美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-39247

Imara Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 206-2020

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

根据纳斯达克全球精选市场普通股股票2021年6月30日的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$87,931,922.

截至2022年3月1日，注册人发行的普通股数量为26,287,264.

目录表

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有关前瞻性陈述和行业数据的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含符合1995年《私人证券诉讼改革法》的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性。 除有关历史事实的陈述外，本10-K表格年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。实际结果或事件可能与前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同

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制作。我们有警示声明中包含的重要因素包括在这份Form 10-K年度报告中，特别是在“风险因素”部分，我们认为可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告和我们作为Form 10-K年度报告证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中的Form 10-K中包含的前瞻性陈述是在本年度报告中的Form 10-K中做出的，除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和研究、由第三方进行的调查和研究中获得的统计和其他行业和市场数据，以及我们自己对潜在市场机会的估计。本年度报告中使用的Form 10-K中的所有市场数据都涉及多个假设和限制，请注意不要过度重视此类数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对候选产品的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些调查可能基于小样本，可能无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险的影响，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和流动性产生重大影响。这些风险在第一部分第1A项中有更充分的讨论。本年度报告10-K表格中的“风险因素”。我们的主要风险包括以下几点：

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发和商业化新的疗法，以治疗患有罕见的遗传性血红蛋白疾病(称为血红蛋白病)和其他严重疾病的患者。我们的产品线建立在我们的主要候选产品Tovinontrine(IMR-687)的差异化治疗潜力的基础上，Tovinontrine是一种口服、高选择性、有效的磷酸二酯酶-9或PDE9小分子抑制剂。Tovinontrine目前处于2b阶段的临床开发，用于治疗镰状细胞疾病和β地中海贫血，我们预计在2022年第二季度开始临床开发Tovinontrine治疗射血分数保留的心力衰竭。我们还在研发IMR-261，一种口服的、临床上可供临床使用的核因子红系相关因子2激活剂，即NRF2。

疫区

血红蛋白病

血红蛋白病是一种罕见的遗传性疾病，在这些疾病中，血红蛋白的产生异常或减少。血红蛋白是红细胞中的含铁蛋白，负责血液中的氧气运输。血红蛋白疾病大致可分为两类。第一组，包括SCD，是由于血红蛋白的结构异常导致红细胞变得僵硬和拉长(镰刀状)，最终阻止流向器官的血液，这可能导致血管闭塞危机，或VOC。SCD的特点是衰弱疼痛、进行性多器官损害和早期死亡。据估计，全球SCD的患病率约为440万，其中美国约有10万名患者，欧盟约有13.4万名患者。

第二组血红蛋白疾病，包括β-地中海贫血，是由于血红蛋白生成减少或无效的红细胞生成(红细胞生成)导致的，导致红细胞减少、变小、变白和慢性贫血。β-地中海贫血通常分为两个亚型：非输血依赖型地中海贫血患者和输血依赖型地中海贫血患者。如果不进行治疗，β-地中海贫血会导致严重的贫血、脾肿大、骨骼异常、腿部溃疡、铁超载和器官衰竭，通常会导致过早死亡。全球β-地中海贫血的患病率估计约为288,000名患者，美国和欧盟的总患病率估计约为19,000名患者。

SCD和β-地中海贫血在美国和欧盟都被指定为罕见疾病。

射血分数保留的心力衰竭

射血分数保留的心力衰竭，也称为舒张性心力衰竭，通常是由心脏充盈异常引起的，这会导致呼吸短促、运动耐受和液体滞留等症状。HFpEF的特征是异质性的，但通常包括心室肥厚、舒张期功能障碍、内皮功能障碍、胰岛素抵抗和炎症。高血压、贫血、慢性肾脏疾病、糖尿病和肥胖等合并症在HFpEF中也很常见，被认为是导致其发展的原因。HFpEF约占所有心力衰竭病例的一半，随着时间的推移，它已成为心力衰竭的主要形式。据估计，美国的患病率约为300-400万患者。与射血分数降低的心力衰竭相比，改善患者症状和预后的治疗选择相对较少，目前只有两种FDA批准的产品(Entresto和Jardiance)用于治疗HFpEF。

候选产品

托维诺特(IMR-687)

我们的主要候选药物tovinontrine是一种高度选择性和有效的PDE9小分子抑制剂。PDE9选择性地降解环鸟苷一磷酸，或cGMP，这是一种在血管生物学中发挥重要作用的活跃信号分子。在SCD和β-地中海贫血患者中发现cGMP水平较低，并与血流量减少、炎症增加、细胞黏附增加和一氧化氮介导的血管扩张减少有关。阻断PDE9可以增加cGMP水平，这与几个好处相关，包括可能重新激活胎儿血红蛋白，或HBF，一种在胎儿发育过程中产生的天然血红蛋白，降低白细胞，激活和减少各种细胞类型的黏附。红细胞中HbF水平的增加已被证明可以改善SCD患者和β地中海贫血患者的症状并显著降低疾病负担，同时减少WBC黏附和血小板聚集，可能会导致SCD患者的VOCs减少。

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此外，心力衰竭患者的cGMP水平通常会降低。通过利钠肽-cGMP途径增加cGMP已被证明可以介导心脏保护作用，从而减少心力衰竭疾病的进展和减少心脏事件.

我们认为tovinontrine可能比其他疗法有优势，包括具有多模式方法和作为一种口服给药方案。此外，Tovinontrine片剂已被证明在高温和潮湿条件下稳定，有可能使全世界都能获得，包括在SCD和ç-地中海贫血流行的地区。

SCD计划

我们目前正在进行托维诺特林的阿登特2b期临床试验，这是一项在大约115名成年SCD患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。我们已经完成了阿登特临床试验的登记，预计将在2022年4月的第一周报告这项试验的中期数据，并在2022年下半年报告最终数据。2021年11月，根据FDA的书面建议，我们决定将Ardent试验的主要终点改为VOCs年化比率。HBF响应以前是主要终结点，将继续作为关键次要终结点进行评估。

在阿登特试验之前，我们完成了tovinontrine治疗SCD的2a期临床试验，该试验证明了tovinontrine具有良好的耐受性，并证明了tovinontrine相对于VOCs的潜在益处。SCD相关生物标志物的变化是可变的。

我们还在进行tovinontrine的长期开放标签扩展或OLE临床试验，该试验由完成我们的tovinontrine 2a期临床试验的患者组成。在2021年12月举行的美国血液学学会(ASH)年会上公布的OLE试验数据显示，经过12个月的OLE试验治疗，tovinontrine具有良好的耐受性，相对于VOCs，tovinontrine具有潜在的益处，以及某些SCD相关生物标记物的改善，包括HBF和F-细胞。

在2022年第二季度，我们预计将启动一项新的、长期的tovinontrine OLE试验，用于完成SCD阿登特2b期临床试验的患者。除了阿登特试验的患者外，我们预计正在进行的2a期OLE试验的患者将进入这项新的OLE试验，从而产生一项OLE试验，患者来自2a期临床试验和阿登特2b期临床试验。

？-地中海贫血计划

我们还在进行Tovinontrine的Forte 2b期临床试验，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在大约120名患有β-地中海贫血的TDT和NTDT患者中进行。2021年11月，我们公布了Forte试验对TDT患者进行的预先指定的中期分析的数据。中期分析数据显示，托维奈特的耐受性良好，在高剂量队列中有减少输血负担的趋势。我们预计将在2022年4月的第一周报告Forte试验的TDT和NTDT患者的额外中期数据，并在2022年下半年报告Forte临床试验的最终分析数据。

HFpEF计划

在2022年第二季度，我们预计给SP中的第一个患者₉在第二期临床试验中，托维奈德用于HFpEF。服务提供商₉试验将是一项随机、安慰剂对照试验，对象为约170名年龄在45岁或以上、PDE9表达丰富且持续出现HFpEF症状的患者。试验的主要终点将是N末端prob型利钠肽或NT-proBNP水平的变化。

IMR-261

我们已经开始了IMR-261(前身为CXA-10)的研究活动，IMR-261是一种口服的、可用于临床的激活剂NRF2。在SCD的临床前模型中，观察到IMR-261可以激活HBF的表达，减少VOCs。此外，在贝氏地中海贫血的临床前模型中，观察到IMR-261可以增加血红蛋白和促进红细胞成熟。我们已经开始了针对IMR-261的药物产品制造工作，因为我们正在探索血红蛋白疾病、铁紊乱和潜在的其他领域的潜在临床开发路径。

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在它被收购之前我们，IMR-261由Complexa，Inc.在局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)和肺动脉高压(PAH)的第二阶段临床试验中进行评估，独立医学文献表明，IMR-261在广泛的红细胞疾病，包括血红蛋白紊乱，以及铁超负荷疾病。

我们的管道

我们正在推进一系列治疗计划，以解决重大医疗需求未得到满足的疾病。以下图表汇总了有关我们计划的关键信息：

我们的战略

我们的目标是成为一家专注于新疗法的开发和商业化的领先生物制药公司。为了实现这一目标，我们侧重于以下关键战略：

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镰状细胞病概述

SCD是最常见的遗传性血红蛋白病。SCD的特点是衰弱疼痛、进行性多器官损害和早期死亡。从生命早期开始，患者就会出现流向组织的血流受阻，称为血管闭塞，红细胞破坏，称为溶血，以及氧气供应不足，或缺氧。SCD最常见的并发症是疼痛，通常是VOCs的结果。当镰状红细胞阻碍循环，对器官造成组织损伤并导致疼痛时，就会发生VOC。这些事件的结果在儿童早期就开始出现，并迅速导致心肺并发症、肾功能障碍、长期顽固性阴茎勃起(称为阴茎异常勃起)、脾增大和衰竭、中风、视网膜病变以及精神和身体残疾。考虑到这些并存的情况，SCD患者的生活质量下降，平均寿命比正常健康成年人短得多，有时短达20至30岁。

SCD是由表达血红蛋白的β珠蛋白亚基的基因的单一突变引起的。红细胞中的血红蛋白由两个β-珠蛋白和两个α-珠蛋白亚基组成。血红蛋白的主要功能是将氧气从肺部输送到全身各组织，并将二氧化碳返回肺部。在氧气丰富的环境中，如肺部，血红蛋白对氧气有很高的亲和力，并迅速与其结合。在氧气含量较低的环境中，如周围组织，血红蛋白对氧气的亲和力较低，并会迅速释放出来。SCD中的β珠蛋白亚基突变导致异常血红蛋白的产生，这种异常血红蛋白被称为镰状血红蛋白，或HBS。HBS由两个突变的β-珠蛋白和两个正常的α-珠蛋白亚基组成。在低氧环境中，HBS允许突变的β珠蛋白亚基和正常的α亚基之间的疏水结合。这会导致缺氧的血红蛋白单位聚集成长链，这一事件称为聚合。这些长长的固定的血红蛋白链将软盘状的红细胞扭曲成僵硬的新月形或“镰刀状”形状。虽然镰状红细胞可以在富氧环境中转化为正常的红细胞，但在低氧环境中，它会恢复到镰状形式，最终可能会永久患病和/或被破坏。 

尽管SCD患者通常表现出一系列可能随时间变化的症状，但患者通常根据其主要症状进行分组：出现溶血性贫血的患者主要是由镰状红细胞引起的，以及那些出现疼痛的VOCs的患者，其中RBC、WBC和其他细胞类型起作用。

胎儿血红蛋白在红细胞病理生理及SCD中的作用

防止导致镰状红细胞的HBS聚合的一种方法是提高血红蛋白对氧气的整体亲和力，从而减少在低氧环境下的镰刀状，并改善疾病的病理生理。提高血红蛋白-氧亲和力的一个很有前途的方法是重新激活失活的HBF的产生，我们称之为HBF诱导。HBF是一种天然的血红蛋白，在胎儿发育过程中被激活，旨在让成长中的胎儿更好地从母亲的血液中获得氧气。Hbf对氧有较高的亲和力，在出生后大约六个月停止产生，此时它被氧亲和力较低的成人血红蛋白所取代。因此，患有SCD的新生儿在生命的头四到五个月不会经历RBC病态或由此产生的症状。随着HBF产量的下降和突变HBs的产生，SCD的临床表现开始迅速出现。一些SCD儿童成年后伴随着HBF的持续存在，也被称为遗传性HBF持续存在，这降低了SCD的长期临床表现。在某些情况下，这些患者基本上没有症状。一项系统的文献综述和一系列定量荟萃分析显示，HbF的增加与SCD的临床结果之间存在统计上的显著相关性，包括死亡率、中风、急性胸部综合征、疼痛、输血、视网膜病变和脾肿大。

其他细胞类型在SCD中的作用

虽然HBF的诱导主要集中在SCD病理生理学的RBC方面，但非RBC因素在SCD中也起着重要作用。其他几种细胞类型与SCD有关，包括WBC、内皮细胞和血小板。这些细胞的功能障碍、它们的相互关系以及由此导致的下游炎症过程导致了SCD患者的许多急性症状，如VOCs疼痛和多器官损害。第三方临床数据表明，WBC升高是SCD患者早期死亡风险增加的预测指标。此外，在SCD患者中，WBC被激活，并表达与黏附相关的更高水平的细胞表面标志，如CD11a、CD11b和CD18。WBC还与镰状红细胞和内皮细胞相互作用，导致血管内细胞聚集和粘连。结果，内皮细胞受损，并分泌炎症信号，最终导致器官

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损坏。血小板通过释放称为细胞因子的细胞信号分子而加剧这种炎症级联反应，并进一步导致血管中的细胞堵塞，导致VOCs。

黏附介质在SCD中的作用

除了特定的细胞类型在SCD中发挥作用外，黏附介质还导致红细胞、WBC、内皮细胞和血小板相互黏附。这些被称为细胞黏附分子的黏附介质包括选择素和血管因子，它们形成了一个多细胞晶格，导致血管堵塞。最近，抑制不同类型的黏附介质已成为改善SCD病理生理学的一种方法，这与仅针对潜在的镰状红细胞的方法不同。黏附介质也可以很容易地测量，因此可以作为跨越红细胞、白细胞、内皮细胞和血小板的可重复的生物标志物。

可寻址的患者群体

据估计，全球每年SCD的发病率约为30万，到2050年，发病率预计将上升至每年约40万。在美国，新生儿SCD筛查是强制性的，估计患病率约为10万人。在欧洲联盟，估计患病率约为134,000人。据估计，全球SCD的流行率约为440万患者。SCD在非洲、中东和南亚后裔中最为常见。

已批准的和正在出现的模式及其局限性

批准的治疗方法

处理SCD及其各种临床表现是复杂的，患者的治疗选择历来有限。2019年11月，FDA批准Oxbryta(Voxelotor)加速批准用于治疗12岁及以上患者的SCD，其标签随后已扩大至包括4岁及以上患者。2022年2月，欧盟委员会批准Oxbryta用于治疗12岁及以上SCD患者的溶血性贫血。Oxbryta是一种口服疗法，每天服用一次，是第一种被批准的直接抑制镰状血红蛋白聚合的疗法。2019年11月，FDA还批准了Adakveo(Crizanlizumab)，该药已被证明可以降低16岁及以上SCD患者的VOCs频率。Adakveo于2020年10月在欧盟获得有条件的批准，用于预防16岁及以上SCD患者的VOCs复发。Adakveo通过静脉给药并与P-选择素结合，P-选择素是一种细胞黏附蛋白，在导致VOCs的多细胞相互作用中发挥核心作用。

虽然这些批准对SCD患者来说是重要的里程碑，但我们认为SCD治疗仍有很大的需求未得到满足。基于血红蛋白水平的改善，Oxbryta得到了FDA的加速批准，作为一种合理地可能预测临床益处的替代终点。是否继续批准这一适应症可能取决于一项验证性研究对临床益处的验证和描述，该研究目前正在进行中，正在评估脑血流速度。Adakveo不治疗SCD的根本原因，只能通过静脉给药，不能口服。

在Oxbryta和Adakveo被批准用于SCD之前，美国只有两种FDA批准的治疗SCD的药物：羟基尿素或HU和Endari(L-谷氨酰胺)；在欧盟只有一种批准的药物：HU。这些疗法在安全性、给药方案、疗效和长期效果方面都有很大的局限性。

HU是一种口服化疗，可以诱导HBF并减少红细胞的镰刀样改变，1998年首次被FDA批准用于治疗SCD，并于2007年在欧盟获得批准。尽管有很多好处，HU仍然是一种不太理想的疗法，原因有几个：

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Endari是一种L-谷氨酰胺的口服粉末形式，于2017年获得FDA批准。L-谷氨酰胺是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或NAD的一种氨基酸前体，被认为可以减少SCD患者存在的氧化应激。2019年9月，Emmaus生命科学公司撤回了对Endari的欧洲药品管理局(EMA)的营销申请。

输血是SCD患者的另一个次优治疗选择。输血可以通过增加功能性红细胞来暂时提高血红蛋白水平，但可能会导致几种并发症，包括铁超载、不良免疫反应和与输血相关的感染的传播。由于缺乏统一的输血途径，它们没有被广泛应用于SCD的治疗。异基因造血干细胞移植，或HSCT，是一种治疗SCD的潜在疗法，其作用是停止从受影响的骨髓中产生镰状红细胞，并用来自匹配捐赠者的健康造血干细胞取而代之。由于很难找到匹配的供者，感染的可能性和大约5%的死亡率，HSCT很少使用。死亡风险增加的可能性使这成为最后一种选择，通常只在最严重的情况下使用。

由于现有疗法的局限性，我们认为仍然迫切需要开发新的预防性疗法，这些疗法易于获得，长期使用安全，并解决SCD病理的多个方面。

新兴模式

最近，人们越来越关注通过一系列不同的方法来开发治疗SCD的新方法，但没有一种方法通过一天一次的口服片剂来解决SCD的多因素病理。这些方法大致可分为以下几类：

抗聚合试剂：诸如Oxbryta之类的反聚合剂旨在通过增加血红蛋白对氧气的亲和力并将血红蛋白保持在有氧状态来防止血红蛋白聚合和红细胞镰刀状。然而，仅仅关注减少聚合的方法可能不能解决SCD的复杂症状，Oxbryta对VOCs的临床影响仍然是一个问题。

HBF诱导剂：HBF诱导者寻求恢复激活HbF的产生，以努力增强血红蛋白与氧气的亲和力。示例包括FTX-6058，由Fulcrum治疗公司开发，或EPI-01，由诺和诺德A/S或诺和诺德(与EpiDestiny，Inc.或EpiDestiny合作)开发。

PKR激活者：丙酮酸激酶-R，或PKR，是一种参与糖到能量转换的酶，对红细胞的生存至关重要。PKR的突变会导致这一过程中的缺陷，从而导致红细胞寿命缩短。这导致了一种假说，即激活PKR可以逆转这一缺陷，并可能导致SCD患者的治疗受益。例子包括由Agios PharmPharmticals，Inc.或Agios正在开发的Mitapivat(AG-348)，以及由Forma Treateutics，Inc.或Forma正在开发的etavopivat(FT-4202)。

选择素抑制剂PAN选择素和特定的P-选择素抑制剂，如Adakveo，旨在减少WBC与内皮细胞壁的黏附，减少VOCs；然而，选择素抑制剂并不能最终阻止SCD中红细胞的镰刀状。此外，Adakveo需要每三到四周进行一次长时间的输液治疗。全球血液治疗公司(GBT)也在开发Clacumab，这是一种特定的P-选择素抑制剂，以前正在为非SCD适应症开发。

基因治疗/编辑基于基因的治疗是治疗SCD的一种创新的、具有潜在疗效的方法。与HSCT一样，SCD的基因治疗涉及几个治疗前步骤，其中可能包括化疗，化疗具有显著的独立风险。蓝鸟生物公司(Bluebird Bio，Inc.)和Aruvant Sciences，Inc.(Aruvant Science，Inc.)都在开发基因疗法，旨在提供人类β-珠蛋白基因的功能副本。基因编辑，包括CRISPR-Cas9，是一种最近在临床开发中取得进展的基因修饰的替代方法。基因编辑方法的例子包括目前由CRISPR治疗股份公司开发的CTX-001，或CRISPR(与Vertex制药公司或Vertex合作)。关于基因编辑方法，仍然存在许多问题，包括非靶标突变和这种疗法的最终潜在影响。需要更多的研究来确定这些潜在治疗的持久性和安全性。

磷酸二酯酶-9在SCD中的作用

正在开发Tovinontrine来抑制PDE9。PDE9降低cGMP，cGMP是一种在血管生物学中发挥重要作用的活跃信号分子。在SCD患者中发现，cGMP水平较低与血液减少有关

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血流、炎症增加、细胞黏附增加和一氧化氮减少-介导性血管扩张。此外，PDE9在SCD的感兴趣细胞中高表达，特别是网织红细胞，这是诱导HBF的重要细胞类型。此外，PDE9在WBC和形成RBC的区域中高表达。在临床前研究中，PDE9抑制剂已被证明可以增加cGMP浓度，诱导HBF和F-细胞，减少WBC的激活和跨其他类型细胞的黏附，并调节黏附介质。这一点在tovinontrine的临床前SCD模型中进一步得到证实，在该模型中，我们观察到tovinontrine是一种强大的cGMP诱导剂，具有多模式的作用机制，作用于增加红细胞中HBF的表达，减少RBC的病态，减少WBC黏附分子的表达.

