第一部分

引言

除非另有说明，否则“UroGen Pharma”、“UroGen”、“The Company”、“Our Company”、“We”、“Our”均指UroGen Pharma Ltd.及其子公司UroGen Pharma，Inc.。

UroGen RTGel和杰尔米托是我们在本10-K表格年度报告(本“年度报告”)中使用的我们的商标。本年度报告还包括属于其他组织财产的商标、商号和服务标记。仅为方便起见，本年度报告中提及的我们的商标和商号没有使用®或™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对我们的商标和商号的权利。我们无意使用或展示其他公司的商号或商标，以暗示与任何其他公司建立关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。

我们以美元保存账簿和记录，并根据财务会计准则委员会(FASB)发布的美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制财务报表。

“谢克尔”、“以色列谢克尔”和“新谢克尔”是指以色列国的合法货币新以色列谢克尔，“美元”、“美元”和“美元”是指美国的合法货币美元。本年度报告中提及的所有“股份”是指UroGen Pharma Ltd.的普通股，每股票面价值0.01新谢克尔。

我们已对本年报所载的部分数字作出四舍五入的调整。因此，在某些表格中显示为合计的数字可能不是前面数字的算术聚合。

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含修订后的1933年证券法第27A节和修订后的1934年证券交易法(“交易法”)第21E节所指的“前瞻性陈述”，受这些条款所创造的“安全港”的约束。由于各种因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，包括本年度报告第I部分第1A项“风险因素”中列出的因素。

在某些情况下，我们可以使用诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定等词语，以及表达对未来事件或结果的不确定性的类似表达来识别这些前瞻性陈述。本文中包含的任何不是历史事实的陈述都可能被视为前瞻性陈述，基于我们目前的预期、信念、估计和预测以及各种假设，其中许多假设本质上是不确定的，超出了我们的控制范围。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

我们提醒您，上述风险、不确定因素和其他因素可能不包含对您重要的所有风险、不确定因素和其他因素。此外，我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。您应参考本年度报告第I部分第1A项“风险因素”一节，讨论可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒投资者不要过度依赖这些陈述。

如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，那么这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们在本年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅指截至本年度报告发布之日或截至发布之日。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用并已作为证物完整地提交给本年度报告的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

本年度报告可能包含从行业出版物获得的市场数据和行业预测。这些数据涉及许多假设和限制，提醒您不要过度重视这些估计。我们尚未独立核实任何第三方信息。虽然我们相信本年报所载的市场地位、市场机会及市场规模信息大致可靠，但该等信息本质上并不准确。

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的重要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在下面的标题下找到“风险因素”在对我们的普通股做出投资决定之前，我们应该仔细考虑，以及本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中的其他信息。

项目1.业务

概述

我们是一家生物技术公司，致力于开发和商业化治疗尿路上皮癌和特殊癌症的创新解决方案。我们已经开发出RTGel™逆热水凝胶是一种基于水凝胶的专利缓释技术，有可能改善现有药物的治疗方案。我们的技术旨在延长尿路组织对药物的暴露时间，使局部治疗成为一种潜在的更有效的治疗选择。我们批准的产品杰尔米托我们的研究候选药物UGN-102(丝裂霉素)用于肾盏肾盏溶液和UGN-102(丝裂霉素)膀胱内溶液，它们分别用于通过非手术方法切除肿瘤和治疗多种形式的非肌肉浸润性尿路上皮癌，包括低级别上尿路上皮癌(“低级别UTUC”)和低级别中等风险非肌肉浸润性膀胱癌(“低级别中风险NMIBC”)。此外，我们的免疫肿瘤研究计划包括UGN-301(Zalifrelimab)，一种抗CTLA-4抗体，我们打算将其作为多种潜在药物的联合治疗进行研究。

RTGel：我们的反向热水凝胶技术

RTGel是一种新型专利聚合物生物相容性反向热凝胶水凝胶，与大多数物质的一般特性不同，它在较低的温度下是液体，当加热到体温时会转化为凝胶形式。我们认为，这些特性促进了药物易于进入体腔并在体腔内滞留，包括膀胱和上尿路，形成了一个暂时的药物储存库，随着时间的推移，药物会分解，同时防止快速排泄，从而增加停留时间。RTGel利用尿液的生理流动，提供一种自然的排泄方式。

RTGel的成分是以聚合物为基础的，是已被FDA批准用于杰尔米托以及其他产品，如牙周凝胶Oraqix，治疗阿尔茨海默病的口服溶液Namenda，以及口服化疗药物希罗达。我们制定了RTGel使用一种活性药物：丝裂霉素杰尔米托和UGN-102。使用标准的滴注方法，通过导管或肾造瘘管，将所得制剂以液体形式直接注入膀胱或上尿路，然后在体温下转化为凝胶形式。随后，当接触到尿液时，RTGel在几个小时的时间内逐渐溶解和释放活性药物，与水配方相比，受尿液产生和排尿周期的影响较小。

我们相信RTGel当与活性药物一起配制时，可以提高治疗各种类型的尿路上皮癌和特殊癌症的疗效，而不会损害患者的安全性或干扰尿路中液体的自然流动。RTGel通过以下方式实现这一点：

这些特点RTGel使丝裂霉素在两者的尿路中持续释放杰尔米托和UGN-102。此外，RTGel在膀胱和上尿路，肿瘤的可见性和进入困难，以及存在大量尿流和排尿的地方，可能特别有效。我们认为，这些特点RTGel可能被证明对将活性药物局部输送到除膀胱和上尿路之外的其他体腔很有用。

丝裂霉素--我们治疗低级别UTUC和低级别中危NMIBC的靶向活性药物

丝裂霉素是一种仿制药，目前用于经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)后低度恶性NMIBC的辅助化疗。非标签意味着，虽然FDA没有批准丝裂霉素作为TURBT后低级别、中等风险NMIBC患者的辅助治疗，但医生被允许将其作为这一适应症的标准护理，作为医疗实践的一部分。在美国的实践中，辅助化疗只在0-30%的符合条件的人群中使用。丝裂霉素是一种化疗药物，使用水基溶液给药，这种溶液在膀胱内的停留时间相对较短，仅限于第一次排尿。丝裂霉素通常会引起暂时性的尿路刺激，包括需要频繁和紧急地小便。在上尿路，由于尿流不断，停留时间被限制在大约5分钟内，患者不可能主动滞留。数不胜数体外培养模特们，体内研究和计算机模拟表明，丝裂霉素在膀胱的停留时间增加会导致尿路上皮癌复发时间增加。在一项这样的研究中，研究表明丝裂霉素的活性随着暴露时间的延长而增加。具体地说，当暴露时间从30分钟增加到8小时时，导致细胞生长抑制90%的MIC90或平均抑制浓度降低了11倍。

丝裂霉素的作用机制是作用于癌细胞的DNA，并已被证明在癌细胞处于DNA复制的S期或合成期时最有效。每个癌细胞在细胞周期中都经历了不同的阶段。然而，并非所有癌细胞的细胞周期都是同步的，这意味着在任何给定的时间点，只有一部分癌细胞处于S期，或者对膀胱内滴注的丝裂霉素敏感。更长的停留时间，由我们的RTGel准备工作杰尔米托和UGN-102，旨在与丝裂霉素水溶液相比，在体外增加细胞杀伤率。

我们的管道

以下图表总结了我们管道的当前状态：

杰尔米托

杰尔米托我们的小说是缓释的吗RTGel我们为治疗低级别UTUC而开发的基于丝裂霉素的配方。RTGel在较低温度下是液体，在体温下转化为凝胶形式。这种温度相关的粘度特性允许简单和方便地滴注冷却的杰尔米托以液体形式通过肾造瘘管或经使用导尿管的标准泌尿手术。一旦被灌输，杰尔米托在体温下转化为凝胶形式。随后，当接触到尿液时，杰尔米托在四到六小时的时间内，丝裂霉素逐渐崩解并释放活性药物，而丝裂霉素的水基制剂则需要几分钟。我们认为，丝裂霉素位置停留时间的大幅增加杰尔米托作为低级别UTUC的化疗消融治疗，有可能使患者免于重复肿瘤切除手术，并有可能减少上尿路手术的需要，包括肾脏切除。

上尿路上皮癌(UTUC)

UTUC是指上尿路肾盏、肾盂和输尿管的尿路上皮(上皮衬里)的恶性变化。采用内窥镜切除治疗的低度恶性UTUC，其局部复发率通常较高。高级别UTUC与肾实质侵犯和转移有关。UTUC约占所有新发尿路上皮癌病例的5%至10%，再加上复发病例，估计美国每年的发病率高达7000例。UTUC在男性中的发病率几乎是女性的三倍，通常在60多岁和70多岁的患者中确诊。肿瘤分级是诊断UTUC时的关键预后因素，根据肿瘤组织的显微镜检查进行分级。在美国，每年被诊断为UTUC的患者中，约有40%患有低度UTUC。

低度上尿路癌其他治疗方法的局限性

在批准之前杰尔米托2020年4月，FDA没有批准用于治疗低度UTUC的药物，这是一个重大的未得到满足的医疗需求。目前治疗低级别UTUC的标准是根治性肾输尿管切除术(RNU)，即完全切除肾脏和上尿路。切除器械技术的最新进展使医生能够在某些情况下使用内窥镜肿瘤切除治疗低级别UTUC患者，这是一种保留肾脏的治疗方法，而不是肾输尿管切除术后辅以化疗，典型的丝裂霉素治疗。然而，由于上尿路的特殊解剖和生理特点，使得保留器官的内窥镜肿瘤切除和辅助化疗的实施具有挑战性，导致复发率较高。患者经常接受多个内窥镜切除手术，这增加了切除的潜在并发症的可能性，包括穿孔和输尿管狭窄，或输尿管狭窄。内窥镜肿瘤切除术是一种保留肾脏的外科手术，仅适用于病情较轻、肿瘤负荷有限(单灶性肿瘤，组织学分级低，最大直径小于2 cm)的患者。最终，70%到80%oF低度UTUC患者接受RNU治疗。治疗进一步复杂化的事实是，低级别UTUC最常见于70岁以上的患者，他们可能已经有肾功能受损和其他并发症，如心血管疾病、糖尿病和肺部疾病，并可能因大手术而遭受进一步的并发症。

我们的解决方案：肾盏盏溶液的杰尔米托(丝裂霉素)

2020年4月15日，FDA批准了我们的新药申请(NDA)杰尔米托(丝裂霉素)用于肾盏盏溶液，以前称为UGN-101，用于治疗成人低级别UTUC。杰尔米托由丝裂霉素，一种公认的化疗药物和无菌水凝胶组成，使用我们专有的缓释RTGel技术它的设计目的是延长尿路组织对丝裂霉素的暴露时间，从而使肿瘤能够通过非手术手段治疗。的新产品独家经营权杰尔米托有效期至2023年4月15日，孤儿药物排他性至2027年4月15日，以及成分物质专利至2031年。美国保护Jelmyto的主要专利将于2031年1月20日到期。这些专利被列在FDA的橙色手册(具有治疗等效性评估的批准药物产品)中。

FDA评估了杰尔米托优先审查中的NDA，这是为可能代表在治疗严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善的药物保留的。杰尔米托还获得了FDA的突破疗法指定，该机构的成立是为了加快开发和审查针对严重或危及生命的疾病开发的药物，这些药物具有高度未得到满足的需求。

FDA的批准是基于奥林巴斯第三阶段试验的结果杰尔米托在患有低级别UTUC的成年人中实现了临床上有意义的疾病根除。最终研究结果包括：

2020年6月，我们启动了我们的商业启动杰尔米托在美国。我们已经配备、培训和准备了一支面向客户的团队，其中包括在泌尿外科和肿瘤学方面拥有丰富经验的区域业务经理。这些地区的业务经理由七名地区业务经理领导。每个地区还另外有一到两名临床护士教育人员提供有关灌输的教育和培训，以及一名现场报销经理，以帮助确保适当患者的接触和报销。此外，我们的组织包括七名医学联络员，他们适当地与有兴趣了解更多关于UroGen的医生接触，杰尔米托和我们的技术，无论是面对面的还是虚拟的。我们面向客户的团队总共由大约80名代表组成。

我们致力于帮助患者访问杰尔米托。我们的市场准入团队已经为覆盖和报销奠定了基础，多次与付款人会面。大多数大型商业计划都有政策，覆盖超过1.5亿人的生活。除了报销和准入之外，我们还一直专注于确保无缝整合到医生实践中。我们已经实施了一些流程，以帮助杰尔米托为从业者和患者安全和无缝地进行准备和管理，包括与一家主要的国家药房签订协议，根据该协议，该药房在收到患者处方后，准备和分发杰尔米托以我们的名义掺和。2020年10月，发布了联邦医疗保险C代码杰尔米托。医疗保险和医疗补助服务中心为以下对象建立了永久的和特定于产品的J代码杰尔米托它于2021年1月1日生效，取代了C-Code。我们还启动了一个登记处，以捕获已经或将接受Jelmyto治疗的UTUC患者的数据并评估现实世界的结果。注册的目的是研究Jelmyto在美国的临床实践中的使用情况，并解决具体的临床问题。

我们的候选产品针对的泌尿肿瘤适应症

UGN-102

UGN-102是我们正在开发的丝裂霉素缓释制剂，用于治疗低级别、中等风险的NMIBC。它是使用插入膀胱的导管通过标准的泌尿程序进行局部给药，其设计符合膀胱的解剖结构，并在尿流和膀胱运动的情况下持续存在于膀胱中。一旦滴注，UGN-102在体温下会转化为凝胶形式。随后，UGN-102与尿液接触后，在几个小时内逐渐溶解并释放活性药物丝裂霉素。相比之下，目前水基制剂中的丝裂霉素在第一次排尿时释放，通常不到一个小时。我们认为，丝裂霉素在膀胱中的停留时间显著增加，延长了丝裂霉素在肿瘤组织中的暴露时间，因此有可能对可见和不可见的肿瘤进行化学消融。

膀胱癌

膀胱是骨盆中的一个中空器官，有灵活的肌壁。它的主要功能是在尿液离开人体之前储存尿液。尿液由肾脏产生，然后通过被称为输尿管的上尿路管道输送到膀胱。膀胱壁主要有四层。最里面的衬里由称为尿路上皮或移行细胞的细胞组成，这一内层称为尿路上皮或移行上皮。在尿路上皮下有一层叫做固有层。接下来是一层厚厚的肌肉，称为固有肌层，紧随其后的是一层膀胱周围脂肪。

膀胱癌约占美国所有新发尿路上皮癌病例的90%至95%(美国年发病率为85,000，患病率为748,000)。膀胱癌在男性中的发病率几乎是女性的三到四倍，最常见的诊断是在70多岁时。根据膀胱癌侵犯膀胱壁的程度，膀胱癌被描述为非肌肉侵袭性或肌肉侵袭性。肿瘤的物理范围和解剖位置通过临床分期来描述。美国癌症联合委员会已经建立了一个公认的分期系统，称为肿瘤、淋巴结、转移或TNM系统。NMIBC包括临床分期Ta(局限于尿路上皮的乳头状尿路上皮癌)、T1(侵犯固有层的尿路上皮癌)和CIS(原位癌，一种高级别NMIBC)。NMIBC与内窥镜手术和水佐剂局部化疗和免疫治疗后的高复发率有关。与CIS相关的高度T1疾病患者的肌肉侵袭进展率接近30%-50%。低度恶性NMIBC的患者接受慢性内窥镜下可见病变的切除，通常持续多年。低级别、中等风险的NMIBC患者经常复发，使用当代的护理标准很难控制这些疾病的复发。肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)在TNM U.C.系统中被描述为>T2，在临床器官受限疾病的患者中，采用全身化疗和/或免疫治疗，然后进行巩固放射治疗或膀胱切除手术(根治性膀胱切除术)。患有晚期/转移性膀胱癌的患者预期寿命有限。

低品位非肌肉浸润性膀胱癌

NMIBC可以被描述为低、中或高风险，也可以被描述为低或高级别。低级别、中等风险肿瘤被定义为具有以下特征之一：肿瘤大于3厘米，膀胱内多发肿瘤，与既往肿瘤相比复发不到一年。治疗低度、中度风险NMIBC患者的护理标准是TURBT。TURBT是一种切除肿瘤的外科手术，通常在医院的全身麻醉下进行，可能需要过夜。已知的风险与手术过程本身有关，包括出血、住院和60多岁和70多岁的患者死亡风险增加。此外，TURBT的成功有赖于医生在正确识别、触及和切除所有肿瘤方面克服挑战的能力。FDA还没有批准任何药物用于低度恶性NMIBC的初级治疗。由于膀胱生理学带来的挑战，特别是尿液频繁产生和排出的事实，药物治疗的疗效历来有限，从而几乎立即稀释药物浓度，并导致药物在第一次排尿时从膀胱中排出。低级别NMIBC患者的一部分存在频繁局部复发的风险。由于这些患者缺乏减少复发的治疗选择，因此每次复发都采用重复TURBT治疗。我们基于对同行评审和公开可获得的数据的审查，估计在任何一年，美国流行的低度恶性NMIBC人口(80,000人)中约有20%可能被描述为中等风险。

低级别非肌肉浸润性膀胱癌现有治疗方法的局限性

肿瘤分级和分期是决定从NMIBC进展到MIBC的可能性的最重要的变量。NMIBC的三个阶段为：TA(70%)、T1(20%)和CIS(10%)。肿瘤分为低级别或高级别，大约70%的NMIBC患者的肿瘤被归类为低级别。被归类为Ta和CIS的肿瘤仅限于尿路上皮层，而T1肿瘤延伸到下面的层，即固有层。

复发发生在大约80%的患者中，是低度恶性NMIBC患者的主要威胁。多发性或肿瘤数量、肿瘤大小和既往复发率是决定复发可能性和潜在严重程度的最重要变量。目前对低度恶性NMIBC的治疗标准是TURBT。TURBT最常见的并发症、风险和局限性包括：

低级别NMIBC的术后辅助治疗是为了防止癌细胞再植入，对于低级别肿瘤主要包括化疗，对于高级别肿瘤主要包括免疫治疗，并通过导管进行膀胱内给药。辅助膀胱内化疗用于TURBT后的低级别肿瘤，以试图延缓肿瘤复发，但不用作化疗消融剂。其基本原理是将肿瘤暴露于较高的局部药物浓度，同时将全身暴露降至最低，从而提高治疗效果并降低药物毒性。实际上，在美国，这种环境下的辅助化疗只在0-30%的符合条件的人群中使用。

FDA还没有批准任何药物用于低度恶性NMIBC的初级治疗。丝裂霉素是这类患者中最常用于膀胱内化疗的药物。它被用作术后复发风险高的低级别肿瘤的辅助治疗。其他在标签外使用的药物包括多西他赛和吉西他滨。

我们的解决方案：UGN-102(丝裂霉素凝胶)用于膀胱内溶液

我们正在评估UGN-102的安全性和有效性，UGN-102是我们的新型丝裂霉素缓释制剂，用于治疗低级别、中等风险的NMIBC。

2021年10月，我们报告了2b期Optima II试验的最终数据。这项单臂开放标签试验于2019年9月在美国和以色列的临床地点完成了63名患者的招募。患者接受每周六次UGN-102的治疗，并在最后一次滴注后四到六周进行CR(主要终点)评估。与我们之前的报告一致，使用UGN-102治疗的63名患者中有41名，即65%，在开始治疗三个月后获得完全缓解。在这组患者中，分别有39名(95%)、30名(73%)和25名(61%)在治疗开始后6个月、9个月和12个月保持无病状态。经Kaplan-Meier分析，CR后9个月(治疗开始后12个月)持续有效的概率为72.5%。有13名患者记录了复发。根据研究方案，63名患者中有57名(90%)完成了UGN-102的全部六次滴注。未达到应答持续时间的中位数。最常见的不良事件，超过10%，最常报告为轻度至中度，包括排尿困难、血尿、尿频、乏力、紧迫感和尿路感染。最终数据于2021年10月在线发表在《泌尿学杂志》上，并被收入2022年1月的印刷版。

尿路上皮癌由膀胱癌和UTUC组成，影响了大量的，我们认为是服务不足的患者群体。据估计，2020年，仅美国用于治疗尿路上皮癌的联邦医疗保险(Medicare)一项的年度支出就至少为50亿美元。大部分支出用于TURBT等肿瘤切除手术。根据最新公布的数据，美国膀胱癌的患病率约为724,000人，估计2021年膀胱癌的年发病率约为85,000人。我们根据同行评议的文献和公开的数据估计，美国每年大约有80,000名低级别、中等风险的NMIBC患者。我们相信UGN-102有可能成为治疗低级别、中等风险NMIBC患者的一种新的治疗选择。

UGN-102是通过导尿管直接注入到膀胱内的标准做法进行局部给药。与TURBT或类似的外科手术相比，膀胱灌注预计将作为非手术门诊治疗在医生办公室进行，TURBT或类似的外科手术是在全身麻醉下进行的手术，可能需要过夜。由于无法正确识别、触及和切除所有肿瘤，完全手术切除肿瘤的成功往往有限。我们相信，无论肿瘤的可探测性和位置如何，有效的化学消融剂都有可能提供更好的肿瘤根除。此外，通过消除手术的需要，患者可能会避免与手术相关的潜在并发症。

我们于2020年12月启动了ATLAS第三阶段试验，直到2021年11月，我们招募了患者参加这项试验，评估是否使用TURBT与治疗标准(TURBT)比较的UGN-102。与此同时，我们继续与FDA进行讨论，并在此对话的基础上设计了一项试验，以证明UGN-102的有效性和安全性。这项新的3期EnVision试验是一项单臂、多国、多中心研究，评估UGN-102作为低级别、中等风险NMIBC患者的主要化疗疗法的有效性和安全性。3期EnVision试验的设计类似于我们的2期Optima II试验，因为患者群体将具有相似的临床特征，接受相同的治疗方案，并接受相同的疗效和安全性评估以及定性随访。研究参与者将接受每周六次的UGN-102膀胱内注射。计划中的主要终点将在第一次滴注后三个月评估完全应答率，关键次要终点将评估在三个月评估中达到完全应答的患者的耐用性。

2022年2月，我们宣布启动3期enVision试验，预计将在90个地点招募约220名患者，预计2022年底完成登记。假设调查结果是肯定的，我们预计将在2024年提交UGN-102的保密协议。由于FDA接受了单一ARM方法，我们已经停止了第三阶段ATLAS研究的登记。然而，在登记停止时，任何签署知情同意书的患者都能够完成筛查，如果符合条件，则随机进入试验。在第三阶段的ATLAS研究中，患者继续受到跟踪，这些患者的临床结果预计将在我们评估UGN-102作为治疗低级别、中等风险NMIBC的主要疗法时产生额外的安全性数据和其他见解。

我们还启动了一项3b期研究，目的是证明UGN-102是否可以由合格的家庭健康专业人员在家中使用，从而避免反复前往医疗保健场所进行灌输。正在进行的3b期研究中的患者将接受每周一次的UGN-102膀胱内注射。3b期研究的目标是在四个中心招募多达10名患者。最初的治疗访问将在调查现场进行，并将由合格的医生进行灌输。治疗访问将在患者家中进行2至6次，并由受过适当培训和合格的家庭健康专业人员进行灌输。这项研究的主要终点是治疗紧急不良事件(“TEAE”)、严重的TEAE、特别感兴趣的TEAE、中止家庭研究治疗以及实验室检查(血液学、血清化学和尿检)的临床显著异常的发生率。我们相信，家庭灌输的简便性具有改变护理和促进替代治疗途径的潜力。

UGN-301

我们的免疫肿瘤研究计划包括UGN-301(Zalifrelimab)，一种抗CTLA-4抗体，我们打算将其作为多种潜在药物的联合治疗进行研究。我们最初的方法目前处于非临床开发阶段，包括依次使用Toll样受体-7(TLR7)激动剂UGN-201(咪喹莫特)和UGN-301，作为高级别非肌肉浸润性膀胱癌的研究治疗。UGN-301使用我们的专有技术交付RTGel这项技术旨在显著提高某些膀胱内治疗的有效性。

高品位非肌肉浸润性膀胱癌

高级别NMIBC是一种高度侵袭性的膀胱癌。TURBT加卡介苗和盖林杆菌辅助膀胱内免疫治疗是目前治疗高级别NMIBC的标准护理疗法。然而，高复发率和进展为肌肉侵袭性肿瘤的重大风险尤其危险。对于BCG无效的NMIBC患者(即BCG难治和BCG复发的肿瘤患者，不建议进一步进行BCG治疗)或不能耐受BCG的患者，强烈建议进行根治性膀胱切除术或膀胱摘除。Keytruda等药物最近已被批准用于卡介苗耐药人群。

高级别NMIBC现有治疗方法的局限性

O仅有四种药物获得批准d对于高级别NMIBC，所有药物都被用作辅助治疗：1959年获得批准并不再用于临床的硫替巴，1989年获得批准的BCG，1998年获得批准的Valstar®(Valruicin)，以及2020年获得FDA批准的Keytruda。卡介苗是一种以免疫疗法为基础的药物，用于高级别NMIBC患者的辅助治疗。在大约70%的患者出现复发时，患者接受另一轮卡介苗治疗，有效率约为30%。对于多次膀胱内卡介苗治疗失败的患者，根治性膀胱切除术或手术切除膀胱也是一种常见的治疗选择。然而，卡介苗治疗伴随着不良副作用(包括局部刺激、免疫激活的全身性症状以及导致分枝杆菌败血症和死亡的小但严重的全身性吸收风险)，标签上的方框警告就是明证，这是FDA在处方药标签上放置的警告，旨在提醒人们注意严重或危及生命的风险。

我们的解决方案：UGN-301(Zalifrelimab)膀胱内溶液

我们正在探索使用免疫疗法治疗高级别NMIBC，并进行了一系列临床前研究，以确定我们的专利RTGel技术是否可以提供一种将高效免疫调节剂直接输送到膀胱表面的方法，从而避免与全身给药相关的毒性。我们的免疫肿瘤研究计划包括UGN-301，一种抗CTLA-4抗体，我们打算将其作为多种潜在药物的联合治疗进行研究。非人灵长类毒性研究的完成支持启动UGN-301与其他制剂的多臂第一阶段研究，计划于2022年上半年开始。我们相信，这种方法利用了我们独特的药物输送技术，并提供了一个机会来评估UGN-301与其他免疫调节剂、化疗、基因疗法和先天免疫刺激剂相结合的膀胱内输送。

我们正在寻求的临床研究的第一个组合涉及TLR7激动剂UGN-201(咪喹莫特)和UGN-301在高级别NMIBC中的顺序使用。Toll样受体是一种模式识别受体，最近的研究证实其在刺激先天免疫和获得性免疫中的重要性。Toll样受体能够感知受损组织释放的微生物成分和宿主来源的内源分子，在抵御入侵病原体方面发挥着关键作用。咪喹莫特在其局部配方中，被FDA批准用于几种适应症，包括浅表性基底细胞癌。UGN-201是一种咪喹莫特的液体配方，用于膀胱内给药，已被优化用于尿路给药。我们认为，UGN-201可能在释放的膀胱癌抗原存在的情况下引发获得性免疫反应，这可能转化为长期的获得性免疫反应。2015年第四季度，我们从瑞士私营生物技术公司Telormedix SA手中收购了UGN-201。Telormedix进行了所有先前与UGN-201相关的研究，包括1期和1b期研究。我们已经获得了治疗膀胱癌的UGN-201孤儿药物名称。我们正在为UGN-201申请新药研究(“IND”)，该申请自2013年起生效。

我们认为UGN-301和UGN-201的联合应用可以进一步提高获得性免疫应答，并有可能成为TURBT后治疗高级别NMIBC的有效辅助治疗手段。UGN-301使用我们的专有技术交付RTGel这项技术旨在显著提高某些膀胱内治疗的有效性。2019年11月，我们与Agenus Inc.签署了一项全球许可协议，通过膀胱内交付结合UGN-201开发和商业化Zalifrelimab，用于治疗尿道癌，最初用于高级别NMIBC。我们认为，联合治疗使局部治疗成为一种潜在的更有效的治疗选择，同时将全身暴露和潜在的副作用降至最低。

研发和许可协议

艾尔建/艾伯维协议

2016年10月，我们与艾尔建制药国际有限公司(“艾尔建”)签订了独家许可协议(“艾尔建/艾伯维协议”)，艾尔建是艾尔建的全资子公司，现为艾伯维公司的一部分。RTGel和梭状芽胞杆菌毒素包括肉毒杆菌。该许可证授予了对RTGel以及梭状芽胞杆菌毒素，包括单独使用肉毒杆菌或与某些其他活性成分联合使用，称为许可产品，这些产品被批准用于治疗不能使用抗胆碱药物或对抗胆碱药反应不充分的成年人膀胱过度活动(OAB)。

