美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度2021年12月31日

或

关于从到的过渡期

佣金文件编号001-37813

Syros制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 744-1340

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

没有。

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐  不是☑

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐  不是☑

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是  ☑ No ☐

用复选标记表示注册人是否已经以电子方式提交了根据S-T规则405要求提交的每个交互数据文件(§232.405)在过去12个月内(或在要求登记人提交此类档案的较短期间内)。是  ☑ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☑

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，非关联公司持有的注册人普通股的总市值为$311,251,647基于截至当日该股票在纳斯达克全球精选市场上的最新报告销售价格。

登记人打算在登记人截至2021年12月31日的财政年度后120天内根据第14A条向证券交易委员会提交的2022年股东年会的最终委托书的部分内容，通过引用并入本年度报告第三部分的第10、11、12、13和14项。截至2022年3月11日，注册人拥有62,082,997普通股，每股面值0.001美元，已发行。

目录

有关前瞻性陈述和行业数据的注意事项

本年度报告以Form 10-K或年度报告的形式包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、管理计划和目标以及预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。本年度报告中包含的前瞻性陈述和意见基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。

这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

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我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。新的风险和不确定因素不时出现，我们无法预测所有可能对本年度报告所载前瞻性陈述产生影响的风险和不确定因素。我们在本年度报告中包含的警示性声明中包含了可能导致实际结果或事件与我们的前瞻性声明大不相同的重要因素，特别是下文“风险因素摘要”标题下讨论的因素，以及本年度报告第I部分第1A项“风险因素”中进一步详述的风险因素，以及在本年度报告之后提交的美国证券交易委员会报告中。特别是，新冠肺炎大流行继续影响我们的业务和我们所依赖的第三方的业务的程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，包括大流行病的持续时间和严重程度、额外或修改的政府行动，以及控制冠状病毒或治疗其影响可能需要采取的行动。新冠肺炎已经并可能继续对我们的运营和员工队伍产生不利影响，包括我们的发现研究、供应链和临床试验运营活动，这反过来可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

我们的前瞻性陈述也不反映我们可能进行或进入的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

这份报告还包括我们从行业出版物和研究、调查、第三方进行的研究以及我们自己的估计中获得的统计数据和其他行业和市场数据。本报告中使用的所有市场数据都涉及一些假设和限制，请注意不要过度重视这些数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对候选药物的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些调查可能基于小样本，可能无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

您应完整阅读本年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

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风险因素摘要

投资我们的证券是有风险的。除了本年度报告第I部分“风险因素”中更全面地描述的风险以及本年度报告中包含的其他信息外，您应该仔细考虑以下我们认为我们的业务面临的主要风险的摘要。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景可能会受到重大不利影响，本报告中有关前瞻性表述的事项的实际结果可能与此类前瞻性表述中预期的结果大不相同。

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家生物制药公司，寻求重新定义小分子控制基因表达的能力。基于我们阐明基因组调控区域的独特能力，我们的目标是开发能够为疾病患者提供深远好处的药物，这些疾病是其他基于基因组学的方法无法解决的。我们目前专注于开发治疗癌症和由单基因突变引起的疾病的方法，也称为单基因疾病，并建立临床阶段的基因控制药物流水线。

我们的主要候选产品是：

我们还在肿瘤学方面有多个临床前和发现计划，包括针对CDK12、CDK11和WRN抑制的计划。我们预计，我们的下一位开发候选人将在2022年下半年从我们的CDK12计划中提名。2019年12月，我们与全球血液治疗公司(GBT)合作，发现、开发和商业化治疗镰状细胞疾病和贝塔地中海贫血的新疗法。我们还与第三方合作使用我们的基因控制平台来识别和验证我们当前重点领域以外的疾病的靶点。为此，我们于2018年1月与Incell Corporation或Incell达成了靶标发现、研究合作和选项协议，根据协议，我们正在利用我们的平台确定新的治疗靶点，重点是骨髓增殖性肿瘤。

达米巴罗汀

在2020年12月举行的第62届美国血液学学会年会和博览会上，我们展示了我们完全登记的第二阶段临床试验的数据，评估了他巴罗汀与氮胞苷联合治疗不适合标准化疗的新诊断急性髓细胞白血病患者的安全性和有效性，以及使用我们专有的RARα基因进行前瞻性选择的复发或难治或R/R急性髓细胞白血病患者的安全性和有效性。截至2020年10月1日的数据截止日期，51名新诊断为不适合的AML患者，包括RARA阳性和RARA阴性的患者，都符合安全性分析的条件。在这些患者中，他巴罗汀与阿扎替丁联合使用的耐受性通常很好，没有证据表明与单独使用任何一种药物相比，毒性增加，包括骨髓抑制率与单一药物阿扎替丁相当。截至数据截止点，在18名临床反应可评估的RARA阳性患者中，总体缓解率(ORR)为67%，综合完全缓解率为61%，其中50%的患者实现完全缓解(CR)，11%的患者实现完全缓解，但血细胞计数恢复不完全(CRI)。初次缓解的中位时间为1.2个月，中位有效时间为10.8个月，获得CR或CRI的患者的中位总生存期为18个月。截止数据截止点，在可评估临床疗效的28例RARA阴性患者中，ORR为43%，综合完全缓解率为32%，其中25%的患者达到CR，7%的患者达到CRI。首次缓解的中位时间为3.0个月, 中位有效时间为10.3个月。我们还提供了翻译数据，显示在我们的第二阶段研究中登记的大多数RARA阳性的新诊断不合适的AML患者都有与万乃馨耐药相关的单核细胞疾病表型。这些数据表明，RARA生物标记物不仅适用于对他巴罗汀治疗有更大反应的患者，也适用于那些可能不太可能从万乃馨治疗中受益的患者。在美国和欧洲，每年大约有25,000名患者被诊断出患有不合适的急性髓细胞白血病，我们预计到2025年，所有急性髓细胞白血病患者的总潜在市场机会将增长到约66亿美元。

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根据这些数据和我们对当前高度未得到满足的需求领域的评估，我们进阶 他巴罗汀与氮杂西替丁进入注册启用阶段3临床对RARA阳性新诊断的HR-MDS患者的试验，我们称之为SELECT-MDS-1.HR-MDS是一种与AML密切相关的血液系统恶性肿瘤，与AML一样，约30%的HR-MDS患者RARA阳性。我们认为大约有21个在美国和欧洲，每年有10,000名患者被诊断为HR-MDS，我们预计总的潜在市场机会对于MDS 所有风险组的患者成长到大约3.3美元10亿美元2026。我们计划在双盲安慰剂对照试验中招募大约190名RARA阳性的新诊断的HR-MDS患者，随机2：1接受他巴罗汀 与氮杂西替丁或服用安慰剂氮杂西替丁，分别为。试验的主要终点将是CR率。审判 设计为90%的功率和0.025的单侧阿尔法，以检测试验组和控制组之间的CR率差异。我们是当前正在配药病人我们预计将在2023年第四季度或2024年第一季度报告SELECT-MDS-1试验的数据，并可能提交发送到美国食品和药物管理局，或美国食品和药物管理局的 新药申请，或称NDA, 预计将在2024。此外，我们正在向前推进他巴罗汀 与文冠果和氮杂西替丁在RARA阳性的新诊断不适合的AML患者中。审判，我们称之为SELECT-AML-1，采用单臂安全导入设计在大约15名患者中确定要在第二阶段的随机部分使用的三联体的给药方案临床试验，将评估该药的安全性和有效性他巴罗汀与文冠果和氮杂西替丁与文冠果和氮杂西替丁在大约80名患者中随机进行1：1。试验的主要终点将是综合CR率。审判还将评估三胞胎是否为抢救战略 为 病人在控制臂上 没有回复的人文冠果和氮杂西替丁. 我们已经开始给病人用药 在SELECT-AML-1试验，我们预计将报告临床活跃度数据来自的安全导入部分试行于年的下半年 2022.

SY-2101

2020年12月，我们从Orsenix，LLC或Orsenix获得了一种新型的ATO口服形式，我们称之为SY-2101。SY-2101正在开发中，用于治疗APL，APL是AML的一种亚型，由RARA和早幼粒细胞白血病(PML)基因融合定义。APL约占所有AML病例的10%，在美国和欧洲每年约有2000名APL患者被诊断为APL。静脉给药的ATO制剂被批准与全反式维甲酸(ATRA)联合用于新诊断的低风险APL患者，虽然对80%以上的患者有效，但在诱导和巩固治疗的典型过程中，其给药需要多达140次2-4小时的输液。如果SY-2101在我们的临床研究中显示出与IV ATO类似的疗效，我们相信它有潜力成为APL的标准护理一线疗法，因为它提供了一种大大更方便的选择，可以减轻患者的治疗负担，改善获得医疗保健系统的机会，并降低成本。在一期临床试验中，SY-2101证明了生物利用度、药代动力学或PK，暴露与IV ATO相似，以及总体上耐受性良好的安全性。我们已经开始在SY-2101的剂量确认研究中给患者剂量。正在进行的剂量确认研究正在评估SY-2101的PK、食品效果、安全性和耐受性，预计将招募6至24名接受静脉注射ATO加ATRA巩固治疗的成年APL患者。参与者在禁食和进食状态下都接受单次剂量的SY-2101，并接受单次剂量的静脉注射ATO进行PK评估, 灵活地允许评估其他SY-2101剂量。SY-2101的每日给药也在一个多剂量治疗模块中进行评估，该模块在巩固期间替代静脉注射ATO，以评估稳定状态SY-2101 PK和安全性。​我们预计在2022年年中报告PK和安全性数据。2021年11月与FDA一起审查我们的第3阶段研究设计的C型会议的反馈继续支持分子完全应答率作为加速批准的主要终点，并将无事件存活率作为完全批准的主要终点，在每种情况下都与历史的IV ATO数据进行比较。此外，FDA的反馈支持将患者随机纳入静脉注射ATO进行比较安全评估。根据这一反馈，并在确认一个剂量表明与IV ATO有类似的PK暴露后，我们打算在2023年第一季度在大约215名新诊断的低风险APL患者中启动注册使能第三阶段临床试验，随机2：1接受SY-2101或IV ATO，并宣布2025年第三阶段临床试验的数据。

SY-5609

在2021年9月举行的欧洲医学肿瘤学会大会(ESMO 2021)上，我们公布了SY-5609的第一阶段多中心开放标签研究中剂量递增部分的数据，该研究评估了晚期乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌患者，以及任何组织学实体瘤存在Rb通路改变的患者。患者接受了探索连续每日给药和间歇给药方案的队列治疗，包括治疗7天和休息7天，或7天开启/7天关闭，治疗5天，休息2天，或5天/2天休息。截至2021年7月6日的数据截止日期，研究中使用单剂SY-5609治疗的54名患者符合安全性分析条件，45名患者的临床反应可评估。参与研究的患者的中位年龄为65.5岁。患者接受了多达8种先前疗法的大量预治疗，先前疗法的中位数为4种。在所有剂量和时间表中，大多数不良事件(AEs)是低级别和可逆的，由于AEs而中断的比率很低。最常见的急症不良反应是胃肠道反应(恶心、

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腹泻、食欲减退、腹痛、呕吐)、疲劳、血小板减少和贫血。耐受性在7d On/7d Off计划下得到优化，与其他方案相比，它具有最低的治疗出现不良反应的比率，同时显示出与更高剂量强度的方案类似的稳定疾病或SD的比率，支持选择该计划以进一步开发SY-5609。截至数据截止日期，7d计划上/7d非计划的最大耐受量尚未达到。抑制CDK7的药效学标志物POLR2AmRNA表达的变化与抗肿瘤活性有关，并在停药后持续至少3天，支持间歇给药。截至数据截止日期，13名可评估疗效的患者(29%)实现了SD，其中6名患者的肿瘤消退率高达20%，涉及多种肿瘤类型。临床活动度最高的是经过大量预治疗的晚期胰腺癌患者，其中13名可评估患者中有5名(39%)实现了可评估，其中两名可评估患者的肿瘤缩小。此外，临床实践中用于监测肿瘤进展的CA19-9肿瘤标记物在四名连续CA19-9数据的胰腺癌患者中有三名观察到下降，降幅从32%到72%不等。值得注意的是，一名转移性胰腺癌患者之前两次治疗失败，第三次治疗后复发，经历了长达10个月的SD。根据肿瘤类型和突变状态对临床活动性的分析支持了SY-5609在Rb改变和KRAS突变癌症中的机制原理。

我们还在ESMO 2021上展示了评估SY-5609间歇给药方案的抗肿瘤和PD活性的临床前数据，以及在胰腺癌模型中评估SY-5609作为单一药物和联合化疗的临床前数据。综上所述，这些数据进一步支持了我们的剂量扩大战略，包括决定在胰腺癌患者中使用7d开/7d关剂量计划并结合化疗。

基于这些数据，我们打算通过探索具有令人信服的临床和/或临床前活性的适应症，以及强大的机械原理和高度未满足的需求来进一步开发SY-5609。我们已经启动了一个扩展队列，其中包括评估SY-5609结合化疗治疗胰腺癌的两个分支。该队列预计将招募大约50名首次或第二次复发的转移性胰腺癌患者，他们在接受名为FOLFIRINOX的一线治疗后进展，一只手臂探索SY-5609与吉西他滨联合的双重方案，另一只手臂探索SY-5609与吉西他滨和NAB-紫杉醇的三联疗法。SY-5609将以4毫克的起始量连续给药7d/7d，联合用药将按批准的剂量给药。该研究将评估安全性和耐受性，以及疾病控制率和无进展存活率等疗效指标。我们预计在2022年下半年报告SY-5609与化疗相结合的临床活性数据，来自试验的安全引入部分。

我们还计划评估SY-5609在血液系统恶性肿瘤中的应用潜力。基于机制原理和临床前数据，我们计划初步评估SY-5609作为一种单一药物用于复发血液肿瘤患者的可能性，这些数据支持CDK7抑制在广泛范围的血癌中的潜力。第一阶段试验预计将于2022年下半年开始，初步数据预计在2023年年中，这将为特定血液病癌症的进一步发展提供信息。这项研究的终点将包括安全性、耐受性和临床活动度。

此外，2021年8月，我们宣布与罗氏公司签订临床供应协议，根据该协议，我们同意在罗氏公司正在进行的1/1b期内在试验中提供SY-5609，用于与阿替唑单抗的联合剂量队列，该试验正在评估多靶向治疗或免疫疗法，包括在分子定义的结直肠癌患者亚群中作为单一药物或以合理的指定组合使用。SY-5609将与阿替唑单抗联合用于BRAF突变疾病患者的评估， 罗氏计划在2022年上半年开放该试验的这一部分。根据协议条款，罗氏将赞助和进行1/1b期研究，以评估SY-5609和阿替唑单抗的安全性、耐受性和初步疗效，并将承担与该研究相关的所有费用。作为提供SY-5609的交换条件，我们将获得对SY-5609上的数据的访问权限，并结合使用阿唑珠单抗。我们保留SY-5609的所有权利。

我们的战略重点

我们打算通过专注于三个战略重点来实现我们成为一家完全整合的生物制药公司的目标：建立针对血液病的领先的靶向治疗组合，其中包括两种临床阶段候选产品他巴罗汀和SY-2101；巩固我们在针对难以治疗的癌症的选择性CDK抑制方面的领先地位，其中包括我们的临床阶段产品候选SY-5609和与选择性CDK12和CDK11抑制相关的发现计划；以及利用我们的基因控制平台，加上我们在调控基因组学、疾病生物学和转录化学方面的专业知识，为我们针对基因表达中导致疾病变化的治疗管道提供燃料。

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我们的靶向血液学投资组合

我们正在推进两种临床阶段的候选药物他米巴罗汀和SY-2101，覆盖HR-MDS、AML和APL的三个基因组定义的患者群体。总之，我们相信，这些计划为我们提供了机会，通过针对血液疾病的靶向治疗来满足患者高度未得到满足的医疗需求。

达米巴罗汀

概述

达米巴罗汀是一种口服的、有效的、选择性的转录因子RARα激动剂。在ASH 2020上，我们展示了我们完全登记的第二阶段临床试验的数据评估他米巴罗汀与阿扎替丁联合应用于22名RARA阳性的新诊断AML患者的安全性和有效性，这些患者“不适合”，这意味着他们不适合接受标准强化化疗，这些患者是使用我们专有的RARA生物标志物进行前瞻性选择的，以及29名RARA阴性的新诊断不适合的AML患者。RARA阴性的患者被招募来支持他米巴罗汀的商业伙伴诊断测试的开发。此外，在2020年ASH大会上，我们公布了我们的完全登记的第二阶段临床试验的数据，评估了他米巴罗汀与阿扎替丁联合治疗28例RARA阳性复发或难治性或R/R急性髓系白血病患者的安全性和有效性。基于这些数据和我们对未得到满足的高需求领域的评估，我们正在推进达米巴罗汀与阿扎替丁在SELECT-MDS-1中的联合应用，这是一项在RARA阳性的新诊断的HR-MDS患者中进行注册启用的第三阶段临床试验。我们预计将在2023年第四季度或#年第一季度报告正在进行的SELECT-MDS-1试验的数据2024年，预计2024年可能会提交保密协议申请。我们还在SELECT-AML-1中推进他米巴罗汀与万乃馨和阿扎替丁的联合应用，这是一项针对RARA阳性新诊断不适合的AML患者的随机第二阶段临床试验，预计将在2022年下半年报告这项试验的安全引入部分的临床活动数据。

连接达米巴罗汀给新的患者群体

我们利用我们的基因控制平台分析了原发AML、MDS和乳腺癌患者组织样本中基因组的调节区。我们发现，在一些患者的肿瘤中，RARA与一种超级增强子有关，而在另一些患者中则没有。超级增强子是一种高度专业化的非编码DNA调节区，对控制对特定细胞功能至关重要的基因的表达至关重要。RARα的功能因其是否与其配体结合而异。在缺乏配体的情况下，RARα抑制分化。我们认为，RAR相关的超级增强子在肿瘤中驱动RARα的表达增加，从而导致大量未连接的RARα，从而抑制分化，从而将细胞锁定在未成熟、增殖和未分化的状态。引入RARα激动剂，如他巴罗汀，模拟配体的活性，激活分化。

达米巴罗汀开发计划

基于临床活性和良好的安全性和耐受性他巴罗汀结合阿扎替丁以及对不断发展的治疗格局中高度未得到满足的需求的持续领域的评估，我们推进了他巴罗汀在SELECT-MDS-1中与阿扎替丁联合使用，这是一项在RARA阳性的新诊断的HR-MDS患者中进行的注册使能阶段3临床试验。HR-MDS是一种与AML密切相关的血液系统恶性肿瘤，与AML一样，约30%的HR-MDS患者RARA阳性。在早期的一项临床试验中评估他巴罗汀作为一个单独的特工，在23例复发或难治性AML和HR-MDS的可评估患者中，有10例(43%)观察到临床活动，其中包括1例HR-MDS患者的骨髓CR。

根据FDA的反馈，我们正在招募RARA阳性的新诊断的HR-MDS患者参加一项双盲、安慰剂对照的随机研究，以接受他巴罗汀分别联合阿扎替丁或安慰剂与阿扎替丁，以CR率为主要终点。这项研究将招募大约190名患者，分别以2：1的随机比例进入试验组和对照组，根据数据结果，CR终点可能支持加速或完全批准美国的这一患者群体。我们预计将在2023年第四季度或2024年第一季度报告正在进行的SELECT-MDS-1试验的数据，预计2024年可能会提交NDA申请。

此外，我们在RARA阳性的新诊断不合适的AML患者中联合应用他米巴罗汀、万乃馨和阿扎替丁。我们正在进行的第二阶段临床试验，称为SELECT-AML-1，设计了大约15名患者的单臂安全引入，以确定将在试验的随机部分使用的三联体的剂量方案，该试验将评估三联体的安全性和有效性他巴罗汀在大约80名患者中，随机1：1将万乃馨和阿扎替丁与万乃馨和阿扎替丁进行比较。该试验还将评估三胞胎为

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打捞行动针对以下方面的战略病人在控制臂上谁不要对万乃馨和阿扎西丁的反应在控制臂上. 我们期望报告临床活跃度数据来自的安全导入部分SELECT-AML-1在#年下半年 2022.

我们已经与第三方商业提供商达成协议，根据临床实验室改进修正案(CLIA)指南，使用诊断平台和方法提供经过验证的实验室测试，该平台和方法正在用于预期将RARA生物标记物阳性患者纳入我们的临床试验。2022年3月，我们与启根曼彻斯特有限公司或启根签订了一份主合作协议和相关的项目工作计划，根据该协议，启根将为该生物标记物开发并商业化一种配套诊断方法。

达米巴罗汀与阿扎替丁联合

2018年10月，我们在血液学，欧洲血液学协会的同行评议杂志，支持将他巴罗汀使用低甲基化药物，如阿扎替丁治疗RARA高表达的AML。这些数据表明，他巴罗汀与阿扎替丁联合使用可以产生协同的抗增殖作用，这得到了DNA损伤和细胞凋亡证据的支持，并且在患者来源的高RARA表达的AML异种移植模型中，他巴罗汀与阿扎替丁或阿扎替丁相比，与阿扎替丁联合应用显示，肿瘤细胞在骨髓和其他组织中的清除率更高，反应持续时间更长。他巴罗汀独自一人。

我们在ASH 2020上展示了我们完全登记的第二阶段临床试验的数据，评估了他巴罗汀与阿扎替丁联合用于不适合标准化疗的新诊断AML患者，以及RARA阳性R/R AML患者。

截至2020年10月1日，51名新诊断的不适合急性髓细胞白血病患者，包括RARA阳性和RARA阴性的患者，都符合安全性分析的条件。18例RARA阳性的患者可评估其临床疗效。在这些患者中，数据显示：

截至2020年10月1日，在28例临床疗效可评价的RARA阴性患者中，ORR为43%(12/28)，综合完全缓解率为32%(9/28)，其中CR7例(25%)，CR2例(7%)。中位起效时间为3.0个月，中位有效时间为10.3个月。

达米巴罗汀与阿扎替丁联合使用通常耐受性良好，没有证据表明与单独使用任何一种药物相比，毒性增加，包括骨髓抑制率与单一药物阿扎替丁相当。

我们还提供了翻译数据，显示在我们的第二阶段研究中登记的大多数RARA阳性的新诊断不合适的AML患者都有与万乃馨耐药相关的单核细胞疾病表型。这些数据表明，RARA生物标记物不仅选择对治疗有更大反应的患者他巴罗汀但也适用于那些可能不太可能从万乃馨治疗中受益的患者。

达米巴罗汀作为单一代理

在2017年12月举行的美国血液学会年会上，我们展示了我们第二阶段临床试验评估队列的临床数据他巴罗汀作为单一药物，在29名复发或难治性AML或复发的HR-MDS患者中，以及29名风险较低的输血依赖MDS患者中。在这些人群中，

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试验中，我们观察到慢性每日剂量的他巴罗汀以6 mg/m的速度给药²分两次口服的患者一般耐受性良好，中位治疗时间为80天，患者治疗时间长达8个月，仍在研究中。试验中观察到的大多数不良反应都是低级别的。在2017年ASH上提交数据的数据截止时，48名患者可进行疗效评估，其中23名患者属于复发或难治性急性髓细胞白血病或复发的高风险MDS队列，25名患者属于低风险输血依赖MDS队列。在骨髓中观察到髓系分化，这与潜在的作用机制一致。临床活跃度和血液学的改善23例可评估的复发或难治性急性髓细胞白血病患者中有10例(43%)观察到或人力资源-MDS，包括7名可评估的HR-MDS患者中有3名(43%)，其中包括1例HR-MDS患者的骨髓CR。我们不再评估他巴罗汀作为AML或MDS患者的单一药物，但我们相信这些数据支持我们的决断晋级他巴罗汀与阿扎替丁结合进入注册使能阶段3临床对RARA阳性新诊断的HR-MDS患者的试验.

