美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度十二月三十一日，2021

或

For the transition period from to

佣金档案编号001-36183

艾格生物制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(650) 272 6138

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章229.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义：

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为美元。285,874,670根据纳斯达克全球市场报道的收盘价8.52美元计算。这一计算不包括注册人认定为注册人的联属公司的高管、董事和股东持有的397,949股股份。排除该等股份不应被理解为表示任何该等人士有权直接或间接指示或促使注册人的管理层或政策指示，或该等人士由注册人控制或与注册人共同控制。

截至2022年3月7日，注册人普通股的流通股数量(每股票面价值0.001美元)为34,639,884.

以引用方式并入的文件

我们的独立注册会计师事务所是毕马威会计师事务所, 加州旧金山，审计师ID：185

艾格生物制药公司

表格10-K

截至2021年12月31日的财政年度

目录

i

第一部分

前瞻性陈述

本年度报告采用10-K表格，包括标题为“业务”、“风险因素”和“管理层”的章节

财务状况和经营结果的讨论和分析“可能包含”前瞻性陈述“。”在某些情况下，我们可能会使用诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定等词语，以及表达未来事件或结果不确定性的类似表述来识别这些前瞻性陈述。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

这些前瞻性陈述反映了我们管理层对未来事件的信念和看法，是基于截至本年度报告提交之日的估计和假设，受风险和不确定性的影响。我们将在“风险因素”一节中更详细地讨论其中的许多风险。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，也不能评估任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

1

项目1.B使用埃斯

概述

Eiger是一家商业阶段的生物制药公司，专注于开发治疗丁型肝炎病毒(HDV)和其他严重疾病的创新疗法。

艾格在我们的所有项目中都报告了积极的概念验证临床结果，我们的所有五个罕见疾病项目都获得了突破性治疗称号：Zokinvy^®阿昔替丁治疗先天高胰岛素血症(HI)，阿昔西特治疗减肥后低血糖(PBH)，阿昔替丁治疗先天性高胰岛素血症(HI)，阿昔替特治疗减肥后低血糖(PBH)，阿昔替丁治疗HDV，聚乙二醇干扰素λ(Lambda)治疗HDV，阿昔替特治疗先天性高胰岛素血症(HI)。我们的计划有几个方面的共同之处：疾病目标代表高度未得到满足的医疗需求；治疗方法由我们的学术研究关系阐明的对疾病生物学和机制的理解支持；对候选产品的先前临床经验指导对安全性的理解；以及开发路径利用我们经验丰富的、以商业为重点的管理团队的经验和能力。

我们正在开发两种治疗HDV的互补疗法。洛那法尼是一种一流的口服法尼化抑制剂。Lambda是一种一流的III型干扰素，耐受性良好。Lonafarnib和Lambda都在进行全球3期临床试验。

D-livr是利托那韦强化洛那法尼治疗HDV的关键3期研究。我们宣布在2021年11月完成D-livr的注册，并计划在2022年底之前提供背线数据。这项研究跨越了20多个国家的100多个临床试验地点，有可能为两种不同的基于氯那法尼的利托那韦强化方案产生数据以供批准。这项研究包括利托那韦强化的洛那法尼全口服组和利托那韦联合聚乙二醇化干扰素-α-2a的联合组。每只手臂都会被比作安慰剂。

LAMBDA治疗HDV的关键3期LIMT-2研究于2021年12月招募了第一名患者。这项研究预计将在13个国家的50个临床试验地点招募150名患者。LIMT-2有可能为lambda产生数据，作为一种耐受性良好的干扰素在HDV中获得批准。

FDA于2020年11月20日批准了我们的第一种商用产品Zokinvy(Lonafarnib)，用于降低Hutchinson-Gilford Progeria综合征(HGPS或Progeria)的死亡风险，并治疗加工缺陷的孕激素椎板病，这是一种极其罕见和迅速致命的儿童衰老加速遗传疾病。我们的营销授权申请(MAA)正在与欧洲药品管理局(EMA)一起审查，我们预计2022年上半年会有人用药品委员会(CHMP)的意见。

我们的销售渠道汇总在下表中。我们的许可方在候选产品方面的先前临床经验支持和指导了我们在临床开发计划中推进这些产品的安全性的理解。具体地说，我们于2010年从默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp)获得了Lonafarnib的许可，并于2016年从百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)获得了lambda的许可。我们依赖默克公司和BMS公司之前的1/2/3期临床数据、制造和这两种分子的经验，在FDA授权后直接进入第二期临床试验，并将依靠这些数据和信息来支持潜在的关键临床试验和任何申请监管部门批准的文件。

2

我们的产品组合包括一条晚期临床开发管道，其中包括五种候选临床产品和一种FDA批准的产品。

临床产品候选产品

在HDV感染的第三阶段临床试验中，LNF是一种具有良好特性的口服生物利用型一流的法尼化抑制剂，也是我们的主导计划。HDV是最严重的病毒性肝炎，目前还没有FDA批准的治疗方法。慢性HDV感染可导致迅速发展为肝硬化，更有可能发展为肝癌，并且是所有慢性肝炎感染中病死率最高的。

我们在2010年从默克公司获得了LNF的许可。LNF是一种小分子，它通过抑制病毒生命周期中称为法尼化的关键步骤来阻止HDV病毒颗粒的产生。我们已经在129名HDV感染患者中完成了5项第2阶段剂量发现研究。LNF作为单一疗法以及与利托那韦(RTV)和/或聚乙二醇干扰素-α-2a(PEG IFN-Alfa-2a)联合应用均显示出降低HDV病毒载量的剂量依赖性活性。第二阶段研究已经确定了两种基于洛那法尼的方案，这两种方案都在我们的第三阶段注册计划中。两种方案均在第24周达到临床有意义的HDVRNA下降≥-2log和关键肝酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)的复合终点：全口服LNF50 mg，每日两次，联合LNFRTV和干扰素-α-2a，增强LNF2log与干扰素-α-2a的联合治疗。在按方案治疗的患者中，在第二阶段观察到了主要的1级胃肠道(GI)不良事件(AE)。

我们的第三阶段注册计划包括一项名为D-LIVR的单一、关键的国际试验，旨在支持美国和欧盟的监管批准。D-livr有可能为两种不同的基于氯那法尼的利托那韦强化方案产生数据以供批准。这项研究包括利托那韦强化的洛那法尼全口服组和利托那韦联合聚乙二醇化干扰素-α-2a的联合组。每只手臂都会被比作安慰剂。背线数据计划在2022年底之前完成。

用于治疗HDV感染的LNF已被FDA和EMA授予孤儿药物称号，FDA授予快速和突破性治疗称号，EMA授予Prime称号。

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Lambda是我们的第二个HDV临床开发计划，目前处于第三阶段。Lambda是一种具有良好特性的一流III型干扰素(IFN)，它能刺激免疫反应，这对病毒感染期间宿主保护的发展至关重要。

我们于2016年4月从BMS获得了Lambda的全球授权。Lambda已用于临床试验，涉及3000多名感染乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)和SARS-CoV-2的患者。Lambda尚未被批准用于任何适应症。

我们之前完成了对33名HDV感染患者的第2期LIMT-1研究。基于LIMT-1的数据，我们与FDA和EMA就一项关键的、随机的3期开放标签研究，称为LIMT-2，达成一致，将Lambda作为治疗HDV的单一疗法。第二阶段达到的主要终点是持久的病毒学应答(DVR)，定义为治疗后24周HDV RNA低于定量极限(BLQ)。LIMT-2目前正在13个国家和地区的50个临床试验地点招收患者，目标招收150名患者。

治疗HDV感染的Lambda已获得FDA和EMA的孤儿药物称号，以及FDA的快速跟踪和突破疗法称号。

我们还结合LNF+RTV和lambda产生了治疗HDV的数据。2020年11月，我们报告了一项名为Lift-1的第二阶段单臂研究的阳性研究结束数据，该研究由美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)对26名HDV感染患者进行。

第二阶段Lift-2单臂研究为期48周，使用lambda联合LNF和RTV增强的LNF治疗，计划于2022年启动，登记目标为30名HDV感染患者。主端点是DVR。

Lambda还被开发为轻、中度新冠肺炎患者的门诊治疗方法，主要是通过研究人员赞助的研究，可以作为一种方便的单次皮下注射使用。

一项名为Iliad的第二阶段研究于2020年底完成，研究对象为60名轻中度新冠肺炎患者，随机1：1皮下注射Lambda与安慰剂。

根据伊利亚特公司的数据，Lambda目前正处于一项由研究人员赞助的第三阶段多中心、随机、安慰剂对照的适应性平台研究，称为Together，在巴西的12个临床试验地点评估新诊断的、高风险的非住院新冠肺炎患者的治疗方法。

主要终点将接受治疗的患者的急诊就诊、住院和/或死亡的数量与安慰剂进行比较，直到第28天。Together已经完成了1,800多名因新冠肺炎进展而出现并发症的高危患者的登记，这些患者以1：1的Lambda与安慰剂随机对照。2021年12月，数据安全监测委员会(DSMB)对1003名患者进行了第二次按方案临时无效性分析，并建议继续进行研究。这项研究的数据预计将在2022年第一季度公布。

我们在新冠肺炎有一家开业的小羊肉店。在第三阶段联合研究取得积极结果之前，我们计划今年向FDA提交紧急使用授权(EUA)申请。

Avexitide是一种特性良好的肽，我们正在开发该肽用于治疗先天性高胰岛素血症(HI)，这是一种极其罕见的儿科代谢紊乱。Hi是新生儿和儿童持续低血糖的最常见原因，其特征是禁食和蛋白质诱导的低血糖，并导致永久性的脑损伤。

4

高达50%的患者有神经发育缺陷。胰腺近全切除通常是适应症，并导致终生胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。迫切需要安全有效的治疗方法来预防脑损伤、IDDM和死亡。

Avexitide与胰岛β细胞上的GLP-1受体结合，作为GLP-1拮抗剂和反向激动剂，减少空腹和氨基酸诱导的cAMP积聚，从而减少钙刺激的胰岛素分泌。Avexitide已经证明了概念的临床证据，并且已经在费城儿童医院(CHOP)的超过25名HI患者中使用了Avexitide。

Avexitide已被FDA授予治疗HI的突破性疗法称号，EMA授予其治疗HI的孤儿药物称号，FDA授予其治疗包括HI在内的高胰岛素低血糖的孤儿药物称号。Avexitide还被FDA授予罕见儿科疾病称号。

我们还在开发Avexitide作为治疗减肥后低血糖(PBH)的药物，PBH是一种使人虚弱并可能危及生命的疾病，目前还没有批准的治疗方法。这种疾病经常发生在减肥手术的子集中，包括Roux-en-Y胃分流术(RYGB)和袖状胃切除术(SG)。PBH患者经常出现症状性低血糖，血糖浓度往往低到足以导致癫痫发作、精神状态改变、意识丧失甚至死亡。胃旁路手术被广泛应用于治疗复杂的肥胖症，而且越来越频繁。

我们已经完成了四项临床研究，证明了对54名患有严重、难治性PBH的患者的临床概念证明，表明Avexitide可以预防受影响患者的餐后低血糖。Avexitide是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体拮抗剂，它与内源性GLP-1竞争，防止这种疾病的特征是餐后胰岛素过度释放。这些2期数据是通过静脉注射和皮下注射(SC)两种方式产生的。这些第2期SC研究的药代动力学研究表明，SC配方可以实现一天一到两次的餐前给药。我们开发了一种专有的SC液体配方，并在健康人身上完成了一期剂量范围药代动力学试验。2018年10月，我们报告了来自预防的阳性背线数据，这是一项多中心、安慰剂对照研究，调查了28天剂量的SC avexitide在减肥手术后患者中的安全性和持久性。混合餐耐量试验(MMTT)期间改善的餐后血糖最低点的主要疗效终点在统计学意义上得到了实现，在每种主动剂量方案中需要血糖抢救的参与者比在安慰剂方案中需要抢救的参与者更少。MMTT期间餐后胰岛素峰值降低的次要终点也有统计学意义。

用于治疗高胰岛素低血糖的Avexitide已被FDA批准为孤儿药物，EMA已批准用于治疗非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征(NIPHS)。NIPHS描述了一系列获得性代谢紊乱，其特征是胰岛素水平过高(高胰岛素血症)和低血糖水平(低血糖)，其中包括PBH。用于治疗PBH的Avexitide也已被FDA授予突破性治疗称号。在第二阶段和与监管机构的科学咨询会议结束后，我们与FDA和EMA就一项关键的第三阶段研究达成一致，包括研究设计和终点。

批准的产品

2020年11月，我们获得FDA批准Zokinvy用于降低早衰症的死亡率和治疗加工缺陷PL。Zokinvy是我们第一个批准的产品，也是第一个批准用于这些适应症的疗法。在美国，大约有20名已确认的患者有资格接受Zokinvy的治疗。

5

在2020年3月，我们提交了一份MAA佐克维目前正在审查的EMA。我们预计CHMP将在2022年上半年发表意见。

Zokinvy是一种疾病改良剂，已经证明在患有早衰症的儿童和年轻人中有统计上显着的生存益处。在患有早衰症的患者中，佐金维将死亡率降低了60%(p=0.0064)，并将平均存活时间延长了至少2.5年。最常见的不良反应是胃肠道反应(呕吐、腹泻、恶心)，大多数是轻度或中度(1级或2级)。许多早衰症患者已经连续接受佐肯西治疗超过10年。

早衰症是一种极其罕见且迅速致死的儿童衰老加速遗传疾病。早衰症是由基因的点突变引起的LMNA该基因编码层蛋白A，产生被称为孕激素的法尼化异常蛋白。Lamin A蛋白是将细胞核连接在一起的结构支架的一部分。研究人员现在认为，孕激素可能会使细胞核不稳定，细胞不稳定可能会导致早衰症的过早衰老过程。患有早衰症的儿童死于同样的心脏病，也就是影响数百万正常年龄的成年人的动脉硬化，但如果不治疗，平均年龄为14.5岁。疾病表现包括严重发育不良、硬皮病样皮肤、全球脂肪营养不良、脱发、关节挛缩、骨骼发育不良、全球动脉粥样硬化加速伴心血管功能下降以及衰弱的中风。据估计，全世界有400名儿童患有早衰症。

加工缺陷进展性椎板病是由一系列基因突变引起的加速衰老的遗传条件LMNA和/或ZMPSTE24产生有别于孕激素的法尼化蛋白的基因。虽然不产生孕激素，但这些基因突变会导致疾病表现，其表型与早孕症重叠，但与早衰症不同。总体而言，全世界范围内孕激素样椎板病的流行被认为大约有200名患者。

2020年11月，我们与默克公司签订了一项许可协议修正案，不仅包括与治疗早衰症相关的LNF的所有使用，还包括Progeroid椎板病。

商业模式和管理团队

我们相信，我们的临床开发方法能够在我们的第二阶段计划中实现有效性和安全性的早期临床信号，并潜在地降低药物发现和开发过程中固有的临床风险和成本。我们拥有一支经验丰富的管理团队，他们的成员在之前的工作过程中，参与了20多种候选产品通过监管部门的批准并投入商业化。我们计划利用我们的管理团队在临床和监管药物开发以及市场开发和商业化方面的广度和深度经验，确定潜在的有前途的候选产品，以满足未得到满足的医疗需求。

我们目前的候选产品流水线是通过制药公司和学术机构的内部许可获得的。由于我们专注于HDV和其他严重疾病，我们的战略是在重要地区收购并保留我们产品的部分或全部商业化权利，以分散风险，确定快速获得批准的监管途径，并将开发投资降至最低，从而为我们的股东带来最大的长期价值。随着时间的推移，根据数据和潜在的市场机会，我们希望发展一个综合的商业组织，我们相信它可以有针对性地和成本效益地用于选定的、有前途的孤儿疾病指定项目。我们计划平衡这些利益和机会，通过合作伙伴关系和其他战略关系，从我们的投资组合中剥离资产，提高股东价值。

未来，我们计划评估许可内机会，以加强我们的渠道，并利用我们的业务开发、临床开发、监管和商业专业知识。我们相信我们的执行管理团队有能力和经验继续执行这一模式。我们的高管管理团队曾在其他私营和上市生物技术公司工作过，如Prestwick制药公司、CoTherix公司、InterMune公司、玛瑙制药公司、AImmune治疗公司、Alza公司、Chron公司、Questcor和先灵葆雅公司，每一家公司都被一家更大的生物制药行业公司收购。我们的高管管理团队也曾在生物制药公司工作过，包括Upjohn公司、葛兰素史克、Jazz PharmPharmticals、Rigel、CytoDynamics、BioMarin和Amgen。

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我们的战略

我们的战略是识别、开发，并直接或通过合作，将治疗罕见和超罕见疾病或疾病的新产品推向市场。我们目前拥有多种具有良好特性的候选产品组合，有可能解决那些未得到满足的医疗需求很高的危及生命的疾病，并主要专注于治疗和治愈HDV感染的疗法的开发。我们相信，我们在HDV以及其他严重疾病的新疗法的开发和商业化方面处于领先地位。我们实现这一目标的重点将是利用我们的经验和能力：

丁型肝炎病毒概述

关于丁型肝炎病毒

HDV是一种小型环状核糖核酸(RNA)病毒，只表达一种蛋白质，即丁型肝炎抗原(HDAg)。HDAG有两种形式-小型和大型。这两种形式的HDAg和单链RNA基因组被脂质包膜所包围，脂质包膜内嵌有乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)蛋白。HDV不编码自己的包膜蛋白，必须在复制的最后一步从HBV那里获得这些蛋白。因此，自然的HDV感染总是在同时存在HBV感染的情况下发生。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)是HDV唯一依赖的HBV成分。HDV复制可以独立于HBV复制发生。

HDV是最严重的病毒性肝炎。HDV可通过混合感染(与HDV和HBV同时感染)或重叠感染(已感染慢性HBV的人感染HDV)而感染。与单独感染HBV相比，HDV合并感染和重叠感染都会导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中发生肝功能衰竭的可能性更大，以及在慢性感染中发展为肝癌的可能性增加。HDV是所有肝炎感染中病死率最高的，高达20%。虽然成人同时感染HDV/HBV通常会完全治愈，但在某些情况下，它可能会变成暴发性肝炎，这具有非常高的死亡率。在重叠感染的情况下，HDV的主要感染形式，HDV重叠感染导致的疾病形式比慢性HBV单一感染更严重。在1987年发表在《纽约时报》杂志上的一项研究中，传染病杂志在15年的随访期内，77%的HBV合并感染HDV的患者肝组织学恶化，而单独感染HBV的患者肝组织学恶化的比例为30%(p )

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HDV通常通过体液交换或通过性接触感染的血液传播。据估计，在全球2.4亿慢性HBV人口中，约有4.3%至5.7%，即1000万至1400万人感染了HDV。在某些地区，包括蒙古、中国、俄罗斯、中亚、巴基斯坦、土耳其、非洲和南美洲的某些地区，慢性乙型肝炎患者的丁型肝炎病毒感染率更高，蒙古和巴基斯坦报告的丁型肝炎病毒感染率高达60%。由于来自高感染率国家的移民，最近西欧和美国的HDV流行率开始上升。

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HDV筛查在鉴别可能受益于LNF和/或Lambda的患者中的作用

用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测基因组RNA是检测活动性HDV感染的最佳方法。这些检测方法对血清中病毒颗粒或病毒载量的数量进行了定量评估。自2015年以来，欧洲(Robogene®)已经推出了一种商业HDV RNA定量检测方法。Quest Diagnostics和ARUP实验室在美国为HDV RNA定量检测提供商业检测。这两种检测方法都使用德国保罗·埃赫利希研究所(Paul Erhlich Institute)提供的世界卫生组织HDV标准进行校准。

我们与付款人的初步讨论表明，他们愿意补偿医疗保健提供者在乙肝表面抗原检测呈阳性后进行的HDV RNA定量分析。商业检测的更多可用性将增加进行检测的数量，并增加可能受益于HDV疗法(如LNF和Lambda)的已确定患者的数量。

HDV的现代治疗方法

目前，还没有FDA批准的治疗丁型肝炎病毒感染的方法。Hepcludex(布列维利肽)于2020年在欧洲被有条件地批准用于治疗慢性HDV，并于2021年11月向美国FDA提交了生物许可证申请(BLA)。

美国肝病研究协会(AASLD)指南建议使用干扰素-α治疗慢性丁型肝炎感染。在干扰素-α或聚乙二醇-α干扰素的临床试验中，25%至33%的HDV感染患者在至少48周的治疗后能够获得检测不到的HDV RNA，有些患者需要两年的治疗。然而，干扰素-α的长期治疗被认为与许多不良事件有关，对其中一些患者来说耐受性是一个严重的问题。此外，超过50%的患者会出现HDV RNA反弹。

抑制HBVdna的HBV核苷类似物对HDV无效，因为它们不能抑制HBsAg的表达。目前针对HBV功能性治疗的开发计划还处于早期阶段，预计不会消除肝外的HBsAg储存库。鉴于HDV只需要少量的HBsAg来组装病毒粒子，功能性治疗即使实现，也不会根除HDV。

HDV复制与法尼化

HDV进入靶细胞肝细胞后，基因组移位到细胞核进行基因组复制，产生HDAg小δ抗原(SHDAg)和大δ抗原(LHDAg)两种形式。新形成的HDV基因组和小的和大的δ抗原必须从HBV获得脂质包膜才能完成组装过程。HDV和HBV蛋白之间的一个重要相互作用取决于大δ抗原的最后四个氨基酸的存在，这些氨基酸组成一个CXXX框基序，其中C代表半胱氨酸，X代表任何其他氨基酸。这个氨基酸序列是LHDAg被宿主酶法尼化所必需的，该宿主酶将15碳戊烯基脂(法尼基部分)共价连接到CXXX盒的半胱氨酸上。大δ抗原的法尼斯化使其更亲油，促进其与HBsAg的结合，是启动HDV颗粒形成过程所必需的。我们的方法涉及到针对这种被称为法尼化或蛋白质法尼化的宿主过程，这已经被证明是HDV复制的最后步骤，即组装和释放新的病毒后代所必需的。

20世纪80年代，多家制药公司开发了用于肿瘤适应症的法尼基转移酶抑制剂。在RAS蛋白(RAS)中加入法尼基或戊烯基脂基团，可以实现膜结合。RAS蛋白是一种众所周知的重要的细胞增殖调节因子。一旦膜结合，RAS就可以被激活。通过对来自患者的肿瘤进行序列分析，证明了激活的RAS在肿瘤发展中的重要性，在这些患者中，高达30%的患者存在涉及RAS的突变。几种法尼化抑制剂在肿瘤学中被开发出来，并进入临床，在某些情况下是通过晚期临床开发来实现的。然而，由于缺乏令人信服的有效性，这些计划并未获得批准。与类相关的限量毒性一直是胃肠道副作用，包括恶心、呕吐、腹泻和体重减轻。

已发表的研究表明，法尼基转移酶抑制剂在细胞实验和HDV转基因小鼠中都能阻止HDV病毒的产生。靶向法尼化或法尼基转移酶是宿主靶点，可显著降低HDV对逃避抗病毒治疗效果产生抗药性的可能性。病毒变异很快，与哺乳动物细胞分裂相比，病毒复制的变异率更高。然而，不管怎样，

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HDV有多少变异，这些变化不太可能改变宿主过程法尼化HDV需要什么才能完成包装。因此，以主机为目标法尼化这一过程提供了我们认为的更高的阻力门槛。临床准备就绪的鉴定法尼化抑制剂使我们能够迅速进入人体概念验证研究。

我们的第一个HDV机会：治疗HDV的洛那法尼(LNF)

洛那法尼(LNF)是一种具有良好特性的口服活性法尼基转移酶抑制剂。LNF抑制HDV在肝细胞内复制的法尼化步骤，并阻断病毒的增殖能力。由于法尼化是一个宿主过程，不受HDV的控制，而LNF抑制法尼化，我们认为LNF治疗也存在潜在的更高的耐药性障碍。用于治疗HDV感染的LNF已在欧洲和美国获得孤儿药物称号，与RTV结合使用的LNF已获得FDA的快速和突破性治疗称号，用于治疗慢性HDV感染。

在美国，我们已经颁发了专利，美国专利号10,076,512和10,828,283，这两项专利的名称都是治疗丁型肝炎病毒感染。发布的索赔涵盖了RTV增强的LNF剂量和持续时间的广泛范围。欧洲专利局(European Patent Office)、中国专利局(China Patent Office)和日本专利局(Japan Patent Office)也已经授予专利，要求保护范围广泛的Lonafarnib，这些药物通过RTV剂量方案增强，用于治疗HDV感染。

LNF第二期临床数据

我们于2010年从默克公司获得了LNF的许可，并依靠默克公司之前在2000多名患者身上使用LNF的1期、2期和3期临床经验，以了解安全性和药代动力学。

我们已经在129名HDV感染患者中完成了5个LNF的2期试验(POC，LOWR-1，LOWR-2，LOWR-3，LOWR-4)。第二期低HDV(HDV中的洛那法尼和利托那韦)计划确定了注册的剂量和方案。

NIH第二阶段概念验证研究显示，与安慰剂相比，服用两个LNF活性组的HDV RNA病毒载量在28天内显著降低。血清LNF水平的升高和HDV RNA病毒载量的降低之间也有统计学上的显著相关性，表明血清水平越高，HDV RNA的下降幅度越大。

