目录

​

​

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒          根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2021

或

☐          根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告

Corvus制药公司(Corvus PharmPharmticals，Inc.)

(注册人的确切姓名载于其章程)

​

米腾路863号，102号套房, 伯灵格姆, 钙94010

(主要执行机构地址，包括邮政编码)

注册人电话号码，包括区号：(650) 900-4520

根据该法第12(B)条登记的证券：

​

根据该法第12(G)条登记的证券：无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是◻ 不是 ⌧

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是◻ 不是 ⌧

用复选标记表示发行人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ⌧不是◻

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交和张贴此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ⌧不是◻

用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

​

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐不是☒

截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$65.0百万美元，参考纳斯达克股票市场报告的收盘价计算。截至2022年3月10日，46,553,511注册人的普通股已发行。

以引用方式并入的文件

注册人将在其2021年股东年会上提交的最终委托书的部分内容通过引用并入本文件第三部分。此类委托书将在本年度报告(Form 10-K)涵盖的财年结束后120天内提交给美国证券交易委员会(SEC)。

​

​

​

目录

Corvus制药公司(Corvus PharmPharmticals，Inc.)

表格10-K的年报

目录

​

​

​

i

目录

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。本报告中除有关历史事实的陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“打算”、“预测”、“寻求”、“思考”、“潜在”或“继续”等术语或其他类似术语的负面含义来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：

II

目录

本年度报告(Form 10-K)中的任何前瞻性陈述都反映了我们对未来事件或未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括第一部分第1A项所列的因素。风险因素，并在本年度报告Form 10-K的其他地方进行了讨论。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，否则我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含有关我们的行业、我们的业务和某些药物的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模、预计增长率和某些医疗状况发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息本质上会受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明文规定，否则我们从报告、研究调查、研究和由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、业务、市场和其他数据。在某些情况下，我们并未明确提及此数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到这类数据的一个或多个来源时，除非另有明文规定或上下文另有要求，否则应假定同一段落中出现的其他这类数据来自相同的来源。

除文意另有所指外，在本Form 10-K年度报告中，“我们”、“我们”、“我们”和“公司”指的是Corvus制药公司。

商标

此Form 10-K年度报告包括我们或其他公司拥有的商标、服务标记和商号。本Form 10-K年度报告中包含的所有商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。

三、

目录

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这个总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在下面的“风险因素”标题下找到，在做出有关普通股的投资决定之前，应仔细考虑本年度报告Form 10-K中的其他信息以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件中的其他信息。

​

​

四.

目录

​

​

​

v

目录

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司。我们的战略是集中精力开发免疫调节剂候选产品，具有治疗实体癌症、T细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病和传染病的潜力。我们已经建立了一个由五个项目组成的管道，其中三个项目正在进行临床开发。

我们的主要候选产品是mupdorimab(前身为CPI-006)，这是一种人源化的单克隆抗体，旨在与CD73上的特定位点发生反应。在癌症患者和新冠肺炎患者的临床前和体内研究中，穆帕多利马已经证明与各种免疫细胞结合，并通过激活B细胞来增强免疫反应。我们相信Mupdorimab有潜力成为一种重要的新治疗剂，具有新的作用机制，用于治疗广泛的癌症和传染病。

我们的下一个候选产品CPI-818是一种选择性的ITK共价抑制剂，目前正在对各种恶性T细胞淋巴瘤患者进行多中心1/1b期临床试验。CPI-818被设计用来抑制某些恶性T细胞的增殖，我们相信它也有可能调节与自身免疫和过敏有关的异常T细胞的生长。

我们的第三个候选产品ciforadant(前身为CPI-444)是一种腺苷A2A受体的口服小分子拮抗剂，我们将其与基因泰克公司的癌症免疫疗法Tecentriq®(Atezolizumab)结合使用，完成了针对晚期或难治性肾癌(“RCC”)患者的第二阶段扩张方案。Ciforadant的设计目的是通过阻断肿瘤微环境中免疫抑制腺苷与A2A受体的结合，来削弱肿瘤破坏免疫系统攻击的能力。

我们的分子靶向候选产品旨在展示高度的特异性，我们相信，与其他癌症疗法相比，这具有提供更大安全性的潜力，并可能促进它们作为单一疗法或与其他癌症疗法(如免疫检查点抑制剂或化疗)联合开发。

我们相信，我们流水线的广度和现状表明，我们的管理团队在了解和开发以免疫学为重点的资产以及确定可以获得许可并在内部进一步开发用于治疗多种癌症的候选产品方面具有专业知识。我们拥有所有候选产品的全球版权(大中华区除外)。

我们多种多样的候选产品也使我们能够满足国外市场的需求。2020年10月，我们宣布成立并成立安吉尔制药有限公司(简称安吉尔制药)，这是一家总部位于中国的新生物制药公司，其使命是为中国患者带来创新的优质药物，用于治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病等严重疾病。我们成立了天使制药作为一家全资子公司，它的上市后估值约为1.06亿美元，基于一个中国投资者集团约4,100万美元的现金投资，其中包括与泰格医药和贝塔制药、海信制药和浙江普爽资本相关的基金。这些现金不能供我们使用。在融资的同时，Angel PharmPharmticals获得了在大中华区开发和商业化我们的三种临床阶段候选药物-mupdorimab、CPI-818和ciforadant的权利，并获得了我们的BTK抑制剂临床前计划的全球权利。根据合作，我们目前拥有Angel PharmPharmticals 49.7%的股权，不包括根据员工持股计划(“ESOP”)为发行预留的Angel股权的7%，并有权在Angel的五人董事会中指定三名个人。

1

目录

产品管道

我们的候选产品包括以下内容：

穆帕多利单抗，B细胞激活抗CD73抗体。CD73是一种胞外核苷酸酶，常见于淋巴细胞、肿瘤等组织，通过催化细胞外腺苷的产生，在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用。CD73也是一种细胞粘附分子，参与淋巴细胞的活化和向淋巴组织的运输。CD73在淋巴结中表达，在抗原免疫应答中发挥作用。CD73的这些功能不依赖于腺苷的产生。

Mupdorimab是一种研究、人源化、工程化的抗CD73单克隆抗体，旨在与参与B细胞信号转导的关键表位结合，B细胞信号转导是负责产生抗体并将抗原呈递给T细胞的细胞，T细胞参与对癌症和感染性疾病的细胞介导免疫。在临床前研究中，mupdorimab与B细胞结合并触发信号，导致B细胞的激活和参与淋巴细胞运输的细胞表面标志物的表达。在临床研究中，癌症患者和接受莫帕多利马治疗的新冠肺炎患者都经历了B细胞活化为抗原特异性抗体产生细胞。在患者中，mupdorimab激活B细胞，导致形态和表面标志物的变化，与B细胞分化为抗体分泌浆细胞和记忆B细胞一致，这两种细胞负责免疫记忆。

Mupdorimab还被设计为通过阻断腺苷一磷酸向腺苷的催化转化来抑制腺苷的产生。在肿瘤微环境中，抑制腺苷的产生被认为可以减少肿瘤介导的免疫抑制。

2

目录

我们在癌症和病毒性疾病(如新冠肺炎)方面的工作为我们如何在临床上最好地利用候选抗体的潜在特性提供了重要的见解和数据。我们的研究发现了一种新的潜在作用机制：mupdorimab被设计用来激活B细胞，然后在肿瘤内存在肿瘤相关抗原的情况下，这些B细胞可能被驱动成产生抗体的浆细胞。最近几个研究小组的工作强调了B细胞在抗肿瘤免疫中的重要性。正如2020年发表在《自然》杂志上的那样，研究人员已经证明，某些肿瘤中的B细胞浸润是免疫治疗反应的强烈预测因素，也是有利结果的预测因素。

众所周知，癌细胞可以表达新的抗原。这些抗原来源于癌细胞基因组中发生的突变。我们相信，如果能够对这些抗原产生足够的免疫反应，可能会对肿瘤生长或治疗反应产生有益的影响。现在已批准各种免疫疗法来增强对肿瘤抗原(如抗PD1抗体)的免疫反应。除了突变产生的新抗原外，病毒还可能导致癌症，癌症表达的病毒抗原是免疫治疗的潜在靶点。例如，人乳头瘤病毒(HPV)与口咽癌、宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴茎癌和其他癌症有关。最近来自其他人的数据显示，口咽癌肿瘤微环境中的B细胞正在产生针对HPV相关抗原的抗体，这些抗体在肿瘤内表达。

穆帕多利单抗通过激活B细胞刺激免疫反应的发现促使我们对该制剂与抗PD1抗体结合进行进一步研究。其基本原理是，协同作用可以通过将B细胞的激活或免疫反应的刺激与检查点抑制剂(如抗PD1抗体)相结合来实现，后者可以消除免疫系统的刹车。我们相信，mupdorimab有潜力通过同时踩油门(刺激)和同时释放免疫系统的刹车来改进现有的免疫疗法。

穆帕多利单抗肿瘤学1/1b期临床试验

2018年2月，我们启动了一项1/1b期临床试验，使用mupdorimab单独使用，并与ciforadamant联合使用，与pembrolizumab联合使用，以及mupdorimab、ciforadamant和pembrolizumab的三联用药。截至2022年3月1日，我们已经招募了110多名患者参加这项试验，剂量最高为每三周24毫克/公斤。截至2022年3月1日的这项试验的主要发现包括观察到Mupdorimab耐受性良好，在接受单次剂量低至1毫克/公斤的患者中观察到B细胞激活和淋巴细胞运输的证据。使用mupdorimab治疗还与血液中记忆B细胞的增加、新的B细胞克隆的出现以及在一些患者中产生新的抗肿瘤抗体有关。

在我们正在进行的Mupdorimab 1/1b期癌症临床试验中，我们观察到在非小细胞肺癌和口咽头颈部癌中有抗肿瘤活性的证据。基于这些发现，在第二季度，我们开始招募多达15名HPV阳性晚期头颈部癌症患者的扩大队列，这些患者用抗PD-1治疗和化疗失败。在这个队列中，mupdorimab将与pembrolizumab联合使用。我们的目标是评估这个扩展队列的应答率。2021年第三季度，我们开始扩大招募多达15名复发难治性NSCLC患者，这些患者用抗PD(L)-1治疗和化疗失败。在这个队列中，mupdorimab将与pembrolizumab联合使用。我们的目标是评估这个扩展队列的应答率。

在2021年11月的癌症免疫治疗学会(SITC)2021年年会上，我们提交了中期数据，展示了12毫克/公斤的非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈部癌症(HNSCC)患者的抗肿瘤活性。或更大剂量的穆帕多利单抗作为单一药物，与环磷腺苷联合，与培溴利珠单抗联合或与培溴利珠单抗和环磷腺苷联合使用。这些患者患有晚期难治性疾病，之前三次治疗的中位数都失败了。除一人外，所有患者均未通过先前的抗PD(L)-1抗体治疗。可评价的NSCLC和HNSCC患者有16例。7例患者肿瘤消退，不符合RECIST的部分应答标准。然而，在肿瘤消退的患者中，有6名患者在进入1/1b期临床试验之前，最后一次治疗的最佳反应是进展性疾病，这表明这些患者的肿瘤对最后一次治疗没有反应。试验中肿瘤消退的7名患者接受了4.5至12.5个月的治疗。

根据在SITC上公布的中期结果，我们计划启动一项随机的第二阶段临床试验

3

目录

作为治疗晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。这项随机、盲目试验将比较标准化疗加培溴利珠单抗(抗PDL-1)与莫多利单抗或不加穆帕多利单抗的疗效。这项试验计划招募大约150名任何肿瘤PDL-1表达的患者。这项研究的主要终点将是无进展生存期(“PFS”)，次要终点将包括客观反应率和总体生存率。

2021年2月，我们启动了一项第三阶段试验，在一项全球性的随机双盲试验中评估了单剂穆帕多利单抗，旨在评估穆帕多利单抗与安慰剂在轻中度新冠肺炎住院患者中的疗效和安全性。2021年7月15日，我们宣布停止我们的3期临床试验，因为新冠肺炎疫苗在降低新冠肺炎严重感染和住院方面显示出积极的趋势。停药与在试验患者中观察到的任何安全或疗效问题无关。2021年9月21日，我们公布了我们已停产的第三阶段试验的初步结果。试验的主要终点是服用莫帕多利单抗2 mg/kg、1 mg/kg或安慰剂后28天内无呼吸衰竭或死亡的患者比例。40名患者参加了临床试验。在2毫克/千克的队列中，93.3%的患者存活下来，没有呼吸衰竭，相比之下，1毫克/千克的队列中85.7%的患者存活，安慰剂组中81.1%的患者没有呼吸衰竭。次要终点也支持mupdorimab治疗队列。由于试验终止前登记的参与者数量，前述结果没有足够的统计意义。

我们持有斯克里普斯在表达抗CD73抗体的杂交瘤克隆中的所有使用领域的非排他性全球许可(大中华区除外)，以及该杂交瘤的后代、突变体或未经修饰的衍生物以及该杂交瘤表达的任何抗体。2016年，我们提交了涉及mupdorimab物质组成的专利申请。2019年，我们提交了专利申请，涉及使用mupdorimab进行免疫调节和增强抗肿瘤免疫。2020年，我们提交了一项临时美国专利申请，旨在将穆帕多利马用于治疗新冠肺炎和其他传染病。

CPI-818，ITK抑制剂。CPI-818是一种研究选择性的、口服生物可用的ITK共价抑制剂，旨在具有低纳摩尔亲和力。ITK是一种在T细胞信号和分化中起作用的酶，主要在T细胞中表达，T细胞是在免疫反应中发挥重要作用的淋巴细胞。肿瘤的关键生存机制之一被认为是T细胞的重新编程，以创造一个炎性环境，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长。我们相信，这种酶的高度选择性抑制剂将有助于诱导T细胞抗肿瘤免疫，并可能在T细胞淋巴瘤的治疗中有用。

涉及ITK的T细胞信号在胸腺内T细胞的发育过程中是必需的，其中ITK调节各种T细胞亚群和功能的产生。ITK细胞的信号通路类似于B细胞中的信号通路，后者是由一种名为BTK的同源酶介导的，BTK是伊布鲁替尼(Ibrutinib)的靶点，伊布鲁替尼是一种被批准用于B细胞淋巴瘤和白血病患者的治疗方法。我们认为，抑制恶性T细胞中的ITK可能对T细胞白血病和淋巴瘤患者有治疗作用，类似于伊布鲁替尼对B细胞淋巴瘤和白血病的疗效。在恶性T细胞中，ITK在某些T细胞淋巴瘤(包括外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)和T淋巴母细胞性白血病和淋巴瘤(T ALL))中特异性过度表达。

在完全缺乏ITK基因表达的ITK基因敲除小鼠中，T细胞在T辅助细胞分化和细胞因子分泌方面存在缺陷，但仍能分化为分泌IL-2和IFNG的细胞毒T细胞，而IL-2和IFNG是导致肿瘤排斥反应的细胞。我们认为，偏向T辅助细胞分化以有利于细胞毒性T细胞可能在治疗多种类型的癌症中是有益的。

我们针对ITK蛋白中第442位的半胱氨酸氨基酸残基开发了CPI-818。我们相信，ITK的共价靶向有可能提供选择性的和更长的活动持续时间，而不需要高的全身暴露，从而改善治疗窗口。我们的联合创始人之前曾使用这种方法来产生ibrutinib。我们相信CPI-818的潜在选择性可以模仿ITK基因敲除小鼠的免疫特性，并使免疫反应向更有利的抗肿瘤免疫反应倾斜。此外，ITK在某些T细胞淋巴瘤的增殖中起作用，我们认为它的抑制可能导致生长停滞和/或肿瘤细胞毒性。在我们对CPI-818的临床前研究中，观察到自发性T细胞淋巴瘤犬的客观肿瘤反应。

CPI-818具有口服生物利用度，并已达到目标细胞占有率。体内在各种动物中

4

目录

模特们。临床前研究表明cpi-818耐受性良好。体内抑制T细胞活化。2019年3月，我们启动了CPI-818在晚期难治性T细胞淋巴瘤患者中的1/1b期研究。

CPI-818目前正在1/1b期临床试验中进行研究，该试验旨在选择CPI-818的推荐剂量，并评估其安全性、药代动力学(“PK”)、目标占有率、生物标志物和疗效。这项研究采用了适应性扩展队列设计，第一阶段评估连续患者队列中不断增加的剂量(每天两次服用100、200、400、600毫克)，第二阶段评估针对特定疾病的患者队列中推荐剂量CPI-818的安全性和肿瘤反应。根据方案设计，治疗在一年后或疾病进展后停止。这项研究招募了来自美国、澳大利亚和韩国的25名患有几种类型的晚期难治性T细胞淋巴瘤的患者，其中包括9名外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者，12名皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者，以及4名其他T细胞淋巴瘤患者。所有患者之前的多次治疗都失败了。

在2020年12月的美国血液学会年会上，我们介绍了CPI-818在接受足够剂量药物治疗的难治性T细胞淋巴瘤患者中的初步1/1b期临床数据。提供的数据如下：

根据我们的1/1b期临床试验的中期结果，Angel制药公司已经加入了这项临床试验，目标是招募PTCL患者。PTCL在中国比美国更常见，约占中国非霍奇金淋巴瘤的26%。2022年1月，安吉尔制药宣布首例患者进入临床试验。

我们已经提交了专利申请，涉及物质的组成和我们的ITK抑制剂的用途，并拥有所有适应症的全球独家权利(大中华区除外)。

环磷腺苷A2A受体拮抗剂。Ciforadant是我们于2015年2月从Vernalis(R&D)Limited(“Vernalis”)获得许可的腺苷A2A受体的口服小分子拮抗剂。自从许可ciforadant以来，我们已经进行了广泛的实验室研究。体外培养和体内在动物模型中评价环磷腺苷的免疫增强和抗肿瘤特性。在这些研究中，口服环磷腺苷作为单一药物，与抗PD-1、与抗PD-L1、与其他免疫肿瘤学药物以及与某些化疗药物联合使用，均可抑制多种小鼠肿瘤模型的生长。

5

目录

我们还展示了体外培养该环磷腺苷通过恢复T细胞功能来阻断腺苷介导的免疫抑制。此外，在口服给药后，我们在小鼠身上显示了很长一段时间的抗肿瘤活性，这似乎是通过一种持久的记忆免疫反应来介导的。

腺苷激活免疫检查点，腺苷A2A受体，它被身体用来限制炎症和免疫反应。它是在急性炎症过程中分两步产生的。肿瘤中腺苷水平的升高与免疫系统的几个细胞上表达的A2A和A2B受体相互作用，包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞和髓系来源的抑制细胞，以及其他细胞，这具有抑制对肿瘤的免疫反应的作用。

