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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-37566

Synlogic公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 401-9975

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是  ☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是  ☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是  ☒    不是  ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒    不是  ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ NO ☒

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二季度的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的普通股总市值为$122.2百万美元，基于2021年6月30日每股3.89美元的收盘价计算。

截至2022年3月10日，有70,228,487注册人的普通股，每股面值0.001美元，已发行。

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目录

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前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦法规中的安全港条款做出此类前瞻性陈述证券法律。本文中除有关历史事实的陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语或其他类似术语的否定意义来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年度报告中有关Form 10-K的任何前瞻性陈述都反映了我们对未来事件或我们的未来的当前看法金融这些前瞻性表述中包含的风险、不确定因素和其他因素可能会导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的未来结果、表现或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括第一部分第1A项下所列的因素。“风险因素”和本年度报告10-K表格中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，否则我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。

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标准杆T I

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，通过我们对合成生物学的独特和专有方法，推动生物疗法的新范式。合成生物学利用工程原理来设计新的生物系统、遗传电路和分子组件。我们正在将合成生物学的力量传递给医学，将工程的精确度与合理的药物开发相结合，以开发我们所称的合成生物技术。我们的合成生物制剂是一种新的药物形式，它使用具有良好特性的益生菌的可编程、精确的基因工程来发挥局部活性以达到治疗效果，重点是代谢和免疫疾病。

我们的目标是代谢和免疫疾病中经过验证的生物学，我们相信我们的方法适用于罕见和更常见的治疗类别。我们的苯丙酮尿症(PKU)主导项目已经证明了概念的正确性，我们计划在2022年下半年开始一项关键的第三阶段研究。我们还设计了新的候选药物来治疗同型半胱氨酸尿症(HCU)和肠源性高草酸尿(导致肾结石复发的主要原因)。我们的临床前研究针对更多已知的疾病代谢物，包括日益增长的专注于免疫机会的资产组合，如炎症性肠病(IBD)。

这些被称为合成生物技术的潜在生物疗法的快速发展，得益于我们专有的、可重复的、靶向特定的药物设计方法。我们使用具有良好特性的益生菌的精确基因工程作为底盘，发挥局部活性，以获得治疗效益。我们目前的流水线包括使用益生菌底盘的候选药物大肠杆菌Nissle，它拥有100多年的人类剂量经验。

我们还与合作伙伴合作，以补充我们的优势。我们已经与F.Hoffmann-La Roche Ltd(罗氏巴塞尔)和Hoffmann-La Roche Inc.(罗氏美国，以及罗氏巴塞尔，罗氏)在一项专注于发现一种用于治疗炎症性肠道疾病的新型合成生物学的合作中，我们与银杏生物工程公司(Ginkgo)合作，发现了更多的临床前资产，将我们对合成生物技术的方法与银杏的代码库和Foundry服务相结合。

我们打算通过发现、开发和商业化新型合成生物技术，成为一家差异化的全球生物制药公司。为了实现这一目标，我们计划在短期内通过注册临床试验重点推进我们的北大领先项目，并继续开发我们的其他临床和临床前资产。此外，我们继续推进我们在药物发现、开发和制造方面的方法。我们战略的关键组成部分包括：

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我们得到了我们的董事会和科学顾问委员会的支持，这两个委员会都提供了药物发现和开发方面的补充经验，以及在建立上市公司、管理、商业化和业务发展方面的专业知识。我们的创始科学来自麻省理工学院(MIT)的James Collins和Timothy Lu教授的实验室，作为我们的科学顾问委员会成员，他们仍然高度参与指导我们产品发动机的开发和应用。

我们的候选药物管道

合成生物学为设计新的生物系统、遗传电路和分子组件带来了工程原理。我们正在将合成生物学的力量传递给医学，将工程的精确度与合理的药物开发相结合，以发展合成生物技术。我们的合成生物技术是潜在的生物疗法，它利用这种可重复的、模块化的方法来生成候选药物，可以以全新的方式满足重大的医疗需求。

我们正在筹备的项目包括北京大学的主导项目，该项目已经证明了概念，计划在2022年下半年启动一项关键的3期研究，以及其他设计用于治疗HCU和肠源性高草酸尿的新药候选药物。

代谢性疾病

在许多代谢性疾病中，某些酶的缺乏会扰乱通常发生的消化副产物的代谢。这些酶的缺失要么是由以代谢途径失调为特征的基因突变(如PKU或HCU)引起的，要么是由器官功能障碍(如肠源性高草酸尿)引起的。在患有这些疾病的患者中，某些酶的缺乏会导致代谢物在肠道和全身系统中积累。在PKU和HCU患者中，这些代谢物积累到有毒水平，导致严重的健康后果，包括不可逆转的神经功能障碍。

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北大

概述

我们的北大项目包括两个开发候选者，SYNB1618和SYNB1934。SYNB1618和SYNB1934是口服的、非系统吸收的候选药物，正在研究作为PKU的潜在治疗方法。PKU是一种遗传病，由氨基酸Phe的潜在神经毒性水平引起。由于疗效和安全性的原因，目前PKU的治疗选择有限，绝大多数美国患者仍需要治疗，许多接受治疗的患者需要进一步降低PHE。我们利用特性良好的益生菌的精确基因工程设计了我们的候选药物，以降低PKU患者的Phe水平。大肠杆菌尼斯勒。到目前为止，研究结果支持为PKU提供一种有效、安全、方便和灵活的治疗方案的潜力，SYNB1618已获得FDA的孤儿药物和Fast Track称号。SYNB1618和SYNB1934正在第二阶段SynPheny-1研究中进行研究，数据预计将在2022年上半年公布，第三阶段计划预计将于2022年下半年开始。

北大理工学院

PKU是一种罕见的遗传性代谢性疾病，会导致Phe在体内积聚。Phe主要存在于含有蛋白质的食物中--包括所有肉类、乳制品、大多数豆类、谷物和土豆，以及一些人工甜味剂--通过饮食摄入进入体内，并在肝脏中由肝酶、苯丙氨酸羟基酶(PAH)和辅因子四氢生物蝶呤(BH4)代谢。PKU的特点是缺乏或缺乏PAH，负责处理Phe。当不代谢时，苯丙氨酸在血液和大脑中积聚，在那里它是神经毒性的，可能导致神经缺陷。

PKU的病程通常包括从婴儿期或儿童早期开始的神经功能恶化。在接下来的生活中，北大患者需要严格遵守限制PHE的饮食。严格遵守这种饮食和通过医用食品补充营养是避免永久性严重智力残疾所必需的。然而，对于大多数PKU患者来说，即使在支持家庭和社会网络的努力下，也要坚持限制饮食到能够提供必要的Phe水平控制的水平，这是具有挑战性的。特别的挑战出现在青春期独立性增强的时期，获得低蛋白质食物可能会带来困难，因为与高蛋白、未经修饰的食物相比，低蛋白质食物的价格更高，营养更差。

据估计，美国有1.7万人患有北大。在这些患者中，超过70%的患者仍未接受治疗，这反映出目前FDA批准的治疗方案的局限性。目前约有15%的患者使用Kuvan(腐普特林)治疗，另有约10%的患者使用Palynziq。Synlogic对PKU的潜在生物治疗机会既适用于目前未作为单一疗法治疗的患者，也适用于仍需要进一步减少苯丙氨酸脱氢酶的使用扑热息痛治疗的患者群体的辅助选择。

其他治疗方法

目前有两种已获批准的药物用于治疗北卡罗来纳州：

这两种疗法都有局限性，导致绝大多数北大患者得不到治疗。其他早期开发的研究方法包括基因疗法、改良的细胞疗法和改良的口服酶替代疗法。

尽管FDA批准了这些治疗PKU的药物，但患者仍然遭受着糟糕的结果。即使是及早诊断和治疗的患者，也会增加神经认知异常和精神并发症的风险，并背负着终身挣扎以遵守严格的饮食调整的负担。我们相信一种安全的口服产品可以提供持续的

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血液的减少Phe水平，同时实现正常或仅适度限制的饮食将是一种变革性的疗法，那就是我们的合成生物学方法可以满足这一需求。

候选产品

SYNB1618和SYNB1934都是使用大肠杆菌Nissle设计用于在口服后代谢PKU患者的苯丙氨酸，通过补偿缺失的酶功能来降低胃肠道(GI)中的苯丙氨酸水平，从而降低体循环中的苯丙氨酸水平。

在设计这两个菌株时，我们整合了一些基因，包括那些编码一种PAL的基因，这种PAL可以将苯丙氨酸转化为无毒的副产品反式肉桂酸(TCA)，然后在肝脏中转化为马尿酸(HA)，并在尿液中排泄。动物模型表明，SYNB1618可以通过降解循环苯丙氨酸以及饮食中的苯丙氨酸来降低Phe水平。2018年9月(NAT.)发表了对SYNB1618的工程和在疾病动物模型和健康的非人类灵长类动物中的临床前研究数据的详细描述。生物技术。36,857-864(2018))。

北大临床发展计划

在健康志愿者的第一阶段研究中，SYNB1618是安全的，耐受性最高可达2x10¹²每天给活细胞注射三次，连续七天。高剂量与轻到中度的胃肠道症状有关，主要是恶心和呕吐。数据还证明了这一机制的正确性。2019年7月，我们公布的数据表明，SYNB1618是安全和耐受性良好的，并在健康志愿者和PKU患者中实现了菌株活性的机制证明。与早期液体制剂相比，冷冻干燥SYNB1618的耐受性提高，使我们能够确定最大耐受量(MTD)，以便在患者身上进行测试。

我们在2020年第三季度启动了名为SynPheny-1的第二阶段临床试验，使用SYNB1618，并于2021年9月宣布了该研究的积极中期分析数据。2期SynPheny-1试验旨在评估SYNB1618作为冻干粉的安全性和耐受性，以及其降低成年PKU患者血液中苯丙氨酸水平的潜力。第二阶段SynPheny-1研究的设计是灵活的，受试者可以亲自来到诊所或从患者家中利用家庭医疗服务进行参与。

同时，在2021年9月，我们推进了北京大学下一代候选药物SYNB1934的开发，通过提高其PAL酶的生产率，有可能更大地降低Phe。在健康志愿者中的第一阶段结果和预测性建模表明，SYNB1934可能具有更大的效力。因此，我们在第二阶段SynPheny-1研究中增加了一个额外的ARM，除了正在进行的SYNB1618评估之外，还包括SYNB1934。在这项第二阶段研究中评估的两种候选药物的结果预计将在2022年上半年公布，并将为2022年启动计划中的第三阶段试验的候选药物选择提供信息。

HCU

2021年11月，我们宣布提名SYNB1353，这是一种新型的口服非系统吸收候选药物，旨在通过胃肠道消耗蛋氨酸，从而降低HCU患者的同型半胱氨酸水平。

胡适的科学

HCU是一种罕见的遗传性代谢障碍，会影响蛋氨酸的代谢，蛋氨酸是一种蛋白质，存在于包括肉类、鱼类和乳制品在内的许多食物中。HCU是由一种遗传缺陷引起的，这种缺陷导致了一种名为胱硫醚β-合成酶(CBS)的酶的缺失。当CBS不存在时，同型半胱氨酸和其他有毒化学物质及其副产品，包括蛋氨酸，会在血液和尿液中积聚。同型半胱氨酸水平升高与多系统障碍有关，包括眼睛的损害(异位晶状体和/或严重近视)、骨骼系统的损害(身高过高、四肢过长、脊柱侧弯、漏斗胸)、血管系统(血栓栓塞症)和中枢神经系统(发育迟缓和智力残疾)。

在一些地区对新生儿进行HCU筛查，但即使在提供新生儿筛查的地方，也不是所有的HCU患者在出生时就被检测到。儿童通常在视镜脱位后被诊断出来，届时他们可能会有学习困难。过量的蛋氨酸限制可能会损害儿童的生长和神经发育进程。成年人通常在血栓栓子事件后被诊断出来。治疗的目的是在维持正常营养的同时，将血液中的同型半胱氨酸浓度降低到安全水平。目前还没有治愈HCU的方法，目前的治疗选择有限。患者必须遵循以下规定

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严格饮食，蛋白质含量低，避免蛋氨酸摄入。其他治疗方法包括补充维生素，将疾病的一些副作用降至最低。

由于疗效和耐受性的原因，经批准的HCU药物治疗选择有限。表型较轻的HCU患者通常对服用维生素B6(也称为吡哆醇反应)有效，并得到了充分的控制。无应答者需要甜菜碱和中度至重度膳食蛋氨酸限制的组合。严格限制蛋白质的饮食是复杂的，坚持下去也是具有挑战性的。治疗依从性经常恶化，特别是在青春期，就像其他需要坚持饮食的疾病一样。患者报告了在低蛋白质饮食的负担、氨基酸混合物的摄取以及蛋白质替代品的适口性方面的重大挑战。尽管有现有的药物疗法，但达到吡哆醇无反应性疾病患者的治疗目标仍然是一个挑战。有一个尚未得到满足的新疗法的需求，使患者能够充分管理同型半胱氨酸水平。

适用于HCU的SYNB1353

SYNB1353是一种口服、非系统吸收的活体生物治疗候选药物，其设计目的是在胃肠道中消耗蛋氨酸，从而降低HCU患者的tHcy，并有可能增加天然蛋白质的摄入量。SYNB1353目前正在进行支持IND的研究，是作为与银杏合作研究的一部分开发的。我们拥有SYNB1353的全球开发权和商业化权利，预计将于2022年下半年开始临床开发并报告健康志愿者的第一阶段数据。

肠源性高草酸尿

概述

SYNB8802是一种正在开发的新型、口服、非系统吸收的候选药物，用于治疗肠源性高草酸尿，这是一种慢性进行性疾病，其特征是尿草酸水平高，这是肾结石复发的主要原因。肠源性高草酸尿通常是由于对肠道的原发伤害而发生的，例如炎症性肠病或克罗恩病、短肠综合征或外科手术，如Roux-en-Y减肥手术。草酸盐晶体会损害肾脏，导致慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病(ESRD)。目前还没有得到批准的治疗方法。SYNB8802是利用精密基因工程技术设计的大肠杆菌Nissle通过在整个胃肠道中摄入草酸来降低尿草酸水平。2021年，我们报告了来自1b期研究的SYNB8802的积极机制证据，该研究表明患有饮食诱导的高草酸尿的健康志愿者的尿草酸水平和粪便草酸水平降低。一项评估接受Roux-en-Y胃旁路手术患者尿草酸水平的验证性研究的数据预计将于2022年公布。

肠源性高草酸尿症的科学

高草酸尿症是一种由于体内草酸含量过高而引起的疾病。草酸可以在人体内天然存在，也可以在绿叶蔬菜、土豆、杏仁、咖啡和豆类等草酸含量较高的食物中找到。人类对草酸没有与生俱来的生理需求，它通常通过肾脏排泄。尿液中草酸含量过高时，会与肾脏中的钙结合，导致肾结石(肾结石形成)、肾钙沉着症、慢性肾脏并发症和肾脏疾病。

高草酸尿有两种类型：原发性高草酸尿和肠源性高草酸尿。原发性高草酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，体内会产生过量的草酸。已批准的治疗原发性高草酸尿症的方法解决了原发性高草酸尿症的遗传原因，但对肠源性高草酸尿患者没有好处。肠源性高草酸尿症是由胃肠道问题引起的，该问题导致饮食中草酸的吸收不良。通常导致肠源性高草酸尿的情况包括炎症性肠病、某些减肥手术、短肠综合征、囊性纤维化和乳糜泻。

肠源性高草酸尿患者通常会因肾结石而到医疗保健系统就诊。肾结石，其中80%已被发现含有草酸盐晶体，是极其痛苦的，估计对美国医疗体系造成超过50亿美元的经济负担。肾结石患者有时会使用阿片类药物来控制疼痛，结石要么自然排出，要么用冲击波碎石术粉碎结石，或通过手术取出结石。患者有一个肾结石后，有60-80%的复发率。复发的肾结石被证明会导致肾脏损害、终末期肾病，并需要进行肾移植。

在肠源性高草酸尿症患者中，尿草酸升高与肾结石事件或其他肾脏不良后果的概率增加之间存在直接联系。即使是尿草酸的适度减少也可以降低患上

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肾结石。最近对297名肠源性高草酸尿症患者进行的流行病学研究表明，尿草酸减少20%可使第二年患肾结石的风险降低25%(D‘Costa，Nephrol Dial Transpot 2020)。

据估计，美国有20万至25万名肠源性高草酸尿症患者，其中超过8万名患者因高草酸尿症而出现肾结石复发。目前，还没有被批准的药物疗法来降低肠源性高草酸尿症患者的尿草酸水平。现有的治疗方案通常是非特异性的，包括高液体摄入量以使尿量增加到每天两到三升以上，低盐和草酸盐饮食，口服柠檬酸盐和/或钙和/或镁补充剂。

我们认为，存在降低肠源性高草酸尿症患者危险的高草酸尿水平的治疗的明显需要。我们还认为，有针对性的慢性口服疗法能够降低尿草酸水平，将为这一未得到充分服务的患者群体提供实质性的好处。

肠源性高草酸尿症发展规划

2020年5月，我们宣布了肠源性高草酸尿症的临床候选药物SYNB8802的提名，该药物是利用大肠杆菌Nissle通过在整个胃肠道中摄入草酸来降低尿草酸水平。

在小鼠和非人类灵长类动物研究中的体内研究表明，SYNB8802在体内降低了由饮食干预导致的急性高草酸尿症模型的尿草酸水平。在2020年美国肾脏学会肾脏周会议(Renaud等人，海报编号PO0650)上，详细描述了SYNB8802的工程和来自疾病动物模型和健康非人类灵长类动物的临床前研究数据。

2021年，我们报告了SYNB8802的积极机制证据，来自1a期研究，该研究证明了患有饮食诱导的高草酸尿的健康志愿者的尿草酸和粪草酸水平降低。一项评估接受Roux-en-Y胃旁路手术患者尿草酸水平的验证性研究的数据预计将于2022年公布。

肠源性高草酸尿与进行性肾脏疾病有关，包括慢性肾脏疾病和终末期肾病，以及复发性肾结石。由于缺乏目前批准的治疗方法，以及关于潜在病理生理学的探索机会，临床发展有多种潜在途径，包括生物标记物或临床终点，具有不同的潜在适应证。

代谢性和免疫性疾病的额外管道计划

合成生物学方法特别适合于解决已知的与代谢和免疫疾病中有效的生物途径相关的疾病靶点。对于代谢性疾病，我们正在将我们从北京大学、HCU和肠源性高草酸尿症中学到的知识应用到新的领域，包括高尿酸血症和痛风，我们希望在这些项目和其他项目进行临床前开发的过程中披露更多细节。

IBD是一组以胃肠道局部炎症为特征的疾病，通常由T细胞、激活的巨噬细胞和上皮屏障功能受损驱动。IBD的发病机制既与遗传因素有关，也与环境因素有关，可能是由于肠道微生物和肠道免疫系统之间相互作用的改变引起的。肠道屏障功能受损在自身免疫性疾病的发病机制中也起着核心作用。单层上皮细胞将肠道内容物与宿主循环系统和体内的免疫细胞分开。破坏上皮层会导致管腔中外来抗原的病理性暴露，从而增加自身免疫性疾病的易感性。肠道微生物区系和宿主之间的相互作用被认为在维持上皮屏障和动态平衡免疫中起着关键作用。因此，增强屏障功能和减少胃肠道炎症是治疗或预防自身免疫性疾病的潜在治疗机制。我们的合成生物平台允许有效地编程大肠杆菌Nissle执行这些功能，包括代谢产生短链脂肪酸等因子以增强屏障功能，以及分泌蛋白质等免疫调节细胞因子。

目前治疗IBD的方法主要集中在调节免疫系统和抑制炎症的疗法上。这些疗法包括类固醇，如泼尼松，以及肿瘤坏死因子抑制剂，如Humira^®(阿达利单抗)。然而，这些方法与全身免疫抑制有关，包括对传染病和癌症的更大易感性。根据美国疾病控制与预防中心的数据，2015年，据报道，美国约有300万成年人被诊断出患有

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IBD。2021年6月，我们与罗氏公司达成了一项研究合作协议，以发现一种治疗IBD的新型合成生物制剂。 此外，我们继续推进其他全资拥有的IBD临床前研究工作。

在免疫疾病中，致力于治疗IBD使我们能够利用从我们的口服代谢计划中获得的知识和专业知识来开发能够在肠道疾病部位局部发挥作用的活性药物。由于我们的方法是基于炎症部位的局部给药，而不是全身给药，我们预计我们的合成生物技术可能会在这一治疗类别中提供有吸引力的安全概况，与目前可用的选择相比，安全性是产品概况中特别理想的属性。

2021年11月，我们宣布不计划对免疫肿瘤学进行进一步研究，使我们能够专注于推进一系列研究性合成生物技术，这些生物技术可以口服，并针对类似于北京大学和肠源性高草酸尿的疾病而开发，这些疾病在胃肠道中发现了一种有毒代谢物。

我们的产品引擎：设计和开发合成生物技术

合成生物技术具有潜在的安全、有效、口服生物疗法的独特优势。基因工程微生物可以被编程为执行传统药物治疗无法实现的功能，如小分子或抗体。与其他靶向方法，如基因疗法或RNA靶向疗法不同，合成生物技术是可逆的，因为它们被设计为非定植，并通过排泄迅速清除。由于缺乏系统性吸收，它们降低了系统性不良事件风险。

利用非病原菌合成生物学和代谢工程生产合成生物制剂

细菌经过数百万年的进化，适应、生存并积极代谢，以消耗或产生人体内的代谢物。它们也容易受到基因操纵的影响。为了赋予治疗效果，我们利用细菌的基本生物学特性和合成生物学的工具，从非致病微生物开发合成生物制剂，最初专注于单一菌株的细菌大肠杆菌尼斯勒。

