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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格10-K

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委托文件编号：001-37939

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标记物治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(713) 400-6400

(电话号码)

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

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根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是◻  不是 ⌧

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第15(D)节第13节提交报告。是◻  不是 ⌧

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勾选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 ⌧不是◻

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ⌧不是◻

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司，还是新兴的成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。◻

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

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根据截至2021年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一天)在纳斯达克资本市场上公布的2.79美元的收盘价，截至2021年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一天)，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为美元164,300,000.

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注册人有83,078,675截至2022年3月1日已发行的普通股。

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引用成立为法团的文件

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注册人的委托书中关于注册人2022年股东年会的部分(“委托书”)将根据第14A条提交给证券交易委员会，不迟于注册人财政年度结束后120天，通过引用并入本10-K年度报告的第三部分。除非通过引用明确包含在本10-K表格年度报告中的信息，否则委托书不被视为作为本10-K表格年度报告的一部分提交。

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前瞻性陈述

本年度报告包含1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。前瞻性陈述主要载于第一部分第1项“业务”、第I部分第1A项“风险因素”和第2部分第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”，但也包含在本年度报告的其他部分。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。在某些情况下，你可以通过诸如“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“打算”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语来识别前瞻性陈述，这些术语或其他类似术语的否定。这些表述仅涉及截至本年度报告发布之日的情况，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述明示或暗示的未来结果、业绩或成就大不相同。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。本年度报告中的前瞻性陈述包括以下陈述：

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有关可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论，请参阅本年度报告中的“风险因素”。新冠肺炎疫情及其对我们的业务和全球经济的潜在影响可能会放大这些风险和不确定性。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。本年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至本年度报告日期的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展可能会导致我们的观点发生变化。然而，尽管我们可能选择在未来某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因，除非法律要求。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告日期之后的任何日期的观点。

您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用的文件，并将其作为证物完整地提交给本年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

在本报告中，凡提及(I)“我们”、“我们”、“我们”或“公司”，均指Marker Treateutics，Inc.及其全资子公司Marker Cell Treatment，Inc.和全资拥有GeneMax PharmPharmticals Canada Inc.的GeneMax PharmPharmticals，Inc.；(Ii)“美国证券交易委员会”指美国证券交易委员会；(Iii)“证券法”指美国1933年证券法，经修正；(四)《交易法》系指美国1934年证券交易法(5)除另有说明外，所有美元数额均指美元。

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三、

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，专门从事基于T细胞的新型免疫疗法和创新型多肽疫苗的开发和商业化，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤适应症。我们从我们的多TAA特异性T细胞技术中开发出我们的主要候选产品，该技术基于制造识别多种肿瘤相关抗原(TAA)的非工程肿瘤特异性T细胞。多TAA特异性T细胞能够识别多种肿瘤靶点，产生广谱的抗肿瘤活性。当注入癌症患者体内时，多TAA特异性T细胞被设计成杀死表达TAA靶点的癌细胞，并可能招募患者的免疫系统参与癌症杀伤过程。

2018年3月，我们从贝勒医学院(BCM)获得了针对多TAA特异性T细胞疗法的基础技术许可。BCM已经在七项探索性临床试验中使用了这种疗法。在这些研究中，BCM治疗了150多名患有各种癌症适应症的患者，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、乳腺癌和各种肉瘤。在这些研究中，BCM看到了临床益处的证据，与其他细胞疗法相比，输注细胞表位扩散的扩大，以及毒性的降低。

作为我们的MultiTAA特异性T细胞计划的一部分，我们正在推出三种候选产品，用于：

由于我们不对我们的多TAA特异性T细胞疗法进行基因工程，我们认为我们的候选产品优于使用嵌合抗原受体或CAR-T进行工程的T细胞，原因包括：

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出于这些原因，我们相信我们的基于内源性T细胞受体的疗法可能会为液体和固体肿瘤患者提供有意义的临床益处和安全性。我们还在开发基于多肽的创新免疫治疗性疫苗，用于治疗转移性实体瘤。

我们认为，我们制造工艺的简单性允许进行额外的修改，以扩大MultiTAA特异性T细胞对癌症靶点的识别。例如，我们目前正在分析12抗原多TAA特异性T细胞疗法的可能性，并评估我们的多TAA特异性T细胞产品联合治疗的可能性。

通过建立一个经过充分验证的制造工厂，我们已经将自己定位为完全控制我们的研发和临床制造需求。我们认为，这具有使我们有别于竞争对手的关键优势，特别是因为我们对合同制造组织的依赖较少，这些组织成本较高，而且往往交货期长，熟练劳动力短缺，客户积压。

MT-401治疗移植后急性髓系白血病

我们正在将移植后AML作为我们第一个由公司赞助的多TAA特异性T细胞计划的主要适应症。

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我们向FDA提交了一项研究中的新药或IND申请，以进行多TAA特异性T细胞治疗的第二阶段临床试验，我们称之为MT-401(泽登罗素)，用于佐剂和活动期疾病环境下的异基因HSCT后AML患者。在这项多中心试验中，目前的剂量为每两周1亿个细胞，共三次。在辅助治疗环境中，患者将在移植后大约90天被随机分为多TAA特异性T细胞疗法或标准护理(观察)组，而活动性疾病患者将作为单臂组的一部分，在移植后复发后接受MT-401治疗。

我们已于2021年6月完成了试验的安全引入部分，并招募了6名活动期疾病患者：1名可测量残留病(MRD)阳性患者和5名坦率复发患者。

治疗急性髓系白血病的现成MT-401(MT-401-OTS)

我们打算通过开发MT-401-OTS来扩大我们的AML计划，MT-401-OTS是一种可扩展的现成候选产品，有可能在三天内为患者提供治疗。我们打算让患者使用基于人类白细胞抗原配型的“银行”产品。我们相信我们的现成平台具有很高的可扩展性，一个捐赠者有潜力提供100多种患者产品。我们用于治疗AML的MT-401的开放式IND包括批准一个现成的计划。我们正在开发我们的患者细胞库库存，预计将在2023年为第一名患者提供剂量。我们希望将我们现成的平台扩展到其他血液恶性肿瘤和实体瘤的临床试验中。

MT-601治疗胰腺癌

我们报道了BCM正在进行的针对五个TAA的多TAA特异性T细胞治疗胰腺癌正在进行的1/2期临床试验(TACTOPS)的中期数据。在这项试验中，我们观察到了临床益处，13名患者中有4名(31%)在一线无法切除或转移的胰腺癌中表现出客观反应，这与试验中肿瘤切除组患者外周血和肿瘤活检样本中的肿瘤反应性T细胞输注后检测有关。这些T细胞对靶向抗原和非靶向TAA都表现出活性，表明诱导了抗原扩散。到目前为止，我们在这项试验中没有观察到任何细胞因子释放综合征或神经毒性。

我们最近开始在胰腺癌中开发多TAA特异性T细胞，其产品与MT-401相比增加了两种抗原，我们称之为MT-601，开始剂量水平与TACTOPS研究中使用的类似。MT-601是一种针对胰腺癌中高表达的六种肿瘤相关抗原的多TAA特异性T细胞产品。2022年1月，FDA批准MT-601为治疗胰腺癌患者的孤儿药物。我们计划提交一份

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IND于2022年向FDA申请于2023年启动一项针对局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的1期多中心临床试验，以评估MT-601与一线化疗相结合的安全性和临床疗效。我们预计总共招募约40名患者，并预计这项试验将包括抗原/剂量升级部分和随后的剂量扩大部分，每4周提供2000万-1亿个细胞，最多6剂。

MT-601治疗淋巴瘤

我们还在开发MT-601用于治疗淋巴瘤，我们计划在2022年向FDA提交一份IND，以便在2023年启动一期临床试验。

多TAA特异性T细胞治疗的临床新进展

我们还在评估治疗乳腺癌的第二阶段临床试验和治疗急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤的第一阶段临床试验中的多TAA特异性T细胞疗法，所有这些都由BCM进行。截至2021年6月，在血液学和实体肿瘤适应症的临床试验中登记的所有患者总体上对MultiTAA特异性T细胞疗法的耐受性良好，没有发生与CAR-T疗法经常相关的细胞因子释放综合征或神经毒性事件。我们正在进行的临床试验也可能受到新冠肺炎大流行和任何新的新冠肺炎变异株的出现的影响。根据我们在AML、胰腺癌、淋巴瘤、ALL和MM的临床试验中的观察，我们认为，针对MultiTAA的T细胞疗法有可能介导有意义的抗肿瘤效果，以及显著的体内T细胞扩增。我们可能会启动额外的临床试验，调查移植后AML患者的其他适应症，而不是我们计划的第二阶段试验。

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管道

我们的临床阶段流水线，包括BCM和其他合作伙伴正在进行的临床试验，阐述如下：

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临床计划更新

MT-401(赛登乐克)治疗移植后急性髓系白血病第二期临床试验的初步安全导入结果

2022年2月，我们宣布了MT-401第二阶段临床试验的安全引入部分的初步结果。三名患者服用由第一阶段试验中使用的遗留试剂生产的MT-401，三名患者服用由替代供应商的新试剂生产的MT-401。我们预计将使用该供应商进行MT-401的临床和商业生产。我们于2021年6月完成了试验的安全引入部分。

这项安全研究纳入了6名活动性疾病患者：1名MRD阳性患者和5名复发患者。安全导入的初步结果如下：

我们于2021年7月启动了第二阶段试验的其余部分，并已完成了大约20名患者的登记，我们预计将在2022年第二季度报告试验中活跃的疾病部分的结果。

我们的战略

我们的MultiTAA特异性T细胞旨在通过增加患者体内自然产生的致癌T细胞的多样性和数量来增强非工程T细胞发现和杀死癌症的能力。

我们的目标是成为治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的变革性免疫疗法的开发和商业化的领先者。我们正在利用MultiTAA特异性T细胞平台开发一系列高度差异化的T细胞疗法，我们认为该平台有可能显著颠覆当前的细胞治疗格局，同时大幅提高癌症患者的存活率和生活质量。

我们战略的主要内容包括：

·     加快我们的主要候选产品的临床开发、监管批准和商业化。

根据在BCM进行的针对多TAA的T细胞疗法的第一阶段临床试验结果，我们计划将我们的主要候选产品推进到第二阶段临床试验，并促进公司赞助的临床试验的启动。我们正在将移植后的急性髓细胞白血病作为多TAA特异性T细胞计划的主要适应症。我们于2021年6月完成了移植后急性髓细胞白血病第二阶段试验的安全引入部分，并于2021年7月启动了第二阶段试验的剩余部分。

我们计划根据新出现的数据，在其他肿瘤类型上启动未来的额外临床试验。我们目前在德克萨斯州休斯敦的良好制造实践或cGMP制造设施已全面投入运营，以支持我们的临床制造。在我们的新工厂投入运营之前，临床产品的制造是在BCM的GMP细胞制造工厂进行的。

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·     继续与我们的合作伙伴合作，增加我们的内部研究和开发活动，以改进和开发采用细胞治疗技术。

我们是与BCM战略联盟的一员，根据这一联盟，我们将在BCM赞助选定的研究，以支持我们的技术。与这一战略联盟相结合，BCM将对我们的候选产品进行精选的第一阶段和第二阶段临床试验。如果这些早期临床试验的数据是积极的，我们将考虑这种疗法作为新产品候选产品的治疗和商业潜力。

此外，我们计划使用BCM设施和我们公司的实验室来支持我们候选产品的第二阶段临床试验所需的过程开发。我们已经并计划继续投资于我们自己的研发和化学、制造和控制(CMC)能力，以增强我们进行工艺开发的能力，以优化我们的制造工艺、产品质量和商业可扩展性。例如，我们开发并正在实施一种新的为期9天的多TAA特异性T细胞制造工艺，用于我们目前的2期急性髓细胞白血病试验以及未来的临床试验，使用的是针对患者的制造方法。与BCM第一阶段和第二阶段试验(36天制造时间)以及目前的AML试验(20天制造时间)中使用的工艺相比，新的制造工艺标志着更多的制造改进。新的9天制造工艺提高了抗原的特异性和多样性，这与体外抗肿瘤活性具有很强的线性相关性。新工艺生产的患者产品的效力是原来的四倍，有可能极大地提高肿瘤杀伤力。

·     投资我们的平台，最大限度地为癌症患者带来有益的结果。

我们计划通过增加和/或定制我们的目标抗原来探索新的产品机会，以扩大MultiTAA特异性T细胞产品有效的适应症，包括实体瘤或其他血液系统恶性肿瘤。此外，我们的研究和开发工作可能包括探索不同剂量和/或频率的剂量以及这些因素与潜在治疗益处的关系。

·     利用我们与我们的创始机构、科学创始人和其他科学顾问的关系。

我们世界知名的科学创始人和科学顾问为免疫肿瘤学领域的重大发现做出了开创性的贡献，并在肿瘤学、免疫学和细胞治疗方面拥有丰富的经验。我们打算在很大程度上利用我们的科学创始人和顾问的知识、经验和建议，以及BCM、梅奥基金会和我们的其他主要机构合作伙伴的机构专业知识，通过临床和商业化来推动我们的疗法。

我们正在评估多肽疫苗治疗产品和计划，以确定未来的战略和我们的资源的适当分配，以最好地实现股东价值最大化。结合这一评估过程，我们可能会淡化或终止某些疫苗治疗产品或计划。这种战略审查和评估是我们正在进行的行动的优先事项和重要组成部分。

癌症免疫治疗的背景和历史

尽管治疗方案取得了进展，但癌症仍然是发达国家的主要死亡原因之一。从历史上看，癌症治疗一直局限于手术、放疗和化疗。最近，对免疫系统在癌症监测中作用的了解取得了进展，导致免疫治疗成为一种重要的治疗方法。癌症免疫治疗始于非特异性激活免疫系统的治疗，疗效有限和/或显著毒性。相比之下，新的免疫疗法激活了特定的、有效的免疫细胞，从而提高了安全性和有效性。在免疫疗法类别中，治疗包括疫苗、细胞因子疗法、抗体疗法和过继细胞疗法。

1996年，达纳·利奇博士、马修·克鲁梅尔博士和詹姆斯·艾利森博士报告说，阻断CTLA-4的单抗或单抗可以在动物模型中治疗肿瘤。随后，针对CTLA-4和PD-1的单抗被称为免疫检查点抑制物，或ICIS。免疫检查点是癌细胞抑制或降低人体对癌症的免疫反应的一种手段。通过干扰这些隐形机制，ICIS已经显示出激活T细胞、缩小肿瘤和提高患者存活率的能力。最近来自检查点抑制剂如ipilimumab、nivolumab和pembrolizumab的临床数据证实了这种方法的有效性和T细胞作为有希望的癌症治疗工具的重要性。

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尽管取得了许多进展，但在癌症治疗方面仍有大量未得到满足的需求。我们相信，使用人类细胞作为一种治疗方式来重新启动免疫系统将是癌症治疗的下一个重大进展。这些细胞疗法可能会避免与当前治疗相关的长期副作用，并且无论患者经历过哪种类型的治疗，都有可能有效。

T细胞治疗概述

过继细胞移植领域目前主要由CAR和TCR工程T细胞组成，并已从基础免疫学原理发展成为一种改变范式的临床免疫疗法。T细胞治疗已经发展成为免疫治疗中最有前途的分支之一。T细胞免疫疗法包括将T细胞注入患者体内。用于免疫治疗的免疫细胞既可以从患者身上采集(自体)，也可以从捐赠者身上采集(同种异体)。这些细胞被回收，并进行基因改造以表达肿瘤特异性CARS或TCR，或者用特定的抗原刺激。然后培养细胞以进行增殖，并将增殖的细胞注入患者体内。一旦输注，这些细胞就可以靶向并清除癌细胞。与无法区分健康和恶性细胞的化疗不同，免疫治疗产生的T细胞可以选择性地攻击表达靶抗原的癌细胞。这导致了更有效的治疗平台，副作用更少。其中一些注入的T细胞可能会长时间留在体内，提供免疫记忆，从而导致更长时间和更持久的反应。

TCR和CARS具有不同的信号特性和抗原敏感性。TCR识别细胞内或细胞表面表达的蛋白质中的多肽片段，这些蛋白质通过主要的组织相容性复合体分子呈现给T细胞。汽车被编程为识别特定的细胞表面蛋白。因为CARS是针对单一抗原的，或者更准确地说是单一抗原内的单一表位，所以它们的聚焦范围非常窄，并且有局限性。当将CAR-T细胞产品应用于异种疾病的特定抗原时，CAR-T细胞可能会留下不表达靶抗原的肿瘤细胞，这可能会由于免疫逃逸而导致肿瘤复发。

我们的方法是通过依赖天然的T细胞受体来避免基因工程，这种受体经过数百万年的进化，为T细胞提供了识别和杀死癌细胞的精妙能力。天然T细胞受体的使用是我们多功能免疫疗法的基础，该疗法旨在提供一种针对多种肿瘤抗原的低成本、无毒的策略，并导致持久的反应。这一过程需要从患者(自体)或患者的造血干细胞捐赠者(异体)中扩增肿瘤特异性T细胞。这是通过以下方式实现的体外培养分别与患者(或供者)外周血单核细胞或PBMC共同培养患者或供者的抗原提呈细胞的操作。作为抗原的来源，我们使用重叠的多肽库，跨越几个免疫原靶抗原中的每一个，这些抗原通常与某些类型的癌症相关。这些多肽至少有15个氨基酸，由大约11个氨基酸重叠，跨越每个靶抗原的整个长度。这种典型的多肽足迹允许我们诱导两种CD4⁺(帮助者)和CD8⁺(细胞毒性)T细胞。在制造之后，这些细胞被冷冻并储存起来，供以后输注。一旦注入，T细胞的自然特性就会占据主导地位，T细胞会大量繁殖，形成一支T细胞大军，杀死目标癌细胞。

在我们的临床试验中，我们观察到了“表位扩散”的证据，这表明多TAA特异性T细胞疗法正在诱导患者自身T细胞的增强反应(除了输注产品靶向的抗原外，还对一组扩大的肿瘤相关抗原具有特异性)。相关分析表明，在输液后的几个月里，内源性T细胞扩张，而不是输注产品中存在的T细胞。这种现象，也被称为“抗原扩散”，对于患者产生深刻而持久的反应具有潜在的重要意义，因为它能够杀死那些不表达我们治疗最初靶向的任何抗原的肿瘤，并且可能是由于缺乏淋巴耗竭，从而允许招募内源性免疫系统来进行抗肿瘤活动。

多TAA特异性T细胞疗法

与BCM合作，我们正在通过临床开发推进三种针对多TAA的T细胞疗法：

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虽然用于刺激的血液来源和抗原在自体疗法、异体疗法和现成疗法中有所不同，但每种产品的制造工艺都是相同的。

癌症在抗原的表达上是异质性的。肿瘤通常由表达不同抗原的单个癌细胞组成，这些抗原中的每一种都可能以不同的水平存在，并可能随着时间的推移而变化。仅针对单一抗原的治疗方法容易受到进化逃逸机制的影响。

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虽然单一抗原特异性治疗可以消除所有表达靶抗原的肿瘤细胞，但不表达该抗原的残留肿瘤细胞可能会存活和扩张。此外，肿瘤细胞还可能下调或突变靶向抗原，从而使T细胞治疗变得不可见。这两种现象都会产生一种不受该疗法影响的转化肿瘤。这个过程被称为抗原阴性的肿瘤逃逸。

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我们对肿瘤异质性问题的解决方案是开发同时攻击多个肿瘤表达的抗原的T细胞产品，从而实现更完整的初始肿瘤靶向，从而最大限度地减少癌症随后参与逃逸机制的机会。值得注意的是，数据表明，这一策略可能负责从患者自身的免疫系统中招募和激活独特的癌症杀伤细胞，以参与癌症根除，进一步降低肿瘤细胞逃逸的可能性。

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我们相信，我们专有的针对MultiTAA的T细胞平台可能比目前的CAR和TCR工程细胞治疗方法具有显著的优势。与目前的基因修饰T细胞疗法相比，针对多TAA的候选T细胞产品具有以下特点：

·在多种癌症适应症的早期临床试验中观察到的临床益处。

根据我们在AML、胰腺癌、淋巴瘤、ALL和MM的临床试验中的观察，我们认为，针对MultiTAA的T细胞疗法有可能介导有意义的抗肿瘤效果，以及显著的体内T细胞扩增。例如，在BCM的淋巴瘤1期临床试验中，15名可评估的活动性疾病患者中有6人完全缓解或CRS。值得注意的是，没有一名CR患者随后因疾病复发，而在报道的CAR-T研究中，通常有30%或更多的CR患者在一年内复发。到目前为止，在这项试验的患者结果中，观察到的治疗反应似乎是高度持久的，一些患者超过五年没有复发。

·非基因修饰。

与基于CAR和TCR的方法不同，我们的针对MultiTAA的T细胞疗法不需要对T细胞进行基因改造，这是一个昂贵而复杂的过程，使患者产品的制造显著复杂化。我们相信，我们的多TAA特异性T细胞疗法的制造成本只有基因修饰T细胞产品的一小部分，而且制造的复杂性大大降低。

·在输液前不需要淋巴耗尽。

与CAR-T疗法不同的是，CAR-T疗法需要去除患者现有的T细胞，以便它们不会与输注疗法竞争，而MultiTAA特异性T细胞疗法利用T细胞的天然能力来靶向癌症，并且不需要在输注之前去除淋巴。

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·不良事件发生率低。

截至2022年1月，在血液学和实体肿瘤适应症的临床试验中登记的所有患者普遍对多TAA特异性T细胞疗法耐受性良好，没有细胞因子释放综合征或神经毒性的发生。这似乎比发表的CD19 CAR-T研究更有利，这些研究与实质性的耐受性问题有关，包括一项1期试验，在该试验中，95%的患者在治疗期间出现了3级或更高的不良事件。

·似乎推动了内源性免疫反应。

在我们的临床试验中，我们观察到在接受治疗的患者中有“表位扩散”的证据，这意味着多TAA特异性T细胞疗法可能会诱导患者自身T细胞的增强反应(除了输注产品所针对的靶向外，还对一组扩大的肿瘤相关抗原具有特异性)。相关分析表明，在输液后的几个月里，内源性T细胞扩张，而不是输注产品中存在的T细胞。这种现象，也被称为“抗原扩散”，对于患者产生深刻而持久的反应具有潜在的重要意义，因为它能够杀死那些不表达我们最初治疗目标的任何抗原的肿瘤，并且可能是由于缺乏淋巴耗竭，从而允许招募内源性免疫系统来进行抗肿瘤活动。

·能够解决广泛的癌细胞问题。

虽然CAR-T和TCR疗法通常针对单个表位，但我们的制造工艺选择了对来自几个靶标抗原的多个多肽具有特异性的T细胞。对我们产品的深度基因测序显示，典型的患者剂量通常由大约4,000个独特的T细胞克隆类型组成，其中一些克隆针对多达5种不同的肿瘤相关抗原。这五个抗原靶点可以被非常广泛的T细胞识别，我们相信这有助于强大地杀灭靶向癌细胞。

公司赞助的多TAA特异性T细胞疗法的临床开发

MT-401治疗移植后急性髓系白血病

在我们IND的辅助和活动疾病环境下，我们正在对异基因HSCT后AML患者进行2期临床试验，在中期分析结果出来之前，这项试验可能成为关键。在这项多中心试验中，目前的剂量为每两周1亿个细胞，共三次。在辅助剂设置中，患者将在移植后大约90天被随机分配到MT-401或标准护理(观察)，而活动性疾病患者将作为单臂组的一部分，在移植后复发后接受MT-401治疗。

