美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-39062

频率治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(781) 315-4600

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的，☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐No ☒

用复选标记表示注册人是否已提交报告并证明其管理层对其财务报告内部控制有效性的评估《萨班斯-奥克斯利法案》第404(B)条 (15 U.S.C. 7262(b))由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所提供。☐

根据纳斯达克全球精选市场2021年6月30日的报告，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值为 $306.0百万美元。
 

截至2022年3月8日，注册人已发行普通股的数量为34,976,409.

以引用方式并入的文件

审计师事务所ID：49 Auditor Name: RSM US LLP Auditor Location: 美国马萨诸塞州波士顿

目录

i

前弧圈球国王声明

本年度报告以Form 10-K或年度报告形式包含前瞻性陈述。我们打算将这类前瞻性陈述纳入修订后的1933年《证券法》第27A节和修订后的1934年《证券交易法》第21E节中关于前瞻性陈述的安全港条款。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、候选产品、临床开发计划和预期、预期产品、产品批准、研发成本、成功的时机和可能性，以及未来经营和结果的管理计划和目标的陈述，均属前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告之日的情况，受许多重要因素的影响，这些因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中的结果大不相同，包括本年度报告中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中所描述的风险、不确定因素和假设。这些前瞻性陈述存在许多风险，包括但不限于以下几点：

1

由于前瞻性陈述本身就会受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

您应完整阅读本年度报告和我们在本年度报告中引用的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明对我们所有的前瞻性声明进行限定。

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风险因素RS摘要

我们的业务面临许多风险和不确定性，包括第一部分第1A项中描述的风险和不确定性。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。在投资我们的普通股时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

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标准杆T I

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床阶段的再生医学公司，专注于开发疗法来激活人的天生再生潜力，以恢复功能。我们的重点是通过临床研究推进我们的主要候选产品FX-322，目标是开发一种药物并将其商业化，以帮助数百万患有最常见形式的听力损失的人，同时继续扩大我们的再生方法在其他应用中的潜力。我们相信，我们是一家领先的公司，使用有丝分裂再生来再生耳蜗感觉毛细胞，FX-322具有显著改善整体听力功能和提高这种疾病患者的生活质量的潜力。

我们的专利方法被称为祖细胞激活，或PCA，使用小分子激活体内的祖细胞来创造功能组织。这些与干细胞密切相关的祖细胞已经驻留在体内的目标位置，并被编程为发育和分化为器官中的特定细胞类型。我们相信，这种方法为我们提供了机会，以寻求多种建议的适应症，并为全身一系列退行性疾病开发潜在的治疗方法。

我们的听力计划是针对一种名为感觉神经性听力损失(SNHL)的疾病，这是最常见的听力损失类型，通常是由耳朵内耳蜗内感觉毛细胞的永久性丧失引起的。由于老化、某些病毒感染或接触到耳毒性药物，暴露在噪音中的耳蜗感觉毛细胞可能会丢失。FX-322旨在通过激活耳蜗中已存在的前体细胞来再生毛细胞，从而治疗SNHL的根本原因。自2019年以来，我们已经完成了五项研究，目的都是为了了解FX-322的安全性以及FX-322可能治疗的严重性和病因以及适当的剂量方案。2021年10月，我们开始了FX-322(FX-322-208)的2b期临床试验剂量。我们继续推进与SNHL相关的工作。2021年11月，我们推出了新的SNHL探索性治疗计划FX-345，旨在通过耳蜗实现更广泛的暴露。参考我们的听证节目以下是关于已完成和正在进行的研究以及我们的听证渠道的详细信息。

2019年7月，我们与Astellas Pharma Inc.或Astellas签订了一项许可和合作协议，即Astellas协议，根据该协议，我们授予他们在美国以外开发和商业化FX-322的权利。作为Astellas协议项下许可权的对价，Astellas于2019年7月向我们预付了8000万美元，并同意支付高达2.3亿美元的潜在开发里程碑付款。如果Astellas授权的产品成功商业化，我们将有资格获得高达3.15亿美元的潜在商业里程碑付款，外加未来任何产品销售的分级版税，范围从低到中等的百分比。参考许可和协作协议有关本协议的详细信息，请参阅下面的内容。

我们相信，我们的PCA方法可以影响广泛的退行性疾病。为此，除了我们在听力方面的领先项目外，我们正在努力快速推进发现工作，使用我们的PCA方法来潜在地对多发性硬化症患者的神经进行重新髓鞘治疗，即MS导致脱髓鞘，剥离支持神经信号传导和轴突存活的髓鞘。在启动针对新目标的内部发现计划之前，我们从斯克里普斯和剑桥企业公司获得了促进神经纤维重新髓鞘形成的方法的知识产权许可。我们继续赞助临床研究，以在剑桥大学验证这一初步方法。2021年11月，我们引入了Freq-162，这是一种内部发现的临床前阶段化合物，已被证明比已发表的基于以下方面的比较方法诱导更多的再髓鞘形成体内模特们。我们的努力集中在推进临床前安全性研究中的频率化合物，以便在2023年启动临床试验。 参考我们的多发性硬化(MS)计划有关我们的内部计划和正在进行的赞助研究的详细信息，请参阅下面的链接。

新冠肺炎的影响

我们的办事处位于取消了许多新冠肺炎限制的州。截至本年度报告提交之日，我们的大多数非实验室员工每周仍在家中工作两到三天，而我们的实验室人员基本上已经恢复了在马萨诸塞州列克星敦工厂的全部面对面工作。我们还采取了与美国食品和药物管理局(FDA)更新的进行临床试验的行业指南一致的措施。

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新冠肺炎疫情和为缓解疫情而采取的行动已经并预计将继续对许多国家的经济和金融市场产生影响，包括我们开展业务的地理区域，这可能会对我们在需要时或在可接受的条件下筹集更多资本的能力产生不利影响。此外，新冠肺炎可能会导致我们的业务或运营中断，以及我们的临床制造组织、CMO、临床研究组织或CRO以及与我们有业务往来的其他第三方的业务和运营中断。新冠肺炎疫情也可能对我们的临床试验产生不利影响，这可能会阻碍、推迟、限制或阻止我们候选产品的临床开发，并最终导致我们候选产品的监管批准被推迟或被拒绝，这将对我们的业务和运营产生实质性的不利影响，包括我们的创收能力。

我们的产品线

附件1中的表格总结了我们的PCA候选治疗流程和发现研究计划：

图表1：

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我们的团队和历史

我们公司成立于2014年，目标是在突破性研究的基础上创造药物，专注于激活身体的再生潜力。在他们的开创性研究中，麻省理工学院的罗伯特·S·兰格教授和哈佛医学院的杰弗里·卡普教授破译了细胞之间的自然信号，这些信号通过祖细胞的持续激活使肠道成为人体内最具再生能力的器官之一。认识到在其他器官中也存在类似的祖细胞，但不活跃，他们发现如何使用小分子来调整这些自然信号，以暂时激活包括耳蜗在内的其他器官中的祖细胞，并创造局部的愈合反应。

我们的领导团队包括经验丰富的生物技术高管David L.Lucchino，我们的首席执行官兼联合创始人Christopher R.Lose，我们的首席科学官兼联合创始人Peter P.Pfreundscheh，我们的首席开发官Carl P.LeBel，我们的首席制造官Quentin McCubbin，我们的首席监管官Susan Stewart和我们的首席人事官Wendy S.Arnold。我们还组建了一支由再生生物学、耳科、药物开发和药物输送领域的领导者组成的世界级团队。我们的临床咨询委员会由听力科学和技术领域的领导者组成，他们塑造了社区对听力功能和恢复的看法。我们的再生医学咨询委员会成员在激活祖细胞及其潜在应用于多种组织和器官疾病的治疗干预方面处于科学发现的前沿。

我们的策略

我们打算创造并商业化治疗方法，通过修复或逆转对细胞、组织和器官造成的损害，潜在地改变个人的生活。为此，我们正在实施以下战略：

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我们的方法：在体内激活祖细胞

我们正在开创一种新的小分子疗法，旨在激活体内已存在的祖细胞，以创造健康的功能组织和器官。我们开发了PCA平台来识别小分子的组合，这些小分子选择性地激活祖细胞来再生组织。我们目前的治疗重点是SNHL和MS。我们相信，我们在SNHL的临床前和临床研究以及我们在MS的临床前研究已经验证了我们的PCA平台为再生医学提供新方法的潜力。

下面的图表2说明了我们的PCA平台在激活祖细胞和创建健康的功能靶细胞方面的应用。我们的小分子被设计成激活祖细胞中的关键基因，使细胞经历不对称分裂，留下祖细胞的副本，并创造一个功能细胞，如毛细胞。这种不对称的分裂过程是组织自然发育和修复过程中常用的机制。

图表2：

干细胞与祖细胞的关系

人体中的所有细胞都来自一种称为多能干细胞的未特化或未分化的细胞类型。多能干细胞的两个关键特征是它们通过细胞分裂进行自我更新的能力和分化为任何细胞类型的能力。祖细胞与多能干细胞具有相似的自我更新特性。然而，祖细胞被编程为在器官内发育和分化为特定类型的细胞。这个过程可以用沃丁顿的表观遗传学图景来可视化，它将一个多能干细胞描绘成一个球，随着发育的进展从山上滚下来，如下面的图表3所示。随着球体致力于特定的山谷，细胞变得更加专门化，越来越多地致力于组织特定的命运，例如祖细胞。祖细胞被编程为创造特定的细胞类型，在某些情况下，允许成熟的组织和器官修复和更新。然而，研究人员发现，人体内许多不能自发再生的器官确实含有不活跃的祖细胞，如果受到刺激，这些细胞可能可以驱动再生。

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在几十年的过程中，人们进行了多次尝试来利用干细胞的再生潜力。最近，2012年诺贝尔生理学或医学奖被授予山中伸弥博士，因为他发现了如何通过在完全分化的细胞中添加四种遗传因素来创造诱导多能干细胞，如下面图表3中的实心黑色箭头所示。然而，山中因数不能应用。体内，及 事实证明，在体外制造多能或其他人类干细胞并控制它们的分化以产生特定类型的细胞是具有挑战性的。此外，将这些细胞运送并适当地整合回体内会增加相当大的复杂性。使用另一种方法，一些研究人员试图通过一种称为转分化的过程，迫使体内的祖细胞直接转化为其他类型的细胞，如下图中虚线的黑色箭头所示。然而，转分化可能会耗尽祖细胞，从而减少未来治疗的目标细胞群。

我们相信，我们的PCA方法，如下面的表3所示，通过利用小分子疗法暂时重新激活已位于体内组织靶点并预先编程为特定细胞类型的祖细胞，从而绕过了干细胞疗法带来的挑战。我们的小分子组合旨在诱导祖细胞暂时进入活跃状态，然后它不对称地分裂，取代自己(蓝色箭头)，并再生所需的细胞类型(橙色箭头)。不对称分裂发生在器官自然再生的时候，因此祖细胞被认为是为了未来的使用而保留下来的。

图表3：

=

我们PCA平台的关键属性

我们在再生医学方面的发现使我们能够激活祖细胞与生俱来的和未得到充分利用的能力。我们相信，与其他再生方法相比，我们的PCA平台提供了以下关键优势，代表了再生医学发展的变革性一步：

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我们的治疗发现过程

我们利用一种专利过程来识别激活祖细胞的小分子组合。

通过在高度相关的背景下评估我们的小分子组合，我们和我们的合作者已经应用这一发现过程来识别在许多组织中激活祖细胞的化合物。

我们的听证节目

听力损失的影响和患病率

根据世界卫生组织的数据，全球有超过15亿人患有不同程度的听力损失，根据美国国立卫生研究院的数据，大约90%的听力损失患者患有SNHL。根据我们的估计，我们相信美国大约有4100万成年人知道他们的SNHL。世界卫生组织还估计，11亿年龄在12岁到35岁之间的儿童和成年人面临娱乐噪音暴露导致听力损失的风险。世界卫生组织估计，在中高收入国家，年龄在12岁到35岁之间的人中，近50%的人收听的个人音频设备的声音水平不安全。此外，儿童早期接触噪音造成的损害会使耳朵更容易受到衰老的影响。在现代社会中，噪声暴露是难以避免的。例如，餐馆的噪音通常会达到70分贝的高范围，相当于一个吸尘器筒式吸尘器，有时会达到80分贝的中值，与附近的柴油卡车一样大。

在一个人第一次向他们的初级保健医生抱怨听力损失后，SNHL患者由听力学专家和耳鼻喉科医生管理，他们接受的培训是耳、鼻和喉专家或耳鼻喉科医生。在美国，大约有13,000名听觉学家和大约12,500名耳鼻喉科医生。开发一种治疗方法来潜在地改变SNHL的潜在原因，可能会为这群卫生保健提供者及其患者提供一个至关重要的治疗选择。

对患有SNHL的个人也有进一步的直接和间接影响。听力损失会严重影响个人参与日常生活中的社会互动的能力，这会导致孤独、孤立和挫败感。未经治疗的听力损失与痴呆症风险增加50%和抑郁风险增加40%相关。听力受损的成年人的失业率也高于非听力受损的成年人，据报道，听力损失与就业和晋升机会减少之间存在关系。根据2020年发表在医学杂志上的一项研究柳叶刀，听力损失是发展为痴呆症的最大的潜在可改变的危险因素。

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生物学与听力测量

当声波进入内耳时，我们会听到声音，并在内耳(内耳的一部分，看起来像蜗牛壳)中产生液体的运动。这种液体运动导致耳蜗内的毛细胞弯曲，进而产生电信号，通过听神经传输到大脑。耳蜗被安排成使底部的毛细胞检测高频，而尖端的毛细胞检测低频。

人类每只耳朵的耳蜗生下来就有大约15,000个毛细胞。毛细胞通常由于工作场所、旅行或休闲活动中的噪音暴露而丢失，这是衰老或某些病毒感染或接触耳毒性药物的结果。丢失的毛细胞不会自发再生。随着时间的推移，听力损失可能会累积，高频时会有更高的患病率。下面的图表4的左图显示了一个健康的耳蜗体的内部，有一排内毛细胞和三排外毛细胞。内耳放大或降低音量，并调整耳蜗来检测特定的频率。IHC将声波转化为神经冲动，并将其发送到听神经。功能性毛细胞使听觉系统能够专注于声音，并在整个耳蜗处适当地过滤声音。图4中的右侧面板改编自Ryan AF PNAS 2000，显示噪音损坏后的耳蜗骨，IHC和OHC均缺失。

图表4：

健康和受噪音破坏的耳蜗骨

听力测试的两个主要组成部分是可理解性，即理解口语的能力，即语音感知，以及声音的可听性或响度。虽然助听器等放大设备可以使声音更响亮，但它们提高语音清晰度的能力有限，特别是在嘈杂的环境中。在社交场合中，如在会议或餐馆中，过滤声音对交流至关重要，因此，可理解性对于理解语音尤为重要。

言语感知通常是通过播放被测试者重复的单词列表来衡量的，并根据被测试者正确的单词数量进行评分。听力学家最广泛使用的两种有效的语音感知测试方法是：单词识别，即WR，受试者被要求在大声但有会话音量的水平上识别单音节单词，以及噪声中单词，即WIN，受试者被要求在背景、多人说话的噪音中识别单音节单词。

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听力是通过测量不同音量和音调或频率的听力功能来确定的。受试者最常使用纯音测听进行测试，即以特定的频率播放一种音调，并要求受试者指出他们是否能在不同的响度水平上听到该音调。响度以分贝HL为单位记录。频率以赫兹或赫兹为单位，通常在250至8000赫兹的范围内测量。根据世界卫生组织的定义，正常听力是指在低于26dBHL的响度值下听到声音的能力，该值是在低、中、高频范围内测量的响度值的平均值，如500、1000、2000和4000赫兹。受试者听到声音所需的响度值越大，听力功能的下降就越大，或者听力损失越严重。下面的图表5描述了基于美国语音-语言-听力协会量表的一系列频率的听力损失的严重程度。

图表5：

当前治疗方案的局限性

目前听力损失的治疗方案有很大的局限性，没有一种是疾病改良。唯一可用的听力损失治疗方法是助听器，在极端情况下，还可以植入人工耳蜗。FDA或据我们所知，还没有其他监管机构批准用于治疗SNHL的药物疗法。

助听器

助听器帮助许多人应对轻到中度的听力损失，在美国有1000多万人使用或试用了助听器。根据国家失聪和其他沟通障碍研究所的数据，只有四分之一的成年人可以从助听器中受益，曾经使用过助听器。助听器的局限性包括：

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人工耳蜗植入物

患有严重或严重听力损失的人，如果没有得到助听器的帮助，可能会接受人工耳蜗植入。在美国符合条件的大约100万人中，只有大约10万人植入了人工耳蜗。植入物包括一个外部麦克风，声音处理器和传送器系统，从环境中接收声音，以及植入的接收器和电极系统，直接刺激听神经。人工耳蜗术并不能模仿自然听力，植入人工耳蜗术的人需要学会将设备产生的低分辨率电信号解释为声音。人工耳蜗术还需要一种侵入性的、昂贵的外科手术。

我们的主要候选产品：FX-322

利用我们的PCA平台，我们正在开发我们的主要候选产品FX-322，用于治疗SNHL。FX-322是为了治疗SNHL的根本原因而设计的，通过激活耳蜗中已经存在的祖细胞来再生毛细胞。我们相信，FX-322有潜力显著改善听力损失患者的整体听力功能，显著提高他们的生活质量。

行动机制

通过对体内再生能力最强的器官--肠道的研究，我们发现干细胞之间的增殖和分化信号可以用小分子复制。具体地说，使用糖原合成酶激酶3(GSK3)抑制剂激活对细胞生长至关重要的Wnt途径，并抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，会导致表达Lgr5蛋白的肠道干细胞增殖。内耳含有含有Lgr5蛋白的祖细胞，这些细胞不能自行再生。如下图6所示，假设这些祖细胞缺乏再生所需的信号，我们对这些细胞应用了GSK3和HDAC抑制剂，发现它们可以增殖和再生丢失的毛细胞。基于这一发现，我们创造了FX-322，这是FDA批准的HDAC抑制剂丙戊酸钠和一种抑制GSK3的新化学实体的专利组合。

图表6：

行政管理

FX-322是我们的专有热可逆聚合物配方，通过鼓膜或鼓室内进入中耳，过程大约需要10到15分钟。鼓室内

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行政程序通常是可以容忍的，并且由企业技术人员作为基于办公室的程序来例行执行。FX-322在室温下是液体，在体温下在中耳内形成凝胶，使活性成分扩散到内耳并到达耳蜗处。类似的热可逆聚合物配方也被用于FDA批准的产品中，用于耳朵的其他适应症。下面的图7显示了FX-322通过鼓室内注射交付的情况。

图表7：

FX-322临床前研究

在开始临床试验之前，我们在多项临床前研究中测试了FX-322，包括在人类细胞中离体和小鼠的功能性听力测试体内。在……里面体外培养用含有FX-322的化合物对分离的人内耳祖细胞进行测试，我们观察到新的祖细胞的形成和随后它们向毛细胞的转化。我们还观察到不同物种之间的翻译体外培养猕猴内耳祖细胞的研究，在这些细胞中观察到的细胞数量与体外培养对人类细胞的研究.下面的图表8总结了这些结果。

图表8：

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我们还进行了离体在从小鼠身上分离的完整耳蜗中进行测试。为了导致毛细胞丢失，我们将耳蜗暴露在一种对毛细胞有毒的氨基糖苷类抗生素中16小时。然后，我们用含有FX-322中的活性物质的化合物对耳蜗进行72小时的治疗。氨基糖苷类药物(图9左图)杀死了超过80%的耳蜗毛细胞(以绿色显示)。相比之下，用FX-322中的化合物(图9的右图)处理的耳蜗会再生毛细胞到接近天然水平，如右图所示。

图表9：

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我们还在严重噪声性听力损失的小鼠模型上测试了FX-322。噪声暴露后，47只小鼠接受FX-322治疗，37只接受安慰剂治疗。听力功能的测量使用听性脑干反应(ABR)，在ABR中，听神经在感知声音时产生的信号通过头皮上的电极检测。24小时后进行ABR检查，30天后测定听力恢复情况。下面的图表10显示了用FX-322(橙色显示)或安慰剂(蓝色显示)治疗的小鼠在20000赫兹(小鼠的中频)下听力恢复至少10分贝的百分比。在安慰剂治疗的小鼠中观察到的改善是由于与毛细胞死亡无关的暂时效应的恢复，这是急性听力损失后的典型现象。

附件10：

FX-322对小鼠听力恢复的影响

我们还在多个物种上进行了药代动力学测试，其中我们观察到FX-322给药达到了耳蜗中活性药物成分的治疗水平。

下面的图11说明了在体内听力损失模型。

图表11：

FX-322已完成临床试验

1/2期临床试验

我们进行了FX-322(FX-322-201)的1/2期临床试验，我们招募了23名年龄在33岁到64岁之间的成年受试者，他们被确诊为轻度到中度稳定性SNHL，定义为平均纯音调值为26到70

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Db在500、1000、2000和4000赫兹频率下，他们在研究之前的六个月以上在任何频率上都没有变化10分贝或更多。14名受试者患有轻度SNHL，9名受试者患有中度至中度SNHL。在9名中度到中度重度受试者中，6名随机服用FX-322，3名服用安慰剂。在这项试验中，15名受试者接受了单次注射FX-322，8名受试者接受了安慰剂治疗。每个受试者都有记录在案的病史，与噪声性听力损失(NIHL)或突发性SNHL(SSNHL)相一致，NIHL通常是由于工作中的噪音暴露造成的，SSNHL的特征是在72小时内三个相邻频率的听力损失30分贝。用WR和WIN评估听力功能，特别是言语知觉。用纯音测听法测量听力响度。受试者随机接受单次注射FX-322或两种不同剂量(0.05毫升和0.2毫升)中的一种安慰剂注射，以评估FX-322注射和全身暴露于FX-322的安全性。在注射后15天、30天、60天和90天进行随访。该试验的目的是评估FX-322的全身安全性，确定全身暴露于FX-322的血浆药代动力学曲线，以及FX-322对耳朵健康和听力功能测量的影响。

在这项试验中观察到FX-322耐受性良好。没有观察到严重的不良事件，所有与治疗相关的不良事件都是轻微的，与程序相关，通常在服药后几分钟内消失。我们还观察到FX-322成分在体循环中的有限浓度。

除了前瞻性分析，我们还进行了前瞻性统计分析，我们测试了每个受试者的第90天WR值与他们的基线WR值相比是否落在95%的可信区间之外。可信区间，或CI，是一个值的范围，从统计学上讲，结果所在的置信度是指定的水平。在这项逐个受试者的分析中，我们观察到在服用FX-322的15个受试者中，有4个受试者在第90天的WR有统计学意义和临床意义的增加。所有这四名受试者都在6名患有中度到中度SNHL的FX-322受试者中(如下面的图表12所示)。我们还观察到研究中其余两名患有中度到中度SNHL的FX-322受试者的改善情况，他们的基线得分在30%-50%之间，但这些改善在统计学上并不显著。

2020年6月，我们分享了我们进行的一项后续研究的初步结果，该研究在407天至639天的单次跟踪访问中评估了西铁改善90天以上的持久性。在1/2阶段试验(FX-322-201)中有反应的五名受试者服用FX-322(6这是受试者无法参与后续研究)。治疗耳平均单词正确率基线为38.4%，第90天为69.6%，随访时为54.8%。与基线相比，五个受试者中有三个在随访时显示出显著的WR改善，如下面的图表12所示。我们认为，这些结果表明，单剂FX-322可以导致言语感知的持久改善，并支持进一步研究FX-322的疗效。

