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根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据交易法第13条或第15条(D)提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

勾选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(15 U.S.C.7262(B))第404(B)条对编制或发布其审计报告的注册会计师事务所的财务报告内部控制的有效性进行了评估。 ☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

根据纳斯达克全球市场报告的注册人普通股的收盘价6.96美元，注册人的非关联公司在2021年6月30日(注册人第二财季的最后一个工作日)持有的有表决权股票的总市值约为1美元。337.4百万美元。

注明截至最后实际可行日期，发行人所属各类普通股的流通股数量。

注册人的最终委托书(“委托书”)中与2022年股东年会有关的部分将在注册人2021财年结束后120天内提交给证监会，并通过引用并入本报告的第III部分。

审计事务所ID：238审计师姓名：普华永道会计师事务所审计师位置：纽约州纽约市

本年度报告(Form 10-K)或年度报告包含符合1934年“证券交易法”(修订后)第21E节或“交易法”和“1933年证券法”(修订后)第27A条或“证券法”含义的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、市场规模、潜在增长机会、非临床和临床开发活动、我们候选产品的疗效和安全性、我们候选产品的潜在治疗效益和经济价值、我们对公开发行产品的净收益的使用、我们维持和确认候选产品收到的某些指定的好处的能力、非临床研究和临床试验的时间和结果、与第三方的商业合作，以及我们确认商业里程碑和版税支付的能力。有关潜在监管指定、候选产品的批准和商业化的接收和时间，均为前瞻性声明。“相信”、“可能”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“将会”、“应该”、“项目”、“计划”、“预期”以及表达未来事件或结果不确定性的类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些标识性词语。

这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分中描述的风险、不确定因素和假设。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速，新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，也不能评估任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。虽然我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。我们没有义务在本报告发布之日之后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与实际结果或我们预期的变化保持一致，除非法律要求。您阅读本年度报告时应了解，我们未来的实际业绩、活动水平、业绩、事件和环境可能与我们预期的大不相同。

除非上下文另有说明，否则，本年度报告中使用的术语“Aeglea”、“本公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指特拉华州的Aeglea BioTreeutics，Inc.及其合并子公司，作为一个整体，除非另有说明，否则本年度报告中使用的术语“Aeglea”、“本公司”、“我们”和“本公司”均指特拉华州的Aeglea生物治疗公司及其合并子公司。“Aeglea”和所有产品候选名称都是我们的普通法商标。本年度报告包含其他公司的其他商号、商标和服务标志，这些都是它们各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商号、商标或服务标志，以暗示我们与这些其他公司有关系，或由这些其他公司背书或赞助。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在重新定义人类酶疗法的潜力，以造福于治疗选择有限的罕见代谢性疾病患者。我们相信，我们在酶科学、生物工程和罕见病药物开发方面的专业知识，再加上专注于医疗需求未得到满足的疾病的方法，使我们能够开发有潜力改变罕见代谢性疾病患者和家庭生活的药物。

我们采用了一个独特的平台来为我们创新的人体酶管道提供燃料，我们相信这降低了整个开发过程中的关键风险，并提供了更大的临床成功和商业采用的可能性。

我们的使命是为那些没有足够或没有治疗选择来解决这些令人衰弱的疾病的患者群体提供变革性的治疗方法。在这一目标和迫切的患者需求的推动下，我们采取了一种有针对性的方法，在明确的战略考虑指导下，将新资产的选择和开发纳入临床评估：

我们不断朝着成为首屈一指的人类酶公司的愿景前进，致力于下一代人类酶疗法的发现、开发和商业化，以满足明确的未得到满足的医疗需求并改变生活。通过战略方法，我们实现了以下目标：

我们的重点是罕见的代谢性疾病，在疾病的发展、进展和包括氨基酸在内的代谢物水平之间存在看似合理的联系，这为新型工程酶疗法打开了机会。以我们的酶专业知识为基础，我们有目的地选择基于强大的生物学理论和强有力的临床前证据的计划，以推进临床开发，在这些计划中，潜在的治疗可以改变患者的结果。

我们整体战略的一个组成部分是确定最有潜力从我们以新陈代谢为重点的方法中受益的患者群体。这一方法旨在增加临床成功的可能性，加快开发时间表，并提高我们识别合适患者和医疗保健专业人员的能力，是我们启动计划工作的关键要素。

我们相信，在临床开发中，培基精氨酸酶是治疗精氨酸酶1缺乏症的唯一治疗方法，可以解决疾病进展的潜在驱动因素。我们为我们的全球关键和平报告了pegzilarginase的背线数据(P蛋氨酸精氨酸酶E影响于ARginase 1缺乏症C临床型E该公司将于2021年12月进行3期试验，目前正在继续评估PEGZilarginase在和平3期试验和治疗精氨酸酶1缺乏症的1/2期开放标签延伸研究中的两项长期延伸研究中的作用。在使用聚乙二胺精氨酸酶治疗24周后，和平达到了血浆精氨酸水平较基线显著下降80%(p值 )的主要终点(p值

两个之一关键临床评估s患者的机动性在统计分析中被同等评价。根据这些结果和来自聚乙二醇精氨酸酶计划，我们计划在#年向美国食品和药物管理局(FDA)提交生物制品许可证申请(BLA)这个第二季度的2022 和我们的中的商业合作伙伴欧洲和中国的某些国家/地区中东，无药可救 Pharma AB，无药可救, 计划提交EMA申请在.期间 2022.