大量数据表明，通过A2A受体靶向腺苷癌轴可以促进抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤消退。与抑制A2A受体的研究一致，完全缺乏A2A受体表达的A2A受体基因敲除小鼠表现出更好的抗肿瘤免疫力。此外，一些临床前肿瘤模型研究表明，用A2A受体抑制剂治疗会导致肿瘤消退，当与其他各种检查点抑制剂(如抗PD-1治疗和抗CTLA 4治疗)联合使用时，肿瘤消退会得到加强。在动物肿瘤模型中的临床前研究已经检验了环磷腺苷与抗PD1、与抗CTLA-4联合使用，以及作为环磷腺苷、抗PD1和抗CTLA-4抗体的三联使用。在我们发表在“癌症免疫学研究”上的研究中，环磷腺苷和抗CTLA-4的联合使用已经导致了很高比例的动物痊愈，即使是在对已有肿瘤的动物使用时也是如此。这些结果为肾细胞癌患者联合应用环磷腺苷、尼伏鲁单抗和伊普鲁单抗提供了理论依据。

2016年1月，我们开始招募患者参加西福那坦的大规模扩大队列试验。这项1/1b期临床试验旨在检测ciforadant在几种实体肿瘤类型中的安全性、耐受性、生物标志物和初步疗效，既可以作为单一药物，也可以与基因泰克公司的癌症免疫疗法Tecentriq联合使用。Tecentriq是一种针对PD-(L)1的完全人源化单克隆抗体。2018年，我们修改了1/1b期临床试验方案，招募了使用抗PD-(L)1抗体和抗PD-(L)1抗体治疗均失败的肾癌患者参加1b/2期临床试验。在2018年，我们修改了1/1b期临床试验方案，招募了使用抗PD-(L)1抗体和抗PD-(L)1抗体治疗失败的肾癌患者参加1b/2期临床试验

发表在《癌症发现》杂志上的中期研究结果

结果68例难治性肾细胞癌于2020年1月发表在“癌症发现”杂志上。

已公布结果的主要发现包括：

6

目录

本研究支持腺苷途径阻断对肿瘤免疫增强的作用。独特的作用机制和安全性结果表明，如果成功开发和批准，这种疗法可能是有价值的，特别是对于抗PD-(L)1治疗失败的患者，或者作为防止耐药性发展的组合。研究还表明，肾细胞癌表现出高水平的腺苷途径相关基因。

ASCO20虚拟科学计划的最新数据

ASCO 2020报告了51名肾癌患者的最新数据，这些患者接受环磷腺苷单一治疗或与基因泰克的Tecentriq®(Atezolizumab)(一种抗PD-L1抗体)联合治疗，其肿瘤被活检以进行腺苷基因签名检测。演示文稿的主要更新包括：

我们现在正计划进行一项1b/2期临床试验，将ciforadant与ipilimumab和nivolumab联合使用。我们计划与肾癌联盟一起进行这项临床试验。这项试验计划招募大约60名患者。试验的终点是深度反应率，定义为肿瘤体积缩小50%以上。肾癌的深度反应率被发现与长期无进展生存期相关。腺苷标志物也将在肿瘤活检标本中进行评估。

我们从Vernalis获得的ciforadant授权的美国专利是针对ciforadant的物质组成及其治疗可通过嘌呤受体阻断治疗的疾病的使用方法。涵盖ciforadant的物质专利组合预计将于2029年7月在美国到期，不包括任何可能的专利期延长。根据这些专利权和相关技术诀窍，我们持有全球独家许可(大中华区除外)，包括在所有使用领域授予再许可的有限权利，以开发、制造和商业化含有某些腺苷受体拮抗剂(包括ciforadant)的产品。我们还提交了专利申请，涉及将ciforadant与其他检查点抑制剂联合使用，以及使用各种生物标记物来选择和监测接受治疗的患者。

CPI-182，抗CXCR2抗体，用于阻断炎症和骨髓抑制。2017年，我们获得了这种旨在阻断CXCR2的单克隆抗体的许可，CXCR2是一个表达在中性粒细胞和包括髓系抑制细胞(MDSC)在内的各种炎症细胞上的新靶点。临床前研究表明，该抗体可阻断中性粒细胞的功能和迁移，以及MDSCs。MDSCs参与肿瘤免疫抑制，阻断MDSCs可提高抗肿瘤免疫功能。一篇描述这种抗体的文章发表在2021年1月的MABS杂志上。在小鼠体内的临床前数据表明，CPI-182在类风湿性关节炎模型和特应性皮炎模型中是有效的。我们认为这些数据支持CXCR在炎症性疾病中的作用，并表明CPI-182可能具有治疗这些疾病的潜力。该候选产品目前正在研究新药应用(“IND”)-支持研究和扩大规模

7

目录

制造业。

CPI-935，腺苷A2B受体拮抗剂。腺苷A2B受体已被发现在肿瘤的免疫应答以及炎症和纤维化中发挥重要作用。与腺苷A2A受体类似，腺苷与腺苷A2B受体结合，导致免疫抑制。临床前模型显示，抑制A2B受体可以预防纤维化。2018年，我们为这个项目选择了一种研发候选药物，一种A2B受体的小分子拮抗剂。

制造业

我们既不拥有也不运营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的临床测试候选产品，以及我们可能商业化的任何产品。我们能够在内部生产相对较短的临床前动物研究所需的少量候选产品。我们相信，这使我们不必依赖第三方来满足我们所有的研究和开发需求，从而加快了药物开发进程。然而，我们目前并预计将继续依靠一些合同制造商生产足够数量的我们的候选产品，用于更长时间的临床前开发和临床试验，以及与我们候选产品的任何未来商业化有关的产品。其他合同制造商用于填充、贴标签、包装和分销研究用药物产品。这一战略使我们能够保持更高效的基础设施，避免依赖我们自己的制造设施和设备，同时使我们能够将我们的专业知识集中在开发我们的产品上。虽然我们相信我们有多个潜在的来源来生产我们的候选产品，但我们目前依赖于几家不同的制造商，他们提供ciforadant和CPI-818分子的不同成分，依赖一家穆帕多利单抗药物物质的制造商和其他第三方制造商生产我们的其他候选产品。

竞争

制药和生物技术行业的特点是竞争激烈，在很大程度上依赖于快速行动的能力，适应不断变化的医疗和市场需求，以及发展和保持强大的知识产权地位。我们相信，我们科学和管理团队的开发经验，以及我们候选产品的实力和前景，为我们提供了竞争优势；然而，我们面临着来自各种来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

Kyowa Hakko Kirin已在日本和美国获得批准，用于治疗帕金森氏症的A2A拮抗剂依特拉维林。在肿瘤学方面，诺华公司已经宣布与Palobiofarma SL公司达成独家许可协议，并正在用一种A2A拮抗剂进行一期试验。阿斯利康正在对一种用于癌症治疗的A2A拮抗剂进行临床试验。默克KGaA公司已经与Domain治疗公司进行了临床前合作，以开发针对腺苷途径的计划。此外，由Juno治疗公司和Celgene公司收购的氧化还原疗法公司和Arcus Biosciences公司正在开发治疗癌症的A2A受体拮抗剂。阿斯特拉-捷利康(Astra Zeneca)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squib)和诺华(Novartis)与Surface Oncology合作，已开始在癌症患者中进行抗CD73抗体的临床试验。最近，阿斯特拉捷利康(Astra Zeneca)报告称，在第3期非小细胞肺癌(NSCLC)的第2期临床试验中，将Durvalumab和他们的抗CD73抗体oleclumab结合使用，结果呈阳性。更广泛地说，在免疫肿瘤学领域，有一些大型制药公司拥有获得批准的产品或处于后期开发阶段的产品，目标是其他免疫检查点，包括PD-1、PD-L1或CTLA-4。这些公司包括百时美施贵宝(nivolumab，ipilimumab)、默克(Pembrolizumab)、基因泰克(Atezolizumab)和阿斯利康(duvalumab，tremlimumab)。Janssen制药公司和AbbVie公司正在联合销售Imbrovica(Ibrutinib)，这是一种激酶BTK的小分子抑制剂，据报道也可以抑制ITK。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论这些专利权是我们内部开发的，还是从我们的合作者或其他第三方获得许可的。我们的政策是努力保护我们的财产

8

目录

通过在美国和美国以外的司法管辖区提交专利申请，涵盖我们的专有技术、发明、改进和候选产品，这些对我们业务的发展和实施非常重要，从而确立我们的地位。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍、持续创新以及许可内机会来发展、加强和保持我们在免疫肿瘤学领域的专有地位。我们还计划依靠数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)。我们的商业成功在一定程度上将取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并保持专利和其他专有保护；为我们的商业秘密保密；获得并维护第三方拥有的知识产权的使用许可；捍卫和执行我们的专有权，包括我们未来可能拥有的任何专利；以及在不侵犯有效和可强制执行的专利以及第三方其他专有权利的情况下运营。

我们拥有针对某些候选产品及其相关用途的授权内专利和专利申请。我们还拥有与我们候选产品的开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密，包括相关的制造工艺和技术。截至2022年1月20日，我们拥有和许可的专利组合包括14项美国授权专利、1项授权美国专利申请、6项美国专利、12项美国专利申请、1项针对mupdorimab、CPI-818和ciforadant的美国临时专利申请，以及我们的某些其他专有技术、发明、改进或其他潜在产品候选。此外，我们拥有和许可的专利组合包括38项许可专利、8项许可专利申请、3项自有专利和71项在美国以外司法管辖区待决的专利申请，这些专利申请是上述一项或多项美国专利和专利申请的外国同行。在我们的投资组合中，美国以外的专利和专利申请主要在欧洲、加拿大、日本、澳大利亚和中国持有。

关于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的免疫肿瘤学候选产品和工艺，我们打算在可能的情况下寻求专利保护，包括成分、使用方法、剂量和配方。我们还可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。

已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期以及获得专利的国家的专利的法定期限。一般来说，为在美国提交的申请颁发的专利可以提供自最早有效申请日期起20年的排他性权利。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已颁发美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限，这称为专利期限延长。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。美国以外地区的专利期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是从最早有效申请之日起20年。我们从Vernalis获得许可的针对ciforadant的组合物及其用于治疗可通过嘌呤受体阻断治疗的疾病的方法的已颁发的美国专利预计将在2022年5月至2029年7月之间到期，但不包括任何可能的专利期延长。我们拥有的已授予的美国和外国专利、未决的美国和外国专利申请以及PCT国际专利申请，如果作为专利授予，则针对物质组成和治疗穆帕多利单抗的方法，预计将在2036年12月至2037年6月之间到期，但不包括任何可能的专利期延长。已授予的美国和外国专利以及未决的美国和外国专利申请(如果作为专利授予, 我们拥有的针对CPI 818的物质组成和治疗方法的专利预计将于2037年11月到期，不包括任何可能的专利期延长。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延期的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于免疫肿瘤学领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。相关的专利法及其在美国以外的解释也是不确定的。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会减少

9

目录

我们保护我们的技术或产品候选产品以及执行我们许可的专利权的能力，可能会影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功获得和实施涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能保证我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请都会获得专利，我们也不能保证未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品、这些产品的使用方法或制造方面会有商业上的用处，也不能保证将来可能授予我们的任何专利对保护我们的产品、这些产品的使用方法或制造都有商业上的帮助，我们也不能保证对我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请都会授予专利。此外，即使我们授权的专利也不能保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定性。例如，第三方可能拥有阻止我们将候选产品商业化和实践我们专有技术的阻止专利，我们授权的已授权专利和将来可能发布的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们候选产品的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供保护或竞争优势，使我们不能对抗拥有类似技术的竞争对手。更有甚者, 我们的竞争对手可能会独立开发类似的技术，这些技术不在我们拥有的或仅在许可内的任何已颁发专利下授予的权利范围内。由于这些原因，我们可能会在产品候选方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要很长的时间，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少专利提供的商业优势。

许可证和协作

Vernalis许可协议

2015年2月，我们与Vernalis签订了一项许可协议，根据该协议，我们获得了某些专利权和专有技术下的全球独家许可，包括授予再许可的有限权利，用于所有使用领域开发、制造和商业化含有某些腺苷受体拮抗剂(包括ciforadant)的产品。根据本协议，我们从Vernalis获得许可的已颁发的美国专利针对ciforadant的成分及其用于治疗可通过嘌呤受体阻断治疗的疾病的使用方法。这些专利预计将在2022年1月至2029年7月在美国到期，但不包括任何可能的专利期延长。Vernalis拥有在全球范围内起诉和维护许可专利权的优先权利，但如果Vernalis选择不起诉和维护某些许可专利，则我们有权继续起诉和维护。我们也有权起诉和维护我们可能拥有的任何专利权，这些专利权涵盖了不属于许可专利权的许可化合物。根据本协议，我们必须使用商业上合理的努力进行某些活动，以获得许可产品的营销授权，并对ciforadant进行某些临床前和临床研究。我们还必须以商业上合理的努力进行某些临床前和临床研究，以支持将环磷腺苷用作癌症研究的免疫治疗剂，并在指定的时间段内达到某些特定的开发、监管和商业里程碑。

根据这项协议，我们在签订协议时向Vernalis一次性支付了100万美元的现金。我们还被要求在授权产品的临床和监管里程碑成功完成后向Vernalis支付现金里程碑，这取决于此类授权产品的开发适应症和某些销售里程碑的实现。2017年2月，在我们的1/1b期临床试验中，随着单药环磷腺苷治疗肾癌患者队列的扩大，我们向Vernalis支付了300万美元的里程碑式付款。所有适应症的潜在里程碑付款总额约为2.2亿美元。

我们还同意根据含有ciforadant的许可产品的年净销售额，按产品和国家/地区支付Vernalis分级递增特许权使用费，但须有一定的补偿和减少。含有ciforadant的产品的分级专利使用费从中位数到个位数不等，最高可达

10

目录

低-按国家/地区的净销售额计算的两位数。不包括ciforadant的其他特许产品的版税也随着产品和国家的净销售额而增加，从低至个位数到中至个位数的国家至国家的净销售额。

该协议将在我们对Vernalis特定产品和国家的付款义务到期后按产品和国家/地区到期。如果另一方有未治愈的实质性违约行为，双方有权终止协议。我们也可以在我们方便的时候提供90天的书面通知来终止协议，前提是我们在行使终止权利的时候还没有收到我们在协议项下违约的通知。如果我们挑战许可专利或经历破产事件，Vernalis也可能终止协议。

Scripps许可协议

2014年12月，我们与Scripps签订了一项许可协议，根据该协议，我们获得了Scripps权利下的所有领域的非独家全球许可，这些许可涉及表达抗人CD73抗体的小鼠杂交瘤克隆，以及该杂交瘤的后代、突变体或未经修饰的衍生物以及该杂交瘤表达的任何抗体，我们由此开发出了mupdorimab。Scripps还授予我们与我们持有的其他专有权利一起授予再许可的权利，或者授予与我们合作或为我们提供服务的其他人。根据这份许可协议，斯克里普斯已同意不再就此类材料授予任何额外的商业许可，但授予美国政府的入场权除外。

协议签署后，我们向斯克里普斯一次性支付了10,000美元的现金，并有义务向斯克里普斯支付最低年费25,000美元。第一笔最低年费支付日期为协议生效日期的一周年，并将在协议有效期内生效日期之后的每个周年纪念日支付。我们还被要求在成功完成临床和销售里程碑时按绩效支付现金。潜在的里程碑付款总额为260万美元。我们还被要求为我们、我们的附属公司和我们的分被许可人以低至个位数的比率销售的许可产品(包括mupdorimab)的净销售额支付版税。此外，如果我们根据协议再许可权利，我们已同意根据开发里程碑的实现支付按个位数百分比收到的再许可收入的一定百分比。

我们与Scripps的许可协议将在我们根据许可协议向Scripps支付版税的义务到期后终止。经双方同意，我们可以随意终止许可协议，或者在向Scripps提供90天的书面通知后终止许可协议，或者Scripps对我们的某些重大违规行为终止许可协议，或者如果我们发生破产事件。此外，如果我们未能履行与许可产品的开发和商业化相关的特定尽职义务，Scripps可能会逐个产品终止我们的许可，或终止整个协议。如果根据我们向Scripps提供的报告，Scripps有理由相信我们没有按照协议的要求采取商业上合理的努力，在规定的通知和治疗期内，Scripps也可以在协议生效日期三周年后终止协议。

基因泰克合作协议

2015年10月，我们与基因泰克签订了一项临床试验合作协议，在我们的1/1b期临床试验中，评估ciforadant与基因泰克正在研究的癌症免疫疗法Tecentriq联合应用于各种实体肿瘤的安全性、耐受性和初步疗效。Tecentriq是一种针对PD-L1的完全人源化单克隆抗体。根据这项协议，我们将在由我们的代表和基因泰克代表组成的联合开发委员会的监督下，负责相关研究的进行和费用。基因泰克将为Tecentriq提供服务。目前，没有更多的患者参加这项试验。作为协议的一部分，我们授予基因泰克参与未来临床试验的某些第一谈判权，我们可能会在这些试验中评估环磷腺苷与抗PD-1或抗PD-L1抗体联合使用的效果。如果我们不能在规定的时间内就基因泰克参与任何此类活动的条款达成一致，我们保留在此类活动中与第三方合作的权利。如果我们决定许可ciforadant的开发和商业化权利，我们还授予基因泰克某些第一谈判权。难道我们不应该达成协议吗？

11

目录

根据该许可证的条款，在指定的期限内，我们保留与另一第三方签订许可证的权利。该协议将在我们向基因泰克提供最终临床研究报告(尚未最终敲定)后一段时间后到期。

2017年5月，我们与基因泰克签订了第二份临床试验合作协议。根据新协议，与Tecentriq联合使用的ciforAdant将在1b/2期随机对照临床研究中接受评估，作为非小细胞肺癌(NSCLC)患者的二线治疗药物，这些患者对先前用抗PD-(L)1抗体治疗有抗药性和/或难治性。这项研究已经完成了16名患者的入选。基因泰克负责这项研究的进行，我们将分担1b/2期试验的费用，该试验于2017年第四季度开始招募患者。我们负责提供ciforadant，并保留ciforadant的全球开发权和商业化权利。本协议将在基因泰克向我们提供最终研究报告后一段时间后到期。

Monash许可协议

2017年4月，我们与莫纳什大学(“莫纳什”)签订了一项许可协议，根据莫纳什控制的某些专有技术、专利权和其他知识产权，我们获得了独家的、可再许可的全球许可，用于研究、开发和商业化针对CXCR2的某些抗体，用于治疗人类疾病。