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WR的改善与受试者是否患有稳定的NIHL或稳定的SSNHL之间没有明显的关联，两种剂量的结果都相似。这与已发表的研究结果一致，该研究表明，药物到耳蜗处的输送更多地取决于药物的浓度，而不是注射量。在安慰剂组中没有观察到有临床意义的WR改善。

附件12：

我们还表演了一场临时员额第1/2阶段研究(FX-322-201)的WR和WIN数据分析。分析显示，所有接受FX-322治疗的受试者的WR比所有安慰剂受试者的WR有统计上的显著改善(p=0.010)。P值是两个数据集之间的差异是由于偶然性而产生的概率。P值越小，这种差异就越有可能不仅仅是由于偶然性。一般来说，如果p值小于或等于0.05，则结果具有统计学意义。下图中的数据是调整后的相对基准的平均百分比变化。接受FX-322治疗的受试者早在治疗后15天就看到了WR的改善，并持续了90多天。

如下面的WIN表13所示，在注射后15天、30天、60天和90天评估了与基线相比调整后的平均相对百分比变化，在接受FX-322治疗的受试者中看到了与安慰剂相比改善的趋势。另外，

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在前瞻性统计分析中，在四个接受FX-322治疗的受试者中，在第90天的WR改善方面没有统计上显著的趋势，这些受试者的WR有统计上显著和临床上有意义的改善。

附件13：

同样的WR数据发布在耳科学和神经病学2021年2月，如下表14所示。根据出版物的政策，数据以标准误差列报，导致调整后的平均值和p值略有不同。尽管有变化，但表14显示的结果与上面表13的结果是一致的。

附件14：

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如下面的图表15所示，发表于耳科学和神经病学2021年2月，接受FX-322治疗的受试者与安慰剂受试者相比，在嘈杂背景下的语音识别能力也随着时间的推移而改善。性能被量化为信噪比，或SNR，与50%的正确WR一致，较低的SNR值表示在背景噪声中更好的语音感知。分析表明，与安慰剂组相比，FX-322治疗组从基线到第90天的平均信噪比有了显著的改善。

附件15：

我们还评估了所有受试者从250赫兹到8000赫兹的听力变化。由于药物进入最接近高频区，预计最大的药物暴露发生在高频区。虽然在比较合并治疗组时，在任何频率上都没有观察到统计学差异，但在第90天，四名中度到中度重度FX-322受试者在8000赫兹时表现出10分贝的阈值改善。

2a期临床试验

基于我们对1/2期临床试验数据的分析，我们在2019年第四季度启动了FX-322(FX-322-202)的随机、双盲、安慰剂对照、单剂和重复剂量2a期临床试验。2020年9月，我们完成了95人的招生学科在2a期临床试验中，16个地点的年龄在18-65岁之间。正如在1/2期临床试验中一样，学科被要求有与稳定的NIHL或稳定的SSNHL一致的书面病史，这意味着受试者的听力障碍在规定的时间段内保持一致，这是基于受试者的听力图。临床试验中的所有受试者都有显著的WR缺陷，包括学科他们被认为患有“轻度”听力损失。

为了探索单剂FX-322与多剂FX-322的比较，我们随机选择了学科四组中的一组，每组都接受了四次注射，从第一次就诊开始，每周间隔一次。第1组注射FX-322 1次，安慰剂3次。第二组接受两次FX-322注射和两次安慰剂注射。第3组注射FX-322 4次。第四组接受了四次安慰剂注射。学科在服药后两周进行随访，然后每月随访七个月。本试验的疗效终点是250至8000赫兹范围内的WR、WIN和纯音测听。在90,000~16000赫兹频率范围内，探查疗效的终点是TFI、HHIA和纯音测听。

在……里面 2021年6月，我们宣布了2a期临床试验(FX-322-202)的最终结果。与TOPLINE，第90天的临时数据一致，研究结束结果(截至第210天)显示，每周注射四次FX-322与安慰剂相比，没有显示出任何听力措施的改善，我们认为这一发现是由于不受控制的偏见和对单一基线措施的限制。我们还观察到，安慰剂组的WR得分意外增加，这在之前的FX-322试验中没有出现，并且超过了公认的公布标准，可能表明由于试验设计而产生的偏见。考虑到安慰剂组的基线WR评分缺乏可靠性，我们无法评估FX-322剂量方案与安慰剂组WR评分的听力改善。研究结果表明，在2a期临床试验中，FX-322具有良好的安全性和耐受性。 NO观察与治疗相关的严重不良事件。

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1b期临床试验

2021年3月，我们公布了FX-322 1b期临床试验的数据，该试验旨在评估注射条件对耐受性的影响(FX-322-111)。数据显示，单次注射FX-322后听力有所改善。在这项多中心随机研究中，33例轻度至重度SNHL患者的一侧耳朵注射了FX-322，另一只未治疗的耳朵作为对照。在给药后的90天内进行听力测试。32名受试者完成了90天的临床评估期，在给药后第90天，34%的受试者在接受治疗的耳朵中WR评分的绝对改善达到或超过10%，这与未接受治疗的耳朵相比，具有临床意义和统计学意义(P

2021年5月，我们公布了FX-322治疗老年性耳聋(年龄相关性听力损失)的1b期临床试验数据(FX-322-112)。这项双盲、安慰剂对照、随机、多中心安全研究招募了30名年龄在66-85岁之间的与年龄相关的听力损失患者。研究参与者被随机分成4：1，一只耳朵接受FX-322或安慰剂。在这项研究中，还对有效的听力措施以及安全性、耳科和听力评估进行了评估。通过设计，这项研究招募了没有噪音诱导或SSNHL病史的受试者，在先前的研究中观察到了FX-322相关听力益处的病因，因为我们继续单独评估具有特定形式听力损失的受试者，以更好地为未来研究细化队列。虽然与安慰剂相比，治疗效果并不显著，但研究结果显示出良好的安全性和耐受性，没有报告与治疗相关的严重不良事件。

2021年12月，我们宣布了FX-322在18-65岁患有严重SNHL(FX-322-113)的受试者中进行的1b期临床试验的数据。这项试验纳入了31名患有严重SNHL的受试者，SNHL的定义是纯音平均缺陷在71-90分贝之间。许多有这种临床特征的受试者通常会成为人工耳蜗术的候选对象。这项研究的主要目标是评估单剂FX-322的局部和全身安全性，并评估在更严重的成人队列中的听力反应。研究参与者被随机分成4：1，一只耳朵接受FX-322或安慰剂。在研究中使用了包括WR、噪声中的句子和纯音测听在内的有效听力测量方法。在注射FX-322或安慰剂后的第30天和90天进行安全性、耳学和听力学评估。为了更全面地了解FX-322在这一人群中的潜在影响，我们使用了多项在安静和嘈杂背景下的语音感知测试来评估听力，包括班福德-科瓦尔-班克斯噪声中句子测试，或BKB-SIN。在这项研究中，观察到四名受试者BKB-SIN测试的改善，他们都超过了3.1dBSNR的95%临界差异，其中两名受试者表现出6dB的反应。一个单独的安慰剂受试者有3.6分贝的变化。在这项研究中，受试者在安静的情况下没有表现出言语感知指标的实质性变化，研究中的安全概况是有利的，也没有报告与治疗相关的严重不良事件。

人体PK暴露

2020年5月，我们公布了德国一项探索性临床研究的主要数据，我们认为这些数据表明，FX-322有效地达到了基于计算机模型预测的治疗活性水平。这项探索性研究的主要结果显示，在每个被分析的样本中都有可测量的FX-322浓度，解剖学因素并没有阻止FX-322到达耳蜗处。这项研究的结果是基于对术中从接受人工耳蜗植入手术的患者身上采集的耳蜗液样本的分析得出的。共有7名患者接受了单次鼓室内注射FX-322，使研究人员能够直接测量外淋巴液中FX-322的水平，这在内耳研究中是不可行的，因为进入耳蜗会涉及侵入性外科手术。研究患者在手术后被跟踪了大约30天，没有观察到与治疗相关的严重不良事件。研究结果包含在接受发表在该杂志上的文章中耳科学和神经病学并于2021年2月出版。

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FX-322临床结果

自2019年以来，我们已完成五项研究，详见下表16及FX-322已完成临床试验所有这些都是为了了解FX-322的安全性以及FX-322可能治疗的严重性和病因以及适当的剂量方案。

图表16：

基于这些研究的数据，我们已经证明了FX-322的药代动力学和药效学关系，其中我们观察到FX-322在耳蜗中的治疗浓度与听力功能的统计显著改善有关，这是通过改善患者的言语知觉来衡量的。学科与SNHL合作。此外，我们观察到，一些受试者在言语感知方面的这些改善持续了近两年，我们认为这表明了一种潜在的疾病改善益处。此外，我们还发现了一些学科可能会在不同的时间做出反应--这对整个项目来说是重要的学习。

下面的图表17显示了我们的1/2期临床试验(FX-322-201)和我们的一项1b期临床试验(FX-322-111)的数据，这两项独立的单剂量研究学科对于轻度到重度SNHL，FX-322显示听力信号，在语音感知方面有统计上的显着改善。

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图表17：

整个FX-322临床计划的规模使我们能够汇集这两个试验和第三个单剂量试验(我们的1b期临床试验(FX-322-112))的数据，并进行后期分析，以寻找数据中的模式，并使我们能够重要地洞察应答者的特征。下面的图表18显示了我们的集合数据分析，其中我们评估了有多少受试者的语音感知与基线相比至少有10%的绝对变化。在这张图中，y轴是50个单词测试中正确单词数量的变化。我们观察到，接受FX-322治疗的受试者的变化超过了有意义改善的阈值，而接受安慰剂治疗的受试者或未治疗的耳朵的一小部分超过了阈值。一些FX-322应答者表现出至少10个单词的改进或20%的绝对单词增加，而一些人的绝对单词增加了40%。

我们查看汇集数据的另一种方式是使用应答者对超过历史标准95%可信区间的受试者数量的定义。以这种方式查看数据，如表18所示，我们观察到，接受FX-322治疗的受试者中有14%的人超过了改善言语感知的阈值，而安慰剂治疗的受试者和未治疗的耳朵符合历史文献标准，Thornton&Raffin(1978)和Carney&Schlauch(2007)对其进行了修改，如下表18所示。

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图表18：

使用相同的响应者定义，我们还评估了多注射2a期临床试验(FX-322-202)研究，并将其与三个单剂量试验进行了比较。下面的图表19显示了2a期临床试验(FX-322-202)中接受安慰剂治疗的患者和未接受治疗的耳朵的比例与三个单剂量1b期临床试验的比较结果。基于我们的分析，我们观察到，在2a期临床试验中，接受安慰剂治疗或未治疗的耳朵中有15%的耳朵超过了95%的可信区间，而在31b期临床试验中，这一比例为2.1%。在2a期临床试验中，我们收集了单一的基线测量，而在1b期临床试验中，我们收集了基线测量。我们认为，结果是，2a期临床试验中的基线语音感知得分与该试验中许多受试者之前的得分不一致。

图表19：

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正在进行的临床试验

我们庞大的临床数据库使我们能够汇集数据并更好地了解应答者概况，我们已经从我们的所有试验中获取了重要的经验教训，这些试验已经纳入我们的2b期研究(FX-322-208)，开始剂量I2021年10月，在SNHL受试者中。在下面的图表20中，橙色圆圈表示我们针对受试者群体的试验重点。我们的集合数据策略使我们将重点放在SSNHL和噪声导致的听力损失对象上，范围从高、轻到低。

图表20：

2b期研究(FX-322-208)是一项随机、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估单次注射FX-322对大约124名患有噪音诱发或突发性SNHL的受试者的言语感知的影响(研究设计见下表21)。这项研究的主要终点是语音感知，这是一种衡量声音清晰度和理解语音的指标。在与FDA的一次C型会议上，FDA同意言语感知是一个可以接受的主要疗效终点。2b阶段研究的纳入标准旨在招募听力损失严重程度和病因与在之前的FX-322临床研究中观察到的语言感知有显著改善的受试者相同的受试者。在这项研究中，我们假设5%的安慰剂受试者会有改善。因此，我们的治疗效果目标是20%。因此，我们需要112名受试者，在80%的功率下，在0.05的显著水平上检测这20%的差异。这就是为什么我们将招募124名受试者参加这项研究，因为我们考虑到了潜在的受试者流失。

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附件21：

我们还采用了几个旨在减轻偏差的新设计元素，例如多次访问的引入阶段，以基于一致的测试结果建立合理的基线衡量标准。我们相信，其他设计元素，如掩蔽受试者和地点将进一步减轻潜在的偏见，并在研究中建立了一定程度的听力学监测，以便记录所有测试过程。最后，引入阶段用于取消测试一致性较差的受试者的资格。我们认为，2b阶段试验是为评估FX-322在语音感知方面的效果而设计的最佳方案。

此外，我们正在继续通过我们的1b期临床试验FX-322-111和FX-322-112的扩展试验收集数据。

我们的听证管道：FX-345

2021年11月，我们推出了新的SNHL探索性治疗计划FX-345。如下面的图表22所示，我们相信该计划可能提供一些相对于FX-322的优势，因为我们希望扩大治疗不同类型SNHL的机会。具体来说，FX-345旨在实现更广泛的曝光通过很大一部分耳蜗，这可能会产生更大的治疗影响，或用于治疗比FX-322更广泛的患者群体.此外，FX-345可以在剂量选择和配方方面提供更大的灵活性，这可以使我们能够评估一系列不同的剂量水平。

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附件22：

我们已经在临床前环境中使用了耳蜗药动学测量和人体建模数据来评估FX-345。在下面的图表23中，我们看到FX-322和FX-345的人体建模数据显示了药物在时间上的分布水平和耳蜗处的位置。具体地说，一个轴是耳蜗内从底部到顶端的位置。第二个轴是从左到右的注射时间。表面高度是相对于GSK-3抑制剂(GSK3i)目标水平的浓度。在此模型的基础上，FX-345在更长的时间内通过更大部分的耳蜗实现了更大的暴露。

附件23：

我们预计将在2022年下半年向FDA提交FX-345的研究性新药申请。这将是我们探索广泛和持续的耳蜗覆盖对一系列听力损失人群的影响的第一步。

我们的多发性硬化(MS)计划

我们相信我们的PCA方法可以影响一系列退行性疾病，包括MS导致脱髓鞘，剥离支持神经信号传导和轴突存活的髓鞘。我们的计划重点是通过激活中枢神经系统中的少突胶质前体细胞或OPC来诱导重新髓鞘形成

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生成新的少突胶质细胞和再生髓鞘，有可能修复MS造成的损害。2021年11月，我们引入了Freq-162，这是一种临床前阶段化合物，比已发表的基于以下条件的比较方法诱导了更多的再髓鞘形成体内模特们。我们的努力集中在推进临床前安全性研究中的频率化合物，以便在2023年启动临床试验。

药物治疗在多发性硬化症中诱导再髓鞘形成的可能性已得到多项临床试验的支持。测试氯马斯汀、组胺受体3反向激动剂、抗LINGO抗体和贝沙罗汀的临床试验显示，在生物标记物、电生理或核磁共振指标方面略有改善。在启动针对新目标的内部发现计划之前，我们从斯克里普斯和剑桥企业公司获得了促进神经纤维重新髓鞘形成的方法的知识产权许可。我们继续赞助临床研究，以在剑桥大学验证这一初步方法。

然而，为了最大限度地使MS患者受益，我们认为很可能需要更有效的再髓鞘制剂。为了创造这样一种治疗方法，我们建立了一个独立的内部研究计划，以探索重新髓鞘形成的生物学基础，并开发新的化学实体，即NCEs。我们已经确定了一种新的靶点，可以驱动髓鞘再分化，据我们所知，只有我们自己在追寻。我们的内部发现工作已经产生了一些NCEs，包括Freq-162，它们表现出了诱导重新髓鞘形成的令人鼓舞的活性。我们将Freq-162与三种已知的化合物，甲状腺激素，抗LINGO抗体，和氯马斯汀进行了标准比较体内模特们。基于这些模型，FREQ-162诱导的少突胶质细胞分化和重新髓鞘形成显著增加体内比已发表的比较化合物更多，如下面的表24所示。FREQ-162被证明即使在老年动物中也是有效的，并推动白质和灰质的重新髓鞘形成，这在运动、感觉和认知方面是至关重要的。我们的研究努力集中在优化这种化合物并在2023年将候选化合物推向临床试验。

附件24：

多发性硬化症概述

多发性硬化症的症状包括麻木或刺痛，虚弱，眩晕和眩晕，痉挛，视力问题，性问题，膀胱或肠道问题，疼痛，认知变化，情绪变化和抑郁。最初，大多数人经历一个复发-缓解的病程，伴随着新的或复发的症状，随后是康复和缓解期。在病程的早期，个体能够部分地使脱髓鞘神经重新髓鞘形成。随着疾病的发展，身体再生髓鞘轴突的能力显着降低，导致进行性和不可逆转的神经缺陷。根据美国国家多发性硬化症协会的数据，美国有近100万人患有多发性硬化症。

FDA已经批准了一些 减少免疫系统对髓鞘的攻击的多发性硬化症的疾病修改疗法，这可能会减少复发的次数，延缓残疾的进展，并限制新的疾病活动。然而，这些产品都不能直接驱动神经纤维的再髓鞘形成。目前还没有FDA批准的治疗多发性硬化症的重新髓鞘疗法，我们认为这仍然是多发性硬化症患者中最大的未得到满足的医疗需求。我们的计划旨在诱导OPC分化为少突胶质细胞，并取代多发性硬化症丢失的髓鞘。

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利用我们的PCA平台实现未来的应用

除了我们的听力和MS项目外，我们相信我们的PCA平台具有满足广泛临床应用的潜力。在指导我们的内部研究、研究合作和许可工作时，我们打算瞄准那些高度未得到满足的医疗需求领域，这些领域的潜在疾病过程涉及关键细胞的丢失或退化，而这些关键细胞可以使用PCA逆转。我们相信，PCA平台可以进一步应用于肌肉、胃肠道、皮肤和骨骼等疾病。我们打算继续确定有大量未得到满足的需求的领域，在这些领域，我们的PCA平台和再生医学的新方法可以带来潜在的疾病修改疗法，创造健康的功能组织并改善人们的生活。

制造业

我们的候选产品包括刺激细胞和组织再生的小分子化合物。体内。因此，我们可以依赖制药业几十年来开发的成熟和可用的制造和药物输送技术。我们从合同制造商那里采购我们的活性药物成分，这些制造商在符合FDA的GMP生产方面有着良好的记录。经过严格的内部和外部质量控制测试后，我们将这些材料发布给其他合同制造商，用于配制和包装成用于临床测试的最终药物产品。我们预计将使用类似的内部和合同资源混合方式将我们的产品商业化，至少在我们的业务达到足以证明投资内部制造能力的规模之前是这样。

商业化

如果在美国获得批准，我们打算通过发展我们自己的销售和营销队伍，将我们治疗SNHL的主要候选产品FX-322直接营销和商业化，目标是耳鼻喉科医生和听力专家。根据Astellas协议，Astellas有权在美国以外的地方销售和商业化用于治疗SNHL的FX-322，以及任何其他同时含有GSK-3抑制剂和HDAC抑制剂的产品。对于不属于Astellas协议的任何其他候选产品，我们打算在个案的基础上为每个产品制定营销和商业化战略。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠商业秘密、机密信息和技术诀窍、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在本领域的专有地位。

我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们的能力：获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口与我们相同或相似的产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

像我们这样的生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们也不能确保我们或我们的许可人将来可能提交的任何专利申请都会颁发专利，我们也不能确保我们拥有或许可的任何专利或未来的专利将在保护我们的候选产品和制造这些专利的方法方面具有商业用途。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可能会大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释，甚至可以挑战。因此，我们不能保证我们的任何产品都将受到可强制执行的专利的保护或继续受到保护。此外，我们持有的任何专利都可能受到第三方的挑战、规避或无效。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

为了确保我们的知识产权地位，我们通常会针对我们的项目提交专利申请。截至2022年3月1日，我们拥有、许可或有权许可37个专利系列。这些专利系列包括29项美国专利，101项前美国专利，26项未决的美国实用专利申请，109项未决的前美国实用专利申请，以及1项美国临时专利申请。

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截至2022年3月1日，我们主要计划的知识产权组合摘要如下。起诉是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局提交审查的权利要求的范围可能会在发布之前大幅缩小，如果真的发布的话。我们预计下面提到的一些未决专利申请可能会出现这种情况。

听力损失

我们听力损失计划的专利组合是基于我们拥有和授权的专利系列，其中包括一般针对物质组合物、药物组合物及其治疗听力损失的方法的专利和专利申请；具体针对我们的主要产品FX-322的物质组合物、FX-322的药物组合物以及使用其治疗听力损失的方法。许可内的专利和专利申请受与麻省理工学院和麻省理工学院眼耳医院的许可协议的约束。截至2022年3月1日，通过所有权和内部许可，我们拥有32个专利系列，包括26项美国专利，86项前美国专利，22项未决的美国实用专利申请，以及107项与治疗听力损失有关的未决的前美国专利申请，一般与FX-322有关。虽然我们认为，我们已颁发的美国专利中包含的具体和一般权利要求为物质的组成和使用FX-322治疗与某些组织细胞缺失或缺乏相关的听力损失和/或疾病的方法提供了保护，但第三方仍可能在我们的专利中挑战此类权利要求。如果任何此类索赔因任何原因被宣布无效或无法执行，我们将失去宝贵的知识产权，我们阻止他人与我们竞争的能力也将受到损害。如果我们控制的听证项目的未决申请(如果有的话)可能颁发的任何美国或前美国专利，包括我们的主要产品FX-322，预计将在2035至2040年之间具有法定到期日，如果适用，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

多发性硬化症计划

我们计划在建立针对其他项目的保护时使用类似的知识产权战略。在我们的多发性硬化症计划中，我们拥有针对多发性硬化症治疗的知识产权，我们还为斯克里普斯研究所和剑桥企业提供的针对多发性硬化症治疗的独家授权知识产权组合提供建议。截至2022年3月1日，尚未指定开发候选者，但我们MS研究计划的知识产权组合目前包括4个专利系列，其中包括3项美国专利、15项前美国专利、3项未决的美国实用新型专利申请、9项前美国专利申请和1项美国临时专利申请。虽然我们认为，我们的美国和前美国专利中包含的具体和通用声明为所声称的药物组合物和使用方法提供了保护，但第三方仍可能对此类声明提出质疑。如果任何此类索赔因任何原因被宣布无效或无法执行，我们将失去宝贵的知识产权，我们阻止他人与我们竞争的能力也将受到损害。任何美国或前美国专利可能从我们拥有的或独家授权的MS计划的未决申请中颁发，预计在2032至2042年之间有一个法定到期日，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。

在美国，在某些情况下，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》延长专利期限，作为FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。展期最长可达五年，但专利剩余期限不得超过自产品批准之日起共14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期，而且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。涵盖使用我们知识产权产品的已颁发的美国专利可能有权获得专利期延长。如果我们对候选药物的使用或候选药物本身获得FDA批准，我们打算申请延长专利期限(如果有)，以延长涵盖经批准的用途或候选药物的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长，然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。