达米巴罗汀市场机遇

我们相信他巴罗汀有可能解决一系列RARA阳性癌症人群的大量未得到满足的医疗需求，尽管自2018年以来急性髓细胞白血病获得了大量新产品的批准，但在这一适应症中仍有大量未得到满足的医疗需求。

我们认为，美国和欧洲每年约有2.1万名患者被诊断为HR-MDS，我们预计到2026年，所有风险群体的MDS患者的潜在市场机会总额将增长到约33亿美元。此外，我们认为，美国和欧洲每年约有2.5万名患者被诊断为不适合的急性髓细胞白血病患者，我们预计，到2025年，所有急性髓细胞白血病患者(适合和不适合标准强化化疗治疗)的总潜在市场机会将增长到约66亿美元。基于截至2019年9月在我们的第二阶段临床试验中筛查的350名患者的数据，我们相信大约30%的AML和MDS患者的RAR生物标记物呈阳性。

自2006年以来，除HMAS外，没有批准用于HR-MDS的新药，HMAS代表了当前的护理标准，但CR率低，中位总生存期在15至25个月之间。根据目前的治疗指南，大多数HR-MDS患者在确诊时会接受去甲基化药物治疗，但据信这些治疗效果不大，高危新诊断患者的估计生存期不到1.6年，复发或对一线治疗无效的患者不到6个月。

据估计，超过一半的新诊断的AML患者是老年人或不适合进行强化治疗，这突显了可以联合使用的耐受性良好的治疗的必要性。尽管选定的患者对治疗有初步反应，但大多数AML患者会复发或对当前的治疗方案产生抵抗力。我们相信，他巴罗汀有可能为新诊断的RARA阳性的不适合的AML患者提供有意义的好处。

SY-2101

概述

2020年12月，我们从Orsenix获得了一种新的ATO口服形式，我们称之为SY-2101。SY-2101正在开发中，用于治疗APL，APL是AML的一种亚型，由RARA和PML基因融合定义。ATO的静脉制剂被批准与ATRA一起用于新诊断的低风险APL患者，虽然对80%以上的患者是治愈的，但它的使用需要在典型的诱导和巩固治疗过程中进行多达140次2-4小时的输液。如果SY-2101在我们的临床研究中显示出与IV ATO类似的疗效，我们相信它有潜力成为APL的标准护理一线疗法，因为它提供了一种大大更方便的选择，可以减轻患者的治疗负担，改善获得医疗保健系统的机会，并降低成本。在一期临床试验中，SY-2101显示了与IV ATO类似的生物利用度PK暴露，并且总体上耐受性良好。我们预计将在2022年上半年报告我们正在进行的SY-2101第一阶段临床试验的PK和安全性数据。在确认了合适的PK剂量后，我们打算在2023年第一季度启动一项针对新诊断的低风险APL患者的注册启用阶段3临床试验并在2025年公布该试验的数据.

SY-2101临床发展计划

我们已经开始在SY-2101的剂量确认研究中给患者剂量。正在进行的剂量确认研究正在评估SY-2101的PK、食品效果、安全性和耐受性，预计将招募6至24名接受静脉注射ATO加ATRA巩固治疗的成年APL患者。受试者接受单剂量15毫克的SY-2101

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禁食和处于联邦状态，以及用于PK评估的单剂量静脉注射ATO，灵活地允许评估其他SY-2101剂量。在巩固期间替代静脉注射ATO的多剂量治疗模块也正在评估SY-2101的每日给药情况，以评估稳定状态SY-2101 PK和安全性。我们预计在2022年年中报告PK和安全数据。2021年11月与FDA一起审查我们的第3阶段研究设计的C型会议的反馈继续支持分子完全应答率作为加速批准的主要终点，并将无事件存活率作为完全批准的主要终点，在每种情况下都与历史的IV ATO数据进行比较。此外，FDA的反馈支持将患者随机纳入静脉注射ATO进行比较安全评估。根据这一反馈，并在确认一个剂量表明与IV ATO有类似的PK暴露后，我们打算在2023年第一季度在大约215名新诊断的低风险APL患者中启动注册使能第三阶段临床试验，随机2：1接受SY-2101或IV ATO，并宣布2025年第三阶段临床试验的数据。

SY-2101临床资料

到目前为止，SY-2101已经在第一阶段PK研究中进行了评估，该研究包括三个剂量队列，每天一次，分别为5毫克、10毫克和15毫克。这项研究纳入了12名晚期血液系统恶性肿瘤患者，包括6名R/R MDS患者、4名R/R AML患者和2名慢性粒单核细胞白血病患者。这些患者的年龄中位数为76.5岁(患者年龄从45岁到81岁不等)，患者之前接受过两次治疗的中位数(患者以前接受过一次到五次治疗)。研究表明，SY-2101具有生物利用度，并在批准的静脉注射剂量范围内达到暴露水平。它在所有剂量下的耐受性一般都很好，大多数不良反应都是低级别的。具体地说，研究人员报告了两名MDS患者的初步反应，观察到一名患者在开始服药后2个月和5个月骨髓缓解，另一名患者骨髓反应并符合移植条件。第15天达到稳态血药浓度。根据静脉注射ATO的历史数据，SY-2101 15 mg剂量的暴露水平与成人患者静脉注射ATO批准的剂量(0.15 mg/kg)相当。

SY-2101市场机遇

APL是AML的一个亚型，由RARA和PML基因的遗传融合定义，约占AML病例的10%。在急性早幼粒细胞白血病中，早幼粒细胞过度生成并在骨髓和血液中积聚，导致疾病的症状和体征。

在美国和欧洲，每年约有2000名APL患者被诊断出患有APL。我们不相信在美国或欧洲有任何ATO的口服制剂正在开发或在市场上用于治疗APL。

对Orsenix的或有债务

2020年12月，我们与Orsenix签订了一项资产购买协议，根据该协议，我们收购了Orsenix与SY-2101相关的所有资产。根据资产购买协议的条款，我们向Orsenix支付了1200万美元的预付款。此外，我们需要向Orsenix支付与开发非APL适应症SY-2101相关的个位数里程碑付款，在APL实现与SY-2101开发相关的监管里程碑后支付600万美元，在与SY-2101相关的某些商业里程碑实现后支付最高1,000万美元。我们支付商业里程碑付款的义务在SY-2101第一次商业销售十周年后到期。资产购买协议要求我们在此期间使用商业合理的努力在美国开发和商业化用于APL的SY-2101，并在交易完成三周年或之前使用商业合理的努力为SY-2101的第三阶段临床试验中的第一名患者提供剂量；然而，我们保留根据我们的决定运营收购资产的唯一酌处权。

选择性CDK抑制

CDK是一个家庭已成为癌症潜在重要药物靶点的激酶，因为它们在转录中的作用，即基因表达蛋白质的过程，并通过干扰癌症在细胞周期中不受控制地发展的能力。我们打算建造通过继续开发SY-5609，我们在针对难以治疗的癌症的选择性CDK抑制方面处于领先地位，该药物目前正处于对部分晚期实体肿瘤患者进行的第一阶段临床试验的剂量递增部分。我们也有选择性的CDK12和CDK11抑制剂计划用于癌症，我们预计我们的下一个开发候选人将在2022年下半年从我们的CDK12计划中提名。

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赛‑5609

概述

SY-5609是一种高效、选择性的小分子CDK7抑制剂，可口服给药。CDK7是CDK家族的成员之一，是一种转录激活酶，在癌细胞存活和生长的两个过程中发挥核心作用：促进癌症基因表达增加和细胞周期失控。CDK7活性与一系列实体肿瘤和血癌有关。我们认为，抑制CDK7优先降低疾病驱动转录因子和抗凋亡蛋白的表达，导致对癌细胞的优先杀伤。我们还认为，选择性抑制CDK7会在细胞周期的多个时间点干扰癌症驱动的适应，促进诱导细胞凋亡或细胞死亡。利用我们的平台，我们已经产生了几种有效的和选择性的小分子CDK7抑制剂，包括SY-5609。

SY-5609临床发展计划

在ESMO 2021上，我们展示了SY-5609在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌或胰腺癌患者中的第一阶段临床试验数据，或具有Rb通路改变的任何组织学实体瘤患者的数据。这些数据表明在难治性实体肿瘤患者群体中的活动性和机制的证明， a 总体来说，耐受性状况良好。基于这些数据，我们打算在三种肿瘤环境中进一步开发SY-5609，最初专注于具有令人信服的临床和/或临床前活性的适应症，以及强大的机械原理和高度未满足的需求。我们目前正在评估SY-5609联合化疗在复发/难治性转移性胰腺癌患者中的作用，这是我们现有第一阶段临床试验的扩展队列。我们还计划在开始重点扩展队列之前，评估SY-5609作为一种单一药物用于复发的血液系统恶性肿瘤患者。最后，我们计划在一项由罗氏赞助的1/1b期临床试验中，评估SY-5609与PD-L1抑制剂阿替唑单抗联合治疗BRAF突变的结直肠癌。

SY-5609在精选实体瘤患者中的1期剂量递增研究

在ESMO 2021上，我们展示了SY-5609的第一阶段多中心开放标签研究的剂量递增部分的数据，该研究评估了晚期乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌患者，以及任何组织学中存在Rb通路改变的实体瘤患者。

患者接受队列治疗，探索连续每日给药和间歇给药方案，包括7d开启/7d关闭5d开启/2d关闭时间表。截至2021年7月6日的数据截止日期，研究中使用单剂SY-5609治疗的54名患者符合安全性分析条件，45名患者的临床反应可评估。参与研究的患者的中位年龄为65.5岁。患者接受了多达8种先前疗法的大量预治疗，先前疗法的中位数为4种。

在所有剂量和方案中，大多数不良反应是低级别和可逆的，由于不良反应而中断的比率很低(7%)。最常见的急症不良反应是胃肠道反应(恶心、腹泻、食欲减退、腹痛、呕吐)、疲劳、血小板减少和贫血。耐受性在7d On/7d Off计划下得到优化，与其他方案相比，7d On/7d On/7d方案的治疗紧急不良反应发生率最低，同时显示出与更高剂量强度方案类似的SD率，支持为SY-5609的进一步开发选择该方案。截至数据截止日期，7d On/7d Off计划的最大耐受量尚未达到，剂量最高可达6毫克。在接受3 mg及以上剂量治疗的患者中，CDK7抑制的药效学标志物POLR2AmRNA表达的变化与抗肿瘤活性有关，并在停药后持续至少3天，支持间歇给药。数据进一步显示：

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基于这些数据，我们打算通过探索三种联合方案来进一步开发SY-5609，最初专注于胰腺癌、血液系统恶性肿瘤和BRAF突变的结直肠癌，每一种方案都具有令人信服的临床和/或适应症。临床前活动，以及强大的机械理性和高度未得到满足的需求。

转移性肿瘤的扩张性队列胰腺癌

我们在ESMO上展示了评估SY-5609间歇给药方案的抗肿瘤和PD活性的临床前数据，以及在胰腺癌模型中评估SY-5609作为单一药物和联合化疗的临床前数据。综上所述，这些数据进一步支持了Syros的剂量扩大战略，包括决定在胰腺癌患者中使用7d开/7d关剂量计划并结合化疗。数据显示，SY-5609：

基于这些临床前数据，以及在ESMO 2021上公布的显示胰腺癌临床活动的数据，我们启动了一项扩大队列，其中包括评估SY-5609与化疗相结合治疗胰腺癌的两个分支。该队列预计将招募大约50名首次或第二次复发的转移性胰腺癌患者，他们在接受名为FOLFIRINOX的一线治疗后进展，一只手臂探索SY-5609与吉西他滨联合的双重方案，另一只手臂探索SY-5609与吉西他滨和NAB-紫杉醇的三联疗法。SY-5609将以4毫克的起始量连续给药7d/7d，联合用药将按批准的剂量给药。该研究将评估安全性和耐受性，以及疾病控制率和无进展存活率等疗效指标。我们预计在2022年下半年报告SY-5609与化疗相结合的临床活性数据，来自试验的安全引入部分。

恶性血液病

血液系统恶性肿瘤的遗传学指向多个致癌转录、表观遗传和细胞周期控制驱动因素。我们的两种CDK7抑制剂SY-5609和SY-5609的临床前数据SY-1365(一种静脉注射CDK7抑制剂，在我们决定停止其进一步开发并优先开发SY-5609之前，我们一直在开发它) 已经证明，血癌是对CDK7抑制最敏感的癌细胞之一。CDK7的抑制作为一种单一的药物和联合使用，已经显示出强大的临床前数据，支持在广泛的血癌中的潜力。从我们的临床前数据来看，CDK7抑制剂在白血病和淋巴瘤细胞系中显示出低纳摩尔效力，是一种强大的单一药物体内在弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和AML模型中的活性，以及与Bruton酪氨酸激酶或BTK和VENTIOCLAX抑制的协同作用。

基于机理原理和这些临床前数据，并利用我们在血液学方面的专业知识，我们计划在开始重点扩展队列之前，初步评估SY-5609作为单一药物用于复发血液系统恶性肿瘤患者。第一阶段试验预计将于2022年下半年开始，初步数据预计在2023年年中，这将为特定血液病癌症的进一步发展提供信息。这项研究的终点将包括安全性、耐受性和临床活动度。

BRAF-突变型结直肠癌

BRAF突变存在于10%的结直肠癌患者中，是细胞信号和转录程序的强大激活剂。在2020年美国临床肿瘤学会虚拟科学计划(ASCO 2020)上，我们报告了SY-5609在结直肠癌细胞系以及30个独立研究机构中的一系列临床前研究结果

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患者来源的异种移植或PDX结直肠癌模型，包括BRAF突变、KRAS突变和野生型模型。数据显示边那架SY-5609：

临床前研究也表明，CDK7抑制增强了PD1抑制的抗肿瘤活性，诱导癌细胞DNA复制应激和基因组不稳定，并触发免疫反应信号。在动物模型中，CDK7抑制剂已被证明可以增强肿瘤对抗PD1免疫治疗的反应，延长总体生存时间，并增加免疫细胞的渗透。

我们认为，这些临床前数据支持将SY-5609与PDL1抑制剂结合起来用于BRAF突变的结直肠癌的探索，作为罗氏1/1b期内部试验的一部分。我们已经与罗氏公司签订了一项临床供应协议，根据协议，我们同意在罗氏公司正在进行的1/1b期内部试验中提供SY-5609与阿替唑单抗的联合剂量队列，该试验正在评估多种靶向治疗或免疫疗法，包括在分子定义的结直肠癌患者亚群中作为单一药物或以合理的特定组合使用。SY-5609将与阿替唑单抗一起在BRAF突变疾病患者中进行评估，罗氏计划在2022年上半年开放这一试验部分的登记。根据协议条款，罗氏将赞助和进行1/1b期研究，以评估SY-5609和阿替唑单抗的安全性、耐受性和初步疗效，并将承担与该研究相关的所有费用。作为提供SY-5609的交换条件，我们将获得对SY-5609上的数据的访问权限，并结合使用阿唑珠单抗。我们保留SY-5609的所有权利。

SY-5609市场机遇

有了SY-5609，我们相信我们有机会解决一系列癌症中未得到满足的重大医疗需求。我们的SY-5609临床开发计划目前主要针对胰腺癌、血液系统恶性肿瘤和BRAF突变的结直肠癌患者。

胰腺癌是一种特别侵袭性和难以治疗的癌症。这在一定程度上是因为大多数患者直到癌症进入晚期才会出现症状。据预测，2022年，美国将有超过6.2万例新诊断病例，超过4.9万人死于这种疾病。我们认为，在美国大约有27,500名复发/难治性转移性胰腺癌患者。目前，胰腺癌的治疗方法包括手术、化疗、放射治疗，以及最近的靶向治疗和免疫治疗。美国和欧洲唯一获得批准的二线疗法(Onivyde®与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合使用)显示，患者的无进展生存期仅为3.1个月。仍然需要更好的治疗方案来改善胰腺癌患者的预后，重点是针对特定基因突变和途径改变的新疗法，这些突变和途径改变有助于细胞中的致癌过程。

在美国，每年约有18.6万名新诊断的癌症患者患有血液病，超过5.7万人死亡。WE计划在开始重点扩展队列之前，初步评估SY-5609作为单一药物用于复发的血液系统恶性肿瘤患者。第一阶段试验预计将于2022年下半年开始，初步数据预计在2023年年中，这将为特定血液病癌症的进一步发展提供信息。

在男性和女性中，结直肠癌是第三种最常见的癌症，但在美国是第二大死因。2021年，发达国家的结直肠癌病例估计为500,000例

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医药市场。在美国，据估计，今年将有16万新病例和大约5.5万名转移期患者被诊断出来。化疗方案是转移性结直肠癌初始治疗的标准治疗方案。在大约10%的转移性结直肠癌患者中发现了BRAF基因的突变，这种突变与预后不良有关，这突显了这些患者需要更好的治疗方案。针对特定突变的治疗方法，如BRAF，目前正在进行临床试验。

我们的基因控制平台和发现计划

人体内大约有200种不同类型的细胞。尽管有相同的基因组，但这些细胞类型中的每一种都有不同的功能。例如，皮肤细胞的功能与肌肉细胞不同，尽管它们拥有完全相同的DNA。决定细胞类型和功能的是特定的一组基因，这些基因在特定的细胞中表达，或开启或关闭。转录因子、转录激酶、其他转录和调节蛋白以及RNA在基因的协调激活和抑制中起着关键作用，因此代表着治疗干预的重要要点。因为这种生物学对所有细胞的功能都是基本的，所以它适用于各种疾病。

尽管研究人员长期以来一直认为占基因组98%的DNA非编码区的变化在驱动疾病方面发挥了关键作用，但科学界缺乏研究基因组这些区域的工具，导致对它们的了解很少。因此，到目前为止，靶向治疗的发现和开发几乎完全集中在由DNA编码蛋白质的区域中发现的遗传变化引起的异常蛋白质上，这些蛋白质占整个基因组的不到2%。

我们的基因控制平台

我们专有的基因控制平台由两个基本支柱组成：

我们通过内部药物发现努力开发候选产品来调节基因控制靶点，重点是创造针对转录因子、转录激酶和其他转录和调节蛋白的小分子药物。我们还利用我们的平台将现有药物与新的基因定义的患者群体联系起来，并寻求将这些药物作为我们自己的药物发现计划的起点，以加快我们的发展道路，就像我们对这些药物所做的那样他巴罗汀.