利用合成生物学产生合成生物技术

我们的科学家在基因上设计了这种非致病细菌的“线路”或生物电路，以类似于设计电路的方式来指导细胞生物学过程。我们的目标是精确和适当地控制我们合成生物技术的数量、位置和活性，以应对特定的疾病。

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工程合成生物医学的关键部分包括(1)“底盘”，即非致病细菌，(2)效应模块，它是编码提供治疗功能的核心生物活性的基因或途径，以及(3)可调开关，用于精确确定效应器模块在什么情况下将被激活，以及效应器本身的效力、性能和输出。

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生产或消费分子所需的酶途径通过它们在细胞质中的位置而免受严酷的GI环境的影响大肠杆菌Nissle，使它们有可能在整个胃肠道发挥作用. 我们利用专有工具、技术诀窍和知识产权来构建多个合成生物s 在临床前实验中产生治疗相关效应的药物。在具有高度未满足需求的疾病中，这些候选产品的进展是基于优先考虑那些具有可行药物开发路径的产品，包括可获得信息的动物模型和生物标记物的存在，以指导有效的临床开发。

合成生物疗法的优势

我们相信，我们的合成生物技术公司将提供安全有效的治疗方法，具有以下特点：

摄入毒素：与其他治疗方法不同，合成生物技术可以通过一种独特的机械活动进行编程。在我们最初的内部代谢计划中，我们正在设计合成生物制剂，其整个途径旨在降解或“消耗”有毒代谢物。我们认为，与基因、RNA或酶替代疗法相比，使用消费途径是有利的，这些疗法仅限于针对单个基因或蛋白质缺陷，可能需要几种独特的药物产品来解决遗传异质性的患者群体。通过细菌传递的整个途径进行补偿，合成生物技术可能会作为一种单一的工程疗法为更广泛的疾病人群提供安全、治疗的解决方案。例如，SYNB8802是为消耗草酸盐而设计的，从这一计划中吸取的经验和教训正在应用于其他临床前计划。

治疗性分子的生产：合成生物技术也可以被编程来产生有益的分子，例如我们的北大候选药物SYNB1618和SYNB1934中的PAL酶。

各种机制的组合：通过将多个效应器或酶整合到一个菌株中，合成生物技术有可能更有效地解决多因素疾病生物学问题。例如，合成生物技术可以用多种酶进行工程设计，这些酶比单一效应器能够更有效地消耗有毒代谢物。

我们相信，当在当地提供时，合成生物技术有可能避免经常与系统治疗相关的风险，特别是当需要系统治疗的组合时。我们的合成生物候选药物是口服的，在通过肠道时局部起作用，从而降低血液中的有毒代谢物水平，从而为患者提供全身治疗益处。考虑到慢性口服给药的可能性，合成生物技术在剂量预测和活性可逆性方面可能有好处。

我们的合成生物产品引擎的功能支持高效的药物发现和开发过程，并有可能比通常情况下更快、更有效地推进候选产品。我们已经展示了在一年内将一个项目从概念转化为临床开发的能力。原因包括：

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协作协议

为了加快合成生物技术对患者的开发和商业化，我们已经并打算寻找其他机会与合作者建立战略联盟，以扩大我们的治疗开发和候选产品的渠道。我们还打算寻求与多个学术、研究和转化医学组织和实体合作的更多机会，以加深我们对具有治疗疾病和障碍潜力的生命药物的理解和开发。

罗氏

2021年6月，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd(罗氏巴塞尔)和Hoffmann-La Roche Inc.(罗氏美国，以及罗氏巴塞尔，罗氏)签订了一项试点合作和期权协议(罗氏合作和期权协议)。根据罗氏合作和选项协议的条款，我们和罗氏将寻求合作研究和临床前开发合成生物药物，以解决治疗炎症性肠病的未披露新靶点(候选产品)。

根据罗氏合作和期权协议，罗氏同意向我们支付预付的、不可退还的100万美元技术访问费，这笔费用是我们在2021年7月收到的。此外，我们有资格在达到某些成功标准后获得高达500万美元的里程碑式付款。在研究期结束后，罗氏拥有独家选择权(选择权)，可以就候选产品的进一步开发和商业化谈判最终的合作和许可协议(CLA)。

根据《罗氏合作与期权协议》，在该协议期限内，仅在双方履行其在《罗氏合作与期权协议》项下的义务时，双方已向另一方授予由其控制的某些知识产权和专有技术的非排他性、不可转让、不可再许可、免版税的权利和许可。双方将设立一个联合研究委员会(JRC)，以监督和管理罗氏合作和选项协议基本研究计划的执行情况。

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罗氏合作和期权协议包括各种陈述、保证、契约、赔偿和其他习惯条款。如果研究计划的某些部分已达到某些成功标准，罗氏可在收到书面通知后立即终止罗氏协作和选项协议，或提前九十(90)天书面通知我们。任何一方在发生另一方未治愈的实质性违约时，均可终止罗氏合作和期权协议。

根据研究计划中定义的三个研究阶段，我们预计将根据罗氏合作和选项协议进行大约12至18个月的研究和开发。我们有资格在达到各自里程碑的成功标准后获得罗氏的里程碑付款。

银杏生物工程公司

2019年6月，我们与银杏达成协议。该协议提供了银杏对Synlogic溢价8000万美元的股权投资，并达成了一项长期战略平台合作，以扩大和加快Synlogic合成生物技术流水线的发展。我们正在使用银杏的细胞编程平台来构建和测试数以千计的微生物菌株，以加速早期临床前线索的进展，从而为进一步的临床开发优化候选药物。

作为协议的一部分，银杏购买了6,340,771股我们的普通股和附带的预融资权证(预融资权证)，以购买最多2,548,117股我们的普通股，合并价格为每股9.00美元和预融资权证。毛收入约为8000万美元。根据协议，我们向银杏支付了3000万美元的预付款，用于支付银杏向我们提供的铸造服务，初始期限为五年，可以延长。在该初始期限和(如果适用)该额外期限届满后，我们预付款中任何未用于从银杏购买服务的部分将由银杏保留。我们拥有作为合作的一部分开发的任何合成生物技术的独家权利，以及涵盖此类产品的知识产权。

艾伯维

2015年7月，我们与子公司Synlogic IBDCo，Inc.(IBDCo)签订了许可协议，并与AbbVie签订了合并协议和计划(统称为AbbVie协议)，以合作发现和开发治疗IBD的合成生物药物。2020年5月，我们宣布终止与AbbVie的合作。终止后，我们重新获得了为所有针对IBD的效应者开发这些和新的IBD合成生物药物的权利。这使我们能够充分利用我们在菌株工程、数量生物学、监管和制造方面的专业知识，扩大我们全资拥有的基于GI的项目组合，将IBD包括在内。我们进一步重新获得了与这些IBD项目合作的权利。

潜在的未来合作

我们相信，战略联盟可以成为加速我们开发合成生物技术目标的重要驱动力，我们将继续寻找能够帮助资助、开发我们的新型治疗开发和候选产品并将其商业化的合作伙伴，特别是在大型代谢和免疫适应症方面。由于我们的合成生物技术平台的潜在应用非常广泛，我们还计划继续寻找能够为我们的计划提供专业知识和资源的学术、研究和转化医学组织和实体，使我们能够更快地将我们的影响扩展到更广泛的患者群体。

知识产权和技术许可证

我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从我们的合作者或其他第三方获得许可的。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的某些司法管辖区提交与我们的专有技术、发明、改进和候选产品相关的专利申请，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍、持续的创新和许可机会来发展、加强和保持我们在合成生物学领域的专有地位。此外，我们还依赖数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可用)，并计划寻求和依赖通过孤儿药物指定提供的监管保护。我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并保持专利和其他专有保护；保护我们的商业秘密的机密性；维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证；捍卫和执行我们的专有权利

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权利，包括我们的专利；在不侵犯第三方的有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。

我们相信我们在知识产权方面处于有利地位，因为我们：

我们相信，我们的知识产权组合为我们的合成生物平台和适用的疾病相关技术提供了广泛的覆盖范围，这些技术针对与高苯丙氨酸血症、其他罕见的代谢性疾病和代谢紊乱、自身免疫和其他炎症性疾病相关的疾病和状况。截至2022年3月10日，我们在美国和外国司法管辖区拥有171项Synlogic拥有的专利和专利申请，其中31项已获得颁发或批准。

Synlogic知识产权

与疾病相关的应用

我们知识产权组合中的疾病相关应用涉及某些病理状况，包括但不限于高氨血症、高苯丙氨酸血症、某些遗传性代谢疾病和状况、代谢紊乱、与炎症状态相关的疾病和状况、与肠道炎症相关的疾病、受损的肠道粘膜屏障(泄漏性肠道)和各种自身免疫性疾病，并为具有专门针对这些状况和相关疾病状态而设计的基因电路的工程菌提供保险。知识产权组合涵盖工程细菌菌株组合物、相关配方、制造细菌菌株的方法、测量菌株活性的方法以及治疗疾病的方法。目前，与这项技术相关的知识产权包括在美国和外国司法管辖区待决的申请，以及针对物质成分和药物成分声明的几项已颁发的美国专利，这些专利涵盖我们的临床候选药物。我们当前专利和专利申请的专利期从2035年12月到2042年12月不等，视适应症而定，不包括任何专利期限的调整或延长。

平台技术应用

除了与疾病相关的技术外，我们的知识产权组合还包括针对我们内部开发的平台技术的应用。示例性平台技术包括细菌底盘相关和遗传电路相关的技术开发，包括例如在可诱导基因调节、细菌细胞生长控制(包括对其的自动调节)、用于输入代谢物的系统以及治疗效应器的生产方面的改进。这些平台技术及其知识产权覆盖范围广泛适用于我们的治疗性合成生物技术。

一般考虑事项

个别专利的展期不同，取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请而颁发的专利的有效期为自最早生效的非临时申请日起20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以说明美国专利商标局(USPTO)的起诉延迟和/或重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的期限的一部分。对于监管延迟，恢复期限不能超过五年，包括恢复期限在内的总专利期限不得超过FDA批准后的14年。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早生效的非临时申请日期起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于合成生物学领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。美国以外的专利情况更加不确定。对于被许可的和公司拥有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或任何专利都将获得专利

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我们也不能确定我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品和用于制造这些产品的方法方面是否具有商业用途。关于其他风险，请参阅题为“风险因素--与知识产权有关的风险”一节.”

商标

我们的注册商标组合目前包含23个注册商标、7个已发布商标和14个待处理的申请。

其他

一般来说，我们寻求保护我们的技术和产品候选，部分是通过与能够访问我们的机密信息的人签订保密协议，包括员工、承包商、顾问、合作者和顾问。在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。我们致力于维护我们专有技术、商业秘密和过程的完整性和保密性，维护我们场所的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知道或独立发现。如果公司员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。有关这一风险以及与我们的专有技术、发明、改进和产品相关的更全面的风险，请参阅标题为“风险因素--与知识产权有关的风险”一节。

监管事项

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级政府当局以及其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。新药必须通过新药申请(NDA)程序获得FDA批准，新生物必须通过生物制品许可证申请(BLA)程序获得FDA批准，此类产品才能在美国合法上市。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)对药品和生物制品进行监管，对于生物制品，也根据公共卫生服务法(PHSA)和实施条例进行监管。我们的候选产品将作为生物制品受到FDA的监管。获得监管批准以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、吊销执照、临床封存、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。FDA在生物药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前测试包括对产品化学和配方的实验室评估、动物毒性和药理学研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的法规。

IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。2016年6月，FDA发布了一份最新的行业指南，题为“活性生物治疗产品的早期临床试验：化学、制造和控制信息”，其中包括FDA关于活性生物治疗产品早期临床试验的IND中应包括的化学、制造和控制信息的建议。该指南反映了FDA在发布指南时对该主题的想法，尽管它对FDA或赞助商没有约束力，但它为我们提供了关于我们的合成生物候选产品IND中应包括哪些内容的额外信息。赞助商还将在IND中包括一项协议，其中详细说明了临床试验的目标、用于监测安全性的参数，以及如果第一阶段研究有助于进行疗效评估，将进行评估的有效性标准。一些长期的临床前测试，如生殖不良事件和致癌性的动物测试，可能会在研究候选产品的IND提交给FDA并启动人体临床试验后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验的安全性担忧，或者不符合FDA的特定要求, 在FDA通知赞助商暂停试验已经解除之前，试验可能不会开始或继续。

所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行，并符合GCP要求。它们必须在详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的方案下进行。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA，对于严重和意想不到的不良事件，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构临床试验开始之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规章制度。研究对象必须签署IRB批准的知情同意书才能参与临床试验。

此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在临床试验在该机构开始之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准试验。IRB必须审查和批准向临床试验受试者提供的试验方案和知情同意信息等。IRB的运作必须符合FDA的规定。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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批准后试验，有时被称为阶段4，可能在最初的市场批准之后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准BLA的条件。

FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照临床方案、cGMP或IRB要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对试验的某些数据的访问，确定试验是否可以在指定的检查点进行。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床测试可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。

在一种新生物的开发过程中，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交BLA之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段会议结束的时间与FDA讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们认为将支持生物研究批准的关键第三阶段临床试验计划。如果发生这种类型的讨论，赞助商可以申请特殊方案评估(SPA)，其目的是与FDA就3期临床试验方案设计和分析的设计达成一致，这将构成疗效声明的主要基础。

在临床试验的同时，公司通常会完成可能需要批准的额外动物研究，还必须开发关于生物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产质量合格的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在IND有效并获得批准之前，必须至少每年向FDA提交进度报告，并且必须向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，包括严重和意外的可疑不良反应、来自其他研究的结果表明暴露于相同或类似药物的人类存在重大风险、来自动物或体外试验的结果表明对人类有重大风险、以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，任何临床重要的严重可疑不良反应发生率的增加。年度报告通常以发展安全最新报告的形式提交，被认为等同于IND年度报告，也符合欧盟(欧洲联盟)和国际协调会议(ICH)的要求。

此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的大多数临床试验的赞助商必须注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在ClinicalTrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商还有义务在完成临床试验后提交结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到审判完成之日后长达两年. 竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。NIH关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA最近都开始对不符合要求的临床试验赞助商执行这些要求。

美国审查和审批流程

假设成功完成所需的临床测试，非临床研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造和控制、稳定性、质量控制和产品有关的详细信息

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放行程序、建议的标签和其他相关信息作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。提交BLA需要支付一笔可观的使用费(例如FY2022 此申请费超过$3.1虽然在某些有限的情况下，包括在生物药品被指定为孤儿药物的情况下，可以获得这种费用的豁免。获得批准的BLA的赞助商还需缴纳年度计划费，目前超过3美元6每个节目有0,000美元。这些费用通常每年都会增加，但在某些情况下可能会有豁免和豁免(例如，对符合条件的小企业提交的第一个人类药物申请的豁免和对孤儿产品的豁免)。

FDA审查所有提交的BLAS，以确保它们在接受备案之前足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受BLA的备案。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)就原始BLAS达成的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对标准申请的初步审查并回应申请人，而优先审查的申请则有六个月的时间。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清以及赞助商回应此类询问的程序而大大延长。具体地说，FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在申请人提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的未决缺陷。

在批准BLA之前，FDA通常会对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。这些审批前检查可能涵盖与BLA提交相关的所有设施，包括部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。如果FDA确定应用程序、制造工艺或制造设施不可接受，它通常会列出缺陷，并经常要求进行额外的测试或提供信息。这可能会大大推迟对申请的进一步审查。如果FDA发现临床站点没有按照GCP进行临床试验，例如，FDA可以确定临床站点产生的数据应该被排除在BLA提供的初级疗效分析之外。

FDA可以将任何BLA，包括对提出安全性或有效性难题的新生物候选的申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及如果应该批准，在什么条件下批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。

审批过程漫长且往往困难，如果适用的监管标准未得到满足，或可能需要额外的临床或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准BLA。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。在FDA对BLA进行评估后，它将发布批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。CRL表明申请的审查周期已经完成，不会以目前的形式批准申请。CRL通常描述FDA确定的BLA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的关键3期试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商必须重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定BLA不符合批准标准。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净、有效和有效，以及其制造、加工、包装或保持的设施是否符合旨在确保产品持续身份、强度、质量、效力和纯度的标准。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准仅限于BLA中描述的使用条件(例如，患者人数、适应症)，这可能会限制该产品的商业价值。此外，根据需要解决的具体风险，FDA可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求赞助商进行涉及临床试验的第四阶段测试，该临床试验旨在BLA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划来监控已商业化的批准产品的安全性。FDA也可以在批准时附加其他条件，包括对REMS的要求，以确保安全使用

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药物的作用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准BLA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不遵守监管要求或在最初的营销后出现问题，营销批准可能会被撤回。

根据修订后的《儿科研究公平法》(PREA)，新产品的初始BLA或BLA的某些补充剂必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分免除儿科数据要求之后。除非法规另有要求，否则PREA通常不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症的治疗产品。2012年颁布的《食品和药物管理局安全与创新法案》(FDASIA)永久规定了PREA的要求，即计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(PSP)，如果没有此类会议，则必须在第三阶段或第二/3阶段临床试验开始之前尽早提交。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括试验目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由, 以及任何要求推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准我们药物的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch Waxman修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期通常是IND生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，而且必须在专利到期前申请延期。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算就其部分现时拥有或获许可的专利申请恢复专利期，以延长专利有效期至超过现时的到期日，视乎预期的临床试验期限及提交相关的《专利协议》所涉及的其他因素而定。

儿科专有权是在美国可获得的一种非专利营销专有权，如果获得批准，它规定在任何现有的监管专有权或上市专利的期限上附加额外的六个月的市场保护。如果NDA赞助商提交的临床儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期的延长，但它有效地延长了FDA不能批准同一生物的另一项申请的监管期限。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。到目前为止，我们还没有收到或要求FDA的任何书面请求。

2009年生物制品价格竞争与创新法

患者保护和平价医疗法案，经2010年医疗保健和教育负担能力协调法案(统称为ACA)修订，其中包括生物制品价格竞争与创新法(BPCIA)，修订了PHSA，为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。生物相似产品被定义为，尽管临床上非活性成分有微小差异，但与参考产品高度相似，并且就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品和参考产品之间在临床上没有意义的差异。可互换产品是一种生物相似产品，可以预期在任何给定的患者和产品中产生与参考产品相同的临床结果。

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对个人多次给药，产品和参比产品可以在先前给药后交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物制品而降低疗效的风险，而不会发生这种变化或交换。在FDA批准后，可以用可互换的生物相似物替代参考产品，而无需开出参考产品的卫生保健提供者的干预。

根据BPCIA，制造商可以提交一份简短的生物许可申请，该生物类似于或可互换使用FDA许可的参考生物制品。这种简化的批准途径旨在通过在某种程度上依赖于FDA先前对建议产品类似的参考生物的审查和批准，允许生物类似物比提交“完整”BLA的情况下更快、更便宜地上市。

在简化的批准途径下，生物相似申请者必须基于以下数据证明产品是生物相似的：(1)分析研究表明生物相似产品与参考产品高度相似；(2)动物研究(包括毒性)；以及(3)一项或多项临床试验，以证明在参考产品获得批准的一个或多个适当使用条件下的安全性、纯度和效力。此外，申请人必须证明，生物相似产品和参比产品在标签、给药途径、剂量和强度上的使用条件具有相同的作用机制，并且生产设施必须符合旨在确保产品安全、纯度和效力的标准。

从产品首次获得许可之日起，参考生物制品将被授予12年的数据独占期，而第一个获得批准的可互换生物产品将被授予长达一年的独占期，该独占期最长为其首次商业上市后的一年。如果FDA应书面请求进行儿科研究并接受，12年的专营期将再延长6个月。

此外，FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可的日期后四年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可日期不包括参考产品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)随后提出的改变(不包括改变生物制品的结构)导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变，或改变生物制品的结构不导致安全性、纯度或效力改变的随后申请的参考产品的补充物的许可日期(且新的专有期不适用于)。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身排他期的第一次许可。随后的申请，如果获得批准，是否保证作为生物制品的“第一次许可”的排他性，取决于具体情况和赞助商提交的数据。

BPCIA很复杂，FDA仍在解释和实施。此外，政府最近的提案试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，《公约》的最终影响、执行和意义存在很大的不确定性。

到目前为止，FDA已经批准了一些生物仿制药，许多生物仿制药已经在欧洲获得批准。FDA还发布了几份指导文件，概述了其审查和批准生物仿制药和可互换生物仿制药的方法。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国影响少于20万人的疾病或疾病，或者在美国影响超过20万人的疾病或疾病，并且没有合理的预期，在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA将公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途；该帖子还将指明一种药物是否不再被指定为孤儿药物。多个候选产品可能会因同一适应症而获得孤儿药物称号。指定孤儿药物的好处包括研发税收抵免和免除FDA处方药使用费。然而，指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

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一般来说，如果获得孤儿指定的产品获得了FDA对孤儿适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着在七年内，FDA禁止批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同药物或生物制品，除非在下文进一步描述的有限情况下。孤儿排他性并不妨碍不同的药物或生物制剂对同一罕见疾病或疾病的批准，也不会阻碍同一药物或生物制剂对不同疾病的批准。因此，即使我们的一个候选产品获得孤儿独家专利，FDA仍然可以批准不同的药物或生物制品用于治疗相同的适应症或疾病，这可能会为我们创造一个更具竞争力的市场。此外，如果被指定为孤儿产品的药物或生物制剂获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物排他性。

在某些情况下，使用相同药物或生物制剂的另一种产品在某些情况下不会被禁止批准使用相同的药物或生物制剂，包括如果使用相同药物或生物制剂治疗相同疾病的后续产品被证明基于更好的疗效或安全性或对患者护理的重大贡献而在临床上优于批准的产品，或者如果具有孤儿药品专营权的公司不能保证有足够数量的药物或生物制剂来满足指定药物或生物制剂所针对的疾病或病症患者的需求。因此，如果竞争对手获得FDA定义的相同药物的批准，而我们无法展示我们药物的临床优势，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，则孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。