第二阶段的LOWR研究表明，每天两次增加LNF的RTV，最多可达24周。RTV是一种药代动力学(PK)增强剂，已知可以抑制LNF的代谢，允许较低剂量的LNF使用，同时导致较高的LNF全身浓度。第二阶段低HDV研究确定了两种基于低密度脂蛋白的治疗方案，它们可以达到临床上有意义的HDVRNA复合终点，在第24周时使≥2的对数从基线下降，并在24周时归一化ALT：全口服方案50毫克，每日两次，用RTV增强，LNF 50或25 mg，BID，联合使用RTV和干扰素-α-2a(见下图)。在按方案治疗的患者中，这些剂量方案主要与1级胃肠道不良反应相关。

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第三期D-LIVR研究

D-LIVR(HDV中的增量肝改善和病毒学反应)是一项国际性的多中心3期研究，涉及大约300名接受LNF治疗的患者(包括对照在内，总计N=407名患者)，目的是评估RTV增强的LNF全口组和RTV和聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEG IFN-Alfa-2a)联合组的LNF，每组均与安慰剂组(背景乙肝病毒核素(T))进行比较。单独包括一个聚乙二醇干扰素-α-2a臂仅用于演示效应的贡献。含有武器的LNF不需要显示出优于单独使用PEG IFN-α-2a的优势。主端点是≥2日志的组合与安慰剂相比，使用基于LNF的方案治疗48周结束时，HDV RNA和ALT正常化水平下降。

D-LIVR是一项国际研究，涉及20多个国家的100多个站点。我们宣布在2021年11月完成D-LIVR的注册(N=407)，预计到2022年底48周的背线数据。

我们的第二个HDV计划：用于HDV的聚乙二醇干扰素λ(Lambda)

Lambda是一种特性良好的晚期、一流的III型干扰素(IFN)，我们于2016年4月从百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)获得许可。Lambda正被开发为一种耐受性良好的干扰素。在病毒感染期间，Lambda能刺激对宿主保护发展至关重要的免疫反应。Lambda以III型IFN受体为靶标，而III型IFN受体与IFN-α靶向的I型IFN受体不同。这些III型受体在肝细胞上高度表达，在造血系统和中枢神经系统中的表达有限。

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细胞，这已被证明可以减少与其他干扰素相关的脱靶效应，并提高λ的耐受性(Chan 2016)。虽然lambda不使用IFN-alfa受体，但通过IFN-lambda或IFN-alfa受体复合物发出的信号会激活相同的Jak-STAT信号转导级联。

在干扰素-α或聚乙二醇干扰素-α-2a的临床试验中，在治疗48-72周后，25%-33%的HDV感染患者在停止治疗24周后检测不到HDV RNA。然而，干扰素-α被认为与许多不良事件有关，耐受性是这些患者中的许多人的一个重大问题。我们正在开发Lambda作为一种耐受性良好的干扰素，要么作为单一疗法，要么与LNF+RTV联合使用。

Lambda临床数据

LIMT-1单一疗法第二期临床试验

LIMT-1是一项1：1随机开放标签的第2期研究，对33名慢性HDV患者每周皮下注射λ120μg或180μg，持续48周。治疗结束后是一个24周的无治疗观察期。第二阶段研究的主要目标是评估两个剂量水平的lambda治疗慢性HDV感染患者的安全性、耐受性和有效性。在整个研究过程中，所有患者都接受了抗乙肝病毒核糖核酸(T)类似物的治疗。审判在新西兰、以色列和巴基斯坦的四个国际地点进行。

第48周的治疗结束数据于2018年11月在AASLD上公布。48wk时，180gμ治疗组患者HDVRNA平均下降2.4log，其中6/10(60%)患者出现≥-2log下降，4/10(40%)患者治疗结束时HDVRNA阴性。在48周时，120gLambda治疗组的患者经历了1.5logHDVRNA平均下降，14例中有6例(42.9%)经历了≥2对数治疗结束时，14例患者中有2例(14.3%)HDV-RNA阴性。最常见的不良反应是中度头痛、发热、疲劳和肌痛。观察到的ALT红斑是治疗后强烈的抗病毒免疫反应所致，而不是直接的肝毒性。2019年4月在EASL提交的24周随访数据显示，36%的HDV感染患者在治疗24周后能够将HDV RNA维持在定量限制(BLQ)以下，或持久的病毒学应答(DVR)，并实现ALT正常化。这些数据如下所示。

LIMT-1研究不包括按方案进行的肝活检。然而，我们收集了两名患者治疗前和治疗后的肝活检，观察到肝纤维化从F5到F1和F4到F1的消退。这是有限波长治疗肝纤维化消退的第一个例证。

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第三阶段LIMT-2研究

我们与FDA和EMA就一项名为LIMT-2的单一关键3期研究达成一致，该研究将lambda作为治疗HDV的单一疗法。

LIMT-2是一项随机的、开放标签的平行臂研究，将包括150名患者，随机分为2：1和两个不同的包含λ的手臂。第一组是48周的治疗，每周给药180微克，24周的非治疗随访期。第二组是12周的不治疗，然后是48周的治疗，每周λ180微克，24周的非治疗随访期。主要终点是在ARM 1与安慰剂相比，ARM 1治疗24周后出现持久的病毒学应答(DVR)，或HDV RNA低于定量极限(BLQ)或无法检测到。在ARM 2未治疗12周后，所有患者都将在整个研究过程中接受抗HBV Nucleos(T)类似物的治疗。LIMT-2目前在13个国家和地区的50个地点招募了150名患者。

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LNF和Lambda在HDV中注册的可能性

Lonafarnib(D-livr)和lambda(LIMT-2)形成了我们的HDV平台战略，为HDV患者赢得了多种机会。D-LIVR和LIMT-2研究终点以前是在第2阶段研究中实现的，这与FDA关于开发HDV治疗方法的指南以及我们与FDA的讨论是一致的。Lonafarnib的D-livr复合主要终点(HDV RNA和ALT正常化>2log减少量)支持慢性治疗，而lambda的LIMT-2主要终点(治疗后24周的DVR)旨在支持有限治疗的加速批准。我们的第一个目标是批准这些治疗HDV的方法，因为HDV存在紧急的、未得到满足的医疗需求。主要意见领袖建议，LNF和Lambda与其他抗病毒药物联合使用可能显示出更好的抗病毒效果。

我们的专利HDV联合疗法：Lambda和LNF+RTV

2期Lift-1 HDV联合临床试验

升降机(LAMBDAI输入fEron组合THerapy)是一项开放的第二阶段研究，评估了在26名HDV感染患者中联合使用利托那韦强化的lambda和lonafarnib。患者服药24周，并接受24周的非治疗随访。治疗24周结束时，主要终点是HDV RNA下降>2log。次要终点是随访结束时组织学改善(组织学活动指数>2点改善，纤维化无进展)。LIFT是在NIDDK的美国国立卫生研究院(NIH)内进行的。最终的治疗结束和研究结束数据于2020年11月在AASLD会议上报告，并汇总在下图中。

数据显示，经过24周的治疗，根据方案分析，77%(17/22)的患者达到了HDV RNA下降>2log的主要疗效终点，50%(11/22)的患者(11/22)HDV RNA BLQ或检测不到。在48周(治疗后24周)，22名患者中有5名(23%)维持HDV RNA BLQ或HDV RNA检测不到，20名患者中有11名(55%)组织学活动指数(HAI)有改善，20名患者中有6名(30%)达到HAI>2点的次要终点。

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2期Lift-2 HDV联合临床试验

LIFT-2(Lambda干扰素联合疗法)是一项开放标签的第二阶段研究，将在30名HDV感染患者中评估Lambda联合利托那韦强化的Lonafarnib。患者将服用48周，并随访24周。主要终点是治疗后24周的DVR或HDV RNA低于定量极限。Lift-2也将在NIDDK的美国国家卫生研究院(NIH)内进行。如果呈阳性，LIFT-2的数据将为这种联合疗法提供额外的支持。

先天性高胰岛素血症(HI)综述

先天性高胰岛素血症(HI)是一种极为罕见的儿科代谢性疾病。HI在新生儿期表现为严重的低血糖，需要重症监护住院，通过中心静脉注射高比率的葡萄糖，持续静脉注射胰高血糖素，大多数情况下在新生儿期或婴儿期通过胰腺切除术进行手术治疗。最常见和最严重的HI是对二氮嗪药物治疗无效的，大约60%的患者受到影响。二氮嗪无反应性HI源于KATP通道编码基因的失活突变，导致局灶性和弥漫性HI。约50%的KATP HI患者发生局灶性疾病，97%的患者在胰腺部分切除后痊愈。胰腺次全切除术(98%)后41%的病例弥漫性病变持续存在。然而，到14岁时，接受胰腺次全切除术的患者中有91%患上胰岛素依赖型糖尿病，此时高胰岛素血症不再存在。因此，HI是一种罕见的先天性儿科疾病，严重的高胰岛素低血糖主要发生在新生儿期、婴儿期、儿童期和青春期，这是一种危及生命的表现。

迄今为止的临床数据

到目前为止，共有39名KATP HI患者在费城儿童医院(CHOP)进行了3项临床研究：10名青少年和成人、16名儿童和13名新生儿接受了持续静脉输注的Avexitide治疗。所有3项临床研究的数据都表明，在二氮嗪无反应性HI患者中，使用阿昔替丁治疗可以有效降低空腹和餐后低血糖。Avexitide治疗耐受性良好，没有严重的药物相关不良事件(AEs)报告。下面的图表列出了三项研究中每项研究的数据。用于治疗HI的Avexitide已被FDA授予罕见的儿科疾病称号。

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减肥后低血糖(PBH)研究概况

由于肥胖和2型糖尿病的增加，减肥外科手术在全球范围内得到了越来越多的使用，一种新的术后并发症-与减肥手术相关的低血糖-越来越多地被诊断和报告，这些手术涉及通过垂直袖状胃切除术(SG)或通过切除小肠并将其重新路由到小胃袋(Roux-en-Y胃分流术)来缩小胃的大小。这种疾病经常导致症状性低血糖，通常导致葡萄糖浓度低到足以导致癫痫、精神状态改变、意识丧失、认知功能障碍、残疾和死亡。生活质量可能会严重下降，许多患者不能照顾自己或他人，不能工作，不能开车，也不能独处。这种情况还没有得到批准的治疗方法。在历史上，严重的病例几乎全部通过手术治疗。

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到全胰腺切除，这会导致胰岛素依赖型糖尿病，并与超过6%的手术死亡风险相关。

研究表明，升高的GLP-1可能在介导减肥手术相关的降糖效应中发挥重要作用。减肥手术引起的营养转运的外科改变会导致肠道“L”细胞对营养的早期感知，导致GLP-1分泌增加，从而导致胰岛素分泌增加。这种作用可能在手术后2型糖尿病的早期解决中起主要作用。一些合成的胰高血糖素样蛋白-1类似物或激动剂已被批准用于治疗2型糖尿病，包括BYETA™(埃塞那肽)、Victoza™(利拉鲁肽)和Trulicity™(达拉鲁肽)。这些药物都是激动剂，与GLP-1受体结合，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素的释放。在PBH患者中，GLP-1的过度分泌和/或对GLP-1的过度敏感会导致胰岛素释放功能障碍，导致严重的、衰弱的低血糖。GLP-1受体拮抗剂与内源性GLP-1竞争，有可能防止胰岛素释放功能障碍和由此导致的症状性低血糖。

在美国，每年大约有24万例减肥外科手术，在欧洲，每年另有90万例。据估计，PBH可以影响大约10%的Roux-en-Y胃旁路手术和2.5%的SG患者。

迄今为止的临床数据

我们已经在54名服用Avexitide的患者的四项临床研究中证明，药物阻断GLP-1受体可以预防受影响患者的低血糖，并缓解低血糖症状。我们认为，埃西替特可能是首个针对PBH患者的靶向药物治疗。在这四项已完成的研究中，没有重大的药物不良反应归因于Avexitide。

我们于2018年10月完成了名为预防的最新第二阶段研究。这项预防研究是一项第2阶段的多中心、随机、单盲、安慰剂对照的交叉研究，目的是评估28天剂量的爱西替特在多发性骨髓增生患者中的有效性和安全性。共有18名患者入选，并接受两种剂量方案(每天一次和每天两次)的治疗，疗程为28天。所有患者都参加了三个为期14天的治疗周期，包括安慰剂SC注射、每天一次的Avexitide SC注射和每天两次的Avexitide SC注射。患者在门诊环境下自行注射。参与者在每个治疗周期后接受临床MMTT刺激，同时抽血和症状评估。每名患者在门诊期间的日常生活中监测代谢和临床改善情况，并通过电子日记和持续血糖监测(CGM)进行评估。结果包括血糖最低点水平的改善，胰岛素峰值浓度的降低，以及在MMTT激发期间需要抢救。

服用avexitide 30 mg bid和60 mg qd可达到MMTT期间改善餐后血糖最低点的主要疗效终点，与安慰剂剂量相比，在每种主动剂量方案中需要血糖抢救的参与者都较少。Avexitide 30 mg，2次/d和60 mg/d的MMTT期间餐后胰岛素峰值降低的次要终点也有统计学意义。主端点和次端点如下图所示。

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每位患者在门诊期间的日常代谢和临床改善情况也被监测，并通过电子日记和持续血糖监测(CGM)进行评估。与下表所示的安慰剂相比，患者在两种剂量的安慰剂治疗方案中发生低血糖和严重低血糖的次数较少。

Avexitide耐受性良好。没有与治疗相关的严重不良事件，也没有参与者退出。不良事件的严重程度通常为轻度到中度。最常见的不良事件是注射部位瘀伤、恶心和头痛，所有这些事件在安慰剂服药期间发生的频率都低于安慰剂服药期间。Avexitide已被FDA授予突破性治疗称号。在2020年，我们获得了FDA和EMA的同意，同意Avexitide治疗PBH的单期3期治疗。

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制造业

我们目前与第三方签订合同，商业化生产我们FDA批准的产品Zokinvy，以及我们所有的临床候选产品，并打算在未来这样做。我们没有拥有或运营生产我们候选产品的临床试验材料的制造设施，也没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。我们相信，合同制造组织(CMO)的使用消除了我们直接投资于制造设施、设备和额外员工的需要。虽然我们依赖合同制造商，但我们的人员和顾问在监督我们的CMO方面拥有丰富的制造经验。

到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了候选产品的制造要求。我们预计第三方制造商将能够提供足够数量的我们的候选产品，以满足预期的全面商业需求，但还没有评估这些能力，而不是为临床开发中的产品提供临床材料。当我们将我们的候选产品转移到第三阶段临床试验时，我们已经确定或计划确定商业合同制造商。我们相信，有其他制造来源可以确定并使其能够满足我们的临床和商业需求，但是，我们不能确定确定并与这些来源建立替代关系是否能够成功、具有成本效益，或者在不显著延迟我们候选产品的开发或商业化的情况下及时完成。我们所有的第三方制造商都要接受定期审计，以确认符合适用的法规，并且在我们可以生产用于商业销售的药物之前，必须通过检查。

我们已经与Zokinvy(Lonafarnib)的合同制造商确定了合格的或正在敲定的商业供应协议，并已经确定了Lambda的商业制造商，并计划继续进行资格审查。

洛那法尼

用于治疗HDV和早衰症的已完成的Lonafarnib(LNF)第二阶段临床研究的药物产品由默克公司生产。我们已经成功地完成了LNF药物物质和LNF药物产品的生产技术转让给我们的第三方制造商。所有未来的HDV临床试验都将使用这些CMO生产的产品进行。这些制造商为早衰症和缺乏加工的孕激素椎板病生产我们的商业供应品。

兰布达

我们已经完成了从BMS到我们的CRO的技术转让，用于我们的lambda计划。作为许可协议的一部分，我们获得了足够的药品和药品库存，以完成我们的第二阶段和启动我们的第三阶段临床试验。我们已经生产了额外批次的Lambda药材和药品。

Lonafarnib和lambda都是来自所有CMO的GMP产品。

Avexitide

用于生产治疗HI和PBH的Avexitide临床试验材料的药物物质和药物产品由我们的第三方CMOS生产。我们已经启动了技术转让，以支持第三阶段临床研究的生产。

知识产权

我们努力保护和授权那些我们认为对我们的业务很重要的专有技术、发明和改进。我们在可能的情况下为我们的候选产品寻求并维护专利保护，包括：成分用量、配方、用途、制造工艺等。我们还拥有许可的专利和专利申请，涵盖我们的某些候选产品和/或其制造、使用或配方。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续创新来发展和保持我们的竞争地位。我们不能肯定我们的任何未决专利都会被授予专利。

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我们也不能保证我们现有的任何专利或未来授予我们的任何专利在保护我们的技术方面会有商业上的用处，我们也不能保证我们的任何现有专利或未来授予我们的任何专利都不会对我们的技术申请或未来提交的任何专利申请有任何商业上的帮助。

我们还依赖或计划依赖法规排他性，包括孤儿药物指定和新化学实体(NCE)和生物许可证申请(BLA)排他性，以及商业秘密和仔细监控我们的专有信息，以保护我们业务的方方面面。

我们计划通过为我们的候选产品提交专利申请来继续扩大我们的知识产权组合。我们在美国和欧洲提交并起诉专利申请，在适当的情况下，还会在其他国家，包括日本、韩国、加拿大和中国提交和起诉专利申请。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力：(I)获得并维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他排他性保护；(Ii)起诉我们的专利申请，将其作为专利发放，并捍卫和强制执行我们的专利；(Iii)维护我们使用他人拥有的知识产权的许可；(Iv)为我们的商业秘密保密，以及(V)在不侵犯他人有效和可强制执行的专利及其他专有权的情况下运营。除了维持我们现有的专有资产外，我们还寻求在经济合理的情况下加强我们的专有地位。我们增强专有地位的能力有赖于其：(I)专有技术；(Ii)获得技术创新的能力；以及(Iii)在适当情况下获得技术许可的能力。

像我们这样的制药/生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，在专利发布之前的专利起诉过程中，专利申请中要求的范围可以大大缩小。专利发布后，如果发布的专利受到挑战，法院或专利局可以重新定义专利的范围，包括宣布部分或全部专利权利要求无效，或使专利无法全部执行。因此，我们不能确定是否会在我们或我们的许可人提交专利申请的每个国家/地区颁发专利，或者这些专利申请(如果曾经颁发)是否会发出涵盖我们候选产品的索赔，或者即使它们确实发出了，专利或其相关索赔在受到挑战时是否仍然可以强制执行。因此，我们无法肯定地预测，我们目前正在申请的专利申请是否会作为专利在特定司法管辖区颁发，或者任何已颁发专利的权利要求是否会提供足够的专利保护，使我们的任何产品在商业上获得成功，不受潜在竞争对手的影响。我们的任何专利，包括已经颁发的许可内专利或将来可能颁发给我们或我们的许可人的任何专利，都可能被第三方挑战、缩小范围、规避或宣布无效。在美国专利商标局(USPTO)和某些其他专利局新提交的专利申请被保密至少18个月，科学或专利文献中的发现发表往往远远落后于实际发现本身。出于这些原因，, 我们不能确定在未决专利申请中声称的发明不是在我们的发明之前由另一方发明的，或者在我们的申请的有效提交日期之前提交的专利申请中披露或要求权利要求的，在这两种情况下，这些权利要求对我们来说都可能是不可申请专利的。对于有效提交日期在2013年3月13日之前的某些申请，我们可能必须参与美国专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明的优先权。此外，虽然我们目前没有参与任何旨在使未决专利申请或已发布专利的权利要求无效的干预或授权后挑战程序，如专利异议、授权后复审程序、各方之间的复审程序和专利诉讼，但我们未来可能不得不参与此类程序。即使最终结果对我们有利，这样的诉讼也可能导致巨大的成本。

个别专利的期限取决于专利颁发国的法律期限。在大多数国家，与人类药物及其配方和用途有关的发明的标准专利期是自根据1970年专利合作条约(PCT)提交第一份非临时专利或国际申请之日起20年。

PCT是一项国际专利法条约，规定单个PCT申请可以在154多个PCT缔约国中的任何一个转化为专利申请，为在许多地区或国家寻求专利保护提供了一种具有成本效益的手段。在任何缔约国，PCT申请转换为申请通常发生在优先权申请提交后约30个月，或PCT申请提交日期约18个月后。申请人必须在规定的时间内，在缔约国的任何一个或其组合的专利局或者其决定在该国家或者地区进行专利保护的地区专利局提起诉讼。(三)申请人必须在规定的期限内向缔约国的专利局或者其确定的在该国家或者地区进行专利保护的地区专利局起诉。

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我们拥有或未获得许可一批美国和其他国家/地区的专利，涵盖我们的产品、候选产品及其使用方法。对于我们在美国和欧洲拥有或授权的专利，我们可能有权获得延长专利期限以延长专利到期日。例如，在美国，这一延长的覆盖期限被称为专利期限延长(PTE)，只有在我们申请并获得产品的营销授权的情况下才能获得。展期最长可超过五年。专利，但是一项专利的剩余期限自产品批准之日起总共不能超过14年。在那些有资格延期的人中，只有一项专利可以延期。在欧洲，补充保护证书(SPC)也可能适用于专利，这将通过向成员国申请获得。然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延期的评估，即使批准了，也会同意此类延期的期限。延长的确切时间取决于我们在临床研究上花费的时间，以及获得FDA的上市批准。

我国候选产品的专利保护

截至2021年12月31日，我们的临床阶段候选产品的独家地位汇总如下。

LNF.我们已经从默克公司获得了一系列专利许可，并知道如何涵盖化合物、化合物配方和合成，但这些专利在LNF候选产品的预期发布日期之前到期。

在美国，我们已经获得了LNF与RTV联合治疗HDV感染的专利保护。艾格的美国专利号为10076,512和10,828,283，题为“治疗丁型肝炎病毒感染”，其中包括广泛的RTV增强的LNF剂量和持续时间的权利要求。这些专利的期限至少延长到2035年。我们还收到了一份额外的美国申请的津贴通知，我们预计将在2022年上半年发出。其他索赔正在继续申请中。欧洲专利局(European Patent Office)、中国专利局(China Patent Office)和日本专利局(Japan Patent Office)也已授予专利，要求保护范围广泛的LNF，这些LNF通过RTV剂量方案增强，用于治疗HDV感染。这些专利的有效期将延长到2035年。在欧洲、中国和日本，分区申请中正在寻求额外的索赔。我们现在已经获得了专利保护，在包括美国、欧洲、中国和日本在内的主要制药市场，我们已经获得了包括LNF和RTV在内的治疗HDV的权利主张。韩国正在申请相应的专利申请，要求使用利托那韦增强的Lonafarnib。

此外，美国专利10,835,496和一项欧洲专利要求利托那韦增强的洛那法尼用于治疗HDV感染的特定剂型。这些专利将保护延长到至少2036年。中国、日本和韩国的申请也在等待中。这些申请颁发的任何专利都将在2036年到期。

我们已从Progeria研究基金会获得专利许可，涵盖治疗Hutchinson-Gilford Progeria综合征(HGPS或Progeria)和孕激素样椎板病的方法。这些专利提供的保护至少持续到2024年，并且已经提交了专利期限延长申请(PTE)，可以将其中一项专利的保护延长到2029年。我们还在美国提交了一项专利申请，涉及治疗早衰症和黄体样椎板病的方法，如果发布，将提供至少到2039年的进一步保护。此外，LNF已经被FDA和EMA授予了这一适应症的孤儿药物称号，这可能分别提供长达7年和10年的监管排他性。

兰布达。 我们已从BMS获得一系列专利授权，涉及聚乙二醇衍生化修饰的干扰素λ(Lambda)的制造、使用和组成。这一组合中的关键美国物质成分专利将于2025年到期，但我们预计该专利有资格获得整整五年的专利期延长。此外，我们预计对lambda的监管批准将根据BLA提交，如果获得批准，将提供12年的参考产品独家经营权(4年的申请独家经营权；12年的数据独家经营权)，以及治疗HDV感染的孤儿药物独家经营权。

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在美国和欧洲，我们已经获得了使用lambda治疗HDV感染的专利保护。美国专利No.10,953,072，其中包括使用Lambda治疗HDV的权利要求。这项专利的有效期至少延长到2037年。欧洲专利局还授予了一项专利，要求使用Lambda治疗HDV。在美国和欧洲，更多的索赔正在继续/分区申请中进行。中国的申请也在等待中，日本还有韩国。从这些申请中颁发的任何专利都将在2037年到期。

我们还提交了关于在HDV中使用lambda的PCT申请，该申请已在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥和南非成熟为专利申请。从这些申请中颁发的任何专利都将提供保护，至少持续到2039年。

此外，我们还提交了与Lambda、Lonafarnib和ritonavir治疗HDV有关的PCT申请，以及Lambda治疗新冠肺炎的PCT申请，如果这些申请在国家阶段获得专利，将提供到2040年的保护。

Avexitide.我们已经从斯坦福大学获得了两个PCT应用的授权，这两个应用声称使用avexitide和其他药物来治疗与减肥手术相关的低血糖，包括在PBH中。USPTO发布了10,639,354美元，10,660,937美元，10,993,992美元和10,993,991美元，这些条款提供的保护至少持续到2036年。在美国，专利期限最长可延长五年。欧洲专利局还授予了两项专利，要求使用avexitide治疗低血糖，这两项专利将于2036年到期。在美国和欧洲，更多的索赔正在继续/分区申请中进行。澳大利亚、巴西、加拿大和智利的申请也在等待中。澳大利亚已经收到了两项专利申请的补贴通知，预计这些专利将在2022年上半年发布。这些申请颁发的任何专利都将在2036年到期。此外，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)已经授予Avexitide治疗高胰岛素高血糖症的孤儿药物称号，这两种药物在美国和欧洲分别提供7年和10年的监管排他性。