我们针对镰刀细胞病的解决方案：Tovinontrine作为一种差异化的PDE9抑制剂

我们解决SCD的方法从根本上不同于其他疗法。Tovinontrine正在开发直接和有效地抑制PDE9，这代表了一种提高cGMP水平的差异化方法，对PDE9具有选择性，我们认为这将使其适合长期使用。我们认为tovinontrine可能比其他治疗SCD的方法更有优势，包括多模式方法和口服每日一次给药方案。此外，Tovinontrine片剂已被证明在高温和潮湿条件下稳定，有可能使全世界都能获得，包括在SCD和ç-地中海贫血流行的地区。

我们认为tovinontrine与其他PDE9抑制剂相比有几个不同的特征：

高效PDE9抑制剂: Tovinontrine是一种高度有效的PDE9抑制剂，通过增加剂量诱导cGMP来衡量。Tovinontrine被设计成快速增加cGMP，这会转化为HBF诱导，并潜在地减少WBC的黏附.

差异化选择性和容错配置文件:Tovinontrine是对PDE9高度特异，对其他磷酸二酯酶家族成员无选择性。托维奈德的毒理学研究，包括生育和青少年研究，支持其作为成人和儿童长期治疗的潜在益处。我们相信，这种选择性将使我们能够优化剂量，同时将偏离目标的影响降至最低.

最小脑穿透：Tovinontrine在临床前观察到有最低限度的脑穿透体内与已研究的其他PDE9抑制剂相关的模型。我们相信，这将减少PDE9抑制对中枢神经系统发育和功能的潜在影响。

药品稳定性：托维诺曲宁片已经被证明在高温和潮湿条件下是稳定的，有可能使全世界都能获得，包括在服务不足的地区，那里是SCD和β-地中海贫血的地方病流行地区.

临床前和健康志愿者数据

在临床前SCD模型中，我们观察到tovinontrine是一种强大的cGMP诱导剂，具有多模式的作用机制，作用于增加红细胞中HBF的表达，减少RBC的病态，减少WBC黏附分子的表达。

在SCD中体外培养模型中，我们测量了与HU相比，tovinontrine增加RBC细胞中cGMP水平的能力。在这项研究中，我们观察到tovinontrine以剂量依赖的方式诱导cGMP的产生，药物浓度大约比HU低30倍。此外，在等量药物浓度为10微米的托维奈德时，我们观察到cGMP水平比HU增加了大约10倍。我们还在表达人镰状血红蛋白的SCD小鼠模型中评估了托长宁。我们观察到托维奈德在统计学上显著增加了F细胞，显著降低了病态红细胞的百分比，降低了溶血、红细胞破坏和WBC黏附的标记物。

2016年，我们在健康志愿者中启动了托维诺特林的第一阶段随机、双盲、安慰剂对照临床试验。在该试验中，据报道，单剂量和多次递增剂量的tovinontrine耐受性良好，最大剂量为每天4.5毫克/公斤，没有严重不良反应的报道。2021年，我们进行了托维奈德第二次健康志愿者临床试验探索更高剂量的托维奈德。这一单次递增剂量，随后是一次多剂量试验，测试剂量高达每天13毫克/公斤。结果表明，每天高达8毫克/公斤的剂量是耐受性良好的，在任何测试剂量下都没有报告剂量限制毒性或严重不良事件。.

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托维诺特治疗SCD的2a期临床试验

我们的2a期临床试验是一项针对成年SCD患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，在美国和英国的临床中心进行。这项试验评估了每日一次递增剂量的托维奈德的安全性、耐受性、药代动力学或PK、探索性药效学或PD以及临床结果，无论是作为单一治疗还是与HU联合使用。共有93名患者在试验中服药，其中58名患者接受单一治疗，35名患者联合HU治疗。在单一治疗组中接受治疗的患者每天递增剂量最高可达200毫克，而联合组中的患者在HU之外每天递增剂量最高可达100毫克。

2a期临床试验的数据表明，托维奈特作为一种单一疗法以及在所有剂量水平与HU联合使用都具有良好的耐受性。SCD相关生物标志物的变化在整个试验中是可变的。对汇总结果的事后分析进一步表明，与安慰剂(N=30)相比，服用tovinontrine(N=63)的患者：

Tovinontrine在SCD中的2a阶段开放标签扩展

我们正在进行一项为期四年的OLE临床试验，允许2a期临床试验的患者在2a期临床试验完成后参加tovinontrine的长期安全性和耐受性研究。OLE临床试验中的患者最初每天接受一次200毫克的tovinontrine，随后逐渐增加到每天一次，最高可达400毫克。

2021年12月，我们在美国血液学会(ASH)年会上公布了OLE试验的12个月数据。在登记的26名受试者中，有21名在第12个月(截止数据截止时)是可评估的。Tovinontrine作为单一疗法以及与HU联合使用，总体耐受性良好。实验室安全数据、心电图数据或生命体征没有临床上的显著变化，也没有患者因不良事件而停止研究。

在2a期临床试验(N=7)中，以前服用安慰剂的受试者的年化VOC中位数降低了38%，年化VOC中位数分别为5.0(2a期)和3.1(OLE)，中位治疗时间分别为6.4个月和11.6个月。

在2a期临床试验中，在OLE临床试验(N=14)的受试者中，使用tovinontrine的患者保持了较低的年化VOC中位数，年化VOC中位数分别为0(2a期)和2.0(OLE)，中位治疗时间分别为6.4个月和11.8个月。

22%(4/18)的可评估患者的HbF绝对值增加超过3%。47%(9/19)的患者F细胞绝对值增加超过6%，19例可评价患者中有18例F细胞增加。

托维诺曲宁治疗SCD的2b期临床试验

我们目前正在进行阿登特2b期临床试验托维奈特治疗SCD，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，约有115名成年SCD患者参加。患者最初按2：1的比例随机分配，接受小剂量妥文宁(每日一次，200毫克或300毫克，视患者体重而定)或者安慰剂。我在2021年第一季度，阿登特试验的一个独立数据监测委员会在审查了现有的安全性和耐受性数据后，建议开放高剂量的托文诺治疗臂。在这一点之后，患者被按1：2：1的比例随机分配接受低剂量妥文宁(每日一次剂量为200毫克或300毫克)，大剂量妥文宁(每日一次剂量为300毫克或400毫克，以患者体重为基础)或者安慰剂。我们于2021年第三季度完成了阿登特试验的登记工作。

阿登特试验计划的主要疗效终点是VOCs的年化比率，该试验的动力来自于与这一终点相关的统计意义。我们决定将阿登特试验的主要终点从HBF反应更改为增加≥根据FDA于2021年11月的书面建议，HBF中3%的VOCs年化比率。HBF响应将继续作为两个关键次要端点之一进行评估，具有

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评估将第一个VOC作为另一个关键次要终点的时间。此外，其他次要终点包括评价妥维奈德与安慰剂对(I)VOC患者百分比的影响。-免费，第二次VOC，VOC相关住院时间，(Ii)HBF相关生物标志物，(i二)红细胞溶血指数，(一v)WBC黏附指数，以及 (V)生活质量衡量标准。

我们计划对服药至少24周的患者进行阿登特试验的中期分析，并预计在2022年4月的第一周报告与主要终点相关的数据。我们预计将在2022年下半年报告阿登特试验通过52周治疗的最终数据。

在2022年第二季度，我们预计将启动tovinontrine的长期OLE临床试验，用于完成SCD阿登特2b期临床试验的患者。除了阿登特试验的患者外，我们预计正在进行的2a期OLE试验的患者将进入这项新的OLE试验，从而产生一项OLE试验，患者来自2a期临床试验和阿登特2b期临床试验。

β-地中海贫血疾病概述

β-地中海贫血是一种罕见的遗传性红细胞疾病。与系统性红斑狼疮患者不同，β-地中海贫血患者有一种突变，导致血红蛋白的β珠蛋白亚基缺失或合成减少，从而造成α珠蛋白亚基的过量。这会导致不溶性凝块的形成和聚集，从而导致无效的红细胞生产和功能正常的红细胞数量的减少。此外，存活下来的红细胞寿命更短，更小、更白，在整个身体组织中运输氧气的效率更低。通常，在基因分型之前，较小的红细胞(以平均红细胞体积衡量)是β-地中海贫血的第一个迹象。如果不治疗，β地中海贫血会导致严重的贫血、脾肿大、骨骼异常、器官衰竭和过早死亡。

β-地中海贫血表现为一系列疾病，根据血红蛋白水平和临床表现对患者进行分类。虽然β-地中海贫血可分为“重度”、“中间性”和“轻度”，但最近的分类是基于患者对输血的依赖。大多数β-地中海贫血患者被归类为非酒精性地中海贫血，而中度和轻度患者则被归类为非酒精性地中海贫血。TDT患者有一种成熟的、通常是终生的输血方案。NTDT患者是一个临床多样化的群体，在红细胞应激时期，如怀孕、感染、手术、快速生长时期，有时在生命的后期，需要间歇性输血。

正如在SCD中一样，解决β珠蛋白亚基缺失或减少的一个有希望的方法是诱导HBF的产生。除了解决持续性贫血，HBF诱导可纠正缺失或突变的β珠蛋白亚基，从而减少自由漂浮的阿尔法珠蛋白亚基的过剩。这些好处有可能导致功能性红细胞产量的增加，更高的血红蛋白水平，减少溶血，减少粘连和炎症。除了HBF的诱导，独立的研究表明，一氧化氮-cGMP信号通路的激活可能会诱导RBC的产生，这与RBC计数和血红蛋白水平的增加有关。我们认为，这是一个重要的行动机制，可能与减少疾病负担有关。此外，黏附介质在β-地中海贫血患者中也高度上调，并可能导致他们血管中凝块数量的增加，即所谓的高凝状态。具体地说，数据显示，与对照组相比，两种黏附分子ICAM-1和VCAM-1在β-地中海贫血患者中过度表达。此外，有证据表明，β-地中海贫血患者的白细胞表达较高水平的CD11b和CD18，这是白细胞激活级联反应中的两个重要生物标志物。

可寻址的患者群体

全球β-地中海贫血的流行率估计为288,000人，每年的发病率为60,000名新生儿。在美国和欧盟，β-地中海贫血的总患病率估计约为19,000名患者。在目前在美国和欧盟接受治疗的患者中，我们认为分别约有50%和10%的患者依赖输血。β-地中海贫血在非洲、南亚、东南亚、地中海地区和中东的发展中国家尤为普遍。虽然地中海贫血历来流行于地中海、北非和南亚，但由于移民模式的变化，现在其他区域也出现了地中海贫血。因此，人们越来越重视开发新的治疗方法，旨在改善这一重大的未得到满足的医疗需求的生活质量。

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已批准的和正在出现的模式及其局限性

批准的治疗方法

输血一直是β-地中海贫血的标准护理治疗。与输血相关的风险与SCD人群中的风险相似，但使用频率较高往往会导致铁超载中毒，这是这种治疗的次要并发症。随着时间的推移，铁会被困在重要器官的组织中，这可能会导致糖尿病、肝硬变、骨关节炎、心脏病发作和激素失衡。如果不加以解决，过量的铁可能会导致器官衰竭和死亡。有几种被批准的除铁剂，称为铁络合剂，但它们面临着巨大的挑战，包括高昂的成本、频繁监测的要求、治疗并发症和患者配伍。

造血干细胞移植是一种潜在的治疗β-地中海贫血的方法，并已在不同类型的患者中证明了成功的结果。然而，就像在SCD中一样，有许多使用障碍，包括增加的死亡风险，限制了它的更广泛采用。最近，欧盟委员会批准了Zynteglo的有条件营销授权，Zynteglo是一种治疗β-地中海贫血的基因疗法，适用于12岁及以上的TDT患者，适合进行造血干细胞移植，但捐赠者尚未匹配或尚未找到。该疗法的长期疗效尚不清楚，许多相关风险也是如此。

2019年11月，美国食品和药物管理局批准瑞博齐(luspatercept-aamt)用于治疗需要定期输血的成年β地中海贫血患者的贫血。Reblozyl于2020年6月被欧盟委员会批准用于治疗与伯-地中海贫血相关的成年患者的输血依赖性贫血。Reblozyl是一种修饰的受体蛋白，可促进红细胞成熟并增加总体红细胞产量，但不能解决与β-地中海贫血有关的其他细胞类型。Reblozyl不适用于需要立即纠正贫血的患者的红细胞输注的替代品。Reblozyl是FDA批准的第一种也是唯一一种红细胞成熟剂，代表了一种通过调节晚期红细胞成熟来帮助患者减轻红细胞输注负担的新疗法。

新兴模式

β-地中海贫血的新治疗方法已经得到了越来越多的开发，但还没有临床阶段的计划在一天一次的口服片剂中解决该疾病的全部谱系。这些治疗方法大致可分为以下几种方法：

红细胞成熟：这一类别的临床分期计划通常旨在促进红细胞成熟和/或增加总体红细胞产量，但不涉及与b-地中海贫血。针对这一途径的几种分子正在开发中，用于治疗与无效红细胞生成和铁超载相关的慢性贫血。这些药物包括由Ionis制药公司或Ionis制药公司开发的Ionis-Tmprss6-LRx，由Silence Treateutics PLC或Silence Treeutics开发的SLN-124，以及由Vifor Pharma Ltd或Vifor开发的Vit-2763。

基因治疗/编辑：与SCD一样，基因疗法和基因编辑方法也被开发为潜在的治疗方法b-地中海贫血。Beti-cel是蓝鸟正在开发的一种基因疗法，而CTX-001是CRISPR(与Vertex合作)目前正在开发的一种基因编辑疗法。基因治疗涉及与独立风险相关的预处理方案，这可能会限制其在广泛患者群体中的使用，而基因编辑方法仍然有许多未回答的问题，包括靶外突变。

PKR激活剂：正在开发激活PKR的候选药物，PKR是一种参与糖类转化为能量的酶，对红细胞的生存至关重要。例如，Agios正在开发的mitapivat，以及Forma正在开发的用于TDT和NTDT患者的etavopivat。

我们治疗β-地中海贫血的解决方案：托文曲宁作为一种差异化的PDE9抑制剂

PDE9是一种针对cGMP降解的有效和高度选择性的机制，使其成为增加cGMP、重新激活HbF、增强红细胞产生、使红细胞成熟和减少β地中海贫血患者白细胞激活的一条有前景的途径。我们认为tovinontrine是一种差异化的PDE9抑制剂，具有高度的效力、对目标的选择性、最小的脑穿透作用，并以口服疗法的形式提供，每天一次，可在全球使用。

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托维诺曲宁治疗β-地中海贫血的临床前资料

我们在一个地贫小鼠模型中进行了临床前研究，该模型重述了人类NTDT的情况。这种小鼠模型缺乏功能性的β珠蛋白亚基，导致血红蛋白和红细胞缺乏，并减缓了红细胞的成熟。在两种不同剂量的治疗30天后，我们观察到托维奈特以剂量依赖的方式诱导功能血红蛋白和总红细胞计数显著增加，其中60 mg/kg剂量的效果优于30 mg/kg剂量。反映从小鼠到人的剂量转换的异速生长标度表明，30 mg/kg的小鼠剂量相当于大约2.4 mg/kg的人剂量，60 mg/kg的小鼠剂量相当于大约4.9 mg/kg的人剂量。

在临床前研究中，也观察到促进红细胞成熟，这是减少β-地中海贫血病理的关键机制成分。用30 mg/kg和60 mg/kg的tovinontrine每天治疗30天后，我们观察到红细胞的成熟显著促进，这反映在成熟红细胞的数量Ery.C比更未成熟的红细胞Ery.B的数量增加。这些变化还与Ery.B和Ery.C的比率下降有关，该比率也被称为成熟指数，较低的比率指示进展到成熟。

Tovinontrine治疗β地中海贫血的Forte 2b期临床试验

我们目前正在进行Tovinontrine治疗地贫的Forte 2b期临床试验，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了大约120名成年地贫患者服用Tovinontrine的安全性和耐受性。与阿登特SCD试验类似，患者最初按2：1的比例随机分配，接受低剂量托长宁(每日一次，200毫克或300毫克，视患者体重而定)或者安慰剂。我2021年第一季度，一项独立数据监控Forte试验委员会在审查了现有的安全性和耐受性数据后，建议开放高剂量的Tovinntrine治疗臂。在这一点之后，患者已经被按1：2：1的比例随机分配接受低剂量妥文宁(每日一次剂量为200毫克或300毫克)，大剂量妥文宁(每日一次剂量为300毫克或400毫克，以患者体重为基础)或者安慰剂。

除了安全性外，对于TDT患者，我们正在评估tovinontrine与安慰剂在减少随机前12周间隔的RBC单位输入量方面的效果，即所谓的输血负担。对于NTDT患者，我们正在评估tovinontrine和安慰剂对HbF和Hb的影响。Forte试验还将检查额外的探索性疗效终点以及额外的安全性和PK终点。

2021年11月，我们对大约43名TDT患者进行了预先指定的方案驱动的中期分析，其中35人完成了至少12周的治疗，并在分析人群中进行了输血负担。高剂量妥文奈德组和安慰剂组的基线输血负荷中位数分别为7.5 RBC单位/12周。此外，在分析人群中，54%的受试者(19/35)患有更严重的β⁰/β⁰基因分型。中期数据显示托文宁耐受性良好，最常见的不良事件(在合并托文宁剂量组中至少有10%的受试者)是恶心、头痛和头晕。4名患者(9.3%)因不良事件被认为至少可能与研究药物有关而停药。

与随机化前的12周间隔相比，在任何12周间隔内输血负担至少减少33%(至少2个单位)的患者的比例在高剂量妥文宁组(7/8)比安慰剂组更大，尽管在安慰剂组(8/12)的应答率出人意料地高。此外，与随机化前的12周间隔相比，在任何14周间隔内输血负担至少减少33%(至少2个单位)的患者的比例在高剂量妥文宁组(5/8)也比安慰剂组(5/12)更大。与安慰剂组相比，小剂量托维奈德并没有显示出更高的有效率。在使用固定间隔(13-24周)的输血负荷应答率方面，两组之间没有显著差异。在这些定期输血的受试者中，RBC标志物是不可评估的。

我们预计将在2022年4月的第一周报告对大约50名TDT患者和30名NTDT患者进行的24周剂量的额外中期分析数据，并在2022年下半年报告Forte试验的最终数据。

HFpEF疾病概述

HFpEF，也称为舒张性心力衰竭，通常由心脏充盈异常引起，导致呼吸急促、运动耐受和液体滞留等症状。HFpEF的特征是异质性的，但通常包括心室肥厚、舒张期功能障碍、内皮功能障碍、胰岛素抵抗和炎症。高血压、贫血、慢性肾病、糖尿病和肥胖症等并发症也很常见。

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在HFpEF中，它们被认为对其发展做出了贡献.  HFpEF占大约所有心力衰竭病例中有一半并正在成为主要的心力衰竭随着时间的推移。据估计，美国的流行率为 大约300-400万病人。与之形成鲜明对比的是心力衰竭降低了射血分数N，或HFrEF，确实有改善症状和结果的治疗选择相对较少对病人来说。

我们对HFpEF的解决方案：Tovinontrine作为一种差异化的PDE9抑制剂

众所周知，cGMP在心血管和代谢健康中起着关键作用。例如，增加的cGMP信号促进血管扩张、利钠、利尿、胰岛素敏感性和脂解，并可以抑制心肌肥大、炎症和不利的血小板-白细胞-内皮相互作用。因此，通过抑制PDE9来增加cGMP可能是治疗HFpEF的一个有吸引力的靶点。我们认为tovinontrine是一种差异化的PDE9抑制剂，具有高度的效力，对靶点具有选择性，对脑的穿透作用最小，每天一次的口服疗法。