我们相信Agle-177有可能成为第一个被批准的治疗方法，它解决了疾病进展的潜在驱动因素，用于治疗胱硫氨酸β合成酶缺乏症所致的同型半胱氨酸尿症，也称为经典同型半胱氨酸尿症。我们正在1/2期临床试验中评估Agle-177，以评估对同型半胱氨酸尿症患者的安全性和有效性。我们预计将在2022年下半年报告1/2期临床试验的初步临床数据。

我们正在建立一个包含多种人体酶的多元化产品组合在目前几乎没有选择的情况下，我们将为候选治疗方案提供补充机会，为患者群体评估酶解决方案。通过这一多资产战略，我们正在利用组织效率和规模经济，并投资于我们的内部研发和商业化能力，以不断丰富我们的产品组合。

在开发有大量未得到满足的医疗需求的疾病项目时，我们寻找有意义的商业潜力和当前竞争有限或没有竞争的机会。我们打算通过自己或与商业合作伙伴在美国和其他选定地区寻求监管批准，最大限度地增加我们每种候选产品的商业机会和价值。在美国，如果获得批准，我们正在建设商业能力和基础设施，以成功推出pegzilarginase。此外，我们还将pegzilarginase的产品权利授予Immeda，用于在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼进行商业化。我们在美国和其他地区保留了pegzilarginase的所有其他知识产权。我们保留产品组合中所有其他候选产品的全球知识产权。

我们利用我们的酶工程能力专注于开发治疗药物，以治疗代谢物水平异常高的疾病。这些疾病中的许多都是由于基因突变导致新陈代谢异常而引起的。新陈代谢是指维持体内化学反应的生命网络。新陈代谢遵循由各种生化反应组成的特定路径，这些生化反应通常由称为酶的蛋白质催化。酶通过对细胞环境的变化或来自其他细胞的信号做出反应，加速复杂的反应，并作为代谢途径的关键调节器。

深入了解异常代谢途径对于开发治疗各种疾病状态(包括罕见的代谢性疾病)至关重要。我们差异化的蛋白质工程专业知识使我们能够开发新一代人类酶疗法，增强现有酶的特性或产生具有新活性的酶。通过利用经过改造的人类酶来降低包括氨基酸在内的有害代谢物的水平，我们相信我们可以为以前没有考虑过酶方法的多种疾病提供变革性的治疗方法。

单个代谢异常的发生率通常不到每10万名活产中就有一名。虽然罕见，但这些疾病大多具有严重或危及生命的特征，许多代谢异常很可能被低估。目前这些疾病的治疗选择有限。虽然改变饮食或补充营养可以给患者带来一些好处，但一些代谢异常已经用酶疗法成功地治疗了。

我们针对的是精氨酸酶1缺乏症，我们的主要候选产品是聚乙二胺精氨酸酶(Pegzilarginase)。精氨酸酶1缺乏症是一种严重的进展性疾病，发病率高，早期死亡率高。这种疾病是由于缺乏关键的精氨酸代谢酶，精氨酸酶1。这导致两个重要的有害代谢效应：(1)高水平的精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物的积累；(2)尿素循环的障碍，导致氨水平升高，特别是在应激时。高血浆精氨酸水平被认为是关键驱动因素。

痉挛、发育迟缓和癫痫是在儿童早期发展并随着时间的推移而发展的。尿素循环的障碍还意味着这些患者有间歇性和有时持续性高氨血症的风险，这会导致易怒、恶心和呕吐，并有可能进展为脑肿胀、脑病、预期寿命缩短和死亡。

目前还没有专门针对精氨酸酶1缺乏症的有效治疗选择或批准的治疗药物来治疗这种疾病的潜在驱动因素。目前的疾病管理实践包括限制蛋白质的医用饮食、氨清除剂和调整必需氨基酸。医学文献表明，严格遵守饮食蛋白质限制可以减缓疾病进展，这通常包括使用特殊配方的补充剂。这种饮食调整已被证明可以部分降低血浆精氨酸水平，但通常不会一直达到医学指南规定的范围。因此，这种疾病管理方法一般不足以治疗大多数患者，令人不快，难以管理。清除氨的药物，如Ravicti(甘油苯丁酸钠)和丁苯(苯丁酸钠)被用来控制升高的氨水平。在某些情况下，肝移植已经被用来治疗精氨酸酶1缺乏症；然而，这种干预只适用于一小部分患者，而且存在重大的程序风险。

缺乏直接解决精氨酸酶1缺乏的原因的有效治疗方案支持需要一种治疗方法来管理高水平的精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物(也称为胍基化合物)积累所造成的有害代谢影响。开发一种在患者生命早期引入的精氨酸降低疗法，可能会将暴露于升高的精氨酸及其代谢物的神经毒性作用降至最低，并有可能提高蛋白质摄入量。在pegzilarginase给药计划期间，在较长一段时间内将血浆精氨酸水平降低并维持在医学指导建议的水平内，有可能减缓或阻止疾病的进展，从而为这些患者提供更正常的生长和发育的潜力。

精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的疾病，在医学文献中尚未得到很好的证实。根据我们委托进行的遗传患病率分析，我们估计精氨酸酶1缺乏症人群在全球潜在市场中超过2500名患者，在正在进行监管和启动计划的地区超过1150名患者。基于遗传流行的方法有能力解释疾病的误诊，并解决新生儿筛查方法的局限性，包括新生儿精氨酸水平自然较低，以及缺乏地理可获得性或检测标准化。目前，美国只有34个州筛查精氨酸酶1缺乏症，欧洲的筛查并不普遍。因为精氨酸酶1缺乏的表现可能与遗传性痉挛性截瘫、脑瘫或癫痫等其他疾病重叠，所以在没有强制新生儿筛查这种疾病的地区，精氨酸酶1缺乏的流行率可能被低估了。我们继续在患者识别方面取得进展，从这些努力中获得的见解是我们商业化战略和执行的基础。

