年，没有任何可用的专利期限调整或延长。我们没有授予在这些地区实施这些专利的任何权利。根据我们与俄罗斯域名投资有限公司(DRI)的协议，我们将专利权转让给了DRI，这些专利权随后被转让给了NovaMedicaGanaxolone LLC(NovaMedica)，以及在俄罗斯和欧亚专利组织的某些其他成员国开发和商业化Ganaxolone的权利。有关DRI和NovaMedica协议的更多信息，请参阅“知识产权-许可和合作”。针对可注射纳米颗粒神经类固醇制剂的第二个专利系列包括一项已授予的美国专利和一项待批准的美国申请。这一专利系列的20年期限一直持续到2036年，没有任何可用的专利期限调整。我们有

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大约两个专利系列，其中包括两项针对加纳索隆其他制剂的未决美国临时申请。

甘纳松龙的制造工艺。我们的专利组合包括在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、韩国和美国颁发的专利，涵盖我们制造加纳松龙的合成工艺。这一系列专利的20年期限一直持续到2030年，没有任何可用的专利期限调整或延长。欧洲专利已在法国、德国、爱尔兰、意大利、西班牙和瑞士获得验证。

静脉注射甘纳松龙制剂。我们拥有大约四个专利家族，这些专利针对我们正在开发的治疗SE和某些其他疾病的静脉甘纳松龙制剂。其中一个专利家族包括在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本、南非和美国的未决申请，这些申请要求某些含有磺丁基醚-β-环糊精的可注射甘纳松龙制剂以及这些制剂的某些使用方法，包括用于治疗SE。这一专利系列的20年期限一直持续到2036年，没有任何可用的专利期限调整或延长。第二个专利系列目前包括一项已颁发的美国专利，其权利要求针对使用静脉注射甘纳松龙治疗SE的某些治疗方案，以及根据专利合作条约(PCT)提交的一项国际申请，该申请针对使用静脉注射Ganaxolone治疗SE的某些治疗方案。基于这一国际申请的20年专利期将持续到2040年，不会有任何可用的专利期调整。我们打算在适用的最后期限之前，根据这项PCT申请在不同的外国司法管辖区提交国家阶段申请。第三个专利系列目前包括根据PCT提交的一项未决的国际申请，该申请针对IV Ganaxolone的某些治疗用途。我们打算在适用的最后期限之前，根据PCT申请在不同的外国司法管辖区提交国家阶段申请。基于这项国际申请的20年专利期将持续到2041年。, 没有任何适用的可用专利期限调整。第四个专利系列目前包括一项针对SE的某些治疗用途的未决的美国临时申请。我们打算在适用的最后期限之前根据PCT提交国际专利申请。

其他治疗用途。我们拥有大约四个专利家族，涉及Ganaxolone的某些治疗用途，包括治疗遗传性癫痫疾病，如CDD和PCDH19相关癫痫(PCDH19-RE)、TSC和抑郁障碍。其中一个专利家族包括在澳大利亚、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、印度、日本、韩国、马来西亚、新西兰、新加坡、越南和美国提交的未决申请，这些申请要求某些治疗癫痫疾病的方法。这一系列专利的20年期限一直持续到2038年，没有任何可用的专利期限调整或延长。第二个专利系列目前包括一项根据PCT提交的未决国际专利申请，该申请要求某些治疗TSC的方法。我们打算在适用的最后期限之前，根据这项PCT申请在不同的外国司法管辖区提交国家阶段申请。基于该系列的20年专利期将持续到2040年，没有任何可用的专利期调整或延长。第三个家庭目前包括一项待定的美国临时申请，该申请针对某些疾病的某些治疗方案，使用加纳索隆。我们打算在适用的最后期限之前根据PCT提交国际专利申请。

我们还从Ovid那里获得了针对Ganaxolone治疗CDD的某些治疗用途的专利许可。获得许可的专利系列包括一项已授权的美国专利和一项在欧洲的未决申请。基于这一国际申请的20年专利期限将持续到2037年，没有可用的专利期限调整。

我们还拥有两个专利家族，针对某些治疗抑郁障碍的方法。一个专利家族包括三项已授权的美国专利，涉及使用甘纳松龙治疗产后抑郁症和相关疾病的某些方法。该系列的专利有效期为20年，直到2037年，没有任何可用的专利期限调整。第二个专利家族目前包括一项允许的美国专利，该专利针对使用加纳松龙治疗产后抑郁症的某些方法的权利要求。该系列的20年期限一直持续到2039年，没有任何可用的专利期延长。我们的第五个专利系列目前包括根据PCT提交的一项未决的国际专利申请，该申请针对某些治疗癫痫疾病的新治疗方案。我们打算根据PCT在不同的外国司法管辖区提交国家阶段申请

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在适用的截止日期前提出申请。基于这一国际申请的20年专利期将持续到2041年，不会有任何适用的可用专利期调整。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的员工、合作者、承包商和顾问签订保密协议，以及与我们的员工和一些合作者签订发明转让协议。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们通过与第三方关系开发的技术的所有权。

一般考虑事项

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力维持和巩固我们的Ganaxolone合成和配方的专利地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得授权后执行这些权利主张。我们的商业成功将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变开发或商业战略，获得许可证，或停止某些活动。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。

涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格延长专利期限，这将提供专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。1984年的《药品价格竞争和专利期恢复法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将一项专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的药品获得FDA的批准，我们预计将在可能的情况下申请延长涵盖这些产品的专利在各自司法管辖区的专利期限。

许多制药公司、生物技术公司和学术机构在神经精神障碍领域与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请。即使特定的第三方专利被确定为可能与我们的候选产品或技术相关，我们也可以通过彻底的分析得出结论，即我们没有侵犯该专利或该专利无效。如果第三方专利所有者不同意我们的结论，而我们继续进行有问题的商业活动，我们可能会受到专利诉讼。或者，我们可以决定发起诉讼，试图让法院宣布第三方专利无效或我们的活动没有侵犯第三方专利。在任何一种情况下，专利诉讼通常都是昂贵和耗时的，结果可能是有利的，也可能是不利的。

许可证和协作

猎户座

2021年7月30日，我们与Orion Corporation(Orion)签署了一项合作协议(Orion Collaboration Agreement)，根据该协议，Orion获得了在欧洲经济区、英国和瑞士商业化治疗多种癫痫障碍的口服和静脉剂量制剂Ganaxolone的独家权利，包括CDD、TSC和RSE。根据协议，我们获得了2500万欧元(2960万美元)的预付款，并有资格获得高达9700万欧元的额外研发报销和基于特定临床和商业成就的现金里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费支付，范围从口头项目的低两位数到十几岁，以及IV计划的低两位数到二十岁以下。关于预付费用，我们同意向Orion提供正在进行的关于甘纳松酮M2代谢物的遗传毒性研究的结果，这是一项“体内微核和彗星联合研究”。如果此类研究的结果是积极的，根据研究方案中规定的标准，猎户座将有权在收到此类研究的最终报告后九十(90)天内终止猎户座合作协议，在这种情况下，我们

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将被要求退还猎户座75%(75%)的预付费用。2022年2月，经核实的研究报告草案显示，通过骨髓微核形成或肝脏彗星形态衡量，没有发现遗传毒性。因此，在预期于2022年第二季度末的最终研究报告中确认该等结果后，我们将不会被要求退还猎户座的任何预付费用，猎户座将无权因研究结果而终止猎户座合作协议。

CyDex

2017年3月，我们与CyDex制药公司(CyDex)签订了许可协议和供应协议。根据许可协议条款，CyDex授予我们使用CyDex的磺丁醚β-环糊精或Captisol®的独家许可。与开发和商业化用于人类的任何和所有治疗用途有关的药物制剂系统和相关知识产权，但某些例外情况除外。

作为本许可证的对价，我们支付了预付费用，并被要求在未来实现各种指定的临床和监管里程碑时支付额外费用。我们还将被要求向CyDex支付Ganaxolone销售的特许权使用费，如果开发成功，根据年度净销售额水平，支付中低个位数的个位数。截至2022年3月24日，我们根据许可协议实现了一个里程碑，该协议于2021年第一季度发生并支付。某些与Captisol®相关的专利，包括一些由CyDex授权给我们的专利，已经过期，而其他授权给我们的专利仍然有效。

根据供应协议的条款，我们必须从CyDex购买我们对Captisol的所有要求，而CyDex必须为此目的向我们供应Captisol，但受某些限制的限制。

新大陆

2012年12月，我们与DRI签订了技术转让协议(转让协议)。根据转让协议，作为支付100,000美元的交换，我们向DRI转让了亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、格鲁吉亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、俄罗斯、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌克兰和乌兹别克斯坦(覆盖地区)的某些专利和专利申请，并根据我们的专有技术授予DRI独家、免版税、不可撤销和可转让的许可，以开发和商业化将侵犯我们专利权或使用我们的专有技术(覆盖产品)的Ganaxolone和其他产品。在任何人类或动物疾病或状况的使用领域，不包括治疗与实际或潜在的组织损伤有关的或用这种损伤描述的不愉快的感觉或情感体验(领域)。DRI随后将其在《转让协议》下的所有权利和义务转让给NovaMedica。根据《转让协议》的条款，NovaMedica或其许可的受让人或受让人在受保地区内拥有制造受保产品的专有权，仅用于在受保地区的实地开发和商业化。在承保区域内首次商业销售承保产品之前，NovaMedica将有权在成本加成的基础上向我们购买承保产品的供应，但受某些限制。转让协议还规定，我们将与NovaMedica签订供应协议，以供应加纳松龙和/或承保产品，供未来在所涉地区进行开发。

2013年6月，我们与NovaMedica签订了一项临床开发和合作协议(协作协议)，根据该协议，我们同意协助NovaMedica在该领域的覆盖区域内开发覆盖产品并将其商业化。合作协议要求成立由我们的代表和NovaMedica代表组成的委员会，以监督所覆盖地区实地覆盖的产品的一般开发、日常开发工作和商业化。NovaMedica需要报销我们在提供这种援助时发生的任何自付费用，但我们参加联合委员会所产生的费用除外。根据合作协议和转让协议，我们同意使用商业上合理的努力，将俄罗斯联邦的地点包括在我们的临床试验计划中，用于承保产品的第一次适应症，费用由我们自理。根据转让协议，在所涵盖的候选产品首次商业销售前至少36个月

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在承保地区内，双方同意真诚地协商一项供应协议，根据该协议，吾等或经吾等授权制造和供应承保产品的第三方合同制造商将以商业公平合理的条款向NovaMedica供应所需数量的承保产品，仅用于在承保地区将承保产品商业化。这类购买将在成本加成的基础上进行。合作协议在所涉地区首次以商业方式销售候选产品或转让协议终止后三年内到期。NovaMedica还有权在方便的情况下提前90天书面通知随时终止合作协议。

普渡神经科学公司(普渡)

2004年9月，我们与普渡签订了一项许可协议，该协议于2008年5月修订和重述，授予我们与加纳索隆相关的某些技术诀窍和技术的独家权利，不包括与实际或潜在的组织损伤相关或以此类损伤的术语描述的不适感觉或情绪体验的治疗领域。该协议包含我们在获得普渡事先书面批准的情况下再许可的权利，并且我们已经将我们对NovaMedica的许可权利再许可给覆盖区域。我们有义务为直接授权的产品，如甘纳松龙，支付高个位数至产品净销售额10%的版税。支付特许权使用费的义务从特许产品在每个国家首次商业销售之日起十年内逐个国家到期。一旦商业化，我们估计许可内的技术将导致我们向普渡支付占销售额百分比较低的个位数的版税。如果我们成功地将候选产品与第三方合作，可能会触发其他付款义务。此外，协议还要求我们向普渡支付我们从分许可人那里收到的非特许权使用费对价的个位数中位数的百分比，以及从分许可人那里收到的除癫痫障碍和与情绪障碍无关的血管性偏头痛以外的迹象的里程碑式付款的20%。根据许可协议，我们承诺使用商业上合理的努力来开发和商业化至少一种许可产品。

Ovid许可证

2022年3月，我们与Ovid治疗公司(Ovid)签订了独家专利许可协议(许可协议)。根据许可协议，我们在美国、欧盟成员国、冰岛、利希滕斯坦、挪威、英国拥有独家、不可转让(许可协议规定除外)、有版税、可再许可的许可，用于开发、制造、制造、商业化、推广、分销、销售、提供销售和进口、加纳松龙、包括其盐类在内的任何类似物或衍生物以及上述(许可产品)的药物配方。和瑞士(领土)，用于人类CDD的治疗(实地)。根据许可协议，我们拥有与领地领域内许可产品有关的所有开发、制造和商业化活动的唯一权利和责任，并对其进行控制，包括所有监管活动。此外，与该地区现场许可产品有关的所有监管批准和相关文件将以我们的名义进行，并由我们独家拥有。根据许可协议，根据Ovid的可行使期权，我们必须(I)向Ovid支付150万美元的现金；或(Ii)向Ovid发行123,255股我们的普通股，获得普通股的期权可在本年度报告以10-K表格提交后的五个工作日内行使。许可协议还规定，我们、我们的联属公司和分被许可人在净销售额上向Ovid支付较低的个位数的使用费, 在该领土的实地获得许可的产品。根据许可协议，如果发生仿制药竞争，此类特许权使用费可能会减少。我们可以在提前30天书面通知的情况下，随时终止许可协议。任何一方均可因另一方的重大违约或资不抵债而终止许可协议，但须遵守一定的补救期限。此外，如果在2025年6月30日或之前没有在该领域进行任何许可产品的首次商业销售，Ovid有权终止许可协议。在终止的情况下，根据许可协议授予的所有许可将终止。

竞争

制药业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。虽然我们相信我们的发展经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们

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面临着来自大小制药和生物技术公司的竞争，特别是来自治疗罕见癫痫障碍的公司的竞争。

对于罕见的癫痫障碍，市场上有多种可用的治疗方法。在许多情况下，这些产品联合使用以提高疗效或减少副作用。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，一些药物正在临床开发中，尚未获得批准，还有一些药物是仿制药。这些批准的药物中有许多是公认的疗法或产品，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药产品。更成熟的公司拥有比我们更大的竞争优势，因为他们的规模更大，现金流更大，商业基础设施更成熟，临床医生关系和机构经验更丰富。与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更多的财力、技术和人力资源，拥有更长的营销产品历史。

我们的竞争对手还可能开发出比我们更安全、更有效、使用更广泛、成本更低的药物，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。这些明显的优势可能会使甘纳松龙过时或在我们能够收回甘纳松龙的开发和商业化费用之前失去竞争力。

我们主要与制药和生物技术公司竞争，这些公司正在开发治疗方法或营销药物，以治疗我们瞄准的适应症。

硒

SE患者一般以苯二氮类药物作为一线治疗。当苯二氮类药物无效时，患者处于ESE中，并接受各种二线静脉注射AEDs的治疗，如左乙拉西坦、磷苯妥英、乳糖胺或丙戊酸盐。2019年，一组学术研究人员进行了一项多中心随机临床试验(建立癫痫状态治疗试验；ESETT)，旨在评估二线IV抗癫痫药物在ESE中的疗效。在这项试验中，评估了左乙拉西坦、磷苯妥英或丙戊酸盐在惊厥ESE患者中的疗效。据报道，左乙拉西坦、磷苯妥因和丙戊酸盐分别有效阻止SE的47%、45%和46%。当二线AEDs无效时，RSE患者通常会在静脉麻醉下处于药物诱导的昏迷状态，以试图阻止癫痫发作，防止对大脑的进一步损害和死亡。接受三线IV麻醉的患者患麻醉相关疾病(如感染)的风险更高，死亡率是后者的2.9倍。此外，使用静脉麻醉药治疗SE的患者增加了在医院和ICU的停留时间，从而提高了医疗保健利用率。据我们所知，目前还没有针对RSE的治疗方法，目前也没有其他公司在SE患者身上进行临床试验。

CDD和TSC

除了我们的产品ZTALMY被批准专门用于治疗CDD相关性癫痫，以及两种药物被批准用于治疗与TSC相关的癫痫：诺华制药公司的Afinitor Disperz®(伊波利莫斯口服混悬剂)和Jazz PharmPharmticals Inc.的Epidiolex®(大麻二醇)。CDD和TSC患者通常是被批准用于癫痫发作的处方药，这种药物往往无法控制这些患者的癫痫发作。据我们所知，只有一家其他公司正在积极开发治疗CDD的药物(UCB S.A.‘s，FINTE解放军®盐酸芬氟拉明)。

制造业

药物和候选产品的制造，包括加纳索龙，必须遵守FDA现行的良好制造规范(CGMP)法规。甘纳松龙是一种人工合成的小分子，通过一系列有机化学步骤，从商业上可获得的有机化工原料开始。我们根据单独的采购订单与独立的合同制造组织(CMO)进行生产活动，以提供我们的临床试验。我们正在与我们目前的制造商谈判Ganaxolone原料药的商业供应协议，并与我们目前的成品原料药供应商敲定一项商业供应协议。我们有一个内部质量计划，并与我们的主要CMO签订了合格的质量协议。

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我们定期对他们的设施进行质量审核。我们相信，我们现有的Ganaxolone活性药物成分和成品供应商将能够提供足够数量的每种药物，以满足我们的临床试验供应需求。我们还相信，我们目前的原料药制造商将能够满足我们对ZTALMY的商业需求。Cmos未来可能被用于临床用品和商业制造。

甘纳松龙制剂

甘纳松龙的治疗可能性已经被了解了一段时间；然而，由于甘纳松龙是一种高剂量的水不溶化合物，开发一种能够提供持续的药物暴露并能够以商业上可行的成本制造的配方被证明是具有挑战性的。我们相信，我们的专利纳米颗粒配方和新的制造工艺可以成功地解决以前阻碍甘纳松龙临床和商业可行性的制造成本和药代动力学挑战。

Ganaxolone目前用于口服和静脉注射。此外，我们正在评估各种制剂方法，以改善加纳松龙的口服药物性能。

商业运营

预计FDA将批准ZTALMY，我们已经建立了商业运营基础设施，包括营销基础设施、市场准入能力，我们正在建设我们的销售现场团队，预计到2022年第二季度末全面到位，覆盖美国高处方神经科医生、重症监护医生、癫痫专家和其他目标医生群体。ZTALMY预计将作为CSA下的受控物质受到DEA的监管。我们预计这一安排过程需要大约90天的时间。我们计划在这一调度过程完成后将ZTALMY商业化推出。我们相信，可以利用一个专注的销售和营销组织，在多种癫痫适应症上营销加纳松龙。我们认为，在美国以外，加纳索隆在癫痫和其他神经和精神疾病方面也可能有巨大的市场机会。为了利用这些机会，我们计划寻求与凭借其规模和在该领域的经验而拥有更大覆盖范围和资源的制药公司合作。

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政府监管

作为一家在美国运营的制药公司，我们受到FDA以及其他联邦、州和地方监管机构的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案(FDC法案)及其实施条例规定了对我们产品的研究、测试、开发、制造、质量控制、安全、有效性、批准、包装、标签、储存、记录保存、报告、分销、进出口、广告和推广等方面的要求。尽管下面的讨论集中在美国的法规上，但我们预计将寻求我们的产品候选产品在其他国家的批准和营销。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管，尽管可能存在重要的差异。此外，欧洲联盟(欧盟)监管的一些重要方面是通过欧洲药品管理局(EMA)集中处理的，但具体国家的监管在许多基本方面仍然存在。获得监管营销批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程将需要花费大量的时间和财力才能成功。

美国政府监管

FDA是美国监管药品的主要机构，其监管权力基于FDC法案。药品也受其他联邦、州和地方法规的约束。如果在产品开发、审批或审批后阶段未能遵守适用的要求，可能会受到行政或司法处罚。这些制裁可能包括FDA或机构审查委员会(IRB)暂停临床试验、拒绝批准未决的上市申请或补充剂、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

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新药在美国上市前所需的步骤一般包括：

临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定我们的候选产品是否会及时获得批准，如果有的话。

临床试验

IND是FDA授权给人类使用研究候选产品的请求。在首次提交IND后，在开始人体临床试验之前需要30天的等待期。如果FDA没有对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在这30天内将IND置于临床搁置状态，IND提议的临床试验可能会启动。如果IND已被临床搁置，赞助商必须解决FDA悬而未决的关切或问题，然后才能开始临床试验。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向受试者管理研究产品候选，这些要求旨在保护受试者的权利和健康，并确保在临床试验中收集的数据的质量、可靠性和完整性。临床试验是在详细说明受试者纳入和排除标准、给药方案、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准的方案下进行的。每个涉及在美国受试者身上进行测试的方案和随后的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。每个参与试验的受试者都需要知情的书面同意，每个试验地点的IRB必须批准试验。IRB必须监督试验，直到试验完成。还有关于正在进行的临床试验的注册和向公共注册中心报告临床试验结果的要求。

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候选研究产品的临床研究通常分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。调查的三个阶段如下：

临床试验可能不会在规定的时间内成功完成，如果有的话。终止研究候选产品开发的决定可以由卫生当局(如FDA)或IRB/伦理委员会做出，也可以由公司出于各种原因做出。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者给临床试验患者带来了不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，即临床暂停，或施加其他制裁。在某些情况下，临床试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据监测委员会或数据安全监测委员会。这样的小组根据对正在进行的试验的数据的有限访问，向赞助商提供关于试验是否可以在指定的检查点推进的建议。如果确定参与者或受试者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。此外，还要求将候选产品的正在进行的临床试验登记在公共注册处，并要求在完成后披露某些临床试验结果和其他试验信息。

赞助商可以申请特殊方案评估(SPA)，其目的是与FDA就某些临床试验或动物研究的设计和规模达成协议，这些试验或动物研究将充分满足支持上市批准的科学和/或监管要求。赞助商可以对SPA提出具体要求，并提供有关拟议临床试验的设计和规模的信息。SPA请求必须是

