美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止2021年12月31日

或

佣金文件编号001-38886

特雷维治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(203) 304-2499

 \

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，基于纳斯达克普通股股票的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为#美元。22.3百万美元。

截至2022年3月17日，注册人已发行普通股的数量为30,805,804.

以引用方式并入的文件

有关前瞻性陈述和行业数据的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本10-K表格年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入和盈利能力、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均属前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将会”、“可能”、“继续”以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份Form 10-K年度报告中的警示性声明中包含了重要因素，特别是在题为“风险因素”的章节中，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。

您应完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中的Form 10-K中包含的前瞻性陈述是在本年度报告中的Form 10-K中做出的，除非适用法律要求，否则我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务。

这份报告包括我们从行业出版物和研究、调查和第三方进行的研究以及我们自己的估计中获得的统计和其他行业和市场数据。本报告中使用的所有市场数据都涉及一些假设和限制，请注意不要过度重视这些数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对Haduvio潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些调查可能基于小样本，可能无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

我们拥有或有权使用与我们的业务运营相关的商标、服务标记和商品名称，包括我们的公司名称、徽标和网站名称。我们拥有Trevi®和Haduvio™的商标。本年度报告中以Form 10-K形式出现的其他商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式列出的一些商标、服务标记和商号没有使用®和™符号，但我们将根据适用法律最大程度地维护我们对我们的商标、服务标记和商号的权利。我们打算将Haduvio作为我们的Nalbuphine ER研究产品的商标名称。

风险因素摘要

以下是使我们公司的投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这一总结并没有涉及我们面临的所有风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。关于本摘要中总结的风险和我们面临的其他风险的其他讨论可在本年度报告的Form 10-K中的“风险因素”部分找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应与本Form 10-K年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。上文讨论的前瞻性陈述受到这些风险因素的限制。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

目录表

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于研究疗法Haduvio(纳布芬ER)的开发和商业化，以治疗严重的神经介导性疾病。我们正在开发Haduvio，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)患者伴有结节性瘙痒和慢性咳嗽的慢性瘙痒。这些疾病共有一个共同的病理生理学机制，即通过中枢和外周神经系统中的阿片受体介导。由于纳布芬作为阿片受体的混合激动剂/拮抗剂的作用机制，我们认为它有潜力有效地治疗这些疾病。

我们正在进行Haduvio的2b/3期临床试验，我们称之为2b/3期PRISM试验，用于与结节性瘙痒相关的严重瘙痒患者。2b/3期PRISM试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的双臂治疗研究，旨在评估Haduvio在美国和欧洲患者中的安全性和止痒效果。根据2b/3阶段PRISM试验的方案，我们在2020年7月进行了样本量重新估计(SSRE)分析，在此之前，试验中约45%的初始目标受试者可作为主要终点进行评估。基于这一分析，独立数据监测委员会建议继续进行2b/3阶段的PRISM试验，试验规模应从最初的240名受试者增加到360名受试者。根据公契的建议，我们将试验范围扩大至360名受试者。我们于2022年1月31日完成了试验的登记。我们预计将在2022年第二季度公布营收数据。如果2b/3期PRISM试验成功，我们预计我们将使用2b/3期PRISM试验和额外的3期临床试验，我们认为需要进行该试验以支持向美国食品和药物管理局(FDA)提交新药申请或NDA，向欧洲药品管理局(EMA)提交上市授权申请(MAA)，并向英国药品和保健产品监管机构(MHRA)提交用于Haduvio治疗结节性瘙痒的MAA。

我们还在进行Haduvio治疗IPF患者慢性咳嗽的第二阶段临床试验，我们称之为Canal第二阶段试验。Canal第二阶段试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两个疗程、两个周期的交叉试验，旨在评估Haduvio治疗IPF患者慢性咳嗽的有效性、安全性、耐受性和剂量。我们正在英国的多个地点进行这项试验。这项试验旨在招募大约60名受试者，目标是有44名研究完成者。2022年2月，我们对这项试验进行了中期统计分析。中期分析(N=26)在主要疗效终点方面具有统计学意义，显示经安慰剂调整后，白天咳嗽事件的几何平均百分比变化减少了52%(PP值是衡量临床结果统计意义的传统统计方法)。P值小于0.05通常被认为具有统计学意义，这意味着观察到的结果偶然发生的可能性不到5%。中期分析是由独立统计小组根据议定书中预先指定的终点进行的。 2022年3月，在中期分析得出具有统计学意义的疗效结果后，我们提前结束了第二阶段Canal试验的登记。由于试验在中期分析中达到了统计学意义，网站被告知它们可以招募已经进行筛选的合格受试者，但不需要额外的招募。总共约有40名受试者参加了这项研究。我们预计将在2022年第三季度报告全部受试者的疗效和安全性数据。

Haduvio是纳布芬的口服缓释制剂。纳布芬是一种混合的κ-阿片受体激动剂和µ-阿片受体拮抗剂，20多年来一直在美国和欧洲作为注射用疼痛适应症获得批准和销售。众所周知，κ-和µ-阿片受体是瘙痒、咳嗽和某些运动障碍的关键介质。纳布芬的作用机制也减轻了与µ-阿片激动剂相关的滥用风险，因为它拮抗或阻断µ-阿片受体。

慢性瘙痒，定义为瘙痒持续六周以上，会导致许多生理和心理问题，这些问题可能会严重影响患者的日常福祉。抓挠的冲动可能是无法忍受的，抓挠的行为会去除皮肤的层层，打破皮肤屏障，导致出血和疤痕，并增加感染的风险。慢性瘙痒还会导致睡眠困难，导致工作效率下降，并在患者努力保持自我控制时增加焦虑和抑郁。慢性瘙痒是许多皮肤科和全身性疾病的标志，也是这些疾病患者感到如此不适的主要原因。最近发表在《美国皮肤病学会杂志》上的一份报告估计，全球高达26%的人口会在一生中的某个时候遭受慢性瘙痒的困扰。根据2020年发布的全球瘙痒治疗市场研究报告，2020年瘙痒治疗药物的市场规模为129亿美元，预计2026年将增长至199亿美元。Haduvio的双重作用机制定位于中枢和中脑的阿片受体

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外周神经系统，每个神经系统都起着调节瘙痒感觉的作用。我们相信这使得阿杜维奥一种治疗慢性瘙痒症的有希望的潜在疗法。

我们已经完成了两种不同和严重的瘙痒症状的临床试验，即尿毒症瘙痒和结节性瘙痒，在这些试验中，有400多名受试者接受了不同剂量的Haduvio治疗。尿毒症瘙痒是一种发生在慢性肾脏疾病患者通常接受透析的瘙痒状态。结节性瘙痒是一种强烈的瘙痒皮肤病，其特征是出现瘙痒的皮损，包括结节、丘疹或斑块。在其他终点中，这些试验测量了最严重瘙痒数字评定量表(WI-NRS)上报告的瘙痒减少情况，这是患者报告的11分制评估，从过去24小时经历的最严重瘙痒的严重程度的0到10。

根据我们的结节性瘙痒和尿毒症瘙痒试验和开放标签延伸试验的结果，以及与FDA和欧洲监管机构的讨论，我们启动了通过瘙痒调节缓解2b/3期瘙痒，或 2b/3期PRISM，Haduvio 162 mg片剂用于与结节性瘙痒相关的严重瘙痒患者的试验。

2b/3阶段PRISM试验由两部分组成。试验的第一部分是随机、双盲、安慰剂对照、平行、双臂、为期14周的治疗，评估Haduvio 162 mg片剂的安全性和止痒效果。试验的第二部分是开放标签扩展，以评估Haduvio的长期安全性及其对包括瘙痒和皮肤愈合在内的关键结节性瘙痒参数的影响，再持续38周，从而实现52周的总治疗期。试验的主要疗效终点是根据WI-NRS的测量，在第14周时，与基线相比，患者的最严重瘙痒至少改善了4个百分点。该试验还包括几个次要终点，包括从基线到第14周皮肤愈合评估和生活质量测量(如ItchyQOL)的平均变化。在设计试验的统计计划时，我们考虑了我们在早期试验中经历的患者中止率。我们认为，在开始给药之前，通过增加患者和医生的教育，可以降低这些停药率。

该试验被设计为在240名受试者中进行，并在试验期间进行SSRE分析。根据2b/3阶段PRISM试验的方案，我们于2020年7月进行了SSRE分析，试验中约45%的受试者可作为主要终点进行评估。根据分析，公契建议2b/3期PRISM试验应继续进行，试验规模应由最初的240名受试者增加至360名受试者，以维持主要终点的统计能力。根据公契的建议，我们将试验范围扩大至360名受试者。我们于2022年1月31日完成了试验的登记。我们预计将在2022年第二季度报告2b/3期PRISM试验14周盲治期间的主要数据。我们认为，我们将需要进行额外的3期临床试验，以支持向FDA提交NDA，向EMA和MHRA提交MAAS。

由于纳布芬能够调节κ-和µ-阿片受体，已知这两种受体参与了IPF患者慢性咳嗽的病理生理学，我们正在进行Haduvio治疗IPF患者慢性咳嗽的第二阶段渠道试验。Canal第二阶段试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两个疗程、两个周期的交叉试验，旨在评估Haduvio治疗IPF患者慢性咳嗽的有效性、安全性、耐受性和剂量。我们正在英国的多个地点进行这项试验。这项试验旨在招募大约60名受试者，目标是有44名研究完成者。2022年2月，我们对这项试验进行了中期统计分析。 中期分析(N=26)在主要疗效终点方面具有统计学意义，显示经安慰剂调整后白天咳嗽事件的几何平均百分比变化减少了52%(PE预计将在2022年第三季度报告全部受试者的有效性和安全性数据)。

我们目前正在集中我们的现金和运营资源，以完成2b/3阶段PRISM和第二阶段运河试验。在我们收到这两项试验的主要数据后，我们将评估可能选择开发Haduvio的其他适应症。

我们的战略

我们专注于Haduvio的开发和商业化，以治疗严重的神经介导性疾病。我们战略的主要内容包括：

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纳布芬力学原理

纳布芬是一种混合的κ阿片受体激动剂和µ阿片受体拮抗剂。靶向阿片受体的药物已经研究了几十年，人们对这些受体的生物学和药理学已经有了很好的了解。阿片受体有三种类型，Mu(“µ”)、kappa(“κ”)和Delta(“δ”)，在许多不同的组织中以不同的浓度表达，包括中枢和周围神经系统、呼吸道和肺组织、循环免疫和炎症细胞以及皮肤。

阿片受体的调节，无论是自然的还是药物的，都会在细胞水平上产生多种信号作用。受体的动力学是复杂的，受体信号的不同取决于受体是接触激动剂还是拮抗剂阿片类药物。激动剂激活它们与之结合的受体，拮抗剂与受体结合，并可以阻断激动剂的活性。此外，同一类别的阿片类药物根据其药理特性可能有不同的效果。

除了个体细胞动力学，已发表的研究还支持网络相互作用动力学现象，即在一个解剖位置激活一种类型的阿片受体可以影响位于不同解剖位置的不同类型阿片受体的活动。例如，已发表的研究表明，细胞群之间存在信号传递，其中特定细胞上的κ受体激活可以对抗其他细胞上的µ阿片受体激活。由于κ-和µ-阿片受体之间的这些明显的网络相互作用动力学，我们认为用一种药物同时调节κ-和µ-阿片受体在通过这些受体介导的疾病中具有显著的治疗潜力。

已发表的研究表明，在某些疾病中，与健康人相比，患有这种疾病的人的阿片受体的浓度和表达不同。例如，已发表的研究表明，与正常皮肤相比，结节性痒疹患者的皮肤组织样本显示µ-阿片受体表达下调。我们认为，健康人和疾病患者之间阿片受体浓度和表达的这些差异表明，针对这些受体的阿片类药物有可能为患有这些疾病的人提供治疗益处。

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如下图所示，κ-以及 µ-阿片受体自然集中在身体的几个区域，包括大脑、脑干、脊髓、外周神经、肺和皮肤，这是身体中与慢性瘙痒的生理相关的区域和慢性咳嗽。

关于瘙痒，瘙痒的感觉和抓挠的冲动被认为是由大脑奖励中心以及脊髓、皮肤和外周神经系统中κ和µ阿片受体的表达所调节的。已发表的κ激动剂纳夫拉芬的临床试验表明，在减少尿毒症瘙痒和继发性慢性肝病的瘙痒方面是有效的。在这两种情况下，纳呋芬在日本都获得了批准并在日本上市。选择性κ激动剂Korsuva也已获得美国食品和药物管理局的批准，用于减少血液透析患者的尿毒症瘙痒。此外，一些已发表的临床试验报告了µ-拮抗剂纳曲酮在减少与肝病有关的瘙痒和与结节性瘙痒有关的瘙痒方面的有效性。

在咳嗽方面，脑干、肺和肺外周神经中的κ和µ阿片受体被认为参与调节呼吸和咳嗽反射。虽然目前还没有被批准的阿片类药物用于人类止咳，但µ-激动剂阿片类药物已被用于临床止咳。此外，κ激动剂和µ-部分激动剂布托啡诺的混合制剂已被批准用于动物，并以兽医注射和片剂形式上市，用于缓解慢性非生产性咳嗽，已被发现在抑制咳嗽方面的活性是可待因或右美沙芬的15至20倍。此外，在临床试验中，纳布芬在病人麻醉诱导期间芬太尼引起的咳嗽中显示出抑制咳嗽的作用。

阿杜维奥

Haduvio是纳布芬的口服缓释制剂，纳布芬是一种小分子，属于阿片激动剂-拮抗剂类药物。纳布芬作为阿片κ受体的激动剂，同时竞争性拮抗阿片受体。纳布芬是一种上市药物，目前只能以注射用盐酸纳布芬的形式出售，是一种相当于Nubain的仿制药，已在美国和欧洲获得批准，用于缓解以下疾病的中度至重度疼痛

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20多年了。纳布芬目前没有被归类为美国或欧洲，目前尚无口服剂型上市。

我们利用纳布芬在疼痛中的已知机制和已被证明的生物活性来加速Haduvio的临床开发。我们还利用了PenWest之前进行的八项Haduvio临床试验的安全性和耐受性数据，我们从Endo(收购了PenWest)获得了Haduvio的授权，包括两项用于治疗疼痛的Haduvio第二阶段临床试验，以支持我们的临床开发工作。我们相信，纳布芬已确立的有效性和安全性以及Haduvio的临床经验为推动Haduvio在晚期临床试验中的应用奠定了坚实的基础。

我们的Haduvio开发计划

积极的慢性瘙痒方案

我们正在开发Haduvio，用于治疗与各种情况相关的慢性瘙痒。我们已经向FDA提交了一份IND，涵盖Haduvio在结节性瘙痒和尿毒症瘙痒中的作用。我们已经完成了两个双盲、安慰剂对照的临床试验，这些试验针对中度到重度尿毒症瘙痒和伴有结节性瘙痒的中度到重度瘙痒的患者，这些试验已经证实了这些适应症的概念。我们认为，与多种不同情况相关的瘙痒，包括结节性瘙痒和尿毒症瘙痒，涉及到一条共同的神经通路的激活，以传递瘙痒信号。

慢性瘙痒，定义为瘙痒持续六周以上，会导致许多生理和心理问题，这些问题可能会严重影响患者的日常福祉。抓挠的冲动可能是无法忍受的，抓挠的行为会去除一层层皮肤，打破皮肤屏障，导致出血、结疤并极大地增加感染的风险。慢性瘙痒还会导致睡眠困难，导致工作效率下降，并在患者努力保持自我控制时增加焦虑和抑郁。慢性瘙痒是许多皮肤科和全身性疾病的标志，也是这些疾病患者感到如此不适的主要原因。最近发表在《美国皮肤病学会杂志》上的一份报告估计，全球高达26%的人口会在一生中的某个时候遭受慢性瘙痒的困扰。

尽管慢性瘙痒很普遍，但目前的治疗方案并不能很好地解决它。瘙痒性皮肤病通常采用多管齐下的治疗方法。通过局部使用保湿剂恢复和维护皮肤屏障，以及通过使用局部皮质类固醇或其他局部抗炎剂局部治疗皮肤损伤，是许多瘙痒皮肤病的主要一线治疗方法。光疗和全身免疫调节剂，包括生物制剂，经常用于更严重的疾病情况。这些治疗方案除了对皮肤健康和炎症有影响外，还可能在一定程度上减少瘙痒。然而，尽管进行了积极的局部或系统治疗，许多慢性瘙痒患者仍报告有高水平的瘙痒。这一重大的医疗需求反映在专门针对瘙痒的治疗方法的广泛使用上，例如口服抗组胺药物，尽管有证据表明它们相对缺乏疗效，而且人们对其安全性和耐受性感到担忧。根据2020年发布的全球瘙痒治疗市场研究报告，2020年瘙痒治疗药物的市场规模为129亿美元，预计2026年将增长至199亿美元。