Tovinontrine在HFpEF的临床前资料

我们进行了体内研究对象：Tovinontrine与法国巴黎Necker研究所合作，为HFpEF建立了三个不同的小鼠模型。在第一个模型中，我们测试了Tovinontrine可预防单侧肾切除加D-醛固酮持续滴注6周所致的HFpEF的发生。托维诺特林同时给予60 mg/kg或100 mg/kg剂量的d-醛固酮治疗6周。结果显示，Tovinontrine显著抑制心肌和心肌细胞肥大的发展，并限制心肌炎症和纤维化的生物标志物的增加。在第二个模型中获得了一致的结果，在该模型中，小鼠接受了连续六周的血管紧张素II输注，以产生HFpEF表型。托维诺特林按60 mg/kg或100 mg/kg剂量同时静脉滴注血管紧张素II，疗程6周。结果显示，Tovinontrine减轻心肌和心肌细胞肥大，限制心肌炎症和纤维化生物标志物的增加。除了这两个预防模型外，还采用了第三个模型来测试Tovinontrine治疗流行的HFpEF。在这项研究中，20周龄表现出HFpEF表型的糖尿病倾向肥胖小鼠被分配接受赋形剂或Tovinontrine以60或100毫克/公斤的剂量连续8周。给小鼠注射了Tovinontrine心肌细胞肥大明显减轻，心肌炎症和纤维化生物标志物水平降低。在所有三个模型的对照组中，我们发现PDE9、心钠素或ANP的心肌转录水平升高。B型利钠肽，或BNP。在所有三个模型中，我们都发现Tovinontrine显著降低PDE9、ANP和BNP转录水平，并呈剂量依赖关系。

Tovinontrine在HFpEF中的计划二期临床试验

I在第二2022年第四季度，我们预计给SP中的第一个患者₉在第二期临床试验中，托维奈德用于HFpEF。服务提供商₉试验将是一项随机、安慰剂对照试验，对象为约170名年龄在45岁或以上、PDE9表达丰富且持续出现HFpEF症状的患者。患者将接受以下两种选择之一托维奈特(每日两次，根据患者体重，300毫克或400毫克)或服用16周的安慰剂。主要终点将是NT-proBNP水平的变化，次要终点包括安全性和耐受性以及生活质量指标，如堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)和纽约心脏协会(NYHA)分类。探索性措施预计包括临床综合评分、6分钟步行测试以及心脏结构和功能评估。

IMR-261 (前身为CXA-10)

概述

我们已经开始了对IMR-261(以前的CXA-10)的研究活动，IMR-261是一种口服的、临床可用的NRF2激活剂。NRF2协调氧化应激反应中抗氧化基因的表达，调节炎症反应，抑制核因子-kB途径，并已被证明增加HBF。在被我们收购之前，IMR-261由Complexa，Inc.在FSGS和PAH的第二阶段临床试验中进行评估，独立医学文献表明，IMR-261可能用于多种红细胞疾病，包括血红蛋白紊乱和铁超载疾病。我们已经开始了针对IMR-261的药物产品制造工作，因为我们正在探索血红蛋白疾病、铁紊乱和潜在的其他领域的潜在临床开发路径。

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IMR-261的临床前数据

我们对IMR-261进行了临床前评估研究使用体外培养细胞培养和体内小鼠SCD和SCD模型b-地中海贫血。在来自镰状细胞和健康捐献者的CD34+细胞中，高剂量IMR-261使HBF表达增加约7倍，而低剂量IMR-261使HBF表达增加约4倍。此外，与安慰剂相比，高剂量组和低剂量组的F细胞都增加了大约3倍。在唐斯小鼠SCD模型中，与安慰剂(8.3 ng/ml对3.7 ng/ml)相比，高剂量IMR-261诱导的HBF大约是2.2倍。此外，与安慰剂(8.7g/dL比7.6g/dL)相比，高剂量tovinontrine显著降低了溶血的选定标记物，并使Hb增加了约1.1g/dL。

在Townes SCD小鼠的另一项实验中，与安慰剂相比，IMR-261显著减少了闭塞血管上的红细胞存在，该实验评估了给予肿瘤坏死因子-α后VOC的减少。IMR-261还在小鼠模型上进行了测试。b-地中海贫血(Hbb^Th1/Th1)，并显示在高剂量时，Hb显著增加，无效的红细胞生成得到改善。

许可和收购协议

Tovinontrine-Lundbeck的独家许可证

2016年4月，我们与H.Lundbeck A/S或Lundbeck签订了一项协议或Lundbeck协议，根据Lundbeck拥有或以其他方式控制的某些专利权和某些专有技术在预防、治疗或诊断血红蛋白病障碍和/或其他疾病或障碍(不包括中枢神经系统疾病或障碍)领域获得全球许可，我们将其称为Lundbeck field。伦德贝克协定分别于2016年7月和2017年10月进行了修订。

伦贝克协议授予我们在许可技术下的独家许可，包括在有某些限制的情况下授予再许可的权利，以便在伦贝克油田研究、开发、制造、制造、使用、销售、销售、要约销售、进口、出口和商业化含有或含有某些PDE9抑制剂的任何产品。我们称这类产品为伦德贝克许可产品。在符合某些限制的情况下，根据协议，我们根据我们控制的专利权授予Lundbeck非独家的、不可撤销的、永久的、全球的、可分许可的和全额支付的权利和许可，以使Lundbeck能够在Lundbeck油田之外研究、开发、制造、制造、使用、销售、销售、要约销售、进口、出口Lundbeck许可产品并将其商业化。

伦贝克协议还授予我们在许可技术下的非独家许可，以研发、制造、制造、使用、进口和出口许可产品的研发、增强、改进、修改或衍生产品，直至但不超过关于每个此类增强、改进、修改或衍生产品的特定商业化前开发阶段。我们有权要求Lundbeck向我们授予通过这些活动确定为后备化合物的一种或多种化合物的独家开发和商业化许可证。

作为根据伦贝克协议授予的许可证的部分对价，我们在2016年4月至2017年8月期间向伦贝克发行了总计443,271股我们的普通股。我们还有义务向Lundbeck支付里程碑式的付款，金额最高为：(I)任何许可产品达到指定的临床、监管和首次商业销售里程碑时支付2,350万美元，以及(Ii)任何属于或包含PDE9抑制剂但不是Lundbeck许可产品的Imara产品(如果有)实现指定的临床、监管和首次商业销售里程碑时支付1,180万美元。我们有义务向Lundbeck支付中低个位数百分比的分级版税，这是基于我们和我们的任何关联方和再许可人的许可产品的净销售额，以及根据我们和我们的任何关联方和分许可方的PDE9产品的净销售额向Lundbeck支付的低个位数百分比的分级版税。特许权使用费是按产品和国别支付的。我们就一个国家/地区的Lundbeck许可产品支付版税的义务延伸至该产品在该国首次商业销售，以及从Lundbeck许可的专利或专利申请的最后一个到期有效主张到期后的十年后，该专利或专利申请涵盖该Lundbeck许可产品或该国的任何成分许可化合物。我们就PDE9产品在一个国家/地区支付版税的义务一直延伸到该PDE9产品在该国首次商业销售后十年。到目前为止，根据这项协议，我们已经向Lundbeck支付了180万美元的现金，其中包括预付款和正在进行的里程碑付款。

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伦贝克协议规定，我们有义务根据伦贝克协议中规定的发展计划和发展里程碑时间表，使用商业上合理的努力，开发、寻求监管部门批准、制造、营销至少一种许可产品，并以其他方式将其商业化。我们可以选择通过同意额外的付款义务将发展里程碑时间表延长两倍。

我们和Lundbeck均有权终止Lundbeck协议，如果另一方严重违反Lundbeck协议，并未能在指定的补救期限内纠正此类违约，或在另一方发生某些破产事件的情况下。如果我们或我们的任何联属公司、再许可人或分包商对Lundbeck提出特定的专利挑战，或协助他人对Lundbeck提出此类专利挑战，但未能在指定时间内停止此类挑战，Lundbeck可能会终止Lundbeck协议。为方便起见，我们有权提前六个月书面通知Lundbeck，随时终止Lundbeck协议。

IMR-261-与Complexa签订的资产购买协议(债权人利益转让)，有限责任公司

2020年10月，我们与Complexa(债权人利益转让)、LLC或Complexa ABC签订了资产购买协议或Complexa APA，根据该协议，我们收购了Complexa ABC对组成Nrf2计划的资产的所有权利、所有权和权益，包括以前由Complexa，Inc.持有的CXA-10(后来更名为IMR-261)。Complexa，Inc.此前曾根据Complexa，Inc.和Complexa ABC于2020年8月签订的一般转让协议将所有此类资产转让给Complexa ABC。

作为根据Complexa APA收购的资产的对价，我们一次性支付了约10万美元，并同意根据Complexa APA为指定的临床和商业销售里程碑的实现情况，额外支付至多约380万美元的里程碑付款。作为收购的一部分，Complexa ABC将其与UAB研究基金会和匹兹堡大学达成的许可协议下的所有权利转让给我们，如下所述。

IMR-261-与UAB基金会的独家许可协议

2020年10月，我们接受了独家许可协议或UAB协议的转让，该协议最初是由UAB研究基金会和Complexa，Inc.于2012年4月签订的。UAB协议授予我们独家的全球许可，允许我们实践和充分利用某些专利权，并在人类治疗和诊断领域内制造、制造、开发、使用、租赁、提供销售、销售、进出口此类专利所涵盖的产品。我们称这类产品为UAB许可产品。我们有权在有某些限制的情况下授予再许可，包括征得UAB的同意，同意不得被无理拒绝、附加条件或拖延。

我们有义务在任何UAB许可产品达到指定的商业销售里程碑时向UAB支付总计约30万美元的里程碑式付款，并根据UAB许可产品的净销售额(如果有)向UAB支付较低的个位数百分比版税，但须遵守UAB协议中规定的最低年使用费支付。我们对UAB许可产品支付版税的义务一直延伸到UAB许可产品的专利的最后一个到期有效索赔到期为止。受UAB协议下许可的专利仅在美国拥有有效权利要求。特许权使用费是按产品支付的。

UAB协议规定，我们有义务根据UAB协议中规定的发展计划和发展里程碑时间表，使用商业上合理的努力，开发、制造、商业化和营销至少一种UAB许可产品。

UAB协议在从UAB获得许可的专利的最后一个到期有效权利要求到期后到期。为方便起见，我们有权在提前90天书面通知UAB后，随时终止UAB协议。UAB有权终止UAB协议，如果(其中包括)我们因UAB协议的重大违约而未能在指定的补救期限内纠正此类违约，或在我们经历某些破产事件的情况下终止UAB协议。

IMR-261-与匹兹堡大学签订的非独家许可协议

2020年10月，我们受命签订独家许可协议，或最初的匹兹堡协议，最初是匹兹堡大学-英联邦高等教育系统或大学之间签订的

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和Complexa，Inc.于2014年8月成立。最初的匹兹堡协定于2020年11月和2021年5月全部终止，我们匹兹堡大学签订了一项新的许可协议，即新匹兹堡协议，以取代最初的匹兹堡协议。新匹兹堡协议于2021年12月修订。

新匹兹堡协议授予我们非独家的全球许可，允许我们制造、研究、开发、使用、销售、提供销售和商业化某些血红蛋白疾病、红细胞贫血症和铁紊乱领域的某些专利产品。我们称这类产品为匹兹堡特许产品。我们有权在有某些限制的情况下授予再许可，包括征得匹兹堡的同意，而同意不得被无理拒绝。

作为新匹兹堡协议的部分对价，我们的预付款总额不到10万美元。我们有义务在匹兹堡许可产品达到指定的临床和商业销售里程碑时，向匹兹堡大学支付总计约30万美元的里程碑式付款，并根据我们及其任何附属公司和再被许可人的匹兹堡许可产品净销售额(如果有)向匹兹堡大学支付较低的个位数百分比版税，但须遵守新匹兹堡协议中规定的最低年使用费支付。我们对匹兹堡许可产品支付版税的义务延伸到匹兹堡大学许可的涵盖匹兹堡许可产品的专利的最后一个到期有效索赔到期为止。根据新匹兹堡协议，受许可证约束的专利仅在美国拥有有效权利主张。

新匹兹堡协议规定，我们有义务根据新匹兹堡协议中规定的发展里程碑时间表，做出商业上合理的努力，开发匹兹堡许可产品并获得FDA的批准。

新匹兹堡协议在匹兹堡大学许可的一项专利的最后一个到期有效权利主张到期时到期。为方便起见，我们有权提前90天书面通知匹兹堡大学，随时终止新匹兹堡协议。如果我们未能履行我们在新匹兹堡协议下的任何义务，并且未能在指定的治疗期内或在我们经历某些破产事件的情况下纠正此类违约，匹兹堡大学有权终止新匹兹堡协议。

竞争

生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视自主产品。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财务资源、成熟的市场地位、研发、制造、临床前和临床测试方面的专业知识，以及获得监管批准、报销和营销批准的产品。这些竞争对手还可能在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员，以及为临床试验建立临床试验地点和患者登记方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的主要候选产品tovinontrine被批准用于我们目前的目标适应症，它很可能会与目前上市的药物竞争，如果获得批准，还可能与下文讨论的正在开发的疗法竞争。

镰状细胞病

已批准的SCD药物治疗主要侧重于贫血的管理和VOCs的减少。直到2019年11月，美国只批准了两种药物治疗：胡和恩达里；欧盟只批准了一种药物治疗：胡。由百时美施贵宝公司以包括Drocia在内的商品名称销售的HU，以及仿制药，被批准用于治疗与SCD相关的贫血，以减少

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挥发性有机化合物和输血的需要。Endari由Emmaus生命科学公司销售，是一种口服形式的L-谷氨酰胺，被批准用于减少与这种疾病相关的严重并发症。

2019年11月，FDA加速批准Oxbryta(Voxelotor)用于治疗12岁及以上患者的SCD，其标签随后扩大至包括4岁及以上患者。Oxbryta是一种口服疗法，每天服用一次，是第一种被批准的直接抑制镰状血红蛋白聚合的疗法。2022年2月，欧盟委员会批准Oxbryta用于治疗12岁及以上SCD患者的溶血性贫血。此外，2019年11月，FDA批准Adakveo(Crizanlizumab)，用于降低16岁及以上SCD成人和儿童患者的VOCs频率。Adakveo于2020年10月在欧盟获得有条件的批准，用于预防16岁及以上SCD患者的VOCs复发。Adakveo通过静脉给药并与P-选择素结合，P-选择素是一种细胞黏附蛋白，在可能导致血管闭塞的多细胞相互作用中发挥核心作用。

输血也被用来治疗SCD，通过增加功能性红细胞，可以暂时提高血红蛋白水平。这种治疗方法有许多局限性，包括患者接触有限和严重的并发症，如铁超载。目前唯一被批准用于治疗严重SCD的潜在治疗方法是HSCT。然而，考虑到寻找合适的匹配供者的困难和与治疗相关的风险，包括大约5%的死亡率，这种治疗方案并不常用。HSCT更多地提供给有兄弟姐妹匹配的捐赠者的儿科患者。

Tovinontrine在SCD患者的开发中可能面临来自许多不同治疗方法的竞争。例如，有一些公司正在进行基因编辑/治疗的临床开发，包括Bluebird、Aruvant、CRISPR(与Vertex合作)、Sangamo治疗公司(与赛诺菲合作)、Intellia治疗公司(与诺华公司合作)、Graphite Bio，Inc.和Editas Medicine，Inc.也有几家公司在基因编辑/治疗之外推进治疗方法，包括GBT、Agios、Forma、Vifor、Novo NorDisk(与EpiDestiny合作)、Fulcrum、CSL有限公司和辉瑞公司。

贝氏-地中海贫血

直到2019年11月，美国还没有获得批准的治疗ç-地中海贫血的药物疗法。目前对许多贝氏地中海贫血患者的护理标准是频繁输血以治疗贫血。贝氏地中海贫血的一种潜在治疗方法是造血干细胞移植，它与严重的风险相关，仅限于有合适捐赠者的患者。

2019年11月，FDA批准Reblozyl用于治疗需要定期输注红细胞的β-地中海贫血成年患者的贫血。Reblozyl于2020年6月被欧盟委员会批准用于治疗与伯-地中海贫血相关的成年患者的输血依赖性贫血。Reblozyl是一种修饰的受体蛋白，可以促进RBC成熟并增加RBC的总体产量，但不能解决与ç-地中海贫血有关的其他细胞类型。Reblozyl不适用于需要立即纠正贫血的患者的红细胞输注的替代品。瑞博齐是皮下给药，在门诊每三周给药一次。

2019年6月，欧盟委员会为Zynteglo批准了有条件的营销授权，Zynteglo是蓝鸟生物公司开发的一种基因疗法，用于治疗患有输血依赖型和某些基因类型的成年和青少年患者。蓝鸟生物向FDA提交了滚动的BLA，并宣布计划在2021年完成。

Tovinontrine可能面临来自许多不同治疗方法的竞争，这些方法正在开发中，作为TDT或NTDT？地中海贫血患者的治疗选择。例如，有许多公司正在进行基因编辑/治疗的临床开发，包括蓝鸟公司、CRISPR公司(与Vertex公司合作)和Ionis制药公司。在基因编辑/治疗之外，也有几家公司在推进治疗方法，包括Agios、Forma、Silence Treeutics和Vifor。

HFpEF

在HFpEF领域，tovinontrine可能面临来自Entresto(由诺华营销)和Jardiance(由礼来公司营销)的竞争。这是目前FDA批准的唯一治疗HFpEF的药物。我们还知道有几种药物被批准用于其他适应症，可能寻求近期上市批准治疗HFpEF，包括Farxiga(Astra Zeneca，PLC)、Invokana(强生)和Zynquista(Licion PharmPharmticals，Inc.)。在……里面

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此外，百时美施贵宝公司、细胞动力学公司、Acceleron制药公司、Palatin技术公司、Carduion制药公司和TransThera生物科学有限公司等潜在公司也在为HFpEF患者开发治疗方法。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在我们领域的专有地位。

我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们的能力：获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们开发的任何产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们也不能确保我们或我们的许可人将来可能提交的任何专利申请都会颁发专利，我们也不能确保我们拥有或许可的任何专利或未来的专利将在保护我们的候选产品和制造这些专利的方法方面具有商业用途。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可能会大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释，甚至可以挑战。因此，我们不能保证我们开发的任何产品都将受到可强制执行的专利的保护或继续受到保护。此外，我们持有的任何专利都可能受到第三方的挑战、规避或无效。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

我们通常针对我们的关键计划提交专利申请，以努力确保我们在这些计划方面的知识产权地位。Tovinontrine和IMR-261的知识产权组合摘要如下。起诉是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局提交审查的权利要求的范围可能会在发布之前大幅缩小，如果真的发布的话。我们预计下面提到的一些未决专利申请可能会出现这种情况。

托维诺特(IMR-687)

我们的tovinontrine计划的专利组合包括至少六个已公布的专利系列。截至2021年12月31日，我们拥有、共同拥有或持有大量专利和专利申请的独家许可权，其中包括至少6项已颁发或允许的美国专利、9项美国待定非临时专利申请、82项已颁发或允许的非美国专利，包括已在各个欧洲专利公约国家中验证的5项欧洲专利申请，95项非美国待决专利申请，以及4项与我们的tovinontrine计划相关的待定专利合作条约(PCT)申请。这些专利和专利申请包括以下专利族：

已颁发的专利包括物质的tovinontrine组成。已颁发的专利包括2017年5月颁发的US 9,643,970(由Lundbeck A/S独家授权给我们)。这项美国专利和相关的国际家族成员涉及物质的tovinontrine组成，包括外消旋混合物。9,643,970美元的预期到期日，包括63天的专利期限调整，基于20年的期限，是2032年12月，没有任何其他可用的专利期限延长。

已颁发的专利还包括2016年9月颁发的US 9,434,733(由Lundbeck A/S独家授权给我们)。这项美国专利和相关的国际家族成员针对的是物质的替代PDE9抑制剂组合物，包括外消旋混合物。基于20年期限的预期到期日是2033年1月，没有任何可用的专利期延长。

已颁发的专利还包括2019年12月颁发的US 10,513,524(由Lundbeck A/S独家授权给我们)。这项美国专利和相关的国际家族成员为tovinontrine提供了进一步的保护

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物质的组成，包括对映体，以及治疗镰状细胞病的方法的报道Tovinontrine。预期到期日，以20年期限为基础, 是2036年7月，没有任何可用的专利期限延长。

待处理的申请包括针对治疗方法的额外专利系列，优先申请日期为2016年7月。这一专利家族已允许摩洛哥的一项专利，该专利家族的预期到期日为2037年6月，没有任何可用的专利期延长。

待决的申请还包括一系列专利，旨在加工用于制造的化学物质，优先日期为2017年5月。该专利系列中没有颁发任何专利，该专利系列的预期到期日为2038年5月，没有任何可用的专利期限延长。

PCT的申请包括一个针对tovinontrine多晶型的专利系列，优先申请日期为2018年5月。该专利系列中没有颁发任何专利，该专利系列的预期到期日为2039年5月，没有任何可用的专利期限延长。

未决的PCT申请还包括针对tovinontrine固体剂量制剂的PCT申请，优先申请日期为2018年8月。该专利系列中没有颁发任何专利，该专利系列的预期到期日为2039年8月，没有任何可用的专利期限延长。