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所有未解决的问题必须在审判开始前得到解决。如果达成书面协议，将被记录在案，并成为监管记录的一部分。该协议将对FDA具有约束力，赞助商或FDA不得在试验开始后更改，除非赞助商和FDA达成书面协议，或者FDA确定在测试开始后发现了对确定候选产品的安全性或有效性至关重要的重大科学问题。如果出现新的情况，SPA不具有约束力，即使审判受到SPA的制约，也不能保证审判最终足以支持批准。

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，将以保密协议的形式向FDA提交详细的研究产品候选信息，以请求市场批准特定适应症的产品。

新药申请

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，提供数据证明拟议适应症候选产品的安全性和有效性。该申请包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品安全性和有效性的临床试验，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究候选产品的安全性和有效性，使FDA满意。

在大多数情况下，保密协议必须附有可观的使用费；在某些情况下，可能会免除使用费。FDA在接受NDA申请之前，将首先审查NDA的完整性。FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。在NDA提交被接受备案后，FDA开始深入审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。标准审查候选产品的申请在FDA接受备案后十个月内进行审查。对于符合某些标准的申请，可以给予六个月的加速审查。FDA可以将审查期延长三个月或更长时间，以考虑某些迟提交的信息或旨在澄清初始提交中提供的信息的信息。FDA审查NDA，以确定所提议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产。FDA咨询委员会的会议通常针对新的化学实体(NCE)、新的适应症，或针对以其他方式提出该机构认为将从外部专家的观点中受益的科学、技术或政策问题的应用。咨询委员会会议包括一个独立专家小组，其中包括临床医生和其他科学专家，他们审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或何时，在重新提交NDA时，这些缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略

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(REMS)，以帮助确保该药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管要求或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

对已批准申请中确立的某些条件的更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA附录并事先获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

根据《受控物质法》和类似的州和外国法律，有可能依赖和滥用的化合物被列为受控物质。在美国，对于正在开发用于治疗用途的新化学实体，FDA和HHS完成关于是否应将药物列为受控物质的分析和建议，而药品监督管理局(DEA)在安排过程中会考虑这些分析和建议。对于FDA批准的新药，如果需要安排时间，则在收到FDA/HHS的分析和建议或FDA批准该药物的通知后90天，DEA发布临时最终规则控制该药物，以较晚的时间为准。被列为受管制物质的药品受到严格的监管要求，包括注册制造和分销设施、安全控制和员工筛查、记录保存、报告、产品标签和包装、进出口方面的要求。有五个联邦受控物质附表，称为附表I、II、III、IV和V。适用于一种药物的监管要求根据药物被放入的特定受控物质附表而有所不同，并基于对包括其依赖和滥用可能性在内的一系列因素的考虑。附表I和II的限制和要求最严格，而附表V的限制和要求最少。对于所有受控物质，如果未能满足适用的法律要求，可能会受到刑事和民事处罚，医疗保健专业人员必须拥有DEA许可证才能处理、开出或分配受控物质。

突破性治疗指定

在美国，如果初步临床证据表明，对于病情严重的患者，该疗法可能会在临床显著终点上提供实质性改善，FDA可能会向候选药物授予突破性疗法指定。突破性治疗指定的特点包括密集的指导，以确保临床试验的设计尽可能有效，增加高级管理人员和经验丰富的审查人员的参与，并在适当的情况下，指派给FDA审查小组的跨学科项目负责人，以及对NDA的滚动审查。可向IND申请突破性指定，最好不迟于第二阶段会议结束。

快速通道指定

快速通道是FDA指定的一种旨在治疗严重疾病的研究药物，其非临床或临床数据表明有可能解决未得到满足的医疗需求。指定快速通道的请求可以与IND一起提出，最好不迟于NDA/BLA之前的会议。快速通道指定的特点包括与FDA举行更频繁的会议和互动以加快开发和审查，包括讨论药物的开发计划并确保收集支持药物批准所需的适当数据，以及对NDA/BLA进行滚动审查。

优先审查

根据NDA中提交的3期临床试验的结果，在申请人的请求下，FDA可以授予产品优先审查指定，其设置了FDA对申请采取行动的目标日期

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自FDA接受申请起六个月内。如果产品旨在治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供显著改善，则可给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，FDA的标准审查期限为自FDA接受备案之日起10个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

审批后规例

在药物获得监管部门批准后，赞助商必须遵守一些批准后的要求。例如，作为批准NDA的条件之一，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。此外，作为批准的NDA的持有者，赞助商必须向FDA报告不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，提交年度报告，并遵守广告和促销标签要求。

批准后，生产必须继续符合cGMP，FDA定期检查生产设施，以评估是否符合cGMP。遵守cGMP包括遵守与人员、建筑物和设施、设备、成分和药品容器和封口的控制、生产和过程控制、质量控制和质量保证、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制以及记录和报告有关的组织和培训要求。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并强制执行生产文件要求。因此，赞助商必须继续花费时间、金钱和精力来维持质量控制和遵守cGMP。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产临床和商业数量的加纳松龙。FDA还进行定期、定期的访问，在产品初步批准后重新检查设备、设施和工艺。未来的FDA和州检查可能会发现我们工厂或我们合同制造商工厂的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源才能纠正。此外，如果发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求，可能会导致fda采取执法行动或寻求制裁，包括罚款、发出警告信、民事处罚、禁令、暂停制造作业、操作限制、撤回fda批准、扣押或召回产品。, 以及刑事起诉。虽然我们定期监测第三方制造商的FDA合规性，但我们不能确定我们现在或未来的第三方制造商是否会始终如一地遵守cGMP和其他适用的FDA法规要求。

FDA和其他联邦监管机构通过直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动等标准和法规，密切监管药品的营销和推广。一种产品在获得批准之前不能进行商业推广。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许开出用于“标签外”用途的药物--即未经FDA批准的用途，因此没有在药物标签中描述--因为FDA不规范用药行为。然而，FDA的法规对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。一般而言，制造商不得宣传药品用于标签外使用，但可以在特定条件下进行关于标签外使用的非促销、平衡的沟通。不遵守FDA在这一领域的适用要求和限制，公司可能会受到FDA、美国司法部(DOJ)或美国卫生与公众服务部(HHS OIG)监察长办公室以及州当局的不利宣传和执法行动。执法行动可能会让一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。

保密协议持有者必须遵守其他法规要求，包括提交年度报告、报告有关不良药物经历的信息，以及维护某些记录。

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新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括添加新的警告、禁忌症或使用限制，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

哈奇-瓦克斯曼对FDC法案的修正案

橙色图书清单

在通过保密协议寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人的产品或使用该产品的方法的每一项专利。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。反过来，橙色手册中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请(ANDA)或505(B)(2)申请。ANDA规定销售的药品具有与参考上市药物(RLD)相同的有效成分，通常具有相同的强度和剂型，并已通过PK测试证明与RLD具有生物等效性。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者通常不需要进行临床前研究或临床试验，或提交结果以证明其药物产品的安全性或有效性。505(B)(2)申请规定销售的药品可能含有与参考药物相同的有效成分，并包含完整的安全性和有效性数据，但至少其中一些信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，申请人没有参照权。通过ANDA批准的药物通常被称为“仿制药”，通常可以由药剂师根据为RLD开出的处方替代，具体取决于适用的州法律。

ANDA或505(B)(2)申请人被要求向FDA证明FDA的橙皮书中列出的任何参考产品的专利。具体来说，申请人必须证明：(一)所要求的专利信息尚未提交；(二)所列专利已经到期；(三)所列专利没有到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(四)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA或505(B)(2)申请人也可以选择提交一份声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用或法规排他性所涵盖的使用方法的语言。如果申请人没有通过提交列出的专利无效或不会被新产品侵犯的证明来挑战列出的专利，则ANDA或505(B)(2)申请将不会被批准，直到所有要求参考产品的列出的专利已经到期。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA或505(B)(2)申请人已向FDA提供了第四段认证，则一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)申请，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申请，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA或505(B)(2)申请人有利的裁决中最早的30个月。ANDA或505(B)(2)的申请也将在橙皮书中列出的参考产品的任何适用的非专利专有权到期之前不会获得批准。

营销排他性

一旦NDA批准了新的化学实体，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物，该药物将获得五年的市场排他性，在此期间FDA不能批准任何寻求批准该药物仿制药版本的ANDA。药物的某些变化，如在包装插入中增加新的适应症，与三年的排他期有关，在此期间，FDA不能批准包括这种变化的仿制药的ANDA。ANDA可以在一年内提交

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如果提交了第四段认证，则在五年营销排他性到期之前。在这种情况下，如果适用，30个月的停留时间是从五年营销专营期结束时开始的。

在由27个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)，医药产品只有在获得相关的营销授权(MA)后才能商业化。医药产品的MA可以通过几种不同的程序获得。这些程序包括集中的、相互承认的程序、分散的程序或国家程序(如果为单一的欧盟成员国寻求营销授权)。集中化的程序允许公司向欧洲药品管理局(EMA)提交一份申请。如果EMA提供了相关的正面意见，欧盟委员会将授予集中营销授权，该授权在所有27个欧盟成员国和4个欧洲自由贸易联盟国家(挪威、冰岛、列支敦士登和挪威)中的3个国家有效，所有这些国家都是EEA的成员。

集中程序对于某些类型的产品是强制性的，例如生物技术药品、孤儿药品和含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的药品。对于含有EEA尚未授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或者对于其授予集中营销授权符合欧盟内欧盟一级患者利益的产品，集中化程序是可选的。

在欧盟，含有一种新的活性物质的医药产品，以前从未在欧盟的医药产品中获得批准，以及在某些其他情况下，有权获得八年的数据独占性和十年的市场独占性。在最初的八年里，任何非专利公司都不能参考创新者用来获得营销授权的数据。8年后，仿制药可能会参考创新者的数据，但仿制药可能要在总共10年后才能上市。批准一项新的适应症不会导致单独的监管数据保护期和市场排他期。然而，如果在最初批准上市后的头八年内，一种被主管当局认为与现有疗法相比具有显著临床益处的新适应症获得批准，这将导致在最初的八年加两年的基础上再增加一年的市场排他性。如此显著的临床益处通常必须得到比较临床试验的支持。

孤儿药物名称

FDA可能会授予用于治疗在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病的药物的孤儿药物称号，或者，如果该疾病或疾病在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从在美国的销售中收回研发和制造药物的成本。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会对孤儿指定的申请进行评估，之后欧盟委员会可能会批准孤儿药物指定。在欧盟，如果确定一种医药产品是用于诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病，则授予孤儿称号。在欧盟，影响不超过每10,000人中有5人。此外，被指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物的必要投资是合理的。为了在欧盟获得孤儿称号，还必须确定在欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果有这种方法，则医疗产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。

在美国，指定孤儿药物可能会赋予获得财政奖励的资格，例如有机会为临床试验费用提供赠款资金，为某些研究提供税收抵免，并免除使用者费用。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得七年的市场排他性，这意味着FDA在七年内不得批准同一药物的任何其他申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。

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在欧盟，可以将孤儿药物指定为可用于治疗危及生命的疾病或发病率不超过万分之五的慢性衰弱疾病的药物，或者由于经济原因，在没有激励的情况下不太可能开发的药物。指定孤儿药物还使MA申请者有权获得财政奖励，如减少费用或免除费用，以及方案援助，这是一种专门针对指定孤儿药物的科学建议。在获得MA授权后，如果该产品在获得营销授权后继续被指定为孤儿医疗产品，则该产品有权获得十年的独家经营权。如果不再符合孤儿药物指定标准，包括证明产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。在孤儿专营期内，欧盟主管当局不得接受针对同一治疗适应症的类似医药产品的营销授权申请。但是，经原孤儿药品的销售许可证持有人同意，或者原孤儿药品的生产商不能提供足够数量的药品时，可以对十年内具有相同孤儿适应症的类似药品(即具有相同活性物质的药品，或者具有相同主要分子结构特征并通过相同机制起作用的活性物质)批准上市。如果具有相同孤儿适应症的类似药品被证明比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，则也可以批准销售该产品。

在欧盟，如果儿科研究是按照先前与欧洲药品管理局商定的儿科调查计划进行的，则可能获得两年的孤儿市场排他性延长，从而导致总的孤儿市场排他期为12年。

在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需证据的质量，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

专利期延长

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半-有效IND和NDA提交之间的时间-以及所有审查阶段-NDA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过14年。

许多其他国家也规定延长专利期限或延长药品专利保护的类似期限。例如，在日本，可以将专利期延长到最多五年，在欧盟，可以获得有效地将专利保护延长到最多五年的补充保护证书。

在欧盟，如果儿科研究是按照先前与EMA商定的儿科调查计划进行的，则有可能获得最多六个月的补充保护证书延期。如果产品是孤儿药品，这种儿科扩展将不可用。如果根据按照商定的儿科调查计划进行的儿科研究的结果，为新的儿科适应症授予额外一年的市场排他性，也不能延长。

受管制物质

1970年联邦受控物质法(CSA)及其实施条例为受控物质建立了一个“封闭系统”。CSA在DEA的监督下规定了登记、安全、记录保存和报告、储存、制造、分销、进口和其他要求。DEA是负责监管受控物质的联邦机构，要求生产、进口、出口、分销、研究或分发受控物质的个人或实体遵守监管要求，以防止受控物质转移到非法商业渠道。

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药品监督管理局将受控物质归类为附表I、II、III、IV或V -  - 中的5个附表之一，每个附表列出的资格各不相同。根据定义，附表1物质具有很高的滥用可能性，目前在美国没有被接受的医疗用途，并且在医疗监督下使用缺乏公认的安全性。以其他方式获准上市的具有目前可接受的医疗用途的药品可被列为附表二、三、四或五物质，其中附表二的物质具有最大的滥用和身体或心理依赖的可能性，而附表五的物质的相对滥用和依赖的可能性最低。

制造、分销、进口或出口任何受管制物质的设施必须每年向DEA登记。DEA登记是针对特定地点、活动和受控物质清单进行的。例如，进口和制造活动需要单独登记，每一次登记都授权登记人可以处理受控物质的哪些附表。然而，允许某些重合活动在没有获得单独的DEA登记的情况下进行，例如由生产这些活动的制造商分发受控物质。

在签发受控物质注册之前，DEA检查所有制造设施，审查安全、记录保存、报告和处理。具体的安全要求因商业活动的类型以及所处理的受控物质的时间表和数量而异。最严格的要求适用于附表一和附表二物质的制造商。所需的安全措施通常包括对员工进行背景调查，通过储存在经批准的金库、保险箱和笼子中对受控物质进行实物控制，以及全面使用警报系统和监控摄像头。注册人还必须报告任何受控物质被盗或重大损失，并必须遵守CSA和DEA的监管要求，以销毁或处置受控物质。

各州还制定了单独的受控物质法律和法规，包括许可、记录保存、安全、分配和分配要求。州当局，包括药房委员会，管理每个州受控物质的使用。未能遵守适用的要求，特别是受管制物质的损失或转移，可能会导致执法行动，可能对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的不利影响。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或启动程序撤销这些登记。在某些情况下，违规行为可能导致刑事起诉。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求此类公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。

欧洲和其他国际政府法规

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的一些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验授权(CTA)请求，就像IND一样。例如，在欧盟，CTA的申请必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的道德委员会，很像FDA和IRB。一旦CTA请求根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。在欧盟进行临床试验必须遵守基于临床试验指令2001/20/EC(临床试验指令)的监管要求，具体细节可能因欧盟成员国而异。2022年1月31日，欧盟临床试验法规(EU)第536/2014号

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《临床试验条例》开始实施。《临床试验条例》适用于欧洲经济区(EEA，即欧盟成员国加上冰岛、挪威和列支敦士登)所有国家的临床试验。《临床试验规例》允许研究人员在申请日期后一年的过渡期内(即2022年1月31日)，按照《临床试验指令》启动和进行临床试验。适用时正在进行的试验的过渡期最长为自《临床试验条例》适用之日起3年。在2023年1月31日之前，根据当前临床试验指令授权的临床试验可以继续根据临床试验指令进行，直到2025年1月31日。将正在进行的试验从当前的临床试验指令过渡到新的临床试验条例的申请将需要在过渡期结束前及时提交和批准。新的临床试验条例旨在简化和简化欧洲药品管理局对临床试验的批准。该条例的主要特点包括：(I)通过称为“欧盟门户”的单一入口点简化申请程序；(Ii)为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及(Iii)临床试验申请评估的统一程序，分为两部分。

此外，在欧盟进行临床试验时，个人数据的处理，包括假名数据，必须符合欧盟一般数据保护条例(GDPR)。GDPR对个人数据的处理施加了严格的义务，包括与向美国等第三国转移个人数据有关的义务。如果发生违反GDPR的情况，欧盟成员国的主管当局可施加重大的经济处罚。

根据欧盟监管制度，要获得监管部门的批准将新药商业化，我们必须提交上市授权申请(MAA)。可以通过集中程序向欧洲市场管理局提交MAA，从而产生一个在整个欧盟(27个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的营销授权。集中程序对于某些产品是强制性的，例如孤儿药用产品或含有用于某些治疗适应症的新活性物质的产品，而对于某些其他产品是可选的，例如含有以前未在欧盟批准的药品中的新活性物质的产品。欧盟的替代MAA路线是可以在选定的几个欧盟成员国中申请营销授权的分散程序，仅针对一个欧盟成员国请求营销授权的国家程序，或根据另一个欧盟成员国的事先营销授权在一个或多个欧盟成员国请求营销授权的相互认可程序。

对于欧盟以外的其他国家，如东欧、俄罗斯、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在国际上，临床试验通常要求按照GCP、每个司法管辖区适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的医学道德原则进行。

中小型企业(SME)名称

在欧盟，中小型企业名称(SME)可以授予雇佣员工少于250人的非附属独立公司，以促进较小公司的创新和新医药产品的开发。指定标准取决于员工人数、营业额或资产负债表总额以及所有权结构，包括任何合伙或联系。指定中小企业的好处包括：在制药立法的监管方面提供直接援助；帮助浏览一系列可用的服务；免除和减少授权前和授权后监管程序的费用；协助将产品信息翻译成所有欧盟官方语言；指导临床数据出版和免费编辑工具许可证；通过欧洲儿科研究网络在EMA上与儿科医学研究的学术研究人员联系，以及讲习班和培训课程。2020年，我们在欧盟续签了中小企业称号。

合规性

在开发的所有阶段(上市前和上市后)，如果不遵守适用的法规要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA强加的

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临床搁置试验、拒绝批准待决申请、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、扣留产品或拒绝允许产品进出口、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

加速审查(欧盟)

根据欧盟的中央程序，MAA评估的最长时限为210天(不包括“计时器停止”，届时申请人将提供额外的书面或口头信息，以回答人用药品委员会(CHMP)提出的问题。CHMP可能会在特殊情况下批准加速评估，因为预计一种医药产品具有重大的公共健康利益，这应该在个案的基础上证明是合理的。在这种情况下，环境管理协会确保在150天内给出CHMP的意见。

医疗改革

修订后的《患者保护和平价医疗法案》(Affordable Care Act)极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对制药业产生了重大影响。《平价医疗法案》对现有的政府医疗保健计划产生了影响，并导致了新计划的发展。例如，《平价医疗法案》规定了针对绩效举措的联邦医疗保险付款，以及对联邦医疗保险医生质量报告系统和反馈计划的改进。

《平价医疗法案》对制药业的重要条款如下：

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《平价医疗法》的某些条款受到司法挑战，并受到修改的努力。或改变其解释和执行。例如，2017年12月22日颁布的《减税和就业法案》(Tax Act)取消了对未能维持1986年《国税法》第5000A节规定的最低基本覆盖范围的个人的税基分担责任支付，通常指的是自2019年1月1日起生效的“个人强制令”。与《平价医疗法案》相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。目前尚不清楚《平价医疗法案》及其执行情况，以及如何努力修改《平价医疗法案》及其实施条例或其部分内容将影响我们的业务。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。例如，2011年的《预算控制法案》等创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现2013年至2021年超过1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些削减包括从2013年开始并持续到2030年，医疗保健提供者的联邦医疗保险支付总额平均每财年减少2.0%(2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外)。该法律规定在2022年第二季度实行1%的联邦医疗保险自动减支，并允许此后直到2030年的2%的全额自动减支。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。此外，2012年的美国纳税人救济法减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

我们预计，平价医疗法案和其他医疗改革措施将导致我们获得任何批准的产品的承保范围和价格面临额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此外，未来可能会进一步采取州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制州和联邦政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。

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承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否能够报销。第三方付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与确定付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。付款人可能不会认为对某些疾病或状况是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

此外，联邦医疗保险D部分和进一步的立法可能会限制对药品的支付，例如我们正在开发的候选产品。虽然政府根据联邦医疗保险D部分支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的任何产品的需求，但为了根据本计划获得付款，我们将被要求通过根据本立法运作的处方药计划向联邦医疗保险接受者销售产品。这些计划可能会为我们的产品谈判折扣价格。美国联邦、州和地方政府继续考虑立法限制医疗成本的增长，包括处方药的成本。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响医药产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司制定自己的药品价格，但监测和控制公司利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得更加强烈。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。我们可能会面临来自国外低价产品的竞争，这些产品对药品实施了价格管制。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理性医疗的日益重视已经增加，并将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。