在美国，我们已经获得了Avexitide配方的专利保护，并将这些配方用于治疗与减肥手术相关的低血糖。USPTO发布了11,020,484美元，这将提供至少到2037年的保护。其他索赔正在继续申请中。欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、香港、以色列、印度和日本的申请也在等待中。从这些申请中颁发的任何专利都将在2037年到期。

我们还提交了与HI和PBH治疗方法相关的PCT申请，该申请已在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、欧洲、以色列、印度和日本成熟为专利申请。如果颁发，这些专利将提供保护，直到2039年。

我们拥有授权内的专利和来自宾夕法尼亚大学(UPenn)和CHOP的受托人，与高胰岛素低血糖有关。授权内的专利和申请涉及多发性高胰岛素血症，包括PBH和HI。这些专利在美国和欧洲颁发，并提供到2028年的保护。还有一些继续申请待决，我们正在寻求额外的索赔覆盖范围。

其他专有权利和流程

我们的一些机密和专有信息也依赖于商业秘密保护。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，所有与我们的业务、科学、开发或财务有关的机密信息，无论是在个人与我们的关系过程中开发的，还是在个人与我们的关系中被告知的，都将被保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密(包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式)，但第三方可以独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密并披露我们的技术。如果这些事件发生，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。

我们与员工的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中构思的所有发明或基于员工使用我们的机密信息而构思的所有发明都是我们的专有财产，或者我们拥有使用此类技术的独家免版税许可。

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竞争

生物制药行业竞争激烈。我们面临着来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。鉴于治疗早衰症、慢性丁型肝炎病毒感染、先天性高胰岛素血症、减肥后低血糖和新冠肺炎的新疗法的巨大医疗需求尚未得到满足，许多公司的各种治疗方法都在这些条件下使用，许多公立和私立大学和研究机构都在积极参与候选产品的发现、研究和开发。因此，有可能继续投入大量资源来发现和开发新产品，以治疗这些未得到满足的医疗需求。我们预计，随着新产品进入市场和先进技术的出现，我们将面临日益激烈的竞争。

此外，还有许多跨国制药公司和大型生物技术公司目前正在营销或寻求开发与我们的候选产品具有相同适应症的产品或候选产品。我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，都拥有或将拥有比我们多得多的财政、技术和人力资源。因此，在开发或营销更有效、更安全或成本更低的产品和技术方面，我们的竞争对手可能比我们更成功。此外，我们的竞争对手可能会更快地获得监管机构对其产品的批准，并可能获得更广泛的市场接受。生物技术和制药行业加速的合并和收购活动可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床研究建立临床研究地点和患者注册以及获取补充或必要于我们项目的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们的潜在竞争对手及其候选产品在目标适应症中的相关开发阶段如下：

还有其他疗法用于或可能用于我们的目标适应症，如果我们能够确定感兴趣的潜在市场机会，这些正在临床开发或销售用于其他适应症的其他产品可能会用于与我们的候选产品竞争。例如，与乙肝或丙型肝炎相比，HDV通常没有被确定为开发的目标，随着对这一适应症治疗的潜在医疗需求的理解变得更加广泛，市场上的或正在开发的这些适应症的产品可能会在HDV上进行测试。

我们相信，影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素是疗效、安全性和耐受性、给药的便利性、产品标签、成本效益、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方的报销能力。如果我们的竞争对手的产品比我们的候选产品更早获得批准，或者比我们的候选产品优越，或者如果我们的候选产品与其他产品相比没有带来改善，我们的任何产品的商业机会都可能减少或消失。

许可和资产购买协议

与默克公司签订的许可协议

2010年9月，我们与先灵公司签订了独家许可协议，随后被默克公司收购，这为我们提供了开发和商业化Lonafarnib的独家权利。AS

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作为对此类独家权利的对价，我们在2010年9月协议签署时发行了公平价值为50万美元的Private Eiger可转换优先股。这股优先股在合并后转换为27,350股普通股。此外，我们有义务向默克公司支付总计2700万美元的开发里程碑费用，并将被要求根据所有许可产品的年净销售额总额支付分级特许权使用费，范围从净销售额的中位数到较低的两位数。我们向默克公司支付特许权使用费的义务将在根据协议分配给我们的最后一项到期专利到期之日起按国家和产品的较晚时间到期。 在该产品首次商业销售十周年之际。2015年5月，实现了第一个监管里程碑，我们向默克公司支付了100万美元的相关里程碑付款。截至二零一零年十二月三十一日止年度内，并无额外的里程碑付款。21. 根据D-livr的积极数据，我们将欠默克1美元.0百万里程碑。D-livr预计将在2022年底读出。

默克公司的许可证将一直有效，只要我们根据协议向默克公司支付特许权使用费。每一方都有权因另一方未治愈的重大违约或破产而终止默克许可协议。如果我们在一段特定的时间内停止LNF的开发和商业化，默克公司也有权终止协议。此外，我们有权以任何理由在事先通知的情况下终止协议。

2018年5月15日，我们与默克公司签订了独家许可协议修正案，规定根据与默克公司的许可协议，扩大现有的独家许可使用领域，以包括与治疗人类Hutchinson-Gilford Progeria综合征相关的所有Lonafarnib的使用，而我们不需要支付任何费用。我们对生产和供应洛那法尼给早衰症研究基金会负有唯一责任和持续义务。默克公司将不会收到与治疗早衰症和早孕症椎板病的Lonafarnib有关的里程碑式付款，也不会收到销售Lonafarnib治疗全球目前估计的早衰症和早孕症椎板病患者的任何特许权使用费。2020年11月3日，我们与默克公司签署了一项独家许可协议修正案，扩大了早衰症的定义，将孕激素样椎板病也包括在内。

与艾伯维公司签订的资产购买协议。

2020年11月20日，我们与艾伯维公司(AbbVie)签订了一项资产购买协议(AbbVie Agreement)，出售我们的罕见儿科疾病优先审查券，这张优惠券是在FDA批准我们的Zokinvy新药申请后于2020年11月20日授予的^®用于Hutchinson-Gilford Progeria综合征和加工缺陷的程序性椎板病(PRV)到AbbVie。AbbVie协议包含惯例陈述、保证、契约和受某些限制的赔偿条款。

作为对PRV的对价，AbbVie同意支付9500万美元。这笔交易于2021年1月完成。根据我们于2018年5月15日与Progeria Research Foundation(PRF)签订的合作和供应协议的条款，我们和PRF将平均分享出售优先审查代金券的任何收益，该优惠券是我们作为罕见儿科疾病产品申请的赞助商可能收到的。我们保留了出售PRV的净收益中的大约4650万美元。

与艾格集团国际公司签订的资产购买协议。

2010年12月，我们与艾格国际集团(EGI)签订了日期为2010年12月8日的资产购买协议(EGI APA)。我们的董事会成员杰弗里·格伦博士是EGI的唯一所有者。

根据EGI APA，我们购买了所有资产，包括与使用法尼基转移酶抑制剂作为抗病毒药物以及使用这些抑制剂治疗病毒感染的方法有关的知识产权。我们还购买了所有资产，包括与使用戊烯基化抑制剂、戊烯基半胱氨酸甲基转移酶和特定蛋白酶作为抗病毒药物和使用这些抑制剂治疗病毒感染的方法相关的知识产权。我们有义务用商业上合理的努力在主要市场上开发和商业化授权产品。

根据EGI APA，我们向EGI支付了40万美元的预付款。此外，我们有义务根据使用知识产权开发的产品的年总净销售额向EGI支付较低的个位数特许权使用费。在商业化后的头10年内，我们可以就与这类知识产权有关的3类产品的每份合同一次性支付50万美元，将这3种产品的付款期限缩短至首次商业销售10周年。支付特许权使用费的义务在

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以产品在任何国家不再销售时或该产品首次商业销售十周年的最早日期为准(以较晚者为准)，以国家/地区和产品/产品/产品之间较晚的时间为准。

EGI APA的期限延长至所有付款义务到期，我们可以在通知EGI后终止协议。如果我们不能使用商业上合理的努力来开发和商业化授权产品，EGI可能会终止EGI APA。此外，每一方都可以因另一方未治愈的重大违约或破产而终止EGI APA。如果发生任何终止，除非我们因EGI的违规行为而终止，否则我们将把购买的资产转让给EGI。

2012年11月，我们与EGI达成了一项协议，根据该协议，我们出售了与复方克莱咪唑相关的所有资产，包括任何相关的知识产权。EGI有义务向我们支付未来总年净销售额的个位数高额特许权使用费，但有一定的减价和例外情况。EGI支付特许权使用费的义务在每个国家和每一种产品的基础上到期，以根据协议出售给EGI的最后一个到期专利到期或该产品首次商业销售十周年的最早日期为准。截至2021年12月31日，该产品未获得监管部门批准。

与Tracey McLaughlin和Colleen Craig签订的资产购买协议

我们与Tracey McLaughlin博士和Colleen Craig博士(卖方)两人签订了资产购买协议，日期为2015年9月25日(Exendin APA)。作为协议的一部分，我们还与卖方签订了咨询协议。

根据Exendin APA，我们从卖方手中购买了与复方Aexitide相关的所有资产和知识产权，包括与斯坦福大学签订的一份许可协议，该协议涵盖了化合物Avexitide的独家权利。根据指定的斯坦福独家许可协议，我们有义务在首次商业销售基于Avexitide开发的任何产品后，向斯坦福支付较低的个位数净销售额版税。

根据Exendin APA，我们有义务向每个卖方支付总计高达100万美元的开发里程碑付款，以及基于基于Avexitide开发的所有产品的年净销售额合计的较低的个位数特许权使用费，但有一定的减免和例外情况。我们支付特许权使用费的义务在根据协议分配给我们的最后一个到期专利到期时到期。我们还同意根据咨询协议保留每一位卖方作为顾问，每份咨询协议的期限为一年，但须每年续签。与Exendin APA相关的咨询协议已经到期。于截至二零一七年十二月三十一日止年度，于第二阶段试验成功完成后，我们已达到发展里程碑，我们向卖方每人支付了10万美元的相关里程碑付款。

与百时美施贵宝公司签订的许可协议

2016年4月，我们签订了许可协议，普通股购买协议与百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)合作，与BMS一起，BMS采购协议和BMS许可协议。

根据BMS许可协议，BMS授予我们全球独家许可，研究、开发、制造和销售含有名为PEG-干扰素Lambda-1a或Lambda的专利BMS分子的产品，用于人类和动物的所有治疗和诊断用途。

我们负责授权产品的开发和商业化，费用自负。2016年4月，根据BMS许可协议，我们预付了200万美元现金，并颁发了157,587股我们的普通股 出售给BMS，总公允价值为320万美元. BMS购买协议授予BMS关于交付的普通股的某些登记权，BMS已同意关于所购买的股票的某些交易和其他限制。

根据BMS许可协议，我们有义务在实现指定里程碑后支付总计6100万美元的开发和监管里程碑付款，以及最高1.28亿美元的商业销售里程碑付款。我们也有义务支付BMS年度净销售额版税，根据净销售额的不同，从中单到十几岁不等。如果我们授予再许可，我们有义务向BMS支付所收到的再许可收入的一部分。截至2021年12月31日，该产品尚未实现商业化，也未支付里程碑费用。在2020年第四季度，我们记录了300万美元的里程碑式支出，

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概念证明的成功演示在二期临床试验中。我们预计会招致5.0美元的损失。百万2022年第一季度与启动第三阶段LIMT-2研究有关的里程碑费用HDV的Lambda.

与宾夕法尼亚大学和CHOP的受托人签订的许可协议

2019年5月，本公司与宾夕法尼亚大学和CHOP的受托人签订了许可协议(UPenn/CHOP协议)，根据该协议，我们获得了独家的、享有特许权使用费的全球许可，可以开发、制造和销售某些GLP-1受体拮抗剂产品，用于治疗所有人和动物的疾病。我们还获得了由CHOP开发的某些数据的独家、有版税、可再许可的全球许可。我们负责授权产品的开发和商业化，费用自负。

作为根据UPenn/CHOP协议授予我们的权利的部分对价，我们向UPenn支付了100万美元的一次性不可退还的发行费，这笔费用记录在截至2019年12月31日的年度的研发费用中。此外，我们有义务向宾夕法尼亚大学支付指定的年度许可证维护费，某些监管里程碑的许可证维护费最高可达250万美元，商业里程碑的许可证维护费最高可达1800万美元。我们还将被要求就我们所有特许产品的净销售额向宾夕法尼亚大学支付低至个位数的固定版税，受特定的减幅和补偿以及特定的最低年度版税支付的限制。我们支付专利费的义务按产品和国家/地区到期，以下列较晚的时间为准：(I)在任何国家/地区被许可专利的最后一项有效权利要求到期，或(Ii)该产品在该国家/地区首次商业销售的十周年。截至2021年12月31日，尚未实现任何里程碑。

我们可以通过事先书面通知UPenn和CHOP来终止UPenn/CHOP协议的全部内容。UPenn或CHOP可在书面通知后终止UPenn/CHOP协议，原因是我们未能在指定期限内达到指定的尽职调查里程碑，但受我们延期权利的限制。

政府法规和产品审批

美国的联邦、州和地方各级政府当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的药剂制品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、进出口等方面进行广泛的监管。在美国和国外获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法律和法规，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

我们目前的所有候选产品都受到美国FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDC法案)及其实施条例的监管。根据《公共卫生服务法》，我们的Lambda候选产品还必须作为生物制品受到监管。FDA要求药品和生物制品在上市前和上市后都要接受广泛的监管。不遵守FDC法案和其他联邦和州法律法规的公司可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请(NDA)、BLAS、撤回批准、临床封存、警告信、产品召回、产品扣押、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事处罚。

任何新的生物、药物或剂型，包括之前批准的药物的新用途，都需要FDA的批准才能在美国上市。FDA在新药可能在美国上市之前所要求的过程漫长、昂贵，而且本质上是不确定的。在美国，药物开发通常包括完成临床前实验室和动物试验，向FDA提交IND申请(在临床试验开始之前必须生效)，在每个临床试验开始之前由每个临床地点的独立机构审查委员会(IRB)批准，进行充分的和良好控制的临床试验，以确定药物对于FDA申请批准的每个适应症的安全性和有效性，向FDA提交NDA或BLA，FDA满意地完成对生产产品的一个或多个制造设施的检查，以及FDA审查根据产品、疾病或适应症的类型、复杂性和新颖性，开发数据以满足FDA的上市前审批要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会有很大差异。

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临床前试验包括对该产品的化学成分、配方和毒性的实验室评估，以及对该产品潜在安全性和有效性进行表征和评估的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好实验室操作规范(GLP)规定。这些临床前结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关该产品的化学、制造和控制的信息，以及建议的临床试验方案。包括生殖毒性和致癌性在内的长期临床前研究可能会在IND提交后启动或继续进行。

IND必须在美国临床试验开始前生效。在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND会自动生效，IND中提议的临床试验可能会开始。如果FDA提出任何担忧或问题，并将临床试验搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。在产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND。

临床试验包括在合格的研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规，包括关于进行、监测、记录和报告临床试验结果的良好临床实践(GCP)要求，以确保数据和结果具有科学可信度和准确性，并确保试验对象充分了解参与临床试验的潜在风险；以及(Ii)遵循详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和待评估有效性标准的规程。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须在每个研究地点开始研究之前提交给每个研究地点的IRB并得到其批准，IRB必须监督临床试验直到完成。IRB也可要求该地点的临床试验暂时或永久停止，原因是未能遵守IRB的要求，或者候选药物与患者受到意想不到的严重伤害有关，或者IRB可能施加其他条件。研究赞助商或FDA也可以随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括确定受试者暴露在不可接受的健康风险中。

支持NDA或BLA以获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，尽管有重叠或合并这些阶段的余地。

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研究药物临床试验的发起人必须公开披露某些临床试验信息，包括详细的试验设计。这些要求受到特定时间表的约束，适用于FDA监管产品的大多数3期临床试验。

在某些情况下，FDA可能会以赞助商同意在获得批准后进行额外的临床试验为条件，批准候选产品的NDA或BLA。在其他情况下，赞助商可以在批准后自愿进行额外的临床试验，以获得更多关于该药物的信息。这种批准后试验通常被称为4期临床试验。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对研究中某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。

在临床试验的同时，公司通常会根据当前的良好生产规范(CGMP)要求，最终确定商业批量生产药物的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

在完成所需的临床测试后，准备一份NDA或BLA，并提交给FDA，请求批准将该药物或生物制剂用于一个或多个指定的适应症。在该产品开始在美国上市之前，FDA需要对NDA或BLA进行审查和批准。NDA或BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及其他详细信息，包括与产品的药理、化学、制造和对照相关的数据汇编。应用程序还必须包含大量的制造信息。FDA审查NDA或BLA以确定产品对于其预期用途是否安全有效。准备和提交保密协议或BLA的成本是相当高的。根据联邦法律，大多数NDA和BLAS的提交都要缴纳高额的申请使用费和年度计划使用费。这些费用通常每年都会增加。

FDA自收到NDA或BLA后有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于该机构确定申请足够完整，可以进行实质性审查的门槛。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。

根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指导方针，FDA已同意在审查申请时设定某些绩效目标。标准申请通常在提交后10个月内进行审查，或在提交后12个月内进行审查。尽管FDA经常达到其用户收费绩效目标，但如果有必要，FDA可以延长这些时限，FDA的审查可能不会及时进行。FDA通常会将新药或出现安全性或有效性难题的药物的申请提交咨询委员会-一个由独立专家组成的小组，通常包括临床医生和其他科学专家-进行审查、评估，并就申请是否应该获得批准以及在什么条件下获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循其建议。在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它核实符合cGMP要求是令人满意的，并且制造工艺和设施足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA不会批准一种产品，除非申请中包含的数据表明该产品在所研究的适应症中是安全有效的。

在FDA对申请进行评估并进行检查后，它会签发一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中包含的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请，包括

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与临床试验、非临床研究或生产相关的潜在重要、昂贵和耗时的要求。即使提交了这样的数据，FDA也可能最终决定NDA或BLA不符合批准标准。临床试验的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们不同。如果和何时这些不足之处已经在重新提交申请时得到了FDA的满意解决，FDA通常会出具一封批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所要求的补充信息的类型。FDA的批准从未得到保证。如果不符合适用的监管标准，FDA可以拒绝批准申请。

批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一种药物的批准可能比申请中要求的限制要多得多，包括对特定疾病和剂量或使用适应症的限制，这可能会限制该产品的商业价值。FDA还可能要求在产品的包装插页或标签中包含某些禁忌症、警告或预防措施。

此外，作为批准的条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略(REMS)，以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证，包括仅在特定情况下的配药、特殊监控和患者登记簿的使用。对REMS的要求或使用药物的配套诊断可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生实质性的影响。此外，作为批准的条件之一，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测药物的安全性或有效性。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范为条件批准。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。此外，在批准后，批准产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，还需接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。对于任何上市的产品，还有持续的年度计划使用费，以及具有临床数据的补充应用程序的新申请费。

505(B)(2)NDA通路

作为FDA批准的替代途径，申请人可以根据食品、药物和化妆品法案第505(B)(2)条提交保密协议。第505(B)(2)条规定的保密协议是一种包含安全和有效性调查的完整报告的申请，但至少需要批准的部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参考或使用的权利。这种类型的申请允许根据文献或FDA对批准的药物产品的安全性、有效性或两者兼而有之的发现来获得此类批准。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的产品授予孤儿药物称号-在美国，这种疾病或疾病通常影响不到20万人。在提交NDA或BLA之前，必须申请孤儿药物指定。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的身份及其预期的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。根据FDA的孤儿药物名称，第一个被批准用于治疗疾病的活性部分有权获得该产品在美国的七年市场独占期，以获得该适应症。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他申请，以销售同一孤儿适应症的相同药物，无论专利状态如何，除非在有限的情况下，例如显示出相对于孤儿独家产品的临床优势，或者FDA发现孤儿独家药物的持有者没有证明它可以确保足够数量的孤儿药物可用，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准不同的化学/生物实体来治疗相同的疾病或状况。孤儿药物指定也不排除为不同的疾病或状况开发相同的药物。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究费用的税收抵免和申请用户费用的减免。

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FDA指定的罕见儿科疾病(RPD)可在美国市场批准治疗罕见儿科疾病的指定药物后获得优先审查凭证(PRV)资格。RPD-PRV计划旨在鼓励开发预防和治疗罕见儿科疾病的疗法。代金券可出售或转让给另一实体，在获得保密协议或BLA批准后颁发给指定RPD的赞助商，并由持有者将获得未来NDA或BLA提交的优先审查，这将使FDA对此类未来提交的审查时间从10个月减少到6个月。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了几个快速开发和审查计划。Fast Track计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。Fast Track产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了保密协议或BLA，该产品就有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在此情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定该时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性疗法称号。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。EMA的优质称号为合格的候选药物提供了类似的好处。

任何提交给FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果一种产品与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改善的潜力，则该产品有资格获得优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对上市申请采取行动(而标准审查下为10个月)。如果一种产品对严重或危及生命的疾病提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，那么该产品就有资格获得加速批准，这是基于该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响的确定。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(Imm)的影响，并且考虑到严重程度，合理地有可能预测对imm或其他临床益处的影响时，fda也可以批准加速批准该药物治疗此类疾病。, 这种情况的罕见或流行，以及可用或缺乏替代治疗。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准，加速批准通常取决于要求进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果赞助商未能尽职进行任何必要的批准后研究，或此类研究未能验证和描述临床益处，FDA可使用快速程序撤回批准。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速审批和RMAT指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

广告和促销

根据FDA批准生产或分销的药品受到普遍且持续的批准后监管要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销、标签、广告和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。未能做到

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遵守这些要求可能会导致负面宣传和重大处罚，包括发出警告信，指示公司纠正与FDA标准的任何偏差。FDA还可能强制要求，未来的广告和促销材料必须经过FDA的预先审批，该公司可能面临联邦和/或州的民事和刑事调查和起诉。

药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定销售。更改已批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的申请或补充剂并获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查补充剂时使用的程序和行动与审查NDA或BLAS时使用的程序和行动相同。获得新的适应症是药物生命周期管理的重要组成部分。

不良事件报告和cGMP遵从性

FDA批准NDA或BLA后，需要保存记录、不良事件报告和提交定期报告。FDA还可能要求上市后测试或4期临床试验、REMS或监测，以监测批准药物的效果。此外，FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，生产、包装、标签、储存和分销程序必须继续符合cGMP。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以评估对现行法规要求(包括cGMP)的遵守情况。对生产流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。不遵守法定和监管规定的制造商可能会面临法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、检取产品、禁制令或可能的民事处罚。我们不能确定我们或我们现在或将来的第三方制造商或供应商是否能够遵守cGMP法规和其他正在进行的FDA法规要求。如果我们或我们现在或将来的第三方制造商或供应商不能遵守这些要求, FDA可能会停止我们的临床试验，要求我们从分销中召回一种药物，或者撤回对该药物的NDA批准。监管机构还可以在发现产品存在以前未知的问题(包括未预料到的严重程度或频率的不良事件)或制造过程时，通过更改标签或移除产品来撤销产品审批、请求产品召回或实施营销限制。

其他医疗法律和合规性要求

在美国，除了FDA之外，我们的活动还可能受到联邦、州和地方当局的监管。这些其他机构包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门、美国司法部和司法部内的各个联邦检察官办公室，以及州和地方政府。这些机构执行各种法律，包括但不限于反回扣和虚假声明法、数据隐私和安全法以及医生支付透明法。

联邦反回扣法规禁止，除其他事项外，故意或故意提供、支付、索要或接受任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接、公开或隐蔽地诱使或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、安排或推荐根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗计划可全部或部分报销的任何商品、设施、物品或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣条例的解释是，一方面适用于制药商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排，另一方面则适用于药剂业者与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。未能满足特定适用的法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是“反回扣法令”下的非法行为。取而代之的是，合法性

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将根据以下累积审查情况逐一评估该安排的执行情况所有的它的事实和情况。几家法院将该法规的意图要求解读为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保险覆盖的业务，那么就违反了反回扣法规。

除其他事项外，联邦民事虚假索赔法案禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性索赔或联邦政府批准的虚假或欺诈性索赔，或明知而制作、使用或导致制作或使用对虚假或欺诈性索赔具有重要意义的虚假记录或陈述，或禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交虚假或欺诈性索赔申请或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述。索赔包括对提交给美国政府的任何金钱或财产的请求或要求。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名包括涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。一些公司因推销产品用于未经批准的用途而导致虚假申报而被起诉，因此这些产品是不能报销的。此外，民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦医疗计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务或虚假或欺诈性的项目或服务。

1996年联邦健康保险携带和责任法案(HIPAA)制定了新的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，除了根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务外，许多州都有类似的欺诈和滥用法规或法规，这些法规或法规的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。

