美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度2021年12月31日

的过渡期                至                

佣金文件编号001-38537

AVROBIO，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 914-8420

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

登记人的非关联公司持有的登记人普通股的总市值约为#美元。336,928,742截至2021年6月30日(基于纳斯达克全球精选市场截至该日的收盘价8.89美元)。在确定非关联公司普通股的市场价值时，登记人由高级管理人员、董事和关联公司实益拥有的普通股的股份已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

注册人有43,696,327普通股，每股面值0.0001美元，截至2022年3月10日已发行。

AVROBIO，Inc.

截至2021年12月31日的财政年度Form 10-K年报

目录

i

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：

II

上述风险因素摘要应与以下完整风险因素的文本一起阅读，在题为“风险因素”的部分和本10-K表格年度报告中列出的其他信息中，包括我们的综合财务报表和相关注释，以及我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

三、

前瞻性信息

这份10-K表格年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年证券法(“证券法”)第27A节和修订后的1934年证券交易法(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的。这些陈述可以用前瞻性术语来识别，比如“目标”、“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“旨在”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“努力”、“应该”或这些术语或其他类似术语的否定。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。我们可能无法真正实现前瞻性声明中披露的计划、意图或期望。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们的陈述中固有的风险和不确定性，这些风险和不确定性涉及：

四.

截至本年度报告发布之日，我们的所有前瞻性陈述仅以Form 10-K格式发布。在每一种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的期望或前瞻性陈述将被证明是正确的。在以10-K表格形式提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的本年度报告或其他公开披露或其他定期报告、其他文件或文件中提及的一个或多个风险因素或风险及不确定因素的出现或任何重大不利变化，可能会对本公司的业务、前景、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。除法律另有规定外，我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或在本年度报告10-K表日后发生的影响此类前瞻性表述的其他情况，即使这些结果、变化或情况表明任何前瞻性信息将无法实现。我们在本10-K年度报告之后发表的任何公开声明或披露，如果修改或影响本10-K年度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本10-K年度报告中的此类陈述。

关于商标的说明

 本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。

v

第一部分

除文意另有所指外，本年度报告中提及的“公司”、“AVROBIO”、“我们”、“我们”和“我们”指的是AVROBIO公司。我们的“董事会”指的是AVROBIO，Inc.的董事会。

项目1.业务

概述

我们是一家领先的临床阶段基因治疗公司，其使命是让人们从终生的遗传病中解脱出来。我们公司致力于开发潜在的治疗药物离体以慢病毒为基础的基因疗法，用于治疗单剂量治疗方案下的罕见疾病患者。我们的基因疗法使用从患者身上采集的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入相当于在目标疾病中突变的基因的功能副本。我们相信，我们的方法旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有可能为一系列疾病提供治疗益处。我们最初的重点是一组罕见的遗传性疾病，称为溶酶体疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法或ERT进行治疗。这些溶酶体疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，但仍有大量未得到满足的需求，并代表着巨大的市场机会，2021年全球净销售额约为34亿美元。

我们目前正在筹备的五个基于慢病毒的基因治疗计划：用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04；用于治疗1型高谢病的AVR-RD-02；用于治疗亨特综合征的AVR-RD-05；用于治疗高谢病3型的AVR-RD-06；以及用于治疗庞贝病的AVR-RD-03。

AVR-RD-04目前正在研究中用于治疗胱氨酸病 由我们在加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的合作者在合作者赞助的1/2阶段临床试验中进行，截至2022年3月1日，已给4名患者开出了剂量。2021年12月，我们在一次C型会议后收到了FDA的反馈。在今年FDA进一步计划的互动结果出来之前，我们预计将于2023年启动一项由公司赞助的试验，最初地点在美国，随后在欧洲和英国。我们目前的计划包括一个两部分的策略，首先是肾移植前的人群，然后是肾移植后的人群。

截至2022年3月1日，在我们公司赞助的AVR-RD-02第1/2期临床试验中，已有3名患者用于治疗1型高谢病，我们称之为Guard1临床试验，我们正在积极为我们目前活跃的网站招募更多的潜在患者。我们目前计划在2022年提供最新的中期临床试验数据。

我们在曼彻斯特大学的合作者正在研究AVR-RD-05用于治疗亨特综合征，一项由研究人员赞助的1/2期临床试验预计将于2023年启动。2021年10月，FDA批准AVR-RD-05用于治疗亨特综合征的罕见儿科疾病。根据这项计划，如果AVR-RD-05获得FDA的批准，该公司可能有资格获得一张代金券，该代金券可以兑换成优先审查不同候选产品的后续营销申请。

AVR-RD-06是我们用于治疗3型高谢病的临床前计划，我们预计今年将与监管机构接触，讨论进入临床的途径，包括潜在的2/3期临床试验。

我们治疗庞贝病的AVR-RD-03计划已经完成了计划的临床前开发，我们计划今年与监管机构接触，讨论进入临床的潜在路径，目标是在2023年启动临床试验。

2022年1月，我们宣布取消我们针对Fabry病的研究性基因治疗计划AVR-RD-01。做出这一决定是出于几个因素，包括新的临床数据显示，在该公司治疗法布里病的AVR-RD-01第二阶段临床试验中，最近服用的五名患者的植入模式不同，我们称之为FAB-GT临床试验。这些新数据的出现将大大延长该计划的开发时间表。这一发展，再加上法布里病日益严峻的市场和监管环境，是导致该公司取消法布里计划的主要因素之一。由于被剥夺资格，该公司已经停止了其第二阶段FAB-GT临床试验，并将专注于其其他流水线计划。

1

自2003年首次临床应用以来，基于慢病毒的基因治疗已经成为学习在……里面几个第三方对罕见疾病的临床试验，如输血依赖型β地中海贫血、脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)、异色性脑白质营养不良(MLD)和腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)。最初，使用离体以慢病毒为基础的基因治疗主要限于最严重的疾病，在这些疾病中，患者骨髓切除的典型要求的风险具有临床上合理的风险/益处概况。到目前为止，数以百计的在第三方的临床试验和我们的罕见疾病临床试验中，患者已经接受了基于慢病毒的基因疗法，我们相信，根据严格的风险/收益评估，这项技术可以开发用于其他严重疾病。消融程序，也被称为调理方案，通常是离体基因治疗治疗程序，在基因治疗之前给药。我们一直在努力优化调理方案通过利用f 一种精确的白消安给药程序，我们称之为靶向浓度干预,或者是TCI。TCI被设计成为了能够仔细滴定暴露于调理给药曲线下的特定区域，或AUC。调理养生法利用作为我们柏拉图平台的一部分，包括TCI评估个体患者代谢调节剂的速度，以便医生可以根据需要调整剂量，以最大限度地减少副作用。来自条件反射同时最大限度地发挥耐久植骨的潜力。此外，我们正在评估替代调理剂的潜在未来用途，以取代目前的白花丹TCI调理方案。例如，我们已经与Jasper Treateutics，Inc.和Magenta Treateutics，Inc.签订了合作协议，目前正在评估它们各自的单抗调节剂的潜在用途。我们还在评估其他药物的潜在用途，以适应某些疾病的适应症。我们相信，我们的条件反射方法有可能将我们的基因疗法扩展到作为一线疗法的广泛疾病。

柏拉图是我们的基因治疗平台，如果获得批准，旨在为我们的基因治疗在全球范围内的潜在商业化提供基础。这是一个离体基因治疗平台整合了多项升级，包括设计用于优化载体拷贝数、转导效率和最终酶活性的四质粒慢病毒载体；旨在提高药物产品的一致性和可预测性的封闭式自动化制造系统；以及个性化的条件处理方法。我们的AVR-RD-01 FAB-GT临床试验中的6名患者和AVR-RD-02的Guard1临床试验中的3名患者已经服用了使用柏拉图平台生产的药物产品，我们打算利用柏拉图平台对所有未来登记参加我们公司赞助的临床试验的患者进行这些流程更改。我们相信，我们在病毒载体设计、细胞制造、冷冻保存、条件调节和其他相关工艺方面的创新是推进基于慢病毒的基因治疗领域并充分发挥其治疗多种疾病的潜力的重要步骤。我们计划继续利用干细胞移植方面的进展，目标是提高患者对我们基于慢病毒的基因疗法的耐受性。

我们最初的目标是罕见的溶酶体疾病，在这种疾病中，目前的护理标准提供了机械证据，证明使用我们的基因疗法治疗后内源性产生的酶或蛋白质可以为患者带来好处。通常，在溶酶体疾病中，基因突变会导致酶或其他蛋白质的缺陷或功能障碍。这导致溶酶体不能正确处理细胞物质，如受损的细胞器。其结果是，底物及其代谢物在人体细胞中积累到有毒水平，进而扰乱多种组织和器官的功能。高谢病(1型和3型)、亨特综合征和庞贝病目前主要通过两周一次(或亨特综合征为每周一次)、寻求外源性替代缺失功能酶的ERT数小时输注的方法来治疗。然而，考虑到它们的药代动力学，大多数ERT通常只在血浆中停留很短一段时间，因此并不理想，因为它们只是每周或每两周给药一次。目前治疗半胱氨酸病的方法是两种半胱胺口服制剂，必须每12或6小时口服一次，导致严重的药片负担和依从性挑战。此外，口服半胱胺治疗对眼部半胱氨酸晶体沉积没有影响，因此需要患者局部使用半胱胺滴眼液，患者醒着时必须每小时使用一次。这些现有的治疗方法管理而不是治愈潜在的疾病，因此，患者的病情继续恶化。此外，ERT和半胱胺所需的频繁、周期性和终生剂量计划导致医疗保健系统的巨大成本，并给患者带来负担。

我们相信，我们的基因疗法利用了众所周知的ERTS机制，将患者自己的细胞转化为一种药物产品，使患者能够表达功能酶或其他蛋白质，并反映出在其他健康个体中看到的生物学。我们相信，我们的单剂基因疗法可能会为这些患者提供有意义的终身益处，并有可能阻止这些疾病的发展，同时还有可能提供显著的健康经济优势。

2

我们的项目利用了领先研究人员多年广泛的临床前和早期临床研究，以及我们的内部研究和正在进行的临床工作。我们最初的基于慢病毒的基因治疗计划的状况如下所示。

我们继续寻找机会，扩大我们对其他罕见和非罕见疾病的处理方法。我们计划通过我们自己的内部研究努力以及通过与世界各地领先的研究人员的合作来确定和开发未来的候选产品。

我们的专业知识

我们由在基因和细胞治疗以及罕见疾病方面拥有丰富经验的生物制药专家领导。我们的团队在罕见疾病的临床、监管和商业化方面以及细胞疗法的工艺开发和制造方面拥有广泛的专业知识。我们的管理团队成员曾在Axovant Sciences(现为SIO基因疗法)、Biogen、Bluebird Bio、Freeline Treeutics、葛兰素史克、Lonza、诺华、赛诺菲Genzyme、Shire、Spark Treeutics以及其他致力于治疗罕见疾病的基因、细胞和其他疗法的开发、制造和商业化的公司担任过高级职位。

我们的战略

我们的目标是开发基于慢病毒的基因疗法并将其商业化，使患者摆脱终生的遗传病。我们战略的关键要素包括：

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我们的方法

我们开发基因疗法，利用我们的离体以慢病毒为基础的方法将患者自己的干细胞转化为药物产品。我们正在研究的基因疗法使用慢病毒载体，旨在导致所需基因稳定整合到干细胞的染色体中，使它们永久保持在细胞中，并可在细胞分裂时复制。我们专注于向患者来源的造血干细胞提供基于慢病毒的基因疗法，这是一种原始干细胞，可以发育成所有类型的血细胞，包括白细胞、红细胞和血小板。为了做到这一点，我们采集了患者的造血干细胞，并对其进行了修饰离体添加在目标疾病中突变的基因的功能副本的等价物。然后，我们将转基因细胞重新注入患者体内。我们的基因疗法被设计为在调理方案之后作为一次性疗法给予患者。

我们专注于使用我们的方法来治疗和潜在地治愈溶酶体疾病。这些疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，使许多患者面临着重大的未得到满足的医疗需求，并代表着巨大的市场，2021年全球净销售额约为34亿美元。我们相信我们的离体基于慢病毒的基因治疗方法可以工业化为一种强大的、可扩展的并且如果获得批准还具有商业可行性的过程，这将使我们能够向世界各地的患者提供我们潜在的根治疗法。

体外慢病毒基因治疗方法的潜在优势

我们相信体外实验基于慢病毒的基因治疗有可能提供许多优势，包括：

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我们最初适应症的战略选择

大约有70种溶酶体疾病被确认，其特征是底物及其代谢物在体内细胞中的异常毒性积聚。我们目前的目标是胱氨酸病、高谢病1型、亨特综合征、高谢病3型和庞贝病。这些疾病中的每一种都影响到相当数量的患者，具有未得到满足的医疗需求的次优护理标准，我们认为，适合于基于慢病毒的基因治疗。我们相信，我们的方法有可能解决现有疗法的缺点，尽管长期服用，但无法阻止或逆转疾病进展，恢复正常寿命，或充分解决在周围组织和中枢神经系统出现的症状。

优化调理方案扩大慢病毒基因治疗的应用

我们方法的一个核心部分是扩大基于慢病毒的基因疗法的使用，以治疗大量的溶酶体疾病。我们认为，条件作用是优化这些治疗的关键步骤，因为它旨在为患者的骨髓和中枢神经系统中携带治疗基因的细胞清理空间。这最大限度地提高了它们长期植入的潜力，从而可能提高治疗效果的持久性。我们相信，使患者和医生能够选择条件调节剂具有在基因治疗领域取得实质性进展的潜力，并正在评估针对某些疾病适应症的定制条件调节方法的实施。

我们计划继续使用白消安调理，并打算努力优化其耐受性。我们在基因治疗中率先在一个治疗周期内精确给药，目的是提高患者的体验。一系列研究已经确定了白花丹(Bu-90)的最佳暴露范围。我们的方法是使用TCI，一种精确的剂量程序，对每个患者进行个性化的调节。TCI旨在通过简单的抽血评估个体患者代谢丁硫丹的速度，从而允许持续受控暴露，以告知进一步的给药。在调理疗法中使用白消安会产生副作用，并会暂时损害患者的免疫系统，称为中性粒细胞减少症，并减少血液凝结，称为血小板减少症。条件反射水平越高，发生更严重并发症的潜在风险就越大，例如静脉闭塞症。然而，我们相信我们的调理方法有可能减少、可预测和可管理的短期和长期毒性，并最大限度地实现长期植入。

除了我们对白花丹的利用外，我们还致力于保持在新调理方法的前沿。例如，我们正在探索针对某些适应症实施单抗调节，并已与洋红治疗公司和贾斯珀治疗公司签订了合作协议。我们相信，我们的条件反射方法有可能将我们的基因治疗扩展到广泛的溶酶体疾病作为一线治疗。

柏拉图：我们的商业平台

除了开发一线基因疗法外，我们战略的一个重要关键是不断改进我们的技术和生产工艺，并在我们的基因疗法获得批准后利用这些改进。柏拉图的目的是为我们的基因疗法在全球范围内的潜在商业化提供基础。这是一个离体基因治疗平台整合了多项升级，包括设计用于优化载体拷贝数、转导效率和最终酶活性的四质粒慢病毒载体；旨在提高药物产品的一致性和可预测性的封闭式自动化制造系统；以及个性化的条件处理方法。在我们的临床试验中，柏拉图已经被用来给总共9名患者配药，其中包括我们的FAB-GT试验中已停止登记的6名患者，我们打算将柏拉图平台用于未来所有参加我们公司赞助的临床试验的患者。我们相信，我们的柏拉图平台可能会带来更好的患者结果，并将代表着我们行业在实现基因治疗全球商业化所需的质量和规模方面的重大进步。

我们的柏拉图平台的设计特点是：

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我们相信，柏拉图平台将成为我们未来商业化努力的支柱，并成为我们将基因治疗纳入主流的目标。

下一代矢量技术

我们利用我们在慢病毒载体开发和优化方面的核心专业知识来改进我们的基因治疗中使用的载体。我们已经并期望继续改进我们的慢病毒载体，以提高安全性、有效性和效率。例如，AVR-RD-01的临床试验首先使用了我们最初的学术三质粒生产的慢病毒载体，我们称之为LV1。然而，在我们现已停止的AVR-RD-01 FAB-GT临床试验中，我们使用我们专有的四质粒慢病毒载体(我们称为LV2)给6名患者和正在进行的AVR-RD-02 Guard1临床试验的前3名患者注射了剂量，并预计将给我们公司赞助的试验中的所有未来患者使用LV2。我们的目标是采用最先进的、能够以经济高效和可扩展的方式生产的载体。

自动化、封闭式制造系统

我们的团队在细胞加工和商业规模的细胞疗法制造方面拥有丰富的经验。我们已经制定并正在实施一项详细的计划，以提高我们基因疗法的成本效益和可伸缩性。与其他一些从一开始就没有制定商业规模计划的基因治疗公司相比，我们已经执行了我们的计划，即转向封闭的悬浮生物反应器系统来生产载体，以及一个封闭的自动化系统来生产我们的基因治疗产品。作为从我们的柏拉图平台升级的一部分，我们于2019年完成了向封闭、自动化制造系统的转移，我们现已停止的AVR-RD-01 FAB-GT临床试验中的6名患者和正在进行的AVR-RD-02的Guard1临床试验中的前3名患者都使用该系统给药。

我们的制造方法旨在允许使用相对较小的独立设备来生产药品，这可能会减少我们对建立和维护成本高昂的大型传统洁净室的依赖。我们相信，我们的制造方法可能会在制造地点方面带来更大的灵活性，并有助于控制与传统制造相关的成本。此外，我们相信，我们的自动化制造过程可以减少操作员的错误，并在制造的药物产品中产生更大的一致性和更少的可变性。

我们目前计划依靠位于美国的一家CMO网站作为我们公司赞助的全球临床试验药物产品的唯一来源供应商。

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调理方案的优化

我们第一次使用的调理方案是利用马法兰，一种常见的化疗药物，来去除患者的骨髓。作为柏拉图平台升级的一部分，我们过渡到使用自20世纪50年代以来一直在使用的另一种化疗药物白消安。白消安被指定为在异基因干细胞移植治疗慢性髓细胞白血病之前与环磷酰胺联合使用作为一种调节方案。在异基因干细胞移植之前，无论是恶性还是非恶性疾病，白消安都是常规的调理疗法。它也被用作单一药物，或与免疫抑制剂，如环磷酰胺，在之前的调节方案中使用。离体基因治疗移植。

白消安允许在我们的调理方案中使用TCI，从而使医生能够通过在四天内滴定每个患者的剂量来个性化给药，从而潜在地提高患者对调理程序的耐受性并促进细胞植入。相比之下，马法兰只用一次，没有TCI，由于药物代谢的个体差异，可能会引起患者对条件反射相关毒性的担忧。此外，我们相信，在我们的调理疗法中使用白花丹有可能使我们的基因疗法跨越血脑屏障，这一特征可能会在含有中枢神经系统成分的疾病中产生治疗效果，如高谢病3型、亨特综合征、庞贝病和其他罕见和非罕见疾病。最后，与马法兰相比，我们的白花丹调节方案旨在在消融的骨髓中创造更多的空间，并可能在药物产品治疗后增加患者骨髓的平均Vcn，我们相信这些特征将促进更好的细胞植入和基因治疗的持久性。

我们的方法相对于现有疗法的优势

我们相信，与现有的溶酶体疾病治疗方法相比，我们的基因治疗解决方案提供了几个潜在的优势，包括：

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我们的膀胱疾病基因疗法AVR-RD-04

与UCSD一起，我们正在开发CTNS-RD-04，我们称之为AVR-RD-04，用于治疗胱氨酸病患者。AVR-RD-04是由首先从患者身上采集的造血干细胞制造的，经过修改后添加了编码胱氨球蛋白的基因，然后注入患者体内。我们加州大学圣迭戈分校的合作者目前正在对AVR-RD-04进行研究，这是一项由合作者赞助的1/2阶段临床试验。截至2022年3月1日，已有4名患者服用了AVR-RD-04。

