美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至

委托文件编号：001-37695

YUMANITY治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：617-409-5300

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的，☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的，☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

根据登记人最近完成的第二财季最后一个营业日，即2021年6月30日，登记人普通股的收盘价，非关联公司持有的普通股总市值(基于纳斯达克资本市场报告的2021年6月30日收盘价每股11.65美元)约为110,386,092.

自.起2022年3月17日，注册人拥有10,829,749普通股，每股面值0.001美元，已发行和已发行。

注册人为其2022年股东年会提交的委托书的一部分，注册人打算在截至2021年12月31日的财政年度后120天内向证券交易委员会提交，以引用方式并入本年度报告的表格10-K的第III部分。

尤曼尼治疗公司

索引

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解释性说明

2020年12月22日，蛋白质疗法公司(“蛋白质疗法”)完成了之前宣布的与Yumanity公司(前Yumanity治疗公司)的合并交易。根据于二零二零年十一月六日修订、日期为二零二零年八月二十二日的合并及重组协议及计划的条款(“合并协议”)，由ProteoStory的全资附属公司穿山甲合并子公司(“合并子公司”)、Yumanity Holdings，LLC(“控股”)及Yumanity，Inc.之间进行合并及重组，据此，合并子公司与Yumanity，Inc.合并及并入Yumanity，Inc.，而Yumanity，Inc.则作为ProteoStory的全资附属公司继续存在(“合并”)。就在合并生效之前，与Yumanity，Inc.和Yumanity，Inc.合并的控股公司作为幸存的公司继续存在。2020年12月22日，在合并完成之前，ProteoStyle对其普通股进行了20股1股的反向股票拆分(“反向股票拆分”)。合并后，Proteostants公司立即更名为“尤曼尼治疗公司”。

除文意另有所指外，本报告中提及的“公司”、“尤曼尼”、“合并组织”、“我们”、“我们”或“我们”均指合并完成前的控股公司及其附属公司，以及合并完成后的尤曼尼治疗公司及其附属公司。此外，凡提及“蛋白质稳定”或“PTI”时，指的是在完成

合并。

就会计目的而言，根据美国公认会计原则(“GAAP”)，合并被视为“资产收购”，而Yumanity被视为收购方。因此，尤曼尼公司的历史运营业绩将取代合并前所有时期的Proteostance历史运营业绩，合并后所有时期的合并后组织的运营结果将包括在公司的财务报表中。合并后，Yumanity经营的业务成为我们的主要业务。

除另有说明外，本报告中提及的“普通股”是指公司的普通股，每股面值0.001美元。

II

与我们的业务相关的重大风险摘要

我们面临着与我们的企业和行业相关的各种风险。这些风险包括：

以上概述的风险因素应与下文题为“风险因素”的第一部分第1A项“风险因素”一节的全文一并阅读。以及本Form 10-K年度报告中列出的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

三、

有关前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含符合《美国私人证券诉讼改革法》和修订后的《1934年证券交易法》第21E节的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将会”、“将会”或这些词语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性陈述。尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些识别词语。

本年度报告中的前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

四.

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在本年度报告中的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。此外，我们在竞争激烈和快速变化的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的文件，了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的，除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

v

帕RT I

本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除上下文另有要求或另有说明外，术语“我们”、“我们的公司”和“我们的业务”是指尤曼尼治疗公司及其合并的子公司。

项目1.业务

概述

我们是一家生物制药公司，专注于发现和开发针对神经退行性疾病的创新的疾病修改疗法。神经退行性疾病会导致大脑结构和功能的进行性丧失，给患者的神经系统造成毁灭性的损害和广泛的功能障碍。尽管治疗可能有助于缓解与神经退行性疾病相关的一些身体或精神症状，但目前可用的治疗方法很少减缓或阻止神经元的持续丧失，导致严重的未得到满足的需求。我们专门致力于开发新的疗法来治疗破坏性疾病，无论是大型疾病市场还是孤儿疾病市场，如帕金森氏病、路易体痴呆、多系统萎缩或MSA、肌萎缩侧索硬化症(也称为Lou Gehrig病)和额颞叶痴呆(FTLD)。

神经退行性疾病在世界范围内造成了沉重的社会负担，是我们这个时代最大的全球医疗挑战之一。随着人口日益老龄化，影响大脑和中枢神经系统的疾病的患病率正在上升，其压倒性的个人和经济后果给患者、照顾者和治疗提供者造成了损失。神经退行性疾病的患病率不断上升，而疾病改良性治疗的缺乏导致了大量且日益增长的未得到满足的医疗需求。据估计，全球有超过6000万人患有神经退行性疾病，预计每20年这一数字将几乎翻一番。全球每年治疗这些疾病的费用超过1万亿美元。

2022年2月，我们宣布正在探索提升股东价值的战略选择，并聘请H.C.Wainwright作为我们的独家财务顾问协助这一过程。完成这一过程的时间表尚未确定，我们预计不会披露进展，除非董事会得出结论认为披露是适当的或需要披露的。

2月份，我们还开始实施一项战略重组，目标是保存资本。作为重组的一部分，我们将裁减约60%的员工，并采取其他行动，包括减少我们的办公室和实验室空间，以减少支出。

我们的主导项目YTX-7739正在开发中，用于帕金森氏病的潜在治疗和疾病修改。YTX-7739针对的是一种名为硬脂酰辅酶A去饱和酶或SCD的酶。在多种细胞系统中，包括患者来源的神经元，以及在帕金森病的一个新的小鼠模型中，抑制干细胞分化已被证明可以逆转错误折叠的α-突触核蛋白或α-突触核蛋白的毒性，这是一种与帕金森病密切相关的蛋白质。

2022年1月，美国食品和药物管理局(FDA)部分暂停了YTX-7739的多剂量临床试验。部分临床暂停在美国启动多剂量临床试验，直到FDA的担忧得到解决。我们期待与FDA密切合作，充分解决他们的担忧。FDA的行动没有影响我们在欧洲正在进行的多剂量临床试验，并允许我们计划的单剂量制剂临床试验继续进行。

2021年11月10日，我们宣布了YTX-7739在轻中度帕金森病患者中的1b期临床试验的主要结果，该试验评估了YTX-7739的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。1b期临床试验是一项随机、安慰剂对照、双盲多剂量研究，旨在研究YTX-7739的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。报道了20名轻至中度帕金森氏症患者的数据。患者每天服用一次YTX-7739(20毫克或安慰剂)，为期28天。YTX-7739被证明可以抑制其主要靶点SCD，SCD是一种酶，其抑制与帕金森病模型中的神经元存活和改善运动功能密切相关。

治疗28天后，每天给药一次的20毫克剂量将抑制SCD的生物标志物--脂肪酸减饱和指数(FA-DI)降低了约20%-40%，这一范围预计将在临床前研究的基础上具有临床意义。脑脊液中的靶点接触表明YTX-7739越过了血脑屏障。此外，YTX-7739的PK/PD曲线与以前的研究一致，我们相信这将为未来的研究提供剂量选择方面的信息。

YTX-7739总体耐受性良好，所有治疗紧急不良事件的严重程度均为轻度至中度。没有发生严重的不良反应。中度不良事件：帕金森症状加重2例，腰背痛2例，头痛1例，肌痛1例，失眠1例，腰痛1例。

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韧带拉伤，1例出现接种并发症。一名服用安慰剂的患者震颤和帕金森氏症中度恶化，导致停药。在服用YTX-7739的2名或2名以上患者中，与安慰剂相比，发生AES的比例更高的是程序性疼痛、肌肉疼痛、干眼、高胆红素血症、感觉减退、下腰痛和便秘。服用安慰剂的患者中，AES的发生率较高，包括直立性低血压、头痛、震颤、疲劳和头晕。

正如预期的那样，在仅仅28天的服药后，临床评估(统一帕金森氏病评定量表III(UPDRS III)、蒙特利尔认知评估(MoCA))或大多数探索性生物标志物没有统计学上的显著差异。在8名患者中完成了YTX-7739对脑活动影响的定量脑电(QEEG)评估，结果显示与基线相比有统计学意义的变化，提示突触功能有潜在的改善。

我们的科学基础的核心是我们的药物发现引擎，它基于从怀特黑德研究所获得许可的技术，怀特黑德研究所是麻省理工学院的附属机构。这项核心技术与我们的投资和进步相结合，旨在实现快速筛选，通过克服致病基因网络中的毒性来识别具有修改疾病潜力的候选产品。许多神经退行性疾病的毒性是由于错误折叠的蛋白质在大脑中异常堆积造成的。我们利用我们专有的发现引擎来识别和筛选新的药物靶点和药物分子，以了解它们保护神经细胞免受错误折叠蛋白质引起的毒性的能力。到目前为止，我们已经确定了20多个靶点，其中大多数以前没有与神经退行性疾病有关。

2020年第二季度，我们与默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)在ALS和FTLD领域达成了战略研发合作，预付款和潜在的里程碑式付款高达5.3亿美元，外加特许权使用费。

神经退行性疾病市场及其挑战

许多因素，包括与疾病相关的生物学假说太少，大脑固有的复杂性，以及患者高度异质性，在过去几十年里导致了失败的方法的墓地，到目前为止，针对神经退行性疾病的疾病修改疗法几乎没有产生。

我们相信这种情况即将改变。最近的科学和技术进步包括对疾病相关生物学的更好理解、创新的靶标发现技术、可能更好地预测动物模型、新的成像方法以及新的生物标志物的识别。这些进展点燃了对神经退行性疾病研究和开发的新的关注和承诺，我们是这场新兴革命的前沿公司之一。

神经退行性疾病的临床研究和潜在疗法的评估面临着几个障碍。一个主要的考虑因素是神经退行性疾病的遗传异质性，以及具有相似临床诊断的患者的疾病生物学随后的变异。我们认为，这种程度的异质性远远超过之前所认识到的程度，可能是由于遗传和环境因素的独特组合，这些因素对治疗方法的开发和个别患者的适当使用具有重要影响。我们认为，在试验中需要一套更大、更准确的生物标志物来帮助诊断以及监测疾病进展和治疗反应。在病程早期和症状出现之前对脑细胞的损害给临床试验的设计带来了进一步的挑战，因为参加临床试验的患者通常是在脑细胞已经发生重大损害的情况下根据疾病症状的表现来选择的。例如，越来越复杂的成像研究表明，患者在获得帕金森氏病诊断资格之前，已经失去了至少40%到60%的多巴胺能神经元完整性，这表明脑细胞的损害在临床症状显现之前就开始了很长时间，通常是几十年。因此，以前许多神经退行性疾病的临床试验都包括了处于疾病阶段的患者，超过这个阶段，病情进展就不能再改变了。因此，临床试验最好是在患者群体中进行，这些患者处于足够早期的阶段，潜在的疾病修改疗法有机会保护现有的脑细胞和功能。早期诊断的方法仍然是神经退行性临床研究领域的一个焦点。

在帕金森氏病中，过去几十年来药物治疗的基石一直专注于暂时补充多巴胺或模仿多巴胺的作用，例如使用多巴胺前体左旋多巴。左旋多巴对患者处理疾病的一些运动症状非常有帮助，但不会改变疾病的进展。某些疾病修饰分子目前正在进行早期临床试验，以研究移除或降低α-突触核蛋白水平的可能性。然而，这些计划主要集中在抗体的开发上。治疗性抗体是系统注射的大分子，因此面临着跨越血脑屏障并渗透到大脑的重大挑战，而大脑是神经退行性疾病的靶组织。即使一些有限数量的抗体可以渗透到大脑中，抗体也面临着进一步的挑战。α-突触核蛋白在细胞内发挥促进囊泡运输的作用，然而，当α-突触核蛋白错误折叠时，它被认为有更大的聚集和破坏细胞内多个关键过程的倾向。这种病理的最终表现是神经元内路易体的形成，这是营养不良和退化细胞的标志。以细胞内病理过程为靶点的治疗方法有望阻止这种毒性进展。α-突触核蛋白也可以由神经元分泌，虽然功能尚不清楚，但这导致了细胞外的α-突触核蛋白。就是这个

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抗体疗法的靶点通常被认为在细胞外或细胞外与蛋白质相互作用的人群。因此，我们认为抗体接触α-突触核蛋白的机会较少，最近，两种针对α-突触核蛋白的抗体候选药物在第二阶段试验中未能达到主要的临床终点。相比之下，我们正在开发小分子，我们的酵母平台通过设计预先选择这些小分子，以穿过血脑屏障并扩散到细胞中，在细胞中α-突触核蛋白会导致细胞毒性和损害。YTX-7739针对SCD酶，其抑制已被证明有助于克服α-突触核蛋白的毒性，促进对神经元的保护。

我们的方法

我们的方法是通过解决神经变性研究中的根本和持久的障碍来打开通往新疗法的道路：对疾病机制的了解不足和缺乏新的生物靶点。我们相信，基于对疾病生物学更好的理解，专注于新的药物靶点的计划将使开发疾病修改疗法的成功可能性更高。

我们的发现引擎建立在我们从怀特黑德研究所独家授权的核心使能技术之上，怀特黑德研究所是麻省理工学院的一个附属机构。核心发现技术是在我们的联合创始人苏珊·林德奎斯特博士的实验室里创造的。林德奎斯特博士和她团队的资深科学家整合了多个技术平台，创建了一个药物发现引擎，旨在可靠地对神经退行性疾病的基本机制产生新的见解，并揭示新的潜在药物靶点和药物分子，它们以一系列不同的方式解决神经退行性疾病，其中许多以前是未知的。

发现引擎的核心是一个关键的洞察力，即蛋白质错误折叠是几乎所有神经退行性疾病的根源，可以在酵母细胞中建模。然后使用高通量技术将这些酵母模型与大型化学库进行筛选，筛选出保护细胞免受错误折叠的人类疾病相关蛋白所产生的毒性的化学物质。然后使用一系列化学遗传技术来发现这些保护性分子的生物靶标和途径。我们的技术还允许筛选单个基因缺失的酵母集合，这样，当观察到救援时，可以推断该酵母菌株中缺失的基因参与了改善错误折叠的人类疾病相关蛋白的毒性。由于对原始酵母系统的唯一修改是引入了罪魁祸首错误折叠蛋白，因此任何可以保护细胞免受由此产生的毒性的分子或基因缺失都是有意义的。保护性分子和生物靶标的发现，特别是在以前未知的情况下，可以揭示新的或未开发的研究领域。我们认为，小分子和基因救援筛选之间的互补和重叠有可能创建一个相互关联的强大生物过程网络，可以进一步识别以前未知的治疗靶点。我们使用信息学、尖端干细胞和IPSC实验技术，探索从酵母系统到人类疾病相关细胞的这些细胞保护发现。发现引擎被设计成最终输出新的程序：具有新的生物靶点的分子，然后可以通过标准的临床前药物开发过程进行进展。

我们相信，我们的专有发现引擎有可能极大地扩展围绕神经退行性变的复杂生物学的知识，并进一步允许启动发现计划，而不是目前存在的传统的、有限的一组假设。与在非活的试管系统中开始的一些更典型的做法相比，在活的酵母系统中筛选命中可以节省时间，因为它可以更快地提供与生物相关的读数。此外，酵母细胞膜和血脑屏障之间的共同特征，例如类似的膜渗透性、极性和用于去除非本地化合物的药物泵，意味着可以渗透到酵母细胞以实现细胞内救援的分子也可能穿透血脑屏障。此外，我们的分子已经在患病的人类细胞中进行了测试。体外在临床前发展的开始而不是结束时.我们认为，与在人体组织进行任何实际测试之前进行多轮动物研究的更传统范式相比，在这一背景下取得成功可以增强人们对项目的信心。

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我们的发现引擎的主要优势

我们利用我们发现引擎的力量，产生了一系列有前景的新型药物靶点和分子的强大组合。然后，我们优先考虑最有希望的目标，以加快药物发现计划，并将化合物推进到临床前，并最终进入临床开发。到目前为止，这种方法已经发现了20多个新的靶点、途径、机制和分子，我们相信这些靶点、途径、机制和分子有可能改善与神经退行性疾病相关的基本细胞毒性。

随着发现过程的推进，被发现的目标可能会成熟为程序。我们的主导计划YTX-7739针对的是SCD酶，这是我们的发现引擎中识别和验证的早期目标之一，正在研究用于治疗帕金森氏症。我们还在开发先导化合物，并验证通过与默克公司的研究合作取得进展的两个目标。多个潜在适应症的其他目标正处于发现过程的不同阶段。

我们的管道

我们所有的候选治疗药物都是小分子药物，并针对口服给药进行了优化和配方。我们拥有YTX-7739和所有其他目标的开发权和商业化权利，但我们与默克公司的研究合作除外，默克公司已经批准了这些潜在的项目，并将进行IND毒理学和安全药理学、临床开发和商业化。

YTX-7739是一种新型小分子药物，可用于治疗帕金森氏病及相关的α-突触核蛋白紊乱。导致这个先导化合物的程序是我们发现引擎的第一个优先输出程序。YTX-7739旨在改善α-突触核蛋白毒性对人类细胞造成的后果，这种毒性会导致细胞功能障碍，特别是蛋白质或脂质结合囊泡在细胞内的定向运动或运输中断。YTX-7739的靶标是SCD酶，该酶催化脂类代谢途径中的反应。

α-突触核蛋白是一种蛋白质，它是路易体的重要组成部分，路易体是帕金森氏病、路易体痴呆、多发性硬化和其他神经疾病的病理特征，统称为“突触核病”。目前治疗帕金森氏症的方法是控制该疾病的早期运动症状。我们使用YTX-7739的差异化和潜在的疾病修改方法的目标是阻止与α-Synuclein错误折叠和聚集相关的细胞内毒性，以使细胞继续正常运作，并减缓甚至可能阻止疾病的进行性退化后果。

2021年11月10日，我们宣布了YTX-7739在轻中度帕金森氏病患者中的1b期临床试验的主要结果。1b期临床试验是一项随机、安慰剂对照、双盲多剂量研究，旨在研究YTX-7739的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。报道了20名轻至中度帕金森氏症患者的数据。患者每天服用一次YTX-7739(20毫克或安慰剂)，为期28天。YTX-7739被证明可以抑制其主要靶点SCD，SCD是一种酶，其抑制与帕金森病模型中的神经元存活和改善运动功能密切相关。

治疗28天后，每天给药一次的20毫克剂量将抑制SCD的生物标志物--脂肪酸减饱和指数(FA-DI)降低了约20%-40%，这一范围预计将在临床前研究的基础上具有临床意义。目标参与度为

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脑脊液显示YTX-7739穿过了血脑屏障。此外，YTX-7739的PK/PD曲线与以前的研究一致，我们相信这将为未来的研究提供剂量选择方面的信息。

YTX-7739总体耐受性良好，所有治疗紧急不良事件的严重程度均为轻度至中度。没有发生严重的不良反应。积极治疗组中度不良反应包括帕金森症状加重2例，腰背痛2例，头痛1例，肌痛1例，失眠1例，韧带拉伤1例，接种并发症1例。一名服用安慰剂的患者震颤和帕金森氏症中度恶化，导致停药。在服用YTX-7739的2名或2名以上患者中，与安慰剂相比，发生AES的比例更高的是程序性疼痛、肌肉疼痛、干眼、高胆红素血症、感觉减退、下腰痛和便秘。服用安慰剂的患者中，AES的发生率较高，包括直立性低血压、头痛、震颤、疲劳和头晕。

正如预期的那样，仅在给药28天后，在临床评估(UPDRS III，MoCA)或大多数探索性生物标志物方面没有统计上的显著差异。此外，在8名患者中完成了对YTX-7739对大脑活动影响的qEEG评估，与基线相比，评估结果显示出统计上的显著变化，暗示着突触功能的潜在改善。我们计划在未来的临床研究中进一步验证该诊断标记物的作用。

2022年1月，美国食品和药物管理局(FDA)部分暂停了YTX-7739的多剂量临床试验。部分临床暂停在美国启动多剂量临床试验，直到FDA的问题得到解决。FDA没有停止所有的临床规划，并允许我们计划的单剂临床试验继续进行。我们期待与FDA密切合作，充分解决他们的担忧。在我们努力解决FDA的担忧的同时，我们已经暂停了我们计划的YTX-7739在多形性胶质母细胞瘤患者中的机会窗临床研究，并探索其他适应症。

另外两个项目是ALS和FTLD治疗的新靶点。这些潜在项目的活动目前正在通过与默克公司的研究合作进行，为我们提供高达5.3亿美元的潜在里程碑加上特许权使用费。如果这些潜在的计划成功并实现了小分子药物的完全靶向验证，它们将进入由默克公司进行的IND-Enabling安全药理学和毒理学研究，默克公司还将负责任何后续的临床开发和商业化。

除了这些计划，我们还有其他目标，这些目标构成了一个丰富的发现管道。

领导班子与科学班子

我们由一支经验丰富的高管团队领导，他们曾在上市公司和私营公司以及小型和大型生物制药公司工作过。管理团队在神经学、神经科学、罕见疾病和肿瘤学方面拥有深厚的专业知识。

我们的首席执行官是理查德·彼得斯，医学博士，梅里马克制药公司的前总裁、首席执行官和董事公司的首席执行官，以及赛诺菲制药公司的前高级副总裁和全球罕见病部负责人。Mike Wyzga是我们的首席财务官，他曾是Needham&Company医疗保健投资银行团队的副总裁，也曾在花旗集团的医疗保健企业和投资银行部门工作。Paulash Mohsen是我们的首席商务官，他是Cubist(被默克收购)的前加拿大地区经理和Optimer PharmPharmticals(被Cubist收购)的战略和业务运营副总裁，也是辉瑞的战略和多渠道管理副总裁。

我们的联合创始人和董事会主席是N.Anthony Coles医学博士，在2013年将其出售给安进之前，他曾担任Onyx制药公司的首席执行官，现在是Cerevel Treeutics的首席执行官。我们的另一位联合创始人是已故的苏珊·林德奎斯特博士，著名的细胞生物学家、国家科学奖章获得者、霍华德·休斯医学研究所研究员和怀特黑德研究所的前董事研究员。

我们的发现引擎平台

综述-蛋白质错误折叠与毒性级联

DNA是所有蛋白质的基本密码。DNA中的信息和我们基因中的信息首先被转录成RNA，然后翻译成氨基酸的线性链，氨基酸是细胞内所有蛋白质的基石。然后，氨基酸的线性链以非常精确、高度复杂的方式折叠形成蛋白质，每个蛋白质都有明确的形状和结构，使它们能够执行正常的生物功能。当蛋白质折叠出错时，蛋白质的关键功能可能会丢失，或者可能会获得新的异常功能。

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蛋白质错误折叠在阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、MSA、ALS和FTLD等神经退行性疾病的发生和发展中起着关键作用。在每种疾病中，作为罪魁祸首的蛋白质错误折叠，它们形成聚集体，这些聚集体可能结合成斑块，在脑细胞或脑组织中形成粘性沉积。这些聚集体和斑块会以多种方式干扰正常的细胞功能。例如，它们可能会干扰细胞内蛋白质或脂结合囊泡的定向运动或运输，或者可能引发炎症反应。它们还可能阻碍化学和酶过程。最终，这些聚集体和斑块会导致神经细胞损伤和细胞死亡。

在过去的15年里，遗传学的一场革命导致了神经退行性疾病的遗传风险因素的确定，以及一些与蛋白质错误折叠过程有因果关系的基因。遗传单个特定基因突变的患者通常会出现早发性和侵袭性疾病。遗传数据使基于致病基因过度表达的动物和细胞病理模型的发展成为可能。虽然这些模型无疑是一个重要的进步，但它们往往不能复制疾病病理学的全部特征。因此，到目前为止，还没有确凿的证据表明，简单地减少错误折叠蛋白的水平可以减少神经退行性疾病的发生，或者为治疗人类神经退行性疾病提供一种有效的治疗方法。

