关于前瞻性陈述的特别说明。

风险因素汇总

以下摘要风险因素概述了我们在正常业务活动过程中面临的某些风险。以下汇总风险因素并不包含可能对投资者重要的所有信息，投资者应阅读汇总风险因素以及本年度报告第I部分第1A项“风险因素”中对风险的更详细讨论。

目录

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第一部分

概述

我们的战略

花生过敏

我们的Viaskin技术平台

我们的候选产品

为4-11岁儿童提供维亚斯金花生

美国监管的历史和现状

欧盟监管的历史和现状

PEPITES(坚果办公和安全研究)

PEPITES试验结果

 

 

探索性分析表明，花生特异性生物标志物的变化，包括免疫球蛋白E(或IgE)和免疫球蛋白G4(或IgG4)，支持维亚斯金花生的免疫调节作用。在第3个月(每升70.1千克抗体，或Kua/L比9.8Kua/L)和第6个月(27.4Kua/L比1.32Kua/L)，Viaskin花生组花生特异性IgE的中位数比安慰剂组中观察到的增加更多。然而，在12个月时，观察到两组花生特异性IgE水平恢复到接近基线水平(1.1Kua/L对-1.1Kua/L)。在Viaskin花生组，观察到花生特异性IgG4的中位数随着时间的推移而增加(与基线相比，第3个月：0.81 mg/L；第6个月：1.79 mg/L；第12个月：3.27 mg/L)，而安慰剂组的水平与基线保持不变。在服用Viaskin花生与安慰剂的所有时间点，花生特异性IgG4的变化都比基线更大，鉴于安慰剂组的趋势平缓，观察到这两组人在这一标志上高度区分。这些变化与其他形式的免疫疗法(如毒液和吸入性过敏)所观察到的趋势一致。

 

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在一项特别研究后的分析中，服用Viaskin花生的大多数患者在12个月时表现出比安慰剂组更高的ED(有效组为62.6%，安慰剂组为28%)。另一项研究后的分析显示，服用Viaskin花生的患者中有53.1%的人将他们的基线ED从100毫克或更低提高到300毫克或更高，而安慰剂组的这一比例为19%。根据这项分析，我们相信增加ED应可降低意外接触花生的反应风险，因为需要较高的摄入量才能引发反应。事实上，根据鲍姆特等人使用国家消费和污染量数据库进行的定量风险分析或建模，ED从≤100毫克提高到≥300毫克，预计可将因通过一组常见的受污染包装食品意外接触花生而导致过敏反应的风险降低95%以上。

 

 

Viaskin花生具有良好的安全性和耐受性。治疗依从性很高(98.5%)，治疗组之间报告的停药率相似，89.9%的患者完成了试验。由于治疗引发的不良事件(TEAE)的中断率较低(1.7%)，无论与治疗的相关性如何，TEAE的总体发生率在治疗组和安慰剂组之间分别为95.4%和89.0%，相当于治疗组和安慰剂组之间的差异(分别为95.4%和89.0%)。最常见的TEAE是轻到中度的应用部位反应，在一个月后在频率和严重程度上都有所下降。在这项试验中，没有与治疗相关的胃肠道不良事件或嗜酸性食管炎病例。

试验中没有出现严重过敏反应的病例。在维亚斯金花生组和安慰剂组之间，SAE是平衡的，分别为4.2%和5.1%。在3名Viaskin花生患者(1.3%)中报告的4例SAE被调查者确定为可能或可能与治疗有关。据报道，与治疗相关的肾上腺素使用率较低(治疗组为2.9%，安慰剂组为0.8%)。在8名Viaskin花生患者中，有10例(3.4%)可能或很可能发生了与治疗相关的过敏反应，均被归类为轻度或轻度过敏反应。

 

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中度，没有心血管、神经或呼吸损害的迹象。这10个病例中有6个接受了肾上腺素治疗，8个患者中有5个在试验中继续服用维亚斯金花生。

2020年1月，我们宣布了我们的第三阶段PEPITES试验或人试验的为期三年的开放标签延长试验的阳性背线结果，评估了研究中的Viaskin花生在4至11岁花生过敏儿童中的长期疗效和安全性。结果显示了长期的临床益处，表现在诱发剂量(ED)的增加，这可能会降低对意外接触花生的反应机会。

PERSON试验是一项正在进行的开放式扩展研究，评估完成第三阶段PEPITES试验的患者服用维亚斯金花生250微克的长期安全性、耐受性和有效性。在PEPITES的积极治疗组中随机选择并完成为期12个月试验的213名患者中，198名患者选择参加人民临床试验(安全人群)。在这些患者中，148名患者在36个月后被认为是完成者，141名患者根据临床试验方案完成了所有治疗，没有重大偏差。对这141名患者的疗效数据进行了分析(按方案)。

来自人们的TOPLINE结果支持Viaskin花生的长期耐受性和临床益处，在36个月的治疗中显示出脱敏，75.9%(107/141)的患者在基线基础上增加了ED。36个月后，51.8%(73/141)的患者达到了至少1000毫克花生蛋白的ED，比第12个月增加了40.4%(57/141)。此外，13.5%(19/141)的患者在36个月(累积剂量为5444毫克)时没有达到停药标准。在36个月时，平均累积反应剂量为1768.8毫克(中位数944毫克)，而基线时为223.8毫克(中位数144毫克)。

 

 

到目前为止，Viaskin花生的安全性与临床计划中观察到的1000多名患者的安全性一致。在人民试验期间，最常见的不良事件是局部给药部位的轻度到中度皮肤反应，没有肾上腺素的使用被认为与治疗有关。没有与治疗相关的严重不良事件的报道。一名患者经历了一例轻度过敏反应，调查人员确定这可能与治疗有关，无需治疗即可痊愈。治疗

 

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在整个试验过程中，依从性保持在很高的水平，在三年的治疗中平均为98%。观察到因不良事件而中止试验的比例较低，有两名儿童因治疗相关的TEAE而中止试验。

探索性分析表明，维亚斯金花生即使在没有治疗的一段时间后也可能提供持续的效果。所有在第36个月达到ED≥1,000毫克的参与者都有资格在保持无花生饮食的同时，在不接受治疗的情况下再继续试验两个月。在这一阶段结束时(38个月)进行了进一步的双盲、安慰剂对照的食物挑战，以确定勃起功能障碍(ED)。分析显示，在38个月完成口服食物挑战的儿童中，77.8%(14/18)的儿童使用ED≥1,000 mg维持脱敏。

2016年11月，我们在4至11岁的花生过敏儿童中启动了一项第三阶段试验，旨在评估Viaskin花生250µg在常规临床实践中的使用和安全性。Realise是一项多中心、随机、3：1、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验，在这项试验中，儿童花生过敏患者服用Viaskin花生250微克或安慰剂治疗6个月。Viaskin花生的治疗过程包括每天在患者背部贴上贴片。

为了复制常规的临床实践，不需要DBPCFC进入试验或在试验期间。根据临床实践，临床试验中的患者是根据对花生的IgE介导反应的详细病史(包括有严重过敏史的儿童)以及高度预测花生过敏的皮肤和血清测试结果来选择的。由于不需要DBPCFC，临床试验的主要终点是安全性，以不良事件、治疗紧急不良事件和盲目治疗6个月后的严重不良事件来衡量。次要终点包括花生特异性血清标志物随时间的演变，包括IgE、IgG和皮肤点刺试验风疹。探索性标准还包括患者食物过敏生活质量问卷(FAQLQ)和食物过敏独立测量(FAIM)的得分。

2017年3月，我们宣布在Realise中完成登记，该计划随机调查了北美32个中心的393名患者。

在最初的6个月盲期后，97.5%的服用安慰剂和积极药物的患者选择了这项研究的开放标签部分，该部分继续监测患者总共36个月的积极治疗。

这项试验为期6个月的盲法试验结果与之前的Viaskin花生250微克试验结果相当。最常见的不良事件是局部涂抹部位的反应，大多是轻度和中度的。试验中没有观察到SAEs失衡，活动组3名患者中有3例(1.0%)，安慰剂组2名患者中有2例(2.0%)。在活跃的手臂中，每1例患者中就有1例被调查者鉴定为中度过敏反应，可能与治疗有关。病人对标准门诊治疗有反应。在6个月的盲期内，停药率为2.5%，其中1.0%的中途辍学率与不良事件有关。患者平均依从性在95%以上。

2021年11月，美国过敏、哮喘和免疫学会(ACAAI)年度科学会议上公布了来自Realise的长期研究结果，包括Viaskin花生三年来的安全性和对健康相关生活质量(HRQL)的潜在影响。

我们还在开发Viaskin花生，用于治疗一到三岁幼儿的花生过敏。2017年8月，我们启动了表位A部分(EPIT在患有花生过敏的幼儿中)对Viaskin花生的试验。表位是一项由两部分组成的关键的第三阶段临床试验，评估Viaskin花生250µg治疗1至3岁对花生过敏的幼儿的安全性和有效性。

 

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2018年9月，我们宣布独立数据安全和监测委员会(DSMB)完成了对表位A部分的审查，并建议在B部分评估Viaskin花生250微克的剂量。2018年10月26日，我们宣布首例患者登记在表位B部分。

年中

我们的第二个候选产品Viaskin Milk正在开发中，用于治疗2至17岁儿童的牛奶蛋白过敏(CMPA)，并于2016年9月获得FDA的快车道称号。2014年11月，我们启动了一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机的I/II期剂量发现试验，以研究Viaskin Milk在198名免疫球蛋白E(IgE)介导的CMPA患者中的安全性和有效性，我们称之为牛奶功效和安全性(Milk Efficiency and Safety，简称MILS)试验。Miles(牛奶功效和安全性)临床试验旨在确定两个年龄段的安全有效剂量：2岁至11岁的儿童和12岁至17岁的青少年。2015年6月，我们宣布完成Miles研究的A部分，即第一阶段，DSMB建议按计划继续试验，没有提出任何安全问题，我们在2015年10月启动了B部分，即第二阶段。

2018年2月，我们公布了里程研究B部分的背线结果。经过对数据的分析，300µg剂量的维亚斯金牛奶被确定为对儿童具有最大临床活动度的剂量(意向治疗，或ITT，p=0.042)。我们相信这些结果支持Viaskin牛奶计划的进一步发展，我们打算与监管机构讨论研究结果，以确定未来临床试验的设计。