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结节性痒疹程序

概述

结节性痒疹是一种强烈瘙痒的皮肤病，构成皮肤病的独特诊断。诊断结节性瘙痒的核心症状和标准是慢性瘙痒、反复抓挠的病史和/或体征，以及存在多处瘙痒皮损。这些瘙痒性病变的存在和持续存在是结节性瘙痒的特征，有助于其诊断。这些病变通常是对称分布的，强烈瘙痒的丘疹、结节或斑块，可能与灼伤和溃疡有关。如下文所示，结节性瘙痒可由一些先前存在的疾病引起的瘙痒引起，最初的抓挠开始了一个恶性的瘙痒-抓挠循环，导致结节，这是独特和独立的结节性瘙痒病的特征。

与结节性瘙痒相关的瘙痒通常被认为是最严重和最耐药的瘙痒形式之一。在2013年发表在《欧洲皮肤病学和性病学杂志》上的一项对108名结节性瘙痒患者的回顾性研究中，在WI-NRS上对他们在过去24小时内最严重的瘙痒进行评分的患者报告的WI-NRS中位数为8，结节性瘙痒的平均和中位持续时间分别为77.5个月和36个月。如下图所示，WI-NRS是患者报告的评估，从0到10分的11分的严重瘙痒在过去24小时内经历，得分为7或更高被认为是指示严重瘙痒。

结节性痒疹患者的总体生活质量通常也会受到严重的负面影响，包括对他们在工作和社会活动中的信心产生严重的负面影响。在德国明斯特大学瘙痒中心对593名结节性瘙痒患者进行的自然病史研究中，结果显示，研究中所有患者的生活质量都严重受损，采用皮肤病生活质量指数(DLQI)衡量，DLQI是一种特定的经过验证的生活质量测量方法，已在许多不同的皮肤状况试验中使用。随着瘙痒程度的增加，患者的生活质量下降，DLQI值升高。

我们认为在美国大约有300,000名结节性瘙痒患者，在美国以外大约有43,000名额外的结节性瘙痒患者。没有治疗与结节性瘙痒相关的慢性瘙痒

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已在美国 或者欧洲。结节性瘙痒的治疗通常涉及多方面的方法来治疗皮损和减少瘙痒。治疗方法可以包括皮质类固醇和其他免疫抑制或抗炎治疗，光疗法和药物，如加巴喷丁和Lyrica(普瑞巴林)，被批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛的处方药。结节性痒疹通常耐药，复发率高。

临床发展

我们已经进行了Haduvio治疗结节性瘙痒患者瘙痒的2期临床试验和开放标签扩展研究，目前正在进行Haduvio治疗结节性瘙痒的2b/3期PRISM试验。如果成功，我们预计将使用2b/3期PRISM试验和我们认为需要进行的额外的3期临床试验，以支持向FDA提交NDA和向EMA提交MAA。

第二阶段临床试验

我们于2016年8月完成了一项第二阶段临床试验，评估Haduvio与安慰剂相比对结节性瘙痒患者的安全性和有效性。这项试验是一项多中心、随机、双盲试验，在美国和欧洲的八个地点进行。这项试验共招募了63名成年患者，他们结节性瘙痒至少持续六周，七天平均WI-NRS评分至少为5，表明有中度至重度瘙痒。患者被随机分成三个治疗组：162毫克或81毫克的Haduvio或安慰剂，每组每天服用两次。三个治疗组的基线7天平均WI-NRS评分是相似的：162毫克组为8.05，81毫克组为8.46，安慰剂组为7.96。试验中有三个剂量期，都是盲法的：最初两周的滴定期，在此期间，患者接受逐渐增加的Haduvio或安慰剂的剂量，在第15天达到最终分配的剂量；八周的固定剂量期；以及两周的非治疗安全观察期。

试验的主要终点是报告在7天平均WI-NRS评分中从基线到第10周至少减少30%的患者的比例。我们将这些患者称为30%的应答者。主要次要终端包括：

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功效结果

下表总结了主端点和关键次要端点在第10周的试验结果。下表还包括一项临时员额对完成10周疗程的50名患者进行了分析，我们称之为完成者。我们相信这一点临时员额分析提供了信息性数据，因为它消除了患者中断的影响。由于参加试验的患者人数很少，在试验结束前停止治疗的患者数量对结果有很大影响，尽管从绝对值来看，停止治疗的人数很少。大约75%的Haduvio臂的中断发生在滴定期间，患者没有达到Haduvio的目标剂量。在试验期间，随着登记的进展，停用率下降，我们认为这是由于试验地点和调查人员获得了关于Haduvio和试验的经验。我们认为，在未来的试验中，可以通过在开始给药前增加患者和医生的教育来降低这些停药率，因为导致这些停药的不良事件本质上是轻微的和短暂的。

在试验中，有更多的患者报告了WI-NRS的改善，162毫克组中有50%的患者报告比基线至少减少了50%，而安慰剂组的患者中只有20%(p=0.028)，尽管这一分析没有统计学意义。重要的是，162毫克组的患者的平均基线WI-NRS评分为8.05；因此，这组患者的WI-NRS评分较基线降低50%相当于WI-NRS评分降低4点，这是我们正在进行的2b/3期PRISM试验的主要疗效终点。虽然试验的主要终点在162毫克的ARM中显示出数字上的但在统计学上没有显著差异，但我们认为关键的次要终点的结果是患者报告的WI-NRS评分比基线至少减少了50%，并且临时员额分析，使我们能够更好地了解结节性痒疹患者对Haduvio的反应，并表明对Haduvio的应答者服用较高剂量(162毫克)的时间更长(完成者)，并且WI-NRS的减少幅度更大。

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安全结果

在审判中，Haduvio的耐受性很好。没有任何严重的不良事件或SAE被评估为肯定、可能或可能与Haduvio有关。两名患者经历了被评估为不太可能与Haduvio有关的SAE，其中一名患者在试验的Haduvio 81 mg组中，其SAE发生与一场车祸有关，另一名患者在安慰剂组中患有急性髓系白血病，骨髓检查显示他经历了白细胞增多症。大多数治疗紧急不良事件(TEAE)发生在滴定期间。在滴定期间，接受Haduvio治疗的患者中有73%经历了一次或多次不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为46%。

下表汇总了试验中患者经历的最常见的TEAE，指出了报告每种TEAE的每一组患者修改后的治疗意向或MITT人群的百分比，再除以报告的TEAE的等级。级别是指TEAE的严重程度，1级TEAE一般包括轻微或无症状的情况或仅临床或诊断观察，2级TEAE一般包括中度事件或轻微、局部或非侵入性干预事件，3级TEAE通常包括不立即危及生命的严重或医学上重大事件、需要住院或延长住院或致残事件。试验中没有报告4级或5级TEAE，这通常包括危及生命或紧急干预事件和死亡。患者能够报告多个TEAE，因此，下面为每个手臂或分级指定的百分比不一定代表手臂中经历任何TEAE或任何TEAE分级的患者的百分比。

开放标签延伸研究

2017年7月，我们完成了针对结节性痒疹患者的第二阶段临床试验的为期一年的开放标签扩展研究。完成第二阶段临床试验的患者可以在安全淘汰期后登记参加扩展研究。登记参加扩展研究的患者，如果WI-NRS评分至少为5分，则立即进入研究的积极治疗期。WINRS评分小于5分的患者进入观察期，最长达12周。在此观察期内的患者只有在其首次报告的WI-NRS评分至少为5分后才开始接受积极治疗，或者如果他们在12周的观察期结束时，其WI-NRS评分仍低于5分，则他们被要求离开研究。

在积极治疗期间，患者接受Haduvio的剂量由自我滴定(向上和向下)确定，到耐受性，从每天一次的27毫克到每天两次的162毫克不等，持续时间长达50周。可变长度的观察期导致有效治疗期从38周到50周不等，这取决于患者从观察期转移到积极治疗期的时间。开放标签延伸研究纳入了41名患者，其中36名患者进入了积极治疗期。在进入积极治疗期的患者中，20名患者完成了至少26周的治疗，16名患者完成了50周的治疗，这些时间段符合国际人用药品注册技术要求协调理事会关于在大约六个月和一年的时间内评估安全性的指导方针。

我们观察到，从活跃治疗期开始到第26周和第50周，WI-NRS评分的平均变化分别为-3.9和-4.2，总的ItchyQOL评分从活跃治疗期开始到第26周和第50周的平均变化分别为-16.0和-12.5。在言语评定量表中，患者对三种不同皮肤感觉(瘙痒、灼热和刺痛)的存在和强度进行自我评估，在从0到4的5类数字评估评分中，超过一半的患者报告从积极治疗期开始到他们最后一次观察的研究访问期间至少有1类改善。此外，我们在第26周和第50周观察到瘙痒皮损在瘙痒活动评分(PAS)中观察到的改善，该评估包括医生对皮肤损害的0%到100%的评估，分为五类，每类20%，相对于两个参数中的每一项：剥脱/结痂百分比和痊愈皮损百分比。在完成26周或50周治疗并且在基线和第26周或50周都有PAS检查的患者中，第26周的19名患者中有13名患者和第50周的15名患者中的9名患者在烧伤/结痂方面显示出至少1级的改善；26周的19名患者中有11名患者和50周的15名患者中的7名患者在愈合方面至少显示出1级的改善

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损伤。我们认为，这些数据表明，通过持续的长期治疗，可以在相当比例的患者中观察到瘙痒的持续减少和瘙痒皮损本身的改善。

Haduvio在开放标签延长研究中耐受性良好。与研究药物相关的最常见的不良反应是恶心和头晕，分别有7名患者(19%)和6名患者(17%)报告的疲劳。没有报道与研究药物有关的治疗紧急SAE，大多数不良事件的严重程度为1级或2级。这项研究中没有死亡报告。

正在进行的2b/3期PRISM临床试验

在上述第2期临床试验完成后，我们与FDA和欧洲监管机构会面，讨论Haduvio治疗结节性瘙痒症相关瘙痒的注册途径，以及我们2b/3期PRISM试验的设计，包括目标人群、剂量、持续时间和主要疗效终点。基于这些讨论和我们的结节性瘙痒和尿毒症瘙痒试验的结果，我们启动了Haduvio 162 mg片剂的2b/3期PRISM试验，用于与结节性瘙痒相关的严重瘙痒患者。

2b/3阶段PRISM试验由两部分组成。试验的第一部分是随机、双盲、安慰剂对照、平行、双臂、为期14周的治疗，评估Haduvio 162 mg片剂的安全性和止痒效果。试验的第二部分是开放标签扩展，以评估Haduvio的长期安全性及其对包括瘙痒和皮肤愈合在内的关键结节性瘙痒参数的影响，再持续38周，从而实现52周的总治疗期。

在试验的盲目部分，患者将分两个阶段接受剂量：最初两周的滴定期，在此期间，患者接受逐渐增加的Haduvio或安慰剂剂量，在第15天达到最终分配剂量，然后是12周的固定剂量。在最初的14周治疗期之后，患者将继续进入另一个为期两周的盲滴定期，在此期间，安慰剂组的患者将以标准的升级滴定计划过渡到活性药物，而Haduvio组的患者每天两次保持162毫克的稳定剂量。在这两周的盲期之后，所有参与者将连续36周稳定服用开放标签Haduvio，剂量为162毫克，每天两次。开放标签的延期将以最后两周的非治疗洗涤和所有患者的安全观察期结束。

试验的主要疗效终点是根据WI-NRS的测量，在第14周时，与基线相比，患者的最严重瘙痒至少改善了4个百分点。关键的次要终点包括从基线到第14周的WI-NRS和ItchyQOL评分的平均变化，以及在第14周时PAS上有剥脱或结痂的瘙痒皮损的1类改善患者百分比的差异。

符合试验条件的患者是患有结节性瘙痒的成年人，定义为至少有10个瘙痒结节，总体上以结节病变为主，超过至少两个解剖上不同的身体区域，基线7天平均WI-NRS评分至少为7，表明严重瘙痒。这项试验被设计为在240名受试者中进行，在试验期间进行样本量重新估计或SSRE分析。根据2b/3期PRISM试验的方案，我们于2020年7月进行了SSRE分析，试验中约45%的患者可作为主要终点进行评估。根据分析，公契建议2b/3期PRISM试验应继续进行，试验规模应由最初的240名受试者增加至360名受试者，以维持主要终点的统计能力。根据公契的建议，我们将试验的计划规模增加至360名受试者。我们于2022年1月31日完成了试验的登记。我们预计将在2022年第二季度公布营收数据。如果2b/3期PRISM试验成功，我们预计我们将使用2b/3期PRISM试验和额外的3期临床试验，我们认为我们将需要进行这些试验，以支持向FDA提交NDA，并向Haduvio的EMA提交MAA，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒。

接下来的步骤

如果我们认为需要进行的2b/3期PRISM试验和额外的3期临床试验的结果是阳性的，并且来自其他所需支持性试验的数据也是有利的，我们将计划通过向FDA提交第505(B)(2)节新药申请来寻求Haduvio治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的批准，这将依赖于FDA之前对纳布芬的安全性和有效性的发现，以及我们产生的关于Haduvio的数据。

我们还从瑞典和德国两个欧洲国家的监管机构那里获得了关于支持提交与结节性瘙痒相关的瘙痒的MAA的监管路径的科学指导。我们已经与欧洲卫生当局就儿科研究计划进行了初步讨论。

特发性肺纤维化中的慢性咳嗽

特发性肺纤维化，或IPF，是一种罕见的慢性进行性肺部疾病，其特征是肺组织形成疤痕和增厚，导致不可逆转的肺功能丧失和预期寿命减少。大多数被诊断为IPF的患者都患有干性、非生产性的慢性咳嗽，这种咳嗽干扰了他们的日常生活，并严重影响了他们的生活质量。慢性咳嗽会造成衰弱的身体和心理社会负担，加剧

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伴随呼吸道疾病，导致失眠和行动不便。咳嗽是IPF疾病进展的独立预测因子，因此我们认为咳嗽可能有助于基础疾病的进展。

据信，美国约有13万成年人和全球100多万成年人患有IPF。此外，据报道，多达85%的IPF患者患有慢性咳嗽。这些患者每小时咳嗽超过50次，这可能会导致其他疾病。目前还没有被批准的治疗IPF患者慢性咳嗽的方法。

阿片类药物已显示出抑制咳嗽的能力，并用于临床治疗咳嗽。也有临床前和临床证据表明，激动剂和拮抗剂的混合药物也可以有效地治疗咳嗽。我们相信Haduvio有潜力成为治疗IPF患者慢性咳嗽的有效药物。

Canal第二阶段试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两个疗程、两个周期的交叉试验，旨在评估Haduvio治疗IPF患者慢性咳嗽的有效性、安全性、耐受性和剂量。这项试验旨在招募大约60名受试者，目标是有44名研究完成者。我们正在英国的多个地点进行试验。2022年2月，我们对截至2022年1月28日数据截止日已完成至少一个疗程的26名受试者进行了本次试验的中期统计分析。中期分析在主要疗效终点方面具有统计学意义，显示经安慰剂调整后白天咳嗽事件的几何平均百分比变化减少了52%(PE预计将在2022年第三季度报告全套受试者的有效性和安全性数据)。

患者被随机分成两个治疗组中的一个。第一个治疗组的患者接受了为期三周的Haduvio治疗，在此期间，他们接受了为期两周的冲洗期，然后接受了为期三周的治疗期，在此期间他们接受了安慰剂。第二个治疗组的患者在第一个三周的治疗期内接受安慰剂治疗，随后在两个星期的洗脱期内接受安慰剂治疗，然后在第二个三周的治疗期内接受Haduvio治疗。在积极治疗期间，对Haduvio进行了研究，剂量范围从每天一次27毫克开始，分步骤滴定到每天两次162毫克。试验的主要疗效终点是白天咳嗽频率的平均百分比变化，这是由咳嗽监测器测量的，与Haduvio治疗期和安慰剂治疗期相比。试验的次要终点包括疲劳、呼吸困难或呼吸急促和咳嗽严重程度的评估。中期试验结果如下：

运河中期初治疗效终点分析：

完整分析集包括完成至少一个疗程的受试者。

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运河补充功效分析：

来自Canal中期数据的补充疗效分析支持在主要疗效终点看到的强劲结果。补充分析显示，在交叉设计中，对两个治疗周期的完成者进行分析时，与治疗周期基线和基线咳嗽计数的一致性。患者报告的次要终点的结果测量变化与日间咳嗽频率结果的改善一致。

日间咳嗽次数的算术平均值变化

完整分析集包括完成至少一个疗程的受试者。完成者包括完成两个疗程的受试者。

安全性和耐受性结果：

纳布芬ER在Canal试验中耐受性良好，并已在各种适应症的1000多名受试者中进行了研究。安全概况与之前的研究保持一致，到目前为止还没有新的安全信号。到目前为止，Canal试验中已报告了一例SAE，并未被认为与治疗有关。