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除了专利保护，我们还依靠商业秘密、机密信息和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密信息和专有技术很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与任何合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明转让协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求分配发明的协议。这些协议可能不会提供有意义的保护。这些协议也可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密和/或机密信息和专有技术可能会被第三方知道或独立开发，或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权，但未经授权的各方可能会试图复制我们产品的某些方面，或获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可以独立开发相同或类似的专有信息或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或我们的药物或工艺，获得许可证，或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得我们可能需要的专有权许可，以开发或商业化我们的未来药物可能会对我们产生不利影响。如果第三方在2013年3月16日之前在美国准备并提交了专利申请，并且声称拥有我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)的干预程序，以确定发明的优先权。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

许可和协作协议

阿斯特拉斯制药公司。

2019年7月，我们与Astellas签署了Astellas协议，根据该协议，我们向Astellas授予了某些专利权的独家、版税、可再许可、不可转让的许可，以便在美国以外的地区研究、开发、制造、制造、使用、寻求和获得监管机构的批准、商业化、要约销售、销售、销售和进口，以及以其他方式利用同时含有GSK-3抑制剂和HDAC抑制剂的许可产品，或Astellas许可产品，包括我们的候选产品FX-322。我们还授予Astellas第一次谈判权和最后拒绝的权利，如果我们与任何第三方达成任何类型的谈判或协议(收购我们的所有股票或资产除外)，根据该第三方将获得在美国开发、制造或商业化Astellas许可产品的权利。

我们和Astellas已经同意联合开发Astellas许可的产品，包括可能进行联合研究。每一缔约方都同意利用商业上合理的努力，根据商定的发展计划开展分配给它的发展活动。Astellas已同意采取商业上合理的努力，在一个主要亚洲国家和一个主要欧洲国家，分别为SNHL和年龄相关性听力损失获得监管部门对至少一种Astellas许可产品的批准。我们已同意以商业上合理的努力，在美国获得至少一种Astellas许可产品的监管批准。Astellas拥有将Astellas许可产品在美国境外商业化的唯一权利，我们拥有在美国将Astellas许可产品商业化的唯一权利。Astellas已同意在获得这两个国家的监管批准后，采取商业上合理的努力，在亚洲一个主要国家和欧洲一个主要国家将Astellas许可的产品商业化。

作为Astellas协议下的许可权的对价，Astellas于2019年7月向我们预付了8000万美元，并同意支付最高2.3亿美元的潜在开发里程碑付款。具体地说，在欧洲和亚洲，在SNHL的2b期临床试验中，我们将分别获得6,500万美元和2,500万美元的开发里程碑付款，在欧洲和亚洲，在SNHL的3期临床试验中，我们将分别获得1,000万美元和4,000万美元的首次剂量。如果Astellas授权的产品成功商业化，我们将有资格获得高达3.15亿美元的潜在商业里程碑付款，并按低至中青少年百分比的费率分级支付版税。

《阿斯特拉斯协定》在所有特许权使用费义务期满之前一直有效。版税按许可产品和国家/地区的许可产品支付，直至(I)与该等Astellas许可产品在该国家/地区的许可专利权的最后有效主张期满或(Ii)自该等Astellas许可产品在该国家/地区首次商业销售起的设定年数为止。Astellas可在60天书面通知后随意终止Astellas协议。任何一方都有权因另一方的重大违约行为而终止《阿斯特拉斯协议》，如果违约行为持续90天(如果不付款，则为45天)，或者如果另一方破产。

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麻省理工学院

2016年12月，我们与麻省理工学院或麻省理工学院签订了独家专利许可协议或麻省理工学院许可协议，根据该协议，我们获得了在全球范围内独家支付版税的许可，获得某些专利权，以开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、租赁和进口产品或麻省理工学院许可产品，并开发和执行纳入许可技术的疾病治疗过程，包括但不限于听力损失的预防和补救。我们也有权根据麻省理工学院的许可授予再许可。麻省理工学院和布里格姆女子医院保留代表自己和所有其他非营利性研究机构为非临床研究、教学和教育目的实践许可专利权的权利。

我们必须勤奋努力，开发和商业化麻省理工学院许可的产品或工艺，并合理地向公众提供此类产品或工艺。对于第一个麻省理工学院许可的产品，我们也有一定的开发义务。我们已经履行了与临床前和临床研究相关的某些义务，并通过我们与FX-322相关的开发活动为第一个麻省理工学院许可产品提交了IND。我们未来的开发义务是：(I)在IND对该产品提交申请后五年内开始该产品的第三阶段临床试验；(Ii)在该产品提交IND申请后九年内向FDA或类似的欧洲监管机构提交该产品的新药申请或类似申请；以及(Iii)在该产品提交IND申请后11年内对该产品进行首次商业销售。对于麻省理工学院许可的第二个产品，我们也有一定的开发义务。如果我们未能履行我们的开发义务，除了与第二个麻省理工学院许可产品有关的义务，麻省理工学院可能会终止麻省理工学院的许可。如果我们未能履行我们对第二个麻省理工学院许可产品的开发时间表义务，并且未能在麻省理工学院书面通知的90天内纠正此类违规行为，麻省理工学院可能会将许可领域限制为预防和补救人类和动物的听力损失。我们无权控制对许可内专利申请的起诉，我们强制执行许可内专利的权利受到一定的限制。

在进入麻省理工学院的许可证时，我们支付了5万美元的许可费，并向麻省理工学院发行了相当于当时已发行股本5%的普通股。在麻省理工学院授权的产品首次商业销售之前，我们被要求支付一定的年度许可维护费，每年从3万美元到10万美元不等，之后每年支付20万美元的年度许可维护费，如果有的话，这笔费用可能会计入同一日历年的运行版税。我们还被要求为每个麻省理工学院许可的产品或过程支付总计高达290万美元的潜在里程碑付款。此外，我们同意为麻省理工学院许可的产品和过程支付较低的个位数版税，并对子许可收入支付20%的版税。

麻省理工学院的许可证将一直有效，直到所有获得许可的已颁发专利和提交的专利申请到期或被放弃，除非提前终止。我们有权在提前三个月书面通知后，以任何理由终止合同。如果我们停止经营任何与麻省理工学院执照相关的业务，麻省理工学院有权立即终止。如果我们的重大违规行为在90天内仍未得到纠正(如果不付款，则为30天)，麻省理工学院也可以终止我们的重大违规行为的麻省理工学院执照。如果我们或我们的附属公司开始对MIT提起诉讼，宣布或宣布任何已许可专利权的权利主张无效、不可申请专利、不可强制执行或未被侵犯，或者如果我们的次级被许可人开始此类行动，并且我们在MIT提出要求后30天内没有终止此类次级许可，MIT也可以终止MIT许可。麻省理工学院有权增加我们应支付的所有款项，而不是在专利挑战的情况下终止麻省理工学院的许可证。

2019年5月，我们与麻省理工学院达成了一项修正案，更新了第二个许可产品的勤奋里程碑。

2022年3月，我们与麻省理工学院达成了一项修正案，从麻省理工学院许可协议中删除了一项专利和某些专利申请，这些专利和申请与我们的听力和MS项目无关，我们也没有利用这些专利。

马萨诸塞州眼耳医院(前身为马萨诸塞州眼耳医院)

2019年2月，我们与马萨诸塞州眼耳(MEE)签订了非独家专利许可协议(MEE许可)，根据该协议，我们获得了非独家、不可分许可、全球范围内具有版税的许可，允许我们开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、租赁和进口产品，以及开发和执行纳入用于治疗或预防听力损失的许可技术的过程，或MEE许可产品。 我们有义务用勤奋的努力开发和商业化MEE授权的产品。我们履行了我们里程碑式的时间表义务之一，在2020年12月31日之前为第二阶段试验中的第一个受试者提供剂量。我们仍然受到里程碑式的时间表义务的约束，必须在2024年12月31日之前在第三阶段试验中给第一个受试者剂量。我们不控制任何许可专利权的提交、起诉、强制执行和辩护。

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在进入MEE许可证时，我们支付了2万美元的许可费。在首次商业销售MEE许可产品之前，我们有义务为每个包含在许可MEE专利权中的每个MEE专利家族案例编号支付特定的年度许可维护费5000美元到7.5万美元。我们还有义务在第一次商业销售MEE许可产品后，为包括在许可MEE专利权中的每个MEE专利家族案例编号支付最低每年15,000美元的使用费。我们还有义务为每个包含许可专利权的产品或工艺支付高达35万美元的里程碑式付款。此外，我们还同意为包含许可专利权的产品和工艺支付较低的个位数版税。

除非提前终止，否则在许可专利权范围内的所有已发布专利和提交的专利申请到期或被放弃之前，MEE许可证一直有效。我们有权提前30个工作日书面通知MEE，随意终止MEE许可证。如果我们未能在MEE通知我们后30个工作日内支付到期款项，(Ii)如果我们未能维持所需的保险，(Iii)如果我们破产，或(Iv)对于我们在收到书面通知后60个工作日内未得到补救的任何其他违约行为，MEE有权终止MEE许可证。如果我们或我们的附属公司对许可专利权的有效性提出质疑，MEE也有权终止。

斯克里普斯研究所(加州生物医学研究所)

2018年9月，我们与斯克里普斯旗下的加州生物医学研究所或CALIBR签订了一项许可协议或CALIBR许可，根据该协议，我们获得了在全球范围内独家享有版税的许可，授权我们制造、制造、使用、销售、提供销售和进口某些专利权，或CALIBR许可产品，这些产品结合了用于治疗MS的许可技术。我们还有权根据CALIBR许可授予再许可。CALIBR保留为自己使用的权利，以及将非独家许可授予其他非营利性或学术机构用于任何内部研究和教育目的的权利。

我们已同意使用商业上合理的努力来开发、制造和销售至少一种Calibr授权产品。我们还受制于某些里程碑式的时间表义务，这些义务可在CALIBR许可证中规定的特定情况下延长。2021年10月，我们与Calibr签订了一项修正案，更新了里程碑式的义务：(I)在2023年12月31日之前启动Calibr许可产品的第二阶段临床试验(或同等产品)，以及(Ii)在2025年12月31日之前启动Calibr许可产品的第三阶段临床试验(或同等产品)。我们无权控制对许可内专利申请的起诉，我们强制执行许可内专利的权利受到一定的限制。

进入Calibr许可后，我们支付了100万美元的许可费，并被要求为每类Calibr许可产品支付总计高达2600万美元的里程碑式付款。类别1是任何包含调节任何毒鼠碱受体的化合物的Calibr许可产品，类别2是任何不包括在类别1中的可以区分少突胶质前体细胞和体外培养研究和/或活跃于与女士相关的动物模型。我们还被要求为Calibr授权产品支付个位数的中位数版税，以及从属许可收入的版税，从低至50%不等。

在我们支付版税的所有义务到期之前，Calibr许可证一直有效。特许权使用费由我们按国家/地区和按许可产品支付，以下列较晚者为准：(I)许可专利权的所有有效权利主张在该国到期或放弃；(Ii)自每一口径许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起10年。我们可以提前30天书面通知，随意终止CALIBR许可证。我们也可以提前90天书面通知CALIBR，选择终止我们在任何或所有司法管辖区的一项或多项已许可专利的许可。如果我们的重大违规行为在30天内仍未得到纠正，则Calibr可能会终止该重大违规行为的Calibr许可证。如果我们未能尽最大努力开发和商业利用Calibr许可的产品，Calibr有权终止许可或将许可减少为非独家许可。

斯克里普斯研究所

2018年9月，我们与斯克里普斯(Calibr是斯克里普斯的一个部门)签订了研究资助和期权协议，或称斯克里普斯期权协议，根据该协议，我们向斯克里普斯提供资金，以在选定目标上开展特定的MS研究活动。在同一协议中，我们被授予独家选择权，根据MS在选定目标上的研究活动产生的某些知识产权，获得独家的、可再许可的全球许可。斯克里普斯期权协议，包括微软研究活动和独家期权，于2021年12月31日终止。CALIBR许可证保持有效。

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剑桥企业有限公司

2019年12月，我们与剑桥签订了独家专利许可协议或剑桥许可，根据该协议，我们获得了全球独家、承担版税的许可，允许我们制造、制造、使用、销售、提供销售和进口产品或剑桥许可产品，这些产品包含用于治疗脱髓鞘疾病的许可技术。我们也有权根据剑桥许可证授予再许可。剑桥大学保留为自己(以及发明者和资助者)使用的权利，向其他学术机构授予任何学术出版、研究和教学以及临床患者护理的非排他性许可。

我们已同意以勤奋和诚信的努力开发和商业利用至少一种剑桥授权的产品。在进入剑桥许可时，我们支付了5万美元的许可费。我们有义务支付每年5万美元的许可费。我们还有义务为每个剑桥授权产品支付高达1050万美元的里程碑式付款。此外，我们还同意对包含许可专利权的产品支付较低的个位数专利使用费，但在某些情况下可能会进行抵消。

剑桥许可在每个国家的基础上继续有效，直到所有许可的已颁发专利和已提交的专利申请到期或被撤销，没有进一步上诉的权利，除非提前终止。我们有权提前90天书面通知，以任何理由终止合同。如果另一方停止经营业务，任何一方均有权立即终止。如果重大违约在30天内仍未治愈，任何一方都可以终止剑桥许可证。如果我们未能努力开发至少一种剑桥许可产品并将其用于商业开发，或者我们或我们的关联公司或分被许可人开始对剑桥提起任何诉讼，以宣布或宣布对许可专利权的任何主张无效、不可申请专利、不可强制执行或未被侵犯，剑桥也可能终止剑桥许可。

竞争

作为一家临床阶段的生物技术公司，我们面临着来自制药、生物技术和医疗器械行业的各种公司的竞争。这些公司既包括小公司，也包括大公司，它们拥有比我们自己更多的财政和技术资源，以及更长的运营历史。我们还与学术、政府和私人研究机构的知识产权、技术和产品开发努力竞争。

我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财务资源、成熟的市场地位、在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准和报销以及营销批准的产品方面的专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的受试者注册以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们开发的任何候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格以及从政府和其他第三方付款人那里获得补偿的可能性。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们对任何候选产品的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的产品获得FDA或其他监管部门的批准，并可能比我们更快地将产品商业化。

我们知道在我们最初的目标区域有以下治疗选择：

听力损失

有几十个助听器品牌，尽管大多数助听器都是由几家领先的公司生产的。我们预计，随着FDA实施针对非处方药助听器的规定，美国的助听器格局将发生变化。非处方药助听器将直接销售给感觉有轻度至中度听力损失的消费者。在美国市场上有三家人工耳蜗制造商。我们还知道，有多家公司正在开发治疗各种形式的SNHL的疗法，目前正在进行临床试验，例如Audion Treeutics，该公司将在2022年启动其缺口抑制剂LY3056480的第二阶段研究。管道治疗公司完成了ITS的1/2期研究

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伽马分泌酶抑制剂，PIPE-505,2021年；这项研究的数据迄今尚未共享。2020年，Otmey，Inc.披露了OTO-413的1/2期研究的顶级数据，OTO-413是一种脑源性神经营养因子的持续暴露配方，在被描述为噪声中语音障碍的受试者中进行。2021年，Otmey启动了这一阶段1/2研究的扩展，预计将于2022年完成。此外，临床分期公司Sensorion正在进行SENS-401治疗突发性SNHL的第二阶段研究。制药和生物技术公司也有多个处于早期阶段或临床前开发的项目。也有几家公司针对遗传形式的听力损失进行基因治疗，以及耳朵保护治疗。

多发性硬化

治疗多发性硬化症的症状和潜在疾病有多种治疗选择。然而，所有被批准的疗法都是针对阻止脱髓鞘的，据我们所知，还没有被批准的促进髓鞘再生成的疗法。我们知道，许多人努力寻找能够刺激少突胶质细胞再生和中枢神经系统髓鞘修复的药物或生物制品。这些公司包括Clene Pharma和管道治疗公司，前者正在进行CNM-Au8的第二阶段试验，后者是一种金纳米晶体悬浮剂，后者完成了PIPE-307的第一阶段试验，PIPE-307是一种治疗多发性硬化症和其他脱髓鞘疾病的选择性M1受体拮抗剂。到目前为止，管道治疗公司还没有宣布这项试验的结果。Convelo治疗公司正在进行潜在的再髓鞘化合物的临床前开发，这种化合物可以抑制大脑中参与胆固醇产生的酶。Idorsia Pharma于2019年和2020年完成了ACT-1004-1239的两项第一阶段研究，ACT-1004-1239是一种参与OPC分化的小分子CXCR7抑制剂。这是一个活跃的研究领域，许多实体都在研究可能促进髓鞘再生的化合物、抗体和蛋白质。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及其他国家的类似监管机构对参与药物临床开发、制造、营销和分销的公司提出了大量和繁重的要求，例如我们正在开发的那些公司。这些机构和其他联邦、州和地方实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等方面进行监管。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待定的NDA、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、退还或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出了与提交相关的担忧或问题，包括一项或多项拟议的临床试验，并将临床试验部分或全部搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验或不符合FDA特定要求的安全担忧，在FDA通知赞助商暂停之前，试验可能不会开始或继续。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究受试者提供他们参与任何临床试验的知情同意。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov网站上公开传播。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不合理的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对试验的某些数据的访问，确定试验是否可以在指定的检查点进行。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，其中，制造商必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择适当的包装并

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必须进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。对正在进行的临床试验和已完成的试验结果向公共注册机构进行登记和报告也有规定。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。具体地说，FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，以允许进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议的目的之一是确定提交的信息是否支持药物的安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA还可能要求提交REMS计划，以确保对于某些存在严重安全问题的药物，该药物的好处大于其风险。REMS计划可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发布一份批准信，或者在某些情况下，发布一份完整的回复信，或CRL。CRL通常包含必须满足的特定条件的声明，以确保NDA的最终批准，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑批准申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

儿科研究公平法案，或PREA，要求赞助商对大多数药物进行儿科临床试验，针对新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免，或

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寻求的指征是一种孤儿情况。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。在某些情况下，如果没有相关用途，可以免除在儿科人群中进行研究的要求。

FDA-加快开发和审查计划

FDA有各种计划，包括孤儿药物指定、罕见儿科疾病指定、快速通道指定、加速审批优先审查和突破性治疗指定，这些计划旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力，并正在积极开发治疗该疾病的药物。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。FDA可以在提交完整的申请之前滚动审查快速通道产品的NDA部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查10个月。根据新的PDUFA协议，这六个月和10个月的审查期是从新分子实体的“提交”日期而不是收到日期开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，以便从提交之日起进行审查和决定。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查，如果相关，还可以加速批准。

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法有意义的治疗效果的产品，可能有资格获得加速批准，并可能基于充分和受控的临床试验，确定药物产品对替代终点的影响，该终点合理地可能预测临床益处，或者在可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点上，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行加速停药程序。

此外，根据2012年7月通过的食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)的规定，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得优先审查和加速批准。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。该指定包括快速通道指定的所有好处。突破性治疗指定与加速批准和优先审查是不同的状态，后者也可以在满足相关标准的情况下授予同一药物。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查和突破性治疗指定不会改变以下标准

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批准，但可能会加快开发或审批过程。我们可能会适当地为我们的候选产品探索其中的一些机会。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，参与生产和分销批准药品的药品制造商和其他实体必须向食品和药物管理局以及州和地方机构登记其机构，并接受政府机构的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果不能保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级管理药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

营销排他性

FDCA中的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA没有，药物是一种新的化学实体

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先前批准的任何其他含有相同活性部分的新药，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司根据第505(B)(2)条或505(B)(2)条提交的另一种药物基于相同活性部分提交的简化新药申请或ANDA或NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对申请的批准至关重要，FDCA也可以为NDA或现有NDA的补充提供三到五年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物根据新的临床研究获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。儿科排他性规定，如果赞助商应FDA的书面请求在儿童身上进行临床试验，则在另一独占期的基础上再增加六个月的市场排他性，并延长相关专利的专利寿命。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。

其他医疗保健法律和合规要求

制药公司受到联邦政府以及其开展业务所在州、地方和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于美国联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、消费者欺诈、价格报告和透明度法律法规，以及美国州外司法管辖区的类似外国法律。这些法律可能要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求药品销售代表注册，报告定价信息和营销支出。违反此类法律或任何其他适用的政府法规可能会受到惩罚，包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外的报告和监督义务、削减或重组业务、被排除在政府医疗保健计划之外，以及个人监禁。

承保和报销

任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。任何新批准的产品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。一个第三方付款人决定承保一种产品，并不能确保其他付款人也会为该产品提供承保。因此，承保范围确定过程可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持，这可能是一个耗时的过程，无法保证承保范围和充分的补偿将得到一致的应用或首先获得足够的补偿。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。

此外，第三方付款人越来越多地减少对药品和服务的报销。美国政府和州立法机构继续实施成本控制计划，包括价格控制、对保险和补偿的限制，以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑药品的安全性和有效性外，还越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查药品的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

39

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。药品可能面临来自外国低价产品的竞争，这些产品对药品实施价格管制，还可能与进口的外国产品竞争。此外，不能保证一种产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证第三方付款人认为具有成本效益的产品，不能保证即使有保险也能确定足够的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对制造商销售产品的盈利能力产生不利影响。

医疗改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经发生了一系列可能影响制药业的立法和监管变化，我们预计这种变化将继续存在。2010年3月，《平价医疗法案》(ACA)签署成为法律，极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。ACA包含一些对制药业特别重要的条款，包括那些管理联邦医疗保健计划的登记、报销调整以及欺诈和滥用变化的条款。此外，ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理的保健组织支付的药品收取回扣；向向特定联邦政府计划销售“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可扣除的年费；实施新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣；扩大医疗补助计划的资格标准；创建一个新的以患者为中心的结果研究所进行监督；确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则。

自ACA颁布以来，已经提出并通过了立法变化，包括从2020年5月1日至2022年3月31日暂时暂停的每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，并减少对几种类型的医疗保险提供者的支付。此外，最近政府对制造商为其销售产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法等立法。美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和标价越来越感兴趣。

外国监管

除了美国的法规外，我们还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们产品的临床试验以及商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们必须先获得外国可比监管机构的批准，然后才能在这些国家或地区开始临床试验(如果相关)，并获得外国或经济地区(如欧盟或欧盟)的市场申请批准，然后才能在这些国家或地区销售产品。管理临床试验、产品许可、定价和报销的审批程序和要求因地而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。

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在由欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的MA：

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准评估产品的风险-效益平衡。

与在美国一样，在外国可能获得一段时间的市场和/或数据独占期，这将具有推迟竞争对手的仿制药进入市场的效果。例如，如果我们的任何产品在欧洲经济区获得营销批准，我们预计它们将受益于8年的数据独占和10年的营销独家。如果在数据独占期(10年营销独占期的前8年)内，我们获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，这些新的治疗适应症被认为与现有疗法相比带来了显著的临床益处，则有可能增加一年的非累积营销独占期。数据独占期从产品在欧洲药品管理局首次上市授权之日开始，并防止仿制药在八年内依赖营销授权持有人的药理、毒理和临床数据。八年后，可能会提交仿制药申请，仿制药公司可能会依赖营销授权持有人的数据。然而，仿制药只有在两年后(或创新者产品在欧盟首次营销授权后总共10年)或三年后(或创新者产品在欧盟首次营销授权后总共11年)才能推出，如果营销授权持有人在8年数据独占期内获得了具有显著临床益处的新适应症的营销授权。在日本，我们的产品可能有资格获得八年的数据独家经营权。我们不能保证我们有资格获得这种监管排他性，也不能保证这种排他性会阻止竞争对手仅根据自己的研究寻求批准。

