美国 个国家

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表单 20-F

☐根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)节注册 声明

或

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的 年度报告

截至 财年12月31日, 2021

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的过渡 报告

或

☐壳牌公司根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的公司报告

需要此空壳公司报告的事件日期 _

佣金 文件号001-37643

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券 。

注明截至年报所涵盖期间结束时发行人 各类资本或普通股的流通股数量：178,001,092普通股，无面值 (包括1股国库持股)

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。

Yes ☐ 不是 ☒

如果 本报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第 13或15(D)节提交报告。

Yes ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。

是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人 被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规(本章232.405节)规则 405要求提交的每个交互数据文件。

是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司 。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义 。

大型 加速文件服务器☐加速文件管理器 ☒

非加速 文件服务器☐

新兴 成长型公司☐

如果 一家根据美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司，用复选标记表示注册人 是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示 注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国法典第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制有效性的评估 是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所 提交的。☒

用复选标记表示注册人在编制本文件中包含的财务报表时使用的会计基础：

美国 公认会计准则☐

国际财务报告准则 由国际会计准则理事会☒发布

其他☐

如果在回答上一个问题时选中了 “其他”，请用复选标记表示 注册人已选择遵循哪个财务报表项目。

Item 17 ☐ Item 18 ☐

如果 这是年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易所 法案规则12b-2所定义)。

Yes ☐ No ☒

目录表

除非 上下文另有说明或要求，否则所有对以下内容的引用：

除 另有说明外，本年度报告中包含的20-F表格中的所有信息均具有追溯力，以：

说明性 注释

截至2021年12月31日的年度，公司决定停止与Conseni相关的业务(定义见本文)。本公司 在截至2021年12月31日的年度报告20-F表格中包含了重述的财务报表及其附注和任何其他适当的修订。有关更多信息，请参阅本年度报告(Form 20-F)中包含的截至2021年12月31日的财务报表附注4 。

行业术语表

此外， 为方便起见，本年度报告表格20-F中使用的下列术语定义如下：

商标

我们 拥有本年度报告中使用的Form 20-F商标的专有权利，这些商标对我们的业务非常重要，其中一些商标已根据适用的知识产权法注册 。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号可能 不带“®”或“™”符号出现，但此类引用并不以任何方式表明 我们不会在适用法律下最大限度地主张我们或适用许可人对这些商标和商号的权利 。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商号或服务标记 暗示与任何其他公司建立关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。本年度报告中以Form 20-F格式出现的任何其他公司的每个商标、商号或服务标记 均为其各自持有人的财产。

前瞻性 陈述

本年度报告中题为“第3项.关键信息-D.风险因素”、“第4项.关于公司的信息 ”、“第5项.运营和财务回顾与展望”以及其他表格 20-F中的部分 陈述可能包含前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同 。在某些情况下，您可以通过 “预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、 “可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、 “将”、“将”等术语来识别前瞻性陈述。前瞻性陈述 反映了我们目前对未来事件的看法，是基于假设的，受风险和不确定性的影响。此外， 本年度报告表格20-F中标题为“项目4.公司信息”的部分包含从独立行业和其他来源获得的信息 。你不应该过分依赖任何前瞻性陈述。除非美国联邦证券法或其他适用法律要求我们这样做，否则我们不打算更新或修改任何前瞻性声明。

可能导致我们的实际结果与此类前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的因素 包括， 但不限于：

我们 预测我们的运营结果或各种事件对我们运营结果的影响的能力本质上是不确定的。因此， 我们提醒您仔细阅读本Form 20-F年度报告中“第3项.关键信息-D. 风险因素”中描述的风险和不确定因素，以讨论与我们的业务以及投资于Purple Biotech的美国存托凭证和普通股有关的这些和其他风险 。此类因素和许多我们无法控制的其他因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中可能明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。本年度报告(Form 20-F)中包含的前瞻性陈述受本警示声明明确 全部限定。

风险因素摘要

以下 是我们面临的一些主要风险的摘要。下面的列表并不详尽，投资者应完整阅读第3项中的“风险 因素”部分。

第 部分I

第 项1.董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用

不适用

不适用

第 项2.优惠统计和预期时间表

不适用 。

项目 3.关键信息

不适用 。

不适用 。

您 除了本20-F表格年度报告 中其他地方列出的其他信息(包括我们的合并财务报表和从F-1页开始的相关附注)外，还应仔细考虑我们下面描述的风险，这些信息可能会对我们的业务、财务状况和未来业绩产生重大不利的 影响。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况 和经营结果可能会受到重大不利影响。在这种情况下，紫色生物科技的普通股和美国存托股票的交易价格可能会下跌。

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

我们 是一家临床阶段的制药公司，有运营亏损的历史。我们预计未来会出现重大的额外亏损，而且可能永远不会盈利。

我们是一家临床阶段的制药公司，专注于创新药物的开发和商业化。我们目前有两个肿瘤学候选治疗药物正在进行临床试验，即NT219和CM24，这两种药物均未获准上市，也未出售、 上市或商业化。每一项都需要额外的临床前和/或临床试验或其他测试，然后我们才能获得监管部门的批准 ，如果我们能够获得监管部门的批准的话。我们必须获得监管部门对NT219、CM24或我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗药物的批准，然后才能销售此类候选治疗药物。从药品研发活动开始至2021年12月31日，我们因研发活动、临床试验相关活动、投资/收购活动、上市交易和筹资活动、销售、一般和行政、财务费用和其他费用而蒙受了约9,590万美元的亏损。当我们继续将我们的资源集中在开发NT219、CM24或我们未来可能开发、许可或收购的其他候选治疗药物上时，我们可能会招致重大的额外损失 。我们的创收和盈利能力主要取决于我们单独或与他人合作在美国和其他各个地区成功 开发、许可或收购我们的肿瘤治疗候选药物并获得所需的监管批准，然后成功将我们的肿瘤治疗候选药物商业化的能力。我们可能无法实现有关NT219、CM24或我们未来可能开发的任何其他候选治疗药物的任何或所有这些目标。结果, 我们可能永远不会盈利，也不会获得可观或持续的收入。

作为一家制药研发公司，我们 有限的运营历史使我们很难评估我们的业务和前景， 我们的收入依赖于有限的产品组合的成功，这可能会削弱我们实现盈利的能力。

作为一家制药研发公司，我们 的运营历史有限，到目前为止，我们的运营主要限于 开发我们的NT219和CM24候选药物，以及开发、获得监管部门批准并将Conensi商业化； 研发；筹集资金；并招募科学、CMC、监管和管理人员以及第三方合作伙伴。 虽然我们计划开发额外的候选治疗产品，但到目前为止，我们收到的 唯一的收入是与ConSensi商业化协议相关的初始里程碑付款，该协议已于2021年终止 。我们还没有证明我们的NT219和CM24候选治疗药物有能力商业化或获得监管部门的批准。我们未来的增长和成功取决于我们的肿瘤治疗候选产品的成功商业化。 如果我们无法获得针对我们的治疗候选产品和未来产品的监管许可或批准，我们获得任何收入和实现盈利的能力将受到不利影响。因此，对我们未来表现的任何预测都可能是不准确的 ，您可能无法全面评估我们完成候选治疗药物的开发或商业化、 收购其他候选治疗药物或授权其他候选治疗药物、获得监管部门批准或为我们的候选治疗药物获得市场认可或优惠定价的能力。

我们 将需要筹集额外资金来实现我们开发和商业化候选治疗药物的战略目标， 以及开发、收购和/或许可更多候选治疗药物，如果我们无法筹集足够的资金， 将严重削弱我们为未来的运营提供资金、开发候选治疗药物、寻求监管批准的能力，而监管批准是 销售任何产品、吸引开发或商业合作伙伴以及留住关键人员的先决条件。

我们 将需要继续在研发方面投入大量资金，包括CMC、我们的NT219和CM24候选治疗药物的临床前和临床试验，以及获得或获得其他候选治疗药物的许可。我们计划通过将我们的候选治疗药物商业化和发放许可，以及通过 债务或股权融资筹集额外资金，为我们未来的 运营提供资金。然而，我们不能确定我们将能够以商业合理的条款或全部 筹集资金，或者我们的实际现金需求不会超过预期。我们未来可能难以筹集所需资金或获得 开发或商业化合作伙伴，原因包括我们缺乏候选治疗药物商业化的收入 ，以及与我们公司以及当前和未来市场状况相关的固有业务风险。 此外，全球和当地的经济和地缘政治条件可能会使我们在未来更难筹集所需资金或获得 开发或商业化合作伙伴，并可能影响我们的流动性。如果我们无法获得未来的融资，我们 可能被迫推迟、缩小或取消一个或多个与我们的候选治疗方案或任何其他候选治疗方案相关的研究、开发或商业化计划 我们可能会在未来获得、许可或开发，或者推迟 任何其他候选治疗候选方案的收购或许可，这些项目中的任何一个都可能对我们的业务、 财务状况和运营结果产生重大不利影响。 我们可能会被迫推迟、缩小或取消与我们的候选治疗方案或未来可能收购、许可或开发的任何其他候选治疗方案相关的一个或多个研究、开发或商业化项目的范围。 财务状况和运营结果。此外，如果我们能够通过发行债券或股权来筹集资金 ，这可能会导致现有股东的股权被大幅稀释。

于2021年6月9日，我们与Jefferies LLC(“Jefferies”) 签订了公开市场销售协议(“销售协议”)，出售美国存托凭证，代表我们于2021年6月9日提交的招股说明书附录及随附的招股说明书提供的普通股。根据销售协议的条款，我们可以不时通过杰富瑞(Jefferies)作为我们的代理提供和销售美国存托凭证(ADS)，其总发行价最高可达 至50,000,000美元。美国存托股份未来根据销售协议进行的任何出售都可能导致 现有股东的股权被大幅稀释。

我们的 长期资本要求是不确定的，并受到许多风险的影响。

我们 估计，只要我们的肿瘤候选疗法没有产生显著的收入，我们就需要筹集大量的 额外资金来开发和/或商业化我们的候选疗法，并开发、收购或许可任何额外的治疗候选 ，因为我们目前的现金和短期投资不足以完成我们的候选治疗 在当前开发阶段的研究和开发，以及我们未来可能收购、许可或开发的任何其他候选疗法的研究和开发。 我们将需要筹集大量的额外资金来开发和/或商业化我们的候选治疗 ，因为我们目前的现金和短期投资不足以完成我们的候选治疗 在当前开发阶段以及未来可能获得、许可或开发的任何其他候选治疗的研究和开发我们的长期资本需求预计将取决于许多潜在因素， 其中包括：

如果 我们无法获得批准、商业化或取消我们的肿瘤候选治疗项目或我们可能在未来获得、许可或开发的任何其他候选治疗项目的许可、维持审批或获得未来融资，我们可能会被迫推迟、缩小 与治疗候选项目相关的一个或多个研发计划，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

与我们的业务、运营和监管事项相关的风险

我们的 临床试验可能无法充分证明我们候选治疗药物的安全性和有效性，这将阻碍或推迟 监管审批和商业化。

我们的 候选治疗药物的临床试验，以及我们产品的制造和营销都将受到美国和其他国家/地区众多政府机构的广泛而严格的审查和 监管，我们打算在这些国家测试和营销我们的候选治疗药物 。在获得任何候选治疗药物商业化销售的监管批准之前，我们必须通过 漫长、复杂且昂贵的临床前测试和临床试验证明，我们的候选治疗药物在每个目标适应症中都是安全有效的。特别是，由于我们的一些候选治疗药物受生物药物 产品的监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可用于其目标适应症。每个候选产品 必须在其目标患者群体和目标用途中证明足够的风险与收益情况。药物产品审批所需的风险/收益情况 将因这些因素而异，可能不仅包括显示肿瘤缩小的能力， 还包括足够的反应持续时间、疾病进展的延迟和/或生存的改善。例如，使用我们的候选治疗药物的应答率 可能不足以获得监管部门的批准，除非我们还能证明有足够的 持续时间。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成。, 而且它的结果本质上是不确定的。失败 可能在临床试验过程中的任何时候发生。我们候选治疗药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。在一组患者或一系列治疗中的研究结果可能不能预测在另一组患者中获得的结果。我们预计，与许多其他药物一样，基于每个患者处理和使用的产品 的结果可能比现成的 产品有更大的差异，正如我们对候选治疗药物的预期。通常情况下，候选治疗药物在临床试验中失败会导致极高的流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选治疗药物可能无法显示出所需的安全性和有效性 。制药行业的许多公司 由于缺乏疗效或不可接受的安全性问题，在高级临床试验中遭遇重大挫折，尽管 在较早的试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床试验的候选治疗药物从未获得监管部门的商业化批准。

此外，即使此类试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果 ，在我们提交候选治疗药物以供批准之前，可能需要进行更多试验。如果 FDA或外国监管机构在支持营销申请方面对试验结果不满意，我们 可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外试验，以支持我们候选治疗方案的潜在 批准。

我们的 候选药物可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止临床开发、阻碍监管 审批、限制商业潜力或导致严重的负面后果。

我们的候选药物引起的不良副作用或不良事件，或与联合疗法相关的副作用或不良事件，可能会导致我们或监管机构 中断、推迟或暂停临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他类似外国监管机构推迟或拒绝监管批准 。我们的试验结果可能会显示出严重且不可接受的严重程度，以及 副作用或意想不到的特征的盛行率。

如果 我们的候选药物在开发过程中出现不可接受的毒性，FDA或类似的外国监管机构可以命令 我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选治疗药物用于任何或所有靶向适应症。与治疗相关的副作用 也可能影响患者招募，或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔 。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。 任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果 我们和/或我们的潜在商业化合作伙伴无法获得FDA和/或其他外国监管机构对我们的 候选治疗药物的批准，我们和/或我们的潜在商业化合作伙伴将无法将我们的候选治疗药物商业化。

到目前为止，我们尚未营销、分销或销售任何肿瘤药物产品。我们的每个肿瘤治疗候选者都要遵守与药物开发、临床前和临床试验、生产和商业化相关的广泛的政府法律、法规和指南 。我们可能无法 及时或根本无法获得监管部门对我们的任何候选治疗药物的批准。

在获得所需监管批准方面的任何重大延误或未能获得所需的监管批准都将增加我们的成本，并对我们未来创造收入的能力产生重大不利影响 。任何上市候选治疗药物的监管批准都可能受到使用限制条件的限制，包括 警告信息，从而限制了候选治疗药物的市场规模。我们现在和将来也将受到FDA和外国政府机构的众多监管要求的约束，这些监管要求管理临床前和临床试验、生产 和营销授权、定价和第三方报销。此外，一个监管机构的批准并不能确保其他监管机构在不同的司法管辖区获得批准 。每个辖区可能有不同的审批流程，并可能对我们的候选治疗施加比其他辖区更多的 测试要求。此外，FDA或其他外国监管机构 可能会更改其审批政策或采用新的法律、法规或指南，从而延迟或削弱我们获得必要的监管批准以将我们的候选药物商业化的能力 。

临床前研究、CMC和临床试验可能涉及漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果 可能不能预测未来的结果。我们和/或我们的潜在商业化合作伙伴将无法将我们的候选治疗药物 商业化，除非开发出令监管机构满意的CMC，完成临床前和临床研究，然后寻求 获得监管部门的批准，前提是此类试验表明我们的候选治疗药物是安全有效的。

我们 在开展和管理CMC、临床前研究和临床试验方面的经验有限，这些都是开始我们的候选治疗药物商业化销售所必需的 。开发和实施CMC，规划和进行临床前研究和临床试验 既昂贵又复杂，可能需要数年时间才能完成，而且结果不确定。

关于CMC以及我们未来可能自行或通过许可或合作协议开发的针对我们的候选治疗药物和其他候选治疗药物的临床前研究和临床试验，我们面临各种风险，包括 但不限于：

制药和生物技术行业的许多公司，包括那些拥有比我们更丰富的资源和经验的公司， 在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究和/或临床试验中看到了令人振奋的结果 。因此，我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明足够的有效性和安全性 ，以获得监管部门的批准，将我们的候选治疗药物推向市场。如果任何候选治疗药物的任何临床前研究和/或临床试验没有产生有利的结果，我们获得监管机构批准治疗候选药物的能力可能会受到不利的 影响，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果 我们不与我们的肿瘤治疗候选对象或我们未来可能开发或 收购的任何其他治疗候选对象建立合作关系，或以其他方式筹集大量额外资本，我们可能需要改变我们的开发和任何商业化 计划。

我们的 药物开发计划，主要是我们的肿瘤学候选药物的潜在商业化，或我们未来可能开发或收购的任何其他候选药物 ，将需要额外的现金来支付费用。因此，我们的战略包括有选择地 与多家制药和生物技术公司合作或合作，以帮助我们在一些或所有司法管辖区进一步开发我们的候选治疗药物，并将其潜在的 商业化。我们可能无法以可接受的条款与此类第三方 合作，或者根本不会成功。此外，如果我们未能协商并维护合适的开发或商业化协议， 我们可能不得不限制我们活动的规模或范围，或者我们可能不得不推迟一个或多个我们的开发或商业化计划 。在我们未获得商业化批准的外国司法管辖区内，如果未能签订或维护有关我们候选治疗药物的开发、营销 和商业化的开发或商业化协议，或 我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗药物，或未能开发或收购、营销和商业化 此类候选治疗药物，都将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们建立的任何 协作安排都可能不会成功，或者我们可能无法从这些 协作中实现预期的好处。我们不控制与我们有或可能有协作安排的第三方，我们依赖他们来实现对我们可能意义重大的 结果。此外，未来的任何合作安排都可能使我们的肿瘤学候选疗法或我们未来可能开发或收购的任何其他候选疗法的开发、制造和商业化 超出我们的控制范围，并可能要求我们放弃重要权利或可能以其他对我们不利的条款。

我们的 协作安排要求我们依赖外部顾问、顾问、专家和服务提供商在几个 关键职能方面提供帮助，包括临床前和临床开发、制造、监管、市场研究和知识产权。 我们不控制这些第三方，但我们依赖他们来实现可能对我们很重要的结果。我们的协作安排 可能不会成功，或者我们可能无法从这些协作中实现预期的好处。此外，我们还对合作者可能存在的影响我们一个或多个候选治疗方案的任何质量或监管问题负责 。依靠 合作安排开发和/或商业化我们的肿瘤学候选治疗方案或 我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗方案会使我们面临许多风险，包括：

如果这些或其他情况中的任何一种成为现实，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们目前的业务模式主要基于新组合产品和新候选药物的开发或收购和商业化，这些产品和候选药物可能尚未用于人类或人类治疗历史有限。意想不到的困难 或延迟成功开发、获得或商业化此类组合和新药可能会对我们的 业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们目前的候选药物用于人体治疗的安全性和有效性数据有限。CM24的前所有者对这种候选疗法进行了第一次 人体临床试验，该试验于2015年启动，并于2017年停止。2021年3月，我们启动了一项1b/2期临床试验，评估了CM24在晚期癌症患者中的应用，并在非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌患者中进行了扩展队列研究。在2020年下半年，我们开始了NT219的第一个人类1/2期研究，作为单一的 药物用于复发和/或转移性晚期实体瘤患者，随后是NT219联合西妥昔单抗治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌或结直肠腺癌的剂量递增阶段， 和NT219的扩张期在其推荐的第二阶段水平，联合西妥昔单抗治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌和结直肠腺癌。 和nt219的扩张期联合西妥昔单抗治疗复发和/或转移性结直肠癌患者。然而，我们不能确定NT219或CM24在单独治疗或与其他已知癌症治疗方法联合使用时是否安全有效。

此外，我们不能 确定FDA或任何外国监管机构是否会考虑我们的肿瘤治疗候选方案，无论是单独考虑还是与其他癌症治疗方案联合 ，或者我们未来可能开发或获得的任何其他候选治疗方案优于当时的黄金护理标准 。在完善组合、生产组合或市场接受组合或候选新药方面出现任何延误，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

此外，作为我们增长战略的一部分，我们可能会考虑收购处于不同开发阶段和各种治疗领域的候选治疗药物，我们还可能考虑批准药物产品的收购或营销权。但是， 我们可能无法确定合适的收购候选者、完成收购或将收购成功整合到我们的 业务中。在这方面，收购涉及许多风险，包括整合收购的治疗性候选产品和/或药品方面的困难，以及将管理层的注意力从其他业务上转移。尽管我们将努力 评估任何特定交易的固有风险，但不能保证我们将正确确定所有此类风险。 此外，收购可能导致大量额外债务和其他费用，或可能导致 股权证券的稀释发行。不能保证收购遇到的困难不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响 。

我们 主要依赖第三方进行CMC、研发、临床前研究和临床试验，这些第三方 可能表现不佳，包括但不限于未能满足我们候选药物的质量标准，这可能会危及我们的临床试验参与者，和/或无法在既定的期限内完成此类研究和试验。

我们 没有能力为我们的候选产品 独立进行CMC、研发、临床前研究或临床试验，我们在很大程度上依赖于第三方，如合同制造机构、合同研究机构、 医疗机构、合同实验室、当前和潜在的开发或商业化合作伙伴、临床研究人员 和独立研究监测人员。我们对这些第三方进行开发活动的依赖减少了我们 对这些活动的控制。

此外， 这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。尽管我们在正常的业务过程中与这些第三方签订了协议，但我们仍有责任确认我们的每一项临床前 研究和临床试验都是按照其一般研究计划和方案进行的。此外，FDA和其他 监管机构要求我们和我们适用的第三方合作者遵守法规和标准，这些法规和标准通常被称为当前良好实验室规范(CGLP)、当前良好生产规范(CGMP)和当前良好临床实践(CGCP)， 用于制造和实施、记录和报告临床前和临床试验结果，以确保数据和报告的 结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者受到充分保护。我们不能保证我们的第三方 协作者将继续遵守适用的法规。其他司法管辖区的监管机构可能有类似的职责和要求 。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。

到目前为止，我们相信我们的合同 制造组织、合同研究组织和其他支持我们的制造、研究和 开发、临床前或临床实践的第三方实体总体表现良好。但是，如果这些第三方 未能成功履行其合同职责或未能在预期截止日期前完成工作，我们可能无法在截止日期前完成工作，或者我们可能被要求 更换他们。尽管我们认为我们可以聘请其他一些第三方承包商来继续这些活动，但 寻找替代者可能会导致临床试验和/或产品商业化的延迟，并增加成本。因此， 我们在获得监管部门对我们的肿瘤治疗候选药物或我们未来可能开发或收购的任何治疗候选药物的批准时可能会延迟，我们可能会在成功将这些针对目标 疾病的治疗候选药物商业化的努力中延迟，或者可能无法保持我们药物产品的营销授权。

此外，我们在很大程度上 依赖第三方数据管理器进行CMC以及我们提交给监管机构的临床前研究和临床试验数据，以便 获得营销授权。虽然我们试图审核和控制第三方数据的质量，但我们不能保证此类数据的真实性或准确性，也不能确定此类数据不是以欺诈方式生成的。不能保证 这些第三方将通过FDA或监管审核，这可能会延迟或阻止监管审批或导致已批准的营销授权被撤销 。

如果第三方 不生产我们当前的候选治疗药物或我们未来可能开发或获得的任何其他候选治疗药物， 将在所需的时间范围内、以所需的质量标准和可接受的成本生产足够数量的候选治疗药物，我们候选治疗药物的临床开发和 商业化可能会被推迟。

我们目前不拥有或 运营制造设施，我们依赖并预计将继续依赖第三方生产临床前、临床和 商业数量的我们的肿瘤学候选治疗药物或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物。我们对第三方的依赖包括我们依赖他们以所需的质量标准 生产此类候选药物，包括与法规遵从性相关的质量保证。我们目前和预期的未来对他人的依赖 生产我们的肿瘤治疗候选药物或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物 可能会对我们未来的利润率(如果有的话)以及我们开发此类候选治疗药物并以所需的质量标准和及时且具有竞争力的基础上将任何此类候选治疗药物商业化的能力产生不利影响。

我们可能无法以可接受的条款 维持现有或未来的第三方制造安排(如果有的话)。虽然我们并不完全依赖现有的制造协议，因为我们可以 将其替换为其他第三方制造商，但在确定、接洽、鉴定和培训任何此类替换以及获得监管部门对此类替换的批准方面，我们可能会产生额外的成本和延迟 。

我们依赖第三方 合同供应商生产和供应符合国际协调会议Q7指南 和适用法律法规的原料药，并及时按照我们要求的数量生产和供应原料药.