蛋白质聚集体的形成发生在不同的地方。在阿尔茨海默氏症中，蛋白质聚集体存在于细胞外的斑块中，但在帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化症等疾病中，错误折叠的蛋白质往往会聚集在一起，在脑细胞内产生毒性效应。这些细胞内的蛋白质聚集体受到细胞膜的保护，因此超出了以蛋白质为基础的药物的典型作用范围，例如抗体，这些药物不能有效地穿过细胞膜。寻求使用抗体疗法与错误折叠的蛋白质结合的正在进行的试验只能在蛋白质处于细胞膜外时才能做到这一点，细胞膜外的蛋白质在其生命周期中相对较少。

蛋白质错误折叠和聚集的毒性后果最终导致细胞死亡，死亡细胞在特定大脑区域积累标志着疾病症状和严重程度的进展。我们的目标是通过保护细胞免受这些错误折叠的蛋白质的影响来保持细胞存活，从而减缓疾病的进展。我们的发现引擎旨在更好地了解蛋白质错误折叠和聚集引发细胞毒性的过程，并以一种方式做到这一点，使我们能够识别新的靶点和生物过程的网络，当使用治疗药物进行调节时，我们相信这些过程将改善蛋白质错误折叠引发的毒性，使细胞继续正常运作，并阻止疾病的发展。我们相信，识别这些新的靶点和近距离的生物网络，以及调节它们的分子，使我们能够为神经退行性药物的发现提供一种新的治疗方法。

我们的节目

我们已经利用我们的发现引擎识别了20多个以前与神经退行性疾病无关的不同生物靶点，我们认为这些靶点适合于未来的疾病修改药物发现计划。我们的主要项目YTX-7739用于帕金森氏病的潜在治疗和疾病修改，目前正处于第一阶段临床试验。与默克公司合作，我们目前还在牵头优化另一项潜在的ALS和FTLD治疗计划。

我们的销售线索计划-YTX-7739

我们一直在开发用于治疗帕金森氏症的YTX-7739。YTX-7739是我们的发现引擎确定的第一个优先候选药物，旨在通过抑制干细胞脱氢酶(一种将饱和脂肪酸代谢成单不饱和形式的酶)来降低α-突触核蛋白的毒性。

帕金森氏病概述

帕金森氏症是一种慢性进行性中枢神经系统疾病，是美国仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，估计有50万至100万例流行病例。据信，全球有1000多万人患有帕金森氏症。在帕金森氏症患者中，大脑中神经元的过早死亡会降低神经递质多巴胺的水平，导致运动功能障碍，包括震颤、缓慢运动、肌肉僵硬以及平衡、摔倒、吞咽、说话和写作困难。与这种疾病相关的大脑的其他变化可能会导致认知和感觉症状。这种疾病的其他特征包括连接大脑和其他系统的神经中断，如心血管、胃肠和泌尿生殖系统，以及睡眠障碍、便秘和嗅觉丧失。晚期帕金森氏症使人严重虚弱，其症状使患者更有可能经历危及生命的医疗问题。因此，虽然帕金森氏症并不直接导致死亡，但它仍然是美国第14大主要死因。

在美国，每年约有6万人被诊断出患有帕金森氏症，大多数人在50岁之后。美国国立卫生研究院估计，美国每年治疗帕金森氏症的成本为140亿美元，生产力损失等间接成本至少再增加60亿美元。与许多其他神经退行性疾病一样，最大的

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帕金森氏症的危险因素是年龄的增加。因此，不断增长的老年人口和更长的平均寿命可能会增加帕金森患者的数量，并增加对有效治疗的需求。目前，据估计，到2040年，美国被诊断为帕金森氏症的人数将翻一番。

虽然某些帕金森氏症病例与罕见的基因突变有关，但在大多数病例中，遗传和环境因素都可能导致帕金森氏症的发生。此外，虽然大多数帕金森氏症的生物学原因尚不清楚，但帕金森氏症的核心病理是中脑多巴胺能神经元的退化。在某些情况下，细胞丢失与神经细胞内路易氏包涵体的形成有关。异常聚集的α-突触核蛋白是路易体的主要成分，路易体是帕金森病的病理标志。路易小体和其他相关纤维的存在与神经元丢失和死亡、运动功能下降和认知功能障碍有关。

当前治疗方法的局限性

目前还没有已知的治疗帕金森氏症的方法。帕金森氏症的药物治疗旨在暂时补充多巴胺或模仿多巴胺的作用。它们通常有助于降低肌肉僵硬，提高运动的速度和协调性，并减轻震颤。

多巴胺前体左旋多巴是最常用的药物疗法。虽然总体上非常有帮助，但一些症状对左旋多巴的反应不是很好，如平衡困难、摔倒、说话和吞咽困难以及记忆问题。滴定和寻找最佳剂量也可能是一项挑战，患者可能会经历药物浓度降至低于其个人需要的“开”和“关”时期。不幸的是，长期使用左旋多巴经常与其他运动并发症的发展有关，例如运动障碍，或失控的非自主运动。其他疗法试图使用单胺氧化酶-B抑制剂来减缓多巴胺的降解。儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和卡比多巴可用于减少左旋多巴的降解。金刚烷胺是一种N-甲基-D-天冬氨酸或NMDA受体拮抗剂，也被使用，可能通过多种机制发挥作用。帕金森氏症的药物治疗通常根据患者和疾病的特点进行个性化治疗，患者在整个病程中可能会接受多种药物治疗，包括针对共病和对症治疗的其他药物，如抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药物。虽然这些疗法解决了帕金森氏症的症状，但从长远来看，它们无法阻止疾病的发展。结果，随着时间的推移，这些对症疗法失去了疗效，患者几乎没有治疗选择。

除了药物治疗外，脑深部电刺激也可用于控制帕金森氏症的运动症状，通常是在疾病的晚期。除了药物治疗外，还鼓励采用整体治疗方法，患者可以从定期锻炼、心理、身体、职业和语言治疗、营养咨询、教育、支持小组以及使用辅助设备和护理人员救济中受益。

目前有少量的早期临床试验，研究直接降低α-突触核蛋白改变疾病进程的可能性。然而，这些程序主要基于抗体疗法，由于它们的大小，不容易进入大脑或脑细胞，据信只与已分泌或从细胞释放的细胞外α-突触核蛋白相互作用。病理性α-突触核蛋白聚集体的形成，称为路易小体，发生在细胞内，治疗性抗体影响随后有毒的α-突触核蛋白级联的能力尚不清楚。

我们的解决方案

YTX-7739是一种小分子，有可能减缓或阻止帕金森氏症患者的疾病进展。使用我们的发现引擎和帕金森氏病患者细胞系，我们确定SCD是由α-突触核蛋白介导的毒性引起的疾病的生物靶酶。YTX-7739被设计用来抑制SCD，以降低α-突触核蛋白在细胞内的毒性。

这个α-突触核蛋白毒性级联反应

聚集的α-突触核蛋白是帕金森氏病患者大脑中形成的病理性路易小体的主要成分。尽管α-突触核蛋白的确切分子功能尚不清楚，但它已被认为是一种膜相关的脂质结合蛋白，并与囊泡运输有关，囊泡运输是细胞在不同细胞目的地之间运输物质的过程，以及膜的弯曲和融合。

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在酵母中，α-突触核蛋白的过表达通过破坏包括囊泡运输在内的多种细胞机制而导致严重的细胞毒性。这些干扰发生在酵母模型和哺乳动物系统中，其中α-突触核蛋白的突变或过表达增加了膜相关的α-突触核蛋白的数量，这反过来又损害了囊泡的运输，增加了细胞的应激和毒性。重要的是，人类遗传学研究表明，α-突触核蛋白的突变和过度表达会导致严重和快速发展的帕金森病，这种与疾病严重程度的关系几乎肯定涉及α-突触核蛋白聚集体对细胞膜功能的毒性影响。

YTX-7739的目标

我们发现SCD是我们无偏见表型筛选工作的结果，我们鉴定了一系列化合物，这些化合物有效地保护细胞免受α-突触核蛋白介导的毒性。使用我们的发现引擎的目标识别能力，我们能够确定在这种保护中涉及的特定生物目标是抑制Ole1，Ole1是人类SCD的直接对应物和单一酵母脂肪酸去饱和酶。

酵母菌中的Ole1和人类中的SCD是代谢饱和脂肪并将其分解为不饱和脂肪成分的酶。不饱和脂肪是细胞膜的重要组成部分，因为它们调节的过程包括膜的流动性、曲率和融合。矛盾的是，膜中不饱和脂肪水平越高，α-突触核蛋白对囊泡转运的损害和毒性就越大。抑制SCD酶活性可降低不饱和脂类水平，从而改善与α-突触核蛋白表达增加相关的有害的囊泡运输缺陷。我们的假设是，降低α-突触核蛋白的活性将减少细胞内由突触核蛋白引起的异常囊泡运输，从而减少神经毒性的积累，并减缓帕金森氏病及相关疾病患者神经功能损害的进展。

下面的图表展示了抑制从帕金森氏病患者制备的患病人类细胞系中抑制SCD酶的影响。该患者在α-突触核蛋白序列中有单一氨基酸突变。红线显示了含有α-突触核蛋白突变的细胞死亡的风险。显示死亡风险较低的黑色系是一种对照细胞系--在基因上与帕金森氏病患者细胞系相同，但使用CRISPR技术产生的α-Synuclein突变得到了纠正。不断增加的蓝色线条代表了含有突变的细胞在暴露于一种强大的SCD抑制剂的浓度增加时的存活。如图表所示，抑制SCD可以将含有突变的细胞系中的细胞死亡降低到突变校正对照的水平。存活效果的改善依赖于SCD抑制剂的浓度。

抑制SCD纠正帕金森病患者细胞系的细胞死亡

除了证明抑制SCD可以保护培养皿中生长的人类神经元外，我们还在一种新的帕金森氏病小鼠模型中探索了抑制SCD的效果。这种小鼠被设计成表达人类α-突触核蛋白的突变版本，这会导致大脑中进行性运动障碍和病理性神经细胞丢失，类似于帕金森氏症的进展。多巴胺替代疗法是帕金森病治疗的标准疗法，可以部分逆转这些转基因小鼠的运动缺陷，证明了该模型与疾病的相关性。当这些小鼠服用YTX-7739 4个月时，预期的运动缺陷从未出现，而在同一项研究中，接受安慰剂的类似小鼠证明了预期的运动行为改变。有趣的是，当这些工程α-突触核蛋白中的scd1基因被移除时

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被称为基因敲除的小鼠，将模仿SCD抑制剂的效果，这些小鼠也显著减少了运动障碍和病理性神经元丢失。这些研究证明了降低α-突触核蛋白活性的一致性效果，并验证了SCD作为在疾病相关模型中减少SCD-突触核蛋白毒性效应的靶点。

六个月大婴儿的运动行为

虽然我们已经确定抑制干细胞脱氢酶可以保护细胞免受α-突触核蛋白的毒性，但其确切的保护机制还没有确定。我们认为至少有三种可能的作用机制：(1)SCD抑制逆转由α-突触核蛋白聚集引发的脂肪酸去饱和度的毒性增加，(2)SCD抑制直接拮抗α-突触核蛋白对膜性质和/或转运的毒性效应，或(3)减少脂肪酸去饱和度改善α-突触核蛋白与细胞膜的直接毒性相互作用。

SCD酶生物学的知识也使我们能够定义一个可以用来测量靶标抑制的生物标记物。具体地说，由于SCD的底物是十六碳或C16或十八碳或C18饱和脂肪酸，而产物是C16和C18单不饱和脂肪酸，因此我们可以通过测量C16和C18前体及其单不饱和产物的数量或比例来监测对SCD的药物效果。这一分析的结果给出了脂肪酸减饱和指数，或FA-DI，表示为单不饱和C16或C18底物数量除以相应饱和脂肪酸数量的比率。FA-DI为我们提供了一个生物标记物，使其能够测量其化合物对SCD的影响体外培养和体内.

临床试验

YTX-7739目前处于第一阶段临床开发，包括在健康志愿者中进行单次递增剂量(SAD)研究，在健康志愿者中进行多次递增剂量(MAD)研究，在帕金森氏症患者中进行1b期研究。SAD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量研究，旨在研究YTX-7739在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学，并已完成。SAD研究是在荷兰的一个地点分三部分进行的。第一部分是研究健康受试者递增剂量YTX-7739的安全性、耐受性和药代动力学。第二部分和第三部分是研究食物对YTX-7739在健康受试者体内药代动力学的影响。

在SAD研究中，56名健康志愿者(年龄19-39岁；男性22名，女性34名)单次口服YTX-7739，剂量从5 mg到400 mg。40名受试者参加了这项研究的安慰剂对照、随机、双盲部分，其中包括7个队列，每个队列8名受试者，按6：2的比例随机服用YTX-7739或安慰剂。其中16名受试者还参加了两个队列，在这些队列中，YTX-7739与食物一起服用。此外，两个队列各有8名受试者(16名受试者

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总共)参与了开放标签的方式，以进一步为MAD研究的剂量选择提供信息。安全评估包括但不限于不良事件、严重不良事件、安全实验室测试、生命体征和心电图。此外，还收集了血浆药物浓度以评估药代动力学变量，还包括药效学生物标志物，以探索YTX-7739改变血浆脂肪酸水平的潜力。没有发现安全问题，YTX-7739被发现总体上耐受性良好，大多数不良事件的严重程度都是轻微或中度的。在联邦状态下，ytx-7739的半衰期与良好的剂量比例药代动力学(Pk)曲线相结合，支持每天低剂量的食物给药将维持目标暴露范围。

在给药状态下，在5 mg、10 mg、30 mg和250 mg剂量水平下，所达到的最大血药浓度和浓度-时间曲线下的24小时面积均呈剂量线性增加，表明YTX-7739暴露在5-250 mg剂量范围内。根据药效学模型，试验中的药物血浆浓度超过了暴露水平，估计足以进行靶向接触。与临床前数据一致，YTX-7739还显示了脑脊液(CSF)中与临床相关的药物浓度。这项SAD试验的结果支持进展到MAD试验。

2021年11月10日，我们公布了来自我们的YTX-7739治疗轻中度肺癌的1b期临床试验帕金森病。1b期临床试验是一项随机、安慰剂对照、双盲多剂量研究，旨在研究YTX-7739的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。报道了20名轻至中度帕金森氏症患者的数据。患者每天服用一次YTX-7739(20毫克或安慰剂)，为期28天。

YTX-7739被证明可以抑制其主要靶点SCD，SCD是一种酶，其抑制与帕金森病模型中的神经元存活和改善运动功能密切相关。治疗28天后，每天给药一次的20毫克剂量将抑制SCD的生物标志物--脂肪酸减饱和指数(FA-DI)降低了约20%-40%，这一范围预计将在临床前研究的基础上具有临床意义。脑脊液中的靶点接触表明YTX-7739越过了血脑屏障。此外，YTX-7739的PK/PD曲线与以前的研究一致，我们相信这将为未来的研究提供剂量选择方面的信息。

YTX-7739总体耐受性良好，所有治疗紧急不良事件的严重程度均为轻度至中度。没有发生严重的不良反应。中度不良事件：帕金森症状加重2例，腰背痛2例，头痛1例，肌痛1例，失眠1例，韧带拉伤1例，疫苗接种并发症1例。一名服用安慰剂的患者震颤和帕金森氏症中度恶化，导致停药。在服用YTX-7739的2名或2名以上患者中，与安慰剂相比，发生AES的比例更高的是程序性疼痛、肌肉疼痛、干眼、高胆红素血症、感觉减退、下腰痛和便秘。服用安慰剂的患者中，AES的发生率较高，包括直立性低血压、头痛、震颤、疲劳和头晕。

正如预期的那样，在仅仅28天的服药后，临床评估(统一帕金森氏病评定量表III(UPDRS III)、蒙特利尔认知评估(MoCA))或大多数探索性生物标志物没有统计学上的显著差异。在8名患者中完成了YTX-7739对脑活动影响的定量脑电(QEEG)评估，结果显示与基线相比有统计学意义的变化，提示突触功能有潜在的改善。

我们潜在的附加计划

我们目前有两个临床前项目，正在通过与默克公司的研究合作取得进展。2021年12月17日，默克公司通知我们，我们为一个项目提交的第一个数据包满足了进入研究合作下一阶段的要求。这一里程碑的实现引发了默克公司500万美元的里程碑式付款，这笔付款于2022年2月收到。我们不能保证未来里程碑或特许权使用费的支付时间，也不能保证我们将收到任何未来的付款。默克公司将负责IND毒理学和安全性药理学研究，以及随后的临床开发和商业化。

肌萎缩侧索硬化症和FTLD疾病概述

ALS，也被称为Lou Gehrig病，是一种神经退行性疾病，影响大脑和脊髓的神经细胞。在健康人中，大脑中的上运动神经元向脊髓和脑干中的下运动神经元发送信号，后者向肌肉发送信号，从而产生身体运动。在肌萎缩侧索硬化症中，上运动神经元和下运动神经元都退化或死亡，导致肌肉功能丧失，进而导致严重的行动、言语和沟通障碍。

肌萎缩侧索硬化症的早期症状通常包括肌肉无力或僵硬，随着时间的推移，所有自愿控制的肌肉都会受到影响。随着肌萎缩侧索硬化症的进展，个体失去了力量和说话、进食和移动的能力。许多患者失去了肌肉维持呼吸的能力，需要永久的呼吸机支持。肌萎缩侧索硬化症患者通常会保留其较高智力表现的能力

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例如推理、记忆、理解和解决问题等过程，所以他们完全意识到自己的肌肉功能正在逐渐丧失。肌肉控制的持续恶化会导致呼吸衰竭和死亡，平均存活时间为三年。大约20%的ALS患者可以活五年，10%的人可以活10年，5%的人可以活20年或更长时间。

根据ALS协会的数据，2016年，有1.4万至1.5万名美国人患有ALS。肌萎缩侧索硬化症最常见的诊断年龄在55岁到75岁之间，只有10%的肌萎缩侧索硬化症患者能存活十年或更长时间。在美国，肌萎缩侧索硬化症的医疗和非医疗成本，包括收入损失，每年在2.56亿美元到4.33亿美元之间，每名患者每年的肌萎缩侧索硬化症成本超过6万美元。

FTLD是一组相关症状和过程的总称，通常也称为额颞叶痴呆、额颞叶变性或痴呆症或匹克氏病，影响大脑的额叶和颞叶。从形式上讲，额颞叶退行性变的过程导致额颞叶痴呆。疾病过程导致神经元退化和额叶和颞叶脑区萎缩，从而导致人格、行为和语言的进行性改变。FTLD有不同的类型，表现为影响行为和个性的额叶或行为变异体，或者是原发的进行性失语症变异体，由于言语丧失和无法使用和理解语言而导致沟通困难。FTLD患者常表现出攻击性和强迫行为，并在性行为方面有不同程度的改变。

据信，FTLD在美国的患病率约为6万例。发病年龄从21岁到80岁不等，大多数病例发生在45岁到64岁之间。鉴于与阿尔茨海默病相比，FTLD的发病年龄较早，因此FTLD被认为是60岁以下人群中最常见的痴呆症形式。FTLD的年度医疗和非医疗成本估计为每位患者约12万美元，这表明仅在美国，每年对社会疾病的影响就超过70亿美元。

这些情况通常被认为是一种谱系障碍，其中“纯”肌萎缩侧索硬化症是一种神经肌肉疾病，而“纯”FTLD是一种与痴呆相关的疾病。许多患者在这两种类型的症状谱上都表现出不同程度的症状。

当前治疗方法的局限性

目前还没有治疗肌萎缩侧索硬化症的已知方法。90%或更多的ALS病例的病因不明。被称为散发性ALS的遗传和环境因素可能在这些病例中发挥作用。相比之下，高达10%的ALS病例是遗传性的家族性形式。家族性肌萎缩侧索硬化症与许多基因突变有关，最常见的是C9orf72和SOD1。在所有的肌萎缩侧索硬化症病例中，上下运动神经元都会丢失，导致肌肉功能障碍和萎缩。美国已经批准了两种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物，利鲁唑和依达拉奉。利鲁唑显示出对生存的好处，依达拉奉延缓了日常功能评估的下降。

目前也没有治疗FTLD的已知方法，也没有任何经批准的治疗这种疾病的药物。患者有时会被禁止服用利鲁唑，尽管其在这一适应症中的有效性尚不确定。为了管理生活质量，抗抑郁药物被开出帮助缓解焦虑和强迫行为，抗精神病药物有时可以帮助控制非理性和危险的行为。睡眠辅助剂也被开来帮助治疗失眠和睡眠障碍。

竞争

生物技术和制药行业，包括神经退行性疾病领域，竞争激烈，容易受到快速和重大技术变革的影响。虽然我们相信其Discovery Engine平台及其员工和顾问、科学知识和开发经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。其中几个实体拥有商业产品、强大的药品管道、现成的资本和成熟的研发组织。我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。小型或初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。如果我们的候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、品牌和仿制药竞争的水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

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我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争，包括但不限于：

与默克公司的合作协议

2020年6月，我们与默克公司签订了独家许可和研究合作协议，或称默克合作协议，以支持治疗ALS和FTLD的产品的研究、开发和商业化。

根据默克合作协议，我们授予默克独家的全球许可，有权根据与我们的ALS和FTLD计划相关的两个特定未披露目标的某些知识产权授予和授权再许可，以制造、制造、使用、进口、提供销售和销售此类知识产权涵盖的化合物和产品。如果在默克合作协议的有效期内，对此类化合物或产品的开发将侵犯我们控制的已发布专利的权利要求，我们还根据此类已发布专利授予默克非独家、可再许可、免版税的许可，以开发此类化合物和产品。

根据默克公司合作协议的条款，我们和默克公司各自有责任按照双方商定的研究计划开展某些研究活动。在研究计划的某些阶段完成后，默克公司将选择推进或终止适用的研究计划。研究计划完成后，默克公司负责根据研究计划开发的化合物和任何含有此类化合物的产品的开发和商业化。

作为根据默克协作协议授予默克的许可证的对价，默克向我们支付了一次性预付款，并购买了控股公司的C类优先股。根据默克合作协议的条款，如果默克选择推进研究计划，并在实现特定的研发里程碑时，我们有资格获得最高2.8亿美元，如果实现基于销售的特定里程碑，我们有资格获得最高2.5亿美元，以及授权产品净销售额的分级、中位数至个位数的版税，但须遵守惯例的减免。默克公司对每一授权产品的版税义务继续以国家/地区为基础，直到(I)该产品在该国家/地区的专利权的最后一个有效主张到期或(Ii)该产品在该国家/地区首次商业销售十周年之时。

2021年12月17日，默克公司通知我们，默克公司已经接受了我们研究合作的第一个与肌萎缩侧索硬化症(ALS)(也称为Lou Gehrig病)和额颞叶变性(FTLD)有关的数据包，

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默克公司已经选择继续进行研究合作。这一里程碑的实现触发了默克公司500万美元的里程碑付款，这笔付款于2022年2月收到。

除非提前终止，否则默克合作协议将继续全面生效，直至一个或多个产品获得营销授权，此后，直至默克合作协议项下的所有版税义务到期。我们或默克可以在另一方重大违约或另一方资不抵债时终止默克合作协议。默克公司也可在向我们发出特定通知后，以任何理由终止默克公司合作协议。