接下来的步骤：

2022年3月，根据中期分析得出的具有统计学意义的疗效结果，我们提前结束了第二阶段Canal试验的登记。由于试验在中期分析中达到了统计学意义，网站被告知它们可以招募已经进行筛选的合格受试者，但不需要额外的招募。总共约有40名受试者参加了这项研究。我们预计将在2022年第三季度报告全部受试者的疗效和安全性数据。我们还将开始规划Haduvio治疗与IPF相关的慢性咳嗽的下一项试验，我们打算将其设计为2b/3期试验

尿毒症瘙痒症计划

概述

慢性肾脏疾病相关的瘙痒，也称为尿毒症瘙痒，可发生在慢性肾脏疾病患者中，最常见于接受血液透析的患者。尿毒症瘙痒是影响接受血液透析的终末期肾病(ESRD)患者的最常见情况之一。研究报告说，皮肤瘙痒和干燥是瘙痒的症状，影响40%到90%的终末期肾病患者。然而，在临床实践中，这种情况经常被低估，导致管理不力，对患者预后的影响也被低估。2017年《透析结果和实践模式研究》(DOPPS)的数据显示，70%的血液透析患者经历了一些瘙痒，其中42%报告有中度至重度瘙痒。DOPPS始于1996年，已经跟踪了20多个国家的12万多名血液透析和腹膜透析患者以及慢性肾脏疾病患者。

我们估计，美国有超过65万名患者，全球约有200万名患者受到ESRD的影响，其中，美国约有26万名患者，全球约有80万名患者患有瘙痒。

Korsuva已在美国获得批准，纳呋芬(市场名称为Remitch)在日本已被批准用于尿毒症瘙痒。欧洲还没有被批准用于尿毒症瘙痒的治疗方法。尿毒症瘙痒的治疗可能包括优化透析程序以及非标签治疗，如皮质类固醇和其他免疫抑制或抗

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炎症治疗，光疗法和药物，如加巴喷丁和莱利卡(普瑞巴林)，被批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛的处方药。

临床发展

我们已经进行了三项Haduvio治疗尿毒症瘙痒患者的临床试验，包括在373名中到重度尿毒症瘙痒患者中进行的2b/3期临床试验，在2b/3阶段临床试验的开放标签扩展，以及在14名尿毒症瘙痒血液透析患者和8名健康受试者中的1b阶段临床试验。

2b/3期临床试验

我们于2015年6月完成了2b/3期临床试验，以评估Haduvio与安慰剂治疗尿毒症瘙痒患者的安全性和有效性。这项试验是一项多中心、随机、双盲试验，在美国和欧洲的41个地点进行。这项试验共招募了373名患有尿毒症瘙痒的成年患者，他们接受了至少三个月的中心血液透析，按每周三次透析的计划进行治疗，在最近三次透析中的平均WI-NRS评分至少为4.5(表明中度至重度瘙痒)。患者被随机分成三个治疗组：108毫克或54毫克的Haduvio或安慰剂，每组每天服用两次。三个治疗组的基线平均WI-NRS评分相似：108毫克组为6.94，54毫克组为6.87，安慰剂组为6.75。试验中有三个剂量期，都是盲法的：最初两周的滴定期，在此期间，患者接受逐渐增加的Haduvio或安慰剂的剂量，在第15天达到最终分配的剂量；六周的固定剂量期；以及两周的非治疗安全观察期。

试验的主要终点是在固定剂量期间的最后两周(第七周和第八周)，即我们称为评估期的基线上的WI-NRS评分与WI-NRS评分的平均变化。关键的次要终端分析包括以下内容：

功效结果

下表总结了主要终端和关键次要终端的试验结果。下表还包括一项临时员额仅针对Skindex-10评估和a的疾病领域问题从基线到评估期的分数变化分析临时员额对进入试验的严重瘙痒患者进行分析，定义为基线WI-NRS评分至少为7，我们认为这一点值得注意，因为它显示出更严重瘙痒的患者有更大的反应。

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安全结果

试验中安全性观察的总体情况反映了患者群体中伴随疾病的高比率，这在慢性肾功能衰竭患者中很常见。在基线时，患者群体有以下严重伴随疾病的发生率：高血压，98%；血脂异常/高脂血症，58%；糖尿病，52%；充血性心力衰竭，29%；周围神经病变，28%；室上性心动过速病史，16%；周围血管病史，14%；既往心肌梗死病史，12%；既往中风病史，10%。

在这项试验中，SAE是常见的，但主要与血液透析患者相关的严重伴随疾病或与血液透析相关的程序并发症有关。在试验期间，一名服用安慰剂的患者死于脓毒症；没有发生其他死亡。总体而言，43名患者在8周的试验剂量期间至少经历了一次SAE。在报告的SAE中，一例3级眩晕是唯一被认为与研究药物有关的SAE。被认为与研究药物无关的最常见的SAE包括充血性心力衰竭、非心源性胸痛、液体超负荷、慢性阻塞性肺疾病、胃肠道出血和低血压。服用108毫克、54毫克和安慰剂的患者中，TEAEs的发生率分别为73%、75%和61%。与安慰剂相比，Haduvio手臂中的TEAE比率较高似乎主要是由于在最初两周的滴定期间，Haduvio手臂中的TEAE比率较高。在滴定期间，接受Haduvio治疗的患者中有55%经历了TEAEs，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为28%。在8周的固定剂量期间，接受Haduvio治疗的患者中有37%经历了TEAEs，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为42%。

下表汇总了患者在滴定期和固定剂量期的每一周经历的最常见的TEAE，显示了报告每种TEAE的每支手臂的手套数量的百分比。

虽然我们认为这项试验为Haduvio治疗瘙痒症确立了概念证据，但根据我们对市场动态的评估，我们目前没有积极开发用于尿毒症瘙痒症的Haduvio，但可能会考虑在未来恢复开发。

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开放标签延伸研究

2015年11月，我们完成了针对尿毒症瘙痒患者的2b/3期临床试验的为期6个月(24周)的开放标签扩展研究。完成2b/3期临床试验的患者可以在安全淘汰期后参加扩展研究。参加扩展研究的患者如果WI-NRS评分大于2，则立即进入研究的积极治疗期。WINRS评分在2分或以下的患者进入观察期长达12周。在这个观察期内的患者只有在他们的第一个WI-NRS评分大于2之后才开始接受积极治疗；如果他们在12周的观察期结束时，他们的WI-NRS评分保持在2或以下，他们被要求离开研究。

在积极治疗期的患者接受Haduvio治疗，根据他们的瘙痒反应的演变，最初的滴定时间为三周，剂量从每天一次的27毫克到每天两次的最大剂量108毫克，然后再进行长达21周的治疗。可变长度的观察期产生了12至24周的有效治疗期(包括初始滴定期)，这取决于患者从观察期进入活跃治疗期的时间。在最初的滴定阶段之后，允许患者进行一次向下滴定，如果他们的瘙痒随着减少的剂量而增加，那么他们可以回到研究中最初的固定剂量。这项开放标签延伸研究纳入了184名患者。在这些患者中，167人进入了积极治疗队列，其中51名患者的WI-NRS评分至少为7，表明严重瘙痒，我们称之为严重瘙痒人群。在进入积极治疗队列的患者中，101人完成了开放标签扩展研究，其中包括31名严重瘙痒人群中的患者。

接受积极治疗队列的患者的平均基线WI-NRS评分为5.59(167名患者中有166名记录)，完成研究的患者在第24周的平均WI-NRS评分为2.78，相当于减少了2.70。在完成研究的严重瘙痒人群中，重度瘙痒人群的平均基线WI-NRS评分为8.27，24周时的平均WI-NRS评分为3.48，相当于减少了4.73。

接受积极治疗队列的患者的基线Skindex-10平均总分为27.63分(167名患者中有166人记录)，完成研究的患者第24周的Skindex-10平均总分为16.61分，减少了10.56分。在完成这项研究的严重瘙痒人群中，严重瘙痒人群的平均基线Skindex-10总分为40.29分，24周时的平均Skindex-10总分为18.58分，相当于减少了19.97分。

接受积极治疗队列的患者的平均基线IMOS睡眠量表得分为48.50(在167名接受治疗的患者中有165人记录)，完成研究的患者在第24周的平均IMOS睡眠量表得分为38.54，相当于减少了8.75。在完成研究的严重瘙痒组患者中，24周时重度瘙痒组患者的平均睡眠量表评分为43.47，相当于减少了18.42。

我们还评估了从基线到第24周医院焦虑和抑郁量表(HADS)与抑郁相关问题的平均分数的变化，HADS是一个基于问卷的4类数字评估量表，范围从0到3，共14个问题，其中7个问题与焦虑有关，7个问题与抑郁有关。接受积极治疗队列的患者的基线HADS抑郁子量表平均得分为6.03(在167名接受治疗的患者中有165人记录)，完成研究的患者在第24周的HADS抑郁子量表平均得分为4.78，相当于减少了1.15。在完成研究的严重瘙痒人群中，严重瘙痒人群患者的基线HADS抑郁子量表平均得分为6.80，24周时的HADS抑郁子量表平均得分为4.77，相当于减少了1.71。

扩展研究中的安全性观察反映了研究中所有患者的潜在疾病严重程度，这些患者都在进行血液透析。在184名登记的患者中，有4人在研究期间死亡。这4例患者的主要死亡原因是：心脏骤停、猝死、心肌梗死、高血压急症和基底节大量脑出血。试验中观察到的总体死亡率，特别是心脏病死亡的发生率与该患者群体的正常死亡率一致。在54例报告一种或多种SAE的患者中，3例患者报告了可能与研究药物有关的SAE：1例发生与全身炎症反应综合征相关的2级胃炎；1例2级便秘发生在相关液体超载的情况下；1例2级头痛发生在2级低血压的情况下。这些患者无一死亡。在阿片类药物常见的不良反应(眩晕、便秘、恶心、呕吐、头晕、嗜睡和镇静)中，只有恶心(25.7%的患者发生)和呕吐(19.8%的患者发生)的发生率超过10%。

其他正在进行的开发工作

肝损害研究

我们在慢性肝病患者中进行了1b期临床试验，以评估Haduvio在该人群中的安全性和药代动力学。本试验设计为开放标签、非随机、平行分组、单剂量和多剂量递增剂量的药代动力学试验，用于轻、中、重度肝损害患者。我们在轻度、中度和重度肝损害患者中完成了这项试验的单次递增剂量部分，试验中没有报告严重的不良事件。在审查了试验的单次递增剂量部分产生的安全性和PK数据后，我们认为这些数据足以支持进一步

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研究Haduvio未来在相关肝病患者中的潜在安全性和有效性研究，而不需要进行试验的多个递增剂量部分。我们打算使用肝脏损伤研究的数据来支持Haduvio的NDA提交。

我们计划进行一项人类虐待责任研究，以进一步表征纳布芬的滥用潜力。我们还预计进行任何NDA提交所需的额外标准药代动力学研究，包括对特定人群的研究、心血管安全、食品效应和剂量比例研究，以及支持美国和欧洲监管部门批准的上市申请所需的其他研究。

竞争

生物制药行业竞争激烈，面临着迅速而重大的变化。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司。如果我们能够成功地开发Haduvio并将其商业化，它将与现有的疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

慢性瘙痒症

我们正在开发Haduvio，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒。目前，美国和欧洲还没有批准用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的产品，但有许多产品用于帮助治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒，我们预计Haduvio如果在这一适应症上获得批准，将与之竞争。如果Haduvio被批准用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒，我们预计它将与一些在标签外用于治疗结节性瘙痒的治疗药物竞争，包括止痒乳膏和润肤剂以及口服或注射的抗组胺药物。所有这些产品的疗效都是有限的，而且都是通用的。此外，患者可以尝试其他几种药物，如Dupixent(Dupilumab)，这是一种被批准用于特应性皮炎的可注射处方药，正在临床开发中，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒。赛诺菲报告了Dupixent治疗结节性痒疹的两个3期试验的积极数据，并计划于2022年在世界各地提交这一适应症的监管报告。患者也可以尝试加巴喷丁和Lyrica(普瑞巴林)，这是被批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛的处方药，纳曲酮和UVB光疗，通常效果有限。我们还预计Haduvio可能会在这一适应症上与目前处于临床开发中的候选产品展开竞争，其中包括Nemolizumab，一种抗白细胞介素31受体的单抗，一种由Galderma正在开发的人源化单抗；KPL-716，一种由Kiniksa制药公司正在开发的针对癌素M受体β的单抗；abrocitinib, 辉瑞正在开发的靶向JAK1受体的口服小分子；Incell正在开发的靶向JAK1受体的口服小分子INCB054707；以及Celldex Treeutics正在开发的针对KIT受体的人源化单抗CDX-0159。此外，一些其他候选产品目前正在临床开发中，用于治疗其他瘙痒症状，如果Haduvio被批准用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒，可能面临来自这些候选产品的竞争。

特发性肺纤维化的慢性咳嗽

如果Haduvio被批准用于治疗与IPF相关的慢性咳嗽，我们预计它可能会与目前正在临床开发的治疗与IPF相关的慢性咳嗽的候选产品展开竞争，例如Nerre治疗公司正在进行的2b阶段临床试验中开发的orvecepant，以及Algernon制药公司正在进行的第二阶段临床试验中开发的ifenprodil。我们预计，它还可能与默克、Shionogi和Bellus Health等公司正在开发或已提交FDA批准的其他候选产品竞争，用于治疗慢性顽固性咳嗽和不明原因的慢性咳嗽。此外，如果获得批准，目前正在开发的治疗IPF的候选产品可能会减少治疗与IPF相关的慢性咳嗽的需要。

我们的许多竞争对手和潜在竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得营销批准和批准的产品商业化方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者登记方面与我们竞争。

我们预计，如果Haduvio获准上市，除了其他因素外，它将以疗效、安全性、健康经济效益、管理和交付的便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人提供足够的补偿为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失

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阿杜维奥。我们的竞争对手也可能比我们获得批准的速度更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准阿杜维奥，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

许可协议

与远藤制药公司的独家许可协议

2011年5月，我们与PenWest(后来并入其母公司Endo PharmPharmticals Inc.或Endo)达成了一项协议，根据PenWest控制的某些专利权和专有技术，获得独家的、全球范围的、可再许可的许可证，以开发和商业化在任何配方中使用盐酸纳布芬的产品，包括Haduvio等缓释剂，用于所有领域和任何用途。

根据许可协议，我们向PenWest支付了最低的、不可贷记的、不可退还的预付许可费。我们还可能有义务向Endo支付里程碑式的付款30万美元，这笔钱将在授权候选产品的第一阶段3临床试验(如我们的2b/3期PRISM试验)成功完成后到期，80万美元将在授权产品在美国获得营销批准后到期，并根据我们、我们的附属公司和分许可证受让人对授权产品的净销售额支付个位数的中位数版税。此外，我们有义务根据授予再许可的最终协议的日期，向Endo支付我们从再许可受让人那里获得的某些收入的中低两位数百分比。

对于每个国家/地区的每种许可产品，我们的许可使用费义务从该产品在该国家/地区的第一次商业销售开始，一直持续到任何涉及该许可产品的许可专利或申请的最后一次有效主张在该国到期、不可强制执行或无效，或在该国首次商业销售该许可产品之后的10年内，这段时间被称为许可使用费期限。在一个国家/地区的产品使用费期限到期后，我们有义务支付较低的个位数专有技术和商标使用费。

根据协议，我们授予Endo非独家的、免版税的(向第三方的传递付款除外)、根据我们的相关专利权可再许可的许可证，以便将我们对Endo控制释放技术的任何改进用于任何产品，而不是我们获得Endo许可的产品。

如果另一方严重违反协议并未能在规定的治愈期限内纠正违约，我们和远藤都有权终止协议。远藤也有权在我们经历特定的破产、资不抵债或清算事件时终止协议，我们有权在向远藤发出180天的通知后随时终止协议。此外，如果我们或我们的任何分被许可人对涉及许可产品的任何许可专利权的有效性或可执行性提出质疑，而该挑战没有在规定的期限内终止，则协议将立即终止，根据该协议授予的所有许可将被撤销。

在协议终止时，我们必须将与特许产品的开发、制造或商业化有关的所有监管备案和批准，以及除我们的公司商标以外的所有商标，转移给Endo，然后与特许产品一起使用。如果协议在某些特定情况下终止，我们将被视为已向Endo授予了永久、免版税(向第三方的传递付款除外)、全球独家、可再许可的许可，根据我们对许可专有技术和我们拥有的任何相关专利权所做的任何改进，以制造和商业化许可产品。

制造业

我们目前与第三方签订了供应盐酸纳布芬原料药和生产用于临床试验的Haduvio片剂的合同，并打算在未来用于临床和商业供应。我们不拥有或运营用于生产临床或商业数量的药物物质或药物产品的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。虽然我们依赖合同制造商，但我们有经验的人员来监督我们与合同制造商的关系。

Haduvio是用现成的原料制造的，使用不需要任何特殊设备或技术的成熟的可扩展工艺。盐酸纳布芬原料药已商品化、规模化生产。Haduvio片剂目前的生产规模足以用于临床试验。流程开发工作也在规划中。