2017年10月，FDA批准SYNB1618孤儿药物指定用于治疗PKU。

快速通道、突破性治疗和优先审查指定

FDA有权指定某些产品进行加速开发或审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有潜力通过提供一种不存在的疗法或基于疗效或安全因素的可能优于现有疗法的疗法来满足未满足的医疗需求。快速通道指定为与FDA审查团队进行更频繁的互动提供了机会，以加快产品的开发和审查。FDA还可以在提交完整的申请之前滚动审查快速通道产品的NDA或BLA部分，前提是赞助商和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且赞助商在提交NDA或BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。此外，如果快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则赞助商可能会撤回该指定，或者FDA可能会撤销该指定。

此外，随着2012年FDASIA的颁布，国会应IND赞助商的要求，为FDA指定为“突破性疗法”的候选产品创建了一个新的监管计划。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物或生物制品也有资格加快批准其各自的上市申请。FDA必须对突破性疗法采取某些行动，如及时与产品赞助商举行会议并向其提供建议，以加快突破性疗法批准申请的开发和审查。

最后，FDA可以指定优先审查的产品，如果它是一种治疗严重疾病的药物或生物产品，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA在提交营销申请时，根据具体情况确定与其他现有疗法相比，拟议药物是否代表着在治疗、预防或诊断疾病方面的显著改善。显著的改善可能表现在以下几个方面：治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的药物反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，或者新亚群的安全性和有效性的证据。优先审查指定的目的是将总体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月，从提交申请之日起对原始BLA或新分子实体的NDA采取行动。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道

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指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

2018年4月，FDA批准使用SYNB1618治疗PKU的快速通道指定。

加速审批途径

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的产品，可能会获得FDA的加速批准，并可能在充分和受控的临床试验的基础上获得批准，这些试验证明药物产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地有可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准此类药物或生物制剂。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后临床试验，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预期效果，该产品可能需要进行快速退出程序。获得加速批准的药品和生物制品必须符合与获得传统批准的药物和生物制品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，如果有基础得出治疗效果合理地可能预测药物的最终长期临床益处，则此类终点通常可以支持加速审批。

加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。例如，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的临床试验来证明临床或生存方面的好处。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认该产品的预期临床益处，将允许FDA撤回对该药物的批准。根据加速审批程序正在考虑和批准的所有候选产品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

审批后要求

新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括监测和记录保存活动、报告产品的不良反应、产品抽样和分销限制、遵守宣传和广告要求，其中包括限制为未经批准的用途或患者群体推广生物制品(即“标签外使用”)以及限制行业赞助的科学和教育活动。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或BLA补充剂的批准，这可能要求申请人开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求REMS以确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制商业

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产品的促销、分销、处方或配发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。

FDA的规定要求产品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和成品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。我们候选产品的制造设施必须符合cGMP要求，并满足FDA或类似的外国监管机构的要求，然后才能批准任何产品和我们的商业产品可以生产。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。这些制造商必须遵守cGMP法规，这些法规要求，除其他事项外，质量控制和质量保证，维护记录和文件，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。参与生产和分销经批准的药品或生物制品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期预先安排或突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。FDA和其他监管机构未来的检查可能会发现我们CMO设施中的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或者需要大量资源才能纠正。此外，发现违反这些规则的条件，包括不符合cGMP, 可能导致执法行动，在批准后发现产品问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括自愿召回和监管制裁，如下所述。

一旦批准，如果没有保持符合监管标准，或者在产品上市后发生或发现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，可能会强制修订已批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级管理药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。最近，《药品供应链安全法案》(Drug Supply Chain Security Act，简称DSCSA)颁布，目的是建立一个电子系统，以识别和追踪在美国分销的某些处方药，包括大多数生物制品。DSCSA要求药品制造商、批发商和分发商在十年内承担分阶段实施和资源密集型的义务‑预计将在2023年11月达到顶峰的一年。

国会不时会起草、提出和通过新的立法，这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

外国监管

除了美国的法规外，我们还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们在美国以外的临床试验的表现以及我们产品在美国以外的商业销售和分销。不管我们是否

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为了获得FDA对候选产品的批准，我们必须获得外国或经济地区(如欧盟)的可比监管机构的批准，然后才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的审批程序和要求在国家和司法管辖区之间差异很大，可能涉及额外的测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

欧盟药品开发、审查和批准

在欧盟，我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

于2022年1月31日生效的新《临床试验条例》(EU)第536/2014号旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。该法规的主要特点包括：通过单一入口点简化申请程序，即“欧盟临床试验门户和数据库”；为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验赞助商报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，分为两部分。第一部分由指定的报告成员国进行评估，其评估报告提交赞助商和已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(有关成员国)的所有其他主管当局审查。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

与美国一样，欧洲联盟(EudraCT)网站：https://eudract.ema.europa.eu.对发布临床试验信息的类似要求进行了描述

为了获得一种药物在欧盟的上市授权，我们可以根据所谓的集中式或国家授权程序提交营销授权申请或MAA。

集中程序

集中化程序规定，根据欧洲药品管理局(EMA)的有利意见，授予单一营销授权，该授权在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。对于通过特定生物技术生产的药物、被指定为孤儿药物产品的产品、高级治疗药物(如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物)以及含有用于治疗特定疾病的新活性物质的产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病或自身免疫性疾病以及其他免疫功能障碍和病毒疾病，必须实行集中程序。对于代表重大治疗、科学或技术创新的产品，或者其授权将有利于公众健康的产品，集中程序是可选的。根据中央程序，环保局对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括计时器，届时申请人将提供额外的书面或口头信息，以回答人用药品委员会或CHMP提出的问题。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当预计一种医药产品具有重大公共卫生利益时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括停止时钟。

国家授权程序

在几个欧盟国家，还有另外两种可能的途径来授权医药产品，这些途径可用于不属于集中程序范围的研究用医药产品：

分散的程序。使用分散程序，申请人可以在一个以上的欧盟国家申请同时授权尚未在任何欧盟国家获得授权的药品，并且不属于集中程序的强制范围。

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互认程序。在互认程序中，一种药品首先在一个欧盟授权m余烬s根据该国家的国家程序，该委员会将继续执行这项工作。在此之后，可以在有关国家同意承认原始的国家营销授权的程序中向其他欧盟国家寻求进一步的营销授权。

根据上述程序，在批准销售授权之前，欧洲市场管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

有条件批准

在特定情况下，欧盟立法(欧盟第14(7)条条例(EC)第726/2004号和(EC)第507/2006号条例)允许申请人在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前获得有条件营销授权。如果(1)候选产品的风险-效益平衡是肯定的，(2)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(3)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(4)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

儿科研究

在获得欧盟的营销授权之前，申请者必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。(EC)第1901/2006号条例--称为《儿科条例》--规定了所有销售授权程序的各自要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会(PDCO)可能会批准某些药物的延期，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。当不需要或不适合在儿童中开发药物时，PDCO也可以给予豁免，例如用于只影响老年人的疾病。

在提交营销授权申请或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

欧盟监管排他性

在欧洲联盟，经授权上市的新产品(即参考产品)有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。数据专有期防止仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的十年后。如果在十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则十年的市场专营期最多可以延长到十一年。

欧盟孤儿指定和排他性

欧盟指定孤儿药品的标准原则上类似于美国的标准。根据(EC)第141/2000号条例第3条的规定，如果(1)一种药品是用于

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对一种威胁生命或慢性衰弱的疾病的诊断、预防或治疗；(2)或者(A)在提出申请时，这种疾病在欧洲联盟内的发病率不超过万分之五，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，产品不会在欧洲联盟产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；(3)没有授权在欧洲联盟销售的诊断、预防或治疗这种疾病的令人满意的方法，或者如果存在这种方法，产品将能为受这种疾病影响的人带来重大好处，如(EC)847/2000号条例所定义。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。如果孤儿被指定为孤儿，申请人将获得营销授权申请的费用减免，但如果在提交营销授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则欧洲联盟的十年市场排他性可减少到六年。此外，在下列情况下，可随时对相同适应症的类似产品授予营销授权：

素数标号

EMA将优先药品计划或Prime计划授予研究药物，并确定有初步数据表明有可能解决未得到满足的医疗需求，并为患者带来主要的治疗优势。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级治疗委员会(CAT)的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

营销授权原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，上市授权书持有人必须在上市授权书失效前至少六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。未在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国市场的任何授权(所谓的日落条款)。

英国法规

从2021年1月1日起，欧盟法律不再直接适用于英国。联合王国通过了现有的欧洲联盟药品条例，将其作为联合王国的独立立法，并作了一些修正，以反映有关销售授权和其他管理规定的程序和其他要求。

为了在英国销售药品，制造商必须持有英国的授权。2021年1月1日，所有欧盟营销授权都转换为英国营销授权，但制造商必须选择退出。在过渡期内，英国将采纳欧盟委员会在社区营销授权程序中批准新的营销授权的决定。此类申请必须包括在相关许可程序期间向环境管理协会提供的所有信息，包括CHMP的最终意见。MHRA的指导意见指出，联合王国将有权考虑在欧盟和非集中化的欧盟下作出的营销授权

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互认程序。此外，MHRA的指南已经更新，以提到新的国家许可程序，包括新的评估新的生物技术产品的途径。

根据《2021年药品和医疗器械法》，英国的药品立法未来可能会发生监管变化。该法案为通过药品条例制定了一个新的框架。

北爱尔兰议定书实施后，北爱尔兰将适用不同的规则。在北爱尔兰，欧盟中央营销应用程序将继续适用。

《贸易与合作协定》载有一份关于医药产品的附件，目的是促进英国和欧洲联盟之间的医药产品的可获得性、促进公共健康和消费者保护。附件规定相互承认良好制造规范(GMP)检查和证书，这意味着制造设施不需要对两个市场进行重复检查。附件设立了一个医药产品工作组，以处理《贸易与合作协定》项下的事项，促进合作和进行技术讨论。预计将继续就不属于《贸易与合作协定》主题的监管领域进行进一步的双边讨论，包括药物警戒。《贸易与合作协定》也不包括承认批次检测认证的互惠安排。然而，英国已经列出了获得批准的国家，包括欧洲经济区，这将使英国进口商和批发商能够承认某些认证和监管标准。欧盟委员会还没有采用这样的承认程序。

预计建立一个单独的联合王国授权系统，尽管在联合王国有过渡性的承认程序，将导致额外的监管费用。此外，由于缺乏批次检测和相关监管措施的相互承认，将产生额外的监管成本。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因司法管辖区而异。此外，临床试验必须按照CGCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

承保范围、定价和报销

医药产品的销售在很大程度上取决于是否有第三方保险和报销。第三方付款人包括政府医疗保健计划，如联邦医疗保险、管理医疗提供者、私人健康保险公司和其他组织。我们预计第三方付款人将为我们的产品提供报销。然而，这些第三方付款人越来越多地挑战价格，并审查医疗产品和服务的成本效益。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但也有自己的方法来单独建立覆盖和报销政策。因此，获得保险和适当的补偿可能是一个既耗时又昂贵的过程。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准的产品。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。第三方补偿可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。我们的候选产品可能不会被认为具有成本效益。我们向第三方付款人寻求补偿既耗时又昂贵。报销可能无法或不足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。

联邦医疗保险是一项由联邦政府管理的联邦医疗保健计划，涵盖65岁及以上的个人以及某些残疾人士。根据药物的性质以及与给药地点相关的条件，药物可能会被纳入联邦医疗保险的一个或多个部分。例如，根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些实体为门诊处方药提供保险。D部分计划包括

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作为Medicare Advantage计划的补充，独立的处方药福利计划和处方药覆盖范围。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。

联邦医疗保险B部分涵盖大多数在住院环境中使用的注射药物，以及一些由医院门诊部和医生办公室的有执照的医疗提供者管理的药物。联邦医疗保险B部分由联邦医疗保险行政承包商管理，通常负责做出承保决定。根据某些付款调整和限制，Medicare通常根据制造商报告的平均销售价格的百分比来支付B部分承保药物的费用，该百分比会定期更新。我们认为，我们打算在肿瘤内给药的候选产品将受到联邦医疗保险B部分规则的约束。

我们预计，将继续有多项联邦和州提案，以实施政府定价控制，并限制医疗成本的增长，包括处方药成本。例如，2010年3月颁布的ACA预计将对医疗保健行业产生重大影响。ACA几乎自通过以来就一直受到美国国会的审查，ACA的某些条款尚未得到充分实施或有效废除。因此，它的寿命仍然不确定。此外，美国正在进行的举措已经增加，并将继续增加药品定价的压力。宣布或采用任何此类举措都可能对我们可能成功开发的任何候选产品的潜在收入产生不利影响。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。第三方补偿可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以转而采用直接或间接控制我们将医药产品投放市场的盈利能力的制度。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控处方量，并向医生发布指导意见，以限制处方。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟和其他国家推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

总体上，医疗费用，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，都可能不允许有利的报销和定价安排。

美国其他医疗保健法律法规

如果我们的候选产品在美国获得批准，我们将必须遵守与医疗欺诈和滥用有关的各种美国联邦和州法律、规则和法规，包括反回扣法律和医生自我推荐法律、规则和法规。违反欺诈和滥用法律的行为将受到刑事和民事制裁，在某些情况下，包括被排除在联邦和州医疗保健计划之外，包括联邦医疗保险和医疗补助。这些法律包括：

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2020年11月，卫生与公众服务部完成了对实施《反回扣条例》、《医生自我介绍法》(斯塔克法)和有关受益人诱因的民事罚款规则的条例的重大修改，目的是为医疗行业提供更大的灵活性，并减轻与这些欺诈和滥用法律相关的监管负担，特别是在行业参与者之间基于价值的安排方面。

最后，大多数州也有类似于上述联邦法律的法规或法规，其中一些法规的范围更广，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南，或联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息，条件是这些法律施加的要求比《医生支付阳光法案》更严格。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

由于这些法律的广泛性，以及它们的例外和安全港的狭隘，商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规是昂贵和耗时的。如果发现业务运营违反了上述任何法律或任何其他适用的政府法规，制药商可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及缩减或重组运营，任何这些都可能对制药商的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

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美国的医疗改革和医保法的潜在变化

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。例如，2016年12月，21世纪治疗法案或治疗法案签署成为法律。除其他事项外，《治疗法案》旨在使药品和器械的监管现代化，并刺激创新，但其最终实施情况尚不确定。此外，2017年8月，FDA重新授权法案被签署为法律，该法案重新授权了FDA的用户收费计划，并包括了建立在治疗法案基础上的额外药物和器械条款。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们本来可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

如前所述，美国医疗保健行业和其他地方的主要趋势是控制成本。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额、减少医疗保险和其他医疗保健资金以及应用新的支付方法来控制成本。例如，2010年3月颁布了《平价医疗法案》，除其他事项外，增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商的最低医疗补助退税；引入了一种新的方法，制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的退税是针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算的；将医疗补助药物退税计划扩大到使用参加医疗补助管理的护理计划的个人的处方；对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分下的门诊药物覆盖的条件；并在美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

美国国会议员表示有意通过立法或通过行政命令，从根本上改变或废除ACA的部分内容，自该法案颁布以来，该法律一直受到司法和国会的挑战，因此某些条款没有得到充分实施或有效废除。 然而，在联邦法院进行了几年的诉讼之后，2021年6月，美国最高法院支持了ACA，驳回了对ACA合宪性的法律挑战。ACA下的进一步立法和监管改革仍然是可能的，尽管拜登总统领导的新联邦政府已经表示，它计划在ACA的基础上再接再厉，并扩大根据该法案有资格获得医疗保险补贴的人数。目前尚不清楚任何此类变化或法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响整个生物制药行业或我们未来的业务。我们预计，ACA、联邦医疗保险和医疗补助计划的变化或增加，如允许联邦政府直接谈判药品价格的变化，以及其他医疗改革措施引发的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面，可能会对美国的医疗保健行业产生实质性的不利影响。

此外，自《平价医疗法案》以来，美国还提出并通过了其他影响医疗支出的立法修改。这些变化包括根据2011年的《预算控制法案》，对医疗保险提供者的支付总额每财年最高削减2%，该法案始于2013年，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2030年。冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)于2020年3月27日签署成为法律，旨在向受新冠肺炎大流行影响的个人和企业提供财政支持和资源，暂停2%的联邦医疗保险自动减支，从2020年5月1日至2020年12月31日，并将自动减支延长一年，至2030年，以抵消2020年取消自动减支带来的额外费用。国会随后将自动减支暂停期限延长至2022年6月30日，1%的自动减支从2022年4月1日起生效至2022年6月30日。

此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。值得注意的是，2019年12月20日，特朗普总统签署了《2020年进一步综合拨款法案》(P.L.116-94)，其中包括一项两党立法，名为《2019年创建和恢复平等获取同等样本法案》(Creates Act)。Creates Act旨在解决FDA和其他行业人士表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制其产品的分销，包括援引某些产品的REMS的存在，以阻止仿制药和生物相似产品开发商获得品牌产品的样品。由于仿制药和生物相似产品开发商需要样品来进行FDA要求的某些比较测试，一些人将无法及时获得样品归因于仿制药和生物相似产品延迟进入市场。为了消除这一担忧，Creates Act建立了一个私人诉讼理由，允许仿制药或生物相似产品开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。是否以及如何

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仿制药和生物相似产品的开发将使用这一新途径，以及对Creates Act条款的任何法律挑战的可能结果仍高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响尚不清楚。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们访问某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其候选产品提供给符合条件的患者。然而，FDA在2020年发布了一份拟议的规则制定通知，要求这样做的制造商向FDA提交这些项目的年度报告，该机构计划在2022年3月发布最终规则。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管药品福利经理(PBM)和医疗保健和药品供应链的其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准药物的价格产生额外的下行压力，这可能会对我们候选产品的客户产生不利影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

其他监管事项

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。这些行动可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还可能产生危险废物产品。我们与第三方签订了处理这些材料和废物的合同。我们的产品被定义为转基因生物(GMO)或转基因微生物(GMM)，根据它们的分类和控制，可能会受到监管。

美国没有任何专门针对转基因生物的联邦立法。转基因生物是根据管理传统产品的健康、安全和环境立法进行监管的。美国监管转基因生物的方法是以这样的假设为前提的，即监管应该关注产品的性质，而不是它们的生产过程。

在欧洲联盟和其他地方，GMM的临床开发和营销在每个国家都受到不同的法规和做法，这可能涉及环境或其他监管机构以及卫生当局的批准，并可能规定对该产品的测试或授权进行风险评估的要求。

制造业

我们已经并将继续对我们的制造组织进行重大投资，包括工艺开发和cGMP生产基础设施，以建立旨在支持临床试验材料生产的制造工艺。制造工艺旨在使我们能够在临床规模和后来的商业规模重复制造高质量的生命药物，以使我们的候选产品能够获得批准。我们构建了全面融合的发展和

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拥有内部工艺开发小组、质量小组和制造能力的制造组织，并租用了马萨诸塞州沃尔瑟姆的cGMP洁净室空间。这一设施使我们能够为我们的早期到中期研究生产临床试验材料临床管道。我们继续建设这个组织，以支持规模扩大和商业化发展。我们目前希望继续与合同制造组织(CMO)合作生产晚期临床试验材料。

用于北京大学SYNB1618第一阶段研究的临床试验材料是由CMO制造的。这些第一批临床试验使用冷冻液体和固体制剂作为药物呈现形式。从那时起，我们在我们的配方开发上进行了额外的投资，以优化我们临床项目所需的固体剂量配方的生产。口服混悬剂的粉剂配方能力使我们能够为后期临床开发和未来的商业使用制作更友好的演示文稿。我们正在继续投资和研究我们的合成生物技术固体制剂(包括胶囊)的其他演示文稿的效用。

为了能够生产高水平的细胞或生物量，我们可以利用开关来设计我们的合成生物技术。这些开关由转录因子和启动子对组成，允许我们的合成生物技术生产的治疗效应器的受控表达。为了确保细胞的代谢能力在生产过程中被分配给生产高水平的生物质，合成生物程序中的效应器电路在这个生长阶段不表达。在制造过程结束时，然后感应或激活电路。这种分两步走的办法旨在实现高水平的生物质生产，并在管理时提供必要的活动。我们继续将资源投入到工艺开发和改进产品的生成上。

随着我们在临床开发方面的进步，我们将需要扩大我们的生产规模，以支持后期临床试验和商业制造。我们正在评估符合我们标准的CMO，以提供我们的后期临床开发和商业供应。我们将比较与一个或多个符合我们标准的CMO合作的优点和在内部建立cGMP制造能力和能力的可能性。

竞争

生物技术行业在开发新产品的竞赛中竞争异常激烈。虽然我们相信我们在合成生物学和非致病细菌代谢工程方面的行业领先专业知识、我们的临床开发专业知识和强大的知识产权地位具有显著的竞争优势，但我们目前并将继续面临来自使用合成生物学或细胞治疗开发平台的公司以及专注于更传统治疗方式(如小分子和抗体)的公司对我们开发计划的竞争。竞争可能来自多个来源，包括较大的制药公司、生物技术公司和学术界。这些竞争对手中的许多人可能比我们获得更多的资本和资源。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册以及获取支持我们计划的技术方面与我们竞争。对于我们最终可能商业化的任何产品，我们不仅将与任何现有的疗法和目前正在开发的疗法竞争，而且还将与未来可能出现的新疗法竞争。

竞争对手包括开发其他合成生物学方法的其他合成生物学公司，基于细胞和微生物组的公司，基于DNA和RNA的公司，以及开发小分子或其他生物制品的公司。在我们以自己的合成生物技术为目标的迹象的情况下，竞争对手包括但不限于：