我们目前不生产 任何API。相反，我们依赖第三方供应商生产和供应用于制定我们的肿瘤学候选治疗方案的原料药 。虽然市场上有许多潜在的原料药制造商和供应商，但如果这些制造商或供应商 不能或根本不愿意以可接受的条款满足我们当前或未来的需求，或者满足公众当前或未来的需求， 如果有的话，我们可能会遇到药物产品的生产或对NT219、CM24或我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗药物进行临床试验的延迟，并产生额外的成本。

虽然市场上可能有几家替代原料药制造商或供应商，但我们尚未对其原料药的质量 或供应情况进行广泛的审核和调查。此外，我们可能会收购已经与特定的 原料药供应商有长期承诺的候选治疗药物。因此，我们不能保证供应来源不会不时中断。更换原料药制造商 或寻找和鉴定新的原料药制造商或供应商可能成本高昂且需要大量时间。许多原料药 生产需要很长的交付期。从一个生产批次到下一个生产批次，在保持相似的质量或技术标准方面也可能存在挑战。

如果我们找不到稳定、可靠的原料药制造商或供应商，我们可能无法生产足够的肿瘤治疗候选产品 来满足我们进一步开发和/或进行临床试验的需要，这可能会影响我们的业务、财务状况和 运营结果。

如果我们成功获得FDA和/或其他监管机构对NT219、CM24或我们未来可能开发或收购的任何其他候选药物的上市批准，我们预计将继续 依赖第三方制造商。

到目前为止，我们的NT219和CM24 候选治疗药物由第三方制造商生产的数量相对较小。一旦我们的肿瘤治疗候选药物和/或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物获准上市和商业 销售，我们仍然预计，至少在初期，我们将继续依赖第三方制造商生产商业 数量的此类批准治疗候选药物。这些制造商可能无法成功地提高任何此类候选药物的生产能力 ，这些候选药物可能会在未来以及时或经济的方式获得批准，甚至根本无法获得批准。大幅扩大生产规模可能需要额外的验证研究，FDA必须对其进行审查和批准。如果我们不能成功地提高 我们未来可能开发或收购的肿瘤治疗候选药物或任何治疗候选药物的制造能力，或者我们无法及时建立替代制造能力，则未来批准的任何此类治疗候选药物的商业投放可能会推迟，或者可能会出现供应短缺的情况。 如果我们不能成功提高我们的肿瘤治疗候选药物或我们可能在未来开发或收购的任何治疗候选药物的制造能力，或者我们无法及时建立替代制造能力，则未来批准的任何此类治疗候选药物的商业发布可能会推迟或可能出现供应短缺。

我们和我们的第三方 制造商现在和将来都受到FDA和其他外国监管机构的监管。

我们和我们的第三方合同制造商 现在和将来都必须遵守FDA和其他外国监管机构制定的cGMP的法律、法规和指导方针 。当我们开始临床试验时，这些法律、法规和指南涵盖了与我们的肿瘤候选治疗方案相关的制造、测试、质量控制和记录保存的方方面面 。我们和我们的制造商可能无法遵守适用的法律、法规和指南 。我们和我们的制造商正在并将接受FDA、州监管机构和美国以外的类似外国监管机构的突击检查。我们未能遵守适用的法律、法规和指南，或我们的第三方制造商未能遵守适用的法律、法规和指南， 可能会对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的候选治疗药物上市、延迟、暂停或撤回我们的治疗药物的批准、吊销执照、扣押或召回 其中任何一项都可能对我们候选治疗药物的监管审批和供应产生重大和不利影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大和 不利影响。

我们的肿瘤治疗候选对象和/或我们未来可能开发或获得的任何其他治疗候选对象，如果获得批准，将接受持续的 监管审查。如果我们不遵守持续的美国和适用的外国法律、法规和准则，我们可能会失去我们将获得(如果有)的 FDA和/或其他监管机构的批准，我们的业务将受到严重损害。

如果我们的肿瘤治疗候选药物和/或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物获得监管部门的批准进行商业化， 此类治疗候选药物将接受持续的上市后监督计划和监管审查。我们和我们的商业化 合作伙伴(如果适用)受持续报告义务的约束，包括药物警戒或药物安全，我们的制造 业务和我们选择的合同制造商的业务将接受持续的监管审查，包括FDA和其他外国监管机构的检查 如果产品在这些外国司法管辖区被批准商业化。持续评审的 结果可能导致批准的产品退出市场、中断生产 运营或施加标签或营销限制。此外，由于更多的患者在上市后获得批准后接受药物治疗，因此在药物产品的商业营销过程中，可能会观察到在临床前和/或临床试验中未观察到的意外不良反应或严重不良反应。

随着我们推进药品商业化 ，我们还可能定期与FDA和其他监管机构讨论某些临床、监管和生产事宜 ，我们的观点有时可能与FDA和其他监管机构的观点不同。如果要求我们对批准的药物产品进行额外的 临床试验或其他测试，我们可能会面临大量额外费用，和/或如果我们获得在此类外国 司法管辖区进行商业化的批准，我们将获得批准 将FDA或外国监管机构撤销的药物产品商业化。

此外，制造商 以及我们或我们的商业化合作伙伴将来用于或可能用于生产药品的设施将接受FDA和其他外国监管机构的定期突击审查和检查。以后发现药物产品或候选治疗药物、制造商或制造过程存在以前未知的 问题，或未能遵守我们批准后的 要求、规则和法规要求，可能会导致采取如下行动：

FDA或外国监管机构的政策可能会改变，或者可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们的肿瘤治疗候选药物的监管 批准。如果我们或我们当前或潜在的商业化合作伙伴、供应商、第三方承包商或临床研究人员缓慢适应或无法适应现有法规要求的变化或 采用新的法规要求或政策，我们或我们的潜在商业化合作伙伴可能会失去对我们的 肿瘤治疗候选药物或我们未来可能开发或获得的任何其他治疗候选药物的营销批准，从而导致里程碑、产品销售或特许权使用费的收入减少或损失。

FDA和类似的外国机构对我们的肿瘤治疗候选产品(如果有)的监管批准 将仅限于那些已证明具有临床安全性和有效性的特定适应症和条件，推广此类候选产品用于标签外 用途，或以违反FDA适用法规的方式推广此类产品，可能会对我们的业务产生不利影响。

对候选治疗药物的任何监管批准仅限于FDA或类似外国当局认为此类候选治疗药物安全且有效的特定疾病和适应症 。营销或商业化候选治疗药物以治疗新症状 或适应症，如果未经FDA或类似的外国当局批准，将被视为推广标签外或未经批准的 使用，并要求我们提交补充新药申请并获得监管部门的批准。我们将依靠医生开出和管理我们的候选治疗药物(如果FDA或类似的外国机构批准上市)，或按照产品标签 的指示和标签上描述的适应症进行处方和管理。如果任何医生将此类产品开给患者进行非标签 使用，或者此类产品的使用偏离了批准的用途，这可能会增加患者受伤或发生其他不良事件的风险 以及向我们提出产品责任索赔的风险。无论案情如何，产品责任索赔的辩护成本都很高，并且可能 导致针对我们的巨额损害赔偿或损害我们的声誉。此外，任何非标签使用可能无法有效治疗与此类使用相关的疾病 ，这可能会损害我们在医生和患者中的市场声誉，对我们的运营产生不利影响。

虽然医生可以选择 为产品标签中未描述的用途以及与监管机构批准的用途不同的用途开药，但我们宣传我们的候选治疗药物(如果FDA或类似的外国机构批准上市)的能力仅限于FDA或其他监管机构特别批准的那些适应症。尽管监管机构 一般不会监管医生的行为，但他们确实限制了公司在非标签使用问题上的沟通。如果 与我们的候选治疗方案相关的促销活动未能遵守这些法规或指南，我们可能会 受到FDA或其他监管机构的警告或执法行动。此外，不遵守FDA与促销和广告相关的规则和指南 可能会导致其他负面后果，可能会对我们的运营产生不利影响，例如我们的候选治疗药物被暂停或退出市场、执行函和纠正措施。其他监管部门可以单独实施处罚，包括但不限于罚款、返还资金、限制经营或刑事起诉。

FDA要求我们的 和我们未来分销合作伙伴的销售和营销工作以及促销活动遵守各种法律法规。 处方药促销必须与标签一致且不违背标签，在风险和 益处之间保持“公平平衡”，必须真实，不虚假或误导，(在需要时)有充分的证据，并包括适当的使用说明。 除了适用于经批准的药品的要求外，我们还可能受到与 相关的执法行动的影响。 除了适用于经批准的药品的要求外，我们还可能受到与 相关的执法行动的影响。 除了适用于经批准的药品的要求外，我们还可能受到与 相关的执法行动的影响赞助商或调查员，或代表赞助商或调查员行事的任何人， 不得在宣传上下文中表示正在研究的新药对于接受 调查或以其他方式宣传候选药物的目的是安全或有效的。

如果FDA调查我们当前或未来商业产品的 营销和促销材料或其他通信，发现我们的任何商业 产品的营销或促销违反了适用的法规限制，我们和我们的分销合作伙伴可能会 受到FDA的执法行动。因涉嫌违反适用的药品推广要求或禁令而对我们提起的任何执法行动(或相关诉讼，可能随之而来) 都可能损害我们的业务和声誉， 以及我们可能推广或商业化的任何经批准的药品的声誉。

CM24和NT219在各自的临床试验中可能会遇到 重大延迟，或者我们可能无法在预期的时间内进行它们的试验，或者我们 可能根本无法完成它们。

临床测试费用昂贵、耗时长，而且存在不确定性。我们不能保证CM24、NT219和/或未来候选药物的任何临床 研究将按计划启动或进行，或按计划完成(如果有的话)。我们打算继续并扩大CM24和NT219的临床测试 ，但仍可能出现可能延迟或阻止未来临床试验的问题。一项或多项临床研究在测试的任何阶段都可能失败 ，CM24或NT219未来的临床研究可能不会成功。可能阻止 成功或及时完成临床开发的事件包括：

此外，新冠肺炎 大流行影响了研究候选疗法的临床试验的进行，除其他事项外，它导致现场活动放缓、患者招募困难或放缓、旅行限制以及感染新冠肺炎的现场人员或试验受试者的其他限制 ，所有这些都导致研究执行困难，如招募患者和 及时执行研究活动。这可能会导致难以满足方案指定的程序，包括实施 或使用候选治疗方案或坚持方案强制就诊和实验室/诊断测试、由于新冠肺炎疾病和/或新冠肺炎控制措施而不可避免的方案偏差 ，这些偏差可能会因许多因素而异，包括正在研究的疾病的性质、试验设计以及在哪个地区进行研究。

我们还可以与其他生物技术和生物制品实体合作进行临床 研究，将CM24和/或NT219与此类合作者的技术 相结合。此类合作可能会受到额外延迟的影响，原因是试验的管理，或需要 获得联合试验中使用的治疗药物的额外批准，或此类合作者的 药物产品供应不足。这些联合疗法将需要额外的测试和临床试验，需要FDA监管部门的额外批准，并将增加我们未来的费用。

此外，如果我们对CM24和/或NT219进行生产 或配方更改，我们可能需要或可能选择进行额外的研究，以将修改后的候选治疗 与更早的版本连接起来。临床研究延迟还可能缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限 ，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将这些候选治疗药物商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

许多因素(包括 与参与的临床医生和临床机构的日程安排冲突，以及难以识别和招募符合试验资格标准的患者)可能会导致临床研究的重大延误。我们可能无法按计划开始或完成涉及 我们任何产品的临床试验，或可能无法成功实施这些试验。

我们希望依靠医疗 机构、学术机构或临床研究组织来实施、监督或监控涉及我们产品的临床 试验的某些或全部方面。如果我们无法开始或完成其任何计划的临床试验，或在其任何计划的临床试验中遇到延迟，我们可能会 在其临床开发和/或商业化计划中遇到延迟。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难 ，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床 试验取决于我们是否有能力招募足够数量的患者参与试验，直到试验结束。由于各种原因，我们在临床试验中招募患者时可能会遇到困难， 包括：

我们的临床试验将与与我们的候选治疗方案在相同治疗领域的其他临床试验竞争 ，此竞争 将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会 选择参加由我们的竞争对手进行的试验。因此，我们不能保证试验将按计划或按计划进行。患者招募的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们正在进行的 临床试验和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选治疗方案的发展 产生不利影响。

即使我们可以在我们的临床试验中招募足够数量的患者 ，患者招募的延迟也可能导致成本增加，或者可能影响计划的临床试验的时间或结果 ，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选治疗药物的开发 的能力产生不利影响。

我们可能依赖 合作伙伴来进行CM24的临床试验，我们可能会与协作合作伙伴签订未来的协作协议，以开发 并与我们的候选治疗药物进行临床试验，获得监管批准，以及营销和销售我们的候选治疗药物。如果此类协作 未能按预期执行，我们的临床试验和/或开发计划将被推迟，我们将被要求寻找其他合作伙伴， 我们可能无法及时参与，这可能会推迟我们的开发计划，因此我们从候选治疗药物获得未来收入的潜力 将显著减少，我们的业务将受到严重损害 。

我们已经与百时美施贵宝公司(纽约证券交易所股票代码：BMY)签订了一项临床合作协议(修订)，对CM24联合PD-1抗体尼伏卢单抗(Opdivo™)进行1/2期研究，并进行扩展研究，以评估CM24和尼伏卢单抗以及NAB-紫杉醇(ABRAXANE)^®)， 在胰腺癌患者中。我们于2021年3月启动了1/2阶段研究的1b/2阶段部分，预计将在2022年上半年启动 扩展研究。我们可能并在未来可能会继续依靠我们的协作合作伙伴来开发、供应和 进行我们的候选治疗药物和批准的产品的临床试验，并将其商业化。我们还可能在未来与其他各方签订与此类候选治疗相关的合作协议 。最终，如果这些候选治疗药物通过了 临床试验，则某些合作伙伴可能拥有与候选治疗药物商业化相关的某些权利，例如负责这些候选治疗药物商业化的第一要约权利。如果这些合作 合作伙伴未按我们预期的方式履行职责，或未能及时或根本履行其职责，如果与他们的协议终止，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，与我们候选治疗方案相关的临床开发、监管 批准和商业化工作可能会延迟或终止，我们可能需要 自费承担此类候选治疗方案的临床开发责任，并寻求替代 合作和/或开发在这种情况下, 我们可能需要限制此类候选产品的开发和商业化的规模和范围 ；我们可能需要寻求额外的融资来为进一步的开发提供资金 或寻找替代战略合作伙伴；我们从此类候选治疗产品获得未来收入的潜力将 大幅降低或推迟；这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果 和未来的增长前景产生实质性的不利影响。

涉及我们的 候选治疗方案的合作会带来许多风险，包括以下风险：

此外，协作 协议可能会向协作合作伙伴提供在各种条件下终止此类协议和根据此类协议授予的许可证的权利 ，如果行使这些权利，将对我们的产品开发工作产生不利影响，可能会使我们 难以吸引新的协作合作伙伴，并可能对我们的声誉造成不利影响。协作合作伙伴可能有权终止 其协作协议。我们可能与合作伙伴 签订的任何协议或未来协议的任何此类终止都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们的 候选药物的制造很复杂，我们在生产中可能会遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面 。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到此类困难，我们及时向患者供应用于临床试验的药物或我们的产品(如果获得批准)的能力可能会受到重大延误或不利影响。此外，这可能会导致成本增加，从而导致我们无法维持商业上可行的成本结构。

NT219是一种小分子化合物，CM24是一种生物化合物， 每种化合物的制造过程都很复杂，监管严格，存在多种风险。由于复杂性，制造CM24等生物制剂的成本通常比传统化合物高，而且制造工艺不太可靠，而且更难复制。即使NT219和CM24的正常制造流程出现微小偏差，也可能 导致产量降低、产品缺陷和其他供应中断。

开发具有商业可行性的 工艺是一项艰巨且不确定的任务，与扩展到高级临床 试验或商业化所需的水平相关的风险包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、 稳定性问题、批次一致性以及原材料的及时可用性。由于这些挑战，我们可能会在NT219和CM24的临床开发和/或商业化计划中遇到延迟 。如果这些候选治疗药物 商业化，我们最终可能无法将NT219和CM24的商品成本 降低到能够带来诱人投资回报的水平。

由于CM24和NT219分别代表了一种治疗疾病的新方法 ，因此在CM24和NT219的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力方面存在许多不确定性。

由于CM24和NT219各自代表了治疗各种疾病的新方法，因此无论如何都很难准确估计这些候选治疗药物的潜在收入。因此，我们可能会花费大量资金，试图为商业市场不确定的候选治疗药物获得批准。我们利用CM24或NT219成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们的目标是降低制造CM24和NT219的成本。然而，除非我们将这些成本降低到可以接受的水平，否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。

CM24和NT219候选治疗药物可与第三方提供的其他药物联合提供给患者。此类联合治疗的成本 可能会增加基于CM24和NT219的治疗的总成本，并可能导致 我们的候选治疗方案与其他代理之间的报销分配问题，所有这些都可能对从第三方医疗保险公司获得 联合治疗的报销范围产生不利影响。

如果我们未能遵守我们的许可协议规定的任何义务，或者与这些协议相关的纠纷发生，可能会对我们的业务和知识产权产生负面影响 。

我们是与耶路撒冷希伯来大学的技术转让公司Yissm研发公司(“Yissm”)和TEL Hashmer-Medical Research Infrastructure and Services Ltd.(“THM”)各自签订许可 协议的一方，我们可能会与第三方签订额外的许可协议，这些协议可能会强制、勤勉、 开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险我们使用 许可知识产权的权利取决于这些协议条款的延续和遵守。关于我们从第三方获得许可的知识产权的权利，可能会 发生争议，包括但不限于：

如果有关知识产权和我们从第三方获得许可或获得的其他权利的纠纷阻碍或削弱我们以可接受的条款维持当前许可 安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选治疗药物并将其商业化。如果我们 未能履行当前或未来许可协议下的义务，这些协议可能会终止，或者我们在这些协议下的 权利范围可能会缩小，并且我们可能无法开发、制造或营销根据这些协议获得许可的任何产品。

此外，我们可能会在与第三方签订的服务协议下开发的候选药物的知识产权方面存在争议 。此类第三方 可能要求我们获得某些专有技术或知识产权的权利，这可能要求我们与这些方签订许可协议，并 为这些权利支付版税或与这些方进行法律诉讼。

我们的股东可能 无法从我们收购的候选治疗药物中获得与他们在交易中经历的所有权稀释相称的好处 。

如果我们无法实现 收购(通过收购一家公司或公司的资产)、 或候选治疗药物许可中预期的战略和财务收益，我们的股东可能已经经历了其所有权权益的大幅稀释，而没有 获得任何相应的收益。由于大量美国存托凭证(包括在行使美国存托凭证 购买美国存托凭证时可发行的美国存托凭证)在收购及为收购我们的治疗候选者而完成及将来可能完成的私募中向股东发行 ，我们之前的 股东持有的每股普通股的所有权股份及相对投票权已大幅减少，未来亦可能大幅减少。整合 并运营任何收购的公司或新产品将需要大量的管理层关注和资源。此过程的延迟可能会对我们的业务、财务业绩、财务 状况以及我们普通股和/或美国存托凭证在任何收购或许可协议达成后的价格产生不利影响。即使我们能够成功整合所收购的业务运营 ，也不能保证其整合将实现此类整合可能带来的协同效应、创新和运营效率的全部 好处，也不能保证这些好处将在合理的时间内 实现。

如果我们不能履行我们与Yissm和/或THM签订的许可协议中的义务，或者如果发生了我们无法控制的其他事件，我们可能会 失去对我们的候选治疗药物的权利，在开发或商业化我们的候选治疗药物方面遇到延误，或者产生 额外成本，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

根据某些许可协议，我们将权利授予来自Yissm和THM的治疗 候选患者。如果我们不履行这些许可协议规定的义务， 或者如果发生其他我们无法控制的事件，我们可能会失去候选治疗药物的权利， 延迟开发或商业化我们的候选治疗药物，或者产生额外成本，其中任何一种情况都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响 。

我们依靠我们的能力 来识别和获得或获得许可治疗候选药物以获得商业成功。

我们拥有2017年收购的NT219 候选治疗药物和2020年收购的CM24治疗候选药物的权利，这两个候选药物都是我们从第三方获得的 。我们在内部和与外部顾问一起评估每个潜在的治疗候选者。然而， 不能保证我们是否有能力准确或一致地选择最有可能实现商业成功的候选治疗方案 。

持续的新冠肺炎疫情可能会对我们的收入、运营结果和财务状况产生不利影响.

新冠肺炎疫情已导致包括以色列在内的世界范围内政府实施隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施。 世界各地许多政府部门为限制新冠肺炎传播而采取的各种预防措施 对全球市场和全球经济产生了不利影响，包括对资源、材料、制造 和交付工作以及全球经济的其他方面的可用性和定价造成了不利影响。以色列卫生部已经并可能在未来实施各种出境旅行限制、对从某些国家抵达的旅客的入境检疫要求和/或其他国家的活动，包括不允许某些外国公民在以色列下机，以及下令限制以色列境内的公共集会、贸易和其他活动。 以色列卫生部已经并可能在未来实施各种出境旅行限制、入境检疫要求和/或其他国家的活动，包括不允许某些外国公民在以色列境内下机，以及下令限制在以色列境内的公共集会、贸易和其他活动。

新冠肺炎 大流行对我们候选治疗药物的临床试验的进行造成的影响，以及例如隔离、 旅行限制以及站点人员或试验对象感染新冠肺炎所带来的其他考虑因素所带来的挑战，已导致临床试验和开发活动持续 放缓(并减缓了我们进行的试验中的患者登记)和开发活动。大流行的影响 还可能导致难以满足方案指定的程序，包括管理或使用候选治疗性 或坚持方案强制访问和实验室/诊断测试、由于新冠肺炎疾病和/或新冠肺炎控制措施而不可避免的方案偏差 ，这可能会因许多因素而异，包括研究中疾病的性质、试验 设计以及研究在哪个地区进行。

新冠肺炎疫情在未来可能 扰乱生产并导致我们运营中使用的产品的供应和交付延迟，影响我们的运营 (包括临床研究的进行)，影响监管机构批准、审查我们提交的材料或监督我们的 候选和产品的能力，分散医学界应对新冠肺炎的注意力和精力，扰乱我们运营的市场 ，并可能对我们的运营产生实质性的不利影响。

新冠肺炎疫情 对我们的美国分销商在美国营销和销售康生的能力产生了不利影响，导致该药最近停止了营销和生产 。

除上述情况外，新冠肺炎疫情迄今尚未对我们的运营造成实质性影响 ，但新冠肺炎疫情对我们运营的影响程度将取决于未来的事态发展。特别是，新冠肺炎在全球的持续传播可能会对我们的运营和员工队伍 产生实质性的不利影响，包括我们的制造活动、临床试验和产品销售(如果有)，以及我们继续筹集资金的能力 。

此外，持续的新冠肺炎疫情 会导致进出以色列的旅行、商业和其他类似限制延长一段时间，这可能会严重扰乱我们的业务和运营，拖累整体经济，并使我们的运营难以配备足够的员工。

如果我们无法吸引和留住关键员工，我们的业务可能会受到影响 。

失去 高级管理人员或其他关键人员的服务可能会延迟或以其他方式对我们计划中的CMC的成功完成、研发、临床前研究和/或临床试验或我们候选治疗药物的商业化产生不利影响，否则 会影响我们有效管理公司和执行业务计划的能力。我们不为 我们的任何人员提供关键人物人寿保险。虽然我们已与高级管理团队的每位成员签订了雇佣或咨询协议，但我们的高级管理团队成员可能随时辞职。 制药行业对高级管理人员和其他关键人员的需求很高。不能保证我们能够继续留住和吸引这些人员。

我们的增长和成功还取决于我们吸引和留住更多高素质的科学、技术、业务开发、营销、管理和财务人员的能力。我们面临着对合格人才的激烈竞争， 潜在员工和他们的前雇主之间存在竞业禁止协议，这可能会阻止我们聘用这些人，或者让我们承担他们以前雇主的责任。此外，如果我们选择将任何候选治疗药物独立商业化，我们将需要扩大我们的营销和 销售能力。虽然我们试图提供有竞争力的薪酬方案来吸引和留住关键人员，但我们的许多竞争对手 可能比我们拥有更多的资源和更多的经验，这使得我们很难成功竞争关键人员。 我们高级管理人员的薪酬方案需要经过我们的薪酬委员会和董事会的批准，在某些情况下，还需要我们的股东的批准 。我们可能无法获得提议的薪酬方案所需的公司批准， 进一步使我们难以成功地与其他公司竞争来吸引和留住关键人员。如果我们不能以可接受的条件吸引和留住足够合格的技术员工，我们可能无法开发具有竞争力的 候选治疗药物并将其商业化。此外，任何未能有效整合新员工的情况都可能阻碍我们的业务成功增长。

我们是一家国际性企业，我们面临着各种全球性和地区性风险，这些风险可能会对我们的业务产生不利影响.