2015年2月，我们宣布开发第三种候选产品Viaskin Egg，用于治疗母鸡鸡蛋过敏患者。Viaskin Egg的临床前开发始于2015年上半年。

除了我们在食物过敏方面的开发项目外，我们还探索使用我们的Viaskin技术来治疗高度未得到满足的医疗需求的炎症性和自身免疫性疾病。已经在EoE中使用Viaskin进行了人体验证性试验，并在健康成年人中作为百日咳或百日咳的加强疫苗接种。我们的其他早期研究项目包括呼吸道合胞病毒疫苗接种，以及克罗恩病、乳糜泻和I型糖尿病的潜在治疗。

在2020年8月收到FDA的CRL后，我们缩减了Viaskin Egg和其他临床和临床前项目，以便我们能够专注于Viaskin花生在美国和欧盟的监管和临床进展。

为了继续使我们的候选产品渠道多样化，我们还在探索利用我们的技术平台开发食物过敏诊断工具。2016年5月，我们宣布与雀巢健康科学(NestléHealth Science)达成独家全球合作，共同开发MAG1C，这是一款即用即用的标准化特应性斑贴测试工具，用于诊断婴幼儿CMPA。根据

 

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通过独家合作，我们负责领导MAG1C的开发活动，完成关键的第三阶段临床计划，如果获得适当的监管批准，雀巢健康科学公司将支持MAG1C在全球范围内的商业化。我们有资格在潜在的开发、临床、监管和商业里程碑方面获得高达1亿欧元的资金，其中包括我们在2016年7月收到的1000万欧元的不可退还预付款。我们目前正在进行MAG1C的二期临床试验。

我们可能会探索与在其他地区(包括某些欧洲国家)拥有相关临床和商业专业知识的各方以及食物过敏以外的适应症的选择性合作。

我们正在与美国的西奈山医院和法国的Commissariaryàl‘Énergie Atomique et auxÉiges Alternative(CEA)合作，继续探索由EPIT™调节的其他细胞机制，例如生物标记物。我们相信，随着对免疫生物标记物进化和表观遗传学调节的了解的提高，我们可能能够在治疗期间更早地确定患者的反应水平，确保随访，并在治疗完成后测量维持的耐受性。在2016年在奥地利维也纳举行的EAACI会议上，我们介绍了其中一些合作的初步发现，这些发现表明，专有的生物标记物建模可能被用来帮助监测患者对Viaskin花生的反应。正在进行更多的研究，以进一步加强这些早期发现的结果。

我们为Viaskin贴片设计了一种专有制造技术，旨在符合最严格的药品生产标准，包括FDA颁布的标准，以便使Viaskin能够通过完整的皮肤传递蛋白质。这一由我们完全开发的新制药工艺，使用电喷雾将均匀、薄、干的蛋白质层喷洒到Viaskin贴片上。

这一过程将带电蛋白质的液体溶液喷洒到贴片的背衬上，然后将其转化为干燥的固体带电层，这些层仍然粘在贴片的背衬上。它沉积的活性物质非常少量和精确，不含佐剂。然后，该贴片可以在室温下储存。我们相信这项专利技术具有高度的可扩展性，并符合cGMP要求。

Viaskin电喷技术的原理如下：

 

 

 

有了Viaskin制造技术，我们相信我们可以实现：

 

 

 

 

 

 

 

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我们目前依靠合同制造商赛诺菲来生产我们的Viaskin候选产品中使用的活性药物成分，如花生蛋白提取物。

然后，我们的生产机器使用电喷雾技术将活性药物成分沉积到Viaskin贴片上。

 

 

我们相信，我们专有的Viaskin制造技术为我们的业务线设置了很高的进入门槛，特别是在我们的Viaskin候选产品的工程和制造方面。我们设计、开发和制造了我们的制造工具，并与第三方制造商签订了操作合同。我们已经与合同制造商Fareva达成协议，生产临床和商业批次的Viaskin花生贴片。

我们的专利组合包括在美国和其他国家待审的专利申请和已颁发的专利。到目前为止，所有针对Viaskin静电贴片的专利以及食物过敏原脱敏方法都已在主要市场颁发，特别是包括美国、欧洲、加拿大和澳大利亚。

这些专利和申请一般分为四大类：

 

 

 

 

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根据FDA批准我们候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般是从国际专利申请生效之日起到国际商标书提交日之间的一半时间。

除申请人没有进行尽职调查的任何时间外，在提交许可之日至批准该申请之间的一段时间内，申请人可获得一份《许可协议》(BLA)，但审核期将被缩短一段时间，在此期间，申请人没有尽到应有的努力。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国PTO在与FDA协商后，审查和

批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能会根据临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素，为我们目前拥有或许可的专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命。一些外国司法管辖区有类似的专利期延长条款，允许延长涵盖经适用的外国监管机构批准的装置的专利的期限。在未来，如果Viaskin补丁获得FDA的批准，我们预计将申请延长专利的专利期，我们相信如果延长，将提供最好的独家地位。我们还拥有广泛的技术诀窍和商业秘密，涵盖使用电喷技术的Viaskin贴片制造方法的一部分。

根据2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。生物相似性可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明，它要求生物制品与参比产品高度相似，尽管临床上没有活性成分的细微差别，而且在安全性、纯度和效力方面，该产品与参比产品之间没有临床上有意义的差异。可互换性要求生物制品与参比产品生物相似，并且可以预期该产品在任何给定患者中产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，在先前给药后可以交替或更换该产品和参比产品，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物制品而降低疗效的风险。参考生物制品被授予12年的独家经营权，从该产品首次获得许可之日起算，FDA将不会接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到首次获得许可之日起4年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。这不包括对生物制品的补充，也不包括生物制品的同一发起人或生产商(或许可方、利益先行者或其他相关实体)随后提出的导致新适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的变更申请。, 除非该改变是对生物制品结构的改变，并且这种改变改变了其安全性、纯度或效力。如果随后的申请获得批准，是否可以作为生物制品的“首次许可”获得排他性，将根据赞助商提交的数据逐一确定。

儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期6个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

 

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在欧洲联盟，(EC)第726/2004号条例第14(11)条规定，在不损害工商业财产权保护法的情况下，按照本条例的规定获得授权的人用药品应享受八年的数据保护期和十年的市场保护期，在这两个保护期中，如果在这十年的前八年中，销售授权持有人获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，则后一期限应延长至最多11年。被认为与现有疗法相比能带来显著的临床益处。

2008年12月，我们与AP-HP和巴黎笛卡尔大学(UPD)签订了转让、开发和共有协议，根据协议，我们同意与AP-HP和UPD共同拥有某些美国和外国专利和专利申请，这里称为共享专利。我们以及我们指定的任何被许可人或再被许可人对共享专利拥有独家商业用途的权利。美联社-惠普和UPD同意将共享专利仅用于内部研究目的，不将共享专利授权给任何第三方。一旦共享专利涵盖的任何产品商业化，我们预计将包括我们的Viaskin候选产品，我们将有义务向AP-HP和UPD支付净销售额的一定比例作为特许权使用费。这一专利使用费为较低的个位数，并根据产品中使用的特定专利而有所不同。此外，如果我们将任何共享专利许可给第三方，而被许可方将此类共享专利涵盖的产品商业化，我们将有义务向AP-HP和UPD支付我们从被许可方获得的金额的较低个位数的百分比。

如果我们在首次销售这些候选产品之日起30个月内没有销售共享专利涵盖的任何候选产品，AP-HP可在发出6个月通知后，除某些例外情况外，将我们对共享专利的商业使用的独家权利转换为非独家权利。

任何一方都可以在另一方严重违约的情况下终止许可证，但在收到违约书面通知六个月后仍未治愈。如果我们停止运营或面临解散或破产程序，该协议也将终止。

如果没有提前终止，协议将在最后一个共享专利到期时自动终止。如果协议终止，我们将不再拥有共享专利的独家商业使用权，尽管我们将保留我们的共享所有权。此外，我们在共同专利涵盖的某些共同制造的改进中的所有权权益将在协议终止后继续存在。根据该协议授予我们的最长寿命专利权目前预计将于2029年到期。

生物技术和制药行业竞争激烈，随着研究人员更多地了解疾病并开发新技术和治疗方法，这些行业可能会发生重大而迅速的变化。制药业的不同竞争因素包括产品功效和安全性；组织技术的质量和广度；组织雇员的技能及其招聘和留住关键员工的能力；监管批准的时间和范围；政府对产品的报销率和平均售价；原材料的可用性和合格的制造能力；制造和分销成本；知识产权和专利权及其保护；以及销售和营销能力。

我们的竞争对手可能会比我们更快地成功获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会使我们处于显著的竞争劣势。市场是否接受我们的候选产品将取决于许多因素，包括：(1)相对于现有产品或现有产品的潜在优势

 

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这些信息包括：(1)替代疗法或测试；(2)同类产品的实际或预期的安全性和有效性；(3)销售、营销和分销能力的有效性；(4)FDA或外国监管机构提供的任何批准的范围。

尽管我们相信我们的候选产品具有吸引力，但我们不能向您保证我们的候选产品将获得监管或市场认可，或者我们将能够在生物制药药物市场上有效竞争。如果我们的候选产品不能在目标市场获得监管部门的批准和接受，我们可能不会产生有意义的收入或实现盈利。

许多制药和生物技术公司、大学和其他研究实体积极参与治疗过敏的治疗选择的发现、开发和商业化。食物过敏领域的竞争对手比我们拥有更多的资源和经验。

据我们所知，目前世界各地的主要医疗中心和医院正在进行几项与这类研究相关的食物过敏研究和药物开发工作。这些研究正在评估过敏原脱敏治疗的形式，如口服，或OIT；舌下，或缝隙；皮下，或SCIT；或鼻内免疫疗法，合成或变性过敏原，草药，或药物或方法的组合。

目前，将OIT等过敏原免疫治疗方法与单克隆抗体相结合的研究也在进行中。这些类型的联合给药可以显著提高口服或皮下注射特异性过敏原免疫疗法的安全性。此外，使用单克隆抗体作为包括花生过敏在内的某些食物过敏的单克隆疗法正在进行临床试验。单独使用或与过敏原免疫疗法联合使用的单克隆抗体可能成为我们产品的主要竞争对手。