在协议签署后，我们向莫纳什一次性支付了275,000美元的现金，并偿还了莫纳什在执行协议之前发生的某些专利诉讼费用。我们还有义务每年向Monash支付25,000美元的许可维护费，直到许可产品达到特定的开发里程碑，之后将不再支付维护费。我们还被要求就授权产品向Monash支付开发和销售里程碑付款，总额高达4510万美元。我们还被要求向Monash支付由我们、我们的附属公司和我们的分被许可人销售的许可产品的净销售额的分级版税，税率从低到个位数不等。此外，如果我们根据协议再许可我们的权利，我们已同意支付按指定比率收到的再许可收入的一定百分比，该比率目前为较低的两位数百分比，并根据发展里程碑的实现情况降至个位数百分比。

我们与莫纳什的协议期限一直持续到我们根据协议向莫纳什支付版税的义务期满为止。本许可协议可由我们在向Monash提供30天的书面通知后随意终止，或由任何一方因另一方的重大违规行为而终止。此外，如果我们严重违反了我们使用商业上合理的努力开发和商业化许可产品的义务，并遵守特定的通知和补救机制，Monash可能会终止整个协议或将许可转换为非独家许可。

监管

美国联邦、州和地方各级政府当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行广泛的监管。新药必须通过新药申请(NDA)程序获得FDA批准，新生物必须通过生物制品许可证申请(BLA)程序获得FDA批准，然后才能在美国合法上市。

美国药品开发流程

在美国，FDA根据联邦“食品、药物和化妆品法”(“FDCA”)监管药品，对于生物制品，也根据“公共卫生服务法”(“PHSA”)及其实施条例进行监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候不遵守适用的美国要求可能会使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准悬而未决的申请，撤回批准，临床搁置，警告信，产品召回，

12

目录

产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

FDA在一种药物或生物药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

一旦一种候选药物被确定用于开发，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须向FDA提交临床前试验结果以及生产信息和分析数据，作为IND的一部分。赞助商还将包括一份协议，其中详细说明了临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准(如果临床试验适合进行疗效评估)。即使在IND提交之后，一些临床前试验仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验存在安全担忧，或者不符合FDA的特定要求，在FDA通知赞助商暂停暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。它们必须在详细说明试验目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的方案下进行。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA, 对于严重和意想不到的不良事件，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或他或她的法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规定。

13

目录

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的市场批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。

FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止批准其所在机构进行的临床试验。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对试验的某些数据的访问，确定试验是否可以在指定的检查点进行。

在新药或生物的开发过程中，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交NDA或BLA之前。可以要求在其他时间开会。这些会议可以为赞助商提供一个机会，让赞助商分享到目前为止收集的数据的信息，让FDA提供建议，并让赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交关键的第三阶段临床试验计划，他们认为这些计划将支持新药或生物药物的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。在IND处于活跃状态时，总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，以及其他信息，必须至少每年向fda提交书面的ind安全报告，并向fda和调查人员提交书面的ind安全报告，以发现严重和意外的可疑不良事件，其他研究结果表明暴露在相同或类似药物下对人类有重大风险，来自动物或动物的研究结果。体外培养检测表明对人类有重大风险，以及任何临床重要的疑似不良反应的发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。

此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商被要求注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开获得。

14

目录

美国审批流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，以请求批准该产品上市。提交保密协议或BLA需要支付使用费；在某些有限的情况下，可以获得豁免。

在提交申请后的60天内，FDA审查所有提交的NDA和BLA，以确保它们在接受备案之前足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA提交申请。在这种情况下，NDA或BLA必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或保持的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。在批准NDA或BLA之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA可以将NDA或BLA提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在FDA对NDA或BLA进行评估后，它将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，该申请将不会以目前的形式获得批准。完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议或BLA，以解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA或BLA不符合批准标准。如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会大大限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商进行第四阶段测试，这涉及临床试验，旨在在NDA或BLA获得批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求风险评估和缓解战略(“REMS”)，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。RMS可以包括用药指南, 医生沟通计划或要素，以确保安全使用，如受限分配方法、患者登记表和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不符合监管要求，或者在最初的营销之后出现问题，营销许可可能会被撤回。

此外，“儿科研究公平法”(“PREA”)要求赞助商对大多数药物和生物制品进行儿科临床试验，以确定新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始的NDA、BLAS及其补充物必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所需的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。可准予延期

15

目录

有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，药物或生物制剂已经准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从该产品的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须请求指定孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对相同疾病或条件的药物或生物制品上市的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿独占权的产品的临床优势或无法生产足够数量的产品。这种药物或生物药物的指定还使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。然而，竞争对手可能会获得不同产品的批准，以获得孤儿产品具有排他性的指示，或者获得相同产品的批准，但获得不同的指示(孤儿产品具有排他性)。如果竞争对手获得FDA定义的相同药物或生物的批准，或者如果确定候选产品包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤儿排他性也可能在七年内阻止候选产品的批准。如果孤儿指定产品获得市场批准，其适应症范围超过指定的范围，则该产品可能无权享有孤儿专有权。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的候选产品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且非临床或临床数据显示有可能满足这种疾病或病症未得到满足的医疗需求，则有资格获得“快速通道”指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定指示的组合。FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA或BLA部分的时间表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，并确定该时间表是可接受的，赞助商在提交NDA或BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其它药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性疗法称号。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的候选产品，包括具有快速通道指定或突破性治疗指定的候选产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。BLA或NDA有资格

16

目录

优先审查如果候选产品是为治疗严重疾病而设计的，如果获得批准，与市场上的产品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后的6个月内审查具有优先审查指定的申请，而在其标准审查目标下，最初的BLAS和新的分子实体NDA的审查时间为10个月。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选药物和生物制品在确定候选产品对合理可能预测临床益处的替代终点有效，或对可比不可逆发病率或死亡率更早测量的临床终点有效(考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可获得或缺乏替代治疗)后，可能有资格获得加速批准。作为批准的一个条件，FDA可能会要求获得加速批准的药物或生物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果赞助商未能及时进行所需的上市后试验，或者此类试验未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到加速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

审批后要求

一旦获得批准，如果不能保持符合监管标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品存在以前未知的问题，可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，需要接受FDA的进一步审查和批准。药品和生物制品制造商以及其他参与生产和分销经批准的药品和生物制品的实体必须向FDA和某些州机构注册，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP法规和其他法律法规的遵守情况。

根据FDA批准生产或分销的任何药品都将受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、药物不良反应的报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求，以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息，并对药品和生物制品制造商施加要求和限制，例如与直接面向消费者的广告相关的要求和限制、禁止推广产品用于或用于未在产品批准标签中描述的产品(称为“非标签使用”)、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能会导致限制产品的销售或将该产品从市场上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的矫正广告或与医生的沟通、禁止禁令、恢复原状。, 返还利润，或民事或刑事处罚。

17

目录

营销排他性

FDCA中的市场排他性条款也可能延误某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据专有期。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在专营期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司根据第505(B)(2)条或505(B)(2)条为另一种药物提交的基于相同活性部分的简化新药申请(“ANDA”)或NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症，如果申请人没有或没有合法权利参考所有批准所需的数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的其中一项专利的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(不包括生物利用度研究)对批准申请是必要的，则美国食品药品监督管理局(Fda)也可以为新的食品药品管理局(Nda)提供三年的市场独家经营权，或者是对现有的新药品药品(Nda)的补充。, 现有药物的剂量或强度。这项为期三年的专营权仅涵盖该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活化剂的药物的ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

儿科专营权是在美国可获得的一种营销专营权。根据儿童最佳药品法案，如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，则儿科独家经营权将额外提供6个月的市场独家经营权。如果这样的书面申请不包括对新生儿的临床试验，FDA被要求包括其不要求这些临床试验的理由。FDA可以在单独的书面请求中要求对批准或未批准的适应症进行研究。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药物专营权可能提供七年的市场专营期，除非在某些情况下。

生物仿制药与排他性

“平价医疗法案”包括一个副标题，名为“2009年生物制品价格竞争和创新法案”(“BPCIA”)，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参比产品生物相似，并且该产品必须证明其在任何给定患者中都能预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物和参比生物可以在先前给药后交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险。在不增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险的情况下，产品必须证明其在任何给定的患者中都能产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物和参比生物可以交替使用或交换。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些专有期。在这一关头，还不清楚FDA认为“可互换”的产品实际上是否会被受州药剂法管辖的药房轻易取代。

18

目录

美国食品和药物管理局(FDA)关于陪伴诊断的规定

我们预计我们的某些候选产品可能需要体外培养为我们的候选产品确定合适的患者群体进行诊断。这些诊断通常被称为伴随诊断，作为医疗设备进行管理。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等方面受FDCA及其实施条例和其他联邦和州法律法规的管辖。除非适用豁免，否则诊断测试在商业销售前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的两种主要类型的FDA营销授权是上市前通知(也称为510(K)许可)和上市前批准(“PMA”)。我们希望为我们的候选产品开发的任何配套诊断都将使用PMA途径。

如果伴随诊断的使用对于药物或生物制品的安全有效使用是必不可少的，那么FDA通常会要求在批准治疗产品的同时批准或批准诊断。2014年8月6日，FDA发布了一份最终指导文件，涉及以下项目的开发和审批流程：离体配套诊断设备。“根据指南，对于新的候选产品，配套诊断设备及其相应的候选药物应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指明的用途。该指南还解释说，在药物临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已获得批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果一种诊断设备和一种药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果这项研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。该指南规定，根据研究计划和课题的细节，赞助商可以单独提交IND，或者同时提交IND和IDE。

FDA通常要求配套诊断，旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在批准治疗的同时获得对该诊断的PMA批准。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且控制良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明，当同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时，该诊断产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

如果FDA对PMA申请和生产设施的评估都是有利的，FDA将签发批准信或批准信，其中通常包含确保PMA最终批准所必须满足的一些条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

如果FDA对PMA或制造设施的评估不是有利的，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不被批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。美国食品药品监督管理局也可能认定

19

目录

额外的临床试验是必要的，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。一旦获得批准，如果不能保持对批准后要求、批准条件或其他监管标准的遵守，或者在初步上市后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。

在一款设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须在FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局(FDA)定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还必须遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验以及我们产品一旦获得批准后的任何商业销售和分销。

无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，在这些国家开始临床试验或销售候选产品之前，我们都必须获得外国监管机构的必要批准。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。如果不遵守适用的外国监管要求，除其他事项外，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟(EU)的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作规范(“GLP”)原则。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行计划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些GLP标准反映了经济合作与发展组织的要求

美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人类临床研究开始之前提交临床研究申请，很像IND。

欧盟医药产品的临床研究必须符合欧盟和各国的法规和国际协调会议(“ICH”)关于GCP的指南，以及源自“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟国家，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同的是，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要

20

目录

成员国需要进一步将其落实到国家法律中。CTR通过临床试验信息系统(该系统包含一个集中的欧盟门户网站和数据库)显著协调了整个欧盟的临床试验评估和监督过程。

虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出单一决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括所有有关成员国的联合评估，以及每个成员国针对本国领土的具体要求，包括伦理规则的单独评估。每个成员国的决定都通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡期的基础上继续适用三年。此外，赞助商仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或CTR提交CTA，如果获得授权，这些CTA将在2025年1月31日之前受临床试验指令的管辖。到那时，所有正在进行的审判都将受到CTR条款的约束。

临床试验中使用的药品必须按照“良好生产规范”(“GMP”)生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

在欧盟，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能投放市场。要在欧盟监管体系下获得研究用药品的监管批准，我们必须提交上市授权申请(“MAA”)。除其他事项外，这一过程取决于医药产品的性质。

“集中MA”由欧盟委员会根据欧洲药品管理局(“EMA”)人类药品委员会(“CHMP”)的意见，通过集中程序颁发，并在整个欧盟领土内有效。对于人类药物类型，集中程序是强制性的，例如：(I)来自生物技术过程的医药产品，如基因工程；(Ii)含有一种新的活性物质的医药产品，如用于治疗某些疾病的新活性物质，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病；(Iii)指定的孤儿药物；以及(Iv)高级治疗药物产品(ATMP)，如基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物。应申请人的要求，集中程序也可用于某些其他情况，特别是含有未经欧盟授权的新活性物质的任何其他产品，或构成重大治疗、科学或技术创新的候选产品，或授权将有利于欧盟公共健康的候选产品。集中化的程序很可能适用于我们正在开发的候选产品。

在中央程序下，环境评估机构评估一项重大影响评估的最长时限为210天。在特殊情况下，CHMP可能会对不超过150天(不包括时钟停顿)的主要项目进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，如Prime计划，该计划提供与美国突破性治疗指定类似的激励措施。Prime计划是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有前途的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于以下项目的产品开发人员

21

目录

优质认证有望获得加速评估资格，但不能保证这一点。具有Prime称号的候选产品的赞助商获得了许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP的专职联系人和报告员在PRIME计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

MA的初始期限为五年。在这五年之后，在重新评估风险-收益平衡的基础上，授权可以无限期续签。

数据和营销排他性

欧盟还为市场排他性提供了机会。在收到MA后，参考产品通常可以获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将防止仿制药或生物相似申请者在欧盟申请仿制药或生物相似MA时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的8年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似的MAA，并可以参考创新者的数据，但在参考产品在欧盟首次获得MA后10年内，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这10年的头8年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，并且与现有疗法相比具有显著的临床益处，那么整个10年的市场专营期可能会延长到最多11年。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为一种新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据独占性。

对于生物仿制药，即与参考医药产品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度，例如，由于原材料或制造工艺的不同。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞疗法药物产品，目前还没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见表示，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。

孤儿医药产品

欧盟指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。在以下情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)(A)提出申请时，此类疾病在欧盟影响的比例不超过万分之五，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者如果这种方法被授权在欧盟销售，则该产品不会在欧盟产生足够的回报，从而证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟销售，或者如果这种方法被授权在欧盟销售

孤儿药物指定申请必须在MAA之前提交。孤儿医药产品有资格获得减费或免费、礼仪援助和进入集中程序等激励措施，并在获得MA批准后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场排他性。在为期10年的市场专利期内，监管当局不能就类似的医药产品接受另一项MA，或批准MA，或接受就同一适应症将现有MA延长10年的申请。孤儿产品还可以在欧盟获得另外两年的市场独占权，因为孤儿药品也符合商定的儿科调查计划(“PIP”)。任何补充保护证书不得基于孤儿适应症的儿科研究而延长。孤儿药物的指定不会在监管审查中传递任何优势，也不会缩短监管审查的持续时间。

22

目录

和审批流程。

如果在第五年结束时确定产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，或者如果疾病的流行率已超过门槛，则10年市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时就同一适应症的类似产品批准MA：(1)第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(2)申请人同意第二次孤儿药品申请；或(3)申请人不能供应足够的孤儿药品。

儿科发展

在欧盟，新医药产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，这符合与EMA的儿科委员会(“PDCO”)商定的PIP。PIP列出了生成数据以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症所建议的时间和措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品很可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或情况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时，PDCO可以免除提供这些数据的义务。一旦在所有成员国获得MA，并将研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得6个月的补充保护证书延期(如果在批准时有效)，或者，对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。

审批后要求

与美国类似，MA持有者和医药产品制造商都受到EMA、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。上市许可持有人必须建立和维持药物警戒系统，并指定一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加速报告疑似严重不良反应和定期提交安全更新报告(“PSURs”)。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(“RMP”)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录预防或最小化与产品相关的风险的措施。监管当局也可以施加特定义务，作为金融管理专员的一项条件。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

医药产品的广告和促销也受到有关医药产品推广、与医生互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告也是被禁止的。尽管欧盟指令规定了医药产品广告和促销的一般要求，但细节受每个成员国的法规管辖，每个国家可能会有所不同。

在授予MA之前和之后，不遵守适用于临床试验、生产批准、医药产品MA和此类产品营销的欧盟和成员国法律、医药产品制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败或其他适用的法规要求，可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或授予营销授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改营销授权、完全或部分暂停。

23

目录

生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。

上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及起源于“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

随行诊断学的监管

在欧盟，体外诊断医疗仪器受指令98/79/EC规管，该指令规管投放市场、CE标志、基本要求、合格评定程序、制造商和仪器的注册义务，以及警觉程序。体外诊断医疗器械必须符合指令中规定的要求，以及在国家层面实施的进一步要求(视情况而定)。

一旦体外医疗诊断设备条例(No.2017/746)(“IVDR”)将于2022年5月26日生效，配套诊断的监管将受到进一步要求的约束。然而，2021年10月14日，欧盟委员会提议“逐步”推出IVDR，以防止体外诊断医疗设备供应中断。欧洲议会和理事会于2021年12月15日投票通过了拟议的法规，该法规于2022年1月生效。IVDR将于2022年5月26日全面适用，但将有一个分级系统，延长许多设备的宽限期(取决于它们的风险分类)，然后它们必须完全符合该法规。

IVDR引入了一种新的伴随诊断分类系统，它现在被专门定义为通过识别适合或不适合治疗的患者来支持特定医疗产品的安全和有效使用的诊断测试。配套诊断必须接受通知机构的符合性评估。在发出CE证书之前，被通知机构必须就以下情况向EMA寻求科学意见：该药品完全属于药品集中授权程序的范围，或者该药品已经通过集中程序授权，或者该药品的MMA已经通过集中程序提交。(C)如果该药品完全属于药品集中授权程序的范围，或者该药品的MMA已经通过集中程序提交，则通知机构必须就该药品是否适用于该药品征求科学意见，或者该药品已完全属于集中授权程序的范围，或者该药品的MMA已经通过集中程序获得授权。对于其他物质，被通知机构可以向国家主管当局或环境管理局征求意见。

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

其他医疗保健法

除了FDA对药品和生物制品营销的限制外，美国其他联邦、州和外国医疗监管法律还限制制药行业的商业行为，包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声称、消费者欺诈以及有关药品定价和向医生和其他有执照的医疗专业人员进行付款或其他价值转移的透明度法律。这些法律可能会限制我们与医生、客户和第三方付款人之间的财务安排，包括折扣做法、客户支持、教育和培训计划、医生咨询和其他服务安排，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。此外，根据“虚假索赔法”，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为通过例如提供以下方式“导致”提交虚假或欺诈性索赔，也会被追究责任。

24

目录

向客户提供的账单或编码信息不准确，或者在标签外促销产品。这些法律写得很宽泛，通常很难准确地确定这些法律将如何适用于具体情况。这些法律包括：

如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及个人监禁，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

如果我们的任何候选产品一旦获得批准，在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及公司合规计划的实施和向医疗保健专业人员报告付款或其他价值转移。

25

目录

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，接受处方治疗的病人和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。因此，我们获得监管部门批准用于商业销售的任何候选产品的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。第三方付款人包括政府当局、管理医疗计划、私人健康保险公司和其他组织。

