美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度十二月三十一日，2021

或

关于从到的过渡期

委托文件编号：001-37378

ATyr制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号(858) 731-8389

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

☒  是  ☐ No

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速文件服务器☐加速文件管理器☐  非加速文件服务器  ☒规模较小的报告公司☒新兴成长型公司☐

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

登记人的非关联公司持有的登记人有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。76,202,853基于注册人的普通股在纳斯达克资本市场的收盘价of $4.88 p2021年6月30日，注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日。每位高管和董事持有的普通股都不在计算之列。对于其他目的，对附属公司地位的确定可能不是决定性的。

截至2022年3月10日注册人普通股的流通股数量，每股面值0.001美元曾经是27,795,794.

以引用方式并入的文件

根据第14A条向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交的与登记人2022年股东年会相关的最终委托书部分，将在本年度报告的10-K表格中引用并入本年度报告的第三部分。此类委托书将在注册人截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会.

ATyr制药公司

表格10-K的年报

截至2021年12月31日的财政年度

目录

在本年度报告Form 10-K(年度报告)中，除文意另有所指外，“aTyr Pharma”、“aTyr”、“Company”、“We”、“Our”和“us”指aTyr Pharma，Inc.和我们的子公司盘古生物制药有限公司。

本年度报告中使用的市场数据和某些其他统计信息基于独立的行业出版物、政府出版物、市场研究公司的报告或其他独立来源。一些数据也是基于我们的善意估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。

我们拥有各种美国联邦商标申请和未注册商标，包括我们的公司名称。本年度报告中提及的所有其他商标或商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号不带符号^®和™，但这种提及不应被解释为它们各自的所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指标。

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前瞻性陈述

除历史信息外，本年度报告和本文引用的信息还包含符合1933年《证券法》第27A节(《证券法》)和1934年《证券交易法》第21E节(《交易法》)含义的前瞻性陈述。包括有关我们的业务、我们的财务状况、生物制药产品的研发、临床试验活动的时间安排的声明，以及描述我们的目标、预期、意图或信念的其他声明。这些陈述包括但不限于“业务”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报告中其他章节的陈述。这些陈述反映了我们目前的观点和假设，并受到风险和不确定性的影响，特别是生物制药产品的开发和商业化过程中固有的风险和不确定性。实际结果可能与本年度报告中讨论的结果大不相同。可能导致或导致此类差异的因素包括但不限于本年度报告第24页开始的第I部分第1A项“风险因素”中确定的那些因素，以及我们在提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的其他文件中讨论的那些因素。因此，我们告诫您不要过度依赖这些前瞻性陈述。我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映该陈述发表之日之后发生的事件或情况。

风险因素摘要

以下是使我们的证券投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中所概述的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在第一部分第1A项“风险因素”中找到，在对我们的证券做出投资决定之前，应与本年度报告和美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。

投资我们的证券涉及很大的风险。从本年度报告第24页开始的第I部分第1A项“风险因素”中描述的风险可能会导致我们无法充分发挥我们的优势，或可能导致我们无法成功执行我们的全部或部分战略。我们面临的一些更重大的风险包括：

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第一部分

项目1.业务

我们是一家生物治疗公司，致力于基于新的生物途径发现和开发创新药物。我们的研究和开发工作集中在一个新发现的生物学领域，即tRNA合成酶的细胞外功能和信号通路。我们在细胞外tRNA合成酶生物学及其对免疫反应的影响的十多年基础科学的基础上，建立了一个全球知识产权体系，针对来自20个tRNA合成酶基因及其细胞外靶点的潜在蛋白质组成管道，如神经粘连蛋白-2(NRP2)。

我们的主要候选治疗药物efzofitimod(ATYR1923的非专利名称)是一种融合蛋白，由组氨酰-tRNA合成酶的免疫调节区域与人类抗体的片段结晶(Fc)区域融合而成，并作为NRP2的选择性调节剂，在炎症疾病状态下下调固有和获得性免疫反应。我们正在开发efzofitimod作为一种潜在的疾病修改疗法，用于治疗高度未得到满足的医疗需求的纤维化肺部疾病患者。这包括间质性肺病(ILD)，这是一组罕见的免疫介导性疾病，会导致进行性肺纤维化。2018年12月，我们在ILD的主要形式肺结节病患者中设计了一项1b/2a期多剂量递增剂量、双盲、安慰剂对照临床试验，以评估efzofitimod的安全性、耐受性、免疫原性和激素节省效果，并进行其他疗效的探索性评估，如肺功能。2021年9月，我们宣布了对37例肺结节病患者进行的1b/2a期临床试验的阳性结果和临床概念验证。Efzofitimod在所有剂量下都是安全和耐受性良好的，没有严重的药物相关不良事件或免疫原性信号。此外，这项研究显示，与安慰剂相比，efzofitimod在关键疗效终点上的剂量反应一致，并有所改善，包括类固醇减少、肺功能、肺结节病症状测量和炎症生物标记物。根据这项研究的结果，我们于2022年2月与美国食品和药物管理局(FDA)会面，提出了这些数据和我们后续临床开发的计划，以及用于治疗肺结节病的efzofitimod的注册路径。由于会议的结果, 我们打算在2022年第三季度启动efzofitimod的注册试验。基于1b/2a期临床试验的结果，我们相信efzofitimod在治疗其他ILDS方面有潜在的应用，如慢性过敏性肺炎(CHP)和结缔组织病相关性ILD(CTD-ILD)。

2020年1月，我们与Kyorin制药有限公司(Kyorin)签订了合作和许可协议(Kyorin协议)，在日本开发用于治疗ILD的efzofitimod并将其商业化。根据Kyorin协议，Kyorin获得了在日本为各种形式的ILD开发和商业化efzofitimod的独家权利，并有义务为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。2020年9月，Kyorin开始在efzofitimod(在日本被称为Krp-R120)的第一阶段临床试验中给患者剂量，并在2020年12月完成了最后一次受试者访问。第一阶段临床试验由Kyorin进行并资助，是一项安慰剂对照临床试验，在32名健康的日本男性志愿者中评估Eefzofitimod的安全性、药代动力学(PK)和免疫原性。观察到Efzofitimod总体耐受性良好，没有药物相关的严重不良反应，PK结果与以前对Efzofitimod的研究一致。我们在2020年1月收到了800万美元的预付款，并在2021年1月完成了第一阶段临床试验的登记后收到了200万美元的里程碑付款，如果实现了某些开发、监管和销售里程碑，我们有资格获得总计高达1.65亿美元的额外费用，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁不等的分级版税。

2022年1月，FDA批准efzofitimod为治疗结节病的孤儿药物。

在我们临床开发efzofitimod的同时，我们一直在推进我们的NRP2抗体和tRNA合成酶的发现管道。2020年11月，我们宣布ATYR2810为我们NRP2抗体计划中肿瘤学的主要研究新药(IND)候选药物。ATYR2810是一种完全人源化的单抗，旨在特异性和功能性地阻断NRP2与其主要配体之一血管内皮生长因子(VEGF)之间的相互作用。NRP2是一种多效性细胞表面受体，在某些肿瘤上高度表达，NRP2表达增加与许多癌症的不良预后有关，如总体生存、转移和对靶向治疗的抵抗。NRP2和血管内皮生长因子信号在肿瘤微环境中的作用及其在某些侵袭性癌症进展中的重要性日益得到证实。ATYR2810正在进行临床前开发，可能治疗某些NRP2相关的侵袭性癌症，我们计划在2022年下半年启动一期临床试验。

在2020年3月，我们的子公司盘古生物制药有限公司(盘古生物制药)与香港科技大学(科大)一起获得约75万美元的拨款，以建立一个高通量的双特异性抗体开发平台。该项目由香港政府创新科技署(ITC)根据伙伴关系研究计划(PRP)资助。创新研究计划旨在支持公司与当地大学和公共研究机构合作开展的研究和开发项目。国际贸易中心提供的资金约占估计项目总成本的50%，其余50%由我们提供。该项目的期限最初为两年，在

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2021年12月由于因手术引起的并发症持续的新冠肺炎大流行, 又延长了六个月无需额外费用s. 2021年5月，我们宣布盘古与科大联手一定的项目第一年的里程碑。

2021年2月，我们宣布了我们tRNA合成酶平台的两个新的发现计划。这些计划将研究丙氨酰-tRNA合成酶(AARS)和天冬氨酰-tRNA合成酶(DARS)的部分片段在免疫学、纤维化和癌症中的功能。我们还通过内部研究努力、产业界和学术合作，推进针对候选对象的tRNA合成酶和NRP2的临床前流水线。

持续的新冠肺炎疫情对我们业务的影响包括：我们现已完成的针对肺结节病患者的1b/2a期临床试验推迟登记，部分患者停止参加该试验；我们的部分设施以及我们的被许可人和合作者的设施暂时关闭；我们的员工的旅行能力受到干扰或限制；以及某些研发活动的延误。对我们业务的其他潜在影响包括但不限于其他临床试验、第三方制造供应和其他运营的中断或延误、医疗保健资源可能从临床试验的进行转移到关注大流行的问题、FDA或其他监管机构运营的中断或延误，以及我们筹集资金和开展业务发展活动的能力。

治疗候选管道

战略

我们战略的主要内容包括：

发展依佐非替莫德以解决纤维化肺部疾病中未得到满足的医疗需求。基于我们的积极结果和临床概念验证依佐非替莫德2021年9月进行1b/2a期临床试验，我们相信可以加快开发依佐非替莫德用于肺结节病的监管批准。此外，我们的积极结果是依佐非替莫德1b/2a期试验，以及Kyorin协议的资助，可能使我们有机会为CHP和CTD-ILD推出额外的efzofitimod第二期临床试验。

开发ATYR2810以解决某些涉及NRP2的侵袭性癌症中未得到满足的医疗需求，并通过利用我们在这一新兴生物学领域的领导地位，继续扩大我们对NRP2抗体治疗潜力的了解。NRP2是一种受体，在淋巴发育和调节炎症反应中发挥关键作用。在许多形式的癌症中，NRP2的高表达与更差的预后相关。这些关联可能代表着新的治疗药物机会，如ATYR2810。我们目前正专注于完成IND支持研究，使我们能够开始ATYR2810的临床开发。我们致力于通过我们的内部研究和学术合作，将这一新发现的生物学领域转化为治疗应用。

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建立多样化的生物制品管道候选产品基于我们对胞外tRNA合成酶生物学的了解。我们相信我们的efzofitimod 1b/2a期临床试验的积极结果和临床概念验证2021年9月验证我们的tRNA合成酶生物平台。我们继续深化我们在以下领域的专业知识这个基于tRNA合成酶的生物候选产品的生产，目标是开发具有多种治疗方式的程序。我们相信我们我们的AARS和DARS发现计划的宣布证明了这一点。通过我们内部的研究努力以及业界和学术界的合作，我们打算进一步推动我们在这一领域的产品开发努力。

埃夫非替莫德

Efzofitimod概述

我们正在开发efzofitimod，作为治疗纤维化肺部疾病的潜在药物。我们的主要关注点是ILD，这是一组罕见的免疫介导的纤维化肺疾病，具有显著的未得到满足的医疗需求。Efzofitimod的工作原理是选择性地调节NRP2，在不受控制的炎症疾病状态下下调先天和获得性免疫反应，以化解炎症并防止随后的纤维化。临床前，我们已经在一些肺损伤、纤维化和炎症的临床前模型中证明了efzofitimod的治疗潜力。体外培养在啮齿动物身上也是如此。我们还描述了efzofitimod发挥免疫调节作用的途径。2018年6月，我们宣布了在澳大利亚进行的首个人类efzofitimod第一阶段临床试验的数据。这项随机、双盲、安慰剂对照研究在36名健康志愿者中调查了静脉注射依佐非莫德的安全性、耐受性、免疫原性和PK。在这项研究中，观察到该药物在所有测试剂量水平下总体耐受性良好，没有明显的不良反应和观察到的PK曲线支持每月一次给药方案的可能性。

在与主要意见领袖磋商后，对临床前和第一阶段数据的全面审查导致我们选择肺结节病作为efzofitimod的第一临床适应症，并相信efzofitimod具有治疗其他纤维化肺部疾病的潜力。

2021年9月，我们宣布了在37名肺结节病患者中进行的1b/2a期临床试验的阳性结果和临床概念验证。Efzofitimod在所有剂量下都是安全和耐受性良好的，没有与药物有关的严重不良事件或免疫原性信号。此外，这项研究显示，与安慰剂相比，efzofitimod在关键疗效终点上的剂量反应一致，并有所改善，包括类固醇减少、肺功能、结节病症状测量和炎症生物标记物。根据这项研究的结果，我们在2022年2月与FDA会面，提出了这些数据和我们随后的临床开发计划，以及注册治疗肺结节病的efzofitimod的途径。我们计划在2022年第三季度启动注册试验。根据1b/2a期临床试验的结果，我们认为efzofitimod在其他ILD的治疗上有潜在的应用，如CHP和CTD-ILD。

行动的背景和机制

Efzofitimod是一种新的免疫调节性Fc融合蛋白，正在开发中，用于治疗纤维化肺部疾病。Efzofitimod是NRP2的选择性调节剂，在不受控制的炎症性疾病状态下，在细胞水平下调固有和获得性免疫反应，并防止随后的纤维化。

Efzofitimod是一种新的分子实体，由人59个氨基酸的蛋白与人免疫球蛋白1的Fc区融合而成。它起到细胞外免疫调节剂的作用。活性部分的氨基酸序列与组氨酰-tRNA合成酶(HARS)的胞外活性免疫调节域(HARS)氨基酸2-60(HARS2-60)完全一致。

HARS基因产生了许多剪接变异体，尽管大多数剪接变异体失去了催化活性，但它们都保留了N-末端结构域(HARS氨基酸2-60)。这个N-末端结构域对该酶的蛋白质合成活性不是必需的，而这是所有活着的生物体所必需的，在多细胞生物体的进化发展过程中被附加到HARS上，并在哺乳动物物种中保持了高度的序列一致性，但在低等生物中没有发现。一种剪接变异体(SV9)只编码蛋白质的N-末端结构域，在人类肺组织中丰富。炎性细胞因子刺激后，这种HARS剪接变异体的表达增加g和肿瘤坏死因子-a在启动肺部炎症和纤维化的两个关键角色)之后，随后的分泌，表明它正在受到调节，以应对局部炎症。此外，HARs，特别是N-末端结构域，是一种罕见的自身免疫性疾病(称为抗Jo-1综合征)的自身抗体的靶点。抗Jo-1综合征的特征是免疫细胞广泛激活和迁移到肺和肌肉，经典地与ILD、肌炎和关节炎三联症有关。据推测，HARS的隔离可能通过破坏其体内平衡免疫调节作用而发挥因果作用。

通过一个表达了超过4,500个细胞表面蛋白的细胞微阵列系统的筛选，NRP2被确定为Ezofitimod的唯一结合伙伴。这种筛选方法确定了两种NRP2亚型(Neuropilin 2A和2B)是efzofitimod唯一令人信服和特异的结合伙伴。结合部位被证实在螺旋-转角-螺旋的转角范围内

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Efzofitimod中包含的HARS N-末端结构域的结构。B类装订依佐非替莫德是特定于NRP2的，没有观察到交叉反应与Nrp1，这是最密切相关的细胞表面受体在蛋白质序列和结构上。结构相似的域(但在蛋白质序列上存在分歧)发送到HARS N端子域(被称为在其他氨基-酰基tRNA合成酶中也发现了(WHEP结构域)，但这些结构域不与NRP2结合，表明这是一种高度特异的相互作用。有趣的是，efzofitimod的结合方式不同于更具特性的NRP2配体，包括血管内皮生长因子和信号素3F(SEMA3F)，并且不干扰NRP2与其辅助受体的二聚化。因此，HARS的N-末端似乎是新发现的NRP2的配体, 与之相对的是一个敌手。发现了这个HARS N-终点站/NRP2发信号轴代表了一种以前未知的生物调节机制，在……里面哪一个NRP2的新配体可能起到体内平衡调节的作用异常的免疫反应。

NRP2是一种细胞表面受体，存在于多种免疫细胞类型上，包括某些髓系细胞和T细胞亚群。NRP2的表达通常在炎症性损伤或刺激时上调。越来越多的证据表明，NRP2主要是影响髓系细胞生物学，如激活和重新聚集到炎症部位。例如，肺泡巨噬细胞上NRP2的表达调节对吸入脂多糖的呼吸道炎症反应。在结节病中，NRP2的表达定位于结节样肉芽肿，在本质上为髓系的朗汉斯巨细胞中高表达。

在多种肺纤维化动物模型中，Efzofitimod已被证明可显著减少肺部炎症和纤维化，减少免疫细胞向肺的转运，并改善呼吸功能参数。此外，在动物疾病模型和人类临床试验中，efzofitimod对炎性和促纤维化细胞因子和趋化因子都显示了一致的下调作用。Efzofitimod似乎主要影响IL-6、TNF-a、干扰素-g、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和IP-10，这些标记物参与了纤维化肺疾病的病理过程。

Efzofitimod是一种潜在的一流免疫调节剂，可能提供一种新的作用机制，从治疗上控制或平衡作为肺纤维化驱动因素的免疫反应。

临床前发展

我们的临床前转译动物模型被选择来帮助告知和降低Ezofitimod的临床开发风险。我们在一组实验性纤维化肺疾病模型上以及在正常动物中评估了efzofitimod的生物活性和安全性，这些模型代表了ILD的四种主要形式(结节病、CHP、CTD-ILD和特发性肺纤维化(IPF))，寻找活性信号和潜在的生物标志物，同时确认耐受性和良好的安全性。

在这些模型中，efzofitimod显著减少了组织学肺纤维化和炎症，肺功能恢复正常，几种炎症和纤维化相关细胞因子和趋化因子(如干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白-1/CCL2、IL-6)的蛋白水平降低，以及作为ILD病理中心的支气管肺泡灌洗液(BAL)中免疫细胞数量减少(例如中性粒细胞)。这些数据在过去几年的主要呼吸系统会议(例如，美国胸科学会(ATS)国际大会)的海报中公布，并可在我们的网站上查阅。

埃夫非替莫德和NRP2受体

已知NRP2在许多不同类型的免疫细胞上表达，这些细胞在调节炎症反应中发挥关键作用。Efzofitimod是一种融合蛋白，它结合了HARS的一个新的免疫调节域和人的IgG1Fc。Efzofitimod抑制参与调节炎症和纤维化反应的细胞因子和趋化因子，并减少ILD动物模型的炎症和纤维化。Efzofitimod此前显示出强大的免疫调节活性体外培养和体内。我们试图确定efzofitimod免疫调节特性的分子基础。并证明了Efzofitimod特异性和选择性地与细胞表面的NRP2结合。 这些发现表明，用efzofitimod调节NRP2信号通路可能是治疗免疫介导性和纤维化疾病(如肺结节病)的一种新方法。

结节病的特征是肉芽肿的形成，即在身体的一个或多个器官中发现的炎性细胞团块，以本质上为髓系的朗汉斯巨细胞的存在表示。NRP2在结节病患者的肺和皮肤样本中表达，在已知在炎症和肉芽肿形成中发挥重要作用的关键免疫细胞上检测到NRP2的高表达，包括朗汉斯巨细胞。在与俄亥俄州立大学埃利奥特·克罗泽博士的实验室合作开展的工作中，利用了现有的离体肉芽肿形成的分析表明，含有相同免疫调节HARS结构域的efzofitimod类似物在统计学上显著减少了结节样外周血单个核细胞(PBMC)产生的肉芽肿形成。鉴于肉芽肿在肺结节病的病理和进展中的重要性，以及已知的efzofitimod破坏炎症的能力

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回应，我们假设 Ezofitimod可能在调节肉样肉芽肿形成中起作用。THSE调查结果重点的潜力依佐非替莫德发挥其对多种免疫功能的影响ELL与目标患者群体的病理直接相关。

这些数据在2020年8月的ATS国际虚拟会议和2021年9月的欧洲学会国际大会上以海报的形式呈现。

基于我们的翻译生物学项目，该项目展示了由直接肺损伤或全身性肺损伤驱动的不同实验动物模型的活动随着我们对efzofitimod作用机制的了解，我们决定将该计划推进到ILD的患者临床试验中。

ILD、肺结节病和免疫学的作用

目前的主要目标人群为依佐非替莫德ILD是一组免疫介导性疾病，可导致进行性肺纤维化。ILD有200多种不同的类型，其中四种主要形式是：肺结节病、CHP、CTD-ILD和IPF。我们的开发努力集中在渐进性、免疫介导型的ILD上，治疗选择有限，有可能受到依佐非替莫德。这些肺部疾病被认为具有可测量的免疫介导的病理，涉及先天性和获得性免疫机制，这些机制有助于发病，并可导致进行性疾病，导致纤维化和死亡。我们正在临床研究的第一个ILD是肺结节病。.