2021年3月，我们宣布欧盟委员会批准了AVR-RD-04的孤儿药物名称。 2021年7月，我们获得了FDA批准的用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04的IND申请。这一IND许可使公司能够为参加合作者赞助的1/2阶段临床试验的患者启动公司赞助的长期后续研究，并有可能启动新的公司赞助的临床试验，但需获得监管部门的批准。同样在2021年7月，FDA批准AVR-RD-04用于治疗胱氨酸病以改善肾功能的快速通道指定。

疾病概述

半胱氨酸病是一种罕见的遗传性常染色体隐性遗传性溶酶体疾病，由半胱氨酸的氧化二聚体半胱氨酸积聚引起。胱氨酸通常通过溶酶体膜运输到胞浆中，在胞质中转化为半胱氨酸后被重新利用。在胱氨酸病中，由于编码胱氨酸蛋白的基因缺陷，胱氨酸会在溶酶体内积聚，胱氨酸蛋白是一种通过溶酶体膜运输胱氨酸的蛋白质。胱氨酸很难溶解，随着其浓度的增加而形成晶体。这些晶体会在许多器官和组织中积聚并导致并发症。肾脏和眼睛特别容易受到损害，肌肉、甲状腺、胰腺和睾丸也可能受到影响。

最严重的胱氨酸病始于婴儿期，导致生长不良和一种特殊类型的肾脏损伤，在这种情况下，某些分子，如葡萄糖、氨基酸、磷酸盐和碳酸氢盐，本应被重新吸收到血液中，但却被尿液排出。这些肾脏问题最终会导致发育受损，并可能导致柔软的弓形骨骼，特别是腿部。当患者大约两岁时，角膜中可能存在半胱氨酸晶体，这些晶体在眼睛中的积聚会导致疼痛和对光的敏感性增加。患有半胱氨酸病的未经治疗的儿童可能会在10岁之前经历完全的肾功能衰竭。在未经治疗的患者中，特别是在青春期之后，可能出现的其他体征和症状包括肌肉退化、失明、吞咽困难、1型糖尿病、甲状腺功能减退和中枢神经系统问题。超过90%的未经治疗的患者需要在20岁之前进行肾脏移植。据估计，大约每17万人中就有一人被诊断出患有胱氨酸病。

当前治疗方法的局限性

目前治疗半胱氨酸病的方法是口服半胱胺，半胱胺进入溶酶体，刺激半胱氨酸分解为不需要转运的半胱氨酸蛋白。如果在很小的时候就开始口服治疗，可以将肾衰竭的发展推迟六到十年，但它不能防止肾衰竭或其他并发症的发展，如角膜中形成胱氨酸晶体。治疗半胱氨酸病最常用的口服药物是Horizon Orphan公司销售的Procysbi(缓释型半胱胺酒石酸重酒石酸盐)和Mylan和Recordati S.p.A.销售的Cystagon(半胱胺酒石酸重酒石酸盐)。2021年，Procysbi在全球的净销售额约为1.9亿美元。我们估计，在美国，每个半胱氨酸病患者规定的护理治疗标准，医疗保健系统的平均五年成本约为430万美元。

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Procysbi和Cystagon必须分别每12小时或6小时口服一次，这导致了严重的药片负担和依从性挑战。由于半胱胺的工作原理是直接与半胱氨酸结合，而不是通过典型的小分子抑制酶或受体，因此需要大量的半胱胺。对于成年人来说，这可能意味着每天至少服用12粒胶囊，每天两次。半胱胺口服治疗由于必须服药的频率和伴随的恶心，以及它在呼吸和身体中产生的刺鼻硫磺气味，与高度不依从有关。据估计，只有三分之一的患者能够坚持严格的剂量计划。研究表明，尽管有疾病的影响，但青少年和成年人的依从性随着时间的推移而减少。此外，口服半胱胺治疗对眼部半胱氨酸晶体沉积没有影响，因此需要患者局部使用半胱胺滴眼液，患者醒着时必须每小时使用一次。

我们的解决方案

我们正在开发AVR-RD-04，以潜在地为胱氨酸病患者提供一种功能性治疗，即通过单剂患者自己的造血干细胞在离体程序。AVR-RD-04是一种基于慢病毒的基因疗法，含有人类半胱氨酸酶基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续生产半胱氨酸氨基转移酶的可能性。

正在进行的1/2期合作者赞助的临床试验

在正在进行的由合作者赞助的AVR-RD-04的1/2期临床试验中，将有多达6名目前正在接受半胱胺治疗的半胱氨酸病患者入选。这项临床试验由UCSD进行，部分资金来自加州再生医学研究所、膀胱病研究基金会和美国国立卫生研究院对UCSD的资助。临床试验的主要终点是安全性和耐受性，在治疗后进行长达两年的评估。评估初步疗效的次要终点包括直肠黏膜和粒细胞中胱氨酸水平的变化，以及角膜和皮肤中胱氨酸晶体计数的变化。这些次级疗效终点也将通过临床肾功能、眼科检查、肌肉检查进行评估。 通过体力、肺功能、神经和心理测量功能，以及通过患者报告的结果和与健康相关的生活质量评估。过去20年来，混合白细胞和粒细胞胱氨酸浓度测量一直是胱氨酸病护理治疗标准的一部分，从基线开始，粒细胞中胱氨酸平均水平的变化最初是AVR-RD-04临床试验的主要终点。然而，我们和我们在加州大学圣迭戈分校的合作者确定，用于监测小分子治疗的白细胞和粒细胞中的胱氨酸浓度不适合代表基因治疗的作用机制。因此，这项临床试验的方案在2020年进行了修改，以保留安全性和耐受性作为主要终点，这适合于这个发展阶段，并将粒细胞中胱氨酸的测量转移到次要终点。

由于这是一项由合作者赞助的临床试验，研究药物不是使用我们的柏拉图平台制造的，自动化、封闭式制造系统和LV2都没有用于这次临床试验。

截至2021年12月1日，试验中的前三名患者已停止服用半胱胺，第一名患者在治疗后26个月内出院。此外，截至2021年12月1日，第一和第三名患者已经停止使用半胱胺滴眼液。根据试验方案，试验中的第二名患者在使用AVR-RD-04治疗一个月后停止了半胱胺滴眼液，并于2021年7月恢复了半胱胺滴眼液。

向量拷贝数

2022年2月，我们提交了在1/2期临床试验中使用的前三名患者的临时VCN数据。在使用AVR-RD-04治疗27个月后，第一名患者的VCN水平为1.03，在治疗12个月后，第二名和第三名患者的VCN水平分别为1.52和2.59。

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皮肤和直肠活检组织中的半胱氨酸结晶

前三名患者在使用AVR-RD-04治疗前和治疗后进行了皮肤和直肠活组织检查。活组织检查的数据旨在显示每个细胞的平均皮肤胞浆内晶体，这是对每个细胞中有毒晶体数量的测量。2022年2月，我们宣布，在治疗12个月后，前三名患者的皮肤活检显示每个细胞的平均胞浆内晶体分别减少了35%、64%和81%。在治疗12个月和18个月后，第一个患者的直肠活检显示，与基线相比，每个细胞的平均胞浆内晶体分别减少了76%和53%。治疗12个月后，第二组和第三组患者的直肠活检显示，与基线相比，每个细胞胞浆内的平均结晶分别减少了28%和86%。之前，我们报告了第一例患者皮肤和直肠活检的细胞质体积的测量，与患者的基线水平相比，治疗后12个月每个患者的细胞质体积分别减少了72%和87%。我们认为，这些数据表明，前三名患者正在产生内源性功能性半胱氨酸氨基转移酶，减少有毒半胱氨酸晶体的积累。

角膜中的半胱氨酸水平

在这项临床试验中，正在使用IVCM评估角膜半胱氨酸晶体的水平。2022年2月，我们展示了第一位患者在基线和给药18个月后测量的一组角膜图像。使用Nidek ConfoScan显微镜拍摄基线IVCM图像，使用海德堡(HRT3)Rostock角膜模块显微镜拍摄后续图像。每一个治疗后的图像都显示角膜晶体的存在明显减少。这些图像由一名医生初步评分，从0到4分，以量化中央角膜每一层的晶体沉积。治疗12个月后，第一例患者双眼三个眼层的初步评分均为4.0分，右眼前、中、后间质评分分别为3.0、3.0和2.13，左眼分别为1.86、1.71和2.0。

肾功能

肾功能评估包括测量血清肌酐或Scr，以及使用CKD-EPI公式确定的EGFR。1/2期临床试验中的第一例患者的EGFR值为36.3毫升/分钟/1.73毫升²在治疗后19个月，与基线值55毫升/分钟/1.73毫升²。在使用AVR-RD-04之前的三年中，该患者的EGFR值一直呈下降趋势。我们预计该患者的EGFR水平将继续下降，降至与肾性膀胱氨酸病的不可逆性相一致的水平。在治疗6个月后，临床试验中的第二名患者在临床试验治疗前接受了两次肾移植，其EGFR值为81毫升/分钟/1.73毫升²与基准值71毫升/分钟/1.73米相比².

安全数据

截至2021年12月12日的安全截止日期，在1/2期临床试验中接受治疗的前4名患者的初步中期临床数据似乎表明，AVR-RD-04试验性基因疗法总体上耐受性良好，没有发现意外的安全事件。目前还没有关于AVR-RD-04药物产品安全事件的报道。截至2021年12月12日的安全数据截止日，报告了一例阑尾炎的严重不良事件，即SAE，该事件发生在治疗后，被调查员认为是与AVR-RD-04或治疗程序无关。截至2021年12月12日的安全截止日期，总共报告了84起不良事件，其中大多数是中度或轻度的。所有报道的不良反应都与研究方案规定的潜在疾病、干细胞动员和调理方案的预期一致。

上述关于AVR-RD-04的1/2期临床试验的数据是由我们在加州大学圣迭戈分校的合作者提供的，可能会发生变化。此外，由于这项临床试验正在进行中，安全性和有效性数据是初步的，可能会发生变化。与提供中期报告的开放标签研究中的典型情况一样，定期审查和验证数据。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

AVR-RD-02，我们针对1型高谢病的基因治疗

我们正在开发用于治疗1型高谢病的AVR-RD-02。我们计划首先从患者身上获取造血干细胞，对其进行改造，添加编码葡萄糖脑苷酶或GCase的基因，然后注入患者体内，从而制造AVR-RD-02。AVR-RD-02在1型高谢病患者中的1/2 Guard1期临床试验的患者招募工作已经开始，截至2022年3月1日，我们已经为3名患者提供了剂量。Guard1审判正在积极招募我们目前活跃的网站有更多潜在患者.

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疾病概述

1型高谢病是高谢病的非神经性形式，是一种罕见的常染色体隐性溶酶体疾病，由功能性GCase遗传缺陷引起，GCase是一种负责将葡萄糖脑苷(一种细胞膜构建块)降解为细胞溶酶体内葡萄糖和脂肪的酶。在1型高谢病患者中，陈旧的红细胞和白细胞分解后的葡萄糖脑苷的循环受到抑制，导致其在巨噬细胞中积累。这些异常的巨噬细胞被称为高谢尔细胞，聚集在多个器官中，特别是肝、脾和骨髓。

高谢病1型是最常见的溶酶体疾病之一。全世界大约每44,000名新生儿中就有一人被诊断出患有这种疾病，在某些种族群体中更为普遍，例如具有德系犹太血统的人。在西方国家，大约90%的高谢病患者患有高谢病1型，表现为多种疾病，包括脾和肝肿大，红细胞降低，或贫血，血小板计数低，或血小板减少，以及骨骼异常，包括骨痛、骨折和关节炎。由于血小板减少和贫血，擦伤、出血和疲劳是常见的。与普通人群相比，1型高谢病患者患帕金森氏症的风险大约增加了20倍。高谢病1型没有中枢神经系统症状的表现。

当前治疗方法的局限性

目前治疗1型高谢病的方法是在患者的一生中每两周输注一次ERT，其中包括重组GCase。治疗高谢病最常用的处方ERT是赛诺菲Genzyme销售的Cerezyme和Shire销售的VPRIV。

虽然高谢病1型患者长期接受ERT治疗有一定的疗效，但ERT给患者留下了大量未得到满足的需求。25%的高谢病患者在接受两年的ERT后继续经历身体限制，临床上有相当比例的患者在接受ERT 10年后继续经历骨痛、血小板减少和脾增大。在一项发表的关于ERT治疗1型高谢病的研究中，评估了六个目标，包括血红蛋白和血小板水平、脾和肝脏体积、全身骨痛和称为骨危机的严重致残性骨痛的参数。在这项研究中，经过至少四年的ERT，大约60%的患者未能实现这六个目标中的一个或多个。

除了ERT，FDA还批准了几种治疗高谢病的口服疗法，包括Actelion销售的Zavesca(米卢斯特)和赛诺菲Genzyme销售的Cerdelga(Alilustat)。我们认为这些口腔疗法也提供了次佳的治疗方法。Zavesca被批准为二线疗法，与严重的毒性有关，包括腹泻、体重减轻和震颤。Cerdelga未被批准用于儿童，由于患者之间的遗传差异，其新陈代谢高度可变，并且对与其他药物的相互作用非常敏感。

针对Gaucher 1型的ERT和口腔疗法都会给医疗保健系统带来巨大的成本。我们估计，在美国，每个高谢尔患者(所有类型)规定的护理标准治疗的医疗保健系统的平均五年成本约为230万美元。2021年，赛诺菲Genzyme和Cerdelga的全球净销售额约为9.37亿欧元，武田的VPRIV全球净销售额约为人民币419亿日元。

我们的解决方案

我们正在开发AVR-RD-02，以潜在地为高谢病1型患者提供一种功能性治疗，即通过对患者自己的造血干细胞进行单剂修饰来治疗离体程序。AVR-RD-02是一种基于慢病毒的基因疗法，含有密码子优化的人类基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续产生GCase的可能性。

正在进行的1/2期临床试验(Guard1)

我们已经在1型高谢病患者中启动了AVR-RD-02的Guard1期1/2临床试验。患者登记已经开始，截至2022年3月1日，已经给3名患者服用了药物。这项临床试验正在积极招募我们目前活跃的网站有更多潜在患者.我们最初的临床试验对治疗开放-天真的患者；接受ERT至少24个月的稳定的患者；以及在过去12个月内没有接受ERT或底物减少疗法或SRT的患者。我们打算招募8到16名年龄在18岁到50岁之间的高谢病1型患者。目前服用ERT的患者将在临床试验期间停止治疗。所有登记的患者将

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接受AVR-RD-02的单一治疗，并将跟踪52周以衡量安全性和有效性。我们打算利用我们的柏拉图平台为所有患者注册我们的阶段1/2临床试验AVR-RD-02。 我们这项临床试验的疗效终点包括内脏区域和血液学测量，如肝和脾体积、血红蛋白、血小板计数、骨疼痛和骨密度测量，以及用于跟踪高谢病1型疾病进展的关键生物血液标记物。

2021年2月，我们公布了Guard1临床试验中第一名患者的数据，如下所述。我们目前预计将在2022年提供中期临床数据的最新情况。

向量拷贝数

2021年2月，我们提供了Guard1试验中第一个服用药物的患者的VCN数据。在治疗6个月后，患者表现出VCN。0.6。此外，在治疗后三个月，对特定细胞群体中的VCN的探索性评估显示VCN≥0.7在髓系细胞系中，我们认为这可能表明巨噬细胞中存在转基因，巨噬细胞是高雪病患者的基本细胞。

血浆Lyso-GB1还原

葡萄糖鞘氨醇，或lyso-GB1，被认为是高谢病1型疾病活动性和治疗反应的替代标记物。对于ERT幼稚患者和已停止ERT的患者，我们认为基因治疗后lyso-GB1水平的降低可能是由基因治疗的治疗效果推动的。2021年2月，我们宣布，Guard1临床试验的第一名患者在服用AVR-RD-02 6个月后，与接受ERT时的基线相比，血浆lyso-GB1水平下降了44%。在这项研究中，基线ERT是在启动动员前观察到的单个血浆Lyso-GB1值的测量。

血浆壳三糖苷酶还原 

壳三糖苷酶是巨噬细胞激活的生物标志物，在高水平的高雪病患者中发现，巨噬细胞积累了过量的脂质负担。2021年2月，我们宣布，在使用AVR-RD-02治疗6个月后，Guard1临床试验中的第一名患者在接受ERT治疗时，与基线相比，甲壳三糖苷酶水平下降了49%。在这项研究中，基线ERT是在启动动员之前观察到的单一几丁三糖苷酶值的测量。

血红蛋白浓度与血小板计数

1型高谢病通常会导致患者的血红蛋白和血小板水平低。2021年2月，我们公布了Guard1临床试验中第一位服用AVR-RD-02的患者在筛查、基线和服药6个月后的血红蛋白和血小板水平的数据。基线测量是在ERT停止前一个月进行的。在筛查、基线和治疗后6个月，患者的血小板计数为455×10⁹/L, 432x10⁹/L and 351 x10⁹患者的Hb浓度分别为12.5g/dL、11.2g/dL和12.2g/dL。这两项6个月的测量都在健康个体的正常范围内。

安全问题

截至2021年8月31日的最新安全截止日期，Guard1临床试验中使用的第一个患者的初步中期临床数据似乎表明，AVR-RD-02研究性基因疗法总体上耐受性良好，没有发现意外的安全事件。目前还没有关于AVR-RD-02药物产品的安全事件的报告，截至安全数据截止日期，也没有SAE的报告。截至安全截止日期，共报告了37例不良反应，其中11例为3级或4级，26例为1级或2级。所有报告的不良反应都与研究方案或程序规定的潜在疾病、调节方案和药物的预期一致。截至2021年8月31日的安全截止日期，除一例闭经仍未解决且仍在进行中外，所有AEs均已消失。

由于这项临床试验正在进行中，安全性和有效性数据是初步的，可能会发生变化。与提供中期报告的开放标签研究中的典型情况一样，定期审查和验证数据。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

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AVR-RD-05，我们针对亨特综合征的基因治疗

我们正在开发AVR-RD-05用于治疗粘多糖病II型(MPSII)，或亨特综合征。AVR-RD-05涉及离体利用曼彻斯特大学许可的治疗性转基因(UOM)转导患者自己的造血干细胞，该转基因旨在表达患者维持细胞健康所需的功能性艾杜酸2-硫酸酯酶(IDS)，并与专有的APOE2蛋白标签结合，旨在提高酶在血流中的稳定性，并促进组织的摄取。

我们在密歇根大学的合作者将对AVR-RD-05进行研究，由研究人员赞助的AVR-RD-05的1/2期临床试验预计将于2023年启动。

疾病概述

亨特综合征是一种罕见的隐性溶酶体疾病，由编码入侵检测系统的基因突变引起，导致糖胺多聚糖、肝素和硫酸皮肤素积聚。亨特综合征累及多个器官，是一种慢性进行性多系统疾病。亨特综合征的临床表现包括骨骼异常，称为多发性骨骼发育不良，身材矮小，关节僵硬，肝脾肿大，并伴有心肺症状。亨特综合征是最常见的严重病例，也以进行性神经退化为特征，通常会在十几岁时因阻塞性呼吸道疾病和心力衰竭而死亡。

亨特综合征是一种X连锁疾病，这意味着负责的基因位于X染色体上。由于男性只有一条X染色体，导致亨特综合征的基因的异常复制就足以导致这种疾病。据估计，全世界亨特综合征的总确诊发病率约为每10万至17万名男性中就有一例。

当前治疗方法的局限性

亨特综合征目前采用每周静脉输注的ERT治疗。唯一被批准的亨特综合征疗法是由Shire销售的Elaprase，2021年全球净销售额约为750亿日元。我们估计，在美国，每个Hunter患者规定的护理治疗标准，医疗系统的平均五年成本约为240万美元。

