美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-40384

塔拉里斯治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(502) 398-9250

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的，☐No ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的，☐ No ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。YES ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。YES ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是☒

注册人非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，以纳斯达克全球市场普通股股票2021年6月30日的收盘价为基础280,469,780。在确定非关联公司普通股的市场价值时，登记人的有投票权普通股和无投票权普通股由高级管理人员、董事和关联公司实益拥有的股票已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2022年3月1日，注册人发行的普通股数量为41,455,477.

目录

i

与我们的业务相关的重大风险摘要

我们的业务面临许多风险和不确定因素，包括第二部分第1A项所述的风险和不确定因素。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

关于前瞻性陈述的特别说明

这份10-K表格年度报告包含符合1933年证券法(“证券法”)第27A节和1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节的含义的前瞻性陈述。就本年度报告10-K表格而言，除历史事实陈述外的所有陈述均为“前瞻性陈述”。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定或复数以及类似的表达方式来识别前瞻性陈述。

前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

除其他外，可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括第一部分第1A项所列的因素。“风险因素”，并出于本10-K表格年度报告中其他地方所述的原因。本年度报告中关于Form 10-K的任何前瞻性陈述都反映了我们对未来事件的当前看法，并受到这些和其他风险、不确定性和假设的影响。鉴于这些不确定性，

你不应该依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们的信息可能不完整或有限，我们不能保证未来的结果。除非法律要求，否则我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务以及某些药品和消费品的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息固有地受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明文规定，否则我们从报告、研究调查、研究和由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据，我们没有从第三方来源独立核实这些数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床晚期的细胞治疗公司，正在开发异基因造血干细胞移植的创新方法(ALLO-HSCT)，我们认为这有可能改变实体器官移植、某些严重的自身免疫性疾病和某些严重的血液、免疫和代谢疾病的护理标准。在器官移植方面，这是我们最初的关注点，我们相信我们的专有治疗方法，我们称之为易化异基因造血干细胞移植治疗，可以预防器官排斥反应，而不会出现与终身使用抗排斥药物相关的发病率和死亡率，也称为慢性免疫抑制。除了器官移植环境，我们的便利化异基因造血干细胞移植疗法还有可能治疗一系列严重的自身免疫性疾病和严重的血液、免疫和代谢紊乱，每种情况下的结果都可能与以前观察到的造血干细胞移植相似，同时减少了与造血干细胞移植通常所需的调理方案相关的毒性、发病率和延长的住院时间。我们相信，我们的目标指标，无论是单独的还是集体的，都代表着一个重要的未得到满足的需求和商业机会。

我们的主要候选产品，FCR001是一种新的同种异体细胞疗法，由来自健康供者的干细胞和免疫细胞组成，在器官移植的情况下，健康供者也是器官供者。FCR001在我们的GMP工厂中使用我们专有的制造方法进行快速加工。然后，在移植时，受者在非清髓性调节后给予FCR001，其毒性被设计为比清髓性调节要小。一种完全清髓的预适应方案包括多种药物的组合和高剂量的全身照射，这些照射可以摧毁造血干细胞(肝星状细胞) 并在给药后一到三周内导致造血干细胞来源的细胞严重耗尽，这是不可逆的，在大多数情况下是致命的，除非通过干细胞移植挽救。FCR001的非清髓性预适应需要较低剂量的化疗和全身照射，导致较少的血细胞消耗，并且不需要干细胞支持来恢复受者血细胞和血小板的产生。我们不会外包细胞处理的任何关键方面。我们正在开发FCR001作为一种产品中的流水线，有可能解决上述治疗领域。

我们目前正在招募患者参加FREE-1，这是一项随机、对照、开放标签的第三阶段注册试验，在美国，FCR001在120名成人活体肾移植(LDKT)收件人。这项试验的目的是评估肾移植后第二天服用FCR001在肾移植受者中诱导持久的、不含药物的免疫耐受的潜力。诱导对移植器官的持久免疫耐受，而不会出现与终身免疫抑制相关的疾病，是移植领域中被广泛提及的目标。圣杯“固体器官移植。FREASE-1的主要终点是证明FCR001患者没有慢性免疫抑制且没有经活检证实的急性排斥反应(BPAR)在移植后24个月。次要终点是评估肾功能的变化，通过估计肾小球滤过率(表皮生长因子受体)，它估计了从移植后基线(第一个月)到FCR001接受者的第24个月，有多少血液通过肾脏中从血液中清除废物的过滤器。

2021年11月，在一次医学会议演示中，我们提供了在我们的FREE-1阶段3临床试验中使用药物的首批患者的最新情况。我们宣布，在移植后至少三个月前接受FCR001治疗的所有患者，在移植后3个月、6个月和12个月的每个时间点，T细胞嵌合体水平都超过50%，这与患者持续停止慢性免疫抑制的能力密切相关。就是“)，没有随后的移植物排斥反应。此外，我们宣布，当时服用FCR001的3期患者的总体安全性与我们在FCR001的2期研究中观察到的一致。

我们还拥有稳健的长期第二阶段数据，支持我们在LDKT方面的领先指标。我们第二阶段试验的主要终点是确定FCR001的应用是否可以诱导对捐赠肾脏的持久耐受，并在移植后12个月内大幅减少或消除对免疫抑制的要求。在我们的第二阶段试验中，37名接受FCR001治疗的LDKT患者中有26名(70%)能够在接受移植约一年后完全停止他们的慢性免疫抑制。在对第二阶段方案进行中期优化后，试验中的最后17名患者中有14名(82%)能够在移植后大约一年内停止他们的慢性免疫抑制。在他们的随访期间，每一位脱离免疫抑制的移植受者都保持了长期免疫抑制的状态，没有任何器官排斥。截至2022年3月1日，我们对这些患者进行了移植后中位数6.6年的跟踪调查，最长时间为移植后11.3年。这些结果是在免疫系统人类白细胞抗原(人类白细胞抗原)显著升高的情况下取得的。赫拉)捐赠者之间的不匹配

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供者和受者之间的免疫不匹配程度似乎不会影响我们候选疗法的安全性或有效性。

我们已经确定了一个近期的替代标记物，嵌合体，我们认为它高度预测器官移植接受者在移植后一年持续停止慢性免疫抑制而不排斥移植器官的能力。嵌合体是指受者和供者的血液和免疫细胞在受者体内共存的一种状态，创造了一种相互的免疫耐受状态，称为同种异体耐受。我们使用简单的血液测试来测量和定期监测受者体内供者嵌合体的程度，到目前为止，在我们的研究中，这与接受FCR001的患者的长期免疫耐受密切相关。在我们的FCR001第二阶段试验中，我们观察到在移植后6个月达到供者嵌合状态的27名受者中有26人(96%)在接下来的大约6个月内成功地摆脱了慢性免疫抑制，包括高度不匹配和/或与供者没有血缘关系的受者。此外，移植后3个月的供者嵌合体，我们在29例受者中观察到的26例(90%)，也是移植后大约一年成功摆脱慢性免疫抑制的高度预测。

我们继续在我们的第二阶段试验中监测患者的长期安全性和效果的持久性。截至2022年3月1日，我们在LDKT中累积了大约280个患者年暴露于FCR001，我们患者的安全性与如果患者分别接受标准肾移植和非清髓性调节的allo-HSCT的预期情况基本一致。具体地说，在我们的第二阶段人口中，截至2022年3月1日，有4例死亡和2例移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种当捐赠的干细胞攻击接受者时发生的情况。最常见的严重不良事件是发热、深静脉血栓形成，包括几名有易感因素的患者，如中心静脉导管放置或凝血因子V缺乏、腹泻、肺炎和发热性中性粒细胞减少(或高烧时白细胞减少)。初步数据表明，能够用FCR001摆脱免疫抑制的患者保留了肾功能，第三方数据表明，与在类似时间段内患有慢性免疫抑制的传统移植相比，移植后四年对心血管药物的依赖程度明显降低。根据我们第二阶段试验产生的数据，FDA已批准再生医学高级治疗(RMAT)和用于LDKT的FCR001的孤儿药物名称。

根据我们的公开研究新药申请(工业)，FDA已经批准我们，部分基于我们正在进行的第二阶段试验的数据，继续进行我们在2021年第四季度启动的第二阶段自由-2试验的更新方案。在FREE-2中，我们将评估FCR001在先前从活体捐赠者那里接受肾脏的患者中诱导持久免疫耐受的潜力，这是一个称为延迟耐受的过程。在这项试验中，FCR001将在首次肾移植后3至12个月内使用。这项试验的积极结果将是潜在地将FCR001的使用扩展到LDKT流行人群的一部分的第一步，并可能支持将我们促进的异基因造血干细胞移植疗法扩展到已故供者移植程序。在美国，每年死亡的捐赠者实体器官移植的数量大约是活体捐赠者移植的四倍。我们正在进行临床前研究，以评估我们能否从最近去世的捐赠者那里获得与从活体捐赠者那里获得的相同类型的干细胞和免疫细胞。如果我们的临床前研究成功，我们打算评估FCR001或类似FCR001(FCR002)，在接受已故捐赠者的器官时诱导持久的同种异体耐受。

此外，FDA已经批准了我们的IND，部分基于我们正在进行的第二阶段试验的数据，继续进行我们在2021年第四季度启动的第二阶段FREE-3试验。在FREE-3中，我们将评估FCR001对患有严重硬皮病的成年人的安全性和有效性。硬皮病是一种使人衰弱的自身免疫性疾病。在我们的第二阶段LDKT试验中，由于肾脏相关自身免疫性疾病而需要肾移植的所有7名LDKT患者，他们获得了持久的嵌合体，并可以在一年内退出慢性免疫抑制，他们之前的肾脏相关自身免疫性疾病没有复发。我们相信，这一观察结果，以及目前HSCT对严重硬皮病的使用，支持了我们在自身免疫性疾病中的治疗潜力。我们相信，在严重硬皮病患者中进行的FREE-3试验的阳性数据可以支持FCR001对其他严重的系统性自身免疫性疾病的潜在适用性。

也有一些严重的非恶性血液、免疫和代谢疾病已经被观察到具有潜在的治愈作用，但到目前为止，它在这些适应症中的使用受到两个重要考虑的限制：(I)它必须使患者与高度匹配的HLA匹配的干细胞捐赠者匹配；(Ii)它使患者遭受与完全清髓条件处理相关的毒性、发病率和更长的住院时间。调节方案是HSCT程序的关键组成部分，旨在对受者的免疫系统提供足够的抑制，以防止移植的供体干细胞发生排斥反应，并在受者的骨髓中提供足够的空间，以允许植入和成熟。此外，在某些疾病状态下，调理疗法也在根除疾病方面发挥作用

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免疫细胞或血细胞驱动潜在疾病，促使需要进行造血干细胞移植。一种完全清髓的预适应方案由多种药物(如白花丹、环磷酰胺和大剂量全身照射)组成，这些药物破坏骨髓中的HSCs，并导致HSC来源的细胞在给药后一到三周内严重耗尽，这是不可逆转的，在大多数情况下是致命的，除非通过干细胞移植挽救。非清髓性调节方案被设计为比清髓性方案毒性小(由于化疗和全身照射的剂量较低)，对血细胞的消耗最小，而且不需要干细胞移植就能使受者恢复产生HSC来源的细胞。由于我们的第二阶段数据显示，我们的易化异基因造血干细胞移植疗法可以促进捐赠的移植干细胞持久地整合到受者体内，在那里它们将在那里生长和繁殖，这是一个被称为植入的过程，以及不同程度的免疫重建，无论HLA匹配程度如何，以及毒性较低的非清髓性(相对于清髓性)调节方案，GvHD的发生率较低，我们打算探索我们的便利化异基因造血干细胞移植疗法在一种或多种此类疾病中的潜力。

FCR001和我们更广泛的易化异基因造血干细胞移植疗法的产品流水线潜力如下图所示：

我们在全球范围内拥有所有候选产品和技术的不受约束的权利。

我们的制造战略旨在满足任何批准的产品的临床供应和商业推出的高质量和需求需求。在我们的GMP细胞处理设施中，我们在不到一天的时间内就制造出了FCR001，采用了坚固、可重复的专有方法，这些方法在我们将FCR001从第二阶段进展到第三阶段的过程中基本保持不变。我们不会外包细胞处理的任何关键方面。不同于基因疗法或嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，我们的制造过程不使用病毒载体，也不进行任何转导或离体细胞扩张。

我们的战略

我们的目标是改变实体器官移植、严重的自身免疫性疾病以及某些严重的血液、免疫和代谢疾病的护理标准，所有这些都是通过单一的治疗方法来实现的。我们计划通过我们的专利研究疗法FCR001来做到这一点，FCR001是我们新型促进异基因造血干细胞移植疗法的基石。我们的战略由以下关键要素组成：

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免疫耐受指征及目前的治疗方法综述

免疫耐受与人类白细胞抗原遗传

人类的免疫系统是由从造血干细胞(肝星状细胞)。造血干细胞是一种未成熟的细胞，主要存在于骨髓中，可以发育成各种类型的血液和免疫细胞，保护个人免受感染、肿瘤和其他病原体的侵袭。在健康人中，免疫系统区分“自身”抗原和“非我”外来抗原(例如，移植器官、感染剂或癌细胞)，并选择性地对“非我”外来抗原发动保护性攻击，同时避免对“自身”抗原的攻击。免疫系统不对它认为是“自身”的抗原产生免疫反应的自然过程被称为免疫耐受。当免疫系统错误地将“自我”的某些方面识别为“非我”并攻击这些细胞或组织时，就会发生自身免疫性疾病。

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免疫系统主要通过主要的组织相容性复合体(MHC)。MHC是一组表达在大多数细胞表面的蛋白质，其功能是向淋巴细胞递送“自我”或“非我”抗原，这些抗原介导对被认为是“非我”的抗原的免疫反应。在人类中，MHC由高度遗传多样性的MHC蛋白组成，称为人类白细胞抗原(HLAS)。如下图所示，人类细胞表达多种人类白细胞抗原蛋白的组合，这些蛋白共同定义了一个人独特的“组织类型”或一个独特的分子“自我”特征。

编码HLA的基因是以称为单倍型的集合遗传的。一个个体从每个父母那里继承了一个单倍型；结果是，他们的组织类型与每个父母的组织类型50%匹配，或单倍体相同。如下图所示，如果两个孩子从父母那里继承了相同的HLA单倍型，他们是完全匹配的。兄弟姐妹有四分之一的机会在他们的组织类型上有完全匹配的人类白细胞抗原。即使人类白细胞抗原100%匹配，兄弟姐妹的基因也不完全相同，除非他们是同卵双胞胎。

人类白细胞抗原配型图解

虽然免疫系统在清除病原体和受损细胞方面发挥着至关重要的作用，但它在两个不同的领域构成了重大挑战，即被视为非我的抗原的免疫介导性攻击是有害的：(1)实体器官的同种异体移植，如肾脏或造血干细胞；(2)自身免疫性疾病。

同种异体实体器官移植

在实体器官移植中，医生们通常会在捐赠者和接受者之间寻求六种HLA蛋白的组织分型匹配，以降低免疫系统识别捐赠器官为“非我”的风险，这可能会引发接受者免疫系统对捐赠器官的免疫介导排斥反应，这一过程称为同种异体移植排斥反应。人类白细胞抗原配型越匹配，排斥的风险就越低，因为受者的免疫系统更有可能将异体细胞识别为与“自身”相似的细胞。然而，除了同卵双胞胎供受者外，即使6对中有6对匹配的受者也必须终身服用免疫抑制药物，以防止危及生命的器官排斥反应。器官排斥反应可在移植后立即发生(超急性)、几个月内发生(急性)或数年后逐渐发生(慢性)。

正常情况下，器官移植接受者的免疫系统会将捐赠的器官视为外来器官，并对其进行攻击，这一过程称为排斥反应。为了防止这一过程，抗排斥药物被用来抑制移植受者的免疫系统，因此被称为免疫抑制剂。实体器官移植的接受者需要长期的

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免疫抑制需要每天使用这些药物治疗，只要受者的移植物继续发挥作用，这可能持续几十年。标准的免疫抑制方案通常包括一种或多种在移植时在医院给予的大剂量免疫抑制药物，称为诱导疗法，随后是终生的每日维持治疗，通常使用他克莫司(Prograf®，Envarsus XR®，仿制药)，霉酚酸酯(MMF：CellCept®、Myfortic®，仿制药)，通常还包括皮质类固醇(通常是强的松)。其他替代他克莫司的维持性疗法包括维罗莫司、西罗莫司和贝拉泰普。虽然免疫抑制剂可以有效地预防器官排斥反应，但它们有许多缺点，包括但不限于以下：

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有鉴于此，我们认为，通过一次性疗法对移植受者的免疫系统进行重新编程，使其能够持久地耐受捐赠的器官，而不考虑人类白细胞抗原的匹配，可能会对患者产生显著的好处，并在更广泛的范围内为医疗保健系统节省大量成本。

ALLO-HSCT

Allo-HSCT已被用于替代患有严重免疫、血液或代谢疾病的患者的疾病免疫、血液或干细胞。在allo-HSCT中，首先获取HLA匹配的健康捐赠者的HSCs，然后通过高剂量的化疗和辐射消除患者自己的HSCs(及其相关的免疫和血液系统)，这一过程被称为清髓条件反射。然后，捐赠者的造血干细胞被移植到患者身上。如果捐献者的HSCs植入受者的骨髓，并且在接下来的几个月里没有被排斥，那么它们将分化为捐赠者来源的免疫细胞和血细胞。

在allo-HSCT中，不完全匹配会增加GvHD的可能性。当移植到受者体内的捐赠者来源的干细胞产生的免疫细胞攻击受者的身体时，就会发生GVHD。GVHD可以是急性的(移植后的前100天内)或慢性的(超过100天)，可对肝脏、皮肤、粘膜组织和胃肠道造成潜在的危及生命的损害。目前对于allo-HSCT中的人类白细胞抗原配型的医学实践比实体器官移植更为严格。具体地说，在实体器官移植中，人类白细胞抗原配型是基于一组六种人类白细胞抗原蛋白，而在造血干细胞移植中，人类白细胞抗原配型是基于一个更严格的由十种人类白细胞抗原蛋白组成的小组。因此，在allo-HSCT中，十分之十的HLA蛋白匹配是强烈的首选，最低要求至少是十分之五的单倍体匹配。如果需要allo-HSCT的人不能找到合适的供者匹配，他们就不能从这种手术的治疗潜力中受益，因为GvHD的风险高得令人无法接受。因此，尽管allo-HSCT也有可能恢复自身免疫性疾病患者的自身耐受性，但由于寻找高度匹配的供者的挑战以及对GvHD风险的相关担忧，它很少用于自身免疫性疾病。

虽然目前还没有批准的标准方案来预防GvHD，但患者可以接受环磷酰胺、皮质类固醇和其他疗法的围术期治疗。在接受allo-HSCT的患者中，高达50%的人会发生移植物抗宿主病，这取决于预适应方案、潜在疾病以及供受者之间的人类白细胞抗原不匹配程度。急性或慢性GvHD的治疗严重程度从1级(轻度)到4级(重度)，取决于组织和器官受累的程度，皮质类固醇通常是典型的一线治疗。近一半的急性GvHD患者对一线类固醇治疗无效，可能会接受二线治疗，如Ruxolitinib。然而，鲁索利替尼的疗效有限，其副作用包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、感染和水肿。因此，对于allo-HSCT的研究非常有必要，这种方法可以在供者和受者的组织和免疫细胞之间实现相互的耐受性，而不管HLA匹配的程度如何，从而降低allo-HSCT受者发生移植物抗宿主病的风险。

自身免疫性疾病

在健康的个体中，免疫系统产生潜在地能够攻击“自我”的细胞，但这种细胞要么被体内的调节机制消除，要么被沉默。然而，如果这些机制失效，或者如果感染引入了模仿自身抗原的外来抗原，免疫系统可以局部或系统地对个人自身的细胞、组织或器官发动攻击。这种现象被称为自身免疫性疾病，反映了对自身某些方面缺乏免疫耐受性。目前已知的自身免疫性疾病有80多种。

病理性炎症的几个关键分子途径和介质的发现和了解导致了几种免疫调节疗法(如抗细胞因子、共刺激阻滞剂和干扰素)的批准，这些疗法可以改善类风湿性关节炎和多发性硬化症等衰弱的自身免疫性疾病的症状和延缓进展。然而，这些疗法需要长期重复给药才能保持显著的疗效，并且可能与其他免疫抑制疗法类似的副作用和毒性有关。到目前为止，还没有批准的治疗方法被证明可以治愈自身免疫性疾病，或者有效地恢复对自身抗原的持久免疫耐受。

造血干细胞移植并未被批准用于治疗自身免疫性疾病，但在第三方进行的临床试验中，已观察到它对某些严重的自身免疫性疾病--特别是硬皮病、多发性硬化症和克罗恩病--具有治愈潜力，尽管存在上述重大限制。到目前为止，自体HSCT一直是首选的

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在这些试验中进行异基因造血干细胞移植是因为后者存在严重的GvHD风险，以及捐赠的干细胞无法移植到受者体内的更大风险。

在……里面自体造血干细胞移植，首先获得患者的造血干细胞，然后通过清髓调节消除患者的整个免疫系统，包括自身反应细胞。然后，之前获得的干细胞被移植回患者体内，在那里植入，然后分化为成熟的免疫细胞。其基本原理是，这些新产生的免疫细胞有可能重置患者的免疫系统，使疾病得以缓解。

自体造血干细胞移植有两个主要限制。首先，清髓性调节的急性毒性，特别是对心脏、肺和肾脏的毒性，需要长期且昂贵的住院--平均20天，收费超过25万美元--并限制其使用仅限于能够耐受其强度的患者。此外，清髓调节有重要的长期并发症，包括显著增加感染和血液系统恶性肿瘤的风险。其次，由于这些患者可能具有自身免疫性疾病的遗传易感性，因此复发的风险更高，如果干细胞是从健康的同种异体捐赠者身上移植的，复发风险应该会更低。我们的易化异基因造血干细胞移植疗法有可能缓解这两个关键限制。因此，我们相信，我们的易化异基因造血干细胞移植疗法有机会改进和安全地将造血干细胞移植的实践扩大到更多的患者，并在严重的自身免疫性疾病中诱导持久的缓解。

嵌合体与诱导的同种异体免疫耐受

如下图所示，嵌合体指供者的造血干细胞和受者的造血干细胞在受者的骨髓中共存的状态。这些共存的HSCs反过来产生供者和接受者来源的血液和免疫细胞。我们认为，嵌合体是诱导持久的同种异体耐受的最有力的手段。

嵌合体的概念

同种异体耐受指的是一种嵌合状态，在这种状态下，受者原有的免疫系统和捐赠者的移植免疫系统(在我们促进的异基因造血干细胞移植治疗后，两者共存于受者体内)相互识别对方的细胞和组织为“自我”，从而避免免疫介导的排斥反应和移植物抗宿主病。我们认为，通过移植健康捐赠者的HSCs，使它们与受者的HSCs在受者的骨髓中共存，从而在受者体内创造出一种“双重造血系统”(部分供者和部分受者)，就可以实现同种异体耐受。双重的造血系统反过来产生构成共存的免疫系统和血液系统的细胞。如果供者的T细胞在移植后6个月或更长时间内占受者血液中可检测到的T细胞的50%以上，我们的第二阶段数据表明，这高度预示着受者已经实现了持久的嵌合体，从而持久的同种异体耐受。

我们相信可诱导的同种异体耐受在三大类临床应用中具有治疗潜力：(1)实体器官移植；(2)严重的自身免疫性疾病；(3)已被证明有可能通过allo-HSCT治愈的严重的血液、免疫和代谢疾病。

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我们的治疗方法：促进异基因造血干细胞移植诱导同种异体耐受

我们专有的、便于研究的异基因造血干细胞移植疗法的目标是诱导同种异体耐受，用于治疗有重大未满足需求的多种治疗条件。虽然诱导异基因耐受的原理已经被理解了几十年，但由于两个关键挑战，它在人类中的临床应用被证明是难以捉摸的：(1)无论供者和受者的HLA抗原匹配程度如何，将移植排斥和/或GvHD的风险降至最低；(2)确定一种耐受性更好的非清髓性预适应方案(而不是完全清髓的预适应方案)，但仍能使供体细胞持久地植入受者体内。我们相信，我们的易化异基因造血干细胞移植疗法具有解决这两个挑战的潜力，并可能在以下方面代表着在释放诱导耐受的潜在临床应用方面的重大进展：

我们的主要候选产品FCR001是我们促进异基因造血干细胞移植治疗的核心，是一种专利的一次性研究细胞疗法，来自捐赠者动员的外周血细胞，经过处理后含有最佳数量的捐赠者的HSCs、FCS和？TCR+T细胞。如下图所示，这三种不同的细胞类型以及这些细胞群的组合对于FCR001的安全性和有效性至关重要。具体地说，就是：

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FCR001的活性细胞类型组成

FCR001制造工艺旨在限制在细胞治疗产品候选中将TCR+T细胞增加到所需数量，同时优化分离供体后获得的造血干细胞和FCS的产量。请参阅“临床前研究：促进细胞作用机制，以下是支持FCR001作用机制的一些关键临床前数据的摘要。

我们的管道

根据我们在第二阶段试验中观察到的临床证据，我们相信FCR001和我们的便利化异基因造血干细胞移植疗法更广泛地可能应用于许多治疗领域。我们正在推进三个临床和两个临床前项目的流水线，涉及三个治疗类别：(1)实体器官移植，(2)严重的自身免疫性疾病，以及(3)被观察到有可能通过allo-HSCT治愈的严重血液、免疫和代谢障碍。这些最初的重点领域超越了肾移植，并在我们计划的针对硬皮病的试验中包括严重的自身免疫性疾病，以及对血液、免疫和代谢疾病的进一步研究。我们保留FCR001在所有适应症中的全球开发权和商业权。

