kros-202112310001664710假象财年20210.460765810.46076588年零4个月00016647102021-01-012021-12-3100016647102021-06-30Iso4217：美元00016647102022-03-02Xbrli：共享0001664710Kros：LexingtonLeaseMember2021-08-31UTR：SQFT00016647102021-12-3100016647102020-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享00016647102020-01-012020-12-310001664710KROS：SeriesAConvertiblePferredStockMember2021-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesA1PferredStockMember2021-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2021-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2021-12-310001664710KROS：SeriesAConvertiblePferredStockMember2019-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesA1PferredStockMember2019-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2019-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2019-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001664710美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-12-3100016647102019-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001664710KROS：SeriesAConvertiblePferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesA1PferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001664710美国-GAAP：IPO成员美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001664710美国-GAAP：IPO成员US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001664710美国-GAAP：IPO成员2020-01-012020-12-310001664710Kros：PublicOfferingMember2020-01-012020-12-310001664710Kros：PublicOfferingMember美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001664710Kros：PublicOfferingMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001664710美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001664710KROS：SeriesAConvertiblePferredStockMember2020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesA1PferredStockMember2020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2020-12-310001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2020-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001664710美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMember2021-01-012021-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMember美国-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-01-012021-12-310001664710美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMember2021-12-310001664710US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001664710美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2021-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMember2020-01-012020-12-310001664710美国-GAAP：系列CPferredStockMember2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：系列CPferredStockMember2020-01-012020-12-310001664710Kros：PublicOfferingMember2021-01-012021-12-310001664710Kros：AtTheMarketOfferingMember2021-05-012021-05-310001664710美国-GAAP：IPO成员2020-04-132020-04-13Xbrli：纯0001664710KROS：ComputerEquipmentAndSoftwareMember2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：MachineyAndEquipmentMember2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：家具和固定设备成员2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMember2020-04-132020-04-1300016647102020-04-130001664710美国-GAAP：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：员工股票期权成员2020-01-012020-12-31KROS：细分市场0001664710美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001664710美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001664710美国-GAAP：公允价值衡量递归成员US-GAAP：公允价值输入级别2成员2021-12-310001664710美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别3成员2021-12-310001664710美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001664710美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001664710美国-GAAP：公允价值衡量递归成员US-GAAP：公允价值输入级别2成员2020-12-310001664710美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别3成员2020-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：MeasurementInputSharePriceMemberKROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2020-03-020001664710美国-GAAP：MeasurementInputSharePriceMemberKROS：ConvertibleSeriesB1PferredStockMember2019-12-310001664710Kros:MeasurementInputEstimatedFutureValueMemberKROS：ConvertibleSeriesB2PferredStockMember2020-03-020001664710Kros:MeasurementInputEstimatedFutureValueMemberKROS：ConvertibleSeriesB2PferredStockMember2019-12-310001664710US-GAAP：MeasurementInputDiscountRateMember2020-03-020001664710US-GAAP：MeasurementInputDiscountRateMember2019-12-310001664710KROS：MeasurementInputTimeToLiquidityMember2020-03-022020-03-020001664710KROS：MeasurementInputTimeToLiquidityMember2019-01-012019-12-310001664710Kros:MeasurementInputProbabilityOfTrancheClosingMember2020-03-020001664710Kros:MeasurementInputProbabilityOfTrancheClosingMember2019-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2018-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2019-01-012019-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2019-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2020-01-012020-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2020-12-310001664710Kros：PrefredStockTrancheObligationMember2021-12-310001664710KROS：ComputerEquipmentAndSoftwareMember2021-12-310001664710KROS：ComputerEquipmentAndSoftwareMember2020-12-310001664710美国-GAAP：MachineyAndEquipmentMember2021-12-310001664710美国-GAAP：MachineyAndEquipmentMember2020-12-310001664710美国-GAAP：家具和固定设备成员2021-12-310001664710美国-GAAP：家具和固定设备成员2020-12-310001664710美国-GAAP：租赁改进成员2021-12-310001664710美国-GAAP：租赁改进成员2020-12-310001664710Kros：全科医院集团成员US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2016-01-012016-12-310001664710Kros：全科医院集团成员US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2017-01-012017-12-310001664710Kros：全科医院集团成员US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2016-04-052016-04-050001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2020-03-020001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMember2020-03-022020-03-020001664710KROS：ConvertibleSeriesCPferredStockMemberSRT：AffiliatedEntityMember2020-03-022020-03-020001664710美国-GAAP：CommonStockMember2020-04-130001664710美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：IPO成员2020-04-132020-04-130001664710美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：超额分配选项成员2020-04-132020-04-130001664710美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：IPO成员2020-04-130001664710美国-GAAP：CommonStockMember2020-04-130001664710Kros：PublicOfferingMember美国-GAAP：CommonStockMember2020-11-172020-11-170001664710Kros：PublicOfferingMember美国-GAAP：CommonStockMember2020-11-170001664710美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：超额分配选项成员2020-11-172020-11-170001664710美国-GAAP：CommonStockMemberKros：AtTheMarketOfferingMember2021-12-012021-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMemberKros：AtTheMarketOfferingMember2021-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMemberKros：AtTheMarketOfferingMember2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：分部宣布成员2021-12-31克劳斯：投票0001664710美国-GAAP：员工股票期权成员2021-12-310001664710美国-GAAP：员工股票期权成员2020-12-310001664710Kros：A2017StockIncentivePlanMember2021-12-310001664710KROS：A2020StockIncentivePlanMember2021-01-012021-12-310001664710KROS：A2020StockIncentivePlanMember2021-01-012021-01-010001664710KROS：A2020StockIncentivePlanMember美国-GAAP：次要事件成员2022-01-012022-01-010001664710KROS：A2020StockIncentivePlanMember2021-12-310001664710美国-GAAP：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001664710美国-公认会计准则：受限的股票成员2020-12-310001664710美国-公认会计准则：受限的股票成员2019-12-310001664710美国-公认会计准则：受限的股票成员2021-01-012021-12-310001664710美国-公认会计准则：受限的股票成员2020-01-012020-12-310001664710美国-公认会计准则：受限的股票成员2021-12-310001664710美国-GAAP：研究和开发费用成员2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：研究和开发费用成员2020-01-012020-12-310001664710美国-GAAP：一般和行政费用成员2021-01-012021-12-310001664710美国-GAAP：一般和行政费用成员2020-01-012020-12-310001664710美国-GAAP：国内/地区成员2021-12-310001664710美国-GAAP：州和地方法律法规成员2021-12-310001664710美国-GAAP：外国成员2021-12-310001664710美国-GAAP：研究成员美国-GAAP：国内/地区成员2021-12-310001664710美国-GAAP：州和地方法律法规成员美国-GAAP：研究成员2021-12-310001664710美国-GAAP：研究成员美国-GAAP：国内/地区成员2020-12-310001664710美国-GAAP：州和地方法律法规成员美国-GAAP：研究成员2020-12-31Kros：租赁0001664710Kros：LexingtonLeaseMember2019-08-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember2021-09-300001664710Kros：LexingtonLeaseMember2021-12-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember2020-12-31KROS：续订选项0001664710克劳斯：沃尔瑟姆租赁会员2021-09-070001664710克劳斯：沃尔瑟姆租赁会员2021-01-012021-12-310001664710克劳斯：沃尔瑟姆租赁会员2021-12-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美国-GAAP：LoansPayableMember2018-03-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美国-GAAP：LoansPayableMember2017-03-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美国-GAAP：LoansPayableMemberKros：InterestOnly Payments Member2017-03-012017-03-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美国-GAAP：LoansPayableMemberKros：本金和利息支付成员2017-03-012017-03-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美国-GAAP：LoansPayableMember2021-01-012021-12-310001664710Kros：LexingtonLeaseMember美国-GAAP：LoansPayableMember2021-12-310001664710KROS：神经元治疗IncMember美国-GAAP：许可会员2021-01-012021-12-310001664710Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd成员美国-GAAP：许可会员2021-12-012021-12-310001664710Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd成员美国-GAAP：许可会员2021-12-310001664710Kros：全科医院集团成员US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-012021-12-310001664710Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd成员美国-GAAP：许可会员2021-01-012021-12-31 美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
________________________________________
表格10-K
________________________________________
(标记一)
| | | | | |
| ☒ | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至的财政年度12月31日, 2021
或
| | | | | |
☐ | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告 |
在由至至的过渡期内
委托文件编号：001-39264
________________________________________
Keros治疗公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
________________________________________
| | | | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 81-1173868 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | (税务局雇主 识别号码) |
海登大道99号 | E号楼120号套房 | | 02421 |
| 列克星敦, | 马萨诸塞州 | | |
| (主要行政办公室地址) | | (邮政编码) |
电话：(617) 314-6297
(注册人电话号码，包括区号)
________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每节课的标题 | | 商品代号 | | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | | 克罗斯 | | 纳斯达克股票市场有限责任公司 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是的，☐不是 ☒
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的，☐不是 ☒
勾选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | | ☐ | | 加速文件管理器 | | ☒ |
| | | | |
| 非加速文件服务器 | | ☐ | | 规模较小的报告公司 | | ☐ |
| | | | | | | |
| | | | | 新兴成长型公司 | | ☒ |
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒
截至2021年6月30日，也就是注册人最近结束的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为#美元。657.3根据纳斯达克全球市场报道，注册人普通股的收盘价为每股42.47美元。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属公司。
截至2022年3月2日，有24,000,453注册人普通股的流通股，每股票面价值0.0001美元。
以引用方式并入的文件
根据第14A条向证券交易委员会提交的注册人委托书中与注册人2022年股东年会相关的部分，将在本表格10-K的第三部分中引用，该部分将在本表格日期之后提交。此类委托书将在注册人截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)。
目录
| | | | | | | | |
| | |
| | 页 |
| 第一部分： | | |
| 第1项。 | 业务 | 1 |
| 第1A项。 | 风险因素 | 43 |
| 1B项。 | 未解决的员工意见 | 88 |
| 第二项。 | 属性 | 88 |
| 第三项。 | 法律诉讼 | 88 |
| 第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 88 |
| | |
| 第二部分。 | | |
| 第五项。 | 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。 | 89 |
| 第六项。 | [已保留] | 90 |
| 第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 90 |
| 第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 101 |
| 第八项。 | 财务报表和补充数据合并财务报表 | 102 |
| 第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 102 |
| 第9A项。 | 控制和程序 | 102 |
| 第9B项。 | 其他信息 | 103 |
| 项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 103 |
| | |
| 第三部分。 | | |
| 第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 103 |
| 第11项。 | 高管薪酬 | 103 |
| 第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜 | 103 |
| 第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事独立性 | 103 |
| 第14项。 | 首席会计费及服务 | 103 |
| | |
| 第四部分。 | | |
| 第15项。 | 展品、财务报表明细表 | 104 |
| 第16项。 | 表格10-K摘要 | 106 |
签名 | |
合并财务报表 | F-2 |
| | |
关于前瞻性陈述的特别说明
这份Form 10-K年度报告包含符合1995年“私人证券诉讼改革法案”的前瞻性陈述。本年度报告10-K表格中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述，包括有关以下内容的陈述：
•宣布我们正在进行的第二阶段临床试验的额外数据的时间，我们的主要蛋白质治疗产品候选Ker-050在骨髓增生异常综合征患者中；
•Ker-050在骨髓纤维化相关性细胞减少患者中的第二期临床试验数据公布的时间；
•启动和公布我们的领先小分子候选产品Ker-047的两个第二阶段临床试验数据的时间；
•宣布我们正在进行的第三个候选产品Ker-012的第一阶段临床试验数据的时间；
•与新冠肺炎大流行相关的风险，这可能会对我们的业务、临床前研究和临床试验产生不利影响；
•我们有能力获得所需的监管批准和许可，以便在美国和某些其他国家成功营销和销售我们的产品；
•我们有能力成功推进更多候选产品的流水线；
•我们发展销售和营销能力的能力；
•我们能够商业化的任何产品的市场接受率和程度；
•在我们的市场上，新的和现有的竞争者的竞争加剧和创新的影响；
•我们获得运营资金的能力；
•我们建立和维持合作的能力；
•我们有效管理预期增长的能力；
•我们维护、保护和提高知识产权和专有技术的能力；
•我们能够在不侵犯第三方知识产权和专有技术的情况下运营我们的业务；
•与知识产权侵权、产品责任和其他索赔相关的费用；
•美国、澳大利亚、新西兰等国的监管动态；
•我们吸引和留住合格员工的能力；
•我们对根据《2012年创业法案》(Jumpstart Our Business Startups Act)获得新兴成长型公司资格的期限的期望；
•关于未来收入、招聘计划、费用、资本支出、资本要求和股票业绩的报表；
•我们普通股的未来交易价格以及证券分析师报告对这些价格的影响。
在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目标”、“进行中”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜在”、“应该”、“将”或“将会”或这些术语的否定来识别前瞻性陈述。或旨在标识关于未来的陈述的其他可比术语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息大不相同。
此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。
您应该阅读本年度报告(Form 10-K)第I部分第1A项中的“风险因素”一节，讨论可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。此外，我们在不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的Form 10-K表中的前瞻性陈述将被证明是准确的。除非适用法律另有要求，否则我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因。
您应该完整地阅读这份Form 10-K年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。
有关公司参考资料的特别说明
在本Form 10-K年度报告中，“Keros”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是Keros治疗公司及其子公司。
关于商标的特别说明
本年度报告中以Form 10-K格式出现的所有商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化治疗高度未得到满足的医疗需求的血液和肌肉骨骼疾病患者的新疗法。我们是了解转化生长因子-β或转化生长因子-β蛋白家族的领先者，该蛋白家族是红细胞和血小板产生以及肌肉和骨骼的生长、修复和维持的主要调节因子。我们利用这种理解，开发了一种发现方法来产生大分子和小分子来解决这些组织的疾病。临床证明，以转化生长因子-β信号通路为靶点可以引起血细胞、肌肉和骨骼的强烈变化，我们相信这为我们的策略提供了先例和强有力的理论基础。我们的主要蛋白质治疗产品候选产品Ker-050正在开发中，用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)患者和骨髓纤维化患者的低血细胞计数或红细胞减少症，包括贫血和血小板减少症。我们已经启动了MDS患者的第二阶段临床试验，并报告了这项试验第一部分的初步数据，最近一次是在2021年12月。我们预计将在2022年年中报告这项正在进行的试验的更多数据。我们还开始了针对骨髓纤维化患者的二期临床试验，预计将在2022年底报告该试验的初步数据。我们的领先小分子候选产品Ker-047正在开发中，用于治疗铁失衡引起的贫血。我们已经完成了Ker-047的第一阶段临床试验，预计将在2022年上半年开始两项开放标签的第二阶段临床试验，一项在缺铁性贫血(IDA)患者身上进行，另一项在铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)患者上进行。我们的第三个候选产品Ker-012, 正在被开发用于治疗肺动脉高压或PAH，以及治疗与骨质丢失相关的疾病，如骨质疏松症和成骨不全。我们已经开始了Ker-012在健康志愿者身上的一期临床试验，预计将在2022年第二季度报告这项试验第一部分的初步数据。我们相信Ker-047和Ker-012为我们提供了大量的机会，让我们能够继续应用我们对TGF-«信号通路的理解，并扩大我们在相关血液和肌肉骨骼疾病方面的开发计划，这些疾病有很高的医疗需求未得到满足。
KER-050是一种工程配体捕捉器，由名为激活素受体IIA或ActRIIA的转化生长因子受体的修饰配体结合域组成，它与人抗体的Fc结构域融合在一起。KER-050的设计目的是通过抑制转化生长因子家族促进造血的蛋白质子集的信号来增加红细胞和血小板的产生。我们相信Ker-050有潜力为患有红细胞和血小板分化和成熟缺陷的患者提供益处，这些缺陷发生在造血的早期到晚期，因此可能对许多治疗选择有限或对现有治疗方案无效的患者有效。根据我们在健康志愿者身上完成的Ker-050第一阶段临床试验和临床前研究的数据，我们认为Ker-050对红细胞和血小板具有不同的药理作用，并有可能治疗无效造血疾病中的多发性红细胞减少症。2021年12月，我们宣布了我们正在进行的第二阶段临床试验的第1、2和3组的额外初步结果，评估Ker-050用于治疗极低、低或中等风险MDS患者的贫血和血小板减少症。我们预计将在2022年年中报告这项试验的更多数据。此外，2021年12月，我们开始了一项开放标签的第二阶段临床试验，评估Ker-050治疗骨髓纤维化相关性细胞减少症的疗效，并预计在2022年底报告该试验的初步数据。
KER-047被设计用来选择性和有效地抑制激活素受体样激酶-2，或ALK2，一种转化生长因子受体。我们认为Ker-047有可能改善过量的ALK2信号，这与铁失衡引起的贫血直接相关。我们正在开发Ker-047，用于治疗铁失衡引起的贫血，这是ALK2信号升高的直接结果，包括我们最初的目标IRIDA。2020年12月，我们报告了我们在健康志愿者中完成的Ker-047第一阶段临床试验的背线数据。我们预计将在2022年上半年开始两项开放标签的第二阶段临床试验，一项针对IDA患者，另一项针对IRIDA患者，并预计在2022年底之前报告这两项试验的初步数据。
KER-012被设计用来结合和抑制抑制骨生长的转化生长因子配体的信号，包括激活素A和激活素B，以潜在地促进骨生长。我们认为Ker-012有可能通过抑制激活素A和激活素B信号通路增加骨形态发生蛋白(BMP)的信号通路，从而治疗与BMP受体失活突变导致的BMP信号降低相关的疾病，如PAH。我们正在开发Ker-012，用于治疗PAH和治疗与骨质丢失相关的疾病，如骨质疏松症和成骨不全。在PAH大鼠模型中，观察到啮齿动物版本的Ker-012或RKER-012可减少PAH相关的炎症、纤维化和血管重塑。此外，Ker-012没有增加非人类灵长类动物的红细胞生成，这表明缺乏潜在的剂量限制的红细胞副作用。此外，在右心室负荷过重的肺动脉结扎(PAB)小鼠模型中，接受RKER-012治疗的小鼠没有接受赋形剂的PAB小鼠表现出的心功能和组织重塑的变化。这些数据支持RKER-012具有心脏保护作用机制，可能对PAH和其他心血管疾病等疾病提供潜在益处。此外，服用RKER-012的大鼠可以防止PAH相关的骨丢失，我们认为这证明了Ker-012治疗PAH和骨丢失的机制。2021年9月，我们开始了Ker-012在健康志愿者身上的一期临床试验，预计将在2022年第二季度报告该试验第一部分的初步数据，并在2022年下半年报告该试验第二部分的更多数据。
我们的战略重点放在TGF-«蛋白家族成员在血细胞、肌肉和骨骼发育中的作用。在功能正常的器官中，老化和受损的细胞通常会被新细胞取代。这些新细胞来自干细胞，当提供适当的信号以维持组织的内稳态状态时，干细胞具有分化为具有特殊功能的细胞的能力。转化生长因子家族的成员，包括激活素和骨形态发生蛋白(BMP)，为这种自我更新和修复过程提供了必要的信号。
我们试图通过以下方法来解决目前治疗疾病的局限性，这些疾病的表现与转化生长因子-β信号通路功能障碍有关：
▪利用我们对转化生长因子-§信号通路的全面洞察，发现治疗血液病和肌肉骨骼疾病的疗法。
▪扩大我们的专利分子库，这些分子经过改造可产生所需的生物效应，如增加血细胞产量、抑制异位骨化以及增加肌肉和骨量。
▪设计专利分子，选择性地针对转化生长因子-β信号通路中的特定蛋白，在提供治疗益处的同时，潜在地将安全风险降至最低。
▪开发针对转化生长因子-β信号通路的疾病治疗候选产品具有临床有效性或生物学基础，可提高我们在临床上的成功几率。
▪针对在进化过程中高度保守的TGF-ü蛋白家族，允许使用动物模型来高度自信地潜在地预测患者的治疗益处。
我们由经验丰富的管理团队和科学顾问委员会领导，他们在研究和开发转化生长因子蛋白家族的治疗药物方面拥有丰富的经验和专业知识。我们的团队共同致力于Reblozyl、Rituxan、Benlysta、Skyrizi、Kevzara、Rezurock、Cubiin、Tyzeka和Cosentyx等市场疗法的研发，并领导了Acceleron Pharma Inc.(2021年11月被默克公司收购)、Wyeth PharmPharmticals Inc.、F.Hoffman-La Roche Ltd(罗氏)、诺华等公司的药物发现和临床开发工作，这些公司包括Acceleron Pharma Inc.(于2021年11月被默克公司收购)、Wyeth PharmPharmticals Inc.、F.Hoffman-La Roche Ltd(罗氏)、Novartis
我们的管道
下表列出了我们的候选产品、它们当前的开发阶段以及预期即将到来的里程碑。
*预期的临床里程碑受新冠肺炎对我们业务的影响。
我们的战略
我们的使命是通过开发旨在改变转化生长因子-β信号通路的差异化候选产品，为血液和肌肉骨骼疾病患者带来显著的临床益处。我们战略的主要内容包括：
▪迅速推进Ker-050的临床开发，用于治疗MDS和骨髓纤维化相关的细胞减少症。我们正在继续进行我们正在进行的第二阶段临床试验，评估Ker-050对患有极低、低或中等风险MDS的参与者的贫血和血小板减少症的治疗作用，这些参与者以前接受过或没有接受过红细胞生成刺激剂的治疗。我们还开始了一项开放标签的第二阶段临床试验，评估骨髓纤维化相关性细胞减少症患者的治疗情况，预计在2022年底报告该试验的初步数据。
▪迅速推进Ker-047治疗铁失衡所致贫血的临床开发。我们预计将在2022年上半年开始两项开放标签的第二阶段临床试验，一项针对IDA患者，另一项针对IRIDA患者，预计在2022年底之前报告这两项试验的初步数据。我们还可能开发Ker-047作为一种潜在的治疗选择，用于那些表现为铁失衡引起的贫血的患者，这是更常见疾病的次要后果。
▪推动Ker-012的临床开发，用于治疗PAH和治疗与骨质丢失相关的疾病，如骨质疏松症和成骨不全。我们已经产生了临床前数据，我们认为这些数据证明了Ker-012治疗PAH和治疗与骨质丢失相关的疾病(如骨质疏松症和成骨不全)的机制。我们开始了Ker-012在健康志愿者身上的一期临床试验，预计将在2022年第二季度报告该试验第一部分的初步数据，并在2022年下半年报告该试验第二部分的更多数据。
▪在我们认为可以独立或通过战略合作实现其价值最大化的适应症和地区，寻求我们的候选产品的开发和商业化(如果获得批准)。我们计划在我们认为已经明确规定监管路径和商业化战略的适应症和地区独立推进我们的候选产品。我们打算机会主义地评估战略合作，以最大限度地发挥我们的候选产品和发现计划的潜在商业价值。
▪利用我们专有的发现方法和知识库来开发新的疗法。我们的发现工作集中于扩大我们的全资资产渠道，用于治疗血液和肌肉骨骼疾病。因此，我们打算确定和开发针对转化生长因子-β信号通路具有临床有效性或生物学原理的疾病的候选治疗产品。
我们的血液学项目
我们的两个主要候选产品Ker-050和Ker-047旨在针对转化生长因子-β信号通路，以解决无效造血引起的疾病以及铁失衡引起的贫血。
造血
血液的主要细胞成分是红细胞、白细胞和血小板。红细胞的功能是将氧气分配给全身的组织，并将废弃的二氧化碳带回肺部。白血球通过对病原体、感染或异常细胞和细胞碎片的协调监视和靶向来负责免疫反应。血小板是凝血系统的关键组成部分，负责通过形成血块来止血。
造血是指从普通祖细胞或祖细胞产生红细胞、白细胞和血小板。当造血祖细胞致力于特定的细胞谱系时，这个过程就开始了。这些细胞在成为具有特殊功能的成熟细胞之前，会经历一系列的中间阶段。在…
在任何给定的时间，每个祖细胞的池都被维持和准备好，以便对红细胞、白细胞和血小板的减少迅速做出反应。下图描绘了红细胞和血小板的造血阶段。
造血分期
涉及激活素的TGF-§信号通路阻止分化以维持祖细胞处于静止状态，而其他涉及BMP的信号通路则促进祖细胞的分化。这个过程的动态平衡对于确保所有类型的细胞在血液中得到适当的补充至关重要。
在许多血液系统疾病中，红细胞、血小板和中性粒细胞的祖细胞存在异常增殖和分化。这种不能产生完全成熟的细胞被称为无效造血，可能是由于单个或多个缺陷导致的过度增殖或祖细胞短缺。
这些变化具有临床后果：红细胞缺乏导致贫血，血小板缺乏阻碍凝血，导致出血事件的发生率增加，中性粒细胞缺乏增加了感染的易感性。祖细胞分化失败也可能导致这些细胞的积聚，导致骨髓衰竭和纤维化疾病。下图显示了在正常造血和无效造血中产生的祖细胞和成熟血细胞数量的差异。
红细胞发育的另一个关键成分是血红蛋白的产生，血红蛋白是一种含铁的蛋白质，可以向细胞输送氧气并清除二氧化碳。血红蛋白的合成需要骨髓中有足够水平的铁，如果铁水平太低，可能会导致无法产生足够数量的红细胞。贫血是疾病的常见后果，在这些疾病中，正常的铁动员受到阻碍。
KER-050：用于治疗无效造血以解决细胞减少症
我们正在开发我们的主要候选蛋白质治疗产品Ker-050，用于治疗MDS患者和骨髓纤维化患者由于造血无效而导致的红细胞减少症，包括贫血和血小板减少症。KER-050是为患有红细胞和血小板分化和成熟缺陷的患者而设计的，从造血的早期到晚期都是如此。因此，Ker-050可能对许多治疗选择有限或对现有疗法无效的患者有效。
骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征(MDS)是一种以无效造血为特征的骨髓疾病的集合，通常伴随无法成熟为功能性血细胞的祖细胞的戏剧性扩张。在美国，每年有60,000到170,000名MDS患者和15,000到20,000例新报告的MDS病例。MDS主要影响老年人，确诊时约75%的患者年龄在60岁或以上。中位生存期从极低风险患者的大约九年到高风险患者的不到一年不等。
MDS中的细胞减少是由造血的不同阶段发生的缺陷引起的，从祖细胞的自我更新到早期到晚期的分化。贫血是MDS患者由于红细胞产量低而导致造血无效的最常见后果，影响90%的MDS患者，其中约40%依赖输血。另一个后果是血小板减少，这是血液中血小板的缺乏，这是一种凝血功能受损，可能导致出血。据报道，MDS患者中血小板减少的患病率为40%至65%。血液中中性粒细胞缺乏或中性粒细胞减少也会增加MDS患者严重感染的风险，据报道，大约20%的MDS患者会受到影响。
为了指导MDS患者的风险分层和治疗决策，临床医生通常使用修订后的国际预后评分系统(IPSS-R)。IPSS-R结合了骨髓原始细胞百分率、核型以及细胞减少的存在和严重程度的信息，以便根据进展为急性髓系白血病的风险将MDS患者分成从极低风险到高风险的不同组。根据患者接受的输血红细胞单位数，将患者进一步分为高输血负担和低输血负担两类。
第二个分类系统是世界卫生组织(WHO)系统，该系统基于形态学、免疫表型、遗传学和临床特征的组合。世界卫生组织的分类系统包括一组MDS患者，他们显示线粒体周围存在铁沉积，即环状铁质母细胞。这些患者通常被称为RS阳性，约占MDS发病患者的15%，剪接因子突变，如SF3B1，与这些患者高度相关。剪接因子突变的患者常被观察到在终末期红细胞分化存在缺陷。大多数发展为细胞减少症的MDS患者缺乏环状铁粒母细胞或单一的、明确的剪接因子突变，被称为非RS。这些非RS患者从造血的早期到晚期都有分化和成熟缺陷。
MDS患者细胞减少症现有治疗方案的局限性
MDS相关性贫血的患者通常使用红细胞输注和红系刺激剂(ESA)进行治疗，这些药物未获批准用于此类治疗。治疗MDS相关性血小板减少症的方法是输注血小板和血小板刺激剂。
严重的血细胞减少和输血依赖是MDS患者预后不良的独立预测因素，与生活质量呈负相关。红细胞和血小板输注为MDS患者提供了暂时的好处，但与急性和慢性健康风险有关，包括细菌感染和献血者血液过敏反应的风险，并给患者和医疗系统带来重大负担。红细胞输注也与铁超载有关，随着时间的推移，这可能会导致器官功能障碍。此外，血小板输注的益处通常是短暂的，可获得性有限。血小板刺激剂用于治疗血小板减少症，目前并不适用于MDS，但存在血栓栓塞事件和骨髓纤维化的风险。
Ess是一类药物，通过扩大早期祖细胞库，作用于红细胞发育的增殖阶段。虽然ESA已被证明可以缓解部分MDS患者的贫血，但内源性促红细胞生成素水平升高的患者不太可能有反应。在评估阿尔法达贝泊丁(Aranesp)和阿尔法促红细胞生成素(Epogen/Procrit)治疗MDS相关性贫血的两个对照3期临床试验中，分别有15%至31%的患者有反应。然而，这种反应仅限于基线内源性促红细胞生成素水平较低的患者和基线时输血负担较低的患者。这些治疗方案对患者来说也是一个巨大的负担；促红细胞生成素α必须每周最多服用三次。此外，ESA的作用仅限于红细胞谱系，因此，ESA仅治疗MDS相关性贫血，对其他细胞谱系的细胞减少症(包括血小板减少症和中性粒细胞减少症)没有益处。
Reblozyl是一种以转化生长因子(TGF)为基础的红系成熟剂，旨在通过抑制选定的内源性转化生长因子(TGF)超家族配体来促进红细胞的终末分化。在MDS患者的Reblozyl第2期临床试验中确定了反应特征。与Reblozyl在红细胞生成终末阶段的机制一致，大多数应答者被确定为有SF3B1剪接因子突变。此外，应答者的特征是骨髓中的红系祖细胞增加，而骨髓中红系祖细胞较少的患者没有取得血液学上的改善。我们认为这表明Reblozyl仅限于其对红细胞生成的终末分化的影响，而不影响分化的早期阶段。
Reblozyl于2020年4月获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗患有极低至中等风险MDS的成年RS阳性患者的贫血，这些患者未能服用造血刺激剂，需要在8周内输入两个或更多单位的红细胞。批准是基于Reblozyl的单期3期临床试验，该试验是在RS阳性、非常低到中等风险的MDS患者中进行的。这项试验既包括在8周内需要不到4个单位红细胞的低输血依赖性患者，也包括在8周内需要4个或更多单位红细胞的高度输血依赖患者。在这项试验中，接受Reblozyl治疗的RS阳性患者中有37.9%达到了输血独立的主要终点，相比之下，接受安慰剂治疗的患者中这一比例为13.2%。Reblozyl的应答者比例最高的是那些低输血依赖性的患者，而尽管是RS阳性患者，但只有少数高输液负担的患者实现了输血独立。
因此，我们认为需要额外的治疗选择来解决异质性非环状铁粒母细胞MDS人群中的贫血，为RS阳性人群提供临床益处，而不考虑输血负担，并解决其他红细胞减少症，如血小板减少症。
KER-050被设计用来改变红细胞和血小板造血分化多个阶段的转化生长因子-β信号通路。因此，我们相信Ker-050有潜力为更广泛的MDS患者提供治疗益处，这些患者在血液中发现的多种细胞类型的承诺、分化和成熟方面存在不同的缺陷。
骨髓纤维化
骨髓纤维化是一组罕见的骨髓癌，骨髓被疤痕组织取代，不能产生健康的血细胞。骨髓纤维化的特征是造血无效、脾脏增大、骨髓纤维化和生存期缩短。患者经常出现多种疾病相关和治疗后出现的红细胞减少症，包括贫血和血小板减少症。
骨髓纤维化的无效造血是由Janus激酶2(JAK2)、信号转导和转录激活物(JAK-STAT)、转录激活物信号通路的分子异常所致。具体地说，JAK2的激活会导致无法成熟为血小板的红血球祖细胞和血小板祖细胞(或称巨核细胞)的增殖。此外，巨核细胞异常增生/增生与骨髓纤维化患者的骨髓纤维化有关。巨核细胞不能完全分化导致促炎和促纤维化因子的释放，导致骨髓瘢痕形成，进一步加重骨髓纤维化相关的细胞减少症。
骨髓纤维化是一种相对罕见的疾病，在美国已确定的患病率为16,000至18,500名患者。每年约有3000名新患者被诊断为骨髓纤维化，确诊时的中位年龄约为60岁。目前，针对骨髓纤维化相关性细胞减少症的治疗选择有限。在确诊的一年内，38%的骨髓纤维化患者依赖红细胞输注，最终几乎所有人都会发展成输血依赖。此外，在确诊的一年内，26%的骨髓纤维化患者将发展为血小板减少症，51%的患者将发展为贫血。
骨髓纤维化患者细胞减少症现有治疗方案的局限性
目前还没有被批准的治疗骨髓纤维化相关性细胞减少症的药物治疗方法。国家综合癌症网络将所有治疗骨髓纤维化相关细胞减少症的选择，包括输血，描述为最低限度的有效。
目前批准用于治疗骨髓纤维化的产品包括JAK抑制剂ruxolitinib(Jakafi)、fedratinib(Inrebic)和Pacritinib(Vonjo)，观察到它们会加重骨髓纤维化相关的细胞减少症。在Jakafi的第三阶段临床试验和Inrebic的第三阶段临床试验中，治疗导致脾脏体积显著减少，总症状评分改善。然而，JAK抑制剂干扰了正常的造血，在这些3期试验中，Jakafi和Inrebic的治疗也导致了临床上显著的贫血和血小板减少。在Jakafi的3期临床试验中，大约45%的患者出现了与治疗相关的3级或4级贫血。在INREBIC的3期临床试验中，分别有大约34%和12%的患者观察到3级或更高程度的贫血和血小板减少的不良反应。治疗相关的细胞减少症导致严重的并发症、剂量减少和依从性降低。
我们相信Ker-050有可能改善骨髓纤维化相关的细胞减少症。
我们的解决方案：KER-050
KER-050是一种配体陷阱，由ActRIIA的一个修饰的配体结合域组成，它与人抗体的Fc结构域融合在一起。KER-050被设计用来结合和抑制参与造血调控的转化生长因子配体的信号，从而增加红细胞和血小板的产生。我们的临床前研究、健康志愿者的第一阶段临床试验和MDS患者的第二阶段临床试验的综合数据表明，Ker-050的治疗增加了红细胞和血小板的生成。这些数据表明，Ker-050与现有的治疗方法不同，因为它似乎对多个细胞系具有持续和快速的影响。