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在欧盟进行临床试验时，我们必须遵守欧盟临床试验指令(指令2001/20/EC)的规定以及实施这些指令的欧盟成员国的法律和法规。这些规定要求，除其他外，在开始临床试验之前，必须事先获得道德委员会和会员国主管当局的授权。2014年4月，欧盟通过了《临床试验条例》(条例536/2014)，该条例将取代现行的《临床试验指令》。为了确保临床试验的规则在整个欧盟都是相同的，欧盟临床试验条例作为一项直接适用于所有欧盟成员国的条例获得通过。在欧盟进行的所有临床试验都必须按照《临床试验指令》进行，直到《临床试验条例》生效。根据EMA目前的计划，临床试验条例预计将在2020年的某个时候开始适用。

数据隐私和安全法律

许多州、联邦和外国法律，包括消费者保护法律和条例，管理个人信息的收集、传播、使用、获取、保密和安全，包括与健康有关的信息。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法律，包括修订后的1996年《健康保险可携带性和责任法案》，或HIPAA，以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如，FTC法案第5节)，都可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。此外，某些州和非美国的法律，如加州消费者隐私法或CCPA、加州隐私权法案或CPRA，以及欧盟一般数据保护条例或GDPR，管理个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中一些比HIPAA更严格，并且许多在重大方面彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果不遵守这些法律，可能会导致重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

环境、社会和治理倡议

企业可持续发展和环境责任

我们理解减少对环境影响的重要性。我们为总部设在LEED认证的建筑感到自豪，这是全球公认的可持续发展成就和领导力的象征。我们继续通过限制一次性塑料和实施堆肥和回收计划来促进我们办公室的可持续性。我们目前的混合工作模式允许员工在一周的部分时间内远程工作，从而减少与员工通勤办公相关的排放。

多样性与包容性

我们是致力于创造和维护一个不受基于肤色、种族、性别、民族血统、族裔、宗教、年龄、残疾、性取向、性别认同或表达或任何其他受适用法律保护的地位的歧视或骚扰的工作场所。我们的管理团队和员工应该在工作场所展示和促进诚实、道德和尊重他人的行为。我们的所有员工必须遵守为适当行为设定标准的行为准则，并必须在受雇时参加培训，并应我们的要求帮助防止、识别、报告和制止任何类型的歧视和骚扰。我们的反骚扰政策每年都需要持续确认。我们公司的招聘、招聘、发展、培训、薪酬和晋升以资历、业绩、技能和经验为基础，不分性别、种族和民族。我们的多元化、公平和包容性委员会(DEI)是一个由员工领导的组织，致力于提高人们对DEI倡议的认识，并确定我们可以继续在我们的企业文化中促进包容性的方法。虽然我们是一家规模较小的报告公司，但我们的董事会符合纳斯达克董事会多元化规则对拥有两名不同董事的加速和大型加速申报人的要求。

员工与人力资本资源

自.起March 8, 2022，我们有74名员工，其中72名是全职员工。女性约占我们员工的50%，其中约29%担任高级管理层/领导职务。我们38%的员工拥有医学博士学位或博士学位。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的组织。

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我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。

我们努力提供薪酬、综合福利和服务，帮助满足员工的不同需求。我们的总奖励方案包括有竞争力的薪酬；为员工提供的全面医疗福利，家庭成员医疗福利覆盖90%；带有公司缴费的健康储蓄账户；无限制的带薪休假和带薪假期；家庭病假；以及灵活的工作时间安排。此外，我们通过股票期权授予、限制性股票单位和我们的员工股票购买计划，为每一名全职员工，包括免税和非免税员工提供公司股权的好处。我们还赞助了401(K)计划，匹配率为5%。

我们注重吸引、留住和培养优秀人才。我们通过提供广泛的在线和讲师指导的发展和持续学习计划来强调员工的发展和培训。鼓励员工参加科学、临床和技术会议，并有机会获得成功所需的广泛资源。

安全问题

我们员工的安全、健康和健康是重中之重。作为对新冠肺炎的回应，我们已经实施了一项安全协议，包括灵活的工作时间、口罩的佩戴要求、增加的清洁程序和随手可得的洗手液。这些方案旨在遵守联邦、州和地方政府机构要求的健康和安全标准，并考虑到疾病控制和预防中心和其他公共卫生当局的指导方针。此外，我们还为有能力在家工作的员工提供了在家工作的安排。

我们的公司信息

我们于2014年11月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州列克星敦02421号海登大道75号300室，电话号码是(781)3154600。我们的公司网站地址是Www.frequencytx.com。我们网站中包含的信息或通过我们网站获取的信息不会以引用的方式并入本年度报告，您不应将我们网站上的信息视为本年度报告的一部分。我们在本年度报告中包括我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。

在那里您可以找到更多信息

我们必须遵守修订后的1934年《证券交易法》的信息要求。美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息声明，以及其他有关以电子方式提交给美国证券交易委员会的发行人的信息，例如我们自己，地址是http://www.sec.gov.

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第1A项。国际扶轮SK因素。

由于下面描述的风险和不确定性，我们未来的经营业绩可能与本10-K表格年度报告中描述的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该仔细考虑以下有关风险的信息。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的额外风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。此外，我们不能向投资者保证我们的假设和预期将被证明是正确的。重要因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中表明或暗示的结果大不相同。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅“前瞻性陈述”。可能导致或促成这种差异的因素包括下文讨论的那些因素。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

自成立以来，我们已经蒙受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们目前没有盈利，我们可能永远不会实现或维持盈利。如果我们无法实现或维持盈利，我们普通股的市值可能会下降。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限。因此，我们没有盈利，自成立以来发生了重大亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的财年，我们的净亏损分别为8470万美元和2650万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.801亿美元。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，以及任何潜在的候选产品无法获得监管批准并在商业上可行的重大风险。我们没有将任何产品商业化，也从未从任何产品的商业化中获得收入。到目前为止，我们已将大部分财务资源用于许可技术和研发，包括我们的临床前平台开发活动和临床试验。

我们预计，至少在未来几年内，随着我们通过临床开发、完成临床试验、寻求监管批准并将FX-322或我们的其他候选产品商业化，至少在未来几年内将产生重大的额外运营亏损。在临床开发过程中，将候选产品推进到每个临床阶段的成本往往会大幅增加。因此，即使在一个司法管辖区，将任何候选产品推向市场批准的总成本也是巨大的。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够开始从任何候选产品的商业化中产生收入，或者实现或保持盈利。我们的支出也将大幅增加，如果我们：

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此外，我们成功地开发、商业化和授权任何候选产品并创造产品收入的能力还面临着大量额外的风险和不确定性，如“-与开发、临床测试、制造和监管批准相关的风险”和“-与商业化相关的风险”所述。因此，在可预见的未来，我们预计将继续出现净亏损和负现金流。这些净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们未来的净亏损数额将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。如果我们无法单独或通过协作开发一个或多个候选产品并将其商业化，或者如果任何获得营销批准的产品的收入不足，我们将无法实现盈利。即使我们成功地将FX-322或我们的其他候选产品商业化，我们也可能继续招致大量的研究和开发以及其他费用来确定和开发其他候选产品。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持盈利能力，也无法达到外界对我们盈利能力的预期。如果我们无法实现或维持盈利能力，或无法达到外界对我们盈利能力的预期，我们普通股的价值将受到重大不利影响。

我们将需要额外的资金来为我们的运营提供资金，如果我们无法获得必要的融资，我们可能无法完成FX-322或我们额外的候选产品的开发和商业化。

我们预计将花费大量资金完成FX-322和我们的其他候选产品的开发，寻求监管部门的批准，如果获得批准，还将实现商业化。这些支出包括并将视情况包括与FX-322(FX-322-208)的2b阶段试验、FX-322-111和FX-322-112的延期试验以及我们为支持FX-322和我们的其他候选产品的开发而进行的任何额外试验相关的费用。此外，根据我们与麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院眼耳、MEE、斯克里普斯研究所、剑桥企业有限公司(剑桥大学的技术转让部门)或剑桥签署的许可协议，我们有义务就最终产品的销售和许可收入支付里程碑和特许权使用费。我们还预计将花费大量资金，基于我们的PCA平台确定和开发新的候选产品。

我们将需要额外的资金，以使我们能够基于我们的PCA平台开发更多的候选产品，我们可以通过股权发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或其他来源获得这些产品。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。此外，试图获得更多资金可能会转移我们管理层对日常活动的时间和注意力，并损害我们的发展努力。

根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的1.424亿美元现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2023年底之前的运营费用和资本支出需求提供资金。这一估计以及我们对当前财务资源是否足以推进FX-322和我们其他候选产品的临床开发的预期是基于可能被证明是错误的假设，并且我们可能会比目前预期的更早使用我们的可用资金资源，或者我们的临床试验，包括FX-322(FX-322-208)的2b期试验，或FX-322-111和FX-322-112的延长试验，以及FX-322或我们其他候选产品的其他临床试验，可能比我们目前预期的更昂贵、更耗时或更难设计或实施。不断变化的环境，包括任何意想不到的费用，可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比目前预期更多的资金。由于与成功开发FX-322或我们可能开发的任何候选产品相关的时间长度和活动范围非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发以及任何营销和商业化活动。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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根据我们的业务表现、经济环境和市场状况，我们可能无法通过任何渠道筹集额外资金。新冠肺炎全球大流行导致的市场波动也可能对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止FX-322或我们的其他候选产品的开发或商业化，或者可能停止运营。

我们的经营历史有限，没有药品商业化的历史，这可能会使我们很难评估我们未来的生存前景。

我们成立于2014年，并开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于为我们的公司提供资金和人员，授权技术，开发我们的PCA平台，开发和进行用于治疗SNHL的FX-322的临床前和临床研究，以及开发一系列临床前和研究计划，包括FX-345和我们的重新髓鞘形成计划。我们还没有证明有能力成功完成大规模的关键临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的挑战。例如，我们的2a期结果(FX-322-202)显示，在患有轻度到中度SNHL的受试者中，每周四次注射并没有显示出与安慰剂相比听力指标的改善，我们认为这一发现是由于不受控制的偏见和对单一基线测量的限制。我们最终需要从一家专注于研究的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功，因此，我们的业务可能会受到不利影响。

随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会因各种因素而在不同季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，任何季度或年度的业绩并不一定预示着未来的经营业绩。

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我们使用我们的净营业亏损结转来抵消未来的应税收入，或税收抵免结转来抵消未来的所得税负债的能力可能会受到一定的限制。

截至2021年12月31日，我们有净营业亏损结转(NOL)，用于联邦所得税目的为1.491亿美元，用于州所得税目的为8350万美元，这可能可以抵消我们未来的应税收入(如果有的话)。我们的NOL将以不同的金额到期到2037年，前提是2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的联邦NOL不会到期。截至2021年12月31日，我们还拥有联邦和州研发以及其他税收抵免结转，分别约为520万美元和210万美元，可用于减少未来的税收负担。我们的税收抵免结转将在2041年之前的不同日期到期。这些NOL和税收抵免结转可能会在到期后未使用的情况下到期，并且无法用于抵消未来的所得税债务。此外，一般而言，根据修订后的《1986年美国国税法》第382和383条或该法典，公司在进行“所有权变更”时，其使用变更前的NOL和税收抵免结转以抵销未来应纳税所得额的能力受到限制。就这些目的而言，所有权变更通常发生在一个或多个股东或持有公司至少5%股份的股东集团在规定的测试期内其所有权比其最低所有权百分比增加50个百分点以上的情况下。我们认为，我们在2017年和2019年经历了所有权变更，未来可能会因为我们股票的未来交易而经历所有权变更，其中一些交易可能不在我们的控制范围之内。如果我们经历更多的所有权变更，我们使用NOL和税收抵免结转的能力可能会进一步受到限制。2017和2019年所有权变更的结果, 根据第382条的规定，10万美元和40万美元的NOL结转是有限的。由于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL或税收抵免结转的很大一部分。由于最终实现此类资产的未来税收优惠的不确定性，我们已记录了与我们的NOL和其他递延税项资产相关的全额估值拨备。此外，在2017年12月31日之后产生的NOL可以无限期结转，但只能用于在2021年12月31日之后的年份抵消我们应税收入的80%，这可能需要我们在未来几年缴纳联邦所得税，尽管我们在之前的几年中产生了联邦NOL。

与开发、临床测试、制造和监管审批相关的风险

我们严重依赖于我们的主要候选产品FX-322的成功，该产品仍处于临床开发阶段，如果FX-322没有获得监管部门的批准或没有成功商业化，我们的业务将受到实质性的不利影响。

到目前为止，我们已经投入了大量的努力和财政资源来开发用于治疗SNHL的FX-322。我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否成功完成FX-322的临床开发，获得监管部门的批准，并成功将其商业化，而这可能永远不会发生。我们目前没有被批准用于商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计未来几年我们的大部分努力和支出将继续用于FX-322，这将需要额外的临床开发、临床和制造活动的管理、监管批准、建立商业规模制造以及重大的销售、营销和分销工作，然后我们才能从任何商业销售中获得任何收入。我们不能确定我们是否能够成功完成这些活动中的任何一项，也不能确定即使获得监管部门的批准，FX-322在治疗SNHL方面也将如预期那样有效。例如，我们的2a期结果(FX-322-202)显示，在患有轻度到中度SNHL的受试者中，每周注射4次并没有显示出与安慰剂相比听力指标的改善，我们认为这一发现是由于不受控制的偏见和单一基线测量的限制，而我们对FX-322治疗老年性耳聋(FX-322-112)的1b期研究没有显示出与安慰剂相比的任何显著治疗效果。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、包装、营销和分销都受到FDA和其他国家类似监管机构的广泛监管。我们不被允许在美国销售FX-322，直到我们获得FDA或任何外国的新药申请或NDA的批准，直到我们的合作者Astellas获得这些国家的必要批准。我们还没有向FDA提交保密协议，Astellas也没有向其他监管机构提交FX-322的类似申请。我们或Astellas可能在几年内都无法做到这一点，如果有的话。如果我们或Astellas无法在一个国家获得FX-322的必要监管批准，包括由于新冠肺炎大流行，我们或Astellas将无法在该国将FX-322用于治疗SNHL的商业化。因此，我们的财务状况将受到重大不利影响，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

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我们利用我们的PCA平台开发旨在激活祖细胞的候选产品，这是一种治疗干预的新方法，因此，我们候选产品(包括FX-322和FX-345)的成功开发、批准和商业化尚不确定。

我们利用我们的PCA平台开发用于治疗SNHL的候选产品，包括FX-322和FX-345。我们的PCA平台旨在识别激活已存在于体内的祖细胞的途径，以通过细胞再生治疗疾病或疾病。我们还没有，据我们所知，也没有任何其他公司获得使用这种细胞再生机制的监管批准。考虑到我们方法的新颖性，我们可能会遇到比预期更长的监管审查过程，增加的开发成本，或者在监管批准和候选产品商业化方面的意外延误，甚至阻止，我们不能确定我们的方法将导致任何可批准或可销售的产品的开发。例如，FDA批准的SNHL患者可用的治疗方案是助听器和人工耳蜗植入物。与FX-322不同的是，FX-322是一种针对SNHL潜在生物学的治疗性药物，这些治疗方案是针对SNHL症状而设计的医疗设备。因此，这些治疗方案不能直接与FX-322相比较，FDA对这些治疗方案的营销授权的要求可能与FX-322无关。虽然我们正在开发我们认为合适的FX-322疗效测量方法，但我们不能确定FDA是否会同意我们的测量方法，或者它们是否足以获得批准。如果我们遇到上述任何一种情况，我们的业务和财务前景可能会受到实质性的损害。

临床试验昂贵、耗时、难以设计和实施，而且涉及不确定的结果。临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们进入临床试验的任何候选产品可能不会在以后的临床试验中获得有利的结果，如果有的话，也不会获得上市批准。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。临床前研究和已完成的临床试验的结果不一定预测未来的结果，我们开发的任何候选产品可能不会进一步开发，或者可能在以后的研究或试验中产生更多不利的结果。临床试验失败可能是多种因素造成的，包括但不限于，研究设计、剂量选择、安慰剂效应、受试者招募标准、基于受试者错误陈述的受试者选择，以及未能证明良好的安全性或有效性特征。因此，临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。尽管在早期的临床前研究或临床试验中取得了有利的结果，但制药行业的几家公司在将其候选药物推进到后期临床试验的过程中遇到了挫折，原因是缺乏疗效或不良安全性概况。例如，我们的2a期结果(FX-322-202)显示，在患有轻度到中度SNHL的受试者中，每周四次注射并没有显示出与安慰剂相比听力指标的改善，我们认为这一发现是由于不受控制的偏见和对单一基线测量的限制。根据阴性或不确定的结果或对额外信息的需求，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。

我们可能会在启动和完成我们打算进行的任何临床试验方面遇到延误，我们不知道我们的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招募受试者，或者是否如期完成，或者根本不知道。例如，我们已完成的FX-322(FX-322-202)2a期临床试验的一些临床试验站点在2020年第一季度和第二季度暂停了受试者登记，以应对新冠肺炎大流行。参加其他正在进行或计划中的临床试验的人数可能会受到大流行的不利影响。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：

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如果临床试验由我们、正在进行此类试验的机构的IRBs或IECS、FDA或其他监管机构暂停或终止，或由数据和安全监测委员会建议终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验或建议变更，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处、政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，我们依赖CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时的进行，尽管我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限，如标题为“-与我们对第三方的依赖有关的风险”一节所述。

我们的主要候选产品FX-322仍在开发中，需要成功完成FX-322-208和至少一项、可能更多的第三阶段试验，然后我们才能准备提交保密协议供FDA监管部门批准。此外，FDA告知我们，虽然我们迄今进行的非临床研究表明FX-322的两个活性成分之间存在药效学相互作用，但FDA已表示，此类非临床研究的结果并不排除在未来的FX-322试验中进行人体试验和将析因研究纳入人体试验的必要性，以彻底评估FX-322组合中每种成分药物的疗效，以满足FDA的“组合规则”。在人类身上设计和进行析因研究，包括开发在这种研究中使用的每一种活性成分，可能会导致FX-322的开发进一步延迟。我们无法肯定地预测我们是否或何时可能完成FX-322的开发，并提交FX-322的保密协议供FDA监管部门批准，或者任何此类保密协议是否会获得FDA的批准。

如果我们遇到任何临床试验的开始或完成延迟，或者如果我们在完成之前终止临床试验，我们开发的任何候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力可能会延迟。此外，临床试验中的任何延误都可能增加我们的成本，减缓开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性的损害。此外，许多可能导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

我们临床试验的首席研究员可能会不时地担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突，或以其他方式影响了临床试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致候选产品的上市审批被拒绝。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得FX-322、FX-345或我们的任何其他候选产品的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。审批过程也可能受到政府监管变化、新冠肺炎的影响

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大流行、未来立法或行政行动。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，也可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。在我们获得FDA的保密协议批准之前，我们不被允许在美国销售我们的任何候选产品。

在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。此外，从临床前试验和临床试验获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会进一步推迟、限制或阻止开发工作、临床试验或上市批准。此外，随着一类药物中更多相互竞争的候选药物通过临床开发进行监管审查和批准，监管机构可能需要的临床数据的数量和类型可能会增加或改变。即使我们相信我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他类似监管机构的批准。

FDA或任何外国监管机构可以延迟、限制或拒绝批准我们开发的FX-322、FX-345或我们的任何其他候选产品，或出于多种原因要求我们进行额外的临床前或临床试验或放弃计划，包括：

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了监管审批程序并实现了商业化。这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，fda或适用的外国监管机构也可以批准的候选产品的适应症或患者人数比我们最初要求的更有限，并且fda或适用的外国监管机构可能会批准候选产品，其标签不包括对

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该候选产品成功商业化。上述任何情况都可能对我们的候选产品和我们的业务的商业前景造成实质性损害。

在临床试验中登记和保留个人是一个昂贵和耗时的过程，可能会因为我们无法控制的多种因素而变得更加困难或变得不可能。

根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的受试者留在研究中，直到研究结束。我们可能会在注册足够数量的受试者以完成我们的任何临床试验时遇到延迟或无法注册，即使注册后，我们也可能无法保留足够数量的受试者来完成我们的任何试验。

临床试验的受试者登记和保留取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品和医疗器械，这一竞争将减少我们可用的受试者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的人可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。此外，我们可能在任何候选产品的临床试验中报告的任何负面结果可能会使我们难以或不可能在同一候选产品的其他临床试验中招募和留住人员。计划的科目注册或保留中的延迟或失败可能会导致成本增加或计划延迟，这可能会对我们开发候选产品的能力产生有害影响，或者可能使进一步的开发变得不可能。

临床前研究、临床试验或分析的结果可能不代表在以后的试验中可能获得的结果。

临床前研究、临床试验或对此类试验结果的分析，包括我们的预期和临时员额对FX-322治疗SNHL(FX-322-201)的1/2期试验数据的分析可能不能预测后来的临床试验结果。在以后的临床试验中，候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和先前的临床试验取得了进展，或者根据对早期试验的数据的分析显示了有希望的结果。尽管早些时候的结果令人振奋，但由于缺乏疗效或不良反应，制药业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折。例如，我们的2a期结果(FX-322-202)显示，在患有轻度到中度SNHL的受试者中，每周四次注射并没有显示出与安慰剂相比听力指标的改善，我们认为这一发现是由于不受控制的偏见和对单一基线测量的限制。此外，基于临床结果分析的有希望的数据得出的结论，例如前瞻性和临时员额对我们治疗SNHL的FX-322(FX-322-201)的1/2期临床试验的数据分析，可能会在具有预先指定的终点的后续临床试验中被证明是不正确的，或者可能被监管机构认为不够充分。即使我们完成后来的临床试验

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我们不能确定他们的结果是否足以支持获得监管部门批准的安全性和有效性要求，因此，我们的临床开发计划可能会受到实质性损害。

我们不时公布或公布的临床试验的中期和初步“一线”数据可能会随着更多主题数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床试验的中期、主要或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到更多数据并进行充分评估，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据或初步数据仍须接受审计和核实程序，这可能导致最终数据与我们以前公布的顶线数据或初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待顶线和初步数据。

我们还可能不时披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着受试者登记的继续和更多受试者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。

如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们开发或管理的任何候选产品或候选产品的组件可能会导致严重的不良事件或不良副作用，这可能会停止它们的临床开发，推迟或阻止上市批准，或者如果获得批准，将要求它们退出市场，包括安全警告，或以其他方式限制它们的销售。

我们的候选产品或我们开发的候选产品的成分引起的严重不良事件或不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构延迟或拒绝监管批准。我们进行的任何临床试验的结果都可能揭示出严重的、不可接受的严重程度和普遍的副作用。到目前为止，在我们的临床研究中，使用FX-322治疗的受试者经历了包括耳朵不适和耳朵疼痛在内的不良事件，这些被认为与鼓室内注射程序有关。

如果在开发任何候选产品的过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA、或我们进行研究的机构的IRBs或IECS，或者如果为我们的临床试验而组成的DSMB，可以建议暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。此外，与药物有关的副作用可能会影响受试者的招募或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。这些副作用也可能没有得到治疗医务人员的适当认识或管理。我们可能需要就候选产品的正确给药方案对医务人员进行培训，并了解我们的临床试验和任何候选产品商业化时的副作用情况。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致受试者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