我们相信，我们目前的供应商和制造商有能力支持Haduvio的商业规模生产，但我们没有与他们达成涵盖商业生产的正式协议，我们可能会在未来寻求与其他或替代方达成供应或制造安排。虽然我们相信有其他供应来源可以满足我们的临床需求和任何未来的商业需求，但更换或增加供应商或制造商可能会导致额外的成本或延误。

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商业运营

鉴于我们所处的发展阶段，我们还没有建立营销和销售机构。我们保留了Haduvio在全球的开发权和商业权。如果Haduvio被FDA批准用于我们的任何目标适应症，我们打算通过建立我们自己的专注于此类疾病的专业销售组织来在美国营销和商业化Haduvio。就结节性痒疹而言，我们预计我们将瞄准美国皮肤科医生的一部分。对于与IPF相关的慢性咳嗽，我们预计我们将瞄准专门从事IPF的肺科医生，IPF是在美国执业的肺科医生的子集。对于美国以外的市场，我们预计将利用与一个或多个第三方的各种类型的合作、分销和其他营销安排将Haduvio商业化。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护对Haduvio以及我们的制造和加工发现和其他技术的专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是通过提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请等方法来保护我们的专有地位，这些专利、发明和改进对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持我们的专有地位。

截至2021年12月31日，我们拥有4项美国专利、7项外国专利和多项未决的美国和外国专利申请，其中包括与Haduvio的使用方法相关的权利要求。已颁发的专利将在2032年至2033年之间到期，如果作为专利发布，专利申请将在2032年至2041年之间到期。

此外，我们还与远藤签署了一项独家许可协议，根据该协议，我们拥有专利权和专有技术，可以开发和商业化在包括Haduvio在内的任何配方中使用盐酸纳布芬的产品。截至2021年12月31日，根据该协议授予的知识产权包括六项美国专利和四项外国专利，其中包括已授予的欧洲专利权，这些专利权已在多个欧盟成员国得到验证。远藤公司授权的专利包括与Haduvio配方有关的权利要求。这些专利将在2026年至2029年之间到期。

此外，我们还获得了三项已授权的美国专利、一项已授权的欧洲专利、一项已授权的日本专利、一项已授权的加拿大专利和一项在美国正在申请中的专利。这些专利和专利申请涉及纳布芬在各种运动障碍中的使用。美国的专利将于2032年到期，正在申请的专利如果获得批准，将于2032年到期。日本、欧洲和加拿大的专利将于2032年到期。

我们不拥有或独家许可Haduvio的任何合成物质专利。

个别专利的条款取决于授予专利的国家的专利法律条款。在包括美国在内的大多数国家，专利期通常是从适用国家的非临时专利申请的最早声称提交日期起20年。在美国，在某些情况下，专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这是对专利权人因美国专利商标局(USPTO)在审查和授予专利时的行政延误而进行的补偿，或者如果专利因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃并具有较早的到期日，则专利期限可能会缩短。

欧盟和某些其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。以上提及的到期日与我们可能获得的潜在专利期延长或其他市场排他性无关。但是，我们不能保证会获得非美国专利的任何此类专利期延长，以及如果获得，延长的期限。我们还通过与员工、顾问、科学顾问和其他承包商签订保密和发明转让协议，部分保护我们的专有技术和工艺。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的员工、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，改变我们的流程，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得我们开发或商业化Haduvio或任何未来候选产品所需的专有权许可，可能会对我们产生实质性的不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也要求我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。

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政府监管和产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对生物制药产品的研究、开发、测试、制造、销售、定价、报销、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得营销批准的流程，以及遵守适用的法律法规和其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。

美国对药品的批准和监管

在美国，药品受《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)以及适用的实施条例和指南的监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。赞助商在产品开发过程中的任何时候，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程中，如果未能遵守适用的法规要求，可能会导致研究的进行、监管审查和批准和/或行政或司法制裁的延迟。

寻求批准在美国销售和分销新药的赞助商通常必须满意地完成以下每个步骤，FDA才会考虑批准候选产品：

临床前研究

在赞助商开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前测试包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及其他评估候选产品毒性的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果连同生产信息和分析数据一起提交给

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FDA作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在IND提交后继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的候选产品之前，必须获得这种授权。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，部分临床搁置可能声明特定协议或协议的一部分不能继续进行，而协议的其他部分或其他协议可以这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定调查可以继续进行或重新开始，这些信息纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非FDA放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。最终规则中的GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。IRB必须按照FDA的规定运作，除其他事项外，还必须审查和批准研究方案和向研究对象提供的知情同意信息。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会，或称DSMB。该小组根据对研究的可用数据的审查，授权试验是否可以在指定的检查点进行，只有DSMB才能访问这些数据。如果dsmb确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可能会在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大获取机会有关的规则和条例旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究药物的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

当考虑IND为了治疗一名患者或一组患者而扩大研究产品的使用范围的申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在所有

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适用以下标准：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且在要治疗的情况下潜在的风险并不是不合理的；所请求的治疗的研究药物的扩大使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式影响产品的潜在开发。

赞助商没有义务将其药品提供给更多人获得；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法案》的要求，如果赞助商有关于如何回应扩大获得权请求的政策，它必须制定该政策 向公众开放。赞助商必须在2期或3期研究启动较早的时候，或在研究药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的情况下，在合格研究人员的监督下对人类受试者进行研究产品候选，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。批准后还可能需要进行额外的研究。

阶段1临床试验最初是在有限的人群中进行的，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、在健康人或患者中的分布、排泄和药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关候选产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。第二阶段临床试验得到了很好的控制和密切监测。

第三阶段如果第二阶段临床试验证明候选产品的一定剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期临床试验可能旨在提供数据，监管机构将使用这些数据来决定是否批准，以及如果批准，如何适当地标记药物。这种3期临床试验被称为“关键”试验。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的保密协议，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些试验用于从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外经验，并进一步证明根据加速审批条例批准的药物的临床益处。未能对进行4期临床试验进行尽职调查可能会导致FDA撤回对产品的批准。

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详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应发生的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

最后，临床试验的赞助商被要求在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。NIH和FDA最近都表示，政府愿意开始对不符合要求的临床试验赞助商执行这些要求。根据FDCA的规定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》或PREA，其应用或补充必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。商定的计划可能包括要求推迟或放弃PREA要求，这是提交保密协议的要求。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究产品，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后90天与赞助商会面。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用。法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期的赞助商发送PREA不合规信函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA最近已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。

提交和审查保密协议

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，该申请必须提供足够的数据，证明药物产品的预期适应症的安全性和有效性。申请必须包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与候选产品的化学、制造、控制和拟议标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试使用候选产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药物产品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

NDA是赞助商正式建议FDA批准一种新产品在美国上市和销售的一个或多个适应症的工具。每一种新药候选产品在美国商业化之前都必须是批准的NDA的主题。根据联邦法律，大多数NDA的提交都需要缴纳申请使用费，2021财年，需要临床数据的申请的使用费为3,117,218美元。获得批准的保密协议的赞助商还需要缴纳年度计划费，2022年联邦财政年度的费用为369,413美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如对某些小企业的豁免。

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提交保密协议后，FDA在收到申请后60天内对申请进行初步审查，并必须通知赞助商在那个时候或之前是否一个申请足够完整，可以进行实质性审查。 如果FDA确定申请不符合此标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定.FDA可以要求提供更多信息，而不是接受备案申请。在这种情况下，必须重新提交申请，并提供所要求的附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，它是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。FDA已同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。根据该协议，90%的寻求批准新分子实体(NME)的申请将在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，90%已被指定为“优先审查”的NME申请将在提交日起6个月内进行审查。

在审查申请时，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括零部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP并确保为支持申请而提交的数据的完整性。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求赞助商开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否是NME。

FDA也可以将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

快速审查计划

FDA被授权以几种方式加快对NDA的审查。根据快速通道计划，候选产品的赞助商可以在IND提交的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为快速通道产品。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出满足这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道认证。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，如能够与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track申请的部分进行审查，这一过程称为滚动审查。

任何提交FDA上市的候选产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如突破性治疗指定、优先审查和加速批准。

突破性治疗称号。要获得突破性治疗计划的资格，候选产品必须用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据必须表明，这些候选产品可能在一个或多个临床显著终点上比现有疗法有显著改善。FDA将努力确保突破性治疗产品候选的赞助商获得关于高效药物开发计划的深入指导，确保高级管理人员和经验丰富的员工深入参与积极、协作和跨学科的审查和滚动审查。

优先审查。如果候选产品治疗了严重的疾病，则有资格接受优先审查，如果获得批准，与市场上销售的产品相比，这将是治疗、诊断或预防的安全性或有效性的重大改进。FDA的目标是在6个月内完成对优先审查申请的审查，而不是标准审查的10个月。

加快审批。被研究的药物或生物产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物产品可能会加速

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批准。加速批准意味着，候选产品可以根据充分和良好控制的临床试验，确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响，或者基于对临床终点的影响，而不是存活或不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，并考虑到病情的严重性、稀有性和流行度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的候选药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料。

再生性先进疗法。随着2016年12月通过的《21世纪治疗法》，国会授权FDA加快对被指定为再生性先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该候选产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性高级治疗指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性治疗的好处，潜在的优先审查资格，以及基于替代或中间终点的加速批准。

这些加速计划都不会改变审批标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或审批过程。

FDA关于保密协议的决定

根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会发布批准信或完整的回复信，或CRL。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或酌情给予赞助商额外六个月的延期以做出回应。

另一方面，批准信授权产品的商业营销，并提供针对特定条件的具体处方信息。FDA可能会限制该产品的批准适应症。该机构还可能要求测试和监督计划，以在开始商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，如REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

审批后规例

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA可能在批准过程中强加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式发布，制造商必须提交每个批次的样品，以及显示产品历史摘要的发布协议

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该批次的生产和制造商对该批次进行的所有测试的结果，提交给FDA。FDA可能会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦批准，如果没有遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

如果一家公司被发现推广非标签用途，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例以及《药品供应链安全法》(DSCA)的约束，后者在联邦一级规范处方药样品的分配和追踪，并为各州对分销商的监管设定了最低标准。PDMA及其实施条例和州法律限制处方药产品样品的分销，DSCA要求确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上清除。

第505(B)(2)条新发展区

大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含拟议使用的拟议新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的应用允许赞助商在一定程度上依赖FDA之前对类似产品或已发表文献的安全性和有效性的发现。具体地说，第505(B)(2)条适用于药物的国家发展局，而先前为显示药物的使用是否安全和有效而进行的调查，以及保荐人赖以批准申请的调查，“并非由保荐人或为保荐人进行，而保荐人并未从进行调查的人或为其进行调查的人取得参考或使用权”。

因此，第505(B)(2)条授权FDA根据不是由赞助商开发或为赞助商开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了一种替代的、可能更快捷的途径。如果505(B)(2)赞助商能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，则赞助商可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。FDA可能会

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然后为所有或部分已批准参考产品的标签适应症以及第505(B)(2)节所寻求的任何新适应症批准新药候选。赞助商.

仿制药的缩写新药申请

1984年，随着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通过，国会建立了一个简化的监管计划，授权FDA批准那些被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。

为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在活性成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与参考上市药物或RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。

根据Hatch-Waxman法案，FDA可能不会批准ANDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体或NCE的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。FDA对FDCA的这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已经授予这种NCE排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，赞助商可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由赞助商或为赞助商进行并对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。

《哈奇-瓦克斯曼法案》专利认证和30个月的有效期

在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出每一项专利，并要求该专利涵盖赞助商的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。FDA对患者名单的管理规定在很大程度上随着2021年1月橙书现代化法案的颁布而成为法律。当ANDA赞助商向FDA提交申请时，赞助商必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，ANDA赞助商没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。

具体地说，发起人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果发起人没有对所列出的专利提出质疑或表示不寻求批准专利使用方法，则在要求参考产品的所有列出的专利到期之前，该申请将不会被批准(但使用方法专利除外，该专利涉及发起人没有寻求批准的适应症)。

如果ANDA赞助商已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，赞助商还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。自收到第四款证明之日起45日内提起专利侵权诉讼

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自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期和在侵权案件中做出有利于ANDA的决定后30个月内赞助商.

如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。因此，条款505(B)(2)NDA的批准可以被搁置，直到要求引用产品的所有列出的专利已经过期，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利专有权，例如获得NCE批准的排他性已经过期，并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到诉讼的和解和侵权案件中对条款505(B)(2)赞助人有利的裁决。

儿科排他性

儿科专有权在美国是一种非专利营销专有权，如果被授予，则规定在任何现有的监管专利或专有权的期限上附加额外的六个月的监管专有权。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项类似产品申请的监管期限。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最长五年的专利恢复。涵盖一项产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期和申请提交日期之间的一半时间，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

医疗保健法和法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、患者隐私法律和法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规的约束。

适用的联邦和州卫生保健法律和法规下的限制包括联邦反回扣法规，其中禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、支付、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦卫生保健计划进行全部或部分付款；联邦民事和刑事虚假申报法，包括《民事虚假申报法》和民事罚款法，禁止个人或实体故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假、虚构或欺诈性的付款索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；《反海外腐败法》，或FCPA，禁止公司及其中间人为了获得或保留业务或以其他方式寻求优惠待遇而向非美国官员支付、提供或承诺支付不正当款项；以及被称为联邦医生支付阳光法案的联邦透明度要求，该法案要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与该实体向医生、其他医疗保健提供者和教学医院进行的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生、其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

此外，一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区注册药品销售代表。一些国家和外国的法律也对健康信息的隐私和安全进行管理

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情况，其中许多情况在很大程度上不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使遵约工作复杂化。

医药保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场上，接受处方治疗的患者和提供处方服务的患者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人为该产品提供保险和建立足够的补偿水平的程度，第三方付款人包括美国的联邦医疗保险和医疗补助计划、商业健康保险公司和管理型医疗保健组织。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用率。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

在过去的几年里，联邦和州政府就药品和生物制药产品的定价、限制药品、生物制品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革提出了一些建议。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式。自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案，向提供商支付的医疗保险总金额每财年削减高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。这些联邦医疗保险自动减支措施已暂停至2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年12月22日特朗普总统签署的《2017年减税和就业法案》或《税法》的颁布，国会废除了《个人强制令》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是PPACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为税法的一部分被废除，PPACA的其余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或

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推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策关爱和考虑采取行动保护和加强这种准入。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并根据联邦医疗保险和医疗补助降低药品成本。2020年，特朗普总统发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。 CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。

2021年7月9日，拜登总统签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示卫生与公众服务部(HHS)在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理和批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区性医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

欧盟对药品的审查和批准。

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，赞助商都需要获得类似非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。

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具体地说，管理药品审批的程序欧盟。 通常遵循与U.S。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向MAA的相关主管当局提交，并由这些当局授予营销授权，然后该产品才能在E.U.