北大

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E过敏性高草酸尿症

我们的团队：高管、创始人和科学顾问

我们的高管团队在成功将科学愿景转化为成功的商业治疗产品、解决开发新疗法的复杂问题以及通过监管批准开发新的和新的产品方面拥有良好的业绩记录。我们的科学创始人Timothy Lu，M.D.，Ph.D.和James Collins，Ph.D.都是新兴合成生物学领域的专家。除了我们的管理团队和创始人，我们还与致力于为有重大未得到满足的医疗需求的患者开发合成生物治疗产品的研究人员和临床医生建立了咨询关系，他们的专业知识横跨合成生物学、代谢工程、新陈代谢和免疫调节领域。我们的科学顾问包括Lu博士和Collins博士、Paul Miller博士、Christopher Voigt博士、Cammie Lesser医学博士和Kristala Prather博士，他们都是合成生物学和细菌新陈代谢方面的专家。随着我们的发展，我们希望扩大我们的顾问委员会。我们所有的创始人和顾问都是我们的股东，并以科学顾问的身份获得报酬。尽管他们可以定期进行科学咨询，但我们与这些个人的安排并不赋予我们从他们的独立研究或与其他第三方的研究中获得他们现有或未来任何知识产权的权利。

人力资本

截至2022年3月10日，我们有84名全职员工。在我们的全职员工中，69人主要从事研发活动。我们的所有员工都不受集体谈判协议的约束。我们相信，我们与员工的关系很好。

人才的获取和留住

我们认识到，员工对我们的成功至关重要。为此，我们通过吸引和留住一流的人才来支持业务增长。我们利用内部和外部资源为空缺职位招聘高技能的应聘者。我们相信，我们能够吸引和留住实现我们业务目标所需的人才。

总奖励

我们的总回报理念一直是通过提供具有竞争力的薪酬和福利方案来投资于我们的员工。我们为员工提供包括基本工资、年度激励奖金和长期股权激励奖励在内的薪酬方案。我们还提供全面的员工福利，如人寿保险、残疾保险和健康保险、健康储蓄和灵活的支出账户、带薪假期、具有市场竞争力的公司匹配缴费的401(K)计划和员工股票购买计划。我们的明确意图是通过提供具有市场竞争力的薪酬和福利方案，成为我们行业的首选雇主。

健康、安全和健康

我们一直在投资，并将继续投资于员工的健康、安全和健康。我们为我们的员工提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划。计划福利旨在提供保护和安全，因此员工可以安心应对可能需要离开工作时间或可能影响其财务健康的事件。

鉴于新冠肺炎疫情，我们的投资和对员工健康、安全和健康的优先考虑具有特别重要的意义。为了保护和支持我们的团队成员，我们实施了健康和安全措施，包括最大限度地利用个人工作空间，改变工作时间表，强制接种疫苗，并定期为现场工作的员工提供无症状的新冠肺炎检测。为了帮助遏制新冠肺炎的传播，我们实施了远程工作选项，并限制了员工出差。我们将继续监测这一不断发展的情况，并将继续寻求尽可能教育和帮助员工的计划。

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多样性、公平性和包容性

我们相信，多元化的员工队伍对我们的成功至关重要。我们的使命是重视种族、民族、宗教、国籍、性别、年龄和性取向的差异，以及教育、技能和经验的差异。我们的重点是包容性招聘做法、公平和公平的待遇、组织灵活性以及培训和资源。

培训与发展

我们相信，通过提供持续的学习和领导力培训机会，鼓励员工成为终身学习者。虽然我们努力提供对员工绩效的实时认可，但我们有一个正式的年度审查程序，不仅要确定与个人贡献相关的薪酬和股权调整，而且要确定员工可能从额外的培训和发展机会中受益的领域。

企业信息和历史

我们最初于2007年12月在特拉华州成立，名称为“Mirna Treateutics，Inc.”。我们直接和通过我们的子公司开展业务。

我们的子公司Synlogic Operating Company，Inc.于2014年3月14日在特拉华州注册为TMC Treateutics，Inc.。2014年7月15日，TMC Treateutics，Inc.更名为Synlogic，Inc.(合并前称为私有Synlogic(定义如下))。2015年7月2日，Private Synlogic的普通股和优先股股东签署了Synlogic，LLC出资协议，根据该协议，该等普通股和优先股股东出资该等股东于Private Synlogic的股权，以换取新成立的母公司Synlogic，LLC的普通股和优先股(2015年重组)。此外，作为2015年重组的一部分，IBDCo是Synlogic，LLC的子公司，我们与AbbVie签订了一项许可证、选择权和合并协议，用于开发IBD的治疗方法。2021年12月22日，IBDCo与Synlogic Operating Company，Inc.合并，IBDCo不再作为独立实体存在。

2017年5月，Private Synlogic完成重组(2017重组)，据此，Synlogic，LLC与Private Synlogic合并并并入Private Synlogic，Private Synlogic继续作为幸存的公司。根据2017年的重组，Synlogic，LLC的普通股和优先股分别交换为Private Synlogic的普通股和优先股，其中包括A类优先股、或有可赎回A类优先股和B类优先股。此外，根据Synlogic 2017股权激励计划(2017计划)，Private Synlogic发布了股权奖励，以取代根据Synlogic，LLC 2015股权激励计划(2015 LLC计划)终止而取消的激励单位。

2017年8月28日，Synlogic，Inc.(前身为Mirna Treateutics，Inc.(纳斯达克股票代码：MIRN)(MIRNA))根据日期为2017年5月15日的由Mirna、Meerkat Merger Sub，Inc.(合并子公司)和Private Synlogic(合并协议)签署的协议和重组计划完成了与Private Synlogic的业务合并，根据该协议，Merge Sub与Private Synlogic合并并并入Private Synlogic，Private Synlogic作为Mirna的全资子公司继续存在(“合并协议”)。2017年8月25日，在合并完成之前，Mirna对其普通股进行了反向股票拆分(反向股票拆分)，2017年8月28日，合并完成后，Mirna立即更名为“Synlogic，Inc.”。(纳斯达克：SYBX)。

根据合并协议的条款，Mirna向Private Synlogic的股东发行普通股，在计入反向股票拆分后，使用的交换比率是紧接合并前私人Synlogic普通股和已发行优先股的每股交换比率(交换比率)。此外，Mirna承担了Synlogic 2017股票激励计划(2017计划)下所有未偿还的股票期权，这些股票期权从此代表购买一定数量Mirna普通股的权利，等于交换比率乘以以前由该等期权代表的私人Synlogic普通股的股份数量。MiRNA还承担了2017年的计划。

我们的互联网地址是www.synlogictx.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、当前8-K表格报告以及对该等报告的所有修订，在以电子方式提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)或以电子方式提交给美国证券交易委员会(SEC)后，可在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费向您提供。

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第1A项。风险因素。

投资我们的普通股有很高的风险。我们的业务、前景、财务状况或经营业绩可能会受到以下风险的重大不利影响，以及我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险。此外，这些因素代表风险和不确定因素，可能导致实际结果与前瞻性陈述所暗示的结果大不相同。因此，在评估我们的业务时，我们鼓励您在本Form 10-K年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他公开文件中包含的其他信息之外，考虑以下对风险因素的整体讨论。以下风险因素可能会被我们未来向美国证券交易委员会提交的其他报告不时修改、补充或取代。

在以下关于风险因素的讨论中，所提及的“我们”、“我们”、“我们”及类似术语指的是Synlogic，Inc.在2017年8月28日合并后的合并业务。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括下面这一节强调的风险和不确定性，这些风险和不确定性是我们在成功实施我们的战略方面面临的挑战。以下风险因素中更详细描述的一个或多个事件或情况的发生，无论是单独发生还是与其他事件或情况一起发生，都可能对我们的业务、现金流、财务状况和经营结果产生不利影响。此类风险包括但不限于：

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与我们的财务状况、资本要求和经营业绩相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，有亏损的历史，我们预计在可预见的未来将继续亏损，我们可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于合成生物药物的开发，自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的财年，我们的净亏损分别约为6060万美元和5920万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字约为2.909亿美元。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。我们还没有产品上市，预计还需要很多年，如果有的话，我们才能有一个产品候选被批准商业化。

在可预见的未来，我们没有也不会产生任何产品收入，我们预计在可预见的未来，由于研发、临床前研究和临床试验的成本、候选产品的监管审查过程以及任何获准商业销售的候选产品的制造和营销能力的发展，我们将继续产生重大运营亏损。我们未来的潜在损失数额是不确定的。为了实现盈利，我们必须成功开发候选产品，获得监管部门的批准，将候选产品推向市场并将其商业化，以商业合理的条款制造任何经批准的候选产品，为任何经批准的候选产品建立一个销售和营销组织或合适的第三方替代品，并筹集足够的资金来资助我们的业务活动。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。

我们使用了大量资金来发现和开发我们在合成生物学方面的项目和专利药物开发平台，并将需要大量额外资金来进行进一步的研究和开发，包括对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，为我们的候选产品寻求监管批准，以及制造和销售任何获准商业销售的产品。我们未来的资本需求和我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。我们每月的支出水平根据新的和正在进行的研发以及公司活动而有所不同。由于我们不能确定与我们的候选产品的成功开发和商业化相关的时间或活动的长度，我们无法估计我们将需要多少实际资金来开发和商业化这些产品。

我们预计在可预见的未来不会从产品销售或特许权使用费中实现任何可观的收入，如果有的话。我们的收入来源将仍然非常有限，除非我们的候选产品完成临床开发，并获得商业化批准并成功上市，或者我们与合作伙伴达成第三方协议。到目前为止，我们主要通过出售证券、第三方合作和合并来为我们的运营提供资金。我们打算在未来通过合作、股权或债务融资、信贷或贷款安排或其中一个或多个融资来源的组合来寻求更多资金。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。如果我们通过发行股权或可转换债务证券来筹集额外资金，我们的股东将受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可以要求并可能被授予比现有股东更高的权利。债务融资如果可行，可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约，如果发生破产，债务持有人将在股权证券持有人获得任何公司资产分配之前得到偿还。

如果我们不能及时或以可接受的条件获得资金，或者根本无法获得资金，我们可能不得不推迟、限制或终止我们的研发计划和临床前研究或临床试验(如果有的话)，限制战略机会或进行裁员或其他公司重组活动。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃一些我们原本会自己追求的产品候选或技术的权利。

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我们的季度和年度经营业绩未来可能会波动。因此，我们可能达不到研究分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩未来可能会因各种因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的。可能导致这些波动的与我们业务有关的因素包括以下因素，以及本年度报告Form 10-K和其他表格中其他部分描述的因素：

由于上述各种因素和其他因素，不应依赖之前任何季度或年度的业绩作为我们未来经营业绩的指标。

我们的股票价格波动很大，我们的股东可能无法以或高于他们支付的价格转售我们普通股的股份。

我们普通股的交易价格波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，例如行业分析师的报告、投资者的看法或其他公司涉及类似技术或疾病的负面声明。这些因素还包括本年报10-K表格中“风险因素”一节所讨论的因素，以及其他因素，例如：

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此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场经历了极端的波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格或流动性产生不利影响。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者有时会对发行人提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这样的诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用，我们管理层的注意力将从我们的业务运营中转移。

我们短暂的经营历史可能会使股东难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们于2014年开始积极运营。到目前为止，我们的业务仅限于组织公司和为公司配备人员、研发活动、业务规划和筹集资金。2018年4月，我们在SYNB1618的1/2a期临床试验中给我们的第一个受试者开出了剂量，该试验正在开发中，用于治疗PKU患者。2020年1月，我们宣布我们已经为SYNB1891的第一阶段临床试验中的第一个受试者提供了剂量，该药物正在开发中，用于治疗实体瘤和淋巴瘤患者。2020年11月，我们宣布启动了SYNB1618的第二阶段临床研究，称为SynPheny-1研究，以及SYNB8802的第一阶段研究。在2021年第三季度，我们在正在进行的SynPheny-1研究中增加了一个ARM，评估SYNB1934，并在2021年7月给我们的第一个受试者服用了药物。我们所有的其他治疗计划仍处于临床前或临床开发阶段。我们需要从一家专注于研究和临床开发的公司转型为一家能够开展商业活动的公司。我们还没有证明我们有能力成功完成大规模的关键临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。通常，从发现一种新的候选产品到它可以用于治疗患者，需要花费很多年的时间。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的因素，这些因素可能会阻碍我们成功地将一个或多个候选产品商业化。进一步, 药物开发是一项资本密集型和高度投机性的工作，涉及很大程度的风险。你应该考虑我们的前景，考虑到公司在开发和临床试验的早期阶段经常遇到的成本、不确定性、延误和困难。如果我们有更长的经营历史或成功开发和商业化医药产品的历史，任何关于我们未来前景、计划或生存能力的前瞻性陈述可能都不会那么准确。

与我们的候选产品开发相关的风险

临床试验既昂贵又耗时，而且存在内在风险，我们可能无法证明其安全性和有效性，令相关监管机构满意。

候选产品的临床开发是昂贵、耗时和涉及重大风险的。我们不能保证我们承诺进行的任何临床试验都会按计划进行，或按计划完成，甚至根本不会。一个或多个临床试验的失败可能发生在开发的任何阶段。可能妨碍我们的候选产品成功或及时完成临床开发的事件包括但不限于：

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任何不能成功完成临床开发并获得监管机构对我们候选产品的批准都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的临床前研究和/或临床试验，或者从这些新配方获得的结果可能与之前获得的结果不一致。临床试验延迟还可能缩短我们候选产品的任何预期专利独占期，并可能允许竞争对手在我们之前开发产品并将其推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

我们正在采取的利用合成生物学来创造新药来发现和开发新疗法的方法是未经证实的，可能永远不会产生适销对路的产品。

形成我们努力生成和开发候选产品的基础的科学发现是相对较新的。支持基于我们的方法开发药物可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。合成生物药物代表了一种新的治疗方式，我们成功地开发它们可能需要更多的研究和努力来优化其治疗潜力。我们开发的任何候选产品可能无法在患者身上展示实验室和其他临床前研究中归因于它们的治疗特性，它们可能以不可预见的、无效的甚至有害的方式与人类生物系统相互作用。我们还没有成功地，也可能永远不会成功地在关键的临床试验中证明我们目前或任何未来的候选产品的有效性和安全性。如果我们不能基于这种技术方法成功地开发候选产品并将其商业化，我们可能永远不会盈利，我们的股本价值可能会下降。

我们的合成生物候选产品基于一种相对新颖的技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本(如果有的话)。

到目前为止，我们的研发工作集中在基于我们的合成生物治疗平台的有限数量的候选产品上，包括对我们的领先计划的概念进行验证，对苯丙酮尿症(PKU)的治疗进行验证，对肠源性高草酸尿的机制进行证明，以及启动IND-Enabling以潜在治疗同型半胱氨酸尿症(HCU)。我们未来的成功取决于我们成功地开发出可行的候选产品。不能保证我们在开发候选产品时不会遇到问题或延迟，也不能保证这些问题或延迟不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。

FDA、欧洲药品管理局和其他监管机构的临床试验和制造要求，以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大差异。与其他更知名或更广泛研究的治疗方式相比，合成生物药物等候选新产品的监管审批过程可能更昂贵，所需时间也更长。很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或欧盟获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选产品需要多长时间才能商业化，即使批准上市也是如此。欧洲药品管理局或国家监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然，可能需要不同或额外的临床前研究或临床试验来支持每个司法管辖区的监管批准。延迟或未能获得将潜在候选产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会

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降低我们创造足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

我们使用和扩展我们的开发平台来构建候选产品管道的努力可能不会成功。

我们战略的一个关键要素是利用我们有针对性的重点和经验丰富的管理和科学团队来创造可用于治疗广泛的人类疾病的合成生物药物，以建立一条候选产品的管道。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经产生了潜在的候选产品，但我们可能无法继续识别和开发更多的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发。例如，这些潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不根据我们的方法成功地开发候选产品并将其商业化，我们将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害。我们不能保证我们的临床前和临床开发会成功，而且无论如何，获得监管批准的过程都需要花费大量的时间和财政资源。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业可行性或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)的特性。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或终止我们的临床试验，或导致标签受到限制，或推迟FDA或类似外国机构的监管批准。其他适应症的不良副作用和负面结果可能会对我们建议的适应症候选产品的开发和批准潜力产生负面影响。

此外，即使我们的一个或多个候选产品获得上市批准，并且我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，也可能导致潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对候选产品的接受程度，即使获得批准，也可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的产品开发计划可能不会揭示服用我们候选产品的患者可能经历的所有可能的不良事件。在临床试验期间接触我们的候选产品的受试者数量和临床开发计划中的平均暴露时间可能不足以检测到罕见的不良事件或偶然发现，而这些不良事件或偶然发现可能只有在产品用于更多患者和更长时间后才能检测到。

临床试验本质上使用的是潜在患者群体的样本。然而，由于患者数量有限，暴露时间有限，我们不能完全保证我们的候选产品的罕见或严重副作用将被发现。这种副作用可能只有在接触该药物的患者数量明显增加的情况下才会被发现。如果在候选产品上市后发生或发现此类安全问题，FDA可能会要求我们修改该产品的标签或召回该产品，甚至可能撤回对该产品的批准。这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对候选产品的接受程度，即使获得批准，也可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

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我们在很大程度上依赖于我们的候选产品的成功。我们的一些候选产品已经在临床前阶段取得了成果和临床设置到最新，但我们的候选产品都没有s完成了所有必需的临床试验，我们不能保证我们将为我们的任何候选产品生成足够的数据，以获得我们计划中的适应症的监管批准，这将是它们可以商业化之前所需的。

我们投入了几乎所有的努力和财力来确定、收购和开发我们的候选产品组合。我们未来的成功取决于我们成功地进一步开发、获得监管部门对一个或多个候选产品的批准并将其商业化的能力。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化候选产品。

2019年8月20日，我们宣布停止我们第一个进入临床试验的治疗计划SYNB1020，这是一种治疗高氨血症的早期临床候选产品。终止该计划的决定是基于对23名肝硬变和血氨升高患者进行的1b/2a期合成生物药物随机、双盲、安慰剂对照研究的中期分析得出的主要数据。虽然SYNB1020在1b/2a期试验中耐受性良好，但研究表明它不能降低肝硬变患者的血氨。因此，我们更加依赖于SYNB1618、SYNB1934和SYNB8802计划的成功。

此外，对于我们建议的适应症，我们的候选产品都没有进入任何关键的临床试验，任何关键的临床试验可能需要数年时间才能启动和完成，如果有的话。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。我们不能确定我们的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，我们的候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

如果我们未能获得或维持我们某些产品的孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会获得批准，销售治疗相同疾病的竞争药物，我们的收入将会减少。

作为我们业务战略的一部分，我们已经开发了可能符合FDA和欧盟委员会孤儿药物指定资格的候选产品，未来也可能开发这些候选产品。2017年10月，FDA批准SYNB1618为治疗PKU的孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品旨在治疗、诊断或预防在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在欧盟，用于治疗、诊断或预防一种威胁生命或慢性衰弱疾病的药物可被授予孤儿药物称号，这种疾病在欧盟的流行率不超过每10,000人中就有5人。首次获得FDA批准用于治疗相关罕见疾病的指定孤儿药物的公司，在七年内获得针对所述疾病的该药物的市场排他性使用。在几种情况下，孤儿药物独家营销权可能会丧失，包括FDA后来认定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物。类似的规定也在欧盟生效，市场排他期为10年。

由于我们的一些候选产品的专利保护范围和范围可能是有限的，因此获得孤儿药物指定对任何可能有资格获得孤儿药物指定的产品候选来说尤其重要。对于符合条件的产品，我们计划依靠《孤儿药品法》下的专营期来保持竞争地位。如果我们没有为我们没有广泛专利保护的候选产品获得孤儿药物称号，我们的竞争对手可能会寻求销售一种竞争药物来治疗相同的疾病，我们的收入可能会因此受到不利影响。

尽管我们已经为我们的一个候选产品获得了孤儿药物称号，并打算为其他候选产品寻求孤儿药物称号，但不能保证我们将是第一个获得上市批准的特定罕见适应症。此外，即使我们已经为我们的某些候选产品获得了孤儿药物指定，或者即使我们为其他潜在的候选产品获得了孤儿药物指定，这种指定也可能无法有效地保护我们免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件，相同的药物可以被批准用于不同的条件，并可能在孤立适应症的标签外使用。即使在一种孤儿药物获得批准后，FDA随后也可以出于几个原因批准一种与之竞争的药物，原因包括，如果FDA得出结论认为后者更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。

产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能不能预测在后续受试者或该候选产品或任何其他候选产品的后期临床试验中将获得的结果。在临床试验进展良好之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。我们在设计临床试验方面的经验有限

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我们可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门对我们的候选产品的批准。此外，临床前研究和临床试验数据往往容易受到不同解释和分析的影响。, a许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得N监管机构批准。看似在临床前研究和临床试验中表现令人满意的候选产品可能仍无法获得监管部门的批准。通过临床试验的药物有很高的失败率。许多制药和生物技术行业的公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果. 除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现，或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察引起的，包括以前未报告的不良事件。 A我们临床开发中的这些挫折可能会对我们的业务和经营业绩产生负面影响。

如果我们在临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们的成本可能会高于预期，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

新产品候选的临床试验需要登记足够数量的健康志愿者或患有产品候选治疗的疾病或情况的患者，并满足其他资格标准。我们临床试验的时间取决于我们招募合格受试者的能力以及所需的后续评估的完成情况。患者和健康志愿者可能不愿参与我们的临床试验，原因可能是与新的治疗方法相关的不良事件的负面宣传，类似患者群体的竞争性临床试验，现有治疗方法的存在，或其他原因，包括由于新冠肺炎大流行带来的担忧。患者投保率受许多因素的影响，包括潜在患者的数量、患者的年龄和病情、疾病或病情的阶段和严重程度、方案的性质和要求、患者与临床地点的接近程度、相关疾病或状况的有效治疗的可获得性、正在研究的候选产品的感知风险、益处和给药的便利性、医生的患者转介做法、我们促进及时登记临床试验的努力，以及临床试验的资格标准。患者登记的延迟或困难或留住试验参与者的困难，包括现有或其他研究治疗的可获得性，可能会导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。