确定第三方付款人是否将为药品或生物制品提供保险的过程通常与设定此类产品的价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的报销费率的过程是分开的。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为配方表)上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。如果第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为药品或生物制品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。此外，新产品的承保范围和报销范围因付款人而异。第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销费率提供保险。因此，承保范围的确定过程将需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品或生物制品的价格一直是这一努力的重点。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品、生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。如果这些第三方付款人不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，则在FDA批准后，他们可能不会覆盖我们的产品，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们销售产品获利。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年3月颁布了《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)，其中除其他事项外，提高了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的医疗补助退税的最低限额；采用了一种新的方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的退税；将医疗补助药品退税计划扩大到使用参加医疗补助管理护理计划的个人的处方；对某些医疗保险部分实行强制性折扣根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额，要求药品制造商支付新的年费，并创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，同时为此类研究提供资金。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会立法的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。这个

26

目录

行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

此外，2011年的预算控制法案和2015年的两党预算法案导致向提供者支付的医疗保险支出每财年总计减少2%，这一削减将持续到2030年，除非国会采取额外行动，否则在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停支付除外。2013年1月2日，美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法等立法。此外，美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及折扣和标价的公布也越来越感兴趣。

类似的政治、经济和监管发展正在欧盟发生，可能会影响制药公司将其产品有利可图地商业化的能力。除了价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致重大的额外要求或障碍。在欧盟提供医疗服务，包括医疗服务的建立和运营，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和卫生服务提供者在提供卫生保健以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和做法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和营销产品的人不断增加的监管负担，这可能会限制或监管批准后的活动，并影响制药公司将其产品商业化的能力。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

未来可能会继续有更多与美国医疗体系和国际医疗体系改革相关的提案。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致覆盖范围和报销有限，一旦获得批准，对我们产品的需求将会减少，或者带来额外的定价压力。医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国法律，包括消费者保护法律和法规，管理个人信息(包括与健康相关的信息)的收集、传播、使用、获取、保密和安全。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法律(包括HIPAA)以及联邦和州消费者保护法律法规(如FTC法案第5条)可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。此外，某些

27

目录

各州和非美国的法律，如加州消费者隐私法(CCPA)、加州隐私权法案(CPRA)和欧盟一般数据保护条例(GDPR)，管理个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中一些比HIPAA更严格，而且许多法律在很大程度上彼此不同，可能没有相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果不遵守这些法律，可能会导致重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，从而导致重大的民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

研发费用

截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我们的研发费用分别为2910万美元、3180万美元和3800万美元。有关我们研发活动的更多详细信息，请参阅“管理层对财务状况和运营结果的讨论与分析--研发费用”。

环境

我们的第三方制造商正在接受FDA的检查，看是否符合cGMP和其他美国监管要求，包括美国联邦、州和地方关于环境保护以及危险和受控物质控制的法规等。环境法律法规复杂，变化频繁，而且随着时间的推移，往往会变得更加严格。为了确保我们遵守这些法律法规，我们已经并可能继续承担巨额支出。如果我们不遵守这些法律法规，我们将受到重罚。

人力资本资源

截至2021年12月31日，我们共有28名员工，全部为全职员工，其中21人主要从事研发活动。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和新增的员工。我们努力通过提供有竞争力的薪酬和福利来吸引和留住行业中最有才华的员工，以支持他们的健康、财务和情感健康。我们薪酬计划的主要目的是吸引、留住和激励选定的员工和董事。我们采用固定薪酬和可变薪酬相结合的方式，包括基本工资、基于现金的绩效奖金和基于股票的薪酬奖励。

设施

我们目前在加利福尼亚州伯灵格姆租用了总共约27,280平方英尺的办公和研发设施。到2023年2月，安吉尔制药公司(Angel PharmPharmticals)将获得7585平方英尺的转租。我们的租约将于2025年到期。我们定期探索替代方案，为我们提供更多空间，以适应我们预期的增长。

企业信息

我们于2014年1月27日在特拉华州注册成立，并于2014年11月开始运营。我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州伯灵格姆，邮编：94010，密滕路863号，102室，电话号码是(650)9004520。我们的网址是http://www.corvuspharma.com.我们网站上的信息不会以引用方式并入本年度报告(Form 10K)或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他文件中。

我们是“交易法”中定义的“较小的报告公司”。我们利用规模较小的报告公司可获得的某些按比例披露的信息，只要我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的市值在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或者我们的年收入低于1亿美元，我们就可以利用这些按比例披露的信息，只要我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的市值低于2.5亿美元，或者我们的年收入低于1亿美元，我们就可以利用这些按比例披露的信息。

28

目录

在最近结束的会计年度内，我们非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的市值在我们第二财季的最后一个营业日计算不到7亿美元。

关于细分市场的财务信息

我们将我们的运营和业务管理视为一个可报告的部门。请参阅本年度报告Form 10-K中包含的经审计合并财务报表附注2。本项目所需的其他信息通过引用第二部分第6项“选定的财务数据”并入本文。

可用的信息

我们根据经修订的1934年证券交易法第13(A)或15(D)节，以电子方式向美国证券交易委员会提交我们的年度报告Form 10-K、季度报告Form 10-Q和当前报告Form 8-K。在我们以电子方式将这些材料存档或提供给美国证券交易委员会后，我们会在合理可行的范围内尽快在我们的网站http://www.corvuspharma.com，上免费提供这些报告的副本。公众可以阅读或复制我们向美国证券交易委员会提交的任何材料。美国证券交易委员会维持着一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明，以及其他有关发行人的信息。该网站网址为www.sec.gov。美国证券交易委员会和我们网站上的信息或通过我们网站获取的信息不会纳入本申请，也不被视为本申请的一部分。此外，我们对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。

​

第1A项。

风险因素

我们的业务涉及重大风险，其中一些风险如下所述。您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中的所有其他信息，包括本Form 10-K年度报告和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中其他部分包含的经审计的合并财务报表和相关说明。如果下列任何风险得以实现，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响。新冠肺炎大流行以及由此导致的全球商业和经济环境恶化，正在并将加剧以下许多风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求相关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大经营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入，也可能永远不会盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们主要专注于开发我们的主要候选产品mupdorimab、CPI-818和ciforadenant，并研究其他候选产品。自2014年1月成立以来，我们发生了重大的运营亏损，尚未产生任何销售收入。如果我们的候选产品没有获得批准，我们可能永远不会产生任何收入。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我们分别净亏损4320万美元、600万美元和4670万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.664亿美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，我们预计随着我们继续开发，寻求监管部门的批准，如果获得批准，开始将mupdorimab、CPI-818和ciforadant商业化，以及随着我们开发其他候选产品，这些损失将会增加。即使我们在未来实现盈利，也可能无法在随后的时期持续下去。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和经营业绩产生不利影响。

29

目录

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发、其他运营或商业化努力。

自2014年开始运营以来，我们的大部分努力都集中在Mupdorimab、CPI-818和ciforadant的研发上。我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源进行临床开发，寻求监管部门的批准，如果获得批准，将为ciforadant、mupdorimab和CPI-818以及我们其他开发计划下的候选产品的商业化做准备。这些支出将包括与研发、进行临床前研究和临床试验、获得监管批准、制造和供应、销售和营销以及一般业务相关的成本。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于任何临床试验和/或监管审批过程的结果高度不确定，我们可能无法准确估计成功完成mupdorimab、CPI-818和cifordenant或任何其他候选产品的开发、监管审批过程和商业化所需的实际金额。

截至2021年12月31日，我们拥有6950万美元的资本资源，包括现金、现金等价物和有价证券。我们预计我们现有的资本资源不足以使我们能够通过商业化来资助完成我们所有正在进行和计划中的临床试验，以及任何ciforadant、mupdorimab或CPI-818的剩余开发计划。此外，虽然Angel PharmPharmticals获得了大约4100万美元的外部投资，用于其形成和许可我们的某些知识产权，但我们无法使用这些现金。我们的运营计划可能会因为许多因素而改变，包括下面描述的因素以及我们目前不知道的其他因素，我们可能需要比计划更早地通过公共或私募股权投资寻求额外资金，包括根据与Jefferies的2020年销售协议和2021年销售协议、债务融资或其他来源，如战略合作。这种融资将导致对股东的稀释，强制实施债务契约和偿还义务，或者可能影响我们业务的其他限制。如果我们通过战略协作协议筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，包括未来可能的收入来源。例如，2020年10月，我们与一群中国投资者成立了天使制药公司(Angel PharmPharmticals)，创建了一家新的中国生物制药公司，其使命是为中国患者带来创新的优质药物，用于治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病等严重疾病。我们向Angel PharmPharmticals授予了开发和商业化我们的三个临床阶段候选药物-mupdorimab的许可证, CPI-818和ciforadant-在大中华区和Angel获得了我们的BTK抑制剂临床前计划的全球权利。此外，我们可能无法以可接受的条款获得额外的资金，或者根本无法获得额外的资金，任何额外的筹款努力都可能使我们的管理层从他们的日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，但由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资金。

实施我们的开发和商业化计划所需的任何支出的金额和时间将取决于许多因素，包括但不限于：

30

目录

这些因素中有几个是我们无法控制的，如果我们不能及时获得资金，我们将无法完成mupdorimab、CPI-818和ciforaccant以及我们其他候选产品的临床试验，我们可能被要求大幅缩减部分或全部活动。

新冠肺炎大流行可能会对我们的业务，包括我们的临床试验和财务状况产生不利影响。

新冠肺炎大流行已经蔓延到大多数国家，包括美国和欧洲和亚太国家，包括我们计划或正在进行临床试验地点的国家。随着新冠肺炎疫情继续在全球蔓延，我们可能会遇到可能严重影响我们的业务和临床试验的中断，包括：

31

目录

​

此外，新冠肺炎疫情的蔓延已经并可能继续严重影响我们普通股的交易价格，并可能进一步严重影响我们及时或根本无法筹集额外资本的能力。

新冠肺炎大流行继续快速发展。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影响我们的业务，包括我们的临床试验，以及财务状况将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。

与我们候选产品的发现和开发相关的风险

我们的候选产品正处于不同的开发阶段，可能会失败或延迟，从而对其商业可行性产生实质性的不利影响。如果我们不能通过临床开发推进我们的候选产品，获得监管部门的批准，并最终将这些候选产品商业化，或者在这样做的过程中遭遇重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们投入了大量的精力和财力来开发我们最先进的候选产品Mupdorimab、ciforAdant和CPI-818。我们在市场上没有产品，我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管部门的批准，并成功地将我们的候选产品商业化，无论是单独还是与第三方合作。在获得监管部门对我们候选产品的商业分销的批准之前，我们或我们的合作者必须进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们的候选产品在患者身上具有足够的安全性和有效性。

32

目录

因此，如果我们遇到任何延迟或阻碍监管部门批准候选产品或将候选产品商业化的问题，我们可能没有财力继续开发候选产品，或修改现有候选产品或与其进行新的合作，这些问题包括：

我们可能会发现，我们或我们的合作者追求的候选产品并不安全或有效。此外，如果我们的一个或多个候选产品通常被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的，我们整个平台和管道的开发可能会被推迟，可能是永久性的。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

在制药业开发的大量药物中，只有一小部分药物向FDA提交了NDA或BLA，或向外国监管机构提交了类似的营销申请，更少的药物获得了商业化批准。此外，即使我们确实获得了上市ciforadant、mupdorimab或CPI-818的监管批准，任何此类批准也可能受到我们销售该产品的指定用途的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续资助我们的

33

目录

我们不能向我们的股东保证ciforadant、mupdorimab或CPI-818将被成功开发或商业化。如果我们或我们任何现有的或潜在的未来合作伙伴无法开发或获得监管部门的批准，或者(如果获得批准)成功地将ciforamant、mupdorimab或CPI-818商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们或我们现有的或潜在的未来合作伙伴中的任何候选产品进入临床试验，包括穆帕多利单抗、CPI-818和环磷腺苷，可能在以后的临床试验中不会有有利的结果，如果有的话，或者获得监管部门的批准。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性状况。

此外，我们正在进行的和计划中的临床试验需要证明足够的安全性和有效性，以便在更大的患者群体中获得监管部门的批准。自2016年1月我们的1/1b期临床试验启动以来，ciforadant已用于300多名癌症患者，虽然它总体耐受性良好，但在试验期间可能观察到与药物相关或与药物相关的严重不良事件，有关长期安全性和有效性的信息有限。参加我们的1/1b期临床试验或我们修订的1b/2期环磷腺苷临床试验的患者仍然有可能以意想不到的方式做出反应。我们的1/1b期和我们修订的1b/2期临床试验是在晚期癌症患者身上进行的，这些患者都没有通过其他批准的治疗方法来治疗他们的疾病，因此，可能很难在这类患者群体中确定安全性和有效性。此外，根据我们的合作协议，我们的1/1b期临床试验、修订的1b/2期临床试验和基因泰克的1b/2期临床试验的一部分，包括联合使用ciforadant和基因泰克的癌症免疫疗法Tecentriq，这可能会加剧免疫系统相关的不良事件，导致毒性增加或以其他方式导致意想不到的不良事件。因此，不能保证由第三方进行的ciforadant的历史临床研究结果或我们迄今的临床研究结果将指示我们的1/1b期临床试验或修订的1b/2期临床试验、基因泰克的1b/2期临床试验或任何未来的ciforadant临床试验的正在进行的结果。

2018年3月，我们开始招募患者参加我们的1/1b期试验，评估癌症患者的mupdorimab。这项试验的目的是招募连续的晚期癌症患者，这些患者将单独或与环磷腺苷和/或培溴利珠单抗联合接受剂量增加的莫多利马。截至2022年2月15日，穆帕多利马在临床试验中的耐受性一般都很好，剂量最高可达24毫克/公斤。然而，CD73涉及几个生理系统，使用抗CD73抗体(如mupdorimab)可能会导致不可预见的安全问题。与我们的ciforAdant 1/1b期临床试验类似，参加我们的1/1b期临床试验的患者可能会以意想不到的方式作出反应，将mupdorimab与ciforadant和pembrolizumab联合使用可能会加剧免疫系统相关的不良反应。因此，不能保证我们将能够为穆帕多利马产生有利的安全性和有效性数据，或者我们将能够成功完成我们的1/1b期临床试验。

2019年3月，我们启动了一项多中心1/1b期临床试验，评估CPI-818在各种恶性T细胞淋巴瘤患者中的应用。与我们的ciforadant和mupdorimab临床试验类似，参加CPI-818的1/1b期临床试验的患者可能会有意想不到的反应。

在我们与Angel PharmPharmticals的合作下，它将负责大中华区获得许可的流水线项目的临床开发和商业化，包括所有相关费用，并负责全球临床前BTK项目。该公司计划在未来12至18个月内在大中华区启动mupdorimab、CPI-818和ciforadant的临床试验，此类试验将面临许多与我们正在进行的临床项目相同的风险。

34

目录

基于上述原因，我们不能确定我们正在进行的或计划中的临床试验或任何其他未来的临床试验是否会成功。在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，FDA和其他监管机构在临床试验方面的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，与欧洲联盟(“EU”)临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出单一决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括所有有关成员国的联合评估，以及每个成员国针对本国领土的具体要求，包括伦理规则的单独评估。每个成员国的决定都通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡期的基础上继续适用三年。此外，赞助商仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或CTR提交CTA，如果获得授权, 在2025年1月31日之前，这些药物将受到临床试验指令的管辖。到那时，所有正在进行的审判都将受到CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商(如临床研究机构(“CRO”))遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用管理临床试验的新要求或政策，我们的发展计划也可能受到影响。

我们计划的临床试验的任何终止或暂停，或延迟开始或完成，都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在我们可以在美国或国外为我们的任何候选产品和开发人员启动临床试验之前，我们必须向FDA或外国监管机构提交临床前测试结果以及其他信息，包括有关候选产品的化学、制造和控制以及我们建议的临床试验方案的信息，作为IND或类似申请的一部分。此外，我们可能在一定程度上依赖CRO和其他第三方生成的临床前、临床和质量数据，为我们的候选产品提交监管申请。如果这些第三方不及时向我们的候选产品提交监管文件，就会推迟我们的临床试验计划。如果这些第三方不向我们提供这些数据，我们很可能不得不自己开发所有必要的临床前和临床数据，这将导致产品候选的显著延迟和增加开发成本。此外，FDA或外国监管机构可能要求我们对任何候选产品进行额外的临床前测试，然后才允许我们根据任何IND或类似标准启动临床测试，这可能会导致额外的延迟并增加我们临床前开发的成本。推迟完成我们计划的候选产品临床试验可能会严重影响我们的产品开发成本。

虽然我们在2016年1月启动了针对环磷腺苷的1/1b期临床试验，在2018年3月启动了针对mupdorimab的癌症1/1b期临床试验，在2019年3月启动了针对cpi-818的1/1b期临床试验，但我们不知道其他任何计划中的试验，包括计划中的第二阶段临床试验，评估mupdorimab作为潜在的NSCLC患者一线疗法，以及计划中的第二阶段临床试验，评估ciforadimant作为肾癌患者潜在的一线治疗方案，是否会

35

目录

全。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下方面相关的延迟：

此外，新冠肺炎大流行造成的干扰可能会增加我们在启动、登记、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。这些主管部门可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们向IRBs或其他审查机构重新提交我们的临床试验方案进行重新审查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

36

目录

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。另见下面标题为“如果我们在临床试验中招募受试者遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响”的风险因素。

此外，许多导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的因素，也可能最终导致候选产品的监管审批被拒绝。例如，如果我们对候选产品进行制造或配方更改，则可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与较早版本连接起来。此外，如果一项或多项临床试验被推迟，我们的竞争对手可能会比我们更早将产品推向市场，而mupdorimab、CPI-818和ciforamant或其他候选产品的商业可行性可能会大大降低。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们可能会不时公开披露我们临床试验的中期数据、主要数据或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据或初步数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的顶线数据或初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待顶线和初步数据。

我们还可能不时披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包含在我们的披露中。

如果我们报告的中期、主要或初步数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们的候选产品受到广泛的监管，遵守这些监管既昂贵又耗时，这样的监管可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似机构的广泛监管。在美国，我们不被允许销售我们的产品

37

目录

候选人，直到我们得到FDA的监管批准。获得监管部门批准的过程成本高昂，通常需要数年时间，而且根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性，以及目标适应症和患者群体，可能会有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA和类似机构在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。

FDA或类似的外国监管机构，包括在中国，可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限以及与价格主管部门的协议。此外，引发对某些上市药品安全性的质疑的事件，可能会导致FDA和包括中国在内的可比外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将阻止我们或我们现有的或未来的任何潜在合作伙伴将我们的候选产品商业化。