2017年10月，Allergan开始了治疗OAB的肉毒杆菌/RTGel的第二阶段临床试验，有可能从膀胱内多次注射肉毒杆菌演变为单次滴注新配方。2020年8月，我们宣布阿波罗二期试验没有达到主要终点。数据表明，这一结果可能是由于肉毒杆菌没有有效地渗透到尿路上皮。在过去的一年里，我们一直在与AbbVie讨论，以确定他们投资组合中的其他产品是否将与RTGel互补。基于这一审查，人们对追求组合产品的兴趣有限，因此，2021年11月，Allergan/AbbVie协议终止。

Agenus协议

2019年11月，我们与Agenus Inc.(“Agenus”)签订了一项许可协议。根据协议，Agenus向我们授予了独家的全球许可(不包括阿根廷、巴西、智利、哥伦比亚、秘鲁、委内瑞拉及其各自的领土和财产)，根据Agenus的知识产权，我们可以开发、制造、使用、销售、进口和以其他方式商业化含有Agenus的专利抗体AGEN1884的产品，用于通过膀胱内递送治疗尿道癌。AGEN1884是一种抗CTLA-4拮抗剂，AGEN1884目前正在被Agenus评估为治疗PD-1难治性患者的单一疗法，并与Agenus的抗PD-1抗体(AGEN2034)联合用于实体肿瘤。UGN-301是一种RTGelZalifrelimab(AGEN1884)，正处于高级别NMIBC的早期开发阶段。

根据协议条款，我们向Agenus支付了1,000万美元的预付费用，并同意在实现某些临床开发和监管里程碑时向Ageny支付最高1.15亿美元，在实现某些商业里程碑时最高支付8,500万美元，并就特许产品的净销售额支付14%至20%的特许权使用费。我们将负责所有的开发和商业化活动。根据许可协议的条款，Agenus已同意以商业上合理的努力向我们供应AGEN1884，用于开发和商业化。

除非根据许可协议的条款提前终止，否则许可协议将按产品和国家/地区终止，以下列时间为准：(A)许可专利权的有效权利主张在该国终止，或(B)许可产品在该国首次商业销售15年后到期。为方便起见，我们可以提前180天书面通知Agenus终止许可协议。如果在许可产品首次商业销售之前，我们连续九个月基本上停止进行许可产品的开发活动(并且在此期间，除了响应适用监管机构的要求或发生我们无法控制的事件)，任何一方都可以提前60天通知另一方终止许可协议。此外，任何一方在发生另一方未治愈的实质性违约的情况下，均可终止许可协议。

MD安德森协议

基于我们进行的非临床研究，UGN-201联合抗CTLA-4拮抗剂对高级别NMIBC的潜在治疗显示出令人鼓舞的结果。2021年1月，我们宣布与MD Anderson签订了一项为期三年的战略研究合作协议，重点是顺序使用UGN-201和UGN-301作为高级别NMIBC的研究治疗。根据协议，我们和MD Anderson将在一个联合指导委员会的监督下，在非临床和临床研究的设计和实施方面进行合作。我们将提供资金、发展候选人和其他支持。

我们的竞争优势

我们相信，我们正在利用我们在药物开发方面的专业知识和我们的专有配方技术开发的经批准的肿瘤候选产品和主要候选产品，有能力取代代表当前护理标准的重复、昂贵、次优和繁重的肿瘤切除程序。此外，我们相信我们的专利配方技术具有广泛的应用前景，并可能使我们能够为尿路内外的适应症开发更多的候选产品。

为肿瘤开发额外的微创药物疗法的潜在能力。利用我们创新的配方技术，我们开发了杰尔米托，我们的第一个商用产品和我们的主要候选产品UGN-102分别作为治疗低级别UTUC和低级别中等风险NMIBC的潜在替代品。杰尔米托是一种化学消融剂，旨在通过延长丝裂霉素的停留时间和提高组织覆盖率来克服尿路解剖带来的挑战。UGN-102也被开发为一种化学消融疗法，可能为患者提供一种非侵入性的持久治疗选择。到目前为止产生的临床数据支持了我们的信念，即我们批准的产品和主导产品候选可能为当前的外科手术提供新的治疗选择，提供有可能更好地根除肿瘤的化学消融治疗，无论肿瘤的可探测性和在尿路中的位置如何。

在开发用于临床的药物专利配方方面的专业知识。我们专注于开发专有技术RTGel我们正在研究的以前批准的药物和新疗法的配方，其对特定适应症的疗效受到当前配方或给药途径的限制。我们的专业知识使我们能够开发专有技术RTGel基于先前批准的药物和临床开发中药物的制剂，包括临床阶段的丝裂霉素、扎利米单抗和其他专利制剂。我们的配方旨在显著增加药物在目标部位的停留时间和暴露，并限制尿液滞留的需求，与现有配方和给药模式相比，潜在地提供增强的临床活动性、减轻患者负担和提高患者依从性。我们有一支强大的研发团队来推动我们的候选产品。

简化了我们的流水线产品候选产品的开发风险和效率。 杰尔米托已通过FDA的505(B)(2)监管途径，与传统药物开发相比，该途径提供了一种简化的、资本效率高的途径。我们还希望将505(B)(2)调控途径用于我们的第二个候选产品UGN-102。此外，杰尔米托和UGN-201分别获得了FDA对治疗低级别UTUC和CIS的孤儿药物指定，这提供了FDA批准后七年的监管排他性。

可利用的专有配方技术。我们相信RTGel在泌尿外科之外有多种潜在的应用。我们的配方技术可能使我们能够开发不同的药物配方，以促进活性药物向各种靶向体腔的输送、保留和持续释放。我们相信，我们的专利配方技术可以提高局部给药在体腔中的疗效，这些体腔存在与频繁冲洗、快速排泄和身体分泌物相关的解剖和生理挑战。

拥有强大的知识产权地位。我们拥有强大的知识产权组合，包括在全球范围内授予的40项专利，以及在美国、欧洲、以色列、日本、加拿大、中国、墨西哥和澳大利亚提交的超过45项未决专利申请。在美国，我们目前有18项授权专利，旨在保护我们批准的产品，杰尔米托和我们的主要候选产品UGN-102，一种专有的RTGel技术方面，由不同活性成分组成的各种本地组合物，尤其是包括肉毒杆菌毒素、UGN-201、UGN-302(UGN-201和UGN-301的连续使用)的组合物，以及我们公司正在研究的未来候选产品。这些专利要求提供治疗不同疾病的方法、组合产品和新组合物，特别是内腔癌，特别是尿道癌。我们颁发的专利将在2024年至2037年之间到期。

经验丰富、成就斐然的领导团队，有良好的业绩记录。我们拥有一支经验丰富的管理团队，每个成员都拥有丰富的生物技术及相关行业经验。我们的总裁兼首席执行官利兹·巴雷特曾担任诺华肿瘤学公司的首席执行官和诺华公司执行委员会成员。她之前曾在辉瑞担任肿瘤学全球总裁。在辉瑞，她担任过许多领导职务，包括全球创新制药欧洲总裁、北美专科护理业务部总裁和美国肿瘤学总裁。在加入辉瑞之前，她是Cephalon Inc.肿瘤学业务部的副总裁兼总经理。巴雷特女士还曾在强生公司工作。此外，我们的董事长Arie Belldesrun医学博士是一位经验丰富的生物技术高管，曾是Kite Pharma，Inc.的创始人、董事长、首席执行官和总裁，Kite Pharma，Inc.被出售给Gilead Sciences，Inc.。我们相信，我们的领导团队处于有利地位，能够领导我们完成候选产品的临床开发、监管批准和商业化。

我们的增长战略

我们是一家生物技术公司，致力于开发和商业化治疗尿路上皮癌和特殊癌症的创新解决方案。一些关键增长动力如下：

建立我们批准的产品Jelmyto，作为低级别UTUC的护理标准。

我们获得了FDA的批准杰尔米托于2020年4月，并于2020年6月推出。我们目前的首要任务是继续努力，确保成功地将杰尔米托并建立杰尔米托作为低级别UTUC的标准护理。

推进我们的候选产品UGN-102，并将其确立为监管批准后第一个目标适应症的主要非手术化疗疗法。

我们于2018年6月提交了UGN-102的IND。2020年11月，我们报道了一项开放标签、单臂2b期临床试验的最终TOPLINE数据，以评估UGN-102治疗低级别、中等风险NMIBC患者的有效性和安全性，目前正在招募患者参加第三阶段试验。我们相信，这种本地药物治疗有可能成为这些患者群体的标准护理。

扩大我们的肿瘤学产品线。

我们认为，UGN-301与其他潜在的药物联合可能是TURBT术后高级别NMIBC辅助治疗的一种选择。2019年11月，我们与Agenus签订了一项全球许可协议，通过膀胱内递送的方式开发和商业化抗CTLA-4抗体Zalifrelimab。我们认为，联合治疗使局部治疗成为一种潜在的更有效的治疗选择，同时将全身暴露和潜在的副作用降至最低。2021年1月，我们与世界著名的癌症研究机构MD Anderson达成战略研究合作，以推进UGN-301治疗高级别NMIBC的开发计划。

利用我们的专有技术将我们的管道扩展到其他体腔和适应症。

我们相信RTGel可适用于多种附加应用。我们的专业技术可能使我们能够开发不同的药物配方，以促进有效药物的输送、滞留、延长停留时间和向各种靶向体腔的持续释放。在未来，我们也可能选择发展我们的RTGel技术与其他药物相结合，以治疗癌症和此类体腔的其他地方性适应症。

评估并有选择地寻求在专业肿瘤学、肿瘤学和泌尿学方面的潜在合作，以及开发改进的配方和RTGel产品生命周期管理策略。

我们专注于通过业务发展和地理足迹扩张来推动增长，重点是持续的短期收入增长、创新、高度未得到满足的需求和具有成本效益的价值创造。我们正在寻求与领先的学术机构以及其他生物技术和制药公司的潜在合作伙伴关系。这样的合作可能会让我们获得财政支持，并利用我们潜在合作伙伴的专业知识和资源，这可能会允许批准或临床阶段药物的新版本和改进版本，并可能加速其他候选产品的开发和商业化。

知识产权

我们的专利权包括针对我们批准的产品的专利和专利申请，杰尔米托和我们的主要候选产品UGN-102，一种专有的RTGel技术方面，由不同活性成分组成的各种本地组合物，尤其是包括肉毒杆菌毒素、UGN-201、UGN-302(UGN-201和UGN-301的连续使用)的组合物，以及我们公司正在研究的未来候选产品。

在美国，我们目前有18项授权专利，旨在保护我们批准的产品，杰尔米托和我们的主要候选产品UGN-102，一种专有的RTGel技术方面，各种含有不同活性成分的本地成分，特别是包括肉毒杆菌毒素、UGN-201和我们公司正在研究的未来候选产品的成分。这些专利要求提供治疗不同疾病的方法、组合产品和新组合物，特别是内腔癌，特别是尿道癌。这些颁发的专利将在2024年至2037年之间到期。总体而言，我们的知识产权组合包括全球40项已授予的专利，以及在美国、欧洲、以色列、日本、加拿大、中国、墨西哥和澳大利亚提交的45项未决专利申请，这些申请旨在涵盖通过膀胱内途径利用各种有效成分及其组合在当地治疗癌症的各种方法、系统和组合物。这些专利申请如果发布，将在2031年至2041年之间到期。

如前所述，作为保密协议提交过程的一部分，公司被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的专利。因此，作为NDA过程的一部分，我们在批准Jelmyto用于商业销售后，在FDA的橙色手册中列出了Jelmyto的两项专利。

我们的全球知识产权组合包括在美国、欧洲、以色列、日本、加拿大、中国、墨西哥和澳大利亚等多个司法管辖区提交的专利和专利申请，预计这些专利和专利申请将持续到2037年：

除专利外，我们还向美国专利商标局(USPTO)以及某些其他国际司法管辖区提交了商标注册申请杰尔米托 ®, RTGel™，UroGen®和Cystoject™以及某些其他商标名和徽标。此外，我们在美国有一个注册商标，覆盖了我们UroGen制药公司标志的风格化设计。

此外，我们依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。准备和提交专利申请是我们的研发团队和我们的内部和外部专利律师共同努力的结果。我们的专利律师进行专利现有技术搜索，然后分析数据，以便定期向我们的研发团队提供建议。这将导致：

竞争

我们正在为低级别UTUC、低级别NMIBC和高级别NMIBC患者开发产品。

在.之前杰尔米托，目前还没有批准的药物用于治疗低级别的UTUC。肿瘤切除手术在一些低度恶性UTUC中进行；然而，对于复发的UTUC，完全切除肾脏和上尿路是治疗的标准。我们知道一家名为Steba Biotech的公司于2020年12月获得IND，该公司已于2021年第一季度启动了一项关于Padeliporfin影响的第三阶段研究，用于治疗患有低级别和单部位高级别UTUC的成人患者。我们不知道NMIBC领域的其他竞争对手是否已经在开发或计划开发UTUC治疗方法。由于技术的商业适用性的进步和对该行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们的候选产品更有效、更易于管理或成本更低的产品。

治疗低度恶性NMIBC的标准是重复TURBT手术。虽然有效，但低级别、中等风险的NMIBC患者经常复发和重复手术。丝裂霉素有时用于低度恶性NMIBC患者TURBT术后的非标记性辅助治疗。然而，非标签使用作为一种护理标准并不改变FDA的批准标准，也并不意味着FDA批准的可能性比其他研究药物更大。Janssen和Lipac等公司正在或最近正在进行或最近进行了治疗低级别、中等风险NMIBC的候选产品的临床试验。

治疗高度恶性NMIBC患者的标准护理是对乳头状肿瘤切除的TURBT手术，然后是术后辅助卡介苗。对于无乳头状瘤(CIS)的高度恶性疾病，单用卡介苗作为主要治疗方法。BCG于1989年获得FDA的批准，自其获得批准以来，只有另外两种药物获准用于高级别NMIBC：1998年获得FDA批准的Valstar；以及2020年获得FDA批准的Keytruda。Valstar适用于对卡介苗治疗无效且很少使用的CIS患者。Keytruda被批准在有或没有乳头参与的情况下用于卡介苗治疗无效的患者。更广泛的泌尿科社区是否会采用系统的免疫输注疗法来治疗BCG无反应的NMIBC仍有待观察。除了这些批准的选择外，还可以使用非标签的膀胱内化疗(如吉西他滨和顺铂)。如果疾病无法控制，患者通常会进行膀胱切除术，或手术切除膀胱，以防止进展为肌肉侵袭性和转移性疾病。有几种产品正在开发中，其中大多数是针对卡介苗治疗失败并面临膀胱切除术的高级别NMIBC患者的治疗。

我们知道有几家制药公司正在开发泌尿和肿瘤领域的药物，如罗氏公司、Vyriad公司、葛兰素史克公司、Celgene公司、三洋生物制药公司、默克公司、Sharp&Dohme公司、赛森生物公司、Viralytics有限公司、Aadi公司、Biocancell有限公司、免疫生物公司、Seagen Inc.、Steba Biotech有限公司、FKD Treaties Oy和Janssen。此外，我们还面临着来自现有治疗标准、外科肿瘤切除程序的竞争。如果我们不能证明我们的候选产品至少与这些疗程一样安全和有效，医疗专业人员可能不会采用我们的候选产品来取代现有的护理标准。

生物技术行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括经验丰富的大型公司，这些公司与我们相比拥有显著的竞争优势，例如更多的财务、研发、制造、人员和营销资源，更高的品牌认知度，以及在获得FDA和外国监管机构的营销批准方面更多的经验和专业知识。这些公司可能会开发新的药物来治疗我们目标的适应症，或者寻求现有的药物被批准用于我们目标的适应症的治疗。

因此，这些潜在的竞争对手可能会在我们事先不知道的情况下推出与之竞争的产品，也没有能力在其商业推出之前采取先发制人的措施。由于技术的商业适用性的进步和对该行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会成功地开发、收购或独家授权比我们的候选产品更有效、更易于管理或成本更低的产品。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及外国的类似监管机构对药品的临床开发、制造和营销提出了大量要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体监管研发活动以及我们产品的测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、包装、记录保存、跟踪、批准、进口、出口、分销、广告和促销。

FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力。非临床研究包括药物化学、药理学、毒性和药物制剂的实验室评价，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须将非临床试验和非临床文献的结果，以及生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交后，一些非临床研究仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内通过强制临床搁置提出安全问题或对临床试验的进行提出质疑。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。在产品开发期间进行的每一项后续临床试验，以及对以前提交的临床试验的修改，都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个研究地点的独立IRB必须在该地点临床试验开始之前审查和批准任何临床试验的计划、其知情同意书和其他与研究对象的通信。在临床试验进行期间，IRB必须继续监督它，包括研究计划的任何变化。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险。, 如果药物与受试者受到意想不到的严重伤害有关，或者基于不断变化的商业目标或竞争环境，临床试验不是按照FDA或IRB的要求进行的。一些研究还包括一个数据安全监测委员会，该委员会在临床试验期间接受对非盲目数据的特殊访问，如果它确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有疗效证明，可能会建议我们停止临床试验。

一般说来，出于NDA批准的目的，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

FDA可能会要求，或者公司可能会在产品获得批准后进行额外的临床试验。这些所谓的第四阶段研究可能会成为批准后需要满足的条件。4期研究的结果可以证实候选产品的有效性，并可以提供重要的安全信息。

临床试验必须在符合GCP要求的合格研究人员的监督下进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意，以及IRB对研究的审查和批准。调查人员还必须向临床试验赞助商提供信息，以允许赞助商向FDA披露具体的财务信息。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准以及统计分析计划等的方案进行的。一些临床试验的信息，包括试验和试验结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

用于进行人体临床试验的研究药物的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，美国以外的研究用药物产品的出口须受接受国的监管要求以及《联邦食品、药物和化妆品法》(“FDCA”)下的美国出口要求的约束。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发生严重的不良事件(“SAE”)，则更频繁地提交。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

505(B)(2)监管审批流程

FDCA第505(B)(2)条(“505(B)(2)”)为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的药物产品的新用途提供了另一种监管途径。具体而言，第505(B)(2)条允许在以下情况下提交保密协议：至少部分批准所需的信息来自非由申请人或为申请人进行的研究，而申请人没有从由申请人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。申请人可以依赖FDA先前对作为505(B)(2)NDA目的参考上市药物的批准产品的安全性和有效性的调查结果。FDA还可能要求505(B)(2)申请者进行额外的研究或测量，以支持参考上市药物的任何变化。FDA然后可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症。

橙色图书清单

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可以提交给FDA，以请求新药的上市授权。第505(B)(1)条保密协议是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的应用程序。A 505(B)(2)保密协议是一种包含关于安全性和有效性的调查的完整报告的申请，但至少需要批准的部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人没有从调查的人或为其进行调查的人那里获得参考或使用的权利。这一监管途径使申请人能够部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性的发现，或出版的文献，以支持其应用。第505(J)条通过提交简化的新药申请(“ANDA”)，为批准的药品的仿制药建立了简化的审批流程。ANDA规定了具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括非临床和临床数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过科学的方式证明他们的产品与创新药物具有生物等效性或相同的作用方式。体外培养, 体内或其他测试。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将等量的有效成分输送到受试者的血液中，根据D部分，药剂师通常可以根据为参考上市药物开出的处方来替代。

在通过NDA(包括505(B)(2)NDA)寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出专利，声称这些专利涵盖了申请人的产品。作为本申请的一部分选择的专利并不反映与本产品相关的整个专利权或产品保护集，这些专利或产品保护集可能提供除NDA申请中提交的专利之外的各种保护。在NDA批准后，该药物申请中列出的每一项专利都将在具有治疗等效性评估的批准药物产品中发布，也被称为橙皮书。潜在竞争对手可能会引用这些产品来支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

任何申请人提交ANDA或505(B)(2)NDA，寻求批准橙册中所列药物的仿制药等效版本，必须向FDA证明：(1)作为申请标的的药物产品的专利信息尚未提交给FDA；(2)该专利已到期；(3)该专利到期的日期；或(4)该专利无效或不会被提交申请的药品的制造、使用或销售所侵犯。最后一项认证称为第四款认证。通常，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过第四段认证对一项列出的专利提出质疑，否则ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利均已到期之前不能获得批准。如果申请人未对所列专利提出异议，或未表明其不寻求批准专利使用方法，则ANDA或505(B)(2)保密协议申请将不会获得批准，直到所有要求参考产品的所列专利均已到期。

如果竞争对手已经向FDA提供了第四款认证，一旦FDA接受申请，竞争对手还必须向参考上市药物的NDA持有人和专利所有者发送第四款认证的通知。然后，保密协议持有人或专利权人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，将阻止FDA在诉讼日期、专利到期、诉讼和解、侵权案件中对申请人有利的裁决或法院可能下令的较短或较长期限之前的30个月内批准申请。这一禁令通常被称为30个月的滞留。在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第四款证明的情况下，NDA持有人或专利所有人定期采取行动触发30个月的暂缓执行，因为他们认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所作的专利认证和参考药品赞助商发起专利诉讼的决定。申请人也可以选择提交一份声明，证明其建议的标签不包含或刻出与专利使用方法有关的任何语言，而不是证明列出的使用方法专利。

排他性

FDA规定了监管排他期，在FDA批准NDA后的三到五年内，为批准的NDA的持有者提供有限的保护，使其在市场上免受其批准的药物所代表的创新的新竞争。新化学实体(“NCE”)有五年的独家经营权。NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是指分子或离子，不包括那些使药物成为酯、盐、包括具有氢键或配位键的盐或其他非共价的盐，或不涉及原子之间的电子对共享的分子或离子、衍生物，如分子的络合物(即，由两个化合物的化学作用形成的)、螯合物(即，化合物)或笼合物(即，捕获分子的聚合物骨架)，对药物物质的治疗活性负责。在专营期内，FDA不得接受或批准由另一家公司提交的含有先前批准的活性部分的ANDA或505(B)(2)NDA。然而，如果提交了第四款认证，ANDA或505(B)(2)申请可以在NCE排他性到期前一年提交。

如果产品没有资格获得NCE独家经营权，它可能有资格获得三年的独家经营权。如果除生物利用度或生物等效性试验以外的一项或多项新的临床试验对批准申请至关重要，并且是由申请人进行或赞助的，则包括505(B)(2)NDA在内的NDA的持有人可以获得三年的独家经营权，用于特定的批准条件，或对上市产品的更改，如先前批准产品的新配方。这三年的专营期防止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA作为新药批准的条件。一般来说，三年的排他性并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用于原始、未经修改的药物产品的仿制药版本。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的NDA；然而，提交完整的NDA的申请者将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利，这些研究和试验是证明安全性和有效性所必需的。

《孤儿药物法案》

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物--通常是指在美国影响不到20万人的疾病或疾病。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗特定疾病的特定活性成分的NDA申请者，具有FDA孤儿药物称号，有权在美国为该产品的该适应症提供七年的独家营销期。在七年的排他期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

加快发展和审查计划

FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据Fast Track计划，新候选产品的赞助商可以在提交候选产品IND的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为Fast Track产品。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道和突破性疗法指定。

对于快速通道和突破性疗法产品，赞助商可能会与FDA有更频繁的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道或突破性疗法产品保密协议的部分进行审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查快速通道或突破性疗法申请的时间段目标直到提交NDA的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为快速通道和突破疗法的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。快速追踪和突破疗法指定的候选产品通常符合FDA的优先审查标准。

被研究的药物产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法有意义的治疗效果的药物，可能会获得加速批准，这意味着，它们可能会根据充分和受控的临床试验，确定产品对合理可能预测临床益处的替代终点有效，或基于对除存活率或不可逆转发病率以外的中间临床终点的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及替代治疗的可用性或缺乏，才能获得批准。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物产品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证临床益处与替代终点的关系或最终结果与临床益处的关系。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。

食品和药物管理局提交的保密协议和审查

假设成功完成所需的临床和非临床测试，以及其他项目，产品开发的结果，包括化学、制造和控制、非临床研究和临床试验，作为保密协议的一部分，与拟议的标签一起提交给FDA。提交保密协议需要向FDA支付一笔可观的使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时支付，即使申请是滚动提交的。在某些情况下，可以免除或减少费用。免除申请用户费用的一个依据是，如果申请人雇用的员工少于500人，包括附属公司的员工，申请人没有已被引入或交付州际商务的产品的经批准的营销申请，并且申请人包括其附属公司正在提交其第一个营销申请。

此外，根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的NDA或补充NDA必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个儿科亚群安全有效的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分免除儿科数据要求之后。

FDA可能会将含有此前未经FDA批准的活性成分的药物申请，或提出安全性、纯度或有效性难题的药物的申请提交咨询委员会。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请，并就申请是否应该获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA审查申请，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及制造控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包合同，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。

一旦FDA收到申请，在接受申请之前，它有60天的时间审查NDA，以确定它是否基本上完成了允许进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。FDA的保密协议审查时间可能会根据申请是标准审查申请还是优先审查申请而有所不同。FDA可以优先审查那些旨在治疗严重疾病并在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供重大改进的药物。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA设定了自60天提交日期起10个月的审查目标，以完成对新分子实体(NME)标准NDA的初步审查，并就申请做出决定。对于非NME标准申请，FDA设定了自提交之日起10个月内完成初步审查并就申请做出决定的审查目标。对于优先审查申请，FDA设定了审查目标，即在60天提交日期后六个月内审查NME NDA，并在提交日期后六个月内审查非NME申请。这样的截止日期被称为PDUFA日期。PDUFA日期只是一个目标，FDA并不总是达到其PDUFA日期。如果FDA要求或NDA赞助商以其他方式提供关于提交的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA日期也可以延长。

一旦FDA完成对申请的审查，FDA将发布完整的回复信(CRL)或批准信。CRL表示申请的审查周期已完成，申请尚未准备好审批。CRL通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并且可能需要额外的临床或非临床测试，或其他信息或分析，以便FDA重新考虑申请。FDA的目标是在重新提交日期的两个月或六个月内审查90%的申请重新提交，具体取决于重新提交的类型。即使提交了额外的信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA可能会签发批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。例如，FDA可能要求风险评估和缓解战略(“REMS”)，作为批准或批准后的条件，以减轻任何已确定或怀疑的严重风险，并确保药物的安全使用。FDA可以根据上市后研究或监督计划的结果，阻止或限制产品的进一步销售，或施加额外的上市后要求。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求、FDA通知和FDA审查和批准的约束。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。

如果产品获得监管部门的批准，这种批准可能会对该产品可能上市的指定用途进行限制，或者可能在产品标签中包含禁忌症、警告或预防措施，从而导致方框警告。FDA也可能不会批准将成功营销所必需的标签声明包括在内。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。此外，FDA可能要求进行第四阶段的上市后研究，以监测批准产品的效果，并可能根据这些上市后研究的结果限制该产品的进一步销售。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA持续监管，包括制造、定期报告、产品抽样和分销、广告、促销、药品短缺报告、遵守作为批准条件施加的任何批准后要求，如4期临床试验、REMS和监测、记录保存和报告要求，包括不良反应。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何批准的产品，还有持续的年度计划使用费要求，以及对具有临床数据的补充应用程序的新申请费。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并列出他们的药品，并接受FDA和这些州机构的定期宣布和突击检查，以确保符合cGMP和其他要求，这些要求对我们和我们的第三方制造商施加了程序和文件要求。我们不能确定我们或我们现在或未来的供应商是否能够遵守cGMP法规和FDA的其他法规要求。

对制造工艺的改变受到严格的监管，在实施之前通常需要FDA的批准，或者FDA的通知。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP和规范的情况，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致撤回上市批准、强制修订批准的标签以添加新的安全信息或其他限制、实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险、根据REMS计划实施分销或其他限制等后果。

FDA严格监管药品的营销和推广。一家公司只能提出与FDA批准的安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。医生可根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未说明且与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。然而，我们被禁止销售或推广药品用于批准的标签之外的用途，但可能会分享与产品批准的标签一致的真实且不具误导性的信息。

此外，包括样品在内的处方药产品的分销受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，该法规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。《药品供应链安全法》还对药品制造商规定了与产品跟踪和追踪有关的义务。

不遵守FDA的任何要求都可能导致重大的不利执法行动。这些制裁包括各种行政或司法制裁，例如拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、网络信件、修改宣传材料或标签、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、禁止、禁令、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、拒绝政府合同和现有合同下的新命令、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、恢复原状、退货或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁。这些制裁中的任何一项都可能导致负面宣传，以及其他不利后果。