我们已经在小分子化学、生物化学和结构生物学方面开发了重要的核心内部能力，以表征转录因子的结构和功能，如转录激酶、染色质调节器和其他转录和调节蛋白，以便产生新的化学物质，包括SY-5609，以及我们正在筹备的其他项目中的多个分子。我们还开发了一套复杂的专有分析，这是内部开发的测试，用于测量已知和新型化合物针对基因控制目标的生化、生物物理、细胞和基因组活性。

肿瘤学项目

我们目前有几个肿瘤学项目在临床前和发现计划中靶向抑制CDK12、CDK11和WRN。

我们的CDK12抑制剂计划建立在我们发现针对CDK家族特定成员的有效和选择性小分子抑制剂的能力的基础上。在临床前研究中，我们观察到抑制CDK7与抑制CDK12产生不同的转录效应，表明难治性癌症患者有不同的治疗机会。具体地说，我们认为选择性CDK12抑制剂为依赖DNA修复的癌症提供了治疗机会。我们预计，我们的下一位开发候选人将在2022年下半年从我们的CDK12计划中提名。

CDK11与CDK7、CDK12一样，也是一种转录蛋白。利用我们在设计选择性CDK抑制剂方面的专业知识，我们相信我们可以找到一种有效的、选择性的CDK11抑制剂。我们在理解CDK11在特定肿瘤类型中的作用和识别合成致死关系方面的工作支持了我们将识别依赖于CDK11的特定肿瘤的论点。

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WRN是最近发现的RecQ家族中的一种解旋酶，已被证明对微卫星不稳定性或MSI结肠癌细胞的生存具有重要作用。我们正在利用我们的小分子药物发现能力来识别小分子WRN抑制剂。我们也在利用我们的平台来分析基因组的调节区跨各种癌症和单基因疾病，以确定在特定患者亚群中的治疗干预点，并创建针对转录和调节蛋白的新候选产品管道。我们还与第三方合作，使用我们的平台来确定和验证我们目前重点领域以外的疾病的目标。为此，我们于2018年1月与Incell签订了目标发现、研究合作和选项协议,在这个平台下，我们正在利用我们的平台来确定新的治疗靶点，重点是骨髓增生性肿瘤。请参阅下面的“-许可和协作协议-Incell公司”。

镰状细胞病与β地中海贫血

我们的目标是通过口服药物开启伽马珠蛋白基因，为镰状细胞病患者提供功能性治疗。利用我们的基因控制平台来阐明控制伽马珠蛋白基因表达的机制，我们迄今的努力集中在LRF(白血病/淋巴瘤相关因子)和NuRD(核小体重塑和组蛋白去乙酰化)复合体上，作为开启伽马珠蛋白基因的潜在靶点，通常在出生后几个月就会沉默。通过开启伽马珠蛋白的表达，我们的目标是诱导胎儿血红蛋白的产生，众所周知，胎儿血红蛋白对镰状细胞疾病和β地中海贫血患者的红细胞具有保护作用，并减轻这些疾病的临床表现。

在2019年12月举行的美国血液学会年会(ASH 2019)上，我们强调了我们镰状细胞疾病工作的一部分，报告称我们发现并验证了一种新的胎儿血红蛋白抑制因子，即核因子I X，或NFIX，可作为治疗干预的潜在靶点。在2019年ASH上提交的临床前数据显示，NFIX的击倒：

2019年12月，我们与GBT合作，发现、开发和商业化治疗镰状细胞病和β地中海贫血的新疗法。见下面的“-许可和合作协议-全球血液治疗”。

知识产权

我们针对物质的各种成分、与我们早期开发阶段的候选产品和化合物相关的配方和方法、与我们的基因控制平台相关的方法以及其他商业相关发明提交专利申请。截至2021年12月31日，我们拥有19项已颁发的美国专利和15项未决的美国实用新型专利申请。我们正在申请或维护97项相应的专利申请，这些申请在美国以外的不同司法管辖区正在等待或批准，包括欧洲、日本、澳大利亚、加拿大和中国，我们拥有五项根据专利合作条约(PCT)正在等待处理的申请。此外，截至2021年12月31日，我们拥有6项已颁发的美国专利和11项相应申请的现场有限独家许可，这些申请在美国以外的各个司法管辖区(包括欧洲、日本和加拿大)正在等待或批准。我们拥有或许可的很大一部分专利和应用涉及我们处于临床或临床前开发中的候选产品、在疾病治疗中使用它们的方法以及基于生物标记物表达选择患者进行治疗的方法。

我们截至2021年12月31日的知识产权组合进一步描述如下。对于我们一些悬而未决的专利申请，起诉尚未开始。起诉专利申请以获得许可往往是一个漫长的过程，在此期间，各个专利局最初提交审查的权利要求的范围往往会大大缩小，有些权利要求可能永远不会获得批准。我们可能会修改我们未决专利申请的权利要求，以限制它们的范围。如果我们确定我们的一些未决专利申请对我们的计划或平台没有战略意义，我们也可能选择放弃这些申请，特别是在美国以外的那些未决专利申请。

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达米巴罗汀

我们拥有的专利组合他巴罗汀包含六项已颁发的美国专利、两项未决的美国实用新型专利申请、26项在美国以外的国家(包括欧洲、日本、澳大利亚、加拿大、中国、俄罗斯、以色列和墨西哥)等待或批准的申请，以及两项未决的PCT申请。一般来说，这些专利和申请公开了识别和治疗对RARα激动剂敏感的患者的方法，包括他巴罗汀，基于某些生物标记物的表达，包括RARA。申请披露了治疗选定患者的方法他巴罗汀单独或与以下各项组合他巴罗汀以及第二种药物，如阿扎替丁。我们的其中一项专利，美国专利9,845,508，涵盖了诊断和治疗患有非APL AML的人类患者的方法，方法是通过他巴罗汀根据先前确定存在于受试者病变细胞样本中的RARA信使RNA或mRNA的水平来诊断患者。第二项专利的授权权利要求，即美国专利第10,167,518号，涵盖了治疗患有MDS的人类受试者的方法。治疗对象的选择再次基于RARA mRNA的表达水平，RARA阳性的受试者接受他巴罗汀。第三项专利，美国专利9,868,994，涵盖了通过给药来治疗非APL AML或MDS的方法他巴罗汀当从患者那里获得的特定样本被确定为IRF8 mRNA水平升高或IRF8和RARA mRNA水平均升高时，患者可能会受到影响。第四项专利，美国专利第10,240,210号，涵盖了用以下药物的组合治疗非APL AML或MDS的方法他巴罗汀当来自受试者的限定样本已被确定具有升高的RARA mRNA水平或升高的IRF8 mRNA水平时，阿扎替丁。第五项专利，美国专利第10,697,025号，涵盖了用他米巴罗汀治疗患有非APL AML的受试者的方法；当来自受试者的疾病细胞样本被确定具有与RARA基因相关的超级增强子或形成RARA基因的水平的初级RNA转录物等于或高于预定阈值时，治疗继续进行。第六项专利，即美国专利号11,053,552，涵盖了通过给予他米巴罗汀和第二治疗剂的组合来治疗非APL AML或MDS的方法，并进一步说明了IRF8生物标记物和/或RARA生物标记物的分析。我们相信这六项美国专利有资格列入FDA的《橙皮书》。这些专利，以及可能从声称与当前授予的专利相同的提交日期受益的申请中授予的任何额外专利，都具有不早于2036年3月的法定到期日。延长专利期限可能会导致更晚的到期日。

此外，我们拥有TMRC的独家许可，可以实践两项美国专利和五项在加拿大和欧洲授予的相应专利中要求的发明。美国专利的权利要求涉及他巴罗汀胶囊制剂、他巴罗汀的晶体形式、包括该形式的药物及其制造方法。涵盖胶囊制剂的美国专利的法定到期日为2028年4月，与晶体形式相关的美国专利的法定到期日为2021年8月。我们没有关于组成物质的专利保护他巴罗汀.

SY-2101

我们拥有的SY-2101专利组合包含五项已颁发的专利，其中三项在美国获得，一项在欧洲获得，一项在日本获得。此外，在美国和其他十个司法管辖区，包括欧洲、日本、澳大利亚、加拿大和中国，申请仍在等待中。一般而言，这些专利和申请公开了制造含有砷的冻干组合物的方法和含有可口服给患有急性早幼粒细胞白血病和其他血液系统恶性肿瘤的患者的冻干砷的制剂。我们的其中一项专利，美国专利第10,111,836号，涵盖了一种口服药物制剂的制备方法，该制剂含有含有砷的冻干组合物或冻干三氧化二砷。第二项专利，美国专利第10,272,045号，涵盖了制备含有砷的冻干组合物的不同方法。第三项专利，美国专利第10,653,628号，涵盖了一种用于含有三氧化二砷的药物化合物的冷冻干燥的溶液。这些专利以及可能从声称与当前授予的专利相同的提交日期受益的申请中授予的任何额外专利，都具有不早于2036年2月的法定到期日。延长专利期限可能会导致更晚的到期日。

SY-5609和其他CDK7抑制剂

我们拥有的SY-5609和包括SY-1365在内的其他CDK7抑制剂的专利组合包含通常针对抑制剂、含有它们的药物配方以及它们的制造和使用方法的专利和专利申请，包括它们在治疗各种生物标志物选择的患者群体中的使用。截至2021年12月31日，我们拥有7项已颁发的美国专利，8项未决的美国专利申请，55项在美国以外的国家(包括欧洲、日本、澳大利亚、加拿大和中国)等待或批准的相应申请，以及根据PCT提交的3项未决申请。任何已经或将发布的专利，以及声称享有其中一项或多项专利或专利申请的优先权日期利益的专利，将具有2034年10月至2041年10月的法定到期日。专利期限的调整或延长可能会导致更晚的到期日。

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中的七 获得我们拥有的美国专利，美国专利第10,106,526号涵盖化合物和药物组合物，一般描述SY-1365;美国专利号10059,690特别要求SY-1365和含有SY-1365的药物组合物美国专利第10,519,135号涵盖含有SY-1365立体异构体的药物组合物；美国专利第10,336,760号涵盖符合所提供结构式的CDK7抑制剂；美国专利第10,308,648号涵盖符合所提供结构式的CDK7抑制剂及其在药学上可接受的盐、溶剂酸盐、水合物、互变构体和立体异构体; 美国专利第10,865,206号涵盖包含药学上可接受的赋形剂和符合所提供结构式的治疗有效量的CDK7抑制剂的药物组合物，或药学上可接受的盐、同位素标记的衍生物或其立体异构体；以及美国专利第10,738,067号涵盖SY-5609和包含其治疗有效量的药物组合物。这个第一六其中专利有法定到期日s 在……里面2035，不包括可用的专利期限延长。七号 专利,覆盖SY-5609和含有SY-5609的药物组合物，有法定到期日在……里面 2039年11月，不包括可用的专利期限调整或专利期限延长。

镰状细胞病

截至2021年12月31日，我们拥有一项针对治疗镰状细胞病等血红蛋白疾病的方法的PCT应用。

其他计划

我们拥有的与上述以外的计划相关的知识产权组合包括专利和专利申请，涉及用于抑制多个化合物家族中的转录因子和免疫肿瘤学靶点的物质组合物，以及通过抑制特定转录因子或基因产品治疗包括癌症和免疫疾病在内的各种疾病的方法。截至2021年12月31日，我们拥有三项美国专利和四项美国专利申请。我们颁发的专利号为10,787,444和11,124,527的专利涵盖了符合所提供结构的化合物及其在药学上可接受的盐，这些化合物旨在用作Myc的抑制剂。这些专利的法定到期日是2036年6月。我们已颁发的专利，即美国专利号11,040,981，涵盖了符合所提供结构的化合物，以及打算用作TAM激酶抑制剂的药物上可接受的盐。这项专利的法定到期日是2038年10月。

站台

我们的平台技术涉及超级增强子、它们的检测以及利用它们来识别新的疾病靶点。截至2021年12月31日，我们拥有三项已颁发的美国专利(美国专利号为9,155,724；9,181,580；和10,160,977)的有限领域独家许可，以及一项在欧洲授予的针对这些技术的专利。这些专利的法定到期日是2033年10月。

在包括美国在内的大多数国家，专利自其最早有效申请之日起20年到期。在美国，专利的有效期可以延长，以补偿美国专利商标局(USPTO)在审查和批准专利方面的延误，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的专利，则可以缩短。涵盖治疗剂的专利也有资格在FDA批准后延长专利期限，前提是符合法定和监管要求。有关此类排他性的其他信息，请参阅下面的“-政府法规和产品审批-营销授权”。如果我们的产品获得FDA或其他国家监管机构的批准，我们预计将根据每种产品的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖特定产品的已发布专利的专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或我们将受益于任何专利期限的延长或对我们任何专利条款的有利调整。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力排除其他公司制造、使用或销售我们的候选产品和其他发明，将取决于我们能否成功获得有效的专利声明并执行这些声明。然而，我们的一项或多项未决专利申请，以及我们未来可能向第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会继续作为已颁发专利授予。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的广度。任何专利都可以被挑战、宣布无效或被规避。例如，我们不能确定未决的第三方专利申请所涵盖的发明的优先权。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也声称拥有我们有权获得的技术或疗法，我们可能不得不参与美国专利商标局的干预程序，以确定发明的优先权，这可能会导致我们付出巨大的成本，即使最终结果对我们有利，这是非常不可预测的。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查需要大量时间，因此在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能到期或仅在一年内有效。

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商业化后很短的时间，从而限制了保护，这种专利将提供各自的产品和这种专利可能提供的任何竞争优势。

除了专利和正在申请的专利外，我们还依靠非专利技术和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的员工、合作者、科学顾问和顾问签署适当的非竞争、非征求、保密和发明转让协议。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，而要求将发明转让给我们的协议或条款旨在授予我们通过我们与相应交易对手的关系开发的技术的所有权。然而，我们不能保证这些协议将为我们的知识产权和专有信息权利提供足够的保护。

许可和协作协议

我们是合作的一方，我们的目标是利用我们的平台使患有超出我们当前重点领域的疾病的患者受益，或者我们相信这些疾病将有助于我们推进开发并最终将我们的候选产品商业化。我们希望在未来进行更多的合作。例如，我们打算寻求进行合作，我们认为实现我们开发计划的全部商业价值将需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的患者群体或适应症。我们现有的合作，以及我们未来可能达成的任何合作，都可能会对我们施加某些性能义务。

此外，我们是许多许可协议的缔约方，根据这些协议，我们从第三方获得专利、专利申请和其他知识产权的许可。我们签订这些协议是为了增加我们的专有知识产权组合。这项授权的知识产权涵盖了我们正在研究和开发的一些化合物以及我们使用的一些科学过程。这些执照对我们施加了各种勤奋和财务付款义务。我们希望在未来继续签订这些类型的许可协议。

全球血液治疗学

2019年12月，我们与GBT签署了一项关于研究合作的许可和合作协议，以发现诱导胎儿血红蛋白的新靶点，以开发治疗镰状细胞疾病和β地中海贫血的新小分子药物。根据合作协议的条款，各方将使用商业上合理的努力，确定至少一种化合物，用于开始研究，并合理地满足提交IND的要求。各方将自行承担在研究计划下开展活动所产生的费用，但GBT将根据商定的研究预算向我们报销全职员工和自付费用以及我们发生的费用。除非提前终止或延长，否则研究计划将于2022年12月结束。经双方同意，研究计划的期限可延长一年或两年。

根据合作协议的条款，我们向GBT授予了获得独家全球许可的选择权，并有权根据合作产生的我们公司的相关知识产权和专有技术进行再许可开发、制造和商业化合作产生的任何化合物或产品。GBT可在下列期间内随时行使此选择权：(A)GBT指定第一个IND候选人的日期，或(B)如果在研究期限届满时没有IND候选人被如此指定，则为研究期限届满日期，和(Ii)在第180天结束^这是研究期限届满或提前终止之日的后一天。GBT行使选择权必须按照反垄断法的要求向适用的反垄断机构提交任何必要的文件，并满足任何适用的反垄断条件。

在行使任何选择权后，GBT将自费独自负责全球范围内许可化合物和产品的所有开发、制造、监管活动和商业化。根据合作协议，GBT必须使用商业上合理的努力来开发(包括寻求并获得监管部门的批准)，并在获得监管部门批准的情况下，将至少一种产品商业化，用于美国和英国、德国、法国、意大利和瑞士的任何用途。此外，我们还可以选择在美国联合推广第一款产品。

GBT在2020年1月向我们预付了2000万美元。如果GBT行使其许可选择权，我们可以从每个候选产品和合作产品获得高达3.15亿美元的选择权行使、开发、监管、商业化和基于销售的里程碑。我们还有权获得中高个位数的分级版税，作为任何授权产品日历年净销售额的百分比，但要进行一定的降低。GBT按许可产品和国家/地区支付许可使用费的义务将从此类许可产品在该国首次商业销售之日开始，并在下列较晚的时间结束：(A)此类许可产品在该国首次商业销售十周年，(B)最后一项终止我们专利权的有效权利要求，

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共同拥有的专利权或涵盖这些专利权的某些其他特定的专利权特许产品在这样的国家，和(C)监管排他性期满时获得许可的p在这样的国家生产。

任何一方均可因另一方未解决的实质性违约或资不抵债而终止合作协议，并在某些其他特定情况下终止合作协议，但须遵守指定的通知和解决期限。如果该通知是在研究期限内交付的，GBT可以在九个月前书面通知我们，或者如果该通知是在研究期限期满或终止之后交付给我们，则GBT可以在九个月前书面通知我们或在没有理由的情况下单方面终止整个合作协议。在某些特定情况下终止合作协议时(包括GBT的任何单方面终止)，GBT已同意授予我们自终止之日起生效的全球独家、有版税的许可，有权在特定知识产权下授予再许可，这些许可是开发、制造或商业化用于任何用途的许可化合物和产品所必需或有用的，以及从事其他习惯性技术转让活动。

Incell公司

2018年1月，我们与Incell达成了目标发现、研究合作和选项协议。根据这项协议，我们将使用我们的基因控制平台来识别新的治疗靶点，重点是骨髓增殖性肿瘤，Incell公司已经获得了获得独家全球知识产权的选择权，这些知识产权是通过合作开发和商业化针对多达7个有效靶点的治疗产品而产生的。对于Incell公司行使的每一项选择权，Incell公司将拥有全球独家权利，使用获得许可的知识产权来开发和商业化调整行使选择权的目标的治疗产品。

根据合作协议的条款，Incell向我们支付了1000万美元的预付对价，其中包括250万美元的现金和750万美元的预付研究资金，即预付研究金额。我们在本协议下的活动受联合研究计划的约束，除某些例外情况外，Incell负责为我们在研究计划下的活动提供资金，包括超过预付研究金额的金额。根据合作协议，我们须在合作协议生效日期起至指定目标验证活动完成为止的一段期间内，以商业上合理的努力进行研究服务。

如果Incell选择了最大数量的目标进行验证，并行使其期权以获得针对所有七个验证目标的治疗产品的独家合作知识产权，我们有资格获得目标选择里程碑付款和总计高达5400万美元的期权行使费用。如果Incell开发的任何治疗产品的目标是Incell行使其选择权以获得合作知识产权的独家权利，我们将有资格从Incell获得里程碑式的付款，如果获得批准并商业化，我们将有资格获得专利使用费付款。对于七个经过验证的目标中的每一个，我们都有资格从Incell获得总计高达5000万美元的开发和监管里程碑付款。如果协作产生的产品获得批准，对于每个经过验证的目标，我们将有资格从Incell获得总计高达6500万美元的商业里程碑付款。在合作产生的任何治疗产品获得批准和商业化后，我们将有资格从此类产品的净销售额中获得较低的个位数版税。

除非一方提前终止，否则与Incell的合作协议的期限将在合作产生的产品的所有版税义务到期时到期。为方便起见，Incell可以提前六十(60)天书面通知我们终止协议，或在Incell或其附属公司或再被许可人对我们控制的某些专利权的有效性或可执行性提出质疑的情况下，由我们提前三十(30)天书面通知终止协议。如果另一方严重违反协议，则任何一方也可以提前三十(30)天书面通知终止协议，或者在发生某些破产事件时立即终止协议。如果合作协议因重大违约而被Incell终止，则我们必须退还任何未支付的预付研究费用。Incell因方便而终止的权利和各方因未治愈的实质性违约而终止的权利可以针对整个协议或在适用的情况下针对相关的有效目标和相关的治疗产品行使。

与合作协议有关，我们以私募方式向Incell出售了793,021股普通股，总收购价为1,000万美元现金，或每股12.61美元。此外，自本次销售完成至合作协议到期或终止的两周年之前，我们已授予Incell最多购买其按比例在股票购买协议规定的条款和条件下，在我们的普通股或普通股等价物的某些后续发行中提供的证券的份额。2018年2月，我们以每股9.55美元的价格向Incell额外出售了144,505股普通股，为我们带来了140万美元的收益。

TMRC

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2015年9月，我们与TMRC签订了许可协议，并于2016年4月进行了修订和重述，我们称之为TMRC许可协议，根据该协议，TMRC授予我们独家许可，并有权根据TMRC的专利权、数据、监管备案文件和其他知识产权，对北美和欧洲的他巴罗汀产品为治疗人类癌症的适应症。2021年1月，我们进一步修订了TMRC许可协议扩大我们获得许可的领域，包括 中南美洲、澳大利亚、以色列和俄罗斯。根据TMRC许可协议，我们已同意向TMRC Single支付-如果TMRC的专利涵盖我们的产品和低单价，则基于净销售额的位数版税-根据KNOW的净销售额计算的数字版税-在预定义的特许权使用费期限内获得TMRC的许可，并在达到指定的临床和监管里程碑时向TMRC付款，每个适应症的总金额约为1,300万美元，其中100万美元在我们的第二阶段临床试验中的第一名患者成功给药后于2016年第三季度支付他巴罗汀。根据TMRC许可协议，我们必须使用商业上合理的努力，其中包括，在一年内开始开发活动，以开发他巴罗汀至少一种癌症适应症，并在上市批准后，将该产品推向市场。许可协议在主题专利权期满或产品首次商业销售之日起15年到期，两者以较晚的时间为准。TMRC许可协议可由任何一方终止，如果另一方违反协议，并且未在规定的时间内治愈，或如果另一方破产。如果我们有理由这样做，我们也可以在自原生效日期起一年后自行决定终止协议。

关于TMRC许可协议，我们于2016年4月与TMRC签订了供应管理协议。根据供应管理协议，我们和TMRC已同意成立一个联合制造委员会，讨论供应战略他巴罗汀。此外，我们已同意向TMRC支付每公斤他巴罗汀我们采购用于临床试验或商业用途。供应管理协议在TMRC许可协议到期或终止时终止，我们支付这些费用的义务在供应管理协议终止后继续存在。2016年4月，我们还与TMRC和Toko PharmPharmticals Ind签订了备用许可证。我们与TMRC的许可协议的权利来源于该专利权，根据该协议，如果Toko与TMRC的许可终止，我们将从Toko获得备用许可。

我们已经开发了自己的专利组合，涉及到他巴罗汀，一般公开了识别和治疗对RARα激动剂敏感的患者的方法，包括他巴罗汀，基于某些生物标记物的表达，包括RARA。2021年1月，我们与TMRC签订了一项许可协议，我们称之为生物标记许可协议，根据该协议，我们授予TMRC独家许可，并有权根据其控制的与RARA生物标记相关的专利权和某些专有技术授予再许可，用于开发和商业化他巴罗汀适用于日本、中国、韩国、印度和台湾的人类癌症适应症。根据生物商标许可协议，TMRC将有义务向我们支付净销售额的较低个位数的特许权使用费他巴罗汀在预先指定的特许权使用费期限内，制造、使用或销售他巴罗汀侵犯专利权的有效权利要求或使用根据生物标记许可协议授权给TMRC的专有技术进行开发。

恰根

2022年3月，我们与启根签订了主协作协议和项目时间表。根据他的协议，Qiagen已同意开发一种测试并将其商业化，作为配套诊断测试，以确定我们专有的RARA生物标记物的表达水平，用于新诊断的高风险MDS患者的他米巴罗汀。

根据协议，启元负责在美国开发、获得和维护配套诊断测试的监管批准，并应我们的要求并在双方同意的付款谈判的情况下，在以下其他市场：加拿大、英国、欧洲经济区成员国、瑞士、墨西哥、澳大利亚、俄罗斯、以色列和巴西。此外，启元已同意使用商业上合理的努力来制造配套诊断测试，并在协商双方同意的条款后，使配套诊断测试在美国、上述其他市场以及双方可能相互同意的其他国家/地区进行商业销售。QIAGEN已同意采取具体行动，以最大限度地减少生产配套诊断测试时发生的供应不足的风险。

根据协议条款，在达到指定的技术和开发里程碑后，我们有义务在初始项目时间表的期限内向Qiagen支付高额个位数百万美元的款项，用于在美国开发、获得和维护监管机构对伴随诊断的批准。此外，我们还必须向齐根报销某些过关费用。如果当事各方确定需要改变开发计划的范围，这些金额可能会有所调整。此外，启元将保留配套诊断测试商业化的所有收益。我们没有财政上的