结节病是一种原因不明的炎症性疾病，其特征是肉芽肿的形成，即体内一个或多个器官中的炎性细胞聚集。结节病影响所有年龄段的人，发病率在20至39岁达到顶峰。这种疾病通常始于肺部、皮肤或淋巴结，但几乎可以影响到任何器官。肺部的结节病称为肺结节病，90%以上的结节病患者会受到影响。对患病率的估计各不相同，但总体上表明，目前约有20万美国人患有肺结节病。肺结节病患者的预后从良性和自限性到慢性、衰弱的纤维性疾病和死亡率不等。

结节病的免疫发病机制尚不清楚。一个主要的假说是，肉芽肿的形成涉及抗原、人类白细胞抗原II类分子和T细胞受体之间的相互作用：一个假定的结节抗原被循环中的抗原提呈细胞(APC；巨噬细胞，树突状细胞)吞噬，随后APC和CD4+T细胞之间的相互作用启动了肉芽肿的形成。T淋巴细胞的激活在结节病的发病机制中起着至关重要的作用。

对于肺结节病患者，治疗的主要目标是改善患者的症状和生活质量，同时其次是控制与肉芽肿相关的炎症，这些炎症可能导致更永久性的纤维化和肺功能损害。E苯并非替莫德可能通过提供免疫调节功能来帮助消退炎症，从而在肺结节病中提供治疗益处。此外，efzofitimod在T细胞和巨噬细胞中的作用机制可能与在肺结节病中观察到的细胞病理学重叠。在临床前研究中，依佐非替莫德已经观察到抑制参与调节炎症和免疫反应的细胞因子，并减弱T细胞的激活，同时也调节巨噬细胞内小体的成熟。与我们的机制研究相关，我们还发现NRP2在包括巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞在内的髓系细胞激活过程中上调，并且依佐非替莫德可以绑定到NRP2在这些细胞类型上。此外，依佐非替莫德在博莱霉素诱导的ILD动物模型中，已观察到显著减少炎症依赖性肺纤维化和改善呼吸功能参数，特别是在疾病的炎症阶段使用时。我们认为，通过抑制这些患者的慢性炎症反应，依佐非替莫德可能能够恢复免疫平衡和防止进行性纤维化，从而提供一种更安全、潜在更有效的替代口服皮质类固醇(OCS)和其他免疫抑制疗法的方法，目前这些疗法构成了对症状性肺结节病患者的标准护理。

临床进展

埃夫非替莫德1b/2a期临床试验-肺结节病

我们启动了一项概念验证1b/2a期临床试验依佐非替莫德2018年12月。1b/2a期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量的首次住院静脉注射试验。依佐非替莫德37例患者。这项研究是在接受OCS逐渐减少方案的肺结节病患者中进行的，三组各12名患者，剂量水平分别为1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。

该研究的主要目的是评估多次递增剂量的安全性和耐受性。依佐非替莫德。次要目标包括评估以下物质的潜在节省类固醇效果依佐非替莫德。此外,Eefzofitimod病检测多剂量给药后的PK和免疫原性。其他令人感兴趣的终点包括探索性评估依佐非替莫德用于治疗通过评估以下方面的变化来评估肺结节病：氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)/CT肺成像；通过预测用力肺活量(FVC%预测)和肺一氧化碳弥散量评估肺功能；血清生物标志物

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与健康相关的生活质量评估和问卷；以及皮肤损害的测量(对于皮肤受累的基线患者)。

这项研究包括三个交错的剂量队列。每个队列包括三个阶段：筛查期，为期20周的安慰剂对照治疗期，以及为期四周的随访期，最终研究评估在第24周结束。在每个队列中，12名患者被随机分为2：1至依佐非替莫德8例，安慰剂组4例。研究药物每4周静脉滴注一次，共6剂(治疗20周)。这个依佐非替莫德评估的剂量水平分别为1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。从第15天开始，患者根据特定的指南开始减少(减少)OCS，从他们开始服用10-25毫克/天的泼尼松(或同等剂量)到目标剂量5.0毫克/天，并在第50天或之前完成。OCS剂量在24周内逐渐减少，患者在剩下的研究中被跟踪，以确定他们维持在这个5.0 mg剂量的能力。可选的是，如果调查者确定可行，可在第16周访问后尝试将OCS剂量进一步减少到每天5.0毫克以下。在研究的任何时候需要增加OCS剂量的患者继续接受盲法研究药物，并一直跟踪到研究结束。

2021年9月，我们宣布了对37例肺结节病患者进行的1b/2a期临床试验的阳性结果和临床概念验证。埃夫非替莫德在所有剂量下都是安全和耐受性良好的，没有与药物有关的严重不良事件或免疫原性信号。此外，这项研究还表明，依佐非替莫德与安慰剂相比，关键疗效终点和改善情况，包括类固醇减少措施、肺功能、结节病症状措施和炎症生物标志物。这项研究得出的有关efzofitimod的主要安全性和临床疗效发现包括：

埃夫非替莫德第二阶段临床试验--新冠肺炎合并严重呼吸道并发症

为了应对正在发生的新冠肺炎大流行，我们对新冠肺炎相关严重呼吸道并发症患者进行了伊福非替莫德的第二阶段临床试验。这项研究旨在通过评估关键的临床结果指标来评估与安慰剂相比，依佐非替莫德的安全性和初步疗效。2021年初，我们报告了积极的数据，表明该试验达到了安全的主要终点，表明单次静脉(IV)剂量的依佐非替莫德在1.0和3.0 mg/kg治疗组中观察到总体安全和耐受性良好，没有与药物有关的严重不良反应。这项研究还显示出3.0 mg/kg剂量组的活动信号。此外，接受治疗的患者依佐非替莫德与安慰剂相比，所分析的关键生物标志物显示出总体改善的趋势。我们计划利用我们的数据依佐非替莫德新冠肺炎合并严重呼吸道并发症患者的2期临床试验依佐非替莫德以及它在ILD中的应用。

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埃夫非替莫德 第一阶段临床试验--健康志愿者

2018年6月，我们宣布了我们的首个人类第一阶段临床试验结果依佐非替莫德是在澳大利亚进行的。这项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了阿司匹林的安全性、耐受性、免疫原性和PK。IV依佐非替莫德在健康的志愿者中。第一阶段临床试验招募了36名健康志愿者，他们被随机分成六个连续队列中的一个，接受单次输注IV依佐非替莫德或者安慰剂。升序依佐非替莫德队列剂量范围为0.03 mg/kg至5.0 mg/kg。结果表明，观察到该药物在所有测试剂量水平下总体耐受性良好，没有观察到明显的不良反应或诱导抗药物抗体。依佐非替莫德给药或在一个月的随访期内。的PK配置文件依佐非替莫德单次给药在评估的剂量范围内是线性的。更高依佐非替莫德在一个月的随访期结束时，剂量产生持续的血清浓度高于预测的治疗阈值，支持每月一次给药方案的可能性。

《京林协定》

2020年1月，我们签订了Kyorin协议，以开发和商业化依佐非替莫德在日本的ILD。根据《Kyorin协议》的条款，Kyorin获得了开发和商业化的独家权利。依佐非替莫德为所有形式的ILD在日本提供资金，并有义务为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。我们负责为日本提供所有药品，并支持日本的开发活动依佐非替莫德。2020年9月，Kyorin开始对其第一阶段临床试验依佐非替莫德(在日本称为Krp-R120)，并于2020年12月完成了最后一次主题访问。由Kyorin进行并资助的第一阶段试验是一项安慰剂对照研究，旨在评估阿司匹林的安全性、PK和免疫原性依佐非替莫德32名健康的日本男性志愿者。观察到Efzofitimod总体耐受性良好，没有药物相关的严重不良反应，PK结果与以前对Efzofitimod的研究一致。我们在2020年1月收到了800万美元的预付款，并在2021年1月完成了第一阶段临床试验的登记后收到了2.0美元的里程碑付款，如果实现了某些开发、监管和销售里程碑，我们有资格获得总计高达1.65亿美元的额外费用，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁不等的分级版税。

除非早前终止，否则《Kyorin协议》的有效期将持续到特许权使用费义务到期为止。如果另一方违反《京林协议》，未能纠正违约、资不抵债或对协议许可的某些知识产权提出质疑，则任何一方均可终止《京林协议》。

ATYR2810

ATYR2810概述

我们已经产生了一组抗体来选择性地针对NRP2的不同区域，包括那些与血管内皮生长因子、信号素和某些趋化因子/趋化因子受体相互作用的抗体，如CCL21/CCR7。NRP2通过这些不同的结构域分别与几个不同的蛋白质配体相互作用，通过与不同疾病状态相关的不同生物途径介导信号传递，为不同的治疗应用创造了调节NRP2介导的信号选择性的不同方面的机会。

ATYR2810是我们内部研究计划中出现的第一个IND候选者，该计划设计的单抗可以选择性地针对NRP2受体及其相关的信号通路。ATYR2810是一种完全人源化的单抗，可以特异性和功能性地阻断NRP2与其主要配体之一血管内皮生长因子之间的相互作用。ATYR2810目前正处于临床前开发阶段，可能治疗某些涉及NRP2的侵袭性癌症，我们计划在2022年下半年启动一期临床试验。

NRP2在某些高度侵袭性的实体肿瘤、淋巴系统以及与癌症进展有关的关键免疫细胞上高度表达，包括肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞等。在许多癌症中，NRP2表达的增加与负面结果有关，包括对靶向治疗的抵抗、转移和总体生存恶化。血管内皮生长因子是肿瘤生长的有效介质，在肿瘤微环境中发挥免疫逃逸作用。NRP2和VEGF信号在肿瘤微环境中的作用及其在某些侵袭性癌症(如乳腺癌、肾癌和肺癌)进展中的重要性日益得到证实。通过NRP2阻断血管内皮生长因子信号是一种不同于直接靶向血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体的方法，因为目前的治疗方法并不干扰这一途径。可以选择性地阻断NRP2信号通路的不同方面的抗体，包括NRP2/VEGF轴，可能对涉及NRP2的侵袭性癌症具有治疗潜力。

临床前发展

我们相信，我们已经在人类和动物模型中产生了大量令人信服的临床前数据这表明ATYR2810可能对某些类型的实体肿瘤有效，包括高度侵袭性的肿瘤，如三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌。越来越多的证据表明，NRP2的表达在耐药中丰富，

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表达间充质标志物的去分化癌细胞。此外，NRP2/血管内皮细胞生长因子信号转导通路参与了上皮向间充质转化促进肿瘤转移的过程(EMT)在乳腺癌方面。ATYR2810阻断血管内皮生长因子与NRP2的结合 有 示范d肿瘤抑制作用和对化疗敏感性的增加实体瘤模型.

在三阴性乳腺癌患者来源的有机化合物(PDO)以及患者来源的肿瘤异种移植(PDX)模型中，ATYR2810与广泛使用的抗癌治疗药物联合使用，包括化疗药物顺铂或靶向的血管内皮生长因子抗体贝伐单抗观察每种药物的抗肿瘤作用。此外，ATYR2810处理被证明下调与EMT和茎的相关基因，特别是下调ZEB1的表达，ZEB1是这些过程的中心调节因子。EMT是肿瘤中的上皮细胞获得间充质或干细胞样特征，赋予这些细胞迁移和侵袭特性。EMT在调节肿瘤生长、进展和转移级联的肿瘤微环境中具有重要作用，并与免疫系统的肿瘤逃逸有关。数据表明ATYR2810影响EMT的能力可能是其介导其抗肿瘤作用和展示了通过阻断NRP2/VEGF信号轴在各种类型的实体肿瘤中抑制EMT的治疗潜力。

除了三阴性乳腺癌，我们还产生了一些数据，表明在其他实体肿瘤模型中的有效性，包括非小细胞肺癌，无论是作为单一药物还是与化疗联合使用。

ATYR2810能够促进侵袭性肿瘤细胞与干细胞表型的分化，并使它们对传统癌症疗法更敏感，这一能力可能是一项重大进步，因为与肿瘤复发和转移相关的治疗耐药性是侵袭性癌症患者面临的主要挑战。这些发现表明，靶向NRP2/VEGF通路可能是乳腺癌和其他潜在侵袭性实体肿瘤的有效治疗策略，在这些肿瘤中，许多患者对现有的治疗方法仍然没有反应。

ATYR2810目前正在进行支持IND的研究。

我们的探索引擎

NRP2生物学

我们正在积极研究感兴趣的NRP2受体生物学途径，通过内部努力以及与学术机构的合作，为各种疾病的临床前和临床研究选择更多的候选产品。

NRP2是一种多效性细胞表面受体，最初是基于它在神经元发育过程中对轴突的引导作用而被识别的，后来被证明在淋巴和免疫系统的发育中起着重要的作用。重要的是，NRP2可以与多个配体和辅助受体结合来影响这些多个功能角色，包括与3型信号素和丛蛋白相互作用以影响神经发育，以及各种形式的血管内皮生长因子，特别是参与淋巴发生的血管内皮生长因子-C。

最近的证据表明，NRP2在多种类型的免疫细胞上都有高水平的表达，这可能在迁移、抗原递呈、吞噬和细胞间的相互作用中发挥重要作用。NRP2表达于免疫系统的各种细胞，如B细胞、T细胞、自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞，包括肺泡巨噬细胞。它在免疫细胞的激活和迁移过程中起着重要的调节作用，包括内体成熟、自噬和吞噬作用的调节。这表明NRP2可能是许多不同疾病环境中生物反应的重要调节因子，具有治疗干预的潜力。

我们正在与致力于这些途径的领先学术团体合作，我们很高兴能为促进对NRP2生物学的理解以及它如何在治疗某些疾病中发挥作用做出贡献。我们继续研究NRP2如何利用包括VEGFs和信号素在内的共同机制来调节不同的通路。我们相信，我们不断增长的关于NRP2功能的数据基础将使我们能够为各种疾病选择和开发其他新的候选产品，这些疾病的医疗需求尚未得到满足。

TRNA合成酶生物学

细胞外tRNA合成酶生物学代表了一组新的潜在的生理调节剂和治疗靶点。

vbl.使用依佐非替莫德作为一个模型，我们开发了一个过程，将新的tRNA合成酶结构域从一个概念推进到治疗候选。这一过程利用了我们的早期发现工作以及目前对tRNA合成酶进化、蛋白质结构、基因剪接和组织特异性调控的科学理解，以确定潜在的活性蛋白质结构域。筛选方法被用来确定这些tRNA合成酶衍生蛋白的靶细胞和细胞外受体。这些细胞系统随后可用于作用机制研究，以阐明这些蛋白质在细胞反应中所起的作用以及它们的

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潜在的治疗效用。我们正在努力寻找新的基于tRNA合成酶的候选药物穿过我们的内部发现努力和学术合作。

AARS/DARS

利用我们的新方法，我们确定了AARS和DARS片段的目标细胞和潜在的受体，从而深入了解它们在免疫学、癌症和纤维化方面的潜在生物活性。这包括表明这些细胞外tRNA合成酶片段与包括巨噬细胞和NK细胞在内的先天和获得性免疫细胞结合的数据。NK细胞已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。在2022年，我们计划通过机制研究进一步阐明这些额外的tRNA合成酶分子的治疗潜力，包括体外培养和体内临床前研究。

香港科技大学

2007年10月，我们成立了香港子公司盘古生物制药，以支持我们在tRNA合成酶生物学方面的基础和翻译研究。我们持有盘古生物制药98%的流通股，科大讯飞的一家子公司持有剩余的流通股。盘古生物制药最初与科大讯飞合作发现和开发氨基酰tRNA合成酶蛋白质疗法。从2008年7月开始，盘古生物制药与香港科技大学合作，与香港特别行政区政府签订了一系列三项研究资助协议，以开展tRNA合成酶生物学的发现和开发方面的研究。在完成研究赠款后，盘古生物制药公司根据年度联合研究协议资助了与开发氨基酰tRNA合成酶蛋白质疗法有关的研究。作为根据这些协议开展的工作的结果，香港科技大学的研究人员在盘古生物制药的支持下，帮助发现了HARS的一种剪接变体，它可以将较小的活性HARS氨基酸2-60从全长tRNA合成酶中释放出来，并已被证明可以调节免疫系统。到目前为止，科大讯飞的研究人员已经发现了200多种已获颁发专利的新组合物，并在同行评议的科学期刊上发表了6篇文章，详细介绍了他们的研究。

2020年3月，我们宣布盘古生物制药与科大讯飞一起获得约75万美元的拨款，用于建立一个高通量的双特异性抗体开发平台。最初，这项研究将专注于NRP2过度表达与之密切相关的疾病，包括癌症。双特异性抗体方法为阐明NRP2及其辅助受体作为药物靶点的治疗潜力提供了进一步区分的机会。NRP2直接与各种辅助受体分子相互作用的事实，包括某些丛连蛋白、整合素和趋化因子受体，如CCR7，使其成为双特异性抗体的主要靶点，这些抗体可以同时针对两种受体并调节这些信号复合体的活性。该项目由香港政府创新科技署(ITC)根据伙伴关系研究计划提供资金。国际贸易中心提供的资金约占估计项目总成本的50%，其余50%由我们提供。在2020年4月，我们与香港科技大学及香港特别行政区就这项资助订立研究资助协议(下称“资助协议”)。该项目的期限最初为两年，2021年12月，由于持续的新冠肺炎大流行，又延长了六个月，没有额外费用。

2021年5月，我们宣布盘古和科大实现了项目第一年设定的里程碑。项目第一年取得的主要进展包括组建一支高技能的研究团队，在香港科技大学建立一个创新的抗体发现平台。该项目的一个组成部分是开发和实施一种新的单细胞抗体发现方法，该方法产生了许多针对VEGFR3和PlexinA1的候选高亲和力NRP2/共受体抗体，并在功能分析中进行了筛选。该项目的第二年旨在确定最有效的配对，优化中等规模的生产/纯化，并根据治疗相关细胞分析中的活性确定主要候选双特异性抗体的优先顺序。双特异性抗体方法越来越被认为是一种针对相关靶点的新颖和差异化的方法，并为我们提供了一个独特的流水线机会来探索。

盘古生物制药是根据这些协议进行的研究所产生的所有知识产权的唯一实益所有人，但须受科大讯飞附属公司在进行研究时使用科大讯飞的某些背景知识产权的权利所规限，并且，如果盘古生物制药为研究计划下的任何工作申请个人资助，则须遵守任何涉及该等资助作品所有权的书面协议的条款和条件。此外，《赠款协议》要求完成知识产权转让研究项目。

我们也是与盘古生物制药公司签订的许可协议的一方，根据该协议，盘古生物制药公司向我们授予了盘古生物制药公司独家和共同拥有的专利权和技术，用于研究、开发、制造、使用、进口、出口、分销、要约销售、销售和销售包含此类专利权和技术知识的产品，用于世界各地的任何治疗、预测或诊断用途。