O《医疗保健条例》

我们的业务活动，包括但不限于产品批准后的研究、销售、促销、分销、医学教育和其他活动，将受到除FDA之外美国许多监管和执法机构的监管，可能包括司法部、卫生与公众服务部(HHS)及其各个部门，包括联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生资源和服务管理局、退伍军人事务部、国防部以及州和地方政府。我们的业务活动必须遵守众多联邦、州和外国医疗保健法律和法规，包括下文所述的法律和法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或奖励或作为回报，转介个人购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何可由联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划全部或部分报销的商品、设施、物品或服务。报酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西，包括支付给处方者和受益人的非法经济诱因，以及不允许的促销做法。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉，但例外和避风港的范围很窄。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。此外，经2010年《卫生保健和教育和解法案》(统称为《ACA》)修订的2010年《患者保护和平价医疗法案》修改了联邦《反回扣法规》的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解联邦《反回扣法规》或违反该法规的具体意图。, 违反了法令。ACA还规定，违反联邦反回扣法规的行为是政府或举报人断言，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，因这种违规行为而产生的对物品或服务的付款索赔构成虚假或欺诈性索赔的理由。

联邦民事和刑事虚假申报法，包括联邦民事虚假申报法，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)提交或导致提交虚假索赔或供其批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或声明，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

作为获得处方药医疗补助覆盖范围的条件，医疗补助药品返点计划要求制造商计算并向CMS报告他们的平均制造商价格(AMP)，该价格用于确定各州和联邦政府之间分摊的返点付款，对于某些多源药物，该药物的医疗补助付款率，以及根据联邦医疗保险B部分支付的药物，还需要计算和报告其平均销售价格，该平均销售价格用于确定该药物的联邦医疗保险B部分付款率。2016年1月，CMS发布了一项关于医疗补助药品退税计划的最终规则，自2016年4月1日起生效，其中包括修订参与该计划的制造商计算AMP的方式，并实施根据ACA创建的医疗补助退税法规的某些修正案。2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，该法案取消了法定的医疗补助药品退税上限，从2024年1月1日起，单一来源和创新多源药物的退税上限为药品AMP的100%。根据生物制品许可证申请(“BLA”)或包括505(B)(2)NDA在内的NDA批准的药品，必须额外要求计算和报告制造商对药品的最佳价格，以及可大幅增加退税支付的通胀处罚。对于BLA和NDA药物，退伍军人医疗法案要求制造商计算并向退伍军人事务部报告一个称为非联邦AMP的不同价格，在联邦供应时间表上提供出售的药物，并向政府收取不超过称为联邦最高价格的法定价格, 其中包括通货膨胀罚金。另一项法律要求制造商在国防部根据其TRICARE零售药房计划支付这些药物时支付回扣。故意向政府提交虚假定价信息可能会导致巨额罚款，并可能产生联邦民事虚假索赔法案的责任。

1996年《联邦健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦民事和刑事法规，禁止明知和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划(包括公共和私人付款人)的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是公共的还是私人的，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健罪行的刑事调查，并故意伪造、伪造或控制医疗福利计划。以任何诡计或手段隐瞒或掩盖与提供或支付与医疗事宜有关的医疗福利、项目或服务有关的重要事实或作出任何重大虚假陈述。ACA修订了根据HIPAA实施的联邦医疗欺诈刑事法规，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可违反该法规。

此外，根据《美国医学会法案》6002条及其实施条例制定的《医生支付阳光法案》所制定的联邦公开支付计划，要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年报告与向医生(包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士)、教学医院、或应其请求或代表其指定的实体或个人支付的特定付款或其他价值转移有关的信息，医生和教学医院，并每年报告医生及其直系亲属持有的具体所有权和投资权益。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告前一年向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士支付和以其他方式转移价值的此类信息。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(“HITECH”)修订的HIPAA及其实施条例对HIPAA涵盖的实体(包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所、其业务伙伴以及它们的承保分包商)的隐私、安全和传输个人可识别的健康信息施加了要求，包括强制性合同条款和实施此类信息的某些保障措施。除其他外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，也可能不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。

许多州还通过了类似于上述每一项联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务。此外，我们可能会受到某些类似的外国医保法的约束。我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，和/或州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者进行的营销支出或付款和其他价值转移有关的信息，以及药品定价。某些州和地方法律也要求药品销售代表注册。

执法行动可以由联邦政府或州政府提起，在某些情况下，也可以由个人举报人以政府的名义提起“qui tam”诉讼。视情况而定，不遵守这些法律可能会导致重大处罚，包括刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、剥夺政府合同、监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控、被排除在政府计划之外、拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同、声誉损害、利润减少和未来收益以及我们业务的缩减或重组，这些都可能对我们的业务产生不利影响。

承保和报销

我们是否有能力成功地将任何产品商业化，包括Jelmyto、UGN-102和我们的其他候选产品，如果获得批准，还将在一定程度上取决于我们的产品一旦获得批准，我们的产品和相关治疗将在多大程度上从第三方付款人那里获得，如政府卫生行政部门、私人健康保险公司和管理式医疗机构。第三方支付者确定他们将覆盖哪些药物，并单独建立报销级别。即使我们通过第三方付款人获得特定产品的保险，第三方付款人的报销费率也可能不足以使患者负担得起该产品或使我们有利可图，或者第三方付款人可能要求患者认为不可接受的高共付额。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，而且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。此外，第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

·其健康计划下的保障福利；
·安全、有效和医学上必要的；
·适用于特定患者；
·成本效益高；以及
·既不是试验性的，也不是调查性的。

从政府或其他第三方付款人那里获得和维持产品的承保和报销审批是一个既耗时又昂贵的过程，可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。

此外，在美国的第三方付款人中，对药品的保险和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，覆盖范围确定过程可能需要我们为使用我们的产品提供科学和临床支持
每个付款人单独支付，不能保证保险范围和适当的补偿将得到一致的应用或首先获得补偿。

在美国，关于联邦医疗保险下的新药报销的决定是由CMS作为联邦医疗保险计划的管理者做出的。私人第三方付款人通常使用CMS作为其保险和补偿决定的模型，但除了CMS的确定外，也有自己的方法和审批流程。到目前为止，我们的经验表明，Jelmyto已经覆盖了CMS和商业付款人，我们已经与某些商业提供商建立了书面保单。例如，2020年10月，为Jelmyto发布了Medicare C-Code，我们获得了为期两年的直通身份，不超过三年。CMS已经为Jelmyto建立了永久的和产品特定的J代码，并于2021年1月1日生效。

此外，承保政策和报销费率可能随时发生变化。即使我们的任何产品或获得监管批准的候选产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。政府当局和其他第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额。第三方付款人越来越多地要求制药公司向他们提供预定的标价折扣，作为覆盖范围的条件，正在使用限制性处方和首选药品清单，以在竞争类产品中利用更大的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，在美国的第三方付款人中，没有统一的政策来确定药品的覆盖范围和报销。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的或首先获得的。

我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是否足够。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者如果报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

医疗改革措施

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管提案，旨在以可能影响我们销售产品盈利能力的方式改变医疗保健系统。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2010年3月，ACA获得通过，它改变了政府和私营保险公司的医疗融资，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA要求制造商对指定品牌的处方药征收新的年度费用和税收，提高大多数制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的最低医疗补助回扣，扩大医疗欺诈和滥用法律，修订制造商在医疗补助药品回扣计划下欠州和联邦政府的门诊药品回扣的计算方法，对新药物配方征收类似于通货膨胀惩罚的额外回扣，将医疗补助药品回扣计划扩大到医疗补助管理的护理组织，扩大340B计划，该计划限制制造商向指定医院、诊所和社区卫生中心销售涵盖的门诊药品的价格上限。并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供了激励措施。

司法和国会一直存在挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体违宪，因为国会废除了个人强制令。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括在2013年4月生效的每一财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，由于对该法规的后续立法修正案将一直有效到2031年，除非美国国会采取额外行动。然而，新冠肺炎救济支持立法暂停了2020年5月1日至2022年3月31日期间2%的医疗保险自动减支。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。此外，2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括减少向几类医疗保健提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。国会还在考虑额外的医疗改革措施。

此外，美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国总统已经发布了几项行政命令。国会进行了调查，并在联邦和州一级提出并颁布了立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，并改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施前政府的几项提议。FDA于2020年9月同时发布了最终规则和指导意见，实施了进口行政命令的一部分，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规则还为反映在销售点的降价创造了新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的安全港。, 拜登政府也将其实施推迟到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将从2021年1月1日起将某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日公布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来得到实施。此外，2021年11月15日，拜登总统签署了《基础设施投资和就业法案》，使之成为法律。该法案中的一项条款要求根据联邦医疗保险计划B部分支付的某些单剂容器或一次性包装药物的制造商就此类药物的丢弃数量提供退款。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣, 对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。额外的医疗改革措施可能会继续下去，并以未知的方式影响我们的业务。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

外国监管

除了美国的法规外，只要我们选择在美国以外的地方开发或销售任何产品，我们还将受到有关我们产品的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规的约束。批准程序因国家而异，时间可能比获得FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

制造、供应和生产

我们不拥有或运营生产我们的候选产品的制造设施，也没有在可预见的未来发展我们自己的制造业务的计划。我们目前依赖第三方合同制造商提供我们非临床研究和临床试验所需的所有原材料、活性成分和成品。我们已经签署了商业供应协议，杰尔米托与其主要第三方供应商合作。我们正在与其主要第三方供应商就候选产品UGN-102的商业供应协议进行谈判。我们预计这些协议将在FDA批准UGN-102之前执行。我们还打算与其他第三方制造商谈判，并在某些情况下谈判任何经批准的产品的商业生产的后备供应协议，包括杰尔米托，以及UGN-102(如果获得批准)。

我们开发的任何产品的开发和商业批量都需要在符合FDA和我们正在寻求批准的其他司法管辖区监管机构的要求的设施和工艺中进行生产。我们目前雇佣内部资源来管理我们的制造承包商。我们目前的非临床和临床试验药物产品的相关制造商已通知我们，它们符合当前良好的实验室操作规范(“cGLP”)和cGMP。

我们未来的候选产品，如果获得批准，可能不能以足够的商业数量、符合法规要求或以可接受的成本生产。我们和我们的合同制造商现在和将来都将受到政府对任何药品或医疗器械制造的广泛监管。我们和我们的合同制造商必须确保所有工艺、方法和设备持续符合FDA和外国监管机构要求的药品cGMP和cGLP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。

市场营销、销售和分销

我们的美国子公司UroGen Pharma，Inc.的成立是为了支持我们在美国的发展和潜在的商业化努力。我们的商业管理团队由销售、销售运营、市场准入、市场营销和医疗事务方面的经验丰富的专业人员组成。此外，我们还建立了一个总部设在外地的组织，由大约70人组成，包括一个销售团队、报销支持团队、临床护士教育人员、全国客户经理和医疗联络员。

我们的销售队伍专注于推广杰尔米托以及教育潜在的处方者识别患者，激活账户，并在适用的情况下获得处方访问权限。如果我们的产品在美国以外的市场获得监管机构的批准，我们打算在适当的情况下与制药公司和其他战略合作伙伴建立商业化关系，包括战略联盟和许可，这些公司和其他战略合作伙伴有能力通过其在这些国家的成熟的销售、营销和分销组织来营销或销售我们的产品。

此外，我们可能会将我们的部分或全部全球专利权授权给不止一方，以实现我们开发的任何产品的最充分开发、营销和分销。

员工

截至2022年1月31日，我们在全球拥有195名员工，其中153名在美国，42名在以色列，其中许多人拥有高级学位。我们的所有员工都不受集体谈判协议的约束。我们从未经历过任何与雇佣有关的停工，并认为我们与员工的关系很好。

以色列劳动法规定工作日和每周的工作时间、雇员的最低工资、雇用和解雇雇员的程序、确定遣散费、年假、病假、提前解雇通知、向国家保险协会支付费用以及其他就业条件，并包括平等机会和反歧视法。虽然我们的员工都不是任何集体谈判协议的一方，但以色列总工会和经济组织协调局(包括工业家协会)之间的集体谈判协议的某些条款根据以色列经济和工业部的命令适用于我们在以色列的员工。这些规定主要涉及所有雇员的养恤金福利、工伤保险、休养费和旅费。我们通常会为员工提供超出最低要求的福利和工作条件。

企业信息

我们的法定和商业名称是UroGen Pharma Ltd，注册办事处位于以色列Ra‘anana 4365007，Ha’ta‘asiya街9号。我们是一家根据以色列国法律成立的公司。我们成立于2004年，期限不定。我们是在以色列公司注册处注册的。我们的主要行政办公室位于4号亚历山大公园大道400号^这是新泽西州普林斯顿楼层，邮编：08540。我们的电话号码是(646)768-9780。投资者如有任何疑问，请通过我们主要执行办公室的地址和电话与我们联系。我们在http://www.urogen.com.上维护着一个网站对本公司网站的引用仅为非活跃的文本参考，本年度报告中包含或可通过本公司网站访问的信息不包含在本年度报告中。

我们向美国证券交易委员会提交Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的文件可在美国证券交易委员会的网站上免费查阅，网址为Www.sec.gov在我们以电子方式将这些材料存档或提供给美国证券交易委员会后，我们将尽快在我们的网站上的“投资者与媒体”选项卡下公布这些材料。

除文意另有所指外，本年度报告中提及的“UroGen Pharma”、“UroGen”、“本公司”、“Our Company”、“We、”以及“Our”和“UroGen”均指UroGen Pharma有限公司及其子公司。

.

第1A项。风险因素

危险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。您应认真考虑本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的所有信息，包括我们面临的以下风险因素。任何这些风险都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。本年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于某些因素，包括本年度报告中描述的风险，我们的结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。看见“关于前瞻性陈述的特别说明”上面。

与我们的业务和战略相关的风险

我们高度依赖于我们唯一获得批准的产品Jelmyto的成功商业化。

杰尔米托是我们的第一款产品，我们于2020年6月在美国商业推出。我们还没有将任何其他候选产品商业化。我们投入了大量的精力和财力来研究和开发杰尔米托，我们的第一个也是唯一一个获准商业销售的产品。我们将我们的大部分活动和资源集中在杰尔米托，我们相信我们的前景高度依赖于我们成功商业化的能力，我们公司价值的很大一部分与我们成功商业化的能力有关杰尔米托在美国。

成功实现商业化杰尔米托面临着许多风险。我们启动了我们的商业发射杰尔米托2020年6月，在此之前，我们作为一个组织从未推出过任何产品或将其商业化。不能保证我们正在进行的商业发射杰尔米托或者我们未来的商业化努力将会成功，或者我们将能够成功地推出任何其他获得监管部门批准的候选产品并将其商业化。有许多不成功的产品发布和失败的例子，以满足对市场潜力的高期望，包括比我们更有经验和资源的制药公司。虽然我们已经建立了我们的商业团队并聘请了我们的美国销售团队，但我们需要保持、进一步培训和发展我们的团队，以便为成功协调正在进行的推出和商业化做好准备杰尔米托。即使我们成功地维持并进一步发展了我们的商业团队，也有许多因素可能导致正在进行的推出和商业化杰尔米托不成功，包括一些我们无法控制的因素。我们还必须适当地教育医生和护士熟练地准备和管理杰尔米托，并开发聚合的临床医生反馈的广泛经验知识库，从中我们可以改进适当的产品管理程序，如果没有这些程序，可能会有不良事件的风险。

由于此前没有任何药物被FDA批准用于治疗低级别的UTUC，因此尤其难以估计杰尔米托的市场潜力。商业上的成功杰尔米托取决于患者和医生接受和采用的程度杰尔米托作为对低级别UTUC的治疗，我们不知道我们或其他人在这方面的估计是否准确。例如，如果患有低级别UTUC的患者人数比我们估计的要少，或者如果医生不愿开处方或患者不愿接受治疗，杰尔米托由于标签警告、与产品管理相关的不良事件或其他原因，杰尔米托将是有限的。目前，关于医生、患者和付款人将如何应对定价，我们只有有限的信息杰尔米托。医生不得开处方杰尔米托患者可能不愿意接受治疗杰尔米托如果没有提供保险或补偿不足以支付很大一部分费用。此外，任何负面的事态发展杰尔米托在我们的上市后承诺中，或在其他司法管辖区的监管过程中，可能会对杰尔米托。因此，在商业潜力方面仍然存在重大不确定性。杰尔米托.

此外，我们正在进行的商业启动杰尔米托新冠肺炎疫情可能会阻碍后续的商业化努力，尽管我们目前无法准确预测或量化任何此类潜在影响。

如果推出或商业化杰尔米托如果不成功或被认为令人失望，我们的股价可能会大幅下跌，产品和我们公司的长期成功可能会受到损害。

Jelmyto只在有限数量的患者和有限的人群中进行了研究。在2020年6月开始我们的商业投放后，Jelmyto现在可供更多的患者和更广泛的人群使用，我们不知道Jelmyto在如此多的患者和更广泛的人群中使用的结果是否与我们的临床研究结果一致。

杰尔米托在临床研究中，该药物仅适用于有限数量的患者和有限人群，包括我们成功的奥林巴斯治疗低级别UTUC成人患者的关键3期临床试验。虽然FDA批准了杰尔米托根据NDA中包括的数据，包括奥林巴斯3期临床试验的数据，我们不知道当大量患者和更广泛的人群接触到杰尔米托，包括与安全性和有效性有关的结果，将与早期临床研究的结果一致杰尔米托这是批准的基础杰尔米托。与以下内容相关的新数据杰尔米托，包括来自美国的自发不良事件报告和上市后研究，以及来自其他正在进行的临床研究，可能会导致产品标签的更改，并可能对销售产生不利影响，或导致撤回杰尔米托从市场上买的。FDA和其他司法管辖区的监管机构在审查其他司法管辖区的潜在营销申请或实施批准后要求时也可能考虑新的数据。如果这些行动中的任何一项发生，可能会导致巨额费用，并推迟或限制我们创造销售收入的能力。

作为一家营销和分销产品的组织，我们的经验有限，因此在Jelmyto和我们任何获得监管部门批准的候选产品的商业化方面都面临一定的风险。

我们的战略是建立并保持一家完全整合的生物技术公司，以成功地将杰尔米托在美国。杰尔米托是我们唯一获得任何监管机构批准销售的产品，并于2020年6月在美国上市。虽然我们已经建立了一个商业管理团队，还建立了一个由大约80人组成的实地组织，其中包括一个销售团队、报销支持团队、临床护士教育人员、全国客户经理和医学联络人，但作为一个组织，我们目前对药品商业化的经验非常有限。为了成功地实现商业化杰尔米托，我们必须继续发展我们的销售、营销、管理、合规和相关能力，或与第三方安排提供这些服务。这涉及到许多挑战，例如招聘和留住人才、培训员工、设置适当的激励制度、管理额外的员工人数以及将新的业务部门整合到现有的公司基础设施中。这些努力将继续是昂贵和耗时的，我们不能肯定我们将能够成功地进一步发展这些能力。此外，我们将需要保持和进一步发展我们的销售队伍，我们将与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。如果我们无法有效地发展和维持我们的商业团队，包括我们的销售队伍，我们有效商业化的能力杰尔米托将是有限的，我们将无法成功地产生产品收入。如果我们不能建立和维护有效的销售和营销基础设施，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，这反过来将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们不能有效地培训和装备我们的销售队伍，我们成功将Jelmyto商业化的能力将受到损害。

我们的销售队伍中没有一个人曾经推销过杰尔米托在2020年6月推出之前。此外,杰尔米托是FDA批准的第一种治疗低度UTUC的药物。因此，我们现在和将继续需要花费大量的时间和资源来培训我们的销售队伍，使其具有可信度、说服力和遵守营销中适用的法律。杰尔米托用于治疗低度UTUC的医生和护士。此外，我们必须培训我们的销售人员，以确保一致和适当的信息关于杰尔米托正在交付给我们的潜在客户。如果我们不能有效地培训我们的销售人员，并为他们配备有效的材料，包括医疗和销售文献，以帮助他们告知和教育潜在客户关于杰尔米托及其适当的管理，我们成功实现商业化的努力杰尔米托可能会处于危险之中，这将对我们创造产品收入的能力产生负面影响。

此外，鉴于新冠肺炎的流行，我们开发了供我们的销售团队使用的数字材料和程序，以便在面对面互动不安全或不可行的情况下与目标医生进行虚拟互动。从2021年第二季度开始，我们地区的业务经理能够参与比以前大流行期间更高水平的面对面医生互动。然而，我们不能保证我们地区的业务经理将由于新冠肺炎大流行的持续演变(包括变种的出现)而继续面对面接触医生，也不能保证数字材料和虚拟参与将有效地增长和维持杰尔米托。处方数量的中断杰尔米托也可能发生以下情况：

Jelmyto和我们的候选产品的市场机会可能比我们预期的要小，或者仅限于那些没有资格接受现有疗法或先前疗法失败的患者，而且可能很小。

癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线。当癌症被及早发现时，一线治疗，通常是化疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些方法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命。当先前的治疗无效或不再有效时，对患者进行二线和三线治疗。对于尿路上皮癌，目前的一线治疗标准是旨在切除一个或多个肿瘤的手术。目前，化疗仅作为肿瘤切除后的辅助或补充疗法用于治疗尿路上皮癌。我们正在设计我们的主要候选产品，目标是取代手术，成为某些尿路上皮癌的标准护理。然而，不能保证我们的候选产品如果获得批准，就会被批准用于一线甚至更晚的治疗，也不能保证在获得任何此类批准之前，我们将不必进行额外的临床试验。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及之前治疗失败并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率，患者数量可能会低于预期。此外，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。例如，我们关键的奥林巴斯3期临床试验杰尔米托旨在评估使用杰尔米托用于治疗肾盆部肿瘤(肾脏中输尿管的漏斗状扩张部分)，并不是为评估杰尔米托用于治疗输尿管肿瘤(连接肾脏和膀胱的管子)。即使杰尔米托被批准用于治疗低级别的UTUC，医生可以选择只使用它来治疗肾盆肿瘤，而不是输尿管肿瘤，这将限制医生采用和市场接受的程度杰尔米托。即使我们获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，包括将产品用作一线或二线治疗，我们可能永远不会实现盈利。例如，低级别UTUC是一种罕见的尿路衬里细胞恶性肿瘤，关于低级别UTUC的发病率和患病率的科学文献或其他研究有限。如果我们对低度UTUC发病率和患病率的估计是错误的，杰尔米托的商业可行性可能会被证明是有限的，这可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

Jelmyto和我们任何获得监管批准的候选产品可能无法实现商业成功所需的医生广泛采用和使用以及市场接受度。

商业上的成功杰尔米托而获得监管部门批准的任何其他候选产品将在很大程度上取决于医生对其批准的适应症的广泛采用和使用，包括杰尔米托对于低级别UTUC的治疗，对于UGN-102，用于治疗低级别、中等风险的NMIBC，以及我们可能寻求与我们的任何候选产品一起使用的其他治疗适应症。治疗低级别UTUC和低级别中等风险NMIBC的医生从未考虑过手术以外的治疗方法。医生和患者采用的程度和比率杰尔米托、UGN-102或我们的任何其他候选产品，如果获得批准，将取决于许多因素，包括：

如果杰尔米托、UGN-102或我们的任何其他候选产品被批准使用，但未能实现商业成功所需的医生广泛采用和市场接受度，我们的经营业绩和财务状况将受到不利影响。

Jelmyto和我们的候选产品如果获得批准，将面临与竞争技术的激烈竞争，而我们未能有效竞争可能会阻碍我们实现重大的市场渗透。

生物技术行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括经验丰富的大型公司，这些公司与我们相比拥有显著的竞争优势，例如更多的财务、研发、制造、人员和营销资源，更多的品牌认知度，以及在获得FDA和外国监管机构的营销批准方面更多的经验和专业知识。这些公司可能会开发新的药物来治疗我们目标的适应症，或者寻求现有的药物被批准用于我们目标的适应症的治疗。

FDA已经批准了五种被称为检查点抑制剂的免疫治疗药物：Tecentriq(Atezolizumab)，Bavenico(Avelumab)，Imfinzi(Duvalumab)，Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)，用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，一种肌肉浸润性膀胱癌。

我们知道有几家制药公司正在开发泌尿和肿瘤领域的药物，如罗氏公司、Vyriad公司、葛兰素史克公司、Celgene公司、三洋生物制药公司、默克公司、Sharp&Dohme公司、赛森生物公司、Viralytics有限公司、Aadi公司、Biocancell有限公司、免疫生物公司、Seagen Inc.、Steba Biotech有限公司、FKD Treaties Oy和Janssen。我们知道一家名为Steba Biotech的公司于2020年12月获得IND，该公司已于2021年第一季度启动了一项关于Padeliporfin影响的第三阶段研究，用于治疗患有低级别和单部位高级别UTUC的成人患者。我们还知道，其他公司，如Janssen和Lipac正在或最近正在进行或最近进行用于治疗低级别、中等风险NMIBC的候选产品的临床试验。除了我们正在开发产品的这些适应症之外，我们知道还有其他公司正在研究膀胱癌和上尿道癌，但这些公司都是针对高级别、转移性或肌肉浸润性癌症的药物或靶点。由于技术的商业适用性的进步和对该行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会成功地开发、收购或许可比我们的候选产品更有效、更易于管理或成本更低的产品。

此外，我们还面临着来自现有治疗标准、外科肿瘤切除程序的竞争。如果我们不能证明我们的候选产品至少与这些疗程一样安全和有效，医疗专业人员可能不会采用我们的候选产品来取代现有的护理标准。非专利丝裂霉素注射剂产品，虽然被FDA批准用于胃癌和胰腺癌，但既没有被批准用于低度UTUC，也没有被水凝胶重组为杰尔米托是，尽管医生可以在标签外使用它们来治疗低级别的UTUC，就像它们在批准之前一样杰尔米托.