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此外，如果我们开发的FX-322、FX-345或我们开发的任何其他候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对候选产品的接受程度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

由于资金短缺、联邦政府更迭或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查，并于2020年3月18日暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，FDA于2020年7月恢复了对国内制造设施的某些现场检查，但须遵循基于风险的优先顺序制度。FDA利用这一基于风险的评估系统来确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究场所等设施进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，如果FDA根据任务需要和旅行限制确定远程评估是合适的，则FDA可以要求进行此类远程交互评估。2021年5月，FDA概述了迈向更一致的检查操作状态的详细计划，2021年7月，FDA恢复了国内设施的标准检查操作，并将继续保持这一操作水平，截至2021年9月。最近，美国食品和药物管理局继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工和所监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎大流行，或者发布对临床试验产生重大影响的指导意见。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题

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如果继续阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来政府关闭或延误可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地将我们的业务资本化并继续运营。

我们在寻找更多候选产品的努力可能不会成功。由于我们的资源和资金有限，我们必须优先开发某些候选产品，这些产品的选择可能被证明是错误的，并对我们的业务产生不利影响。

尽管我们打算基于我们的PCA平台探索更多的候选产品，但由于几个原因，我们可能无法确定可行的临床开发候选新产品。如果我们不能发现更多潜在的候选产品，我们的业务可能会受到实质性的损害。

基于我们的PCA平台开发更多候选产品的研究项目需要大量的技术、财务和人力资源，无论它们最终是否成功。我们的研究计划最初可能在确定潜在适应症或候选产品方面表现出希望，但由于几个原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算最初将重点放在研究项目和产品候选上，以获得有限的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他可能具有更大商业潜力或更大成功可能性的迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，不能保证我们能够为我们的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。例如，我们在选择治疗多发性硬化症的候选产品的过程中可能会遇到延误，并且我们可能无法达到目前预期的提交IND或类似的外国等价物的时间表。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。

如果获得批准，FX-322的市场机会可能比我们预期的要小，因此，我们的商业机会可能是有限的。

我们预计最初将寻求批准FX-322用于治疗SNHL。我们对符合条件的患者数量的预测是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、患者基础和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的消息来源可能会显示符合条件的患者的估计数量发生变化，患者数量可能会低于预期。此外，我们当前计划或未来产品候选的潜在可寻址患者群体可能是有限的。例如，我们对FX-322治疗老年性耳聋的1b期研究(FX-322-212)没有显示任何显著的治疗效果。即使我们获得了FDA对FX-322的批准，它也可能被批准用于比我们目前预期的更有限的目标人群。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在目标人群较少，如果没有获得额外适应症的营销批准，我们可能永远不会实现盈利。

我们从未获得过候选产品的营销批准，我们可能无法获得或延迟获得任何候选产品的营销批准。

我们从未获得过候选产品的市场批准。FDA可能拒绝接受我们为我们的候选产品提交的任何NDA进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，即我们的

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申请不足以使我们的候选产品获得市场批准。我们相信，我们通过细胞再生激活祖细胞来治疗疾病的方法是新颖的，因此，FDA批准的过程和结果尤其不确定。如果FDA不接受或批准我们的候选产品的NDA，它可能要求我们进行额外的临床、临床前或制造验证研究并提交数据，然后它才会重新考虑我们的申请。根据这些或任何其他FDA要求的研究的范围，我们提交的任何NDA的批准可能会被推迟，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。FDA也有可能认为，如果进行并完成额外的研究，可能不足以批准我们的NDA。

在获得营销批准方面的任何延误或无法获得，都将阻止我们将候选产品商业化、创造收入以及实现和维持盈利能力。如果出现上述任何一种情况，我们可能会被迫放弃为候选产品所做的开发工作，这可能会严重损害我们的业务。

即使我们在美国获得了FDA对候选产品的批准，我们或我们的合作者也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得对候选产品的批准或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在特定司法管辖区销售任何产品，我们或我们的合作者必须在每个国家/地区的基础上建立并遵守众多不同的安全和有效性法规要求。美国FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区类似监管机构的批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准可能会对我们或我们的合作者在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。

审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括在国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们将无法实现我们开发的任何产品的全部市场潜力。

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们仍将面临广泛和持续的监管要求和义务，这可能会导致大量额外费用，并且任何候选产品如果获得批准，可能面临未来的开发和监管困难。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录保存、出口、进口以及广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的广泛和持续的要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、机构注册和药品上市要求、继续遵守当前的良好制造规范或cGMP、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的要求、有关向医生分发样品和保存记录和良好临床实践或GCP的要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验的要求。

即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对候选产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施可再生能源管理系统的要求。如果候选产品获得市场批准，附带的标签可能会限制该产品的批准指示用途，这可能会限制该产品的销售。FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA密切监管药品的审批后营销和促销，以确保药品只针对批准的适应症销售，并根据批准的标签的规定销售。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们销售我们的产品用于超出其批准适应症的用途，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反联邦食品、药品和化妆品法，或FDCA，与促销有关

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对于处方药，可能会导致FDA采取执法行动并进行调查，指控其违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

此外，FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。FDA和其他类似监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对候选产品的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，我们或任何合作者不遵守法规要求，包括安全监测或药物警戒，也可能导致重大经济处罚，这将对我们的业务产生不利影响。

我们获得了FDA对FX-322的Fast Track指定，并可能寻求FDA对任何未来候选产品的Fast Track指定，但我们可能不会收到这样的指定。然而，这样的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

2019年10月，FX-322获得FDA的Fast Track称号。如果一种药物用于治疗严重疾病，而非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则药物赞助商可能有资格获得FDA Fast Track称号。快速通道指定提供了在临床前和临床开发期间与FDA举行赞助商会议的更多机会，以及在提交营销申请后进行滚动审查和优先审查的可能性。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，我们可能不会对我们可能要求的所有候选产品都获得这样的认证。此外，即使我们获得了Fast Track认证，Fast Track认证也不能确保我们将获得营销批准或在任何特定时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到快速通道指定的更快的开发或监管审查或批准过程。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

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我们可能会为FX-322和我们的其他候选产品寻求突破疗法称号，但我们可能不会收到这样的称号，即使我们收到了，这样的称号也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

如果我们正在进行的临床试验结果支持这种指定，我们可能会为FX-322寻求突破疗法指定，我们可能会为我们可能开发的其他候选产品寻求突破疗法指定。突破疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重疾病的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在NDA提交给FDA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为一种候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。即使我们获得了突破性治疗的指定，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到此类指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使一种候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能决定它不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

针对我们的潜在产品责任诉讼可能会导致我们招致重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

在临床试验中使用我们可能开发的任何候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。有时，在基于具有意想不到的不良影响的药物的集体诉讼中，会做出大笔判决。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们目前承保的产品责任保险，以及我们未来购买的任何额外的产品责任保险，可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。如果我们获得任何候选产品的营销批准，我们打算购买包括商业产品销售在内的保险；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。对我们提出的成功的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制我们开发的任何候选产品的商业化。

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新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务造成中断，包括我们的临床前研究、临床试验和运营，并可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

2020年3月，世界卫生组织将被称为新冠肺炎的新型冠状病毒株的爆发定为全球大流行。这种病毒及其变种已经并将继续在全球传播，世界各地的政府和企业已经采取了前所未有的行动来减缓新冠肺炎的传播，这些行动包括但不限于就地避难令、企业关闭、隔离、边境关闭、对旅行的重大限制、社会距离做法以及禁止许多员工上班的限制。马萨诸塞州是我们公司的主要营业地点，为了应对疫情，在一段时间内关闭了所有非必要的业务，但自2021年5月以来，取消了与疫情相关的所有限制。这场大流行以及政府采取的应对措施对商业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。

鉴于最近与新冠肺炎疫情相关的事态发展，医疗保健提供者和医院的重点一直是抗击病毒和为公众接种疫苗，我们被要求采取与FDA于2020年3月18日发布的进行临床试验的最新行业指南一致的措施。我们的大多数员工仍然每周在家工作两到三天，而我们的实验室员工基本上已经恢复了我们在马萨诸塞州列克星敦工厂的全部面对面工作计划。我们还采取了与FDA更新的进行临床试验的行业指南一致的步骤。

如果新冠肺炎或其变种再次在美国和世界各地传播，并且持续或重新推出缓解疫情持续影响的措施，例如在家下单和/或建议，我们可能会继续经历业务中断和其他影响，这些影响可能严重影响我们的业务、运营、临床前研究和临床试验，包括：

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新冠肺炎在全球范围内的爆发继续快速演变，并继续对一般商业活动和世界经济产生无法估量的不利影响。我们之前在完成的2a期临床试验(FX-322-202)中经历了新冠肺炎的影响，因为一些临床试验站点暂时停止了登记。由于疫情影响的不确定性，特别是在美国，我们正在进行和计划中的试验的登记、参与和保留可能会减少，对于一些临床站点，暂停一段时间。任何登记、参与和保留的减少以及任何暂停都可能推迟我们正在进行的和计划中的临床试验以及我们对FX-322和其他候选产品的开发计划，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

新冠肺炎可能会继续在多大程度上为了影响我们的业务，临床前研究、临床试验(包括我们的FX-322-111和FX-322-112扩展试验的完成和时间以及我们的FX-322(FX-322-208)的2b期临床试验)和运营将取决于高度不确定和无法自信预测的未来发展，例如疾病的持续和最终地理传播，爆发的持续时间，包括未来的感染浪潮，潜在病毒的新变异株，美国和其他国家的旅行限制和社会距离，企业关闭或企业中断，疫苗的采用和有效性，以及美国和其他国家为遏制、治疗和缓解新冠肺炎传播而采取的其他行动。此外，如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇关闭或额外的业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的负面影响，这可能会对我们的业务和我们的财务业绩产生重大不利影响。新冠肺炎疫情引发了广泛的健康危机，对全球经济和金融市场产生了不利影响，导致经济下滑，可能继续对我们的业务、财务状况和运营业绩产生重大影响。就新冠肺炎疫情对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响的程度而言，它还可能增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险。

与商业化相关的风险

我们面临着来自生物技术、制药和医疗器械公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术、制药和医疗器械行业竞争激烈，容易受到重大而快速的技术变革的影响。我们的成功在很大程度上取决于我们在成本效益的基础上获得、开发和获得新产品的营销批准并成功营销这些产品的能力。如果我们开发的候选产品获得批准，我们将面临来自各种业务的激烈竞争，包括大型、完全整合的制药公司、专业制药公司和初创公司，特别是如果初创公司与大型成熟公司有合作安排的话。我们知道有几家公司正在开发通过毛细胞再生或其他机制治疗SNHL的产品，我们还预计未来会有新的公司进入SNHL市场。如果我们成功开发用于治疗SNHL的FX-322或FX-345并将其商业化，它可能会与目前市场上销售的设备竞争，或可能与之结合使用，包括目前可用的助听器和人工耳蜗，下一代改进的助听器和人工耳蜗，以及未来可能出现的任何新疗法。此外，监管格局的变化可能会增加来自助听器的竞争。2017年的FDA重新授权法案指示FDA通过法规将某些助听器归类为非处方药或OTC助听器，这将允许消费者在无需首先拜访医疗专业人员的情况下获得此类OTC助听器。FDA已经提出了创建这一新类别的OTC设备的法规。当FDA最终敲定这些拟议的法规时, 获得助听器可能会变得更便宜、更方便。我们还知道有几家公司正在开发通过髓鞘再生治疗多发性硬化症的研究和开发计划。如果我们成功地开发了用于治疗多发性硬化症的髓鞘再生计划，并在获得批准的情况下将其商业化，它可能会与目前市场上销售的疗法以及未来可能出现的任何新疗法一起使用，或者可能与之结合使用。

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竞争可能会使我们开发的任何候选产品过时、竞争力下降或不经济。我们的竞争对手可能会：

如果我们因为上述任何一个原因而不能有效地竞争，我们的业务将受到实质性的损害。

我们开发的任何候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险范围、补偿水平和定价政策的程度。如果我们的候选产品未能获得或维持承保范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们或我们的合作者营销这些产品的能力，并降低我们或我们的合作者的创收能力。

政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人的覆盖范围和报销范围的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起处方药至关重要。我们能否通过政府当局、私人健康保险公司和其他组织对使用我们产品的产品或程序实现可接受的承保和报销水平，将影响我们成功地将我们开发的任何候选产品商业化的能力。为我们开发的任何在医生监督下管理的候选产品获得足够的保险和补偿可能特别困难，因为与此类产品相关的价格较高，这是我们对FX-322的预期。此外，我们认为FX-322和FX-345是治疗听力损失的新方法，因此，付款人提供保险和报销的可能性非常不确定，特别是因为助听器等现有SNHL治疗的费用通常不由付款人报销。如果第三方付款人决定不为使用我们产品的产品或程序承保或单独报销，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用。假设我们使用我们的产品由第三方付款人为我们的候选产品或程序获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为无法接受的共同付款。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以在美国或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。

第三方付款人越来越多地挑战药品和服务的价格，现任总统政府和国会已经提出了几项与药品定价相关的提案。当有同等的仿制药、生物相似药或较便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物或生物制品提供保险和报销。尽管目前还没有FDA批准的治疗SNHL的药物，但第三方付款人可能会考虑FX-322或FX-345作为替代品，只提出向患者报销较便宜的产品。即使我们的疗效有所改善，现有药物和医疗设备(如助听器)的定价可能会限制我们对任何商业化产品的收费。付款人可能拒绝或撤销特定产品的报销状态，或将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从我们的候选产品投资中实现令人满意的回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法为我们的候选产品获得满意的财务回报。此外，我们是否有能力获得令人满意的财务回报，取决于与药品定价有关的建议是否可以实施，以及如果实施，它们可能会在什么时候生效。

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与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。在美国，联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药品和生物制品的保险和报销政策的典范。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

在美国的第三方付款人中，没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异，第三方付款人承保产品的决定并不能确保其他付款人也会提供类似的承保。此外，确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设定此类产品的价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的报销率的过程分开。因此，承保范围和报销金额的确定通常是一个既耗时又昂贵的过程，这将要求我们为每个付款人分别提供科学和临床支持，以使用我们的候选产品，但不能保证将始终如一地应用承保范围和足够的报销金额或首先获得足够的报销。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

此外，美国政府和第三方付款人越来越努力地限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准的产品的覆盖范围和报销水平，结果是，他们可能无法为我们商业化的任何产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的立法、行政或监管变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们或我们的合作者还可能在美国以外受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，我们相信其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给医疗产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们或我们的合作者能够对我们或我们的合作者商业化的产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，我们或我们的合作者商业化产品的报销可能会比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

即使我们开发的候选产品获得了市场批准，它也可能无法获得医生、患者、第三方付款人或医疗社区中商业成功所必需的其他人的市场接受。

如果我们开发的候选产品获得了市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果它没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或盈利。如果我们的候选产品获得批准，市场接受程度将取决于几个因素，包括但不限于：

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由于我们预计，如果获得批准，我们候选产品的销售将在可预见的未来产生基本上所有的收入，因此，如果我们的候选产品未能获得市场认可，将损害我们的业务，并可能需要我们寻求额外的融资。

如果我们不能单独或与第三方合作建立销售和营销能力，我们可能无法成功地将我们开发的任何候选产品商业化，如果获得批准。

为了营销和成功地将我们开发的任何候选产品商业化，如果获得批准，我们必须建立我们的销售和营销能力，或者与第三方就这些服务进行合作。我们目前没有销售、营销或分销能力，作为一家公司，我们也没有营销产品的经验。如果获得批准，我们打算通过发展我们自己的销售和营销队伍，将用于治疗SNHL的FX-322直接在美国营销和商业化，目标客户是耳鼻喉科医生和听力专家。建立我们自己的销售和营销能力涉及大量费用和风险，包括我们招聘、培训、留住和适当激励足够数量的合格人员、产生足够的销售线索并为我们的销售和营销团队提供足够的接触医生的能力，这些医生可能会开出我们的产品，有效地管理分散在不同地理位置的销售和营销团队，以及其他不可预见的成本和开支。候选产品开发中的任何失败或延迟，如果影响候选产品的预期商业化时间或导致候选产品无法商业化，都可能导致我们过早或不必要地产生高昂的商业化费用。如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果获得批准，我们还可以就我们的候选产品的销售和营销进行合作。就我们在销售和营销活动中依赖合作伙伴的程度而言，我们获得的任何收入都将取决于这些合作伙伴的销售和营销团队的成功，以及合作伙伴对我们产品的优先顺序和对适用法规要求的遵守，并且不能保证合作伙伴的努力一定会成功。例如，根据与Astellas的许可和合作协议或Astellas协议，如果获得批准，我们将依赖Astellas在美国以外销售和营销用于治疗SNHL的FX-322，我们不能保证它的努力将成功或为FX-322的销售和营销投入足够的资源。

如果我们无法建立自己的销售和营销团队或合作将我们开发的候选产品商业化，如果获得批准，我们可能会被迫推迟我们候选产品的商业化或缩小我们的销售或营销活动的范围，这将对我们的业务、经营业绩和前景产生不利影响。

与国际化经营相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的业务战略包括，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们可能会在国际上扩张。在国际上开展业务涉及几个风险，包括但不限于：

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这些因素中的任何一个都可能严重损害未来的任何国际扩张和业务，从而损害我们的业务结果。

与我们对第三方的依赖相关的风险

阿斯特拉斯协议对我们的业务非常重要。如果我们或Astellas未能充分履行Astellas协议，或者如果我们或Astellas终止Astellas协议，则用于SNHL的FX-322在美国以外的开发和商业化将大大延迟，我们的业务将受到不利影响。

根据Astellas协议，Astellas负责FX-322在美国以外的开发和商业化，我们负责在美国的开发和商业化。我们和Astellas共同负责进行全球临床研究和协调商业发射活动。

我们已经收到了来自Astellas的8000万美元的预付款，我们还可能收到高达2.3亿美元的发展里程碑付款。如果Astellas授权的产品成功商业化，我们将有资格获得高达3.15亿美元的潜在商业里程碑付款，外加从低到中等百分比的分级版税。

终止Astellas协议可能会导致我们在美国以外治疗SNHL的FX-322的开发和商业化努力大大推迟。如果Astellas协议终止，我们将需要扩大我们的内部能力或签订另一项协议，以补偿Astellas在资金和临床开发支持方面的损失。任何合适的替代协议都将需要相当长的时间进行谈判，而且可能会以对我们不太有利的条件进行。无论我们是否找到其他合适的合作伙伴，我们可能需要寻求额外的资金来继续开发FX-322，或者我们可能被迫停止开发FX-322，这两者中的任何一种都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们打算继续与第三方合作，开发我们的候选产品并将其商业化。我们可能无法成功建立和维护协作，这可能会极大地限制我们成功开发和商业化其他候选产品的能力(如果有的话)。

我们已经签署了Astellas协议，在美国境外开发和商业化治疗SNHL的FX-322，并可能寻求合作开发和商业化其他候选产品。建立和维护协作关系的过程既困难又耗时，并且涉及重大不确定性，例如：

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如果任何合作者未能及时履行其责任，或根本不履行其责任，我们与该合作相关的研究、临床开发、制造或商业化工作可能会被推迟或终止，或者我们可能需要承担原本应由我们的合作者负责的费用或活动。如果我们无法以可接受的条款建立和维持合作，或无法成功摆脱终止的合作，我们可能不得不推迟或停止我们的一个或多个候选产品的进一步开发，自费进行开发和商业化活动，或寻找替代资金来源，这将对我们的临床开发计划和业务产生重大不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括主要调查人员、CRO、顾问、供应商和我们可能从事的与开发和商业化相关的任何第三方，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问、供应商和我们可能参与的与我们候选产品的开发和商业化相关的任何第三方，可能会从事不当行为，包括故意、鲁莽或疏忽的行为或违反适用法律、规则和法规的未经授权的活动，包括：FDA的法律和法规或其他机构的其他类似监管要求，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规；或要求报告真实、完整、准确的财务信息和数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些或其他法律约束的活动还可能涉及不当使用或错误陈述在临床试验过程中获得的信息，在临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止员工和其他第三方的不当行为并不总是可能的, 我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即个人或政府机构可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们或他们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在参与Medicare、Medicaid、其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务。

我们目前依赖第三方合同制造组织(CMO)来生产FX-322的临床用品，如果获得批准，我们打算依靠CMO来生产FX-322的商业用品，以及我们未来候选产品的临床和商业供应，以及提供生产我们产品所需的原材料

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候选人。我们对CMO的依赖可能会损害我们候选产品的开发，并可能损害它们的商业化，这将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们没有制造FX-322或任何候选产品的设施。相反，我们依赖并预计将继续依赖CMO供应cGMP级FX-322临床试验材料和我们开发的任何候选产品，并在未来用于商业批量。与我们自己制造候选产品相比，依赖CMO可能会让我们面临更大的风险。如果我们聘请的任何CMO无法为我们开发的任何候选产品提供足够的供应，我们可能无法安排替代供应，或者无法以商业合理的条款或及时这样做，这可能会推迟任何临床试验、我们候选产品的商业发布(如果获得批准)，或者在任何商业供应方面，导致供应短缺，从而可能对我们的收入产生负面影响。例如，我们在很大程度上依赖CMO，它为我们提供专有的糖原合成酶激酶3，或GSK3，这是FX-322的关键成分，以及将FX-322冷冻干燥成粉末的CMO。虽然有其他CMO能够提供GSK3抑制剂或冻干FX-322，但GSK3抑制剂的制造和冻干过程需要专有知识或只有有限数量的CMO拥有的专门能力。因此，无论是供应GSK3抑制剂还是进行冷冻干燥过程，过渡到新的CMO都将特别耗时和昂贵。我们刚刚开始聘请其他CMO作为FX-322制造和供应的后备。因此，如果参与FX-322制造和供应的任何CMO遇到延迟或中断，或者如果我们未能获得在美国境外制造和供应FX-322的适当批准(例如，由于未能根据贝赫-多尔法案获得豁免), 我们可能没有足够数量的FX-322用于我们计划的活动，可能无法及时或具有成本效益地过渡到新的CMO，或者根本无法过渡到新的CMO，这将对我们开发FX-322的能力和潜在的商业化产生负面影响。

用于生产我们候选产品的设施必须经过FDA和类似的外国监管机构的检查。虽然我们提供制造活动的监督，但我们不会也不会控制我们的CMO执行制造活动，并正在或将依赖我们的CMO遵守我们候选产品的cGMP要求。因此，我们面临的风险是，我们的候选产品可能存在我们无法防止的制造缺陷。如果CMO不能成功地制造符合我们的规范和法规要求的材料，我们将无法确保或保持监管部门对我们候选产品在临床试验中的使用或用于我们候选产品的商业分销的监管批准(如果获得批准)。虽然我们聘请了独立审计师来评估我们与我们的CMO共同制定的关于FX-322制造工艺的协议的合规性，但总的来说，我们对我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限，我们也没有参与我们CMO的政策和程序的制定。