我们在2021年6月完成了试验的安全引入部分，共招募了6名患者。三名患者服用使用第一阶段试验中使用的遗留试剂生产的MT-401，三名患者服用使用替代供应商试剂生产的MT-401。我们预计将利用该供应商提供MT-401的临床和商业供应。

这项安全研究纳入了6名活动性疾病患者：1名MRD阳性患者和5名复发患者。安全导入的初步结果如下：

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在完成安全引入部分后，我们于2021年7月启动了第二阶段试验的剩余部分，我们打算在大约20个移植中心招募180名患者。第一组将由120名辅助性(无疾病)患者组成，主要终点是随机接受MT-401治疗的患者与对照组的无复发生存期。第二组将由60名活动性疾病患者组成，他们的主要终点是完全缓解，完全缓解的持续时间也是如此。我们已经完成了大约20名患者的登记，我们预计将在2022年第二季度报告试验中活跃的疾病部分的结果。

MT-601治疗胰腺癌

我们正在开发MT-601用于治疗胰腺癌。MT-601是一种针对胰腺癌中高表达的六种肿瘤相关抗原的多TAA特异性T细胞产品。2022年1月，FDA批准MT-601为治疗胰腺癌患者的孤儿药物。我们计划在2022年向FDA提交一份IND，以在2023年启动一项治疗局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的第一阶段多中心临床试验，以评估MT-601与一线化疗联合使用的安全性和初步疗效。我们预计总共招募约40名患者，并预计这项试验将包括抗原/剂量升级部分和随后的剂量扩大部分，每4周提供2000万至1亿细胞的剂量，最多6剂。

MT-601治疗淋巴瘤

我们还在开发MT-601用于治疗淋巴瘤，我们计划在2022年向FDA提交一份IND，以便在2023年启动一期临床试验。

现成平台

我们打算通过开发MT-401-OTS来扩展我们的AML计划，MT-401-OTS是一种可扩展的现成候选产品，有可能在三天内将患者匹配到治疗。我们打算让患者使用基于人类白细胞抗原配型的“银行”产品。我们相信我们的现成平台具有很高的可扩展性，一个捐赠者有潜力提供100多种患者产品。我们用于治疗AML的MT-401的开放式IND包括批准一个现成的计划。我们正在开发我们的患者细胞库库存，预计将在2023年为第一名患者提供剂量。我们希望将我们现成的平台扩展到其他血液恶性肿瘤和实体瘤的临床试验中。

我国多TAA特异性T细胞治疗的临床研究进展

根据我们的战略联盟，BCM正在进行以下临床试验。如果这些早期临床试验的数据是积极的，我们将考虑这种疗法作为新产品候选产品的治疗和商业潜力。在每一项试验中，相关研究都显示了多TAA特异性T细胞的显著扩张，以及多TAA特异性T细胞疗法没有针对的肿瘤相关抗原的内源性T细胞的扩张而抗原表位扩散的重要证据。

急性髓系白血病

我们正在继续开发MT-401用于治疗移植后AML，作为多TAA特异性T细胞计划的主要适应症。目前，对移植后AML患者的可用治疗是有限的，包括供者淋巴细胞输注，这种方法有大约15%的总应答率，但有30%到50%的风险发生严重的移植物抗宿主疾病。接受异基因造血干细胞移植的患者的五年死亡率超过50%，移植后复发的患者的生存预期约为4.5个月。

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BCM最近完成了用于治疗移植后AML患者的MultiTAA特异性T细胞疗法的AML/MDS第一阶段临床试验。在这项试验中，我们治疗了移植后病情缓解和疾病活跃的患者。正如Lulla等人在2021年发表的一份出版物中所报道的那样。如下所示，在辅助性疾病环境中的17名患者中，有11名在接受异基因造血干细胞移植后接受了多TAA特异性T细胞治疗，但从未复发[中位数LFS在1.9年的中位数随访中未达到]，15名患者中有11名(两名患者分别在两次不同的缓解期间接受治疗)仍然存活(估计两年总存活率为77%)，中位随访时间为1.9年，与风险匹配的AML/MDS患者HSCT后的HSCT结果相比，这一结果更好[中位LFS为9至15个月，两年生存概率为42%].

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此外，8名患者接受了HSCT后对抢救治疗有抵抗力的活动性疾病的治疗，中位数为之前的5条治疗路线(范围：4至10条)。8名患者中有1名来自辅助组，2名患者参加了两次试验，但所有3名患者都患有活动期AML，在首次输注多TAA特异性T细胞后，未能通过另一条挽救治疗路线。如下所示，8名患者中有2名患者达到了客观缓解，1名完全缓解，1名部分缓解，6名患者继续病情稳定。

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在这项试验中，多TAA特异性T细胞疗法耐受性良好，没有药物相关的严重不良反应，也没有大于2级移植物抗宿主病的病例。与治疗相关的最大程度不良事件出现在辅助病组中的一名患者，该患者可能有与药物有关的肝酶3级升高，但接受了泼尼松治疗，完全缓解。在停止治疗和接受地西他滨治疗后，患者复发，后来重新进入活动期疾病组的试验，进入CR 13个月，存活2.5年。

胰腺癌

我们正在开发MT-601，用于治疗晚期无法切除的胰腺癌。2020年5月，我们报告了BCM正在进行的针对多TAA特异性T细胞疗法治疗胰腺癌的1/2期临床试验的中期数据。在这项试验中，BCM计划在三个方面招募大约45名晚期或边缘可切除胰腺癌患者：A组，包括对标准一线化疗有反应的无法切除/转移性疾病的患者；B组，包括进展性疾病或治疗不耐受的患者；以及C组，包括手术可切除疾病的患者。共有31名患者接受了多TAA特异性T细胞治疗：A组13例，B组10例，C组8例。

总体而言，我们观察到了与输注后患者外周血(A、B和C组)和肿瘤活检样本(C组)中肿瘤反应性T细胞的检测相关的临床益处。T细胞对靶向抗原和非靶向TAA(包括MAGE-A2B和AFP)都表现出活性，表明诱导了抗原/表位的扩散。到目前为止，在试验的任何一组中都没有观察到细胞因子释放综合征或神经毒性。

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臂A

ARM A旨在评估将多TAA特异性T细胞疗法作为胰腺癌患者一线治疗的一部分的安全性和潜在有效性。化疗反应组中的这些患者已经或将完成至少三个月的标准治疗化疗(吉西他滨/NAB-紫杉醇或FOLFIRINOX)，这段时间通常对化疗有反应，然后在化疗的同时接受最多六次多TAA特异性T细胞治疗。

对于13名患者中的12名，为所有六个计划剂量产生了足够的细胞；其余患者有两个剂量可用。

在对治疗有反应的患者中，观察到输注的MultiTAA特异性T细胞治疗显著扩大，同时广泛的表位扩散，与其他肿瘤特异性抗原特异的内源性T细胞显著扩大。

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臂B

ARM B旨在评估多TAA特异性T细胞疗法作为一线化疗失败患者的二线治疗的使用。在这种化疗难治的手臂中，患者要么没有资格接受化疗，要么已经在化疗方面取得了进展，并已经或正在接受多达6剂的多TAA特异性T细胞疗法作为单一疗法。下图描绘了对B组10名可评估患者的最佳临床评估：

在临床病情稳定的患者中，可以观察到输注多TAA特异性T细胞疗法的显著扩张，以及广泛的表位扩散，以及针对其他肿瘤特异性抗原的内源性T细胞的显著扩张。

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C臂

ARM C用于评估T细胞的渗透和扩增。这些临界性手术可切除疾病的患者在化疗、放射治疗或联合治疗之后和手术切除前接受或将接受一剂针对多TAA的T细胞治疗，并在手术后再接受最多五剂的T细胞治疗。在可评价为ARM C的患者中，通过对切除的肿瘤进行相关分析，可检测到有意义的多TAA特异性T细胞，并观察到输注的多TAA特异性T细胞显著扩张，伴随着广泛的表位扩散，与其他肿瘤特异性抗原特异的内源性T细胞显著扩张。如下所示，对于接受C组治疗的6名患者，C组中有3名患者仍在试验中，而3名患者有疾病复发：

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淋巴瘤

BCM目前正在评估多TAA特异性T细胞疗法，该疗法正在进行一期临床试验，用于治疗淋巴瘤患者。共有32名患者接受了两次指定方案的多TAA特异性T细胞输注，其中14名患者患有霍奇金淋巴瘤，18名患者患有侵袭性非霍奇金淋巴瘤，[弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)12例，套细胞淋巴瘤(MCL)2例，T细胞淋巴瘤3例，混合性淋巴瘤(HL和DLBCL)1例。].

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Vasileiou等人在最近的一篇文章中报道，BCM治疗了15名活动期疾病患者，我们称之为活动期淋巴瘤组，所有这些患者都在输液后三个月以上完成了随访期。这些患者接受了大量的预先治疗，平均而言，对于HL患者，未能通过之前五种治疗方案的中位数(范围为4至8)，对于非霍奇金淋巴瘤患者，未通过的中位数为先前的3种治疗方案(范围为3至4)。如下图所示，在活动性淋巴瘤组中，6名患者进入CR，9名患者病情稳定。CR组患者均未复发，除1例CR患者死于非相关性肺炎外，其余患者在接受多TAA特异性T细胞治疗后的CR持续时间介于两年至五年以上。所有进入CR的6名患者的反应与输注的T细胞的扩大以及广泛基础的抗原跨许多肿瘤相关抗原的诱导有关。

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我们还治疗了17名缓解期患者，其中包括一名在复发后再次接受治疗的患者，我们称之为佐剂淋巴瘤组。与活动性淋巴瘤组一样，这些患者接受了大量的预治疗，其中7名HL患者接受了4个先前治疗路线的中位数(范围3至5)，10名NHL患者接受了3个先前治疗路线的中位数(范围1至5)。如下图所示，在辅助淋巴瘤组，17名患者全部进入CR，其中14名患者持续完全缓解(CCR)，没有复发。答复的时间从大约九个月到五年多不等。

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在两个治疗组中，多TAA特异性T细胞疗法耐受性良好，没有药物相关的严重不良反应，这表明多TAA特异性T细胞疗法可能成为缓解期淋巴瘤患者的一种标准护理维持疗法。

此外，这项试验的数据显示，在输液后的几个月里，患者的内源性T细胞(针对一组扩大的肿瘤相关抗原，而不是输注疗法所针对的抗原)出现了“表位扩散”。值得注意的是，我们已经观察到了这种效果，即使在这项试验中的一些患者接受的剂量还没有被抗原升级到完全的抗原剂量。

急性淋巴细胞性白血病

BCM目前正在对多TAA特异性T细胞疗法进行评估，该疗法正在进行一期临床试验，用于治疗ALL患者。白血病复发是HSCT受者治疗失败的主要原因之一。与移植后的AML患者一样，移植后的所有患者的治疗选择都有限，供者淋巴细胞输注与危及生命的移植物抗宿主疾病的风险相似。虽然CAR-T疗法在移植后的所有患者中显示出强大的抗白血病活性，但CD19-CAR-T细胞疗法针对的是单一抗原，具有固有的免疫逃逸风险，对B细胞系的恶性肿瘤最有效。相比之下，多TAA特异性T细胞疗法针对的是在B细胞和T细胞ALL中表达的多种抗原。

在这项试验中，如2019年2月报道的那样，我们治疗了18名患者。在七名可评估的患者中：

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多发性骨髓瘤

BCM目前正在对MM患者的1b/2a期临床试验中的MultiTAA特异性T细胞疗法进行评估。在这项试验中，我们正在治疗自体干细胞移植后90天内和90多天后的活动期和辅助性MM患者。我们还没有看到两种药物在反应率或耐受性方面的显著差异，并打算基于一项协议来标准化未来的试验，根据该协议，患者将在移植后立即接受针对多TAA的T细胞治疗。

正如Lulla等人在2021年发表的一篇文章中所报道的那样，在活动期MM组中接受治疗的12名患者中，先前的中位数为3.5行：

在接受MM辅助治疗的9名患者中，所有9名患者都留在了CCR，平均随访时间为21个月。只有两名患者在输液后7个月和13个月复发，其余患者在CCR中的中位随访时间为27.5个月。

多TAA特异性T细胞疗法的工艺开发与生产

在制造过程中，血液要么来自个体患者(在自体T细胞的情况下)，要么来自异基因干细胞移植捐赠者(在异体T细胞的情况下)。虽然通过我们的过程选择和扩增的T细胞存在于患者的循环血液中，但这些T细胞的出现频率通常很低。BCM的研究人员认为，这些T细胞受到抑制性肿瘤微环境的不利影响。一个广为接受的概念是，癌症不仅逃避免疫检测，而且经常主动抑制人类免疫系统的功能。我们的制造和培养过程旨在(1)识别我们打算靶向的抗原的特异性T细胞，(2)使这些T细胞恢复其抗肿瘤能力，以及(3)扩大针对我们的靶标的T细胞的数量，以达到所需的患者剂量。

抽血后，分离PBMCs并用于生产针对患者的产品。这些细胞被放置在G-Rex制造设备中，并与实验优化的GMP级细胞因子组合结合，用于恢复和增强培养的T细胞的功能能力。此外，覆盖靶抗原的重叠多肽文库，我们称之为多肽库，与抗原提呈细胞结合并加入细胞培养中。多肽库中的每个多肽代表T细胞可能识别的目标抗原的一小段。每个文库代表目标抗原的整个蛋白质序列，每个多肽与抗原蛋白质序列中与其相邻的多肽显著重叠。这种重叠的结构使我们能够分离、激活和扩大针对我们在每个患者独特的遗传背景中针对任何抗原片段的任何T细胞。

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G-Rex是威尔逊·沃尔夫制造的一种细胞培养设备，许多细胞治疗开发商在商业和学术环境中都使用了G-Rex。该设备允许用户将细胞、培养液和其他试剂引入细胞培养室，细胞培养室底部有透气膜。细胞停留在这种透气膜上，通过它交换氧气和二氧化碳(即细胞可以在设备的底部呼吸)，而细胞扩张所需的营养则从细胞上方的介质中获得。这个系统允许细胞在培养中高度强健地生长，为它们提供更好的氧气和营养。在该设备中制造的细胞无需技术人员、科学家或自动化系统的搅拌即可高效生长。

在G-Rex内部，PBMC与暴露在刺激肽库中的抗原提呈细胞共同培养。这就导致了T细胞的选择性扩增，这些T细胞能够识别目标抗原。在生产过程结束时，最终产品是识别目标抗原的辅助性(CD4+)和细胞毒性(CD8+)T细胞的混合物。

一旦细胞制造完成，产品在释放用于患者输注之前要进行身份、无菌、表型和功能测试。产品的抽样表明，在典型的5抗原特异性患者产品中，平均存在大约4000种不同的T细胞克隆型。

在最终的患者产品释放后，细胞被冷冻并运输到细胞将被管理的地方。淋巴瘤、急性髓细胞白血病或骨髓瘤患者的标准剂量从每平方米5 到 2,000,000个细胞(相当于每个成年患者10 到4,000万个细胞的典型剂量)。与CAR-T或TCR疗法相比，这些细胞剂量代表了明显较小的细胞剂量。因此，我们的治疗只需要非常小的输液量，可以在门诊中心几分钟内给患者注射。由于我们的疗法不良事件发生率低，患者不需要住院和过夜监测。取而代之的是，对患者进行任何与输液相关的即时反应评估，然后通常可以在两小时内出院。

我们已经建立了内部cGMP制造设施，并于2021年第四季度开始生产MT-401，用于我们在AML的第二阶段试验。我们的设施允许根据FDA指南生产特定于多TAA的T细胞产品，并设计为可使用模块化工艺进行扩展。我们相信，我们的内部制造设施提供了使我们有别于竞争对手的关键优势，特别是我们对合同制造组织的依赖较少，这些组织成本高昂，通常交货期长，熟练劳动力短缺，客户积压。

我们的多肽免疫治疗性疫苗：TPIV200和TPIV100/110

除了我们的MultiTAA特异性T细胞疗法外，我们还在开发基于多肽的免疫治疗性疫苗，这种疫苗旨在精确地针对乳腺和卵巢癌细胞，而不是针对癌细胞和正常细胞的癌症治疗标准疗法。我们的多肽疫苗来自自然处理的T细胞靶向抗原。我们相信，我们的多肽疫苗是潜在有效的独立疗法，但也可能增强其他免疫疗法的疗效，包括我们自己的多TAA特异性T细胞疗法。我们的多肽方法从根本上不同于传统的疫苗疗法，传统的疫苗疗法通常以主要组织相容性复合体或MHC为目标，I类限制性表位，历史上作为独立治疗效果很差。我们目前正在多个2期临床试验中评估TPIV200用于治疗FRA过表达的乳腺癌，并在1b期和2期临床试验中评估TPIV100治疗HER2/neu过高表达的乳腺癌。

我们正在评估多肽疫苗治疗产品和计划，以确定未来的战略和我们的资源的适当分配，以最好地实现股东价值最大化。结合这一评估过程，我们可能会淡化或终止某些疫苗治疗产品或计划。这种战略审查和评估是我们正在进行的行动的优先事项和重要组成部分。

TPIV200治疗FRA过表达的乳腺癌和卵巢癌

FRA在80%以上的乳腺癌和90%以上的卵巢癌中过度表达。这些癌症的唯一治疗选择是手术、放射治疗和化疗，这就产生了对新治疗策略的非常重要和紧迫的临床需求。卵巢癌复发时间相对较短，复发后生存预后极差。仅在美国，每年就有22,350例新诊断的卵巢癌和268,600例新的乳腺癌诊断，其中10%是三阴性乳腺癌的诊断。

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TPIV200由五种来自FRA的免疫原肽与低剂量粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)佐剂组成，旨在激活两种CD4⁺和CD8⁺T细胞隔间，以激活患者的T细胞对抗靶点。免疫学的最新发展表明，两种细胞⁺和CD8⁺激活支持强大的免疫反应。

临床进展

晚期乳腺癌和卵巢癌的1期临床试验

在这项由梅奥诊所于2015年完成的第一阶段临床试验中，21名接受了标准手术和辅助治疗的晚期乳腺癌或卵巢癌患者接受了一个周期的环磷酰胺治疗，然后在28天周期的第一天皮内接种TPIV200，最多接种6个周期。在试验中，21名患者中有20名产生了T细胞反应。这些反应在疫苗接种周期中发展缓慢，达到最大免疫力的中位数时间为5个月。超过90%的患者对FRA产生了强大和持久的抗原特异性免疫反应，而不考虑HLA型，这与疫苗预期的作用机制一致，89%的患者对TPIV200疫苗中包括的多个表位有反应，大多数患者表现出对三个或更多表位的T细胞免疫。此外，在观察阶段的所有16名患者都产生了持续超过6个月的T细胞反应。

TPIV200耐受性良好，仅有一例与药物有关的3级不良事件。在一项为期两年的患者随访分析中，10名登记的卵巢癌患者的中位无进展生存时间为528天，比历史上报道的标准护理化疗治疗的313天更长。所有患者在最后一次随访时都还活着。7例乳腺癌患者中无一例复发。

三阴性乳腺癌的2期临床试验

三阴性乳腺癌是最难治疗的癌症之一，代表着明显的未得到满足的医疗需求。在国防部1330万美元拨款的支持下，梅奥基金会正在进行一项有280名患者参加的TPIV200在三阴性乳腺癌患者中的第二期临床试验，该试验于2017年底开始招募患者，目前仍在招募患者。

2016年6月21日，我们宣布启动TPIV200的随机四臂第二阶段试验，用于治疗完成初始手术和化疗/放射治疗的1至3期三阴性乳腺癌患者。这项有80名患者参加的开放式临床试验旨在评估给药方案、治疗前、疗效和免疫反应。在这项试验中，我们正在评估高剂量和低剂量的TPIV200，每种药物在接种前都将接受环磷酰胺和不含环磷酰胺的测试。到目前为止，还没有报告与药物有关的严重不良事件。最后一个受试者于2021年7月完成试验，数据分析和临床研究报告正在准备中。

联合杜伐单抗治疗卵巢癌的2期临床试验

2016年4月21日，我们宣布参加由纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)与阿斯利康制药公司合作赞助的一项卵巢癌试验，该试验针对对铂(一种治疗卵巢癌的常用化疗方案)无效的卵巢癌患者。这项开放标签的TPIV200第二阶段试验在40名患者中进行，旨在评估与阿斯利康的检查点抑制剂duvalumab(抗PD-L1)联合治疗的效果。第一批27名患者的中期结果在2018年9月的AACR-Rivkin研讨会上公布；联合治疗在这些经过大量预处理的患者中显示出安全性，部分患者表现出持久的疾病稳定。目的联合治疗的有效率和无进展生存率并不优于单用杜伐单抗的预期疗效。然而，免疫治疗后的随访表明，标准疗法的临床益处有所改善，因为大多数患者的病情发展后继续接受随后的标准疗法，获得持久的临床益处，为探索这些药物与化疗的结合创造了理论基础。虽然我们与阿斯利康没有业务关系，但除了提供TPIV200外，我们还支付了本次试验一半的费用。

TPIV 100/110治疗HER2/neu过表达乳腺癌

HER2/neu扩增/过表达导致乳腺癌和胃癌的有效治疗靶点。HER2高表达主要见于上皮性恶性肿瘤，如乳腺、胃、食道、结直肠、唾液腺、胰腺、

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上皮性卵巢癌、子宫内膜癌和膀胱癌，以及胆囊癌和肝外胆管癌。HER2在大约25%的乳腺癌中过度表达，与其他形式的乳腺癌相比，它的表达与不良的病理特征和侵袭性疾病有关，如果不进行靶向治疗的话。虽然HER2阳性乳腺癌患者的预后在过去几十年中随着抗HER2疗法的出现而显著改善，但相当数量的所有类型乳腺癌患者随后都会发生转移性疾病。这些癌症的持续流行代表着高度未得到满足的医疗需求，证明有针对性地开发免疫治疗策略是合理的。

我们于2012年4月16日从梅奥基金会获得许可，在TPIV100中存在的四个MHC II类限制性多肽中添加了一个MHC I类限制性多肽，在这五个多肽与GM-CSF混合后产生了TPIV 110。我们已经修改了现有的IND，加入了第五肽，并将在未来的试验中使用TPIV110，目标是生产一种更强大的疫苗，激活两种CD4⁺(帮助者)和CD8⁺(杀手)T细胞。

2016年6月7日，我们宣布，我们已经行使了与梅奥基金会的期权协议，并签署了TPIV100的全球许可协议。该许可证赋予我们在任何HER2/neu抗原过度表达的癌症适应症中开发和商业化这项技术的权利。作为协议的一部分，HER2/NEU第一阶段试验的IND从梅奥基金会转移到我们进行TPIV100的第二阶段临床试验。见“-梅奥医学教育和研究关系基金会-梅奥HER2/NEU许可证”。

临床进展

HER2/neu的1期临床试验⁺乳腺癌

在梅奥诊所对20名患者进行的第一阶段试验中，TPIV100耐受性良好。在20名可评估的患者中，有19名对疫苗中的抗原表现出强大的T细胞免疫反应。这项试验的另一个次要终点是一项为期两年的随访，记录参与试验的乳腺癌患者的疾病复发时间。