临床试验批准

2014年4月，通过了新的《临床试验条例》(欧盟)第536/2014号，或《临床试验条例》。临床试验条例将直接适用于所有欧盟成员国，废除当前的临床试验指令2001/20/EC，并取代为实施该指令而制定的任何国家立法。新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。

2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

该条例的主要特点包括：通过单一入口点--“欧盟门户和数据库”--简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及统一临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由指定的报告成员国进行评估，其评估报告被提交给赞助商和所有已提交临床试验授权申请的欧盟成员国或相关成员国的所有其他主管机构进行审查。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

与美国一样，欧盟(EudraCT)的网站https://eudract.ema.europa.eu/和其他国家也有类似的发布临床试验信息的要求。

欧盟优质称号。

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药物计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级治疗委员会(CAT)的专门联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会级别对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

营销授权

为了在欧盟监管制度下获得产品的营销授权，赞助商必须根据欧盟监管机构管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互认可程序)提交MAA。营销授权只能授予欧盟中建立的赞助商。(EC)第1901/2006号法规规定，在欧盟获得营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，涵盖儿科调查的所有子集

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除非环保局已批准(I)针对特定产品的豁免、(Ii)类别豁免或(Iii)推迟实施PIP中所包括的一项或多项措施。

中央程序规定由欧洲委员会授予在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。在某些其他情况下，应发起人的请求，也可使用集中程序。我们预计，对于我们正在开发的候选产品，集中化程序将是强制性的。

根据中央程序，CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或延长。根据欧洲联盟的中央程序，评估一项重大影响评估的最长时限为210天，不包括时钟停顿，但须由提案国提供补充信息或书面或口头解释，以回答《气候变化框架公约》的问题。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。如果CHMP接受这一请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到中央程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的销售授权提供科学意见。在收到CHMP的最终意见后15个历日内，欧盟委员会必须准备一份关于上市授权申请的决定草案。该决定草案必须考虑到该意见和欧盟法律的任何相关规定。在就药品集中授权申请作出最终决定之前，欧盟委员会必须咨询人用药品常设委员会。, 或者是常委会。常设委员会由欧盟成员国的代表组成，并由一名无投票权的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有一项相关的“权利”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定批准或拒绝批准营销授权方面没有越权。

欧盟委员会可能会批准所谓的“特殊情况下的营销授权”。这种授权适用于赞助商能够证明在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为有关产品的适应症非常罕见，无法合理地期望赞助商提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在某些特定义务的约束下批准营销授权，这些义务可能包括：

在特殊情况下，上市授权须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续期遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下的营销授权最初为五年，之后授权将无限期地生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。如果(I)候选产品的风险-收益平衡为正，(Ii)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药品)授予这种有条件的营销授权。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究和收集药物警戒数据方面的义务。有条件营销授权的有效期为一年，并可以

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如果风险-收益平衡仍为正数，并在评估是否需要附加或修改条件和/或具体义务后，应每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品将在其中销售的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。由此产生的评估报告将提交给有关的欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准。如果有关的欧盟成员国出于对公共卫生的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可能会提交给欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

相互承认程序的基础同样是欧盟成员国的主管当局接受欧盟其他成员国的主管当局对某一药品的销售授权。国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管当局提交申请，要求该主管部门承认另一个欧盟成员国的主管当局提供的营销授权。

欧盟的监管数据保护。

在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。第(EC)726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据排他性防止授权这些创新产品的仿制药的发起人在八年内参考创新者的数据来评估仿制药(删节)申请。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药都不能进入欧盟市场。如果在这10年的头8年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个10年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是NCE，以便创新者获得规定的数据独占期，另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有完整的独立数据包，包括药物试验、临床前试验和临床试验。

欧盟和其他司法管辖区的专利期限延长

欧盟还通过补充保护证书(SPC)规定了专利期限的延长。获得SPC的规则和要求类似于美国的规则和要求。SPC可以将专利的有效期在最初计划的到期日之后延长至多5年，并可以为药物提供最长15年的市场排他性。如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月，这将在下文详细描述。尽管欧盟各地都有SPC，但赞助商必须在每个国家的基础上提出申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

授权期和续期

上市授权书的初始有效期原则上为五年。营销授权可在欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局重新评估风险-收益平衡的基础上，在五年后续签。为此，上市授权书持有人必须在上市授权书失效前至少六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。未在授权失效后三年内将医药产品实际投放欧盟市场(如果是集中程序)或授权欧盟成员国市场的任何授权(所谓的日落条款)。

儿科研究和排他性

在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖所有儿科人群的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。所有销售授权程序的各自要求在(EC)第1901/2006号条例，即所谓的儿科条例中规定。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会，或PDCO，可能会批准某些药物的延期，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有

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足够的信息来证明其在成人中的有效性和安全性。当不需要或不适合开发儿童药物时，PDCO也可以给予豁免，例如针对只影响老年人口的疾病。在提交MAA或修改现有的营销授权之前，EMA必须确定一家公司确实遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。如果一个赞助商 获得欧盟所有成员国的销售授权，或欧盟委员会在集中程序中授予的销售授权，针对儿科人群的研究结果将包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该药物也有资格通过延长补充保护证书的期限获得额外六个月的合格专利保护期。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，销售授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国在贸易与合作协议中达成了一项新的合作伙伴关系协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协议寻求将货物贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为英国不再是单一市场的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将在英国退出欧盟之前就存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。

此外，尽管英国2018年的《数据保护法》“实施”并补充了欧盟的“一般数据保护条例”(GDPR)，但根据GDPR的规定，将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法，目前仍不清楚。贸易与合作协议规定了一个过渡期，从2021年1月1日起，在此期间，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。这可能会再延长两个月。在此之后，英国将成为GDPR下的“第三国”，除非欧盟委员会就向英国转移个人数据采取充分性决定。英国已经确定，它认为所有欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从英国流向欧盟和欧洲经济区的数据不受影响。然而，根据GDPR和适用的欧盟成员国和英国隐私法，我们可能会因采取任何措施遵守这些法律而招致责任、费用、成本和其他运营损失。

一般资料保障规例

欧盟内个人个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的一般数据保护条例(GDPR)管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求、征得与个人数据有关的个人的同意、就数据处理活动向个人发出通知、实施保护个人数据安全和保密的保障措施、提供数据泄露的通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据施加了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以两者为准

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更大。GDPR还赋予数据当事人和消费者协会向监管当局提出投诉、寻求司法补救和获得损害赔偿的私人诉权。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本。

批准产品的定价决策

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为欧盟成员国提供了选项，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司自行确定产品价格，但监控处方数量，并向医生发布限制处方的指导。最近，欧盟许多国家增加了药品折扣要求，随着各国试图控制医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是考虑到欧盟许多国家经历了严重的财政危机和债务危机。医疗成本总体上面临着巨大的下行压力，特别是在处方药方面。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

员工与人力资本资源

截至2021年12月31日，我们有24名员工，其中15名员工从事研发，其余9名员工从事一般管理和行政，包括财务和商业。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们相信，我们与员工保持着良好的关系。

我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励，以符合我们股东的利益的方式，吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。我们重视我们的员工，并定期将我们提供的总薪酬(如短期和长期薪酬、401(K)缴费、健康、福利和生活质量福利、带薪休假和个人假期)与行业同行进行比较，以确保我们保持竞争力和对潜在新员工的吸引力。

我们的公司信息

我们于2011年3月17日根据特拉华州的法律注册成立，名称为Trevi Treeutics，Inc.。我们的主要执行办公室位于教堂街195号，14^这是地址：康涅狄格州纽黑文市，邮编：06510，我们的电话号码是。我们的网站地址是www.treviTreateutics.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。

第1A项。风险因素。

我们的业务面临着许多风险。除其他外，下列重要因素可能导致我们的实际结果与我们或代表我们在本Form 10-K年度报告和其他提交给美国证券交易委员会的文件、新闻稿、与投资者的沟通和口头声明中所表达的前瞻性声明大不相同。未来的实际结果可能与我们的前瞻性陈述中预期的大不相同。我们没有义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们自成立以来就遭受了重大亏损，预计在可预见的未来将遭受重大且不断增加的亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们每年都发生重大的净亏损。我们预计，至少在未来几年内，净亏损将继续大幅增加。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3390万美元和3280万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.809亿美元。我们没有从产品销售中获得任何收入，也没有完成任何候选产品的开发，也可能永远不会有候选产品被批准商业化。我们已经资助了我们的

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到目前为止，主要通过私募我们的可转换优先股和可转换票据首次公开募股，或首次公开募股(IPO)，在我们的优先贷款安排下的借款，收益来自我们的首次公开募股(IPO)并于2019年5月完成同时私募，根据我们于2020年6月订立的自动柜员机销售协议出售我们的普通股，我们称为自动柜员机销售协议，即我们于2020年8月与硅谷银行订立的定期贷款安排，我们称为SVB定期贷款和收益来自于两次私募 我们于2021年10月完成，或2021年10月私募。我们已经投入了大量的资金全我们的财力和精力用于我们的临床候选产品Haduvio的开发和相关活动。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们创造收入的能力。除非我们能够获得Haduvio或任何未来候选产品的营销批准并成功将其商业化，否则我们预计不会产生可观的收入。成功的商业化将需要实现关键里程碑，包括完成Haduvio或任何未来候选产品的临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的产品，满足任何上市后要求，以及从私人保险或政府付款人那里获得任何此类产品的补偿。例如，为了成功地将Haduvio用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的药物商业化，我们至少需要成功完成我们正在进行的2b/3期PRISM试验以及额外的3期临床试验，然后才能向监管机构提交NDA和MAA以获得上市批准。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确预测收入的时间和数量，以及我们是否或何时可能实现盈利。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金的能力。

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扩大我们的业务，保持我们的开发努力，开发候选产品的管道或继续我们的运营。

我们的经营历史有限，没有任何产品获准用于商业销售，这可能会使我们很难评估我们未来成功和生存的前景。

我们成立于2011年，并于2011年开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于为公司提供资金和人员配备，以及进行Haduvio的临床前和临床开发。我们尚未证明有能力成功完成任何候选产品的临床开发，获得市场批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行任何产品成功商业化所需的销售和营销活动。因此，您应该根据像我们这样的临床阶段生物制药公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难来考虑我们的前景。如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。如果我们获得Haduvio或任何未来候选产品的营销批准，我们将需要从一家专注于临床开发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们可能不会成功地实现这样的过渡。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

我们认为，在不增加资本的情况下，截至本年度报告10-K表格的日期，我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业存在很大的疑问。有关我们评估的其他信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中的合并财务报表附注1。我们计划通过在公开发行和/或私募、债务融资或其他资本来源中出售普通股来解决这一问题，包括与其他公司的合作或其他战略交易。如果我们无法获得这样的资金并继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，我们在清算或解散中收到的资产价值可能显著低于我们综合财务报表中反映的价值。我们缺乏现金资源，以及我们可能无法继续经营下去的结论，可能会对我们的股价和我们筹集新资本或与第三方建立关键合同关系的能力产生重大不利影响。

我们将需要大量的额外资金，如果我们无法在需要时以可接受的条件或根本不能筹集足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或放弃我们的产品开发计划或商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前和非临床研究以及临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们已经消耗了大量现金。例如，在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我们在经营活动中分别使用了2,890万美元和2,900万美元的现金净额，基本上所有这些现金都与Haduvio的开发活动有关。截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为3680万美元。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们继续开发Haduvio的情况下，包括我们：

此外，由于新冠肺炎大流行以及由此导致的临床试验延迟和中断，我们可能会产生额外的费用。此外，如果我们获得Haduvio或任何未来候选产品的营销批准，我们可能会产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。例如，我们目前打算通过建立一个专注的、专业的销售、营销和分销组织，使Haduvio自己在美国实现商业化。此外，作为一家上市公司，我们预计将继续产生与运营相关的巨额成本。因此，我们将需要获得与我们的

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持续运营。如果我们无法在需要时以可接受的条件或根本不能筹集足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或放弃我们的开发计划或任何未来的商业化努力。

我们计划利用我们现有的现金和现金等价物为Haduvio的开发提供资金，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒，用于治疗IPF患者的慢性咳嗽，以及用于营运资金和其他一般公司用途。我们将被要求花费大量资金来推动Haduvio在多种适应症以及我们可能寻求开发的任何未来产品的开发。我们现有的现金和现金等价物将不足以完成Haduvio的开发，用于治疗与结节性瘙痒有关的瘙痒或任何其他情况或任何未来的候选产品。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金，以实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得足够的额外融资。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。

我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2022年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金，而不会使SVB在SVB贷款协议下的权利生效，如果我们在2b/3期PRISM试验中未能收到积极的数据，或未能在2022年6月30日之前通过出售股权证券筹集足够的净收益，为我们计划的Haduvio治疗结节性瘙痒的第二阶段3临床试验和我们正在进行的运营提供资金，我们将每一项都称为里程碑情况。或未能在里程碑满意之前的任何时间在SVB的账户中保留至少2000万美元的无限制和无担保现金条件。如果我们未能达到任何里程碑式的条件，而SVB现金抵押当时根据SVB贷款协议欠SVB的金额，或使用该等金额预付SVB定期贷款，我们能够为我们的运营费用和资本支出要求提供资金的期限将大大缩短。

我们基于我们的估计，我们预计我们将能够在多长时间内为我们的运营提供资金，这些假设可能被证明是错误的，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。，在这种情况下，我们将被要求获得额外的融资。然而，我们可能无法以可接受的条件、及时或根本不能获得这样的融资。此外，根据我们与2021年10月私募签订的证券购买协议的条款，在2023年4月5日之前，我们不得通过股权信用额度等可变利率交易获得额外融资。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。

此外，不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们未来的短期和长期拨款需求，将视乎多项因素而定，包括：

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我们的负债可能会对我们的财务状况产生不利影响，或者限制我们未来的运营。

2020年8月13日，我们与硅谷银行(SVB)签订了一项贷款和担保协议，即SVB贷款协议，根据该协议，SVB向我们提供了一笔原始本金为1,400万美元的定期贷款，或SVB定期贷款。2021年7月，我们签署了贷款修正案。SVB定期贷款的年利率为浮动利率，相当于(A)最优惠利率加1.00%及(B)4.25%两者中较大者。如果SVB收到令其满意的证据，证明我们已经(I)收到了关于2b/3期PRISM试验的积极数据，足以将Haduvio推进到治疗结节性痒疹的第二个3期临床试验，并且(Ii)筹集了足够的资金来资助该等3期临床试验和我们的手术，SVB定期贷款项下的利率将调整为等于(A)最优惠利率加3.00%和(B)6.25%中的较大者。在每个月的第一个营业日，我们被要求每月支付利息，从2022年3月1日开始，我们将被要求连续24期偿还SVB定期贷款，外加每月应计利息。SVB定期贷款项下的所有未偿还本金及应计及未付利息，以及与SVB定期贷款有关的所有其他未偿还债务将于2024年2月1日到期并全数支付。我们在贷款协议下的债务以我们的几乎所有资产为抵押，不包括我们的知识产权(根据贷款协议，知识产权受负质押的约束)。SVB贷款协议还包括惯例的肯定和否定契约，包括要求在SVB保持我们的银行账户或受SVB控制的银行账户，以及对转移我们的全部或任何部分业务或财产、改变我们的业务、清算或解散、允许控制权变更的限制, 增加新的办事处或营业地点、更改组织、组织结构或法定名称的管辖权、与另一实体合并或收购、产生额外债务、在我们的财产上设立任何留置权、支付股息或赎回股票、与附属公司达成重大交易或支付次级债务。

此外，根据贷款修订，如果吾等未能达到里程碑条件，吾等将被要求存入SVB的现金抵押品户口，该等现金相当于当时尚未偿还的SVB定期贷款本金的100%及最后付款费用，SVB可随时使用该等现金抵押品户口预付SVB定期贷款。此外，如果吾等未能在符合所有里程碑条件之前的任何时间，于SVB的账户中保留至少2,000万美元的无限制及无抵押现金，吾等将被要求以SVB贷款协议项下欠SVB的所有未偿还款项作抵押。根据贷款修正案，我们还必须在2021年6月1日至2021年10月31日期间通过出售股权证券筹集至少1500万美元的净收益，这一要求是通过根据我们的自动取款机销售协议发行股票和2021年10月私募的收益相结合的方式来满足的。

我们的债务加上我们的其他财务义务和合同承诺可能会产生严重的不利后果，包括：

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我们打算用我们现有的现金和现金等价物以及我们未来可能通过债务和股权融资筹集的任何额外金额来履行我们的偿债义务。然而，我们可能没有足够的资金，或者可能无法安排额外的融资来支付现有债务下到期的金额。外部来源的资金可能无法以可接受的条件获得，如果有的话。此外，如上所述，未能满足任何里程碑条件，或未能在满足所有里程碑条件之前的任何时间在SVB的账户中保持至少2,000万美元的无限制和无担保现金，可能会导致吾等不得不将相当于当时未偿还的SVB定期贷款本金的100%的无限制和无担保现金存入SVB的现金抵押品账户，SVB可随时使用这些现金抵押品账户预付SVB定期贷款。未能支付SVB贷款协议下的任何到期款项、未能遵守SVB贷款协议下的契诺，或发生合理预期会对我们的业务、运营或条件(财务或其他方面)产生重大不利影响的事件，将导致违约事件。违约事件的发生及持续可能导致按其他方式适用的利率加5.00%收取利息(除非SVB选择施加较小幅度的增加)，并将赋予SVB权利加速SVB贷款协议下的所有义务，并向吾等及担保SVB定期贷款及SVB贷款协议下其他义务的抵押品行使补救措施，包括止赎以SVB定期贷款为抵押的资产及SVB贷款协议下的其他义务，包括我们的现金。此外，SVB贷款协议下的契约以及我们几乎所有资产的质押, 不包括我们的知识产权(根据SVB贷款协议须负质押)，作为SVB定期贷款的抵押品，可能会限制我们获得额外债务融资的能力。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。

我们预计与我们计划的运营相关的费用将大幅增加，特别是在我们进行以下操作的情况下：

因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得进一步资金，以资助这些支出和满足SVB贷款协议的要求，包括在2022年6月30日之前筹集大量额外资本的要求。在我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能会对您作为普通股股东的权利产生不利影响。

我们获得进一步债务融资的能力可能会受到SVB贷款协议下的条款的限制，其中包括一项不产生额外债务的条款，以及我们几乎所有资产的质押，不包括我们的知识产权(受SVB贷款协议下的负质押约束)，作为SVB定期贷款的抵押品。此外，进一步的债务融资(如果可行)将导致额外的固定支付义务，并可能涉及的协议包括授予我们资产的额外担保权益，以及限制我们采取特定行动的能力的额外限制性契诺，例如招致额外债务、进行资本支出、授予对我们资产的留置权、赎回股票或宣布股息，这些可能对我们开展业务的能力产生不利影响的协议，这些契诺可能比SVB贷款协议下我们必须遵守的契诺更具限制性。

确保融资还可能需要我们管理层花费大量时间，可能会将他们的注意力从日常活动中转移出来，这可能会对我们管理层监督Haduvio或任何未来候选产品的开发的能力产生不利影响。如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

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与Haduvio和任何未来候选产品的开发和商业化相关的风险