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对以下方面的义务恰根在a对他巴罗汀商业化的支持。

协议的初始期限在(1)协议五周年和(2)根据协议执行的所有项目时间表期满或终止的较晚发生时到期。此后，协议将自动续签一年的额外期限。为方便起见，我们可以提前90天书面通知启根，终止协议或根据协议执行的项目时间表。如果另一方的重大违约在书面通知后30天内未得到纠正，或在另一方破产或资不抵债时，或在协议中描述的某些其他情况下，任何一方均可终止协议或根据协议执行的任何项目进度。如果我们因齐根的重大违约或破产以外的其他原因终止协议，我们将有义务向齐根支付清盘和其他费用以及其他最后付款。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

我们在制药、生物技术和其他涉及基因控制和癌症的相关市场领域展开竞争。还有其他公司致力于开发基因控制和癌症领域的治疗方法。这些公司包括大型制药公司和不同规模的生物技术公司的部门。

治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品可能会与许多现有的药物和其他疗法竞争，但它们也可能与这些疗法结合使用，或作为这些疗法的附件使用。目前批准的一些药物疗法是品牌药物，受专利保护，其他药物是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多都是久负盛名的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。总体而言，尽管在过去的几十年里，癌症的治疗取得了长足的进步，目前市场上的治疗方法也为许多患者提供了好处，但这些治疗方法在一定程度上都在其疗效和不良事件发生频率方面受到限制。因此，癌症的发病率和死亡率仍然很高。

除了目前上市的治疗方法外，还有一些药物处于晚期临床开发阶段，用于治疗癌症。这些正在开发中的药物可能会提供目前市场上的疗法所不能提供的疗效、安全性、便利性和其他好处。因此，它们可能会对我们获得市场批准的任何候选产品构成重大竞争。

我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的药品方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的所有候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、伴随诊断在指导相关疗法使用方面的有效性、仿制药竞争的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。目前市场上有许多仿制药用于我们正在寻求的适应症，预计在未来几年将有更多的仿制药可供使用。如果我们的候选治疗产品获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。

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如果我们优先计划的候选产品被批准用于我们目前正在计划进行临床试验的适应症，它们将与下文讨论的药物竞争，并可能与目前正在开发的其他药物竞争。

达米巴罗汀

我们正在开发他巴罗汀，我们的RARα激动剂，用于急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征患者。我们正在根据我们专有的RARA生物标记物测量的高水平的RARα来选择患者进行临床试验。我们知道，自2018年以来，FDA批准了几种新药用于治疗新诊断的AML或新诊断AML内的患者亚群(包括ivosidenib、ventoclax和glasdegib)，以及FDA于2020年批准的一种用于治疗MDS或MDS内的患者亚群的新药(地西他滨/西达祖定)。达米巴罗汀可能还会面临来自其他目前正在临床开发的治疗急性髓细胞白血病和MDS的药物的竞争，包括来自吉列德科学公司、艾伯维公司公司、诺华制药公司、阿斯特克斯制药公司和辉瑞公司的处于后期开发阶段的药物。我们还不知道有任何选择性的RARα激动剂计划正在积极的临床开发中。

SY-2101

我们正在开发SY-2101，一种新的ATO口服形式，用于新诊断的APL患者。SY-2101可能面临来自TRISENOX®或任何的TRISENOX的仿制药，一种FDA批准用于治疗APL的静脉注射三氧化二砷产品。我们还知道在中国有一种以中药为基础的口服砷的商业配方。此外，我们知道Phebra Pty Ltd或Phebra，一家总部位于澳大利亚的专业制药集团，在临床开发中使用三氧化二砷的口服配方。Phebra已经与欧洲生物制药公司Medsenic SAS达成协议，调查他们用于治疗自身免疫性疾病的口服三氧化二砷化合物。我们亦知道香港学术界正研究一种三氧化二砷的口服配方。

SY‑5609

我们正在对部分晚期实体肿瘤患者进行SY-5609的一期临床试验。我们知道卡里克治疗有限公司和Exelixis公司正在开发选择性CDK7抑制剂，我们认为其他三个选择性CDK7抑制剂计划正在进行临床前开发，这些计划是由Qurient有限公司、永进制药有限公司和翻译基因组研究所、 和 共同开发的，后者是由 ExScience Ltd. 和 GT ApeIron治疗有限公司合作完成的。 专注于开发新型CDK抑制剂，包括 选择性 CDK7抑制剂。SY-5609可能面临来自这些CDK7抑制剂的竞争。在胰腺癌、BRAF突变的结直肠癌和血液系统恶性肿瘤中，也存在来自CDK7抑制以外机制的产品的激烈竞争， 这些疾病领域是我们目前重点开发SY-5609的领域。

政府监管和产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区(如欧盟或欧盟)的政府当局对生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的程序，以及遵守适用的法律和法规以及其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。

美国的药品审批和监管

在美国，药品是根据《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)以及适用的实施条例和指南进行批准和监管的。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。如果赞助商在产品开发过程中的任何时候未能遵守适用的监管要求，可能会导致研究的进行、监管审查和批准和/或行政或司法制裁的延迟。

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具体来说，赞助商寻求在美国上市和分销新药的批准通常必须令人满意地完成以下每个步骤，然后候选产品才能获得FDA的批准：

临床前研究

在赞助商开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前测试包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及其他评估候选产品毒性的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在IND提交后继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDA授权将此类研究产品用于人类的请求。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的候选产品之前，必须获得这种授权。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

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在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会，或DSMB。该小组提供了关于试验是否可以在指定的检查点进行的建议，该检查点基于只有该小组维护的对来自研究的可用数据的访问。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大获取机会有关的规则和条例旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究药物的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在考虑为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，扩大研究药物的使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。

赞助商没有义务将其研究产品提供给更多人使用。然而，用于治疗一种或多种严重疾病或状况的一种或多种研究药物的赞助商必须公开其评估和回应扩大个别患者获得机会的请求的政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。

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根据《试用权利法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者，但制造商必须制定一项内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的情况下，在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品候选药物，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。批准后还可能需要进行额外的研究。

阶段1临床试验最初是在有限的人群中进行的，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、在健康人或患者中的分布、排泄和药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关研究药物产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估特定靶向适应症的候选产品的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量和剂量计划。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。2期临床试验得到了很好的控制和密切监测，并在有限的患者群体中进行。

第三阶段如果第二期临床试验证明候选产品的剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期临床试验可能旨在提供监管机构将用来决定是否批准以及如果获得批准如何适当标记药物的数据：这样的3期研究被称为“关键”。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的保密协议，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究用于从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外经验，并进一步证明根据加速审批条例批准的药物的临床益处。未能在进行4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。

2018年8月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤学药物和生物制品的开发》的指南草案，其中概述了赞助商如何在肿瘤学产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND申请中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高产品开发的效率，减少开发成本和时间。详细说明临床试验状态和可用结果的进度报告必须至少每年提交给FDA。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，在严重疑似不良反应的情况下出现任何临床上重要的增加。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

临床试验的赞助商必须在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。根据FDCA的规定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

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在临床试验的同时，公司经常完成额外的动物研究，还必须开发关于研究药物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

审查和批准保密协议

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，该申请必须提供足够的数据，证明拟议药物产品的安全性、纯度和效力是其预期的适应症。该申请包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药物产品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

NDA是赞助商正式建议FDA批准一种新产品在美国上市和销售的一个或多个适应症的工具。每一种候选新药都必须获得批准的保密协议，才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数NDA的提交都要缴纳申请使用费，2022年联邦财政年度，需要临床数据的申请的使用费为3,117,218美元。获得批准的保密协议的赞助商还需要缴纳年度计划费，2022年联邦财政年度的费用为369,413美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。

在提交保密协议后，FDA在收到申请后60天内对申请进行初步审查，并必须在那时通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。如果没有，FDA将向赞助商发出拒绝提交或RTF的决定。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受备案申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在非处方药审查过程中设定具体的绩效目标，但审查过程和处方药用户费用法案(PDUFA)的目标日期可能会被FDA再延长三个月，以考虑赞助商提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在审查申请时，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括零部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求赞助商开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为新的分子实体。

FDA可能会将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

快车道、突破性疗法和优先审查

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划适用于我们的业务，被称为快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。没有一个

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这些计划改变了批准的标准，但每个计划都可能有助于加快管理候选产品的开发或批准过程。

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

其次，如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

加速审批途径

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。

出于加速审批的目的，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有基础得出结论，治疗效果合理地可能预测产品的最终临床益处。

加速批准途径最常用于病程较长、需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。因此，加速审批的好处在于，对于具有临床或生存终点的试验，可能会更快地获得基于替代终点的批准，而不是像优先审查那样，从FDA审批时间表的任何明确缩短中获得批准。

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加速审批的途径通常取决于赞助者同意以勤奋的方式进行额外的职位-批准验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品将受到严格的岗位要求-营销合规要求，包括完成阶段4或发布-批准临床试验，以确认对临床终点的影响。没有履行规定的职位-批准研究，或在发布期间确认临床益处-市场研究，将允许FDA启动快速程序，撤回对该产品的批准。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

FDA关于保密协议的决定

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会发布批准信或完整的回复信，或CRL。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

批准函授权该产品的商业营销，并为每个适应症提供具体的处方信息。如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制该产品的批准适应症。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

审批后规例

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA可能在批准过程中强加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行一定的测试。如果产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。此外，FDA可能会在批次发放前对一些产品进行一定的验证性测试。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性相关的实验室研究。

一旦批准，如果没有遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

在美国，医疗保健专业人员通常被允许为药品标签中没有描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、美国司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》或PREA，NDA或其附录必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

2017年的FDA重新授权法案确立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症适应症。任何公司在该法规颁布三年后提交NDA，如果该药物旨在治疗成人癌症，并针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，则必须向NDA提交儿科评估。这项研究必须设计成产生关于剂量、安全性和初步疗效的具有临床意义的儿科研究数据，以便为产品的儿科标签提供信息。

现在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于指定为孤儿的产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物指定，否则这是一种常见疾病。

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孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响的个人少于20万人，或者在没有合理预期的情况下，如果在美国开发和生产用于治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回，则该药物产品可被指定为“孤儿药物”。在提交候选产品的保密协议之前，公司必须寻求孤儿药物指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物指定不会缩短PDUFA监管审查和批准过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一家赞助商对相同疾病的同一药物的上市申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性并不妨碍同一种罕见疾病或疾病对不同产品的批准，也不会阻止同一产品对不同情况的批准。如果一种被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

在某些情况下，孤儿药物独占性不会阻止另一种产品的批准，包括如果使用相同药物治疗相同疾病的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物独占性的公司无法满足市场需求。根据前总统特朗普于2020年12月27日签署的综合立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDCA修正案颁布之前获得孤儿药物指定但尚未获得FDA批准的药物产品。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。目前尚不清楚FDA将如何执行这一法院裁决。

儿科排他性

在美国，儿科专有权是另一种类型的非专利营销专有权，如果被授予，则规定在任何现有专利或监管专有权的期限内附加额外六个月的市场保护，包括非专利专有权和孤儿专有权。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。

第505(B)(2)条新发展区

大多数新药产品的NDA是基于两项完整的临床研究，这两项研究必须包含拟议使用的拟议新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的应用允许赞助商在一定程度上依赖FDA之前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于为显示药物是否安全和有效而进行的调查，以及赞助商赖以批准申请的调查“并非由赞助商或为赞助商进行，而赞助商并未从进行调查的人或为其取得参考或使用权”。

因此，第505(B)(2)节授权FDA根据非赞助商开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了一种替代的、可能更快捷的途径。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，申请人可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后FDA可能会批准

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参考药物已获批准的所有或部分标签适应症的新产品候选，以及第505(B)(2)条申请人寻求的任何新适应症。

仿制药的缩写新药申请

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。

具体地说，为了使简化的新药申请或ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。

根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准ANDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，新的化学实体或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。FDA对FDCA的这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。在已经授予这种NCE排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的逗留

在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出每一项专利，并要求其权利涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。FDA对患者名单的管理规定在很大程度上随着2021年1月橙书现代化法案的颁布而成为法律。当ANDA或505(B)(2)申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。

具体而言，申请人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人没有对所列专利提出质疑或表示不寻求批准专利使用方法，则在要求参考产品的所有所列专利(涉及申请人未在寻求批准的适应症的使用方法专利除外)到期之前，不会批准该申请。

如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。因此，条款505(B)(2)NDA的批准可以被搁置，直到要求参考产品的所有列出的专利已经到期，直到橙皮书中列出的对参考产品的任何非专利专有权，例如获得新化学实体的批准的排他性已经过期，并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月，诉讼和解或侵权案件中对第505(B)(2)条申请人有利的裁决。

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专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。涵盖一项产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期和申请提交日期之间的时间的一半，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

FDA对伴随性诊断的批准和监管

如果安全有效地使用治疗药物取决于体外培养诊断，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时，批准或批准该诊断，即所谓的伴随诊断。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据该指南，如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果该配套诊断设备没有获得批准或批准该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。

在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的两种主要类型的FDA营销授权是上市前通知，也称为510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。

FDA此前曾要求进行体外伴随诊断，旨在选择对候选产品有反应的患者，以便在批准治疗产品候选的同时获得上市前批准或PMA。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其部件的信息。PMA申请须缴交申请费。2022年联邦财政年度的标准费用为374,858美元，小企业费用为93,714美元。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、患者隐私法律和法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规进行的限制包括：

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此外，一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被1996年的《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)先发制人，从而使合规工作复杂化。

医药保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid，商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为该产品提供保险和建立足够的补偿水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人做出的不承保产品的决定可能会降低医生的利用率，并对销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

过去几年里，联邦和州政府提出了多项提案，涉及药品和生物制药产品的定价、限制药品、生物制品和其他医疗产品的覆盖范围和报销范围、政府控制以及美国医疗保健体系的其他改革。2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经《医疗保健和教育负担能力协调法案》修订，或共同签署ACA。此外,其他自ACA颁布以来，已经提出并通过了立法修改。2011年8月，除其他事项外，2011年预算控制法制定了以下措施

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国会削减开支。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化 包括d总减幅至 向医疗服务提供者支付医疗保险的每财年最高2%，于4月生效 2013年，并将一直有效到2031在……下面这个冠状病毒援助《救济和经济保障法》，或《关爱法案》。这个2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着美国前总统特朗普于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》或《税法》的颁布，国会废除了《个人强制令》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个人授权部分是PPACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为税法的一部分被废除，PPACA的其余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，特朗普总统发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。

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在州一级，立法机关正在越来越多地通过立法和实施条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

欧盟药品审批条例和程序

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，赞助商都需要获得类似非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟的药品审批程序与美国大致相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向相关主管部门提交营销授权申请(MAA)，并由这些主管部门授予营销授权，然后该产品才能在欧盟销售和销售。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(EU)第536/2014号在欧盟生效，取代了之前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管部门和公众使用。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

欧盟的顶级称号

2016年3月，欧洲药品管理局(EMA)发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症通常很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药物计划(Prime)旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在集中程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。

营销授权

要在欧盟监管制度下获得产品的营销授权，赞助商必须根据EMA管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非

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EMA已批准(I)特定于产品的豁免、(Ii)类别豁免或(Iii)推迟实施PIP中包括的一项或多项措施。

中央程序规定由欧洲委员会授予在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。在某些其他情况下，应发起人的请求，也可使用集中程序。我们预计，对于我们正在开发的候选产品，集中化程序将是强制性的。

根据中央程序，CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或延长。根据欧盟的中央程序，当赞助商提供补充资料或书面或口头解释以回答《气候变化管理计划》的问题时，评估海洋环境评估的最长时限为210天，不包括时钟停顿。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。如果CHMP接受这一要求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，也可以恢复到中央程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的销售授权提供科学意见。在收到CHMP的最终意见后15个历日内, 欧盟委员会必须准备一份关于销售授权申请的决定草案。该决定草案必须考虑到该意见和欧盟法律的任何相关规定。在就医药产品的集中授权申请作出最后决定之前，欧洲委员会必须与人用药品常设委员会协商。常设委员会由欧盟成员国代表组成，由一名无投票权的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有相关的“权利”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定批准或拒绝批准营销授权方面没有越权。

欧盟委员会可能会批准所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于赞助商能够证明在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为有关产品的适应症非常罕见，因此无法合理地期望赞助商提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在某些特定义务的约束下批准营销授权，这些义务可能包括：

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包获得批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。第(EC)726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据排他性防止授权这些创新产品的仿制药的发起人在八年内参考创新者的数据来评估仿制药(删节)申请。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药营销授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药都不能进入欧盟市场。

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授权期和续约期

上市授权书的初始有效期原则上为五年。根据欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估，营销授权可在五年后续签。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。任何授权如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中程序)或授权的欧盟成员国的市场上，则无效。

孤儿药物的指定和排他性

由(EC)第847/2000号条例实施的条例(EC)第141/2000号规定，一种药物可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(I)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期衰弱的疾病，或(Ii)在欧盟危及生命、严重虚弱或严重的慢性疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述任何一种情况，赞助商必须证明没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗相关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大好处。

一旦获得授权，孤儿药品有权在所有欧盟成员国享有十年的市场排他性，并在开发和监管审查过程中获得一系列其他好处，包括为研究方案提供科学援助，通过覆盖所有成员国的集中营销授权程序进行授权，以及减少或取消注册和营销授权费用。但是，在十年内，经原孤儿药品销售授权人同意，或者原孤儿药品生产企业不能供应足够数量的，可以对具有相同孤儿适应症的同类药品批准上市。具有相同孤儿适应症的类似药品也可获准上市，如果该产品比原始孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好。此外，如果能够根据现有证据证明最初的孤儿药物足够有利可图，不足以证明维持市场排他性是合理的，则市场排他性期限可缩短至6年。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括必须确保遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，以及必须严格遵守适用的欧盟法律、法规和指南进行授权药品的制造，对其而言，单独的制造商许可证是强制性的。这些要求包括在生产药品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外生产活性药物成分以将活性药物成分进口到欧盟，以及授权药品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和针对药品处方者和/或普通公众的广告，这些在欧盟受到严格监管，特别是根据修订后的2001/83EC指令和欧盟成员国法律。在整个欧盟，直接面向消费者的处方药广告是被禁止的。

批准产品的定价决策

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家都增加了药品折扣要求，随着各国试图

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管理医疗保健支出，特别是在欧盟许多国家经历严重的财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。作为一个结果，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。各成员国使用的参考定价以及平行贸易，即低价成员国和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

随行诊断设备的批准

在欧盟，伴随诊断等医疗器械必须符合欧盟医疗器械条例(条例(EU)2017/745)附件I中详细说明的一般安全和性能要求或SPR，或2021年5月26日生效并取代以前适用的欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC)的MDR。符合SPR和适用于配套医疗器械的其他要求是能够在医疗器械上贴上CE符合性标志的先决条件，没有这些标志，医疗器械就不能上市或销售。为了证明符合SPR，制造商必须接受合格性评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。MDR旨在在整个欧盟范围内建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架。

另外，欧盟的监管当局也通过了一项新的体外诊断法规，或IVDR，(欧盟)2017/746，将于2022年5月生效。新法规将取代体外诊断指令(IVDD)98/79/EC。希望向通知机构申请对其体外诊断医疗设备进行合格评估的制造商必须在2022年5月之前更新其技术文件，以满足要求并遵守新的、更严格的法规。一旦适用，该法规将除其他事项外：加强关于将设备投放市场的规则，并在设备上市后加强监督；明确规定制造商对投放市场的设备的质量、性能和安全的后续责任；通过唯一的识别号，提高整个供应链中医疗设备对最终用户或患者的可追溯性；建立一个中央数据库，向患者、医疗保健专业人员和公众提供有关欧盟现有产品的全面信息；并加强对某些高风险设备(如植入物)的评估规则，这些设备在投放市场之前可能需要接受专家的额外检查。

一般资料保障规例

在欧洲和其他国家，有重要的隐私和数据安全法律适用。关于位于欧洲经济区或欧洲经济区的个人的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据的处理，受欧盟的一般数据保护法规(GDPR)的约束，该法规于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理此类数据之前，必须征得与敏感个人数据有关的个人的同意。GDPR对处理属于GDPR范围内的个人数据的公司施加的义务包括向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保护个人数据安全和保密的保障措施、任命数据保护官员、提供数据违规通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2,000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还授予对数据当事人和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救, 并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

人们一直担心企业将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私保护框架(简称隐私保护框架)无效。隐私保护框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。CJEU的决定还质疑了从欧洲经济区向美国转移个人数据的替代数据转移方式--标准合同条款--的长期可行性。虽然我们没有根据隐私盾自我认证，但CJEU的这一决定可能会导致对从欧盟向美国转移数据的更严格审查，并增加我们的成本

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数据隐私权立法的遵守情况以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，也就是俗称的英国退欧。就像其他与英国脱欧相关的问题一样，关于个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，存在悬而未决的问题。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国2018年的《数据保护法》已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但根据《GDPR》，将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法尚不清楚。该法案是对《GDPR》的实施和补充。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，以确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。

除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律松散地效仿GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何最终销售和分销商业产品的能力。

销售及市场推广

我们持有北美的，欧洲的，中南美洲、澳大利亚、以色列和俄罗斯商业化的权利他巴罗汀对于所有癌症适应症，以及SY-2101和SY-5609以及我们所有其他临床前计划的全球权利，但我们与GBT合作的镰状细胞疾病计划除外，以获得所有潜在适应症。关于我们的镰状细胞疾病计划，GBT可以选择获得所有用途的产品的独家商业化权利，这些产品含有由合作产生的化合物。如果GBT行使其选择权，我们在美国有权与第一个这样的产品。

在获得营销批准后，我们打算在美国建立一个专注于销售和营销的组织，可能还会在欧洲销售我们的产品。我们相信，这样的组织将能够解决医生社区的问题，他们是治疗我们正在开发的候选产品所针对的患者群体的关键专家。我们还计划建立一个营销和销售管理组织，为我们通过自己的销售组织营销的任何产品制定和实施营销战略，并监督和支持我们的销售队伍。营销组织的责任将包括制定与批准的产品有关的教育倡议，并与相关医学领域的研究人员和从业者建立关系。

在适当的情况下，我们未来可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售队伍来帮助我们的产品商业化。在某些情况下，我们可以考虑建设我们自己的商业基础设施。

制造业

我们目前没有拥有或运营用于临床或商业批量生产我们候选产品的制造设施。虽然我们打算依靠第三方合同制造商来生产我们的候选产品和我们未来可能开发的任何产品，但我们已经聘请了有经验的人员来管理这些第三方合同制造商。

员工

截至2021年12月31日，我们拥有124名全职员工，其中57名拥有医学、博士或药学学位。在这些全职员工中，95名员工从事研究和开发活动，29名员工从事一般和行政活动。在截至2021年12月31日的年度内，我们聘用了52名新员工，其中40人从事研发活动，12人从事一般和行政活动。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们每年都会进行员工敬业度调查，在截至2021年12月31日的一年中，我们还针对新冠肺炎疫情进行了几次额外的调查，以评估员工的幸福感和工作效率。根据这些调查的结果，我们认为我们与员工的关系是良好的。我们专注于员工招聘和流失率，以及我们在实现公平、多样性和包容性目标方面的进展，作为管理业务的关键人力资本衡量标准。

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企业信息

我们于2011年11月9日根据特拉华州法律成立，名称为LS22，Inc.。我们于2012年8月15日更名为Syros PharmPharmticals，Inc.。

互联网上提供的信息

我们的互联网网址是Www.syros.com。本公司网站所载或可通过本网站获取的信息不是本年度报告的一部分，也不包含在本年度报告中作为参考。我们在本年度报告中将我们的网站地址包括在本报告中，仅作为非活动文本参考。我们通过我们的网站免费提供我们的年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提交的报告的修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“美国证券交易委员会备案”部分提供这些报告。我们还在我们的网站上免费提供我们的高管、董事和10%的股东根据交易法第16条提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的报告，在他们向我们提供这些文件的副本后，在合理的可行范围内尽快这些报告的副本。您可以在美国证券交易委员会的网站上查看我们向美国证券交易委员会提交的电子提交的报告和其他信息http://www.sec.gov.