2017年3月14日，我们宣布梅奥诊所的合作伙伴从国防部获得了380万美元的拨款，用于进行TPIV100治疗导管原位癌(DCIS)的1b期试验。导管原位癌是一种早期乳腺癌。我们正在与梅奥基金会就这项临床试验密切合作，提供临床和制造专业知识，并根据合同提供GMP疫苗配方。该试验预计将招募40-45名患有DCIS的妇女，并于2019年第一季度开始登记。如果试验成功并获得FDA的上市批准，我们相信TPIV100最终可能增加甚至取代标准的手术和化疗，并可能成为预防健康女性乳腺癌的常规免疫计划的一部分。

HER2/neu的2期临床试验⁺乳腺癌

2018年10月10日，我们宣布梅奥诊所从国防部获得了1100万美元的拨款，用于支付TPIV100的大型随机双盲第二阶段试验的费用。我们正在与梅奥基金会就这项临床试验密切合作，提供临床和制造专业知识，并根据合同提供GMP疫苗配方。在这项试验中，190名患者将以2：1的方式随机接受TPIV100加维持剂-曲妥珠单抗或T-DM1或维持性T-DM1加安慰剂加GM-CSF。这项试验将评估在T-DM1维持治疗期间对新辅助化疗后残留病患者进行疫苗管理是否有效地阻止了疾病的复发和转移性乳腺癌的发展。通过预防复发和转移，人们期望与乳腺癌相关的死亡率将会降低。

制造业

我们于2021年1月完成了位于德克萨斯州休斯顿的cGMP制造工厂的建设和资格鉴定，并于2021年第四季度开始生产MT-401，用于我们在AML的第二阶段试验。我们的设施允许根据FDA指南生产特定于多TAA的T细胞产品，并设计为可使用模块化工艺进行扩展。在此之前，我们依靠BCM来生产我们的多TAA特异性T细胞疗法，我们继续依赖BCM来生产用于临床的多肽疫苗的原材料、我们的活性药物成分或原料药，以及最终的固体剂量产品。我们预计将使用我们的制造设施生产临床供应的MT-601和任何经批准的候选产品的商业供应。

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我们生产原材料、原料药、多肽疫苗和可供分销和商业化的多TAA特异性T细胞疗法的供应链是一个多步骤的过程。建立和管理供应链需要大量的财政承诺，并需要建立和维护许多第三方合同关系。

第三方制造商为我们提供多肽疫苗的原材料，其他第三方制造商将这些原材料转化为原料药或将原料药转化为最终剂型。对于我们的大多数候选多肽疫苗来说，一旦我们的原材料生产出来，我们就依赖不同的第三方来制造原料药，制造成品药物，并对成品进行冷冻干燥、包装和标签。虽然我们目前专注于生产多肽、配方开发、冷冻干燥和瓶装的单一供应商，但如果需要，我们可以接触到许多其他供应商。

竞争

我们的药物发现、开发和最终商业化活动面临并将继续面临来自制药和生物技术公司等组织以及学术和研究机构以及政府机构的激烈竞争。我们面临着来自组织的激烈竞争，特别是完全整合的制药公司，它们正在追求与我们的候选药物具有竞争力的药物。我们的候选产品可能会与许多公司的候选产品竞争，这些公司正在开发各种类似的体内T细胞免疫疗法和治疗性癌症疫苗来治疗癌症，包括：Advaxis公司、默克/免疫设计公司、Celldex、BN免疫疗法公司、免疫细胞公司、塞拉斯生命科学集团公司(以前)Galena BioPharma、NuGenerex免疫肿瘤公司(以前)抗原快递公司、转基因公司和巴伐利亚北欧公司。此外，其他采用的T细胞疗法、单抗和检查点抑制剂也在肿瘤学领域提供了竞争。在这些领域，竞争对手包括Iovance、Immatics、Nex免疫、全套免疫药物、Tessa Treeutics、Adaptimmune、Mana Treateutics、Bluebird Bio、Cellectis、Kuur Treateutics、Juno Treateutics/Celgene/Bristol Myers Squibb、Kite Pharma/Gilead、诺华、罗氏制药、默克公司、阿斯利康和Medimmune，LLC。我们相信，我们的非工程T细胞疗法和我们体内的T细胞疗法将是协同的，并可能改进这些竞争对手正在开发的疗法。许多公司和机构，无论是单独还是与其协作伙伴一起，都比我们在以下方面拥有更多的财政、技术和人力资源，以及更多的经验：

因此，我们的竞争对手可能会成功地获得专利保护，获得FDA和其他监管部门的批准，或者将与我们候选药物竞争的产品商业化。

此外，我们成功开发的任何候选药物都可能与安全有效使用历史悠久的现有疗法竞争。竞争也可能来自以下方面：

在与制药和生物技术公司的合作安排、与学术和研究机构建立关系以及向候选药物或专有技术发放许可证方面，我们面临并将继续面临来自其他公司的激烈竞争。这些竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都可能成功地开发出比我们更有效的产品。

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我们成功竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力：

在一些国家，特别是发展中国家，政府官员和其他团体建议制药公司应该以低成本提供药物。在某些情况下，政府当局表示，如果制药公司不这样做，它们的专利可能无法强制执行，以防止仿制药竞争。一些大型制药公司在某些发展中国家大幅降低了药品的价格。如果某些国家不允许强制执行我们的任何专利，我们产品在这些国家和其他国家的销售可能会因为仿制药竞争或平行进口我们的产品而减少。或者，这些国家的政府可以要求我们发放强制许可证，允许竞争对手在这些国家制造和销售他们自己版本的我们的产品，从而减少我们的产品销售，或者我们可以通过降低我们产品的价格来回应政府的担忧。在所有这些情况下，我们的运营结果可能会受到不利影响。

BCM独家许可协议

2018年3月16日，我们与BCM签署了一项独家许可协议，即BCM许可协议，根据该协议，我们获得了BCM在某些知识产权(包括欧洲专利EP 2470644(预计于2030年8月24日到期)的权利和权利的全球独家许可)，以开发和商业化针对MultiTAA的候选T细胞产品。

BCM主题技术的独家许可：

1.“抗多种肿瘤抗原或多种病毒特异性CTL株的建立”

2.“PepMix可产生具有广泛特异性的多病毒CTL”

3.病原体的免疫原性鉴定及其与临床疗效的关系

4.“T细胞功能检测是判断临床结果的一个预后因素”

作为根据BCM许可协议授予的独家权利的部分对价，现在是我们全资子公司的实体Marker Cell Treatment，Inc.向BCM发行了普通股，发行时价值约500万美元。此类首次发行的股票交换为1,490,813股我们普通股的合并对价，以及与我们于2018年10月完成的合并相关的收购我们普通股540,643股的认股权证。其他对价包括我们根据BCM许可协议中的特许权使用费时间表对BCM的净销售额支付的特许权使用费。特许权使用费计划基于四个不同范围的总净销售额：(1)净销售额低于5亿美元，(2)5亿至10亿美元，(3)10亿美元及以上，以及(4)20亿美元及以上。相应的特许权使用费百分比从0.65%到5.0% - 不等，按总净销售额的比例增加。如果我们必须为第三方拥有的专利权或使用、制造或销售许可产品所需的技术支付额外的专利费，则专利费可能会减少。我们还同意在发生九个特定里程碑时向BCM支付总计6,485万美元的里程碑付款，这些里程碑涉及完成第一和第二个不同产品的临床试验中的第一剂量，获得FDA的批准，以及某些净销售目标的实现。我们还负责转授许可费。此外，根据BCM许可协议，

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我们负责报销BCM与专利相关的费用。BCM负责提交、起诉和维护所有专利申请和包括在许可专利权中的专利，我们已同意偿还BCM在BCM许可协议日期后发生的所有相关法律费用，但如果BCM将该等专利或专利申请许可给任何第三方使用，则该等法律费用应按比例减少。

此外，在本公司发生流动资金事件(定义见BCM许可协议)时，BCM将收到流动资金事件所得款项(定义见BCM许可协议)的0.5%的流动资金奖励付款。

我们已同意就直接或间接与特许产品的任何第三方的设计、加工、制造或使用相关或由其使用所引起的索赔和责任，向BCM和某些与BCM有关联的人进行赔偿，即使该等索赔和责任完全或部分是由于BCM受赔方的疏忽或基于严格责任或产品责任的原则，但不会因任何该等BCM受赔方的严重疏忽或故意不当行为而引起的索赔或责任。

除非更早终止，否则许可证将在 (1)涵盖该许可产品在该国家/地区的销售的最后一个有效专利权主张到期之日，或(2)我们在该国家/地区首次商业销售第一个许可产品的十周年之后的第一个日期(以较晚的日期为准)，以许可产品为基础和国家/地区的许可产品为基础到期。在到期后，但不是终止后，授予我们的许可将继续有效，并在该国家/地区成为该许可产品的永久全额支付许可。

在向BCM发出60天书面通知后，我们有权自行决定终止BCM许可协议。BCM有权在发生重大违约或我方未能履行许可协议的任何条款、契诺或条款的总体义务时终止协议，包括未能及时支付全部款项，并且在BCM书面通知此类重大违约或未能纠正此类违约或违约的30天后仍未得到纠正。尽管如上所述，如果重大违约或失败无法在30天的治疗期内治愈，则只要(1)我们已经向BCM提供了一份合理计算的书面计划，(2)该计划是BCM唯一但合理的酌情决定权，以及(3)我们承诺并确实执行了该计划，则BCM终止该计划的权利应被暂停；但是，除非双方在该计划中相互同意，否则BCM终止权利的中止不得超过原治愈期之后的60天。此外，只要被指控的违约方真诚地执行争议解决程序，任何一方终止许可协议的权利都应被征收费用，如果最终和最终确定被指控的违约方存在实质性违约，则违约方有权在确定后30天内进行补救。在下列情况下，BCM也有权终止协议：(1)卷入影响我们业务运营的破产、解散、破产或接管程序；(2)为了债权人的利益而转让我们的全部或几乎所有资产；或(3)如果为我们指定了接管人或受托人，并且, 在所列举的任何事件后30天届满后，无法获得撤销、暂停或以其他方式暂停此类诉讼的人。

在BCM许可协议终止但未到期的情况下，主题技术的所有权利及其下的专利权应恢复到BCM，但行使该协议下的任何存续权利或许可所需的范围除外。我们可以在终止生效之日销售我们实际拥有的任何许可产品，前提是我们继续根据许可协议向BCM支付所有此类销售的版税，否则我们必须遵守许可协议的条款，并在终止生效日期后六个月内销售所有此类许可产品。

为了推进BCM许可协议，并按照协议条款的规定，我们与BCM签订了一项赞助研究协议或SRA，其中规定由BCM细胞和基因治疗中心的有资质的人员为我们进行研究。

我们已经与BCM签订了更多关于战略联盟的协议，以推进与我们的候选产品有关的临床前研究、早期临床试验和第二阶段临床试验，以及在可预见的未来继续访问我们的临床数据、产品制造和支持，包括该机构的人员和空间。

梅奥医学教育和研究关系基金会

我们从梅奥医学教育和研究基金会或梅奥基金会获得了我们的TPIV100/110 HER2/NEU乳腺癌疫苗和TPIV200叶酸受体阿尔法疫苗候选产品的独家知识产权许可。

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作为我们业务战略的一部分，我们与其他公司和医学研究机构建立业务关系，包括合作安排，以帮助我们的某些药物和候选药物的临床开发，并为我们的研究计划提供支持。

以下是我们与梅奥基金会的重要业务关系和合作以及相关许可协议的简要描述，这些协议扩展了我们的渠道，并为我们提供了现有和潜在的新产品和技术的某些权利。

在2011年7月FDA批准IND后，我们与梅奥基金会签署了临床试验赞助研究协议。

梅奥专利和专有技术许可证

2012年3月25日，我们与梅奥基金会签订了一项专利和专有技术许可协议，根据该协议，我们从梅奥基金会获得了某些知识产权，用于与HER2/NEU专有技术相关的某些产品、方法和工艺的开发和商业化。

梅奥基金会授予我们在全球范围内制造、销售和使用用于预防和治疗用途的产品的许可(具有再许可的权利)。本许可证是基于许可知识产权的产品的独家许可，而非基于梅奥基金会专有技术和材料的产品的独家许可。获得许可的知识产权包括美国专利9,814,767(预计到期日2033年2月15日)和10,117,919(预计到期日2033年2月15日)和欧洲专利2814836(预计到期日2033年2月15日)。

根据本协议，除某些例外情况外，除其他事项外，我们负责开发专利权项下的技术，以将许可产品(如协议中的定义)推向市场，以及专利权的申请、起诉和维护的成本。梅奥基金会在与我们协商后控制专利权的起诉和维护。

梅奥基金会授予了这一许可，以换取我们分三次支付的25万美元的预付款。除预付款外，我们还需支付年度许可维护费、里程碑费用、特许权使用费(一旦特许权使用费到期，将收取最低年度特许权使用费)、一定比例的再许可收入(如果适用)，以及如果我们未能在协议八周年之前启动许可产品的第二阶段临床试验，则支付2,000,000美元的尽职费。

我们已同意赔偿梅奥基金会，并使其免受因以下原因造成的任何损害：(1)我们、任何附属公司或任何次级被许可人或其代表根据协议授予的任何权利和转让的实践或行使；(2)特许产品的研究、开发、设计、制造、分销、使用、销售、进口、出口或其他处置；(3)我们、任何附属公司或任何次级被许可人的行为或不作为；以及(4)第三方就涉及特许产品的专利侵权提起诉讼。

本协议的有效期自2012年3月25日起至最后一个有效索赔到期之日止(如协议所定义)，前提是(1)在向我们发出重大违反本协议的通知后45天内，吾等未能纠正此类违约行为，(2)吾等未能在协议十周年之前启动许可产品的第三阶段临床试验，以及(3)在正常运营或资不抵债或破产的情况下，吾等可终止本协议。在书面通知梅奥基金会的情况下，我们可以随时自愿终止协议。

Mayo HER2/neu许可证

2016年5月4日，我们与梅奥基金会或梅奥基金会HER2/neu许可证签订了一项许可和转让协议，根据协议，我们从梅奥基金会获得了某些知识产权，用于开发和商业化与HER2/neu抗原过度表达的任何癌症适应症相关的某些产品、方法和过程财产。梅奥基金会HER2/NEU许可证是我们根据2010年5月25日与梅奥基金会签订的技术期权协议授予的期权的结果。

梅奥基金会授予我们在全球范围内制造、销售和使用治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌和任何其他过度表达HER2/neu抗原的产品的许可证(有权再授权)。本许可证是基于许可知识产权的产品的独家许可，而非基于梅奥基金会专有技术和材料的产品的独家许可。获得许可的知识产权包括欧洲专利2215111(预计到期日期为2028年10月30日)。

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目录

根据Mayo Foundation HER2/NEU许可，除某些例外情况外，除其他事项外，我们负责开发专利权下的技术，以将许可产品(两者均定义在Mayo Foundation HER2/NEU许可中)推向市场，以及专利权的申请、起诉和维护的成本。梅奥基金会拥有对专有技术(如梅奥基金会HER2/NEU许可证所定义)和材料(如梅奥基金会HER2/NEU许可证所定义)的保护、辩护、强制执行、维护放弃和其他处理的独家控制权。

梅奥基金会授予了这一许可，以换取30万美元的初始付款。梅奥基金会将IND#14749分配给我们，我们承担了这项研究新药申请的所有责任和责任。除初始付款外，我们还需支付每年的许可证维护费、里程碑费用、版税(一旦版税到期，我们将支付最低的年度版税)，如果适用，还需支付分许可收入的一定比例。

我们已同意赔偿梅奥基金会，并使其免受因以下原因造成的任何损害：(1)我们或任何次级被许可人或其代表根据协议授予的任何权利和转让的实践或行使；(2)特许产品的研究、开发、设计、制造、分销、使用、销售、进口、出口或其他处置；(3)我们或任何次级被许可人的行为或不作为，包括疏忽或故意不当行为；以及(4)第三方就涉及特许产品的专利侵权提起诉讼。

本协议的有效期为2016年5月4日，直至我们根据协议承担最后付款义务之日为止，但前提是，除其他事项外，如果(1)在向我们发出重大违反本协议的通知后30天内，我们未能纠正此类违规行为，(2)在向我们提供书面通知后90天内，我们未能满足以下任一尽职调查事件(A)在协议两周年之前启动许可产品的第二阶段临床试验，并且一旦启动，保持对我们所有第二阶段资金义务的最新了解，以及(B)在协议五周年之前启动许可产品的第二阶段或第三阶段临床试验，(3)我们未能在2026年5月4日之前销售许可产品，以及(4)我们在正常运营或破产或破产的情况下停止业务。在书面通知梅奥基金会的情况下，我们可以随时自愿终止协议。

Mayo叶酸受体Alpha许可证

2015年7月21日，我们与梅奥基金会或梅奥基金会FRA许可证签订了一项许可和转让协议，根据该协议，我们从梅奥基金会获得了某些知识产权，用于开发与叶酸受体阿尔法免疫治疗疫苗相关的某些产品、方法和工艺财产，该疫苗由一套针对乳腺癌、肺癌和卵巢癌的独特多肽表位组成。梅奥基金会法兰克福机场许可证是我们行使了我们从艾尔特殊情况基金I、LP或艾尔获得的期权，该期权是根据艾尔于2014年3月19日与梅奥基金会签订的技术期权协议发行的。

梅奥基金会授予我们在全球范围内制造、销售和使用用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌和其他过度表达叶酸受体Alpha的产品的许可证(具有再许可的权利)。本许可证是基于许可知识产权的产品的独家许可，而非基于梅奥基金会专有技术和材料的产品的独家许可。获得许可的知识产权包括美国专利8,486,412(预计到期日2029年4月3日)、8,858,952(预计到期日2031年3月10日)、9,243,033(2027年7月10日)和9,915,646(预计到期日2027年6月1日)。

根据Mayo Foundation FRA许可，除某些例外情况外，除其他事项外，我们负责开发专利权下的技术，以将许可产品(两者均定义在Mayo Foundation FRA许可中)推向市场，以及专利权的申请、起诉和维护成本。梅奥基金会拥有对专有技术(如梅奥基金会法兰克福机场许可证所定义的)和材料(如梅奥基金会法兰克福机场许可证所定义的)的保护、辩护、强制执行、维护放弃和其他处理的独家控制权。

梅奥基金会授予了这一许可，以换取350,000美元的初始预付款。梅奥基金会将IND#14546分配给我们，我们承担了这项研究新药申请的所有责任和责任。除初始预付款外，我们还需支付额外的预付款、年度许可维护费、里程碑费用、版税(一旦支付版税，则需缴纳最低的年度版税)，如果适用，还需支付一定比例的转授许可收入。

我们已同意赔偿梅奥基金会，并使其免受因以下原因造成的任何损害：(1)我们或代表我们或任何次级被许可人实践或行使梅奥基金会FRA许可授予的任何权利和转让；(2)研究，

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许可产品的开发、设计、制造、分销、使用、销售、进口、出口或其他处置；(3)我们或任何分被许可人的行为或不作为，包括疏忽或故意不当行为；(4)第三方就涉及许可产品的专利侵权提起诉讼。

本协议的有效期为2015年7月21日，直至我们根据本协议承担最后付款义务之日为止，但前提是梅奥基金会可以终止本协议，条件包括：(1)在向我们发出重大违反本协议的通知后30天内，我们未能纠正此类违规行为；(2)在向我们提供书面通知后90天内，我们未能满足以下任一尽职调查事件：(A)在Mayo Foundation FRA许可2周年之前启动许可产品的第二阶段临床试验，并且一旦启动，保持对我们所有第二阶段资金义务的最新了解，(B)在Mayo Foundation FRA许可5周年之前启动许可产品的2b阶段或3阶段临床试验，(3)我们未能在2025年7月21日之前销售许可产品，以及(4)我们在正常运营或破产或破产的情况下停止业务。在书面通知梅奥基金会后，我们可以随时自愿终止梅奥基金会的许可证。

知识产权

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明、改进和与业务相关的专有技术获得并保持专利和其他专有保护；捍卫和执行专有权利，包括我们未来可能拥有的任何专利；对我们的商业秘密和其他知识产权保密；获得和维护使用第三方拥有的知识产权的许可证；以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度，例如，根据独家许可安排获得的权利，如根据我们的 - 许可协议和我们的梅奥基金会许可获得的权利。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将是商业有用的。

为了实现这一目标，我们的战略重点一直是识别和授权关键专利和专利申请，以提高我们的知识产权和技术地位。目前，我们所有针对MultiTAA的T细胞知识产权都是从BCM获得许可的。我们的知识产权组合目前包括专利申请，这些专利申请包括：(1)针对产生多抗原特异性T细胞产品的方法的权利要求；(2)针对此类多抗原特异性T细胞产品的治疗用途的权利要求。我们相信，我们的专利组合，以及我们开发和专利下一代技术的努力，为我们提供了坚实的知识产权地位。然而，生物技术中的专利和其他知识产权领域是一个不断发展的领域，具有许多风险和不确定性。

专利

专利和其他专有权利对我们的业务运营至关重要。我们通过各种美国和外国专利申请来保护我们的技术，并维护我们拥有的商业秘密。我们的政策是为我们的专有技术和候选产品在美国和国外寻求适当的专利保护。一项具有适当权利要求覆盖范围的可执行专利可以提供相对于可能寻求采用类似方法开发疗法的竞争对手的优势，因此产品未来的商业成功，以及我们未来的成功，将在一定程度上取决于我们的知识产权战略。我们在支付维护费时重新评估每项专利的价值，如果判定维持专利没有重大战略价值，我们拒绝支付维护费。

不能保证我们的专利，以及未来可能向我们颁发、转让或许可的任何专利，都将提供保护，使其免受拥有类似技术的竞争对手的攻击。此外，不能保证发放、转让或许可给我们的任何专利不会被他人侵犯或设计，也不能保证其他人不会获得我们需要许可或设计的专利。如果由第三方持有并包含对我们使用的技术的广泛主张的现有或未来专利得到法院或其他有管辖权的机构的支持，则该等专利的持有者可以要求我们获得使用该技术的许可证。

根据可获得专利保护的范围，专利覆盖范围也可能因国家而异。此外，在美国，专利期限可能会调整，以说明美国专利商标局(USPTO)在起诉期间的延迟。

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在某些司法管辖区，还有可能获得产品专利的延期，这进一步增加了专利有效期的确定的复杂性。

我们目前拥有多项已颁发和正在申请的专利，涵盖我们的PolyStart技术的组成和使用PolyStart技术的方法，包括：美国9,364,523(预计到期日2035年3月17日)；美国9,655,956(预计到期日2035年3月17日)；美国9,988,643(预计到期日2035年3月27日)；以及美国10,030,252(预计到期日2035年3月17日)。

颁发的美国专利的效果是，它们为专利所涵盖的权利要求提供了专利保护。虽然产品专利的到期通常会导致所涵盖产品或候选产品失去市场排他性，但商业利益可能继续从以下方面获得：(1)与改进该产品的有效成分的制造方法有关的工艺和中间体的专利较晚到期；(2)与该产品的使用有关的专利；(3)与新型组合物和制剂有关的专利；以及(4)在美国和某些其他国家，根据相关法律可能获得的其他类型的市场排他性。专利到期对我们候选产品的影响还取决于许多其他因素，例如市场的性质和产品在其中的地位、市场的增长、产品有效成分制造过程的复杂性和经济性以及联邦食品、药物和化妆品法案或其他国家/地区类似法律法规对新药条款的要求。