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竞争

生物技术和制药行业竞争激烈。我们将面临来自制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构的竞争，涉及我们目前的候选产品以及我们未来可能开发或商业化的任何其他疗法。我们的竞争对手可能拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和成熟的营销、销售和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全或成本更低的药物产品。

尽管我们相信我们是唯一一家从事基于tRNA合成酶和NRP2受体生物学新功能的治疗药物的发现和开发的公司，但我们知道其他公司可能会与我们的候选产品竞争，如下所述。

埃夫非替莫德

对于肺结节病患者，治疗的主要目标通常是改善患者的生活质量，同时次要地控制可能导致更永久性纤维化和肺功能损害的炎症。目前，FDA批准的唯一治疗结节病的药物是泼尼松(一种非专利皮质类固醇)和H.P.Acthar Gel，这是一种由Mallinckrodt plc在全球销售的促肾上腺皮质激素储存库，于1952年获得批准，由于毒性和成本问题，医生并未广泛使用。治疗肺结节病的共识标准是免疫调节疗法。一线治疗通常是OCS，主要通过抑制炎症基因发挥作用。OCS疗法已被证明可以稳定或改善一些患者的疾病症状，尽管一旦OCS疗法逐渐减少或停止，复发通常会发生。长期使用OCS与显著的副作用相关，包括体重大幅增加、胰岛素抵抗、骨质疏松和感染风险。替代疗法，如细胞毒性免疫抑制剂(如甲氨蝶呤)已被用作非激素类药物，然而，这些疗法也可能有显著的副作用和毒副作用，包括感染和恶性肿瘤。尽管OCS或其他免疫抑制治疗仍有进展性疾病的患者有时会被给予生物免疫调节剂，如肿瘤坏死因子抑制剂英夫利昔单抗或阿达单抗。这些疗法没有被FDA或其他监管机构批准用于结节病的治疗，因此，如果提供者决定使用这些疗法，他们可能面临报销挑战。这些药物的临床疗效尚未很好地确定，长期使用时它们与毒性有关。考虑到长期使用OCS的已知毒性, 通过免疫抑制和免疫调节生物治疗方案，结节病患者的治疗仅限于那些有症状且疾病被认为是活动期的患者。结节病肉芽肿的存在将疾病定义为活动期，而肉芽肿性炎症是肺结节病纤维化的主要原因。到目前为止，研究还没有清楚地证明OCS或其他免疫调节疗法可以防止疾病进展或纤维化的形成。我们认为，对结节病的更安全、更有效的治疗方法仍有大量未得到满足的需求，可以减少或取代长期OCS治疗的要求。如果依佐非替莫德对于肺结节病的治疗是成功的，我们相信它可能在其他ILD适应症中也有应用，并可能应用于其他严重形式的炎症性或纤维性肺部疾病。免疫抑制疗法传统上用于治疗大多数ILD，尽管几乎没有证据表明这些适应症的安全性或有效性。例外的是一种特殊形式的ILD，IPF，在临床试验中免疫抑制治疗被证明是有害的。

我们知道有三种FDA批准的产品具有治疗ILD适应症的适应症。Esbriet(吡非尼酮)是由F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Shionogi&Co.&Ltd.和Ildon制药有限公司在全球销售的一种吡啶，于2014年被FDA批准用于治疗IPF。Ofev(Inetedanib)是一种由勃林格-英格尔海姆国际有限公司在全球销售的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年被FDA批准用于治疗IPF。2019年，OFEV获得了FDA的批准，用于减缓系统性硬化症相关ILD(SSC-ILD)患者的肺功能下降速度，2020年，批准进一步扩大到包括进行性表型的慢性纤维化ILD患者。Actemra(Tocilizumab)是一种由F.Hoffmann-La Roche Ltd.和中外制药有限公司在全球销售的抗IL6抗体，2021年被FDA批准用于减缓SSC-ILD成年患者肺功能的下降速度。在对照临床研究中，这些疗法已被证明能够减缓FVC测量的肺功能下降，但在大多数患者中，这些疗法与显著的副作用、持续的症状和进展性疾病有关。

有许多公司正在从事ILD潜在新疗法的临床开发，其中包括勃林格-英格尔海姆国际公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司、诺华制药公司、加拉帕戈斯公司、Mallinckrodt公司、Horizon治疗公司、Xentria公司、SarcoMed美国公司和基尼万特科学公司等。

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ATYR2810

ATYR2810处于临床前开发阶段，可能用于治疗某些与NRP2有关的侵袭性癌症。癌症治疗的主要目标是切除肿瘤，清除体内游走的癌细胞，防止复发。临床前证据表明，ATYR2810可能提供了一种独特的作用机制，用于提高对化疗的反应和防止转移，这可能被证明是对目前可用的治疗方案的补充，并改善患者的结果。

肿瘤学的商业和发展前景竞争激烈。有许多已批准的疗法针对导致肿瘤生长、耐药和转移的不同机制，包括化疗、放射治疗、靶向治疗和免疫疗法，自2015年以来，FDA批准了70多种新药，过去两年有120多种FDA新的批准通知(新适应症或初步批准)。甚至还有更多潜在的新疗法在临床开发中，预计未来五年将批准100多种新疗法。大多数主要制药公司都将肿瘤学列为核心治疗重点领域。此外，许多专注于肿瘤学的专业生物技术和专业制药公司目前正在营销和/或开发一系列癌症疗法。尽管我们不知道有任何其他公司专门针对NRP2/VEGF轴的治疗方法，或针对NRP2相关的癌症，但在我们正在研究的相同适应症下，其他机制或方法可能被证明与ATYR2810一样有效或更有效，或比ATYR2810更安全。

销售及市场推广

我们打算在战略上适当的地方建立必要的商业基础设施，以有效地支持我们的候选产品的商业化，如果我们认为监管部门即将批准特定地理市场的第一个此类候选产品。我们可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售团队来帮助我们的候选产品在选定的地理位置或特定的用途进行商业化。例如，我们已将开发和商业化的权利授予Kyorin依佐非替莫德在日本。

对治疗药物营销很重要的其他功能包括管理关键利益相关者，如管理护理组织、团购组织、专业药店和政府账户。为了开发适当的商业基础设施，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源将在确认我们的任何候选产品将获得批准之前投入。

制造业

我们目前与第三方签订了制造和测试我们的候选产品的合同，包括efzofitimod和ATYR2810，以支持临床前研究和临床试验，我们打算在未来这样做。我们不拥有或运营用于临床或商业生产我们候选产品的制造或测试设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。使用合同开发和制造组织(CDMO)和合同研究组织(CRO)具有成本效益，并消除了我们在开发初期对制造设施和额外资源的直接投资的需要。虽然我们依赖CDMO和CRO，但我们聘请了具有丰富生物制剂开发和制造经验的人员来监督此类CDMO和CRO。

埃夫非替莫德是一种融合蛋白，在重组蛋白中表达E.coli通过在包涵体中表达和重新折叠来重建天然结构。ATYR2810是在哺乳动物细胞中重组产生的抗NRP2的重组单抗，然后用工业标准的单抗生产技术进行纯化。我们与美国和国际上的CDMO合作，使用当前的良好制造规范(CGMP)开发并扩大了这两种候选产品的生产，以生产支持临床前和临床开发的药物物质，以及用于药物产品的生产。我们还与CRO签订了合同，进行标签、储存和分发我们的候选产品送到临床现场。

到目前为止，我们的CDMO和CRO已经满足了我们临床开发的制造要求，我们预计我们现有的CDMO和CRO能够提供足够数量的候选产品，以满足我们预期的临床开发需求。然而，我们以及我们的CDMO和CRO目前由于持续的新冠肺炎大流行而在交付关键原材料方面遇到延误，这些原材料是生产依佐非替莫德，其结果可能会导致我们制造足够的依佐非替莫德和其他临床候选人，以满足我们预计的临床开发需求。目前我们有足够的手头有efzofitimod，以满足我们计划于2022年启动的注册试验的预计需求。

专利和专有权利

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护专利保护，以涵盖我们候选产品的组成、它们的使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明。我们拥有或拥有220多项已颁发的专利或独家许可

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允许的专利申请，预计到期日从2026年到2034年。除了专利保护外，我们还依靠商业秘密和对我们专有信息的仔细监控来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可机会来发展、加强和保持我们在细胞外tRNA合成酶生物学、其受体和相关信号通路领域的专利地位，包括例如NRP2的抗体诊断和治疗。

第三方可能持有知识产权，包括专利权，这对我们的产品开发是重要的或必要的。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业合理的条款从这些第三方获得许可，否则我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

我们计划通过提交针对新的治疗方法、疗法及其具有新的治疗或药代动力学特性的其他新产品形式的专利申请，继续扩大我们的知识产权。具体地说，我们在美国和国际上为涵盖我们的蛋白质疗法、抗体疗法、下一代产品形式以及这些组合物在各种疗法中的使用的新型物质组合物寻求专利保护。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。因此，我们不知道我们的候选产品中是否有任何产品可以受到保护或继续受到可强制执行的专利的保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月，而且科学或专利文献中的发现往往落后于实际发现，我们无法确定未决专利申请所涵盖的发明的优先顺序。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)或外国专利局宣布的干扰程序，以确定发明的优先权，或在授予专利后的挑战程序中，例如异议，挑战发明的优先权或其他可专利性特征。即使最终结果对我们有利，这样的诉讼也可能导致我们招致巨额费用。

埃夫非替莫德

我们的依佐非替莫德专利组合由多个与HARS衍生物相关的专利系列组成，包括HARS氨基2-60、相关的剪接变体、与其他疗法的组合，以及具有修改的治疗活性或药代动力学特征的下一代产品形式。截至2022年3月，我们的依佐非替莫德专利组合包括由我们和我们98%持股的子公司盘古生物制药共同拥有的专利系列，包括在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和香港已颁发的专利，以及在美国正在进行的专利申请。美国专利预计将在2030年至2031年之间到期，不会因监管延迟而延长专利期限，而前美国专利和从这些专利申请中颁发的专利(如果有)预计将在2030年到期，不会延长任何专利期限。

这个依佐非替莫德专利组合包括由我们和盘古生物制药公司共同拥有的另一个专利系列，其中包括针对HARS相关剪接变体的专利申请。这一专利系列包括在美国、澳大利亚、加拿大、中国、日本、新西兰和香港颁发的专利。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利，如果有的话，预计将在2031年到期，不会有任何专利期限延长。

还包括在依佐非替莫德专利组合是已颁发的专利和针对特定产品形式的待决专利申请依佐非替莫德，和其他HARS剪接变体，包括针对FC融合蛋白的专利家族，以及用于治疗肺部炎症的组合，以及其他适应症。一个针对特定Fc融合蛋白的家族包括在澳大利亚、美国、欧洲、香港和日本获得的专利，以及在美国、加拿大、中国、香港、印度和日本正在申请中的专利。如果发布，来自专利申请的专利预计将在2034年至2038年之间到期，不会有任何专利期限延长。

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ATYR2810和Discovery NRP2A实体

我们根据专利合作条约(PCT)提交了各种美国专利申请和相应的国际专利申请，这些申请针对我们的第一代特定结构域的NRP2抗体，包括亲和力成熟的人源化抗体，如我们的候选产品ATYR2810，以及选择性结合特定剪接NRP2亚型的抗体。某些抗NRP2抗体在血管内皮生长因子、信号素和其他信号通路上表现出优先的功能活性，并形成了开发抗NRP2抗体IP组合的多层方法中的一个元素。从这些专利申请中颁发的任何专利预计都将在2039年至2040年之间到期，不会有任何专利期限延长。

TRNA合成酶

我们的胞外tRNA合成酶蛋白质管道被一系列专利家族所覆盖，这些专利家族针对所有20个人胞质tRNA合成酶。在美国和其他地方颁发了大量专利，包括针对特定治疗性蛋白质组合物、相应的蛋白质多核苷酸序列和特定剪接变体的某些抗体组合物的美国专利。这些案件由我们和盘古生物制药公司共同拥有，包括在美国、澳大利亚、加拿大、欧洲、中国和日本的已颁发专利和/或未决申请。从这些申请中颁发的专利，如果有的话，预计将在2031年到期，不会有任何专利期延长。GARS(甘氨酰-tRNA合成酶)、DARS(酪氨酰-tRNA合成酶)、YARS(酪氨酰-tRNA合成酶)和其他tRNA合成酶也分别提交了其他专利申请，这些专利申请颁发的任何专利预计将在2026年至2030年之间到期，没有任何专利期限延长。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交专利申请的大多数国家，专利期通常是自发出专利的非临时专利申请的最早提交日期起20年。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格获得专利期限延长，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将一项专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的药品获得FDA的批准，我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。我们打算在任何司法管辖区为我们已颁发的专利寻求专利期延长，但不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的期限的评估。

我们还依赖商业秘密保护我们的机密和专有信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。

政府监管

美国的政府当局，包括联邦、州和地方当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对生物产品的制造、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销以及生物产品的进出口等进行广泛监管。这类产品的定价在许多国家也受到监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

美国政府监管

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》和《公共卫生服务法》及其实施条例对生物制品进行监管。任何未经批准的新生物或剂型，包括先前批准的生物制剂的新用途，都需要FDA批准才能在美国上市。生物制品也受制于其他

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联邦、州和地方的法规和条例。如果我们在产品开发过程、临床测试、批准过程中或在批准之后的任何时候未能遵守适用的FDA或其他要求，我们可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、吊销或吊销执照、未命名或警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。FDA的任何执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定我们的候选产品是否会及时获得批准，如果有的话。

IND是FDA授权在临床试验中对人类进行研究的新药或生物制品的请求。IND提交的材料包括总体研究计划和人体试验方案。IND还包括临床前试验的结果，包括动物和体外培养研究，以评估产品的毒理学、PK、药理学和药效学特征；化学、制造和控制信息；以及任何可用的人类数据或文献，以支持研究新药的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出了担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA允许临床试验开始，也可能不会。FDA可以在临床试验期间的任何时候实施临床搁置，并可以对试验施加某些限制的部分临床搁置，例如，施加剂量限制或限制试验的时间框架。

临床试验

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的疗效标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，在启动试验之前，还必须获得每个临床试验地点的IRB的批准，并且IRB必须监督试验，直到试验完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

药物的临床研究一般分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

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在某些情况下，FDA可能会要求批准一种产品的BLA 在赞助商同意批准后进行额外临床试验的候选人。在其他情况下，赞助商可以在获得批准后自愿进行额外的临床试验，以获得更多关于该药物的信息。此类批准后研究通常被称为4期临床试验。FDA要求作为批准条件的4期临床试验如果不能进行尽职调查，可能会导致FDA撤回对该产品的批准。

临床试验赞助商必须向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，以了解严重和意外的不良反应，任何临床上重要的严重可疑不良反应的发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，或来自其他研究或动物或体外培养在赞助商确定信息有资格报告后15个历日内，表明暴露于候选产品的人中存在重大风险的测试。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。我们还可以根据不断变化的业务目标或竞争环境暂停或终止临床试验。

提交的《法案》

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，则关于研究用生物产品的详细信息将以BLA的形式提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。E苯并非替莫德、ATYR2810和我们其他潜在的候选产品是将作为生物制品受到BLA营销途径监管的蛋白质。根据联邦法律，大多数BLA的提交需要缴纳申请使用费，而获得批准的BLA的赞助商也需要缴纳处方药产品计划年费。这些费用通常每年都会增加。孤儿药物产品的申请免收BLA使用费，除非申请包括一种罕见疾病或疾病以外的适应症。

BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究新药产品的安全性和有效性，使FDA满意。在生物制剂在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

在批准BLA之前，FDA通常会对生产该产品的一个或多个设施进行批准前检查。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

此外，FDA可能会将任何NDA或BLA，包括对提出安全性或有效性难题的新生物候选的申请，提交给咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

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美国食品和药物管理局关于BLA的决定

FDA对血乳酸进行评估，以确定数据是否表明该生物是安全、纯净、有效或有效的。在FDA评估了BLA并对将生产该产品的制造设施进行检查后，它可能会发出批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表示申请的审查周期已完成，申请尚未准备好审批。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床数据或额外的关键3期临床试验，或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。然而，即使提交了这一补充信息，，FDA可能最终决定BLA不符合批准标准，并发布否认声明。

FDA还可以通过风险评估和缓解战略计划批准BLA，以降低与该产品相关的风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签、制定足够的控制和规范或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验等为批准条件。这种上市后测试可能包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

加速审批和加速审批计划

赞助商可以根据旨在加快FDA对NDA和BLAS的审查和批准的计划，寻求其产品候选的批准。例如，可以将快车道指定给用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制剂，这种疾病或状况有可能通过提供一种不存在的疗法或一种可能优于基于疗效或安全因素的现有疗法的疗法来解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求。指定快速通道的主要好处是在开发和测试期间与FDA更频繁的互动，以及优先审查的资格。FDA还可以在提交完整的申请之前滚动审查NDA或BLA中关于快速通道产品的部分，前提是赞助商和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何必要的使用费。根据在BLA中提交的3期临床试验的结果，FDA可以授予BLA优先审查指定，该指定将FDA对申请采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后六个月。如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，则给予优先审查。如果不符合优先审查的标准, 该申请受FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。如果临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，则赞助商可能会撤回该指定，或者FDA可能会撤销该指定。

根据加速审批计划，FDA可以根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，批准BLA，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。获得加速批准的药品和生物制品必须符合与获得传统批准的药物和生物制品相同的安全和有效性法定标准。上市后试验或在上市批准后完成正在进行的试验通常需要验证药物的临床益处与替代终点的关系，或最终结果与临床益处的关系。此外，赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果该药物旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。如果指定，FDA应采取行动加快产品营销申请的开发和审查，包括在产品开发过程中与赞助商会面，及时向赞助商提供建议，以确保收集临床前和临床数据的开发计划尽可能有效，让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查, 并为FDA审查小组指派一名跨学科的项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并作为审查小组和赞助商之间的科学联络人。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，对已批准的

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产品，如增加新的适应症或其他标签声明或对制造过程的一些改变，须事先接受FDA的审查和批准。

药品制造商要接受FDA和州政府机构对cGMP要求的定期突击检查。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们候选产品的临床批量，并预计未来将依赖第三方生产商业批量。未来的FDA和州检查可能会发现我们工厂或我们合同制造商工厂的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源才能纠正。此外，发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求，可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有人施加限制，包括从市场上撤回或召回该产品，或采取其他自愿的、FDA发起的或司法行动，推迟或禁止进一步的营销，或导致实施上市后研究或试验，以评估新的安全风险。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

孤儿指定和排他性

FDA可以将用于治疗一种罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，并且没有合理的预期针对这种疾病或疾病的药物的研发和制造成本将从美国的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。

2022年1月，FDA批准efzofitimod为治疗结节病的孤儿药物。

孤儿药物指定在监管审查和批准过程中不传达任何优势或缩短持续时间，但它使缔约方有权获得财政激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种产品是第一个获得FDA批准其具有孤儿指定的适应症的产品，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，将同一药物用于相同的适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，如果竞争对手获得FDA定义的用于治疗相同适应症或疾病的相同药物的批准，孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。

儿科试验和排他性

根据修订后的2003年《儿科研究平等法》，BLA或补充BLA必须包含足以评估研究药物或生物制品在所有相关儿科人群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该药物对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。如果赞助商计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物产品提交营销申请，必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(PSP)，如果没有此类会议，则在启动第三阶段或第二/3阶段临床试验之前尽早提交初步儿科研究计划。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或在满足某些标准的情况下批准全部或部分豁免。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验收集的数据考虑儿科计划的改变，赞助商可以在任何时候提交对商定的初始PSP的修正案, 和/或其他临床开发计划。对儿科数据的要求不适用于任何已被批准指定为孤儿的适应症的药物或生物，除非在某些情况下。