三分之二的患者经历发育和神经衰退，这通常在大约两岁时出现。由于缺乏新生儿筛查，诊断通常在患者生命的较晚阶段进行，大约在5岁左右，可能长达8岁。尽管患者通常在确诊后几乎立即开始ERT治疗，但通常疾病症状已经非常严重，ERT不足以阻止疾病的进展。ERT不能治疗这种疾病的神经系统症状，因此在大多数Hunter综合征患者中仍有一个重要的未得到满足的需求。此外，抗ERT抗体对很大一部分患者群体是一个限制。

我们的解决方案

我们与UOM的合作伙伴正在开发AVR-RD-05，以潜在地为亨特综合征患者提供功能性治疗。AVR-RD-05是一种基因治疗产品，包含密码子优化的人类入侵检测系统基因，附着在APOE2蛋白标签上，旨在增加细胞分泌入侵检测系统，以潜在地恢复健康的细胞功能，稳定分泌的入侵检测系统，使其具有更长的半衰期，并促进入侵检测系统进入大脑。此外，我们认为，在我们的预适应方案中使用白花丹可能有可能使AVR-RD-05通过血脑屏障，这一特征可能产生治疗益处。

临床前数据

在2020年11月，我们介绍了先前发表的关于AVR-RD-05的临床前数据。这项研究提供了来自正常研究小鼠、相当于亨特综合征的小鼠、经修改不包含APOE2蛋白标签的AVR-RD-05治疗的小鼠以及含有专有APOE2标签的AVR-RD-05治疗小鼠的数据。这些数据表明，AVR-RD-05对大脑中硫酸乙酰肝素的水平和组成、神经炎性病理、面部和骨骼异常以及认知能力和感觉运动协调与平衡都有影响。我们相信这些数据支持AVR-RD-05治疗这种进行性疾病的潜力，如果及早治疗，可能会防止严重症状的发生。

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计划好的PHASE 1/2研究人员赞助的临床试验

我们在UOM的合作者计划在2023年启动一项1/2期临床试验。1/2期临床试验预计将招募5名年龄在3个月至12个月之间的早期进展型男性患者。临床试验预计将对幼稚的患者以及目前正在接受ERT的患者开放治疗。临床试验的主要终点预计是安全性和耐受性。评估初步疗效的次级终点预计包括测量血浆、脑脊液或脑脊液和白细胞中的IDS活性的外周表达；脑脊液、血浆和尿液中的硫酸肝素浓度；每个二倍体基因组的VCN，包含插入基因的细胞在总骨髓集落形成单位中的比例；认知功能；以及各种行为和生活质量测量。

由于这是一项由研究人员赞助的临床试验，研究药物将不会使用我们的柏拉图平台制造，自动化、封闭式制造系统和LV2都不会用于这次临床试验。

AVR-RD-06，我们针对高谢病3型的基因治疗

AVR-RD-06是我们针对Gaucher病3型的基因治疗计划。Gaucher病3型是Gaucher病的亚急性神经系统形式，以进行性脑病为特征，与Gaucher 1型的全身症状相关。与Gaucher 1型一样，Gaucher 3型疾病是由编码葡萄糖脑苷酶的基因引起的。葡萄糖脑苷酶的缺乏导致GB1及其有毒代谢物Lyso-GB1的积累。AVR-RD-06预计将使用我们在AVR-RD-02中使用的相同载体和药物产品，AVR-RD-02是我们针对1型高谢病的研究基因疗法。目前，我们预计将在2022年与监管机构接触，讨论进入临床的途径，包括潜在的2/3期临床试验。

疾病概述

高谢病3型是高谢病的一种亚急性、慢性神经学形式，是一种罕见的常染色体隐性溶酶体疾病，由功能性GCase遗传缺陷引起，GCase是一种负责将葡萄糖脑苷(一种细胞膜构建块)降解为细胞溶酶体内葡萄糖和脂肪的酶。在高谢尔3型疾病患者中，陈旧的红细胞和白细胞分解后的葡萄糖脑苷的循环受到抑制，导致其在巨噬细胞中积累。这些异常的巨噬细胞被称为高谢尔细胞，聚集在多个器官中，特别是肝、脾和骨髓。此外，葡萄糖神经酰胺聚集在血管周围巨噬细胞、脑胶质细胞和神经元中，导致神经元死亡。临床上，高谢病3型的中枢神经系统表现出现在儿童或青春期，对大多数患者来说，通常是在第一个十年的后半期，尽管病程明显不同。

据估计，每100,000-300,000名新生儿中就有一人患有3型高谢病，在某些种族群体中更为普遍，例如瑞典诺伯特后裔。高谢病3型的全身性表现可能包括脾和肝肿大、红细胞减少或贫血、血小板计数减少或血小板减少，以及骨骼异常，包括骨痛、骨折和关节炎。由于血小板减少和贫血，擦伤、出血和疲劳是常见的。高谢病3型的其他可变特征包括肺浸润性病变和与肝硬变相关的食道静脉曲张。不同的神经学特征可在婴儿期和儿童早期的任何时候开始表现，最常见的发现是水平核上凝视麻痹。神经系统疾病的其他表现包括全身性癫痫发作、肌阵挛、共济失调和/或痴呆。

当前治疗方法的局限性

目前用于治疗高谢病1型的治疗方法，即ERT和SRT，不会穿透大脑，因此对高谢病3型的神经系统方面没有影响。最常用的高谢病处方ERT是赛诺菲Genzyme公司销售的Cerezyme和Shire公司销售的VPRIV。

高谢病3型患者可能表现出疾病进展的广泛差异，全身疾病的严重程度和神经功能障碍在患者之间有很大的不同。在一项发表的关于SRT治疗高谢病3型的研究中，对高谢病3型的神经系统表现没有明显的益处。虽然长期对高谢病3型进行ERT在内脏、血液和骨骼表现方面有一定的疗效，但由于底物在中枢神经系统内的持续堆积，ERT给患者留下了显著的未满足的需求。在ERT治疗10年后，两名患者的癫痫恶化，而第三名患者在治疗开始后约八年发展为癫痫。另一项发表的关于ERT的研究表明，酶注射对肌阵挛患者没有影响，大约40%的患者在平均3.5年的随访期内神经学恶化。

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我们的解决方案

我们正在开发AVR-RD-06，以潜在地为高谢病3型患者提供一种功能性治疗，该患者只需一剂患者自己的造血干细胞就可以在离体程序。AVR-RD-06是一种基于慢病毒的基因疗法，包含密码子优化的人类基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续产生GCase的可能性。

临床前数据

2020年11月，我们公布了一项小鼠研究的临床前数据，我们相信这项研究证明了慢病毒基因治疗的潜力，可以用携带治疗基因的小胶质细胞重新填充大脑的小胶质细胞隔室。我们还提供了临床前数据，展示了一种技术，该技术可能允许我们检查大脑中的单个细胞，以确定哪些细胞类型包含治疗性基因。最后，我们提供了比较转基因小胶质细胞和内源性小胶质细胞的数据，我们认为，即使修改后的细胞不是大脑固有的，它们也不会扮演“入侵者”的角色，因此可以预期执行正常的生理功能。

我们的庞贝病基因治疗技术AVR-RD-03

我们正在开发用于治疗庞贝病的AVR-RD-03。我们将用首先从患者身上获取的造血干细胞制造AVR-RD-03，经过修改，添加编码酸性α葡萄糖苷酶A或GAA的基因，连接到称为糖基化非依赖性溶酶体靶向或GILT的多肽序列上，然后注入患者体内。AVR-RD-03将纳入GILT标签，因为GILT标签已被发现增加细胞对GAA的摄取，特别是在肌肉细胞中，这是庞贝病患者特别重要的靶组织，也是被认为难以进行ERT的靶组织。AVR-RD-03旨在结合一种有效的启动子来增加系统酶在循环中的体积。

疾病概述

庞贝病是一种罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体疾病，由编码GAA的基因突变引起，导致体内细胞中糖原(一种复杂的糖)积聚。糖原在某些器官和组织，特别是肌肉中积聚，损害正常组织和器官功能。庞培病患者经历了严重的肌肉相关问题，包括进行性肌肉无力，特别是腿部和躯干，以及控制呼吸的肌肉。随着疾病的发展，呼吸问题可能会导致呼吸衰竭。

庞培病的总确诊发病率估计约为每58,000人中就有一人，尽管发病频率和疾病进展因发病年龄、种族和地理位置而异。随着庞培病越来越多地被纳入新生儿筛查小组，预计其总确诊发病率将增加到每22,000人中就有一例。

庞贝病症状的严重程度和进展速度是高度可变的，并与症状开始的年龄和酶缺乏的程度相关。婴儿或早发性疾病是庞贝病最严重的形式，约占所有受影响患者的25%。那些患有早发性疾病的人通常在生命的头几个月被诊断出来，并与心肌病有关。如果不进行治疗，这些患者可能会在生命的第一年内死于心力衰竭、呼吸窘迫或营养不良，原因是喂养困难。晚发性疾病患者通常具有较高的酶水平，通常有活动减少和呼吸问题等症状，但不会增加发展为心肌病的风险。晚发的患者会出现逐渐的行走困难和呼吸功能下降。虽然预期寿命可能不同，但庞培病是一种限制生命的疾病，可能会因呼吸衰竭的并发症而导致死亡。

当前治疗方法的局限性

目前，庞贝病的治疗方法是每两周静脉输注一次ERT。庞培病唯一获得批准的治疗方法是由赛诺菲Genzyme销售的Lumizyme(在美国以外的地方称为Myozyme)，2021年全球净销售额约为10亿欧元。我们估计，在美国，每个庞贝患者规定的护理治疗标准，医疗保健系统的平均五年成本约为320万美元。

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尽管接受ERT治疗的庞贝病患者的存活率和呼吸功能有所改善，但ERT并不能治愈，长期观察研究中的患者心力衰竭的风险继续增加，残余肌肉无力，包括吞咽困难和吸入风险。Pompe病ERT治疗的一个挑战是，与治疗Fabry或Gaucher病的标准剂量相比，标准剂量需要大约20倍的酶。为了在目标组织中达到潜在的治疗水平而系统地给予大剂量Lumizyme会导致大约90%的患者产生针对该疗法的抗体。这些抗体反应可能会影响Lumizyme的疗效和安全性。FDA对Lumizyme的批准带有一个黑框警告，与严重过敏和免疫调节反应的风险有关，包括危及生命的过敏反应。

我们的解决方案

我们治疗庞贝病的AVR-RD-03计划已经完成了计划的临床前开发，我们计划今年与监管机构接触，讨论进入临床的潜在路径，目标是在2023年启动临床试验。我们正在开发AVR-RD-03作为一种基因治疗产品，其中包含一个针对GAA的密码子优化的人类基因，该基因附着在一个镀金标签上，旨在增加肌肉细胞对GAA的摄取。AVR-RD-03将针对晚发型庞贝病患者，这代表了这种疾病的大多数患者。此外，我们认为，在我们的调理方案中使用白花丹可能会使AVR-RD-03有可能通过血脑屏障，这一特征可能会产生治疗效果。

临床前数据

2020年11月，我们公布了一项研究的数据，在该研究中，患有典型婴儿起病庞贝病的小鼠接受了AVR-RD-03治疗。我们认为这些数据支持基于慢病毒的GAA基因表达有可能预防GAA缺乏症的一些症状。这些结果还表明，需要进一步增加肌肉细胞对GAA的摄取来治疗患者，这是ERT的一个已知挑战，并导致使用大量的酶来尝试提供有效的治疗水平。

我们相信，我们可以使用镀金标签来解决庞培病患者骨骼肌摄取的已知挑战。将镀金标签附着在特定蛋白质上可以增加该蛋白质在靶组织中的有效摄取。我们正在设计AVR-RD-03，使用镀金标签来促进细胞对GAA的摄取，从而减少患者细胞在基因治疗后产生的治疗所需的GAA量。

在Pompe小鼠模型中，与单独注射重组GAA相比，注射带有镀金标签的重组GAA可显著降低心肌和骨骼肌中的糖原。我们从BioMarin获得了GILT标签技术的许可，并正在将GILT标签整合到我们的慢病毒载体中，目标是患者在使用AVR-RD-03治疗后产生镀金标签的GAA。

GAA酶生产

我们的临床前研究测量了正常小鼠、相当于婴儿起病庞贝病的小鼠、经修改不包含我们专有GILT标签的AVR-RD-03治疗的小鼠以及包括我们的GILT标签的AVR-RD-03治疗小鼠的GAA水平，每种情况下都在治疗16周后测量。这些数据显示，在没有我们的GILT标签的AVR-RD-03和加入我们的GILT标签的AVR-RD-03处理的小鼠的骨髓、白细胞和血浆中GAA显著过表达。

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糖原还原

我们的临床前研究还测量了使用我们的镀金标记版本的AVR-RD-03治疗四个月后心脏和大脑中的糖原水平，显示糖原水平分别降低了99%和100%。此外，我们的研究在治疗后8个月测量了研究小鼠不同器官中的糖原水平。数据显示，心脏糖原水平平均下降99%以上，隔膜下降97%以上，骨骼肌下降85%以上，大脑下降95%以上，脊髓下降99%以上。

制造业

通过我们的外包制造和供应网络将我们的基因疗法产业化

我们已经建立了制造关系，我们相信这些关系将为我们提供药物产品制造能力，以支持我们基因疗法的开发和最终商业化的所有方面。我们的团队利用他们在基因和细胞疗法制造方面的广泛专业知识，建立了CMO合作伙伴网络，用于药物产品的开发和制造，并为载体和质粒的供应提供外包供应商。我们目前依赖，并预计将继续依赖唯一来源的供应商提供载体供应、质粒供应和细胞培养液。此外，尽管我们过去一直依赖多个CMO合作伙伴进行药品生产，但我们目前计划使用一个独家来源的CMO作为我们正在进行和未来由公司赞助的临床试验的药品供应商。然而，我们相信我们的第三方CMO合作伙伴和供应商有能力适应当前和未来的临床试验，我们正在继续建立一个网络，我们预计该网络将有能力产生足够的数量来满足我们预期的商业需求。

为了优化我们的基因疗法的生产，我们已经将我们的细胞处理转移到一个使用一次性用品的自动化封闭系统中。我们相信，这种工业化的制造过程将使我们能够通过一种可重复的方法来设计和制造具有商业可行性的产品。离体慢病毒基因疗法有可能治疗多种遗传疾病。我们预计，我们的制造流程自动化将进一步提高我们CMO合作伙伴的制造能力。

生产病人的基因疗法

我们通过将患者的干细胞从骨髓动员到血流中并通过分离收集患者的干细胞来开始生产患者的基因治疗，这是干细胞移植中使用的标准程序。然后，分离材料被运送到制造设施，在那里我们分离干细胞，并用慢病毒载体处理这些细胞，以插入相当于在目标疾病中突变的基因的功能副本。制造过程通常需要大约三天的时间才能完成。我们将患者修改后的细胞保存在非常低的温度下，使用冷冻保存来保持细胞材料处于最佳状态，直到细胞材料在注入患者之前解冻。产品的低温保存允许长期储存，并能够在将修改后的细胞引入患者之前进行一些质量控制测试来验证它们。我们相信，与新鲜食品相比，冷冻保存还将使我们能够在全球范围内供应我们的产品，并显著提高临床医生和患者安排输液时间的便利性。离体基因治疗产品的保质期可能只有24小时。

在将基因治疗修饰的细胞注入患者体内之前，患者会接受一种调理方案，将患者的一些未修饰细胞从骨髓中移除，以便为修饰的造血干细胞植入并产生后代创造足够的空间。

在调理疗法完成后，离体慢病毒修饰的干细胞通过静脉给药注入患者体内。输注后，这些细胞有望植入骨髓，复制和分化为各种类型的血细胞，这些血细胞将分布在全身。这些广泛分布的细胞可能导致所需的治疗性酶或蛋白质的持续表达。功能性酶或蛋白质的持续表达是目前由ERT提供的蛋白质的直接替代品，后者需要定期输注。

知识产权和其他进入壁垒

我们的基因治疗技术、我们的候选产品、我们的生产方法和供应链的专有性质或保护是我们开发和商业化新疗法战略的重要组成部分。要最大化地

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我们的基因疗法的商业机会，如果获得批准，我们和我们的合作伙伴一直在建立并继续建立我们竞争对手进入的壁垒，包括：

我们拥有来自BioMarin制药公司、GenStem治疗公司和曼彻斯特大学的授权专利和专利申请，涉及与我们某些基因疗法的制造和使用相关的组合物和方法。此外，我们还从大学健康网络和隆德大学的附属机构获得了某些知识产权和专有技术的授权。例如，我们从大学卫生网络获得了与AVR-RD-01相关的许可技术和数据，包括关于媒介及其用途的某些信息，我们从隆德大学附属的某些学术科学家那里获得了与AVR-RD-02相关的技术诀窍和数据，包括关于媒介及其使用的某些信息。我们的每个许可证仅限于特定领域，如Fabry病、Gaucher病1、庞贝病、胱氨酸病或亨特综合征，并受某些保留权利的约束。我们并不控制对我们所有许可内专利和专利申请的起诉和维护，我们执行专利的权利在某些方面受到限制。有关与我们的许可协议相关的风险的更多详细信息，请参阅“风险因素--与知识产权有关的风险。”

截至2022年3月1日，我们与某些基因疗法相关的授权专利组合包括：

截至2022年3月1日，我们公司拥有的专利组合还包括以下内容：

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任何特定专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交申请之日起20年，这取决于是否及时支付维护费等因素。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，专利期限调整可以补偿专利权人因美国专利商标局(USPTO)在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的共同拥有的专利，则可以缩短专利期限。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的期限的一部分。但是，恢复期不能超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。在某些外国司法管辖区，也有类似的延期，作为对监管延误的补偿。专利提供的实际保护因每个适用产品的权利要求和国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。目前，我们不拥有或许可与我们的AVR-RD-01、AVR-RD-02或AVR-RD-06候选产品相关的专利或专利申请。在某些情况下，我们依靠由我们拥有或授权给我们的商业秘密和未获专利的专有技术来保护我们的技术。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。

许可协议

与曼彻斯特大学签订的许可协议

2020年9月，我们与英国曼彻斯特大学或UOM签订了一项协议，即MPSII许可协议，根据该协议，UOM授予我们在某些专利和其他知识产权下的独家全球许可，在某些保留的权利的约束下，开发、商业化和销售离体慢病毒基因疗法在亨特综合征或II型粘多糖病治疗中的应用。作为MPSII许可协议的对价，我们同意向UOM预付800万美元的一次性费用。

作为协议的一部分，我们有义务在实现指定的开发和监管里程碑时支付总计高达8,000万美元的里程碑式付款，按产品和国家/地区支付基于协议许可产品净销售额的个位数中位数百分比的特许权使用费，并支付我们收到的任何分许可费中较低的两位数百分比。MPSII许可协议下的下一个预期付款里程碑包括200万美元，这笔钱将在监管机构批准由UOM赞助的调查员赞助的1/2阶段临床试验的临床试验申请之日之后到期；以及400万美元，将在由UOM赞助的调查员赞助的1/2阶段临床试验的第一名患者给药后支付。

除非提前终止，否则该协议自被许可专利的生效日期或最后一个有效权利要求到期之日起15年后到期，但须受某些尚存的权利和义务的限制。如果对方破产或资不抵债，或对方重大违约而未能在一定时间内纠正违约，我们和UOM可以各自终止协议。如果对我们或其附属公司或分被许可人提出的许可知识产权提出挑战或反对，UOM有权终止协议。

在签署MPSII许可协议的同时，我们与UOM或CRFA签订了一项合作研究资助协议。根据CRFA，我们已同意为研究人员赞助的1/2期临床试验的预算费用提供资金，该试验将由UOM赞助，与MPSII许可协议下的开发活动相关，目前估计总计约为990万GB。