造血途径。我们相信Ker-050促进早期和晚期祖细胞的分化分别有助于这些持续和快速的效果，因此，Ker-050可能对许多对现有治疗无效的患者有效，并可能同时对多种细胞减少症提供益处。
KER-050的作用机理
我们打算开发Ker-050来治疗MDS相关和骨髓纤维化相关的细胞减少症。我们相信Ker-050有潜力克服目前MDS和骨髓纤维化相关细胞减少症治疗方案的局限性。我们认为，与目前的治疗方案相比，Ker-050的潜在优势包括：
▪影响红细胞生成早期和晚期的双重机制。MDS患者在红细胞生成的分化和成熟谱上的任何地方都可能存在缺陷，并且经常有导致无效红细胞生成的多个突变。通过作用于整个红细胞生成途径中的细胞类型，Ker-050可能会在终末成熟有特征性缺陷的RS阳性患者中引起强烈反应，还可能解决更广泛的MDS人群中存在早期红系细胞发育缺陷的贫血问题。
▪血液中血小板数量增加。MDS患者和骨髓纤维化患者的无效造血可能会导致血小板减少，从而增加出血事件的风险。我们相信使用Ker-050治疗有可能解决MDS和骨髓纤维化相关的血小板减少症。
▪减少祖细胞的积累。MDS患者和骨髓纤维化患者的无效造血可能是由于过度产生无法完成分化并最终成为成熟血细胞的血细胞前体细胞所致。我们相信用Ker-050治疗将刺激这些祖细胞向成熟方向发展，改善这些导致MDS和骨髓纤维化相关的细胞减少的细胞堆积。
▪红细胞、血红蛋白和网织红细胞持续强劲增加，支持每月或更少频率的服药。ESA可能需要每周最多服用三次。我们相信，使用Ker-050治疗有可能将给药频率降低到每四周一次或更少，从而减轻患者的负担，并有可能提高依从性。
骨髓增生异常综合征患者正在进行的第2期临床试验
我们正在进行一项开放标签、两部分、多剂量递增的第二阶段临床试验，以评估Ker-050在患有极低、低或中等风险MDS的参与者中的作用，这些参与者以前接受过或从未接受过ESA治疗。这项试验的主要目的是评估Ker-050在MDS患者中的安全性和耐受性，这些患者既有环状铁粒母细胞，也有RS阳性，或者没有环状铁粒母细胞，或者没有RS。本试验第二部分的主要目的是确认所选剂量水平的安全性和耐受性。本试验的次要目标是评价Ker-050的药代动力学、药效学和疗效。试验设计如下图所示。。
第二阶段临床试验设计
KER-050正在每四周给患者皮下注射一次。
2021年12月，我们在第63届美国血液学会(ASH)年会和博览会上公布了这项正在进行的试验的额外数据。截至2021年10月25日，即数据截止日，1、2、3、4组中有24名患者接受了至少1剂Ker-050治疗，其中1、2、3组中有16名患者完成了为期8周的治疗和评估，我们称之为可评价患者。这16名可评估的患者包括4名未输血(NT)患者，3名低输血负荷(LTB)患者和9名高输血负担(HTB)患者。在12例LTB和HTB患者中，6例为非RS，6例为RS阳性。
截至数据截止日期，50%(n=8/16)的可评估患者(包括3名非RS患者和5名RS阳性患者)实现了总体红系反应，这被定义为满足以下两个终点之一：
•IWG 2006血液学改善-红系，或HI-E，定义为：
◦LTB和NT患者血红蛋白≥增加1.5g/dL，持续8周；或
◦试验期间任何八周内输注的≥4个红细胞单位比第一周期(第一天)之前的八周期间减少。
•对于需要在基线时输注≥2红细胞单位的输血依赖患者，至少需要8周的输血独立性(TI)。
截至数据截止日期，来自试验1、2和3队列中的可评估患者的其他数据包括：
•在8周的时间里，43.8%(n=7/16)的可评估人群达到了HI-E。
•在基础状态接受≥-2红细胞单位的输血患者中，45.5%(n=5/11)的患者至少在8周内达到了TI。
此外，还观察到以下药效学效应：
•在达到HI-E或TI终点的患者中观察到网织红细胞增多。
•在达到HI-E或TI终点的患者中观察到血清可溶性转铁蛋白受体的增加和血清铁蛋白的降低。
•在达到HI-E或TI的患者中观察到血小板的增加。
总之，这些数据证明了Ker-050对红细胞生成和血小板生成的影响，并支持Ker-050继续作为MDS无效造血的潜在治疗选择。
截至数据截止日期，队列1、2、3和4中的24名患者接受了至少一剂Ker-050。在这24名患者中观察到，截至数据截止日期，KER-050总体耐受性良好。没有与药物相关的严重不良事件或剂量限制毒性的报道。最常见的治疗紧急不良事件是恶心、疲劳、腹泻和呼吸困难，这些都不被认为与研究药物有关。治疗相关不良事件
据报道，有4名患者的病情严重程度为轻度或中度，并未导致剂量调整或停止治疗。没有患者出现高危MDS或急性髓系白血病。两名患者在完成Ker-050为期八周的治疗之前退出了试验，一名患者死于被认为与研究药物无关的死亡，另一名患者因撤回患者同意而退出试验。
骨髓纤维化相关性细胞减少症患者正在进行的第2期临床试验
我们正在进行一项开放标签、两部分、多剂量递增的第二阶段临床试验，以评估Ker-050作为单一疗法和与Ruxolitinib联合治疗骨髓纤维化相关性细胞减少的参与者。这项试验的主要目的是评估Ker-050对患有骨髓纤维化相关性细胞减少症的参与者的安全性和耐受性。本试验第二部分的主要目的是确认所选剂量水平的安全性和耐受性。本试验的次要目标是评价加或不加鲁索利替尼的Ker-050的药代动力学、药效学和疗效。试验设计如下图所示。
第二阶段临床试验设计
临床发展战略
我们预计将在2022年年中报告MDS患者第二阶段临床试验的更多数据，并在2022年底之前报告骨髓纤维化相关性细胞减少患者第二阶段临床试验的初步数据。
已完成一期临床试验
2020年1月，我们在48名健康绝经后妇女中完成了Ker-050的随机、双盲、安慰剂对照、两部分剂量递增1期临床试验。该试验的主要目标是安全性、耐受性和药代动力学。在这项临床试验中，我们还调查了血液学和骨生物标志物的变化。
在这项试验的第一部分，30名受试者接受了单剂量的Ker-050，8名受试者接受了单剂量的安慰剂，每个受试者皮下注射，并进行了为期12周的安全随访。这些受试者参加了连续的单次递增剂量递增队列，每个队列最多10名受试者。在这项试验的第二部分，八名受试者服用Ker-050，两名受试者接受皮下注射的安慰剂，两次相隔28天，并在第二次服药后进行为期12周的安全随访。在这项试验的第二部分中，只评估了一个剂量水平，因为除了试验第一部分的数据外，它被认为提供了必要的数据，以便为Ker-050在MDS患者和骨髓纤维化患者中的第二阶段临床试验的设计提供信息。
试验设计如下图所示。
观察到的耐受性数据
KER-050在这一阶段的临床试验中耐受性良好，剂量水平高达4.5 mg/kg，是测试的最高剂量水平，多次剂量为0.75 mg/kg。虽然安慰剂组中有一名受试者撤回了同意，但没有人因治疗相关的不良事件而中止治疗。没有与治疗相关的严重不良事件报告。在这项试验中观察到的受试者中最常见的副作用是恶心、胃肠炎、注射部位红斑，与Ker-050的作用机制一致，血红蛋白增加和高血压。在血红蛋白增加约3g/dL的受试者中观察到可逆的轻度高血压事件。
观察到较长的半衰期，可能支持每月或较少频繁给药
我们观察到，Ker-050的药物水平在本试验的第一部分呈剂量比例，平均半衰期约为10至12天。半衰期加上在血液学参数中观察到的药效学效应，支持每月或较少频繁给药的可能性，我们相信这将减轻患者的负担，提高依从性。
观察到平均网织红细胞计数、血红蛋白、红细胞计数和血小板计数迅速和持续增加
在这项试验的第一部分，我们观察到平均网织红细胞计数、血红蛋白、红细胞计数和血小板计数迅速且持续增加。与潜在的生物学一致，网织红细胞在早期被观察到增加，随后是血红蛋白的增加。网织红细胞的增加早在第2天就观察到了，在第15天左右达到高峰。血红蛋白浓度也在第2天就开始升高，在第29天左右达到高峰，并持续了几周。
我们还观察到血红蛋白增加至少1.5g/dL的受试者比例随剂量增加而增加。我们认为1.5g/dL的升高对于红细胞计数低的患者是有临床意义的。
除了红系参数的变化外，在单剂Ker-050后还观察到血小板计数的强劲的、剂量依赖性的增加。所有接受4.5 mg/kg剂量的Ker-050(评估的最高剂量)的受试者都显示出30x10的增长。9Cells/L或更高，在试验的任何一个时间点，我们认为这对于血小板计数低的患者将被认为是有临床意义的。
我们相信，在我们的第一阶段临床试验中观察到的血红蛋白和血小板计数增加的快速起效和持久性支持了Ker-050对早期分化和最终成熟具有双重作用的可能性。
此外，我们观察到使用Ker-050后卵泡刺激素(激活素抑制的生物标志物)的减少，我们认为这表明靶参与和激活素抑制。我们还观察到，
骨特异性碱性磷酸酶，骨重建的生物标志物，我们认为这表明Ker-050具有增加骨量的潜力。
临床前数据
Ker-050被观察到可以抑制通过激活素受体传递信号的配体。体外培养检测，并有效地调节小鼠的造血功能。体内研究。具体地说，Ker-050在这些研究中证明：
▪对参与造血调控的配体具有较高的亲和力和较强的抑制作用；
▪野生型小鼠早期和晚期红系祖细胞成熟度增加；
•野生型小鼠血清促红细胞生成素水平升高；
•增加小鼠和非人类灵长类动物的红细胞生成；以及
•野生型小鼠血小板增多。
观察到通过ActRIIA和ActRIIB传递信号的靶配体KER-050
KER-050是一种改良的ActRIIA配体陷阱，含有野生型ActRIIA和野生型ActRIIB的序列。Ker-050被观察到可以结合和抑制多个通过这些细胞表面受体传递信号的配体，包括激活素A、激活素B和生长分化因子11。这些配体是造血的关键调节因子，限制血细胞前体细胞继续分化并发育成具有特殊功能的成熟细胞。Ker-050介导的对这些调节因子的抑制刺激了祖细胞向成熟方向发展，从而增加了血液中成熟细胞的数量。
小鼠版本的Ker-050可有效刺激红细胞参数并增加红系祖细胞的数量
在一项在小鼠身上进行的临床前研究中，单次皮下注射10毫克/公斤的小鼠版本的Ker-050或RKER-050，最早可在12小时内增加红细胞参数，包括红细胞数量和网织红细胞。我们认为，这种效应的迅速起效与晚期红系前体细胞的终末成熟是一致的。RKER-050已经被改造，用小鼠的Fc结构域代替Ker-050中存在的人Fc结构域，以最大限度地减少用人蛋白处理的小鼠产生抗药抗体所造成的混乱结果。
小鼠红细胞和网织红细胞增多
*P值
我们还观察到集落形成单位-红系祖细胞在第二天就增加了，这与红系生成的早期阶段的影响是一致的，随后是多色/早期正色红系前体的变化。在第二天，我们也观察到红系祖细胞的集落形成单位-红系前体细胞的增加，这与红细胞生成的早期阶段的影响是一致的。
第4天为正染红细胞/网织红细胞，第7天为晚正染红细胞/网织红细胞，这与红细胞生成过程中细胞的进程相一致。
RKER-050还观察到能增加小鼠的红系祖细胞数量
为了探讨RKER-050在红细胞生成中的作用机制，我们收集并分析了RKER-050处理的小鼠骨髓中的红系祖细胞。我们在流式细胞术分析中观察到RKER-050介导的原红细胞(Pro-E)群体的增加，该分析使用针对细胞表面标志物的抗体来标记特定的细胞群体。
小鼠前红细胞总数的增加
PRO-E群体迅速扩张的同时，形成Pro-E细胞的红系爆裂单位和红系集落形成单位数量减少，说明RKER-050处理促进了红系分裂单位和红系集落形成单位向红系分化。由于RKER-050治疗刺激了红系中最早的祖细胞向成熟方向发展，并增加了Pro-E池(第一批开始合成血红蛋白的细胞)，我们相信Ker-050有可能影响红细胞生成的早期阶段。
RKER-050还观察到增加小鼠血清和骨髓促红细胞生成素受体的表达。
此外，单剂RKER-050可使红细胞和血红蛋白增加至少51天(分别为+8.5%和+3%)。与此同时，尽管红细胞生成量增加，但从第4天开始，红细胞生成素水平比对照组高出两倍以上，一直持续到第37天，到第51天回到基线水平。
*P值
我们认为，这些结果表明，RKER-050可能引起刺激晚期红系前体细胞终末成熟以迅速增加红细胞的综合效应，并可能通过扩大早期前体细胞群来动员更长时间的祖细胞供应，从而允许红细胞生成的持续上调。此外，我们认为，观察到的促红细胞生成素增加可能有助于我们在临床前研究中观察到的红细胞生成的持久性，并支持我们在Ker-050在健康绝经后妇女的第一阶段临床试验中观察到的红细胞增加的持久性。
考虑到Ker-050在这项临床前研究中增加了早期红系前体细胞库，以及它对上调血清促红细胞生成素的作用，我们相信Ker-050有潜力治疗骨髓细胞减少的MDS患者。我们认为，在服用Ker-050的小鼠中观察到的血清促红细胞生成素的增加支持了
KER-050是一种治疗各种疾病的低血红细胞生成素患者，包括慢性肾脏疾病和红细胞增多症。
KER-050还观察到可以增加非人类灵长类动物的红细胞
我们认为，我们在非人类灵长类动物中对Ker-050进行的临床前研究表明，Ker-050对红细胞的影响也转化为更高级的物种。在本研究中，食蟹猴每隔一周皮下注射一次Ker-050，每隔一周皮下注射一次，连续三个月，剂量分别为3 mg/kg、10 mg/kg或50 mg/kg。在基线和第92天测量血液学。在服用Ker-050的队列中，红细胞质量(包括红细胞数量、红细胞压积和血红蛋白)呈剂量依赖性增加。这些数据证明了在Ker-050从小鼠到非人类灵长类动物的临床前研究中观察到的红细胞、红细胞压积和血红蛋白的可译性增加。
食蟹猴红细胞、红细胞压积和血红蛋白的升高
RKER-050对鲁索利替尼诱导的小鼠红细胞参数降低的挽救作用
在一项在小鼠身上进行的临床前研究中，每天服用120毫克/公斤的ruxolitinib(即JAK2抑制剂Rux)37天后，红细胞、血红蛋白和红细胞压积都会降低。RKER-050在研究第41天和55天之间每周两次，与持续的Rux治疗相结合，逆转了Rux对红细胞参数的诱导效应。这些数据表明RKER-050可能独立于JAK-STAT通路发挥作用，JAK-STAT通路是一种已知在骨髓纤维化患者中有缺陷的系统。此外，我们认为，在小鼠身上观察到的这些数据支持Ker-050治疗有可能减轻Rux的剂量限制效应，并延长患者的治疗持续时间。
RKER-050联合鲁索利替尼对小鼠红细胞、血红蛋白和红细胞压积的影响
KER-050刺激野生型小鼠血小板释放的观察
为评价Ker-050对除红细胞外的其他血细胞类型的影响，给小鼠皮下注射Ker-050 7.5 mg/kg，给药后4d采血进行分析。观察到服用Ker-050的小鼠的血小板计数与载体队列中的小鼠相比有所增加。在另一项在小鼠身上进行的临床前研究中，单次腹腔注射10 mg/kg rker-050后血小板的变化观察为
最早在服药后12小时。这些数据表明，RKER-050潜在地促进了前血小板向血小板的终末成熟。
观察到小鼠血小板计数的增加
*P值
RKER-050对小鼠血小板生成早期前体的影响
为了评价RKER-050对血小板前体的影响，小鼠单次腹腔注射10 mg/kg剂量的RKER-050。24小时后进行的骨髓分析显示，RKER-050治疗增加了CD41+巨核细胞前体细胞的数量，与赋形剂治疗的小鼠相比，这些细胞的倍性增加。这些数据表明，RKER-050促进了早期巨核细胞群体的成熟，并为血小板原的产生启动了巨核细胞。
赋形剂和RKER-050对小鼠CD41+细胞水平和倍性程度的影响
*P值
此外，为了了解抑制激活素A在Ker-050对血小板生成途径的潜在作用中的潜在作用，我们比较了rker-050和激活素A中和抗体在24小时后对血小板水平的影响。
溶媒、激活素A中和抗体和RKER-050对小鼠血小板水平的影响
**P值
用rker-050或激活素A抗体治疗均可导致血小板计数增加。这些结果表明，活化素A的抑制可能是用RKER-050处理的小鼠观察到的血小板效应的部分原因。
我们相信，我们的临床前研究和Ker-050在健康绝经后妇女身上的第一阶段临床试验的结果证明了生物作用从啮齿动物到人类的转化。我们还相信，我们的临床前研究和临床试验的数据支持，Ker-050的治疗有可能解决因祖细胞向成熟血细胞的发展受阻而导致多发性红细胞减少的疾病的无效造血问题，如MDS和骨髓纤维化。
KER-047：用于治疗铁失衡引起的贫血
我们正在开发Ker-047，这是我们的领先小分子候选产品，用于治疗铁失衡引起的贫血。我们认为Ker-047是ALK2的一种有效和选择性的抑制剂，ALK2受体的过度信号是导致铁吸收和循环的关键调节因子海普西丁水平升高的根本原因，后者导致铁的生物利用率低，并导致广泛疾病中的贫血。2020年12月，我们报告了我们在健康志愿者中完成的Ker-047第一阶段临床试验的背线数据。
海普西丁与铁的动态平衡
骨髓中的铁供应对红细胞生成至关重要，因为铁是血红蛋白的重要组成部分。虽然铁是人体许多功能所必需的，包括红细胞生成，但高水平的铁是有毒的，因此循环水平被调节以避免铁超载。为了保持这种平衡，饮食中铁的吸收受到严格控制，循环铁被保存在肝脏和巨噬细胞中，我们称之为储存组织，当循环铁水平太低时，它们会迅速动员起来。当铁含量过高时，这些储存组织也会起到隔离铁的作用。海普西丁是一种由肝脏产生的激素，是铁吸收和循环的关键调节因子，它既控制储存组织中铁的再循环，也控制肠道对膳食铁的吸收。
海普西丁水平是通过激活ALK2受体而上调的，ALK2受体是一种BMP受体，属于更广泛的TGF-ü蛋白质家族。肝细胞通过Bmp6信号通过ALK2严格调节Hepcidin水平。高血清铁触发Bmp6的表达，进而增加Hepcidin的表达，导致铁隔离，铁吸收减少，血清铁降低。海普西丁受反馈回路控制，血清海普西丁水平与血清铁水平呈负相关。这个反馈回路可以防止这个系统失去平衡。该系统通过TMPRSS6编码的一种细胞表面蛋白酶-2或MT-2的活性下调
吉恩。这种蛋白降低了Bmp6通过ALK2发出信号的能力。下图说明了负反馈回路的正常运行情况。
体内铁的调节
铁失衡引起的贫血，包括缺铁性贫血和IRIDA
如果不能抑制ALK2信号，可能会导致Hepcidin水平升高，这与膳食中铁吸收减少、储存组织中铁封存增加以及骨髓中铁的生物利用度降低有关。这些影响最终导致血清铁缺乏，导致红细胞生成不足，表现为轻度至中度贫血。
缺铁性贫血，或IDA，是一种常见的贫血形式，由患者没有足够的铁来制造健康的红细胞而引起。IDA与疲劳、嗜睡、生活质量下降、心血管并发症、住院和死亡率增加有关。IDA在许多不同的患者群体中流行，包括由于慢性肾脏疾病、化疗引起的贫血和胃肠道疾病或紊乱而导致的IDA患者。据估计，美国大约有500万人患有IDA，我们认为，无论潜在原因如何，被诊断为IDA的患者中，有一小部分目前正在接受静脉注射铁剂治疗。
根据2021年Grand View Research，Inc.的一份报告，2020年全球IV铁市场规模约为22亿美元，预计到2028年将达到42亿美元，在预测期内复合年增长率为8.5%。约6.85亿美元，或占2020年IV型铁总市场的31%，与治疗慢性肾病引起的IDA患者有关，这是最大的细分市场。此外，该报告估计，2020年，北美IV铁市场份额约为8.877亿美元，或40%，欧洲市场份额约为6.99亿美元，或31.5%，亚太地区市场份额约为4.56亿美元，或20.5%，拉丁美洲和中东/非洲市场份额分别约为8,500万美元至9,400万美元，或4%。
高水平的海普西丁也可能是遗传性疾病的结果。铁-难治性缺铁性贫血(IRIDA)是一种罕见的遗传性缺铁性贫血，它会导致MT-2功能丧失，导致ALK2信号升高和海普西丁水平升高。IRIDA患者有典型的贫血症状，包括疲劳、虚弱和呼吸急促，以及与低铁相关的其他症状。这些症状在儿童时期最为明显，尽管它们往往比较轻微。
据估计，全世界IRIDA的流行率不到百万分之一。IRIDA第一次被描述是在1981年，当时观察到贫血患者对口服铁治疗无效。然而，直到2008年才确定TMPRSS6基因突变与IRIDA的关联，而且IRIDA的基因检测并不广泛。此外，受影响的个体通常有正常的生长和发育，因此IRIDA诊断很差。所有这些因素都导致无法准确确定IRIDA的流行程度。
促炎细胞因子也可导致ALK2信号过度升高、Hepcidin表达增加和贫血。慢性炎症患者有轻度至中度贫血，是由持续细胞因子介导的ALK2激活引起的异常高的海普西丁水平引起的血清铁低所致。炎症性贫血是世界范围内第二常见的贫血原因。贫血的患病率在不同的炎症性风湿病中有所不同。在美国，大约有100万65岁以上的人患有慢性炎症疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎。原发性骨髓纤维化患者中也有高肝素水平贫血的报道。
目前铁失衡引起贫血的治疗选择的局限性，包括IRIDA
目前还没有解决铁失衡引起贫血的根本原因的治疗方法，包括与合并症相关的IDA患者和IRIDA患者。
目前，用来治疗缺铁性贫血的铁疗法有两种常见的方法：口服补铁和静脉补铁。虽然口服铁补充剂是大多数患者的一线铁替代疗法，但一些患者吸收不良，耐受性不佳，这可能会对其疗效产生不利影响。口服铁补充剂对提高血红蛋白水平的有益效果可能需要延长治疗周期，有时治疗不足以达到目标血红蛋白水平。相反，通过静脉输注铁可以在更短的时间内将更多的铁输送到患者手中，这可能会导致血红蛋白水平更快地上升。然而，对于与合并症相关的IDA患者，这两种治疗方法都不能解决疾病的根本原因。此外，这些治疗还可能导致轻微的副作用，如便秘、腹泻和抽筋，并可能增加非常严重、危及生命的副作用的风险，如过敏反应、机会性感染以及患有慢性肾脏疾病等并存疾病的患者器官中过量的铁沉积。
另外，由于红细胞生成无效而需要频繁输血的贫血患者可能会有多个器官系统中伴随的铁负荷过高的海普西丁水平升高。这种慢性铁负荷会导致多个器官功能障碍，包括肝脏、心脏和内分泌。因此，铁螯合疗法被用来减少这些器官中的铁沉积。
根据2021年GlobalInfoResearch的一份报告，2019年全球铁螯合市场估计为11亿美元，其中约82%与输液铁超载患者的治疗有关。此外，2019年北美和欧洲分别约占48%和41%的市场份额。
我们相信，一种重建正常铁稳态的治疗方案有可能使广泛的患者受益，从缺铁性贫血患者到铁负荷过重相关的贫血患者。
我们的解决方案：KER-047
KER-047是一种口服的小分子ALK2抑制剂，旨在有效地抑制ALK2信号转导，相对于其他结构相似的转化生长因子受体和其他激酶家族，对ALK2具有较高的选择性。
科尔-047的作用机理
我们认为Ker-047有可能通过抑制ALK2信号使Hepcidin表达正常化和动员组织外的铁，来解决铁失衡引起的疾病的根本原因，包括IDA、IRIDA和铁超载。我们相信，这种效应将导致铁的生物利用度增加，从而恢复红细胞的产生，并逆转IDA和IRIDA患者的贫血。通过改善铁失衡引起的贫血，我们相信Ker-047可以潜在地消除对过量补充铁或静脉铁治疗的需要，并避免与这些治疗方案相关的不良事件。此外，我们相信，如果Ker-047获得批准，通过将储存在组织中的多余铁动员到血清中，有可能对铁超负荷疾病有益。通过改善组织中过量的铁，我们相信Ker-047有可能消除或减少静脉切开术和/或铁螯合剂治疗的需要，同时允许患者避免与这些治疗相关的不良事件，并为目前治疗方案基本上无效的患者提供好处。
2020年8月，我们宣布完成了Ker-047在健康志愿者身上的第一阶段临床试验中计划的单次和多次递增剂量队列，并扩大了这项试验，以评估更多的健康志愿者队列。在扩大试验的过程中，对另外一组健康志愿者进行了评估。我们在确定来自这个队列的数据，以及来自计划队列的数据，足以为Ker-047预期的第二阶段临床试验的设计提供信息后，终止了试验，并于2020年12月报告了该试验的背线数据。我们预计将在2022年上半年开始Ker-047的两个开放标签第二阶段临床试验，一个在IDA患者身上，另一个在IRIDA患者身上，预计在2022年底之前报告这两个试验的初步数据。此外，我们打算开发Ker-047作为一种潜在的治疗方法，用于更常见疾病的继发性后果，表现为高海普西丁水平所致贫血的患者。
已完成一期临床试验
2020年11月，我们完成了一项随机、双盲、安慰剂对照、两部分组成的第一阶段临床试验，以评估Ker-047在健康志愿者中的单次和多次递增剂量。本试验的主要目的是评估Ker-047的安全性、耐受性和药代动力学。试验设计如下图所示。
第一阶段临床试验设计
观察到的耐受性数据
在这项第一阶段临床试验中观察到的大多数不良反应都是轻度或中度的，只有两个是严重的。在这项试验中没有严重不良事件的报道。在这项试验中，在健康志愿者中观察到的最常见的不良反应是腹部不适、寒战、食欲下降、腹泻、头晕、疲劳、胃肠炎、头痛、淋巴细胞减少、肌肉疼痛、恶心、中性粒细胞减少、发热、鼻漏、扁桃体炎、上腹部疼痛和呕吐。在这项试验的第二部分，40名参与者中有10名服用Ker-047，11名参与者中有1名因不良事件而服用安慰剂中止研究药物。在Ker-047组中，导致三名或更多参与者停药的不良事件包括淋巴细胞减少和寒战。淋巴细胞减少，我们认为这与Ker-047的作用机制是一致的，在多次给药后观察到，并且在停止研究药物后是可逆的。
铁库的快速动员导致新产生的未成熟红细胞网织红细胞血红蛋白含量增加。
在这项第一阶段临床试验中，我们观察到服用Ker-047的志愿者血清铁和转铁蛋白饱和度快速、强劲和持续的剂量相关增加，这与铁蛋白的减少有关，这一效果与铁储备的动员一致。
我们还观察到本试验第二部分的第1至第3组(50 mg、100 mg和200 mg剂量组)血清Hepcidin水平降低，我们认为这与Ker-047的作用机制一致。这些数据没有在本试验的第1部分或第2部分的第4队列(350毫克剂量组)中收集。
试验的第二部分：服药后7天、8小时庚西丁百分比与基线的变化
此外，我们观察到，在试验第二部分的第5组(100毫克剂量组)中，最早在第一次给药后4小时，庚西丁的浓度就下降了。
我们还观察到，从治疗第4天开始，本试验第二部分的第1至第4组网织红细胞血红蛋白增加。
每次就诊时的平均网织红细胞血红蛋白
我们认为，观察到的铁蛋白和海普西丁的减少，以及网织红细胞血红蛋白含量的增加，都表明铁动员的增加。重要的是，我们认为被动员的铁可以被结合到血红蛋白中，网织红细胞血红蛋白的增加就是明证，网织红细胞血红蛋白是衡量新产生的未成熟红细胞中血红蛋白含量的指标。这些红系前体可能会继续成熟为富含血红蛋白的红细胞。
在本试验中，我们还观察到血清铁峰值升高后淋巴细胞的减少，我们认为这与Ker-047的作用机制一致，并提示组织铁的耗竭。
我们相信，这一阶段临床试验的数据支持Ker-047被开发为治疗铁失衡引起的疾病的潜力。
观察到总胆固醇的降低
本试验的第二部分观察到总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的降低。服用7天后，总胆固醇和低密度脂蛋白迅速降低，最高剂量的平均降幅超过20%。
临床发展战略
2020年12月，我们报告了我们在健康志愿者中完成的Ker-047第一阶段临床试验的背线数据。我们预计将在2022年上半年开始两项开放标签的第二阶段临床试验，一项针对IDA患者，另一项针对IRIDA患者，并预计在2022年底之前报告这两项试验的初步数据。
临床前数据
Ker-047在临床前研究中被观察到是一种有效的、高选择性的ALK2抑制剂，并能改变血清铁水平。具体地说，Ker-047在这些研究中证明：
▪ALK2的选择性与其他结构相关的转化生长因子-β和非转化生长因子-β激酶相比；
▪老鼠研究中血清铁水平的升高；以及
▪IRIDA小鼠模型中高海普西丁水平和低血红蛋白水平的逆转。
生化检测发现KER-047是一种高效、高选择性的ALK2受体抑制剂
在标准的生化激酶筛选中，Ker-047对ALK2的纳摩尔效价较低。在本实验条件下，Ker-047显示出比其他结构相关的TGF-？激酶至少8倍的选择性。在一个由370个成员组成的激酶小组中，当Ker-047浓度为1µM时，只有两个非TGF-«激酶被抑制低于75%。我们相信这些临床前数据进一步支持了Ker-047对ALK2结构域的有效性和选择性。
高选择性ALK2受体抑制剂
Ker-047的激酶选择性如上面的树状图所示。化合物在1µM下与370多个激酶和疾病相关突变体进行筛选。树状图的每个分支代表一个单独的人类激酶。被该化合物结合的激酶由亲属树上的红色圆圈表示。结合度与圆圈的大小相对应。如上图中最大的红色圆圈所示，Ker-047被观察到是一种强有力的ALK2抑制剂，而对TGF-§受体家族的其他成员来说是一种微弱的抑制剂。
在更直接测试Ker-047抑制受体信号的功能能力的基于细胞的分析中，Ker-047表现出低纳摩尔效力。在评估Ker-047对与ALK2结构同源性最高的受体的作用时，Ker-047对ALK2的选择性至少是ALK1和ALK5的20倍，后者与ALK2的同源性分别为77%和65%。
Ker-047抑制ALK2信号导致多种动物模型血清铁和转铁蛋白饱和度升高
我们认为，来自临床前研究的数据支持ALK2信号、Hepcidin表达和血清铁在健康和疾病模型中跨多种临床前物种之间的联系。血清铁是体内是否有足够铁的指标。总铁结合力是铁结合蛋白(一种铁结合蛋白)所能结合的最大铁量的量度，也是血清转铁蛋白水平的替代量度。转铁蛋白饱和度是用血清铁除以总铁结合量计算出来的，是人体铁在血液中运输情况的一个指标。总而言之，这些值是身体铁平衡状态的一个指示。
我们测定了SD大鼠每日口服1 mg/kg、2.5 mg/kg、5 mg/kg、15 mg/kg Ker-047 3个月后的血清铁、总铁结合力和转铁蛋白饱和度。老鼠
观察到服用Ker-047的患者血清铁水平呈剂量依赖性增加，转铁蛋白饱和度也随之增加，而总铁结合量没有改变。
大鼠血清铁、总铁结合力和转铁蛋白饱和度升高
这些数据表明，抑制ALK2导致血清铁增加，Ker-047的作用是在不改变铁结合蛋白的表达或功能的情况下将铁释放到血液中。我们认为，这些数据表明，使用Ker-047治疗有可能改变ALK2信号，并从储存组织中释放铁，以便转移到其他组织，包括骨髓中。
一种与Ker-047密切相关的ALK2抑制剂的治疗也被观察到可以逆转IRIDA小鼠模型的贫血。为了建立这个小鼠模型，我们使用了针对TMPRSS6的siRNA，该基因在IRIDA患者中是有缺陷的，以使小鼠TMPRSS6缺失。我们证实，与对照siRNA队列相比，接受TMPRSS6 siRNA的小鼠的靶基因表达降低了85%以上。这个模型概括了IRIDA患者的特征--海普西丁水平升高和血红蛋白降低。与接受载体治疗的对照siRNA组相比，接受ALK2抑制剂治疗的接受TMPRSS6 siRNA的小鼠的Hepcidin基因表达和血红蛋白水平都恢复了正常水平，我们认为这表明抑制ALK2可以逆转铁失衡引起的贫血。
SiRNA诱导IRIDA小鼠血清Hepcidin和Hb水平的变化
ALK2受体的序列在进化过程中高度保守，小鼠与人的氨基酸序列同源性超过98%。同样，ALK2信号改变的小鼠模型重现了人类疾病，这也证明ALK2受体的功能在不同物种之间是保守的。例如，TMPRSS6基因的敲除导致在IRIDA患者中观察到的疾病的表型。我们相信，生物学的保守性提供了信心，即在临床前模型中有效的治疗方法将在人类身上产生类似的效果。
我们进一步探索了我们在IRIDA小鼠模型中观察到的结果，该模型使用通过诱发慢性肾脏疾病引起的炎症性贫血的小鼠模型。慢性肾脏疾病中的炎性细胞因子导致肝素升高、铁失衡和贫血，我们相信慢性肾脏疾病的小鼠模型可以预测炎症性贫血的更广泛的适应症。为了建立这个小鼠模型，小鼠连续6周每天服用50毫克/千克腺嘌呤，以诱导肾脏损伤，随后出现炎症介导的贫血，并相应地升高了海普西丁水平，降低了血清铁。此后，小鼠继续每天服用赋形剂或腺嘌呤，但也每天服用赋形剂或与Ker-047密切相关的5 mg/kg的ALK2抑制剂，为期10天。
在临床前研究结束时，接受腺嘌呤和碱性磷酸酶抑制剂联合治疗的小鼠的血清铁值比接受腺嘌呤和赋形剂治疗的小鼠高108.2%。此外，与赋形剂处理的小鼠相比，血清Hepcidin降低了85.4%。这些数据证实了ALK2信号在高海普西丁引起的贫血中的作用，并说明了特异性抑制ALK2对包括炎症性贫血在内的这些疾病的潜在治疗益处。
我们的肌肉骨骼和肺计划
KER-012
KER-012是一个配体陷阱，由ActRIIB的一个修饰的配体结合域组成，它与人抗体的Fc结构域融合在一起。KER-012的设计目的是结合和抑制转化生长因子配体(包括激活素A和激活素B)的信号传递，激活素A和激活素B是骨重塑的关键调节因子，可以抑制骨生长，从而潜在地增加骨量。我们认为Ker-012有可能通过抑制激活素A和激活素B信号而增加BMP通路的信号，从而治疗与BMP受体失活突变导致的BMP信号减少相关的疾病，如PAH。我们正在开发Ker-012，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以及治疗与骨质丢失相关的疾病，如骨质疏松症和成骨不全。我们已经开始了Ker-012在健康志愿者身上的一期临床试验，预计将在2022年第二季度报告该试验第一部分的初步数据，并在2022年下半年报告该试验第二部分的更多数据。
肺动脉高压
肺动脉高压是一种衰弱的疾病，其特征是由于严重的肺血管收缩和进行性闭塞导致肺血管阻力升高。PAH会导致氧合减少、心输出量受损，以及右心室负荷过重引起的症状，如呼吸短促、疲劳、晕厥、胸痛、心悸以及四肢和腹部肿胀。我们估计，在美国大约有4万名患有这种疾病的可寻址患者。尽管目前有多种治疗方案，但五年后肺动脉高压患者的存活率仅略高于50%，死亡率通常由右心室衰竭引起。
在遗传性PAH或HPAH中，超过70%的病例中存在编码BMP II型受体(BMPR2)的基因功能丧失突变，而在其他HPAH和特发性PAH中也存在某些BMPR2共受体的功能丧失突变，而BMPR2共受体基因的功能丧失突变存在于超过70%的遗传性PAH或HPAH中，而某些BMPR2共受体的功能丧失突变存在于其他HPAH和特发性PAH中。来自人类和实验性PAH肺组织的组织学和基因表达研究表明，即使没有功能丧失突变，BMPR2的表达和BMP信号也会减弱，而TGF-«信号也会增强。与这些配体家族信号传递失衡相一致的是，最近发现肝硬化和门脉高压所致的PAH的显著特征是循环中BMP9的严重缺乏，而循环中的转化生长因子β、激活素和生长分化因子(GDF)配体在PAH中被发现增加，即使在没有致病突变的情况下也是如此。多个实验第三方模型也证实了增强BMP信号或抑制TGF-？、激活素或GDF信号的有效性，我们认为这支持体内平衡失衡的BMP和致病的TGF-？、激活素和GDF信号在肺血管疾病的发生发展中的作用。
当前PAH治疗方案的局限性
目前批准的所有治疗肺动脉高压的药物都是血管扩张剂，这是一种扩张血管的药物。这些血管扩张剂分为三类：(I)前列环素信号通路激动剂；(Ii)内皮素受体拮抗剂，或ERAS；或(Iii)磷酸二酯酶5抑制剂，或PDE5i，促进一氧化氮代谢；或(B)可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，引起下游cGMP信号传导。
治疗早期或轻度PAH的一种常见方法是口服联合治疗，使用ERA和PDE5i药物。更严重的PAH通常需要口服或吸入前列腺素，而严重的PAH通常需要持续的非肠道给药。这些个体化疗法中的每一种都可以适度改善患者的功能状态，在某些情况下可能会改善患者的存活率，但会受到全身性低血压、全身性副作用和快速反应的限制，快速反应是在给药后对产品的反应急剧、突然下降。另外，联合疗法是
受联合副作用的限制。虽然现有的治疗方法可能会略微减缓PAH的进展，但似乎没有一种方法能阻止或逆转疾病的进展。
虽然PAH的主要生理和病理特征包括血管收缩、瘢痕组织和血管平滑肌细胞增殖和炎症，但目前批准的所有治疗方法的主要药理作用都被认为是血管扩张。因此，我们认为有一个重要的未得到满足的需求，即主要针对增生性病理过程的治疗，可以单独使用，也可以与其他PAH治疗联合使用。我们认为，与目前可用的PAH治疗方法相比，不表现出快速反应、口服生物利用度或不需要持续输液治疗的有效疗法将具有优势。
阻止肺血管重塑的治疗可能对肺动脉高压有长期的临床稳定作用，或逆转血管闭塞。我们认为Ker-012有可能通过抑制激活素A和激活素B信号而增加BMP通路的信号，从而治疗与BMP受体失活突变导致的BMP信号降低相关的疾病，如PAH。
骨质疏松
骨质疏松症是一种以骨密度降低、骨结构恶化为特征的高发疾病，可导致骨折增多。据估计，全世界有超过2亿人患有骨质疏松症，其中包括美国和欧洲约30%的绝经后妇女。另据估计，50岁以上的女性和男性中，50%和20%的人在其余生中将遭受至少一次与骨质疏松相关的骨折。这些骨折会导致发病率和死亡率的增加。随着50岁以上的人口数量预计将增加，与骨质疏松症相关的骨折的发病率预计在未来几十年内将增加一倍或三倍。
当前骨质疏松症治疗方案的局限性
骨质疏松症患者一般采用抗吸收药物和合成代谢药物治疗。抗吸收药物通过抑制骨骼的分解来防止进一步的骨丢失，而合成代谢药物则刺激骨形成，以建立新的、高质量的骨骼。
双膦酸盐抗吸收药物，包括Aredia(帕米膦酸盐)，Fosamax(阿仑膦酸盐)和Reclast(唑来膦酸)，是目前的护理标准，这些治疗方法抑制吸收或带走骨骼的细胞。然而，双膦酸盐对非脊椎骨折的疗效有限，而且在几年的治疗后，骨密度已经增加到平台期。此外，双膦酸盐的使用与罕见但严重的不良事件有关，如颌骨坏死和不典型股骨骨折。这些副作用虽然罕见，但在医生和患者中引起了越来越多的关注。因此，双膦酸盐处方的数量在过去十年中下降了50%以上，医生们正在寻找替代药物。
有几种双膦酸盐的替代品被批准用于治疗骨质疏松症，包括抗吸收药物和合成代谢药物。被批准用于治疗的最有效的抗吸收产品是普罗利亚(地诺单抗)。由医生每年皮下注射两次，可增加骨密度，减少髋部、脊柱和非脊椎骨折。然而，在过去的五年里，有很多关于Prolia停药后发生的骨折，特别是脊柱骨折的报道，我们认为这导致了许多骨质疏松症患者不愿开始使用Prolia治疗。
被批准用于治疗骨质疏松症的合成代谢疗法包括Forteo(Teriparatide)和Tymlos(Abaloparatide)。通过每日皮下注射，这些产品被观察到可以提高骨密度，减少脊椎骨折，但减少髋部骨折的证据有限，髋部骨折通常是患者虚弱的骨折。此外，这些产品的使用期限为两年，它们的标签包括一个黑匣子警告，警告使用Forteo治疗的老鼠会发生骨癌，这是许多患者使用这些产品的一个关键威慑因素。
Evenity(romosozumab-aqqg)是一种合成代谢疗法，可以短暂地增加骨形成，同时也减少骨吸收。合成代谢效应的短期性质的原因尚不清楚。Evenity每月在医生办公室皮下注射两次，使用限制为12个月。尽管Evenity在第三方的第三阶段临床试验中显示出强大的抗骨折功效和骨密度的大幅增加，但Evenity的标签包括一个黑盒警告，警告该产品可能会增加心脏病发作、中风或因心血管事件死亡的风险。
我们认为骨质疏松症患者还有大量未得到满足的需求，因为现有的治疗方法在有效性、耐受性、方便性和安全性方面存在缺陷。鉴于这些缺点，我们认为像Ker-012这样的合成代谢剂有很大的市场机会，Ker-012被设计成一种有效的和选择性的某些转化生长因子配体的抑制剂，包括激活素A和激活素B，激活素A和激活素B是骨重建的关键调节因子，可以抑制骨生长。此外，随着老年人口的增长，预计未来几年骨质疏松症患者的数量将会增加。
成骨不全
成骨不全是一组主要影响骨骼的遗传性疾病。成骨不全的人很容易骨折，通常是由于轻微的创伤或没有明显的原因。成骨不全影响
全世界大约每10,000到20,000人中就有一人患有这种疾病，而美国估计有25,000到50,000人患有这种疾病。
成骨不全现有治疗方案的局限性
在美国或欧盟还没有批准的治疗成骨不全的疗法。目前成骨不全的治疗方法是采用石膏或手术固定治疗骨折，然后进行物理治疗。还可以进行预防性手术，如髓内或骨内钉内固定，即将永久性的钉子或棒放入骨的中心。然而，这些手术选择并不能治疗成骨不全的根本原因。此外，未被批准用于成骨不全的双膦酸盐通常在标签外用于儿童。一项随机试验的荟萃分析表明，没有证据表明目前的治疗方法，包括双膦酸盐，可以降低成骨不全患者的骨折风险。对照临床试验也显示，骨痛没有改善，骨痛是成骨不全儿童的一种关键残疾。此外，我们还不知道有任何长期临床试验显示成人骨折减少，这些现有产品的长期治疗效果尚不清楚。
健康志愿者正在进行的1期临床试验
我们已经启动了一项随机、双盲、安慰剂对照、两部分组成的1期临床试验，以评估Ker-012在健康志愿者中的单次和多次递增剂量。本试验的主要目的是评估Ker-012的安全性、耐受性和药代动力学。试验设计如下图所示。
第一阶段临床试验设计
临床发展战略
我们预计将在2022年第二季度报告该试验第一部分的初步数据，并在2022年下半年报告该试验第二部分的更多数据。
临床前数据
我们已经产生了临床前数据，我们认为这些数据证明了Ker-012治疗PAH和治疗与骨质丢失相关的疾病(如骨质疏松症和成骨不全)的机制。具体地说，在临床前研究中，Ker-012：
•显示了对骨骼的影响，包括：
◦对参与骨稳态调节的配体表现出高亲和力和强烈的抑制作用；
◦增加野生型小鼠和骨质疏松小鼠的骨密度和骨小梁体积；
◦接受啮齿动物版本的Ker-012或RKER-012的大鼠受到保护，不受缺氧相关的骨丢失的影响。
•在PAH模型中展示了优势，包括：
◦在PAH大鼠模型中，RKER-012可保护大鼠不受右心室壁增厚的影响；
◦在肺动脉结扎(PAB)的小鼠模型中，观察到RKER-012可以预防PAB相关的心功能障碍和重塑。
•并没有增加食蟹猴的红细胞生成量。
临床前研究中通过ActRIIA和ActRIIB传递信号的KER-012靶向配体
KER-012是一种改良的ActRIIB配体陷阱，含有野生型ActRIIB和野生型ActRIIA的序列。在临床前研究中，Ker-012结合并抑制了多个通过这些细胞表面受体传递信号的配体，包括激活素A、激活素B和生长分化因子11。这些配体是骨重建的关键调节因子，可以抑制骨生长。BMP9是一种能够通过ActRIIB和骨形态发生受体II传递信号的配体。抑制BMP9可以破坏血管重塑，从而导致鼻出血和毛细血管扩张。在临床前研究中，KER-012没有结合BMP9或抑制BMP9信号转导。因此，我们认为Ker-012有可能避免对血管重塑的负面影响。
Ker-012治疗可提高骨密度
在野生型小鼠中进行的临床前研究中，每周两次腹腔注射20 mg/kg的Ker-012在治疗31天后与赋形剂治疗的小鼠相比增加了骨密度。此外，我们观察到Ker-012治疗显著增加了骨小梁形成和矿物质沉积率，我们认为这与骨的合成代谢作用是一致的。
小鼠骨密度及典型的MicroCT扫描
*P值
在另一项单独的临床前研究中，我们观察到Ker-012治疗增加了成骨细胞(骨形成细胞)和破骨细胞(骨吸收细胞)的比例，这进一步支持Ker-012通过对骨骼的合成代谢作用发挥作用。我们还观察到，在已经确诊的骨质疏松症小鼠身上进行的临床前研究中，每周两次腹腔注射Ker-012 20 mg/kg剂量的Ker-012在治疗46天后与赋形剂治疗的小鼠相比骨量增加。
小鼠成骨细胞与破骨细胞的比值
**P值
RKER-012预防PAH大鼠缺氧性骨丢失的实验研究
在PAH大鼠模型中，慢性缺氧诱导了分解代谢状态，导致包括骨骼和肌肉在内的组织的损耗。皮下注射RKER-012 10 mg/kg可预防PAH模型大鼠骨丢失。
低氧致肺动脉高压大鼠骨体积变化的实验研究
*P值
RKER-012预防肺动脉高压大鼠心肌肥厚的实验研究
我们将血管内皮生长因子受体1和2的酪氨酸激酶抑制剂Sugen5416与慢性缺氧结合使用，以总结PAH的生物学特性。在这个模型中，动脉壁的重塑通过右心室的增厚导致管壁增厚、动脉压升高和心功能损害。观察到每周两次皮下注射10 mg/kg的RKER-012可以防止右心室壁增厚，我们认为这表明Ker-012具有治疗PAH的潜力。
RKER-012对小鼠PAB模型心功能障碍和重塑的预防作用
我们使用机械限制小鼠的肺动脉来增加右心室的压力。在这个模型中，心室压力增加导致心功能不全，表现为收缩末期压力-容积关系(ESPVR)增加和心肌功能指数(MPI)增加。心室压力的增加也会导致心脏重构，表现为Fulton指数的增加，右心室游离壁厚度(RVFWT)的增加，以及心脏纤维化的增加。观察到每周两次皮下注射10毫克/公斤的RKER-012可以预防PAB相关的心功能障碍和重构，我们认为Ker-012具有潜在的心脏保护作用，可能对患者的PAH和其他心血管疾病提供益处。
ESPVR、MPI、Fulton指数、RVFWT与心肌纤维化
*P值
KER-012不会增加非人灵长类动物的红细胞
在一项临床前研究中，雄性食蟹猴每隔一周接受一次皮下注射，连续两个月，无论是哪种载体，或者3、10或50毫克/千克的Ker-012。我们测量了基线和第64天的血液学。在64天的研究中，血红蛋白和红细胞的变化与赋形剂治疗的队列中观察到的变化相比，在统计学上没有显著差异。根据这些发现，Ker-012不会增加猴子的红细胞生成，我们相信Ker-012有可能不会增加人类的红细胞生成。
根据我们临床前研究的结果，我们相信Ker-012有潜力治疗与骨质丢失相关的疾病，如骨质疏松症和成骨不全。此外，在PAH等疾病中，抑制BMP9信号转导可导致内皮细胞凋亡、重塑和动脉闭塞。我们认为Ker-012可能通过抑制激活素A和激活素B信号而增加BMP通路的信号转导。
因此，可以治疗与骨形态发生蛋白受体失活突变导致的骨形态发生蛋白信号减少有关的疾病，如PAH。
我们的临床前渠道
我们专有的发现方法
我们相信，根据我们以前使用内源性和野生型序列的ActRII配体陷阱的经验，在临床前啮齿动物模型中观察到的结果有可能在临床上转化为人类。具体地说，就是：
▪野生型ActRIIA-Fc与啮齿动物和非人类灵长类动物骨骼生长和红细胞生成增加有关。在ActRIIA-FC的第三方临床试验中，据报道，健康绝经后妇女的骨密度和红细胞生成量增加。在这项临床试验中，也有报道称，与骨骼相比，较低剂量对红细胞产生的影响更大，因此，对红细胞产生的主导作用阻止了骨质丢失疾病的发展。
▪在啮齿动物和非人类灵长类动物的第三方临床前研究中，ActRIIB-Fc与骨密度增加和瘦肉量增加有关，但与红细胞变化无关。然而，ActRIIB-FC也被观察到会导致鼻子和牙龈出血，我们认为这是因为它破坏了正常的血管重塑。BMP9信号是正常血管重塑所必需的，但不参与肌肉或骨组织的调节。ActRIIB-FC有效地抑制BMP9信号，这是ActRIIB-FC治疗观察到的出血事件背后的机制。
我们通过结合ActRIIA和ActRIIB的序列开发了一个专有的ActRII配体捕捉器文库。我们设计出的基因工程分子具有母体分子中的一种或两种的治疗特性，而不会像ActRIIA-FC观察到的那样对红细胞产生剂量限制效应，也不会像野生型ActRIIB-FC观察到的那样对血管产生负面影响。我们的ActRII计划已经生产了更广泛的工程配体陷阱管道，目前包含20多种独特的变种，正在进行临床前开发。这些措施包括：
▪旨在增加骨量而不会像野生型ActRIIA-Fc那样对红细胞产生剂量限制效应的分子；以及
▪旨在增加肌肉和骨量的分子，减少BMP9的结合，而不影响血管重塑，从而导致用野生型ActRIIB-Fc观察到的弱血管。
我们的发现方法建立在这些初步观察的基础上，以产生针对ActRII受体的候选产品，而不需要在ActRIIA-FC和ActRIIB-FC的第三方临床前研究和临床试验中观察到的责任。
我们相信，如果我们的候选产品被成功开发和批准，我们将处于有利地位，推动我们的候选产品的发展，并实现疾病领域的商业机会，在这些疾病中，肌肉和骨骼流失会对生存和生活质量造成破坏性影响。我们对转化生长因子蛋白家族的深厚知识和专业知识为筛选和开发血液和肌肉骨骼疾病的新候选产品提供了一种简化的方法。
制造业
我们依赖，并预计在可预见的未来将继续依赖第三方合同制造组织(CMO)来生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的候选产品获得市场批准，则用于商业生产。我们要求我们的CMO按照现行的良好制造规范(CGMP)和所有其他适用的法律法规生产原料药和成品药。我们与我们的制造商保持协议，包括保密和知识产权条款，以保护我们与我们的候选产品相关的专有权利。
我们已经聘请CMO生产临床前和临床使用的供应品。其他CMO用于标签、包装和分发临床前和临床使用的药品。我们以采购订单的方式从这些CMO获得供应，并没有任何长期的供应安排。我们目前没有多余供应的安排。我们一直并将继续密切关注新冠肺炎疫情对我们获得足够供应以开发候选产品的能力的影响，并正在与我们的CMO合作管理这一过程。然而，如果需要，我们可能无法找到质量可接受、数量合适、价格可接受的替代供应商。随着我们开发计划的扩展和新的流程效率的建立，我们希望不断评估这一战略，目标是满足注册试验的需求，如果获得批准，还将满足商业产品的制造、销售和分销。
竞争
生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专有权。虽然我们相信我们的候选产品、发现计划、技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们在竞争激烈的市场中竞争，面临着来自许多来源的激烈竞争，包括制药和生物技术公司，以及学术机构、政府机构和私营和公共研究机构。
我们在生物技术、制药和其他相关行业展开竞争，这些行业开发和销售治疗血液和肌肉骨骼疾病的疗法。还有许多其他公司，包括大型生物技术和制药公司，已经商业化和/或正在为我们的候选产品所针对的相同治疗领域开发疗法。例如，FibroGen Inc.和Astellas Pharma Inc.正在开发治疗贫血的候选产品，Acceleron Pharma Inc.(于2021年11月被默克公司收购)，或者Acceleron，Bristol-Myers Squibb Company和Disc Medicine正在开发针对MDS和包括慢性贫血在内的骨髓纤维化相关疾病的候选产品。此外，2020年4月，Acceleron获得FDA批准，其产品Reblozyl用于治疗贫血，这些贫血无法使用红细胞刺激药，且在8周内需要两个或两个以上红细胞单位，这些患者患有极低到中等风险的MDS合并环状铁粒细胞，或者骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤合并环状铁粒细胞和血小板增多症。2020年6月，Acceleron进一步宣布，欧盟委员会批准Reblozyl用于治疗患有MDS或β地中海贫血的成年患者的输血依赖性贫血。2020年9月，Acceleron宣布加拿大卫生部批准Reblozyl用于治疗与β地中海贫血相关的成年患者的红细胞输血依赖性贫血。Geron公司正在开发imetelstat作为治疗MDS和骨髓纤维化的药物。塞拉肿瘤公司正在开发莫洛替尼作为治疗骨髓纤维化的药物。此外，星座制药公司, Incell公司(于2021年7月被MorphoSys AG收购)也在开发一种治疗骨髓纤维化的候选产品，Incell公司正在开发一种治疗骨髓纤维化的ALK2抑制剂候选产品。2022年3月，CTI BioPharma Corp.获得FDA加速批准其产品帕利替尼(Vonjo)，用于治疗血小板计数低于50×10的中高危原发性或继发性(真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后)成人骨髓纤维化。9/L.