同型半胱氨酸尿症是一种遗传性蛋氨酸代谢紊乱，导致血浆和尿液中同型半胱氨酸及其二聚体、同型半胱氨酸或tHcy升高。这会导致晶状体脱位、骨骼异常、血管并发症和智力障碍等一系列不可逆的严重后果，以及预期寿命的缩短。

典型的同型半胱氨酸尿症是该病最常见的形式，已发现160多个基因突变。这些突变在不同程度上影响CBS酶活性，影响tHcy水平和对某些治疗的反应。

治疗同型半胱氨酸尿症的目标是将血浆总同型半胱氨酸(THcy)水平维持在目前定义的生化指标以下。目前的疾病治疗是终生的，包括限制饮食蛋白质(蛋氨酸)，单独或用吡哆醇(维生素B6)替代氨基酸，以及甜菜碱补充，一般不足以有效控制除最轻微形式的疾病以外的所有疾病。与其他医用饮食一样，坚持下去是具有挑战性的，营养补充往往是必要的，以防止因缺乏正常的天然膳食蛋白质摄入而导致的营养缺乏。一些典型的同型半胱氨酸尿症患者对非常高剂量的吡哆醇(维生素B6)有反应，导致蛋氨酸和同型半胱氨酸降低，被认为对B6有反应。然而，许多患者仅靠饮食和/或吡哆醇无法达到tHcy的目标水平，因此甜菜碱被推荐作为一种辅助治疗。虽然一般认为耐受性良好，但一些受试者不喜欢它的味道和/或鱼腥味，而且通常需要大剂量，这两种情况都可能导致依从性差。此外，据报道有高蛋氨酸血症和脑水肿的风险。

的自然历史经典同型半胱氨酸尿症在医学文献中被理解和记录。由于不同突变的效果和对治疗的反应不同，一些受试者患有严重的儿童期起病的多系统疾病，而另一些受试者可能在成年后没有症状。;同样，疾病的范围和严重程度也是不同的。患者可以提出同型半胱氨酸尿症儿童时期有重大事件，如血栓形成、晶状体脱位、严重近视、骨骼骨折和/或其他表现，如发育迟缓或认知障碍。成年后，最常见的症状是血栓事件。如果不治疗，这种疾病会导致更高的死亡率，带有B6-无反应的患者在30岁前有23%的死亡率。医学文献已经报道，低血压病患者的预后更好。THcy并发症少，智力功能提高。虽然不存在长期的前瞻性数据，但最近基于专家评审的指导方针建议了一个目标THcy小于1的00微观磨牙，或 µM,对于那些对吡哆醇没有反应的人，尽管一些医生的目标是通过联合治疗达到更低的目标。

对于tHcy水平仍然很高的患者来说，有一个重要的未得到满足的需求，这增加了并发症的风险。此外，许多患者发现对饮食的依从性是有限制的，无法将tHcy水平维持在目标范围内。缺乏有效的干预措施来直接解决经典性同型半胱氨酸尿症的后果，支持需要一种治疗方法来减少持续升高的tHcy的有害影响。采用降低tHcy的治疗方法可以最终预防主要的血栓、眼部和骨骼并发症，从而有可能降低这些患者的发病率和死亡率。

虽然新生儿筛查在美国普遍实施(在其他地方也很普遍)，但由于技术原因，它只检测到一部分病例。我们对已发表的文献和其他数据来源进行了分析，以评估经典同型半胱氨酸尿症的估计患病率，并确定全球可寻址市场的人口可能超过3万名患者，包括B6反应型和B6无反应型患者。据估计，约有15,000至18,000名B6无反应患者(其中约6,000至6,600人估计在美国、法国、德国、意大利、西班牙和英国等主要商业市场)。

新冠肺炎对我们的运营和财务业绩的影响程度将继续取决于某些事态发展，包括疫情的持续时间和蔓延、新的变种、疫苗接种率和增强率、对我们临床研究的影响、员工或行业事件以及对我们的供应商和制造商的影响，所有这些都是不确定和无法预测的。新冠肺炎大流行及其不利影响在我们、我们的CRO、供应商或第三方业务合作伙伴开展业务的许多地点非常普遍，因此，我们经历了业务中断，并可能继续经历更明显的业务中断。在我们的临床试验方面，我们有患者错过了预定的剂量，并经历了登记延迟。我们在分发临床试验材料、研究监测和数据分析方面可能会继续遇到这样的延迟，这可能会对我们的业务、运营结果和未来的整体财务表现产生重大不利影响。具体地说，我们已经并预计将继续体验到由于新冠肺炎大流行而导致我们和全球公司开展业务的方式发生变化的影响，包括但不限于对旅行和面对面会议的限制，供应链(包括制造所需的原材料)的中断，研究中使用的动物，现场激活和临床试验登记的延迟，以及将医院资源优先用于大流行工作。我们可能还会遇到FDA和类似的外国监管机构对我们的候选产品进行延迟审查的情况。截至本Form 10-K年度报告的提交日期，新冠肺炎可能对我们的财务状况产生多大影响, 手术或指导的结果是不确定的。新冠肺炎疫情的影响要到未来一段时间才会完全反映在我们的运营业绩和整体财务业绩中。有关新冠肺炎疫情可能对我们业务造成的影响的进一步讨论，请参阅风险因素。