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与大学健康网签订独家许可协议

2016年11月，我们与大学健康网络(UHN)签订了一项许可协议，根据该协议，UHN在某些知识产权下授予我们独家全球许可，并在某些专有技术下授予我们非独家全球许可，包括某些数据权，在每个情况下均受某些保留权利的约束，以开发、商业化和销售用于治疗Fabry病的产品。根据本协议授予我们的知识产权与我们的Fabry计划有关。此外，在协议签署后的三年内，UHN授予我们在许可知识产权的某些改进下获得独家许可的独家选择权，以及在某些其他改进下谈判许可的独家选择权。根据协议的条款，我们必须在规定的时间内达到某些业绩里程碑。UHN可能会终止协议，如果我们未能达到这些业绩里程碑，尽管我们使用了商业上合理的努力，我们无法与UHN就修订的时间框架达成协议。

作为许可证的对价，我们向UHN一次性支付了75,000加元的预付款，并有义务支付额外的年费，直到授权产品在某些市场首次销售为止。我们还需要向UHN支付与实现某些开发和监管里程碑相关的费用，总额为245万加元，以及按特许产品年销售额的低至中个位数百分比逐个国家支付特许权使用费，在某些情况下支付较低的个位数特许权使用费。此外，我们将支付所有分许可收入的较低的两位数百分比。我们的许可使用费义务以许可产品和国家/地区为基础，最迟在该国家/地区根据许可专利权提出的最后一项有效索赔到期或终止时(如果和当任何此类专利权根据许可协议生效)、该许可产品在该国家/地区首次商业销售十周年以及在该国家/地区任何适用的监管排他性到期时终止。

此外，根据这项协议，我们做出了慈善承诺，为加拿大Fabry社区的利益向组织捐赠资金，金额相当于我们的特许权使用费和监管里程碑付款的两位数低百分比，任何日历年的最高金额为50万加元。

除非提前终止，否则与UHN的独家许可协议将在我们对所有许可产品的版税义务到期时失效。如果另一方有重大违约行为，并且未能在一定时间内纠正该违约行为，我们或UHN均可终止许可协议。如果我们进入破产或资不抵债的境地，UHN可以终止本协议。我们可以在通知UHN后，以任何理由终止本协议。

与隆德大学版权持有者达成许可协议

2017年1月，我们与隆德大学附属公司Stefan Karlsson教授和Maria Dahl博士签订了独家许可协议，根据协议，Karlsson教授和Dahl博士以及可能对我们与Lund University资助的研究项目产生的知识产权拥有权益的某些其他相关权利持有人，根据某些知识产权授予我们独家全球许可，可开发、商业化和销售与高谢病相关的任何和所有用途的产品。根据本协议授予我们的知识产权与我们的Gaucher计划有关。

作为许可证的对价，我们被要求支付与实现某些里程碑相关的款项，总额最高可达55万美元。

我们与版权持有人之间的许可协议最迟在以下时间到期：(I)我们根据与隆德大学的协议资助的某个研究项目结束20周年；(Ii)就涵盖许可产品的许可权利提交的任何专利的有效期届满；(Iii)任何适用的营销专有权到期；以及(Iv)我们或我们的任何分许可人、合作伙伴或承包商都没有将许可产品商业化的时间。如果另一方发生重大违约但未能在一定时间内纠正违约行为，或者如果另一方进入清算、资不抵债、或进入重组或法定重组程序，我们或共同采取行动的权利持有人均可终止许可协议。

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与BioMarin制药公司达成许可协议。

2017年8月，我们与BioMarin Pharmtics Inc.或BioMarin签订了一项许可协议，根据BioMarin拥有或控制的某些与镀金标签相关的知识产权，BioMarin向我们授予了全球独家许可，以开发、商业化和销售用于治疗庞贝病的基于逆转录病毒的基因治疗产品。该协议在2018年2月和2020年1月分别进行了修订，其中包括规定BioMarin将向我们提供与镀金标签技术相关的某些材料。根据协议条款，我们必须使用商业上合理的努力，在美国和某些欧洲国家开发一种或多种特许产品并将其商业化。此外，我们被要求在指定的时间段内启动授权产品的IND药理学/毒理学研究。

作为许可的对价，我们支付了50万美元的初始许可费，并在B系列融资时向BioMarin发行了233,765股B系列优先股。我们还有义务在实现某些里程碑时向BioMarin支付总额不超过1300万美元的款项，并向BioMarin支付相关国家/地区专利授权产品净销售额的较低个位数版税百分比。我们的许可使用费义务在每个许可产品和每个国家/地区的许可产品的基础上到期，最迟在该国根据许可专利权提出的最后一项有效权利要求到期或终止时失效，目前预计发生在2029年，也就是此类许可产品在该国首次商业销售的十周年，以及该国任何适用的监管排他性到期。

除非提前终止，否则我们与BioMarin的许可协议将在我们对全球所有许可产品的版税义务到期时失效。如果另一方有重大违约行为，并且未能在一定时间内纠正该违约行为，则我们或BioMarin均可终止许可协议。如果我们或我们的关联公司或再被许可人对许可专利权或相关诉讼提出任何质疑或反对，或者如果我们、我们的关联公司或再被许可人故意协助第三方挑战或以其他方式反对许可专利权，BioMarin也可以终止协议，除非根据法院命令或传票的要求。此外，BioMarin可能会在我们破产或资不抵债时终止协议。我们可以在通知BioMarin后以任何理由终止协议。

与Papillon Treateutics，Inc.(前身为GenStem Treateutics，Inc.)签署许可协议

2017年10月，我们与GenStem Treateutics，Inc.或GenStem签订了一项许可协议，根据该协议，GenStem根据GenStem拥有或控制的与我们的胱氨酸病计划相关的某些知识产权(包括从加州大学圣地亚哥分校授予GenStem的某些权利)向我们授予独家全球许可，以开发、商业化和销售用于治疗胱氨酸病的产品。根据协议的条款，我们必须使用商业上合理的努力，在美国和至少一个国家开发和商业化来自其他指定市场的一种或多种特许产品。我们还同意遵守符合加州再生医学研究所规定的某些准入要求，并基本上在美国制造某些许可产品。2021年10月，我们收到通知，与GenStem的许可协议已转让给Papillon Treateutics，Inc.或Papillon。

作为许可证的对价，我们支付了100万美元的初始许可费，并被要求在某些开发里程碑完成时支付总计1600万美元的款项。例如，我2019年11月，我们支付了200万美元，用于支付美国研究人员赞助的AVR-RD-04 1/2期临床试验中第一名患者的剂量。此外，我们将向Papillon支付许可产品年净销售额的中高个位数分级专利使用费百分比，以及从某些第三方分许可受让人收到的分许可收入的较低两位数百分比。我们的许可使用费义务在许可产品在该国家/地区首次商业销售的11周年或该许可产品在该国家/地区的许可专利权下的最后一次有效索赔到期(目前预计将于2038年发生)的基础上，以许可产品和国家/地区为基础终止。

除非提前终止，否则我们与Papillon的许可协议将在我们对全球所有许可产品的版税义务到期时终止。如果另一方有重大违约行为，并且未能在一定时间内纠正该违约行为，我们或Papillon均可终止许可协议。此外，我们可以在通知Papillon后，以任何理由终止协议。

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竞争

我们的行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及学术机构、政府机构和私营和公共研究机构。影响我们基因疗法商业成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性和耐受性、可靠性、便利性、价格和报销。

治疗溶酶体疾病的市场特别大，竞争特别激烈。我们目前正在开发的基因疗法，如果获得批准，将面临竞争。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA对药物的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的产品可能比我们可能商业化的任何产品更有效，或者更有效地营销和销售，并可能使我们的基因疗法过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们任何基因疗法的费用。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。最后，针对我们目标疾病的新治疗方法的开发可能会使我们的基因疗法缺乏竞争力或过时。请参阅“风险因素--与我们候选产品的发现和开发相关的风险--我们在行业中面临着激烈的竞争，不能保证我们的候选产品如果获得批准，将获得市场对现有已有疗法的接受程度。此外，我们的竞争对手可能会开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响，“以及本年度报告Form 10-K中的其他部分，以获取有关竞争对手和竞争产品的更多信息。

政府监管

在美国，生物制品，包括基因治疗产品，受到联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C Act)和公共卫生服务法(PHS Act)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和《小灵通法案》及其相应法规都对涉及生物制品的检测、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动进行管理。基因治疗产品的每一项临床研究方案都必须经过FDA的审查，并且在生物制品上市之前必须获得FDA的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。FDA已经发布了与基因治疗产品的一般指导文件、其临床前评估、观察参与基因治疗研究的延迟不良事件的受试者、效力测试以及IND中用于基因治疗的化学、制造和控制信息等相关的指导文件。

对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术。更严格的法规或声称我们的产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。

美国生物制品开发进程

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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在人体上测试任何候选生物产品，包括基因治疗产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

临床研究赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND是FDA授权在州际商业中运输未经批准的研究产品并将其用于人类的请求，必须在临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点载于美国国立卫生研究院(NIH)，涉及重组或合成核酸分子的研究指南，或NIH指南。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义是：(1)由核酸分子连接而成并能在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些经过化学或其他方式修饰但能与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基对的分子；或(3)复制第(1)或(2)项所述分子的分子。具体地说，根据国家卫生研究院的指导方针, 对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

FDA还可以在临床研究之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物制品候选产品施加临床限制。如果FDA强制临床暂停，研究可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床研究开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。

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临床研究涉及在合格调查人员的监督下，将候选生物制品给健康志愿者或患者服用，这些调查人员通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生。临床研究是在详细说明临床研究的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床研究将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床研究必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床研究都必须由院校评审委员会，或IRB,在将进行临床研究的每个机构或为其提供服务。IRB负责保障研究参与者的福利和权利，并考虑参与临床研究的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床研究受试者或其法律代表签署，并必须监督临床研究直到完成。涉及受NIH指南约束的重组DNA的临床研究也必须由机构生物安全委员会或IBC审查，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构进行的基础和临床研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。

临床研究通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床研究，有时被称为4期临床研究，可以在最初的上市批准之后进行。这些临床研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。FDA建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自或通过调查问卷。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床研究结果的年度进展报告必须提交给FDA。书面的IND安全报告必须迅速提交给FDA、NIH和调查人员，以了解严重和意外的不良事件、其他研究的任何发现、实验室动物试验或体外培养试验表明对人类受试者有重大风险，或与方案或研究人员手册中列出的试验相比，严重可疑不良反应的发生率在临床上具有重要意义。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床研究可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商自行采取行动或根据赞助商数据安全监测委员会的建议，可以随时暂停临床研究，理由包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床研究没有按照IRB的要求进行，或者如果生物制品与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构进行的临床研究的批准。

人类基因治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新的和不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证研究期的长度、FDA为确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和有效性而需要纳入研究的患者数量，也不能保证这些研究中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。美国国立卫生研究院有一个公众可访问的数据库--基因修饰临床研究信息系统，其中包括关于基因转移研究的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些研究的不良事件。

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在进行临床研究的同时，公司通常还会完成额外的动物研究而且还必须开发有关生物制品物理特性的附加信息，并最终确定用于商业批量生产产品的工艺cGMP要求。帮助r为了避免使用生物制品引入外来制剂的风险，《小灵通产品法》强调了对属性无法准确定义的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

在生物制品的临床研究完成后，在生物制品的商业销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳大量的申请使用费，尽管在某些情况下可以免除这笔费用。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)就原始BLAS达成的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对标准申请的初步审查并回应申请人，而优先审查的申请则有六个月的时间。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。这项审查通常需要12个月的时间，从BLA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间做出‘’备案‘’的决定。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保存产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新型生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略，或REMS，以确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。对于基因治疗产品，如果制造商不符合GTPS，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/P)的方法以及使用的设施和控制，HCT/P是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床研究是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP、GTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

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根据儿科研究公平法或PREA，针对新产品的BLA或补充BLA(例如，新的活性成分、新的适应症等)。必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一份完整的回复信，通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床研究。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以以REMS的形式对产品的分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床研究，有时被称为第四阶段临床研究，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的药物或生物制品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该药物或生物制品可能无权获得孤儿产品独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的好处，但不是相同的。

加快发展和审查计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制品的开发和FDA审查过程。这些计划不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批过程。要有资格获得快速通道指定，新药和生物制品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物新药的发起人

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可要求FDA在该产品的临床开发期间的任何时间将该药物或生物制品指定为Fast Track产品。例如，快速通道指定的一个好处是，FDA可以考虑在提交完整申请之前滚动审查已获得快速通道指定的产品的营销申请部分。

根据突破性治疗计划，如果初步临床证据表明，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品在一个或多个临床显著终点可能比现有疗法有实质性改善，则这些产品可能有资格享受Fast Track计划的好处。此外，FDA将努力确保突破性治疗产品的赞助商获得及时的建议和互动沟通，以帮助赞助商尽可能高效地设计和实施开发计划。

任何产品如果有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在6个月内审查一项申请，而标准审查为10个月。

此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法有意义的治疗益处的药物或生物制品可能会得到加速批准，这意味着它们可能会根据充分和受控的临床研究确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对临床终点的影响而不是存活或不可逆转的发病率而获得批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有打算在上市批准后120天内发布的广告和促销材料都应在批准前审查期间提交给该机构审查。

再生医学高级疗法指定

作为2016年12月颁布的21世纪治疗法案的一部分，国会修订了FD&C法案，以促进再生医学先进疗法的有效开发计划，并加快对其的审查，这些疗法包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。再生医学高级疗法不包括仅受《公共卫生服务法》第361条和21CFR第1271部分监管的人体细胞、组织以及细胞和组织产品。该计划旨在促进再生医学疗法的有效开发和加快审查，这些疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并有资格获得RMAT资格。药品赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步临床证据表明，该药物有可能满足严重或危及生命的疾病或状况的未得到满足的医疗需求。已获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代或中间终点来优先审查或加速批准。, 或者依赖于从大量网站获得的数据。指定RMAT的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论任何潜在的替代或中间终点，以支持加速批准。获得加速批准并受到批准后要求的RMAT指定的再生医学疗法，可以通过提交来自临床研究、患者登记或其他真实证据来源的临床证据，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足这些要求。与FDA的其他加速开发计划一样，RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

审批后要求

要基本遵守适用的联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后继续进行，特别是在cGMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量。

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记录和文件的保证和维护。适用于生物制品的其他批准后要求，包括报告c可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的GMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对许多产品进行某些验证性测试，如病毒疫苗，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中推广产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生或其他利益相关者的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，一项专利只能延期一次，而且只能针对单一产品。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能打算为我们的一项专利申请恢复专利期，如果适用，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床研究的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

生物制品可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管专有期。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

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这个ACA于2010年3月23日签署成为法律，其中包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。小灵通法案的这项修正案试图将重复测试降至最低。生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后交换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物的疗效降低的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

参考生物制品自产品首次获得许可之日起有4年和12年的专营期。FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起十二年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充剂，或用于生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变的改变(不包括对生物制品的结构的修改)，或者用于对生物制品的结构的改变而不导致安全性、纯度、或者是效力。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身排他期的第一次许可。随后的申请，如果获得批准，是否保证作为生物制品的“第一次许可”的排他性，取决于具体情况和赞助商提交的数据。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

美国《反海外腐败法》

我们所受的美国《反海外腐败法》禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床研究以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在外国监管机构开始临床研究或在这些国家营销该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人类临床研究开始之前提交临床研究申请，很像IND。例如，在欧盟，一项

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每项临床试验的临床试验申请(CTA)必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，相应的临床研究就可以继续进行。

指导进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

要获得欧盟监管体系下的研究产品的监管批准，我们必须提交营销授权申请。在美国用来提交《BLA》的申请与在欧洲联盟所要求的类似，但除其他外，是针对特定地区的文件要求。欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，创新医药产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为创新的医药产品，产品可能没有资格获得数据排他性。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟的儿科研究中获得额外两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。根据(EC)第141/2000号条例第3条，在下列情况下，一种医药产品可被指定为孤儿：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，这种疾病在欧盟内的影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿地位的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果存在这种方法，产品将对(EC)847/2000条例所定义的受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年的市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时对相同适应症的类似产品授予营销授权：

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

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其他医疗保健法律和合规性要求

除了FDA对药品营销的限制外，我们可能还会受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们的业务或财务安排以及我们通过其营销、销售和分销我们获得批准的基因疗法的关系。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

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此外，我们受制于上述每项医保法的州和国外同等法律，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。美国许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受由任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府付款人，包括私人保险公司。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向该州进行营销或价格披露。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，还有管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。

违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和/或民事制裁，包括惩罚、罚款、监禁和/或联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)的排除或暂停，以及禁止与美国政府签订合同。此外，根据联邦《虚假申报法》以及几个州的虚假申报法，个人有权代表美国政府提起诉讼。

执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。此外，我们的任何基因疗法在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生不利影响。

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全球监管机构也在对侵犯隐私的行为处以更高的罚款。例如，2016年，欧盟通过了一项管理数据做法和隐私的新规定，称为一般数据保护条例，简称GDPR，于2018年5月25日生效。不遵守GDPR可能会导致高达2000万欧元或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。值得注意的是，2019年1月21日，谷歌因违反GDPR而被法国监管机构罚款近5700万美元。

欧洲和英国的个人数据收集

欧盟个人健康数据的收集和使用受数据保护指令的规定管辖，自2018年5月25日起，GDPR。GDPR适用于在欧盟境内设立的任何公司以及欧盟以外的公司，如果他们收集和使用与向欧盟内的个人提供商品或服务或监测其行为有关的个人数据。GDPR加强了个人数据处理者和控制人的数据保护义务，例如，包括扩大披露如何使用个人信息、对保留信息的限制、强制性数据泄露通知要求以及服务提供者繁重的新义务。不遵守GDPR可能会导致高达2000万欧元或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。GDPR和其他与加强对某些类型的个人数据(如医疗数据或其他敏感信息)保护相关的法律或法规的变化，可能会极大地增加我们提供产品和服务的成本，甚至阻止我们在我们可能开展业务的司法管辖区提供某些服务。

此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，截至2021年1月1日，英国2018年《欧盟(退出)法案》将GDPR(与2020年12月31日存在的一样，但须经英国某些具体修订)纳入英国法律，称为“英国GDPR”。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现在发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年3月颁布了ACA，其中除其他外，增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税；引入了一种新的方法，根据该方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药品退税计划下所欠的退税；将医疗补助药物退税计划扩大到对参加医疗补助管理保健计划的个人的处方的使用；创建了新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%(截至2019年)的销售点折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分下的门诊药物承保的条件；要求制药商根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额支付新的年费；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；并在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

自颁布以来，对ACA的某些方面提出了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

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此外，自ACE颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和监管修改：

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。在联邦一级，拜登总统于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示美国卫生与公众服务部(HHS)提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药改进和现代化法案》以及FDA实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。2020年9月25日, CMS表示，根据这一规则，各州进口的药物将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性和不利的影响。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国或最惠国模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。然而，2021年12月29日，CMS废除了最惠国规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为降价创造了一个新的避风港，反映在-

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销售，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排提供安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本.