其他正在开发针对TGF-«信号通路的候选产品的公司包括Scholar Rock Holding Corporation、Biogen Inc.和Regeneron PharmPharmticals，Inc.。
目前还没有被批准的治疗成骨不全的药物。然而，Mereo BioPharma Group plc与Ultragenyx制药公司合作，正在开发一种用于治疗成骨不全的抗硬化素产品候选产品。
目前批准的所有治疗肺动脉高压的药物都是血管扩张剂，这是一种扩张血管的药物。然而，Acceleron正在开发一种激活素受体配体陷阱sotatercept，用于治疗PAH。
我们正在竞争或未来可能与之竞争的许多公司，无论是单独竞争还是与其战略合作伙伴竞争，在研发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的药物方面都比我们拥有更多的财政资源和专业知识。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟的公司或大学和研究机构的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和招募患者参加我们的临床试验以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。政府和其他第三方付款人的报销也将对我们产品的定价和竞争力产生重大影响。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。
协作和许可协议
2021年与汉索(上海)医疗科技有限公司签订许可协议
2021年12月，我们与Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，或Hansoh签订了许可协议。根据与Hansoh的许可协议或Hansoh协议的条款，我们授予Hansoh在中国内地、香港和澳门(我们统称为领土)开发、制造和商业化Ker-050以及含有Ker-050的许可产品的独家权利。
关于Hansoh协议，Hansoh将从我们购买Ker-050的临床试验供应，双方还将真诚地谈判，以便在领土上任何预期的商业化之前达成商业供应协议。此外，Hansoh将在该地区的任何地区使用商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准，并将许可产品商业化。
根据汉索协议的条款，我们在2022年收到了1800万美元的预付款净额。除预付款外，我们有权在(I)达到指定开发里程碑时获得总计2650万美元，以及(Ii)在达到领土内所有特许产品的指定净销售额门槛时获得1.44亿美元。如果许可产品获准在该地区销售，我们将有权获得版税
根据领土内每个地区年净销售额的分级百分比付款，该百分比从两位数的低位数到十几位数的高位数不等，但具体可能会降低特许权使用费。
Hansoh有义务为地区内特定地区的特定许可产品支付版税，从该地区该许可产品的首次商业销售之日开始，一直持续到(I)该许可产品在该地区的第一次商业销售之日起十年，(Ii)某些许可专利或联合专利的最后有效主张到期之日起，以及(Iii)该地区的监管排他性到期之日为止。在特许权使用期内，任何一方都不会直接或间接在领土上将竞争产品商业化。
汉索协议将在逐个地区的基础上继续有效，直到特许权使用费期限结束。为方便起见，汉索可以在事先通知的情况下终止全部汉索协议。我们可能会因Hansoh或其附属公司或其分被许可人提出的专利挑战而完全终止Hansoh协议。任何一方均可(I)如果另一方严重违反《汉索协议》且未能纠正该违约行为，或(Ii)另一方破产，则可全部终止《汉索协议》。
2016年与总医院公司签订的独家专利许可协议
2016年4月，我们与总医院公司(MGH)签订了独家专利许可协议，该协议随后于2017年5月和2018年2月进行了修订。根据与MGH的许可协议或MGH协议，我们获得了独家的全球许可，有权根据MGH的某些专利和技术信息进行再许可，以制造、制造、使用、使用、销售、出售、租赁、租赁、进口、进口或以其他方式转让许可的产品和方法，用于治疗、诊断、缓解和预防人类和动物的疾病和疾病。我们被要求使用商业上合理的努力来开发和商业化许可的产品和过程，并且必须达到某些必要的尽职调查里程碑。
根据MGH协议的条款，我们支付了100,000美元的初始许可费，并向MGH偿还了大约280,000美元与许可专利有关的先前专利诉讼费用。我们还向MGH发行了总计358,674股普通股。此外，在我们的第一个产品或工艺首次商业销售之前，我们被要求支付低五位数至中五位数的年度维护费，在我们的第一个产品或工艺首次商业销售后支付中五位数的年度维护费(可抵免版税)，前三个产品或适应症的某些临床和监管里程碑付款，总计860万美元，以及实现此类里程碑的前三个产品或适应症的某些商业里程碑付款，其中里程碑付款为1800万美元。我们在2020年和2021年分别支付了5万美元和30万美元，用于实现(I)在第一个国家提交IND和(Ii)完成一期临床试验的临床和监管里程碑。我们还有义务为特许产品的净销售额支付分级版税，范围从低至个位数到中位数至个位数。如果我们需要获得与被许可产品相关的任何第三方知识产权的许可，如果没有有效的索赔，版税费率最高可降低50%。, 和仿制药竞争。根据《MGH协议》支付许可使用费的义务在每个许可产品和每个国家/地区的许可产品的最后一个有效权利要求在该国到期后、该产品在该国首次商业销售之日起十年内到期。我们还有义务支付我们从分被许可人那里收到的非特许权使用费相关付款的一定百分比，范围在两位数以下，以及相当于作为任何已完成交易的一部分收到的付款的低至个位数百分比的控制权更改费，最高可达低至七位数的金额。
MGH协议在许可产品或过程的最后剩余版税义务到期时到期。根据MGH协议，MGH可在我们未治愈的重大违约或资不抵债、我们对许可专利的挑战以及某些其他特定违反MGH协议的情况下终止协议。我们可以在事先书面通知MGH的情况下，以任何理由终止本协议。
知识产权
概述
我们努力保护我们认为对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括获得、维护、强制执行和捍卫我们的知识产权，包括专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们在一定程度上依赖于与我们的专利技术和候选药物相关的商业秘密和技术诀窍，以及持续的创新来发展、加强和维持我们的专利地位。我们还计划在一定程度上依赖于数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有的话)。我们的商业成功在一定程度上将取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并维护专利和其他知识产权保护；保护我们的商业秘密的机密性；捍卫和执行我们的专有权，包括我们拥有或将来可能获得的任何专利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可强制执行的专利和其他知识产权的情况下运营。知识产权未必能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。
截至2022年2月28日，我们的专利组合包括8项已颁发的美国专利、39项未决的美国专利申请、3项已颁发的前美国专利和81项未决的前美国申请，预计截止日期不早于2029年3月13日至2042年11月2日。在这些专利中，有3项已颁发的专利和93项专利申请涉及Ker-050、Ker-047和Ker-047
KER-012，以及8项已授权专利和27项涉及其他技术的专利申请，在每种情况下都将在下面更详细地描述。我们每一项未决的国际专利申请都是根据专利合作条约提交的，还没有进入任何国家的司法管辖区。我们的政策是提交专利申请，以保护可能对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和发明的改进。
我们为各种技术寻求美国和国际专利保护，并拥有针对ActRIIA配体陷阱、ActRIIB配体陷阱、ActRII嵌合体配体陷阱、GDNF融合多肽、ALK2抗体、ALK2抑制剂晶体形式及其用途的专利申请。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权利来保护可能用于发现和验证目标以及可能用于制造和开发新产品的其他技术。我们是许可协议的一方，这些协议赋予我们在我们的产品和制造我们的产品中使用特定技术的权利。
以下是针对我们最先进项目的专利申请摘要。
KER-050
KER-050是一种改良的ActRIIA配体陷阱，旨在与不同的转化生长因子-β配体结合，这些配体通过转化生长因子-β信号通路传递信号。我们拥有两项已颁发的美国专利、14项未决的美国专利申请和39项未决的前美国申请，这些申请包含针对ActRIIA配体陷阱的权利要求或支持披露，并将其用于治疗肌肉疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、贫血、纤维化、肺动脉高压、血小板减少症和中性粒细胞减少症等。这些申请颁发的任何专利都将在2037年11月9日至2042年8月19日之间到期，没有任何专利期调整或延长。
KER-047
KER-047是一种口服小分子ALK2抑制剂，旨在有效和选择性地抑制ALK2信号转导。我们拥有15份未决的美国专利申请和7份未决的前美国申请，这些申请包含针对ALK2抑制剂的晶体形式及其用途的权利要求或支持披露。这些申请颁发的任何专利都将在2039年10月25日至2042年11月2日之间到期，没有任何专利期调整或延长。
我们从总医院公司获得了与新型ALK2抑制剂相关的一个专利系列的独家授权。这一系列的专利预计将于2038年4月26日到期，不会对专利期进行任何调整或延长。
KER-012
KER-012是一种改良的ActRIIB配体陷阱，旨在与不同的TGF-？配体结合，这些配体通过TGF？？信号通路传递信号。我们拥有9项未决的美国专利申请和11项未决的前美国申请，其中包含针对ActRIIB配体陷阱的权利要求或支持披露，并将其用于治疗肌肉疾病、骨病、贫血、纤维化、肺动脉高压、代谢性疾病、血小板减少症和中性粒细胞减少症等。这些申请颁发的任何专利都将在2039年1月11日至2042年8月19日之间到期，没有任何专利期限调整或延长。
其他
我们计划为各种附加技术寻求美国和国际专利保护。我们拥有23项未决的美国专利申请和20项未决的前美国申请，这些申请包含针对GDNF融合多肽、ALK2抗体和ActRII嵌合体配体陷阱的权利要求或支持披露。这些申请颁发的任何专利都将在2037年11月9日至2042年8月19日之间到期，没有任何专利期调整或延长。
知识产权保护
个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而定。通常，在美国，为定期提交的申请颁发的专利有效期为20年，从最早的有效非临时申请日期起算。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以收回美国专利商标局(USPTO)延迟发布专利的一部分，以及因FDA监管审查期限而实际损失的一部分期限。然而，对于FDA的组成部分，恢复期限不能超过5年，包括恢复期限在内的总专利期在FDA批准后不能超过14年。美国以外地区的专利期限根据适用的当地法律的规定有所不同，但通常也是从最早的有效申请日期起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延期的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。
此外，我们依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的合作者、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明转让协议。我们还与我们的合作者和顾问签订了保密协议或发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，在发明转让协议的情况下，授予我们
拥有通过与第三方的关系开发的技术。这些协议可能会被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。
我们的商业成功在一定程度上也取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定，颁发任何第三方专利是否会要求我们改变开发或商业战略，或我们的候选产品或流程，获得许可或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化未来候选产品所需的专有权许可，可能会对我们产生不利影响。如果第三方在2013年3月16日之前在美国准备并提交了专利申请，并且声称拥有我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干涉程序，以确定发明的优先权。详情见《风险因素--与知识产权相关的风险》。
政府监管
FDA和联邦、州、地方以及国外的其他监管机构对我们正在开发的药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监督和审批后报告等方面进行了广泛的监管。
我们的候选产品受《食品、药品和化妆品法》和《公共卫生服务法》以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家监管机构的各种临床前、临床和商业审批要求。
美国药品和生物制品法规
我们的候选产品必须通过新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)获得FDA的批准。FDA在生物制药候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
▪根据适用法规，包括FDA的良好实验室规范(GLP)要求，完成广泛的临床前实验室测试和动物研究；
▪向FDA提交研究用新药(IND)申请，该申请必须在人体临床试验开始前生效；
▪在试验开始前，每个临床地点的独立机构审查委员会或伦理委员会的批准；
▪根据适用的IND法规、良好临床实践或GCP要求以及其他临床试验相关法规进行充分和受控的人体临床试验，以确定每个建议适应症的研究药物产品的安全性和有效性，并确定每个建议适应症的研究生物产品候选的安全性、纯度和效力；
▪在所有关键临床试验完成后，准备并向FDA提交小分子候选产品的NDA或生物学的BLA；
▪支付FDA审查NDA或BLA的使用费；
▪FDA在收到NDA或BLA后60天内决定提出复审申请；
▪令人满意地完成一项或多项FDA对拟生产产品的一个或多个制造设施的审批前检查，以评估符合当前良好制造规范(CGMP)要求的情况，并确保设施、方法和控制足以保持产品的持续特性、强度、质量和纯度；
▪FDA对产生支持NDA或BLA的数据的临床前研究和/或临床试验地点的潜在审计；
▪如果适用，令人满意地完成FDA咨询委员会的审查；
▪在美国使用特定适应症的产品进行商业营销或销售之前，FDA审查和批准BLA的NDA或许可证，包括考虑任何FDA咨询委员会的意见；以及
▪遵守任何审批后要求，包括进行审批后研究的潜在要求。
临床前和临床发展
在美国对任何药物或生物候选药物进行人体试验之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估安全性，并在某些情况下建立治疗使用的理论基础。临床前研究的实施要遵守联邦和州的法规和要求，包括GLP关于安全/毒理学研究的规定。
在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须将临床前研究的结果连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是美国食品和药物管理局(FDA)授权给人类使用研究用新药产品的请求。IND提交的文件包含总体研究计划和临床前研究和临床试验的方案，以及评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特性的体外和动物研究结果、化学、制造和控制信息，以及支持该研究产品使用的任何可用人体数据或文献。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对一项或多项拟议的临床试验提出安全担忧或问题，并将试验搁置临床。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。
临床开发阶段包括根据GCP要求，在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者提供参与任何临床研究的知情同意书。这些调查人员通常不是受雇于试验赞助商或受制于试验赞助商的内科医生。临床试验是根据详细说明研究目的、剂量程序、受试者选择和排除标准，以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数等方案进行的。作为现有IND的一部分，每项协议以及随后对协议的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验均须由进行临床试验的每间机构的独立内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期效益而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可以各种理由随时暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不大可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会。, 其基于对来自该研究的某些数据的访问来授权研究是否可以在指定的检查点进行，并且如果它确定对于受试者存在不可接受的安全风险或其他理由(例如没有显示有效性)，则可以停止临床试验。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床前研究、临床试验和临床研究结果。
希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA。FDA将接受并非在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验，前提是该试验是根据GCP要求进行的，如果认为有必要，FDA能够通过现场检查来验证数据，并且外国的医学实践与美国一致。
在美国，人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：
▪第一阶段临床试验通常涉及一小部分健康志愿者或有目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
▪第二阶段临床试验涉及在有限的受疾病影响的患者群体中进行研究，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的副作用和安全风险。
▪第三阶段临床试验通常涉及多个地理上分散的临床试验地点的大量患者，旨在进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并进一步测试安全性。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比，并为产品批准提供充分的基础。
当这些阶段重叠或合并时，试验可称为1/2期或2/3期。1/2期临床试验是一项人体试验，调查研究疗法的安全性和初步疗效。2/3期临床试验是一项人体试验，调查初步和确证的有效性和安全性，以潜在地支持向适用的监管机构提交上市申请。
在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的4期研究用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为FDA批准NDA或BLA的条件。
在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并且必须根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地
生产高质量的候选产品批次，除其他外，必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度或生物制品的安全性、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床研究，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样，如果某项临床研究不是按照该委员会的要求进行的，或该候选生物制品与对病人造成意想不到的严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床研究的批准。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。FDA监管产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开获得。
FDA审查流程
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA。NDA或BLA是为一个或多个指定适应症销售药物或生物药物的批准请求，必须包含药物的安全性和有效性或生物药物的安全性、纯度和有效性的证明。申请必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括临床前研究和临床试验的否定或模糊结果，以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。
根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，除非适用豁免或豁免，否则每次提交NDA或BLA都需要向FDA支付大量的申请使用费。FDA每年调整PDUFA的使用费。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，被指定为孤儿药物的产品的NDA或BLAS不评估使用费，除非产品申请还包括非孤儿适应症。
FDA在接受提交的所有NDA和BLA备案之前，会对它们进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA备案。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA或BLA备案。这样的决定可能包括拒绝提交信函或接受NDA或BLA提交，表明其足够完整，可以进行实质性审查。
一旦NDA或BLA被接受备案，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA的目标是在提交日期起10个月内审查标准申请，在此期间，它将完成对新分子实体NDA或原始BLA的初步审查，并回复申请人，或在指定优先审查的新分子实体NDA或原始BLA提交日期起6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。FDA审查该申请，除其他事项外，确定产品是否安全有效，或者是否符合预期用途的生物、安全、纯度和效力，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保和保持产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度的标准。
FDA通常接受外国临床试验的数据，以支持NDA或BLA，如果试验是在IND下进行的，并且除非放弃，否则符合IND要求。如果外国临床试验不是根据IND进行的，但如果试验是根据GCP进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证数据，FDA仍可以接受支持NDA或BLA的数据。尽管FDA通常要求上市申请有国内临床研究的一些数据支持，但在以下情况下，FDA可以接受外国数据作为上市批准的唯一依据：(1)外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，(2)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，(3)数据可以被认为是有效的，而不需要现场检查，或者如果FDA认为有必要进行检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。
在批准NDA或BLA之前，FDA将对新产品的一个或多个制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。FDA还可能审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求。此外，FDA可以将新产品的申请或出现安全性或有效性难题的新产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么情况下批准申请。
条件(如有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或生产设施不可接受，它将在提交文件中列出不足之处，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合审批的监管标准。
在FDA对NDA或BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，该申请将不会以目前的形式获得批准。完整的回复函通常描述FDA在NDA或BLA中发现的所有具体缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，则FDA可以在没有进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查建议的标签的情况下发出完整的回复函。在发出完整的回复函时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使申请处于批准状态，包括要求提供额外的信息或澄清，其中可能包括可能需要进行额外的临床研究，包括可能要求进行额外的临床试验和/或完成与临床试验相关的其他重要且耗时的要求，或者进行额外的临床前研究或生产活动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或BLA，以解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请或请求听证机会。即使提交了此类数据和信息, FDA可能会决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。
孤儿药物名称
根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿。罕见疾病或疾病是指在美国影响不到20万人的疾病或疾病，或者在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物的成本将从该药物或生物的美国销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。
如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了fda对其具有这种指定的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物独占，这意味着fda可能不会批准任何其他申请，包括完整的nda或bla，在七年内销售同一适应症的同一产品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物独占的产品的临床优势，或者fda发现孤儿药物独家持有者没有证明它可以保证足够的供应。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免收申请费。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。
审批后要求
新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与监测和记录保存、不良体验报告、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销要求的遵守有关的要求，这些要求包括限制将产品推广用于未经批准的用途或患者群体，即所谓的“标签外使用”，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。此外，在批准后，如果批准的产品有任何改变或修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的改变，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA/BLA或NDA/BLA补充剂的审查和批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。
FDA还可能在批准上附加其他条件，包括要求风险评估和缓解策略(REMS)，以确保产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA或BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。REMS是一种安全策略，用于管理已知的或潜在的与产品相关的严重风险，并通过管理这些药物的安全使用使患者能够继续使用这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分发
方法、患者登记表和其他风险最小化工具。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA或BLA。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件批准该产品。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。
如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产过程，或未能遵守法规要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
▪限制产品的销售或制造、产品完全退出市场或产品召回；
▪对批准后的临床研究处以罚款、警告或无标题信函或搁置；
▪FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销现有的产品批准；
▪产品被扣押、扣留，或者美国食品药品监督管理局拒绝允许产品进出口的；
▪同意法令、公司诚信协议、禁止或排除在联邦医疗保健计划之外；
▪强制修改宣传材料和标签，并发布纠正信息；
▪发布安全警报、亲爱的医疗服务提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或
▪禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格监管药品和生物制品的营销、标签、广告和促销。药品和生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行推广。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。不遵守这些要求可能导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。
生物仿制药与排他性
“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)经2010年“医疗保健和教育协调法案”(Health Care and Education Conciliation Act of 2010，简称ACA)修订，其中包括一个副标题，名为“2009年生物制品价格竞争与创新法案”(Biologics Price竞争and Innovation Act of 2009，简称BPCI Act)，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。到目前为止，只有少数生物仿制药根据BPCIA获得了许可，尽管许多生物仿制药已经在欧洲获得批准。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。
生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参比产品生物相似，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造过程，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。
根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为以下项目设立了某些专有期
被批准为可互换产品的生物仿制药。在这一关头，还不清楚FDA认为“可互换”的产品实际上是否会被受州药剂法管辖的药房轻易取代。
生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期6个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成一项儿科研究来授予。
外国监管
为了在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得可比的外国监管机构的必要批准，然后才能开始在外国和司法管辖区进行临床试验或销售该产品。
澳大利亚
我们针对Ker-047的第一阶段试验和针对Ker-050的第一阶段试验均在澳大利亚进行，针对MDS患者的针对Ker-050的第二阶段试验和针对Ker-012的第一阶段临床试验正在澳大利亚等国家进行。治疗商品管理局(TGA)和国家健康和医学研究委员会(National Health And Medical Research Council)为澳大利亚的临床研究设定了GCP要求，遵守这些规范是强制性的。澳大利亚也采用了国际准则，例如国际人用药品注册技术要求协调理事会(ICH)颁布的准则。所有临床研究领域都必须遵守ICH指南，包括与药品质量、非临床和临床数据要求以及试验设计相关的指南。根据非物质文化遗产指南，临床前数据支持首例人体试验的基本要求适用于澳大利亚。澳大利亚与不良事件报告相关的要求与其他主要司法管辖区的要求类似。
在澳洲使用“未经批准的治疗货品”进行的临床试验，即尚未经TGA就品质、安全性和疗效进行评估的试验，必须根据临床试验通知计划、CTN计划、临床试验豁免计划或CTX计划进行，而该等试验是根据“临床试验通知计划”、“CTN计划”、“临床试验豁免计划”或“CTX计划”进行的。在每种情况下，试验都由人类研究伦理委员会(HREC)监督，HREC是根据澳大利亚国家健康和医学研究理事会(Australian National Health And Medical Research Council)的指导方针成立的独立审查委员会，旨在确保参与临床试验的人类受试者的权利、安全和福祉得到保护。人权委员会通过审查、批准和持续审查试验方案和修正案，以及用于获取和记录试验对象知情同意的方法和材料来做到这一点。
综合运输网络计划大致包括：
▪完成临床前实验室和动物试验；
▪向HREC提交与拟议的临床试验有关的所有材料，包括试验方案；
▪将进行试验的机构或组织，称为“审批当局”，在考虑到人权委员会的意见后，最终批准在现场进行试验；以及
▪研究人员向TGA提交“进行临床试验意向通知单”或CTN表。CTN表格必须由发起人、首席调查员、人权委员会主席和审批机构的一名负责人签署。TGA不审查任何与临床试验相关的数据，但是在试验通知TGA之前，CTN试验不能开始。
在CTX计划下：
▪赞助商向TGA提交进行临床试验的申请，以供评估和评论；以及
▪赞助商必须将TGA代表提出的任何意见提交给将进行试验的地点的人权委员会。
在收到TGA关于申请进行试验的书面意见并获得道德委员会和进行试验的机构的批准之前，赞助商不能开始根据CTX计划进行试验。
药品在澳大利亚上市(或进口、出口或制造)之前，需要获得列入澳大利亚治疗商品登记册(ARTG)的批准。为了在ARTG上获得产品注册，需要：
▪充分和良好控制的临床试验证明了治疗产品的质量、安全性和有效性；
▪编制证据，证明该治疗性产品的生产符合cGMP原则；
▪生产和临床数据将提交给处方药咨询委员会，该委员会就是否批准将该治疗产品纳入ARTG向TGA提出建议；以及
▪TGA最终决定是否将该治疗产品纳入ARTG。
其他医疗法律和合规性要求
制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于：美国联邦“反回扣条例”、“民事虚假索赔法”、美国联邦1996年“健康保险可携带性和责任法案”(HIPAA)以及类似的外国、联邦和州欺诈和滥用、透明度和隐私法。
除其他事项外，美国联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情的情况下故意索取、接受、提供或支付报酬，以引诱或回报个人推荐，或购买或推荐可根据任何联邦医疗保健计划支付的物品或服务。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西，包括股票期权。美国联邦反回扣法规被解释为适用于制药商与处方者、购买者和其他人之间的安排。有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但它们的范围很窄，涉及报酬的做法，如咨询协议，可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐，如果它们不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据美国联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这项安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，就民事虚假索赔法案而言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
民事和刑事虚假申报法，包括《民事虚假申报法》，可通过民事举报人或龟潭除其他事项外，民事货币惩罚法禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府(包括联邦医疗保健计划)提出或导致提交虚假或欺诈性的付款索赔。例如，《民事虚假索赔法》禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或在知情的情况下向联邦政府提交、使用或导致制作或使用对虚假或欺诈性索赔具有重要意义的虚假记录或陈述。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司因涉嫌向客户免费提供产品，并期望客户为产品向联邦计划收费而被起诉。
HIPAA为执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划以及做出与医疗保健事项相关的虚假陈述等行为创造了额外的联邦民事和刑事责任。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图，即可实施违规行为。此外，经“健康信息技术促进经济和临床健康法案”(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对HIPAA涵盖的实体提出了某些要求，这些实体包括某些医疗保健提供者、医疗信息交换所和健康计划，以及代表其提供涉及个人可识别健康信息的服务的个人和实体(称为业务伙伴)，以及与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的承保分包商。
美国联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)可报销的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商，除具体情况外，每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与前一年向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士)进行的某些付款和其他价值转移有关的信息
我们还必须遵守与上述每一项联邦法律类似的额外的美国州和外国法律，例如反回扣和虚假索赔法律，这些法律可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，或者无论付款人如何适用，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，州和地方法律要求制药公司报告与付款和其他价值转移有关的信息，这些法律可能适用于销售或营销安排和索赔，也可能适用于与非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务有关的销售或营销安排和索赔，或者无论付款人如何适用，州法律和地方法律要求制药公司报告与付款和其他价值转移有关的信息要求报告与药品定价有关的信息的州法律，要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及
卫生信息的隐私和安全在某些情况下彼此之间存在重大差异，并可能产生不同的效果，从而使合规工作复杂化。如果我们的运营被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外(如联邦医疗保险和医疗补助计划或其他国家或司法管辖区的类似计划)、诚信监督和报告义务，以解决有关违规、返还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们业务的指控。
承保和报销
对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售，如果获得批准，在一定程度上取决于第三方付款人(如联邦、州和外国政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织)对该产品的承保范围，以及第三方付款人对该产品的报销水平(如果有的话)。在美国没有统一的承保和报销政策，不同支付方的承保和报销可能有很大差异。关于是否承保我们的任何候选产品的决定(如果获得批准，承保范围和报销金额将在逐个计划的基础上做出)第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险的承保政策和支付限制，但除了联邦医疗保险的确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们的候选产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将得到始终如一的应用或首先获得足够的补偿。
对于在医生监督下管理的产品，获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为此类药物通常价格较高。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的利用率。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。
此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖和报销限制以及仿制药替代要求。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，检查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方决定不承保产品都可能减少医生的使用量和患者对该产品的需求。没有监管机构批准基于疫苗方法的个性化癌症免疫疗法，也没有这类产品的报销模式。
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革是非常有意义的。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗计划下，以及加强政府对药品定价的控制。
2010年3月颁布的ACA极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含一些对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于，管理联邦医疗保健计划登记的条款，根据医疗补助药品回扣计划计算制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的回扣的新方法，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划销售中的份额计算年费。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政部门的挑战。例如，国会考虑立法废除或废除并取代全部或部分ACA。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日开始取消对不遵守ACA购买医疗保险的个人授权的处罚。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将继续以目前的形式有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则, 其中包括，
重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及在通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖方面造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。
自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，以及减少向几种类型的医疗保险提供者支付的款项。这些削减于2013年4月生效，由于随后对法规的立法修订，包括基础设施投资和就业法案，这些削减将一直有效到2031年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停实施除外。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本次自动减支的最后一个财年的3%不等。另一项自动减支，PAYGO自动减支，随着美国救援计划的通过而生效，除非国会采取额外行动，否则2023年医疗保险支出将再减少4%。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施，作为其他改革措施的一部分。
此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA在2020年9月同时发布了一项最终规则和指南，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了途径。此外，2020年11月20日，卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services，简称HHS)敲定了一项规定，取消了制药商对联邦医疗保险(Medicare)D部分下计划发起人降价的避风港保护，要么直接要么通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日, CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普政府的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日发布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动，以推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。
附加法规
除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。
美国“反海外腐败法”
美国《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止美国公司和个人从事某些活动，以获得或保留海外业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。FCPA的范围包括与许多国家的某些医疗专业人员的互动。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。
员工与人力资本资源
截至2021年12月31日，我们有60名全职员工，其中15人拥有博士或医学学位。在这些全职雇员中，45名从事研究和开发工作，15名从事管理或一般和行政活动。我们的员工不受集体谈判协议的约束，也不受工会或工会代表的约束。我们认为我们与员工的关系很好。
多样性和包容性
在Keros，多样性意味着有意识地努力反映外部世界的许多经历和身份，同时公平而没有偏见地对待彼此。包容是我们每天做出的选择，目的是创造一个环境，让所有背景的人不仅属于自己，而且出类拔萃，这样，作为一家公司，我们才能共同取得成功。Keros努力培养一个包容的社区，无论是在办公室里还是在办公室外。
留住、培训和发展
我们员工的发展、吸引和留住是Keros成功的关键因素。我们培养学习文化，为各级员工提供正式和非正式的培训和发展机会。我们积极从内部提拔，并继续用强大而有经验的管理人才来充实我们的团队。
薪酬和福利
吸引和留住关键人才的一个重要部分是有竞争力的薪酬和福利。为了确保我们的薪酬和福利计划具有竞争力，我们聘请了一家全国公认的外部薪酬和福利咨询公司来独立评估我们计划的有效性，并与业内同行进行比较。我们的绩效薪酬理念旨在激励和奖励员工，同时实现我们的短期和长期战略目标。作为我们绩效管理流程的一部分，我们会根据员工的成就以及他们管理和指导其他员工的经验对员工进行评估。年度加薪和奖励奖金以业绩为基础，包括个人和公司业绩因素。
为了鼓励我们的员工像所有者一样思考，分享公司的成功，所有员工都被授予股票期权。所有员工都有资格获得医疗保险、带薪和无薪假期(包括带薪育儿假)、与雇主缴费匹配的退休计划、人寿和残疾/事故保险，以及获得方便的新冠肺炎测试。
行为与道德
在Keros，我们致力于培养诚信文化，并确保我们的每一名员工都拥有帮助他们做正确事情的资源。我们认为，董事会和高级管理层强烈支持对工作场所的骚扰、偏见和不道德行为采取绝不容忍的立场，这一点至关重要。所有员工在受雇时和之后每年都必须遵守、审查和确认遵守公司的商业行为和道德准则以及内幕交易政策。
企业信息
我们最初是在2015年12月根据特拉华州的法律以Keros治疗公司的名义注册成立的。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州列克星敦E号楼120室海登大道99号，邮编02421。我们的电话号码是(617)314-6297。我们于2020年4月完成了首次公开募股(IPO)，我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码是“KROS”。
可用的信息
我们的网站是www.kerostx.com，我们的投资者关系网站是https://ir.kerostx.com/.我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年证券交易法(经修订)第13(A)和15(D)条或交易法提交或提交的这些报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会提交此类材料后，将于合理可行范围内尽快在我们的投资者关系网站上免费提供。美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他信息。美国证券交易委员会网站的网址是www.sec.gov。
进一步的公司治理信息，包括我们的公司治理准则和董事会委员会章程，也可以在我们的投资者关系网站上“公司治理”的标题下获得。本公司网站的内容并不打算以引用的方式并入本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他报告或文件中，对本公司网站的任何提及仅作为非主动的文字参考。
第1A项。危险因素
我们的业务面临许多风险。除了本Form 10-K年度报告中包含的其他信息以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会(Standard Chartered Bank)的其他公开文件中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下描述的风险和不确定性。下列风险中的任何一项都可能对我们的
业务、财务状况、运营结果和增长前景，并导致我们普通股的交易价格下降。
与我们的业务相关的选定风险摘要
我们的业务面临重大风险和不确定性。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营业绩都可能受到重大不利影响。一些更重大的风险包括以下风险：
•我们的经营历史有限，自成立以来每年都出现净亏损，预计未来还将继续出现净亏损。
•我们将需要大量的额外资金来完成我们候选产品的开发并开始商业化。如果不能在需要时获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、减少或取消某些产品开发或研究业务。
•我们在很大程度上依赖于我们的候选产品的成功，这些候选产品正处于早期临床开发阶段。如果我们不能通过临床试验推进我们当前或未来的候选产品，获得市场批准，并最终将我们开发的任何候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
•我们所有的候选产品都处于临床前或早期临床开发阶段。临床试验很难设计和实施，而且涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何未来候选产品的开发和商业化方面遇到延迟，或最终无法完成。
•如果我们不能成功地将任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
•我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。
•我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。
•我们依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员、签约实验室和签约研究机构，来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功履行合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。
•我们依赖第三方供应和制造我们的候选产品，如果获得批准，我们预计将继续依赖第三方生产我们的产品。如果任何第三方未能向我们提供足够数量的候选产品或产品，或未能以可接受的质量水平或价格提供，或未能保持或达到令人满意的法规遵从性，则该等候选产品的开发和任何产品的商业化(如果获得批准)可能会被停止、推迟或利润下降。
•我们未来的合作对我们的业务将非常重要。如果我们无法进行新的协作，或者这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。
•新冠肺炎疫情可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们临床前研究和临床试验的时间或结果。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们的经营历史有限，自成立以来每年都出现净亏损，预计未来还将继续出现净亏损。
我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。自2015年成立以来，我们将大部分资源投入到开发我们的候选产品、建立我们的知识产权组合、发展我们的供应链、进行业务规划、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。因此，我们没有有意义的业务来评估我们的业务，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，而且有很大的风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们还没有证明有能力使任何候选产品在后期临床试验中取得进展，我们已经
到目前为止，没有任何产品被批准用于商业销售，我们也没有从产品销售中获得任何收入。我们继续产生巨额研发费用和其他与我们持续运营相关的费用。因此，我们没有盈利，自成立以来的每一个时期都出现了亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们分别报告净亏损5870万美元和4540万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.238亿美元。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，随着我们继续研究和开发我们的主要候选蛋白质治疗产品Ker-050、我们的领先小分子产品候选Ker-047、我们的第三个候选产品Ker-012以及我们可能开发的任何未来产品，我们预计这些损失将会增加。
我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：
▪完成我们的Ker-050第二期临床试验，评估骨髓增生异常综合征(MDS)患者的红细胞减少症，包括贫血和血小板减少症的治疗；
▪我们的Ker-050第二阶段临床试验进展，评估治疗骨髓纤维化患者的红细胞减少症，包括贫血和血小板减少症；
▪2022年上半年开始Ker-047的两个开放标签的2期临床试验，一个在缺铁性贫血(IDA)患者中进行，另一个在铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)患者中进行；
▪完成Ker-012在健康志愿者中的一期临床试验；
▪继续研究和开发我们的其他临床和临床前阶段候选产品和发现阶段计划；
▪利用我们专有的发现方法，增加研究和开发活动的数量，以确定和开发候选产品；
▪根据许可内或协作协议进行里程碑、版税或其他付款；
▪维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
▪扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；
▪建立销售、营销、医疗事务和分销基础设施，将我们可能获得市场批准并打算单独或与第三方联合进行商业化的任何产品商业化；
▪投资或许可其他技术；以及
▪遇到上述任何情况的任何延迟或遇到任何问题，包括但不限于研究失败、结果复杂、制造挑战、安全问题或其他监管挑战。
为了实现并保持盈利，我们、我们的合作者以及任何潜在的未来合作者都必须开发并最终将具有巨大市场潜力的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前研究和临床试验，获得候选产品的上市批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的产品，并满足任何上市后要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也将继续产生大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。
我们将需要大量的额外资金来完成我们候选产品的开发并开始商业化。如果不能在需要时获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、减少或取消某些产品开发或研究业务。
到目前为止，我们主要通过私募我们的股权证券、从我们的合作者那里收到的预付和费用报销款项、我们于2020年4月的首次公开募股(IPO)、我们于2020年11月的普通股公开发行以及我们作为代理与SVB Leerink LLC签订的销售协议中的“按市场发售”为我们的运营提供资金，根据这些，我们可以不时通过SVB Leerink LLC提供和出售总发行价高达1.5亿美元的普通股。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们在MDS患者中完成Ker-050的第二阶段临床试验，在骨髓纤维化患者中进行Ker-050的第二阶段临床试验，在IDA患者和IrIDA患者中启动Ker-047的两个第二阶段临床试验，在健康志愿者中进行Ker-012的第一阶段临床试验并启动后期临床开发，并继续研究、开发和启动任何其他未来候选产品的临床试验此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计作为一家上市公司会产生额外的运营成本。因此，我们将需要获得大量的
与我们持续运营相关的额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力。
截至2021年12月31日，我们拥有2.3亿美元的现金和现金等价物。我们预计，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物，加上根据我们于2022年1月收到的与汉索(上海)医疗技术有限公司(Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，Ltd.)达成的许可协议预付款净额1800万美元，将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来对Ker-050、Ker-047、Ker-012或其他临床前项目的资金需求将取决于许多因素，包括：
▪我们当前或任何未来候选产品的临床前研究和临床试验的进度、时间和完成情况，以及相关成本，包括我们可能因新冠肺炎疫情或其他原因导致的临床前研究或临床试验延迟而招致的任何不可预见的成本；
▪根据我们与总医院公司和Hansoh各自的许可协议，我们需要支付或有资格获得的里程碑和特许权使用费的时间和金额；
▪我们确定并决定开发的潜在新产品候选数量；
▪除了我们计划对我们当前和未来的候选产品进行的研究之外，还需要额外或扩大的临床前研究和临床试验；
▪将我们的组织发展到允许我们当前或任何未来候选产品的研究、开发和潜在商业化所需的规模所涉及的成本；
▪提交专利申请、维护和实施专利、对抗侵权或者第三人提出的其他索赔所涉及的费用；
▪维护我们现有的许可和协作协议，并签订新的许可和协作协议；
▪为我们的候选产品获得监管批准所涉及的时间和成本，以及我们可能因监管要求的变化或与我们的任何候选产品相关的不利结果而可能遇到的任何延误；
▪技术和市场竞争发展的影响；
▪生产Ker-050、Ker-047、Ker-012和未来临床试验候选产品以准备上市批准和商业化的成本；
▪在我们选择自己将产品商业化的地区，为我们可能获得监管批准的任何候选产品建立销售、营销和分销能力的成本；
▪如果获得批准，我们可以直接或以特许权使用费的形式从我们的候选产品的未来销售中获得的收入(如果有)的金额；以及
▪任何经批准的候选产品的市场接受度。
我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持来支持我们的发展努力，我们也不能确定是否会以可接受的条件提供额外资金，或者根本不能。在我们能够产生足够的产品或特许权使用费收入来满足我们的现金需求之前(我们可能永远不会这样做)，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排来为我们未来的现金需求提供资金。
我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和市场状况以及其他因素，我们可能无法或有限度地控制这些因素。例如，新冠肺炎大流行仍在继续发展，已经导致全球金融市场严重混乱。如果这种干扰持续并加深，我们可能会遇到无法在需要的时候获得额外资本的情况。如果我们无法获得额外的资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的部分或全部研发计划和临床开发工作，这将对我们的业务前景产生不利影响，或者我们可能无法继续运营。
筹集额外资本可能会对我们普通股的持有者造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将用我们现有的现金和现金等价物以及我们合作带来的收入来为我们的运营提供资金。为了进一步开发我们的候选产品，发现更多的候选产品，并追求我们的其他业务目标，我们将需要寻求额外的资金。
我们不能保证未来的融资将有足够的金额或商业上合理的条款(如果有的话)。此外，任何融资条款可能会对我们普通股持有者的持有量或权利产生不利影响，我们发行的额外证券(无论是股权还是债务)或此类发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。出售额外普通股或可转换或可交换为普通股的证券将稀释我们所有现有股东的权益，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为我们普通股持有人的权利产生不利影响。债务的产生可能会导致
我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务或宣布股息的能力的限制，对我们获取、出售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。我们还可能被要求在更早的阶段为Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何未来的候选产品寻找合作伙伴，否则我们将放弃我们对候选产品或技术的权利，否则我们将寻求开发或商业化自己的产品或技术。此外，任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。