我们在 多个国际司法管辖区开展业务。此类运营可能会受到以下因素的影响：汇率变化、资本和外汇管制、 旅行限制、公共卫生限制、征收和其他限制性政府行为、知识产权法律保护和补救措施的变化、影响药品 产品审批、生产、进出口的贸易法规和程序和行动、我们产品的定价、营销、报销和获取，以及政治动荡、政府不稳定 和法律制度以及政府间纠纷。这些变化中的任何一个都可能对我们的业务产生不利影响。

我们的子公司TyrNovo 已收到以色列政府拨款，为其研发活动提供资金。

TyrNovo的技术，包括NT219，部分是由以色列创新局(IIA)(前身为经济和工业部首席科学家办公室)拨款开发的，总金额约为550万新谢克尔(约合177万美元)。此类资助的要求和限制在第5744-1984号“鼓励工业研究与开发创新法”(前身为第5744-1984号“鼓励工业研究与发展法”)、 或“创新法”、IIA的规则和指导方针以及这些资助的条款中作出了规定。

一般而言，赠款的接受者 有义务从IIA全部或部分资助的研发计划所产生的销售产品和相关服务所产生的收入中支付IIA的版税，费率由IIA的 规则和指导方针确定(根据批准的计划开发的产品或服务的销售，一般为3%至6%，在某些情况下可能会 增加)，最高可达赠款总额外加年息(根据国际保险业协会的规则和准则确定)。截至2021年12月31日，Tyronvo尚未向IIA支付任何特许权使用费，并对IIA负有或有债务(不包括利息)，金额 约为550万新谢克尔(177万美元)。在全额支付此类版税和利息后，一般不再 支付版税；但是，创新法下的其他限制继续适用，如下所述。

TyrNovo的技术(包括NT219)从IIA获得的研发经费限制了其生产 产品和向以色列以外转让(包括以研发目的许可的方式)专有技术的能力，并要求其满足特定的 条件。此外，我们可能会在将TyrNovo的候选治疗药物与以色列以外的实体合作时遇到困难 因为收到IIA拨款而在以色列境外对制造和转让专有技术(包括以许可的方式进行研发) 施加了某些限制。

TyrNovo技术(包括NT219)的研发工作部分资金来自IIA提供的赠款。因此，TyrNovo必须遵守创新法和IIA的规则和指导方针的要求。 TyrNovo的技术基础(包括NT219)的研究和开发工作的部分资金来自IIA的赠款。 因此，TyrNovo必须遵守创新法和IIA的规则和指导方针的要求。根据IIA的 规则和指导方针，一般禁止TyrNovo在未经IIA事先批准的情况下在以色列境内生产使用IIA资金开发的产品(只需通知即可将总产能不足10%的产能转移 除外)，并需支付增加的版税(最高为赠款金额的300%外加应计利息，具体取决于在以色列境外进行的生产量)。TyrNovo可能无法获得任何拟议的制造活动转移所需的批准 ，这一限制可能会削弱TyrNovo将制造权外包到国外的能力。此外， 根据IIA的规则和指导方针，TyrNovo不得将IIA资助的专有技术和相关知识产权 转让到以色列国以外，除非在有限情况下且必须事先获得IIA的批准。TyrNovo可能不会 收到任何建议转让所需的批准，即使收到，TyrNovo也可能需要向IIA支付最高为赠款金额的600%的赎回费 加上应计利息。向以色列公司转让专有技术需要获得批准，如果接受者承担我们对IIA的所有责任(包括限制转让专有技术和以色列境外的制造权以及支付版税的义务)， 可能会获得批准，尽管这种转让不会受到 支付赎回费的限制，但 将不会被允许向以色列公司转让专有技术， 如果接受者承担我们对IIA的所有责任，包括限制转让专有技术和以色列境外的制造权，并支付版税， 可能会获得批准, 将有义务从此类销售交易的收入中向IIA支付特许权使用费，作为特许权使用费支付义务的一部分 。不能保证，如果提出要求，任何此类转让都会获得批准。

这些限制可能会削弱 我们在以色列境外执行或外包生产的能力，或者以其他方式将TyrNovo的IIA资助的专有技术转让或销售到以色列境外 。它还可能要求TyrNovo就某些行动和交易获得IIA的批准，并向IIA支付额外的 特许权使用费和其他金额。此外，TyrNovo和/或我们的股东在涉及将由IIA资金开发的专有技术转移到以色列以外的交易(如合并或类似交易)中可获得的对价可能会减少 TyrNovo需要向IIA支付的任何金额。如果TyrNovo未能遵守创新法和IIA规则和指导方针的要求，TyrNovo可能会被要求退还之前收到的某些赠款以及利息和罚款 并可能受到刑事诉讼。

与我们的行业相关的风险

即使我们的肿瘤学 候选治疗药物或我们未来开发或许可的任何其他候选治疗药物获得监管部门的批准，它们 也可能不会成为或保持商业上可行的产品。

如果我们的肿瘤学 候选疗法和/或我们未来可能开发或收购的任何其他候选疗法被FDA或外国权威机构批准商业化 ，它们可能不是商业上可行的产品。例如，如果我们或我们的潜在商业化合作伙伴获得了营销候选治疗药物的监管批准，批准可能会受到指定用途的限制，或者 受到标签或营销限制，这可能会对候选治疗药物的适销性和盈利能力产生实质性的负面影响 。此外，一种新的候选治疗药物可能在早期开发阶段或在临床前研究和/或临床试验之后看起来很有前途，但永远不会上市，或者可能会进入市场，但不会带来足够的产品销售(如果有的话)。治疗性 候选对象可能由于各种原因而不会在商业上取得成功，包括：

如果我们无法自行或通过 第三方生产、商业化和营销我们的肿瘤学候选疗法或我们 未来可能按计划开发或收购的任何其他候选疗法，或者无法开发或收购具有商业可行性的候选疗法，我们 可能无法获得任何市场认可或产生收入。

我们的 肿瘤治疗候选药物的市场瞬息万变，竞争激烈，可能会削弱我们维持和发展业务并保持竞争力的能力，而新的药物输送机制、药物输送技术、新的 药物和可能由他人开发的新疗法可能会削弱我们维持和发展业务并保持竞争力的能力。

制药和生物技术行业竞争激烈 我们面临着来自许多制药、生物制药和生物技术公司的激烈竞争 这些公司正在研究和营销旨在解决我们的肿瘤候选治疗方案所治疗的适应症的产品。 目前有多家其他公司正在销售或正在开发解决我们候选治疗方案所治疗的所有适应症或疾病的产品，其中一些比我们处于更先进的开发阶段，可能会在我们之前 进入市场 。

新的药物输送机制、 药物输送技术、已经开发或正在开发的新药物和新疗法 可能会使我们的肿瘤学候选治疗方案失去竞争力或过时，或者我们可能无法跟上技术发展或其他市场因素的步伐 。其中一些技术可能具有完全不同的平台或方法来治疗与NT219、CM24或我们未来可能开发或许可的其他候选治疗方案相同的适应症 。来自制药 和生物技术公司、大学、政府实体和其他机构的技术竞争非常激烈，预计还会加剧。其中许多实体 拥有比我们大得多的研发能力、人力资源和预算，以及比我们多得多的 营销、制造、财务和管理资源。这些实体对我们来说代表着巨大的竞争。大公司收购或投资竞争对手的制药或生物技术公司可能会增加这些竞争对手的财务、营销、制造和其他资源。

作为我们的替代品的疗法可能会被广泛接受 ，这可能会限制市场对我们的配方或候选疗法的接受程度，即使是商业化。 我们的许多目标疾病和疾病也可以通过其他药物或药物输送技术进行治疗。这些疗法 可能会被医学界广泛接受，并且使用历史更长。这些竞争性药物的既定使用可能会限制我们的肿瘤治疗候选药物获得广泛接受的潜力 。

如果第三方付款人 没有向客户充分报销我们的肿瘤治疗候选药物(如果获得批准)或任何其他治疗候选药物(br}将来可能被批准上市)，这些候选药物可能不会被购买或使用，我们的收入和利润也不会发展或增加。

我们的收入和利润将在很大程度上取决于我们的肿瘤治疗候选药物(如果获得批准)或未来可能获准上市的任何其他候选治疗药物(如果有的话)在美国和国外市场从政府和/或其他第三方 付款人那里获得足够的保险和报销的可用性。 我们的收入和利润将在很大程度上取决于我们的肿瘤治疗候选药物(如果获得批准)或任何其他可能在未来获准上市的其他治疗候选药物的使用是否有足够的承保范围和报销。在获得新批准的治疗对象的承保范围方面可能会有重大延误 。此外，获得保险的资格并不一定意味着批准的产品在所有情况下都会得到报销，或者 以足够的费率报销，包括支付我们的成本，如研发、制造、销售和分销成本。因此， 即使我们成功地将我们的一个或多个候选治疗产品推向市场，它们也可能不被认为具有成本效益，并且 报销金额可能不足以让我们在竞争的基础上销售我们批准的产品。第三方付款人的报销情况 可能取决于多个因素，包括第三方付款人决定是否使用批准的产品， 除其他因素外：

从每个政府或其他第三方付款方获得已批准产品的报销批准 是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们或我们当前或潜在的开发和商业化合作伙伴向每个付款方提供有关使用已批准产品的支持科学、临床和成本效益 数据。即使付款人确定批准的产品有资格获得报销， 付款人也可以施加承保限制，以阻止或限制FDA或其他外国 监管机构批准的某些用途的付款。报销费率可能会因批准产品的使用以及使用该产品的临床设置而异 ，可能基于已报销的低成本产品所允许的付款，可能会合并到其他产品或服务的现有付款 中，并可能反映用于计算 这些费率的Medicare、Medicaid或其他数据中的预算限制或缺陷。

越来越多地，向患者或医疗保健提供者(如政府和私人保险计划)报销的第三方 付款人正在寻求更大的预付折扣、 额外返点和其他优惠，以降低批准产品的价格。如果我们能够对任何批准的 产品收取的价格或为此类批准的产品提供的报销不充分，或者考虑到我们的开发和 其他成本而变得不充分，我们的投资回报可能会受到不利影响。

在美国，已经有， 我们预计，联邦和州政府将继续提出限制医疗产品和服务支出的提案 ，如果获得批准，这可能会影响我们的肿瘤治疗候选人的付款。我们认为，减少我们的肿瘤治疗候选对象报销的立法 如果获得批准，可能会对医疗保健提供者 将在多大程度上或在何种情况下开出或管理我们的肿瘤治疗候选对象(如果获得批准)产生不利影响。这可能会对我们的业务产生实质性的负面影响 ，因为这会降低我们创造收入、筹集资金、获得更多合作者和营销我们的肿瘤治疗候选方案的能力 (如果获得批准)。在现阶段，我们无法估计任何此类联邦和州提案的直接或间接影响程度。

此外，承保范围和报销政策可能会发生变化，并且在不同的付款人甚至联邦医疗保健计划中并不总是一致的。例如， 医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)经常更改产品描述符、承保政策、产品和服务代码、 付款方法和报销金额，这些更改或解释可能会对我们的业务和产品产生重大影响 。政府和私人第三方付款人在设置其 自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。此外，CMS和其他第三方付款人可能都有足够的市场力量要求大幅降价 。此类降价和/或其他重大承保政策或付款限制可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大负面影响 。

美国医疗保健系统的立法或监管改革 可能会损害我们的业务。

2010年3月23日，奥巴马总统签署了“患者保护和平价医疗法案”(P.L.111-148)(“ACA”)，并于2010年3月30日签署了“医疗保健和教育和解法案”(P.L.111-152)，统称为“医疗改革法”。医疗改革法包括一系列关于医疗保险、医疗保健提供、向医疗保险和医疗补助患者提供医疗服务的报销条件以及其他医疗政策改革的新规定 。通过立法过程，已经并将继续对美国当前的医疗保健支付制度进行重大改变 ，包括将医疗福利扩大到某些没有保险覆盖的美国人 ，并控制或降低医疗成本(例如，通过降低或调整医疗服务和药品的报销金额 ，以及对制药和医疗设备公司征收额外的税费和返点义务)。这项立法是美国有史以来在医疗保健行业经历的最全面和最重要的改革之一，并显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。这项 立法影响了医疗保险的范围以及对消费者和保险公司等的激励 。此外，医疗改革法的条款旨在鼓励提供者在其临床操作中找到节约成本的方法。 药品占医疗费用的很大一部分。这种环境 改变了消费者和供应商的购买习惯，并导致对价格谈判的特别关注, 围绕药品的产品选择和使用审查。这种关注可能会导致我们当前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的产品，以及我们的候选治疗产品，被更少地选择或价格大幅降低 。在现阶段，很难估计 医疗改革法对我们的直接或间接影响的全面程度。

这些结构性变化可能 需要进一步修改现有的私人付款人和政府计划系统(如Medicare、Medicaid和州儿童健康保险计划)，创建政府资助的医疗保险来源，或两者的某种组合， 以及其他变化。调整美国的医疗保险范围可能会影响处方药和 药品的报销，包括我们当前的商业产品、我们和我们的开发或商业化合作伙伴目前正在开发的药品或我们未来可能商业化或推广的药品。如果我们目前商业化或推广的产品的报销， 我们可能商业化或推广的任何产品，或批准的候选治疗药物在未来大幅减少或以其他方式产生不利影响，或与其相关的返点义务大幅增加，可能会对我们的 声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

将医疗福利 扩展到目前没有覆盖范围的人可能会给美国联邦政府带来巨额成本，这可能会迫使美国医疗保健系统进行重大的 额外改革。扩大医疗覆盖范围的大部分资金可能会通过节省成本 来寻求。虽然其中一些节省可能来自实现更高的护理提供效率、提高预防性 护理的有效性和提高整体护理质量，但大部分成本节约可能来自降低护理成本和加强执行 活动。通过降低医疗服务或产品(包括我们当前的商业产品、我们的开发或商业化合作伙伴或我们可能商业化或推广的任何产品，或我们目前正在开发的候选治疗产品)的报销水平，或通过限制医疗服务或 产品的覆盖范围(从而限制其使用)，可以进一步降低医疗成本。在任何一种情况下，减少对我们当前商业产品、我们可能 商业化或推广的任何产品、任何候选治疗产品或我们未来获得市场批准的任何产品的使用或报销，都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大 不利影响。

几个州和 私人实体最初对医疗改革法提出了法律挑战，特别是ACA，他们继续 对立法的各个方面提起诉讼。2012年7月26日，美国最高法院在 问题上普遍支持ACA的条款是符合宪法的。然而，美国最高法院认为，这项立法不恰当地要求各州扩大其医疗补助计划，以覆盖更多的个人。因此，各州可以选择是否扩大各自州医疗补助计划覆盖的 个人数量。一些州没有扩大他们的医疗补助计划，而是 选择开发其他节省成本和覆盖范围的措施，为目前没有保险的个人提供护理。到目前为止，这些努力中的许多都包括建立医疗补助管理的医疗保健计划。这些成本节约和覆盖措施的实施方式 可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

此外，医疗保健 监管环境近年来发生了重大变化，而且仍在不断变化。修改、限制、取代或废除ACA的立法倡议和司法挑战仍在继续。我们无法预测未来对ACA的立法和法律挑战或医疗改革法的其他方面或当前法律法规的其他变化对我们业务的影响 。美国医疗改革立法在未来几年的财务影响将取决于许多 因素，包括实施法规和指导中反映的政策，以及受该立法影响的疗法销售量的变化 。美国国会不时起草、提出和通过立法，这些立法可能会 显著改变有关药品覆盖范围、报销和营销的法定条款。此外，第三方付款人承保范围和报销政策通常会以可能会对我们的业务和产品产生重大 影响的方式进行修订或解释。

前总统特朗普在任期间支持废除全部或部分ACA。特朗普总统还发布了一项行政命令，其中他 表示，他的政府的政策是寻求立即废除ACA，并指示行政部门和联邦机构在法律允许的最大程度上放弃、推迟、豁免或推迟ACA条款的实施 。国会已经通过立法废除了ACA的某些部分，包括但不限于2017年12月通过的减税 和就业法案，其中包括一项条款，取消了ACA个人授权下的处罚， 从2019年1月1日起生效，以及2018年2月通过的2018年两党预算法案，其中 废除了独立支付咨询委员会(由ACA设立，旨在降低医疗保险的增长率)

此外，2018年12月，德克萨斯州的一家地区法院裁定，个人强制令违宪，因此ACA的其余部分无效。 在上诉中，第五巡回上诉法院确认了对个人授权的搁置，但将 案件发回下级法院，以重新评估这种搁置是否以及如何影响ACA其他部分的有效性。第五巡回法院关于个人授权的决定已上诉至美国最高法院。2021年6月17日，最高法院裁定，原告(包括德克萨斯州以及其他许多州和某些个人)没有 资格质疑ACA个人授权的合宪性，因此，撤销了第五巡回法院的裁决，并指示地区法院驳回此案。因此，在可预见的未来，ACA将保持其 当前形式有效；但是，我们无法预测未来可能出现的其他挑战、其结果 或任何此类行动可能对我们的业务产生的影响。

拜登政府还在2021年推出了各种措施，特别是医疗保健和药品定价。例如，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场 获得医疗保险，该市场从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示 某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括 其他机构，重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，其中包括工作要求和政策，这些政策对通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要的 障碍。在立法方面，2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan of 2021年)，该法案从2024年1月1日起取消了针对单一来源药物和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前为药品平均制造商价格的100%。2021年7月，拜登政府发布了一项名为“促进美国经济竞争”的行政命令，其中有多项针对处方药的条款。作为回应，2021年9月9日，卫生和公众服务部发布了一份“应对高药价的综合计划”，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法 政策，以及卫生和公众服务部可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。2021年11月，拜登总统宣布了“处方药定价计划”，作为众议院于2021年11月19日通过的“重建更好法案”(H.R.5376)的一部分。, 旨在通过以下方式降低处方药定价：允许Medicare 在药品上市一定年限后对Medicare D部分和B部分涵盖的某些高成本处方药进行价格谈判，并对拒绝与Medicare谈判定价或 以“高于通胀”速度提高药品价格的药品制造商实施税收处罚。如果通过，该法案可能会对我们的业务产生重大影响。 在未来几年，可能会对政府医疗项目进行额外的立法和监管改革，这可能会对制药公司和我们的候选产品的成功产生重大影响 。在州一级，立法机构越来越多地通过立法 并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销 限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下， 旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

在美国联邦和/或州一级可能实施或更改哪些医疗保健计划和法规，或者 任何未来立法或法规的影响都存在不确定性。此外，我们无法预测拜登政府将根据医改法 采取哪些行动。但是，此类计划可能会对我们未来在美国获得批准和/或成功实现产品商业化的能力产生不利影响 。例如，任何减少或阻碍我们目前或打算在美国商业化的产品类型的报销能力或减少医疗程序量的变更都可能对我们的运营和/或未来的业务计划产生不利影响。

我们必须遵守与我们的业务相关的其他 联邦和州医疗法律法规，如果我们不遵守这些法律，可能会对我们的运营结果和财务状况产生重大的 不利影响。

医疗保健提供者、医生、 和第三方付款人在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选疗法方面起着主要作用 。我们目前或未来与医疗保健提供者、医生、营销人员或销售人员、第三方付款人、 患者以及其他能够推荐、推荐、购买或使用我们产品的人的安排可能会使我们面临广泛适用的美国联邦 以及州欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的影响，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得FDA批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系 。此外，我们可能受到 适用的欺诈和滥用(以及其他适用的医疗保健)法律的审查、强制执行和/或责任，这些法律与我们之前的ConSensi营销活动以及与医疗保健提供商的相关关系和其他相关实践相关。 我们正在或可能受到的适用医疗保健法律包括但不限于以下内容：

合规工作可能涉及 大量成本和资源，如果我们的运营或业务安排被发现违反任何此类要求， 我们可能会受到惩罚，包括民事或刑事处罚、金钱赔偿、削减或重组我们的业务， 或被排除在参与政府合同、医疗保险报销或其他政府计划(包括Medicare和 Medicaid)之外，其中任何一项都可能对我们的财务业绩产生不利影响。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能 导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护成功的话 也是如此。

最近，联邦和州立法出现了旨在降低药品成本的趋势，包括要求制药公司 披露其定价以及生产和营销成本的信息，以及加强政府对 制药商为其上市产品定价的方式的审查。已经发布了几项总统行政命令和美国国会 调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度， 降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革 政府计划药品报销方法。例如，2018年10月10日，《患者知情权药品价格法》(针对 私人计划)和《知晓最低价格法》(针对联邦医疗保险C和D部分)签署成为法律，禁止医疗计划 限制药房告知个人某些药品的价格。2020年11月20日，美国卫生部和公共服务部敲定了一项规定，取消了制药商对降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理计划D部分下的 赞助商，除非法律要求降价。由于正在进行的诉讼，该规则的实施已推迟 。此外，2020年11月，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。鉴于由此引发的诉讼和发布的初步 禁令, 该规则没有实施，如果没有进一步的规则制定，也不会实施。在州一级， 立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括 价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度 措施。例如，2016年6月，佛蒙特州成为第一个通过立法要求某些制药公司披露与某些涨价理由有关的信息 的州，此后许多其他州也纷纷效仿。这些努力以及要求公布药品成本的任何其他此类 立法可能会通过促进降低药品价格或鼓励购买者使用其他低成本、成熟的药物或疗法，对我们的业务、财务状况和 运营结果产生重大不利影响。

此外， 联邦和州政府对支付给医生或其他有能力推荐、购买或推荐药品的人员的监管力度越来越大。 例如，一些州强制要求公司遵守自愿行业行为守则(例如， 《PhRMA守则》)，这些守则适用于制药公司与医疗保健提供者的互动，一些州强制实施 公司合规计划，以及跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬，以及 一些州限制或禁止此类礼物。此外，医疗改革法修订了联邦反回扣法规的意图要求，使得个人或实体现在可以在不实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下被判犯有欺诈或反回扣违规行为。此外，《医疗改革法》规定，政府可以主张 根据《虚假索赔法案》，包括因违反联邦反回扣法案而产生的项目或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔 。

这些法律的范围和执行范围很广，往往不确定，可能会在当前的医疗改革环境中发生变化，特别是考虑到 在许多领域缺乏适用的先例和指导方针。我们无法预测新法规或现有 法规的任何更改将对我们的业务、财务状况或运营结果产生什么影响。联邦或州监管机构可能会根据这些法律对我们当前或未来的活动提出质疑 。任何此类挑战都可能对我们的声誉、业务、 运营结果和财务状况产生重大不利影响。任何州或联邦监管机构对我们的审查，无论结果如何，都将是昂贵的 和耗时的，并可能对我们的业务和运营结果产生负面影响。

我们可能会 面临重大药品责任索赔，这可能会耗时且成本高昂，分散管理层的注意力，并对我们获得和维护保险范围的能力造成不利的 影响。

我们 进行、进行或可能必须进行的临床试验，以及我们的肿瘤学候选疗法 或我们未来可能开发或收购的任何其他候选疗法的测试、制造、营销和商业销售，涉及并将涉及可能对我们提出重大 责任索赔的固有风险。如果我们决定在启动临床 试验或开始我们的产品销售之前寻求针对此类风险的额外保险，则我们有可能无法获得此类保险，或者如果能够在此 时间获得此类保险，则只能以负担不起的费用获得此类保险。即使我们获得保险，也可能不足以支付索赔或 诉讼费用，特别是在不当死亡索赔的情况下。产品责任索赔或与我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗方案有关的产品责任索赔或其他索赔，无论其结果和价值如何， 都可能要求我们在诉讼中花费大量时间和金钱，或支付巨额和解金额或判决。任何成功的产品 责任或其他索赔可能会阻止我们在未来以商业上合意或合理的条款获得足够的责任保险 。如果无法以可接受的费用获得足够的保险，或无法以其他方式防范潜在的产品责任 索赔可能会阻止或阻碍我们的候选治疗方案或我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗方案的商业化 。产品责任索赔还可能严重损害我们的声誉，并推迟市场对我们的治疗候选药物或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物的接受。

我们的业务涉及与处理受管制物质相关的 风险，这可能会严重影响我们对治疗候选药物进行研究和开发的能力 。

对于我们目前或潜在的开发和商业化合作伙伴的研究和临床开发活动，以及材料和候选治疗药物的制造 ，我们和我们当前或潜在的开发和商业化合作伙伴必须遵守管理某些材料、生物标本和废物的使用、生成、制造、储存、空气排放、排放、处理和处置的外国、 联邦、州和地方法律、规则、法规和政策。我们和我们当前或潜在的开发合作伙伴以及 商业化合作伙伴可能需要支付巨额成本才能在未来遵守环境、健康和安全法规 。我们不能消除这些材料造成意外污染或伤害的风险。如果发生此类事件 ，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

不利的宏观经济 状况和其他不利的宏观经济因素可能会对我们的业务、财务状况、现金流或经营业绩产生不利影响。

不利的宏观经济环境和其他不利的宏观经济因素导致债券和股票市场收紧， 通胀居高不下。例如，股票市场的紧缩，使得以合理的估值筹集资金变得更加困难 或者根本就很难筹集到资金。此外，美国劳工统计局报告，从2021年1月到2022年1月，所有城市消费者的消费价格指数上涨了7.5%，这是自1982年2月结束的12个月以来最大的12个月涨幅。如果通胀压力持续很长一段时间，可能会继续导致劳动力成本、临床试验成本和制造成本增加，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。我们的经营业绩可能会受到影响金融市场的全球和本地宏观经济状况的一般情况的不利影响 。经济低迷 可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选治疗药物的需求减弱，以及我们无法在需要时以可接受的条件筹集 额外资金(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的合作伙伴和供应商带来压力， 可能导致供应中断，或导致未来客户推迟付款购买我们的产品。上述任何情况都可能 损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式 。

与法律诉讼和知识产权相关的风险

法律诉讼、第三方知识产权侵权索赔和其他法律挑战可能需要我们花费大量时间和金钱，并可能阻止或延迟我们开发或商业化我们的候选治疗药物。任何侵权索赔或其他 法律挑战的不利结果可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

开发、制造、 使用、出售、销售或进口我们的候选治疗药物可能会侵犯第三方专利或其他知识产权 的权利。我们不知道世界各地未发布的专利申请中包含的索赔的性质，也不可能 知道专利持有者可以选择哪些国家/地区来延长其根据《专利合作条约》或其他机制提交的申请。 我们还可能会因员工和顾问在使用或披露从其他雇主处了解到的知识产权方面的行为而提出索赔。 任何知识产权诉讼或其他侵权诉讼给我们带来的成本，即使 解决对我们有利，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能能够更有效地承受此类诉讼或诉讼的费用 因为他们的财力要大得多。知识产权诉讼或其他法律诉讼或诉讼的发起和继续 或辩护所产生的不确定性可能会对我们在市场上竞争的能力 产生重大不利影响。知识产权诉讼和其他诉讼也可能占用大量现金资源和管理 注意力和时间。因此，我们无法保证在发生侵权诉讼时，我们能够制造、使用、出售、销售或进口我们的候选治疗药物。

如果发生专利侵权 索赔，或者为了避免潜在索赔，我们可能会选择或被要求向第三方寻求许可，并且很可能需要 支付许可费和/或版税。这些许可证可能不会以可接受的条款提供，或者根本不会提供。即使我们能够 获得许可证，权限也可能是非独家的，这可能会限制我们的竞争优势。最终，如果由于实际或 威胁的专利侵权或其他索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止 将候选治疗药物商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。

2020年12月21日，宜兰大学和BIRAD研发有限公司(分别为“大学”和“BIRAD”) 向法院提交了针对TyrNovo及其一名管理人员和其他人员的索赔声明。在索赔中，请愿人声称 大学是TyrNovo拥有的一项专利的合法所有者。专利申请的基础发明基于BIRAD和TyrNovo根据服务协议进行的实验 。请愿人寻求的主要补救措施是声明救济 ，根据该救济，该大学被宣布为此类专利的所有者。在此初步阶段，我们无法以任何程度的确定性 对成功的概率或潜在的暴露范围(如果有的话)进行任何评估或任何评估。

除知识产权侵权行为外，我们还可能不时 涉及公司法和证券法、商法、产品责任法和环境法等法律 的各种诉讼和法律程序。有关此类法律 诉讼的详细信息，请参阅“项目8.财务信息-A.财务报表和其他财务信息-法律 诉讼”。

上述 正在进行的诉讼可能导致巨额法律辩护费用和高额惩罚性赔偿。虽然我们维持董事和 高级管理人员责任保险(延长保险范围以覆盖本公司)，并且预计该责任保险将涵盖我们与上述正在进行的诉讼和未付款项相关的大部分预期 成本(法律和其他)，但在我们支付了 保单免赔额后，保险公司可能会拒绝我们在保单下的保险索赔，或者保险范围可能不足以 覆盖未来的索赔。此外，我们可能需要赔偿我们的保险人和其他合同对手在某些诉讼中的法律 辩护费用或任何其他损害，而此类赔偿不一定在保单范围内。

此外，我们可能无法 在未来将现有董事和高级管理人员的责任保险维持在令人满意的费率或足够的承保范围 金额，并可能导致保险成本大幅增加。

很难预测 目前涉及我们的法律行动和诉讼的结果，或未来可能发生的法律行动和诉讼的结果，这些 事件的不利结果可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，我们面临的任何法律或 行政诉讼都可能需要我们的高级管理层的大量参与，并可能分散管理层 对我们业务和运营的注意力。