我们对FCR001的主要适应症是活体肾移植(LDKT)。我们目前正在评估FCR001 in FREE-1，这是一项在美国进行的随机、对照、开放标签的多中心第三阶段试验。这项登记试验旨在评估FCR001在首次接受LDKT的患者中的安全性和有效性，FCR001在肾移植后第二天接受治疗。FREE-1试验的目标是评估FCR001诱导移植肾持久免疫耐受的潜力，而不需要慢性免疫抑制来防止移植排斥反应。根据我们第二阶段试验产生的数据，FCR001已获得再生医学高级治疗(RMAT)和美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿药物指定(林业局)在这一指示中。

在2021年第四季度，我们启动了FREE-2，这是一项第二阶段试验，旨在评估FCR001在以前从活体捐赠者那里接受肾脏的患者中诱导持久免疫耐受的潜力，这是一个称为延迟耐受的过程。在这项试验中，FCR001将在首次肾移植后3至12个月内使用。证明FCR001可以诱导对移植肾的持久耐受性，即使FCR001在最初的LDKT后使用长达一年，也可以使我们的易化Allo-HSCT疗法在临床上得到更广泛的应用，既适用于LDKT流行人群的一部分，也可能适用于已故捐赠者实体器官移植环境。我们目前还在进行临床前研究，以探索是否可以从已故器官捐赠者的骨髓中生产FCR001(如果被认为是单独的候选产品，则可以生产FCR002)。如果这些临床前研究成功，我们计划启动FCR001或FCR002在已故供者肾移植中的IND使能研究。

同样在2021年第四季度，我们启动了第一个针对自身免疫性疾病的临床试验，FREE-3，这是一个第二阶段试验，探索FCR001对严重硬皮病患者的安全性和临床活性。我们认为这是积极的

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这项试验中的概念验证数据可能支持FCR001对其他严重的系统性自身免疫性疾病的潜在适用性。

我们的节目

重新规划：实体器官移植

我们相信，我们的便利化异基因造血干细胞移植疗法有可能对实体器官移植受者的免疫系统进行重新编程，以识别捐赠器官为“自我”，从而避免器官排斥反应，而不会出现与慢性免疫抑制相关的毒副作用、风险、共病和遵从性负担。在美国，2019年进行了39,719例实体器官移植，高于2018年的36,350例。这些挽救生命的程序需要从活体捐赠者(肾脏和部分肝脏)或已故捐赠者(肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺和肠道)获取器官，并通过外科手术将其移植到患有终末期器官衰竭的适当匹配的受者体内。2019年(新冠肺炎大流行之前的最近一年)，有7,397例活体捐赠者进行了移植，其中6,687例是肾脏，524例是部分肝脏。此外，2019年有32,322例来自已故捐赠者的移植，如下：16,534个肾脏，8,372个肝脏，3,552个心脏，2,714个肺，以及1150个其他器官，包括心/肺，肾/胰腺，胰腺和肠道。

实体器官移植的需求大大超过了供应。截至2022年3月1日，美国有超过10万人在等待移植，其中超过9万人在等待肾脏--等待时间的中位数为4.1年。我们认为，在不需要慢性免疫抑制的情况下，诱导对移植器官的持久耐受有可能延长肾移植的存活率，并最终延长其他实体器官移植的存活率，从而减少每年约10%的重复移植器官移植的需要。减少初次移植失败后再次移植的次数，反过来应使更多等待名单上的患者能够接受首次移植，并节省大量相关的医疗费用。

我们最初的关注点：首次活体肾移植

由于终生服用慢性免疫抑制药物相关的并发症，LDKT的长期结果并不理想。我们相信，FCR001有可能诱导LDKT受者对其移植器官产生持久的同种异体耐受，从而允许LDKT受者在移植后大约12个月内停止所有慢性免疫抑制，而不会排斥移植器官。FCR001是一种单剂量、个性化的研究疗法，由从肾脏捐赠者获得的干细胞和免疫细胞制成，这些细胞在我们的GMP设施中进行处理，以满足移植接受者的优化规格。FCR001在LDKT后一天内被注入移植受者体内。在我们的2期和3期LDKT试验中，患者的旅程和我们的治疗方法，包括从供者到接受者的静脉到静脉的过程，如下图所示。

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我们当前LDKT临床试验中的患者旅程和我们的治疗方法

我们的方法始于通过标准的动员和分离程序获取捐赠者的干细胞和免疫细胞。在预定的LDKT前至少三周，肾脏捐赠者将在五天内接受药物治疗，以动员他们的干细胞和免疫细胞，并允许这些细胞从骨髓循环到血液中。然后使用我们指定的分离方案从供体中收集组成FCR001的动员细胞。

捐赠的细胞被运往我们位于肯塔基州路易斯维尔的GMP细胞处理设施(这里也是UPS的Worldport枢纽)，在那里，我们的专有程序会移除捐赠者的计算数量？TCR+T细胞，并相对丰富供者的造血干细胞和FCS的产物。在我们的FCR001研究治疗中，供者来源的造血干细胞和FCS的最小剂量是为每个患者定制的，目标剂量范围也是？TCR+T细胞。最终的产品被冷冻保存，在通过质量控制规范和处理后，运往移植中心，在那里储存直到移植日期。

另外，从移植前四天开始，受者将接受非清髓性调节，以促进FCR001中包含的造血干细胞的植入。我们的非清髓性调节方案包括低总剂量的氟达拉滨和环磷酰胺，以及一次性、低剂量的全身照射(TBI)，从而产生比完全清髓条件下毒性更小的方案。我们的非清髓性调理方案使患者能够主要在门诊环境中进行治疗，住院时间相对较短，而完全清髓性调理通常需要住院20至30天。作为我们促进的异基因造血干细胞移植治疗的一部分，非清髓性调节方案主要是免疫抑制，对受者干细胞的毒性比清髓性调节要小得多，即使捐献的HSCs不移植，患者的免疫系统通常也有望自行恢复。

在LDKT前三天，受者将开始接受标准的他克莫司和MMF的慢性免疫抑制治疗，以帮助预防移植后的移植物排斥反应和移植物抗宿主病。在LDKT后的第一天，受者将在他们的床边接受一次静脉输注FCR001。在移植后的第三天，受者将接受一次环磷酰胺和MESNA的治疗，以抑制免疫系统并减少某些化疗药物的不良副作用。

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在接下来的六个月里，移植受者将继续接受标准的免疫抑制治疗(即他克莫司和MMF)，并将返回诊所进行常规监测。在移植后大约6个月，如果受者表现出持久的供体嵌合体(定义为至少50%的供体T细胞嵌合体)，没有排斥或GvHD的证据，并且肾功能保持稳定，则MMF可以停用。此后，他克莫司可以从第9个月开始逐渐减少，如果受者继续满足前面的条件，他克莫司可以在移植后大约12个月停止使用。

我们的第二阶段试验概述

我们进行了一项开放标记的单臂第二阶段试验，以调查在成人LDKT受者中，FCR001联合非清髓性调节是否可以诱导对捐赠肾脏的持久免疫耐受。尽管这项试验不再积极招募患者，但这项试验将继续监测服用FCR001剂量的患者从移植时起长达15年的时间，从而提供长期随访的安全性和持久性数据。

西北医学中心(n=36)和杜克大学医院(n=1)的37名患者在2009年至2016年期间接受了剂量治疗。在西北医学中心服药的前4名患者是在恩恤豁免的情况下接受治疗的，但我们认为这些患者是我们第二阶段试验的一部分，因为他们使用的是相同的FCR001产品，治疗方案与随后的33名患者基本上相同。合格的捐赠者和接受者对是年龄在18岁到65岁之间、符合试验资格标准的成年人。供者和受者之间所有水平的免疫HLA不匹配都是允许的。

试验的主要终点是确定服用FCR001是否可以诱导对捐赠肾脏的持久耐受，并在移植后12个月内大幅减少或消除对免疫抑制的要求。

2期LDKT研究设计

截至2022年3月1日，接受LDKT和FCR001治疗的37名患者的中位随访期为6.6年，最长的随访期为11.3年。此外，截至目前，33名接受者至少有36个月的随访期，30名患者至少有60个月的随访期。截至2022年3月1日，我们在LDKT累积了大约280个病人年的FCR001暴露。

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我们的第二阶段成果--临床活动

如下面的流程图所示，37名患者接受了LDKT和我们的研究治疗FCR001，加上非清髓性调节。截至2022年3月1日，结果如下：

截至2022年3月1日的第二阶段临床试验结果

*嵌合体在移植后2至5个月内消失。

在我们的第二阶段试验中，几乎每一位在移植后6个月表现出嵌合体的患者(26例)在移植后大约12个月时能够完全摆脱所有慢性免疫抑制，而每一位在移植后12个月停止所有慢性免疫抑制的患者(n=26)随后能够摆脱慢性免疫抑制，在他们的随访中没有器官排斥反应。如下所示，两名未接受慢性免疫抑制治疗的患者在移植后3.5年和4年分别死于肺炎球菌败血症和肺癌。我们对这26名患者进行了平均6.6年的随访，其中最长的一次是自移植以来的11.3年。

诱导持久嵌合体和停用免疫抑制

在接受FCR001治疗的37名患者中，26名(70%)获得了持久的供体嵌合体(在第二阶段试验中定义为移植后6个月全血或T细胞供体嵌合体超过40%)，并成功摆脱了慢性免疫抑制，没有出现急性排斥反应或供体特异性抗体。在2013年底对第二阶段方案进行中期优化后，试验中最后17名患者中有14名(82%)实现了持久的嵌合体，并可在移植后约一年退出慢性免疫抑制。

在大约第二阶段试验的前半部分，我们确定了可能导致捐赠者的造血干细胞未能在我们的一些FCR001受体身上持久移植的某些因素。这些因素包括未达到最佳的HSC/FC细胞计数、未按方案给予移植后剂量的环磷酰胺、移植时存在感染、未遵守处理allo-HSCT患者的最佳临床实践以及小组反应性抗体(PRA)大于20%。高PRA表明患者对HLA抗原有不成比例的反应，PRA大于20%(在大约10%的LDKT受者中观察到)是实体器官移植中器官排斥的已知危险因素。基于这些观察，我们将某些剂量和方案改进纳入到我们的第二阶段试验中，直到2013年底。从那个时间点开始(用上图中的(2)表示)，在我们的试验中，最后17名患者中有14名(82%)获得了持久的供者嵌合体，并且能够在不排斥移植器官的情况下摆脱长期免疫抑制。根据2014年和2015年观察到的两例GvHD病例，每一例都涉及一名女性捐赠者与无关男性受者(这是allo-HSCT中GvHD的已知风险因素)，2015年10月，我们进一步改进了第二阶段方案，将女性捐赠者与无关男性受者排除在外(图中的(3)表示

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(见上文)。一旦实施了这一方案更改，在我们的第二阶段试验中接受FCR001治疗的最后七名患者中，我们没有观察到任何进一步的GvHD病例。

不管人类白细胞抗原不匹配情况下慢性免疫抑制的解除

在我们的第二阶段试验中，在所有水平的供者和受者的人类白细胞抗原配型中都观察到了停止慢性免疫抑制的能力，26名能够持久停止慢性免疫抑制的受者中有19人(73%)与供者的HLA匹配程度在3或更低。我们没有观察到人类白细胞抗原错配的程度与任何持久嵌合体、安全性或移植物抗宿主病之间的任何相关性。我们认为，在一些人类白细胞抗原配型较差的患者中诱导持久的同种异体耐受(如成功终止慢性免疫抑制所证明的)表明，FCR001有潜力克服实体器官移植和异基因造血干细胞移植中的主要障碍。下图汇总了所有37名服用FCR001的患者在每个活着的亲属捐赠者和每个活着的非亲属捐赠者中的人类白细胞抗原匹配程度的分布。无论供者是亲缘关系还是非亲缘关系，在所有程度的HLA配型中，结果都是相似的。在接受来自非血缘关系捐赠者的非常低匹配(零到两个HLA匹配)肾脏的患者中，17人中有12人持久地摆脱了慢性免疫抑制。

人类白细胞抗原配型和亲缘关系-患者状态

嵌合体作为移植后一年撤除慢性免疫抑制能力的预测指标

造血嵌合体最近已成为预测异基因耐受诱导的一种有前景的近期替代标记物。在我们的第二阶段试验中，我们观察到在移植后三个月和六个月时供者嵌合体的高水平(>50%)与移植后大约一年停止慢性免疫抑制的能力密切相关，而不会随后发生移植排斥反应。在27名患者中观察到持久的全血和T细胞供者嵌合体，其中26人在大约一年后成功脱离慢性免疫抑制，其中一名持久嵌合体受试者在一年时间点前不久死于GvHD并发症。

在我们的第二阶段试验中，所有26名患者在移植后大约一年可以退出慢性免疫抑制，获得了高水平和持久的全血嵌合体和/或T细胞嵌合体。在这26例患者中，22例在移植后1个月开始发生非常高水平(>90%)的供者全血嵌合，其中24例在移植后一年出现>90%的嵌合。截至2022年3月1日，所有26名患者在随访期间都保留了持久的嵌合体。

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如下图所示，接受FCR001治疗的患者在移植后大约一年摆脱慢性免疫抑制的全血和T细胞供者嵌合水平的平均百分比早在移植后一个月就达到了大约95%，并保持在这个水平长达十年之久。

停用FCR001治疗的慢性免疫抑制患者的供体嵌合体比例

值为平均值+/-标准差。

N表示接受FCR001治疗的患者在移植后大约一年断奶的人数，在那个时间点测量了全血和T细胞捐赠者嵌合体的百分比

我们相信，这些集体观察支持我们的信念，即高水平供体嵌合体的建立是LDKT接受者在不排斥移植器官的情况下持久地使其脱离慢性免疫抑制的能力的早期和一致的预测指标。

在我们的第二阶段试验中，10名服用FCR001剂量的移植受者没有实现持久的嵌合体，其中8人是暂时性嵌合体，2人从未植入。短暂嵌合的患者通常在移植后的头两到五个月内失去供者嵌合体。

而在我们的第二阶段试验中，26名出现持久嵌合体的患者中，没有一人经历了经活检证实的急性排斥反应(BPAR)，没有实现持久嵌合体的10名患者中有7名患上了BPAR。在这七名患者中，有五名患者成功地治疗了BPAR，但两名患者的严重感染需要解除所有免疫抑制，这导致了移植物丢失。这与在标准护理固体器官移植环境中治疗严重感染的方式是一致的。在BPAR发作时，除一名患者外，所有患者的免疫抑制水平都低于正常水平，这将显著增加BPAR的风险。在这7名患者中，有4名患者的免疫抑制治疗被降低到单一治疗(3例他克莫司和1例西罗莫司)，由研究人员酌情决定，和/或降低到低于我们第三阶段试验所允许的剂量水平。我们的第三阶段方案要求为所有在移植后6个月及之后未能维持持久供者嵌合状态的患者维持护理标准免疫抑制治疗，除非以其他方式确定降低免疫抑制是医学上必要的(例如，由于严重感染)。

移植肾总体5年存活率

截至2022年3月1日，在我们的第二阶段试验中，37名患者中，捐赠肾脏的五年存活率为34人(92%)，相比之下，器官共享联合网络(United Network for器官共享)追踪的患者移植肾的五年存活率为86%(UNOS)。在我们的第二阶段试验中，三例移植肾丢失发生在没有建立持久嵌合体和无法停止慢性免疫抑制的患者中。如前所述，我们修改了我们的阶段2协议(并维护了这些

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我们第三阶段方案的修订)，以解决我们认为可能在这三个移植物丢失中发挥作用的某些因素，包括在我们的第二阶段方案中纳入管理allo-HSCT患者的最佳临床实践，以将感染降至最低，并排除有感染史的患者。

肾功能的观察

如下图所示，我们的2期患者的平均肾功能，以估计的肾小球滤过率(表皮生长因子受体)通过修改肾脏疾病的饮食，观察到随着时间的推移，对于大约一年后摆脱慢性免疫抑制的耐久嵌合患者以及所有打算治疗的FCR001患者(ITT)。在摆脱慢性免疫抑制的耐久嵌合患者中，在任何方案的活检中都没有观察到异常的组织学发现或BPAR的实例。

另外，除了我们的第二阶段试验方案外，西北医学中心第二阶段试验的首席研究员评估了长期肾功能和心血管药物的使用，如下所述，在接受FCR001治疗的患者移植后长达五年的情况下。将这些患者与一组标准护理LDKT患者进行比较，研究人员确定这些患者符合我们第二阶段试验的所有登记标准，并于2009至2012年(我们第二阶段试验的前三年)在西北大学移植。在对这些标准护理LDKT患者移植后第四年的回顾分析中，观察到该队列的平均EGFR随着时间的推移而下降，如下图中的灰线所示。

移植后随时间变化的平均EGFR*

*MDRD-4(肾脏疾病饮食的修改)方程式

平均肾功能计算不包括在任何给定时间点之前发生的移植物损失。随着时间的推移，由于3例死亡、3例移植物丢失、患者尚未出院到时间点或EGFR值丢失，样本量减少。注意，ITT分析排除了参加2期试验但实际上没有接受FCR001治疗的5名患者。

由于分析的回溯性，不包括在我们的数据库中，来自护理标准队列的数据(用灰线描绘)不包括基线EGFR数据或5年数据。

心血管药物使用情况

如上所述，西北医学中心的首席调查员在我们的第二阶段试验中对心血管药物的使用进行了评估，结果总结如下。如下表所示，在四点

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移植后几年，FCR001患者的心血管药物使用情况与132名移植受者的回顾标准护理队列相比是有利的，这些患者长期嵌合并停止了慢性免疫抑制，这些患者在与我们第二阶段试验的前半部分相同的地点和时间范围内接受了LDKT。

移植后四年耐久嵌合型FCR001患者与历史标准护理队列患者心血管药物使用的比较

基线数据不可用

FCR001治疗患者免疫活性的证据

衡量免疫系统成功重建的一个指标是拥有高度多样化的T细胞受体(T细胞受体)。TCR)克隆，指的是广泛的TCR克隆，每个克隆都能够识别和靶向不同的外来抗原。为了检测LDKT患者的TCR克隆多样性，我们从我们的第二阶段试验中随机选择了9名患者，其中5名患者实现了完全嵌合体，4名患者没有实现嵌合体，并在LDKT后24个月分析了血液样本。我们观察到，尽管所有9名移植后受者的TCR谱系中的克隆多样性有所降低，但这些患者的克隆谱系足够多样化，足以表明免疫功能的恢复。如下图所示，在这些移植后受体的代表性样本中观察到的总数和前1000个TCR克隆中，至少97%和95%在移植前没有出现在供者或受者中。这表明移植后产生了大量独特的TCR克隆(这些克隆以前在供者和接受者中都不存在)，这是免疫系统有效的证据。在其余3%的克隆中观察到的共享序列池中，完全嵌合体与供体的同源性转移相关，这意味着TCR克隆主要来自供体的HSCs，而不是残留的受体HSCs，而嵌合体的丧失与T细胞自体恢复后受体的TCR克隆多样性更密切相关。

在另一项发表在《科学转化医学》(2012)上的研究中，伊尔德斯塔德博士和某些合作者分析了在我们的第二阶段试验中，FCR001的前八名接受者的血统重建。在这项研究中，Ildstad博士和某些合作者观察到了免疫和血细胞成分(如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NK)细胞、单核细胞、粒细胞)。此外，在《移植》杂志(2015)上报道的另一项分析中，伊尔德斯塔德博士和某些合作者分析了我们第二阶段试验中FCR001的前20名受者的血液重建情况(并对长期嵌合的患者在慢性免疫抑制停止后8至48个月内进行了随访)。在12名获得持久嵌合体的患者中，有5名患者观察到了供者来源的红细胞产生。我们相信，这些观察结果支持我们的易化allo-HSCT疗法的潜力，以解决某些严重的血液、免疫或代谢障碍，这些疾病以前已经通过标准的allo-HSCT成功治疗。

我们的第二阶段成果-安全

截至2022年3月1日，我们在LDKT中总共积累了约280个患者年暴露于FCR001的情况，在我们的患者中观察到的安全性概况与如果患者分别接受标准肾移植和非清髓性调节的allo-HSCT的预期情况基本一致。此外，如上所述，初步数据表明，能够用FCR001摆脱免疫抑制的患者保留了肾功能，第三方数据表明，与在类似时间范围内慢性免疫抑制的传统移植相比，移植后四年对心血管药物的依赖明显降低。大多数不良事件发生在移植后的前12个月，当时患者接受传统的免疫抑制，没有观察到FCR001注射后的输注毒性事件。我们将在下面更详细地总结安全发现。

最常见的不良反应是腹泻、BK病毒尿/病毒血症、发热、咳嗽和恶心。最常见的严重不良事件是发热、深静脉血栓形成，包括几名有易感因素的患者，如中心静脉导管放置或因子V缺乏、腹泻、肺炎和发热性中性粒细胞减少症。最常见的报告感染是BK病毒尿症/病毒血症、鼻咽炎、蜂窝织炎、上呼吸道感染和尿路感染。按方案定期监测尿/血，无BK病例

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观察大鼠肾脏病变情况。巨细胞病毒(巨细胞病毒)病毒血症的发生率也与肾移植和异基因干细胞移植人群的预期一致。在巨细胞病毒发生或激活风险较高的供受者对中，巨细胞病毒的发病率没有增加。有两例组织侵袭性巨细胞病毒病(结肠炎)，均发生在两名接受GvHD的FCR001患者。

在我们的第二阶段试验中，患者的五年存活率与UNOS数据库中报告的LDKT患者相当，分别约为89%和92%。在我们的第二阶段试验中，37名接受FCR001治疗的患者中，有4名患者死亡。第一例死亡患者在移植后11个月出现持续嵌合体，发生在移植后11个月，原因是渐进性、耐药的III级GvHD和复发的CMV结肠炎引起的并发症。在出现症状和患者到移植中心进行评估和治疗之间有一段有意义的延迟。第二例死亡是移植后大约四年和患者停止慢性免疫抑制大约三年后的耐久嵌合患者，被归因于非小细胞肺癌。这名患者的死亡被dsmb认为与研究无关，他有40多年的重度吸烟史，并拒绝治疗他的癌症。第三例死亡是移植后约3.5年和患者停止慢性免疫抑制约2.5年后的耐久嵌合患者，可归因于肺炎球菌败血症和人类偏肺病毒感染。这名患者不遵守试验的复种方案(这是allo-HSCT后的标准护理方案)，并在出国旅行时患病。第四例死亡，患者没有实现持久的嵌合体，发生在移植后4.5年，归因于继发于感染性休克和吸入性肺炎的呼吸衰竭。Dsmb认为这起死亡事件与研究无关。

有两个GvHD病例，均发生在一名女性捐赠者与一名无血缘关系的男性受赠者之间。已知这种供受者组合在allo-HSCT中有较高的GvHD风险。第一例移植物抗宿主病发生在移植后135天，如上所述是致命的。这位受者和他的捐献者之间的人类白细胞抗原配型是6个中的2个。第二例(II级急性GvHD)发生在移植后大约两个月，几乎是在患者由于他克莫司引起的毒性而将免疫抑制药物从他克莫司改为西罗莫司后立即发生的。患者的急性移植物抗宿主病经皮质类固醇治疗后痊愈。这位患者摆脱了慢性免疫抑制，随后发展为I-II级眼/肌肉骨骼慢性移植物抗宿主病，目前得到了很好的治疗。这位受者和他的捐赠者之间的人类白细胞抗原匹配比例为六分之一。没有其他急性或慢性移植物抗宿主病的报告。虽然在我们的第二阶段试验中，其他女性供者与无血缘关系的男性受者对没有发生GvHD，但我们在第二阶段试验的最后七名患者中排除了女性供者与无血缘关系的男性受者，也没有观察到进一步的GvHD病例。我们继续将这些捐赠者-受赠者对排除在我们的自由-1阶段3协议之外。

在我们的第二阶段试验中，有6名患者被诊断出患有皮肤癌(鳞状细胞癌和基底细胞癌)，所有这些患者都得到了成功的治疗。在实体器官移植中，皮肤癌占恶性肿瘤的40%至50%，与普通人群相比，实体器官移植受者患鳞状细胞癌的可能性高65至250倍，患基底细胞皮肤癌的可能性高10至16倍。1例患者移植后7年左右发展为急性淋巴细胞性白血病，化疗后缓解。移植后大约六年，这位患者在确诊前大约九个月接受了利妥昔单抗治疗急性抗体介导的排斥反应。一名患者在移植后约17个月被诊断为乳头状甲状腺癌，手术成功切除，如上所述，一名终生吸烟的患者在移植后4.5年被诊断为非小细胞肺癌，这最终是致命的。

干细胞捐献者报告的不良事件包括头痛、疲劳、骨骼肌疼痛和恶心，并发生在他们应用粒细胞集落刺激因子进行干细胞动员和分离的时间。这些不良反应一般较轻微，相当短暂，对非类固醇抗炎药或类似的止痛药有反应。没有任何干细胞捐赠者报告的严重不良事件。

我们的第二阶段成果--生活质量(QOL)

一些临床和现实世界的研究强调，在实体器官移植受者中，慢性免疫抑制治疗显著损害患者报告的生活质量。为了研究停用慢性免疫抑制药物对移植受者报告的生活质量的潜在影响，我们的2期LDKT试验中13名在移植后大约一年成功退出慢性免疫抑制药物的患者与12名符合FCR001耐受方案纳入标准但在标准护理治疗下进行移植的患者进行了比较。患者接受了三份有效的QOL自填式问卷：终末期肾病症状检查表-移植模块(ESRD-TM)；简称表格36(SF-36)问卷调查，使用频率最高的