与怀特黑德研究所签订的许可协议

2016年2月，我们与怀特黑德研究所签订了有形财产和独家专利许可协议或怀特黑德许可协议，该协议随后于2016年4月、2016年8月和2018年7月进行了修订。根据怀特黑德许可协议，怀特黑德研究所根据某些专利权授予我们全球许可，允许我们开发、商业化和销售产品，并开发和执行此类专利涵盖的治疗人类任何疾病的方法，但传染病和癌症的某些特定治疗除外。怀特黑德研究所还向我们授予了使用某些技术以及使用和制造某些生物材料的非独家全球许可证。

根据怀特黑德许可协议授予我们的专利权与我们的发现引擎有关，并针对用于识别神经退行性疾病的新型疾病修改疗法的组合物和方法。此类专利权包括林德奎斯特博士作为霍华德·休斯医学院雇员开发或共同开发的专利权，以及芝加哥大学、华盛顿大学、麻省理工学院、密苏里大学馆长和辉瑞公司拥有或共同拥有的专利。我们在此类专利权下的许可是独家的，受某些保留权利和先前由怀特黑德研究所许可的某些专利权的约束。此外，我们对辉瑞公司共同拥有的专利权的专有权仅适用于怀特黑德研究所作为此类专利的共同所有者的权利。

根据怀特黑德许可协议的条款，我们必须使用商业上合理的努力来开发许可的产品或工艺，并将这种许可的产品或工艺引入商业市场。此后，我们必须作出商业上合理的努力，向公众合理地提供该等特许产品或工艺。此外，在授权产品首次获得监管批准之前的任何一年，我们都有尽职调查要求，以实现授权产品的特定开发里程碑，或花费最低金额用于平台开发和/或授权产品或流程的开发。

作为根据怀特黑德许可协议授予我们的许可的对价，我们支付了初始许可费，并向怀特黑德研究所报销了与专利权相关的某些费用。控股公司还根据怀特黑德研究所的指示，向怀特黑德研究所和某些个人和实体发行了3,000个普通股(按照100：1的单位分割，相当于300,000个单位)，以满足怀特黑德研究所关于股权分享的政策。根据怀特黑德许可协议的条款，我们还需要支付年度许可维护费，该费用可从同一日历年度净销售额的版税中扣除。此外，我们有义务在实现某些里程碑时向怀特黑德研究所付款，付款金额取决于许可产品和适应症，第一次适应症的前两个许可产品的总金额最高可达190万美元，后续许可产品和其他适应症的总金额则较少。我们还被要求向怀特黑德研究所支付许可产品净销售额的较低个位数版税百分比，以及通过使用许可产品或方法或识别产品而确定具有生物活性或效用的产品净销售额的较低个位数特许权使用费。此外，我们被要求支付从分许可证持有人和某些合作伙伴获得的某些收入的中位数到低两位数的百分比。只要在该国家/地区制造、使用或销售该许可产品侵犯了专利权的有效主张，或者就每种识别产品而言，在该识别产品首次销售供最终用户患者消费后的十年内，我们的许可使用费义务继续按授权产品和国家/地区的基础进行。

除非提前终止，否则怀特黑德许可协议将在所有已发行专利到期或被放弃时到期，并在许可专利权范围内提交专利申请，目前预计这将在2035年发生。如果我们停止经营与怀特黑德许可协议相关的业务，如果我们未能在一定时间内支付所需款项，或者如果我们犯了重大违约行为，但未能在特定时间内纠正此类违规行为，则怀特黑德研究所可在通知我们后终止怀特黑德许可协议。如果我们对怀特黑德研究所提起或协助他人对怀特黑德研究所提起专利诉讼，怀特黑德研究所也可能终止怀特黑德许可协议和/或授予我们的许可。我们可以在向怀特黑德研究所发出特定通知后，以任何理由终止怀特黑德许可协议。

知识产权

我们的候选产品、制造方法和临床使用的专利性质或保护是我们开发和商业化新疗法战略的重要组成部分。我们已经提交了许多与我们的产品有关的专利申请

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候选药物及其临床应用。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权，无论是内部开发的还是从第三方授权的，努力保护和加强对其业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展、加强和保持我们在神经退行性疾病和蛋白质错误折叠领域的专利地位。此外，我们打算依靠通过数据独占性和市场独占性以及专利期限延长(如果可能)提供的监管保护。

截至2022年3月15日，我们与某些候选产品相关的专利组合包括：

此外，我们还从怀特黑德研究所获得了与我们的发现引擎相关的一系列专利和专利申请，这些专利和专利申请针对的是组合物和方法，用于识别治疗阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的新型疾病修改疗法。例如，这一遗产包括对一些蛋白质错误折叠的酵母模型及其使用方法的已批准和未决的索赔。截至2022年3月15日，这一遗产包括24项已授权的美国专利，预计将在2022-2035年间到期；1项未决的美国专利申请，如果在美国获得授权，预计将在2038年到期，而不考虑潜在的专利期限调整或延长；31项已授权的外国专利，预计将在2025-2035年间到期；以及8项未决的外国专利申请，如果获得批准，预计将在2034-2038年间到期。我们并不控制对我们所有许可内专利和专利申请的起诉和维护，我们执行专利的权利在某些方面受到限制。有关与我们的许可协议相关的风险的更多详细信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

个别专利的期限可能因获得这些专利的国家不同而不同。一般而言，为在美国提交的申请而颁发的专利，在例如没有缩短专利期限或专利期限调整增加专利期限的情况下，自最早有效的非临时申请日期起20年内有效。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的期限的一部分。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早生效的非临时申请日期起20年。

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除了我们拥有和许可的专利和专利申请外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持其竞争地位。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和工艺，并通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议，部分地获得和维护某些技术的所有权。

我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯有效的可执行专利和第三方专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口其产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。关于我们的知识产权，我们不能确保我们拥有的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利都会颁发专利，我们也不能确保未来可能向我们颁发的任何专利在保护我们的候选产品以及使用或制造这些专利的方法方面将具有商业用途。此外，我们可能无法对其候选产品的某些方面以及某些适应症获得专利保护。请参阅“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节，了解与我们的知识产权相关的风险的更全面描述。

制造业

我们没有任何生产设施或人员。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的候选产品获得市场批准，则用于商业制造。

目前，我们所有的候选产品都是小分子，采用可靠和可重复使用的合成工艺，以现成的原料生产。在制造过程中，化学不需要不寻常的设备。我们预计将继续开发可以在合同制造设施中生产的候选产品。

商业化

我们打算开发我们的候选产品，如果得到FDA的批准，我们将单独或与其他公司合作将其商业化。我们可能会与一个或多个大型制药合作伙伴合作，用于某些需要专家能力的适应症。我们可能会为美国以外的其他地区达成商业化权利的分销或许可安排。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局除其他外，对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。一般来说，在新药上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特有的格式，提交审查并得到监管机构的批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告信、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。此外，制造商可能需要从市场上召回产品。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们的候选产品必须通过新药申请或NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前研究和临床试验

非临床和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的候选产品。

支持NDA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：非临床和临床。对于新的化学实体，非临床开发阶段通常涉及合成活性成分、开发配方和确定制造工艺，以及在实验室进行支持后续临床测试的非人类毒理学、药理学和药物代谢研究。这些非临床测试包括对产品化学、配方、稳定性和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物研究。非临床试验的进行必须符合联邦和州的法规和要求，包括安全和毒理学研究的GLP。作为IND申请的一部分，赞助商必须将非临床试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。即使在IND提交后，一些非临床试验也可能继续进行，但IND申请必须在人体临床试验开始之前生效。IND提交的文件的中心焦点是人体试验的总体研究计划和方案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险，并在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下, IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选产品实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。在候选产品的产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND。

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP向健康志愿者或患者提供候选产品，这些研究人员通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。在美国，有关适用的临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，才能在www.Clinicaltrials.gov网站上发布。

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作为2016年12月13日签署成为法律的21世纪治疗法的一部分，FDA将应要求建立药物开发工具资格鉴定程序。药物开发工具包括生物标记物，该生物标记物包括替代终点、包括患者报告结果的临床结果评估、以及FDA确定为艾滋病药物开发和监管审查的任何其他方法、材料或措施。如果FDA已经确定药物开发工具及其建议的使用背景可以在药物开发和监管审查中有特定的解释和应用，则该工具是合格的。合格的药物开发工具可用于支持药物的研究使用或支持或获得国家药品监督管理局的批准。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以，但不需要，获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果外国临床试验不是根据IND进行的，只要临床试验是按照GCP进行的，并且FDA能够通过现场检查验证数据，如果FDA认为有必要，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据以支持NDA。

临床试验通常在三个可能重叠的连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。

批准后研究，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些研究用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。对于严重的和意想不到的可疑不良事件，从其他研究或动物或体外培养测试表明对人类受试者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，临床上任何重要的严重疑似不良反应发生率的增加。此外，赞助商必须在七个日历日内通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他原因，如没有疗效证明，可以建议停止临床试验。

在临床试验中研究的药物在某些情况下可供个别患者使用。根据《治疗法》，治疗严重疾病或病情的研究药物的制造商必须提供其关于评估和回应个别患者获得这种研究药物的请求的政策，例如在其网站上张贴。这一要求适用于研究药物的2期或3期试验首次启动时的较早者，或在药物获得突破性疗法、快速通道产品或再生先进疗法的指定后15天(如果适用)。此外，除其他事项外，《试用权利法案》为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以请求获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

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在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

NDA和FDA审查程序

非临床研究和临床试验的结果，以及其他详细信息，包括广泛的生产信息和关于药物成分和拟议标签的信息，以保密协议的形式提交给FDA，请求批准将该药物用于一个或多个指定的适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在评估候选产品的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物的安全性和有效性，使FDA满意。FDA审查NDA的目的之一是确定一种药物对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在药品可以在美国销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每一份保密协议都必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的收费时间表，从2021年10月1日到2022年9月30日，需要临床数据的应用程序(如NDA)的使用费为3,117,218美元。PDUFA还对人类药物征收处方药产品计划年费(369,413美元)。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申请。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，对于含有新化学实体(NCE)的药物，FDA有10个月的时间完成对标准NDA的初步审查并回应申请人，以及从优先NDA的提交日期起6个月。对于不含NCE的药物，这10个月和6个月的审查时间范围是从收到NDA之日起计算的。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

在提交的保密协议被接受备案后，FDA审查保密协议，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准NDA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可以将新药申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对保密协议的审查和评估既广泛又耗时，可能需要比最初计划更长的时间才能完成，我们可能不会及时获得批准，如果有的话。

FDA在对保密协议进行评估后，可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键3期临床试验，和/或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交解决信中确定的所有不足之处的保密协议，撤回申请，或请求举行听证会。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

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不能保证FDA最终会批准药品在美国上市，我们在审查过程中可能会遇到重大困难或成本。如果一种产品获得了上市批准，批准可能大大限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可以要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者可以将对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行上市后测试或临床试验和监督以监测批准产品的效果作为批准NDA批准的条件。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能对批准施加其他条件，包括要求风险评估和缓解战略，或REMS，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管要求或在初始营销后出现问题而被撤回。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从产品的销售中收回。

在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献的方式显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者在药品供应问题的情况下。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这可能会在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，或者我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果我们的产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是相同的。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快车道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药的赞助商可以要求FDA在该产品的临床开发过程中的任何时候将该药物指定为快速通道产品。快速通道产品的赞助商可以要求FDA在提交完整的保密协议之前滚动审查营销申请的部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查。如果一种产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著的改善，则有资格优先审查该产品。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查。

此外，如果一种药物打算单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有显著改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。

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在临床开发的早期观察到了实质性的治疗效果。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。快速通道指定、优先审查和突破性指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

此外，一种药物可能有资格获得加速批准。被研究的药物在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物可能会获得加速批准，这意味着它们可能会根据充分和受控的临床试验，确定产品对替代终点的影响，从而合理地很可能预测临床益处，或者基于可以早于不可逆转的发病率或死亡率测量的临床终点的效果，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，并考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA目前要求，除非该机构另有通知，否则对正在考虑加速批准的产品的促销材料必须预先批准。

快速通道指定、优先审查、突破性治疗指定和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。此外，即使候选产品有资格参加这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

儿科试验

FDCA要求计划提交一种药物的营销申请的赞助商，该药物包括新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商和FDA之间的协议提交初步的儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

上市后要求

根据修订后的《儿科研究公平法》，NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。在新产品获得批准后，制药公司和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存活动，向FDA报告该产品的不良反应，向FDA提供最新的安全和疗效信息，产品抽样和分销要求，以及遵守宣传和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告标准，限制推广未在药物批准标签中描述的用于或在患者群体中使用的药物(称为“标签外使用”)，对行业主办的科学和教育活动的限制和对涉及互联网的宣传活动的要求。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外用途，但制造商可能不会销售或推广这种标签外用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能要求申请者开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。与新的NDA一样, FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程往往会大大延长。任何处方药产品和药品样品的分销都必须符合美国处方药营销法或FDCA下属的PDMA。

在美国，一旦产品获得批准，其生产就会受到FDA的全面和持续的监管。FDA的规定要求产品必须在特定的设施中生产，并符合cGMP。使用合同制造商、实验室或包装商的保密协议持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些制造商必须遵守cGMP法规，其中除其他事项外，要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正与cGMP的任何偏差。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并

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接受FDA和某些州机构对cGMP和其他法律的定期突击检查。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。发现违规情况，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或分销由其制造、加工或测试的产品的能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的保密协议持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。

发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

橙色图书清单

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可以提交给FDA，以请求新药的上市授权。第505(B)(1)条保密协议是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的应用程序。第505(B)(2)条规定的保密协议是这样一种申请，在该申请中，申请人部分地依赖于并非由申请人或为其进行的调查，并且申请人没有从由其进行或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。第505(J)条通过提交简化的新药申请(ANDA)，为批准的药品的仿制药建立了简化的审批流程。ANDA规定了具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。有限的变化必须通过FDA的适宜性请愿书预先批准。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括非临床和临床数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过科学的方式证明他们的产品与创新药物具有生物等效性或相同的作用方式。体外培养, 体内，或其他测试。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将等量的有效成分输送到受试者的血液中，并且通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方进行替代。

在通过保密协议(包括505(B)(2)保密协议)寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出某些专利，这些专利要求涵盖申请人的产品和使用方法。在NDA批准后，该药物申请中列出的每一项专利都将在具有治疗等效性评估的批准药物产品中发布，也被称为橙皮书。潜在竞争对手可能会引用这些产品来支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

任何申请人申请ANDA或505(B)(2)NDA寻求批准橙册中所列药物的仿制药等效版本，必须向FDA提交专利证明，证明(1)作为申请标的的药物或使用方法的专利信息尚未提交给FDA；(2)专利已到期；(3)专利已到期的日期，直到专利到期后才寻求批准；(四)专利无效或者制造、使用、销售被申请药品不受侵犯的。最后一项认证称为第四款认证。一般而言，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过第四款认证对上市专利提出质疑，或者申请人不寻求批准专利使用方法，否则ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利到期之前不能获得批准。如果申请人未对所列专利提出异议，或未表明其不寻求批准专利使用方法，则ANDA或505(B)(2)保密协议申请将不会获得批准，直到所有要求参考产品的所列专利均已到期。

如果竞争对手已经向FDA提供了第四款认证，竞争对手还必须在FDA接受申请备案后20天内向参考上市药物的NDA持有人和专利所有人发送第四款认证的通知。然后，保密协议持有人或专利权人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证通知后45天内提起专利侵权诉讼，将阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申请，直到诉讼日期、专利到期、诉讼和解、侵权案件中对申请人有利的裁决或法院可能下令的较短或较长期限(以较早的30个月为准)。这一禁令通常被称为30个月的滞留。

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在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第四款证明的情况下，NDA持有人或专利权人定期采取行动触发30个月的暂缓执行，因为他们认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所作的专利认证和参考药品赞助商发起专利诉讼的决定。

美国营销排他性

FDCA下的营销排他性条款也可能推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得NCE保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利市场独家经营权。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，那么药物就是NCE，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的ANDA或505(B)(2)NDA进行审查，无论该药物是用于与原始创新者药物相同的适应症，还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。三年和五年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，, 提交完整NDA的申请者将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利，这些试验是证明安全性和有效性所必需的。儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

美国专利期延长

根据FDA批准我们当前候选产品或任何未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》(通常称为《哈奇·韦克斯曼法案》)获得有限的专利期延长。《哈奇·瓦克斯曼法案》允许将专利期延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。专利期延长期一般为IND的生效日期和NDA提交日期之间的时间加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间的一半，但在申请人没有进行尽职调查期间，审查期限会被缩短。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期(只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的专利权利要求可以延期)，而且延期申请必须在专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长的申请。未来，我们可能会根据临床试验的预期长度和提交相关保密协议所涉及的其他因素，为我们目前拥有的专利申请延长专利期限，以延长其当前到期日之后的专利寿命。然而，不能保证USPTO会批准我们请求的任何专利期延长，无论是我们要求的长度还是根本不会。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响以盈利方式销售获得营销批准的候选产品的能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，美国2010年3月颁布的《患者保护和平价医疗法案》，经《医疗保健和教育和解法案》或统称《ACA》修订，已经对医疗行业产生了重大影响，预计将继续产生重大影响。ACA扩大了对未参保者的覆盖范围，同时控制了总体医疗成本。ACA中对我们的候选产品具有重要意义的条款如下：

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自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如：

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最近，政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。这种审查导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府计划药品的报销方法。在联邦一级，拜登总统于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示美国卫生与公众服务部(HHS)提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药改进和现代化法案》以及FDA实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。2020年9月25日, CMS表示，根据这一规则，各州进口的药物将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性和不利的影响。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国或最惠国模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。然而，2021年12月29日，CMS废除了最惠国规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施, 拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健药物和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。

美国的个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些药品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

其他美国医保法和合规性要求

除FDA外，产品批准后的制造、销售、推广和其他活动也受到许多监管机构的监管，包括在美国的CMS、HHS的其他部门，包括监察长办公室、美国司法部、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方监管机构。例如，销售、营销和科学/教育资助计划可能必须遵守州和联邦欺诈和滥用法律，隐私和

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1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的安全条款以及类似的州法律，每一项都经过了修订。

联邦反回扣法规规定，任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以引诱或回报个人推荐，或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务(包括购买、订购或处方特定药品)，均属违法，在联邦医疗保健计划下，如联邦医疗保险或医疗补助。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。违反这项法律的人最高可被判处五年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，除其他事项外，ACA还修改了联邦反回扣法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图。此外，法院发现，如果重新支付的“一个目的”是为了诱导转介，那么联邦反回扣法规就被违反了。此外，ACA规定，政府可以主张，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动。

尽管我们不会直接向付款人提交索赔，但根据联邦民事和刑事虚假索赔法律和民事金钱惩罚法律，包括《虚假索赔法案》，药品制造商可能被要求承担责任，其中包括禁止任何人在知情的情况下向或导致提交联邦计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)对虚假或欺诈性的项目或服务(包括药品)的付款或批准索赔，对未按索赔提供的项目或服务的索赔，或对医疗上不必要的项目或服务的索赔，故意隐瞒或者故意不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。政府可能会认为制造商通过向客户提供不准确的账单或编码信息或在标签外宣传产品等方式，“导致”提交虚假或欺诈性索赔。此外，与报告批发商或我们产品的估计零售价、报告用于计算医疗补助返点信息的价格和其他影响我们产品的联邦、州和第三方报销的信息以及产品的销售和营销相关的活动，都受到这项法律的审查。违反虚假索赔法案的处罚包括三倍于政府实际遭受的损害，外加对每个单独虚假索赔的强制性民事处罚，可能被排除在参与联邦医疗保健计划之外，尽管联邦虚假索赔法案是民事法规，但导致违反虚假索赔法案的行为也可能牵涉到各种联邦刑事法规。如果政府指控我们违反了这些虚假申报法，我们可能会被处以巨额罚款，并可能遭受其股价下跌。此外, 个人有能力根据联邦虚假申报法提起诉讼，某些州已经仿照联邦虚假申报法制定了法律。

HIPAA制定了联邦刑法，除其他行动外，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以诈骗任何医疗福利计划，包括私人第三方付款人，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，并明知而故意伪造、隐瞒或掩盖任何诡计或装置的重要事实，或使任何重大虚假，与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的虚构或欺诈性陈述。与联邦《反回扣法令》一样，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违法行为。

除了根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，其范围可能更广，可能适用于无论付款人如何。此外，如果我们的任何候选产品在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订后，对某些医疗保健提供者、医疗信息交换所和健康计划(称为承保实体)，以及创建、接收或获取与代表承保实体(称为商业伙伴)提供服务相关的个人可识别健康信息的独立承包商或代理，施加了与隐私、安全和传输个人可识别健康信息有关的要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于商业伙伴，商业伙伴被定义为与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的创建、接收或获取受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体和商业伙伴可能施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，某些州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中一些法律比HIPAA更严格，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果不遵守这些法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚。

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ACA下的美国联邦透明度要求，包括通常被称为医生支付阳光法案的条款及其实施条例，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师和教学医院以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的付款或其他价值转移的信息。

此外，除其他事项外，我们还须遵守上述各项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人是谁，都可以适用。美国许多州都采用了类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法律，并可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露，并要求药品销售代表注册。国家法律和外国法律，包括2018年5月生效的欧洲联盟一般数据保护条例，也在某些情况下规范健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，还有管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

其他规定可能会影响我们业务的其他方面。例如，定价和返点计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。最近还出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对支付给医生的费用的监管。某些州强制实施合规计划，对药品制造商的营销做法施加限制，和/或要求跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬。

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、归还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、我们业务的削减或重组、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及个人监禁，任何这些都可能对我们的业务运营能力和财务结果产生不利影响。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对其业务运营的注意力。

承保和报销

我们药品的销售将在一定程度上取决于我们的药品将在多大程度上由第三方付款人覆盖，如政府医疗项目、商业保险和管理的医疗机构。对于我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。覆盖范围和来自政府医疗保健计划(如美国的联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够补偿对新产品的接受度至关重要。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定我们的产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对使用治疗性药物的决定：

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我们不能确保我们商业化的任何产品都能得到报销，如果有保险和报销，我们也不能确定报销水平是否足够。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。有限的覆盖范围和不足的报销可能会减少对我们获得监管批准的任何产品的需求或降低其价格。

这些第三方付款人越来越多地减少医疗药品和服务的报销。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。如果我们的候选产品的第三方报销减少，或者第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，可能会减少医生对此类药物的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的药物的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们药品的任何协商价格都可能低于我们本来可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何药品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药物并不遵循美国的价格结构，通常倾向于明显较低。

欧洲药物开发

在欧盟，我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例于2022年1月31日取代了欧盟临床试验指令2001/20/EC。如果临床试验的授权请求是在新法规生效后的一年内提交的，新法规的暂时性条款使发起人有可能在以前的指令和新法规的要求之间做出选择。如果赞助商选择根据先前的指令提交，临床试验将继续受该指令的管辖，直到新法规生效后三年。如果在该规例生效后，临床试验持续超过3年，新规例届时将开始适用于该临床试验。这项新规定彻底改革了欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，新的条例直接适用于所有成员国(因此不需要每个成员国的国家实施立法)，旨在简化和精简欧洲联盟临床试验的批准。新法规的主要特点包括：通过临床试验信息系统(CTIS)的单一入口点简化了申请程序；为申请准备和提交的单一文件集以及简化的报告程序

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为临床试验赞助商制定了统一的临床试验申请评估程序，该程序分为两部分(第一部分载有科学和医药产品文件，第二部分载有国家和患者层面的文件)。第一部分由所有已提交临床试验授权申请的欧洲联盟所有成员国(有关成员国)的主管当局对参考成员国编写的报告草案进行协调审查。第二部分由每个有关成员国单独评估。对临床试验申请的评估也设定了严格的最后期限。