我们正在对mupdorimab、CPI-818和ciforadant进行临床试验，我们和Angel PharmPharmticals未来可能会在美国以外的地点对候选产品进行额外的临床试验，FDA可能不会接受在外国进行的试验数据。

我们正在北美、澳大利亚和韩国用mupdorimab、CPI-818和ciforadant进行肿瘤学临床试验。此外，安吉尔制药公司已经在中国启动了CPI-818的临床试验，并计划启动穆帕多利单抗和ciforadant的临床试验，我们预计其在中国的临床试验活动将成为我们计划的ciforadant全球关键研究的一部分。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会根据外国数据批准申请。

38

目录

除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行；以及(Iii)数据可被认为是有效的，而无需FDA进行现场检查，或者FDA认为有必要进行现场检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的方式验证数据。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，这类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或这样的外国监管机构不接受我们或Angel PharmPharmticals针对ciforadimant、mupdorimab或CPI-818或任何其他候选产品的临床试验数据，则很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并且会推迟或永久停止我们对mupdorimab、CPI-818和ciforadimant或任何其他候选产品的开发。

如果FDA或类似的监管机构要求我们在批准我们的候选产品时获得配套诊断设备的批准、许可或认证，而我们没有获得或面临延迟获得配套诊断设备的批准、许可或认证，我们将无法将候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

根据FDA的指导，如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果该配套诊断没有也被批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。我们计划在临床试验登记过程中与患者诊断公司合作，帮助识别我们认为最有可能对我们的候选产品做出反应的肿瘤基因改变患者。如果商业上没有令人满意的配套诊断程序，我们可能需要创建或获得受监管部门批准要求的诊断程序。获得或创建这种诊断的过程既耗时又昂贵。

伴随诊断是与相关产品的临床计划一起开发的，并作为医疗设备受到FDA和类似的外国监管机构的监管，到目前为止，FDA要求所有癌症治疗的伴随诊断都必须获得上市前的批准。通常，当伴随诊断对治疗产品的安全和有效使用至关重要时，FDA要求伴随诊断在批准治疗产品之前或同时获得批准，并且在产品可以商业化之前。伴随诊断被批准作为治疗产品标签的一部分，将治疗产品的使用限制在那些表达伴随诊断开发目的是为了检测到的特定基因改变的患者。

如果FDA或类似的外国监管机构要求批准、认证或批准我们的任何候选产品的配套诊断，无论是在候选产品获得上市批准之前还是之后，我们和/或第三方合作者在开发和获得批准、批准这些配套诊断的认证时可能会遇到困难。我们或第三方合作者在开发或获得监管部门批准、批准配套诊断产品认证方面的任何延误或失败都可能延迟或阻止我们相关候选产品的批准或继续营销。我们还可能在为配套诊断开发可持续、可重复和可扩展的制造流程方面遇到延迟，或者在将该流程转移给商业合作伙伴或谈判保险赔付计划方面遇到延误，所有这些都可能会阻止我们完成临床试验或将候选产品商业化(如果获得批准)，并在及时或有利可图的基础上(如果有的话)。

配套诊断的批准、许可或认证可能需要进一步的立法或监管改革，特别是在欧盟。2017年5月25日，新的《体外医疗器械条例》(简称IVDR)正式生效。IVDR废除并取代了欧盟体外诊断医疗器械指令。与指令不同，指令必须在欧盟成员国的国家法律中实施，法规是直接适用的，即不需要通过欧盟成员国的法律来实施它们，旨在消除欧盟成员国之间目前在医疗器械监管方面的差异。IVDR除了其他功能外，还包括

39

目录

旨在在整个欧盟范围内建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架，在支持创新的同时确保高水平的安全和健康。然而，IVDR要到2022年5月才能适用，2021年10月14日，欧盟委员会提议“逐步”推出IVDR，以防止体外诊断医疗设备供应中断。欧洲议会和理事会于2021年12月15日投票通过了拟议的法规，该法规于2022年1月生效。IVDR将于2022年5月26日全面适用，但在必须完全符合法规之前，将有一个分级系统延长许多设备的宽限期(取决于它们的风险分类)。

一旦IVDR变得适用，对伴随诊断的监管将受到进一步的要求，因为它引入了一种新的伴随诊断分类系统，现在具体定义为通过识别适合或不适合治疗的患者来支持特定医疗产品的安全和有效使用的诊断测试。配套诊断必须接受通知机构的符合性评估。在颁发CE证书之前，被通知机构必须就以下情况向EMA寻求科学意见：该药品完全属于药品集中授权程序的范围，或者该药品已经通过集中程序授权，或者该药品已经通过集中程序提交了上市授权申请。对于其他物质，被通知机构可以向国家主管当局或环境管理局征求意见。

这些修改可能会增加我们获得相关诊断的监管许可、批准或认证的难度和成本，或者在获得许可或批准后制造、营销或分销我们的产品。

如果我们在临床试验中遇到招募受试者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

受试者登记是决定临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括病人群体的大小和性质、病人与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、登记的病人不能完成临床试验的风险、我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、相互竞争的临床试验和临床医生以及病人对正在研究的产品候选相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括任何可能被批准用于临床试验的新药。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的受试者。任何计划的临床试验的潜在受试者可能没有被充分诊断或确定为我们的目标疾病，或者可能不符合我们研究的进入标准。我们在确定和招募具有适合我们计划的临床试验的疾病阶段的受试者时也可能会遇到困难。如果我们找不到足够数量的合格受试者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断受试者的过程可能会被证明是昂贵的。

我们正在招募NSCLC和HNSCC患者参加我们的1/1b期Mupdorimab临床试验和我们CPI-818的1/1b期临床试验中的T细胞淋巴瘤患者，并计划招募NSCLC患者参加我们计划的Mupdorimab第二阶段临床试验，并计划让RCC患者参加我们计划的ciforadant第二阶段临床试验。在我们的第1/1b期临床试验中，我们正在招募NSCLC和HNSCC患者，并计划在我们的CPI-818第1/1b期临床试验中招募NSCLC患者和RCC患者。如果患者出于任何原因不愿参与我们的研究，包括类似患者群体的竞争性临床试验、获得批准的疗法的可用性或对我们候选产品的安全性或有效性的负面看法，招募受试者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会推迟。我们无法招募足够数量的受试者参加我们未来的任何临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。

我们相信，在确定预期的临床试验时间表时，我们在试验中适当考虑了上述因素，但我们不能向股东保证我们的假设是正确的，或者我们不会遇到登记延迟的情况，这会导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间表之后。此外，新冠肺炎大流行可能会对我们未来和计划中的临床试验的登记人数产生重大影响，影响到我们在预期时间表内没有考虑到的程度。

40

目录

在临床试验或审批后使用我们的候选产品时，如果出现严重的并发症或副作用，可能会导致我们的临床开发计划中断，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者在审批后，撤销营销授权或拒绝批准新的适应症，这可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

在进行临床试验期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。通常，无法确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。当我们用不同的剂量方案和其他免疫疗法在更大、更长、更广泛的临床项目中测试我们的候选产品时，或者当这些候选产品的使用变得更加广泛(如果它们获得监管部门的批准)时，受试者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。例如，在我们的1/1b期临床试验和我们修订的1b/2期临床试验中观察到可能与药物相关或与药物相关的严重不良反应，这些不良反应包括溶血性贫血、脑炎、肝炎、肺炎、粘膜炎、心肌炎和皮炎。在我们的1/1b期临床试验和我们修订的1b/2期临床试验中观察到的其他毒性是温和的，通常见于晚期癌症患者，如恶心、呕吐、疲劳、皮疹、腹泻、发烧、腹痛、咳嗽、便秘和食欲下降。其他免疫肿瘤药物偶尔也会引起免疫相关毒性，如结肠炎、肝炎、肺炎、脑膜炎、心肌炎和各种内分泌疾病。

许多时候，只有在研究产品在大规模的3期临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。我们目前的临床试验和我们未来进行的任何临床试验的结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或登记患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们发现或发现其他候选产品的努力可能不会成功。

我们业务的成功主要取决于我们开发和商业化mupdorimab、CPI-818和ciforadant的能力。尽管mupdorimab、cpi-818和ciforadant目前处于临床开发阶段，但我们的研究计划可能无法确定其他潜在的候选产品，或使其进入临床并通过临床。

41

目录

发展的原因有很多。我们的研究方法可能无法成功识别其他潜在的候选产品，或者我们的其他潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他特征。此外，通过我们的研究计划为我们的候选产品确定额外的治疗机会或开发合适的潜在候选产品，可能还需要比我们所拥有的更多的人力和财力资源，从而限制了我们多样化和扩展候选产品组合的能力。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验。如果这些第三方不能在最后期限前完成或按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会延迟或不成功，我们可能无法获得监管部门的批准或无法按预期将我们的候选产品商业化，或者根本无法实现。

我们没有能力自己进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们依赖第三方来进行我们正在进行的和计划中的mupdorimab、CPI-818和ciforAdant的临床试验，并预计将继续依赖第三方来对mupdorimab、CPI-818和ciforAdant进行更多的未来临床试验，以及我们其他候选产品的临床前和临床试验。因此，这些审判的开始和完成时间将由这些第三方控制，可能会在与我们的估计有很大不同的时间进行。具体地说，我们使用并依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问来根据我们的临床方案和法规要求进行我们的试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用，我们将只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都是按照适用的协议和法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是由FDA、欧盟成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。

监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和审判地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验地点未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP或类似法规生产的产品。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将延误监管部门的审批过程。

不能保证任何此类CRO、调查人员或其他第三方将投入足够的时间和资源进行此类试验或按照合同要求履行职责。如果这些第三方中的任何一方未能在预期截止日期前完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不达标，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。这些困难可能会因持续的新冠肺炎大流行而加剧。

如果我们的任何临床试验站点因任何原因(包括新冠肺炎大流行)而终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难或不可能的。

此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA或外国监管机构提交的任何NDA、BLA或其他申请被延迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将Mupdorimab、CPI-818和cifordenant或我们的其他候选产品商业化。

42

目录

我们依赖第三方进行部分或所有方面的制造、研究以及临床前和临床测试，而这些第三方的表现可能不令人满意。

我们并不期望独立进行我们的制造、研究以及临床前和临床测试的所有方面。就这些项目而言，我们目前并预计将继续依赖第三方。如果这些第三方未按照法规要求或我们声明的研究计划和方案成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们可能无法完成或可能延迟完成支持未来IND或其他提交和批准我们候选产品所需的临床前和临床研究。这些困难可能会因持续的新冠肺炎大流行而加剧。此外，这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合约。如果我们需要达成替代安排，可能会延误我们的产品开发活动，我们可能无法以商业上合理的条件谈判替代安排，甚至根本无法谈判。

我们和我们的合同制造商在生产我们的产品方面受到严格的监管，我们所依赖的合同制造商可能无法继续满足监管要求。

我们目前没有也没有计划获得基础设施或内部能力来生产我们的临床药物供应，以用于我们的试验，我们缺乏资源和能力来生产任何临床或商业规模的候选产品。我们目前依赖于几家不同的制造商，他们供应ciforadant和CPI-818分子的不同部分，依赖一家制造商生产mupdorimab药物物质，依赖其他第三方制造商生产我们的其他候选产品。

所有参与为临床研究或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。批准用于商业销售或用于晚期临床研究的成品治疗产品的成分必须按照cGMP要求生产。这些规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和操作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性在无意中发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供所有必要的文件，以支持NDA或BLA，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的FDA的良好实验室操作规范和cGMP规定。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管机构可随时审核或检查我们的制造设施或参与准备我们的候选产品或相关质量体系的第三方承包商的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。我们不控制合同制造合作伙伴的生产过程，完全依赖其遵守cGMP。

监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未遵守适用法规，或者如果违反我们的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。此类违规行为还可能导致民事和/或刑事处罚，FDA可能会实施监管制裁，其中包括拒绝批准待决的新药产品或生物制品申请、撤销先前存在的批准或关闭一个或多个生产设施。

此外，如果获得批准的制造商的供应中断，商业供应可能会受到严重干扰。替代制造商将需要通过NDA或BLA补充获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商，监管机构还可能要求进行额外的研究。

43

目录

用于商业生产。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

我们或我们的第三方制造商可能无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，这将延迟或阻止我们开发候选产品并将批准的产品商业化(如果有的话)。

为了对我们的候选产品进行临床试验，我们需要大量生产它们。我们或任何制造合作伙伴可能无法及时或经济高效地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，或者根本不能。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们或任何制造合作伙伴无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，该候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

此外，我们候选产品的制造供应链非常复杂，可能涉及多方。如果我们遇到任何供应链问题，包括新冠肺炎疫情的结果，我们的产品供应可能会严重中断。我们预计，随着我们扩大mupdorimab和CPI-818临床试验的注册人数，以及我们开始对更多候选产品进行临床试验，与我们供应链相关的后勤挑战将变得更加复杂。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方来研发和制造我们的候选产品，所以我们必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手独立发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们未来可能与之合作的任何学术机构都很可能会被授予发布这种合作所产生的数据的权利。未来，我们还可能进行联合研发项目，这些项目可能要求我们根据研发或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者如果我们在获得监管部门批准或将我们的任何或所有候选产品商业化方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的不利影响。

我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力。我们并不期望我们的任何候选产品的这种商业化

44

目录

将至少在未来几年内发生，如果有的话。我们能否有效地将我们的候选产品商业化将取决于几个因素，包括以下几个因素：

如果我们遇到重大延误或无法将我们的候选产品商业化，我们的业务、财务状况和经营结果将受到重大不利影响。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们估计完成各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的时间，这些目标有时被称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都将基于各种假设，与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。例如，新冠肺炎大流行对生物制药公司进行临床试验的能力产生了重大影响，虽然我们还没有经历大流行造成的延误，但不能保证我们将来能够避免这样的延误。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，我们产品的商业化可能会推迟，因此我们的股票价格可能会下跌。

任何获得批准的产品都可能受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品在获得批准时遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

在我们的任何候选产品可能获得批准后，FDA或外国监管机构可能会对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能昂贵且耗时的审批后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求。在mupdorimab、cpi-818和cifordenant或任何其他候选产品获得批准(如果有的话)之后，这些候选产品还将遵守fda或外国监管机构正在进行的有关标签、包装、储存、分销的要求。

45

目录

安全监督、广告、促销、记录和报告安全及其他上市后信息。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。

如果我们或可能获得监管批准的mupdorimab、CPI-818和cifordenant的制造设施或任何其他候选产品(如果有)未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。

FDA有权要求风险评估和缓解策略(“REMS”)作为NDA或BLA的一部分或在获得批准后进行，这可能会对批准药物的分销或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或经过专门培训的医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者进行治疗，以及要求接受治疗的患者登记注册。类似的风险也存在于外国司法管辖区。

此外，如果mupdorimab、cpi-818和cifordenant或我们的任何其他候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查的约束。FDA和外国监管机构严格监管有关处方药的促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA或外国监管机构批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的市场批准，医生可能仍然会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能严重影响我们将候选产品商业化的能力。

此外，FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。

46

目录

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国监管机构审查和/或批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化、FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行日常职能的能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助也受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和EMA等其他机构(如EMA)在迁往阿姆斯特丹并由此产生的人员变动后出现的中断，也可能会减缓新药和生物制品或批准的药品或生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为应对新冠肺炎疫情，2020年3月，美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查，2020年3月18日，美国食品药品监督管理局暂时推迟了对国内制造设施的例行监督检查。随后，在2020年7月，FDA恢复了对国内制造设施的某些现场检查，遵守基于风险的优先顺序制度。FDA利用这种基于风险的评估系统来帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其计划对某些药物制造设施和临床研究场所等设施进行自愿远程互动评估。根据该指南，如果FDA根据任务需要和旅行限制确定远程评估是合适的，则FDA可以要求进行此类远程互动评估。2021年5月，FDA概述了迈向更一致的检查操作状态的详细计划，2021年7月，FDA恢复了国内设施的标准检查操作，并将继续保持这一操作水平，截至2021年9月。最近，美国食品和药物管理局继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工和所监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍fda或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动, 这可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使我们获得监管部门的批准，我们也可能无法成功地将mupdorimab、cpi-818和cifordenant或任何其他候选产品商业化，而且我们从销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。

即使mupdorimab、CPI-818和cifordenant或我们的任何其他候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场接受。市场对我们候选产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

47

目录

如果任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人或患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品中产生足够的收入，也可能无法盈利或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人有关mupdorimab、CPI-818和ciforAdant或我们任何其他候选产品的益处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

任何批准的产品的成功商业销售都将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人是否提供足够的保险和补偿。每个第三方付款人分别决定其将承保哪些产品并确定报销水平，并且不能保证我们的任何可能被监管机构批准上市的候选产品都将获得足够的承保范围或报销水平。获得和维护候选产品的承保审批既耗时又昂贵，而且可能很困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明保险和报销的合理性，或者相对于其他疗法的保险和报销水平。如果没有覆盖范围和足够的报销限制，我们可能无法成功地将我们获得市场批准的任何候选产品商业化。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品和生物制品的价格提出挑战。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销费率也可能不足，并可能影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。

最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们为候选产品获得上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，我们预计医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括可能采取的成本控制措施

48

目录

减少或限制新批准的药品和生物制品的覆盖范围和报销范围，并影响我们有利可图地销售我们获得市场批准的任何候选产品的能力。

例如，2010年3月，经“医疗保健和教育和解法案”(统称为ACA)修订的“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)颁布，目的是降低医疗成本，大幅改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。除其他事项外，ACA使生物制品面临低成本生物仿制药的潜在竞争；解决了一种新的方法，即针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物，计算制造商在医疗补助药物退税计划下所欠的退税；增加了医疗补助药物退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税；将退税计划扩大到登记在医疗补助管理的护理组织中的个人；建立了对某些处方药制造商的年费和税收；创建了新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物协议价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；并建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。例如，颁布了减税和就业法案，其中包括取消了对不遵守ACA个人授权购买医疗保险的处罚。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，但将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，尽管尚不清楚何时会做出决定，也不清楚最高法院将如何裁决。此外，可能还有其他努力来挑战、取代、修改、废除或以其他方式使ACA无效。我们正在继续关注ACA的任何变化，这些变化反过来可能会影响我们未来的业务。

此外，自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些新法律除其他外，包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，将持续到2030年，除非国会采取额外行动，否则在2020年5月1日至2021年3月31日期间暂停支付除外。此外，2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险，包括医院、成像中心和癌症治疗中心。最近，政府对制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出了旨在改革政府计划补偿方法等内容的法案。此外，美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，ACA、这些新法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格进一步下降的压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗保健，包括建立和