下面总结了我们最先进的候选产品，下面将对每种产品进行更详细的描述。

概述：我们的主要候选产品pegzilarginase是一种重组人精氨酸酶1，它可以酶促降解氨基酸精氨酸。我们改造了培基精氨酸酶具有增强人体血浆中该酶的稳定性和精氨酸降解活性的修饰。对于一种罕见的进展性疾病--精氨酸酶1缺乏症，我们认为，培基精氨酸酶可以减轻高水平的精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物积聚所造成的有害影响。

在精氨酸酶1缺乏症患者中进行的Pegzilarginase的Pegzilarginase的SPACE-Global Pivotal 3期研究：我们于2021年12月完成了我们的和平3期试验的双盲安慰剂对照部分，目前正在进行一项长期扩展研究，以评估培基精氨酸酶的安全性和有效性。这项试验被认为是有史以来第一次直接针对高精氨酸水平的调查性疗法，而高精氨酸水平被认为是精氨酸酶1缺乏症患者这种毁灭性疾病的关键驱动因素。

SPACE是一项单一、全球性、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估24周内使用培基精氨酸酶与安慰剂治疗的效果，主要终点是血浆精氨酸水平从基线水平显著降低。主要终点评估了培基精氨酶在降低血浆精氨酸水平方面的有效性，因为有证据表明，血浆精氨酸控制有可能改善精氨酸酶1缺乏症患者的临床状况，减缓疾病进展。次要终点包括主要关注移动性的临床结果评估，包括主要由GMFM-E和2分钟步行试验(2MWT)组成的关键次要终点，以及安全性和药代动力学。

这项关键试验招募了32名两岁及以上的患者，他们的血浆精氨酸水平超过250µM，在至少一次临床反应评估中存在基线缺陷。参加试验的患者在2比1的基础上随机接受每周一次的培基精氨酸酶(0.1毫克/公斤起始量)输注，或在双盲治疗期接受安慰剂。允许在此期间调整剂量，以便将血浆精氨酸控制优化至50至150微米范围之外。在和平3期试验期间，患者仍在接受目前的疾病治疗。在24周的疗程结束后，患者有资格参加培基精氨酸酶的长期扩展研究，所有31名完成双盲期的患者都将继续进行长期扩展研究。并改用皮下(Sc)给药。我们将与卫生当局一起审查来自我们的和平阶段3长期延长试验和阶段2开放标签延长试验的(Sc)给药数据，以确定首选给药途径的最佳路径。

2021年12月，我们公布了和平三期试验的背线结果。经过24周的培基精氨酶治疗后，主要终点的血浆精氨酸水平较基线有统计学意义的降低(p

价值两个之一关键临床评估s患者的机动性在统计分析中被同等评价。背线结果总结如下：

在和平研究结果公布之前，FDA和EMA表示，来自和平阶段3期试验的数据显示，血浆精氨酸减少，加上疾病临床意义方面的改善，可能足以支持用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的市场应用。根据和平3期试验的结果和pegzilarginase计划的全部数据，我们计划在2022年第二季度向FDA提交一份BLA，寻求完全批准pegzilarginase和Immeda计划在2022年提交EMA申请。

精氨酸酶1缺乏症患者Pegzilarginase的1/2期开放标记研究：我们完成了治疗精氨酸酶1缺乏症患者的1/2期临床试验，以评估培基精氨酶的安全性和临床活性。Pegzilarginase的1/2期、多中心、单臂、开放标签试验在美国、加拿大和欧洲招募了16名精氨酸酶1缺乏的成人和儿童患者进行背景治疗，超过了最初10名患者的目标。1/2期给药于2019年2月完成，14名患者完成了8周的重复给药。这项试验既调查了单次递增剂量，也调查了重复剂量。试验的主要终点是精氨酸酶1缺乏症患者静脉注射培基精氨酶的安全性和耐受性。该试验还评估了重复剂量的培基精氨酶对血浆精氨酸水平的药代动力学和药效学影响。此外，完成1/2期试验重复剂量部分的患者有资格参加一项长期开放标签扩展研究，14名完成1/2期试验的患者中有14名参加了扩展研究。一名患者后来因非医疗原因停止了治疗。

评估Pegzilarginase对先前研究中接受治疗的精氨酸酶1缺乏症患者的长期安全性、耐受性和疗效的第二阶段开放标签扩展研究：在完成1/2期研究的重复剂量部分和至少四周的治疗后观察后，患者被允许继续使用培基精氨酸酶治疗，包括皮下(Sc)给药，参加一项长期的开放标签扩展研究。所有参加第二期开放标签延伸试验的13名合格患者都改用皮下注射的培基精氨酸酶(Pegzilarginase)。这项研究有望为降低血浆精氨酸的长期临床效果提供重要的见解。

我们分别公布了14名和13名患者的20周和56周数据，这些数据分别来自我们已完成的1/2期试验和正在进行的精氨酸酶1缺乏症患者的培基精氨酸酶开放标记延伸试验。在每一份临时数据公告中，我们都报告了所有患者在服用培基精氨酶20周和56周后，血浆精氨酸持续显著下降，根据三项互补的流动性评估中的一项或多项临床有意义的改善，79%(14名患者中的11名)和85%(13名患者中的11名)分别为临床应答者。对于GMFM-E，在56周的分析中，与基线相比的平均变化为6个单位。当分析具有基线缺陷的患者子集(相当于7名患者)时，GMFM-E的平均变化为9个单位。对于6分钟步行测试(6MWT)，在56周的分析中，与基线的平均变化为45米。培基精氨酸酶耐受性良好，随着时间的推移，与治疗相关的不良事件发生率下降。严重的不良反应包括过敏症和高氨血症，这些都是罕见的、可以预料到的、可以通过标准治疗来处理的，并且没有导致任何患者中止治疗。