在我们开展业务的地点，我们可能受到数据隐私和信息安全法律法规的约束，包括国外和国内的法律法规。HIPAA及其各自的实施条例对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求，并要求采取行政、物理和技术保障措施来保护这些信息。此外，某些州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中一些法律比HIPAA更严格，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，最近有一种趋势，即联邦和州政府对支付给医生和其他医疗保健提供者的费用加强了监管。除其他事项外，“医生支付阳光法案”对承保制造商提供给医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院的某些付款和“价值转移”，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益，规定了年度报告要求。承保制造商必须在每个日历年的第90天之前提交报告。从2022年开始，这些义务包括向前一年提供给某些其他医疗保健专业人员的付款和其他价值转移，包括医生助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册护士-助产士。

许多州都有类似的法律法规，可能在很大程度上不同于其他州和联邦法律，因此使合规工作变得复杂。例如，各州有反回扣和虚假索赔的法律，这些法律的范围可能比类似的联邦法律更广泛，并且可能适用于任何付款人。此外，保护健康信息安全的州数据隐私法可能会有所不同，联邦法律可能不会先发制人。此外，某些州要求实施商业合规计划，遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，对营销行为施加限制，和/或跟踪和报告向医生和其他医疗保健专业人员和实体提供的礼物、补偿和其他报酬或有价值的项目。此外，几个州和地方司法管辖区要求销售代表注册。这些法律可能会给我们带来行政和合规负担，从而对我们获得美国市场批准的任何候选产品的销售、营销和其他活动产生不利影响。

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如果我们的运营被发现违反了上述任何卫生监管法律或任何其他适用的法律，我们可能会受到惩罚，包括潜在的重大刑事、民事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、合同损害、名誉损害、行政负担、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

国际规则

除了美国的法规外，外国还有各种法规管理临床试验、商业销售和药品分销。无论我们的药物是否获得FDA的批准，我们或我们的合作者在开始在这些国家进行临床试验或销售该药物之前，都必须获得外国可比监管机构的批准。批准程序因国家而异，批准的时间可能比FDA批准所需的时间长或短。此外，如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到其他外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及公司合规计划的实施，以及向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

为了在欧盟监管体系下获得研究用药物或生物制品的监管批准，我们必须根据所谓的集中或国家授权程序提交上市授权申请(MAA)。集中化的程序规定，根据EMA的有利意见，由欧盟委员会授予单一营销授权，该授权在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。对于通过特定生物技术过程生产的药物、被指定为孤儿药物产品的产品，以及含有用于治疗特定疾病(如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病或自身免疫性疾病、其他免疫功能障碍和病毒性疾病)的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于代表重大治疗、科学或技术创新的其他产品，或其授权将有利于公众健康的其他产品，或者其含有用于指定为强制性适应症以外的新活性物质的产品，集中程序是可选的。

EMA授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，用于治疗、预防或诊断影响欧盟每万人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病。此外，如果药物在欧盟用于危及生命或长期虚弱的疾病，并且没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物所需的投资是合理的，则可以授予孤儿药物指定。只有在欧盟没有批准的其他令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这样的方法，建议的孤儿药物将对患者有重大好处时，才能获得孤儿药物指定。孤儿药物指定提供免费或降低费用的方案援助、上市授权申请和其他授权后活动的费用减免以及药物批准后的十年市场独占权，如果试验根据商定的儿科研究计划进行，则市场独占权可以延长到12年。如果不再符合指定标准，包括证明产品的利润足够高而不足以证明维持市场独家经营是合理的，则专营期可能缩短至6年。

外国数据保护法，包括但不限于欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)，根据2018年欧盟(退出)法案第3条被转换为联合王国国家法律的欧盟GDPR(统称为欧盟GDPR和IK GDPR，GDPR)、英国数据保护，2018和欧盟(EU)成员国和英国的数据保护立法，也适用于我们处理的与健康相关的和其他个人信息，包括：GDPR对个人信息的控制人和处理者施加了重大义务，其中包括：(I)实施行政、物理、技术和组织保障措施，以保护个人信息；(Ii)为处理个人信息建立适当和有效的法律基础；(Iii)遵守有关个人信息处理的问责和透明度要求，这些要求要求控制人证明并记录遵守GDPR的情况，并向数据对象提供更详细的信息。

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(Iv)遵守资料当事人的资料保护权利，包括查阅和更正个人资料的权利、获取限制处理个人资料或反对处理个人资料的权利、要求以可使用的格式向第三者提供个人资料副本的权利，以及在某些情况下删除个人资料的权利；(V)毫不拖延地向有关监管当局举报某些违反个人资料的行为(在可行的情况下，不迟于72天)；(Vi)就收集敏感个人资料，例如健康资料，取得明确同意；。以及(Vii)在开发任何新产品或服务时考虑数据保护，并限制处理的个人信息量。此外，GDPR禁止个人信息在欧盟和/或英国以外(包括向美国)进行国际转移，除非向欧盟委员会和/或英国认为有足够的数据隐私法的国家进行转移，或者已经根据GDPR(如果适用)建立了数据转移机制。

GDPR允许欧盟成员国和英国(如果适用)制定额外的法律和法规，进一步限制个人信息的处理，包括遗传、生物识别和健康数据。

GDPR还对严重违反GDPR某些要求的公司处以最高2000万欧元(根据欧盟GDPR)或1750万GB(根据英国GDPR)或最高4%的全球年收入的罚款，以金额较大者为准。GDPR确定了在确定罚款水平时要考虑的几点(包括侵权的性质、严重性和持续时间)。数据主体还有权获得金融或非金融损失(例如，困境)的赔偿。遵守GDPR可能会导致我们产生大量的运营和合规成本，或者要求我们改变我们的业务做法。尽管我们努力使实践符合GDPR，但由于资源分配限制或缺乏供应商合作等内部或外部因素，我们可能不会成功。不遵守规定可能导致政府实体、监管机构、客户、数据主体、供应商、供应商或其他各方对我们提起诉讼。此外，这些措施有可能得不到正确实施，或者企业内部的个人不能完全遵守新程序。如果违反这些措施，我们可能会面临重大的行政和金钱制裁，以及声誉损害，这可能会对我们的运营、财政状况和前景产生重大不利影响。

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家，接受处方治疗的病人和接受处方服务的提供者通常依赖第三者付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。除非提供保险，否则患者不太可能使用我们的产品，而且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。因此，我们获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人(包括政府卫生行政部门、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织)的报销能力。

确定第三方付款人是否将为药品提供保险的过程通常与设定药品价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为药品支付的报销费率的过程是分开的。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准的清单(也称为处方集)上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。一旦获得批准，第三方付款人决定不承保Zokinvy或我们的任何候选产品，可能会减少医生对此类产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。此外，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销费率提供保险。因此，承保范围的确定过程将需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

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我们预计50%到70%的有资格接受治疗的患者佐克维将由医疗补助等政府保险覆盖，其余患者将由商业保险覆盖。我们与付款人进行了积极的接触，涵盖了已确定的患有早衰症和加工缺陷的孕激素椎板病患者的生活。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，检查医疗必要性，审查药品和医疗服务的成本效益。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，则在FDA批准后，他们可能不会覆盖我们的产品，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们以盈利的方式销售我们的产品。此外，承保政策和第三方报销费率可能随时更改。因此，即使我们的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖和报销限制以及仿制药替代要求。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制第三方支付者为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致一旦获得批准，对我们产品的需求减少或额外的定价压力。

医疗改革

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，经“医疗保健和教育协调法案”(ACA)修订的“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)获得通过，这极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA的许多条款仍然面临司法和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了一些法律，修改了ACA的某些条款，比如取消了对不遵守ACA个人授权购买医疗保险的处罚，以及推迟实施ACA规定的某些费用。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA法案整体违宪，因为作为2017年《减税和就业法案》的一部分，国会已废除了《个人强制令》。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权违宪的裁决，并推翻了第五巡回上诉法院的裁决。目前尚不清楚未来任何有关ACA的诉讼将如何影响ACA的某些条款，包括影响我们业务的条款。

此外，鉴于处方药和生物制品成本的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致最近国会进行了几次调查，并提议和通过了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革产品的政府计划补偿方法。例如，特朗普政府之前发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的“蓝图”，其中包含增加制药商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价和减少自付费用的建议。2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与药品定价相关的行政命令。因此，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，自2020年11月30日起生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2021年9月，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了拜登政府应对高药价的综合计划，以回应拜登总统于2021年7月9日发布的“促进美国经济中的竞争”行政命令。此外，在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下还包括这些措施。, 旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

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在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致了较低的平均销售价格。例如，在美国，最近发生了几起国会调查和提出的法案，这些法案的目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，美国对管理型医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和做法、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。

研发费用

截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我们的研发费用分别为6440万美元、4160万美元和5180万美元。

员工与人力资本

截至2021年12月31日，我们在美国和欧洲共有43名全职员工，其中27人主要从事制造和研发活动，16人从事一般管理和行政管理。我们的九名员工要么拥有医学博士学位，要么拥有博士学位。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有接受集体谈判协议的约束。我们从未经历过任何停工，我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

企业信息

我们最初于2000年12月在加利福尼亚州成立，名称为Celladon Corporation(Celladon)。2012年4月，Celladon在特拉华州重新注册，并于2014年2月进行首次公开募股(IPO)。 2016年3月22日，艾格生物制药股份有限公司(私有艾格)根据合并协议条款完成与Celladon的合并(合并)。根据合并协议，Celladon Merge Sub，Inc.是Celladon(合并子公司)的全资子公司，与Private Eiger合并并并入Private Eiger，Private Eiger成为Celladon的全资子公司，并成为合并后幸存的公司。合并后，赛拉顿立即更名为艾格生物制药有限公司。与合并相关，我们的普通股于2016年3月23日开始在纳斯达克全球市场交易，股票代码为EIGR。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州帕洛阿尔托公园大道2155号，邮编：94306，电话号码是6502726138。我们的公司网址是www.eigerBio.com。我们网站的内容不包含在这份10-K表格的年度报告中，我们对我们网站的URL的引用仅作为非活动的文本参考。

这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和属于其他实体的商标的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标和商号(包括徽标、插图和其他视觉显示)可能不带®或TM符号出现，但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商号或商标来暗示我们与任何其他公司的关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。

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第1A项。风险因素

您应该仔细考虑以下风险因素，以及本报告和我们其他公开申报文件中的其他信息。以下任何风险的发生都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景，或者导致我们的实际结果与我们在本报告中以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该考虑所描述的所有风险因素。

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。重要的是，本摘要并未涉及我们面临的所有风险和不确定性。关于本风险因素摘要中总结的风险和不确定性以及我们面临的其他风险和不确定性的更多讨论可在本年度报告第I部分第1A项的“风险因素”项下找到。以下摘要通过对此类风险和不确定因素进行更全面的讨论，对其全文进行了限定。在评估对我们普通股的投资时，您应仔细考虑本年度报告第I部分第1A项中“风险因素”项下描述的风险和不确定性。

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与我们的财务状况、一体化和资本金要求相关的风险

我们自成立以来就出现了亏损，可用来评估我们业务的运营历史有限，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损。

我们是一家商业阶段的生物制药公司，运营历史有限。自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们分别报告净亏损3390万美元、6510万美元和7030万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.404亿美元。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并可能继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们相信，我们目前可用的资源将足以为这些合并财务报表发布之日后至少未来12个月的计划运营提供资金。我们将继续需要大量额外资金来继续我们的临床开发、制造和监管审批工作以及潜在的商业化活动。因此，我们将需要筹集大量额外资本，以继续为我们的运营提供资金。我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括我们获得监管批准的能力以及我们临床开发努力的速度和结果。如果不能在需要时以有利的条件或根本不能筹集资金，将对我们的财务状况和我们开发候选产品的能力产生负面影响。

我们投入了几乎所有的财务资源来确定、获取和开发我们的候选产品，包括制造临床用品、进行临床研究以及为我们的运营提供销售、一般和行政支持。到目前为止，我们主要通过出售股权证券和债务融资来为我们的运营提供资金。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来支出的速度，以及我们通过股权或债务融资、战略合作或赠款获得资金的能力。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们预计，随着对Zokinvy治疗早衰症和缺乏加工的孕激素椎板病的MAA的监管审查取得进展，以及随着我们在各种临床研究中推进我们的临床开发计划，特别是D-LIVR关键研究，以支持提交用于HDV适应症的Lonafarnib的NDA，损失将会增加。根据与FDA的讨论，我们可能需要大量的额外资源才能成功地积极推进Lonafarnib。我们可能需要几年(如果有的话)才能完成关键的临床研究，并有更多的候选产品被批准商业化。我们预计将向我们的临床候选药物投入大量资金，以推动这些化合物获得潜在的监管批准。

如果我们获得监管部门的批准来销售一个或多个额外的候选产品，我们未来的收入将取决于我们候选产品可能获得批准的任何市场的规模，以及我们在这些市场中获得足够的市场接受度、定价、第三方付款人的报销以及我们候选产品的足够市场份额的能力。即使我们为我们的候选产品获得了足够的市场份额，因为我们的候选产品最终可能获得监管批准的潜在市场可能非常小，即使我们的产品获得了这样的市场份额和接受度，我们也可能永远不会盈利。我们还与Progeria Research Foundation达成一致，根据一项可能不会向我们付款的扩大准入计划，向Hutchinson-Gilford Progeria综合征(HGPS或Progeria)和处理缺陷的孕期椎板病患者提供Zokinvy。未来由第三方进行的治疗早衰症的新疗法的临床试验也可能导致患者从商业报销的Zokinvy转换为通过临床试验提供的产品，并导致我们获得的收入减少。

我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损，如果和随着以下情况，我们的费用将大幅增加：

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此外，我们造成的净亏损可能在每个季度和每年都有很大波动，因此对我们经营结果的逐期比较可能不能代表我们未来的表现。

在2021年之前，我们从未产生过任何产品收入，可能永远不会盈利。

我们有一种产品获准在美国商业化，用于治疗两种超罕见疾病。Zokinvy用于降低早衰症的死亡风险，并用于治疗加工缺陷孕激素样蛋白积聚LMNA突变或纯合或复合杂合ZMPSTE24突变的孕激素椎板病，于2020年11月获得FDA批准，并于2021年1月在美国商业化推出。我们创造可观收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略合作伙伴合作获得在外国司法管辖区商业化Zokinvy所需的监管和营销批准的能力，以及在美国或外国司法管辖区成功完成我们更多候选产品的开发并获得商业化所需的监管和营销批准的能力。我们预计在可预见的未来不会产生可观的产品收入。我们创造未来产品收入的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：

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即使我们获得了商业销售的额外产品批准，我们预计与任何已批准的候选产品商业化相关的成本也会很高。我们目前的候选产品流水线已经获得了第三方的许可，我们将不得不开发或获得制造能力，以便继续开发我们的候选产品并实现潜在的商业化。此外，如果我们不能从销售任何经批准的产品中获得足够的收入，我们可能永远不会盈利。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的经营，或者要求我们放弃权利。

如果我们通过出售股权、债务或其他可转换为股权的证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些新证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠，例如我们于2016年12月与牛津金融有限责任公司(Oxford Finance)签订的贷款和担保协议(牛津贷款)。牛津贷款是与牛津金融公司达成的2500万美元债务融资安排，其中我们在2016年12月债务融资结束时借入了第一批1500万美元。2018年5月，我们对牛津贷款进行了修订，借入500万美元。2018年8月，我们在某些临床里程碑实现后提取了最后500万美元。2019年3月，我们对牛津贷款进行了第三次修订，为我们2330万美元的未偿还本金余额进行再融资。在再融资后，牛津贷款的总承诺额增加到3500万美元，其中3000万美元的本金尚未偿还。2021年2月23日，我们对牛津贷款进行了第五次修订。修正案将仅限利息期限延长17个月，至2022年9月1日，随后每月等额支付19笔本金和利息。2021年10月6日，我们签署了牛津贷款的第六项修正案。因此，修订后的牛津贷款将按LIBOR替换利率计息，LIBOR替换利率是替代基准利率与LIBOR替换利差之和。牛津的贷款是由完善的优先留置权担保的，我们的资产不包括知识产权，但包括我们承诺不允许对此类知识产权设定任何留置权。牛津大学的贷款包括常规违约事件，包括未能支付到期金额、违反契约和担保。, 重大不利影响事件、某些交叉违约和判决以及资不抵债。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品或未来收入流的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。我们筹集额外资本的能力可能会受到全球经济状况恶化以及持续的新冠肺炎疫情对美国和世界各地信贷和金融市场的持续干扰和波动的不利影响。我们不能向您保证，如果有必要，我们将能够获得额外的资金，以便为我们的整个候选产品组合提供资金，以满足我们预计的计划。如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求推迟或停止我们的一个或多个开发计划或任何候选产品的商业化，或者无法扩大我们的业务或以其他方式利用潜在的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

牛津贷款的契约在很多方面限制了我们的业务和经营，如果我们不能有效地遵守我们的契约，我们的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

牛津大学的贷款提供了至多3,500万美元的定期贷款，将于2024年3月1日到期，其中截至2021年12月31日的未偿还本金为3,000万美元。我们目前和未来的所有资产，除了知识产权，都根据牛津贷款为我们的借款提供担保。牛津贷款要求我们遵守适用于我们的某些公约，其中包括限制处置、业务、管理、所有权或营业地点的变更、合并或收购、债务、产权负担、分配、投资、与关联公司的交易和次级债务的公约，这些条款中的任何一项都可能限制我们的业务和运营，特别是我们应对业务变化或采取特定行动采取特定行动的能力。

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利用可能呈现给我们的某些商业机会。我们不遵守任何公约可能导致牛津贷款违约，这可能允许贷款人宣布所有或部分未偿还借款立即到期和支付。如果我们无法偿还这些金额，牛津贷款的贷款人可能会以授予他们的抵押品来担保这笔债务，而我们无法使用或处置这些资产将严重损害我们的业务。此外，如果我们不能遵守这些公约，或者我们拖欠任何部分的未偿还借款，贷款人也可以处以5.0%的罚款。根据贷款和担保协议限制对额外借款的访问，加快债务到期。牛津贷款的任何违约都将严重影响我们的流动性，为我们的运营提供资金并完成我们计划的临床试验和监管申报的能力将受到严重损害。

如果伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)停止，牛津贷款项下的利息支付可能会使用另一种参考利率计算。

2017年7月，监管LIBOR的英国金融市场行为监管局(FCA)首席执行官宣布，FCA打算在2021年底之前逐步停止使用LIBOR。此外，FCA和某些美国监管机构表示，尽管预计将在2023年6月30日之前公布美元LIBOR，但2021年12月31日之后不应签订使用美元LIBOR的新合约。在美国，美国联邦储备委员会(Federal Reserve)与由美国大型金融机构组成的指导委员会-另类参考利率委员会(Alternative Reference Rate Committee)建议，将美元伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)取代为有担保隔夜融资利率(SOFR)，这是一个由短期回购协议计算的新指数，由美国国债支持。伦敦银行间同业拆借利率(Libor)在整个牛津贷款中都被用作基准利率。2021年10月6日，我们对牛津贷款进行了第六次修订(第六次修订)，在发生LIBOR过渡事件时，以LIBOR替代利率取代LIBOR基准利率，本年报第II部分第8项中包含的合并财务报表附注8中对此进行了更全面的讨论。虽然我们目前预计这一变化的影响不会很大，但关于LIBOR的未来利用和任何替代率的性质(包括第六修正案下的LIBOR替代率)仍然存在不确定性，而且不再使用LIBOR对我们的任何潜在影响尚不完全清楚。除其他事项外，过渡过程可能涉及目前依赖伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)的工具在市场上的波动性和流动性增加，并可能导致借款成本增加，对冲等相关交易的有效性，或适用文件(包括牛津贷款)下的不确定性。结果, 我们为信贷协议或其他债务进行再融资或对冲浮息工具风险敞口的能力可能会受损，这将对我们的业务运营产生不利影响。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们依赖于我们的候选产品的成功，这些候选产品正处于临床开发的不同阶段。到目前为止，我们的某些候选产品已经在学术环境或我们预期之外的其他适应症上取得了结果，我们不能保证我们会为我们的任何候选产品生成足够的数据，以便在我们计划的适应症中获得监管批准，这将是它们商业化之前所需的。

到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力和财力来确定、收购和开发我们的候选产品组合。我们未来的成功取决于我们进一步开发、获得监管部门批准并将其中一个或多个候选产品商业化的能力。我们的Zokinvy用于降低早衰症死亡风险的NDA，以及用于治疗加工缺陷的孕激素样椎板病的NDA，无论是带有孕激素样蛋白积累的杂合LMNA突变，还是纯合或复合杂合ZMPSTE24突变，都已于2020年11月获得批准。我们的MAA目前正在接受EMA的标准审查，我们已经收到了CHMP关于我们未决的MAA的反馈，要求提供与Zokinvy疗效展示相关的更多信息。虽然我们正在与CHMP密切合作来解决这一反馈问题，但我们不能确定这种互动的时机或结果。此外，如果EMA拒绝我们的MAA或我们决定撤回我们的申请，我们可能不再有资格根据自动授权临时使用(ATU)计划在法国获得使用Zokinvy的报销。在2021年美国Zokinvy商业发布之前，我们没有从任何药物的销售中获得收入，可能永远无法开发或商业化更多的候选产品。此外，我们还承诺为具有杂合性LMNA的早衰症和加工缺陷的孕激素样椎板病患者提供使用Zokinvy的途径。

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突变为进展性-类蛋白积累，或纯合或复合杂合ZMPSTE24突变，对那些没有或最低成本帕蒂eNTS。

关于潜在的商业产品，我们目前有三种候选产品处于第三阶段临床开发，分别是用于HDV的Lonafarnib，用于HDV的lambda，以及用于COVID-29的lambda，这是通过一项由研究人员赞助的研究进行的，另外两个开发计划集中在两个独立的适应症上，我们认为这两个适应症已经完成了第二阶段，并正在进入第三阶段，即HI和PBH的avexitide。我们的研究可能需要数年时间才能开始和完成，如果真的可以的话。

我们为地理位置各异的临床站点提供良好的临床实践方案。我们在不同的地点审查和监控我们的协议的执行情况，以努力了解这些协议是否得到遵守。不能保证我们为我们计划的适应症中的候选产品开发的数据足够或完整，足以获得监管部门的批准。

我们可能无法获得FDA对我们候选产品的任何未来NDA或BLA的批准。

临床开发、制造、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、出口、进口、营销和分销以及其他可能的活动与我们未来可能开发的Lonafarnib、pegIFN lambda、avexitide和任何其他候选产品有关，都受到美国的广泛监管。在我们批准Zokinvy用于降低早衰症的死亡风险，以及用于治疗加工缺陷孕激素样蛋白积聚的LMNA突变或ZMPSTE24纯合或复合杂合突变的孕激素样椎板病之前，我们尚未提交任何产品的批准申请或获得FDA的批准。在我们的NDA批准Zokinvy用于降低早衰症的死亡率之前，我们尚未就任何产品提交批准申请，也未获得FDA的批准，也未批准用于治疗伴有孕激素样蛋白积聚的LMNA杂合突变或ZMPSTE24纯合或复合杂合突变的加工缺陷孕激素椎板病。

NDA或BLA的批准不能得到保证，而且审批过程是一个昂贵且不确定的过程，可能需要几年时间。FDA和外国监管实体在审批过程中也有很大的自由裁量权。需要批准的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品的设计目标条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。数据可能会有不同的解释，FDA可能不会同意我们的临床数据支持我们的任何候选产品对于拟议的治疗用途是安全和有效的。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用很高，但失败可能发生在任何阶段，我们可能会遇到要求我们重复或执行额外的临床前研究或临床试验或生成额外的化学、制造和控制数据(包括药品稳定性数据)的问题。在以前的研究中，我们的Lonafarnib计划中观察到了心电图异常。我们预计这不会影响D-livr HDV研究的进行。FDA和类似的外国当局可能会推迟、限制或拒绝批准候选产品，并可能最终批准适应症较窄或标签不利的产品，这将阻碍我们的药物商业化。

审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期，包括在选定市场获得报销和定价批准。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。其他国家的监管审批过程可能包括与FDA审批相关的所有风险，以及目前意想不到的额外风险。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管流程产生负面影响，包括我们的候选产品可能无法在所有要求的适应症上获得批准的风险，以及此类批准可能会受到产品上市所指示用途的限制。

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我们的业务战略基于为我们的候选产品获得和保持孤儿药物称号，这是一个不确定的过程。FDA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们的候选产品不能获得孤儿药物指定或监管部门的批准，我们的业务将受到严重损害。

我们确定和开发候选产品的方法在很大程度上取决于我们从主要市场的监管机构获得和保持孤儿药物指定的能力。在获得批准后，如果没有这种监管排他性的潜在保护，我们的许多候选产品将不会证明投资是合理的。虽然我们在考虑收购候选产品时评估了获得孤儿药物指定的可能性，并打算及时提交此类指定申请，但不能保证我们将获得孤儿药物指定，或能够成功满足法规要求，使我们的候选产品在计划的临床试验中保持该指定。如果不能获得并保持孤儿药物认证，将使我们的候选产品竞争力大大降低，并有可能使进一步开发的投资变得不可行。虽然我们目前有多个靶向适应症的一些候选产品的孤儿药物指定，但在关键临床试验中未能证明比现有批准药物有显著益处可能导致上市批准，但在一些地区(如欧洲)没有资格获得孤儿药物保护。

获得FDA和类似外国当局批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床研究开始后多年，并取决于许多因素。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且在不同的司法管辖区之间可能会有所不同，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。我们已获得美国监管部门对Zokinvy产品的批准，我们当前的候选产品或我们可能寻求开发的任何未来候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。

我们候选产品的未来申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

漫长和不确定的监管审批过程，以及临床研究结果的不可预测性，可能导致我们无法获得额外的监管批准，从而无法将我们的任何候选产品推向市场，或者大大推迟我们对潜在批准的预期，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。 此外，尽管到目前为止，我们的五个开发项目已经获得了孤儿药物称号，但不能保证FDA会在未来将我们的其他拟议开发适应症或其他候选产品授予我们类似的地位。

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虽然FDA已经批准了治疗先天性高胰岛素血症的Avexitide的罕见儿科疾病称号，但NDA对该计划的批准可能不符合优先审查凭证的资格标准。

我们的埃克西肽化合物已获得FDA的罕见儿科疾病(RPD)称号，用于治疗先天性高胰岛素血症(HI)。FDA将“罕见的儿科疾病”定义为一种严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的表现主要影响18岁以下的患者，即在美国影响不到20万人或在美国患者人数超过20万人的疾病或状况，因为没有合理的预期在美国从该药物或生物制品的销售中收回开发和提供该药物的成本。具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了一种药物或生物药物的批准，可以获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请进行优先审查的优惠券。在这项计划下，赞助商可以获得一张优惠券，以获得对其他产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。此外，优先审查代金券只授予NCE，因此，如果一种化合物首先被批准为非罕见儿科疾病的适应症，则该化合物可能没有资格获得代金券。虽然我们获得并出售了Zokinvy批准后发放的降低早衰症死亡风险的优先审查券, 对于带有孕激素样蛋白积聚的LMNA杂合突变，或者ZMPSTE24纯合或复合杂合突变的加工缺陷孕激素椎板病的治疗，不能保证我们将成功地获得治疗HI的avexitide的批准，也不能保证在任何此类事件发生时会发放优先审查凭证。批准。

国会只批准了罕见儿科疾病优先审查代金券计划，截止日期为2024年9月30日。然而，如果候选药物在2024年9月30日之前获得RPD指定，如果它在2026年9月30日之前获得批准，就有资格获得凭证。 Avexitide可能不会在该日期之前获得批准，或者根本不会获得批准，因此，除非国会进一步重新授权该计划，否则我们可能无法在该计划到期之前获得优先审核券。

不能保证我们会收到罕见的儿科疾病优先审查券。此外，尽管优先审查代金券可能会出售或转让给第三方，但不能保证如果我们出售优先审查代金券，我们将能够实现任何价值。

虽然我们已经获得了突破性治疗的称号，但这可能不会带来更快的开发、监管审查或审批过程，也不会增加在美国获得上市批准的可能性。

我们已获得突破性治疗指定，用于治疗HDV的Lonafarnib和PEG干扰素lambda，以及用于治疗HI和PBH的avexitide。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能有资格获得优先审查和加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。与根据FDA常规程序考虑批准的疗法相比，我们获得的突破性疗法指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，FDA稍后可能会决定我们的任何开发项目不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，即使我们的一个或多个候选产品

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如果被认定为突破性疗法，FDA稍后可能会决定该产品不再符合资格条件。因此，即使我们打算寻求突破性治疗指定对于和一些或所有的我们未来用于治疗各种癌症的候选产品，不能保证我们会得到任何这样的 突破性治疗指定.