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第1A项。危险因素

我们在一个动态和快速变化的商业环境中运营，其中涉及多种风险和大量不确定性。以下讨论涉及可能导致或导致实际结果与预期有实质性差异的风险和不确定因素。在评估我们的业务时，投资者应仔细考虑以下描述的风险，以及本10-K年度报告或年度报告中列出的其他信息，包括管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析部分以及综合财务报表和相关说明。这些风险，其中一些已经发生，任何未来可能发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或我们上市证券的价格产生重大不利影响。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素，在未来可能会发生或变得重要，对我们的业务、声誉、财务状况、经营结果或上市证券的价格产生不利影响。因此，历史经营业绩、财务和业务业绩、事件和趋势往往不是未来经营业绩、财务和业务业绩、事件或趋势的可靠指标。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与新冠肺炎大流行相关的风险

包括新冠肺炎在内的公共卫生流行病或疫情已经并将继续对我们的业务产生不利影响。

大流行、流行病和暴发等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。一种名为SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)的新型病毒株，或冠状病毒，导致2019年冠状病毒病，或新冠肺炎，已导致一种持续的全球大流行，并继续演变，迄今已导致实施各种应对措施，包括政府实施的隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施，以及据报道对世界各地的医疗资源、设施和提供者的不利影响。新冠肺炎已经并可能继续影响我们和我们第三方合作伙伴的业务，其最终影响将取决于高度不确定和无法充满信心地预测的未来发展，包括新冠肺炎大流行的范围、严重性、持续时间和是否再次发生，包括潜在病毒的任何新的变异株，为控制大流行或减轻其影响而采取的行动，大流行的直接和间接经济影响及遏制措施，疫苗接种和加强接种活动的有效性等。新冠肺炎疫情的持续发展和流动性排除了它对我们业务的全面影响的任何预测。

此外，为应对新冠肺炎疫情，并根据州和地方政府当局的指示，我们采取并一直在继续采取临时和持续的预防措施，旨在帮助将病毒对我们员工及其家人的风险降至最低，例如，限制那些工作职责需要或在病毒重大传播期间在场显著增强的个人才能进入我们的设施，限制任何时间可以在我们设施出现的人数，限制那些充分接种疫苗的员工才能进入我们的设施，以及实施一些额外的健康和安全协议。我们许多员工的工作安排与新冠肺炎疫情之前的安排不同，我们预计一些员工将继续以远程身份工作，或面对面和远程工作的混合。在向工作场所过渡的过程中，我们可能会面临几个挑战或中断，包括员工的重新整合挑战，而我们的面对面和远程工作选项的混合可能会对工作效率产生负面影响，或中断、延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

遵守政府为应对新冠肺炎而实施的措施已经并将继续导致我们产生额外的成本。任何不遵守此类措施的行为都可能使我们的业务活动受到限制、罚款和其他处罚，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。如果新的限制是为了阻止我们的研发人员进入我们的实验室空间，我们的核心研究活动可能会受到极大的限制或减少，可能会持续很长一段时间。对我们进行研究能力的持续限制将对我们根据与全球血液治疗公司和Incell公司的合作协议进行的能力产生不利影响，并推迟我们能够提名用于临床开发的新药候选药物的时间。

我们相信，我们有足够的临床试验材料供应来进行我们正在进行的临床试验活动，我们正在实施应急计划，以确保这种情况继续存在。我们正在监测我们的代工组织合作伙伴和临床站点所在司法管辖区新冠肺炎病例激增的潜在影响

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找到了。我们不能提供保证未来，新冠肺炎疫情不会延误我们的临床开发、研究、制造和业务运营活动，也不会对我们的业务产生不利影响, 哪一个可能会对我们的运营、财务状况和业绩产生实质性的不利影响。这些因素包括：

新冠肺炎大流行引发的上述和其他因素可能会在感染率和病例数量较高的国家恶化，或者可能重新出现在疫情已部分得到控制的国家/地区，其中每一个因素都可能进一步对我们进行临床试验的能力和我们的总体业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。此外，新冠肺炎疫情引发的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大亏损，预计至少在未来几年内将出现重大且不断增加的亏损，而且可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们每年都发生重大的净运营亏损。我们预计至少在未来几年内，净营业亏损将继续大幅增加。我们的净亏损为8660万美元，

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$84.0百万，和$75.4 百万 截至去年十二月底止年度 31, 2021, 2020 和2019，分别为。自.起十二月三十一日，2021，我们的累计赤字为$463.6 百万美元。我们没有从产品销售中获得任何收入，也没有完成任何候选产品的开发，也可能永远不会有候选产品被批准商业化。到目前为止，我们主要通过出售股权证券来为我们的业务提供资金。我们已将我们几乎所有的财政资源和努力投入到研究和开发以及支持此类研究和开发的一般和行政费用上。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们预计，我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，如果我们：

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我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们创造收入的能力。除非我们或任何合作伙伴能够获得我们的一个或多个候选产品的营销批准，并成功地将其商业化，否则我们预计不会产生可观的收入。成功的商业化将需要实现关键里程碑，包括启动并成功完成我们候选产品的临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售已获得营销批准的产品，满足任何上市后要求，以及从私人保险或政府付款人那里获得我们产品的补偿。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确预测收入的时间和数量，以及我们是否或何时可能实现盈利。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们或任何合作者成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品渠道多样化或继续运营的能力，并导致我们普通股的价值下降。

我们将需要大量的额外资金执行我们的运营计划并继续作为一家持续经营的企业运营，如果我们无法筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2023年第一季度的计划运营费用和资本支出需求提供资金。这些资金可能不足以在这些综合财务报表发布之日起至少12个月内为业务提供资金，这使得人们对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。自这些综合财务报表发布之日起一年后，我们未来的生存能力取决于我们筹集额外资本为我们的运营提供资金的能力。我们对现有现金、现金等价物和有价证券能够继续为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源。此外，不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。无论如何，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不足以为我们计划进行的所有努力提供资金，也不足以为我们的候选产品或其他临床前计划的开发完成提供资金。因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金。尽管管理层计划寻求更多资金，但不能保证我们将成功地以我们可以接受的条件获得足够的资金，为持续运营提供资金，或者根本不能。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括上文在与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险-我们自成立以来一直遭受重大亏损，预计至少在未来几年内将出现重大且不断增加的亏损，并且可能永远不会实现或保持盈利“我们未来的资金需求还可能取决于：

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筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们预计，与我们计划的运营相关的费用将会增加。如果我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券筹集额外资本，就像我们在2021年1月通过公开发行普通股所做的那样，我们现有股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能会对我们的股东权利造成不利影响。此外，债务融资，例如我们于2020年2月与牛津金融有限责任公司(Oxford Finance LLC)达成的定期贷款安排，产生了固定付款义务，并施加了限制性契约，限制了我们采取特定行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出、创建留置权、赎回股票或宣布股息，这可能对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，获得融资可能需要我们管理层大量的时间和注意力，并可能将他们的注意力从日常活动中转移出来，这可能会对我们管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。

如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集额外资金，例如我们与GBT的合作协议，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们的贷款和担保协议的条款限制了我们的运营和财务灵活性。

2020年2月，我们与牛津签订了一项贷款和担保协议，该协议以我们目前拥有或后来获得的除我们的知识产权以外的几乎所有个人财产(但包括获得付款和知识产权收益的权利)为抵押，并受负质押的约束。我们将与牛津签订的贷款和担保协议称为贷款协议。我们在签署贷款协议时借了2,000万美元，并借入了2020年12月额外预付2000万美元定期贷款。根据贷款协议，尚有一笔2,000万美元的额外定期贷款预付款，但须遵守某些条款和条件，包括实现某些里程碑.

贷款协议包含陈述及保证、适用于吾等及吾等附属公司的肯定及否定契诺，以及违约事件，详见贷款协议。特别是，贷款协议亦包括违约事件，在违约事件发生及持续期间，牛津作为抵押品代理，有权对吾等及担保贷款的抵押品行使补救，包括止赎吾等担保贷款协议的物业，包括吾等的现金，这可能会要求吾等以对吾等不利的条款重新磋商协议，或立即停止营运。

此外，如果我们被清算，贷款人获得偿还的权利将优先于我们普通股持有人从清算中获得任何收益的权利。牛津可以在发生他们认为是贷款协议所定义的重大不利变化的任何事件时宣布违约，从而要求我们立即偿还贷款或试图通过谈判或诉讼撤销违约声明。牛津对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。

与候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们基于我们的基因控制平台发现和开发候选产品的方法是新颖的和未经证实的，我们不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品。

我们专注于基于我们的基因控制平台发现和开发治疗癌症和其他疾病的药物。我们正在利用我们的平台创建一条候选基因控制产品的管道

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基因定义的患者，其疾病到目前为止还没有被其他基因组学方法充分解决，并以更高的成功可能性设计和进行有效的临床试验。虽然我们相信，应用我们的基因控制平台为基因组定义的患者群体创造药物可能会使药物研究和临床开发比传统的小分子药物研究和开发更有效，但我们的方法既新颖又未经证实。T开发我们的候选产品所需的成本和时间是因此，很难预测，我们的努力可能不会导致发现和开发商业上可行的药物。关于我们的候选产品对基因定义的患者群体疾病的影响，我们也可能是错误的，这可能会限制我们方法的实用性或对我们方法效用的看法。例如，我们还没有，也可能永远不会成功地在关键的临床试验中证明我们当前或任何未来的候选产品的有效性和安全性，或者在之后获得市场批准。此外，我们对可用于研究和治疗的基因定义患者群体的估计可能低于预期，这可能会对我们进行临床试验的能力产生不利影响，也可能对我们可能成功商业化的任何药物市场的规模产生不利影响。

我们的基因控制平台可能无法帮助我们发现和开发更多潜在的候选产品。

我们正在进行的研究的很大一部分涉及识别新的靶点和干预点，并利用我们的基因控制平台开发新的化合物。我们使用我们的基因控制平台进行的药物发现可能无法成功识别具有商业价值或治疗用途的化合物。我们的基因控制平台最初可能在识别潜在的候选产品方面表现出希望，但仍然无法为临床开发或商业化提供可行的候选产品。例如，通过使用我们的基因控制平台获得的见解可能会通过替代方法独立生成或由第三方发布，或者竞争对手可能会开发替代疗法，使我们的潜在候选产品缺乏竞争力或吸引力降低。此外，通过我们的基因控制平台创建的化合物可能不会显示出有效性、安全性或耐受性，或者潜在的候选产品可能会被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能获得上市批准和市场接受。

我们确定新产品候选产品的研究计划将需要大量的技术、财政和人力资源，而我们在确定新产品候选产品方面可能不会成功。如果我们无法确定用于临床前和临床开发的合适的额外化合物，我们开发候选产品和在未来时期获得产品收入的能力可能会受到影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。

在短期内，我们依赖于他巴罗汀、SY-2101和SY-5609的成功。如果我们不能单独或与合作伙伴启动或完成他巴罗汀、SY-2101或SY-5609的临床开发、获得市场批准或成功商业化，或者如果我们在这样做方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到严重损害。

我们目前还没有获准销售的产品，我们正在投入大量的精力和财力来开发他巴罗汀、SY-2101和SY-5609。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们当前和任何未来候选产品的成功临床开发和最终商业化，例如他巴罗汀, SY-2101 and SY-5609.

未经FDA批准，我们和任何合作者不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构，如EMA，在外国司法管辖区也实施了类似的要求。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。

新产品候选产品的临床试验需要登记足够数量的患者，包括患有该产品候选产品打算治疗的疾病的患者，以及符合其他资格标准的患者。我们在临床试验中获得数据的预期时间以及从这些试验中提交的数据量正在并将继续取决于我们继续招募符合条件的患者的能力，以及患者对参与试验的其他资格标准的满意度。在.的情况下他巴罗汀，我们获得数据的时间还取决于RARA生物标记物患者的流行率以及AML和MDS领域新产品批准的影响。很难预测试验中患者的入院率。因此，不能保证我们会在预期的时候登记或拥有临床试验的数据。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。这个

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我们候选产品的临床开发在产品开发的任何阶段都容易受到固有的失败风险的影响。此外，我们或任何合作者可能会经历与临床试验相关的许多可能的不可预见的不良事件，其中许多是我们无法控制的。，包括:

此外，我们正在国外进行我们的SELECT-MDS-1临床试验，未来可能会在美国以外的地方进行其他临床试验。我们在美国以外没有员工或重要的运营能力，我们依赖第三方，如合同研究组织，在美国进行临床试验

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外国。在国外进行临床试验带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

我们未能成功地开始和完成我们的候选产品的临床试验，包括他巴罗汀SY-2101和SY-5609，并证明获得监管机构批准将我们的任何候选产品推向市场所需的有效性和安全性，可能会给我们或任何合作伙伴带来额外成本，这将削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力，并将严重损害我们的业务。

由我们开发的候选产品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能会在开发过程中被发现，并可能推迟或阻止它们的上市批准或限制它们的使用。

由于基因控制技术相对较新，基因控制方法的副作用可能无法预测。达米巴罗汀已被观察到与不良反应有关，如轻度或中度皮肤干燥、皮疹、头痛和骨痛，以及维甲酸综合征和胆固醇、血脂、肝功能酶和白细胞水平升高，在某些情况下情况严重。此外，维甲酸类化合物，如他巴罗汀可能会导致出生缺陷，因此可能会在标签上贴上警告。类维甲酸是一类与维生素A相关的化合物，它的其他例子包括全反式维甲酸(又称全反式维甲酸)、维甲酸、视黄醇(可在非处方护肤霜中找到)、异维甲酸和贝沙罗汀。此外，已观察到SY-5609与恶心、腹泻、血小板减少、疲劳和贫血等不良事件有关。此外，我们对人类使用SY-2101的经验极其有限，因此它将在人体临床试验中展示的安全性仍然不确定。

目前，我们无法预测我们的候选产品与另一种产品的组合，或与任何用于减轻潜在副作用的前药物的组合，是否会在临床研究中被患者很好地耐受，或者是否不会发生任何意想不到的不良事件或不良副作用。如果我们的任何候选产品与不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们或任何合作者可能需要放弃开发，或将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。

如果不能成功地验证、开发和获得监管机构对伴随诊断的批准，可能会损害我们的药物开发战略。

作为我们开发战略的关键要素之一，我们寻求确定疾病类别中基因定义的患者子集，这些患者可能从我们正在开发的候选产品中受益。我们计划与合作伙伴合作开发配套诊断技术，以帮助我们在临床试验期间以及与我们正在开发或未来可能开发的候选产品的商业化相关的情况下，更准确地识别特定子集内的患者。配套诊断与医疗器械一样，受到FDA和类似外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准。我们不在内部开发配套诊断程序，因此我们将依赖于一个或多个第三方合作者在开发、获得批准和商业化这些配套诊断程序方面的持续合作和努力。我们和我们的合作者在开发和获得对伴随诊断的批准时可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证有关的问题。例如，如果我们要成功地获得监管部门的批准，使用我们的RARA生物标记物来识别AML或MDS患者的基因定义亚群，我们将需要向监管机构证明，RARA生物标记物的选择与对他巴罗汀. 2022年3月，我们与启根曼彻斯特有限公司或启根签订了一份主合作协议和相关的项目工作计划，根据该协议，启根将为该生物标记物开发并商业化一种配套诊断方法。我们、启元或任何未来的合作伙伴在开发配套诊断程序或获得监管机构批准方面的任何延误或失败都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。此外，Qigen或任何未来的合作者可能会遇到生产困难，这可能会限制配套诊断的供应，他们和我们都可能难以在临床社区中接受配套诊断的使用。如果这样的配套诊断不能获得市场的接受，它将对我们从产品销售中获得收入的能力产生不利影响。此外，QUAGEN或与我们签约的任何其他伙伴诊断合作者可能决定不商业化或停止销售或制造我们预期用于开发和商业化我们候选产品的伴随诊断，否则我们与该合作者的关系可能终止。我们可能无法与另一家供应商达成安排，以获得替代诊断测试的供应，用于与

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我们的候选产品的开发和商业化，或以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

如果我们或任何合作者在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们或他们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们或他们无法找到并招募足够数量的合格患者参与临床试验，我们或任何合作者可能无法启动或继续我们当前的候选产品或我们或任何合作者可能开发的任何未来候选产品的临床试验。患者招募是临床试验时间安排的一个重要因素，受许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、被调查疾病的严重程度、相关疾病获得批准或研究的疗法、患者是否接近临床地点、试验的资格标准和设计、促进及时招募的努力、相互竞争的临床试验、临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他可用疗法的潜在优势和风险的看法、实际或可能的公共卫生紧急情况和疾病爆发(包括例如新冠肺炎大流行)。此外，登记的患者随后可能会因虚报其参加资格或不符合临床试验方案而被从临床试验中剔除，从而导致需要增加临床试验的登记规模或延长临床试验的持续时间。

特别是，我们打算用最有可能对我们的基因控制疗法有反应的患者来丰富我们的某些临床试验。然而，基因定义的疾病的患病率可能相对较低，我们或与我们合作的第三方可能难以识别我们试验的患者，这可能会导致我们试验的登记延迟。我们打算开发或聘请第三方(如Qiagen)开发用于我们的临床试验的配套诊断方法，但我们或此类第三方可能无法成功开发此类配套诊断方法，这进一步增加了为我们的临床试验识别基因定义的患者亚群的难度。此外，鉴于最近批准了治疗急性髓细胞白血病的新产品，患者参加这种疾病的临床试验的竞争非常激烈。我们或任何合作者无法为我们或他们的临床试验招募足够数量的患者，可能会导致重大延误，或者可能需要我们或他们完全放弃一项或多项临床试验。在我们或他们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，延迟或停止我们候选产品的开发和审批流程，并危及我们或任何合作者开始销售我们的候选产品并从其获得收入的能力，这可能会导致我们公司的价值下降，并限制我们在需要时获得额外融资的能力。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来或后期临床试验的结果。

我们不能向你保证，我们将能够在人体临床试验中复制我们在早期研究中观察到的结果。此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期或后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定预示未来临床试验的成功。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。如果我们在候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，我们最先进的候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景将受到负面影响，相应地，我们的业务和财务前景也将受到负面影响。

我们从未获得过候选产品的营销批准，我们可能无法获得或延迟获得当前候选产品或我们或任何合作伙伴可能开发的任何未来候选产品的营销批准。

我们从未获得过候选产品的市场批准。FDA可能拒绝接受我们为我们的候选产品提交的任何新药申请或NDA进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得我们候选产品的上市批准。如果FDA不接受或批准我们的任何候选产品的NDA，它可能会要求我们进行额外的临床试验、临床前研究或制造验证研究，并在重新考虑我们的申请之前提交这些数据。根据这些或任何其他FDA要求的试验或研究的范围，我们提交的任何保密协议或申请的批准可能会推迟几年，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。FDA也可能认为，如果进行并完成额外的试验或研究，可能不足以批准

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我们的新发展区。此外，我们的开发计划还考虑由我们的第三方合作者开发配套诊断程序，如齐根。配套诊断作为医疗设备受到监管，在我们的候选产品商业化之前，它们本身必须获得FDA或某些其他外国监管机构的批准才能上市。

在获得营销批准方面的任何延误或无法获得，都将阻止我们将我们的候选产品或任何配套诊断产品商业化，从而产生收入并实现和保持盈利。如果出现上述任何一种情况，我们可能会被迫放弃为候选产品所做的开发工作，这可能会严重损害我们的业务。

即使我们或任何合作者可能开发的任何候选产品获得了市场批准，我们或其他人稍后也可能会发现该产品不如之前认为的有效，或导致以前未确定的不良副作用，这可能会危及我们或任何合作者营销该产品的能力。

临床试验他巴罗汀、SY-2101或SY-5609或我们或任何合作者可能开发的任何未来候选产品将在已同意进入临床试验的仔细定义的患者子集中进行。因此，我们的临床试验或任何合作者的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果在产品候选获得批准后，我们或其他人发现该产品的有效性低于之前认为的效果或导致先前未确定的不良副作用，我们可能会被撤回先前的监管批准和/或施加额外的监管要求、对制造、标签和营销的限制，以及产品召回。此外，我们的任何合作者可能会被起诉，并为对患者造成的伤害承担责任，并可能受到罚款、禁令或施加民事或刑事处罚。这些事件中的任何一个都可能损害我们的声誉、业务和运营，并可能对我们的股价产生负面影响。

即使我们当前的候选产品或我们或任何合作者可能开发的任何未来候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所必需的市场接受度，在这种情况下，我们可能不会产生显著的收入或盈利。