有一种治疗花生过敏的药物是FDA和EMA批准的：Palforzia，一种由美国免疫治疗公司(AImmune Treateutics，Inc.)开发的花生粉配方。雀巢公司(NestléS.A.)于2020年10月收购了美国免疫系统公司(AImmune)。我们与雀巢公司签订了现有的许可和合作协议。AImmune继续作为一个独立的业务部门运作，将管理雀巢的所有全球制药业务。

美国联邦、州和地方以及其他国家的政府当局对药品和生物制品或生物制品(如我们的候选产品)的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监控和报告、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。一般来说，在一种新药或生物药物可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批之后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告函、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、退还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

 

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我们的候选产品必须通过生物制品许可证申请(BLA)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。美国食品和药物管理局在生物药物在美国上市前所需的程序通常包括以下几个方面：

 

 

 

 

 

 

 

支持血乳酸所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。临床前研究的进行必须符合联邦法规，包括GLP。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是人体试验的总体研究计划和方案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选产品实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

临床开发阶段涉及在合格的研究人员(通常是不受试验赞助商雇用或不受试验赞助商控制的医生)的监督下，向健康志愿者或患者提供候选产品，这符合GCP的要求，其中包括要求所有研究对象对参与任何临床试验提供知情同意书。临床试验是根据详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准，以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数等方案进行的。作为IND的一部分，每项协议以及随后对协议的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验都必须由独立的机构审查委员会(IRB)审查和批准，该委员会位于或服务于将进行临床试验的每个机构。评审委员会负责保障试验参与者的福利和权利，并会考虑参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须监督临床试验直到完成。还有管理正在进行的临床报告的要求。

 

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并将完成的临床试验结果提交给公共注册机构。FDA监管的产品(包括生物制品)的某些临床试验的赞助商必须注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成临床试验后披露结果。

临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行，称为I期、II期和III期临床试验。第一阶段临床试验通常涉及少数健康志愿者，他们最初接触单剂，然后接触多剂候选产品。这些临床试验的主要目的是评估候选产品的新陈代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性，如果可能的话，获得有效性的早期证据。第二阶段临床试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，以及识别可能的不良反应和安全风险，并对疗效进行初步评估。第三阶段临床试验通常涉及多个国家、多个地点的大量患者(从数百名到数千名受试者)，旨在提供必要的数据，以证明该产品的预期用途的有效性、使用中的安全性，并建立该产品的总体效益/风险关系，为产品批准提供充分的基础。第三阶段临床试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销过程中的实际使用。通常，FDA需要两个充足且控制良好的III期临床试验才能批准BLA。

批准后试验，有时被称为IV期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会以赞助商同意进行额外的临床试验，以在BLA批准后进一步评估生物的安全性和有效性为条件批准BLA。

 

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试验完成后，分析试验数据以评估安全性和有效性。临床前研究和临床试验的结果随后作为BLA的一部分提交给FDA，连同产品的拟议标签和将用于确保产品质量的制造工艺和设施的信息、对候选产品的化学成分进行的分析测试结果以及其他相关信息一起提交给FDA。BLA是对一种或多种特定适应症的生物制剂上市的批准请求，必须包含安全性、纯度、效力和有效性的证明，这一点已被广泛的临床前和临床试验所证明。该应用既包括临床前和临床试验的阴性或模糊结果，也包括阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上都足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在生物制剂可以在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费，这笔费用每年都会调整。PDUFA还对批准的药物征收年度计划费。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。

六十天

在BLA提交申请被接受后，FDA审查BLA，以确定建议的候选产品对于其预期用途是否安全有效，以及候选产品是否按照cGMP生产，以确保和保存候选产品的身份、强度、质量、纯度和效力。FDA可以将新药候选或提出安全性或有效性难题的候选药品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和我们在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对BLA的审查和评估既广泛又耗时，可能需要比最初计划更长的时间才能完成，而且我们可能不会及时获得批准(如果有的话)。

在批准BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA还可能审核来自临床试验的数据，以确保符合GCP要求。在FDA对申请、制造工艺和制造设施进行评估后，它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，该申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键III期临床

 

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试验和/或与临床试验、临床前研究或制造相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。

不能保证FDA最终会批准一种产品在美国上市，我们在审查过程中可能会遇到重大困难或成本。如果一种产品获得了上市批准，批准可能会明显限制在特定的人群、过敏的严重程度和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者可能以对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行上市后测试或临床试验和监督以监测批准产品的效果为条件批准BLA。例如，FDA可能要求第四阶段测试，其中包括临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准上附加其他条件，包括要求风险评估和缓解策略(REMS)，以确保产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准BLA。REMS可以包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。

某些产品可能由通常由不同类型的监管机构监管的成分组成，而且通常由FDA的不同中心监管。这些产品被称为组合产品。具体地说，根据FDA发布的法规，组合产品可能是：

 

 

 

 

 

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FDA有一个快车道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且非临床或临床数据表明有可能满足未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物的赞助商可以在提交IND的同时或在NDA前会议的任何时候要求FDA将该药物或生物指定为快车道产品，FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该产品是否有资格获得快车道指定。如果申请是快速通道产品独有的，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑审查营销申请的部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

任何提交给FDA上市的产品，包括快速通道计划下的产品，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。任何产品都有资格接受优先审查，或自接受完整的BLA备案之日起6个月内审查，如果该产品情况严重，并有可能显著提高安全性或有效性。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。

此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物制品可能会获得加速批准，这意味着它们可能会根据充分和受控的临床试验，确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对临床终点(而不是存活率或不可逆转的发病率)的影响而获得批准。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论认为，一种被证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求其认为必要的上市后限制，以确保该药物的安全使用，例如：

 

 

施加的限制将与产品提出的具体安全问题相称。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。快速指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)修订了FDCA，要求FDA加快突破性疗法的开发和审查。如果一种产品用于治疗严重或危及生命的疾病和初步临床应用，则该产品可被指定为突破性疗法。

 

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有证据表明，在一个或多个临床上重要的终点，它可能比现有的治疗方法有实质性的改善。赞助商可以在提交IND的同时或第二阶段会议结束前的任何时间要求将候选产品指定为突破性疗法，FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该候选产品是否有资格获得突破性疗法指定。如果被指定，FDA应采取行动加快产品营销申请的开发和审查，包括在产品开发过程中与赞助商会面，及时向赞助商提供建议，以确保收集临床前和临床数据的开发计划尽可能高效，让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查，为FDA审查小组指派一名跨学科项目负责人，以促进开发计划的有效审查，并充当审查小组和赞助商之间的科学联络人，并采取措施确保开发计划的设计

根据儿科研究公平法(PREA)，BLA或BLA的补充剂必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDASIA要求，计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新剂量方案或新给药途径的药物或生物制品提交营销申请的赞助商，必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间达成的协议，提交初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括发起人计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交数据或给予全部或部分豁免。

在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到fda的持续监管，除其他事项外，包括监测和记录活动、向适用的监管机构报告该产品的不良体验、向监管机构提供最新的安全和功效信息、产品抽样和分销要求以及遵守促销和广告要求，这些要求包括直接面向消费者的广告标准、对用于产品或在患者群体中推广产品的限制，这些限制没有在产品的批准的标签中描述，也称为非标签使用、限制。以及对涉及互联网的促销活动的要求。虽然医生可能会开合法的药品和生物制品用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类标签外用途。对产品或其标签的修改或增强，或生产地点的更改，通常需要得到FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。任何处方药产品和药品样品的分销都必须符合美国处方药营销法(PDMA)，也就是FDCA的一部分。

在美国，一旦一种产品获得批准，其生产就受到FDA的全面和持续的监管。FDA的规定要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。此外，组合产品的组成部分保持其监管地位，例如，作为生物或设备，因此，我们可能受到适用于医疗器械的质量体系法规(QSR)的额外要求，如设计控制、采购

 

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控制、纠正和预防措施。根据cGMP规定，我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的临床和商业批量的产品。CGMP规定，除其他事项外，还要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。参与生产和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，看是否符合cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。这些规定还对制造和质量保证活动提出了一定的组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的BLA持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(如适用)随时接受FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营，或中断其制造、加工或测试的产品的分销能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的BLA持有者的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。

FDA还可能要求批准后测试，有时称为第四阶段测试、REMS和上市后监督，以监控批准产品的影响，或对批准施加可能限制产品分销或使用的条件。发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到许多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部其他部门、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。在美国，除其他活动外，销售、营销和科学/教育计划还必须遵守州和联邦欺诈和滥用法律、数据隐私和安全法律、透明度法律以及与政府付款人计划相关的定价和报销要求等。任何受控物质的处理必须符合美国《受控物质法》和《受控物质进出口法》。产品必须符合美国“防止毒物包装法”中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。

药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例，包括广泛的纪录保存、发牌、储存和保安规定，以防止未经授权售卖药剂制品。

未能遵守监管要求使公司面临可能的法律或监管行动。根据具体情况，未能满足适用的法规要求可能会导致民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、退货、禁令、召回或扣押产品、全部或

 

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部分暂停生产，拒绝或撤回产品批准，被排除在联邦和州医疗保健计划之外，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同、诚信义务和个人监禁。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤销产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。法规、法规或对现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果有任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

在欧盟，我们未来的候选产品也可能受到广泛的监管要求。正如在美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国已经以不同的方式调换和应用了该指令的规定。这导致了成员国制度的重大变化。为了改善目前的制度，2014年4月16日通过了新的第536/2014号法规，该法规废除了2001/20/EC指令，并于2014年5月27日发表在欧洲官方期刊上。新条例旨在协调和简化临床试验授权流程，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督，并提高其透明度。新法规于2014年6月16日发布，但只应从2022年1月31日起实施(其进入应用将在欧盟委员会在欧盟临床试验门户网站和数据库上发布通知后生效)。在此之前，“临床试验指令2001/20/EC”仍将适用。此外，新规例的暂时性条文让发起人有机会在“指示”和“规例”的规定之间作出选择，为期一年，由“规例”生效之日起计。

在现行制度下，在启动临床试验之前，必须在每个欧盟国家批准，在这些国家中，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECS)。根据目前的制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应(SUSAR)都必须向发生这些反应的成员国的NCA和ECS报告。

最后，2021年6月22日，卫生技术评估条例(HTA)的提案在一读中获得通过。这项法规提案的目的是在新药(和某些新医疗器械)的共同临床评估方面建立一个永久性和可行的欧洲合作。成员国将能够在欧盟范围内使用通用的HTA方法、程序和工具。该条例将促进与卫生技术开发商就其特定卫生技术的发展计划交换信息。通过HTA，国家卫生当局将能够向