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计未来将采取更多的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制外国联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们产品的需求减少(如果获得批准)，或额外的定价压力。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何基因疗法的覆盖范围和报销状态，存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何基因疗法的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人是否提供保险和报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。如果第三方付款人决定不承保我们的基因疗法，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

此外，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销率提供保险。

因此，承保范围的确定过程将需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得并维持任何产品的承保和报销，我们可能需要进行昂贵的临床试验，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会根据他们的计划将该产品作为福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

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在美国以外的许多国家，药品的定价受到政府的控制。例如，在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定疗法的成本效益与现有疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。其他国家可能允许公司为产品定价，但监控产品数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。随着各国试图管理医疗支出，控制药品和医疗器械价格和使用的努力可能会继续下去。

员工与人力资本资源

截至2021年12月31日，我们有122名全职员工，其中30人拥有博士或医学学位。在这些全职员工中，89名员工从事研发活动，33名员工从事财务、法律、人力资源、设施和一般管理。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括留住、激励和整合现有员工和新员工，以及识别和招聘未来的新员工。我们的激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

可用的信息

我们受交易法的信息要求约束，并被要求向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他信息。你可以在我们的美国证券交易委员会网站www.sec.gov上阅读我们的美国证券交易委员会备案文件。我们还维护着一个网站：www.avroBio.com。您可以免费查阅我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及对这些报告的任何修订，在这些材料以电子方式提交给美国证券交易委员会或以电子方式提供给微博之后，您可以在合理可行的范围内尽快查阅这些材料。

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第1A项。 风险因素。

投资我们的普通股有很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中的所有其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他文件。我们下面描述的任何风险因素都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。如果发生其中一个或多个风险或不确定性，我们普通股的市场价格可能会下跌，这可能会导致您损失购买我们普通股的全部或部分资金。我们目前未知或我们目前认为无关紧要的其他风险也可能损害我们的业务。以下某些陈述是前瞻性陈述。请参阅本年度报告中的Form 10-K“前瞻性信息”。

与我们的业务、财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们发生了净亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们分别发生了1.191亿美元和1.197亿美元的净亏损。 在历史上，我们主要通过私募我们的优先股，以及最近我们的首次公开发行和普通股的后续公开发行，以及在我们的“在市场”机制下出售我们的普通股来为我们的业务提供资金。此外，我们于2021年11月签订了定期贷款协议。我们将几乎所有的努力都投入到研究和开发上，包括我们候选产品的临床和临床前开发，以及组建我们的团队。我们预计，如果有的话，还需要几年时间才能实现任何候选产品的商业化。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：

为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，随着我们寻求完成候选产品的临床前和临床试验，以及制造、营销和销售这些或任何未来我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的候选产品，我们的费用将大幅增加。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

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我们从未从产品销售中获得收入，未来几年也不会这样做，如果有的话。

我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者在以下方面的成功：

即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA或其他外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。

截至2021年12月31日，我们拥有1.896亿美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。这一对现金资源的预测是前瞻性信息，涉及风险和不确定因素，我们的实际支出金额可能会因许多因素而发生重大变化和不利影响。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的支出可能会被证明比我们目前的预期要高得多。

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研发我们的候选产品、启动进一步的临床试验并寻求营销批准，以及继续增强和优化我们的载体技术和制造工艺时。此外，我们目前总共有五种正在研究中的基因疗法，其中两种正在临床开发中。因此，这些项目的进一步发展将需要我们花费大量资源来提拔这些候选人。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在合理的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

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确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入，如果有的话，将来自或基于销售的产品，这些产品可能在很多年内无法商业化，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

我们的定期贷款协议包含可能限制我们经营业务灵活性的限制，我们可能被要求提前还款或偿还我们的未偿债务。此外，由于我们的Fabry计划被剥夺，我们不能再提取2000万美元的定期贷款，这些贷款取决于与我们开发治疗Fabry病的AVR-RD-01相关的某些里程碑的实现情况。

2021年11月2日，我们签订了定期贷款协议。定期贷款协议规定可分三批发放总计高达6500万美元的定期贷款，但由于我们的Fabry计划被剥夺，我们不能再提取2000万美元的定期贷款，这些贷款取决于与我们开发治疗Fabry病的AVR-RD-01相关的某些里程碑的实现情况。因此，在满足定期贷款协议中的条件的情况下，我们仍可用于未来提取的金额为3,000万美元，其中1,500万美元需要代理人和贷款人的同意。定期贷款协议包含各种契约，限制了我们从事特定类型交易的能力。这些公约限制了我们的能力，其中包括：

根据定期贷款协议，任何违反这些公约的行为都可能导致违约。如果(其中包括)我们的业务、运营或条件发生重大不利变化，可能包括我们偿还定期贷款协议项下我们所欠金额的任何部分的前景发生重大减损，也将发生违约事件。在根据定期贷款协议持续发生违约事件的情况下，贷款人可选择宣布所有未清偿款项立即到期和应付、以吾等根据定期贷款协议授予贷款人担保权益的抵押品为抵押品，或以其他方式行使有担保债权人的权利。定期贷款协议项下的未偿还金额以吾等所有现有及未来资产作抵押，不包括受负质押安排规限的知识产权。

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收盘时，我们抽出了$152000万美元3作为第一批资金的一部分，我们可以获得一千万美元。在执行时，t他定期贷款协议还提供能够访问最高可达额外的$352000万美元，其中20800万可能 将分两批额外提取，但须满足某些条件监管和临床里程碑，或里程碑式的资助，而其中的$15800万可能 在代理人和贷款人的批准下，可在额外的部分中提取。然而，作为.的结果这个剥夺化对于我们的Fabry病项目，我们不再能够根据定期贷款协议的条款提取2000万美元的里程碑式资金。 此外，我F代理人和贷款人不同意，我们就不能把决赛 1,500万美元融资的一部分。如果我们无法获得最后的1500万美元，就不能保证我们会能够获得替代融资以取代这一部分在商业上合理的条款或根本没有，这可能会对我们的业务产生不利影响。

在需要偿还债务时，我们可能没有足够的可用现金来偿还或再融资。在这种情况下，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的临床前和临床产品开发，或授予他人开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者导致我们放弃宝贵的权利。

我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。我们产生的任何额外债务都将导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。此外，我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或这种发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的公司，成立于2015年11月。到目前为止，我们的业务仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获得我们技术的权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及规划和支持某些候选产品的临床试验，以及建立研发和制造能力。我们还没有证明有能力完成我们的候选产品的临床试验，获得市场批准，生产商业规模的产品，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。此外，作为一家初创公司，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。

与发现和开发我们的候选产品相关的风险

冠状病毒病(新冠肺炎)大流行或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能继续导致我们候选产品的开发中断，并对我们的业务产生不利影响。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。持续不断的新冠肺炎大流行继续扰乱受影响地区内外的正常商业运营，并对世界各地的企业和金融市场产生重大负面影响。我们继续监控我们的运营，并遵循适用的政府建议，我们的大多数员工，除了我们的实验室工作人员，都继续在家工作。尽管采取了这些措施，但不断演变的新冠肺炎大流行，包括可能爆发的新变种，可能会影响我们以及我们所依赖的第三方劳动力的健康和可用性。如果我们的管理层成员和其他关键人员因新冠肺炎而无法履行他们的职责或有限的时间，我们可能无法执行我们的业务战略和/或我们的运营可能受到负面影响。我们

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可能会遇到员工资源方面的限制，包括员工或其家人生病，或员工希望避免与个人或大群人接触。

此外，临床试验活动，包括患者登记和数据收集，取决于全球临床试验地点，这些地点已经并将继续受到正在进行的新冠肺炎大流行的不利影响。例如，随着全球医疗界对新冠肺炎病例和住院人数的波动做出反应，包括我们的临床站点在内的许多医院暂时暂停了选择性程序，其中包括使用我们的研究基因疗法为新患者提供剂量。虽然新患者的剂量在2021年上半年开始恢复，但我们继续临床活动而不进一步延误或中断的能力将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。。此外，虽然我们继续对服用药物的患者进行持续的数据收集，但某些数据收集之前被延迟，而且与新冠肺炎相关的中断可能会导致额外的延迟，特别是在发现新的病毒变体并继续传播的情况下。我们目前正在并计划在受新冠肺炎影响的地区对我们的产品候选进行临床试验。

持续的新冠肺炎疫情已经并可能继续推迟或以其他方式对我们的候选产品以及我们的业务的临床试验的登记或进展产生不利影响的其他因素包括：

自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗已获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。

持续的新冠肺炎疫情引发的这些和其他因素可能会恶化并进一步对我们进行临床试验的能力和我们的业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。正在发生的新冠肺炎大流行对我们或我们第三方合作伙伴的业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，包括大流行的持续时间、疫苗的效力和安全性(包括针对新出现的变种)、第三方制造和分销疫苗的能力和公众接受此类疫苗的意愿、以及可能出现的有关导致新冠肺炎的冠状病毒变异的新信息等。

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我们基于慢病毒的候选基因治疗产品基于一种新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。

我们将研发工作集中在基于慢病毒的基因治疗方法上，我们未来的成功取决于我们成功开发出可行的基因治疗产品候选产品。不能保证我们在开发新的候选产品时不会遇到问题或延误，也不能保证这些问题或延误不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。例如，我们临床试验的及时招募取决于全球临床试验地点，这些地点已经并可能继续受到持续的新冠肺炎大流行的不利影响，特别是在病例死灰复燃的情况下。此外，我们柏拉图平台的实施和升级，包括我们目前的调理方案或我们未来实施的任何调理方案，可能会导致我们的研发活动延迟或受挫，我们可能无法实现这些努力预期的好处。此外，我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床研究或将我们的产品在及时或有利可图的基础上商业化。例如，截至2022年3月1日，我们只使用我们的柏拉图平台给9名患者开了药，其中包括我们已经停止登记的FAB-GT临床试验中的6名患者。我们将lv2慢病毒载体或我们的细胞处理应用到使用一次性供应的工业化、自动化封闭系统可能不会成功，或者可能会遇到不可预见的延迟，这可能会导致可用于临床试验和未来商业销售的产品供应短缺或延迟，或者损害我们的研究和开发努力。, 包括我们正在进行的和未来的临床试验中的那些。此外，不能保证使用我们专有的LV2慢病毒载体或使用该自动化系统生产的产品最终将获得迄今观察到的同样有利的初步结果。此外，FDA通常倾向于临床试验是双盲的，并可能包括假对照。由于慢病毒基因疗法的治疗方案的性质，这样的试验设计可能难以实施。

此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的基因疗法获得了FDA或外国监管机构的上市授权。很难确定我们的候选产品在美国、加拿大、欧洲、日本或其他主要市场需要多长时间或多少费用才能获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选产品需要多长时间才能商业化(如果有的话)。外国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。

在接受美国国立卫生研究院(NIH)重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也受NIH指南的约束，根据该指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，该机构的审查委员会或IRB及其IBC会评估研究的安全性，并确定对公共卫生或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。同样，外国监管机构可能会就基因治疗药物的开发和营销授权发布新的指导方针，并要求我们遵守这些新指导方针。

FDA、NIH和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA倡导以风险为基础的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步监管生物技术行业。这样的行动可能会推迟或阻止我们的部分或全部候选产品的商业化。

这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们将被要求咨询

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有了这些监管和咨询组，和遵守适用的准则。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

FDA继续发展其评估基因和细胞治疗产品的方法。例如，该机构发布了一系列草案和最终指导文件，除其他主题外，涉及基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题的方面。2020年1月，FDA发布了一份最终指南，建议对接受人类基因治疗的患者进行长期跟踪研究，因为基因治疗的不良和不可预测结果的风险增加，可能会出现延迟的不良事件。我们不能确定此类指导或FDA可能发布的其他指导是否会与我们的候选基因治疗相关或对其产生不利影响，或者任何适用的监管开发和审查过程的持续时间或费用。

我们的候选产品和管理候选产品的流程可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制其商业潜力或在任何潜在的市场批准后导致重大负面后果的特性。

在进行临床试验期间，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、受伤、不适或致命后果。当我们在更大、更长和更广泛的临床计划中测试我们的候选产品时，或者当我们的候选产品获得监管部门批准后使用变得更加广泛时，患者将报告在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中未发生或未检测到的情况。此外，任何及早获得该公司的研究疗法，例如通过扩大或尝试获得的权利，都可能导致发现不良副作用，这可能会对当前和未来候选产品的开发计划产生不利影响。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在给予基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多时候，只有在研究产品在更大规模的关键临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。FDA指南建议接受基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的长期跟踪观察。如果额外的临床或长期随访经验表明，我们的任何候选产品有副作用或引起严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或推迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，这种批准可能会被撤销或限制。

过去，基因治疗有几个显著的副作用，包括多个报道的白血病、骨髓增生异常综合征和其他临床试验中出现的死亡病例。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。基因治疗产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或对患者构成安全风险。使用病毒载体进行基因治疗的另一个传统安全问题是载体插入致癌的可能性，从而导致转导细胞的恶性转化。随着更多的患者服用离体慢病毒基因治疗和更高的VCNs已经实现，预计可能会发生非常罕见的插入性致癌病例。例如，几名患有脑肾上腺脑白质营养不良的患者在第三方接受治疗离体慢病毒基因治疗临床试验已被诊断为与治疗相关骨髓增生异常综合征，1例被认为很可能是通过插入慢病毒载体来介导的。此外，由于载体整合，在第三方观察到了持续的显性克隆扩张离体慢病毒基因治疗临床试验。虽然我们的慢病毒基因治疗方法旨在避免给药后对药物产品的免疫原性，但不能保证患者不会产生可能影响治疗的抗体。此外，尽管未来我们可能会实施分子细胞遗传学筛查，但不能保证我们将及时或完全成功地实施此类筛查程序，或者如果实施，它们将提高我们基因治疗产品候选产品的安全性。如果我们的任何候选基因治疗产品以不可接受的比率或严重程度显示不良副作用，我们可能决定或被要求停止或推迟此类候选产品的临床开发。

除了我们的候选产品造成的副作用外，我们作为过程改进和优化努力的一部分而不时评估的调理、管理过程或相关程序也可能导致不利的副作用。基因治疗的患者通常会服用一种或多种清髓药物来移除干细胞。

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从骨髓中分离出来，在骨髓中创造足够的空间，让修改过基因的干细胞植入并产生后代。这一过程会引起副作用和能暂时损害患者的免疫系统，称为中性粒细胞减少症，以及减少血液凝结，被称为血小板减少症。

2019年，我们开始结合公司赞助的临床试验，为我们的候选产品过渡到一种新的调理方案，使用白消安作为清髓调理剂，而不是我们之前使用的马法兰。使用这种调节方案的目的是利用精确剂量程序TCI，在从患者体内移除足够数量的骨髓细胞与潜在风险(如毒性或移植失败)之间实现平衡。此外，我们正在评估替代调理剂的潜在未来用途，以取代目前的白花丹TCI调理方案。例如，我们已经与Jasper Treeutics和Magenta Treeutics签订了合作协议，目前正在评估它们各自的单抗调节剂的潜在用途。我们还在评估其他药物的潜在用途，以适应某些疾病的适应症。然而，不能保证这些替代调理疗法将会实施，或者如果实施，将会成功。我们的调理疗法可能不会成功，也可能会导致不良副作用。例如，在我们正在进行的每一项临床试验中，都观察到了几种不良事件，包括条件化过程后中性粒细胞和血小板计数的抑制。虽然与调理相关的此类不良事件是意料之中的，但如果未来由调理过程或相关程序引起的任何此类不良事件继续以不可接受的比率或严重程度继续发生，FDA或其他外国监管机构可以命令我们停止开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。已经有与治疗相关的骨髓增生异常综合征的病例。, 一种血液疾病，是急性髓系白血病的潜在先兆，在先前存在的癌症患者中，白消安治疗被认为是导致这种继发性恶性肿瘤的一个因素。尽管未来我们可能会将分子细胞遗传学筛查作为一种额外的降低风险的措施，但不能保证这些程序将及时实施或实施后是否会成功。即使我们能够证明不良事件与产品无关，此类事件也可能对患者招募或入选患者完成临床试验的能力产生不利影响，并导致我们的股票价格下跌。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保好处大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、针对医疗从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，导致我们的股价下跌，并对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成严重损害。

我们从来没有完成过关键的或注册的临床试验，而且可能无法完成我们可能开发的任何候选产品。

对于我们所有的候选产品，我们都处于早期开发阶段。截至本年度报告的日期，只有21名患者在我们的临床试验中服用了药物，其中包括我们在2022年1月取消的Fabry计划中的14名患者。我们正在进行的临床试验以及潜在的其他关键临床试验(也称为注册试验)必须完成，才能获得FDA或其他监管机构的批准，才能将这些候选产品推向市场。我们在准备、提交和起诉监管备案文件方面的经验有限，之前还没有为任何产品候选提交过生物制品许可证申请或BLA。进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，我们不希望参与临床试验的患者的所有数据都是相关的或有意义的。

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此外,在我们的 C公司赞助的临床试验我们有仅限剂量二有耐心的s 在美国，我们与FDA的互动大体上是有限的。我们不能确定有多少额外的临床试验将需要AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他候选产品，或应如何设计此类试验。 按顺序至为了在美国开始临床试验，我们需要为我们的每个候选产品寻求FDA的IND认可。我们不能保证我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的临床试验申请都会被接受。虽然我们已经得到FDA的批准，可以开始在美国进行AVR-RD-02的临床测试和AVR-RD-04，以及协作者-领导的AVR-RD-04临床试验已经收到了相同的结果，但不能保证我们将能够提交并确保我们的任何其他候选产品获得类似的批准。我们还可能被要求在为我们的任何候选产品提交IND之前进行额外的临床前测试，并且任何此类测试的结果可能都不是阳性的。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致提交BLA并批准我们的任何候选产品。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的任何候选产品的商业化。

正在进行的AVR-RD-04的1/2期临床试验由我们在加州大学圣地亚哥分校的合作者进行。此外，计划中的AVR-RD-05的1/2期临床试验将是由我们在曼彻斯特大学的合作者赞助的研究人员赞助的试验。我们不控制由研究人员赞助的试验的设计或管理，也不控制进行这些试验所需的任何IND或国外同类试验的提交或批准，而由研究人员赞助的试验可能会根据这些第三方的行动而危及所产生的临床数据的有效性，识别可能影响我们的研究结果或临床试验的对我们候选产品的重大担忧，并对我们从FDA或其他适用的监管机构获得上市批准的能力产生不利影响。如果此试验或其他研究人员赞助的试验结果与我们计划的公司赞助试验的结果不一致或不同，或引起对我们的候选产品的担忧，FDA或外国监管机构可能会质疑公司赞助试验的结果，或对此类结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或此类外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市审批。此外，虽然研究人员赞助的试验可能有助于为我们自己的临床开发工作提供信息，但不能保证我们将能够使用这些试验的数据来形成监管部门批准我们的候选产品的基础。

临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。

临床前研究或早期临床试验的结果不一定是未来临床试验结果的预测，也不一定是最终结果的指示。不能保证从临床前研究或临床试验中观察到的先前结果，如安全性、活性或效果持久性的信号，将在正在进行的或未来的研究或试验中重复或继续。此外，在收集和分析了所有数据之后，初步结果可能不能代表试验的最终结果。例如，2022年1月，我们宣布由于几个因素而取消了我们的Fabry计划，其中包括新的临床数据，显示了5名最近服用药物的2期FAB-GT患者的不同植入模式。尽管之前报道的13名患者在我们的临床阶段计划中接受治疗的数据显示植入期为9至54个月，但最近服用2期FAB-GT的5名患者的新数据与其他数据不一致，并显示植入性不同。来自五名患者中的三名患者的数据显示，白细胞和血浆中的α-半乳糖苷酶A酶活性降低到接近基线水平，全血中的载体拷贝数减少，这可能表明在注射AVR-RD-01三到九个月后观察到对转基因细胞持续植入的抵抗。根据我们的内部评估，我们认为，由于Fabry病的高度异质性，在某些情况下，可能存在与未经治疗的Fabry病独特的潜在病理生理相关的内在植入抵抗，可能是由于持续的血管内皮细胞压力所致。然而，尽管这种信念是基于公司进行的彻底审查和分析, 这仍然是一个假设，不能保证在我们其他候选产品的临床试验中不会发生类似的植入或其他问题，这些产品都基于我们的技术和相同的离体慢病毒方法用于AVR-RD-01。例如，尽管我们认为可变植入数据是由某些Fabry病患者固有的因素引起的，我们预计不会出现在其他临床试验中，但如果可变植入数据实际上是由任何其他因素直接或间接造成的，包括我们柏拉图平台的任何方面或条件化过程，我们可以在其他临床试验中看到类似的问题。

基因治疗和生物产品候选通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。在……里面

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此外，关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持对产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显艾德我们的C公司在设计和进行临床试验方面的经验有限，我们可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门的批准。

我们还可能由于许多因素而遇到监管延迟或拒绝，包括由于监管政策的变化或在我们的候选产品开发期间批准竞争疗法。我们目前或未来的任何候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果。任何这样的失败都会导致我们放弃候选产品。

此外，到目前为止进行的临床试验是开放标签研究，并在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并可能在了解这些知识的情况下更有利地解释信息。由于我们的临床试验正在进行中，我们报告的数据是初步的，可能会发生变化。正如在提供中期报告的开放标签研究中的典型情况一样，安全性和有效性数据被定期审查和验证。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。