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今天在临床试验中使用的患者报告结果工具；以及EuroQol 5 Dimension(EQ-5D-5L)问卷调查。研究人员和统计学家对治疗组视而不见。两组患者的人口学特征相似。接受FCR001治疗的患者和标准护理患者在器官移植后平均分别接受了50个月和75个月的调查。

总体而言，接受FCR001治疗的患者在所有方面都报告了比标准护理治疗患者更好的生活质量。在ESRD-TM中，与FCR001患者相比，标准护理患者报告的心脏和肾功能障碍显著增加，皮质类固醇副作用显著增加。SF-36的一般健康部分显示，与FCR001患者相比，在护理标准患者中，自我报告的健康状况在统计上显著下降。在EQ-5D-5L中，标准护理患者报告的疼痛和不适问题的发生率显著高于FCR001患者。在三份问卷中，每一份问卷中的其他类别都显示出有利于FCR001患者的积极趋势，但由于样本量较小，结果在统计上并不显著。除了SF-36和ESRD-TM的维度外，接受FCR001治疗的患者与标准护理相比有统计上的显著好处，接受FCR001治疗的患者在所有其他维度上都有数字上的有利评级，但没有达到统计意义。此外，在EQ-5D5L上，除了在疼痛/不适评级方面有统计上的显著好处外，接受FCR001治疗的患者在日常活动、焦虑/抑郁和行动能力等方面相对于标准护理维度具有数字上的有利评级。FCR001和标准护理治疗的患者在自我护理维度上都没有问题。

总而言之，这项试验中使用的三种生活质量工具一致，与能够停止慢性免疫抑制的接受FCR001治疗的患者相比，护理标准患者报告的精神健康下降的形式是更大的心理压力，总体精神健康下降，以及更高的焦虑/抑郁得分。这三种仪器在报告的疼痛和不适以及认知障碍方面也提供了类似的结果，与接受FCR001治疗的患者相比，这些患者的护理标准再次明显更高。总而言之，这些初步结果表明，当我们的研究中的FCR001疗法能够停止所有慢性免疫抑制药物时，这一结果可能与那些接受FCR001治疗的患者的生活质量显著改善有关，与继续接受慢性免疫抑制的标准护理患者的生活质量相比。我们的FREE-1试验将使用ESRD-TM和SF-36问卷进一步评估FCR001相对于标准护理的潜在QOL影响。

我们的第三阶段自由-1试验

基于我们第二阶段LDKT试验中的有希望的数据，我们启动了DORESS-1，这是一项为期5年的多中心、开放标签、随机、对照的第三阶段试验，评估FCR001在首次成人LDKT中的安全性和有效性。我们预计试验将在美国的15到18个地点进行，其中17个地点截至2022年3月1日被激活。120名LDKT受试者将以2比1的随机比例分为以下两组：(1)介入性手臂其中80名患者将接受LDKT和FCR001联合非清髓性调节，并将接受可能在移植后12个月内消除的标准护理慢性免疫抑制，以及(2)控制臂，其中40名患者将接受LDKT加标准护理慢性免疫抑制。主要目标是评估移植后24个月无慢性免疫抑制、无BPAR的FCR001受体的比例。第二个目标是评估FCR001受者从移植后1个月到24个月的平均肾功能(通过修改肾脏疾病的饮食)的变化。因为接受标准护理治疗的LDKT受者不会在不排斥移植器官的情况下停止免疫抑制，所以自由的主要终点和次要终点都不涉及介入臂和对照臂之间的统计比较。相反，FREE-1的主要终点是证明，在移植后两年，没有慢性免疫抑制和没有BPAR的FCR001患者的可信区间下限超过30%。FREASE-1的次要终点是证明我们对FCR001患者的平均肾功能(由EGFR测量)的可信区间下限高于EGFR下降5个点以上。

我们的第三阶段方案结合了我们第二阶段试验的几个经验教训，以优化实现供体干细胞植入和持久嵌合体的可能性，并将移植排斥反应或GvHD的风险降至最低。如上图所示，标题为“2期LDKT试验：患者处置和随访持续时间的总结，随之而来的讨论是，在我们的第二阶段试验中，我们确定了一些我们认为对结果有负面影响的因素，并相应地调整了我们的最小细胞剂量和试验方案。例如，我们观察到高度致敏的患者更有可能排斥他们的干细胞移植。因此，我们将某些类型的高度敏感患者排除在我们的第三阶段方案之外。高度敏感患者的特征包括，但不限于，PRA大于20%的患者和最近输血的患者。我们也排除了

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女性供者与无血缘关系的男性受者配对，因为这种配对已知会增加异基因造血干细胞移植中GvHD的风险，以及最近有重大感染的移植受者。

此外，我们要求遵守我们的全面非清髓性调节方案(包括移植后剂量的环磷酰胺)，并要求我们的中心遵守allo-HSCT的最佳临床实践，包括加强对GvHD的监测和积极管理；传染病预防和非骨髓抑制药物的治疗；标准的复种方案；以及避免可能导致细胞减少的药物。我们还将要求所有服用FCR001剂量的非持久嵌合和脱离慢性免疫抑制的患者始终保持标准的护理维护免疫抑制，除非在医学上有必要减少免疫抑制，例如在严重感染的情况下。

我们初步的中期第三阶段自由-1试验结果

2021年11月，结合在2021年美国肾脏病学会会议上提交的长期第二阶段随访数据，我们还公布了在我们的FREE-1第三阶段临床试验中服用药物的第一批患者的初步数据。在数据截止日期，所有患者在截止日期前至少三个月接受我们的易化异基因造血干细胞移植疗法FCR001治疗，在移植后3个月、6个月和12个月的时间点上，T细胞嵌合率水平均超过50%。在我们的第二阶段研究中，LDKT受者在服用FCR001 3、6和12个月后建立和维持超过50%的供者外周T细胞嵌合体，都与患者在移植后约一年持续停止慢性排斥反应的能力密切相关，而没有随后的移植排斥反应。我们相信，这些初步数据支持继续进行3期临床试验，并进一步开发FCR001，以获得更多的治疗适应症。

如下图所示，截至数据截止日期，共有5名患者接受了剂量治疗，其中两名患者的服药时间超过了移植后12个月。在3个月、6个月和12个月的每个时间点，两人都显示出>50%的T细胞嵌合体，并已停止慢性IS。一名患者在移植后6个月以上，在3个月和6个月的时间点显示T细胞嵌合率>50%。其余两名患者在数据截止日期还没有达到3个月的时间点。此外，当时服用FCR001的3期患者的总体安全性与我们在FCR001的2期研究中观察到的一致。随着患者数据的不断成熟，我们计划继续提供定期的临床更新。

LDKT中的延迟耐受：自由度-2

在我们的FREE-2试验中，我们正在评估当给予LDKT受者肾脏移植后长达一年的非清髓性预适应时，FCR001是否可以诱导对移植器官的持久免疫耐受。FREE-2试验的设计几乎与FREE-1试验相同，不同之处在于FCR001将在LDKT后3-12个月内以FREE-2给药，而FCR001将在LDKT后第二天以FREE-1给药。在这两种情况下，非清髓性调节将在FCR001给药前五天开始实施。FREE-2的积极结果可能使我们也能够处理流行的LDKT人口的某一部分，而不是FREE-1处理的偶发LDKT人口。

Free-2是一项为期五年的多中心、单臂、开放标签试验，旨在评估FCR001细胞疗法在先前从活体捐赠者移植的肾脏接受者中的安全性、初步疗效和总体益处。我们在2011年提交了这项试验的原始IND和方案，其中两名患者在探索性基础上接受剂量。我们最近重新启动并修改了这一方案，纳入了我们第二阶段LDKT试验的许多经验教训，包括增加

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我们的最低细胞剂量，排除高度致敏的患者，坚持最佳的allo-HSCT实践，并使用适当的预防药物进行HSCT。与FREE-1类似，FREE-2的主要目标是评估在FCR001注射后24个月没有慢性免疫抑制、没有BPAR的FCR001接受者的比例。第二个目标是评估FCR001接受者从基线(注射FCR001前的第一天)到24个月的肾功能变化。我们在2021年第四季度重新启动了自由2号试验。

如上所述，2012年，我们招募了两名患者参加我们的延迟耐受方案的早期版本。这两名患者继续保持稳定的肾功能，并被作为标准护理肾移植患者进行管理，尽管两人都没有实现持久的嵌合体。如上所述，我们已经重振和修改了这一方案，纳入了我们第二阶段LDKT试验的许多经验教训。由于这些患者都没有按照目前的方案进行治疗，也没有收到我们优化的细胞剂量，这些患者将不会计入我们的FREE-2试验的正式分析中。

虽然FREE-2最初考虑在LDKT后不超过一年的时间内接受FCR001治疗，但如果我们的FREE-2试验取得了积极的初步结果，我们可以灵活地修改试验方案，以延长LDKT和FCR001治疗之间的时间段。

我们相信，FREE-2概念的积极证明可以为我们的易化异基因造血干细胞移植疗法在已故供者肾脏和其他固体器官移植环境中更广泛的临床应用打开大门。在已故捐赠者的情况下，从已故捐赠者的实体器官移植到接受者身上，到将从已故捐赠者获得的细胞制成的产品可以加工并随后用于移植接受者之间，之间存在固有的延迟。在FREAT-2中证明延迟耐受诱导的可行性将支持我们的易化异基因造血干细胞移植疗法的潜力，在已故捐赠者的器官受者中诱导持久的免疫耐受，长达12个月后他们的原始器官移植。

已故捐赠者计划

我们认为，使用从已故供者那里获取和处理的造血干细胞来诱导受者的同种异体耐受是可能的。我们正在进行临床前研究，以探索我们是否能够成功地从已故捐赠者那里获得并处理细胞，以生产FCR001或类似于FCR001的产品，我们将其命名为FCR002。

已故供体肾移植占肾移植受者人口的很大一部分，占美国每年肾移植的70%以上。如果我们的易化异基因造血干细胞移植疗法被证明能够在已故供者肾脏移植环境中诱导持久的免疫耐受，那么我们也相信我们的治疗方法可以应用于来自已故捐赠者的其他实体器官的移植。总的来说，这起事件中死亡的实体器官移植人数是活体捐赠者移植人数的四倍多。

恢复：严重的自身免疫性疾病

我们相信，我们简化的Allo-HSCT疗法有可能通过根除疾病的自身反应细胞并再生新的健康的免疫细胞库，从而阻止自身反应细胞对自身身体的攻击，来恢复患有严重自身免疫性疾病的患者的自我耐受性。

我们相信，我们的第二阶段LDKT试验已经提供了一些概念证据，即我们促进的Allo-HSCT疗法可以用于治疗严重的自身免疫性疾病。通常，20%到60%的肾移植患者的终末期肾脏疾病是由肾脏相关的自身免疫性疾病引起的，他们的肾脏相关自身免疫性疾病在移植后复发。在我们的FCR001第二阶段试验中，有10名患者患有潜在的与肾脏相关的自身免疫性疾病，导致他们需要LDKT。如下表所示，这10名患者中有7名获得了持久的供者嵌合体，并能够在移植后大约一年内摆脱所有慢性免疫抑制。截至2022年3月1日，这七名成功耐受的患者中没有一人经历了先前与肾脏相关的自身免疫性疾病的复发，移植后的随访时间为四到十年。相比之下，在其他三名患者中，有两名报告了先前肾脏相关自身免疫性疾病的复发，这些患者要么经历了短暂的嵌合体，要么没有嵌合体。

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在我们的第二阶段试验中，持久嵌合体对疾病复发的影响

我们认为，这一初步发现强调了实现持久嵌合体以诱导持久同种异体耐受的重要性，以及FCR001在自身免疫性疾病患者中诱导持久同种异体耐受的潜力。

在过去的25年里，欧洲血液和骨髓移植自身免疫疾病工作组从3300多名患者那里收集的随机试验和现实世界经验的数据表明，患有一系列严重、难治性风湿病、神经系统和血液学自身免疫性疾病的人似乎从HSCT中受益，主要是自体HSCT。我们认为，这些数据以及我们的初步发现表明，FCR001有可能在既往有肾脏相关自身免疫性疾病的患者中诱导同种异体耐受，支持FCR001用于严重自身免疫性疾病的开发。我们最初将FCR001优先发展为一种严重的硬皮病，也称为系统性硬化症(SSC)，考虑到这一适应症中高度未得到满足的需求，以及支持HSCT对SSC的潜在好处的第三方数据。

硬皮病或硬皮病的背景

SSc是一种罕见的临床异质性、进行性、多系统、慢性自身免疫性疾病，主要影响结缔组织。在美国，它的流行率约为7万至8万人，其中约80%是30岁至50岁的女性。SSc的特征是皮肤和内脏器官进行性纤维化，血管病变，以及存在针对各种细胞抗原的自身抗体。这种疾病的病因在很大程度上尚不清楚，但研究表明，它是由于遗传和环境因素导致的，导致易感个体的先天和获得性免疫系统调节失调，炎症反应功能障碍，结缔组织修复损伤。

我们估计，大约40%的系统性硬化症患者被诊断为最严重的SSC形式，弥漫性皮肤SSC(DcSSc)。DcSSc预后较差，每年与疾病相关的死亡率为5%至10%。DcSSc可能进展迅速，影响全身各部位。从雷诺现象--导致流向手指和脚趾的血液减少--进展到皮肤增厚通常在一年内发生，可能会对生活质量和疾病造成严重损害，包括毁容、张嘴困难、面部表情丧失和关节痉挛。内脏血管病变和纤维化通常在确诊后五年内开始。常见的受累器官包括胃肠道、心脏、肺和肾脏。间质性肺病和肺动脉高压加起来占SSc死亡的近50%，其次是肾脏和心脏并发症。

在疾病发病的头五年，即疾病进展最快的时期，dcSSc的死亡率最高。进展迅速的DcSSc患者预后特别差，5年和10年生存率分别低至60%和30%。目前还没有针对dcSSc的疾病修饰疗法。9tedanib和tocilizumab是FDA唯一批准的治疗SSc的药物，但仅标记为用于治疗这些患者的间质性肺部疾病。其他治疗方案只专注于症状管理，其成本可能很高，特别是对晚期疾病患者。在9tedanib推出之前发表的一项研究-每年花费近14万美元-估计，在美国，患有间质性肺病或肺动脉高压的SSC患者的五年直接医疗成本分别超过19万美元和25万美元。

然而，最近，对于有器官衰竭风险的dcSSc患者，HSCT已经成为一种很有前途的潜在的疾病改善治疗方法。

造血干细胞移植作为治疗DcSSc的潜在手段

SSC被认为是由针对自身抗原的自身反应性T细胞和B细胞介导的，最终导致器官损伤。HSCT的目标是使用患者自己的(自体)或健康的捐赠者(异体)干细胞重建造血系统，以重建对异体抗原和自身抗原都具有幼稚、自我耐受的免疫系统。这个

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淋巴毒性化疗(如环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白)与或不与脑外伤联合使用可导致严重而持久的淋巴细胞减少，并持续降低致病自身抗体水平。除了这种非特异性免疫抑制外，越来越多的证据表明，HSCT可以通过建立多样化的T细胞受体和增加调节性T细胞的数量来恢复耐受性。

自体造血干细胞移植作为治疗DcSSc和内脏受累患者的一种选择正日益受到人们的关注。由第三方进行的三个随机对照试验的累积数据观察到，根据临床改善、总体和无事件存活率以及疾病复发等多项重要结果指标来评估自体HSCT治疗dcSSc的益处。此外，根据这些发现，欧洲风湿病联盟和美国血液和骨髓移植学会现在都建议对有器官衰竭风险的快速进展的dcSSc患者进行HSCT。到目前为止的数据表明，自体造血干细胞移植可能需要清髓方案才能最有效。当使用强度较低的调理疗法时，观察到复发率较高。然而，在自体HSCT患者中仍可观察到疾病复发，部分原因可能是患者自身患病的干细胞正在重新注入患者体内。

对于诊断为dcSSc的患者，异基因HSCT为自体HSCT提供了一种有前途的替代疗法。Allo-HSCT的优势在于它能够用来自健康捐赠者的细胞取代免疫系统，这些细胞缺乏恢复自身免疫的遗传易感性，并有可能诱导对自身抗原和同种抗原的耐受。尽管有这些好处，但由于担心移植相关死亡的潜在更高风险，allo-HSCT并不常用于治疗dcSSc患者(TRM)和GvHD，影响20%至70%的接受者。TRM和GvHD的风险取决于移植的类型、供受者人类白细胞抗原的相容程度和预防方案。

与自体HSCT相比，标准的allo-HSCT有可能为dcSSc患者提供更低的疾病复发率或潜在的治愈。然而，在目前的方法下，这一过程伴随着急性和慢性移植物抗宿主病的重大风险和更高的TRM。我们相信，我们的便利化异基因造血干细胞移植疗法结合了FCR001和非清髓性调节方案，可以提供一种毒性较低的替代自体造血干细胞移植(通常需要完全清髓性调节方案)的方案，并有可能使dcSSc和其他可能的严重自身免疫性疾病患者更广泛地使用allo-HSCT，并降低严重移植物抗宿主病的风险。

我们在dcSSc的第二阶段试验：自由-3

Freedom-3是一项为期两年的治疗和为期三年的随访、多中心、单臂、开放标签的概念验证第二阶段试验，评估FCR001在有器官衰竭风险的成年dcSSc患者中的安全性和有效性。自由3号试验的设计与自由2号试验的设计基本相似，只是没有肾脏移植。我们计划在首次出现非雷诺症状的五年内招募18名被诊断为dcSSc的成年人，他们至少对一种免疫抑制剂没有足够的反应，并有严重的皮肤、肺和/或肾脏损害。为了将allo-HSCT在这一新的疾病适应症中的任何安全风险降至最低，研究人员正在为试验中的第一批受试者寻找匹配的受体-供体对。这项试验的主要终点将是通过AE/SAE、GvHD、特别关注的AEs、中性粒细胞和血小板恢复时间、安全实验室评估、自体救援输液使用和供者特异性抗体来评估安全性。次要和探索性终点将包括T细胞随时间的嵌合性、总体无事件存活率和各种疗效标记物(例如，CRISS，一种相对较新的dcSSc综合反应指数，最近已在后期临床研究中得到验证；DMARD的使用；以及修改的Rodnan皮肤评分导致的皮肤表现变化)。我们在2021年第四季度启动了这项试验。

替代：FCR001有可能治疗其他严重的血液和免疫疾病

应用异基因造血干细胞移植治疗某些严重的血液、免疫和代谢疾病

标准的allo-HSCT需要将从健康捐赠者那里收集的HSCs移植到这些患者体内，通过用健康的捐赠者来源的细胞取代患者的有缺陷的细胞来潜在地治愈患者的缺陷细胞。如下图所示，造血干细胞广泛分化为普通血液(髓系)和免疫(淋巴)祖细胞。这些细胞进而进一步分化为细胞，如果有缺陷，这些细胞可能对应于各种血液或免疫疾病。

对于上面提到的一系列严重的非恶性疾病，allo-HSCT的治疗原则是用来自健康捐赠者的正常功能的HSCs替换患者骨髓中有缺陷或缺陷的HSCs。此后，

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捐赠者的HSCs将产生具有功能的血液和免疫细胞，可能会改善甚至从功能上治愈这些疾病。

许多可能受益于allo-HSCT的患者没有接受移植，因为他们找不到合适的HLA匹配的捐赠者。总体上，大约30%的allo-HSCT候选患者有合适的亲属供者匹配。移植物抗宿主病的风险与人类白细胞抗原不匹配的程度呈正相关，如果供者与受者没有血缘关系，这种风险就更大。2017年，非恶性适应症的异基因造血干细胞移植中，不到一半来自HLA匹配的同胞捐赠者。根据全国骨髓捐赠者计划，在全球注册的2500多万捐赠者，在找到合适的匹配的可能性方面存在巨大的种族和民族差异。因此，对于allo-HSCT的方法有一个重要的未得到满足的需求，这种方法可以实现更好的临床结果，无论供者和受者之间的HLA不匹配的程度如何，因为减轻HLA不匹配的障碍可以极大地扩大allo-HSCT的潜在捐赠者的池。

对于非恶性适应症的allo-HSCT的第二个主要限制是，由于担心非清髓性条件不会促进供者嵌合状态的强健水平和持久性，从而有效地替换受者骨髓中大多数有缺陷的HSCs，因此它通常需要完全清髓性条件。清髓性调节方案的强度和毒性比非清髓性方案更大，在接受者的免疫和血液系统恢复期间，需要长期且昂贵的住院治疗。根据AHRQ HCUPNet的数据，2017年接受allo-HSCT的患者的平均住院时间为32天，每次住院的平均费用为572,945美元。此外，完全清髓性调节显著增加了血癌等严重长期后遗症的风险。对28,000多名患者的分析表明，影响继发性癌症发病率的一个因素是TBI的剂量。与接受单次剂量低于1000cGy者相比，接受单次剂量大于1000cGy者(这与完全清髓调节的剂量一致)更有可能发生继发性癌症，而且这种风险在移植后随着时间的推移而增加，15年时高达7%。假设存在剂量-反应关系，对于接受明显较低剂量(例如，200cGy)的TBI的患者来说，发生继发性癌症的风险将显著降低，这是目前我们的非清髓性预适应方案中使用的剂量。

因此，我们认为，对于严重的血液、免疫和代谢紊乱的allo-HSCT，存在着一种重要的未得到满足的非清髓性方法，这种方法可以实现高水平的持久供者嵌合，同时减少短期和长期毒性，相应地缩短住院时间和降低成本。

FCR001治疗某些严重疾病

我们相信，FCR001，或我们更广泛的易化异基因造血干细胞移植疗法，有可能解决当前异基因造血干细胞移植的主要局限性，尽管异基因造血干细胞移植对此类疾病具有潜在的疗效，但它限制了异基因造血干细胞移植在严重的血液、免疫和代谢疾病中的使用。

在我们的LDKT接受者的第二阶段试验中，FCR001治疗在我们的很大一部分患者中诱导了高水平(>95%)的持久(中位数为6年，最长可达11年)供者全血嵌合体和T细胞供者嵌合体，尽管采用了非清髓性调节方案。正如上面在《FCR治疗患者的免疫活性证据》中所提到的，我们观察到FCR001受者的免疫和血细胞成分(例如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、粒细胞和红细胞)重建的证据。在我们的第二阶段试验中，我们也观察到急性移植物抗宿主病(II-IV级5%；III-IV级3%)和慢性移植物抗宿主病(3%)的发生率很低，尽管我们的许多供受者对是显著不匹配的和不相关的。相比之下，在约翰霍普金斯大学由第三方进行的一项试验中，与人类白细胞抗原相关的恶性血液病患者接受了未经改良的造血干细胞移植，并使用了与我们的相似但强度稍高的非清髓调节方案，其急性GvHD(II-IV级34%；III-IV级6%)和慢性GvHD(25%)的发生率相对较高。约翰霍普金斯方案的患者接受了移植后两次环磷酰胺的治疗，而在我们的第二阶段试验中，接受FCR001非清髓方案治疗的患者只接受了一次移植后环磷酰胺的治疗。这些数据来自两个不同的临床试验，试验设计和患者群体不同。还没有进行过面对面的临床试验。

我们已经对这一治疗领域的潜在适应症进行了一些初步评估，并继续与血液学家、免疫学家和干细胞移植专家进行磋商。我们正在评估FCR001方法具有最佳临床差异化潜力的成人和儿科适应症机会。

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临床前研究：促进细胞作用机制

由第三方进行的临床前研究已经观察到，高剂量的纯化HSCs可以重建致死性条件下的异基因受者，但当全骨髓移植时，所需的HSCs数量显著减少。由我们的创始人兼首席科学官Suzanne T.Ildstad博士领导的一个大学团队最初发现，FCS可能有助于在同种异体环境中植入HSCs。随后，其他研究人员观察到，在小鼠和人源化小鼠模型中，FCS与增强的同种异体HSC植入有关。此外，已观察到FCS与GvHD发生率降低有关。与在小鼠模型中产生的临床前数据一致，在我们的FCR001第二阶段试验中观察到了供体HSCs的增强植入。

我们对FCR001的临床前研究已经观察到了FCS增强HSCs植入的潜力。与我们以前的合作者诺华一起，我们评估了FCS对致死性照射小鼠HSC植入的影响。我们观察到，在致命性照射的小鼠中，仅转移5,000个HSC就会导致移植失败而死亡；然而，转移5,000个HSC与30,000个FCS一起导致所有小鼠的HSC植入和存活，如下图所示。我们认为，这些数据支持这样的假设，即丰富人类HSC移植中的Fc亚群可能会改善临床上allo-HSCT的结果。

小鼠FCS及其在allo-HSCT中的移植

虽然已知数量有限的供者T细胞可以改善HSC的植入，但这些供者T细胞也可以引发移植物抗宿主病。如下图所示，我们观察到FCS与HSCs和T细胞在体内同种异体小鼠模型与GvHD的发育延迟和减少有关。受体小鼠接受致死剂量的脑损伤。两个实验组都移植了HSCs和T细胞，其中一组还接受了FCS。我们观察到，只接受HSCs和T细胞组的所有小鼠在42天内都死于GvHD，如图中橙线所示。当FCS也被转移时，我们观察到GvHD的延迟发育和40%的动物存活，如图中的蓝线所示。我们认为这些数据支持这样的假设，即FCS对同种异体GvHD的发展具有保护作用。

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小鼠FCS预防GvHD死亡的证据

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的了解、激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们相信，我们的方法、战略、科学能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多种来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独或通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