我们可能无法 充分保护或执行我们的知识产权，从而导致我们失去宝贵的权利。专利权的丧失可能导致 我们失去市场份额和潜在利润。

我们的成功在一定程度上取决于我们的能力，以及我们潜在的开发和商业化合作伙伴为我们的治疗候选产品获得专利保护的能力 ，对我们的商业秘密和专有技术保密，在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力 ，以及防止他人侵犯我们的专有权的能力。

我们试图通过提交与我们的候选疗法、发明和改进相关的美国和其他专利申请来保护我们的专有 地位，这些专利申请可能对我们候选疗法的持续发展非常重要 。

由于制药公司的专利地位 涉及复杂的法律和事实问题，我们无法预测我们可能获得的任何专利的有效性和可执行性 。我们的竞争对手可能会独立开发与我们类似的药物输送技术或产品，或者设计 或以其他方式规避可能颁发给我们或由我们许可的任何专利。我们未决的专利申请，以及我们 未来可能提交的专利申请，或者我们可能从第三方获得许可的专利申请，可能不会导致专利颁发。如果颁发这些专利， 它们可能无法为我们提供专有保护或竞争优势。我们的专有 权利未来提供的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得 或保持我们的竞争优势。

专利权是属地性的； 因此，我们寻求的专利保护如果颁发，将仅延伸到我们将获得专利的那些国家(如果有的话)。 即便如此，某些国家的法律对我们的知识产权的保护程度也不如美国的法律。 竞争对手 可能会成功挑战我们的任何专利，生产不侵犯此类专利的类似药物或产品，或者在我们未申请专利保护或不尊重此类专利的国家生产药品。 在我们未申请专利保护或不尊重此类专利的国家， 可能会成功挑战我们的任何专利，生产类似的药品或产品，或者在我们未申请专利保护或不尊重此类专利的国家生产药品此外，不可能知道 发布的申请中将允许的权利要求的范围，也不可能知道已授予专利的哪些权利要求(如果有)将被视为可在法院强制执行。

在完成开发 并注册任何未来的专利后，第三方仍可以在侵犯我们受专利保护的权利的情况下制造或销售我们的候选治疗药物 。在侵犯任何受专利保护的权利的情况下制造或销售我们的候选治疗药物 可能会对我们造成损害，并导致我们候选治疗药物的价格降低，从而降低我们的潜在利润。

我们可能会在候选治疗药物的开发上投入大量的时间和费用 ，但在将其商业化之前可能会受到重大延迟和专利诉讼 。此外，由于我们的候选治疗药物的开发、测试和获得监管部门批准需要大量时间，因此可能颁发的保护我们候选治疗药物的任何专利都可能在商业化期间提前到期。 这可能会减少或消除此类专利可能给我们带来的任何市场优势。专利到期后，我们可能面临通过仿制药进入市场以及随后的市场份额和利润下降而加剧的竞争 。

我们正在与学术和其他研究机构合作开发一些 我们的候选治疗药物。虽然我们试图确保我们的知识产权 根据我们与此类机构的合作协议条款受到保护，但这些机构可能对我们的知识产权 拥有权利。

我们在某些国家/地区没有专利 保护，并且可能无法在某些国家/地区有效执行我们的知识产权， 这可能会严重侵蚀我们候选产品的市场。

我们打算寻求监管部门 的批准，将我们的肿瘤治疗候选药物推向多个外国市场。我们的肿瘤治疗候选对象在某些国家/地区不受专利保护 ，这意味着竞争对手可以自由销售采用与我们在这些国家/地区的产品中使用的技术 相同的技术的产品。此外，某些国家的法律和实践可能不会像美国那样保护知识产权 。我们或我们的许可方可能无法有效地获取、维护或执行与我们在这些国家/地区的候选肿瘤学产品相关的知识产权 。在这方面，我们认为 虽然中国是我们正在开发的一些产品的最大潜在市场之一，但我们的一些候选产品在中国受到的专利保护比在美国少 ，在中国实施知识产权可能很困难。我们在一个或多个国家/地区缺乏 专利保护，或者无法在一个或 个国家/地区获得、维护或执行知识产权，可能会对我们在这些国家/地区将我们的产品商业化的能力产生不利影响，否则可能会对我们的业务产生重大 不利影响。

如果我们无法 保护我们的商业秘密或专有技术的机密性，这些专有信息可能会被其他人用来与我们竞争。

除了申请专利外， 我们通常试图通过与有权访问商业秘密、技术诀窍和技术的 方(例如我们当前或潜在的开发和商业化合作伙伴、员工、承包商和 顾问)签订保密或保密协议来保护我们的商业秘密、技术诀窍和技术。我们还签订协议，声称要求在我们雇用或聘用我们的员工、顾问、研究合作者、承包商和顾问 期间，向我们披露和转让他们的所有或某些想法、开发、发现和发明的权利。然而，这些协议可能难以执行，成本也很高，或者可能无法提供足够的补救措施。 这些各方中的任何一方都可能违反保密协议，故意或无意地泄露我们的机密信息，或者我们的 竞争对手可能通过其他方式获知该信息。向竞争对手披露或由竞争对手自主开发不受专利保护的任何行业秘密、技术诀窍或其他技术，可能会对我们相对于任何此类竞争对手可能拥有的任何竞争优势 产生重大不利影响。此外，很难监控侵犯知识产权的行为，我们不能确定 我们采取的措施是否能防止未经授权使用我们的专有技术，特别是在中国和其他国家，在这些国家，法律 可能无法像美国法律那样全面保护我们的专有权利。因此，包括竞争对手在内的其他各方可能会 使用我们的专有技术不正当地复制我们的产品。对侵犯我们专利的人或 以其他方式不当使用我们的专有信息寻求法律补救是一个昂贵且耗时的过程，这将分散管理层的注意力 和其他资源，使其无法正常开展业务。

如果 我们的任何员工、顾问、研究合作者、承包商或顾问独立开发或使用与我们的任何项目相关的独立开发的知识产权 ，则此类信息的专有权可能会引起争议。如果出现任何所有权纠纷 ，实施我们的权利可能代价高昂且不可预测，法院可能会裁定 该权利属于第三方。

我们可能会受到 其他与专利相关的诉讼或诉讼的影响，这些诉讼的辩护成本可能会很高，而且其结果也不确定。

除了对我们的侵权 索赔外，我们未来还可能成为其他专利诉讼或监管机构诉讼的当事人，包括 向美国专利商标局(USPTO)提起的干预或复审诉讼，或在其他 外国专利局就我们候选治疗药物的知识产权提起的反对诉讼，以及与我们现有和潜在的开发和商业化合作伙伴或与我们有合同 或其他业务关系的其他人 有关知识产权的其他纠纷发行后的反对意见并不少见，我们和我们目前和潜在的开发和商业化合作伙伴将被要求理所当然地为这些反对程序辩护。反对程序可能代价高昂，而且存在我们可能无法获胜的风险。

与我们在以色列的行动相关的风险

可能很难 执行针对我们以及我们在以色列或美国的高级管理人员和董事的美国判决，很难在以色列主张美国证券法索赔 或向我们的高级管理人员和董事送达诉讼程序。

我们是在以色列注册成立的。 我们的大多数高管和董事居住在美国以外，我们的所有资产和我们高管和董事的大部分资产都位于美国境外。因此，在美国获得的针对我们或此类高管和董事的判决 ，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能无法在 美国收取。此外，您可能很难影响在美国向这些人送达诉讼程序，或在以色列提起的原始诉讼中主张美国证券法 索赔，或根据美国联邦证券法的民事责任条款作出判决 。以色列法院可能会拒绝审理因涉嫌违反美国证券法而对我们或我们的非美国官员和董事提出的索赔，理由是以色列不是提出此类索赔的最合适的法院。此外，即使以色列法院 同意审理索赔，它也可能确定索赔适用的是以色列法律，而不是美国法律。如果 认定美国法律适用，则必须由专家证人证明适用的美国法律的内容为事实，这可能是一个耗时且成本高昂的过程。某些程序事项也将受以色列法律管辖。以色列几乎没有具有约束力的判例法 来处理上述事项。

此外，以色列法院 可能不会执行在美国获得的针对我们或我们的非美国董事和高管的判决，这可能会使 难以收集美国或外国法院对我们或我们的非美国高管和高管做出的判决。此外， 如果一项非以色列判决是在其法律不规定执行以色列法院判决的国家做出的(受例外情况限制)，如果该判决的执行可能损害以色列国家的主权或安全，如果该判决是通过欺诈或在没有正当程序的情况下获得的，如果该判决与同一当事人之间就同一事项作出的另一项有效判决有出入，则以色列法院将不会执行该判决。 如果该判决的法律不允许执行以色列法院的判决 ，如果该判决的执行很可能损害以色列国家的主权或安全，如果该判决是通过欺诈或在没有正当程序的情况下获得的，或者在提起外国诉讼时，同一案件的同一当事人之间的诉讼正在以色列的法院或法庭待决 。

我们的董事和高级管理人员要求赔偿 可能会减少我们的可用资金，以满足股东对我们的成功索赔，并可能减少我们的可用资金 。

公司法和我们 修订和重述的公司章程允许我们对我们的董事和高级管理人员以董事和高级管理人员身份所做的行为进行赔偿。 公司法和我们修改并重述的公司章程规定，公司不得免除 或赔偿董事或高级职员，也不得订立保险合同，从而为因以下原因而产生的任何金钱责任提供保险： 董事或其高级职员违反忠实义务，但保险和赔偿除外， 董事或高级职员本着诚信行事，并有合理理由相信该行为不会损害公司；(B)董事或其高级职员在故意或罔顾后果的情况下 违反注意义务，除非该违反完全是由于疏忽 ；(C)意图获取非法个人利益的任何作为或不作为；或(D)对该高级职员或董事施加的任何罚款、民事罚款、金钱处罚或没收。

我们已向我们的董事和高级管理人员发出 赔偿函，据此，我们同意在适用法律允许的最大范围内，对他们以董事或高级管理人员身份履行的任何责任或费用 ，只要这些责任不在保险范围内，提前向他们进行赔偿。根据我们最近审计或审查的合并财务报表，赔偿总额将不超过我们当时合并股东权益的25%。

我们的赔偿义务 通过将此类损失和费用的负担 转嫁给我们，限制了董事和高级管理人员因违反董事职责而遭受金钱损害的个人责任。虽然我们已经购买了董事和高级管理人员责任保险，但我们的赔偿义务涵盖的某些 责任或费用可能不在此类保险覆盖范围之内，或者可能超出承保限额 。

由于可能对我们的董事和高级管理人员提起的集体诉讼 动议和诉讼或其他索赔，我们可能需要使用大量资金 来履行我们的赔偿义务，这可能会严重损害我们的业务和财务状况，并限制可能选择向我们公司提出索赔的股东的可用资金 。请参阅标题为“Risk Function”的风险因素法律诉讼、 或第三方知识产权侵权索赔和其他法律挑战可能需要我们花费大量时间和金钱 ，并可能阻止或延迟我们开发或商业化我们的候选治疗药物。任何侵权的不利结果 索赔或其他法律挑战可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响“ 在标题为”与法律诉讼和知识产权相关的风险“的风险因素部分下。

这些规定和由此产生的 成本也可能会阻止我们对董事和高级管理人员违反职责提起诉讼，并可能同样阻止我们的股东对董事和高级管理人员提起衍生诉讼，即使此类诉讼如果成功，可能会 否则使我们的股东受益。

我们在以色列开展业务 ，因此我们的业绩可能会受到以色列及其地区的政治、经济和军事不稳定的不利影响 以及以色列的新冠肺炎协议

我们是根据以色列国的法律注册成立的，我们的主要办事处位于以色列中部，我们的大多数官员、员工、顾问和董事都是以色列居民。因此，以色列和周边地区的政治、经济和军事状况可能会直接影响我们的业务。自1948年以色列建国以来，以色列与其阿拉伯邻国之间发生了多次武装冲突。这些冲突经常涉及对以色列各地的平民目标进行导弹袭击， 并对以色列的商业条件产生了负面影响。以色列和伊朗或该地区极端组织之间的紧张局势，如加沙地带的哈马斯和黎巴嫩的真主党，未来可能会升级并演变为暴力，这可能会影响以色列经济，尤其是我们。

任何涉及以色列的敌对行动，或影响以色列及其经济的流行病(如新冠肺炎大流行)、相关的旅行限制或检疫，或者以色列境内或以色列与其贸易伙伴之间的贸易中断或中断，都可能对我们的业务和 业务结果产生不利影响，并可能使我们更难筹集资金。可能与我们有业务往来的各方有时拒绝在动乱或紧张局势加剧期间前往以色列，也无法在新冠肺炎大流行期间前往以色列， 迫使我们在必要时另行安排。以色列的冲突局势或与新冠肺炎(或其他流行病)相关的旅行限制 可能导致医疗产品认证或审核机构无法访问我们在以色列的分包商的生产设施 以审查我们的认证或许可，从而可能导致暂时暂停 甚至取消我们的产品许可或认证。以色列的冲突局势或新冠肺炎(或其他流行病) 相关的旅行限制也可能导致与我们签订了涉及在以色列履约的协议的各方声称，根据此类协议中的不可抗力条款，他们 没有义务履行其在这些协议下的承诺。

我们的商业保险 不承保中东安全局势相关事件可能造成的损失。尽管以色列 政府目前承保恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但我们不能向 您保证政府将维持这一承保范围。我们造成的任何损失或损坏都可能对我们的 业务产生实质性的不利影响。该地区的任何武装冲突、恐怖活动或政治不稳定都可能对商业环境产生负面影响 ，并可能损害我们的行动结果。

此外，在过去，以色列国和以色列公司曾受到经济抵制。几个国家仍然限制与以色列国和以色列公司的商业和贸易活动，如果该地区的敌对行动继续或加剧，其他国家可能会限制与以色列和以色列公司做生意。此类限制可能会严重限制我们向这些国家/地区的客户 销售产品的能力。

此外，许多以色列 公民每年都有义务履行数周的年度预备役，直至他们年满40岁(对于军官或从事某些职业的预备役人员，则为40岁以上)，在发生军事冲突时，可能会被征召服现役 。为了应对恐怖主义活动的增加，曾有一段时间出现了大量征召预备役军人的情况。未来有可能会有预备役征召。我们的运营可能会因此类征召而中断，这可能包括 征召我们的管理层成员。此类中断可能会对我们的业务、前景、财务状况、 和运营结果产生重大不利影响。

上述任何因素 都可能对我们的经营业绩、财务状况或业务扩张产生不利影响。

以色列 法律和我们修改和重述的公司章程的条款可能会延迟、阻止或以其他方式阻碍与 公司的合并或收购，或收购我们相当一部分的股份，这可能会阻止控制权的变更，并对我们普通股的 市场价格产生负面影响。

以色列公司法监管 合并，要求收购高于指定门槛的股票时需要收购要约，涉及董事、高管或大股东的某些交易需要特别批准 ，并监管可能与这些类型的交易相关的其他事项。 以色列法律的这些条款可能会推迟、阻止或使收购我们变得困难，这可能会阻止控制权的变更， 因此压低我们的股票价格。

此外，以色列的税务考虑 可能会使潜在交易对我们或我们的股东没有吸引力，尤其是对于其居住国 与以色列没有免征以色列税的税收条约的股东。例如，以色列税法不像美国税法那样承认 免税股票交易所。关于合并，以色列税法允许在某些 情况下延期缴税，但延期取决于是否满足若干条件，在某些情况下，包括自交易之日起两年的持有期 ，在此期间，参与公司股票的出售和处置受到某些限制。此外，对于某些换股交易，递延纳税的时间是有限的，当 这一期限届满时，即使没有发生股票处置，也要缴纳税款。

此外，我们修订和 重述的公司章程还包含可能延迟或阻止控制权变更的条款。这些规定包括 与董事选举和罢免相关的事项，例如我们交错的董事会、我们董事会任命额外董事以填补董事会空缺的权利 、我们董事会的规模、 我们董事的任期以及修改我们修订和重述的公司章程中的此类条款所需的特别多数。

此外，根据我们修订的 和重述的公司章程，我们有50,000,000股授权的无投票权优先股，可由我们的董事会发行 ，其中包含高级清算和股息权，并可能包含其他权利，包括转换、 赎回、可选和其他特殊权利、资格、限制或限制，等同于或优于我们的普通股， 无需股东采取进一步行动，除非适用法律另有要求，否则任何交易所的规则 本公司当时有效的公司章程或任何其他适用的 规章制度。此外，在以色列公司之间的合并中，如果非存续实体拥有多个类别的股票， 合并可能需要得到每个类别股东的批准，包括任何类别的无投票权股票，例如我们授权的无投票权优先股 。看见“我们可以在没有股东批准的情况下发行无投票权的优先股，这 可能会对普通股持有者的权利产生不利影响。”

这些和其他类似条款 可能会延迟、阻止或阻碍第三方收购我们或我们与另一家公司的合并，或收购我们很大一部分股份 ，可能会使我们的股东更难选举不同的个人进入我们的董事会，甚至 如果这样做会被我们的一些股东认为是有益的，并且可能会限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格 。

由于我们的一定部分费用 是以美元以外的货币支付的，因此我们的运营结果可能会受到汇率波动和通货膨胀的影响 。

我们的报告和功能货币 是美元。来自潜在开发和商业化合作伙伴的大部分特许权使用费预计将以美元支付，我们预计未来销售或许可协议的收入将主要以美元计价。 我们以美元支付一部分费用；但是，我们的部分费用与我们在以色列的员工工资有关， 我们的办公室租赁和向以色列部分服务提供商的付款以新谢克尔和欧元等其他货币支付给我们在欧洲的供应商 此外，我们的部分金融资产不时存放在NIS。因此，我们面临汇率波动 风险和通货膨胀。例如，如果NIS对美元升值，我们报告的以美元计算的NIS费用可能比预期的要高 。此外，如果NIS对美元贬值，我们在NIS持有的金融资产的美元价值将会下降。

您作为股东的权利和责任 受以色列法律管辖，该法律可能在某些方面与 美国公司股东的权利和责任不同。以色列法律可能会将义务和责任强加给以色列公司的股东，而不是强加给美国公司的 股东。

我们是根据 以色列法律注册成立的。我们普通股持有人的权利和责任受我们修订和重述的 公司章程和以色列法律管辖。这些权利和责任在某些方面不同于典型美国公司的股东的权利和责任 。特别是，以色列公司的股东在行使其对公司和其他股东的权利和履行其义务时，有义务本着善意和惯常的 方式行事，并避免滥用其在公司中的 权力，除其他事项外，包括在股东大会上就修订公司章程、增加公司法定股本、合并和收购以及根据公司法需要股东批准的相关 方交易等事项进行表决。此外，以色列公司的控股股东 或知道其有权决定股东投票结果、有权任命 或阻止任命董事或公司高管或对公司有其他权力的股东对公司负有公平义务 。可用于帮助我们理解这些规范 股东行为的条款的含义的判例法有限。这些规定可能被解读为对我们 普通股和/或美国存托凭证的持有者施加额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不会强加给美国公司的股东。

我们修改和重述的公司章程 指定位于以色列境内的法院或美国联邦地区法院 作为我们股东可能发起的某些诉讼的独家法庭，这可能会限制我们的股东 为我们的纠纷提供有利或方便的司法法庭的能力。

我们修改和重述的组织章程规定，除非 我们书面同意选择替代法院，否则特拉维夫地区法院(以色列国经济部) (或者，如果特拉维夫地区法院没有管辖权，并且没有其他以色列法院拥有管辖权，则纽约区联邦地区法院 )应是(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼， (2)任何主张索赔的诉讼的唯一和独家法院。高级管理人员或其他员工向我们或我们的 股东提起诉讼，以及(3)根据《公司法》或《以色列证券法》的任何规定提出索赔的任何诉讼 在所有情况下，均须受法院对被列为被告的不可或缺的当事人拥有个人管辖权的限制。 此外，除原告或某类原告可能有权根据1933年《证券法》在该国法院主张诉讼因由外， 否则，美国纽约区的联邦地区法院将是根据1933年证券法提出诉因的任何投诉的独家论坛。 任何个人或实体购买或以其他方式获得我们股票或美国存托凭证的任何权益，应被视为已通知并同意 这些规定。此法院选择条款限制了股东在选择其认为有利或方便的司法法院处理与我们的纠纷时的选择，并可能起到阻止针对我们或我们的董事和高级管理人员提起诉讼的效果。

风险主要与我们的美国存托凭证和普通股有关

我们普通股和美国存托凭证的市场价格会出现波动，这可能会给投资者造成重大损失。

一般的股票市场， 以及我们的普通股在多伦多证券交易所和纳斯达克美国存托凭证上的市场价格都会受到波动的影响，我们 上市证券的价格变化可能与我们的经营业绩无关。我们在多伦多证交所的普通股和纳斯达克的美国存托凭证 的市场价格过去一直在波动，我们预计这种波动将继续下去。我们普通股和美国存托凭证的市场价格现在和将来都会受到一系列因素的影响，包括：

这些因素和任何相应的 价格波动可能会对我们普通股和美国存托凭证的市场价格产生重大不利影响，并导致投资者遭受重大损失 。

此外，生物技术和制药公司上市证券的市场价格 历来波动很大。由于与任何一家公司的经营业绩无关的原因，这些上市证券的市场不时会经历重大的价格和成交量波动 。在过去，在市场震荡之后，股东经常提起证券集体诉讼。 如果我们参与证券诉讼，可能会产生巨大的成本，转移我们 业务的资源和管理层的注意力，即使我们成功了。请参阅“法律诉讼、第三方知识产权侵权索赔以及其他 法律挑战可能需要我们花费大量时间和金钱，并可能阻碍或推迟我们开发或商业化我们的候选治疗药物 。任何侵权索赔或其他法律挑战的不利结果可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响 .”

此外，新冠肺炎疫情 在过去一年中导致金融市场大幅波动和不确定性。持续或恶化最近出现的市场混乱和波动水平 可能会对我们获得资本的能力、我们的业务、运营业绩和财务状况以及美国存托凭证(ADS)或普通股的市价产生不利影响。

未来出售我们的普通股或美国存托凭证或其他认股权证或可转换证券可能会降低我们普通股和美国存托凭证的市场价格。

截至2022年3月8日，我们共有178,261,717股已发行和已发行普通股(包括1股以国库形式持有的休眠普通股)，没有无投票权的 优先股，3,877,113股非上市认股权证，用于购买3,877,113股美国存托凭证(相当于38,771,130股普通股)，作为我们公开和注册直接发行的一部分，我们向 投资者、承销商和配售代理发行了认股权证 。以及非流通股和限制性股票单位根据我们的股权激励薪酬计划和安排购买10,384,380股普通股 。

我们或我们的股东未来出售大量我们的普通股或美国存托凭证或其他认股权证或可转换为普通股或美国存托凭证的证券，或认为此类出售可能在未来发生，包括出售可在行使期权或转换可转换证券时发行的普通股或美国存托凭证，可能会导致我们普通股或美国存托凭证或其他上市证券的市场价格下跌 。

我们可能无法满足纳斯达克资本市场的 持续上市要求，这可能会导致美国存托凭证退市。

我们的美国存托凭证在纳斯达克上挂牌。 我们过去有，将来可能无法符合我们维持在纳斯达克上挂牌的美国存托凭证所要求的某些上市标准。我们过去曾收到纳斯达克上市资格部的缺陷信(最终被治愈)，表明我们没有达到纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条规定的最低出价要求。

如果纳斯达克因未能达到上市标准而将美国存托凭证从其交易所的 交易中摘牌，投资者很可能会发现处置或获得美国存托凭证的难度大大增加，我们通过出售美国存托凭证筹集未来资金的能力可能会受到严重限制。此外，我们可能无法 在其他国家证券交易所上市美国存托凭证，这可能导致我们的证券在场外交易市场报价。 如果发生这种情况，我们的股东可能面临重大不利后果，包括美国存托凭证的市场报价有限以及我们证券交易的流动性减少。此外，我们未来发行 额外证券和获得额外融资的能力可能会下降。不能保证活跃的美国存托凭证交易市场将会发展或持续 。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心， 机构投资者兴趣丧失，业务发展机会减少。

如果我们的 个美国存托凭证从纳斯达克退市，我们可能不鼓励美国经纪自营商进行我们的美国存托凭证股票交易，因为它们 可能被视为细价股，因此受到细价股规则的约束。

美国证券交易委员会通过了一系列 规则来规范“细价股”，这些规则限制了被视为细价股的股票的交易。此类规则 包括经修订的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)下的第3a51-1、15g-1、15g-2、15g-3、15g-4、15g-5、15g-6、15g-7和15g-9规则。这些规定可能会降低细价股的流动性。“细价股” 一般是指每股价格低于5美元的股权证券(如果 交易所或系统提供有关此类证券交易的当前价格和成交量信息，则不包括在某些国家证券交易所注册或在纳斯达克报价的证券)。从纳斯达克退市后，我们的美国存托凭证可能构成本规则所指的“细价股”。 对美国经纪自营商施加的额外销售惯例和披露要求可能会阻止此类经纪自营商进行涉及我们的美国存托凭证的交易 ，这可能会严重限制此类美国存托凭证的市场流动性，并阻碍其在二级市场上的销售。

美国经纪自营商向现有客户或“认可投资者”(通常是净资产超过1,000,000美元或年收入超过200,000美元，或年收入超过200,000美元，或年收入超过300,000美元的个人及其配偶)以外的任何人出售 便士股票时，必须对购买者做出特殊的适宜性判断，并且必须在出售前获得购买者的书面同意，除非经纪自营商 或交易获得豁免。此外，“细价股”法规要求美国经纪自营商在进行任何涉及“细价股”的交易之前， 必须提交一份根据美国证券交易委员会有关“细价股”市场的标准 编制的披露明细表，除非经纪自营商或交易获得豁免。美国经纪交易商还被要求披露支付给美国经纪交易商和注册代表的佣金以及证券的当前报价。 最后，美国经纪交易商必须提交月结单，披露客户账户中持有的“便士 股票”的最新价格信息，以及“便士股票”有限市场的信息。

证券持有者应该 意识到，根据美国证券交易委员会的说法，近年来，“细价股”市场受到欺诈和滥用模式的影响。这些模式包括：(I)一个或几个经纪自营商(通常与发起人或发行人有关)控制证券市场；(Ii)通过预先安排的买卖配对以及虚假和误导性的新闻稿操纵价格；(Iii)缺乏经验的销售人员采用高压销售策略和不切实际的价格预测的“锅炉房”做法； (Iv)卖方经纪自营商过度且未披露的买卖差价和加价；(V)发起人和经纪自营商在价格被操纵到所需水平后批发抛售相同的证券，导致投资者损失。