我们依赖于Haduvio的成功开发和商业化，Haduvio是我们唯一的候选产品。如果我们无法完成Haduvio的临床开发，无法获得营销批准或成功将Haduvio商业化，或者如果我们在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。

我们目前没有批准销售的产品，我们正在投入几乎所有的努力和财政资源，为Haduvio的开发提供资金，以治疗多种严重的神经介导性疾病。我们的前景取决于我们在一种或多种适应症中开发Haduvio、获得市场批准并成功将其商业化的能力，因为我们目前还没有其他候选产品在开发中。我们可能会在未来获得或获得其他潜在候选产品或技术的许可权，但我们目前不会开发任何其他候选产品。

我们最先进的计划是开发Haduvio，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒和与IPF相关的慢性咳嗽，因为我们开发Haduvio治疗其他严重的神经介导性疾病的努力还处于早期阶段。因此，如果我们开发和商业化Haduvio用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒或与IPF相关的慢性咳嗽的努力失败，或者我们在这方面遇到重大延误，我们的业务也可能受到严重损害。

Haduvio能否成功治疗结节性瘙痒和IPF引起的慢性咳嗽，以及其他严重的神经介导性疾病，将取决于以下几个因素：

其中许多因素是我们无法控制的，包括临床开发和监管审批过程；对我们知识产权的潜在威胁；以及任何当前或未来的第三方承包商的制造、营销和销售努力。如果我们无法开发Haduvio，无法获得营销批准，并成功将Haduvio商业化，或者如果我们由于这些因素中的任何一个或其他原因而出现延误，我们的业务将受到严重损害。

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我们开发和商业化Haduvio治疗严重的神经介导性疾病的方法尚未得到证实。

我们目前专注于Haduvio的开发和商业化，以治疗严重的神经介导性疾病。Haduvio是Haduvio的活性药物成分纳布芬的口服缓释制剂，Haduvio是一种混合的κ-阿片受体激动剂和μ-阿片受体拮抗剂，20多年来一直作为止痛药的注射剂在美国和欧洲上市。纳布芬目前还没有商业上的口服剂型，如Haduvio。虽然我们认为纳布芬的双重作用机制针对中枢和外周神经系统，使Haduvio成为治疗慢性瘙痒、慢性咳嗽和其他严重的神经介导性疾病的有前景的潜在疗法，并且Haduvio具有安全和耐受性良好的潜力，但纳布芬尚未被批准用于除疼痛以外的任何适应症。此外，Haduvio在任何迹象下都没有获得批准。美国和欧洲尚未批准用于治疗结节性瘙痒症的严重瘙痒或IPF的慢性咳嗽的疗法，我们不能保证Haduvio或我们可能寻求为这一适应症或任何其他严重的神经介导性疾病开发的任何其他未来候选产品将有效或安全、获得监管批准或在商业上成功。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

未经FDA批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构，如EMA，也实施了类似的要求。我们必须完成广泛的临床试验，以证明Haduvio和任何未来的候选产品在人体上的安全性和有效性，并完成所需的监管提交，才能获得这些批准。我们可能永远不会得到这样的批准。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身就不确定。Haduvio和任何未来的候选产品的临床开发在产品开发的任何阶段都容易受到失败风险的影响，我们可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止Haduvio或任何未来候选产品的临床开发、营销批准或商业化，包括：

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此外，新冠肺炎在全球的持续传播可能会对我们在全球的临床试验业务产生不利影响，包括我们招聘和留住主要研究人员和现场工作人员的能力，如果他们所在的地区发生疫情，作为医疗保健提供者，他们可能已经增加了对新冠肺炎的接触。新冠肺炎大流行还可能导致我们的临床试验进一步延迟，原因包括医院和医疗资源对疫情的优先处理、旅行限制、患者可能不愿参加试验，或者如果隔离或旅行限制阻碍患者流动或中断医疗服务，患者无法遵守临床试验方案。此外，对新冠肺炎疫情的应对可能会重新分配监管机构的资源，从而对我们推进监管审批的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能面临与我们的临床试验相关的监管会议和批准的障碍。

如果我们被要求对Haduvio或任何未来的候选产品进行超出我们预期的试验和测试的额外临床试验或其他测试，我们无法成功和及时地完成对Haduvio或任何未来候选产品的临床试验或其他测试，这些试验或测试的结果是不利的、不确定的或仅是适度有利的，或者与候选产品相关的不可接受的安全问题，我们可能：

我们未能成功和及时地完成Haduvio的临床试验，用于治疗与结节性瘙痒、IPF中的慢性咳嗽相关的瘙痒，或治疗任何其他严重的神经介导性疾病或任何未来的候选产品，并未能证明获得监管部门批准以销售任何此类产品所需的有效性和安全性

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应聘者将严重损害我们的业务，并可能导致我们失去或削弱创造收入和实施业务战略的能力。

我们的临床试验可能无法充分证明Haduvio或任何未来候选产品的安全性和有效性，这可能会阻止或推迟监管部门的批准和商业化。

在获得Haduvio或任何未来候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床试验证明，候选产品用于目标适应症既安全又有效。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。即使Haduvio或任何未来的候选产品具有有益的效果，也可能由于一种或多种因素，包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或分析，在临床评估过程中不会检测到这种效果。例如，我们的Haduvio治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的第二阶段临床试验未能达到主要终点，试验结束前停止治疗的受试者数量对结果产生了重大影响。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明Haduvio或任何未来候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到Haduvio或任何未来候选产品的毒性或耐受性，或者错误地认为Haduvio或任何未来候选产品有毒或耐受性不佳，而在临床评估完成后情况并非如此。许多制药和生物技术公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折。, 我们不能确定我们在继续Haduvio的临床开发和开发任何其他候选产品时不会遇到挫折。我们的任何开发项目也有可能在任何时候被监管机构完全或部分临床搁置，这将推迟并可能阻止这些项目的进一步发展。

此外，即使我们计划的临床试验成功完成，Haduvio或任何未来的候选产品在此类试验中达到指定的终点，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们能够提交候选产品供上市批准之前，可能需要进行更多试验。例如，结节性瘙痒的患者可能有结节性瘙痒以外的皮肤病引起的瘙痒，在我们治疗结节性瘙痒相关瘙痒的Haduvio第二阶段临床试验完成后与FDA的一次会议上，FDA提出了为我们计划的第三阶段临床试验充分隔离与结节性瘙痒相关的患者群体的必要性。虽然我们2b/3期PRISM试验的纳入标准要求受试者不患有结节性瘙痒以外的任何活跃的、未受控制的皮肤病，但FDA可能会得出结论，这不足以识别与结节性瘙痒相关的瘙痒患者，在这种情况下，FDA可能会质疑试验结果的整体有效性。如果我们的临床试验结果不能满足FDA或外国监管机构对营销申请的支持，候选产品的批准可能会大大推迟，或者我们可能需要花费可能无法获得的大量额外资源来进行额外的试验，以支持潜在的候选产品批准。例如，如果Haduvio没有达到我们的2b/3阶段PRISM试验的主要终点，或者FDA不认为试验结果足以支持上市批准申请, FDA可能要求我们在2b/3期PRISM试验和我们认为需要进行的额外3期临床试验之外进行另一项3期临床试验，这将导致我们产生大量额外成本，并显著推迟我们开发Haduvio用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒。

在我们的临床试验中使用患者报告的结果评估或PRO，以及较高的安慰剂响应率，可能会推迟或损害Haduvio的发展，或对我们的临床试验产生不利影响。

由于很难客观地测量瘙痒，在临床试验中对瘙痒的评估通常涉及到PRO的使用。我们评估Haduvio在瘙痒适应症中的疗效的临床试验使用了PROS作为主要终点。例如，我们的Haduvio用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的第二阶段临床试验的主要终点是，在七天平均最严重瘙痒数字评分表(WI-NRS)中报告从基线到第10周至少减少30%的患者比例，这是患者报告的在过去24小时内经历的最严重瘙痒严重程度的11分制(从0到10)的评估。我们的2b/3期PRISM试验的主要终点是通过WI-NRS测量的患者在第14周时比基线至少改善4个点的最严重瘙痒的比例。专业人士在瘙痒治疗的开发和监管批准中发挥着重要作用。然而，PRO涉及患者对疗效的主观评估，这种主观性会增加临床试验结果评估瘙痒的不确定性。此类评估可能会受到许多因素的影响，对于任何特定的患者，以及临床试验中不同的患者和不同的位置，这种评估可能会有很大的差异，从而导致PRO测量的高度变异性。

此外，历史上观察到，评估瘙痒的专业人士有很高的安慰剂组反应率。我们在Haduvio的一些临床试验中观察到了这一点。例如，在我们的Haduvio治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的第二阶段临床试验中，我们观察到，安慰剂的改良意向治疗人群的WI-NRS评分比基线平均降低了1.75分，相比之下，每天两次服用81毫克的Haduvio和每天服用两次162毫克的Haduvio分别降低了2.14分和2.51分。PRO措施的可变性可能

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这种变异性可能会使临床试验设计复杂化，对试验在统计学上有显著改善的能力产生不利影响，并且通常会因为引入额外的不确定性而对临床开发计划产生不利影响。

PRO措施的多变性和相关的高安慰剂应答率已经对正在测试的其他瘙痒疗法的临床结果产生了不利影响，并可能对我们的Haduvio临床开发产生不利影响。FDA还可以要求改变我们目前使用的PRO，或者表明我们使用的PRO不足以证明对瘙痒症的有效性，这可能会推迟Haduvio的临床开发，增加我们的成本，并使额外的临床试验成为必要。

如果我们在临床试验的受试者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能找到并招募足够数量的合格受试者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续Haduvio或任何未来候选产品的临床试验。患者入选是我们临床试验时间的一个重要因素，并受许多因素的影响，包括：

特别是，我们的Haduvio临床开发计划能否成功完成，以治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒，取决于我们能否招募足够数量的患有这种严重疾病的受试者。我们在临床试验中的受试者登记方面遇到了延迟和困难，包括我们的2b/3期PRISM试验和我们的第二阶段Canal试验，这推迟了我们的试验的完成。

其他公司正在进行临床试验，或者已经宣布了未来的临床试验计划，这些试验正在寻求或可能寻求招募患有结节性痒疹或与IPF相关的慢性咳嗽的患者，这些情况与我们正在或将进行临床试验的情况相同，患者通常一次只能登记一项试验。此外，尽管美国或欧洲没有批准用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的药物，但许多患者使用标签外的各种治疗方法，如抗组胺药或加巴喷丁，这些患者和他们的医生可能不愿放弃、停止或以其他方式改变他们对此类标签外治疗方法的使用，以参与我们的临床试验。同样，许多患者使用标签外的各种治疗方法来治疗与IPF相关的慢性咳嗽，这些患者和他们的医生可能也不愿放弃、停止或以其他方式改变他们对这种标签外治疗方法的使用，以参与我们的临床试验。

为了应对新冠肺炎大流行，美国食品和药物管理局于2020年3月18日发布了指导意见，并于2020年7月2日、2021年1月27日和2021年8月30日更新了指导意见，以解决大流行期间临床试验的进行问题。指导意见为受新冠肺炎大流行影响的临床试验的赞助商列出了一些考虑因素，包括要求在临床研究报告中(或作为单独的文件)包括为管理研究而实施的应急措施，以及研究因新冠肺炎大流行而造成的任何中断；按唯一的受试者标识和研究地点列出受新冠肺炎大流行相关研究中断影响的所有研究参与者名单，并说明个人参与情况是如何改变的；以及针对实施的应急措施(例如，参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对为研究报告的安全性和有效性结果的影响的分析和相应讨论。在该指南的最新更新中，FDA解决了过去一年收到的临床从业者提出的问题，这些从业者正在适应大流行环境中的操作。这些问题主要集中在何时暂停、继续或启动试验，以及如何提交对调查性NDA的方案的更改并处理远程站点

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监控访问。不能保证在大流行期间指导临床研究的指导方针将继续有效，或者即使有效，也不能保证它将有助于应对上述风险和挑战。

任何无法为我们的临床试验招募足够数量的受试者都可能导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致Haduvio或任何未来候选产品的开发成本增加，延迟或停止此类候选产品的开发和审批过程，并危及我们开始销售此类候选产品并从中获得收入的能力，任何这些都可能导致我们公司的价值下降，并限制我们在需要时获得额外融资的能力。

Haduvio或任何未来候选产品所引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能会在开发过程中被发现，并可能推迟或阻止市场批准或限制Haduvio或任何未来候选产品的使用。

Haduvio或任何未来候选产品的不良事件或不良副作用或其其他意想不到的特性可能会导致我们、机构审查委员会或监管机构中断、推迟或暂停此类候选产品的临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似外国监管机构延迟或拒绝上市批准。我们不能确定在未来的临床试验中不会发生严重的不良事件或SAE，这可能会导致FDA或类似的外国监管机构中断、推迟或停止此类候选产品的临床试验，批准比我们希望的更严格的标签，或者推迟或拒绝监管批准。

此外，作为一种混合的κ阿片受体激动剂和μ阿片受体拮抗剂，Haduvio可能对具有上述任何一种作用机制的药物的副作用敏感。κ-阿片受体激动剂在高剂量时会导致耐受性差的精神副作用，如情绪和精神不适或烦躁不安和幻觉。虽然我们认为纳布芬的双重κ-阿片受体激动剂和μ-阿片受体拮抗剂的作用机制减少了此类精神副作用的可能性，但我们在Haduvio的临床试验中观察到了轻微的精神副作用，包括少数报道的轻度欣快感、嗜睡和感觉放松或“兴奋”。μ阿片受体拮抗剂有可能导致患者，包括吸毒者的戒断效应，并与呼吸抑制和潜在的心脏风险有关。Haduvio的活性成分纳尔布芬的药物标签上有阿片类标签，警告严重、危及生命或致命的呼吸抑制，Haduvio如果在任何适应症下获准上市，很可能会带有类似的阿片类标签。为了支持我们向FDA提交Haduvio的NDA的计划，我们可能需要进行Haduvio的临床试验，以评估心脏风险，并且由于阿片类药物与内分泌功能障碍的关联，我们可能需要进行临床试验，以评估潜在的内分泌副作用。我们不能确定这些副作用中的任何一个通常与阿片类药物或其他副作用有关, 未来将不会被观察或观察到更严格的水平，或者FDA将不会因为这些副作用或其他担忧而要求进行额外的试验或实施更严格的标签限制。这种与药物相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。

在我们的Haduvio用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的第二阶段临床试验中，与Haduvio相关的最常见的不良反应是恶心、头晕和头痛。在试验的开放标签扩展中，报告了恶心、头晕和疲劳。在Haduvio治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的第二阶段临床试验和开放标签扩展试验中，共有4名受试者报告了SAE，但这些事件都不是Haduvio造成的。

在我们对尿毒症瘙痒患者使用Haduvio的2b/3期试验中，Haduvio最常见的不良反应是恶心、呕吐、嗜睡和头晕。在尿毒症瘙痒症患者中，SAE是常见的，但主要与相关的基础疾病或与血液透析相关的程序并发症有关。

如果Haduvio或任何未来的候选产品与不良事件或不良副作用相关，或表现出意想不到的特性，我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。许多最初在临床或早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会引起不良或意想不到的副作用，或者引发其他安全问题，从而推迟或阻止该化合物的进一步发展。

目前批准的许多µ-阿片产品受到限制性的营销和分销法规的约束，如果这些法规适用于Haduvio，可能会限制其使用，并损害我们创造利润的能力。

许多目前批准的μ阿片受体激动剂需要风险评估和缓解策略，或REMS，作为其批准的一部分。REMS计划可能需要患者的用药指南、与医疗保健专业人员的特殊沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和/或其他风险最小化工具。虽然Haduvio有一种μ拮抗剂的作用机制，到目前为止在临床试验中耐受性良好，但我们观察到了一些轻微的欣快感、嗜睡和感觉放松或“兴奋”的情况。

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这些特征导致了μ类阿片的滥用、滥用和成瘾。我们计划进行一项HAL研究，以进一步表征口服纳布芬的滥用潜力。如果HAL研究的结果表明Haduvio可能存在滥用、滥用或成瘾的风险，或者即使试验表明Haduvio没有这种风险，FDA可能会要求我们实施与Haduvio任何商业化相关的REMS计划。我们无法预测是否需要REMS计划作为FDA批准Haduvio的一部分，如果需要，可能需要什么要求。如果获得批准，对批准或营销的任何限制都可能限制Haduvio的商业推广、分销、处方或配药。如果需要REMS计划，取决于REMS要求的程度，该计划可能会显著增加我们将Haduvio商业化的成本。此外，Haduvio的风险没有通过拟议的针对Haduvio的REMS计划得到充分解决，这也可能阻止或推迟任何商业化批准。