49

目录

卫生服务的运作以及药品的定价和报销几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和卫生服务提供者在提供卫生保健以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和做法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和营销产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化(如果获得批准)的能力。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗支付系统因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

任何我们打算寻求批准作为生物制品的候选产品都可能比预期的更早面临竞争。

ACA包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。FDA为实施BPCIA而采取的任何程序都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。

我们正在1/1b期肿瘤学临床试验中评估的穆帕多利单抗是一种生物制品。我们相信，Mupdorimab和我们未来的任何候选产品，如果根据BLA被批准为生物制品，应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种独占性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。除美国外，各司法管辖区还为监管批准与早先批准的参考产品生物相似的生物制品建立了简化的途径。例如，自2006年以来，欧盟已经建立了一条针对生物仿制药的监管途径。此外，一旦获得批准，生物相似物在多大程度上可以替代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

我们可能无法从FDA为我们的候选产品获得孤儿药物指定，即使我们获得了这样的指定，我们也可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物指定为孤儿药物。罕见疾病或疾病的定义是，发生在美国少于20万患者群体中的药物或生物药物，或者发生在美国超过20万患者群体中的药物或生物药物，而在美国，开发药物或生物药物的成本无法从美国的销售中收回。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了FDA对其具有孤儿药物名称的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物。

50

目录

排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，包括全面的NDA或BLA，以针对相同的疾病或状况销售相同的药物或生物药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。

虽然我们没有获得也没有寻求获得任何候选产品的孤儿指定，但我们相信我们候选产品的许多潜在适应症都有资格获得孤儿药物指定。因此，我们可能会在未来寻求为我们的候选产品获得孤儿药物称号。即使我们获得了这样的称号，由于与开发药品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得孤儿指定适应症候选产品上市批准的公司。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商不能保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，虽然我们可能会为我们的候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得这样的称号。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品，包括mupdorimab、CPI-818和cifordenant。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，这些产品后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们可能无法成功地建立和维护开发或其他战略合作，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响。

关于我们的ciforadant 1/1b期临床试验，我们于2015年10月与基因泰克签订了临床试验合作协议。根据协议，基因泰克提供其癌症免疫疗法Tecentriq的使用和供应，该疗法将在临床试验期间与ciforadant联合使用。合作在一个联合开发委员会下运作，两家公司都有平等的代表。2017年5月，我们与基因泰克签署了第二份临床试验合作协议。根据这项第二项协议，与Tecentriq联合使用的ciforAdant正在1b/2期随机对照临床研究中进行评估，作为非小细胞肺癌患者的二线治疗药物，这些患者对先前用抗PD-(L)1抗体治疗无效和/或无效的非小细胞肺癌患者进行治疗。但是，我们和基因泰克都有权出于安全考虑，在监管机构的指示下，或者如果ciforadant或Tecentriq的开发停止，有权因任何一方的重大违约而终止各自的合作协议。如果我们不能保持与基因泰克的这些战略合作，(1)与Tecentriq联合开发ciforAdant的开发可能被终止或推迟；(2)我们与ciforAdant开发相关的现金支出可能大幅增加，我们可能需要寻求额外的融资；(3)我们可能被要求招聘额外的员工或以其他方式开发我们没有预算的专业知识；(4)我们将承担与作为联合疗法开发ciforadant相关的所有风险；(4)我们将承担与ciforadant开发相关的所有风险；(3)我们可能被要求招聘额外的员工或开发我们没有预算的专业知识；(4)作为联合疗法，我们将承担与ciforadant开发相关的所有风险；以及(5)我们将需要寻求与其他具有抗PD-1或抗PD-L1抗体的公司合作，这将大大推迟我们的开发计划，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

51

目录

我们未来可能会形成战略联盟和合作伙伴关系，但我们可能没有意识到这种联盟的好处。

除了我们与基因泰克的合作协议外，我们还可能结成额外的战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方签订许可协议，我们相信这些协议将补充或扩大我们现有的业务，包括继续开发我们的候选产品或将其商业化。这些关系可能导致或包括非经常性和其他费用、短期和长期支出的增加、稀释我们现有股东的证券发行或对我们的管理和业务的中断。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为第三方可能认为未来临床试验失败的风险太大，或者我们候选产品的商业机会太有限。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明这种交易合理的收入或具体净收入。

即使我们成功地建立了战略联盟或合作伙伴关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或审批延迟、候选产品的安全性受到质疑或获得批准的候选产品的销售情况不令人满意，我们可能无法维持这样的战略联盟或合作伙伴关系。此外，任何现有的或潜在的未来战略联盟或合作伙伴关系可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，如果获得批准，战略合作伙伴可以协商某些权利来控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。我们未来签订的任何战略联盟或合作伙伴关系的终止，或与我们的候选产品相关的合作伙伴协议的任何延迟，都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

2020年10月，我们与一群投资者在中国成立了天使制药公司，创建了一家新的中国生物制药公司，其使命是为中国患者带来创新的优质药物，用于治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病等严重疾病。我们授予Angel PharmPharmticals在大中华区开发和商业化我们的三种临床阶段候选药物-mupdorimab、CPI-818和ciforadant的权利，并获得了我们的BTK抑制剂临床前计划的全球权利。虽然我们的某些高管和董事最初将是安吉尔制药公司的董事会成员，但我们对该公司的控制有限，因此我们将面临与上述所有合作相同的许多风险。此外，中国政府为实施贸易政策变化、金融限制或加强对美国公司的监管审查而采取的任何行动都可能对安吉尔制药公司产生负面影响。例如，中国之前曾采取或威胁要采取贸易和其他行动，以报复美国的政策，并可能继续这样做。这方面过去或未来的发展可能会对中美两国的经济、金融市场和货币汇率产生实质性的不利影响。过去几年，由于贸易政策、知识产权、网络安全和数据隐私等领域的争端，以及乌克兰和俄罗斯之间的战争等地缘政治冲突，美国和中国之间的紧张局势有所加剧。如果美国和中国之间的关系恶化，或者如果任何一个政府实施额外的政策、关税或制裁，我们在Angel PharmPharmticals的利益可能会受到损害，而我们的业务可能会在中国面临更严格的监管审查, 以及由于双边关系恶化而引起的中国媒体或公众的不利关注

Angel PharmPharmticals还将面临与运营、政府监管和知识产权相关的“风险因素”部分中列出的许多风险，这些风险可能会对Angel PharmPharmticals开发和商业化产品的能力产生不利影响。

52

目录

我们面临着来自已经开发或可能开发癌症候选产品的实体的竞争，包括开发新疗法和技术平台的公司。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发候选产品并成功商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性疗法包括那些已经被医学界批准和接受的疗法，以及任何进入市场的新疗法。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。特别是，在免疫调节疗法领域存在着激烈和快速演变的竞争。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还与大学和其他研究机构竞争，这些大学和研究机构可能活跃在肿瘤学研究领域，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、为临床试验注册受试者以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

Kyowa Hakko Kirin已在日本和美国获得批准，用于治疗帕金森氏症的A2A拮抗剂依特拉维林。在肿瘤学方面，诺华公司已经宣布与Palobiofarma SL公司达成独家许可协议，并正在用一种A2A拮抗剂进行一期试验。阿斯利康正在对一种用于癌症治疗的A2A拮抗剂进行临床试验。默克KGaA公司已经与Domain治疗公司进行了临床前合作，以开发针对腺苷途径的计划。此外，被Juno治疗公司收购并随后被Celgene收购的RedoxTreateies，Inc.和Arcus Biosciences，Inc.正在开发治疗癌症的A2A受体拮抗剂。Astra Zeneca、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squib)和诺华公司(Novartis)与表面肿瘤公司(Surface Oncology，Inc.)合作，已经开始在癌症患者中进行抗CD73抗体的临床试验。最近，阿斯特拉捷利康(Astra Zeneca)报告说，在第3期非小细胞肺癌(NSCLC)的第2期临床试验中，将Durvalumab和他们的抗CD73抗体oleclumab结合使用，结果呈阳性。更广泛地说，在免疫肿瘤学领域，有一些大型制药公司拥有获得批准的产品或处于后期开发阶段的产品，目标是其他免疫检查点，包括PD-1、PD-L1或CTLA-4。这些公司包括百时美施贵宝(nivolumab，ipilimumab)、默克(Pembrolizumab)、基因泰克(Atezolizumab)和阿斯利康(duvalumab，tremlimumab)。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了对任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度以及患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。

我们候选产品的市场机会可能仅限于那些没有资格接受或未能通过先前治疗的患者，而且可能很小。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当一线治疗(通常是化疗、激素治疗、手术或这些疗法的组合)被证明不成功时，二线治疗可能会被实施。二线治疗通常包括更多的化疗、放疗、抗体药物、肿瘤靶向小分子或这些药物的组合。三线治疗可以包括骨髓移植、抗体和小分子靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。在已批准治疗的市场上，我们预计最初将寻求批准我们的候选产品，作为未通过其他批准治疗的患者的后期治疗。

53

目录

治疗。随后，对于那些被证明有足够益处的药物(如果有的话)，我们预计会寻求批准作为二线治疗，并可能作为一线治疗，但不能保证我们的候选产品即使获得批准，也会被批准用于二线或一线治疗。此外，在获得二线或一线治疗的批准之前，我们可能不得不进行额外的临床试验。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及能够接受晚期治疗并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。此外，我们候选产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的，或者可能无法接受我们候选产品的治疗。即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，如果没有获得监管部门对其他适应症的批准，包括用作一线或二线疗法，我们可能永远不会实现盈利。

我们没有销售、营销或分销能力，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。

我们没有内部销售、营销或分销能力。如果mupdorimab、CPI-818和cifordenant或我们的任何其他候选产品最终获得监管部门的批准，我们可能无法有效地营销和分销候选产品。我们可能不得不寻找合作伙伴或投入大量的财务和管理资源来发展内部销售、分销和营销能力，其中一些将在确认mupdorimab、CPI-818和cifordenant或我们的任何其他候选产品是否获得批准(如果有的话)之前承诺。我们可能无法以可接受的财务条款或根本无法进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能。即使我们决定自己执行销售、营销和分销职能，我们也可能面临一些额外的相关风险，包括：

政府可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们打算寻求批准在美国和其他司法管辖区销售我们的候选产品。在一些国家，特别是在欧盟，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到候选产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，这既耗时又昂贵。如果我们未来的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们可能无法实现或维持盈利。

54

目录

与我们的业务运营相关的风险

我们的经营业绩可能波动很大，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由多种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：

这些因素的累积影响可能导致我们季度和年度经营业绩的大幅波动和不可预测性。因此，对我们的经营业绩进行逐期比较可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来业绩的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们可能向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了之前公布的任何我们可能提供的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们依赖总裁兼首席执行官理查德·A·米勒医学博士和其他主要高管的服务，如果我们不能留住这些管理层成员或招聘更多的管理、临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

我们依赖于我们的管理人员和科研人员的主要成员。我们任何管理层的服务中断都可能损害我们的业务。此外，我们还依赖于我们吸引、留住和激励高素质管理、临床和科学人才的持续能力。如果我们不能留住我们的管理层，特别是总裁兼首席执行官米勒博士，并以可接受的条件吸引更多的合格人才来继续发展我们的业务，我们可能无法维持我们的运营或增长。虽然我们已经与包括米勒博士在内的目前执行管理团队的每位成员签署了雇佣协议，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。

55

目录

我们将需要扩大和有效地管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以便成功地进行我们的临床开发和商业化努力。由于制药、生物科技和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在旧金山湾区，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理人员和科学和临床人员。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到一些限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

此外，我们目前不为我们的高管或任何员工的生命保有“关键人物”人寿保险。这种缺乏保险的情况意味着我们可能没有足够的赔偿来补偿这些人的服务损失。

我们在成功地管理我们的增长和扩大我们的业务方面可能会遇到困难。

我们将需要大幅扩大我们的组织，以继续开发和追求mupdorimab、CPI-818和ciforAdant以及我们的其他候选产品的潜在商业化。随着我们寻求推动mupdorimab、CPI-818和ciforadamant以及其他候选产品的发展，我们将需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们受到各种联邦和州医疗法律法规的约束，如果我们不遵守这些法律法规，可能会损害我们的运营结果和财务状况。

虽然我们目前还没有任何产品上市，但如果我们的任何候选产品获得FDA或外国的批准，并开始在美国或国外商业化这些产品，我们的运营可能会直接或间接地通过我们的客户和第三方付款人，受各种美国联邦、州和外国医疗法律法规的约束。这些法律将影响我们的运营、销售和营销实践，以及我们与医生、其他客户和第三方付款人的关系。这些法律包括：

56

目录

确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规可能涉及大量成本。如果我们的运营被发现违反了此类法律或任何其他可能适用于我们的政府法律法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、返还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们的业务。

我们以及我们目前和任何现有或未来的合作伙伴、第三方制造商和供应商将使用或可能使用生物材料，并可能使用危险材料，任何与不当处理、储存或处置这些材料相关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们以及我们当前和任何现有或未来的合作伙伴、第三方制造商或供应商将使用或可能使用生物材料，并可能使用危险材料，包括化学品、生物制剂和化合物，它们可能会危害人类健康和环境安全。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、搬运和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能会承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能会被暂停。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制mupdorimab、CPI-818和ciforAdant或我们的其他候选产品的商业化。

由于mupdorimab、CPI-818和ciforaccant的临床测试，以及我们其他候选产品的计划临床测试，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果mupdorimab、cpi-818和cifordenant或我们的其他候选产品涉嫌造成伤害或在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就候选产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

57

目录

如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制或停止我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们有产品责任保险，承保的金额和条款和条件符合类似公司的惯例，并令我们的董事会满意。我们无法以可接受的费用保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍mupdorimab、CPI-818和ciforadant或我们的其他候选产品的商业化。虽然我们计划维持此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。

我们和我们现有的或潜在的未来合作伙伴将被要求向监管机构报告未来可能获得批准的任何产品是否导致或导致不良医疗事件，如果不这样做，将导致对我们业务造成实质性损害的制裁。

如果我们和我们任何现有的或潜在的未来合作者成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们的任何现有或潜在的合作者报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件的话。我们有义务报告的时间将由我们意识到不良事件以及事件的性质的日期触发。我们和我们任何现有的或潜在的未来合作伙伴或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们或我们任何现有的或潜在的未来合作伙伴或CRO未能履行此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押我们的产品或推迟批准或批准未来的产品。

58

目录

我们的员工、独立承包商、主要调查员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、首席调查员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，涉及不当使用或失实陈述在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中制造虚假数据，或非法挪用药品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即一个人或一个政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加罚款和其他制裁。

与我们的知识产权有关的风险

我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司授予我们的许可证的条款和条件。我们的一些候选产品的专利保护、起诉和执行可能依赖于第三方。

我们目前严重依赖于第三方的某些专利权和专有技术的许可，这些技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的候选产品相关的技术。例如，在我们的A2B受体拮抗剂计划下，我们依靠与Vernalis签订的许可协议获得涵盖ciforadant和某些候选开发项目的知识产权的权利。此外，我们依靠与斯克里普斯研究所签订的许可协议，获得与我们的抗CD73计划的主要开发候选者mupdorimab相关的权利。我们将来可能签订的这些许可和其他许可可能不会提供在所有相关使用领域或我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的足够权利。因此，我们可能无法在我们未根据此类许可证获得权利的使用领域和地区开发我们的技术和产品并将其商业化。

我们的开发计划可能需要的额外第三方技术的许可在未来可能无法获得，或者可能无法以商业合理的条款获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交、起诉和执行，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。此外，我们与许可人的一些协议要求我们在执行专利权之前获得许可人的同意，我们的许可人可能拒绝或不及时提供这种同意。因此，我们不能确定我们的许可人或合作者是否会以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护、执行和捍卫此类知识产权，包括采取合理措施保护专有技术和商业秘密的机密性，或为我们的任何候选产品支付与知识产权注册相关的所有适用的起诉和维护费。我们也不能确定我们的许可人是否按照适用的法律法规起草或起诉了授权给我们的专利和专利申请，这可能会影响该等专利或该等申请可能颁发的任何专利的有效性和可执行性。如果他们不这样做，这可能会导致我们失去许可中的任何适用知识产权的权利，因此我们开发和商业化产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

59

目录

我们的成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们通常通过在美国和海外提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务非常重要。不能保证我们的专利申请或我们许可人的专利申请将导致额外的专利发放，或已发放的专利将提供足够的保护，使其不受具有类似技术的竞争对手的影响，也不能保证所发放的专利不会被第三方侵犯、围绕其设计或使其无效。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们所有权的保护程度是不确定的。可能只有有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能妥善保护与我们的候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

虽然我们有权获得在美国已颁发的物质成分专利以及在某些外国领土上涵盖ciforaccant的相应已颁发专利，但我们不能确定我们的任何涉及我们其他候选产品物质成分的专利申请中的权利要求将被美国专利商标局(“USPTO”)、美国法院或外国专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定我们已颁发的物质成分专利中的权利要求不会被认定为无效或无效。

专利申请过程中存在许多风险和不确定性，不能保证我们或我们现有的或未来的任何潜在合作伙伴能够成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

专利起诉过程也是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的费用或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。尽管我们与有权访问的各方签订了保密和保密协议

60

目录

对于我们研发成果的可专利方面，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，这些各方中的任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，如果我们的专利被颁发，或者我们从他人那里获得的专利权，可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能会导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同产品或将其商业化的能力，或者限制我们的产品和候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议。尽管我们做出了这些努力，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，第三方仍可能获得该信息或可能独立获得该信息或类似信息，我们无权阻止他们利用该技术或信息与我们竞争。如果这些事件中的任何一种发生，或者如果我们失去了对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利公布前申请专利保护，或者我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。如果第三方声称我们侵犯了他们的专有权，我们可能会承担损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上有赖于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这些专利或专有权利可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。美国国内外都有大量涉及生物技术和制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干扰、异议、复审、各方间审查(“IPR”)程序和向美国专利商标局和/或相应的外国专利局提起的授权后审查(“PGR”)程序。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。例如，我们知道在澳大利亚颁发的一项专利可能与ciforadant在该国的商业化有关。这项澳大利亚专利预计将于2022年到期。如果我们没有获得此类专利的许可，我们在2022年之前在澳大利亚将ciforadant商业化的能力可能会受到不利影响。我们还知道，美国已经发布了一项相应的专利申请，预计将于2023年到期。然而，就本专利的任何权利要求可能被解释为涵盖我们对ciforadant的潜在用途而言，我们不相信此类权利要求在主张后是有效和可强制执行的。我们已经提交了一份PGR请愿书，质疑该专利和该专利的某些权利要求的可专利性