如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品或一个或多个其他研发计划的开发或商业化。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。
与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险
我们在很大程度上依赖于我们的候选产品的成功，这些候选产品正处于早期临床开发阶段。如果我们不能通过临床试验推进我们当前或未来的候选产品，获得市场批准，并最终将我们开发的任何候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。我们的产品候选开发工作还处于早期阶段，因为Ker-050、Ker-047和Ker-012仍处于早期临床试验阶段。由于Ker-050和Ker-047是我们的主要候选产品，如果Ker-050或Ker-047中的任何一个遇到安全或功效问题、开发延迟或监管问题或其他问题，我们的发展计划和业务将受到严重损害。
我们创造产品收入的能力，我们预计在几年内不会出现，如果有的话，将在很大程度上取决于Ker-050、Ker-047、Ker-012以及我们开发的任何未来候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。Ker-050、Ker-047、Ker-012和我们未来开发的任何候选产品都需要额外的临床前和临床开发、临床前和制造活动的管理、在美国和其他司法管辖区对特定适应症的营销批准、向定价和报销当局证明有效性、为临床开发和商业化生产获得充足的制造供应、建立一个商业组织以及大量投资和重大营销工作，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。我们当前和未来候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：
▪成功并及时完成临床试验和临床前研究，美国食品和药物管理局或FDA或任何类似的外国监管机构同意其设计、终点或实施；
▪我们有足够的财政和其他资源来完成必要的临床前研究和临床试验；
▪获得监管部门批准或授权进行我们计划的临床试验或未来的临床试验；
▪启动并成功招募患者，并及时完成额外的临床试验；
▪我们有能力向FDA或任何类似的外国监管机构证明，适用的候选产品是安全有效的，作为我们的目标适应症的治疗方法，或者，如果适用的候选产品是作为生物制品受到监管的，那么适用的产品对于我们的目标适应症是安全、纯净和有效的；
▪我们有能力向FDA或任何可比的外国监管机构证明，适用的候选产品对于其建议的适应症的风险/收益比率是可以接受的；
▪及时收到相关监管部门对我们候选产品的上市批准；
▪向适用的监管机构作出任何必要的上市后审批承诺的程度；
▪单独或与第三方制造商建立和扩大为我们的临床试验和商业制造提供临床供应的制造能力(如果我们的任何候选产品获得批准)；
▪获得并维护我们的候选产品在美国和国际上的专利和商业秘密保护或法规排他性；
▪如果获得批准，成功扩展销售和营销组织，并启动我们的候选产品的商业销售；
▪如果患者、医疗界和第三方付款人批准，接受我们的产品候选产品的好处和用途；
▪在获得批准后，保持我们的候选产品的持续可接受的安全状况；
▪在我们的候选产品的适应症上，有效地与开发和商业化其他疗法的公司竞争；
▪获得并维持医疗保险，并从第三方付款人那里获得足够的补偿；以及
▪执行和捍卫知识产权和索赔。
如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或完全成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功将Ker-050、Ker-047、Ker-012或我们开发的任何未来候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们当前和未来的候选产品得不到市场批准，我们可能无法继续运营。
我们所有的候选产品都处于临床前或早期临床开发阶段。临床试验很难设计和实施，而且涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何未来候选产品的开发和商业化方面遇到延迟，或最终无法完成。
临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中随时可能发生失败，我们未来的临床试验结果可能不会成功。我们不能保证我们正在进行和计划中的任何临床试验都将按计划进行或如期完成(如果有的话)。此外，即使这些试验是及时启动或进行的，也可能会出现可能导致暂停或终止此类临床试验的问题。
到目前为止，我们还没有完成任何批准我们的候选产品所需的临床试验。虽然我们已经完成了Ker-050的第一阶段临床试验和Ker-047的第一阶段临床试验，但我们可能会遇到正在进行的临床试验或临床前研究的延迟，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招募患者，是否及时为我们的候选产品提供足够的药物供应，或者是否按时完成(如果有的话)。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们正在进行的和未来的临床试验可能不会成功。在我们的临床试验期间，我们还可能遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何未来的候选产品商业化，包括：
▪拖延或未能获得监管部门的许可才能开始审判的；
▪延迟与监管机构就我们临床试验的设计或实施达成共识；
▪延迟或未能与预期合同研究机构(CRO)和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些机构和临床试验地点的条款可以进行广泛的谈判，不同的CRO和试验地点之间可能会有很大差异；
▪延迟或未能在每个地点获得机构审查委员会或IRB或道德委员会的批准；
▪延迟或未能招募足够数量的合适患者参加试验；
▪未能让患者完成试验或返回进行治疗后随访，包括由于新冠肺炎大流行导致我们治疗患者或进行治疗后随访的能力中断；
▪临床站点偏离试验方案、丢失数据或退出试验的；
▪延迟增加新的临床试验地点；
▪未能及时生产足够数量的候选产品用于临床试验；
▪发生与候选产品相关的不良事件，这些不良事件被认为超过了其潜在益处，或可能导致我们或我们的合作者(如果适用)暂停或终止试验(如果我们或我们的合作者发现参与者暴露在不可接受的健康风险中)的安全或耐受性方面的顾虑，如果我们或我们的合作者发现参与者面临不可接受的健康风险，则可能导致我们或我们的合作者暂停或终止试验；
▪未按照FDA或任何其他监管机构的良好临床实践、GCP、要求或其他国家的监管指南进行临床试验；
▪监管要求、政策和指导方针的变化；
▪我们的第三方研究承包商未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或根本不遵守；
▪在临床试验中延迟确定适当的剂量水平和剂量频率；
▪我们候选产品的质量或稳定性低于可接受的标准；以及
▪地缘政治行动造成的业务中断，包括战争，如乌克兰和俄罗斯的当前局势，以及恐怖主义、传染性疾病的另一次爆发或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害。
此外，新冠肺炎大流行造成的中断已经导致在启动、登记、进行或完成我们计划的和正在进行的临床前研究和临床试验(视情况而定)方面出现困难和延误，并可能增加我们未来遇到更多困难和延误的可能性。如果我们、进行临床试验的机构的IRBs、FDA或类似的外国监管机构暂停或终止临床试验，或者安全审查委员会建议暂停或终止此类试验，我们也可能遇到延误。暂停或终止临床试验可能是由于多种因素造成的，包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用产品或治疗有好处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政行动的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA或
类似的外国监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查和评论了我们的临床试验设计之后，也可能改变审批要求。
如果我们在临床测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。
我们的临床试验可能无法证明我们的候选产品或任何未来候选产品的安全性和有效性或安全性、纯度和效力的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。
为了获得必要的法规批准来营销和销售我们的任何候选产品，包括Ker-050、Ker-047、Ker-012和任何其他未来的候选产品，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明，我们的研究用药产品(如Ker-047)对于每个目标适应症的使用是安全有效的，如果我们的候选产品被作为生物制品(如Ker-050和Ker-012)进行监管，则该候选产品是安全、纯净和有效的，可以用于临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。失败可能在临床开发过程中的任何时候发生。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管部门的商业化批准。我们可能无法建立适用监管机构认为具有临床意义的临床终点，临床试验在测试的任何阶段都可能失败。此外，获得监管批准的过程成本高昂，通常在临床试验开始后需要数年时间，而且根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性，以及目标适应症、患者群体和监管机构的不同，可能会有很大差异。在获得批准将Ker-050、Ker-047、Ker-012和任何未来的候选产品在美国或国外商业化之前，我们、我们的合作者或我们未来的潜在合作者必须从充分和良好控制的临床试验中获得大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。
我们进行的临床试验可能无法证明获得监管部门批准将我们的候选产品推向市场所需的有效性和安全性。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退出率。如果我们正在进行的或未来的临床试验结果对我们的候选产品的疗效没有定论，如果我们没有达到具有统计意义和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在相关的安全问题，我们可能会推迟获得上市批准(如果有的话)。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景。
即使试验成功完成，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，我们不能保证FDA或类似的外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多的试验。我们不能保证，即使在临床试验中观察到阳性结果，FDA或类似的外国监管机构也会认为我们的候选产品具有疗效。此外，一个司法管辖区可接受的支持批准的结果可能被另一个监管机构认为不足以支持该另一个司法管辖区的监管批准。如果试验结果不能令FDA或类似的外国监管机构满意，以支持营销申请，Ker-050、Ker-047、Ker-012和任何未来候选产品的批准可能会大大推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源(可能无法获得)来进行额外试验，以支持我们候选产品的潜在批准。即使获得了对候选产品的监管批准，此类批准的条款也可能限制特定候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。
我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。我们正在进行的临床试验的初步成功可能并不意味着这些试验完成后或在后期试验中取得的结果。
非临床和临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。此外，不能保证我们的任何临床试验最终会成功或支持我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。许多生物科技和制药行业的公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现、安全性或有效性观察等因素引起的。
在临床前研究和临床试验中，包括以前未报道的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA的批准。我们临床开发中的任何挫折都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
此外，我们进行的一些临床试验可能包括在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行的开放标签试验。例如，我们正在进行的Ker-050在MDS患者中的第二阶段临床试验是一项开放标签试验。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究候选产品，或者是现有的批准产品或安慰剂。最典型的情况是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。例如，在我们正在进行的Ker-050在MDS患者身上的第二阶段临床试验中，1、2、3、4和5个队列的剂量水平分别为0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、2.5 mg/kg、3.75 mg/kg和5.0 mg/kg。
开放标签临床试验也受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者仅仅因为意识到接受了实验性治疗而认为自己的症状有所改善。此外，被选中进行早期临床试验的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。鉴于Ker-050的开放标签第二阶段临床试验正在进行中，并计划在Ker-047进行，这些临床试验的结果可能不能预测这些或其他候选产品的未来临床试验结果，对于这些或其他候选产品，当在使用安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，我们包括一项开放标签临床试验。
我们的候选产品可能与严重的不良、不良或不可接受的副作用或其他特性或安全风险有关，这可能会延迟或停止其临床开发，或阻止上市批准。如果在我们候选产品的开发过程中发现此类副作用，或在获得批准后，我们可能会暂停或放弃此类候选产品的开发，则任何经批准的标签的商业形象可能会受到限制，或者我们可能会在上市批准后受到其他重大负面后果的影响。
我们的候选产品可能导致的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。虽然到目前为止，我们的主要候选产品Ker-050和Ker-047在我们的临床前研究和临床试验中总体耐受性良好，但未来的临床前研究和临床试验(包括Ker-012和我们的其他候选产品)的结果可能会发现我们候选产品的安全性问题或其他不良特性。
我们正在进行的Ker-050第二阶段临床试验、我们计划中的Ker-047第二阶段临床试验、我们正在进行的Ker-012第一阶段临床试验以及这些和其他候选产品的未来临床试验的结果可能表明，我们的候选产品可能会导致不良或不可接受的副作用，甚至死亡。在这种情况下，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大损害。
此外，如果我们的候选产品在临床前研究或临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭隘的用途或人群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期(如果获得批准)。
此外，其他人进行的药品和生物制药产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监管监督机构暂停或终止我们的临床试验，或者改变对我们任何候选产品的审批要求。
此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良或不可接受的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
▪监管部门可以撤销对这类产品的批准，并要求我们将批准的产品退出市场；
▪监管部门可能要求向医生和药店添加标签声明、具体警告、禁忌症或现场警告；
▪监管部门可能需要一份药物指南，概述此类副作用的风险，然后分发给患者，或者我们实施风险评估和缓解策略(REMS)，以确保产品的益处大于风险；
▪我们可能需要进行额外的临床试验，这可能会导致与监管机构的额外互动；
▪我们可能会被要求改变产品的给药方式，进行额外的临床试验或改变产品的标签；
▪我们在如何推广产品方面可能会受到限制；
▪该产品的销量可能会大幅下降；
▪我们可能面临诉讼或产品责任索赔；以及
▪我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一项都可能阻止我们、我们的合作者或我们潜在的未来合作伙伴实现或维持市场对受影响产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本和费用，这反过来又可能推迟或阻止我们从销售我们的候选产品中获得可观的收入(如果获得批准)。
我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验，或者以其他方式对其产生不利影响。
确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们的临床试验能否按照他们的方案及时完成，除了其他因素外，还取决于我们能否招募足够数量的符合条件的病人参加试验，并在试验结束前一直留在试验中。患者可能不愿参加我们的临床试验，原因可能是与新的治疗方法相关的不良事件、类似患者群体的竞争性临床试验、当前治疗方法的存在或其他原因(包括正在进行的新冠肺炎大流行)的负面宣传。任何与患者登记相关的延迟或与患者保留相关的困难都可能导致成本增加、延迟推进我们的候选产品、延迟测试候选产品的有效性或完全终止临床试验。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。患者登记和试验完成受到许多因素的影响，包括：
▪患者群体的大小和性质以及识别患者的过程；
▪为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；
▪患者前往临床试验地点的能力；
▪试验的资格和排除标准；
▪临床试验设计；
▪到目前为止，正在研究的候选产品的安全概况；
▪被研究产品候选的感知风险和收益；
▪我们的方法可感知的风险和收益；
▪批准目前正在调查的用于治疗类似疾病或状况的竞争候选产品，或针对类似候选产品的竞争临床试验，或针对符合我们患者资格标准的患者群体；
▪被调查疾病的严重程度；
▪在登记时和整个临床试验期间患者疾病的进展程度；
▪获得并维护患者同意的能力；
▪参加试验的患者在试验结束前退出的风险；
▪医生的病人转介做法；以及
▪在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力。
对于罕见或孤儿疾病的适应症，登记风险会增加，这可能会限制我们计划的临床试验中可能登记的患者池。例如，我们正在开发用于治疗IRIDA的Ker-047，IRIDA是一种罕见的遗传性IDA，据估计，全世界的流行率不到100万人中有一人。因此，我们在计划的临床试验中招募参与者时遇到了困难，评估Ker-047用于IRIDA治疗的部分原因是该患者群体规模较小。此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可获得的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计我们的一些临床试验将在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行，这将减少在这些临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。
与患者登记相关的延迟和与患者保留相关的困难可能会导致成本增加，或者可能影响我们未来临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生实质性变化。
我们可能会不时地公布临床试验的中期、背线或初步数据。随着更多的参与者数据可用，我们临床试验的初步和中期数据可能会发生变化。例如，在2021年6月，我们宣布
我们第二阶段临床试验的第1和第2组的初步结果评估了Ker-050对极低、低或中等风险MDS患者的贫血和血小板减少的治疗作用，这些患者只包括预期参加试验的一小部分患者。我们临床试验的初步或中期数据不一定能预测最终结果。初步和中期数据可能面临这样的风险，即一个或多个临床结果可能会随着登记的继续、更多试验数据的出现以及我们发布最终临床试验报告而发生实质性变化。中期数据、背线数据和初步数据仍需遵守审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看初步数据、背线数据和中期数据。与中期数据相比，最终数据的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品(如果有的话)的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定临床前研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品(如果有)、候选产品或我们的业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的初步和中期数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。
临床前发展是不确定的。我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时获得监管批准或将这些计划商业化的能力产生不利影响，这将对我们的业务产生不利影响。
在我们开始对任何候选产品进行临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前研究，以支持未来在美国或其他司法管辖区的任何研究性新药(IND)申请或类似申请。我们还没有向FDA提交任何IND，到目前为止，我们所有的临床试验都是在澳大利亚和新西兰进行的。进行临床前测试是一个漫长、耗时且昂贵的过程，与我们直接进行临床前测试和研究的候选产品相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。虽然我们正在进行Ker-050的两个第二阶段临床试验，一个在MDS患者中，一个在骨髓纤维化患者中，以及Ker-012在健康志愿者中的第一阶段临床试验，并计划在美国以外的地方对Ker-047进行两个第二阶段临床试验，一个在IDA患者中，一个在IRIDA患者中，我们不能确定我们对其他候选产品的临床前测试和研究是否及时完成或结果，也不能预测FDA是否会接受我们提议的临床计划或因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间表上提交IND或类似的临床前项目申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或类似的外国监管机构允许临床试验开始。
我们的研究和开发活动可能会因为对动物试验的限制而受到影响或推迟。
某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，先在动物身上测试我们的候选产品。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些组织的活动取得成功，我们的研发活动可能会中断、推迟或变得更加昂贵。
FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法获得我们候选产品的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。
获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法律或法规，或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。
我们的候选产品可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：
▪FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；
▪我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选产品作为我们的目标适应症的治疗是安全和有效的，或者，如果候选产品被作为生物制品进行监管，则该候选产品对于其建议的适应症是安全、纯净和有效的；
▪所研究的人群可能没有足够的广泛性或代表性来确保我们寻求批准的人群的安全性或有效性；
▪临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局(FDA)或国外可比监管机构批准的统计显著性水平；
▪我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
▪FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
▪FDA或类似的外国监管机构可能需要比我们目前预期的更多的临床前研究或临床试验；
▪从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持向FDA或其他地方提交新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)(如果适用)或获得美国或其他地方的监管批准；
▪FDA或类似的外国监管机构可能发现与我们签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷或无法批准；以及
▪FDA或任何类似的外国监管机构的批准政策或法规或他们执行的法律可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以批准。
这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。FDA和类似的外国监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得我们任何候选产品的监管批准。即使我们相信从我们候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA或类似的外国监管机构的批准。另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局推迟了对国内外制造设施和产品的大部分检查，并于2021年7月重新启动了基于风险的检查。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会继续采取类似的限制或其他政策措施。如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
此外，即使我们获得批准，监管机构也可能会批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围，可能不会批准我们打算对产品收取的价格(如果有的话)，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能会批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。
FDA和任何类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的试验数据。
我们目前只在澳大利亚和新西兰进行临床开发，并预计在不久的将来在更多的国家进行更多的国际临床试验。我们还没有向FDA提交任何IND。FDA或任何类似的外国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国的医疗实践，(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并且符合当前GCP要求，以及(Iii)FDA能够通过现场检查或其他适当的方式对数据进行验证。在此情况下，FDA一般不会仅根据外国数据批准该申请，除非(I)该数据适用于美国人群和美国的医疗实践，(Ii)该试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并且符合当前GCP要求，以及(Iii)FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证该数据。此外，还必须满足FDA的临床试验要求，包括研究患者群体的充分性和统计能力。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何适用的外国监管机构会接受在其适用管辖范围以外进行的试验数据。如果FDA或任何适用的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化批准。
即使我们获得了候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到该候选产品的意外问题，我们可能会受到处罚。
如果我们的任何候选产品获得批准，它们将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究和
提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。此外，对于我们在批准后进行的任何临床试验，我们将继续遵守当前的良好制造规范(CGMP)和GCP要求。
制造商和制造商的设施必须符合FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估遵守cGMP的情况，以及遵守任何NDA或BLA、其他营销申请和之前对检查意见的回应中做出的承诺。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。
我们为候选产品获得的任何监管批准可能会受到产品上市的批准指示用途或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监测。FDA还可能要求将REMS计划作为批准我们的候选产品的条件，这可能需要对长期患者随访、用药指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们将必须遵守包括提交安全和其他上市后信息以及报告和注册在内的要求。
如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会强制实施同意法令或撤回批准。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括意外严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
▪限制我们产品的销售或制造，将产品从市场上召回，或自愿或强制召回产品；
▪罚款、警告函或者暂停临床试验的；
▪FDA拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请，或暂停或吊销许可证批准；
▪产品被扣押、扣留或拒绝允许进口或出口我们的候选产品；以及
▪禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格管理。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任，其中包括不良宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未说明且与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。
保密协议或BLA的持有者必须提交新的或补充的申请，并获得批准对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。我们还可以被要求进行上市后的临床试验，以确认我们的产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通过加速审批途径获得的，我们可能需要进行一次成功的上市后临床试验，以确认我们的产品的临床益处。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能导致撤回上市批准。
FDA和类似的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或不能适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。
如果获得批准，我们作为生物制品进行监管的研究产品，包括Ker-050和Ker-012，可能会面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。
我们正在开发Ker-050，用于治疗MDS和骨髓纤维化患者的红细胞减少症，包括贫血和血小板减少症，Ker-012用于治疗肺动脉高压，以及治疗与骨质丢失相关的疾病，如骨质疏松症和成骨不全，我们预计这两种疾病都将作为生物制品进行调节。患者保护和平价医疗法案，经2010年医疗保健和教育协调法案，或统称为ACA，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。
我们认为，根据BLA批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也一直是诉讼的主题。此外，一旦获得许可，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的市场批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。
当我们在诊所或商业阶段测试我们的候选产品时，我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。
我们面临着潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是生物制药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。目前，我们还没有被批准用于商业销售的产品；但是，我们和我们的合作者目前和将来在临床试验中使用候选产品，以及未来可能销售任何批准的产品，都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司、我们的合作者或其他销售此类产品的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能难以辩护，成本高昂，并可能对我们的候选产品的市场或我们候选产品的任何商业化前景产生实质性的不利影响。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：
▪由于公众的负面看法，对我们产品的需求减少；
▪损害我们的声誉；
▪临床试验参与者退出或者难以招募新的试验参与者；
▪由监管机构发起调查；
▪为相关诉讼辩护或和解的费用；
▪转移管理层的时间和资源；
▪对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
▪产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
▪产品销售收入损失；以及
▪如果获得批准，我们的任何候选产品都无法商业化。
虽然我们相信我们为我们的候选产品提供了足够的产品责任保险，但我们的责任可能会超出我们的保险范围。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内。然而，我们可能无法以合理的成本维持保险范围，或无法获得足以支付可能出现的任何责任的保险范围。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。如果发生上述任何事件，可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。
由于我们有限的资源和获得资金的渠道，我们必须，而且在过去已经决定，优先开发某些候选产品，而不是其他潜在的候选产品。这些决定可能被证明是
这是错误的，可能会对我们开发自己的项目的能力、我们作为商业合作伙伴的吸引力产生不利影响，并可能最终影响我们的商业成功。
因为我们只有有限的资源和资金来资助我们的运营，我们必须决定追求哪些候选产品以及分配给每个产品的资源量。我们关于将研究、协作、管理和财政资源分配给我们的图书馆、候选产品或治疗领域中的特定专利分子的决定可能不会导致可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，我们在某些产品开发项目上推迟、终止或与第三方合作的决定也可能被证明不是最优的，并可能导致我们错失宝贵的机会。如果我们对候选产品的市场潜力做出错误判断或误读生物制药行业的趋势，特别是对我们的主要候选产品Ker-050、Ker-047以及Ker-012，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。
我们可能会为我们开发的候选产品寻求孤儿药物指定，并且我们可能不会成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。
作为我们商业战略的一部分，我们可能会为我们开发的任何候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能不会成功。虽然我们目前还没有决定是否打算为我们的任何候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能会在未来这样做。包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据美国的《孤儿药物法案》(Orphan Drug Act)，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，这种药物通常被定义为每年患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物的成本。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为某些临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。
一般来说，在美国，如果一种具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该药物有权获得一段市场排他期，这使得FDA在七年内不能批准同一药物和适应症的另一次上市申请，除非在有限的情况下。
即使我们获得了任何候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的疗法可以被批准用于相同的情况，相同的疗法可以被批准用于不同的情况，但可以在标签外使用。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后者在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后可以批准同样的药物治疗相同的疾病。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不能获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们可能会为我们当前和未来的候选产品寻求适用适应症的孤儿药物指定，但我们可能永远不会收到这样的指定。即使我们真的收到了这样的称号，也不能保证我们会从这些称号中受益。
与我们的候选产品商业化相关的风险
如果我们不能成功地将任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
如果我们成功获得适用监管机构对Ker-050、Ker-047、Ker-012或任何其他候选产品的上市批准，我们从任何此类产品中获得收入的能力将取决于我们在以下方面的成功：
▪单独或与他人合作开展此类产品的商业销售；
▪获得批准的标签，其声称是成功营销所必需的或可取的，并且不包含会阻碍我们营销此类产品的能力的安全或其他限制；
▪通过市场营销和促销活动创造市场需求；
▪雇佣、培训和部署销售队伍或与第三方签订合同将此类产品在美国商业化；
▪与第三方建立战略合作关系，或向第三方提供许可证，以便在我们获得营销批准的国外市场推广和销售此类产品；
▪以足够的数量、可接受的质量和成本制造此类产品，以满足投放市场及以后的商业需求；
▪以商业上合理的条件与批发商、分销商和团购组织建立和维护协议；
▪维护此类产品的专利、商业秘密保护和监管排他性；
▪实现患者、医学界和第三方付款人对此类产品的市场接受；
▪为这类产品实现第三方付款人的覆盖和充分补偿；
▪在没有这种保险和第三方付款人的足够补偿的情况下，患者愿意自掏腰包的意愿；
▪有效地与其他疗法竞争；以及
▪在投放市场后，保持此类产品持续可接受的安全状况。
如果我们不能做到上述任何一项，我们的业务、财务状况、经营结果、股价和前景都将受到实质性的损害。
我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。
生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的竞争对手也许能够开发出其他化合物或药物，能够达到类似或更好的效果。我们的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司以及大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、经验丰富的营销和制造组织以及成熟的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是当它们开发出治疗疾病的新方法时，我们的候选产品也专注于治疗。老牌制药公司也可能大举投资，以加速新疗法的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能在独家基础上成功地开发、收购或许可更有效、更安全的药物或生物制品。, 比我们的候选产品更容易商业化或成本更低，或者可能开发我们可能需要的专有技术或获得专利保护，以开发我们的技术和产品。我们相信，影响我们候选产品开发和商业成功的关键竞争因素是功效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、价格和报销。
我们在生物技术、制药和其他相关行业展开竞争，这些行业开发和销售治疗血液和肌肉骨骼疾病的疗法。还有许多其他公司，包括大型生物技术和制药公司，已经商业化和/或正在为我们的候选产品所针对的相同治疗领域开发疗法。例如，FibroGen Inc.和Astellas Pharma Inc.正在开发治疗贫血的候选产品，Acceleron Pharma Inc.(于2021年11月被默克公司收购)，或者Acceleron，Bristol-Myers Squibb Company和Disc Medicine正在开发针对MDS和包括慢性贫血在内的骨髓纤维化相关疾病的候选产品。此外，2020年4月，Acceleron获得FDA批准，其产品Reblozyl用于治疗贫血，这些贫血无法使用红细胞刺激药，且在8周内需要两个或两个以上红细胞单位，这些患者患有极低到中等风险的MDS合并环状铁粒细胞，或者骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤合并环状铁粒细胞和血小板增多症。2020年6月，Acceleron进一步宣布，欧盟委员会批准Reblozyl用于治疗患有MDS或β地中海贫血的成年患者的输血依赖性贫血。2020年9月，Acceleron宣布加拿大卫生部批准Reblozyl用于治疗与β地中海贫血相关的成年患者的红细胞输血依赖性贫血。Geron公司正在开发imetelstat作为治疗MDS和骨髓纤维化的药物。塞拉肿瘤公司正在开发莫洛替尼作为治疗骨髓纤维化的药物。此外，星座制药公司, Incell公司(于2021年7月被MorphoSys AG收购)也在开发一种治疗骨髓纤维化的候选产品，Incell公司正在开发一种治疗骨髓纤维化的ALK2抑制剂候选产品。2022年3月，CTI BioPharma Corp.获得FDA加速批准其产品帕利替尼(Vonjo)，用于治疗血小板计数低于50×10的中高危原发性或继发性(真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后)成人骨髓纤维化。9/L.
其他正在开发针对TGF-«信号通路的候选产品的公司包括Scholar Rock Holding Corporation、Biogen Inc.和Regeneron PharmPharmticals，Inc.。
目前还没有被批准的治疗成骨不全的药物。然而，Mereo BioPharma Group plc与Ultragenyx制药公司合作，正在开发一种用于治疗成骨不全的抗硬化素产品候选产品。
目前批准的所有治疗肺动脉高压的药物都是血管扩张剂，这是一种扩张血管的药物。然而，Acceleron正在开发一种激活素受体配体陷阱sotatercept，用于治疗PAH。
我们预计，随着新的治疗方法进入市场和先进技术的出现，我们将继续面临激烈和日益激烈的竞争。不能保证我们的竞争对手目前或将来不会开发与我们的任何产品同等或更有效或更具经济吸引力的产品。
当前或未来的候选产品。竞争产品可能比我们的产品(如果有的话)获得更快或更大的市场接受度，而竞争对手的医学进步或快速技术发展可能会导致我们的候选产品在我们能够收回研发和商业化费用之前变得不具竞争力或过时。如果我们或我们的候选产品不能有效竞争，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们没有销售或营销基础设施，也没有生物制药产品的销售或营销经验。为了使任何经批准的产品获得商业成功，我们必须发展或收购一个销售和营销组织，将这些职能外包给第三方，或者进行战略合作。
如果获得美国或其他司法管辖区的监管批准，我们可能会决定建立自己的销售和营销能力，并推广我们的候选产品。如果我们决定建立自己的销售和营销能力，或者与第三方达成安排来提供这些服务，就会涉及风险。即使我们建立了销售和营销能力，我们也可能无法有效地推出我们的产品或有效地营销我们的产品，因为我们没有生物制药产品的销售和营销经验。此外，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果任何此类发布被推迟或由于任何原因没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。可能会阻碍我们将自己的产品商业化的因素包括：
▪我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；
▪销售人员无法接触到或教育足够数量的医生了解我们产品的益处；
▪缺乏销售人员提供的互补产品，这可能使我们在与拥有更广泛产品线的公司相比处于竞争劣势；
▪与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用；以及
▪营销和促销的成本超出了我们的预期。
如果我们与第三方达成销售和营销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品的情况。与合作伙伴的此类合作安排可能会使我们的产品商业化不受我们的控制，并使我们面临许多风险，包括我们可能无法控制我们的合作伙伴为我们的产品投入的资源的数量或时间，或者我们的协作者履行其义务的意愿或能力，以及我们在我们安排下的义务可能会受到业务合并或我们的协作者业务战略的重大变化的不利影响，这些风险包括我们可能无法控制我们的合作伙伴为我们的产品投入的资源的数量或时间，或者我们的协作者履行其义务的意愿或能力。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款销售和营销我们的产品。可接受的第三方可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。
如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都可能无法成功地将我们的产品商业化(如果有的话)，这反过来将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
即使我们开发的候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。我们从他们的销售中获得的收入可能是有限的，我们可能永远不会盈利。
我们从未针对任何适应症将候选产品商业化。即使我们的候选产品获得了适当的监管机构的批准用于营销和销售，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管机构批准的任何候选产品没有获得足够的市场接受度，我们可能会被阻止或严重延迟实现盈利。医学界、患者和第三方付款人对我们产品候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。例如，医生通常不愿更换患者，即使新的、可能更有效或更安全的治疗进入市场，患者也可能不愿从现有的治疗方法中切换。
教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能会被阻止或严重延迟实现盈利。我们获得上市批准的任何产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：
▪我们的候选产品获得批准的临床适应症；
▪医生、医院和患者认为我们的产品候选是一种安全有效的治疗方法；
▪我们的候选产品相对于替代疗法的潜在优势和感知优势；
▪任何副作用的流行率和严重程度；
▪食品药品监督管理局或类似的外国监管机构的产品标签或产品说明书要求；
▪FDA或类似的外国监管机构批准的标签中包含的限制或警告；
▪与其他潜在竞争产品相比，我们的候选产品进入市场的时机；
▪我们的候选产品与替代疗法相关的成本；
▪医生管理我们的候选产品所需的前期成本或培训金额；
▪第三方付款人和政府当局提供的保险和足够的补偿；
▪在第三方付款人和政府当局没有全面覆盖和补偿的情况下，患者愿意自掏腰包；
▪相对方便和容易给药，包括与替代疗法和竞争性疗法相比；
▪我们的销售和营销努力以及分销支持的有效性；以及
▪潜在产品责任索赔的存在或感知风险。
颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们推进临床计划以及获得候选产品的营销批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。
在美国和其他司法管辖区，已经并预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管方面的改革和拟议中的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，ACA颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。在ACA的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：
▪制造或进口某些品牌处方药和生物制剂(指定为孤儿药品除外)的任何实体每年应支付的不可抵扣的费用，根据它们在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊；
▪一种新的方法，用来计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品的回扣；
▪扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州向收入低于联邦贫困水平133%的某些个人提供医疗补助，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；
▪生物制品后续许可框架；
▪一个以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；以及
▪在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立医疗保险和医疗补助创新中心(Center for Medicare&Medicaid Services，简称CMS)，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政部门的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将继续以目前的形式有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。未来ACA有可能面临更多的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案导致向医疗保险提供者支付的医疗保险支出每财年总计减少2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后对该法规的立法修订，包括基础设施投资和就业法案，除了在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂时暂停外，这些削减将一直有效到2031年, 除非国会采取额外行动。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本次自动减支的最后一个财年的3%不等。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。国会还在考虑额外的医疗改革措施，作为其他改革措施的一部分。2013年1月，2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少了对几类提供者的医疗保险支付，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律或未来引入的任何其他类似法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生负面影响。
此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS可以开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA在2020年同时发布了一项最终规则和指南，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项规定，取消了从制药商到联邦医疗保险D部分下的计划赞助商的降价安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港。, 以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排提供新的避风港，该安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普政府的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日发布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，其中包括多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则。该计划列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为预算协调过程的一部分。我们预计，未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗产品和服务支付的金额, 这可能导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会降低对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。
在美国以外的市场，报销和医疗保健支付系统因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。
我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。
美国食品药品监督管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，否则就会阻止新产品和服务的及时开发、批准或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力、法律、法规和政策变化，以及其他可能影响FDA履行日常职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)以及我们的业务可能依赖的其他政府机构(包括那些为研发活动提供资金的机构)的政府资金受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关闭，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会继续采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府停摆或延误可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系可能会受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。这些法律包括：
▪美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、提供、收受或提供任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务，而这些商品、设施、物品或服务可全部或部分支付。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规；
▪美国联邦民事和刑事虚假申报法，包括民事虚假申报法，可由个人代表政府通过民事举报人或法定诉讼强制执行，民事罚款法律禁止个人或实体在知情的情况下向美国联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，明知地制作、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或陈述，或明知故犯地禁止个人或实体在知情的情况下向美国联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性索赔重要的虚假记录或陈述，以及禁止个人或实体在知情的情况下向美国联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性索赔的付款或批准申请，或明知禁止个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述减少或隐瞒向美国联邦政府支付资金的义务。此外，政府可以断言，就民事虚假索赔法而言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品和服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；
▪1996年的美国联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，其中规定了额外的联邦民事和刑事责任，其中包括明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；
▪HIPAA，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其实施条例修订，规定了某些义务，包括强制性合同条款，规定了在未经受规则约束的覆盖实体(如健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者及其商业伙伴)适当授权的情况下，保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的某些义务，以及其涵盖分包商；受覆盖实体的独立承包商，该实体提供涉及使用或披露个人可识别健康信息的某些服务；
▪“联邦食品、药品和化妆品法案”(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act)，其中包括禁止在药品、生物制品和医疗器械上掺假或贴错品牌；
▪“美国公共卫生服务法”(U.S.Public Health Service Act)禁止将生物制品引入州际商业，除非该产品的生物制品许可证有效；
▪美国医生支付阳光法案及其实施条例，要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可报销的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与前一年向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院支付某些款项和其他价值转移有关的信息
▪类似的美国州法律和法规，包括：州反回扣和虚假索赔法律，这些法律可能适用于我们的商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规
美国联邦政府颁布的指南和相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源付款；州和地方法律法规，要求药品制造商提交与药品定价和营销信息有关的报告，要求跟踪提供给医疗保健专业人员和实体的礼物和其他薪酬和价值项目；州和地方法律，要求药品销售代表注册；州和地方法律，规定在某些情况下医疗信息的隐私和安全，其中许多法律彼此之间存在重大差异，往往不会被HIPAA先发制人。
此外，我们的活动还受到某些联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。
确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在其他国家或司法管辖区的政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划或类似计划)之外、诚信监督和报告义务，以解决有关违规、返还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们的业务的指控。如果我们预期与之做生意的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗计划和监禁之外，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并且可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何针对我们的此类诉讼，我们的业务也可能会受到损害。
如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，即使假设候选产品获得批准，我们的业务也可能会受到影响。
我们对潜在目标适应症内受疾病影响的人数的预测，以及这些有可能从我们的候选产品治疗中受益的人的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、医疗保健利用数据库和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。同样，我们每个候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们开发的任何候选产品都可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。
第三方付款人(包括政府卫生行政部门、私人医疗保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人)的承保范围和范围以及足够的报销对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们的任何候选产品获得营销批准后的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付和报销，无论是在美国还是在国际上都是如此。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。承保范围和报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。
与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销相关的不确定性很大。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS关于承保和报销的决定。然而，第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。因此，覆盖范围确定过程通常既耗时又昂贵。这一过程将要求我们分别向每个第三方付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用承保范围和足够的报销范围或首先获得足够的报销。
越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。此外，这些付款人越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。可能会有