此外，根据1970年联邦《受控物质法》或美国药品监督管理局(DEA)的规定，纳布芬的非肠道制剂目前未被归类为受控物质。根据我们的HAL研究结果、临床试验中的不良事件或其他原因，DEA可能会确定Haduvio为口服缓释制剂，应归类为受控物质。DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。附表一物质的定义没有确定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可被列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为存在最高的滥用风险，并具有更高的监管水平，而附表V物质被认为是此类物质中滥用的相对风险最低的物质，因此，监管水平最低。各州还独立管理受控物质。尽管州政府管制物质的法律通常反映了联邦法律，但由于各州是独立的司法管辖区，它们也可能分别监管药品。虽然当DEA这样做时，一些州会自动对药物进行分类，但在其他州，必须制定规则或采取立法行动。外国司法管辖区的监管当局也可能决定将Haduvio归类为不同但可能同样繁琐的法规下的受控物质。

如果Haduvio被归类为受控物质，监管的程度将取决于它的时间表，我们和我们的供应商、制造商、承包商、分销商和任何未来的客户将被要求从州、联邦和外国执法和监管机构获得和维护任何适用的注册，并遵守任何适用的州、联邦和外国关于受控物质的制造、使用、销售、进口、出口和分销的法律和法规。此外，如果Haduvio被归类为受控物质，此类法规可能会限制其在临床试验中的供应，并在未来限制我们生产和销售Haduvio的能力，使其达到满足潜在商业需求所需的数量。

与受控物质相关的法规管理制造、标签、包装、测试、分配、生产和采购配额、记录保存、报告、搬运、运输和处置。这些规定增加了与候选产品的开发和商业化相关的人员需求和费用，包括受控物质。DEA和一些州对处理受控物质的注册机构进行定期检查。如果Haduvio被归类为受控物质，如果未能获得和维护所需的注册或遵守任何适用的法规，可能会延误或阻止我们开发Haduvio并将其商业化，并使我们受到执法行动的影响。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或启动程序撤销这些登记。在某些情况下，违规行为可能导致刑事诉讼。由于这些法规的限制性，如果Haduvio被归类为受控物质，取决于它的时间表，它的商业前景可能会受到限制。

临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的结果。

临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。例如，Haduvio或任何未来的候选产品可能无法在临床开发中表现出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中证明了积极的结果，或成功地通过了第一阶段和第二阶段的临床试验。Haduvio治疗结节性瘙痒的第二阶段临床试验的结果可能不能预测我们的2b/3期PRISM试验的结果，我们第二阶段Canal试验的中期结果可能不能预测第二阶段Canal试验的全部试验结果或Haduvio治疗与IPF相关的慢性咳嗽的未来试验的结果。许多制药和生物技术公司在临床开发的早期阶段取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。同样，临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的上市批准，一旦临床试验开始，临床试验的设计可能就不可能进行调整。

在我们的Haduvio治疗结节性瘙痒的第二阶段临床试验完成后与FDA的一次会议上，FDA建议我们第二阶段临床试验的结果可能不可靠，并建议我们进行额外的第二阶段剂量范围试验，以确定推荐的主要疗效终点的最佳剂量并获得可靠的治疗效果估计，以便更好地设计和支持我们计划的第三阶段临床试验。在提供这样的建议时，FDA注意到每个手臂上的受试者数量很少

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第二阶段临床试验和三个治疗分支之间的较大差异停用率，以及我们计划将固定剂量治疗持续时间从第二阶段临床试验的8周增加到我们的2b/3期棱镜试验。

我们在设计关键临床试验方面的经验有限，临床试验设计中的缺陷可能会导致临床试验的完成明显延迟，或者可能需要我们完全放弃临床试验或进行额外的临床试验。例如，我们基于假设的停用率设计了我们的2b/3期PRISM试验，该试验考虑了Haduvio治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒的第二期临床试验中观察到的停用率。如果登记的受试者退出我们的2b/3期PRISM试验的比率高于预期，就像我们的Haduvio治疗结节性瘙痒相关的第二阶段临床试验中发生的那样，或者在临床地点和治疗机构之间的比率不一致，我们可能无法实现试验的主要终点，试验的有效性或统计学意义可能会受到损害，监管机构可能不会将该试验视为支持上市批准申请。临床前和临床数据也常常容易受到不同解释和分析的影响。许多制药和生物技术公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得这些候选产品的上市批准。即使我们认为Haduvio或任何未来候选产品的临床试验结果需要上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，也可能不会批准该候选产品上市。

此外，我们关于Haduvio治疗瘙痒的一些数据来自临时员额我们在结节性瘙痒和尿毒症瘙痒患者中进行的Haduvio第二期临床试验的数据子集分析。虽然我们相信这些数据可能有助于我们2b/3期PRISM试验和Haduvio未来的其他3期临床试验的设计，临时员额在揭开试验结果后进行的分析可能会导致偏差的引入，并且可能不能预测3期临床试验的成功。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能有很大差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的停药率。如果我们在Haduvio或任何未来候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，这些候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景将受到负面影响，相应地，我们的业务和财务前景也将受到负面影响。

即使Haduvio或任何未来的候选产品获得市场批准，我们或其他人稍后也可能会发现该产品不如之前认为的那么有效，或者它会导致以前没有发现的不良副作用，这可能会损害我们营销该产品的能力。

临床试验是在精心定义的同意参与临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果，如果有的话，或者无法识别不良副作用。如果在候选产品获得批准后，我们或其他人发现该产品不如之前认为的有效，或导致先前未确定的不良副作用，则可能发生以下任何不良事件：

这些事件中的任何一个都可能损害我们的业务和运营，并可能对我们的股票价格产生负面影响。

即使Haduvio或任何未来的候选产品获得市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为

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商业成功，在这种情况下，Haduvio的市场机会可能比我们估计的要小，我们可能不会产生大量收入或盈利。

我们从未将产品商业化，即使Haduvio或任何未来的候选产品获得适当的监管机构批准进行营销和销售，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。即使在新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场时，医生也往往不愿将患者从现有的治疗方法中切换出来，而且可能不愿开出基于阿片类药物的疗法，因为他们认为存在误用、滥用和成瘾的风险。此外，患者经常适应他们目前的疗法，不想更换，除非他们的医生建议更换产品，或者他们由于现有疗法缺乏报销而被要求更换疗法。

教育医疗界和第三方付款人了解Haduvio或任何未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果Haduvio或任何未来的候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，我们可能不会盈利。市场对Haduvio或任何未来候选产品的接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在市场批准方面还是在商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。例如，我们目前打算将我们的资源集中在Haduvio的开发上，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒和治疗与IPF相关的慢性咳嗽。然而，Haduvio针对这些适应症的开发最终可能被证明不成功或不如其他候选产品或我们可能选择用有限资源追求的其他适应症成功。

我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们不能准确评估某一候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会放弃该候选产品的宝贵权利。

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在我们保留候选产品的独家开发和商业化权利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销安排，我们可能无法成功地将Haduvio或任何未来的候选产品商业化，如果它们获得批准的话。

我们目前没有销售、营销或分销基础设施，也没有销售、营销或分销药品的经验。为了使任何经批准的产品获得商业成功，我们必须发展一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。如果Haduvio在我们的任何目标适应症上获得FDA的营销批准，我们相信我们将有机会通过我们自己的专注的专业销售组织直接在美国将其商业化。如果Haduvio获得美国以外的市场批准，我们可能会与一个或多个第三方发展各种合作、分销和其他营销安排，以便将产品在这些市场上商业化。

我们计划建立有针对性的能力，将某些适应症的开发计划商业化，我们认为这些适应症的医疗专家足够集中，使我们能够通过专业销售团队有效地推广产品。开发销售、营销和分销能力将需要大量资源，将非常耗时，并可能推迟任何产品的推出。如果我们招募销售队伍并建立营销和分销能力的候选产品的商业发布被推迟或因任何原因没有发生，我们可能会过早或不必要地招致商业化成本。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的业务和财务前景可能会受到严重影响。此外，我们可能无法在美国招聘或保留一支规模足够或在我们计划瞄准的医疗市场拥有足够专业知识的销售队伍。如果我们无法建立或保留足够的销售队伍以及营销和分销能力，我们的经营业绩可能会受到不利影响。如果潜在合作伙伴拥有我们认为与我们的产品特别相关的开发或商业化专业知识，则我们可能会寻求与该潜在合作伙伴合作，即使我们认为我们可以以其他方式独立开发和商业化该产品。

在某些迹象和市场中，我们可能寻求达成合作，我们认为这些合作可能有助于我们推进开发并最终将Haduvio或任何未来的候选产品商业化。我们还可能寻求进行合作，我们认为实现我们开发计划的全部商业价值将需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的患者群体或适应症。由于与第三方签订了销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入的盈利能力可能会大大低于我们在这些市场直接营销和销售产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成必要的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。此外，我们可能对这些第三方几乎没有控制权，任何第三方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。

如果我们不建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将任何获得营销批准的候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地开发或商业化产品。

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们预计，在Haduvio或我们可能寻求开发或商业化的任何未来候选产品方面，我们将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。我们的竞争对手可能会成功地开发、获得或许可比Haduvio或我们可能开发的任何未来候选产品更有效、副作用更少或更可容忍的技术和产品，或者更方便或更便宜的技术和产品，这可能会使任何候选产品过时和不具竞争力。我们的竞争对手也可能在我们获得批准之前就其产品获得FDA或其他市场批准，这可能会导致竞争对手在我们能够进入适用市场之前建立强大的市场地位。

如果Haduvio被批准用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒，我们预计它将与一些在标签外用于治疗结节性瘙痒的疗法竞争，包括止痒乳膏和润肤剂、口服或注射抗组胺药、Dupixent(Dupilumab)，这是一种被批准用于治疗特应性皮炎的可注射处方药，正在临床开发中，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒。赛诺菲报告了杜匹克生治疗结节性痒疹的两项3期试验的积极数据，并计划于2022年在世界各地提交这一适应症的监管报告。患者也可以尝试加巴喷丁和Lyrica(普瑞巴林)，这是被批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛的处方药，纳曲酮和UVB光疗。我们还预计，Haduvio可能会在这一适应症上与目前正在开发的候选产品展开竞争，其中包括Galderma公司正在开发的抗白细胞介素31受体A人源化单抗Nemolizumab；Kiniksa制药公司正在开发的针对癌素M受体β的单抗KPL-716；辉瑞正在开发的针对Janus Kinase 1或JAK1受体的口服小分子阿克罗替尼；Incell正在开发的针对JAK1受体的口服小分子INCB054707；以及CDX-0159。

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一种针对KIT受体的人源化单抗正在开发中Celldex治疗学. 此外，一些其他候选产品目前正在临床开发中，用于治疗其他瘙痒情况和Haduvio，如果被批准用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒,可能面临来自这些候选产品的竞争，包括达菲凯法林，一个口头的卡帕阿片类药物 受体阿贡iST 由开发人员开发CARA治疗学 那是正在启动相位3特应性皮炎患者慢性瘙痒的临床试验, 和在……里面第二阶段临床试验慢性肾病, 慢性肝病和Notalgia感觉异常.

如果Haduvio被批准用于治疗与IPF相关的慢性咳嗽，我们预计它可能会与目前正在临床开发的治疗与IPF相关的慢性咳嗽的候选产品展开竞争，例如Nerre治疗公司正在开发的orvecomant和Algernon Pharmeceuticals正在开发的ifenprodil。我们预计，它还可能与默克、Shionogi和Bellus Health等公司正在开发或已提交FDA批准的其他候选产品竞争，用于治疗慢性顽固性咳嗽和不明原因的慢性咳嗽。此外，如果获得批准，目前正在开发的治疗IPF的候选产品可能会减少治疗与IPF相关的慢性咳嗽的需要。

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得营销批准和批准的产品商业化方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者登记方面与我们竞争。

即使我们能够将候选产品商业化，该产品也可能会受到不利的定价法规、第三方付款人报销做法或医疗改革举措的影响，其中任何一项都可能损害我们的业务。

我们开发的任何产品的商业成功在很大程度上将取决于第三方付款人支付产品成本的程度，无论是在美国还是在其他国家，第三方付款人包括政府卫生行政部门和私人健康保险公司。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将该产品商业化。即使为产品提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足以实现投资回报的定价。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，产品的承保和报销可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为我们单独向每个付款人商业化的任何产品的使用提供科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得补偿。

与第三方付款人覆盖范围和新批准药品的报销有关的不确定性很大。新药产品的上市审批、定价和报销因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。因此，我们将任何候选产品商业化的能力在一定程度上将取决于这些产品和相关治疗的承保和报销范围将在多大程度上由第三方付款人提供。第三方支付者决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。无论是在美国还是在其他国家，医疗保健行业都非常关注成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。这些付款人可能不会认为我们的产品(如果有)具有成本效益，并且我们的客户可能无法获得保险和报销，或者可能不足以使我们的产品(如果有)在竞争的基础上进行营销。成本控制举措可能会导致我们降低可能为产品制定的价格，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的价格下降，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保险或足够的补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

我们能够商业化的任何产品的商业潜力在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织的报销。如果我们无法获得预期水平的这些产品的保险或补偿，我们的财务状况可能会受到损害。

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此外，如果潜在竞争对手目前正在开发的新化合物获得上市批准，我们的目标适应症治疗的报销水平可能会面临下行压力，这可能会对我们实现和保持盈利的能力产生负面影响。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面也可能会有延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物的适应症更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括开发、制造、销售和分销。例如，根据产品的使用和使用的临床环境，报销率可能会有所不同。报销率也可以基于已经为低成本药品设定的报销水平，或者可以纳入其他服务的现有付款中。

此外，越来越多的第三方付款人要求提供更高水平的证据，证明新疗法的益处和临床结果，并对新产品的价格提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都有覆盖范围，如果有的话，报销费率是否足够。此外，如果目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律发生变化，药品的净报销可能会进一步减少。如果不能迅速从政府资助和私人支付者那里为我们获得营销批准的任何候选产品获得保险和足够的支付率，可能会严重损害我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况。

产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担大量责任，并限制我们可能开发或许可的任何产品的商业化。

尽管我们从临床试验参与者那里获得了适当的知情同意，但我们仍面临着临床试验导致的产品责任索赔的固有风险。如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

尽管我们维持产品和临床试验责任保险的总金额至少为500万美元，但我们的保险覆盖范围可能不能完全涵盖我们可能产生的潜在责任。任何产品或临床试验责任诉讼或其他程序的成本，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。如果我们将任何获得营销批准的产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖面。如果我们不能以可接受的成本维持足够的保险范围，或以其他方式防范潜在的临床试验责任或产品责任索赔，可能会阻止或禁止Haduvio或任何未来候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依靠第三方进行临床试验。如果他们的表现不令人满意，我们的业务可能会受到损害。

我们不会对我们的候选产品进行独立的临床试验。我们依赖并预计将继续依赖第三方，如临床研究机构或CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行Haduvio和我们可能开发的任何未来候选产品的临床试验。在某些情况下，这些第三方可以终止与我们的雇佣关系。我们可能无法达成替代安排，或以商业上合理的条款这样做。此外，还有一个自然的过渡期，当一个

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新的CRO开始进行临床试验。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，尽管我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案以及适用的法律、法规和科学标准进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为当前良好临床实践或CCCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和机构审查委员会来执行这些cGCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的CCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准适用的候选产品之前进行额外的临床试验，这将推迟上市审批过程。我们不能确定，在检查后，FDA是否会确定我们的任何临床试验都符合CCCP。类似的监管要求也适用于美国以外的国家，包括国际人用药品注册技术要求协调理事会，简称ICH。我们还被要求在一定的时间范围内注册临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工，除了根据我们与承包商的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间、技能和资源投入到我们正在进行的开发计划中。这些第三方也可能受到新冠肺炎疫情发展或政府为应对疫情而采取的措施的影响，这些措施会对他们履行与我们的临床试验相关的合同义务的能力产生负面影响，即使我们在其他方面没有直接受到此类事态发展或措施的影响。此外，这些第三方可能与其他商业实体有关系，包括潜在的竞争对手，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们将适当的时间投入我们的临床项目的能力。第三方可能无法按照法规要求或我们的协议成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验。例如，由于怀疑不遵守监管要求，我们已经终止了之前临床试验的临床研究人员。如果我们所依赖的第三方不履行他们的职责、不在最后期限前完成或不遵守监管要求，我们将无法或可能拖延我们的努力，成功地将Haduvio或任何未来的候选产品商业化。在这种情况下，我们的财务业绩和我们寻求开发的任何候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们可能无法产生收入或盈利。

我们与第三方签订了生产、储存、包装和分销Haduvio用于临床试验的合同，包括Haduvio活性成分的单一供应商，并预计在我们未来的Haduvio和任何未来产品候选产品的开发和商业化工作中，继续依赖第三方提供这些服务。

我们目前没有制造设施和相对较少的具有足够经验的人员来监督制造过程。我们依赖并计划继续依赖合同制造商和其他第三方承包商为我们的临床试验制造、储存、包装和分销药物物质和药物产品。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们计划继续依赖合同制造商，并可能依赖合作伙伴来生产此类产品的商业批量。我们可能无法与合同制造商或任何其他第三方承包商建立任何进一步的协议，或者可能无法以可接受的条款或在需要时这样做。即使我们能够与这些第三方承建商达成协议，依赖第三方承建商也会带来额外的风险，包括：