 

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关于仍然属于成员国国家权限范围内的卫生技术定价或报销的决定(见下文第1.2.9.3节)。

在由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化(尽管还有其他减损MA系统的监管授权的情况，这些情况是例外的，目前不适用于我们)。

有四种类型的营销授权程序。

 

 

 

对于只在一个欧洲联盟成员国注册的医药产品，申请人必须使用国家程序。

 

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

欧洲经济区目前由欧盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成。

 

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自2021年1月1日起，欧盟的制药立法不再适用于英国。

在欧盟--在第536/2014号条例生效之前--临床试验管理条例目前是基于2001年4月4日关于在人用药品临床试验中实施良好临床实践的欧洲第2001/20/EC号指令。每个欧洲联盟成员国都必须将这一指令转变为国家法律，最终使其适应自己的监管框架。

例如，在法国，第2001/20/EC号指令已被与公共卫生政策有关的2004年8月9日第2004-806号法令和2006年4月26日第2006-477号法令取代，修改了专门用于生物医学研究的《公共卫生法典》第一部分第一卷第一章第二章。这一规定取代了1988年12月20日的“胡里埃-塞鲁斯克拉特法案”中的通知程序。2004年8月9日的法案被2012年3月5日的法案和2016年6月16日的法案显著修订，其主要目的是(I)根据新的欧洲536/2014号法规修改与临床研究有关的条款，(Ii)更好地协调负责审查研究协议的伦理研究委员会之间的反应，以及(Iii)协调数据保护条款与最新的立法发展(JardéAct)。

经2016年6月16日法令修订的《公共卫生法典》第L.1121-4条根据临床试验的类型，建立了由ANSM发布的事先授权和/或主管伦理研究委员会的支持意见的制度。自“贾德法”生效以来，通过抽签从具有审查项目所需管辖权的现有委员会中随机选出主管伦理研究委员会(经2020年12月7日第2020-1525号法律修订的“公共卫生法”第L.1123-6条)。根据同一守则第L.1123-7条，伦理研究委员会应就研究的有效性条件，特别是关于参与者保护、他们的信息和如何收集知情同意，以及项目的一般相关性、效益和风险评估的令人满意的性质以及所追求的目标和实施的手段之间的适当性发表意见。ANSM在提交完整的文件后，不仅包括临床方案的信息，还包括具体的产品数据及其质量控制，以及临床前研究的结果，可能会通知发起人它反对实施该研究。然后，发起人可以修改其研究项目的内容，并将修改或补充的请求提交给ANSM。如果发起人没有更改其请求的内容，则认为该请求已被拒绝。

根据2006年4月26日法令(经2016年11月16日第2016-1537号法令修改)的规定，审查授权申请的期限不得超过自收到完整档案之日起60天(“公共卫生法典”第R.1123-32条)。最后，根据第L.1123-11条，如果出现公共健康风险，或如果ANSM认为实施研究的条件不再符合授权请求中所示的条件或不符合

 

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根据公共卫生法规，它可以随时要求改变实现研究的程序，并暂停或禁止这项研究。自2018年10月15日起，ANSM已实施临床试验授权快车道制度(快车道)，自2019年2月18日起，这将缩短处理药品(符合资格标准的发起人)和创新治疗药物(ITMS)临床试验授权申请所需的时间。快车道1，“获得创新”，规定新药试验的最长审查时间为40天，ITMS的最长审查时间为110天。快车道2，“开发支持”，规定新药试验的最长审查时间为25天，ITMS的最长审查时间为60天。

2006年11月24日的决定规定了“公共卫生法”第L.1121-3条规定的人用药物生物医学研究的良好临床实践规则(GCP)。良好临床实践的目的是确保临床试验数据的可靠性和对参与这些临床试验的人员的保护。GCP应适用于所有临床试验，包括健康志愿者的药代动力学、生物利用度和生物等效性研究以及II-IV期临床试验。

临床试验期间收集的个人数据必须向法国数据保护当局报告，并保存在数据处理者根据2016年4月27日第2016/679号条例(GDPR)、1978年1月6日关于计算、文件和自由的法国第78-17号法案及其实施立法进行的处理活动的记录中。然而，对于某些类型的研究，如果按照现行的参考方法论(RM)之一进行数据处理，形式主义就会减轻。特别是，希望按照这些RM中的一个实施一个或多个处理操作的数据控制器必须向CNIL发送一份声明，证明适用于其项目的每个RM都符合此要求。另一方面，如果研究不属于这些研究计划的范围，赞助商有义务向CNIL提交研究授权请求。根据上述规定，除其他外，患者有权获得他们的数据，并有权根据具体情况更正这些数据。

关于欧盟和美国之间的个人数据转移，欧洲法院(I)在2020年7月16日的“Schrems II”判决(CJUE，2020年7月16日，C-311/18)中(CJUE，2020年7月16日，C-311/18)裁定，欧洲委员会关于个人数据转移的标准合同条款有效(欧盟委员会2010年2月5日第2010/87/EU号决定，2016年修订)，但(I)宣布被称为“隐私盾牌”的数据保护盾牌无效。

对于我们或我们的合作者获得监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。我们产品的销售在一定程度上将取决于我们的产品一旦获得批准，第三方付款人(如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗机构)将在多大程度上承保和报销我们的产品。这些第三方付款人越来越多地减少医疗产品和服务的报销。确定第三方付款人是否将为药品提供保险的过程通常与设定药品价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为药品支付的报销费率的过程是分开的。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单(也称为处方集)上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。

为了确保任何可能被批准销售的候选产品的承保范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。无论我们是否进行这样的研究，我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和足够的补偿。第三方报销可能不足以使我们维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

 

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控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品可能会减少医生对候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

例如，2010年3月颁布的ACA对医疗保健行业产生了重大影响。ACA是一项广泛的医疗改革立法，旨在扩大未参保人群的覆盖范围，同时控制医疗总成本，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，以及其他变化。在生物制药产品方面，ACA扩大并增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对联邦医疗保险D部分计划的覆盖要求进行了修改。然而，ACA的某些方面在行政、司法和国会方面一直存在挑战。

虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。例如，2017年12月22日，特朗普总统签署了2017年减税和就业法案(Tax Act)，其中包括一项条款，废除了根据ACA维持医疗保险覆盖范围的个人强制要求，自2019年1月1日起生效。此外，2020年联邦一揽子支出计划永久取消，从2020年1月1日起，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险公司税。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将继续以目前的形式有效。在美国最高法院做出裁决之前，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，除其他法案外，2011年预算控制法案(Budget Control Act Of 2011)为国会削减开支制定了措施。赤字削减联合特别委员会的任务是向国会建议削减开支的提案。由于他们没有实现2012-2021年财政年度至少1.2万亿美元的赤字削减目标，这引发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，由于随后的立法修正案，包括基础设施投资和就业法案，将一直有效到2031年，除非采取额外的国会行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付除外。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本次自动减支的最后一个财年的3%不等。2013年1月2日，奥巴马总统将《2012年美国纳税人救济法》(American纳税人救济法，简称ATRA)签署为法律，该法案还减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院、影像中心和癌症治疗中心，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。我们预计，未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制

 

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联邦和州政府将为医疗保健产品和服务买单，反过来可能会显著降低某些开发项目的预计价值，并降低我们的盈利能力。

此外，在美国，最近发生了几次国会调查以及联邦和州立法活动，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA在2020年9月同时发布了最终规则和指导意见，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了途径。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项规定，取消了从制药商到联邦医疗保险D部分下的计划赞助商的降价安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普政府的最惠国行政命令, 这将使联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药物的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日发布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项名为“促进美国经济中的竞争”的行政命令，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动，以推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。改革医疗保健和政府保险计划的额外立法提案，以及美国管理医疗保健的趋势，可能会影响药品的购买，并降低对我们产品的需求和价格, 如果批准的话。这可能会损害我们或我们的合作者营销任何产品和创造收入的能力。医疗保健付款人和提供者正在实施的成本控制措施以及进一步的医疗改革的影响可能会显著减少我们未来批准的任何候选产品的销售潜在收入，并可能导致我们合规、制造或其他运营费用的增加。政府也有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。

此外，在一些外国，药品的建议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险系统为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。例如，在法国，有效进入市场既可以由制药公司决定的免费价格实现，也可以通过由当局规定价格的保险/报销制度实现。在这种情况下，未来的产品必须包括在中成药清单上，以供医院覆盖。

 

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事实上，在法国，制造商的价格(不含可补偿给被保险人的药品的税)(注册在社会保障名单上)是每家制药公司与保健品经济委员会(CEPS)谈判达成的多年协议的主题(如果做不到这一点，由CEPS单方面决定)。LEEM(代表制药行业的工会)和CEPS之间达成了一项框架协议。上一份框架协议签署于2021年3月5日，期限为三年。此外，SUS清单和光复清单上的药品转让价格也是由操作实验室和CEPS之间的协议确定的。

不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何候选产品获得有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常倾向于大幅降低。

我们在美国的业务运营以及我们与临床研究人员、医疗保健提供者、顾问、第三方付款人和患者的安排可能会使我们面临广泛适用的联邦、州和外国欺诈和滥用以及其他医疗保健法律。这些法律可能会影响我们获得市场批准的候选产品的研究、拟议的销售、营销和教育计划等。可能影响我们运营能力的医疗法律法规包括：

 

 

 

 

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的行政、民事和/或刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、诚信义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减或重组。如果我们预期与之开展业务的医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的行政、民事和/或刑事制裁，包括个人监禁和被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

在欧盟内部，也有国家反腐败程序和具体的道德规则。

截至2021年12月31日，我们有92名全职员工，其中约24人拥有医学博士学位，没有兼职员工。在这些员工中，有4名员工从事研发活动，27名员工从事一般和行政活动。我们认为与员工的关系很好。我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和新增的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予股权薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

 

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http://www.dbv-technologies.com