61

目录

专利权人随后否认了每一项受到质疑的权利要求。随着生物技术产业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道第三方专利申请，如果作为专利发布，可能会因Mupdorimab、CPI-818和cifordenant或我们的其他候选产品的商业化而受到侵犯，并且不能确定我们是第一个提交与候选产品或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能会有当前未决的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并且可能：

尽管截至本报告之日，还没有第三方对我们提出专利侵权索赔，但其他人可能持有可能阻止mupdorimab、cpi-818和ciforamant或我们其他候选产品上市的专有权利。任何针对我们的专利相关法律诉讼，要求我们赔偿损失，并试图禁止与我们的候选产品或工艺相关的商业活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或销售mupdorimab、CPI-818和cifordenant或我们的其他候选产品的许可证。

对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供(如果有的话)。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或流程以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中的不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化mupdorimab、CPI-818和ciforaccant或我们的其他候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵的、耗时的，而且不会成功。此外，如果在法庭上受到质疑，我们颁发的专利可能会被认定为无效或不可强制执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权或我们许可方的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的或许可中的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们现有的或潜在的未来合作者发起法律诉讼

62

目录

如果我们要求第三方强制执行针对我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行性的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性断言的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。第三方也可以向美国专利商标局提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。法律断言无效和不可强制执行之后的结果是不可预测的，现有技术可能会使我们的专利或我们许可人的专利无效。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

由第三方挑起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生重大不利影响，这些合作伙伴关系将帮助我们将我们的候选产品推向市场。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权相关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(“莱希-史密斯法案”)签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别值得一提的是，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国在2013年3月过渡到了一个“最先提交专利”的制度，即第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利。第三方可以在美国专利商标局颁发专利之前提交现有技术，并可能参与授权后的程序，包括反对、派生、复审、各方之间的审查或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使我们的专利权无效，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。

63

目录

我们可能无法通过收购和许可证内获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长将在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，这些配方的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或对其授予许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。

我们已经与美国学术机构合作，并可能在未来与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。这些机构可能会为我们提供一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该项目的开发，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

我们可能无法履行我们根据现有协议所承担的任何义务，根据这些协议，我们许可或以其他方式获得知识产权或技术，这可能导致对我们的业务至关重要的权利或技术的损失。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们是各种协议的缔约方，我们依赖这些协议来获得使用对我们的业务至关重要的各种技术的权利，包括涵盖环磷酰胺和与其使用和制造相关的方法的知识产权。在上述每种情况下，我们使用许可知识产权的权利取决于这些协议条款的延续和遵守。关于我们从第三方获得许可的知识产权的权利可能会产生争议，包括但不限于：

64

目录

如果有关我们授权或从第三方获得的知识产权和其他权利的争议阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。如果我们不履行当前或未来许可协议下的义务，这些协议可能会终止，或者我们在这些协议下的权利范围可能会缩小，我们可能无法开发、制造或销售根据这些协议获得许可的任何产品。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在制药行业，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问来帮助我们开发候选产品，这在制药行业是很常见的。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他制药公司，或以前可能曾向其他制药公司提供或目前可能正在向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队的注意力。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能面临前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

如果我们的候选产品没有获得专利期的延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA可能批准ciforadant、mupdorimab、CPI-818或其他候选产品上市的时间、期限和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(“Hatch-Waxman修正案”)获得有限的专利期恢复。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。但是，我们可能因为未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得延长或恢复专利期，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，还可能有潜在的商标名

65

目录

或由包含我们的注册或未注册商标或商号变体的其他注册商标或商标的所有者提出的商标侵权索赔。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施生物制药专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，国会可能会通过对我们不利的专利改革立法。近年来，最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

虽然我们已经在美国和某些外国地区颁发了针对ciforadant的专利，并在美国和其他国家针对mupdorimab、CPI-818、ciforadant和其他候选产品申请了专利，但在世界所有国家提交、起诉和保护关于mupdorimab、CPI-818、ciforadant和我们其他候选产品的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权的保护，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权利的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

66

目录

知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗，因为知识产权有其局限性，可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的活跃、流动和有序的市场可能无法持续。

虽然我们的普通股在纳斯达克全球市场(以下简称纳斯达克)上市，但未来我们普通股的活跃交易市场可能不会在纳斯达克或任何其他交易所持续下去。缺乏活跃的市场可能会削弱我们的股东在他们希望出售股票的时候或以他们认为合理的价格出售股票的能力。如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，我们的股东可能也很难在不压低股票市场价格的情况下出售股票。不活跃的市场还可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们以股票为代价收购其他业务、应用程序或技术的能力，这反过来可能对我们的业务产生重大不利影响。无论如何，我们的公众流通股有限，因此，我们的普通股的流动性一直并可能继续低于许多其他上市公司，交易可能会受到不利影响。

我们普通股的交易价格可能非常不稳定，我们普通股的投资者可能会遭受重大损失。

我们的股票价格一直不稳定。一般的股票市场，特别是制药公司的股票市场都经历了极端的波动，这种波动往往与经营业绩无关。

67

目录

一些特定的公司。我们普通股的市场价格可能会受到本“风险因素”部分和许多其他因素的影响，包括：

68

目录

由于这种波动，投资者对我们普通股的投资可能会遭受损失。

此外，在过去，在制药公司股票的市场价格出现波动后，股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。

如果我们不能满足纳斯达克的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌。

如果我们不能满足纳斯达克的持续上市要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱我们的股东在他们愿意的时候出售或购买我们的普通股的能力。如果发生退市事件，我们不能保证我们采取的任何恢复遵守上市要求的行动将允许我们的普通股重新上市，稳定市场价格或提高我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克最低投标价格要求，或防止未来不符合纳斯达克的上市要求。

因为我们现有的少数股东拥有我们大多数有表决权的股票，所以股东影响公司事务的能力将是有限的。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事和超过5%的股东总共拥有我们已发行普通股的46%左右。因此，这些人共同行动，有能力控制我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的几乎所有事项，包括选举和罢免董事以及批准任何重大交易。这种所有权集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在的收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易将使其他股东受益。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，我们的股东实现投资回报的能力将取决于我们普通股价格的升值(如果有的话)。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。不能保证我们普通股的价值会升值，甚至不能保证股东购买股票的价格会保持不变。

在一定程度上，我们通过发行股权证券来筹集额外资本，现有股东的股权将被稀释。例如，2017年4月3日，我们提交了S-3表格(第333-217102号文件)的注册说明书，涵盖发行高达2.5亿美元的普通股、优先股、权证和单位股票。2018年3月，根据我们在S-3表格中的注册声明(文件编号333-217102)，我们在承销的公开发行中出售了8,117,647股普通股，净收益为6,490万美元。于2020年3月9日，我们提交了一份S-3表格的注册声明(第333-237040号文件)，其中包括提供最多2亿美元的普通股、优先股、认股权证和单位的股票，并与杰富瑞签订了一项销售协议(“2020年销售协议”)，通过杰富瑞将担任我们的销售代理的市场股权发行计划，不时出售我们的普通股股票，总销售收入高达50,000,000美元。截至2021年12月31日，根据2020年销售协议，我们已出售6920339股普通股，总收益为3110万美元。2021年11月1日，我们与Jefferies签订了另一份销售协议(“2021年销售协议”)，不时出售我们普通股的股票，总销售收入高达40,000,000美元。截至2021年12月31日，根据2020年销售协议，仍有1890万美元待售，根据2021年销售协议，仍有4000万美元待售。

69

目录

​

我们的现有股东在公开市场出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。此外，在某些条件的限制下，我们普通股的某些持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们已经登记，并打算继续登记我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。一旦我们登记了这些股票，它们就可以在发行时在公开市场上自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。

我们是一家较小的报告公司，适用于较小报告公司的报告要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家较小的报告公司，这使得我们可以利用适用于其他非较小报告公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条(经修订)的审计师认证要求，减少了在我们的年度报告和定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及在我们的年度报告和定期报告中只提供两年的经审计财务报表。我们仍将是一家规模较小的报告公司，直到(A)在我们最近结束的第二财季的最后一个营业日，我们由非关联公司持有的已发行普通股的总市值超过2.5亿美元，或(B)(1)我们的年收入超过1亿美元，(2)在我们最近结束的第二财季的最后一个工作日，非关联公司持有的已发行普通股的总市值超过7亿美元。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动，可能会下跌。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的综合财务报表的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第404条，如果我们是加速申报者，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则非常复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。随着我们的不断发展，为了继续符合作为一家报告公司的要求，我们将需要升级我们的系统，包括信息技术；实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序；以及雇用更多的会计和财务人员。如果我们或我们的审计师不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。

我们不能向股东保证，未来我们的财务报告内部控制不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所发现我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，一旦该事务所开始进行第404条审查，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的普通股市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。如果不能纠正我们在财务报告内部控制方面的任何重大弱点，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

70

目录

我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其成为潜在的收购对象，或推迟或阻止未经董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：

我们还必须遵守特拉华州公司法第203条中包含的反收购条款。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行业务合并，除非持有该股票的股东已持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。

71

目录

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院是我们和我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称违反受托责任的诉讼、根据特拉华州公司法、我们的修订和重述公司证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼的独家论坛，或者任何根据内部事务原则对我们提出索赔的诉讼。这一规定可能会限制股东在司法法庭上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的法律中的这一条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

一般风险

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场的经营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发和商业化我们的候选产品的能力。在获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守众多不同的监管要求，包括安全性和有效性，以及管理我们候选产品的临床试验、商业销售、定价和分销等。如果我们获得监管部门对我们的候选产品的批准，并最终将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括遵守复杂多变的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，以及一些外国对知识产权保护的减少。

最近的美国税法和未来适用的美国或外国税法和法规的变化可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

我们在美国和其他司法管辖区都要缴纳所得税和其他税。与税收或贸易有关的法律和政策的变化可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。例如，美国政府最近颁布了重大的税制改革，新法律的某些条款可能会对我们产生不利影响。变化包括但不限于，在2017年12月31日之后的纳税年度，联邦公司税率从35%降至21%，美国国际税收从全球税制过渡到更广泛的地区税制，以及对当然视为汇回的外国收入征收一次性过渡税。这项立法在许多方面都不清楚，可能会进行潜在的修订和技术修正，并将受到财政部和国税局的解释和执行法规的影响，任何一项都可能减轻或增加该立法的某些不利影响。此外，目前还不清楚美国联邦所得税的这些变化将如何影响州和地方税收。一般来说，未来适用的美国或外国税收法律和法规的变化，或它们的解释和应用可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

我们的信息技术系统，或我们任何现有的或潜在的未来合作伙伴、CRO或其他承包商或顾问的信息技术系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们在我们的信息技术系统中保存敏感的公司数据，包括我们的知识产权。

72

目录

和专有业务信息。我们的网络面临着许多威胁，包括未经授权的访问、安全漏洞和其他系统中断。尽管实施了安全措施，我们的信息技术和其他内部计算机系统，以及我们目前和未来任何CRO和其他承包商、顾问和合作者的系统，都很容易受到网络攻击、“网络钓鱼”攻击、计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。此外，由于用于未经授权访问或破坏或破坏系统的技术经常变化，而且通常在针对目标启动之前不会被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使确认，我们也可能无法充分调查或补救事件或漏洞，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。由于新冠肺炎大流行，我们还可能面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖，以及我们和我们的服务提供商远程工作的员工数量，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。

我们和我们的某些服务提供商时不时地受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们不认为到目前为止我们经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但任何此类安全漏洞都可能危及存储在我们或我们供应商的网络上的信息，并可能导致重大数据丢失或我们的知识产权或专有业务信息被盗。此外，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，根据适用的数据隐私和安全法律，此类违规行为可能需要通知政府机构或受影响的个人。我们还将面临损失风险，包括金融资产或诉讼以及潜在的责任，这可能会对我们的业务、声誉、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。我们还依赖第三方生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

更改或未能遵守美国和外国的隐私和数据保护法律、法规和标准可能会对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响。

我们受到众多联邦、州和外国法律法规以及监管指南的约束或影响，这些法律法规和法规管理着个人数据的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们收集的与美国和国外临床试验相关的患者和医疗保健提供者的信息。全球数据保护格局正在迅速演变，在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍不确定。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们或我们的合作者、服务提供商和承包商在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，使我们有必要接受合同中更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。在美国，许多联邦和州法律法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如，FTC法案的第5节)，这些法律和法规管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。根据事实和情况，如果我们故意获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式向我们提供的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

此外，加利福尼亚州于2018年6月28日颁布了CCPA，并于2020年1月1日生效。CCPA

73

目录

赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。尽管包括临床试验数据在内的与健康相关的信息有有限的豁免，但CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。此外，最近在加利福尼亚州通过的CPRA大幅修订了CCPA，并将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程改变。其他州和联邦一级也提出了类似的法律，如果获得通过，这些法律可能会有潜在的冲突要求，这将使合规面临挑战。

我们的海外业务也可能受到数据保护部门更严格的审查或关注。这些地区的许多国家已经或正在建立隐私和数据安全法律框架，我们、我们的合作者、服务提供商(包括我们的CRO)和承包商必须遵守这些法律框架。例如，2018年5月生效的GDPR对处理欧洲经济区内个人数据(包括临床试验数据)提出了严格的要求。GDPR已经并将继续增加我们的合规负担，包括强制执行可能繁琐的文件要求，并授予个人某些权利，以控制我们如何收集、使用、披露、保留和处理有关他们的信息。处理敏感的个人数据，如身体健康状况，可能会增加GDPR下的合规负担，这是外国监管机构积极感兴趣的话题。此外，欧洲最近的法律发展在将个人数据从欧洲经济区转移到美国方面造成了复杂性和不确定性，例如在2020年7月16日，欧盟法院(Court Of European Union)或CJEU宣布欧盟-美国隐私盾牌框架(European-US Privacy Shield Framework)或隐私权盾牌(Privacy Shield)无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济区转移到根据隐私盾牌计划自我认证的美国实体。虽然CJEU坚持标准合同条款(SCC)的充分性，但它明确表示，在所有情况下，仅依靠这些条款未必就足够了。欧盟委员会于2021年6月4日发布了修订后的SCC，以说明CJEU的决定和欧洲数据保护委员会(European Data Protection Board)提出的建议。自9月27日起，修订后的SCC必须用于相关的新数据传输, 2021年；现有的标准合同条款安排必须在2022年12月27日之前迁移到修订后的条款。新的SCC只适用于将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区，而不适用于英国；英国信息专员办公室于2021年8月就其修订后的数据传输机制草案启动了公众咨询，并将其提案提交议会，英国SCC预计将于2022年3月生效，有两年的宽限期。随着监管机构发布关于个人数据出口机制的进一步指导，包括无法使用标准合同条款的情况，和/或开始采取执法行动，我们可能遭受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。此外，GDPR规定了强有力的监管执法和高达2000万欧元或不合规公司全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。此外，从2021年1月1日起，我们必须遵守GDPR和英国(“英国”)GDPR，后者连同修订后的“2018年英国数据保护法”(UK Data Protection Act 2018)在英国国家法律中保留了GDPR，后者有权分别处以最高1750万GB或全球营业额4%的罚款，以金额较大者为准。英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，也不清楚英国的数据保护法律和法规在中长期将如何发展, 以及从长远来看，进出英国的数据传输将如何受到监管。欧盟执委会(European Commission)通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。然而，英国的充足率决定将在2025年6月自动失效，除非欧盟委员会(European Commission)重新评估、续签或延长该决定，并在此期间继续接受欧盟委员会的审查。2021年9月，英国政府就其在英国退欧后对英国数据保护法进行广泛改革的建议启动了咨询。英国数据保护制度的任何实质性改变都有可能导致欧盟委员会(European Commission)审查英国的充分性决定，如果欧盟委员会认为英国不再为个人数据提供足够的保护，英国就会失去充分性决定。英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不确定，目前还不清楚英国的数据保护法和

74

目录

法规将在中长期内制定。

当我们扩展到其他国家和司法管辖区时，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们或我们的合作者、服务提供商和承包商未能或认为未能遵守联邦、州或外国的法律或法规、我们的内部政策和程序或我们处理个人信息的合同，都可能导致负面宣传、转移管理时间和精力，以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。在许多司法管辖区，执法行动和不遵守规定的后果正在上升。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和流行病(如新冠肺炎大流行)以及其他自然灾害或人为灾害或业务中断的影响，我们主要为这些情况提供自我保险。我们目前依赖于几家不同的制造商，他们供应ciforadant分子和CPI-818分子的不同部分，依赖一家制造商生产mupdorimab药物物质，依赖其他第三方制造商生产我们的其他候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得mupdorimab、CPI-818和cifordenant或我们其他候选产品的临床供应的能力可能会中断。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和费用。

为了应对新冠肺炎疫情，我们限制了物理设施的使用，我们的许多员工都在远程工作。在国家、州和地方当局表示这样做是安全的之后，我们打算充分利用我们的物理设施。如果继续实施就地避难所订单或强制当地旅行限制，我们从事研发活动的员工可能无法使用我们的设施，我们的活动可能会受到严重限制或减少，可能会持续很长一段时间。此外，从长远来看，如果我们的员工和第三方协作者无法在同一物理位置会面和工作，可能会降低我们的运营效率.