即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

其他医疗保健法律和合规性要求

联邦反回扣条例(AKS)禁止，除其他事项外，明知而故意直接或间接地以现金或实物提供、支付、索要或接受报酬(任何有价值的东西)，以诱使或

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为个人推荐，或购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护某些常见的商业安排和活动免受起诉或监管制裁，但例外情况和安全港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不完全符合例外情况或安全港，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合AKS责任避风港保护的所有标准。此外，教育和研究拨款、慈善捐款、产品支持和患者援助计划等许多常见做法都没有安全的避风港。监管避风港还受到多个政府机构的监管修订和解释。例如，2020年11月，美国卫生与公众服务部敲定了一项之前被放弃的提案，该提案修改了AKS的折扣安全港法规，据称是为了激励制造商降低其标价，并降低联邦计划受益者的自付成本。该规定目前计划于2023年1月1日全面生效，它修订了AKS折扣安全港，直接或通过PBM将制造商对Medicare Part D计划的回扣排除在外, 为预先设定的销售点降价创造了一个新的安全港，并为制造商为向制造商提供的服务向PBM支付的服务费创造了一个新的安全港。由于面临法律挑战，拜登政府推迟了该规定的生效日期。目前尚不清楚该规则是否会被进一步推迟、重写，甚至允许生效，如果是的话，该规则将对我们的产品与Medicare Part D计划的保险谈判产生什么影响，或者该规则是否会影响我们与商业保险公司的保险安排。目前还不清楚该规则是否会在不增加联邦医疗保险D部分保费的情况下降低净价格和受益人的自付成本，这可能会影响D部分计划覆盖我们产品的意愿，以及该计划或其PBM可能向我们寻求的价格优惠或其他条款。AKS下的责任可以在没有证明对法规的实际了解或违反该法规的具体意图的情况下确定。此外，政府可以声称，根据联邦民事虚假索赔法案(下文讨论)的目的，包括因违反AKS而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。违反AKS的行为将受到监禁、刑事罚款、损害赔偿、民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。

联邦民事虚假申报法(FCA)禁止任何人故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作、使用或导致制作或使用对向政府支付资金的义务具有重大意义的虚假记录或声明，或故意隐瞒或故意不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。根据《边境保护法》提起的诉讼可由律政司或以魁担个人以政府名义采取的行动。这类私人可以分担该实体在追回或和解时向政府支付的数额。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的用途，从而导致提交虚假声明，因此不能报销。FCA的责任在医疗保健行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定，对于违规的虚假或欺诈性索赔或声明，必须支付三倍的损害赔偿金和重大强制性处罚，并排除在联邦医疗保健计划之外。制药和其他医疗保健公司还受到其他联邦虚假申报法的约束，其中包括联邦刑事医疗欺诈和延伸至非政府医疗福利计划的虚假陈述法规。

1996年的《健康保险携带和责任法案》及其实施条例(统称为HIPAA)对明知而故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性的陈述或陈述，或作出或使用明知包含任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或记项的任何虚假书写或文件，以及与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何虚假、虚构或欺诈性陈述或条目，规定刑事和民事责任。

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联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士支付和转移价值的信息。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，例如州反回扣和虚假申报法，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人是谁，都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州的法律要求公布与临床试验及其结果相关的信息。一些州限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力。其他州要求销售代表的身份或许可证。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的要求。HIPAA对承保实体医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换中心及其“业务伙伴”--在代表承保实体提供特定服务或履行职能时创建、接收、维护或传输受保护健康信息的某些个人或实体--施加隐私和安全义务。我们可能从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受HIPAA和其他隐私、数据安全和消费者保护法律的隐私和安全要求约束。虽然我们不会直接受到HIPAA的约束，但在提供某些员工福利方面，如果我们、我们的关联公司或我们的代理故意接收由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的个人身份的健康信息，并且如果我们以其他隐私和数据安全以及消费者保护法律不允许的方式获取、使用或披露信息，则我们可能会受到刑事处罚。此外，许多其他联邦和州法律和法规管理隐私和安全，包括州数据泄露通知法、州健康信息和/或遗传隐私法，以及联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条，以及加州消费者隐私法案(CCPA))，其中许多法律和法规在重大方面彼此不同，可能不具有相同的效果, 从而使合规工作复杂化。遵守这些法律是困难的、不断演变的、耗时的，并且需要灵活的隐私框架和大量资源。合规努力在未来可能会带来越来越大的成本。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域。

在加利福尼亚州，CCPA为数据使用和共享透明度建立了某些要求，并为消费者创造了新的数据隐私权。这些法律和法规正在演变，可能会对我们的活动施加限制或以其他方式对我们的业务产生不利影响。同样，在欧盟、美国、联邦和州一级以及其他司法管辖区，也有一些立法建议可能会在影响我们业务的领域施加新的义务或限制。此外，一些国家正在考虑或已经通过立法，实施数据保护要求或要求在当地存储和处理数据或类似要求，这可能会增加我们提供服务和研究活动的成本和复杂性。这些法律法规以及任何相关的索赔、查询或调查或任何其他政府行为可能会导致不利的结果，包括合规成本增加、新产品开发的延迟或阻碍、负面宣传、运营成本增加、管理时间和注意力转移以及损害我们业务的补救措施，包括罚款或要求或命令我们修改或停止现有的业务做法。

欧盟、欧洲经济区国家和其他司法管辖区通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。GDPR直接适用于每个欧洲经济区国家。GDPR对公司收集、分析和传输个人数据或以其他方式处理个人数据的能力施加了严格的限制和义务

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个人数据，特别是如果他们处理敏感的个人数据(如关于患者健康的数据)，包括因不遵守GDPR而被处以巨额罚款。GDPR的实施影响了其他司法管辖区修改或提出立法，以修改其现有的数据隐私和网络安全法律，以类似GDPR的要求。

除上述要求外，我们还对医疗补助药品返点计划负有一定的价格报告义务。根据联邦医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的门诊药物的退款，作为根据联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分向各州提供联邦资金购买我们的药物的条件。这些退款基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理联邦医疗保险和医疗补助药品退款计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，在创新者产品的情况下，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠，但有某些排除。《平价医疗法案》对医疗补助药品退税计划进行了重大修改，CMS发布了一项最终规定，并于2016年4月1日生效，以实施《平价医疗法案》下对医疗补助药品退税计划的修改。2020年12月21日，CMS发布了一项最终规定，修改了现有的Medicaid药品返点计划规定，允许报告关于价值的多个最佳价格数字-以采购安排为基础(从2022年开始)；提供“产品线延长”、“新配方”和具有扩大被视为产品线延长的药物范围的实际效果的相关术语的定义(从2022年开始)；修订制造商赞助的患者福利计划的制造商价格和最佳价格排除，特别是关于此类排除在PBM“累加器”计划的背景下的不适用性(从2023年开始)。我们未能遵守上述价格报告和返点付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，有关医疗补助药品退款计划的法律和法规变化或其他机构行动可能会对我们的财务业绩产生负面影响，或扩大我们的退款责任。例如，国会可以制定立法，将医疗补助药品回扣计划的回扣扩大到所有儿童健康保险计划或芯片使用。

联邦法律要求参加医疗补助药品回扣计划的任何公司也参加340B计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药物。340B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，要求参与计划的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药物的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。《平价医疗法》扩大了覆盖实体的名单，包括某些独立的癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，但免除了这些覆盖实体的“孤儿药物”的最高价格要求。340B上限价格是根据根据医疗补助药品回扣计划计算的涵盖门诊药物的平均制造商价格和回扣金额使用法定公式计算得出的，一般来说，受医疗补助价格报告和回扣责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。如果我们成功地将获得监管部门批准的一个或多个产品商业化，那么未来根据《平价医疗法案》或其他法律或法规对制造商平均价格和医疗补助退税金额的定义所做的任何额外更改，都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

HRSA发布了一项最终规定，自2019年1月1日起生效，内容涉及340B最高价格的计算，以及对明知而故意向覆盖实体收取过高费用的制造商施加民事罚款。HRSA还实施了最高价格报告要求，根据这一要求，制造商必须每季度向HRSA报告其承保门诊药物的340B最高价格。然后，HRSA将这些价格发布给340B覆盖的实体。此外，根据2021年1月13日生效的最终规定，HRSA新设立了行政争议解决程序，以处理涵盖实体对制造商收取过高费用的索赔，以及制造商对涵盖实体违反禁止转用或重复折扣的禁令的索赔。此类索赔将通过由政府官员组成的ADR小组解决，该小组做出的决定只能在联邦法院上诉。ADR诉讼可能会使制造商面临繁重的程序要求

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并可能导致额外的责任。此外，对立法、法规或指导的更改可能会修改340B计划的合规性或扩大折扣责任。

联邦法律还要求公司每季度向CMS报告某些类别的药品的平均销售价格信息，这些药品是根据联邦医疗保险B部分计划支付的。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS使用这些提交的文件来确定Medicare B部分下药品的付款率，从2023年开始，制造商必须向Medicare支付单源药物或生物制品或生物相似生物制品的退款，这些药物根据Medicare B部分报销并包装在单剂容器或一次性包装中，其报销的废弃药物单位超过Medicare B部分允许的该药物总费用的10%。未能支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。国会可以进一步制定联邦医疗保险B部分通胀回扣，根据该政策，如果一种药品的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商将欠额外的回扣。

此外，当联邦医疗保险D部分受益人处于D部分福利设计的覆盖缺口阶段时，制造商被要求向CMS提供这些受益人使用的品牌处方药70%的折扣。国会可以立法取消这一折扣计划，并以新的制造商折扣计划取而代之。根据这两项计划中的任何一项，如果制造商未能提供125%的折扣，则可能会受到民事罚款。国会可以进一步制定联邦医疗保险D部分通胀回扣，根据该政策，如果一种药品的平均制造商价格增长快于通胀速度，制造商将欠额外的回扣。

为了有资格让我们成功商业化的产品在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们还必须参加美国退伍军人事务部(VA)、联邦供应时间表(FSS)、定价计划。作为该计划的一部分，我们将有义务根据FSS合同提供我们的产品供采购，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向四个联邦机构(退伍军人管理局、美国国防部(DOD)、公共卫生服务和美国海岸警卫队)收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。

FCP基于非联邦制造商平均价格(Non-FAMP)，我们将被要求计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商对每一项虚假信息处以巨额民事罚款。FSS定价和合同义务还包含广泛的披露和认证要求。有关联邦医疗保健计划下的义务的更多信息，请参阅题为如果我们参加了医疗补助药品回扣计划，而未能履行该计划或我们参与的其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响“在这份表格10-K的年度报告中。

在美国，除了FDA之外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的额外监管，包括CMS、HHS的其他部门(例如OIG)、司法部和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。

由于这些法律的范围广泛，而现有的法定和监管豁免范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府计划、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，

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这可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求一个州的药品制造商和批发商进行登记，在一些州，包括将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他医疗保健实体向制药公司提供用于销售和营销的指定医生处方数据，并禁止其他指定的销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

人力资本

我们致力于营造一个欢迎、包容和鼓舞人心的工作环境。为了实现我们的计划和目标，我们必须吸引和留住顶尖人才。为了做到这一点，我们的目标是拥有一个安全和鼓舞人心的工作场所，让我们的员工有机会在强有力的薪酬、福利和其他激励措施的支持下，在专业上成长和发展。除了有竞争力的基本工资外，我们还为每位全职员工提供现金目标奖金、全面福利和股权薪酬。

从历史上看，我们经历了员工流动率较低的情况。在2021年期间，我们的自愿流失率约为11%。

截至2021年12月31日，我们有113名全职员工，没有兼职员工。除了我们的员工外，我们还与第三方签订合同，进行某些临床开发、制造、会计和行政活动。我们预计会增加我们的雇员人数。我们与员工没有集体谈判协议，也没有工会代表。

在整个新冠肺炎疫情期间，我们的大多数员工都在远程工作。我们根据疾病控制中心为选择在我们设施工作的员工推荐的现行指导方针，实施了许多重要的安全措施。这些包括但不限于社交距离、能力限制、公共区域的口罩要求、每周深度清洁和日常卫生程序。

反向股票拆分

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2020年9月23日，经董事会和股东批准，我们对普通股进行了4股1股的反向拆分(反向拆分)。由于反向拆分，我们普通股的每股面值没有进行调整，我们的普通股授权股份减少到150,000,000股。本年度报告中的10-K表格中包含的所有股票和每股金额都已进行调整，以反映反向拆分。

企业信息

我们于2003年8月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州拉德诺市马特森福德路19087号，500室，5号拉德诺公司中心，我们的电话号码是(484)801-4670。我们的网站地址是Www.marinuspharma.com。在每一种情况下，包含我们的网站地址都只是非活跃的文本参考，而不是指向我们网站的活跃的超链接。我们网站中包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们在向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交或提交报告后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供Form 10-K、Form 10-Q、Form 8-K以及对这些报告的修改。

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第1A项。风险因素

我们的业务存在很大的风险和不确定性。以下任何风险和不确定性的发生，无论是单独发生还是合并发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。普遍适用的风险和不确定性，以及我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性，也可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大和不利的影响。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损，包括截至2021年12月31日的年度净亏损9880万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.107亿美元。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们的亏损主要是由于研究和开发活动产生的成本造成的。我们预计，随着我们执行扩大甘纳松龙研究、开发和商业化活动的计划，我们的运营亏损在未来几年将大幅增加。我们作为一家持续经营企业的持续经营取决于我们的能力：(1)从运营中产生足够的现金流来履行我们的义务，(2)动用我们现有的债务安排或获得额外的债务/股权融资，(3)将我们的优先审查凭证货币化，和/或(4)根据需要执行战略交易。

此外，尽管我们已获得在美国将ZTALMY在CDD中商业化的批准，但我们预计与ZTALMY的商业推出相关的销售和营销费用会很大。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度，也无法预测我们是否或何时将实现盈利。我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物，不包括与我们的应付票据相关的2000万美元的流动性要求，不足以为此后一年的运营提供资金。这些因素使人对我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生很大怀疑。因此，我们的独立注册会计师事务所在其截至2021年12月31日的年度经审计综合财务报表的报告中包含了一段说明，涉及我们作为一家持续经营企业继续经营的能力。如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，并可能获得低于这些资产在我们财务报表上的价值，投资者很可能会损失他们的全部或部分投资。我们独立注册会计师事务所未来的报告可能包含对我们作为持续经营企业继续存在的能力表示极大怀疑的声明。如果我们寻求额外的融资来为我们的业务活动提供资金，而我们作为一家持续经营的企业的能力仍然存在很大的疑问，投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款向我们提供资金，如果有的话。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们可能永远不会实现或保持盈利，这可能会压低我们普通股的市场价格，并可能导致您损失全部或部分投资。

到目前为止，我们还没有从销售ZTALMY或任何其他正在开发的加纳松龙适应症中获得任何收入。我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，将取决于我们能否成功地将ZTALMY商业化，并在我们正在开发的其他适应症或我们可能在未来开发、许可或收购的其他候选产品中实现加纳索隆的成功临床开发。我们的

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我们正在开发的ZTALMY、Ganaxolone或任何其他未来候选产品的产品销售能否产生收入，也取决于许多其他因素，包括我们的能力：

此外，由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，包括在我们正在开发的其他适应症中，Ganaxolone可能无法在开发过程中推进或达到Ganaxolone的适用临床前研究和临床试验的终点，我们无法预测增加费用的时间或金额，或者我们是否或何时能够实现或保持盈利。如果FDA或其他国内或国外的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床前研究和临床试验或其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够在我们正在开发的其他适应症中完成ZTALMY或Ganaxolone的开发和监管过程，我们预计也会产生与ZTALMY、Ganaxolone或其他候选产品的任何其他适应症商业化相关的巨额成本。

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即使我们能够从销售ZTALMY、正在为加纳松龙开发的其他适应症或任何未来的商业产品中产生收入，我们也可能无法盈利，将需要获得额外的资金来继续运营。如果我们不能实现盈利或不能持续盈利，并且我们不能成功地获得额外资金，那么我们可能无法按计划水平继续运营，或者根本无法继续运营，这可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

我们将需要额外的资金来资助我们的运营，如果我们无法获得必要的融资，我们可能无法将ZTALMY商业化，或者如果获得批准，我们将无法完成我们正在开发的其他适应症中的Ganaxolone的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金将ZTALMY商业化，并在我们正在开发的其他适应症中推进加纳松龙的临床和监管开发，如果获得批准，将在这些适应症中将加纳松龙商业化。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的商业化努力或我们的研发计划。

我们相信，截至2021年12月31日，我们手头现有的现金和现金等价物，包括之前作为或有可退还的预付费用收到的2200万美元，将足以支付我们的运营费用、资本支出要求，并将我们债务安排所需的最低现金余额维持到2022年第四季度。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们可用的资本资源。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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如果我们由于缺乏资本而无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们盈利的能力将受到影响。如果不能按预期推进我们的产品开发或Ganaxolone的商业化，将对我们的业务、未来前景和以可接受的条件获得进一步融资的能力以及企业价值产生负面影响，这可能需要我们除其他外：

我们未能遵守信贷协议的契诺或其他条款，包括由于我们无法控制的事件，可能会导致信贷协议下的违约，这可能会对我们业务的持续生存产生实质性的不利影响。

于2021年5月11日(截止日期)，吾等与作为管理代理(Oaktree)的橡树基金管理有限责任公司及其贷款人(统称为贷款人)订立信贷协议及担保(经2021年5月17日的特定函件协议修订)，提供一项为期五年的优先担保定期贷款安排，原始本金总额高达1.25亿美元，包括(I)A-1批本金总额为1,500万美元的贷款，(Ii)本金总额3,000万元的A-2档定期贷款；(Iii)本金总额3,000万元的B档定期贷款；(Iv)本金总额2,500万元的C档定期贷款；及(V)本金总额2,500万元的D档定期贷款(统称为定期贷款)。我们是否有能力提取每一批定期贷款，取决于是否满足信贷协议中规定的适用于每一批贷款的某些条件。定期贷款按11.50%的固定年利率计息(在发生违约时可增加)，并定于截止日期(到期日)五周年时到期。此外，在为任何一批定期贷款提供资金时，我们必须支付本金总额2.0%的预付费用。我们被要求在到期日之前按季度支付利息。本行亦须于截止日期三周年后首季最后一天开始按季分期支付本金，金额相等于首次按季支付本金当日未偿还定期贷款总额的5.0%，并持续至到期日。, 在该日，所有未偿还的定期贷款和根据信贷协议所欠的其他金额将被要求全额偿还。在A-2期定期贷款供资日期后120天开始的期间内，B期、C期和D期的每一期承诺额每年将累计75个基点的承诺费，直至适用的一期贷款获得资金或终止为止。定期贷款将由我们未来的某些子公司提供担保。吾等在信贷协议下的债务及该等债务的担保，将以我们几乎所有资产的质押作抵押，并将以未来担保人的实质所有资产作质押。信贷协议包含各种契约，限制我们从事特定类型的

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未经橡树资本事先同意的交易，以及要求我们在某些存款账户中始终保持现金和现金等价物的金额至少等于(I)从A-2部分定期贷款的筹资日期到B部分定期贷款的资金日期，2000万美元，以及(Ii)从B部分定期贷款的资金到到期日，1500万美元.

橡树资本可在完成指定的控制权变更交易或发生某些违约事件(如信贷协议中所述)后，选择加快偿还定期贷款的所有未偿还本金、应计利息和信贷协议下的其他欠款，其中包括：

在信贷协议所载任何适用补救期间的规限下，所有与定期贷款(本金及应计利息)有关的未清偿款项，以及任何适用的预付保费、利息“全额”付款或退出费用，将于(I)在付款或破产情况下立即到期及应付，或(Ii)在任何其他违约事件下，于持有至少大部分未偿还定期贷款及定期贷款承诺的贷款人的要求下，按13.50%的违约利率即时到期及应付。我们的资产或现金流可能不足以全额偿还定期贷款项下的债务，如果定期贷款项下的债务在任何违约事件发生时加速履行。新冠肺炎疫情对加纳索隆商业化、开发或净收入的任何负面影响的持续时间和程度也可能影响我们满足使用一批或多批定期贷款的要求以及继续遵守我们的流动性财务契约的能力。此外，倘若吾等无法偿还、再融资或重组定期贷款项下的责任，橡树资本可代表贷款人行使向橡树资本及贷款人提供的补救措施(包括止赎保证吾等在信贷协议及其他贷款文件下的责任的资产)，以及根据适用法律可采取的补救措施(包括止赎保证吾等在信贷协议及其他贷款文件下的责任)，不论是否为具体履行信贷协议或其他贷款文件所载的任何契诺或其他协议，或协助行使信贷协议或其他贷款文件所授予的任何权力。上述情况将对我们业务的持续生存产生重大不利影响。

如果我们无法满足信贷协议中的某些条件，我们将无法提取定期贷款的剩余金额。

对于我们的信贷协议，我们必须满足某些条件才有资格提取3,000万美元的B部分定期贷款、2,500万美元的C部分定期贷款和2,500万美元的D部分定期贷款。在FDA批准Ganaxolone用于治疗CDD的情况下，如果我们满足信贷协议中描述的某些条件，我们可以在2022年12月31日或之前提取3,000万美元的B部分定期贷款。如果我们满足某些条件，我们可以在2023年6月30日或之前提取2500万美元的C部分定期贷款

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(I)完成一项或多项融资，包括发行普通股、可换股债券、次级债、合成特许权使用费或再许可，其中吾等将获得总计至少4,000,000美元的总收益及总计至少3,600万美元的净收益，及(Ii)我们目前的第三阶段融资试验或台积电的第三阶段试验取得统计意义(p值)。我们可以在2023年12月31日或之前提取2500万美元的D部分定期贷款，只要我们满足信贷协议中描述的某些条件，包括我们连续六个月在美国获得至少5000万美元的产品净收入。如果我们无法满足这些条件，我们将无法提取各自的贷款部分，并可能无法以商业合理的条款或根本无法获得替代融资。

我们的信贷协议包含的限制限制了我们经营业务的灵活性。

信贷协议包含各种契约，限制我们在未经橡树资本和持有大部分定期贷款承诺的贷款人事先同意的情况下从事特定类型的交易的能力。这些公约限制了我们的能力，其中包括：

我们的信贷协议和相关担保协议中的契约可能会限制我们采取某些可能符合我们长期最佳利益的行动的能力。倘若吾等违反一项或多项契约，橡树资本可选择宣布违约事件，并要求吾等立即偿还信贷协议项下所有未清偿款项、罚款及利息、终止贷款人为任何未提取的定期贷款部分提供资金的承诺，以及取消授予他们的抵押品的赎回权，以保证信贷协议及其他贷款文件下的义务。这样的偿还可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对Ganaxolone或任何其他未来候选产品的权利。