在美国，儿科专有权是另一种非专利专有权，如果获得批准，可以在任何现有的监管专有权(包括孤儿专有权)的条款上附加额外的六个月的市场保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。

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世界其他地区的政府监管

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。为众多不同的司法管辖区建立监管合规系统的成本可能非常高。尽管上述关于美国的许多问题同样适用于欧盟和其他司法管辖区，但审批程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每个临床方案必须向每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交临床试验授权申请(CTA)，很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求被接受，临床试验就可以继续进行。

管理临床试验进行的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP适用的法规要求和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行的。

药品承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。私人付款人在制定自己的报销政策时，通常遵循联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)关于联邦医疗保险和医疗补助的承保政策和支付限制的决定。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能没有或没有足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得可能被批准销售的任何产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如，经2010年《医疗保健和教育协调法案》(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》包含了可能降低药品盈利能力的条款，例如，增加销售给联邦医疗补助计划的药品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划，对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算的年费。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2017年颁布的非正式名称为2017年减税和就业法案的立法包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。2021年6月17日，最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除。因此，ACA将以目前的形式继续有效。

在最高法院做出裁决之前，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，

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包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普总统宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。FDA于2020年9月同时发布了最终规则和指导意见，实施了进口行政命令的一部分，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国行政命令, 这将使联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药物的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日公布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来实施。国会还在考虑额外的医疗改革措施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。未来可能会采取更多的州和联邦医疗改革措施。此外，政府有可能采取更多行动来应对正在进行的新冠肺炎大流行。

在欧洲共同体，各国政府通过其定价和补偿规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付了这些产品的大部分费用。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外，美国和其他国家对成本控制措施的日益重视已经增加，我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

其他医疗保健法律和合规性要求

如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们可能会受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

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ACA扩大了欺诈和滥用法律的范围，除其他外，修改了联邦反回扣法规和某些其他刑事医疗欺诈法规的意图要求。根据法定修正案，个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，《反回扣法》规定，政府可以根据《民事虚假申报法》或《民事罚款条例》的规定，断言一项索赔包括因违反联邦《反回扣法令》而产生的物品或服务构成虚假或欺诈性索赔。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些适用于转介患者获得任何来源报销的医疗项目或服务，而不仅仅是联邦医疗保险和医疗补助计划。

我们还受到美国《反海外腐败法》(FCPA)的约束，该法案禁止以获取或保留业务为目的向外国政府及其官员支付或提供不正当的报酬。我们为阻止员工、顾问和其他人不当付款或提供付款而实施的保障措施可能无效，违反《反海外腐败法》和类似法律可能会导致严厉的刑事或民事制裁，或针对我们的其他责任或诉讼，其中任何一项都可能损害我们的声誉、业务、财务状况和运营结果。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的行政、民事和刑事处罚，被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)和监禁之外，交出、损害、罚款、额外的报告要求和监管监督，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

员工与人力资本资源

自.起2021年12月31日，我们有53名员工，其中49名是全职员工。我们的员工中有32人担任与研发、临床、制造和监管事务相关的职务，17人担任一般和行政职务。截至2021年12月31日，我们的所有员工都在美国。我们还聘请临时顾问和承包商。我们的所有员工都是“随意的”，这意味着每个员工都可以终止与我们的关系，我们也可以随时终止与他或她的关系。我们的员工中没有一个由工会代表或被集体谈判协议所涵盖。我们认为我们与员工的关系很好。

我们在竞争激烈的生物技术行业展开竞争。吸引、培养和留住有才华的员工对于执行我们的战略和我们有效竞争的能力至关重要。我们招聘和留住这些人才的能力取决于几个因素，包括薪酬和福利、人才发展和职业机会以及工作环境。为此，我们对员工进行投资，使其成为理想的雇主。

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我们的商业行为和道德准则(行为守则)确保我们尊重、诚信、协作、创新、信任和卓越的核心价值观在我们的运营中得到应用。我们的行为准则是一个重要的工具，帮助我们所有人识别和报告不道德的行为，同时保持和培育我们的诚实和问责文化。

员工的身体健康、经济状况、工作生活平衡和心理健康对我们的成功至关重要。我们的环境、健康和安全团队与当地、地区和全球关注的问题和趋势保持同步，并确保安全程序到位，以减少工作场所伤害和安全风险。我们的员工需要完成实验室和制造设施的各种安全程序的培训，并根据特定的工作职责完成专门的安全培训。我们指定的安全官员和响应团队负责监督与安全相关的活动，并成立一个安全委员会，就安全程序、实践和政策提供意见。我们的员工被要求穿戴与其特定工作职责相关的个人防护装备。我们工厂的职业伤害极低，并且总是被调查以确定是否需要实施任何环境或其他改变。

自新冠肺炎疫情爆发以来，我们为在现场工作的员工制定了严格的安全规程，包括遵守联邦和地方指导方针和任务，以确保我们员工的安全。我们为在我们设施中工作的人员提供必要的个人防护设备。关于该病毒以及个人如何保护自己和他人的定期沟通和培训正在与员工进行。

财务信息关于 细分市场

我们在一个单一的会计部门运营。请参阅本年度报告其他部分所载的综合财务报表附注1。

企业信息

我们于2005年9月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥，邮编92121，约翰·霍普金斯法院3545号，250号套房，我们的电话号码是(858731-8389)。我们的网站地址是www.atyrpharma.com。

建议您阅读本年度报告，并与我们不时提交给美国证券交易委员会的其他报告和文件一起阅读。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提供的对这些报告的修订，在以电子方式提交给美国证券交易委员会或向其提供这些报告和修订后，可在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费获取。您可以直接从我们这里或从美国证券交易委员会获取这些报告的副本。此外，美国证券交易委员会还为电子申请者(包括aTyr Pharma，Inc.)维护信息。在其网站www.sec.gov上。我们还在我们的网站上提供有关我们业务的新闻稿和其他财务信息和更新的副本。我们不会将我们网站上的信息或可通过我们网站访问的信息纳入本年度报告，您也不应将我们网站上的任何信息或可通过我们网站访问的任何信息作为本年度报告的一部分。

第1A项。风险因素

您应仔细考虑以下风险因素，以及本年度报告(Form 10-K)和我们提交给美国证券交易委员会的其他公开文件中的其他信息。任何这些风险的发生都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景，或导致我们的实际结果与我们在本年度报告中以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的内容大不相同。在评估我们的业务时，您应该考虑我们公开申报文件中描述的所有风险因素。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们将需要筹集更多资本或建立战略合作伙伴关系，为我们的运营提供资金。

候选治疗产品的开发成本很高，我们预计我们的研发费用将会波动。截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和可供出售投资约为1.079亿美元。我们相信，我们目前的现金、现金等价物和可供出售的投资，将足以满足我们从本年度报告日期起至少一年内对已知合同义务和其他义务的重大现金需求。然而，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过股权或债务发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

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无论如何，我们将需要额外的资金来完成更多的临床试验，包括更大的关键临床试验，以获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。

在当前和未来的经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场状况有利或如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者我们可能无法根据需要扩大我们的业务、维持我们现有的组织和员工基础或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们增发证券或发行此类证券的可能性可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将导致我们所有股东的股权被稀释。产生债务将导致固定支付义务，并可能要求我们同意某些限制性公约，例如对我们产生债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他经营限制。由于持续的新冠肺炎大流行，全球信贷和金融市场经历了波动和中断，包括流动性和信贷供应严重减少，消费者信心下降，经济增长放缓，失业率上升，通货膨胀和经济稳定的不确定性。如果股市和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。此外，任何筹款活动都可能转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们可能会决定建立更多的战略伙伴关系，包括与制药和生物技术公司的合作，以加强和加快我们候选产品的开发和潜在的商业化。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，由于各种原因，我们可能无法成功地为我们的任何候选产品和计划建立任何新的战略合作伙伴关系或其他合作安排，包括与合作伙伴的战略匹配以及在商业价值和监管风险分析方面的差异。我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条件或根本无法谈判战略伙伴关系。由于与建立战略伙伴关系相关的许多风险和不确定性，我们无法预测我们将在何时(如果有的话)建立任何新的战略伙伴关系。即使我们成功地建立了新的战略合作伙伴关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果我们在候选产品的开发或审批过程中遇到不利结果或延误，或者批准的产品的销售额低于预期，我们可能无法保持这种战略合作伙伴关系。

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我们是一部商业化前的传记治疗学公司和自我们成立以来一直蒙受重大损失，预计我们将在可预见的未来将继续蒙受重大损失。

我们是一家商业化前的生物疗法公司，我们还没有从产品销售中获得任何收入。自2005年成立以来，我们每年都出现净亏损，其中截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的综合净亏损分别为3380万美元、1620万美元和2380万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.723亿美元。

我们将大部分财务资源投入到研发中，包括我们的临床和临床前开发活动。到目前为止，我们主要通过出售股权证券和可转换债券以及风险债务和定期贷款来为我们的业务提供资金。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来支出的比率，以及我们通过股权发行、赠款资金、合作、战略伙伴关系和/或许可安排获得资金的能力。虽然我们计划在2022年第三季度启动efzofitimod的注册试验，但到目前为止，我们还没有开始任何候选产品的注册临床试验，如果有的话，我们还需要几年时间才能有准备好商业化的候选产品。即使我们获得监管部门的批准销售候选产品，我们未来的收入在一定程度上也将取决于我们候选产品获得批准的任何市场的规模，以及我们在这些市场上获得足够的市场接受度、第三方付款人的补偿和我们的候选产品的足够市场份额的能力。

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，我们的费用将随着我们正在进行的活动而波动，因为我们：继续我们的研究以及临床前和临床开发依佐非替莫德我们的目标是：获取临床试验材料，并进一步开发我们候选产品的生产流程；为成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；最终建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何产品商业化；寻求识别和验证更多的候选产品；维持、保护和扩大我们的知识产权组合；收购或许可其他候选产品和技术；吸引和留住熟练人员；以及创建额外的基础设施，以支持我们作为上市公司的运营、我们的产品开发和计划中的未来商业化努力。

我们的收入、支出和收入或亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略协作合作伙伴成功完成我们候选产品的开发并获得必要的监管批准的能力。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：

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即使我们的候选产品之一被批准用于商业销售，我们预计也会发生与将任何此类批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA或其他国内或国外的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

与发现、开发和监管我们的候选产品相关的风险

在我们计划的临床试验中，我们可能会遇到重大延误和其他挑战，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，耗时长，往往被推迟，而且结果不确定。我们不能保证我们可能计划进行的未来试验，如果有的话，将按计划启动或进行或按计划完成。我们不能向您保证，我们的候选产品在未来不会受到新的临床暂停或重大延迟的影响。例如，在我们对肺结节病患者使用efzofitimod的1b/2a期临床试验中，FDG-PET/CT由于数据不完整而无法评估，这主要是由于与持续的新冠肺炎大流行相关的操作问题造成的。由于临床搁置或其他原因而无法在美国启动或完成我们候选产品的临床试验，将推迟我们的临床开发计划，可能需要我们产生额外的临床开发成本，并可能削弱我们为此类候选产品获得美国监管机构批准的能力。

一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括但不限于：

任何延迟或无法成功完成临床前和临床开发都可能导致我们的额外成本，并削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改(包括计划将技术转让给另一家CDMO进行批量药物物质和生产能力的更改)，依佐非替莫德)，我们可能需要进行额外的研究，以将我们的修改后的候选产品与更早的版本联系起来。

如果我们未来的临床试验结果被认为是否定的或不确定的，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可能被要求执行额外的临床试验以支持批准或遵守额外的上市后测试要求；延迟获得对我们的候选产品的营销批准；获得对不如预期或期望的适应症或患者群体的批准；通过包括重要使用或分销限制或安全警告的标签获得批准；受到产品使用方式的改变

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我们可能面临的风险包括：制造或管理；让监管机构撤回对产品的批准或以修改后的风险评估和缓解策略的形式对其分销施加限制；受到诉讼；或我们的声誉受到损害。

到目前为止，这种药物的安全性和有效性依佐非替莫德ATYR2810只在有限数量的人类身上进行了研究，而ATYR2810根本没有在人类身上进行研究。因此，依佐非替莫德、ATYR2810和任何未来的候选产品可能会导致意想不到的不良事件。此外，将危重患者纳入我们的临床试验可能会由于疾病的自然发展而导致死亡或其他不良医疗事件。

此外，如果患者退出未来的任何试验，错过预定剂量或随访，或以其他方式未能遵循试验方案，或者如果我们的试验因正在进行的新冠肺炎大流行或为减缓其传播而采取的行动而中断，则我们试验数据的完整性可能会受到损害，或不被食品和药物管理局或其他监管机构接受，这将是适用计划的重大挫折。此外，正在进行的新冠肺炎大流行已经广泛地影响了临床试验，包括我们的依佐非替莫德在肺结节病患者中进行1b/2a期试验，其中许多站点停止登记，患者选择不登记或继续参加试验。虽然我们完成了临床试验，但1b/2a期临床试验的结果被推迟到2021年9月。由于持续的新冠肺炎大流行，我们可能会遇到站点启动和患者登记的延迟、未能遵守研究方案、用于临床测试的研究药物的生产延迟以及在开始或完成我们未来的试验中的其他困难，包括新冠肺炎新变种的出现。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床研究的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据也仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。有时，我们也可能披露我们临床研究的中期数据。

此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的主要数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

如果我们无法成功完成或以其他方式推进临床开发，无法获得监管或营销批准，或无法成功将我们的候选治疗产品商业化，包括依佐非替莫德和ATYR2810，或在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

到目前为止，我们已经花费了大量的时间、资源和精力来发现和开发与组氨酸tRNA合成酶(HARS)家族的胞外蛋白和NRP2生物学相关的候选产品，包括进行临床前研究和临床试验。我们还没有开始或完成对我们的候选产品进行人体临床试验的任何评估，这些试验旨在展示令FDA满意的疗效。在我们可以在美国或其他司法管辖区营销或销售我们的候选治疗药物之前，我们需要开始和完成更多的临床试验(包括我们尚未开始的更大的关键试验)，管理临床和制造活动，从美国FDA和其他司法管辖区的类似监管机构获得必要的监管批准，获得足够的临床和

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商业制造供应，建立商业能力，这可能包括与第三方达成营销合作，在一些法域，除其他外，获得补偿授权。我们不能向您保证，我们将能够成功完成必要的临床试验，获得监管部门的批准，确保足够的商业供应，或以其他方式成功地将我们的候选治疗药物商业化。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，即使我们确实获得了监管部门的批准，我们也可能永远不会从商业销售中获得可观的收入。如果我们不能成功地将我们的候选药物商业化，我们可能无法产生足够的收入来维持和发展我们的公司，我们的业务、前景、财务状况和运营结果将受到不利影响。

由于各种原因，我们已经并可能继续遇到在我们的临床试验中招募患者的延迟和困难，包括患有我们某些候选产品正在研究的疾病的患者数量有限，这可能会推迟或停止我们候选产品的临床开发。

确定并使患者有资格参与我们的候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们可能选择评估我们的候选产品的某些条件可能是罕见的疾病，可供临床试验的患者池有限。

例如，我们目前正在计划我们的下一步依佐非替莫德在肺结节病患者中进行临床试验，我们打算在2022年第三季度启动这项计划中的注册试验。虽然对肺结节病患病率的估计各不相同，但我们估计美国大约有200,000名患者患有肺结节病。然而，我们估计，在这些人口中，大约30%的人患有进行性疾病，因此我们的目标人口要少得多。我们未来任何临床试验的资格标准可能会进一步限制我们试验中可用的参与者池。我们可能无法识别和招募足够数量的有问题的疾病患者，这些患者符合临床试验的资格标准，并愿意参与。一旦登记，患者可能会因为不便、试验要求的负担、与以下相关的不良事件而决定或被要求停止临床试验依佐非替莫德、试验方案要求的限制或其他原因。

我们识别、招募、招募和维持足够数量的患者，或那些具有所需或所需特征的患者，以便在未来的临床试验中及时实现多样性的能力，也可能受到其他因素的影响，包括但不限于：

我们计划在美国寻求初步的营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括但不限于：

此外，如果患者因我们的临床试验或生物技术或蛋白质治疗行业的不良事件或其他原因(包括针对类似患者群体的竞争性临床试验)而不愿参加我们的临床试验，则招募患者、进行研究和获得监管机构批准潜在产品的时间可能会推迟。这些延迟可能会导致成本增加、推迟我们的产品开发或完全终止我们的临床试验。如果我们难以招募和维持足够数量的患者来进行我们的临床

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无论出于何种原因，我们可能需要推迟、限制或终止临床试验，任何一项都会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

此外，临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们获得孤立独家经营权和成功将我们的候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们目前的候选产品和我们可能从发现引擎开发的任何其他候选产品代表着新的治疗方法，这些方法可能会导致重大延迟，或者可能不会产生任何商业上可行的药物。

到目前为止，我们的大部分研究和开发工作都集中在研究tRNA合成酶生物学的细胞外功能上，这是一个新发现的生物学领域。我们还发现NRP2是一种受体依佐非替莫德并将研究重点放在NRP2生物学上。我们未来的成功高度依赖于基于这些生物学新领域的候选产品的成功开发，包括依佐非替莫德、ATYR2810和其他候选产物，这些蛋白质来自tRNA合成酶或靶向NRP2受体或其他途径的蛋白质，包括丙氨酰-tRNA合成酶(AARS)和天冬氨酸-tRNA合成酶(DARS)。基于细胞外tRNA合成酶的生物学和NRP2生物学代表了一种新的药物发现和开发方法，据我们所知，还没有使用或基于这种方法的药物开发。尽管其他天然存在的蛋白质，如促红细胞生成素和胰岛素，作为治疗药物也得到了成功的开发，但来自HARS、AARS或DARS家族或靶向NRP2受体和其他tRNA合成酶途径的蛋白质代表了一类新的蛋白质疗法，而我们对这些疗法的发展是基于我们对人类生理学的新理解。特别是，tRNA合成酶的作用机制及其在免疫调节和组织再生中的作用尚未被广泛研究，这类蛋白质疗法在人类中的安全性也没有得到广泛的评估。我们选择开发的候选治疗产品可能不具有我们目前赋予它们的生理功能，可能具有有限的或没有治疗应用，或者可能出现我们还不知道的安全问题。我们不能确定我们的发现引擎将产生安全、有效、经监管机构批准、可制造、可扩展或有利可图的候选治疗产品。

因为我们的工作代表了一种新的治疗方法，开发和商业化我们的候选产品，包括依佐非替莫德和ATYR2810，使我们面临许多挑战，包括：

此外，公众对安全问题的看法，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，医生可能会采用和开出新的治疗方法。医生、医院和第三方付款人在采用新产品、技术和治疗实践方面往往行动迟缓。医生可能会认为这种疗法太复杂或未经证实而不能采用，并可能选择不实施这种疗法。基于这些和其他因素，医疗保健提供者和付款人可能会决定，我们获得监管批准的任何候选治疗方案的好处不会或不会超过其成本。任何不能成功开发商业上可行的药物都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

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我们的临床前研究中产生的数据和与HARS免疫调节结构域相关的患者样本数据，包括依佐非替莫德,可能无法预测免疫的，免疫的，免疫的我们的候选产品在患者中的调节活性或治疗效果(如果有)。

我们的科学家发现了HARS免疫调节域的活性，包括依佐非替莫德，使用体外培养和体内旨在测试免疫活性或炎症动物模型中潜在免疫调节活性的筛选系统。转化医学，或应用基本科学发现来开发促进人类健康的疗法，受到一些固有风险的影响。特别是，临床前观察形成的科学假设可能被证明是不正确的，在动物模型中产生的数据或在有限的患者群体中观察到的数据可能价值有限，并且可能不适用于在适用法规要求和我们的方案所要求的受控条件下进行的临床试验。例如，我们还没有广泛地研究依佐非替莫德在ILD患者中。