特别是在获得新批准的药品的保险和补偿方面出现了重大延误。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在被批准的清单上的特定候选产品，也就是所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。
此外，由于此类药物的价格往往较高，因此在医生监督下管理的产品可能特别难获得保险和足够的补偿。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的利用率。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等疗法的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
如果我们无法为第三方付款人提供的任何未来候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。承保政策和第三方付款人报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
与我们的知识产权有关的风险
我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。
我们的商业成功在很大程度上将取决于获得和保持对我们的专有技术和我们的候选产品、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密的保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有的权利的程度。如果我们无法为我们开发的任何产品或技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，而我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交、起诉和维护所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场追求、获得或维持专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们向第三方授权或授权给第三方并依赖于我们的许可人或被许可人的技术。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。
生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。如果我们持有的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的产品，并威胁到我们将产品商业化的能力。
候选人。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。
由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，对于所有权利要求均享有2013年3月16日之前优先权日期的美国申请，可以由第三方发起干预程序，或由美国专利商标局(USPTO)提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。
我们不能肯定我们是第一个发明未决专利申请所涵盖的发明的人，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷的影响。我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限或某些专利申请的全部期限。可能有我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性，我们可能需要向美国专利商标局提交第三方预先颁发的现有技术。也可能存在我们知道但我们不相信会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被认定为有效和可强制执行，竞争对手的技术或产品也将被法院认定侵犯了我们的专利。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以自由地针对我们的候选产品进行操作，但我们的竞争对手可能会实现已发布的索赔，包括我们认为无关的专利，这会阻碍我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯此类索赔。其他公司可能会在独立的基础上开发与我们的产品具有相同效果的产品，而这些产品不会侵犯我们的专利或其他知识产权，或者将围绕我们已经发布的涵盖我们产品的专利的权利要求进行设计。
最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。根据2013年颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或称《美国发明法》(America Invents Act)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先申请”制度下，假设其他有关可专利性的条件均获符合，最先提出专利申请的发明人一般都有权获得该发明的专利，而不论该发明是否由另一发明人较早作出。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，以及建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局最近才制定了与美国发明法相关的新法规和程序，而专利法的许多实质性修改，包括“第一次申请”条款，都是在2013年3月才生效的。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，该法案和本文讨论的关于特定专利的新规定的适用性尚未确定，需要进行审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：
▪其他公司可能能够制造或使用与我们候选产品的生物成分相似但不在我们专利权利要求范围内的化合物或细胞；
▪我们目前候选产品中的活性生物成分最终将在生物相似药物产品中商业化，并且可能没有关于配方或使用方法的专利保护；
▪我们或我们的许可人(视情况而定)可能无法履行我们对美国政府的任何授权内专利和由美国政府拨款资助的专利申请的义务，从而导致专利权的丧失；
▪我们或我们的许可人(视情况而定)可能不是第一个为这些发明提交专利申请的公司；
▪其他公司可以独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术；
▪我们未决的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
▪我们或我们的许可人的专利(视具体情况而定)或我们或他们的部分专利可能会因事先的公开披露而失效；
▪其他公司可能会规避我们拥有或授权的专利；
▪有可能有未公布的申请或专利申请被保密，以后可能会提出涉及我们类似于我们的产品或技术的权利要求；
▪外国法律可能不会像美国法律一样保护我们或我们的许可人(视具体情况而定)的专有权；
▪我们拥有或未授权的已授权专利或专利申请的权利要求，如果已经发布，可能不包括我们的候选产品；
▪我们拥有的或未授权的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，可能会缩小范围，或因第三方的法律挑战而被认定为无效或不可执行；
▪我们拥有或许可的专利或专利申请的发明人可能与竞争对手打交道，开发围绕我们的专利进行设计的产品或工艺，或对我们或他们被指定为发明人的专利或专利申请怀有敌意；
▪我们拥有的或许可中的专利或专利申请可能遗漏了应被列为发明人的个人或包括不应被列为发明人的个人，这可能导致这些专利或从这些专利申请中颁发的专利被认定为无效或不可强制执行；
▪我们过去从事过科学合作，将来也会继续这样做。这些合作者可能会开发与我们相邻或竞争的产品，而这些产品不在我们的专利范围之内；
▪不得开发可以获得专利保护的其他专有技术；
▪我们开发的候选产品或诊断测试可能受第三方专利或其他专有权的保护；或者
▪别人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。
我们依赖从第三方获得的知识产权许可，终止这些许可中的任何一项都可能导致重大权利的损失，这将损害我们的业务。
我们依赖于专利、技术诀窍和专有技术，既有我们自己的，也有别人授权的。这些许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选产品商业化的能力。有关我们的许可协议的其他信息，请参阅本年度报告的Form 10-K中第一部分第1项中标题为“业务-协作和许可协议”的部分。
根据许可协议，我们与许可人之间可能还会发生知识产权纠纷，包括：
▪根据许可协议授予的权利范围和其他与解释相关的问题；我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；
▪我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利；
▪与我们的候选产品的开发和商业化相关的使用许可技术的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；以及
▪由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明权或所有权。
此外，知识产权许可协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
我们通常还面临与我们许可的知识产权保护相同的所有风险，就像我们拥有的知识产权一样，如下所述。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。
如果我们未能履行我们与第三方的专利许可义务，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们是许可协议的一方，根据该协议，我们为我们的候选产品授权关键专利和专利申请。这些现有的许可证对我们施加了各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些义务，我们的许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可知识产权所涵盖的产品。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利的能力，可能会阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。
我们可能对这些许可内专利和专利申请、活动或可能与我们许可内知识产权相关的任何其他知识产权的维护和起诉控制有限。例如，我们不能确定我们的许可方的此类活动是否已经或将会遵守适用的法律和法规，或者是否会产生有效且可强制执行的专利和其他知识产权。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。
除了专利保护外，我们严重依赖专有技术和某种程度上的商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，在拥有授权访问权限的员工或第三方盗用商业秘密的情况下，此类措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全保障
措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能不足以充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，商业秘密可能由其他人以阻止我们进行法律追索的方式独立开发。如果我们的任何机密或专有信息(如我们的商业秘密)被泄露或挪用，或者任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。
此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业秘密。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会招致巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密(包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式)，但第三方可以独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。
因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方的关系过程中，向有关个人或实体披露的所有与我方业务或财务有关的机密信息均须保密，除非在特殊情况下，否则不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，所有由个人构思的、与我们目前或计划中的业务或研发有关的发明，或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息进行的发明，都是我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有技术被第三方盗用。我们还制定了政策，并进行了培训，为我们在保护商业秘密方面的期望提供指导，并就最佳做法提供建议。
知识产权侵权的第三方索赔可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及在不侵犯第三方专有权利的情况下使用我们的专有技术的能力。在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方之间的审查、授权后审查和在美国专利商标局的复审程序，或者在外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能有第三方专利或专利申请要求与我们的候选产品和计划相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于我们领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。
如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：
▪侵权和其他知识产权索赔，无论案情如何，提起诉讼可能既昂贵又耗时，并可能转移我们管理层对核心业务的注意力；
▪侵权的实质性损害赔偿，如果法院裁定争议产品或技术侵犯或侵犯了第三方的权利，我们可能不得不支付这笔赔偿金，如果法院发现侵权是故意的，我们可能被勒令支付三倍的损害赔偿金和专利权人的律师费；
▪法院禁止我们开发、制造、营销或销售我们的候选产品，或使用我们的专有技术，除非第三方将其产品权利许可给我们，而这并不是必需的；
▪如果从第三方获得许可，我们可能需要支付大量版税、预付费用和其他金额，和/或授予我们产品的知识产权交叉许可；以及
▪重新设计我们的候选产品或流程，使它们不会侵权，这可能是不可能的，或者可能需要大量的金钱支出和时间。
我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
第三方可能会断言我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。一般而言，在美国进行临床试验和其他开发活动受《美国法典》第35篇第271节规定的安全港豁免保护。如果Ker-050、Ker-047、Ker-012或我们的其他候选产品获得FDA批准，该第三方可能会通过对我们提起专利侵权诉讼来强制执行其专利。虽然我们不相信任何可能对我们候选产品的商业化产生实质性不利影响的专利主张(如果获得批准)都是有效和可执行的，但我们的这种看法可能是不正确的，或者我们可能无法在诉讼中证明这一点。在这方面，在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有“清晰而有说服力”的证据，即更高的证明标准，才能反驳这一推定。可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的候选产品、在制造过程中使用或形成的结构或分子的制造过程，或者任何最终产品本身，这些专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们获得了适用专利下的许可。, 或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可强制执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得了许可，或者直到该专利到期或最终被认定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可都可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本无法获得许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受损或延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够使用授权给我们的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。
对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。即使有这样的许可，它也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。
最后，我们可能需要赔偿我们的客户和分销商因侵犯与我们候选产品相关的第三方(包括Ker-050、Ker-047和Ker-012)的知识产权而提出的索赔。第三方可能会向我们的客户或分销商提出侵权索赔。这些索赔可能需要我们代表我们的客户或经销商发起或辩护旷日持久且代价高昂的诉讼，而不管这些索赔的是非曲直。如果其中任何索赔成功，我们可能被迫代表我们的客户、供应商或分销商支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的候选产品或服务的许可证。如果我们不能以商业上合理的条款获得所有必要的许可，我们的客户可能会被迫停止使用我们的产品或服务。
第三方可能会声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。
就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇佣的个人以前曾受雇于大学或其他生物制药或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。虽然目前没有针对我们的索赔待决，尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权(包括商业秘密或其他专有信息)。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功抗辩这类索偿，但与知识产权索偿有关的诉讼或其他法律程序可能会令我们招致巨额开支，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展这项工作。
诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们的财力要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。
我们可能无法成功获得或保持必要的权利，以便以可接受的条款开发任何未来的候选产品。
由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。
我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能会开发含有我们的化合物和预先存在的药物化合物的产品。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们提供一项或多项与我们的候选产品配套的诊断测试。这些诊断性测试或测试可能由其他人持有的知识产权所涵盖。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其授予许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证(如果有的话)，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这些第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发出这种可能不可行的替代方法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。
此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得合作所产生的机构在技术上的任何权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，可能会阻止我们实施我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权，或者不能保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发这样的项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。
第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或者可能以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。
我们可以选择通过请求美国专利商标局在单方面复审、各方间复审或授权后复审程序中审查专利主张，来挑战第三方在美国专利中主张的专利权的可专利性。这些程序非常昂贵，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在外国专利局的专利异议诉讼中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能很高，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们不能在美国专利商标局或其他专利局获得有利的结果，那么我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。
此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，因此我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的专利或我们的未决申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或(如果适用的话)许可方是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖我们与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请都可以优先
对于我们拥有的和许可中的专利申请或专利，可能需要我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。如果另一方提交了类似于我们拥有或许可给我们的发明的美国专利申请，我们或(如果是许可内技术)许可人可能必须参与美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明在美国的优先权。如果我们或我们的许可人之一是涉及我们拥有或授权给我们的发明的美国专利申请的干预程序的一方，即使我们成功了，我们也可能会招致巨额成本，转移管理层的时间并花费其他资源。
由第三方挑起或由美国专利商标局提起的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能会导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能会导致不利于我们利益的决定，即使我们成功了，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。
此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。虽然意外失效，包括由于新冠肺炎疫情对我们或我们的许可人的专利维护供应商的影响，在许多情况下可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来治愈，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关司法管辖区的部分或全部专利权丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果在法庭或美国专利商标局提出质疑，涵盖我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行。
如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起诉讼，要求强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)是无效和/或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、拨款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉，或者如果我们不能充分保护我们的权利，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。
此外，我们的专利组合中包含的专利可能会在我们的第一个产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。例如，我们从总医院公司获得许可的专利系列中与新型ALK2抑制剂相关的专利预计将于2038年4月到期，而不考虑任何可能的专利期调整或延长。当我们当前或未来拥有或许可的专利到期时，我们可能会失去排除他人实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生类似的重大不利影响。我们拥有涵盖我们的专有技术或我们的候选产品的未决专利申请，如果作为专利发布，这些申请预计将从2037年到2042年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。然而，我们不能保证美国专利商标局或相关的外国专利局会批准这些专利申请中的任何一项。
美国和前美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。美国或前美国司法管辖区的专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下安进诉赛诺菲案联邦巡回上诉法院认为，特征良好的抗原不足以满足针对仅由功能定义的抗体种类的某些权利要求的书面描述要求；在ASSOC的情况下也是如此。为分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.美国最高法院裁定，DNA分子的某些主张不能申请专利。我们无法预测这些裁决或法院、美国国会或美国专利商标局未来的任何裁决会如何影响我们的专利价值。同样，其他司法管辖区专利法的任何不利变化都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
我们通过政府资助的项目发现的一些授权内的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，使我们不得不在报告要求方面花费资源，并限制我们与外国制造商签订合同的能力。
我们至少有一个与Ker-047候选产品相关的许可内专利案例部分由美国政府资助，因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》(Bayh-Dole Act)或《贝赫-多尔法案》(Bayh-Dole Act)，我们必须遵守某些联邦法规，而且我们未来可能选择进行许可的其他专利申请也可能受到类似法规的约束。特别是，联邦政府保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”，为自己的利益保留了在其财政援助下产生的发明。贝赫-多尔法案也为联邦机构提供了“游行权利”。进入权允许政府在特定情况下要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。在政府资助的项目下发现的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们或我们的许可人花费大量资源。这样的知识产权也受到美国工业的偏好，这可能会限制我们与外国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。此外，我们有时与学术机构合作，加快我们的临床前研究或开发。虽然我们的政策是避免让我们的大学合作伙伴参与存在联邦资金可能被混合的风险的项目，但我们不能确保根据贝赫-多尔法案，任何共同开发的知识产权将不受政府权利的影响。进一步, 根据贝赫-多尔法案，我们未来可能会选择许可受政府权利约束的知识产权。如果在未来，我们共同拥有或许可对我们的业务至关重要的技术，而该技术全部或部分是由受贝赫-多尔法案约束的联邦资金开发的，我们强制执行或以其他方式利用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。
我们的国外知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。
我们在美国以外的知识产权有限。在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制授予第三方许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。此外，竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步, 可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行
专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品相关的专利、商业秘密和其他知识产权保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为普遍侵犯了我们的专有权。如果第三方在外国司法管辖区发起诉讼，挑战我们专利权的范围或有效性，可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移开来。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
我们可能会因为与专利有关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用，并且我们可能无法保护我们的产品和技术的权利。
如果我们或我们的许可人选择向法院起诉，以阻止第三方使用我们拥有或许可的专利中声称的发明，该第三方可以要求法院裁定该专利无效和/或不应对该第三方强制执行。这些诉讼是昂贵的，而且会耗费时间和其他资源，即使我们或他们(视情况而定)成功地阻止了对这些专利的侵犯。此外，法院可能会裁定这些专利无效，而我们或他们(视乎情况而定)无权阻止其他人使用这些发明。
还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会以第三方的活动没有侵犯我们拥有的或授权内的专利为由，拒绝阻止这些第三方。此外，美国最高法院最近改变了一些影响专利申请、授予专利和评估这些专利的资格或有效性的法律原则。因此，根据新修订的资格和有效性标准，已颁发的专利可能被发现包含无效权利要求。根据修订后的标准，我们拥有或许可的一些专利可能会在美国专利商标局的诉讼程序中或诉讼期间面临挑战和随后的无效或要求范围的大幅缩小，这也可能使获得专利变得更加困难。
我们或我们的许可人可能无法检测到对我们拥有的或许可内的专利(视情况而定)的侵权行为，这可能对制造工艺或配方专利特别困难。即使我们或我们的许可人发现第三方侵犯了我们拥有的或许可内的专利，我们或我们的许可人(视情况而定)也可以选择不对第三方提起诉讼或与第三方达成和解。如果我们或我们的许可人后来以专利侵权为由起诉该第三方，第三方可能会有某些法律辩护可供其使用，否则这些辩护将是不可用的，除非在首次检测到侵权和提起诉讼之间存在延迟。这样的法律辩护可能会使我们或我们的许可人无法针对该第三方强制执行我们拥有的或许可内的专利(视情况而定)。
如果另一方质疑我们在我们拥有或许可的美国专利中的任何权利要求的专利性，第三方可以请求美国专利商标局审查专利权利要求，例如在各方间回顾，单方面复试或授予后复审程序。这些诉讼费用高昂，并可能导致某些权利要求的范围丧失或整个专利的损失。除了潜在的USPTO审查程序外，我们还可能成为外国专利局专利异议程序的一方，在那里，我们拥有的或授权的外国专利受到挑战。
未来，我们可能会卷入类似的挑战他人专利权的诉讼中，这类诉讼的结果极不确定。任何此类诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。这些反对或类似诉讼的费用可能是巨大的，并可能导致某些权利要求的范围丧失或整个专利的损失。美国专利商标局或其他专利局的不利结果可能会导致我们失去排除他人在相关国家或司法管辖区实施我们的一项或多项发明的权利，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。各种展期，如专利期限调整和/或展期，可能是可用的，但专利的寿命及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争，包括生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
如果我们没有获得我们可能开发的任何候选产品的专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年Hatch-Waxman修正案的药品价格竞争和专利期限恢复行动获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的十四年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。此外，对于我们许可的专利，我们可能无权控制起诉，包括根据“哈奇-瓦克斯曼法案”向美国专利商标局提出延长专利期的申请。因此，如果我们的一项许可专利符合《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)规定的专利期延长资格，我们可能无法控制是否向美国专利商标局提交或获得延长专利期的请愿书。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商号或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商号或商标包含我们未注册商号或商标的变体。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员、签约实验室和CRO，来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功履行合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立临床研究人员、签约实验室和第三方CRO，根据适用的法规要求进行我们的临床前研究和临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床项目监控和管理数据。我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，并且只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的议定书、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守适用的良好实验室操作规范(GLP)和GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构在进行、记录和报告临床试验结果时执行的法规和指导方针，以确保数据和报告的结果是可信的、可重复的和准确的，试验参与者的权利、完整性和机密性受到保护。监管当局通过定期检查进行普洛斯研究的实验室、试验赞助商、主要调查人员和试验地点，执行这些全科医生和一般控制点。如果我们、我们的研究人员或我们的任何CRO或签约实验室未能遵守适用的GLP和GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能向您保证，经过特定监管机构的检查, 这样的监管机构将决定我们的任何临床前研究或临床试验是否符合适用的GLP或GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用符合适用的cGMP法规生产的产品，包括生物制品。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床前研究或临床试验，这将延误监管部门的审批过程。
此外，这些实验室、研究人员和CRO不是我们的员工，除合同外，我们无法控制他们用于我们的候选产品和临床试验的资源数量，包括时间。如果独立实验室、调查人员或CRO没有投入足够的资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或影响我们开发的任何候选产品的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。
如果发生未治愈的重大违约事件，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果能够合理地证明参与我们临床试验的受试者的安全需要终止协议，如果我们为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止与我们的协议。
新冠肺炎疫情和政府采取的应对措施也对我们的CRO产生了重大影响，我们预计它们将面临进一步的干扰，这可能会影响我们启动和完成临床前研究和临床试验的能力。
专门从事或拥有实现我们业务目标所需专业知识的第三方服务提供商数量有限。如果我们与这些第三方实验室、CRO或临床研究人员的任何关系终止，我们可能无法与其他实验室、CRO或研究人员达成安排，或无法及时或按商业合理的条款这样做。如果实验室、CRO或临床研究人员未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床前或临床规程、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床前或临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，也无法成功将我们的候选产品商业化。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。
更换或增加额外的实验室或CRO(或调查人员)涉及额外成本，需要管理时间和重点。此外，当一个新的实验室或CRO开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，延迟会发生，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地处理与我们签约的实验室和CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
此外，临床研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了对临床前研究或临床试验的解释，则在适用的临床前研究或临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床前研究或临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA的延迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们的临床阶段候选产品或任何未来的候选产品商业化。
我们依赖第三方供应和制造我们的候选产品，如果获得批准，我们预计将继续依赖第三方生产我们的产品。如果任何第三方未能向我们提供足够数量的候选产品或产品，或未能以可接受的质量水平或价格提供，或未能保持或达到令人满意的法规遵从性，则该等候选产品的开发和任何产品的商业化(如果获得批准)可能会被停止、推迟或利润下降。
如果我们的产品获得批准，我们目前在内部没有基础设施或能力来生产我们的候选产品，用于进行我们的临床前研究和临床试验，或用于商业供应。我们依赖，并预计将继续依赖合同制造组织或CMO。任何更换我们的CMO都需要大量的努力和专业知识，因为合格的CMO可能数量有限。如果我们依赖单一来源的供应商，这可能会特别有问题，就像目前生产Ker-050、Ker-047和Ker-012的情况一样。
与我们自己制造候选产品相比，依赖第三方供应商可能会让我们面临更大的风险。我们依赖我们的CMO根据相关法规(如cGMP)生产我们的候选产品，其中包括质量控制、质量保证以及记录和文档的维护。此外，许多与我们签约的第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行产品开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。
如果我们遇到意外的供应损失，或者任何供应商无法满足我们对任何候选产品的需求，我们的研究或计划中的临床试验或商业化都可能出现延误。例如，新冠肺炎疫情会在多大程度上影响我们为开发候选产品获得足够供应的能力，这将取决于病毒传播的严重程度和持续时间，以及为遏制新冠肺炎或治疗其影响而采取的行动。我们可能找不到质量可接受、数量合适、成本可接受的替代供应商。此外，我们的供应商经常受到严格的制造要求和严格的测试要求的约束，这可能会限制或推迟生产。监管要求、政策和指导方针的任何变化，包括对一般制造和测试要求或特别是针对我们的技术施加额外的监管监督，也可能限制或推迟生产。如有必要，更换制造商和供应商所需的漫长过渡期可能会大大延误我们的临床研究和
如果批准我们的产品商业化，可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。
为了遵守FDA和类似的外国监管机构适用的制造法规，我们和我们的第三方供应商必须在设计和开发、测试、生产、记录保存和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他法规要求。我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施将受到FDA的审查，检查将在我们向FDA提交NDA或BLA后进行。我们不控制药品和生物制品生产的cGMP要求，并完全依赖于我们的合同制造合作伙伴的生产过程。如果我们的合同制造商不能成功地生产出符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，我们将无法确保或保持对在这些制造设施生产的候选产品的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果任何机构在未来撤回其批准，我们和他们可能需要寻找替代的制造设施，这将对开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力产生负面影响(如果获得批准)。如果我们的制造商未能遵守监管要求，也可能导致针对我们的执法行动。, 包括查封产品和停产。如果我们的任何第三方供应商未能遵守cGMP或其他适用的制造法规，我们开发和商业化产品的能力可能会受到严重干扰。我们面临着依赖单一CMO的固有风险，因为CMO的任何中断，如火灾、自然灾害或破坏行为，都可能严重中断我们的制造能力。我们所有的CMO目前都没有现成的替代生产计划，也没有可用的灾难恢复设施。如果出现中断，我们将不得不建立替代的制造来源。这将需要我们方面的大量资金，而我们可能无法以商业上可以接受的条件获得这些资金，或者根本无法获得这些资金。此外，我们可能会经历数月的制造延误，因为CMO正在建造或寻找替代设施，并寻求并获得必要的监管批准。如果发生这种情况，我们将无法及时满足制造需求，如果有的话。
我们依赖与汉索现有的第三方合作，在中国大陆、香港和澳门地区将Ker-050商业化，如果汉索不能成功地在这些地区将Ker-050商业化，我们将失去一个重要的潜在收入来源。
我们目前与Hansoh签署了一项许可协议，在实现特定的开发和商业里程碑时，Hansoh将向我们支付里程碑式的付款。此外，如果KER-050或含有KER-050的特许产品获准在中国大陆、香港和澳门地区(我们统称为领土)内销售，我们将有权根据领土内每个地区年净销售额的分级百分比收取特许权使用费，该百分比从较低的两位数到较高的十几岁不等，但受特定潜在的特许权使用费削减的限制。我们依赖汉索公司在该地区将Ker-050商业化，如果汉索公司不能在这些国家将Ker-050商业化，或决定不在这些国家开发或商业化Ker-050，我们将不会根据协议获得任何里程碑或特许权使用费付款。
我们未来的合作对我们的业务将非常重要。如果我们无法进行新的协作，或者这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。
我们战略的一部分是对战略进行评估，并在被认为合适的情况下，在未来具有战略吸引力的时候进行更多的战略合作，包括可能与主要的生物技术或制药公司进行合作。我们的产品开发能力有限，还没有任何商业化的能力。因此，我们可以与其他公司进行合作，为我们的计划和技术提供重要的技术和资金。如果我们不能以合理的条款或根本不进行合作，我们开发现有或未来研究计划和候选产品的能力可能会被推迟，我们产品的商业潜力可能会改变，我们的开发和商业化成本可能会增加。此外，我们可能会发现，我们的程序需要使用第三方持有的知识产权，我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得或许可这些知识产权的能力。
我们未来进行的任何合作都可能带来许多风险，包括但不限于以下风险：
▪合作者在决定他们将应用的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
▪合作者可能未按预期履行义务的；
▪合作者不得根据临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如可能转移资源或创造竞争优先级的战略交易)，对获得监管批准的任何候选产品进行开发和商业化，或可能选择不继续或续签开发或商业化计划或许可安排；
▪合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；
▪合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品和候选产品竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化；
▪与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品竞争，这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化；
▪合作者可能无法遵守有关候选产品或产品的开发、制造、分销或营销的适用法规要求；
▪对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分销权限且获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销此类产品或产品；
▪与合作者的分歧，包括在专有权、合同解释或首选开发过程上的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；
▪合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能会使用我们的专有信息，从而招致可能危害或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；
▪合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；
▪如果我们的合作者参与业务合并，该合作者可能会淡化或终止经我们许可的任何候选产品的开发或商业化；以及
▪协作者可能会终止合作，如果终止，我们可能需要筹集更多资金，以进一步开发或商业化适用的候选产品。
如果我们的合作没有成功地发现、开发候选产品并将其商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会在此类合作下获得任何未来的研究资金或里程碑或版税付款。本年度报告Form 10-K中描述的所有与产品开发、监管批准和商业化相关的风险也适用于我们的治疗合作者的活动。
此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的认知可能会受到不利影响。
我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争。我们能否就合作达成最终协议，除其他因素外，将取决于对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议合作者对若干因素的评估。这些因素可能包括临床前研究或临床试验的设计或结果、监管批准的可能性、候选受试产品的潜在市场、制造和向患者交付该候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、关于我们对技术所有权的任何不确定性的存在(如果存在对这种所有权的挑战，而不管挑战的是非曲直)，以及总体上的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。
我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款、甚至根本不能就合作进行谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。
如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。
我们可能会不时评估各种收购机会和战略合作，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略协作都可能带来许多风险，包括：
▪运营费用和现金需求增加；
▪承担额外债务或或有负债；
▪发行我国股权证券；
▪吸收被收购公司的业务、知识产权和产品，包括与整合新人员相关的困难；
▪将我们管理层的注意力从我们现有的计划和计划上转移，以寻求这样的战略合并或收购；
▪关键员工的保留，关键人员的流失，以及我们维持关键业务关系能力的不确定性；
▪与此类交易的另一方相关的风险和不确定性，包括该方及其现有产品或候选产品的前景和营销批准；以及
▪我们无法从收购的技术和/或产品中获得足够的收入来实现我们的收购目标，甚至无法抵消相关的收购和维护成本。
此外，如果我们在未来进行收购或寻求合作，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这种无能为力可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。
与我们的员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的运营相关的其他风险
新冠肺炎疫情可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们临床前研究和临床试验的时间或结果。
自2019年12月以来，一种新型冠状病毒株新冠肺炎已经在全球传播，包括美国、澳大利亚和新西兰，我们在这些国家计划或正在进行临床前研究和临床试验。2020年3月11日，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为全球大流行。2020年3月23日，马萨诸塞州州长下令关闭所有非必要业务，从2020年3月24日起至2020年4月7日止，随后延长至2020年5月18日。2021年5月29日，马萨诸塞州联邦允许所有行业全面重新开放，2021年6月15日，马萨诸塞州州长签署了一项行政命令，终止了联邦的紧急状态。由于我们业务的性质，我们被认为是必不可少的业务，所以到目前为止，我们的业务只受到这些订单的部分影响。疫情爆发和政府采取的应对措施也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。为了应对新冠肺炎的蔓延，我们于2020年3月关闭了主要执行办公室，我们的行政员工继续在办公室外工作，并限制了任何特定研发实验室的员工数量。2021年7月，我们实施了重新开放办公室的计划，允许员工返回办公室，这是基于分阶段的方法，以原则为基础，在设计上本地化，重点是保持临床前研究和临床试验活动的连续性。, 员工安全和最佳工作环境。如果新冠肺炎继续在美国、澳大利亚、新西兰和其他国家传播，特别是考虑到新冠肺炎病毒的变异株，我们可能会遇到中断，这可能会严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验，包括：
▪延迟获得当地监管部门的批准以启动我们计划中的临床试验；
▪延迟或难以招募患者参加我们的临床试验；
▪临床站点启动的延迟或困难，包括招聘临床站点调查员和临床站点工作人员的困难；
▪临床地点接收进行临床试验所需的物资和材料的延迟，包括可能影响临床试验材料运输的全球运输中断；
▪作为对新冠肺炎的回应，当地法规的变化可能要求我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意想不到的成本，或者完全停止临床试验；
▪将医疗资源从临床试验的进行中分流，包括将用作我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员分流；
▪由于联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问和研究程序中断，如临床试验地点监测等关键临床试验活动的中断，这些情况的发生可能影响临床试验数据的完整性；
▪参加我们临床试验的参与者在临床试验进行期间感染新冠肺炎的风险，这可能会影响临床试验的结果，包括增加观察到的不良事件的数量；
▪临床前研究中断，原因是我们的研发实验室设施受到限制或有限的操作，或延迟接收进行临床前研究所需的用品和材料；
▪由于员工资源有限或政府雇员被迫休假，延误了与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动；
▪员工资源的限制，否则将专注于我们的临床试验，包括因为员工或他们的家人生病或员工希望避免与大群人接触；
▪FDA拒绝接受这些受影响地区的临床试验数据；以及
▪中断或延迟我们的原始发现和临床活动。
新冠肺炎大流行继续快速发展。疫情对我们的业务、临床前研究和临床试验的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度不确定性，也不能有把握地预测，例如疾病的最终地理传播，特别是考虑到新冠肺炎病毒的变异株，大流行的持续时间，美国、澳大利亚、新西兰和美国的旅行限制和社会距离。
其他国家、企业关闭或业务中断，以及美国、澳大利亚、新西兰和其他国家为控制和治疗该疾病而采取的行动的有效性。此外，虽然新冠肺炎大流行对全球经济，特别是我们的业务的潜在影响和持续时间可能很难评估或预测，但这场大流行已经并可能继续导致全球金融市场严重混乱，降低了我们获得资本的能力，这可能会对我们未来的流动性产生负面影响。此外，就新冠肺炎疫情对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响的程度而言，它可能还会增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险。
我们高度依赖我们的关键人员，包括首席执行官、首席科学官、首席医疗官和首席运营官。如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。
我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医疗人才。我们高度依赖我们的管理层，特别是我们的科研人员的服务，包括我们的首席执行官Jasbir Seehra博士、首席执行官Jennifer Laceh博士、我们的首席科学官Simon Cooper、M.B.S.、我们的首席医疗官Christopher Rovaldi和我们的首席运营官Christopher Rovaldi。我们认为，他们的药物发现和开发经验以及生物制药公司的整体管理经验将是难以替代的。我们的任何高管都可以随时离职，因为我们所有的员工都是“随意”的员工。失去我们的关键人员和任何其他高管、关键员工以及科学和医疗顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代人员，可能会导致我们的研发目标延迟，并损害我们的业务。
为我们的业务招聘和留住合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。对技术人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。鉴于众多制药、生物科技公司和学术机构对技术人才的争夺，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才。此外，未能在临床前研究、临床试验或上市审批申请中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们需要扩大组织规模，在管理这种增长时可能会遇到困难。
截至2021年12月31日，我们有60名全职员工，其中45名从事研发，15名从事管理或一般和行政活动。随着我们的临床开发和商业化计划和战略的发展，我们预计我们将需要更多的管理、运营、销售、营销、财务、法律和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：
▪识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工；
▪有效管理我们的开发工作，包括临床和FDA对Ker-050、Ker-047、Ker-012和任何未来候选产品的审查过程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；以及
▪改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。
我们未来的财务业绩以及我们将Ker-050、Ker-047、Ker-012和我们开发的任何其他候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层也可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间来管理这些增长活动。
目前，在可预见的将来，我们将主要依靠某些独立机构、顾问和顾问来提供某些服务。这些服务基本上包括临床试验管理和制造的方方面面。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得Ker-050、Ker-047、Ker-012和我们的其他候选产品的上市批准，或者以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够管理我们现有的顾问，或者以经济合理的条件找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。
如果我们不能通过雇佣合格的新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化Ker-050、Ker-047、Ker-012和我们的其他候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
我们的内部计算机系统，或我们的合同研究机构或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或出现安全漏洞，这可能会对我们的业务造成不利影响。
我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务，特别是在新冠肺炎大流行期间。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们未来的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到损坏或未经授权的访问或使用，原因包括互联网上的计算机病毒、恶意软件、网络攻击或网络入侵、拒绝或降级服务攻击、勒索软件、黑客攻击、网络钓鱼和其他社会工程攻击、电子邮件附件、组织内部人员或有权访问我们所依赖的系统的人员的行为。用来破坏或未经授权访问信息系统和存储数据或通过其传输数据的网络的技术经常发生变化，我们可能无法实施足够的预防措施。除了传统的计算机“黑客”，恶意代码(如病毒和蠕虫)、员工盗窃或滥用、拒绝服务攻击以及复杂的民族国家和民族国家支持的行为者现在还从事攻击(包括高级持续威胁入侵)。我们预计，随着时间的推移，这些威胁的范围和复杂性将继续扩大。尽管为应对这类威胁做出了重大努力，但我们几乎不可能完全减轻这些风险。我们监控未来CRO和其他承包商和顾问的数据安全的能力进一步受到限制。虽然我们到目前为止还没有遇到任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会对我们的开发计划、我们的业务运营以及我们维护的信息的隐私或机密性造成重大破坏。例如, 临床前或临床数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们的声誉可能会受到损害，我们的业务可能会受到损害，我们可能会承担重大责任，特别是如果这类安全事件会导致个人数据、敏感数据和机密信息暴露给未经授权的人。此外，由于新冠肺炎大流行，我们可能面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能会为网络罪犯利用漏洞创造更多机会。
应对安全漏洞和/或缓解可能发现的任何安全漏洞的成本可能会很高，我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外中断、延迟、服务停止、负面宣传以及对我们的业务和竞争地位的其他损害。任何影响我们、我们的CRO、承包商、顾问或其他合作伙伴或我们的行业的安全漏洞，无论是真实的还是感知的，都可能损害我们的声誉，削弱人们对我们安全措施有效性的信心，并导致监管审查。同样，我们可能依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能面临政府报告义务、罚款、招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
我们可能有合同和法律义务通知相关利益相关者安全漏洞。大多数司法管辖区都颁布了法律，要求公司在涉及某些类型的数据的安全漏洞时通知个人、监管机构和其他人。此外，我们与合作者达成的协议可能要求我们在发生安全漏洞时通知他们。此类强制性披露代价高昂，可能导致负面宣传，可能导致我们的合作者对我们的安全措施的有效性失去信心，并要求我们花费大量资本和其他资源来应对和/或缓解实际或预期的安全漏洞所造成的问题。
此外，任何实际或认为的安全违规行为都可能导致法律索赔或诉讼、监管调查或行动，以及保护个人信息隐私和安全的法律(包括联邦、州和外国数据保护和隐私法规)下的其他类型的责任，违反这些法律可能会在欧盟和美国导致重大处罚和罚款。此外，尽管我们试图检测和调查所有数据安全事件，但安全漏洞和其他未经授权访问我们的信息技术系统和数据的事件可能很难被检测到，在识别此类漏洞或事件方面的任何延误都可能导致上述类型的危害和法律风险增加。
我们可能没有为安全事件、漏洞或信息系统故障提供足够的保险。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保险单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能保证我们现有的保险范围和错误和遗漏的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝为未来的任何索赔提供保险。
如果不遵守现有和未来的数据保护法律法规，可能会导致政府执法行动，包括行政、民事或刑事罚款或处罚、私人诉讼、其他责任和负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。遵守或未遵守
遵守这些法律法规可能会增加我们产品的成本，可能会限制产品的使用或采用，否则可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。
我们、我们的服务提供商和任何潜在的合作者都受联邦、州、地方和外国数据保护法律和法规的约束或影响，例如涉及隐私和数据安全的法律和法规。在美国，管理健康信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括联邦和州健康信息隐私法、州数据泄露通知法以及联邦和州消费者保护法，包括联邦贸易委员会法第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从第三方获取健康信息，包括我们从其获得临床试验数据的研究机构，这些机构受HIPAA(经HITECH修订)的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚和罚款。