此外，我们的成功可能在一定程度上取决于我们识别有资格参加我们的临床试验或可能从我们开发的任何候选产品中受益的患者的能力，这将要求这些潜在患者接受筛选测试，以确定是否存在特定的基因序列或临床特征。一般来说，基因定义的疾病，特别是我们目前的候选产品所针对的那些疾病，患病率可能相对较低。例如，我们估计在美国大约有16,500名患者可能被诊断为PKU。如果我们或我们聘请的任何第三方协助我们，无法成功识别患有这些疾病的患者，或在此过程中遇到延误，则我们可能无法实现我们开发的任何候选产品的全部商业潜力。

我们可能面临潜在的产品责任索赔，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会产生大量的责任和成本。如果使用或误用我们的候选产品伤害了患者或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准(如果有)可能会被撤销或以其他方式产生负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。如果我们无法获得足够的保险，或被要求支付因被排除在我们的保险范围之外或超出我们的保险范围的索赔而产生的责任，此类责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。

在临床试验中使用或误用我们的候选产品，以及销售我们可能获得市场批准的任何产品，都会使我们面临潜在的产品责任索赔风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们的候选产品和经批准的产品(如果有)的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。患有我们候选产品所针对的疾病的患者可能已经处于严重和晚期疾病阶段，并具有已知和未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会因可能与我们的候选产品有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在不良事件与我们的候选产品无关的情况下，对该情况的调查也可能耗时或不确定。这些调查可能会延迟我们的监管审批过程或影响，并限制我们的候选产品获得或维护的监管批准的类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

虽然我们有产品责任保险，包括我们可能在美国进行的任何临床试验，但我们的保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。我们还可能被要求增加我们计划启动的高级临床试验的产品责任保险范围。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要扩大我们的保险覆盖范围，以包括商业产品的销售。没有办法

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了解我们是否能够继续获得产品责任保险，并获得我们可能需要的扩大保险，在可接受的条款下，以足够的金额保护我们免受因责任而造成的损失。我们可能没有足够的资源来支付因被排除在我们的保险范围之外或超出我们的保险范围的索赔而产生的任何责任。如果我们根据与第三方的协议向第三方提供赔偿，这些第三方也有可能承担责任并根据此类赔偿提出索赔。个人可以向我们提出产品责任索赔，声称我们的某个候选产品或产品造成或声称造成了伤害，或被发现不适合消费者使用。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。对我们提出的任何产品责任索赔，无论是否具有可取之处，都可能导致：

产品责任索赔可能会使我们面临上述风险和其他风险，这些风险可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

大流行、流行病或传染性疾病的爆发，如新冠肺炎，可能会对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。

冠状病毒的爆发影响了全球经济的各个领域，并可能对我们的运营产生实质性影响，包括可能严重中断我们的临床试验活动。冠状病毒的持续传播可能会导致一段时间的业务中断，包括我们临床试验的重大延误。此外，新冠肺炎可能会对食品和药物管理局或其他卫生部门的业务产生潜在影响，这可能会导致审查和批准的延迟，包括对我们候选产品的审查和批准。例如，在2021年，我们遇到了食品和药物管理局的延误，我们认为这与新冠肺炎有关。此外，由于针对新冠肺炎大流行的医疗保健系统资源的优先顺序，临床站点的启动和患者登记可能会延迟。例如，在2021年，由于新冠肺炎的原因，现场IRB开会和审查议定书修正案的能力被推迟。网站有时也无法安排在2021年的某些时间与潜在患者进行面对面的筛查访问。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。同样，招募和留住作为医疗保健提供者可能增加了对新冠肺炎风险敞口的患者和首席调查人员和现场工作人员的能力也对我们的临床试验运营产生了不利影响。

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在全球范围内的持续传播也可能产生实质性的不利影响在……上面我们在美国和其他地方的临床试验运营，包括我们招募和留住患者和主要调查人员以及现场工作人员的能力，如果他们所在的地区发生疫情，作为医疗保健提供者，他们可能已经增加了对新冠肺炎的接触。

我们正在密切监测冠状病毒爆发的潜在影响，以及已经实施的对旅行和工作的相关限制，对我们的业务以及临床前和临床试验造成的影响。冠状病毒对我们的影响程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展，包括可能出现的关于冠状病毒严重程度的新信息，以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动等。我们将继续仔细监测我们每一项临床试验的情况，并遵循当地和联邦卫生当局的指导。

新冠肺炎还可能影响第三方合同研究机构和代工组织位于我们进行临床试验所依赖的受影响地区。例如，由于我们合同研究机构与大流行有关的人员问题，患者样本的实验室分析出现了延误。此外，我们已采取预防措施，并可能采取其他措施，旨在帮助将病毒对我们员工的风险降至最低，包括强制使用疫苗和口罩，暂时要求所有非必要员工远程工作，暂停我们员工在世界各地的所有非必要旅行，以及不鼓励员工参加行业活动和与工作相关的会议，这可能会对我们的业务产生负面影响。

我们目前无法预测当前或未来的业务关闭和中断可能会在多大程度上影响或限制我们或与我们接触的任何第三方按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力。任何此类影响或限制都可能对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。虽然冠状病毒爆发可能带来的潜在经济影响和持续时间可能难以评估或预测，但大流行可能会导致全球金融市场严重混乱，有可能降低我们获得资金的能力，这可能会在未来对我们的流动性造成负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价格产生实质性影响。

与我们候选产品的监管审批和其他法律合规性问题相关的风险

FDA和其他类似外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

一种新的治疗产品从FDA和其他类似的外国监管机构获得上市批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法律或法规，或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品商业化的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得批准。

我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

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这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。FDA和其他类似的外国监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，决定何时或是否为我们的任何候选产品获得监管批准，以及是否对下文所述的此类上市批准施加任何条件。即使我们相信从我们候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA或其他类似的外国监管机构的批准。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围(如果有的话)，他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准，或者他们可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或希望的标签声明，或者具有使批准的产品更难商业化或成本更高的限制性风险缓解措施或警告语言或禁忌症。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求突破性的治疗指定，但我们可能不会获得此类指定，即使我们获得了此类指定，此类指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选获得上市批准的可能性。

我们可能会寻求FDA对我们的一些候选产品进行突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种药物或生物制品，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物或生物制品在一个或多个临床重要终点上可能比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物或生物制品，FDA与试验赞助商之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径。被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不授予这种指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合资格并被指定为突破性疗法，FDA稍后可能会决定该药物或生物制品不再符合指定条件，该指定可能被撤销。

我们已经为我们的一个候选产品获得了快速通道认证，并可能为我们的一个或多个其他候选产品寻求这样的认证，但我们可能不会获得这样的认证，即使我们收到了，这样的认证实际上也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

如果候选产品用于治疗严重疾病，并且非临床或临床数据显示有可能满足这种疾病未得到满足的医疗需求，产品赞助商可以申请FDA Fast Track称号。我们于2018年4月获得SYNB1618快速通道认证。快速通道指定并不确保我们将获得候选产品的营销批准，或在任何特定时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到快速通道指定的更快的开发或监管审查或批准过程。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

即使我们获得了监管部门对候选产品的批准，我们仍将受到持续的监管要求的约束。

如果我们的任何候选产品获准上市，我们将受到持续的法规要求的约束，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、后处理-

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营销临床试验，并提交安全性、有效性和其他批准后信息，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。

制造商和制造商的工厂必须持续遵守FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造规范(CGMP)法规和相应的外国监管制造要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况，以及对任何BLA或营销授权申请中做出的承诺的遵守情况。

我们为候选产品获得的任何监管批准可能会受到候选产品可能上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测候选产品的安全性和有效性的监测。我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构报告不良反应和生产问题。任何解决药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。如果我们最初对候选产品的上市批准是通过加速审批途径获得的，我们可能需要进行成功的上市后临床试验，以确认我们产品的临床益处。上市后临床试验不成功或未能完成此类试验可能导致撤回上市批准。

如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局可能会采取其他措施：

预计政府对涉嫌违法的任何调查都将需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们开发和商业化产品的能力产生重大不利影响，我们的价值和经营业绩也将受到不利影响。

在一个司法管辖区获得和保持我们当前和未来候选产品的营销批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们当前和未来候选治疗产品的营销批准。

在一个司法管辖区获得和维持我们当前和未来候选产品的上市审批并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持上市审批，而在一个司法管辖区未能或延迟获得上市审批可能会对其他司法管辖区的营销审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比外国监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管当局接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们未来的产品收取的价格也将得到批准。

我们可能会在美国以外的其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国营销批准并遵守外国监管要求可能会导致

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这将给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在此次发行完成后，在我们作为一家上市公司的运营中，未来的政府关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，经2010年医疗和教育协调法案(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即根据医疗补助药物退税计划计算制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的回扣，增加医疗补助药物退税计划下制造商欠下的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在医疗补助管理的护理组织中的个人，建立对某些品牌处方药和生物制品制造商的年费和税收，并创建新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意提供70%(根据2018年两党预算法，从50%增加自2019年起生效)适用品牌药品和生物制品在承保间隔期内向符合条件的受益人提供协议价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药品或生物制品纳入联邦医疗保险D部分承保的条件。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了司法和国会的质疑，因此，ACA的某些条款没有得到充分执行，或者已经通过行政命令和/或行政机构的行动有效地废除了。然而，在联邦法院进行了几年的诉讼之后，2021年6月，美国最高法院支持了ACA，驳回了对ACA合宪性的法律挑战。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

ACA下的进一步立法和监管改革仍然是可能的，尽管拜登总统领导的新联邦政府已经表示，它计划在ACA的基础上再接再厉，并扩大根据该法案有资格获得医疗保险补贴的人数。目前尚不清楚任何此类变化或法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响整个生物制药行业或我们未来的业务。我们预计，ACA、联邦医疗保险和医疗补助计划的变化或增加，如允许联邦政府直接谈判药品价格的变化，以及其他医疗改革措施引发的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面，可能会对美国的医疗保健行业产生实质性的不利影响。

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此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年预算控制法案》签署成为法律，其中包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险金额每财年减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行的立法修订，该法案将一直有效到2030年，但由于新冠肺炎疫情的影响，将在2020年5月1日至2022年6月30日期间暂时停止支付(1%的自动减支将适用于2022年4月1日至2022年6月30日)，除非国会采取进一步行动。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。另一个例子是，2021年综合拨款法案于12月27日签署成为法律，2020,纳入了广泛的医疗保健条款和对现有法律的修订，包括要求联邦医疗保险B部分涵盖的所有药品和生物制品制造商从2022年1月1日起向HHS报告产品的平均销售价格或ASP，并通过民事罚款强制执行。

在美国和其他一些司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选药物的上市批准，限制或规范批准后的活动，或影响我们以有利可图的方式销售我们获得上市批准的任何候选药物的能力。例如，2016年12月，21世纪治疗法案或治疗法案签署成为法律。除其他事项外，《治疗法案》旨在使药品和器械的监管现代化，并刺激创新，但其最终实施情况尚不确定。美国国会继续讨论立法提案，认为这可能会导致未来的“治愈2.0”法案，预计该法案将得到两党的支持。此外，2017年8月，FDA重新授权法案签署成为法律，重新授权FDA的用户收费计划，并包括额外的药品和生物制品条款。下一次立法重新授权必须在2022年完成，这可能会进一步改变FDA的权力或与生物制药产品有关的政策。我们不能确定是否会颁布额外的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或这些变化对我们候选药物的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响，或者这些变化是否会对我们的业务产生任何其他影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。

此外，在过去的几年里，政府对生物制药制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。这些新宣布的政策的成功概率及其对美国处方药市场的潜在影响尚不清楚，其中许多政策已在联邦法院系统受到法律挑战。按照目前的设想，实施这些改革可能会带来持续的政治和法律挑战，最近向民主党领导的新总统政府的过渡，给医疗保健和生物制药行业带来了进一步的不确定性。例如，2021年7月，拜登总统发布了一项关于促进美国经济竞争的全面行政命令，其中包括与制药和医疗保险行业有关的几项任务。除其他事项外，这项行政命令指示FDA努力实施从加拿大进口药品的制度(遵循特朗普政府于2020年10月敲定的关于加拿大药品进口的通知和评论规则)。拜登命令还呼吁卫生和公众服务部发布一项打击高处方药价格的全面计划, 它还包括关于联邦贸易委员会对制药业潜在反竞争行为的监督的几项指令。2021年9月，HHS为回应行政命令而公布的药品定价计划明确表示，拜登政府支持采取积极行动来应对不断上涨的药品价格，包括允许HHS就Medicare B部分和D部分药物的成本进行谈判，但如此重大的变化将需要国会通过新的立法，或者需要耗时的行政行动。因此，关于联邦政府如何让患者更容易负担得起药物治疗费用的方法，仍然存在很大的不确定性。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，加利福尼亚州要求制药商在其产品的批发采购成本(WAC)增加超过16%的情况下，至少在预定增加的60天前通知某些购买者，包括健康保险公司和政府健康计划，并进一步要求制药商解释产品的改变或改进是否需要这样的增加。同样，佛蒙特州要求制药商披露某些处方药的价格信息，并在推出WAC超过Medicare Part D特殊药物门槛的新药时通知该州。2020年12月，美国最高法院也一致认为，联邦法律并不妨碍各州监管药品福利经理(PBM)以及医疗保健和药品供应链的其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。第三方付款人对付款金额的法律强制价格控制或其他限制可能会损害我们的业务，结果是

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经营、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或欧盟成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。

我们无法预测未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计未来将采取更多的联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致覆盖范围和报销范围有限，一旦获得批准，对我们产品的需求将会减少，或者带来额外的定价压力。

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律以及健康信息隐私和安全法律的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营可能会受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案和医生阳光法律法规。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如，ACA等修改了联邦反回扣和刑事医疗欺诈法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解本法规或具体规定

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意图违反它。此外，ACA规定，美国政府可以断言，违反联邦反回扣法规而产生的包括物品或服务的索赔，就《虚假索赔法》而言，构成虚假或欺诈性索赔。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们可能受制于或在未来受制于美国联邦和州以及外国法律和法规，这些法律和法规对我们如何收集、使用、披露、存储和处理个人信息施加了义务。我们实际或认为未能履行此类义务可能会导致责任或声誉损害，并可能损害我们的业务。确保遵守这些法律也可能损害我们维持和扩大客户基础的努力，从而减少我们的收入。

在许多活动中，包括进行临床试验，我们都要遵守有关数据隐私以及保护与健康有关的信息和其他个人信息的法律和法规。这些法律和法规管理我们对个人数据的处理，包括个人数据的收集、访问、使用、分析、修改、存储、传输、安全漏洞通知、销毁和处置。我们必须遵守与基于个人数据来源和处理地点的个人数据国际转移有关的法律和法规。尽管有促进个人数据从欧洲经济区(EEA)和瑞士转移到美国的法律机制，但欧洲法院宣布安全港框架无效的裁决增加了遵守欧盟隐私法要求的不确定性。由于这一决定，不再可能依赖安全港证书作为将个人数据从欧洲联盟转移到美国实体的法律依据。2016年2月，欧盟委员会宣布与商务部(DOC)达成协议，用新的欧盟-美国安全港框架取代失效的安全港框架。“隐私盾牌”然而，2020年7月，欧盟法院(CJEU)限制了组织如何合法地将个人数据从欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移的目的使欧盟-美国隐私盾牌无效，并对标准合同条款(SCC)的使用施加进一步限制，包括要求公司进行转移隐私影响评估，其中包括, 评估受援国关于获取个人数据的法律，并考虑是否需要实施补充措施，在SCC规定的基础上提供隐私保护，以确保基本等同于欧洲经济区提供的数据保护水平。欧盟委员会随后于2021年6月发布了新的SCC，以说明CJEU的决定和欧洲数据保护委员会提出的建议，而这些建议又相对更加繁琐。

存储、维护、接收或传输个人身份信息的隐私和安全，包括以电子方式存储、维护、接收或传输，在美国和国外都受到严格的监管。虽然我们努力遵守所有适用的隐私和安全法律和法规，但隐私的法律标准仍在不断发展，任何不遵守或被认为不遵守的行为都可能导致政府实体或其他人对我们提起诉讼或采取行动，或者可能造成声誉损害，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

许多外国、联邦和州法律和法规管理个人可识别健康信息的收集、传播、使用和保密，包括州隐私和保密法(包括要求披露违规行为的州法律)；联邦和州消费者保护和就业法；HIPAA；以及欧洲和其他外国数据保护法。这些法律法规在复杂性和数量上都在增加，可能会频繁变化，有时还会发生冲突。

HIPAA建立了一套国家隐私和安全标准，用于保护个人可识别的健康信息，包括受保护的健康信息，或PHI，由健康计划、某些以电子方式提交某些承保交易的医疗信息交换所和医疗保健提供者，或其“业务伙伴”，即为承保实体或代表承保实体执行某些服务的个人或实体，涉及创建、接收、维护或传输PHI。虽然我们目前不是HIPAA下的承保实体或业务伙伴，但我们可能会从这些实体收到可识别的信息。如果不能正确收到这些信息，我们可能会受到HIPAA的刑事处罚，其中可能包括每次违规最高罚款50,000美元和/或监禁。此外，对涉嫌违反这些和其他法律法规的政府调查做出回应，即使最终得出的结论是没有发现违规行为或没有施加惩罚，也可能会消耗公司资源并影响我们的业务，如果公开，也会损害我们的声誉。

此外，加利福尼亚州和马萨诸塞州等州也实施了类似的隐私法律和法规，如《加州医疗信息保密法》，对健康信息和其他个人身份信息的使用和披露施加了限制性要求。除了对违规者施加罚款和惩罚外，其中一些州法律还向认为自己的个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权利。例如，加州的患者隐私法规定，罚款最高可达25万美元，并允许受害方提起诉讼，要求损害赔偿。此外，加利福尼亚州颁布了于2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(CCPA)，成为

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该法案将于2020年7月1日由加州总检察长强制执行，并被称为美国第一部“类似GDPR”的法律。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露(如该术语的广义定义)，以及为这些消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式，来获得有关其个人信息如何被使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，加州最近通过了《加州隐私权法案》(CPRA)。CPRA将对在加州做生意的公司施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序，对数据使用的限制，对高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。尽管CCPA目前豁免了某些与健康相关的信息，包括临床试验数据，但CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。其他州(例如内华达州、弗吉尼亚州和科罗拉多州)也通过了类似的法律，或在其他州和联邦一级提出了类似的法律，如果获得通过，此类法律可能会有潜在的相互冲突的要求，这将使合规面临挑战。

联邦和州法律的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释，给我们和我们的客户带来复杂的合规问题，并可能使我们面临额外的费用、不利的宣传和责任。此外，随着监管机构对隐私问题的关注不断增加，以及有关保护个人信息的法律法规不断扩大和变得更加复杂，这些对我们业务的潜在风险可能会加剧。

此外，消费者、健康相关和数据保护法律的解释和应用往往是不确定的、相互矛盾的和不断变化的。

隐私和数据安全的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据安全问题。不遵守当前和未来的法律法规可能会导致政府执法行动(包括施加重大处罚)、我们以及我们的高级管理人员和董事的刑事和民事责任、私人诉讼和/或负面宣传，从而对我们的业务产生负面影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或产生可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响的成本。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物。我们以及我们的制造商和供应商必须遵守有关这些危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的法律法规。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能会导致我们的研发工作、商业化努力和业务运营中断，并造成环境破坏，从而导致昂贵的清理工作，并根据管理这些材料和特定废物产品的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规承担责任。尽管我们相信我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序大体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会减少我们对特定材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。鉴于我们进行的研究和开发工作的性质, 我们目前不承保生物或危险废物保险。

管理国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们开发、实施和维护代价高昂的合规计划。

为了在美国境外开发、制造和销售某些产品，我们必须投入资源，以遵守我们运营的每个司法管辖区的众多法律和法规。《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

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遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工可能被视为政府雇员或外国官员。在其他情况下，与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、条例和行政命令还限制在美国境外使用和传播、或与某些非美国国民分享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品有关的技术数据。这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计条款和出口管制法律而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。如果发生上述任何事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，临床前或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

对合成生物学和基因工程的伦理、法律和社会担忧可能会限制或阻止我们技术的使用，并限制我们的收入。

我们的技术涉及合成生物学和基因工程的使用。公众对合成生物学和基因工程的安全和环境危害的看法，以及对其伦理问题的担忧，可能会影响公众对我们的技术、候选产品和工艺的接受。如果我们和我们的合作者不能克服与合成生物学和基因工程有关的伦理、法律和社会关切，我们的技术、候选产品和工艺可能不被接受。这些担忧可能导致费用增加、监管审查和监管加强、对合成生物药物进口的贸易限制、我们计划的延迟或其他障碍，或者合成生物药物的公众接受和商业化。此外，使用我们的技术生产的合成生物药物有可能导致不良健康影响或其他不良事件，这也可能导致负面宣传。我们设计和生产的候选产品具有与受控实验室中自然产生的生物体或酶相媲美或劣势的特性；然而，将这些生物体释放到不受控制的环境中可能会产生意想不到的后果。此类泄漏造成的任何不利影响可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响，我们可能会对由此产生的任何损害承担责任。

与我们的知识产权有关的风险

我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或保持对合成生物药物、候选产品和我们开发流程所需的权利。

目前，我们通过来自第三方的许可以及我们拥有的专利和专利申请，拥有某些知识产权的权利。我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得、维护或执行我们和我们许可方的知识产权，以及获得或许可额外的专有权。例如，我们的计划可能涉及其他候选产品或交付系统，这些产品或交付系统可能需要使用第三方持有的其他专有权。我们的最终候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作。这些配方可能由其他人持有的知识产权所涵盖。我们可能无法获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何相关第三方知识产权。

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此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地，而这些权利可能由其他第三方持有。我们可能无法从我们确定的第三方开发、获取或获得许可成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，其他一些公司可能也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。由于这些公司的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，它们可能比我们拥有竞争优势。