活体供肾移植与实体器官移植

目前还没有FDA或EMA批准的细胞疗法来诱导对移植的实体器官产生持久的免疫耐受。Medeor治疗公司正在进行MDR-101的第三阶段临床试验，MDR-101是一种同种异基因细胞疗法，只在6对人类白细胞抗原匹配的LDKT供受者对中的6对中诱导对捐赠肾脏的免疫耐受。2018年，Medeor宣布打算启动更多的临床试验，以探索LDKT的耐受性诱导，目前尚未开始招募。ITB-MED AB正在进行西普利单抗的早期安全性研究，西普利单抗是一种人源化的抗CD2单抗，用于LDKT接受者。此外，还有其他基于T细胞的早期开发阶段的方法，试图在固体器官移植中诱导免疫耐受，例如Quell治疗有限公司的研究。

此外，我们还面临着整个固体器官移植市场上更广泛的竞争，这些竞争来自具有成本效益且可报销的抗排斥和免疫抑制治疗。最常见的预防器官排斥的药物是他克莫司、霉酚酸酯和皮质类固醇。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。FCR001或其他allo-HSCT候选药物(如果有)获得批准，可能无法与这些现有药物和其他疗法相比具有成本竞争力。一些抗排斥和免疫抑制药物是有品牌的，并受到专利保护，而其他药物则是在仿制药的基础上提供的。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌的抗排斥和免疫抑制产品。因此，我们成功推向市场的任何一种疗法，如果获得市场接受并获得相当大的市场份额，都可能带来挑战。此外，许多公司，如诺华制药，正在开发新的疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中的进步，护理标准将如何演变。

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硬皮病与严重的自身免疫性疾病

目前还没有FDA或EMA批准的细胞疗法来治疗硬皮病。目前的治疗选择集中在解决器官或组织特异性表现上。甲氨蝶呤通常用于皮肤或肌肉骨骼并发症，质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂用于胃肠道反流，内皮素受体拮抗剂、环前列烯醇类似物或PDE-5抑制剂用于肺动脉高压。勃林格-英格尔海姆的nindetanib和罗氏的tocilizumab是FDA批准的仅有的治疗SSc相关性间质性肺疾病的疗法。此外，其他公司，如Acceleron Pharma，Inc.正在探索治疗SSC的方法，其他公司，如Corbus PharmPharmticals，Inc.，Horizon Treateutics，Plc.和Kadmon Holdings，Inc.，正在探索治疗dcSSc的方法；然而，这些药物并不是为了治愈。尽管FDA没有正式批准这一适应症，但自体HSCT偶尔被用作严重硬皮病的治疗方法，并由美国和欧洲的一些付款人报销。未来，我们可能会开发FCR001或另一种细胞疗法来治疗其他严重的自身免疫性疾病，因此，我们也可能面临来自更广泛的竞争，这些公司拥有批准的产品或正在开发的候选产品。

我们的许可证和协作

与路易斯维尔大学研究基金会公司签订的许可协议。

2018年10月，我们作为路易斯维尔大学的代理与路易斯维尔大学研究基金会有限公司(ULRF)签订了一份修订并重述的独家许可协议(ULRF许可协议)，涉及与我们促进的Allo-HSCT疗法的人类促进细胞相关的某些许可专利权和专有技术。根据ULRF许可协议，ULRF授予我们在该等专利下的独家全球许可，以及该等技术的非独家全球许可，以在所有领域研究、开发、商业化和制造FCR001和含有FCR001的产品，但不限于此。ULRF还授予我们根据ULRF许可协议授予再许可的权利。

ULRF保留(I)根据与ULRF许可协议相关的保密信息的互惠保密协议发布许可技术的权利，以及(Ii)仅出于非营利性教育和非商业研究目的实施许可专利和使用许可技术的权利。ULRF许可协议还受制于美国政府已有的权利。

根据ULRF许可协议的条款，我们将以商业上合理的努力开发产品，目标是获得监管部门的批准，并在获得批准后，在任何一个或多个获得监管部门批准的国家或地区将该产品商业化。

作为许可证和权利的部分对价，我们已经并将继续向ULRF支付不可退还、不可计入的年度许可证维护费，从协议三周年日起至十七周年日止。此外，我们有义务在某些里程碑事件发生时向ULRF支付不可退还、不可贷记的研发、监管和销售里程碑付款，总额约为162.5万美元，用于开发、监管和销售里程碑。每个里程碑只支付一次。根据ULRF许可证协定，迄今已达到一个里程碑。截至2021年12月31日，我们向ULRF支付了125,000美元的里程碑付款和100,000美元的年度维护费，总计225,000美元。

作为许可证和权利的部分对价，我们还向ULRF授予65,186股或有股权对价。于首次公开招股或被视为清盘事件发生时或之前，吾等将发行相当于该等代价的普通股股份，或按该等股份金额乘以首次公开招股或被视为清盘事件发生时普通股的每股价格作出等值现金支付，以悉数清偿根据ULRF许可协议欠ULRF的或有股本代价。如果我们根据ULRF许可协议向ULRF授予股票，则ULRF已同意以与我们的董事、高管和某些股东相同的方式，在首次公开募股的承销商要求的期限内以相同的形式签订锁定协议。根据路易斯维尔大学知识产权政策下的投资者权利，Ildstad博士有权获得部分赔偿。

此外，在按许可产品、按适应症和按国家/地区的许可产品的基础上，我们被要求在ULRF许可协议期限内就所有产品的年净销售额支付1.5%至4%不等的未来分级许可使用费，但在获得所拥有或

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由第三方控制，以便将许可产品商业化；但是，应向ULRF支付的使用费不得减少超过50%(50%)。如果我们再许可被许可的专利权，ULRF也有权获得我们收到的非专利费再许可收入的分级百分比。公司支付使用费的义务一直持续到ULRF许可协议下任何许可专利的最后有效权利要求到期或放弃为止。

如果我们发生重大违约或破产，ULRF可能会终止ULRF许可协议。我们也可以提前书面通知终止ULRF许可协议。除非提前终止，否则ULRF许可协议将继续有效，直至ULRF许可协议下任何许可专利的最后有效权利要求到期或放弃为止。

知识产权

我们拥有的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括通过在美国和国际上获得、维护、捍卫和实施专利保护，保护我们的专有技术、改进、平台、产品和组件、新的生物发现、新的治疗方法和潜在的适应症，以及对我们业务重要的其他发明。对于我们的候选产品，通常我们最初寻求的专利保护包括物质的成分、生产方法和使用方法。在我们产品的整个开发过程中，我们将寻求确定获得专利保护的其他方法，这些方法可能会增强商业成功，包括通过临床生产和质量控制的方法。

截至2021年12月31日，我们的专利组合包括四个专利系列，它们是我们领域内ULRF独家授权的。这些家族包括与我们的促进细胞产品有关的已颁发专利和未决申请、制造我们的促进细胞产品的方法、将我们的促进细胞产品用于治疗的方法，以及评估我们的促进细胞产品的活性或效力的方法。具体地说，我们拥有独家授权的专利组合，目前包括至少3项已颁发的美国专利，31项在外国司法管辖区颁发的专利，以及10项在全球范围内悬而未决的专利申请。我们投资组合中四个系列中的三个系列的专利预计将在2029年左右到期，我们投资组合中第四个家族颁发的任何专利预计都将在2038年左右到期，没有任何适用的专利期限调整或延长。

第一个系列包括在澳大利亚、加拿大和欧洲颁发的专利；在这个系列中没有未决的申请。本家族中发布的所有权利要求涉及包括至少30%促进细胞的组合物、制造这种组合物的方法和/或使用这种组合物的方法。欧洲专利在法国、德国、意大利、西班牙和英国等五个欧洲国家有效。这一系列专利根据与ULRF的独家许可协议进行内部许可，预计将于2029年到期，不会进行任何适用的专利期限调整或延长。

第二个家族包括一项已颁发的美国专利，该专利针对的是通过将促进细胞暴露在DOCK-2蛋白质中来增加促进细胞数量的方法。该专利根据与ULRF的同一独家许可协议进行内部许可，预计将于2032年到期，无需任何适用的专利期限调整或延长。

第三个家族包括两项已颁发的美国专利和一项待批的美国申请，澳大利亚、中国、欧洲、印度和日本各至少一项已颁发的专利，以及加拿大的一项待决申请。本家族中的权利要求涉及包括促进细胞的组合物、制造这种组合物的方法和/或使用这种组合物的方法，而不需要任何特定数量的促进细胞。欧洲专利在17个欧洲国家和地区有效，包括奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、希腊、匈牙利、爱尔兰、意大利、荷兰、挪威、波兰、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英国，香港也有效。这一系列专利是根据与ULRF的同一独家许可协议进行内部许可的。这个家族的美国成员要求第一个家族的成员享有优先权(即作为部分延续)，预计将于2029年到期，而该家族的非美国成员预计将于2031年到期，没有任何适用的专利期限调整或延长。

第四个家庭包括美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、印度、日本和俄罗斯的待定申请。这些悬而未决的申请通常涉及确定包括促进细胞的组合物的效力。这一系列专利由我们和ULRF共同拥有；这一系列专利也属于与ULRF相同的独家许可协议。在没有任何适用的专利期限调整或延长的情况下，这一系列中颁发的专利预计将于2038年到期。

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个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期为非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利的有效期可以通过专利期限调整(PTA)来延长，PTA可以补偿专利权人在美国专利商标局(USPTO)审查和授予专利时的行政延误，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的专利，那么专利的期限可能会缩短。涵盖药物或生物制品的专利的期限，在FDA批准因FDA监管审查期间而实际上失去的部分期限后，也有资格申请专利期限延长(PTE)，但要受到某些限制，并满足法定和监管要求。专利技术转让期限不能超过五年，通常每个批准的产品只能延长一项专利，延期不能将总专利期从批准之日起延长14年以上，只有那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才能延长。此外，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到所批准的调整或延期的时间长度，并且我们可能得不到完整的PTA或PTE。

与许多生物技术和制药公司一样，我们维持和巩固我们产品的专利和知识产权地位的能力将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张并执行这些专利主张。然而，我们拥有的和许可中的未决专利申请，以及任何可能在未来提交或从第三方获得许可的专利申请，可能不会导致发布。在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的广度也是无法预测的。我们颁发的任何专利或未来获得的任何专利都可能受到挑战、无效、侵权或规避。此外，由于可能开发的治疗产品的临床开发和监管审查需要大量时间，因此，在我们的任何产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内到期或保持有效，从而限制了该专利为相应产品提供的保护和该专利可能提供的任何竞争优势。有关更多信息，请参阅题为“风险因素--与知识产权有关的风险”一节。

除了专利，我们还依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们采取措施保护和维护专有信息的机密性，以保护不受专利保护或我们认为不适合专利保护的业务方面。我们的政策是要求员工、顾问、外部科学合作伙伴、赞助研究人员和其他顾问(非Talaris个人)在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在我们与非Talaris个人之间的关系过程中开发或向非Talaris个人披露的关于我们的业务或财务的所有机密信息应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。我们与员工和顾问签订的协议还规定，员工或顾问在与我们的雇佣或咨询关系中构思的所有发明，或因雇员或顾问使用我们的机密信息而构思的所有发明，都是我们的专有财产，并要求该等员工和顾问将他们对该等发明的权利、所有权和权益转让给我们。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与员工和顾问签订此类合同，但我们不能保证我们已经与所有适用的交易对手签署了此类协议，此类协议不会被违反，或者这些协议将为我们的知识产权和专有权利提供足够的保护。了解更多信息, 见题为“风险因素--与知识产权有关的风险”一节。

我们已经申请并获得了Talaris Treateutics字符标志的美国注册号6180755，该标志在国际5类中是“用于治疗器官移植患者的同种异体细胞疗法性质的生物制剂”，在国际42类中是“向医院和移植中心提供涉及操纵用于器官移植患者的细胞治疗的同种异体细胞的实验室服务”。我们计划注册与未来产品相关的商标。

商业化

在获得营销批准后，我们希望通过在美国建立一个专注于销售和营销的组织来销售我们的产品，从而开始商业化活动。在美国以外，我们希望与第三方就任何获得上市批准的候选产品达成分销和其他营销安排。

我们还计划建立一个营销和销售管理组织，为我们通过自己的销售组织营销的任何产品制定和实施营销战略，并监督和支持我们的销售队伍。责任

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营销组织的工作将包括就批准的产品制定教育举措，并与相关医学领域的研究人员和从业者建立关系。

制造业

我们的制造战略旨在满足任何批准的产品的临床供应和商业推出的高质量和需求需求，同时也追求谨慎管理我们的成本结构、最大化可选性和优化商品的长期成本的目标。我们战略的执行包括以下三大特点：

制造设施

我们相信，运营我们自己的制造设施为我们提供了更好的材料供应控制，并使我们能够更快地实施工艺改进。我们相信，这种方法使我们能够支持我们的多中心临床试验和潜在的未来商业化。我们的GMP细胞处理设施位于肯塔基州路易斯维尔。整个设施面积约20,000平方英尺，包括两个相同的无尘室GMP生产套件、两个相同的质量控制测试实验室、工作服、更衣室和供应室、干净的走廊、材料仓库、存取室/发货室、冷冻室和其他支持空间。

制造工艺和分析测试

FCR001的制造涉及复杂的过程，包括对定制患者剂量所需的细胞类型进行详细的过程中分析，通过快速高效的处理将适当的细胞从起始材料中分离出来以保持活性，以及受控的冷冻保存，以确保产品在使用前的稳定储存。我们的FCR001流程从第二阶段到第三阶段基本保持不变，我们已经为第二阶段和第三阶段临床试验制造并发布了多批临床试验材料。

制造过程需要一天时间，不需要昂贵而困难的细胞扩增或基因操作，这是基因治疗和CAR-T制造所必需的。最初的材料，捐献的动员的外周血，被运往我们的GMP细胞处理设施，并被带到存取室，在那里它被检查并被接收到系统，然后被运送到两个专用制造车间之一。在初始处理过程中对传入的分离产品进行详细分析，以精确确定HSC、FC和？TCR+T细胞含量，以便设置下游处理的要求。制造过程是在半自动系统上进行的，这些系统使用预先消毒的一次性使用工具包。为了达到规定的剂量，我们的过程去除了计算出的？TCR+T细胞，相对丰富了造血干细胞和FCS的产物。然后，产品的样品被运送到邻近的专用质量控制实验室进行放行测试。最终产品被冷冻保存在速度可控的冷冻箱中，并储存在液氮冷冻箱中。经过对所有成品规格的测试和GMP要求的审查，产品由我们的内部质量部门放行，然后用液氮干式运输船运往移植中心，在那里储存到移植日期。

政府监管

在美国，生物制品受《联邦食品、药物和化妆品法案》(FD&C法案)、《公共卫生服务法案》(PHS法案)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。FD&C法案和PHS法案及其相应的法规都对涉及生物制品的研究、开发、临床试验、测试、制造、质量控制、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、营销、促销、广告、批准后监测和批准后报告等方面进行管理。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

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美国生物制品开发进程

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在测试任何候选生物制品之前，在人体内，候选生物制品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品生物学特性、化学、毒性和配方的实验室评价，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

在美国开始候选产品的第一次临床试验之前，必须向FDA提交IND，FDA必须允许IND继续进行。IND是对FD&C法案的豁免，该法案允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA允许此类研究产品在与此类试验相关的人类身上使用。这种授权必须在州际运输和管理之前获得。为了支持IND申请，申请者必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可被置于临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许开始临床试验。

临床试验涉及在合格调查人员的监督下向健康志愿者或患者服用生物制品候选药物，合格调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数，包括确保如果发生某些不良事件将停止临床试验的停止规则。

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代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会(DSMB)。该小组根据只有该小组维护的对来自研究的可用数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

有关某些临床试验的某些信息也必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院，以便在其Clinicaltrials.gov网站。

临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿进行批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，在最初的上市批准之后。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件，任何来自其他研究的发现、实验室动物试验或体外试验表明对人类受试者有重大风险的任何发现，或者任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，必须迅速向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商自行采取行动或根据赞助商数据安全监督委员会的建议，可以随时暂停临床试验，理由包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。类似, 如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的动物研究，还必须开发关于生物制品物理特性的额外信息，并根据cGMP和适用的CGTP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHS法案强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

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美国审查和审批流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请也要接受审查，以确定在FDA接受提交之前它是否基本上完成了。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳大量的申请使用费，尽管在某些情况下可以免除这笔费用。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)对原始BLAS实施的绩效目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月，完成对标准申请的初步审查并回应申请人，以及自提交日期起六个月，完成优先审查的申请。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA以确定建议的产品是否安全、纯净和有效，以满足其预期用途，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保其持续的安全性、纯度和效力。FDA可以将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略(REMS)来确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。在适用的情况下，如果制造商不遵守CGTP，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法以及使用的设施和控制措施，这些产品是用于植入、移植、输液或转移到人类患者体内的人类细胞或组织。CGTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下，通过适当的筛选和测试来评估捐赠者。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP、CGTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

根据儿科研究公平法(PREA)，新产品的BLA或补充BLA(例如，新的活性成分、新的适应症等)必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会出具完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。FDA可能会推迟或拒绝

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如果不满足适用的监管标准，则批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会显著地限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，包括患者亚群，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告、预防措施或相互作用。FDA可以以REMS的形式对产品的分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件批准该产品。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一个或多个第四阶段的上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物称号的产品随后获得了FDA对其具有这种称号的疾病的特定活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物制剂，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，可能不会获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能失去孤儿药物在美国的独家营销权。

孤儿药物指定还可能使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

加快发展和审查计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制品的开发和FDA审查过程。要有资格获得快速通道指定，候选新药和生物制品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以要求FDA在产品的临床开发过程中的任何时候将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。例如，指定快速通道的一个好处是，如果满足某些条件，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA可以启动审查之前支付适用的用户费用。

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根据FDA的突破性治疗计划，赞助商可以寻求FDA将其产品候选指定为突破性疗法，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。突破性的治疗指定伴随着快速通道指定的所有好处，这意味着如果满足某些条件，赞助商可以滚动提交BLA的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA启动审查之前支付适用的使用费。FDA可以采取其他适当的措施来加快候选产品的开发和审查，包括与赞助商举行会议，并就开发计划向赞助商提供及时的建议并与赞助商进行互动沟通。

如果候选产品治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，将在严重疾病或状况的治疗、诊断或预防的安全性或有效性方面提供显著改善，则候选产品有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在申请提交后的6个月内进行审查，而标准审查为10个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物制品可能会获得加速批准，这意味着它们可能会根据充分和受控的临床试验，确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或基于对除存活率或不可逆转发病率以外的中间临床终点的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可获得性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证临床益处与替代终点的关系或最终结果与临床益处的关系。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。

RMAT名称

作为2016年12月颁布的《21世纪治疗法案》的一部分，国会创建了再生医学高级疗法(RMAT)称号，以促进满足以下标准的候选产品的有效开发计划和加快审查：(1)它符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准。已获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。指定RMAT的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代品或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的具有rmat称号的再生医学疗法可以通过提交来自临床试验、患者登记或其他真实世界证据来源的临床证据来适当地满足这些要求。, 例如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受这种治疗的患者进行批准后监测。像FDA的其他一些加速开发计划一样，RMAT指定不会改变批准的标准，但可能有助于加快开发或批准过程。

审批后要求

FDA在批准后继续对生物制品进行严格和广泛的监管，特别是关于cGMP的要求，以及与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。我们目前依赖，并可能继续依赖第三方生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业数量。

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我们产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。在BLA被批准用于生物制品后，该产品也可能受到官方批次的限制。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能在发放批次供制造商分销之前，对一些产品进行某些验证性测试。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

制造商还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中推广产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。

在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床搁置、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、产品扣留或拒绝允许产品进出口、限制产品的营销或制造、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制纠正广告或与医生或其他利益相关者的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

营销排他性

根据FDA批准我们候选产品使用的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，一项专利只能延期一次，而且只能针对单一产品。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

2010年3月23日签署成为法律的《患者保护和平价医疗法案》(统称为《平价医疗法案》)包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA)，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明它可以预期生产

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与参考产品相同的临床结果，以及对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于单独使用参考生物而降低疗效的风险。

FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起十二年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充剂，或用于生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变的改变(不包括对生物制品的结构的修改)，或者用于对生物制品的结构的改变而不导致安全性、纯度、或者是效力。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

除了BPCIA下的排他性外，生物制品还可以在美国获得儿科市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管专有期。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

美国《反海外腐败法》、英国《行贿法》等法律

美国1977年《反海外腐败法》(FCPA)禁止公司及其员工、代理人和中间人从事某些活动，以获取或保留业务或获得任何不正当利益，或影响以官方身份工作的人。直接或间接向外国政府或国际公共组织、政党、政党官员或政治候选人的任何雇员或官员，或政党、政党官员或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，试图获得或保持业务，或以其他方式影响以官方身份工作的接受者，都是非法的。《反海外腐败法》的范围还包括国有或控股企业的员工和官员，其中可能包括许多国家的医疗保健专业人员。

其他非美国国家也通过了类似的法律，规定了类似的义务，包括英国《2010年反贿赂法案》(Briefit Act 2010)。与《反海外腐败法》一样，这些法律一般禁止我们以及我们的员工和中介机构直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的付款或任何其他有价值的东西给政府官员或其他人，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。《反贿赂法》还规定了未能阻止与我们有关联的人实施贿赂犯罪的责任。

还有管理国际业务的其他法律和条例，包括由联合王国和美国政府以及欧洲联盟当局管理的条例，包括适用的出口管制条例、对某些国家和人员的经济制裁和禁运、反洗钱法、进口和海关要求以及货币兑换条例，统称为贸易管制法。

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如果不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》以及其他反腐败法律和贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用(如果适用)。

其他医疗保健法律和合规性要求

在美国，我们目前和未来的业务除受FDA的监管外，还受联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部(HHS)的其他部门(如监察长办公室、民权办公室和卫生资源和服务管理局)、美国司法部(DOJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，我们的临床研究、销售、营销和科学/教育资助计划可能必须遵守《社会保障法》的反欺诈和滥用条款、虚假申报法、联邦《1996年健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的隐私和安全条款以及经修订的类似州法律：

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此外，2020年11月20日，监察长办公室(OIG)敲定了对联邦反回扣法规的进一步修改。根据最终规则，OIG在反回扣法规下增加了安全港保护，以确保临床医生、提供者和其他人之间的某些协调护理和基于价值的安排。拜登政府将新避风港的生效日期推迟到2023年1月1日。我们将继续评估这些规则将对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。

此外，除其他事项外，我们还须遵守上述各项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人是谁，都可以适用。美国许多州都采用了类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法律，并可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向该州进行营销或价格披露。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，有管理健康信息隐私和安全的州和外国法律(例如《加州消费者隐私法》)，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。

违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和/或民事制裁，包括惩罚、罚款、监禁和/或联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)的排除或暂停，以及禁止与美国政府签订合同。此外，根据联邦《虚假申报法》以及几个州的虚假申报法，个人有权代表美国政府提起诉讼。

执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。如果我们的业务，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、返还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、我们业务的削减或重组、被排除在联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及监禁，任何这些都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。我们在美国以外的任何其他细胞疗法的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生不利影响。

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我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为这些法律中的许多都没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可能会有多种解释。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护一个强大的系统以符合具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司违反一项或多项要求的可能性。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年3月颁布了《平价医疗法案》，除其他事项外，增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商的最低医疗补助退税；引入了一种新的方法，制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的退税是针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算的；将医疗补助药物退税计划扩大到使用参加医疗补助管理的护理计划的个人的处方；对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分下的门诊药物覆盖的条件；根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额，要求药品制造商缴纳新的不可扣除的年度费用；对某些医疗器械的销售征收新的联邦消费税；扩大医疗欺诈和滥用法律，包括《虚假申报法》和《反回扣法令》，新的政府调查权力，以及加强对违规行为的惩罚；扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州为收入低于或低于联邦贫困水平133%的个人提供医疗补助，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；扩大了根据PHS法案的药品定价计划(也称为340B药品定价计划)有资格获得折扣的实体；创建了新的要求，以报告与医生和教学医院的财务安排, 通常被称为医生支付阳光法案；创建了新的要求，每年报告制造商和授权记录分销商提供给医生的药物样本的身份和数量；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了联邦医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

《平价医疗法案》的某些方面受到了行政、法律和政治方面的挑战。在担任总统期间，前总统特朗普签署了几项行政命令和许多其他指令，旨在推迟、规避或放松《平价医疗法案》规定的某些要求。

与此同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分《平价医疗法案》的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响《平价医疗法案》下某些税收实施的法案已经签署成为法律。例如，2018年1月22日，前总统特朗普签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，推迟实施《平价医疗法案》规定的某些费用，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额向某些医疗保险提供者征收年费，以及对非豁免医疗器械征收医疗器械消费税；然而，2019年12月20日，前总统特朗普签署了《进一步综合拨款法案》(H.R.1865)，废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2018年两党预算法案(BBA)等修订了2019年1月1日生效的《平价医疗法案》，以弥合大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，即通常所说的“甜甜圈洞”。此外，2017年的减税和就业法案(税法)包括一项条款，从2019年1月1日起废除《平价医疗法案》对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。2018年12月14日，德克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，个人强制令是《平价医疗法案》的一个关键且不可分割的特征，因此，由于该法案作为税法的一部分被废除, 《平价医疗法案》的其余条款也无效。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人强制令违宪，并将此案发回下级法院，重新考虑其早些时候对《全面平价医疗法案》的无效。美国最高法院目前正在审查此案，但何时会做出决定还不得而知。尽管美国最高法院尚未就《平价医疗法案》的合宪性做出裁决，但在2021年2月10日，拜登政府撤回了联邦政府对推翻《平价医疗法案》的支持。此外，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特别的投保期，目的是通过