此外，某些州和外国的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中一些法律比美国联邦法律更严格，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，于2020年1月1日生效的2018年加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)赋予加州居民更大的权利，可以访问和要求删除他们的个人信息，选择不出售个人信息，并获得有关他们的个人信息是如何使用的详细信息。CCPA授权私人诉讼，以追回某些数据泄露的法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了HIPAA监管的某些数据和有关临床试验的某些数据，但CCPA在适用于我们的业务和运营的范围内，可能会增加我们的合规成本，并可能增加我们在维护有关加州居民的其他个人信息方面的潜在责任。其他隐私立法已经在联邦和州一级提出，如果通过，可能会对我们的业务产生不利影响。
我们的业务也可能受到外国数据保护机构更严格的审查或关注。我们在美国以外的临床试验计划和研究合作可能会牵涉到外国数据保护法律，包括欧洲、澳大利亚和新西兰。许多国家已经或正在建立隐私和数据安全法律框架，我们、我们的合作者、服务提供商(包括我们的CRO)和承包商必须遵守这些法律框架。例如，欧洲数据保护法，包括但不限于2018年5月生效的欧盟一般数据保护条例(General Data Protection Regulations，简称GDPR)和英国数据保护法(UK Data Protection Act)对个人数据(包括临床试验数据)的处理引入了严格的要求，这些要求可能适用于公司处理欧洲经济区(EEA)和/或英国内数据主体的个人数据。
这样的法律给我们带来了一系列日益复杂的合规义务。这些数据保护规则在继续发展，可能会导致监管和公众审查不断加强，执法和制裁级别不断升级，合规成本增加。我们努力在可能的范围内遵守这些规则和义务。这样的遵守是一个严格和耗时的过程。
GDPR和英国数据保护法规定了广泛的合规要求，包括详细披露个人数据是如何收集和处理的，表明是否有适当的法律依据证明数据处理活动是合理的；赋予数据主体关于其个人数据的新权利，并加强先前存在的权利(例如，数据主体访问请求)；规定有义务在重大数据泄露时通知数据保护监管机构或监管机构(在某些情况下，通知受影响的个人)；对保留个人数据施加限制；保持数据处理的记录；并遵守问责原则和通过政策、程序、培训和审计证明遵守的义务。根据GDPR和英国数据保护法(UK Data Protection Act)，处理健康信息等敏感个人数据会增加合规负担，是外国监管机构积极感兴趣的话题。此外，GDPR和英国数据保护法增加了我们对在欧盟进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验参与者和研究人员发出更详细的通知。
欧洲最近的法律发展给从欧洲经济区(EEA)向美国转移个人数据带来了复杂性和不确定性。2020年7月16日，在一起名为Schrems II的案件中，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架(EU-US Privacy Shield Framework)无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济局转移到根据隐私盾牌计划进行自我认证的美国实体。虽然CJEU支持标准合同条款(欧盟委员会批准的一种标准合同形式，认为这是一种充分的个人数据传输机制，也是隐私权盾牌的潜在替代方案)的充分性，但它明确表示，在所有情况下，仅依赖这些条款未必就足够了。现在必须逐案评估标准合同条款的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利，可能需要制定额外的措施和/或合同条款。此外，最近还通过了新的标准合同条款，这些条款废除了根据“数据保护指令”采用的标准合同条款。因此，我们需要根据这一新的标准合同条款更新所有涉及将个人数据转移到欧洲经济区以外的合同。随着监管部门发布关于个人数据输出机制的进一步指导意见，包括新的标准合同条款，
如果我们无法在我们进行临床试验的国家和地区之间传输个人数据，我们可能会遭受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在这些国家和地区之间传输个人数据，这可能会影响我们的业务。
与此相关的是，在英国退出欧洲经济区和欧盟后，我们也必须遵守英国特有的有关数据保护的要求，包括将个人资料转移到英国以外的地方，这增加了我们遵守监管的负担。英国最近还更新了其转移机制，我们将需要更新所有涉及将个人数据转移到英国以外的合同，使用这一新的英国特有的转移工具。
我们维护有关收集、处理、使用和披露个人信息和/或其他机密信息的隐私政策和其他文档。尽管我们努力遵守我们的政策和其他文件，但我们有时可能无法遵守，或可能被视为未能遵守。
我们目前或未来的某些数据处理活动可能会被政府或监管机构发现不符合或在未来不符合一项或多项适用的数据保护法，即使我们已经实施并维持了我们认为符合的策略。
此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的员工或供应商不遵守我们的政策和文档，我们可能无法成功实现合规。如果这些失败被发现是欺骗性的、不公平的或对我们的实际做法的歪曲，可能会使我们面临潜在的外国、当地、州和联邦行动。此外，我们或我们的合作者获取信息的对象，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。
如果我们未能或被认为未能履行我们在隐私、数据保护或信息安全方面的法律义务，可能会导致数据当事人对我们提出索赔、政府调查和针对我们的执法行动，包括罚款、执行命令、监禁公司官员和公众谴责、(个人和集体)受影响个人的损害索赔和对我们声誉的损害，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。必须遵守GDPR和英国数据保护法案的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及对不合规公司的潜在罚款，最高可达2000万欧元或违规公司全球年收入的4%(以金额较大者为准)、诉讼、监管调查、要求我们改变使用个人数据方式的执法行动，和/或禁止使用个人数据。此类处罚可能是对数据当事人提出的任何民事诉讼索赔之外的附加处罚。我们可能无法成功避免因未能遵守这些法律而导致的潜在责任或业务中断，即使我们遵守法律，我们也可能因为安全事件而承担责任。此外，在发生安全漏洞时遵守适用的通知要求可能会导致巨大的成本。此外，未来对现有数据保护法律或法规的解释可能与我们当前的解释不一致，增加我们的合规负担，使我们更难遵守，和/或增加我们被监管机构调查和罚款的风险。
此外，如果与我们合作的第三方，如CRO和其他承包商和顾问，违反数据隐私或数据保护，违反适用的法律或法规或我们的政策，或发生安全事件，此类违规或安全事件也可能使我们的临床试验数据面临风险，进而可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
遵守美国和外国的数据保护法律和法规可能会要求我们在合同中承担更繁重的义务，增加我们的合法合规成本，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们或我们的合作伙伴或供应商在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府调查和/或执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取个人信息的临床试验对象、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们被认定没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。
我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临员工、独立承包商、供应商、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，违反了FDA和类似的外国监管机构的规定，包括那些要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；或者要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律和法规的约束，这些法律和法规旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我管理
交易和其他滥用行为。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中制造虚假数据，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减我们的业务，则可能会受到额外的报告要求和监督。
在国际上经营我们的业务存在各种风险，这些风险可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。
我们在澳大利亚和新西兰进行某些研究和开发业务，并可能在美国以外进行某些未来的临床试验。此外，虽然我们还没有采取任何步骤进入任何非美国市场，但我们未来可能会这样做。因此，我们在国外经营所面临的风险包括：
▪不同国家的护理标准不同，这可能会使我们的候选产品评估复杂化；
▪不同的美国和外国药品进出口规则；
▪某些国家对知识产权的保护减少；
▪关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；
▪经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；
▪在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
▪遵守《反海外腐败法》和其他反腐败、反贿赂法律；
▪外国税，包括预扣工资税；
▪外汇波动，这可能导致营业费用增加，收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；
▪在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
▪影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；
▪不同的付款人报销制度、政府付款人或患者自付制度和价格管制；
▪外国合作伙伴开展开发工作可能产生的责任；
▪自然灾害、新冠肺炎等传染性疾病爆发，或战争、恐怖主义等地缘政治行动，或网络安全漏洞等系统故障造成的业务中断；以及
▪遵守不断变化和广泛的外国监管要求，包括数据隐私法(如GDPR)。
此外，针对俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突，美国政府和欧盟国家加强了对俄罗斯某些产品的出口管制，并对俄罗斯的某些行业部门和政党实施了制裁。美国政府还表示，将考虑在不久的将来实施额外的制裁和其他类似措施。虽然我们目前没有在俄罗斯或乌克兰进行任何临床试验，但地缘政治紧张局势的进一步升级可能会产生更广泛的影响，扩展到我们开展业务或进行某些研发业务的其他市场，这可能会对我们的业务、我们候选产品的供应链、我们的合作伙伴或我们进行临床试验的能力产生不利影响。
我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。
我们目前只在澳大利亚和新西兰进行临床开发，未来可能会选择进行更多的国际临床试验。美国《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止公司及其员工和第三方中间人直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、承诺或授权他人支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的簿册和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。FCPA给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府拥有和运营，医生和其他医院员工被认为是外国官员。我们可能要为员工、代表、承包商、业务合作伙伴和代理人的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。不遵守《反海外腐败法》和反腐败法可能会让我们受到举报人的投诉、调查、制裁、和解、起诉和其他执法行动，
返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停和/或取消与某些人的合同、丧失出口特权、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。如果发出任何传票或展开调查，或实施政府或其他制裁，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性损害。
此外，我们的产品可能受到出口管制、贸易制裁等法律法规的约束。如果适用，政府对我们产品进出口的监管，或者我们没有为我们的产品获得任何所需的进出口授权，都可能损害我们的国际销售，并对我们的收入造成不利影响。遵守有关我们产品出口的适用法规要求可能会延迟我们的产品在国际市场的推出，或者在某些情况下，完全阻止我们的产品出口到某些国家。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人运送某些产品和服务。如果我们不遵守进出口法规和此类经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新立法或在现有法规的执行或范围内，或在这些法规所针对的国家、个人或产品中的方法转变，都可能导致我们产品的使用量减少，或导致我们向拥有国际业务的现有或潜在客户出口我们产品的能力下降。任何对我们产品的使用减少或对我们出口或销售产品能力的限制都可能对我们的业务产生不利影响。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的研究和开发活动涉及使用生物和危险材料，并产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险，这些风险可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及适用法律和法规对这些材料和指定废物的使用、储存、搬运和处置的责任。虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时所采用的安全程序大体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会减少我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们不能预测这些变化的影响，也不能确定我们未来的合规性。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会影响我们的研究。, 开发或生产的努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
虽然我们维持工伤保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人补偿或财产和意外伤害及一般责任保险，包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。
对我们不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。
《税法》对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局(Internal Revenue Service)和其他税务机构未来对税法的指导可能会影响我们，税法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。此外，为了应对新冠肺炎大流行，冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE)于2020年3月签署成为法律。CARE法案修改了税法所做的某些改变。公司税率的变化、与我们美国业务相关的递延税项净资产的变现以及根据《关注法》(CARE Act)修订的税法或未来税制改革立法对我们递延税项资产价值的扣除可能会对我们的递延税项资产的价值产生实质性影响，可能会在当前或未来的纳税年度产生重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。上述项目，以及未来税法的任何其他变化，都可能对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。例如，国会最近提出了一些提案(这些提案尚未通过)，要求对某些税法进行修改，这可能会对我们产生实质性的不利影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合经CARE法案修订的税法，或任何新颁布的联邦税收立法。
我们使用净营业亏损结转和某些税收抵免结转的能力可能会受到限制。
截至2021年12月31日，我们有8580万美元的美国联邦政府，9030万美元的州政府和1640万美元的外国NOL结转。根据经CARE法案修改的税法，在2017年12月31日之后的应税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的应税年度发生的联邦NOL的扣除额是有限的。CARE法案还规定，公司有能力在2017年后至2021年之前的纳税年度结转净营业亏损，最长可达5年。我们评估了CARE法案的条款，因此，截至2020年12月31日，我们收到了约20万美元，与我们2019年净营业亏损的结转相关，以要求退还之前的联邦税收义务，因此，我们的净营业亏损结转将减少。
我们的NOL结转会受到美国和州税务当局的审查和可能的调整。此外，根据法典第382条和第383条以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变更”，这通常被定义为在三年内其股权所有权变化超过50%(按价值计算)，该公司使用变更前的NOL结转和研发抵免来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。这可能会限制我们每年可以用来抵消未来应税收入或纳税义务的NOL或研发信贷结转金额。随后的所有权变更以及有关NOL使用和研发抵免结转的美国税收规则的变化可能会进一步影响未来几年的限制。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。
2021年2月，我们完成了一项研究，以评估自我们成立以来，是否发生了所有权变更，或者是否发生了多次所有权变更。这项研究的结果表明，我们在2016年和2020年经历了守则第382节定义的所有权变更。这些所有权变更已经并将继续使我们结转的净营业亏损受到年度限制，这将极大地限制我们在所有权变更后的一段时间内利用它们来抵消我们的应税收入的能力。根据研究结果，管理层已确定这些限制可能会对我们利用我们的净营业亏损和研发信贷结转来抵消未来税项负债的能力产生重大影响。
与我们普通股相关的风险
对于我们的普通股来说，活跃、流动和有序的交易市场可能无法发展，因此，您可能很难出售您持有的我们普通股的股票。
在我们2020年4月首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。虽然我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市，但我们不能向您保证，我们股票的活跃交易市场将会发展或持续下去。在我们的普通股没有活跃的交易市场的情况下，投资者可能无法在不压低普通股市场价格的情况下出售他们的普通股，或者可能根本无法出售普通股。不活跃的交易市场还可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为代价进行合作或收购其他公司或技术的能力。
我们的季度经营业绩可能会大幅波动，或者可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。
我们预计我们的经营业绩会受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：
▪与我们的候选产品和临床前开发项目的持续开发相关的费用水平的变化；
▪临床前研究和未来临床试验的结果，或由我们、当前或未来的合作者或许可合作伙伴增加或终止未来临床试验或资金支持；
▪吾等执行任何合作、许可或类似安排，以及吾等可能根据现有或未来安排支付或收取款项的时间，或终止或修改任何此等现有或未来安排；
▪我司可能涉及的知识产权侵权诉讼或异议、干预、撤销诉讼；
▪关键人员的增减；
▪我们的战略决策，如收购、资产剥离、剥离、合资、战略投资或改变经营战略；
▪如果我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，该批准的条款和市场对该候选产品的接受和需求；
▪影响我们候选产品的监管动态；以及
▪总体经济状况，以及特别影响生物制药行业的经济状况，包括与正在进行的新冠肺炎大流行相关的经济状况。
如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。
我们普通股的市场价格一直在波动，而且很可能会继续大幅波动。
我们普通股的市场价格一直并可能继续高度波动，可能会因为各种因素而大幅波动，其中一些因素是以复杂的方式联系在一起的。我们普通股的市场价格可能会因众多因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，包括以下列出的因素和本“风险因素”部分描述的其他因素：
▪Ker-050、Ker-047、Ker-012以及我们或竞争对手可能开发的任何其他候选产品的临床前研究和临床试验结果；
▪关于财务业绩、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
▪开始或终止我们开发项目的合作、许可或类似安排；
▪我们的竞争对手宣布重大收购、战略伙伴关系、合资企业、合作或资本承诺；
▪我们的任何开发计划失败或中断；
▪竞争对手候选产品的临床试验结果；
▪美国和其他国家的法规或法律发展；
▪与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；
▪关键人员的招聘或者离职；
▪与开发Ker-050、Ker-047、Ker-012以及我们可能开发的任何其他候选产品相关的费用水平；
▪我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；
▪宣布或预期我们将做出额外的融资努力；
▪我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；
▪证券分析师(如有)对本公司股票的估计或建议的推荐和变更；
▪改变医疗保健支付制度的结构；
▪制药和生物技术行业的市场状况；
▪美国和国外金融市场的总体经济、政治和市场状况以及总体波动；
▪投资者对我们和我们业务的总体看法。
总的来说，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。此外，由于新冠肺炎疫情，其他制药、生物制药和生物技术公司的普通股交易价格也出现了高度波动。新冠肺炎疫情持续快速演变。疫情可能在多大程度上影响我们的业务、临床前研究和临床试验将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，不能有把握地预测。
这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。
我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
过去，证券集体诉讼经常是在上市公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与生物制药公司尤其相关，这些公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务、经营业绩、财务状况和现金流。
未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。
未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。如果我们通过发行股权证券来筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在一次以上的交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。
根据我们的2020股权激励计划或2020计划，我们的管理层有权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励。我们预留的普通股股数
根据我们2020计划的规定，在从2021年1月1日到2030年1月1日的10年内，我们的股票发行量将在每年1月1日自动增加，增幅为上一历年12月31日我们已发行普通股总数的4.0%，或由我们的董事会决定的较少数量的普通股。如果我们的董事会选择每年增加最大数额的可供未来授予的股票数量，我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股票价格下跌。
我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。
你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值，而这可能永远不会发生，因为这是实现投资回报的唯一途径。
我们的高管、董事、股东及其附属公司实益拥有我们超过5%的普通股，他们有能力对我们的公司施加重大影响，这将限制您影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变更。
截至2021年12月31日，我们的高管、董事和股东及其附属公司实益持有我们超过5%的普通股，他们实益持有我们已发行普通股的相当大比例。因此，如果这些股东一起行动，他们将能够对我们的管理和事务以及提交给我们的股东批准的事项的结果产生重大影响，包括选举董事以及出售、合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：
▪推迟、推迟或者阻止本公司控制权变更的；
▪妨碍涉及我公司的兼并、合并、收购或者其他业务合并；
▪阻止潜在收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们公司的控制权。
可能会出现利益冲突，因为我们的一些董事会成员是我们主要股东的代表。
我们的某些主要股东或其附属公司是风险投资基金或其他投资工具，可以投资于直接或间接与我们竞争的实体。由于这些关系，大股东或其关联公司的利益可能会与其他股东的利益发生冲突，而作为大股东代表的我们的董事会成员可能不会在这种冲突中保持中立。根据本公司经修订及重述的公司注册证书的条款，本公司董事会的主要股东或主要股东代表均无须向我们提供他们知悉的任何交易机会，并可为他们自己或向他们的其他联属公司提供任何此类机会，除非该等机会仅以他们作为我们董事会成员的身份明确提供给他们。
在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。
如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量普通股，我们普通股的市场价格可能会下跌。我们无法预测这样的出售，特别是我们的董事、高管和大股东的出售，可能会对我们普通股的现行市场价格产生什么影响。
2021年5月，我们在S-3表格上提交了登记声明，该声明自提交时起自动生效。根据这份注册声明，我们可以发行最多1.5亿美元的普通股，按照证券法的定义，我们可以在销售中“在市场上发行”，只要我们有资格成为证券法第405条所定义的“知名的经验丰富的发行者”，我们的普通股、优先股、债务证券和认股权证的股票数额不详。
此外，我们已提交S-8表格的登记声明，登记普通股的发行，但须受我们的股权激励计划下已发行或预留供未来发行的期权或其他股权奖励所规限。在S-8表格中根据这些注册声明登记的股票可在公开市场出售，但须遵守归属安排和行使期权，以及我们的联属公司受证券法第144条的限制。此外，在某些条件的限制下，我们普通股的某些持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或者将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。如果我们登记转售这些股票，它们就可以在公开市场上自由出售。如果这些额外的股票在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。
如果证券或行业分析师发表对我们业务不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师降低了他们对我们股票的评价，或发表了对我们业务不准确或不利的研究报告，
我们的股票价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止跟踪我们的股票，或未能定期发布有关我们股票的报告，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。
作为一家上市公司，我们的运营成本将大幅增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案，或萨班斯-奥克斯利法案，多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，纳斯达克股票市场的上市要求和其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们获得董事和高级人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能需要产生大量成本才能保持足够的承保范围。我们正在评估这些规章制度，不能预测或估计我们可能产生的额外成本的金额或时间或此类成本的时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。增加的成本可能要求我们降低其他业务领域的成本，或者提高我们服务的价格。此外，这些规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此, 随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。
我们是一家“新兴成长型公司”，由于适用于新兴成长型公司的披露和治理要求降低，我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。
我们是一家“新兴成长型公司”，根据“2012年创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(JOBS Act)的定义。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型上市公司的各种报告要求的豁免，包括(I)无需遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，(Ii)减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及(Iii)免除就高管薪酬举行非约束性咨询股东投票的要求，以及免除股东批准之前未获批准的任何黄金降落伞付款的要求。根据就业法案，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处。因此，我们的财务报表可能无法与遵守这种新的或修订的会计准则的公司的财务报表相比较。在我们不再是“新兴成长型公司”或明确且不可撤销地选择退出证券法第7(A)(2)(B)条规定的豁免之日之前，在适用于我们的财务报表且上市公司和非上市公司的生效日期不同的新的或修订的会计准则发布后，我们将披露非新兴成长型公司需要采用的日期以及我们将采用最近发布的会计准则的日期。
我们可能会在2025年12月31日之前成为一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括如果我们被认为是一家“大型加速申报公司”，这种情况发生在截至前一年6月30日，非关联公司持有的普通股市值等于或超过7.00亿美元时，或者如果我们在此之前的任何财年的年总收入达到10.7亿美元或更多，在这种情况下，我们将不再是一家新兴成长型公司，从下一年12月31日起，我们将不再是一家新兴成长型公司。或者，如果我们在此之前的任何三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券，在这种情况下，我们将不再是一家新兴的成长型公司。
我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们可能会依赖适用于新兴成长型公司的豁免和减少的披露义务。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。
如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果，也不能防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。
根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条，我们的管理层将被要求从截至2021年12月31日的财年年度报告开始，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位时，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则非常复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。为了符合1934年证券交易法(经修订)或交易法对报告公司的要求，我们将需要实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序，并雇用额外的会计和财务人员。
我们不能向您保证，未来我们的财务报告内部控制不会存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法得出财务报告内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所认定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克证券市场、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。如果不能纠正我们在财务报告内部控制方面的任何重大弱点，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守交易所法案的定期报告要求。我们设计披露控制和程序的目的是合理确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何周详，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能进行必要的关联方交易披露。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们修订和重述的公司证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：
▪建立分类董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；
▪仅经董事会决议，方可变更本公司授权的董事人数；
▪限制股东从董事会罢免董事的方式；
▪制定股东提案的提前通知要求，以便在股东大会和董事会提名中采取行动；
▪要求股东行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；
▪禁止我们的股东召开股东特别会议；
▪授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一项股东权利计划，即所谓的“毒丸”，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及
▪需要获得所有股东有权投票的至少662/3%的股东的批准，才能修改或废除我们章程或章程的某些条款。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票15%或更多的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。这些规定可能会阻碍潜在的收购提议，并可能推迟或阻止控制权交易的变更。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果，包括可能符合您最大利益的交易。这些规定还可能阻止我们管理层的变动，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。
我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院(或者，如果且仅当特拉华州衡平法院没有标的物管辖权时，位于
根据特拉华州成文法或普通法，特拉华州法院(或如果且仅当所有此类州法院均无标的物管辖权时，特拉华州联邦地区法院)将成为下列类型诉讼或诉讼的独家法院：
▪代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
▪任何诉讼或程序主张违反我们的任何现任或前任董事、高级管理人员或其他雇员对我们或我们的股东所承担的受托责任；
▪因或依据特拉华州公司法、公司注册证书或公司章程的任何规定而对我们或我们的任何现任或前任董事、高级管理人员或其他员工提出索赔的任何诉讼或程序；
▪解释、应用、强制执行或确定本公司的公司注册证书或本公司章程的有效性的任何行动或程序；以及
▪对我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他受内部事务原则管辖的员工提出索赔的任何行为。
这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。
此外，我们修订和重述的公司注册证书规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛，除非我们书面同意选择另一个论坛。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍此类诉讼。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到质疑，法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行。例如，特拉华州衡平法院最近裁定，一项规定美国联邦地区法院是解决任何根据证券法提出的诉因的独家论坛的条款不能强制执行。然而，2020年3月18日，这一决定最终被特拉华州最高法院推翻。如果法院发现我们修订和重述的公司证书中包含的排他性论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务。
1B项。未解决的员工意见
没有。
项目2.属性
我们的主要办公室位于马萨诸塞州列克星敦E号楼E座120号海登大道99号，马萨诸塞州02421，根据2023年3月到期的租约，我们租用了约15,622平方英尺的办公和实验室空间。我们之前修改了租约，以扩大我们的面积，因为我们继续增长。我们相信，这些设施将足以满足我们近期的需要。如有需要，我们相信日后会以商业上合理的条款提供适当的额外或替代空间，以配合我们业务的任何扩展。
2021年9月，我们与革命实验室所有者LLC(特拉华州一家有限责任公司)或房东签订了租赁契约，根据该契约，我们将租赁位于马萨诸塞州列克星敦沃尔瑟姆街1050号的约35,662平方英尺的办公和实验室空间，或用于我们新的主要执行办公室。租赁期将从业主同意的改善工程基本完成后交付给我们的日期开始，或开始日期，我们预计该日期为2022年10月21日或之前。我们支付房屋基本租金的义务从开工之日起四个月开始。
项目3.法律诉讼
我们可能会不时地受到仲裁、诉讼或在正常业务过程中提出的索赔的影响。我们目前不是任何重大仲裁或法律程序的一方。未来任何索赔或诉讼的结果都不能肯定地预测，无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和诉讼成本、管理资源转移以及其他因素而对我们产生不利影响。
项目4.矿山安全披露
不适用。
第二部分
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股于2020年4月8日在纳斯达克全球市场开始交易，交易代码为“KROS”。在2020年4月8日之前，我们的普通股没有公开市场。
持有者
截至2022年3月2日，我们普通股的登记股东有43名，其中之一是CELDE&Co.，它是存托信托公司(DTC)的提名人。经纪公司、银行和其他金融机构作为受益人提名人持有的所有普通股都存入DTC的参与者账户，并被认为是由CEDE&Co.作为一个股东持有的。
分红
我们从未宣布或支付过我们的股本的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们业务的运营和扩展，因此，我们预计在可预见的未来不会宣布或支付现金股息。股息的支付将由我们的董事会自行决定，并将取决于我们的经营结果、资本要求、财务状况、前景、合同安排、未来任何债务协议中对股息支付的任何限制，以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。
股票表现图表
以下业绩图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为就交易法第18条而言已向美国证券交易委员会提交“征求材料”，或以其他方式承担该条款下的责任，并且不应被视为以引用方式纳入本10-K表格年度报告或Keros Treeutics，Inc.根据交易法或证券法提交的任何其他文件中(无论是在本文件日期之前或之后提交的)，也不应被视为在任何此类文件中使用的任何一般纳入语言，除非我们以引用方式特别将这些信息纳入其中。
下图比较了2020年4月8日(我们的普通股在纳斯达克全球市场开始交易之日)至2021年12月31日期间我们普通股的股东累计总回报与同期(A)纳斯达克综合指数和(B)纳斯达克生物技术指数的累计总回报。此图表假设在2020年4月8日对我们的普通股-纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的投资为100亿美元，并假设股息(如果有的话)的再投资。该图表假设我们在2020年4月8日的收盘价为每股20.08美元，作为我们普通股的初始价值，而不是每股16.00美元的首次公开募股价格。
下图中显示的比较基于历史数据。我们要注意的是，下图所示的股价表现并不一定代表，也不是为了预测我们普通股未来的潜在表现。
最近出售的未注册证券
没有。
收益的使用
首次公开发行(IPO)
2020年4月13日，我们完成了首次公开募股(IPO)，以每股16.00美元的公开发行价发行和出售了总计690万股普通股。我们首次公开招股发行和出售的所有普通股都是根据S-1表格(注册号为第333-237212号)的注册声明根据证券法进行注册的，该声明于2020年4月7日被美国证券交易委员会宣布生效。此次发行于2020年4月7日开始，在IPO结束后出售股份后，要约终止。
在扣除承销折扣和佣金以及我们应付的发售费用约250万美元后，我们从公开发售中获得的净收益总额约为1.01亿美元。本公司并无直接或间接向本公司任何董事或高级职员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券10%或以上之人士或任何其他联属公司支付发售费用。
与2021年3月25日提交给美国证券交易委员会的截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告中披露的情况相比，我们首次公开募股募集资金的使用没有实质性变化。
2020年11月普通股公开发行
2020年11月17日，我们完成了公开发行，以每股50.00美元的公开发行价发行和出售了299万股普通股。本次公开发行和出售的全部普通股股份均根据S-1表格注册书(注册号：第333-250010号)依据证券法进行登记，并于2020年11月12日被美国证券交易委员会宣布生效。Jefferies LLC、SVB Leerink LLC和Piper Sandler&Co.担任此次发行的联合簿记管理人。温赖特有限责任公司(H.C.Wainwright&Co.，LLC)担任此次发行的联席经办人。此次发售于2020年11月12日开始，在发售结束时出售股份后，发售终止。
在扣除承销折扣和佣金以及我们应付的发售费用约940万美元后，我们从公开发售中获得的净收益总额约为1.401亿美元。本公司并无直接或间接向本公司任何董事或高级职员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券10%或以上之人士或任何其他联属公司支付发售费用。
与2020年11月12日我们根据证券法第424(B)(4)条向美国证券交易委员会提交的公开募股最终招股说明书中披露的那些相比，我们公开募股所得资金的使用没有实质性变化。
发行人及关联购买人购买股权证券
没有。
第六项。[已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告(Form 10-K)中其他部分的合并财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“Form 10-K”中“风险因素”部分陈述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化治疗高度未得到满足的医疗需求的血液和肌肉骨骼疾病患者的新疗法。我们是了解转化生长因子-β或转化生长因子-β蛋白家族的领先者，该蛋白家族是红细胞和血小板产生以及肌肉和骨骼的生长、修复和维持的主要调节因子。我们利用这种理解，开发了一种发现方法来产生大分子和小分子来解决这些组织的疾病。临床证明，以转化生长因子-β信号通路为靶点可以引起血细胞、肌肉和骨骼的强烈变化，我们相信这为我们的策略提供了先例和强有力的理论基础。我们的铅蛋白
候选治疗产品Ker-050正在开发中，用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)患者和骨髓纤维化患者的低血细胞计数或红细胞减少症，包括贫血和血小板减少症。我们已经启动了MDS患者的第二阶段临床试验，并报告了这项试验第一部分的初步数据，最近一次是在2021年12月。我们预计将在2022年年中报告这项正在进行的试验的更多数据。我们还开始了针对骨髓纤维化患者的二期临床试验，预计将在2022年底报告该试验的初步数据。我们的领先小分子候选产品Ker-047正在开发中，用于治疗铁失衡引起的贫血。我们已经完成了Ker-047的第一阶段临床试验，预计将在2022年上半年开始两项开放标签的第二阶段临床试验，一项在缺铁性贫血患者身上进行，另一项在铁难治性缺铁性贫血患者身上进行。我们的第三个候选产品Ker-012正在开发中，用于治疗肺动脉高压和与骨质丢失相关的疾病，如骨质疏松症和成骨不全。我们已经开始了Ker-012在健康志愿者身上的一期临床试验，预计将在2022年第二季度报告这项试验第一部分的初步数据。我们相信Ker-047和Ker-012为我们提供了大量的机会，让我们能够继续应用我们对TGF-«信号通路的理解，并扩大我们在相关血液和肌肉骨骼疾病方面的开发计划，这些疾病有很高的医疗需求未得到满足。
自2015年成立以来，我们将大部分精力投入到我们的候选产品的业务规划、研究和开发上，包括进行临床试验和临床前研究，筹集资金，并招聘管理和技术人员来支持这些运营。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，因为我们的候选产品都没有获得商业化批准。从历史上看，我们主要通过出售可转换优先股和从许可协议中获得的现金来为我们的运营提供资金。
首次公开发行(IPO)
2020年4月13日，我们完成了普通股的首次公开募股(IPO)，发行和出售了690万股普通股，其中包括根据充分行使承销商购买额外股份选择权而发行和出售的90万股，公开发行价为每股16.00美元。在扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，我们从IPO中获得的净收益总额约为1.01亿美元。该股于2020年4月8日开始在纳斯达克全球市场交易。IPO完成后，我们所有可转换优先股的流通股将转换为我们普通股的10,725,129股。
2020年11月普通股公开发行
2020年11月17日，我们完成了公开发行，以每股50.00美元的公开发行价发行和出售了299万股普通股，其中包括根据承销商全面行使增发选择权而发行的39万股普通股。在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，我们从公开募股中获得的净收益总额约为1.401亿美元。
2021年自动取款机销售协议
2021年5月，我们与SVB Leerink LLC或SVB Leerink作为销售代理签订了一项销售协议，我们称为自动柜员机销售协议，根据该协议，我们可以不时通过SVB Leerink(我们称为自动柜员机发售)发售和出售总发行价高达1.5亿美元的普通股或自动柜员机股票。根据自动柜员机销售协议，SVB Leerink可以按照1934年“证券交易法”(经修订)颁布的第415(A)(4)条规定的“按市场发售”的方式出售自动柜员机股票。根据自动柜员机销售协议的条款及条件，吾等可按吾等不时厘定的金额及时间出售自动柜员机股份，但吾等并无义务在自动柜员机发售中出售任何自动柜员机股份。
在截至2021年12月31日的一年中，我们通过以每股55.00美元的加权平均价出售52万股普通股，根据自动取款机发行筹集了2860万美元的毛收入。在扣除40万美元的销售代理佣金和10万美元的发售费用后，自动柜员机发售的净收益约为2810万美元。截至2021年12月31日，我们可以ATM机股票的总发行价发售ATM机股票，总发行价最高可达ATM机发售剩余的1.214亿美元。
自2015年成立以来，我们出现了经常性的运营亏损。我们能否创造足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和商业化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5870万美元和4540万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.238亿美元。我们预计，在可预见的未来，与我们正在进行的活动相关的运营亏损和负运营现金流将继续产生。
除非我们成功完成临床开发并获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得任何收入。如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，我们预计将产生与发展我们的内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。
因此，我们将需要大量的额外资金来支持我们的经营活动，因为我们正在推动我们的候选产品通过临床开发，寻求监管部门的批准，并为我们的候选产品做准备，如果我们的任何候选产品获得批准，就会开始商业化。直到我们可以从产品销售中获得可观的收入，如果有的话，
我们预计将通过股权发行、债务融资以及与未来任何合作相关的许可和开发协议，为我们的运营活动提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的资金，或者根本没有。
如果我们无法获得资金，我们将被迫推迟、减少或取消部分或全部研发计划、产品组合扩展或商业化努力，这可能会对我们的业务前景产生不利影响，或者我们可能无法继续运营。虽然我们继续推行这些计划，但不能保证我们会成功地以我们可以接受的条件获得足够的资金，为持续的运营提供资金，如果有的话。
截至2021年12月31日，我们拥有2.3亿美元的现金和现金等价物。我们预计，截至2021年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，加上根据我们与汉索(上海)医疗技术有限公司的许可协议于2022年1月收到的1800万美元净预付款，将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。见“-流动性和资本资源”。
新冠肺炎商业动态
由于持续的全球新冠肺炎疫情，我们实施了业务连续性计划，旨在应对和减轻新冠肺炎疫情对我们员工以及我们的业务运营(包括临床前研究和临床试验、供应链和第三方提供商)的影响。随着我们业务、连续性计划和应对战略的发展，我们正在密切关注新冠肺炎的情况。2020年3月23日，马萨诸塞州州长下令关闭所有非必要业务，从2020年3月24日起至2020年4月7日止，随后延长至2020年5月18日。2020年5月18日，马萨诸塞州州长发布了一项新命令，实施工作场所分阶段重新开放，自2020年5月18日起生效。2021年5月29日，马萨诸塞州联邦允许所有行业全面重新开放，2021年6月15日，马萨诸塞州州长签署了一项行政命令，终止了联邦的紧急状态。由于我们业务的性质，我们被认为是一项必不可少的业务，因此我们的业务只受到这些订单的部分影响。疫情爆发和政府采取的应对措施也对第三方企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。为了应对新冠肺炎的蔓延，我们于2020年3月关闭了主要执行办公室，让我们的行政员工继续在办公室外工作，并限制了任何特定研究实验室的员工数量。2021年7月，我们实施了重新开放办公室的计划，允许员工返回办公室, 它基于以原则为基础的分阶段方法，在设计上是本地化的，重点放在临床前研究和临床试验活动的连续性、员工安全和最佳工作环境上。虽然我们目前受到的财务影响有限，但考虑到全球经济放缓、全球医疗体系的整体中断以及与此次大流行相关的其他风险和不确定性，特别是鉴于新冠肺炎病毒的变异株，我们的业务、财务状况、运营业绩和增长前景可能会受到实质性的不利影响。
临床前和临床发展
关于临床前和临床开发，我们已经采取措施实施远程和虚拟方法，包括可能的远程参与者监测，以保持参与者的安全性和试验的连续性，并保持研究的完整性。对于我们的几个临床开发项目，我们正在经历，并预计将继续经历，我们启动试验地点以及招募和评估参与者的能力受到干扰或延迟。随着新冠肺炎大流行的持续，我们已经并预计将继续经历对我们招募参与者参加临床试验的能力的影响。由于监管机构员工资源或其他方面的限制，我们已经并预计将继续经历对提供研究药物、报告试验结果或与临床医生、研究人员、监管机构、伦理委员会或其他重要机构互动的能力的影响。此外，我们依赖合同研究机构或CRO或其他第三方来协助我们进行临床试验，我们不能保证他们会因新冠肺炎大流行而继续及时、令人满意地履行合同职责。如果新冠肺炎疫情持续并持续很长一段时间，我们的临床前和临床开发时间表可能会受到重大干扰，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
供应链
至于我们的第三方制造商、分销商和其他合作伙伴，我们正在与他们密切合作，以管理我们的供应链活动，并缓解新冠肺炎疫情对我们临床供应的潜在干扰。我们希望有足够的供应来开发我们的候选产品。然而，如果新冠肺炎大流行持续下去，并影响联邦快递和邮政递送等基本分销系统，我们的供应链和运营可能会中断，我们候选产品的制造和供应可能会出现相关的延误，这将对我们进行临床试验的能力产生不利影响。
财务影响
新冠肺炎大流行继续快速发展，已经导致全球金融市场严重混乱。如果中断持续并加深，我们可能会遇到无法获得额外资本的情况，这可能会在未来对我们的运营产生负面影响。虽然我们预计新冠肺炎大流行将对我们的业务运营、临床开发和监管努力产生不利影响，但我们的企业发展目标以及我们普通股的价值和市场将取决于这些高度不确定、目前无法充满信心地预测的未来发展，这些发展是由于流行病最终持续时间的不确定性，尤其是鉴于新冠肺炎病毒变异株、旅行限制、隔离、社会距离和关闭企业的要求，以及美国、澳大利亚和新西兰为控制和治疗该疾病而采取的行动的有效性。
许可协议
2016年与总医院公司签订的独家专利许可协议
2016年4月，我们与总医院公司(MGH)签订了独家专利许可协议，该协议随后于2017年5月和2018年2月进行了修订。根据与MGH的许可协议或MGH协议，我们获得了独家的全球许可，有权根据MGH的某些专利和技术信息进行再许可，以制造、制造、使用、使用、销售、出售、租赁、租赁、进口、进口或以其他方式转让许可的产品和方法，用于治疗、诊断、缓解和预防人类和动物的疾病和疾病。我们被要求使用商业上合理的努力来开发和商业化许可的产品和过程，并且必须达到某些必要的尽职调查里程碑。
根据MGH协议的条款，吾等于2016年支付初步许可付款10万美元，并于2017年向MGH偿还与许可专利有关的约30万美元先前专利诉讼费用。我们还向MGH发行了总计358,674股普通股。此外，我们还需要在我们的第一个产品或工艺首次商业销售之前支付象征性的年度维护费，在我们的第一个产品或工艺首次商业销售后支付五位数的年度维护费(可从版税中扣除)，前三个产品或适应症的某些临床和监管里程碑付款，这些里程碑付款总额为860万美元，以及为实现此类里程碑而前三个产品或适应症的某些商业里程碑付款，这些里程碑付款总额为1800万美元。我们在2020年和2021年分别支付了5万美元和30万美元，用于实现(I)在第一个国家提交IND和(Ii)完成一期临床试验的临床和监管里程碑。我们还有义务为特许产品的净销售额支付分级版税，范围从低至个位数到中位数至个位数。如果我们需要获得与被许可产品相关的任何第三方知识产权的许可，如果没有有效的索赔，版税费率最高可降低50%。, 和仿制药竞争。根据《MGH协议》支付许可使用费的义务在每个许可产品和每个国家/地区的许可产品的最后一个有效权利要求在该国到期后、该产品在该国首次商业销售之日起十年内到期。我们还有义务支付我们从分被许可人那里收到的非特许权使用费相关付款的一定百分比，范围在两位数以下，以及相当于作为任何已完成交易的一部分收到的付款的低至个位数百分比的控制权更改费，最高可达低至七位数的金额。
Neurona Treateutics Inc.，许可协议
2021年6月22日，我们与Neurona治疗公司或Neurona签订了许可协议或Neurona协议。根据Neurona协议，我们授予Neurona使用LDN-193189的非独家许可，这是一种处于早期阶段的研究化合物，我们从第三方获得许可，仅将其用作制造诊断和/或治疗产品的试剂，以制造、制造、使用、进口、提供销售和销售由此产生的产品和服务，以及制造、制造、获得、转让、进出口该化合物用于此类用途。该许可证排除了Neurona出于任何治疗或诊断目的使用、销售或分销该化合物的任何权利。除非任何一方因违约或资不抵债而终止，否则Neurona协议将永久继续，直到最后一项专利到期。根据Neurona协议，我们在2021年7月从Neurona收到了10万美元的一次性预付许可费。
2021年与汉索(上海)医疗科技有限公司签订许可协议
2021年12月，我们与Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，或Hansoh签订了许可协议。根据与Hansoh的许可协议或Hansoh协议的条款，我们授予Hansoh在中国内地、香港和澳门(我们统称为领土)开发、制造和商业化Ker-050以及含有Ker-050的许可产品的独家权利。
关于Hansoh协议，Hansoh将从我们购买Ker-050的临床试验供应，双方还将真诚地谈判，以便在领土上任何预期的商业化之前达成商业供应协议。此外，Hansoh将在该地区的任何地区使用商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准，并将许可产品商业化。
根据汉索协议的条款，我们在2022年1月收到了1800万美元的预付款净额。除预付款项外，我们有权在以下情况下获得最多(I)2,650万美元
(I)指定的发展里程碑及(Ii)达至指定地区内所有特许产品的指定净销售额门槛后的1.44亿美元。如果许可产品获准在领土内销售，我们将有权根据领土内每个地区年净销售额的分级百分比获得版税付款，该百分比从较低的两位数到较高的十几岁不等，具体可能会降低版税。
Hansoh有义务为地区内特定地区的特定许可产品支付版税，从该地区该许可产品的首次商业销售之日开始，一直持续到(I)该许可产品在该地区的第一次商业销售之日起十年，(Ii)某些许可专利或联合专利的最后有效主张到期之日起，以及(Iii)该地区的监管排他性到期之日为止。在特许权使用期内，任何一方都不会直接或间接在领土上将竞争产品商业化。
我们运营结果的组成部分
收入
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会产生任何收入。我们仅从研究合作或知识产权许可中获得收入。我们未来可能会从其他战略合作中获得收入。
运营费用
研发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力以及我们当前和潜在的未来候选产品的临床前和临床开发，其中包括：
▪从事研发职能人员的工资、福利和其他相关费用，包括股票薪酬费用；
▪根据与第三方的协议发生的费用，包括代表我们进行研究、临床前和临床活动的CRO，以及为我们的临床前研究和临床试验生产药品的合同制造组织或CMO；
▪与许可协议有关的许可费；
▪研发用品和服务费；
▪与设施有关的费用，包括直接折旧成本、设施租金和维修费用以及其他运营成本的分摊费用；
▪从事研究和开发职能的外部顾问的费用，包括他们的费用和相关的差旅费；
▪与监管事务有关的费用；以及
▪与我们的科学顾问委员会有关的费用。
我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。外部开发活动的成本是根据使用我们的供应商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估而确认的。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在我们的合并财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映出来。未来将收到用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款被记录为预付费用，并在相关货物交付或提供服务时计入费用。
研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续为我们的候选产品进行和启动新的临床试验，并继续发现和开发更多的候选产品，我们的研究和开发费用将继续增加。我们预计研究和开发费用将根据临床试验活动、临床制造和其他开发活动的时间而在季度之间波动。如果我们的任何候选产品进入临床开发的后期阶段，他们的开发成本通常会高于临床开发的早期阶段，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。与我们未来可能开发的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括高管、财务、公司和业务发展以及行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括法律、专利、会计、信息技术、审计、税务和咨询服务的专业费用，以及差旅费用和设施相关费用，其中包括直接折旧成本、设施租金和维护分配费用以及其他运营成本。
我们预计，随着员工人数的增加，未来我们的一般和管理费用将会增加，以支持我们的候选产品的持续研发和潜在的商业化。由于我们的首次公开募股，我们已经并预计将继续增加与上市公司相关的费用，包括会计、审计、法律、监管和税务合规服务的成本，董事和高管保险成本，以及投资者和公关成本。
其他收入(费用)，净额
利息支出，净额
利息支出，净额主要包括货币市场账户赚取的利息和与租赁改善债务摊销有关的利息支出。我们的利息支出，净额到目前为止还不是很大。
研发奖励收入
研发奖励收入包括澳大利亚政府根据研发奖励计划(R&D Incentive Program)支付的款项。研发激励是澳大利亚政府支持澳大利亚创新体系的关键要素之一，旨在帮助企业收回进行研发的部分成本。研发奖励为从事研发活动的符合条件的公司提供税收抵消，并有两个核心组成部分：
▪年营业额合计低于2,000万美元的某些符合条件的研究和开发实体可退还43.5%的税款；以及
▪对所有其他符合条件的研发实体不退税38.5%。未使用的抵销金额可以结转用于未来的收入年度。
我们已经评估了我们的研发活动和支出，以确定哪些活动和支出可能符合研发激励的条件。我们在每个期末将预期报销合格费用的金额确认为收入。我们根据当时可获得的信息估计可退税的抵免金额。我们的外部税务顾问每年也会对这一估计进行审查。
其他收入(费用)，净额
其他收入(费用)，净额主要由外币未实现收益和货币市场基金账户赚取的股息收入组成。
优先股部分债务公允价值变动
我们的优先股部分债务的公允价值变动根据每个报告期的重新计量而波动。我们的优先股部分义务源于我们在额外部分优先股结束时向投资者发行额外股份的义务。在我们的董事会于2020年3月豁免B-2系列优先股里程碑之后，这一责任就完全清偿了。在结算前，我们优先股部分债务的公允价值波动基于每个报告期的重新计量。
其他收入(费用)，净额
所得税(拨备)优惠
我们确认在合并财务报表和纳税申报表中包含的事件的预期未来税收后果的递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据财务报表账面值与现有资产及负债及亏损及贷记结转的税基之间的差额厘定，采用预期差额将于该差额拨回的年度生效的颁布税率。如果递延税项资产更有可能无法变现，则减去估值津贴。我们会在审核后决定是否更有可能维持税务状况。如果一个头寸不是更有可能维持下去，则该头寸的任何收益都不会得到确认。对于符合最有可能确认阈值的任何税种，要确认的税收优惠计算为在意外事件解决后实现的可能性超过50%的最大金额。作为所得税拨备的一部分，我们考虑了与不确定的税收状况相关的利息和罚款。