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过私募和公共股权发行、债务融资、政府资金、合作、许可安排以及其他商业交易和融资机会来寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内，股东的所有权权益将是

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被稀释，条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优惠。债务融资或其他商业交易，如果可行，可能涉及包括留置权或限制性契约的协议，限制我们采取重要行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、许可安排或其他商业方式筹集更多资金，我们可能不得不放弃对Ganaxolone或特定国家未来任何其他候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或授予开发和营销Ganaxolone或任何其他我们希望自己开发和营销的未来候选产品的权利。

我们打算花费我们有限的资源来追求加纳索隆，而可能无法利用其他技术或任何其他未来可能更有利可图或更有可能成功的候选产品。

由于我们的财务和管理资源有限，我们正专注于ZTALMY的商业化和与Ganaxolone相关的研究项目，该项目集中了在Ganaxolone被证明无效或不足以进行临床开发或商业化时产品失败的风险。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他技术或候选产品的机会，这些技术或产品后来可能被证明具有更大的商业潜力。由于我们的资源分配决策，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在与甘纳松龙相关的专有研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们不准确评估加纳松龙的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他商业安排放弃加纳松龙的宝贵权利，而在这种情况下，保留加纳松龙的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

我们的经营历史有限，这可能使您很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

到目前为止，我们的业务仅限于进行Ganaxolone的临床前和临床开发和监管活动，以及ZTALMY的商业化准备。此外，我们还没有表现出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性的能力，特别是在制药领域。我们也没有展示出将任何候选产品商业化的能力。因此，如果我们有成功开发和商业化药品的历史，对我们未来业绩的任何预测可能都不会那么准确。此外，我们的预算费用水平部分是基于我们对ZTALMY商业化成本的预期，以及我们的研究、临床前开发和临床试验的成本，这取决于此类活动的成功，以及我们有效和高效地进行此类研究、临床前开发、临床试验的能力，以及与我们努力获得FDA或外国监管机构批准的Ganaxolone用于其他适应症相关的预期。我们有限的运营历史和临床试验经验使得这些成本很难准确预测。我们可能无法及时调整我们的运营，以弥补任何意外的成本增加。此外，随着我们扩大业务和开始商业活动，我们的制造成本和运营费用可能会大幅增加。因此，成本的显著增加可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生直接和实质性的不利影响。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。

截至2021年12月31日，美国净营业亏损或NOL结转约3.033亿美元用于美国联邦所得税，约2.53亿美元用于州所得税目的，可用于抵消未来应纳税所得额，以及美国联邦和州研发税收抵免约1620万美元，这还未考虑根据1986年修订的《国税法》第382节或第382节可能施加的年度限制。如果不使用，我们的美国NOL结转将于2023年开始到期。

我们的美国NOL和税收抵免结转可能会在未使用的情况下到期，并且无法用于抵消未来的所得税债务。根据第382条，以及美国州法律的相应条款，如果一家公司经历了

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变更，“通常被定义为在三年期间股权所有权按价值变化超过50%，公司利用变更前的美国NOLS和其他变更前的税收属性(如研发税收抵免)抵消变更后收入的能力可能是有限的。自我们成立以来，我们已经完成了几笔融资，这些融资可能导致了第382条所指的“所有权变更”。我们没有评估我们公司的所有权历史，以确定是否存在第382条所定义的任何所有权变化，以及任何所有权变化可能产生的影响。我们未来可能会经历更多的所有权变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，包括通过已完成或正在考虑的融资，其中一些可能不在我们的控制范围内。如果我们确定未来发生了所有权变更，而我们利用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，则会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。此外，在我们产生足够的收入来利用它们之前，这些损失可能就会到期。

ZTALMY和其他未来候选产品商业化的相关风险

我们没有药物商业化的历史，这可能会使您很难评估我们业务迄今的成功程度和我们未来的生存能力。

到目前为止，我们的业务主要集中在筹集资金和开发几种适应症的加纳索龙，包括进行临床前研究和进行临床试验。我们最近才获得FDA对ZTALMY的批准，因此我们还没有证明我们有能力成功地供应ZTALMY进行持续的商业销售或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的成功开发和商业化药物的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

即使我们已经在美国获得了ZTALMY的监管批准，我们仍将面临FDA广泛的监管要求，并可能面临监管困难。

即使我们已经在美国获得了ZTALMY的监管批准，FDA和州监管机构(如果我们获得了外国监管批准，也可能是类似的外国监管机构)仍然可能对ZTALMY的指示用途或营销施加重大限制，或者对潜在的昂贵的批准后研究或上市后监督施加持续要求。例如，作为批准ZTALMY治疗CDD的一部分，FDA要求我们进行以下额外的研究：

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这些额外的研究可能需要我们经历一个昂贵和耗时的开发过程。如果我们不履行我们的义务，FDA可能会发出一封不符合规定的信，也可能会认为ZTALMY贴错了品牌，可能会受到执法行动的影响。

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我们还受制于FDA在制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监控、患者登记、进出口、广告、促销、记录保存和报告安全及其他上市后信息方面的持续要求。批准后，FDA和类似的外国监管机构将继续密切监测加纳松龙的安全性。如果在批准Ganaxolone后获得新的安全信息，FDA或类似的外国监管机构可能会要求更改标签或建立REMS或类似战略，对Ganaxolone的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后试验或上市后监督施加持续要求。对于我们在批准后进行的任何临床试验，我们还将继续遵守当前的良好生产规范(CGMP)和良好临床规范(GCP)要求。

此外，药品制造商及其设施受到FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP和其他法规。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良反应，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。如果我们、Ganaxolone或Ganaxolone的制造设施未能遵守适用的监管要求，除其他事项外，监管当局可能：

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制或排除我们将加纳松龙商业化并产生收入的能力。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何甘纳松龙的上市批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

ZTALMY的广告和促销活动将受到FDA、美国司法部(DoJ)、美国卫生与公众服务部(HHS OIG)监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众等的严格审查。FDA和其他联邦监管机构密切监管药品的营销和推广，其中包括标准和

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对直接面向消费者的广告、面向医疗保健专业人员的广告和促销、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的规定。产品在获得批准之前不能进行促销。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许开出“标签外”用途的药物--即未经FDA批准且未在产品标签中描述的用途--因为FDA不规范用药行为。然而，FDA的规定对制造商关于非标签使用的沟通施加了限制。一般而言，制造商不得推广药品用于标签外使用，但在某些情况下，可以就标签外使用进行非促销、平衡、科学的交流。不遵守FDA在这一领域的适用要求和限制，公司可能会受到不利的宣传和执法行动，包括执行信函、询问和调查，以及FDA或其他政府机构的民事和刑事制裁。此外，如果在美国境外获得批准，Ganaxolone的广告和推广将受到可比的外国监管机构的严格审查.

在美国，为未经批准的适应症推广加纳松龙还可能使我们面临联邦和州法规下的虚假声明诉讼，以及其他诉讼和/或调查，这可能导致民事和刑事处罚、罚款以及实质性限制我们宣传或分销药物产品的方式的协议。这些虚假索赔法规包括虚假索赔法案(FCA)，该法案允许任何个人代表联邦政府对制药公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致提交此类虚假或欺诈性索赔，以便由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府在诉讼中获胜，个人将分担任何罚款或和解资金。如果我们不合法地推广我们批准的产品，我们可能会受到此类诉讼和/或调查，如果我们不能成功地对抗此类行为，这些行为可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

在欧洲联盟(欧盟)，对广告和促销实行严格的要求和限制，其细节可能因欧盟成员国而异。违反这些规则可能会使我们面临诉讼、调查和/或民事和刑事处罚，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的商业成功取决于在医生、患者、政府和私人付款人以及医学界其他人中获得重要的市场准入和对ZTALMY的接受，并获得足够的Ganaxolone补偿.

即使ZTALMY获得了FDA对CDD的批准，它可能也不会获得医生、患者、政府和私人付款人或医学界其他人的市场接受。市场对ZTALMY(以及我们商业化的任何潜在未来产品)的接受程度取决于许多因素，包括：

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如果ZTALMY未能获得医生、患者、政府或私人付款人或医学界其他人的市场接受，或者使用Ganaxolone导致AEs的产品或候选产品，视情况而定，我们可能无法产生大量收入，这将损害我们的盈利能力。其中许多事项超出了我们的控制范围，并受到本“风险因素”一节其他部分所述的其他风险的影响。因此，我们不能向您保证我们将能够成功地将ZTALMY(或任何未来的产品)商业化或产生收入。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们在治疗CDD和其他适应症方面都面临着Ganaxolone的竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何其他候选产品也将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有一些大型制药和生物技术公司在销售和销售产品，或正在致力于开发我们正在开发的用于治疗疾病适应症的产品，我们正在为这些适应症开发甘诺酮。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。例如，有几家公司正在开发针对相同GABA的候选产品_A我们正在瞄准的或正在测试的候选产品的神经感受器，其适应症与我们正在测试的相同。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和

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进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的私营研究组织。

甘纳松龙目前正被开发为一种抗癫痫药物。对于这些患者，有各种各样的市场上可用的治疗方法。

具体地说，美国和世界各地有超过25种已获批准的AEDs，包括仿制药左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯。最近进入市场的公司包括Lundbeck、UCB(包括收购Zgenix)、卫材、Jazz制药公司(通过收购GW制药公司)、SK生物制药公司和Sunovion制药公司开发的品牌产品。此外，还有几种药物正在临床开发中，用于治疗儿童孤儿癫痫的适应症，包括Jazz PharmPharmticals(通过收购GW PharmPharmticals)、UCB(包括收购Zgenix)和武田正在开发的化合物。

许多批准的药物都是久负盛名的疗法或产品，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药产品。这些因素可能会使我们很难达到预期的水平或及时获得市场认可，以确保我们业务的生存能力。

更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模更大，现金流更大，机构经验更丰富。与我们相比，我们的许多竞争对手可能拥有更多的财力、技术和人力资源。

由于这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门对其产品的批准，这可能会限制我们开发或商业化加纳松龙的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们更安全、更有效、更广泛使用和更便宜的产品，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。这些明显的优势可能会使甘纳松龙过时或在我们能够收回甘纳松龙的开发和商业化费用之前失去竞争力。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的受试者注册以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

如果我们不能将ZTALMY与当前和未来的产品或现有的治疗方法区分开来，我们成功将ZTALMY商业化的能力将受到不利影响。

我们最初打算将ZTALMY用于CDD的治疗商业化，并就其他适应症寻求FDA对加纳松龙的批准。Ganaxolone是第一个获得监管部门批准的减少癫痫发作的产品，特别是在CDD患者中。CDD患者一般在服用多种抗癫痫药物，医生决定是否给他们的CDD患者开ZTALMY可能会在现有的治疗方案中增加ZTALMY，或者改变他们患者的现有药物以引入ZTALMY。如果我们不能将ZTALMY与这些其他产品和治疗方法或未来的治疗方法进行显著区分，包括在疗效、安全性和耐受性、可靠性、给药便利性、价格和报销方面，ZTALMY成功商业化的机会将受到不利影响。

ZTALMY是我们的第一个商业产品，我们的销售现场人员目前正在招聘中。如果我们对市场和销售加纳松龙的销售和营销能力不奏效，我们可能无法产生任何收入。

ZTALMY是我们的第一个商业产品，我们已经在我们的组织中聘请了经验丰富的内部商业领导来支持ZTALMY的商业化，包括药品的销售、营销、销售运营和分销。我们正在招聘我们的第一支现场销售队伍，我们计划在

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2022年第二季度。我们正在与那些拥有广泛、资金雄厚的营销和销售业务并在市场上成功推出产品的公司争夺销售人才。我们没有将产品商业化的记录，这可能会使吸引和保留有效的销售现场力量变得更加困难。如果我们不能为我们的第一次商业发射雇佣和保持一支有效的现场销售队伍，我们可能不会成功地创造收入。此外，如果我们的销售、营销和分销能力不足，我们可能无法产生产品收入，也可能无法盈利。即使我们能够吸引和留住一支有效的销售队伍，我们也可能无法与更成熟的公司竞争。

即使我们能够将Ganaxolone商业化，它也可能得不到第三方支付者的保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。

我们能否成功地将加纳松龙商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门为加纳松龙提供的覆盖范围和适当补偿的程度，包括医疗补助，我们预计这将是开ZTALMY处方的患者的很大一部分，私人健康保险公司和其他组织。政府当局和商业第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物，做出此类决定的过程，以及这些药物的报销水平。从政府当局或其他第三方商业支付者那里获得ZTALMY的处方保险和有利的补偿水平预计将是一个既耗时又昂贵的过程，特别是在监管批准的第一年。预计我们将被要求以成本效益和真实数据的形式提供支持性的临床科学和经济证据，结果超出了获得上市批准所需的数据。我们可能无法获得政府卫生当局、第三方付款人或雇主赞助的计划的接受，即使我们能够这样做，付款人配方安置或使用管理的时间和一致性可能与政府卫生当局、第三方付款人和雇主赞助的计划大不相同。

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美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是预算可预测性和成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过使用管理控制、处方放置和特定药物和程序的报销金额来限制获取，以控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的使用折扣，并对药品的定价提出挑战。第三方付款人或PMB也可能寻求额外的临床和经济证据，而不是获得上市批准所需的数据，这可能包括在为特定患者人群承保加纳松龙之前证明这些患者的临床益处和价值。我们不能确定加纳索隆的处方位置、覆盖范围和足够的补偿是否可用，以及如果有的话，给开处方的医生设置什么障碍来导航。承保范围和报销可能会影响医生或机构对加纳松龙的需求，这种需求可能会因地区或支付者细分而异。如果无法获得保险和报销，或者只能在有限的水平上获得，我们可能无法成功地将加纳松龙商业化。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付任何药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，可能只是暂时的。报销率可能会因药物的用途和临床环境而有所不同，可能基于处方覆盖范围或已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价将通过医疗补助政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低，并可能通过私人付款人和未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方支付者和PBM在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。我们无法从政府资助和私人支付者那里获得ZTALMY的保险和有利的偿还率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

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如果市场机会对于CDD中的ZTALMY和我们获得监管部门批准的其他迹象(如果有)比我们认为的要小，我们的运营结果可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

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我们专注于治疗癫痫患者的治疗方法的研究和产品开发。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从甘纳松龙治疗中受益的这些疾病患者亚群的预测都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究或临床试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，可能无法接受加纳松龙治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的手术结果和业务产生不利影响。ZTALMY已经在美国获得了CDD的监管批准，我们对CDD中ZTALMY市场的估计可能是错误的。我们获得市场信息的能力是有限的，因为ZTALMY是第一个被专门批准用于与CDD相关的癫痫发作的药物，CDD的ICD10代码是在2020年建立的，CDD的市场数据有限。

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与在国际上营销加纳松龙相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们计划在美国以外的地方寻求对加纳索隆的监管批准，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

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与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们招致重大责任，并限制加纳松龙或我们可能开发的其他未来候选产品的商业化。

我们面临着与我们或我们的研究人员在人体临床试验中测试加纳松龙有关的产品责任暴露的固有风险，并将面临更大的风险。现在ZTALMY已经获得了FDA的批准，我们进入了商业市场。参加我们临床试验的患者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售加纳松龙的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地为自己辩护，反对加纳松龙造成伤害的指控，我们可能会招致巨大的责任。无论是非曲直或最终结果如何，赔偿责任可能导致，例如： 

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我们目前有产品责任保险，可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。我们打算扩大我们的产品责任保险范围，将ZTALMY的销售包括在内，但我们可能无法获得产品责任保险的商业合理限额。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。 

如果FDA或其他适用的监管机构批准与我们的任何产品或候选产品竞争的仿制药，可能会减少我们这些产品或候选产品的销售。

在美国，在NDA获得批准后，该产品通常成为“上市药物”，而潜在的竞争对手可以依赖这些药物来支持ANDA的批准。《联邦食品、药物和化妆品法》、FDA条例和其他适用的法规和政策鼓励制造商创造非侵权的仿制药版本，以促进ANDA的批准。这些制造商可能会显示他们的产品具有相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、使用条件和标签。

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我们的候选产品，并可能进行一项相对廉价的研究，以证明仿制药在人体内的吸收速度和程度与我们的产品相同，或具有生物等效性。这些仿制药推向市场的成本将比我们的低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供产品。因此，在引入仿制药竞争对手之后，任何品牌产品的销售额通常都会有相当大比例被仿制药抢走。因此，来自我们产品的仿制药的竞争将极大地限制我们创造收入的能力，从而使我们在产品上所做的投资获得回报。

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与我们的候选产品的临床开发和监管审批相关的风险

我们未来的成功取决于Ganaxolone的成功临床开发、监管批准和商业化，该药正在几个适应症中进行研究，将需要大量的资本资源和多年的额外临床开发工作.

我们最近才获得FDA批准ZTALMY用于CDD，我们继续在口服和静脉制剂的几个额外适应症中开发加纳松龙。因此，我们的业务取决于我们能否成功完成临床开发、扩大生产、获得监管批准，以及如果获得批准，及时将加纳松龙商业化的能力。一旦我们收到CSA规定的时间表指定，我们就可以开始将ZTALMY在CDD中商业化，但在没有事先获得FDA监管批准的情况下，我们不能在美国以任何其他适应症将Ganaxolone商业化；同样，在没有获得可比外国监管机构的监管批准的情况下，我们不能在美国以外的地方商业化Ganaxolone。在获得用于目标适应症的加纳松龙商业销售的监管批准之前，我们必须用在临床前研究和临床试验中收集的大量证据，并就在美国获得的批准，使FDA满意地证明，加纳松龙用于该目标适应症是安全和有效的，并且制造设施、工艺和控制是足够的。

甘纳松龙在动物和人类体内广泛代谢。在CDD的发展过程中，人类血浆中存在一种大鼠和狗血浆中没有的主要代谢物(M2)。确定了M2的化学结构。2020年10月，FDA通报称，需要将M2代谢物的活性表征包括在CDD的NDA文件中。我们已经确定M2对GABA受体没有功能活性，并得出结论，M2不参与与给药有关的药理活性。根据要求，活性分析的结果包括在2021年7月提交的CDD保密协议中。此外，还进行了大鼠剂量范围发现研究和体内微核与彗星分析，以检测遗传毒性，经核实的研究报告草稿的结果显示，通过在骨髓中形成微核或在肝脏中形成彗星形态来衡量，没有发现遗传毒性。最终研究报告预计将于2022年第二季度末发布。其他临床前研究的结果需要作为上市后要求提交给FDA。这些研究包括：甘纳松酮和主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠身上的2年致癌性研究；甘纳松酮在转基因小鼠中26周的致癌性；人类主要非结合血浆代谢物M2的幼年动物毒性研究, M47代谢物在大鼠体内的分布研究；以及评估M47代谢物的药物相互作用潜力的体外研究。这些研究可能会有负面结果的风险。我们计划在FDA规定的时间框架内完成FDA规定的研究。在欧盟，如果需要额外的研究，通常需要在MAA审查之前或期间进行。

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我们正在RSE进行RAISE试验，这是一种危及生命的疾病，涉及重症患者长时间的癫痫发作。 RAISE试验需要脑电(EEG)解释方面的专业知识，这可能会受到变异性的影响，美国食品和药物管理局或外国监管机构可能会发现在此试验中生成的 数据不充分或难以解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门对该适应症的批准。此外，RAISE试验的临床试验终点是基于治疗结果的，包括开始麻醉治疗RSE。SE治疗中麻醉使用的可变性可能会对显示Ganaxolone治疗效果的能力产生不利影响。

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我们最近报道了来自CAMPET试验的数据，评估了口服甘纳松龙辅助治疗TSC患者的安全性和有效性。与四周基准期相比，28天主要终点癫痫发作频率的中位数减少了16.6%。此外，来自第二阶段TSC试验的数据表明，在服用Epidiolex的患者中，加纳索龙的血液水平出现早期升高，似乎与更大的嗜睡有关。我们已经调整了第三阶段TSC试验的滴定时间表，以提高耐受性。不良副作用，包括那些由药物与Epidiolex和其他抗癫痫药物相互作用引起的副作用，可能会推迟临床试验，并导致FDA或其他监管机构要求我们在批准之前或之后为我们的候选产品进行额外的研究或试验，例如额外的药物-药物相互作用研究或安全性或有效性研究，或者它可能反对我们临床开发计划的内容。还有一种风险是，在TSC进行的加纳松龙3期临床试验产生的数据不足以支持监管机构对该适应症的批准.

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即使Ganaxolone要获得FDA和类似的外国监管机构对TSC、RSE或任何其他正在开发的适应症的批准，任何批准都可能包含重大限制，如对特定年龄段、警告、预防措施或禁忌症的限制，或者可能受到繁重的批准后试验或风险管理要求的约束。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得对这些额外适应症的监管批准，或者任何批准包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入来继续开发任何其他适应症，或我们未来可能许可、开发或收购的任何其他候选产品。此外，即使监管部门批准了Ganaxolone，我们仍然需要发展一个商业组织，建立商业上可行的定价，并从第三方和政府支付者那里获得足够的补偿。如果我们不能成功地将Ganaxolone商业化，我们可能就不能获得足够的收入来继续我们的业务.