我们正在申请的专利涵盖了一系列技术，包括用于治疗各种医学适应症的特定实施例和应用、改进的应用方法以及与其他治疗方式的辅助使用。在专利颁发之前，专利申请中要求的覆盖范围可以大大减少。因此，我们不知道我们拥有、将获得、许可或许可的任何专利申请是否将作为专利发布，或者，如果发布了任何专利，它们是否会提供重要的专有保护，或者是否会受到挑战、规避或无效。由于未颁发的美国专利申请被保密18个月，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请在此类专利颁发之前不会公开，而且由于科学或专利文献中的发现/发明的公布通常落后于实际的发现/发明，我们不能确定未决专利申请所涵盖的发明的优先权以及是否存在潜在的相关的更早的专利申请。此外，我们可能不得不参加外国专利局的反对程序，或2013年3月16日之前提交的美国专利申请的反对程序，美国专利商标局宣布的干预程序，以确定发明的优先权，或美国的当事人间审查或授予后审查程序，任何这些程序都可能导致我们的巨额成本，即使最终结果对我们有利。不能保证专利一旦颁发，法院或其他有管辖权的机构就会认定其有效。不利的结果可能会使我们对第三方承担重大责任，需要从第三方获得有争议的权利许可，或者要求我们停止使用此类技术。

我们在其他国家和地区以及欧洲专利局拥有专利和专利申请，我们认为这些专利和专利申请在我们认为是关键市场的国际司法管辖区为我们的候选产品提供了同等或类似的保护。与我们的PolyStart技术相关的外国专利申请包括澳大利亚2015231461号专利和包括欧洲专利局在内的几个司法管辖区的未决申请。由于专利法和有关专有权利的法律的不同，我们拥有的美国专利或专有权利提供的保护程度可能与外国同行不同。

商业秘密

我们还依靠与我们的专利技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍、持续的创新以及许可内机会来发展、加强和保持我们在免疫肿瘤学领域的专有地位。然而，商业秘密可能很难保护。我们还计划依靠通过孤儿药物指定、数据独占性、市场独占性和专利期延长提供的监管保护，以及与我们的学术和商业合作伙伴的合同协议。

我们要求我们的每一位员工、顾问和顾问在与我们开始任何雇佣、咨询或咨询关系时执行保密协议。每项协议都规定，在关系过程中开发或向个人透露的所有机密信息都将保密，除非在特定情况下，否则不向第三方披露。就员工而言，协议规定，员工构思的所有发明都将是我们的专有财产。

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商标

我们目前正在处理美国专利商标局的POLYSTART和“Marker Treateutics”商标注册申请。我们目前已在美国专利商标局注册了“TapImmune”商标。我们还有权使用对我们的业务至关重要的其他名称。如果联邦注册商标得到及时维护和续订，并作为商标正确使用，则联邦注册商标具有永久生命期，但第三方有权在要求优先或混淆使用时寻求取消商标。我们认为我们的商标和其他专有权利是有价值的资产，并相信它们对我们具有重大价值。

我们相信，我们的专利、对与我们的开发活动相关的发现的保护、我们的专有产品、技术、工艺和诀窍以及我们的所有知识产权对我们的业务都很重要。我们不能保证我们的任何专利、许可证或其他知识产权会为我们提供任何免受竞争的保护。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监控和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前和临床发展

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。更有甚者, 建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准《法案》的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

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BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查标准申请，或者如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受提交申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会出具完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准BLA和风险评估和缓解战略，或REMS，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件批准该产品。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

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加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合某些标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交给FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划的资格，例如优先审查和加速批准。与市场上销售的产品相比，如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格获得优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日后6个月内对上市申请采取行动(而标准审查为10个月)。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

再生医学高级疗法或RMAT的指定旨在促进任何符合以下标准的药物的有效开发计划和加快审查：(1)它符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能满足此类疾病或状况的未满足的医疗需求。与突破性治疗指定一样，RMAT指定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA举行会议，讨论候选产品的开发计划，以及滚动审查和优先审查的资格。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得加速批准。一旦获得批准，在适当的时候，FDA可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)，通过收集更大的验证性数据集，或通过在批准前对所有接受治疗的患者进行批准后监测，来允许在加速批准下满足批准后的要求。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

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孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。生产流程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能提出那些与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明，这些声明是FDA批准的，并符合批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

患者保护和平价医疗法案，或统称为ACA，于2010年签署成为法律，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。

生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府最近的提案试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

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其他医疗保健法律和合规性要求

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于：美国联邦反回扣法规，其中禁止个人和实体在知情和故意的情况下索取、接受、提供或支付报酬，以诱使或作为回报推荐个人，或购买或推荐根据任何联邦医疗保健计划可以支付的物品或服务；联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚金法，除其他事项外，禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的向联邦政府(包括联邦医疗保健计划)支付索赔；《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)创建了额外的联邦刑事法规，其中禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划和做出与医疗保健事项有关的虚假陈述，经《经济和临床健康健康信息技术法案》(HITECH)修订后，还对HIPAA涵盖的实体及其商业伙伴和涵盖的分包商提出了与隐私、安全和传输个人可识别健康信息有关的某些要求；美国联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦政府报告, 与向医生(由《医生支付阳光法案》定义)、其他承保医生和教学医院支付款项或以其他方式转移价值有关的信息，以及医疗保健专业人员及其直系亲属持有的所有权和投资权益；以及上述联邦法律的美国州和外国法律等价物，在某些情况下，这些法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使合规工作复杂化。此外，某些州要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，某些州和地方司法管辖区要求药品销售代表注册。如果他们的运营被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到惩罚，包括但不限于重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组的指控。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，这是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，一个第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个第三方付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。进一步, 承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使公司获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。

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此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。没有监管机构批准基于疫苗方法的个性化癌症免疫疗法，也没有这类产品的报销模式。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。

2010年3月，ACA签署成为法律，极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含了一些对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于，管理联邦医疗保健计划登记的条款，根据医疗补助药品回扣计划计算制造商根据医疗补助药品回扣计划欠下的回扣的新方法，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算年费。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，颁布了减税和就业法案，其中包括取消了对不遵守ACA个人强制购买医疗保险的处罚。此外，从2020年1月1日起永久取消了2020年的联邦支出方案，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险公司税。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括, 重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，其中包括工作要求，以及在通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖方面造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前也不清楚此类挑战、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改，包括将向提供者支付的医疗保险付款总额减少2%，由于随后的立法修正案，包括《基础设施投资和就业法案》，这一修改将在每个财年一直有效到2031年，除非国会采取额外行动，否则将在2020年5月1日至2021年3月32期间因新冠肺炎救济立法而暂停支付，并减少对几种类型的医疗保险提供者的支付。根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。国会还在考虑额外的医疗改革措施，作为其他改革举措的一部分。此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日, 特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。因此，FDA在2020年9月同时发布了最终规则和指南

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为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供途径。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将从2021年1月1日起将某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日发布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。然而，, 目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来得到实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。

产品责任与保险

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。到目前为止，我们还没有遇到任何产品责任索赔。我们目前承保产品和临床试验责任保险。不能保证责任索赔不会超过该等保险承保限额，这可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响，或者该等保险将继续以商业合理的条款提供(如果有的话)。

人力资源

员工

截至2021年12月31日，我们有56名全职员工。其中41人在研发、质量、CMC和临床领域，15人在财务、法律、人力资源或行政支持领域。我们的所有员工都不受集体谈判协议的约束。我们认为我们与员工的关系很好。

顾问

我们与许多顶尖的学术科学家、临床医生和监管专家签订了咨询协议。他们是我们在更广泛的科学和临床社区中的重要联系人。他们都是杰出的个人，拥有多个领域的专业知识，包括细胞生物学、分子生物学、肿瘤学、临床、制造和监管。

根据咨询协议的条款，我们保留了每一位顾问。根据此类协议，我们向他们支付咨询费，并报销他们为我们提供服务所产生的自付费用。此外，一些顾问持有购买我们普通股的选择权，但须遵守单独授标协议中的归属要求。我们的顾问可能受雇于其他实体，因此可能对其雇主有承诺，或者可能有其他咨询或咨询协议，这可能会限制他们对我们的可用性。

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人力资本资源

我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股权的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。我们努力创造一个多元化的环境，我们对多样性、公平和包容性的承诺始于我们拥有不同背景和经验的领导团队。我们大约80%的执行干事是妇女，或者自认为是代表性不足的少数群体的成员。

企业信息

我们于1991年根据内华达州的法律成立，名称为“TapImmune，Inc.”。并于2018年10月在特拉华州重新注册，名称为“Marker Treateutics，Inc.”。2018年10月17日，我们根据截至2018年5月15日的协议和合并重组计划或合并协议的条款，完成了与当时称为“Marker Treateutics，Inc.”或Private Marker的特拉华州一家公司或Private Marker的业务合并，合并协议由Private Marker和Timberwolf Merge Sub，Inc.、特拉华州的一家公司和Tapmune的全资子公司或Merge Sub或Merge Sub完成，根据该等事项，Merge Sub与Private Marker合并并并入Private Marker，Private Marker继续作为Tapmune的全资子公司和合并后幸存的公司。与合并有关的是，我们将公司名称从“TapImmune，Inc.”改为“TapImmune，Inc.”。致Marker Treeutics，Inc.和私人标记更名为“标记细胞治疗，公司。”并成为我们的全资子公司。我们的主要执行办公室位于德克萨斯州休斯敦77027号西南高速公路2500号套房，我们的电话号码是(713400-6400)。我们的普通股在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为“MRKR”。

可用的信息

我们的网站位于Www.markertherapeutics.com。我们在以电子方式向美国证券交易委员会提交或提交这些材料后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及对这些报告的修订。我们的网站及其包含或关联的信息不打算纳入本Form 10-K年度报告。

第1A项。危险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在对我们的证券作出投资决定之前，您应该仔细考虑以下所述的风险。这些风险因素自本10-K表格之日起生效，只要我们未来提交的文件中包含的陈述修改或取代了该陈述，这些风险因素将被视为修改或取代。所有这些风险都可能损害我们的业务运营。本10-K表格中的前瞻性陈述涉及风险和不确定因素，实际结果可能与我们在前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到重大不利影响。在这种情况下，我们股票的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的业务相关的风险

我们的业务面临许多风险，在做出投资决定之前，您应该意识到这一点。这些风险在“风险因素”一节中有更全面的描述，其中包括：

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与我们的财务状况和资本需求相关的风险

我们是一家处于发展阶段的公司，有运营亏损的历史，我们预计亏损将在未来无限期地持续下去。这些因素使人们对我们继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。

我们是一家临床阶段的免疫治疗公司，有亏损的历史，我们可能总是亏损运营。我们预计，在整个开发阶段，我们将继续亏损运营，因此，我们可能会耗尽我们的财力，无法完成我们候选产品的开发。我们预计，随着我们继续开展临床开发计划，我们的持续运营成本将显著增加，我们的赤字将继续增长。

我们没有批准的产品或待批准的产品候选。因此，我们没有从产品销售中获得任何收入，也没有表现出有能力获得监管部门的批准，制定和制造商业规模的产品，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们没有重要的收入来源来提供现金流来维持我们未来的运营。我们开展计划中的业务活动的能力取决于我们成功筹集额外资金的努力，而这可能会受到潜在的全球经济状况恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。

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自我们成立以来，我们在每个财年的运营中都出现了亏损，我们预计由于在研发方面的大量投资，亏损将在未来无限期地持续下去。我们预计，截至2021年12月31日的现金、现金等价物和限制性现金将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们预计将在授权和专有产品候选和技术的持续管理和研发上投入大量额外资金，但不确定我们的方法和相关技术是否会因这些支出而变得商业上可行或盈利。如果我们无法筹集到大量资金，我们可能需要大幅削减运营，在我们的候选产品中分配有限的财务资源，或者在不久的将来停止运营。如果我们的任何候选产品在临床试验中失败或没有获得监管部门的批准，我们可能永远不会产生收入。即使我们在未来创造收入，我们也可能无法在随后的时期实现盈利或维持盈利能力。

这些因素和其他因素使人们对我们继续经营的能力产生了极大的怀疑，这可能会对我们普通股的价格产生负面反应。如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，并可能获得低于这些资产在我们财务报表上的价值，投资者很可能会损失他们的全部或部分投资。此外，由于担心我们履行合同义务的能力，认为我们可能无法作为一家持续经营的企业继续经营的看法可能会阻碍我们寻求战略机会或经营业务的能力。此外，如果投资者或其他融资来源仍然对我们作为持续经营企业的能力仍有很大怀疑，则可能不愿以商业合理的条款向我们提供额外资金，或者根本不愿意。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们的业务和运营可能会受到不断演变和持续的新冠肺炎全球疫情的不利影响。

我们的业务和运营可能会受到持续且不断演变的新冠肺炎病毒的影响，这种病毒被世界卫生组织宣布为全球大流行。新冠肺炎大流行已导致旅行和其他限制，以减少疾病的传播，包括美国各州和地方的命令，其中包括指示个人在其居住地避难，指示企业和政府机构停止或限制在实物地点的非必要行动，禁止或限制某些非必要的集会和活动，以及命令停止非必要的旅行。为了响应公共卫生指令和命令，我们为我们的许多员工实施了在家工作的政策，包括在德克萨斯州休斯顿的总部，该总部目前受到一项命令的限制，该命令要求所有非必要业务停止面对面操作。

与新冠肺炎疫情相关的远程工作政策、隔离、就地避难和类似的政府命令、关闭或其他对业务运营的限制可能会对生产力产生负面影响，到目前为止，已经扰乱了我们正在进行的研发活动，并推迟了我们的某些临床计划和时间表，其程度部分取决于这些限制的持续时间和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。此外，尽管我们的员工习惯于远程工作，但由于远程工作安排而导致的内部控制变化可能会导致我们财务报告编制过程中的控制缺陷，这可能是重大的。

此类订单还可能影响美国和其他国家的第三方制造设施的人员，或材料的可用性或成本，这将扰乱我们的供应链，并可能影响我们进行正在进行和计划中的临床试验和准备活动的能力。

新冠肺炎大流行也可能影响我们临床试验的进行。虽然我们正在招募患者并开始在MT-401Zedenolucel的第二阶段试验中治疗移植后急性髓细胞白血病，但此前由于新冠肺炎大流行以及在满足美国食品和药物管理局对推进试验的某些要求方面，我们经历了暂时性的登记延迟，这些因素共同导致了我们本次试验的总体时间表的延迟。我们正在进行的和未来的临床试验也可能受到新冠肺炎大流行的影响。虽然患者招募和临床站点启动正在进行中，但由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，可能会被推迟。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。同样，我们可能无法招聘和留住作为医疗保健提供者的患者和主要调查人员以及现场工作人员，他们可能会增加对新冠肺炎的接触，这将对临床试验运营产生不利影响。新冠肺炎的蔓延已经在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但一场大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

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全球新冠肺炎大流行继续快速发展，包括出现不同的新冠肺炎变异株。新冠肺炎大流行对我们的业务和运营(包括我们的临床开发和监管工作)的影响程度将取决于在提交10-K表格时具有高度不确定性和不可预测性的未来发展，例如疫情的持续时间、疫苗和其他治疗方法的有效性和可用性、病毒变异和变异的演变、业务中断的持续时间和影响以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而实施的旅行限制、隔离、社会距离要求和企业关闭的有效性。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济可能造成的延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。此外，如果正在发生的新冠肺炎疫情对我们的业务和经营业绩产生不利影响，它还可能增加这一“风险因素”部分中描述的许多其他风险和不确定性。

我们所有的候选产品都处于临床开发阶段。如果我们无法成功开发、获得监管机构对我们的候选产品的批准并将其商业化，或者无法成功开发任何其他候选产品，或者在开发过程中遇到重大延误，我们的业务将受到损害。

我们的开发工作还处于早期阶段，我们所有的候选产品仍处于临床开发阶段。我们的每一项计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、监管批准、获得制造供应、能力和专业知识、建立商业组织或成功地外包商业化、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。我们没有任何被批准用于商业销售的产品，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们从候选产品中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化，我们预计这在几年内都不会发生。我们的多TAA候选产品或我们开发或以其他方式可能获得的任何其他候选产品的成功将取决于几个因素，包括：

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如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们开发的候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们开发的任何候选产品都没有获得营销批准，我们可能无法继续运营。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须专注于我们确定的特定适应症的开发计划和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，或为这些候选产品寻找后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

FDA的监管审批过程既漫长又耗时，我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误。

我们可能开发的任何免疫疗法至少在五年内都不太可能商业化。任何研究新药在美国和美国以外的国家延迟获得FDA和/或其他必要的监管批准，以及未能获得此类批准，都将对研究新药的潜在商业成功以及我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。获得FDA和非美国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权。

我们以前没有向FDA提交过生物制品许可证申请或BLA，也没有向类似的外国当局提交过类似的批准文件。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的候选产品的安全性和有效性。BLA还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。例如，FDA在癌症细胞疗法的商业开发方面经验有限。因此，我们候选产品的监管审批过程可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准，FDA或非美国监管机构可能不同意我们临床试验或研究终点的设计或实施。

我们还可能因为各种原因而延迟完成计划中的临床试验，包括与以下方面相关的延迟：

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此外，我们的CRO的业绩也可能会因持续的新冠肺炎疫情而中断，包括由于旅行或检疫政策、作为医疗保健提供者的CRO工作人员对新冠肺炎的暴露增加或针对疫情的资源优先顺序。如果医生在招募患者参加我们候选产品的临床试验而不是开出已建立安全性和有效性档案的现有治疗方案时，面临尚未解决的伦理问题，我们也可能遇到延误。此外，由于多种因素，我们、进行临床试验的机构的IRB、此类试验的数据和安全监测委员会或委员会、FDA或其他监管机构可能会暂停或终止临床试验。这些因素可能包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

临床前研究和临床试验是昂贵、耗时、难以设计和实施的，而且涉及不确定的结果。此外，我们在完成候选产品的开发方面可能会遇到很大的延误。

我们所有的候选产品都处于临床开发阶段，他们失败的风险很高。我们候选产品的临床试验和制造，以及我们产品的制造和营销，如果获得批准，将受到美国和我们打算测试和营销我们候选产品的其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管。在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。特别是，由于我们的候选产品作为生物制品受到监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。

临床试验费用昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。由于我们的候选产品基于新技术，并针对我们的MultiTAA特定T细胞候选产品逐个患者生产，因此我们预计它们将需要广泛的研究和开发，并具有可观的制造成本。此外，对临床开发成本的初步估计可能被证明是不够的，特别是如果临床试验的时间或结果与预期的不同，或者监管机构在批准之前需要进一步的测试。例如，我们先前因新冠肺炎疫情以及在满足FDA对我们治疗移植后急性髓细胞白血病的MT-401第2阶段试验的某些要求方面遇到过暂时性的招募延误，而新冠肺炎疫情可能会进一步推迟我们计划的试验时间表，这可能会影响我们此次试验的成本估计。此外，治疗复发/难治性癌症患者以及治疗我们的候选产品可能导致的潜在副作用的成本可能会很高。某些临床试验站点可能不会向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收取部分或全部这些费用，也不能从这些第三方付款人那里获得承保范围，这些试验站点可能会要求我们支付此类费用。因此，我们每名患者的临床试验成本可能比更传统的治疗技术或药物产品高得多。此外，我们建议的个性化产品候选涉及几个复杂的制造和加工步骤，费用将由我们承担。取决于我们最终纳入试验的患者数量，以及我们可能需要进行的试验数量, 我们的总体临床试验成本可能高于更传统的治疗方法。此外，与新冠肺炎大流行相关的正在进行的试验的延误和中断也可能增加此类试验的持续时间和成本。我们将一些临床试验的管理外包给第三方。与临床研究人员和医疗机构就临床试验以及与其他第三方就数据管理服务达成的协议赋予了这些各方重大责任，如果不能满足这些责任，可能会导致我们的临床试验延迟或终止。如果我们的任何临床试验站点未能遵守FDA批准的良好临床实践，我们可能无法使用

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在这些地点收集的数据。如果这些临床研究人员、医疗机构或其他第三方未能履行其合同职责或义务，或未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对药物的批准，或无法成功地将其商业化。我们不能确定我们将成功招募足够的患者来完成我们的临床试验，也不能确定我们将到达主要终点。招募的延迟、缺乏临床益处或不可接受的副作用都会推迟我们的临床试验。

新冠肺炎大流行也可能导致我们的临床项目中断。新冠肺炎疫情还可能导致启动临床站点和招募患者的困难，临床试验中的医疗资源被分流，以及与可能阻碍患者流动或中断医疗服务的旅行或隔离政策相关的其他挑战。

我们或我们的监管机构可能会出于各种原因暂停或终止我们的临床试验。例如，在2019年第四季度，FDA临床暂停了我们用于治疗移植后急性髓细胞白血病患者的IND MT-401，并要求提供有关第三方供应商提供的两种试剂的质量和技术规格的某些信息，这两种试剂在我们的制造过程中使用，但在输给患者的最终产品中不存在。2021年1月，FDA解除了临床限制，允许我们启动治疗移植后AML的第二阶段临床试验，并提供安全的引入部分。我们于2021年6月完成了试验的安全引入部分，并于2021年7月启动了第二阶段试验的剩余部分，并已完成了约20名患者的登记。如果我们认为我们的临床试验对参加我们临床试验的患者构成不可接受的风险，或者没有显示出临床益处，我们可以随时自愿暂停或终止我们的临床试验。例如，2019年11月，我们决定暂停我们的TPIV200治疗铂敏感型晚期卵巢癌的第二阶段临床试验，这是基于独立数据和安全监测委员会(DSMB)对中期结果进行的不盲目审查。尽管DMMB没有对TPIV200表示任何安全担忧，但我们选择暂停试验，因为它没有达到基于我们预先指定的标准的临床受益概率阈值。此外，如果监管机构认为我们的临床试验没有按照适用的法规要求进行，或者它们对参加我们临床试验的患者构成了不可接受的安全风险，他们可以在任何时候下令暂时或永久停止我们的临床试验。

我们的临床试验运营随时接受监管检查。如果监管检查人员得出结论认为我们或我们的临床试验地点不符合进行临床试验的适用法规要求，我们可能会收到详细说明缺陷的观察报告或警告信，我们将被要求实施纠正措施。如果监管机构认为我们的反应不充分，或对我们或我们的临床试验地点已经实施的纠正行动不满意，我们的临床试验可能会暂时或永久停止，我们可能会被罚款，我们或我们的研究人员可能被禁止进行任何正在进行或未来的临床试验，政府可能拒绝批准我们的营销申请或允许我们生产或营销我们的产品，我们可能会被刑事起诉。漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得监管机构对我们的候选产品的批准，这将对我们的业务、运营结果和前景造成重大损害。

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早期临床前和临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前测试和早期临床试验的结果可能不能预测较大的后期对照临床试验的结果。在早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品在随后的临床试验中仍可能遭受重大挫折。到目前为止，我们的临床试验是在一个单一学术临床站点的少数患者身上进行的，适应症有限。我们将不得不在多个地点对我们建议的适应症进行更大规模的、受控良好的试验，以验证迄今获得的结果，并支持任何监管机构提交的进一步临床开发我们的候选产品。我们与我们的候选产品相关的假设，如无毒性和制造成本估计，是基于早期有限的临床试验和贝勒医学院(BCM)当前的制造工艺，可能被证明是错误的。生物制药行业的几家公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效或不良反应，尽管在较早的较小规模的临床试验中取得了良好的结果。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。我们不知道我们可能进行的任何第二阶段、第三阶段或其他临床试验是否会就建议的适应症证明一致或足够的有效性和安全性，足以获得监管部门的批准或将我们的候选产品推向市场。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟。