我们在美国和以色列作为上市公司运营会增加成本 和风险，我们的管理层现在和将继续被要求 在合规计划上投入大量时间。

我们的美国存托凭证自2015年11月20日起在纳斯达克资本市场交易，在此之前我们的普通股在多伦多证券交易所交易，并在那里继续交易 。作为一家证券在美国和以色列上市的上市公司，我们产生了会计、法律和其他费用， 包括与我们根据《交易法》和《以色列证券法》的报告要求相关的成本。我们还产生与公司治理要求相关的成本 ，包括第404条和萨班斯-奥克斯利法案的其他条款下的要求，美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则，以及适用于上市公司的以色列公司法和证券法的条款 。以色列证券法的某些方面与美国证券法不同，我们在TASE的双重上市使我们 和我们的管理层面临不同的监管制度，这可能会增加监管风险。

根据 萨班斯-奥克斯利法案第404条以及美国证券交易委员会和上市公司会计监督委员会通过的相关规则，我们的管理层必须 报告我们财务报告内部控制的有效性。此外，由于我们不再符合《就业法案》规定的“新兴成长型公司”的资格，我们的独立注册会计师事务所还需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性 。

确定 我们现有的财务报告系统内部控制是否符合第404条，以及我们现有的内部控制是否存在重大 弱点或重大缺陷的过程需要投入大量的时间和资源，包括我们的首席执行官、首席财务官和其他高级管理层成员 。因此，此过程可能会转移 内部资源，并需要大量时间和精力才能完成。

我们无法预测未来将进行的评估的结果 ，以及我们是否需要实施其他补救措施以实施对财务报告的有效控制 。所需的决定和任何补救措施可能会导致我们产生意想不到的额外 成本，包括聘请外部顾问。无论是否遵守第404条，我们内部控制的任何失败 都可能对我们声明的运营结果产生重大不利影响，并损害我们的声誉。因此， 在实施这些变更期间和之后，我们可能会遇到比预期更高的运营费用，以及更高的独立审计师费用 。如果我们无法有效 或高效地实施财务报告内部控制所需的任何变更，可能会对我们的运营、财务报告和/或运营结果产生不利影响，并可能导致我们的独立审计师对内部控制提出不利的 意见，并导致我们普通股和美国存托凭证的市场价格下跌。

影响上市公司的法律法规的变化 在我们响应他们的要求时可能会增加我们的成本。这些法律法规可能会使我们 更难或成本更高地获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员责任保险，我们 可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的承保范围而产生更高的成本。 这些要求的影响还可能使我们更难吸引和留住合格人员加入我们的董事会、董事会或担任高管。 我们无法预测或估计我们 为遵守此类要求而可能产生的额外成本的金额或时间。

出于美国联邦所得税的目的，我们可能在2022年被归类为被动型外国投资公司(PFIC) ，并可能在未来几年继续成为或成为被动型外国投资公司 ，这可能会给美国投资者带来负面的税收后果。

在任何课税年度，我们将被视为美国联邦所得税用途的PFIC ，如果(I)至少75%的毛收入是“被动收入” 或(Ii)平均至少50%的资产(按价值计算)产生被动收入或为产生被动收入而持有。 根据我们的估计毛收入、总资产的平均价值和我们的业务性质，我们认为我们 很可能在2021年是PFIC，未来几年我们也可能被归类为PFIC。如果我们在 美国投资者持有我们的美国存托凭证的任何课税年度被视为PFIC，则某些不利的美国联邦所得税后果可能适用于该美国投资者。

作为外国私人发行人，我们被允许遵循某些母国公司治理实践，而不是适用的纳斯达克要求，这 可能导致对投资者的保护低于适用于美国国内发行人的规则。

作为外国私人发行人， 我们被允许遵循某些母国公司治理实践，而不是纳斯达克上市规则对美国国内发行人的其他要求。 我们在董事提名程序、股东大会的法定人数要求、关联方交易的批准和高管薪酬等方面遵循以色列的母国做法。此外，我们遵守 我们本国的法律，而不是纳斯达克上市规则，后者要求我们在某些稀释事件中获得股东批准， 例如建立或修订某些基于股权的补偿计划、将导致公司控制权变更的发行 、涉及发行本公司20%或更多权益的公开发行以外的某些交易以及某些 收购另一家公司的股票或资产。未来，我们可能会选择遵循更多母国公司治理实践 ，而不是纳斯达克上市规则对美国国内发行人的其他要求。按照我们本国的治理规则， 与适用于在纳斯达克上市的美国公司的要求相反，根据适用于国内发行人的纳斯达克上市规则， 为投资者提供的保护可能会更少。见“项目16G。公司治理。“

我们是“外国 私人发行人”，其披露义务与美国国内报告公司不同。因此， 我们可能不会向您提供与美国国内报告公司相同的信息，或者我们可能会在不同的时间提供信息，这 可能会使您更难评估我们的业绩和前景。

我们是外国私人发行人，因此不受与美国国内发行人相同的 要求。根据《交易法》，我们有报告义务，在某些方面， 不如美国国内报告公司详细和/或频繁。例如，作为一家外国私人发行人，我们 不受交易法中有关委托书提供和内容的规则和规定的约束，我们的高级管理人员、 董事和主要股东不受交易法第16条 中包含的报告和短期周转利润回收条款的约束。

此外，根据交易法，我们不需要像其证券 根据交易法注册的国内公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交年度、 季度和当前报告以及财务报表。

我们打算在截至2012年12月31日的每个财年结束后120天内，向美国证券交易委员会 提交一份包含财务报表的20-F表格年度报告 ，该报告将由独立注册会计师事务所审核和报告，并发表意见。根据纳斯达克上市规则 ，作为外国私人发行人，我们必须在Form 6-K中提交截至每个财年第二季度末的中期资产负债表和损益表 。我们还根据销售协议合同同意提供截至每个财年第一季度和第三季度末的中期 资产负债表和损益表。

外国私人发行人也不受FD规则的约束，该规则 旨在防止发行人选择性地披露重大信息。由于以上所有原因，您可能无法 获得为非外国私人发行人的公司股东提供的相同保护。

我们未来可能会失去我们的外国 私人发行人身份，这可能会导致大量额外成本和费用。

如上所述，我们是 外国私人发行商，因此，我们不需要遵守《交易法》的所有定期披露和当前报告要求 。外国私人发行人地位的确定每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日进行，因此，下一次对我们的决定将在2022年6月30日作出。 如果(1)超过50%的未偿还有表决权证券由 美国居民所有，(2)我们的大多数董事或高管是美国公民或居民，或者我们无法满足额外的 ，我们将失去外国私人发行人的地位。 (1)超过50%的未偿还有表决权证券由 美国居民所有，(2)我们的大多数董事或高管是美国公民或居民，或者我们无法满足额外的 要求，则我们将失去外国私人发行人身份。 如果我们失去外国私人发行人身份，我们将被要求 向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格比外国私人发行人提供的表格更详细、更广泛 。我们还必须强制遵守美国联邦委托书要求， 我们的高级管理人员、董事和主要股东将受到《交易法》第16条的短期利润披露和收回条款的约束。此外，我们将无法依赖纳斯达克上市规则下某些公司治理要求的豁免 。作为一家不是外国私人发行人的美国上市上市公司，我们将产生大量额外的 法律、会计和其他费用，这是我们作为外国私人发行人不会招致的。

我们的美国存托股份持有者 可能无法像我们的普通股东那样充分行使投票权。如果我们的美国存托凭证持有人未提供投票指示，我们的美国存托凭证托管人将给予 我们一个全权委托书，让我们投票表决我们的美国存托凭证相关普通股，但在可能对其利益产生不利影响的有限情况下， 除外。

我们的美国存托股份持有人可以指示 存托机构如何投票其美国存托凭证所代表的存入普通股数量。除非您指示托管机构，否则您将无法 行使投票权，除非您交出您的美国存托凭证并撤回股票。但是，您可能无法提前 了解会议情况，因此无法撤回股票。我们无法向您保证您将及时收到投票材料，以确保您可以 指示存托机构投票您的股票。此外，托管人及其代理人对未能执行投票指示或执行投票指示的方式不承担任何责任。这意味着您可能无法行使投票权， 如果您的股票没有按照您的要求投票，您可能无能为力，并且您不能以美国存托凭证持有人的身份亲自参加会议投票 。

根据美国存托凭证的存款协议 ，如果我们的美国存托凭证持有人未提供投票指示，则托管银行将给予我们酌情委托，让我们在股东大会上投票表决我们的美国存托凭证相关普通股 ，除非我们通知该托管机构：

此全权委托 的效果是，如果没有上述情况 ，我们的美国存托凭证持有人不能阻止该等美国存托凭证相关的普通股参加投票，这可能会使股东更难影响我们公司的管理层。在多伦多证交所挂牌交易的我们普通股的持有者不受本全权委托书的约束。

我们目前不会 预期支付现金股息，因此，股东必须依赖我们普通股和美国存托凭证的升值来获得任何 投资回报。

我们目前预计， 我们将保留未来的收益(如果有的话)，用于业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们不会宣布或 支付任何现金股息。以色列公司支付股息或回购股票的能力受以色列法律管辖 ，该法律规定，除非法院另行批准，否则分配，包括现金股息和股票回购， 只能从法定目的确定的留存收益中进行，并且只有在不合理担心股息分配会阻止我们履行到期的现有和可预见义务的情况下进行。根据上述规定，未来股息(如果有)的支付 将由我们的董事会自行决定，并将取决于各种因素，例如我们的财务 状况、经营业绩、当前和预期的现金需求以及我们的董事会 可能认为相关的其他业务和经济因素。由于我们没有收益，在没有法院 批准的情况下，我们目前没有任何能力支付股息或回购我们的股票。因此，投资我们的普通股和美国存托凭证的成功将取决于其未来的升值。 不能保证我们的普通股和美国存托凭证的价值会升值，甚至不能保证我们的持有者 购买其股票和美国存托凭证的价格不变。

我们美国存托凭证的投资者 可能不会获得与我们向普通股持有人发放的相同的分派或股息，而且在某些有限的情况下，如果向我们美国存托凭证的投资者提供这些股票是非法或不切实际的，那么我们美国存托凭证的投资者可能得不到任何价值。

美国存托凭证 已同意在扣除其费用和费用后，向我们美国存托凭证的投资者支付其或托管人从普通股或其他 存入的证券上收到的现金股息或其他分派。我们美国存托凭证的投资者将根据其美国存托凭证所代表的普通股数量按比例获得这些分配 。但是，如果保管人认为 向任何美国存托凭证持有人提供分销是非法或不切实际的，则该保管人不承担责任。例如，如果美国存托凭证的持有者 包含根据修订后的1933年证券法或证券法 需要注册的证券，但该证券没有根据适用的注册豁免进行适当注册或分发，则向该持有者分发将是违法的。此外，将外币转换为 美元，该外币是就存放的普通股以外币分配的股息的一部分，可能需要获得任何政府或机构的批准或许可，或者向任何政府或机构备案，这可能是无法获得的。 在这些情况下，托管机构可以决定不分配此类财产，并将其作为“存款证券”持有，或者 可能寻求影响替代股息或分配，包括出售托管机构的股息所得的现金净收益我们没有义务根据美国证券法登记任何美国存托凭证、普通股、权利 或通过此类分配收到的其他证券。我们也没有义务采取任何其他行动，允许向美国存托凭证持有人分发美国存托凭证、普通股、权利或其他任何东西 。此外, 保管人可以在保管人认为需要 代扣代缴的范围内，从此类股息或 分配中扣缴其费用和因税收或其他政府收费而支付的金额。这意味着我们美国存托凭证的投资者可能不会获得与我们向我们普通股持有人 发放的相同的分派或股息，而且在某些有限的情况下，如果我们向我们美国存托凭证的投资者提供此类分派或股息是非法或不切实际的，我们美国存托凭证的投资者可能得不到任何价值。这些限制可能会导致美国存托凭证的价值大幅下降 。

美国存托凭证持有人必须 通过托管机构行使我公司股东的权利。

我们的美国存托凭证持有人不具有与我们股东相同的权利，只能根据美国存托凭证存款协议的规定 行使对相关普通股的投票权。根据以色列法律，召开股东大会所需的最短通知期不少于35或21个日历天，具体取决于股东大会议程上的提议。召开股东大会 时，我们的美国存托凭证持有人可能没有收到足够的会议通知，无法允许他们撤回普通股 以允许他们就任何特定事项投票。此外，托管机构及其代理人可能无法向我们的美国存托凭证持有人发送 通知或无法及时执行他们的投票指示。我们将尽一切合理努力促使 托管机构及时扩大对我们美国存托凭证持有人的投票权，但我们不能向持有人保证他们会及时收到投票材料，以确保他们能够指示托管机构对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。此外， 保管人及其代理人不会对任何未能执行任何投票指示、任何 投票方式或任何此类投票的效果负责。因此，我们的美国存托凭证持有人可能无法行使他们的投票权， 如果他们的美国存托凭证相关普通股没有按照他们的要求投票，他们可能没有追索权。此外，美国存托股份持有人将无法 召开股东大会，除非他们首先从美国存托股份计划中提取其普通股，并收到在以色列市场持有的相关普通股的交付 ，以便允许他们就任何具体事项向我们提交召开会议的请求 , 根据“公司法”的适用规定以及我们修订和重述的公司章程。

我们的普通股 和我们的美国存托凭证在不同的市场交易，这可能会导致价格变化。

我们的普通股在多伦多证交所交易 ，我们的美国存托凭证在纳斯达克交易。这些市场上的交易以不同的货币(纳斯达克上的美元和多伦多证券交易所的新谢克尔 )和不同的时间(由于美国和以色列不同的时区、不同的交易日和不同的公共假日)进行。由于这些和其他因素，我们证券在这两个市场的交易价格可能会有所不同。 我们在其中一个市场的证券价格的任何下降都可能导致我们的证券在另一个市场的交易价格下降。

我们的美国存托凭证在美国的交易历史有限 ，交易量相对有限，这可能会限制我们的投资者在美国 销售其美国存托凭证的能力。

由于与我们业绩相关或无关的原因，我们的美国存托凭证过去成交量较低 ，未来可能会成交量较低。交易量偏低 可能会导致美国存托凭证的流动性减少，市场价格低于预期，我们的投资者可能无法以高于买入价的价格转售 美国存托凭证。

我们可以在没有股东批准的情况下发行无投票权的 优先股，这可能会对普通股持有人的权利产生不利影响。

我们修订和重述的公司章程 允许我们确立未来系列无投票权优先股 的权利、特权、优先和限制，其中包含优越的清算和股息权，并可能包含其他权利，包括转换、赎回、可选 和其他与我们普通股同等或优先的特殊权利、资格、限制或限制，并且无需股东进一步批准即可发行此类 无投票权优先股。我们普通股和美国存托凭证(ADS)持有人的权利可能会因为我们未来可能发行的无投票权优先股持有人的权利而受到损害 。此外， 我们可以发行包含防止控制权变更或合并的权利的无投票权优先股，从而剥夺我们普通股和美国存托凭证的持有人 以高于当前市场价格的价格出售其股票的机会。

如果股票研究分析师 不发表有关我们业务的研究或报告，或者如果他们发布不利评论或下调我们的普通股或美国存托凭证的评级， 我们的普通股和美国存托凭证的价格可能会下跌。

我们 普通股和美国存托凭证的交易市场将在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的有关我们和我们业务的研究和报告。 如果此类研究或报告未发表，或者如果一个或多个证券分析师下调我们的美国存托凭证评级，或者如果这些分析师发布其他不利评论或停止发布有关我们或我们业务的报告，我们普通股和美国存托凭证的价格可能会下跌。

我们拥有广泛的自由裁量权 可以使用我们以前产品的净收益，并且可能无法有效地使用它们。

我们目前打算使用 我们之前提供的产品(包括“在市场”股权发行计划(“ATM计划”))的净收益 来扩大我们的临床开发计划，扩展我们的临床开发渠道以开发更多的药物产品，包括通过 可能的收购，并用于一般公司用途，包括营运资金要求。但是，我们的管理层将拥有广泛的 自由裁量权来应用我们之前的产品净收益。我们的股东可能不同意 我们管理层选择分配我们以前发行的净收益的方式。我们管理层未能有效使用这些资金 可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。在使用之前，我们可能会以不产生收益的方式投资于 以前产品的净收益。我们管理层的决策可能不会给股东的任何投资带来正回报，股东将没有机会评估我们管理层决策所依据的经济、财务 或其他信息。

第 项4.公司信息

我们于1968年8月12日根据以色列国的法律(以前的名称)注册成立。我们的普通股最初于1978年在多伦多证交所挂牌交易，我们的美国存托凭证自2015年11月起在纳斯达克上市交易。我们的普通股目前在多伦多证券交易所交易，代码为“PPBT”，我们的美国存托凭证目前在纳斯达克交易，代码为“PPBT”。公司总部位于以色列雷霍沃特，我们的电话号码是+972-3-933-3121。我们的网站地址是www.purple-Biotech.com。 上包含的或可通过访问的信息，我们的网站不构成本年度报告的一部分，也不在此引用作为参考。 我们在本年度报告中包括我们的网站地址仅供参考。美国证券交易委员会维护一个互联网站，该网站 包含报告、委托书和信息声明，以及有关发行人(如我们)的其他信息，这些信息以电子方式在www.sec.gov上提交给美国证券交易委员会 。

2012年10月，以色列罗德市地区法院根据《公司法》第350条批准了债权人安排，以完成我公司(当时名为Mainrom Line物流有限公司)的 出售。对当时控股股东持有的一家私人公司的所有活动、资产、权利、义务和债务，我们债权人对我们的所有权利都被消灭。从完成这些交易 到完成对Kitov PharmPharmticals的收购(如下所述)，Purple Biotech(当时称为Kitov Pharma)没有进行任何业务活动，是一家在多伦多证券交易所上市的上市空壳公司，没有资产、债务和/或负债。

2013年7月11日，我们收购了基托夫制药公司(Kitov PharmPharmticals)，在2017年12月完成与我们公司的合并和并入之前，基托夫制药公司与我们的公司一起从事Conensi的研发。作为收购的一部分，Mainrom Line物流有限公司更名为Kitov 制药控股有限公司，随后于2018年1月更名为Kitov Pharma Ltd.。

2017年1月13日，我们 宣布收购了TyrNovo的多数股权，TyrNovo是一家私人持股的肿瘤学 治疗领域的新型小分子开发商。

2017年4月25日，Kitov Pharma和Kitov PharmPharmticals各自的董事会 批准了两家实体的合并，Kitov Pharma保留 作为幸存实体。合并于2017年12月完成。基托夫制药公司在合并后解散，基托夫制药公司仍然是幸存的实体。

2020年1月，我们完成了对FameWave的收购，FameWave是一家私人持股的肿瘤学治疗领域的CM24开发商。

2020年12月7日，我们 更名为紫色生物科技有限公司。

2021年12月，我们决定停止生产和分销康森西 。

在2021年期间，我们的肿瘤治疗候选药物CM24和NT219的临床开发取得了预期的进展。有关我们的临床开发 的更多信息，请参阅“项目4.业务概述-CM24-我们针对CM24的临床开发计划”和“项目 4.业务概述-NT219-临床计划”。

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日，我们没有物质资本支出 。

我们是一家临床阶段的公司 通过克服肿瘤免疫逃避和耐药性，开发一流、有效和持久的治疗方法。

我们关注的是肿瘤学， 包括CM24，一种人源化的单克隆抗体，可以阻断癌胚抗原相关细胞粘附分子1(“CEACAM1”)； 一种免疫检查点蛋白，可以通过多种途径支持肿瘤免疫逃逸和存活；以及NT219，一种同时针对胰岛素受体底物1和2(“IRS1/2”)以及信号转导和转录激活因子 (“STATR}”)的小分子在开发这些候选治疗药物时，我们不仅关注肿瘤本身，还关注肿瘤微环境，我们 相信这可能会改善患者的预后。

此外，我们正在寻求 收购处于不同开发阶段的肿瘤治疗候选者，以扩大和多样化我们的开发组合 并利用我们的开发能力。

我们候选治疗药物的背景

2020年1月，我们收购了私营生物制药公司FameWave，其主要资产是CM24，这是一种针对CEACAM1的临床期人源化单克隆抗体 ，CEACAM1是一种属于人类CEA(癌胚抗原)蛋白家族的免疫检查点蛋白。有证据表明CEACAM1表达于不同的白细胞，包括淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞，并且在几种癌症类型中其表达上调 。临床前研究表明，CM24在体外和体内均能增强肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)对多种CEACAM1阳性肿瘤细胞株的杀伤活性。根据其靶蛋白的表达模式，CM24正被开发用于多种肿瘤学适应症 。临床前研究为CM24通过多种途径激活免疫系统的作用机制提供了强有力的证据。更多的临床前研究表明，CM24 与PD-1和PDL-1抗体结合可产生协同抗癌效果。在CM24作为单一药物的一期剂量递增研究中， 在可评估的患者中注意到稳定的发病率约为33%。我们正在开发CM24，作为在选定的癌症适应症中使用抗PD-1检查点抑制剂的联合疗法，这是一项1b阶段的研究，随后将进行第二阶段的评估 用于治疗非小细胞肺癌的抗体组合，以及与化疗相结合用于治疗胰腺癌的 。我们签订了一份经修订的临床合作协议, 将百时美施贵宝用于正在进行的1/2期临床试验 ，以评估CM24与PD-1抑制剂尼伏单抗(Opdivo™)联合治疗非小细胞肺癌的疗效，以及联合使用尼伏单抗和奈布紫杉醇(阿昔洛韦)治疗非小细胞肺癌的疗效^®)或5-氟尿嘧啶和伊立替康脂质体用于胰腺癌患者 。有关CM24的更多信息，请参阅“项目4.业务概述-我们的候选治疗药物- CM24”。

2017年，我们收购了TyrNovo的多数股份，TyrNovo是一家私人持股的肿瘤学治疗领域的新型小分子开发商。TyrNovo开发了NT219，这是一种新的小分子，通过靶向两个与肿瘤学相关的关键蛋白IRS1/2和STAT3，提出了我们认为是癌症治疗的新概念。我们的NT219候选疗法的抗癌效果是通过克服肿瘤的抗癌耐药性而实现的，它正在作为一种单独的药物以及与其他癌症药物或疗法联合开发。 NT219已经单独进行了临床前测试，并与各种癌症药物联合使用，如化疗、靶向治疗和免疫肿瘤治疗。我们正在进行NT219作为单一药物治疗实体瘤患者的1/2期剂量递增研究，随后NT219联合西妥昔单抗治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌或结直肠腺癌的剂量递增阶段，以及NT219在其推荐的2期水平上与西妥昔单抗联合治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌患者的扩张期研究。有关NT219的更多 信息，请参阅“项目4.业务概述-我们的候选治疗药物-NT219”。

我们的竞争优势

医药市场 的特点是大型国际制药公司开发范围广泛的产品，包括仿制药和创新产品，这些产品 与开发特定药物或药物组合的小型公司(如我们)一起运营。因此，许多小公司 在药物开发阶段与此类全球公司签订协议，以便利用此类全球公司可用的财务、营销和/或其他资源，继续药物的开发或营销 。同时， 跨国公司倾向于与规模较小的公司签订协议，以节省开发时间和资源。全球药品行业是一个高度发达的市场，成交额高达千亿美元，竞争激烈。

我们相信，我们正在开发的候选治疗药物有几个 优势，如下所述。

CM24：

CEACAM1在CEACAM家族成员中是独一无二的，因为它在各种物种中分布广泛，并且与该家族的其他成员相比，它拥有最多的剪接变体。此外，CEACAM1也是所有特征性家族成员中组织分布最广的(来源： 《细胞生物学》第18卷，2006年10月第5期，第565-571页)。因此，CM24可能比其他CEACAM靶向剂更具竞争优势，因为它的抑制作用可能更普遍，并针对几种剪接变体和更多的组织。

与其他以CEACAM为目标的技术相比，CM24的其他潜在优势 可能包括：

最后，CM24已进入第一阶段临床试验，27名患者接受了这种单克隆抗体的治疗，没有因不良事件而中断CM24的剂量，没有药物相关的死亡，也没有剂量限制毒性超过10 mg/kg，这是测试的最高剂量。在我们正在进行的1b/2期临床研究中，CM24迄今耐受性良好，并已显示出初步疗效信号。

NT219:

NT219是一种小分子， 与蛋白质或抗体相比，小分子的开发成本通常较低，CMC的复杂程度也较低。此外， 在临床前开发中，NT219已经显示出几种有利的效果，例如：

在目前的1/2期研究的单一疗法部分 ，到目前为止，还没有观察到药物限制毒性，发现NT219耐受性良好 ，严重不良事件最少，并显示出初步疗效信号。

我们的策略

我们的目标是在创新药物的开发和商业化方面成为领先的 参与者，这些药物可以治疗未得到满足的医疗需求，并可以利用巨大的市场机会 ，专注于肿瘤疗法。

我们战略的关键要素 是：

我们的肿瘤治疗候选药物 CM24和NT219将在下面进一步介绍。

CM24

背景

CM24是针对CEACAM1的人源化单克隆抗体，CEACAM1是人类CEA(癌胚抗原)蛋白家族的一种免疫检查点蛋白，已有证据表明CEACAM1表达于肿瘤浸润性淋巴细胞上，并在多种癌症类型中表达上调。此外，CEACAM1与肿瘤的滋养和转移机制有关，通过中性粒细胞胞外陷阱等机制表现出来。 CEACAM1与肿瘤的滋养和转移机制有关，主要通过中性粒细胞胞外陷阱等机制表现出来。

这项技术起源于舍巴医疗中心Gal Markel教授的实验室，最初由CCAM开发，CCAM于2015年被默克·夏普(Merck Sharp)和Dohme Corp.(简称MSD)收购。

MSD进行了一期临床 试验，包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌和卵巢癌患者。 在CM24作为单药进行的初始一期剂量范围研究中，可评估患者中约33%的稳定患病率被认为是可评估患者中最好的总体反应，并决定停止开发。据我们所知，这样的决定并不是出于任何已知的安全风险。因此，MSD将CM24的权利返还给了前CCAM股东 和FameWave的创始人。我们保留的外部科学顾问对第一阶段研究结果的审查表明，虽然CM24 总体上是安全的，但在确定的患者群体中使用更高剂量的抗体以及改进的剂量方案将是合理的。