我们正在进行多个适应症的甘纳松龙的临床开发活动，这种临床开发活动可能不会产生良好的结果，这可能会对我们获得监管部门批准的此类适应症的甘纳松龙的能力产生不利影响。

我们正在进行跨多个适应症的加纳索龙的临床开发活动。在一个适应症中的临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保以后在该适应症或其他适应症中的临床试验将产生足够的数据来证明加纳索隆在一个或多个适应症中的有效性和安全性。此外，一个加那索龙适应症的不良临床试验结果可能会对我们继续开发这种适应症或其他加纳索龙适应症的能力产生不利影响。制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有更多资源和经验的公司，在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的研究和临床试验中看到了有希望的结果。例如，在辅助治疗成人局灶性癫痫发作的第二阶段临床试验中，加纳索龙与安慰剂显示出统计上的分离，而在第三阶段临床试验中，对于相同的适应症，加纳索龙没有显示出类似的统计上显著的分离。因此，我们停止了成人局灶性癫痫发作的计划，并开始将重点放在推进Ganaxolone在RSE和儿童孤儿遗传性癫痫适应症上的应用。我们不知道我们可能进行的临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管机构批准在任何特定的司法管辖区或适应症上市加纳松龙。如果正在进行或将来进行的临床试验没有产生有利的结果，我们在这些适应症中获得监管批准的能力可能会受到不利影响。此外，即使我们认为从我们的甘纳松龙临床试验中收集的数据是有希望的, 这些数据可能不足以支持FDA或外国监管机构的批准。临床前和临床数据可以用不同的方式解释。因此，FDA或外国监管机构可能会以与我们不同的方式解释这些数据，这可能会推迟、限制或阻止监管批准。

Ganaxolone可能会导致不良副作用或具有其他特性，如滥用潜力，可能会推迟或阻止其监管批准在临床开发中的适应症，限制经批准的标签的商业形象，或在任何营销批准后导致重大负面后果。

Ganaxolone引起的不良副作用可能会导致我们、机构审查委员会(IRB)或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致限制性标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或被拒绝。到目前为止，总共有1930名患者

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在完成的46项试验中至少接受了一剂加纳索龙。这包括447名处于1期试验的患者和1,483名处于2/3期试验的患者。此外，77名患者接受了静脉制剂，16名患者同时接受了静脉和口服制剂。尽管到目前为止，在我们的临床试验中，患者对加纳松龙的耐受性一般都很好，但在某些情况下会有副作用，有些副作用是严重的。最常见的副作用是头晕、疲劳和嗜睡(或嗜睡)。与其他身体系统的副作用相比，更多的中枢神经系统副作用被归类为严重的。已经有一例服用甘纳松龙的儿科患者发生肝功能衰竭导致死亡，研究调查者评估为与药物无关。

如果这些副作用在未来的临床试验中被报告，或者如果其他安全或毒性问题在我们未来的临床试验中被报告，我们可能无法获得上市批准，或者批准可能是有限的，这可能会阻止我们产生实质性的收入或实现盈利。此外，尽管我们目前正在开发多个适应症的加纳索龙，但任何一个适应症的阴性安全性结果都可能迫使我们推迟或停止其他适应症的开发。我们的临床试验结果可能显示副作用的严重程度和流行率高得令人无法接受。在这种情况下，我们的临床试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准任何或所有靶向适应症的加纳索隆。与药物相关的副作用可能会影响试验受试者的招募或登记患者完成我们未来临床试验的能力，并可能导致潜在的产品责任索赔。 此外，在我们的临床试验中，Ganaxolone被添加到护理标准中，其中包括许多抗癫痫药物。药物与任何一种药物的相互作用可能会导致安全问题或减少可能使用甘纳松龙的人群。例如，在我们最近完成的Ganaxolone在TSC的临床试验中，我们报告的数据表明，在服用Epidiolex的患者中，Ganaxolone血液水平出现早期升高，似乎与更大的嗜睡有关。不良副作用，包括那些由药物与Epidiolex和其他抗癫痫药物相互作用引起的副作用，可能会推迟临床试验，并导致FDA或其他监管机构要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的研究或试验，例如额外的药物相互作用研究或安全性或有效性研究或试验，或者它可能反对我们临床开发计划的内容。

甘纳松龙在动物和人类体内广泛代谢。在CDD的发展过程中，人类血浆中存在一种大鼠和狗血浆中没有的主要代谢物(M2)。确定了M2的化学结构。2020年10月，FDA通报称，需要将M2代谢物的活性表征包括在CDD的NDA文件中。我们已经确定M2对GABA受体没有功能活性，并得出结论，M2不参与与给药有关的药理活性。根据要求，活性分析的结果包括在2021年7月提交的CDD保密协议中。此外，还进行了大鼠剂量范围发现研究和体内微核与彗星分析，以检测遗传毒性，经核实的研究报告草稿的结果显示，通过在骨髓中形成微核或在肝脏中形成彗星形态来衡量，没有发现遗传毒性。最终研究报告预计将于2022年第二季度末发布。其他临床前研究的结果需要作为上市后要求提交给FDA。这些研究包括：甘纳松酮和主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠身上的2年致癌性研究；甘纳松酮在转基因小鼠中26周的致癌性；人类主要非结合血浆代谢物M2的幼年动物毒性研究, M47代谢物在大鼠体内的分布研究；以及评估M47代谢物的药物相互作用潜力的体外研究。这些研究可能会有负面结果的风险。我们计划在FDA规定的时间框架内完成FDA规定的研究。在欧盟，如果需要额外的研究，通常需要在MAA审查之前或期间进行。

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如果我们或其他人在获得上市批准后发现甘纳松龙引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或维持市场对加纳松龙的接受程度。

FDA根据对NDA提交的滥用责任评估，建议将加纳松龙列为受控物质。因此，美国禁毒署(DEA)将需要考虑FDA的建议，确定该产品的受控物质时间表。DEA时间表预计将在批准之日起90天内进行，并将推迟我们销售加纳松龙的能力，直到确定为止。作为一种受控物质，其制造、进口、出口、分销、储存、销售、配药、处方和使用将受到DEA和州监管机构的极大程度的额外监管。这些条例的限制性也可能限制加纳索隆的商业化和市场接受度。

除CDD外，Ganaxolone在其他适应症上的疗效和安全性尚未被监管部门确定，未来我们可能无法成功开发和商业化正在临床开发的其他适应症中的Ganaxolone。

我们在临床开发中的其他适应症，如RSE和TSC，能否从Ganaxolone获得收入，将取决于我们在这些适应症获得监管批准后能否成功开发和商业化，这存在许多潜在风险，可能不会发生。甘纳松龙可能会以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。如果Ganaxolone与不良副作用或在这些适应症中具有意想不到的特征有关，我们可能需要将开发限制在某些用途或亚群，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物在一个适应症中获得批准，但在其他适应症中未能获得监管部门的批准。由于本文描述的这些和其他风险是开发新的治疗药物所固有的，我们可能永远不会成功地在更多的适应症中开发出加纳索龙，这将显著降低加纳索龙的整体商业潜力。

候选产品的临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

临床试验费用昂贵，可能需要很多年才能完成，而且结果本身就不确定。失败可能在临床开发过程中的任何时候发生。

我们可能会在正在进行的或未来的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或招募患者，是否需要重新设计或按时完成。不能保证FDA或其他外国监管机构不会在现在或未来暂停甘纳松龙的临床试验。临床试验可能会因各种原因而延迟、暂停或过早终止，例如：

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试验对象登记对临床试验的时间有很大影响，它受许多因素的影响，包括试验对象的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、获得和保持患者同意的能力、登记的患者在完成之前退出的风险、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能获得批准的任何新药或可能在竞争临床试验中研究的候选产品，以寻找我们正在调查的适应症。我们的一些临床试验针对的是小患者群体。在这些试验中招募患者可能特别具有挑战性。在过去，我们在招募患者参加针对小患者群体的试验方面遇到了延迟。我们依赖CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

如果我们遇到任何甘纳松龙临床试验的延迟完成，甘纳松龙的商业前景可能会受到损害，如果获得批准，我们从甘纳松龙产生产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们对加纳索隆的开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多可能导致临床试验延迟开始或完成的因素，最终也可能导致加纳松龙被拒绝获得监管部门的批准。

我们可能无法在所有适应症和市场上获得或维持甘纳松龙的孤儿药物排他性，这可能会限制甘纳松龙的潜在盈利能力。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人。一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其获得指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段市场排他期内，排除FDA在排他期内批准同一药物的相同适应症的另一营销申请，除非在有限的情况下。对于小分子药物，FDA将“同一药物”定义为含有相同活性部分并与所述药物具有相同用途的药物。指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。

我们已经在美国获得了治疗婴儿痉挛、SE、CDD、TSC和PCDH19-RE的孤儿药物Ganaxolone的称号，预计我们未来可能会寻求Ganaxolone的一个或多个额外适应症的孤儿药物称号。然而，获得孤儿药物指定可能是困难的，我们可能不会成功地为更多的甘纳松酮适应症这样做。候选产品的孤儿药物独占可能不能有效地保护产品免受相同条件下不同药物的竞争，在独家期间可以批准。此外，在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以批准同一药物的另一项相同适应症的申请。如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果美国食品和药物管理局后来确定指定请求存在重大缺陷，那么孤儿药物在美国的独家营销权也可能会丧失

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制造商无法保证足够数量的药物来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求。未能获得或维持我们可能开发的任何甘纳松龙适应症的孤儿药物指定，或无法获得或维持孤儿药物排他性，可能会降低我们获得足够销售额以平衡开发费用的能力，这将对我们的运营业绩和财务状况产生负面影响。

在欧盟，我们因使用甘纳松酮治疗CDD而被指定为孤儿。孤儿指定将使我们有权在欧盟获得十年的孤儿市场独家经营权，但前提是产品在获得营销授权时继续符合孤儿指定标准。如果类似的医药产品(即，具有相同活性物质的医药产品，或具有相同主要分子结构特征并通过相同机制起作用的活性物质)在我们获得上市授权之前获得相同适应症的上市授权，另一产品的孤立市场排他性可能会阻止加纳松龙获得上市授权，除非我们能够证明加纳松龙更安全、更有效或在其他方面具有临床优势。在欧盟，如果我们在上市授权后获得并保持对加纳索隆的孤儿称号，如果欧盟委员会在经过EMA的评估后得出结论认为类似的医药产品更安全、更有效或在临床上更好，欧盟委员会随后可能会批准类似的医药产品用于相同的适应症。如果我们不能供应足够数量的产品，欧盟的孤儿市场专营权也可能会失去。

未能获得或维持我们可能开发的任何甘纳松龙适应症的孤儿药物指定，或无法获得或维持孤儿药物排他性，可能会降低我们获得足够销售额以平衡开发费用的能力，这将对我们的运营业绩和财务状况产生负面影响。

如果不能获得国际司法管辖区的监管批准，加纳索隆将无法在这些司法管辖区上市。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，美国以外的许多国家要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。例如，我们于2021年10月11日向EMA提交了CDD中Ganaxolone的MAA，并预计CHMP将在2022年底之前对MAA提出意见。CHMP可能不会批准我们治疗CDD的加纳松龙的MAA，即使我们已经在美国获得了FDA对CDD的批准。如果我们无法获得欧盟或其他国家或司法管辖区监管机构对加纳松龙的批准，加纳松龙的商业前景可能会显著降低，我们的业务前景可能会下降。

ZTALMY预计将作为受控物质进行监管，其制造、使用、销售、进口、出口和分销都受到DEA和其他监管机构的严格监管.

FDA和HHS建议对甘纳松龙进行受控物质调度。DEA将需要考虑FDA和HHS的建议来确定受控物质时间表。虽然我们相信，b根据我们对Ganaxolone的滥用相关临床前和临床数据及其作用机制的评估，ZTALMY将被列为附表IV药物，DEA将最终决定时间安排。DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。根据定义，附表一物质没有既定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为具有最高的滥用风险，而附表V物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。如果被确定为受控物质，则制造、运输、分销、进出口、包装、储存、处方、配发、销售

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加纳松龙的使用将受到额外法规的约束，包括根据CSA和DEA法规。与受控物质有关的条例还管理生产和采购配额、记录保存、报告、处理和处置。此外，如果甘纳松龙被确定为受控物质，进行研究、制造、分销、进口或出口或分发甘纳松龙的设施必须注册(获得许可)才能开展这些活动，并具有DEA所要求的安全、控制、记录保存、报告和库存机制。除配药设施外，所有这些设施必须每年续期一次，而配药设施则每三年更新一次。DEA和一些州还对处理受控物质的注册机构进行定期检查。这些规定增加了与产品商业化相关的人员需求和费用。由于其限制性，这些法律和法规也可能限制甘纳松龙的商业化。不遵守这些法律和法规还可能导致失去DEA注册、制造和分销活动中断、同意法令、刑事和民事处罚以及国家行动等后果.

各州还独立管理受控物质。虽然州控制物质法律经常反映联邦法律，因为各州是单独的司法管辖区，但它们也可以单独安排药品。虽然有些州会在DEA这样做时自动安排药物的时间表，但在其他州，必须制定规则或采取立法行动。国家调度可能会推迟甘纳松龙的商业销售，而不利的调度可能会削弱甘纳松龙的商业吸引力。许多州需要单独的州注册才能获得、制造、处理、分销和分发用于临床试验或商业销售的受控物质，如果不能满足适用的监管要求，可能会导致除DEA的执法和制裁之外，各州的执法和制裁，或根据联邦法律产生的执法和制裁。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能按照合同条款和/或监管要求成功履行其职责，或未能达到预期的时间表，我们的开发计划可能会受到不利影响，我们可能无法将用于CDD的加纳松龙商业化，或在其他适应症中获得监管部门对加纳松龙的批准。

我们依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。我们还依赖第三方协助我们根据GLP和《动物福利法》的要求进行临床前研究。我们和我们的CRO必须遵守联邦法规和GCP，这些都是旨在保护患者权利和健康的国际要求，这些要求由FDA、欧盟成员国的主管当局和类似的外国监管机构执行。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行GCP。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复或进行额外的临床前研究和临床试验，这将推迟监管批准过程。

尽管我们严重依赖这些机构，并有合同协议管理他们的活动，但我们不能控制他们，因此，我们不能保证这些第三方会将足够的时间和资源投入我们正在进行的临床、非临床和临床前项目。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期期限内完成，或者如果由于未能遵守我们的方案、法规要求或其他原因，他们获得的数据的质量或准确性受到影响，我们的临床前研究和临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准，也无法成功将加那索隆商业化。因此，我们的运营结果和甘纳松龙的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

例如，我们的静脉注射加纳索龙临床用品最近出现了产品供应中断。在对临床供应材料的稳定性批次进行常规监测后，有必要将保质期降至以下

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预计24个月内满足产品稳定性测试和规格要求。我们正在与第三方制造商合作，重新供应临床试验材料，以便我们可以重新启动RAISE试验。我们还在与我们的第三方制造商合作，对IV配方进行改进，目标是实现我们IV配方的24个月保质期，包括改变我们IV配方中的缓冲液，以提高配方的稳定性。我们高度依赖我们的第三方制造商来补充静脉注射的甘纳松龙，以重启RAISE试验，并生产新的静脉注射用甘纳松龙。我们不控制我们的第三方制造商，他们可能需要比预期更长的时间来补充IV甘纳松龙或按计划重新配制甘纳松龙。

如果我们的任何关系终止，更换或增加额外的CRO将涉及额外的成本，并需要管理时间和重点。识别、鉴定和管理第三方服务提供商的绩效可能会非常困难、耗时，并会导致我们开发计划的延迟。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。如果我们与第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的开发时间表的能力产生实质性影响。

此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。我们目前的员工数量很少，这限制了我们可用于监控第三方供应商的内部资源。如果我们无法识别并成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们有多个Ganaxolone药物产品正在开发中，在这些产品获得监管部门批准之前，药物产品质量要求可能不支持持续的临床研究，并导致此类临床研究和产品批准的延迟或终止。

我们目前有多个甘纳松龙药物产品在临床开发中，包括口服混悬剂、静脉溶液和我们正在准备进行第一阶段临床试验的新配方。我们预计这一配方将在2022年第二季度进行第一阶段试验。虽然我们努力对所使用的制造工艺以及由此产生的产品质量属性有全面的了解，但在开发过程中可能会出现问题，使特定的药物产品无法生存。这些问题可能与制造的重复性、扩大的挑战、药物产品的化学或物理稳定性问题有关。相关的质量要求可能不支持持续的临床研究，并导致此类临床研究和产品批准的延迟或终止。此类质量要求可包括药品的物理和化学属性、稳定性和保质期、微生物和其他污染，包括药品包装和给药装置的不利影响。这些问题可能导致不可接受的制造经济，或与药品安全或疗效有关的直接担忧。

我们生产加纳松龙的经验仅限于我们的临床前研究和临床试验的需要。我们没有商业规模制造加纳松龙的经验，也没有制造设施。我们依赖第三方制造商制造甘纳松龙药物物质和药品，我们的供应链依赖第三方，如果我们与任何这样的第三方遇到问题，甘纳松龙的制造和供应可能会推迟。

我们不拥有或经营制造甘纳松龙的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们目前依赖CMO来生产甘纳松龙原料药，并依赖其他CMO来生产甘纳松龙药物产品，包括胶囊、液体口服液和静脉溶液，我们计划依赖CMO来生产用于商业用途的甘纳松龙。为了满足我们对临床前和临床用品的预期需求，以通过监管批准和商业制造来支持我们的活动，目前与我们合作的CMO将需要增加生产规模。我们可能需要确定更多的CMO来继续生产甘纳松龙的供应。尽管存在具有必要的制造和监管专门知识和设施的替代第三方供应商，但安排替代供应商的费用可能很高，而且需要大量时间。如果我们不能安排替代第三人-

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在商业上合理的条件下，及时或根本无法完成对加纳松龙的开发，或销售或分销加纳松龙。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造Ganaxolone，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖第三方的法规遵从性和质量保证，第三方由于我们无法控制的因素(包括未能合成和制造Ganaxolone)而违反制造协议的可能性，以及第三方根据其自身的业务优先事项终止或不续订制造协议的可能性，而这一时间对我们来说是昂贵或有害的。此外，FDA和其他监管机构将要求甘纳松龙按照cGMP和类似的外国标准生产。如果我们的第三方制造商未能遵守cGMP或未能扩大生产流程，包括未能及时交付足够数量的加纳松龙，都可能导致加纳松龙延迟或无法获得监管部门的批准。此外，此类失败可能成为FDA或其他监管机构发出警告信、撤回先前授予我们的对加纳松龙的批准或采取其他监管或法律行动的依据，包括召回或扣押外部供应的加纳松龙、完全或部分暂停生产、暂停正在进行的临床试验、拒绝批准待决的申请或补充申请、扣留产品、拒绝允许产品进出口、禁令或施加民事和刑事处罚。

供应商关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。正在进行的临床前研究或临床试验所需的甘纳松龙或其关键原料供应的任何重大延误，都可能大大推迟该等临床前研究或临床试验、产品测试以及可能获得监管部门批准的时间。如果我们的制造商或我们在获得监管机构批准后无法购买这些关键原材料，则加纳松龙的商业推出将被推迟或出现供应短缺，这将削弱我们从加纳松龙销售中获得收入的能力。

Ganaxolone药材由台湾一家CMO制造，包括监管起始材料(RSM)在内的关键起始原料来自中国大陆。虽然FDA已经接受了我们的RSM，但EMA可能最终不会接受RSM，这可能会导致欧盟批准的时间大大推迟。此外，目前从中国大陆和台湾采购原料药供应的药品供应链受到地缘政治环境的影响，这种环境很难预测，可能会变得不那么稳定，这可能会使我们从该地区供应的原料药面临风险。

我们将依赖猎户座将加纳松龙在欧洲的商业化，如果他们终止了猎户座合作协议，我们将不会有欧洲的商业存在。

2021年7月30日，我们签署了猎户座合作协议，根据该协议，如果获得批准，猎户座获得了在欧洲经济区、英国和瑞士商业化治疗多种癫痫障碍的独家权利，包括CDD、TSC和RSE。根据这项协议，我们收到的任何里程碑和特许权使用费的时间和金额将在一定程度上取决于猎户座的努力。我们还将依赖猎户座遵守与欧洲加纳索隆商业化有关的所有适用法律。我们不能控制猎户座的个人努力，猎户座未能投入足够的时间和精力将加纳索隆商业化，可能会对我们的财务业绩和运营产生重大不利影响，例如猎户座未能履行其对我们的义务，包括未来的里程碑和特许权使用费支付。此外，如果猎户座在履行其对我们的义务期间违反或被指控违反任何法律或法规，我们可能会遭受财务和声誉损害或其他负面后果，包括可能的法律后果。

猎户座合作协议的任何终止、违约或到期都可能减少或消除我们获得里程碑和特许权使用费的可能性，从而对我们的财务状况产生重大不利影响。在这种情况下，我们可能需要投入更多的努力，并产生与在欧洲追求加纳索隆商业化相关的额外成本。如果我们违反了《猎户座合作协议》规定的义务，并且无法纠正此类违约行为，猎户座可能会终止协议，并保留在欧洲将加纳松龙商业化的所有权利，而无需支付任何额外的里程碑费用或特许权使用费。

我们同意向猎户座提供计划中的甘纳松酮M2代谢物遗传毒性研究的结果，这是一项“体内微核和彗星联合研究”。如果该等研究的结果是

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如果是肯定的，根据研究方案中规定的标准，Orion将有权在收到此类研究的最终报告后九十(90)天内终止Orion合作协议，在这种情况下，我们将被要求退还Orion 75%(75%)的预付费用。在终止和退款的情况下，根据加纳索隆的口服和静脉剂量配方，猎户座将没有进一步的权利，猎户座合作协议将被终止，并且不再具有进一步的效力或效果。2022年2月，经核实的研究报告草案显示，通过骨髓微核形成或肝脏彗星形态衡量，没有发现遗传毒性。因此，如果在2022年第二季度末的最终研究报告中确认该等结果，我们将不会被要求退还猎户座的任何预付费用，猎户座将无权因研究结果而终止猎户座合作协议.