我们是一家临床阶段的生物制药公司，我们还没有从经营活动中获得可观的收入。自2002年成立以来，我们每年都出现净亏损，其中净亏损

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为9780万美元和1.596亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.585亿美元。我们已将大部分财力投入研发，包括我们的临床和临床前开发活动。到目前为止，我们主要通过出售股权证券、获得支持创新的公共援助，如OSEO创新公司(OSEO Innovation)的有条件预付款、研究税收抵免申请的报销和战略合作来为我们的运营提供资金。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来支出的速度和金额，以及我们通过股权或债务融资、战略合作或额外赠款或税收抵免获得资金的能力。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，我们继续推进Viaskin花生的临床和监管开发

 

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美国和欧盟。即使我们获得监管部门的批准，销售Viaskin花生或任何其他候选产品，我们未来的收入也将取决于我们候选产品获得批准的任何市场的规模，以及我们在这些市场获得足够的市场接受度、第三方付款人的报销和任何获得批准的产品的足够市场份额的能力。

我们的近期前景，包括我们为公司融资和创收的能力，将在很大程度上取决于Viaskin花生的成功开发、监管批准和商业化。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

我们造成的净亏损可能每年都有很大波动，因此，对我们的经营业绩进行逐期比较可能不能很好地预示我们未来的业绩。在任何一个或多个特定时期，我们的经营业绩可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的美国存托凭证或普通股价格下跌。

根据我们目前的业务，以及根据我们在2021年12月宣布的战略变化而修订的计划和假设，我们预计，截至2021年12月31日，我们7730万美元的现金和现金等价物余额将足以为我们的业务提供到2023年第一季度的资金。

 

34

截至提交申请之日，我们的可用现金预计不足以支持我们至少未来12个月的运营计划。因此，我们是否有能力继续经营下去，实在令人怀疑。我们打算在准备推出Viaskin花生(如果获得批准)时寻求额外的资金，并继续进行其他研究和开发工作。我们可能寻求通过公共或私人股本或债务融资、合作、许可和开发协议以及其他形式的非稀释融资的组合，为我们未来的现金需求提供资金。

我们不能保证我们能够获得必要的融资来满足我们的需求，或者以有吸引力的条款和条件获得资金，包括持续的新冠肺炎疫情对全球金融市场造成的干扰。正在进行的新冠肺炎大流行已经在资本和信贷市场造成了极端的波动和混乱。严重或长期的经济衰退可能会给我们带来各种风险，包括在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本的能力降低(如果有的话)。

如果我们的融资目标不成功，我们可能不得不缩减我们的业务，特别是通过推迟或缩小我们的研发努力的范围，或者通过与合作者或其他人的安排获得融资，这些安排可能要求我们放弃我们可能寻求独立开发或商业化的候选产品的权利。

如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，并可能获得低于这些资产在我们财务报表上列报的价值，投资者很可能会损失全部或部分投资。此外，由于担心我们履行合同义务的能力，认为我们可能无法继续作为一家持续经营的公司经营下去，这可能会阻碍我们寻求战略机会或经营业务的能力。

我们目前正在通过临床前和临床开发来推进我们的候选产品。开发候选产品是昂贵、漫长和有风险的，我们预计我们的研发费用将因我们正在进行的活动而大幅增加，特别是在我们寻求监管部门批准Viaskin Peanut的情况下。此外，如果我们获得Viaskin花生或我们可能开发的任何其他候选产品的营销批准，我们预计随着我们开发适当的商业化基础设施，与产品销售、营销、分销和制造相关的商业化费用将大幅增加。此外，如果FDA要求我们在我们目前预期的产品之外，对我们批准的产品进行非临床研究、临床试验或批准后的临床试验，那么我们的费用可能会超出预期。

截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为7730万美元。自成立以来，我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金，其次是旨在支持创新和与研究税收抵免相关的支付的公共援助(Crédit d‘impôt Recherche)。我们不会产生产品收入，如果获得批准，我们将继续为可能在美国和欧盟推出我们的第一款产品做准备。

我们预计，在可预见的未来，我们的运营亏损将持续下去。根据我们目前的业务，以及根据我们在2021年12月宣布的战略变化而修订的计划和假设，我们预计我们目前的现金和现金等价物将足以为我们的业务提供到2023年第一季度的资金。

我们预计，当我们准备推出Viaskin花生(如果获得批准)时，我们将需要筹集大量额外资金，并继续进行其他研究和开发工作。我们可能寻求通过公共或私人股本或债务融资、合作、许可和开发协议以及其他形式的非稀释融资的组合，为我们未来的现金需求提供资金。

 

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我们不能保证我们能够获得必要的融资来满足我们的需求，或者以有吸引力的条款和条件获得资金，包括持续的新冠肺炎疫情对全球金融市场造成的干扰。正在进行的新冠肺炎大流行已经在资本和信贷市场造成了极端的波动和混乱。严重或长期的经济衰退可能会给我们带来各种风险，包括在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本的能力降低(如果有的话)。

如果我们因为资金不足而不能进行必要的经营或把握商机，我们的业务、财政状况和经营业绩可能会受到重大的不利影响。

额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们的美国存托凭证或普通股的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将稀释我们所有股东的权益。负债会导致固定付款义务增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们招致额外债务的能力的限制，对我们获取、出售或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的经营限制。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式在比其他情况更可取的更早阶段寻求资金，并可能被要求放弃对我们的某些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求缩减我们的运营计划，大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

我们的业务可能会受到持续的新冠肺炎大流行的影响，在我们或我们所依赖的第三方拥有大量制造设施的地区，我们的业务可能会受到实质性的不利影响

 

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临床试验场所或其他业务操作。新冠肺炎疫情可能会对我们的运营造成实质性影响，并对与我们有业务往来的第三方制造商、CRO、其他服务提供商和合作者的运营和业务造成重大中断。

为了应对新冠肺炎疫情，包括法国和美国政府在内的许多州、地方和外国政府都实施了隔离、行政命令、原地避难或待在家里的命令以及类似的政府命令和限制措施，以控制疾病的传播。虽然最近放宽了一些限制，但由于不断变化的发病率和感染率，其他限制在事先放松后又重新实施。此类订单或限制，或认为此类订单或限制可能会发生或持续很长一段时间的看法，已导致企业关闭、工作停顿、减速和延误、在家工作政策、旅行限制和取消活动，以及其他影响，这些影响可能会对生产力产生负面影响，并扰乱我们以及与我们开展业务的第三方制造商、CRO、其他服务提供商和合作伙伴的业务。在其他方面，此类订单或限制可能会对我们的工作效率产生负面影响，并扰乱我们以及与我们开展业务的第三方制造商、CRO、其他服务提供商和合作伙伴的业务。虽然疫苗的推出已经开始，但接种疫苗的时间、取消行动限制和重新建立面对面活动的时间尚不清楚。

由于新冠肺炎大流行，我们进行临床试验的能力已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的影响。例如，作为我们与雀巢合作的一部分，我们在MAG1C试验中经历了临床站点激活和患者登记速度慢于预期的情况。我们任何临床试验中的临床站点启动、患者登记和患者就诊(包括食品挑战)都可能会暂停或延迟，原因是针对新冠肺炎大流行的医院资源(包括疫苗接种工作)的优先顺序，或者新的或更新的原地避难所或呆在家里的订单。如果隔离阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。同样，我们招募和留住患者、首席研究人员和现场工作人员的能力，作为医疗保健提供者，他们可能已经增加了对新冠肺炎的接触，这可能会对我们未来的临床试验运营产生不利影响。

这场流行病以及相关的政府和私营部门应对行动影响了更广泛的经济体和金融市场，引发了经济低迷，这有时会对我们获得资本的能力产生不利影响，并可能再次对我们产生不利影响，这可能会对我们的业务产生负面影响。此外，新冠肺炎的持续传播导致的经济衰退或由此对资本市场造成的不利影响可能会对我们的业务产生实质性影响。

随着形势的不断发展，不可能预测新冠肺炎大流行的所有影响和最终影响。新冠肺炎对我们的临床开发、其他业务和财务业绩的全面影响取决于不确定和不可预测的未来发展，包括疫苗推出和群体免疫的时间、病毒突变和变异，以及可能出现的有关病毒、疫苗和遏制的任何新信息，所有这些都可能因地区而异。这些因素中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩以及执行和利用我们战略的能力产生实质性的不利影响。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条，我们一直并被要求由管理层提交一份报告，其中包括我们对财务报告进行的年度内部控制的有效性。这项评估包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。在评估和测试过程中，如果我们发现我们的财务报告内部控制存在一个或多个重大弱点，我们将无法断言我们的内部控制是有效的，并将被要求披露管理层的财务报告内部控制报告中发现的任何重大弱点。虽然我们已经对我们的财务报告流程建立了一定的程序和控制，但我们不能向您保证，这些努力将防止我们的财务报表在未来重述。

 

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根据我们未来在美国证券交易委员会的备案身份，我们的独立注册会计师事务所可能还会根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的规定，要求我们报告我们财务报告内部控制的有效性。这项评估将包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。在未来的报告期内，如果我们的独立注册会计师事务所对我们的控制措施的记录、设计或操作水平不满意，它可能会出具一份不利的报告。我们可能无法补救未来的任何重大缺陷，或无法及时完成我们的评估、测试和任何所需的补救。

如果我们不能得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所不能在需要我们的会计师事务所出具报告时就我们对财务报告的内部控制有效发表意见，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，这可能导致我们的普通股和美国存托凭证价格下跌，我们可能受到包括美国证券交易委员会和纳斯达克在内的监管机构的制裁或调查。如果不能纠正我们在财务报告内部控制方面的任何重大缺陷，或者不能维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

生物制药产品的开发是资本密集型的。我们预计，我们将需要额外的资金来继续为我们的运营提供资金。我们未来的资本需求将视乎多项因素而定，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

在我们能够产生可观的持续收入之前，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、合作、许可和开发协议以及其他形式的非稀释融资来满足我们未来的现金需求。金融市场的不明朗和混乱，普遍增加了股权和债务融资的难度，并可能对我们满足未来筹款需求的能力产生重大不利影响。我们不能确定是否会有额外的资金提供给我们。

 

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可以接受的条件，如果真的有的话。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小或取消我们的一个或多个研发计划或商业化努力。如果融资是通过发行股权或可转换为股权的工具获得的，那么如果获得额外的资金，可能会大大稀释现有股东的股权。我们也可能被要求通过与第三方的合作或许可安排寻求资金，而且我们可能被要求在比其他情况更可取的更早的阶段这样做。在任何此类合作或许可安排中，我们可能被要求放弃对我们的知识产权、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，授予开发和营销我们原本更愿意自行开发和营销的候选产品的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