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《平价医疗法案》市场，从2021年2月15日开始，将一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或《平价医疗法案》为获得医疗保险造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。

自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，奥巴马总统签署了《2011年预算控制法案》，其中包括成立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。赤字削减联合特别委员会没有实现2012至2021财年至少1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这包括从2013年4月1日起每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，并且由于对法规的立法修订，包括BBA，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2030年。然而，新冠肺炎的救济立法暂停了从2020年5月1日到2021年12月31日的2%的联邦医疗保险自动减支。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几类提供者的医疗保险支付，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，前特朗普政府使用几种手段提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。

例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，前总统特朗普签署了几项旨在降低药品定价的行政命令，试图实施政府的几项提议。作为回应，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，该规则于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。《最惠国待遇示范条例》强制要求确定的B部分提供者参与，并将在美国所有州和地区适用，为期七年，原计划于2021年1月1日开始至2027年12月31日结束。2020年12月28日，加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令，禁止执行临时最终规则。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。然而，, 目前尚不清楚拜登政府是否会努力逆转这些措施，还是会采取类似的政策举措。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何细胞疗法的覆盖范围和报销状况，存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何细胞疗法的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和付款人的报销。

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付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。根据自己的病情和提供者接受处方治疗的患者通常依赖这些第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗保健。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。如果付款人决定不承保我们的细胞疗法，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发和制造成本上的适当投资回报。此外，由于新冠肺炎疫情，数以百万计的个人已经或将失去雇主保险，这可能会对我们的产品商业化能力产生不利影响。

此外，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。一个付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销率提供保险。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

此外，承保范围的确定过程将要求我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得并维持任何产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的证据生成研究，以证明此类产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。如果付款人不认为一种产品与目前的护理标准相比具有成本效益，他们可能不会根据他们的计划将该产品作为福利覆盖，或者，如果他们这样做了，支付水平可能不足以让公司弥补其成本或盈利。

员工与人力资本资源

我们相信，我们的员工对我们产品线的发展至关重要，对参加我们正在进行和未来的临床试验的患者的安全至关重要。我们专注于吸引创新和协作的员工，他们能够领导和参与团队，推动我们促进的Allo-HSCT治疗，最终为患者带来长期利益。

我们的人民

截至2021年12月31日，我们拥有112名员工和15名顾问。共有22名员工拥有博士学位，包括医学博士、博士或药学博士学位。在我们的员工队伍中，99名员工从事研发工作，21名员工从事业务开发、财务、项目和信息管理以及一般管理和行政。我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

多样性和包容性

我们相信，多元化的员工队伍会促进创新，并培养一种文化，利用每一位团队成员的独特视角来推进我们的渠道。该公司的董事会和执行管理团队包括基于性别和种族的不同个人，并受益于我们董事和管理层的不同经历，他们个人和集体创造了一种创新和富有成效的工作场所文化。我们还相信，多样性和包容性有助于公司吸引最优秀的人才，继续推进我们的渠道，为患者的最终利益服务。在更广泛的社区内，无论是在当地还是在我们的患者社区中，我们通过与慈善机构、患者倡导组织和与健康相关的非营利组织的合作，促进多样性和包容性。

人才的获取、发展和留住

我们投资于吸引、发展和留住我们的员工。我们的理念是传达明确的组织使命、宗旨和战略，设定具有挑战性的目标，推动问责，并不断评估、发展和提升人才。我们公司为员工提供在当前角色中成长的机会，并有机会培养新的技能，同时也考虑到性别、种族和生活经验的多样性。

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薪酬、福利和安全

我们努力提供全面的福利计划，为员工提供资源，帮助他们管理健康、财务和工作外的生活。我们员工的薪酬包括具有市场竞争力的工资和工资，参与股权以推动所有权文化，全面的健康和福利福利，以及退休计划缴费。我们对员工安全的承诺，特别是那些在我们的实验室和制造设施工作的员工，也是我们的优先事项，我们在所有酒店都有安全计划，以促进安全工作实践。

企业信息

我们是根据特拉华州的法律于2002年2月注册成立的。我们的邮寄地址是市场街350号，肯塔基州路易斯维尔350号，我们的执行办公室位于肯塔基州路易斯维尔400号普雷斯顿大街570号，我们的电话号码是(502)398-9250。我们有一个互联网网站，网址如下：www.talaristx.com。我们网站上的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告或我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的任何其他文件中。

可用的信息

我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年《交易法》向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、关于Form 10-Q的季度报告，以及我们关于Form 8-K的当前报告、根据交易法第13(A)或15(D)条提交或提交的报告的证物和修正案。我们在以电子方式向美国证券交易委员会提交信息或向其提供信息的同一天，就会在我们的网站上免费提供这些信息。

我们的公司治理准则、商业行为准则以及审计委员会、薪酬委员会、提名和公司治理委员会章程的副本张贴在我们的网站www.talaristx.com的“投资者-公司治理”下。

美国证券交易委员会维护一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的关于我们和其他发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。美国证券交易委员会的网站地址是Www.sec.gov.

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第1A项。风险因素。

投资我们的普通股有很高的风险。在作出投资决定前，阁下应仔细考虑下列风险及本年度报告内的其他资料，包括本公司的财务报表及相关附注，以及本年度报告中题为“管理层对财务状况及经营成果的讨论及分析”一节。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。因此，我们普通股的市场价格可能会下降，您可能会失去对我们普通股的全部或部分投资。以下描述的风险并非详尽无遗，也不是公司面临的唯一风险。新的风险因素可能会不时出现，无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况或运营结果产生的影响。

与我们的业务和产品候选人相关的风险

与临床开发相关的风险

我们的业务在很大程度上取决于FCR001的成功开发和监管批准，FCR001是我们的主要候选产品。如果我们无法获得监管部门对FCR001的批准，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们目前没有获准销售的产品，正在投入我们所有的努力和财政资源来开发我们的易化Allo-HSCT疗法，特别是在我们的主要候选产品FCR001上。FCR001作为我们最初和潜在的额外适应症的成功持续开发和最终监管批准对我们业务的未来成功至关重要。我们将需要筹集足够的资金，并成功地登记和完成我们的FCR001活体肾移植(“LDKT”)和其他适应症的临床开发计划。

不能保证我们的任何候选产品将继续进行临床开发或获得监管部门的批准。为任何候选产品获得上市批准的过程都非常漫长和有风险，我们将面临巨大的挑战，以便按计划或如果有的话，获得营销批准。监管部门对FCR001或我们可能开发的任何其他候选产品的潜在批准受到许多风险的影响，包括以下风险：

此外，开发FCR001用于我们的主要适应症的负面结果也可能影响我们获得监管机构批准FCR001用于其他当前和潜在适应症的能力，因为基础平台、制造过程。开发过程，细胞疗法对我们目前正在开发的所有项目都是相同的。因此，任何一个项目的失败都可能影响获得监管部门批准继续或实施我们的其他临床项目的能力。

此外，由于我们的财力和人力资源有限，并将重点放在开发我们的领先候选产品和我们的领先适应症上，我们可能会放弃或推迟追求其他未来候选产品和适应症的机会，这些产品和适应症后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及其他特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来候选产品。如果我们没有准确评估特定未来候选产品或标志的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对这些未来候选产品或标志的宝贵权利，如果在这种情况下，我们保留对该等未来候选产品或标志的独家开发和商业化权利会更有利。

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其中许多风险是我们无法控制的，包括与临床开发、我们的专有制造过程和监管提交过程相关的风险。如果我们无法针对我们正在开发的适应症开发FCR001并获得监管部门的批准，或者如果我们由于任何这些风险或其他原因而遇到延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们可能无法成功地识别、开发或商业化FCR001的新适应症或识别任何其他候选产品，并且可能无法通过收购或授权来扩展我们的产品线。

我们业务战略的一个关键部分是通过识别和验证新的适应症来利用FCR001，包括其他移植环境和患有自身免疫或免疫介导性疾病的患者。如果FCR001没有获得监管部门的批准，或者没有在我们目前计划的适应症中成功商业化，那么我们业务的成功将取决于我们是否有能力将FCR001扩展到更多的适应症中，或者我们的产品线，通过我们自己的内部研究和发现努力、授权或其他收购，包括其他候选产品。我们可能无法确定相关的候选产品或适应症。如果我们确实确定了这些候选产品或适应症，我们可能会因为多种原因而无法开发这些计划，包括资金或其他资源不足。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，如果不能成功和及时地进行临床试验并获得监管机构对我们候选产品的批准，将严重损害我们的业务。

在未获得美国食品和药物管理局(FDA)的监管批准之前，我们不能在美国将候选产品商业化；同样，在没有获得类似外国监管机构的监管批准的情况下，我们不能在美国以外的地方将候选产品商业化。在获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须利用在临床前研究和临床试验中收集的大量证据，证明该候选产品用于该目标适应症是安全有效的，并且该候选产品的制造设施、工艺和控制是足够的，以确保安全性、纯度和效力。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。尽管在临床前研究和临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前研究和临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括研究设计和监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或任何未来的候选产品都可能永远不会获得监管批准。

我们的候选产品可能无法获得FDA或类似外国监管机构的监管批准，原因有很多，包括：

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这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA或类似的外国监管机构可能需要更多信息，包括支持批准的额外临床前或临床数据，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能决定放弃开发计划。如果我们获得批准，监管机构可能会批准我们的任何候选产品的适应症比我们要求的更少或更有限(包括未能批准最具商业前景的适应症)，可能会根据昂贵的上市后临床研究的表现而批准，或者可能会批准其标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到延迟或困难，我们候选产品的开发可能会被推迟或阻止，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们无法根据FDA或类似的外国监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们的候选产品的临床试验。患者入选是临床试验时间的一个重要因素。特别是，由于我们的某些临床试验集中在患者人数相对较少的适应症上，我们招募合格患者的能力可能会受到限制，或者可能导致招募速度比我们预期的要慢。例如，我们最初的适应症集中在孤儿疾病上，这些疾病在美国影响不到20万人。具体地说，在美国，每年大约有6,500人进行LDKT，此外，我们还优先发展FCR001，这是一种称为弥漫性皮肤系统性硬化症的严重硬皮病，在美国约有70,000至80,000人流行。

如果我们的竞争对手正在为与我们的候选产品相同的适应症正在开发的候选产品进行临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而注册我们竞争对手的候选产品的临床试验，则患者登记可能会受到影响。

此外，由于我们正在通过HSCT程序调查需要专门医疗护理的复杂适应症的治疗，而HSCT程序本身就是由专业医生和治疗中心执行的复杂程序，因此我们在招募临床试验地点参与我们的试验并及时完成我们的试验方面面临固有的挑战。对于LDKT，参与我们试验的每个地点都需要从每个实体器官移植和HSCT科室确定一名首席临床医生，他们愿意并能够密切协调我们患者的护理和后续工作。我们依赖我们与卓越移植中心的关系来帮助识别符合条件的患者并进行临床试验，任何无法确保或恶化这些关系的情况都可能会阻碍我们及时成功地招募患者的能力。

患者登记还可能受到其他因素的影响，包括：

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如果我们在招募患者参加临床试验时遇到延迟或困难，我们的临床试验可能会被推迟或终止。由于新冠肺炎对我们临床站点的影响，以及干细胞捐赠者和移植接受者前往我们临床站点的意愿，我们的临床试验已经经历了显著的延误。即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，如果登记的速度比我们预期的要慢，我们候选产品的开发成本可能会增加，我们的试验可能会推迟完成，或者我们的试验可能会变得过于昂贵而无法完成。完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，推迟或阻止我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。在完成我们的候选产品的临床研究方面的任何延误也可能缩短商业独占期。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

我们面临着来自众多制药和生物技术企业的竞争，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少、成本更低或在市场上获得更多认可的产品，我们的商业机会将受到重大影响。此外，如果新的上游产品或治疗方案的改变降低了我们当前或未来目标人群中的总发病率或疾病流行率，我们的商业机会将受到重大影响。如果获得相关监管机构的批准，竞争可能会减少我们候选产品的销售和定价压力。此外，我们候选产品开发的重大延误可能会使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们候选产品的任何商业化能力。

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虽然目前还没有FDA或EMA批准的针对我们当前目标疾病的基于细胞的疗法，但其他已批准或常用的针对当前或未来目标疾病的药物和疗法，如用于预防器官移植排斥反应的他克莫司和MMF，或用于减缓硬皮病相关性间质性肺病患者肺功能下降速度的inetedanib，都更成熟，并被医生、患者和第三方付款人接受。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。此外，一些公司、学术机构和政府机构正在寻求解决现有疗法的局限性，我们也在寻求解决这些局限性。例如，一些第三方，如Jasper治疗公司、蓝鸟生物公司和Magenta治疗公司，正在寻求开发毒性、发病率和死亡率低于当前护理标准的HSCT调节方案。同样，约翰·霍普金斯大学和弗雷德·哈钦森癌症中心此前也曾进行过非清髓性条件性治疗。其他一些公司也在寻求降低HSCT中移植物抗宿主病(GvHD)的发生率和严重程度。如果这些努力中的任何一项被证明是成功的，我们的促进型异基因造血干细胞疗法与当时现有的护理标准相比的预期优势可能会被消除，对我们促进型异基因造血干细胞疗法的需求可能会受到实质性的影响。

我们预计，如果我们的一次性研究疗法获得批准，它的定价将反映其长期的临床、经济和人文价值。这种定价模式可能需要单一的前期成本或多个分期付款，具体取决于持续收益的证明，这些成本可能比必须长期采用的竞争性仿制药的前期成本或初始年度成本更高。在缺乏差异化和令人信服的临床证据的情况下，定价溢价可能会阻碍我们的产品比目前批准的或常用的疗法更好地采用，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，随着我们的产品继续在临床开发，我们无法预测护理标准将成为什么。我们的许多竞争对手或潜在竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们大得多的市场占有率、财力和专业知识，因此可能比我们拥有竞争优势。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，包括通过与大型和成熟公司的合作安排或合并。这些第三方在招聘和留住合格的科学、商业和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获得与我们的计划相辅相成或对我们的业务有利的技术和技术许可证方面与我们竞争。

由于这些因素，这些竞争对手可能会在我们之前获得监管机构对其产品的批准，这将限制我们开发或商业化我们的候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们更安全、更有效、更广泛使用和更便宜的产品，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。这些明显的优势可能会使我们的候选产品过时或在我们能够收回开发和商业化的费用之前失去竞争力。

临床开发的延迟或延迟或我们获得监管批准的能力(如果有的话)以及我们候选产品的商业化，如果获得批准，将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会在正在进行的或未来的临床试验中遇到延迟，我们不知道临床试验是否会按时开始或招募受试者，是否需要重新设计或是否会如期完成，如果有的话，例如由于正在进行的新冠肺炎大流行及其对临床试验地点或我们所依赖的第三方服务提供商的影响。临床试验可能会因各种原因而延迟、暂停或过早终止，例如：

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此外，临床试验可能会因各种原因而延迟、暂停或过早终止，包括临床站点、研究人员或其他第三方偏离试验方案、未能按照法规和合同要求进行试验和/或退出试验。例如，我们依靠西北医学中心(“西北”)的一名临床调查员提供我们第二阶段临床试验的持续数据。该研究人员是我们FREASE-1的首席首席研究人员，我们预计该研究人员和网站将成为我们FREESS-1和FREASE-2临床试验的最高参与者。如果我们在西北大学或该地点的首席研究员严重背离我们的试验方案或我们或临床地点的法规或合同义务，我们的临床试验可能会受到不利影响.

此外，新冠肺炎大流行造成的干扰，包括该病毒当前或未来出现的任何变种，可能会增加我们在启动、登记、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的dsmb或fda或类似机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。

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外国监管机构。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

与我们的临床前研究和/或临床试验结果相关的风险

临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们现有的临床试验候选产品，以及我们进入临床试验的任何其他候选产品，可能在以后的临床试验中不会有有利的结果，也可能不会获得监管部门的批准。

临床前研究和我们在LDKT的第二阶段试验的成功并不能确保以后的临床试验，包括我们正在进行的LDKT FCR001第三阶段临床试验，将产生与我们的第二阶段试验一致的结果，包括足够的数据来证明FCR001或我们可能开发的任何其他候选产品的有效性和安全性。同样，制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中看到了有希望的结果。尽管我们的候选产品在早期的临床前研究或临床试验中报告了结果，但到目前为止，结果可能不会在后续试验中复制，我们不知道我们可能进行的临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管部门批准FCR001或我们开发的任何未来候选产品。此外，后来对我们早期临床数据的审计，例如我们的第二阶段临床试验，可能会发现影响这些数据完整性的不准确或偏差。此外，我们的某些临床试验终端在我们的试验人群中的特定人群中也可能没有足够的动力。我们的第二阶段试验是一项“单臂”试验，没有对照ARM，以允许我们的研究治疗与标准护理治疗进行比较。此外，到目前为止，我们所有正在进行和计划中的临床试验已经或将是开放标签试验。这意味着患者和研究人员都知道患者是否正在接受我们的FCR001治疗或标准护理治疗。开放标签临床试验可能会受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果。, 正如开放标签临床试验中的患者在接受治疗时知道的那样。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。鉴于我们计划和正在进行的每项临床试验都包括开放标签剂量设计，虽然我们相信我们的试验使用客观评估方法来测量我们的主要终点，因此不太可能受到患者或研究人员偏见的任何影响，但我们的试验可能使用次要终点患者报告的结果衡量标准，并且尚不清楚开放标签设计是否可能预测该产品或其他候选产品的未来临床试验结果，当我们在受控环境中进行研究或仅使用客观终点时，我们对这些候选产品进行开放标签临床试验。此外，与自体候选产品相比，从FCR001等同种候选产品的临床试验中获得的临床数据在某些相关结果指标上可能不会产生相同或更好的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在此类试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA、EMA或其他必要的监管机构的批准。

如果后期临床试验，如我们的FREE-1试验没有产生可比或有利的结果，我们获得监管部门批准我们的任何候选产品的能力可能会受到不利影响。即使我们相信我们有足够的数据支持监管部门申请批准我们的任何候选产品上市，到目前为止，还没有任何诱导移植器官免疫耐受或在自身免疫性疾病中恢复自身耐受的疗法被批准，FDA或其他监管机构可能不同意我们的解释，并可能要求我们进行额外的临床试验，以支持我们候选产品的监管批准。如果我们未能在我们的计划和未来的临床前和临床活动和研究中获得足以满足相关监管机构要求的结果，任何潜在候选产品的开发时间表和监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，将受到重大不利影响。

我们可能会不时宣布或与监管机构分享的临床试验的临时、“顶线”或初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

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我们预计会不时宣布临床最新情况或与监管机构分享 临时“顶线”或我们临床试验的初步数据，这是基于对当时可用数据的初步分析。临床前开发试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。例如，在2021年11月，我们宣布了我们的3期FREE-1试验的初步中期结果，包括前5名患者的有限疗效和安全性数据。虽然我们相信迄今为止观察到的有限的疗效和安全性数据是积极的，但试验仍处于早期阶段，后续患者的补充数据在有效性、安全性或靶向性方面可能无法比较或肯定。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。在对与特定试验有关的数据进行更全面的审查后，这些数据以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。

因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，我们报告的主要或初步结果可能与相同试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。初步或“顶线”数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们先前宣布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期、“顶线”和初步数据。初步、“顶线”或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会影响监管部门对受适用数据影响的任何候选产品的批准，并对其前景造成重大损害。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们的总体业务。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，其他人可能不同意我们确定的重大信息或其他适当的信息包括在我们的披露中，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的临床最新数据或临时“顶线”或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们为我们的候选产品、我们的业务、运营结果、前景或财务状况获得批准并将其商业化的能力可能会受到损害。

与潜在副作用相关的风险以及我们候选产品的安全性和有效性

我们的候选产品或相关的调理方案或治疗方案可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会推迟或阻止其监管批准，限制已批准标签的商业形象，或在监管批准后导致重大负面后果。

我们的候选产品或相关的调理方案或治疗方案引起的不良副作用或加剧的风险可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或拒绝。由于我们在临床试验中可能遇到的安全或毒性问题，我们可能无法获得营销任何候选产品的批准，这可能会阻止我们创造收入或实现盈利。我们的试验结果可能会显示出不可接受的严重程度和副作用发生率，或者副作用超过了我们候选产品的好处。这些副作用可能包括已知的副作用或安全风险，在我们的临床试验中，HSCT和LDKT的联合使用会加剧这些副作用或安全风险。在这种情况下，我们的试验可能会被推迟、暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。此外，在我们的产品开发计划过程中, FDA或类似的外国监管机构审查小组可能会发生变化，新的机构人员可能会看到我们开发的任何候选产品的风险-收益概况，这与以前的机构审查小组不同。对FCR001或我们未来可能开发的任何候选产品的任何负面观点都可能导致FDA或类似的外国监管机构要求我们进行额外的临床试验，或者可能要求我们为任何正在进行的或未来的临床试验进行更繁琐的临床试验设计。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，虽然我们注意到我们收集的安全调查结果摘要

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到目前为止，接受我们的易化Allo-HSCT疗法的某些患者可能会比接受我们候选产品的其他患者更频繁或更严重地出现副作用，计划进行更多的临床研究，以更全面地了解我们产品候选在我们患者群体和焦点适应症中的安全性。此外，我们或其他人可能会在以后发现我们的产品引起的不良副作用，包括在任何长期跟踪观察期内，例如我们的FCR001试验和之前在LDKT进行的FCR001试验所涉及的副作用。

特别是，LDKT和HSCT涉及某些已知的潜在术后并发症，这些并发症可能在移植后几周或几个月出现，在某些患者群体中可能更常见。例如，接受HSCT治疗的遗传性代谢性疾病患者中，高达20%的患者经历了初次植入失败，导致包括死亡在内的严重并发症。移植物抗宿主病也约占异基因造血干细胞移植后死亡的10%。在LDKT中，可能会发生某些严重的并发症，如需要停止免疫抑制的严重感染、移植物排斥反应或丢失，甚至死亡。如果在我们的任何候选产品的开发过程中发现这些或其他严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征，可能很难确定这些并发症是否与我们的研究治疗有关，我们可能需要限制、推迟或放弃这些候选产品的进一步临床开发，即使这些事件、影响或特征可能是HSCT、LDKT或相关程序的一般结果，而不是由我们的候选产品直接或特定引起或加剧的。根据临床试验批准的方案，持续监测所有严重不良事件或意想不到的副作用。如果确定严重不良事件是由我们的候选产品直接或具体引起或加重的，我们将遵循试验方案的要求，其中包括某些预先指定的停止要求，并要求我们的dsMB在提出关于继续试验的建议时审查所有可用的临床数据。然而，试验站点可能无法有效地执行我们的临床试验方案, 包括在我们临床试验的任何长期跟踪期、在进行未来的临床试验期间或在我们可能获得的任何产品批准之后。此外，HSCT与癌症风险的增加有关。风险增加的可能原因之一是全身照射和清髓调理方案中使用的大剂量化疗。我们相信非清髓性调节方案有可能帮助避免这种增加的风险，然而，在非清髓性调节后在临床试验中接受易化异基因造血干细胞移植治疗的患者在移植后发生癌症。例如，在我们的第二阶段临床试验中，一名终生吸烟者在HSCT后大约四年患上了非小细胞肺癌。

此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用或加剧的风险，可能会导致许多潜在的重大负面后果。例如，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略(“REMS”)，以确保使用此类候选产品治疗的好处大于每个潜在患者的风险，其中可能包括与医疗从业者的沟通计划、患者教育、广泛的患者监控或分配系统和流程，这些系统和流程高度受控、限制性强，且成本高于该行业的典型流程。如果我们或我们的合作者后来发现我们单独或与合作者开发的任何产品造成的不良副作用，我们或我们的合作者也可能被要求采用REMS或参与类似的行动，如患者教育、医疗保健专业人员认证或特定监测。其他潜在的重大负面后果包括：

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这些事件中的任何一项都可能减少我们候选产品的使用或以其他方式限制其商业成功，并阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度(如果获得适用的监管机构的批准)。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令FDA或美国以外的类似监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成此类候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明这些候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，结果也不确定。尽管有临床前和早期临床试验数据，但任何候选产品在进一步开发的任何阶段都可能出人意料地失败。候选产品的历史失败率很高。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。即使我们的临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果是否支持我们建议的适应症。特别是，我们已经在LDKT进行了FCR001的第二阶段试验。我们不知道FCR001是否会在我们随后计划的临床试验中发挥作用，包括弥漫性系统性硬化症和已故供者肾脏移植，就像它在我们最初的LDKT第二阶段试验中所表现的那样。此外，如果我们的临床结果不成功，我们可能会终止候选产品的临床试验，并放弃对该候选产品的任何进一步研究或研究。我们临床试验的任何延迟或终止都将延迟并可能阻止向FDA提交任何BLAS，并最终影响我们将候选产品商业化并创造产品收入的能力。

与联合治疗相关的风险

我们打算开发FCR001，并可能开发未来的候选产品，用于其他适应症，并与其他疗法结合使用，这将使我们面临更多风险。联合疗法和其他适应症涉及额外的复杂性和风险，可能会推迟或导致我们的计划停滞或失败；开发此类计划可能成本更高，可能需要更长时间才能获得监管部门的批准，并可能与意想不到的不良事件相关。

我们打算开发FCR001，并可能开发未来的候选产品，与非清髓性调节和相关调节药物结合使用，在我们的LDKT试验中，我们将对接受标准护理免疫抑制疗法的患者使用FCR001。联合疗法的临床开发和商业化涉及额外的复杂性和风险，包括但不限于涉及药物-药物相互作用、剂量选择、意想不到的不良事件、临床设计和监管机构的批准以及患者倡导团体的治疗开发网络。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们也将继续承担FDA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们的候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。如果我们无法管理联合疗法开发和商业化的额外复杂性和风险，FCR001或任何其他当前或未来候选产品的开发可能会被推迟、暂停或以其他方式无法获得或维持批准，并且可能不太成功。