未决的PCT申请还包括针对tovinontrine液体溶液制剂的PCT申请，优先申请日期为2019年4月。该专利系列中没有颁发任何专利，该专利系列的预期到期日为2040年4月，没有任何可用的专利期限延长。

未决的PCT申请还包括一项针对治疗地中海贫血的治疗方法的PCT申请，优先日期为2019年5月。该专利系列中没有颁发任何专利，该专利系列的预期到期日为2040年5月，没有任何可用的专利期限延长。

虽然我们认为，我们拥有并获得许可的未决美国、非美国和PCT申请中包含的特定和通用声明为声明的药物成分和使用方法提供了保护，但第三方仍可以对此类声明提出质疑。

IMR-261

我们的IMR-261计划的专利组合包括至少四个已公布的专利系列。截至2021年12月31日，我们拥有、共同拥有或持有大量专利和专利申请的独家许可权，包括至少7项已颁发或允许的美国专利、1项美国未决非临时专利申请、20项非美国未决专利申请，以及2项与我们的IMR-261计划相关的未决PCT申请。这些专利和专利申请包括以下专利族：

已颁发的专利包括IMR-261物质组成的覆盖范围。已颁发的专利包括2012年11月13日颁发的美国8,309,526美元(由UAB独家授权给我们)。根据20年的期限，美国8,309,526美元的预期到期日是2025年4月，没有任何其他可用的专利期延长。

已颁发的专利还包括在2010年8月17日至2018年1月16日期间颁发给我们的四项专利(US 7,776,916、US 9,522,156、US 9,006,473和9,867,795，每项专利均由UAB独家授权)。这些美国专利涵盖了使用IMR-261治疗某些炎症和血管疾病的治疗方法，包括镰状细胞疾病。这些专利的预期到期日为2025年4月至2027年3月，没有任何可用的专利期限延长。

待处理的申请包括一个专利系列，旨在以特定剂量治疗某些疾病的治疗方法，包括镰状细胞疾病，优先日期为2015年10月。在这个专利家族中没有颁发过治疗镰状细胞病的治疗方法的专利，这个专利家族的预期到期日是2036年10月，没有任何可用的专利期延长。

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PCT的申请包括一个专利系列，旨在以额外指定的剂量治疗某些疾病的治疗方法，包括镰状细胞疾病，优先申请日期为2020年5月。该专利系列中没有颁发任何专利，该专利系列的预期到期日为2041年5月，没有任何可用的专利期限延长。

除上述事项外，我们还从匹兹堡大学以非独家方式获得了包括IMR-261在内的硝基油酸药物成分的美国授权专利的权利。这些专利的预期到期日是2028年年中，没有任何其他可用的专利期延长。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。

在美国，在某些情况下，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格延长，作为对FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。展期最长可达五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期，而且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。包括tovinontrine的已颁发的美国专利可能有权延长专利期。如果我们对候选药物的使用或候选药物本身获得FDA批准，我们打算申请延长专利期限(如果有)，以延长涵盖经批准的用途或候选药物的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长，然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。

除了专利保护外，我们还依靠非专利的商业秘密和机密技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密技术很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与任何合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明分配协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求分配发明的协议。这些协议可能不会提供有意义的保护。这些协议也可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密和/或机密技术可能会被第三方知道或独立开发，或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权，但未经授权的各方可能会试图复制我们产品的某些方面，或获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可以独立开发相同或类似的专有信息或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

制造业

我们目前与第三方签订合同，生产我们的候选产品，用于临床前研究和临床试验，并打算在未来这样做。我们不拥有或运营用于生产临床或商业批量候选产品的制造设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了我们的制造要求。我们希望第三方制造商能够提供足够数量的我们的计划材料，以满足预期的临床试验规模需求。为了满足我们对商业制造的预期需求，目前与我们合作的第三方将需要扩大他们的生产规模，否则我们将需要寻找替代供应商。我们相信，有其他供应来源可以满足我们的临床和商业需求，尽管我们不能确定，如有必要，确定并与这些来源建立关系不会导致重大延误或重大额外成本。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有制造经验的人员来监督我们与合同制造商的关系。

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销售及市场推广

鉴于我们所处的发展阶段，我们还没有建立起商业组织或分销能力。我们为我们的候选产品保留了全球商业权利。如果我们的候选产品获得营销批准，我们计划用我们自己的销售队伍在美国和欧洲以及可能的其他国际地区将它们商业化。

政府监管和产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区(如欧盟或欧盟)的政府当局除其他事项外，对生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的程序，以及遵守适用的法律和法规以及其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。

美国的药品审批和监管

在美国，药品是根据《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)以及适用的实施条例和指南进行批准和监管的。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。如果赞助商在产品开发过程中的任何时候未能遵守适用的监管要求，可能会导致研究的进行、监管审查和批准和/或行政或司法制裁的延迟。

寻求批准在美国销售和分销新药的赞助商通常必须满意地完成以下每个步骤，然后候选产品才能获得FDA的批准：

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临床前研究

在赞助商开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前测试包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及其他评估候选产品毒性的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。在IND提交后，一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验和长期毒性研究可能会继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDA授权将此类研究产品用于人类的请求。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的候选产品之前，必须获得这种授权。为了支持IND申请，赞助商必须提交临床试验方案，任何后续的方案修改都必须作为IND申请的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发出临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商可以继续进行调查之后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会，或称DSMB。该小组提供了关于试验是否可以在指定的检查点进行的建议，该检查点基于只有该小组维护的对来自研究的可用数据的访问。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

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扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大获取机会有关的规则和条例旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究药物的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在考虑为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，扩大研究药物的使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。一种或多种用于治疗严重疾病或病情的研究药物的赞助商必须公开提供其评估和回应扩大个别患者准入请求的政策。

赞助商没有义务将其药品提供给更多的人获得；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法》的要求，如果赞助商有关于如何应对扩大获得的请求的政策，它必须公开该政策。赞助商必须在2期或3期试验启动较早的时候，或在研究药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成I期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者提供候选研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。批准后还可能需要进行额外的研究。

阶段1临床试验最初是在有限的人群中进行的，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、在健康人或患者中的分布、排泄和药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关研究药物产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估特定靶向适应症的候选产品的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量和剂量计划。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。2期临床试验得到了很好的控制和密切监测，并在有限的患者群体中进行。

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第三阶段如果第二阶段临床试验证明候选产品的一定剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期临床试验可能旨在提供数据，监管机构将使用这些数据来决定是否批准，以及如果批准，如何适当地标记药物。这种第三阶段的研究被称为“关键阶段”。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的保密协议，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后试验通常被称为第四阶段临床试验，并作为上市后承诺或上市后要求进行。这些研究用于从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速审批条例批准的药物的情况下确认临床益处。未能在履行上市后承诺或上市后要求方面进行尽职调查，可能会导致撤销对产品的批准。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该试验将足以满足该阶段的FDA要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

详细说明临床试验状态和可用结果的进度报告必须至少每年提交给FDA。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，在严重疑似不良反应的情况下出现任何临床上重要的增加。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

最后，临床试验的赞助商被要求在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。NIH和FDA最近都表示，政府愿意开始对不符合要求的临床试验赞助商执行这些要求。根据FDCA的规定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，他们还必须开发有关研究药物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》或PREA，NDA或其附录必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

对于打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，

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FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后九十(90)天之前与赞助商会面。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。

罕见儿科疾病优先审查代金券计划

随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案的颁布，以及随后2016年推进希望法案的通过，国会授权FDA向符合法律规定标准的某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。这一规定旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，可以获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括通过出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。

就本计划而言，“罕见儿科疾病”是指(A)严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，包括通常被称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄段；以及(B)《孤儿药物法》所指的罕见疾病或病症。赞助商可以选择请求指定罕见儿科疾病，但指定过程完全是自愿的；请求指定不是请求或获得优先审查凭单的先决条件。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果在其原始营销申请中请求此类凭证，并满足所有资格标准，则仍可收到优先审查凭证。

2016年12月，《治疗法》延长了罕见儿科疾病优先审查凭单计划，授权FDA在2022年9月30日之前授予凭单，仅限于在2020年9月30日之前授予罕见儿科疾病指定的药物。2020年9月30日，国会提出了优先审查代金券计划的短期延期。2020年12月27日，儿科罕见病优先审查券计划进一步延期。根据目前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只有在赞助商有罕见儿科疾病药物指定，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下，才可以为批准的罕见儿科疾病产品申请颁发代金券。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。

提交和提交保密协议

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，该申请必须提供足够的数据，证明拟议药物产品的安全性、纯度和效力是其预期的适应症。该申请包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药物产品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

NDA是赞助商正式建议FDA批准一种新产品在美国上市和销售的一个或多个适应症的工具。每一种候选新药都必须获得批准的保密协议，才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数NDA的提交都要缴纳申请使用费，2022年联邦财政年度，需要临床数据的申请的使用费为3,117,218美元。获得批准的保密协议的赞助商还需要缴纳年度计划费，2022年联邦财政年度的费用为369,413美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。

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在提交保密协议后，FDA在收到申请后60天内对申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。如果FDA确定申请不完整，它将发出拒绝提交信，或RFT，并可能要求提供更多信息和研究。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交，并在FDA接受其备案之前进行审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在非处方药审查过程中设定具体的绩效目标，但审查过程和处方药用户费用法案(PDUFA)的目标日期可能会被FDA再延长三个月，以考虑赞助商提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。根据该协议，90%的寻求批准新分子实体(NME)的申请将在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，90%已被指定为“优先审查”的NME申请将在提交日起6个月内进行审查。

在审查申请时，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括零部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和支持应用程序的数据的完整性。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求赞助商开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略来确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为新的分子实体。

FDA可能会将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

快车道、突破性治疗、优先审查和再生性先进治疗指定

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生先进治疗指定。这些加速计划都不会改变审批标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或审批过程。

具体地说，FDA可以指定一种新产品进行快速审查，如果该产品打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品保密协议部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

其次，如果一种新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果，则该新产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；向产品赞助商提供及时的建议

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关于开发和批准；让更多的高级工作人员参与审查过程；为审查小组指定一名跨学科的项目负责人，并采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。指定优先审查的目的是将总体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

随着2016年12月《治疗法》的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生性高级疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且如果初步临床证据表明该产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。指定再生先进疗法的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查、突破性治疗的好处、优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。

加速审批途径

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到这种情况的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。

出于加速审批的目的，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有基础得出结论，治疗效果合理地可能预测产品的最终临床益处。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。因此，加速审批的好处在于，对于具有临床或生存终点的试验，可能会更快地获得基于替代终点的批准，而不是像优先审查那样，从FDA审批时间表的任何明确缩短中获得批准。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA启动快速程序，撤回对该产品的批准。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

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FDA关于保密协议的决定

在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信或CRL或批准信。为了达到这个结论，FDA必须确定有确凿的证据表明该药物产品是有效的，并且它的预期益处超过了它对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由NDA中有关该产品的安全性和有效性的大量证据提供的。

CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或酌情给予赞助商额外六个月的延期以做出回应。

批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。它可能会限制批准的产品使用适应症。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于关于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

审批后规例

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA可能在批准过程中强加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行协议。FDA还可能在发布批次用于分销之前对一些产品进行某些验证性测试。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦批准，如果没有遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。在美国，医疗保健专业人员通常被允许为药品标签中没有描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非宣传、非误导性传播，例如作为真正的科学交流的一部分分发科学或医学期刊信息。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

儿科排他性

儿童最佳药品法案为自愿完成某些儿科临床研究的赞助商提供了在美国获得额外市场排他性的奖励。如果获得批准，儿科排他性规定在任何专利或现有的监管排他性的期限上附加额外的六个月的监管排他性，包括孤儿药物排他性。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响的个人少于20万人，或者在没有合理预期的情况下，如果在美国开发和生产用于治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回，则该药物产品可被指定为“孤儿药物”。在提交候选产品的保密协议之前，公司必须寻求孤儿药物指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物指定不会缩短PDUFA监管审查和批准过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一家赞助商对相同疾病的同一药物的上市申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性并不妨碍同一种罕见疾病或疾病对不同产品的批准，也不会阻止同一产品对不同情况的批准。如果一种被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

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在某些情况下，孤儿药物独占性不会阻止另一种产品的批准，包括如果使用相同药物治疗相同疾病的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物独占性的公司无法满足市场需求。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿药物的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。目前尚不清楚FDA将如何执行这一法院裁决。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。涵盖一项产品的专利的复原期通常是IND临床研究生效日期和申请提交日期之间的一半时间，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

医疗保健法和法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、患者隐私法、法规和其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规进行的限制包括：

此外，一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

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医药保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid，商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为该产品提供保险和建立足够的补偿水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人做出的不承保产品的决定可能会降低医生的利用率，并对销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

过去几年里，联邦和州政府提出了多项提案，涉及药品和生物制药产品的定价、限制药品、生物制品和其他医疗产品的覆盖范围和报销范围、政府控制以及美国医疗保健体系的其他改革。2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和平价医疗法案》，经《医疗保健和教育负担能力协调法案》修订，或统称为《平价医疗法案》。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案，向提供商支付的医疗保险总金额每财年削减高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。这些联邦医疗保险自动减支措施已暂停至2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。《2012年美国纳税人救济法》等, 减少了对几个提供者的医疗保险付款，并将政府追回向提供者多付的款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。

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此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的基本和不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的.

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，特朗普总统发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

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欧盟对医药产品的审查和批准

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，赞助商都需要获得类似非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟的医药产品审批流程与美国大致相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求在产品可以在欧盟销售和销售之前，向相关主管当局提交营销授权申请或MAA，并由这些当局作为国家授权程序的一部分，或作为集中程序的一部分，向EMA授予营销授权。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

该条例的主要特点包括：通过单一入口点--“欧盟门户和数据库”--简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及统一临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由指定的提交报告的欧盟成员国进行评估，其评估报告提交给赞助商和所有已提交临床试验授权申请的欧盟成员国或相关成员国的所有其他主管当局进行审查。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

欧盟的顶级称谓

2016年3月，欧洲药品管理局(EMA)发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症通常很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药物计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。

营销授权

要根据欧盟监管制度获得产品的营销授权，赞助商必须提交MAA，该程序由EMA管理的中央程序，或由主管当局在

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欧盟成员国(分散程序、国家程序或相互承认程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定产品豁免、(2)类别豁免或(3)推迟PIP中包括的一项或多项措施.

中央程序规定由欧洲委员会授予在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。在某些其他情况下，应发起人的请求，也可使用集中程序。我们预计，对于我们正在开发的候选产品，集中化程序将是强制性的。

根据中央程序，人类医药产品委员会(CHMP)还负责对产品进行初步评估，并负责几项授权后和维护活动，如评估对现有营销授权的修改或延长。根据欧盟的中央程序，当赞助方提供补充信息或书面或口头解释以回答《气候变化管理计划》的问题时，评估海洋环境影响评估的最长时限为210天，不包括时钟停顿。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益，则可由CHMP给予加速评价。如果CHMP接受这一请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到中央程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的销售授权提供科学意见。在收到CHMP的最终意见后15个历日内, 欧盟委员会必须准备一份关于销售授权申请的决定草案。该决定草案必须考虑到该意见和欧盟法律的任何相关规定。在就医药产品的集中授权申请作出最后决定之前，欧洲委员会必须与人用药品常设委员会协商。常设委员会由欧盟成员国代表组成，由一名无投票权的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有一项相关的“权利”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定批准或拒绝批准营销授权方面没有越权。

欧盟委员会可能会批准所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于赞助商能够证明在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为有关产品的适应症非常罕见，因此无法合理地期望赞助商提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在某些特定义务的约束下批准营销授权，这些义务可能包括：

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包获得批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。第(EC)726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据排他性阻止赞助商授权这些泛型

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从参考创新者的数据来评估通用(简化)应用程序的创新产品，为期八年。在额外的两年市场独占期内，可以提交和授权仿制药上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但任何仿制药都不能放在欧盟市场专营权到期前的市场专营权。

授权期和续期

上市授权书的初始有效期原则上为五年。根据欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估，营销授权可在五年后续签。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。任何授权如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中程序)或授权的欧盟成员国的市场上，则无效。

儿科研究和排他性

在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖所有儿科人群的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。所有销售许可程序的各自要求在(EC)第1901/2006号条例，即所谓的儿科条例中规定。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会，或PDCO，可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。当不需要或不适合开发儿童药物时，PDCO也可以给予豁免，例如针对只影响老年人口的疾病。在提交MAA或修改现有的营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。如果赞助商在所有欧盟成员国获得营销授权，或获得欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长补充保护证书(SPC)的期限获得额外六个月的合格专利保护期。

孤儿药物的指定和排他性

通过(EC)第847/2000号条例实施的条例(EC)第141/2000号规定，一种药物可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期衰弱的疾病，或(2)在欧盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述任何一种情况，赞助商必须证明没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗相关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大好处。

一旦获得授权，孤儿药品有权在所有欧盟成员国享有十年的市场排他性，并在开发和监管审查过程中获得一系列其他好处，包括为研究方案提供科学援助，通过覆盖所有成员国的集中营销授权程序进行授权，以及减少或取消注册和营销授权费用。但是，在十年内，经原孤儿药品销售授权人同意，或者原孤儿药品生产企业不能供应足够数量的，可以对具有相同孤儿适应症的同类药品批准上市。具有相同孤儿适应症的类似药品也可获准上市，如果该产品比原始孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好。此外，如果能够根据现有证据证明最初的孤儿药物具有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，则可将市场排他性期限缩短至6年。

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获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

批准产品的定价决策

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以核准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接管制制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家增加了药品要求的折扣金额，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。各成员国使用的参考定价和平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格管制或补偿限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的补偿和定价安排。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就贸易与合作协议中的新伙伴关系达成协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协定力求最大限度地减少货物贸易壁垒，同时承认，由于联合王国不再是单一市场的一部分，边境检查将不可避免。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将英国退出欧盟之前预先存在的关于医药产品的欧盟法律主体纳入联合王国的国内法。

一般资料保障规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括要求

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与处理健康和其他敏感数据有关，征得个人数据相关个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的信息，实施保护个人数据安全和机密性的保障措施，提供数据泄露的通知，以及在使用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

员工与人力资本资源

截至2021年12月31日，我们拥有41名全职员工，其中包括5名拥有医学博士学位的员工。在这些全职员工中，有29名员工从事研发工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

企业信息

我们于2016年1月26日根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州波士顿亨廷顿大道116号6楼，邮编：02116，电话号码是(617206-2020)。我们的网站地址是www.imaratx.com。我们的网站和我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会被视为通过引用并入本Form 10-K年度报告中，也不会被视为Form 10-K年度报告的一部分。

第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的综合财务报表和本Form 10-K年度报告中其他部分以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的相关说明。下面描述的风险并不是我们公司面临的唯一风险。以下任何风险的发生，或我们目前未知的其他风险和不确定性的发生，可能会导致我们的业务、前景、经营业绩和财务状况受到重大影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大亏损，预计未来几年还将出现亏损。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2021年12月31日的年度，我们的净亏损为5,140万美元，截至2020年12月31日的年度，净亏损为4,140万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.475亿美元。如下所述，我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件令人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。到目前为止，我们主要通过出售普通股和可转换优先股来为我们的运营提供资金。我们把几乎所有的财政资源和努力都投入到研究和开发上，包括临床试验和托维奈德(IMR-687)的临床前研究。随着我们的不断发展，我们预计在未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。tOvinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品。我们的运营费用和净亏损可能会在不同季度和年度之间大幅波动。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

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我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

截至2021年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和投资9030万美元。我们预计这些可用现金资源将能够在2023年第一季度为我们的运营费用和资本支出需求提供大量资金。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这一评估，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。基于我们可用的现金资源，我们是否有能力在一年内继续经营下去，令人十分怀疑。以Form 10-K格式提交本年度报告的日期。如果我们无法获得额外资金，我们将被迫推迟、缩小或取消我们的一些研发计划，包括相关的临床试验和运营费用，这可能会推迟我们任何候选产品的上市时间或阻止其营销，这可能会对我们的业务前景和继续运营的能力产生不利影响，并将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，并可能获得低于该等资产在我们经审计的财务报表上的列报价值，投资者很可能会损失他们的全部或部分投资。我们的独立注册会计师事务所就本年度报告Form 10-K发布的报告包含，未来的报告可能包含对我们作为持续经营的企业继续存在的能力表示极大怀疑的声明。如果我们寻求额外的融资来资助我们未来的商业活动，而我们作为一家持续经营的企业的能力仍然存在很大的疑问，投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款向我们提供资金，如果有的话。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。

为了成为并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的一个或多个产品商业化。要取得这一成功，我们将需要在一系列具有挑战性的活动中发挥作用，包括完成tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的临床前测试和临床试验，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于许多此类活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品渠道多样化，甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

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我们很大程度上依赖于Tovinontrine.