经营成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的比较
下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | |
| 研究协作收入 | $ | 20,100 | | | $ | — | |
| 总收入 | 20,100 | | | — | |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | (55,143) | | | (33,860) | |
| 一般事务和行政事务 | (21,330) | | | (12,797) | |
| 总运营费用 | (76,473) | | | (46,657) | |
| 运营亏损 | (56,373) | | | (46,657) | |
| 其他收入(费用)，净额： | | | |
| 利息支出，净额 | (4) | | | (6) | |
| 研发奖励收入 | — | | | 2,460 | |
| 优先股部分债务公允价值变动 | — | | | (1,490) | |
| 其他收入(费用)，净额 | (356) | | | 160 | |
| 其他收入(费用)合计(净额) | (360) | | | 1,124 | |
| 所得税前亏损 | (56,733) | | | (45,533) | |
| 所得税(拨备)优惠 | (2,011) | | | 172 | |
| 净亏损 | $ | (58,744) | | | $ | (45,361) | |
收入
我们于截至2021年12月31日止年度的收入包括(I)Neurona协议项下的一次性许可费10万美元及(Ii)Hansoh协议项下的预付费用2000万美元，据此，我们授予Hansoh在境内开发、制造及商业化Ker-050及含有Ker-050的许可产品的独家权利。我们在交付许可证和初始技术转让时履行了汉索协议下的履约义务，因此，我们确认了截至2021年12月31日的年度预付款2000万美元。
研发费用
下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研发费用(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/
(减少) |
| 2021 | | 2020 | |
| KER-050 | $ | 16,515 | | | $ | 13,461 | | | $ | 3,054 | |
| KER-047 | 3,135 | | | 6,703 | | | (3,568) | |
| KER-012 | 13,072 | | | 2,954 | | | 10,118 | |
| | | | | |
| 临床前和开发费 | 5,360 | | | 2,168 | | | 3,192 | |
| 人事费用(含股票薪酬) | 13,275 | | | 5,936 | | | 7,339 | |
| 专业费用 | 2,671 | | | 1,929 | | | 742 | |
| 设施和用品 | 741 | | | 421 | | | 320 | |
| 其他费用 | 374 | | | 288 | | | 86 | |
| $ | 55,143 | | | $ | 33,860 | | | $ | 21,283 | |
截至2021年12月31日的一年，研发费用为5510万美元，而截至2020年12月31日的一年为3390万美元。2130万美元的增加主要是由于计划相关成本的增加，包括(I)与Ker-050相关的费用净增加310万美元，主要是由于我们在MDS进行的Ker-050第二阶段临床试验的进展导致临床和临床前计划活动增加了480万美元，但部分被制造活动减少170万美元所抵消；(Ii)与Ker-047相关的费用净减少360万美元，这主要是由于我们完成第一阶段临床试验导致临床费用减少了150万美元，以及制造和临床前费用减少了200万美元；。(Iii)与Ker-012相关的费用净增加1010万美元。
支出增加的原因是制造成本增加了600万美元，临床前活动增加了180万美元，临床活动增加了230万美元，这是因为我们开始了Ker-012的第一阶段临床试验；(Iv)临床前流水线和开发活动增加了320万美元；(V)人员成本增加了730万美元，包括由于增加员工以支持我们流水线的发展而增加的基于股票的薪酬成本；(Vi)专业费用增加了70万美元，以支持我们的组织增长和持续的进步(Vii)由于我们组织的发展，设施和其他费用增加了40万美元。我们预计研究和开发费用将根据临床试验活动、临床制造和其他开发活动的时间而在季度之间波动。
一般和行政费用
截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为2130万美元，而截至2020年12月31日的一年为1280万美元。850万美元的增长主要是由于(I)人事费用增加了630万美元，其中包括额外的基于股票的薪酬成本，以支持我们组织的增长和公司目标的实现；(Ii)董事和高级管理人员保险费增加了100万美元；(Iii)专业费用增加了70万美元，这主要是由于与数据隐私法合规以及维护和扩大我们的知识产权投资组合有关的法律费用；(Iv)由于我们组织的发展，设施和其他办公费用增加了50万美元。
其他收入(费用)，净额
截至2021年12月31日的一年，其他收入(支出)净额为40万美元，而截至2020年12月31日的一年为110万美元。减少150万美元是由于(I)2020年澳大利亚研发奖励收入减少250万美元，以及(Ii)主要与外币未实现损益和股息收入相关的减少50万美元，但因结算前优先股部分债务在2020年3月重新计量时的公允价值变化而增加150万美元，部分抵消了这一减少。
所得税(拨备)优惠
截至2021年12月31日的一年，所得税拨备为200万美元，而截至2020年12月31日的一年，所得税拨备为20万美元。所得税拨备的增加主要包括与汉索协议产生的应税收入相关的预扣税。
流动性与资本资源
自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5870万美元和4540万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的累计逆差分别为1.238亿美元和6500万美元。到目前为止，我们已经将大部分精力投入到我们的候选产品的业务规划、研究和开发上，包括进行临床试验和临床前研究，筹集资金，并招募管理和技术人员来支持这些业务。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们推进我们的候选产品的临床前活动和临床试验时。此外，我们预计与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系、董事和高管保险费，以及我们作为私人公司没有招致的其他费用。
我们没有任何获准销售的产品。我们预计不会从产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成开发，并获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准，我们预计这将需要数年时间。自成立以来，我们主要通过股权融资和研究合作或知识产权许可来为我们的运营提供资金。2020年3月，我们出售了4169,822股C系列优先股，净收益总额约为5580万美元。2020年4月，我们完成了首次公开募股(IPO)，在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，我们总共出售了6900000股普通股，净收益总额约为1.01亿美元。2020年11月，我们完成了普通股的公开发行，在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，我们总共出售了2990,000股普通股，净收益总额约为1.401亿美元。
2021年5月3日，我们向美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会(Sequoia Capital)提交了S-3表格(即搁板)的搁置登记声明，该声明在备案时自动生效。货架允许我们不时发行数额不详的普通股、优先股、债务证券和认股权证。吾等同时与作为代理的SVB Leerink订立销售协议，规定吾等不时在“货架下的市场”产品中发行及出售自动柜员机股份。截至2021年12月31日，根据自动柜员机发售，我们总共出售了52万股普通股，扣除销售代理佣金和估计发售费用后，净收益总额约为2810万美元。
截至2021年12月31日，我们拥有2.3亿美元的现金和现金等价物。我们预计，截至2021年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，加上我们与汉索(上海)医疗技术有限公司(Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，Ltd.)于2022年1月收到的许可协议规定的1800万美元的预付款，将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们的这一估计是基于
这些假设可能被证明是错误的，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。由于与我们的候选产品和计划的开发相关的众多风险和不确定性，以及我们可能在多大程度上与第三方合作开发我们的候选产品，我们无法估计与完成候选产品的研究和开发相关的增加资本支出和运营费用的时间和金额。我们未来的短期和长期拨款需求，将视乎很多因素而定，包括：
▪我们当前或任何未来候选产品的临床前研究和临床试验的进度、时间和完成情况，以及相关成本，包括我们可能因新冠肺炎疫情或其他原因导致的临床前研究或临床试验延迟而招致的任何不可预见的成本；
▪根据我们与总医院公司和Hansoh各自的许可协议，我们需要支付或有资格获得的里程碑和特许权使用费的时间和金额；
▪我们确定并决定开发的潜在新产品候选数量；
▪除了我们计划对我们当前和未来的候选产品进行的研究之外，还需要额外或扩大的临床前研究和临床试验；
▪将我们的组织发展到允许我们当前或任何未来候选产品的研究、开发和潜在商业化所需的规模所涉及的成本；
▪提交专利申请、维护和实施专利、对抗侵权或者第三人提出的其他索赔所涉及的费用；
▪维护我们现有的许可和协作协议，并签订新的许可和协作协议；
▪为我们的候选产品获得监管批准所涉及的时间和成本，以及我们可能因监管要求的变化或与我们的任何候选产品相关的不利结果而可能遇到的任何延误；
▪技术和市场竞争发展的影响；
▪上市公司的运营成本；
▪生产Ker-050、Ker-047、Ker-012和未来临床试验候选产品以准备上市批准和商业化的成本；
▪在我们选择自己将产品商业化的地区，为我们可能获得监管批准的任何候选产品建立销售、营销和分销能力的成本；
▪如果获得批准，我们可以直接或以特许权使用费的形式从我们的候选产品的未来销售中获得的收入(如果有)的金额；以及
▪任何经批准的候选产品的市场接受度。
此外，新冠肺炎大流行继续快速发展，已经导致全球金融市场严重混乱。如果这种干扰持续并加深，我们可能会遇到无法在需要的时候获得额外资本的情况。如果我们无法获得资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消部分或全部研发计划和临床开发工作，这将对我们的业务前景产生不利影响，或者我们可能无法继续运营。我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持来支持我们的发展努力，我们也不能确定是否会以可接受的条件提供额外资金，或者根本不能。在我们能够产生足够的产品或特许权使用费收入来满足我们的现金需求之前(我们可能永远不会这样做)，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排来为我们未来的现金需求提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。
现金流
下表汇总了我们每一期的现金流(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| | 年终 十二月三十一日， | |
| | 2021 | | 2020 | |
| | | | | |
| 用于经营活动的现金净额 | $ | (62,148) | | | $ | (36,894) | | |
| 用于投资活动的净现金 | (1,024) | | | (294) | | |
| 融资活动提供的现金净额 | 28,550 | | | 296,044 | | |
| 现金及现金等价物净(减)增，限制性现金 | $ | (34,622) | | | $ | 258,856 | | |
经营活动
截至2021年12月31日的一年，运营活动中使用的现金净额为6210万美元，这是由5870万美元的净亏损和1610万美元的运营资产和负债现金推动的，非现金费用部分抵消了这一影响，其中包括1170万美元的股票薪酬支出和40万美元的折旧。用于经营性资产和负债的1,610万美元现金主要包括：(1)应收账款增加1,800万美元
根据汉索协议，预付款为2000万美元，扣除200万美元的预扣税；以及(Ii)由于我们研发成本的费用确认时间安排，预付费用和其他资产增加了150万美元，但为支持我们项目的发展而增加的410万美元的应付帐款和应计费用部分抵消了这一增长。
在截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为3690万美元，这是由4540万美元的净亏损推动的，非现金费用抵消了这一损失，其中包括410万美元的基于股票的薪酬支出和150万美元与结算前我们优先股部分负债的公允价值变化有关的费用。经营活动中使用的现金被经营资产和负债的230万美元的变化部分抵消，其中包括(I)支持我们计划推进的应计费用增加260万美元，(Ii)我们的研发奖励应收账款减少90万美元，以及(Iii)与确认这些IPO成本相关的递延IPO成本减少60万美元，但由于我们的研究和开发成本的支出确认时间的原因，预付费用和其他资产增加了150万美元，部分抵消了这一减少。
投资活动
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用于投资活动的净现金分别为100万美元和30万美元。这两个时期用于投资活动的现金是由于购买了财产和设备。
融资活动
在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为2860万美元，这主要涉及(I)扣除销售代理佣金和发售费用后，根据自动柜员机销售协议出售我们的普通股获得的2820万美元的净收益；以及(Ii)与行使购买普通股期权有关的40万美元的收益。
截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为2.96亿美元，这主要与(I)我们2020年3月发行和出售C系列优先股的净收益5580万美元有关；(Ii)我们2020年4月首次公开募股(IPO)的净收益1.01亿美元，扣除了承销商的折扣和佣金以及我们应支付的发售费用；以及(Iii)我们2020年11月公开募股的净收益1.401亿美元，扣除了承销商的折扣和佣金以及我们应支付的发售费用。
合同义务和承诺
下表汇总了我们截至2021年12月31日的合同义务，以及这些义务预计将对我们未来一段时间的流动性和现金流产生的影响(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| 按期到期付款 |
| 共计 | | 少于
1年 | | 1 TO 3
年份 | | 4 TO 5
年份 | | 多过
5年 |
| 经营租赁承诺 | $ | 1,147 | | | $ | 913 | | | $ | 234 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 租赁权改进贷款 | 65 | | | 65 | | | — | | | — | | | — | |
| 总计 | $ | 1,212 | | | $ | 978 | | | $ | 234 | | | $ | — | | | $ | — | |
2017年3月，我们为目前位于马萨诸塞州列克星敦的总部签订了租赁协议。2019年7月和8月，我们分别对租约进行了第一次和第二次修订，将租赁面积扩大到10417平方英尺。2021年8月，我们对租约进行了第三次修订，将租期延长至2023年3月31日，并将租赁空间扩大到15,622平方英尺。上表包括不可撤销租赁安排下的未来最低租赁付款。
合同义务和承诺的一部分与我们从业主那里获得的20万美元的贷款有关，用于改善租赁权。这笔钱将在2022年12月之前全额偿还，但本金从租赁开始后18个月(即2017年3月)开始按月分期付款。
我们已经在马萨诸塞州列克星敦签订了租赁空间的新租约，它将作为我们新的主要执行办公室，并包括尚未开始的实验室空间。我们预计将在8年零4个月的租赁期内支付2160万美元，预计将于2022年第四季度开始。
我们可能会在我们达到临床、监管和商业里程碑(视情况而定)时产生或有付款，或根据MGH协议我们必须支付的使用费付款，根据该协议，我们已获得某些知识产权的内部许可。由于根据这些协议需要支付的事件的实现和时间的不确定性，我们目前需要支付的金额不是固定的或可确定的，因此不包括在上表中。根据MGH协议的条款，当任何特许产品达到一定的开发里程碑时，我们有义务向MGH支付指定的金额。在特许产品开始商业销售后，当某些里程碑事件发生时，我们将支付指定的金额。发展里程碑和商业里程碑
根据特定里程碑的重要性，从50,000美元到1,000万美元不等。我们还需要为所有特许产品的销售支付MGH版税，这些版税从销售额的低至个位数到中位数不等，以及从属许可收入的低至两位数不等的版税，具体取决于授予再许可时相关产品或过程的开发阶段。在执行MGH协议的同时，我们于2016年4月15日发行了MGH已发行完全稀释资本的5%，或358,674股普通股，收益不到10万美元。
关键会计和估算
管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制我们的综合财务报表和相关披露要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们财务报表中报告的资产和负债、成本和费用以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)其他部分的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制综合财务报表时使用的判断和估计最为关键。
收入确认
到目前为止，我们的收入仅包括与研究合作或知识产权许可有关的付款。我们根据财务会计准则委员会会计准则编撰或ASC，副标题606，与客户的合同收入，或ASC 606，使用完全追溯方法应用收入确认指南，ASC 606于2018年1月1日采用。根据ASC 606，当我们的客户获得承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，金额反映了我们预期用这些商品或服务换取的对价。
为确定在ASC 606范围内的安排应确认的适当收入金额，我们执行以下五个步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的测量，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)在(或作为)我们履行每项履约义务时确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转让给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。所有可变对价，包括里程碑和特许权使用费，都受到限制，直到与对价相关的累计收入不再可能逆转。
当相关货物或服务的控制权转移时，分配给每项履约义务的对价被确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。目前，我们根据研究和开发工作的支出来衡量进展情况，这是衡量绩效的最佳指标，而研究和开发工作的支出则基于所发生的成本。
我们根据每份合同中设定的账单时间表从客户那里获得付款。预付款和费用在收到或到期时记为递延收入，直到我们履行这些安排下的义务为止。当我们的对价权利是无条件的时，金额被记录为应收账款。
应计研究与开发费用
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。我们根据我们当时所知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。虽然我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。
基于股票的薪酬
我们将所有授予员工和非员工的股票薪酬按公允价值计入股票薪酬支出。我们以股票为基础的支付包括股票期权和普通股的授予，包括可归属的普通股。奖励的计量日期为授予日期，基于股票的补偿成本按直线原则确认为必需服务期(通常为授权期)内的费用。我们的Black-Scholes期权定价模型需要输入主观假设，包括普通股价格的预期波动率和奖励的预期期限。这些估计涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。如果因素发生变化，这些假设是增加还是减少，我们基于股票的薪酬支出在未来可能会有很大不同。基于股票的补偿费用根据提供相关服务的职能在随附的经营报表中进行分类。我们确认已授予部分奖励的基于股票的薪酬支出。没收在发生时被记录下来。每个股票期权授予的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。
(1)
近期发布的会计公告
最近发布的可能影响我们财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本年度报告10-K表格中其他地方的合并财务报表的附注2中披露。
新兴成长型公司地位
2012年4月，“2012年创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(JOBS Act)颁布。就业法案第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择利用这一延长的过渡期，因此，我们将不会在其他上市公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用该等准则。
此外，作为一家新兴的成长型公司，我们可能会利用特定的减少披露和其他一般适用于上市公司的要求。这些规定包括：
▪减少对支付给我们执行官员的薪酬的披露；
▪不需要就高管薪酬或金降落伞安排提交股东的咨询投票；
▪根据2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)，在评估我们对财务报告的内部控制时，不受审计师认证要求的限制；以及
▪豁免新的或修订的财务会计准则，直到它们适用于私营公司，并遵守上市公司会计监督委员会通过的要求强制审计公司轮换的任何新要求。
我们可能会利用这些豁免，直到2025年12月31日，或者更早的时候，我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将在下列日期中最早的一天停止成为新兴成长型公司：(1)本财年总收入达到或超过10.7亿美元的最后一天；(2)2025年12月31日；(3)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券；或(4)根据美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的规定，我们被视为大型加速申报公司的日期。我们可能会选择利用这些豁免中的一部分，但不是全部。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
我们在正常的业务过程中面临着市场风险。市场风险是指由于金融市场价格和利率的不利变化而可能影响我们的财务状况的损失风险。我们的市场风险敞口主要是利率敏感性的结果。
利率敏感度
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的现金和现金等价物分别为2.30亿美元和2.659亿美元。我们对利率敏感性的敞口受到美国银行基础利率变化的影响。我们的盈余现金不时投资于货币市场基金账户和计息储蓄账户。我们没有以交易或投机为目的进行投资。由于我们的投资组合性质保守，是以短期到期投资的保本为前提的，我们不认为利率立即变化一个百分点会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化的重大影响。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们没有受利率波动影响的未偿债务，因为我们唯一的债务与我们的租赁激励津贴有关。因此，我们不会受到与债务相关的利率风险的影响。
项目8.财务报表和补充数据
本项目8所要求的信息包含在本年度报告的表格10-K的F-1至F-25页上，并在此引入作为参考。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们维持交易法下规则13a-15(E)和规则15d-15(E)中定义的“披露控制和程序”，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给我们的管理层，包括我们的主要高管和主要财务官，以便及时做出有关要求披露的决定。
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2021年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。根据对我们截至2021年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。根据“交易法”颁布的第13a-15(F)和15d-15(F)条规定，对财务报告的内部控制是指由我们的主要高管和主要财务官设计或在其监督下，由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：
•与保存合理、详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关；
•提供合理保证，确保按需要记录交易，以便按照普遍接受的会计原则编制财务报表，并确保公司的收支仅按照公司管理层和董事的授权进行；以及
•提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在财务报表的编制和列报方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
我们的管理层评估了截至2021年12月31日财务报告内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了#年特雷德韦委员会赞助组织委员会制定的标准。内部控制-集成框架(2013框架)(COSO)。根据其评估，管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。
本Form 10-K年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的证明报告，因为美国证券交易委员会规则为2012年Jumpstart Our Business Startups Act中定义的“新兴成长型公司”设定了过渡期。
财务报告内部控制的变化
在截至2021年12月31日的财政季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响，或合理地很可能会对我们的财务报告内部控制产生重大影响，这一变化在《交易法》下的规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义。尽管由于新冠肺炎疫情，我们的某些员工继续在办公室外工作，但我们的财务报告内部控制没有受到任何实质性影响。我们正在持续监测和评估新冠肺炎疫情对我们内部控制的影响，以最大限度地减少对此类控制的设计和运行有效性的任何潜在影响。
控制措施有效性的固有限制
我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制旨在为实现预期的控制目标提供合理的保证。我们的管理层认识到，任何控制系统，无论设计和操作得多么好，都是基于某些判断和假设，不能绝对保证其目标能够实现。同样，控制评估不能绝对保证由于错误或欺诈造成的错误陈述不会发生，或者所有控制问题和欺诈实例(如果有的话)都已被检测到。
第9B项。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
我们将根据第14A条的规定，不迟于本财年结束后120日，向美国证券交易委员会提交2022年股东年会的最终委托书或2022年委托书。因此，在一般指示G(3)中，表格10-K省略了第III部分所要求的某些信息。只有2022年委托书中具体涉及在此陈述的项目的部分通过引用并入本文。
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本条款10所要求的信息将包括在我们的2022年委托书中，并在此引用作为参考。
我们已经通过了适用于我们所有员工、高管和董事(包括我们的首席执行官、首席财务官和首席会计官)的书面商业行为和道德准则或行为准则。“行为准则”的最新版本可在我们网站www.kerostx.com的“公司治理”下的投资者部分获得。我们打算在我们的网站上披露根据美国证券交易委员会规则需要披露的对我们的行为准则的任何修改或豁免。
项目11.高管薪酬
本条款11所要求的信息将包括在我们的2022年委托书中，并以引用的方式并入本文。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和有关股东事项
本第12条所要求的信息将包括在我们的2022年委托书中，并在此引用作为参考。
第十三项特定关系及关联交易和董事独立性
本条款13所要求的信息将包括在我们的2022年委托书中，并在此引用作为参考。
项目14.首席会计师费用和服务
本条款14所要求的信息将包括在我们的2022年委托书中，并在此引用作为参考。
第四部分
项目15.证物、财务报表附表
(A)本年报以表格10-K的形式提交下列文件：
(1)本年度报告第8项规定以表格10-K提交，并在本第15项提交的综合财务报表如下：
| | | | | |
| 页 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID34) | F-2 |
合并资产负债表 | F-2 |
合并业务报表 | F-3 |
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损) | F-4 |
合并现金流量表 | F-5 |
合并财务报表附注 | F-7 |
(2)综合财务报表附表已略去，因为该等附表并不适用，或所需资料已包括在上文(A)(1)项所列的综合财务报表或附注内。
(3)本文件中的展品以引用的方式并入本文，或以表格10-K的形式与本年度报告一起存档，如下所示
(B)展品
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
展品
不是的。 | | 描述 | | 表格 | | 档号 | | 展品 | | 提交日期 |
| | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 注册人注册证书的修订和重订。 | | 8-K | | 001-39264 | | 3.1 | | April 13, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修订及重订注册人章程。 | | 8-K | | 001-39264 | | 3.2 | | April 13, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 由注册人及其某些股东修订和重新签署的投资者权利协议，日期为2020年3月2日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 4.1 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 普通股证书格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 4.2 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 4.3* | | 注册人证券的描述。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.1 | | 注册人与其董事和高级职员之间的赔偿协议格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.1 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.2+ | | 修订后的2017年度股权激励计划。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.2 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.3+ | | 修订后的《2017年股票激励计划股票期权授予公告及期权协议》格式。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.3 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.4+ | | 2020股权激励计划。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.4 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.5+ | | 2020年度股权激励计划股票期权授予通知、期权协议、行权通知、限制性股票单位授予通知和限制性股票单位奖励协议的格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.5 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.6+ | | 2020年员工购股计划。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.6 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.7+ | | 注册人和Jasbir Seehra之间的邀请函协议，日期为2015年12月14日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.7 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.8+ | | 注册人和Jenn Laceh之间的邀请函协议，日期为2016年4月20日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.8 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.9# | | 注册人与总医院公司(d/b/a Massachusetts General Hospital，简称MGH)签订的独家专利许可协议，日期为2016年4月5日，注册人与布里格姆妇女医院公司(Brigham and Women‘s Hospital，Inc.)于2017年5月12日通过修正案1以及注册人与MGH于2018年2月23日通过修正案2进行了修订。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.10 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.10*# | | 注册人与Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，Ltd.之间的许可协议，日期为2021年12月12日，注册人与Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，日期为2022年2月10日的第1号修正案修订的许可协议。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.11 | | 注册人与Spring Street Lexington，LLC之间的租赁协议，日期为2017年3月20日，经注册人与Spring Street Lexington，LLC之间于2019年7月1日签署的租赁协议第一修正案以及注册人与Spring Street Lexington，LLC之间于2019年8月8日签署的租赁协议第二修正案修订。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.12 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.12 | | 注册人和99 Hayden LLC之间的租赁协议第三修正案，日期为2021年8月4日。 | | 10-Q | | 001-39264 | | 10.3 | | 2021年8月5日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.13+ | | 注册人和Keith Regnante之间的邀请函协议，日期为2020年2月7日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.13 | | March 16, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.14+ | | 注册人和Jasbir Seehra之间的雇佣协议，日期为2020年3月31日，自2020年4月13日起生效。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.14 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.15+ | | 注册人和Jenn Laceh之间的雇佣协议，日期为2020年3月31日，自2020年4月13日起生效。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.15 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.16+ | | 注册人和Keith Regnante之间的雇佣协议，日期为2020年3月31日，自2020年4月13日起生效。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.17 | | April 1, 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 10.17+ | | 注册人和克劳迪娅·奥多尼兹之间的分居和释放协议，日期为2021年7月30日。 | | 8-K | | 001-39264 | | 10.1 | | 2021年8月2日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.18+ | | 注册人和西蒙·库珀之间的雇佣协议，日期为2021年7月30日，自2021年8月2日起生效。 | | 8-K | | 001-39264 | | 10.2 | | 2021年8月2日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.19+ | | 注册人和克里斯托弗·罗瓦尔迪之间的雇佣协议，日期为2022年1月28日，自2022年2月1日起生效。 | | 8-K | | 001-39264 | | 10.1 | | 2022年1月31日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.20*+ | | 注册人和Jenn Laceh之间的雇佣协议第一修正案，日期为2022年1月1日。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.21*+ | | 注册人和Keith Regnante之间的雇佣协议第一修正案，日期为2022年1月1日。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.22*+ | | 注册人和西蒙·库珀之间的雇佣协议第一修正案，日期为2022年1月1日。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.23 | | 注册人和革命实验室所有者LLC之间的租赁契约，日期为2021年9月7日。 | | 10-Q | | 001-39264 | | 10.1 | | 2021年11月4日 |
| | | | | | | | | | |
| 21.1* | | Keros治疗公司的子公司。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 23.1* | | 独立注册会计师事务所同意。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 31.1* | | 根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 31.2* | | 根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 32.1** | | 根据“美国法典”第18编第1350条(根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条通过)颁发首席执行官和首席财务官证书。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 内联XBRL实例文档-实例文档不会显示在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.SCH* | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.CAL* | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.DEF* | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.LAB* | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.PRE* | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 104* | | 封面交互数据文件-封面交互数据嵌入内联XBRL文档或包含在附件101中 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
*随函存档
**随信提供
+表示管理合同或补偿计划。
#本展览的某些部分(用星号表示)已被省略，因为它们不是实质性的，如果公开披露可能会对Keros Treeutics，Inc.造成竞争损害。
项目16.表格10-K总结
不适用。
签名
根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签名者代表其签署本报告。
| | | | | | | | | | | |
| | Keros治疗公司 |
| | | |
| 日期：2022年3月9日 | | 由以下人员提供： | /s/Jasbir Seehra |
| | | Jasbir Seehra博士 |
| | | 首席执行官 |
| | | (首席行政主任) |
授权书和签名
请注意，以下签名的每个人均构成并任命Jasbir Seehra、Ph.D.和Keith Regnante为其真正合法的事实代理人和代理人，有充分的权力以其任何身份以其名义替代他或她，签署本Form 10-K年度报告的任何和所有修正案，并将其连同证物和其他相关文件提交给美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission，简称SEC)，并将其连同证物和其他相关文件提交给美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission，简称SEC)，并向美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission，SEC)提交本Form 10-K年度报告的任何和所有修正案，并将其连同证物和其他相关文件提交给美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission，简称SEC)。完全有权作出和执行任何必要和必要的行为和事情，尽其可能或可以亲自作出的一切意图和目的，在此批准并确认所有上述事实代理人和代理人，以及他们中的任何一人，其代理人或其代理人，可以合法地作出或安排作出凭借本条例而作出的一切行为和事情。在此，批准并确认所有上述事实代理人和代理人，以及他们中的任何一人，其代理人或代理人均可合法地作出或安排作出本条例所规定的一切行为和事情。
根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 名字 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Jasbir Seehra | | 董事首席执行官兼首席执行官 (首席行政主任) | | March 9, 2022 |
Jasbir Seehra博士 | | |
| | | | |
| /s/Keith Regnante | | 首席财务官 (首席财务官和首席会计官) | | March 9, 2022 |
基思·雷南特 | | |
| | | | |
| /s/Nima Farzan | | 董事 | | March 9, 2022 |
尼玛·法尔赞 | | |
| | | | |
| /s/卡尔·戈登 | | 董事 | | March 9, 2022 |
卡尔·戈登，博士，CFA。 | | |
| | | | |
| /s/玛丽·安·格雷 | | 董事 | | March 9, 2022 |
玛丽·安·格雷博士 | | |
| | | | |
| /s/Tomer Kariv | | 董事 | | March 9, 2022 |
托梅尔·卡里夫 | | |
| | | | |
| /s/朱利叶斯·诺尔斯 | | 董事 | | March 9, 2022 |
朱利叶斯·诺尔斯 | | |
| | | | |
| /s/Ran Nussbaum | | 董事 | | March 9, 2022 |
朗·努斯鲍姆 | | |
| | | | |
合并财务报表索引
| | | | | |
| |
| 页 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID34)) | F-2 |
合并资产负债表 | F-2 |
合并业务报表 | F-3 |
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损) | F-4 |
合并现金流量表 | F-5 |
合并财务报表附注 | F-7 |
| |
独立注册会计师事务所报告
致Keros治疗公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了Keros治疗公司及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的两年内每年的相关合并运营报表、可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，这些财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的两年内每年的运营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/ 德勤律师事务所(Deloitte&Touche LLP)
波士顿，马萨诸塞州
March 9, 2022
自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。
Keros治疗公司
合并资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 230,042 | | | $ | 265,876 | |
| 应收账款 | 18,000 | | | — | |
| 预付费用和其他流动资产 | 3,398 | | | 1,850 | |
| | | |
| | | |
| 流动资产总额 | 251,440 | | | 267,726 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 1,067 | | | 878 | |
| 财产和设备，净值 | 1,335 | | | 724 | |
| 受限现金 | 1,327 | | | 115 | |
| 其他长期资产 | 82 | | | — | |
| 总资产 | $ | 255,251 | | | $ | 269,443 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 3,645 | | | $ | 2,149 | |
| 经营租赁负债的当期部分 | 862 | | | 423 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 7,339 | | | 4,612 | |
| 流动负债总额 | 11,846 | | | 7,184 | |
| 营业租赁负债，扣除当期部分后的净额 | 231 | | | 476 | |
| | | |
| 其他负债 | — | | | 62 | |
| 总负债 | 12,077 | | | 7,722 | |
| 承付款和或有事项(附注12) | | | |
| 股东权益： | | | |
普通股，面值$0.0001每股；200,000,000和200,000,000分别截至2021年12月31日和2020年12月31日授权的股票；23,974,834和23,192,866分别截至2021年12月31日和2020年12月31日发行和发行的股票 | 2 | | | 2 | |
| 额外实收资本 | 366,927 | | | 326,730 | |
| 累计赤字 | (123,755) | | | (65,011) | |
| 股东权益总额 | 243,174 | | | 261,721 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 255,251 | | | $ | 269,443 | |
请参阅合并财务报表附注。
Keros治疗公司
合并业务报表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | |
| 研究协作收入 | $ | 20,100 | | | $ | — | |
| 总收入 | 20,100 | | | — | |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | (55,143) | | | (33,860) | |
| 一般事务和行政事务 | (21,330) | | | (12,797) | |
| 总运营费用 | (76,473) | | | (46,657) | |
| 运营亏损 | (56,373) | | | (46,657) | |
| 其他收入(费用)，净额： | | | |
| 利息支出，净额 | (4) | | | (6) | |
| 研发奖励收入 | — | | | 2,460 | |
| 优先股部分债务公允价值变动 | — | | | (1,490) | |
| 其他收入(费用)，净额 | (356) | | | 160 | |
| 其他收入(费用)合计(净额) | (360) | | | 1,124 | |
| 所得税前亏损 | (56,733) | | | (45,533) | |
| 所得税(拨备)优惠 | (2,011) | | | 172 | |
| 净亏损 | $ | (58,744) | | | $ | (45,361) | |
| 普通股股东应占净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (58,744) | | | $ | (45,361) | |
| 普通股股东每股净亏损--基本亏损和稀释亏损 | $ | (2.52) | | | $ | (2.93) | |
| 加权平均已发行普通股-基本普通股和稀释普通股 | 23,333,914 | | | 15,506,397 | |
请参阅合并财务报表附注。
Keros治疗公司
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可转换优先股 | | | | | | 普通股 $0.0001面值 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
赤字 | | 股东权益合计(亏损) |
| $0.0001面值 A系列 | | $0.0001标准杆 值序列A-1 | | $0.0001面值 B-1系列 | | $0.0001面值 C系列 | |
| 股份 | | 金额 | | 股份 | | 金额 | | 股份 | | 金额 | | 股份 | | 金额 | | 股份 | | 金额 | |
| 平衡，2020年1月1日 | 4,607,652 | | | $ | 9,891 | | | 368,612 | | | $ | 944 | | | 1,579,043 | | | $ | 9,106 | | | — | | | $ | — | | | 2,429,705 | | | $ | 1 | | | $ | 203 | | | $ | (19,650) | | | $ | (19,446) | |
发行C系列可转换优先股，扣除发行成本$227 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 4,169,822 | | | 55,781 | | | | | | | (8) | | | | | (8) | |
| 优先股部分债务的清偿 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 6,446 | | | | | 6,446 | |
| 首次公开发行时可转换优先股的转换 | (4,607,652) | | | (9,891) | | | (368,612) | | | (944) | | | (1,579,043) | | | (9,106) | | | (4,169,822) | | | (55,781) | | | 10,725,129 | | | 1 | | | 75,721 | | | | | 75,722 | |
| 首次公开发行(IPO)，扣除承销折扣、佣金和发行成本后的净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 6,900,000 | | | — | | | 100,123 | | | | | 100,123 | |
发行普通股，扣除承销折扣、佣金和发行成本为$9,390 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 2,990,000 | | | | | 140,110 | | | | | 140,110 | |
| 普通股期权的行使 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 113,475 | | | — | | | 38 | | | — | | | 38 | |
| 限制性股票的归属 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 34,557 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 4,097 | | | — | | | 4,097 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (45,361) | | | (45,361) | |
| 平衡，2020年12月31日 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 23,192,866 | | | $ | 2 | | | $ | 326,730 | | | $ | (65,011) | | | $ | 261,721 | |
根据自动柜员机协议发行普通股，扣除佣金和发售成本为$475 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 520,000 | | | — | | | 28,096 | | | — | | | 28,096 | |
| 普通股期权的行使 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 261,968 | | | — | | | 379 | | | — | | | 379 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 11,722 | | | — | | | 11,722 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (58,744) | | | (58,744) | |
| 余额，2021年12月31日 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 23,974,834 | | | $ | 2 | | | $ | 366,927 | | | $ | (123,755) | | | $ | 243,174 | |
请参阅合并财务报表附注。
Keros治疗公司
合并现金流量表
(单位：千) | | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 经营活动的现金流： | | | |
| 净亏损 | $ | (58,744) | | | $ | (45,361) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整： | | | |
| 折旧费用 | 378 | | | 278 | |
| 固定资产处置损失 | 46 | | | — | |
| 基于股票的薪酬费用 | 11,722 | | | 4,097 | |
| 非现金租赁费用 | 520 | | | 327 | |
| 优先股部分债务公允价值变动 | — | | | 1,490 | |
| 营业资产和负债变动情况： | | | |
| 应收账款 | (18,000) | | | — | |
| 研发奖励应收账款 | — | | | 922 | |
| 预付费用和其他流动资产 | (1,548) | | | (1,469) | |
| 递延IPO成本 | — | | | 604 | |
| 应付帐款 | 1,485 | | | 61 | |
| 使用权资产和经营租赁负债 | (597) | | | (376) | |
| | | |
| 应计费用和其他流动负债 | 2,652 | | | 2,590 | |
| 其他负债 | (62) | | | (57) | |
| 用于经营活动的现金净额 | (62,148) | | | (36,894) | |
| 投资活动的现金流： | | | |
| 购置房产和设备 | (1,024) | | | (294) | |
| 用于投资活动的净现金 | (1,024) | | | (294) | |
| 融资活动的现金流： | | | |
| 发行普通股所得收益(扣除发行成本) | 28,171 | | | — | |
| | | |
| 发行C系列优先股所得款项 | — | | | 56,000 | |
| C系列优先股发行成本的支付 | — | | | (227) | |
首次公开发行普通股所得收益，扣除承销折扣$7,728 | — | | | 102,672 | |
| 支付首次公开发行(IPO)费用 | — | | | (2,549) | |
普通股发行收益，后续融资收益，扣除承销折扣净额$8,970 | — | | | 140,530 | |
| 支付后续融资发行费用 | — | | | (420) | |
| 行使股票期权所得收益 | 379 | | | 38 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 28,550 | | | 296,044 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | (34,622) | | | 258,856 | |
| 年初现金、现金等价物和限制性现金 | 265,991 | | | 7,135 | |
| 年终现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 231,369 | | | $ | 265,991 | |
| 补充披露现金流信息： | | | |
| | | |
| 优先股部分债务的结算 | $ | — | | | $ | 6,446 | |
| 购置的财产和设备仍在应付帐款中 | $ | 11 | | | $ | — | |
| 发行成本仍在应计和应付帐款中 | $ | 75 | | | $ | — | |
| | | |
| | | |
| 首次公开发行结束时将优先股转换为普通股 | $ | — | | | $ | 75,714 | |
下表提供了截至上述每个期间的现金和现金等价物以及限制性现金的对账情况：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 现金和现金等价物 | $ | 230,042 | | | $ | 265,876 | |
| 受限现金 | 1,327 | | | 115 | |
| 现金总额、现金等价物和限制性现金 | $ | 231,369 | | | $ | 265,991 | |
| | | |
请参阅合并财务报表附注。
Keros治疗公司
合并财务报表附注
1. 业务性质和呈报依据
Keros治疗公司(“Keros”或“公司”)于2015年注册为特拉华州的一家公司。其主要办事处位于马萨诸塞州列克星敦。该公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为患有高度未得到满足的医疗需求的血液和肌肉骨骼疾病患者发现、开发和商业化新疗法。
该公司的候选主要蛋白质治疗产品Ker-050是一种经过改造的配体陷阱，由名为激活素受体IIA型的转化生长因子-β(“TGF-ber”)受体的一个修改的配体结合域组成，它与称为Fc结构域的人类抗体部分融合在一起。KER-050正在开发中，用于治疗低血球计数(“红细胞减少”)，包括贫血和血小板减少，用于骨髓增生异常综合征(“MDS”)和骨髓纤维化患者。该公司已经启动了MDS患者的第二阶段临床试验，并报告了这项试验第一部分的初步数据，最近一次是在2021年12月。
该公司的主要候选小分子产品Ker-047旨在选择性和有效地抑制转化生长因子受体激活素受体样激酶-2(“ALK2”)。KER-047正在开发中，用于治疗由ALK2信号升高直接导致的铁失衡引起的贫血，包括该公司的初始目标-铁难治性缺铁性贫血(“IRIDA”)。2020年12月，该公司报告了其在健康志愿者中完成的Ker-047第一阶段临床试验的背线数据。
该公司的第三个候选产品Ker-012旨在结合和抑制抑制骨骼生长的转化生长因子配体(包括激活素A和激活素B)的信号，以潜在地促进骨骼生长。KER-012正被开发用于治疗肺动脉高压(“PAH”)和治疗与骨质丢失相关的疾病，如骨质疏松症和成骨不全。2021年9月，该公司开始在健康志愿者身上进行Ker-012的一期临床试验。
自2015年成立以来，该公司已将大部分资源用于其候选产品的业务规划、研发，包括进行临床试验和临床前研究、筹集资金以及招聘管理和技术人员来支持这些运营。到目前为止，该公司还没有从产品销售中获得任何收入，因为它的候选产品都没有获得商业化批准。
2021年5月，本公司提交了S-3表格的注册说明书，该说明书自提交之日起自动生效。根据本注册声明，本公司最多可发行$150.0根据证券法的定义，在销售中销售的普通股为100万股，被视为“在市场上发行”，只要公司有资格成为证券法第405条所定义的“知名的经验丰富的发行者”，公司普通股、优先股、债务证券和认股权证的数量不详。
流动性与资本资源
本公司的综合财务报表是根据本公司在未来12个月内继续经营的基础编制的。管理层认为，公司现有的美元230.0百万美元的现金和现金等价物，将使该公司至少在未来12个月内继续运营。在没有重要的经常性收入来源的情况下，该公司在此之后的持续生存能力取决于其继续筹集额外资本为其运营提供资金的能力。如果公司无法获得额外资金，公司可能被迫推迟、减少或取消部分或全部研发计划、产品组合扩展或商业化努力，这可能会对其业务前景产生不利影响，或者公司可能无法继续运营。
随附的综合财务报表是按照美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的，包括本公司及其全资子公司Keros Treeutics Australia Pty Ltd(“Keros Australia”)和马萨诸塞州证券公司Keros Security Corporation的账目。.