我们对疾病的分类是基于免疫细胞过度激活或缺乏的存在，以及我们的假设，即这些是我们候选产品的潜在适应症，可能被证明没有治疗意义。因此，我们从动物研究和患者样本数据中得出的关于马兜铃酸潜在免疫调节活性的结论依佐非替莫德可能不会在其他动物模型或临床试验中得到证实。此外，基于发现NRP2参与了NRP2的作用机制依佐非替莫德，我们仍在扩大我们对NRP2途径在调节免疫反应中的作用的了解。尽管我们能够建立起临床概念验证依佐非替莫德在我们对肺结节病患者的1b/2a期临床试验中，这可能无法在其他临床试验中得到验证。任何未能在受控临床试验中证明我们的候选产品所需的安全性和有效性的情况都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们之前已经进行过，我们或我们的第三方合作伙伴可能会进行额外的临床试验依佐非替莫德在美国以外的地方。然而，FDA可能不会接受来自此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

2018年6月，我们完成了一期临床试验依佐非替莫德在澳大利亚的健康受试者中。这项随机、双盲、安慰剂对照研究调查了静脉注射的安全性、耐受性、免疫原性和PK。依佐非替莫德在36名健康志愿者中。此外，我们或我们的第三方合作伙伴可能会选择进行额外的临床试验依佐非替莫德在美国以外的国家/地区，有待适用的监管批准。例如，我们的合作伙伴Kyorin制药有限公司(Kyorin)进行了一项依佐非替莫德在日本健康志愿者中进行的第一阶段临床试验。

尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受此类研究数据通常会受到某些条件的限制。例如，如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；以及(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。此外，当研究仅在美国以外的地点进行时，FDA通常不会预先对研究的临床方案发表评论，因此存在另一个风险，即FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床试验，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

在美国境外进行临床试验也使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

此外，由于持续的新冠肺炎大流行，美国食品和药物管理局可能无法接受在美国境外进行的任何临床试验数据的完整性。

我们的候选治疗产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在上市批准后导致重大负面后果(如果有的话)的特性。

我们的候选产品引起的不良副作用，或在我们的临床前研究、临床试验或未来可能发生的安全性、耐受性或毒性问题，可能会导致我们或监管机构中断、限制、延迟或暂停临床

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并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国当局的监管批准。

在我们的第一个临床试验候选药物ATYR1940(略微截断的重组HARS蛋白)的1b/2阶段临床试验中，我们观察到一些受试者在服用ATYR1940后产生了低水平的ATYR1940抗体。虽然这些抗体观察没有相关的临床症状，但在较长的疗程中发展更高水平的此类抗体最终可能会限制疗效并引发阴性的自身免疫反应。此外，在我们的ATYR1940 1b/2期临床试验中，一些患者出现了全身性输液相关反应(IRR)和停药。我们制定了程序性措施，包括降低ATYR1940的浓度和静脉给药速度，以努力将全身性IRRS的发生和抗药物抗体的形成降至最低。在实施这些程序后，我们在ATYR1940的临床试验中观察到IRRS率降低。我们在我们的1b/2a期临床试验中没有观察到IRR依佐非替莫德在肺结节病患者中或在我们的其他依佐非替莫德临床试验，但我们不能保证在未来的任何临床试验中都会出现这种情况。全面性IRR和其他并发症或副作用可能会损害我们候选产品的进一步开发和/或商业化，包括依佐非替莫德。此外，我们的候选产品设计为静脉注射，这可能会导致副作用，包括急性免疫反应和注射部位反应。免疫不良反应的风险仍然是蛋白质疗法的一个重要问题，我们不能保证这些或其他风险不会在我们的任何临床试验中发生，我们的候选产品。由于长期接触蛋白质疗法，还存在延迟不良事件的风险，必须重复使用蛋白质疗法来管理慢性病，如抗体的产生，这种情况可能会随着时间的推移而发生。如果发生任何此类不良事件，可能包括抗体产生阴性自身免疫反应或出现与抗体相关的IRR，我们的临床试验的进一步进展可能会停止或推迟，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或其他安全问题，可能会导致许多潜在的重大负面后果。

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

我们在确定或发现其他候选产品的努力可能不会成功。

我们战略的一个关键要素是扩大依佐非替莫德对于其他免疫介导的疾病，推进用于癌症适应症的ATYR2810的开发，并利用我们的发现引擎来确定NRP2生物和源自tRNA合成酶的细胞外蛋白的治疗潜力，以帮助识别或发现其他候选产品。我们正在进行的研究中有很大一部分涉及新的化合物和药物发现方法，包括我们的专利技术。我们的药物发现活动使用我们的专利技术，可能无法成功识别出对治疗疾病有用的候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在产品候选上。如果我们无法确定适合进行临床前和临床开发的候选产品并获得监管部门的批准，我们将无法产生产品收入，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们可能会面临生产中断和其他与我们候选产品的临床或商业生产相关的挑战。

所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品CDMO，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或在晚期临床试验中使用的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致污染物的引入，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的CDMO必须提供所有必要的文件来支持生物许可证

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应及时申请(BLA)，并必须遵守FDA的良好实验室规范和FDA通过其设施检查计划执行的cGMP规定。我们CDMO和其他CRO的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品的条件。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA将不会批准这些产品。如果全球健康担忧阻止FDA或其他监管机构进行定期检查，可能会影响我们的CDMO为我们提供临床试验产品的能力。

监管当局还可以在批准销售产品后的任何时间对生产该产品的设施进行审计。如果对我们的设施或我们的CDMO和CRO的设施进行的任何此类检查或审核发现未能遵守适用的法规，或者如果在此类检查或审核之外发生违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或第三方采取可能昂贵或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

此外，与持续的新冠肺炎大流行或其他传染病相关的隔离、就地和类似的政府命令，或认为可能发生的此类命令、关闭或其他对业务运营行为的限制，可能会影响我们CDMO和CRO的人员，这可能会扰乱我们的临床时间表，并对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，新冠肺炎疫苗的生产可能会扰乱生产我们候选产品所需的原材料和消耗品的供应，这可能导致这些候选产品的制造和供应减少，以支持我们计划的临床试验或监管申报。

如果我们或我们的任何CDMO和CRO未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准新生物产品的未决申请，或撤销先前存在的批准。此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，临床或商业供应可能会严重中断。替代制造商将需要通过补充BLA获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

此外，我们候选产品的制造带来了与生物制品生产相关的挑战，包括更大、更复杂的分子的内在不稳定性，以及需要确保在不同设施或不同批次生产的药物物质的一致性。由于污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误，生物制品的制造过程极易受到产品损失的影响。对于我们的任何候选产品，即使与正常制造和分销流程的微小偏差都可能导致生产良率下降、产品缺陷和其他供应中断。此外，尽管tRNA合成酶代表了一类在不同生理途径中可能具有免疫调节特性的蛋白质，但每个tRNA合成酶具有不同的结构，并可能具有不适用于整个类别的独特制造要求。例如，融合蛋白，如依佐非替莫德，包括额外的抗体结构域以改善PK特性，因此可能需要比其他基于tRNA合成酶的治疗候选药物更复杂和更耗时的制造工艺。目前，我们正在生产我们的依佐非替莫德分子inE.coli通过在包涵体中表达和重新折叠来重建天然结构。我们其中一个候选产品的制造工艺可能不适合我们开发的其他候选产品，我们可能需要聘请多个第三方制造商来生产我们的候选产品。例如，我们最近聘请了一个额外的CDMO来制造依佐非替莫德在新的CDMO能够为我们的临床试验或其他方面生产更多的原料药之前，需要完成技术转让和验证过程。任何影响我们候选产品生产运营的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、撤回或召回或我们的药物物质和药品供应的其他中断，这可能会延误我们候选产品的开发。我们还可能不得不注销库存，因供应不符合规格或过期的药品而产生其他费用和支出，采取代价高昂的补救措施，或寻求更昂贵的制造替代方案。任何生产中断或延迟，或任何不能持续为我们的临床试验或商业规模生产足够的候选产品供应，都将损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且任何批准的范围可能比我们预期的要窄。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床试验中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。

如果FDA咨询委员会或监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会因为未来立法中的额外政府监管而遇到延误或拒绝

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或行政行为，或在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化。监管机构还可以批准比要求的适应症更少或更有限的候选产品，可以对剂量施加限制，也可以根据上市后研究的表现给予批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。

尽管FDA最近批准了孤儿药物的称号依佐非替莫德对于结节病的治疗，我们可能不会获得孤儿药物名称依佐非替莫德在其他司法管辖区或我们可能寻求的其他适应症，或我们可能提交的任何新的孤儿药物指定申请下我们可能开发的任何其他候选产品，我们已收到或可能收到的任何孤儿药物指定可能不会授予市场排他性或其他预期的商业利益。

FDA批准将孤儿药物指定给依佐非替莫德用于治疗结节病。我们可以申请孤儿药物指定用于依佐非替莫德美国的其他适应症和候选产品。对于特定适应症的特定产品，孤儿药物状态在欧洲授予长达10年的市场独家经营权，在美国授予长达7年的市场独家经营权。获得孤儿药物指定可能很困难，我们不能向您保证，我们将能够在其他司法管辖区或其他适应症获得孤儿药物称号，或依赖孤儿药物或类似称号，以排除其他公司使用相同的主要作用机制生产或销售产品，这些产品与我们在这些时间框架后追求的相同适应症有关。此外，如果最初的指定标准自孤儿产品的市场授权以来发生了重大变化，则在欧洲的营销排他性可以从十年减少到六年。即使我们是第一个获得孤儿药物适应症上市授权的公司，在某些情况下，竞争对手的产品也可能在市场独占期内被批准用于相同的适应症，例如，如果后者被证明在临床上优于孤儿产品，或者如果后者被认为是与我们的产品不同的产品。此外，市场排他性不会阻止竞争对手获得与我们相同的候选产品的批准，这些候选产品的适应症不同于我们已被授予孤儿药物指定的那些适应症，或者用于与我们的孤儿产品相同适应症的其他类型的产品。

FDA的突破性治疗或快速通道指定可能不会导致加速开发或监管审查或批准。

我们可能会不时地为我们的候选产品寻求突破性治疗或快速通道指定。突破性的治疗指定是针对一种旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，初步临床证据表明，该候选产品可能会显示出与现有疗法相比，在临床显著终点上的实质性改善。快速通道指定是针对治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，并且临床前或临床数据表明有可能满足未满足的医疗需求。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否批准这些指定。因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得突破性治疗或快速通道指定，我们也不能向您保证FDA会决定批准它。即使我们接受突破性治疗或快速通道指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为该产品不再符合资格标准，它可能会撤回突破性治疗或快速通道指定。此外，突破性治疗计划是一个相对较新的计划。因此，我们不能确定我们的任何候选产品是否有资格获得突破性治疗指定。如果我们不能利用这些或任何其他加快发展和监管的途径，我们的业务可能会受到损害。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准拟议的临床试验或新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。

即使我们获得了对候选产品的监管批准，此类产品也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、上市后研究的进行、不良事件报告和提交安全、疗效和其他上市后信息的持续监管要求的约束，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。

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我们和我们的CDMO将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况以及对任何BLA或营销授权申请(MAA)中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和与我们合作的其他人将需要继续在所有法规遵从性领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测候选产品的安全性和有效性的监督要求。如果出现新的安全问题，我们可能会被要求更改标签。任何解决药物安全或疗效问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。

我们必须遵守有关我们产品的广告和促销的要求。违规行为，包括实际或据称宣传我们的产品用于未经批准或标签外的用途，将受到执行函、调查和调查，以及民事和刑事制裁。任何实际或据称不遵守标签和促销要求的行为都可能对我们的业务产生负面影响。在美国，根据联邦和州法规，从事不允许的促销我们的产品用于标签外用途也可能使我们面临虚假声明诉讼，这可能导致民事和刑事处罚和罚款，这些协议将实质性限制我们宣传或分销我们药品的方式，并被排除在Medicare、Medicaid和其他联邦和州医疗保健计划之外。这些虚假索赔法规包括联邦虚假索赔法案，该法案允许任何个人代表联邦政府对制药公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致提交此类虚假或欺诈性索赔，以便由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府在诉讼中获胜，个人将分担任何罚款或和解资金。如果我们不合法地推广我们批准的产品，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功防御此类行为，这些行为可能会损害我们盈利的能力。

经批准的BLA或MAA的持有者必须提交新的或补充申请，并获得对经批准的产品、产品标签或制造工艺的某些更改的批准。我们还可以被要求进行上市后临床试验，以验证我们产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通过加速审批途径获得的，我们可能需要进行成功的上市后临床试验，以确认我们的产品的临床益处。不成功的上市后研究或未能完成此类试验可能会导致撤回上市批准。

如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局可能会采取其他措施：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

与我们依赖第三方相关的风险

我们依赖于我们现有的合作，并可能依赖于与其他第三方的合作来开发我们的某些候选产品并将其商业化。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们已经并可能继续就特定候选产品的研究和开发进行研究合作。我们唯一的收入来源取决于这些合作者履行其在

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这些安排。例如，当我们在根据Kyorin协议，我们有资格获得高达1.65亿美元的里程碑付款，以及在日本净销售额上从个位数中位数到十几岁左右的分级特许权使用费，我们是否以及何时收到这些付款将取决于Kyorin开发和商业化依佐非替莫德在日本，我们对它的控制有限。我们的合作者的开发努力受到与我们独立开发的候选产品相同的风险和不确定性的影响。

一些合作者可能在他们的产品开发工作中不会成功。我们的合作者可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准，也可能无法成功地营销和商业化已获得监管部门批准的任何此类产品。例如，虽然我们在2021年1月收到了200万美元的里程碑式付款，但如果由于日本持续的新冠肺炎大流行或Kyorin运营或依赖第三方运营的其他地区的影响，Kyorin的运营受到限制，依佐非替莫德我们在日本的业务可能会受到严重延误和不利影响，这反过来可能会推迟或限制我们根据《京林协定》收到的任何额外付款。其他协作者可能没有在这些安排所涵盖的计划上投入足够的时间或资源，我们可能无法控制这些协作者分配给这些计划的时间或资源。任何这些事件的发生都可能导致我们从这些安排中获得很少或没有收入，失去验证我们的候选产品的机会，或者迫使我们减少或停止在这些领域的开发努力。

我们的协作者可能会违反或终止与我们的协议，包括在符合某些事先书面通知要求的情况下无故终止，并且我们可能不会成功签订和维护其他合作安排以开发候选产品。例如，Kyorin有权在提前90天书面通知我们后，以任何理由终止协议。此外，如果我们无法维持现有的协作安排或进入新的协作安排，我们产生许可、里程碑或版税收入的能力将受到严重损害。

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的某些或所有方面，这些第三方的表现可能不令人满意。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方对我们的候选产品进行部分或所有方面的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方进行研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有免除我们确保遵守所有必要的法规和研究方案的责任。例如，对于我们自行开发和商业化的任何候选产品，只要我们继续自主开发和商业化，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的研究计划和方案以及GCP进行。

如果这些第三方不能根据法规要求或我们声明的研究计划和方案成功履行其合同职责、在预期的最后期限前完成或进行我们的研究和开发活动，包括临床试验，我们将无法完成或可能延迟完成支持未来BLA提交和批准我们的候选产品所需的临床前研究和临床试验。

我们依赖并打算依赖第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业供应。

除了一些支持临床前活动的内部能力外，我们没有、也不打算在内部获得基础设施或能力来生产我们的临床前和临床数量的候选产品，我们缺乏内部资源和能力来生产任何临床或商业规模的候选产品。依赖CDMO和CRO会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或未能获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

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此外，如果适用的制造工艺不属于CDMO所有或在公共领域，则每个CDMO可能需要许可证才能制造我们的候选产品或其组件，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权。这些因素可能会导致我们候选产品的临床开发、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。

我们目前依靠单一的CDMO进行流程开发和扩展依佐非替莫德，包括制造原料药，以满足我们初步临床试验的预计需求。我们最近与另一家CDMO达成了一项协议，将转移原料药的加工、放大和制造，以用于未来的临床试验。在令人满意地完成工艺验证和其他要求的情况下，我们可能会与该CDMO签订更大规模的商业生产合同。我们依靠单一的CDMO进行ATYR2810的工艺开发和放大。我们与我们的CDMO没有长期合同，我们的CDMO可能会因各种原因终止与我们的协议，包括技术问题或我们实质性违反适用协议下的义务。此外，如果我们在某些情况下延迟生产，我们的CDMO可能会将资源重新分配给我们的候选产品的生产，而生产我们候选产品的制造设施可能会受到地震和其他自然灾害、劳动力短缺、电力故障和许多其他因素的不利影响。如果我们的CDMO不能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代CDMO，我们的临床开发活动可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。生物药物的生产受到FDA和世界各地类似监管机构的复杂和严格的监管，尽管存在具有必要的制造和监管专业知识和设施的替代CDMO，但安排替代CDMO、将制造程序转移到这些替代CDMO可能是昂贵的，并且需要大量时间, 并展示了由这种新的CDMO产生的材料的可比性。任何产品的新CDMO都将被要求遵守适用的法规要求。这些CDMO可能无法以成本、批量或及时的方式制造我们的候选产品，以完成我们候选产品的临床开发或制造商业上成功的产品。

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行、监督和监控我们的临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们一直依赖，并预计将继续依赖第三方CRO、临床研究人员和临床试验地点，以确保我们的临床试验正确和及时地进行。虽然我们已经并将继续就他们的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们将只控制我们CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

我们和我们的研究人员和CRO必须遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查研究赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行GCP。如果我们或我们的研究人员和CRO未能遵守适用的GCP，在我们未来的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准任何营销申请之前进行额外的意外临床试验。在检查后，FDA可能会确定我们的临床试验不符合GCP。此外，我们未来的临床试验将需要足够数量的测试对象来评估我们候选产品的安全性和有效性。因此，如果我们的研究人员和CRO未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者，我们可能会被要求重复此类临床试验，这将推迟监管批准过程。

我们的研究人员和CRO不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否为我们的临床和临床前项目投入了足够的时间和资源。他们还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们的研究人员或CRO未能成功履行他们的合同职责或义务，未能在预期的最后期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，或无法成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟，我们候选产品的商业前景将受到不利影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

我们依赖第三方来制造我们的候选产品，我们与行业和各种学术机构合作，开发我们的发现引擎，用于基于tRNA合成酶生物学的治疗应用。在这些活动中，我们有时被要求与他们分享商业秘密。我们寻求在一定程度上保护我们的专有技术

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在开始研究或披露专有信息之前，通过与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议以及材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们有权从合作中获得知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。我们还开展联合研发计划，这可能要求我们根据研发合作伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或公布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在公布时没有专有权或其他保护权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得、维护或保护与我们的候选产品相关的知识产权，或者如果这种知识产权保护的范围不够广泛，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方为我们的专有技术和产品候选在美国和其他国家获得和维护专利和其他知识产权保护的能力。

我们试图通过在美国和海外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些技术和产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

发明的可专利性以及生物技术和制药领域专利的有效性、可执行性和范围涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。因此，出于多种原因，我们拥有的或许可中的专利申请可能不会作为涵盖我们候选产品的专利发布，或者根本不会在美国或其他国家/地区发布。例如，不能保证我们是第一个发明或第一个就我们的专利申请中声称的发明提交专利申请的公司，或者我们的专利申请要求专利标的。我们也可能不知道与我们的专利和专利申请相关的潜在现有技术，如果有的话，这些现有技术可能被第三方用作寻求使专利无效或阻止专利从待决专利申请中颁发的理由。即使专利确实成功颁发，即使这些专利披露了我们候选产品的某些方面，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小或失效。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有、许可或追求的与我们的候选产品相关的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会威胁到我们将我们的候选产品商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，如果获得批准，我们可以销售任何受专利保护的候选产品的时间段, 将会减少。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。美国和其他司法管辖区专利法的变化也可能降低我们的专利和专利申请的价值，或者缩小我们的专利保护范围。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们拥有或授权的与我们的程序或候选产品相关的专利申请不作为专利颁发，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们的候选产品提供排他性，这可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们将未来产品商业化的能力。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或任何其他专利的成功反对