政府对我们计划某些方面的资助增加了我们与这些计划相关的研究工作的不确定性，并可能要求增加根据这些政府资助计划开发的候选产品的商业化和生产成本。

2020年9月，我们与BARDA(生物医学高级研究和发展局)签订了BARDA合同，BARDA是美国卫生与公众服务部负责准备和反应的助理部长办公室的一个部门。根据BARDA的合同，我们获得了一笔估计高达5100万美元的合同，用于开发静脉注射的治疗RSE的加纳松龙。BARDA的合同包括大约两年的基准期，在此期间，BARDA将在成本分摊的基础上为第三阶段RAIST试验提供高达约2100万美元的资金，并为神经毒剂暴露模型中的加纳索隆的额外临床前研究提供资金。在基准期内成功完成RAISE试验和临床前研究后，BARDA合同提供了约3000万美元的额外BARDA资金，用于支持加纳索隆制造、供应链、临床、监管和毒理学活动的三个选项。根据BARDA合同，如果完成所有开发选择，我们将负责约3300万美元的费用分摊，BARDA将负责约5100万美元。合同履约期(基期加期权行使)最长约为五年。

由美国政府及其机构资助的项目包括赋予政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多通常不在商业合同中找到，包括政府以下权力：

我们可能无权禁止美国政府使用或允许他人使用我们开发的某些技术，我们也可能无法禁止第三方公司，包括我们的竞争对手，使用这些技术向美国政府提供产品和服务。美国

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美国政府通常获得免版税使用根据美国政府合同开发的技术的权利。

此外，政府合同通常包含额外的要求，这些要求可能会增加我们的经营成本，减少我们的利润，并使我们因未能遵守这些条款和条件而承担责任。这些要求包括，例如：

如果我们未能遵守这些要求，我们可能会承担潜在的合同责任并终止我们的合同。此外，如果审计或审查发现任何不当或非法活动，我们可能会受到民事和刑事处罚以及行政制裁，包括终止合同、没收利润、暂停付款、罚款以及暂停或禁止与美国政府做生意。如果我们受到不当行为的指控，我们的声誉也可能受到严重损害。此外，根据美国政府采购规定，根据BARDA合同，我们的一些成本可能不会得到报销或不允许。此外，作为一家美国政府承包商，与私营部门商业公司相比，我们面临的调查、刑事起诉、民事欺诈、举报人诉讼和其他法律行动和责任的风险更大。

此外，政府预算和议程的变化可能会导致对支持RSE发展计划的重视减少和不优先。BARDA资金的任何减少或延迟都可能迫使我们寻求替代资金，以推进我们的RSE计划，该计划可能不会以非摊薄条款、对我们有利的条款或根本不适用。

我们可以选择签订许可或合作协议，在我们目前保留的地区与Ganaxolone合作。我们对这种关系的依赖可能会对我们的业务产生不利影响。

由于我们的资源有限，我们已经并预计将继续与其他制药或生物技术公司签订许可或合作协议。如果我们的合作伙伴未能履行他们的义务，或我们的合作伙伴决定终止这些协议，都可能对我们成功开发、获得监管部门批准并将加那松商业化的能力产生负面影响。如果我们将独家权利授予这些合作伙伴，我们将被禁止在我们有合作伙伴的地区内进行加纳索隆的潜在商业化。此外，任何终止我们的许可或合作协议都将终止我们根据相关许可或合作协议可能获得的资金，并可能损害我们为进一步的开发努力和我们的开发计划进展提供资金的能力。

我们对加纳索隆的商业化战略可能取决于我们是否有能力与合作伙伴达成协议，以获得援助和资金，以便在我们寻求合作的领土上开发加纳索隆并可能将其商业化。尽管我们做出了努力，但我们可能无法获得许可或合作协议或其他安排，这是我们进一步开发和商业化加纳松龙所必需的。支持潜在被许可方或合作者开展的调查活动，以及谈判许可或合作协议的财务和其他条款，都是漫长而复杂的过程，结果不确定。即使我们成功地达成了一个或多个许可或协作协议，此类协议对我们来说也可能包含更大的不确定性，因为我们对合作计划的某些方面的控制比对非合作计划的控制要少。我们可能会确定，根据所提供的条款继续许可或协作不在我们的

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最大利益，我们可能会终止许可或合作。我们未来的潜在合作伙伴可能会推迟或终止他们的协议，因此加纳索隆可能永远不会成功商业化。

此外，我们潜在的未来合作伙伴可能会自行开发替代产品或寻求替代技术，也可能与包括我们的竞争对手在内的其他合作伙伴合作，而我们合作伙伴的优先事项或重点可能会发生变化，从而使Ganaxolone得到的关注或资源比我们希望的要少，或者他们可能会被完全终止。我们未来潜在合作伙伴的任何此类行动都可能对我们的业务前景和赚取收入的能力产生不利影响。此外，我们可能会与潜在的未来合作伙伴发生纠纷，例如我们协议中条款的解释。任何此类分歧都可能导致Ganaxolone的开发或商业化延迟，或者可能导致耗时且昂贵的诉讼或仲裁，这些诉讼或仲裁可能不会以有利于我们的方式解决。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗、放射性和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。我们不能完全消除医疗、放射性或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗、放射性或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

与合规相关的风险

目前颁布的和未来的立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得市场批准并将加纳松龙商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

除其他事项外，管理新药产品上市审批、覆盖范围、定价和报销的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，已经有一些关于医疗保健系统的立法和监管变化以及拟议的变化，如果我们获得上市批准，可能会阻止或推迟Ganaxolone的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们成功销售Ganaxolone的能力。

在美国，为了控制医疗成本，已经并将继续进行一些立法和监管方面的变化和拟议中的变化。例如，2003年的联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案(联邦医疗保险现代化法案)改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了符合条件的受益人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。近年来，国会一直在考虑减少由医生管理的药物的医疗保险报销。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也有权修改报销费率和实施药品覆盖限制。通过立法或法规实施的成本削减举措和覆盖范围的变化可能会减少任何经批准的产品的使用率和报销，这反过来又会影响我们可以获得的这些产品的价格。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，如果获得批准，这可能会导致对加纳松龙的需求减少，或者带来额外的定价压力。

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患者保护和平价医疗法案旨在降低成本、提高质量和扩大获得医疗保健的机会等。除其他事项外，《平价医疗法案》扩大了制造商的医疗补助退税责任，将分配给参加医疗补助管理医疗机构的个人的承保药物包括在内，将创新药物的最低退税从制造商平均价格的15.1%提高到制造商平均价格的23.1%，并将创新药物的总退税金额限制在最高为制造商平均价格的100.0%。平价医疗法案和随后的立法也改变了AMP的定义(上限将于2024年1月1日取消)。此外，《平价医疗法案》对生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收了一笔可观的不可抵扣的年度费用。

“平价医疗法”的某些条款受到司法挑战，并受到修改或改变其解释或执行的努力。与《平价医疗法案》相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍有可能，但这些潜在变化或挑战的性质和程度目前尚不确定。《平价医疗法案》的影响，以及修改或废除《平价医疗法案》或其实施条例或其部分的努力，以及围绕任何针对我们的商业和财务状况进一步改革医疗保健的努力的政治不确定性，目前尚不清楚。我们将继续评估《平价医疗法案》及其可能的修改或失效以及其他医疗改革措施对我们业务的影响。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等法案创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现2013年至2021年超过1.2万亿美元的有针对性的赤字削减，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这包括从2013年开始并持续到2030年，医疗保健提供者的联邦医疗保险支付总额平均每财年减少2.0%(2020年5月1日至2022年3月暂停支付除外)。该法律规定在2022年第二季度实行1%的联邦医疗保险自动减支，并允许此后直到2030年的2%的全额自动减支。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。2012年的美国纳税人救济法减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。如果我们获得监管部门的批准并将Ganaxolone商业化，这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，是否会改变法规、指导意见或解释，或者这些变化可能会对加纳索隆的上市批准产生什么影响。

在美国、欧盟和其他潜在的重要市场，越来越多的人对药品定价做法的立法、监管和执法感兴趣。美国国会已经进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括要求制药商在将价格超过一定门槛的新药推向市场时，或者当他们将药品的价格提高到特定门槛以上时，向州政府机构报告。政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法的价格，这导致了较低的平均销售价格。此外，美国对管理型医疗保健的日益重视以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外的压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。

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一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得市场批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该特定国家销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对加纳松龙的投资的能力，即使加纳松龙获得上市批准。

我们预计将参加医疗补助药品回扣计划，如果我们未能履行该计划或我们参与的其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们希望参加医疗补助药品回扣计划。根据医疗补助药品回扣计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由联邦医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的门诊药物的回扣，作为根据联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分为我们的药物提供联邦资金的条件。这些回扣是基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理联邦医疗补助药物回扣计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，在单一来源和创新者多来源产品的情况下，每种药物的最佳价格，通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠，但有某些排除。《平价医疗法案》对医疗补助药品退税计划进行了重大修改，CMS发布了一项最终规定，并于2016年4月1日生效，以实施《平价医疗法案》下对医疗补助药品退税计划的修改。2020年12月21日，CMS发布了一项最终条例，修改了现有的医疗补助药品返点计划条例，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字(从2022年开始)；提供了对“产品线延长”、“新配方”和相关术语的定义，以及扩大被认为是产品线延长的药物范围的实际效果(从2022年开始)；以及修改关于制造商赞助的患者福利计划的AMP和最佳价格排除, 特别是关于这种排除在项目管理“累加器”方案(从2023年开始)方面的不适用性。我们未能遵守上述价格报告和返点付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，有关医疗补助药品退款计划的法律和法规变化或其他机构行动可能会对我们的财务业绩产生负面影响，或扩大我们的退款责任。例如，国会可以制定立法，将医疗补助药品回扣计划的回扣扩大到所有儿童健康保险计划或芯片使用。

联邦法律要求参加医疗补助药品回扣计划的任何公司也参加340B计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药物。340B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，要求参与计划的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药物的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的某些医院。《平价医疗法案》扩大了承保实体的名单，将某些儿童医院、独立癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院包括在内，但免除了这些承保实体的最高价格要求。340B上限价格是根据根据医疗补助药品回扣计划计算的涵盖门诊药物的平均制造商价格和单位回扣金额使用法定公式计算得出的，一般来说，受医疗补助价格报告和回扣责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。如果我们成功地将获得监管部门批准的一个或多个产品商业化，那么未来根据《平价医疗法案》或其他法律或法规对制造商平均价格和医疗补助单位退税金额的定义所做的任何额外更改，都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

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HRSA发布了一项最终规定，自2019年1月1日起生效，内容涉及340B最高价格的计算，以及对明知而故意向覆盖实体收取过高费用的制造商施加民事罚款。HRSA还实施了最高价格报告要求，根据这一要求，制造商必须每季度向HRSA报告其承保门诊药物的340B最高价格。然后，HRSA将这些价格发布给340B覆盖的实体。此外，根据2021年1月13日生效的最终法规，HRSA新设立了行政争议解决(ADR)程序，以处理覆盖实体对制造商收取过高费用的索赔，包括制造商限制覆盖实体以340B最高价格或以下购买覆盖的门诊药物的能力，以及制造商针对覆盖实体违反了禁止转移或重复折扣的禁令，包括个人不符合340B计划的患者资格的索赔，以及覆盖实体没有资格参加340B计划的索赔。此类索赔将通过由政府官员组成的ADR小组解决，该小组做出的决定可以上诉到联邦法院。ADR诉讼可能会使制造商受到繁重的程序要求，并可能导致额外的责任。此外，对立法、法规或指导的更改可能会修改340B计划的合规性或扩大折扣责任。

联邦法律还要求公司每季度向CMS报告某些类别的药品的平均销售价格信息，这些药品是根据联邦医疗保险B部分计划支付的。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS使用这些提交的文件来确定Medicare B部分下药品的付款率，从2023年开始，制造商必须向Medicare支付单源药物或生物制品或生物相似生物制品的退款，这些药物根据Medicare B部分报销并包装在单剂容器或一次性包装中，其报销的废弃药物单位超过Medicare B部分允许的该药物总费用的10%。未能支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。国会可以进一步制定联邦医疗保险B部分通胀回扣，根据该政策，如果一种药品的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商将欠额外的回扣。

此外，当联邦医疗保险D部分受益人处于D部分福利设计的覆盖缺口阶段时，制造商被要求向CMS提供这些受益人使用的品牌处方药70%的折扣。国会可以立法取消这一折扣计划，并以新的制造商折扣计划取而代之。根据这两项计划中的任何一项，如果制造商未能提供125%的折扣，则可能会受到民事罚款。国会可以进一步制定联邦医疗保险D部分通胀回扣，根据该政策，如果一种药品的平均制造商价格增长快于通胀速度，制造商将欠额外的回扣。

定价和返点计算因产品和计划而异。计算很复杂，通常会受到制造商、政府或监管机构以及法院的解释。这样的解释可能会随着时间的推移而变化和发展。在医疗补助定价数据的情况下，如果制造商意识到其上一季度的报告不正确，或由于重新计算定价数据而发生更改，制造商有义务在原始数据到期后最多三年内重新提交更正后的数据。此类重述和重新计算增加了遵守管理Medicaid药品退款计划的法律法规的成本，并可能导致我们在过去几个季度的退款责任超额或未成年。价格重新计算也可能影响制造商根据340B计划提供其产品的最高价格。由于这些重述，追溯的医疗补助退款和340B计划退款可能会到期。

此外，如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，我们可能会对每一项虚假信息承担重大民事罚款。我们未能及时提交每月/季度平均制造商价格和最佳价格数据，也可能导致每一天信息晚于截止日期，每天都会被处以巨额民事罚款。如果我们被发现故意对一种药物进行错误分类(即故意将其归类为医疗补助药品返点计划用途的仿制药，而不是单一来源或创新的多源药物)，我们可能会受到不超过我们应该支付的返点和我们实际支付的返点之间差额两倍的民事罚款，这些处罚是对前面讨论的处罚的补充。这样的失败也可能成为CMS终止我们的医疗补助药品回扣协议的理由，根据该协议，我们将参加医疗补助药品回扣计划。如果CMS终止我们的回扣协议，联邦政府将不会根据联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分为我们承保的门诊药物支付任何款项。

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如果我们被发现在报告我们的平均销售价格时做出了虚假陈述，联邦医疗保险法规规定，对于每一次虚假陈述，在应用虚假陈述的每一天，都将受到重大的民事罚款。如果我们被发现故意和故意向覆盖340B的实体收取超过法定最高价格的费用，也可以适用民事罚款。被覆盖实体或代表被覆盖实体的协会也可以通过HRSA的340B ADR程序向我们提出索赔。HRSA可能会出于正当理由终止我们的340B计划药品定价协议，这将导致我们的联邦医疗补助国家药品回扣协议被终止，从而使我们覆盖的门诊药物在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分下无法获得联邦资金。最后，我们再次注意到，如果制造商未能根据联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划提供125%的折扣，可能会受到民事罚款。

CMS和HHS OIG一直在追查那些被指未能及时向政府报告这些数据的制造商。政府机构还可以对计划的解释、要求或参与条件进行更改，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。如果我们参加了医疗补助药品返点计划以及随后的340B计划，我们不能向您保证我们提交的材料不会被发现不完整或不正确。

为了有资格让我们成功商业化的产品在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分计划下由联邦基金支付，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们还必须参加退伍军人事务部(VA)联邦供应表(FSS)定价计划。作为该计划的一部分，我们将有义务根据FSS合同提供我们的产品供采购，根据该合同，我们将被要求遵守标准的政府合同条款和条件，并向四个联邦机构(退伍军人事务部、国防部(DOD)、公共卫生服务和美国海岸警卫队)收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。

FCP基于非联邦制造商平均价格(Non-FAMP)，我们将被要求计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律和相关合同条款，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到巨额民事罚款。FSS定价计划和合同还包含广泛的披露和认证要求。

如果我们成功地将我们获得监管批准的一种或多种产品商业化，我们还将参加Tricare零售药房计划，根据该计划，我们将被要求就通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。我们将被要求在Tricare协议上列出我们的创新产品，以便它们有资格纳入国防部配方。如果得出结论，我们在FSS合同或Tricare协议中向政府收取了过高的费用，无论是由于FCP错误陈述还是其他原因，我们将被要求将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费用可能会导致根据FCA和/或其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，和/或不得不对政府调查或执法行动做出回应，可能既昂贵又耗时，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

管理国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售候选产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

当我们寻求将我们的业务扩展到美国以外的地方时，我们必须遵守我们计划在其中运营的每个司法管辖区的众多法律和法规。创建和实施国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西。

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当事人或候选人的目的是影响外国实体的任何行为或决定，以协助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求这些公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由美国司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播，或与某些外国公民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品有关的技术数据。我们在美国以外不断扩大的业务将要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国以外的地区开发、制造或销售加纳松龙，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》的起诉就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和其他人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们与医疗保健专业人员、第三方付款人、患者和其他人的未来安排将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔和其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会影响我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。适用的联邦和州医疗法律法规下的限制，可能会影响我们的运营(包括我们的营销、促销、教育计划、定价以及与医疗保健提供者或其他实体的关系等)，并使我们面临以下风险领域：

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努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及适当的、可能是大量的资源支出。尽管如此，政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及我们的业务削减或重组。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束，这可能会给我们的业务带来重大的监管障碍。

HIPAA规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的要求。HIPAA对承保实体医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换中心及其“业务伙伴”--代表承保实体提供特定服务而创建、接收、维护或传输受保护健康信息的某些个人或实体--施加隐私和安全义务。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。虽然我们不会直接受到HIPAA的约束，但除了可能提供某些员工福利外，如果我们、我们的关联公司或我们的代理故意接收由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的个人身份健康信息，我们可能会受到刑事处罚。此外，许多其他联邦和州法律和法规管理隐私和安全，包括州数据泄露通知法、州健康信息和/或遗传隐私法以及联邦和州消费者保护法。

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(例如，《联邦贸易委员会法》第5条和《加州消费者隐私法》(CCPA)，其中许多条款在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。遵守这些法律是困难的，不断发展，而且很耗时。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域。

此外，各州正在不断通过新的法律或修改与数据隐私和安全以及消费者保护相关的现有法律，需要注意经常变化的监管要求。例如，在加利福尼亚州，CCPA对数据的使用和共享透明度建立了某些要求，并为加州居民创造了新的数据隐私权。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。2020年11月，加州选民批准了加州隐私权法案(CPRA)投票倡议，该倡议对CCPA提出了重大修订，并建立并资助了专门的加州隐私监管机构-加州隐私保护局(CPPA)。CPRA提出的修正案将于2023年1月1日起生效，预计CPPA将出台新的实施条例。不遵守CCPA可能导致重大的民事处罚和禁令救济，或潜在的法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能导致重大责任和潜在损害。我们实施了管理CCPA合规性的流程，并在获得更多信息和指导后，继续评估CPRA和其他州立法对我们业务的影响。

联邦贸易委员会(FTC)还设定了预期，如果未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，或未能提供与向个人作出的关于其个人信息安全的承诺(如在隐私通知中)相称的安全级别，可能构成违反联邦贸易委员会法案(FTC Act)第5(A)条的不公平或欺骗性行为或做法。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。在隐私方面，联邦贸易委员会还要求公司履行就公司如何处理消费者个人信息向个人做出的隐私承诺；任何未能兑现承诺的行为，如在隐私政策或网站上做出的声明，也可能构成违反联邦贸易委员会法案的不公平或欺骗性行为或做法。虽然我们不打算从事不公平或欺骗性的行为或做法，但FTC有权在其解释承诺时强制执行承诺，而我们无法完全控制的事件，如数据泄露，可能会导致FTC强制执行。联邦贸易委员会根据《联邦贸易委员会法》执行可导致民事处罚或执行行动。

同样，欧盟、美国(联邦和州一级)以及其他司法管辖区也有许多立法建议，可以改变现有的义务，和/或在影响我们业务的领域施加新的义务或限制。这些法律和法规正在演变，可能会对我们的活动施加限制或以其他方式对我们的业务产生不利影响。此外，一些国家正在考虑或已经通过立法，实施数据保护要求或要求在当地存储和处理数据或类似要求，这可能会增加我们提供服务和研究活动的成本和复杂性。这些法律法规以及任何相关的索赔、查询或调查或任何其他政府行为可能会导致不利的结果，包括合规成本增加、新产品开发的延迟或阻碍、负面宣传、运营成本增加、管理时间和注意力转移以及损害我们业务的补救措施，包括罚款或要求或命令我们修改或停止现有的业务做法。

如果我们、我们的代理或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守这些或其他适用的数据保护和隐私法律法规，或者如果我们遇到涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动或私人诉讼的影响。任何相关的索赔、调查或调查或其他政府行动可能会导致对我们的业务产生实质性影响的不利结果，包括通过巨额罚款、金钱判决或和解(包括我们以及我们的高级管理人员和董事的刑事和民事责任)、增加的合规成本、新产品开发中的延误或阻碍、负面宣传、增加的运营成本、转移管理时间和注意力，或其他损害我们业务的补救措施，包括命令我们修改或停止现有的业务做法。

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此外，欧盟在隐私和数据安全方面的立法和监管格局也在继续发展。隐私和数据安全问题越来越受到关注，这些问题可能会影响我们的业务，包括欧盟一般数据保护法规(GDPR)，该法规对违反相关义务的行为处以高达全球年营业额4%的罚款。

如果我们在欧洲经济区(EEA)招募患者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们将受到GDPR施加的额外隐私限制，包括与GDPR和个别EEA国家相关国家数据保护法管辖的EEA个人相关的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、存储、传输和其他处理相关的限制。GDPR对处理个人数据的公司提出了几项要求，其中特别严格的规则是将个人数据转移出欧洲经济区，包括转移到美国，并对未能遵守GDPR的要求和个别欧洲经济区国家的相关国家数据保护法的罚款和处罚。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR下的义务可能繁重，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管做出了这些努力，但我们可能面临与任何EEA活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，给英国未来的数据保护监管带来了不确定性。欧盟委员会通过了一项关于英国数据保护水平的充分性决定。然而，个人数据现在可以从欧洲经济区自由流动到英国, 如果欧盟委员会认为联合王国不再提供足够水平的数据保护，它可能会暂停充分性决定。