我们的患者招募和临床试验活动的时机和成功与否取决于我们招募患者参与的能力以及所需的随访期的完成情况。患者可能不愿意参加我们的基因治疗临床试验，因为生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、使用我们载体的候选产品的临床试验、现有治疗方法的存在或其他原因。此外，我们目前和未来可能瞄准的迹象是罕见疾病，这可能会限制我们正在进行或计划进行的临床试验中可能登记的患者池。招募患者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间可能会推迟，包括持续的新冠肺炎疫情，这可能会导致成本增加、推迟推进我们的候选产品、推迟测试我们候选产品的有效性或完全终止临床试验。例如，由于新冠肺炎大流行，我们正在进行的临床试验中暂时暂停了患者登记和剂量，某些数据收集也被推迟。虽然患者登记和剂量活动已经开始恢复，但由于正在进行的新冠肺炎大流行或其他因素，未来可能会有更多的暂停。

我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时或根本不能完成我们的临床试验。尽管我们目前预计到2022年底将有多达8名患者参加我们公司赞助的治疗1型高谢病的AVR-RD-02临床试验，我们称之为Guard1临床试验，但不能保证我们将实现这一目标或我们的任何其他患者登记目标。例如，在2019年，我们在Guard1临床试验中遇到了患者登记延迟的情况，原因是患者预筛查失败，影响了登记的开始。此外，由于新冠肺炎大流行，2020年我们的Guard1调查站点启动活动遇到了漫长的时间表，这也影响了患者登记。

影响患者登记和试验完成的因素包括：

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我们扩大了患者登记活动，将居住在适用临床站点所在国家/地区以外的患者包括在内，并要求他们出差参加适用临床试验中患者所需的部分或全部临床测试和程序。我们已经并在未来可能继续遇到后勤和监管挑战，这些挑战可能会推迟或阻止任何此类国际患者成功登记和完成临床试验程序，包括在处理或获得患者旅行签证或拒绝入境方面的延误、潜在的旅行中断，或者非常驻国际临床试验参与者在临床地点的资源不优先或不可用，任何这些挑战都可能推迟我们计划的临床试验的进度和完成，并将对我们的业务产生不利影响。此外，一旦这些国际患者返回他们的祖国，他们可能需要返回适用的临床地点所在的国家。如果这些患者不愿意或不能返回临床现场进行测试和程序，临床试验的进度和完成可能会被推迟或阻止。

我们目前的候选产品正在开发中，以治疗罕见的疾病。我们计划在美国、欧洲和包括日本在内的某些其他主要市场寻求初步营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

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我们可能会在临床上遇到很大的延误审判否则，我们可能无法证明其安全性和有效性，使相关监管机构满意。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果有的话。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或对我们候选产品的营销批准。例如，我们已经将慢病毒载体转换为与我们的柏拉图平台实现相关的LV2版本。此外，从LV1到LV2的过渡需要(预计将继续要求)向适用的监管机构提交与我们的某些监管申报相关的数据，包括我们的IND和临床试验申请，以证明LV1和LV2之间的分析可比性。我们在加拿大和美国针对高谢病进行的针对AVR-RD-02的Guard1临床研究的CTA(包括修正案)和IND，加拿大卫生部没有对此分别发出反对信，FDA已经批准，包括使用LV2和我们的自动化制造平台的数据。虽然这些申请包括与我们的LV2慢病毒载体和自动化制造过程相关的数据，这些数据是我们柏拉图平台的组成部分，但我们预计FDA、加拿大卫生部或其他监管机构将要求我们采取与我们向柏拉图平台过渡相关的额外行动，包括提交与未来监管申报相关的额外可比性研究，这可能会导致正在进行的或未来的临床试验的延迟、暂停或终止，或者我们无法根据我们预期的计划或时间表进行试验。例如, 由合作者赞助的AVR-RD-04在美国用于治疗胱氨酸病的1/2期临床研究已获得FDA的批准，不包括我们的LV2慢病毒载体或我们的自动化制造平台。此外，计划由研究人员赞助的AVR-RD-05治疗亨特综合征临床研究的研究药物将不会使用我们的柏拉图平台生产，自动化、封闭式生产系统和LV2都不会用于此次临床试验。此外，我们目前正在评估一种额外的、新的调理方案的实施情况，该方案使用了除白花丹之外的调理剂。我们预计，我们将被要求在未来的监管申报文件中提交与我们过渡到LV2、自动化制造平台和我们实施的任何新的调整团有关的可比性数据。任何这样的申请都可能导致正在进行的或未来的临床试验的延迟、暂停或终止，等待我们提交，以及适用的监管机构对此类更新的审查。如果获得批准，临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

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如果我们的临床研究结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受，并削弱我们将产品商业化的能力。

即使我们完成了必要的临床前和临床研究，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的范围更窄。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床研究中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。如果我们无法获得必要的监管批准，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到影响。

我们正在进行的临床试验中只有一项使用了我们的商业规模的柏拉图平台。

虽然我们已经并打算继续根据需要就我们商业规模的柏拉图平台的实施向FDA和其他监管机构提交可比性研究，但不能保证FDA或其他监管机构未来不会要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，这可能会导致我们候选产品的开发或商业化计划的延迟和额外成本，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们打算继续实施我们的商业规模的柏拉图平台，包括提高矢量效率，我们的封闭式自动化制造系统，以及针对我们的每个研究产品候选产品使用定制的调节方案。我们开发了柏拉图平台，以形成我们商业计划的支柱，目的是用改进的解决方案取代我们原来的学术平台，为多种疾病适应症的患者提供我们的基因治疗候选方案。我们相信，我们柏拉图平台的改进可能会导致我们的基因治疗候选患者获得更好的结果。为了实现这一过渡，我们已经并将被要求进行额外的研究，以将我们的修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或营销批准(如果有的话)。如果获得批准，临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

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我们在我们的行业面临着激烈的竞争，不能保证我们的候选产品如果获得批准，将在市场上获得市场的接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响。

我们在竞争激烈的生物制药市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品，如果成功开发和批准，将与现有的疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，我们预计将与正在开发或可能被我们的竞争对手推进到临床的新疗法展开竞争。对于我们的目标适应症，有各种候选产品，包括基因疗法，正在开发中。

我们预计将与世界上最大的制药公司竞争。例如，对于高谢病，被武田制药有限公司收购的赛诺菲Genzyme、辉瑞和Shire销售代表高谢病患者护理标准的现有酶替代疗法或ERT。对于高谢病，我们还希望与Actelion和赛诺菲销售的口服疗法竞争。赛诺菲还推出了一种治疗庞培病的酶替代疗法，夏尔也推出了一种治疗亨特综合征的酶替代疗法。目前，治疗胱氨酸病的药物有Horizon Orphan、Mylan、Chiesi、Recordati、Orphan Europe和Leadiant Biosciences。此外，我们可能会与我们行业内的其他基因治疗公司竞争，如Freeline Treeutics、Generation Bio、Pvail Treeutics或Graphite Bio。特别是，一些基因治疗公司已经宣布了临床前或临床非病毒和腺相关病毒基因治疗计划，如果成功获得监管批准，可能会与我们的基因治疗竞争。

我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和产品获得监管批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手身上。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新疗法的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品，我们的业务将受到实质性和不利的影响。

即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能限制我们对我们候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物产品或选择保留我们的候选产品，我们可能无法实施我们的商业计划。

虽然我们打算为我们的候选产品向FDA和类似的外国监管机构寻求指定，旨在提供更快的开发过程或更快的监管途径，但不能保证我们将成功获得此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期好处。

FDA和类似的外国监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管当局的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。然而，不能保证我们会成功地为我们的任何候选产品获得这样的认证。此外，虽然这种指定可以加快开发或审批过程，但它们通常不会改变审批的标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得了这样的称号，也不能保证我们将实现它们预期的好处。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如显著的治疗效果。

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在临床发展的早期观察到。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。

此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种疗法的目的是治疗一种严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则治疗赞助商可以申请快速通道指定。2021年7月，我们从FDA获得了用于治疗胱氨酸病以改善肾功能的AVR-RD-04的快速跟踪指定。然而，FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为另一种候选产品有资格获得该称号，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求再生医学高级疗法或RMAT称号。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修改的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加快审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。RMAT的新药申请或BLA可能有资格通过以下方式获得优先审查或加速批准：(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖于从大量地点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)来满足这些要求；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的某个候选产品符合被指定为再生医学高级疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下, 与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得RMAT认证，FDA稍后也可能会决定这些生物制品不再符合资格条件。

我们可能无法为我们的候选产品获得孤立药物指定，即使我们获得了此类指定，我们也可能无法实现此类指定的好处，包括如果获得批准，我们候选产品的潜在市场排他性。

包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧洲联盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，影响到欧盟每10,000人中不超过5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明有必要投资开发该药物或生物制品，可被指定为孤儿。

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2019年10月和2020年3月，FDA批准了我们分别为治疗高谢病的AVR-RD-02和治疗胱氨酸病的AVR-RD-04指定孤儿药物的请求。在2020年9月和2021年3月我们宣布，欧盟委员会批准了我们的孤儿药物指定请求，分别用于治疗高谢病的AVR-RD-02和治疗胱氨酸病的AVR-RD-04。然而，我如果我们要求为任何其他候选产品指定孤儿药物(或国外的等价物)，则不能保证FDA或外国监管机构会批准我们的任何候选产品获得此类指定。此外，将我们的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家上市批准之前，向与我们的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤立药物指定的能力。

一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得一段市场排他期，这使得FDA或外国监管机构不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该营销排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得这种批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，则欧盟的排他性期限可以缩短到9年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。

即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为在美国，不同的药物可以针对相同的情况获得批准。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上更好，因为它被证明更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧洲联盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。

即使我们为我们的候选产品获得了任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息方面的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测产品质量、安全性和有效性的监测。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。FDA指南建议接受基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的长期跟踪观察。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构必须持续审查和定期检查是否符合当前良好的制造实践或cGMP、要求以及遵守BLA或外国营销申请中做出的承诺。制造商和制造商的工厂被要求遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和

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适用的产品跟踪和跟踪要求. 如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。

如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

我们专注于开发目前的候选产品，可能不会产生任何商业上可行的产品，如果我们未能成功识别和开发其他候选产品，可能会削弱我们的增长能力。

作为我们增长战略的一部分，我们打算在现有候选产品之外识别、开发和营销更多候选产品。我们可能会花费数年时间来完成当前或未来的任何特定候选产品的开发，并且在任何阶段都可能发生失败。我们将资源分配给的候选产品可能不会成功。由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求某些计划或候选产品的机会，或寻求后来被证明比我们的候选产品具有更大商业潜力的指示。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。

由于我们的内部研究能力有限，我们可能依赖生物技术公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或许可候选产品、经批准的产品或基础技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择、发现和获得有前途的候选产品和产品的能力。

此外，我们目前或未来的某些候选产品可能无法在患者身上展示我们认为它们可能具有的任何或所有药理益处，或与现有的、经批准的疗法(如ERT)相比具有优势。

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我们还没有，也可能永远不会成功地证明我们的候选产品或任何未来的候选产品在临床试验中或之后获得市场批准的有效性和安全性。因此，我们专注于治疗这些疾病可能不会导致商业上可行的产品的开发。

如果我们的开发努力不成功，我们可能无法推进我们候选产品的开发，无法将产品商业化，无法筹集资金，无法扩大业务或继续运营。

与制造业相关的风险

基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划延迟，或者以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们用来生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，还没有经过商业用途的验证。几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。

我们的候选产品需要比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们和我们的制造供应商采用多个步骤来控制制造过程，以确保候选产品严格和一致地符合该过程。制造过程的问题，包括与预定过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他适用的法规标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次的经批准产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。即使是制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，都可能导致产品发生不可接受的变化，从而可能导致批量故障或产品召回。不能保证我们在未来不会经历很多失败。批次失败或产品召回可能会导致我们推迟临床试验，或如果获得批准，商业产品的推出，这可能会给我们带来高昂的成本，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们依赖第三方相关的风险

我们预计将依赖第三方进行我们的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。

我们不希望独立进行载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的所有方面。就这些项目而言，我们目前并预计将继续依赖第三方。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同或重新协商我们协议的条款。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保我们的每项临床前和临床研究都按照研究计划、方案和法规要求进行。

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如果我们的合同对手方没有按照法规要求或我们规定的研究计划和方案成功地履行合同职责、在预期的最后期限内完成或进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成支持批准我们的产品所需的临床前和临床研究。候选人或者FDA或其他监管机构可能拒绝接受我们的临床或临床前数据。例如,在……里面2019年，我们在公司赞助的治疗高谢病的AVR-RD-02 Guard1临床试验中遇到了患者招募延迟的情况。而当一批当有兴趣的患者被确定为Guard1临床试验时，我们遇到了患者预筛查失败，影响了这些研究的开始登记。另外，作为.的结果新冠肺炎大流行，在2020年我们遇到了延长的时间线我们的调查网站启动活动对于我们的Guard1临床试验，这也影响了患者的登记。 In 2020, a肾活组织检查是在AVR-RD-01 FAB-GT临床试验中的第三例患者，但由于人类错误在……里面正在处理中活组织检查样本在…外部实验室供应商，肾GB3包裹体 cOuld Not被评价并且将不可用.

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致我们的临床前和临床研究延迟，或无法获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

我们目前依赖，并预计将继续依赖于我们的自动化、封闭式细胞处理系统的独家来源供应商；载体供应；质粒供应；以及细胞培养基供应，我们计划依靠药物产品制造的独家来源供应商。此外，在我们的候选产品中，我们使用的一些其他部件和材料依赖于有限数量的供应商。

我们已经将我们的细胞处理转移到一个自动化的、封闭的系统中，只有一个来源供应商。此外，我们目前依赖，并预计将继续依赖独家来源供应商提供载体供应、质粒供应和细胞培养介质，我们正计划依靠独家来源供应商的药物产品进行我们公司赞助的临床试验。我们的独家来源供应商可能不愿意或无法可靠地、持续地或以我们预期或我们临床试验活动所要求的水平向我们供应产品。尽管我们已经与我们的独家供应商签订了书面供货协议，例如供应商仍可能因多种原因延迟、暂停或终止向我们供应产品，包括制造或质量问题、与我们的付款纠纷、破产或资不抵债或其他情况。

此外，我们目前依赖有限数量的供应商提供我们的候选产品所需的一些其他组件。我们不能确定我们的任何供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手之一或其他对继续为我们的预期目的生产这些材料感兴趣的公司购买。我们使用单一来源或有限数量的供应商提供原材料、零部件和成品，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般而言，这些部件和设备的替代供应来源相对较少。我们的任何供应商都可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件和材料建立额外的或替换的供应商可能需要大量的时间，而且可能很难建立符合管理要求的替换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们被要求更换供应商或自己制造材料，我们候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，对我们的业务造成不利影响。建立其他或替代供应商可能不会很快完成，我们可能无法以合理的条件与替代供应商达成协议，如果有的话。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同

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禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商的限制，否则我们可能根本无法转让此类技能。如果我们都能够如果找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管当局批准，这可能会导致进一步的拖延。例如，如果我们依赖新的供应商，FDA可能需要额外的补充桥接数据。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。虽然我们寻求保持我们候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或者我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品获得批准，可能会损害我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。

此外，作为FDA批准我们的候选产品的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，包括我们供应商的制造过程和设施。我们目前的供应商没有经历过这一过程，他们也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。

我们对供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：

如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。

我们和我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。

目前，我们的自动化封闭式细胞处理系统、载体供应、质粒源供应和细胞培养基均依赖独家来源供应商，我们计划依靠独家来源供应商的药物产品进行公司赞助的临床试验。此外，我们目前依赖有限数量的供应商提供我们的候选产品所需的一些其他组件。我们的每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件，如果此类工艺不属于供应商所有或在公共领域内，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权。

所有参与为临床研究或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于临床研究的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些规定管理制造过程和程序(包括记录保存)以及实施和操作

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质量体系，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA的良好实验室做法或GLP，以及cFDA通过其设施检查计划执行的GMP法规。我们的一些合同制造商还没有生产出商业批准该产品以前从未接受过FDA的检验。我们的设施和质量体系以及一些或某些公司的设施和质量体系所有的我们的第三方承包商必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备我们的候选产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，或者如果这个FDA无法进行此类检查，原因是进行中新冠肺炎大流行，FDA可能会对我们的申请发出完整的回复信或推迟采取行动，产品的批准可能 被推迟或可能不被批准。

监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的制造设施或我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

这些因素可能会导致我们候选产品的临床研究、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将产品商业化。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床前和临床研究可能会被推迟。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

因为我们依赖第三方来制造我们的载体和候选产品，而且我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗方法，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。

尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们的合作产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或发布信息来发现我们的商业秘密。

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包括我们在发布时没有专有权或其他受保护权利的情况下的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

与我们候选产品商业化相关的风险

如果我们无法建立销售、分销和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们将无法产生任何产品收入。

我们正处于建立我们的商业组织的初步阶段。为了成功地将我们当前或未来的任何候选产品商业化，如果获得批准，我们将需要开发这些能力，无论是我们自己还是与其他人合作。建立和发展我们自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来营销我们可能开发的任何候选产品都将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何产品的推出。此外，我们不能肯定我们将能够成功地发展这一能力。我们可以与其他实体就任何经批准的候选产品达成合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以有利的条款达成此类协议，如果有的话。如果任何未来的合作伙伴没有投入足够的资源将我们的候选产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的销售、分销和营销业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。如果获得批准，我们在寻找第三方以帮助我们的候选产品的销售和营销努力方面也面临着竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们专注于治疗严重溶酶体疾病的研究和产品开发。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的了解是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，或者可能不适合使用我们的产品进行治疗，患者可能变得越来越难以识别和接触，我们从监管机构获得的任何批准可能是针对比预期更窄的适应症和更少的患者人数，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

即使我们的候选产品获得了任何监管部门的批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和第三方付款人是否普遍接受基因治疗产品，特别是我们的候选产品是否有效、安全和具有成本效益。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选产品获准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于许多因素，包括：

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医疗产品的销售还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的疗法相比是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。

即使一种候选产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，如果该产品被批准用于商业销售，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。

如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚对我们的候选产品进行临床试验，并计划扩大到其他地区。如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们可能会与第三方达成协议，在全球范围内或在更有限的地理区域销售这些产品。我们预计，与建立国际业务关系相关的额外风险包括：

新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在以下时间获得产品的营销批准

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但随后将受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们或他们的产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，并对我们能够从该产品在该国销售中产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。见标题为“企业-政府监管-承保范围和补偿.”