欧洲药品审查和审批

在欧盟，医药产品只有在获得营销授权后才能商业化。市场营销授权主要有两种类型：

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲市场管理局或欧洲联盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

既然英国(包括大不列颠和北爱尔兰)已经离开欧盟，英国将不再被集中的MA覆盖(根据北爱尔兰议定书，集中的MA将继续在北爱尔兰得到承认)。所有具有当前集中MA的医疗产品于2021年1月1日自动转换为英国MA。从2021年1月1日起的两年内，英国药品和保健产品监管机构(MHRA)可能会依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地批准新的英国MA。然而，仍将需要单独的申请。

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欧洲数据和市场排他性

在欧洲联盟，根据完整的独立数据包获得批准的创新医药产品，在获得上市授权后，有资格获得八年的数据独占权，并有另外两年的市场独占权。如果授予数据排他性，仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在八年内不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据，自参考产品在欧盟首次获得授权之日起八年内。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药或生物相似的MA申请，并可以参考创新者的数据，但在市场排他期结束之前，任何仿制药或生物相似产品都不能在欧盟销售。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了一个或多个新治疗适应症的MA，而这些新的治疗适应症在授权前的科学评估中被确定为与目前批准的疗法相比能带来显著的临床益处，则整个十年的期限将延长到最多11年。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是一种创新的医药产品，因此创新者获得了规定的数据独占期，但如果另一家公司获得了基于MA申请的MA，并具有药物测试、临床前测试和临床试验的完整独立数据包，则该公司也可以销售该产品的另一个版本。

欧洲的孤儿称号和排他性

在欧盟，欧盟委员会根据EMA孤儿药物产品委员会的建议，授予孤儿称号，以促进下列产品的开发：(1)旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人；或(2)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，授权在欧盟上市，或者，如果有这种方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。

在欧盟，指定孤儿使一方有权获得财政奖励，如减少费用或免除费用，并在孤儿药物获得上市批准后授予十年的市场排他性。这一期限延长了两年，以遵守在审查孤儿指定时批准的商定的儿科调查计划。如果在第五年结束时确定不再符合孤儿指定标准，包括证明产品的利润足以不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。在市场独占期内，只有在以下情况下，才可就同一治疗适应症授予“类似医药产品”：(I)原始孤儿医药产品的MA持有人同意第二次申请孤儿医药产品；(Ii)原始孤儿医药产品的MA持有人不能供应足够数量的孤儿医药产品；或(Iii)第二申请人能够证明第二种医药产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上优于授权的孤儿医药产品。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。在提交上市审批申请之前，必须要求指定为孤儿。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

获得营销授权后的监管要求

如果在欧盟获得了医药产品的MA，MA的持有人必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

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英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月，英国选民投票赞成脱离欧盟(俗称《脱欧》)，2020年1月31日，英国正式退出欧盟。根据联合王国和欧盟商定的正式退出安排，联合王国有一个过渡期，直至2020年12月31日，即过渡期，在此期间，欧盟规则继续适用。然而，欧盟和英国达成了一项贸易与合作协定，即TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但并未预见英国和欧盟的药品法规将得到大规模相互承认。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架将继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品的营销、推广和销售的立法。因此，英国的监管制度大体上与欧盟现行的监管制度一致，但由于英国的监管制度独立于欧盟，而TCA也没有规定相互承认联合王国和欧盟的药品立法，因此这些制度未来可能会有所不同。例如，1月31日在欧盟生效的新的临床试验条例, 2022年，并规定了覆盖多个欧盟成员国的简化临床试验申请和评估程序，但尚未在英国法律中实施，需要提交单独的申请，以便在英国获得临床试验授权。

欧盟数据收集

EEA中个人健康数据的收集和使用受欧盟一般数据保护条例2016/679或GDPR的监管，该条例于2018年5月25日生效，取代了数据保护指令。GDPR适用于在欧洲经济区设立的任何公司以及在欧洲经济区以外设立的向欧洲经济区居民提供商品或服务的公司。这将包括处理与向欧洲经济区数据主体提供商品或服务或监测欧洲经济区数据主体的行为有关的个人数据的公司。GDPR加强了个人数据数据控制人的数据保护义务(包括关于数据主体同意的严格要求、关于个人数据如何使用的扩大披露、对“高风险”处理进行隐私影响评估的要求、对个人数据保留的限制、强制性数据泄露通知和“设计隐私”要求)、对充当数据处理器的服务提供商制定直接义务，并对“敏感信息”施加特别保护，包括居住在欧盟的数据主体的健康和基因信息。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，并允许他们在某些情况下要求删除个人信息。此外，GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区以外的国家实施了严格的规则，这些国家没有确保足够的保护水平，例如美国。如果不遵守GDPR的要求和欧洲经济区成员国相关的国家数据保护法，可能会导致高达2000万欧元的罚款或上一财年公司全球年收入的4%，以金额较高者为准。更有甚者, GDPR授予数据主体要求因侵犯GDPR而造成的物质和非物质损害的权利。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，维持对GDPR的遵守将需要大量的时间、资源和费用，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，自2021年1月1日起，英国2018年《欧盟(退出)法案》将GDPR(与2020年12月31日存在的GDPR相同，但须经英国某些具体修订)纳入英国法律(称为《英国GDPR》)。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现已发布一项决定，承认联合王国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR限制将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

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员工与人力资本资源

截至2021年12月31日，我们雇佣了40名全职员工，其中包括27名研究人员，1名临床开发人员，12名一般和行政人员，1名兼职员工，其中17名全职员工拥有医学或博士学位。2月份，我们还开始实施一项战略重组，目标是保存资本。作为重组的一部分，我们将裁员约60%，并采取了其他行动。

我们高度依赖我们的管理层以及科学和医疗人员，我们继续留住有价值的员工是至关重要的。为了促进留任，我们努力使我们成为一个多元化、包容性和安全的工作场所，在强有力的薪酬和福利计划的支持下，为我们的员工提供在其职业生涯中成长和发展的机会。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的公司信息

蛋白质治疗公司于2006年12月13日在特拉华州以Proteoguard公司的名称合并，随后于2007年9月17日更名为蛋白质稳定治疗公司。2020年12月22日，Proteostance进行了反向合并，根据这一合并，其全资子公司与Yumanity公司(前身为Yumanity治疗公司)合并，Yumanity，Inc.作为Proteostance的全资子公司继续存在。2020年12月22日，蛋白质治疗公司从蛋白质平衡治疗公司更名为尤曼尼治疗公司。

关于上述交易的更多信息，见第二部分--项目7--管理层对财务状况和业务成果的讨论和分析，以及第二部分--项目8所列合并财务报表附注1。

我们是《1934年证券交易法》(经修订)或《交易法》所界定的“较小的报告公司”。如果我们的非关联公司持有的有投票权和非投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或者我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，并且非关联方持有的有投票权和非投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于7亿美元，我们可能会继续利用规模较小的报告公司可获得的某些按比例披露的信息。

我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州波士顿，Guest Street 40，Suite 4410，电话号码是(617)409-5300。我们的网站地址是www.yumanity.com。我们网站上包含或可通过我们的网站访问的信息不构成本Form 10-K年度报告的一部分。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。

可用信息

我们的互联网地址是www.yumanity.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提供的报告的修正案，在我们以电子方式将材料存档或提供给美国证券交易委员会后，可在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者”部分免费获取。我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别将其并入本文。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的电子数据收集、分析和检索系统获取，网址为http://www.sec.gov。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

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第1A项。危险因素

在评估公司和我们的业务时，除了本Form 10-K年度报告和我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果实际发生以下任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。以下描述的风险并非详尽无遗，也不是公司面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定因素也可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

与我们的业务、财务状况和额外资本需求相关的风险

我们正在为公司探索战略替代方案，这些方案可能会对我们未来的运营和财务状况产生重大影响。

2022年2月，我们宣布正在探索战略替代方案，目标是提高股东价值，并已聘请H.C.Wainwright作为我们的独家财务顾问协助这一过程。可能被视为这一过程一部分的潜在战略选择包括收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、许可或涉及公司的其他战略交易。不能保证对战略替代办法的探索会导致任何协议或交易，也不能保证一旦完成，任何协议或交易都会成功或以有吸引力的条件进行。完成这一过程的时间表尚未确定，我们预计不会披露进展，除非董事会得出结论认为披露是适当的或需要披露的。如果我们决定改变我们的业务战略或寻求进行一项战略交易，我们未来的业务、前景、财务状况和经营结果可能与历史时期或我们管理层预测的情况有很大不同。由于我们未来计划的重大不确定性，我们无法准确预测我们的业务战略和未来资金需求的潜在变化的影响。

在审查过程结束之前，与我们未来相关的不确定性可能会导致我们失去潜在的商业机会和普通股市场价格的波动，并可能使我们更难吸引和留住合格的人员和业务合作伙伴。

我们的历史经营业绩表明，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。我们的财务报表是在假设我们将作为一家持续经营的企业继续存在的情况下编制的。

自成立以来，我们在经营活动中发生了净亏损并使用了大量现金，我们预计在可预见的未来将继续产生经营亏损。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.873亿美元，现金、现金等价物和有价证券为3650万美元。这些因素令人非常怀疑我们是否有能力继续经营下去，以及自综合财务报表发布之日起12个月内满足我们估计的流动资金需求的能力。

如果我们继续遭遇运营亏损，而我们无法通过筹集资本或其他现金注入来产生额外的流动性，我们可能需要获得额外的资金来源，而这些资金可能对我们来说是可用的，也可能是无法获得的。如果我们无法以我们可以接受的金额或条款筹集额外资本，我们可能不得不进一步缩减或停止开发我们的候选产品或其他研发计划，或启动停止运营的步骤。

如果我们不能成功完成战略交易，我们的董事会可能会决定解散和清算我们的公司。在这种情况下，可供分配给我们股东的现金数量将在很大程度上取决于清算的时机以及需要为承诺和或有负债预留的现金数量。

不能保证确定战略交易的过程将导致成功完成交易。如果交易没有完成，我们的董事会可能会决定解散和清算我们的公司。在这种情况下，可供分配给我们股东的现金量将在很大程度上取决于做出这一决定的时机，并最终取决于这种清算，因为可供分配的现金量继续减少，因为我们在评估战略选择的同时，为我们的运营提供资金。此外，如果我们的董事会批准和建议我们的公司解散和清算，我们的股东也将批准我们的公司解散和清算，根据特拉华州公司法，我们将被要求在向我们的股东进行任何清算分配之前支付我们的未偿债务，以及为或有和未知的债务做合理的拨备。我们的承诺和或有负债可能包括(I)根据我们的雇佣和与某些员工的相关协议承担的义务，其中规定在因各种原因(包括我们公司的控制权变更)而终止雇佣关系后支付遣散费和其他款项；(Ii)针对我们的潜在诉讼，以及在正常业务过程中产生的其他各种索赔和法律诉讼；以及(Iii)不可撤销的合同义务。由于这一要求，我们可能需要预留一部分资产，等待这些债务的解决。此外，我们可能会面临与公司解散和清算有关的诉讼或其他索赔。如果解散和清算是

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如果继续这样做，我们的董事会将需要与其顾问协商，评估这些问题，并就合理的储备金额做出决定。因此，如果我们公司发生清算、解散或清盘，我们普通股的持有者可能会损失他们的全部或大部分投资。

自成立以来，我们已经遭受了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受亏损。

到目前为止，我们通过合作和销售首选设备的收益为我们的运营提供了资金。从我们成立到2021年12月31日，我们已经从这类交易中获得了1.255亿美元的毛收入。截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为3650万美元。自成立以来，我们每年都出现净亏损，截至2021年12月31日，我们累计赤字为1.873亿美元。

2022年2月，我们宣布董事会批准了一项以保本为目标的战略重组。作为重组的一部分，我们在探索战略替代方案的同时，还采取了其他措施减少现金消耗，裁员约60%。不能保证在减少我们的现金消耗或有足够的现金来执行我们探索战略替代方案可能导致的交易方面取得成功。

我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的运营和研发计划相关的一般和行政成本相关的成本造成的，包括我们的临床前和临床候选产品以及我们的Discovery Engine平台。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不足以支付自综合财务报表发布之日起12个月期间的运营费用。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

作为一家上市公司，我们预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们也无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史非常有限，没有获准商业销售的产品，这可能会使我们很难评估我们目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，专注于开发神经退行性疾病的治疗方法。我们最初是在2014年成立的有限责任公司，并于2015年转变为公司，我们没有任何产品被批准用于商业销售，到目前为止，我们还没有从产品销售中产生任何收入。我们于2019年底开始了YTX-7739的人体临床试验，目前还没有对我们目前的任何其他候选产品进行临床试验。到目前为止，我们的业务主要限于组织和配备人员，筹集资金，并为我们的候选产品进行研究和开发活动。

到目前为止，我们还没有启动或完成关键的临床试验，没有为任何候选产品获得市场批准，没有制造商业规模的产品，也没有安排第三方代表我们这样做，也没有进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。作为一家公司，我们短暂的经营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将遇到早期生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的风险和困难，而我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。如果我们不成功应对这些风险和困难，我们的业务将受到影响。

根据我们在S-3表格中的货架登记声明，美国证券交易委员会法规限制了我们在任何12个月期间可以筹集的资金金额。

美国证券交易委员会规定，根据S-3表格的货架登记声明，公开上市金额低于7,500万美元的公司在任何12个月内可以筹集的资金，被称为婴儿货架规则。自本年度报告以10-K表格提交之日起，本公司须遵守该等规则。根据这些规定，在任何12个月期间，我们可以使用我们在表格S-3中的注册声明，包括我们的公开市场销售协议所依据的注册声明，通过首次公开发行证券筹集资金。SM与Jefferies LLC合作，运营的股票不得超过公司非关联公司持有的普通股总市值的三分之一。因此，在我们的公开流通股超过7500万美元之前，我们通过使用S-3表格出售普通股股票所能筹集的收益将受到限制。此外，如果我们被要求以另一种形式提交新的注册声明，我们可能会产生额外的费用，并可能因美国证券交易委员会工作人员的审查而受到延误。

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药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会产生收入或盈利。

我们盈利的能力取决于我们的候选产品创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从我们的候选产品中获得任何收入，我们也不知道何时或是否会这样做。在我们成功完成临床开发并获得监管部门对候选产品的商业销售批准之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们的创收能力取决于多个因素，包括但不限于：

由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们支出的时间或金额，也无法预测我们何时能够产生任何有意义的收入，或者实现或保持盈利。此外，如果美国食品和药物管理局(FDA)或外国监管机构要求我们在我们目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们当前或未来的任何合作者的临床试验或我们的任何候选产品的开发出现任何延迟，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，在我们没有签订合作或合作协议的情况下，我们预计也会产生与任何批准的候选产品商业化和持续的合规努力相关的巨额成本。

即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。销售任何获得监管批准的候选产品的收入将在一定程度上取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。帕金森氏症、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症(“ALS”)患者的确切人数尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测都是基于估计的。如果可寻址患者的数量没有我们预期的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了合理接受治疗的人群，我们可能不会从我们候选产品的销售中获得可观的收入，即使我们的候选产品获得批准。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。

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如果我们不能盈利并保持盈利，将降低我们的价值，并可能损害我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使我们的候选产品渠道多样化，或者继续我们的运营并导致我们普通股价值下降的能力，所有这些或任何一项都可能对我们的生存能力产生不利影响。

由于我们的项目开发需要大量资源，并根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选产品。此外，我们可能无法将有限的资源花在可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症上。

我们正在优先考虑我们的主要候选产品YTX-7739，它正处于治疗帕金森氏症的第一阶段临床开发。我们寻求保持优先顺序和资源分配的过程，以在积极推进产品候选(如YTX-7739)和确保我们产品组合的补充之间保持最佳平衡。

由于我们的候选产品的开发需要大量资源，我们必须将重点放在特定的疾病和疾病途径上，并决定要追求和推进哪些候选产品以及分配给每个产品的资源数量。例如，我们计划在更多的临床前研究中评估YTX-7739，而不是推进我们的另一种候选产品YTX-9184，因为我们相信，鉴于YTX-7739迄今所做的研究和临床试验，这种方法将提供一个更快评估患者结果的机会。我们关于将研究、开发、协作、管理和财政资源分配给特定候选产品或治疗领域的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。如果我们对任何候选产品的生存能力或市场潜力做出了错误的判断，包括我们决定将重点放在YTX-7739上，或者误解了生物制药行业的趋势，特别是对于神经退行性疾病，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会，这些疾病和疾病途径后来可能被证明具有比我们选择追求的更大的商业潜力，或者在我们有利的情况下通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些候选产品放弃宝贵的权利，以保留独家开发和商业化权利。

我们将需要额外的资金来推动YTX-7739通过临床开发，这笔资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本不能获得。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他运营。

截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为3650万美元。我们将需要额外的资金来推进YTX-7739的临床试验，以及我们发现引擎平台产生的其他计划的早期开发。在YTX-7739的未来临床试验中，我们获得这笔额外资金的能力可能会受到负面或模棱两可的结果的不利影响。开发小分子产品是昂贵的，我们预计我们的发现、研究和开发费用将随着我们正在进行的活动而大幅增加，特别是当我们在临床试验中推进我们的候选产品时。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的迹象和/或地理位置，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要更快的额外资金。

此外，我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

由于许多目前未知的因素，我们的运营计划也可能发生变化，我们目前正在探索战略替代方案，如收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、许可或其他战略交易。无论如何，我们将需要额外的资金才能获得监管部门的批准，如果获得批准，我们的候选产品也将实现商业化。在当前的经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。即使我们认为我们有足够的资金用于目前或未来的运营计划，如果市场状况有利或如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或其可以接受的条件(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

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基于我们的公众流通股，截至本年度报告以Form 10-K格式提交之日起，我们只被允许使用“搁置”登记声明，包括我们的公开市场销售协议所依据的登记声明SM与杰富瑞有限责任公司合作，根据指令I.B.6组成S-3，这被称为“婴儿货架”规则。只要我们的公开流通股低于7500万美元，根据婴儿货架规则，我们在任何连续12个月的公开流通股销售不得超过相当于我们公开流通股的三分之一。尽管可能有替代的公共和私人交易结构，但这些可能需要额外的时间和成本，可能会对我们施加运营限制，并且可能不会以有吸引力的条款提供。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划或任何经批准的候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

与产品开发和商业化相关的风险

对FDA对我们IND实施的部分临床搁置做出回应可能需要相当长的时间和费用，而且不能保证FDA会取消部分临床搁置，在这种情况下，我们的业务和前景可能会遭受重大不利后果。

2022年1月，美国食品和药物管理局(FDA)部分暂停了YTX-7739的多剂量临床试验。部分临床暂停在美国启动多剂量临床试验，直到FDA的担忧得到解决。FDA没有停止所有的临床规划，并允许我们计划的单剂制剂临床试验继续进行。这可能需要相当长的一段时间，目前还不确定这段时间的长度，以及我们完全解决FDA的担忧的费用。即使我们能够完全回应FDA的问题，他们随后可能会提出额外的要求，在部分临床搁置解除之前，我们需要满足这些要求。我们可能无法完全解决FDA的问题，因此部分临床暂停可能永远不会解除，我们可能永远无法在美国开始YTX-7739的多剂量临床试验。

生物制药产品的研发本身就存在风险。

我们目前处于候选产品开发的早期阶段，并正在继续利用我们的发现引擎平台发现更多潜在的候选产品。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力和财力来识别、保护我们的发现引擎平台和我们的候选产品，并为其保护知识产权和开发，包括进行多项临床前研究，并为这些操作提供一般和行政支持。我们的业务在很大程度上依赖于我们的主要候选产品YTX-7739的成功临床开发、监管批准和商业化，该产品正在进行临床开发。我们的候选产品中没有一种进入后期开发或关键的临床研究，可能需要数年时间才能启动任何此类研究。在我们被允许开始商业化之前，YTX-7739将需要大量额外的临床开发、测试和监管批准。此外，我们不能确定我们的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。

我们未来的成功取决于我们成功开发、获得监管机构批准，然后成功将我们的候选产品商业化的能力，我们可能会因为许多原因而无法做到这一点，包括以下原因：

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如果发生其中任何一种情况，我们可能会被迫放弃为一个或多个候选产品所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。例如，如果我们观察到有害的副作用或其他特征，表明某个候选产品不太可能有效或不符合适用的监管标准，这些发现可能会将发现引擎平台作为一个整体。

我们可能不会成功地进一步开发我们的发现引擎平台技术和当前的候选产品。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。我们的每一种候选产品都处于开发的早期阶段，需要大量额外的临床开发、临床前、临床和制造活动的管理、监管批准、充足的制造供应、商业组织和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入(如果有的话)。

临床前和临床候选产品以及当前的临床试验是，未来的临床试验以及我们候选产品的制造和营销将受到美国和其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管，我们打算在这些国家测试和销售任何候选产品。在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前，除其他要求外，我们必须通过临床前研究和临床试验证明该候选产品用于每个目标适应症是安全和有效的。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们的任何临床试验的任何阶段都可能出现延迟或失败。这一过程可能需要多年时间，可能包括上市后研究和监测，这将需要花费大量资源。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分能成功完成FDA的监管审批程序，并将商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金继续为我们的开发、临床前研究和临床试验提供资金，我们也不能向您保证我们的任何候选产品将成功开发或商业化。

如果我们的任何候选产品成功完成临床试验，我们通常计划寻求监管部门的批准，在美国、欧盟(“EU”)以及我们认为有可行的商业机会和重大患者需求的其他国家销售我们的候选产品。我们从未开始、编制或提交申请，寻求监管部门批准营销任何候选产品。我们可能永远不会获得监管部门的批准，可以销售任何候选产品，即使这些候选产品成功完成了临床试验，这将对我们的生存能力产生不利影响。为了在美国以外的国家获得监管批准，我们必须遵守这些国家/地区在安全性、有效性、化学、制造和控制、临床试验、商业销售、定价和分销等方面的众多和不同的监管要求。我们还可能依赖合作伙伴或合作伙伴进行所需的活动，以支持监管审批申请，并为我们的一个或多个候选产品寻求批准。我们不能确定是否有任何合作者或合作伙伴会在我们希望的时间范围内开展这些活动。即使我们(或任何合作者或合作伙伴)在一个司法管辖区成功获得批准，我们也不能确保我们(或任何合作者或合作伙伴)将在任何其他司法管辖区获得批准。如果我们的候选产品无法在多个司法管辖区获得批准，我们的收入和运营结果可能会受到负面影响。

即使我们获得监管部门批准销售我们的任何候选产品，我们也不能向您保证任何此类候选产品将成功商业化、被市场广泛接受或比其他商业替代产品更有效。

对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何候选产品都无法证明足够的有效性或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们不能保证我们将能够成功地将我们的任何候选产品推进到开发过程中，或者，如果获得批准，我们的任何候选产品将成功商业化。

我们继续创造候选产品渠道或开发商业上成功的产品的努力可能不会成功。如果我们不能成功地发现和开发更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们的战略之一是确定和追求更多候选产品的临床开发。我们的产品组合目前包括四个项目，其中一个处于临床开发阶段，其余的处于研究、发现和临床前开发阶段。确定、开发、获得监管批准并将治疗神经退行性疾病的其他候选产品商业化，将需要大量额外资金，并容易出现药物开发固有的失败风险。我们不能向您保证我们将能够成功地确定或获得其他候选产品、在开发过程中推进这些其他候选产品中的任何一个、成功地将任何这样的产品商业化