我们目前没有获准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，未来几年我们的大部分努力和支出将用于tovinontrine，这是我们目前在临床开发中唯一的候选产品。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于tovinontrine的成功开发、监管批准和商业化。即使我们获得了监管部门的批准，我们也不能确定tovinontrine是否会获得监管部门的批准或成功商业化。如果我们被要求停止开发tovinontrine，或者如果tovinontrine没有获得监管部门的批准或未能获得重大的市场认可，我们实现盈利的能力可能会推迟多年，而且可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们预计将投入大量的财政资源用于我们正在进行和计划中的活动，包括我们用于SCD患者的阿登特2b期和OLE临床试验，我们针对β地中海贫血患者的Forte 2b期临床试验，以及我们计划在HFpEF中进行的tovinontrine第二阶段临床试验。我们预计，与我们正在进行和计划中的活动相关的费用将大幅增加，特别是随着我们推进临床前活动和临床试验，并寻求监管部门对我们可能开发的tovinontrine和其他候选产品的批准。此外，如果我们获得监管部门对tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，任何候选产品，如果获得批准，可能不会获得商业成功。商业收入，如果有的话，将不会获得，除非我们能够实现产品的销售，我们预计在几年内不会实现销售，如果根本没有的话。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。

2021年4月，我们与Cantor Fitzgerald&Co，LLC签订了一项销售协议或销售协议，根据S-3表格中的货架登记声明，我们不时以“市场”产品的形式发售、发行和销售我们的普通股，总额高达7500万美元。截至2021年12月31日，我们已发行和出售231,291股普通股销售协议，扣除佣金和发售费用后的净收益为140万美元。我们将销售协议用作资金来源的程度将取决于多个因素，包括我们普通股的现行市场价格、一般市场状况、我们能够从其他来源获得资金的程度，以及我们根据销售协议出售普通股的能力受到的限制，条件是我们利用S-3货架登记表格出售公开上市股票市值超过三分之一的能力受到限制，这意味着在任何往后12个月期间，非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的总市值。因此，吾等可能无法根据销售协议以吾等认为可接受的价格或金额出售股份，亦不能保证吾等会根据销售协议进一步出售任何普通股。

截至2021年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和投资9030万美元。我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资将使我们能够满足运营费用和资本支出要求基本持续到2023年第一季度。然而，我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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我们将继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。此外，我们可能会在市场状况有利时寻求额外资本，或出于战略考虑，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。如果我们不能及时或按我们可以接受的条款获得足够的资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止一个或多个候选产品或发现阶段计划的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或推迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或其他将任何候选产品商业化所必需的活动。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。基于我们可用的现金资源，我们是否有能力在一年内继续经营下去，令人十分怀疑。提交本年度报告的10-K表格的日期，我们预计我们将需要在短期内筹集额外的资本。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如产生额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在我们可接受的条件下通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们于2016年开始活动，是一家临床阶段的公司。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的技术、承担临床前工作

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安慰剂的研究和临床试验Tovinontrine并获得并开始临床前研究适用于IMR-261。我们尚未证明我们有能力成功开发任何候选产品、获得监管批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的经营历史或成功开发和商业化产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。.

此外，随着业务的发展，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们使用净营业亏损(NOL)和研发税收抵免结转来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

我们有累计亏损的历史，并预计在可预见的未来我们将继续招致重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生必要的应税收入，以利用我们的NOL或研发税收抵免结转。截至2021年12月31日，联邦NOL为1.392亿美元，州NOL为1.294亿美元。

总体而言，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条，或该法规以及州法律的相应条款，公司经历“所有权变更”，通常定义为某些股东在三年内其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，其利用变更前的NOL和研发税收结转抵销未来应纳税所得额的能力受到限制。我们还没有进行一项研究，以评估是否发生了此类所有权变更。我们过去可能经历过这种所有权变化，包括我们在2021年7月公开发行普通股的结果，未来可能会因为我们随后的股票所有权变化(这可能不在我们的控制范围之内)而经历这种所有权变化。因此，如果我们赚取了应纳税所得额净额，我们使用变动前的NOL和研发税收结转抵销此类应税收入的能力可能会受到限制。

还有一种风险是，由于法规变化，如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的NOL可能到期或以其他方式无法抵消未来的所得税债务。如下文所述，税法或其实施或解释的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，经冠状病毒援助、救济和经济保障法案或CARE法案修订的减税和就业法案或TCJA包括美国联邦税率和管理NOL结转的规则的变化，这些变化可能会显著影响我们未来利用NOL抵消应税收入的能力。此外，在一个州产生的州NOL不能用于抵消在另一个州产生的收入。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的很大一部分。

我们的业务和运营一直是 和 可能会继续受到持续的新冠肺炎疫情的不利影响，我们的供应商和制造商以及其他第三方服务提供商的运营也可能受到影响。

新冠肺炎疫情和政府应对措施对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，原因包括劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。大流行的未来进展及其对我们的业务和业务的影响仍然不确定。

到目前为止，新冠肺炎疫情已经影响了我们的运营，包括导致我们临床试验的进行延迟。虽然我们与我们所依赖的第三方没有发生任何重大的中断，但新冠肺炎疫情或其他传染病的传播也可能对我们的第三方制造商的运营产生负面影响，这可能导致托维奈特或我们可能开发的任何其他候选产品的供应中断。此外，我们的许多员工目前都在远程工作。新冠肺炎疫情继续快速发展，可能会对我们未来的运营产生更重大的影响。

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我们已经招募并寻求招募患者参加我们在美国和国际上正在进行的临床试验。由于许多因素，新冠肺炎大流行已经并可能继续推迟或以其他方式对这些临床开发活动产生不利影响，包括我们在正在进行的临床试验中招募和留住患者的能力，包括:

例如，新冠肺炎疫情已导致我们的临床试验运作中断，包括在我们已完成的SCD托长宁2a期临床试验中错过或不完全拜访一些患者，在SCD的OLE临床试验中推迟部分患者探视，以及在我们Ardent和Forte治疗SCD和β地中海贫血的2b期临床试验中的网站激活和招募延迟或审查我们的监管文件方面的延误。最近，我们还经历了一些第三方供应商的供应链中断，他们帮助我们进行临床试验。此外，新冠肺炎疫情可能会影响美国食品和药物管理局以及其他卫生当局的运作，这可能会导致与我们的计划相关的监管行动延迟，包括与托长宁相关的监管行动。新冠肺炎疫情对我们临床试验中招募或留住患者、我们的供应商为我们的候选产品提供材料的能力或监管审查过程产生的任何负面影响都可能导致额外的延误，从而可能对我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响，增加我们的运营费用，影响我们筹集额外资本的能力，并对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。此外，如果我们的任何临床试验患者感染了新冠肺炎，他们可能会产生不良的健康后果，这可能会影响我们的临床试验结果。

此外，虽然很难评估或预测新冠肺炎大流行的潜在经济影响和持续时间，但新冠肺炎大流行对全球金融市场的任何影响都可能会降低我们获得资本的能力，从而可能对我们的短期和长期流动性产生负面影响。

虽然我们预计新冠肺炎的影响将继续对我们的业务产生一些不利影响，但新冠肺炎对我们临床试验、研发活动和运营的影响程度将取决于未来的发展，这些发展仍不确定，也无法充满信心地预测，包括疫情的持续时间，可能出现的关于新冠肺炎和新冠肺炎变种的严重程度的新信息，遏制新冠肺炎或治疗其影响的行动以及政府支出或优先事项的变化等。新冠肺炎疫情是一场广泛的健康危机，继续对全球经济和许多国家的金融市场产生不利影响，任何经济下滑都可能影响我们的运营、我们进行临床试验的能力、我们通过公开募股筹集更多资金的能力，以及我们股票价格和股票交易的波动。即使新冠肺炎疫情已经消退，我们也可能继续经历已经发生或未来可能发生的任何经济衰退或萧条对我们的业务造成的不利影响。

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与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们严重依赖tovinontrine的成功。如果我们不能成功完成临床开发，不能获得监管部门的批准，或者不能将妥维宁商业化，或者在这样做的过程中遇到延误，我们的业务将受到实质性的损害。

到目前为止，我们已经将我们的大部分精力和财力投入到tovinontrine的临床前和临床开发上。我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功开发、获得监管部门批准并将tovinontrine商业化的能力。Tovinontrine目前是我们在临床开发中唯一的候选产品，我们目前正在测试它，作为我们针对SCD和β地中海贫血的Ardent和Forte 2b期临床试验的一部分，我们针对SCD的OLE临床试验，以及我们计划在HFpEF启动Tovinontrine的第二阶段临床试验。我们不能确定tovinontrine将在临床试验中取得成功，也不能获得监管部门的批准。

Tovinontrine的成功将取决于以下几个因素：

其中许多因素是我们无法控制的，包括临床结果、监管审查过程、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作伙伴的制造、营销和销售努力。如果我们无法开发、获得市场批准并成功商业化，或者如果我们由于上述任何因素或其他原因而遇到延误，我们可能需要花费大量额外的时间和资源来确定更多的候选产品，推动它们通过临床前和临床开发，并申请监管批准，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成任何候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。

Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品失败的风险很高。我们无法预测tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品何时或是否会被证明对人体有效或安全，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明该候选产品在人体上的安全性和有效性。我们还没有开始或完成tovinontrine或任何其他候选产品的关键临床试验。临床试验可能无法证明tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品对人类是安全的，并对指定用途有效。即使临床试验成功，开发期间上市审批政策的变化、附加法规、法规或指南的制定或颁布的变化，或针对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。

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在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们计划的研究性新药申请，或IND，以及美国和国外的其他监管文件。我们不能确定我们的临床前试验和研究的及时完成或结果, aND无法预测FDA或其他监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持任何候选产品的进一步开发。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间表上提交IND或类似的临床前计划申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。此外，候选产品将接受持续的临床前安全性研究，这些研究可能与我们的临床测试同时进行。这些安全性研究的结果可能会推迟未来临床试验的启动或登记，并可能影响我们继续进行临床试验的能力。

临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果还不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或按计划完成，或者根本不能保证。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，这可能是由多种因素造成的，包括但不限于研究设计的缺陷、剂量选择问题、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品商业化的能力，包括：

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我们面临与我们的临床试验的登记和完成相关的其他重要风险Tovinontrine由于新冠肺炎大流行，我们的业务和运营已经并可能继续受到正在进行的新冠肺炎大流行的不利影响,我们的供应商和制造商以及其他第三方服务提供商的运营也是如此.”

如果我们被要求对tovinontrine进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成tovinontrine或我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅呈轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。我们还可能更改一个或多个临床试验的设计或方案，包括增加更多的患者或手臂，这可能会导致成本和费用的增加和/或延迟。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有任何候选产品商业化独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将任何候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

由于我们计划在HFpEF中使用替代终点来开发tovinontrine，FDA或其他监管机构可能不会考虑使用该终点来预测或提供临床上有意义的结果。

在2022年第二季度，我们计划在HFpEF中启动tovinontrine的第二阶段临床试验，在该试验中，我们计划评估N末端前体b型利钠肽(NT-proBNP)水平的变化，作为主要终点。FDA和其他类似监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定任何候选产品的安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。到目前为止，HFpEF只有两种获批产品，因此，HFpEF候选治疗产品的临床试验的设计和实施受到不确定性和未知风险的影响。即使适用的监管机构不反对我们在早期临床试验中使用生物标记物终点，这些监管机构可能会确定，生物标记物疗效终点不足以预测临床益处，不足以支持批准。因此，我们预计我们可能需要考虑HFpEF中能够显示明显临床益处的关键计划的其他终点。

即使FDA确实发现我们的临床试验成功标准得到了充分的验证和临床意义，我们也可能无法达到预先指定的终点，达到在我们可能对tovinontrine进行的任何关键或其他临床试验中被认为是可批准的统计意义的程度。此外，即使我们确实达到了预先指定的标准，我们的试验也可能产生不可预测的结果，或者与试验中更传统的疗效终点的结果不一致。FDA还可以将压倒一切的权重赋予其他疗效终点，即使我们在主要终点上取得了统计上显著的结果，如果我们没有在我们的次要或其他疗效终点上这样做的话。FDA还会权衡产品的益处和风险，FDA可能会在安全性的背景下将疗效结果视为不支持批准。欧洲联盟和其他国家的其他监管当局可能会对这些端点作出类似的结论。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品可能无法显示出预期的安全性和

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尽管在临床前研究中取得了积极的结果，或者已经成功地通过了初步的临床试验，但在临床开发中的有效性。例如，在我们的SCD临床试验,Tovinontrine可能在以下情况下无效降低VOCs的方式与我们在2a期临床试验或OLE临床试验中所经历的相同。此外，任何其他在我们的2a阶段产生了积极的结果、OLE或ARente2b阶段黄连素的临床试验Tovinontrine对于患有SCD的成年人，不能确保我们在更大的、关键的临床试验或在Tovinontrine在……里面青少年和患有SCD的儿科人群。我们在开发tovinontrine时也面临着类似的风险 在SCD以外的地区，包括贝氏-地中海贫血和HFpEF，以及开发其他候选产品，我们可能开发，包括IMR-261。制药和生物技术行业的几家公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，尽管它们在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。此外，任何候选产品在任何临床试验中未能证明安全性和有效性，可能会对当时正在开发的任何其他候选产品的看法产生负面影响，和/或导致FDA或其他监管机构在批准任何其他产品之前要求进行额外的测试这样的候选产品。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时顶线和初步结果可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的临时顶线或初步结果。我们可能完成的临床试验的中期结果可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的结果也仍然受到审计和核查程序的制约，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

作为一个组织，我们从来没有进行过关键的临床试验，我们可能无法对tovinontrine或我们可能开发的任何其他候选产品这样做。

我们需要成功地完成关键的临床试验，才能获得FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他监管机构的批准，才能将妥维宁或任何其他候选产品推向市场。开展后期临床试验是一个复杂的过程。作为一个组织，我们以前没有进行过任何关键的临床试验。为了做到这一点，我们将需要扩大我们的临床开发和监管能力，而我们可能无法招聘到合格的人员。因此，我们可能无法成功和有效地执行和完成必要的临床试验，从而导致tovinontrine或其他候选产品获得批准。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

确定并使患者有资格参与tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。如果我们无法根据FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续进行tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验。例如，据估计，美国和欧洲的SCD和β-地中海贫血患者的患病率很低。因此，用于治疗SCD和β-地中海贫血的Tovinontrine临床试验的患者池有限。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的tovinontrine临床试验，原因包括tovinontrine的已知风险和好处、竞争疗法和临床试验的可用性、潜在受试者的临床试验地点的邻近和可用性以及医生的受试者转介做法等。

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患者入选受到各种其他因素的影响，包括：

此外，新冠肺炎大流行已经并可能继续直接或间接影响我们临床试验的登记速度，因为患者可能会避免、可能不允许或可能无法前往医疗设施和医生办公室，除非由于健康紧急情况。

我们无法找到并招募足够数量的患者参加我们的临床试验，将导致重大延误，可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验，并可能推迟或阻止我们获得必要的监管批准。我们临床试验的登记延迟可能会导致tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中进行更改以努力优化过程和结果，这是很常见的。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致Tovinontrine或我们可能开发的任何其他候选产品的表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来使用改变工艺制造的材料进行的临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟对受影响的候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

如果在开发tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的过程中发现了严重的不良事件或不可接受的副作用，我们可能需要放弃或限制我们对这些候选产品的开发。

临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。我们只在有限数量的受试者中评估了tovinontrine，我们正在进行的tovinontrine临床试验的剂量比以前的tovinontrine临床试验要高。因此，tovinontrine的任何罕见和严重的副作用可能只有在我们当前和未来临床开发的后期阶段才会被发现。许多在早期测试中最初表现出希望的候选产品后来被发现造成了副作用，阻碍了它们的进一步开发。如果tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品在临床试验中与不良副作用有关，或者在临床试验或临床前测试中具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将其开发限制在副作用或其他特征不太普遍、不那么严重或更严重的更狭窄的用途或亚群中。

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从风险-收益的角度来看是可以接受的。在药物开发中，许多在早期或临床试验中最初显示出希望的化合物后来被发现会引起副作用，延缓或阻止化合物的进一步发展。.

此外，如果我们的临床试验结果显示不可接受的副作用，我们、FDA或美国以外的类似监管机构，或者我们进行研究的机构的IRBs或道德委员会可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准tovinontrine和我们可能为任何或所有靶向适应症开发的任何其他候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入选患者完成任何临床试验的能力。如果我们选择或被迫暂停或终止tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的任何临床试验，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性损害。

我们还在开发tovinontrine与其他疗法相结合，这使我们面临额外的风险。

我们正在开发tovinontrine作为单一疗法，并与目前批准的治疗SCD的羟基脲联合使用，并可能开发未来的候选产品，与目前批准的一种或多种疗法相结合。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销与我们的候选产品组合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

如果任何候选产品获得了上市批准，而我们或其他人后来发现该药物的效果不如之前认为的那样有效，或者引起了以前没有确定的不良副作用，我们销售该药物的能力可能会受到影响。

我们正在进行，并打算在未来对已同意进入临床试验的精心定义的患者子集的候选产品进行临床试验。因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果任何候选产品获得了监管部门的批准，而我们或其他人后来发现它的效果不如之前认为的那样有效，或导致了不良的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

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我们在识别或发现其他候选产品的努力中可能不会成功，并且可能无法利用可能带来更大商业机会或成功可能性更大的计划或产品候选.

如果我们不成功地开发产品并最终将其商业化，我们将无法在未来时期获得产品收入，从而对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。我们目前正在进行阿登特2b期临床试验，Tovinontrine用于SCD患者，我们的Forte 2b期临床试验，Tovinontrine用于β-地中海贫血患者，以及我们的OLE临床试验，Tovinontrine用于SCD患者。此外，我们预计在2022年第二季度开始在HFpEF中开发tovinontrine的临床应用。如果未能将托维奈特确定为治疗系统性红斑狼疮、β地中海贫血和/或高血压性早衰的可行疗法，可能会损害我们的业务前景。此外，我们可能会探索tovinontrine的其他适应症或获得更多的候选产品进行开发。例如，我们在2020年收购了IMR-261，但我们尚未开始该候选产品的临床开发，未来针对IMR-261的任何开发努力可能都不会成功。不能保证我们会成功地发现或获得更多潜在的候选产品。即使我们确定或获得更多的候选产品，也不能保证我们的开发努力会成功。

此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的指示的机会的追求。例如，我们目前打算将我们的资本资源主要集中在tovinontrine的开发上。然而，tovinontrine的开发最终可能被证明不成功或不如我们正在开发的另一种潜在产品成功，我们可能会选择在资本资源的基础上更积极地追求这些产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。或者，我们可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。

我们正在美国以外的临床试验地点进行托维奈德的临床试验，FDA可能不接受在这些国际地点进行的试验数据。

除了我们在美国的临床站点外，我们目前还在美国以外的临床站点进行tovinontrine的临床试验。例如，我们的阿登特和福特2b期临床试验tovinontrine治疗SCD和β地中海贫血的临床试验目前正在欧洲、亚洲和非洲的临床地点进行。尽管FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须经过良好的设计和实施，并由合格的研究人员根据道德和良好临床实践或GCP原则进行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受来自进行的任何试验或来自位于美国境外的特定临床试验地点的数据，很可能会导致需要进行额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并可能推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。

即使任何候选产品获得市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

如果任何候选产品获得市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。医疗产品的销售在一定程度上取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的疗法相比是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。教育医疗界和第三方付款人关于tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的好处的努力可能需要大量资源，也可能不会成功。如果tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会成为

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利润丰厚。产品的市场接受度Tovinontrine而我们可能开发的任何其他候选产品，如果获准用于商业销售，将取决于多个因素，包括：

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销协议，如果任何候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们已获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立一个销售、营销和分销组织，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。

未来，如果获得相关监管机构的批准，我们预计将开始建立销售和营销基础设施，以营销tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，而我们与第三方达成了提供这些服务的安排，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于如果我们

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营销、销售和分销我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销任何候选产品的安排，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将任何候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们在tovinontrine方面面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们正在追求的相同疾病适应症的产品。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

在SCD领域，我们预计将面临来自Voxelotor(全球血液治疗公司销售的Oxbryta)、Crizanlizumab(诺华制药销售的Adakveo或诺华公司销售的Adakveo)、Hu(商品名称包括百时美施贵宝公司的Drocia和AddMedica的Siklos以及仿制药)和L-谷氨酰胺(销售为Endari)的竞争，这四种药物目前是FDA批准的唯一治疗SCD的药物。此外，关于SCD，我们知道有几个临床开发的候选产品，这些产品可能与我们可能成功开发和商业化的候选产品具有竞争力。例如，有许多公司正在进行基因编辑/治疗治疗的临床开发，包括蓝鸟生物公司、Aruvant Sciences公司、CRISPR治疗公司(与Vertex制药公司合作)、Sangamo治疗公司(与赛诺菲公司合作)、Intellia治疗公司(与诺华公司合作)、Graphite Bio，Inc.和Editas Medicine，Inc.。还有几家公司在基因编辑/治疗之外推进治疗方法，包括GBT、Agios制药公司、Forma治疗公司、Vifor Pharma有限公司、Novo Nordisa A/S公司(与EpiDestiny公司合作)支点治疗公司、CSL有限公司和辉瑞公司.