有时，我们可能会估计各种科学、临床、法规、制造和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，以及提交监管文件，包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是建立在各种假设的基础上的，将来也是如此。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，是由于我们无法控制的原因，包括与登记、制造以及我们对第三方进行、监督或监控我们临床试验的某些或全部方面的挑战有关的挑战。在我们进行的任何未来临床试验期间，或由于我们进行的任何临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化。

由于各种原因，包括新冠肺炎大流行，我们在未来的临床试验中可能会遇到招募患者的困难。根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。因此，我们不能保证我们的临床试验将按计划或按计划进行。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们正在进行的临床试验和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们的临床前研究和临床试验可能无法证明我们的候选产品的安全性和有效性，或者可能在我们的候选产品的开发过程中发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止或推迟监管部门的批准和商业化，增加我们的成本，或者有必要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。

在我们的候选产品商业化销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的，可以用于每个目标适应症，并且在测试的任何阶段都可能出现失败。临床前研究和临床试验往往不能证明为目标适应症而研究的候选产品的安全性或有效性。

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除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良事件不是由药物或给药过程或相关程序引起的，FDA、EMA或外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。此外，治疗医务人员可能没有适当地识别或处理这些副作用，因为个性化细胞疗法引起的毒性，就像我们的MultiTAA特异性T细胞疗法产品一样，通常不会在普通患者群体和医务人员中遇到。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们的候选产品在临床试验中与副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途上，在这些用途中，副作用或其他特征从风险-收益的角度来看不那么普遍、不那么严重或更容易接受。FDA或IRB还可能要求我们根据安全信息暂停、中断或限制我们的临床试验，或者我们进行额外的动物或人体试验，以了解我们候选产品的安全性和有效性，这是我们没有计划或预期的。这些发现可能会进一步导致监管机构无法为我们的候选产品提供营销授权，或者限制批准的适应症的范围(如果获得批准)。许多在早期测试中最初表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍该候选产品的进一步开发。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

不能保证我们会及时或完全令FDA或外国监管机构满意地解决与任何产品相关的不良事件相关的任何问题。此外，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

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我们可能不会获得或维持与孤儿药物指定相关的好处，包括市场排他性。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。一般来说，具有孤儿药物名称并随后获得FDA对其具有该名称的疾病的第一次批准的产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对相同适应症销售相同药物或生物药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。

FDA已批准MT-401用于治疗接受异基因干细胞移植后的AML，以及MT-601用于治疗胰腺癌患者的孤儿药物。我们可能会为其他适应症或候选产品寻求孤儿药物称号。即使我们获得了候选产品的孤儿药物指定，我们也可能无法获得孤儿独占，这种独占可能无法有效地保护该药物免受相同情况下不同药物的竞争，而不同药物可能会在排他期内获得批准。此外，在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以批准同一药物的另一项相同适应症的申请。如果FDA或欧盟委员会(根据欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)的意见)后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，那么孤儿药物在美国的独家营销权也可能丧失。未能为我们可能开发的任何候选产品获得孤立药物指定，无法在适用期间内保持该指定，或无法获得或维持孤立药物独家经营权，可能会降低我们对适用候选产品进行足够销售以平衡开发费用的能力，这将对我们的运营业绩和财务状况产生负面影响。

与制造业相关的风险

建立和维护我们自己的cGMP生产设施面临许多风险。尽管我们建立了自己的cGMP制造设施，但未来我们可能需要依赖第三方供应商来设计、建造、维护和支持我们的制造和细胞处理设施。

2021年7月，我们在德克萨斯州休斯敦开设了一家内部cGMP制造工厂，该工厂现已全面投入运营，并正在生产MT-401，用于治疗移植后AML的第二阶段临床试验。建立和维护我们自己的制造设施面临许多风险。我们在建立制造设施方面的经验有限，尽管我们的设施已经完全投入运营，但考虑到制造细胞疗法的复杂性，我们可能会遇到挑战。我们还将争夺少数拥有细胞治疗制造专业知识的个人。即使有运营设施，我们的制造能力也可能受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障、运输困难和许多其他因素的影响，这些因素可能会阻止我们充分实现我们制造战略的预期好处，并对我们的临床开发和/或商业化计划产生重大不利影响。此外，我们可能开发的任何候选产品的制造流程都要经过FDA和外国监管机构的批准程序，我们可能需要与能够满足所有适用的FDA和外国监管机构要求的制造商持续签订合同。如果我们或我们的合同制造组织或CMO无法可靠地生产符合FDA或其他监管机构可接受的规格的产品，我们可能无法获得或保持我们将任何批准的产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的CMO能够按照fda或其他监管机构可接受的规格生产获得批准的产品。, 以足够的数量生产它，以满足可能推出的产品的要求，或满足未来的潜在需求。此外，我们可能需要建立多个制造设施，以扩大我们对任何经批准的产品的商业足迹，这可能会导致监管延误或被证明成本高昂。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的临床开发和/或商业化计划产生不利影响。

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虽然我们预计我们的内部cGMP制造设施将成为我们基于MultiTAA特定T细胞疗法的候选产品的主要来源，并用于任何产品的商业生产，但如果获得批准，我们打算评估潜在的第三方制造能力，以便提供潜在的多种临床和商业供应来源。

BCM或其他第三方制造商(如果有)可能无法满足我们在时间、数量或质量方面的需求。如果我们无法以可接受的条款签订合同以获得足够的所需材料供应，或者如果我们在与制造商的关系中遇到延迟或困难，我们的临床试验可能会被推迟，从而推迟提交候选产品以获得监管部门的批准，或推迟任何批准的产品的上市和随后的销售。任何这样的延迟都可能降低我们的收入和潜在的盈利能力。如果任何第三方违反或终止与我们的协议，或未能及时开展其活动，我们候选产品的商业化可能会被减缓或完全阻止。我们依赖的第三方可能会改变他们的战略重点，寻求替代技术，或开发替代产品候选，无论是他们自己还是与其他人合作，作为开发我们合作计划所针对的疾病的治疗方法，或出于其他原因。这些第三方在营销自己的产品方面的有效性也可能会影响我们的收入和收益。此外，如果我们未来签订更多的第三方协议，我们可能无法成功谈判此类协议，即使建立了这些关系，也可能不会在科学或商业上取得成功。

我们的制造过程依赖于专门的设备和其他特殊材料，这些可能是我们无法接受的条款或根本无法获得的。对于某些设备和材料，我们依赖或可能依赖独家供应商或数量有限的供应商，这可能会削弱我们制造和供应候选产品的能力。

我们将依赖于有限数量的供应商供应某些材料和设备，这些材料和设备用于生产我们基于MultiTAA的基于T细胞疗法的候选产品。例如，我们将从威尔逊·沃尔夫(由我们的董事约翰·威尔逊控制的公司)、阿尔马克、JPT多肽技术公司和其他供应商购买对生产我们的候选产品至关重要的设备和试剂。我们的一些供应商可能没有能力支持生物制药公司在cGMP下生产的商业产品，或者可能没有足够的设备来支持我们的需求。我们也可能没有与这些供应商中的许多人签订供应合同，也可能无法以可接受的条件或根本不能与他们获得供应合同。因此，由于供应链短缺的与新冠肺炎相关的问题，我们可能无法获得支持临床或商业制造的关键材料和设备。此外，FDA可能会认定我们的制造工艺或制造我们的候选产品所需的材料是不可接受的，这将要求我们寻找替代供应商或工艺，这些供应商或工艺可能无法以优惠条款提供，如果根本没有的话。

对于这些设备和材料中的一些，我们可能依赖，现在和/或将来可能依赖于独家供应商或有限数量的供应商。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于影响供应商的监管行动或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能会对我们的运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，其中任何一项都可能严重损害我们的业务。

随着我们继续发展和扩大我们的制造工艺，我们可能需要获得作为该工艺一部分使用的特定材料和设备的权利和供应。例如，我们针对MultiTAA的T细胞制造流程部分基于威尔逊·沃尔夫公司生产的G-Rex®细胞培养设备，许多细胞治疗开发商在商业和学术环境中都在使用该设备。尽管我们确实拥有BCM的专利许可证，这些专利可以用来防止第三方开发类似和竞争的工艺，但我们并不拥有G-Rex®的任何独家权利。我们可能无法以商业上合理的条款获得此类材料和设备的权利，或者根本不能，如果我们不能以商业上可行的方式改变我们的工艺以避免使用此类材料或找到合适的替代品，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们候选产品的制造是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。如果我们或我们的任何第三方供应商遇到这样的困难，我们为临床试验供应我们的候选产品或为患者供应我们的候选产品的能力可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。

我们的候选产品是生物制品，而我们候选产品的制造过程是复杂的、高度监管的，并受到多重风险的影响。例如，我们基于多TAA的T细胞疗法候选产品的制造涉及复杂的过程，包括从患者/捐赠者身上抽血，制造临床产品，最后将产品注入

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有耐心的。由于复杂性，生物制品的制造成本一般比传统的小分子化合物高，而且制造工艺更不可靠，更难复制。我们的制造流程将容易受到产品丢失或故障的影响，原因是：从患者或捐赠者那里收集血细胞或原始材料的物流问题，将此类材料运送到制造地点、将最终产品运回患者以及将产品注入患者的过程中的物流问题；与患者或捐赠者起始细胞变异性相关的制造问题；制造过程中断；污染；设备故障；设备安装或操作不当、供应商或操作员错误；细胞生长不一致；以及产品特性的多变性。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果由于任何原因，我们丢失了患者或捐赠者的细胞或后来开发的产品，则需要重新启动该患者的制造过程，由此导致的延迟可能会对该患者的结果和/或临床试验的结果产生不利影响。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。

由于我们基于多TAA的T细胞疗法候选产品是为每个特定的患者生产的，因此我们将被要求在患者/捐赠者的血细胞从患者到制造设施、通过制造过程并返回患者的过程中保持与患者/捐赠者的血细胞相关的身份链。维护这样的身份链既困难又复杂，如果做不到这一点，可能会导致不利的患者结果、产品损失或监管行动，包括将我们的候选产品从市场上撤回。此外，随着候选产品的开发从临床前到后期临床试验走向批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，在此过程中被改变以优化过程和结果，这是很常见的。这些变化有可能无法实现这些预期目标，而这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。

虽然我们目前在我们的制造设施生产我们的临床用品，但我们正在努力开发我们自己的商业可行的工艺，这是一项困难和不确定的任务，而且与扩展到高级临床试验或商业化所需的水平相关的风险包括，除其他外，成本超支、工艺扩大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性和原材料的及时可获得性。由于这些挑战，我们可能会在临床开发和/或商业化计划方面遇到延误。我们最终可能无法将我们候选产品的商品成本降低到这样的水平，即如果这些候选产品商业化，将允许获得诱人的投资回报。

不能保证我们将能够开发一种新的、符合FDA的、更高效、更低成本的制造工艺，我们将基于MultiTAA的候选产品商业化的商业计划依赖于这种工艺。

与我们目前的合同制造商和供应商合作，我们开发并正在实施一种新的为期9天的针对MultiTAA的T细胞制造工艺，用于我们目前的AML第二阶段试验以及未来的临床试验，使用针对患者的制造方法。与BCM第一阶段和第二阶段试验(36天制造时间)以及目前的AML试验(20天制造时间)中使用的工艺相比，新的制造工艺标志着更多的制造改进。新的9天制造工艺提高了抗原的特异性和多样性，这与体外抗肿瘤活性具有很强的线性相关性。新工艺生产的患者产品的效力是原来的四倍，有可能极大地提高肿瘤杀伤力。这种新的、扩大规模的药物制造工艺是新的，受到不确定性的影响。我们不能保证我们将能够更高效、更具成本效益，并以更自动化的方式在cGMP设施中生产、测量和控制我们候选产品的物理和/或化学属性。我们也从来没有生产过商业规模的采用T细胞疗法的候选产品。因此，我们不能保证我们将能够建立一种制造工艺，能够以必要的成本或数量生产我们的候选产品，使它们在商业上可行。此外，我们和我们的第三方制造商将不得不继续遵守FDA通过其设施检查计划执行的现行cGMP法规。如果这些设施(包括我们新的内部设施)不能通过批准前的工厂检查，我们的候选产品将不会获得FDA的上市前批准。在遵守cGMP和国外法规要求方面, 我们和我们的任何第三方制造商都有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保我们的候选产品符合适用的规格和其他要求。如果我们或我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求，我们可能会受到监管行动的影响。不能保证我们或我们的合作伙伴将能够建立和运营这样的生产设施。

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我们可能很难证明通过我们的新工艺生产的候选产品与现有产品完全相同。FDA在允许使用新工艺进行更大规模的临床试验之前，可能会要求进行额外的临床测试，而这种药物产品在新的临床试验中可能不会那么有效。细胞产品不被认为是具有良好特征的产品，因为T细胞上存在数百种标记，即使是制造过程中的微小变化也可能改变细胞亚型。目前尚不清楚哪些标志物对T细胞成功抗击癌症至关重要，因此我们用新的制造工艺预测结果的能力是有限的。我们可能对现有制造工艺进行的更改可能需要额外的测试，这可能会增加与这些开发相关的成本和时间表。除了在现有过继T细胞治疗技术的基础上开发一种基于多抗原T细胞的治疗方法外，我们目前正在评估我们的候选产品与其他现有药物结合进行临床试验的可取性。这些联合疗法将需要额外的测试，临床试验将需要额外的FDA监管批准，并将增加我们未来的开发成本。

灾难性事件可能会扰乱我们的业务。

我们的公司总部和cGMP制造工厂位于德克萨斯州休斯敦。在发生重大飓风或其他严重天气事件或灾难性事件(如火灾、断电、网络攻击、战争、恐怖袭击或流行病或大流行，如新冠肺炎疫情)影响我们的公司总部或其他设施、或我们可能依赖的任何第三方的设施时，我们可能无法继续运营，可能会导致我们的生产流程延迟、临床用品运往试验地点延迟或临床试验和研究活动中断，所有这些都可能推迟我们的发展计划并对我们的业务、运营结果和前景造成实质性损害。

与我们对第三方的依赖相关的风险，包括BCM

我们与BCM的战略关系在一定程度上依赖于我们与关键医疗和科学人员以及顾问的持续关系。

我们的多TAA特异性T细胞疗法是通过我们与BCM细胞和基因治疗中心的合作开发出来的，该中心由公认的免疫肿瘤学先驱马尔科姆·K·布伦纳医学博士创立。我们与BCM的战略关系在一定程度上依赖于我们与某些关键员工和顾问的关系，其中一些人在我们的科学顾问委员会任职，特别是我们的创始人、首席运营官和首席科学官Vera博士。如果维拉博士停止受雇于我们，我们与BCM的关系可能会恶化，我们的业务可能会受到损害。我们未来也可能依赖BCM的设施和人员来进行研发和制造活动。

尽管我们与BCM签订了独家许可协议，获得了BCM在三个专利家族中的全球独家许可，以开发和商业化MultiTAA特定T细胞候选产品，但我们需要与BCM就(I)战略联盟达成额外协议，以推进关于我们候选产品的临床前研究、早期临床试验和第二阶段临床试验，以及继续访问我们的临床数据，以及(Ii)产品制造和支持，包括在可预见的未来在该机构的人员和空间。与BCM签订与我们的候选产品相关的新战略协议的任何延误都可能推迟我们候选产品的开发、制造和临床试验。

我们知识产权组合的一个重要元素是从BCM获得额外的权利和技术许可。我们无法授权我们已确定的权利和技术，或我们未来可能确定的新开发的特定于MultiTAA的T细胞技术，可能会对我们完成候选产品开发或开发其他候选产品的能力产生重大不利影响。不能保证我们将成功地从BCM和其他公司获得任何额外的权利或技术许可。如果不能获得更多权利和许可，可能会对我们开发其他候选产品的计划产生不利影响，并可能增加成本，延长与我们开发其他候选产品相关的时间线。

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我们可能无法建立或维护开发、商业化和/或营销我们的部分或全部候选产品所必需的第三方关系，包括战略协作。

我们希望依靠合作者、合作伙伴、被许可方、临床研究组织和其他第三方来支持我们的发现工作，制定候选产品来制造我们的候选产品，并为我们的部分或所有候选产品进行临床试验。我们不能保证我们能够成功地与合作者、合作伙伴、被许可人、临床研究人员、供应商和其他第三方以有利的条款谈判协议或保持关系，如果有的话。我们成功谈判此类协议的能力将取决于潜在合作伙伴对我们的技术相对于竞争技术的优势的评估，以及它所产生的临床前和临床数据的质量，以及开发我们候选产品的特定感知风险。如果我们无法获得或维持这些协议，我们可能无法在临床上开发、配制、制造、获得监管批准或将我们的候选产品商业化。管理任何第三方关系都需要我们的管理团队付出大量的时间和精力，协调我们的研发计划与我们合作者的研发重点，并有效地将我们的资源分配给多个项目。

如果我们继续在药物开发的早期阶段进行研究和开发合作，我们的成功将在一定程度上取决于我们公司合作者的表现。我们不会直接控制我们的企业合作者投入到与我们的免疫疗法相关的活动上的资源的数量或时间。我们的企业合作者可能没有投入足够的资源用于他们的研究和开发计划，或者他们的免疫疗法的商业化、营销或分销。如果任何企业合作伙伴未能投入足够的资源，我们与此合作相关的临床前或临床开发计划可能会被推迟或终止。此外，我们的合作者可能会优先开发现有的或其他开发阶段的产品或替代技术，而不是与我们合作开发的产品或替代技术。最后，如果我们未能向我们的协作者支付所需的里程碑或版税，或未能遵守我们与他们达成的协议中的其他义务，我们的协作者可能有权终止这些协议。

我们的战略包括最终在很大程度上依赖战略合作来营销和商业化我们的候选产品，我们可能会更多地依赖战略合作来研究、开发、营销和商业化我们的其他免疫疗法。如果我们未能成功获得此类战略合作，我们可能无法将任何批准的产品商业化，因为我们尚未授权、营销或销售我们的任何免疫疗法，或就这些服务达成成功的合作，以便最终将我们的免疫疗法商业化。建立战略合作是困难和耗时的。我们与潜在合作者的讨论可能不会导致以有利的条件建立合作关系，如果有的话。潜在的合作者可能会根据他们对我们的财务、临床、监管或知识产权状况的评估来拒绝合作。如果我们成功地建立了新的合作关系，这些关系可能永远不会导致我们免疫疗法的成功开发或商业化，也不会产生销售收入。在某种程度上，如果我们达成联合促销或其他合作安排，我们的产品收入可能会低于我们直接营销和销售我们可能开发的任何产品。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为：未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律，向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得FDA对我们的任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。

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确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务，任何这些都可能对我们发展业务的能力产生不利影响。此外，我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们的商业成功取决于我们的候选产品如果获得批准，在医生、患者、医疗保健付款人和医疗界中获得显著的市场接受度。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、医疗保健付款人、患者或医学界的市场接受。如果我们获得批准，市场对我们的候选产品的接受度取决于许多因素，包括：

如果我们的候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、医疗保健付款人和医疗界的市场接受，我们可能无法产生可观的收入，这将损害我们盈利的能力。

我们成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计将商业制造我们目前的候选产品的成本，而制造这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大和不利的影响。我们的目标是降低我们疗法的生产成本。然而，除非我们能够将这些成本降低到可以接受的水平，否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化，或者为我们的产品生产所用的材料找到合适和经济的来源，我们将无法盈利。

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即使我们成功地获得了市场批准，我们的任何候选产品的商业成功在很大程度上也将取决于第三方付款人的承保范围和足够的补偿，包括政府付款人，如Medicare和Medicaid计划以及管理式医疗组织，这些组织可能会受到现有和未来旨在降低医疗成本的医疗改革措施的影响。第三方付款人可能要求我们进行其他研究，包括与产品成本效益相关的上市后研究，才有资格获得报销，这可能代价高昂，并转移我们的资源。如果政府和其他医疗保健支付者不能为我们的任何产品提供足够的保险和补偿水平，如果获得批准，市场接受度和商业成功将会降低。

我们的多发性TAA特异性T细胞疗法可以与第三方提供的其他药物联合提供给患者。这种联合疗法的成本可能会增加针对多TAA的T细胞疗法的总成本，并可能导致我们的疗法与其他代理商之间的报销分配问题，所有这些都可能对我们从第三方医疗保险公司获得联合疗法的报销范围产生不利影响。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，一个第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个第三方付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能不能单独报销, 这可能会影响医生的利用率。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。没有监管机构批准基于疫苗方法的个性化癌症免疫疗法，也没有这类产品的报销模式。

如果我们无法为第三方付款人的任何候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

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我们未来的成功在很大程度上取决于我们的关键人员，以及我们吸引、留住和激励更多合格人员的能力。我们还将被要求建立销售和营销能力，或与第三方签订协议，以营销和销售任何经批准的产品。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争的能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员和顾问，包括总裁兼首席执行官Peter Hoang、首席运营官兼科学官Juan Vera医学博士、首席医疗官Mythili Koneru医学博士和其他人。失去我们任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并对我们的业务造成损害。我们的当务之急是迅速培养更多合格的科学和医疗人员，以确保保持业务连续性的能力。培训此类人员的任何延误都可能推迟我们候选产品的开发、制造和临床试验。

我们吸引和留住高技能人才的能力对我们的运营和扩张至关重要。我们面临着来自其他生物技术公司和更成熟的组织对这类人员的竞争，其中许多公司的业务规模比我们大得多，财力、技术、人力和其他资源也比我们多得多。我们可能不能及时、有竞争力地吸引和留住人才，甚至根本不能成功。如果我们不能成功地吸引和留住这些人员，或者将他们整合到我们的运营中，我们的业务、前景、财务状况和运营结果将受到实质性的不利影响。在这种情况下，我们可能无法进行某些研究和开发计划，无法充分管理我们的临床试验和候选产品的开发，也无法充分满足我们的管理需求。

我们目前没有任何经批准的产品的销售、营销和分销组织，建立和维持这样一个组织的成本可能超过这样做的成本效益。为了营销FDA或类似的外国监管机构批准的任何产品，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。如果我们无法建立足够的销售、营销和分销能力，无论是独立的还是与第三方合作，我们可能无法产生产品收入，也可能无法盈利。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的销售和营销业务的公司竞争。如果没有内部的商业组织或第三方的支持来执行销售和营销职能，我们可能无法与这些更成熟的公司竞争成功。

生物技术和免疫治疗行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈。我们可能无法与更有实力的企业竞争。

生物技术和生物制药行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈。因此，在我们收回相关研发和商业化费用的任何部分之前，我们实际或提议的免疫疗法可能会过时。生物制药行业的竞争在很大程度上是基于科技因素。这些因素包括技术和产品获得专利和其他保护的能力，将技术发展商业化的能力，以及获得政府批准进行测试、制造和营销的能力。我们与美国、欧洲和其他地方的专业生物制药公司以及越来越多将生物技术应用于其业务的大型制药公司竞争。许多生物制药公司都将他们的开发努力集中在人类治疗领域，包括癌症。许多大型制药公司已经开发或获得了内部生物技术能力，或与其他生物制药公司达成了商业安排。这些公司以及学术机构、政府机构和私人研究组织也在招聘和留住高素质的科学人员和顾问方面与我们竞争。我们能否在制药领域与其他公司成功竞争，在很大程度上也将取决于我们能否继续获得资金。