例如，我们以前曾与学术机构合作，并可能继续根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构提供了一个选项，可以通过谈判获得机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论知识产权的这种第一次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在它可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功地获得第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

我们打算依靠专利权和我们的候选产品的地位，如果获得批准，作为有资格根据生物制品价格竞争和创新法(BPCIA)独家经营的生物制品。如果Synlogic无法从这些方法的组合中获得或保持排他性，Synlogic可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠或将依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他国家/地区就我们的专有技术和产品获得监管排他性并保持专利和其他知识产权保护的能力。

我们试图通过在美国和海外提交与我们的候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些候选产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，其法律原则仍未解决。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到，这可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、发现不可执行或无效。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

我们独立地或与我们的许可方或合作者一起提交了多项专利申请，涉及我们候选产品的各个方面。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或在专利颁发后由我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

即使我们不能从我们的监管努力和知识产权中获得并保持对我们候选产品的排他性的有效保护，包括专利保护、数据独占性或孤立药物排他性，我们相信我们的候选产品将受到排他性的保护，该排他性将阻止生物相似产品在美国获得批准，期限为自其声称的相似性产品首次获得批准之日起12年。然而，2009年《生物制品价格竞争与创新法》，《专利保护和平价医疗法》第七章，副标题A，公共法律第111-148号，第124Stat.119条，第7001-02条，于2010年3月23日签署成为法律，并编纂于美国法典第42编第262节(《生物与药物保护法》)，为生物仿制药创建了一个复杂而复杂的专利纠纷解决机制，可能会阻止我们在美国推出我们的候选产品，或者可能在很大程度上推迟此类产品的发布。目前的生物仿制药诉讼正在满足BPCIA的某些要求，BPCIA正在创建

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关于BPCIA某些术语应该如何解释的不确定性，这给生物制品创新者和生物相似方都带来了不确定性。生物相似申请者所需的BPCIA机制可能会带来更大的风险，即专利侵权诉讼将扰乱我们的活动，增加费用，并转移管理层的注意力。如果我们候选产品的生物相似版本在美国获得批准，可能会对我们的业务产生负面影响。

我们可能没有为我们的候选产品提供足够的专利期保护，从而有效地保护我们的业务。

专利有一个有限的期限。在美国，专利的法定失效时间通常是申请后20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦候选产品的专利有效期到期，我们可能会对竞争持开放态度。此外，在美国发布时，任何专利期都可以根据申请人或美国专利商标局造成的特定延迟进行调整。

根据美国《哈奇-瓦克斯曼法案》和欧洲补充保护证书的专利期限延长可用于延长我们候选产品的专利或数据独占期限。我们可能会寻求延长专利期限，我们不能提供任何保证，将获得任何此类专利期限延长，如果获得，将延长多久。因此，我们可能无法在监管机构批准后的较长时间内保持我们候选产品的独家经营权(如果有的话)，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。如果我们没有足够的专利条款或监管排他性来保护我们的候选产品，我们的业务和运营结果将受到不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力，而最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了在特定情况下可获得的专利保护范围，并削弱了专利所有者在特定情况下的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。

如果我们不能为我们的候选产品或任何未来的候选产品维护有效的专有权，我们可能无法在我们提议的市场上有效竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术。我们还利用专利难以强制执行的工艺。此外，我们产品的其他要素以及我们的候选产品发现和开发过程中的许多要素都涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术。商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、合作者、顾问、独立承包商或其他第三方签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们还努力保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性，包括维护我们的场所和我们的信息技术系统的物理和电子安全。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密，或独立开发基本上相同的信息和技术。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，或第三方挪用我们的知识产权，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务和经营业绩产生实质性的不利影响。, 和财务状况。

尽管我们希望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、合作者、顾问、独立承包商和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发基本上相同的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能具有

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对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专利权的能力。合成生物药物领域存在大量第三方美国和非美国颁发的专利和未决申请。我们知道第三方拥有的美国和外国专利以及正在申请的专利与我们正在开发的候选产品具有类似的治疗用途。我们目前正在监测这些专利和专利申请。我们未来可能会在美国和外国专利局提起诉讼，对这些专利和专利申请的有效性提出质疑。此外，或者作为替代，我们可能会考虑是否寻求谈判一项或多项此类专利和专利申请所涵盖的技术权利的许可。如果任何专利或专利申请涵盖我们的候选产品或技术，我们可能无法按计划自由制造或销售我们的候选产品，如果没有这样的许可，我们可能无法以商业合理的条款获得许可，或者根本无法获得许可。

我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交的申请将保持保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利可能与我们的技术相关的声明。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，已公布的待定专利申请可在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的候选产品或我们候选产品的使用，但受特定限制的限制。

在生物技术和制药业中，已经有许多涉及专利和其他知识产权的第三方诉讼和其他诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、异议和复审、授权后审查和向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的同等诉讼。在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们在一定程度上依赖于我们的许可人来提交、起诉、维护、辩护和执行对我们的业务至关重要的专利和专利申请。

虽然我们通常寻求并获得完全起诉与我们的候选产品相关的专利申请的权利，但有时可能会使我们的候选产品的专利申请由我们的许可人控制。如果我们现有或未来的任何许可方未能适当和广泛地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用、进口和销售竞争产品。此外，即使我们现在有权控制我们从第三方获得许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍然可能受到我们许可人在我们控制专利起诉之前的诉讼中采取的行动或不采取行动的不利影响或损害。

如果我们未能履行协议中的义务，我们根据这些协议从第三方许可知识产权和其他权利，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是某些知识产权许可协议的缔约方，并希望在未来签订更多许可协议。我们现有的协议规定，未来的许可协议可能规定某些义务，包括根据我们的产品销售收入支付里程碑和特许权使用费，这些收入使用从我们许可方获得许可的技术，等等

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债务可能会对我们可能寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。此外，我们将需要在我们的许可协议涵盖的候选产品的临床开发、销售和营销的许多方面外包和依赖第三方。这些第三方的延迟或失败可能会对我们与第三方许可方的许可协议的延续产生不利影响。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，这些协议可能会被许可方终止，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了停止这种侵权或未经授权的使用，我们或我们的许可合作伙伴之一可能被要求向第三方提出专利侵权索赔，以强制执行我们的一项专利，这可能是昂贵、耗时和不可预测的。此外，在针对我们的侵权诉讼或宣告性判决诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明确性、书面描述、清晰度或不能实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方也可以向美国或其他司法管辖区的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、当事各方之间的审查、授予后审查和外国法域的同等程序，例如反对或派生程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，从而不再涵盖和保护我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告以无效、不可专利和/或不可执行的法律主张胜诉，我们可能会失去至少部分，甚至全部, 对我们的候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

由第三方引起或由我们提起或由USPTO宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定关于我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请的发明优先权或正确的发明权。不利的结果可能导致我们失去当前的专利权，并可能要求我们停止使用相关技术或尝试从胜利方向我们许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼、派生或干扰诉讼的辩护可能会导致做出不利于我们利益的决定，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，我们可能无法筹集进行临床试验所需的资金，无法继续我们的研究计划，无法从第三方获得必要的技术许可，也无法达成有助于我们将候选产品推向市场的开发合作伙伴关系。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。任何机密信息的泄露都可能对我们的业务造成不利影响。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

在未来，我们可能会受到前员工、顾问、合作者、顾问、独立承包商或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔，或其他质疑我们专利或知识产权(包括我们授权的专利和知识产权)的所有权的索赔。因此，我们对这些专利的权利可能不是独家的，包括竞争对手在内的第三方可能可以获得对我们的业务重要的知识产权。此外，我们尚未获得许可证或转让的共同所有人

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可能会围绕最终从该专利家族发布的专利的发明权或所有权提出索赔，这可能会导致我们根据现有许可协议无法获得已发布的专利。此外，在美国以外的司法管辖区，除非知识产权的所有所有人都同意或同意许可，否则许可可能无法强制执行。此外，我们可能会因参与开发我们的候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他挑战我们专利清单的指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问、合作者、顾问、独立承包商或其他第三方错误地使用或披露第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露其前雇主的所谓商业机密。

我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于大学、学术研究机构和其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们已经与我们签订了书面协议，并尽一切努力确保我们的员工、顾问、合作者、顾问、独立承包商或其他第三方不会在为我们工作时使用他人的专有信息或知识产权，但我们未来可能会受到索赔，即我们的员工、顾问、合作者、顾问、独立承包商或其他第三方无意或故意使用或泄露了这些第三方的机密信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且美国以外的一些国家的知识产权可能具有不同的范围和实力，而且没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方(包括竞争对手)在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法权不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是一些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品相关的保护，这可能会使我们在这些司法管辖区难以阻止侵犯或挪用我们的专利或其他知识产权，或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出侵权或挪用索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已经为与我们目前的品牌相关的某些商标申请了商标注册。如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们的未注册商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外,

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其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能成功地注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能就无法竞争有效地，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行产品配方、研究、临床前和临床研究的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类配方、研究或测试。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立临床研究人员、签约实验室和第三方CRO，根据适用的法规要求进行我们的临床前研究和临床试验，以及某些产品候选发现和开发活动，并为我们正在进行的临床前和临床项目监控和管理数据。我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都按照适用的议定书、法律和法规要求以及科学标准进行，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守适用的良好实验室规范(GLP)和良好临床规范(GCP)要求，这些要求是FDA、EMA和其他类似的外国监管机构在临床开发过程中对我们的所有产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查进行GLP研究的实验室、临床试验赞助商、主要研究人员、CRO和试验地点来执行这些GLP和GCP，同时审核GCP合规性。如果我们、我们的研究人员或我们的任何CRO或合同实验室未能遵守适用的GLP和GCP(视情况而定)，在我们的临床前研究和临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA, EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的候选治疗产品的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床前研究或临床试验符合适用的GLP或GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用符合适用的cGMP法规的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床前研究或临床试验，这将推迟监管批准过程。

此外，这些实验室、研究人员和CRO不是我们的员工，除合同外，我们无法控制他们投入我们的候选产品和临床试验的资源数量，包括时间。如果独立实验室、调查人员或CRO未能投入足够的资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或影响我们开发的任何候选产品的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。

专门从事或拥有实现我们业务目标所需专业知识的第三方服务提供商数量有限。如果我们与这些第三方实验室、CRO或临床研究人员的任何关系终止，我们可能无法与其他实验室、CRO或研究人员达成安排，或无法以及时或商业合理的条款这样做。如果实验室、CRO或临床研究人员未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床前或临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床前研究或临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

更换或增加更多的实验室或CRO(或调查人员)涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当一个新的实验室或CRO开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与我们签约的实验室和CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，临床研究人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了对临床前研究或临床试验的解释，则在适用的临床前研究或临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床前研究或临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA的延迟或拒绝。任何

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这种延迟或拒绝可能会阻止我们将临床阶段候选产品或其可能开发的任何未来候选治疗产品商业化。.

我们的后期临床活动依赖于第三方供应和制造合作伙伴的药品供应，并可能对我们候选产品的任何商业供应采取同样的做法。

我们依靠第三方供应和制造合作伙伴来提供材料和组件，以生产晚期临床试验药物供应。我们还没有制造或制定任何商业规模的候选产品，也可能无法为我们的任何候选产品这样做。我们将努力开发和优化我们的制造工艺，我们不能确保该工艺将产生安全、有效或有效的治疗方法。

我们与Azzur Clean Room达成了按需租赁其设施中的洁净室空间的协议为我们的临床试验制造和配制cGMP材料，我们已同意向Azzur支付翻新和升级洁净室空间以扩大用途。如果Azzur不遵守我们的协议或遭遇影响他们向我们提供服务的重大不利事件，我们进行临床操作的能力将受到影响。

我们不能保证我们的研发、临床前和临床开发药物和其他材料的供应不会受到限制、中断、限制在某些地理区域或质量令人满意或继续以可接受的价格供应。特别是，我们可能聘请的任何产品配方制造商的任何更换都可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量可能有限。

合成生物药物很复杂，很难制造。我们可能会遇到生产或技术转让问题，导致我们的开发或商业化时间表延迟，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，也可能导致产量不足、产品缺陷或制造失败，从而导致批次故障、库存不足和产品召回。

大多数生物制品和药物生产的许多常见因素也可能导致生产中断，包括原材料短缺、原材料故障、生长介质故障、设备故障、设施污染、劳动力问题、自然灾害、公用事业服务中断、恐怖活动或非我们所能控制的上帝行为。我们还可能在聘用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的专业人员方面遇到问题，这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

我们的制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为学术研究机构和其他各方吸引力较低的合作者，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发计划，导致我们的临床开发或营销计划延迟，并损害我们的业务。

候选产品的制造过程要接受FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如cGMP法规。我们的任何供应商或制造商可能无法遵守此类要求，或未能履行我们在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应可能因其他原因而受到限制或中断。在这种情况下，我们可能选择或被迫自己制造我们目前没有能力或资源的材料，在其设施中与第三方合作制造，或与另一第三方达成协议，而我们可能无法以合理的条件这样做，如果根本没有协议的话。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能或技术转让给另一方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对这些制造商的依赖，或要求我们从这些制造商那里获得许可证，以便让另一个第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准和所有适用的法规和指南，并可能被要求进行衔接研究或重复临床试验，以确保类似的安全性。, 纯净和强大。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

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我们可以依赖于第三方如果我们获得监管机构对任何候选产品的批准，我们就会向制造商提供这些产品。在我们与第三方已有或将来达成制造安排的范围内，我们将依赖这些第三方以符合合同和监管要求的方式及时履行其义务，包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。我们的或一个第三方未能执行我们的制造要求可能会在多个方面对我们的业务产生不利影响，包括：

我们在正常的业务过程中签订各种合同，对合同的另一方进行赔偿。如果我们必须根据这些赔偿条款履行义务，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在正常的业务过程中，我们定期签订学术、商业、服务、合作、许可、咨询和其他包含赔偿条款的协议。对于我们的学术和其他研究协议，我们通常会赔偿机构和相关方因根据我们获得许可的协议而制造、使用、销售或执行的产品、工艺或服务相关的索赔，以及因我们或我们的分被许可人行使协议下的权利而产生的索赔。关于我们的合作协议，我们通常会赔偿我们的合作者因产品的生产、使用或消费可能导致的任何第三方产品责任索赔，以及被指控的第三方侵犯任何专利或其他知识产权的索赔。关于咨询协议，我们对顾问因真诚履行其服务而提出的索赔予以赔偿。

如果我们在赔偿条款下的义务超过适用的保险范围，或者如果我们被拒绝保险，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。同样，如果我们依赖协作者来赔偿我们，而协作者被拒绝投保，或者赔偿义务超过了适用的保险范围，并且协作者没有其他资产来赔偿我们，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

只要我们能够达成合作安排或战略联盟，我们就可能面临与这些合作和联盟有关的风险。

生物技术公司有时会依赖协作安排或战略联盟来完成候选产品的开发和商业化。如果我们选择加入合作安排或战略联盟，这些安排可能会使我们的候选产品的开发不受我们的控制，可能要求我们放弃重要的权利，或者可能以其他对我们不利的条款。

依赖协作安排或战略联盟将使我们面临一些风险，包括以下风险：

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我们可能会尝试在未来与我们的候选产品进行合作，但我们可能无法这样做，这可能会导致我们改变开发和商业化计划。

我们可能会尝试就我们的计划或平台与第三方建立战略合作、创建合资企业或达成许可协议，我们认为这些计划或平台将补充或增强我们现有的业务。在寻找合适的战略合作伙伴方面，我们可能会面临激烈的竞争，而确保合适条款的谈判过程既耗时又复杂。我们可能无法以我们可以接受的条款为任何候选产品和计划建立这样的战略合作关系。这可能是因为我们的候选产品和计划可能被认为处于合作努力的开发早期阶段，我们的研发渠道可能被视为不足，竞争或知识产权格局可能被视为过于激烈或风险，和/或第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有足够的商业化潜力，包括可能具有足够的安全性和有效性。

在寻找合适的合作伙伴和达成开发和/或商业化我们候选产品的协议方面的任何延误都可能推迟我们候选产品的开发或商业化，这可能会降低它们的竞争力，即使它们进入市场。如果没有战略合作伙伴，我们将需要自费进行开发和/或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发和/或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发我们的候选产品或将它们推向市场，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

与我们候选产品商业化相关的风险

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或无法与第三方达成协议，以可接受的条款履行这些功能，我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。

我们目前没有销售、营销或分销能力或经验。如果我们的任何候选产品被批准进行营销和商业化，我们将需要发展内部销售、营销和分销能力来将此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与第三方合作来提供这些服务。如果我们决定直接营销我们的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源来发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们依赖具有这种能力的第三方来营销我们的产品或决定与合作者共同推广产品，我们将需要与第三方建立和维护营销和分销安排，并且不能保证我们能够以可接受的条款或根本不能保证达成此类安排。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，不能保证该等第三方将建立足够的销售和分销能力或成功地获得市场对任何经批准的产品的接受。如果我们不能成功地将任何被批准在未来进行营销和商业化的产品商业化，无论是我们自己还是通过第三方，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到不利影响。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们可能无法达到我们的收入预期，假设候选产品获得批准，我们的业务可能会受到影响。由于我们候选产品市场上的患者人数可能很少，我们必须能够成功识别患者并获得相当大的市场份额，以实现盈利和增长。

考虑到患有我们目标疾病的患者数量很少，我们的合格患者数量和定价估计可能与我们的候选产品所针对的实际市场有很大不同。我们对患有适用疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、患者基础或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。我们每个候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能比我们更快或更成功地发现、开发或商业化产品。

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们面临着来自世界各地主要制药公司、专业制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构的竞争，涉及我们未来可能寻求开发或商业化的候选产品。例如，BioMarin，Inc.，NestléHealth Science S.A.(Codexis，Inc.)，Homology Medicines，Inc.，American gene Technologies International Inc.，Generation Bio Co.，Agios PharmPharmticals，Inc.，SOM Biotech SL，Jnana Treeutics和其他发现阶段的公司

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已开发或正在开发用于治疗北京大学的候选产品。Allena制药公司、Novome生物技术公司、联合生物公司，奥施迪恩制药有限公司和其他公司正在开发候选产品e国际间h过氧草酸尿. 我们的竞争对手可能会成功地开发、获取或许可比我们目前正在开发或可能开发的候选产品更有效或成本更低的技术和产品，这可能会使我们的候选产品过时且不具竞争力。除竞争，我们面临着针对我们打算与我们的产品候选的疾病的替代疗法，我们也知道有几家公司也在专门致力于开发工程菌作为细胞药物疗法，例如Precigen公司。此外，还有几家公司正在努力开发其他类似的产品。第三方付款人，包括政府和私营保险公司，也可能鼓励使用仿制产品。

如果我们的竞争对手比我们更快地获得FDA或类似的外国监管机构对其候选产品的上市批准，可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更高的知名度和更多的财务、制造、营销、研究和药物开发资源。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。大型制药公司尤其在临床前和临床试验以及获得药品监管批准方面拥有广泛的专业知识。此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就具有潜在竞争力的产品或技术寻求专利保护。这些组织还可能与我们的竞争对手建立独家协作或许可关系。如果我们的候选产品不能有效地与现有的治疗方案或未来正在开发的新产品竞争，将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

即使获得了FDA和类似的外国监管机构的批准，我们产品的商业成功在一定程度上也将取决于医疗保健提供者、患者和第三方付款人是否接受我们的候选产品在医疗上有用、成本效益高和安全。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者和第三方付款人的市场接受。市场对我们任何产品的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

即使一种产品在获得批准后表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受程度仍然不确定。教育医疗界和第三方付款人了解产品的好处的努力可能需要大量投资和资源，而且可能永远不会成功。如果我们的产品不能获得医生、患者、第三方付款人和其他医疗保健提供者足够的接受度，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。

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我们在确定、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的任何努力中可能都不会成功。

虽然我们的大量工作将集中在现有候选产品的临床测试、潜在批准和商业化上，但我们业务的成功也预计在一定程度上取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。我们的研究计划或许可工作可能无法产生更多用于临床开发和商业化的候选产品，原因有很多，包括但不限于：

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个候选产品所做的开发工作，或者我们可能无法识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品，这将对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

如果不能为产品获得或保持足够的报销或保险范围，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

我们批准的产品的定价、承保范围和报销(如果有)必须足以支持我们的商业努力和其他开发计划，并且第三方付款人(包括政府和私人保险公司)的承保和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们批准的产品(如果有)的销售将在很大程度上取决于我们批准的产品的成本(如果有)将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织或政府付款人和私人付款人支付或报销。如果无法获得保险和报销，或者只有有限的金额，我们可能不得不免费补贴或提供产品，或者我们可能无法成功地将我们的产品商业化。

此外，与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性很大。在美国，有关新药承保和报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是HHS内的一个机构，由CMS决定新药是否在Medicare下承保和报销，以及在多大程度上报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS建立的保险报销政策。很难预测CMS将就像我们这样的新产品候选人的报销做出什么决定，以及如果获得批准，我们的产品候选人可能会收到什么报销代码。在美国，第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的或首先获得的。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

第三方付款人越来越多地对药品和服务的收费提出挑战，许多第三方付款人可能会在有同等的仿制药/生物相似药或更便宜的治疗方法时拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的候选产品和其他疗法是可替代的，并只提出向患者报销较便宜的产品。即使我们的候选产品显示出比其他可用和可比产品更好的疗效或更好的给药便利性，现有药物的定价可能会限制我们对其候选产品收取的费用。这些付款人可以拒绝或撤销某项业务的偿付状态