作为一家美国上市公司，我们已经并将继续承担以前从未发生过的巨额法律、会计和其他费用。我们须遵守1934年证券交易法或交易法、萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克上市要求和其他适用的证券规则和法规的报告要求。遵守这些规章制度将继续增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或成本高昂，并增加对我们系统和资源的需求，特别是在我们现在有资格成为国内申请者的情况下。交易所法案要求，作为一家不再有资格成为外国私人发行人的上市公司，我们必须提交关于我们的业务、财务状况和经营结果的年度、季度和当前报告。由于我们不再是一家外国私人发行人，我们还将被要求在任何股东会议上提交委托书。作为一家美国上市公司的结果，特别是在我们向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的第一年2021年期间，管理层的注意力可能会转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。特别是，我们必须根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。我们在遵守第404条方面的经验有限, 这样的合规可能要求我们产生大量的会计费用，并花费大量的管理努力。根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条，我们的独立注册会计师事务所也可能被要求报告我们对财务报告的内部控制的有效性。

我们的测试可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点。如果我们发现我们的内部控制存在重大缺陷或重大弱点，我们无法及时补救，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制有效发表意见，如果投资者和其他人对我们的财务报表的可靠性失去信心，我们的普通股和美国存托凭证的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他适用监管机构的制裁或调查，我们的业务可能会受到损害。

作为一家受这些规章制度约束的美国上市公司，我们可能会发现购买董事和高级管理人员责任保险的成本更高，我们可能被要求接受降低的承保范围或产生更高的承保成本。这些因素也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，特别是在我们的审计委员会和

薪酬委员会，以及合格的高管。

由于美国上市公司需要在申报文件中披露信息，特别是在我们不再是外国私人发行人的情况下，我们的业务和财务状况将变得比原来更明显

 

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如果我们是一家私人所有的公司，或者如果我们的证券只在巴黎泛欧交易所上市，我们认为这可能会导致威胁或实际的诉讼，包括竞争对手和其他第三方的诉讼。如果此类索赔成功，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响，即使索赔不会导致诉讼或得到对我们有利的解决方案，这些索赔以及解决这些索赔所需的时间和资源，

可能会转移我们管理层的资源，对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，作为一家美国上市公司和一家法国上市公司，对信息披露和遵守两套适用规则都有影响。这可能导致关于合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。

我们目前没有获准销售的药物或生物制品，可能永远无法开发出适销对路的药品或生物制品。

我们在开发和商业化Viaskin花生和我们的其他候选产品(包括Viaskin Milk)方面可能不会成功，我们的商业机会可能有限。

我们目前正在与FDA进行讨论，为我们的改良Viaskin花生(MVP)贴片的第三阶段关键研究提交协议和审查做准备，这将需要额外的临床开发和监管部门的批准，然后我们才能开始商业化(如果有的话)。Viaskin Milk还需要大量额外的临床开发、测试和监管批准，才能允许我们开始商业化(如果有的话)。我们的其他候选产品，如Viaskin Egg或Viaskin RPT，仍处于临床前或早期概念验证阶段。我们候选产品的临床试验，我们候选产品的制造和营销将受到美国和其他国家许多政府机构的广泛和严格的审查和监管，我们打算在这些国家测试任何候选产品，如果获得批准，将推向市场。在获得任何候选产品商业化销售的监管批准之前，我们必须通过临床前测试和临床试验证明，除其他事项外，该候选产品在每个目标适应症中的使用都是安全和有效的。这一过程可能需要多年时间，可能包括上市后要求和监测，包括完成儿科临床试验以满足美国和EMA的要求，这将需要投入大量资源。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA的监管审批程序，并实现了商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续资助我们的开发和临床项目，我们也不能向您保证我们的任何候选产品都将成功开发或商业化。

在获得适用监管机构的必要批准之前，我们不允许在美国或任何其他国家/地区销售我们的任何候选产品。在任何国家/地区获得必要的上市批准都是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA或适用的外国监管机构可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝批准Viaskin产品，其中包括：

 

 

 

 

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临床前试验和临床试验是漫长、昂贵和不可预测的过程，可能会受到广泛延误。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。完成药物或生物商品化所需的临床前测试和临床开发可能需要几年时间，任何阶段都可能出现延误或失败。临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，临床前试验和早期临床试验的成功并不能保证以后的临床试验也会成功。制药、生物制药和生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的试验中取得了有希望的结果，我们也不能肯定我们不会面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，以及

 

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在临床试验进展良好之前，临床试验的设计可能不会变得明显。一次或多次试验的不利结果将是我们的候选产品和我们的重大挫折。由于我们的财力有限，一项或多项试验的不利结果可能要求我们推迟、缩小或取消一项或多项产品开发计划，这可能对我们的业务和财务状况以及我们的美国存托凭证和普通股价值产生重大不利影响。

在临床测试和试验方面，我们面临一些风险，包括：

 

 

 

 

 

临床前研究的结果不一定能预测临床成功，更大规模和后期的临床试验可能不会产生与早期临床试验相同的结果。因此，我们可能不会观察到与我们之前的临床试验一样有利的安全性和有效性。例如，在2020年8月，我们收到了一封完整的回复信(CRL)，FDA在信中表示不能批准目前形式的Viaskin花生BLA。FDA确认了贴片部位粘连对疗效影响的担忧，并指出了贴片修改的必要性，随后进行了一项新的人为因素研究。FDA还表示，需要生成补充的临床数据来支持修改后的贴片，并要求提供额外的化学、制造和控制(CMC)数据。我们目前正在与FDA进行讨论，为MVP补丁的第三阶段关键研究提交和审查方案做准备。此外，我们不能向您保证，在未来潜在的广泛使用过程中，在保持产品质量、蛋白质稳定性或过敏性强度方面不会出现一些缺陷。通常，制药、生物制药和生物技术公司开发的候选产品在早期临床前研究或临床试验中显示出有希望的结果，但随后在后来的临床试验中遭遇重大挫折或失败。此外，潜在产品的临床试验通常显示，继续开发这些候选产品是不可能的，也是不现实的。

如果我们不能成功地完成临床前和临床开发，我们将无法营销和销售我们的候选产品并创造收入。即使我们确实成功地完成了临床试验，这些结果也不一定能预测在向FDA或适用的外国监管机构提交上市申请之前可能需要的额外试验的结果。虽然在美国和其他国家有大量的药物和生物制品正在开发中，但只有一小部分人向监管机构提交了营销申请，如向FDA提交了NDA或BLA，更少的药物和生物制品被批准商业化，只有一小部分在监管部门批准后获得了医生和消费者的广泛接受。如果我们的临床试验大幅延迟或未能证明我们的候选产品在开发中的安全性和有效性，我们可能无法获得监管部门对这些候选产品的批准，我们的业务和财务状况将受到实质性损害。

根据我们的食物过敏临床试验方案，我们采用双盲、安慰剂对照的食物挑战程序。这包括给病人服用令人不快的食物蛋白质，以评估其敏感性。

 

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通过检测他们的食物过敏反应，评估我们的候选产品与安慰剂相比的安全性和有效性。食物挑战方案旨在诱导过敏反应的客观症状。这些口服食物挑战程序可能会引发过敏反应或可能危及生命的全身性过敏反应。尽管这些程序得到了很好的控制和标准化，并在设有重症监护病房的高度专业化的中心进行，但进行这种性质的试验存在固有的风险。不受控制的过敏反应可能会导致严重甚至致命的反应。任何这种严重的临床事件都可能对我们的临床开发时间表产生不利影响，包括完全搁置我们的食物过敏临床试验。我们也可能对参与我们的临床试验并经历任何此类严重或致命反应的患者负责。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、股价或财务状况产生重大不利影响。

人体临床试验非常昂贵、耗时，而且很难设计、实施和完成。Viaskin花生或我们其他候选产品的试验可能会因各种原因而延迟完成，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

我们候选产品的临床试验的开始和结束可能会由于多种因素而延迟、暂停或终止，包括：

 

 

 

 

 

 

 

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这些因素中的许多因素最终也可能导致我们的候选产品的营销申请被拒绝。如果我们在临床试验中遇到延迟、暂停或终止，相关候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟，或者这些收入可能会减少或无法实现。

此外，在产品开发期间，我们可能会因新的政府法规、未来的立法或行政行动或FDA或其他类似的外国监管机构政策或解释的变化而遇到延迟或候选产品被拒绝的情况。如果我们获得了所需的监管批准，这些批准可能会在以后被撤回。在获得监管批准方面的延误或失败可能会导致：

 

 

此外，如果我们在此监管过程中的任何阶段未能遵守适用的FDA和其他监管要求，我们可能会遇到或受到以下约束：

 

 

 

 

 

 

 

FDA必须批准任何新药或生物制剂才能在美国商业化、上市、推广或销售。我们必须向fda提供临床前研究和临床试验的数据，证明我们的候选产品在确定的适应症中是安全有效的。

 

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才能被批准用于商业发行。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。我们必须提供数据，以确保药品和药品的身份、强度、质量和纯度。此外，我们必须向FDA保证，临床批次的特性和性能将在商业批次中得到一致的复制。在FDA批准BLA(如果有的话)之前，我们不会获得候选产品的批准。

从FDA获得监管批准以营销和销售新的或重新定位的产品的过程是复杂的，需要数年时间，并涉及大量资源支出。在我们之前预期的获得FDA批准Viaskin花生的能力方面，我们已经经历了几次挫折和延误，未来我们可能还会经历更多的延误。我们不能向您保证，我们的任何候选产品将来都会获得FDA的批准，目前无法估计获得任何此类批准的时间。

我们已经从FDA获得了在儿科人群中开发Viaskin花生和Viaskin牛奶的快速通道称号，我们也可能为其他候选产品申请该称号。如果一种产品打算用于治疗严重或危及生命的疾病，而非临床或临床数据显示有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA有广泛的自由裁量权授予这一称号，即使我们相信我们的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能确定FDA是否会决定给予这一称号。即使我们有快速通道指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或批准。快速通道指定提供滚动审查的可能性，使FDA能够在提交完整的申请之前审查我们的营销申请的部分内容，并在我们提交BLA时得到临床数据支持的情况下优先审查。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的候选产品，我们和我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。