此外，我们还在上公布了我们已完成的1/2阶段试验和正在进行的2阶段开放标签扩展试验的104周移动性数据九在此期间完成评估的患者。在104周的分析中，GMFM-E和6MWT的平均变化分别为7个单位和38米。临床结果评估表明，经过两年的治疗后，患者的病情持续改善。聚乙二醇精氨酸酶在……的背景下一种进行性疾病。

监管机构名称：我们已获得FDA和EMA的孤儿药物称号，以及FDA的快速追踪和突破疗法称号，用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者。此外，FDA批准了一种罕见的儿科疾病名称，用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶(Pegzilarginase)。FDA的这一指定确认了，如果在2026年10月1日之前获得批准，符合条件的聚乙二胺精氨酸酶(BLA)获得了罕见儿科疾病优先审查券，我们就有资格获得优先审查券。

许可：我们授权Immeda在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼获得pegzilarginase商业化的权利。我们与Immeda签订的许可和供应协议，或Immeda协议，包括Immeda提供的2150万美元的不可退还预付款和向Immeda提供的开发服务，最高可达300万美元。根据Immeda协议的条款，假设汇率为1.13美元兑1.00欧元，我们有资格获得高达约1.25亿美元的监管和商业里程碑付款的额外付款。此外，我们有权在伊梅达协议所包括的国家/地区按产品净销售额收取20%左右的版税。我们将继续负责某些临床开发活动和培基精氨酸酶的生产，并将保留在美国和世界其他地区的商业化权利。

概述：我们的候选产品Agle-177是一种新型的聚乙二醇修饰的人类酶，用于降解游离同型半胱氨酸及其二聚体同型半胱氨酸。我们通过将氨基酸残基定向诱变到人胱硫氨酸γ裂解酶中，获得了一种对同型半胱氨酸作为单体和二聚体具有高度底物特异性的酶。对于典型的同型半胱氨酸尿症患者，我们相信agle-177可以通过为高血浆总同型半胱氨酸水平的酶降解提供另一种途径来改善cbs酶缺乏在转硫途径中的不利影响。.

Agle-177在同型半胱氨酸尿症患者中的1/2期开放标记研究：我们目前正在进行治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期临床试验，以评估Agle-177的安全性和临床活性。该试验的主要目的是评估Agle-177在同型半胱氨酸尿症患者中的安全性和耐受性。作为次要目标，该试验还将研究静脉和皮下给药后单次和多次给药后Agle-177的药代动力学和药效学关系，以及血浆tHcy的变化幅度。我们计划招募16到20名被诊断为同型半胱氨酸尿症的患者，年龄在12岁或以上，血浆同型半胱氨酸水平超过80µM。患者将每周服用一次，连续四周，四个剂量队列中的每一个都有四名患者，根据需要可以选择包括第五个队列。

我们在2021年6月宣布了第一名患者的剂量，随后在2021年的1/2期临床试验中完成了0.15 mg/kg静脉队列的剂量。Agle-177耐受性良好，没有安全问题，来自第一个队列的数据显示，所有患者的总同型半胱氨酸水平都有所降低。根据第一个队列的结果，我们正在进入下一个队列，每周一次皮下剂量为0.45 mg/kg，并已开始给这个队列中的患者提供剂量。我们预计将在2022年下半年报告1/2期试验的初步临床数据。

监管机构名称：我们已经从FDA和EMA获得了用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的孤儿药物名称。此外，FDA批准了Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症的罕见儿科疾病名称。FDA的这一指定使得在2026年10月1日之前获得AGLE-177合格的BLA批准后，有可能获得罕见的儿科疾病优先审查凭证。鉴于最近与新冠肺炎全球大流行相关的事态发展，我们一直在采取措施，将新冠肺炎相关中断对我们1/2期临床试验的潜在影响降至最低。我们目前有足够的供应来完成我们正在进行的临床试验。患者筛查和剂量已经受到新冠肺炎的影响，筛查的节奏存在不确定性，因为网站受到新冠肺炎相关限制的影响，包括工作人员感染新冠肺炎和限制手术。

胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肾结石的形成频繁和反复，需要进行多种程序干预，并增加慢性肾脏疾病的风险。胱氨酸尿症的发生是由于氨基酸转运蛋白的基因突变导致尿中胱氨酸含量增加。这会导致尿中胱氨酸浓度过高，并形成肾结石。因此，我们设计和优化了Agle-325，以降低血浆半胱氨酸和半胱氨酸水平，同时降低尿胱氨酸浓度，以此作为抑制胱氨酸晶体和肾结石形成的一种方法。

我们提供了有关Agle-325前体分子的临床前数据，显示在一个临床前的胱氨酸尿症模型中，肾结石的形成减少了。考虑到令人信服的临床前数据和当前疾病管理方法的局限性，我们计划在2022年通过启用IND的研究来推进AGLE-325。