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其他候选产品，如果获得批准，或汇集足够的资源来确定、获得、开发或(如果批准)将更多候选产品商业化。如果我们不能成功地识别、获得、开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们未来可能无法进行动物试验，或与他人签订合同进行动物试验，这可能会损害我们的研究和开发活动。

与药物开发相关的某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，在动物身上测试我们的候选产品。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些小组的活动取得成功，我们的研究和开发活动可能会中断或推迟。

我们将研究和开发努力集中在神经退行性疾病的治疗上，这是一个在药物开发方面取得有限成功的领域。此外，我们的候选产品基于新方法和新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。

我们的研究和开发努力集中在解决神经退行性疾病上，包括帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病。生物制药公司在神经退行性疾病领域的努力在药物开发方面取得的成功有限。帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症或阿尔茨海默病患者几乎没有有效的治疗选择。我们未来的成功高度依赖于我们发现引擎平台技术的成功开发和我们治疗神经退行性疾病的候选产品。开发我们用于治疗神经退行性疾病的候选产品，如果获得批准，并将其商业化，将使我们面临许多挑战，包括设计候选产品以及获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些机构只有一套有限的先例可供依靠。

我们的方法集中在一个关键的洞察力上，即人类蛋白质错误折叠是几乎所有神经退行性疾病的根源，可以在酵母细胞中有效地模拟。酵母系统的发现随后被转化为由成人干细胞利用诱导多能干细胞技术(IPSC)创造的患病人类细胞系。这种策略可能不会被证明是成功的。我们不能确定我们的方法将产生安全有效、可扩展或有利可图的令人满意的治疗产品。

此外，公众对药物安全问题的看法，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，医生可能会开出我们的产品。

我们在临床试验中招募受试者时可能会遇到困难，从而延迟或阻碍我们候选产品的开发。

没有准确的方法来确定在任何地理位置上任何时间段患有神经退行性疾病的实际人数。据估计，全球有6000多万人患有神经退行性疾病。如果神经退行性疾病的实际人数比我们想象的要少，我们可能会在临床试验中招募受试者时遇到困难，从而推迟我们候选产品的开发。此外，由于各种其他原因，我们在临床试验的受试者登记方面可能会遇到困难，包括：

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我们的临床试验可能无法证明我们的候选产品具有足够的安全性和有效性，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。

在我们的任何候选产品的商业销售获得监管批准之前，除其他要求外，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。每种候选产品必须在我们的目标患者群体和我们的目标用途中展示出足够的风险与收益情况。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且我们的结果本身也不确定。在临床研究过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究结果可能不能预测早期或后期临床试验的结果，我们候选产品的早期临床试验结果可能不能预测后期临床试验的结果。在一组受试者或疾病适应症上的临床试验结果可能不能预测在另一组受试者或疾病适应症中获得的结果。在某些情况下，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能会因多种因素而存在显著差异，包括方案中规定的研究程序的变化，患者人群规模和类型的差异，服用方案或YTX-7739或我们的任何其他候选产品和其他临床研究方案的制剂的变化或不遵守，以及临床研究参与者中的辍学率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。尽管在早期研究中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或安全性问题，生物制药行业的一些公司在后期临床试验中遭受了重大挫折。在神经退行性疾病中尤其如此，从历史上看，这些疾病的失败率高于其他疾病领域。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。

我们在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床研究来支持上市批准。我们不能确定我们目前的临床试验或任何其他未来的临床试验是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，即使这样的临床试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多研究。如果研究结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源，进行额外的研究，以支持我们候选产品的潜在批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，此类批准的条款可能会限制我们候选产品的范围和用途，这也可能限制它们的商业潜力。

我们可能无法在美国境外提交IND申请或相关修正案或类似的申请和修正案，以便在预期的时间内开始额外的临床试验，即使我们能够，监管机构也可能不允许我们继续进行。

我们可能无法在预期的时间内为我们的候选产品提交未来的IND申请或美国以外的类似申请。例如，我们可能会在临床前研究中遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定在美国境外提交IND或类似申请会导致FDA或相应的监管机构允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND或类似申请中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新临床试验，作为对现有IND或类似申请的修正，或适用于新申请。任何未能在我们预期的时间内提交IND或类似申请，或未能获得我们试验的监管授权，都可能阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。

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我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时公开披露我们临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关的发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为其数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面评估所有数据。因此，我们报告的背线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。我们还可能不时地披露临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗他们的疾病，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，我们选择公开披露的有关特定临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。

如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际或最终结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们的候选产品可能会导致严重的不良事件或其他不良副作用，可能会推迟或阻止其监管审批，限制已批准标签的商业形象，或在上市批准后导致重大负面后果(如果有的话)。

我们的候选产品引起的严重不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。

此外，临床试验的本质是在有限的暴露时间内利用潜在患者群体的样本。候选产品罕见而严重的副作用可能只有在接触该候选产品的患者数量显著增加的情况下才会被发现。如果我们的候选产品获得上市批准，而我们或其他人在获得批准后发现此类候选产品(或任何其他类似产品)造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度，可能会大幅增加我们候选产品的商业化成本，并可能显著影响我们成功将候选产品商业化并创造收入的能力。

我们候选产品的临床试验的开始或完成的失败或延迟，或不明确或负面的结果可能会导致我们的成本增加，并可能推迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力。

我们不知道我们的临床试验是否会如期开始或完成，如果可以的话，因为临床试验的开始和完成可能会因为几个原因而被推迟或阻止，其中包括：

临床试验也可能因中期结果不明确或负面而被推迟或终止。此外，我们、FDA、IRBs或正在进行此类临床研究的伦理委员会、监督相关临床研究的数据和安全监督委员会或其他监管机构可能会暂停或终止临床研究，原因包括：

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我们未来可能会为我们的某些候选产品寻求孤儿药物指定或独家经营权。如果我们的竞争对手能够为构成相同药物和治疗与我们候选产品相同适应症的产品获得孤立药物独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用监管机构的批准。

我们未来可能会为我们的某些候选产品寻求孤儿药物指定或独家经营权。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗相对较少患者群体的药物和生物制品指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，如果打算治疗一种罕见的疾病或病症，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或病症的定义是，在美国，患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，欧盟委员会根据EMA孤儿药物产品委员会的建议，授予孤儿称号，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病的产品的开发，这些疾病影响到欧盟每10,000人中不超过5人，而且没有授权在欧盟销售令人满意的诊断、预防或治疗方法(或者，如果有方法，该产品将对受这种疾病影响的人有重大好处)。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该产品在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明开发该产品的必要投资是合理的，将被授予孤儿称号。

如果我们要求为我们的候选产品指定孤儿药物，不能保证FDA或欧盟委员会会批准我们的任何候选产品指定此类名称。此外，孤儿药物指定并不保证任何监管当局将加快对候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构向处理相同适应症的其他公司的产品候选授予孤儿药物指定的能力。

一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得一段市场排他期，这使得FDA或欧盟委员会不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该营销排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得这种批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果在第五年结束时确定一种产品不再符合指定孤儿的标准，或者如果该产品具有足够的盈利能力，因此市场排他性不再合理，则可将欧洲联盟的排他性期限缩短至六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则孤儿排他性可能被撤销。

即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。

我们目前正在并可能在未来为我们的候选产品在美国以外进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。

我们目前正在，未来可能会在美国以外进行更多的临床试验，包括在欧洲或其他外国司法管辖区。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制。FDA一般不会考虑非根据IND进行的外国临床试验的数据，除非(I)试验设计良好，并根据GCP要求进行良好操作，包括临床试验的设计、实施、性能、监测、审计、记录、分析和报告方面的要求，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，以及试验受试者的权利、安全和福祉受到保护，并且(Ii)FDA能够在必要时通过现场检查来验证试验数据。如果在美国境外进行的临床试验的数据旨在作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行；以及(Iii)数据必须被视为有效，无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，FDA的

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必须满足临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的候选产品在适用司法管辖区无法获得商业化批准。

在我们的候选产品的临床前研究和临床试验期间，可能会发生法规要求、FDA指导或意外事件的变化，这可能会导致临床前或临床研究方案的更改，或者额外的临床前或临床研究要求，这可能会导致我们的成本增加，并可能推迟我们的开发时间表。

在我们的临床前研究和临床试验期间，法规要求、FDA指导或意外事件的变化可能会迫使我们修改临床前研究和临床试验方案，或者FDA可能会强制实施额外的临床前研究和临床试验要求。对我们临床研究方案的修订或更改将需要重新提交FDA和IRBs进行审查和批准，这可能会对成本、时间或临床试验的成功完成产生不利影响。同样，我们对临床前研究的修改可能会对成本、时间或成功完成这些临床前研究产生不利影响。如果我们遇到延迟完成或终止任何临床前研究或临床试验，或者如果我们被要求进行额外的临床前研究或临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。

如果在未来，我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们可能开发的任何候选产品，如果这些候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们目前没有销售、营销和分销药品的基础设施。为了营销我们的候选产品，如果获得FDA或任何其他监管机构的批准，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。建立我们自己的商业能力和与第三方达成提供这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销和其他商业化能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。

如果我们与第三方达成协议，进行销售、营销、商业支持和分销服务，我们的产品收入或产品收入的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成将我们的候选产品商业化的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们没有成功地建立商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，如果我们的候选产品获得批准，我们就不会成功地将其商业化。

如果我们无法独立或与第三方建立足够的销售、营销和分销能力，或者如果我们无法以商业合理的条款做到这一点，我们的业务、运营结果、财务状况和前景将受到实质性的不利影响。

即使我们的候选产品获得市场批准，我们的候选产品也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界其他人的广泛市场接受，这将限制我们从他们的销售中获得的收入。

我们候选产品的商业成功，如果获得FDA或其他适用监管机构的批准，将取决于医学界(包括医生、患者和医疗保健付款人)对我们候选产品的认知和接受程度。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够接受，我们可能无法产生足够的收入来实现或保持盈利。市场是否接受我们的候选产品，如果获得批准，将取决于许多因素，其中包括：

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如果我们的候选产品获得批准，但没有获得患者、医生和付款人的足够程度的接受，我们可能无法从我们批准的候选产品中产生足够的收入来实现或保持盈利。在批准报销之前，医疗保健付款人可能要求我们证明我们的候选产品除了治疗这些目标适应症外，还为患者提供递增的健康福利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

在技术和科学快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发更安全、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们可能开发的任何候选产品的能力产生负面影响，并最终损害我们的财务状况。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，神经退行性疾病领域的特点是竞争激烈且日益激烈，并强烈强调知识产权。我们可能会在未来寻求开发或商业化的任何候选产品方面面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

目前有许多大型制药和生物技术公司正在开发用于治疗神经退行性疾病适应症的产品，我们有针对这些适应症的研究计划，包括帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病。据我们所知，正在神经退行性疾病领域开发疗法的公司包括拥有大量财务资源的大公司，如艾伯维、阿斯利康、生物遗传、百时美施贵宝、礼来、葛兰素史克、强生、诺华、罗氏、赛诺菲和武田。除了来自针对神经退化适应症的其他公司的竞争外，我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，例如基因编辑疗法。

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争，在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究地点和临床试验的患者登记方面，以及在获得补充或必要的技术方面，

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我们的节目。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前批准的产品可能被发现应用于治疗神经退行性疾病的适应症，这可能使此类产品与我们的任何候选产品相比具有显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，并可能从FDA获得孤立的产品独家经营权，因为有迹象表明我们的候选产品是针对我们的，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。

此外，我们可能面临与我们的竞争对手的产品相关的专利的范围、所有权、有效性和/或可执行性的诉讼或其他诉讼，我们的竞争对手可能会声称我们的产品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。请参阅“与我们的知识产权相关的风险”。

新冠肺炎的持续流行以及未来其他高传染性或传染性疾病的爆发已经并可能继续影响我们的研发和未来潜在的商业化努力，增加我们的成本和开支，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

广泛的业务或经济中断可能会对我们正在进行或计划中的研究和开发活动产生不利影响。例如，2019年12月，一种新型冠状病毒株的暴发起源于中国武汉，此后蔓延到包括美国在内的多个其他国家。到目前为止，新冠肺炎疫情已经对美国和全球经济造成了重大破坏，并导致金融市场大幅波动和负面压力。疫情的全球影响正在不断演变，随着发现更多病例和新的病毒变种，包括美国在内的许多国家采取了隔离、限制旅行和强制关闭企业的措施。某些州和城市，包括我们或与我们接触的第三方开展业务的地方，也做出了反应，制定了隔离措施、旅行限制、“庇护所就地”规则、对可能继续经营的企业类型的限制和/或对可能继续的建筑项目类型的限制。

新冠肺炎可能会在多大程度上影响我们的临床前研究或临床试验操作，这将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法自信地预测，例如爆发的持续时间、病毒新变种的识别、新冠肺炎的严重程度，或遏制和治疗新冠肺炎的行动的有效性。新冠肺炎在全球的持续传播已经并可能继续对我们的临床前研究或临床试验运营产生不利影响，包括我们招募和留住患者以及主要研究人员和现场工作人员的能力，这些人作为医疗保健提供者，如果他们所在地区发生疫情，可能会增加对新冠肺炎的接触。新冠肺炎还可能影响位于受影响地区的第三方CRO的员工，我们依赖这些CRO进行临床试验。新冠肺炎对患者登记或治疗的任何负面影响，或我们当前候选产品和任何未来候选产品的执行都可能导致临床试验活动代价高昂的延迟，这可能会对我们获得监管部门批准并将我们当前候选产品和任何未来候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。

此外，新冠肺炎的爆发导致我们的YTX-7739单剂量递增剂量试验的一期延迟，并且YTX-7739 1b期临床试验的某些地点因新冠肺炎而导致延迟，导致该试验早期结果的预期时间延迟。新冠肺炎可能会导致我们其他临床试验的延迟，包括登记的延迟，原因是试验地点的资源从临床试验的进行转移或优先排序，从而导致新冠肺炎大流行。关键的临床试验活动，如现场监测，可能会因旅行限制而中断，如果隔离或旅行限制阻碍患者行动或中断医疗服务，一些患者可能不愿登记参加我们的试验或无法遵守临床试验方案，这将推迟我们进行临床试验或发布临床试验结果的能力。新冠肺炎或其他传染病的传播也可能对我们第三方制造商和供应商的运营产生负面影响，这可能导致我们当前候选产品和任何未来候选产品的供应延迟或中断。此外，我们可能会采取临时预防措施，以帮助将病毒对员工的风险降至最低，包括临时要求所有员工远程工作、暂停员工在世界各地的所有非必要旅行，以及不鼓励员工参加行业活动和面对面的工作相关会议，这可能会对我们的业务产生负面影响。

我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度。然而，如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大负面影响，这可能会对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。

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与我们的监管审批和其他法律合规事项相关的风险

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管部门的批准，我们现有的产品候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。

我们候选产品的申请可能会因为许多原因而延迟收到或无法获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到广泛的监管审查。

即使我们的候选产品获得上市批准，监管机构仍可能对我们的候选产品、指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的审批后研究提出持续要求。如果我们的任何候选产品获得批准，它们将受到持续的法规要求的约束，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。

制造商和制造商的工厂必须遵守FDA和类似的外国监管机构施加的广泛要求，例如，确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造规范(“cGMP”)法规和适用的产品跟踪和追踪要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况，以及对任何新药申请(“NDA”)或类似上市批准中所作承诺的遵守情况。因此，我们和其他与

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我们必须继续在监管合规的所有领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

FDA拥有重要的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息更改标签，并要求上市后研究或临床试验评估与使用药物有关的严重安全风险。作为保密协议或批准后的一部分，FDA也有权要求提交REMS。FDA要求的任何REMS都可能导致成本增加，以确保遵守新的批准后监管要求和对批准产品销售的潜在要求或限制，所有这些都可能导致销售量和收入下降。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准将受到产品可能用于营销和推广的已批准指示用途的限制，或受批准条件(包括实施REMS的要求)的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试的要求。我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构报告某些不良反应和生产问题。任何解决药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。FDA和包括美国司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的生产、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。我们必须遵守有关我们产品的广告和促销的要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致。因此，我们可能不会将我们的产品用于未经批准的适应症或用途。经批准的保密协议或类似的上市批准的持有者必须提交新的或补充申请，并获得对经批准的产品、产品标签或制造过程的某些更改的批准。我们还可以被要求进行上市后研究或临床试验，以验证我们产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。

如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局可能会采取其他措施：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为，如果获得批准，都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤回监管批准，公司价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

我们受到医疗法律和法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

尽管我们目前没有任何产品上市，但如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始将我们的产品商业化，我们可能会受到额外的医疗保健法律和监管要求以及联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的强制执行。如果我们的产品获得批准，医疗保健提供者、医生、第三方付款人和其他人在推荐和处方我们的候选产品时扮演着主要角色。我们未来与第三方付款人的安排将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们通过其

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营销、销售和分销我们的候选产品，如果我们获得市场批准的话。见标题为“企业-政府法规-其他美国医疗法律和合规性要求.”

如果我们决定进行临床试验或继续在我们正在进行的或未来的临床试验中招募受试者，我们可能会受到额外的隐私要求的约束。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理有关欧洲经济区个人的个人数据，包括个人健康数据，例如，受欧盟GDPR的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR可能会增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的经营成本或要求我们改变我们的业务做法, 尽管我们做出了这些努力，但我们可能会面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。继英国退出欧盟后，英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了联合王国的数据保护制度，该制度独立于但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现已发布一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR限制将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。

此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的隐私和数据保护法，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。例如，巴西制定了《一般数据保护法》，新西兰制定了《新西兰隐私法》，中国发布了《个人信息保护法》第二稿，加拿大出台了《数字宪章实施法》。

加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的企业向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些销售或转移个人信息的方式，以及请求、修改和删除个人信息的权利。CCPA于2020年1月1日生效，加利福尼亚州总检察长于2020年6月2日提交最终法规供审查，这些法规最终敲定，现已生效。加利福尼亚州总检察长已于2020年7月1日开始对违规者采取执法行动。此外，加州选民于2020年11月3日通过了一项新的加州隐私法--加州隐私权法案，简称CPRA。CPRA将在处理和存储个人信息方面增加额外的义务，这些义务定于2023年1月1日生效(某些条款具有追溯效力至2022年1月1日)。美国其他州也在考虑制定综合性隐私立法，行业组织经常在这些领域采用并倡导新标准。例如，弗吉尼亚州最近颁布了消费者数据保护法，将于2023年1月1日生效，与CCPA和CPRA类似；科罗拉多州最近颁布了科罗拉多州隐私法，将于2023年7月1日生效，与CCPA和弗吉尼亚州的法律类似。虽然CCPA和CPRA对涉及在临床试验背景下收集的数据的某些活动提供了例外, 受加州《医疗信息保密法》管辖的健康数据，以及受HIPAA管辖的PHI，以及其他州法律可能包含类似的例外，但我们还不能确定CCPA、CPRA或其他此类现有或未来的法律、法规和标准可能对我们的业务产生的影响。

根据这些法律，制药和其他医疗保健公司因各种促销和营销活动而被起诉，例如：向处方医生提供免费旅行、免费商品、虚假咨询费和赠款以及其他金钱利益；向定价服务报告夸大的平均批发价，然后由联邦计划用来设定报销率；从事标签外促销；向医疗补助返点计划提交夸大的最佳价格信息，以减少医疗补助返点的责任。

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律的现行或未来法规、法规或判例法，以及

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规章制度。如果我们的运营，包括预期由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款，并被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及我们的业务削减或重组，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。即使解决方案对我们有利，与医疗保健法律法规相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发、制造、销售、营销或分销活动的资源。与适用的医疗法律法规相关的诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，更多的竞争对手可能会以仿制药或其他版本的此类药物进入市场，这可能会导致受影响产品的销售额大幅下降。

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)，制药商可以提交一份简短的新药申请(ANDA)，寻求批准已获批准的小分子创新者产品的仿制药。根据Hatch-Waxman法案，制造商还可以根据联邦食品、药物和化妆品法案第505(B)(2)条提交NDA，其中提到FDA对小分子创新剂产品的事先批准。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。《哈奇-瓦克斯曼法案》还规定了一定的监管排他期，这排除了FDA对ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情况下，FDA的备案和审查)。例如，如果一种药物被归类为一种新的化学实体(“NCE”)，则在获得监管批准后，该药物可能有资格在美国获得五年的市场独家经营权。如果FDA以前没有批准过含有相同活性部分的任何其他药物，一种药物可以被归类为NCE。

除了监管排他性的好处外，创新的NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中，也就是众所周知的“橙皮书”。如果有Orange Book中列出的专利，在专利到期前寻求销售我们的产品的仿制药或505(B)(2)申请人必须在ANDA或505(B)(2)NDA中包括“第四段认证”，对列出的一项或多项专利的有效性或可执行性提出质疑，或声称没有侵权。还必须向创新者发出认证的适当通知，如果创新者在收到此类通知后45天内提起诉讼以保护我们的专利，则ANDA或505(B)(2)的批准将被搁置30个月，或被法院延长或缩短。

因此，如果我们的任何候选产品获得批准，竞争对手可以分别为我们的小分子药物产品的仿制版本或引用我们的小分子药物产品的505(B)(2)NDA提交ANDA。如果我们的小分子药物产品在Orange Book中列出了专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求在每个列出的专利中包括一份证明，表明ANDA或505(B)(2)NDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测我们目前的专利组合中的哪些(如果有的话)或我们未来可能获得的专利有资格在橙皮书中上市，任何仿制药竞争对手将如何解决这些专利，我们是否会对任何此类专利提起诉讼，或任何此类诉讼的结果。

对于我们开发或许可的产品和技术，我们可能无法获得或维护专有专利保护。此外，如果Orange Book中列出的我们拥有或授权的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼成功地受到挑战，受影响的产品可能立即面临仿制药竞争，我们的销售额可能会迅速大幅下降。请参阅“与我们的知识产权相关的风险”。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管机构严格监管可能对处方药进行促销的声明。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。例如，如果我们获得YTX-7739作为帕金森氏症治疗药物的上市批准，

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然而，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开YTX-7739。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

即使获得批准，报销政策也可能限制我们销售候选产品的能力。

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。我们药品的销售将在一定程度上取决于我们的药品将在多大程度上由第三方付款人覆盖，如政府医疗项目、商业保险和管理的医疗机构。对于我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。见标题为“企业-政府监管-承保范围和补偿.”

市场对我们候选产品的接受和销售将取决于报销政策，并可能受到医疗改革措施的影响。覆盖范围和来自政府医疗保健计划(如美国的联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够补偿对新产品的接受度至关重要。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定我们的产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对使用治疗性药物的决定：

政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物买单，并为这些药物建立报销水平。成本控制是美国医疗行业和其他地方的主要担忧。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确定我们的产品候选人是否可以获得报销，如果可以报销，报销的级别是多少。报销可能会影响我们候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅提供有限级别的报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。有限的覆盖范围和不足的报销可能会减少对我们获得监管批准的任何产品的需求或降低其价格。

在一些外国，特别是在加拿大和欧洲国家，处方药的定价受到政府的严格控制。在这些国家，在收到监管批准和产品推出后，与政府当局进行定价谈判可能需要6至12个月或更长时间。为了在一些国家获得有利的适应症报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床研究，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们要求报销的任何国家/地区无法为我们的候选产品提供报销，如果报销范围或金额有限，如果以我们完成其他临床试验为条件，或者如果定价水平不令人满意，我们的经营业绩可能会受到实质性的不利影响。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟对我们的候选产品的监管审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。见标题为“企业-政府监管-医疗改革.”