我们从来没有将产品商业化，即使我们的一个候选产品获得了适当的监管机构的营销和销售批准，它仍然可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。即使新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场，医生也往往不愿将患者从现有的治疗方法中切换出来。此外，患者经常适应他们目前正在接受的治疗，除非他们的医生建议更换产品，或者由于现有疗法缺乏报销而被要求更换疗法，否则患者不想更换。

教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，也可能无法盈利。如果我们的候选产品被批准用于商业销售，市场对该产品的接受程度将取决于许多因素，包括产品的有效性和安全性、产品与竞争疗法相比的潜在优势、任何副作用的发生率和严重性、产品是否根据医生治疗指南被指定为一线、二线或三线疗法、我们或任何合作者以有竞争力的价格提供产品销售的能力、产品与替代疗法相比的便利性和易用性、目标患者群体的尝试意愿以及医生开出处方的意愿、产品、限制或警告。包括产品批准的标签中包含的分销或使用限制，销售、营销和分销支持的力度，产品目标适应症护理标准的变化；以及政府支付者、管理式医疗计划和其他第三方支付者提供的保险和补偿的可用性和金额。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财力有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在市场批准方面还是在商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。

我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和候选产品上的支出

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特定的适应症可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销安排，我们可能无法成功地将任何候选产品商业化。

我们没有销售、营销或分销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使任何经批准的产品获得商业成功，我们必须发展一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。我们计划建立有针对性的能力，将某些适应症的开发计划商业化，我们认为这些适应症的医疗专家足够集中，使我们能够通过有针对性的销售团队有效地推广产品。开发销售、营销和分销能力将需要大量资源，将耗费时间，并可能推迟任何产品的推出。如果我们招募销售队伍并建立营销和分销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们可能会过早或不必要地产生这些商业化成本。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资可能会损失。此外，我们可能无法聘用或保留一支在我们计划瞄准的医疗市场拥有足够规模或足够专业知识的销售队伍。如果我们无法建立或保留一支销售队伍以及营销和分销能力，我们的经营业绩可能会受到不利影响。如果潜在合作伙伴拥有我们认为与我们的产品特别相关的开发或商业化专业知识，则我们可能会寻求与该潜在合作伙伴合作，即使我们认为我们可以以其他方式独立开发和商业化该产品。

在某些迹象中，我们计划寻求达成合作，我们认为这可能有助于我们推进开发并最终将我们的候选产品商业化。我们还打算寻求进行合作，我们认为，要实现我们开发计划的全部商业价值，需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的患者群体或适应症。由于与第三方签订了销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入的盈利能力可能会低于我们在这些市场直接营销和销售产品的情况，甚至可能大幅下降。此外，我们可能无法成功地与第三方达成必要的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。此外，我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。

如果我们不建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的任何获得营销批准的候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

我们预计，在我们或任何合作者未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品方面，我们和任何合作者都将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。具体地说，目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们最先进计划的关键适应症的候选产品。

例如，我们知道自2018年以来FDA批准了几种新药用于治疗新诊断的AML或新诊断AML内的患者亚群(包括ivosidenib、ventoclax和glasdegib)，以及FDA于2020年批准的一种用于治疗MDS或MDS内的患者亚群的新药(地西他滨/西达祖定)。达米巴罗汀还可能面临来自目前正在为急性髓细胞白血病和MDS进行临床开发的其他药物的竞争，包括来自吉列德科学公司、艾伯维公司公司、罗氏控股公司、诺华制药、ASTEX 制药公司、 公司和辉瑞的那些处于后期开发阶段的药物。

SY-2101可能面临来自TRISENOX^®或TRISENOX的任何仿制药，TRISENOX是FDA批准用于治疗APL的静脉注射三氧化二砷产品。 我们还知道在中国有一种以中药为基础的口服砷的商业配方。此外，我们知道Phebra Pty Ltd或Phebra，一家总部位于澳大利亚的专业制药集团，在临床开发中使用三氧化二砷的口服配方。Phebra已经与欧洲生物制药公司Medsenic SAS达成协议，调查他们用于治疗自身免疫性疾病的口服三氧化二砷化合物。我们亦知道香港学术界正研究一种三氧化二砷的口服配方。

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此外，我们知道卡里克治疗有限公司正在开发选择性CDK7抑制剂进行早期临床试验。和Exelixis，Inc.和三我们认为Qurient Co.Ltd.正在进行临床前开发的其他选择性CDK7抑制剂计划。,永进药业股份有限公司.和翻译基因组研究所， 和 是 ExScience a Ltd. 和 GT ApeIron Treateutics Ltd.的合作伙伴。 专注于开发新的CDK抑制剂，包括 选择性 CDK7抑制剂。 SY -5609可能面临来自这些CDK7抑制剂的竞争。此外，来自具有CDK7抑制以外机制的产品的竞争也很激烈在 胰腺癌、BRAF突变的结直肠癌和血液系统恶性肿瘤中， 所在的疫区We 目前正专注于我们的 发展SY-5609我们的竞争对手可能会成功地开发、获得或许可比我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更有效、副作用更少或更可容忍的副作用或成本更低的技术和产品，这可能会使我们的候选产品过时且不具竞争力。

我们的竞争对手可能会开发和商业化比我们或任何合作伙伴可能开发的任何产品更安全或更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品。例如，治疗急性髓细胞白血病患者的护理标准不断演变，这种疾病的批准和研究药物的应答率和应答期可能导致更长和更复杂的临床发展道路。他巴罗汀，这反过来将影响对临床试验的潜在投资回报他巴罗汀。我们的竞争对手也可能在我们或任何合作伙伴能够获得我们的批准之前，就其产品获得FDA或其他营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或任何合作伙伴能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们的许多现有和潜在的未来竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得营销批准和营销批准的产品方面比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获得与我们的候选产品开发互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

即使我们或任何合作伙伴能够将我们或他们开发的任何候选产品商业化，该产品也可能受到不利的定价法规、第三方付款人报销做法或医疗改革举措的约束，其中任何一项都可能损害我们的业务。

我们候选产品的商业成功将在很大程度上取决于国内和国外，我们候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付，包括政府医疗保健计划和私人健康保险公司。如果覆盖范围不可用或报销有限，我们或任何合作者可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们或任何协作者建立或维持足以实现我们或他们的投资回报的定价。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，产品的承保和报销水平因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。

与第三方付款人覆盖范围和新批准药品的报销有关的不确定性很大。新药产品的上市审批、定价和报销因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们或任何合作伙伴可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该国家/地区销售产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们或任何合作者收回我们或他们在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了营销批准。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。因此，我们以及任何合作者将我们的任何候选产品成功商业化的能力将部分取决于第三方付款人为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿程度。第三方付款人决定

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他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。医疗保健行业非常关注成本控制，无论是在美国还是在其他地方。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们或任何合作者销售我们的候选产品的盈利能力。这些付款人可能不认为我们的产品(如果有)具有成本效益，并且我们的客户或任何合作伙伴可能无法获得保险和报销，或者可能不足以使我们的产品(如果有的话)在竞争的基础上进行营销。成本控制举措可能会导致我们或任何合作伙伴降低我们或他们可能为产品制定的价格，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的价格下降，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保险或足够的补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面也可能会有延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物的适应症更有限。此外，有资格获得补偿并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。例如，根据产品的使用和使用的临床环境，报销率可能会有所不同。报销率也可以基于已经为低成本药品设定的报销水平，或者可以纳入其他服务的现有付款中。

此外，越来越多的第三方付款人要求提供更高水平的证据，证明新技术的好处和临床结果，并对所收取的价格提出挑战。此外，如果目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律发生变化，药品的净报销可能会进一步减少。对于我们或任何合作伙伴获得营销批准的任何候选产品，如果无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得保险和足够的付款率，可能会严重损害我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况。

针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担大量责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

尽管我们从临床试验参与者那里获得了适当的知情同意，但我们仍将面临由于我们的候选产品进行临床测试而导致的产品责任索赔的固有风险。如果我们或任何合作者商业化销售我们或他们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能会导致对我们的候选产品或我们可能开发的产品的需求减少，损害我们的声誉和媒体的重大负面关注，临床试验参与者的退出，为由此产生的诉讼辩护的巨额费用，试验参与者或患者的巨额金钱奖励，收入损失，我们管理层用于执行我们的业务战略的资源减少，以及我们可能开发的任何产品无法商业化。

虽然我们维持临床试验责任保险的总金额高达1,000万美元，但该保险可能不能完全涵盖我们可能产生的潜在责任。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。如果我们将任何获得营销批准的产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖面。此外，保险覆盖范围正变得越来越昂贵。如果我们无法以可接受的成本获得或维持足够的保险范围，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，则可能会阻止或抑制我们候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的产品的仿制药版本，或者这些机构在批准我们产品的仿制药版本之前没有给予我们的产品适当的数据独占期，我们产品的销售可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，其涵盖的产品将成为FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”或橙皮书中的“参考清单药物”。制造商可以通过提交简化的新药申请或ANDA来寻求参考清单药物的仿制药版本的批准，

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在美国。为了支持ANDA，仿制药制造商不需要进行临床试验。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参考清单药物相同的有效成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药与参考清单药物具有生物等效性，这意味着它在体内的吸收速度和程度相同。仿制药推向市场的成本可能比参考上市的药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供这些产品。因此，在推出仿制药之后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额中有很大一部分通常可能会流失到仿制药。

FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到参考清单药物的任何适用的非专利专有期到期。联邦食品、药物和化妆品法案，或FDCA，为含有新化学实体或NCE的新药提供了五年的非专利专有期。具体地说，在已经授予这种排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的材料附有第四段证明，证明涵盖参考清单药物的专利要么无效，要么不会受到仿制药的侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考清单药物获得批准四年后提交申请。因为物质的组成专利他巴罗汀已过期，并且我们的许可权他巴罗汀来自TMRC的仅限于人类癌症适应症，有可能另一位申请者在我们之前获得FDA对类似产品的批准，在这种情况下，我们的NDA他巴罗汀将没有资格获得NCE的独家经营权。见“-与我们的知识产权相关的风险-我们没有关于他米巴罗汀或SY-2101的活性药物成分的物质组合物的专利保护如果我们开发的任何产品没有获得NCE五年的独家专利权，FDA可以在批准日期三年后批准该产品的仿制药版本，条件是ANDA申请人必须证明我们的产品在橙色手册中列出的任何专利。制造商可以在适用的营销排他期到期后寻求推出这些仿制药产品，即使我们的产品仍然拥有专利保护。

我们的产品可能面临来自仿制版产品的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生负面影响，并极大地限制我们从这些候选产品中获得投资回报的能力。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们预计将依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的研究和临床前测试的某些方面。我们目前依赖或将来可能依赖的任何第三方可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。

此外，我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们的药品商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。我们还希望依靠第三方，如合同研究机构、临床数据管理机构、医疗机构和临床研究人员来进行我们的临床试验。我们对这些第三方研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的上市批准，并且我们将无法或可能推迟我们的药物成功商业化的努力。

我们目前依赖第三方制造商生产我们的临床前和临床药物供应，我们打算依赖第三方制造商生产任何经批准的候选产品的商业供应。

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我们没有任何生产设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方制造商生产我们的候选产品，以进行临床前和临床测试，并为我们或我们的合作者获得营销批准的任何候选产品提供商业供应。我们已经并将继续与中国和印度的第三方供应商和制造商接洽。自然灾害，如地震、海啸、电力短缺或停电、洪水或季风，公共卫生危机，如新冠肺炎大流行或其他流行病或流行病，政治危机，如恐怖主义、战争、政治不安全或其他冲突，或其他非我们所能控制的事件，都可能对这些第三方按预期履行其义务的能力产生不利影响。

我们目前也没有与任何第三方制造商达成长期供应协议。我们可能无法与第三方制造商建立任何协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立协议，我们也面临着风险，例如第三方可能违反协议，或者第三方在对我们来说代价高昂或不方便的时候终止或不续签协议。我们还面临依赖第三方进行监管合规、质量保证以及安全和药物警戒报告的风险。

第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践或cGMP、法规或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的药品供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前并没有就大量药物或药物产品的过剩供应作出安排。如果我们目前的合同制造商中有任何一家不能按协议履行，我们可能会被要求更换该制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们目前依赖第三方制造商来开发和验证用于选择使用我们专有的RARA生物标记物的患者的临床试验化验，如果该化验没有按设计执行，我们的他米巴罗汀的临床试验可能会受到不利影响。

我们目前正在进行SELECT-MDS-1和SELECT-AML-1，这是一项评估他巴罗汀与氮杂西汀联合治疗HR-MDS的第三阶段临床试验，这些患者是使用我们的专利RARA生物标记物进行前瞻性选择的患者。SELECT-AML-1是一项随机第二阶段临床试验，评估他米巴罗汀与万乃克和氮杂西替丁联合治疗不适合标准强化化疗的RAARA阳性新诊断急性髓细胞白血病患者。我们在临床试验化验方面与第三方合作，以选择具有RARA生物标记物的患者纳入这些试验。FDA已经批准了用于选择具有RARA生物标记物的患者的研究设备豁免，我们在早期的第二阶段试验中使用了这一测试，评估了他米巴罗汀在某些AML和MDS患者群体中的安全性和有效性。根据截至2019年9月在这项早期2期试验中筛查的350名患者的数据，我们认为大约30%的AML和MDS患者的RARA生物标志物呈阳性。我们继续前瞻性地为SELECT-MDS-1和SELECT-AML-1选择RARA阳性患者的能力取决于这项临床试验为这些临床试验确定合适患者的能力。如果这项试验没有按设计进行，它可能会对我们招募患者的预计时间产生不利影响，或者对这些试验的结果产生不利影响，这可能会严重损害我们的业务和商业前景。

就我们与第三方就任何候选产品的开发和商业化而言，我们在这些候选产品方面的前景在很大程度上将取决于这些合作的成功。

我们希望合作开发一个或多个我们可能开发的候选产品并将其商业化，或者使用我们的基因控制平台来识别和验证疾病靶点，就像我们与GBT合作开发针对镰状细胞疾病和β地中海贫血的新疗法一样，并与Incell合作确定骨髓增殖性肿瘤领域的新药物靶点。在我们参与此类合作的范围内，我们将有限地控制我们的合作者将致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于任何合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，在商定的条款到期之前或之后，合作者可能有权放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。

55

涉及我们的候选产品的协作会带来许多风险，包括：

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们的任何合作伙伴参与了业务合并，它可能会决定推迟、减少或终止我们许可的任何候选产品的开发或商业化。

我们希望寻求建立更多的合作，如果我们不能在商业合理的条件下建立这些合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们希望为我们的一个或多个候选产品的开发和商业化寻找一个或多个额外的合作伙伴，或验证目标。可能的合作者可能包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。此外，如果我们能够获得外国监管机构对候选产品的营销批准，我们打算与国际生物技术或制药公司建立战略合作关系，将这些候选产品在美国以外的地区商业化。

56

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括我们候选产品的潜在差异化s从竞争的候选产品、临床试验的设计或结果、FDA或类似的外国监管机构批准的可能性和任何此类批准的监管途径、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付产品的成本和复杂性以及竞争产品的潜力。合作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得可能可用于协作的类似指示，以及对于我们的候选产品，这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力.

我们可能无法及时、以可接受的条款谈判新的合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟我们的开发计划或一个或多个其他开发计划，推迟我们潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们未能履行我们现有和未来与第三方的知识产权许可义务，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是几个许可协议的缔约方，根据这些协议，我们许可与我们的业务相关的专利权和其他知识产权，包括TMRC许可协议，根据该协议，我们获得了指定专利权、数据、监管备案文件和其他知识产权的许可，主要用于北美和欧洲的开发和商业化他巴罗汀用于治疗人类癌症的适应症。我们可能会在未来签订其他许可协议。我们的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将规定我们承担各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们未能履行这些许可下的义务，我们的许可人可能有权终止这些许可协议，在这种情况下，我们可能无法销售这些协议涵盖的任何产品，或者我们的许可人可能会将许可转换为非独家许可，这可能会对根据许可协议开发的候选产品的价值产生不利影响。终止这些许可协议或减少或取消我们的许可权利也可能导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的许可。

我们没有关于他巴罗汀或SY-2101的活性药物成分的物质组合物的专利保护。

我们拥有针对特定使用方法的权利要求的某些专利和专利申请他巴罗汀我们预计FDA和EMA将分别在不少于5年和10年的时间内获得市场独家经营权，因为他巴罗汀尚未在这些市场获得批准。美国和其他地方的物质构成专利保护包括他巴罗汀然而，它已经过期了。此外，我们对SY-2101的活性药物成分三氧化二砷没有组合物专利保护。如果我们产品的使用与FDA批准的标签一致，不属于我们的专利主张范围，我们在FDA的橙皮书中列出我们的方法专利的能力可能会受到限制。此外，我们的竞争对手可能能够提供和销售产品，只要这些竞争对手不侵犯我们(或第三方)持有的任何其他专利，包括与制造他巴罗汀和/或使用方法专利，或SY-2101药物产品的配方和/或SY-2101的制造方法。一般来说，使用方法专利比物质组合物专利更难执行，因为例如，FDA可能批准使用方法、配方或制造方法专利未涵盖的主题化合物的替代用途的风险，以及其他可能从事标签外销售或使用主题化合物的风险。医生被允许为未在产品标签中描述的用途开出经批准的产品。尽管标签外的处方可能会侵犯我们使用专利的方法，但这种做法在医学专科中很常见，这种侵权行为很难防止或起诉。FDA批准使用仿制药他巴罗汀或SY-2101，如果被批准用于商业销售，不在我们专利范围内的产品将限制我们从销售此类候选产品中获得收入的能力。此外，任何标签外使用的通用版本他巴罗汀会限制我们通过出售他巴罗汀，如果被批准用于商业销售。

57

我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上产生分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们对许可人的财务或其他义务。

我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能无法通过收购和许可证内获得或维护当前或未来候选产品的必要权利。

我们目前拥有某些知识产权的权利，通过所有权或来自第三方的许可，进行开发和商业化他巴罗汀SY-2101和SY-5609用于北美、南美和欧洲、以色列、俄罗斯和澳大利亚的人类癌症，以及SY-2101和SY-5609在北美、欧洲和其他地区的主要市场的所有潜在用途。由于我们的程序可能需要第三方使用专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得或获得与我们认为是任何候选产品所必需的成分、使用方法或工艺有关的任何知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。

我们有时与非营利性和学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论此类选项如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下协商许可证，或者如果我们认为该许可证不是执行我们的计划所必需的，则我们可能决定不执行该选项。如果我们无法或选择不这样做，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们依赖于我们与TMRC的许可证，我们可能无法保持该许可证。

我们已经与TMRC和Toko PharmPharmticals Ind签订了备用许可证。有限公司，或TOKO，规定如果在任何时候，TOKO与TMRC之间关于他巴罗汀TMRC许可给我们的权利因任何原因终止或以其他方式停止生效，Toko将直接向我们授予以下权利和许可他巴罗汀这是我们继续发展所必需的他巴罗汀。如果TMRC许可协议终止，并且此备用许可终止，则我们可能会失去他巴罗汀这对开发和商业化可能是必要的他巴罗汀，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们无法为任何候选产品获得并保持足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们将候选产品成功商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持对我们专利候选产品的专利保护。如果我们不充分保护我们的知识产权，我们的竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外提交了与我们的新产品候选相关的专利申请，这些产品对我们的业务非常重要。我们还授权或购买其他公司提交的专利申请。专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

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我们许可专利权的协议可能不会让我们控制专利的起诉或维护，因此我们可能无法控制提出哪些权利要求或论点，也可能无法从这些专利权获得、维护或成功实施必要或可取的专利保护。我们没有也没有对我们许可的某些专利和专利申请的专利起诉和维护拥有主要控制权，因此不能保证这些专利和申请将以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉。我们不能确定我们的许可人的专利诉讼和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利。

我们或任何合作伙伴、合作者或被许可人在获得专利保护之前，可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的潜在机会。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在形式上的缺陷，或在未来可能会出现这些缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、发明权、权利要求范围或专利期限调整方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人，无论是当前的还是未来的，未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，与药物化合物有关的专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。

未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。假设满足可专利性的其他要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利，但在2013年3月16日之前，在美国，第一个发明者有权获得专利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。同样，我们不能确定我们向其授权或购买专利权的各方是第一个提出相关权利要求的发明的人，还是第一个为这些发明申请专利保护的人。如果第三方已在2013年3月15日或之前就我们的专利或申请中要求的发明提交了专利申请，则此类第三方可以在美国启动干预程序，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，则此类第三方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以用于宣告专利无效，或者可以阻止专利从未决的专利申请中颁发。例如，此类专利申请可能需要第三方将现有技术提交给美国专利商标局或世界各地的其他专利局。作为替代或补充，我们可能会参与拨款后审查程序、反对意见、派生、诉讼程序、复审、各方间在美国或其他地方审查或干预程序，挑战我们拥有权利的专利或专利申请，包括我们赖以保护业务的专利。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们全部或部分业务的专利，或有效阻止其他公司将竞争产品商业化的专利。专利法或专利法的变化

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对美国和其他国家专利法的解释可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。

我们已经或可能获得或许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手或许能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。我们的竞争对手也可能寻求批准，销售他们自己的产品，与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。或者，我们的竞争对手可能会向FDA提交ANDA，声称我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行或未被侵犯，从而寻求销售任何经批准的产品的仿制药版本。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可强制执行，或者我们的竞争对手正在以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，这些专利仍可能不能针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程提供保护。

根据我们与第三方的一些许可协议的条款，我们的一些第三方许可人有权但没有义务在某些情况下控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩。即使我们被允许进行此类执法或辩护，我们也需要我们的许可人的合作，并且不能保证我们会以什么条件获得它。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。如果我们不能获得专利保护，或针对第三方强制执行现有或未来的专利，我们的竞争地位和财务状况可能会受到影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还可能在我们的技术平台的某些方面依赖商业秘密保护，包括我们的基因控制平台的某些方面。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、合同制造商、供应商和其他第三方。我们还与员工和某些顾问签订保密和发明或专利转让协议。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，披露我们的专有信息，包括我们保密或作为商业秘密持有的任何信息，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用机密信息或商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，如果我们的任何机密信息或商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们的一项或多项专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