我们销售Jelmyto和我们任何获得市场批准的候选产品的能力现在和将来都仅限于某些适应症。如果我们想扩大我们产品上市的适应症，我们将需要获得额外的监管批准，而这可能不会获得批准。

杰尔米托适用于患有低度UTUC的成人患者。我们目前正在开发UGN-102、UGN-201和UGN-301，用于治疗各种形式的膀胱癌。FDA和其他适用的监管机构将把我们营销或宣传我们产品的能力限制在适用产品的批准标签范围内，并且没有其他适应症，这可能会限制医生和患者的采用。我们未来可能会尝试为我们的产品开发新的治疗适应症，并在批准后推广和商业化，但我们无法预测何时或是否会获得这样做所需的监管批准。如果未能获得此类批准，我们将无法推广或商业化新的治疗适应症。此外，我们将被要求进行更多的临床试验或研究，以支持批准更多的适应症，这将是耗时和昂贵的，并可能产生不支持监管批准的结果。如果我们没有获得额外的监管批准，我们扩大业务的能力将受到限制。

如果我们被发现不当推广Jelmyto或任何获得监管批准的候选产品的标签外用途，或者如果医生滥用我们的产品，我们可能会受到产品销售或营销的禁令、重大制裁和产品责任索赔，我们在行业和市场中的形象和声誉可能会受到损害。

FDA和其他监管机构严格监管有关药品的营销和促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途或适应症(如产品的批准标签所反映)，也不得基于夸大疗效或遗漏重要安全信息而进行推广。例如，我们不能推广我们产品的使用杰尔米托以与批准的标签不一致的方式，但我们被允许分享与FDA批准的产品标签一致的真实和非误导性信息。然而，医生能够在他们独立的医学判断中使用杰尔米托以一种非标签的方式对患者进行治疗，例如用于治疗其他泌尿外科适应症。如果我们被发现推广这种标签外的使用，我们可能会收到警告信并承担重大责任，这将损害我们的业务。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额行政、民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。如果我们成为基于我们的营销和推广做法的此类调查或起诉的目标，我们可能面临类似的制裁，这将损害我们的业务。此外，管理层的注意力可能会从我们的业务运营上转移开，可能会产生巨额法律费用，我们的声誉可能会受到损害。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果FDA认为我们参与了我们产品的促销活动，用于非标签用途，我们可能会被禁止销售或营销我们的产品，或者受到巨额罚款和处罚，实施这些制裁也可能影响我们在医生、患者和护理人员中的声誉，以及我们在行业中的地位。

医生还可能滥用我们的产品或使用不适当的技术，可能导致不良结果、副作用或伤害，这可能导致产品责任索赔。如果我们的产品被误用或使用不当的技术，我们可能会受到昂贵的诉讼。产品责任索赔可能会转移管理层对我们核心业务的注意力，辩护成本高昂，并导致针对我们的巨额损害赔偿，这些赔偿可能不在保险范围内。我们目前为我们的临床试验提供产品责任保险，并有保单限制，我们认为这些限制是类似情况下公司的惯例，足以为我们提供可预见的风险保险。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。此外，虽然我们已经建立了与我们的商业化有关的产品责任保险杰尔米托，我们不能保证我们能够以商业上合理的条款维持这项保险，或者这项保险是否足够。此外，在FDA批准的情况下使用我们的产品可能无法有效治疗此类情况，这可能会损害我们在医生和患者中的市场声誉。

除了Jelmyto之外，我们还依赖于我们的主要候选产品UGN-102和其他候选产品的成功，包括获得监管部门的批准，以便在美国销售我们的候选产品。

药品的研究、开发、测试、制造、标签、包装、批准、促销、广告、储存、记录保存、营销、分销、批准后的监测和报告以及进出口都受到FDA和外国监管机构的广泛监管。这些规定因国家而异。为了获得将我们的候选产品推向市场的批准，我们必须提供临床数据，充分证明该产品对于预期适应症的安全性和有效性。除杰尔米托，我们的所有候选产品，包括我们的主要候选产品UGN-102，仍处于临床开发阶段，尚未获得FDA或美国或任何其他国家/地区的任何其他监管机构的监管批准。我们的业务依赖于获得这些监管部门的批准。目前还没有FDA批准的用于低级别NMIBC初级治疗的药物，只有四种药物被FDA批准作为高级别NMIBC的辅助治疗。FDA可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品。

我们候选产品的成功受到重大风险的影响，包括与成功完成当前和未来临床试验相关的风险，例如：

这些临床、监管和商业风险中的许多都是我们无法控制的。此外，这些风险和不确定性影响我们追求的所有临床项目，并已被正在进行的新冠肺炎大流行放大，如下所述。因此，我们不能向您保证，我们将能够通过临床开发推进更多我们的候选产品，或获得我们任何候选产品的额外监管批准。在我们寻求外国监管批准的范围内，我们可能会面临与适用司法管辖区监管机构类似的上述挑战。对于我们的任何候选产品，在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都会推迟或阻止我们候选产品的商业化，从而对我们的业务、运营结果和前景产生负面影响。即使我们获得了我们正在开发的任何候选产品或未来候选产品的批准，也不能保证我们能够成功地将它们中的任何一个商业化。

到目前为止，我们只为我们的研究产品候选生成了有限的临床数据。

非临床试验和早期临床试验的阳性结果不能确保以后的临床试验将取得成功。一些制药公司在非临床试验和早期临床试验中取得了令人满意的结果后，在临床试验中遭遇了重大挫折，包括第三阶段临床试验。这些挫折包括在后来的临床试验中对安全性和有效性的负面观察，包括以前未报告的不良反应。到目前为止，我们的临床试验和其他计划涉及的患者人数较少，由于样本量较小，这些临床试验的结果可能会有很大的变异性，可能不能预示未来的结果。我们于2020年12月启动了ATLAS第三阶段试验，直到最近还在招募患者参加这项试验，评估是否使用TURBT的UGN-102与护理标准TURBT的比较。在与FDA讨论后，我们启动了第三阶段的EnVision试验，2022年第一季度，UGN-102在低级别、中等风险的NMIBC中进行的新的单臂3期试验。3期EnVision试验的设计类似于我们的2期Optima II试验，因为患者群体将具有相似的临床特征，接受相同的治疗方案，并接受相同的疗效和安全性评估以及定性随访。然而，不能保证3期enVision试验将有更高的临床或监管成功的可能性，尽管它的设计与我们的2期Optima II试验相似。如果我们的临床试验最终没有表明我们的候选产品对于其预期用途是安全有效的，FDA可能不会批准我们可能向市场提交的任何候选产品的保密协议，并且我们的业务将无法从销售任何此类候选产品中获得收入。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公开披露我们临床试验的初步、中期或背线数据。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会随着患者数据的获得和对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查而发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。特别是，中期数据可能反映的样本量较小，具有很大的变异性，可能既不代表未来的中期结果，也不代表最终结果。基于临时数据的出版物可能与FDA批准的产品标签不同。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。进一步, 我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们的普通股价格波动。有关我们普通股价格波动风险的额外披露，请参阅“与我们普通股所有权相关的风险”标题下的风险描述。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。此外，我们可能只报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。您或其他人可能不同意我们确定的要包含在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的初步或背线数据与后期、最终或实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得UGN-102或任何其他研究产品候选并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们在进行临床试验和获得候选产品批准方面的经验有限，可能无法成功做到这一点。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限，只有一种候选产品获得了监管部门的批准。部分由于缺乏经验，我们的临床试验可能需要比我们预期更多的时间和更大的成本。我们不能确定计划中的临床试验是否会按时开始或结束，如果可能的话。大规模试验将需要大量额外的财政和管理资源。第三方临床研究人员不在我们的控制下运作。此类第三方的任何性能故障都可能延迟我们候选产品的临床开发，或延迟或阻止我们获得监管部门的批准或将我们当前或未来的候选产品商业化，从而剥夺我们潜在的产品收入，并导致额外的损失。

我们还没有申请监管部门的批准来销售UGN-102或我们正在开发的其他候选产品，我们可能会推迟获得或未能获得此类监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。

我们候选产品的开发、获得监管批准和商业化的过程是漫长、复杂、昂贵和不确定的，在任何阶段都可能发生延误或失败。药品的研究、测试、制造、标签、营销、销售和分销都受到FDA和外国监管机构的广泛和严格的监管。这些条例因具体机构而异，并因管辖范围而异。我们不允许在美国销售任何候选产品，直到我们获得FDA的NDA批准，或在我们获得这些国家/地区各自监管机构的必要批准之前，我们不允许在这些国家/地区销售任何候选产品。要获得NDA批准或其他同等的监管批准，我们必须向FDA或相关外国监管机构提供非临床和临床数据，证明该产品对预期适应症的安全性和有效性。

在我们可以向FDA提交保密协议或向外国监管机构提交类似的申请之前，我们必须为每个候选产品进行第三阶段临床试验，或关键/注册试验等价物。在提交保密协议后，FDA可能会对申请中包含的任何数据提出额外的问题。这些问题可能以要求提供信息的形式提出，也可能作为审查问题出现在《保密协议》74天的信函中。我们必须在审查期间解决这些问题，但我们不知道我们的答复是否会被FDA接受。我们不能向您保证，FDA不会决定要求我们进行更多的临床试验，包括可能要求我们在批准我们的产品候选产品的NDA之前，使用对照臂进行额外的关键研究。

尽管之前的临床试验是成功的，但3期临床试验往往产生不令人满意的结果。此外，即使我们相信临床试验是成功的，临床试验的结果也可能不能令FDA或外国监管机构满意。FDA或适用的外国监管机构可能会暂停我们的一项或全部临床试验，或要求我们进行额外的临床、非临床、生产、验证或药物产品质量研究，并在考虑或重新考虑我们可能提交的任何NDA或类似的外国监管申请之前提交这些数据。根据这些额外研究的范围，我们提交的任何申请的批准可能会大大推迟，或可能导致此类计划的终止，或者可能需要我们花费比我们可用的更多的资源。

如果出现上述任何结果，我们可能无法获得相应候选产品的监管批准，并且我们的业务将无法从销售任何此类候选产品中获得收入。

基金的拨款变动 美国食品和药物管理局，美国证券交易委员会 和其他政府机构可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

我们可能无法推动我们的非临床候选产品进入临床开发，并通过监管批准和商业化。

我们的某些候选产品目前处于非临床开发阶段，因此目前面临与非临床开发相关的风险，包括与以下方面相关的风险：

这些风险和不确定性影响到我们推行的所有非临床项目，并因最近的新冠肺炎大流行而放大，如下所述。如果我们不能及时将我们的非临床候选产品推向临床试验，我们的业务可能会受到损害。即使我们成功地将我们的非临床候选产品推进到临床开发，它们的成功也将受到本报告以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中其他部分描述的所有临床、监管和商业风险的影响。因此，我们不能向您保证，我们将能够开发我们的候选产品、获得监管部门的批准、将其商业化或产生可观的收入。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果，我们的临床试验可能无法充分证明我们候选产品的安全性和有效性。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们的一项或多项临床试验在临床试验过程中的任何时候都可能失败。我们不知道我们正在进行的和未来的临床试验(如果有的话)是否会按时开始，是否需要重新设计，是否需要按时招募足够数量的患者，或者是否会如期完成。临床试验可因各种原因而延迟、暂停或终止，包括未能：

患者入选是临床试验时机和成功与否的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验和临床医生以及患者或护理人员对正在研究的候选药物相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括针对我们正在调查的适应症可能开发或批准的任何新药或疗法。

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs、试验的数据安全监测委员会、FDA或适用的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类授权机构可能会由于多种原因而暂停或终止我们的一项或多项临床试验，这些因素包括：我们未能按照相关法规要求或临床规程进行临床试验；FDA或外国监管机构对临床试验操作或试验地点进行的检查导致强制实施临床暂停；意外的安全问题或不良副作用；未能证明使用某种药物有益处；政府法规或行政措施的变化；或缺乏足够的资金来继续临床试验。

如果我们在进行或完成任何候选产品的临床试验方面遇到延误，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。

此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务和财务状况。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

Jelmyto或我们的任何候选产品可能会产生不良副作用，这些副作用可能是我们在之前的非临床研究和临床试验中没有发现的，或者丝裂霉素治疗没有预料到的，或者与导管给药程序不一致。这可能会阻止我们获得这些候选产品的市场批准或市场接受度，或保持这种批准和接受，并可能大幅增加商业化成本，甚至迫使我们停止运营。

与大多数医药产品一样，杰尔米托我们的候选产品可能与副作用或不良事件有关，这些副作用和不良事件的严重程度和频率可能会有所不同。与使用药物有关的副作用或不良事件杰尔米托或我们的任何候选产品，包括UGN-102，可能会在任何时间被观察到，包括在临床试验中或一旦产品商业化，任何此类副作用或不良事件可能会对我们获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力产生负面影响。到目前为止，在我们的非临床测试中，同情使用计划用于杰尔米托根据临床试验和上市后的经验，我们观察到了几种不良事件和SAE，包括输尿管梗阻、输尿管狭窄、尿流抑制、皮疹、腰部疼痛、肾脏肿胀、肾脏感染、肾功能不全、血尿、乏力、恶心、腹痛、排尿困难、呕吐、尿路感染、排尿急迫和尿痛。此外，我们还观察到实验室测量的肾脏和造血功能的一过性扰动。这些不良事件是已知的丝裂霉素或程序相关的不良事件，许多在丝裂霉素标签上显示为使用丝裂霉素的潜在副作用。然而，我们不能向您保证，我们未来不会观察到更多与药物或程序相关的SAE，也不能保证FDA不会确定它们是这样的。副作用，如毒性或其他与使用杰尔米托或者我们的候选产品可能会要求我们进行额外的研究，或者停止开发或销售杰尔米托或我们的产品候选或使我们面临产品责任诉讼，这将损害我们的业务。

此外，我们的UGN-102的2b期临床试验涉及的患者基础比我们之前对这些候选药物的研究中涉及的患者基础更大，并且杰尔米托如果获得批准，UGN-102将进一步扩大药物对更广泛和更多样化的患者群体的临床暴露，而不是参与临床试验的患者，这可能会发现这些产品造成的不良副作用，这些副作用以前没有观察到或报告过。

FDA和外国监管机构的规定要求，如果我们的产品可能导致或促成了这些不良事件，我们必须报告有关这些不良事件的某些信息。我们报告义务的时间将由我们知道不良事件以及事件的性质和严重程度的日期触发。我们可能无法在规定的时间范围内报告我们知道的不良事件。我们也可能没有意识到我们已经意识到了可报告的不良事件，特别是如果它没有作为不良事件报告给我们，或者如果它是意外的不良事件或在使用我们的产品时被及时删除。如果我们未能履行我们的报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括强制暂停或停止临床试验、从市场上撤回批准的药物、刑事起诉、施加民事罚款或没收我们的产品。

此外，如果我们发现存在由我们的产品或候选产品引起的不良医疗事件或副作用，可能会导致其他一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们获得市场对受影响产品或候选产品的接受或批准，并可能大幅增加开发或商业化成本，迫使我们从市场上撤回任何经批准的产品，甚至迫使我们停止运营。我们不能向您保证，我们将及时或永远解决与任何产品相关的不良事件相关的问题，使FDA或任何监管机构满意，这些问题可能会损害我们的业务、前景和财务状况。

我们可能会继续面临与Jelmyto和我们的任何获得上市批准的候选产品有关的未来开发和监管困难。此外，我们受到政府法规的约束，在获得所需的监管批准以营销我们建议的候选产品时可能会遇到延误。

我们受到与以下相关的某些上市后承诺的约束杰尔米托，包括要求在五年内为所有在奥林巴斯第三阶段试验中登记的持续完全应答的患者提供应答持续时间的年度更新。对于我们目前和未来的候选产品，即使我们完成了临床测试并获得了对我们候选产品的任何监管备案的批准，FDA或适用的外国监管机构也可能会根据额外昂贵的批准后临床试验、风险缓解要求和监控要求的表现来批准，以监控产品的安全性或有效性，这可能会通过减少收入或增加费用对我们产生负面影响，并导致获得批准的候选产品不具有商业可行性。缺乏长期安全数据可能会进一步限制我们产品的批准使用(如果有的话)。

FDA或适用的外国监管机构也可能批准我们的候选产品，使其具有比我们最初要求的更有限的适应症或更窄的患者群体，或者可能不批准我们认为对于我们的候选产品成功商业化来说是必要或可取的标签。此外，任何此类批准的产品仍将受到广泛的监管要求，包括与制造、标签、包装、不良事件报告、储存、广告、促销、分销和记录有关的要求。

如果我们未能遵守FDA或其他适用的外国监管机构的监管要求，或发现任何经批准的商业产品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，我们可能会受到行政或司法制裁或其他挫折，包括：

此外，我们业务的各个方面都受到联邦、州或地方法律、规则和法规的约束，其中任何一项都可能不时发生变化。任何监管发展所产生的成本可能既耗时又昂贵，并可能分散管理资源和注意力，因此可能对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生不利影响。

如果我们没有成功地开发、获得监管部门对我们的非临床和临床候选产品的批准并将其商业化，我们扩大业务和实现战略目标的能力可能会受到损害。

尽管我们已经收到了FDA的批准杰尔米托对于肾盏溶液，对于治疗低级别UTUC的成人患者，我们计划将相当大一部分资源投入持续的临床测试，并可能批准UGN-102用于治疗低级别中等风险NMIBC，我们战略的另一个关键要素是发现、开发和商业化一系列产品，以服务于更多的治疗市场。我们正在寻求通过我们的内部研究计划来做到这一点，但我们的资源有限，我们拥有的资源主要用于临床测试，并寻求UGN-102和我们现有的其他候选产品的监管批准。我们也可以探索战略合作来开发或获取新产品，但我们可能不会成功地建立这样的关系。确定候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

如果我们不能成功地开发和商业化其他候选产品，我们的业务和未来的前景可能会受到损害，我们的业务将更容易受到我们在开发和商业化我们的候选产品时遇到的任何问题的影响。

我们已经签订了合作和许可协议，未来可能会进入与其他第三方合作和许可安排，以开发我们的候选产品或将其商业化。如果我们的协作和许可安排不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力

我们可以利用与第三方的各种类型的许可、协作、分销和其他营销安排来开发我们的候选产品，并将我们批准的候选产品(如果有的话)商业化。我们目前没有参与任何我们认为是实质性的此类安排。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

我们进行的任何协作都可能带来许多风险，包括以下风险：

协作可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会，否则可能会遇到挑战。例如，在2020年8月，我们宣布阿波罗二期试验没有达到主要终点。数据表明，这一结果可能是由于肉毒杆菌没有有效地渗透到尿路上皮。2021年11月，这一安排被终止。

如果我们未来进行的任何材料合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金或合作下的里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。本报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于我们的合作者的活动。

此外，在其对我们的合同义务的约束下，如果我们的合作者参与业务合并，可能会削弱或终止任何经我们许可的候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商界和金融界的形象可能会受到损害。

我们目前与第三方分包商和单一来源供应商签订合同，购买生产Jelmyto用于商业用途和生产UGN-102所需的某些原材料、化合物和组件。 将继续支持非临床研究和临床试验的UGN-201和UGN-301的商业化生产，如果获得批准，将支持UGN-102和UGN-201的商业化生产，如果被批准为单一疗法，则支持UGN-301的商业化生产，或者支持包括UGN-301的任何获批产品的商业化生产。制药产品的制造和与合同制造商，包括单一来源供应商的合同存在重大风险。此外，我们现有的第三方分包商和单一来源供应商可能无法满足我们商业化努力可能导致的对某些原材料、化合物和组件的日益增长的需求。这增加了我们没有足够数量的Jelmyto，UGN-102， UGN-201或UGN-301，或者能够以可接受的成本获得这样的数量，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前依赖第三方分包商和供应商提供生产所需的某些化合物和部件杰尔米托用于商业用途，UGN-102、UGN-201和UGN-301用于我们的非临床研究和临床试验，我们的任何获得监管批准的候选药物预计将依赖第三方分包商和供应商用于商业用途。我们目前依赖Teva制药工业有限公司(“Teva”)作为我们的丝裂霉素活性药物成分(“API”)的单一来源供应商杰尔米托和UGN-102。我们依赖Cenexi-实验室Thissen S.A.和Isotopia分子成像有限公司作为我们包含的丝裂霉素和凝胶的唯一供应商杰尔米托和UGN-102。我们目前还依赖单一来源供应商提供咪喹莫特的UGN-201和Zalifrelimab的UGN-301。由于我们用来生产候选产品的原材料的供应商数量有限，我们可能需要聘请替代供应商，以防止生产所需材料的生产可能中断。杰尔米托用于商业销售以及我们的临床试验和后续商业销售的候选产品(如果获得批准)。即使我们能够以合理的条件聘请替代供应商，我们也可能在供应链中面临延误或成本增加，这可能会危及杰尔米托。我们对原材料的供应没有任何控制权。如果我们或我们的供应商和制造商不能以可接受的条件、足够的质量水平或足够的数量购买这些原材料(如果有的话)，我们候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化将被推迟，或者将出现供应短缺，这将损害我们实现我们的候选产品的开发目标或从销售杰尔米托或任何其他经批准的产品。

我们希望继续依赖这些或其他分包商和供应商来支持我们的商业需求杰尔米托，以及UGN-102或我们的任何其他候选产品，如果FDA或外国监管机构批准上市的话。我们还依赖一家第三方制造商来生产我们的专利药物产品，或最终的丝裂霉素制剂，这是我们的临床试验和商业需求所必需的。我们计划继续依赖第三方来生产丝裂霉素原料药，这是一种含有杰尔米托用于UGN-102和UGN-301、用于UGN-201的咪喹莫特和用于UGN-301的扎利米单抗，以及用于生产我们的候选产品以及用于非临床研究和临床试验的原材料、化合物和成分。

即使我们被批准为商业供应商杰尔米托作为一家公司，我们在药品商业供应方面的经验有限，作为含有丝裂霉素的药品的商业供应商，我们可能永远不会成功。此外，成本超支、意外延误、设备故障、物流故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障、生产故障或产品召回，以及许多其他因素可能会阻碍我们实现销售战略的预期好处，并对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，尽管我们在商业上提供杰尔米托，需要进一步扩建，建立这种商业规模的供应能力需要额外的投资，很耗时，而且可能会受到延误，包括由于劳动力短缺、遵守监管要求或获得必要的监管批准。此外，在我们的基础上杰尔米托商业供应能力的成本可能比我们目前预期的要高，延迟或问题可能会对我们提供足够数量的杰尔米托以支持我们正在进行的商业发布和商业化杰尔米托以及我们的财务状况。

虽然我们目前有超过12个月的丝裂霉素原料药和/或杰尔米托为了按计划继续我们的商业和临床运营，我们可能会在未来几年面临这样的延迟或成本，这取决于新冠肺炎大流行的持续时间以及是否会发生进一步的中断。尽管我们相信我们有足够数量的丝裂霉素原料药用于2022年的计划生产运营，但某些组件的长期供应中断可能会对我们进行商业化活动和计划的临床试验的能力产生不利影响。如果我们的材料或成品供应链或分销链中的任何第三方受到持续的新冠肺炎疫情造成的限制的不利影响，包括人员短缺、生产放缓和交付系统中断，我们的供应链可能会中断，从而限制我们的制造和分销能力杰尔米托用于商业销售和我们的临床试验和研发运营的候选产品。

此外，在我们可以开始商业化生产任何在未来获得监管批准的候选产品之前，杰尔米托无论是在第三方工厂还是在我们自己的工厂，一旦建立，我们必须获得FDA对我们的制造工艺和设施的监管批准，才能在美国销售此类产品。为了在欧洲联盟销售这类产品，还必须获得欧洲联盟有关监管当局的制造许可。为了获得批准，我们需要确保这些制造设施的所有工艺、方法和设备都符合cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。如果发现任何供应商、合同实验室或供应商不符合cGMP，当我们与这些第三方合作纠正违规行为或寻找合适的替代供应商时，我们可能会在制造过程中遇到延误或中断。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。为了遵守cGMP，我们将有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何候选产品。

我们对第三方分包商和供应商的持续依赖会带来许多风险，包括依赖第三方的法规遵从性和质量保证、第三方可能违反制造或供应协议，以及第三方可能在对我们来说代价高昂或不方便的时候终止或不续订协议。此外，第三方分包商和供应商可能无法遵守cGMP或质量体系法规(“QSR”)或美国以外的类似法规要求。如果发生任何此类风险，我们可能无法以可接受的条款及时保留具有足够质量标准和生产能力的替代分包商或供应商，这可能会中断和延迟我们的临床试验或我们的在线或研究候选产品的制造和商业销售(如果获得批准)。

我们的第三方分包商和供应商未能遵守适用的法规可能会导致对我们的制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对杰尔米托、UGN-102或我们可能开发的任何其他候选产品。任何故障或拒绝供应或任何供应中断的部件杰尔米托、UGN-102或我们可能开发的任何其他候选产品可能会推迟、阻止或损害我们的临床开发或商业化努力。

我们目前使用单一来源的供应商，相对于生产RTGel需要配合使用的产品、输尿管导管和注射器杰尔米托。输尿管导管和注射器都被用作输尿管注射的一部分。杰尔米托。我们正在评估第二来源供应商关于某些组件的情况杰尔米托并正在推进这些对话，以此作为确保第二来源和未来可能降低收入成本的一种手段。然而，我们不能保证我们能够及时、以优惠的条件或根本不能确保这些关键部件的任何第二来源供应商。

我们依靠第三方运输将材料运送到我们的工厂，并将产品运送给我们的客户。运输运营商面临各种风险，如极端天气条件、自然灾害、停工、人员短缺和运营危险，以及州际和国际运输要求。此外，运输运营商受到新冠肺炎疫情以及相关航运危机和积压的影响，这导致运输成本增加和供应链中断，可能会影响我们未来的运营。

如果我们遇到运输问题，或者如果这些服务的成本发生了其他重大变化，我们可能无法安排有效的替代方案和及时的手段来获得材料或将产品运送给我们的客户。我们未能获得此类材料、运输产品或保持足够的缓冲库存，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们可能需要与更多的分销商或供应商签订协议，但不能保证我们能够以商业上合理的条款或根本不能保证这样做。如果我们无法维持并在需要时扩大我们的专业分销商或供应商网络，这将使我们在临床开发或商业化努力中面临巨大风险。

如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们获得批准的产品Jelmyto和我们的候选产品将无法在海外销售。

为了在欧盟和其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在该国商业化之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法提交营销批准，也可能无法获得在任何特定市场将我们的候选产品商业化所需的批准。例如，已与新奥帕姆有限公司(“新奥帕姆”)签订了独家许可协议，根据该协议，新奥帕姆正在牵头寻求监管机构对杰尔米托在以色列。新奥帕姆于2021年6月启动了监管审批程序。虽然我们的奥林巴斯第三阶段试验的结果支持提交，但不能保证杰尔米托将在我们预期的时间框架内获准在以色列上市，或者根本不会。即使杰尔米托尽管该药已被批准在以色列上市，但不能保证它将获得商业成功所需的医生的广泛采用和使用以及市场的认可。

我们依赖第三方和顾问来帮助我们为我们的候选产品进行临床试验。如果这些第三方或顾问未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门的批准或将UGN-102或我们的任何其他候选产品商业化。

我们没有能力独立进行许多非临床研究或临床试验。我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO对我们的候选产品进行临床试验。第三方在我们的临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工，除了根据我们的协议向我们提供的补救措施外，我们控制任何此类第三方将投入我们临床试验的资源数量或时间的能力有限。由于过去15年治疗非肌肉浸润性尿路上皮癌的药物开发有限，我们或任何第三方临床研究人员、CRO和/或咨询师都不太可能拥有针对我们目标适应症进行临床试验的丰富经验。如果我们的CRO或我们赖以管理和进行临床试验的任何其他第三方未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的截止日期前完成，如果他们需要更换，或者他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、监管要求或其他原因而受到影响，或者如果他们以其他不符合标准的方式执行，我们的临床试验可能会被延长、延迟、暂停或终止，并且我们可能无法完成候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。

我们和我们所依赖的第三方必须遵守良好临床实践(“GCP”)法规，这些法规是由世界各地的监管机构对临床开发中的产品执行的法规和指南。监管机构通过对临床试验赞助商、主要研究人员和临床试验地点的定期检查来执行这些GCP规定。如果我们或我们的第三方未能遵守适用的GCP规定，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，我们的营销申请可能会被推迟提交，或者监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，监管机构将确定我们的任何临床试验符合或遵守适用的GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用根据现行GMP法规生产的材料进行，这些法规由监管机构执行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。此外，如果我们的CRO、临床调查人员或其他第三方违反了联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规；医疗保健隐私和安全法律；以及贿赂和反腐败法律，我们的业务可能会受到影响。

为了有效和高效地进行我们的临床试验，我们的CRO和其他第三方必须相互沟通和协调。此外，我们的CRO和其他第三方也可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。在某些情况下，我们的CRO和其他第三方可以在提前30天通知我们的情况下终止与我们的协议。如果我们的CRO或进行我们临床试验的其他第三方未履行其合同职责或义务、遭遇停工、未在预期的截止日期前完成工作、终止与我们的协议或需要更换，或者由于未能遵守我们的临床试验规程或GCP，或由于任何其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，或者由于任何其他原因，我们可能需要进行额外的临床试验，或与替代CRO、临床研究人员或其他第三方达成新的安排。我们可能无法以商业上合理的条款与其他CRO、临床研究人员或其他第三方达成安排，或者根本不能。更换或增加CRO、临床研究人员或其他第三方可能涉及大量成本，并需要大量的管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会影响我们满足期望的临床开发时间表的能力。尽管我们谨慎地处理与CRO、临床研究人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到此类挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、前景、财务状况或运营结果产生负面影响。

如果我们在未来收购或许可技术或候选产品，我们可能会产生各种成本，可能会遇到集成困难，可能会遇到其他风险，可能会损害我们的业务和运营结果。

未来，我们可能会收购或许可更多候选产品和技术。我们许可或获得的任何候选产品或技术在商业销售之前可能需要额外的开发工作，包括广泛的非临床或临床测试，或两者兼而有之，并获得FDA和适用的外国监管机构(如果有)的批准。所有候选产品都容易出现药品开发固有的失败风险，包括候选产品或基于许可内技术开发的产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。如果与我们许可的候选产品或技术相关的知识产权不充分，即使在花费资源进行开发后，我们也可能无法将受影响的产品商业化。此外，我们可能无法经济地制造或成功地将我们基于已获得或获得许可的技术开发的任何候选产品商业化，并且此类产品可能得不到广泛的接受或在市场上不具竞争力。此外，集成任何新收购的或许可中的候选产品可能既昂贵又耗时。如果我们不能有效地管理我们业务战略的这些方面，我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们最近扩大了我们组织的规模，并将需要继续扩大我们组织的规模。如果我们不能有效地管理我们的增长，我们的业务可能会受到干扰。

截至2022年1月31日，我们拥有195名员工，其中42人在以色列，153人在美国。如果获得批准，我们将需要继续扩大我们的开发、质量、管理、运营、财务、营销、销售和其他资源，以管理我们的运营和临床试验，继续我们的开发活动，并将我们的候选产品商业化。我们现有的管理、人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地执行我们的扩展战略，这要求我们：