我们可能会根据加速审批路径为我们的候选产品提交NDA或BLA。如果我们无法通过美国的加速审批计划获得我们的候选药物的批准，我们可能需要进行超出我们目前预期的额外的非临床和临床研究和试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用、降低获得的可能性和/或推迟获得必要的上市批准的时间。即使我们通过加速审批计划获得了FDA的批准，如果任何所需的验证性上市后试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回批准。

我们可能会在加速审批路径下寻求批准我们的氯那法尼和聚乙二醇干扰素λ产品用于治疗HDV。对于任何批准上市的产品，我们必须向FDA和外国监管机构提供临床数据，充分证明该产品在NDA、BLA或其他相应监管文件中申请的适应症的安全性和有效性。加速审批计划是FDA使用的几种方法之一，目的是让处方药和生物制品更快地用于严重或危及生命的疾病的治疗。联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)第506(C)条规定，考虑到疾病的严重性、稀有性或流行性，以及考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率，以及考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率，以及可获得或缺乏药物的情况下，FDA可在确定该产品对替代终点有合理可能预测临床益处的情况下，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有合理可能预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响的情况下，加速批准该产品用于治疗严重或危及生命的疾病。然而，通过加速批准计划获得批准通常需要申请人进行额外的上市后临床试验，以验证和描述该产品的临床益处。通常，当上市后的临床试验表明该产品提供了临床上有意义的积极治疗效果，即对患者的感觉、功能或生存方式的影响时，就会验证临床益处。如果这种验证性上市后试验不能确认该产品的临床特征或风险和益处，FDA可能会撤回对该产品的批准。

FDA在通过加速审批计划进行审批方面拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为加速审批计划适合我们的候选产品，我们也不能向您保证FDA最终会同意。此外，即使我们确实通过加速审批计划获得了批准，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会体验到更快的开发过程、审查或批准。

我们用于治疗HDV的Lonafarnib和PEG干扰素lambda产品正处于第三阶段研究，其终点旨在支持加速批准。D-LIVR研究的主要终点，即洛那法尼的3期研究，是HDV RNA对数降低>2和ALT标准化的复合体，旨在支持加速批准。LIMT-2研究的主要终点，即聚乙二醇干扰素λ的3期研究，是治疗后24周的DVR，旨在支持加速有限治疗的批准。这项研究的终点以前是在2期研究中实现的，并且与FDA关于开发HDV治疗方法的指南一致。虽然这些拟议的终点设计与FDA的指导方针一致，但不能保证批准将及时获得，或者根本不能保证。FDA可能不同意我们的研究设计或结果支持加速批准。此外，FDA可以要求我们在批准任何类型的批准之前进行进一步的研究或试验，包括确定通过加速批准计划的批准是不合适的，并且我们的临床试验不能用于支持通过常规途径的批准。我们可能无法及时满足FDA的要求，这将导致延误，或者可能因为FDA认为我们提交的材料不完整而无法获得批准。也不能保证在FDA随后的反馈之后，我们将继续通过加速审批计划寻求批准。未能通过加速审批计划获得审批可能会导致我们的候选产品获得审批的时间更长，可能会增加其开发成本, 这可能会推迟我们将产品商业化的能力，并可能严重损害我们的财务状况和在市场上的竞争地位。

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即使我们通过加速审批计划获得了一个或多个候选产品的审批，我们也将受到严格的岗位要求-营销要求，可能包括完成一个或多个确认性职位-FDA可能要求的市场试验，以验证该产品的临床益处，并在所有宣传材料发布前提交给FDA。FDA可以出于多种原因寻求撤销批准，包括如果我们没有进行任何必要的验证性工作-尽职调查的市场试验，我们的确认性帖子-市场试验没有确认预期的临床益处，其他证据表明产品在使用条件下不安全或有效，或者我们散布被FDA发现为虚假和误导性的促销材料。

通过加速审批计划获得批准的任何延迟或无法获得批准，都将推迟或阻止我们产品的商业化，并将对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景产生重大不利影响

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究的结果可能不能预测未来的研究结果。

临床测试费用昂贵，通常需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。在临床研究过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床研究的结果可能不能预测更大规模的后期对照临床研究的结果。在早期临床研究中显示出有希望的结果的候选产品在随后的临床研究中仍可能遭受重大挫折。到目前为止，我们的临床研究是在有限的临床地点、学术环境或其他适应症的少数患者身上进行的。我们将不得不在我们建议的适应症中进行更大规模、控制良好的研究，以验证到目前为止所获得的结果，并支持任何监管提交的进一步临床开发。生物制药行业的一些公司在高级临床研究中遭受了重大挫折，尽管在较早的较小规模的临床研究中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性状况。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。我们不知道我们已经进行或可能进行的任何第二阶段、第三阶段或其他临床研究是否会显示出与建议使用的适应症一致或足够的有效性和安全性，足以获得监管部门的批准，以获得监管部门的批准或将我们的候选药物推向市场。例如，2018年，我们宣布了我们两个不同适应症的乌苯美司第二阶段临床试验的两个阴性结果，因此我们已经终止了乌苯美司的进一步开发。

我们可能会发现，考虑到患有我们的候选产品正在研究的疾病的患者数量有限，我们很难招募患者参加我们的临床研究。招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床研究。

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间在一定程度上取决于我们招募患者参加我们候选产品的临床试验的速度，如果我们在招募过程中遇到困难，我们的临床研究可能会出现延误。

我们计划的临床研究的资格标准可能会进一步限制可用的合格研究参与者，因为我们预计要求患者具有我们可以测量的特定特征或符合标准，以确保他们的条件适合纳入我们的临床研究。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来及时完成我们的临床研究，这是因为所研究的候选产品的已知风险和益处、竞争疗法和临床研究的可用性和有效性，以及医生参与我们计划的临床研究的意愿。此外，由于不断演变的新冠肺炎全球大流行，以及我们欧洲临床试验地点对患者的竞争(由于Hepcludex在欧洲获得有条件的批准)，我们的临床试验中可能会出现患者招募延迟的情况。例如，在大流行早期，原计划开放的某些临床研究站点被推迟激活，而其他站点则暂停了一段时间的受试者随机化。未来的大流行限制可能会导致我们的临床试验延迟，包括D-LIVR和LIMT-2。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的临床研究，进行研究和获得我们候选产品的监管批准的时间可能会推迟。

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如果我们延迟完成或终止对我们候选产品的任何临床研究，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外，完成临床研究的任何延误都可能增加我们的总体成本，损害候选产品。发展并危及我们获得与我们当前计划相关的监管批准的能力。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

临床研究费用昂贵、耗时长，而且存在内在风险，我们可能无法证明安全性和有效性，使相关监管机构满意。

临床开发费用昂贵，耗时长，而且风险很大。我们不能保证任何临床研究会按计划进行或如期完成。一项或多项临床研究的失败可能发生在发展的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括但不限于：

任何不能成功完成临床开发并获得监管批准的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。临床研究延迟还可能缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限，并可能允许竞争对手在我们之前开发产品并将其推向市场，这可能会削弱我们获得孤儿药物指定专营权和成功将我们的候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

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对于在新冠肺炎中使用lambda，我们可能不会收到美国食品和药物管理局的紧急使用授权。

如果我们没有收到FDA的EUA，我们将无法商业化在新冠肺炎中使用Lambda，并可能需要对EUA进行额外的临床试验。取得这样的成绩一个授权取决于许多因素，而这些因素不在我们的控制范围之内。。例如，共同研究是一项由研究人员赞助的研究，该研究是在一个国家--巴西--进行的。FDA可能会要求一项由公司赞助的研究，其中包含来自更多患者群体的数据。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻碍其监管审批，限制已批准标签的商业形象，或在上市审批(如果有的话)后导致重大负面后果。

我们的候选产品Lonafarnib已经在数千名肿瘤患者中进行了研究，任何级别的最常见的非血液学不良事件都是胃肠道系统障碍(恶心、厌食、腹泻和呕吐)、体重减轻、疲劳和皮疹。据报道，Zokinvy用于降低早衰症的死亡风险，用于治疗加工缺陷的孕激素样蛋白积聚的LMNA突变或ZMPSTE24纯合或复合杂合突变的孕激素样椎板病，可导致ECG异常，但这些ECG异常并未导致这些患者的死亡风险。不能保证洛那法尼用于其他适应症或我们自己的临床试验的正在进行的临床研究中不会发现更多或更严重的副作用或其他特性。我们的聚乙二醇干扰素λ候选产品具有很好的特征性，已经在数千名HBV和HCV患者中进行了研究，最常见的不良反应是中度头痛、发热、乏力和肌肉痛。观察到的ALT红斑是治疗后强烈的抗病毒免疫反应所致，而不是直接的肝毒性。不能保证通过正在进行的用于其他用途的聚乙二醇干扰素λ的临床研究不会发现额外或更严重的副作用。其他适应症的不良副作用、其他特性和负面结果可能会对我们建议的适应症候选产品的开发和批准潜力产生负面影响。例如，洛那法尼在HGPS和PL患者中出现的心电图异常可能会影响洛那法尼联合利托那韦治疗HDV的标签。 我们的Avexitide候选产品已经在39名HI患者和54名PBH患者中进行了研究，最常见的不良反应是注射部位瘀伤、恶心和头痛。不能保证通过正在进行的临床研究，在临床试验中不会发现Avexitide的其他用途的额外或更严重的副作用。

此外，即使我们当前的一个或多个候选产品获得市场批准，并且我们或其他人稍后可能发现此类产品造成的不良副作用，也可能会导致潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对候选产品的接受程度，即使获得批准，也可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们受到与美国批准Zokinvy相关的持续监管要求的约束，如果我们为候选产品获得额外的监管批准，我们将受到额外的持续监管要求的约束。

如果我们的候选产品获得批准，它们将受到有关制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、后处理等方面的持续法规要求的约束。

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市场研究，并提交安全报告，药效以及其他批准后的信息，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。

制造商和制造商的工厂必须持续遵守FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造规范(CGMP)法规和相应的外国监管制造要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况以及对任何NDA、BLA或MAA中承诺的遵守情况。

我们为候选产品获得的任何监管批准可能会受到候选产品上市的已批准指示用途的限制，或受到批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监控候选产品的安全性和有效性的监督要求。我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构报告某些不良反应和生产问题(如果有)。

任何解决药品安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。如果我们最初对候选产品的上市批准是通过加速审批途径获得的，我们可能需要进行成功的上市后临床研究，以确认我们产品的临床益处。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能导致撤回上市批准。

如果监管机构发现某种产品存在以前不为人知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或生产该产品的设施存在问题，或不同意对该产品进行促销、营销或贴标签，该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会采取其他措施：

此外，处方药只能根据批准的标签，针对批准的适应症进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。但是，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用开出合法可得的产品处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

政府对涉嫌违法的任何调查，预计都需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们开发和商业化产品的能力产生重大不利影响，对我们的价值和我们的经营业绩也会产生不利影响。

我们依赖第三方进行临床研究、生产候选产品和提供其他服务。如果这些第三方不能成功履行并遵守法规要求，我们可能无法

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如果我们能够成功完成临床开发、获得监管批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们一直依赖并计划继续依赖研究人员和第三方CRO来实施、监控和管理我们正在进行的临床项目。我们依赖这些参与者进行临床研究，并且只管理和控制他们活动的某些方面。我们仍然有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。我们、我们的研究人员以及我们的CRO和其他供应商必须遵守所有适用的法律、法规和指南，包括FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品所要求的法律、法规和指南。如果我们或我们的任何研究人员、CRO或供应商未能遵守适用的法律、法规和指南，我们的临床研究产生的结果可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的研究。我们不能向您保证我们的CRO和其他供应商将满足这些要求，或者在任何监管机构检查后，监管机构将确定我们的努力(包括我们的任何临床研究)是否符合适用的要求。我们不遵守这些法律、法规和指南可能需要我们重复临床研究或进行更大规模的额外研究，这将是昂贵的，并延误监管批准过程。

如果我们与调查人员或第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法及时与替代CRO达成安排，或无法以商业合理的条款这样做。此外，相对于其他客户，我们的CRO可能不会优先考虑我们的临床研究，CRO人员的任何变动或CRO员工分配的延误都可能对我们的临床研究产生负面影响。如果研究人员或CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，我们的临床研究可能会被推迟或终止，我们可能无法满足我们目前关于候选产品的计划。CRO还可能涉及比预期更高的成本，这可能会对我们的财务状况和运营产生负面影响。

此外，我们目前没有，也没有计划建立制造候选产品的能力，以用于我们的临床研究或支持我们潜在产品的商业化，我们缺乏资源和能力，无法在不使用第三方制造商的情况下，在临床或商业规模上生产我们的任何候选产品。我们计划依赖第三方制造商，他们的责任将包括从第三方供应商那里购买必要的材料，以生产我们的临床研究和监管批准的候选产品。预计我们用于生产候选产品的活性成分和其他材料的供应商数量有限，我们可能无法找到替代供应商来防止我们的临床研究候选产品的生产可能中断，如果获得批准，最终将用于商业销售。虽然我们通常不希望开始临床研究，除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成研究，但候选产品供应的任何重大延迟或中断，或候选产品生产中的活性成分或其他材料成分，都可能推迟我们的临床研究的完成，并可能推迟监管机构批准我们候选产品的时间，这将损害我们的业务和运营结果。

关于我们的Lonafarnib计划，我们从默克公司采购了一份产品库存，以满足我们最初的临床研究需求。2016年，我们将药品和药品的生产转移给了我们的第三方承包商。用于Lonafarnib HDV关键试验、正在进行的Progeria临床研究和扩大准入计划以及商业Zokinvy供应的材料均来自艾格控制的CMO。这些供应商目前正在进行商业资格审查。我们的avexitide临床试验使用的材料也来自CMO。我们的供应商已经成功地为我们的临床研究生产了GMP批次。如果这些CMO不能为我们的临床试验或支持我们的潜在产品的商业化及时提供足够数量的药物和药品，或者根本不能提供给我们，无论是由于生产短缺或由于持续的新冠肺炎大流行或其他原因导致的其他供应中断，我们的临床试验或监管批准可能会被推迟。或者可能会削弱我们从销售此类候选产品中获得收入的能力.

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我们依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的临床产品供应，如果这些第三方未能获得政府监管机构的批准，则无法向我们提供足够数量的如果不能以可接受的质量水平或价格生产药品，我们的候选产品可能会被叫停、推迟或降低利润。

我们目前没有也不打算在内部获得基础设施或能力来生产我们的临床用品，用于我们的临床试验，我们缺乏资源和能力来生产任何临床或商业规模的候选产品。我们目前依靠外部供应商为我们的候选产品采购原材料和生产我们的临床用品，如果获得批准，我们计划继续依靠第三方在商业规模上生产我们的候选产品。

我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施将接受FDA的审批前检查，这将在我们向FDA或类似的外国监管机构提交营销申请后进行。我们不控制合同制造合作伙伴的制造过程，并且完全依赖合同制造合作伙伴遵守法规要求(称为cGMP)来生产我们的候选产品。如果我们的合同制造商不能成功地生产出符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，我们用于治疗早衰症和加工缺陷的孕期椎板病的Zokinvy MAA和未来的应用可能不会获得监管机构的批准，这将大大推迟我们的商业化计划，并增加我们的成本。我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。

我们还没有足够的信息来可靠地估计我们候选产品的商业制造成本，而制造我们候选产品的实际成本可能会对我们候选产品的商业可行性产生重大不利影响。因此，我们可能无法开发更多具有商业可行性的产品。

此外，我们对第三方制造商的依赖使我们面临以下额外风险：

这些风险中的每一个都可能延迟我们的临床试验、FDA或类似的外国监管机构对我们的任何候选产品的批准或我们候选产品的商业化，或者导致更高的成本或剥夺我们潜在的产品收入。此外，在交付给患者之前，我们依赖第三方对我们的候选产品进行发布测试。如果这些测试没有恰当地进行，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，并可能导致产品责任诉讼。

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医疗产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和过程控制。生物制品制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大和验证初始生产和没有污染方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的稳定性，质量保证测试，操作员错误，合格人员短缺，以及遵守严格执行的联邦法规，状态和外国法规。此外，如果在我们的候选产品供应中或在制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭一段时间。一段时间对污染进行调查和补救。我们不能向您保证将来不会发生与我们候选产品的制造有关的任何稳定性或其他问题。此外，我们的制造商可能会因为资源限制或作为.的结果劳资纠纷或不稳定的政治环境。如果我们的制造商遇到任何这些困难，或者未能履行他们的合同义务，我们向临床试验中的患者提供我们的候选产品的能力将受到威胁。临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟临床试验的完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们可能达不到我们的收入预期，即使假设候选产品获得批准，我们的业务也可能会受到影响。由于我们候选产品市场上的患者人数可能很少，我们必须能够成功识别患者，并获得相当大的市场份额，才能实现盈利和增长。

我们的产品开发主要集中在罕见和超罕见疾病的治疗上。考虑到患有我们目标疾病的患者数量很少，我们的合格患者数量和价格估计可能与我们的候选产品所针对的实际市场有很大不同。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献、患者基础或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。例如，对于Lonafarnib和pegIFN lambda，HDV与乙肝病毒感染有关，这是HDV复制的先决条件。尽管我们相信这些数据支持抗HDV活性，但不能保证我们的临床试验将成功地解决这一问题。同样，我们每个候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，我们预计，Zokinvy向早衰症患者或加工缺陷的孕激素椎板病患者销售Zokinvy的利润将受到限制，因为这些疾病的性质极其罕见，要么是带有孕激素样蛋白积聚的杂合LMNA突变，要么是纯合或复合杂合ZMPSTE24突变。

我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出与我们类似、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们目前意识到，现有的各种疗法可能会与我们的候选产品竞争。例如，我们在美国和国际上都有竞争对手，包括跨国制药公司、专业制药公司和生物技术公司。我们预计将与之竞争的一些制药和生物技术公司包括Gilead Sciences、默克、罗氏、Holding、Actelion PharmPharmticals US、强生、Replicor、箭头制药、诺华国际、新西兰制药、Xeris制药、Rezolute、Hanmi制药和Crinetics制药以及其他较小的公司或生物技术初创公司和大型跨国制药公司。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司可能会获得监管

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审批速度比我们更快，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。竞争可能进一步加剧作为.的结果技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的更多可获得性。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透的产品。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。

虽然我们在FDA批准后推出了Zokinvy的商业产品，但我们的营销和销售经验有限。如果我们不能建立销售和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何收入。

尽管我们的某些员工在过去受雇于其他公司时可能曾营销、推出和销售过其他医药产品，但我们最近销售和营销候选产品的经验有限，目前我们只有一个小型的销售和营销组织。为了成功地将Zokinvy和我们的开发计划可能产生的其他产品商业化，我们需要投资并扩展这些功能，无论是我们自己还是与其他公司合作，这将是昂贵、困难和耗时的。在及时开发我们的内部商业化能力方面的任何失败或延迟都可能对我们产品的成功潜力产生不利影响。

此外，鉴于我们最近在营销和销售生物制药产品方面的经验有限，我们可能会依靠未来的合作者将我们的产品商业化。如果合作者没有投入足够的资源将我们未来的产品商业化，我们无法自行开发必要的营销和销售能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持或发展我们的业务。我们可能会与目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务的公司竞争，特别是在我们的候选产品所面向的市场。如果没有适当的能力，无论是直接或通过第三方合作伙伴，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。此外，我们还建立了一个扩大的准入计划，以使Zokinvy可用于患有早衰症和加工缺陷的节段性椎板病的患者，这需要额外的资源和成本来支持。

我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

即使获得了FDA和类似的外国监管机构的批准，我们产品的商业成功在一定程度上也将取决于医疗保健提供者、患者和第三方付款人是否接受我们的候选产品在医疗上有用、成本效益高和安全。我们推向市场的任何产品都可能得不到医生、患者、第三方付款人和其他医疗保健提供者的市场认可。市场对我们任何产品的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

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即使一种产品在获得批准后表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受程度仍然不确定。教育医疗界和第三方付款人了解这些产品的好处的努力可能需要大量的投资和资源，而且可能永远不会成功。如果我们的产品不能获得医生、患者、第三方付款人和其他医疗保健提供者足够的接受度，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。

如果不能为新产品或现有产品获得或维持足够的报销或保险范围，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

我们产品的定价、承保范围和报销必须足以支持我们的商业努力和其他开发计划，政府和私人付款人的承保和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要，特别是在符合条件的患者人口较少的孤儿药物指定适应症中。我们产品的国内外销售将在很大程度上取决于健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织，或政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人支付或报销我们候选产品的费用的程度。如果不提供保险和报销，或仅限量提供，我们可能不得不免费补贴或提供产品，或者我们可能无法成功地将我们的产品商业化。例如，根据扩大准入计划提供的Zokinvy，用于患有早衰症和加工缺陷的孕激素椎板病的患者可能不会得到报销。

此外，与新批准的产品的保险覆盖范围和报销相关的不确定性很大。在美国，有关新药承保和报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构，由CMS决定新药是否在联邦医疗保险下承保和报销，以及在多大程度上报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS建立的保险报销政策。很难预测CMS将对我们这样的产品做出什么样的报销决定，以及我们的产品可能会收到什么样的报销代码。

确定第三方付款人是否将为药品提供保险的过程通常与设定药品价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为药品支付的报销费率的过程是分开的。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准的清单(也称为处方集)上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。一旦获得批准，第三方付款人决定不承保Zokinvy或我们的任何候选产品，可能会减少医生对此类产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。此外，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销费率提供保险。因此，承保范围的确定过程将需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