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我们拥有或授权给我们的专利可能会剥夺我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化所必需的权利。此外，专利有一个有限的期限。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的任何未决专利申请确实获得了专利，监管审批的可能延迟也可能意味着我们可以将受专利保护的候选产品推向市场的时间可能比我们通常预期的要短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与候选产品有关的专利申请的公司。此外，如果第三方提交了此类专利申请，第三方可以在美国启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。即使获得了涵盖我们候选产品各个方面的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药的竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。我们还试图通过维护我们场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性，但这些安全措施可能会被破坏。尽管我们希望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。例如，任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。, 我们可能无法为此类违规行为获得足够的补救措施。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果我们采取的对我们的商业秘密保密的措施不充分，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用我们的专有信息和流程。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。

如果由于正在进行的新冠肺炎大流行，我们无法产生新的动物，或者体外培养在支持新的或更新的专利申请申请时，或者在专利转换截止日期之前，如果没有数据，这可能会对这些专利申请的可执行性或范围产生重大影响。

如果我们无法阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方进行实质性披露，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，在阻止第三方在美国以外的国家实施我们的发明，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品时，我们可能会遇到重大问题。

声称我们的候选产品或我们未来产品的制造、销售或使用侵犯了第三方的专利或其他知识产权，这可能导致代价高昂的诉讼，或者即使避免了诉讼，也可能需要大量的时间和金钱来解决。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。美国国内外都有大量涉及生物技术和制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干扰、异议和向美国专利商标局(USPTO)和相应的外国专利局提起的当事人之间的复审程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在第三方专利或专利申请，其要求的材料、配方、制造方法或治疗方法与

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使用或制造我们的候选产品。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法等方面，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。在针对我们的侵权索赔成功的情况下，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这些可能无法以合理的商业条款或根本无法获得，或者需要大量的时间和金钱支出。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

我们可能不能成功地通过收购和许可证内获得或维护我们的治疗产品候选和开发流程的必要权利。

我们相信，通过第三方的许可和我们拥有的专利，我们拥有知识产权，这对于开发我们的候选产品是必要的或有用的。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法根据合理的商业条款或根本无法从第三方获取或许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。这些机构可能会为我们提供一个选项，以谈判该机构因合作而获得的技术权利的许可。无论知识产权的任何此类第一次谈判权如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议的缔约方，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将要求我们承担各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们的义务

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这些协议，或我们受到破产，许可方可能有权终止许可证，在这种情况下，我们将不能销售许可证涵盖的产品。

我们可能需要从第三方获得许可来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的商业条款获得这些许可中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能提供任何可能对我们当前候选产品或未来产品强制执行的第三方专利不存在的保证，从而导致禁止我们的销售，或者对于我们的销售，我们一方有义务向第三方支付版税或其他形式的赔偿。

在某些情况下，我们许可的技术的专利诉讼由许可方控制。如果我们的许可人未能从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对知识产权的权利或与这些权利相关的排他性，我们的竞争对手可能会使用这些知识产权来营销竞争产品。在某些情况下，我们可以控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会对我们的许可人承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，并因我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。根据许可协议，可能会发生有关知识产权的纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、我们许可方的专利或我们的其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认为侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的知识产权。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可强制执行或没有受到侵犯，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

由第三方引起或由我们提起的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明或其他库存事项的优先权。我们还可能参与美国专利商标局或其外国同行就我们的知识产权或他人的知识产权提起的其他诉讼，例如复审或反对诉讼。任何此类诉讼的不利结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从胜利方那里获得相关技术的权利，或者可能导致我们失去宝贵的知识产权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，如果提供任何许可，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。我们还可能卷入与其他人关于知识产权所有权的纠纷。例如，我们与某些方共同开发知识产权，因此可能会在知识产权的所有权问题上产生分歧

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根据这些关系开发的财产。如果我们不能解决这些纠纷，我们可能会失去宝贵的知识产权。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

我们雇用的人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。例如，我们可能会因为参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能有必要提起诉讼，以抗辩这些和其他挑战库存或所有权的索赔，或者我们可以达成协议，澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来纠正。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、赠款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效或不可执行的法律主张胜诉，我们至少会损失

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对我们候选产品的专利保护的一部分，甚至全部。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与许多其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此，获得、维护和实施生物技术专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，美国和其他地方最近的立法和司法发展在某些情况下取消了对专利权人的保护，使专利更难获得，或者增加了获得、维护和执行专利的能力的不确定性。例如，国会最近通过了范围广泛的专利改革立法，美国目前正在实施，未来可能会通过进一步的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，美国最高法院裁定，对自然产生的物质的某些权利要求不能申请专利。尽管我们不认为我们拥有或许可的任何专利会因为这一决定而被认定为无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也造成了对一旦获得专利后一般价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院、USPTO及其各自的外国同行的决定和行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或维护和执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的有效性或抗辩的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的多项重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局正在制定管理《莱希-史密斯法案》管理的法规和程序，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，都于2013年3月16日颁布。虽然尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)，但Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

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与我们的业务运营相关的风险

我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的业务战略、研究计划或候选产品，而不是利用可能更有利可图或成功可能性更大的战略、计划或候选产品。

由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟追求某些战略机会或某些后来被证明具有更大商业潜力的计划、候选产品或迹象的机会。我们可能会关注或追求一个适应症而不是另一个潜在的适应症，这样的开发努力可能不会成功，这会导致我们推迟临床开发和批准依佐非替莫德、ATYR2810等候选产品。此外，我们决定将我们的哪个发现项目推进到临床前和临床开发，这可能会阻止我们推进其他项目。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。此外，我们可能会选择追求研究、临床或商业策略，但最终不会产生我们想要的结果。我们在当前和未来候选产品研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选产品放弃宝贵的权利，在这样的情况下，我们可能会更有利地保留该候选产品的独家开发和商业化权利，或者我们可能会将内部资源分配给治疗领域或市场中的候选产品，而在该领域或市场中进行合作安排会更有利。任何未能以成功的方式配置资源或利用战略的行为都将对我们的业务产生不利影响。

我们的业务可能会继续受到持续的新冠肺炎疫情的不利影响。

我们的业务受到了持续的新冠肺炎疫情的不利影响，未来可能会继续受到不利影响。例如，在持续的新冠肺炎大流行爆发期间，我们的许多员工开始远程办公，因为各州和市政当局宣布了积极的措施来减少疾病的传播，如“庇护所就位”命令，一些员工继续这样做，这已经影响了我们的某些运营，并可能长期如此。我们未来可能会遇到员工资源的进一步限制，包括因为员工或他们的家人生病。政府行动、我们自己的政策以及第三方减少新冠肺炎传播的政策的影响已经对生产率产生了负面影响，并减缓或推迟了我们正在进行和未来的临床试验、临床前研究和研发活动，并可能对我们的供应链造成中断。如果政府当局再次实施限制，包括由于出现新的新冠肺炎变体，我们目前不能远程办公的员工可能无法再使用我们的设施，我们的运营可能会进一步受到限制或 缩减了。

 在持续的新冠肺炎大流行期间，我们可能会遇到持续的中断，这些中断可能会严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验，包括：

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我们业务和全球经济中的这些和其他中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

我们在肺结节病患者中进行的1b/2a期临床试验受到正在进行的新冠肺炎大流行的负面影响。. 2020年，这项临床试验中的许多临床试验站点暂时暂停了以前登记的患者的剂量和/或新患者的登记，一些患者停止了试验。虽然我们完成了这项临床试验，但这项临床试验的结果被推迟到2021年9月。

此外，根据Kyorin协议的条款，我们依赖Kyorin为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。如果京林在日本或在京林运营或依赖第三方运营的其他地区因新冠肺炎爆发而限制运营，依佐非替莫德我们在日本的业务可能会受到严重延误和不利影响，这反过来可能会推迟或限制我们根据《京林协定》收到的任何额外付款。

此外，我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行与我们的候选产品相关的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或所有方面。虽然我们所依赖的许多材料可能由不止一个供应商获得，但持续的新冠肺炎疫情导致的港口关闭、旅行禁令和其他限制可能会扰乱我们的供应链，或限制我们获得足够材料开展业务的能力。

由于这些事件和不确定性，我们可能需要通过股权发行、赠款资金、合作、战略伙伴关系和/或许可安排的组合，以及可能通过债务融资(如果以可接受的条款提供或根本不存在)来获得额外资金。我们可能无法以可接受的条件筹集额外资金，或者根本无法筹集。由于持续的新冠肺炎大流行以及为减缓其传播而采取的行动，全球信贷和金融市场经历了波动和中断，包括流动性和信贷可获得性严重减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升、通胀和经济稳定的不确定性。如果股市和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。正在进行的新冠肺炎大流行对资本市场的影响可能会影响我们未来可获得的融资的可获得性、金额和类型。如果我们无法筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。

新冠肺炎和为减少其传播而采取的行动继续快速发展，包括出现新的变种和为应对其传播而采取的额外行动。持续的新冠肺炎疫情可能在多大程度上阻碍我们候选产品的开发，降低我们员工的生产率，扰乱我们的供应链，推迟我们的临床试验，减少我们获得资金的机会或限制我们的业务发展活动，这将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖我们的执行团队的主要成员，他们的服务的丧失可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。

目前，我们行业的技能人才极度短缺，这种情况很可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，如果移民法的变化增加了对移民的限制，现有的熟练员工池可能会进一步减少。此外，未能在临床前研究或临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

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我们未来可能会进行内部重组活动，这可能会导致我们的业务中断，或以其他方式对我们的运营结果或财务状况造成实质性损害。

我们可能会不时进行内部重组活动，因为我们会继续评估和尝试根据我们业务战略和长期运营计划的发展来优化我们的成本和运营结构。例如，我们在2018年5月实施了一项企业重组和计划优先顺序计划，其中包括裁员。任何此类重组活动都可能导致注销或其他重组费用。我们不能保证我们已经或将来进行的任何重组活动将实现我们最初可能预期的成本节约、运营效率或其他好处。重组活动还可能导致在过渡期及之后丧失连续性、积累知识和效率低下。此外，内部重组可能需要管理层和其他员工大量的时间和精力，这可能会转移人们对商业运营的注意力。如果我们已进行或未来进行的任何内部重组活动未能实现部分或全部预期收益，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。

我们面临着与国际业务相关的各种风险，这些风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

目前，我们通过盘古生物制药有限公司与香港科技大学合作开展研究活动。此外，我们已经在欧盟(EU)和澳大利亚进行了临床试验，未来可能会在国际上进行临床试验。我们的搭档Kyorin进行了一次依佐非替莫德在日本健康志愿者中进行的第一阶段临床试验。如果我们的任何候选产品被批准在美国以外的地方商业化，我们希望要么使用我们自己的销售组织，要么有选择地与第三方签订协议，在全球或更有限的地理区域销售我们的产品，如Kyorin和依佐非替莫德在日本。我们正在并预计我们将继续受到与国际业务相关的各种风险的影响，这些风险包括但不限于：外国对药品和生物制品审批的监管要求不同；对知识产权保护的减少或不确定；关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；经济疲软，包括通胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致收入减少的其他义务；在另一个国家开展业务的其他义务；以及持续的“新冠肺炎”疫情的全球影响。

任何未能继续我们的国际业务或我们的候选产品在美国以外的商业化可能会削弱我们创造收入的能力，并损害我们的业务、前景和运营结果。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定，向FDA和非美国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致重大的监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于我们所有员工的商业行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者，或者即使这种伤害与我们的候选产品无关，也被认为伤害了患者，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

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我们为我们的临床试验投保产品责任保险，每次发生1,000万美元，总计最高1,000万美元，受某些免赔额和免赔额的限制。尽管我们相信我们的保险金额对于我们行业中类似的公司来说是典型的，但我们可能没有足够的保险范围，或者无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任而造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，并对我们的声誉造成不利影响，如果判断超出我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

患有我们候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，可能既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会因可能与我们的候选产品有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们必须遵守严格且不断变化的隐私法律、法规和标准，以及与数据隐私和安全相关的政策、合同和其他义务，以及联邦和州医疗欺诈和滥用法律。我们实际或认为未能履行此类义务可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响，包括中断临床试验或产品商业化。

我们收集、接收、存储、处理、使用、生成、传输、披露、访问、保护和共享(处理或处理)个人信息和其他敏感信息，包括我们或我们的第三方合作伙伴(如CRO和临床试验站点)收集的与我们业务运营所需的临床试验(处理或处理)相关的患者和医疗保健提供者的信息，用于法律和营销目的以及其他与业务相关的目的。

因此，我们正在或可能会受到数据隐私和安全法律、法规和行业标准的约束，以及适用于我们和代表我们处理个人数据的政策、合同和其他义务(统称为数据保护要求)。数据保护要求的数量和范围正在变化，这取决于不同的应用和解释，并且可能在不同的司法管辖区之间不一致。可能会提出或颁布新的数据保护要求。尽管我们努力遵守所有数据保护要求，但我们有时可能会失败(或被视为失败)。此外，尽管我们做出了努力，但我们依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响。例如，第三方处理器(如CRO或临床试验站点)如果未能遵守数据保护要求，可能会导致不利影响，包括无法或中断我们的业务运营能力，以及政府实体或其他机构对我们提起的诉讼。

此外，如果我们或我们所依赖的第三方未能解决或被视为未能满足或遵守数据保护要求，这可能会导致政府对我们采取执法行动，包括调查、罚款、处罚、审计和检查、额外的报告要求和/或监督、暂时或永久禁止所有或部分个人数据处理、命令销毁或不使用个人数据，以及监禁公司官员。此外，个人或其他相关利益相关者可以就我们实际或认为未能遵守数据保护要求向我们提出各种索赔。这些事件中的任何一种都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，并可能导致实际或潜在客户、合作者或合作伙伴的损失；中断或停止临床试验；导致无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；限制我们开发产品或将其商业化的能力；要求我们修改或重组我们的运营；或以其他方式对我们的运营造成实质性不利影响(每个都是实质性的不利影响

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影响)。此外，鉴于广度和 数据保护要求不断变化的性质，准备和遵守这些要求是严格的、时间密集型的 并需要大量资源以及对我们的技术、系统和实践以及任何第三方的技术、系统和实践进行审查 代表我们处理个人数据的协作者、服务提供商、承包商或顾问。

此外，我们的业务可能受到各种联邦和州医保法的约束，包括但不限于1996年的《健康保险可携带性和责任法案》(经《经济和临床健康信息技术法案》修订)，以及有关向医疗保健提供者提供的付款或其他价值项目的透明度法律。这些法律可能会影响我们的研究、拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。如果我们的运营被发现违反了这些法律中的任何一项，我们可能会受到惩罚，包括重大的行政民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、可能被排除在参与联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、额外的报告要求和监管监督以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能导致实质性的不利影响。

此外，我们可能会受到越来越多的外国隐私法的约束。例如，欧盟(EU)的一般数据保护条例(EU GDPR)对欧盟内个人数据的收集和使用进行了监管。GDPR涵盖向欧盟居民提供商品或服务的任何企业，无论其位置如何，因此可以纳入我们在欧盟成员国的活动。GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求，包括对“敏感信息”的特殊保护，包括居住在欧盟的个人的健康和基因信息。不遵守欧盟GDPR的要求可能会导致警告信、诉讼、禁止处理个人数据的命令、强制性审计和经济处罚，包括高达全球收入的4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准。

某些司法管辖区已经制定了数据本地化法律和跨境个人数据转移法律，这可能会使跨司法管辖区转移信息变得更加困难(例如转移或接收源自欧盟或其他外国司法管辖区的个人数据)。为跨境个人数据转移提供便利的现有机制可能会改变或被废止。例如，在缺乏适当的保障措施或其他情况下，欧盟GDPR一般会限制将个人资料转移至欧洲经济区(“EEA”)以外的国家，而欧盟委员会认为这些国家不会提供足够水平的资料私隐及保安，例如美国。欧盟委员会发布了一套“标准合同条款”(“SCC”)，旨在成为一种有效的机制，促进个人数据从欧洲经济区转移到这些司法管辖区。目前，这些SCC是将个人数据转移到欧洲经济区以外的有效机制，但SCC是否仍是有效机制仍存在一些不确定性。此外，SCC会施加额外的合规负担，例如进行转移影响评估，以确定是否需要采取额外的安全措施来保护有问题的个人数据。

此外，瑞士和英国同样限制将个人资料转移至这些司法管辖区以外的国家，例如美国，而某些欧洲以外的国家(例如俄罗斯、中国、巴西)亦已通过或正在考虑制定法律，要求在当地居住或以其他方式阻碍个人资料的跨境转移，任何这些做法都可能增加营商的成本和复杂性。如果我们不能为跨境数据传输实施有效的合规机制，我们可能面临更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理或传输来自欧洲或其他外国司法管辖区的个人数据的禁令。无法将个人数据导入美国可能会对我们的业务运营产生重大和负面影响，包括限制我们在海外进行临床试验活动的能力；限制我们与受此类跨境数据转移或本地化法律约束的各方合作的能力；或要求我们以巨额费用增加在外国司法管辖区的个人数据处理能力和基础设施。在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，加州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭某些个人数据的实体施加了更多隐私和安全义务。《全面和平协议》及其解释和执行的各个方面仍然不确定。此外，预计CCPA将于2023年1月1日扩大，届时加州2020年隐私权法案(CPRA)将生效。CPRA将赋予加州居民限制使用某些敏感个人信息的能力，进一步限制跨语境广告的使用，建立对保留个人信息的限制，扩大受CCPA私人诉讼权利约束的数据泄露类型，并建立一个新的加州隐私保护局来实施和执行新法律。尽管CCPA对临床试验数据的豁免有限，但CCPA和其他类似法律可能会影响我们的商业活动，具体取决于对它的解释。此外,其他州已经颁布或提议了数据隐私法，这可能会使法律格局进一步复杂化，并增加合规成本。例如，弗吉尼亚州最近通过了消费者数据保护法，科罗拉多州最近通过了科罗拉多州隐私法，这两项法案都不同于CPRA，并于2023年生效。

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不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，全球金融危机造成了资本和信贷市场的波动和中断。2017年3月，英国政府向欧盟发出正式法律通知，称英国将退出欧盟(俗称英国退欧)，这可能会导致一段相当不确定的时期，特别是与全球金融市场相关的时期，这可能会对我们筹集额外资本的能力产生不利影响。此外，由于持续的新冠肺炎疫情，全球信贷和金融市场最近经历了极端的波动和中断，包括流动性和信贷可获得性减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升、通胀和经济稳定的不确定性。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括无法在需要时以可接受的条件筹集额外资本(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的CDMO带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能受到地震、干旱、洪水、火灾、飓风或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们位于加利福尼亚州圣地亚哥，我们的制造活动由美国不同地点的CDMO进行。我们进行了第一阶段的临床试验，依佐非替莫德在澳大利亚，我们在香港有一家子公司。其中一些地理位置过去曾经历过自然灾害，包括严重的地震。地震、干旱、洪水、火灾、飓风、疾病流行或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们的全部或大部分设施，损坏关键基础设施，如我们CDMO的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，以及我们的保险覆盖范围的限制，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有任何销售、营销和分销药品的基础设施。为了营销我们的候选产品，如果获得FDA或任何其他监管机构的批准，我们必须建立我们的销售、营销、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果我们与第三方达成协议或合作进行销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些产品收入为我们带来的盈利能力可能会低于我们营销、销售或分销我们自己开发的任何药物。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品，但我们还没有与任何这样的制造商达成支持商业化的协议。