如果FDA或类似的外国监管机构发现这些设施存在缺陷或不批准这些设施来生产我们的候选产品，或者如果它撤回任何此类批准或在未来发现缺陷，我们可能需要寻找替代制造设施，这将推迟我们的开发计划，并严重影响我们开发、获得监管批准或将我们的候选产品商业化的能力(如果获得批准)。此外，任何未能达到并保持符合与制造相关的法律、法规和标准的情况都可能使我们面临风险，包括我们可能不得不暂停我们的候选产品的生产、获得的批准可能被撤销以及FDA或其他政府监管机构可能采取执法行动，包括无标题信函、警告信、扣押、禁令或产品召回。此外，CMO可能会因为我们无法控制的因素而违反他们与我们现有的协议。他们也可以在代价高昂或对我们不方便的时候终止或拒绝续签他们的协议。如果我们不能及时找到足够的CMO或其他可接受的解决方案，我们的临床试验可能会推迟，或者我们的商业活动可能会受到损害。

我们签订合同，供应生产FX-322所需的活性药物成分或原料药和其他原材料，未来我们还可能签订合同，为我们开发的任何其他候选产品提供原料药和其他原材料。原料药或其他原材料的供应可能会不时中断，我们不能确定能否在合理的时间范围内以可接受的成本获得替代供应。新冠肺炎疫情对我们为开发我们的产品和候选产品获得足够供应的能力的影响程度将取决于病毒传播的严重程度和持续时间，以及为缓解新冠肺炎传播或治疗其影响而采取的行动，并可能导致延误。此外，如果原料药或其他原材料供应中断，可能会推迟我们候选产品的商业发布，或者导致供应短缺，这将削弱我们的创收能力。原料药或其他原材料的成本和费用的增长也可能削弱我们以经济高效的方式生产我们的候选产品的能力。此外，我们可以用来生产我们的候选产品的原料药或其他原材料的供应商可能有限，我们不能确定我们是否能够及时或根本就与这些供应商接洽。如果我们无法做到这一点，我们候选产品的临床开发、任何批准的产品的商业化或我们的业务都可能受到不利影响。

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寻找新的CMO或第三方供应商涉及额外成本，需要我们管理层的时间和精力。此外，新的首席营销官开始工作时通常会有一个过渡期。虽然我们还没有也不打算开始临床试验，除非我们相信我们手头有或将能够获得足够的候选产品供应来完成临床试验，但我们候选产品的供应或生产候选产品所需的原材料的供应出现任何重大延误，都可能大大推迟我们的临床试验的进行和我们候选产品的潜在监管批准。

作为制造我们候选产品的一部分，我们的CMO和第三方供应商应遵守并尊重他人的专有权利。如果CMO或第三方供应商在向我们提供服务的过程中未能获得适当的许可证或以其他方式侵犯他人的专有权利，我们可能不得不寻找替代CMO或第三方供应商或针对侵权索赔进行抗辩，如果获得批准，这两种情况都将严重影响我们开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化的能力。

我们打算依靠第三方来进行、监督和监督我们的临床试验。如果这些第三方没有成功地履行他们的合同义务，或者如果他们的履行方式不令人满意，这可能会损害我们的业务。

我们依赖并将继续依赖CRO、CRO签约供应商和临床试验站点，以确保我们的临床试验的正确和及时进行，包括我们的FX-322(FX-322-208)的2b期试验、FX-322-111和FX-322-112的延长试验、FX-322治疗SNHL的任何未来临床试验，以及我们其他候选产品的任何未来临床试验。我们对CRO临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，我们没有参与CRO政策和程序的制定，但我们仍然有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案和法律、法规和科学标准进行。

我们和我们的CRO将被要求遵守我们临床前研究的良好实验室实践要求和我们临床试验的GCP要求，这些要求是由FDA执行的法规和指南，也是类似的外国监管机构的要求。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要研究人员和临床试验场地来执行GCP要求。如果我们或我们的CRO未能遵守GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品进行。因此，如果我们的CRO未能遵守这些要求，我们可能会被要求重复临床试验，这将推迟监管批准过程。

我们的CRO不是我们的员工，我们不能控制他们是否为我们的临床试验投入了足够的时间和资源。我们的CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。我们面临CRO可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们开发的任何候选产品的批准，也可能无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会推迟。

如果我们与任何CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，需要管理层的时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。虽然新冠肺炎疫情和政府采取的应对措施对我们的CRO及其进行临床试验的能力产生了重大影响，但它们在未来仍有可能面临中断，这可能会影响我们启动和完成临床试验的能力。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

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与医保法和其他法律合规事项有关的风险

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本(如果获得批准)，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和其他司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续有许多立法和监管方面的变化，以及其他拟议的变化，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，颁布了经《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法案》，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。在ACA的条款中，对生物技术和制药行业最重要的条款包括：

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则。目前尚不清楚国会颁布或拜登政府实施的医疗改革措施(如果有的话)将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他事项外，2011年《预算控制法》包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险付款每财年总计减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付除外。2013年1月2日，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，其中取消了药品制造商医疗补助药品退税计划退税责任的法定上限，自2024年1月1日起生效。根据作为ACA的一部分颁布的现行法律，药品制造商的医疗补助药品回扣计划回扣责任上限为涵盖的门诊药物的制造商平均价格的100%。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得的价格。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府努力、国会调查以及拟议的联邦和州立法旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者援助计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。我们预计未来将实施更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

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美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括旨在鼓励从其他国家进口和批量购买的措施。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和标价越来越感兴趣。这些改革可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

在美国以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

我们的业务运营以及与承包商、调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织、客户和其他人的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与承包商、调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。这些法律包括：

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由于这些法律的广度，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的狭窄，我们的一些业务活动，包括我们的咨询协议和与医疗保健提供者的其他关系，其中一些人获得股票或股票期权作为其服务的补偿，可能会受到一项或多项此类法律的挑战。确保我们当前和未来的内部运营以及与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外报告要求或监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务)的诉讼。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外和监禁，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类操作都可能成本高昂、耗时长，并且可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

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实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理着个人数据的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与美国和国外临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的运营、财务业绩和业务产生实质性的不利影响。

随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国，HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全、传输和违规报告等方面实施了某些标准。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到重大处罚。某些州也通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些可能比HIPAA更严格。这些法律和法规将受到不同法院和其他政府当局的解释，从而为我们以及我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。

此外，我们还可能或将受制于管理个人信息隐私、处理和保护的其他州法律，例如，CCPA于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任，联邦一级和其他州也提出了许多类似的法律。此外，CPRA最近在加利福尼亚州获得通过。CPRA大幅修订了CCPA，并将对涵盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。弗吉尼亚州和科罗拉多州通过了类似的法律，其他州和联邦政府也提出了类似的法律，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求，从而使合规具有挑战性。如果我们受HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响, 任何未能遵守这些法律要求的责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

此外，《一般数据保护条例》适用于在欧洲经济区设立的公司，以及不在欧洲经济区设立并收集和使用个人数据的公司，这些公司涉及(I)向欧洲经济区内的个人提供商品或服务，或(Ii)监测位于欧洲经济区的个人的行为。如果我们在欧洲经济区开展临床试验计划(无论试验是由我们直接进行的，还是通过临床供应商或合作者进行的)，或者参与涉及监测欧洲经济区个人的研究合作，或者向欧洲经济区的个人营销我们的产品，我们将受到GDPR的约束。GDPR对个人数据的处理者和控制者制定了严格的业务要求，包括例如在获得个人同意以处理其个人数据方面的高标准(或依赖于另一个适当的法律依据)，向个人提供关于如何收集和处理个人数据的可靠和详细的披露(以简明、易懂和容易获取的形式)，全面的个人数据权制度(包括访问、删除、反对、限制、更正和可移植性)，保存数据处理记录，对从欧洲经济区转移数据的数据出口限制，向数据保护监管机构或监管机构(以及在某些情况下，向受影响的个人)发出重大数据泄露通知的短时间期限，以及对信息保留的限制。GDPR还对健康数据和其他特殊类别的个人数据以及假名(即密钥编码)数据的定义提出了严格的要求。此外，GDPR

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规定欧洲经济区成员国可以建立自己的法律和法规，限制对遗传、生物识别或健康数据的处理，这可能会限制我们收集、使用和共享此类数据的能力，和/或可能会导致我们的成本增加。此外，如果我们与第三方处理器签订与个人数据处理相关的合同，也有一定的义务。如果我们或我们的合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式，或最高罚款2000万欧元或本公司上一财年全球年收入的4%，以金额较高者为准，以及受影响个人的赔偿要求，包括集体诉讼、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到未被发现为此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国，欧盟法院或CJEU限制组织如何合法地将个人数据从欧盟/欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移而使隐私盾牌无效，并对标准合同条款的使用施加进一步限制。欧盟委员会于2021年6月4日发布了修订后的SCCS，以说明CJEU的决定和欧洲数据保护委员会提出的建议。自2021年9月27日起，修订后的SCC必须用于相关的新数据传输；现有的标准合同条款安排必须在12月27日之前迁移到修订后的条款, 2022年新的SCC只适用于将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区，而不适用于英国；英国信息专员办公室于2021年8月就其修订后的数据转移机制草案启动了公众咨询。关于经修订的条款是否可用于所有类型的数据传输，尤其是它们是否可用于向受GDPR约束的非欧洲经济区实体进行数据传输，存在一些不确定性。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括无法使用SCC的情况，及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外成本、投诉及/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR以及英国GDPR或英国GDPR，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。联合王国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，也不清楚联合王国的数据保护法律和法规在中长期将如何发展，以及进出联合王国的数据传输将如何长期受到监管。欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。

尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，也可能导致我们的额外成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们受到环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能面临与环境合规或补救活动相关的责任和巨额费用。

我们的业务，包括我们的开发、测试和制造活动，都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束。除其他事项外，这些法律和法规管理危险材料和生物材料的受控使用、处理、释放和处置以及登记，如化学溶剂、人体细胞、致癌化合物、致突变化合物以及对生殖、实验室程序和接触血液传播病原体具有毒性的化合物。如果我们不遵守这些法律法规，我们可能会受到罚款或其他制裁。

与从事与我们类似活动的其他公司一样，我们面临着当前和历史活动中固有的环境责任风险，包括与释放或接触危险或生物材料有关的责任。环境、健康和安全法律法规正变得更加严格。我们可能被要求在未来的环境合规或补救活动中产生大量费用，在这种情况下，我们的第三方制造商的生产努力或我们的开发努力可能会中断或延迟。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的技术和候选产品获得、维护、执行和保护专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维持对我们可能单独和与他人共同拥有的知识产权的保护，或者可能就我们开发的任何专有技术和产品从美国和其他国家/地区的其他人那里获得许可，特别是专利。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的业务重要的技术和候选产品相关的专利申请，以及通过授权与此类技术和候选产品相关的知识产权来保护我们的专有地位。如果我们不能获得或保持对任何专有技术或候选产品的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、辩护或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、执行和捍卫专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式准备、提交、起诉、维护、辩护和执行这些授权内的专利和申请。

制药和生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，美国以外的专利保护范围是不确定的，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。例如，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更多。对于拥有的和许可内的专利权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。此外，我们可能不知道可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们或我们的许可人都不能肯定地知道，我们或我们的许可人是第一个在我们现在或将来拥有或许可中的专利和专利申请中提出要求的发明的，或者是我们或我们的许可人第一个为该等发明申请专利保护的。因此，我们拥有和许可的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的。此外，我们拥有的和未获许可的待决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，以保护我们的技术和候选产品，全部或部分, 或者有效地阻止其他国家将有竞争力的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值以及我们获得、保护、维护、捍卫和执行我们专利权的能力，缩小我们专利保护的范围，更广泛地说，可能会影响或缩小我们专利权的价值或范围。

此外，我们或我们的许可人可能会接受第三方将现有技术提交给美国专利商标局或USPTO，或参与反对、派生、撤销、重新审查、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释。即使我们拥有和授权的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和未授权的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去排他性或经营自由，或导致专利权利要求全部或部分缩小、无效或不可执行，这可能限制我们阻止他人使用或

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将类似或相同的技术和产品商业化，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致巨额成本，并需要我们的管理层和员工花费大量时间。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或授权的专利。因此，我们拥有和授权的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们的任何候选技术和产品相似或相同的技术和产品商业化。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，自然会 一项专利的有效期一般是从其最早的美国非临时申请日算起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可证，或未能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令或我们方面支付版税和/或其他形式赔偿的义务。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。

如果我们无法获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的技术和候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们未能履行许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利，可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律获得专利期延长，从而可能延长我们可能开发的任何候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到实质性损害。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格获得有限的专利期限延长，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》，也称为《哈奇-瓦克斯曼法案》

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该法允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。此外，只有一项适用于批准的药物的专利可以延期，并且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延长。欧洲和某些其他非美国司法管辖区可能有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。虽然在未来，如果我们的候选产品获得FDA批准，我们预计将为涵盖这些候选产品的专利申请专利期限延长，但不能保证适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得任何专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利权到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

我们有可能无法根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得涵盖我们任何候选产品的美国专利的专利期延长，即使我们可以确定该专利有资格延长专利期的地方，或者如果我们获得了这样的延长，其期限可能比我们寻求的更短。此外，对于我们许可的专利，我们可能无权控制起诉，包括根据《哈奇-瓦克斯曼法案》向美国专利商标局提出延长专利期的请愿书。因此，如果我们的一项许可专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得专利期延长，我们可能无法控制是否向USPTO提交或获得专利期限延长的请愿书。

此外，还有关于专利的详细规则和要求，这些专利可能会提交给FDA，以便在已批准的具有治疗等效性评价的药物产品或橙色手册中列出。我们可能无法获得涵盖我们的候选产品的专利，这些候选产品包含一项或多项满足橙皮书中上市要求的权利要求。即使我们提交了一项专利在橙皮书中上市，FDA可能会拒绝列出该专利，或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果我们的候选产品之一获得批准，并且该候选产品的专利没有列在橙色手册中，仿制药制造商不必提前通知我们向FDA提交的任何简短的新药申请，以获得销售该候选产品的仿制版本的许可。

尽管我们或我们的许可人目前没有参与任何诉讼，但我们可能会卷入保护或执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们的许可人颁发的专利或其他知识产权。因此，我们或我们的许可人可能需要提起侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使此类当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，此类当事人可以反诉我们或我们的许可人声称的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间审查程序、干预程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

任何此类诉讼的不利结果可能会使我们拥有或许可的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们拥有或许可的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。法院也可以拒绝阻止第三方在诉讼中使用有争议的技术，理由是我们拥有的或许可内的专利不包括此类技术。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼中，我们的一些机密信息或商业秘密可能会因披露而被泄露。上述任何一种情况都可能

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允许此类第三方开发和商业化竞争技术和产品，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼、干预或派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利的能力。在制药和生物技术行业，有相当多的专利和其他知识产权诉讼。我们可能会参与或威胁与我们的技术和产品候选产品的知识产权相关的对抗诉讼或诉讼，包括干扰诉讼、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序，以及外国司法管辖区的类似程序，如欧洲专利局的反对意见。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们可能确定的技术或产品候选可能会受到第三方专利权侵犯的指控的风险增加。

提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛很低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果我们的产品候选产品接近商业化，并且随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑是非曲直。我们可能不知道可能与我们的技术和产品候选及其用途相关的所有此类知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效或我们的活动和产品候选没有侵犯此类知识产权的错误结论。因此，我们不能肯定地知道，我们的技术和产品候选，或我们的开发和商业化，没有也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与发现、使用或制造我们可能确定的或与我们的技术相关的候选产品的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们可能开发的候选产品被发现侵犯了已发布的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，如上所述，可能存在我们不知道的现有专利，或我们错误地得出的无效或未被我们的活动侵犯的专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，例如，涵盖我们可能开发的候选产品的制造过程，在制造过程中形成的任何分子

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任何此类专利的持有者可能会阻止我们将候选产品商业化，除非我们根据适用的专利获得了许可，或者直到这些专利到期。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们可能确定的候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可以选择接受许可，或者，如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们也可能被要求从该第三方获得许可，以继续开发、制造和营销我们的技术和候选产品。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，并可能要求我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，并可能被迫赔偿我们的客户或合作者，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，我们可能被迫重新设计我们的候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

知识产权诉讼或其他与知识产权有关的法律程序可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源，而且由于他们更成熟和发展的知识产权组合，他们在这类诉讼中也可能具有优势。知识产权诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有和授权的专利和专利申请的有效期内，必须分几个阶段或每年向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护、续展和年金费用以及任何已颁发和待处理的专利申请的各种其他政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向相关专利代理机构支付这些费用，或遵守其程序和文件规则。关于我们的专利，我们依靠年金服务、外部公司和外部律师来提醒我们到期日，并在我们指示他们这样做后支付费用。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，潜在的竞争对手可能能够以类似或相同的产品或技术进入市场。如果我们或我们的许可方未能

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保持我们候选产品的专利和专利申请，将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行我们在知识产权许可和与第三方的融资安排中的义务，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们是强制实施的许可和融资协议的一方，我们可能会与第三方签订额外的许可和融资安排，可能会对我们施加、尽职调查、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。根据我们现有的许可和资助协议，我们有义务为候选产品或相关技术的产品净销售额支付协议涵盖的范围内的版税。如果我们未能履行当前或未来许可和融资协议下的此类义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议或要求我们授予他们某些权利。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的任何候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或削弱我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的技术和候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们当前或未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可方不是我们许可的专利和专利申请的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权的专利和/或专利申请的所有权，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

尽管我们尽了最大努力，但我们的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而使我们无法开发和商业化这些许可协议涵盖的候选产品和技术。如果这些许可证内的产品被终止，或者基础知识产权未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品和技术推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可方可能因参与开发我们的候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些或其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或授权内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方达成了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。检测商业秘密的泄露或挪用，并要求当事人非法披露或挪用商业秘密，这是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册和未注册的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商号或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商号或商标包含我们的未注册商号或商标的变体。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商号和商标，并根据我们的商号和商标建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商号和商标相关的专有权的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

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如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们的员工、管理我们的增长和运营相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键人员以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖总裁兼首席执行官David L.Lucchino以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的专业知识。尽管我们与我们的高管签订了雇佣协议、聘书或咨询协议，但这些协议并不能阻止他们随时终止服务。

如果我们失去了一名或多名高管或关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多生物技术和制药公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能会被其他公司或组织聘用，并可能有限制其可用性的承诺。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化我们的候选产品的能力将受到限制。

我们希望扩大我们的开发、监管以及销售和营销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

尽管有了新冠肺炎，我们仍继续物色关键职位的关键人才，特别是在临床开发、法规事务、质量以及销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施或获得新的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，以及地区内的竞争，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训额外的人员。

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合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们可能从事的交易可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东被稀释或减少我们的财务资源。

未来，我们可能会进行交易，以获得或获得候选产品、产品或技术的许可权，或收购其他业务。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以有利的条件达成此类交易，甚至根本无法达成。任何此类收购或许可可能不会增强我们的竞争地位，分析师、投资者、客户或与我们有关系的其他第三方可能会对这些交易持负面看法。我们可能决定产生与收购相关的债务，或许可或发行我们的普通股或其他股权证券作为收购的代价，这将减少我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购企业未发现的负债而蒙受损失，这些债务不在我们可能从被收购企业的卖家那里获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。这类交易还可能转移管理层对日常责任的注意力，增加我们的费用，并减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购或许可证内交易的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

如果发生安全漏洞或系统故障，我们的业务和运营将受到影响。

在我们的正常业务过程中，我们和与我们有关系的第三方将继续在数据中心和网络中收集和存储敏感数据，包括临床试验数据、专有业务信息、个人数据和我们临床试验受试者和员工的个人身份信息。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的行动至关重要。尽管实施了安全措施，我们的计算机系统，以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统，仍然容易受到计算机病毒、未经授权的访问、渎职、自然灾害和人为灾难(包括飓风)、恐怖主义、战争和电信、电力故障或其他中断的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。例如，公司经历了与新冠肺炎全球流行有关的第三方网络钓鱼和社会工程攻击的增加，最近俄罗斯和乌克兰之间的敌对行动可能导致攻击增加，这些攻击可能直接或间接地影响我们。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。许多拟议和颁布的联邦、州和国际法律和法规规定，公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞。, 这可能是由于我们或第三方(包括合作者、供应商、承包商或与我们建立了战略关系的其他组织)遇到的违规行为造成的。虽然我们不认为我们的网络到目前为止还没有经历过任何此类系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的研发计划延迟和/或实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的试验中的临床前或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们目前依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。与此类安全漏洞或其他信息丢失相关的任何此类访问、披露、通知、后续行动可能导致法律索赔或诉讼、数据保护法下的责任，以及包括监管处罚、罚款和法律费用在内的巨额成本，此类事件可能扰乱我们的运营，导致我们招致补救费用，损害我们的声誉，并导致对我们和我们或此类第三方进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉产生不利影响，并延误我们候选产品的临床开发。

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与我们普通股相关的风险

我们普通股的市场价格一直在波动和波动，未来可能会大幅波动，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们普通股的市场价格一直高度波动，并受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。除了本节“风险因素”和本10-K表格年度报告中其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

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此外，由于新冠肺炎疫情，生物制药公司普通股的交易价格一直高度波动。正在进行的新冠肺炎大流行继续快速演变。疫情可能在多大程度上影响我们的业务和临床试验，将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法有把握地预测。

我们的董事、高管以及与我们的董事和高管有关联的股东拥有我们相当大比例的普通股，如果他们选择共同行动，将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

我们的董事、高管以及与我们的董事和高管有关联的股东对我们有重大影响。截至2022年3月8日，这些持有人实益拥有我们已发行普通股约17.2%的投票权。因此，这些股东共同行动，对所有需要我们股东批准的事务具有重大影响，包括选举董事、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这些持有人的利益可能并不总是与我们的公司利益或其他股东的利益相一致，他们可能会以我们的股东可能不同意的方式行事，或者可能不符合我们其他股东的最佳利益。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，我们与硅谷银行的贷款和安全协议目前禁止我们为股权证券支付股息，未来的任何债务协议也可能同样禁止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将成为投资我们普通股的唯一收益来源。

作为一家上市公司，我们将继续增加成本，我们的管理层将继续投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司之后，我们将继续招致巨额的法律、会计和其他费用。2002年萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克股票市场有限责任公司的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对美国上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更耗时和成本更高。例如，这些规章制度可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本更高，这反过来可能会使我们更难为董事会吸引和留住合格的高级管理人员或成员。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，这些规则和条例在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

根据SOX第404条或第404条，我们必须提交高级管理层关于我们财务报告的内部控制的报告，我们的独立注册会计师事务所必须提供我们的财务报告内部控制的证明报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们的独立注册会计师事务所将不会被要求提供认证报告。为了确保遵守第404条的规定，我们继续参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制过程，通过测试验证控制是否充分

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按照文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致市场上对我们普通股价格的不利反应，因为我们对我们财务报表的可靠性失去了信心。此外，如果我们不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，我们的投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，以及证券法颁布的规则中定义的“较小的报告公司”。作为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司，我们可能会遵循降低披露要求的做法，而不必像非新兴成长型公司或较小报告公司的上市公司那样进行所有披露。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(A)本财年总收入达到或超过10.7亿美元的财政年度的最后一天；(B)我们首次公开募股完成五周年后的财政年度的最后一天；(C)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(D)根据美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会的规则，我们被视为大型加速申报机构的日期，这意味着截至我们第二财季的最后一个工作日，我们由非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的市值超过7亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则；由于这次选举，我们的财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相比较。

我们也是一家规模较小的报告公司，在确定非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在第二财季最后一个营业日超过2.5亿美元，或我们在最近结束的财年的年收入超过1亿美元，以及非关联方持有的有投票权和无投票权普通股在第二财季最后一个营业日超过7亿美元后，我们仍将是一家规模较小的报告公司。与新兴成长型公司类似，规模较小的申报公司能够提供简化的高管薪酬披露，豁免遵守第404条的核数师认证要求，并具有某些其他减少的披露义务，包括(其中包括)只要求提供两年的经审计财务报表，以及不需要提供选定的财务数据、补充财务信息或风险因素。