治疗候选者

CM24是一种人源化免疫球蛋白G4(IgG4)同型免疫调节单克隆抗体，与CEACAM1结合，CEACAM1是癌细胞用来抑制免疫系统的蛋白质。

CEACAM1属于CEA 超家族。CEACAM1与自身(即血友病相互作用)和CEACAM5(异嗜性相互作用)相互作用，也与各种细菌蛋白相互作用。CEACAM1蛋白具有不同的功能：在结肠癌和前列腺癌中具有抗增殖特性，在黑色素瘤中具有促进增殖的特性；在血管生成、胰岛素清除和免疫调节中起中枢作用。CEACAM1在多种类型的肿瘤中均有表达，与皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、肝细胞癌、结直肠癌和肺癌的预后不良有关。此外，黑色素瘤、骨肉瘤和胰腺癌患者外周血淋巴细胞CEACAM1表达增加，血清CEACAM1升高。这些集体观察 为开发针对CEACAM1免疫抑制功能的治疗方法提供了强有力的理由。

早期临床前研究显示，CM24通过取消CEACAM1-CEACAM1的相互作用，恢复ZAP70磷酸化和TCR驱动的效应器功能，同时维持抗原限制性识别，逆转了CEACAM1介导的免疫逃避。这取消了CEACAM1的免疫抑制功能， 促进T细胞和NK细胞杀伤细胞。

CM24是一种封闭的单克隆抗体，可以阻止CEACAM1-CEACAM1和CEACAM1-CEACAM5的相互作用，从而增强淋巴细胞的细胞毒活性。

临床前、作用机制和目标验证

临床前研究表明，CM24可增强肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)对各种CEACAM1阳性肿瘤细胞株的杀伤活性。哈佛医学院(Harvard Medical School)和麻省理工学院(MIT)的世界知名研究人员在《自然》(Nature)上发表的一篇文章 中证实，其他临床前研究为CM24通过多条途径激活免疫系统的作用机制提供了强有力的理由^*以及特拉哈默尔医疗中心的盖尔·马克尔教授^**。额外的临床前研究 显示CM24与PD-1抗体联合使用可产生协同抗癌效果。

1期临床试验

MSD进行了一项干预性研究， 第一阶段，首次在人类、非随机、单组分配、开放标签、多中心和多次递增剂量的 研究中，评估CM24抗体治疗选定的晚期或复发恶性肿瘤(包括黑色素瘤、非小细胞肺腺癌(NSCLC)和膀胱癌、胃癌、结直肠癌或卵巢癌)的安全性、有效性、药代动力学和耐受性。

MSD临床研究的主要目标是评估CM24的安全性和耐受性，确定第二阶段试验的推荐剂量，表征CM24的药代动力学特征和免疫原性，并评估该药物的初步疗效。该试验是在美国和以色列的四个地点 进行的，设计基于剂量递增阶段和扩大阶段。该试验在给27名患者服用CM24之后，在达到扩展阶段之前结束 。

我们根据 一期临床试验结果得出的主要结论：

我们的CM24临床开发计划

我们认为CM24是一种很有前途的药物，它有潜力作为单独的药物，并与其他抗癌药物联合使用，包括抗PD-1药物和其他癌症患者的检查点抑制剂。上面提到的第一阶段研究表明，CM24一般耐受性良好，在可评估的患者中导致稳定的发病率约为33%。1期研究并不是为了预先筛查肿瘤组织中CEACAM-1的水平而设计的。此外，在这项第一阶段研究中，没有测试PD-1抑制剂与CM24联合使用。 如上所述，上述研究中使用的剂量低于通过药代动力学评估确定的达到目标饱和度所需的剂量 。

我们已经开始了CM24的1b/2期 临床试验，包括两个部分。第一个包括将剂量从10毫克/千克增加到20毫克/千克，与PD-1抑制剂尼伏卢单抗(Opdivo™)联合使用，用于选定的实体肿瘤患者。第二个扩展队列包括两个扩展队列：(1)非小细胞肺癌(非突变驱动)免疫肿瘤学方法失败后有资格接受二线治疗的患者， CM24联合nivolumab；(2)细胞毒性化疗失败的胰腺癌患者的二线治疗，CM24联合nivolumab和NAB-紫杉醇或5-氟尿嘧啶和脂质体伊立替康。研究终点是安全性和初步疗效。CEACAM1 的表达水平，以及其他一些免疫和黏附相关分子，将在 研究中被评估为潜在的生物标记物。这项试验是在与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的临床合作中进行的，目前正在进行中，地点在美国、欧盟和以色列。有关该试验的更多信息，请访问www.clinicaltrials.gov，NCT Identifier NCT04731467。

2021年6月，我们报道了剂量递增阶段的第一个剂量队列(10 mg/kg)，其中一名患有难治性晚期MSI-S胰腺癌的患者之前曾接受过两种方案的治疗，在影像学和生化标志物方面均对CM24和nivolumab有明确的部分反应。有反应的患者在两个周期的CM24与nivolumab 480 mg/kg的联合治疗后，肿瘤体积缩小了40%。此外，与基线水平相比，CA19-9肿瘤标志物水平下降了56%。此外，我们更新了 ，在研究的第一剂 队列中登记的三名患者中的任何一位都没有观察到剂量限制性毒性或严重不良事件。

NT219

NT219是一种小分子 ，它通过抑制两条与肿瘤相关的通路，即IRS1和IRS2和STAT3通路，提出了我们认为是癌症治疗的新概念。NT219技术已经在许多PDX模型中进行了测试，在这些模型中，患者的活检组织被植入小鼠体内，并用于测试各种抗癌药物。在这样的模型中，NT219单独以及与几种已批准的肿瘤学药物联合使用，通过防止肿瘤对已批准的细胞毒、免疫肿瘤和靶向药物产生耐药性，以及在获得耐药性后使肿瘤对已批准的药物重新敏感，显示出强大的抗肿瘤作用，并提高了患有各种癌症的实验动物的存活率。.

癌症耐药性的研究背景

以下是我们目前正在调查的NT219治疗领域的高级 摘要：

实体恶性肿瘤(例如，头颈部、胰腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌)。根据“肿瘤学实践杂志”(Journal Of Oncology Practice)的数据，到2020年，全球大约每19个人中就有一个人要么被诊断出患有实体肿瘤，要么成为癌症幸存者。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，肺癌、胰腺癌和结肠癌死亡率高，五年生存预后差。针对实体肿瘤的新的、新兴的治疗性方法正在开发和测试中。

肿瘤抗药性 治疗。对化疗和靶向治疗的耐药性是肿瘤学面临的一个主要问题。对经典的细胞毒性化疗药物和针对特定靶蛋白的治疗的耐药机制有许多共同的特点，如药物靶点的改变、促生存通路的激活和无效的诱导细胞死亡。

有证据表明，在其他耐药机制中，抑制中枢肿瘤靶向激酶，如EGFR、MEK和突变的BRAF，可以触发STAT3和IRS-to-PI3K/AKT的反馈激活，这是绕过(阻止)各种药物的抗癌作用的主要生存途径。

美国国税局。胰岛素受体底物(IRS)是一种连接蛋白，主要介导胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)和胰岛素受体(IR)以及v-Src和ALK融合蛋白等癌基因的多种促有丝分裂和抗凋亡信号。IRS在人类肿瘤中的表达经常上调，如前列腺癌、胰腺癌、肝癌、肾癌和卵巢癌。正如发表在科学期刊上的同行评议研究文章所展示的那样，对几种抗癌疗法的耐药性 (例如，EGFR、MEK、突变BRAF的抑制剂、雷帕霉素的机械性靶点(MTOR)以及细胞毒性化疗)可能是由IRS上调介导的。

STAT3.信号转导蛋白(Signal Transducer，BR)和转录激活因子3(Activator of Transcription 3，STAT3)在细胞增殖和存活等多种细胞过程中起重要作用，并且在许多肿瘤类型(如非小细胞肺癌、头颈癌、胰腺癌等)中被发现异常激活。 许多研究探索了STAT3通路的主要调控机制及其在促进肿瘤发生中的作用。有证据表明，STAT3的反馈激活在介导对广泛的靶向癌症治疗和化疗(如EGFR、MEK、ALK的抑制剂以及5FU、奥沙利铂和伊立替康)的耐药性方面起着重要作用。

行动机制

NT219治疗候选基因 是一个小分子，我们认为它代表了癌症治疗的一个新概念，作为IRS1/2和STAT3的双重抑制剂，这两个基因可能在肿瘤发生和癌症耐药中发挥重要作用。靶向抗癌药物抑制“ON”信号，而NT219 激活“OFF”开关，导致IRS-1/2降解，改变STAT3磷酸化，并广泛阻断主要致癌途径。

IRS下调可通过多种致癌途径(EGFR、MAPK、mTOR等)介导。不同药物阻断这些通路，可抑制IRS丝氨酸磷酸化，导致IRS向AKT存活旁路的激活。因此，NT219降解IRS1/2有可能防止耐药性 并延长肿瘤对各种靶向药物的反应，如下所示：

已有文献报道胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)上调与耐药有关。在这些病例中，NT219阻断IGF1R直接底物IRS1/2有可能克服耐药。 有文献报道胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)上调参与耐药。 在这些病例中，NT219阻断IGF1R直接底物IRS1/2有可能克服耐药性。

同样的原则也适用于STAT3 。STAT3的反馈激活是许多靶向癌症治疗(如EGFR、MEK、HER2的抑制剂)和细胞毒化疗的共同耐药机制。将这些癌症疗法与NT219相结合，可以破坏这种反馈机制， 可能会潜在地增强细胞死亡和延迟耐药性，这表明联合治疗策略可能在癌基因成瘾的肿瘤中广泛有效。

NT219降解IRS蛋白 并阻断STAT3，可潜在地防止对多种抗癌药物的耐药性，延长有效药物 的治疗时间，并恢复耐药肿瘤的药物敏感性。

NT219与其靶蛋白有很高的亲和力和 选择性结合。NT219与胰岛素受体底物(IRS)1/2共价结合，与转录信号转导和激活因子3(STAT3)具有较低的纳米摩尔亲和力 。来自临床前研究的数据显示，癌细胞短暂暴露于NT219足以引发这些通路的不可逆转关闭，从而产生长期的抗癌效果。

2021年4月，我们在美国癌症研究协会(AACR)2021年年会上报道了更多支持NT219作用机制的临床前数据，该数据在题为“结直肠癌细胞对大脑微环境的适应：IRS2的作用”的海报中公布。结直肠癌(CRC)是导致脑转移的第四大原因，也是最常见的脑肿瘤。临床前数据更新并扩展了该公司之前与特拉维夫Sourasky医疗中心肿瘤科主管Ido Wolf博士合作报告的结果。这项研究包括对16000多个人类结直肠癌局部和转移样本的分析，发现脑转移瘤中IRS2的扩增增加。在模拟大脑微环境的体外系统中，IRS2过表达的CRC细胞显示存活时间延长。重要的是，转录分析显示IRS2显著富集了氧化磷酸化(OXPHOS)途径。表达IRS2的CRC细胞显示线粒体活性和糖酵解非依赖性活性增加。NT219抑制IRS2可剂量依赖性地抑制表达IRS2的细胞活力和OXPHOS 基因的表达。Wnt/β-catenin途径是脑转移中最丰富的途径之一，因为表达irs2的细胞显示β-catenin的转录活性增加。此外，与AKT和PI3K抑制剂相比，NT219对表达IRS2的大肠癌细胞中β-catenin 转录活性的抑制作用更大，最显著的提示IRS2与β-catenin的激活有关。进一步研究表明，经批准用于治疗结直肠癌的化疗药物5-FU可增加β-catenin的表达。, 和NT219均可降低5FU诱导的β-catenin表达水平和基础水平。利用颅内动物模型，也证明了5-FU单独作用不明显，5-FU和NT219联合应用能显著抑制小鼠脑转移的形成和延长小鼠的存活率(Br)。 ，5-FU和NT219联合应用可显著抑制小鼠脑转移瘤的形成和延长小鼠的存活率。

2021年10月，《自然·癌症》杂志发表了一篇文章 ，展示了NT219降低治疗耐药性的可能性和癌细胞持续频率背后的机制。这篇题为“IRS1磷酸化是癌细胞在EGFR抑制治疗期间持续存在的非随机概率的基础”的文章。该出版物的主要作者是以色列雷霍沃特魏兹曼科学研究所分子细胞生物系的Ravid Straussman，医学博士。本文证明了癌细胞具有遗传性治疗性耐药性的机制证据，称为持续生存机会(CTP)。临床前模型显示，CTP EGFR抑制受IRS1丝氨酸/苏氨酸磷酸化的调节。具体地说，研究表明，IRS1多个丝氨酸/苏氨酸位点的高度磷酸化， 阻断了IRS1的活性，导致对EGFR抑制剂的敏感性增加。NT219可触发丝氨酸磷酸化 并随后降解IRS1和EGFR抑制剂，两者结合可产生协同效应，导致肿瘤消退和延迟停药后的复发 。

临床前结果

在临床前研究中，NT219 与几种已获批准的抗癌药物联合使用，通过阻止肿瘤产生耐药性并在获得耐药性后恢复对药物的敏感性，显示出强大的抗肿瘤作用，并提高了各种癌症的生存率。NT219已在头颈部、癌症、非小细胞肺癌(NSCLC)、肉瘤、黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌的各种PDX模型中显示出疗效 。

NT219与三大类肿瘤学药物联合使用证明了其疗效：

2021年，我们扩大了现有的 研究协议，由德克萨斯大学MD Anderson癌症中心癌症生物学系教授Menashe Bar-Eli博士领导，以评估NT219与免疫肿瘤药物(如抗CTLA4或抗PD1/PDL1抗体)联合使用的潜在疗效。

临床计划

临床开发战略 将与临床前研究并行，特别是关于STAT3和IRS/AKT通路抑制，这两种途径已被描述为假定的正弦非正弦对于抗性表型。此外，最初要解决的肿瘤类型也反映了MEK/ERK 通路，特别是那些在功能上表现出依赖性或驱动突变的肿瘤。Erb-b途径。 然而，在已经进行的临床前研究的背景下，也有证据表明NT219具有单一的药物活性，这需要在临床发展计划中得到重视。 然而，在已经进行的临床前研究的背景下，也有证据表明NT219具有单一的药物活性，这需要在临床发展计划中加以认识。

NT219首次在人体研究中 主要考虑安全性，特别是因为MOA涉及双重抑制机制。在单剂活性的背景下， 已经注意到NT219在各种研究中可能有效果。因此，第一阶段的标准标准被用来评估这种单一疗法环境中的制剂 ，主要是关于安全性和生物相关性信号的证据。

因此，我们于2020年下半年开始的 人类第一阶段研究的第一项研究是在晚期癌症患者中评估单一药物NT219的剂量递增。患者被选入试验的这一部分(被认为是A部分)，并正在接受作为主要终点的安全性和作为次要终点的有效性的评估。升级采用3+3标准设计，疗程为四周 。患者每周接受NT219治疗。

2021年12月，我们启动了我们正在进行的NT219 1/2期临床试验的B部分，作为NT219的剂量递增研究，从6 mg/kg开始，联合 标准剂量的西妥昔单抗(Erbitux®)治疗复发和/或转移性头颈部癌(SCCHN)或结直肠腺癌患者 。在这项试验中，有资格接受西妥昔单抗治疗(例如SCCHN 和CRC)的晚期癌症患者在四周的类似疗程中接受NT219和西妥昔单抗的联合用药。 该组合正在以类似的3+3设计进行评估，总是低于作为单一药物给药的剂量，直到/除非 A部分完成计划的最高剂量。该研究的这两部分将提供有关NT219作为单一药物和与西妥昔单抗联合使用的安全性的信息，包括最大耐受量(MTD)的确定，以及NT219作为单独药物和与西妥昔单抗联合使用的初步疗效 。它还可能为将研究扩展到给定的 适应症提供动力，无论是作为单一药物还是联合使用。我们在2021年ASCO年会上报告了单剂剂量递增的第一个剂量队列的数据 ，其中一名胃食道癌患者对3 mg/kg的治疗持续部分反应， 表现为靶病变的完全应答，一个淋巴结非靶病变的完全应答，以及另一个淋巴结非靶病变的稳定疾病 。此外，第一剂量水平队列的初步结果显示，NT219的耐受性良好，不良反应最少。试验仍在进行中，目前正在登记单剂剂量递增，以及西妥昔单抗和NT219的双重 。

在B部分完成后，我们将开始研究的第三部分(C部分)。C部分将包括在头颈部复发/转移鳞状细胞癌(SCCHN)患者中使用NT219的推荐 2期剂量与标准剂量西妥昔单抗的联合应用。 C部分将包括NT219的推荐剂量 2与标准剂量西妥昔单抗联合应用于复发/转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。这部分研究将在更大的患者队列中评估初步疗效和安全性。 第二阶段研究的计划将取决于人体研究中第一阶段的数据。基于Erb-b除了SCCHN、NSCLC、胰腺癌和黑色素瘤之外，我们还可以 进行未来的第二阶段研究， 这两个通路的相关性以及正在评估的两个通路的相关抑制的数据也是我们可能会进行的候选 。

正在开发的针对IRS1/2或STAT3的竞争肿瘤学药物

虽然我们不熟悉 其他分子同时作为IRS1/2和STAT3的双重抑制剂，或导致IRS1/2的降解，并且处于发育后期 ，但有几种针对IRS1/2的上游靶点作为胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)的候选治疗药物正在开发中，如dalotuzumab(一种由Merck&Co开发的用于转移的重组人源化单克隆抗体) 和错配 修复缺陷的结直肠癌)。也有其他候选治疗药物针对这些途径，这些途径大多处于早期发展阶段。

感官

2018年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准Conseni用于高血压和骨关节炎患者，适合使用氨氯地平治疗高血压和塞来昔布治疗骨关节炎。

新冠肺炎对ConSensi在美国的推出产生了不利影响 该公司的分销商在美国没有取得显著的销售业绩，或者在其商业化方面 没有取得重大进展。2021年10月，该公司终止了与Coeptis的经销协议 ，并聘请了一名顾问协助寻找Conseni在美国市场的替代分销商。于2021年，本公司 终止了与Kuhnil签订的关于韩国领土的许可协议，以及终止了与长山医药签订的关于中国领土的许可、开发和商业化协议 。

尽管我们努力在美国寻找ConSensi的替代分销商，但我们最近得出结论，我们继续在美国市场内外将ConSensi商业化的努力在短期内不太可能产生可观的收入和实现盈利， 为了降低产品的维护成本，我们决定停止ConSensi的制造和分销，并将 资金分配给我们的核心肿瘤学活动。

因此，根据该特定的产品制造协议，我们还 停止了与Dexcel合约相关的业务。

2020年8月，Lupin Ltd. 及其子公司Lupin PharmPharmticals，Inc.(统称为“Lupin”)通知本公司和Coeptis，它已向FDA提交了一份简短的保密协议 ，以销售仿制药Conensi。Lupin还向双方发送了第四段通知信函，声称 我们的某些专利无效和/或未受到Lupin提议的仿制药的侵犯。2020年9月，我们向美国新泽西州地区法院提交了针对Lupin的 申诉，并声称Lupin提议的仿制药 侵犯了我们的某些专利，并寻求宣告性和禁制令救济。2021年10月，本公司达成和解 协议，解决了双方的诉讼程序。与Lupin达成的这项协议允许Lupin在特定情况下于2030年3月1日或更早进入市场。

知识产权

专利、商标和许可以及市场排他性

我们的政策是通过提交与我们的专有技术、发明和改进相关的美国和外国专利申请来保护 我们的专有地位，这些专利申请对我们的业务发展非常重要。我们还依靠我们的商业秘密、技术诀窍和持续的技术 创新来发展和保持我们的专有地位。我们大力保护我们的知识产权，以维护我们的权利，并 从我们的技术投资中获益。但是，我们的业务不依赖于任何一项专利、商标或合同。 请参阅“项目3.关键信息-D.风险因素-与法律诉讼和知识产权相关的风险”。

CM24

FameWave的专利和专利申请组合涵盖了名为CM24的整个CEACAM1抗体和其他抗体及其用途，包括5个专利 系列，涵盖了抗CEACAM1抗体及其在癌症治疗中的用途。

与TEL Hashmer签订的许可协议

2012年4月16日，CCAM与特拉维夫大学有限公司(“Ramot”)的THM和Ramot签订了 一份许可协议，协议自2010年5月25日起生效。 根据该协议，THM和Ramot向CCAM授予了具有版税的全球独家许可，允许CCAM使用THM和Ramot拥有的与 相关的专利和发明来开发、制造、生产、营销和销售任何生物制药产品和/或诊断产品。THM许可协议随后在2013年 和2015年进行了修订。

在MSD、CCAM和FameWave之间完成 恢复协议的同时，双方由 FameWave和CCAM(MSD子公司)签署了一份转让和假设协议，根据该协议，CCAM将其在许可协议中的所有权利、所有权和权益 转让给FameWave， 许可协议由Ramot和THM各自会签，作为结束该等恢复协议(定义为转让) 的条件

根据THM 许可协议的条款，THM和Ramot保留许可信息(定义为根据 许可协议许可的专利和发明)的所有权。但是，FameWave将拥有由CCAM创建和/或生成以及随后由FameWave 创建和/或生成的任何数据和信息的所有权利，无论其开发是否基于许可信息，包括任何专有知识产权或工业 产权。FameWave与THM和/或Ramot将共同拥有由FameWave与THS/Ramot/Sheba员工或代理、或TAU的学生、员工或代理 共同创建和/或生成的任何数据和信息的所有权利。

FameWave有权 根据THM许可协议中规定的条款将子许可授予第三方。THM和Ramot保留 将许可信息仅用于学术和/或学术目的的权利，前提是此类使用不会损害和/或暴露FameWave的 机密信息。

作为授予许可的代价 ，FameWave同意向THM支付年度许可费、基于“净销售额”百分比的版税、 基于销售的再许可费的百分比以及一定百分比的再许可费。此外，FameWave已承诺支付某些里程碑式的 付款，以及FameWave或其股东因退出事件或与退出事件相关而收到的所有对价的一定比例 (定义)。最后，THM还收到了一份可转让认股权证，可在FameWave首次公开募股(IPO)结束时购买 FameWave的普通股，价格相当于首次公开募股(IPO)前确定的每股FameWave预测初始市值的一定百分比。

FameWave同意对因THM许可协议和/或行使许可而造成或代表FameWave或任何分许可人造成的任何损害承担全部责任和付款义务 。FameWave还需要赔偿THM、SHEBA、TAU和Ramot及其各自的员工、代理和代表，使其免受第三方因THM许可协议和/或许可证的行使而产生和/或产生的任何种类或性质的任何损失、责任、索赔、损害和费用(包括 法律费用和律师费)，或者在这些损失、责任、索赔、损害和费用(包括法律费用和律师费)基于许可信息的主张的范围内，赔偿这些损失、责任、索赔、损害和费用(包括法律费用和律师费)，以避免因THM许可协议和/或许可的行使而产生的损失、责任、索赔、损害和费用(包括 法律费用和律师费)。 专利或商标。

根据THM许可协议 ，FameWave承诺根据THM许可协议所附的里程碑和时间表 开发、制造、销售和营销产品。FameWave需要承担在THM许可 协议期限之前和期间发生的与任何被认为是保护许可信息所必需的专利的准备、提交、维护、起诉等相关的所有成本和费用，如果发生第三方侵权，FameWave有义务自费提起、起诉和 控制与此类侵权有关的任何诉讼或诉讼。

THM有权任命 一名拥有除投票权以外的任何其他董事的董事会观察员。 到目前为止，THM尚未对此权利采取行动。

FameWave已同意以其名义购买 并自费维护保险，该保险涵盖其根据THM许可协议承担的责任，并将 受赔方指定为额外的被保险方。

THM许可协议 的有效期以产品和国家/地区为基础，直至(I)在该国家/地区的最后一项许可专利到期之日；或(Ii)自在该国家/地区首次商业销售之日起15年的期限(以较晚者为准)。

在下列情况下，THM和Ramot可以终止THM许可协议和/或许可：(I)产品的首次商业销售未在FDA或CE市场批准的两年内完成；(Ii)FameWave违反了THM许可协议下的任何义务，并且此类违反行为未在 60-90天内得到纠正，具体取决于违反的严重性；(Iii)FameWave违反了FameWave在THM许可下的任何义务 (Iv)FameWave破产，或根据破产法对其提起诉讼 ；(V)FameWave已停止持续经营业务；或(Vi)FameWave已挑战、挑战、 或导致任何第三方挑战知识产权或其他权利或THM或RAMOT在世界任何地方获得许可的信息 。

THM 许可协议终止后，除由于THM许可协议到期外，授予FameWace的所有权利将恢复到THM和Ramot， FameWave将无权进一步使用许可信息。THM许可协议受以色列国法律 管辖。

NT219

TyrNovo的专利和专利申请组合涵盖NT219和其他化合物，包括5个专利系列，涵盖调节蛋白激酶信号的化合物及其在治疗蛋白激酶相关疾病(包括癌症和神经退行性疾病)中的用途。

2020年12月21日， 大学和BIRAD向法院提交了一份针对TyrNovo、本公司、其高级管理人员和其他人的索赔声明。在索赔中， 请愿人声称该大学是TyrNovo拥有的一项专利的合法所有者。请愿人寻求的主要补救 是声明救济，根据该救济，大学被宣布为此类专利的所有者。在此初步阶段，我们无法在 任何程度确定的情况下，对成功概率或潜在的 暴露范围(如果有的话)进行任何评估或任何评估。

与Yissm签订独家许可协议

2013年8月，TyrNovo与Yissm签订了一份许可协议，该协议随后在2014年4月和2017年3月进行了修订，根据该协议，Yissm授予 TyrNovo独家许可(有权再许可)，以便使用YIsm拥有的某些专利和专有技术以及Yissm提交的与IGF-1R通路(以下简称Ybr)的独特抑制剂相关的专利申请来开发、使用、制造和商业化产品