我们还没有确保我们的任何候选产品的商业批量制造能力。尽管我们打算依赖第三方制造商进行商业化，但我们尚未签订支持全面商业化生产的长期商业供应协议，我们或我们的CDMO可能无法处理签订商业供应协议所需的验证活动，或以其他方式与制造商谈判协议，以支持我们以商业合理的条款进行商业化活动。

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我们可能会遇到与开发或制造有关的技术或科学问题，而我们可能无法及时或用可用的资金解决这些问题。例如，我们最近聘请了一个额外的CDMO来制造依佐非替莫德在新的CDMO能够为我们的临床试验或其他方面生产更多的原料药之前，将需要完成技术转让和验证过程。新的CDMO以前没有生产过依佐非替莫德散装药物物质，这使我们面临更高的风险，它将在验证制造过程中遇到延误。如果新的CDMO经历了这样的延迟，特别是生产的延误依佐非替莫德根据cGMP规定，我们可能被迫推迟未来的临床试验或向FDA提交监管批准申请。此外，由于之前所有cGMP批次的依佐非替莫德，包括我们打算在最初的关键试验中使用的那些，是由我们现有的CDMO产生的，我们可能需要在使用之前完成可比性研究依佐非替莫德在随后的临床试验中或向FDA提交监管批准申请时，在新的CDMO设施中生产。如果我们不能证明让FDA满意的这种可比性，可能会导致未来临床试验的延迟或未来监管应用的不足。如果我们或我们的CDMO无法规模化生产我们的候选产品的商业批量，或者我们的CDMO没有通过所需的监管审批前检查，我们的商业化努力将受到损害。

此外，我们与CDMO关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。我们候选产品的潜在制造商数量相对较少，这些制造商可能无法在我们需要的时候或以商业合理的条件供应我们的药物产品。如果我们与目前的CDMO以及未来与我们签约的任何制造商的关系中断，都将导致我们完成候选产品的临床开发或商业化的能力延迟，并可能需要我们招致额外的成本。

我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司和大学以及其他研究机构。尽管我们相信我们是唯一一家从事基于tRNA合成酶和NRP2生物学新功能的治疗药物的发现和开发的公司，但我们知道还有其他公司可以与我们的候选产品竞争。依佐非替莫德用于治疗肺结节病和其他ILD。

我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手营销我们的候选产品。

任何当前候选产品或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

即使获得了FDA和类似的外国监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和第三方付款人是否接受我们的候选产品在医疗上有用、成本效益高和安全。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。

即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源，而我们的竞争对手可能拥有更多的资源或品牌认知度来有效地营销他们的产品。如果我们的候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够接受，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。

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新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

第三方付款人，包括政府卫生行政当局、私人健康保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人，其承保范围和范围以及适当的报销对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付和报销，无论是在美国还是在国际上。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者在制定自己的报销政策时，往往遵循合作医疗的覆盖政策和付款限制。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个第三方付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。欧洲的报销机构可能比美国的第三方付款人更为保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。在获得新批准药品的报销方面可能会有很大的延误, 我们无法迅速从第三方付款人那里获得任何批准的药品的承保范围和有利可图的付款费率，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国以外，国际销售通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。药品的净价格可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律的放松来降低。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。例如，经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》于2010年3月通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了法律，修改了ACA的某些条款，例如从2019年1月1日开始取消对不遵守ACA购买医疗保险的个人授权的处罚。此外，从2020年1月1日起永久取消了2020年的联邦支出方案，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险公司税。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”已被国会废除。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到8月15日, 2021年行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

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此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几起总统行政命令，国会调查并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划产品的报销方法。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普总统宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施特朗普政府的几项提议。美国食品和药物管理局并发发布了一项最终规则和2020年9月的指导意见，执行部分进口行政命令，规定通路 供各州制定和提交从加拿大进口药品的计划。此外，在2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)最后敲定了一项条例，取消了药品制造商对降价的避风港保护，直接或通过药房福利管理人向D部分下的计划赞助商提供保护，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规则还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，这些安排的实施也被推迟到一月一日, 2023。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国待遇(最惠国待遇)行政命令，该命令将把联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药物的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。由于诉讼对最惠国模式提出质疑，在12月27日，2021，CMS发布了一份决赛撤销规则s最惠国待遇范本临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的医疗改革措施，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，可能还会采取额外的政府行动来应对进行中新冠肺炎大流行。

此外，在我们的产品可能销售的市场，药品价格受到严格的审查。药品定价和其他保健费用继续受到巨大的政治和社会压力的影响，我们预计这种压力将在全球范围内继续并不断上升。如果承保和报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的候选产品商业化。因此，我们可能难以筹集资金，我们的经营业绩可能会受到不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格历史上一直非常不稳定，而且可能会继续波动，你可能会失去你的全部或部分投资。

我们普通股的市场价格一直不稳定，可能会受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

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此外，在股票市场交易的公司，特别是在纳斯达克资本市场交易的公司，以及生物技术公司，都经历过极端的价格和成交量波动，过去我们经历过与我们的经营业绩无关或不成比例的波动。从2020年1月1日到2021年11月9日，我们普通股的收盘价在每股2.17美元到12.48美元之间。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们的高管、董事、5%的股东及其关联公司目前拥有我们相当大比例的股票，并将能够对提交给股东批准的事项施加重大控制.

截至2022年3月10日，根据我们掌握的最新信息，我们的高管、董事、我们所知的持有我们5%有表决权股票的持有人及其附属公司拥有我们约42.5%的有表决权股票。因此，我们的高管、董事、我们所知拥有我们5%有表决权股票的持有人及其关联公司将有能力通过他们的所有权地位影响我们，并可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

未来出售和发行股权证券可能会稀释我们的股东，对我们的业务施加限制或限制，并可能导致我们的股票价格下跌。

我们未来将需要更多资金来继续我们计划的业务，我们可能会通过股权发行、债务、赠款资金、合作、战略合作和/或许可安排等组合来寻求额外资金。

2021年9月，我们完成了10,781,250股普通股的承销后续公开发行，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，向公众公布的价格为每股8.00美元。在扣除承销折扣、佣金和我们应付的发售费用后，此次发行的总净收益约为8,060万美元。

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2020年9月, 吾等与Aspire Capital Fund，LLC(Aspire Capital)订立普通股购买协议(购买协议)，该协议规定，根据其中所载条款及条件及限制，Aspire Capital承诺在购买协议的30个月期限内，应吾等不时提出的要求，购买最多2,000万美元的普通股。在订立购买协议的同时，吾等亦与Aspire Capital订立登记权协议，根据经修订的证券法，吾等同意提交一份或多份登记声明，以转售根据购买协议已发行及可能发行予Aspire Capital的普通股股份。对于年告一段落 12月31日, 2021, 我们卖出了 一个集合3,000,000普通股，平均价格为$5.09每股 网络收益为$1520万根据本购买协议。根据购买协议，我们可能会在未来出售剩余的480万美元。

2021年3月，我们达成了按需资本协议^TM与Jones Trading Institution Services LLC(Jones Trading)签订了一项新的市场发售(自动柜员机发售计划)的销售协议，根据该协议，我们可以随时根据自己的选择，通过Jones Trading作为销售代理或委托人出售总计2500万美元的普通股。Jones Trading有权按固定费率收取佣金，佣金最高可达总收益的3%。在截至2021年12月31日的一年中，根据自动柜员机发售计划，我们以每股4.75美元的平均价格出售了总计986,267股普通股，净收益为440万美元。

这些融资活动可能会对我们的股东权利、我们普通股的市场价格和我们的运营产生不利影响，并可能要求我们放弃对我们的一些技术、知识产权或候选产品的权利，发行额外的股权或债务证券，或以其他方式同意对我们不利的条款。

此外，如果我们的现有股东在公开市场上出售我们普通股的大量股份，或者认为这些出售可能会发生，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响，即使这种出售与我们的业务表现之间没有关系。

我们还登记了或计划登记我们可能根据我们的员工福利计划发行的所有普通股，以及作为奖励授予的普通股基础期权股份，以购买我们普通股的股份。因此，一旦注册，这些股票可以在发行时在公开市场上自由出售，但受证券法的限制。此外，我们的董事和高管可以根据《交易法》第10b5-1条制定程序化的出售计划，以实现我们普通股的销售。如果这些事件中的任何一个导致我们的股票在公开市场上大量出售，出售可能会降低我们普通股的交易价格，并阻碍我们筹集未来资本的能力。

我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。.

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，我们预计在不久的将来不会盈利，我们可能永远也不会实现盈利。到期未使用的净营业亏损结转(NOL)将不能用于抵消未来的所得税负债。根据现行法律，在2017年12月31日之后的纳税年度中发生的联邦净营业亏损可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的纳税年度中此类联邦NOL的扣除额限制在应税收入的80%。

此外，根据经修订的1986年《国内收入法》第382条(《税法》)，公司发生“所有权变更”(如该法规第382条和适用的财政部条例所界定)的能力受到限制，其利用变更前的NOL抵销变更后的应纳税所得额的能力受到限制。根据守则第382节，我们过去经历过所有权变更，未来也可能经历所有权变更，这可能会影响我们利用NOL抵消收入的能力。此外，我们利用未来可能收购的公司的NOL的能力可能会受到限制。还有一种风险是，由于法规变化，例如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的NOL的一部分可能到期或以其他方式无法用于减少未来的所得税负担，包括用于州税收目的。由于这些原因，即使我们实现盈利，我们也可能无法利用我们的NOL的很大一部分，这可能会导致我们未来的纳税义务增加，并可能对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。.

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

此外,未来的债务工具可能会实质性地限制我们支付普通股股息的能力。未来任何与股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定。并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、税务考虑、法律或合同限制等因素，

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业务前景、现有或当时存在的债务工具的要求、一般经济状况以及董事会可能认为相关的其他因素.

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难撤换我们目前的管理层、收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会让我们的股东受益。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的法律和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程包括以下条款：

这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。

我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院是我们与股东之间某些纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们经修订及重述的公司细则规定，特拉华州衡平法院将成为以下事宜的唯一及独家审裁处：(I)代表吾等提起的任何衍生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称违反吾等任何董事、高级职员或雇员对吾等或吾等股东的受托责任的诉讼；(Iii)根据特拉华州一般公司法或吾等经修订及重述的公司注册证书或细则的任何条文而产生的针对吾等公司的任何诉讼；或(Iv)根据内部事务原则对吾等公司提出索赔的任何诉讼。这种法院条款的选择不适用于为执行《证券法》或《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员、其他员工或股东发生纠纷的某些索赔的能力，这可能会阻止与此类索赔有关的诉讼，尽管我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。如果法院发现此选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决此类诉讼而产生额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

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一般风险因素

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的保险，以应对潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

如果我们的安全措施或以我们的名义维护的措施现在或将来受到损害，或者我们的信息技术、软件、服务、网络、通信或数据的安全性、保密性、完整性或可用性受到损害、限制或失败，这可能会造成实质性的不利影响。

在我们的正常业务过程中，我们可能会处理(如上文定义的)专有、机密和敏感信息，包括个人数据(包括密钥编码数据、健康信息和其他特殊类别的个人数据)、知识产权、商业秘密以及由我们或其他第三方拥有或控制的专有业务信息(统称为敏感信息)。

我们利用信息技术系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。我们还可能使用第三方服务提供商和子处理器来帮助我们运营我们的业务并代表我们进行处理，或者与我们的合作伙伴或与我们业务相关的其他第三方共享敏感信息。如果我们、我们的服务提供商、合作伙伴或其他相关第三方经历过或将来发生任何安全事件，导致任何数据丢失；删除或破坏；未经授权访问；丢失、未经授权获取、披露或暴露敏感信息，或与我们(或他们)的信息技术、软件、服务、通信或数据的安全性、保密性、完整性或可用性相关的损害(任何、安全漏洞)，则可能导致重大不利影响(定义见上文)。例如，我们候选产品的已完成临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们的成本。窃取我们的敏感信息可能需要花费大量资金才能补救。如果我们或我们依赖的第三方遭遇安全漏洞，我们可能遭受声誉损害或面临诉讼或不利的监管行动、罚款、其他处罚、业务中断和资金转移。因此，我们可能会经历实质性的不利影响。

随着数字技术使用的增加，网络事件、基于互联网的恶意活动以及线上和线下欺诈行为变得普遍，并在频率和复杂性上有所增加。这些威胁来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家以及民族国家支持的行为者。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的高风险，包括网络攻击，这些攻击可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们的商品和服务的能力。我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断演变的威胁，包括但不限于软件漏洞；恶意代码(如病毒和蠕虫)；拒绝服务攻击(如填充凭据)；高级持续性威胁入侵；自然灾害；恐怖主义；战争；电信和电子故障；勒索软件攻击；网络钓鱼攻击；服务器故障；软件或硬件故障；供应链攻击；数据或其他计算机资产丢失；以及其他类似的问题。特别是，勒索软件攻击，包括来自有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持行为者的攻击，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的运营严重中断、延误或中断，临床试验中断，数据丢失(包括与临床试验相关的数据)，以及其他重大不利影响。以缓解金融危机, 在勒索软件攻击对运营和声誉造成影响的情况下，可能更可取的做法是支付勒索款项，但我们可能不愿意或无法这样做(例如，包括适用的法律或法规禁止此类付款)。同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加，我们不能保证我们供应链中的第三方和基础设施没有受到危害，或者它们不包含可能导致我们的平台、系统和网络或支持我们和我们服务的第三方系统和网络被破坏或中断的可利用的缺陷或错误。

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此外，由于进行中新冠肺炎大流行和这个竞争性劳动力市场t，我们有很大一部分员工远程工作和这增加了我们的信息技术资产和数据的风险。这些威胁对我们的系统和网络的安全以及我们的数据的机密性、可用性和完整性构成了风险。此外，未来或过去的商业交易可能会使我们面临更多的风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。虽然我们已经实施了旨在防范安全漏洞的安全措施，但不能保证我们或任何第三方合作伙伴将成功防止网络攻击或减轻其影响。我们可能需要花费大量资源，从根本上改变我们的业务活动和做法，或者修改我们的操作，包括我们的临床试验活动或信息技术，以努力防范安全漏洞，并缓解、检测和补救实际和潜在的漏洞。适用的数据保护要求(如上所述)可能要求我们实施特定的安全措施或使用行业标准或合理的措施来防范安全违规。

此外，适用的数据保护要求可能要求我们在安全违规时通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致实质性的不利影响。不能保证我们的合同中的任何限制或免除责任将是可强制执行的或充分的，或者在我们未能遵守与信息安全或安全违规相关的数据保护要求时，以其他方式保护我们免于责任或损害。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险覆盖范围(如果有)是否足够，或以其他方式保护我们免受或充分减轻与我们可能遇到的处理操作、隐私和安全实践或安全违规所产生的索赔、成本、费用、诉讼、罚款、罚款、业务损失、数据丢失、监管行动或重大不利影响有关的责任或损害。成功地向我们提出超出我们可用保险范围的一项或多项大额索赔，或导致我们的保险单发生变化(包括增加保费或强制实施大幅超额或免赔额或共同保险要求)，可能会产生实质性的不利影响。

在我们开展业务的司法管辖区，我们受到反腐败法律的约束。

我们受到许多反腐败法的约束，包括1977年修订的《反海外腐败法》(FCPA)，以及各种其他反腐败法。《反海外腐败法》一般禁止公司及其中间人为了获得或保留业务和/或其他利益而向外国官员支付不当款项。我们的业务依赖于政府和监管实体的批准和许可，因此，我们与这些实体的互动会带来一定的风险。尽管我们已经通过了一项商业行为和道德准则，其中包括管理员工与政府实体互动的条款，以减轻这些风险，但不能保证这将成功防止违反反腐败法的行为。如果我们不遵守反腐败法律和其他管理与政府实体开展业务的法律(包括当地法律)，我们可能会受到刑事和民事处罚以及其他补救措施，这可能会损害我们的声誉，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。对任何实际或涉嫌违反此类法律的调查也可能损害我们的声誉或对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生巨大的成本，我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担法律、会计和其他费用。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克股票交易所实施的规则对上市公司提出了各种要求。2010年7月，《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》(Dodd-Frank Act)颁布。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，如“薪酬话语权”和代理访问。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和规定将使我们更难和更昂贵地维持董事和高级人员责任保险，我们被要求产生大量成本来维持我们目前的此类保险水平。

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如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少分析师开始报道或继续报道我们，我们股票的交易价格可能会下降。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

在过去，证券集体诉讼经常是在公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为制药公司经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本和管理层注意力和资源的转移，这可能会损害我们的业务，并导致我们的股价下跌。

我们在使用我们的现金、现金等价物和投资时拥有广泛的自由裁量权，并面临与我们可能购买的有价证券相关的风险。

我们在运用现有现金、现金等价物和投资方面拥有相当大的自由裁量权。我们预计将使用我们现有的现金为研发活动提供资金，并用于营运资本和一般企业目的，包括为上市公司的运营成本提供资金。此外，在使用之前，我们可能会将现有现金投资于某些短期投资，包括但不限于投资级计息证券。从历史上看，对这些证券的投资一直具有很高的流动性，只经历了非常有限的违约。然而，近年来金融市场的波动给这些投资的流动性和安全性带来了额外的不确定性。此外，我们可以将这些收益用于不会为我们的股东带来显著回报或任何回报的目的。

1B项。未解决的员工评论。

不适用。

项目2.财产

我们租用总部位于加利福尼亚州圣地亚哥约翰·霍普金斯法院3545号250号套房 根据一项将于2023年5月15日到期的租赁协议。租赁范围包括20,508平方英尺的可出租办公和实验室空间。我们相信，我们的设施足以满足我们的需求，并将在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。我们可能会不时地受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的业务活动过程中出现的。虽然诉讼及索偿的结果不能肯定地预测，但吾等不相信吾等是任何索偿或诉讼的一方，而其结果如被个别或整体决定对吾等不利，则合理地预期会对吾等的经营业绩或财务状况产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第二部分

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场交易，代码为LIFE。

纪录持有人

截至2022年3月10日，我们的普通股约有32名登记持有者。持有人的大致数目是根据在该日期在我们的记录中登记的实际持有人人数计算的，不包括“街头名下”的持有人或由存托信托公司维持的证券仓位名单中所指的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。

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股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来任何与我们的股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、税务考虑、法律或合同限制、业务前景、当前或当时存在的债务工具的要求、一般经济状况以及我们董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权补偿计划的信息通过引用第三部分第12项“某些实益所有者和管理层的担保所有权以及相关股东事项”纳入本文。

最近出售的未注册证券

在截至2021年12月31日的年度内，我们并未发行或出售任何未在Form 10-Q季度报告或当前Form 8-K报告中披露的未注册证券。

发行人购买股票证券

在截至2021年12月31日的三个月内，我们没有回购任何证券。

第六项。[已保留]

第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

您应阅读以下讨论和分析，以及本年度报告(年度报告)中其他部分包含的综合财务报表和相关附注。以下讨论包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于各种因素，包括标题“第一部分，第1A项”中所述的因素，我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果大相径庭。风险因素。

概述

我们是一家生物治疗公司，致力于基于新的生物途径发现和开发创新药物。我们的研究和开发工作集中在一个新发现的生物学领域，即tRNA合成酶的细胞外功能和信号通路。我们在细胞外tRNA合成酶生物学及其对免疫反应的影响的十多年基础科学的基础上，建立了一个全球知识产权体系，针对来自20个tRNA合成酶基因及其细胞外靶点的潜在蛋白质组成管道，如神经粘连蛋白-2(NRP2)。