相当数量的代谢性疾病仍然没有有效的治疗方法。我们由科学家和临床医生组成的内部团队评估人类酶是否可用于降低潜在的疾病促进性代谢物，用于治疗未得到满足医疗需求的疾病。如果人体酶不可用，我们的蛋白质工程师团队将在替代人体酶中引入改变，以改变它们对所提议的致病代谢物的特异性。使用这种方法产生的先导分子使我们能够研究这些分子在疾病动物模型中的临床前影响，并在有支持的阳性数据的情况下，进行额外的工程设计，以确保临床候选药物满足制造要求，并具有与患者需求相兼容的特征。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得和维护专利和其他形式的知识产权的能力，包括为我们的候选产品获得和维护他人的知识产权的能力，用于制造我们候选产品的方法和治疗使用我们候选产品的患者的方法，以及我们保护我们的商业秘密、防止第三方侵犯我们的专有权利和在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。

我们拥有三项授权的美国专利，涉及聚乙二胺精氨酸酶的组成以及精氨酸酶1氨基酸序列的各种突变。在没有任何专利期延长的情况下，这些专利将于2029年到期。在欧洲和日本也有针对pegzilarginase组成的授权专利，在美国、欧洲和加拿大也有未决的专利申请。我们还拥有一项针对使用聚乙二胺精氨酸酶治疗精氨酸酶缺乏症的未决的美国申请和未决的外国对应申请。从这些申请中颁发的任何专利都将在2038年到期，不会有任何专利期调整或专利期延长。我们还拥有一项授权的美国专利，以及针对使用聚乙二醇精氨酸酶治疗癌症的未决的美国和外国对应申请。这项专利以及从这些申请中颁发的任何其他专利将于2037年到期，不会有任何专利期调整或专利期延长。我们还拥有一项针对制造pegzilarginase的待决美国申请和待决的外国对应申请，这些申请颁发的任何专利都将在2040年到期，不会有任何专利期调整或专利期延长。

我们是针对Agle-177计划的一项已授予的美国专利、一项未决的美国申请和未决的外国对应申请的独家许可证获得者，该计划涵盖了降解氨基酸同型半胱氨酸和同型半胱氨酸的重组人类酶。从这些申请中颁发的任何专利都将在2038年到期，而不会进行任何专利期调整或专利期延长。我们还拥有一项针对同型半胱氨酸尿症治疗方法的PCT专利申请。本申请颁发的任何专利都将在2040年到期，没有任何专利期调整或专利期延长。

我们也是针对具有降解血浆半胱氨酸和半胱氨酸活性的修饰的胱硫氨酸-γ-裂解酶(Cgl)及其用途的美国专利和申请以及国外对应专利和申请的独家许可获得者。这些专利以及从这些申请中颁发的任何其他专利将在2034年至2039年之间不同程度地到期，不会有任何专利期调整或专利期延长。

我们也是针对具有降解氨基酸蛋氨酸活性的修饰的胱硫氨酸-γ-裂解酶(CGL)的美国和国外对应专利和申请的独家许可获得者。这些专利和任何

从这些申请中颁发的更多专利将于2034年到期，不会有任何专利期调整或专利期延长。我们拥有四项授权的美国专利，获得国外对应专利授权，以及正在处理的美国和外国专利申请针对该组合物蛋氨酸酶。这些专利以及从这些申请中颁发的任何其他专利将于2031年到期，不会有任何专利期调整或专利期延长。

我们的目标是利用我们可以获得的所有知识产权，并相信这种全面的方法将在可能的情况下为我们的候选产品提供专有地位。

在获得专利保护的各国，专利可以根据申请或授予专利的日期和专利的法定期限而延长不同的期限。专利提供的实际保护因国家而异，这取决于专利的类型、覆盖范围和该国可获得的法律补救措施。

我们还通过要求我们的员工、顾问、承包商和其他顾问在他们各自的雇佣或聘用开始时签署保密和转让发明协议来保护我们的专有信息。此外，我们还需要来自收到我们机密信息或材料的第三方的保密或服务协议。

2013年12月，我们的全资子公司AECase，Inc.和AEMase，Inc.各自与德克萨斯大学奥斯汀分校或该大学签订了一项独家的全球许可协议，包括授予该大学拥有的与胱氨酸酶和蛋氨酸酶相关的某些知识产权的权利。2017年1月，我们和大学签订了修订和重新签署的专利许可协议，或重新签署的许可协议，合并了两个许可协议，修改了某些义务，并向我们许可了额外的专利申请和发明披露。重新发布的许可证分别于2017年8月、2017年12月和2018年12月进行了修改，以修改勤奋里程碑并许可其他专利申请，包括AGLE177和胱氨酸尿症计划下的我们计划候选者。

对于重新获得许可的每个项目候选者，我们可能被要求根据某些开发里程碑(包括临床试验和监管批准)的实现情况向大学支付最高640万美元的里程碑付款，其中大部分是在达到以后的开发里程碑时支付的，包括监管部门批准产品时应支付的500万美元，以及第二个适应症的产品最终监管批准时应支付的50万美元。此外，我们还需要向大学支付重新授权协议所涵盖产品的全球净销售额的较低个位数版税，以及从分许可人处收到的非特许权使用费对价的收入份额。收入分成的比例从6.5%到25%不等，具体取决于再许可协议的签署日期。重新获得的许可的有效期一直持续到根据其许可的专利的最后一项到期为止。在某些情况下，大学可能会终止协议，包括我们的违规行为在通知后30或60天内未得到纠正(取决于违规类型)，或者如果我们或我们的任何附属公司或再被许可人参与任何挑战许可专利权的诉讼程序(除非对于再被许可人，我们终止适用的再许可)。截至2021年12月31日，我们已根据这些许可协议支付了30万美元。

2015年6月，我们与德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)签订了一项癌症研究拨款合同，根据该合同，CPRIT授予我们一笔不超过1980万美元的赠款，用于通过利用癌细胞的独特新陈代谢来开发新的癌症治疗方法。合同于2018年5月结束，收取了全部1980万美元的赠款收益，并根据赠款合同确认为收入。