由于我们因新冠肺炎疫情而实施的远程工作政策，通常受保护的信息，包括公司机密信息，可能不那么安全。网络安全和数据安全威胁继续演变，并增加了事件(包括入侵)的风险，这些事件可能会影响我们的运营或危及我们的业务信息或敏感的个人信息，包括健康数据。随着威胁形势的不断变化，虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但不能保证这些措施将防止可能对我们的业务产生不利影响的服务中断或安全漏洞。

我们可能还需要从员工那里收集更多与健康相关的信息，以管理我们的员工队伍。如果我们或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守适用的数据保护和隐私法律法规以及相关雇佣规则，或者如果我们遇到涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动、罚款或私人诉讼的影响。

此外，如果我们将个人数据转移到欧洲经济区或瑞士以外的地区的能力受到限制，我们的业务可能会受到不利影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。例如，2020年7月，欧盟法院或法院宣布隐私盾为无效的数据传输机制，并确认示范条款仍然有效，2021年6月，欧盟委员会发布了示范条款的更新版，必须在规定的时间框架内将其纳入新的和现有的协议，以便继续合法地将个人数据转移到欧盟以外的地区。这一决定(决定2018/1250)无效，这可能会对我们将个人数据从欧盟转移到美国的能力产生不利影响。法院进一步裁定，根据被称为标准合同条款(SCCS)的现有机制，为了将数据转移到欧盟以外，出口商和进口商必须确保进口商可以保证进口国的个人数据保护水平必须足够，基本上相当于欧洲经济区的保护水平。遵守数据转移义务涉及对数据进口商所在国家的数据获取和保护法的详细分析，这可能是昂贵和耗时的。数据进口商还必须花费资源来分析其遵守转让义务的能力，包括实施新的保障措施和控制措施，以进一步保护个人数据。

2020年9月8日，瑞士联邦数据保护和信息专员(FDPIC)发表了一项意见，得出结论认为，瑞士-美国隐私屏蔽框架没有提供足够的

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保护从瑞士到美国的数据传输。FDPIC还发现，如果SCC能够通过FDPIC进行的风险评估，那么在个人层面上，SCC可能仍然是合法的。如果美国或任何其他进口国的保护水平受到SCCS的质疑，这可能会进一步影响我们将数据转移到欧盟或瑞士以外的能力。

英国退欧对当前欧盟药品授权在英国持续有效的影响仍不确定，无论是通过集中程序、分散程序还是相互承认授予的，以及对在英国制造或销售的药品获得营销授权的未来流程的影响。尽管英国-欧盟贸易与合作协定的主体包括适用于医药产品的一般条款，但协定附件中提供了有关具体部门问题的更详细信息。本附件为GMP检查的认可和官方GMP文件的交换和接受提供了框架。然而，该制度不适用于批次放行认证等程序。现在将发生的变化包括，由英格兰、苏格兰和威尔士组成的大不列颠将被视为第三国。在欧盟法规方面，北爱尔兰将继续遵守欧盟的监管规则。作为英国-欧盟贸易与合作协议的一部分，欧盟和英国将承认另一方进行的GMP检查和接受另一方发布的官方GMP文件。英国-欧盟贸易与合作协定还鼓励缔约方就对技术法规或检查程序进行重大改革的建议相互协商，尽管它并不强制这样做。在缺乏相互承认的领域中，有批量测试和批量发布。英国单方面同意接受欧盟批次测试和批次放行，为期至少两年，直至2023年1月1日。然而，, 欧盟继续适用欧盟法律，要求在欧盟领土内进行批次测试和批次放行。这意味着，在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时必须重新测试和重新发布。至于营销授权，英国将有一个单独的监管提交程序、审批程序和一个单独的国家MA。然而，北爱尔兰将继续受到欧共体授予的营销授权的保护。

有关知识产权的风险

如果我们不能保护我们的知识产权，或者如果我们的知识产权不足以满足我们的技术和产品候选人的需求，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们的商业成功在很大程度上将取决于我们能否在美国和其他国家获得和维护与我们的技术和产品有关的专利和其他知识产权保护。我们依赖商业秘密、专利、版权和商标法，以及与员工和第三方达成的保密、许可和其他协议，所有这些只提供有限的保护。我们寻求通过在美国和海外提交和起诉与我们的业务重要的新技术和产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们的专利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值，包括那些由第三方授权给我们的专利权，都是高度不确定的。我们或我们的许可方为保护我们的专有权利而采取的步骤可能不足以防止我们的专有信息在美国国内外被挪用或侵犯我们的知识产权。此外，审查过程可能要求我们或我们的许可人缩小我们未决专利申请的索赔范围，这可能会限制如果这些申请发布可能获得的专利保护范围。根据我们目前颁发的任何专利已经授予的权利或许可给我们的权利，以及根据未来颁发的专利可能授予的权利，可能无法为我们提供我们正在寻求的保护或竞争优势。如果我们或我们的许可人无法获得并保持对我们的技术和产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不充分，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或更好的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到不利影响。我们或我们的许可人也有可能在我们的开发和商业化活动过程中未能识别出发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。

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关于专利权，Ganaxolone化合物及其原始合成是在1990年代初发表的，我们不拥有或许可Ganaxolone化合物的专利权。我们在美国和国际上为制造加纳松龙的合成方法、用于某些口服固体、口服液和静脉剂量制剂的加纳松龙纳米粒、其他注射和口服加纳松龙制剂以及使用加纳松龙的治疗方法寻求专利保护。我们不知道我们的任何已授予或已颁发的专利是否将作为专利授予，或者我们的任何未决专利申请是否将作为专利授予，从而有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。有一种风险是，其他公司，包括生产仿制药的公司，可能会开发出与我们相同的用途的加纳松龙，而我们的专利不会有效地阻止他们将其加纳松龙产品商业化。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表，直到作为专利发布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提出我们拥有的或许可的专利或未决专利申请中要求的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。

我们的待决申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并直到此类申请的专利颁发。由于专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的确凿证据，我们拥有或从第三方获得许可的已颁发的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利保护的丧失、此类专利的权利要求缩小或此类专利的无效或不可执行性，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和产品的专利保护期限。防止未经授权使用我们或我们许可人的专利技术、商标和其他知识产权是昂贵、困难的，在某些情况下可能是不可能的。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利主张有关的侵权行为也是如此，而要证明任何此类侵权行为可能更加困难。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，未来可能有必要提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。此外，第三方可能会对我们提起法律诉讼，以质疑我们拥有或控制的知识产权的有效性或范围。这些程序可能既昂贵又耗时。我们现有和潜在的许多竞争对手都有能力投入比我们更多的资源来捍卫他们的知识产权。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权。诉讼可能会导致巨额成本和管理资源的转移，这可能会损害我们的业务和财务业绩。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或控制的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖有争议的技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。听证会的结果也可能会公开宣布。, 动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的产品的能力，如果获得批准，所有这些产品都含有甘纳松龙，并使用我们的相关技术。我们可能成为与我们的一个或多个产品的知识产权有关的对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括美国专利商标局(USPTO)的干扰或派生诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，才能继续将我们的一个或多个产品商业化。然而，我们可能不会

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能够以商业上合理的条款或根本不获得任何所需的许可证。在某些情况下，我们可能会被迫停止将我们的一个或多个产品商业化，包括法院命令。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任。侵权的发现可能会阻止我们将一个或多个产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密，都可能对我们的业务产生类似的负面影响。

虽然我们的候选产品处于临床前研究和临床试验阶段，但我们相信，在这些临床前研究和临床试验中使用我们的候选产品属于美国联邦法典第35C.271(E)条规定的豁免范围，该条款免除了与开发和向FDA提交信息合理相关的专利侵权责任活动(联邦开发专利侵权豁免)。随着我们的候选产品走向商业化，针对我们的专利侵权索赔的可能性增加。虽然Ganaxolone本身已过了专利期，但我们试图确保我们的候选产品和我们用于制造Ganaxolone的方法不会侵犯其他方的专利和其他专有权。然而，不能保证他们不会这样做，竞争对手或其他方可能会声称，我们在任何情况下都侵犯了他们的专有权。

2020年9月，Ovid Treateutics，Inc.(Ovid)与我们联系，并披露它拥有一项美国颁发的专利，其中包括我们治疗CDD的候选产品。我们与Ovid签订了独家许可协议，获得了他们的专利，其中包括Ganaxolone治疗CDD的权利主张美利坚合众国、欧洲经济区、联合王国和瑞士(包括其各自领土)。

我们还知道Ovid在同一专利家族中有一项未决的专利申请，其中包括我们治疗SE的候选产品的权利要求。这项悬而未决的专利申请正处于美国专利商标局的早期审查阶段。在这种情况下，如果我们没有授权这些专利，并且我们获得了FDA的批准，可以在SE中销售Ganaxolone，我们将面临Ovid可能对我们提起诉讼，指控我们侵犯了已经发布的任何此类专利的风险。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各地为我们的候选产品和任何未来的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们或我们的许可人在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律和做法，特别是与药品有关的法律和做法，对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。例如，医疗和制造工艺的新配方和新方法在某些法域可能不能申请专利，在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会对我们专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。仿制药制造商可以开发、寻求批准和推出我们产品的仿制药版本。包括欧盟国家、印度、日本和中国在内的许多国家都有强制许可法，根据这些法律，在某些情况下，专利所有者可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家，如果专利被侵犯，或者如果我们被迫向第三方授予许可，我们的补救措施可能有限，这可能会大幅降低我们专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或将使用我们的发明制造的产品销售或进口到美国或其他司法管辖区或在美国或其他司法管辖区内。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并可能向我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利声明或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们在这些司法管辖区与我们竞争。

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在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

考虑到开发、测试和监管审查新产品候选产品所需的时间，例如我们的候选产品，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。例如，由CyDex授权给我们的与Captisol®相关的某些专利已经到期，而与CyDex的Captisol®类似的磺丁醚β-环糊精化合物也可从其他供应商获得。其他供应商可能寻求使用从这些供应商获得的磺丁醚-β-环糊精化合物来开发甘纳松龙制剂。

我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还会在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许在某些情况下专利期限在专利正常到期后延长最多五年。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何类似的监管当局，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。

专利法的变化可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及技术和法律上的复杂性，而获得和实施药品专利是昂贵、耗时和固有的不确定因素。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

此外，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)包括多项影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到了先申请专利的制度，即第一个提交专利申请的发明人有权获得专利。第三方被允许在美国专利商标局颁发专利之前提交现有技术，并可能参与派生、重新审查、各方之间的审查或授予后审查程序，挑战我们的专利权或我们许可人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小专利权的范围，或使专利权无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们挪用了他们的知识产权，或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的一些员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些员工，包括我们的每一位高级管理层成员，签署了与该先前工作相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被指控使用或披露任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们的研究和开发活动的某些方面依赖于政府资金，我们可能会通过此类活动开发知识产权，因此可能会受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

2020年9月，我们签订了BARDA合同，完成静脉注射甘纳松龙治疗RSE的临床前和临床开发活动。我们可以通过使用这笔美国政府资金来产生知识产权，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》(Bayh-Dole Act)和实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有一定的权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们向政府披露发明，而没有在规定的期限内以规定的方式提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。这些时间限制最近被监管机构改变了，未来可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外, 美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明这是合理的，则可以免除制造优先权要求。

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但以类似条款向可能在美国大量生产或在国内制造在商业上不可行的潜在被许可人发放许可证的努力未获成功。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

与我们的业务运营和普通股所有权相关的风险

新冠肺炎大流行可能会继续对我们的业务以及我们进行和完成临床试验的能力产生不利影响。

新冠肺炎在全球的持续传播，包括奥密克戎的变体，已经影响了我们的临床运营和时间表。例如，我们的3期RAISE试验在医院进行，包括重症监护病房和学术医疗中心，这些医院的新冠肺炎入院率很高。参与RAISE试验的几个学术医疗中心和重症监护病房遇到了与COVID相关的困难，包括人员流失和需要为新冠肺炎患者投入大量资源，这导致RAISE试验的站点启动和登记延迟。鉴于这些与新冠肺炎相关的挑战以及我们最近如上所述的药品供应中断，我们现在预计RAISE试验的主要数据读数将在2023年下半年提供。此外，在新冠肺炎大流行持续期间，如果患者及其护理人员不想参与，我们的门诊加纳索龙临床试验可能会受到负面影响。大流行的持续时间和严重程度及其对我们业务的长期影响目前尚不确定。

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如果参与我们其中一项临床试验的患者感染了新冠肺炎，这可能会对这些试验的数据读数产生负面影响；例如，患者可能无法进一步参与(或可能不得不限制参与)我们的临床试验，患者可能会表现出与患者未感染时不同的疗效评估，或者患者可能会经历可能归因于我们候选产品的不良反应。

我们候选产品的临床供应也存在风险，可能会由于新冠肺炎及其对我们供应商劳动力和运营的影响而显著延迟或无法获得，包括由于政府为遏制病毒传播而对商业运营和人员和货物流动进行限制。不能保证我们能够及时实施任何缓解计划。我们供应链的中断，无论是由于旅行受限、检疫要求或其他原因，都可能对我们候选产品的临床供应产生负面影响，这可能会对我们的临床试验和开发时间表产生重大不利影响。

新冠肺炎的全球传播也导致了全球资本市场的严重混乱和波动，这可能会增加我们的资金成本，并对我们未来进入资本市场的能力产生不利影响。新冠肺炎的持续传播有可能导致经济放缓或衰退，或引发其他不可预测的事件，每一种情况都可能对我们的业务、运营业绩或财务状况产生不利影响。

新冠肺炎对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，也无法预测，包括可能出现的关于新冠肺炎疫情严重程度的新信息，以及控制疫情或应对其影响的行动等。此外，新冠肺炎疫情已经开始对一般商业活动和世界经济产生无法估量的不利影响，我们的业务和运营结果可能受到不利影响，以至于新冠肺炎或其他任何流行病都会损害全球经济。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2021年12月31日，我们有113名全职员工，没有兼职员工。随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，或由于未来的任何收购，我们将需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他资源。此外，将目前外包给顾问和其他第三方的某些资源放在内部可能会更具成本效益。我们目前的管理、人员和系统可能不足以支持我们未来的增长。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

随着我们业务的扩大，我们将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们将ZTALMY和(如果获得批准)Ganaxolone用于我们目前正在开发的其他适应症的商业化能力，以及有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并招聘、培训和整合更多的管理、行政、销售和营销人员。我们未能完成这些任务中的任何一项，都可能阻碍我们成功地发展我们的公司。

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我们的业务和运营将受到计算机系统故障、网络攻击或我们或任何业务合作伙伴的网络安全缺陷的影响。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们的CRO和我们所依赖的其他第三方的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、钓鱼或其他欺诈计划或电子邮件附件造成的资金或信息损失的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。这样的事件可能会导致我们的运营中断或资金损失，并对我们的业务产生负面的财务后果。此外，我们的系统还保护参加临床试验的患者的重要机密个人数据。如果发生中断事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划发生实质性中断。例如，与已完成的、正在进行的或计划的临床试验相关的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并导致我们在恢复或复制数据时产生显著的额外成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，资金被挪用到非预期收件人，或不适当地披露机密、专有或个人信息，我们可能会招致重大法律索赔和责任，并对我们的声誉造成损害，Ganaxolone的进一步开发可能会被推迟。此外，违规补救成本可能会很高。

我们股票的市场价格一直非常不稳定，而且可能继续如此，你可能会损失你的全部或部分投资。

从历史上看，我们普通股的交易价格一直波动很大，未来很可能会继续波动。我们普通股的交易价格可能会因各种因素而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。除了本“风险因素”一节中其他部分讨论的因素外，这些因素可能包括：

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此外，整个股市，特别是纳斯达克全球市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。这些风险中的任何一种或任何一种广泛的其他风险，包括这些“风险因素”中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生巨大和实质性的不利影响。

内部人士对我们有很大的影响力，可能会推迟或阻止公司控制权的改变。

我们估计，我们的高管、董事和持有我们5%或以上股本的人共同实益拥有我们约46.8%的有表决权股票。在转换我们所有已发行的可转换优先股后，截至2021年12月31日，我们的高管、董事和持有我们股本5%或更多的人总共将实益拥有我们约48.1%的有表决权股票。这种所有权集中可能会推迟、推迟或阻止战略性交易，从而损害我们普通股的市场价格，即使这样的交易将使其他股东受益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能对我们普通股的现行市场价格产生负面影响。

未来我们的经营业绩可能会出现大幅波动，这可能会导致我们的业绩低于证券分析师、股东和投资者的预期。

由于多种因素的影响，我们未来的经营业绩可能会出现大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。这些因素包括但不限于：

作为对竞争环境变化的战略反应，我们可能会不时做出定价、服务、技术或营销决策，或可能对我们产生重大不利影响的业务或技术收购。

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对我们的经营业绩的影响。由于这些因素中的任何一种，我们的经营业绩在未来任何时期都可能低于证券分析师、股东和投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。

我们的宪章文件和特拉华州法律中的一些条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们第四次修订和重述的公司注册证书(公司注册证书)以及修订和重述的章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或罢免我们目前的管理层。这些规定包括：

这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法(DGCL)第203条的规定管辖，该条款禁止持有超过15.0%已发行股本的股东与我们合并或合并，但有一些例外情况。

我们的公司注册证书包含独家法院条款，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理人发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力。

本公司的公司注册证书规定，除非吾等以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院应是以下案件的唯一和专属法院：(A)代表吾等提起的任何派生诉讼或法律程序；(B)任何声称违反吾等任何董事、高级职员、雇员或代理人对吾等或吾等股东的受托责任的诉讼；(C)任何声称根据DGCL任何规定而产生的索赔的诉讼；或(D)任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼。

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受该衡平法院管辖的案件对被指名为被告的不可或缺的当事人具有属人管辖权。

为免生疑问，上述排他性法院条款不适用于根据《证券法》或《交易法》提出的任何索赔。《交易法》第27条规定，联邦法院对为执行《交易法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有独家的联邦管辖权，而《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。

在我们的公司注册证书中选择法院条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员、员工和代理的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。适用的法院也可能得出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。关于使衡平法院成为某些类型诉讼的唯一和排他性法庭的规定，向衡平法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近的话。最后，如果法院发现我们的公司注册证书中的这些条款不适用于一种或多种指定类型的诉讼或诉讼程序，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能会对公司产生重大不利影响。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

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项目2.财产

根据一份将于2025年到期的租赁协议，我们的主要办公室在宾夕法尼亚州拉德诺市租用了约22,500平方英尺的办公空间。我们相信，我们的设施是适当和足够的，可以满足我们目前的需求。我们可能会在增加员工的同时增加新设施或扩大现有设施，我们相信将根据需要提供适当的额外或替代空间，以适应我们业务的任何此类扩展。

​

项目3.法律诉讼

在正常业务过程中，我们可能会不时受到诉讼和索赔的影响。吾等目前并无参与任何重大法律诉讼，吾等并不知悉任何针对吾等的未决或威胁的法律诉讼，而吾等相信该等诉讼可能会对吾等的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

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第4项矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

第5项普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码为“MRNS”。

纪录持有人

截至2022年3月18日，约有15名普通股持有者登记在册。这一数字不包括我们普通股的实益持有人，他们通过经纪账户或其他被提名人以街头名义持有股票。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

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关于根据股权补偿计划授权发行的证券的信息通过引用并入本表格10-K第III部分第12项的信息中。

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最近出售的未注册证券

在截至2021年12月31日的一年内，我们没有发行任何未根据证券法注册的股权证券，也没有在Form 10-Q的季度报告或Form 8-K的定期报告中进行描述。

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发行人及关联购买人购买股权证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。

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项目6.保留

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告末尾的10-K表格中的相关附注。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。你应该阅读“关于前瞻性陈述的告诫说明”和第1A项。本年度报告以Form 10-K的形式介绍风险因素，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家制药公司，专注于为患有罕见遗传性癫痫和其他癫痫障碍的患者开发和商业化产品。2022年3月18日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了我们的新药申请(NDA)，即使用ZTALMY®(加纳索龙)口服混悬剂治疗2岁及以上患者与细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)缺乏症(CDD)相关的癫痫发作。这是我们第一个获得FDA批准的产品，我们计划在美国上市。我们还计划继续开发用于其他罕见遗传性癫痫和包括癫痫障碍在内的一些其他适应症的加纳索龙。虽然Ganaxolone在治疗与CDD相关的癫痫发作中发挥疗效的确切机制尚不清楚，但其抗惊厥作用被认为是通过对A型γ-氨基丁酸(GABA)的正变构调节而产生的_A中枢神经系统(CNS)的受体。Ganaxolone正在开发两种不同给药途径的制剂：静脉注射和口服。Ganaxolone是一种内源性神经类固醇别孕酮的合成类似物。不同的配方旨在最大限度地扩大甘纳松龙在成人和儿科患者群体、急性和慢性护理以及住院和自我给药环境中的潜在治疗应用。Ganaxolone同时作用于突触和突触外GABA_A受体，一个以抗癫痫、抗抑郁和缓解焦虑而闻名的靶点。

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到目前为止，我们的业务主要包括组织和为公司配备人员，开发加纳索龙，包括进行临床前研究和临床试验，以及筹集资金。我们主要通过出售股权和债务证券来为我们的业务提供资金。截至2021年12月31日，我们拥有122.9美元的现金和现金等价物百万美元。我们目前没有可供销售的产品，自成立以来就出现了运营亏损，没有产生任何产品销售收入，也没有实现盈利运营。我们在截至12月31日的一年中发生了9880万美元的净亏损，2021年截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.107亿美元，我们预计未来将继续遭受重大亏损。我们预计，随着我们继续推进我们的临床阶段候选产品Ganaxolone，我们的运营费用将大幅增加。