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即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动发出禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生不利影响。此外，我们不能保证我们有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常要持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的基因控制技术而不侵犯第三方的知识产权和其他专有权利的能力。第三方可能拥有美国和非美国颁发的专利，以及与用于治疗我们正在开发的候选产品的疾病适应症的化合物和方法相关的未决专利申请。如果发现任何第三方专利或专利申请涵盖我们的候选产品或其使用方法，我们可能无法在没有获得许可的情况下按计划自由制造或销售我们的候选产品，而许可可能无法以商业合理的条款提供，或者根本无法获得。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的候选产品知识产权有关的诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向USPTO提起的干扰诉讼。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能被指控侵权的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。因此，第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权索赔。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明无效性是困难的。例如，在美国，, 要证明专利的无效性，就必须出示明确而令人信服的证据，以推翻已颁发专利所享有的有效性推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权的候选产品或产品，包括法院命令。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品或产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本不能获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。作为替代或补充，它可能包括阻碍或摧毁我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国的专利改革立法，包括《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》，可能会增加这些不确定性和成本。

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美国发明法于2011年9月16日签署成为法律，许多实质性变化于2013年3月16日生效。《美国发明法》在一定程度上改革了美国专利法，将美国专利制度从“先发明”制度改为“第一发明人申请”制度，扩大了现有技术的定义，并发展了授权后审查制度。这项立法改变了美国专利法，可能会削弱我们为2013年3月16日之后提交的申请在美国获得专利保护的能力。

此外，《美国发明法》创建了新的程序，以质疑在美国颁发的专利的有效性，包括授权后审查和各方间审查程序，一些第三方一直在利用这些程序来取消竞争对手已发布专利的部分或全部权利要求。对于生效日期为2013年3月16日或更晚的专利，第三方可以在专利发布后九个月的窗口内提交授权后审查申请。一份请愿书各方间如果专利的有效申请日期在2013年3月16日之前，可以在专利发布后立即提交审查。一份请愿书各方间对于有效提交日期为2013年3月16日或更晚的专利，可以在提交授予后审查申请的九个月期限届满后提交审查。赠款后审查程序可基于任何无效理由提起，而各方间审查程序只能根据已公布的现有技术和专利提出无效挑战。美国专利商标局的这些对抗性诉讼在没有对美国专利在美国联邦法院诉讼中的有效性的推定的情况下审查专利主张，并使用比在美国联邦法院诉讼中使用的更低的举证责任。因此，通常认为竞争对手或第三方更容易在USPTO授权后审查或各方间复审程序，而不是在美国联邦法院的诉讼中宣布无效。如果我们的任何专利在这样的USPTO诉讼中受到第三方的挑战，不能保证我们或我们的许可人或合作者会成功地捍卫该专利，这将导致我们失去被质疑的专利权。

此外，USPTO继续修改其关于主题资格的指导方针，这一过程始于在分子病理学协会诉Myriad Genetics公司.; 基于BRCA1-和BRCA2的遗传性癌症检测专利诉讼及Promega Corp.诉Life Technologies Corp.这些法院裁决在某些情况下缩小了专利保护的范围，在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在世界所有国家为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。对专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家；因此，即使在我们确实寻求专利保护的国家，也不能保证任何专利将与涵盖我们产品的权利要求一起发布。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。包括印度、中国等国在内的一些国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权的强制执行。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发和销售自己的产品，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

我们通过其许可专利权的协议可能不会赋予我们足够的权利，以允许我们在所有相关司法管辖区根据要求的不同而强制执行我们的许可专利，或为声称这些专利无效(或控制强制执行或辩护)的任何索赔辩护。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，这样的诉讼程序可能会让我们的

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专利有可能被宣布无效或被狭隘地解释，我们的专利申请有可能无法颁发，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在我们产品的主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望在其中销售产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还会在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许专利期限在专利正常到期后最多延长五年，但仅限于批准的适应症(或在延长期间批准的任何其他适应症)。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工和我们许可方的员工，包括我们的高级管理人员，以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，其中一些可能是竞争对手或潜在的竞争对手。其中一些员工，包括我们的每一位高级管理层成员，签署了与该先前工作相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被指控使用或披露任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问、承包商和供应商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和申请的有效期内，需要分几个阶段向USPTO和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和申请的政府费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。

与我们候选产品的监管审批和营销相关的风险以及其他法律合规性问题

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或任何合作者获得商业化的批准

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我们的部分或全部候选产品。因此，我们无法预测我们或任何合作者将在何时、是否以及在哪些地区获得将候选产品商业化的营销批准。

产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销都受到FDA和类似外国监管机构的广泛监管。在我们或他们获得FDA的保密协议批准或美国以外相关监管机构的营销批准之前，我们和任何合作者不得在美国或其他国家/地区销售我们的候选产品。我们的候选产品处于不同的开发阶段，并受到药物开发固有的失败风险的影响。我们尚未在美国或任何其他司法管辖区为我们的任何候选产品提交申请或获得营销批准。我们在进行和管理获得上市批准所需的临床试验方面的经验有限，包括FDA对NDA的批准。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是漫长、昂贵和不确定的。如果最终获得批准，这可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，包括生产信息，以确定候选产品的安全性和有效性。FDA或其他监管机构可能会认定我们的候选产品不安全有效、只有适度有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途。此外，FDA或其他监管机构可能无法批准我们考虑与合作伙伴共同开发的配套诊断方法。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

此外，开发期间市场审批政策的变化、附加法规、法规或指南的制定或颁布的变化，或针对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们或任何合作者最终获得的任何营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

任何延迟获得或未能获得所需批准都可能对我们或任何合作者从特定候选产品创造收入的能力产生负面影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

如果FDA要求我们在批准候选治疗产品时获得配套诊断的批准或批准，而我们在获得FDA批准或诊断设备批准方面没有获得或出现延误，我们将无法将候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据该指南，如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果该配套诊断没有也被批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)，伴随诊断被作为医疗设备进行监管，FDA通常要求伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者以获得上市前批准，或PMA。因此，我们预计我们的某些伴随诊断可能需要我们或我们的合作者获得PMA。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集以及提交给FDA和FDA的审查，包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供关于设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA的批准并不是有保证的，可能需要相当长的时间，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。因此，如果FDA要求我们或我们的合作者获得候选治疗产品的配套诊断批准，而我们或我们的合作者没有获得或延迟获得FDA对诊断设备的批准，我们将无法将候选产品商业化，我们的创收能力将受到实质性损害。

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在2014年8月的指南中，FDA还表示，在治疗产品的临床试验中用于做出治疗决定的伴随诊断通常将被视为研究设备。当伴随诊断被用于做出关键的治疗决定时，如患者选择，FDA表示，诊断将被视为需要研究设备豁免的重大风险设备。FDA可能会发现，我们单独或与第三方一起进行的伴随诊断如齐根，计划开发的产品不符合这些要求，如果发生这种情况，我们将无法在这些患者群体中继续进行我们计划的适用产品候选试验。

我们认为，将筛查和治疗纳入临床实践指南对于支付者获得、报销、在医疗实践中的利用和商业成功非常重要，但我们的合作者和我们都可能难以接受将伴随的诊断纳入临床实践指南。如果这样的配套诊断不能获得市场认可，将对我们从任何经批准用于商业销售的产品的销售(如果有的话)中获得收入的能力产生不利影响。此外，与我们签约的任何配套诊断协作者或第三方可决定不商业化或停止销售或制造我们预期用于开发和商业化我们候选产品的配套诊断，否则我们与该协作者或第三方的关系可能终止。我们可能无法与其他供应商达成协议，以获得替代诊断测试的供应，以用于我们候选产品的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。我们的产品候选产品在美国获得的任何批准都不能保证我们的产品候选产品在外国司法管辖区获得批准。

为了在欧盟和其他外国司法管辖区营销和销售我们的产品，我们和任何合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，产品必须获得报销批准，才能在该国获得销售许可。我们和任何合作者可能不会及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能会申请营销批准，但不会获得在任何市场上将我们的产品商业化所需的批准。

在美国以外的许多国家，候选产品也必须获得报销批准，才能在该国销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。获得非美国监管批准和遵守非美国监管要求可能会给我们和任何合作伙伴带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。此外，如果我们或任何合作者未能获得在美国境外销售我们的候选产品所需的非美国批准，或者如果我们或任何合作者未能遵守适用的非美国监管要求，我们的目标市场将会减少，我们实现我们候选产品全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

此外，由于英国最近退出欧盟(通常称为英国退欧)，我们在英国寻求营销批准方面可能面临更高的风险。自2021年1月1日起，英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。由于英国对药品的监管框架涵盖药品的质量、安全和疗效、临床试验、营销授权、商业销售和分销，来自欧盟的指令和法规，英国退欧的后果和未来适用于英国产品和候选产品批准的监管制度的影响仍不清楚。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰将继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

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我们或任何合作者可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物指定或孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准竞争产品。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。一般来说，具有孤儿药物名称的产品只有在其具有孤儿药物名称的适应症获得第一次上市批准时才有权获得孤儿药物独家经营权，在这种情况下，FDA或EMA将被禁止在适用的专营期内批准针对该适应症的同一产品的另一种营销申请。适用的专营期在美国为7年，在欧洲为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。

我们已经获得了孤儿药物的称号他巴罗汀在美国用于治疗MDS，在美国和欧洲用于治疗AML。SY-2101还获得了在美国治疗APL和在欧洲治疗AML的孤儿药物指定。在未来，我们或任何合作者可能会寻求孤儿药物名称他巴罗汀或SY-2101在其他适应症或地区或其他候选产品，可能无法获得此类称号。即使我们确实确保了一种产品的此类指定和孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可能会被批准用于相同的条件。此外，如果FDA得出结论认为后者在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA随后可以批准相同的药物治疗相同的疾病。最后，如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。鉴于上诉法院对11人的裁决，这一点可能尤其正确^这是2021年9月，巡回上诉法院裁定，为了确定排他性范围，术语“同一疾病或状况”是指指定的“罕见疾病或状况”，该机构不能将其解释为“适应症或使用”。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

我们或我们的合作者获得上市批准的任何候选产品都将受到持续监管，并可能受到限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，当我们的任何候选产品获得批准时，我们可能会受到重大处罚。

我们或我们的合作者获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制和制造有关的cGMP要求、记录和文件的质量保证和相应维护，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。此外，批准可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测该药物的安全性或有效性，包括实施风险评估和缓解战略的要求。因此，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，我们将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们不遵守这些要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们营销任何产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们和我们的合作者还必须遵守有关我们获得营销批准的任何候选产品的广告和促销要求。与处方产品有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。

FDA和其他机构，包括司法部，或美国司法部，密切管理和监测产品在批准后的营销和促销，以确保它们只针对批准的人销售和分销

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适应症，并按照规定批准的标签。违规行为sF中的《食品、药品和化妆品法》和其他法规，包括《虚假申报法》，涉及处方的宣传和广告产品 可能会导致调查和执法行动，声称违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

如果不遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括突破性治疗和快速通道指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的产品，如果在NDA提交给FDA时得到临床数据的支持，也可能有资格接受优先审查。

FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。

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FDA有权指定为突破性治疗或快速通道。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们获得了突破性治疗或快速通道指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户收费性能目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续保持目前的速度，审查时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期间完成此类必要的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

当前和未来的立法可能会导致针对候选产品的更严格的覆盖范围和报销标准，这可能会增加我们和任何合作者获得候选产品营销批准的难度和成本。

在美国和其他司法管辖区，关于医疗保健系统的一些立法和监管变化以及拟议的变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，

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限制或规范审批后的活动，影响我们有利可图地销售任何产品的能力候选人为此，我们 获得上市批准。

2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和平价医疗法案》，经《医疗保健和教育负担能力协调法案》修订，或统称为《平价医疗法案》。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括根据冠状病毒援助、救济和经济安全法或CARE法案，从2013年4月开始生效，并将一直有效到2031年，每一财年向提供者支付的医疗保险总金额减少了2%。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年《减税和就业法案》(TCJA)的颁布，国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的基本和不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

经CARE法案修订的TCJA还包含可能对我们的业务或财务状况产生不利影响的税法变化。TCJA包含了对公司税的重大变化，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的扣税限制在调整后应纳税所得额的30%(某些小企业除外)，将净营业亏损的扣除限制在本年度应纳税所得额的80%，以及取消在2017年12月31日之后开始的纳税年度发生的净营业亏损结转净额(尽管任何此类净营业亏损可以无限期结转，以及此类净营业亏损在1月1日之前开始的纳税年度产生)。2021年通常有资格追溯到五年内)，对海外收益(无论是否汇回国内)按较低税率一次性征税，取消对外国收益的美国税(受某些重要例外情况的限制)，允许立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。除了CARE法案，作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年还颁布了包含税收条款的经济救济立法。根据TCJA和此类额外立法提供的监管指导正在并将继续进行，此类指导最终可能会增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。此外，由于美国总统行政当局和参议院控制权的变化，可能会颁布额外的税收立法；任何这样的额外立法都可能对我们产生影响。

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当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品无法得到报销，或者在范围或金额上受到限制，我们的业务可能会受到实质性的损害。

当前和未来旨在降低处方药成本的立法可能会影响我们和任何合作者可能为我们的候选产品获得的价格。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，特朗普总统发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最后，在美国以外的一些国家，包括欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们可能会受到某些医疗保健法律和法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、罚款、交还、被排除在政府医疗保健计划之外、削减或限制我们的业务，以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、第三方付款人和其他人将在我们获得营销批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与医疗保健提供者和第三方付款人的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能适用的美国联邦和州医疗保健法律法规包括：

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反回扣法规。除其他事项外，联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划进行支付；

虚假申报法。联邦虚假申报法，包括《民事虚假申报法》，规定了刑事和民事处罚，包括民事举报人或魁担对故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求或作出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的个人或实体提起诉讼；

HIPAA。1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，对执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划施加刑事和民事责任；

HIPAA和HITECH。经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》或《HITECH法案》修订的HIPAA还规定了某些类型的个人和实体在保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款。虽然这些规定可能不会直接适用于我们，但它们将适用于我们的许多合作伙伴和协助我们临床试验和未来活动的其他实体，因此可能会影响我们与这些实体的关系和相关成本；

虚假陈述法规。联邦虚假陈述法禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；

透明度要求。联邦医生支付阳光法案要求某些根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向美国卫生与公众服务部报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移有关的信息，包括所有权和投资利益；以及

类似的国家法律和外国法律。类似的州法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，以及透明度法，可能适用于销售或营销安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。在某些情况下，许多州的法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。在许多情况下，外国法律也对健康信息的隐私和安全进行管理。

努力确保我们与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、合同损害和声誉损害，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

全世界信息的收集、使用、保护、共享、转让和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。

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例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟内个人的个人数据，包括个人健康数据，受适用于欧洲经济区(EEA)所有成员国的欧盟一般数据保护法规(GDPR)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求。GDPR对我们在欧洲经济区进行的临床试验施加了重大义务。此外，GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据施加了严格的规则，因此，加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从此类地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家(如美国)的审查。这些传输所需的合同和数据安全保护的范围正在不断演变，可能会增加我们与服务提供商和合作伙伴签订合同的成本以及我们自己的数据安全要求。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，它还授予数据主体和消费者协会向监管当局提出投诉、寻求司法补救和获得因违反GDPR而造成的损害赔偿的私人诉讼权利。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物识别或健康数据。 与其他与英国退欧相关的问题一样，个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，都存在悬而未决的问题。随着英国退出欧盟，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。英国《2018年数据保护法》是对《欧盟一般数据保护条例》(GDPR)的实施和补充，已于2018年5月23日获得皇家批准，目前在英国生效，但目前尚不清楚根据GDPR将数据从欧洲经济区(EEA)转移到英国是否仍然合法。英国政府已经确定，它认为所有欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会(European Commission)最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会被重新评估。

除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律松散地效仿GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何最终销售和分销商业产品的能力。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，遵守GDPR的要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要审查我们的技术、系统和实践，以及处理或传输在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和实践。GDPR和其他与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及针对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。同样，如果不遵守有关个人信息隐私和安全的国际、联邦和州法律，可能会根据这些法律对我们进行罚款和处罚。即使我们没有被认定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

在美国，类似的隐私和数据安全要求要么已经到位，要么正在实施。有各种各样的数据保护法适用于我们现在或未来的活动，州和联邦各级的各种执法机构可以根据一般的消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)和州总检察长都在积极审查消费者的隐私和数据安全保护措施。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法正在创造与GDPR类似的风险和义务，尽管加州消费者隐私法确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，受联邦保护人类受试者政策(共同规则)的约束。CCPA已经通过加州隐私权法案(CPRA)进行了修订，这将显著扩大CCPA的范围，纳入额外的条款，包括要求加州居民的个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感的个人信息提供额外的保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。弗吉尼亚州和科罗拉多州也已经通过了类似的法律。许多

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其他州也在考虑类似的立法。联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，如果不遵守当前和未来有关个人信息隐私和安全的任何联邦和州法律，我们可能会面临罚款和处罚。我们还面临着与这些法律和个人数据全面保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被认定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。此外，这些法律给任何企业带来了巨大的复杂性，特别是对处理健康信息的企业来说，这些法律可能会增加我们的运营成本，以及遵守和与服务提供商、客户和其他人谈判协议所需的成本。

除上述外，任何违反隐私法或数据安全法的行为，特别是导致重大安全事件或涉及挪用、丢失或以其他未经授权的方式使用或泄露敏感或机密患者或消费者信息的行为，都可能对我们的业务、声誉和财务状况产生重大不利影响。作为数据控制员，我们将对我们聘请的代表我们处理个人数据的任何第三方服务提供商负责，包括我们的CRO。不能保证我们实施的与隐私和安全相关的保障措施将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的所有风险。在某些情况下，无论是在美国还是在其他国家，由于安全漏洞，我们也可能有义务将这些违规行为通知个人和/或政府实体。

我们的业务受到美国和外国的反腐败和反洗钱法律的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事和/或民事责任，并损害我们的业务。

我们须遵守美国1977年修订的《反海外腐败法》、《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法，以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其雇员、代理人、第三方中间人、合资伙伴和合作者授权、承诺、提供或直接或间接地向公共或私营部门的接受者支付不当款项或福利。我们可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。此外，我们可能会聘请第三方中介机构在国外推广我们的临床研究活动和/或获得必要的许可、执照和其他监管批准。我们可能被要求对这些第三方中介机构、我们的员工、代表、承包商、合作伙伴和代理的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。

我们已经通过了一项商业行为和道德准则，要求我们遵守《反海外腐败法》和其他适用于我们在世界各地的业务的反腐败法律。然而，我们不能向您保证，我们的员工和第三方中介机构将遵守本守则或此类反腐败法律。不遵守反腐败和反洗钱法律可能会使我们面临举报人投诉、调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停和/或禁止与某些人签订合同、丧失出口特权、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。如果发出任何传票、调查或其他执法行动，或实施政府或其他制裁，或者如果我们在任何可能的民事或刑事诉讼中没有胜诉，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性损害。此外，对任何行动的回应都可能导致管理层注意力和资源的重大转移，以及巨额国防和合规成本以及其他专业费用。在某些情况下，执法当局甚至可能会让我们任命一个独立的合规监督员，这可能会导致额外的成本和行政负担。

由于许可证要求，我们受到政府的进出口管制，这可能会削弱我们在国际市场上的竞争能力，如果我们不遵守适用的法律，我们将承担责任。

我们的产品和解决方案受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理法规、美国海关法规以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁法规。我们的产品和解决方案在美国以外的出口必须符合这些法律和法规。如果我们不遵守这些法律和法规，我们和我们的某些员工可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能失去出口或进口特权；可能会对我们和负责任的员工或经理处以罚款；在极端情况下，可能会监禁负责任的员工或经理。

此外，我们产品或解决方案的更改或适用的出口或进口法律法规的更改可能会导致在国际市场上推出、提供或销售我们的产品和解决方案的延迟，从而阻止客户

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禁止使用我们的产品和解决方案，或者在某些情况下，完全阻止向某些国家、政府或个人出口或进口我们的产品和解决方案。对我们出口、提供或销售我们的产品和解决方案的能力的任何限制都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的潜在责任保险。然而，我们不会为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和混乱，目前尚不清楚联合王国退出欧盟的决定将对全球经济产生什么影响。严重或长期的经济低迷，如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济可能会给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作伙伴延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们的内部计算机系统，或任何合作者、承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

尽管我们实施了安全措施和某些数据恢复措施，但我们的内部计算机系统以及我们目前和任何合作者和其他承包商或顾问的计算机系统很容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、破坏、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。我们已经经历过，将来也可能会经历我们的信息技术系统的安全漏洞。对于我们或与我们签约的第三方来说，任何导致我们运营中断的系统故障、事故或安全漏洞都可能导致我们的产品开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失或其他类似中断，此外还可能需要花费大量资源进行补救。例如，正在进行、已完成或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。此外，我们可能没有足够的保险范围来赔偿与此类事件相关的任何损失。

我们可能会受到公司信息系统和网络中维护的信息(包括员工的个人信息)的挪用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失所造成的风险。此外，外部各方已经并可能在未来尝试渗透我们或我们供应商的系统，或以欺诈手段诱使我们的员工或我们供应商的员工披露敏感信息

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以获取访问我们数据的信息。像其他公司一样，我们的数据和系统可能会受到威胁，包括恶意代码和病毒，以及其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。如果我们或我们供应商的安全受到重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们可能会失去业务，我们的声誉和信誉可能会受到损害。我们可能需要花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络。虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得更加复杂而持续监测和更新。此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。.