在地中海贫血方面，我们预计将面临来自Zynteglo(由Bluebird BIO，Inc.销售)和Reblozyl(由百时美施贵宝公司和Acceleron Pharma Inc.销售)的竞争，Zynteglo目前只在欧洲被批准用于治疗ü-地中海贫血，目前正在寻求FDA的批准。Reblozyl在美国被批准用于治疗需要定期红细胞输血的ü-地中海贫血成年患者的贫血。此外，关于ç-地中海贫血，我们知道有几个临床开发的候选产品，这些产品可能与我们可能成功开发和商业化的候选产品具有竞争力。例如，有许多公司正在进行基因编辑/治疗治疗的临床开发，包括蓝鸟生物公司，CRISPR治疗公司(与Vertex制药公司合作)和爱奥尼斯制药公司。在基因编辑/治疗之外，还有几家公司正在推进治疗方法，包括Agios制药公司、Forma治疗公司、Silence治疗公司和Vifor Pharma有限公司。

在HFpEF方面，我们预计将面临来自Entresto(由诺华公司销售)的竞争，Entresto是目前FDA批准的唯一一种治疗HFpEF的药物。我们还知道有几种药物被批准用于其他适应症，可能寻求近期批准用于HFpEF的药物包括佳迪雅(礼来公司)、Farxiga(阿斯特拉捷利康公司)、Invokana(强生)和Zynquista(Licion制药公司)。  此外，百时美施贵宝公司、细胞动力学公司、Acceleron制药公司、Palatin制药公司、卡杜兰制药公司和Transa Biosciences公司。有限公司，以及其他潜在的公司，也在为HFpEF患者开发治疗方法。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。如果有任何候选产品获得上市批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。

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与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。此外，由于我们正在寻求治疗的SCD和β-地中海贫血的目标患者群体相对较少，而目标患者群体甚至更少，我们必须能够成功地识别患者并占据相当大的市场份额，以实现盈利和增长。

到目前为止，我们的研究和产品开发主要集中在治疗罕见的遗传性血红蛋白疾病上。在美国，SCD的患病率约为100,000人，在欧盟约为134,000人。同样，全球β地中海贫血的流行率估计为288,000人，欧盟和美国的β地中海贫血总流行率估计为19,000人。考虑到患有SCD和β地中海贫血的患者数量很少，我们继续成功地识别出患有这些罕见疾病的患者，这对我们的增长和盈利能力至关重要。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从tovinontrine治疗中受益的这些疾病患者的子集，以及我们可能开发的任何其他候选产品，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或我们进行的市场研究，可能被证明是不正确的或包含错误。新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能获得治疗的患者数量。此外，我们可能开发的tovinontrine和任何其他候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的治疗，并且新患者可能变得越来越难以识别或获得访问权限。, 这将对我们的经营业绩和我们的业务产生不利影响。此外，即使我们为tovinontrine和我们可能为SCD和β地中海贫血开发的任何其他候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

SCD和β-地中海贫血的目标患者人口相对较少，目前针对SCD和β-地中海贫血的护理治疗标准有限。因此，tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的定价和报销(如果获得批准)是不确定的，但必须足以支持商业基础设施。如果我们不能获得足够的报销水平，我们成功营销和销售tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的能力将受到不利影响。

我们依赖CMO来生产Tovinontrine，并期望依赖CMO来生产我们可能开发的任何其他候选产品。如果我们无法达成预期的安排，或者如果这些组织不能满足我们的供应要求，tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的开发和/或商业化可能会被推迟。

我们没有任何生产设施。我们目前依赖一家有效药物成分或原料药的制造商来生产tovinontrine，依赖一家不同的制造商来生产成品，我们预计将继续依赖第三方来生产临床供应的tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品，以及我们产品的商业供应，如果相关监管机构批准上市，以及包装、灭菌、储存、分销和其他生产物流。如果我们无法按照我们预期的条款或时间表达成此类安排，tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的开发和/或商业化可能会被推迟。依赖第三方制造商可能会让我们面临不同的风险，而不是我们自己制造候选产品。如果这些第三方未能按照法规要求成功履行其合同职责、在预期期限内完成或生产任何候选产品、如果我们与此等各方之间存在分歧或如果此等各方不能扩展能力以支持我们获得市场批准的任何候选产品的商业化，我们可能无法履行或可能延迟

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生产出足够多的候选产品，满足我们的供货要求。这些设施还可能受到自然灾害的影响，如洪水或火灾，或地缘政治事态发展，或者此类设施可能面临制造问题，如在对此类设施进行监管检查后出现污染或监管问题。在这种情况下，我们可能需要找到合适的替代第三方设施并建立合同关系，这可能不是现成的或按可接受的条款，这将导致额外的延迟和增加的费用，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响.

我们的第三方制造商不时接受监管检查，包括FDA和类似外国监管机构的检查和批准，然后我们才能开始制造和销售任何候选产品，然后才能开始。如果我们的第三方制造商未能通过此类检查并以其他方式圆满完成关于tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的批准方案，可能会导致监管行动，如发布FDA Form 483的观察通知、警告信或禁令或吊销运营许可证。

我们或我们的第三方制造商也可能会遇到生产tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品所需的原材料或原料药的短缺，如果Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品获得批准，则由于产能限制、延迟或市场中断，包括我们的竞争对手或其他公司购买此类原料或原料药导致的短缺，Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的数量足够商业化或满足需求的增加。即使有原材料或原料药，我们也可能无法以可接受的成本或质量获得足够的数量。如果我们或我们的第三方制造商未能获得生产足够数量的tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品所需的原材料或原料药，可能会推迟、阻止或损害我们的开发努力，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临着额外的重要风险，这与我们依赖CMO来满足我们目前和未来因新冠肺炎大流行而产生的tovinontrine供应需求有关，这一点在“-我们的业务和运营已经并可能继续受到持续的新冠肺炎大流行的不利影响，我们的供应商和制造商以及其他第三方服务提供商的运营也可能受到不利影响”中进一步描述。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方保险或报销做法或医疗改革举措的约束，这可能会损害我们的业务。

管理新药产品上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使有任何候选产品获得了市场批准。

我们能否成功地将任何候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。不能保证任何候选产品，即使它们被批准在美国或其他国家销售，在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，或者是第三方付款人认为具有成本效益的。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明承保和报销或

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相对于其他疗法的报销水平。如果没有覆盖范围和足够的报销，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。此外，美国没有统一的保险和报销政策。第三方付款人在设置他们自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare确定之外，也有他们自己的方法和流程。因此，获得和维持保险和适当的补偿往往既耗时又昂贵。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们未来的增长在一定程度上取决于我们打入海外市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响，如果这些风险和不确定性成为现实，可能会损害我们的业务。

我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们将tovinontrine和我们可能在美国和欧盟以外的市场开发的任何其他候选产品商业化的能力。如果我们将tovinontrine和我们可能在国外市场开发的任何其他候选产品商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括：

如果与这些不确定性中的任何一个相关的风险成为现实，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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临床针对我们的审判和产品责任诉讼可能会转移我们的资源，可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何产品的商业化.

我们面临着与测试tovinontrine和我们可能在临床试验中开发的任何其他候选产品相关的固有临床试验和产品责任风险，如果我们将可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。虽然我们目前没有被批准用于商业销售的产品，但我们目前和未来在临床试验中使用的候选产品，以及未来任何经批准的产品的销售，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。如果我们不能成功地针对tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

虽然我们目前持有的临床试验责任保险金额是我们认为足够的，但随着我们扩大临床试验或开始任何候选产品的商业化，我们可能需要增加我们的保险范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果一项成功的临床试验或产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验，这可能会损害我们的业务。

我们目前依靠第三方临床研究机构来进行我们正在进行的针对SCD和β-地中海贫血的阿登特和福特的2b期临床试验，并预计将依靠第三方临床研究机构来进行我们计划在HFpEF进行的tovinontrine第二期临床试验。我们不打算对任何其他候选产品进行独立的临床试验。我们预计将继续依靠第三方，如临床研究机构、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行我们的临床试验。这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发活动可能会被推迟。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求在指定的时间范围内注册临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得任何候选产品的营销批准，也将无法或可能延误我们成功开发和商业化任何候选产品的努力。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。

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我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们可能成功开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，并将我们的产品商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

由于新冠肺炎疫情，我们面临着与我们对第三方的依赖相关的额外重要风险，这些风险在《-我们的业务和运营已经并可能继续受到持续的新冠肺炎疫情的不利影响，我们的供应商和制造商以及其他第三方服务提供商的运营可能会受到不利影响》中有进一步的描述。

我们与第三方签订了生产tovinontrine的合同，计划与第三方就我们可能开发的用于临床前和临床试验的任何其他候选产品签订合同，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖会带来风险，包括这种第三方可能无法遵守适用的监管要求。我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。

我们依赖第三方来制造tovinontrine，我们预计未来任何其他临床前和临床试验候选产品的生产都将依赖于第三方。依赖第三方制造商会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践或cGMP、法规或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品或产品可能会与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有多余供应的安排，也没有大量毒品物质的来源。如果我们未来的合同制造商不能按约定履行合同，我们可能会被要求更换这些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们目前和预期未来依赖他人生产tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品或产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

由于新冠肺炎大流行，我们面临着额外的重要风险，这与我们依赖第三方生产托维奈特和其他服务有关，这些风险在“-我们的业务和运营已经并可能继续受到持续的新冠肺炎大流行的不利影响，我们的供应商和制造商以及其他第三方服务提供商的运营也是如此”中有进一步的描述。

58

我们可能与第三方就候选产品的开发或商业化进行合作。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力，我们的业务可能会受到不利影响。

虽然我们保留并正在自行开发tovinontrine的所有权利，但我们未来可能会与第三方就tovinontrine或未来的候选产品达成开发、分销或营销安排。我们在任何销售、营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排方面可能的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。我们目前没有参与任何此类安排。然而，如果我们在未来与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对我们的合作者致力于tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

我们参与的合作可能不会成功，任何成功都将在很大程度上取决于这些合作者的努力和活动。协作会带来许多风险，包括以下风险：

协作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们进行的任何合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据该合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们任何候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发任何候选产品。本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于我们的合作者的活动。

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此外，在其对我们的合同义务的约束下，如果我们的合作者参与业务合并，则该合作者可能会淡化或终止经我们许可的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响.

如果我们不能建立或维持合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。

对于我们可能开发的一些候选产品，我们可能会决定与制药或生物技术公司合作开发这些候选产品并进行潜在的商业化。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，一些更成熟的公司可能也在寻求授权或获得我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。这些老牌公司由于其规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在不确定性, 以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药和生物技术公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发任何候选产品或将其推向市场。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们未能履行现有许可协议或任何未来知识产权许可下的义务，或者我们与当前或任何未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们与Lundbeck签署了一项许可协议，根据该协议，我们获得了在预防、治疗或诊断血红蛋白病疾病和/或其他疾病或障碍领域的独家全球许可，包括那些与血红蛋白疾病直接或间接相关的疾病。该协议授予我们在许可技术下的独家许可，除其他事项外，开发和商业化任何含有或含有某些PDE9抑制剂的产品，包括tovinontrine。我们还与UAB研究基金会和匹兹堡大学签署了关于IMR-261的许可协议。我们可能会在未来签订其他许可协议。我们目前的许可协议规定，我们预计未来的许可将规定我们承担特定的勤勉、里程碑付款、版税和其他义务。此外，如果我们严重违反适用协议，并且未能在指定期限内纠正此类违规行为，或者在我们发生某些破产事件时，我们的许可人有权终止这些许可协议。尽管我们尽了最大努力，但我们当前或任何未来的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而使我们无法开发和商业化这些许可协议涵盖的候选产品和技术。如果这些许可内被终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品和技术推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

此外，许可协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的技术和候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们无法为我们的技术和候选产品获得、维护、执行和保护专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力就我们开发的任何专有技术和候选产品获得并保持对我们可能单独和与他人共同拥有的知识产权的保护，或者可能从其他人那里获得许可，特别是在美国和其他国家/地区的专利。我们试图通过在美国和海外提交与tovinontrine和我们可能开发的对我们的业务重要的任何其他候选产品相关的专利申请，以及通过授权与我们的技术和候选产品相关的知识产权来保护我们的专有地位。如果我们无法获得或保持对任何专有技术或候选产品的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到严重损害。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、辩护或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、执行和捍卫专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，这些许可内的专利和申请不得以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、辩护和执行。

制药和生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，美国以外的专利保护范围是不确定的，非美国国家的法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。对于拥有的和许可内的专利权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。此外，我们可能不知道与tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品相关的所有第三方知识产权。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交优先权申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们或我们的许可人都不能肯定地知道，我们或我们的许可人是第一个在我们现在或将来拥有或许可中的专利和专利申请中提出要求的发明的，或者是我们或我们的许可人第一个为该等发明申请专利保护的。因此，我们拥有和未授权的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。更有甚者, 我们拥有的和未获许可的、未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，以保护我们的技术和候选产品，全部或部分，或

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这有效地阻止了其他国家将有竞争力的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值以及我们获得、保护、维护、捍卫和执行我们专利权的能力，缩小我们专利保护的范围，更广泛地说，可能会影响或缩小我们专利权的价值或范围.

目前，我们已经独家授权了一项针对SCD治疗方法的美国专利。此外，我们还有正在进行的专利合作条约和美国针对治疗β-地中海贫血和高压性充血性贫血的方法的非临时申请。为了继续寻求基于临时专利申请的保护，我们需要在适用的最后期限之前提交《专利合作条约》申请、非美国申请和/或美国非临时专利申请。如上所述，即使到那时，我们的专利申请可能永远不会颁发专利，或者任何专利的范围可能不足以提供竞争优势。关于tovinontrine，从Lundbeck获得许可的关于tovinontrine成分的最后一项专利预计将于2036年到期。

此外，我们或我们的许可人可能需要将现有技术提交给美国专利商标局或USPTO的第三方预发行，或参与反对、派生、撤销、重新审查，各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释。即使我们拥有和授权的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和未授权的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致巨额成本，并需要我们的管理层和员工花费大量时间。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或授权的专利。因此，我们拥有和授权的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们的任何候选技术和产品相似或相同的技术和产品商业化。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在任何候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖任何候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。例如，最后一个到期的物质成分专利，涵盖tovinontrine，由伦贝克授权，预计将于2036年到期。鉴于这些专利的预期到期日，以及许多司法管辖区的安全港保护允许第三方从事开发(包括临床试验)的事实，这些专利可能不会为我们提供有意义的竞争优势。

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如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可证，或未能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令或我们方面支付版税和/或其他形式赔偿的义务。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。

如果我们无法获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的技术和候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们未能履行许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利，可能会导致我们不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或阻碍或延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和根据类似的法律在非美国国家获得专利期延长，从而有可能延长我们可能开发的任何候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到实质性损害。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格获得有限的专利期限延长，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，也被称为哈奇-瓦克斯曼法案，允许专利期限在专利到期后延长最多五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不得超过自产品批准之日起14年的剩余专利期，适用于经批准的药物的专利只能延长一项，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。欧洲和某些其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。虽然在未来，如果任何候选产品获得FDA批准，我们预计将为涵盖这些候选产品的专利申请专利期限延长，但不能保证适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。我们可能不会在美国或任何非美国国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。此外，展期的期限以及在任何此类展期期间的专利保护范围, 政府当局提供的可能比我们要求的要少。如果我们无法获得任何专利期的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利权到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大损害。

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，我们可能无法根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得美国专利的专利期延长，该专利涵盖我们可能确定的任何候选产品，即使该专利有资格获得专利期延长，或者如果我们获得了这样的延长，其期限可能比我们寻求的更短。此外，对于我们许可的专利，我们可能无权控制起诉，包括根据《哈奇-瓦克斯曼法案》向美国专利商标局提交延长专利期的请愿书。

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行动起来。因此，如果我们的一项许可专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得专利期延长，我们可能无法控制是否向USPTO提交或获得专利期限延长的请愿书。

此外，还有关于专利的详细规则和要求，这些专利可能会提交给FDA，以便在已批准的具有治疗等效性评价的药物产品或橙色手册中列出。我们可能无法获得涵盖任何候选产品的专利，这些候选产品包含一项或多项满足橙皮书上市要求的权利要求。即使我们提交了一项专利在橙皮书中上市，FDA可能会拒绝列出该专利，或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果一种候选产品获得批准，并且涵盖该候选产品的专利没有列在橙色手册中，仿制药制造商不必提前通知我们向FDA提交的任何简短的新药申请，以获得销售该候选产品的仿制版本的许可。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕我们拥有的和授权内的专利申请的起诉以及维护、执行或保护我们拥有的和授权内的已授权专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，并允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及在美国专利商标局管理的授予后程序中攻击专利有效性的附加程序，包括授予后审查，各方间审查和派生程序。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。

我们和我们的许可人，以及任何未来的许可人，可能会卷入保护或执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们当前和未来许可方颁发的专利或其他知识产权。因此，我们或任何当前或未来的许可方可能需要提交侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使此类当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，此类当事人可以反诉我们或我们的许可人声称的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间审查、干预诉讼、派生诉讼和非美国司法管辖区的同等诉讼(例如，反对诉讼)。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

任何此类诉讼的不利结果可能会使我们拥有或授权的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们拥有或授权的任何专利申请面临无法产生效果的风险。

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颁发的专利。法院也可以拒绝停止第三次-一方不得在诉讼中使用有争议的技术，理由是我们拥有或授权的专利不包括此类技术。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼中，我们的一些机密信息或商业秘密可能会因披露而被泄露。上述任何条款都可能允许第三方开发和商业化竞争技术和产品，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

由第三方引起的、由我们或我们的许可人提起的、或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼、干预或派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将任何候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们可能开发和使用我们的专有技术的任何候选产品的能力，而不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利。在制药和生物技术行业，有相当多的专利和其他知识产权诉讼。我们可能会参与或威胁与我们的技术和产品候选产品的知识产权相关的对抗诉讼或诉讼，包括干扰诉讼、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及非美国司法管辖区的类似程序，如欧洲专利局的反对意见。在我们寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和非美国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们可能确定的技术或产品候选可能会受到第三方专利权侵犯的指控的风险增加。

提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛很低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果任何候选产品接近商业化，并且随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑是非曲直。我们可能不知道可能与我们的技术和产品候选及其用途相关的所有此类知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效或我们的活动和产品候选没有侵犯此类知识产权的错误结论。因此，我们不能确定我们的技术和产品候选，或我们的开发和商业化，不会也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与我们可能确定或与我们的技术相关的候选产品的发现、使用或制造相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方或方法，如制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们可能确定的候选产品可能侵犯的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，如上所述，可能存在我们不知道的现有专利，或我们错误地得出的无效或未被我们的活动侵犯的专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，例如涵盖我们可能识别的候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可证，或直到该等专利到期。

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对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们可能确定的候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品、被迫赔偿我们的客户或合作者或从第三方获得一个或多个许可证，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可以选择接受许可，或者，如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们也可能被要求从该第三方获得许可，以继续开发、制造和营销我们的技术和候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，并可能要求我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或产品。侵权的发现可能会阻止我们将任何候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，我们可能被迫重新设计任何候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

知识产权诉讼或其他与知识产权有关的法律程序可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源，而且由于他们更成熟和发展的知识产权组合，他们在这类诉讼中也可能具有优势。知识产权诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有和授权的专利和专利申请的有效期内，必须分几个阶段或每年向美国专利商标局和非美国专利代理机构支付定期维护、续展和年金费用以及任何已颁发和待处理的专利申请的各种其他政府费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件和其他类似条款。在某些情况下，我们可能会依赖我们的许可合作伙伴向相关专利代理机构支付这些费用，或遵守其程序和文件规则。关于我们的专利，我们依靠年金服务、外部公司和外部律师来提醒我们到期日，并在我们指示他们这样做后支付费用。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正过失失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，潜在的竞争对手可能能够以类似或相同的产品或技术进入市场。如果我们或我们当前或未来的许可方未能维护涵盖任何候选产品的专利和专利申请，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