我们还打算为许多不同的适应症开发FCR001或相关的候选产品，包括实体器官移植、严重的自身免疫性疾病和其他以前观察到的allo-HSCT提供潜在临床益处的严重疾病。根据适应症的不同，患者可能会表现出各种不同的合并症，可能或多或少容易受到我们的调理方案的影响，在短期或长期内可能或多或少容易发生某些严重的不良事件或并发症，包括癌症、感染、血液紊乱和其他危及生命的情况。如果这些情况或并发症影响参与我们的临床试验的患者，可能很难或不可能确定这些不良事件或并发症是否与原始或潜在的情况有关，或与我们促进的异基因造血干细胞移植治疗有关。鉴于我们的试验将招收相对较少的患者，即使是少量的严重不良事件或严重并发症也可能导致我们的一个或多个目标适应症候选产品的开发延迟或停止。

与监管事项和审批相关的风险

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我们的候选产品代表了一种新的治疗方法，可能会导致更严格的监管审查。适用于我们的易化异基因造血干细胞移植疗法的监管环境是严格、复杂、不确定的，并且可能会发生变化。

鉴于我们的单剂细胞疗法代表了非清髓性条件作用、我们正在研究的FCR001产品和面向干细胞移植的治疗方案的新组合，我们的候选产品的开发和商业化使我们面临许多挑战，包括获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些机构在监管干细胞疗法的开发和商业化方面经验有限。

管理细胞治疗产品开发的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在生物制品评估和研究中心(“CBER”)内设立了组织和高级治疗办公室，以整合对细胞疗法和相关产品的审查，并就其审查向CBER提供建议。此外，其他人在细胞治疗候选产品的临床试验中发生的严重不良事件或进展可能会导致FDA或其他监管机构启动我们的临床试验，或以其他方式改变对我们任何候选产品的批准要求。尽管FDA决定是否可以继续进行个别细胞治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。其他公司在细胞疗法领域进行的临床前研究或临床试验的不利发展可能会导致FDA、欧洲药品管理局(“EMA”)和其他监管机构修改对我们可能开发的任何候选产品的审批要求，或限制使用细胞疗法的产品，这两种情况中的任何一种都可能损害我们的业务。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的药品或其他产品的候选产品更昂贵，花费的时间也更长。进一步, 由于我们正在为几乎没有新终点和新方法的临床经验的情况开发新的潜在治疗方法，FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供临床有意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。例如，在我们正在进行的LDKT FCR001第三阶段试验中，我们正在利用移植受体嵌合体作为长期免疫耐受的替代标记。我们正在评估这是一个次要终点，但它还没有得到FDA、EMA或其他监管机构的验证，因此，这些机构可能会拒绝这样一个终点，或者与我们不同地解释它的意义。管理现有或未来条例或立法的管理机构不得允许及时或在技术上或商业上可行的条件下生产和销售使用细胞疗法的产品。此外，监管行动或私人诉讼可能会导致我们的研究计划或最终产品的商业化产生费用、延误或其他障碍。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓生物制品或经批准的生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布，在当地、国家和国际条件允许的情况下，打算推迟对外国制造设施的大部分检查。自2020年3月以来，当国内外的检查基本上被搁置时，FDA一直在努力恢复常规监测、生物研究监测和优先考虑的审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA不确定远程交互

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在评估充分的情况下，该机构表示，它一般打算根据情况对申请发出完整的回复信，或推迟对申请采取行动，直到完成检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对正在进行的新冠肺炎大流行，并可能会在监管活动中遇到延误。

此外，截至2021年5月26日，FDA指出，它将继续确保在正在进行的新冠肺炎大流行期间，根据其用户收费绩效目标，及时审查医疗产品申请。然而，FDA可能无法继续保持目前的速度，批准时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期内完成此类必需的检查。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。

我们可能无法保持FCR001的孤儿药物指定，或为我们未来的候选产品获得孤儿药物指定，或获得和保持与孤儿药物指定相关的好处。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少患者群体的药物或疗法指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，这种疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。在欧盟，这种疾病的患病率不能超过万分之五。FDA已批准FCR001孤儿药物指定用于预防接受LDKT的患者的器官排斥反应，而不需要慢性免疫抑制。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

如果从FDA获得孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，包括BLA，以相同的适应症销售相同的生物。除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿产品排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿产品排他性持有者没有证明其能够确保足够数量的孤儿产品的供应，以满足患有指定产品的疾病或状况的患者的需求。即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿称号，由于与开发药品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症营销批准的公司。排他性的范围限于任何批准的适应症的范围，即使孤儿指定的范围比批准的适应症更宽。此外，如果我们或我们的合作者寻求批准比孤立指定适应症更广泛的适应症，独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，独家营销权可能会失去。此外，即使一种产品获得了孤儿药物的排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后, 如果FDA得出结论认为，具有相同活性部分的产品更安全、更有效，或者对患者护理有重大贡献，则FDA可以随后批准具有相同活性部分的产品用于相同的疾病。此外，如果我们或我们的合作者无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

同样，在欧洲，根据(EC)第141/2000号条例第3条，药品可被指定为孤儿。这适用于为危及生命或长期虚弱的情况而设计的产品，或者(1)当提出申请时，这种情况影响到欧盟每10,000人中不超过5人，或(2)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。此外，为了在欧盟获得孤儿称号，有必要证明没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者，如果有这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。在欧盟，孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，申请者可以受益于具体的监管援助和科学建议。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟的儿科研究中获得额外两年的市场排他性。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合以下标准，则十年的市场排他性可以减少到六年。

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孤儿指定-例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的。此外，在下列情况下，可随时对相同适应症的类似产品授予营销授权：

如果我们没有获得或保持对我们寻求此类指定的候选产品的孤儿药物指定，这可能会限制我们从此类候选产品实现收入的能力。

FCR001的目标患者人群的发病率和流行率是基于估计和第三方来源。如果FCR001或我们的其他候选产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力可能会受到实质性的不利影响。

我们定期根据各种第三方来源和内部产生的分析，对目标患者人群的发病率和流行率进行估计。这些估计可能不准确，或者基于不准确的数据。例如，在任何特定的适应症中，FCR001的潜在市场机会总数将取决于医学界和患者对FCR001的接受程度、药品定价和报销情况。潜在市场中的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受FCR001的治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们已获得LDKT FCR001的再生医学高级疗法(RMAT)称号。这一指定不一定会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不一定会增加FCR001获得上市批准的可能性。

我们已经从FDA获得了FCR001的RMAT指定，用于在接受LDKT的患者中预防器官排斥，而不需要慢性免疫抑制。一家公司可以要求对其候选产品进行RMAT认证，如果该产品符合以下标准，则可以授予该认证：(1)它是一种细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用这些疗法或产品的任何组合产品；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈一种严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。指定RMAT提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及潜在的滚动审查和优先审查的资格。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括在批准后扩大到更多地点，获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足其批准后要求。

RMAT指定不改变产品批准的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准，或已批准的指示不会小于RMAT指定所涵盖的指示。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可能会被撤销。

我们的任何候选产品可能永远不会在美国获得FDA的批准，即使我们获得了批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或将我们的任何候选产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

除了美国的法规外，为了在欧盟、许多亚洲国家和其他司法管辖区营销和销售我们的候选产品，我们必须获得单独的监管批准，并从临床和制造角度遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异

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并可能涉及额外的测试和验证以及额外的行政审查期限。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。在一个国家接受的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，美国以外的许多国家要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。已在特定国家/地区获准销售的候选产品可能不会在该国家/地区获得报销批准。我们可能无法及时获得美国以外的监管机构或付款人当局的批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构或付款人当局的批准，而美国以外的一个监管机构或付款人当局的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请监管批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。如果我们无法获得欧盟、亚洲或其他地区的监管机构或付款人当局对我们的任何候选产品的批准，该候选产品的商业前景可能会显著降低。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准, 否则，如果国际市场的监管审批被推迟，我们的目标市场将会减少，我们实现产品全部市场潜力的能力将无法实现。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，我们仍将面临广泛的持续监管要求和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用，我们的产品仍可能面临未来的开发和监管困难。

即使我们获得了候选产品的监管批准，它也将受到FDA和类似的外国监管机构的持续要求，这些监管机构管理安全和其他上市后信息的制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、不良事件报告、安全监控、进出口、广告、促销、记录和报告。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、机构注册和产品上市，以及我们和/或任何未来的合同制造组织(“CMO”)和CRO对我们进行的任何批准后临床试验的持续合规性。任何产品的安全状况在获得批准后，都将继续受到FDA和类似的外国监管机构的密切监测。如果FDA或类似的外国监管机构在批准我们的任何候选产品后意识到新的安全信息，他们可能会要求更改标签或建立REMS，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。

此外，细胞疗法制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的初步和持续审查和定期检查，以确保符合当前良好的制造规范(“cGMP”)、良好的临床规范(“GCP”)、当前的良好组织规范(“CGTP”)和其他法规。对于某些商业处方和生物产品，制造商和供应链中涉及的其他方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以跟踪和追踪产品，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。如果我们、我们的候选产品或我们候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

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上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将产品成功商业化的能力。

在美国获得批准的任何候选产品的广告和促销活动都将受到FDA、美国联邦贸易委员会、司法部(DoJ)、美国卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室(OIG)、州总检察长、美国国会议员和公众的严格审查。此外，任何在美国境外获得批准的候选产品的广告和推广都将受到可比的外国实体和利益相关者的严格审查。违规行为，包括实际或据称宣传我们的产品用于未经批准或标签外的用途，将受到FDA或类似外国机构的执行函、调查和调查以及民事和刑事制裁。任何实际或据称不遵守标签和宣传要求的行为都可能导致罚款、警告信、强制向医疗从业者提供更正信息、禁令或民事或刑事处罚。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟任何当前或未来候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准。如果我们或任何未来的合作伙伴不遵守法规要求，包括安全监测或药物警戒，以及与儿科人群产品开发相关的要求，也可能导致重大经济处罚。

与医疗保健立法相关的风险

我们与客户、第三方付款人、医生和医疗保健提供者的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害和利润减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得监管部门批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。医生、医院和第三方付款人在采用需要额外前期成本和培训的新产品、技术和治疗实践方面往往行动迟缓。此外，第三方付款人可能不会为使用我们的产品后所需的长期后续评估提供保险或提供足够的补偿。患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们候选产品的很大一部分成本。由于我们的候选产品比传统疗法的商品成本更高，而且可能需要长期的后续评估，因此覆盖范围和报销率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。基于这些和其他因素，医院、医生和付款人可能会决定这种新疗法的好处不会或不会超过其成本。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的联邦和各种州的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们进行研究以及营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。作为一家制药公司，尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规，可能会影响我们的运营能力的限制包括, 但不限于以下内容：

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此外，2020年11月20日，OIG敲定了对联邦反回扣法规的进一步修改。根据最终规则，OIG在反回扣法规下增加了安全港保护，以确保临床医生、提供者和其他人之间的某些协调护理和基于价值的安排。这些规定(有例外情况)原定于2021年1月19日生效，但拜登政府将其生效日期推迟到2026年1月1日。我们将继续评估这些规则将对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。

努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上继续遵守适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为不符合任何此类法律和法规。如果我们的业务，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，被发现违反了任何此类法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、名誉损害、被排除在政府资助的医疗计划之外，如Medicare和Medicaid、返还、额外的报告要求，和/或削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决对不遵守这些法律的指控，我们可能会受到额外的报告义务监督。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的处罚。

与隐私和数据安全法律相关的风险

我们受到严格和不断变化的隐私和数据安全法律、合同义务、自我监管计划、政府监管以及与数据隐私和安全相关的标准的约束。我们的实际或感知的失败，我们的

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合作者、供应商或其他相关第三方遵守此类义务可能会损害我们的声誉，使我们面临巨额罚款和责任，或以其他方式对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响。

我们收集、接收、存储、处理、使用、生成、传输、披露、访问、保护和共享个人信息和其他信息，包括我们收集的与临床试验相关的患者和医疗保健提供者的信息。

有许多关于隐私、信息安全和处理的联邦、州、地方和国际法律、法规和指南，其数量和范围正在变化，取决于不同的应用和解释，并且可能在司法管辖区之间不一致，或与其他规则、法律或数据保护义务相冲突。在可预见的未来，全球的数据保护法律和数据保护仍然是不确定的，我们未能或被认为未能解决或遵守这些法律可能会：增加我们的合规和运营成本；使我们面临监管审查、行动、罚款和处罚；导致声誉损害；导致客户流失；减少我们产品的使用；导致诉讼和责任；以及以其他方式对我们的业务造成其他实质性损害。

例如，在美国，经HITECH修订的HIPAA对“承保实体”(健康计划、医疗保健信息交换中心和某些医疗保健提供者)及其各自的商业伙伴、创建、接收、维护或传输受保护健康信息的个人或实体及其承保分包商施加了隐私、安全和违规报告义务，这些信息涉及为承保实体或代表承保实体提供服务。HIPAA要求向HHS、受影响的个人以及如果泄露足够大的媒体报告某些健康信息泄露事件。因违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以了结对HIPAA不遵守的指控，可能会受到巨额民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。根据联邦贸易委员会(FTC)的说法，即使HIPAA不适用，如果没有采取适当的措施保护消费者的个人信息安全，也构成了违反《联邦贸易委员会法》(FTCA)第5(A)节，美国联邦贸易委员会第15编第45(A)节的不公平行为或做法或影响商业的行为。联邦贸易委员会预计，考虑到公司持有的消费者信息的敏感性和数量，以及业务的规模和复杂性，公司的数据安全措施是合理和适当的, 以及用于提高安全性和减少漏洞的可用工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。联邦贸易委员会关于适当保护消费者个人信息的指导与HIPAA安全法规所要求的类似。

此外，美国各州已经开始引入隐私立法。例如，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所界定)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些销售或转移个人信息的方式。CCPA还规定了对违规行为的民事处罚，以及对可能增加数据泄露集体诉讼风险的数据泄露的私人诉权。CCPA将于2023年1月1日大幅扩大，届时2020年加州隐私权法案(CPRA)将全面生效。CPRA将赋予加州居民限制某些敏感个人信息使用的能力，建立对保留个人信息的限制，扩大受CCPA私人诉讼权利约束的数据泄露类型，并建立一个新的加州隐私保护局来实施和执行新法律。CCPA和CPRA可能会对我们的业务产生重大影响。

此外，一些观察人士指出，CCPA和CPRA可能标志着美国更严格隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。在美国，我们已经目睹了州一级的重大发展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亚州颁布了消费者数据保护法(CDPA)，2021年7月8日，科罗拉多州州长签署了科罗拉多州隐私法(CPA)，使之成为法律。CDPA和CPA都将于2023年1月1日生效。虽然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的许多相似的概念，但在范围、适用和执法方面也有几个关键的差异，这些法律将改变受监管企业的运营做法。新法律将影响受监管的企业收集和处理个人敏感数据、进行数据保护评估、将个人数据转移到附属公司以及回应消费者权利请求的方式。

在我们操作或处理个人信息的世界各地的不同外国司法管辖区，我们也可能受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理有关欧洲经济区(“EEA”)个人的个人信息，包括个人健康数据，受2016/679号一般数据保护条例(“GDPR”)的约束。GDPR涉及面很广，对企业提出了许多要求

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处理个人数据，包括以下方面的要求：处理健康和其他敏感数据、征得个人数据相关个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、提供数据泄露的通知，以及在使用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，截至2021年1月1日，英国2018年《欧盟(退出)法案》将GDPR(与2020年12月31日存在的GDPR相同，但须经英国某些具体修订)纳入英国法律，即英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。遵守这些法律，如果通过，将需要大量的资源，并使我们容易受到可能的罚款和惩罚，如果我们不能遵守。

此外，GDPR禁止将个人数据从欧盟转移到美国和其他国家(欧盟委员会或其他相关监管机构尚未就其发布所谓的“充分性决定”)(称为“第三国”)，除非转移各方已实施具体的保障措施来保护被转移的个人数据。用于向美国转移个人数据的主要保障措施之一是由美国商务部管理的欧盟-美国隐私盾牌框架。然而，欧盟最近的一些法院裁决令人怀疑，是否有能力使用欧盟-美国隐私盾牌的主要替代方案之一，即欧盟委员会的标准合同条款，合法地将个人数据转移到美国和其他第三国。此外，欧盟委员会最近发布了新版本的标准合同条款，从2021年9月开始，所有从欧洲经济区到第三国(包括美国)的个人数据新传输都必须使用该条款，所有现有的从欧盟到第三国的个人数据传输依赖标准合同条款的现有版本必须在2022年12月之前被取代。实施新的标准合同条款将需要对我们与客户、子处理商和供应商之间的数据传输安排进行重大的合同改革。现在必须逐案评估现有和新的标准合同条款的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利，并可能需要制定补充的技术、组织和(或)合同措施和(或)合同条款。

目前，标准合同条款的可行替代办法即使有，也很少，而且在确保充分保护个人数据方面，这种补充措施的性质和效力仍然存在一些不确定性。随着监管机构发布关于个人数据出口机制的进一步指导(包括可以和不可以使用标准合同条款的情况)和/或开始采取执法行动，我们可能会遭受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款。此外，如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人数据和/或与提供商接洽和/或以其他方式转移个人数据，这可能会影响我们接收和/或提供服务的方式、地理位置或相关系统和业务的隔离，并可能因此对我们的财务业绩产生不利影响，并普遍增加合规风险。此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加我们业务的运营成本和复杂性。

此外，在英国退欧后，英国与欧洲经济区之间在数据保护法某些方面的关系仍存在一定程度的不确定性。2021年6月，欧盟委员会根据GDPR发布了一项充分性决定，允许从欧洲经济区向英国转移个人数据(为英国移民管制目的进行的转移除外)，在四年内不受限制。在此之后，只有在英国继续确保足够的数据保护水平的情况下，才能延长充分性决定。在这四年中，欧盟委员会将继续监测英国的法律情况，如果英国偏离发布充分性决定时的数据保护水平，欧盟委员会可能随时进行干预。如果撤回或不续签充分性决定，将个人数据从欧洲经济区转移到英国将需要一个有效的“转移机制”，我们可能需要实施新的流程和新的协议，如标准合同条款，以使从欧洲经济区向英国转移个人数据的操作能够继续，这可能会扰乱我们的运营。

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此外，虽然英国数据保护制度目前允许从英国向欧洲经济区和欧盟委员会充分性决定涵盖的其他第三国转移数据，并且目前包括一个框架，允许继续使用现有版本的标准合同条款将个人数据从英国转移到第三国，但这一点未来可能会发生变化，任何此类变化都可能对我们从英国向欧洲经济区和其他第三国转移个人数据产生影响。特别是，英国信息专员办公室表示，它正在制定自己的定制版本的标准合同条款，目前尚不清楚欧盟委员会发布的新标准合同条款是否会被接受为允许将个人数据从英国转移到第三国的有效机制，以及/或者是否有任何英国版本的标准合同条款将取代现有的和/或新的欧盟版本的标准合同条款。这可能需要执行英国和欧盟版本的标准合同条款，这将需要大量资源，并导致执行和管理的巨大成本。

我们还受制于我们的外部和内部隐私和安全政策、陈述、认证、标准、出版物和框架的条款，以及与隐私、信息安全和处理相关的对第三方的合同义务。

由于适用的数据保护法、隐私政策和数据保护义务施加了复杂而繁重的义务，以及对这些要求的解释和应用存在很大的不确定性，我们在应对和遵守这些要求以及对我们的隐私政策和做法进行必要的更改方面已经并可能面临额外的挑战，并且可能会在这样做的过程中产生物质成本和费用，任何这些都可能对我们的业务运营和财务业绩产生实质性的不利影响，并可能减少对我们产品的总体需求。

我们努力尽可能遵守适用的数据保护法律、隐私政策和数据保护义务，但我们有时可能未能做到这一点，或可能被视为未能做到这一点。此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的人员、合作者或供应商不遵守适用的数据保护法律、隐私政策和数据保护义务，我们可能无法成功实现合规。我们或我们的合作者、服务提供商和承包商未能或认为未能遵守有关处理个人数据的联邦或外国法律或法规、我们的内部政策和程序、陈述或我们的合同，可能会导致负面宣传、我们的运营中断或中断、罚款、处罚、诉讼、责任、无法处理个人数据、转移时间和精力、政府实体对我们提起诉讼或对我们的业务产生其他不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖于有限数量的供应商，在某些情况下，我们的一些候选产品所使用的部件和材料还依赖于独家供应商。

与许多其他细胞治疗公司一样，我们的制造过程的特点是供应商数量有限，在某些情况下是唯一来源供应商，具有制造能力和技术诀窍，可以创造或采购生产我们候选产品所需的试剂、材料和设备。例如，像许多其他细胞治疗公司一样，我们FCR001的制造过程依赖于某些细胞操作设备和相关试剂，所有这些都可以从Miltenyi Biotec或“Miltenyi”获得，作为唯一供应商。

我们不能确定我们的供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手或决定不继续为我们生产这些材料的另一家公司收购。此外，自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗已获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们目前和任何未来临床试验或商业生产的候选产品更难获得材料或试剂，如果获得批准，这可能会导致这些试验的延迟或我们的商业供应问题。我们使用单一或有限数量的原材料、零部件和成品供应商，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。虽然我们试图通过购买过剩的供应来缓解这些风险，但其中一些组件，如试剂，通常在大约四到六个月后到期。这一短暂的有效期意味着，大量储存试剂以备将来需要，将不是缓解由于供应链中断或我们的业务关系终止而导致的短缺风险的有效策略。我们还为我们的制造过程中的关键组件寻求多种来源，但通常有, 这些部件的替代供应来源相对较少，我们可能根本无法或在及时的基础上确保这些额外的来源。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。如果我们能够找到替代供应商，

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替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的拖延。例如，如果我们依赖新的供应商，FDA或EMA可能需要额外的补充数据、生产数据和可比性数据，直到并包括临床试验数据。任何供应商或制造地点的任何供应中断，包括由于新冠肺炎疫情造成的或其影响，都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。如果我们被要求更换供应商，我们候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，对我们的业务造成不利影响。建立额外的或替代的供应商可能不会很快完成。虽然我们寻求保持我们候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或者我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品获得批准，可能会损害我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。

此外，作为FDA批准我们的候选产品的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，其中包括我们的供应商和CMO的原材料、制造工艺和设施。我们目前的一些供应商可能没有经历过这一过程，可能没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。

我们对外部供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：

如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。其中一些事件可能是FDA或其他监管机构采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停我们候选产品的生产。

我们依赖第三方进行临床试验，并进行一些研究和临床前研究。如果这些第三方不能令人满意地履行合同职责或未能在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟或增加成本，这每一项都可能对我们的业务和前景产生不利影响。

我们没有能力自己进行临床试验的所有方面。因此，我们正在并期望继续依赖第三方来进行我们正在进行的临床试验和我们候选产品的任何未来临床试验，包括但不限于政府机构和大学实验室、CMO、CRO、分销和供应

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(后勤)服务组织、合同测试组织(“CTO”)、顾问或具有专门知识专长的顾问组织。因此，这些试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。具体地说，我们希望CRO、临床研究人员和顾问在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。然而，我们将无法控制他们活动的所有方面。然而，我们有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO、CTO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。例如，我们依靠一名第三方研究人员提供我们第二阶段临床试验的持续数据。我们，我们的CRO和临床站点被要求遵守GCP要求，这些要求是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们目前的所有候选产品和临床开发中的任何未来候选产品执行的法规和指南。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO，特别是我们公司赞助的第二阶段试验或临床试验地点的单一第三方调查员未能遵守我们的临床试验规程或适用的GCP要求，则在我们的临床试验中产生的数据可能被视为不可靠, FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。如果我们不遵守这些规定，可能会要求我们停止和/或重复临床试验，这将推迟上市审批过程。此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的候选产品被拒绝上市批准。

不能保证我们所依赖的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方将在我们的开发活动中投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。此外，我们的CRO的业绩已经，并可能在未来再次被持续的新冠肺炎大流行中断，包括由于旅行或检疫政策，作为医疗保健提供者的CRO工作人员对新冠肺炎的暴露增加，或针对大流行的资源优先顺序。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足法规要求、以其他方式表现不达标或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或推迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难或不可能的。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA或类似的外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们由FDA或任何类似的外国监管机构提交的任何营销申请被延迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将当前的候选产品和任何未来的候选产品商业化。

我们可能没有意识到我们未来可能形成的战略联盟的好处，或者未来潜在的产品收购或许可的好处。

我们可能希望结成战略联盟，建立合资企业或合作关系，与第三方达成许可安排，或收购产品或业务，在每一种情况下，我们都认为这将补充或扩大我们现有的业务。这些关系或交易，或类似的，可能需要我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，降低作为关系主题的产品的潜在盈利能力，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻求适当的战略联盟和交易方面，我们面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂，即使我们希望这样做，也不能保证我们能够达成其中任何一项交易。此外，我们为未来的候选产品和计划建立战略联盟或其他替代安排的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品和计划可能被认为处于协作努力的早期开发阶段，第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有展示积极风险概况所需的潜力。与我们的候选产品相关的新战略联盟协议的任何延误也可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。

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如果我们许可产品或收购业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处。我们不能确定，在收购或许可之后，我们是否会实现证明这笔交易合理的财务或战略结果。

与制造业相关的风险

与我们的制造设施相关的风险

我们目前运营着自己的制造设施，并打算扩大我们的制造和加工方法，以适当地满足我们对FCR001的预期商业需求，这将需要大量资源。我们可能无法成功运营我们的设施，这可能会对我们的临床试验和我们候选产品的商业可行性产生不利影响。