我们的主要候选治疗药物efzofitimod(ATYR1923的非专利名称)是一种融合蛋白，由组氨酰-tRNA合成酶的免疫调节区域与人类抗体的片段结晶(Fc)区域融合而成，并作为NRP2的选择性调节剂，在炎症疾病状态下下调固有和获得性免疫反应。我们正在开发efzofitimod作为一种潜在的疾病修改疗法，用于治疗高度未得到满足的医疗需求的纤维化肺部疾病患者。这包括间质性肺病(ILD)，这是一组罕见的免疫介导性疾病，会导致进行性肺纤维化。2018年12月，我们在ILD的主要形式肺结节病患者中设计了一项1b/2a期多剂量递增剂量、双盲、安慰剂对照临床试验，以评估efzofitimod的安全性、耐受性、免疫原性和激素节省效果，并进行其他疗效的探索性评估，如肺功能。2021年9月，我们宣布了对37例肺结节病患者进行的1b/2a期临床试验的阳性结果和临床概念验证。Efzofitimod在所有剂量下都是安全和耐受性良好的，没有严重的药物相关不良事件或免疫原性信号。此外，这项研究显示，与安慰剂相比，efzofitimod在关键疗效终点上的剂量反应一致，并有所改善，包括类固醇减少、肺功能、肺结节病症状测量和炎症生物标记物。根据这项研究的结果，我们于2022年2月与美国食品和药物管理局(FDA)会面，提出了这些数据和我们后续临床开发的计划，以及用于治疗肺结节病的efzofitimod的注册路径。由于会议的结果, 我们打算在2022年第三季度启动efzofitimod的注册试验。基于1b/2a期临床试验的结果，我们相信efzofitimod在治疗其他ILDS方面有潜在的应用，如慢性过敏性肺炎(CHP)和结缔组织病相关性ILD(CTD-ILD)。

2020年1月，我们与Kyorin制药有限公司(Kyorin)签订了合作和许可协议(Kyorin协议)，在日本开发用于治疗ILD的efzofitimod并将其商业化。根据Kyorin协议，Kyorin获得了在日本为各种形式的ILD开发和商业化efzofitimod的独家权利，并有义务为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。2020年9月，

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Kyorin开始给患者服用阶段1临床审判依佐非替莫德(在日本被称为Krp-R120)并于2020年12月完成了最后一次主题访问。第一阶段临床审判，这是曾经是进行并获得资金作者Kyorin，曾经是安慰剂对照组临床安全性、药动学评价试验(主键)和免疫原性依佐非替莫德32名健康的日本男性志愿者。E苯并非替莫德观察到总体耐受性良好，没有与药物有关的严重不良反应,PK的发现与之前的研究一致依佐非替莫德.我们在2020年1月收到了800万美元的预付款，并在2021年1月完成了第一阶段临床试验的登记后收到了200万美元的里程碑付款，如果实现了某些开发、监管和销售里程碑，我们有资格获得总计高达1.65亿美元的额外费用，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁不等的分级版税。

2022年1月，FDA批准efzofitimod为治疗结节病的孤儿药物。

在我们临床开发efzofitimod的同时，我们一直在推进我们的NRP2抗体和tRNA合成酶的发现管道。2020年11月，我们宣布ATYR2810为我们NRP2抗体计划中肿瘤学的主要研究新药(IND)候选药物。ATYR2810是一种完全人源化的单抗，旨在特异性和功能性地阻断NRP2和血管内皮生长因子(VEGF)之间的相互作用。NRP2是一种多效性细胞表面受体，在某些肿瘤上高度表达，NRP2表达增加与许多癌症的不良预后有关，如总体生存、转移和对靶向治疗的抵抗。NRP2和血管内皮生长因子信号在肿瘤微环境中的作用及其在某些侵袭性癌症进展中的重要性日益得到证实。ATYR2810正在进行临床前开发，可能治疗某些NRP2相关的侵袭性癌症，我们计划在2022年下半年启动一期临床试验。

在2020年3月，我们的子公司盘古生物制药有限公司(盘古生物制药)与香港科技大学(科大)一起获得约75万美元的拨款，以建立一个高通量的双特异性抗体开发平台。该项目由香港政府创新科技署(ITC)根据伙伴关系研究计划(PRP)资助。创新研究计划旨在支持公司与当地大学和公共研究机构合作开展的研究和开发项目。国际贸易中心提供的资金约占估计项目总成本的50%，其余50%由我们提供。该项目的最初期限为两年，2021年12月，由于正在进行的新冠肺炎大流行产生的并发症，项目又延长了六个月，没有额外费用。2021年5月，我们宣布盘古和科大讯飞在项目的第一年取得了某些里程碑。

2021年2月，我们宣布了我们tRNA合成酶平台的两个新的发现计划。这些计划将研究丙氨酰-tRNA合成酶(AARS)和天冬氨酰-tRNA合成酶(DARS)的部分片段在免疫学、纤维化和癌症中的功能。我们还通过内部研究努力、产业界和学术合作，推进针对候选对象的tRNA合成酶和NRP2的临床前流水线。持续的新冠肺炎疫情对我们业务的影响包括：我们现已完成的针对肺结节病患者的1b/2a期临床试验推迟登记，部分患者停止参加该试验；我们的部分设施以及我们的被许可人和合作者的设施暂时关闭；我们的员工的旅行能力受到干扰或限制；以及某些研发活动的延误。对我们业务的其他潜在影响包括但不限于其他临床试验、第三方制造供应和其他运营的中断或延误、医疗保健资源可能从临床试验的进行转移到关注大流行的问题、FDA或其他监管机构运营的中断或延误，以及我们筹集资金和开展业务发展活动的能力。

流动性与资本资源

自成立以来，我们的运营出现了亏损和负现金流。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.723亿美元，我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损。截至2021年12月31日，我们拥有1.079亿美元的现金、现金等价物和可供出售的投资。我们相信，我们目前的现金、现金等价物和可供出售的投资，将足以满足我们从本年度报告日期起至少一年的时间内从已知合同债务和其他债务中获得的重要现金需求。我们相信，我们将通过现金、现金等价物和可供出售投资的组合，满足已知合同债务和其他债务的长期现金需求。除了“物质现金需求”中讨论的因素外，我们为长期运营需求提供资金的能力将取决于我们通过股权或债务发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排以及其他因素筹集额外资金的能力，包括第一部分项目1A中讨论的因素。“风险因素--我们将需要筹集更多资本或建立战略合作伙伴关系，为我们的业务提供资金。”

现金来源

从我们成立到2021年12月31日，我们的主要现金来源是出售股权证券、可转换债券、风险债券、定期贷款以及通过许可和合作协议产生的收入。

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公开招股

2021年9月，我们完成了10,781,250股普通股的承销后续公开发行，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，向公众公布的价格为每股8.00美元。在扣除承销折扣、佣金和我们应付的发售费用后，此次发行的总净收益约为8,060万美元。

2020年2月，我们完成了4,235,294股普通股的承销后续公开发行，向公众公布的价格为每股4.25美元。2020年3月，承销商全面行使超额配售选择权，增发635,294股普通股。在扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用后，此次发行的总净收益约为1880万美元。

在市场上提供计划

2021年3月，我们达成了按需资本协议^TM与琼斯交易机构服务有限责任公司(Jones Trading)达成销售协议，创建一项市场发售(ATM发售计划)，根据该计划，我们可以发售我们普通股的股票，总发行价最高可达2500万美元。Jones Trading有权获得佣金，佣金比例最高可达总收益的3%。在截至2021年12月31日的一年中，我们根据琼斯交易自动取款机发售计划，以每股4.75美元的平均价格出售了总计986,267股普通股，净收益为440万美元。

2019年5月，我们与H.C.Wainwright&Co.，LLC(Wainwright)就自动柜员机发售计划达成了一项销售协议，根据该计划，我们可以发售总发行价高达1,000万美元的普通股。2020年11月，我们修改了与Wainwright的销售协议，将ATM产品计划的金额增加到2000万美元。Wainwright有权按相当于总收益3%的固定佣金费率获得佣金。2021年3月，Wainwright的自动柜员机发售计划在发行和出售所有总发行价为2000万美元的股票时自动终止。根据与Wainwright的ATM发售计划，在2020年间，我们以每股4.07美元的平均价格出售了总计1,657,075股普通股净收益为640万美元。在2021年与Wainwright终止销售协议之前，我们以每股4.99美元的平均价格出售了总计1,988,254股普通股，净收益为960万美元。

采购协议

2020年9月, 吾等与Aspire Capital Fund，LLC(Aspire Capital)订立普通股购买协议(购买协议)，该协议规定，根据其中所载条款及条件及限制，Aspire Capital承诺在购买协议的30个月期限内，应吾等不时提出的要求，购买最多2,000万美元的普通股。在订立购买协议的同时，吾等亦与Aspire Capital订立登记权协议，其中吾等同意提交一份或多份登记声明，以根据经修订的1933年证券法进行登记，以转售根据购买协议已发行及可能向Aspire Capital发行的普通股股份。截至2021年12月31日的年度，年，我们以每股5.09美元的平均价格出售了总计300万股普通股根据本购买协议，净收益为1,520万美元。

Kyorin协议里程碑付款

我们在2020年1月收到了800万美元的预付款，并在2021年1月完成了第一阶段临床试验的登记后收到了200万美元的里程碑付款，如果实现了某些开发、监管和销售里程碑，我们有资格获得总计高达1.65亿美元的额外费用，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁不等的分级版税。

香港科技大学资助协议

在2020年3月，我们的子公司盘古生物制药有限公司(盘古生物制药)与香港科技大学(科大)一起获得约75万美元的拨款，以建立一个高通量的双特异性抗体开发平台。该项目由香港政府创新科技署(ITC)根据伙伴关系研究计划(PRP)资助。创新研究计划旨在支持公司与当地大学和公共研究机构合作开展的研究和开发项目。国际贸易中心提供的资金约占估计项目总成本的50%，其余50%由我们提供。

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现金流

下表汇总了所示每个期间的现金流量净额活动(以千计)：

经营活动。截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，营运活动使用的现金净额分别为3,310万美元、1,530万美元和2,010万美元。这些期间的经营活动中使用的现金净额主要是由于我们的净亏损。在截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关，包括：折旧50万美元，基于股票的薪酬160万美元，使用权资产摊销80万美元，以及我们的净运营资产和负债增加260万美元。在截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关，包括：折旧60万美元，基于股票的薪酬150万美元，使用权资产摊销70万美元，以及我们的净运营资产和负债增加230万美元。在截至2019年12月31日的一年中，经营活动中使用的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关，包括：折旧60万美元，基于股票的薪酬180万美元，债务贴现增加和非现金利息支出70万美元，使用权资产摊销70万美元，以及我们的净运营资产和负债减少20万美元。

投资活动。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度，投资活动提供(用于)的现金净额分别为9,160万美元、690万美元和490万美元。由投资活动提供或用于投资活动的净现金的波动主要是由于投资购买、销售和到期日的时间差异，以及我们的投资组合在现金等价物和投资持有量之间的波动。截至2021年12月31日，我们投资组合的平均到期日不到两年。

融资活动。在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.1亿美元，主要包括8060万美元的承销后续公开发行收益(扣除发行成本)、1520万美元通过购买协议发行普通股的收益(扣除发行成本)和1410万美元的自动取款机发行计划收益(扣除发行成本)。截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为1,610万美元，主要包括1,880万美元的承销后续公开发行收益(扣除发行成本)和640万美元的自动取款机发行计划收益(扣除发行成本)，部分被910万美元的本金支付和定期贷款的最终支付所抵消。截至2019年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为130万美元，主要包括自动柜员机发售计划的收益(扣除发行成本)440万美元，以及登记直接发售的收益(扣除发行成本)490万美元，部分被定期贷款本金支付的800万美元所抵销。

材料现金需求

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计与我们正在进行的活动有关的费用将增加，特别是在我们继续前进的情况下。依佐非替莫德在临床开发方面，包括制造和技术转让活动依佐非替莫德，继续ATYR2810支持IND的研究和制造活动，继续我们基于tRNA合成酶生物学和NPR2生物学的其他潜在疗法的研究和开发活动，并为我们可能开发的候选产品寻求市场批准。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。我们目前没有销售或营销能力，需要扩大我们的组织来支持这些活动。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。

我们未来的资本需求很难预测，并会视乎很多因素而定，包括：

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在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排的组合来满足我们的现金需求，并且当我们更接近将我们的候选产品商业化时，可能通过债务融资。如果我们通过出售股权筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的其他技术、未来的收入流或研究计划的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。额外债务的产生将增加我们的固定付款义务，并可能要求我们同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们可能无法以可接受的条件筹集额外资金，或者根本无法筹集。由于持续的新冠肺炎大流行以及为减缓其传播而采取的行动，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和中断，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升以及经济稳定的不确定性。如果股市和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难, 成本更高，稀释程度更高。如果我们无法筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。

截至2021年12月31日，我们已知的合同债务和其他债务对我们的重大现金需求主要包括不可取消的设施租赁，该租赁需要支付基本租赁费用，随着租赁期的延长，基本租赁费用会逐步上升，公共区域维护的额外费用和其他成本。2018年7月，我们签订了一项租赁修正案，将租赁面积从24,494平方英尺减少到20,508平方英尺，并将租期延长至2023年5月。租约修订后，我们没有延长租约的选择权。截至2021年12月31日，租赁付款的总现值为140万美元，其中100万美元将在2022年发生，40万美元将在2023年发生。

财务运营概述

组织和业务；合并原则

我们几乎所有的活动都是通过特拉华州的一家公司aTyr Pharma，Inc.在我们位于加利福尼亚州圣地亚哥的工厂进行的。ATyr制药公司于2005年9月在特拉华州注册成立。合并财务报表包括我们的账目和我们在香港持有98%多数股权的子公司盘古生物制药，截至2021年12月31日。所有公司间交易和余额在合并中被冲销。

收入确认

2020年1月，我们与Kyorin签订了一项合作和许可协议，以开发和商业化依佐非替莫德在日本的ILD。根据《Kyorin协定》，Kyorin获得了开发和商业化的独家权利。依佐非替莫德在日本适用于各种形式的ILD。根据Kyorin协议的条款，Kyorin将为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。2020年9月，Kyorin开始对其第一阶段试验进行剂量控制依佐非替莫德(在日本称为Krp-R120)，并于2020年12月完成了最后一次主题访问。这一成就引发了200万美元的里程碑式付款，我们在2021年1月收到了这笔付款。由Kyorin进行并资助的第一阶段试验是一项安慰剂对照研究，旨在评估阿司匹林的安全性、PK和免疫原性依佐非替莫德32名健康的日本男性志愿者。

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E苯并非替莫德被观察到总体上是耐受性良好的在没有与药物相关的严重不良事件和PK的情况下，结果与之前的研究一致依佐非替莫德. 我们收到了800万美元的预付款和2.0美元的里程碑付款，在实现某些开发、监管和销售里程碑时，我们有资格获得总计1.65亿美元的额外收入，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁之间的分级版税。

在截至2021年12月31日的年度内，没有任何活动引发额外的许可和协作协议收入，而根据Kyorin协议，我们确认截至2020年12月31日的年度的许可和协作协议收入为1,000万美元。

研究和开发费用

到目前为止，我们的研究和开发费用主要用于我们候选产品的开发和临床试验，以及针对其他基于tRNA合成酶的免疫调节剂的潜在治疗应用的研究努力，以及最近与NRP2生物学相关的研究努力。这些费用主要包括：

处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计未来几年我们的研究和开发费用水平将继续增加，主要包括与我们的临床开发和生产有关的成本依佐非替莫德对于肺结节病患者，包括与技术转让有关的费用依佐非替莫德，我们的临床前开发、ATYR2810的计划临床开发和制造以及其他基于tRNA合成酶生物学和NRP2生物学的潜在疗法。

我们不能确定我们候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。例如，由于持续的新冠肺炎大流行，在我们完成的针对肺结节病患者的1b/2a期临床试验中，许多临床试验地点暂停了以前登记的患者的剂量和/或新患者的登记，并且一些患者停止了试验。

目前，由于临床前和临床开发本身的不可预测性，以及我们计划的早期阶段，我们无法确定地估计我们将产生的成本或我们在继续开发我们的候选产品时所需的时间表。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。此外，我们无法预测哪些计划或候选产品可能会受到未来合作的影响，何时将确保此类安排(如果有的话)，以及此类安排将在多大程度上影响我们的发展计划和资本要求。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括雇员在行政、财务及行政、公司发展及行政支援职能方面的薪金及相关费用，包括股票薪酬开支及福利。其他重大的一般和行政费用包括会计、法律服务、与申请和维护专利有关的费用、保险费用、各种顾问的费用、占用费用、信息系统费用和折旧。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们做出影响报告金额的估计和假设

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截至合并财务报表之日的资产和负债、或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的支出。我们监测和分析这些项目的事实和情况的变化，这些估计可能在未来发生重大变化。我们根据我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，这些因素的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源并不容易看出。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。尽管这场危机的影响进行中尽管新冠肺炎疫情给我们的业务和经营业绩带来了额外的不确定性，但我们在关键会计估计中继续使用我们现有的最佳信息。

我们在本年报其他部分的经审核综合财务报表附注2中讨论我们的会计政策和假设，这些政策和假设涉及更高程度的判断和复杂性。我们认为，我们与研究和开发费用应计项目相关的会计政策涉及对我们报告的综合财务结果进行会计处理时最重要的估计和判断。

研究与开发费用应计项目

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给研究地点和与临床试验有关的CRO的费用；与临床前开发活动有关的服务提供者；以及与产品制造、开发和临床用品分销有关的服务提供者。.

我们目前依赖第三方进行我们候选产品的临床开发和我们候选产品的制造，以支持我们正在进行的和未来的临床试验。我们根据合同安排向这些第三方，包括顾问、CRO、CDMO和其他服务提供商支付费用，其中可能包括基于时间和材料的付款、基于项目的费用和里程碑付款。我们对这些费用的应计费用是根据我们对根据合同安排所获得的服务和花费的努力所作的估计计算的。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的服务提供商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功登记和临床里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务的实际执行时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整我们的应计或预付费用。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，我们可能会报告在任何特定时期内过高或过低的金额。到目前为止，我们的估计和实际发生的金额之间没有实质性的差异。

经营成果

截至2021年12月31日的年度比较and 2020

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

许可和协作协议收入。截至2020年12月31日的年度收入为1,050万美元，主要包括根据Kyorin协议赚取的许可和协作协议收入1,000万美元。

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研究和开发费用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研发费用分别为2330万美元和1730万美元。增加600万美元的主要原因是#年产品开发和制造成本增加620万美元Efzofitimod和ATYR2810，用于efzofitimod、ATYR2810和我们的发现计划的研究开发增加180万美元，以及与薪酬相关的费用增加110万美元。由于结节病1b/2a期临床试验于2021年9月完成，新冠肺炎临床试验于2020年12月完成，故临床试验费用减少310万美元，抵销了上述增加。

一般和行政费用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政费用分别为1080万美元和910万美元。增加170万美元的主要原因是与赔偿有关的费用增加了120万美元，保险费用增加了20万美元，专业费用增加了20万美元，税收和执照增加了10万美元。

其他收入(费用)，净额。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，其他收入(支出)分别为20万美元和30万美元。这一变化主要是由于我们于2020年11月偿还定期贷款导致利息支出减少所致。

近期会计公告

关于最近发布的会计声明的讨论，请参阅本年度报告中我们的合并财务报表附注2中题为“最近的会计声明”的章节。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

不适用。

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项目8.财务报表和补充数据

独立注册会计师事务所报告

ATyr制药公司的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了aTyr Pharma，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表，截至2021年12月31日的三个年度中每一年的相关综合经营表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

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/s/ 安永律师事务所

自2008年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣地亚哥

March 15, 2022

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ATyr制药公司

合并资产负债表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

请参阅随附的说明。

69

ATyr制药公司

合并业务报表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

请参阅随附的说明。

70

ATyr制药公司

合并全面损失表

(单位：千)

请参阅随附的说明。

71

ATyr制药公司

股东权益合并报表

(单位：千，共享数据除外)