在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

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2010年3月，奥巴马总统签署了《医改法案》(ACA)，这是一项全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

最近，政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。然而，这些行政命令都没有立即做出政策变化。为了让行政命令中包含的政策产生任何效果，各机构需要采取额外的行政行动。这些行政命令将如何执行，以及它们对该行业的影响仍不确定。根据进一步行政行动的细节，其中一些提案可能会对药品制造商和供应商产生重大影响。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的标签和上市后测试和其他要求的影响。美国国内的联邦和州立法机构以及外国政府很可能会继续考虑修改现有的医保立法。我们无法预测未来可能采取的改革举措，也无法预测已经通过的举措是否会被废除或修改。政府、保险公司、管理式医疗机构和其他医疗保健付款人为控制或降低医疗保健成本所做的持续努力，可能会对我们可能获得监管批准的任何候选产品的需求、我们为我们的产品设定我们认为公平的价格的能力、我们为产品获得承保和报销批准的能力、我们创造收入和实现或维持盈利的能力、以及我们需要支付的税收水平产生不利影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们将候选产品在国外市场商业化的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们将候选产品在国外市场商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。如果我们将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括：

我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

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在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

然而，为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家众多和不同的安全性、有效性和其他监管要求。在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，但在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA或其他类似的外国监管机构批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的相应监管机构也必须批准该候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。其他国家/地区的上市审批流程可能会牵涉到上文详述的有关FDA在美国的审批的所有风险，以及其他风险。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。未能在其他国家获得上市批准，或在获得批准方面出现任何延误或其他挫折，都将削弱我们在这些海外市场营销我们的候选产品的能力。任何此类减值都将缩小我们潜在市场的规模，这可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和玩忽职守的行为：未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律；向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律；或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得FDA对我们的任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。特别是，医疗保健行业的销售、营销和其他商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及在招募患者进行临床试验的过程中不当使用所获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了商业行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为, 我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或罚款或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

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我们可能会因违反美国《反海外腐败法》(FCPA)和其他全球反贿赂法律而受到不利影响。

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》以及我们所在国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括英国《反贿赂法》。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会和司法部增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。我们不能确定我们的所有员工、代理商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、关闭我们的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规方案, 以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖于与默克的合作，未来可能依赖于与第三方的其他合作，以研究、开发我们可能开发的某些候选产品并将其商业化。如果任何这样的合作都不成功，我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。

我们已与默克公司达成合作协议，并可能寻求其他第三方合作伙伴，对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司、生物技术公司和学术机构。在我们与默克的合作下，我们拥有，如果我们与任何其他第三方达成任何此类安排，我们可能会共享或有限地控制我们的合作者致力于开发或潜在商业化我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的资源的数量和时间。我们从与商业实体的这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。

涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作会给我们带来以下风险：

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在寻求适当的合作方面，我们可能会面临激烈的竞争。最近生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外，谈判过程既耗时又复杂，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟我们的开发计划或一个或多个其他开发计划，推迟我们潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。

根据我们与默克公司的合作，如果我们进行其他合作来开发任何候选产品并可能将其商业化，如果我们或我们的合作者选择不行使协议赋予的权利，或者如果我们或我们的合作者无法成功地将候选产品整合到现有的运营和公司文化中，我们可能无法实现此类交易的好处。此外，如果我们与我们的任何合作者的协议终止，我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止，这可能会推迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发我们的候选产品，或者要求我们完全停止开发这些候选产品。我们还可能发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本“风险因素”一节中描述的许多与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动，对我们的合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能决定与制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化，例如我们与默克公司的合作可能产生的那些产品。

我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床研究的设计或结果、获得

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这些因素包括FDA或美国以外的类似监管机构、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性(如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对这种所有权提出挑战时可能存在的不确定性)，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对它不利。

此外，我们与默克的合作以及我们未来进行的任何合作都可能不会成功。我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延迟或将适用的候选产品商业化，在某些情况下，还会终止合作安排。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。与制药或生物技术公司及其他第三方的合作常常被另一方终止或终止。终止我们与默克的合作，或终止或终止未来的合作，都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方为我们的候选产品进行任何临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们没有能力独立进行临床前研究和临床试验。我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验。我们与第三方CRO签订协议，为我们的临床试验提供监测和管理数据。我们将严重依赖这些方为我们的候选产品执行临床试验，并仅控制其活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对这些临床试验的进行、时间安排和完成以及通过临床试验开发的数据的管理将缺乏直接控制。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律、法规和科学要求和标准进行，并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和指南，包括良好临床实践(GCP)，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保研究患者充分了解参与临床试验的潜在风险。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何候选产品执行。FDA通过对临床研究赞助商、主要研究人员和研究地点的定期检查来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们的任何临床试验是否符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的候选产品进行，并需要大量的测试患者。我们的CRO未能或未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验, 这将推迟监管审批过程，还可能使其受到最高可达民事和刑事处罚的执法行动。

尽管我们为我们的候选产品设计临床试验，但CRO负责所有的临床试验。因此，临床试验的许多重要方面都不在我们的直接控制范围之内。此外，CRO可能不会根据与我们的安排或遵守法规要求履行其所有义务，但我们仍负有责任，并受到执法行动的影响，这些行动可能包括对我们临床试验期间违反FDA法律和法规的任何行为进行民事处罚和刑事起诉。如果CRO没有以令人满意的方式进行临床试验，违反了他们对我们的义务，或者没有遵守

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监管要求，我们的候选产品的开发和商业化可能会被推迟，或者我们的开发计划可能会受到实质性和不可逆转的损害。我们无法控制这些CRO为我们的计划或临床产品投入的资源的数量和时间。如果我们无法依赖CRO收集的临床数据，我们可能会被要求重复、延长或增加我们的临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化，并需要显著增加支出。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排。例如，与西北大学的赞助研究协议可由任何一方在60天内书面通知另一方后终止。如果我们的合作被推迟或终止，或者我们继续使用当前研究空间的能力因利益冲突而终止，我们可能无法在预期的时间线上继续我们计划的研究项目和相关临床试验，并且可能需要花费大量时间和努力来确保替代实验室设施和设备。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果需要更换CRO，或者如果由于未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因，导致他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，与CRO相关的任何临床试验都可能被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们认为，我们的财务业绩和我们的候选产品在主题指示中的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会推迟。

我们候选产品的制造，特别是那些利用我们的发现引擎平台的产品，是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，或未能达到严格执行的监管标准，我们为临床前研究和临床试验提供候选产品或为患者提供产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。

制造我们的候选药物产品所涉及的过程，特别是那些利用我们的Discovery Engine平台的过程，是复杂、昂贵、高度监管的，并受到多重风险的影响。此外，随着候选产品的开发通过临床前研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，在努力优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。这些变化有可能无法实现这些预期目标，而这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。

此外，我们可能开发的任何产品的制造过程都受到FDA和其他类似外国监管机构的批准程序和持续监督，我们将需要与能够满足所有适用的FDA和外国监管机构要求的制造商签订合同，包括例如遵守cGMP。如果我们或我们的第三方制造商不能可靠地生产符合FDA或其他监管机构可接受的规格的产品，我们可能无法获得或保持我们将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的合同制造商能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产批准的产品，生产足够数量的产品以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床研究成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们完全依赖第三方供应商为我们的候选产品生产我们的临床药物供应，我们打算依赖第三方生产任何未来候选产品的临床前、临床和商业供应。

我们目前没有，也没有计划获得内部生产我们的候选产品或任何未来候选产品的临床药物供应的基础设施或能力，以用于我们的临床前研究和临床试验，我们缺乏内部资源和能力来生产任何临床或商业规模的候选产品。在我们向适用的监管机构提交保密协议或相关的外国监管报告后，我们的合同制造商用于生产活性药物成分和最终药物产品的设施必须完成FDA和其他类似外国监管机构的审批前检查，以评估是否符合适用的要求，包括cGMP。

我们不控制并完全依赖我们的合同制造商在生产活性药物物质和成品时遵守cGMP。如果我们的合同制造商不能成功地生产出符合我们的规格和FDA或适用的外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法通过审批前检查，我们将无法为我们的候选产品获得监管部门的批准。我们可能被要求更换合同制造商，并核实新的合同制造商保持符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺都将根据

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之前提交给FDA或其他监管机构的规格。与新CMO验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，我们无法直接控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。此外，我们所有的合同制造商都与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的制造商在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此，如果不能满足生产这些材料和产品的监管要求，可能会影响我们合同制造商工厂的监管许可。如果FDA或适用的外国监管机构现在或将来确定这些用于生产我们候选产品的设施不符合要求，我们可能需要寻找替代制造设施，这将对我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力产生不利影响。我们对合同制造商的依赖也使我们面临这样的可能性，即他们或有权访问其设施的第三方将获得并可能侵占我们的商业秘密或其他专有信息。

我们没有与承包商签订长期供应协议，我们的每一批候选产品都是根据质量和供应协议单独签订合同的。如果我们聘用新的承包商，这些承包商必须完成FDA和其他适用的外国监管机构的检查。如果获得批准，我们计划继续依靠合同制造商和潜在的合作伙伴来生产我们候选产品的商业批量。我们目前的生产规模足以支持我们对临床前研究和临床研究用品的所有需求。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法充分保护我们的专有技术，或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他公司可能会通过开发和商业化与我们相似或相同的产品来更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家/地区获得并维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护，是否有能力捍卫和执行我们的专利(如果它们发布)，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求旨在涵盖我们的产品和成分、它们的使用方法以及对我们的业务发展重要的任何其他发明的专利。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们目前还没有任何颁发的专利，涵盖我们的临床阶段候选产品YTX-7739作为物质的组合物。我们不能保证我们的任何未决专利申请将在任何特定司法管辖区成熟为已颁发的专利，如果是，我们不能保证此类专利将包括范围足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。专利申请和审批过程昂贵、复杂、耗时。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法及时确定我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。如果我们不能就我们开发的任何专有产品和技术获得或保持专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的技术和候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位，包括我们的专利地位，涉及复杂的法律和事实问题，近年来这些问题一直是许多诉讼的主题，因此，我们可能获得的任何专利主张的发布、范围、有效性、可执行性和商业价值都不能确切地预测。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。一些外国的法律对我们的专有权利的保护程度不如美国的法律，我们在这些国家保护我们的专有权利可能会遇到重大问题。

专利申请一般都是保密的，直到公布。例如，在美国，专利申请通常会在提交后保密长达18个月。同样，在科学或专利文献中发表的发现往往落后于实际的发现。因此，我们不能确定我们是第一个就我们的候选产品提交专利申请的公司。也不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已被找到，这些技术可能会被第三方用来挑战我们的专利的有效性，如果他们发布或阻止

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从未决的专利申请中获得的专利。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，如果我们的专利被颁发，可能会在美国和国外受到挑战、被视为不可执行、无效或被规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰、派生例如 帕特复审、拨款后复审或各方间在地方法院复核诉讼程序、补充审查和质疑。专利还可能受到反对、授权后审查或在各种外国、国家和地区专利局或法院提起的类似诉讼。任何此类诉讼中的不利裁决可能导致专利的丧失或专利申请的拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的丧失或缩小，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和产品的专利保护期限。此外，这样的诉讼可能代价高昂。因此，我们可能拥有或独家许可的任何专利，如果他们颁发，可能不会提供任何针对竞争对手的保护。此外，干预程序中的不利决定可能导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力。

此外，尽管专利的颁发被推定为有效和可执行，但我们的颁发并不能确定我们的有效性或可执行性，而且它可能不会为我们提供足够的专有保护或竞争优势，以对抗拥有类似产品的竞争对手。即使专利颁发并被认为是有效和可强制执行的，竞争对手也可能能够绕过我们的专利进行设计或绕过我们的专利，例如以非侵权的方式使用先前存在的或新开发的技术或产品。其他各方可以为更有效的技术、设计或方法开发并获得专利保护。如果发生这些事态发展，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们行使专利权的能力取决于我们检测侵权行为的能力。很难发现不宣传其产品中使用的组件的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品侵权的证据。任何旨在强制执行或捍卫我们专利权的诉讼，即使我们胜诉，也可能代价高昂且耗时，并将转移我们管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

我们将在维护我们的专利组合方面产生巨额持续费用。如果我们缺乏资金来维持我们的专利组合或加强我们对侵权者的权利，我们可能会受到不利影响。

未来，我们可能会与第三方共同拥有与未来候选产品和我们的发现引擎平台相关的专利权。我们的一些授权专利权是，而且未来可能是与第三方共同拥有的。此外，我们的许可人可能与我们没有直接关系的其他第三方共同拥有我们在许可中的专利权。我们对其中某些专利权的专有权在一定程度上依赖于这些专利权的共同所有人之间的机构间或其他运营协议，他们不是我们许可协议的当事人。如果我们的许可人在任何第三方共同所有人对此类专利权的权益下没有独家许可授予控制权，或者我们无法以其他方式获得此类独家权利，则这些共同所有人可能能够将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，并且我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利权的任何此类共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类专利权，而这种合作可能不会提供给它。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如，我们不知道是否：

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一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如，我们不知道是否：

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们已经与第三方签订了许可协议，可能需要从其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品或我们的Discovery Engine平台技术商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发受影响的候选产品或将其商业化，也无法继续利用我们现有的Discovery Engine平台，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在可能对我们当前的技术强制执行的第三方专利，包括我们的Discovery Engine平台技术、制造方法、候选产品或导致禁止我们的制造或未来销售的未来方法或产品，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

此外，我们的每一份许可协议，以及我们预计未来的协议，都将对其施加各种开发、勤奋、商业化和其他义务。我们的某些许可协议还要求我们遵守开发时间表，或做出商业上合理的努力来开发许可产品并将其商业化，以维持许可。尽管

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在我们的努力下，我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议下的义务，因此可能终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品推向市场，我们可能被要求停止对我们的某些候选产品或我们当前的Discovery Engine平台技术进行开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们也可能依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。此外，我们依靠非专利专有技术和持续的技术创新来开发、加强和保持我们候选产品的专有和竞争地位，我们寻求通过与我们的员工以及我们的合作者和顾问签订保密协议来部分保护这一地位。然而，商业秘密很难保护。例如，我们可能被要求与第三方被许可人、合作者、顾问、承包商或其他顾问共享我们的商业秘密，而我们对这些第三方使用的商业秘密的保护控制有限。尽管我们采取合理措施保护我们的商业秘密，包括签订保密协议，但我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会无意或故意向竞争对手泄露我们的商业秘密和专有信息，我们可能没有足够的补救措施来进行任何此类披露。强制要求第三方非法获取和使用、披露或挪用我们的任何商业秘密是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，我们可能在所有情况下都不会获得这些协议，作为这些协议当事人的员工和顾问可能会违反或违反这些协议的条款，因此我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为，我们可能会因此类违反或违规行为而丢失我们的商业秘密。此外，美国的商业秘密法律各不相同，一些美国法院以及美国以外的法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。更有甚者, 与我们的业务相关的技术可能会由不是此类协议缔约方的人独立开发。此外，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手或其他第三方知道或独立发现。我们可能无法阻止顾问、供应商、前员工和现任员工未经授权披露或使用我们的技术知识或商业机密。如果我们的商业秘密或机密或专有信息泄露给包括我们的竞争对手在内的第三方或被第三方获取，我们在市场、业务、财务状况、运营结果和前景中的竞争地位可能会受到重大不利影响。

我们可能会因侵犯他人的知识产权而被起诉，这可能代价高昂且耗时，如果获得批准，可能会阻止或推迟我们的产品开发努力，阻止其商业化或增加我们候选产品的商业化成本。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。我们不能向您保证，我们的业务、产品和方法不会或不会

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侵犯第三方的专利或其他知识产权。我们未来可能会参与或威胁到与我们的候选产品和我们在业务中使用的技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼。

制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他方可能会声称，我们的候选产品或使用我们的技术侵犯或以其他方式侵犯了他们持有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。随着我们继续开发和商业化我们当前的候选产品和未来的候选产品，竞争对手可能会声称，我们的技术侵犯了他们的知识产权，这是旨在阻碍我们成功商业化的商业战略的一部分。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请对成分、材料、配方、制造方法或治疗方法提出了要求。特别是，我们知道美国和日本都有一项专利将于2030年到期，涵盖我们的一项临床前资产。我们不知道我们是否能够对侵权索赔进行合理的抗辩，或者我们是否能够以商业上合理的条款获得此类专利的许可(如果有的话)。因此，如果获得批准，我们可能无法在该专利到期之前将该资产商业化。

我们还知道第三方拥有的美国和外国专利和申请要求某些物质成分和使用方法，我们预计这些成分和使用方法将于2031年到期。虽然我们相信我们对侵权索赔有合理的抗辩，包括不侵权和无效，不能保证我们会在这些专利持有者的任何此类诉讼中获胜。如果此类专利针对我们强制执行，并被视为涵盖我们的一个或多个产品，而我们的防御不成功，则我们将需要获得这些专利的许可证，该许可证可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不能获得。因此，在这些专利到期之前，我们可能无法自由制造或销售我们的产品，包括YTX-7739(如果获得批准)。

此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且专利声明可以在发布前进行修改，因此第三方可能会有当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已发布的专利，或者这些第三方声称我们的技术侵犯了这些专利。如果专利持有者认为我们的一个或多个候选产品侵犯了其专利权，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有者也可以起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。

知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们被起诉侵犯专利，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果尚不确定。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的候选产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们获得了许可，它也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向其许可的相同技术。此外，如果针对我们的任何此类索赔被成功主张，而我们无法获得此类许可证，我们可能会被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式商业化我们的候选产品。任何与知识产权侵权有关的索赔如果被成功主张，我们可能会要求我们支付实质性损害赔偿，包括三倍的损害赔偿金和律师费，如果我们被发现故意侵犯另一方的专利，则为过去对所主张的知识产权的使用和使用费以及如果我们被迫接受许可的其他考虑。

即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对其产生实质性的不利影响。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会导致我们普通股的股价下跌。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们的产品。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，知识产权诉讼或索赔可能迫使我们执行以下一项或多项操作：

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这些风险中的任何一种都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密和知识产权分配协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权分配给我们。这些协议下的知识产权转让可能不会在知识产权产生后自动进行，或者转让协议可能会被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对其提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。例如，即使我们与学术顾问签订了咨询协议，根据该协议，该学术顾问被要求转让与向其提供服务相关的任何发明，但该学术顾问可能无权将此类发明转让给我们，因为这可能与他或她将所有此类知识产权转让给其雇用机构的义务相冲突。

诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

我们所拥有和获得许可的专利和专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将分几个阶段支付给美国专利商标局(“USPTO”)和美国以外的各种政府专利机构，这些费用将在此类专利和专利申请以及我们未来可能拥有或许可的任何专利权的有效期内支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请外部公司提醒我们或我们的许可人向外国专利代理机构支付我们的外国专利和未决的外国专利申请的年费。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在我们拥有的专利和申请的有效期内遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手或其他第三方可能会比其他情况下更早进入市场，这种情况可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入诉讼或其他诉讼，以保护或执行我们的知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

即使我们的专利申请被发布，竞争对手和其他第三方也可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利和其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能既昂贵又耗时，并转移了我们管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。

此外，在这些诉讼程序中，我们的许多对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。我们行使专利权的能力还取决于我们检测侵权行为的能力。很难发现不宣传其产品中使用的组件的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品侵权的证据。

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在侵权诉讼中，法院可能不同意我们的指控，并以我们的专利不包括相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术，或者可能决定我们的专利无效、不可强制执行或不受侵犯。任何诉讼、辩护或授权后程序中的不利结果可能导致我们的一项或多项专利被宣布无效或被狭隘地解释，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。如果我们的任何涵盖候选产品的专利失效或无法强制执行，我们的财务状况和运营结果将受到实质性和不利的影响。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

由第三方发起或由我们提起的干扰程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从胜利方向我们许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们参与诉讼或干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止侵犯、挪用或其他侵犯我们知识产权的行为，特别是在法律保护这些权利可能不像美国那样充分的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

涵盖我们的发现引擎平台和我们的候选产品的已颁发专利如果受到质疑，可能会被发现无效或无法强制执行。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的Discovery Engine平台或我们的候选产品之一的专利(如果颁发)，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。任何此类诉讼的结果通常都是不可预测的。

在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。专利不可执行性主张的理由包括与专利申请的起诉有关的人在起诉专利申请期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或作出误导性陈述的指控。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，各方间审查、批准后审查和外国司法管辖区的同等程序，例如反对程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或竞争产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性，例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在世界所有国家和司法管辖区提交和起诉专利申请，以及在我们的发现引擎平台和候选产品上保护专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设权利是在美国获得的。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。此外，在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期是以我们每项专利申请的优先日期为基础的，我们可能不会及时提交外国专利申请。对于与YTX-7739相关的专利家族，以及我们拥有的许多专利家族，相关的法定截止日期尚未到期。

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因此，对于我们认为为我们的主要候选产品提供保护的每个专利系列，我们将需要决定是否在美国以外的地方寻求保护以及在哪里寻求保护。

竞争对手可以在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术或药品有关的专利和其他知识产权保护。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利(如果获得)，或者盗用或营销侵犯我们其他知识产权的竞争产品。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对其提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》和类似的外国立法，通过延长专利期限和为我们的候选产品获得数据排他性来获得额外的保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是从我们的优先权链中最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦候选产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争药物的竞争，包括仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》(简称《哈奇-瓦克斯曼法案》)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们为我们的候选产品获得的专利保护期限可能无法为我们提供任何有意义的商业或竞争优势，我们的竞争对手可能会比其他情况下更早获得竞争产品的批准，我们的创收能力可能会受到重大不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法：《莱希-史密斯美国发明法》。《美国发明法》包括一些

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美国专利法的重大变化。2013年3月之后，根据《美国发明法》，美国过渡到了第一发明人到申请者制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。美国发明法还包括影响专利申请起诉方式的条款，这也可能影响专利诉讼。目前还不清楚美国发明法将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们专利申请可能颁发的任何专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些决定的全部影响尚不清楚。例如，2012年3月20日，在梅奥协作服务，DBA梅奥医学实验室等人。V.普罗米修斯实验室公司法院认为，从患者样本中测量药物代谢物水平并将其与药物剂量相关的几项权利要求不是专利标的。这一裁决似乎影响了仅仅通过一系列例行公事应用自然规律的诊断专利，并给某些发明获得专利保护的能力带来了不确定性。此外，2013年6月13日，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.法院认为，对分离的基因组DNA的主张不能申请专利，但对互补DNA分子的主张有资格申请专利，因为它们不是天然产品。该决定对其他孤立天然产品专利的影响尚不确定。然而，2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份备忘录，为审查根据万千和普罗米修斯决定。本指南并未限制万千而是将这一决定应用于其他天然产品。

除了关于我们获得未来专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的这些和其他决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或执行未来可能颁发的任何专利的能力。

我们可能会因我们或我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露其现任或前任雇主的所谓商业秘密而受到损害。

我们的员工以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们还聘请同时受雇于大学或为其他实体提供服务的顾问和顾问。

尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在工作中不使用他人的专有信息或专有技术，尽管我们不知道目前有任何针对它的索赔，但我们可能会受到我们或我们的员工、顾问或顾问无意中或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权(包括商业秘密或其他专有信息)的索赔。我们已经并在未来可能还会受到以下索赔的影响：员工、顾问或顾问为我们执行的工作与此人对第三方(如雇主)的义务相冲突，因此第三方对为其执行的工作产生的知识产权拥有所有权利益。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。如果我们不能为此类索赔辩护，除了支付金钱索赔外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这将对我们的商业开发努力产生实质性的不利影响。