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能是有限的。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。在我们继续产生应税损失的情况下，未使用的损失将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到这些未使用的损失到期。截至2021年12月31日，我们有大约2.126亿美元的联邦净营业亏损(“NOL”)结转和大约2.463亿美元的州净营业亏损结转，可用于抵消未来的应税收入。如果不加以利用，联邦和州的NOL结转将从2034年开始在不同的年份开始到期。截至2021年12月31日，我们还有790万美元的联邦和450万美元的州研发税收抵免可用于降低未来的所得税。如果不加以利用，联邦研发税收抵免将于2035年开始到期。国家研发税收抵免没有到期日。由于1986年修订的美国国税法第382和383条中的“所有权变更”条款，NOL结转和贷记的使用可能受到年度限制。“所有权变更”通常被定义为重要股东在三年滚动期间所有权权益的累计变化超过50个百分点。州税法的类似规定也可能适用。如果最终敲定，目前根据守则第382条提出的财政部法规可能会进一步限制我们在未来发生所有权变更时使用变更前的NOL或信用的能力。我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化。, 其中一些变化是我们无法控制的。这样的所有权变更可能导致我们的NOL结转和其他税收属性在可以使用之前到期，如果我们是盈利的，我们未来的现金流可能会因为我们增加的纳税义务而受到不利影响。

此外，根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(“CARE法案”)修订的减税和就业法案(“税法”)，2020年12月31日之后开始的纳税年度产生的NOL结转不得超过应税收入的80%。根据税法，2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的联邦NOL结转可以无限期结转。根据CARE法案，从2017年12月31日之后到2021年1月1日之前的纳税年度产生的联邦NOL结转可以追溯到五种税收中的每一种

75

目录

在此类亏损的纳税年度前几年。结转期和结转期的变化以及对使用NOL结转的限制可能会显著影响我们使用NOL结转的能力，特别是在2020年12月31日之后开始的纳税年度，以及任何此类使用的时间，并可能对我们的运营结果产生不利影响。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究报告或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的目标研究和经营结果没有达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

​

我们的业务可能会受到企业公民身份和ESG事项以及/或我们对此类事项的报告的负面影响。

机构、个人和其他投资者、代理咨询服务、监管当局、消费者和其他利益相关者越来越关注公司的环境、社会和治理(ESG)实践。当我们寻求应对不断变化的识别、测量和报告ESG指标的标准时，我们的努力可能会导致成本大幅增加，但仍可能达不到投资者或其他利益相关者的期望以及不断变化的标准或监管要求，这可能会对我们的财务业绩、我们的声誉、我们吸引或留住员工的能力、我们作为投资或业务合作伙伴的吸引力产生负面影响，或者使我们面临政府执法行动、私人诉讼以及股东或利益相关者的诉讼。

​

1B项。未解决的员工意见

无

项目2.属性

我们目前在加利福尼亚州伯灵格姆租赁了大约27,280平方英尺的办公和研发设施。到2023年2月，大约7585平方英尺的面积转租给了天使制药公司。我们的租约将于2025年到期。我们经常探索替代方案，为我们提供更多空间来适应我们预期的增长。

项目3.法律诉讼

我们目前并不参与任何重大诉讼或法律程序，但我们可能不时涉及日常业务过程中的各种法律程序。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

​

76

目录

第II部

项目5.登记人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

普通股市场信息

我们的普通股自2016年3月23日起在纳斯达克全球市场挂牌上市，交易代码为CRVS。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。下表列出了我们的普通股在纳斯达克股票市场上的每股最高和最低销售价格。

​

纪录持有人

截至2022年3月10日，我们的普通股大约有19个登记在册的股东。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们目前打算保留未来的收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，并为未来的增长提供资金。我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息，在可预见的未来也不会支付任何现金股息。未来是否支付现金股息(如果有的话)将由我们的董事会自行决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划授权发行的证券

本项目要求的有关股权薪酬计划的信息通过参考本年度报告的表格10-K第III部分第12项中的信息纳入。

注册证券收益的使用

没有。

近期出售的未注册股权证券

于2019年11月，吾等与Biotechnology Value Fund，L.P.(“交换股东”)的联属实体(“交换股东”)订立交换协议(“交换协议”)，据此，吾等交换由交换股东持有的合共1,458,000股本公司普通股以换取认股权证(“交易所”)。

77

目录

认股权证“)购买总计1,458,000股普通股(在股票拆分、资本重组和其他影响普通股的类似事件时进行调整)，行使价为每股0.0001美元。交易所认股权证是依据证券法第3(A)(9)条所载豁免注册而根据经修订的1933年证券法(“证券法”)未经注册而发行的。交换股东于2021年9月20日根据无现金行使行使交易所认股权证，吾等向该等交换股东发行合共1,457,947股普通股。

发行人及关联购买者对股权证券的购买

没有。

项目6.精选财务数据

阁下应阅读以下精选财务数据，以及“第7项管理层对财务状况及经营成果的讨论与分析”项下的资料，以及本年度报告第II部分第8项的综合财务报表及相关附注。截至2021年、2020年及2019年12月31日止各年度的精选综合营运报表数据及截至2021年、2021年及2020年12月31日的综合资产负债表数据，均取自本年度报告其他部分的经审核综合财务报表(Form 10-K)。截至2018年12月31日和2017年12月31日的综合经营报表数据以及截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的综合资产负债表数据来源于我们的经审计的合并财务报表，这些报表不包括在本Form 10-K年度报告中。我们以往任何时期的历史结果并不一定表明未来任何时期的预期结果。

​

​

78

目录

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下讨论应与本年度报告(Form 10-K)其他部分包含的合并财务报表及其附注一并阅读。这份Form 10-K年度报告包括以下各节，包含符合联邦证券法的前瞻性陈述。这些陈述会受到风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定因素可能导致实际结果和事件与这些前瞻性陈述中明示或暗示的结果和事件大不相同。有关这些风险和不确定性的详细讨论，请参阅本年度报告表格10-K第1A项下的“风险因素”部分。我们告诫读者不要过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅反映了管理层截至本10-K表日的分析。我们不承担更新前瞻性陈述的义务，这些前瞻性陈述反映了在本10-K表格日期之后发生的事件或情况。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司。我们的战略是集中精力开发免疫调节剂候选产品，具有治疗实体癌症、T细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病和传染病的潜力。我们已经建立了一个由五个项目组成的管道，其中三个项目正在进行临床开发。

我们的主要候选产品是mupdorimab(前身为CPI-006)，这是一种人源化的单克隆抗体，旨在与CD73上的特定位点发生反应。在癌症患者和新冠肺炎患者的临床前和体内研究中，穆帕多利马已经证明与各种免疫细胞结合，并通过激活B细胞来增强免疫反应。我们相信Mupdorimab有潜力成为一种重要的新治疗剂，具有新的作用机制，用于治疗广泛的癌症和传染病。

我们的下一个候选产品CPI-818是一种选择性的ITK共价抑制剂，目前正在对各种恶性T细胞淋巴瘤患者进行多中心1/1b期临床试验。CPI-818被设计用来抑制某些恶性T细胞的增殖，我们相信它也有可能调节与自身免疫和过敏有关的异常T细胞的生长。

我们的第三个候选产品ciforadant(前身为CPI-444)是一种腺苷A2A受体的口服小分子拮抗剂，我们将其与基因泰克公司的癌症免疫疗法Tecentriq®(Atezolizumab)结合使用，完成了针对晚期或难治性肾癌(“RCC”)患者的第二阶段扩张方案。Ciforadant的设计目的是通过阻断肿瘤微环境中免疫抑制腺苷与A2A受体的结合，来削弱肿瘤破坏免疫系统攻击的能力。

我们的分子靶向候选产品旨在展示高度的特异性，我们相信，与其他癌症疗法相比，这具有提供更大安全性的潜力，并可能促进它们作为单一疗法或与其他癌症疗法(如免疫检查点抑制剂或化疗)联合开发。

我们相信，我们流水线的广度和现状表明，我们的管理团队在了解和开发以免疫学为重点的资产以及确定可以获得许可并在内部进一步开发用于治疗多种癌症的候选产品方面具有专业知识。

我们多种多样的候选产品也使我们能够抓住国外市场的机会。2020年10月，我们宣布成立并成立安吉尔制药有限公司(简称安吉尔制药)，这是一家总部位于中国的新生物制药公司，其使命是为中国患者带来创新的优质药物，用于治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病等严重疾病。我们成立了天使制药作为一家全资子公司，它的上市后估值约为1.06亿美元，基于一个中国投资者集团约4,100万美元的现金投资，其中包括与泰格医药和贝塔制药、海信制药和浙江普爽资本相关的基金。这些现金不能供我们使用。在融资的同时，Angel PharmPharmticals获得了在大中华区开发和商业化我们的三种临床阶段候选药物-mupdorimab、CPI-818和ciforadant的权利，并获得了我们的BTK抑制剂临床前计划的全球权利。根据合作，我们目前拥有Angel PharmPharmticals 49.7%的股权，不包括Angel为发行而保留的7%的股权

79

目录

根据员工持股计划(“员工持股计划”)，安吉尔有权指定三名个人加入安吉尔的五人董事会。

到目前为止，我们的大部分努力都集中在mupdorimab、cpi-818和ciforaccant的研究、开发和进步上，我们没有从产品销售中获得任何收入，因此，我们遭受了重大损失。我们预计，与我们的业务相关的研究和开发以及一般和管理费用将继续大幅增加。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为4320万美元和600万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.664亿美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，随着我们继续开发、寻求监管部门批准并开始将mupdorimab、CPI-818和ciforadant商业化，以及随着我们开发其他候选产品，这些损失将会增加。在可预见的未来，我们预计这些损失将会增加，因为我们继续开发mupdorimab、CPI-818和ciforadant，并开始将其商业化。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期维持盈利。

自成立以来至2021年12月31日，我们主要通过出售和发行股票为我们的运营提供资金，包括2016年3月的首次公开募股(IPO)，其中我们筹集了约7060万美元的净收益，2018年3月的后续普通股发行，我们筹集了约6490万美元的净收益，以及2021年2月的后续发行，在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，我们分别筹集了约3200万美元的净收益。就在首次公开募股完成之前，我们所有的可转换优先股的流通股都被转换为我们普通股的1430万股。

2020年3月，我们与Jefferies LLC(“Jefferies”)签订了一项公开市场销售协议(“2020销售协议”)，通过Jefferies将担任我们销售代理的市场股权发行计划，不时出售公司普通股股票，总销售收入最高可达50,000,000美元。2021年11月，我们与Jefferies签订了另一份销售协议(“2021年销售协议”)，不时出售我们普通股的股票，总销售收入高达40,000,000美元。根据2020年销售协议和2021年销售协议，杰富瑞有权获得相当于通过杰富瑞出售的任何普通股总收益3.0%的服务的补偿。

在截至2021年12月31日的一年中，我们根据市场发售计划出售了6,609,605股股票，净收益为2,900万美元。截至2021年12月31日，根据2020年销售协议，仍有1890万美元待售，根据2021年销售协议，仍有4000万美元待售。

截至2021年12月31日，我们拥有约6950万美元的资本资源，包括现金、现金等价物和有价证券。虽然我们相信，我们目前的现金、现金等价物和短期有价证券将足以为我们计划中的运营提供至少12个月的资金，从这些财务报表发布之日起，我们预计我们现有的资本资源不足以使我们能够通过商业化为所有正在进行或计划中的临床试验和任何mupdorimab、CPI-818或ciforadant的剩余开发计划提供资金。此外，我们的运营计划可能会因为许多因素而改变，包括本报告题为“风险因素”一节中描述的因素，以及其他我们目前未知的因素，我们可能需要比计划更早地通过公共或私人股本、债务融资或其他来源(如战略合作)寻求额外资金。这种融资将导致对股东的稀释，强制实施债务契约和偿还义务，或者可能影响我们业务的其他限制。如果我们通过战略协作协议筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，包括未来可能的收入来源。此外，我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得额外的资金，任何额外的筹款努力都可能使我们的管理层从日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，但由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资金。

我们目前没有制造能力，也不打算建立任何这样的能力。对于我们的候选产品，我们没有商业生产设施。因此，我们依赖第三方根据我们的规格、充足的数量、及时、符合适当的法规标准并以具有竞争力的价格供应我们的候选产品。

80

目录

新冠肺炎的影响

新冠肺炎给医疗服务提供商带来了压力，包括我们进行临床试验的医疗机构。这些菌株导致各机构禁止启动新的临床试验，登记现有的临床试验，并限制临床试验的现场监测。我们还遵循美国食品和药物管理局在新冠肺炎大流行期间进行临床试验的指导方针，包括临床数据的远程监测。

为了与旨在减缓新冠肺炎传播的公共卫生指导保持一致，从2020年3月中旬起，我们实施了减少现场人员配备的模式，并过渡到除提供基本服务的员工以外的所有员工(如我们的实验室员工)的远程工作计划。2021年7月，我们开始为没有提供基本服务的员工重新过渡到办公室工作。对于我们的现场员工，我们实施了强化的健康和安全措施，旨在遵守适用的联邦、州和地方指南，以应对新冠肺炎疫情。我们通过利用虚拟会议技术并鼓励员工遵循当地卫生当局的指导，进一步支持我们的所有员工。如果适用的法律或法规要求，或者如果我们认为这样的行动最符合我们员工的利益，我们可能需要采取可能影响我们运营的额外行动。

经营成果的构成要素

收入

到目前为止，我们还没有产生任何收入。除非我们获得监管部门的批准并将我们的产品商业化或与第三方签订创收合作协议，否则我们预计不会从我们开发的任何候选产品中获得任何收入。

研发费用

我们的研究和开发费用主要包括对我们的候选产品进行研究和开发所产生的成本。我们将研究和开发费用记录为已发生的费用。研发费用包括：

随着我们对候选产品的继续开发和潜在商业化，我们计划大幅增加我们的研究和开发费用。我们目前计划的研究和发展活动包括：

81

目录

除了我们正在进行临床开发的候选产品外，我们相信继续对潜在的候选新产品进行大量投资是很重要的，以建立我们候选产品管道和我们业务的价值。

我们在当前和未来临床前和临床开发项目上的支出受到与完成时间和成本相关的许多不确定性的影响。临床试验和候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括许多我们无法控制的因素。进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也不确定。与我们的研发项目相关的风险和不确定因素在“第一部分，第1A项-风险因素”中有更全面的讨论。由于这些风险和不确定性，我们无法以任何程度的确定性确定我们的研发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。

一般和行政费用

一般费用和行政费用包括人事费用、外部专业服务费用和分配费用。人事成本包括工资、福利和基于股票的薪酬。外部专业服务包括法律、会计和审计服务以及其他咨询费。分摊费用包括与我们的办公室和研发设施相关的租金费用。

我们预计，随着我们增加员工人数，以支持我们一个或多个候选产品的持续研发和潜在商业化，未来我们的一般和管理费用将会增加。

经营成果

以下时间段的比较(以千为单位)：

​

82

目录

研发费用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研发费用包括以下按计划划分的成本(具体计划成本仅包括外部成本)：

​

在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的年度相比，环磷酰胺成本减少了230万美元，主要是临床试验费用减少了190万美元，其他外部服务减少了50万美元，但部分被药品制造成本增加10万美元所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的一年相比，Mupdorimab成本增加了520万美元，主要包括临床试验费用增加了310万美元，药品制造成本增加了180万美元，以及其他外部服务增加了30万美元。

在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的一年相比，CPI-818成本减少了180万美元，主要是临床试验费用减少了100万美元，其他外部服务减少了10万美元，药品制造成本减少了10万美元。此外，在截至2021年12月31日的一年中，前几年支出的60万美元的药品制造成本被计入安吉尔制药公司(Angel PharmPharmticals)。

在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的一年相比，与其他项目相关的成本减少了60万美元，主要是制造成本减少了50万美元，其他外部服务减少了10万美元。

在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的年度相比，未分配成本减少了330万美元，主要是人员和相关成本减少了270万美元，外部服务减少了60万美元。

截至2020年12月31日的年度，环磷酰胺成本较截至2019年12月31日的年度减少200万美元，主要包括临床试验费用减少150万美元、药品制造成本减少20万美元以及其他外部服务减少30万美元。

在截至2020年12月31日的一年中，与截至2019年12月31日的年度相比，mupdorimab成本增加了220万美元，主要是临床试验费用增加了350万美元，其他外部服务增加了40万美元，但部分被药品制造成本减少170万美元所抵消。

截至2020年12月31日的年度，与截至2019年12月31日的年度相比，CPI-818成本减少了380万美元，主要是药品制造成本减少了270万美元，临床试验费用减少了40万美元，其他外部服务减少了70万美元。

在截至2020年12月31日的一年中，与截至2019年12月31日的一年相比，与其他项目相关的成本减少了30万美元，主要是外部服务减少了60万美元，部分被药品制造成本增加了30万美元所抵消。

83

目录

截至2020年12月31日的年度，与截至2019年12月31日的年度相比，未分配成本减少了220万美元，主要是外部服务减少了150万美元，人事和相关成本减少了70万美元。

一般和行政费用

在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的年度相比，一般和行政费用减少了240万美元，主要是外部专业服务增加了130万美元，人事和相关成本增加了110万美元。

截至2020年12月31日的年度，与截至2019年12月31日的年度相比，一般和行政费用增加了110万美元，主要是外部专业服务增加了190万美元，但人事和相关成本减少了80万美元，部分抵消了这一增加。

利息收入和其他费用净额

在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的一年相比，利息收入和其他费用净减少60万美元，主要是由于利率下降导致利息收入减少。

截至2020年12月31日的年度，与截至2019年12月31日的年度相比，利息收入和其他支出净减少160万美元，主要原因是现金等价物和有价证券减少以及利率下降导致利息收入减少。

安吉尔制药公司解固的进展

在截至2020年12月31日的一年中，安吉尔制药公司的解除合并收益为3750万美元，这是我们在安吉尔制药公司从我们的财务报表中解除合并之日对安吉尔制药公司投资的公允价值。

转租收入关联方

截至2021年12月31日止年度，转租收入相关方20万美元代表Angel PharmPharmticals根据2021年8月签订的设施转租支付的租金。

权益法投资损失

在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的年度相比，权益法投资亏损增加了460万美元，这主要是我们在截至2021年12月31日的年度中安吉尔制药公司亏损份额的增加。

在截至2020年12月31日的一年中，权益法投资亏损20万美元是我们在安吉尔制药公司从我们对安吉尔制药公司的投资解除合并到2020年12月31日这段时间内的亏损份额。

流动性与资本资源

流动资金来源

截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为6950万美元，累计赤字为2.664亿美元，而截至2020年12月31日的现金、现金等价物和有价证券为4430万美元，累计赤字为2.231亿美元。我们主要通过出售我们的普通股和可转换优先股来为我们的运营提供资金。

84

目录

自成立以来至2021年12月31日，我们主要通过出售和发行股票为我们的运营提供资金，包括通过2016年3月的IPO，其中我们筹集了约7060万美元的净收益，在2018年3月的后续发行中，我们筹集了约6490万美元的净收益，在2021年2月的后续发行中，我们筹集了约3200万美元的净收益，每种情况下，扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，我们都筹集了约3200万美元的净收益。就在首次公开募股完成之前，我们所有的可转换优先股的流通股都被转换为我们普通股的1430万股。

2020年3月，我们与Jefferies签订了2020年的销售协议，通过Jefferies将担任我们销售代理的市场股权发行计划，不时出售公司普通股股票，总销售收入最高可达50,000,000美元。2021年11月，我们与杰富瑞签订了2021年销售协议，不定期出售我们普通股的股票，总销售收入高达40,000,000美元。根据2020年销售协议和2021年销售协议，杰富瑞有权获得相当于通过杰富瑞出售的任何普通股总收益3.0%的服务的补偿。

在截至2021年12月31日的一年中，我们根据其在市场上的发行计划出售了6,609,605股股票，净收益为2,900万美元。截至2021年12月31日，根据2020年销售协议，仍有1890万美元待售，根据2021年销售协议，仍有4000万美元待售。

我们相信，我们目前的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们的计划支出提供资金，并在截至2021年12月31日的年度的合并财务报表发布后至少12个月内履行我们的义务。我们实际开支的数额和时间，视乎多项因素而定，包括：

​

​

​

​

​

​