随着我们作为一个组织的不断发展，包括通过扩大我们的开发努力以及建立和发展我们的商业能力，以支持我们正在进行的杰尔米托，我们将评估并可能实施对我们组织的适当变化，以便适当地管理和指导我们的增长和转型，使其成为一家商业阶段的公司。由于我们有限的财力和管理大公司的有限经验，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训更多合格的人员。此外，正在进行的新冠肺炎疫情可能会使招聘和培训变得更加困难。我们业务的实体扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。如果我们不能管理组织的扩张或其他重大变化，可能会推迟我们开发、商业化和战略目标的执行，或者扰乱我们的运营；如果我们不能成功地将我们批准的产品或任何可能获得监管批准的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们的收入都将受到影响，我们将遭受重大的额外损失。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们开发的任何其他产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，并且随着杰尔米托以及任何获得市场批准的研究产品候选。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本和承保范围获得并维持足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们可能开发的产品的商业化。我们目前承保的一般临床试验产品责任保险的金额，我们认为足以覆盖我们正在进行的临床计划的范围。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种免赔额和免赔额，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。作为获得上市批准的结果杰尔米托，我们已经扩大了我们的保险范围，包括将杰尔米托；然而，我们可能无法继续以商业上合理的条款获得这一责任保险，而且这种保险可能不足以覆盖我们的风险。此外，如果我们获得销售UGN-102或任何其他候选产品的批准，我们打算进一步扩大我们的保险覆盖范围，以包括UGN-102或任何其他经批准的产品的商业化；然而，我们可能无法以商业合理的条款获得这种额外的责任保险。

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键人员，我们可能无法成功开发我们的候选产品，进行临床试验，并将我们开发的任何产品商业化。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床、科学和其他人员的能力。我们相信，我们未来的成功高度依赖于我们的高级管理层成员以及我们的资深科学家和我们管理团队的其他成员的贡献。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们产品流水线的成功开发、我们计划的临床试验的完成或我们候选产品的商业化。

尽管我们在吸引和留住合格员工方面历史上没有经历过独特的困难，但我们未来可能会遇到这样的问题。例如，制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。随着我们扩大临床开发和商业活动，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才，甚至根本无法吸引和留住人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索要，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。

如果我们的安全措施遭到破坏，或者我们的信息技术系统或我们供应商的信息技术系统和其他相关第三方出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能会导致我们的药物开发计划受到实质性破坏，危及与我们业务相关的敏感信息，损害我们的声誉，触发我们的违规通知义务，阻止我们访问关键信息，并使我们面临责任或其他对我们业务的不利影响。

在我们的正常业务过程中，我们可能会收集、处理和存储专有、机密和敏感信息，包括由我们或其他方拥有或控制的个人信息(包括健康信息)、知识产权、商业秘密和专有商业信息。我们面临着与保护这些关键信息的安全性、保密性、完整性和可用性相关的几个风险，包括无法访问的风险、不适当的使用或披露、不适当的修改，以及无法充分监控、审计和修改我们对关键信息的控制的风险。这一风险延伸到处理我们运营和数据处理要素的第三方服务提供商。

我们、我们的CRO和我们所依赖的其他承包商、顾问和其他第三方依赖信息技术、电信系统和数据处理来实现我们业务的重要要素，例如，处理人力资源、财务报告和控制、监管合规和其他基础设施业务的系统。尽管实施了安全措施，但这些信息技术系统可能容易出现故障、服务中断、系统故障、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争、电信和电气故障，以及我们的人员、第三方供应商、承包商、顾问、业务合作伙伴或第三方的疏忽或故意行为，或恶意第三方的网络攻击(包括部署恶意软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，这可能危及我们的信息技术、电信系统和数据，或我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的信息，或导致数据泄露。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是由于值得信赖的内部人士的意外行动或疏忽、网络攻击或网络入侵。勒索软件攻击正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的运营严重中断、延迟或中断，临床试验中断，数据(包括与临床试验相关的数据)丢失，收入损失，恢复数据或系统的巨额额外费用，声誉损失和资金转移。以缓解金融危机, 如果勒索软件攻击对运营和声誉造成影响，勒索软件攻击受害者可能更愿意提出付款要求，但如果我们成为此类攻击的受害者，我们可能不愿意或无法这样做(例如，包括适用的法律或法规禁止此类付款)。同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加，我们不能保证我们供应链中的第三方和基础设施没有受到危害，或者它们不包含可能导致我们的系统和网络或支持我们的第三方的系统或网络遭到破坏或中断的可利用的缺陷或错误。尽管我们已经实施了安全控制，但此类攻击很难避免。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有此类安全威胁实施有效的预防措施。任何此类入侵或中断都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能被各方访问、操纵、公开披露、丢失或被窃取。任何导致未经授权访问、使用或披露个人信息的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，迫使我们采取强制性纠正措施，这可能会导致重大成本和声誉损害，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们的信息技术或电信系统或我们的第三方服务提供商使用的系统发生故障或严重停机可能会导致我们的运营严重中断，并对敏感或机密信息的保密性、完整性和可用性产生不利影响，包括阻止我们进行临床试验、测试或研发活动，以及阻止我们管理业务的行政方面。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。如果我们的第三方供应商和其他承包商的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能对此类第三方没有足够的追索权，可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。

根据适用的就业法律，我们可能无法执行不竞争的公约。

我们通常与员工签订竞业禁止协议，作为雇佣协议的一部分。这些协议通常禁止我们的员工，如果他们停止为我们工作，在有限的时间内与我们直接竞争或为我们的竞争对手或客户工作。我们可能无法根据我们员工工作所在司法管辖区的法律执行这些协议，而且我们可能很难限制我们的竞争对手受益于我们的前员工或顾问在为我们工作期间开发的专业知识。

例如，以色列劳工法院要求寻求强制执行一名前雇员竞业禁止承诺的雇主必须证明，该前雇员的竞争性活动将损害雇主有限数量的物质利益中的一项，这些利益已被法院确认为强制执行竞业禁止承诺的理由，如保护公司的商业秘密或其他知识产权。

我们的员工、独立承包商、临床研究人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、独立承包商、临床研究人员、CRO、顾问和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，违反合同或其他违反FDA法规的未经授权的活动，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦、州和外国医疗欺诈和滥用法律；在拥有重大非公开信息的情况下购买或出售我们的普通股；或要求准确报告财务信息或数据的法律。

具体地说，医疗保健行业的研究、销售、营销、教育和其他商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律可以限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励和其他商业安排。受这些法律约束的活动还包括不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了公司道德与行为准则和合规计划，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律而引起的。如果对我们提起任何此类诉讼，即使我们成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动也可能对我们的业务产生重大影响。违反此类法律将使我们受到许多惩罚，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外，合同损害，声誉损害，利润减少和未来收益减少，以及我们的业务缩减。, 其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

大多数州也有类似于这些联邦法律的法规或法规，可能适用于私营保险公司报销的药品和服务等项目。我们和/或我们未来的合作伙伴可能因违反这些联邦和州法律中的任何一项而受到行政、民事和刑事制裁。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司因各种促销和营销活动而被起诉，例如：向处方医生提供免费旅行、免费商品、不正当的咨询费和赠款以及其他金钱利益；向定价服务报告抬高的平均批发价，然后由联邦计划用来设定报销率；从事标签外促销；向医疗补助返点计划提交夸大的最佳价格信息，以减少医疗补助返点的责任。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务行为不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法，这可能会对我们的业务行为产生重大影响。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环境法律和法规，这可能是昂贵的，并限制了我们的业务方式。

我们的研发活动以及我们的第三方分包商和供应商的活动涉及我们拥有的危险材料的受控储存、使用、运输和处置，包括丝裂霉素、我们候选产品的关键成分以及其他危险化合物。我们以及我们的制造商和供应商必须遵守有关这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置的法律法规。尽管我们作出了努力，但我们不能消除污染的风险。这可能会导致我们的商业化努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。尽管我们相信我们以及我们的分包商和供应商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用，并中断我们的业务运营。

此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。

美国之间的汇率波动。 美元和新以色列谢克尔可能会对我们的收入产生负面影响。

美元是我们的职能货币和报告货币。然而，我们很大一部分运营费用是以新以色列谢克尔(“新以色列谢克尔”)发生的，新以色列谢克尔是以色列国的合法货币。因此，我们面临着新谢克尔兑美元可能升值的风险，或者如果新谢尔兑美元贬值，以色列的通货膨胀率可能会超过新谢克尔的贬值速度，或者这种贬值的时机可能落后于以色列的通胀。在任何这种情况下，我们在以色列的行动的美元成本将增加，我们以美元计价的行动结果将受到不利影响。例如，美元兑新谢克尔在2021年期间总共贬值了3.2%。我们无法预测以色列的通货膨胀率或新谢克尔对美元的贬值速度(如果有的话)的任何未来趋势。如果我们在以色列的行动的美元成本增加，我们以美元衡量的行动结果将受到不利影响。

我们的业务可能会受到健康大流行或流行病的影响，包括正在进行的新冠肺炎大流行。

大流行，包括持续的新冠肺炎大流行或其他公共卫生流行病，可能会带来风险，我们或我们的员工、承包商、供应商、客户和其他合作伙伴可能会无限期地阻止我们或我们的员工、承包商、供应商、客户和其他合作伙伴开展某些业务活动，包括由于疾病在这些组织内的传播或政府当局可能要求或强制的关闭。虽然目前无法估计新冠肺炎可能对我们的业务产生的影响，但新冠肺炎疫情和缓解措施已经并可能继续对全球经济状况产生不利影响，可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响，包括削弱我们在需要时筹集资金的能力。新冠肺炎的持续传播以及各国政府已经或可能采取的措施可能会扰乱我们的候选产品和我们批准的产品所需的材料供应链。杰尔米托，中断医疗服务，推迟联邦医疗保险和第三方付款人的承保决定，推迟正在进行的和计划中的涉及我们产品候选的临床试验，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，由于新冠肺炎疫情，我们和我们在全球的许多潜在客户和合作伙伴过去已经并可能在未来受到在家订单的影响。此外，我们正在进行的商业启动杰尔米托新冠肺炎疫情可能会阻碍后续的商业化活动，尽管我们目前无法准确预测或量化任何此类潜在影响。然而，新冠肺炎病毒在全球范围内的传播以前曾导致并可能在未来导致不同程度的经济活动中断或放缓，从而影响对各种商品和服务的需求，包括可能杰尔米托，同时还扰乱销售渠道和营销活动一段未知的时间，直到疾病得到控制。

我们正在进行的临床试验的时间表和进行可能会受到新冠肺炎大流行的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序以及患者参与临床试验的能力或意愿，临床站点的启动和患者招募可能会被推迟。对于那些已登记并希望继续进行临床试验的患者，如果隔离或政府命令阻碍患者流动或中断医疗服务，一些患者可能无法或不愿意遵守临床试验方案。同样，我们在招募和留住患者以及作为医疗保健提供者的主要调查人员和现场工作人员方面可能面临更大的挑战，他们可能已经增加了对新冠肺炎的接触，这可能会对我们的临床试验运营、时间表和结果产生不利影响。虽然我们仍与我们的临床站点和供应商保持密切联系，试图评估新冠肺炎可能对我们的临床试验和预计时间表产生的影响，并且我们已经审阅并认可FDA在我们的规程中最近的指导方针，并在可能的情况下遵循此类指导方针，以努力确保我们的临床试验中患者的持续安全和持续收集高质量数据，但我们不能保证此类努力一定会成功。与在正常时期进行临床试验一样具有挑战性，在大流行期间，进行临床试验的风险、操作挑战和成本大幅增加。

此外，在新冠肺炎疫情的大部分时间里，我们的销售团队减少了对医院、手术中心、诊所、医疗保健提供者和药店的实物接触，我们认为这已经影响了我们迄今的销售，并可能在未来对我们的未来销售产生实质性的不利影响。从2021年第二季度开始，我们地区的业务经理能够参与比以前大流行期间更高水平的面对面医生互动。然而，不能保证我们地区的业务经理将由于新冠肺炎大流行的持续演变(包括变种的出现)而继续面对面接触医生。此外，虽然我们已经开发了数字材料和计划供我们的销售人员使用，以便在面对面接触不安全或不可行的情况下与他们的目标医生进行虚拟接触，但数字材料和虚拟参与可能无法有效地提高和维持处方水平杰尔米托。此外，目前正在使用杰尔米托或谁有资格使用杰尔米托，可能无法亲自与他们的医疗保健提供者会面，这可能会减少新患者的开始数量，并阻碍医疗保健提供者完成建议数量的杰尔米托滴注，影响我们目前批准的适应症的收入，如果获得批准，还可能影响我们在其他适应症的预期推出。

此外，新冠肺炎大流行仍在继续演变，包括出现SARS-CoV-2变种，新冠肺炎大流行可能在多大程度上影响我们的业务、运营结果和财务状况，将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度不确定性，无法放心地预测，例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、美国和其他国家实施的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制、预防和治疗疾病而采取行动的有效性。

就新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩造成不利影响的程度而言，它还可能具有加剧本报告“风险因素”部分描述的许多其他风险的效果。

我们的某些临床试验和其他重要业务(包括我们的以色列公司办事处和合同制造商)位于美国以外，因此，我们的结果可能会受到地缘政治、经济和军事不稳定的不利影响。

我们的某些临床试验，例如ATLAS第三阶段试验，是在美国以外的地方进行的，包括在乌克兰和俄罗斯。此外，我们预计将利用东欧的ATLAS第三阶段临床试验地点，如乌克兰和俄罗斯，以及其他临床试验地点，进行UGN-102第三阶段enVision试验。然而，由于该地区目前的军事冲突，我们可能没有能力继续跟踪已经登记的患者或在这些相同地点启动临床地点，以进行我们当前和计划的临床试验，我们可能需要在东欧以外的其他地区寻找替代的潜在临床地点。未能确定和操作任何替代临床站点可能会对患者登记产生不利影响，并可能导致登记、执行和/或完成我们的临床试验的延迟。如果 我们在满足潜在客户期望的时间框架内实现我们的发展目标方面遇到了延误，我们的业务、前景、财务业绩和声誉可能会受到损害。

世界各地的地缘政治、经济和军事状况可能会直接影响我们的业务。涉及我们开展业务的任何国家的任何敌对行动，包括该地区的恐怖活动、政治不稳定或暴力，或该国家与其贸易伙伴之间的贸易或运输中断或中断，都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们的业务活动可能受美国《反海外腐败法》(“《反海外腐败法》)和我们开展业务的其他国家的类似反贿赂和反腐败法律，以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规。遵守这些法律要求可能会限制我们在海外市场竞争的能力，如果我们违反了这些要求，我们将承担责任。

我们目前投入一定的资源来遵守我们在美国境外运营的每个司法管辖区的众多法律和法规。我们在这些外国的业务活动可能受到我们所在国家/地区的《反海外腐败法》和类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止公司及其员工和第三方中介直接或间接向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权提供任何有价值的东西，以影响官方行动或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，根据《反海外腐败法》，由政府拥有和运营的医院以及医生和其他医院员工将被视为外国官员。最近，美国证券交易委员会和美国司法部增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。我们的所有员工、代理或承包商或我们附属公司的所有员工、代理或承包商是否都会遵守所有适用的法律和法规并不确定，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或员工的罚款、刑事制裁、交还以及其他制裁和补救措施, 以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际活动、我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务。

此外，我们的产品和活动可能受到美国和外国的出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。政府对我们产品进出口的监管，或我们未能为我们的产品获得任何必要的进出口授权(如果适用)，可能会损害我们的国际销售，并对我们的收入造成不利影响。遵守有关我们产品出口的适用法规要求可能会延迟我们的产品在国际市场的推出，或者在某些情况下，完全阻止我们的产品出口到一些国家/地区。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人运送某些产品和服务。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新的立法或在现有法规的执行或范围内，或在这些法规所针对的国家、个人或产品中的方法变化，都可能导致我们产品的使用量减少，或导致我们向拥有国际业务的现有或潜在客户出口我们产品的能力下降。任何对我们产品的使用的减少或对我们出口或销售我们产品的能力的限制都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来出现了重大亏损和负现金流，我们预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大亏损和负现金流，这使得评估我们未来的生存能力变得困难。

我们是一家生物技术公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们没有盈利，自2004年开始运营以来，每个时期都出现了净亏损，包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度净亏损分别为110.8美元和128.5美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.673亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们最终实现经常性收入和盈利的能力取决于我们成功完成候选产品的开发、获得必要的监管批准并成功制造、营销和商业化我们的产品的能力。

我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，用于我们当前候选产品的临床开发，或者我们未来可能选择的任何其他候选产品和适应症的临床开发。这些支出将包括与研发、进行非临床研究和临床试验相关的成本，以及第三方制造和供应的付款，以及我们任何经监管机构批准销售的候选产品的销售和营销费用。由于任何临床试验的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们的临床阶段和非临床候选药物以及我们未来可能开发的任何其他候选药物的开发和商业化所需的实际数量。其他意想不到的成本也可能出现。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

此外，我们的经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在生物技术行业。药物开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们还没有获得监管部门的批准或将任何产品商业化，除了杰尔米托我们没有将我们的任何产品商业化，也没有从产品销售中获得任何收入。

我们的贷款协议产生的债务可能会对我们的财务状况产生不利影响，或限制我们未来的运营。

2022年3月7日，UroGen Pharma Ltd.，UroGen Pharma，Inc.作为借款人(“借款人”)，以及本公司当事人不时的若干直接和间接子公司，作为担保人(“担保人”，并与UroGen Pharma Ltd.和借款人共同称为“信贷方”)与Pharmakon Advisors，L.P.管理的基金，包括BPCR Limited Partnership(作为“贷款人”)、BioPharma Credit Investments V(Master)LP(作为“贷款人”)和BioPharma Credit PLC，签订了一项贷款协议(“贷款协议”)。作为贷款人的抵押品代理(以这种身份，称为“抵押品代理”)，据此，贷款人同意向借款人提供本金总额不超过1亿美元的定期贷款(“定期贷款”)，以供融资
(1)第一期(“A期贷款”)在2022年3月(“A期结算日”)预支了7,500万美元；(2)第二期(“B期贷款”)将在借款人选择时预支2,500万美元，但须遵守通常的减支条件和可交付成果，但无论如何不得迟于2022年12月31日。不能保证B部分贷款将如预期那样获得资金，或者根本不能得到。

借款人在贷款协议项下的债务由UroGen Pharma Ltd.和另一担保人在完全和无条件的基础上提供担保，并以各自信贷方的几乎所有有形和无形资产和财产(包括知识产权)作为担保，但某些例外情况除外。

贷款协议包含负面公约，除其他事项外，除某些例外情况外，这些公约限制了我们的能力：

·出售或处置资产，包括某些知识产权；
·修改、修改或放弃某些实质性协定或组织文件；
·完善控制权交易的某些变化；
·招致某些额外的债务；
·对贷方资产产生任何不允许的留置权或其他产权负担；
·支付股息或进行任何分配或付款，或赎回、退出或购买任何股权；以及
·偿还某些次级债务。

此外，根据贷款协议的规定，我们必须遵守各种运营契约和违约条款，这些条款可能会限制我们为我们的业务融资、从事业务活动或扩大或全面推行我们的业务战略的能力。违反任何此等契诺或条款可能导致贷款协议项下的违约，从而可能导致贷款项下的所有未偿债务立即到期和应付，包括全额和预付溢价。

如果我们无法产生足够的现金来偿还到期和应付的债务，我们可能无法以优惠的条件获得额外的债务或股权融资，这可能会对我们的业务运营和财务状况产生负面影响。

我们将需要额外的资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件或根本不能获得这笔资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发、商业化努力或其他运营。

自我们成立以来，我们几乎所有的资源都致力于我们第一个商业产品的非临床和临床开发，杰尔米托，以及我们的主要候选产品UGN-102。截至2021年12月31日，我们拥有8980万美元的现金和现金等价物以及有价证券。2019年1月，我们完成了一次承销的公开发行，扣除承销折扣和佣金以及支付其他发行费用后，我们获得了约1.614亿美元的净收益。于2020年第二季度，我们根据与Cowen and Company，LLC(“Cowen”)的销售协议(“ATM销售协议”)出售了700,000股普通股，总收益约为1,660万美元。扣除对考恩的销售佣金和其他发行费用后，我们获得的净收益约为1580万美元。根据自动柜员机销售协议，剩余的容量约为8340万美元。2021年3月，我们宣布与RTW Investments(RTW)达成一项交易，为我们的公司提供总计7500万美元的资金，该交易于2021年5月收到，以支持杰尔米托以及UGN-102的研制。作为对预付现金的回报，RTW有权根据全球年度产品净销售额杰尔米托和UGN-102，如果获得批准的话。此外，于2022年3月，吾等订立贷款协议，根据该协议，贷款人同意向借款人提供本金总额高达1亿美元的定期贷款，分两批提供资金。

根据我们的现金流预测，我们相信我们目前的现金和现金等价物以及有价证券足以为我们计划的至少未来12个月的运营提供资金。我们将需要额外的资金来完成临床试验，获得监管部门对我们候选产品的批准，并将其商业化。然而，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权融资、可转换债务或债务融资、第三方融资、营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的组合。无论如何，我们将需要额外的资金来开展非临床和临床活动，并寻求监管部门对我们的候选产品进行批准，并将其商业化。即使我们认为我们有足够的资金用于目前或未来的运营计划，如果市场状况有利或如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生负面影响，我们发行额外证券(无论是股权或债务)或发行此类证券的可能性可能会导致我们股票的市场价格下跌。债务的产生可能会导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们还可能被要求在比预期更早的阶段通过与合作伙伴的安排或以其他方式寻求资金，并可能被要求放弃对我们的一些技术、知识产权或候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、现金流、经营业绩和前景。

如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求或选择：

我们也可能无法如愿扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会损害我们的业务、财务状况、现金流和运营结果。

我们与RTW签订的预付远期合同中的契约限制了我们借入额外资本的能力。

于2021年3月，我们与RTW签订了一份预付远期合同(“远期合同”)，根据该合同，我们有义务根据RTW的全球年度产品净销售额向RTW支付分级现金。杰尔米托此外，根据FDA的批准，UGN-102(统称为“产品”)的总收入上限为3亿美元。

直至(I)我们产品的全球年产品销售总额达到某一门槛或(Ii)我们的市值达到某一门槛，(A)吾等已授予RTW一项有关产品的担保权益及与该等产品有关的监管批准、知识产权、重大协议、收益及应收账款(“产品抵押品”)，(B)吾等须就该产品抵押品作出负质押，及(C)在该等有担保债务提供者未与RTW订立债权人间协议的情况下，吾等不得产生以该产品抵押品担保的额外债务。根据远期合同的定义，一旦发生破产事件，远期合同下的任何剩余付款义务将自动加速。

远期合同要求我们使用很大一部分现金流向RTW付款，限制了我们借入额外资金用于营运资本、资本支出或其他一般业务目的的能力，限制了我们计划或应对业务和行业变化的灵活性，使我们与不受类似限制的竞争对手相比处于竞争劣势，并增加了我们对不利经济行业条件的影响的脆弱性。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权、可转换债券或债务融资来满足我们的现金需求，并有选择地继续进行合作、战略联盟和许可安排。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券(包括根据自动柜员机销售协议)筹集额外资本的范围内，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布和分配股息，并可能以我们的全部或部分资产作为担保。

如果我们通过有选择地继续与第三方达成其他合作、战略联盟或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的额外宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权、可转换债券或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。如果我们无法通过其他合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求终止产品开发或未来的商业化努力，或者完全停止运营。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们在获取、保护或执行与我们的候选产品和技术相关的专利和其他知识产权方面的努力不够，我们可能无法有效竞争，否则我们可能会受到伤害。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得和维持专利保护的能力，以及我们为我们的知识产权和专有技术、我们的产品及其用途利用商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议、发明转让协议和其他合同安排来保护与水凝胶药物组合物相关的知识产权，以在膀胱等内腔最佳地给药，使用水凝胶组合物治疗尿路上皮癌的方法，不需要注射的局部治疗膀胱过度活跃的方法，用于将药物最佳地输送到肾腔的内置输尿管导管系统，以及用于治疗膀胱疾病的方法中使用的咪唑喹啉(胺)和乳酸的药物组合物，以及其他知识产权方面的进展。

我们为我们的候选产品寻求专利保护，我们拥有广泛的知识产权集合，包括已发布的专利、未决的专利申请和涵盖我们专有技术的商标RTGel我们的候选产品的技术、药物成分、使用方法和制造方面。在美国，我们目前拥有18项授权专利，旨在保护我们批准的产品，杰尔米托和我们的主要候选产品UGN-102，一种专有的RTGel技术，含有不同活性成分的本地组合物，包括肉毒杆菌毒素、UGN-201、UGN-302(UGN-201和UGN-301的顺序使用)的组合物，以及我们公司正在研究的未来候选产品。这些知识产权涉及癌症治疗的某些方面。这些颁发的专利将在2024年至2037年之间到期。总体而言，我们的知识产权组合包括全球40项已授予的专利，以及在美国、欧洲、以色列、日本、加拿大、中国、墨西哥和澳大利亚提交的45项未决专利申请，这些申请旨在涵盖通过膀胱内途径利用各种有效成分及其组合在当地治疗癌症的各种方法、系统和组合物。这些专利申请如果发布，将在2031年至2041年之间到期。

对我们知识产权范围的限制可能会限制我们阻止第三方围绕这些权利进行设计并与我们竞争的能力。例如，我们的专利并不要求一种新的化合物。相反，我们产品的活性药物成分是已知的化合物，我们的专利和正在申请的专利主要针对这些已知化合物的新配方和我们的专利RTGel技术因此，其他方可能会与我们竞争，例如，通过独立开发或获得围绕我们的专利权利要求设计的竞争性局部配方，但可能包含相同的有效成分，或者通过寻求使我们的专利无效。第三方披露或盗用我们的机密专有信息可能会使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

我们不一定会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

我们提交的一项或多项专利申请或许可可能无法在美国或外国司法管辖区授予专利，或者即使获得许可，也可能无法阻止潜在侵权者销售其产品，或者被法院视为无效和不可执行。反向热凝胶疗法领域的竞争对手已经创造了大量与其技术相关的科学出版物、专利和专利申请以及其他材料。我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于各种因素，包括对我们的技术和现有技术的解释，以及它们之间的差异是否允许我们的技术获得专利。专利申请和授予的专利是复杂、冗长和技术性很强的文件，往往是在有限的时间限制下编写的，可能不会没有使其解释不确定的错误。专利中存在的错误可能会对专利、其范围和可执行性产生不利影响。我们未决的专利申请可能不会发出，而确实发出的专利申请的权利要求的范围可能太窄，无法充分保护我们的竞争优势。此外，我们授予的专利可能会受到挑战或被狭隘地解释，可能无法提供足够的保护。

我们可能会受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的指控。

即使我们的专利确实成功发布，第三方也可能会质疑此类已授予专利或我们拥有或许可的任何其他已授予专利的有效性、可执行性或范围，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。例如，欧洲专利局授予的专利可以在其授权公布后九个月内遭到任何人的反对。此外，美国专利商标局授予的专利可能会受到重新审查和其他挑战。

药品专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。制药业中有大量关于专利和其他知识产权的诉讼活动。这类诉讼可能会导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

生物技术和制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。涉及药物组合物的一些专利中所允许的权利要求的解释和广度可能是不确定和难以确定的，并且往往受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。为了应对这些挑战，这是开发和营销候选产品的风险和不确定性的一部分，我们可能需要评估第三方知识产权，并在适当的情况下，为该等第三方知识产权申请许可证或挑战该第三方知识产权，这可能代价高昂，也可能成功或不成功，这也可能对以下商业潜力产生不利影响杰尔米托、UGN-102和我们的任何其他候选产品。

我们可能只从我们已颁发的专利和专利申请中获得有限的保护，或者没有保护。

不能保证专利申请会被批准。个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。

专利申请过程，也称为专利起诉，既昂贵又耗时，我们或任何未来的许可人和被许可人可能无法以合理的成本或及时准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或任何未来的许可人或被许可人也有可能在获得专利保护之前，无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些以及我们的任何专利和申请。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如关于适当的优先权主张、库存等，尽管我们不知道有任何我们认为是实质性进口的此类缺陷。如果我们或任何未来的许可人或被许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果未来的任何许可人或被许可人在起诉、维护或强制执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，这些专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，该等专利或申请可能无效且无法强制执行。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。这种不确定性包括通过改变法定专利法的立法行动或可能以影响已颁发专利的范围或有效性的方式重新解释现有法律的法院行动来改变专利法。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法在美国或其他国家或地区颁发专利，其权利要求涵盖我们的候选产品。即使从我们拥有或许可的专利申请中成功颁发了专利，第三方也可能会对此类专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。例如，欧洲专利局授予的专利可以在其授权公布后九个月内被任何人挑战，也称为反对。对我们专利的任何成功挑战都可能剥夺我们成功将候选产品商业化所必需的独家权利。此外，即使我们的专利没有受到挑战，我们的专利也可能不足以保护我们的候选产品，为我们的候选产品提供排他性，或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有或追求的专利对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到挑战，可能会阻止公司与我们合作开发或威胁我们将我们的候选产品商业化的能力。