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我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且非美国国家的法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，一些非美国国家的法律不像美国的联邦和州法律那样保护知识产权，即使名义上有这种保护，也可能缺乏对此类知识产权的司法和政府执法。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护或许可证但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在保护和捍卫非美国司法管辖区的知识产权方面遇到了严重的问题。某些国家的法律制度不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，特别是与生物技术产品有关的专利，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的知识产权和专有权的竞争产品的营销。此外，某些司法管辖区并不对构成新治疗方法的发明给予同等程度或完全的保护。

在非美国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们当前或未来的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可人可能因参与开发任何候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些或其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或授权内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如对任何候选产品重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问或承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称我们挪用了他们的知识产权，或者声称我们对我们自己的知识产权拥有所有权。

我们的某些员工、顾问和承包商以前曾受雇于大学或其他制药或生物技术公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这些个人或我们使用或披露知识产权(包括贸易)的指控。

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任何此类个人的现任或前任雇主的秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们与他们的知识产权转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的竞争业务地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化，该许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者该许可可能是非排他性的。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了为任何候选产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，但我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。侦测商业秘密的泄露或挪用，并要求当事人非法披露或挪用商业秘密，这是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位可能会受到实质性和不利的损害。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

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一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们候选产品的监管审批和其他法律合规性问题相关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得任何候选产品的商业化审批。如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将任何候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、包装、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、出口、进口和不良事件报告，都受到美国FDA和其他监管机构以及美国以外的EMA和类似监管机构的全面监管。此外，监管机构可能不会批准任何此类候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

药品在美国的上市审批需要向FDA提交新药申请或NDA，在我们获得FDA对该产品的NDA批准之前，我们不被允许在美国销售任何候选产品。NDA必须由大量的临床和临床前数据以及关于药理学、毒理学和化学、制造和控制的大量信息支持。我们还没有为tovinontrine或我们可能在美国或任何其他司法管辖区开发的任何其他候选产品提交申请或获得营销批准。

我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面经验有限，预计将依赖第三方临床研究组织或其他第三方顾问或供应商在这一过程中帮助我们。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。如果任何候选产品获得上市批准，附带的标签可能会限制我们药物的批准使用，这可能会限制该产品的销售。

无论是在美国还是在国外，获得市场批准的过程都是昂贵的，如果获得批准的话，可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管部门拥有相当大的自由裁量权

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在审批过程中，我们可能拒绝接受任何申请，或可能认为我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准在不同的国家。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的批准，任何候选产品的商业前景都可能受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

我们可能无法获得或维持任何候选产品的孤立药物指定或排他性，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

我们分别于2017年2月和2020年6月在美国获得了治疗先天性心脏病和β-地中海贫血的托维奈特的孤儿药物名称。我们还于2020年8月在欧盟获得了用于治疗SCD的托维奈特的孤儿药物名称。我们可以在其他适应症或我们开发的任何其他候选产品中寻求孤儿药物称号。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人。

一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这将阻止FDA或EMA在该时间段内批准同一药物的另一种上市申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，则欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为含有不同活性成分的竞争药物可以被批准用于相同的条件。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准相同的药物治疗相同的疾病。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

2017年8月3日，美国国会通过了FDA 2017年再授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA将FDA先前存在的监管解释编纂为要求药物赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与先前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项新立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。

FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。鉴于上诉法院对11人的裁决，这一点可能尤其正确^这是2021年9月，巡回法院裁定，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

尽管我们已经获得了用于治疗SCD和β-地中海贫血的托维奈特的罕见儿科疾病指定，但如果FDA在2026年9月30日之前没有批准，我们可能没有资格获得优先审查凭证。

罕见儿科疾病优先审查凭证计划，或PRV计划，旨在激励药品赞助商开发治疗罕见儿科疾病的药物。根据本计划，获得针对罕见儿科疾病的NDA或BLA批准的赞助商可能有资格获得优先审查代金券(PRV)，该优先审查代金券可由该PRV的所有者兑换，以获得对营销申请的优先审查。PRV是完全可转让的，可以出售

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给任何赞助商，而赞助商则可以赎回PRV，以便优先审查六3个月，而标准时间框架约为10个月。

不能保证，如果我们提交并获得批准，我们的产品候选，我们可能会获得罕见的儿科疾病指定，我们将收到罕见的儿科疾病PRV。除了获得罕见儿科疾病的指定外，为了获得罕见儿科疾病PRV，NDA必须获得优先审查，依赖于对儿科人群和针对该人群的药物剂量进行的研究得出的临床数据，不在最初的罕见儿科疾病产品申请中寻求对不同成人适应症的批准，以及针对不包含先前批准的有效成分的药物。

根据目前的法定日落条款，即使上市申请满足所有这些要求，FDA也只能在2026年9月30日之前，并且只有在批准的产品在2024年9月30日之前获得罕见儿科疾病药物产品指定的情况下，才能授予凭单。我们不能确定我们的任何罕见儿科疾病指定产品是否会在法定日落日期之前获得批准，如果有的话。此外，即使我们认为我们的营销申请符合其他要求，在获得批准后有资格获得优先审查券，FDA也可能不同意。此外，如果我们在这些日期之前没有获得用于治疗SCD或β-地中海贫血的tovinontrine的NDA，并且如果PRV计划没有通过国会行动进一步延长，我们可能无法获得PRV。

FDA指定的快速通道可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们已经从FDA获得了tovinontrine的快速通道指定，我们可能会为我们可能开发的其他候选产品寻求快速通道指定。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能确定FDA是否会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

FDA的加速批准，即使批准了任何候选产品，也不会增加任何候选产品最终获得完全批准的可能性。

我们可能寻求批准tovinontrine和任何其他我们可能使用FDA加速审批程序开发的候选产品。如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率或IMM更早地测量的中间临床终点的影响，其合理地可能预测IMM或其他临床益处的效果。FDA就是否接受生物标记物作为建议的替代终点做出决定。

在寻求加速批准之前，我们将要求FDA就候选药物加速批准的资格进行反馈，否则将评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。作为加速批准的条件，FDA将要求获得加速批准的候选药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。这些确证试验必须以尽职调查完成，我们可能需要在这些上市后确证试验中评估不同的或额外的终点。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，在使用之前预先批准促销材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

不能保证FDA会同意我们的代理终端或中间临床终端，也不能保证我们会决定寻求或提交NDA以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速审批或其他快速监管指定的申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何快速审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。

此外，如上所述，对于获得加速批准的药物，FDA要求上市后试验以确认药物的益处。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。在这些上市后的验证性试验中，我们可能需要评估额外的或不同的临床终点。这些验证性试验可能需要比我们目前预期的更多的患者登记，并将导致额外的成本，这可能比

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我们目前预计的估计成本。例如，如果验证我们的候选产品的预期临床益处所需的试验未能验证此类益处，或者没有显示出足够的临床益处来证明与该药物相关的风险是合理的，则FDA可以撤回对根据加速审批途径批准的候选产品的批准。如果其他证据表明我们的候选产品在使用条件下不安全或有效，我们没有尽职对我们的候选产品进行任何必要的批准后试验，或者我们散布与我们的候选产品相关的虚假或误导性宣传材料，FDA也可以撤回批准。

未能获得Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或撤回候选产品，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

即使我们确实获得了加速批准，我们最终也可能无法获得FDA的完全批准。

如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，任何候选产品都将无法在海外销售。

为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们潜在的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，产品必须获得报销批准，才能在该国销售。我们或我们的潜在第三方合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国寻求营销批准的更高风险，通常称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰将继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。《卫生与公众服务法》已将英国退出欧盟之前就已存在的管理医药产品的欧盟法律主体纳入联合王国的国内法。由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品在欧盟寻求优质称号，但我们可能不会收到这样的称号，即使我们收到了，这样的称号也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

在欧盟，我们未来可能会为我们的候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并能够加快对具有解决未满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。该计划侧重于针对那些不能令人满意的情况的药物。

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欧洲联盟的治疗方法，或者即使存在这样的方法，它也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。Prime仅限于正在开发且未在欧洲联盟获得授权的药品，申请人打算通过集中程序申请初步上市授权申请。要被接受为Prime，候选产品必须符合其主要公共健康利益和治疗创新方面的资格标准，该标准基于能够证实声明的信息。

优质产品指定的好处包括任命一名人类医药产品委员会报告员，在上市授权申请之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着减少审查时间，以便在申请过程中更早发布关于批准意见的意见。PRIME使申请者能够同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们获得了任何候选产品的优质认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

鉴于居住在外国的大量SCD和β地中海贫血患者，我们在这些司法管辖区创造有意义收入的能力可能会受到美国以外政府实施的严格价格控制和报销限制的限制。

在一些国家，包括例如欧洲联盟的国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得保险和报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的候选产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能会受到实质性的损害，因为居住在国外的大量SCD和β地中海贫血患者。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户收费性能目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续保持目前的速度，审查时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期间完成此类必要的检查。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，并可能遭遇监管活动的延误。

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因此，如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到重大处罚。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的cGMP要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施可再生能源管理系统的要求。如果任何候选产品获得上市批准，附带的标签可能会限制我们药物的批准使用，这可能会限制该产品的销售。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，包括采用和实施REMS。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监测药品批准后的营销和促销，以确保除其他事项外，仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定销售和分销药物。FDA和其他机构对制造商关于标签外使用的沟通施加并执行严格的限制，如果我们宣传我们的产品超出他们批准的适应症，我们可能会因标签外促销而受到执法行动或起诉。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。违反FDCA和其他与处方药促销和广告有关的法规和法规，可能会导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律，包括《虚假索赔法》以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种后果，包括：

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此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合适用于药品制造商的cGMP或适用于医疗器械制造商的质量保证标准，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们，我们未来可能聘用的任何合同制造商，我们未来的合作者及其合同制造商也将受到其他法规要求的约束，包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、有关向临床医生分发样品的要求、记录保存、以及昂贵的上市后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性，例如实施REMS的要求。

类似的限制也适用于我们的产品在欧盟的批准。销售许可的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些问题包括：遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，这些规则可强制实施授权后研究和额外的监测义务；制造授权药品，对其必须有单独的制造商许可证；以及授权药品的销售和推广，这些药品在欧洲联盟受到严格监管，也受欧洲联盟成员国法律的约束。不遵守这些和其他欧盟要求也可能导致重大处罚和制裁。

我们可能会受到某些医疗保健法律和法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、罚款、交还、被排除在政府医疗保健计划之外、削减或限制我们的业务，以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、第三方付款人和其他人将在我们获得营销批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与医疗保健提供者和第三方付款人的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能适用的美国联邦和州医疗保健法律法规包括：

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欧洲联盟禁止向医生提供福利或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议往往必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧洲联盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

努力确保我们与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、合同损害和声誉损害，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临重大诉讼或罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

全世界信息的收集、使用、保护、共享、转让和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理欧盟数据主体的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例或GDPR的约束，该条例于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR还对向欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，包括美国，因此, 加强审查，即此类规则应适用于将个人数据从位于欧洲经济区的临床试验地点转移到美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款金额最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，并赋予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物识别或健康数据。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，遵守GDPR的要求是严格和耗时的，需要大量资源和对我们的技术、系统和做法以及任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行持续审查

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转移在欧盟收集的个人数据。GDPR和其他与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及针对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

在美国，类似的隐私和数据安全要求要么已经到位，要么正在实施。有各种各样的数据保护法可能适用于我们的活动，州和联邦两级的一系列执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法，或CCPA，正在创造与GDPR类似的风险和义务，尽管CCPA确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，受联邦保护人类受试者政策(共同规则)的约束。其他许多州也通过了类似的立法。在联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，如果不遵守当前和未来有关个人信息隐私和安全的任何联邦和州法律，我们可能会面临罚款和处罚。我们还面临着与这些法律和个人数据全面保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

当前和未来的立法可能会增加我们和任何未来的合作者获得报销的难度和成本，因为我们的任何候选产品确实获得了营销批准，我们的创收能力将受到实质性损害。

在美国和其他司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订，或统称为《平价医疗法案》。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据CARE法案，向提供者支付的联邦医疗保险付款每财年总计减少高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。这些联邦医疗保险自动减支措施已暂停至2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年TCJA的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的基本和不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

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特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

当前和未来的立法努力可能会限制我们产品的成本，如果它们获得营销许可的话，这可能会对我们创造收入的能力产生实质性影响。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，特朗普总统发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规定受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services，简称HHS)和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对任何候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最后，在美国以外的一些国家，包括欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

如果我们或我们现在或将来雇佣的任何第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本或责任。

我们和我们现在从事的第三方制造商，以及我们未来可能从事的任何第三方制造商，都将受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动包括

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使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据管理危险材料释放和清理的某些环境法，责任是连带的，可以在不考虑过错的情况下施加。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用，或者因未能遵守此类法律和法规而受到限制或禁止我们活动的禁令的约束。

虽然我们维持一般责任保险和工人补偿保险，以支付因使用危险材料而导致员工受伤的成本和开支，但这种保险可能不足以应对潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

此外，对于我们当前和未来任何第三方合同制造商的运营，如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们产品相关的废物，我们可能要对由此产生的任何损害、声誉损害或任何候选产品或产品的制造和供应中断承担责任。此外，如果我们的任何第三方合同制造商因不遵守环境、健康和安全法律法规而受到禁令或其他制裁，我们的供应链可能会受到不利影响。

我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，被禁止在美国以外开发制造和销售某些产品，或者被要求制定和实施代价高昂的合规计划，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的业务必须遵守反腐败法，包括英国《2010年反贿赂法》、美国《反海外腐败法》，以及适用于我们开展业务和未来可能开展业务的国家/地区的其他反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中间人向政府官员或其他人行贿、被行贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。遵守《反海外腐败法》尤其昂贵和困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

我们未来可能在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的高风险司法管辖区开展业务，我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们承担《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法所规定的责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。如果我们将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们将需要投入额外的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和人员的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易管制法。此外，各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品有关的技术数据。如果我们扩大我们在美国以外的存在，将需要我们投入更多的资源来

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如果我们遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会(SEC，简称美国证券交易委员会)也可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。英国、美国或其他当局对任何可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临着员工、独立承包商、顾问和供应商的欺诈或其他不当行为的风险。这些合作伙伴的不当行为可能包括故意不遵守FDA的规定或类似外国监管机构的类似规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律和法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及非美国司法管辖区的要求，包括欧盟数据保护指令。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人违反内幕交易的风险。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为准则而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及任何合作者、承包商或顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络攻击。网络事件的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。例如，我们遇到过网络钓鱼和电子邮件欺诈的企图，目的是将付款传输给非预期的收件人。网络事件还可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。与俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突有关的网络战也可能增加网络事件的风险，包括冲突中恶意软件可能扩散到与冲突无关的系统。

虽然到目前为止，我们还没有遇到任何重大的系统故障、事故、网络事件或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位和声誉可能会受到损害，Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

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与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、财务、运营和其他业务专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。

失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。我们的成功还取决于实施和维持内部控制以及我们财务报告的准确性和及时性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将出现增长，特别是在药物开发、临床、监管事务以及如果任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

与我们普通股相关的风险和我们作为上市公司的地位

我们普通股的活跃交易市场可能不会继续发展或持续下去。

我们的股票于2020年3月12日在纳斯达克全球精选市场开始交易。在2020年3月12日之前，我们的普通股没有公开市场，我们不能确定活跃的股票交易市场将继续发展或持续。因此，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售他们的股票。

如果证券分析师不发表或停止发表研究报告，或发表关于我们业务的误导性、不准确或不利的研究报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们股票的价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们无法控制这些分析师。不能保证现有的分析师将继续跟踪我们，也不能保证新的分析师将开始跟踪我们。也不能保证任何覆盖分析师会提供有利的报道。如果一个或多个跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，或者提供了关于我们竞争对手的更有利的相对建议，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

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我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们的股票价格可能会波动。股票市场，特别是较小的生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们股票的支付价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。我们作为一方的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的产品或业务实践产生不利影响。这类诉讼还可能导致我们产生其他巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源。

我们的高管、董事和主要股东，如果他们选择共同行动，就有能力控制提交给股东批准的所有事项。

截至2022年1月15日，我们的高管和董事以及持有我们已发行普通股总数超过5%的股东，实益拥有的股份约占我们普通股的51%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够控制提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择一起行动，他们将控制董事的选举和对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。

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所有权控制的这种集中可能：

这种所有权的集中也可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们在使用我们的现金、现金等价物和投资时拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层在运用我们的现金、现金等价物和投资方面拥有广泛的自由裁量权，并可以在不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的情况下使用这些资金。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，导致我们的普通股价格下跌，并推迟Tovinontrine和我们可能开发的任何其他候选产品的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资我们的现金、现金等价物和投资。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

即使我们的业务做得很好，在公开市场上出售我们普通股的大量股票也可能导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格，削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力，并使我们的股东更难在他们认为合适的时间和价格出售他们的普通股。在我们首次公开募股之前是我们股东的人继续持有我们普通股的大量股份。如果这些人在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。

我们目前向美国证券交易委员会提交了一份通用搁置登记声明，允许我们根据一项或多项发行不时提供和出售登记普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位，价格和条款将在销售时确定，但我们利用搁置登记声明出售公众流通股市值超过三分之一的能力可能会受到不时应用的限制，这意味着在任何往后12个月期间，非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值。2021年7月，我们根据这份通用货架登记声明发行和出售了8,333,333股普通股，总收益约为5,000万美元。

此外，持有总计11,005,600股我们普通股的股东有权在符合特定条件的情况下，要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们还登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有3,767,067股普通股，该等股票在发行时可以在公开市场自由出售，但受适用于关联公司、归属安排和行使期权的数量限制的限制。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，或EGC，根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义。我们可能会一直是EGC，直到2025年12月31日，尽管如果在此之前的任何6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7.0亿美元，或者如果我们在任何财年的年毛收入达到或超过10.7亿美元，我们将从适用年度的12月31日起停止成为EGC。如果我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们也将不再是EGC。只要我们

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由于我们仍然是EGC，我们获准并打算豁免适用于其他非EGC的公众公司的某些披露要求。这些豁免包括:

我们可以选择利用部分或全部可用的豁免。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》允许EGC利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用延长的过渡期，这意味着当一项标准发布或修订时，如果该标准对上市公司或私营公司具有不同的应用日期，我们将在私营公司采用新的或修订的标准时采用新的或修订的标准，并将一直这样做，直到我们(1)不可撤销地选择“退出”延长的过渡期或(2)不再符合EGC的资格。

我们也是一家较小的报告公司，在确定(I)我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入不到1亿美元，以及我们的非关联方持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过7亿美元后，我们仍将是一家规模较小的报告公司。与新兴成长型公司类似，规模较小的报告公司减少了披露义务，例如免除提供选定的财务数据，以及能够提供简化的高管薪酬信息和仅两年的经审计财务报表。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层已经并将继续需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理做法。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。2002年萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层将需要投入大量时间来实施这些合规举措。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，特别是在我们雇用额外的财务和会计员工以满足上市公司内部控制和财务报告要求的情况下，并将使一些活动更加耗时和成本更高。

我们继续评估这些规则和条例，无法预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，或第404条，我们必须通过我们的年度报告Form 10-K提交管理层关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是EGC，但我们不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了遵守第404条，我们正在进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们需要继续提供内部资源，包括雇用更多的财务和会计人员，可能聘请外部咨询人，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按照文件规定的方式运作，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是JOBS法案下的“新兴成长型公司”，我们的独立注册会计师事务所就不会被要求根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可能会在长达五年的时间里成为一家“新兴成长型公司”。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。2017年12月22日，美国政府颁布了《TCJA》，对该准则进行了重大改革。经CARE法案修订的TCJA除其他事项外，对公司税进行了重大变化，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的减税限制为调整后应税收入的30%(某些小企业除外)，将净利息支出的减税限制为本年度应税收入的80%

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在每种情况下，对于2017年12月31日之后开始的应税年度产生的NOL，取消NOL结转(尽管任何此类NOL可能无限期结转，并且在2021年1月1日之前开始的应税年度产生的NOL通常有资格结转到五年)，对离岸收益征收一次性税，无论它们是否汇回国内，取消对外国收益的美国税(受某些重要例外情况的限制)，允许立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。

除了CARE法案，作为国会应对新冠肺炎大流行的一部分，2020年和2021年还颁布了经济救济立法，其中包括税务规定。根据TCJA和此类额外立法提供的监管指导正在并将继续进行，此类指导最终可能会增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。此外，由于2021年美国总统行政当局和参议院控制权的变化，可能会颁布额外的税收立法；任何此类额外的立法都可能对我们产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守TCJA和额外的税收立法。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的董事和管理层成员。

公司注册证书和公司章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

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我们的公司注册证书指定特拉华州的州法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会阻止针对公司和我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