我们可能无法通过收购、许可或其他方式获得对我们的Discovery Engine平台、候选产品或其他技术的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可，识别和开发我们的发现引擎平台技术和候选产品。许多制药公司、生物技术公司和学术机构在神经退行性变和发现引擎平台领域与它竞争，可能拥有专利，已经提交并可能提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现从这些第三方知识产权持有人那里获得此类专利的许可是必要的或谨慎的。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要为这些共同所有人对此类专利的利益提供许可。但是，我们可能无法获得此类许可，或以其他方式从第三方获取或许可我们认为对我们当前或未来的候选产品和我们的Discovery Engine平台技术来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或获得是一个竞争领域，更多的几家老牌公司可能会采取我们可能考虑的许可或获得第三方知识产权的战略。

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有吸引力的或必要的。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比它具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给它。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发相关的计划或候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

许多因素可能会限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，为我们的竞争对手或潜在竞争对手提供进入壁垒，或使我们能够保持竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务和运营结果。

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们在2022年2月宣布的公司重组和相关的裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出以及自然减员超过预期，并可能扰乱我们的业务。

2022年2月17日，作为公司重组的一部分，我们宣布裁员约60%。由于不可预见的困难、延误或意外成本，我们可能无法完全或部分实现我们的重组努力带来的预期收益、节省和成本结构的改善。如果我们不能从重组中实现预期的运营效率和成本节约，我们的运营业绩和财务状况将受到不利影响。我们也不能保证未来不会进行更多的裁员或重组活动。此外，我们的重组活动可能会扰乱我们的运营。例如，我们的裁员可能会产生意想不到的后果，例如超出计划裁员的自然减员，或者增加我们日常运营的困难。我们的裁员还可能损害我们吸引和留住对我们业务至关重要的合格管理、科学、临床、制造和其他人员的能力。任何未能吸引或留住合格人员的情况都可能阻碍我们在未来成功开发和商业化我们的候选产品。

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我们未来的成功取决于我们有能力留住我们的管理团队，留住和激励合格的人员。

我们能否在竞争激烈的生物技术和生物制药行业中竞争，取决于我们能否留住高素质的管理、科学和医疗人员。为了吸引有价值的员工继续受雇于我们，我们提供了长期授予的股票期权和限制性股票。随着时间的推移，股票期权对员工的价值会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。

我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括首席执行官理查德·彼得斯，医学博士和博士。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。失去包括彼得斯博士、其他关键员工和其他科学和医学顾问在内的任何高管的服务，以及无法找到合适的替代者，都可能导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。根据他们的雇佣安排，我们的每一位高管和其他雇员可以随时自愿终止他们的雇佣关系，无论是否通知。我们的成功还有赖于我们继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员的能力。当我们承诺向某些员工支付一次性员工保留金在我们实施2022年2月的公司重组时，实施了此类重组，再加上我们宣布的探索战略替代方案的计划，可能会使我们越来越难以留住高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问。

由于生物制药、生物技术、制药等行业对有限人才的激烈竞争，未来可能无法吸引或留住合格的管理和科学人才。与我们竞争合格人才的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。这些特点中的一些可能比我们所能提供的更吸引高素质的应聘者。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学人员的竞争。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化候选产品的速度和成功将受到限制。

我们可能需要扩大我们组织的规模，我们可能会在确定和雇用合适的员工以及管理这种增长方面遇到困难。

尽管我们在2022年2月宣布裁员约60%，但在未来，我们的员工数量和业务范围可能会大幅增长，特别是在研发、产品开发和制造、监管事务以及如果有任何候选产品提交或获得营销批准、销售、营销和分销方面。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力可能在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层也可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问、承包商和顾问来提供某些服务，包括监管批准、临床管理和制造的几乎所有方面。不能保证在需要时独立组织、顾问、承包商和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能够找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果独立组织、顾问、承包商或顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。不能保证我们能够以经济合理的条件管理我们现有的独立组织、顾问、承包商或顾问，或找到其他称职的资源，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们在外包基础上依赖的独立组织、顾问和顾问的花名册来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

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我们面临潜在的产品责任风险，如果有人对我们提出索赔，我们可能会招致重大责任。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们的候选产品，如果获得批准，将使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者或销售或以其他方式接触我们的候选产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险(包括与酒精或其他药物相互作用的结果)、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们受到产品责任索赔的约束，而不能成功地为自己辩护，我们可能会招致重大责任。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致：

我们为我们的临床试验维持产品责任保险，年总承保限额为500万欧元。然而，我们的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失，包括如果保险范围变得越来越昂贵。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业合理的条款获得该产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本，即使解决对我们有利，也可能是巨大的，特别是考虑到我们的业务规模和财务资源。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果我们未能成功抗辩此类索赔，而由此产生的判决超出了我们的保险范围，我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大不利影响。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

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作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理团队将被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。此外，2002年的萨班斯-奥克斯利法案(“萨班斯-奥克斯利法案”)以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条(“第404条”)，我们将被要求提交一份由我们管理层提交的关于我们财务报告内部控制的报告，其中可能包括我们独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。虽然我们仍然是一家年收入不到1亿美元的“较小的报告公司”，但我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能在规定的时间框架内得出结论，证明我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。

如果我们未能保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会导致制裁或其他惩罚，从而损害我们的业务。

合并完成后，我们受制于《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》以及《纳斯达克资本市场规则与条例》的申报要求。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。从合并完成的财政年度开始，我们必须对我们的财务报告内部控制的有效性进行系统和流程设计评估和测试，以使管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，在该年度的Form 10-K文件中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这将需要我们产生大量额外的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理努力。在合并之前，我们从未被要求在指定的期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到及时满足这些报告要求的困难。

我们可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州、地方和非美国税收的规则不断受到参与立法程序的人员、美国国税局、美国财政部和其他税务当局的审查。税法或税收裁决的变化，或现有法律解释的变化(这些变化可能具有追溯力)，可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。这些变化可能会使我们面临额外的基于收入的税收和非所得税(如工资税、销售税、使用税、增值税、数字税、净值税、财产税以及商品和服务税)，这反过来可能对我们的财务状况和运营结果产生实质性影响。此外，新的、更改的、修改的或新解释或适用的税法可能会增加我们客户和我们的合规、运营和其他成本，以及我们产品的成本。近年来，这样的变化已经发生了很多，而且未来可能还会继续发生变化。随着我们扩大业务活动的规模，美国和非美国对这类活动征税的任何变化都可能增加我们的实际税率，损害我们的业务、财务状况和运营结果。

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我们使用净营业亏损结转和某些税收抵免结转的能力可能会受到限制。

截至2021年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损(NOL)结转分别为4.866亿美元和4.972亿美元。在联邦NOL结转中，2.281亿美元将于2026年开始到期，2.585亿美元可以无限期结转。截至2021年12月31日，我们有10万美元的海外净营业亏损结转而不到期。根据守则第382节，我们所有权的改变可能会限制我们每年可用于抵消我们未来应纳税所得额的净营业亏损结转和研发税收抵免的金额。这一限制一般适用于我们公司所有权在三年内累计变化超过50%的情况。任何此类限制都可能大大降低我们在净营业亏损结转和研发税收抵免结转到期前利用它们的能力。根据第382条，合并的完成，连同私募和自我们成立以来发生的其他交易，可能会触发这样的所有权变更。任何此类限制，无论是由于合并、先前的私募、我们现有股东出售我们的普通股，还是我们在合并后额外出售我们的普通股，都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。我们还没有完成第382条的分析，因此，不能保证北环线已经不受限制。

此外，根据TCJA降低公司税率可能会导致我们的NOL结转和其他可供其使用的递延税项资产的经济效益减少。例如，虽然TCJA允许在2017年12月31日之后的纳税年度产生的联邦NOL无限期结转，但TCJA也对2017年12月31日之后的纳税年度产生的NOL的使用施加了80%的限制。然而，2017年12月31日之前产生的净营业亏损仍将有20年的结转期，但不受80%的限制。

冠状病毒援助、救济和经济安全法案(“CARE法案”)修改了管理NOL的规则等。在2019、2020和2021纳税年度产生的NOL可以进行五年结转和无限期结转，而在2020年12月31日之后开始的纳税年度产生的NOL也可以进行无限期结转，但不能结转。CARE法案还暂停了上述对在2017年12月31日或之前结束的纳税年度中产生的NOL的80%限制。在未来几年，如果确认与我们的NOL相关的递延税项净资产，结转/结转期间的变化以及对NOL使用的新限制可能会对我们对2017年12月31日之后产生的NOL的估值准备评估产生重大影响。

此外，我们利用NOL的能力取决于我们未来保持盈利能力和产生美国联邦应税收入。由于我们不知道我们是否或何时将产生利用剩余NOL所需的美国联邦应税收入，这些在2017年12月31日之前产生的NOL结转可能会到期而未使用。尽管有上述有关净资产的讨论，但由于最终实现此类净资产的未来效益的不确定性，我们已记录了与我们的净资产相关的全额估值免税额。

我们未来可能会收购业务或产品，或者结成战略联盟，但我们可能没有意识到这些收购的好处。

我们可能会收购更多的业务或产品，形成战略联盟，或与第三方建立合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品时可能会遇到许多困难，这些新产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易的合理性。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的市场价格可能波动很大，您可能无法以您购买我们股票的价格或高于您购买我们股票的价格转售您的股票。

我们普通股的市场价格历史上一直非常不稳定，可能会继续受到各种因素的广泛波动。在截至2022年3月15日的12个月期间，我们普通股的每日收盘价在2021年4月1日的高价19.64美元和2022年3月11日的低价0.97美元之间变动。总的来说，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买股票的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，在股票市场交易的公司，特别是在纳斯达克资本市场交易的公司，都经历过极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。尽管我们已经从某些分析师那里获得了研究报道，但不能保证分析师会继续报道我们或提供有利的报道。如果一个或多个分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事、5%或以上的股东及其关联公司实益拥有我们约46.3%的已发行有表决权股票。这些股东将有能力通过他们的所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事的选举或任何合并、资产出售或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司经历了显著的股价波动

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在最近几年。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

虽然我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，但活跃的股票交易市场可能永远不会持续下去。如果我们普通股的活跃市场无法持续，您可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售您购买的股票，甚至根本不可能。

不活跃的交易市场还可能削弱我们通过出售额外股份筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

我们从未支付过，也不打算在可预见的未来支付现金股息。因此，资本增值(如果有的话)将是你唯一的收益来源。

我们从未为我们的任何股本支付过现金股息，目前我们打算保留未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。此外，我们可能会签订未来的债务协议，限制我们支付股息的能力。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们的章程包含排他性的法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止与此类索赔有关的诉讼。

我们第三次修订和重述的附例规定，除非我们以书面形式同意另一法院，否则特拉华州衡平法院将是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列诉讼或程序的唯一和独家法院：(1)代表我们提起的任何派生诉讼或程序；(2)声称我们的任何现任或前任董事、高级职员或其他员工违反对我们或我们的股东的受托责任的任何诉讼或程序；(3)因或依据《特拉华州公司法》、《公司注册证书》或《公司附例》(每一项均可不时修订)的任何条文而对本公司或本公司任何现任或前任董事、高级人员、雇员提出申索的任何诉讼或程序；(4)解释、应用、强制执行或确定公司注册证书或公司章程(包括公司注册证书下的任何权利、义务或补救措施)有效性的任何诉讼或程序；(5)特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼或程序；以及(6)根据内部事务原则(“特拉华州论坛条款”)。特拉华论坛条款将不适用于根据证券法、交易法产生的或联邦法院拥有专属管辖权的任何诉讼原因。

我们第三次修订和重述的附例进一步规定，除非我们以书面形式同意另一家法院，否则美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法(“联邦法院条款”)提出的诉因的任何投诉的独家机构。此外，我们第三次修订和重述的章程规定，任何持有、拥有或以其他方式获得我们股本股份任何权益的个人或实体，均被视为已知悉并同意前述特拉华论坛条款和联邦论坛条款。

特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会使股东在追索上述索赔时承担额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或附近的话。此外，特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现特拉华论坛条款和联邦论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。特拉华州衡平法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

如果我们不能满足纳斯达克的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌。

如果我们不能满足纳斯达克继续上市的要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并将削弱我们的股东在他们希望出售或购买我们的普通股时出售或购买我们的普通股的能力。我们普通股的退市可能会压低我们的股价，极大地限制我们普通股的流动性，并对我们以我们可以接受的条款筹集资本的能力产生重大不利影响，或者根本不影响。此外，普通股的退市很可能会导致普通股成为《交易法》规定的“细价股”。如果不符合持续上市要求或我们的普通股被摘牌，我们不能保证我们采取的任何行动

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遵守上市要求将允许我们的普通股重新上市，稳定市场价格或提高我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克最低投标价格要求，或防止未来不遵守纳斯达克的上市要求。

一般风险因素

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济低迷，如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震或其他自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们第三方合同制造商和供应商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们候选产品的开发计划受到实质性破坏。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们的第三方CRO和其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划严重中断。例如，我们候选产品的临床研究数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在我们的产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害的恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括金融信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。尽管我们投入了资源来保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会防止信息安全漏洞，这些漏洞会导致我们的业务、法律、财务或声誉受损，或者会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。任何未能防止或减轻安全漏洞或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者个人数据的行为都可能导致重大责任。, 州违约通知法)、联邦法律(例如，经HITECH修订的HIPAA)和国际法(例如，

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这可能会对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们使用收集的数据的能力，进行新的研究，并可能扰乱我们的业务。

我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并识别并纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。我们还依赖我们的员工和顾问来保护他们的安全凭证，并遵守我们关于使用和访问可能包含我们的敏感信息的计算机和其他设备的政策和程序。如果我们或我们的第三方提供商未能有效地维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预见、计划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失，以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷、监管制裁或处罚、运营费用增加、支出或收入损失或其他不利后果，其中任何一种都可能对我们的业务、运营结果、财务状况、前景和现金流产生实质性的不利影响。此类第三方未能防止或减轻安全漏洞，或不当获取或披露此类信息，都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务潜在中断。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目2.财产

我们的总部位于马萨诸塞州波士顿，Guest Street 40，Suite 4410，我们在那里许可研发、实验室和办公空间。我们使用此类空间的许可证将于2022年3月31日终止。从2022年4月1日开始，我们将向原来在同一场所获得许可的大约20%的办公室和实验室空间发放许可证。该许可证将于2022年12月31日到期。我们还租赁了大约30,000平方英尺的实验室和办公空间，位于马萨诸塞州波士顿Guest Street 80，Suite 500，Boston。本租约将于2028年4月到期。我们相信，我们的办公室和实验室空间足以满足我们在可预见的未来的需求，并将在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律程序

在正常业务过程中，我们可能会不时受到法律程序和索赔的影响。有关法律程序的资料及本项目载于本年度报告10-K表格第II部分第8项所载的综合财务报表附注16内，该附注在此引作参考。

项目4.矿山安全披露

不适用。

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第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股于2016年2月11日在纳斯达克全球市场开始交易，代码为PTI。在此之前，我们的普通股没有公开市场。2020年12月22日，我们完成了之前宣布的与Yumance，Inc.(前身为Yumanity Treateutics，Inc.)的合并交易。根据于二零二零年十一月六日修订、日期为二零二零年八月二十二日的合并及重组协议及计划的条款(“合并协议”)，由ProteoStory的全资附属公司穿山甲合并子公司(“合并子公司”)、Yumanity Holdings，LLC(“控股”)及Yumanity，Inc.之间进行合并及重组，据此，合并子公司与Yumanity，Inc.合并及并入Yumanity，Inc.，而Yumanity，Inc.则作为ProteoStory的全资附属公司继续存在(“合并事项”)。就在合并生效之前，与Yumanity，Inc.和Yumanity，Inc.合并的控股公司作为幸存的公司继续存在。2020年12月22日，在合并完成之前，ProteoStyle对其普通股进行了20股1股的反向股票拆分(“反向股票拆分”)。2020年12月23日，合并完成后，我们的普通股开始在纳斯达克资本市场交易，代码是YMTX。

我们普通股持有者

自.起March 17, 2022，大约有74名我们普通股的记录持有者。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们预计，我们将保留所有未来收益，为我们的业务运营提供资金，在可预见的未来，我们不会宣布或支付我们的股本的任何现金股息。未来宣布和支付现金股息(如果有的话)的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的财务状况、经营结果、合同限制、资本要求、业务前景、一般业务或金融市场状况，以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。此外，我们的贷款和担保协议包含可能限制我们支付现金股息的能力的契约。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第12项。

最近出售的未注册证券

没有。

项目6.保留

不适用。

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表格末尾的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

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概述

我们是一家生物制药公司，专注于发现和开发针对神经退行性疾病的创新的疾病修改疗法。神经退行性疾病会导致大脑结构和功能的进行性丧失，给患者的神经系统造成毁灭性的损害和广泛的功能障碍。尽管治疗可能有助于缓解与神经退行性疾病相关的一些身体或精神症状，但目前可用的治疗方法很少减缓或阻止神经元的持续丧失，导致严重的未得到满足的需求。我们专门致力于开发新的疗法来治疗破坏性疾病，无论是大型疾病市场还是孤儿疾病市场，包括帕金森氏病、路易体痴呆、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症或ALS(也称为Lou Gehrig病)、额颞叶变性或FTLD以及阿尔茨海默病。

战略选择与结构调整的探索

2022年2月，我们宣布正在探索提升股东价值的战略选择，并聘请H.C.Wainwright作为我们的独家财务顾问协助这一过程。完成这一过程的时间表尚未确定，我们预计不会披露进展情况，除非董事会得出结论认为披露是适当的或需要披露的。

2月份，我们还开始实施一项战略重组，目标是保存资本。2022年第一季度，我们的董事会在审查了我们的运营、成本结构和增长机会后，批准了一项重组计划。此次重组包括在整个公司范围内裁员约60%。由于重组，我们在2022年第一季度记录了40万美元的费用，其中包括员工遣散费、福利和相关成本的一次性离职福利，所有这些预计都将导致现金支出，基本上所有这些都将在2022年底之前支付。

临床和法规最新进展

我们的主导项目YTX-7739正在开发中，用于帕金森氏病的潜在治疗和疾病修改。YTX-7739针对的是一种名为硬脂酰辅酶A去饱和酶或SCD的酶。在多种细胞系统中，包括患者来源的神经元，以及在帕金森病的一个新的小鼠模型中，抑制干细胞分化已被证明可以克服错误折叠的α-突触核蛋白或α-突触核蛋白的毒性，这是一种与帕金森病密切相关的蛋白质。

2022年1月，美国食品和药物管理局(FDA)部分暂停了我们的YTX-7739多剂量临床试验。部分临床暂停在美国启动多剂量临床试验，直到FDA的问题得到解决。FDA没有停止所有的临床规划，并允许我们计划的单剂制剂临床试验继续进行。我们期待与FDA密切合作，充分解决他们的担忧。在我们努力解决FDA的担忧的同时，我们已经暂停了我们计划的YTX-7739在多形性胶质母细胞瘤患者中的机会窗临床研究，并探索YTX-7739在其他适应症中的应用。

2021年11月10日，我们宣布了YTX-7739在轻中度帕金森病患者中进行的1b期临床试验的主要结果。1b期临床试验是一项随机、安慰剂对照、双盲多剂量研究，旨在研究YTX-7739的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。报道了20名轻至中度帕金森氏症患者的数据。患者每天服用一次YTX-7739(20毫克或安慰剂)，为期28天。YTX-7739被证明可以抑制其主要靶点SCD，SCD是一种酶，其抑制与帕金森病模型中的神经元存活和改善运动功能密切相关。

治疗28天后，每天给药一次的20毫克剂量将抑制SCD的生物标志物--脂肪酸减饱和指数(FA-DI)降低了约20%-40%，这一范围预计将在临床前研究的基础上具有临床意义。脑脊液中的靶点接触表明YTX-7739有效地穿过了血脑屏障。此外，YTX-7739的药代动力学/药效学特征与以前的研究一致，我们相信这将为未来的研究提供剂量选择方面的信息。

YTX-7739总体耐受性良好，所有治疗紧急不良事件的严重程度均为轻度至中度。没有发生严重的不良反应。中度不良事件：帕金森症状加重2例，腰背痛2例，头痛1例，肌痛1例，失眠1例，韧带拉伤1例，疫苗接种并发症1例。一名服用安慰剂的患者震颤和帕金森氏症中度恶化，导致停药。在服用YTX-7739的2名或2名以上患者中，与安慰剂相比，发生AES的比例更高的是程序性疼痛、肌肉疼痛、干眼、高胆红素血症、感觉减退、下腰痛和便秘。服用安慰剂的患者中，AES的发生率较高，包括直立性低血压、头痛、震颤、疲劳和头晕。

正如预期的那样，在仅仅28天的服药后，临床评估(统一帕金森氏病评定量表III(UPDRS III)、蒙特利尔认知评估(MoCA))或大多数探索性生物标志物没有统计学上的显著差异。

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在8名患者中完成了YTX-7739对脑活动影响的定量脑电(QEEG)评估，结果显示与基线相比有统计学意义的变化，提示突触功能有潜在的改善。

研究和发现

我们的科学基础的核心是我们的药物发现引擎，它基于从怀特黑德研究所获得许可的技术，怀特黑德研究所是麻省理工学院的附属机构。这项核心技术与我们的投资和进步相结合，旨在实现快速筛选，通过克服致病基因网络中的毒性来识别具有修改疾病潜力的药物。许多神经退行性疾病的毒性是由于错误折叠的蛋白质在大脑中异常堆积造成的。我们利用我们专有的发现引擎来识别和筛选新的药物靶点和药物分子，以了解它们保护神经细胞免受错误折叠蛋白质引起的毒性的能力。到目前为止，我们已经确定了20多个靶点，其中大多数以前没有与神经退行性疾病有关。

最新财经动态

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3950万美元和5750万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.873亿美元。我们预计将继续产生巨额费用和运营亏损。

除非我们成功完成临床开发并获得监管部门对我们候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。如果我们对我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而没有达成商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的内部商业化能力以支持产品销售、营销、制造和分销活动相关的巨额费用。我们还预计会产生与上市公司运营相关的持续成本。我们预计，在可预见的未来，我们将继续遭受重大的运营亏损。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营。可能被视为这一过程一部分的潜在战略选择包括收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、许可或涉及公司的其他战略交易。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成其他协议或安排，或者根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不进一步推迟、减少或取消我们一个或多个候选产品的开发，或者推迟我们对潜在许可证内或收购的追求。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。通常，从发现一种新产品到可用于治疗患者，开发一种新产品需要很多年的时间，而开发可能会因为多种原因而停止。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，包括持续的新冠肺炎疫情的任何影响，我们无法预测费用增加的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2021年12月31日，我们拥有3650万美元的现金、现金等价物和有价证券。我们不认为我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够在本年报所包含的综合财务报表发布之日起12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金，我们和我们的独立注册会计师事务所对我们作为持续经营企业继续经营的能力表示了极大的怀疑。见“--流动性和资本资源”。我们未来在这一点上的生存能力取决于我们筹集额外资本为我们的运营提供资金的能力。

新冠肺炎

2020年3月，新冠肺炎被世界卫生组织宣布为全球大流行，迄今为止，新冠肺炎大流行继续在世界各地构成重大的公共卫生和经济挑战。新冠肺炎疫情将在多长时间内和多大程度上直接或间接影响我们的业务、运营结果和财务状况，将取决于高度不确定、可能发生变化和难以预测的未来事态发展。当我们继续进行我们的