将来，我们可能会对产品进行临床试验，并寻求监管部门的批准。

美国以外国家的候选人。根据临床试验的结果和在其他国家获得监管批准的过程，我们可能决定首先在美国以外的国家寻求候选产品的监管批准，或者我们可能同时寻求美国和其他国家的监管批准。如果我们或我们的合作者为候选产品在美国境外寻求市场批准，我们将受到我们寻求批准的每个国家卫生当局的监管要求。关于在欧洲的营销授权，我们将被要求向EMA提交MAA，EMA在评估产品的安全性和有效性时进行验证和科学批准过程。审批程序因地区和国家不同而不同，可能涉及额外的测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。

寻求美国以外国家卫生当局的监管批准可能会使我们面临上述与寻求FDA批准相关的所有风险。此外，经美国食品药品监督管理局批准上市

 

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FDA不确保得到任何其他国家卫生当局的批准，外国卫生当局的批准也不能确保FDA批准上市。

即使我们获得了Viaskin花生或我们任何其他候选产品的监管批准，这种批准也可能附带限制产品市场的条件，或者使产品相对于替代疗法处于竞争劣势。例如，监管批准可能会限制我们可以销售产品的指定用途，或者限制可能使用产品或要求产品在标签和包装上贴上警告的患者人数。有盒装警告的产品比没有这种警告的产品受到更严格的广告法规的约束。这些限制可能会使有效营销任何候选产品变得更加困难。因此，假设我们或我们的合作者获得Viaskin Peanut或任何其他候选产品的营销批准，我们和我们的合作者将继续在法规遵从性的所有领域花费时间、金钱和精力。

我们或我们的合作伙伴未来获得市场批准的任何候选产品，以及此类产品的制造流程、上市后要求和承诺、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使候选产品获得上市批准，批准也将受到该产品可能上市的指定用途的限制，或者可能受到其他批准条件的限制，包括FDA要求实施REMS以确保药物或生物制品的益处大于其风险。

FDA或外国监管机构还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，例如对自然暴露的长期观察性研究。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的生产、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们的合作伙伴销售我们的任何候选产品，而我们或他们获得了除其批准的适应症以外的治疗的上市批准，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。违反《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)以及其他与处方药促销和广告相关的法规(包括《虚假索赔法》)可能会导致对违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

出于规划的目的，我们有时会估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究、临床试验、提交监管文件的期望，或者

 

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商业化目标。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如完成正在进行的临床试验、启动其他临床计划、收到市场批准或产品的商业发布。其中许多里程碑的实现可能不在我们的控制范围之内。所有这些里程碑都是基于各种假设，这些假设可能会导致里程碑的实现时间与我们的估计相差很大，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

如果我们不能在我们预期的时间内实现宣布的里程碑，我们候选产品的商业化可能会推迟，我们的业务和运营结果可能会受到损害，美国存托凭证或普通股的交易价格可能会下降。

我们依赖第三方供应各种材料、化学或生物产品，这些材料、化学或生物产品是为我们的临床试验或诊断贴片生产贴片所必需的，如果Viaskin花生获得批准，也将是为我们的商业供应生产贴片所必需的。这些物资的供应可能在任何时候减少或中断，包括由于原地避难所、呆在家里或类似订单的结果，或者由于持续的新冠肺炎大流行造成的其他影响。在这种情况下，我们可能找不到其他供应商，以可接受的价格供应适当数量的可接受的材料。如果失去主要供应商或制造商，或者材料供应减少或中断，我们可能无法继续以及时和具有竞争力的方式开发、制造和营销我们的候选产品或产品(如果有的话)。此外，这些材料要经过严格的制造工艺和严格的测试。延迟完成和验证这些材料的设施和制造流程可能会对我们以经济高效和及时的方式完成试验和产品商业化(如果有的话)的能力产生不利影响。为了防止出现这种情况，我们打算通过至少确定关键原材料和材料的第二个供应来源，使我们的供应来源多样化，例如天然蛋白质和镀钛的聚合物薄膜。如果我们在这些材料、化学品或生物制品的供应方面遇到困难，如果我们不能维持我们的供应协议或建立新的协议来开发和制造我们的产品，我们的业务、前景、财务状况、业绩和发展可能会受到重大影响。

新药的开发和商业化带来了巨大的风险和费用。如果第三方制造商不能保证足够数量的药物产品来满足我们的研究需要，我们的临床试验可能会被推迟。目前，我们只有一家制造商赛诺菲公司(Sanofi S.A.)或赛诺菲公司(Sanofi)生产我们的Viaskin候选产品中使用的活性药物成分或原料药，包括Viaskin花生，如花生蛋白提取物和未经修饰的过敏原牛奶提取物。2020年2月，赛诺菲宣布计划创建一个新的

 

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赛诺菲是一家致力于生产和销售原料药第三方的公司，这将巩固赛诺菲目前在其六个欧洲原料药生产基地进行的原料药商业和开发活动。虽然这些原料药站点不包括生产我们Viaskin候选产品中使用的原料药的站点，但不能保证这一过渡不会对赛诺菲的原料药供应产生不利影响。如果赛诺菲不能继续按照我们的要求及时生产原料药，我们可能无法及时找到替代品制造商，我们的商业化努力和临床试验可能会被推迟。此外，我们知道赛诺菲已经与Regeneron和AImmune Treeutics进行了临床合作，以评估Palforzia与Dupilumab联合治疗花生过敏患者的疗效，并在这种合作下于2018年10月开始了第二阶段临床试验。这种潜在的竞争态势可能会使赛诺菲不太愿意以商业上合理的条款继续或续签与我们的制造安排，或者根本不愿意续签，尽管有合同保护，赛诺菲可能能够利用通过与我们的关系获得的知识来进一步开发竞争性疗法。

我们还希望依靠赛诺菲或其他第三方制造商生产商业供应的Viaskin花生(如果获得批准)，以及我们获得监管批准的任何其他产品。赛诺菲可能无法有效地扩大其原料药的制造能力，以满足我们的商业化需求，我们可能无法与其他第三方制造商建立任何协议或以可接受的条件这样做。即使赛诺菲能够满足我们的商业化需求，或者如果我们能够与其他第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

 

 

 

 

一旦获得监管部门的批准，上市产品及其制造商将受到持续审查。如果发现某个产品或制造商存在以前未知的问题，可能会对该产品、制造商或制造设施造成限制，包括将该产品从市场上召回。与我们签约的任何制造商都必须按照FDA授权的当前良好制造实践(CGMP)运营。如果我们的任何合同制造商未能建立和遵循cGMP并记录他们遵守这些做法，可能会导致基于我们候选产品的产品投放市场的重大延迟。此外，组合产品的组成部分保持其监管地位(例如，作为生物或设备)，因此，我们或我们的合同制造商可能需要遵守适用于医疗器械的质量体系法规(QSR)中的额外要求，例如设计控制、采购控制以及纠正和预防措施。第三方制造商如果不遵守适用的法规，可能会对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、撤销或暂停任何已获得上市前批准的产品的上市批准、产品的扣押或召回、运营限制和刑事起诉。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品，如果获得批准，可能会对我们未来的利润率和我们在及时和有竞争力的基础上获得市场批准的任何产品的商业化能力产生不利影响。

到目前为止，我们的Viaskin候选产品的生产规模仅足以满足我们的研究活动和临床试验。不能保证目前用于生产我们的候选产品的程序将以足以满足商业需求的规模工作，我们可能会遇到

 

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由于我们或我们的合作伙伴的制造能力，Viaskin贴片的生产遇到了困难。例如，在大规模使用时，我们的电喷雾制造工具ES GEN4.0可能存在与维持产品质量、蛋白质稳定性和过敏性相关的问题。此外，在生产过程中，电喷雾功能的遏制和液体形式的过敏原的使用可以防止环境受到过敏原的污染。然而，如果搬运或储存阶段或生产阶段出现故障，过敏原可能会释放到大气中，并使环境中的任何人变得敏感。我们还没有建立商业规模的制造设施，而且我们在Viaskin补丁方面的制造经验有限。

此外，虽然生产流程的开发严格遵守当前法规，但由于产品的独创性，我们无法预测欧洲或美国监管机构是否会制定适用于我们的生产流程的新法规，或者我们未来是否会与这些监管机构就我们对法规要求的解释产生任何分歧。

我们依靠一家供应商为我们的临床试验和未来批准的任何产品的商业供应生产或签约生产活性成分。即使我们能够获得足够数量的活性成分，以其他方式扩大我们的Viaskin制造能力，我们也可能无法以可接受的成本生产足够数量的产品，或者根本无法生产出足够数量的产品。如果我们的Viaskin候选产品不能批量生产用于商业化，我们的未来前景可能会受到重大影响，我们的财务前景将受到严重损害。

地震、其他自然灾害或传染性疾病(如新冠肺炎)的爆发可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用所有或大部分设施或基础设施，损坏关键基础设施(如我们第三方代工制造商的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依赖，并将在未来依靠医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室和合作者进行数据收集和分析，以及其他人来进行我们的临床试验。在以下情况下，我们依赖第三方进行的开发活动或临床试验可能会延迟、暂停或终止：

 

 

 

第三方性能故障可能会增加我们的开发成本，延迟我们获得监管部门批准的能力，并延迟或阻止我们候选产品的商业化。虽然我们相信有

 

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如果我们有很多替代来源来提供这些服务，如果我们寻找这些替代来源，我们可能无法在不招致延误或额外费用的情况下达成替代安排。

即使我们与成功完成一个或多个候选产品临床试验的合作者签约，这些候选产品也可能因为其他原因而无法商业化，包括：

 

 

 

 

 

 

 

我们目前的商业基础设施有限。为了使我们保留销售和营销职责的任何经批准的候选产品取得商业成功，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。例如，如果获得批准，我们计划聘请销售代表在美国营销Viaskin花生。建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

 

 

 

 

如果我们与第三方达成协议，为Viaskin花生在美国或欧盟的商业化提供销售、营销和分销服务，如果获得批准，我们的产品收入或这些产品收入对我们的盈利能力可能会低于我们进入市场和

 