我们能否成功地将我们的候选产品或我们或他们可能开发的任何其他产品商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果无法获得报销，或仅限于有限级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构，由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划和商业支付者的足够覆盖和补偿对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们认为，在欧洲和我们计划商业化的某些其他主要市场，对成本控制举措的日益重视可能会对我们候选产品的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

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由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。

我们的目标患者人数相对较少，因此，如果我们的候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们的候选产品的能力将受到不利影响。对于与我们的候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的产品)，报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抵制，如果获得批准，还会对我们营销或销售我们的候选产品的能力产生不利影响。

医疗保健立法改革措施和对国家预算社会保障制度的限制可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。见标题为“企业--政府监管--医疗改革。”我们无法预测未来可能采取的举措。

政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品和生物产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

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FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对我们行动可能依赖的其他机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治进程的影响，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。自2020年3月以来 当国内外对设施的检查在很大程度上被搁置时，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，则FDA已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。此外，在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，美国食品和药物管理局表示，它正在继续努力，确保根据其用户付费性能目标及时审查医疗产品的申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续目前的步伐，审批时限可能会延长, 包括需要批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期内完成此类要求的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来美国证券交易委员会等其他政府机构的关闭也可能通过审查我们的公开备案文件和我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

我们制造过程中的任何污染、材料短缺或我们的任何关键供应商未能交付必要的组件都可能导致我们候选产品的供应中断，并推迟我们的临床开发或商业化时间表。

鉴于生物制品制造的性质，我们的制造过程中存在污染的风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力造成实质性的不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们制造过程中所需的一些材料来自生物来源。这类材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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与我们的业务运营相关的风险

我们的基因治疗方法利用来自病毒的慢病毒载体，这种病毒可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得监管批准的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止只有有限数量的基因治疗产品获得批准。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的那些疾病的医生，他们将使用我们的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生异常综合征和使用其他载体的其他试验中出现的死亡病例。在我们的临床研究中或在长期跟踪中发现的不良事件，即使不是最终归因于我们的候选产品(例如，在调理过程中通常产生的许多不良事件)，或者其他基因治疗试验中的不良事件，以及由此产生的宣传可能导致我们的股票价格下跌、政府监管加强、不利的公众认知、在测试或批准我们潜在的候选产品方面可能的监管延迟、对已批准的候选产品更严格的标签要求以及对任何此类候选产品的需求的减少。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖高管团队的主要成员和关键员工，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。我们在2022年1月实施了一项与剥夺我们的Fabry病计划有关的裁员，像这样的人事决定可能会对我们连续员工的士气产生不利影响。虽然我们相信我们与继续留任员工的关系是良好的，但不能保证我们可以避免在未来招聘和留住技术人员的挑战。目前，我们的行业缺乏有技能的高管，这种情况很可能会持续下去。因此，对包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，我们招聘和留住合格人员的能力可能会受到其他因素的影响，例如远程或混合工作安排，包括正在进行的新冠肺炎大流行造成的影响, 这可能会影响员工的生产力和士气，以及任何在临床前或临床试验中失败的情况。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

我们可能需要扩大业务，在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

随着我们的成熟，我们可能需要迅速扩大我们的全职员工基础，并聘请更多的顾问和承包商。我们的管理层可能需要将过多的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作错误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

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如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。

如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在这些领域的系统和程序，并吸引和保留足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA或其他外国监管机构的规定，向FDA和其他外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，我们在美国以外的活动将及时增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，我们可能要为我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反美国《反海外腐败法》的会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法令、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。

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这些法律将影响我们的销售计划，市场营销和教育项目。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。 见标题为“企业-政府法规-其他医疗法律和合规要求.”

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、合同损害和我们业务的缩减或重组，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使得到了成功的辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。

确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、退还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何候选人的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取其个人信息的临床试验患者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，

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未能遵守数据保护法或违反我们的合同义务，即使我们被发现不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。

欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

我们目前计划在欧盟和英国进行临床试验，因此将受到额外的隐私限制。在欧盟，个人健康数据的收集、使用、披露、转移或其他处理受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括以下方面的要求：处理健康和其他敏感数据、向个人提供有关数据处理活动的信息、获得与数据处理有关的个人的同意、回应其他数据当事人的请求、向国家数据保护主管部门通报个人数据被泄露的情况、实施与个人数据的安全和保密有关的保障措施、问责要求，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR告知我们在欧洲经济区(EEA)进行的任何临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外, GDPR对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则，因此加强了对此类规则可能适用于从位于欧盟和英国的任何临床试验地点向美国转移个人数据的审查。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人数据和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款金额最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，并赋予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括遗传、生物识别或健康数据。

鉴于其义务的广度和深度，遵守GDPR的要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要对我们的技术、系统和做法以及处理或转移在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行评估。

此外，英国从2020年1月31日起退出欧盟，过渡期至2020年12月31日结束。在英国于2020年1月31日退出欧盟后，根据英国和欧盟之间商定的过渡安排，GDPR在英国法律下继续有效，并继续有效，直至2020年12月31日，就此目的而言，英国仍是欧盟成员国。在2020年12月31日和这些过渡安排期满后，GDPR的数据保护义务继续适用于根据所谓的“英国GDPR”(即GDPR)以基本不变的形式和方式处理与英国有关的个人数据(即GDPR，因为它凭借经修订的《2018年欧洲联盟(退出)法》第3节(包括各种数据保护、隐私和电子通信(修正案等)继续构成英国法律的一部分)。(欧盟退出))。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现在发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。

为了能够将个人数据转移到欧洲经济区或英国以外的地区，必须按照欧洲和英国的数据保护法实施足够的保障措施。2021年6月4日，欧共体发布了新形式的标准合同条款，用于从欧盟/欧洲经济区(或以其他方式受GDPR约束)的控制器或处理器向欧盟/欧洲经济区以外(不受GDPR约束)的控制器或处理器传输数据。新的标准合同条款取代了以前根据欧盟数据保护指令采用的标准合同条款。英国不受欧盟新标准合同条款的约束，但已经公布了专门针对英国的转移机制草案，一旦敲定，将允许从英国转移。在欧盟和英国GDPR下进行受限数据传输时，我们将被要求实施这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。

此外，某些欧洲数据保护法限制将个人数据转移到欧洲以外不能确保足够保护水平的国家，如美国(所谓的“第三国”)。除非实施了欧洲数据保护法规定的适当保障措施，如欧盟委员会批准的标准合同条款或SCC，或者适用克减，否则禁止此类转移。美国最高法院

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欧盟，或CJEU,在对C-311/18案的决定中(数据保护专员诉Facebook爱尔兰和Maximillian施雷姆斯, 或 施雷姆斯第二部分：,)认为该证书是有效的。然而，CJEU裁定，根据SCCS和其他替代转移机制进行的转移需要在个案基础上进行评估，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是关于适用的监督法和个人对转移的个人数据的相关权利，以确保与数据进口者所在司法管辖区的欧洲经济区所保障的保护水平“基本相同”。2021年6月4日，欧盟委员会发布了新版SCCS，或新的SCC，寻求解决CJEU确定的问题施雷姆斯第二项决定，并提供关于进口商第三国法律的转让评估的更多细节，缔约方在实施新的SCCS时必须进行这些评估。2021年6月18日，欧洲数据保护委员会，或EDPB,在CJEU作出决定后发布了最终指导意见，该决定对向欧洲经济区以外转移数据提出了新的重大尽职要求，包括在批准的转移机制下。该指导意见要求对所转让的目的地国的法律进行“基本对等”的评估。如果CJEU决定中概述的“基本等同”保护标准在目的地国得不到满足，则出口实体必须评估是否可以采取补充的技术、组织和/或合同措施，这些措施与选定的转让机制相结合，将解决法律中的不足，并确保可以为数据提供基本等同的保护。遵守本指南将是昂贵和耗时的，并可能最终阻止我们将个人数据转移到EEA以外的地方，这将导致严重的业务中断。目前，几乎没有可行的方案来替代标准控制方案。与从欧洲各地出口个人数据相关的风险与我们的业务尤其相关，因为我们的集团由几个运营实体组成，其中许多实体位于欧洲，和/或赞助临床试验。我们还没有采用和实施全面的程序，系统以及本组织内部和/或与我们的相关合作者、服务提供商、承包商或顾问合作的其他相关措施，以适当地满足与欧洲个人数据国际转移有关的相关要求，并将这些要求在整个组织范围内产生的潜在影响和风险降至最低。未能实施有效的欧洲个人数据传输机制可能会导致我们面临更多的监管行动，罚款禁止处理来自欧洲的个人数据。无法出口个人数据还可能：限制我们在欧洲以外的活动；限制我们与合作伙伴以及欧洲以外的其他服务提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求我们以巨额费用提高在欧洲的处理能力，或以其他方式导致我们改变地理位置或相关系统和运营的隔离-任何或所有这些都可能对我们的运营或财务业绩产生不利影响。此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。我们在欧洲面临的挑战类型可能也会出现在其他司法管辖区，这些司法管辖区采用在结构上类似于GDPR的法律或同等复杂的监管框架。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

在临床研究中使用我们的候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

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我们为每个事故投保500万美元的主产品责任保险，在美国投保总计500万美元。对于在美国以外的某些国家进行的研究，我们维持当地的准入政策，但有不同的限制。我们相信，根据我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

患有我们某些候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会因可能与我们的候选产品有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的保险，以应对潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为3.13亿美元和2.14亿美元，联邦研发税收抵免结转约620万美元和370万美元。如果没有利用，结转和研发净营业亏损通常将在不同的日期到期，直至2038年(不包括在2017年12月31日之后的应纳税年度产生的联邦净营业亏损结转，这些结转不受到期的影响，通常也不能追溯到之前的纳税年度，但2018、2019年和2020年产生的净营业亏损可能会向前结转五个纳税年度)。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期时未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。此外，根据经修订的1986年《国内收入法》第382条，或该法，以及相应的

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根据国家法律的规定，如果一家公司在三年内经历了“所有权变更”，这通常被定义为其股权价值变化超过50个百分点，那么该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能是有限的。我们可能在过去经历过所有权的变化。我们也可能在未来经历所有权的变化作为.的结果随后我们的股票所有权发生了变化，其中一些可能不是我们所能控制的。如果发生或发生所有权变更，而我们使用我们的历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，或者如果我们的研发结转进行调整，将有效增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。对于2020年12月31日之后的纳税年度，扣除在12月31日之后的纳税年度中产生的联邦净营业亏损，2017只能抵消80%的应纳税所得额。

与我们的知识产权有关的风险

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内和国外，有大量的诉讼涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼、干扰、反对和各方间美国专利商标局或USPTO和相应的外国专利局的复审程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会断言我们或我们的许可人未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。特别是，我们知道在美国颁发的专利涵盖了用于生产我们候选产品的慢病毒载体。虽然我们相信我们对侵权索赔有合理的抗辩，可能包括这些专利中的某些专利预计将在我们的候选产品在美国商业化之前到期，但不能保证我们会在这些专利持有者的任何此类诉讼中获胜。如果这些专利的持有者试图加强其专利权，而我们对侵权索赔的抗辩不成功，我们可能无法在没有获得部分或全部这些专利的许可的情况下，将我们的候选产品在美国商业化(如果获得批准)，而这些专利可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。此外，任何侵权指控的辩护，即使成功，也是耗时、昂贵的，并转移了我们管理层对我们正在进行的业务运营的注意力。

由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能侵犯或被指控侵犯的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们或我们许可方的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的方方面面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。

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对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付巨额损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费，支付版税，重新设计我们的侵权行为。产品或从第三方获得一个或多个许可证，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。即使在没有侵权裁决的情况下，我们也可以选择获得许可，如果有这样的许可的话。如果针对我们的专利或其他知识产权侵权索赔成功，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可证的条款和条件。

我们依赖第三方授予我们的知识产权，这些许可对我们的技术和产品的开发是重要的或必要的，包括与我们的制造过程和我们的基因治疗产品候选产品相关的技术。特别是，我们从大学健康网络(与AVR-RD-01和我们的Fabry计划相关，我们于2022年1月剥夺了该计划)和隆德大学附属公司(与AVR-RD-02和我们的Gaucher Type 1计划相关)获得了某些知识产权和专有技术的内部许可。此外，我们还拥有BioMarin Pharmtics Inc.或BioMarin(与AVR-RD-03和我们的Pompe计划相关)、GenStem Treateutics，Inc.的授权专利和专利申请，该公司随后被分配给Papillon Treateutics，Inc.或Papillon(与AVR-RD-04和我们的膀胱病计划相关)和曼彻斯特大学(与AVR-RD-05和我们的Hunter计划相关)分别涉及与AVR-RD-03、AVR-RD-04和AVR-RD-05的制造和使用有关的组合物和方法。这些许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止我们将候选产品商业化的能力。

我们现有的每个许可证都是独家的，但仅限于特定领域，如Fabry病、胱氨酸病、Gaucher病1、Hunter综合征或Pompe病，并受某些保留权利的约束。如果没有修改或附加协议，我们可能无权在许可内将知识产权用于我们的一个程序用于另一个程序。此外，我们未来可能签订的许可证可能不会提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可可能在未来无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

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在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。例如，根据我们的每个知识产权许可证，乳突、BioMarin、与隆德大学相关的权利持有者和曼彻斯特大学，我们的许可人保留对此类活动的控制权。因此，我们不能确定这些专利和申请会被起诉，维持并以符合我们业务最佳利益的方式执行。如果我们的许可人未能维护这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。

我们目前的许可协议强加了，我们预计未来可能签订的许可协议将强加各种义务，包括勤勉和某些付款义务。如果我们未能履行我们的义务，许可方可能有权终止协议。根据此类协议和其他问题，我们与我们的任何许可人之间可能会发生关于知识产权的纠纷。有关我们许可的知识产权或许可协议条款的争议可能会阻止或削弱我们以可接受的条款维持当前安排的能力，或者根本不会，或者可能会损害安排对我们的价值。任何此类纠纷都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们无法维护必要的许可协议或协议终止，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果我们无法为我们的候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力保持我们技术和制造工艺的专有性质。我们依靠制造和其他技术、专利、商业秘密、商标、许可协议和合同条款来建立我们的知识产权并保护我们的产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利。由于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护此类知识产权，可能会允许第三方制造与之竞争的产品，或者影响我们在商业上可行的基础上开发、制造和营销我们的产品的能力，或者根本不可能，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

特别是，我们主要依赖商业秘密、专有技术和其他难以保护的非专利技术。尽管我们通过与我们的供应商、员工、顾问和其他可能获得专有信息的人签订保密协议来寻求这种保护，但我们不能确保这些协议不会被违反，任何违规行为都有足够的补救措施，或者我们的商业秘密、专有技术和其他非专利专有技术不会被我们的竞争对手知晓或独立开发。如果我们在保护知识产权方面不成功，我们产品的销售可能会受到影响，我们的创收能力可能会受到严重影响。

为了保护我们的专有地位，我们已经寻求并打算继续寻求通过在美国提交专利申请，至少在某些情况下，在美国以外的一个或多个国家提交与当前和未来对我们业务重要的候选产品相关的专利申请。然而，我们无法预测我们和我们的许可方目前正在寻求的专利申请是否将作为专利发布，任何已发布专利的声明是否会为我们提供竞争优势，或者我们是否能够在未来成功地寻求与我们当前或未来的候选产品相关的专利申请。虽然我们有与AVR-RD-03相关的授权内专利和专利申请，但我们目前还没有涵盖AVR-RD-01、AVR-RD-02或AVR-RD-06的自有或授权内专利或专利申请，我们授权的与AVR-RD-04和AVR-RD-05相关的专利申请处于非常早期的阶段。我们的许多候选产品都是从第三方获得许可的。因此，在某些情况下，根据我们的许可人或发明人之前的决定，潜在专利保护的可用性和范围是有限的，例如关于何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。尽管我们的许可协议授予我们全球权利，并且我们目前获得许可的美国专利权拥有某些相应的外国专利或专利申请，但不能保证我们将在未来的任何许可协议中获得或保持这些相应的专利或专利申请。此外，一些国家的法律并不像联邦和州法律那样保护知识产权。

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即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区，美国的法律也是如此。因此，我们和我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们和我们的许可人没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步可能向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，即使获得，也可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。

如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，如果此类专利发布，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、赠款后审查、各方间在外国司法管辖区的审查和同等程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们一个或多个候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

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我们可能会受到索赔的影响，声称我们的员工，顾问或顾问错误地使用或披露其现任或前任雇主的所谓商业秘密，或声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。我们的许可方可能面临类似的风险，这可能会对我们获得许可的知识产权产生不利影响。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

我们可能会面临对我们拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权提出质疑的索赔。

我们或我们的许可人可能会要求前雇员、合作者或其他第三方对我们拥有或许可的专利和知识产权拥有所有权权益，或我们未来可能拥有或许可的专利和知识产权。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议；我们的许可人可能面临类似的障碍。我们可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，我们可能不得不支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们授权的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们许可的一些知识产权，包括Papillon许可给我们的权利，可能是通过使用美国政府和加利福尼亚州的资金产生的，因此可能受到某些联邦和州法律和法规的约束。例如，关于针对胱氨酸病的AVR-RD-04计划，美国国立卫生研究院之前向加州大学圣迭戈分校提供了资金，用于与开发加州大学圣迭戈分校的膀胱氨酸病基因治疗计划有关的某些研究，我们最初从GenStem Treateutics，Inc.获得许可，后者随后将许可分配给Papillon。因此，美国政府可能对我们的AVR-RD-04计划或其他候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利，只要美国政府根据1980年的贝赫-多尔法案或贝赫-多尔法案资助的范围内。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方，美国政府也有权取得这些发明的所有权, 不向政府披露发明，不在规定期限内提出知识产权登记申请的。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明，制造优先权要求可以被免除

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已经作出合理但不成功的努力，以类似的条件向可能在美国大量生产或在这种情况下国内制造在商业上不可行的潜在被许可人发放许可证。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。在某种程度上，我们当前或未来的任何知识产权都是通过使用美国政府的资助，贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。政府对某些权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。关于国家资助，特别是通过加州再生医学研究所(CIRM)提供的资金，该研究所为研究AVR-RD-04治疗胱氨酸病提供了资金，受赠人有一定的义务，国家或CIRM有某些权利。例如，受赠人有义务分享知识产权，包括由CIRM资助的研究产生的研究成果，用于加州的研究。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及对已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在先申请制度下，假设可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地提出了该发明。USPTO制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。今年，美国最高法院裁决了两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司或普罗米修斯一案中做出裁决，该案涉及针对测量患者新陈代谢产品以优化患者药物剂量的过程的专利主张。根据最高法院的说法，增加众所周知的常规或常规活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。2012年7月3日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原理得到实际应用，并且权利要求本身的金额远远超过自然原理本身，应因针对不符合专利资格的主题而驳回。2013年6月13日，最高法院发布了分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.或Myriad的裁决，该案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有关的专利主张。Myriad认为，自然产生的DNA的一个分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，而是互补DNA，这是一种人工构建，可以从基因的RNA转录中创建, 可能具有专利资格。2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为《2014年陈述或涉及自然/自然原理、自然现象和/或天然产品的法律权利要求的主题资格分析程序》。这些指南指导美国专利商标局审查普罗米修斯和万万裁决的后果，并将万豪裁决适用于天然产品和原则，包括所有自然产生的核酸。

我们授权的专利和专利申请的某些主张包含，我们可能获得的任何未来专利可能包含与特定重组DNA序列相关的主张，这些重组DNA序列至少部分是自然发生的，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，2014年美国专利商标局的指导意见可能会影响我们在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似专利主张的能力。

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我们不能向您保证，我们为我们的候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。我们不能完全预测最高法院对普罗米修斯和Myriad的裁决可能会对生命科学公司未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生什么影响。这些裁决、USPTO发布的指导意见和其他案件的裁决，或者USPTO指导意见或程序的变化，可能会对我们现有的专利权以及我们未来保护和执行我们知识产权的能力产生实质性的不利影响。

此外，尽管最高法院在Myriad案中裁定，自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利条件的标的物，但某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场，或通过付费获得这些主张的许可证来为自己辩护。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能成功抗辩专利侵权索赔，我们可能被迫支付损害赔偿金或受到禁令的限制，以阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们许可或可能拥有或未来许可的一项或多项美国专利(如果有)可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。一项专利只能延期一次，而且只能基于单一批准的产品。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，我们不能控制我们的许可人为获得专利期延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得我们从他们那里获得的专利的延长。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已经在美国专利商标局和某些其他国家注册了“AVROBIO”和“柏拉图”商标，但我们没有“Avro”或AVROBIO标志的USPTO商标或商标申请。将来，即使我们申请注册这些商标，也不能保证这样的注册会被批准。一旦注册，我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

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知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格可能波动很大，您可能无法以您购买我们股票的价格或高于您购买我们股票的价格转售您的股票。

我们的股票价格可能会波动。从2018年6月我们的首次公开募股(IPO)到2022年3月1日，我们普通股的交易价格从53.70美元到1.28美元不等。总的来说，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买股票的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，在股票市场交易的公司，尤其是纳斯达克全球精选市场，都经历过极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

在我们于2018年6月首次公开募股之前，我们的普通股还没有公开市场。尽管我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但我们股票的活跃交易市场可能永远不会持续下去。如果我们普通股的活跃市场无法持续，您可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售您购买的股票，甚至根本不可能。

不活跃的交易市场还可能削弱我们通过出售额外股份筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。尽管我们已经从某些分析师那里获得了研究报道，但不能保证分析师会继续报道我们或提供有利的报道。如果一个或多个分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