2. 重要会计政策摘要
合并原则
随附的合并财务报表包括本公司、Keros Australia和Keros Security Corporation的账目。所有公司间账户和交易已在合并中取消。
预算的使用
根据美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响资产、负债、收入和费用的报告金额，以及或有事项的披露
截至报告期及报告期内的资产和负债。该公司根据历史经验(如有)以及其认为在当时情况下合理的各种因素作出估计和假设。这一过程可能导致实际结果与编制财务报表时使用的估计金额大不相同，如果这些结果与历史经验不同，或者其他假设被证明不是实质上准确的，即使这些假设在做出时是合理的。这些综合财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于分配给财产和设备的使用寿命、普通股和优先股的公允价值以及优先股部分债务的公允价值。该公司在持续的基础上评估估计；然而，实际结果可能与那些估计大不相同。
公允价值计量
某些资产和负债按公允价值按经常性原则报告。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格(退出价格)，公允价值被定义为在计量日为资产或负债在本金或最有利市场上进行有序交易而收到的交换价格或支付的转移负债的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应当在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露，其中前两个级别被认为是可见的，最后一个级别被认为是不可见的：
级别1-相同资产或负债在活跃市场的报价。
第2级-可观察的输入(第1级报价除外)，例如类似资产或负债在活跃市场的报价、相同或类似资产或负债的非活跃市场的报价，或可观察到或可由可观察的市场数据证实的其他输入。
第3级-市场活动很少或没有市场活动支持的不可观察的投入，对确定资产或负债的公允价值具有重要意义，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。
在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，本公司在确定公允价值时所作的判断程度最大的是分类为第3级的工具。公允价值层次中的金融工具的水平是基于对公允价值计量有重要意义的任何投入中的最低水平。
一个实体可以选择在指定的选举日期以公允价值计量许多金融工具和某些其他项目。选择了公允价值期权的项目的后续未实现损益将在收益中报告。截至2021年12月31日，该公司没有按3级计量的金融工具。
现金、现金等价物和限制性现金
现金和现金等价物由标准支票账户和货币市场基金组成。本公司将所有在购买之日原始到期日为90天或更短的高流动性投资视为现金等价物。
该公司的现金等价物，即货币市场账户中持有的资金，在经常性的基础上按公允价值计量。现金等价物的账面价值为#美元。230.0百万美元和$262.0截至2021年12月31日和2020年12月31日，分别为100万欧元，接近公允价值，并根据1级投入确定。货币市场账户按不作估值调整的市场报价进行估值，分类为1级。
该公司已将现金限制在#美元。1.3百万美元和$0.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司分别以与其在马萨诸塞州列克星敦的经营租赁相关的存单形式支付了100万美元。
信用风险集中
可能使我们面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。本公司在金融机构的存款可以超过政府保险限额。本公司相信其并无重大信贷风险，因为其存款存放于管理层认为信贷质素高的金融机构，而本公司并无因该等存款而蒙受任何损失。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司现金及现金等价物由三家金融机构持有。本公司相信，基于其中许多证券为政府支持或信用评级较高的事实，其持有这些金融工具所产生的市场风险得到了缓解。
财产和设备
财产和设备按成本入账。修理费和维护费在发生时计入费用。当资产报废或处置时，该资产及其相关的累计折旧将从账户中取消确认，以及
由此产生的任何损益都包括在净亏损的确定中。折旧在相关资产的预计使用年限内使用直线法计算，如下所示：
| | | | | |
| |
| 预计使用寿命 |
| 计算机设备和软件 | 3年份 |
| 实验室设备 | 5年份 |
| 办公家具 | 5年份 |
| 租赁权的改进 | 使用年限或剩余租赁期较短的 |
| |
长期资产减值
每当事件或环境变化显示某项资产的账面价值可能无法收回时，本公司就评估其长期资产的减值。将持有和使用的资产的可回收性是通过将资产的账面价值与资产预期产生的未来未贴现净现金流量进行比较来衡量的。如果该等资产被视为减值，应确认的减值以该资产的账面价值超过该资产公允价值的金额计量。待处置资产按账面值或公允价值减去出售成本中较低者列报。到目前为止，这些资产还没有确认减值。
租契
本公司根据会计准则编纂(“ASC”)主题842对其租赁进行会计处理。租契(“ASC 842”)。在安排开始时，本公司根据安排中存在的独特事实和情况确定该安排是否为租约或包含租约。期限超过12个月的租赁在资产负债表上确认为ROU资产以及流动和非流动租赁负债(视情况而定)。本公司已选择不在资产负债表上确认期限为12个月或以下的租约。该公司在评估租赁安排时通常只包括初始租赁期。除非有合理确定本公司将会续约，否则续订租约的选择权不包括在本公司的评估内。该公司每季度监测其材料租赁情况。
经营租赁负债及其相应的ROU资产根据预期剩余租赁期内未来租赁付款的现值入账。经营性租赁的租赁成本在租赁期内按直线法确认为经营性费用。对于租赁预付款或收到的奖励等项目，可能需要对ROU资产进行某些调整。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司利用其递增借款利率，该利率反映了本公司在类似经济环境下以相同货币、类似期限、以抵押方式借款的固定利率。在过渡到ASC 842的过程中，该公司利用其租赁的剩余租赁期来确定适当的递增借款利率。
对于其租约的所有资产类别，本公司已选择将租赁和非租赁组成部分一起计入现有的标的资产类别。
担保和赔偿
在特拉华州法律允许的情况下，本公司因与本公司的关系或在本公司担任的职务而发生的某些事件或事件向其高级管理人员、董事、顾问和员工提供赔偿。截至2021年12月31日，该公司没有遭受与这些赔偿义务相关的任何损失，也没有未决的索赔。该公司预计不会有与这些赔偿义务相关的重大索赔，因此得出结论，这些义务的公允价值可以忽略不计，而且没有确定相关的责任。
研发成本
研究和开发费用在发生时计入费用。研发成本包括进行研发活动所发生的费用，包括工资和福利、材料和用品、临床前费用、股票补偿费用、设备折旧、合同服务、设施和其他外部费用。外部开发活动的成本是根据对完成特定任务的进度的评估，利用供应商提供给公司的信息确认的。这些活动的付款基于个别安排的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在合并财务报表中作为预付费用或应计研究和开发费用反映。
未来将收到用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款被记录为预付费用，并在相关货物交付或提供服务时计入费用。
研发激励
澳大利亚研发税收激励计划为从事研发活动的符合条件的公司提供税收抵销，该计划有两个核心组成部分：
▪年营业额合计低于2,000万美元的某些符合条件的研究和开发实体可退还43.5%的税款；以及
▪对所有其他符合条件的研发实体不退税38.5%。未使用的抵销金额可以结转用于未来的收入年度。
本公司有资格参加澳大利亚研发税收激励计划，根据该计划，本公司有资格从澳大利亚税务局获得现金退款，以支付本公司在澳大利亚花费的一定比例的研发成本。
该公司预计将收到的与澳大利亚研发税收奖励计划相关的现金退款估计包括在随附的综合资产负债表中的其他资产中，这些金额在运营报表中作为研发奖励收入记录。本公司确认研发奖励收入时，应合理保证收入将会收到，相关支出已发生，且对价能够可靠计量。该公司没有研发奖励应收账款和来自澳大利亚研发奖励的其他收入$。2000万及$2.5截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，分别为100万美元，与澳大利亚可退还的研发奖励收入相关。
收入确认
迄今为止，本公司已根据与诺和诺德A/S公司的许可协议(该协议于2020年10月终止)、与Neurona治疗公司(“Neurona”)的许可协议(见附注13)以及与Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，Ltd.(“Hansoh”)的许可协议(见附注13)赚取了收入。
公司根据ASC主题606确认收入，与客户签订合同的收入(“ASC 606”)。本公司签订了ASC 606范围内的某些协议，根据这些协议，本公司可以向本公司的某些候选产品发放许可证或授予选择权，并提供与该等安排相关的研究和开发服务。这些安排的条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付费用；研究和开发成本的报销；开发、临床、监管和商业销售里程碑付款，以及特许产品净销售额的特许权使用费。
根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期以这些商品或服务换取的对价。为了确定被确定在ASC 606范围内的安排应确认的适当收入数额，公司执行以下五个步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们是否不同；(Iii)交易价格的测量，包括可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务)确认收入。只有当实体有可能收取其有权获得的对价以换取其转让给客户的商品或服务时，公司才会将五步模式应用于合同。
公司安排中承诺的货物或服务通常包括对公司知识产权或研发服务的许可或许可选择权。本公司为此类安排中的其他项目提供期权，当客户选择行使此类期权时，这些项目将作为单独的合同入账，除非期权为客户提供了实质性的权利。履约义务是指合同中承诺将一种独特的货物或服务转让给客户的货物或服务，当(I)客户可以单独或与其他随时可用的资源一起从货物或服务中受益，以及(Ii)承诺的货物或服务可与合同中的其他承诺分开识别时，该义务被认为是不同的。在评估承诺的商品或服务是否独特时，本公司会考虑以下因素：基础知识产权的发展阶段、客户自行开发知识产权的能力或所需的专业知识是否现成，以及商品或服务与合同中的其他商品或服务是不可分割的还是相互依存的。
本公司根据转让合同中承诺的货物或服务的预期收入额估算交易价格。对价可以包括固定对价和变动对价。在包括可变对价的每项安排开始时，公司评估潜在的付款金额和收到付款的可能性。本公司采用最可能金额法或预期值法，根据哪一种方法最能预测预期收到的金额来估计预期收到的金额。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额很可能不会在未来期间发生重大逆转的情况下，才会包含在交易价格中。
该公司的合同通常包括开发和管理里程碑付款，这些付款是根据最可能金额法评估的，如果很可能出现重大收入逆转，则会受到限制。不在公司或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管部门的批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。在每个报告期结束时，公司会重新评估实现此类开发和临床里程碑的可能性以及任何相关限制，并在必要时调整对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累计追赶原则入账，这将影响调整期间的合作和其他研发收入。
对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目的安排，本公司将在(I)相关销售发生时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已履行(或部分履行)时(以较晚者为准)确认收入。到目前为止，公司还没有确认公司的任何合作或战略联盟安排产生的任何特许权使用费收入。
本公司根据估计的独立销售价格分配交易价格。公司必须开发需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。该公司利用关键假设来确定独立销售价格，其中可能包括其他可比交易、交易谈判中考虑的定价以及估计成本。可变对价具体分配给合同中的一个或多个履行义务，当可变对价的条款与履行义务的履行情况有关时，分配的金额与公司预期为履行每项履行义务而获得的金额一致。
当相关货物或服务的控制权转移时，分配给每项履约义务的对价被确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务，公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法。该公司在每个报告期都会评估进度衡量标准，如有必要，还会调整绩效衡量标准和相关收入确认。
该公司根据每份合同中确定的账单时间表从客户那里获得付款。预付款和费用在收到或到期时记为递延收入，直至公司履行其在这些安排下的义务。当公司的对价权利是无条件的时，金额被记录为应收账款。
外币交易
该公司全资拥有的外国子公司Keros Australia的功能货币是美元。所有外币交易损益均在合并经营报表中确认。
段信息
经营分部被确认为企业的组成部分，其独立的离散财务信息可供首席运营决策者(“CODM”)在作出有关资源分配的决策和评估业绩时进行评估。CODM是公司的首席执行官。为了评估业绩和做出经营决策，公司将其运营作为一个单独的部门进行管理。该公司专注于发现和开发突破性疗法，用于治疗高度未得到满足的医疗需求的血液和肌肉骨骼疾病。
普通股估值
在2020年4月公司首次公开发行(IPO)之前，由于公司普通股缺乏活跃的市场，公司根据美国注册会计师协会技术实践援助(作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值)估计其普通股的公允价值。在首次公开募股之前，基于股票奖励的普通股股票的公允价值由公司董事会(“董事会”)根据管理层的意见确定。由于普通股在2020年4月8日之前没有公开市场，董事会在授予基于股票的奖励时考虑了许多客观和主观因素，包括由第三方估值专家对普通股进行估值，从而确定了普通股的公允价值。首次公开发行股票结束后，公司普通股的公允价值根据普通股的市场报价确定。
可转换优先股
公司已将可转换优先股(称为优先股)归类为随附的综合资产负债表中的临时股本，因为条款允许在公司无法控制的某些控制事件发生变化时以现金赎回股票，包括出售或转让公司的控制权，因为优先股的持有者在这些情况下可能导致赎回股票。只有当这种清算事件很可能发生时，才会对账面价值进行后续调整，使其达到最终赎回价值。
2020年4月13日，公司首次公开募股结束后，所有已发行的优先股转换为10,725,129公司普通股的股份。此外，自2020年4月13日起，公司修订和重述的公司注册证书授权发行10,000,000优先股的股份。有几个不是截至2021年12月31日的可转换优先股流通股。
基于股票的补偿
公司将授予员工和非员工的所有股票薪酬按公允价值计入股票薪酬支出。该公司的股票支付包括股票期权和普通股的授予，包括可归属的普通股。员工奖励的计量日期是授予日期，基于股票的薪酬成本在员工必需的服务期(即归属期间)内以直线方式确认为费用。非雇员的股票薪酬成本以直线方式确认为授权期内的费用。基于股票的补偿费用根据提供相关服务的职能在随附的合并经营报表中进行分类。该公司确认已授予部分奖励的基于股票的补偿费用。没收在发生时被记录下来。
每个股票期权授予的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。该公司缺乏特定于公司的历史和隐含波动率信息。因此，它根据一组上市同行公司的历史波动率来估计其预期的股票波动率，并预计将继续这样做，直到它拥有关于自己交易的股票价格波动性的足够历史数据。该公司股票期权的预期期限是利用“简化”方法确定的，该方法适用于符合“普通”期权资格的奖励。无风险利率是根据授予奖励时有效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于公司从未对普通股支付过现金股利，并且在可预见的未来不会支付任何现金股利的事实。
所得税
该公司确认递延税项资产和负债为已包括在公司综合财务报表和纳税申报表中的事件的预期未来税务后果。递延税项资产及负债乃根据财务报表账面值与现有资产及负债及亏损及贷记结转的税基之间的差额厘定，采用预期差额将于该差额拨回的年度生效的颁布税率。如果递延税项资产更有可能无法变现，则减去估值津贴。本公司经审核后决定是否更有可能维持税务状况。如果一个头寸不是更有可能维持下去，则该头寸的任何收益都不会得到确认。对于符合最有可能确认阈值的任何税种，要确认的税收优惠计算为在意外事件解决后实现的可能性超过50%的最大金额。作为所得税拨备的一部分，该公司将与不确定的税收状况相关的利息和罚款计算在内。
综合损失
综合损失是指企业在一段时间内因非所有者来源的交易和其他事件和情况而发生的权益变动。综合损失等于所有呈列期间的净损失。
每股净亏损
每股基本净亏损和稀释每股净亏损采用当期已发行普通股的加权平均数计算。普通股股东的每股净亏损采用两级法计算，这是一种收益分配公式，用于确定公司普通股和参与证券的股票持有人的每股净亏损。公司的优先股包含公司支付的任何股息的参与权，并被视为参与性证券。参与证券不包括分担本公司亏损的合约责任，亦不计入录得净亏损期间每股净亏损的计算。
每股摊薄净亏损采用(A)两类法或(B)IF折算法中稀释程度较高的一种方法计算。公司首先根据股息权将收益分配给优先股股东，然后根据所有权利益将收益分配给普通股和优先股股东。在计算摊薄净亏损时，普通股的加权平均股数适用于所有潜在的稀释性普通股等价股，包括已发行股票期权和优先股。
本公司的潜在摊薄证券，包括股票期权，已从每股摊薄净亏损的计算中剔除，因为这将减少每股净亏损。因此，用于计算普通股股东应占基本净亏损和稀释后每股净亏损的加权平均已发行普通股数量
都是一样的。该公司在计算截至2021年12月31日和2020年12月31日的普通股股东每股摊薄净亏损时不包括以下项目，因为如果计入这些项目将会产生反稀释效果：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| | | |
| 购买普通股的期权 | 2,810,684 | | | 2,499,603 | |
| 2,810,684 | | | 2,499,603 | |
最近采用的会计公告
2021年1月1日，公司通过了财务会计准则委员会会计准则更新第2019-12号，所得税简化了所得税的会计核算(ASU第2019-12号)。ASU第2019-12号取消了与期内税收分配方法、过渡期所得税计算方法以及确认外部基差的递延税项负债相关的某些例外情况。ASU 2019-12号还简化了特许经营税的会计处理，颁布了税法或税率的变化，并澄清了导致商誉税基上升的交易的会计处理。采用这一标准对公司的综合财务报表和相关披露没有影响。
风险和不确定性
由于持续的全球新冠肺炎疫情，该公司实施了旨在应对和减轻新冠肺炎疫情对其员工和业务运营(包括临床前研究和临床试验、供应链和第三方供应商)的影响的业务连续性计划。 此外，为了应对持续的新冠肺炎疫情，该公司于2020年3月关闭了其主要执行办公室。目前，公司的行政管理人员继续在主要执行办公室之外工作，公司在任何特定研究实验室的员工数量都是有限的。该公司预计，新冠肺炎疫情将继续对其几个临床前和临床项目的开发时间表产生影响。新冠肺炎疫情对公司业务、临床开发、监管努力、公司发展目标以及普通股的价值和市场的影响程度将取决于高度不确定、目前无法充满信心地预测的未来事态发展，包括但不限于：疫情的最终持续时间；旅行限制；家庭检疫命令；美国、澳大利亚、新西兰和其他国家的社会距离和关闭企业的要求；以及全球为减缓新冠肺炎病毒的传播而采取的行动的有效性。全球医疗系统的全面中断以及与疫情相关的其他风险和不确定因素可能对公司的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。截至这些财务报表发布之日，本公司不知道有任何具体事件或情况需要本公司更新其估计、假设和判断或修订其资产或负债的账面价值。实际结果可能与这些估计不同，任何此类差异都可能对公司的财务报表产生重大影响。
此外，该公司还面临与其业务及其执行业务计划和战略的能力有关的其他挑战和风险，以及生物制药行业从事研究和开发业务的公司普遍存在的风险和不确定因素，包括但不限于：获得其候选产品的监管批准的风险和不确定因素；在获得临床供应方面的延误或问题、失去单一来源供应商或未能遵守生产法规；产品开发和临床成功的内在不确定性；保护和提高其知识产权的挑战；遵守适用的监管要求的挑战；此外，如果持续的新冠肺炎疫情对公司的业务和经营业绩产生不利影响，它还可能增加上述许多其他风险和不确定因素。
3. 公允价值计量
下表列出了该公司按公允价值经常性计量的金融资产和负债的信息，并指出了用于确定此类公允价值的公允价值等级(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 描述 | 十二月三十一日，
2021 | | 报价
活跃的市场
对于相同的
资源(1级) | | 重要的其他人
可观察到的
输入(级别2) | | 重要的其他人
可观察到的
输入(3级) |
| 资产 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 230,042 | | | $ | 230,042 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 金融资产总额 | $ | 230,042 | | | $ | 230,042 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 描述 | 十二月三十一日，
2020 | | 报价
活跃的市场
对于相同的
资源(1级) | | 重要的其他人
可观察到的
输入(级别2) | | 重要的其他人
可观察到的
输入(3级) |
| 资产 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 262,043 | | | $ | 262,043 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 金融资产总额 | $ | 262,043 | | | $ | 262,043 | | | $ | — | | | $ | — | |
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，公允价值水平之间没有转移。由于其他流动资产、应付账款和应计费用的短期性质，这些资产和负债的账面价值接近其公允价值。
优先股部分债务
本公司决定，在A系列、A-1系列和B-1系列可转换优先股(分别为“A系列优先股”、“A-1系列优先股”和“B-1系列优先股”)初始成交后的后续阶段，其发行义务和投资者以固定价格(即发行价)购买额外可转换优先股的义务。B-2系列可转换优先股(“B-2系列优先股”)和C系列可转换优先股(“C系列优先股”)统称为“优先股”)融资代表独立的金融工具(“优先股部分债券”)。独立的金融工具在公司的综合资产负债表上被归类为负债，最初按公允价值记录，每个报告期的公允价值变动在综合经营报表中的其他费用净额中确认。
董事会确定有可能达到B-2系列优先股里程碑，股东和董事会随后放弃了这一里程碑，并于2020年3月2日发行了B-2系列优先股。在这项豁免之后，该公司没有发行B-2系列优先股，而是结束了其可转换的C系列优先股融资(“C系列融资”)。相关优先股部分债务在结算前重新计量，相关美元1.5公允价值增加100万美元，在公司的综合经营报表中记为其他费用净额。由于C系列融资是与相关方进行的，公司确认优先股部分债务为#美元。6.4作为公司综合资产负债表中额外实收资本的出资额。
以下内容反映了优先股部分债务估值中使用的重要数量投入： | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 3月2日，
2020 | | 十二月三十一日，
2019 | |
| 独立B-1系列优先股价格(现货价格) | $ | 7.28 | | | $ | 7.28 | | |
| B-2系列优先股的估计未来价值 | $ | 8.14 | | | $ | 8.14 | | |
| 贴现率 | 15.50 | % | | 15.50 | % | |
| 实现流动性的时间(年) | 0.00 | | 0.16 | |
| 分批结清的概率 | 100 | % | | 80 | % | |
| | | | |
优先股在首次发行时的收购价，以及随后的所有发行都高于公司普通股的公允价值。
下表概述了公司优先股部分债务的公允价值变化，其公允价值由第3级投入确定(以千计)： | | | | | |
| |
| 优先股
分期付款债务 |
| 截至2019年1月1日的余额 | $ | 2,392 | |
| 发行 | — | |
| 公允价值变动 | 2,564 | |
| 截至2019年12月31日的余额 | 4,956 | |
| 公允价值变动 | 1,490 | |
| 清偿分期付款债务 | (6,446) | |
| 截至2020年12月31日的余额 | $ | — | |
公司优先股公允价值的波动是优先股部分债务公允价值发生重大变化的主要原因。在2020年和2019年，本公司的企业价值是使用市场法确定的，特别是考虑到所有股份类别权利和优惠的标的物公司交易法，截至最近一次融资之日。作为公司战略的一部分，在2019年，公司开始考虑寻求较长期的流动性选项，包括潜在的首次公开募股(IPO)，这导致B-1系列优先股的价值增加，同时降低了优先股部分债券的价值。
随后，在2020年3月，本公司确定很可能会达到结束后续部分所需的里程碑标准；因此，优先股部分债券的价值增加。董事会随后放弃了里程碑，转而在2020年3月发行C系列优先股(见附注8)，在这样做的过程中，优先股部分债务完全清偿并减少到#美元。0在公司的综合资产负债表上。
4. 预付费用和其他流动资产
截至2021年12月31日和2020年12月31日的预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 预付费服务合同 | 1,613 | | | 501 | |
| 应收所得税抵免 | 30 | | | 172 | |
| 预付销售税 | 255 | | | 188 | |
| | | |
| 研发工资税抵免 | 167 | | | 44 | |
| 预付保险 | 993 | | | 785 | |
| 其他 | 340 | | | 160 | |
| 预付费用和其他流动资产总额 | $ | 3,398 | | | $ | 1,850 | |
5. 财产和设备，净值
截至2021年12月31日和2020年12月31日的财产和设备净额包括以下内容(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 计算机设备和软件 | $ | 41 | | | $ | 35 | |
| 实验室设备 | 1,821 | | | 1,106 | |
| 办公家具 | 55 | | | 47 | |
| 租赁权的改进 | 264 | | | 257 | |
| 总计 | 2,181 | | | 1,445 | |
| 减去：累计折旧 | (846) | | | (721) | |
| 财产和设备，净值 | $ | 1,335 | | | $ | 724 | |
折旧费用为$0.4百万美元和$0.3截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年分别为100万美元。
6. 应计费用和其他流动负债
截至2021年12月31日和2020年12月31日的应计费用和其他流动负债包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 应计外部研发成本 | $ | 861 | | | $ | 169 | |
| 应计外部制造成本 | 3,259 | | | 2,265 | |
| 应计薪酬和福利 | 2,373 | | | 1,510 | |
| 应计税 | 110 | | | 185 | |
| 应计法律和顾问 | 532 | | | 265 | |
| 其他 | 204 | | | 218 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 7,339 | | | $ | 4,612 | |
7. 许可协议
马萨诸塞州综合医院
2016年4月5日，本公司与马萨诸塞州总医院(“MGH”)签订了独家专利许可协议d/b/a马萨诸塞州总医院(“MGH”)。根据与MGH的许可协议(于2017年5月和2018年2月修订，“MGH协议”)，本公司获得独家的全球许可，有权根据MGH的若干专利和技术信息再许可制造、制造、使用、使用、销售、出售、租赁、租赁、进口、进口或以其他方式转让许可的产品和方法，用于治疗、诊断、缓解和预防人类和动物的疾病和疾病。公司必须使用商业上合理的努力来开发和商业化授权的产品和流程，并且必须达到某些要求的尽职调查里程碑。
根据MGH协议的条款，该公司支付了首期许可费$0.12016年为100万美元，并向MGH报销了约$0.32017年与许可专利相关的先前专利诉讼费用为100万美元。该公司还向MGH发行了总额为358,674其普通股的股份。此外，公司还需要在其第一个产品或工艺首次商业销售之前支付低五位数至中五位数的年度维护费，在其第一个产品或工艺首次商业销售后支付中五位数的年度维护费，该费用可抵免版税、前三个产品或适应症的某些临床和监管里程碑付款，以实现此类里程碑，这些里程碑付款为$8.6总计100万美元，以及前三个产品或适应症的某些商业里程碑付款，以实现这些里程碑，这些里程碑付款为$18.0总计百万美元。我们付了$50,000及$300,000分别于2020年和2021年实现临床和监管里程碑，分别为(I)在第一个国家提交IND和(Ii)完成第一阶段临床试验。该公司还有义务为特许产品的净销售额支付分级特许权使用费，范围从低至个位数到中位数至个位数。特许权使用费的最高限额是50在公司需要获得与许可产品相关的任何第三方知识产权许可的情况下，由于缺乏有效索赔而减少%，以及仿制药竞争。根据《MGH协议》支付许可使用费的义务在每个许可产品和每个国家的许可产品的许可专利的最后一项有效权利要求在该国家或国家的最后一个有效权利要求期满后到期，或者在该国家或国家的许可产品的许可产品的许可使用费的支付义务在该国家或国家的许可专利的最后一个有效权利要求期满时到期。十年从这种产品在这个国家的第一次商业销售开始。该公司还有义务支付其从分许可人处收到的非特许权使用费相关付款的一定比例，范围在低至两位数之间，以及相当于作为任何完成交易的一部分收到的付款的低至个位数百分比的控制权更改费，最高可达七位数的低金额。
MGH协议在许可产品或过程的最后剩余版税义务到期时到期。根据MGH协议，MGH可在本公司未治愈的重大违约或资不抵债、本公司对许可专利的挑战以及某些其他指定违反MGH协议的情况下终止协议。本公司可在事先书面通知MGH后，以任何理由终止本协议。
神经元协议
2021年6月22日，本公司与Neurona签订许可协议。有关本协议的更多信息，请参阅附注13，与客户的合同收入。
汉索协定
2021年12月12日，本公司与Hansoh签订许可协议。有关本协议的更多信息，请参阅附注13，与客户的合同收入。
8. 可转换优先股
2020年3月2日，公司授权出售和发行最多9,049,783C系列优先股的股票，面值$0.0001每股，其中4,169,822股票以买入价$出售。13.43每股总收益为
$56.0百万美元。发行成本约为$0.2百万美元。作为公司C系列优先股发行的一部分，3,078,968部分股份已发行予董事会成员的联属公司。所有已发行股份反映了2020年3月31日生效的反向股票拆分，而董事会授权股份反映了拆分前授权的原始股份数量。
2020年4月13日，公司首次公开募股结束后，所有已发行的优先股转换为10,725,129公司普通股的股份。此外，自2020年4月13日起，公司修订和重述的公司注册证书授权发行10,000,000优先股的股份。有几个不是截至2021年12月31日和2020年12月31日的优先股流通股。
9. 普通股
自2021年12月31日起，公司注册证书授权公司发行200,000,000$的股票0.0001面值普通股。
2020年4月13日，公司完成首次公开发行(IPO)，本次发行和出售6,900,000普通股，包括900,000根据充分行使承销商以公开发行方式购买额外股份的选择权而发行和出售的股票价格：$16.00每股，总收益为$110.4百万美元。该公司收到了大约$100.1净额为百万美元扣除承销折扣和佣金以及发行成本后的收益。与IPO相关，优先股的所有流通股自动转换为10,725,129按当时有效的适用换股比例发行的普通股。
关于首次公开招股，董事会和股东批准了一份修订和重述的公司注册证书，其中包括对其普通股和可转换优先股的已发行和流通股进行2.1703股一股的反向股票拆分，以及对本公司可转换优先股的现有转换比率进行比例调整。反向股票拆分于2020年3月31日生效。因此，随附的经审计综合财务报表及其附注中列出的所有期间的所有普通股和每股普通股金额均已追溯调整(如适用)，以反映这种反向股票拆分和优先股转换比率的调整。
2020年11月17日，本公司完成了承销公开发行2,990,000普通股，公开发行价为$50.00每股，其中包括390,000因承销商行使超额配售选择权而发行的普通股。本公司从公开发售所得的总收益约为$149.5百万美元。该公司收到了大约$140.1扣除承销折扣和佣金以及发行成本后的净收益为100万美元。
在截至2021年12月31日的年度内，公司筹集的毛收入为28.6根据自动柜员机发售，通过出售520,000普通股的加权平均价为$55.00每股。自动柜员机发行的净收益约为$。28.1扣除销售代理佣金$$后的百万美元0.4百万美元，并提供费用$0.1百万美元。截至2021年12月31日，该公司有资格不时发行和出售其普通股，总发行额最高可达剩余$121.4在自动取款机服务下可用100万美元。
以下为截至2021年12月31日普通股持有人的权利和特权摘要：
清算优先权：在清算、解散或清盘的情况下，普通股持有者将有权在偿还所有债务和其他债务以及满足给予任何当时已发行的优先股持有者的任何清算优先权后，按比例分享合法可分配给股东的净资产。
分红：在任何当时尚未发行的优先股可能适用的优惠的规限下，普通股持有人有权按比例收取董事会不时从合法可用资金中宣布的股息(如有)。截至2021年12月31日，不是现金股利已经宣布或支付。
投票权：普通股的每个持有者都有权一在所有提交股东投票表决的事项上，包括董事选举，为每股股份投票。根据公司修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程，股东将没有累计投票权。正因为如此，有权在任何董事选举中投票的普通股过半数持有者可以选举所有参加选举的董事，如果他们应该这样做的话。
权利和优惠：普通股持有人没有优先购买权、转换权或认购权，也没有适用于普通股的赎回或偿债基金条款。普通股持有人的权利、优先权和特权受制于本公司未来可能指定的任何系列优先股的股票持有人的权利，并可能受到这些权利的不利影响。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司为可能行使股票期权预留了以下普通股：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| | | |
| 购买普通股的期权 | 2,810,684 | | | 2,499,603 | |
| 总计 | 2,810,684 | | | 2,499,603 | |
10. 基于股票的薪酬
2017年股票激励计划
董事会于2017年2月通过了《2017年度股票激励计划》(《2017年度计划》)，股东于2017年3月批准了2017年度计划。2017年计划最近一次修订是在2020年3月。
截至2021年12月31日，共有727,742根据2017年计划行使未偿还期权后可发行的普通股。根据2017年计划，任何悬而未决的期权或奖励都将继续悬而未决和有效。
2020股权激励计划
2020年4月，《2020年股权激励计划》(简称《2020年计划》)正式生效，因此，2017年度计划不再给予进一步奖励。2020年计划规定向员工授予符合激励性股票期权(“ISO”)的股票期权，并向员工、顾问和董事授予非法定股票期权(“NSO”)、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、股票增值权、绩效股票奖励和其他形式的股票补偿。2020年计划还规定向员工、顾问和董事发放绩效现金奖励。根据2017年计划，之前授予的任何奖项都将根据各自的条款保持悬而未决。
根据2020年计划，从2021年1月1日到2030年1月1日，每年的1月1日都会增加，到4.0占上一历年12月31日已发行普通股总数的%，或董事会可能决定的较少数量的普通股。2021年1月1日，公司将2020计划下可供未来授予的股票数量增加了927,714股份。2022年1月1日，公司将2020计划下可供未来授予的股票数量增加了958,993股份。根据2020年计划授予的奖项通常授予超过四年制句号，并有一个10年期合同条款。
截至2021年12月31日，共有2,082,942根据2020年计划行使未偿还期权后可发行的普通股。此外，还有一批894,104根据2020年计划为未来发行预留的股份，包括2017年计划没收的股份。
股票期权估值
该公司在Black-Scholes期权定价模型中用于确定截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度授予的股票期权授予日期公允价值的假设如下：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 加权平均无风险利率 | 0.88 | % | | 0.53 | % |
| 预期期限(以年为单位) | 6.05 | | 6.06 |
| 预期波动率 | 83.00 | % | | 99.10 | % |
| 预期股息收益率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度期权活动摘要如下(除股票和每股数据外，以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| 数量
选项 | | 加权的-
平均值
行权价格 | | 加权平均
剩余
合同
期限(年) | | 集合体
内在价值 |
| 截至2021年1月1日的未偿还款项 | 2,499,603 | | | $ | 11.77 | | | 8.62 | | $ | 147,103 | |
| 授与 | 750,408 | | | 60.32 | | | | | |
| 练习 | (261,968) | | | 1.45 | | | | | $ | 13,276 | |
| 取消或没收 | (175,984) | | | 28.67 | | | | | |
| 过期 | (1,375) | | | 50.77 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未偿还款项 | 2,810,684 | | | $ | 24.62 | | | 8.11 | | $ | 11,383 | |
| | | | | | | |
| 截至2021年12月31日可行使的期权 | 1,223,019 | | | $ | 10.48 | | | 7.37 | | $ | 9,524 | |
股票期权的内在价值合计为行使价格低于公司普通股公允价值的股票期权的行权价与公司普通股公允价值之间的差额。
于截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度内，已授出购股权之加权平均授出日每股公平值价格为$。42.29及$15.57，分别为。截至2021年12月31日，35.3与未授予的股票期权相关的未确认的基于股票的薪酬支出为100万美元。未确认的基于股票的薪酬费用估计将在以下期间确认2.60好几年了。
截至二零二一年十二月三十一日止年度内，归属期权之公平值总额为$。10.1百万美元。
限制性普通股股份
该公司以基于时间的归属条件授予限制性普通股股票。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，2017年计划下的限制性股票活动摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 年初未获授权的 | — | | | 34,557 | |
| 既得或解除 | — | | | (34,557) | |
| 年终时未获授权 | — | | | — | |
| | | |
截至2021年12月31日，0与未归属限制性股票相关的未确认的基于股票的薪酬支出。
在截至2020年12月31日的年度内，归属的限制性股票的公允价值总额并不重要。
基于股票的薪酬费用
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，员工、董事和非员工的股票薪酬支出总额分别记为研发费用以及一般和行政费用，具体如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 研发 | $ | 4,258 | | | $ | 1,322 | |
| 一般事务和行政事务 | 7,464 | | | 2,775 | |
| 基于股票的薪酬总费用 | $ | 11,722 | | | $ | 4,097 | |
| | | |
11. 所得税
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度所得税拨备前亏损包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 美国 | $ | (55,961) | | | $ | (31,898) | |
| 外国 | (772) | | | (13,635) | |
| 所得税拨备前亏损 | $ | (56,733) | | | $ | (45,533) | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度所得税拨备(福利)的组成部分包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 现行所得税拨备(福利)： | | | |
| 联邦制 | $ | — | | | $ | (172) | |
| 状态 | 11 | | | — | |
| 外国 | 2,000 | | | — | |
| 当期所得税拨备总额(福利) | $ | 2,011 | | | $ | (172) | |
| 递延所得税优惠总额 | $ | — | | | $ | — | |
| 所得税拨备总额(福利) | $ | 2,011 | | | $ | (172) | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，美国联邦法定所得税率与公司有效所得税率的对账如下：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 法定税率的联邦所得税 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州所得税，扣除联邦福利后的净额 | 6.7 | | | 4.7 | |
| 股票薪酬 | (1.5) | | | (1.1) | |
| 永久性差异 | — | | | (0.3) | |
| 优先股部分债务重新计量 | — | | | (0.7) | |
| 研发学分 | 4.8 | | | 1.5 | |
| 国外业务的影响 | (0.6) | | | 2.0 | |
| 外国预扣税 | (2.8) | | | — | |
| 其他 | (0.3) | | | (0.3) | |
| 更改估值免税额 | (30.9) | | | (26.4) | |
| 实际税率 | (3.5) | % | | 0.4 | % |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的递延税净资产包括以下内容(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 净营业亏损结转 | $ | 23,723 | | | $ | 10,324 | |
| 研发学分 | 6,315 | | | 2,766 | |
| 精益求精 | 895 | | | 639 | |
| 其他 | 4,668 | | | 4,319 | |
| 无形资产 | 127 | | | 139 | |
| 递延税项资产总额 | $ | 35,728 | | | $ | 18,187 | |
| 估值免税额 | (35,445) | | | (17,938) | |
| 递延税项净资产 | $ | 283 | | | $ | 249 | |
| 递延税项负债 | | | |
| 折旧 | (283) | | | (249) | |
| 递延税金净资产(负债) | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日，该公司在美国联邦、州和国外的净营业亏损结转为$85.8百万，$90.3百万美元和$16.4分别为百万美元。在$85.8百万联邦净营业亏损，$0.2百万美元将于2035年到期，剩余的美元85.6百万美元可以无限期结转。联邦和国外的净营业亏损可以无限期结转。结转的国家净营业亏损将于2039年开始到期。
截至2021年12月31日，该公司拥有美国联邦和州研发税收抵免结转金额为$4.3百万美元和$2.5分别为百万美元。截至2020年12月31日，该公司拥有美国联邦和州研发税收抵免结转金额为$1.8百万美元和$1.2分别为百万美元。税收抵免将于2038年开始到期。
根据经修订的1986年美国国税法(下称“国税法”)的规定，净营业亏损和税收抵免结转须由国税局和州税务机关进行审查和可能的调整。根据守则第382条(“第382条”)，本公司所有权的若干重大变动，包括出售本公司或因出售股权而导致的所有权重大变动，可能限制或日后限制每年可用于抵销未来应课税收入的营业亏损净额或税项抵免金额。本公司完成了根据第382节至2020年11月17日的分析，并确定在2016年4月15日和2020年4月13日发生了所有权变更。根据本公司的分析，本公司已确定$0.3百万美元和$0.3截至2021年12月31日，其联邦和州净营业亏损结转中分别有100万美元受到第382条的限制，并已在本期冲销。其余未使用的结转仍可在未来期间使用。由于公司股票所有权随后的变化，公司未来还可能经历所有权变化，其中一些变化可能不在公司的控制范围之内。因此，它使用变更前的NOL或税收抵免来抵消美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致未来的税收负担增加。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。
本公司管理层已对影响其递延税项资产变现的正面和负面证据进行了评估，这些资产主要包括研发抵免和净营业亏损。根据适用的会计标准，管理层考虑了该公司的亏损历史，得出结论认为，该公司更有可能不会确认联邦和州递延税项资产的好处。因此，截至2021年12月31日和2020年，维持全额估值津贴。本公司的估值津贴在2021年和2020年录得变动，金额为#美元。17.5百万美元和$12.0这主要是由于产生了额外的递延税金净资产。
在计算该公司的纳税义务时，涉及到对联邦税收和该公司经营或业务所在的许多州实施复杂的税收法律和法规方面的不确定因素。若根据技术上的是非曲直，经审查(包括任何相关上诉或诉讼程序的解决)后，来自不确定税收状况的税收利益更有可能得到维持，则可确认该税收利益。
该公司将税务头寸记录为负债，并在其判断因评估以前无法获得的新信息而发生变化时调整这些负债。由于其中一些不确定因素的复杂性，最终解决方案可能导致的支付与公司目前对已确认的税收优惠负债的估计大不相同。这些差异将在可获得新信息的期间反映为所得税费用的增加或减少。截至2021年12月31日及2020年12月31日，公司未在财务报表中记录任何不确定的税务状况。
该公司在随附的综合营业报表中确认所得税支出项目中与未确认税收优惠相关的利息和罚款。截至2021年12月31日和2020年12月31日，合并资产负债表中相关税负额度不计入应计利息或罚金。
本公司按照其所在司法管辖区的税法的规定提交纳税申报单。在正常业务过程中，本公司须接受联邦和州司法管辖区(如适用)的审查。目前没有悬而未决的税务审查。从2016年12月31日至今，该公司的纳税年度仍然根据法规开放。目前没有悬而未决的所得税审查。在本公司具有税收属性结转的情况下，产生该属性的纳税年度仍可经国税局和国家税务机关审核后在未来一段时间内进行调整。
12. 承诺和或有事项
租契
该公司历史上曾就其设施和某些设备签订租赁安排。截至2021年12月31日，公司拥有一与其房地产相关的、需要未来付款的经营租赁。在应用ASU第2016-02号规定的过渡指南时，租赁(主题842)根据本公司于二零一七年三月一日较早采纳的资产负债表(“ASC 842”)，本公司确定其房地产租赁的类别为营运，并于生效日期记录ROU资产及租赁负债。
经营租约
于二零一七年三月，本公司就其位于马萨诸塞州列克星敦的总部订立租赁协议(“列克星敦租赁”)。于2019年7月及8月，本公司分别就列克星敦租赁订立第一及第二修正案，以扩大租赁空间至10,417平方英尺。于二零二一年八月，本公司对其列克星敦租赁订立第三项修订(“第三修订”)，将租期延长至二零二三年三月三十一日，并进一步扩大租赁空间至15,622平方英尺。第三修正案的租约修改导致公司经营租赁负债和使用权资产非现金增加#美元。0.7截至2021年9月30日的季度为100万美元。根据租赁协议条款的要求，作为设施租赁抵押品的公司限制了#美元的现金。0.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，存单形式的存单金额为100万美元。列克星敦租赁规定在整个租赁期内计划的年度租金上涨，不包括终止或购买选项。
有时，租约可能包括在初始租赁期到期后续签租约的选项。只有在合理确定本公司将行使该等续期选择权的情况下，才会在租赁期内计入续约期。截至2021年12月31日，不是存在本公司认为合理肯定会行使的续期选择权。
下表汇总了ASC 842项下确认的租赁成本，以及与该公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的经营租赁有关的其他信息(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| | | |
| 截至12月31日止年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 租赁费 | | | |
| 经营租赁成本 | $ | 587 | | | $ | 468 | |
总租赁成本 | $ | 587 | | | $ | 468 | |
| 其他信息 | | | |
| 经营租赁付款 | $ | 587 | | | $ | 468 | |
| 剩余租期 | 1.3年份 | | 1.9年份 |
| 贴现率 | 7.27 | % | | 8.02 | % |
列克星敦租赁公司不包括任何可变付款。由于列克星敦租赁并无提供隐含利率，因此本公司在厘定租赁付款现值时，利用基于其通常按类似期限以抵押方式借款的递增借款利率，借款金额与开始日期的租赁付款金额相等。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司将其短期和长期经营负债分别归类为合并资产负债表上的短期负债和长期负债。
截至2021年12月31日，ASC 842项下所有租赁安排下的未来折扣租赁付款如下(以千计)：
| | | | | |
| |
| 租赁负债到期日 | |
| 2022 | $ | 913 | |
| 2023 | 234 | |
| 租赁付款总额 | 1,147 | |
| 减去：推定利息 | (54) | |
| 经营租赁负债总额 | $ | 1,093 | |
| 综合资产负债表中包括： | |
| 租赁负债的流动部分 | $ | 862 | |
| 租赁负债 | 231 | |
| 经营租赁负债总额 | $ | 1,093 | |
于2021年9月7日，本公司与Revise Labs所有者LLC(“业主”)订立租赁契约(“1050 Waltham Lease”)，据此，本公司将租赁约35,662位于马萨诸塞州列克星敦沃尔瑟姆街1050号的办公和实验室面积为10平方英尺，是其新的主要执行办公室。截至2021年12月31日，1050Waltham租赁尚未开始，因此不包括在上面的到期表中。
1050 Waltham租约的租期目前预计将于2022年第四季度开始，即业主将物业交付给本公司之日，该日期应在双方商定的业主将进行的改善工程基本完成后(该日期，“生效日期”)。这项工作预计要到2022年第二季度才会开始。公司支付房产基本租金的义务开始四个月在生效日期(“租金生效日期”)之后，初步定额为$0.2每月百万美元，这将增加大约3每年的百分比。本公司有义务向房东补偿某些可变费用，包括其按比例分摊的费用(约为201050Waltham租约中规定的税金和运营费用(占大楼可出租面积的%)。1050Waltham租约的租期为8年零4个月，从生效日期开始计算。本公司有权将1050华夏租约的租期再延长一段时间五年.
本公司已向业主提供一份金额约为$#的信用证，作为签订1050Waltham租约及作为保证金的事宜。1.2百万美元。
房东有权在发生习惯性违约事件时终止1050Waltham租约。在下列情况下，本公司有权终止1050Waltham租约：(I)业主在2022年7月1日或之前尚未开始对物业进行工程，或(Ii)物业在2022年10月21日之后的指定时间内仍未准备好投入使用。
短期租约
本公司签订与临床试验材料储存有关的短期租赁安排。该公司有$5,089及$36,290分别与截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的租金开支有关。截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司将其短期经营租赁负债归类为应计费用和其他流动负债，因为该公司选择了切实可行的权宜之计，不在资产负债表上确认期限为12个月或更短的租赁。
法律诉讼
本公司并非任何诉讼的一方，亦没有为任何诉讼责任设立应急准备金。
其他
关于2017年3月签订的列克星敦租赁，本公司从业主那里获得了一笔#美元的贷款。0.2于本公司综合资产负债表中，与租户改善津贴相关之非流动负债录得百万元。本公司只须就以下贷款偿还利息8.0第一次为%18租期满3个月，然后将全额偿还，并在剩余部分分期付款支付利息。3.5租期为一年，将于2022年12月到期。该公司支付的款项总额为#美元。65,000与2021年的贷款相关。
截至2021年12月31日，公司贷款义务下的未来付款情况如下(以千为单位)：
有关未来任何可能的里程碑或版税支付金额，请参阅附注7，许可协议。这些目前是不可能或不可估量的。
13. 与客户签订合同的收入
Neurona许可协议
于2021年6月22日，本公司与Neurona订立许可协议(“Neurona协议”)。根据Neurona协议，本公司授予Neurona使用LDN-193189的非独家许可，这是一种处于早期阶段的研究化合物，公司从第三方获得许可，仅将其用作制造诊断和/或治疗产品的试剂，以制造、制造、使用、进口、提供销售和销售由此产生的产品和服务，以及制造、制造、收购、转让、进出口该化合物用于此类用途。该许可证排除了Neurona出于任何治疗或诊断目的使用、销售或分销该化合物的任何权利。除非任何一方因违约或资不抵债而终止，否则自执行之日起生效的Neurona协议将永久继续，直到最后一项专利到期。根据Neurona协议，该公司获得一次性预付许可费#美元。0.1截至2021年12月31日，来自Neurona的100万美元。
根据该公司的ASC 606评估，Neurona被视为客户。本公司确定了单一履行义务，即非排他性许可，该义务在转让许可控制权时签署Neurona协议之日得到履行。该公司确定预付许可费$0.1百万美元构成了整个交易价格，不需要进一步分配，因为只有一项履约义务。该公司决定，这笔美元0.1百万元代表被许可人能够使用许可并从中获益的时间点，并在签署Neurona协议后将许可转让给Neurona时确认预付许可费的收入。该公司在截至2021年12月31日的年度综合营业报表中将预付费用确认为收入。
Hansoh许可协议
于2021年12月，本公司与Hansoh订立许可协议(“Hansoh协议”)。根据Hansoh协议，公司授予Hansoh在中国大陆、香港和澳门地区(“地区”)开发、制造和商业化Ker-050以及含有Ker-050的特许产品的独家权利。
关于Hansoh协议，Hansoh将从本公司购买Ker-050的临床试验供应，双方还将真诚谈判，以便在该地区任何预期的商业化之前达成商业供应协议。此外，Hansoh将在该地区的任何地区使用商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准，并将许可产品商业化。
根据Hansoh协议，本公司应一次性支付$20.0100,000,000美元的预付许可证付款，并有资格获得总计(I)$26.5达到指定发展里程碑后的百万元；及。(Ii)元。144.0在领土内所有特许产品达到规定的净销售额门槛后，净销售额将达到600万欧元。如果许可产品获准在区域内销售，公司将有权根据区域内每个地区年净销售额的分级百分比获得版税付款，该百分比从低两位数到高十几位数不等，但受指定的潜在版税削减的限制。
Hansoh有义务为该地区某一地区的某一许可产品支付版税，从该地区该许可产品的第一次商业销售之日开始，一直持续到(I)中最晚的一天。10自该许可产品在该地区首次商业销售之日起数年内，(Ii)某些许可专利或联合专利的最后一项有效主张到期，以及(Iii)该地区的监管排他性到期。在特许权使用期内，任何一方都不会直接或间接在领土上将竞争产品商业化。
汉索协议将在逐个地区的基础上继续有效，直到特许权使用费期限结束。为方便起见，Hansoh可在事先通知的情况下终止本协议的全部内容。本公司可能因汉索或其关联公司或其分被许可人提出的专利挑战而全部终止汉索协议。任何一方均可(I)如果另一方严重违反《汉索协议》且未能纠正该违约行为，或(Ii)另一方破产，则可全部终止《汉索协议》。
该公司对汉索协议进行了评估，并得出结论，该协议受ASC 606的约束，因为该公司将汉索协议视为与客户签订的合同。因此，本公司评估了Hansoh协议的条款，并确定了公司的单一履行义务，即向Hansoh提供独家许可，以便在该地区开发、制造和商业化Ker-050和含有Ker-050的许可产品，包括与该等许可相关的基础技术。所有其他承诺的货物/服务在“汉索协定”中被认为是无关紧要的。汉索协议的交易价格等于全额$20.0100万美元，其中包括一次性、不可退还、不可贷记的首付款。所有可能的里程碑付款(开发和商业)和特许权使用费付款是
自汉索协议之日起完全受约束的可变对价形式，因此不包括在交易价格中。公司分配给100单笔履约义务的成交价的%。该公司确认预付费用为#美元。20.0百万美元作为收入和美元2.0截至2021年12月31日的年度综合经营报表的预扣税为100万美元，截至2021年12月31日的综合资产负债表扣除预扣税后的应收账款。本公司于2022年1月从Hansoh收到一次性预付许可证付款。
本公司将在确定很可能实现这些里程碑时，将发展里程碑付款确认为收入，因为所有业绩义务将在里程碑可能发生时得到履行(即，Hansoh将承担汉索协议项下各项活动的所有责任)。在这一点上，公司将把开发里程碑付款确认为收入，因为所有业绩义务都将在里程碑可能发生的时间点实现(即，Hansoh将承担汉索协议项下各项活动的所有责任)。该公司将确认特许权使用费付款和商业里程碑付款，因为授权产品的相关销售由Hansoh记录，因为它们主要与Hansoh协议授予的许可证有关。