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第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的收费，检查医疗必然性除了质疑安全性和有效性外，还审查药品和医疗服务的成本效益。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，则在FDA批准后，他们可能不会覆盖我们的产品，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们以盈利的方式销售我们的产品。此外，c超额保单和第三项-甲方报销费率随时可能发生变化。因此，e即使获得了一个或多个有利的承保范围和报销状态我们的未来可能会实施不太优惠的覆盖政策和报销费率。 如果我们不能获得并维持足够的三分之一-当事人覆盖和足够的报销，我们产品的商业成功可能会很大受阻我们的财务状况和经营业绩可能会受到实质性的不利影响。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他价格限制性法规的约束，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，产品价格受到不同的价格控制机制的制约。价格管制或定价规则的其他变化可能会限制我们对产品的收费。因此，在美国以外的市场，潜在收入可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致新产品的承保范围和报销水平受到限制，因此，他们可能无法为我们的产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的日益增长的趋势，包括医疗保健组织的影响力不断增加和额外的立法变化，我们将面临与产品相关的定价压力。总体来说，医疗成本，特别是处方药的下行压力已经并预计将继续增加。因此，即使我们的产品获得监管部门的批准，也可能更难实现盈利。

我们打算依靠孤儿药物指定的专有权以及我们候选产品和任何未来候选产品的专利权相结合。如果我们不能从这些方法的组合中获得或保持排他性，我们就可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们的经营战略是专注于可能在世界主要市场获得孤儿药物认证的候选产品。此外，我们依靠或将依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。例如，默克公司授权的专利组合在Lonafarnib预期上市日期之前到期。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方就我们的专有技术和产品在美国和其他国家/地区获得监管排他性并保持专利和其他知识产权保护的能力。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种产品打算治疗一种罕见的疾病或疾病，在美国的定义是患者人数低于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国没有合理的预期开发药物的成本将从美国的销售中收回，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在欧洲联盟(EU)，EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)授予孤儿药物称号，以促进旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病的产品的开发，这种疾病在欧盟影响不超过每10,000人中就有5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明在开发药物或生物制品方面的必要投资是合理的，或者没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果存在这样的方法，药物必须对受该疾病影响的人有重大益处，则可被指定为该产品。

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在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿药物指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA在七年内不能批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物专有权的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，以及在药物或生物制品获得批准后的十年市场独占权。如果不再符合孤儿药物指定标准，这一期限可能缩短至六年，包括证明该产品的利润足够高，不足以证明维持市场独家经营是合理的。

由于我们产品的专利保护范围和范围在某些情况下可能是有限的，因此孤儿药物指定对于我们可能获得孤儿药物指定的产品尤其重要。对于符合条件的药物，我们计划依靠《孤儿药品法》规定的专营期来维持竞争地位。如果我们没有获得没有广泛专利保护的药品和生物制品的孤儿药品独家经营权，我们的竞争对手可能会比我们获得孤儿药品独家经营权更快地销售相同的药物来治疗同样的疾病，我们的收入将会减少。

尽管我们在美国和欧洲的每个开发项目都有孤儿药物名称，但由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得特定孤儿药物上市批准的公司。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或者对患者护理有重大贡献，则FDA或EMA随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物。孤儿药物指定既不会缩短候选产品的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给候选产品带来任何优势。

为了保护我们的专利地位，我们在美国和海外提交了与我们的候选产品相关的专利申请，这些候选产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其法律原则仍未解决。我们拥有或授权的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在的现有技术都已被发现，这可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无法强制执行或无效。此外，即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，而第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

我们独立或与我们的许可方一起提交了多项专利申请，涉及我们候选产品的各个方面。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否会被认定为无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或在专利颁发后由我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间可能会缩短。

虽然我们已经授权了一些涉及使用方法和某些物质成分的专利，但我们并没有对我们的候选产品提供完整的专利保护。例如，Lonafarnib的专利覆盖范围

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物质组成在预期发射日期之前到期。同样，我们从斯坦福大学获得许可的产品的大部分专利或应用程序在美国以外的地方受到的保护也是有限的。因此，竞争对手可以开发与我们的候选产品竞争的相同或相似的产品。

我们的某些产品许可仅限于特定的适应症或治疗领域，这可能导致同一化合物被我们无权控制或反对的第三方开发和商业化。这可能会导致该第三方产品的安全数据、定价或标签外使用，从而对我们候选产品的开发和商业化产生负面影响。如果我们不能从我们的监管努力和知识产权(包括专利保护)中获得并保持对我们候选产品的排他性的有效保护，我们可能无法有效地竞争，我们的业务和运营结果将受到损害。

我们的产品可能没有足够的专利期保护来有效地保护我们的业务。

专利有一个有限的期限。在美国，专利的法定失效时间一般是提交后20年。虽然可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能面临来自仿制药的竞争。此外，在美国颁发时，任何专利期限都可以根据申请人或美国专利商标局(USPTO)造成的某些延迟进行调整。例如，可以根据专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟来缩短专利期限。

根据美国的“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)和欧洲的补充保护证书，可以延长产品的专利或数据专有期。关于Lonafarnib、pegIFN lambda和avexitide，很大一部分潜在的商业机会可能依赖于专利期延长，我们不能提供任何此类专利期延长的保证，如果可以，延长多久。因此，在监管部门批准后，我们可能无法在较长时间内保持我们产品的独家经营权，这将对我们的业务和运营结果产生负面影响。如果我们没有足够的专利条款或监管排他性来保护我们的产品，我们的业务和经营结果将受到不利影响。

专利法和规则的改变可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

美国和其他国家专利法或专利法解释的改变可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定它或我们的许可人是第一个在我们拥有和许可的专利或待处理的申请中提出权利要求的发明，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月15日之前，在美国，最先提出所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。2013年3月15日之后，根据2011年9月16日颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(The Leahy-Smith Act)，美国开始实行先申请制度。Leahy-Smith法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局仍然必须实施各种法规，法院尚未处理这些条款中的任何一项，该法案和本文讨论的关于特定专利的新法规的适用性尚未确定，需要进行审查。总体而言, Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

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如果我们不能为我们的候选产品或任何未来的候选产品保持有效的专有权，我们就可能无法在我们的市场上有效地竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

虽然我们期望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们的专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或者我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。盗用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果我们采取的保护商业秘密的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。

知识产权侵权的第三方索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上有赖于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在生物技术和制药行业，涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他程序很多，包括向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的专利侵权诉讼、干扰、异议和复审程序。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会断言我们未经授权正在使用或利用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。即使我们可以自由操作分析，我们也只能在产品开发过程中对某些候选产品进行分析。因此，第三方专利可能会削弱我们将候选产品商业化的能力，我们不能向您保证我们可以获得许可，或者即使可以获得许可，也不能保证此类许可是否可以商业上合理的条款获得。即使在我们进行自由操作分析的情况下，也不能保证我们会识别可能适用于我们候选产品的制造和商业化的所有相关或必要的专利和专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能会有当前未决的专利申请稍后可能导致我们的候选产品可能侵犯已颁发的专利，如果与任何此类申请相关的专利颁发并且我们意识到此类颁发，我们将必须确定其对我们开发候选产品并将其商业化的影响，以及获得许可或竞争任何此类已颁发专利的策略。

如果我们的配方、任何候选产品的制造过程、使用方法、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身被有管辖权的法院持有任何第三方专利，则这些专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们获得了适用专利下的许可，或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可执行。这样的许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在。

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如果我们未能获得许可，那么对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付巨额损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费，支付版税，重新设计我们的侵权行为。产品或者从第三方获得一个或多个许可证，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能无法成功履行现有许可协议下的尽职调查义务，这是维持我们的产品候选许可有效所必需的。此外，如果需要将我们的候选产品商业化，我们可能无法通过收购和许可获得或维护我们候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过第三方的许可和我们不拥有的专利，开发我们的候选产品并将其商业化。由于我们的程序可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们有效维护这些专有权的能力。例如，根据我们的斯坦福许可协议，我们对Lonafarnib负有特定的尽职义务。我们可能无法及时实现所需的尽职调查里程碑，这可能导致斯坦福大学终止许可协议的权利，我们可能无法成功谈判延长或放弃这些终止权。与第三方终止有关我们候选产品的任何许可协议都将对我们的业务前景产生负面影响。

我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或对其授予许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。即使我们能够许可或获得我们的候选产品所需的第三方知识产权，也不能保证它们将以优惠的条款提供。

我们与美国和国外的学术机构合作，确定候选产品，加快我们的研究和开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作所产生的专利或其他知识产权上的任何独家许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他各方，可能会阻止我们追求自己感兴趣的项目的能力。

如果我们不能成功获得和维护所需的第三方知识产权，我们可能不得不放弃该候选产品的开发或向第三方支付额外金额，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

我们在新开发计划下销售的候选产品可能会受到仿制药竞争的影响。

根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，制药制造商可以提交一份简短的新药申请(ANDA)，寻求批准在NDA下销售的经批准的创新者产品的仿制药。一般来说，ANDA申请者通常只需要提交数据，证明其产品具有相同的活性成分、强度、剂型、给药途径，并且与品牌产品具有生物等效性，而不需要进行旨在证明安全性或有效性的临床研究。根据Hatch-Waxman法案，制造商还可以根据第505(B)(2)条提交一份NDA，其中提到了FDA对先前批准的药物的安全性和有效性的发现。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。

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创新的小分子药物可能有资格获得一定时期的管理专有权。FDCA为含有新化学实体(NCE)的新药提供了五年的非专利专有期。在专营期内，fda可能不会接受另一家公司为该候选产品的另一个版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA，申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或批准的NDA的补充提供三年的市场排他性，例如，对于新的适应症，剂量或现有候选产品的优势。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的候选产品用于其他使用条件的ANDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得转介的权利。所有的证明安全性和有效性所必需的非临床研究和充分的、控制良好的临床试验。

制造商可能会在市场专营期结束后寻求推出这些仿制药，即使我们的药物仍有专利保护。我们的候选药物可能面临来自候选药物的仿制药的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们从对这些候选药物的投资中获得回报的能力。我们未来的收入、盈利能力和现金流也可能受到实质性和不利的影响，如果我们的候选药物如果获得批准，不能获得适当的非专利专有期，那么我们从这些候选药物上所做的投资中获得回报的能力可能会受到极大的限制。

除了监管排他性的好处外，创新的NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在FDA的出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中，也就是众所周知的“橙皮书”。如果橙皮书中有列出的专利，在专利到期前寻求销售其产品的非专利申请人必须在ANDA或505(B)(2)中包括所谓的“第四段认证”，质疑列出的一个或多个专利的有效性或可执行性，或声称没有侵权。认证通知也必须发给创新者，如果创新者在收到通知后45天内提起诉讼，要求保护其专利，ANDA的批准将暂停30个月，或被法院延长或缩短。

如果在FDA批准后，我们的产品在橙皮书中列出了专利，ANDA和与这些产品相关的505(B)(2)NDA将被要求包括关于每个列出的专利的证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测从我们未决的专利申请中颁发的任何专利是否有资格列入橙皮书，任何仿制药竞争对手将如何处理这些专利，我们是否会就任何此类专利提起诉讼，或者任何此类诉讼的结果。

对于我们开发或许可的产品和技术，我们可能无法在美国和/或其他国家获得或维护专利保护。此外，如果被授予并列在橙皮书中的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼成功地受到挑战，受影响的产品可能会更直接地面临仿制药竞争，其销售额可能会大幅下降。如果销售额下降，我们可能不得不注销与受影响产品相关的部分或全部无形资产，我们的经营业绩和现金流可能会受到实质性的不利影响。

我们打算申请许可的生物制品候选产品可能会面临来自生物仿制药的竞争。

患者保护和平价医疗法案，经医疗保健和教育和解法案，统称为ACA，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的许可途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的许可可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的时间里

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排他性，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和来自充分且受控良好的临床试验的数据以证明其安全性，则另一家公司仍可销售该参考产品的竞争版本。纯度以及他们产品的效力。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定这些旨在实施BPCIA的流程何时可能被FDA完全采用，但任何此类流程都可能对我们候选产品的未来商业前景产生不利影响。

我们可能开发的任何根据BLA获得生物制品许可的候选产品都有可能没有资格获得12年的专营期，或者由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会考虑我们可能开发的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。此外，批准一种与我们的产品生物相似的生物产品可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，因为它推向市场的成本可能会低得多，而且价格可能会比我们的产品低得多。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题，包括质疑ACA合宪性的诉讼。例如，2018年12月，一家联邦地区法院裁定，没有“个人强制”处罚(作为减税和就业法案的一部分，国会废除了这一处罚)的ACA完全违宪。2019年12月，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人授权条款违宪，并将案件发回地区法院，以进一步分析这些条款是否可以与ACA的其余条款分离。2021年6月17日，美国最高法院驳回了此案，但没有具体裁决ACA的合宪性。然而，未来可能会有其他努力来挑战、废除或取代ACA。我们继续评估ACA及其可能的废除和取代对我们在BPCIA下的业务和独家经营权产生(或可能产生)的影响。目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。

虽然我们通常寻求并获得完全起诉与我们的候选产品相关的专利的权利，但有时与我们的候选产品相关的专利可能由我们的许可人控制。我们与斯坦福大学(Stanford)和日本佳亚库(Nippon Kayaku)的协议就是这样的情况，这两家公司都主要负责起诉根据适用的合作协议授权给我们的专利和专利申请。如果他们或我们未来的任何许可人未能适当和广泛地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用、进口和销售竞争产品。此外，即使我们现在有权控制专利和专利申请的专利起诉，我们已经从第三方获得许可，我们仍可能受到许可人在我们控制专利起诉之前的诉讼中采取的行动或不采取行动的不利影响或损害。

如果我们未能履行协议中的义务，根据这些协议，我们向第三方许可知识产权和其他权利，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们签署了许多对我们的业务非常重要的知识产权许可和供应协议，并希望在未来签订更多许可协议。我们现有的协议规定，我们预计未来的许可协议将对我们施加各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费、采购、供应和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，我们的协议可能会被许可方终止，在这种情况下，我们将无法开发、制造或销售许可证涵盖的产品或受供应承诺的约束。

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虽然我们目前没有卷入任何知识产权诉讼，但我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。虽然我们目前没有卷入任何知识产权诉讼，但如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行覆盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行性的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

由第三方挑起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能会受到以下指控：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

我们雇佣的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。虽然我们有书面协议，并尽一切努力确保我们的员工、顾问和独立承包商不会在其工作论坛上使用他人的专有信息或知识产权，目前我们也没有受到任何关于我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔，但我们未来可能会受到此类索赔的影响。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

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许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们专有权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序，不管是不是如果成功，可能会导致大量成本，分散我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

与我们的业务运营相关的风险

我们未来的成功在一定程度上取决于我们留住总裁和首席执行官的能力，以及吸引、留住和激励其他合格人才的能力。

我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官David Cory，失去他的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。科里先生可以随时离开我们的工作，因为他是一名“随意”的雇员。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科技人员，也将是我们成功的关键。目前，我们的行业缺乏高素质的人才，这种情况很可能会持续下去。因此，人才竞争激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可以接受的条件吸引和留住人才，因为很多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，如果我们的候选产品不能成功开发和商业化，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘和留住合格的人员，或失去Cory先生的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并将对我们成功实施许可内战略的能力产生负面影响。

我们需要扩大我们的组织，在管理这种增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2021年12月31日，我们有43名全职员工。随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，我们预计需要更多的管理、运营、制造、销售、营销、财务、法律和其他资源。我们的管理层可能需要不成比例地将他们的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作失误、商机流失、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

如果不遵守与隐私或数据安全相关的现有或未来法律法规，可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事罚款或处罚)、私人诉讼、其他责任和/或负面宣传。遵守或不遵守此类法律可能会增加我们产品和服务的成本，可能会限制它们的使用或采用，否则可能会对我们的运营结果和业务产生负面影响。

随着联邦、州和外国政府继续采用或修改涉及数据隐私和安全以及数据收集、处理、存储、传输和使用的新法律和法规，数据处理法规正在演变。我们和我们的合作伙伴可能受到当前、新的或修改后的联邦、州和外国数据保护法律和法规的约束(例如，涉及数据隐私和数据安全的法律和法规，包括但不限于健康数据)。这些新的或拟议的法律法规有不同的解释。

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而且在不同司法管辖区之间可能不一致，而且关于实施和合规做法的指南经常被更新或以其他方式修订，这增加了处理个人数据的复杂性。这些及其他要求可能要求我们或我们的合作伙伴为实现合规而招致额外成本，限制我们的竞争力，使我们不得不接受合同中更繁重的义务，限制我们使用、存储、传输和处理数据的能力，影响我们或我们的合作伙伴处理或使用数据以支持提供产品或服务的能力，影响我们或我们的合作伙伴在某些地点提供我们的产品和服务的能力，或者导致监管机构拒绝、限制或中断我们的临床试验活动。

在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(如“联邦贸易委员会法”第5条)适用于我们或我们合作伙伴的运营。此外，我们可能会从第三方(包括我们可以从其获得临床试验数据的研究机构)错误地接收到意外的健康信息，这些信息受经2009年健康信息技术促进经济和临床健康法案(HITECH)修订的1996年联邦健康保险可携带性和责任法案(HIPAA)的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露个人身份的健康信息，我们可能会受到重大处罚。2020年12月10日，美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)内的民权办公室(Office Of Civil Rights)发布了对HIPAA隐私规则的拟议修订，旨在减轻可能存在的监管负担，这些负担可能存在于阻碍医疗协调和患者获取其健康信息等方面。虽然最终规则尚未发布，但如果被采纳，这些拟议的变化可能需要我们更新我们的政策和程序，以符合新的要求。

特别是，最近通过或修改了几项州法律，以显著扩大处理个人信息(包括可识别的敏感健康信息)的企业的隐私权和义务。例如，2018年6月，加利福尼亚州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，并于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和要求删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对可能增加数据泄露诉讼的数据泄露的私人诉权。加州2020年隐私权法案(CPRA)，扩大了CCPA，在2020年11月3日的选举中获得通过。CPRA将赋予消费者限制使用被视为敏感信息的能力，提高对涉及16岁以下消费者的违规行为的最高处罚，并建立加州隐私保护局(California Privacy Protection Agency)，以实施和执行新法律，并处以行政罚款。在CPRA之后，弗吉尼亚州和科罗拉多州颁布了类似的、但并不完全一致的全面隐私法，这些立法也将分别于2023年1月和7月生效。其他许多州也在考虑类似的立法。

这些新的州隐私法的各个方面，以及它们的解释和执行，仍然不确定。这些新的和不断发展的州隐私法的潜在影响是深远的，可能需要我们修改我们的数据处理实践和政策，并产生大量的成本和费用来努力遵守。尽管加利福尼亚州、弗吉尼亚州和科罗拉多州的法律包括对某些临床试验数据和HIPAA保护的健康信息的豁免，但法律可能会增加我们在收集有关加州居民的其他个人信息方面的合规成本和潜在责任，这些与健康数据相关的例外可能会通过修订或监管解释而演变。此外，州隐私法的发展还促使一些新的联邦和州隐私法提案，如果获得通过，可能会增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。

外国数据保护法，包括但不限于2018年5月生效的欧盟GDPR和欧盟成员国数据保护立法，也可能适用于从个人获得的健康相关和其他个人信息。根据2018年欧盟(退出)法案第3条，欧盟GDPR已被并入联合王国的国家法律，成为英国GDPR(统称为欧盟GDPR和英国GDPR，GDPR)。欧盟GDPR在所有欧盟成员国都有直接效力，在欧盟以外的组织处理欧盟内个人关于向这些个人提供商品或服务(“定向测试”)或监测其行为(“监控测试”)的个人信息时，具有治外法权效力。英国GDPR对英国以外的组织也有类似的域外测试，这些组织处理英国境内个人的个人信息，涉及向这些个人提供商品或服务，或者监控他们的

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行为。因此，只要我们在欧盟成员国或英国成立，或者我们满足目标测试或监控测试的要求，GDPR就适用于我们。这些法律对企业施加了严格的义务，包括：i)实施行政、物理、技术和组织保障措施，以保护个人信息；(Ii)为处理个人信息建立适当和有效的法律基础；(Iii)遵守处理个人信息的问责透明度要求，这些要求要求控制人员证明并记录遵守GDPR的情况，并向数据当事人提供更详细的处理信息；(Iv)遵守资料当事人的资料保障权利，包括查阅和更正个人资料的权利、取得限制处理个人资料或反对处理个人资料的权利、要求以可使用的格式向第三者提供个人资料副本的权利，以及在某些情况下删除个人资料的权利；。(V)毫不拖延地向有关监管当局举报某些违反个人资料的情况(在可行的情况下，不得迟于72小时)；。(Vi)就收集敏感个人资料，例如健康资料，取得明确同意；。(Iv)遵守资料当事人的资料保障权利，包括查阅和更正个人资料的权利、获取限制处理个人资料或反对处理个人资料的权利、要求以可供使用的格式向第三者提供个人资料副本的权利，以及在某些情况下删除个人资料的权利；。以及(Vii)在开发任何新产品或服务时考虑保护数据，并限制处理的个人信息量.

欧盟GDPR限制将个人信息从欧洲经济区(EEA)转移到美国和其他国家，除非转移各方已根据欧盟GDPR实施了适当的数据转移机制，否则欧盟委员会不承认这些国家拥有“足够的”数据保护法。英国GDPR对将个人信息从英国转移到英国认为英国没有“充分”数据保护法律的国家也有类似的限制(如下所述)，瑞士也施加了类似的限制。允许美国公司从欧洲进口个人信息的主要机制之一是通过由美国商务部管理的欧盟-美国隐私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)和瑞士-美国隐私盾牌框架(Swiss-U.S.Privacy Shield Framework)的认证。然而，在2020年7月，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)无效，随后的监管指导要求做出额外的合规努力，以分析国际数据流，并采取措施确保对转移到美国和其他某些司法管辖区的个人数据提供足够的保护，包括通过实施补充措施，在标准合同条款(SCC)提供的保护之外提供隐私保护。此外，欧盟委员会标准合同条款的新版本已经发布，该条款现在是将个人信息从欧洲和/或联合王国合法转移到美国或其他国家的主要机制，需要做出更多的遵守和执行努力。预计英国也将在2022年初发布自己的SCC，用于将个人数据转移到英国以外的地方。类似, 瑞士联邦数据保护和信息专员宣布，根据CJEU 2020年7月的决定，瑞士-美国隐私保护框架不足以将个人信息从瑞士传输到美国，并对旧版本标准合同条款的可行性提出了质疑。因此，我们或我们的供应商从欧洲转移个人信息可能不符合欧洲数据保护法，可能会增加我们面临欧盟GDPR对违反其跨境数据转移限制的严厉制裁的风险，并可能减少受欧洲数据保护法约束的公司的需求。

此外，如果我们依赖管制计划委员会，我们现在必须评估和推行补充措施，在管制计划委员会所提供的私隐保障以外，提供额外的私隐保障。这项评估特别包括评估根据管制计划转移的个人资料类别是否会受到资料进口商所在国家的政府监察，以及评估资料进口商是否有能力履行管制计划下的合约责任。这可能会对我们的跨境数据流产生影响，并可能导致合规成本。无法从EEA、英国或瑞士导入个人信息也可能限制我们在欧洲的临床试验活动；限制我们与CRO、服务提供商、承包商和其他受欧洲数据保护法律约束的公司合作的能力；并要求我们以高昂的成本提高我们在欧洲的数据处理能力。

此外，欧洲以外的其他国家继续制定或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。例如，巴西颁布了“一般数据保护法”(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais或LGPD)(第13,709/2018号法律)，对个人信息的处理进行了广泛监管，并施加了与欧盟GDPR类似的合规义务和处罚。

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在……下面根据欧盟GDPR，监管机构可能会对不遵守规定的行为处以巨额罚款和处罚。违反欧盟GDPR的公司可能面临最高2000万欧元的罚款，或其全球综合年营业额(收入)的4%，以及对数据处理的限制或禁止。欧盟还授予对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，可以向监管机构提出投诉，寻求司法补救，并获得因违反欧盟GDPR而造成的损害赔偿。欧盟GDPR增加了我们在处理个人信息方面的责任和责任，要求我们建立额外的机制，以确保遵守欧盟GDPR和其他欧盟和国际数据保护规则。还可能存在措施不能正确实施或企业内部人员不能完全遵守所需程序的风险。.同样，英国GDPR引入了高达1750万英镑的罚款，或高达其全球综合年营业额(收入)的4%。

不遵守美国和国际数据保护法律和法规可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚、罚款或制裁)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的伴侣获取信息的患者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们与安全或隐私相关的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。遵守数据保护法可能非常耗时，需要额外资源，并可能导致费用增加，降低对我们产品和服务的总体需求，并使满足客户或合作伙伴的期望或承诺变得更加困难。

这些事项中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

我们的信息技术和存储系统或安全措施的故障，包括但不限于数据泄露，或我们的业务连续性和灾难恢复计划和程序的不足，可能会严重中断我们的业务运营。

我们执行业务计划和维持运营的能力取决于我们和第三方供应商的信息技术(IT)系统的持续和不间断性能，以及与我们的产品、服务和运营相关的数据的可用性。IT系统和数据容易受到各种来源的风险和损害，包括灾难或自然灾害、电信或网络故障、恶意人为行为、安全漏洞、网络攻击、断电或其他自然或人为事件。此外，尽管采取了网络安全和备份措施，我们和我们的供应商经常防御和应对数据安全攻击和事件，供应商的服务器可能容易受到物理或电子入侵、计算机病毒、软件漏洞、勒索软件攻击和类似的破坏性问题的攻击。如果我们的业务连续性和灾难恢复计划和程序在出现问题时中断、不充分或不成功，我们的运营可能会遭受严重的不利中断。

具体地说，员工或其他人的数据安全违规行为(无论是无意还是故意)可能会将专有信息、商业秘密、个人信息、临床试验数据或其他敏感数据泄露给未经授权的人员，影响我们IT系统或数据的完整性、可用性或保密性(包括但不限于数据丢失)，或者扰乱或中断我们的IT系统或运营。我们的合作伙伴和供应商面临着类似的风险，其系统的任何安全漏洞都可能对我们的安全态势产生不利影响。第三方的恶意攻击变得越来越复杂，可能是具有广泛动机(包括但不限于，过去几年勒索软件大幅增长引发的工业间谍和经济动机)和专业知识的团体和个人发起的，包括有组织的犯罪集团、“黑客活动人士”、民族国家和其他人。外国、联邦和州法律或法规允许对不当使用或披露个人个人信息(包括通过数据安全漏洞)的实体施加民事责任、罚款和/或纠正行动。因此，我们、我们的合作者或承包商遇到的数据安全漏洞可能会导致巨额罚款、所需的纠正措施、商业秘密或其他知识产权的丢失，或者可能导致我们的员工、合作者、临床试验患者和其他人的个人身份信息(包括敏感个人信息)被公开泄露。数据安全漏洞或侵犯隐私导致披露或修改或阻止访问个人信息，包括个人身份信息、患者信息或受保护的健康信息，可能会导致民事责任，损害我们的声誉。, 强制我们遵守联邦和/或州的违规通知法律，强制我们遵守

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如果我们要求我们采取纠正措施，要求我们核实数据库内容的正确性，否则我们将根据保护个人数据的法律和法规承担责任，从而导致成本增加或收入损失。如果我们不能充分预防、检测或应对数据安全违规或侵犯隐私行为，或在数据安全事件发生后实施令人满意的补救措施，我们的运营可能会中断，我们可能会因丢失或盗用信息(包括敏感患者数据)而对客户或个人承担民事责任、声誉损失、财务损失和其他监管处罚，或者我们的临床试验可能会因数据丢失而受到不利影响，从而导致监管审批延迟或其他运营影响。此外，这些入侵和其他不适当的访问事件可能很难检测到，在识别和响应它们方面的任何延迟都可能导致上述类型的危害增加。此外，移动设备或远程访问和处理机密信息的其他远程工作活动的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息、商业秘密或其他知识产权的丢失。虽然我们已经实施了旨在保护我们的数据安全和信息技术系统的安全措施，但没有一套安全措施是万无一失的，这些措施可能无法防止此类事件发生。.