治疗血液恶性肿瘤市场的潜在竞争对手是Juno Treeutics/Celgene/Bristol-Myers Squibb、Roche/Genentech、Merck、Novartis、Kite Pharma/Gilead、Amgen、辉瑞和葛兰素史克等公司，这些公司已经有产品上市或正在开发中。其他公司，如Cellectis，Bluebird Bio和Adaptimmune，专注于基因工程T细胞技术治疗癌症，也可能是竞争对手。此外，Iovance、Immatics、NexImmune、WindMIL Treeutics、Mana Treeutics、Tessa Treeutics和全套免疫药物等公司正在开发非转基因T细胞疗法，如肿瘤浸润性淋巴细胞和骨髓浸润性淋巴细胞疗法，这些疗法可能会与我们的候选产品竞争。所有这些公司，以及我们大多数其他现有和潜在的竞争对手，都拥有更强大的研发能力和财务、科学、监管、制造、营销、销售、人力资源，

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比我们更有经验。我们的许多竞争对手都有几种已经开发、批准并成功商业化的治疗产品，或者正在获得美国和国际监管机构的批准。美国和世界各地的大学以及公立和私立研究机构也是潜在的竞争对手。虽然这些大学以及公立和私立研究机构主要有教育目标，但它们可能会开发专有技术，导致FDA批准的其他疗法或我们在开发我们的技术和候选产品时可能需要的专利保护。

我们的主要候选产品是治疗接受异基因干细胞移植后的急性髓系白血病患者。目前，有许多公司正在为AML开发各种替代治疗方法。因此，我们在AML治疗领域面临着来自多家公司的激烈竞争。即使我们的主要候选产品获得了监管部门的批准，竞争对手的产品的供应和价格也可能会限制我们的治疗需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从其他治疗方法转向我们的产品，或者如果医生转向其他新疗法、药物或生物产品或选择保留我们的候选产品以供在有限的情况下使用，我们可能无法实施我们的商业计划。我们知道某些正在开发的研究新药或竞争对手批准的产品，用于预防、诊断或治疗我们针对药物开发的某些疾病。许多公司都在开发生物制药产品，这些产品有可能与我们的免疫疗法直接竞争，尽管他们的方法可能不同。竞争既来自生物技术公司，也来自大型制药公司。这些公司中的许多公司比我们拥有更多的财务、营销和人力资源。在开发我们的免疫疗法时，我们也遇到了来自大学、其他研究机构和从这些大学和机构获得技术的竞争。

此外，我们的某些免疫疗法可能会受到使用其他技术开发的研究新药和/或产品的竞争，其中一些已经完成了许多临床试验。

我们候选产品的市场机会可能仅限于那些不符合或未能通过先前治疗的患者，而且可能很小。

FDA经常批准新的肿瘤疗法，最初只适用于复发或难治性转移疾病的患者。我们希望在这种情况下，我们的候选产品最初会获得批准。随后，对于那些被证明是足够有益的候选产品，如果有的话，我们希望在早期的治疗路线上寻求批准，并可能作为一线治疗方法。然而，不能保证我们的候选产品即使获得批准，也会被批准用于早期的治疗路线，在获得任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及这些癌症患者中能够接受二线或三线治疗的人数，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的人数，都是基于我们的研究和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方的市场研究，可能被证明是不正确的。我们没有关于我们候选产品的潜在商业市场规模的可核实的内部营销数据，也没有获得独立的营销调查来核实我们当前候选产品或任何未来候选产品的商业市场的潜在规模。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。可治疗的患者数量可能会比预期的要少。此外，我们候选产品的潜在潜在患者群体可能有限，或可能无法接受我们候选产品的治疗，还可能受到我们治疗成本以及第三方付款人对这些治疗成本的报销的限制。例如，我们希望我们的主要候选产品最初针对的是患有AML的一小部分患者。即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远无法实现盈利，而且我们可能会花费大量资金，试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。

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针对生物相似竞争的新监管途径可以缩短我们产品的市场排他性持续时间。

根据《患者保护和平价医疗法案》(经《医疗保健和教育协调法案》或统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》，在美国有一条简化的路径，用于监管部门批准那些被证明与FDA批准的生物制品“生物相似”或“可互换”的产品。ACA提供了一种监管机制，允许FDA在没有完整BLA所要求的广泛数据的基础上批准类似于创新药物(但不是创新药物的仿制药)的生物药物。根据这项规定，生物相似物的批准申请可以在创新者产品获得批准四年后提交。然而，符合条件的创新生物制品将获得12年的监管排他性，这意味着FDA可能要在创新生物制品首次获得FDA批准的12年后才能批准生物相似版本。然而，在美国，监管排他性的期限可能不会保持在12年，而是可以缩短。美国以外的一些司法管辖区也建立了简化的路径，用于监管批准与较早版本的生物制品生物相似的生物制品。例如，自2005年以来，欧盟已经建立了一条针对生物仿制药的监管途径。

生物相似竞争的可能性增加了创新者失去市场排他性的风险。由于这种风险和专利保护方面的不确定性，如果我们的一个后期候选产品或其他临床候选产品被批准上市，则不可能仅基于相关专利的到期或当前形式的监管排他性来确定地预测任何特定产品的市场排他性持续时间。也不可能预测美国监管法律的变化可能会降低生物制品监管的排他性。失去一种产品的市场独占性可能会对该产品的产品销售收入产生实质性的负面影响，从而影响我们的财务业绩和状况。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

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我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻碍或阻止我们单独或与合作伙伴开发的产品的商业化。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有保险范围。虽然我们为我们的第二阶段临床试验获得了临床试验保险，但我们可能不得不支付法院裁决的或在和解协议中协商的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的合作者达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿也可能是不可用的或足够的。

我们的首席科学官兼首席运营官维拉博士和董事首席运营官约翰·威尔逊的某些角色的多重角色可能会限制他们向我们提供的时间和时间，并造成或似乎造成利益冲突。

维拉博士是阿洛维尔公司的联合创始人和成员。阿洛韦拥有的技术正在由BCM的同一研究小组根据与BCM的许可协议进行开发。阿洛韦是一家临床阶段的生物制药公司，正在研究和开发病毒特异性T细胞疗法技术，用于预防和/或治疗病毒感染。因此，维拉博士可能有其他事务，有时会限制我们对他的时间。Vera博士正在进行的其他研究有时可能比我们项目的研究获得更高的优先级，这反过来可能会推迟我们候选产品的开发或商业化。

此外，约翰·威尔逊还是阿洛韦公司的联合创始人、会员和董事会员，也是我们公司的董事会员。这两个人对我们负有某些受托责任或其他义务，对Allvir负有某些受托责任或其他义务，就Vera博士而言，对BCM负有某些受托责任或其他义务。这种多重义务在未来可能导致在向我们或阿洛韦尔提供其他潜在的商业机会方面的利益冲突。双方计划和正在进行的临床试验的时间和范围、调查性新药申请的提交和各方推销各自候选产品的机会，以及我们与阿司匹韦的知识产权也可能产生利益冲突。此外，他们可能面临的决定可能对我们和阿洛韦产生不同的影响。因此，不能保证我们董事会和管理层的这些成员在任何情况下都会在发生冲突时始终以我们的最佳利益行事。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能保护我们的所有权，我们可能就无法有效竞争或盈利运营。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得、维护和执行我们已经许可和可能开发的专利和其他专有权利的能力，以及我们避免侵犯他人专有权利的能力。我们通常通过在美国和海外提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务非常重要。我们的专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非或直到此类申请颁发专利，且仅限于所发布的权利要求针对该技术的范围。不能保证我们的专利申请或我们许可方的专利申请将导致额外的专利发放，或已发放的专利将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证已发放的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能妥善保护与我们的候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与相关员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议。我们还通过维护办公场所的实体安全以及信息技术系统的实体和电子安全，努力维护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

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虽然我们在其他国家或地区拥有专利和专利申请，但我们不能确定其他待决的美国或欧洲专利申请、国际专利申请以及其他某些外国地区与生成多抗原特异性T细胞候选产品的方法有关的专利申请，或我们其他候选产品的权利要求将被美国专利商标局、美国法院或外国专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定如果受到挑战，我们已颁发的欧洲专利中的权利要求不会被认定为无效或不可执行。

我们的大部分知识产权目前都是从BCM和Mayo基金会获得许可的，因此这些专利和专利申请的准备和起诉不是由我们执行的，也不在我们的控制之下。此外，与我们经营的生物技术领域的权利要求范围有关的专利法仍在发展中，因此，我们行业的专利地位可能不如其他更成熟的领域。生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其重要的法律原则仍未解决。关于生物技术专利中允许的权利要求的广度，到目前为止还没有出现一致的政策。专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制针对我们从第三方许可的技术的专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利。我们也可能需要我们的一个许可人的合作来执行许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。我们不能确定我们的许可方的专利起诉和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，这可能会影响该等专利或该等申请可能颁发的任何专利的有效性和可执行性。如果他们不这样做，这可能会导致我们失去我们许可的任何适用知识产权的权利，因此我们开发和商业化产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

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此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。专利的发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，也不确定如果许可人或我们试图强制执行专利和/或如果它们在法庭或其他诉讼程序中受到挑战，我们从许可人那里获得的专利将得到多大程度的保护(如果有的话)，这些诉讼可能会在外国司法管辖区提起，以挑战专利的有效性。第三方可以挑战我们的专利(如果已颁发)，或我们在美国和国外的法院或专利局从其他人那里获得的专利权。竞争对手可能会成功挑战我们的专利，或者挑战将导致独家专利权的丧失或专利主张的缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同产品的能力，或者限制我们的产品和候选产品的专利保护期限。此外，为维护专利的有效性和防止或补救侵权行为而提起诉讼的费用可能会很高。如果诉讼结果对我们不利，第三方可能可以使用我们的专利发明，而不需要向我们付款。此外，竞争对手可能会侵犯我们的专利，或者通过设计创新成功避免这些专利。为了阻止侵犯我们的专利权，我们可能需要提起诉讼。即使我们成功阻止或补救了侵犯专利权的行为，这些诉讼也是昂贵的，而且会消耗时间和其他资源。此外, 有一种风险是，法院会裁定我们的专利无效，我们没有权利阻止对方使用发明。还有一种风险是，即使我们的专利的有效性得到支持，法院也会以对方的活动不受我们的专利保护，即不侵犯我们的专利为由，拒绝阻止对方。

如果第三方提交专利申请，或获得声称技术也由我们的许可人或我们在未来的任何专利申请中使用或主张权利的专利，我们可能被要求参与美国专利商标局的干预程序，以确定受美国发明先法律约束的专利或专利申请的发明优先权，或者可能被要求参与美国专利商标局的派生程序，以确定受美国“发明人先申请”法律约束的专利或专利申请的发明优先权。我们可能被要求参与此类干扰或派生程序，涉及我们已颁发的专利和待处理的申请。由于干扰程序或派生程序中的不利结果，我们可能被要求停止使用该技术或从占优势的第三方获得许可权利。在这种情况下，胜利方不得以商业上可接受的条款或任何条款向我们提供许可。

如果我们、我们的许可合作伙伴或任何潜在的未来合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉该专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、非显着性或使用性。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、赠款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再针对我们的候选产品。法律声明无效和不可强制执行后的结果是不可预测的，现有技术可能会使我们的专利或我们许可人的专利无效，或者可能阻止我们的一个或多个未决专利申请颁发专利。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的先前技术都已找到。也不能保证没有我们知道但我们不相信会影响我们专利和专利申请中的权利要求的有效性或可执行性的现有技术，尽管如此，这可能, 最终被发现影响索赔的有效性或可执行性。此外，即使我们的专利没有受到挑战，它们也可能无法充分保护我们的知识产权、为我们的候选产品提供排他性、阻止其他人围绕我们的主张进行设计或为我们提供竞争优势。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务发展产生实质性的不利影响。

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使用我们的技术可能会潜在地与他人的权利发生冲突。

我们的潜在竞争对手或其他实体可能拥有或获得他们可以对我们的许可方强制执行的专利或专有权。在美国国内外，生物技术和制药行业中有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干扰、异议、复审、各方间在美国专利商标局和/或相应的外国专利局进行的审查程序和授权后审查或PGR程序。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。这种潜在的第三方专利或专利申请可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或者通过要求我们更改我们的候选产品、支付许可费或停止活动而损害我们的竞争地位。

随着生物技术行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与产品候选或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能会有当前正在处理的专利申请稍后作为专利发布，我们的候选产品可能会侵犯这些专利。如果我们的候选产品与其他人的专利权冲突，第三方可以对我们或我们的合作者、被许可人、供应商或客户提起法律诉讼，要求赔偿损失，并寻求禁止制造和营销受影响的候选产品。如果这些法律诉讼成功，除了任何潜在的损害赔偿责任外，我们可能还需要获得许可证，才能继续制造或销售受影响的候选产品。我们可能不会在任何法律诉讼中获胜，专利项下所需的许可可能无法以可接受的条款获得，或者根本无法获得。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。例如，2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，即第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利。允许第三方在美国专利商标局发布专利之前提交在先技术，并可能参与授权后程序，包括授权后审查、派生、复审、各方之间审查或干扰挑战我们专利权或其他人专利权的程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。此外，美国最高法院最近对几起专利案件的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利会因为这些裁决而被认定为无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的裁决可能会如何影响我们专利的价值。

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我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施其发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用其发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的候选产品。我们已从第三方收到机密和专有信息。我们雇用个人或聘请以前受雇于其他生物技术或制药公司的顾问。我们可能会被指我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

如果我们未能履行现有许可协议或任何未来许可协议下的任何义务，或与这些协议有关的纠纷发生，可能会对我们的业务和我们的知识产权产生负面影响。

我们是与BCM和Mayo基金会签订的许可协议的一方，我们可能会与第三方签订额外的许可协议，可能会将勤奋、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。我们使用被许可的知识产权的权利取决于我们对这些协议条款的延续和遵守。关于我们从第三方获得许可的知识产权的权利，可能会产生争议，包括但不限于：

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如果围绕我们授权或从第三方获得的知识产权和其他权利的纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。如果我们未能履行当前或未来许可协议下的义务，这些协议可能会被终止，或者我们在这些协议下的权利范围可能会缩小，我们可能无法开发、制造或销售根据这些协议获得许可的任何产品。

根据我们与BCM就我们的MultiTAA特定T细胞疗法技术达成的许可协议，我们目前需要向BCM支付大量里程碑式付款和特许权使用费，这是基于我们销售任何使用许可技术的经批准产品的收入，这些付款可能会对我们寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。为了维护我们在BCM许可协议下的许可权，我们将需要在开发我们的候选产品时满足某些特定的里程碑，并遵守某些治愈条款。同样，我们还需要向梅奥基金会支付大量里程碑式的付款和特许权使用费，这是基于我们使用这些许可技术销售我们的产品的收入。不能保证我们将在未来及时或根本不成功地达到我们许可证中的所有里程碑。

此外，在BCM许可协议下被许可方发生流动性事件(如我们与BCM许可协议中的定义)时(被许可方为本公司)，BCM将收到该被许可方或其股东在流动性事件中收到的流动性事件收益(定义见BCM许可协议)的0.5%的流动性激励付款，从而稀释被许可方或其股东在流动性事件中可获得的收益金额。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会受到竞争产品的竞争，包括生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能没有提供足够的权利来排除其他公司将与我们的候选产品相似或相同的产品商业化。

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我们的某些技术是从第三方获得许可的，对这些技术的保护并不完全在我们的控制范围之内。

我们从梅奥基金会获得了(I)一套新的II类HER2/neu多肽抗原，(Ii)一套新的I类HER2/neu抗原，以及(Iii)一套新的II类叶酸受体Alpha多肽抗原的全球独家许可证。我们从BCM获得了三个专利家族的全球独家许可，可以在肿瘤学领域开发和商业化MultiTAA特定T细胞产品候选产品。由于这些许可证内的规定，如果出现以下情况，我们可能会失去每项技术的开发权：

如果发生上述任何一种情况，我们可能会失去使用授权内知识产权的权利，这将对我们将我们的技术、产品或服务商业化的能力产生不利影响。失去梅奥基金会或BCM现有或未来的任何许可，或此类许可协议提供的排他性权利，可能会严重损害我们的财务状况和经营业绩。

我们依靠专利和授权技术来保护我们的技术。我们可能无法保护自己的知识产权，我们可能要为侵犯他人的知识产权承担责任。

我们有效竞争的能力取决于我们是否有能力保持我们技术的专有性质以及与我们签订合作和许可协议的其他人的专有技术。我们拥有或持有许多已颁发的专利和美国待决专利申请的许可证，以及外国专利和外国同行的许可证。我们的成功在一定程度上取决于我们在美国和国外为我们的候选产品获得专利保护的能力，以及使用这些候选产品治疗产品适应症患者的方法。这种专利保护的获得和维护成本很高，而且可能没有足够的资金可用。我们保护我们的候选产品免受第三方未经授权或侵权使用的能力在很大程度上取决于我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力。由于涉及药物发明的专利的可专利性、有效性和可执行性的法律标准不断发展，以及根据这些专利提出的权利要求的范围，我们获得、维护和执行专利的能力是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。即使我们的候选产品以及使用这些候选产品治疗指定适应症的患者的方法被有效且可强制执行的专利涵盖，并且在规范中具有足够的范围、披露和支持，这些专利也只能在有限的时间内提供保护。因此，任何已颁发专利下的权利可能无法为我们的候选产品提供足够的保护，或提供足够的保护以使我们在竞争产品或工艺中获得商业优势。

此外，我们不能保证我们拥有或授权给我们的任何未决或未来的专利申请将授予任何专利。即使已经或将发布专利，我们也不能保证这些专利的主张是或将是有效的或可强制执行的，或将为我们提供任何针对竞争产品的重大保护，或对我们具有商业价值。一些外国司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国，许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫这类权利方面遇到了重大困难。此外，不同的国家有不同的专利程序，不同国家颁发的专利提供不同程度的保护，防止他人使用专利发明。如果我们在保护知识产权方面遇到这样的困难，或因其他原因而无法在外国司法管辖区有效保护我们的知识产权，我们的商业前景可能会受到严重损害。

生物技术和制药公司的专利地位，包括我们的专利地位，涉及复杂的法律和事实问题，因此，有效性和可执行性无法确定地预测。专利可能受到挑战、被视为不可执行、被宣布无效或被规避。我们的专利可能会受到我们的竞争对手的挑战，他们可能会辩称我们的专利是无效的、不可强制执行的、缺乏足够的书面描述或启用，或者认为已发布的专利的权利主张应该受到限制或狭隘地解释。如果竞争对手设计出在不侵犯我们专利的情况下制造或使用这些候选产品的方法，专利也不会保护我们的候选产品。

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我们只有在我们的技术、治疗方法、候选产品和任何未来产品被有效和可强制执行的专利或有效地作为商业秘密保留，并且我们有资金在必要时执行我们的权利的情况下，才能保护我们的专有权不被第三方未经授权使用。

我们拥有或许可的专利在完成我们候选产品的研究和开发并获得所有必要的批准以实现商业规模的销售和分销之前到期，可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

我们可能面临涉及股东、消费者、竞争对手、我们向其许可技术的实体、与我们合作的实体、声称我们侵犯其知识产权的人以及其他人的法律索赔。生物技术和制药行业一直以涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼为特征，公司利用知识产权诉讼来获得竞争优势。竞争对手可能会侵犯我们的知识产权或我们许可方的知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或许可的一项或多项专利无效或不可强制执行，和/或未被侵犯。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。此外，可能有必要提起诉讼，以强制执行我们已颁发的专利，保护我们的商业秘密和专有技术，或确定他人专有权的可执行性、范围和有效性。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿金，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品。, 这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

在我们的专利和/或申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和任何已颁发的专利和/或未决专利申请的各种其他政府费用将分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务发展产生实质性的不利影响。

由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。如果第三方提交专利申请或获得要求我们也使用或主张权利的技术的专利，我们可能需要参与美国专利商标局的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。我们可能被要求参与干扰或派生程序，涉及我们已颁发的专利和待处理的申请。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得权利许可。如果胜利方不以商业上可接受的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。

诉讼或与我们的知识产权或合同权利有关的任何诉讼的费用可能是巨大的，即使解决方案对我们有利。我们的一些竞争对手或财政资金来源比我们拥有更多的资源，可能更有能力支付复杂的法律程序的费用。此外，在侵权或违反合同的诉讼中，即使是琐碎的诉讼，我们也需要管理层、我们的律师和顾问投入大量时间。为这些类型的诉讼或法律诉讼辩护涉及大量费用，并可能对我们的财务业绩产生负面影响。

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我们可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。

我们还依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

如果我们无法获得开发我们的候选产品所需的许可证，或者如果我们违反了我们从第三方获得专利或其他知识产权许可权的任何协议，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

如果我们未来无法维护和/或获得开发我们的候选产品所需的许可证，我们可能不得不开发替代方案，以避免侵犯他人的专利，这可能会导致药物开发和推出的成本增加和延迟，或者阻止计划中的候选产品的开发、制造或销售。我们的一些许可证规定了有限的独占期，只需支付最低的许可费和付款，和/或只有在许可方同意的情况下才能延长。我们未来可能无法满足这些最低许可费，或者这些第三方可能不会批准任何或所有此类许可的延期。同样的限制可能包含在未来获得的许可证中。

此外，许可证所依据的专利可能不是有效和可强制执行的。如果我们开发的任何候选产品基于许可技术，则许可证的版税支付将减少我们从此类产品销售中获得的毛利润，并可能使此类候选产品的销售变得不经济。此外，失去任何当前或未来的许可证或其中提供的独家权利可能会对我们的业务财务状况和我们的运营造成严重损害。

与政府监管相关的风险

我们受到广泛的监管，这可能是昂贵的，耗时的，并可能使我们受到意想不到的延误。即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的质量和监管义务以及持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品候选问题，我们可能会受到处罚。

我们目前和未来的所有候选产品，细胞加工和制造活动，都受到美国FDA和其他国家类似机构的全面监管。获得FDA和其他所需的监管批准(包括外国批准)的过程成本高昂，通常需要多年时间，而且可能会因所涉及产品的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。此外，监管机构可能对我们的技术和候选产品缺乏经验，这可能会延长监管审查过程，增加我们的开发成本，并推迟或阻止它们的商业化。

FDA还没有批准使用MultiTAA特异性T细胞的过继T细胞疗法在美国上市。因此，基于我们技术的产品成功商业化是没有先例的。此外，我们在提交和处理获得监管批准所需的申请方面的经验有限，这可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话。我们还没有寻求FDA批准任何采用T细胞疗法的产品。在我们获得FDA批准之前，我们将无法将任何潜在的候选产品商业化，因此，任何拖延获得FDA批准或无法获得FDA批准的情况都将损害我们拟议的业务。