根据赠款合同，我们授予CPRIT非独家的、不可撤销的、免特许权使用费的、永久的、全球范围的许可，授予CPRIT用于和代表CPRIT和德克萨斯州的其他政府实体和机构以及位于德克萨斯州的私立或独立高等教育机构用于教育、研究和其他非商业目的的任何技术和知识产权，以及由我们拥有的、用于开发赠款资助活动产生的技术和知识产权或项目成果所必需的任何其他知识产权。授予合同的条款要求我们按照基于、利用、开发自或实质上结合项目成果的产品或服务的销售和许可收入的低至中至个位数百分比支付分级版税。在以特许权使用费的形式向CPRIT偿还赠款资金的中位数倍数后，此类特许权使用费降至不到1%。只要我们拥有适用产品或服务的市场排他性或专利权(如果没有这种排他性或专利保护，则自该产品或服务在某些国家/地区首次商业销售之日起12年内)均应支付此类版税。

如果我们在某些主要市场国家放弃专利申请或涵盖项目成果的专利，CPRIT可以自费接管此类专利的起诉和维护，并被授予非独家的、不可撤销的、免版税的永久许可，并有权在这些国家对适用的项目成果进行再许可。我们被要求以勤奋和商业上合理的努力将至少一种商业产品或服务商业化，或以其他方式将项目成果转化为实际应用。如果CPRIT通知我们关于前述内容的失败，并且此类失败不是由于材料安全问题，则CPRIT可以选择将适用的项目成果转让给CPRIT，并且CPRIT将获得我们拥有的、使用项目成果所需的任何其他知识产权的非独家许可，并且CPRIT可以自费将基于、使用、开发或实质性结合项目成果的产品或服务商业化。CPRIT的选择取决于我们在60天内修复CPRIT发现的任何故障的能力，以及在180天内与我们就替代商业化战略进行真诚谈判的要求。

虽然我们相信我们在酶科学、生物工程和罕见疾病药物开发方面的专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药公司、专业制药公司、生物技术公司，以及最终的生物相似和仿制药公司。以基因为基础的医学的最新进展，例如基因治疗，已经导致基于DNA和RNA的疗法在某些罕见的遗传病中获得市场认可。然而，没有一种基因治疗药物在我们的研究方法所针对的复杂疾病类型中显示出临床上的成功，这是一种新的酶疗法。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

医药产品的收购或许可竞争也很激烈，一些较成熟的公司承认了许可或收购产品的战略，它们可能拥有竞争优势，其他采取类似或不同产品收购方法的新兴公司也可能具有竞争优势。由于规模、现金流和机构经验，这些老牌公司可能比我们更具竞争优势。

我们在制药、生物技术和其他解决罕见遗传病的相关市场领域展开竞争。

关于聚乙二胺精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症，目前还没有有效的治疗选择或批准的治疗药物来解决疾病的根本原因，我们也不知道有任何其他治疗方法可以在临床开发中做到这一点。竞争对手可能会生产、开发和商业化治疗药物，或者利用其他方法治疗精氨酸酶1缺乏症。目前针对精氨酸酶1缺乏症患者的疾病管理实践包括以下一项或多项：限制饮食蛋白、补充必需氨基酸和氨清除剂。补充氨基酸的饮食限制旨在降低血浆精氨酸水平，而氨清除剂(如Horizon Treeutics的Ravicti(甘油苯丁酸钠)和丁苯(苯丁酸钠))用于管理尿素循环障碍患者升高的氨水平。从临床开发的角度来看，宏基治疗公司正在开发一种用于治疗高氨血症的口感掩蔽的苯丁酸钠速释制剂，并于2021年与Release Treeutics Holding AG签署了一项全球开发和商业化协议，并披露了PDUFA的目标作用日期为2022年6月5日。少数公司对精氨酸耗竭在其他治疗领域中的作用感兴趣，但我们不知道在精氨酸酶1缺乏方面有任何积极的临床前或临床开发活动。在肿瘤学领域，Polaris Group进行了大量ADI-PEG 20的临床试验，ADI-PEG 20是一种从支原体中提取的酶，Athenex也在许多肿瘤模型中进行了PT01的临床前研究，PT01是一种聚乙二醇化的转基因人类精氨酸酶。

关于治疗同型半胱氨酸尿症的Agle-177，目前有一种FDA批准的治疗同型半胱氨酸尿症的处方疗法和几种用于同型半胱氨酸尿症患者饮食管理的医疗食品。同型半胱氨酸尿症患者的主要治疗目标是保持血浆总同型半胱氨酸水平低于目前定义的生化指标。目前对大多数同型半胱氨酸尿症患者的疾病管理实践包括饮食限制、维生素B6、维生素B12、叶酸补充剂、医用食品和甜菜碱。CYSTADANE®(无水甜菜碱口服液)于1986年被FDA批准用于治疗同型半胱氨酸尿症，Recordati罕见疾病公司目前拥有该产品在北美的营销权。医疗食品由布雷肯里奇制药公司和Upsher-Smith实验室有限责任公司生产。

我们也知道治疗同型半胱氨酸尿症的研究疗法数量有限。Travere治疗公司专注于pegtibatinase的开发。pegtibatinase是一种酶替代疗法，用于治疗由于胱硫醚β合成酶缺乏而导致的同型半胱氨酸尿症患者。Travere于2021年12月发布了Pegtibatinase第1/2期研究的TOPLINE数据，显示在最高剂量(1.5 mg/kg，每周2次)的队列中，同型半胱氨酸降低了55%。我们知道还有另外三种处于临床前阶段的研究疗法。第一个是Synlogic，研究SYNB1353，这是一种口服合成生物平台，可以消耗胃肠道中的有毒代谢物。预先呈现的Synlogic