我们可能会选择利用新兴成长型公司和规模较小的报告公司可获得的部分(但不是全部)豁免。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

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我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的法律或特拉华州法律中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们的股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变化，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。

我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程包括某些反收购条款，包括那些确立：

这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们重述的公司注册证书以及修订和重述的法律指定特定的法院作为我们股东可能发起的某些诉讼的独家论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们的纠纷的能力。

我们重述的公司证书规定，除非我们在法律允许的最大范围内书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是以下情况的唯一和独家论坛：(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他员工违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼；(3)根据特拉华州公司法、我们的重述公司证书或我们修订和重述的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼；(4)解释、应用、强制执行或确定我们重述的公司证书或我们修订和重述的法律的有效性的任何诉讼，或(5)主张受内务原则管辖的索赔的任何诉讼。根据我们重述的公司注册证书，这一排他性论坛条款将不适用于

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属于特拉华州衡平法院以外的法院或法院的专属管辖权的索赔，或特拉华州衡平法院对其没有标的管辖权的索赔。此外，我们修订和重述的附例规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美利坚合众国联邦地区法院应在法律允许的最大范围内，成为解决根据修订后的1933年证券法提出的任何申诉的独家论坛。这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。例如，向大法官法院提出索赔的股东在寻求任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近的话。衡平法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。在其他公司的公司注册证书中选择类似的法院条款的可执行性已在法律程序中受到质疑，并且有可能在针对我们的任何适用诉讼中, 法院可能会发现，我们修订和重述的公司注册证书中所包含的法院条款的选择在此类诉讼中不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的公司证书或修订和重述的法律中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

一般风险因素

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的收入，我们可能会通过股票发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或其他来源的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。此外，债务融资和优先股融资可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、知识产权、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。此外，任何筹资努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们推进研究计划、产品开发活动或产品候选的能力产生不利影响。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止候选产品开发或未来的商业化努力。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕我们拥有的和授权内的专利申请的起诉以及维护、执行或保护我们拥有的和授权内的已授权专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，并允许在专利起诉期间第三方向USPTO提交先前技术，以及在USPTO管理的授予后程序中攻击专利有效性的额外程序，包括授予后审查，各方间审查和派生程序。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。因此，《莱希-史密斯法案》及其实施可能增加围绕起诉#年的不确定性和成本。

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我们的专利申请以及我们已颁发的专利的执行或保护，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，企业在生物制品和药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律，即使名义上有这种保护，也可能缺乏对这种知识产权的司法和政府执法。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护或许可证的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。此外，某些司法管辖区对构成新的治疗方法的发明不给予同等程度的保护或根本不保护。

在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问或承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称我们挪用了他们的知识产权，或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工、顾问和承包商以前受雇于大学或其他制药或生物技术公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

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此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们与他们的知识产权转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的竞争业务地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化，该许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者该许可可能是非排他性的。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

我们目前正在遭受证券集体诉讼，未来可能会受到类似或其他诉讼。

在过去，证券集体诉讼经常是在公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了大幅的股价波动。例如，在我们公布2a期(FX-322-202)中期业绩后，我们普通股的价格大幅下降。在宣布这一消息后，于2021年6月3日和2021年6月22日，我们公司的所谓股东向美国马萨诸塞州地区法院提起了可能的集体诉讼，诉讼对象为埃文斯诉频率治疗公司等人案。和兴斯顿诉频率治疗公司等人案。，分别为。这些诉讼指控违反了经修订的1934年证券交易法第10(B)、20(A)条和规则10b5，原因是我们在2020年11月16日至2021年3月22日期间的公开披露中，对我们的候选产品FX-322的2a期临床试验(FX-322-202)做出了据称虚假和误导性的陈述和遗漏。除其他事项外，这些诉讼要求赔偿与我们涉嫌在2020年11月16日至2021年3月22日期间人为抬高股价有关的损害赔偿，这是由于那些据称虚假和误导性的陈述和遗漏，以及利息、律师费和费用。

此外，2021年6月24日，我们公司的两名所谓股东向特拉华州衡平法院提起诉讼，起诉(I)我们、(Ii)我们的首席执行官总裁兼董事总裁大卫·卢奇诺、(Iii)ComputerShare Inc.和(Iv)ComputerShare Trust Company，N.A.格雷戈里·J·帕尔塞吉安可撤销信托基金, 等人的研究成果。 v. 频率治疗公司等人。诉讼声称，针对我们的诉讼理由是转换，或者是不当得利，以及针对Lucchino先生的违反忠实受托义务的诉讼，其依据是采取行动阻止所谓的股东出售他们在公司的股份。这起诉讼要求对所有被告进行金钱赔偿，以及利息、律师费和费用。

我们不能保证需要为这些诉讼或其最终结果投入多少时间或资源，或者这些诉讼或任何诉讼对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流的影响(如果有的话)。虽然我们正在对所有声称的索赔进行积极的辩护，但这些诉讼可能会给我们带来巨额成本，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。此外，未决诉讼的不确定性或可能提起更多诉讼可能会导致更大的波动性，并导致我们的股价下跌。

如果证券或行业分析师对我们的普通股发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床研究和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

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出售我们普通股的大量股票，或者认为可能会发生大规模出售，可能会导致我们普通股的价格下跌。

出售我们普通股的大量股票，或认为这些出售可能发生的看法，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。在我们普通股的首次公开发行中出售的普通股可以自由转让，不受限制，也可以根据修订后的1933年证券法或证券法进行进一步登记，但根据证券法第144条的规定，我们的附属公司获得的任何股份除外。由于证券法的规定，我们普通股的剩余流通股要么不受限制，要么受限制。此外，根据证券法第144条和第701条，根据我们现有的股权激励计划，普通股可以接受未偿还期权，或保留用于未来发行，并有资格在归属的情况下未来出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

对环境可持续性和社会倡议的日益关注可能会增加我们的成本，损害我们的声誉，并对我们的财务业绩产生不利影响。

投资者、客户、环保活动家、媒体以及政府和非政府组织对各种环境、社会和其他可持续发展问题的公众关注度越来越高。我们可能会面临压力，要求我们作出与影响我们的可持续性事项有关的承诺，包括设计和实施与可持续性有关的具体风险缓解战略举措。如果我们不能有效地解决影响我们业务的环境、社会和其他可持续发展问题，或制定和实现相关的可持续发展目标，我们的声誉和财务业绩可能会受到影响。我们可能会遇到成本增加的情况，以便执行我们的可持续发展目标并衡量这些目标的实现情况，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，对环境、社会和其他可持续性问题的重视已经导致并可能导致通过新的法律和条例，包括新的报告要求。如果我们未能遵守新的法律、法规或报告要求，我们的声誉和业务可能会受到不利影响。

美国以外的金融动荡或地缘政治不稳定可能会对美国产生不利影响。

我们可能会受到全球经济和全球金融市场普遍状况的不利影响。过去几年，全球信贷和金融市场经历了动荡和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升以及经济稳定性的不确定性。我们的业务和股票价格可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或大规模不可预测或不稳定的市场状况的不利影响，包括最近俄罗斯和乌克兰之间的敌对行动，这可能会对地区和全球经济产生持久影响。

1B项。取消解析D工作人员评论。

无

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的主要办公室位于马萨诸塞州列克星敦海登大道75号，邮编：02421，我们在这里租用了约61,307平方英尺的办公和实验室空间。租赁期自2020年12月11日开始，至2031年5月31日届满。

项目3.法律法律程序。

2021年6月3日和2021年6月22日，我们公司的所谓股东向美国马萨诸塞州地区法院提起了可能的集体诉讼，名为Evans v.Frequency Treateutics，Inc.等。和Hingston诉频率治疗公司等人案。这些诉讼指控违反了经修订的1934年证券交易法第10(B)、20(A)条和规则10b5，原因是我们在2020年11月16日至2021年3月22日期间的公开披露中，对我们的候选产品FX-322的2a期临床试验(FX-322-202)做出了据称虚假和误导性的陈述和遗漏。除其他事项外，这些诉讼要求赔偿与我们涉嫌在2020年11月16日至2021年3月22日期间人为抬高股价有关的损害赔偿，这是由于那些据称虚假和误导性的陈述和遗漏，以及利息、律师费和费用。我们不能保证时间或

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需要用于这些诉讼或其最终结果的资源，或这些诉讼或任何诉讼对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流的影响(如果有的话)。我们正在对这两起诉讼中提出的所有索赔进行有力的辩护。

2021年6月24日，我们公司的两名所谓股东向特拉华州衡平法院提起诉讼，起诉(I)我们，(Ii)我们的首席执行官、总裁兼董事总裁大卫·卢奇诺，(Iii)ComputerShare Inc.和(Iv)ComputerShare Trust Company，N.A.，名为Gregory J.ParSeghian Revochian Revochian Trust等人。V.频率治疗公司等人。诉讼声称，针对我们的诉讼理由是转换，或者是不当得利，以及针对Lucchino先生的违反忠实受托义务的诉讼，其依据是采取行动阻止所谓的股东出售他们在公司的股份。这起诉讼要求对所有被告进行金钱赔偿，以及利息、律师费和费用。这件事正处于法律程序的非常早期阶段，因此，我们无法估计可能的损失范围。我们正在对所有声称的指控进行有力的辩护，并提出了驳回申诉的动议，该申诉仍悬而未决。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用

管理

行政人员及董事

下表列出了截至本年度报告以Form 10-K格式提交的有关我们的高管和董事的信息。

行政人员

大卫·L·卢奇诺自2014年11月以来一直担任我们的总裁兼首席执行官和董事会成员，并与Robert S.Langer博士和Christopher R.Lose博士共同创建了我们的公司。2014年12月至2016年6月，Lucchino先生担任Entrega Bio总裁兼首席执行官，该公司是

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PureTech Health-成立的生物技术公司专注于口服药物输送技术。在此之前，Lucchino先生是生物技术公司Semprus BioSciences或Semprus的联合创始人，并于2007年6月至2012年6月担任该公司总裁兼首席执行官。卢奇诺负责该公司主要医疗产品的开发，该产品于2012年获得FDA批准。Semprus于2012年6月被Teleflex，Inc.或Teleflex收购。在加入Semprus之前，卢奇诺曾在北极星投资公司工作。卢奇诺刚刚担任MassBio的董事会主席。MassBio是一家非营利性组织，代表马萨诸塞州的生物技术行业，并为其提供服务和支持。他是美国医学和生物工程研究所院士学院的成员，并被州长查理·贝克任命为英联邦经济计划委员会成员。卢奇诺也是Mt.奥本医院，哈佛医学院附属机构，多发性骨髓瘤研究基金会受托人，生命科学关怀顾问委员会成员。卢奇诺先生拥有麻省理工学院斯隆管理学院的MBA学位，锡拉丘兹大学纽豪斯新闻学院的硕士学位，以及丹尼森大学的哲学和宗教研究学士学位。我们相信，卢奇诺先生在生物技术和制药行业的丰富管理经验使他有资格在我们的董事会任职。

克里斯托弗·R·洛克斯博士。共同创立了我们的公司，并自2016年1月以来一直担任我们的首席科学官。在加入本公司之前，Look博士与Lucchino先生和Langer博士共同创立了Semprus，并从2007年6月一直担任Semprus的首席技术官，直至2012年6月被Teleflex收购。在Semprus，他领导技术团队通过旨在减少感染和凝血的医疗产品的监管审批进行开发。在加入Semprus之前，洛博士在默克研究实验室担任化学工程师。2011年，刘易斯博士被授予赫兹基金会颁发的首届彼得·施特劳斯企业家奖。自2014年以来，洛博士一直担任耶鲁大学医学院泌尿外科副教授兼教授。洛克斯博士也是耶鲁大学生物医学和介入技术中心董事的执行董事。刘易斯博士拥有麻省理工学院化学工程博士学位和普林斯顿大学化学工程学士学位。

彼得·P·普弗伦德舒赫自2020年12月以来一直担任我们的首席财务官。他从UroGen Pharma Ltd.加盟我们公司，UroGen Pharma Ltd.是一家商业阶段的生物制药公司，他在2018年8月至2020年10月期间担任首席财务官、首席合规官和公司秘书。他为我们公司带来了30多年的金融、业务发展、商业和上市公司在生命科学和医疗器械行业的领导经验。在加入UroGen之前，Pfreundscheh先生于2017年3月至2018年2月担任Sucampo PharmPharmticals Inc.的首席财务官，在那里他共同领导了将公司出售给Mallinckrodt的交易；从2013年9月至2016年9月，Pfreundscheh先生担任免疫医学公司的执行副总裁兼首席财务官，并担任心脏泵制造商Circle Lite Inc.的首席财务官。Pfreundscheh先生还在阿斯利康制药公司和强生担任过制药行业财务、商业运营和业务发展方面的高级职位。他的职业生涯始于安永会计师事务所(Ernst&Young，LLP)的审计师。Pfreundscheh先生是注册公共会计师，拥有莱德大学金融MBA学位。他完成了西北大学凯洛格管理学院的战略营销硕士课程，并获得了罗格斯大学的会计学学士学位。Pfreundscheh先生目前是Speratus治疗公司和GitBasic公司的董事会成员。

卡尔·P·勒贝尔，博士。自2018年3月以来一直担任我们的首席开发官。2017年，勒贝尔博士创立了生物制药咨询公司勒贝尔咨询有限责任公司。在加入我们公司之前，从2009年2月到2016年11月，LeBel博士在生物制药公司Otomy，Inc.担任首席科学官，负责所有的研究和开发活动。2008年至2009年，他担任Akesis制药公司的总裁兼首席执行官，Akesis是一家虚拟代谢紊乱公司。在加入Akesis之前，勒贝尔博士曾在安进公司或生物制药公司安进担任过董事的各种研究和开发管理职位。在加入安进公司之前，LeBel博士曾在Alkermes公司担任研究科学家。LeBel博士是美国耳鼻喉科学会的研究员，也是美国科学促进会和毒理学学会的正式成员。勒贝尔博士是耳科相关疾病药物输送领域多项专利的共同发明人。他是加州大学欧文分校国家环境健康科学研究所分子神经毒理学博士后研究员。勒贝尔博士拥有东北大学的生物医学和毒理学博士学位和底特律大学的化学学士学位。

昆汀·麦克库宾博士。自2021年1月以来一直担任我们的首席制造官。他从Cerevel Treateutics，Inc.或临床阶段生物技术公司Cerevel加入我们公司，在那里他担任了两年的技术运营主管。在加入Cerevel之前，他在武田/千禧制药公司工作了19年，担任过各种职务，包括6年的制药科学副总裁和过程化学全球主管。他的职业生涯始于化学家，在伦敦帝国理工学院完成了博士后研究。他在澳大利亚莫纳什大学获得化学学士和博士学位。

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温迪·S·阿诺德自2020年2月以来一直担任我们的首席人事官。Arnold女士之前曾在Kaleido Biosciences，Inc.或医疗保健公司Kaleido担任人力资源部高级副总裁，在那里她帮助建立了人力资源基础设施、薪酬、绩效和发展计划。在加入Kaleido之前，她是生物技术公司Moderna人力资源业务合作职能的负责人，在一段显著增长的时期，她帮助领导了人力资源组织，包括实施人才开发和员工参与计划。在此之前，她在Celgene Avilology Research(前身为Avila Treeutics)工作，负责为公司的早期研发部门构建和开发人力资源基础设施。她还在Inote k制药公司和Amylin制药公司担任过高级人力资源职位。阿诺德女士获得了科罗拉多州立大学的学士学位。

非雇员董事

马克·A·科恩自2020年6月以来一直担任我们的董事会成员和董事长，并于2016年9月至2020年6月担任执行主席。自2012年以来，科恩一直担任在线知识共享平台Bublup，Inc.以及投资管理公司CoBro Ventures，Inc.的首席执行官。科恩自2015年以来一直担任C4治疗公司的执行主席，自2018年以来一直担任Mana治疗公司的执行主席。科恩先生拥有斯坦福大学电气工程硕士学位和哈佛大学工程科学学士学位。我们相信，科恩先生在生命科学行业的丰富创业经验使他有资格在我们的董事会任职。

蒂莫西·J·巴伯里奇自2016年9月以来一直担任我们的董事会成员。巴贝里奇自2014年以来一直担任Verastem，Inc.的董事会成员，自2019年以来一直担任TScan治疗公司的董事会成员。Barberich先生曾在2011年至2021年担任GI Dynamic，Inc.、2009年至2017年、2008年至2016年、2016年至2017年、2016年至2017年、2010年至2016年在Neurovance，Inc.担任董事职务。Barberich先生是联合创始人，并在1984至2009年间担任Sepricor Inc.的首席执行官兼董事长。他拥有国王学院的化学学士学位。我们相信，Barberich先生在生命科学行业的丰富经验使他有资格在我们的董事会任职。

辛西娅·L·费尔德曼自2020年9月以来一直担任我们的董事会成员，并担任我们的审计委员会主席。费尔德曼自2017年6月以来一直担任联合包裹服务公司的董事。她担任UFPT审计委员会主席，并在提名和治理委员会任职。自2005年以来，费尔德曼女士一直在STERIS PLC或STERIS的董事会任职，STERIS是一家市值约230亿美元的感染预防、净化和健康科学技术、产品和服务提供商。她是STERIS提名和治理委员会的主席，曾担任审计委员会主席，并曾担任合规委员会主席。2003年至2018年1月，费尔德曼女士还在Hanger Inc.或Hanger的董事会任职，Hanger是一家价值约6.7亿美元的矫形和假肢服务和产品提供商，也是美国最大的矫形和假肢管理型护理网络。费尔德曼女士曾在审计委员会任职，包括担任Hanger的审计委员会、薪酬委员会和质量和技术委员会的主席。费尔德曼目前是董事会成员，也是法尔茅斯学院财务委员会的成员和前任主席。法尔茅斯学院是一所学术严谨的男女同校预科学校，面向7至12年级的学生。她在2005年至2012年期间担任咨询公司Jetty Lane Associates的总裁兼创始人。此前，费尔德曼女士曾在波士顿的律师事务所Palmer&Dodge LLP担任业务发展官，专门为生命科学公司提供服务。从1994年到2002年，她是毕马威会计师事务所的合伙人，在该公司的医疗技术、健康护理和生命科学行业部门担任过各种领导职务。费尔德曼女士是一名退休的注册会计师，拥有会计学学士学位, 并持有美国企业董事学院颁发的董事专业硕士认证。我们相信，费尔德曼女士在审计和会计方面的广泛专业知识，特别是她在生命科学行业的经验，使她有资格担任我们的董事会成员。

迈克尔·黄自2018年10月以来一直担任我们的董事会成员。自2021年以来，黄先生一直担任WindGap Medical，Inc.董事会成员。自2019年以来，黄先生一直担任Viracta治疗公司董事会成员。黄先生是风险投资公司台湾资本管理公司的管理合伙人。2014年至2017年，黄先生担任生物制药公司NeuroVive Pharmtics Asia，Inc.的首席执行官。黄先生拥有莱斯大学的MBA学位，德克萨斯大学阿灵顿分校的化学硕士学位，以及德克萨斯大学奥斯汀分校的理学士学位。我们相信，黄先生在生命科学行业的丰富投资经验使他有资格担任我们的董事会成员。

罗伯特·S·兰格，SC.D.，自2016年9月以来一直担任我们的董事会成员。自2005年以来，兰格博士一直担任麻省理工学院大卫·H·科赫研究所的教授。兰格博士目前在Rubius治疗公司、Moderna公司和Puretech Health Plc的董事会任职，之前曾担任过

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兰格博士是Momenta制药公司、卡拉制药公司、纤维细胞科学公司和米利波尔公司的董事会成员，拥有麻省理工学院的化学工程理学博士学位和康奈尔大学的化学工程学士学位。我们相信，兰格博士开创性的学术工作、广泛的医学和科学知识以及在上市公司董事会任职的经验使他有资格在我们的董事会任职。

Joel S.Marcus，J.D.，CPA自2018年12月以来一直在我们的董事会任职。Marcus先生是Alexandria Real Estate Equities，Inc.或Alexandria的执行主席和创始人，这是一家城市写字楼房地产投资信托基金，开创了生命科学房地产从专业利基到主流资产类别的先河，今天是卓越的、任职时间最长的所有者、运营商和开发商，专注于AAA创新集群地点的协作生命科学、AgTech和技术园区。自1994年作为一家车库初创公司联合创立该公司以来，他带领亚历山大市取得了令人瞩目的增长，成为一家标准普尔500指数成份股公司，截至2021年12月31日，该公司的总市值约为440亿美元，总股本约为3500万美元，在美国所有上市的REITs中排名前10%。Alexandria于2022年5月庆祝其作为纽约证券交易所上市公司成立25周年，截至2021年12月31日，其总股东回报率超过2500%。Marcus先生还创建并继续领导Alexandria Venture Investments，这是Alexandria的战略风险投资平台。自1996年成立以来，Alexandria Venture Investments对颠覆性生命科学、农业食品技术、气候变化和技术公司进行了战略投资，推动变革性的新模式和平台，以切实改善人类健康。Alexandria Venture Investments拥有近20亿美元的账面价值，连续五年被硅谷银行评为生物制药领域最活跃的企业投资者，并被AgFUnder评为2020年美国最活跃的五大AgTech投资者之一。马库斯先生目前还在应用治疗公司、细胞内治疗公司和MeiraGTx控股公司的董事会任职, 上市的生物制药公司。他在加州大学洛杉矶分校获得了本科和法学博士学位。我们相信，马库斯先生在生命科学行业的丰富经验以及作为首席执行官和律师的经历，使他有资格在我们的董事会任职。

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标准杆T II

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易代码为“FREQ”。

截至2022年3月8日，我们普通股的登记持有者约为78人。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。根据我们的贷款和担保协议条款，未来支付股息的任何决定都将由我们的董事会酌情决定，并将需要得到硅谷银行的批准。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

股权薪酬计划信息

下表提供了截至2021年12月31日我们的股权薪酬计划的信息。

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近期出售的未注册股权证券

在本年度报告Form 10-K所涵盖的期间内，我们并无发行任何根据证券法未注册并须在此披露的证券。

收益的使用

2019年10月，我们在IPO中以每股14.00美元的公开发行价发行和出售了6,325,000股普通股。本次首次公开发售的全部股份是根据经修订的S-1表格登记声明(第333-233652号文件)根据证券法登记的，该声明于2019年10月2日被美国证券交易委员会宣布生效。

我们从IPO中获得的7970万美元净收益已投资于现金和现金等价物。我们首次公开招股所得款项净额的预期用途并无重大变化，这在我们于2019年10月2日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中有所描述，该说明书涉及我们于2019年10月4日提交的S-1表格登记声明。

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他部分以Form 10-K格式包含的相关说明和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应阅读本年度报告10-K表格中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下文所述结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家临床阶段的再生医学公司，专注于开发疗法来激活人的天生再生潜力，以恢复功能。我们的重点是通过临床研究推进我们的主要候选产品FX-322，目标是开发一种药物并将其商业化，以帮助数百万患有最常见形式的听力损失的人，同时继续扩大我们的再生方法在其他应用中的潜力。我们相信，我们是一家领先的公司，使用有丝分裂再生来再生耳蜗感觉毛细胞，FX-322具有显著改善整体听力功能和提高这种疾病患者的生活质量的潜力。