我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

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截至2021年12月31日，我们拥有1.229亿美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2021年12月31日，我们手头现有的现金和现金等价物，包括之前收到的2200万美元或有可退还的预付费用，将足以支付我们的运营费用、资本支出要求，并将我们债务安排所需的最低现金余额维持到2022年第四季度。然而，我们未来将需要从一个或多个股权或债务融资、政府资金、合作、许可交易、其他商业交易或其他来源获得额外资金，例如我们的优先审查券，以便开展我们计划的与加那索隆有关的所有研究和开发活动。

新冠肺炎

新冠肺炎在全球的持续传播，包括奥密克戎的变体，已经影响了我们的临床运营和时间表。例如，我们的3期试验，癫痫持续状态随机治疗试验(RAISE试验)，这是一项针对难治性癫痫持续状态(RSE)患者的关键3期试验，在医院进行，包括重症监护病房和学术医疗中心，这些医院的新冠肺炎住院率很高。参与RAISE试验的几个学术医疗中心和重症监护病房遇到了与COVID相关的困难，包括人员流失和需要为新冠肺炎患者投入大量资源，这导致RAISE试验的站点启动和登记延迟。考虑到这些与新冠肺炎相关的挑战以及我们最近药品供应的中断，我们现在预计RAISE试验的主要数据将在2023年下半年公布。此外，在新冠肺炎大流行持续期间，如果患者及其护理人员不想参与，我们的门诊加纳索龙临床试验可能会受到负面影响。大流行的持续时间和严重程度及其对我们业务的长期影响目前尚不确定。

反向股票拆分

2020年9月23日，经董事会和股东批准，我们对普通股进行了4股1股的反向拆分(反向拆分)。由于反向拆分，我们普通股的每股面值没有进行调整，我们的普通股授权股份减少到150,000,000股。本年度报告中的10-K表格中包含的所有股票和每股金额都已进行调整，以反映反向拆分。

财务概述

联邦合同收入

2020年9月，我们与生物医学高级研究和发展局(BARDA)签订了一份合同(BARDA合同)，BARDA是美国卫生与公众服务部负责准备和反应的助理部长办公室的一个部门。根据BARDA合同，我们收到d估计最高可达5100万美元的奖金，用于开发RSE。BARDA合同规定f正在进行中至包括支持, 在费用分摊的基础上, 为完成加薪试验，资助临床前研究以评估静脉注射甘纳松龙a这是治疗因接触化学神经毒剂而导致的RSE的有效方法，并为某些甘纳松酮的生产扩大和监管活动提供资金。

BARDA的合同包括大约两年的基准期--在此期间，BARDA将在成本分摊的基础上为RAISE试验提供约2100万美元的资金，并为神经毒剂暴露模型中的加纳索隆的额外临床前研究提供资金。在基准期内成功完成RAISE试验和临床前研究后，BARDA合同提供了约3000万美元的额外BARDA资金，用于支持加纳索隆制造、供应链、临床、监管和毒理学活动的三个选项。根据BARDA合同，我们将负责分摊费用，金额为

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如果完成所有开发选择，大约3300万美元，BARDA将负责大约5100万美元。合同履约期(基期加期权行使)最长约为五年。

我们在发生允许的研发费用期间确认BARDA合同的联邦合同收入。我们预计联邦合同收入将随着成本的增加而增加与我们的加薪试验增加有关。

许可证和协作收入

2021年7月，我们与猎户座公司(Orion)签订了合作协议(Orion Collaboration Agreement)。根据猎户座合作协议的条款，我们向猎户座授予了独家、有版税的、可再许可的许可，用于在欧洲经济区、英国和瑞士(统称为领土)商业化含有加纳索龙的生物制药产品(许可产品)，用于诊断、预防和治疗某些人类疾病、障碍或状况(领域)，最初用于CDD、结节性硬化症(TSC)和RSE的适应症。

根据猎户座合作协议的条款，我们在2021年7月从猎户座收到了2500万欧元(2960万美元)的预付款。关于预付费用，我们同意向Orion提供计划中的甘纳松酮M2代谢物遗传毒性研究的结果，这是一项“体内微核和彗星联合研究”。如果此类研究的结果是肯定的，根据研究方案中规定的标准，Orion将有权在收到此类研究的最终报告后九十(90)天内终止Orion合作协议，在这种情况下，我们将被要求退还Orion 75%(75%)的预付费用。2022年2月，经核实的研究报告草案显示，通过骨髓微核形成或肝脏彗星形态衡量，没有发现遗传毒性。因此，在预期于2022年第二季度末的最终研究报告中确认该等结果后，我们将不会被要求退还猎户座的任何预付费用，猎户座将无权因研究结果而终止猎户座合作协议。

根据特定的临床和商业成就，我们有资格获得高达9700万欧元的额外研发报销和现金里程碑付款。此外，作为整体安排的一部分，我们已同意以商定的价格向猎户座供应特许产品。

吾等根据该安排确定以下承诺：(I)开发、使用、销售、已售出、要约出售和进口任何由特许产品组成的产品的独家权利(许可证)；(Ii)开发和监管活动(开发和监管活动)；以及(Iii)以商定价格向Orion供应特许产品的要求(特许产品的供应)。为了确认收入，我们确定这三项承诺代表不同的绩效义务，并将在我们履行每项绩效义务时确认许可和协作收入或费用的减少。

研究和开发费用

我们的研发费用主要包括开发甘纳松龙的成本，其中包括：

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当我们产生研发成本时，我们就会花费它们。我们根据对完成特定任务的进度的评估，使用患者登记、临床站点激活和供应商向我们提供的信息等数据，记录一些开发活动(如临床试验)的成本。

除了我们目前和计划的临床试验外，我们已经并将产生大量费用，以便为各种临床适应症提交加纳松龙的NDA和补充新药申请(NDA)或美国境外的MAA，而在每一种情况下，进一步的临床试验和其他研究的性质、设计、规模和成本将在很大程度上取决于先前研究和试验的结果以及与监管机构的讨论。很难确定我们目前或未来的临床试验和临床前研究的成本和持续时间，或者如果我们获得监管部门的批准，我们是否、何时或在多大程度上将从加纳索隆的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得对加纳松龙的监管批准。临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括未来临床试验和临床前研究的不确定性、临床试验注册率的不确定性以及重大和不断变化的政府监管。

此外，我们临床项目的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。请参阅“风险因素”。如果获得批准，我们的商业成功取决于在医生、患者、医疗保健支付者和医疗界中获得重大的市场接受度。我们将根据科学和临床上的成功，决定开展哪些项目，以及为每个项目提供多少资金，以及对商业潜力的评估。

一般和行政费用

​

一般和行政费用主要包括行政和其他行政人员和咨询人的薪金和相关费用，包括按股票计算的薪酬和旅费。其他一般和行政费用包括法律、专利审查、咨询和会计服务的专业费用。一般费用和行政费用在发生时计入。我们预计，未来我们的一般和管理费用将会增加，这是由于员工招聘和我们扩大业务规模，以支持更先进的临床试验和商业基础设施。这些增加可能包括保险、雇用更多人员、外部顾问以及法律顾问和会计师等费用的增加。

协作收入成本

协作收入成本是指向普渡神经科学公司支付的与我们的许可协议相关的一次性费用。这笔费用是与猎户座合作协议一起支付的。

利息收入

利息收入主要包括现金和现金等价物的利息收入以及投资余额。

利息支出

利息支出包括利息支出和与本公司应付票据相关的债务折价摊销。

其他收入(费用)

其他收入和支出主要包括出售持有的待售固定资产的损益、外币换算和公允价值调整。

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经营成果

联邦合同收入

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我们分别确认了BARDA合同带来的640万美元和170万美元的联邦合同收入。

许可证收入

在截至2021年12月31日的一年中，许可证收入为900万美元，这是因为根据协议中定义的额外临床前测试结果，确认了Orion预付款的一部分，不受某些回报条款的约束。在截至2020年12月31日的年度内，我们未确认任何许可证收入。

研究和开发费用

我们将直接研发费用分配给特定的产品开发计划，其中主要包括外部成本，如支付给与我们的临床试验相关的研究人员、顾问、中心实验室和CRO的费用，以及与制造或购买临床试验材料相关的成本。我们不会将与员工和承包商相关的成本、与我们的设施支出相关的成本(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品计划，因为这些成本部署在研发下的多个产品计划中，因此是单独分类的。下表显示了我们与每个正在进行的计划相关的研发费用，单位为千。目前，我们研发支出的主要驱动力是RSE、CDD、TSC和PCDH19相关癫痫(PCDH19-RE)的产品开发计划。我们预计，在接下来的时期内，我们对加纳松龙的研究和开发费用将继续增加。在本报告所述期间，我们没有将研发费用分配给任何其他特定的产品开发计划(以千为单位)：

注：上一年度的某些支出已重新分类，以符合本年度的列报方式。

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一般和行政费用

12月31日终了年度的一般和行政费用增至3730万美元，2021年，而截至2020年12月31日的财年为1850万美元。增加的主要驱动因素是人员费用增加650万美元、非现金股票薪酬增加470万美元、商业化准备增加490万美元、与猎户座合作协议有关的合同购置费用110万美元、律师费增加60万美元和其他行政费用100万美元。在增加的非现金股票薪酬中，210万美元是由于修改了2021年第一季度记录的与我们前首席财务官的遣散费协议有关的股票期权。

流动性与资本资源

自成立以来，我们的运营出现了净亏损和负现金流。我们在截至12月31日的一年中发生了9880万美元的净亏损，2021年截至2021年12月31日，我们在经营活动中使用的现金为5550万美元，而去年同期为6090万美元在截至2020年12月31日的一年中，从历史上看，我们主要通过出售普通股、应付票据、优先股和可转换债券来为我们的业务融资。截至2021年12月31日，我们拥有1.229亿美元的现金和现金等价物。

我们相信，截至2021年12月31日，我们手头现有的现金和现金等价物，包括之前收到的与猎户座协议相关的2200万美元或有可退还的预付费用，将足以支付我们的运营费用、资本支出要求，并将我们债务安排项下的最低现金余额维持到2022年第四季度。因此，人们对我们是否有能力在提交这份10-K文件之日起的一年内继续经营下去存在很大的疑问。然而，我们未来将需要从一个或多个股权或债务融资、政府资金、合作、许可交易、其他商业交易或其他来源获得额外资金，例如我们的优先审查券，以便执行我们计划的所有与加那索隆有关的商业化和研发活动。

《欧洲商业化协定》

2021年7月30日，我们签订了《猎户座合作协议》，根据该协议，猎户座公司获得独家经营权，在欧洲经济区、英国和瑞士销售治疗多种癫痫的口服制剂和静脉注射制剂，包括CDD、TSC和RSE。根据协议，我们收到了2500万欧元(2960万美元)的预付款，并有资格获得高达9700万欧元的额外研发报销和

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基于特定临床和商业成就的现金里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费支付，口腔计划的净销售额从低两位数到十几岁不等，IV计划的低两位数到二十岁以下不等。关于预付费用，我们同意向Orion提供正在进行的关于甘纳松酮M2代谢物的遗传毒性研究的结果，这是一项“体内微核和彗星联合研究”。如果此类研究的结果是肯定的，根据研究方案中规定的标准，Orion将有权在收到此类研究的最终报告后九十(90)天内终止Orion合作协议，在这种情况下，我们将被要求退还Orion 75%(75%)的预付费用。2022年2月，经核实的研究报告草案显示，通过骨髓微核形成或肝脏彗星形态衡量，没有发现遗传毒性。因此，在预期于2022年第二季度末的最终研究报告中确认该等结果后，我们将不会被要求退还猎户座的任何预付费用，猎户座将无权因研究结果而终止猎户座合作协议。

橡树信贷协议

于2021年5月11日(截止日期)，吾等与作为行政代理的橡树基金管理有限公司及贷款方订立信贷协议及担保(经2021年5月17日的特定函件协议修订)，提供一项五年期优先担保定期贷款安排，原始本金总额高达1.25亿美元，可分五批发放(统称为定期贷款)：

定期贷款将按11.50%的固定年利率计息(在发生违约时可加息)，并定于截止日期(到期日)五周年时到期。此外，在为任何一批定期贷款提供资金时，我们必须支付本金总额2.0%的预付费用。我们被要求在到期日之前按季度支付利息。吾等亦须支付本金，于截止日期三周年后结束的第一季度最后一天开始按季分期付款，金额相等于第一次该等季度本金支付日未偿还定期贷款总额的5.0%，并持续至到期日，届时所有未偿还定期贷款及信贷协议项下其他欠款将须悉数清还。在A-2期定期贷款供资日期后120天开始的期间内，B期、C期和D期的每一期承诺额每年将累计75个基点的承诺费，直至适用的一期贷款获得资金或终止为止。

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巴达合同

2020年9月，我们与BARDA签订了BARDA合同。根据BARDA的合同，我们获得了一笔估计高达5100万美元的合同，用于开发静脉注射的加纳松龙治疗RSE。BARDA合同规定，在成本分摊的基础上，提供资金以支持在RSE患者中完成静脉注射Ganaxolone的第三阶段临床试验，其中包括RAISE试验，资助临床前研究，以评估静脉注射Ganaxolone作为治疗因接触化学神经毒剂而导致的RSE的有效方法，以及资助某些Ganaxolone生产规模和监管活动。

BARDA的合同包括大约两年的基准期，在此期间，BARDA将在成本分摊的基础上为RAISE试验提供至多约2100万美元的资金，并为神经毒剂暴露模型中的加纳索隆的额外临床前研究提供资金。在基准期内成功完成RAISE试验和临床前研究后，BARDA合同提供了约3000万美元的额外BARDA资金，用于支持加纳索隆制造、供应链、临床、监管和毒理学活动的三个选项。根据BARDA合同，如果完成所有开发选择，我们将负责约3300万美元的费用分摊，BARDA将负责约5100万美元。合同履约期(基期加期权行使)最长约为五年。

股权融资

于二零二零年十二月完成股权融资后，我们在一次承销的公开发售中共发行5,000,000股普通股，在扣除公开发售的承销折扣及佣金及其他估计发售开支后，净收益总额为6,480万美元。

与2020年6月完成股权融资有关，我们在一次承销的公开发售中发行了总计4,600,000股普通股，在扣除公开发售的承销折扣和佣金以及其他估计发售费用后，总收益净额为4,300万美元。

现金流

经营活动。在截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的现金减少到5550万美元，而2020年同期为6090万美元。这一减少是由于与我们的猎户座合作协议有关的预付款、基于股票的补偿费用的增加以及应付账款、应计费用和其他长期负债的变化增加所推动的，但被净亏损的增加所抵消。

投资活动。在截至2021年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金是150万美元的短期投资的到期日，与房地产和设备投资相关的290万美元相抵。在截至2020年12月31日的一年中，投资活动使用的现金是820万美元的短期投资的到期日，被购买短期投资的890万美元所抵消。

融资活动。12月31日终了年度内融资活动提供的现金，2021年包括4030万美元的应付票据收益(扣除发行成本)和120万美元的股票期权收益。在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金包括后续公开发行的1.082亿美元净收益、与股权分配协议有关的普通股销售以及行使股票期权的100万美元收益。

资金需求

我们自成立以来一直没有实现盈利，预计在可预见的未来将继续出现净亏损。我们预计短期内我们的现金支出将增加，因为我们为ZTALMY的商业化以及我们继续和计划中的加纳松龙临床试验提供资金。

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我们相信，截至2021年12月31日，我们手头现有的现金和现金等价物，包括之前收到的2200万美元或有可退还的预付费用，将足以支付我们的运营费用、资本支出要求，并将我们债务安排所需的最低现金余额维持到2022年第四季度。然而，我们未来将需要从一个或多个股权或债务融资、政府资金、合作、许可交易、其他商业交易或其他来源获得额外资金，例如我们的优先审查券，以便开展我们计划的与加那索隆有关的所有研究和开发活动。为了满足这些额外的现金需求，我们可能会寻求出售额外的股本或可转换债务证券，这可能会导致我们的股东被稀释。如果我们通过发行可转换债务证券筹集更多资金，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利，并可能包含限制我们运营的契约。不能保证我们将能够以我们可以接受的条件获得额外的股本或债务融资，如果真的可以接受的话。此外，新冠肺炎的持续蔓延也导致全球资本市场严重扰乱和波动，这可能会增加我们的资金成本，并对我们未来进入资本市场的能力产生不利影响。如果我们不能在需要时以可接受的条件获得足够的资金，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生负面影响。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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有关与我们的大量资本要求相关的额外风险，请参阅“风险因素”。

关键会计政策和估算

我们的管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，我们是按照美国公认的会计原则(GAAP)编制的。在编制我们的财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、收入和费用的报告金额以及财务报表中或有资产和负债的披露的估计和判断。我们评估我们的估计和判断，包括与应计临床试验费用相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。您应该考虑您对我们的财务状况和经营结果的评估，牢记这些政策、判断和估计。

虽然我们在本年度报告10-K表其他部分的财务报表附注中描述了我们的重要会计政策，但我们认为以下会计政策对我们在编制财务报表时使用的判断和估计最关键。

临床试验费用

作为准备财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的临床试验费用。我们的临床试验应计过程寻求计入我们根据与供应商、顾问和CRO的合同以及与临床试验相关的临床现场协议所承担的义务而产生的费用。这些合同的财务条款需要进行谈判，不同的合同会有所不同，可能会导致支付流量与根据此类合同向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们的目标是通过将适当的费用与服务和努力的支出期限相匹配，在我们的财务报表中反映适当的临床试验费用。我们根据审判的进展情况和审判各方面的时间安排来核算这些费用。

我们根据收到的服务估计数和花费的努力估计数确定应计估计数，同时考虑到与适用人员和外部服务提供者就审判的进展或完成情况进行的讨论。在临床试验过程中，如果实际结果与我们的估计不同，我们会调整临床费用确认。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用和预付资产进行估计。我们的临床试验应计和预付资产在一定程度上取决于从CRO和其他第三方供应商收到的及时和准确的报告。尽管我们预计我们的估计不会与我们实际产生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们报告的任何特定时期的金额过高或过低。

猎户座合作协议

确认与猎户座合作协议有关的收入需要作出重大判断和估计。正如综合财务报表附注11所述，我们须确认不同的履约责任，然后将交易价格的一部分分配给每项履约责任。我们将在履行这些履约义务时确认该等收入或费用。我们在《猎户座合作协议》中确定了三项承诺，它们代表了确认收入或减少开支的不同履约义务：(I)开发、使用、销售、销售、要约销售和进口由许可产品组成的任何产品的独家权利(许可)(Ii)开发和监管活动(开发和

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监管活动)，以及(Iii)要求以商定的价格向猎户座供应许可产品(许可产品的供应)。我们根据合同开始时的估计独立销售价格将交易价格分配给三项履约义务，并在每个报告期结束时重新评估交易价格和为履行履约义务和调整递延收入而预期产生的总估计成本。此类变化将导致已确认和递延收入的协作收入金额发生变化。

在确定独立销售价格时使用了大量估计数。许可证的独立售价基于贴现现金流方法，并考虑了几个因素，包括但不限于贴现率、开发时间表、监管风险、估计的市场需求和使用调整后的市场方法的未来收入潜力。开发和监管活动及特许产品供应的独立销售价格采用预期成本加保证金方法估算。

​

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

根据1934年《证券交易法》第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项下的信息.

项目8.财务报表和补充数据

我们的财务报表、附注和独立注册会计师事务所的报告从F-1页开始以表格10-K的形式包含在本年度报告中，并通过引用并入本项目8。

​

第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。

没有。

​

第9A项。控制和程序

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本Form 10-K年度报告所涵盖期间结束时，我们的披露控制和程序(该术语在交易法下的规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义)的有效性，以确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求我们披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告。而我们根据《交易所法案》提交或提交的报告中要求披露的信息是累积的，并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须运用其判断。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

管理层负责按照《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的适当内部控制。

我们对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据美国公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。由于其固有的局限性，内部控制对

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财务报告可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

管理层利用特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，评估截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。根据评估，管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)所要求的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

项目9B。其他信息。

无

​

项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

​

不适用。

第三部分

项目10.董事和行政人员与公司治理

我们参考提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书，纳入了本项目10所要求的信息。

我们已经通过了适用于我们所有员工、高级管理人员和董事的书面商业行为和道德准则(商业行为准则)。本《商业行为守则》旨在确保我们的业务诚信经营，并遵守美国证券交易委员会监管规定和纳斯达克上市标准。《商业行为守则》涵盖遵守法律和法规以及职业行为，包括雇佣政策、利益冲突和保护机密信息。商业行为准则可在我们网站www.marinuspharma.com“投资者与媒体-治理”部分的“治理文件”下查阅。

我们打算在修订或豁免后的四个工作日内，通过在上述指定的网站地址和位置上张贴该等信息，披露对《商业行为和道德准则》的任何未来修订或豁免，该等修订或豁免将影响我们的董事或高级财务和高管。

​

第11项.行政人员薪酬

我们参考将提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书，纳入了本项目11所要求的信息。

​

第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。

我们参考将提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书，纳入了本项目12所要求的信息。

​

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第十三条特定关系及关联交易和董事独立性。

我们参考将提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书，纳入了本项目13所要求的信息。

​

第14项主要会计师费用及服务

我们通过参考将提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书，纳入了本项目14所要求的信息。

​

第四部分

项目15.证物和财务报表附表

(A)作为本报告一部分提交的文件：

1.财务报表。本年度报告表10-K第8项所载的财务报表并入本报告。

2.财务报表附表。所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用、不是必需的，或者信息显示在财务报表或相关附注中。

3.展品。见下文(B)项。

​

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101

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102

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​

+表示管理合同或补偿计划。

*根据S-K规则第601项，本展览的部分内容(用星号表示)已被省略。

(C)没有。

项目16.表格10-K摘要

没有。

​

103

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签名

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人正式促使本报告由正式授权的下列签署人代表其签署。

​

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人员以登记人的身份在下列日期签署：