根据Yissm 许可协议的条款，Yissm应保留许可技术的所有权(该术语在其中定义)。TyrNovo或第三方在这些产品开发过程中进行的活动的结果 (以及根据TyrNovo和Yissm签署的材料 转让协议获得的某些结果(“TyrNovo MTA”))中的所有权利将由TyrNovo独家拥有(除非耶路撒冷希伯来大学或其每个分支机构的员工 是要求这些成果的任何专利的发明人，在这种情况下， 这些专利应由YIssum共同拥有TyrNovo有权根据Yissm许可协议中规定的 条款向第三方授权子许可。

TyrNovo已同意向YIsm支付“净销售额”的一定比例作为特许权使用费，并向Yissm支付其通过向第三方授予子许可证而获得的收入的一定比例。此外，如果在首次公开募股之前进行并购，TyrNovo将被要求向YIsm支付根据此类并购收到的收益的一个百分比 。如果发生IPO，则TyrNovo应在IPO结束前向YIsm 发行相当于所有TyrNovo股票一定百分比的普通股。

TyrNovo需要赔偿Yissm、耶路撒冷希伯来大学、其董事、员工、高管、顾问或代表以及根据许可证代表他们行事的任何其他 人员的任何责任，包括因TyrNovo的行为或不作为而产生的产品责任、损害、损失、费用和 合理的法律费用，或因其使用、开发、制造、营销、销售或再许可任何经许可的产品、经许可的技术以及某些

TyrNovo已同意在其开始临床试验 并完成第一次商业销售之前，在临床试验、综合一般责任和产品责任保险方面 以及与上述赔偿相关的保险单中保留 ，并将Yissm添加为额外的投保方。 在开始临床试验和完成第一次商业销售之前，TyrNovo已同意保留并增加Yissm作为额外的投保方。 保险包括临床试验、综合一般责任和产品责任保险。

YIsm许可协议的有效期将在(I)许可技术中包含的许可专利在该国家/地区最后到期的日期；或(Ii)在该国首次商业销售的15年结束时到期，而根据Yissm许可协议授予的许可 将在(除非许可已提前终止或到期)(I)在该国家/地区的 最后一个到期日期终止，两者以较晚的日期为准(除非许可已提前终止或到期)，以下列较晚的为准为准：(I)许可技术中包含的许可专利最后到期的日期；或(Ii)在该国首次商业销售的15年期限结束时(除非许可已提前终止或到期)(Ii)该国家/地区的监管机构或政府机构授予该产品的任何独家经营权的到期日 ；或(Iii)在该国家/地区首次商业销售的15年期限 结束。

TyrNovo有权在事先书面通知后终止 Yissm许可协议。如果 另一方发生重大违约，并且在收到书面 通知后一定天数内仍未纠正此类重大违约，任何一方均有权终止YIsm许可协议。Yissm许可协议终止后，TyrNovo应将产品开发期间取得的所有结果 转让给Yissm。

其他

我们最近购买了三个 系列专利，涵盖单克隆抗体的用途，我们目前正在评估其进一步开发的潜力， 基于这些专利用于治疗癌症和传染病。

市场排他性

在品牌医药 行业中，品牌药品的大部分商业价值通常是在产品具有市场排他性 期间实现的。在美国和其他一些国家/地区，当市场独家经营权到期，产品的仿制版本获得批准并投放市场时，品牌产品的销售额通常会出现非常大且迅速的下降。降幅因国家和治疗类别以及进入市场的仿制药竞争者数量等因素而异 ；但是，在专利到期后，品牌产品通常基于产品名称的商誉继续具有市场生存能力，而商誉通常 受益于商标保护。

药品品牌产品的 市场排他性通常由两种形式的知识产权决定：品牌公司拥有的专利权和保密协议持有者享有的任何监管形式的排他性。

专利是大多数品牌药品市场独占性的关键决定因素 。专利为品牌公司提供了排除他人从事与药物相关的发明的权利 。专利可能涵盖有效成分、药物产品的各种用途、 药物配方、药物输送机制和产品(或用于生产产品的中间体)的工艺，以及 晶型。根据不同国家/地区的专利到期日期，对个别产品的保护期限会有所不同。 所提供的保护也可能因国家而异，这取决于专利的类型、其覆盖范围 以及该国是否有有意义的法律补救措施。

市场排他性有时也会受到监管排他性权利的影响。许多发达国家为药品开发提供一定的非专利奖励 。例如，美国、欧盟和日本都规定了新药获得批准后的最短时间，在此期间，监管机构不得依赖研发该药物的原创方的数据来批准竞争对手的 仿制药。在某些市场上还可以获得监管专有权，作为对新适应症、孤儿药物和治疗儿科患者有用药物的研究的激励。监管专有权独立于任何专利权，当一种药物缺乏广泛的专利保护时， 可能特别重要。但是，大多数监管形式的排他性并不阻止竞争对手 根据其药物自身的安全性 和疗效数据在监管数据排他性到期之前获得监管批准，即使该药物与创新者销售的药物相同。

无法确定地预测 我们的任何品牌产品的市场独家时间长短，因为专利和 独家监管形式之间的复杂交互作用，以及专利诉讼的固有不确定性。不能保证特定的 产品将在我们当前估计的整个时间内享有市场独家经营权，也不能保证独家经营权将限制在 预估的范围内。

政府规章和资金

制药公司 受到外国、联邦、州和当地机构的广泛监管，例如美国的FDA、以色列的卫生部或各种欧洲监管机构。药品的制造、分销、营销和销售 在美国和其他国家均受政府监管。此外，在美国，我们必须遵守FDA制定的规章制度 ，要求提交数据，表明我们的产品安全有效，并根据cGMP规定 生产。如果我们不遵守适用的要求，我们可能会被罚款，政府可能会拒绝批准我们的营销申请或允许我们制造或营销我们的产品，我们的产品可能会被扣留和/或扣押， 我们的产品发货可能会被拒绝进入美国，我们可能会受到刑事起诉。我们和我们的制造商 以及临床研究机构也可能受到其他外国、联邦、州和当地法律的监管，包括但不限于美国《职业安全与健康法案》、《资源保护和回收法案》、《清洁空气法案》和进口、 出口和海关法规以及其他国家的法律法规。因此，制药公司必须确保 它们遵守《反海外腐败法》和联邦医疗欺诈和滥用法律，包括《虚假索赔法》。

这些监管要求 会影响我们的运营，每个国家/地区都不同，因此确保一个国家/地区获得适用的监管批准并不一定意味着另一个国家/地区的批准。审批程序成本高，人力密集，通常持续多年，需要高技能和专业资源。

美国食品和药物管理局审批流程

新药在美国上市前通常需要 采取的步骤通常包括：

临床研究是在详细说明研究目标、哪些类型的患者可以参加研究、测试时间表和程序、药物、剂量和研究时间，以及用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准 等内容的前提下进行的 临床研究 在此基础上制定的临床研究方案将详细说明研究目标、哪些类型的患者可以参加研究、 测试的时间表和程序、药物、剂量和研究的时间长短，以及用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。作为IND过程的一部分，每项临床研究的方案和任何后续方案修改都必须提交给FDA。

在所有 签署《赫尔辛基宣言》的国家(包括以色列)，进行(人体试验)临床试验的先决条件是 获得该国主管部门的初步批准，以便在符合《赫尔辛基宣言》确立的其他原则的情况下进行人体试验。

候选药物的临床测试通常在批准前分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。 第四个阶段或批准后阶段可能包括其他临床研究。这些阶段一般如下：

临床试验必须根据FDA的良好临床实践或GCP要求进行 。如果FDA认为临床研究不是按照FDA的要求进行的，或者参与者面临不可接受的健康风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床研究 或施加其他制裁。机构评审委员会(IRB) 通常必须在IRB监督的研究地点批准临床试验设计和患者知情同意，也可以因未能遵守IRB的要求而暂时或永久停止研究，或施加其他条件。此外， 某些临床研究(大多数是在适用的临床 试验方案要求的特定类型的III期临床试验研究中)由临床研究赞助商组织的独立合格专家小组监督，该小组称为数据安全 监测委员会。根据对研究中某些数据的访问情况 ，该小组建议试验是否可以在指定的检查点进行。临床研究赞助商还可以根据不断变化的业务目标 和/或竞争环境暂停或终止临床试验。

随着候选治疗药物 在临床测试阶段逐渐成熟，生产流程将在第三阶段临床试验完成时进一步定义、细化、控制，并最终得到验证 。随着临床研究的进展，FDA要求的控制和验证水平也在提高。我们和我们生产候选治疗药物所依赖的第三方制造商及其各自的 组件(包括原料药)必须符合cGMP的要求。 为了符合cGMP要求，制造商必须继续花费时间、金钱和精力来满足与人员、设施、设备、生产和工艺、标签和包装、质量控制、记录保存和其他要求有关的要求。 我们依赖第三方制造商生产我们的候选药物及其相应的 组件(包括原料药)，这些要求必须符合cGMP要求。 为了符合cGMP要求，制造商必须继续花费时间、金钱和精力来满足有关人员、设施、设备、生产和工艺、标签和包装、质量控制、记录保存和其他要求。

假设根据所有适用的法规要求完成了所有 要求的测试，则将以保密协议的形式向FDA提交 候选产品的详细信息，请求批准销售该产品的一个或多个适应症，并支付用户 费用(除非放弃)。NDA包括从相关的非临床和临床研究中获得的所有相关数据，包括阴性或 不明确的结果以及阳性结果，以及有关化学、制造、对照和建议的 标签等的详细信息。为支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够确定 候选产品的安全性和有效性，使FDA满意。

如果NDA提交的申请被接受 ，FDA将开始对NDA进行深入审查。根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，FDA的目标是 在提交后10个月内完成初步审查并回应申请人，除非申请涉及未得到满足的 医疗需求，或涉及严重或危及生命的适应症，在这种情况下，目标可能是在提交NDA后的6个月内。但是， PDUFA目标日期不是法定要求，FDA的回应通常比最初的PDUFA目标日期晚几个月。此外， 如果FDA要求或NDA赞助商以其他方式提供有关NDA中已提供信息的附加信息或澄清，则PDUFA项下的审查过程和目标响应日期可能会延长。 因此，保密协议审查过程可能非常漫长。在审查保密协议期间，FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议 是否应批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常 遵循这样的建议。来自临床研究的数据并不总是决定性的，FDA和/或其任命的任何咨询委员会 可能会以不同于申请人的方式解释数据。

FDA对 NDA进行评估并对将生产药品和/或其原料药 的生产设施进行审批前检查(PAI)后，FDA将批准候选治疗药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息 或发布完整的回复函，表明申请尚未准备好审批，并说明为确保NDA获得批准必须满足的条件 。如果完整的回复函需要额外的数据，而申请人随后提交了该数据，FDA仍可能最终判定NDA不符合其批准标准。FDA还可以批准 具有风险评估和缓解策略(REMS)的NDA，以降低风险，其中可能包括用药指南、医生 沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化 工具。FDA还可能以改变建议的标签、制定适当的控制措施和规格，或承诺进行上市后测试等为条件批准。此类上市后测试可能包括第四阶段临床试验和 监测，以便在批准后进一步评估和监控产品的安全性和有效性。对于严重或危及生命的适应症候选药品的监管批准 可能要求对临床研究的参与者进行长期跟踪 以确定候选药品的总体生存益处。

如果FDA批准了 我们的候选治疗药物之一，我们将被要求遵守一些批准后的法规要求。除其他事项外，我们将被要求 向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息 ，并遵守有关我们的任何候选治疗药物的广告和促销标签的要求。此外，在我们的NDA获得批准(如果有的话)之后，对于已批准的药品，质量控制 和生产程序必须符合cGMP，并且FDA定期 检查生产设施以评估cGMP的合规性，这对程序、实质性和记录保存有广泛的要求。 如果我们寻求对已批准的产品进行某些更改，例如某些制造更改，则在实施更改之前，我们需要FDA审核和批准 。例如，如果我们更换了产品的制造商或我们的原料药，FDA可能会要求新制造商提供稳定性 或其他数据，而这些数据的生成将需要时间且成本高昂，而与生成这些数据相关的延迟可能会导致我们满足商业需求的能力中断(如果有的话)。虽然医生可以将产品用于未经FDA批准的适应症 ，但我们不能为未经批准的适应症贴上标签或宣传该产品。确保 FDA批准新适应症类似于批准原始适应症的流程，除其他事项外，还需要提交来自充分且控制良好的研究的 数据，以证明该产品在新适应症中的安全性和有效性。即使进行了这样的研究，FDA也可能不会及时批准任何改变，甚至根本不会批准。

第505(B)(1)条新药申请

第505(B)(1)节NDA或 BLA，称为“完整NDA或BLA”，是一种包含药品赞助商进行的安全性和有效性调查的完整报告的申请 。CM24和NT219不是联合治疗候选药物，也不是由已经在另一种治疗候选药物中进行了一些或所有必要的人类临床试验的原料药组成的候选治疗药物。因此，如果CM24 或NT219被FDA或任何外国监管机构批准用于人体临床试验，并在人体临床试验中显示出足够的安全性和有效性数据 ，我们预计CM24和NT219将需要505(B)(1)BLA或NDA。

特殊协议评估

特殊方案评估( 或SPA)旨在通过允许FDA评估拟进行的第三阶段临床试验的设计和规模，以便于FDA审查和批准药物，这些设计和规模旨在形成确定药物产品疗效的主要基础。根据临床试验赞助商的具体请求，FDA将在收到请求后45天内评估方案并答复赞助商有关主要疗效终点、试验设计和数据分析计划等方面的问题。

FDA最终评估 该试验的方案设计和计划分析是否可以接受，以支持监管部门就所研究适应症的有效性批准候选疗法 。FDA和赞助商之间关于SPA的所有协议和分歧必须在SPA信函或赞助商和FDA之间的会议记录中清楚地记录下来。

即使FDA同意 在SPA流程下审查的协议中建议的设计、执行和分析，FDA仍可在以下情况下撤销或更改其协议，如 ：

此外，如果FDA和赞助商以书面形式同意修改协议，并且此类修改旨在改善研究，则可以修改文件 ，并且此类修改将被视为对FDA审查部门具有约束力，但上述情况 除外。

欧洲监管当局

如果我们希望 在欧洲进行试验或在欧洲营销或销售我们的候选治疗药物，我们必须根据互认程序(MRP)向适用国家的监管机构 申请批准我们的候选治疗药物，该程序 由欧洲第2001/83/EC号指令实施，允许在欧盟27个国家获得医药产品(药物)。 MRP审批流程要求申请人在欧盟其中一个国家获得批准，然后申请我们的候选治疗药物，如NT219或CM24，可以通过MRP或通过单一申请为所有欧盟成员国提供批准的集中流程获得批准 。

以色列卫生部

我们的行动 需要从以色列卫生部获得三个级别的许可：

首先，关于药品和/或原材料的进口，我们需要向卫生部申请其医疗附件和器械 单位(AMR)的批准。

第二，关于研究和开发，当我们在以色列进行人体试验时，试验将得到赫尔辛基委员会的批准，该委员会 依据修订后的《公共卫生条例》(人体试验)、1980年(人体试验条例)和 根据《赫尔辛基宣言》的指导方针或卫生部要求的任何其他批准行事。根据人类试验条例 ，赫尔辛基委员会必须计划和批准每一个涉及人类的实验过程。赫尔辛基 委员会是一个机构委员会，在以色列进行试验的医疗机构工作，是 批准和监督整个试验过程的一方。在实践中，作为试验中的首席调查员的医生代表请求方提交申请，其中包括调查员手册、临床试验方案和知情同意书。 除其他文件外，申请书中还包括调查员手册、临床试验方案和知情同意书。该委员会可以要求更改和/或附加文件。赫尔辛基委员会批准的申请将转发给以色列卫生部(IMOH)的“高级委员会”，该委员会负责审核所有文件。 作为其审批过程的一部分，IMOH可以请求额外的更改或文件(调查药品文件，或简称IMPD，其中包括有关待测试药物的制造测试和质量的详细信息)。IMOH将其决定 连同IMOH的决定一起发送给医疗机构的经理审批。根据IMOH的人体医学试验程序，赫尔辛基委员会不会批准进行医学试验，除非它绝对确信 以下条件, 履行：(A)医学试验参与者和请求方的预期利益使其参与者有理由承担医学试验中所涉及的风险和不便；(B)现有的医学和科学信息证明执行所请求的医学试验是合理的；(C)医学试验是以科学的方式规划的，使 能够解决所测试的问题，并在医学试验方案中以清晰、详细和准确的方式进行描述，符合赫尔辛基原则宣言。(D)医学试验参与者的风险尽可能降至最低；(E)对医学试验参与者进行最佳 监测和跟踪；(F)发起人、首席调查员和医疗机构 有能力并承诺分配充分执行医学试验所需的资源，包括合格人员 和所需设备；(G)首席调查员、副调查员受过进行临床试验 的适当培训，并调查者将遵循GCP指南、 IMOH和当地SOP；以及(H)与首席调查员和医疗机构签订的商业协议的性质 不会影响医学试验的充分执行。IMOH还对以色列的药品销售进行许可和监管， 要求相关药品必须符合国际公认的cGMP标准。

目前，NT219的制造是由在丹麦和以色列运营的服务提供商进行的，因此，这些服务提供商将根据与研究产品的cGMP相关的法律和法规，分别由丹尼什医药机构和IMOH进行定期审核 。

美国普遍且持续的监管

在一种药物被批准上市并进入市场后，许多监管要求仍将继续适用。这些措施包括但不限于：

其他美国医疗法律和合规性要求

对于在 美国分销的产品，我们还需要接受联邦政府和我们开展业务的 州的额外医疗监管和执法。可能影响我们业务的可能适用的联邦和州医疗法律法规包括 以下内容：

在美国报销

我们的肿瘤治疗候选产品(如果获得批准)在美国的销售情况可能在很大程度上取决于获得批准的产品的承保范围 ，并由第三方付款人报销，如政府医疗计划、商业保险和托管医疗机构。 因其病情接受处方治疗的患者和开出治疗处方的提供者通常依赖第三方付款人 来报销全部或部分相关的医疗费用。患者和提供者不太可能使用我们的产品，除非 提供保险并且报销足以支付使用我们产品的治疗费用的很大一部分。 新批准产品的第三方付款人覆盖范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策 。因此，产品 的承保范围和报销范围因付款人而异。有关我们每个候选产品的保险范围和报销金额的决定将按计划进行。 一个付款人决定为产品提供保险 不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和足够的报销。此外，承保范围 确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为 单独使用我们批准的产品和候选治疗方案向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证将获得承保范围和足够的报销 。

第三方付款人 对医疗产品和服务的收费提出了越来越多的挑战。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大兴趣，包括价格 控制、报销限制、折扣和返点要求以及非专利产品替代要求。采用 价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和 措施的司法管辖区采用更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。如果这些第三方付款人不认为我们的药物产品与其他可用的疗法相比具有成本效益 ，则他们可能不会将我们的候选药物(如果获得批准)作为其计划下的福利覆盖，或者， 如果他们认为我们的药物产品与其他可用疗法相比，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物产品。

联邦医疗保险处方 2003年《药品改进和现代化法案》(The MMA)对联邦医疗保险受益人的处方药分销和定价提出了新的要求 ，其中包括大幅扩大联邦医疗保险D部分下的处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险 受益人可以登记由私人实体提供的处方药计划，该计划将提供门诊处方 药物。D部分计划包括独立处方药福利计划和处方药承保范围，作为联邦医疗保险 优势计划的补充。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的承保范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要 为所有承保的D部分药物付费，并且每个药物计划都可以制定自己的药物处方，以确定它将涵盖哪些药物以及 在哪个级别或级别。但是，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和类别的药物 涵盖D部分药物，但不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药 计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府报销处方药的部分费用 如果D部分处方药计划承保，则可能会增加对我们的Conensi药物产品或我们的候选治疗药物(如果获得批准)的需求。 如果这些药物属于D部分处方 药物计划，则可能会增加对它们的需求。但是，我们的Conensi药物产品或候选治疗药物(如果获得批准)在第 D部分处方药计划的覆盖范围内的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA仅适用于药品 医疗保险受益人的福利, 私人付款人在设置自己的付款率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和付款限制 。MMA导致的任何付款减少都可能导致非政府 付款人付款的类似减少。

患者保护和平价医疗法案

2010年3月23日，奥巴马总统签署了“患者保护和平价医疗法案”(P.L.111-148)(“ACA”)， 2010年3月30日，他签署了“医疗保健和教育协调法案”(P.L.111-152)，统称为 “医疗改革法”。医疗改革法包括一些关于医疗保险的新规定、医疗保健的提供 、向医疗保险和医疗补助患者提供的医疗服务的报销条件，以及其他医疗政策改革 。通过立法过程，已经并将继续对美国当前的医疗支付制度进行重大改变 ，包括将医疗福利扩大到某些没有保险覆盖的美国人，并控制或降低医疗成本 (例如，通过降低或调整医疗服务和药品的报销金额，以及对制药和医疗设备公司征收额外的 税、费和返点义务)。这项立法是美国有史以来在医疗保健行业经历的最全面和最重大的改革之一，并极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式 。这项立法影响了医疗保险的范围以及对消费者和保险公司等的激励。此外，医疗改革法的条款旨在鼓励提供者 在其临床操作中节省成本。药品占医疗费用的很大一部分。这种环境导致消费者和供应商的购买习惯发生变化，并导致对价格谈判的特别关注, 围绕药品的产品选择和使用审查。这种关注可能会导致我们当前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的产品，以及我们的候选治疗药物被选择的频率降低或价格大幅降低 。在这个阶段，很难估计医疗改革法 对我们的直接或间接影响的全面程度。

这些结构性变化可能 需要进一步修改现有的私人付款人和政府计划系统(如Medicare、Medicaid和州儿童健康保险计划)，创建政府资助的医疗保险来源，或两者的某种组合， 以及其他变化。调整美国的医疗保险范围可能会影响处方药和 药品的报销，包括我们当前的商业产品、我们和我们的开发或商业化合作伙伴目前正在开发的药品或我们未来可能商业化或推广的药品。如果我们目前商业化或推广的产品的报销， 我们可能商业化或推广的任何产品，或批准的候选治疗药物在未来大幅减少或以其他方式产生不利影响，或与其相关的返点义务大幅增加，可能会对我们的 声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

将医疗福利 扩展到目前没有覆盖范围的人可能会给美国联邦政府带来巨额成本，这可能会迫使美国医疗保健系统进行重大的 额外改革。扩大医疗覆盖范围的大部分资金可能会通过节省成本 来寻求。虽然其中一些节省可能来自实现更高的护理提供效率、提高预防性 护理的有效性和提高整体护理质量，但大部分成本节约可能来自降低护理成本和加强执行 活动。通过降低医疗服务或产品(包括我们当前的商业产品、我们的开发或商业化合作伙伴或我们可能商业化或推广的任何产品，或我们目前正在开发的候选治疗产品)的报销水平，或通过限制医疗服务或 产品的覆盖范围(从而限制其使用)，可以进一步降低医疗成本。在任何一种情况下，减少对我们当前商业产品、我们可能 商业化或推广的任何产品、任何候选治疗产品或我们未来获得市场批准的任何产品的使用或报销，都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大 不利影响。

几个州和私人 实体最初对医疗改革法提出了法律挑战，特别是ACA，他们继续对立法的各个方面 提起诉讼。2012年7月26日，美国最高法院普遍认为有争议的ACA条款符合宪法。 然而，美国最高法院认为，该立法不恰当地要求各州扩大其医疗补助计划，以覆盖更多的 个人。因此，各州可以选择是否扩大各自州医疗补助计划的覆盖范围 。一些州没有扩大他们的医疗补助计划，而是选择制定其他节省成本和覆盖范围的措施 为目前未参保的个人提供护理。到目前为止，这些努力中的许多都包括医疗补助管理的医疗保健机构 计划。这些成本节约和覆盖措施的实施方式可能会对我们的声誉、 业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

此外，医疗保健监管环境近年来发生了重大变化，并且仍在不断变化。修改、限制、取代或废除ACA的立法倡议和司法挑战仍在继续。我们无法预测未来对ACA的立法和 法律挑战或医疗改革法的其他方面或当前法律法规的其他变化对我们业务的影响。美国医疗改革立法在未来几年的财务 影响将取决于许多因素，包括 在实施法规和指导时反映的政策，以及受该立法影响的治疗药物销量的变化。美国国会不时起草、提交和通过立法，这些立法可能会显著改变管理 药品承保范围、报销和营销的法定条款。此外，第三方付款人承保范围和报销政策 经常会以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式进行修订或解释。

前总统特朗普在任期间支持废除全部或部分ACA。特朗普总统还发布了一项行政命令，其中他 表示，他的政府的政策是寻求立即废除ACA，并指示行政部门和联邦机构在法律允许的最大程度上放弃、推迟、豁免或推迟ACA条款的实施 。国会已经通过立法废除了ACA的某些部分，包括但不限于2017年12月通过的减税 和就业法案，其中包括一项条款，取消了ACA个人授权下的处罚， 从2019年1月1日起生效，以及2018年2月通过的2018年两党预算法案，其中 废除了独立支付咨询委员会(由ACA设立，旨在降低医疗保险的增长率)

此外，2018年12月，得克萨斯州一家地区法院裁定，个人强制令违宪，因此ACA的其余部分无效。在 上诉中，第五巡回上诉法院确认了对个人授权的搁置，但将案件发回下级法院 ，以重新评估这种搁置是否以及如何影响ACA其他部分的有效性。第五巡回法院关于个人授权的裁决已上诉至美国最高法院。2021年6月17日，最高法院裁定，原告(包括德克萨斯州以及许多其他州和某些个人)没有资格挑战ACA个人授权的合宪性，因此，撤销了第五巡回法院的裁决，并指示地区法院驳回此案。 因此，ACA在可预见的未来仍将以目前的形式有效；然而，我们无法预测还会有哪些额外的 挑战

拜登政府还在2021年推出了各种措施，特别是医疗保健和药品定价。例如，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场 获得医疗保险，该市场从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示 某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括 其他机构，重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，其中包括工作要求和政策，这些政策对通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要的 障碍。在立法方面，2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan of 2021年)，该法案从2024年1月1日起取消了针对单一来源药物和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前为药品平均制造商价格的100%。2021年7月，拜登政府发布了一项名为“促进美国经济竞争”的行政命令，其中有多项针对处方药的条款。作为回应，2021年9月9日，卫生和公众服务部发布了一份“应对高药价的综合计划”，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法 政策，以及卫生和公众服务部可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。2021年11月，拜登总统宣布了“处方药定价计划”，作为众议院于2021年11月19日通过的“重建更好法案”(H.R.5376)的一部分。, 旨在通过以下方式降低处方药定价：允许Medicare 在药品上市一定年限后对Medicare D部分和B部分涵盖的某些高成本处方药进行价格谈判，并对拒绝与Medicare谈判定价或 以“高于通胀”速度提高药品价格的药品制造商实施税收处罚。如果通过，该法案可能会对我们的业务产生重大影响。 在未来几年，可能会对政府医疗项目进行额外的立法和监管改革，这可能会对制药公司和我们的候选产品的成功产生重大影响 。在州一级，立法机构越来越多地通过立法 并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销 限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下， 旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

在美国联邦和/或州一级可能实施或更改哪些医疗保健计划和法规，或者 任何未来立法或法规的影响都存在不确定性。此外，我们无法预测拜登政府将根据医改法 采取哪些行动。但是，此类计划可能会对我们未来在美国获得批准和/或成功实现产品商业化的能力产生不利影响 。例如，任何减少或阻碍我们目前或打算在美国商业化的产品类型的报销能力或减少医疗程序量的变更都可能对我们的运营和/或未来的业务计划产生不利影响。

来自创新局或IIA(前身为首席科学家办公室或OCS)的拨款.