例如，在2021年3月，我们了解到我们是商务电子邮件泄露的受害者，在此期间，未经授权的一方访问了我们财务部门一名员工的电子邮件帐户。该事件造成约30万美元的净损失。我们立即通知了执法部门和相关银行，我们正在努力追回这些信息。目前，我们不知道是否能够追回这笔损失，我们知道这笔损失是转移到另一个国家的。根据我们的调查，这起事件是出于经济动机，只影响了一个电子邮件账户。针对这一事件，我们对公司信息技术和电子邮件政策进行了审查，并实施了额外的安全措施。

尽管采取了预防措施来防止预期和意外的问题，包括数据泄露，但不能保证我们为保护我们的数据和信息技术系统所做的努力将防止我们的系统(或我们的第三方提供商)出现故障或漏洞。此类事件可能会影响我们的IT系统，中断我们生成、使用和维护数据的能力的持续或反复的系统故障，或我们的IT系统可能会对我们的业务运营能力产生不利影响，并导致成本增加或收入损失，对我们造成其他财务和声誉损害，商业秘密和其他专有信息被盗，法律索赔或诉讼程序，保护个人信息隐私的法律责任以及监管处罚。

上述事件的财务风险可能不在保险范围内，或者不能通过我们维持的任何保险全额承保。不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或足够的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。

我们可能无法成功识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品。

虽然我们的大量工作将集中在现有候选产品的持续临床测试、潜在批准和商业化上，但我们业务的成功也将在一定程度上取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终证明不成功的潜在计划或候选产品上。我们的研究计划或许可工作可能无法产生更多用于临床开发和商业化的候选产品，原因有很多，包括但不限于：

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如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，或者我们可能无法识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，经“医疗和教育协调法案”(ACA)修订的“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)获得通过，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗服务融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA的许多条款都受到了行政、司法和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日开始取消对ACA不遵守ACA购买医疗保险的个人授权以及推迟实施ACA规定的某些费用的处罚。此外，2020年联邦一揽子支出计划永久取消，从2020年1月1日起，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险公司税。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA法案整体违宪，因为作为2017年《减税和就业法案》的一部分，国会已废除了《个人强制令》。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，尽管尚不清楚何时会做出裁决。2021年2月10日，拜登政府撤回了联邦政府对推翻ACA的支持。尽管美国最高法院尚未就ACA的合宪性做出裁决，但在2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。它是目前尚不清楚美国最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

此外，鉴于处方药和生物制品成本的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。例如，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，o2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与药品定价有关的行政命令，旨在实施政府的几项提议。因此，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，自2020年11月30日起生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非需要降价。

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根据法律。拜登政府从1月1日起推迟了该规定的实施，2022至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。，该法案的实施也被推迟到2023年1月1日。。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，执行特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令，禁止执行临时终审规则。目前尚不清楚拜登政府是否会努力扭转这些措施或推行类似的政策举措.在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。任何废除和取代立法的效果都可能限制政府机构为医疗产品和服务支付的金额。政策变化，包括可能修改或废除全部或部分ACA或实施新的医疗保健立法，可能会导致医疗保健系统发生重大变化，这可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致我们候选产品的需求减少或定价降低，或者带来额外的定价压力。

在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致了较低的平均销售价格。例如，在美国，最近发生了几起国会调查和提出的法案，这些法案的目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，美国对管理型医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和做法、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。

我们可能直接或间接地受到外国、联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律以及健康信息隐私和安全法律的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能面临重大处罚、制裁或其他责任。

我们的业务可能受到各种外国、联邦和州的欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案、医生阳光法律、欧盟GDPR和/或英国GDPR和其他法规。这些法律可能会影响我们的研究、销售、营销和教育项目等。此外，我们开展业务所在的外国、联邦和州政府可能会对患者隐私进行监管。可能影响我们运作能力的法律包括：

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由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。

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如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、制裁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

英国退出欧盟(通常称为“英国退欧”)可能会对我们在欧盟获得候选产品的监管批准的能力造成不利影响，导致限制或征收将我们的候选产品进口到欧盟的税收和关税，并可能要求我们在欧盟开发、制造和商业化我们的候选产品。

2016年6月，英国选民投票赞成退出欧盟(俗称《脱欧》)，此后，2017年3月，该国根据《里斯本条约》第50条正式通知欧盟有意退出，英国于2020年1月31日正式退出欧盟。过渡期从2020年2月1日开始，在此期间欧盟制药法仍适用于英国。这一过渡期于2020年12月31日结束。

由于英国涵盖药品质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的监管框架源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品的监管制度以及对候选产品的批准产生实质性影响，因为英国立法现在有可能与欧盟立法背道而驰。从长远来看，英国退欧将如何影响英国对产品候选和产品的监管要求，还有待观察。

过渡期结束后，英国药品和医疗保健产品监管局(MHRA)发布了详细的指导意见，供行业和组织从2021年1月1日起遵循，这些指导意见将随着英国对医药产品的监管立场随着时间的推移而更新。过渡期结束前存在的药品监管框架在英国国内立法中被有效地保留为“保留的欧盟法律”，这防止了在药品监管方面出现重大分歧。然而，对英国立法的一些修改已经迫在眉睫，包括实施北爱尔兰议定书(NIP)，根据该议定书，欧盟制药业法律框架AQUIS继续适用于北爱尔兰(须得到北爱尔兰立法议会的定期同意)，只有符合欧盟法律的产品才能进入北爱尔兰市场-这增加了额外的监管复杂性。由于公司现在需要遵守单独的英国监管法律框架，才能在大不列颠(即英格兰、威尔士和苏格兰，因为欧盟法律继续适用于北爱尔兰)将医药产品商业化。英国将不再受集中营销授权的覆盖(根据北爱尔兰议定书，北爱尔兰将继续承认集中营销授权)。所有具有当前集中营销授权的医药产品于2021年1月1日自动转换为英国营销授权。从2021年1月1日起的两年内，MHRA可能依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地授予新的英国营销授权。但是，单独的应用程序将, 仍然是必需的。

英国政府目前正试图重新谈判北爱尔兰议定书的基本方面，因此这对公司来说在不久的将来是一个不可预测的领域。英国和欧盟签署的贸易与合作协议允许未来偏离当前的监管框架，目前尚不清楚是否和/或何时可能发生任何偏离，这可能会对药品的开发、制造、营销授权、商业销售和分销产生影响。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、独立承包商、主要调查员、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括

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故意、鲁莽和/或疏忽的行为：未能遵守FDA和非美国监管机构的法规，向FDA和非美国监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是晋升医疗保健行业的销售、营销和某些商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用所获得的信息。在…的过程中患者招募或临床试验，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了一项商业行为和道德准则，适用于所有的但是，我们并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他因未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔胜诉，我们可能会招致重大责任和成本。如果使用或误用我们的候选产品伤害了患者或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或受到其他方面的负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

在临床试验中使用或误用我们的候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们认为，根据我们的临床计划，我们目前的产品责任保险范围是适当的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算增加我们的保险范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

患有我们候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的，也有未知的，既有重大的预先存在的，也有潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能与我们的候选产品有关，也可能与我们的候选产品无关。这样的事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，需要我们支付巨额费用

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这可能会导致我们无法获得或维持监管部门对我们产品的市场批准，或要求我们暂停或放弃商业化努力，从而影响或终止我们获得或维持监管部门批准销售我们的产品的机会，或延迟、负面影响或终止我们向受伤患者支付的金额。即使在我们不相信不良事件与我们的产品相关的情况下，对该情况的调查也可能很耗时或不确定。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的候选产品获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使辩护成功，也可能对我们的业务、财务产生实质性的不利影响。条件或行动的结果。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物。我们以及我们的制造商和供应商必须遵守有关使用、制造、储存、搬运和处置这些危险材料的法律法规。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，污染风险可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致成本高昂的清理工作，以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、搬运和处置的适用法律和法规规定的责任。尽管我们相信我们的许可方和第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会减少我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们不能预测这些变化的影响，也不能确定我们未来的合规性。我们目前不承保生物或危险废物保险。

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我们目前正在并将继续在国外进行临床试验，这可能会使我们面临风险，这些风险可能会对我们的业务成功和临床交付产生实质性的不利影响。试验数据。

我们过去和现在已经在美国、加拿大、澳大利亚、土耳其、德国、巴基斯坦、新西兰、蒙古、西班牙、法国、保加利亚、罗马尼亚、台湾、瑞典、意大利、比利时、瑞士、英国、希腊、摩尔多瓦、乌克兰、俄罗斯和以色列进行过临床试验，因此，我们面临着与全球开展业务相关的风险，包括商业、政治和金融风险。新兴地区，如东欧、拉丁美洲、亚洲和非洲，以及更发达的市场，如英国、法国、德国和澳大利亚，为我们提供了临床研究机会。此外，我们还面临以下因素造成的潜在破坏：军事冲突；潜在的不稳定政府或法律体系；国内或政治动乱或动乱；当地劳工政策和条件；可能的征用、国有化或没收资产；外汇收益汇回问题；经济或贸易制裁；对进口关闭市场；反美情绪；美国境内外的恐怖主义或其他类型的暴力事件；卫生流行病；以及全球旅行大幅减少。例如，土耳其和巴基斯坦都是与丁型肝炎病毒相关的临床活动的关键地区，该地区进一步爆发的暴力和政治不稳定可能会扰乱我们的临床业务，或者以其他方式限制我们在这些地区获得或进行临床研究的能力。由于新冠肺炎阻止激活临床站点，某些国家已经关闭了边境。俄罗斯联邦最近在乌克兰和周边地区采取的行动破坏了该地区的稳定，导致欧盟、美国和英国等国采取全面制裁，限制与俄罗斯和俄罗斯人进行广泛的贸易和金融交易。, 以及乌克兰的某些地区，包括实施更严格的出口管制，禁止与俄罗斯主要银行和信贷机构进行交易，以及禁止与乌克兰顿涅茨克和卢甘斯克地区的贸易。此外，临床站点启动和患者登记可能会延迟，我们可能无法访问受俄罗斯入侵乌克兰影响的地区的启动、监测和数据收集站点，包括由于医院资源的优先顺序远离临床试验，或由于政府强制实施宵禁、战争、暴力或其他政府行动或限制行动的事件。如果冲突阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。我们还可能遭遇供应链中断或在某些地区为我们的药品获得足够材料的能力受到限制。D-LIVR是一项全球性的3期试验，已经在22个国家和地区的116个临床试验地点招募了407名患者，其中包括乌克兰的5个地点。虽然我们相信，即使来自乌克兰的患者停止研究，这项研究也足以证明与安慰剂相比具有统计学意义，但与俄罗斯入侵乌克兰有关的影响可能会对我们充分进行D-LIVR试验的能力产生实质性的不利影响。我们的成功在一定程度上将取决于我们是否有能力克服在这些风险和其他影响拥有全球业务的美国公司的因素方面遇到的挑战。如果我们的全球临床试验因这些风险或其他原因而出现重大中断，可能会对我们的运营和前景产生重大不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、自然流行病或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震、卫生流行病或其他自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们第三方CMO的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。例如，2019年12月，一种新型冠状病毒株(新冠肺炎)在中国武汉爆发。由于我们从第三方化学品供应商处获得的某些产品的某些起始材料是在中国和日本生产的，因此，如果该地区爆发传染性疾病，或人们认为可能会发生此类疫情，以及受影响国家政府采取的措施，可能会限制我们在中国、日本、意大利、加拿大和美国等地或境外生产产品的能力，从而迫使我们暂时关闭所依赖的设施，或者增加与我们候选产品的起始材料和临床供应相关的成本，从而对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。冠状病毒对我们结果的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，也无法准确预测，包括可能出现的关于冠状病毒严重程度的新信息和

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遏制冠状病毒或治疗其影响的行动等等。另外，我们的公司总部位于旧金山湾区，过去曾经历过严重地震和其他自然灾害，目前正在经历新冠肺炎的爆发。我们不投保地震险。我们目前实施的灾难恢复和业务连续性计划有限，一旦发生严重灾难或类似事件，我们的业务将受到影响。我们可能会在制定和实施任何灾难恢复和业务连续性计划时产生巨额费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的业务目前正受到疾病爆发、流行病和流行病的影响，包括新冠肺炎爆发的不断演变的影响，未来也可能受到这些影响的实质性不利影响。我们在直接受到新冠肺炎影响的国家有相当多的临床试验地点。在受到新冠肺炎直接影响的国家，我们供应链的各个阶段都依赖于制造业务。新冠肺炎继续对我们的业务产生不利影响，并可能对我们的业务以及我们的制造商和其他与我们有业务往来的第三方的业务产生实质性的不利影响。

我们的业务受到了新冠肺炎的不利影响，在我们拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区，新冠肺炎或其他卫生流行病可能会对我们的业务造成实质性和不利影响。

新冠肺炎疫情给世界各地的公共卫生和经济带来了巨大的挑战，并正在影响员工、患者、社区和企业运营，以及美国经济和金融市场。避难所订单和我们在家工作政策的影响可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其程度在一定程度上将取决于限制的长度和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。这些以及类似的、可能更严重的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

此外，我们药品生产中使用的某些材料的一些供应商位于中国、日本、加拿大、意大利和美国。虽然许多这些材料可能由不止一个供应商获得，包括中国、日本、加拿大、意大利和美国以外的供应商，但该地区爆发冠状病毒导致的港口关闭和其他限制可能会扰乱我们的供应链，或限制我们为我们的药品获得足够材料的能力。

此外，我们的临床试验已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的影响。由于医院资源优先用于新冠肺炎大流行，各国政府实施了旅行限制，以及无法进入网站进行启动和监测，网站启动和患者招募已被推迟。在我们的D-LIVR试验中，新冠肺炎大流行推迟了我们全球临床试验的登记，一些患者可能无法遵守临床试验方案，如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务，我们可能无法获取血液样本进行检测，我们可能无法向患者提供研究药物。

此外，由于新冠肺炎大流行(其范围和持续时间尚不确定)，我们可能需要制定和实施额外的临床研究政策和程序，以帮助保护研究参与者免受新冠肺炎病毒的影响，这可能包括使用远程医疗访问、对患者和临床地点进行远程监测，以及采取措施确保根据研究方案收集可能因大流行而中断的临床研究数据，并与GCP保持一致，任何重大的方案偏差均由现场机构审查委员会(IRB)审查和批准。错过预定的患者预约，研究药物供应的任何中断，或由于大流行而可能导致研究期间产生不完整数据的其他后果，必须充分记录并证明其合理性。例如，2020年3月18日，美国食品药品监督管理局发布了关于在流感大流行期间进行临床试验的指导意见，其中描述了对受流感影响的临床试验赞助商的一些考虑事项，包括要求在临床研究报告中(或作为单独的文件)包括为管理研究而实施的应急措施，新冠肺炎大流行对研究的任何干扰；按独特的受试者标识符和受新冠肺炎大流行影响的研究地点列出的所有研究参与者名单，以及个人参与情况的描述；以及处理实施的应急措施(例如，参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对为研究报告的安全性和有效性结果的影响的分析和相应讨论。

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进一步，FDA和EMA可以继续暂停或推迟某些外国检查，如果检查继续暂停或延迟，我们的产品申请评论潜在的审批可能会受到影响或推迟。为了应对新冠肺炎大流行，三月十号，2020FDA宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查。2020年3月18日，FDA宣布打算暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查，并就临床试验的进行提供指导。随后，2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，但须遵循基于风险的优先顺序制度。2021年5月，食品和药物管理局更新了其于2020年8月首次发布的指导意见，澄清了它打算如何在新冠肺炎大流行期间进行检查，包括计划如何确定哪些检查是“关键任务”。2021年11月，FDA提供了2021年5月“FDA检查监督弹性路线图”的更新，指出与前一年相比完成了“关键任务”工作。在更新中，FDA指出，它“正在继续完成关键任务的工作，优先考虑其他更高层次的检查需求(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估对公共健康的影响。”此外，随着新变种(例如，2021年末的奥密克戎变种)的出现，新冠肺炎病例数量持续激增，导致食品和药物管理局的监测能力中断。考虑到高阳性率和高住院率，FDA在2021年底做出了临时改变，包括将某些检查活动从12月29日暂时推迟，2021至2022年1月19日。

FDA打算将路线图用作基于风险的评估系统，以确定在给定地理区域内可能发生的监管活动类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。持续的激增、新的变种或其他因素可能会进一步影响检查时间表。

美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎大流行，包括为临床试验的进行提供指导。如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查，或影响审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

虽然我们预计新冠肺炎疫情将继续对我们的业务运营产生不利影响，但对我们的临床开发和监管努力以及我们普通股的价值和市场的影响程度将取决于未来的发展，这些事态发展具有很高的不确定性，目前无法充满信心地预测，例如疫情的最终持续时间、美国和其他国家的旅行限制、隔离、社会距离和关闭企业的要求，以及全球采取行动遏制和治疗新冠肺炎的有效性。此外，就目前的新冠肺炎疫情对我们的业务和运营结果产生不利影响的程度而言，它还可能增加本“风险因素”一节中其他许多描述的风险和不确定性。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格一直很不稳定，而且可能会继续波动，您可能无法以理想的市场价格转售部分或全部股票。

我们普通股的市场价格一直在波动，而且很可能会继续波动。我们的股价可能会因多种因素而大幅波动，包括：

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此外，股票市场总体上经历了大幅波动，这种波动往往与个别公司的经营业绩无关，包括最近与正在进行的新冠肺炎大流行有关的波动，这导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。这些广泛的市场和行业因素，包括潜在的恶化的经济状况以及与正在进行的新冠肺炎疫情相关的其他不利影响或事态发展，也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。

在过去，在一家公司的证券市场价格波动之后，股东通常会对这些公司提起集体证券诉讼。如果提起这样的诉讼，可能会导致

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大量成本以及管理层注意力和资源的转移，这可能会严重损害我们的盈利能力和声誉。

我们会因遵守影响上市公司的法律法规而产生成本和管理要求。

我们已经并将继续承担与上市公司报告要求相关的大量法律、会计和其他费用。我们还会产生与公司治理要求相关的成本，包括萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)下的要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场有限责任公司实施的规则。这些规则和条例增加了巨大的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们的管理团队由以前没有管理和运营过上市公司的某些高管组成。这些高管和其他人员将需要投入大量时间来获取上市公司运营方面的专业知识，并遵守适用的法律和法规。此外，我们可能更难吸引和留住合格的人士加入我们的董事会或担任高管，这可能会对投资者信心造成不利影响，并可能导致我们的业务或股票价格受到影响。

我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们的管理层。

我们公司注册证书和章程中的条款可能会推迟或阻止收购或管理层的变动。这些规定包括一个分类董事会，禁止经股东书面同意采取行动，以及董事会有权在未经股东批准的情况下发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受DGCL第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们超过15%有表决权股票的股东与我们合并或合并。尽管我们相信这些规定将通过要求潜在收购者与我们的董事会谈判，从而提供一个接受更高出价的机会，但即使一些股东可能认为收购要约是有益的，这些规定也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东更换或撤换现有管理层的任何企图。

我们预计在可预见的未来我们不会派发任何现金股息。

我们希望保留我们未来的收益，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们的股东(如果有的话)的唯一收益来源。

现有股东未来出售股份可能会导致我们的股票价格下跌。

如果现有股东在法律对转售的限制失效后在公开市场出售或表示有意出售我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。我们的某些现有股东，包括哥伦比亚针线投资公司、683Capital Management、贝莱德机构信托公司和先锋集团，以及他们各自的关联实体，在我们的普通股中拥有大量的所有权权益，任何出售大量股票的决定都可能对我们的普通股价格产生负面影响。

我们普通股的所有权高度集中，这可能会阻止股东影响重大的公司决策，并可能导致利益冲突，从而导致我们的股价下跌。

我们的高管、董事和5%的股东及其关联公司实益拥有或控制着我们普通股的相当大一部分流通股。因此，这些高管、董事、5%的股东及其附属公司作为一个集团，对需要股东批准的公司行动的结果具有重大影响，包括选举董事、任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产或任何其他重大公司交易。这些股东也可能推迟或阻止我们控制权的变更，即使这样的控制权变更会让我们的其他股东受益。这个

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由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性现在受到限制。

我们的联邦和州净营业亏损(NOL)结转将从2030年开始到期(如果不使用)，用于联邦所得税目的，从2028年开始用于加利福尼亚州所得税目的。这些NOL结转可能会在未使用的情况下到期，也不能用于抵消未来的所得税债务。根据2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案，并经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)修改的立法，2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的美国联邦净营业亏损结转可以无限期结转，但如果是2020年12月31日之后开始的纳税年度，每年只能用来抵消80%的应税收入。此外，加利福尼亚州最近颁布了A.B.85，在2019年之后至2023年之前的纳税年度，对加利福尼亚州净营业亏损和某些税收抵免的可用性进行了限制。这些限制可能会导致我们的部分净营业亏损和税收抵免结转到期，然后才能使用。2022年2月9日，参议院第113号法案签署成为加州法律。该法案将在2022年1月1日或之后的纳税年度恢复净营业亏损扣除，并取消上述对允许抵免的临时限制。此外，如果一家公司经历了守则第382节(第382节)所指的所有权变更，公司在所有权变更之前产生的NOL结转和某些其他税收属性在“所有权变更”之后的使用受到限制。总体而言, 如果某些股东在三年滚动期间内对公司股权的累计变动超过50个百分点，就会发生所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。我们与Celladon的合并导致了所有权的改变，因此，Celladon的NOL结转和某些其他税收属性在使用上将受到进一步的限制。此外，我们还评估了Eiger是否由于从我们成立到2020年12月31日期间发生的合并和其他股票发行而发生了所有权变更，这一点符合准则第382节的定义。根据这项评估，我们在2016年4月20日、2018年10月18日和2020年12月31日经历了所有权变更。由于这些所有权变更，根据这些规则，我们的NOL和税收抵免结转减少了。未来更多的所有权变更可能会导致我们的净营业亏损和税收抵免结转受到额外的限制。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法利用我们的NOL结转和其他税收属性的一大部分，这可能会对现金流和运营结果产生实质性的不利影响。我们的剩余净营业亏损的全部金额都已计入全额估值津贴。

1B项。未解决的员工意见

不适用。

项目2.属性

我们的公司总部位于加利福尼亚州帕洛阿尔托的公园大道2155号，邮编：94306，我们租用的设施包括8,029平方英尺的办公空间。租约于2018年3月1日开始，开始日期五年后到期。该租约在到期前有一个为期三年的续签选项，并包括通过租赁期的租金上涨条款。

项目3.法律诉讼

我们可能会不时卷入法律诉讼，或在我们的正常业务过程中受到索赔的影响。本公司目前并无参与任何法律程序，而管理层认为一旦裁定对本公司不利，将会对本公司的业务、财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

2016年3月22日，Celladon和大兵艾格完成合并。就在合并之前，Celladon完成了1取15股的反向股票拆分。合并后，我们将合并后的公司更名为Eiger BiopPharmticals，Inc.，并将代码更改为“Eigr”。我们的普通股最初于2014年1月30日在纳斯达克全球市场开始交易。在2014年1月30日之前，我们的普通股没有公开市场。