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考虑到药物产品，或将新的或现有的市场产品的价格定在太低的水平，使其无法从我们的产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得令人满意的财务回报。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。例如，在这些情况下，医生可能会限制他们将开出多少或在什么情况下开出或管理我们的产品，患者可能会交付购买此类产品。反过来，这可能会影响我们将产品成功商业化的能力，并影响我们的盈利能力、运营结果、财务状况和未来的成功。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他价格限制性法规的约束，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，产品价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够对产品收取的费用(如果有的话)。因此，在美国以外的市场，销售我们产品的潜在收入可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和私人付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致对新产品的承保范围和报销水平受到限制，因此，他们可能无法为我们的产品支付或提供足够的付款。我们预计将面临与产品相关的定价压力，原因是管理型医疗保健的趋势越来越大，包括健康维护组织的影响力越来越大，以及额外的立法变化。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力已经并预计将继续增加。因此，即使我们的产品获得监管部门的批准，其盈利能力也可能更难实现。

与我们的业务运营和员工相关的风险

我们未能吸引和留住高级管理人员和关键科学人员，可能会阻碍我们成功开发我们的候选产品或任何未来的候选产品，进行我们的临床试验，并将任何产品商业化。

我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们相信，我们未来的成功高度依赖于我们高级管理层的贡献，特别是我们的总裁和首席执行官，以及我们的资深科学家和高级管理团队的其他成员。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们产品线的成功开发、我们计划的临床试验的完成或我们开发的产品的商业化。

尽管我们在吸引和留住合格员工方面历史上没有遇到过重大困难，但我们未来可能会遇到这样的问题。例如，生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。随着我们扩大临床开发和商业活动，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才，甚至根本无法吸引和留住人才。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和合作者可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、独立承包商、顾问和合作者可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或违反以下规定的未经授权的活动：(1)我们正在进行与我们的候选产品相关的活动的司法管辖区的监管机构的法规，包括要求向该机构报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制造法规和标准；(3)欺诈和滥用以及反腐败法律法规；或(4)要求报告真实、准确的财务信息和数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、偏见、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束，这些法律可能因国家/地区而有很大不同。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些活动还包括不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果有人对我们采取这样的行动, 而我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括

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施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在特定国家/地区的补贴医疗计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。

根据截至2022年3月10日我们普通股的实益所有权，我们的高管和董事，连同5%或更多已发行普通股的持有人及其各自的关联公司，实益拥有我们普通股的约48.6%。因此，这些股东对需要股东批准的公司行动的结果具有重大影响，包括选举董事、合并或出售我们的全部或几乎所有资产或任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与你的利益不同，甚至可能与你的利益冲突。例如，这些股东可以推迟或阻止控制权的变更，即使这样的控制权变更将使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东在出售公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

未来出售我们的普通股或可转换或可交换为我们普通股的证券可能会压低我们的股价。

如果我们的现有股东或我们期权的持有者在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。市场对这些出售可能发生的看法也可能导致我们普通股的交易价格下降。截至2022年3月10日，我们共有70,228,487股普通股流通股。

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致公司股票价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们的章程文件或特拉华州法律的条款可能会推迟或阻止对我们的收购，即使收购对我们的股东有利，并可能使您更难更换管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们的股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变化，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。此外，这些规定可能会使更换或撤换董事会变得更加困难，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。这些规定包括：

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此外，特拉华州法律禁止一家特拉华州上市公司与有利害关系的股东进行商业合并，除非该商业合并以规定的方式获得批准，除非该商业合并以规定的方式获得批准，该股东通常是与其关联公司一起拥有或在过去三年内拥有该公司15%或以上有投票权股票的人。因此，特拉华州的法律可能会阻止、推迟或阻止公司控制权的变更。

此外，我们修订和重述的公司注册证书，在法律允许的最大范围内，规定特拉华州衡平法院将是以下情况的独家审理场所：代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；根据特拉华州公司法或DGCL、我们修订重述的公司注册证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；或任何受内部事务原则管辖的针对我们的索赔的诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于专属法院条款中列举的一个或多个类别的诉讼，并根据证券法主张索赔，因为证券法第22条规定，联邦法院和州法院对为执行证券法或其规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。法院是否会对《证券法》下的索赔强制执行此类条款还存在不确定性，我们的股东不会被视为放弃了对联邦证券法及其规则和条例的遵守。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

我们章程中的条款和特拉华州法律的其他条款可能会限制投资者未来愿意为我们的普通股支付的价格。

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我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息；因此，我们普通股的资本增值将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们的运营提供资金。此外，任何未来债务融资安排的条款可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究，或者发表不准确或不利的研究，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。此外，如果我们的经营业绩未能达到分析师的预测，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

会计规则和法规的变化或解释可能导致不利的会计费用或要求我们改变我们的薪酬政策。

生物制药公司的会计方法和政策，包括收入确认、研发和相关费用以及股票薪酬会计的政策，将受到包括美国证券交易委员会在内的相关会计当局的进一步审查、解释和指导。对会计方法或政策的改变或解释可能需要我们重新分类、重新陈述或以其他方式改变或修订我们的财务报表，包括本定期报告中包含的财务报表。

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1B项。未决员工评论。

没有。

项目2.财产

我们的公司总部和运营机构位于马萨诸塞州剑桥市。我们目前在剑桥的宾尼街301号租用实验室和办公空间。我们宾尼街301号的租约将于2028年到期。我们相信，我们的设施在可预见的未来是适合和足够满足我们的需要的。

项目3.法律诉讼

在我们的日常业务活动中，我们不时会受到各种法律诉讼、索赔和行政诉讼的影响。虽然诉讼和索赔的结果不能确切预测，但截至本报告日期，我们不相信我们是任何索赔、诉讼或诉讼的一方，如果这些索赔、诉讼或诉讼的结果对我们不利，有理由预计其结果将个别或整体对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股自2017年8月28日起在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为SYBX，此前交易代码为MIRN。

股东

截至2022年3月10日，我们的普通股约有106名登记在册的股东。

分红

自成立以来，我们从未宣布或向股东支付过任何股息，在可预见的未来，我们也不打算宣布或支付现金股息。我们目前预计，我们将保留任何未来的收益，用于我们的业务运营和扩张。

未登记的股权证券销售和收益的使用

没有。

发行人购买股票证券

在截至2021年12月31日的一年中，员工以3.50美元至4.12美元的收购价向我们交出了18,187股票，以支付限制性股票归属时的最低纳税义务预扣义务。我们不认为这是一项股票回购计划。

第六项。[保留。]

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

前瞻性信息

本10-K年度报告第I部分第1A项中的风险因素、本10-K年度报告中其他部分的经审计财务报表和附注，以及本管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析应一并阅读。除历史信息外，本讨论和分析还包含《证券法》第27A条和《交易法》第21E条所指的前瞻性陈述。经营业绩不一定代表整个财政年度或未来任何其他时期可能出现的结果。

概述

业务

Synlogic是一家临床阶段的生物技术公司，通过其对合成生物学的独特和专有方法，推动生物疗法的新范式。合成生物学利用工程原理来设计新的生物系统、遗传电路和分子组件。Synlogic正在将合成生物学的力量传递给医学，将工程的精确度与合理的药物开发相结合，以开发所谓的合成生物技术。合成生物技术是一种新型的药物形式，它利用具有良好特性的益生菌的可编程的、精确的基因工程来发挥局部活性以达到治疗的目的，重点是代谢和免疫疾病。

我们的候选药物管道

Synlogic正在筹备中的项目包括苯丙酮尿症(PKU)的主导项目，该项目已经证明了概念的正确性，我们计划在2022年下半年开始一项关键的第三阶段研究。我们正在研发的药物还包括用于治疗同型半胱氨酸尿症(HCU)和肠源性高草酸尿的新型候选药物。Synlogic公司还与罗氏公司进行研究合作，重点是发现一种用于治疗炎症性肠病(IBD)的新型合成生物制剂，并与银杏生物工程公司(Ginkgo Bioworks，Inc.)就其他未披露的临床前资产进行合作，将Synlogic公司的合成生物技术方法与银杏公司的代码库和铸造服务结合起来。

代谢性疾病

有许多代谢性疾病涉及缺乏某些酶，这些酶负责代谢通常发生的消化副产物。这些酶的缺失要么是由以代谢途径失调为特征的基因突变(如PKU或HCU)引起的，要么是由器官功能障碍(如肠源性高草酸尿)引起的。在患有这些疾病的患者中，某些酶的缺乏会导致代谢物在肠道和全身系统中积累。在PKU和HCU患者中，这些代谢物积累到有毒水平，导致严重的健康后果，包括不可逆转的神经功能障碍。

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北大

概述

我们的北大项目包括两个开发候选者，SYNB1618和SYNB1934。SYNB1618和SYNB1934是口服的、非系统吸收的候选药物，正在研究作为PKU的潜在治疗方法。PKU是一种遗传病，由氨基酸Phe的潜在神经毒性水平引起。由于疗效和安全性的原因，目前PKU的治疗选择有限，估计仍有80%的美国患者需要治疗，许多接受治疗的患者需要进一步降低PHE。我们利用特性良好的益生菌的精确基因工程设计了我们的候选药物，以降低PKU患者的Phe水平。大肠杆菌尼斯勒。到目前为止，研究结果支持为PKU提供一种有效、安全、方便和灵活的治疗方案的潜力，SYNB1618已获得FDA的孤儿药物和Fast Track称号。SYNB1618和SYNB1934正在第二阶段SynPheny-1研究中进行研究，数据预计将在2022年上半年公布，第三阶段计划将于2022年下半年开始。

我们完成了SYNB1618早期液体制剂的1/2a阶段临床试验，并于2018年9月宣布了这项研究中评估的健康志愿者的顶级数据。2019年7月，我们公布的数据表明，SYNB1618是安全和耐受性良好的，并在健康志愿者和PKU患者中实现了菌株活性的机制证明。在使用液体制剂进行研究之后，我们开发了SYNB1618的固体口服冻干制剂。我们已经在一项健康志愿者的搭桥研究中评估了这种口服制剂。对这种更适合患者和商业化的SYNB1618呈现形式的研究表明，与液体制剂相比，SYNB1618具有活性和更好的耐受性。

我们在2020年第三季度启动了SYNB1618的第二阶段临床试验，称为SynPheny-1研究。SynPheny-1试验旨在评估SYNB1618固体口服制剂的安全性和耐受性，以及其降低成年PKU患者血液苯丙氨酸水平的潜力。2021年9月，对正在进行的SynPheny-1研究进行的中期分析发现，SYNB1618在血液Phe水平方面显示出统计上的显著降低。

我们的第二个PKU开发候选药物SYNB1934是从SYNB1618进化而来的，可能会为PKU患者提供更高的Phe降低活性。2021年7月，我们启动了SYNB1934固体口服制剂的临床研究，该制剂遵循临床前体内和体外培养研究表明，与SYNB1618相比，SYNB1934分解Phe的能力大约提高了两倍。

2021年9月，我们公布了第一阶段研究的结果。在基于苯丙氨酸消费生物标志物的逐头比较中，SYNB1934的活性水平大约是SYNB1618的两倍。此外，根据这项中期分析，SYNB1934显示出与同等剂量的其他合成生物药物(包括SYNB1618)类似的安全性和耐受性。

SYNB1934的临床结果与临床前数据一致，以前提出了前瞻性的生物标记物驱动的建模。我们相信，与SYNB1618相比，SYNB1934的活性增加可以提供机会，根据个别患者的需求优化临床概况。因此，我们在正在进行的SynPheny-1阶段2研究中增加了一项评估SYNB1934的ARM。

SynPheny-1第二阶段研究将继续对SYNB1618和SYNB1934 ARM进行最终分析。研究完成后，我们打算启动首选菌株的关键3期研究，该研究将基于两个项目的临床数据进行选择。

同型半胱氨酸尿症

同型半胱氨酸尿症(HCU)是一种罕见的遗传性代谢疾病，会影响蛋氨酸的代谢，蛋氨酸是一种蛋白质，存在于许多食物中，包括肉类、鱼类和乳制品。HCU是由一种遗传缺陷引起的，这种缺陷导致了一种名为胱硫醚β-合成酶(CBS)的酶的缺失。当CBS不存在时，同型半胱氨酸和其他有毒化学物质及其副产品，包括蛋氨酸，会在血液和尿液中积聚。同型半胱氨酸水平升高与多系统障碍有关，包括眼睛的损害(异位晶状体和/或严重近视)、骨骼系统的损害(身高过高、四肢过长、脊柱侧弯、漏斗胸)、血管系统(血栓栓塞症)和中枢神经系统(发育迟缓和智力残疾)。

2021年11月，我们宣布提名SYNB1353，这是一种新型的、口服的、非系统吸收的活体生物治疗药物候选药物，设计用于在胃肠道中消耗蛋氨酸，从而降低HCU患者的tHcy，并有可能增加天然蛋白质的摄入量。SYNB1353是作为与银杏研究合作的一部分开发的，目前正在进行支持IND的研究。我们拥有SYNB1353的全球开发权和商业化权利，预计将于2022年下半年开始临床开发并报告健康志愿者的第一阶段数据。

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肠源性高草酸尿

肠源性高草酸尿是一种获得性代谢紊乱，没有批准的治疗方案。这是由于膳食中草酸的吸收增加所致，草酸存在于许多常见食物中，包括绿叶蔬菜、坚果和巧克力。肠源性高草酸尿通常是由于对肠道的原发伤害，如炎症性肠病、短肠综合征，或外科手术，如Roux-en-Y减肥手术。这种疾病可能会导致危险的高尿草酸水平和进行性肾脏损害。2020年5月，我们宣布了肠源性高草酸尿症的临床候选药物SYNB8802。我们在2020年第四季度启动了SYNB8802的第一阶段临床试验。在第一阶段临床研究中，将评估SYNB8802的安全性和耐受性、菌株动力学、菌株活性的血浆和尿液生物标记物的变化，以及降低尿草酸的可能性。2021年，Synlogic报告了来自1b期研究的SYNB8802的积极机制证据，该研究证明了患有饮食诱导的高草酸尿的健康志愿者的尿草酸和粪草酸水平降低。一项评估接受Roux-en-Y胃旁路手术患者尿草酸水平的验证性研究的数据预计将于2022年公布。

代谢性和免疫性疾病的额外管道计划

合成生物学方法特别适合于解决已知的与代谢和免疫疾病中有效的生物途径相关的疾病靶点。对于代谢性疾病，我们正在将我们从北京大学、HCU和肠源性高草酸尿症中学到的知识应用到新的领域，包括高尿酸血症和痛风，我们希望在这些项目和其他项目进行临床前开发的过程中披露更多细节。

IBD是一组以胃肠道局部炎症为特征的疾病，通常由T细胞、激活的巨噬细胞和上皮屏障功能受损驱动。IBD的发病机制既与遗传因素有关，也与环境因素有关，可能是由于肠道微生物和肠道免疫系统之间相互作用的改变引起的。肠道屏障功能受损在自身免疫性疾病的发病机制中也起着核心作用。单层上皮细胞将肠道内容物与宿主循环系统和体内的免疫细胞分开。破坏上皮层会导致管腔中外来抗原的病理性暴露，从而增加自身免疫性疾病的易感性。肠道微生物区系和宿主之间的相互作用被认为在维持上皮屏障和动态平衡免疫中起着关键作用。因此，增强屏障功能和减少胃肠道炎症是治疗或预防自身免疫性疾病的潜在治疗机制。我们的合成生物平台允许有效地编程大肠杆菌Nissle执行这些功能，包括代谢产生短链脂肪酸等因子以增强屏障功能，以及分泌蛋白质等免疫调节细胞因子。

目前治疗IBD的方法主要集中在调节免疫系统和抑制炎症的疗法上。这些疗法包括类固醇，如泼尼松，以及肿瘤坏死因子抑制剂，如Humira^®(阿达利单抗)。然而，这些方法与全身免疫抑制有关，包括对传染病和癌症的更大易感性。根据美国疾病控制与预防中心的数据，2015年，据报道，美国约有300万成年人被诊断为IBD。2021年6月，我们与罗氏公司达成了一项研究合作协议，以发现一种治疗IBD的新型合成生物制剂。此外，我们继续推进其他全资拥有的IBD临床前研究工作。

在免疫疾病中，致力于治疗IBD使我们能够利用从我们的口服代谢计划中获得的知识和专业知识来开发能够在肠道疾病部位局部发挥作用的活性药物。由于我们的方法是基于炎症部位的局部给药，而不是全身给药，我们预计我们的合成生物技术可能会在这一治疗类别中提供有吸引力的安全概况，与目前可用的选择相比，安全性是产品概况中特别理想的属性。

2021年11月，我们宣布不计划对免疫肿瘤学进行进一步研究，使我们能够专注于推进一系列研究性合成生物技术，这些生物技术可以口服，并针对类似于北京大学和肠源性高草酸尿的疾病而开发，这些疾病在胃肠道中发现了一种有毒代谢物。

2020年5月，我们宣布终止与AbbVie S.à.r.l的合作。(艾伯维)开发用于治疗各种炎症性肠道疾病的合成生物药物，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。终止后，我们重新获得了为所有针对IBD的效应者开发这些和新的IBD合成生物药物的权利。这使我们能够充分利用我们在菌株工程、数量生物学、监管和制造方面的专业知识，扩大我们全资拥有的基于GI的项目组合，将IBD包括在内。我们进一步重新获得了与这些IBD项目合作的权利。我们未来可能会加入更多的战略联盟，以最大限度地提高我们的项目和我们的合成生物平台的价值。

我们开发了一系列合成生物药物来治疗某些癌症，这些药物旨在改变肿瘤微环境，激活免疫系统，并导致肿瘤减少。这些合成生物药物可以用于

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与检查点抑制剂等其他癌症疗法相结合。我们的合成生物临床免疫肿瘤学(IO)候选药物是SYNB1891，这是一种瘤内给药的合成生物药物，设计成具有双重天然和适应性免疫激活剂的作用。虽然SYNB1020在1b/2a期研究中耐受性良好，但研究表明它不能降低肝硬变患者的血氨。2021年11月10日，我们宣布r第一阶段研究SYNB1891联合PD-L1检查点抑制剂治疗晚期实体瘤或 淋巴瘤已经完成登记，没有进一步的研究是 计划用于SYNB1891。

我们目前经营一个可报告的业务部门--合成生物药物的发现和开发。到目前为止，我们几乎所有的活动都致力于我们候选产品的研究和开发。截至2021年12月31日，我们已经收到了大约4.26亿美元的收益，因为我们主要通过出售优先股、普通股、优先股、认股权证、根据罗氏合作和期权协议收到的付款、AbbVie合作协议、投资利息和合并中收到的现金来为我们的业务提供资金。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，而且自成立以来出现了重大的运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我们的净亏损分别约为6,060万美元和5,920万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的累计赤字分别约为2.909亿美元和2.303亿美元，我们预计在可预见的未来，随着我们开发候选产品，我们将出现亏损。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，因为我们：

我们预计不会产生产品收入，除非我们成功完成临床开发，并获得监管机构对我们的候选产品的批准，无论是单独或与第三方合作。此外，我们希望利用第三方合同研究组织(CRO)和合同制造组织(CMO)来开展我们的临床开发和制造活动，但我们还没有商业组织。如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，我们预计将产生与发展我们的内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。因此，我们预计我们将寻求通过公共或私人股本或债务融资、合作或许可证、融资租赁交易或其他可用的融资交易为我们的运营提供资金。然而，我们可能无法在需要时通过这些或其他方式筹集额外资金。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测它何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品收入，我们也可能无法盈利。

新冠肺炎疫情对我们业务的影响

新冠肺炎大流行继续影响世界各地的经济和商业。这种影响的程度和持续时间仍然不确定，也很难预测，特别是在病毒变种继续传播的情况下。我们正在积极监测和管理我们的反应，并评估对我们的经营结果和财务状况以及我们业务的发展的实际和潜在影响，这可能会进一步影响下文所述的发展、趋势和预期。见与新冠肺炎大流行影响相关的风险因素大流行、流行病或传染病的爆发，如新冠肺炎，可能会对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响本年度报告表格10-K第I部分第1A项中的“风险因素”。

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财务概述

收入

截至2021年12月31日的年度收入来自我们与罗氏的合作协议。2021年6月，我们宣布达成罗氏合作和选项协议，以发现治疗IBD的新型合成生物药物。合作协议包含多项履约义务，包括研究和开发服务，以实现里程碑和罗氏有权就进一步开发候选产品的最终合作和许可协议进行谈判。截至2020年12月31日的年度和前几年的收入来自我们与AbbVie的合作协议。2020年5月，我们宣布终止与AbbVie的合作，因此，我们预计AbbVie不会有进一步的收入。见附注10，协作协议： 罗氏协作和协作协议: AbbVie协作请参阅本年度报告中其他表格10-K中的合并财务报表附注，以便充分讨论这些安排。

研发费用

研究和开发费用包括与发现和开发我们的候选产品相关的费用，包括进行临床前和临床研究以及产品开发，这些费用在发生时计入。这些费用主要包括：

确保新药获得监管批准的漫长过程需要花费大量资源。任何延误或未能获得监管部门的批准，都将对我们的候选产品开发工作和我们的整体业务产生重大不利影响。鉴于医药产品开发的内在不确定性，我们无法以任何程度的确定性估计获得监管部门批准和营销我们的候选产品的可能性、时间或成本，因此，如果有的话，我们的候选产品将何时产生收入和现金流。

我们候选产品的成功开发是高度不确定的，并受到许多风险的影响。请参阅标题下的风险因素与我们的候选产品开发相关的风险见第二部分第1A项，见本年度报告表格10-K的其他部分。

当我们在我们的管道中投资时，为我们开发计划的每个后续阶段提供资金的承诺取决于是否收到明确的支持性数据。我们预计，我们将根据每个候选产品的科学和临床数据，以及竞争格局和对候选产品商业潜力的持续评估，决定继续实施哪些额外的计划，以及为每个计划持续提供多少资金。我们预计，在可预见的未来，我们的研发成本将会很高。我们预计，随着项目通过临床试验的进展和新项目向IND和开发的进展，与我们候选药物开发相关的成本将会增加。

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我们跟踪直接研究和开发费用，主要包括外部成本，如与合同研究组织和临床前和临床药物产品生产相关的成本，以及其他外包研究和开发费用。,到特定的产品计划。在选择候选产品时，跟踪与特定候选产品相关的成本。我们不会将与员工和咨询相关的成本、与我们的平台和设施费用相关的成本(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的候选产品计划，因为这些成本部署在研发下的多个候选产品计划中，因此是单独分类的。下表按成本类别汇总了我们在所列期间的研发费用(以千为单位)：

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、法律、信息技术、投资者关系、业务发展和人力资源职能人员的薪酬、福利和其他与员工相关的费用。其他一般和行政成本包括为知识产权寻求专利保护的法律成本、设施和信息技术基础设施成本、董事和高级管理人员保险、会计、税务、法律和咨询服务的专业费用。

我们预计，随着我们支持我们的持续研究和开发，未来我们的一般和管理费用将会增加以及我们的候选产品的潜在商业化。此外，如果我们认为第一个候选产品可能获得监管部门的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与我们候选产品的销售和营销有关的准备工作，工资和相关费用将会增加。.