根据 1984年《产业法》或《创新法》(前身为1984年《工业研究与发展法》的鼓励)和IIA的规则和指南的鼓励，符合条件的研发计划 有资格获得高达该计划已批准研发费用的50%的资助。一般而言，获得赠款的人必须按国际投资局资助的研究和开发计划(全部或部分)开发的产品(和相关服务)的销售收入 支付版税 退还赠款(费率根据国际投资局的规则和指导方针确定，通常为收入的3%或5%，在某些 情况下可能会增加)，最高可达总金额的3%或5%(税率根据国际投资局的规则和指导方针确定)。 根据国际投资局的规则和指导方针确定的税率通常为收入的3%或5%，在某些 情况下，专利费可能会增加，最高可达总金额的总和(根据国际投资局的规则和准则确定的费率，通常为收入的3%或5%) 如下所述)，外加年息(根据国际保险业协会的规则和准则确定)。在全额支付此类 版税和利息后，通常不再需要支付版税。尽管如此，创新 法律规定的限制(如下所述)将继续适用，即使在根据 赠款全额支付应支付的版税之后也是如此。

创新法和IIA规则和指南规定的相关义务 如下：

只有在接受方承担我们对IIA的所有责任，包括限制将技术诀窍和制造权转让到以色列境外(虽然此类转让不会 在支付赎回费的情况下，此类转让将包括从此类 销售交易的收入中向IIA支付版税作为版税支付义务的一部分)的情况下，才能批准将由IIA资助的技术诀窍转让给另一家以色列公司。

批准在以色列境外生产产品或同意转让国际投资机构资助的专有技术，如果提出要求，可能会批准，也可能不会批准。

IIA研发拨款产生的任何产品的出口都不需要IIA的批准 。此外，根据国际投资协定更新了规则 ，并建立了一个新的机制，涉及获得国际投资协定授予其集团实体使用其资助的专有技术的公司(跨国公司的一部分)的许可证 。此类许可须经IIA事先批准 ，并从此类许可所得收入中支付5%的版税。此类机制包括某些限制，必须 满足这些限制才能享受较低的版税支付。

截至2021年12月31日，TyrNovo 已从IIA获得总额约550万新谢克尔(约合177万美元)的赠款，IIA收到的赠款未支付任何特许权使用费 。不能保证TyrNovo将从IIA 获得任何进一步的赠款，也不能保证这些赠款将在过去收到的范围内。

创新法的限制可能会削弱我们在未经IIA批准的情况下签订协议在以色列境外执行或外包生产，或以其他方式转让 或出售TyrNovo由IIA资助的专有技术的能力。此外，如果我们根据合并或类似的 交易进行涉及向非以色列实体转让根据IIA资金开发的TyrNovo专有技术的交易，TyrNovo和/或我们的股东可获得的对价可能会减少需要向IIA支付的金额 。此外，如果不遵守创新法和IIA规则和指导方针的要求，TyrNovo可能会受到金融制裁，并强制偿还其收到的赠款(连同利息和罚款)。此外， 以色列政府可能会不时审核其声称采用了通过IIA计划资助的技术的产品的销售情况， 这可能会导致额外产品需要支付额外的版税，并可能使此类产品受到本协议规定的限制和义务 。

我们的公司结构由根据以色列国法律注册成立的Purple Biotech Ltd.、根据以色列国法律注册的全资子公司FameWave、根据特拉华州法律注册的Kitov USA Inc.(目前处于非活跃状态)、根据瑞士法律于2021年注册成立的Purple Biotech GmbH以及根据以色列国法律注册的我们的多数股权子公司TyrNovo组成。 我们的全资子公司FameWave是根据以色列的法律注册的， 根据特拉华州的法律注册的Kitov USA Inc.(目前不活跃)和Purple Biotech GmbH于2021年根据瑞士法律注册成立，我们的多数股权子公司TyrNovo根据以色列国的法律注册。

我们所有的设施都是租赁的，我们没有任何不动产。Purple Biotech、TyrNovo和FameWave的主要执行办公室位于位于以色列雷霍沃特科学园的一座商业办公楼内。我们目前约625平方米的办公空间 签订了63.5个月的租约，从2020年9月15日开始，到2025年12月31日到期，我们可以选择在当前期限的基础上再延长60个月 。在我们的办公空间中，200平方米转租给第三方，租期 为12个月，并在2022年12月31日之前再延长12个月。除上述财产外，我们没有实质性有形固定资产 。我们相信我们的设施是足够的，适合我们目前的需要。

第 4A项。未解决的员工意见

不适用。

项目 5.运营和财务回顾及展望

您应该阅读以下 关于我们财务状况和经营结果的讨论，以及财务报表及其附注， 本年度报告中20-F表格的其他部分包括 。以下讨论包含反映我们的计划、估计 和信念的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。可能导致 或促成这些差异的因素包括本年度报告Form 20-F中下面和其他部分讨论的因素，特别是第3项.关键信息-D风险因素中的 因素。另请参阅“有关前瞻性陈述的特别说明”。

概述

我们是一家临床阶段的公司 通过克服肿瘤免疫逃避和耐药性，开发一流、有效和持久的治疗方法。我们的肿瘤学渠道 包括NT219和CM24。CM24是一种人源化的单克隆抗体，可以阻断CEACAM1，CEACAM1是一种免疫检查点，通过多条途径支持肿瘤免疫逃避和存活。我们正在进行CM24的1b/2期研究，在选定的癌症适应症中使用抗PD-1检查点抑制剂与抗PD-1检查点抑制剂进行联合治疗。在1b期研究中，我们进行了1b期研究，随后进行了2期研究，用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。我们与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)签订了一份经修订的临床合作协议，用于这些1b/2期临床 试验，以评估cm24与PD-1抑制剂尼沃单抗(Opdivo™)在非小细胞肺癌患者中的联合应用，以及与尼伏单抗与奈布紫杉醇(nab-paclitaxel)的联合应用。^®)或5-氟尿嘧啶加伊立替康脂质体治疗胰腺癌。NT219是一种同时针对IRS1/2和STAT3的小分子。我们正在进行1/2期研究 ，NT219作为单一药物在实体瘤患者中处于NT219剂量递增阶段，随后NT219 与西妥昔单抗联合用于治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌或结直肠癌 ，在复发和/或复发和/或结直肠癌患者 中，NT219以其推荐的第二阶段水平与西妥昔单抗联合进行扩张期 。 与西妥昔单抗联合治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌或结直肠癌 处于扩张期 与西妥昔单抗联合治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌和/或结直肠癌

CM24是针对CEACAM1的人源化单克隆抗体，CEACAM1是人类CEA(癌胚抗原)蛋白家族的一种免疫检查点蛋白，已有证据表明CEACAM1表达于肿瘤浸润性淋巴细胞上，并在多种癌症类型中表达上调。此外，CEACAM1已被证明与血管生成以及免疫系统对癌症的免疫逃避有关。CEACAM1与肿瘤的营养和转移机制有关，通过中性粒细胞细胞外陷阱等机制表现出来。在一项单一疗法的第一阶段研究中，CM24证明是安全的，在可评估的患者中，稳定的发病率约为33%。

NT219是针对癌症途径IRS1/2和STAT3的候选治疗药物，已经在临床前研究中显示出作为单一疗法以及与其他癌症药物联合使用的活性，并将作为独立药物或与其他癌症药物或治疗方法联合开发。NT219已经进行了临床前测试， 与最近开发的各种癌症药物以及较早的标准化疗相结合。

此外，我们还考虑收购处于不同发展阶段的肿瘤治疗候选药物。我们目前没有任何具有约束力的实质性协议或承诺 来完成任何可能收购新的候选治疗药物或批准的药物产品的交易。

我们的目标是成为具有临床和商业附加值的创新药物开发的重要参与者，专注于肿瘤学领域。

我们战略的关键要素 是：

亏损史

自我们的 药物研发业务开始以来，我们产生了重大损失，主要是与我们的候选治疗药物的研发 有关。此类研究和开发活动预计将随着时间的推移而扩大，如果我们要取得成功，将需要更多的资源 。因此，我们预计将继续遭受运营亏损，这在未来几年可能会非常严重，我们将需要获得额外的资金来进一步发展我们的研发计划。截至2021年12月31日，我们 的累计赤字约为9590万美元。

我们计划通过候选治疗药物的商业化和外批许可为我们未来的运营提供资金，并在未来通过债务或股权融资 筹集更多资金。

运营说明书的组成部分

研发费用

我们的研发成本包括基础科学研究、临床前研究、CMC开发、临床研究和医学研究。我们的研究和开发团队将主要在美国和以色列的临床和法规开发专业知识与我们在以色列的科研团队的研发能力相结合。从2014年到2019年，我们专注于临床开发、CMC开发 和与ConSensi相关的监管活动(另请参阅下面的“停止运营”)。自2017年以来，我们已扩展到 NT219的研发，包括临床前开发、作用机制研究、CMC开发和临床开发。 随着对FameWave的收购于2020年完成，我们的研发活动扩大到包括CM24，包括 CMC、监管和临床开发。我们的大部分研发活动，包括临床前 和临床研究，都是通过临床研究机构(CRO)和第三方制造商等分包商进行的。

我们的研发费用 可能会根据某些高额活动(如临床试验)的范围和时间而波动。例如，在2019年和2020年下半年之前，我们没有进行任何临床试验。2020年下半年，我们开始了NT219的1/2阶段研究 ，并准备启动我们的CM24 1/2阶段研究，主要是通过制造CM24，这增加了我们2020年的研究 和开发费用。2021年，我们启动了CM24的1b/2期研究，这在2021年增加了我们的研发费用 ，预计2022年我们的研发费用将继续增加，全年将进行两项临床研究，并在完成剂量升级阶段后将临床开发扩大到更多的武器。

研发费用 还包括我们员工和顾问在医疗、法规和开发工作方面的薪酬。截至2021年12月31日，我们的 研发人员由11名全职员工组成，随着我们扩大 研发活动(包括临床试验)，我们可能会增加更多员工。

我们将所有研究和 开发费用按发生时计入运营费用。我们预计研发费用在不久的将来仍将是我们的主要费用 ，因为我们将继续开发我们的候选治疗药物。

以下是截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度研发费用摘要 。实际上，这些时期的所有成本 都与NT219和CM24的开发有关。

除了临床前研究、临床试验和CMC开发的主要成本 外，研发费用还包括法规咨询费用 和开发我们的候选治疗产品组合所需的项目管理工作。以下是根据支出类型对我们的研究 和开发费用的汇总。

由于临床开发过程本质上是不可预测的 ，我们无法确定地估计我们的潜在商业化候选药物的持续开发将产生的成本 。我们未来的研发费用将取决于我们候选治疗药物的临床前和临床试验的成功 ，以及资源的可用性和基于对我们的产品或候选治疗药物和我们可能获得的其他候选药物的商业潜力的持续评估 。此外，我们无法 以任何程度的确定性预测哪些产品或候选治疗药物可能会受到未来商业化安排的影响， 何时会确保此类商业化安排(如果有的话)，以及此类安排会在多大程度上影响我们的开发计划和资金需求。 请参阅“项目3.关键信息-D.风险因素-如果我们和/或我们的潜在商业化合作伙伴无法获得FDA和/或其他外国监管机构对我们的候选治疗药物的批准，我们和/或我们的潜在商业化合作伙伴将无法将我们的候选治疗药物商业化。”

当我们从 临床前研究和/或临床试验中获得结果时，我们可能会选择停止或推迟某些产品或候选疗法的开发和临床前研究和/或临床试验 ，以便将我们的资源集中在更有前途的候选疗法或项目上。或者， 我们可以选择为我们当前的产品和候选治疗分配比目前预期更多的资源。我们或我们未来的被许可方完成的临床前研究和/或临床试验可能会持续数年或更长时间，尽管确切的持续时间 通常会根据候选治疗药物的性质、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。请参阅“项目3.关键信息 -D.风险因素-与我们的业务、运营和监管事项相关的风险。”

完成CMC和/或临床前研究和/或 临床试验以及为我们的候选治疗药物寻求监管批准的漫长过程需要大量支出。在完成临床前和/或临床试验或获得监管批准方面的任何失败或延迟 都可能导致产品收入的延迟 ，并导致我们的研发费用增加，进而对我们的运营产生重大不利影响。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用 主要包括执行和运营职能的董事、员工和顾问的薪酬。其他重要的 销售、一般和行政费用包括外部会计和法律服务的专业费用、差旅费用、保险费和法律费用，减去与集体诉讼索赔相关的法律费用的报销。

认股权证支出(收入)

认股权证的费用(收入) 主要包括认股权证的公允价值调整。正如我们经审计的 财务报表的附注10、附注16和附注19B中更全面地描述的那样，(I)2020年5月8日、(Ii)2020年4月19日、(Iii)2019年1月和(Iv)2018年6月发行的每份与融资相关的权证都被视为衍生工具(由于无现金行使功能)，并被记录为负债。 本段描述的每份权证都已上市交易，因此无现金功能到期本公司根据该等认股权证于其各自上市日期各自的公允价值，将该等认股权证重新分类 以收取股权。 认股权证公允价值的变化被记录为财务费用。

财务收入与财务费用

财务费用主要包括金融负债公允价值变动和银行手续费。财务收入包括金融负债的公允价值变动 和银行存款资金的利息收入。

停产运营

正如前面所讨论的， 新冠肺炎对ConSensi在美国的推出产生了不利影响，例如严格的措施不允许相关 医生访问销售代表，或者卫生专业人员对新药的关注有限。2021年10月，公司 与其当时的美国Conseni分销商Coeptis制药公司同意终止分销协议。尽管我们努力在美国寻找Conseni的替代分销商，但我们得出的结论是，Conseni的商业化，无论是在美国市场还是在其他地方，都不太可能在短期内产生可观的收入并实现盈利。为了减少 维护该产品所涉及的费用，我们决定停止ConSensi相关活动，并将资金分配给我们的 核心肿瘤学相关活动。同时，与Kuhnil制药公司关于韩国领土的协议和河北常山生化药业有限公司关于中国领土的协议终止。因此，公司 报告康森西已停止运营。2021年非持续运营的亏损为60万美元，而2020年非持续运营的利润为60万美元。利润下降的主要原因是与2020年相比，2021年产生的收入减少。 下表描述了停产的财务结果：

调整后的营业亏损

调整后的营业亏损定义为营业亏损加上基于非现金股份的薪酬支出。我们的管理层认为，剔除与基于股票的薪酬相关的 非现金费用为投资者提供了有用的信息，因为它的非现金性质、公司之间可用的估值方法 不同，以及公司在相关会计准则下可以使用的假设的主观性和奖励类型的多样性 ，这可能会模糊我们核心运营业绩的趋势。我们提出调整后的营业亏损是因为我们使用这种非国际财务报告准则 财务指标来评估我们的运营业绩，进行财务和运营决策，并将其作为在一致的基础上评估期间间比较的一种手段 。管理层认为这一非IFRS财务衡量标准对投资者有用，因为：(1)对于管理层在财务和运营决策中使用的关键指标，它允许 更大的透明度；(2)它排除了 非现金项目的影响，这些非现金项目不能直接归因于我们的核心运营业绩，可能会模糊业务核心运营业绩的趋势 。非国际财务报告准则财务衡量作为一种分析工具有其局限性，不应将其与我们的国际财务报告准则结果分开考虑，或将其作为我们的国际财务报告准则结果的替代品。我们预计将继续报告非国际财务报告准则财务措施，并对上述项目进行调整 ，我们预计将继续产生与上述某些非现金、非国际财务报告准则调整类似的费用 。因此，除非另有说明，否则在列报非国际财务报告准则财务计量时排除本项目和其他类似项目不应被解释为推断这些项目是不寻常的。, 罕见的或非复发的。根据国际财务报告准则，调整后的营业亏损不是公认的 术语，也不能作为衡量经营业绩或任何其他国际财务报告准则衡量标准的国际财务报告准则净营业亏损的替代指标。此外，由于并非所有公司都使用相同的衡量标准和计算方法，因此调整后营业亏损的列报方式可能无法与其他公司的其他类似名称衡量标准相比较。

关键会计政策和估算

根据国际会计准则委员会发布的“国际会计准则”编制财务 报表，要求公司进行估计和假设，以影响在财务 报表日期报告的资产、负债、收入和费用以及披露或有资产和负债的金额，以及报告期内报告的收入和费用金额。这些估计和判断受 固有不确定性的影响，实际结果可能会有所不同。我们的重要会计政策在本年度报告(Form 20-F)其他部分的年度财务报表附注 3中有更全面的描述。关键会计估计和判断 是根据历史经验和其他因素进行评估的，包括对未来事件的预期，这些事件在当前情况下被认为是合理的，并且对描述我们的财务状况和运营结果特别重要。

非交易衍生品的公允价值计量

我们有被归类为衍生负债的非注册认股权证。 此类认股权证的公允价值是使用Black&Scholes估值方法确定的。在2019年至2020年期间，这些权证是 注册的，因此使用Black&Scholes 估值方法将其从金融负债重新分类为公允价值的权益。到2020年底，我们不再拥有此类衍生品，因为所有此类权证都已注册。另请参阅财务收入 和财务费用以上是这些变化对我们损益的影响。

或有负债概率的评估

公司评估 针对公司的法律索赔是否更有可能需要经济资源外流 。

无形资产的可回收性

本公司对其使用年限不确定的无形资产进行减值 测试，将其可收回金额与账面金额进行比较。

重述和修订以前发布的财务报表

如本报告其他部分所载经审核财务报表附注4所述，我们重报截至2020年及2019年12月31日止年度的经审核财务报表，以反映上述终止经营。重述的影响反映在管理层的讨论 以及下面的财务状况和运营结果分析中。

截至2021年12月31日的年度与截至2020年12月31日的年度比较

研发费用

截至2021年12月31日的年度研发费用 为1,180万美元，与截至2020年12月31日的年度的720万美元相比，增加了460万美元，增幅为64%。增加的主要原因是与正在进行的NT219和CM24临床试验相关的费用增加，包括为研究生产药物。

销售、一般和行政费用

截至2021年12月31日的年度，扣除法律费用保险报销的销售、一般和行政费用净额为610万美元，而截至2020年12月31日的年度为600万美元 ，增加了10万美元。

营业亏损

截至2021年12月31日的年度，我们的运营亏损为1,790万美元，与截至2020年12月31日的1,320万美元相比，增加了470万美元，增幅为36%。这一增长主要是 由于研发费用的增加。

调整后的营业亏损

在非国际财务报告准则的基础上，截至2021年12月31日的年度经调整的营业亏损为1,580万美元，增加了520万美元，而截至2020年12月31日的年度为1,060万美元，这主要是由于 这些研究的临床研究和药物生产费用增加所致。

财务收入，净额

截至2021年12月31日的 年度的净财务收入为10万美元，而截至2020年12月31日的年度的净财务支出为1550万美元。 减少的主要原因是权证费用减少了1570万美元，这主要是因为2020年衍生品的公允价值发生了变化。

当期亏损

截至2021年12月31日的一年，我们的净亏损为1,850万美元 ，或基本和稀释美国存托股份的净亏损为1.0美元，而2020年的净亏损为2,810万美元，或基本和稀释美国存托股份的净亏损为2.45美元。净亏损减少的主要原因是与衍生品公允价值变化相关的1570万美元的费用，但被运营费用增加470万美元所抵消。

截至2020年12月31日的年度与截至2019年12月31日的年度比较

研发费用

截至2020年12月31日的年度的研发费用 为720万美元，与截至2019年12月31日的年度的230万美元相比，增加了490万美元，增幅为213%。增加的主要原因是与2020年启动的NT219临床试验有关的费用，以及为预期启动CM24临床试验所做的准备 ，包括制造成本。

销售、一般和行政费用

截至2020年12月31日的一年，扣除法律费用保险报销的销售、一般和行政费用净额为600万美元，与截至2019年12月31日的年度的440万美元相比，增加了160万美元 ，增幅为36.4%。

营业亏损

我们在截至2020年12月31日的 年度的运营亏损为1320万美元，而截至2019年12月31日的年度的运营亏损为670万美元，增长97%，主要原因是研发费用的增加。

调整后的营业亏损

在非国际财务报告准则的基础上，截至2020年12月31日的年度经调整的 营业亏损为1,060万美元，比截至2019年12月31日的年度的540万美元增加520万美元，这主要是由于研发费用的增加。

财务费用，净额

截至2020年12月31日的年度的财务费用净额为1,550万美元，而截至2019年12月31日的年度的财务收入为150万美元。 这一变化主要是由于权证的费用增加了1,710万美元，主要是因为 衍生品的公允价值发生了变化。

当期亏损

我们截至2020年12月31日的年度净亏损为2,810万美元，而截至2019年12月31日的年度净亏损为590万美元，增加了 2,220万美元。这一增长是由于认股权证费用增加了1710万美元，主要是因为衍生品公允价值的变化，以及研究和开发费用增加了490万美元。

我们的肿瘤治疗候选项目处于研发阶段，因此，我们不会从这些候选项目中获得收入。自我们作为一家制药研究和开发公司开始运营以来，我们的活动资金主要来自股票发行和私人贷款，这些贷款随后得到了全额偿还。我们已从TASE的首次公开募股(IPO)筹集了约5200万新谢克尔的毛收入(根据交易结束日(2014年3月3日、2014年9月3日和2015年3月30日)的代表性汇率 约为920万美元)，从我们2015年11月在纳斯达克的首次公开募股(IPO)筹集了约1,300万美元，从我们2016年7月在纳斯达克的后续 公开募股筹集了约1,200万美元，从2017年7月的注册直接募股筹集了约350万美元。2018年6月注册的直接发售约为810万美元 ，2019年1月的注册直接发售约为600万美元。

2020年1月，作为收购FameWave的一部分，我们通过私募筹集了350万美元 ，2020年3月约600万美元注册直接发售，2020年4月约650万美元 注册直接发售，2020年5月约1,000万美元注册直接发售，以及2020年6月约3500万美元 注册直接发售。

2021年6月9日，我们与Jefferies 签订了销售协议，以出售美国存托凭证(ADS)，即2021年6月9日提交的招股说明书附录和随附的招股说明书提供的普通股。根据销售协议的条款，我们可以不时通过Jefferies作为我们的代理提供和销售合计发行价高达 $50,000,000的美国存托凭证。在截至2021年12月31日的12个月内，该公司根据自动取款机计划下的销售协议 以每美国存托股份4.46美元的平均价格出售了12.6万台美国存托凭证。本公司扣除发行费用后的净收益， 约为54万美元。

截至2021年12月31日，我们 手头大约有4740万美元的现金和现金等价物，以及短期和长期存款。我们相信，我们目前的 现金和现金等价物足以满足未来12个月的流动性需求。由于我们不知道，如果我们决定继续开发CM24和NT219， 并开发任何额外的候选治疗药物，我们是否会从我们的候选治疗药物中获得可观的收入 ，因此我们可能需要大量的额外资金来获得、开发和/或商业化 这些候选治疗药物。 如果我们决定继续开发CM24和NT219， ，我们可能需要大量的额外资金来获得、开发和/或商业化这些候选治疗药物。然而，可能无法以可接受的条款获得额外的融资(如果有的话)。我们的长期资本要求 将取决于许多因素，包括：

现金流

经营活动

截至2021年12月31日的年度，运营活动中使用的净现金流约为1,490万美元，而截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别为约1,380万美元和360万美元 。与2020年相比，2021年用于运营 活动的净现金流增加了110万美元，这是由于扣除调整后的运营亏损增加，但被资产和负债净变化 的减少所抵消。与2019年相比，2020年用于经营活动的净现金流增加了1020万美元，这主要是由于研发费用的增加被资产和负债净变化的减少所抵消。经营活动中使用的现金 包括与NT219和CM24开发费用相关的费用以及一般和行政费用 。

投资活动

截至2021年12月31日的年度，持续运营的投资活动提供的净现金为1340万美元，而截至2020年12月31日的年度，持续运营的投资活动 的净现金为4960万美元。这一变化主要归因于截至2021年12月31日的年度的短期和长期存款减少了1,310万美元，而截至2020年12月31日的年度的短期和长期存款增加了 4,960万美元，这是2020年期间筹集资金的结果。

融资活动

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动包括120万美元的权证行使净收益和60万美元的自动取款机融资净收益。 在截至2020年12月31日的一年中，融资活动包括作为FameWave收购的一部分的2020年1月私募 收到的350万美元净收益，2020年3月在美国公开发行的460万美元净收益，2020年4月权证行使交易的净收益710万美元，自动取款机的净收益840万美元。 在截至2020年12月31日的年度，融资活动包括作为FameWave收购的一部分的私募 收到的350万美元的净收益，2020年3月在美国公开发行的460万美元的净收益，2020年4月的权证行使交易的净收益710万美元， 和2020年6月注册直接发行的净收益3100万美元。在截至2019年12月31日的年度，融资活动 包括2019年1月以登记直接发售方式发行美国存托凭证所收到的510万美元净收益，以及以同时私募方式发行的非上市、非登记认股权证 。2021年、2020年和2019年融资活动的净收益用于为公司的经营活动提供资金 。