专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们的候选产品没有专利保护，我们可能会面临来自我们候选产品的仿制版本的竞争。此外，如果我们在开发工作中遇到延误，包括临床试验，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

我们相当多的专利和专利申请有权在2013年3月16日之前提交有效申请。对于专利权利要求在2013年3月16日之前享有优先权日期的美国专利申请，可以由第三方(例如竞争对手)发起干预程序，或由USPTO提起诉讼，以确定谁最先发明了这些专利权利要求涵盖的任何主题。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得权利许可。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们参与干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层的注意力。

我们的商业秘密可能没有得到足够的知识产权保护。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护来保护可能无法申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以获得或执行专利的方法、我们候选产品的任何其他元素，以及涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的产品开发过程(如制造和配方技术)。然而，商业秘密可能很难保护。如果我们采取的保护商业秘密的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来起诉第三方挪用任何商业秘密。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会严重影响我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生不利影响。此外，商业秘密保护并不阻止竞争对手独立开发基本相同的信息和技术，我们也不能保证我们的竞争对手不会独立开发基本相同的信息和技术。作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。

为了保护我们的商业秘密和其他机密信息，我们要求我们的员工、顾问、顾问和任何其他能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，例如，参与我们候选产品的制定和制造的第三方，以及参与我们的临床试验的第三方，在他们与我们的关系开始时执行保密协议。这些协议要求，在个人与我们的关系过程中，由个人开发的或由我们向个人披露的所有机密信息都是保密的，不向第三方披露。然而，我们不能保证我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，尽管有这样的保密协议。在未经授权使用或披露我们的商业秘密的情况下，可能没有足够的补救措施。此外，在某些情况下，这些保密协议可能与我们的员工、顾问或顾问以前有雇佣或咨询关系的第三方的权利相冲突或受其约束。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的任何知识产权，则可能会就任何相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。如果我们无法阻止未经授权将我们的商业秘密泄露给第三方，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是获得和执行专利。在制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此，成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。此外，美国最高法院最近的裁决要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。

对于我们在2013年3月16日之前包含无权享有优先权的权利要求的美国专利申请，专利法中存在更大程度的不确定性。2011年9月，《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》签署成为法律。AIA包括对美国专利法的一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局目前正在制定法规和程序，以管理AIA的管理，以及与AIA相关的专利法的许多实质性变化。目前尚不清楚友邦保险还会对我们的业务运营产生什么其他影响(如果有的话)。此外，友邦保险及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务和财务状况。

AIA带来的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国转变为在要求同一发明的不同当事人提交两项或更多专利申请时，决定哪一方应被授予专利的“先到案”制度。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前就已经做出了发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

AIA引入的其他一些变化包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的范围，并为第三方提供在USPTO挑战任何已发布专利的机会。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。

根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。

任何已颁发的专利和/或未决专利申请的定期维护费和各种其他政府费用应在专利或专利申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师来支付这些费用。虽然有时可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式纠正疏忽，但在许多情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。如果我们不能保持针对我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场，这可能会损害我们的业务。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能不同。例如，与其他国家不同，中国对专利性的要求更高，特别要求对所声称的药物的医疗用途进行详细说明。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但对侵权活动的执法是不够的。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与药品有关的专利保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，欧洲的某些国家和某些发展中国家，包括印度和中国，都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能被强制向第三方授予许可。在这些国家，如果我们的专利被侵犯，或者如果我们被迫将我们的专利授权给第三方，我们可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。最后，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。

如果我们不能保护我们的商标不受侵犯，我们的业务前景可能会受到损害。

我们提交了商标申请(杰尔米托 ®, RTGel™、UroGen®和Cystoject™)来识别我们的品牌元素，例如杰尔米托以及我们在美国、欧洲、日本和中国的独特技术。尽管我们采取措施监控可能侵犯或误用我们的商标，但第三方可能会侵犯、稀释或以其他方式侵犯我们的商标权。任何未经授权使用我们的商标都可能损害我们的声誉或商业利益。此外，我们对第三方侵权者或违规者的执法可能过于昂贵和耗时，结果可能是补救措施不足。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵和耗时的。

第三方可能侵犯或盗用我们的知识产权，包括我们的现有专利、未来可能向我们颁发的专利或我们拥有许可证的许可人的专利。因此，我们可能会被要求提出侵权索赔，以阻止第三方侵权或未经授权的使用。此外，我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能不如美国充分保护这些权利的国家。

药品制造商可以开发、寻求批准和推出我们产品的仿制药版本。如果我们对这样的仿制药制造商提起侵权诉讼，该公司可能会质疑我们或我们的许可人专利的范围、有效性或可执行性，要求我们和/或我们的许可人进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。

例如，如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们候选产品的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。

此外，在美国国内外，还有大量的诉讼和行政诉讼，包括在美国专利商标局的干预和复审程序，或在不同外国司法管辖区的反对和其他类似程序，涉及制药业的专利和其他知识产权。最近，友邦保险引入了新的程序，包括各方之间的审查和赠款后的审查。这些程序的实施给未来对我们的专利提出挑战的可能性带来了不确定性，包括竞争对手认为我们的专利阻碍了他们的产品进入市场的挑战，以及这些挑战的结果。

此类诉讼和行政诉讼可能导致撤销我们的专利或修改我们的专利，使其不涵盖我们的候选产品。它们还可能使我们未决的专利申请面临无法发放或发行范围有限或潜在不足的风险，以涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。此外，我们知道但我们不认为影响索赔的有效性或可执行性的现有技术也有可能最终被法院或行政小组认定影响索赔的有效性或可执行性。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生负面影响。

通过诉讼强制执行我们或我们许可方的知识产权是非常昂贵的，特别是对于像我们这样规模的公司来说，而且很耗时。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼费用，因为我们有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。

专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能损害我们的业务、财务状况或经营结果。

此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，在诉讼或行政诉讼过程中，可以公开宣布听证结果、动议或其他临时程序或事态发展，或公开查阅相关文件。如果投资者认为这些结果是负面的，我们普通股的市场价格可能会受到严重损害。

我们可能会受到员工对转让的服务发明权的报酬或特许权使用费的索赔，这可能会导致诉讼，并对我们的业务造成不利影响。

我们的知识产权有很大一部分是我们的员工在任职期间开发的。根据以色列专利法(5727-1967)或专利法，雇员在其受雇于公司期间构思的发明被视为“职务发明”。以色列赔偿和特许权使用费委员会是根据《专利法》成立的一个机构，该委员会以前曾认为，在某些情况下，雇员在为公司服务期间开发的职务发明有权获得报酬，尽管他们明确放弃了这种权利。因此，尽管我们与我们的员工签订了协议，根据该协议，他们放弃了在其受雇或聘用范围内创造的服务发明的特殊报酬的权利，并同意任何此类发明由我们独家拥有，但我们可能面临员工要求高于其正常工资和福利的报酬的索赔。

第三方声称侵犯知识产权可能会对我们的业务产生不利影响。

我们的商业成功在一定程度上有赖于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利，例如竞争对手的知识产权。我们的商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利的索赔。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们与候选产品相关的活动可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能向您保证我们的候选产品不会侵犯现有或未来的专利。我们可能会在不知情的情况下通过将我们的候选产品商业化来侵犯现有专利。我们知道但我们不认为与我们的候选产品相关的专利也可能被我们的候选产品侵权。然而，我们不知道是否有任何已颁发的专利会阻止我们销售我们的候选产品，如果获得批准的话。也可能有已经提交但未发表的专利申请，当作为专利发布时，可能会对我们不利。

就侵犯或挪用我们的知识产权向我们提出索赔的第三方可能会寻求并获得禁令或其他衡平法救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的候选产品。此外，如果对我们提起专利侵权诉讼，我们可能会被迫停止或推迟作为诉讼标的的产品或候选产品的研究、开发、制造或销售。为这些索赔辩护，无论其是非曲直，都会导致我们产生大量费用，并将大量转移我们业务的管理时间和员工资源。如果第三方成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要(I)支付大量损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和律师费(如果我们被发现故意侵犯第三方的专利)；(Ii)从第三方获得一个或多个许可；(Iii)向第三方支付版税；和/或(Iv)重新设计任何侵权产品。重新设计任何侵权产品可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。此外，我们无法预测是否会有任何所需的许可证可用，或者是否会以商业合理的条款提供。如果我们无法获得许可证，我们可能无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，我们可能会被阻止将产品商业化，或者被迫停止某些方面的业务运营，如果, 由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可。

在诉讼中为自己或我们的许可人辩护是非常昂贵的，特别是对于像我们这样规模和耗时的公司。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能损害我们的业务、财务状况或经营结果。

我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。

我们雇用的人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司。我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式不当使用或披露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息。此外，我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。我们还可能受到前雇员、顾问、独立承包商、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼，以对抗挑战我们对机密和专有信息的权利和使用的这些和其他索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去我们在这方面的权利。这样的结果可能会对我们的业务产生负面影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

与政府监管相关的风险

如果FDA没有得出结论认为UGN-102满足以下要求505(b)(2)或者，如果我们对候选产品的要求不像我们预期的那样，这些候选产品的审批过程可能会比预期花费更长的时间，成本更高，带来的复杂性和风险也更大，在任何一种情况下，都可能不会成功。

1984年的《药品价格竞争和专利期恢复法》(“哈奇-瓦克斯曼法”)在《药品价格竞争和专利期恢复法》中增加了第505(B)(2)项。505(B)(2)允许提交NDA，其中至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利，这可能会通过潜在地减少我们为获得FDA批准而需要生成的非临床和临床数据量来加快UGN-102和我们的其他候选产品的开发计划。然而，虽然我们认为我们的候选产品是现有药物的重新配方，因此不会被视为NCE，但根据505(B)(2)途径提交NDA并不排除FDA确定作为提交对象的产品候选是NCE，因此没有资格根据该监管途径进行审查。

如果FDA不允许我们遵循预期的505(B)(2)途径，我们可能需要进行更多的非临床试验和临床试验，提供更多的数据和信息，并满足监管批准的更多标准。如果发生这种情况，为这些候选产品获得FDA批准所需的时间和财政资源，以及与这些候选产品相关的并发症和风险可能会显著增加。此外，无法遵循505(B)(2)途径可能会导致新的竞争产品比我们的候选产品更快地进入市场，这可能会损害我们的竞争地位和前景。即使我们被允许遵循505(B)(2)途径，我们的候选产品也可能得不到商业化所需的批准。

此外，尽管FDA根据505(B)(2)批准了一些产品，但某些竞争对手和其他人反对FDA对505(B)(2)的解释。如果FDA对505(B)(2)的解释被成功挑战，FDA可能被要求改变其505(B)(2)政策和做法，这可能会推迟甚至阻止FDA批准我们根据505(B)(2)提交的任何NDA。此外，制药业竞争激烈，505(B)(2)国家药品监督管理局受到特殊要求的约束，这些要求旨在保护505(B)(2)国家药品监督管理局所提及的先前已获批准药品的发起人的专利权。这些要求可能会引发专利诉讼，并根据任何诉讼的结果，强制推迟批准我们未来潜在的新发展区长达30个月。获得批准的产品的制造商向FDA提交公民请愿书，寻求推迟批准待决竞争产品或对其施加额外的批准要求，这种情况并不少见。如果成功，这类请愿可能会大大推迟、甚至阻止新产品的批准。然而，即使FDA最终拒绝了这样的请愿书，FDA在考虑和回应请愿书时也可能会大幅推迟批准。此外，即使我们能够对我们的候选产品使用505(B)(2)监管途径，也不能保证这最终会导致更快的产品开发或更早的批准。

此外，即使这些候选产品根据505(B)(2)途径获得批准(视具体情况而定)，批准也可能受到对产品可能上市的指定用途的限制或其他批准条件的限制，或者可能包含昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或有效性。

我们预计，当前和未来影响医疗保健行业的立法，包括医疗改革，将全面影响我们的业务，并增加对报销、回扣和其他付款的限制，这可能会对我们产品的第三方覆盖范围、我们的运营和/或医疗保健提供者将在多大程度上或在何种情况下开出或管理我们的产品(如果获得批准)产生不利影响。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2010年3月，奥巴马总统签署了ACA法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，提高医疗质量，减少或限制医疗支出的增长。

与制药业有关的《ACA》规定如下：

ACA的某些方面受到了司法、国会和行政部门的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府的任何此类挑战、其他诉讼和医疗改革措施是否会影响ACA和我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，奥巴马总统签署了《2011年预算控制法案》，其中包括创建了赤字削减联合特别委员会，或联合遴选委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现2013年至2021年超过1.2万亿美元的有针对性的赤字削减，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这包括从2013年开始，每财年向医疗保健提供者支付的联邦医疗保险总额削减高达2.0%，由于随后对法规的立法修订，包括英国银行家协会，这一削减将持续到2031年，除非国会采取额外行动，否则将在2020年5月1日至2022年3月31日期间因新冠肺炎疫情暂停支付。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括减少向几类医疗保健提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，o2021年3月11日，拜登总统签署了2021年美国救援计划法案，从2024年1月1日起，取消了单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前为药品AMP的100%。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施

此外，最近有几项美国总统行政命令、国会调查以及联邦和州一级的拟议和颁布立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，前特朗普政府使用几种手段提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策倡议。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。FDA于2020年9月同时发布了最终规则和指导意见，实施了特朗普总统2020年7月宣布的进口行政命令的一部分，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项法规，取消了从制药商到D部分下的计划赞助商的降价安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规则还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到1月1日, 2023年。2020年11月20日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日公布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，或者如果我们在产品定价或药品定价方面遇到负面宣传，我们对任何经批准的产品收取的价格可能会受到限制。, 我们的商业机会可能有限，和/或我们的产品销售收入可能会受到负面影响。此外，政府还有可能针对新冠肺炎疫情采取更多行动。

这些法律可能会导致医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生不利影响。已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的法律变化，或法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化对我们的运营有什么影响，包括UGN-102或我们其他候选产品的上市批准。

虽然我们无法预测实施现有法律或根据医疗保健和其他立法改革颁布额外法律对我们业务的全部影响，但我们相信，减少我们产品的报销或限制我们产品承保范围的立法或法规可能会对医疗保健提供者在多大程度上或在何种情况下开出或管理我们的产品产生不利影响。这可能会降低我们创造收入、筹集资本、获得更多许可证和营销我们产品的能力，从而对我们的业务产生不利影响。此外，我们认为，美国对管理式医疗的日益重视已经并将继续给药品的价格和使用带来压力，这可能会对产品销售产生不利影响。

我们可能无法获得未来我们可能开发的候选产品的孤儿药物指定或独家经营权。如果我们的竞争对手能够为他们的产品获得与我们的候选产品相同适应症的孤立药物独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用监管机构的批准。

根据1983年的《孤儿药品法》(下称《孤儿药品法》)，如果一种产品打算用于治疗孤儿疾病或状况，在美国的定义是患者人数少于20万人，或在美国的患者人数超过20万人，而在美国没有合理的预期通过在美国的销售收回开发药物的成本，则FDA可将该产品指定为孤儿药物。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿药物指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物独占权的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。尽管FDA已授予孤儿药物独家经营权杰尔米托对于UTUC的治疗，我们可能不会为我们获得孤儿指定的任何其他候选产品获得孤儿药物独家经营权。

尽管FDA已将孤儿药物指定给杰尔米托和UGN-201分别用于治疗UTUC和CIS，我们可能不会获得任何其他候选产品的孤儿药物指定。如果在我们的候选药物获得批准之前，我们的竞争对手能够为其与我们的候选产品相同或相似的产品获得孤立药物独家经营权，那么我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的候选产品获得FDA的批准。我们将候选产品推向市场的能力出现任何延误，都将对我们的业务、收入、现金流和运营产生负面影响。

孤儿药物指定可能不能确保我们在特定市场享有市场独占权，如果我们不能为我们的候选产品获得或保持孤儿药物独家经营权，我们可能会受到更早的竞争，我们的潜在收入将会减少。

孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠、用户费用减免和特定时期的市场排他性提供赠款资金的机会。

杰尔米托和UGN-201分别在美国被授予治疗UTUC和CIS的孤儿药物名称。即使我们的其他候选产品获得了孤儿药物指定，由于与开发生物技术产品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得监管部门对任何特定孤儿适应症的批准。此外，即使我们获得了候选产品的孤儿药物指定，这种排他性也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会被批准用于相同的条件。此外，如果竞争对手获得了药物产品的批准和营销独家经营权，其有效部分与我们为相同适应症寻求的候选产品中的有效部分相同，则在营销排他性期间，我们的候选产品将被阻止批准，除非我们能够证明我们的候选产品在临床上优于批准的产品。相反，即使我们被授予孤儿独家经营权，具有相同活性部分并表现出临床优势的竞争对手也可能在我们的独家经营权到期之前获得批准。此外，如果竞争对手获得了有效部分与候选产品相同的药物产品的批准和市场独家经营权，我们正在寻求不同的孤立适应症，这可能会对我们候选产品的市场机会产生负面影响。FDA关于《孤儿药品法》排他性条款的法规和政策的某些方面受到了法律挑战，未来的挑战可能会导致变化，以难以预测的方式影响为我们的候选产品提供的保护。

Jelmyto和我们任何获得监管批准的候选产品都将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，限制或撤回监管批准，如果我们未能遵守适用的监管要求，我们将受到惩罚。

杰尔米托我们任何获得监管批准的候选产品都将接受FDA和/或外国监管机构的持续监管审查。另外，杰尔米托我们任何获得监管批准的候选产品都将受到广泛和持续的监管要求，包括标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守监管要求或产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

FDA批准了杰尔米托对于我们的候选产品，我们收到的任何监管批准可能会受到对产品上市的批准适应症的限制或批准条件的限制。此外，我们为当前或未来的候选产品获得的任何监管批准都可能包含对可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验，以及监测产品的安全性和有效性。此外，制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录杰尔米托我们所有获得监管批准的候选产品都将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP。

后来发现我们的产品或候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商的流程问题，或未能遵守监管要求，可能会导致除其他事项外：

我们正在进行的监管要求也可能会不时发生变化，这可能会损害我们的商业化努力，或使其成本更高。我们无法预测美国或其他国家未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。

与我们当前和未来业务活动相关的医疗保健专业人员、独立承包商、临床研究人员、CRO、顾问和供应商的关系可能受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、政府价格报告以及健康信息隐私和安全法律的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

我们受到各种美国联邦、州和外国医疗保健法的约束，包括那些旨在防止医疗欺诈和滥用的法律。这些法律可能会影响我们的临床研究、销售和营销活动，并限制与医疗保健提供者、医生和其他有能力直接或间接影响我们获得上市批准的产品的处方、订购、营销或分销的各方的业务或财务安排。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式直接或间接、公开或隐蔽地索要、提供、收受或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务，而联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划可为这些商品、设施、物品或服务全部或部分付款。薪酬的广义定义包括任何有价值的东西，包括但不限于现金、不正当折扣、免费或降价项目和服务。

联邦虚假索赔法，包括联邦民事虚假索赔法(“FCA”)和民事罚款法，对个人或实体进行处罚，除其他外，个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，或制作虚假记录或声明以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。除其他事项外，FCA已被用来起诉提交付款索赔的个人和实体，这些付款索赔是不准确或欺诈性的，不是为所声称的服务提供的，或者是为非医疗必要的服务提出的。FCA包括一项举报人条款，允许个人代表联邦政府提起诉讼，并分享成功索赔的部分追回。

许多州都有类似的欺诈和滥用法律法规，除了根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务外，范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。州和联邦当局积极打击制药公司，除其他外，这些公司涉嫌违反这些反欺诈法规，其依据包括向处方者和受益人支付非法经济诱因，以及不允许的促销做法，包括依赖于批量定价和FDA批准的产品的标签外促销的某些营销安排。

除其他事项外，HIPAA对明知而故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括公共和私人付款人)的计划，或明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，施加民事和刑事责任。

此外，经HITECH修订的HIPAA及其实施条例，除其他外，对承保实体，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所，以及它们的业务伙伴和它们的承保分包商，施加了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求，包括强制性合同条款和对此类信息的某些保护措施的必要实施。除其他外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，也可能不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。

我们的业务还受联邦公开支付计划的约束，该计划是根据ACA及其实施条例6002节创建的医生支付阳光法案制定的，该法案要求某些根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划获得付款的药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)支付和其他价值转移有关的信息。某些其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业者)和教学医院以及医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益将从2022年开始扩大到合作医疗，要求适用的制造商报告前一年向医生助理、护士从业人员、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士支付的款项和其他价值转移的信息。我们还可能受到州法律的约束，州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出、药品定价有关的信息，和/或州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南。某些州和地方法律也要求药品销售代表注册。

许多州还通过了类似于上述每一项联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务。此外，我们可能会受到某些外国医保法的约束，这些法律类似于上述美国医保法。如果我们的任何业务活动，包括但不限于我们与医疗保健提供者的关系，被发现违反了上述任何法律，我们可能会面临重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、利润减少和未来收益以及我们业务的削减或重组。

此外，《反海外腐败法》和类似的全球反贿赂法律一般禁止公司及其中间人为获得或保留业务的目的向非美国官员支付不当款项。我们不能向您保证，我们的内部控制政策和程序将保护我们免受员工、未来的分销商、合作伙伴、合作者或代理商的鲁莽或疏忽行为的影响。违反这些法律或对此类违规行为的指控可能会导致罚款、处罚或起诉，并对我们的业务、运营结果和声誉产生负面影响。

美国或国外的立法或监管医疗保健改革可能会使我们更难获得我们的候选产品或任何未来候选产品的监管批准或批准，并在获得批准或批准后生产、营销和分销我们的产品。

有时，美国国会或外国司法管辖区的政府会起草和提交立法，这些立法可能会显著改变监管受监管产品的批准或批准、制造和营销或其报销的法定条款。此外，FDA或适用的外国监管机构经常会以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式对FDA或外国监管机构的法规和指南进行修订或重新解释。任何新的法规或对现有法规的修订或重新解释可能会增加我们的候选产品或任何未来候选产品的成本或延长审查时间。我们无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化，以及如果颁布、颁布或采用，可能会对我们未来的业务产生什么影响。除其他事项外，此类变化可能需要：

其中每一项都可能需要大量的时间和成本，并可能损害我们的业务和财务业绩。此外，延迟收到或未能获得监管部门对任何未来产品的批准或批准将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们受到严格和不断变化的隐私和数据安全法律、合同义务、自我监管计划、政府监管以及与数据隐私和安全相关的标准的约束。我们、我们的客户、合作伙伴或供应商实际或认为未能履行此类义务可能会损害我们的声誉，使我们面临巨额罚款和责任，或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

我们正在或可能受制于许多有关隐私、数据保护和数据安全的国内和国外法律法规，其范围正在变化，受到不同应用和解释的影响，可能在不同国家之间不一致，或与其他规则冲突。我们还须遵守与隐私、数据保护和数据安全有关的对客户和第三方的合同义务的条款。

例如，欧洲联盟(“欧盟”)已经建立了自己的数据安全和隐私法律框架，包括但不限于“欧洲一般数据保护条例”(“GDPR”)，该条例对数据控制器和处理器施加繁重和全面的隐私、数据保护和数据安全义务，并包含专门针对健康信息处理的条款、更高的制裁和旨在将非欧盟公司纳入该法规的域外措施。我们即将进行的临床试验将包括在欧盟的地点，这将增加我们在GDPR下的潜在责任敞口。违反GDPR的处罚可能非常严重，包括高达2000万欧元的罚款或全球营业额的4%，以及对数据处理的限制或禁止，这可能会削弱我们在欧盟开展业务的能力，中断我们的临床试验，减少对我们服务的需求，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。我们预计，随着时间的推移，我们可能会扩大我们的业务，包括美国和以色列以外的更多业务。随着这种扩张，我们将在其他可能开展业务的国家接受更多的政府监管，包括GDPR。协助我们的客户、合作伙伴和供应商遵守GDPR或其他外国法律，或我们自己遵守这些法律，可能会导致我们产生巨额运营成本，或要求我们改变我们的业务做法。

此外，许多外国法律，包括英国和瑞士的GDPR和数据保护法，都对向美国和大多数其他国家转移个人信息施加了限制，除非转移各方已实施具体的保障措施来保护转移的个人信息。然而，欧盟法院的一项裁决(“Schrems II”裁决)使欧盟-美国隐私盾牌框架无效，该框架是美国公司从欧洲输入个人信息的主要机制之一，并引发了人们对欧盟委员会的标准合同条款(“SCCs”)是否可以合法用于从欧洲向美国或大多数其他国家传输个人信息的质疑。同样，瑞士联邦数据保护和信息专员最近认为，瑞士-美国隐私盾牌不足以将个人数据从瑞士转移到美国。数据保护法与欧盟相似的英国可能会同样确定，欧盟-美国隐私盾牌不是合法将个人数据从英国转移到美国的有效机制。如果我们无法为跨境个人数据转移实施有效的合规机制，我们可能面临更多监管行动、巨额罚款和禁止处理或转移来自欧洲的个人数据的禁令。无法将个人数据从欧洲导入到美国可能会限制我们在欧洲进行临床试验活动的能力，限制我们与合同研究组织、服务提供商、承包商和其他受欧洲数据保护法约束的实体合作的能力，对我们的运营产生不利影响, 产品开发和提供我们产品的能力，并要求我们以巨大的成本增加我们在欧洲的数据处理能力。2021年6月，欧盟委员会在GDPR下通过了新的SCC，将个人数据转移到欧洲经济区以外的国家，而欧盟委员会认为这些国家没有为此类个人数据提供足够的保护。如果我们选择依赖新的SCC将个人数据转移出欧洲，我们可能需要花费大量资源来更新我们的合同安排，并履行新SCC施加的义务；例如，我们可能需要对此类跨境个人数据转移进行转移影响评估，并实施额外的安全措施。此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和法律，要求在当地居住数据，这可能会增加我们业务的运营成本和复杂性。

美国对隐私、数据保护和数据安全的监管也变得更加严格。例如，加利福尼亚州颁布了一项立法，被称为美国第一部类似GDPR的法律。该法案名为《加州消费者隐私法》(CCPA)，为消费者创造了新的个人隐私权(该词在法律中有广泛的定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。从2020年1月1日起，CCPA要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露，为这些消费者提供新的方式来选择退出某些个人信息的销售，并允许对数据泄露采取新的诉讼理由。CCPA将于2023年1月1日大幅扩大，届时2020年加州隐私权法案(CPRA)将全面生效。CPRA将赋予加州居民限制某些敏感个人信息使用的能力，建立对保留个人信息的限制，并扩大受CCPA私人诉权约束的数据泄露类型。此外，弗吉尼亚州最近通过了消费者数据保护法，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法，这两项法案都不同于CPRA，并于2023年生效。这些法律表明，我们容易受到与个人信息相关的不断变化的监管环境的影响。随着我们扩大业务，这些和类似的法律可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。

遵守这些与数据隐私和保护相关的各种法律、法规和其他义务可能会要求我们承担巨额成本，在我们的合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务做法和合规程序，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区的运营能力。我们、我们的客户、我们的供应商或其他相关第三方实际或被认为未能处理或遵守这些法律、法规和义务，可能会增加我们的合规和运营成本，使我们面临监管审查、诉讼、罚款、民事或刑事处罚、私人诉讼，导致监管机构拒绝、限制或扰乱我们的临床试验活动，损害我们的声誉，并以其他方式对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性影响。此外，无法向美国或其他国家或地区输入个人信息可能会扰乱或要求我们改变业务做法，中断我们的业务运营，包括临床试验，并在其他方面对我们的业务产生重大财务影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生负面影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而对我们的员工造成的伤害的成本和费用，我们认为保单限制对于处境相似的公司是惯常的，足以为我们提供可预见的风险保险。虽然我们维持这样的保险，但这种保险可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

如果这些产品的承保范围和报销受到政府当局和/或第三方付款人政策的限制，我们可能很难有利可图地销售我们的候选产品。

除了可能影响报销、市场接受和销售的任何医疗改革措施杰尔米托、UGN-102和我们的其他候选产品，如果获得批准，将取决于第三方付款人的承保和报销政策，如政府当局、私人健康保险公司和管理型医疗保健组织。第三方支付者决定他们将覆盖哪些药物，并单独建立报销水平。2020年10月，发布了联邦医疗保险C代码杰尔米托而且我们获得通行证的时间是两年，不超过三年。CMS已为以下各项建立了永久且特定于产品的J代码杰尔米托该规定于2021年1月1日生效。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府和其他第三方付款人越来越多地挑战医疗保健产品的价格，除了安全性和有效性外，还审查药物的成本效益，并限制或试图限制处方药的覆盖范围和报销水平。尽管我们到目前为止的经验表明，杰尔米托如果获得批准，我们不能确定UGN-102或我们的其他候选产品是否有足够的保险，或者，如果有保险，报销水平将足以使患者负担得起我们的产品或使我们有利可图。此外，如果通货膨胀或其他因素显著增加我们的业务成本，由于医疗保健提供者为我们的候选产品报销的流程，将价格上涨转嫁给我们的客户可能是不可行的。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于联邦医疗保险下的新药报销的决定是由CMS作为联邦医疗保险计划的管理者做出的。私人第三方付款人通常使用CMS作为其保险和补偿决定的模型，但除了CMS的确定外，也有自己的方法和审批流程。到目前为止，我们的经验已经证明了CMS和商业付款人的覆盖范围杰尔米托，我们已经与某些商业提供商建立了书面保单。然而，很难预测CMS以及其他第三方付款人将如何决定对像我们这样的根本性新产品的补偿，因为这些新产品没有既定的做法和先例。