77

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

根据截至2022年3月10日的已发行股票，我们的高管、董事、5%的股东及其关联公司实益拥有我们约36%的有表决权股票。因此，如果这些股东共同采取行动，他们将能够对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，这些股东共同行动，可能能够影响董事选举、修改我们的组织文件，或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们股票当前交易价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的策略。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，或EGC，根据《就业法案》的定义。我们将一直是EGC，直到以下最早的一天：(I)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的财政年度的最后一天；(Ii)我们的IPO完成五周年后的财政年度的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)根据美国证券交易委员会规则我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着在任何一年中，截至6月30日，我们的非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元的第一年的第二天。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的公众公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了这份Form 10-K年度报告中减少的报告负担。特别是，我们没有在本年度报告中包括，也不打算在我们的2021年委托书中包括如果我们不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》规定，EGC可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这允许企业会计准则委员会推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择豁免遵守新的或修订的会计准则，因此，我们不会与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新或修订的会计准则。

即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，但如果截至任何一年的6月30日，非关联公司持有的普通股市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则为7亿美元)，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多同样的豁免，不受披露要求的影响。

78

我们预计将继续产生增加的成本作为.的结果作为一家上市公司运营，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将继续为这些合规倡议投入大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并将继续使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们获得和维护董事和高级职员责任保险变得更加困难，成本也越来越高。

根据第404条，我们必须提交管理层关于我们财务报告的内部控制的报告，一旦我们不再是EGC或“较小的报告公司”，我们将被要求提供由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了遵守第404条的规定，我们继续致力于记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，有可能继续聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如第404条所要求的那样。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者可能会发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是EGC或“较小的报告公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可以在首次公开募股完成后的五年内成为EGC，如果在任何一年的6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则低于7亿美元)，我们将有资格成为一家“较小的报告公司”。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能导致财务报表重述，并要求我们承担补救费用。

如果我们在未来经历了实质性的弱点或缺陷，或以其他方式未能如果我们不能建立和维持有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表，我们可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制无效，这可能会对我们的投资者信心和我们的股价造成不利影响。

我们预计将继续努力改进我们的控制程序，尽管不能保证我们的努力最终会成功或避免未来潜在的重大弱点，我们预计这些努力将继续招致额外的费用。如果我们不能成功补救未来财务报告内部控制中的任何重大弱点，我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，我们可能无法保持遵守证券法关于及时提交定期报告的要求。

79

在适用证券交易所上市要求的情况下，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们的股票价格可能会因此下跌。我们还可能成为纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构调查的对象。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售到市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降。

我们的普通股可以随时在公开市场上出售，但必须遵守下文所述的某些限制。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2022年3月1日，在某些条件的限制下，总计约450万股我们普通股的持有者将有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。此外，根据我们的股权激励计划，在行使已发行的股票期权时预留供发行的股票将有资格在未来的公开市场上出售。我们已经登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股，发行后可以在公开市场自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。

我们不打算为我们的普通股支付股息，所以任何回报都将限制在我们股票的价值上。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。例如，我们的定期贷款协议限制了我们支付某些类型的股息或进行某些类型的分配的能力，因为我们的股本，我们可能会在未来达成类似的限制协议。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：

80

这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。

我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们的章程包含排他性的法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止与此类索赔有关的诉讼。

我们修订和重述的章程规定，除非我们以书面形式同意另一法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家法院，这些索赔涉及(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)任何声称违反或基于我们任何现任或前任董事、官员或其他员工对我们或我们股东的受托责任的索赔的诉讼；(3)根据“特拉华州公司法”、“我们的修订和重述的公司注册证书”或“我们的修订和重述的公司章程”的任何规定，对我们或我们的任何现任或前任董事、高级管理人员、雇员或股东提出索赔的任何诉讼；或(4)根据内部事务原则或特拉华州论坛规定提出索赔的任何诉讼。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼因由。我们修订和重述的章程进一步规定，除非我们书面同意另一家法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何申诉的独家法院，因为我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们股本股份权益的个人或实体，均被视为已知悉并同意前述特拉华论坛条款和联邦论坛条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃遵守美国联邦证券法及其下的规则和法规。

我们认识到，特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，并可能在寻求任何此类索赔时施加更一般的额外诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，我们修订和重述的章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。《证券法》第22条规定，州法院和联邦法院对与证券法、规则和条例所规定的义务或责任有关的所有诉讼享有同时管辖权。虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，如果联邦论坛条款被发现不可执行，我们可能会因解决此类问题而产生额外成本。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可以作出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院, 这样的判断可能或多或少对我们的股东有利。

81

一般风险因素

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，新冠肺炎疫情已导致资本和信贷市场极度波动和中断。此外，俄罗斯2022年2月入侵乌克兰可能会对全球经济、社会和市场状况造成长期的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。例如，虽然我们目前在乌克兰或俄罗斯没有任何业务，但我们不知道俄罗斯入侵乌克兰会在多大程度上影响我们目前的任何供应商，以及他们向我们提供供应和服务的能力。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者和其他承包商或顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。例如，2017年，我们受到第三方的网络攻击，导致我们的部分资金被盗。我们在此次违规事件发生后立即采取了补救措施，并不认为此次违规行为对我们的业务产生了实质性的不利影响。此外，2019年2月，我们的一家供应商受到第三方的网络攻击，导致我们支付了一张欺诈性发票。我们已在这次违规事件后实施了补救措施，并不认为此次违规事件对我们的业务产生了实质性影响。 然而，如果未来发生任何网络攻击或数据泄露，并导致我们或我们的合作者、承包商或顾问的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业数据、商业机密或其他专有信息的丢失或其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者就税法的潜在变化对投资我们普通股的影响咨询他们的法律和税务顾问。          

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1B项。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。我们目前为公司总部租用的设施包括大约11,218平方英尺的办公空间。该设施的租约将于2023年1月到期。2018年8月，我们签订了位于马萨诸塞州剑桥的13,643平方英尺实验室空间的分租合同，即实验室分租合同，该合同将于2022年4月到期。2022年1月，我们修改了实验室转租条款，将房屋总面积增加到26,114平方英尺，并将租期延长至2023年4月30日。2020年6月，我们签订了位于加拿大安大略省多伦多的3885平方英尺办公空间的租赁协议，该协议将于2025年6月到期。我们相信，我们的办公室和实验室空间足以满足我们目前的需求，并将在商业上合理的条件下，根据需要提供适当的额外空间或替代空间。

项目3.法律诉讼

我们不时会受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们的正常业务活动中出现的。虽然诉讼和索偿的结果不能确切地预测，但截至本年度报告10-K表格的日期，我们目前没有受到我们认为的任何悬而未决或受到威胁的诉讼如果被确定为对我们不利，将个别或整体合理地预计将对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。

第四项。 煤矿安全信息披露。

不适用。

83

第二部分

第五项登记人普通股的市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为AVRO。随着我们首次公开募股的完成，我们的普通股于2018年6月21日开始交易。在此之前，我们的普通股还没有建立起公开交易市场。

普通股持有者

截至2022年3月10日，我们普通股的登记持有者人数为8人。持有人人数是根据在该日期在我们的记录中登记的实际持有人人数计算的，不包括“街头名下”的持有人或由存托信托公司维持的证券仓位名单中所指的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来任何与股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会认为相关的其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第12项。

发行人购买股票证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。

近期出售未登记证券；使用登记发行所得款项

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，本公司并无出售任何未经登记的股本证券。

第六项。[已保留]

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是基于本年度报告Form 10-K中包含的综合财务报表，该报表由我们根据美国公认会计原则或GAAP以及根据1934年《证券交易法》(经修订)颁布的S-X条例编制。本讨论和分析应与合并财务报表及其附注一起阅读，这些报表包括在本年度报告其他部分的10-K表格中。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括第一部分第1A项所列因素。考虑到本年度报告10-K表中的风险因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家领先的临床阶段基因治疗公司，其使命是让人们从终生的遗传病中解脱出来。我们公司致力于开发潜在的治疗药物离体以慢病毒为基础的基因疗法，用于治疗单剂量治疗方案下的罕见疾病患者。我们的基因疗法使用从患者身上采集的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入相当于在目标疾病中突变的基因的功能副本。我们相信，我们的方法旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有可能为一系列疾病提供治疗益处。我们最初的重点是一组罕见的遗传性疾病，称为溶酶体疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法或ERT进行治疗。这些溶酶体疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，但仍有大量未得到满足的需求，并代表着巨大的市场机会，2021年全球净销售额约为34亿美元。

我们最初的流水线包括五个基于慢病毒的基因治疗计划：用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04；用于治疗1型高谢病的AVR-RD-02；用于治疗亨特综合征的AVR-RD-05；用于治疗高谢病3型的AVR-RD-06；以及用于治疗庞贝病的AVR-RD-03。

AVR-RD-04目前正在研究中用于治疗胱氨酸病 由我们在加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的合作者在合作者赞助的1/2阶段临床试验中进行，截至2022年3月1日，已给4名患者开出了剂量。截至2022年3月1日，在我们公司赞助的AVR-RD-02第1/2期临床试验中，已有3名患者用于治疗1型高谢病，我们称之为Guard1临床试验，我们正在积极为我们目前活跃的网站招募更多的潜在患者。我们在曼彻斯特大学的合作者正在研究AVR-RD-05用于治疗亨特综合征，一项由研究人员赞助的1/2期临床试验预计将于2023年启动。AVR-RD-06是我们治疗高谢病3型的临床前计划，我们预计今年将与监管机构接触，讨论可能的2/3期临床试验。我们治疗庞贝病的AVR-RD-03计划已经完成了临床前开发，我们计划今年与监管机构接触，讨论进入临床的潜在路径，目标是在2023年启动临床试验。2022年1月，我们宣布取消我们针对Fabry病的研究性基因治疗计划AVR-RD-01。做出这一决定是出于几个因素，包括新的临床数据显示，在该公司治疗法布里病的AVR-RD-01第二阶段临床试验中，最近服用的五名患者的植入模式不同，我们称之为FAB-GT临床试验。由于被剥夺资格，该公司已经停止了其第二阶段FAB-GT临床试验，并将专注于其其他流水线计划。

自2015年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、获取或发现候选产品并保护相关知识产权、为我们的计划开展发现、研究和开发活动以及规划潜在的商业化。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，主要通过私募我们的证券和公开发行我们的普通股来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们通过出售优先股获得的现金收益总额为8750万美元；扣除承销折扣、佣金和费用后的现金收益总额为4.281亿美元；通过我们的首次公开募股和后续发行出售普通股获得的现金收益总额为2350万美元(扣除佣金和支出)；通过市场交易(ATM)机制出售普通股获得的现金收益总额为2350万美元。

此外，我们还出现了严重的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品和计划的成功开发和最终商业化。这些年我们的净亏损分别为1.191亿美元和1.197亿美元

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告一段落2021年12月31日 和 2020，分别为。自.起2021年12月31日，我们有一个累积的赤字为$383.5 百万美元。我们预计至少在未来几年内，随着我们将当前和未来的候选产品从发现阶段推进到临床前开发和临床试验，并寻求监管部门对我们候选产品的批准，我们将继续产生巨额费用。OUR管道由五个人组成研究性基因疗法，二其中一些目前正在临床开发中。因此，这些项目的进一步发展将需要我们花费大量资源来提拔这些候选人。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们还可能产生与许可内或获取其他候选产品相关的费用。

我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过外部来源的收益为我们的运营提供资金，其中大部分收益将来自出售股权，包括我们后续产品的净收益和出售我们的“普通股”在市场上“设施，或自动柜员机设施，以及我们的贷款和担保协议或定期贷款协议的收益，与贷款人或贷款人，以及硅谷银行，作为贷款人的行政代理和抵押品代理，或代理。我们还可能寻求从外部来源获得更多资金，包括扩大或加入新的借款安排；从澳大利亚政府获得研发奖励；以及我们未来可能就我们的一个或多个项目达成合作协议。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2021年12月31日，我们拥有1.896亿美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。请参阅“流动性和资本资源。“要为我们超出这一点的运营提供资金，我们将需要筹集额外资本，这一点无法得到保证。

我们的综合运营结果的组成部分

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括与发现和开发我们的候选产品相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括与我们的候选产品开发相关的成本，包括：

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我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。

我们对候选产品的直接研发费用按计划进行跟踪，主要包括外部成本，如支付给外部顾问、CRO、CMO和中心实验室的费用，这些费用与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动有关。我们按计划进行的直接研发费用还包括根据许可协议产生的费用。我们不会将员工成本或设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此不会单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工在多个计划中工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。

下表汇总了我们与候选产品相关的研发费用(单位：千)：

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，特别是随着我们继续推进候选产品的开发，我们增加了人员成本，包括基于股票的薪酬、承包商成本和设施成本。我们还预计向与我们签订许可协议以获得我们候选产品权利的第三方支付与里程碑和特许权使用费相关的额外费用。

我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，也无法知道我们的任何候选产品何时可能开始大量现金净流入。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

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我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改一些候选产品的临床试验，或者专注于其他产品。与我们的临床前和临床开发候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们计划的临床试验开始，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何计划的临床试验中遇到重大延迟，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利、旅费和股票补偿费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计服务的专业费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，与上市公司相关的会计、审计、法律、合规、董事和高管保险成本以及投资者和公关费用将继续增加。我们预计这些服务的额外成本将大幅增加我们的一般和行政费用。此外，如果我们认为候选产品有可能获得监管部门的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与我们候选产品的销售和营销有关的支出，工资和其他商业化相关费用将会增加。

其他(费用)收入，净额

其他(费用)收入，净额主要包括我们的现金和现金等价物赚取的利息收入、外币变动以及与我们的定期贷款协议相关的利息支出。

综合经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表汇总了我们的综合运营结果(单位：千)：

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研究和开发费用

在截至2021年12月31日的一年中，研究和开发费用从截至2020年12月31日的约8720万美元减少到8310万美元，减少了410万美元。这一减少归因于2020年发生的910万美元的非经常性许可费，其中包括与一次性预付费用相关的800万美元支出，作为亨特综合征计划许可内的对价支付的费用，非现金股票薪酬减少120万美元，以及其他费用减少50万美元。这些减少额被与人事有关的费用增加670万美元部分抵消。

一般和行政费用

在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政费用增加了270万美元，从截至2020年12月31日的3300万美元增加到3570万美元。这一增长归因于a非现金股票薪酬增加420万美元，与人员有关的费用增加150万美元，但因主要与设施费用、专业费用和法律费用有关的其他费用减少300万美元而部分抵消。

其他(费用)收入，净额

截至2021年12月31日的一年，其他(支出)收入净额为30万美元，而截至2020年12月31日的一年，其他收入净额为50万美元。这一变化主要是由于与2021年签订的定期贷款协议相关的利息收入减少60万美元和利息支出减少20万美元所致。

流动性与资本资源

自成立以来，我们没有产生任何收入，并因我们的运营而产生了重大的运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自通过首次公开募股(IPO)出售优先股和普通股的收益，我们通过后续发行和我们的自动取款机设施以及通过我们的定期贷款协议。截至2021年12月31日，我们从出售优先股获得的现金收益总额为8750万美元；扣除承销折扣、佣金和费用后的现金收益总额为4.281亿美元，来自通过IPO和后续公开发行出售普通股；通过ATM融资出售普通股获得的毛收入为2350万美元；根据定期贷款协议，我们提取了1500万美元的定期贷款。

2019年7月1日，我们向美国证券交易委员会或2019年7月货架提交了S-3表格的货架登记声明，其中包括我们发售、发行和出售总计2.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。我们同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，以规定我们不时在2019年7月货架下的ATM产品中提供、发行和销售高达5,000万美元的普通股。2019年7月10日，美国证券交易委员会宣布2019年7月上架生效。

2019年12月20日，我们向美国证券交易委员会或2019年12月提交了S-3表格搁置登记声明，其中包括我们发售、发行和出售总计2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。2019年12月架于2020年1月14日被美国证券交易委员会宣布生效。

2019年7月，我们完成了2019年7月的承销公开发行，即2019年7月的后续发行，公开发行价为每股18.50美元，发行了7,475,000股我们的普通股，其中包括975,000股我们的普通股，这是因为承销商充分行使了以公开发行价购买额外股份的选择权，减去承销折扣和佣金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，本次发行给我们的净收益为1.295亿美元。

2020年2月，我们完成了承销的公开发行，或2020年2月的后续发行，在2019年12月的货架下，我们的普通股为4,350,000股，公开发行价为每股23.00美元，减去承销折扣和佣金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，本次发行给我们的净收益为9360万美元。

2020年6月，我们在ATM融资机制下出售了总计384,140股普通股，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后的净收益为810万美元。 

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在……里面2020年11月，我们完成承销的公开募股，或2020年11月的后续发行，5,000,000股我们的普通股，公开发行价为每股15.00美元, 减少承保折扣和佣金。净收益增加到我们从2020年11月起-在……上面发行，扣除承销折扣和佣金以及应支付的其他发售费用后我们，是70美元220万.  

2021年5月，我们在ATM融资机制下出售了总计1,829,268股普通股，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后的净收益为1,450万美元。截至2021年12月31日，约有2650万美元的普通股可根据自动柜员机机制在未来发行。

在2021年11月2日，也就是截止日期，我们签订了定期贷款协议。定期贷款协议规定：(I)于截止日期，截至2023年10月31日止可用定期贷款本金总额为3,000,000美元；(Ii)于提取时间或里程碑融资前达到若干监管或临床里程碑时，可于2023年10月31日前额外提供2,000,000美元的额外定期贷款安排；及(Iii)可应吾等的要求及代理人及贷款人的批准，或合共提供定期贷款，额外提供1,500万美元的酌情定期贷款安排。我们在成交日提取了1500万美元的定期贷款。一个由于我们的Fabry病计划被剥夺了方向，我们不再能够根据定期贷款协议的条款提取2000万美元的里程碑资金。贷款偿还时间表规定，在2024年11月1日之前只支付利息，然后连续按月支付本金和利息。每笔定期贷款的所有未付本金以及应计和未付利息将于2026年10月1日到期并全额支付。

截至2021年12月31日，我们拥有1.896亿美元的现金和现金等价物。超过即时需求的现金主要是为了流动资金和保本进行投资。我们相信，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。

现金流

下表汇总了所列每个期间的现金流(以千为单位)：

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经营活动

在截至2021年12月31日的一年中，经营活动使用了9800万美元的现金和现金等价物，这是由于我们的净亏损1.191亿美元，部分抵消了由我们的运营资产和负债的变化提供的现金净额130万美元和非现金费用1980万美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们的经营资产和负债的变化提供的净现金主要包括应计费用和其他流动负债增加210万美元，其他资产减少40万美元，以及应付账款增加80万美元，但预付费用和其他流动资产增加200万美元部分抵消了这一增加。应计费用和其他流动负债增加的主要原因是应计补偿和福利费用增加。

在截至2020年12月31日的年度内，经营活动使用了9880万美元的现金和现金等价物，这是由于我们的净亏损1.197亿美元，部分抵消了由我们的运营资产和负债的变化提供的现金净额420万美元和非现金费用1670万美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们的经营资产和负债的变化提供的净现金主要包括应计费用和其他流动负债增加390万美元，预付费用和其他流动资产减少110万美元，其他资产减少10万美元，但应付账款减少90万美元部分抵消了这一影响。应计费用和其他流动负债增加的主要原因是应计报酬和福利费用增加了340万美元。

投资活动

截至2021年12月31日的一年，用于投资活动的净现金为250万美元，而截至2020年12月31日的一年为120万美元。用于投资活动的现金增加的主要原因是购买财产和设备的增加。

融资活动

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为3040万美元，而截至2020年12月31日的一年为1.726亿美元。融资活动提供的现金减少主要是由于2021年通过我们的自动柜员机融资筹集了1460万美元的收益和2021年通过定期贷款协议筹集的1500万美元，而2020年2月和2020年11月的后续发行总共筹集了1.641亿美元的收益，2020年通过自动取款机融资的收益为810万美元。

资金需求

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们推进我们的候选产品的临床前活动和临床试验时。我们的支出也将增加，因为我们：