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如果我们在任何阶段违反监管要求，无论是在获得上市批准之前或之后，我们可能会被罚款，迫使产品下架市场，并经历其他不利后果，包括延迟，这可能会对我们的业务发展造成实质性损害。此外，我们可能无法获得宣传我们产品所需或所需的标签声明。我们还可能被要求进行上市后试验。处方药只能按照批准的标签，按照批准的适应症进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。此外，如果我们或其他人在我们采用的任何T细胞疗法产品上市后发现副作用，或者如果出现制造问题，可能会撤回监管批准，并可能需要重新配制我们的产品。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将要求进行监控，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能需要风险评估和缓解策略来批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和cGCP。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致除其他事项外：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管当局接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

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我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现任何经批准的候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害。

与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户(实际的和潜在的)和第三方付款人之间的任何关系，与我们当前和未来的业务活动有关，都直接或间接地受到联邦和州医疗保健法律的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能面临处罚、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组。

我们的业务运营和活动可能直接或间接受到各种联邦和州医保法的约束，包括但不限于欺诈和滥用法、虚假申报法、数据隐私和安全法，以及有关向医疗保健提供者提供的付款或其他价值项目的透明度法律。这些法律可能限制或禁止广泛的商业活动，包括但不限于研究、制造、分销、定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些法律可能会影响我们目前与主要调查人员和研究对象的活动，以及当前和未来的销售、营销、患者自付援助和教育计划。

这些法律包括：

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确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。虽然我们与医疗保健专业人员的互动已被设计为遵守这些法律和相关指南，但政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律的当前或未来法规、法规或判例法。如果我们的经营或活动被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到但不限于重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能对我们的运营能力产生不利影响)。

此外，一旦我们的产品在美国境外商业化，任何销售都可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

美国和其他国家最近颁布的和未来的立法可能会影响我们为候选产品获得的价格，并增加将候选产品商业化的难度和成本。

在美国和其他许多国家/地区，不断上涨的医疗保健成本一直是政府、患者和医疗保险部门的担忧，这导致了法律和法规的一些变化，并可能导致有关医疗保健和医疗保险系统的进一步立法和监管行动，这可能会影响我们销售任何我们已获得营销批准的候选产品的能力。

例如，美国于2010年3月颁布了ACA，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大获得医疗保健的机会，其中包括改变医疗保健提供方式、增加有保险的人数、确保获得某些基本医疗保健服务的机会以及遏制不断上升的医疗费用的措施。ACA的某些方面受到了司法、国会和行政部门的挑战。例如，国会考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过废除立法，但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年的减税和就业法案包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人施加的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。此外，2020年联邦支出计划永久取消，从2020年1月1日起，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了健康保险公司税。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到8月15日, 2021年行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前也不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

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此外，美国还提出并通过了其他联邦医疗改革措施。例如，由于2011年的预算控制法案及其随后的立法修正案，包括基础设施投资和就业法案，提供者在2031年前的每个财年将受到2%的医疗保险支付削减，除非采取额外的国会行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日因新冠肺炎大流行而暂停支付除外。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支财年的3%不等。此外，2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。2015年的《联邦医疗保险接入和芯片再授权法案》结束了临床医生支付的法定公式，也被称为可持续增长率，并引入了质量支付计划，根据该计划，某些医疗保险提供者将根据新的计划质量标准受到一定的激励或处罚。这一优质支付计划为临床医生提供了两种参与方式，包括通过高级替代支付模式(APM)和基于功绩的激励支付系统(MIPS)。2019年11月，CMS发布了最终规则，最终敲定了质量支付计划的变化。目前尚不清楚质量支付计划的引入将如何影响医疗保险计划下的整体医生报销。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，2021年3月11日, 拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施，作为其他改革举措的一部分。

此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。因此，FDA于2020年9月同时发布了最终规则和指导意见，自2020年11月30日起生效，为各州制定和提交来自加拿大的药物进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月12日。2020年11月20日, CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药物的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日发布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来得到实施。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

医疗成本控制措施、增加的医疗保险成本、医疗保险覆盖人数的减少，以及未来侧重于通过降低药品成本或报销和获取来降低医疗成本的立法和法规的结合，可能会限制或推迟我们将产品商业化、创造收入或实现盈利的能力。针对新冠肺炎疫情，政府有可能采取更多行动。

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如上所述，ACA及其下的潜在法规允许竞争的后续生物制品进入市场，其他新立法或实施从其他司法管辖区进口低成本竞争药物的现有法定条款，以及关于比较有效性研究的立法，都是先前颁布的以及未来可能发生的可能对我们的业务产生不利影响的法律变化的例子。

我们预计，未来将继续采取更多的州和联邦医疗改革措施。虽然无法预测是否以及何时会发生此类变化，但管理我们候选产品的开发和审批以及候选产品的商业化、进口和报销的法律、法规和政策的变化可能会对我们的业务产生不利影响。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们可能会收集、存储、使用、传输、披露或以其他方式处理专有、机密和敏感数据，包括个人数据(如与临床试验对象有关的健康相关数据)、知识产权和商业秘密。我们可能会依赖第三方(如服务提供商)进行与数据处理相关的活动。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指导方针、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同以及管理我们和代表我们处理个人数据的其他义务。

在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，2018年加州消费者隐私法案(CCPA)对适用该法案的企业施加了义务。这些义务包括但不限于，在隐私通知中提供具体披露，并向加州居民提供与其个人数据相关的某些权利。CCPA允许对违反规定的行为处以法定罚款(每次违规最高可达7500美元)。此外，预计将于2023年1月1日生效的2020年加州隐私权法案(CPRA)将扩大CCPA。其他州也颁布了隐私法。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法，这两项法案都不同于CPRA，并于2023年生效。近年来，联邦、州和地方各级提出了更多的数据隐私和安全法律，这可能会使合规工作进一步复杂化。如果我们受到新的数据隐私法的约束，针对我们的执法行动的风险可能会增加，因为我们可能会受到额外义务的约束，可以对我们采取行动的个人或实体的数量可能会增加。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，欧盟的一般数据保护条例，或欧盟GDPR，对处理位于欧洲经济区内的个人数据提出了严格的要求。根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会对数据处理实施临时或最终的禁令，以及最高可达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，某些司法管辖区制定了数据本地化法律和跨境数据传输法律，这可能会影响我们的运营。我们与数据隐私和安全相关的义务正在以越来越严格的方式迅速变化，这给未来有效的法律框架带来了一些不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在不同法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务要求我们投入大量资源(包括但不限于财政和与时间有关的资源)。这些义务可能需要对我们的信息技术、系统和实践以及代表我们处理个人数据的任何第三方的信息技术、系统和实践进行更改。此外，这些义务可能要求我们改变我们的商业模式。

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尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但我们有时可能未能做到这一点(或被视为未能做到)。此外，尽管我们做出了努力，我们所依赖的我们的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响。例如，如果我们赖以运行关键业务系统的第三方遇到安全事件，我们的业务可能会遭受重大中断。此外，如果我们未能或被视为未能解决或遵守数据隐私和安全义务，我们可能面临严重后果。这些后果可能包括但不限于政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查)；诉讼(包括与阶级有关的索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；命令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。其中任何一项都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于，我们的业务运营(包括我们的临床试验)中断或停顿；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；我们开发产品或将产品商业化的能力受到限制；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或修改或重组我们的义务。

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与我们的证券相关的风险

我们股票的价格可能会波动。

我们的普通股在纳斯达克上市并不保证一个有意义、一致和流动性的交易市场目前存在或未来将存在。我们普通股的交易价格可能会有很大波动。我们普通股在市场上的价格可能高于或低于我们普通股的价格，这取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，可能与我们的公司或我们的经营业绩无关。这些波动可能会导致您在我们普通股上的部分或全部投资损失。可能引起波动的因素包括但不限于以下因素：

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整个股票市场，以及纳斯达克全球市场，或纳斯达克，特别是生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这种波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括最近与正在进行的新冠肺炎大流行有关的波动，这导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素，包括潜在的恶化的经济状况和与正在进行的新冠肺炎疫情相关的其他不利影响或事态发展，都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，随着一家公司证券市场价格的波动，该公司经常会被提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动性，我们可能会成为未来证券诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。

出售额外的股权证券可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，您的权利可能会减少。我们的股东未来可能会遭遇稀释，这可能会对我们证券的市场价格产生不利影响。

我们预计将继续产生药物开发和销售、一般费用和行政费用。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资以及潜在的合作、许可和开发协议来为我们的现金需求提供资金。我们目前没有承诺的外部资金来源。在我们出售股权证券或可转换债务证券的范围内，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。在公开市场上出售或拟出售大量我们的普通股或其他股权证券，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

截至2021年12月31日，我们有8310万股普通股已发行和流通。这些流通股只占我们授权股份的一小部分，这意味着如果我们发行大量额外股份，现有股东的所有权状况可能会被大幅稀释。此外，截至2021年12月31日，有可购买约1,980万股普通股的已发行认股权证，加权平均行权价为每股4.42 美元，以及可行使的期权，总计约770万股普通股，加权平均行权价为每股5.47美元。我们已经登记了在行使我们的已发行认股权证时可发行的股份的转售，因此，行使权证时发行的股份将可由行使方交易。登记后，持股人可不时在公开市场出售这些股份，不受出售时间、金额或方式的限制。如果我们的股票价格上涨，持有者可能会行使他们的认股权证和期权，并出售大量股票。这可能会导致我们普通股的市场价格下跌，并导致现有股东经历严重的进一步稀释。

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我们不打算支付现金股息。

我们没有宣布或支付我们普通股的任何现金股利，我们预计在可预见的未来也不会宣布或支付现金股利。未来关于向我们的普通股支付现金股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求和董事会认为相关的其他因素。

如果我们未能满足纳斯达克全球市场所有适用的继续上市要求，包括1美元的最低收盘价要求，我们的普通股可能会从纳斯达克退市，这可能会对我们普通股的流动性和市场价格产生不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市，代码为“MRKR”。为了维持上市，我们必须满足最低财务和其他持续上市的要求和标准，包括有关董事独立性和独立委员会的要求、最低股东权益、最低出价以及某些公司治理要求。不能保证我们将能够遵守适用的上市标准。

2022年2月16日，我们收到纳斯达克的通知，称我们不符合纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条，因为我们普通股的最低投标价格连续30个工作日低于每股1.00美元。我们有180天的时间，即到2022年8月15日，重新遵守最低投标价格要求。为了重新获得合规，我们普通股的最低投标价格必须在180天的宽限期内至少连续十个工作日达到或超过每股1.00美元。虽然我们可能有资格获得额外的时间来尝试重新获得合规，但不能保证我们将有资格获得额外的时间来重新获得合规，或者我们将在有或没有这些额外时间的情况下重新获得合规。如果我们未能在分配的合规期内重新获得合规，包括纳斯达克可能批准的任何延期，纳斯达克将发出通知，我们的普通股将被摘牌。

如果我们的普通股从纳斯达克退市，并且没有资格在其他市场或交易所报价或上市，我们普通股的交易只能在场外交易市场进行，或者在为未上市证券设立的电子公告牌上进行，例如粉单或场外交易公告牌。在这种情况下，出售我们的普通股或获得准确的普通股报价可能会变得更加困难，证券分析师和新闻媒体对我们的报道也可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格进一步下跌。此外，如果我们不在大型交易所上市，我们可能很难筹集额外的资本。

一般风险因素

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的信息技术系统或数据受到或被认为受到了损害，我们可能会经历不良后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售额的损失；以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们可能会收集、存储、使用、传输、披露或以其他方式处理专有、机密和敏感数据，包括个人数据(如与临床试验对象有关的健康相关数据)、知识产权和商业秘密。我们可能依赖第三方(例如服务提供商和技术)进行与数据处理相关的活动，包括但不限于基于云的基础设施、加密和身份验证技术、员工电子邮件和其他功能的第三方提供商。我们监控这些第三方的网络安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施到位。我们可能与第三方共享或从第三方接收敏感数据。

网络攻击、基于互联网的恶意活动以及线上和线下欺诈很普遍，最近在数量和严重性上有所增加；预计这些趋势将继续下去。这些威胁来自不同的来源。除了传统的计算机“黑客”之外，威胁行为者、人员(如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者现在也参与了攻击。我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种威胁，包括但不限于恶意代码(如病毒和蠕虫)、社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、拒绝服务攻击(如凭据填充)、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、成功入侵、人员渎职或人为或技术错误、战争、电信和电气故障。勒索软件攻击，包括由有组织犯罪威胁参与者、民族国家和民族国家支持的那些实施的攻击

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行为者的暴力行为正变得越来越普遍和严重，并可能导致我们的业务严重中断、数据丢失和资金挪用。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的一些负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。[此外，新冠肺炎疫情对我们的信息技术系统和数据构成了更大的风险，因为我们有更多的员工在家中工作，利用我们办公场所以外的网络连接。]

任何先前确定的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他事件，在此期间我们的信息技术系统或数据可能受到危害，这可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的数据；它还可能扰乱我们运营业务的能力(以及我们所依赖的第三方)，包括进行我们的临床试验。例如，如果出现妥协并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划受到实质性破坏。同样，已完成的、正在进行的或计划中的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以努力防止我们的信息技术系统和数据受到危害。此外，某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和数据。

虽然我们已经实施了旨在防止我们的信息技术系统和数据被破坏的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们可能无法检测到我们的信息技术系统中的漏洞，因为针对这些系统的威胁经常变化，通常是复杂的，并且可能在发生危害之后才能被检测到。尽管我们努力识别和补救我们的信息技术系统中的漏洞，但我们的努力可能不会成功。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何已发现的漏洞的补救措施方面遇到延误。

如果我们的信息技术或数据(或我们依赖的第三方的信息技术或数据)被泄露或被认为已被泄露，我们可能会遇到不良后果，包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理数据(包括个人数据)的限制；诉讼(包括集体诉讼)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据的可用性)；财务损失；以及其他类似损害。此外，适用的数据隐私和安全义务可能要求我们通知相关利益相关者；此类披露成本高昂，披露或未能遵守此类要求可能会导致不良后果。我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的索赔。

我们为违规事件提供网络安全保险，包括通知、信用监控、调查、危机管理、公关和法律咨询费用。我们还维持财产和意外伤害保险，可能包括数据恢复、某些物理损害或潜在网络安全事件造成的第三方伤害。然而，此类事故引起的损害和索赔可能不在承保范围内，或可能超过任何可用保险的金额。此外，我们不能确定这样的保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者这样的保险将支付未来的索赔。

作为一家上市公司，我们有义务制定和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，任何未能保持这些内部控制的充分性都可能对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404条或第404条，我们必须提交一份由管理层提交的报告，其中包括我们对财务报告的内部控制的有效性。我们还被要求每季度披露内部控制程序的重大变化。

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为了遵守第404条，我们进行了昂贵且具有挑战性的编制系统和处理必要文件的过程，以执行遵守第404条所需的评估。我们遵守第404条要求我们产生大量的专业费用，并花费大量的管理努力，我们可能需要聘请更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员，并编制必要的系统和流程文件，以执行符合第404条所需的评估。

在我们内部控制的评估和测试过程中，如果我们发现我们的财务报告内部控制存在一个或多个重大弱点，我们将无法断言我们的财务报告内部控制是有效的。我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况或经营结果的能力。如果我们无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，我们可能会对投资者对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们使用净营业亏损和某些其他税收属性来抵消未来应税收入的能力可能会受到限制。

我们的净营业亏损或NOL结转可能到期而未使用，并且由于其有限的存续期或美国税法的限制而无法抵消未来的所得税负债。根据适用的美国税法，我们在2017年12月31日或之前的纳税年度产生的NOL仅允许结转20年。我们在2017年12月31日之后开始的纳税年度中产生的联邦NOL可以无限期结转，但在2017年12月31日之后开始的纳税年度中产生的联邦NOL的扣除额受到某些限制。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守税法。

此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382节和第383节，或该法典和州法律的相应条款，如果一家公司经历了“所有权变更”，其使用变更前的NOL结转和其他变更前的税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。第382条“所有权变更”通常发生在一个或多个持有我们股票至少5%的股东或一组股东在三年滚动期间的最低持股百分比基础上增加50个百分点(按价值计算)。我们可能在过去经历过所有权变化，未来可能会因为我们股票所有权的变化(其中一些不在我们的控制范围内)而经历所有权变化。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前的NOL来抵销此类应税收入的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法利用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的一大部分，这可能会对现金流和经营业绩产生重大不利影响。

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税收法律或法规的变化可能会对我们公司造成实质性的不利影响。

新的税收法律或法规可能随时颁布，而现有的税收法律或法规可能会以对我们不利的方式进行解释、修改或应用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。例如，减税和就业法案(Tax Act)和冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)对美国联邦所得税法进行了重大修改。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守税法、CARE法案或任何新颁布的联邦税收立法。税法、CARE法案或未来改革立法下的变化的影响可能会增加我们未来的美国税收支出，并可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响

我们某些认股权证的会计处理是复杂的，并取决于对适用证券内嵌入衍生权的估值的判断。这些权利的估值波动可能会导致我们对我们的运营报表进行收费，并使我们的财务结果不可预测。

根据美国公认会计原则(GAAP)，我们的某些未清偿认股权证在修订前包含或不时被视为包含内嵌衍生工具权利。投资者或监管机构可能会就这些工具的适当会计处理提出问题，这可能要求我们重述以前的财务报表，这反过来可能对我们的声誉以及我们的运营结果产生不利影响。根据公认会计原则，这些衍生权或我们未来可能发行的证券的类似权利需要或可能需要在每个会计期间结束时单独估值。我们将这些嵌入衍生品记录为发行时的负债，使用布莱克·斯科尔斯期权定价模型进行估值，并在每个报告日期进行重估。公允价值在报告期之间的任何变动均在我们的经营报表中报告。截至2021年12月31日，衍生权证的公允价值为0美元。这些权利的估值、估值方法或估值所依据的假设的变化可能会导致我们计入我们的收益，这将对我们的运营业绩产生不利影响。此外，与这些嵌入式衍生品相关的会计或监管机构的方法、假设和相关解释是复杂的，在某些情况下是不确定的，这可能导致我们对这些衍生品的会计，从而导致我们的财务业绩波动。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目2.财产

我们不拥有任何房地产或其他财产。我们在德克萨斯州休斯敦77027号西南高速公路3200Suit2500租赁办公空间，为期10年的协议将于2030年7月到期，这是我们的主要业务办公室。

我们还租赁了佛罗里达州杰克逊维尔32202号福赛斯街西5号200号套房的办公空间，合同为期5年，将于2022年6月30日到期。

2020年4月，我们签订了德克萨斯州休斯顿一家研究机构的租约。租期为71个月。

2020年6月，我们与德克萨斯州休斯敦的一家制造工厂签订了租约。租期为自2020年11月起租之日起计十年。

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项目3.法律诉讼

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。除下文所述外，吾等目前并不参与任何重大法律程序，吾等并不知悉任何针对吾等的未决或威胁的法律程序，而吾等相信该等诉讼可能会对吾等的业务、经营业绩或财务状况产生不利影响。

一家经纪商向金融行业监管局(Financial Industry Regulatory Authority，Inc.，简称FINRA)提起了针对我们的仲裁程序，要求为2018年发生的两笔融资交易-权证转换和另一家经纪商撮合的私募-获得赔偿。该经纪商的索赔基于其在2017年撮合的一次私募的配售代理协议，根据该协议，它有权获得2018年交易的赔偿。FINRA小组做出了有利于经纪人的裁决，并判给经纪人240万美元的补偿、利息和律师费。2021年9月17日，经纪人向纽约最高法院提交了一份请愿书，要求确认FINRA对纽约县的仲裁裁决。我们于2021年9月27日将案件移交给纽约南区美国地区法院。2021年10月22日，我们向联邦法院提交了撤销该裁决的动议。2022年3月9日，公司接到通知，其撤销裁决的动议被驳回，经纪商获得额外10万美元的利息。判决后利息将继续按1.02%计提，直至判决支付为止。

项目4.煤矿安全信息披露

不适用

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第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为“MRKR”。截至2022年3月1日，我们有398名登记在册的股东持有股份。2022年3月1日，我们普通股的价格为每股0.46美元。

股利政策

我们的普通股没有宣布或支付任何股息。我们发生了经常性亏损，目前不打算在可预见的未来支付任何现金股息。

最近出售的未注册证券

在2021年第四季度，我们没有记录任何未注册证券的发行。

第六项。[已保留] 

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对本公司财务状况、财务状况变化、经营计划和经营结果的讨论应与(I)我们截至2021年12月31日和2020年12月31日的经审计综合财务报表和(Ii)本年度报告中题为“业务”的部分一起阅读。讨论包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

公司概述

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，专门从事基于T细胞的新型免疫疗法和创新型多肽疫苗的开发和商业化，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤适应症。我们从我们的多TAA特异性T细胞技术中开发出我们的主要候选产品，该技术基于制造识别多种肿瘤相关抗原(TAA)的非工程肿瘤特异性T细胞。多TAA特异性T细胞能够识别多种肿瘤靶点，产生广谱的抗肿瘤活性。当注入癌症患者体内时，多TAA特异性T细胞被设计成杀死表达TAA靶点的癌细胞，并可能招募患者的免疫系统参与癌症杀伤过程。

2018年3月，我们从BCM获得了针对多TAA特异性T细胞治疗的基础技术许可。BCM已经在七项探索性临床试验中使用了这种疗法。在这些研究中，BCM治疗了150多名患有各种癌症的患者，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞性白血病、胰腺癌、乳腺癌和各种肉瘤。在这些研究中，与其他细胞疗法相比，BCM看到了临床益处、输注细胞的扩张、表位扩散和毒性降低的证据。

作为我们的MultiTAA特异性T细胞计划的一部分，我们正在推出三种候选产品，用于：

我们目前的临床开发计划是：

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我们认为，我们制造工艺的简单性允许进行额外的修改，以扩大MultiTAA特异性T细胞对癌症靶点的识别。例如，我们目前正在分析12抗原多TAA特异性T细胞疗法的可能性，并评估我们的多TAA特异性T细胞产品联合治疗的可能性。

通过建立一个经过充分验证的制造工厂，我们已经将自己定位为完全控制我们的研发和临床制造需求。我们认为，这具有使我们有别于竞争对手的关键优势，特别是因为我们对合同制造组织的依赖较少，这些组织成本较高，而且往往交货期长，熟练劳动力短缺，客户积压。

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最新发展

2022年2月16日，我们收到纳斯达克全球市场的通知，称我们不符合纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条，因为我们普通股的最低投标价格已连续30个工作日低于每股1.00美元。我们有180天的时间，即到2022年8月15日，重新遵守最低投标价格要求。为了重新获得合规，我们普通股的最低投标价格必须在180天的宽限期内至少连续十个工作日达到或超过每股1.00美元。如果我们在2022年8月15日之前未能重新遵守最低投标价格要求，如果我们选择转移到纳斯达克资本市场以利用该市场提供的额外合规期，我们可能有资格获得额外的180天合规期。要符合资格，我们将被要求满足公开持有的股票市值继续上市的要求以及纳斯达克资本市场的所有其他初始上市标准，但投标价格要求除外，并需要提供书面通知，表明我们打算在第二个合规期内弥补投标价格不足的问题。

财务概述

研究和开发费用

到目前为止，我们的研究和开发费用主要与我们临床平台的开发以及我们候选产品的识别和开发有关。临床及研发开支包括进行研发活动所产生的开支、我们的临床试验成本(包括薪酬、以股份为基础的薪酬开支及研发员工及顾问的福利)、设施开支、管理费用、供应成本、制造开支、支付予第三方的费用及其他外部开支。