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销售我们自己开发的任何候选产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销Viaskin花生或我们的任何其他候选产品的安排，或者可能无法在需要时或在对我们有利的条款下销售和营销Viaskin花生或我们的任何其他候选产品。我们对这些第三方的控制可能会更加有限，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品，或者他们可能无法遵守处方产品的促销要求，从而可能导致我们的产品在违反政府法规的情况下贴上错误的品牌，从而可能受到强制执行。如果我们自己或与第三方合作不能成功地建立销售和营销能力，我们将不能成功地将Viaskin Peanut或我们获得市场批准的任何其他候选产品商业化，否则任何此类商业化都可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将Viaskin花生或我们的任何其他候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的合作，我们的业务、经营结果、财务状况和前景都将受到实质性的不利影响。

生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)为被证明与FDA许可的生物参考产品生物相似或可互换的生物制品建立了一条简短的许可途径。“生物相似性”是指生物制品与参比产品高度相似，尽管其临床非活性成分略有不同，且在安全性、纯度和效力方面，生物制品和参比产品之间没有临床意义上的差异。“生物相似性”是指生物制品与参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异，但生物制品与参比产品高度相似。为了达到更高的“互换性”标准，申请者必须提供足够的信息来证明生物相似性，并证明生物制品在任何给定的患者身上都能产生与参比产品相同的临床结果，如果生物制品给个人服用不止一次，那么在生物制品和参比产品之间交替使用或切换的安全性或有效性降低的风险不会大于在没有这种替代或切换的情况下使用参比产品的风险。

根据BPCIA，生物相似或可互换产品的申请必须在参考产品首次获得许可后12年才能获得FDA的批准，FDA甚至在首次获得许可之日起4年后才会接受审查申请。这项法律正在演变、复杂，FDA仍在解释和实施。因此，它的最终影响、实施和意义是不确定的，可能会对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。

即使医学界接受一种产品的指定用途是安全和有效的，如果我们或任何合作者不能证明，根据经验、临床数据、副作用特征和其他因素，我们的产品比任何现有的药物或其他因素都更可取，医生可能会选择限制该产品的使用。

 

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治疗。我们无法预测获得上市批准的任何候选产品的市场接受程度，这将取决于许多因素，包括但不限于：

 

 

 

 

 

 

 

生物制药行业竞争激烈。许多生物制药和生物技术公司、大学和其他研究实体积极参与治疗过敏的治疗选择的发现、开发和商业化，使其成为一个竞争激烈的领域。我们在几个司法管辖区都有竞争对手，其中许多司法管辖区的知名度、商业基础设施以及财务、技术和人力资源都比我们大得多。尽管我们相信我们目前在儿童食物过敏的检测和治疗方面处于独特的地位，但成熟的竞争对手可能会投入巨资快速发现和开发新的化合物，这些化合物可能会使我们的任何候选产品过时或不经济。任何与批准的产品竞争的新产品可能需要在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，才能在商业上取得成功。其他竞争因素，包括仿制药的竞争，可能会迫使我们降低价格，或者可能导致销量下降。此外，其他公司开发的新产品可能会成为我们任何候选产品的竞争对手。如果我们不能有效地与当前和未来的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营就会受到影响。

在食物过敏的情况下，我们知道有几项食物过敏学术研究和药物开发努力与这类研究有关，目前正在世界各地的主要医疗中心和医院进行。这些研究正在评估过敏原脱敏治疗的形式，如口服或OIT、舌下或缝隙、皮下或SCIT；或鼻腔免疫疗法，或使用合成过敏原的产品，或变性过敏原，草药，或药物或方法的组合，或使用传统方法(如中药)的药物。

目前正在进行将其他过敏原免疫治疗方法(如OIT)与抗IgE单克隆抗体治疗相结合的研究。这些类型的联合给药可以显著提高口服或皮下注射特异性过敏原免疫疗法的安全性。此外，使用单克隆抗体作为包括花生过敏在内的某些食物过敏的单克隆疗法正在进行临床试验。单独使用或与过敏原免疫疗法联合使用的单克隆抗体可能会成为我们产品的主要竞争对手。

有一种治疗花生过敏的药物是FDA和EMA批准的：Palforzia，一种由美国免疫治疗公司(AImmune Treateutics，Inc.)开发的花生粉配方。雀巢公司(NestléS.A.)于2020年10月收购了美国免疫系统公司(AImmune)。我们与雀巢公司签订了现有的许可和合作协议。AImmune继续作为一个独立的业务部门运作，将管理雀巢的所有全球制药业务。

 

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政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗费用支付者为控制或降低医疗成本所做的持续努力可能会对以下一个或多个方面产生不利影响：

 

 

 

 

如果我们的产品获准上市，我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗机构。对于新批准的产品，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品在所有情况下都会得到支付，或以覆盖我们的成本(包括研发、制造、销售和分销)的费率支付。第三方付款人越来越多地减少医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖和报销限制以及仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。对我们的候选产品进行有限的第三方报销或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

经“医疗和教育协调法案”(或统称为“ACA”)修订的“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)的各项条款旨在影响美国医疗保健的提供或支付，包括扩大医疗补助资格、补贴保险费、激励企业提供医疗福利、禁止因先前存在的疾病而拒绝承保、建立医疗保险交易所，以及为医学研究提供额外支持。在生物制药产品方面，ACA扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了修改。然而，ACA的某些方面在行政、司法和国会方面一直存在挑战。例如，2017年12月22日，特朗普总统签署了2017年减税和就业法案(Tax Act)，其中包括一项条款，废除了自2019年1月1日起根据ACA维持医疗保险覆盖范围的个人强制要求。此外，2020年联邦一揽子支出计划永久取消，从2020年1月1日起，ACA要求对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，从2021年1月1日起，还取消了医疗保险公司税。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将继续以目前的形式有效。在美国最高法院做出裁决之前，2021年1月28日, 拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA可能会受到司法或

 

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未来国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。

继ACA之后，2011年的预算控制法案和2012年的美国纳税人救济法(ATRA)除其他外，都包括强制减少向某些提供者支付的医疗保险。此外，在美国，最近发生了几次国会调查以及联邦和州立法活动，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA在2020年9月同时发布了一项最终规则和指南，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了途径。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对联邦医疗保险D部分下的计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟到2023年1月1日。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日, CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普政府的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日发布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动，以推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。政府也有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。

改革医疗保健和政府保险计划的额外立法提案，以及美国管理医疗保健的趋势，如果获得批准，可能会影响药品的购买，并降低对我们产品的需求和价格。这可能会损害我们或我们的合作者营销任何产品和创造收入的能力。医疗保健付款人和提供者正在实施的成本控制措施以及进一步的医疗改革的影响可能会显著减少我们未来批准的任何候选产品的销售潜在收入，并可能导致我们合规、制造或其他运营费用的增加。

在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。此外，在某些外国市场，处方药的定价受到政府的控制，在某些情况下可能无法获得报销。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家医疗保险系统提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准一种药品的具体价格

 

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或者，它可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。不能保证任何对生物制药产品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的生物制药产品不遵循美国的价格结构，通常价格往往明显较低。我们认为，美国联邦和州一级以及国际上的定价压力将继续存在，而且可能会增加，这可能会使我们很难以我们或任何未来合作伙伴可以接受的价格销售我们未来可能获得批准的潜在产品。

政府机构颁布可能直接适用于我们和任何经批准的产品的法规和指南。然而，专业协会、实践管理团体、保险公司、医生团体、私人健康和科学基金会以及涉及各种疾病的组织也向医疗保健提供者、管理者和付款人以及患者社区发布指导方针和建议。

政府机构或其他团体和组织的建议可能涉及使用、剂量、给药途径和相关疗法的使用等事项，越来越多的组织正在提供对药品价值和定价的评估。这些评估可能来自私人组织，如临床和经济审查研究所(Institute for Clinic and Economic Review，简称ICER)，它们发布了他们的发现，并就政府和私人付款人偿还产品提出了建议。2019年7月，ICER发布了其最终报告，评估了花生过敏治疗的临床疗效和价值的比较，包括Viaskin花生和竞争对手的候选产品。这份或未来ICER报告的结果或任何类似的建议或指南可能会影响我们的声誉，任何导致Viaskin花生使用量减少或报销减少的建议或指南，如果获得批准，可能会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，如果发生上述任何情况，或者投资界或股东认为这些建议或指导方针将导致Viaskin Peanut的使用量或报销减少(如果获得批准)，可能会对我们证券的市场价格产生不利影响。

我们的候选产品正在开发中，以满足严重过敏患者的需求，对于其中一些患者来说，如果接触到哪怕是微量的过敏原，他们可能会出现严重的、危及生命的不良反应。因此，在开发这些候选产品时，安全性至关重要。到目前为止，Viaskin花生和Viaskin牛奶候选产品已经在美国境内外的1000多名人类患者身上进行了10多项临床试验，以评估这些候选产品分别治疗花生过敏和牛奶过敏的安全性和有效性。在这些临床试验中观察到的不良事件主要涉及全身疾病，如皮肤和皮下组织、免疫系统和给药部位的情况，如红斑、瘙痒、水肿和荨麻疹。然而，到目前为止，在临床试验中，已经报告了一例轻度至中度过敏反应，未来可能会发生过敏反应或其他全身反应。值得注意的是，作为一种使过敏原与皮肤接触的脱敏贴片，引起患者瘙痒和不适的反应是很常见的。这种反应通常是暂时的，使用几周后就会消退。此外，在治疗期间每日使用贴片期间，视乎过敏的严重程度和病人对治疗的反应，在使用后处理贴片时，由于存在污染的风险，需要采取预防措施。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、延迟、停止或终止临床试验，并可能导致更严格的标签或延迟或拒绝监管。

 

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由FDA或其他监管机构批准。此外，如果我们的Viaskin补丁候选产品获得市场批准，而我们或其他人在批准后发现该产品(或任何其他类似产品)造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

 

 

 

 

 

 

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或维持市场对受影响产品的接受程度，并可能大幅增加我们产品商业化的成本，并显著影响我们成功将产品商业化并创造收入的能力。

我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们在多个市场(包括但不限于美国和欧洲)将基于我们Viaskin技术平台的候选产品商业化的能力。如果我们在国外市场基于我们的Viaskin技术平台将候选产品商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viaskin贴片产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

如果获得批准，医疗保健提供者、医生和其他人将在Viaskin贴片产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与这些人和第三方付款人的安排将暴露我们

 

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如果我们获得市场批准，可能会限制我们研究、营销、销售和分销Viaskin贴片产品的业务或财务安排和关系的广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规。适用的联邦、州和外国医疗法律法规的限制包括但不限于以下内容：

 

 

 

 

 

 

 

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