报销可能会影响我们获得市场批准的任何产品的需求和/或价格。假设我们通过第三方付款人为特定产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，而且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。此外，对于在医生监督下管理的产品，由于此类药物往往价格较高，获得和维持保险和适当的补偿可能特别困难。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或适用的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付一种药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。

第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：

从政府或其他第三方付款人那里获得和维持产品的承保和报销审批是一个既耗时又昂贵的过程，可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。此外，在美国的第三方付款人中，对药品的保险和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程可能需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将始终如一或首先获得。我们可能无法提供足够的数据来获得承保范围和/或足够的补偿水平方面的认可。

虽然我们观察到商业计划中的书面政策覆盖范围以及政府计划的覆盖范围杰尔米托到目前为止，我们不能确保将继续提供足够的保险或补偿杰尔米托，或可用于UGN-102或我们的任何其他候选产品(如果获得批准)。此外，我们不能确定报销金额不会降低对我们未来产品的需求或价格。如果无法获得报销，或者只能获得有限的报销，我们可能无法成功实现商业化杰尔米托、UGN-102或我们的其他候选产品，或者实现完全盈利，即使获得批准。此外，承保政策和报销费率可能随时发生变化。即使我们的任何产品或获得监管批准的候选产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。如果我们不能为我们的产品获得并维持足够的第三方保险和足够的补偿，我们产品的商业成功可能会受到极大的阻碍，我们的财务状况和经营业绩可能会受到实质性的不利影响。

美国的立法或监管医疗改革可能会使我们更难获得UGN-102或我们任何其他候选产品的监管批准或批准，以及生产、营销和分销Jelmyto或我们获得批准或批准的任何候选产品。

国会不时会起草和提交立法，这些立法可能会显著改变管理受监管产品的监管许可或批准、制造和营销或其报销的法定条款。此外，FDA经常修订或重新解释FDA的法规和指南，其方式可能会对我们的业务和我们的产品产生重大影响。任何新法规或对现有法规的修订或重新解释都可能对UGN-102或我们的任何其他候选产品施加额外成本或延长审查时间。我们无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化，以及如果颁布、颁布或采用，可能会对我们未来的业务产生什么影响。除其他事项外，此类变化可能需要：

其中每一项都可能需要大量的时间和成本，并可能损害我们的业务和财务业绩。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格一直并可能继续受到波动，您可能会损失您的全部或部分投资。

股票市场整体上一直，特别是我们普通股的市场价格一直并可能继续受到波动的影响，无论是由于我们的经营业绩和财务状况，还是与我们的经营业绩和财务状况无关。我们的普通股在纳斯达克全球市场的市场价格可能会因多种因素而波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括但不限于：

这些因素和任何相应的价格波动可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，并导致我们的投资者遭受重大损失。在过去，在市场波动之后，上市公司股东经常提起证券集体诉讼。如果我们卷入证券诉讼，可能会给我们带来巨额成本，并将我们管理层的资源和注意力从我们的业务上转移出去。

未来出售我们的普通股可能会降低我们普通股的市场价格。

如果我们的现有股东，特别是我们的董事、他们的关联公司或我们的高管在公开市场上出售大量我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。公开市场认为我们的股东可能会出售我们的普通股，这也可能压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们未来获得资本的能力，特别是通过发行股权证券。

截至本报告日期，持有约450万股普通股的持有者有权享有登记权。此外，我们出售额外普通股或类似证券以筹集资本，可能会对我们普通股的股价产生类似的负面影响。我们普通股价格的下跌可能会阻碍我们通过发行额外普通股或其他股权证券筹集资本的能力，并可能导致您对我们普通股的部分或全部投资损失。

未来的股票发行可能导致未来的稀释，并可能导致我们普通股的价格下跌。

为了筹集额外资本，我们可能会在未来提供额外的普通股或其他证券，可转换为我们的普通股或可交换为我们的普通股，价格由我们不时决定，未来购买股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利。由于市场状况或战略考虑，我们可能会选择筹集额外资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。于2019年12月20日，吾等订立自动柜员机销售协议，根据该协议，吾等可不时向或透过作为销售代理或委托人的Cowen，以任何被视为“按市场发售”的方式，发售及出售吾等的普通股，总发行价最高可达1,000万美元。股票将根据我们于2019年12月20日提交给美国证券交易委员会的S-3表格搁置登记声明进行发售和出售，该声明于2020年1月2日宣布生效。截至2021年12月31日，我们已根据销售协议出售了700,000股股票，总收益为1,660万美元，根据自动取款机销售协议可出售的股票总额为8,340万美元。

我们的高级管理人员、董事和与我们某些董事有关联的实体拥有大量股份，这可能会限制您影响公司事务的能力。

我们的高级职员、董事及与若干董事有关联的实体实益拥有我们相当大部分的已发行普通股。因此，这些人能够显著影响(尽管不是独立决定)需要提交给我们的股东批准的事项的结果，包括与我们董事会选举有关的决定，以及我们公司任何拟议的合并或合并的结果。这些利益可能与我们其他股东的利益不一致。此外，这些人士对我们的重大利益可能会阻止第三方寻求获得对我们的控制权，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们从来没有为我们的股本支付过现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付任何现金股息。

我们从未宣布或支付过我们的股本的现金股息，也不预期在可预见的未来支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是投资者在可预见的未来唯一的收益来源。此外，以色列法律限制了我们申报和支付股息的能力，并可能要求我们的股息缴纳以色列预扣税。

如果我们被归类为被动型外国投资公司 ("PFIC“)，我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，在任何纳税年度，如果我们的总收入的至少75%是被动收入，或者我们的资产价值的至少50%可归因于产生被动收入的资产或为产生被动收入而持有的资产，包括现金，我们将被描述为美国联邦所得税目的的PFIC。

对我们是否为PIC的确定是每年一次的事实密集型确定，适用的法律可能会有不同的解释。特别是，将我们的资产描述为主动或被动可能在一定程度上取决于我们当前和计划中的未来业务计划，这些计划可能会发生变化。此外，就本课税年度及未来课税年度而言，我们用于PFIC测试的资产总值可能会部分参考我们普通股的市价而厘定，而市价可能会有相当大的波动。在收入测试下，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来进行的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产的构成也受到我们如何以及以多快的速度使用我们在任何发行中筹集的现金的影响。

基于我们对我们的估计收入、估计资产、活动和市值的分析，我们不认为我们在截至2021年12月31日的纳税年度是PFIC。然而，由于我们是否是PFIC的决定是一项以每年为基础的事实密集型决定，而且由于适用的法律受到不同解释的影响，我们不能就我们在过去、当前或未来任何纳税年度的PFIC地位提供任何保证。我们的美国税务律师没有就我们在任何纳税年度的PFIC地位提供任何意见。

如果我们被定性为PFIC，我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果，包括将出售我们普通股的实现收益视为普通收入，而不是资本收益，失去适用于作为美国股东的个人从我们普通股上收到的股息的优惠费率，利息费用适用于我们的分配和出售我们股票的收益，以及美国联邦所得税法律和法规的额外申报要求。如果美国持有者(I)在我们被定性为PFIC的年度内的任何时候拥有我们的普通股，并且(Ii)没有及时做出QEF选择(如下所述)，将在随后的所有纳税年度将该等普通股视为PFIC的股票，即使我们在随后的纳税年度不再符合PFIC的资格。PFIC的美国股东通常可以通过进行合格的选举基金(“QEF”)选举，或者在某些情况下进行“按市值计价”选举，来减轻这些不利的美国联邦所得税后果。然而，不能保证我们会提供美国国税局所需的信息，以便使美国股东能够及时进行QEF选举。此外，不能保证我们将来会及时了解我们作为PFIC的地位。因此，美国股东可能无法就我们的普通股及时进行QEF选举。

税法的变化可能会对我们产生实质性的不利影响，并减少我们股东的净回报。

我们的税务处理受到税法、法规和条约的变化或其解释的影响，以及我们所在司法管辖区内正在考虑的税收政策举措和改革以及税务当局的做法，包括与经济合作与发展组织(OECD)的税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目(包括BEPS 2.0)相关的税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目，以及欧盟委员会的国家援助调查和其他举措。

这种变化可能包括(但不限于)对营业收入、投资收入、收到的股息或在特定情况下支付的预扣税金股息征税。我们无法预测未来可能提出或颁布什么税制改革，或这些变化将对我们的业务产生什么影响，但这些变化，如果它们被纳入税收立法、法规、政策或实践，可能会影响我们的财务状况以及我们开展业务的国家未来的整体或有效税率，减少我们股东的税后回报，并增加税务合规的复杂性、负担和成本。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或法令可能随时颁布，这可能会影响我们国内和国外收入的税收处理。任何新的税收都可能对我们的国内和国际业务运营以及我们的业务和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税项净资产的变现、外国收益的征税以及费用的扣除可能会对我们的递延税项资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来在美国的税费。

税务机关可能不同意我们对某些税收立场的立场和结论，从而导致意外的成本、税收或无法实现预期的利益。

税务机关可能不同意我们采取的税收立场，这可能会导致税收负担增加。例如，美国国税局或其他税务机关可能会根据我们的公司间安排和转让定价政策，对我们按税收管辖范围进行的收入分配以及我们关联公司之间支付的金额提出质疑，包括与我们的知识产权开发相关的金额。同样，税务当局可以断言，我们在一个我们认为没有建立应税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约，这种联系通常被称为“常设机构”，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。税务机关可能认为我们应支付重大所得税债务、利息和罚款，在这种情况下，我们预计我们可能会对这种评估提出异议。对这样的评估提出异议可能会耗费很长时间和成本，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会在适用的情况下提高我们预期的实际税率。

如果一名美国人被视为拥有我们至少10%的普通股，该持有者可能会受到美国联邦所得税的不利影响。

如果一名美国人(根据1986年修订的《国税法》(以下简称《守则》)的定义)被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们有权投票的所有类别股票总投票权的至少10%，或我们所有类别股票总价值的10%或更多，则该美国人可能被视为我们集团中每一家受控制的外国公司(如果有)的“美国股东”。CFCs的每个美国股东可能被要求每年报告其在美国的应税收入中按比例分配的“F分部收入”、“全球无形低税收入”和受控制的外国公司对美国财产的投资，无论CFCs是否进行了任何分配。此外，通过出售或交换氟氯化碳股份实现收益的美国股东可能被要求将这种收益的一部分归类为股息收入，而不是资本收益。就氟氯化碳而言，作为美国股东的个人一般不会被允许给予属于美国公司的美国股东某些减税或外国税收抵免。就美国联邦所得税而言，如果美国股东直接或间接拥有该公司有权投票的所有类别股票的总投票权或该公司股票总价值的50%以上，则该公司通常将被归类为CFC股。氯氟化碳地位的确定很复杂，而且包括归属规则，这些规则的适用并不完全确定。因为我们的集团至少包括一家美国子公司(Ugen Pharma，Inc.)，如果我们未来要组建或收购任何非美国子公司, 归属规则可能导致对于(直接、间接或建设性地)拥有我们普通股至少10%价值或投票权的任何美国人而言，它们被视为氟氯化碳。

我们不能保证我们将帮助投资者确定我们或我们未来可能组建或收购的任何非美国子公司是否将被视为氟氯化碳，或者该投资者是否将被视为任何此类CFC的美国股东。此外，我们不能保证我们将向任何美国股东提供遵守上述报告和纳税义务可能需要的信息。不遵守这些申报义务可能会使您面临巨额罚款，并可能阻止您应申报年度的美国联邦所得税申报单的诉讼时效。美国持有者应咨询他们的税务顾问，了解这些规则在他们对我们普通股的投资中的潜在应用。

我们使用美国净营业亏损结转和某些其他税收属性来抵消未来应税收入和税收的能力可能有限。

根据美国联邦所得税法，在2017年12月31日之后的纳税年度中发生的联邦净营业亏损(NOL)可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的纳税年度中此类联邦NOL的扣除额不得超过应税收入的80%。此外，根据《法典》第382和383条以及州法律的相应规定，如果一家公司在三年内经历了按价值计算其股权发生超过50%的“所有权变更”，该公司利用变更前的NOL结转和其他变更前的税收属性来抵消未来变更后的收入或税款的能力可能会受到限制。我们还没有进行详细的分析，以确定UroGen Pharma，Inc.是否发生了根据《守则》第382节的所有权变更。如果我们经历了所有权变更，我们利用NOL和其他税收属性的能力可能会受到《守则》第382和383节的限制。我们股份所有权的未来变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能会导致根据守则第382条的所有权变化。因此，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的一大部分，这可能会对我们未来的现金流产生负面影响。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损结转，这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。

与我们在以色列的业务相关的风险

我们的研发和其他重要行动都设在以色列，因此，我们的成果可能会受到以色列政治、经济和军事不稳定的不利影响。

我们的研发设施位于以色列的拉阿纳纳。如果这些或任何未来在以色列的设施被损坏、摧毁或以其他方式无法运作，无论是由于战争、敌对行为、地震、火灾、洪水、飓风、风暴、龙卷风、其他自然灾害、员工渎职、恐怖主义行为、流行病、停电或其他原因，或者如果我们的研发性能因任何其他原因而中断，则此类事件可能会推迟我们的临床试验，或者，如果我们的候选产品获得批准，并且我们选择在内部生产全部或部分产品，则会危及我们按照潜在客户的期望及时生产我们产品的能力，或者可能根本就是如此。如果我们在实现发展目标方面遇到延误，或者如果我们无法在时间框架内生产出符合潜在客户期望的经批准的产品，我们的业务、前景、财务业绩和声誉可能会受到损害。

以色列的政治、经济和军事条件可能会直接影响我们的业务。自1948年以色列国成立以来，以色列与其邻国哈马斯(控制加沙地带的伊斯兰民兵和政治组织)和真主党(以黎巴嫩为基地的伊斯兰民兵和政治组织)之间发生了多起武装冲突。此外，几个国家，主要是中东国家，限制与以色列做生意，更多的国家可能会对与以色列和以色列公司做生意施加限制，无论是由于该地区的敌对行动还是其他原因。涉及以色列的任何敌对行动、恐怖主义活动、该地区的政治不稳定或暴力，或以色列与其贸易伙伴之间的贸易或运输中断或中断，都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们的商业保险不包括因与中东安全局势有关的事件而可能发生的损失。尽管以色列政府目前致力于赔偿恐怖主义袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但不能保证这一政府保险将保持下去，或者如果维持下去，将足以赔偿我们所遭受的损害。我们造成的任何损失或损害都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。

此外，我们的行动可能会因员工服兵役的义务而中断。截至2022年1月31日，我们在以色列有42名员工。在这些雇员中，有些可能是预备役军人，他们可能被要求履行每年最多36天的预备役(在某些情况下，甚至更多)，直到他们年满40岁(在某些情况下，最高可达45岁或以上)。此外，在紧急情况下，他们可以随时被召唤现役。为应对该地区日益加剧的紧张局势和敌对行动，有时会征召预备役军事人员，今后可能还会有更多的征召。我们的运营可能会因为这些员工因服兵役而缺席而中断。这种干扰可能会损害我们的业务和经营业绩。

以色列法律和我们的公司章程的条款可能会推迟、阻止或以其他方式阻碍与我们的合并或收购，即使此类交易的条款对我们和我们的股东有利。

以色列公司法规范合并，要求收购超过规定门槛的股份时提出收购要约，涉及董事、高级管理人员或大股东的交易需要特别批准，并规范可能与这类交易有关的其他事项。例如，只有在不接受要约收购的股东持有的已发行股本低于5%的情况下，才能完成对一家公司所有已发行和流通股的要约收购。要约收购的完成还需要获得在要约收购中没有个人利益的大多数要约人的批准，除非不接受要约收购的股东持有公司流通股的比例低于2%。此外，股东，包括表示接受要约收购的股东，可在要约收购完成后六个月内的任何时间向以色列法院申请更改收购的对价，除非收购人在要约收购中规定，接受要约的股东不得寻求这种评估权。

此外，以色列的税务考虑可能会使潜在的交易对我们或我们的股东不具吸引力，因为我们的居住国与以色列没有税收条约，免除这些股东的以色列税。例如，以色列税法并不像美国税法那样承认免税的股票交易所。关于合并，以色列税法允许在某些情况下延期缴税，但延期取决于若干条件的满足，在某些情况下，包括自交易之日起两年的持有期，在此期间，参与公司股票的出售和处置受到某些限制。此外，对于某些换股交易，递延纳税的时间是有限的，当这一期限届满时，即使没有发生股份处置，也要缴纳税款。这些条款可能会延迟、阻止或阻碍对我们的收购或我们与另一家公司的合并，即使这样的收购或合并对我们或我们的股东有利。

在以色列或美国，执行美国法院针对我们、我们的高管和董事或我们向美国证券交易委员会提交的报告中点名的以色列专家的判决，或主张美国证券法在以色列的索赔，或向我们的高管和董事及这些专家送达诉讼程序，可能很困难。

我们在以色列注册成立。我们的一位董事居住在美国以外，这个董事的大部分资产都位于美国以外。因此，对我们或本董事不利的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能在美国不能收取，也可能不能由以色列法院执行。您可能也很难在美国完成对此董事的送达，或在以色列提起的原始诉讼中主张美国证券法索赔。以色列法院可能会拒绝审理基于涉嫌违反美国证券法的索赔，理由是以色列不是提出此类索赔的最合适的法院。此外，即使以色列法院同意审理索赔，它也可能确定适用于索赔的是以色列法律，而不是美国法律。如果认定美国法律适用，则美国适用法律的内容必须由专家证人证明为事实，这可能是一个既耗时又昂贵的过程。某些程序事项也将受以色列法律管辖。

以色列几乎没有涉及上述事项的具有约束力的判例法。由于在以色列执行对我们不利的判决存在困难，您可能无法获得美国或外国法院裁定的任何损害赔偿。

您作为股东的权利和责任将由以色列法律管辖，以色列法律在某些实质性方面与美国公司股东的权利和责任不同。

我们普通股持有人的权利和责任受我们的公司章程和以色列法律管辖。这些权利和责任在某些重大方面不同于美国公司股东的权利和责任。特别是，以色列公司的股东在对公司和其他股东行使其权利和履行其义务时，有义务本着善意和惯常的方式行事，不滥用其在公司中的权力，除其他外，包括在股东大会上就修订公司章程、增加公司法定股本、合并和收购以及需要股东批准的关联方交易等事项进行表决，以及不歧视其他股东的一般义务。此外，股东意识到自己有权决定股东大会的表决结果，有权任命或阻止任命董事或公司高管，有对公司公平的义务。

可以用来帮助我们理解这些义务的性质或这些条款的影响的判例法有限。这些条款可能被解读为对我们普通股的持有者施加额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不会强加给美国公司的股东。

与管理层和员工相关的风险

我们依赖我们的高管和关键的临床、技术和商业人员来有效地运营我们的业务，我们必须吸引和留住高技能员工才能取得成功。

我们的成功有赖于我们高管的持续服务和表现，他们对我们的增长和发展至关重要。失去一名或多名高管可能会推迟或阻止我们继续成功实施增长战略，可能会影响我们有效管理公司和执行业务计划的能力，或者可能在其他方面对我们不利。截至2022年1月31日，我们拥有196名员工。因此，我们的候选产品和临床试验的知识集中在少数人身上。我们的执行团队成员以及关键的临床、科学、技术和商业人员可以随时辞职，不能保证我们能够继续留住这些人员。如果我们不能及时招聘合适的接班人，我们的业务将受到不利影响。

我们的增长和持续成功还将取决于我们吸引和留住更多高素质和熟练的研发、运营、管理和财务人员的能力。然而，我们面临着对制药领域经验丰富的人员的激烈竞争。与我们竞争合格人才的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引合格的应聘者。如果我们不能留住我们现有的熟练科学和运营人员，并根据需要为我们的研发和制造业务吸引和留住足够熟练的额外科学和运营人员，我们可能无法继续开发我们现有的候选产品或新产品并将其商业化。此外，任何未能有效整合新员工的情况都可能阻碍我们公司的成功发展。

一般风险因素

如果股票研究分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表不利评论或下调我们的普通股评级，我们普通股的价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场部分依赖于股票研究分析师发布的关于我们和我们的业务的研究和报告(如果有的话)。我们对这些分析师没有控制权，他们也没有承诺要写关于我们的研究报告。如果没有发布关于我们或我们业务的研究报告，或者如果一位或多位股票研究分析师下调了我们的普通股评级，或者如果这些分析师发布了其他不利的评论或停止发布关于我们或我们业务的报告，我们普通股的价格可能会下跌。

维权股东的行动可能会对我们的业务造成负面影响，这种维权行动可能会影响我们证券的交易价值。

股东可能会不时地进行委托书征集或提出股东建议，或以其他方式试图对我们的董事会和管理层施加变化和影响力。与我们的战略方向竞争或冲突或寻求改变董事会组成的激进活动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。委托书竞争将需要我们产生大量的法律和咨询费用、委托书征集费用以及行政和相关成本，并需要我们的董事会和管理层投入大量时间和精力，将他们的注意力从我们的业务战略的追求上转移开来。任何有关我们未来方向和控制权、我们执行我们战略的能力的不确定性，或我们董事会或高级管理团队的组成因代理权竞争而发生的变化，都可能导致我们对业务方向的变化或不稳定的看法，这可能导致失去潜在的商业机会，使我们更难实施我们的战略举措，或限制我们吸引和留住合格人员和业务合作伙伴的能力，任何这些都可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响。如果最终有特定议程的个人被选入我们的董事会，可能会对我们有效实施业务战略和为股东创造额外价值的能力产生不利影响。我们可能会选择因代理权争夺战或因代理权争夺战产生的问题而提起诉讼，这将进一步分散我们董事会和管理层的注意力，并要求我们产生重大额外成本。此外, 基于暂时性或投机性的市场看法或其他因素，上述行动可能会导致我们的股价大幅波动，这些因素不一定反映我们业务的潜在基本面和前景。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目2.财产

自2019年11月起，我们在新泽西州普林斯顿租用了约20,913平方英尺的空间，这里现在是我们的主要执行办公室，用于商业和营销以及一般和行政目的。我们在以色列租用了大约11,495平方英尺的设施，主要用作研发实验室以及行政目的。我们相信现有的设施足以应付目前的需要，而日后亦会以商业上合理的条款，提供合适的额外或其他用地。

项目3.法律诉讼

我们可能会不时涉及各种索偿，以及与我们的业务有关的索偿的法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股自2017年5月4日起在纳斯达克全球市场交易，代码为URGN。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

最近出售的未注册证券

没有。

持有者

截至2022年2月21日，我们普通股的登记持有人约有18人。

股利政策

我们自成立以来一直没有就我们的普通股支付任何股息，在可预见的未来也不会预期对我们的普通股支付股息。我们目前打算保留所有可用资金以及未来的收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金。未来是否派发股息，将由本公司董事会自行决定。

发行人或关联购买者购买股权证券

没有。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下讨论包含管理’对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，并应与历史综合财务报表及其附注一起阅读“财务报表和补充数据”。本讨论包含前瞻性陈述，反映我们的计划、估计和信念，并涉及许多风险和不确定性，包括但不限于“风险因素”本年度报告的一节。实际结果可能与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同。你应该仔细阅读“关于前瞻性陈述的特别说明”和“风险因素。”

概述

我们是一家生物技术公司，致力于开发和商业化治疗尿路上皮癌和特殊癌症的创新解决方案。我们已经开发出RTGel™逆热水凝胶是一种基于水凝胶的专利缓释技术，有可能改善现有药物的治疗方案。我们的技术旨在延长尿路组织对药物的暴露时间，使局部治疗成为一种潜在的更有效的治疗选择。我们批准的产品杰尔米托我们的研究候选药物UGN-102(丝裂霉素)用于肾盏肾盏溶液和UGN-102(丝裂霉素)膀胱内溶液，它们分别用于通过非手术方法切除肿瘤和治疗多种形式的非肌肉浸润性尿路上皮癌，包括低级别上尿路上皮癌(“低级别UTUC”)和低级别中等风险非肌肉浸润性膀胱癌(“低级别中风险NMIBC”)。此外，我们的免疫肿瘤研究计划包括UGN-301(Zalifrelimab)，一种抗CTLA-4抗体，我们打算将其作为多种潜在药物的联合治疗进行研究。

RTGel是一种新型专利聚合物生物相容性反向热凝胶水凝胶，与大多数物质的一般特性不同，它在较低的温度下是液体，当加热到体温时会转化为凝胶形式。我们认为，这些特性促进了药物易于进入体腔并在体腔内滞留，包括膀胱和上尿路，形成了一个暂时的药物储存库，随着时间的推移，药物会分解，同时防止快速排泄，从而增加停留时间。RTGel利用尿液的生理流动，提供一种自然的排泄方式。我们相信RTGel当与活性药物一起配制时，可以提高治疗各种类型的尿路上皮癌和特殊癌症的疗效，而不会损害患者的安全性或干扰尿路中液体的自然流动。

杰尔米托

杰尔米托我们的小说是缓释的吗RTGel我们为治疗低级别UTUC而开发的基于丝裂霉素的配方。2020年4月15日，FDA批准了我们的新药申请(NDA)杰尔米托(丝裂霉素)用于肾盏盏溶液，以前称为UGN-101，用于治疗成人低级别UTUC。杰尔米托由丝裂霉素，一种公认的化疗药物和无菌水凝胶组成，使用我们专有的缓释RTGel技术它的设计目的是延长尿路组织对丝裂霉素的暴露时间，从而使肿瘤能够通过非手术手段治疗。的新产品独家经营权杰尔米托有效期至2023年4月15日，孤儿药物排他性至2027年4月15日，以及成分物质专利至2031年。美国保护Jelmyto的主要专利将于2031年1月20日到期。这些专利被列在FDA的橙色手册(具有治疗等效性评估的批准药物产品)中。

FDA评估了杰尔米托优先审查中的NDA，这是为可能代表在治疗严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善的药物保留的。杰尔米托还获得了FDA的突破疗法指定，该机构的成立是为了加快开发和审查针对严重或危及生命的疾病开发的药物，这些药物具有高度未得到满足的需求。

2020年6月，我们启动了我们的商业启动杰尔米托在美国。我们已经配备、培训和准备了一支面向客户的团队，其中包括在泌尿外科和肿瘤学方面拥有丰富经验的区域业务经理。这些地区的业务经理由七名地区业务经理领导。每个地区还另外有一到两名临床护士教育人员提供有关灌输的教育和培训，以及一名现场报销经理，以帮助确保适当患者的接触和报销。此外，我们的组织包括七名医学联络员，他们适当地与有兴趣了解更多关于UroGen的医生接触，杰尔米托和我们的技术，无论是面对面的还是虚拟的。我们面向客户的团队总共由大约80名代表组成。

我们致力于帮助患者访问杰尔米托。我们的市场准入团队已经为覆盖和报销奠定了基础，多次与付款人会面。大多数大型商业计划都有政策，覆盖超过1.5亿人的生活。除了报销和准入之外，我们还一直专注于确保无缝整合到医生实践中。我们已经实施了一些流程，以帮助杰尔米托为从业者和患者安全和无缝地进行准备和管理，包括与一家主要的国家药房签订协议，根据该协议，该药房在收到患者处方后，准备和分发杰尔米托以我们的名义掺和。2020年10月，发布了联邦医疗保险C代码杰尔米托。医疗保险和医疗补助服务中心为以下对象建立了永久的和特定于产品的J代码杰尔米托它于2021年1月1日生效，取代了C-Code。我们还启动了一个登记处，以捕获已经或将接受Jelmyto治疗的UTUC患者的数据并评估现实世界的结果。注册的目的是研究Jelmyto在美国的临床实践中的使用情况，并解决具体的临床问题。