纪录持有人

截至2022年3月7日，我们的普通股大约有17个登记在册的股东。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知，亦不包括在上述数字内。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。如果允许，未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定。

根据股权补偿计划授权发行的证券

下表汇总了截至2021年12月31日我们的股权证券授权发行的补偿计划：

项目6.保留

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

您应该阅读下面的讨论和分析，以及本年度报告中其他地方包含的我们的财务报表和相关注释。以下讨论包含前瞻性陈述那涉及风险和不确定性。由于各种因素，包括标题为“第1A项”的因素，我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。风险因素。“

除非另有说明，否则所提及的术语“合并公司”、“艾格”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指艾格生物制药有限公司(以前称为Celladon公司)及其在本文所述合并后的子公司。术语“私人艾格”是指艾格生物制药公司与Celladon公司的全资子公司Celladon Merge Sub，Inc.合并之前的私人持股的Eiger生物制药公司。Celladon一词是指Celladon公司及其在合并前的子公司。

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，专注于开发治疗丁型肝炎病毒(HDV)和其他严重疾病的创新疗法。我们所有的五个罕见疾病项目都有FDA突破性治疗的称号。

我们的HDV平台在第三阶段包括两种一流疗法，以病毒复制中涉及的关键宿主过程为目标。Lonafarnib是一种一流的口服法尼化抑制剂，lambda是一种一流的III型干扰素，耐受性良好。

D-livr是利托那韦强化洛那法尼治疗HDV的关键3期研究。这项研究最近完成了407名患者的登记，我们预计2022年底之前会有TOPLINE数据。LIMT-2是针对HDV的Lambda的关键3期研究。

我们之前报告了以下治疗方案的HDV第2期概念验证数据呈阳性：利托那韦增强的氯那法尼；λ；以及利托那韦和lambda联合使用的氯那法尼。

我们还在开发一种一流的、具有良好特性的GLP-1拮抗剂avexitide，作为针对两种代谢疾病的靶向治疗药物：先天性高胰岛素血症(HI)和减肥后低血糖(PBH)，这些代谢性疾病的医疗需求很高，也没有得到批准的治疗方法。Avexitide已经完成了这两个适应症的第二阶段，我们计划在2022年进行第三阶段。

FDA批准了我们的第一个商用产品Zokinvyâ(Lonafarnib)于2020年11月20日用于降低Hutchinson-Gilford Progeria syndrome(HGPS或Progeria)的死亡风险，以及治疗加工缺陷的孕激素椎板病，这些疾病要么是伴有孕激素样蛋白积聚的杂合LMNA突变，要么是ZMPSTE24纯合或复合杂合突变，后者是导致儿童加速衰老的极其罕见和迅速致命的遗传条件。我们的营销授权申请(MAA)正在与EMA进行审查，我们预计CHMP将在2022年上半年提出意见。

我们于2021年1月在美国商业化推出Zokinvy，并于2021年第一季度开始记录产品收入。自成立以来，我们每年都会出现历史上的运营亏损，但在截至2021年3月31日的三个月里，由于销售了FDA批准Zokinvy后发放的优先审查券获得的一次性收益，我们实现了盈利。然而，在可预见的未来，我们预计会蒙受损失。截至2021年、2020年和2019年12月31日，我们的净亏损分别为3390万美元、6510万美元和7030万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.404亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的销售、一般和行政成本造成的。

我们预计至少在未来几年内，随着我们启动和继续临床开发，寻求监管部门的批准，并可能将我们的候选产品商业化，我们将招致巨额费用，并增加运营亏损，这将需要增加新的人员，并对我们的信息技术系统进行升级。我们预计，由于临床开发计划的时间安排和获得额外监管批准的努力，我们的运营亏损将在每个季度和每年大幅波动。

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最新发展动态

乌克兰和俄罗斯D-livr临床试验地点的最新进展，这是一项基于Lonafarnib方案治疗慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染的3期研究

2022年3月，我们提供了乌克兰和俄罗斯D-LIVR临床试验地点的最新情况。D-LIVR是一项全球性的3期研究，已经在22个国家和地区的116个临床试验地点招募了407名患者，其中包括乌克兰的5个地点。D-LIVR设计包括保守的动力假设，模拟的应答率远低于第二阶段的结果。我们相信，如果这些患者停止研究，这项研究仍然足以证明比安慰剂更有统计学意义。

在俄罗斯，有11个D-LIVR临床试验地点，到目前为止，患者探视、安全监测或药物供应没有中断。Eiger在俄罗斯维持着一个D-LIVR仓库，该仓库将在48周内为所有患者提供足够的药物供应。我们亦已与注册药物管理处共同制订应变计划，以确保药物供应、样本储存和分析的连续性，以确保结果的完整性。

首次患者登记参加LIMT-2，这是HDV感染患者Lambda的3期研究

2021年12月，我们宣布首例患者入选LIMT-2，这是一项为期48周的3期研究，用lambda治疗慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染患者。LIMT-2将包括13个国家和地区的50个地点，目标登记150名患者。

新冠肺炎门诊初诊患者三期联用Lambda的二次阳性中期分析及继续用药研究

2021年12月，我们宣布，一个独立的数据安全监测委员会(DSMB)建议调查人员继续将Lambda ARM纳入由调查员赞助的第三阶段共同平台研究。第二项，按方案进行的临时无效性分析是基于1003名患者的样本大小，随机1：1积极治疗与安慰剂。

新冠肺炎疫情对临床开发活动和业务运营影响的最新进展

我们已经采取了积极的措施来确保患者的安全和我们临床研究的完整性。对于我们的研究，我们有足够的临床药物供应，预计研究药物的供应不会中断。

我们预计Zokinvy的销售不会受到任何影响，包括商业药品供应的可用性。我们之前宣布，EMA对我们MAA的审查将遵循标准审查时间表，预计在2022年上半年发表CHMP意见。

我们已经制定了符合当地、州和联邦指导方针的远程操作和新政策，以维护我们员工的安全和福祉，同时努力保持业务连续性。

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史无前例的全球形势继续演变。WE继续密切监测情况，包括其对我们的临床发展计划和时间表的潜在影响。

财务运营概述

产品收入，净额

我们的 产品收入，净销售额包括Zokinvy(Lonafarnib)在美国用于治疗孕激素缺乏的椎板病变，在法国根据一项报销的早期获取计划或队列ATU计划使用Zokinvy(Lonafarnib)。在2021年之前，我们没有任何产品收入。

销售成本

销售成本主要包括与制造Zokinvy用于商业销售相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、第三方物流成本、库存减记和其他期间成本。在2020年11月FDA批准之前发生的成本已被记录为研发费用。

研发费用

研发费用是指进行研发所产生的成本，例如开发我们的候选产品。我们确认所有的研究和开发费用都是按实际发生的金额计入的。研发费用主要包括以下几项：

从历史上看，我们运营费用的最大组成部分是临床试验投资，包括合同制造安排、临床试验材料相关成本和其他研究和开发活动。但是，我们不会根据具体项目将内部研发成本(如工资、福利、基于股票的薪酬费用和间接成本)分配给产品候选人。下表显示了我们截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的研发费用(单位：千)：

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我们预计，随着我们将我们的候选产品推进到并通过后期临床试验并寻求监管批准，研发费用将继续大幅增加，未来可能会增加，这将需要在监管支持、合同制造和临床试验材料相关成本方面进行大量投资。此外，未来我们可能会评估获得或许可其他候选产品和技术的机会，这可能会因为许可费和/或里程碑付款而导致更高的研发费用。

进行必要的临床试验以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。我们可能永远不会成功地及时开发和获得监管部门对我们的候选产品的批准。我们候选产品的成功概率可能受到许多因素的影响，包括临床数据、竞争、知识产权、制造能力和商业可行性。因此，我们无法确定我们开发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在何时以及在多大程度上从我们的任何候选产品的商业化和销售中获得收入。新冠肺炎大流行带来了与开发药物相关的额外风险和不确定性，包括：

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用包括人员成本、分配费用、外部专业服务费用(包括法律、审计、会计服务、保险成本和上市公司相关成本)以及与商业相关的费用。人事成本包括工资、福利和基于股票的薪酬。已分配费用包括设施和其他费用，包括设施租金和维护的直接费用和已分配费用、折旧费和其他用品费用。我们的费用包括与遵守美国证券交易委员会和纳斯达克的规章制度相关的成本、保险、投资者关系、银行手续费以及其他行政费用和专业服务。我们预计，由于候选产品商业化的销售和营销活动，未来我们的销售、一般和管理费用将会增加。

利息支出

利息支出包括与牛津贷款相关的债务贴现的利息和摊销。

利息收入

利息收入包括我们在债务证券和现金等价物投资中赚取的利息。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)，净额主要包括我们向艾伯维公司出售我们的儿科罕见疾病优先审查凭证所确认的收益，该凭证于2021年1月结束。

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关键会计政策和估算

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们做出影响资产、负债、收入和费用报告金额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种假设。这些估计和假设构成了判断资产和负债的账面价值以及记录其他来源不太明显的收入和费用的基础。实际结果可能与这些估计大不相同。我们认为，下面讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

应计研究和开发成本

我们记录由外部服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计费用，包括进行临床研究和制定合同以及制造活动。我们根据提供但尚未开具发票的服务的估计金额记录开发活动的估计成本，并将这些成本计入合并资产负债表中的应计负债中，并计入合并经营报表中的研发费用中。我们根据估计完成的工作量，并根据与这些外部服务提供商达成的协议，记录这些费用的应计费用。

我们估计，透过与内部人员和外间服务供应商商讨有关服务的进度或完成阶段，以及就该等服务须支付的协定费用，已完成的工作量。我们在确定每个报告期的应计余额时作出判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整了应计预算。

盘存

存货在先进先出的基础上，根据实际成本或估计可变现净值，以成本中较低者为准。库存包括原材料、在制品和产成品。

在监管部门批准我们的候选产品之前，生产药品所发生的费用被记录为研发费用。在监管部门批准后，我们开始将这些费用资本化为库存。我们定期评估库存的可回收性，并在确定项目过时、有缺陷或超过预期销售需求时降低库存的账面价值。超额、次品和陈旧存货的存货减记被记录为销售成本。本报告所述期间没有减记库存。

产品收入，净额

当客户获得对产品的控制权时，我们确认产品收入，这发生在某个时间点，通常发生在交付给客户时，因为交付产品是我们唯一的履行义务。

产品收入按净销售价格(交易价格)记录，其中包括回扣、即时付款折扣、共同付款援助和退货所产生的可变对价的估计。与这些项目有关的金额在合同开始时估计，并在每个报告期结束时更新，以获得更多信息。可变对价的金额可能受到限制，只有在与可变对价相关的不确定性得到解决后，确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的情况下，才包括在交易价中。产品收入是在收入确认时考虑以下可变对价金额以及约束的影响后入账的：

返点：我们的产品符合美国政府规定的医疗补助药品退税计划、联邦医疗保险D部分处方药福利计划和其他政府医疗保健计划的规定

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各州。返点金额基于与公共部门福利提供者的合同协议或法律要求。我们使用期望值方法，根据法定贴现率和预期利用率来估计这些回扣。回扣的预期利用率是根据确定的患者的预期覆盖率来估计的。对这些回扣的估计每季度进行调整，以反映最新的信息。我们记录了与产品相关的未付回扣的应计负债，这些回扣的控制权已转移到客户手中。

即时付款折扣：如果顾客在30天内付款，我们会给他们折扣。我们预计我们的客户将获得即时付款折扣，我们使用最可能的金额方法来估计此类折扣。因此，当收入确认时，我们从产品总收入中扣除全部即时付款折扣，并将这些折扣记录为应收账款的减少。

共同缴费援助：我们为拥有商业保险并符合一定资格要求的患者提供共同支付援助。我们使用期望值方法，使用第三方管理员提供的数据，根据对计划赎回的估计来估计共同付款援助。共同支付援助的估计数每季度调整一次，以反映实际经验。我们记录了与控制权已转移给客户的产品相关的未赎回共同付款援助的应计负债。

产品退货：我们提供有限的产品退货权利，通常允许退回损坏或有缺陷的产品，或在产品到期日期之前的几个月内至产品到期后的几个月内退货。我们在估计潜在产品退货时考虑了几个因素，包括发货产品的到期日、有限的产品退货权、监控渠道库存水平的第三方数据、产品的保质期以及其他相关因素。

基于股票的薪酬

我们根据授予日奖励的估计公允价值确认与股票期权和限制性股票单位相关的补偿成本。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的薪酬费用。基于股票的奖励的授予日期公允价值一般在必要的服务期内以直线基础确认，所需服务期通常是各个奖励的归属期间。当罚没发生时，我们会记录下来。

Black-Scholes期权定价模型包括以下假设：

预期期限。我们的预期期限代表我们的基于股票的奖励预期未偿还的期限，并使用简化方法(基于归属日期和合同期限结束之间的中间点)来确定。

预期的波动性。由于我们只公开交易了很短的一段时间，我们的普通股没有足够的交易历史，因此预期波动率是根据可比上市生物制药公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率来估计的。可比较的公司是根据它们相似的规模、生命周期中的阶段或专业领域来选择的。从2019年第三季度开始，由于我们已经公开交易了四年半，我们开始在计算预期波动率时叠加我们的历史波动率。

无风险利率。无风险利率是基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与期权的预期期限相对应。

预期股息。我们从未为我们的普通股支付过股息，也没有计划为我们的普通股支付股息。因此，我们使用的预期股息收益率为零。

我们使用合同条款来确定非员工奖励在授予日期的公允价值。根据该计划授予的期权的合同期为10年。我们的董事会根据纳斯达克全球市场在授予日公布的普通股收盘价确定每股基础普通股的公允价值。

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吾等根据授予日我们普通股的收市价估计限制性股票单位的公允价值，由此产生的基于股票的补偿费用在必要的服务期(通常是奖励的归属期)内以直线方式确认。

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

*百分比没有意义或不重要。

产品收入，净额

产品收入净额包括Zokinvy的销售额，Zokinvy于2020年11月获得FDA批准，并于2021年1月商业化推出。

销售成本

截至2021年12月31日的一年中，销售成本为70万美元，与FDA批准后发生的与Zokinvy相关的某些成本有关。在2020年11月获得FDA批准之前，我们将所有Zokinvy制造成本记录为研发费用。我们在本年度出售了以前用于研发的库存，我们预计Zokinvy的产品销售成本在未来一段时间内将作为产品净收入的百分比增加，因为我们生产和销售的库存反映了制造产品的全部成本。在2021年之前没有销售成本。

研发费用

截至2021年12月31日的一年，研发费用增加了2280万美元，从2020年同期的4160万美元增加到6440万美元。这一增长主要是由于合同制造和临床支出增加2090万美元，原因是临床计划活动增加，薪酬和人员相关支出(包括股票薪酬)增加240万美元，原因是员工人数增加，以及专业服务(包括支持研究人员赞助的研究)增加220万美元，但与Progeria相关的监管相关咨询支出减少抵消了这一增长。与里程碑付款相关的减少280万美元部分抵消了这一增长，该付款发生在2020年，与BMS许可协议有关，2021年没有记录类似的费用。

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销售，g一般和行政费用

在截至2021年12月31日的一年中，销售、一般和行政费用增加了330万美元，从2020年同期的2060万美元增加到2390万美元。增加的主要原因是专业服务增加了210万美元，包括咨询、咨询和会计服务，以支持公司的增长和薪酬和人员相关费用增加180万美元，包括基于股票的薪酬，原因是员工人数增加。2020年为支持Zokinvy在美国推出而发生的销售和营销相关费用减少了50万美元，部分抵消了这一增长。

利息收入

截至2021年12月31日的一年，利息收入从2020年同期的70万美元减少到20万美元，减少了50万美元。货币基础减少，主要是因为货币市场基金和可供出售证券的利率下降。

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)，与2020年同期相比净增4650万美元。这一增长主要是由于将我们的罕见儿科疾病优先审查凭证出售给艾伯维公司获得的净收益，该凭证于2021年1月关闭。

所得税拨备

与2020年同期相比，所得税拨备增加了6.4万美元。增加的主要原因是与州税收有关的税费支出。

流动性与资本资源

流动资金来源

截至2021年12月31日，我们拥有8880万美元的现金、现金等价物和短期债务证券，其中包括2220万美元的现金和现金等价物以及6660万美元的可供出售的短期债务证券，累计赤字为3.404亿美元。此外，截至2021年12月31日，我们有1730万美元的长期债务证券可供出售。现金、现金等价物、短期债务证券和长期债务证券总额为1.061亿美元。

2020年12月18日，我们向美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)提交了一份新的S-3表格(文件编号333-251497)的搁置登记声明，该声明允许我们进行发售、发行和出售，最高总发行价为2亿美元我们的普通股、优先股、债务证券和认股权证。根据与杰富瑞签订的销售协议，根据自动柜员机融资机制(自动柜员机融资机制)，最高可发行和出售总额为2亿美元的最高总发行价中的5,000万美元。2021年12月，我们在自动柜员机机制下完成了565,938股普通股的自动柜员机发行。这些产品是根据艾格的有效货架登记声明进行的，扣除佣金后，为公司带来了300万美元的净收益。

我们相信，目前可用的资源将足以为我们计划的业务提供资金，至少在这些合并财务报表发布之日后的未来12个月内。然而，如果我们在未来一段时间内不能达到预期的经营结果，我们认为可能需要减少计划支出，或者我们将被要求筹集资金来为我们的运营提供资金。此外，我们筹集额外资本的能力可能会受到全球经济状况潜在恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，包括研发支出和销售、一般和行政支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在未付应付账款和应计费用的变化中。

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未来的资金需求

在2021年之前，我们没有产生任何产品收入。我们在2021年1月推出了我们的第一款商业产品Zokinvy。我们预计与我们正在进行的开发和制造活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究、开发、制造和临床试验，并寻求监管部门对我们其他候选产品的批准时。

我们资本的主要用途是，我们预计将继续用于资助我们候选产品的开发，Zokinvy和我们其他候选产品商业化的销售和营销成本，薪酬和相关费用，雇佣更多的员工，包括临床、科学、运营、财务和管理人员，以及与上市公司运营相关的成本。我们预计，在可预见的未来，我们的候选产品的开发和潜在商业化将产生大量支出。

我们计划继续通过未来的股权和/或债务融资，以及潜在的额外合作或与其他公司的战略伙伴关系，为运营亏损和资本融资需求提供资金。由于经济状况、普遍的全球经济不确定性、政治变化和其他因素，包括正在进行的新冠肺炎疫情，我们不知道在需要时是否会有额外的资金可用，或者如果有的话，我们将能够以合理的条件获得额外的资本。如果由于全球金融市场动荡、总体经济不明朗或其他因素，我们无法筹集更多资金，我们可能需要削减计划中的开发或商业化活动。出售额外的股本或可转换债券可能会给我们的股东带来额外的稀释。债务的产生将导致偿债义务，并可能导致运营和融资契约，这些契约将限制我们的运营。我们不能保证我们所需的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)可以获得融资。如果我们不能获得足够的额外资金，我们可能会被迫推迟、削减开支、延长与供应商的付款期限、在可能的情况下清算资产，和/或暂停或削减计划的项目。这些行动中的任何一项都可能对我们的业务造成实质性的损害。

合同义务和其他承诺

租契

2017年10月，我们签订了自2018年3月1日起至2023年2月到期的不可撤销运营设施租赁协议。我们还有额外的经营租赁，这些租赁包括在我们的租赁会计中，但不被认为是重大的披露。有关我们截至2021年12月31日的合同义务的说明，请参阅本年度报告中的Form 10-K第8项中包含的合并财务报表的附注13。

资产和许可协议

我们有义务根据资产购买和许可协议向第三方支付未来的款项，包括特许权使用费和在实现某些开发和商业化里程碑时到期并应支付的款项。

产品开发协议

2018年8月11日，我们签署了产品开发协议和第一个项目协议(产品协议)，根据该协议，我们将获得HDV项目的开发项目支持服务。这些服务将从2018年7月1日起通过新药申请(NDA)提供。产品协议可以由任何一方因重大违约而终止，也可以由我们在90天前书面通知的情况下无故终止。有关截至2021年12月31日我们的合同义务的更多详细信息和描述，请参阅本年度报告中的10-K表格附注5。

牛津金融定期贷款

2016年12月30日，我们与牛津金融有限责任公司(Oxford Finance LLC)签订了总计2500万美元的贷款(牛津贷款)。2019年3月5日，我们对牛津贷款(修订后的牛津贷款)进行了第三次修订，为牛津贷款进行再融资。修改后的牛津贷款增加了可供借款的总金额

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3500万美元，并将到期日延长至2024年3月1日。2019年3月5日，之前进入修正后的牛津贷款，牛津贷款的未偿还余额为2,330万美元。在签订修订后的牛津贷款时，我们额外借入了670万美元本金根据经修订的牛津贷款，借款总额增至3,000万美元(经修订的A部分)。 2021年2月23日，我们签订了牛津贷款的第五修正案。修正案将仅限利息期限延长17个月，至2022年9月1日，随后每月等额支付19笔本金和利息。 2021年10月6日，我们 签订了牛津贷款的第六条修正案。因此，修订后的牛津贷款将按LIBOR替换利率计息，LIBOR替换利率是替代基准利率与LIBOR替换利差之和。 截至20年12月31日21, we 都遵守了所有贷款条件。 有关本贷款协议条款的更多详细信息，请参阅本年度报告(Form 10-K)第8项中包含的合并财务报表的附注8。

制造服务协议

2020年，我们与Patheon，Inc.(Patheon)签订了总制造服务协议(MMSA)和产品协议，生产Lonafarnib胶囊和用于商业销售的瓶子包装。根据协议条款，我们需要向Patheon提供胶囊的年产量预测，Patheon将生产实际生产量的80%。如果我们从其他制造商那里订购了超过20%的生产量，我们需要向Patheon支付70%的进货价，以弥补差额。MMSA和产品协议的初始条款将于2025年12月31日结束，并自动续签连续两年的期限，除非根据每个协议的条款提前终止，或在任何一方向另一方发出终止通知后终止。

表外安排

在本报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则定义的任何表外安排，也没有在可变利益实体中持有任何股份。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：

经营活动的现金流

截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为7130万美元，其中主要包括净亏损3390万美元 650万美元，出售优先审查凭单获得4650万美元的收益，与资产购买协议有关的收入30万美元，但这两项收入被部分抵消基于股票的薪酬支出为$7.9 100万美元，债务证券溢价和折扣摊销100万美元，非现金利息支出100万美元0.8 百万美元，摊销经营租赁使用权资产#美元0.5100万美元，折旧和摊销30万美元，根据产品开发协议发行的普通股为#美元0.2百万美元。此外，用于经营活动的现金反映了#年净营业资产的变化。1.3百万美元，原因是增加存货增加240万美元，应收账款增加260万美元，其他资产增加60万美元，预付费用和其他流动资产增加70万美元，经营租赁负债减少50万美元，但主要由于付款时间的原因，应付账款和应计负债总体增加550万美元，部分抵消了这一减少额。

截至2020年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为6320万美元，其中主要包括净亏损6510万美元 百万，部分抵消基于股票的薪酬支出为$6.0 百万美元，非现金利息支出$0.8 百万美元，摊销经营租赁使用权资产#美元0.5根据产品开发协议发行的百万股和普通股，金额为$0.2百万美元。此外，用于经营活动的现金

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反映的净营业资产变动共$5.9百万由于增加共$3.6预付费用和其他流动资产为百万美元，主要原因是付款时间,一个增加共$1.4百万美元的其他资产，主要与临床研究机构的长期存款有关, a 减少量共$0.4应付账款和应计负债百万美元，原因是付款时间和减少量共$0.5 百万美元的经营租赁负债

投资活动的现金流

现金截至2021年12月31日的年度，投资活动提供的资金为6150万美元，主要包括9960万美元的债务证券到期日收益，4650万美元的出售我们优先审查凭证的净收益，这些净收益被8460万美元的债务证券购买部分抵消。

现金在截至2020年12月31日的一年中，用于投资活动的资金为4480万美元，主要包括购买债务证券的1.283亿美元，部分被债务证券到期收益8380万美元所抵消。

融资活动的现金流

融资活动提供的现金用于截至2021年12月31日的年度为320万美元，主要包括根据自动柜员机机制发行普通股的净收益300万美元和0.7美元 在行使股票期权和购买ESPP时发行普通股的收益为30万美元，部分被支付的30万美元的普通股发行成本和20万美元的债券发行成本所抵消。

融资活动提供的现金用于截至2020年12月31日的年度为9750万美元，主要包括在自动柜员机设施下发行普通股的9,680万美元净收益和0.7美元 股票期权行使和ESPP购买时发行普通股所得的百万美元。

近期会计公告

有关截至2021年12月31日的年度采用和尚未采用的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告(Form 10-K)第8项中包含的综合财务报表附注2。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

根据1934年证券交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目下的信息。

项目8.财务报表和补充数据

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独立注册会计师事务所报告

致股东和董事会

艾格生物制药公司：

对合并财务报表的几点看法

我们审计了艾格生物制药公司及其子公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表，截至2021年12月31日的三年期间每年的相关合并经营表、全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关的附注(统称为合并财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年期间每年的运营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

关键审计事项是指在对合并财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对合并财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。我们确定没有关键的审计事项。

自2015年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加州旧金山

March 10, 2022

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艾格生物制药公司

合并资产负债表

(以千为单位，不包括每股和每股金额)