我们运营着自己的专用cGMP细胞处理设施，位于路易斯维尔大学校园内，我们在那里生产我们当前和计划进行的临床试验的候选产品。尽管我们目前正在运营我们的制造设施，但我们的运营仍受到FDA的审查和监督，FDA可能会反对我们使用我们的制造设施或其中使用的工艺。

我们已经开始扩大我们的制造和加工方法，以适当地满足我们对LDKT的FCR001的预期商业需求。为了扩大我们的制造能力和设施，我们将需要大量额外资金，并需要雇用和保留大量额外人员，并遵守适用于商业设施的广泛的cGMP法规。如果我们不能以有效的方式完成任何建设，招聘所需的人员，并总体上有效地管理我们的增长，我们候选产品的开发和生产可能会被削减或推迟。我们的制造设施还需要获得FDA的许可才能生产我们的候选产品。即使我们的制造设施获得了FDA的批准，我们也将受到FDA、相应的州机构和潜在的第三方合作者的持续定期突击检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规。我们的候选产品制造许可证将接受持续的监管审查。

我们希望在未来的项目中使用与我们在用于LDKT的FCR001第二阶段和第三阶段试验中使用的相同的制造工艺和起始材料，除了我们的起始材料和工艺可能不同于从已故捐赠者获取成分细胞的项目。然而，我们在第二阶段和第三阶段试验中使用的这种制造工艺可能无法在后续试验中成功复制，这可能会对我们扩大制造工艺或从FDA获得或保持必要的许可证和批准以将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。

我们相信，我们的制造工艺可以扩大规模，以满足我们的商业需求。然而，不能保证我们在扩展制造流程时不会遇到困难。大规模的生产规模可能会导致意想不到的技术挑战，并可能需要FDA的额外批准。我们在扩大生产规模方面可能会遇到困难，包括涉及原材料供应商、生产产量、技术困难、放大产品特性、质量控制和保证、合格人员短缺、产能限制、遵守FDA和外国法规、环境合规、生产成本以及先进制造技术和工艺控制的开发等问题。制造和加工我们的候选产品的实际成本也可能比我们预期的要高，并可能对我们候选产品的商业可行性产生重大和不利的影响。这些困难中的任何一种，如果发生并且没有得到FDA或其他监管机构满意的克服，都可能导致重大延误，并可能终止该候选产品的开发计划。随着我们扩大商业批量，这些风险变得更加严重，可靠的产品来源成为商业成功的关键。如果我们的任何候选产品获得批准，其商业可行性将取决于我们大规模生产个性化细胞疗法的能力。如果不能达到这样的供应水平，可能会危及我们疗法的成功商业化。

细胞疗法的制造是复杂的，需要大量的专业知识，包括开发先进的制造技术和工艺控制。细胞治疗产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大规模和验证初始生产以及确保没有污染方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的稳定性，质量保证测试，操作员错误，合格人员短缺，原材料短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。例如，在2021年末，当质量检测发现从捐赠者的干细胞制备的产品受到污染时，我们被要求对该捐赠者进行额外的分离。虽然不能保证献血者的血液产品在什么时候受到污染，无论是在分离的时候还是在

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尽管如此，在制造过程中，我们已经审查和加强了我们的质量控制程序，并相信未来污染的风险很低。此外，如果在我们的细胞治疗或制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间，以调查和补救污染。我们不能确保未来不会发生与我们的候选产品制造有关的任何稳定性或其他问题。

我们可能无法管理收集供体细胞材料并将其运送到生产现场以及将候选产品运送给患者的物流。物流和发货延迟以及由我们、我们的供应商或我们无法控制的其他因素(如天气)引起的问题，可能会导致我们的产品损坏或受到污染，并阻止或延迟向患者交付候选产品。此外，我们必须在捐赠者材料转移到制造设施、通过制造过程和接受者的过程中保持复杂的身份链和保管链。未能维持身份链和监护链可能会导致患者死亡、产品丢失或监管行动。

尽管到目前为止，我们的供应链还没有受到新冠肺炎疫情的实质性影响，但我们的制造能力可能会受到成本超支、资源限制、意外延误、设备故障、劳动力短缺或纠纷、自然灾害、停电和许多其他因素的影响，这些因素可能会阻止我们实现制造战略的预期好处，危及我们向患者提供候选产品的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。例如，自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗已获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们更难获得临床试验所需产品的材料或制造用品，或及时制造，这可能会导致这些试验的延迟。

如果我们的制造设施被损坏或摧毁，或者我们制造设施的生产因其他原因中断，我们的业务将受到负面影响。

我们制造设施的损坏或运营中断因任何原因造成，包括自然灾害(如地震、野火和其他火灾或极端天气)、停电、通信故障、网络攻击、未经授权进入或其他事件，如流感或其他健康流行病(如新冠肺炎大流行，包括当前及未来的任何变种)，都可能影响我们的制造流程。

特别是，我们位于路易斯维尔大学健康科学中心校区的制造设施提供我们所有的临床需求，该设施的任何损坏或中断都可能导致产品或材料的损失，或以其他方式对我们生产支持我们临床试验的当前和任何未来候选产品的能力产生不利影响。维修可能需要相当长的时间，而我们可能无法控制这样的维修。我们维持的对我们设施的财产损失和业务中断保险可能无法涵盖在这种情况下的所有损失，并且我们可能无法在未来以可接受的条款续保或以合理的费用续保或获得此类保险。

路易斯维尔大学运营的任何损害或中断，包括上述事件，也可能对我们的业务产生不利影响。例如，路易斯维尔大学为我们设施提供的任何公用事业中断(暖通空调、电力、供水等)可能会抑制或阻止我们能够生产我们的候选产品。此外，如果我们无法获得制造过程中使用的关键投入品、消毒剂或其他在我们的制造设施中保持“洁净室”灭菌所需的材料，我们可能无法完全制造产品。我们建筑系统的任何故障也可能对我们的运营产生不利影响，包括但不限于设备故障、未能遵循特定的协议和程序，以及与空气处理和其他公用事业有关的问题。我们制造设施或流程的任何重大中断都可能对我们的业务产生不利影响。

任何影响我们当前和任何未来候选产品制造运营的不利发展都可能导致批量故障、库存短缺、发货延迟、产品损失或在一段时间内中断我们候选产品的供应。我们还可能不得不注销原材料和药品库存，为不符合规格的关键制造投入产生其他费用和支出，采取代价高昂的补救措施，或寻求成本更高的制造替代方案。无法满足我们候选产品的临床需求可能会损害我们的声誉以及我们产品在医生、医疗保健付款人、患者或支持我们产品开发努力的医疗社区(包括医院和门诊诊所)中的声誉。

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我们的制造过程需要遵守与此类过程的质量和可靠性相关的法规。任何不遵守相关法规的行为都可能导致我们临床计划的延迟或终止，以及任何监管批准的暂停或撤回。此外，由于我们的临床前和临床计划以及我们候选产品的制造依赖于人类供体材料，我们正在或可能受到额外的法规和要求的约束。

FDA、EMA和类似的外国监管机构要求我们的候选产品和我们最终可能商业化的任何产品都要按照cGMP、CGTP和类似的司法标准生产。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。FDA和类似的外国监管机构也可以随时实施新的标准，或改变他们对现有标准的解释和执行，包括生物制品的制造、包装或检测。

我们在实现质量控制和质量保证或达到监管期望方面可能会遇到困难。我们的设施接受FDA和类似的外国监管机构的检查，以确认是否符合适用的监管要求。任何未能遵守cGMP、CGTP或其他法规要求的情况，或由于我们未能遵守法规要求或通过任何监管机构检查而导致的我们候选产品的制造、包装或存储过程中出现的延迟、中断或其他问题，都可能严重削弱我们开发候选产品并将其商业化的能力，包括导致临床试验候选产品供应的重大延误，或临床试验的终止或暂停，或者我们候选产品营销申请的提交或批准的延迟或阻止。严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。

此外，我们的临床计划和候选产品的制造依赖于人类捐献材料。采购某些人体器官用于移植受1984年《国家器官移植法》(NOTA)的约束，该法禁止以有价值的代价获取、接收或转让任何用于人体移植的人体器官。我们依赖安排活体供肾移植的第三方遵守适用的NOTA要求，我们不知道此类第三方未能遵守NOTA要求是否会影响我们临床试验中数据的完整性或可用性。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但我们认为保单限额对于类似情况的公司来说是惯例的，足以为我们提供可预见风险的保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

使用细胞疗法的治疗过程受到人类和系统风险的影响。

使用我们促进的Allo-HSCT治疗方法和其他基于细胞的靶向治疗方法治疗患者的“静脉到静脉”周期通常需要大约4到12周，涉及大量步骤，以及人类

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参与者。在美国，最终产品的样品要经过几次释放测试，这些测试必须满足特定的标准，才能将药物产品释放用于输液。这些测试包括无菌、身份、纯度、效力和其他测试。在我们的细胞治疗过程中，我们遵守严格的监管和质量标准。我们不能向您保证我们的质量控制和保证工作将会成功，也不能保证这些过程中的人为或系统性错误的风险可以消除。我们的细胞疗法是为每个接受者独特制造的，因此它们必须只适用于与收集细胞来源材料的捐赠者匹配的接受者。虽然我们为我们的产品和操作实施了特定的识别符、批号和标签，并进行了交叉检查，从细胞来源材料的收集，到药物产品的制造、产品到临床现场的运输，直到产品的解冻和给药，但产品可能被注射到错误的患者体内。如果我们的细胞疗法被用在错误的接受者身上，接受者可能会受到伤害，包括经历严重的不良免疫反应，如果发生这种情况，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

与我们的候选产品制造相关的风险

我们的候选产品是为每个患者独特制造的，我们在生产中可能会遇到困难，特别是在扩大我们的制造能力方面。

用于生产我们的候选产品的制造工艺是新颖的，尚未经过商业生产验证。我们的候选产品包括造血干细胞(“HSC”)、促进细胞(“FC”)和阿尔法-贝塔T细胞受体细胞(“αçTCR+T细胞”)，每种细胞的剂量都是使用我们专有的制造工艺为受者量身定做的。由于候选产品的个性化性质，我们预计制造候选产品的成本会很高。

尽管我们已经通过了FCR001中每个活性细胞成分的效力分析并获得了FDA的初步积极反馈，但我们必须在提交FCR001的上市申请之前验证效力分析。传统上，效力分析被证明很难为基于细胞的产品开发，必须在批准之前进行验证。不能保证我们能够验证我们的效价分析，使FDA满意，也不能保证FDA不希望我们为FCR001或其他候选产品开发不同的或替代的效价分析。任何此类开发都可能推迟或阻止FCR001或我们其他候选产品的批准。

存在与供体起始材料的差异、制造过程中断、污染、设备或试剂故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误以及产品特性变化相关的制造问题的风险。即使与我们正常制造流程的微小偏差也可能导致生产良率降低、批量故障、产品缺陷、产品延迟、产品召回、产品责任索赔和其他供应中断。如果由于任何原因，我们在过程中的任何时刻丢失了捐赠者的起始材料或我们的定制产品之一，则该接受者的制造过程将需要重新启动，由此产生的延迟可能会对该接受者的结果产生不利影响。因为我们的候选产品是为每个特定的患者制造的，所以我们将被要求在材料从捐赠者转移到制造设施、通过制造过程再到患者的过程中保持一系列身份认同。此外，由于我们的候选产品是从临床前试验到后期临床试验的批准和商业化，为了优化过程和结果，开发计划的各个方面(如制造方法)被改变是很常见的。如果我们进行这些类型的更改，我们可能无法实现预期目标，并且这些更改中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现与我们预期的不同，从而潜在地影响临床试验的结果。

尽管我们不断尝试优化我们的制造工艺，但这是一项艰巨且不确定的任务，而且与扩展到高级临床试验或商业化所需的水平相关的风险，包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性以及试剂或原材料的及时可获得性。如果我们不能充分验证或扩大我们的制造工艺，我们可能会在将我们的候选产品商业化方面遇到漫长的延误。我们可能会继续自己生产我们的产品，或者我们可能最终决定将我们的制造外包给第三方CMO。我们可能无法成功地将我们的生产系统转移给这样的制造商，或者我们所依赖的制造商可能没有完成实施和开发过程所需的能力。如果我们能够与合同制造商充分验证和扩大我们候选产品的制造工艺，我们仍然需要与该合同制造商谈判商业供应协议，并且不确定我们是否能够就我们可以接受的条款达成协议。因此，如果候选产品获得批准并商业化，我们最终可能无法将候选产品的商品成本降低到能够获得诱人投资回报的水平。

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我们可能开发的任何产品的制造过程都要经过FDA和外国监管机构的批准程序，如果我们选择将我们的商业生产外包，我们将需要与我们认为能够持续满足适用的FDA和外国监管机构要求的制造商签订合同。如果我们不能可靠地按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产我们的细胞疗法候选产品，我们可能无法获得或保持我们将产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们未来可能与之签约的任何CMO能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格和cGMP生产获得批准的产品，以生产足够数量的产品，以满足可能推出的产品的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们未来的成功取决于我们有能力以可接受的制造成本及时制造我们的产品，同时保持良好的质量控制并遵守适用的法规要求。如果我们不能做到这一点，可能会对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生实质性的不利影响。此外，如果制造流程或标准发生变化，我们可能会产生更高的制造成本，我们可能需要更换、修改、设计或制造和安装设备，所有这些都需要额外的资本支出。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们随时提交任何个性化产品批次的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构授权发布之前不得分发特定的产品批次。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足市场对产品需求的能力。

我们的制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

我们的候选产品需要在临床现场进行特定的运输、储存、搬运和管理，包括冷链物流，这可能会使我们的候选产品面临丢失或损坏的风险。

我们的候选产品对温度、储存和搬运条件非常敏感。它们必须在非常低的温度下储存在专门的冷冻箱或专门的海运集装箱中，直到立即使用。对于给药，必须小心地将冷冻保存的产品容器从存储中取出，并在受控温度条件下在患者床边附近的区域快速解冻，然后给患者注射。低温保存的治疗产品的处理、解冻和给药必须按照特定的说明进行，通常使用特定的一次性用品、特定的袋子，并在特定的时间段内执行某些步骤。未能正确处理我们的产品，包括冷冻保存袋的潜在破损，或没有遵循解冻和给药说明，或未能在解冻后的指定时间内使用我们的产品，可能会对我们产品的疗效和/或安全性产生负面影响，或导致产品损失。

此外，我们的候选产品必须使用专门的设备和遵循特定的程序进行冷冻保存/冷冻，以便以经济高效的方式不损坏和不变质地储存。我们可能会在进一步优化冷冻和解冻方法方面遇到困难，也可能在获得必要的监管批准以在治疗中使用这种方法方面遇到困难。如果我们不能充分证明我们的冷冻产品与未冷冻或解冻的产品相似，令FDA满意，我们可能会在监管批准方面面临重大延误。如果我们无法冻结FCR001或我们可能开发用于储存和运输目的的其他基于细胞的疗法，我们促进产品采用和标准化以及通过集中生产设施实现规模经济的能力将受到限制。

即使我们能够以经济高效的方式成功冻结和解冻FCR001，而不会出现令FDA满意的降级以支持监管批准，我们仍然需要扩大具有成本效益和可靠的冷链配送和物流网络，这可能是我们无法实现的。如果我们或第三方不能有效地扩大我们的冷链供应物流，未来可能会导致额外的制造成本和我们的能力延迟

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供应商业供应所需的数量。由于这些和其他原因，我们可能无法生产FCR001或其他基于细胞的疗法，我们可能会以商业规模或以成本效益的方式开发。

细胞疗法的制造过程天生就容易受到污染的影响。如果在任何候选产品或我们的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，我们的制造设施可能需要关闭一段较长的时间，以便我们能够调查和补救污染。因为我们的候选细胞治疗产品是由第三方捐赠者的细胞制造的，所以制造过程很容易受到第三方捐赠者材料的可用性的影响。开发可以商业化的产品的过程可能特别具有挑战性，即使事实证明它们是安全有效的。这些候选产品的制造涉及复杂的工艺。其中一些过程需要专门的设备和高技能和训练有素的人员。考虑到需要在整个制造过程中保持无菌条件，这些候选产品的制造过程将容易受到额外风险的影响。无论是供体材料还是制造过程中使用的材料中的病毒或其他病原体的污染，或微生物材料在该过程中的任何一点进入，都可能导致受污染或无法使用的产品。这些类型的污染可能会导致制造延迟，从而可能导致我们候选产品的开发延迟。这些污染物还可能增加不良副作用的风险。

与我们的知识产权有关的风险

与我们从ULRF获得许可的知识产权相关的风险

我们在很大程度上依赖于从ULRF获得的知识产权，终止本许可证可能会导致重大权利的损失，这将对我们的业务造成实质性损害。

我们的知识产权、数据和专有技术在很大程度上依赖ULRF许可证。ULRF许可证将各种开发、勤勉、商业化和其他义务强加给我们，我们预计未来的许可证协议将会强加给我们。本许可证可在某些条件下终止。本许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选产品商业化的能力。未来，我们还可能签订对我们的候选产品开发至关重要的其他许可协议。

根据许可协议，我们与许可人之间可能还会发生知识产权纠纷，包括与以下事项相关的纠纷：

如果围绕我们已经许可或未来许可的知识产权的纠纷阻碍或削弱我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，任何此类纠纷的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可以依赖我们向其许可专有技术的第三方提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受他们的影响。我们可能对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权拥有有限的控制权。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动是否符合适用的法律和法规或是否

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产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们可能对许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或者对可能被许可给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能没有我们自己进行的那么激烈。

我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，正如我们对我们拥有的知识产权的保护一样，如下所述。如果我们或我们的许可方未能充分保护此类许可知识产权，我们将无法将产品商业化。

与我们的知识产权保护相关的风险

如果我们不能为我们的候选产品和制造过程获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化和有效竞争的能力可能会受到不利影响。

我们依赖专利、商标、商业秘密和保密协议的组合--既有我们拥有或拥有的，也有我们的合作者根据许可(包括ULRF许可)向我们授权的，以保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。当我们提到我们的技术、发明、专利、专利申请或其他知识产权时，我们指的是我们拥有或拥有的权利以及我们许可的权利，其中许多对我们的知识产权保护和我们的业务至关重要。例如，我们的候选产品和促进异基因造血干细胞移植治疗受到我们许可的ULRF专利或专利申请的保护，并作为保密的技术诀窍和商业秘密。此外，我们的早期候选产品尚未受到任何专利或专利申请的保护。如果我们所依赖的知识产权没有得到充分的保护，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势。

发明的可专利性以及生物技术领域专利的有效性、可执行性和范围是高度不确定的，因为它涉及复杂的法律、科学和事实考虑，而且近年来一直是重大诉讼的主题。此外，美国专利商标局(USPTO)和非美国专利局在授予专利时应用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于生物技术专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。

不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的先前技术为我们所知，或在进行搜索的情况下已经找到。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们可能不知道现有技术可以用来使已发布的专利无效或阻止未决的专利申请作为专利发布。也可能存在我们知道但我们不认为会影响我们其中一项专利或专利申请的权利要求的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响该权利要求的有效性或可执行性。由于这些和其他因素，我们的专利申请可能无法导致颁发的专利涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。

即使专利已经或确实从专利申请中成功发布，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、所有权、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致这些专利被缩小、无效、规避或被认定为不可执行。不能保证如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行。

即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请或其他知识产权也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。存在这样一种可能性，即其他公司将在独立的基础上开发与我们的候选产品具有相同或相似效果且不侵犯我们的专利或其他知识产权的产品，或者其他公司将围绕我们已经发布的涵盖我们的候选产品的专利的权利要求进行设计。如果我们的专利和专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会危及我们将我们的候选产品商业化的能力，并阻止公司与我们合作。

我们还可能希望从拥有知识产权的第三方那里寻求许可，该许可可能是必要的或有用的，用于为我们的候选产品提供排他性，或提供以不受限制的方式开发候选产品和将其商业化的能力。不能保证我们能够以商业上合理的条款从这样的第三方那里获得许可，或者根本不能保证。

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获得和执行生物制药专利是昂贵、耗时和复杂的，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或维护、执行和许可任何可能从此类专利申请中发布的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们可能没有权利控制专利申请的准备、提交和起诉，或者保持从第三方获得许可的专利。我们可能对许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或者对可能被许可给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能没有我们自己进行的那么激烈。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。

我们和我们的合作者已经提交了多项专利申请，涵盖我们的候选产品或使用或制造这些候选产品的方法。我们不能保证就这些未决的专利申请将授予哪些专利(如果有的话)、最终颁发的任何此类专利的广度，或者任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，我们不能确定我们或我们的合作者是第一个提交与候选产品相关的专利申请的人。我们或我们的合作者也可能卷入与我们的专利有关的诉讼，包括专利侵权诉讼、干扰或派生诉讼、反对、复审和各方间以及在美国专利商标局、欧洲专利局和其他非美国专利局进行的授权后审查程序。

即使获得授权，专利的寿命也是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效通常发生在美国最早的非临时申请提交后20年。尽管如果满足某些条件，可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们在临床试验或获得监管批准方面遇到延误，我们可以独家销售任何受专利保护的候选产品的时间段如果获得批准，可能会缩短。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能容易受到来自生物相似产品的竞争，因为我们可能无法阻止竞争对手以与我们候选产品相似或相同的产品进入市场。

在美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利可能有资格延长期限，旨在恢复在FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期。根据FDA对候选产品上市批准的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(“Hatch-Waxman Act”)获得有限的专利期延长，该法案允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余期限，只能延长已批准的药品、其使用方法或者制造方法的权利要求。在欧盟，我们的候选产品可能有资格根据类似的法律延长期限。然而，在任一司法管辖区，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。即使我们获准延期，延期的期限也可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长，或者如果任何此类延长的期限少于我们的要求，我们可以对该产品行使专利权的期限实际上将缩短，我们的竞争对手可能会更快获得市场竞争产品的批准。由此导致的适用产品多年收入的减少可能是相当大的。

此外，根据《贝赫-多尔法案》，美国联邦政府对在其财政援助下产生的发明保留某些权利。联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔法案还为联邦机构提供了“游行权利”。进行权允许政府在特定情况下要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。我们的一些授权专利受《贝赫-多尔法案》的条款约束。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

对我们在世界各国的所有候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步。我们在美国以外的某些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，某些国家的法律不保护知识产权

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享有与美国法律同等程度的权利。因此，我们和我们未来的合作者可能无法阻止第三方在美国以外的国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的侵权产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护或我们在相关专利下没有独家权利的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并且可能向我们和我们的合作者拥有专利保护但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些侵权产品可能在我们或我们未来的合作者没有颁发专利的司法管辖区内与我们的候选产品竞争，或者我们在相关专利下没有独家权利，或者我们的专利主张和其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们这样竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们和我们的合作者难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们知识产权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们未来的合作伙伴提出索赔。我们或我们未来的合作者可能不会在我们或我们的合作者发起的任何诉讼中获胜，即使我们或我们的合作者胜诉，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

在包括欧盟国家在内的一些司法管辖区，强制许可法迫使专利权人向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们未来的任何合作伙伴被迫在与我们业务相关的专利下向第三方授予许可，或者如果我们或我们未来的合作伙伴被阻止对第三方实施专利权，我们在这些司法管辖区的竞争地位可能会受到严重损害。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来纠正。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密和其他专有信息的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务可能会受到损害。

除了寻求专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程，以及我们的技术、发现和开发过程中涉及专利不包括的专有技术、信息或技术的其他要素。第三方对我们机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，包括使他们能够开发与我们的候选产品基本相似或具有竞争力的产品并将其商业化，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问以及外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和发明转让协议来保护我们的专有技术和工艺。这些协议旨在保护我们的专有信息。尽管我们尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商、合作者或外部科学人员

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顾问可能有意或无意地将我们的商业秘密或机密、专有信息泄露给我们的竞争对手。此外，我们的竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密，或独立开发基本上相同的信息和技术。如果我们的任何机密专有信息由竞争对手合法获取或独立开发，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。

强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，某些国家的法律对商业秘密等专有权利的保护程度或方式与美国法律不同。挪用或未经授权向第三方披露我们的商业秘密可能会损害我们在市场上的竞争优势，并可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提起商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

与潜在第三方索赔相关的风险

如果我们因侵犯第三方的知识产权而被起诉，由此产生的诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们和我们未来的合作者不侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。在美国国内外，有大量的诉讼和其他对抗性诉讼程序，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼、干扰或派生诉讼、异议、复审和各方间以及在美国专利商标局和非美国专利局进行的授权后审查程序。在我们正在开发的领域中存在大量美国和非美国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请，并可能开发我们的候选产品。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加，因为包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的或可预测的。例如，我们知道某些已颁发的专利可能涵盖我们的一些候选产品，虽然我们认为这些专利主张是无效的，不会为我们的运营被禁止奠定基础，但我们可能会受到诉讼，并有义务向专利所有者支付合理的使用费。此外，许多依赖知识产权的行业的公司，包括生物技术和制药行业，都利用知识产权诉讼作为一种手段，以获得相对于竞争对手的优势。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。此外，只专注于通过强制执行专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会针对我们。

第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权索赔，声称我们未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法，但我们未能识别这些专利或专利申请。例如，涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的，因为这些申请通常在提交日期后的一段时间内保持保密。即使是已经公布的未决专利申请，包括我们知道的一些专利申请，也可能是

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后来修改的方式可能会涵盖我们的候选产品或它们的使用或制造。在专利发布后，专利权利要求的范围仍然取决于法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。此外，我们可能已经分析了我们认为与我们的活动相关的第三方专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的任何候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会获得已发布的索赔，包括我们认为无关的专利，这可能会阻碍我们的努力，或可能导致我们的任何候选产品或我们的活动侵犯他们的索赔。