UGN-102

我们正在评估UGN-102的安全性和有效性，UGN-102是我们的新型丝裂霉素缓释制剂，用于治疗低级别、中等风险的NMIBC。

2021年10月，我们报告了2b期Optima II试验的最终数据。这项单臂开放标签试验于2019年9月在美国和以色列的临床地点完成了63名患者的招募。患者接受每周六次UGN-102的治疗，并在最后一次滴注后四到六周进行CR(主要终点)评估。我们于2020年12月启动了ATLAS第三阶段试验，直到2021年11月，我们招募了患者参加这项试验，评估是否使用TURBT与治疗标准(TURBT)比较的UGN-102。与此同时，我们继续与FDA进行讨论，并在此对话的基础上设计了一项试验，以证明UGN-102的有效性和安全性。这项新的3期EnVision试验是一项单臂、多国、多中心研究，评估UGN-102作为低级别、中等风险NMIBC患者的主要化疗疗法的有效性和安全性。3期EnVision试验的设计类似于我们的2期Optima II试验，因为患者群体将具有相似的临床特征，接受相同的治疗方案，并接受相同的疗效和安全性评估以及定性随访。研究参与者将接受每周六次的UGN-102膀胱内注射。计划中的主要终点将在第一次滴注后三个月评估完全应答率，关键次要终点将评估在三个月评估中达到完全应答的患者的耐用性。

我们于2020年12月启动了ATLAS第三阶段试验，直到最近还在招募患者参加这项试验，评估是否使用TURBT的UGN-102与治疗标准的比较。与此同时，我们继续与FDA进行讨论，并在此对话的基础上设计了一项替代试验，以证明UGN-102的有效性和安全性。这项新的简化的3期enVision试验是一项单臂、多国、多中心的研究，评估UGN-102作为低级别、中等风险NMIBC患者的主要化疗疗法的有效性和安全性。这一新的3期EnVision试验的设计将类似于我们的2期Optima II试验，因为患者群体将具有相同的临床特征，接受相同的治疗方案，并接受相同的疗效和安全性评估以及定性随访，但终点不同。研究参与者将接受每周一次的6次UGN-102膀胱内注射。计划的主要终点是第一次滴注后三个月的完全应答率，关键的次要终点将是在三个月评估中达到完全应答的患者随时间推移的耐用性。

2022年2月，我们宣布启动3期enVision试验，预计将在90个地点招募约220名患者，预计2022年底完成登记。假设调查结果是肯定的，我们预计将在2024年提交UGN-102的保密协议。由于FDA接受了单一ARM方法，我们已经停止了第三阶段ATLAS研究的登记。然而，在登记停止时，任何签署知情同意书的患者都能够完成筛查，如果符合条件，则随机进入试验。3期ATLAS研究继续跟踪患者，这些患者的临床结果预计将在我们评估UGN-102作为治疗低级别、中等风险NMIBC的主要疗法时产生额外的安全性数据和其他见解。

我们还启动了一项3b期研究，目的是证明UGN-102是否可以由合格的家庭健康专业人员在家中使用，从而避免反复前往医疗保健场所进行灌输。正在进行的3b期研究中的患者将接受每周一次的UGN-102膀胱内注射。3b期研究的目标是在四个中心招募多达10名患者。最初的治疗访问将在调查现场进行，并将由合格的医生进行灌输。治疗访问将在患者家中进行2至6次，并由受过适当培训和合格的家庭健康专业人员进行灌输。研究的主要终点是治疗-紧急不良事件(TEAE)、严重TEAE、特别感兴趣的TEAE、中止家庭研究治疗以及实验室检查(血液学、血清化学和尿检)临床显著异常的发生率。我们相信，家庭灌输的简便性具有改变护理和促进替代治疗途径的潜力。

UGN-301

我们的免疫肿瘤研究计划包括UGN-301(Zalifrelimab)，一种抗CTLA-4抗体，我们打算将其作为多种潜在药物的联合治疗进行研究。UGN-301，一种免疫检查点抑制剂，是使用我们的专利提供的RTGel技术，旨在显著提高膀胱内治疗的有效性。

我们最初的非临床研究包括顺序使用TLR7激动剂UGN-201(咪喹莫特)和抗CTLA-4抗体UGN-301(扎利利单抗)作为高级别NMIBC的研究性治疗。Toll样受体是一种模式识别受体，最近的研究证实其在刺激先天免疫和获得性免疫中的重要性。Toll样受体能够感知受损组织释放的微生物成分和宿主来源的内源分子，在抵御入侵病原体方面发挥着关键作用。咪喹莫特在其局部配方中，被FDA批准用于几种适应症，包括浅表性基底细胞癌。UGN-201是一种咪喹莫特的液体配方，用于膀胱内给药，已被优化用于尿路给药。UGN-201不使用我们的RTGel技术。我们认为，UGN-201可能在释放的膀胱癌抗原存在的情况下引发获得性免疫反应，这可能转化为长期的获得性免疫反应。

我们的研发和许可协议

艾尔建/艾伯维协议

2016年10月，我们与艾尔建制药国际有限公司(“艾尔建”)签订了独家许可协议(“艾尔建/艾伯维协议”)，艾尔建是艾尔建的全资子公司，现为艾伯维公司的一部分。RTGel和梭状芽胞杆菌毒素包括肉毒杆菌。该许可证授予了对RTGel以及梭状芽胞杆菌毒素，包括单独使用肉毒杆菌或与某些其他活性成分联合使用，称为许可产品，这些产品被批准用于治疗不能使用抗胆碱药物或对抗胆碱药反应不充分的成年人膀胱过度活动(OAB)。

2017年10月，Allergan开始了治疗OAB的肉毒杆菌/RTGel的第二阶段临床试验，有可能从膀胱内多次注射肉毒杆菌演变为单次滴注新配方。2020年8月，我们宣布阿波罗二期试验没有达到主要终点。数据表明，这一结果可能是由于肉毒杆菌没有有效地渗透到尿路上皮。在过去的一年里，我们一直在与AbbVie讨论，以确定他们投资组合中的其他产品是否将与RTGel互补。基于这一审查，人们对追求组合产品的兴趣有限，因此，2021年11月，Allergan/AbbVie协议终止。

Agenus协议

2019年11月，我们与Agenus Inc.(“Agenus”)签订了一项许可协议。根据协议，Agenus向我们授予了独家的全球许可(不包括阿根廷、巴西、智利、哥伦比亚、秘鲁、委内瑞拉及其各自的领土和财产)，根据Agenus的知识产权，我们可以开发、制造、使用、销售、进口和以其他方式商业化含有Agenus的专利抗体AGEN1884的产品，用于通过膀胱内递送治疗尿道癌。AGEN1884是一种抗CTLA-4拮抗剂，AGEN1884目前正在被Agenus评估为治疗PD-1难治性患者的单一疗法，并与Agenus的抗PD-1抗体(AGEN2034)联合用于实体肿瘤。UGN-301是一种RTGelZalifrelimab(AGEN1884)，正处于高级别NMIBC的早期开发阶段。

MD安德森协议

基于我们进行的非临床研究，UGN-201联合抗CTLA-4拮抗剂对高级别NMIBC的潜在治疗显示出令人鼓舞的结果。2021年1月，我们宣布与MD Anderson签订了一项为期三年的战略研究合作协议，重点是顺序使用UGN-201和UGN-301作为高级别NMIBC的研究治疗。根据协议，MD Anderson和UroGen将在一个联合指导委员会的监督下，在非临床和临床研究的设计和实施方面进行合作。UroGen将提供资金、发展候选人和其他支持。

有关我们的研发和许可协议的更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的财务报表附注12。

新冠肺炎大流行的影响

如果与新冠肺炎变种相关的持续中断，可能会对我们正在进行和未来的临床试验、我们正在进行的商业发布和未来的商业化活动产生不利影响杰尔米托，以及我们进入资本市场的能力。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，截至2022年1月底，超过75%的美国人至少接种了一剂新冠肺炎疫苗，超过64%的人完全接种了疫苗。然而，随着情况的发展，特别是与变种的出现有关的情况，了解对患者和医院系统的潜在影响以及患者访问的能力将是重要的杰尔米托。在整个2021年，我们经历了手术中心和诊所的减少或有限，特别是在美国那些继续受到新冠肺炎严重影响的地区。虽然很难预测正在进行的新冠肺炎大流行(包括相关变种)对我们的业务和医疗行业的影响，但我们仍在继续监测新冠肺炎的不断发展情况，以及大流行和相关政府应对措施可能对我们的业务产生的潜在进一步影响。

经营成果的构成部分

收入

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们分别从产品销售中确认了4800万美元和1180万美元的收入。杰尔米托它是我们在2020年6月推出的。

收入成本

收入成本主要包括与制造、分销、仓储和准备有关的库存和相关成本杰尔米托。在获得FDA批准之前的一段时间内杰尔米托，我们确认了与制造杰尔米托作为研发费用。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括：

我们的所有研发费用都是按所发生的费用计算的。我们根据与代表我们进行和管理非临床研究和临床试验的研究机构和合同研究组织签订的合同所提供的服务来估算非临床研究和临床试验费用，这是基于他们实际发生的时间和费用。

我们通过监测试验或项目的状态以及从外部服务提供商收到的发票来累计提供服务时发生的费用。当实际成本已知时，我们调整应计项目。如果根据研发和合作协议，或有里程碑付款应支付给第三方，则里程碑付款义务将在实现里程碑结果时支出。

我们根据以色列第5754-1984号鼓励工业研究、开发和技术创新法(“研发法”)，从以色列的以色列创新局(“IIA”)--一个独立和公正的公共实体--为我们的一些发展项目提供了赠款。截至2021年12月31日，我们总共收到了210万美元的赠款。2020年1月12日，IIA批准了公司解除其对IIA的义务的请求，该义务涉及在2004年1月至2016年9月期间借给本公司的赠款。根据内审局的核准，扣除已经支付的特许权使用费后，支付总额为660万美元，已在2020年第一季度全额支付。更多信息见本报告所列合并财务报表附注18。

我们目前正专注于推进我们的候选产品，我们未来的研发费用将取决于它们的临床成功。随着我们继续开发我们的候选产品，并对我们的候选产品进行非临床研究和临床试验，研发费用将继续大幅增加，至少在未来几年内还会增加。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们认为，目前还不可能准确预测我们实现候选产品商业化所需的总费用。由于非临床和临床开发本身的不可预测性，我们无法确切地估计我们将产生的成本以及继续开发和批准我们的候选产品所需的时间表。临床和非临床开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。此外，我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，是否以及何时将达成此类安排，以及此类安排将在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。我们预计，随着临床项目的进展以及我们寻求启动更多候选产品的临床试验，我们的研究和开发费用在未来几年将会增加。我们还预计，随着我们有选择地寻找和开发更多的候选产品，研究和开发费用将会增加。

我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括但不限于以下因素：

此外，每种候选产品的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。我们将根据每个候选产品在科学和临床上的成功，以及对每个候选产品的商业潜力的评估，确定要追求哪些项目，以及为每个项目提供多少资金。

除杰尔米托，该产品已于2020年4月获得FDA批准，但我们尚未收到任何候选产品的批准。UGN-102仍处于临床开发阶段，我们的其他候选产品处于非临床开发阶段，这些努力的结果尚不确定。因此，我们无法估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际金额，也无法估计我们是否或何时可能实现盈利。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权或债务融资以及合作安排的组合来满足我们的现金需求。

与获得许可的产品和技术相关的许可费和开发里程碑付款，如果当时确定它们没有确定的未来替代用途，则计入已发生的费用。

销售和营销费用

到目前为止，销售和营销费用主要包括商业人员费用(包括基于股份的薪酬)以及与以下相关的商业化前和商业化活动杰尔米托，前身为UGN-101。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括人事费用(包括与董事、雇员和顾问有关的按股份计算的薪酬)。其他重大费用包括医疗服务、外部专业服务费用、设施费用、会计和审计服务、法律服务和其他咨询费。

关于预付远期债务的融资

预付远期债务融资包括与RTW交易相关的融资费用，定义见综合财务报表附注3。

利息和其他收入，净额

利息和其他收入净额主要包括利息收入、外汇净损失和银行佣金。

所得税

我们还没有在以色列产生应税收入。截至2021年12月31日，我们历史上发生了运营亏损，导致结转税收亏损总计约3.358亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生税收亏损，我们将能够无限期地将这些税收亏损结转到未来的纳税年度。因此，我们预计在充分利用我们的结转税收损失后获得应税收入之前，我们不会在以色列纳税。我们已就与该等结转亏损相关的递延税项资产提供全额估值准备。所得税支出还包括我们对不确定税收状况的估计，以及相关的利息和罚款。更多信息见合并财务报表附注16。

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表列出了我们在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的经营业绩。

收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度收入分别为4800万美元和1180万美元。3620万美元的增长反映了我们产品销售量的增加杰尔米托在2020年4月获得FDA批准后，于2020年6月开始商业发射。

收入成本

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，收入成本分别为520万美元和100万美元。在获得FDA批准之前的一段时间内杰尔米托，我们确认了与制造杰尔米托作为研发费用。我们预计这将在2023年第二季度继续影响收入成本，因为我们生产杰尔米托成本反映了制造的全部成本，以及我们在获得FDA批准之前消耗的库存。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的毛利率分别为89.3%及91.4%。

研究和开发费用

在截至2021年12月31日的一年中，研发费用增加了30万美元，从截至2020年12月31日的4730万美元增加到4760万美元。这一增长主要是由于2021年与2020年底启动的UGN-102第三阶段ATLAS研究有关的研发费用增加，但被前一年为解除我们对IIA的义务而一次性支付的660万美元所部分抵消，以及研发部门内部人员成本的下降。

销售和营销费用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，销售和营销费用分别为4760万美元和4650万美元。销售和营销费用增加110万美元，主要原因是与推出和商业化有关的外地销售人员费用增加杰尔米托.

一般和行政费用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政费用分别为3990万美元和4370万美元。一般和行政费用减少380万美元，主要是因为2021年咨询和人事费用减少。

关于预付远期债务的融资

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，与RTW协议结束相关的预付远期债务融资分别为1,730万美元和0美元。

利息和其他收入，净额

利息和其他收入，截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度净收入分别为20万美元和160万美元。减少140万美元的主要原因是我们的现金和现金等价物以及有价证券减少。

流动性与资本资源

截至2021年12月31日，我们拥有8980万美元的现金和现金等价物以及有价证券。超出当前需求的现金是根据我们的投资政策进行投资的，主要是为了流动性和保本，并主要以美元持有。根据我们的现金流预测，我们相信，我们现有的现金和现金等价物和有价证券，加上我们最近宣布的贷款协议(更多细节见综合财务报表附注19)，足以为我们至少未来12个月的计划运营提供资金。

截至2021年12月31日，我们主要通过公开发行股票、私募股权证券以及我们与RTW的融资安排为我们的业务提供资金。

在2020年第二季度，我们根据自动柜员机销售协议出售了700,000股普通股，总收益约为1,660万美元。扣除对考恩的销售佣金和其他发行费用后，我们获得的净收益约为1580万美元。根据自动柜员机销售协议，剩余的容量约为8340万美元。

2021年3月，我们与RTW签订了远期合同，根据该合同，RTW同意向我们提供7500万美元的预付现金，以支持启动杰尔米托和UGN-102的开发，我们同意向RTW提供基于全球年产品净销售额的分级未来付款杰尔米托和UGN-102，如果获得批准的话。2021年5月，在收到必要的监管批准后，我们从RTW收到了7500万美元的预付远期付款(扣除交易成本后的7240万美元)。截至2021年12月31日，向RTW支付和应付的金额为400万美元。

于2022年3月7日，吾等订立贷款协议，根据该协议，贷款人同意向借款人提供本金总额高达1亿美元的定期贷款，分两批提供资金：(I)A部分贷款于2022年3月预支7,500万美元(扣除交易成本后为7,260万美元)；及(Ii)B部分贷款2,500万美元将于借款人选择时预支，但须遵守惯常的倒置条件及可交付性，且在任何情况下不得迟于2022年12月31日。其他详情见合并财务报表附注19。

我们自成立以来一直亏损，运营现金流为负，截至2021年12月31日，我们累计亏损4.673亿美元。我们预计，在可合理预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们资本的主要用途是，我们预计将继续用于商业化活动、研究和开发费用，包括第三方临床研究和开发服务、实验室和相关用品、临床成本，包括制造成本、法律和其他监管费用以及一般和行政成本，部分被杰尔米托.

我们无法估计成功将任何经批准的产品商业化所需的实际金额，包括杰尔米托，或者我们是否或何时可能实现盈利。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权或债务融资以及合作安排的组合来满足我们的现金需求。我们不能保证我们将能够获得这些额外的资金，或者以我们满意的条件获得这些额外资金，并且这些资金将足以满足其需求。如果我们不能成功地获得足够的资金，这可能迫使我们推迟、限制或减少我们的产品开发、商业化努力或其他运营。.

现金流

下表列出了下列期间的重要现金来源和用途：

经营活动

在截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的净现金为8490万美元，而在截至2020年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为1.059亿美元。减少2,100万美元主要是由于我们的产品销售收入导致净亏损减少1,770万美元杰尔米托2021年期间，以及较低的与人事有关的费用和2020年期间向内部审计机构支付的款项。

投资活动

在截至2021年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金为410万美元，而在截至2020年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金为9320万美元。减少8,910万美元主要是由于有价证券的到期日减少，以及有价证券购买量比上一年有所增加。

融资活动

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为7230万美元，而在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1650万美元。增加5580万美元的主要原因是2021年从RTW交易获得的净收益为7240万美元，而2020年根据自动取款机销售协议从销售中获得的净收益为7240万美元。

.

资金和现金需求

我们目前和未来的资金和现金需求将取决于许多因素，其中包括：

因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。.

我们可以通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，任何额外证券的条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括进一步限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。此外，远期合同和贷款协议的条款限制了我们采取某些行动的能力，包括招致额外债务。

如果我们通过额外的合作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

有关与我们未来资金需求相关的风险的更多信息，请参阅“项目1.A--风险因素”。我们将需要额外的资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件或根本不能获得这笔资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发、商业化努力或其他运营。.

合同义务和承诺

2016年4月，本公司签署了2014年11月我们位于以色列的执行办公室的租赁协议附录，以增加租赁的办公空间并将租赁期延长至2019年。2019年3月，我们利用了协议延期选项，将租期再延长三年，至2022年8月。

2018年4月，我们在加利福尼亚州洛杉矶签订了一份新的办公室租赁协议。租赁开始日期为2018年7月10日，终止于2024年3月。2019年11月，我们转租了位于加利福尼亚州洛杉矶的办公室。租赁开始日期为2020年1月1日，终止于2024年3月。分租户行使了提前入住条款，于2019年11月底搬进了该房产。

此外，在2019年11月，我们签订了一份新的租赁协议，日期为2019年10月31日，用于购买新泽西州普林斯顿的一间办公室。起租日期为2019年11月29日，租期38个月。

截至2021年12月31日，根据我们的经营租赁，未来最低租赁付款的总义务为160万美元。有关进一步信息，请参阅合并财务报表附注10。

2022年3月7日，UroGen Pharma Ltd.、借款人和担保方不时与贷款人和抵押品代理订立贷款协议，根据该协议，贷款人同意向借款人提供本金总额高达1亿美元的定期贷款，分两批提供资金：(I)A批7,500万美元的贷款于2022年3月预付；(Ii)B批2,500万美元的贷款将在借款人选择时预支，但须受某些条件的限制，并须遵守通常的下调条件和交付金额，且在任何情况下不得迟于2022年12月31日。定期贷款将在A部分结算日(“到期日”)五周年时到期。定期贷款的利息为8.25%，外加3个月期LIBOR年利率，LIBOR下限为1.25%。如果伦敦银行同业拆息停止，则以纽约联邦储备银行公布的有抵押隔夜融资利率为基础的利率将取代基准利率，如贷款协议所述。利息每季度付息一次，拖欠。定期贷款的未偿还本金将在A部分成交日期的第17个季度周年之后开始分四个等额的季度本金付款。借款人在贷款协议项下的债务由UroGen Pharma Ltd.和另一担保人在完全和无条件的基础上提供担保，并以各自信贷方的几乎所有有形和无形资产和财产(包括知识产权)作为担保，但某些例外情况除外。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认的会计原则(“GAAP”)编制的。在编制这些财务报表时，我们需要作出估计、判断和假设，以影响报告期间报告的资产和负债额、截至资产负债表日期的或有资产和负债的披露以及报告期间的收入和支出。根据公认会计原则，我们根据历史经验及我们认为在作出该等估计时的情况下合理的其他各种假设作出估计。在不同的假设或条件下，实际结果可能与我们的估计和判断大不相同。我们根据情况、事实和经验的变化定期审查我们的估计。估计重大修订的影响(如有)自估计更改之日起前瞻性地反映在我们的财务报表中。

我们将我们的关键会计政策定义为那些在美国被普遍接受的会计原则，这些原则要求我们对不确定并可能对我们的财务状况和运营结果产生重大影响的事项做出主观估计和判断，以及我们应用这些原则的具体方式。虽然我们的重要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注3中有更全面的描述，但我们认为以下是编制财务报表时使用的关键会计政策。

收入

产品销售自杰尔米托在产品控制权已转移到客户时，通常在产品已交付给治疗医生时，根据ASC 606确认为收入。所有产品的销售杰尔米托都是通过我们与单一客户、第三方国家特产分销商的安排而得到认可的。确认的净收入包括管理层对回报的估计、支付给客户的对价、与批发采购成本与提供给最终消费者的合同价格之间的差额有关的退款、与340B药品定价计划有关的退款、医疗补助药品返点计划以及我们的自付援助计划，这些都是根据行业基准研究和我们的历史经验进行估计的。

研究与开发

研发成本于产生时计入成本，主要包括薪金成本、以股份为基础的薪酬开支、工资税及其他雇员福利、分包商及用于研发活动的材料，包括非临床研究、临床试验、其他制造成本及专业服务。他人为一个实体的研究和开发活动提供服务的费用，包括他人代表该实体进行的研究和开发的费用，应计入研究和开发费用，并在履行合同工作时计入费用。我们通过监测试验或项目的状态以及从外部服务提供商收到的发票来累计提供服务时发生的费用。当实际成本已知时，我们调整应计项目。如果根据研发安排或许可协议，或有里程碑付款应支付给第三方，则里程碑付款义务将在实现里程碑结果时支出。

无形资产的成本是指为某一特定研究和开发项目向他人购买的，并且在将来没有其他用途(用于其他研究和开发项目或其他方面)，因此没有单独的经济价值，在发生成本时被确认为研究和开发费用。

销售， 一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括人事费用(包括与董事、雇员和顾问有关的股份薪酬)。其他重大费用包括商业、医疗事务、外部专业服务费用、设施费用、会计和审计服务、法律服务和其他咨询费。销售、一般及行政成本于产生时计提，而我们就第三方提供的与上述开支相关的服务应计，方法是监察所提供服务的状况，并从其服务供应商收取估计，并在得知实际成本后调整其应计项目。

基于股份的薪酬

我们使用授予日期公允价值法将员工和董事的基于股份的支付奖励归类为股权奖励。以股份为基础的支付交易的公允价值确认为必要服务期内的费用，该服务期等于归属期间。期权的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定的。限制性股票单位(“RSU”)的公允价值等于本公司普通股于授出日的收市价。我们根据ASC主题718“补偿-股票补偿”对发生的没收进行说明。

我们选择确认只以连续服务为条件的奖励的补偿费用，这些奖励使用直线法进行分级归属时间表，并根据单一选项奖励方法对奖励进行估值。绩效奖励是在有可能达到绩效标准的必要服务期内支出的。

预付远期债务

根据RTW交易，我们获得资金支持继续推出杰尔米托和UGN的发展-102作为回报，未来的现金付款是基于杰尔米托和UGN-102,如果得到FDA的批准。根据RTW交易收到的净收益被确认为长期负债。负债的后续计量遵循ASC主题中定义的会计原则835-30,“利益归责”。关于预付远期债务的进一步讨论，见附注9。

所得税

该公司根据税前收入(如果有的话)和在其经营业务的各个司法管辖区(包括以色列和美国)可用的适用税率计提所得税。递延税金是使用资产负债法计算的。在资产负债法下，递延所得税资产和负债是根据资产和负债的财务报告和税基之间的差异确定的，并使用当前颁布的税率和法律进行计量。如果递延税项在可预见的将来更有可能无法实现，则确认估值备抵。

该公司在确认和衡量不确定的税务状况时遵循两步法。ASC 740-10-30-7得出结论认为可以确认特定的申请职位(即维持的可能性大于不可能性)后，要求使用基于累积概率概念的方法来衡量确认的福利金额。根据这一方法，所记录的利益金额代表在与完全了解所有相关信息的税务机关达成和解时可能实现的超过50%的最大税收优惠金额。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

内部休息率波动R是k

我们投资的一些证券存在市场风险，因为现行利率的变化可能会导致有价证券本金的波动。可能使我们面临严重集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。截至2021年12月31日，我们拥有8980万美元的现金、现金等价物和有价证券。我们主要将现金投资于货币市场账户，但有时也会投资于金融机构、公司、美国政府支持的机构和美国财政部的商业票据和债务工具。我们投资活动的主要目标是确保流动性和保本，同时最大限度地增加我们从有价证券获得的收入，而不会显著增加风险。我们已经制定了关于已批准投资和投资到期日的指导方针，旨在保持安全和流动性。如果利率在2021年12月31日发生10%的变化，这一变化不会对截至该日我们的现金和现金等价物的公允价值产生实质性影响。

通货膨胀风险

通货膨胀通常会通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。在截至2021年12月31日或2020年12月31日的年度内，通货膨胀对我们的业务、财务状况或运营结果没有实质性影响。

外币兑换风险

美元是我们的职能货币和报告货币。然而，我们的运营费用中有很大一部分是在NIS发生的。因此，我们面临的风险是，新谢克尔兑美元可能升值，或者，如果新谢克尔相对美元贬值，以色列的通货膨胀率可能会超过新谢克尔的贬值速度，或者这种贬值的时机可能会落后于以色列的通胀。在任何这种情况下，我们在以色列的行动的美元成本将增加，我们以美元计价的行动结果将受到不利影响。我们无法预测以色列的通货膨胀率或新谢克尔对美元的贬值速度(如果有的话)的未来趋势。例如，美元兑新谢克尔在2021年期间总共贬值了3.2%。如果我们在以色列的行动的美元成本增加，我们以美元衡量的行动结果将受到不利影响。如果我们不能有效地对冲未来的货币波动，我们的业务也可能受到不利影响。

我们目前不从事货币对冲活动，以减少这种货币敞口，但我们可能会在未来开始这样做。可能用于对冲未来风险的工具可能包括外币远期合约和掉期合约。这些工具可能被用来有选择地管理风险，但不能保证我们将完全免受重大外汇波动的影响。

项目8.财务报表和补充数据

UroGen制药有限公司

财务报表索引

独立注册会计师事务所报告

致UroGen Pharma Ltd.董事会和股东。

对财务报表的几点看法

本核数师已审核UroGen Pharma Ltd.及其附属公司(“贵公司”)于二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日的综合资产负债表，以及截至该日止年度的相关综合经营表及股东权益及现金流量表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至该日止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

预付远期协议--债务责任

如综合财务报表附注3及附注9所述，于2021年3月，本公司与RTW Investments(“RTW”)订立预付远期协议。根据RTW交易的条款，该公司获得了资金，以支持Jelmyto的继续推出和UGN-102的开发。作为对转移资金的回报，RTW有权根据Jelmyto的全球年产品净销售额总额获得分级的未来现金付款。2021年5月，在收到必要的监管批准后，公司从RTW收到了7500万美元的预付预付款(扣除交易成本后净额为7240万美元)，并确认了相关的预付远期债务负债。公司每向RTW支付一笔款项，就会根据预期未来付款的推定利率确认与预付远期债务融资有关的费用。管理层根据债务的当前账面价值和经修订的估计未来付款，在每个期间重新评估实际汇率。未来付款与以前估计数相比的变化计入当前和未来的融资费用。截至2021年12月31日，预付远期债务负债的账面价值为8,570万美元。

我们确定执行与预付远期协议债务责任相关的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是评估预付远期协议的会计和确定负债分类的重大审计工作。

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。除其他外，这些程序包括测试管理层确定预付远期协议会计的程序。测试管理层确定预付远期协议会计的程序包括(I)阅读预付远期协议；(Ii)评估管理层使用的会计分析的适当性；(Iii)评估预付远期协议的条款是否准确反映在会计分析中；以及(Iv)评估管理层确定预付远期债务负债分类的适当性。

/s/ 普华永道会计师事务所

弗洛拉姆公园，新泽西州

March 21, 2022

自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。

UROGEN制药有限公司

合并资产负债表

(单位为千，不包括份额)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

UROGEN制药有限公司

合并经营报表和全面亏损

(单位为千，不包括每股和每股金额)