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在我们从事研发活动的同时，新冠肺炎疫情可能会造成中断，影响我们启动和完成临床前研究和临床试验或采购研发活动所需物品的能力。这场大流行已经对金融市场造成了重大破坏，并可能继续造成这种破坏，这可能会影响我们筹集更多资金支持我们业务的能力。此外，这场大流行严重影响了世界各地的经济，并可能对我们的业务和运营造成不利影响。许多国家的临床试验地点，包括我们开展业务的国家，由于新冠肺炎的原因而被推迟。YTX-7739 1b期临床试验中的某些站点因新冠肺炎而延迟，导致该研究的早期结果延迟。

我们计划继续密切关注新冠肺炎疫情对我们员工和业务运营的持续影响。为了努力为我们的员工提供安全的工作环境，我们已采取措施，尽可能实现远程工作。鉴于疫情，我们预计将继续采取政府当局可能要求或建议的行动，或我们认为最符合我们雇员和其他商业伙伴利益的行动。

与蛋白质稳定剂的合并

于2020年8月22日，美国特拉华州的Proteostance治疗公司、穿山甲合并子公司(“合并子公司”)、Yumanity，Inc.(前身为Yumanity治疗公司)和Yumanity控股有限责任公司(“控股”)签订了经2020年11月6日修订的合并协议，根据该协议，合并子公司在紧接交易完成前与Yumanity，Inc.合并并并入Yumanity，Inc.，在合并(“Yumanity重组”)完成后仍与Yumanity，Inc.合并(“Yumanity重组”)。Inc.成为Proteostance的全资子公司。根据合并协议的条款，合并已于2020年12月22日完成。随着合并的完成，Proteostants更名为Yumanity治疗公司，交易代码从“PTI”改为“YMTX”。我们将控股和Yumanity，Inc.的历史业务称为Yumanity，并在合并后，由Yumanity进行的业务成为我们的主要业务。

根据合并协议的条款，于合并完成时，Yumanity，Inc.的全部已发行普通股被交换为Proteostallation的普通股，而购买Yumanity，Inc.普通股的所有未发行期权和认股权证均被交换为购买Proteostallation普通股的期权和认股权证。

根据美国公认会计原则(GAAP)，这笔交易被视为反向合并和资产收购。根据这种会计方法，就财务报告而言，Yumanity被视为会计收购人。这一决定主要基于以下事实：(I)Yumanity的股权持有人在合并后的组织中拥有绝大多数投票权，(Ii)Yumanity指定了合并后组织的初始董事会的多数成员(9人中的7人)，以及(Iii)Yumanity的高级管理层在合并后的组织的高级管理层中担任所有关键职位。因此，出于会计目的，该交易被视为等同于Yumanity发行股票以获得Proteostantage的净资产。因此，于合并完成日期，Proteostance的净资产按其收购日期的公允价值计入本公司的财务报表，而合并前报告的经营业绩为Yumanity的经营业绩。

私募配售

2020年12月14日，我们与某些认可投资者签订了认购协议，由我们以私募方式以每股23.00美元的价格出售1,460,861股我们的普通股。我们在此将此次出售称为私募。私募于2020年12月22日结束。发行和出售普通股的总收益总额为3360万美元，扣除我们的某些支出后，我们在私募中获得的净收益为3160万美元。

在市场上提供计划

2021年4月，我们与Jefferies LLC(“Jefferies”)就一项在市场上(“ATM”)的发售计划订立了销售协议(“前期销售协议”)，根据该计划，我们不时自行决定发行及出售普通股，总发售金额高达6,000万美元。于2021年12月，吾等终止预先销售协议，并与Jefferies就自动柜员机发售订立新的销售协议，根据该协议，吾等可不时及全权酌情发行及出售普通股股份，发售总额最高达6,000万美元(“新销售协议”)。杰富瑞作为我们的销售代理，将根据我们的指示，不时地以商业上合理的努力出售普通股。

我们将向Jefferies支付通过新销售协议出售的任何普通股总收益的3%。在截至2021年12月31日的12个月内，我们根据预售协议出售了112,833股普通股，扣除销售佣金后，毛收入为150万美元，净收益总额约为140万美元。自.起

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2021年12月31日，根据新销售协议，仍有6,000万美元的普通股可供未来发行，尽管这些金额可能会受到限制，因为我们将遵守S-3表格的一般指示，即所谓的“婴儿货架规则”。根据这些指示，我们可以使用S-3表格中的注册声明在任何12个月期间通过首次公开发行证券筹集的资金不得超过本公司非关联公司持有的普通股总市值的三分之一。因此，在我们的公开流通股超过7500万美元之前，我们通过以S-3形式出售我们普通股的股票所能筹集的收益将受到限制。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准或与第三方的许可，我们未来可能会从产品销售、现有协作协议下的里程碑付款或我们可能与第三方签订的其他许可协议的付款中获得收入。

2020年6月，我们与默克·夏普·多姆公司(“默克”)签订了研究合作和许可协议(“合作协议”)，重点是加快神经退行性疾病新疗法的开发。根据合作协议的条款，默克公司将获得两个治疗ALS和FTLD的新型流水线项目的独家权利。我们和默克公司将在研究期间合作推进这两个临床前项目，之后默克公司有权继续临床开发和商业化。根据合作协议，我们收到了总计1,500万美元的预付款，并有资格在未来获得与成功研究、开发和销售营销产品相关的高达5.3亿美元的里程碑式付款，其中500万美元已在2022年2月支付给我们，如下所述，以及净销售额的特许权使用费。我们将根据合作协议在研究期限内进行某些研究和开发活动，并将参加一个联合指导委员会以监督研究和开发活动。

2021年12月17日，默克公司通知我们，我们为一个项目提交的第一个数据包已经满足了进入研究合作下一阶段的要求。这一里程碑的实现引发了默克公司500万美元的里程碑式付款，这笔付款于2022年2月收到。我们不能保证未来里程碑或特许权使用费的支付时间，也不能保证我们将收到任何未来的付款。

我们将在研究期限内记录收入，因为我们履行了合作协议下的绩效义务。因此，1500万美元的预付款以及500万美元的里程碑付款将被确认为使用成本比法的收入，我们认为这是将控制权转移给客户的最好描述。根据成本比法，完成进度的衡量依据是实际发生的费用与履行已确定的履约义务后预计的估计费用总额的比率。在截至2021年12月31日的12个月中，我们记录了与协作协议相关的800万美元的协作收入。

运营费用

研究与开发

研究和开发费用主要包括与我们候选产品的发现、临床前和临床开发和制造相关的成本，由于我们最近的重组，这些成本将大幅减少，但从历史上看包括：

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我们根据服务提供商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估，并根据已发生的研究和开发成本确认外部开发成本。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。未来收到的用于研究和开发活动的货物和服务的不可退还的预付款将被递延，并以预付费用和其他流动资产的形式资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。根据许可协议，预付款、里程碑付款和年度维护费在产生这些费用的期间支出。

我们的外部直接研发费用由候选产品跟踪，主要包括支付给外部顾问、CRO、CDMO和研究实验室的费用和与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动相关的其他费用。我们按候选产品划分的直接研发费用还包括根据第三方许可协议产生的费用。我们不会将员工成本和与我们的平台技术、早期发现工作、实验室用品和设施相关的成本(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的候选产品，因为这些成本部署在多个计划和我们的平台上，因此不会单独分类。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们不能通过商业化来准确预测特定项目的总支出。与候选产品的成功商业化相关的因素很多，包括未来的试验设计和各种监管要求，其中许多因素还无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。

YTX-7739和我们未来可能开发的任何其他候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时机和成本。这是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定因素，包括：

与我们的临床前和临床开发候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，我们可能需要花费大量的额外财政资源和时间来完成临床

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开发YTX-7739是因为FDA在美国对我们的多剂量临床试验YTX-7739进行了部分临床搁置。我们的任何候选产品可能永远不会获得监管部门的批准。药物商业化将需要几年时间和数百万美元的开发成本。

一般和行政

一般费用和行政费用主要包括与人事有关的费用，包括行政、财务、会计、人力资源和其他行政职能人员的薪金、福利和基于股票/股权的报酬费用。其他重大的一般和行政费用包括与专利、知识产权和公司事务有关的法律费用，以及为会计、审计、咨询和其他专业服务以及设施支付的费用，以及其他分配的费用，其中包括租金、保险和其他运营成本的直接和分配费用。

随着我们探索我们的战略选择，我们预计在不久的将来，我们的一般和行政费用将略有增加。这些增长可能包括法律费用和外部顾问的费用，以及其他费用。

收购的正在进行的研发资产

我们收购了与合并相关的正在进行的研发资产。由于收购的正在进行的研究和开发资产被视为没有当前或替代的未来用途，全部金额在截至2020年12月31日的年度的综合经营报表中确认为费用。

其他收入(费用)

认股权证负债的公允价值变动

在贷款和担保安排方面，我们发行了购买优先股的认股权证。这些认股权证在每个报告日期被归类并重新计量为公允价值，公允价值的变化在我们的经营报表中被确认为其他收入(费用)的组成部分。

在合并之前，我们所有购买优先股的已发行认股权证都已交换，并成为购买普通股的认股权证。因此，认股权证的公允价值被重新归类为额外的实收资本，截至2021年12月31日的年度不再有权证负债需要重新计量。

利息支出

利息支出包括与我们的贷款和担保协议相关的未偿还借款所收取的利息，以及债务发行成本的摊销和到期应付最后付款的增加或该等贷款项下所有债务的全额偿还。利息支出还包括与融资租赁相关的利息。

利息收入和其他收入(费用)，净额

利息收入包括从我们的投资现金余额赚取的利息。其他收入(支出)，净额包括免除购买力平价贷款后的债务清偿收益(见下文负债说明部分的Paycheck Protection Loan部分)。

所得税

在Yumanity重组之前，出于联邦所得税的目的，Holdings被视为合伙企业，因此，其所有者而不是Holdings需要缴纳美国联邦或州所得税。根据美国联邦所得税的规定，控股公司的直接控股子公司被视为公司，应在美国纳税。尤曼尼重组后，本公司及其子公司均为纳税实体。在每个报告期内，我们的税项拨备包括合并我们子公司的经营结果的影响。自我们成立以来，我们没有为我们每年发生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免记录任何所得税优惠，因为我们认为，根据现有证据的权重，我们的所有净营业亏损结转和税收抵免更有可能无法实现。美国联邦和州营业净亏损结转和研发税收抵免结转的使用可能受到1986年《国税法》第382节以及州法律相应条款的实质性年度限制，原因是所有权发生了以前或将来可能发生的变更。这些所有权变化可能会限制每年可用于抵消未来应纳税所得额的结转金额。本公司并无进行研究，以评估是否已发生控制权变更，或自成立以来是否已多次变更控制权，因为此类研究涉及重大复杂性及成本。截至2021年12月31日，我们有美国联邦和州的净运营

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亏损结转分别为4.866亿美元和4.972亿美元，可用于抵销未来的所得税负债。截至2021年12月31日，结转的2.281亿美元联邦净营业亏损将于2026年开始到期，2.585亿美元可以无限期结转。结转的国家净营业亏损将于2030年开始到期。截至2021年12月31日，该公司有10万美元的未到期海外净营业亏损结转。截至2021年12月31日，我们还结转了美国联邦、州和外国研发税收抵免分别为1540万美元、620万美元和10万美元，这些税收抵免可用于抵消未来的税收义务，每个国内抵免将于2027年开始到期，外国抵免不会过期。我们已在每个资产负债表日就我们的递延税项净资产记录了全额估值备抵。

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表汇总了我们在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的经营成果：

协作收入

在截至2021年12月31日的年度内确认的800万美元的协作收入与我们与默克的协作协议有关。2020年7月收到的1,500万美元预付款最初记为递延收入，在进行研究和开发时按成本比法确认为收入。截至2021年12月31日，最初的1,500万美元预付款基本上都已确认为收入。我们预计将确认这笔剩余的递延收入110万美元和在2021年12月31日递延的总额500万美元，作为2022年提供研发服务的收入。

研究和开发费用

截至2021年12月31日的一年，研发费用为2640万美元，比截至2020年12月31日的2230万美元增加了410万美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们的YTX-7739计划的直接费用比截至2020年12月31日的一年增加了280万美元。这一变化主要是由于随着YTX-7739从2020年的SAD研究进展到2021年第一季度开始的MAD临床研究，临床和咨询费用增加。我们的YTX-9184计划在2021年增加的直接费用不到10万美元，主要是由于临床前和制造

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成本。平台和其他早期研究的外部成本增加了60万美元，这是由于在2020年第二季度实验室活动因新冠肺炎以及搬迁到新的办公和实验室空间而减少后，支出恢复到更正常的水平。与人员相关的成本增加了50万美元，这主要是由于50万美元的研发税收抵免的影响，该抵免在2020年第三季度被记录为人员支出的减少。

一般和行政费用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为2040万美元，比截至2020年12月31日的1190万美元增加了850万美元。与人事有关的费用增加290万美元的主要原因是230万美元的股票/股权薪酬和70万美元的一般和行政职能的额外雇用。2021年和2020年12月31日终了年度的人事相关费用分别包括390万美元和160万美元的股票/股权薪酬。专业人员和顾问费用增加了120万美元，主要是由于审计费用以及与上市公司运营有关的法律和董事会费用增加。设施及其他相关成本增加440万美元，主要是由于上市公司保险费增加210万美元，以及租赁费用超过转租收入140万美元。

收购的正在进行的研发资产

与合并有关，我们确认在截至2020年12月31日的年度内，为没有其他用途的资产计入2,830万美元的收购正在进行的研发费用。

其他收入(费用)

其他收入(支出)净额增加110万美元，主要原因是免除购买力平价贷款后免除债务带来的110万美元收益(见下文“负债说明”支付宝保护贷款一节)。这笔贷款是在2020年4月获得的，也就是在2020年8月与ProteoStyle达成合并协议之前。

从截至2021年12月31日的年度到截至2020年12月31日的年度，利息收入和其他收入(支出)相对持平。

流动性与资本资源

流动资金来源

自成立以来，我们没有从产品销售中获得收入，并因运营而产生了重大运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自销售首选产品的收益和2020年7月收到的与默克公司合作协议的预付款。2020年12月，我们完成了与ProteoStory的合并，并获得了3590万美元的现金、现金等价物和限制性现金。合并后，我们还立即完成了总计1,460,861股普通股的私募，获得了约3160万美元的净收益。我们还利用贷款和担保协议下的借款为业务提供资金。

我们认为，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不能使我们在自本Form 10-K年度报告中包括的综合财务报表发布之日起12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。这些情况使人对我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生了极大的怀疑。

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现金流

下表汇总了我们在所列每个期间的现金来源和用途：

经营活动中使用的现金净额

在截至2021年12月31日的年度内，经营活动中使用的现金净额为4890万美元，原因是我们的净亏损3950万美元，以及我们的运营资产和负债变化所使用的现金净额2000万美元，并被1060万美元的非现金费用部分抵消，其中包括510万美元的非现金租赁费用和530万美元的基于股票/股权的补偿费用。在截至2021年12月31日的一年中，我们的经营资产和负债的变化提供的净现金包括850万美元的应付账款、应计费用和其他流动负债的减少，500万美元的应收账款，450万美元的经营租赁负债和290万美元的递延收入，部分被120万美元的预付费用和其他流动资产的增加所抵消。

在截至2020年12月31日的年度内，用于经营活动的现金净额为1,790万美元，原因是我们净亏损5,750万美元，但被我们提供的现金净额520万美元和非现金费用3,430万美元所抵销，其中包括为正在进行的研发收购的非现金费用2,830万美元，以及250万美元的非现金租赁费用和230万美元的基于股票/股权的薪酬支出。在截至2020年12月31日的一年中，我们的经营资产和负债的变化带来的现金净额包括递延收入增加810万美元，应付帐款和应计费用及其他流动负债增加60万美元，但部分被经营租赁负债减少170万美元和预付费用及其他流动资产增加150万美元所抵消。

所有期间的应付帐款、应计费用和预付费用的变化通常是由于我们业务的增长以及供应商开具发票和付款的时间。

投资活动提供的现金净额

在截至2021年12月31日的年度内，投资活动提供的现金净额为310万美元，主要与用于净购买有价证券的310万美元有关。

在截至2020年12月31日的一年中，投资活动提供的现金净额为3100万美元，主要与我们与Proteostallation合并后获得的3590万美元现金和限制性现金有关，但被用于净购买有价证券的310万美元现金和与合并相关的150万美元交易成本部分抵消。

融资活动提供的现金净额

在截至2021年12月31日的一年中，用于融资活动的现金净额为100万美元，主要包括支付230万美元的债务本金和30万美元的融资租赁债务，被我们提供自动取款机的140万美元净收益所抵消。

截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为5550万美元，主要包括出售普通股的净收益3360万美元，发行C类优先股的净收益2120万美元，以及政府贷款(Paycheck Protection Program(PPP)贷款)的收益110万美元，部分被支付融资租赁债务30万美元所抵消。

对负债的描述

贷款和担保协议

我们于2019年12月与Hercules Capital，Inc.(“贷款人”)签订了一项贷款和担保协议(“定期贷款”)，根据该协议，截至2021年12月31日，未偿还本金借款总额为1,270万美元。在协议中定义的发展里程碑和股权事件发生时，另有500万美元可用，但我们选择不提取这笔钱。如果贷款人批准，可能会有另外1,000万美元可供提取。2022年2月25日，我们偿还了

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Hercules支付1,280万美元的偿付金额，并终止定期贷款，前提是我们继续受定期贷款第6.3节规定的某些赔偿义务的约束。支付金额包括支付约90万美元，包括上文概述的最后和额外的最后付款费用，以及不到10万美元的利息/不使用费。

定期贷款项下的借款在2021年8月1日之前按月只计利息偿还。在只付息期之后，每月支付等额本金加利息，直到2024年1月1日贷款到期日。未偿还借款按(I)8.75%及(Ii)《华尔街日报》所报道的最优惠利率加4.00%两者中较大者计算利息。根据定期贷款提取的金额的5.25%的最后付款费用应于到期日或还款日中较早的日期到期，无论是自愿支付还是因违约而加速支付。我们被允许在任何时候偿还定期贷款，方法是全额支付未偿还本金余额，以及任何未支付的应计利息、5.25%的最后付款费用和按预付金额计算的预付款费用。如果定期贷款在提款日的一年内偿还，预付费为3.0%；如果在提款日的第一年和第二年之间支付，预付费为2.0%；如果在提款日的两周年之后但在到期日之前支付，预付费为1.0%。

2020年4月，定期贷款被修订为允许债务，包括根据冠状病毒援助、救济和经济安全法(“CARE法案”)的PPP贷款，条件是此类贷款应为无抵押贷款，不得包含任何与贷款人在贷款项下的权利相反的条款或条件，并且我们不会提前偿还此类贷款。2020年6月，对定期贷款进行了修订，在偿还贷款时额外支付了30万美元的最后付款费用。

于二零二零年十二月二十二日，吾等与贷款人订立无条件担保及质押协议(“担保”)，作为贷款人同意根据吾等作为借款人与贷款人之间的定期贷款进行合并的条件。紧接在合并前，吾等与贷款人订立了日期为2020年12月22日的第四修正案及同意贷款及抵押协议(“贷款修正案”)。担保为我们在贷款协议下的义务提供了担保，并向贷款人提供了我们除知识产权以外的所有资产的担保权益作为抵押品。贷款修正案规定贷款人同意合并，并同意创建和资助硅谷银行Paycheck Protection Program托管账户，以持有与我们已提交宽免申请的Paycheck Protection Program贷款金额相关的资金。贷款修正案还修改了“控制权变更”的定义，将我们不再控制我们的全资子公司Yumanity，Inc.的情况包括在内。贷款协议的其余条款和条件一般以贷款修订前的形式继续存在。

2021年3月29日，定期贷款再次修订，允许创建一家新的外国子公司，并修改与该子公司的财务运营相关的某些契约。该子公司成立于2021年4月23日。

2021年4月13日，对定期贷款进行了修改，将额外的最终付款费用从30万美元降至10万美元，并将第二批贷款的可获得性从2021年3月31日延长至2021年6月30日。

定期贷款项下的借款以我们几乎所有的个人财产为抵押，但我们的知识产权除外。没有与定期贷款相关的金融契约；然而，我们受到某些限制我们活动的肯定和消极契约的约束，包括对处置、合并或收购的限制；对我们的知识产权的限制；产生债务或留置权；支付股息；进行某些投资；以及从事某些其他商业交易。定期贷款项下的债务在发生特定违约事件(包括我们的业务、运营或财务或其他条件的重大不利变化)时会加速履行。截至2021年12月31日， 本公司已评估重大不良事件条款下主观加速的风险不太可能，因此已根据合约所列本金付款将综合资产负债表上的未偿还本金分类。一旦发生违约事件，在该违约事件不再持续之前，年利率将比其他适用利率高出5.0%。

 

工资保障计划贷款

2020年4月，在2020年8月与ProteoStory签订合并协议之前，我们向硅谷银行发行了一张本票，据此我们获得了110万美元的贷款收益(“PPP贷款”)，这笔贷款是根据CARE法案建立的PPP提供的，并得到了美国小企业管理局的担保。这笔PPP贷款是无抵押的，计划于2022年4月24日到期，年利率固定为1.0%。等额的每月本金和利息付款将从2021年8月开始，直至到期日。自贷款开始之日起，未付本金余额应计利息。PPP贷款的宽恕仅适用于根据美国小企业管理局的要求明确有资格获得宽恕的有限目的的本金。2021年4月3日，硅谷银行通知我们，自3月30日起，我们的宽恕申请已被小企业协会接受，

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2021年因此，我们在截至2021年12月31日的年度综合经营报表中确认了110万美元的债务清偿收入。

资金需求

我们预计将继续产生与我们正在进行的活动相关的巨额费用，特别是在我们探索我们的战略选择和作为上市公司运营的时候。

我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

在我们最近的重组后，我们认为现有的现金和现金等价物将不足以为我们的业务提供资金，从综合财务报表发布之日起12个月内。我们将需要大量的额外资金来资助我们此后的运营，并在商业上开发任何当前或未来的候选产品。我们目前没有任何获得额外资金的承诺，未来可能无法以可接受的条件获得足够的资金，如果有的话。然而，我们的管理层目前正在评估战略选择，包括收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、许可或涉及公司的其他战略交易。不能保证这些未来的筹资努力会成功。如果我们无法获得必要的资金，我们将需要取消研发计划，并考虑其他各种战略选择，包括合并或出售;或启动停止运营的步骤。如果我们不能筹集到足够的资金，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。

关键会计政策和估算

我们的合并财务报表是根据公认会计准则编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要作出判断和估计，以影响我们财务报表中报告的资产、负债、成本和费用以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的会计政策在我们的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策要求在编制我们的财务报表时使用最重要的判断和估计。

收入确认

我们于2020年6月在会计准则编纂主题606“与客户的合同收入”(“ASC 606”)下达成了一项合作安排。根据ASC 606，当其客户获得对承诺商品或服务的控制权时，实体确认收入，其金额反映了实体预期从这些商品或服务交换中获得的对价。为了确定ASC 606范围内安排的收入确认，实体执行以下五个步骤：(1)确定与客户的合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)当实体履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。只有当我们很可能会收取它有权获得的对价，以换取它转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。

我们评估每份合同中承诺的货物或服务，并确定哪些是履约义务。包括可由客户酌情行使的额外商品或服务的权利的安排通常被认为是备选办法。我们评估这些选项是否为客户提供了实质性的权利，如果是，则将其视为绩效

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义务。重大权利的确认需要与确定基础许可相对于期权行使价格的价值有关的判断，包括关于技术可行性和开发受期权制约的候选者的可能性的假设。为会计目的，物质权利的行使被视为合同修改。