临床费用在发生时计入费用。我们候选产品的临床试验和开发的成本和时间将取决于各种因素，包括但不限于以下因素：

此外，每种候选产品的成功潜力将取决于许多因素，包括临床试验结果、监管机构的接受程度、竞争、制造能力和商业可行性。我们根据正在进行的科学评估、竞争发展、临床试验结果以及对每个候选产品的商业潜力的评估，确定要实施哪些计划以及为每个计划提供多少资金。我们预计，由于我们候选产品的临床开发和制造支出增加，我们的研发成本在未来几年将继续增加。

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一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、业务发展、法律和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括按股份计算的薪酬。其他重大成本包括研发费用中未包括的设施费用、与专利和公司事务有关的法律费用、保险费用以及咨询、会计、审计和投资者关系方面的专业费用。

我们预计未来我们的一般和管理费用将增加，以支持我们持续的研究和开发活动，以及我们候选产品的潜在商业化。

所得税

我们没有确认截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的任何所得税支出。

其他收入(费用)

其他收入(支出)，净额包括利息收入和认股权证负债的公允价值变动。

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的经营业绩

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度我们的经营业绩(四舍五入至千元，但每股金额除外)，以及这些项目的变化：

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收入

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们没有从我们候选产品的销售或许可中产生任何收入。

2021年8月，我们收到德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)颁发的总计约1310万美元的产品开发研究奖的通知，以支持我们的MT-401第二阶段临床试验。在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了与CPRIT赠款相关的120万美元收入。

在截至2020年12月31日的年度内，我们确认了与美国国防部授予Mayo基金会用于TPIV200第二阶段临床试验的赠款相关的50万美元收入，Mayo向我们支付了由我们制造的临床用品，并提供了由赠款资助的临床试验。我们将这笔赠款称为梅奥赠款。

运营费用

截至2021年12月31日的财年发生的运营费用为4070万美元，而上一财年为2940万美元。业务费用的重大变化和支出概述如下：

研发费用

在截至2021年12月31日的一年中，研发费用增加了47%，达到2780万美元，而截至2020年12月31日的一年中，研发费用为1890万美元。

2021年增加890万美元，主要原因如下：

研究和开发费用中包括与BCM协议有关的费用。

2018年11月和2020年2月，我们与BCM签订了赞助研究协议，其中规定由BCM细胞和基因治疗中心的有资质的人员为我们进行研究。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们分别产生了30万美元和30万美元的与这些协议相关的费用。

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2019年9月，我们与BCM签订了一份临床供应协议，其中规定BCM向我们提供多种肿瘤抗原特异性产品。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们分别产生了与本协议相关的120万美元和60万美元。

2019年10月，我们与BCM签订了一项劳动力补助协议，该协议规定BCM向我们提供制造、质量控制测试和验证运行活动项目的人力成本。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们分别产生了与本协议相关的110万美元和60万美元。

2020年8月，我们与BCM签订了一项临床试验协议，其中规定BCM向我们提供由研究人员发起的研究。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们分别产生了与本协议相关的50万美元和30万美元。

一般和行政费用

在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政费用增加了23%，从上一季度的1050万美元增加到1290万美元。一般和行政费用增加250万美元，主要包括：

其他收入

认股权证负债的公允价值变动

截至2021年12月31日的一年，认股权证负债的公允价值变化为0美元，而截至2020年12月31日的财政年度为3.1万美元。

仲裁和解

一家经纪商向金融行业监管局(Financial Industry Regulatory Authority，Inc.)或FINRA提起了针对我们的仲裁程序，要求为2018年发生的两笔融资交易-权证转换和私募-支付赔偿，每笔交易都由另一家经纪商撮合。该经纪商的索赔基于其在2017年撮合的一次私募的配售代理协议，根据该协议，它有权获得2018年交易的赔偿。FINRA小组做出了有利于经纪人的裁决，并向经纪人支付了240万美元的补偿、利息和律师费，我们在截至2021年12月31日的一年中记录了这笔费用。我们于2021年9月27日将案件移交给纽约南区美国地区法院。2021年10月22日，我们向联邦法院提交了撤销该裁决的动议。2022年3月9日，公司接到通知，其撤销裁决的动议被驳回，经纪商获得额外10万美元的利息。判决后利息将继续按1.02%计提，直至判决支付为止。

利息收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，利息收入分别为6,000美元和10万美元，可归因于与美国国债和美国政府机构支持证券持有的基金相关的利息收入。作为对新冠肺炎疫情的部分应对措施，美联储在2020年3月中旬将利率下调至0.0%-0.25%。

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净亏损

在截至2021年12月31日的年度内，我们的净亏损较截至2020年12月31日的年度有所增加，这是由于我们的研发活动继续扩大，与未来临床试验相关的费用增加，以及我们公司基础设施的整体增长。我们预计，随着我们继续投资于研究和开发活动，包括我们的MultiTAA候选T细胞产品的临床开发，我们未来将继续出现净亏损。

流动性与资本资源

自成立以来，我们没有从候选产品的销售或许可中获得任何收入，只有有限的与赠款相关的收入。我们主要通过公开和非公开发行我们的股票和债务，包括认股权证和行使认股权证来为我们的业务提供资金。

下表列出了我们截至2021年12月31日和2020年12月31日的现金、现金等价物以及受限现金和营运资本：

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现金流

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度现金流：

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经营活动

在截至2021年12月31日的年度内，用于经营活动的现金净额为2730万美元。现金的使用主要与我们4190万美元的净亏损和550万美元的资产和负债变化增加有关。这还不包括600万美元的基于股票的薪酬、210万美元的折旧费用以及100万美元的使用权资产摊销和租赁负债增加。

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在截至2020年12月31日的年度内，用于经营活动的现金净额为2000万美元。现金的使用主要与我们2870万美元的净亏损和240万美元的资产和负债变化增加有关。这还不包括520万美元的基于股票的薪酬、50万美元的折旧费用以及60万美元的使用权资产摊销和租赁负债增加。

投资活动

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额分别为310万美元和930万美元，用于购置财产和设备以及在建工程。这包括购买160万美元和340万美元的财产和设备，以及分别用于购买2021年和2020年12月31日终了年度在建工程的160万美元和580万美元。

2021年购置的财产和设备包括100万美元的实验室设备、20万美元的计算机、软件和设备、30万美元的家具和固定装置以及10万美元的租赁改进。160万美元的在建采购与另一个模块化洁净室和继续建设我们的制造设施有关。

2020年购置的财产和设备包括220万美元的实验室设备、60万美元的计算机和设备、30万美元的家具和固定装置以及30万美元的租赁改进。580万美元的在建采购与模块化洁净室和我们制造设施的初步扩建有关。

融资活动

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为5260万美元，主要是由于从承销的公开发行中获得的净收益。

在截至2020年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为670万美元，主要原因是根据与Aspire Capital的购买协议出售了4,113,440股股票，向公司提供了约620万美元的收益，以及行使认股权证的50万美元收益。

未来资本需求

到目前为止，我们还没有从批准的药品的商业销售中获得任何收入，我们预计至少在未来几年内不会产生实质性的收入。如果我们未能及时完成候选产品的开发，或未能获得他们的监管批准，我们未来创造收入的能力将受到影响。我们不知道我们何时或是否会从我们的候选产品中产生任何收入，除非我们获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化，否则我们预计不会产生显著的收入。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、继续或启动临床试验并为我们的候选产品寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。我们预计，我们将需要大量额外资金与我们的持续业务有关。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

2021年3月16日，我们发行了总计32,282,857股普通股，根据承销的公开发行，净收益为5,260万美元。

2021年8月，我们收到CPRIT颁发的总计约1310万美元的产品开发研究奖的通知，以支持我们的MT-401第二阶段临床试验。到目前为止，我们已经收到了CPRIT赠款的240万美元资金。

截至2021年12月31日，我们的营运资本为3310万美元，而截至2020年12月31日的营运资本为1800万美元。截至2021年12月31日的财年发生的运营费用为4070万美元，而上一财年为2940万美元。根据我们修订的临床和研发计划以及与计划进展相关的修订时间预期，我们预计截至2021年12月31日的现金、现金等价物和限制性现金将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。此外，我们的

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运营计划可能会改变，我们可能需要比计划更早的额外资金，以满足产品开发和商业化的运营需求和资本要求。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，以及我们可能与第三方进行更多合作以参与其开发和商业化的程度，我们无法估计与我们当前和预期的临床试验相关的增加的资本支出和运营支出的金额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，因为我们：

由于我们所有的候选产品都处于临床和临床前开发的早期阶段，这些努力的结果尚不确定，因此我们无法估计成功完成候选产品的开发和商业化所需的实际金额，也无法估计我们是否或何时可能实现盈利。在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股权或债务融资以及合作安排来满足我们的现金需求。

我们计划继续通过股权和/或债务融资为我们的运营和资本融资需求提供资金。我们还可以考虑新的协作或有选择地与我们的技术合作。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对我们现有股东的普通股权利产生不利影响的优惠。出现债务将导致固定支付义务增加，并可能涉及某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选者的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。我们还可能被要求支付损害赔偿或承担与诉讼或其他涉及我们公司的法律程序相关的责任。

此外，根据我们目前的评估，我们预计新冠肺炎疫情不会对我们的长期流动性产生任何实质性影响。然而，我们将继续评估大流行对我们业务的影响。新冠肺炎大流行对我们业务和运营的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度不确定性，无法自信地预测，例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、业务中断的持续时间和影响，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而实施的旅行限制、隔离、社会距离要求和企业关闭的短期影响和最终有效性。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但一场大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

Aspire普通股购买协议

2020年2月，我们与Aspire Capital Fund，LLC或Aspire Capital签订了普通股购买协议或购买协议，其中规定，根据其中规定的条款以及符合其中规定的条件和限制，Aspire Capital是

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承诺在购买协议的30个月期限内购买总计3000万美元的普通股。截至2021年12月31日，Aspire Capital已根据购买协议购买了4,113,440股股票，为公司提供了总计约620万美元的收益。作为订立购买协议的代价，在签署购买协议的同时，本公司向Aspire Capital发行了345,357股本公司普通股。

购买协议规定，吾等和Aspire Capital不得于任何购买日期，如我们普通股的收市价低于0.25美元，则不得根据购买协议进行任何出售。购买协议没有交易量要求或限制，我们将控制向Aspire Capital出售普通股的时间和金额。Aspire Capital无权要求我们进行任何销售，但有义务按照我们的指示在购买协议中就未来资金、优先购买权、参与权、罚款或违约金向我们进行购买。本购买协议可由吾等酌情决定于任何时间终止，吾等无须承担任何费用。Aspire Capital已同意，在购买协议终止前的任何时间内，其及其任何代理、代表和联属公司均不得直接或间接卖空或对冲我们的普通股。我们预计将购买协议项下的任何收益用于营运资金和一般公司用途。

购买协议规定，根据购买协议可出售的股份数目将限于9,232,814股，包括承诺股或交易所上限，占购买协议日期已发行普通股的19.99%，除非获得股东批准发行超过19.99%的股份。此限制将不适用于在任何时候达到交易所上限及其后任何时间根据购买协议发行的所有股份所支付的平均价等于或大于2.41美元，即紧接购买协议签立前我们的股份在纳斯达克全球市场的收市价。如果购买协议要求或允许我们发行任何普通股将违反我们在纳斯达克全球市场规则或法规下的义务，我们将不被要求或允许发行任何普通股。

自动柜员机协议

2021年8月，我们进行了受控股权发行^SM与Cantor Fitzgerald&Co.和RBC Capital Markets，LLC或销售代理签订的销售协议或自动取款机协议，根据该协议，我们可以不时通过销售代理全权酌情提供和出售总发行价高达7500万美元的普通股。我们出售的任何普通股将根据我们在S-3表格中的搁置登记声明(文件第333-258687号)发行，美国证券交易委员会宣布该声明于2021年8月19日生效。根据销售协议，销售代理将有权获得相当于根据自动柜员机协议出售的每股销售总价3.0%的佣金率的补偿，而吾等已向每名销售代理提供赔偿和供款权。到目前为止，我们还没有根据自动取款机协议出售任何普通股。

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持续经营的企业

我们没有收入来源来提供现金流来维持我们未来的运营。如上所述，我们开展计划中的业务活动的能力取决于我们成功筹集额外资本的努力。

这些因素使人们对我们继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。我们的综合财务报表是以持续经营为基础编制的，这意味着我们将继续在正常业务过程中变现我们的资产和偿还我们的负债。我们的财务报表不包括对记录的资产金额的可回收性和分类以及负债分类的任何调整，如果我们无法继续经营下去的话可能需要这样做。

关键会计政策和估算 

综合财务报表的编制符合美国公认会计原则，该准则要求使用影响资产和负债报告金额、财务报表日期的或有负债的披露以及列报期间报告的费用金额的估计、判断和假设。

在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股票的薪酬有关的估计和判断。我们的估计是基于历史经验和我们认为在以下情况下合理的各种其他假设

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情况，其结果构成对资产和负债的账面价值和报告的费用金额作出判断的基础，而这些费用从其他来源并不容易看出。实际结果可能与这些估计不同，特别是考虑到与正在进行的冠状病毒大流行和新冠肺炎控制对策相关的重大社会和经济混乱和不确定性。

前期重新分类

进行了某些重新分类，将合并现金流量表上的某些非现金资本支出从投资活动的现金流出重新归类为非现金投资活动。本公司已评估这一调整的重要性，并得出结论，这对以前发布的综合财务报表并不重要，对报告的综合资产负债表、综合经营报表或每股净亏损没有任何影响。

在截至2020年12月31日的一年中，这一非实质性调整的效果是，经营活动中使用的现金净额增加，投资活动中使用的现金净额比以前报告的减少120万美元。

财产和设备

租赁改进、家具、设备和软件按成本入账，并在相关资产的估计使用年限内使用直线法折旧，使用年限从三年到五年不等。租赁改进按估计使用年限或剩余租赁期中较短者摊销。

物业和设备-在建工程

2020年6月，该公司签订了一份位于德克萨斯州休斯敦的制造工厂的租约。在制造设施方面，本公司根据与供应商达成的在制造设施中设计、设计、建造和安装模块化洁净室的协议而产生成本。该设施于2020年12月完成建造，并于2021年1月向本公司交付入住证，并于2021年1月投入使用。与扩建有关的所有成本将作为制造设备和/或租赁改进入账，并在资产和/或租赁的估计使用年限内摊销。

在2021年第三季度和第四季度，以及与该公司位于德克萨斯州休斯顿的制造设施相关的情况下，该公司根据与供应商达成的建造并最终安装第二个模块化洁净室的协议，产生了220万美元的成本。截至2021年12月31日，此类成本记录在固定资产-资产负债表上的在建工程中。在完成和安装模块化洁净室后，与建造相关的所有成本将被记录为制造设备，并在估计的使用年限内摊销。

基于股票的薪酬

公司产生与发行普通股和股票期权有关的基于股票的补偿费用。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计授予的股票期权的公允价值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型是为了估计交易期权的公允价值而开发的，这些期权没有归属限制，可以完全转让。此外，期权估值模型需要输入高度主观的假设，包括预期股价波动率和预期期权寿命：

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预期期限-股票期权的预期寿命是使用“简化方法”估计的，因为该公司的历史信息有限，无法对其股票期权授予的未来行权模式和授予后的雇佣终止行为制定合理的预期。简化方法是根据归属部分的平均数和每笔赠款的合同期限。

预期波动率-该公司根据其历史普通股交易价格计算预期条款下的股价波动性。

无风险利率-该公司的无风险利率以美国国债零息债券的隐含收益率为基础，剩余期限相当。

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预期股息-该公司从未宣布或支付其普通股的任何现金股息，也不打算在可预见的未来支付现金股息，因此在其估值模型中使用预期股息率为零。

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本公司摊销预期以直线方式授予的奖励的公允价值，按奖励的必要服务期摊销。公司将授予非雇员的股票期权的公允价值确认为在接受相关服务期间的基于股票的薪酬支出，就像公司为这些服务支付了现金一样。没收被计入已发生的损失。

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补助金收入

该公司根据美国国防部授予梅奥基金会本公司合作者的赠款中规定的条款确认赠款收入。在各种情况下，该公司从梅奥基金会收到某些临床用品的报销款项。这些付款是不退还的，并且不依赖于公司持续的未来表现。公司采取了一项政策，即根据财务会计准则委员会(FASB)发布的会计准则更新第2014-09号“与客户的合同收入(主题606)”，在收到这些款项时将其确认为收入。

2021年8月，我们收到CPRIT颁发的总计约1310万美元的产品开发研究奖的通知，以支持我们的MT-401第二阶段临床试验。

根据ASC 730-20-25-8，与研究和开发相关的财务风险转移到CPRIT的程度，由于补助金的偿还完全取决于具有未来经济效益的研究和开发的结果，本公司将这一义务作为为他人进行研究和开发的合同来核算。从CPRIT收到的资金最初将作为递延信贷记录在公司的资产负债表中。

在产生符合资格的成本之前从赠款收到的现金被记录为递延收入，并在发生符合资格的成本时确认为收入。在2021年第四季度，该公司收到了与CPRIT赠款有关的240万美元预付款。该公司记录了120万美元与CPRIT赠款有关的赠款收入，作为截至2021年12月31日的年度收入。截至2021年12月31日，公司合并财务报表中的递延收入约为110万美元。

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表外安排

我们并未订立任何对我们的财务状况、财务状况的变化、收入、开支、营运结果、流动资金、资本开支或对投资者重要的资本资源有当前或未来影响的表外安排。

税损和信用结转

截至2021年12月31日，我们有大约1.305亿美元的联邦和3860万美元的州净营业亏损结转，可以用来抵消未来的应税收入(如果有的话)。结转的联邦净运营亏损4160万美元，如果不加以利用，将在2029年至2037年之间到期。2018年及以后产生的联邦净营业亏损8,890万美元，受80%的应税收入限制，不会到期，将无限期结转。结转的州净营业亏损2190万美元，如果不加以利用，将于2035年开始到期。2018年及以后产生的1,670万美元的国家净营业亏损结转受80%的应纳税所得额限制，不会到期，将无限期结转。根据《国税法》第382条，任何所有权变动超过50%，均对该等经营亏损净结转的使用施加重大年度限制。

于2021年12月31日及2020年12月31日，我们分别就约3,640万美元及2,760万美元的递延税项资产录得100%估值拨备，因为我们的管理层相信这些资产能否完全变现并不确定。如果我们在未来确定我们将能够实现我们的净营业亏损的全部或部分结转，对我们的递延税项资产的估值准备的调整将增加我们做出这一决定的期间的净收入。

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通货膨胀率

通货膨胀会影响我们使用的原材料、商品和服务的成本。近年来，通货膨胀率一直不高。然而，能源成本和大宗商品价格的波动可能会影响所有原材料和零部件的成本。竞争环境在某种程度上限制了我们通过提高价格来收回因通胀而导致的更高成本的能力。尽管我们不能准确地确定通胀对我们业务的影响，但管理层认为，通胀对未来收入和经营业绩的影响不会很大。我们不认为通货膨胀对本报告所述期间的经营业绩产生实质性影响，但与工资相关的成本以及因政府强制规定而产生或与之相关的其他成本除外。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

项目8.财务报表

财务报表在本报告末尾以参考F-1至F-21页的方式并入，补充数据不适用。

项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧

我们对我们的主要独立会计师没有任何变动，也没有与之产生分歧。

第9A项。控制和程序

信息披露控制和程序的评估

我们已经建立了披露控制和程序，这一术语在1934年《证券交易法》下的规则13a-15(E)中定义。在我们管理层的监督和参与下，我们对截至2021年12月31日的披露控制和程序的有效性进行了评估，以确保我们根据1934年证券交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保我们根据1934年《证券交易法》提交或提交的报告中要求我们披露的信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时决定需要披露的信息。我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2021年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，我们的披露控制程序和程序于2021年12月31日生效，以提供合理的保证，确保我们在本年度报告中需要披露的信息已经(A)在美国证券交易委员会规则和法规指定的时间段内报告，并且(B)传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便就任何必要的披露及时做出决定。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。在包括首席执行官、财务和会计官在内的管理层的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《2013年内部控制框架-综合框架》对截至2021年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估。基于这一评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。

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网络安全

我们利用信息技术与供应商、临床站点、银行、投资者和股东进行内部和外部沟通。这些系统的丢失、中断或受损可能会严重影响运营和结果。

我们不知道有任何重大的网络安全违规行为或事件。我们相信，我们为防止此类违规或事件发生所做的努力，包括系统设计和控制、流程和程序、系统访问的培训和监控、限制，但可能无法阻止对我们系统的未经授权的访问。

除了网络安全漏洞可能导致的运营暂时中断外，我们认为现金交易是潜在损失的主要风险。我们和我们的金融机构采取措施，通过要求多个级别的授权和其他控制来将风险降至最低。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的财政季度内，我们对财务报告的内部控制(如交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

内部控制有效性的内在局限性

在设计和评估披露控制和程序时，管理层并不期望我们对财务报告的内部控制将防止或发现所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论构思和运作得有多好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标得以实现。此外，控制系统的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，并且必须考虑控制的好处相对于其成本。任何披露控制和程序的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功实现其所述目标。我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，相信我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制旨在为实现其目标提供合理的保证，并在合理的保证水平下有效。然而，我们的管理层并不期望我们的披露控制和程序或我们对财务报告的内部控制将防止所有错误和所有欺诈。

第9B项。其他信息

没有。

项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

不适用。

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第三部分

项目10.董事、高管和公司治理

本项目要求且未在下文中列出的信息将在我们2021年股东年会的最终委托书或委托书中的“董事选举”、“高管”和“拖欠的第16(A)条报告”一节中列出，该委托书将在截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会，并通过引用并入本文。

我们通过了适用于我们的董事、高级管理人员和员工的书面商业行为和道德守则，包括我们的首席执行官、首席财务和会计官或财务总监，或执行类似职能的人员，称为道德和商业行为守则。道德和商业行为准则可在我们的网站www.markerTreateutics.com的投资者页面的公司治理部分下获得。如果我们对任何高级职员或董事的商业行为和道德守则作出任何实质性修订或豁免，我们将在我们的网站或当前的Form 8-K报告中披露此类修订或豁免的性质。

项目11.高管薪酬

本项目所要求的信息将在我们的委托书中的“高管薪酬”一节中列出，并通过引用并入本文。

项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项

此项所需资料将于本公司委托书中“根据股权补偿计划获授权发行的证券”及“若干实益拥有人及管理层的证券所有权”一节列出，并在此并入作为参考。

S-K条例第201(D)项所要求的信息将在我们的委托书中标题为“高管薪酬”和“关于董事会和公司治理的信息”一节中阐述，并通过引用并入本文。

项目13.某些关系和关联交易与董事独立性

本项目所要求的信息将在我们的委托书中的“与相关人士的交易和赔偿”和“关于董事会和公司治理的信息”一节中列出，并通过引用并入本文。

项目14.主要会计费和服务

本项目所需资料将于本公司委托书中“主要会计师费用及服务”一节列出，并在此并入作为参考。

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第四部分

项目15.证物、财务报表附表

(A)作为本报告一部分提交的文件如下：

1.独立注册会计师事务所的财务报表和所附报告紧跟在本报告签名页之后的F-1至F-22页。

2.所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用、不是必需的，或者财务报表或附注中在其他地方列入了这些信息。

3.以下是作为本年度报告10-K表格的一部分而提交的证物清单。

展品索引

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