我们最初的治疗重点是感音神经性听力损失，或SNHL，这是最常见的听力损失类型。我们正在开发FX-322来治疗SNHL的一个主要潜在原因，即毛细胞的丢失。FX-322旨在通过激活耳朵中已存在的祖细胞来再生毛细胞。在我们的1/2期临床试验(FX-322-201)中，我们在23名SNHL稳定的受试者中评估了FX-322，我们观察到听力损失的关键指标，包括单词识别、WR和声音清晰度，在统计上有显著和临床意义的改善，并且FX-322被观察到耐受性良好。

2021年3月，我们公布了2a期临床试验(FX-322-202)的TOPLINE第90天中期数据，2021年6月，我们公布了2a期临床试验(FX-322-202)的最终结果。FX-322-202试验的目标是进一步建立在1/2期临床试验(FX-322-201)中观察到的听力信号，评估多剂量的影响，并为进一步研究提供对终点和患者群体的见解。第90天的临时数据和研究结束结果(截至第210天)都显示，每周注射四次FX-322与安慰剂相比，没有显示出任何听力指标的改善，我们认为这一发现是由于不受控制的偏见和对单一基线指标的限制。我们还观察到，安慰剂组的WR得分意外增加，这在之前的FX-322试验中没有出现，并且超过了公认的公布标准，可能表明由于试验设计而产生的偏见。考虑到安慰剂组的基线WR评分缺乏可靠性，我们无法评估FX-322剂量方案与安慰剂组WR评分的听力改善。中期数据和研究结束结果都显示FX-322具有良好的安全性和耐受性。

2021年3月，我们还公布了FX-322 1b期临床试验的数据，该试验旨在评估注射条件对耐受性的影响(FX-322-111)。数据显示，单次注射FX-322后听力有所改善。在这项多中心随机研究中，33例轻度至重度SNHL患者的一侧耳朵注射了FX-322，另一只未治疗的耳朵作为对照。在给药后的90天内进行听力测试。32名受试者完成了90天的临床评估期，在给药后第90天，34%的受试者在接受治疗的耳朵中WR评分的绝对改善达到或超过10%，这与未接受治疗的耳朵相比，具有临床意义和统计学意义(P

2021年5月，我们公布了FX-322治疗老年性耳聋(年龄相关性听力损失)的1b期临床试验数据(FX-322-112)。这项双盲、安慰剂对照、随机、多中心安全研究招募了30名年龄在66-85岁之间的与年龄相关的听力损失患者。研究参与者被随机分成4：1，一只耳朵接受FX-322或安慰剂。在这项研究中，还对有效的听力措施以及安全性、耳科和听力评估进行了评估。通过设计，这项研究招募了没有噪音诱导或突发性感音神经性听力损失(SSNHL)病史的受试者，在先前的研究中观察到了FX-322相关听力益处的病因，同时我们继续单独评估具有特定形式听力损失的受试者，以更好地为未来研究完善队列。而治疗效果不明显

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与安慰剂相比，这项研究的结果显示出良好的安全性和耐受性，没有报告与治疗相关的严重不良事件。

2021年12月，我们宣布了FX-322在18-65岁患有严重SNHL(FX-322-113)的受试者中进行的1b期临床试验的数据。这项试验纳入了31名患有严重SNHL的受试者，SNHL的定义是纯音平均缺陷在71-90分贝之间。许多有这种临床特征的受试者通常会成为人工耳蜗术的候选对象。这项研究的主要目标是评估单剂FX-322的局部和全身安全性，并评估在更严重的成人队列中的听力反应。研究参与者被随机分成4：1，一只耳朵接受FX-322或安慰剂。在研究中使用了包括WR、噪声中的句子和纯音测听在内的有效听力测量方法。在注射FX-322或安慰剂后的第30天和90天进行安全性、耳学和听力学评估。为了更全面地了解FX-322在这一人群中的潜在影响，我们使用了多项在安静和嘈杂背景下的语音感知测试来评估听力，包括班福德-科瓦尔-班克斯噪声中句子测试，或BKB-SIN。在这项研究中，观察到四名受试者BKB-SIN测试的改善，他们都超过了3.1dBSNR的95%临界差异，其中两名受试者表现出6dB的反应。一个单独的安慰剂受试者有3.6分贝的变化。在这项研究中，受试者在安静的情况下没有表现出言语感知指标的实质性变化，研究中的安全概况是有利的，也没有报告与治疗相关的严重不良事件。

2021年10月，我们开始在SNHL患者中使用FX-322(FX-322-208)的2b期临床试验。FX-322-208是一项随机、安慰剂控制的多中心研究，旨在评估单次服用FX-322对大约124名患有噪音诱发或突发性SNHL的受试者的言语感知的影响，这些受试者的听力损失严重程度和病因与那些在先前的FX-322临床试验中观察到的言语感知有统计上显著改善的受试者相同。这项研究的主要终点是语音感知，这是一种衡量声音清晰度和理解语音的指标。在与美国食品和药物管理局(FDA)举行的C型会议上，FDA同意言语感知是一个可以接受的主要疗效终点。

2021年11月，我们推出了新的SNHL探索性治疗计划FX-345。本节目可能会提供一些优势，因为我们希望扩大治疗不同类型的感觉神经性听力损失的机会。具体来说，FX-345旨在实现更广泛的曝光以评估FX-345是否可以比FX-322对患者产生更大的影响或帮助更广泛的人群。此外，d使用FX-345将EPEP送入耳蜗可能会扩大我们的方法的范围。此外，FX-345具有更大的灵活性以及剂量选择和配方，使我们能够评估一系列不同的剂量水平。临床前环境中的耳蜗药动学测量和人体模型数据显示FX-345通过更大部分的耳蜗长时间实现更大的暴露。我们预计在2022年下半年提交FX-345的IND。

我们相信，我们的PCA方法可以影响广泛的退行性疾病。为此，除了我们在听力方面的领先项目外，我们正在努力快速推进发现工作，使用我们的PCA方法来潜在地对多发性硬化症患者的神经进行重新髓鞘治疗，即MS导致脱髓鞘，剥离支持神经信号传导和轴突存活的髓鞘。在启动针对新目标的内部发现计划之前，我们从斯克里普斯和剑桥企业公司获得了促进神经纤维重新髓鞘形成的方法的知识产权许可。我们继续赞助临床研究，以在剑桥大学验证这一初步方法。2021年11月，我们引入了Freq-162，这是一种内部发现的临床前阶段化合物，已被证明比已发表的基于以下方面的比较方法诱导更多的再髓鞘形成体内模特们。我们的努力集中在推进临床前安全性研究中的频率化合物，以便在2023年启动临床试验。

自2014年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到开发我们的PCA平台、开展研发活动，包括产品候选开发、招聘技术人员、建立我们的知识产权组合，以及为这些业务提供一般和行政支持。我们主要通过出售可转换票据、可转换优先股、普通股和阿斯特拉斯协议的收益来为我们的业务提供资金。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损，没有从销售产品中获得任何收入。我们能否产生任何产品收入或足以实现盈利的产品收入，将取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8470万美元和2650万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.801亿美元。在本报告所述期间，我们没有任何美国证券交易委员会规则定义的表外安排。

我们预计，随着我们围绕FX-322、FX-345、FREQ-162和任何未来计划的产品开发计划的扩大，我们的运营费用将大幅增加。此外，我们预计将继续

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产生与上市公司运营相关的大量额外成本。我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床开发，获得监管机构对我们候选产品的批准，并成功将我们的候选产品商业化，或者直到我们的合作者这样做，这可能导致向我们支付里程碑式的付款或版税。如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，我们预计将产生与发展我们的商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。

由于这些预期支出，我们将需要额外的资金来支持我们的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资和其他来源的组合来满足我们的现金需求，其中可能包括与第三方的当前和新的合作。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们无法在需要时筹集资金，这将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们不能确定我们是否会产生足够的收入来实现盈利。

由于与治疗学发展相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们可以从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法盈利或无法持续盈利，则我们可能被要求以对我们不利的条款筹集额外资本，或者我们可能无法继续在计划水平上运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们的办事处位于取消了许多新冠肺炎限制的州。截至本年度报告提交之日，我们的大多数非实验室员工每周仍在家中工作两到三天，而我们的实验室人员基本上已经恢复了在马萨诸塞州列克星敦工厂的全部面对面工作。我们还采取了与FDA更新的进行临床试验的行业指南一致的步骤。持续的新冠肺炎大流行以及为缓解疫情而采取的行动已经并预计将继续对许多国家的经济和金融市场产生影响，包括我们开展业务的地理区域，这可能会对我们在需要时或在可接受的条件下筹集更多资本的能力产生不利影响。此外，新冠肺炎可能会导致我们的业务或运营中断，以及我们的CMO、CRO和其他与我们有业务往来的第三方的业务和运营中断。新冠肺炎疫情也可能对我们的临床试验产生不利影响，这可能会阻碍、推迟、限制或阻止我们候选产品的临床开发，并最终导致我们候选产品的监管批准被推迟或被拒绝，这将对我们的业务和运营产生实质性的不利影响，包括我们的创收能力。

许可和协作协议

阿斯特拉斯制药公司。

2019年7月，我们与Astellas签署了Astellas协议，根据该协议，我们向Astellas授予了某些专利权的独家、版税、可分许可、不可转让的许可，允许其在美国境外研究、开发、制造、制造、使用、寻求和获得监管批准、商业化、要约销售、销售、销售和进口，以及以其他方式利用同时含有GSK-3抑制剂和HDAC抑制剂的许可产品，或Astellas许可产品，包括我们的候选产品FX-322。我们和Astellas已同意联合开发Astellas许可的产品，包括开展联合研究。每一缔约方都同意利用商业上合理的努力，根据商定的发展计划开展分配给它的发展活动。Astellas已同意采取商业上合理的努力，在SNHL和年龄相关性听力损失中获得至少一种Astellas许可产品的监管批准，每种情况下都是在一个主要亚洲国家和一个主要欧洲国家。我们已同意以商业上合理的努力，在美国获得至少一种Astellas许可产品的监管批准。Astellas拥有将Astellas许可产品在美国境外商业化的唯一权利，我们拥有在美国将Astellas许可产品商业化的唯一权利。Astellas已同意在获得这两个国家的监管批准后，采取商业上合理的努力，在亚洲一个主要国家和欧洲一个主要国家将Astellas许可的产品商业化。

作为Astellas协议下许可权利的对价，Astellas于2019年7月向我们预付了8000万美元，并同意向潜在的开发里程碑支付至多2.3亿美元。具体地说，我们将在欧洲和亚洲分别获得SNHL 2b期临床试验受试者首次剂量的6,500万美元和2,500万美元的开发里程碑付款，以及在欧洲和亚洲分别获得SNHL 3期临床试验受试者首次剂量的1.0亿美元和4,000万美元。如果Astellas授权的产品成功商业化，我们将有资格获得高达3.15亿美元的潜在商业里程碑付款和从低到中百分比的分级版税。双方应按50/50的比例平均分摊根据开发计划或联合制造计划开展的所有联合活动的所有自付费用和联合研究费用。根据我们与麻省理工学院或麻省理工学院签订的独家专利许可协议或麻省理工学院许可协议，我们必须向麻省理工学院支付从属许可收入的使用费。1600万美元的特许权使用费

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与从Astellas收到的8,000万美元预付款相关的费用在截至2019年9月30日的季度支出，并于2019年11月支付。2019年7月从Astellas收到的8000万美元预付款被记录为递延收入，并使用输入法在从协议执行到2021年6月30日2a期临床试验完成为止的一段时间内确认为收入。

麻省理工学院

2016年12月，我们与麻省理工学院签订了许可协议，根据该协议，我们在全球范围内获得了某些专利权的独家许可，包括开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、租赁和进口产品，或麻省理工学院许可的产品，以及开发和执行纳入疾病治疗许可技术的过程，包括但不限于听力损失的预防和补救。我们被要求努力开发和商业化麻省理工学院许可的产品或工艺，并合理地向公众提供此类产品或工艺。对于第一个麻省理工学院许可的产品，我们也有一定的开发义务。我们已经履行了与临床前研究相关的某些义务，并通过我们与FX-322相关的开发活动为第一个麻省理工学院许可产品提交了IND。我们未来的开发义务是：(I)在IND对该产品提交申请后五年内开始对该产品进行第三阶段临床试验；(Ii)在该产品提交IND申请后九年内就该产品向FDA或类似的欧洲监管机构提交新药申请或NDA或类似的申请；以及(Iii)在该产品提交IND申请后11年内对该产品进行首次商业销售。对于麻省理工学院许可的第二个产品，我们也有一定的开发义务。

在获得麻省理工学院的许可证后，我们向麻省理工学院支付了5万美元的许可费，并向麻省理工学院发行了相当于当时已发行股本5%的普通股。在麻省理工学院授权的产品首次商业销售之前，我们被要求支付一定的年度许可维护费，每年从3万美元到10万美元不等，之后每年支付20万美元的年度许可维护费，如果有的话，这笔费用可能会计入同一日历年的运行版税。我们还被要求为每个麻省理工学院许可的产品或过程支付总计高达290万美元的潜在里程碑付款。此外，我们同意为麻省理工学院许可的产品和过程支付较低的个位数版税，并对分许可收入支付较低的二十位数的版税。

2022年3月，我们与麻省理工学院达成了一项修正案，从麻省理工学院许可协议中删除了一项专利和某些专利申请，这些专利和申请与我们的听力和MS项目无关，我们也没有利用这些专利。

马萨诸塞州眼耳医院(前身为马萨诸塞州眼耳医院)

2019年2月，我们与马萨诸塞州眼耳(MEE)签订了非独家专利许可协议，即MEE许可，根据该协议，我们获得了非独家、不可分许可、全球范围内具有版税的许可，允许我们开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、租赁和进口产品，以及开发和执行纳入用于治疗或预防听力损失的许可技术的过程，或MEE许可产品。我们有义务用勤奋的努力开发和商业化MEE授权的产品。我们履行了我们里程碑式的时间表义务之一，在2020年12月31日之前为第二阶段试验中的第一个受试者提供剂量。我们仍然受到里程碑式的时间表义务的约束，必须在2024年12月31日之前在第三阶段试验中给第一个受试者剂量。

在进入MEE许可证时，我们支付了2万美元的许可费。在首次商业销售MEE许可产品之前，我们有义务为每个包含在许可MEE专利权中的每个MEE专利家族案例编号支付特定的年度许可维护费5000美元到7.5万美元。我们还有义务在第一次商业销售MEE许可产品后，为包括在许可MEE专利权中的每个MEE专利家族案例编号支付最低每年15,000美元的使用费。我们还有义务为每个包含许可专利权的产品或工艺支付高达35万美元的里程碑式付款。此外，我们还同意为包含许可专利权的产品和工艺支付较低的个位数版税。

斯克里普斯研究所(加州生物医学研究所)

2018年9月，我们与斯克里普斯旗下的加州生物医学研究所或CALIBR签订了一项许可协议或CALIBR许可，根据该协议，我们获得了在全球范围内独家享有版税的许可，允许我们制造、制造、使用、销售、提供销售和进口某些专利权，或CALIBR许可产品，这些产品结合了用于治疗MS的许可技术。我们同意使用商业上合理的努力来开发、制造和销售至少一种CALIBR许可产品。我们还受制于某些里程碑式的时间表义务，这些义务可能会在Calibr许可证中描述的特定情况下延长。2021年10月，我们与Calibr签订了一项修正案，更新了里程碑式的义务：(I)启动第二阶段临床试验

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(Ii)在2025年12月31日之前启动Calibr许可产品的第三阶段临床试验(或同等产品)。

在进入Calibr许可后，我们支付了100万美元的许可费，并被要求为每类Calibr许可产品支付总计高达2600万美元的里程碑式付款。类别1是任何包含调节任何毒鼠碱受体的化合物的Calibr许可产品，类别2是任何不包括在类别1中的可以区分少突胶质前体细胞和体外培养研究和/或活跃于与女士相关的动物模型。我们还被要求为Calibr授权产品支付个位数的中位数版税，以及从属许可收入的版税，从低至50%不等。

斯克里普斯研究所

2018年9月，我们与斯克里普斯(Calibr是斯克里普斯的一个部门)签订了研究资助和期权协议，或称斯克里普斯期权协议，根据该协议，我们向斯克里普斯提供资金，以在选定目标上开展特定的MS研究活动。在同一协议中，我们被授予独家选择权，根据MS在选定目标上的研究活动产生的某些知识产权，获得独家的、可再许可的全球许可。斯克里普斯期权协议，包括微软研究活动和独家期权，于2021年12月31日终止。CALIBR许可证保持有效。

剑桥企业有限公司

2019年12月，我们与剑桥签订了独家专利许可协议或剑桥许可，根据该协议，我们获得了全球独家、承担版税的许可，允许我们制造、制造、使用、销售、提供销售和进口产品或剑桥许可产品，这些产品包含用于治疗脱髓鞘疾病的许可技术。我们也有权根据剑桥许可证授予再许可。剑桥大学保留为自己(以及投资者和资助者)使用的权利，并有权向其他学术机构授予非排他性许可，用于任何学术出版、研究和教学以及临床患者护理。

我们已同意以勤奋和诚信的努力开发和商业利用至少一种剑桥授权的产品。在进入剑桥许可时，我们支付了5万美元的许可费。我们有义务每年支付5万美元的许可费。我们还有义务为每个剑桥授权产品支付高达1050万美元的里程碑式付款。此外，我们还同意对包含许可专利权的产品支付较低的个位数专利使用费，但在某些情况下可能会进行抵消。

剑桥许可在每个国家的基础上继续有效，直到所有许可的已颁发专利和已提交的专利申请到期或被撤销，没有进一步上诉的权利，除非提前终止。我们有权提前90天书面通知，以任何理由终止合同。如果另一方停止经营业务，任何一方均有权立即终止。如果重大违约在30天内仍未治愈，任何一方都可以终止剑桥许可证。如果我们未能努力开发至少一种剑桥许可产品并将其用于商业开发，或者我们或我们的关联公司或分被许可人开始对剑桥提起任何诉讼，以宣布或宣布对许可专利权的任何主张无效、不可申请专利、不可强制执行或未被侵犯，剑桥也可能终止剑桥许可。

我们运营结果的组成部分

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。2019年7月，我们签订了Astellas协议，并收到了8000万美元的预付许可费。在截至2021年12月31日的一年中，我们将8000万美元的预付费用中的1410万美元确认为收入。在截至2020年12月31日的年度中，我们确认了8,000万美元预付费用中的3,700万美元作为收入。

研发费用

研发费用主要包括为我们的研究活动产生的成本。这些研究和开发活动主要集中在听力恢复，特别是我们的主要候选产品FX-322和新

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研究性治疗计划FX-345和多发性硬化症，特别是与我们的新靶点FREQ-162相关的早期研究。这些费用包括以下费用：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。

我们按候选产品跟踪外部研发成本，包括服务成本、外包研发成本、临床试验成本、合同制造成本、实验室设备和维护成本以及某些其他开发成本，如果这些成本对于候选产品是明确可识别的。与基础设施资源相关的内部和外部成本、其他研发成本、与设施相关的成本以及特定候选产品无法确定的折旧和摊销包括在平台开发、早期研究和未分配费用类别中。

我们预计，在可预见的未来，随着我们进行FX-322(FX-322-208)的2b阶段试验以及FX-322-111和FX-322-112的扩展试验，继续与FX-345和FREQ-162相关的正在进行的活动，启动更多的临床试验，并继续发现和开发更多的候选产品，我们的研究和开发费用将继续大幅增加。我们过去和将来可能需要比通常情况下更早地接触更多的第三方和CRO，以应对由于新冠肺炎大流行而导致的这些CRO服务的限制，以推进这些活动。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于规模和持续时间的增加以及与后期临床试验相关的更高成本。

我们不能确定FX-322或我们可能开发的任何其他候选产品的未来临床试验的持续时间和成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。FX-322和我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

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对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括高管、财务、业务发展和行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。一般费用和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费；差旅费用；与设施有关的费用，包括直接折旧费用和设施租金和维护费用，以及未具体归因于研究和开发活动的其他业务费用。

我们预计，随着我们增加员工人数以支持我们的业务，未来我们的一般和行政费用将会增加。此外，我们预计与上市公司相关的费用将继续增加，包括与保持遵守纳斯达克股票市场有限责任公司和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本；董事和高级管理人员保险成本；以及投资者和公关成本。

利息收入

利息收入包括现金等价物和有价证券赚取的利息。

利息支出

利息支出包括为我们的定期贷款支付的利息。

已实现(亏损)的投资收益

投资的已实现(亏损)收益是指在我们的有价证券上实现的损失或收益。

汇兑损益

汇兑损益是指因对境外子公司的财务报表进行重新计量而记录的损益。

其他费用，净额

其他费用，净额由摊销费用和投资增值收入组成。

所得税

自2014年成立以来，由于在各自的结转期内利用这些税收属性的不确定性，我们产生了累计的联邦和州净运营亏损以及研发信贷结转，我们没有记录任何净税收优惠。

截至2021年12月31日，我们结转的联邦净运营亏损约为1.491亿美元，马萨诸塞州运营亏损结转约为8350万美元，可用于抵消未来的应税收入。结转的美国联邦净营业亏损包括2240万美元可用于在2037年之前减少未来的应税收入，以及约1.267亿美元的未到期并可用于无限期减少未来的应税收入。结转的国家净营业亏损可用于抵消2041年前的未来应纳税所得额。截至2021年12月31日，我们还有联邦和马萨诸塞州研发税收抵免结转分别为520万美元和210万美元，可分别抵消2041年和2036年之前的联邦和州税收负担。未来税收优惠的实现取决于许多因素，包括我们在净营业亏损结转期内产生应纳税收入的能力。净营业亏损和税收抵免结转可能会受到年度限制，如果大股东的所有权权益在三年内的某些累积变化超过50%，分别根据1986年修订的《国税法》第382和383条以及类似的国家规定。这些所有权变更可能会限制可以

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每年用于抵销未来应纳税所得额。一般来说，根据第382条的定义，所有权变更是指在三年内将某些股东或公众团体在公司股票中的所有权增加50%以上的交易的结果。我们已经完成了几次融资，并进行了一项研究，以评估控制权是否发生了变更，或者自成立以来是否发生了多次控制权变更，并确定所有权变更确实发生在2017年3月。因此，根据第382节的规定，对2017年3月(所有权变更前)之前发生的美国净营业亏损结转中的1,240万美元的使用受到限制。根据第382条的限制，吾等可从所有权变更前净营运亏损中拨出约1,080万美元，以所有权变更后未来五年每年约160万美元及其后15年每年约20万美元为基础结转。剩余的所有权变更前净营业亏损约160万美元，由于到期限制而被注销。限制是通过首先将所有权变更时我们的股票价值乘以适用的长期免税税率来确定的。如果未来所有权发生变化，这些结转可能会受到第382条规定的进一步年度限制。此外，我们已确定所有权变更发生在2019年10月，作为IPO的结果。相应地，, 根据第382条，2019年10月之前发生的美国净营业亏损结转中约4610万美元的使用也受到限制。我们已确定，根据2019年10月所有权变更计算的限制，我们将能够利用所有权变更前的全部4,610万美元净营业亏损结转。如果未来所有权发生变化，这些结转可能会受到第382条规定的进一步年度限制。

行动结果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果：