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA的规定或类似外国监管机构的类似规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们吸引和留住关键管理层和科学家、开发、医疗和商业人员、顾问和顾问的能力。

我们在生物技术和制药行业的竞争力取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官南希·西蒙尼医学博士、我们的首席商务官康利·切、我们的首席财务官杰森·哈斯、我们的首席科学官埃里克·R·奥尔森博士、我们的首席医疗官大卫·A·罗斯医学博士和我们的首席开发官克里斯汀·斯蒂芬斯。我们管理团队的每个成员都是“随意”聘用的，这意味着他们中的任何人都可以在任何时间终止他或她在我们公司的工作，无论是通知还是不通知，也可以是任何理由或不理由。我们还依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。

近年来，我们的行业经历了管理、科学、临床、医疗和商业人员的高流失率。如果我们失去了一名或多名高管或其他关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。更换高管或其他关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。我们面临着来自众多制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他研究机构对合格个人的激烈竞争，其中许多机构拥有比我们更多的资源来吸引和奖励合格的个人。此外，由于开发新一类药物的相关风险，我们可能在吸引和留住员工方面面临额外的挑战。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化我们的候选产品的能力将受到限制。

我们希望扩大我们的组织，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床开发、药品制造、监管事务和销售、营销和分销领域。为了管理这些增长活动，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们的管理层可能需要投入大量精力来管理这些增长活动。由于我们的财政资源有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或搬迁，留住关键员工，或确定、招聘和培训

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额外的合格人员。我们不能有效地管理我们业务的扩张或搬迁，可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长还可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们不能有效地管理我们的预期增长，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们创造收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略，包括我们候选产品的成功商业化。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，或者减少我们的财务资源。

在未来，我们可能会进行交易以获得其他业务、产品或技术。由于到目前为止，我们还没有进行任何收购，我们成功进行收购的能力尚未得到证实。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以有利的条件进行这样的收购，甚至根本不能。我们进行的任何收购都可能不会增强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与收购相关的债务，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购企业未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。收购还可能转移管理层对日常职责的注意力，增加我们的支出，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们的行动或我们所依赖的第三方的行动可能会受到发生灾难性事件的影响，例如恐怖袭击、战争或其他武装冲突、地缘政治紧张局势或贸易战、流行病或自然灾害。

我们依赖我们的员工、顾问、CRO以及监管机构和其他各方来继续我们的业务运营。尽管我们或我们所依赖的任何第三方对灾难性事件采取了任何预防措施，包括恐怖袭击、战争或其他武装冲突、地缘政治紧张局势或贸易战、流行病或自然灾害，但这些事件可能会对我们的研发、制造、临床前研究、临床试验造成重大干扰，如果获得批准，最终还会导致我们产品的商业化。由于气候变化、战争或其他武装冲突的影响、敌对行动的升级、地缘政治紧张局势或贸易战、恐怖主义行为或天灾，特别是涉及我们或我们所依赖的第三方在其设有办公室、制造或临床试验地点的地理位置，这些事件对基础设施造成的长期中断，如自然灾害，可能会对我们的业务产生不利影响。我们不能确定此类事件对我们的业务或我们所依赖的任何第三方的业务会产生什么总体影响。虽然我们承保业务中断保险单，并在合同中通常有条款在某些情况下保护我们，但我们的承保范围可能不包括或不足以补偿我们可能发生的所有损失。任何影响我们、我们的CRO、监管机构或与我们接触的其他各方的灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生实质性的不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会非常不稳定，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们的股价可能会有很大的波动。一般的股票市场，特别是规模较小的制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能会损失部分或全部投资。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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在过去，经历了股票市场价格波动的公司受到证券集体诉讼案件的增加。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。我们还可能因普通股价格的波动或持续下跌而面临其他重大不利后果，例如负面宣传、获得额外融资的能力下降、投资者和/或员工信心下降以及失去业务发展机会，其中一些或全部可能导致我们的股价进一步下跌。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，如果我们无法做到这一点，我们的财务报告的准确性和及时性可能会受到不利影响，这可能会对我们的业务和股票价格产生实质性的不利影响。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，以便准确和及时地报告我们的经营结果和财务状况。此外，作为一家上市公司，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》要求我们每季度评估我们的披露控制和程序的有效性，以及在每个财政年度结束时评估我们对财务报告的内部控制的有效性。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层要评估对财务报告的内部控制，必须达到的标准规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。这些标准要求向我们的审计委员会提供建议，并定期更新管理层对财务报告内部控制的审查。我们的管理层可能无法有效和及时地实施控制程序，以符合适用于我们作为上市公司的更高的法规遵从性和报告要求。如果我们未能为会计和财务职能配备足够的工作人员，或未能保持内部控制

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如果财务报告足以满足上市公司对我们的要求，包括萨班斯-奥克斯利法案的要求，我们的业务和声誉可能会受到损害，我们的股票价格可能会下跌。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。

截至2021年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为3.989亿美元和4.019亿美元，联邦和州研发税收抵免结转分别为1970万美元和350万美元。这些结转可能到期时未使用，也不能用于抵消未来的所得税负债。我们在2018年前产生的净营业亏损结转和研发税收抵免结转一般将在2037年前的不同日期到期。

经CARE法案修订的TCJA包含了关于联邦净运营亏损结转的重大变化，包括将结转的净运营亏损的扣除限制为本年度应纳税收入的80%，以及消除净运营亏损结转，在每种情况下，都是针对2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的亏损(尽管任何此类净运营亏损可以无限期结转，而在2021年1月1日之前开始的纳税年度产生的此类净运营亏损通常有资格结转到五年)。TCJA和CARE法案下的监管指导正在并将继续提供，此类指导可能会进一步影响我们利用净营业亏损结转的能力。

此外，净营业亏损和税收抵免结转将受到美国国税局和国家税务机关的审查和可能的调整。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条以及州法律的相应条款，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，通常定义为三年期间大股东的所有权累计变更超过50%(按价值计算)，则该公司使用变更前净营业亏损结转和研发税收结转来抵消变更后收入的能力可能是有限的。我们尚未确定我们过去是否经历过第382条所有权变更，以及我们的部分净营业亏损和税收抵免结转是否受到第382条和第383条规定的年度限制。此外，我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化，其中一些可能不是我们所能控制的。如果我们确定发生了所有权变更，并且我们使用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，或者如果我们的结转受到美国国税局或国家税务机关的调整，则会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

我们预计在可预见的未来不会为我们的股本支付任何现金股息。因此，股东必须依赖资本增值(如果有的话)才能获得投资回报。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前计划保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的运营、发展和增长提供资金。此外，我们与牛津的定期贷款安排的条款禁止我们在未经牛津同意的情况下向我们的股东支付现金股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

我们的高管和董事，加上持有我们已发行普通股5%以上的股东及其关联公司，将实惠地拥有我们普通股的很大一部分。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，如果这些人选择共同行动，将在很大程度上影响董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。所有权控制的这种集中可能：

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我们的公司注册证书和章程以及特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理层或阻碍获得我们的控股权的努力。

我们的公司注册证书和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的对我们的合并、收购或其他控制权的变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他事项外，这些条文包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。这可能会阻碍、推迟或阻止某人收购我们或与我们合并，无论这是否是我们的股东所希望的或对我们有利的。这也可能会阻止其他人对我们的普通股提出收购要约，包括可能符合您最大利益的交易。这些规定还可能阻止我们的管理层发生变化，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。不能保证分析师会报道我们，或者提供有利的报道。证券或行业分析师可能选择不提供我们普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。如果我们确实有分析师的报道，如果一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

项目1B。未解决的员工意见

不适用。

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项目2.属性

根据一份将于2030年2月到期的租约，我们目前在马萨诸塞州剑桥市拥有约52,859平方英尺的可出租办公和实验室空间。我们可以选择将租期再延长10年。我们相信，我们的办公室和实验室空间足以满足我们目前的需求，并将在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律程序

没有。

项目4.矿山安全披露

不适用。

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第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易代码为SYRS，自2016年6月30日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股的持有者

截至2022年3月11日，约有33名普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

项目6.保留

不适用。

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们审计的财务报表和本年度报告(Form 10-K或年度报告)中其他部分的相关注释一起阅读。本次讨论和分析中包含的一些信息以及本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。你应阅读本年度报告第一部分第1A项中题为“风险因素”的一节，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大相径庭的重要因素。

概述

我们是一家生物制药公司，寻求重新定义小分子控制基因表达的能力。基于我们阐明基因组调控区域的独特能力，我们的目标是开发能够为疾病患者提供深远好处的药物，这些疾病是其他基于基因组学的方法无法解决的。我们目前专注于开发治疗癌症和由单基因突变引起的疾病的方法，也称为单基因疾病，并建立临床阶段的基因控制药物流水线。

我们的主要候选产品是：

我们还在肿瘤学方面有多个临床前和发现计划，包括针对CDK12、CDK11和WRN抑制的计划。我们预计，我们的下一位开发候选人将在2022年下半年从我们的CDK12计划中提名。

2019年12月，我们与全球血液治疗公司(GBT)合作，发现、开发和商业化治疗镰状细胞疾病和贝塔地中海贫血的新疗法。我们还与第三方合作使用我们的基因控制平台来识别和验证我们当前重点领域以外的疾病的靶点。为此，我们于2018年1月与Incell Corporation或Incell达成了靶标发现、研究合作和选项协议，根据协议，我们正在利用我们的平台确定新的治疗靶点，重点是骨髓增殖性肿瘤。

达米巴罗汀

在2020年12月举行的第62届美国血液学学会年会和博览会上，我们展示了我们完全登记的第二阶段临床试验的数据，评估了他巴罗汀与氮胞苷联合治疗不适合标准化疗的新诊断急性髓细胞白血病患者的安全性和有效性，以及使用我们专有的RARα基因进行前瞻性选择的复发或难治或R/R急性髓细胞白血病患者的安全性和有效性。截至2020年10月1日的数据截止日期，51名新诊断为不适合的AML患者，包括RARA阳性和RARA阴性的患者，都符合安全性分析的条件。在这些患者中，他巴罗汀与阿扎替丁联合使用的耐受性通常很好，没有证据表明与单独使用任何一种药物相比，毒性增加，包括骨髓抑制率与单一药物阿扎替丁相当。截至数据截止点，在18名可评估临床反应的RARA阳性患者中，总体应答率或ORR为67%，其中

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综合完全响应率为61%,50%的患者实现了完整回复，或CR，以及11%实现血细胞计数恢复不完全的完全应答，或CRi. 这个中位数时间至初始响应 在获得CR或CRI的患者中，中位总生存期(OS)为18个月。截至数据截止点，在可评估临床反应的28名RARA阴性患者中，ORR为43%，综合完全应答率为32%, with 25%患者获得CR和7%实现CRI。初始响应时间的中位数曾经是3.0个月，反应持续时间的中位数为10.三个月。我们还提供了翻译数据显示，大多数RARA阳性的新诊断的AML患者不适合参加我们的第二阶段研究的人一种单核细胞疾病表型，即相联 对万乃馨有抵抗力。这些数据表明，RARA生物标记物不仅选择对治疗有更大反应的患者他巴罗汀但也适用于那些可能是不太可能受益于维尼替克治疗. 大致25在美国和欧洲，每年有10,000名患者被诊断为不适合的急性髓细胞白血病，我们预计到2025年，所有AML患者将增长到约66亿美元。

基于这些数据和我们对正在进行的未得到满足的高需求领域的评估，我们将他巴罗汀与阿扎替丁联合推进到在RARA阳性的新诊断的HR-MDS患者中进行注册使能临床试验的第三阶段，我们称之为SELECT-MDS-1。HR-MDS是一种与AML密切相关的血液系统恶性肿瘤，与AML一样，约30%的HR-MDS患者RARA阳性。我们认为，美国和欧洲每年约有2.1万名患者被诊断为HR-MDS，我们预计到2026年，所有风险群体的MDS患者的潜在市场机会总额将增长到约33亿美元。我们计划在双盲安慰剂对照试验中招募大约190名RARA阳性的新诊断为HR-MDS的患者，随机2：1分别接受他巴罗汀与阿扎替丁或安慰剂与阿扎替丁的联合治疗。试验的主要终点将是CR率。这项试验设计了90%的功率和0.025的单边阿尔法，以检测试验组和控制组之间的CR率差异。我们目前正在给患者服用SELECT-MDS-1，我们预计将在2023年第四季度或2024年第一季度报告SELECT-MDS-1试验的数据，并可能提交给美国食品和药物管理局，或美国食品和药物管理局新药申请，或保密协议，预计将在2024。此外，我们正在推进他米巴罗汀联合万乃馨和阿扎替丁治疗RARA阳性的新诊断不适AML患者。我们称之为SELECT-AML-1的试验， 该试验设计了一项约15名患者的单臂安全试验，以确定将在第二阶段临床试验的随机部分使用的三联体的剂量方案，该试验将在大约80名患者中以1：1的随机比例评估他米巴罗汀与万乃馨和氮杂西汀联合应用的安全性和有效性。试验的主要终点将是综合CR率。试验还将评估三胞胎作为一种打捞策略 对于对照组中的患者 他们对万乃馨和阿扎西丁没有反应。我们已经开始给病人用药 在SELECT-AML-1试验中，我们预计将在#年下半年报告试验安全引入部分的临床活动数据 2022.

SY-2101

2020年12月，我们从Orsenix，LLC或Orsenix获得了一种新型的ATO口服形式，我们称之为SY-2101。SY-2101正在开发中，用于治疗APL，APL是AML的一种亚型，由RARA和早幼粒细胞白血病(PML)基因融合定义。APL约占所有AML病例的10%，在美国和欧洲每年约有2000名APL患者被诊断为APL。静脉给药的ATO制剂被批准与全反式维甲酸(ATRA)联合用于新诊断的低风险APL患者，虽然对80%以上的患者有效，但在诱导和巩固治疗的典型过程中，其给药需要多达140次2-4小时的输液。如果SY-2101在我们的临床研究中显示出与IV ATO类似的疗效，我们相信它有潜力成为APL的标准护理一线疗法，因为它提供了一种大大更方便的选择，可以减轻患者的治疗负担，改善获得医疗保健系统的机会，并降低成本。在一期临床试验中，SY-2101证明了生物利用度、药代动力学或PK，暴露与IV ATO相似，以及总体上耐受性良好的安全性。我们已经开始在SY-2101的剂量确认研究中给患者剂量。正在进行的剂量确认研究正在评估SY-2101的PK、食品效果、安全性和耐受性，预计将招募6至24名接受静脉注射ATO加ATRA巩固治疗的成年APL患者。参与者在禁食和进食状态下都接受单次剂量的SY-2101，并接受单次剂量的静脉注射ATO进行PK评估, 灵活地允许评估其他SY-2101剂量。SY-2101的每日给药也在一个多剂量治疗模块中进行评估，该模块在巩固期间替代静脉注射ATO，以评估稳定状态SY-2101 PK和安全性。​我们预计在2022年年中报告PK和安全性数据。2021年11月与FDA一起审查我们的第3阶段研究设计的C型会议的反馈继续支持分子完全应答率作为加速批准的主要终点，并将无事件存活率作为完全批准的主要终点，在每种情况下都与历史的IV ATO数据进行比较。此外，FDA的反馈支持将患者随机纳入静脉注射ATO进行比较安全评估。根据这一反馈，并在确认剂量表明与IV ATO有类似的PK暴露后，我们打算在大约215名新诊断的患者中启动注册使能阶段3临床试验。

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低风险急性早幼粒细胞白血病，随机2：1在2023年第一季度接受SY-2101或IV ATO治疗，并宣布2025年3期临床试验的数据。

SY-5609

在2021年9月举行的欧洲医学肿瘤学会大会(ESMO 2021)上，我们公布了SY-5609的第一阶段多中心开放标签研究中剂量递增部分的数据，该研究评估了晚期乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌患者，以及任何组织学实体瘤存在Rb通路改变的患者。患者接受了探索连续每日给药和间歇给药方案的队列治疗，包括治疗7天和休息7天，或7天开启/7天关闭，治疗5天，休息2天，或5天/2天休息。截至2021年7月6日的数据截止日期，研究中使用单剂SY-5609治疗的54名患者符合安全性分析条件，45名患者的临床反应可评估。参与研究的患者的中位年龄为65.5岁。患者接受了多达8种先前疗法的大量预治疗，先前疗法的中位数为4种。在所有剂量和时间表中，大多数不良事件(AEs)是低级别和可逆的，由于AEs而中断的比率很低。最常见的急症不良反应是胃肠道反应(恶心、腹泻、食欲减退、腹痛、呕吐)、疲劳、血小板减少和贫血。耐受性在7d On/7d Off计划下得到优化，与其他方案相比，它具有最低的治疗出现不良反应的比率，同时显示出与更高剂量强度的方案类似的稳定疾病或SD的比率，支持选择该计划以进一步开发SY-5609。截至数据截止日期，7d计划上/7d非计划的最大耐受量尚未达到。抑制CDK7的药效学标志物POLR2AmRNA表达的变化与抗肿瘤活性有关，并在停药后持续至少3天，支持间歇给药。截至数据截止日期，13名可评估疗效的患者(29%)实现了SD，其中6名患者的肿瘤消退率高达20%，涉及多种肿瘤类型。临床活动度最高的是经过大量预治疗的晚期胰腺癌患者，其中13名可评估患者中有5名(39%)实现了可评估，其中两名可评估患者的肿瘤缩小。此外，临床上用于监测肿瘤进展的CA19-9肿瘤标志物的减少, 在连续CA19-9数据的4例胰腺癌患者中有3例观察到，这些减少从32%到72%不等。值得注意的是，一名转移性胰腺癌患者之前两次治疗失败，第三次治疗后复发，经历了长达10个月的SD。根据肿瘤类型和突变状态对临床活动性的分析支持了SY-5609在Rb改变和KRAS突变癌症中的机制原理。

我们还在ESMO 2021上展示了评估SY-5609间歇给药方案的抗肿瘤和PD活性的临床前数据，以及在胰腺癌模型中评估SY-5609作为单一药物和联合化疗的临床前数据。综上所述，这些数据进一步支持了我们的剂量扩大战略，包括决定在胰腺癌患者中使用7d开/7d关剂量计划并结合化疗。

基于这些数据，我们打算通过探索具有令人信服的临床和/或临床前活性的适应症，以及强大的机械原理和高度未满足的需求来进一步开发SY-5609。我们已经启动了一个扩展队列，其中包括评估SY-5609结合化疗治疗胰腺癌的两个分支。该队列预计将招募大约50名首次或第二次复发的转移性胰腺癌患者，他们在接受名为FOLFIRINOX的一线治疗后进展，一只手臂探索SY-5609与吉西他滨联合的双重方案，另一只手臂探索SY-5609与吉西他滨和NAB-紫杉醇的三联疗法。SY-5609将以4毫克的起始量连续给药7d/7d，联合用药将按批准的剂量给药。该研究将评估安全性和耐受性，以及疾病控制率和无进展存活率等疗效指标。我们预计在2022年下半年报告SY-5609与化疗相结合的临床活性数据，来自试验的安全引入部分。

我们还计划评估SY-5609在血液系统恶性肿瘤中的应用潜力。基于机制原理和临床前数据，我们计划初步评估SY-5609作为一种单一药物用于复发血液肿瘤患者的可能性，这些数据支持CDK7抑制在广泛范围的血癌中的潜力。第一阶段试验预计将于2022年下半年开始，初步数据预计在2023年年中，这将为特定血液病癌症的进一步发展提供信息。这项研究的终点将包括安全性、耐受性和临床活动度。

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此外，2021年8月，我们宣布与罗氏公司签订临床供应协议，根据该协议，我们同意在罗氏公司正在进行的1/1b期内在试验中提供SY-5609，用于与阿替唑单抗的联合剂量队列，该试验正在评估多靶向治疗或免疫疗法，包括在分子定义的结直肠癌患者亚群中作为单一药物或以合理的指定组合使用。SY-5609将与阿替唑单抗联合用于BRAF突变疾病患者的评估， 罗氏计划在2022年上半年开放该试验的这一部分。根据协议条款，罗氏将赞助和进行1/1b期研究，以评估SY-5609和阿替唑单抗的安全性、耐受性和初步疗效，并将承担与该研究相关的所有费用。作为提供SY-5609的交换条件，我们将获得对SY-5609上的数据的访问权限，并结合使用阿唑珠单抗。我们保留SY-5609的所有权利。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了2350万美元的收入，其中1940万美元与我们与GBT的合作有关，410万美元与我们与Incell的目标发现合作有关。在截至2020年12月31日的一年中，我们确认了1510万美元的收入，其中1170万美元与我们与GBT的合作有关，340万美元与我们与Incell的目标发现合作有关。在截至2019年12月31日的一年中，我们确认了200万美元的收入，所有这些收入都归功于我们与Incell的合作协议。

费用

研究和开发费用

研发费用主要包括我们的研究活动所产生的成本，包括开发我们的基因控制平台和开发我们的候选产品，其中包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。对于将来将用于研发活动的商品或服务，向供应商支付的不可退还的预付款将被推迟并资本化，即使研究和开发在未来没有其他用途，直到提供相关商品或服务。

我们通常在整个研发项目中使用员工、顾问和基础设施资源。我们按候选产品或开发计划跟踪外包开发成本，但不会将人员成本、其他内部成本或某些外部顾问成本分配给特定的候选产品或开发计划。

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下表总结了我们的外部按计划划分的研究和开发费用，以及未分配到计划的费用这个截止的年数2021年12月31日, 2020和2019 (以千为单位)：

我们预计，在可预见的未来，随着我们寻求推进我们的计划，我们的研发费用将会增加。目前，我们不能合理地估计或知道完成我们的候选产品开发所需的努力的性质、时间和估计成本。我们也无法预测何时(如果有的话)将从我们候选产品的销售中开始大量现金净流入。这是由于与开发此类候选产品相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

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与我们的临床前和临床开发候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们计划的临床试验开始，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何计划的临床试验中遇到重大延迟，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成我们的候选产品的临床开发。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、信息技术和行政职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用中未包括的公司设施成本、与专利和公司事务相关的法律费用以及会计和咨询服务费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。

利息收入

利息收入包括我们的现金、现金等价物和有价证券投资的利息收入，包括相关的溢价和折扣摊销。

利息支出

利息支出由利息组成，债务贴现的摊销，以及与我们的应付贷款相关的递延融资成本的摊销，以及融资租赁安排的利息。

权证责任的公允价值变动

权证负债的公允价值变动是在每个报告期末重新计量我们的权证负债公允价值的结果。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。编制这些财务报表需要我们作出判断和估计，以影响我们财务报表中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件以及在这种情况下被认为是合理的各种其他因素。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。在持续的基础上，我们根据情况、事实和经验的变化评估我们的判断和估计。对估计进行重大修订的影响，将从估计发生变化之日起前瞻性地反映在财务报表中。

虽然我们的重要会计政策在本年报其他部分的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为在编制财务报表时使用的下列会计政策需要最重要的判断和估计。

收入

到目前为止，我们唯一的收入是协作和许可收入。我们没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了2350万美元的收入，其中1940万美元与我们与GBT的合作有关，410万美元与我们与Incell的目标发现合作有关。在截至2020年12月31日的一年中，我们确认了1,510万美元的收入，其中1,170万美元与我们与

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GBT和$其中340万与我们与Incell的目标发现合作有关。截至2019年12月31日止年度，我们确认$2.0 百万 收入的百分比, 所有这一切都归因于我们的与Incell进行目标发现协作。

我们确认的收入符合会计准则编纂或ASC，来自与客户的合同收入，或ASC 606。ASC 606适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险、合作安排和金融工具。根据ASC 606，当其客户获得对承诺商品或服务的控制权时，实体确认收入，其金额反映了实体预期从这些商品或服务交换中获得的对价。为了确定实体确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：