我们的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院)将是以下类型诉讼的唯一和独家法院：(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员、员工或股东违反对我们公司或我们股东的受托责任的诉讼，(3)根据本公司注册证书或附例(在每宗个案中，均可不时修订)的任何条文所引起的申索的任何诉讼，或(4)根据本公司的公司注册证书或附例(在每宗个案中，均可不时修订)的任何条文所产生的申索的任何诉讼，或(4)任何声称根据本公司的公司注册证书或附例的任何条文而产生的申索的诉讼，或(4)任何声称根据本公司的公司注册证书或附例的任何条文而产生的申索的诉讼。这些法院条款的选择将不适用于为执行《证券法》、《交易法》或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。

这些排他性论坛条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

项目1B。未解决的员工评论。

不适用。

项目2.财产

我们的主要设施包括办公空间。根据我们于2019年5月签订的租约，我们的总部在马萨诸塞州波士顿拥有约4210平方英尺的办公空间。2021年6月，我们签署了一项租赁协议修正案，根据该协议，我们将额外租赁5,026平方英尺的办公空间，使我们的总租赁面积达到9,236平方英尺。我们预计这一额外空间的租约将于2022年3月底开始。整个房产的租约将持续到2027年3月，并可以选择将租期延长5年至2032年3月。此外，我们有权优先选择租赁额外的2,069平方英尺的房地，如果这些空间在租赁期内可用的话。我们相信，这一办公空间将足以满足我们在可预见的未来的需求，并将在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律诉讼

我们不是任何实质性法律程序的一方。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场公开交易，代码为“IMRA”。

持有者

截至2022年1月15日，我们的普通股约有52名登记持有者。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。任何未来宣布和支付股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的运营结果、财务状况、合同限制、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素。

首次公开招股所得款项的使用

2020年3月16日，在扣除610万美元的承销折扣和佣金以及我们应付的390万美元其他发售费用后，我们从首次公开募股(IPO)中获得的净收益总额约为7650万美元，其中包括承销商购买额外股票的选择权。首次公开招股中我们普通股的所有股票的要约和出售是根据证券法根据S-1表格的注册声明(第333-236465号文件)进行注册的，该声明于2020年3月11日被美国证券交易委员会宣布生效。截至2021年12月31日，我们已经使用了IPO净收益中的约3770万美元。我们已将此次发行未使用的净收益投资于货币市场账户。按照我们于2020年3月12日根据证券法第424(B)(4)条向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中所述，我们计划使用首次公开招股所得款项净额的计划并无重大变化。

第六项。[已保留]

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方以Form 10-K格式提供的相关说明。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本Form 10-K年度报告中“风险因素”部分列出的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

业务概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发和商业化新的疗法，以治疗患有罕见的遗传性血红蛋白疾病(称为血红蛋白病)和其他严重疾病的患者。我们的产品线建立在我们的主要候选产品Tovinontrine(IMR-687)的差异化治疗潜力的基础上，Tovinontrine是一种口服、高选择性、有效的磷酸二酯酶-9或PDE9小分子抑制剂。Tovinontrine目前处于2b阶段的临床开发，用于治疗镰状细胞疾病和β地中海贫血，我们预计在2022年第二季度开始临床开发Tovinontrine治疗射血分数保留的心力衰竭。我们还在推进IMR-261，一种核因子红系相关因子2的口服激活剂，或NRF2。

托维诺特林(IMR-687)

我们的主要候选药物tovinontrine是一种高度选择性和有效的PDE9小分子抑制剂。

SCD计划

我们目前正在进行托维诺特林的阿登特2b期临床试验，这是一项在大约115名成年SCD患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。我们已经完成了阿登特临床试验的登记，预计将在2022年4月的第一周报告这项试验的中期数据，并在2022年下半年报告最终数据。2021年11月，我们决定将阿登特试验的主要终点改为年化血管闭塞危机或VOC根据FDA的书面建议。胎儿血红蛋白或HBF的反应，以前是主要终点，将继续被评估为关键的次要终点。

在阿登特试验之前，我们完成了tovinontrine治疗SCD的2a期临床试验，该试验证明了tovinontrine具有良好的耐受性，并证明了tovinontrine相对于VOCs的潜在益处。SCD相关生物标志物的变化是可变的。

我们还在进行tovinontrine的长期开放标签扩展或OLE临床试验，该试验由完成我们的tovinontrine 2a期临床试验的患者组成。在2021年12月举行的美国血液学学会(ASH)年会上公布的OLE试验数据显示，经过12个月的OLE试验治疗，tovinontrine具有良好的耐受性，相对于VOCs，tovinontrine具有潜在的益处，以及某些SCD相关生物标记物的改善，包括HBF和F-细胞。

在2022年第二季度，我们预计将启动一项新的、长期的tovinontrine OLE试验，用于完成SCD阿登特2b期临床试验的患者。除了阿登特试验的患者外，我们预计正在进行的2a期OLE试验的患者将进入这项新的OLE试验，从而产生一项OLE试验，患者来自2a期临床试验和阿登特2b期临床试验。

？-地中海贫血计划

我们还在进行tovinontrine的Forte 2b期临床试验，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在大约120名输血依赖(TDT)和非输血依赖(NTDT)的？地中海贫血患者中进行。2021年11月，我们公布了Forte试验对TDT患者进行的预先指定的中期分析的数据。中期分析数据显示，托维奈特的耐受性良好，在高剂量队列中有减少输血负担的趋势。我们预计将在2022年4月的第一周报告Forte试验的TDT和NTDT患者的额外中期数据，并在2022年下半年报告Forte临床试验的最终分析数据。

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HFpEF计划

在2022年第二季度，我们预计第一个患者将在SP₉在……里面托维奈德在HFpEF中的2期临床试验。这个SP₉在……里面试验将是一项随机、安慰剂对照试验，涉及约170名年龄在45岁或以上、PDE9表达丰富且持续出现HFpEF症状的患者。试验的主要终点将是N末端prob型利钠肽或NT-proBNP水平的变化。

IMR-261

我们已经开始了IMR-261(以前的CXA-10)的研究活动，这是一种口服的、可供临床使用的激活剂NRF2。在SCD的临床前模型中，观察到IMR-261可以激活HBF的表达，减少VOCs。此外，在贝氏地中海贫血的临床前模型中，观察到IMR-261可增加血红蛋白并促进红细胞或红细胞的成熟。我们已经开始了针对IMR-261的药物产品制造工作，因为我们正在探索血红蛋白疾病、铁紊乱和潜在的其他领域的潜在临床开发路径。

在被Imara收购之前，IMR-261由Complexa，Inc.在局部节段性肾小球硬化(FSGS)和肺动脉高压(PAH)的第二阶段临床试验中进行评估，独立医学文献表明，IMR-261可能用于多种红细胞疾病，包括血红蛋白紊乱和铁超载疾病。

财务概述

自2016年成立以来，我们的业务重点是组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的技术、承担tovinontrine的临床前研究和临床试验，以及获得和开始IMR-261的临床前研究。到目前为止，我们主要通过出售普通股和可转换优先股来为我们的运营提供资金。

2020年2月，我们对普通股进行了6.299股1股的反向股票拆分。本文以及我们的合并财务报表和相关附注中显示的所有历史股票和每股信息都已追溯调整，以实施反向股票拆分。

2021年4月1日，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格或搁置登记声明，涉及登记和未来可能发行的普通股、优先股、债务证券、权证和/或上述各种单位的任何组合，总金额高达2亿美元。《货架》于2021年4月8日宣布生效。我们还同时与Cantor Fitzgerald&Co，LLC或Cantor作为销售代理签订了一项销售协议，规定我们将不时在货架下的“市场”产品中发售、发行和销售总计高达7,500万美元的普通股。截至2021年12月31日，我们已发行和出售231,291股普通股销售协议，扣除佣金和发售费用后的净收益为140万美元。

2021年7月16日，我们完成了普通股的公开发行，以每股6.00美元的公开发行价发行和出售了8,333,333股普通股，扣除承销折扣和佣金以及预计发行费用后的净收益为4,680万美元。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的运营亏损分别为5140万美元和4170万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字约为1.475亿美元。我们预计，在可预见的未来，随着我们从发现到临床前开发和临床试验，并寻求监管部门对我们的候选产品的批准，我们将继续遭受重大的运营亏损。我们预计将产生与维护和扩大我们的知识产权组合、招聘更多的研发和业务人员以及作为上市公司运营相关的巨额费用。此外，根据我们临床试验的时间安排和我们在其他研发活动上的支出，我们的运营亏损可能会在季度之间和年度之间波动很大。

我们没有任何获准销售的产品。我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床开发，并获得监管部门对tovinontrine或任何未来候选产品的批准。此外，如果我们获得监管部门对tovinontrine或任何未来候选产品的批准，并且在我们自己从事商业化活动的范围内，我们预计将产生与发展我们的商业化能力以支持产品销售、营销、制造和分销活动相关的巨额费用。

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因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以可接受的条件筹集额外资金或达成其他安排，或者根本无法。我们未能在需要的时候筹集资金或达成此类协议，可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生实质性的不利影响。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2021年12月31日，我们拥有9030万美元的现金、现金等价物和投资。我们相信，尽管我们截至2021年12月31日的现金、现金等价物和投资将使我们能够满足运营费用和资本支出要求截至2023年第一季，我们是否有能力在综合财务报表发出日期后一年内继续经营下去，实在令人怀疑。。见“--流动性和资本资源”。

新冠肺炎大流行的影响

2019年12月，一种名为新冠肺炎的新型冠状病毒株出现，目前已在全球传播。新冠肺炎大流行正在持续，其影响截至本年度报告10-K表格之日仍在继续演变。我们继续积极监测新冠肺炎疫情对我们的财务状况、流动性、运营、供应商、行业和劳动力的影响。

虽然截至本年度报告发布之日，新冠肺炎疫情对我们的财务状况、经营业绩或流动性尚未产生任何重大不利影响，但新冠肺炎疫情已导致我们的临床试验业务中断，包括在我们已完成的2a期SCD临床试验中错过和不完全拜访一些患者、在SCD的OLE临床试验中推迟部分患者的探视、以及在审查我们就阿登特和Forte的SCD和FORTE临床试验提交的托文三项临床试验中的站点激活和登记延迟。最近，我们还经历了一些第三方供应商的供应链中断，他们帮助我们进行临床试验。此外，我们的许多员工目前都在远程工作。

我们的财务状况、运营结果和流动性在未来一段时间可能会受到新冠肺炎疫情的负面影响。新冠肺炎疫情对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展仍然不确定，也无法预测，包括可能出现的关于新冠肺炎的持续严重程度和新冠肺炎变种以及遏制新冠肺炎或应对其影响的行动等新信息。随着新冠肺炎疫情的持续，它可能会对我们未来的运营业绩、财务状况和流动性以及我们获得资本的能力产生不利影响。即使新冠肺炎疫情已经消退，我们也可能继续经历已经发生或未来可能发生的任何经济衰退或萧条对我们的业务造成的不利影响。

Lundbeck许可协议

2016年4月，我们与H.Lundbeck A/S或Lundbeck签订了一项协议，根据Lundbeck拥有或以其他方式控制的某些专利权和某些专有技术，在预防、治疗或诊断血红蛋白病疾病和/或其他疾病或障碍(包括与血红蛋白病直接或间接相关的疾病或障碍)领域内，获得全球许可。该协议授予我们在许可技术下的独家许可，包括在有某些限制的情况下授予再许可的权利，以便在该领域研究、开发、制造、制造、使用、销售、销售、提供销售、进口、出口和商业化任何含有或含有某些PDE9抑制剂的产品。协议还授予我们在许可技术项下的非独家许可，以研发、制造、制造、使用、进口和出口许可产品的研究和开发、增强、改进、修改或衍生产品，直至但不超过关于每个此类增强、改进、修改或衍生产品的特定商业化前开发阶段。根据协议，到目前为止，我们已经支付了总计180万美元的现金付款，包括预付款和正在进行的里程碑

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支付，并发行我们的普通股，如本年度报告10-K表格的综合财务报表附注14所述。我们有义务向Lundbeck支付里程碑式的付款，金额最高可达2,350万美元，原因是任何特许产品实现了特定的临床、监管和首次商业销售里程碑，任何Imara产品，如果是或包含PDE9抑制剂，但不是许可产品，或PDE9产品(如果有)实现了指定的临床、监管和首次商业销售里程碑，我们有义务向Lundbeck支付高达2350万美元。我们有义务向Lundbeck支付中低个位数百分比的分级版税，这是基于我们及其任何关联公司和分许可方的许可产品的净销售额，以及根据我们和我们的任何关联公司和分许可方的PDE9产品的净销售额向Lundbeck支付的低个位数百分比的分级版税。有关与Lundbeck的许可协议的进一步说明，请参阅“业务-许可和收购协议”.

财务运营概述

收入

我们自成立以来没有产生任何收入，也不希望在不久的将来从产品销售中产生任何收入，如果有的话。如果我们未来可能开发的tovinontrine或其他候选产品的开发工作取得成功，并获得市场批准，或者如果我们与第三方达成合作或许可协议，我们未来可能会从产品销售或此类合作或许可协议的付款组合中获得收入。

运营费用

研究和开发。研究和开发费用主要包括与tovinontrine的临床前和临床开发和制造相关的成本，包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据供应商和临床研究站点提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这些活动的付款是基于个别协议的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在我们的合并财务报表中作为预付费用或应计研究和开发费用反映。未来用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还，即使研究和开发在未来没有其他用途，也要延期并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们研发成本的很大一部分是外部成本，我们在确定临床候选产品后对其进行跟踪。我们的内部研发成本主要是与人员相关的成本和其他间接成本。到目前为止，我们的研究和开发费用主要是与我们开发tovinontrine治疗SCD和β-地中海贫血有关。我们不打算逐个项目跟踪我们的内部研发费用，因为我们的人员部署在多个正在开发的项目中。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续开发tovinontrine和任何可能的产品，研发成本将大幅增加

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在未来发展。然而，我们认为目前不可能通过商业化来准确预测特定计划的总费用。与tovinontrine的成功商业化和我们未来可能开发的任何候选产品相关的因素很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。

下表汇总了我们在指定时期的研发费用：

这个成功地开发了Tovinontrine我们未来可能开发的任何候选产品都具有很高的不确定性。因此，我们不能合理地估计或知道完成开发和商业化所需努力的性质、时间和估计成本。Tovinontrine或任何未来的产品候选者。我们也无法预测何时(如果有的话)将从出售Tovinontrine或潜在的未来产品候选，如果获得批准。这是由于与开发候选产品相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

这些变量中的任何一个在发展方面的结果的任何变化Tovinontrine或者任何未来的候选产品可能意味着与这些候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们计划的临床试验开始，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何计划的临床试验中遇到重大延迟，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。我们的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。药物商业化将需要几年的时间和数百万美元的开发成本.

一般和行政。一般信息行政管理费用主要包括与人员有关的费用，包括工资、福利和人员在管理、财务、会计、人力等方面的股票薪酬费用

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资源和其他行政职能。其他重大的一般和行政费用包括与专利、知识产权和公司事务有关的法律费用，以及支付的会计、咨询和其他专业服务费用。

我们预计，随着业务的扩展，未来我们的一般和管理费用将会增加，以支持我们持续的研发活动，包括我们未来的临床项目。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的费用增加和外部咨询人的费用，以及其他费用。此外，如果我们对tovinontrine或任何未来的候选产品获得监管部门的批准，并在某种程度上我们自己从事商业化活动，我们预计将产生与建立销售和营销团队以支持产品销售、营销和分销活动相关的巨额费用。.

其他收入合计，净额

总计其他收入，净额。其他收入总额，净额主要包括从现金、现金等价物和投资中赚取的利息.

经营成果

比较的截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度经营业绩:

研究和开发费用

研究和开发费用增加了约620万美元，从截至2020年12月31日的年度的3220万美元增加到截至2021年12月31日的年度的3840万美元。研究和开发费用增加的主要原因如下：

一般和行政费用

一般和行政费用增加了约350万美元，从截至2020年12月31日的年度的950万美元增加到截至2021年12月31日的年度的1300万美元。一般费用和行政费用增加的主要原因如下：

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其他收入合计，净额

截至2020年12月31日的年度，其他收入净额为30万美元，而截至2021年12月31日的年度，其他收入总额净额为10万美元，在每一种情况下，主要由我们的现金、现金等价物和投资赚取的利息组成。

流动性与资本资源

流动资金来源

自成立以来，我们在每个时期和总体上都发生了重大亏损。我们还没有将处于临床开发阶段的tovinontrine商业化，我们预计在未来几年内不会从tovinontrine或我们可能开发的任何候选产品的销售中获得收入，如果有的话。截至2021年12月31日，我们主要通过发行普通股和可转换优先股为我们的运营提供资金。

在2020年2月，我们通过出售1,562,994股B系列优先股筹集了1,710万美元的总收益，因为B系列优先股持有人当时持有的大部分股份豁免了特定的里程碑条件。

2020年3月，我们完成了普通股的首次公开募股，以每股16.00美元的公开发行价发行和出售了4,700,000股普通股，总收益为7,520万美元。2020年4月，承销商全面行使了购买70.5万股普通股的选择权，总收益为1130万美元。包括承销商购买额外股份的选择权在内，在扣除1,000万美元的承销折扣和佣金以及发售费用后，我们从IPO中获得了约7650万美元的净收益。

2021年4月1日，我们向美国证券交易委员会提交了关于普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合单位的登记和未来可能发行的搁置文件，总金额高达2亿美元。货架于二零二一年四月八日宣布生效，我们同时与作为销售代理的康托订立销售协议，规定我们不时以货架下的“市价”产品发售、发行及出售合共高达7,500万美元的普通股。截至2021年12月31日，我们根据销售协议发行和出售了231,291股普通股，扣除佣金和发售费用后的净收益为140万美元。我们将销售协议用作资金来源的程度将取决于多个因素，包括我们普通股的现行市场价格、一般市场状况、我们能够从其他来源获得资金的程度，以及我们根据销售协议出售普通股的能力受到的限制，条件是我们利用S-3货架登记表格出售公开上市股票市值超过三分之一的能力受到限制，这意味着在任何往后12个月期间，非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的总市值。因此，吾等可能无法根据销售协议以吾等认为可接受的价格或金额出售股份，亦不能保证吾等会根据销售协议进一步出售任何普通股。

2021年7月16日，我们完成了普通股的公开发行，以每股6.00美元的公开发行价发行和出售了8,333,333股普通股，扣除承销折扣和佣金以及预计发行费用后的净收益为4,680万美元。

截至2021年12月31日，我们拥有9030万美元的现金、现金等价物和投资。基于我们自成立以来的经常性亏损和运营现金流为负，预期在可预见的未来持续运营亏损和运营现金流为负，以及需要筹集更多资本为我们未来的运营提供资金，我们得出的结论是，我们作为一家持续经营的企业在提交本10-K表格年度报告之日起至少12个月内继续经营的能力存在很大疑问。请参阅注释1本年度报告以Form 10-K格式列载的年度综合财务报表附注进一步讨论我们的流动资金以及令人对我们作为持续经营企业的能力产生重大怀疑的条件和事件。

虽然我们目前预计新冠肺炎疫情不会对我们的短期或长期流动性产生实质性不利影响，但新冠肺炎疫情对全球金融市场的影响可能会降低我们获得资本的能力，这可能会对我们的短期和长期流动性产生负面影响。请参阅“—新冠肺炎大流行的影响。

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现金流

下表提供了有关我们在所示期间的现金流的信息：

经营活动中使用的现金净额

在截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为4680万美元，主要原因是我们净亏损5140万美元，但被380万美元的基于股票的薪酬支出、10万美元的折旧费用、20万美元的短期投资摊销以及50万美元的运营资产和负债变化产生的现金净流入部分抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为3740万美元，这主要是因为我们的净亏损为4140万美元，但被基于股票的薪酬支出220万美元、折旧费用10万美元、短期投资摊销10万美元以及来自运营资产和负债变化的现金净流入170万美元部分抵消。

用于投资活动的现金净额

在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为160万美元，主要是由于购买了4760万美元的有价证券，但部分被4590万美元的销售收益和短期投资到期日所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为1670万美元，主要原因是购买了6420万美元的有价证券，但部分被4750万美元的销售收益和短期投资到期日所抵消。

融资活动提供的现金净额

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为4910万美元，主要是由于扣除承销折扣和佣金以及支付2021年7月发行股票的发行成本后的净收益4680万美元，扣除承销折扣和佣金以及根据与康托的销售协议出售普通股支付发行成本后的140万美元净收益，以及行使股票期权所收到的90万美元收益。

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为9690万美元，主要原因是在扣除承销折扣和佣金后，我们从IPO收到的净收益为8040万美元，2020年2月出售B系列优先股产生的现金流入为1710万美元，以及行使股票期权的收益为100万美元。我们IPO的收益部分被170万美元的发行成本所抵消。

资金需求

我们预计我们与正在进行的研发活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们继续研发、启动临床试验和寻求市场批准的情况下Tovinontrine以及我们未来的任何候选产品。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。我们的支出也会增加，如果我们：