如果我们或我们未来的合作者被起诉侵犯专利，我们需要证明我们的候选产品、产品和方法要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明专利无效或不可强制执行是困难的，即使我们在相关诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们管理人员和科学人员的时间和注意力可能会从其他活动中转移出来。如果任何已颁发的第三方专利被有管辖权的法院裁定为有效和可强制执行，并涵盖我们的材料、配方、制造方法或治疗方法的各个方面，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化相关候选产品，直到相关专利到期。或者，我们可能希望或被要求获得该第三方的许可，以便使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可证，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得获得许可的相同知识产权的访问权。此外，在针对我们的知识产权索赔成功的情况下，我们可能不得不支付巨额损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费(如果我们被发现故意侵犯专利)，或者重新设计我们的侵权产品候选产品，这可能是不可能的或技术上不可行的，或者需要大量的时间和金钱支出。除了支付金钱损害赔偿外, 我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，对我们提出索赔的当事人可能会获得禁令或其他衡平法救济，这可能会对我们的业务行为施加限制。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。特别是，我们的创始人兼首席科学官Suzanne T.Ildstad，医学博士，是犹太医院细胞治疗研究所董事移植研究的特聘教授，也是路易斯维尔大学医学院外科系的教授，并兼职于生理和生物物理学以及微生物学和免疫学系。我们的首席技术官Michael Zdanowski和其他某些员工或顾问之前曾受雇于Medeor Treateutics，Inc.(“Medeor Treateutics”)，该公司正在开发一种与我们类似的细胞疗法。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能会面临这样的指控，即我们挪用了第三方的机密信息或商业秘密，包括合作者或前合作者，或以其他方式对其进行了不公正或恶意的行为。如果我们被发现盗用了第三方的商业秘密，或在其他方面对此类商业秘密做出了不公正或不诚实的行为，我们可能会被阻止进一步使用这些商业秘密，这可能会限制我们开发候选产品的能力，或者可能会受到金钱损失。

我们可能会面临这样的指控，即我们挪用了第三方的机密信息或商业秘密，包括合作者或前合作者，或以其他方式对其进行了不公正或恶意的行为。无论结果如何，对知识产权索赔的辩护可能都是昂贵和耗时的。因此，即使我们最终胜诉，或在最终判决之前达成和解，任何诉讼都可能给我们带来大量意想不到的费用。对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地承担诉讼费用，因为他们拥有更多的资源。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。在任何知识产权诉讼过程中，可能会公布听证结果、动议裁决和其他临时程序

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诉讼和这些声明可能会对我们的候选产品、计划或知识产权的感知价值产生负面影响。任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。由于上述所有原因，任何实际或威胁到的知识产权索赔，包括我们对他人知识产权的不公正或恶意行为的索赔，都可能阻止我们开发或商业化候选产品，使我们面临金钱损失，或迫使我们停止某些方面的业务运营。

我们不能保证与我们未决专利申请中描述和要求的发明相关的额外专利权将被授予，或者基于我们专利申请的专利不会受到挑战和无效和/或不可执行。

在我们的投资组合中，我们已经发布了和正在处理的美国和外国专利申请，然而，我们无法预测：

我们不能确定我们未决的专利申请中针对我们的候选产品和/或技术的权利要求将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利。确定我们的发明的可专利性的一个方面取决于“现有技术”的范围和内容，即在要求保护的发明的优先权日期之前，相关领域的技术人员曾经或被认为可以获得的信息。可能存在我们不知道的现有技术，这些技术可能会影响我们的专利权利要求的可专利性，或者，如果发布，可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。审查过程可能要求我们缩小索赔范围，这可能会限制我们可能获得的专利保护范围。即使专利是基于我们的专利申请颁发的，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的产品组合中的专利也可能不足以排除第三方实践相关技术或阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。如果我们在候选产品方面的知识产权地位的广度或实力受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发，并威胁到我们将候选产品商业化的能力。在诉讼或行政诉讼中，我们不能确定我们已颁发的任何专利中的权利要求是否会被美国或其他国家的法院视为有效。

我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

第三方可能侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。我们的专利申请不能针对实践这些申请中所要求的技术的第三方执行，除非和直到专利从申请中颁发，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。在未来，我们或我们的合作者可以选择启动法律程序，以强制或捍卫我们或我们的合作者的知识产权，保护我们或我们的合作者的商业秘密，或确定我们的知识产权的有效性、所有权、可执行性或范围。我们或我们的合作者对被认为侵权者提出的任何索赔也可能引发这些

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各方对我们或我们的合作者提出反诉，声称我们或我们的合作者侵犯了他们的知识产权，或者我们的知识产权无效或不可执行。

由第三方引起、由我们或我们的合作者提起、或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请有关的发明或库存事项的优先权。我们或我们的合作者也可能参与其他程序，例如复审或反对程序，各方间在美国专利商标局或在非美国司法管辖区进行的与我们的知识产权或其他人的知识产权有关的审查、授权后审查或其他授权前或授权后程序。这些诉讼中的任何不利结果都可能导致我们失去宝贵的知识产权，要求我们或我们的合作者停止使用相关技术并将我们的候选产品商业化，或要求我们向胜利方许可其权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们或我们的合作者提供许可(如果提供任何许可)，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问许可给我们或我们的合作者的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

任何知识产权诉讼都可能既昂贵又耗时。与我们或我们的合作者相比，我们或我们合作者在这些诉讼中的对手可能有能力投入更多的资源来起诉这些法律行动。因此，尽管我们或我们的合作者做出了努力，我们或我们的合作者可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权，特别是在法律可能没有像美国那样充分保护我们权利的国家。即使我们在相关诉讼中获胜，我们也可能会招致巨额费用，我们的管理人员和科学人员的时间和注意力可能会被从其他活动中转移出来。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利全部或部分无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者对这些宣布持负面看法，我们普通股的价格可能会受到不利影响。

与知识产权法律法规相关的风险

一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如某些报告要求、对总部设在美国的公司的偏好，以及可能的“游行”权利。遵守此类法规或无法获得豁免以满足此类要求，可能会限制我们与非美国制造商签订合同的能力，或者，如果政府行使他们的“游行”权利，可能会限制我们的专有权。

我们的一些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案(“贝赫-多尔法案”)，美国政府可能在我们当前或未来的某些候选产品中体现了某些知识产权权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。然而，据我们所知，到目前为止，美国政府还没有对使用美国政府资金产生的任何专利技术行使任何进行权。如果我们或适用的受让人没有向政府披露发明，并且没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外, 美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款授予潜在的许可，则可以免除制造优先权要求

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可能在美国大量生产或在这种情况下国内生产在商业上不可行的被许可方。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

美国或外国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国或非美国司法管辖区的专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉和已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(下称《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人申请专利制度，在这种制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论所要求的发明是否是第三方最先发明。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，并勤奋地提交专利申请，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们的发明的专利申请。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。

美国发明法还包括一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也影响了专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序攻击专利有效性的额外程序，包括授权后审查和，各方间审查和派生程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及我们拥有或许可的已发行专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们是一家处于后期阶段的临床生物技术公司，自成立以来已出现净亏损。我们预计，在可预见的未来，我们将继续遭受重大净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家处于后期阶段的临床生物技术公司，运营历史有限。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。到目前为止，我们还没有获准商业销售的产品，也没有产生任何收入，我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的巨额研发和其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来每个时期都出现了净亏损。自成立以来，我们投入了几乎所有的资源来开发我们的主导产品FCR001，建立我们的知识产权组合，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。我们的财务状况和经营业绩，包括净亏损，可能会在每个季度大幅波动

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每季度和每年都是如此。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。此外，净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。截至2021年12月31日的年度，我们的净亏损为4780万美元，截至2020年12月31日的年度，我们的净亏损为2270万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为9080万美元。我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损，我们预计我们的研发费用、一般和行政费用以及资本支出将继续增加。

我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

如果美国食品药品监督管理局或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验，如果我们在为候选产品建立适当的生产安排方面出现任何延误，或者如果我们的临床试验或任何候选产品的开发因任何原因(包括新冠肺炎疫情)而延迟开始或完成，我们的费用可能会超出我们的预期。

我们还没有完成任何注册试验，也没有产品商业化的历史，这可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功，也很难评估我们未来的生存能力。

我们最初成立于2002年2月，名称为Regenerex LLC，从2013年到2016年从事非稀释融资业务，或与诺华国际股份公司合作，直到2018年10月，我们完成了第一轮外部融资，转变为公司，并更名为Regenerex，Inc.，随后更名为Talaris Treeutics，Inc.。自开始运营以来，我们将几乎所有资源都投入到筹集资金、组织和为公司配备人员、业务规划、进行发现和研究活动、建立和

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保护我们的知识产权组合，开发和改进FCR001，准备临床试验，并生产首批FCR001。作为一个组织，我们尚未证明有能力成功完成任何3期临床试验、获得监管部门的批准、始终如一地生产商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或开展成功将我们的任何候选产品商业化所需的销售和营销活动。此外，我们的易化异基因造血干细胞移植疗法是新颖的，到目前为止只在有限数量的患者中进行了评估。考虑到我们运营历史的限制和缺乏批准的产品，对我们未来成功、业绩或生存能力的任何预测，特别是考虑到快速发展的免疫治疗领域，都可能是不准确的。

此外，由于我们运营历史的限制，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素。我们需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司，在这样的转型中可能不会成功。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们任何季度或年度的财务业绩可能不能代表未来的经营业绩。

我们将需要大量的额外资金来开发和商业化我们的候选产品，并确定和投资于新的候选产品。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品发现和开发计划或商业化努力。

开发生物制药产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们预计将继续投入大量资金，继续我们当前和未来项目的临床前和临床开发。如果我们能够为我们开发的任何候选产品获得市场批准，包括我们正在开发或可能开发FCR001的任何迹象，我们将需要大量额外资金来推出此类候选产品并将其商业化，前提是此类推出和商业化不是我们未来可能与之签约的合作伙伴的责任。我们还可能在获得监管部门对候选产品的批准之前，投资于产品上市和商业化的准备工作，而这种批准可能不会及时获得，或者根本不会。此外，在我们的开发努力过程中可能会出现其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，由于联邦、州或地方法律法规或临床站点政策的变化而导致的任何与新冠肺炎相关的计划受挫或延迟都可能影响我们候选产品的开发时间和成本。根据ULRF许可协议的条款，我们还有义务在实现某些开发、监管和商业里程碑时付款。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

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截至2021年12月31日，我们拥有约2.44亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。此外，我们筹集额外资本的能力可能会受到全球经济状况潜在恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。如果我们无法筹集足够的额外资本，我们可能会被迫削减我们计划的业务和我们增长战略的追求。我们没有承诺的额外资本来源，如果我们无法筹集足够的额外资本或按我们可以接受的条款筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化或其他研发计划。如果我们无法履行协议下的付款或其他义务，我们当前或未来的任何许可协议也可能被终止。

我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为自所附财务报表日期起12个月以上的运营费用和资本支出需求提供资金。这一估计可能被证明是错误的，我们可以比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。此外，不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

筹集资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃对我们候选产品的权利。

我们可能会通过各种方式寻求更多资本，包括通过私募和公开发行股票以及债务融资。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优惠。如果有债务融资，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，包括招致额外债务、进行资本支出、达成许可安排或宣布股息。如果我们从第三方筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选对象的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。新冠肺炎疫情或其他因素导致的市场波动可能会进一步不利影响我们在需要时获得资本的能力。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们对候选产品的产品开发或商业化努力，授予他人开发和营销我们原本倾向于开发和营销自己的候选产品的权利，或采取其他不利于我们业务的行动。

与我们的业务、增长和行业相关的风险

与新冠肺炎大流行相关的风险

我们的业务已受到持续的新冠肺炎疫情的不利影响，并可能在我们或我们依赖的第三方拥有重要研发或生产设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区受到此次和其他公共卫生流行病影响的进一步不利影响。

我们的业务已受到新冠肺炎疫情的不利影响，并可能进一步受到此次及其他公共卫生疫情的不利影响，这些疫情发生在我们和我们所依赖的第三方(如CRO或供应商)集中的临床试验地点或其他业务运营的地区，可能会导致这些第三方的运营严重中断，并对我们的业务产生不利影响。例如，我们第三阶段FREE-1临床试验的登记人数一直落后于我们最初和修订的登记预测，大大限制了我们能够在定期医学会议上报告的数据。2021年11月，当我们提供与美国肾脏病协会会议有关的第一份临时数据时，我们报告了5名服用药物的患者的数据，其中只有3人达到了移植后三个月的里程碑。我们认为，新冠肺炎疫情显著影响了我们临床试验地点吸引和招募临床试验受试者的能力。此外，持续的新冠肺炎大流行以及当前和未来的病毒变异也可能导致我们的CRO的工作延迟或中断，包括由于旅行或检疫政策、工作人员的可用性、CRO工作人员对新冠肺炎的暴露或由于此次大流行而重新排列CRO资源的优先顺序。

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检疫、就地避难和类似的政府命令，或认为此类命令、关闭或其他对业务运营行为的限制可能会影响我们制造设施的人员，包括我们制造FCR001的能力，或者材料的可用性或成本，从而扰乱我们的供应链。任何材料的制造供应中断都可能对我们进行持续和未来研究和制造活动的能力造成不利影响。

此外，我们的临床试验已经并可能进一步受到新冠肺炎大流行的影响，特别是随着病毒变体，如新冠肺炎三角洲和奥密克戎变体，继续在我们进行临床试验的地区激增。由于针对新冠肺炎大流行的医疗保健系统资源的优先顺序，临床站点启动和患者登记已经并可能进一步推迟。例如，如果隔离阻碍了患者的行动，中断了医疗服务，减少了患者对试验调查人员、医院和试验地点的访问，并限制了各个试验地点的现场人员支持，我们的一些患者可能无法遵守临床试验方案和后续行动。同样，新冠肺炎和当前正在发展中的变种可能会对我们招募和留住患者以及作为医疗保健提供者的主要研究人员和现场工作人员的能力产生不利影响，这些人可能已经增加了对新冠肺炎的接触，从而对我们的临床试验运营和登记时间表产生不利影响。

新冠肺炎的蔓延已经在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但一场大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

全球新冠肺炎大流行继续快速演变。新冠肺炎疫情的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些潜在影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。

与员工和增长相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，并预计将招聘新的关键人员。如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括我们的首席执行官Scott ReQuart、我们的创始人兼首席科学官Suzanne T.Ildstad医学博士、我们的首席医疗官Nancy Krieger医学博士、我们的首席技术官Michael Zdanowski和我们的首席财务官Mary Kay Fenton。虽然我们希望在整合新任命的干事和管理人员时参与有序的过渡进程，但我们面临与管理过渡有关的各种风险和不确定因素，包括将管理人员的注意力从业务方面转移、未能留住其他关键人员或失去机构知识。此外，失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，都可能导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

我们的主要业务在肯塔基州路易斯维尔的细胞处理设施进行，我们在马萨诸塞州韦尔斯利设有公司办事处，在德克萨斯州休斯顿设有实验室。对技术人才的竞争非常激烈，尤其是在快速增长的细胞和基因疗法(CGT)市场，尤其是在马萨诸塞州，马萨诸塞州是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力。美国移民和工作授权法律法规的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律法规，可能会受到政治力量和经济活动水平的重大影响。如果移民或签证法律法规的立法或行政变更损害了我们的招聘流程和目标或涉及非美国公民的项目，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

为了鼓励有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而授予的股票期权。随着时间的推移，股票期权对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工

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可以随时离开我们的工作，无论有没有通知。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。招募我们需要的所有合格人员来扩大我们在路易斯维尔的制造业务可能很困难或很耗时。

我们可能需要扩大组织的规模，并且在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2021年12月31日，我们有112名员工，其中5人不是全职工作，还有15名顾问。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们向上市公司运营的过渡，或者由于未来的任何收购，我们预计需要更多的管理、运营、制造、销售、营销、财务和其他人员，以及更多的设施来扩大我们的业务，以支持未来的增长。我们现有的管理、人员和系统可能不足以支持未来的增长。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

随着我们业务的扩大，我们还需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作以及临床前和临床研究，并招聘、培训和整合更多的管理、研发、制造、行政、销售和营销人员。我们未能完成这些任务中的任何一项，都可能阻碍我们成功地发展我们的公司。

我们的员工、主要调查人员、顾问和合作者可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工和第三方欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA的规定或类似外国监管机构的类似规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁、诉讼和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，我们为检测和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大罚款或其他制裁，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害等额外的报告要求和监督, 利润和未来收益的减少以及我们业务的缩减，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力、财务状况和运营结果产生不利影响。

业务中断相关风险

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如果我们的安全措施现在或将来遭到破坏，或我们的信息技术、软件、服务、通信或数据的安全性、保密性或完整性或可用性受到损害、限制或失败，这可能会导致实质性的不利影响，包括但不限于，我们的声誉受损、重大财务和法律风险、数据保护法、隐私政策和数据保护义务的违反或触发、我们临床试验或管理活动的中断，或客户或合作伙伴的流失。

在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在与我们的业务有关的情况下，我们可能会收集和使用各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息，以及我们或其他方拥有或控制的知识产权、商业秘密和专有商业信息。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO和其他承包商、顾问和相关第三方的计算机系统仍容易受到几种威胁的影响，包括但不限于计算机病毒、未经授权的访问、恐怖主义、战争、自然灾害以及电信和电气故障造成的损害。我们很少或根本不控制这些第三方，这增加了我们在他们的系统出现问题时的脆弱性。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害恶意软件、网络钓鱼攻击、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。尽管据我们所知，我们没有经历过重大安全事件，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力将防止信息安全漏洞。

我们可能需要花费大量资源，从根本上改变我们的业务活动和做法，或修改我们的服务、软件、运营或信息技术，以努力防范安全漏洞，并缓解、检测和补救实际和潜在的漏洞。适用的数据保护法、隐私政策和其他数据保护义务可能要求我们实施特定的安全措施或使用行业标准或合理的措施来防止安全漏洞。

如果我们、我们的服务提供商、合作伙伴或其他相关第三方经历过或在未来经历过任何安全事件，导致任何数据丢失、删除或破坏、未经授权访问、丢失、未经授权获取或披露敏感信息，或无意中泄露敏感信息或与我们(或他们)的信息技术、软件、服务、通信或数据的安全性、保密性、完整性或可用性相关的危害，则可能会导致重大不利影响，包括但不限于法律责任、政府调查、无法进行我们的临床试验、监管调查、执法行动、赔偿义务、我们的运营中断，延迟我们的候选产品的开发和商业化，负面宣传和经济损失。如果我们或相关第三方未能检测、预测、测量或检测到此类安全事件，可能会造成类似的重大不利影响。

此外，适用的数据保护法、隐私政策和数据保护义务可能要求我们在安全违规时通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户和监管机构。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能导致重大不利影响，包括但不限于负面宣传、客户对我们的产品或安全措施失去信心或违反合同索赔。不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或充分的，或者以其他方式保护我们免受责任或损害。

我们的信息技术或电信系统或我们的第三方服务提供商使用的系统发生故障或严重停机可能会导致我们的运营严重中断，并对敏感或机密信息的保密性、完整性和可用性产生不利影响。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。例如，已完成或未来的临床前研究和临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

虽然我们维持一般责任保险及对错误或遗漏的承保范围，但我们不能保证此等承保范围足够或以其他方式保护我们免受或充分减轻因我们可能遇到的隐私权及安全行动而产生的索赔、成本、开支、诉讼、罚款、罚金、业务损失、资料遗失、监管行动或其他重大不利影响的责任或损害，亦不能保证此等承保范围在可接受的情况下继续提供。

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条件或者根本不是。对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔，或导致我们的保险单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)的成功索赔，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确定我们现有的保险范围和错误和遗漏保险将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝未来的任何索赔。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的制造业务，以及我们的CRO、供应商和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要为这些情况提供自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升以及经济稳定的不确定性。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。

如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作者可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

政治不稳定、贸易协定变化和冲突(如俄罗斯和乌克兰之间的冲突)导致的全球经济不确定性和产品需求疲软，可能会对我们的业务和财务表现产生不利影响。

政治不稳定和冲突导致的全球市场的经济不确定性以及新冠肺炎疫情造成的经济挑战已经并可能继续导致对我们的产品和服务的需求减弱，以及难以预测我们的财务业绩和管理库存水平。影响政府支出和国际贸易的政治事态发展，包括当前或潜在的政府实施的制裁、潜在的政府停摆以及贸易争端和关税，可能会对市场产生负面影响，并导致宏观经济状况变弱。由于潜在的美国政府关门和政府换届，以及美国与中国和其他国家持续的贸易争端，这些事件的影响可能会继续下去。任何或所有这些事件的持续影响可能会对我们的产品需求产生不利影响，损害我们的运营，并削弱我们的财务业绩。

可能影响我们业务的与法律法规相关的风险

美国税法的立法或其他变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，适用的税法发生了许多变化，未来可能还会继续发生变化。

无法预测是否会在何时、以何种形式或生效日期颁布新税法，或根据现有或新税法制定、颁布或发布法规和裁决，这可能会导致我们或我们股东的税负增加，或需要我们改变经营方式，以最大限度地减少或减轻税法或税法解释变化的任何不利影响。

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我们使用美国净营业亏损结转和某些其他美国税收属性的能力可能会受到限制。

我们利用美国联邦和州政府的净营业亏损来抵消未来潜在的应税收入和相关所得税的能力取决于我们未来产生的应税收入，我们无法确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们所有的净营业亏损。

根据现行法律，从2017年12月31日开始的纳税年度产生的未使用的美国联邦净营业亏损不受到期的影响，可以无限期结转。这种美国联邦净营业亏损一般不能追溯到之前的纳税年度，但2018年、2019年和2020年产生的净营业亏损可以追溯到此类亏损纳税年度之前的五个纳税年度中的每一个。此外，对于2020年12月31日之后的纳税年度，此类美国联邦净营业亏损的扣除额不得超过我们未来任何纳税年度应纳税所得额的80%。此外，如果我们经历了“所有权变更”，我们当前和未来未使用的美国联邦净营业亏损和税收抵免都可能受到修订后的1986年《国税法》(以下简称《准则》)第382和383条的限制，所有权变更通常被定义为某些股东在三年滚动期间的股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。根据州法律，我们的净营业亏损和税收抵免也可能受到减值或限制。截至2021年12月31日，我们有大约7800万美元的美国联邦净营业亏损结转，而我们利用这些净营业亏损结转的能力可能会受到如上所述的“所有权变更”的限制，这可能会导致我们的纳税义务增加。

我们受美国反腐败法律法规的约束，违规行为可能面临严重后果。

我们受制于反腐败法律，包括《美国法典》第18编第201条所载的美国国内行贿法、《美国旅行法》和修订后的《1977年美国反海外腐败法》。这些反腐败法一般禁止公司及其雇员、代理人和中间人直接或间接地授权、承诺、提供或提供腐败或不正当的付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者。我们可能要为我们的代理人和中介机构的腐败或非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。违反反腐败法可能会导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害以及其他后果。同样，对潜在违反反腐败法的任何调查也可能对我们的声誉、我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果产品责任诉讼被提起，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。参与我们临床试验的受试者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

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我们目前持有产品责任保险的水平，我们认为这是类似情况下公司的惯例，足以为我们提供可预见风险的保险，但可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。我们打算扩大产品的保险范围，以包括商业产品的销售，如果我们获得监管部门对我们正在开发的产品的候选批准，但我们可能无法为任何获得监管部门批准的产品获得商业上合理的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

与我们普通股相关的风险

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

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此外，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的价格和交易量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和分散管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、财务状况、经营结果和未来前景。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事和5%的股东实益拥有我们约79.1%的已发行有表决权普通股。这一群体的投票权可能会增加到将他们持有的无投票权普通股转换为普通股的程度。因此，这些股东将有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。

我们股本的双重股权结构可能会限制您影响公司事务的能力，并可能限制您对某些交易的可见性。

我们股本的双重股权结构可能会限制你影响公司事务的能力。我们普通股的持有者每股有一票的投票权，而我们没有投票权的普通股的持有者没有任何投票权。尽管如此，在我们修订和重述的公司注册证书规定的限制下，我们的无投票权普通股的每股股票可以由其持有人通过向我们提供书面通知的方式随时转换为一股我们的普通股。Citadel多策略股票总基金有限公司持有1,150,000股我们无投票权的普通股。该实体可以转换这些无投票权普通股的一部分，直到它及其关联公司在接到书面通知后的任何时间实益拥有我们总计9.9%的普通股。因此，如果我们的无投票权普通股持有人行使选择权进行转换，这将增加我们无投票权普通股先前持有人的相对投票权，并相应减少我们普通股持有人的投票权，这可能会限制您影响公司事务的能力。

与我们的文件管理器身份相关的风险

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，我们不能确定适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

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我们是一家新兴的成长型公司，根据2012年4月颁布的《就业法案》的定义。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节的审计师认证要求，减少本年度报告和我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及豁免就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款进行非约束性咨询投票的要求。

在2021年5月完成上市后，我们可能会在长达五年的时间里成为一家新兴的成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股(IPO)结束五周年后，(B)我们的年总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求我们的普通股和非关联公司持有的无投票权普通股的市值在前一年6月30日超过7亿美元，以及(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不“选择退出”遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将在私人公司采用新的或修订的会计准则时采用新的或修订的会计准则，并将这样做，直到我们(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。

即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将允许我们继续利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。

我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们可能会依赖这些适用于新兴成长型公司和较小报告公司的豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

与本公司注册证书及附例有关的风险

我们的公司注册证书、公司章程和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动。其中一些规定包括：