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我们没有与我们的任何合同制造商签订长期供应协议。如果我们现有的任何制造商因任何原因无法提供给我们，或无法向我们供应订单数量，包括新冠肺炎疫情或政府为应对疫情而采取的措施，我们可能会在确定或鉴定替代制造商或在获得替代供应方面发生延误。我们的合同制造商或我们用来储存和分销药物和药品的其他第三方承包商的任何表现不佳都可能扰乱我们的运营，并推迟Haduvio或我们任何未来候选产品的临床开发或营销批准，或任何最终产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们还依赖并计划继续依赖单一供应商Mallinckrodt提供盐酸纳布芬药物。我们没有与Mallinckrodt达成保证供应数量或定价的协议。2020年10月，Mallinckrodt及其某些子公司向美国特拉华州地区破产法院或破产法院申请破产保护。2022年2月，破产法院批准了Mallinckrodt的阿片类药物诉讼和更广泛的第11章重组计划的和解方案，该计划也有待爱尔兰当局的批准。目前还不确定Mallinckrodt的破产申请和相关的重组计划可能会对其继续向我们供应盐酸纳布芬药物的能力产生什么影响(如果有的话)。购买盐酸纳布芬药物物质的任何重大延迟、成本的增加或可获得性的减少都可能大大推迟Haduvio的生产，这可能会对我们当前和计划的临床试验的时间以及潜在的监管批准和Haduvio的商业化产生不利影响。虽然我们正在评估可以满足我们临床和商业需求的纳布芬药物物质的替代供应来源，但我们没有资格验证任何替代来源，也不能向您保证我们能够以商业合理的条款或根本不与任何此类来源建立关系。

如果Haduvio或任何未来的候选产品获得任何监管机构的批准，我们将需要与第三方合同制造商就这些产品的商业生产和分销达成协议。此外，我们可能会面临进入生产设施的竞争，因为在cGMP下运营的合同制造商可能数量有限，能够生产任何此类产品。因此，我们可能无法及时或根本无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会推迟我们的商业化努力。

第三方制造商被要求遵守cGMP和美国以外的类似监管要求，如ICH。我们的第三方制造商使用的设施必须在我们提交保密协议之后，在可能批准适用的候选产品之前获得FDA的批准。类似的规定也适用于在国外使用或销售的候选产品的制造商。我们不控制制造过程，完全依赖我们的第三方制造商遵守适用于Haduvio制造的法规要求。我们预计，我们将同样依赖商业规模的Haduvio第三方制造商或任何未来的候选产品。如果我们的制造商不能成功地生产符合我们的规格或FDA和任何适用的外国监管机构的严格监管要求的药物物质或药物产品，他们将无法确保其生产设施获得适用的批准。如果这些设施没有被批准用于商业生产，我们可能需要寻找替代的制造设施，这可能会导致获得适用产品候选的批准和任何未来的商业化努力的延迟。

此外，我们的制造商在收到任何候选产品的上市批准之前和之后，都要接受FDA以及相应的州和外国机构的持续定期检查，以确保符合cGMP和类似的法规要求。其中一些检查可能是未经宣布的。如果我们的任何制造商未能遵守适用的cGMP或其他监管要求，可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、运营限制、扣押或召回候选产品、中断供应和刑事起诉，任何这些都可能严重影响Haduvio的可用供应或任何未来的候选产品，并损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们目前和预期未来对他人生产Haduvio或任何未来候选产品的依赖可能会损害我们未来的利润率，以及我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力。

我们可能会寻求建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

虽然到目前为止我们还没有达成任何合作，但我们可能会寻求为Haduvio或任何未来的候选产品的开发和商业化建立一个或多个合作。潜在的合作者可能包括大中型制药公司、区域和国家制药公司、生物技术公司和学术研究机构。此外，如果我们能够从以下渠道获得任何候选产品的营销批准

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外国监管机构，我们打算与国际生物技术或制药公司建立战略关系，以便将这些候选产品在U.S.

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。最近大型制药公司之间发生了大量的商业合并，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括我们的候选产品与竞争候选产品的潜在差异、临床试验的设计或结果、FDA或类似的外国监管机构批准的可能性和此类批准的监管途径、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付产品的成本和复杂性以及现有的或潜在的竞争产品。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得可能可用于协作的类似指示，以及此类协作是否可能比与我们的协作更具吸引力。我们未来达成的任何合作协议也可能包含对我们参与其他潜在合作或开发特定候选产品的能力的限制。我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款或根本无法谈判合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟该候选产品的潜在商业化, 减少任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

如果我们建立一个或多个合作关系，本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也将适用于任何此类未来合作伙伴的活动。

如果我们与第三方就Haduvio或任何未来候选产品的开发或商业化进行合作，我们在这些候选产品方面的前景将在很大程度上取决于这些合作的成功。

我们可能寻求与第三方合作开发Haduvio或任何未来的候选产品或将其商业化。如果我们参与任何此类合作，我们将对我们的合作者将致力于任何此类候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于任何未来的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，任何未来的合作者可能有权在商定的条款到期之前或之后放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。

涉及候选产品的协作会带来许多风险，包括：

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协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们未能履行我们与第三方现有和任何未来知识产权许可下的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权，或欠此类知识产权许可方的损害赔偿金。

我们与Endo制药公司签署了一项独家许可协议，根据该协议，我们获得了某些专利权和专有技术，以开发和商业化在任何配方中使用盐酸纳布芬的产品，包括Haduvio等缓释剂。我们未来可能会向其他公司寻求更多许可，以开发更多候选产品或技术并将其商业化。这些许可证可能不会提供在我们未来可能希望开发或商业化候选产品的所有预期使用领域和所有地区使用相关知识产权的独家权利。我们也可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。

我们现有的许可协议强加给我们，我们预计未来的许可协议将迫使我们承担各种努力、开发和商业化、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的重大义务，或者如果我们受到破产事件的影响，许可方可能有权终止许可或将许可转换为非独家许可，在这种情况下，我们可能被要求谈判一个条款不太有利的新许可或恢复许可，或者根本无法独家营销或营销许可涵盖的产品。任何许可协议的终止都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

受许可协议制约的知识产权方面也可能出现纠纷，包括：

如果我们许可的知识产权纠纷阻碍或损害了我们以可接受的条款或根本不能维持这些许可安排的能力，我们可能无法成功开发任何受影响的候选产品并将其商业化。

如果我们不能为Haduvio或任何未来的候选产品以及我们正在开发或将来可能开发的疾病适应症获得并保持足够的专利保护，Haduvio或如果专利的范围

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保护范围不够广泛，竞争对手可能会开发和商业化与该候选产品相似或相同的产品，我们成功将该候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并保持对Haduvio和任何未来候选产品的专利保护的能力，以及将它们用于我们正在开发或可能在未来开发的适应症的能力。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们在专利项下授予独家权利，起诉额外的专利，并在美国和其他国家提交与Haduvio的使用方法和配方相关的专利申请。专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本、及时或根本不能提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

我们许可专利权的协议可能不会让我们控制专利的起诉或维护，因此我们可能无法控制提出哪些权利要求或论据，也可能无法从这些专利权获得、维护或成功实施必要或可取的专利保护。我们可能无法对我们可能许可的某些专利和专利申请的专利起诉和维护拥有主要控制权，因此不能保证这些专利和申请将以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉。我们不能确定我们的许可人或其他负责任的第三方的专利诉讼和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权权利要求、发明权、权利要求范围或专利期限调整方面。如果我们、我们的许可人或任何未来的合作伙伴、合作者、许可人或被许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，则此类权利可能会减少或取消。如果我们的许可人或任何未来的合作伙伴、合作者、许可人或被许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面不同意或不与我们充分合作，这些专利权可能会受到损害。我们、我们的许可人和任何未来的合作伙伴、合作者、许可人和被许可人也可能无法在获得专利保护之前确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面。因此, 我们可能会错过加强我们专利地位的潜在机会。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和药物专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，与药物化合物有关的专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这些问题一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。

未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明者享有该专利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。同样，我们不能确定我们向其授权或购买专利权的各方是最先提出相关权利要求的发明的人，还是最先为其申请专利保护的人。如果第三方已在2013年3月15日或之前就我们的专利或申请中要求的发明提交了专利申请，则此类第三方可以在美国启动干预程序，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，则此类第三方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和其他国家的法院或专利局受到挑战。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以用于宣告专利无效，或者可以阻止专利从未决的专利申请中颁发。例如，此类专利申请可能需要向美国专利商标局(USPTO)或世界各地的其他专利局提交第三方预先颁发的先前技术。作为替代或补充，我们可能在美国或其他国家/地区参与授权后审查程序、异议、派生程序、复审、各方之间的审查或干预程序，挑战我们拥有权利的专利或专利申请，包括我们赖以保护我们业务的专利。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的产品或候选产品的能力，或限制Haduvio或我们未来任何候选产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，虽然它是

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如果我们的政策要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。因此，我们的知识产权的发明权或所有权在未来可能会受到挑战。

美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。例如，不同司法管辖区的专利法，包括欧洲等重要商业市场，对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更多。

我们拥有、可能获得或许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避专利。我们的竞争对手也可能寻求批准，销售他们自己的产品，与我们能够开发和商业化的任何产品相似或在其他方面具有竞争力。或者，我们的竞争对手可能会通过向FDA提交ANDA，声称我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行或未被侵犯，从而寻求销售任何经批准的产品的仿制药版本。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可强制执行，或者发现竞争对手正在以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，这些专利仍可能不能针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程提供保护。

根据我们与第三方达成的许可协议的条款，我们有权利但没有义务控制我们许可专利的执行或对任何声称这些专利无效的索赔进行抗辩。即使我们采取此类强制执行或辩护措施，我们也需要许可方的合作，并且不能保证我们将以何种条件获得许可。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。如果我们不能获得专利保护或针对第三方强制执行现有或未来的专利，我们的竞争地位和财务状况可能会受到影响。

如果我们不能保护我们商业秘密的机密性，我们产品的价值可能会受到负面影响，我们的业务也会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们的知识产权的某些方面也依赖于商业秘密的保护。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、合同制造商、供应商和其他第三方。我们还与员工和某些顾问签订保密和发明或专利转让协议。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传达此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

我们的竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们的一项或多项专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张反对的一方

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商标侵权具有相对于有关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常持续数年，需要大量资源。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这样的诉讼可能代价高昂且耗时，其结果将是不确定的，可能会阻止或推迟我们开发或商业化Haduvio或任何未来的候选产品。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售产品的能力，而不侵犯第三方的知识产权和其他专有权利。第三方可能拥有美国和非美国颁发的专利，以及与我们正在开发或未来可能开发的疾病适应症、Haduvio或任何未来候选产品的治疗化合物和方法相关的未决专利申请。如果发现任何第三方专利或专利申请涵盖Haduvio或任何未来的候选产品或其使用方法，我们可能无法在未获得许可的情况下按计划自由制造或销售候选产品，而许可可能无法以商业合理的条款或根本无法获得。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的Haduvio或任何未来产品候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。可能存在与Haduvio或任何未来候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求与Haduvio或任何未来的候选产品有关的材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能会有当前未决的专利申请，这些申请可能会导致已发布的专利，而Haduvio或任何未来的候选产品可能会被指控侵犯了这些专利。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们被起诉专利侵权，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者相关专利主张无效或不可执行，我们可能无法做到这一点。证明无效性是困难的。例如，在美国，证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们在这些诉讼中胜诉, 我们可能会产生大量成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼程序中，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权的候选产品或产品，包括法院命令。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品或产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术；或者，或者另外，它可能包括阻碍或丧失我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的裁决可能会阻止我们将Haduvio或任何未来的候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国最近的专利改革立法，包括莱希-史密斯美国发明法或美国发明法，可能会增加这些不确定性，并

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成本。美国发明法于9月16日签署成为法律，2011许多实质性的变化于2013年3月16日生效。《美国发明法》改革美国 专利法部分通过将美国专利制度从“首先发明”制度改为“第一发明人申请”制度，扩大了现有技术的定义，并发展了授权后审查制度。这项立法发生了变化美国 专利法在某种程度上可能会削弱我们在美国 适用于2013年3月16日之后提交的申请。

此外，《美国发明法》创建了新的程序来挑战美国已发布专利的有效性，包括授权后审查和当事人间审查程序，一些第三方一直在利用这些程序来取消竞争对手已发布专利的部分或全部权利要求。对于生效日期为2013年3月16日或更晚的专利，第三方可以在专利发布后九个月的窗口内提交授权后审查申请。如果专利的有效申请日期在2013年3月16日之前，可以在专利发布后立即提交各方之间的审查申请。对于有效提交日期为2013年3月16日或更晚的专利，可以在提交授予后审查申请的九个月期限届满后提交当事各方之间的审查申请。授予后复审程序可以以任何无效理由提起，而当事各方之间复审程序只能以缺乏新颖性或利用已公布的现有技术和专利明显为由提出无效理由。美国专利商标局的这些对抗性诉讼在没有对美国专利在美国联邦法院诉讼中的有效性的推定的情况下审查专利主张，并使用比在美国联邦法院诉讼中使用的更低的举证责任。因此，通常认为竞争对手或第三方在USPTO授权后审查或各方间审查程序中更容易使美国专利无效，而不是在美国联邦法院的诉讼中无效。如果我们的任何专利在这样的USPTO诉讼中受到第三方的挑战，不能保证我们或我们的许可人或合作者会成功地捍卫该专利，这将导致我们失去被质疑的专利权。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们执行专利的能力。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在全球所有国家对我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权没有美国那么广泛。某些国家对专利性的要求可能不同，特别是在发展中国家；因此，即使在我们确实寻求专利保护的国家，也不能保证任何专利都会涉及我们的产品。我们的竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们没有专利保护或我们可能获得专利保护的地区，但在这些地区，专利执法力度不如美国，我们已颁发或许可的专利和未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们进行如此竞争。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。包括印度、中国和其他发展中国家在内的一些国家的法律制度不支持专利和其他知识产权的强制执行。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。

我们通过其许可专利权的协议可能不会赋予我们足够的权利，以允许我们在所有相关司法管辖区根据要求的不同而强制执行我们的许可专利，或为声称这些专利无效(或控制强制执行或辩护)的任何索赔辩护。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算为我们能够开发的任何产品在主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销任何此类产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

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我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工和我们许可方的员工，包括我们的高级管理人员，以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括一些可能是竞争对手或潜在竞争对手的公司。其中一些员工，包括我们的每一位高级管理层成员，签署了与以前的雇佣有关的所有权、保密、竞业禁止和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被指控使用或披露任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将Haduvio或任何未来的候选产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和申请的有效期内，需要分几个阶段向USPTO和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和申请的政府费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中和专利发布后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正过失失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行动作出回应、不支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持涵盖Haduvio或任何未来候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可证，我们的业务可能会受到损害。

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将Haduvio或任何未来的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或我们方面的义务，即支付与我们进行的任何销售相关的版税和/或其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这可能使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

如果FDA没有得出结论，Haduvio用于治疗结节性瘙痒、IPF慢性咳嗽或任何其他开发计划符合FDCA第505(B)(2)节的要求，或者如果这些计划的要求不像我们预期的那样，这些计划的批准途径可能需要比预期更长的时间，成本更高，并带来比预期更大的并发症和风险，在任何情况下都可能不会成功。

我们开始了Haduvio的2b/3期PRISM试验，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒，我们认为我们将需要根据FDA第505(B)(2)节的监管途径进行额外的Haduvio第三阶段临床试验，用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒。1984年的《药品价格竞争和专利期恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法》在《药品价格竞争和专利期恢复法》中增加了第505(B)(2)条。第505(B)(2)条允许在以下情况下提交保密协议：批准所需的至少一些信息来自不是由赞助商进行的或为赞助商进行的研究，并且赞助商没有获得参考权利，即

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可以通过潜在地减少我们需要生成的临床前和临床数据量来加快Haduvio的开发计划为了获得FDA批准。然而，虽然我们认为Haduvio是现有药物的重新配方，因此其活性部分不会被视为新的化学实体或NCE，但根据第505(B)(2)条监管途径提交NDA并不排除FDA确定Haduvio含有NCE的活性部分，因此没有资格根据该监管途径进行审查。

如果FDA不允许我们遵循预期的第505(B)(2)条或类似的监管途径，我们可能需要进行更多的临床前试验和临床试验，提供更多的数据和信息，并满足监管部门批准的更多标准。如果发生这种情况，获得FDA批准Haduvio用于治疗与结节性瘙痒相关的瘙痒和任何未来的候选产品以及与这些候选产品相关的并发症和风险所需的时间和财政资源可能会大幅增加。此外，我们不能遵循第505(B)(2)条的监管途径，可能会导致新的竞争产品比我们的候选产品更快地进入市场，这可能会损害我们的竞争地位和前景。即使我们被允许遵循第505(B)(2)条的监管途径，我们的候选产品也可能得不到商业化所需的批准。