其他收入(费用)

利息和投资收入包括从投资中获得的收入。利息支出包括与我们的融资租赁相关的费用。其他费用主要包括外币发票的损益。

关键会计政策和估算

我们对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们按照美国公认会计原则(GAAP)编制的综合财务报表。在编制这些财务报表时，我们需要做出某些估计和假设，这些估计和假设会影响报告期内报告的资产和负债额、报告的收入和费用以及相关披露。该等估计及假设，包括与收入确认及研发开支有关的估计及假设，由我们监察及分析事实及情况的变化，而该等估计可能于未来发生重大变化。该等关键估计及假设乃基于我们的历史经验、我们对行业趋势的观察，以及各种其他被认为在当时情况下属合理的因素，并构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与我们的估计不同。

我们认为，以下会计政策的应用对于全面理解和评估我们报告的财务结果是最关键的，每一项政策都需要管理层做出重大判断和估计。我们的重要会计政策在附注2中有更全面的描述，重要会计政策摘要，我们的合并财务报表出现在本年度报告的其他地方的Form 10-K。

收入确认

我们评估关于FASB ASC主题808的协作协议，协作安排，考虑安排的性质和合同条款以及我们业务运营的性质，以确定交易的分类。当我们是活动的积极参与者，并面临重大风险和回报时，取决于

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合作的商业成功，我们将录制我们的在综合财务报表中按毛额进行交易，并在综合财务报表附注中说明合作安排下的权利和义务。

根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期为换取这些商品或服务而获得的对价。为了确定实体确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五步分析：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)在实体履行履约义务时确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步分析应用于合同。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每个合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履约义务，并评估每个承诺的商品或服务是否是不同的。然后，我们确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。

我们可以签订研发服务合作协议，根据该协议，我们可以将我们的候选产品的某些权利授权给第三方。这些安排的条款通常包括向我们支付以下一项或多项：不可退还的预付许可费；某些费用的报销；客户选择权行使费；开发、监管和商业里程碑付款；以及许可产品净销售额的版税。可变对价受到限制，直到被认为不存在重大逆转风险。

在确定我们履行合作伙伴也是客户的每项协议下的义务时应确认的适当收入金额时，我们执行以下步骤：(I)确定合同中承诺的商品或服务；(Ii)确定承诺的商品或服务是否是履约义务，包括它们在合同背景下是否不同；(Iii)交易价格的衡量，包括可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)当(或作为)我们履行每项履约义务时确认收入。作为对这些安排的会计核算的一部分，我们必须使用重大判断来确定：a)根据上文第(Ii)步确定的履约义务的数量；b)上文第(Iii)步下的交易价格；以及c)上文第(V)步下履约义务的合同期限和履行方式。我们使用重大判断来确定除特许权使用费以外的里程碑或其他可变对价是否应包括在交易价格中，如下所述。交易价格分配给我们预期提供的商品和服务。我们使用估计数来确定履行履约义务的时间，其中可能包括使用全职等值时间作为履行履约义务的衡量标准。

在满足收入确认标准之前收到的金额在我们的综合资产负债表中作为递延收入入账。预计在资产负债表日后12个月内确认为收入的金额被归类为当期递延收入。在资产负债表日后12个月内未被确认为收入的金额被归类为递延收入，扣除当期部分。

知识产权许可证

在评估承诺或履行义务是否有别于其他承诺时，我们会考虑客户的研究、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场的可用性等因素。此外，我们考虑客户是否可以在没有收到剩余承诺的情况下从承诺中受益，承诺的价值是否取决于未履行的承诺，是否有其他供应商可以提供剩余的承诺，以及是否可以将其与剩余的承诺分开识别。对于与其他承诺相结合的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

研究和开发服务

如果一项安排被确定包含我们提供研发服务的承诺或义务，我们必须确定这些服务是否有别于该安排中的其他承诺。在评估这些服务是否有别于其他承诺时，我们会考虑客户执行这些相同服务的能力。此外，我们考虑客户是否可以在没有收到剩余承诺的情况下从承诺中受益，该承诺的价值是否取决于未履行的承诺，是否有其他供应商可以提供剩余的承诺，以及它是否可以与剩余的承诺分开识别。对于与其他承诺相结合的研发服务，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定适当的衡量方法

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为确认收入而取得的进展。我们用来在一段时间内记录与合并履约义务有关的收入，包括输入法，例如全职与全程相比，所花费的等值时间-预期在未来履行履行义务所需的时间等值时间，这需要管理层的判断。我们评估每个报告期的进展衡量标准，如有必要，调整绩效衡量标准和相关收入确认。 使用这种方法，我们必须估计履行业绩义务所需的总投入，并衡量迄今为确定收入确认所花费的努力。这种对剩余投入的估计是主观的，因为这项研究是新的，因此成功的努力可能与资产负债表日期的估计努力不同。

客户选项

如果一项安排被确定包含允许客户获得额外商品或服务的客户选择权，作为客户选择权基础的商品和服务在安排开始时不被视为履约义务，因为它们取决于选择权的行使。我们评估客户的物质权利选项，即免费或打折购买额外商品或服务的选项。如果客户选择权被确定为代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被确认为单独的履约义务。当货物或服务(I)与合同中的原始货物和服务相似且(Ii)根据原始合同的条款提供时，我们基于另一种方法将交易价格分配给物质权利。在这种选择下，我们将从客户那里收到的对价总额分配给预期向客户提供的全部商品或服务。分配给重大权利的金额在行使选择权和履行义务之前不会确认为收入。

里程碑付款

在包括里程碑付款的每项安排开始时，我们评估与实现里程碑相关的累积收入是否有可能大幅逆转，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果累积收入很可能不会发生重大逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。对于其他里程碑，我们评估诸如科学、临床、监管、商业和其他必须克服的风险等因素，以便在进行此评估时实现特定的里程碑。在确定累积收入是否可能不会发生重大逆转时，需要做出相当大的判断。在随后的每个报告期结束时，我们会重新评估所有受限制的里程碑的实现概率，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期间的收入和收益。

版税

对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。到目前为止，我们还没有确认从我们的任何许可安排中产生的任何专营权费收入。

合同费用

我们将与客户签订合同的增量成本确认为资产，如果这些成本有望收回的话。作为一种实际的权宜之计，如果我们本应确认的资产的摊销期限为一年或更短时间，我们将获得合同的增量成本确认为发生时的费用。到目前为止，我们还没有因为与客户签订合同而产生任何增量成本。

研发费用

所有的研究和开发费用都在发生时计入费用。研发开支包括进行研发活动所产生的成本，包括薪酬、福利及其他员工成本；按权益计算的薪酬开支；实验室及临床用品及其他直接开支；设施开支；间接开支；合约服务费，包括临床前研究、临床试验、临床制造及原材料费用；以及其他外部开支。研究和开发活动的不可退还预付款在相关服务期间或在收到货物和提供服务时资本化和支出。当第三方服务提供商的账单条款与我们的期末不符时，我们需要估计我们对这些第三方的义务，包括在特定会计期间发生的临床试验成本、合同服务成本和我们候选药物的供应成本，并在该期间结束时记录应计费用。我们的估计基于研发计划的完成状态和相关的未开单成本估计。

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经营成果

以下讨论总结了我们的管理层认为理解我们的综合财务结果所必需的关键因素。

截至2021年12月31日的年度与截至2020年12月31日的年度比较

收入

截至2021年12月31日的财年收入为180万美元，而截至2020年12月31日的财年收入为50万美元。截至2021年12月31日的年度收入与在罗氏合作下提供的服务有关。截至2020年12月31日的年度收入与确认在AbbVie合作下提供的服务和收到的付款的递延收入有关。2020年5月，我们宣布终止与艾伯维的合作。

运营费用

研发费用

截至2021年12月31日的一年，研发支出为4710万美元，而截至2020年12月31日的一年为4750万美元。本应减少40万美元减少了1250万美元的非临床成本，包括SYNB1618进入临床后非临床成本减少了540万美元，枫糖浆尿病(MSUD)减少了230万美元，我们停止了对其他代谢紊乱进行优先排序的研究。非临床成本的减少被临床开发成本增加了810万美元所抵消，其中SYNB8802增加了460万美元，SYNB1934增加了300万美元，SYNB1891增加了40万美元，SYNB1618增加了10万美元，制造成本增加了30万美元。薪酬、福利和其他与员工有关的费用增加了270万美元，专业服务增加了80万美元，研发支持费用增加了20万美元。

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一般事务和行政事务费用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为1540万美元，而截至2020年12月31日的一年为1350万美元。190万美元的增加主要是由于专业服务增加了140万美元，公司费用增加了40万美元，#年增加了30万美元与员工人数增加相关的薪酬、福利和其他与员工相关的费用。支助费用减少20万美元，部分抵消了增加的费用。

其他收入(费用)

截至2021年12月31日的一年，其他收入(支出)为20万美元，而2020年同期为130万美元。其他收入(支出)减少110万美元与减少额有关利息和投资收入减少与我们的投资账户产生的利息收入减少有关。

流动性与资本资源

我们自2014年3月14日成立以来一直亏损，截至2021年12月31日，我们累计赤字2.909亿美元。到目前为止，我们主要通过出售优先股、普通股、优先股和认股权证、根据合作协议收到的付款、包括与银杏的技术合作，罗氏的合作和期权协议，以及之前与AbbVie的合作协议，从投资中赚取的利息，以及在合并中收到的现金。截至2021年12月31日，我们拥有1.366亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们的现金和现金等价物包括货币市场基金持有的金额，按成本加未实现损益表示，接近公平市场价值。我们的可供出售证券包括公司债务证券、商业票据以及美国政府机构证券和国债。根据我们的投资政策，我们投资超过即时需求的现金，这限制了我们可以投资于任何一种投资类型的金额，并要求我们持有的所有投资都必须保持国家公认的统计评级机构的最低评级，以便主要实现流动性和保本。

在截至2021年12月31日的一年中，我们的现金、现金等价物和有价证券余额增加了3620万美元。这一增长主要是由于2021年4月和9月在承销的公开发行中出售了我们的普通股，以及在市场上(ATM)发售计划中出售我们的普通股所得的收益。这些增长被用于运营我们业务的现金所抵消，其中包括与研究和开发以及一般和行政费用相关的付款，因为我们继续投资于我们的主要候选药物并支持我们专有平台的发展。

下表列出了下列各期间现金、现金等价物和限制性现金的主要来源和用途：

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经营活动的现金流

截至2021年12月31日的一年，经营活动中使用的净现金、现金等价物和限制性现金为5220万美元。现金的主要用途是我们的净亏损6060万美元，我们的资产和负债的变化20万美元，但被820万美元的非现金项目部分抵消，非现金项目主要包括折旧、基于股权的薪酬和使用权资产。我们的资产和负债的变化包括由于银杏合作项目的完成，预付研发费用减少，预付费用和其他流动资产减少，经营租赁负债减少，应付账款和应计费用增加，递延收入增加。

截至2020年12月31日的年度，经营活动中使用的现金、现金等价物和限制性现金净额为3960万美元。现金的主要用途是我们的净亏损5,920万美元，但被830万美元的非现金项目部分抵消，非现金项目主要包括折旧、基于股权的薪酬和使用权资产。营运资本增加1,140万美元，主要是由于我们与银杏达成的2019年6月服务协议导致预付研发费用减少，预付费用和其他流动资产减少，但被应付账款、应计费用、经营租赁负债和递延收入的减少所抵消。

投资活动的现金流

截至2021年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为5330万美元，主要原因是购买了1.679亿美元的有价证券以及70万美元的财产和设备。这被1.14亿美元的有价证券到期收益和130万美元的有价证券赎回收益所抵消。

截至2020年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额为3250万美元，主要来自9080万美元的有价证券到期收益和2850万美元的有价证券赎回收益。这被购买了8650万美元的有价证券以及40万美元的财产和设备所抵消。

融资活动产生的现金流

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额总计8940万美元，主要涉及2021年4月和9月在承销的公开发行中出售我们的普通股所获得的8100万美元的净收益，在自动取款机发售计划中出售我们的普通股所获得的800万美元，以及行使股票期权和ESPP贡献的40万美元的收益，这些收益被支付给员工的与限制性股票奖励有关的预扣税所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金总额为1340万美元，主要与出售我们在自动取款机发售计划中的普通股所获得的1350万美元的净收益有关，但被我们融资租赁的付款所抵消。

资金需求

到目前为止，我们还没有将任何产品商业化，也没有实现盈利。我们预计，随着我们进一步开发我们的候选产品，投资于我们的专有平台技术，并作为一家上市公司运营，我们将在未来几年继续招致巨额净亏损。

我们目前正在从我们的罗氏合作中获得收入，并一直从我们的AbbVie合作中获得收入(该合作已于2020年5月终止)但自我们成立以来没有产生任何产品收入，除非我们获得监管机构对我们的候选产品的批准，否则不会产生任何产品收入。我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们至少从提交申请之日起未来12个月的预期现金需求。我们对我们的财政资源将在多长时间内足以支持我们的业务的预测是一种前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能因多种因素而大不相同，其中包括本年度报告10-K表格中题为“风险因素”一节所讨论的因素。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。

由于与我们的候选产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确估计完成我们候选产品的开发并获得监管部门批准所需的资本支出和运营支出金额。我们的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于以下因素：

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合同承诺和义务

我们还有某些需要资金的重大合同义务和承诺。我们对运营租赁的承诺涉及我们在马萨诸塞州剑桥市宾尼街301号的办公室和实验室空间的租赁，以及从马萨诸塞州沃尔瑟姆的Azzur Group，LLC租用的cGMP洁净室空间。

2017年7月，我们达成了一项协议，租赁了马萨诸塞州剑桥市宾尼街301号41346平方英尺的实验室和办公空间。年租金为340万美元(约合人民币340万元)。这份为期十年的租约于2018年1月开始，包含免费租赁期、年度租金上涨和租户改善补贴的条款。此外，我们还支付了290万美元的租户改善投资。在租约的同时，我们还开出了100万澳元的信用证。

2018年12月7日，公司的全资子公司Synlogic Operating Company，Inc.根据公司与Azzur之间于2018年9月8日签订的主合同服务协议(主服务协议)，与Azzur Group，LLC(Azzur)签订了工作说明书(第一份SOW)。

根据第一份SOW，Azzur同意让公司进入和使用将在马萨诸塞州沃尔瑟姆建造的约700平方英尺的洁净室空间(Azzur Suite)，为期44个月，从2019年5月1日至2022年12月31日(初始期限)。Azzur还同意在Azzur Suite向公司提供存储空间和人员支持。在初期期间，进入和使用洁净室和储藏室以及人员支助和其他服务的项目总费用估计为480万美元。

2021年4月，Synlogic与Azzur签订了新协议(第二个SOW)，取代了第一个SOW。根据第二个SOW，Synlogic获准访问和使用Azzur Suite，期限为20个月，从2021年5月至2022年12月(第二个任期)。 该公司决定，协议包含嵌入租赁，因为该公司控制Azzur Suite的使用。因此，协议下的固定和实质固定对价被用来重新衡量使用权(ROU)资产以及在第二个SOW生效之日的租赁责任。

本公司可在期限内的任何时间提前三个月书面通知终止第二个SOW。此外，任何一方均可因另一方违约或未能治愈而终止主服务协议(包括母猪)。本公司有理由确定在2023年3月之前不会行使终止选择权。

由于我们是一家临床阶段公司，我们预计我们最重要的临床试验支出将是CRO和CMO。这些合同通常可以取消，但需另行通知，并且不会受到取消处罚。

作为一家初创公司，我们面临着许多与其他生命科学公司相同的风险，包括但不限于筹集额外资本的能力、我们的竞争对手对新技术创新的开发、临床前研究失败的风险、我们的候选产品在临床试验中的安全性和有效性、监管批准程序、高效生产我们产品的能力我们的产品一旦获得批准，就被市场接受，缺乏营销和销售历史，对关键人员的依赖，以及对专有技术的保护。我们的治疗项目目前处于商业化前阶段，

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通过早期开发跨越发现，并将需要大量额外的研究和开发努力，包括广泛的临床前和临床测试以及在任何候选产品商业化之前的监管批准。这些努力需要大量额外资本、充足的人员基础设施和广泛的合规报告能力。我们不能保证我们的研究和开发将成功完成，我们的知识产权将获得足够的保护，所开发的任何产品将获得必要的监管批准，或任何经批准的产品将具有商业可行性。即使我们的产品开发努力取得了成功，我们也不确定何时(如果有的话)能从产品销售中获得收入。我们可能永远不会实现盈利，除非我们实现盈利，否则我们将继续需要筹集额外资本或从其他来源获得融资，例如战略合作或联盟。如果我们因为缺乏足够的资本而不能扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

表外安排

我们与未合并的实体或金融合伙企业没有任何关系，例如经常被称为结构性融资或特殊目的实体的实体，其建立的目的是促进表外安排或其他合同上狭隘或有限的目的。因此，如果我们参与了这些类型的关系，我们就不会面临任何融资、流动性、市场或信用风险。我们在正常业务过程中就我们的业绩和我们子公司的业绩进行担保。

近期会计公告

请阅读注释2，重要会计政策摘要对本年度报告中其他表格10-K所列的合并财务报表。

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第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

利率风险

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

项目8.合并财务报表和补充数据

我们的综合财务报表，连同独立注册会计师事务所的报告，分别载于本年度报告的F-1至F-28页。

第九条会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。

没有。

第9A项。控制和程序。

披露控制的定义和限制

我们的披露控制和程序(如1934年证券交易法(经修订的交易法)下的第13a-15(E)和15d-15(E)规则所定义)是控制和其他程序，旨在确保我们根据交易法提交的报告(如本报告)中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序也旨在确保积累此类信息并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于需要披露的决定。我们的管理层持续对这些控制和程序进行评估。

任何披露控制和程序制度的有效性都有其固有的局限性。这些限制包括人为错误的可能性、规避或凌驾于控制和程序以及合理的资源限制。此外，由于我们的控制系统是根据我们认为合理的关于未来事件的可能性的某些假设来设计的，因此我们的控制系统在未来所有可能的情况下都可能无法达到预期的目的。因此，我们的披露控制和程序为实现其目标提供了合理的保证，但不是绝对的保证。

信息披露控制和程序的评估

我们的首席执行官和首席财务官在评估了截至本10-K表格所涵盖期间结束时我们的披露控制和程序(如交易所法案规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义)的有效性后得出结论，基于这种评估，我们的披露控制和程序是有效的，以确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求我们披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并被积累并传达给我们的管理层。包括我们的主要行政人员和主要财务官，或执行类似职能的人员，以便及时就所需披露做出决定。 此外，我们的首席执行官和首席财务官得出结论认为，新冠肺炎疫情的影响没有影响我们维持对财务报告和披露控制程序的内部控制的能力。

内部控制的变化

在截至2021年12月31日的财政年度内，与评估该等内部控制有关的财务报告内部控制并无发生任何重大影响或合理地可能重大影响财务报告内部控制的变化。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层有责任根据修订后的《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维护对财务报告的充分内部控制。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。

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我们的管理层评估了截至20年12月31日的财务报告内部控制的有效性21。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会在内部控制-综合框架中提出的标准 (2013)。根据我们的评估、管理相信s截至20年12月31日21根据这些标准，我们对财务报告的内部控制是有效的。

控制措施有效性的内在限制

一个管制系统，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保管制的目标得以达到。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评估都不能绝对保证公司内部的所有控制问题或错误陈述(如果有的话)都已被检测到。因此，我们的控制和程序旨在提供合理的、而不是绝对的保证，以确保我们的控制系统的目标得以实现。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。

第9B项。其他信息。

没有。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

不适用。

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第三部分

项目10.董事、行政人员和公司治理

对这一项目的回应参考了公司在2022年股东年会的委托书中“管理和公司治理事项”、“第16(A)条(A)实益所有权报告合规”和“行为和道德准则”等标题下的讨论。

第11项.行政人员薪酬

对这一项目的回应参考了本公司2022年股东周年大会委托书中关于高管与董事薪酬的讨论。

第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。

本公司于2022年股东周年大会的委托书中，以“若干实益拥有人及管理层的担保所有权”作为回应讨论的参考。

第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。

对这一项目的回应以引用的方式纳入了本公司2022年股东周年大会委托书中“某些关系和关联人交易”和“管理和公司治理”两个标题下的讨论。

第14项主要会计费用及服务

本公司于2022年股东周年大会的委托书中以“独立注册会计师事务所”为标题对此项目的回应以参考方式纳入对此项目的讨论。

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第四部分

项目15.物证、财务报表附表

第15(A)项。以下文件作为本年度报告的10-K表格的一部分提交：

Item 15(a)(1) and (2)见本年度报告表格10-K第8项下的“合并财务报表和补充数据”。其他财务报表明细表没有列入，因为它们不适用，或者这些信息已列入财务报表或附注。

Item 15(a)(3)以下证据作为本年度报告的10-K表格的一部分提交，或通过引用并入本年度报告。

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