该分子的临床资料e在…这个I国际C女的，女的I天生的E的错误M代谢，或ICIEM，在2021年11月。第二个是Codexis，研究CDX-6512，一种口服蛋氨酸-γ裂解酶疗法。Codexis还提供了该分子的临床前数据。e将于2021年11月在ICIEM举行。另外, ErytechPharma SA有一个候选产品同型半胱氨酸尿症在临床前发展阶段。竞争者可能会生产、开发和商业化治疗药物，或者利用其他方法进行治疗。同型半胱氨酸尿症.

我们的许多竞争对手在研发、制造、非临床试验、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的药品方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的所有候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、对识别适当患者群体(我们称之为诊断学)至关重要的分析或测试的有效性、生物相似竞争的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们目前与第三方签订合同，为我们的非临床和临床研究候选产品进行工艺开发、制造和测试，并打算在未来的研究中这样做。随着化合物在临床开发中的进展，我们可能会让更多的制造商获得资格，为药物物质提供潜在的替代来源，并为pegzilarginase、Agle-177和其他候选流水线提供填充和完成服务。我们相信，我们有足够的聚乙二胺精氨酸酶(Pegzilarginase)供应用于我们正在进行的第三阶段关键试验以及治疗精氨酸酶1缺乏症患者的开放标签扩展研究，并有充足的Agle-177供应用于我们计划的治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期临床试验。

2018年11月，我们与富士胶片(英国)有限公司、富士胶片(美国德克萨斯州)有限责任公司和富士胶片(美国)生物技术公司(统称为富士胶片)签订了主服务协议，即DiSynth协议。根据DiSynth协议，富士胶片为我们的某些产品提供研究、开发、测试和制造服务，这些产品根据工作范围协议被指定或将被指定为项目。此类服务的费用已在或将在每个工作协议范围中列出。对于与消耗品的采购、测试和管理、分包工作(包括向此类分包商运送材料)、工艺专用设备(包括其安装和鉴定)、改装和特殊废物相关的某些研发和技术咨询服务，我们可能会支付额外费用。任何一方均可通过向另一方发出六个月的书面通知来终止《Disynth协议》，前提是在发出通知之日或在发生重大违约时没有未完成的项目。如果我们决定在完成之前终止任何工作范围，我们还可能被要求支付富士胶片取消费用，按适用工作范围协议下应支付费用的百分比计算。此外，在提供书面通知后，为方便起见，我们可能会取消某些阶段或计划，富士胶片可能会因某些不可预见的技术错误而终止。

美国的联邦、州和地方政府当局，以及其他国家和司法管辖区(包括欧盟)，除其他事项外，对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告，以及进出口等都进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和其他监管机构的过程，都需要花费大量的时间和财力。

在美国，药品受到美国食品和药物管理局(FDA)的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案，或FDC法案，以及其他联邦和州法律法规，除其他事项外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况的生物制品受FDC法案的监管，但FDC法案中管理新药申请或NDA审批的部分除外。根据公共卫生服务法(PHSA)的规定，生物制品通过生物制品许可证申请(BLA)获准上市。然而，BLAS的申请程序和审批要求与NDAS非常相似，生物制品与药品的审批风险和成本相似。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床搁置、FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的生物制品开发或批准产品的某些变化通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交试验性新药申请或IND(必须在临床试验开始之前生效)，以及充分和受控的临床试验，以确定该药物对FDA申请批准的每个适应症的安全性和有效性。FDA上市前审批要求的满足通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。一些临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，长期的临床前试验，如生殖毒性和致癌性的动物试验，可能会继续进行。在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在合格调查员的监督下对健康志愿者或患者进行调查生物学的管理。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践或GCP，这是一个旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和待评估的有效性标准的方案。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持BLAS上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段，首先将生物制剂引入健康的人体受试者或患者，然后对该产品进行测试，以评估安全性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中显示出有效性和可接受的安全性，就会进行第三阶段试验，以获得有关大量患者的临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以使FDA能够评估药物或生物的总体效益-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分且控制良好的3期临床试验来证明生物制剂的疗效。在以下情况下，一个单独的第三阶段试验可能就足够了：(1)试验是一个大型多中心试验，证明了内部一致性，在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并具有潜在的严重结果，在第二个试验中几乎或在伦理上不可能确认结果，或者(2)试验结合其他确认性证据有统计上的重大发现。

此外，对严重或危及生命的疾病进行第二阶段或第三阶段临床试验的研究药物的制造商被要求提供其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

在完成所需的临床测试后，将准备一份血乳酸并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的成本是相当高的。大多数BLA的提交还需缴纳高额的申请使用费，根据批准的BLA的申请者还需缴纳每个处方药的年度计划费。这些费用通常每年都会增加。FDA从收到BLA之日起有60天的时间来决定是否提交申请，这是根据该机构的门槛确定的，即该申请足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交了文件，FDA就开始进行深入的审查。FDA已经同意在BLAS审查中的某些绩效目标。大多数这样的标准审查生物制品申请在FDA提交BLA之日起10个月内审查；大多数优先审查生物制品申请在FDA提交BLA之日起6个月内审查。优先审查可以应用于FDA确定具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力的生物，如果获得批准，将在安全性或有效性方面比现有治疗方法有显著改善。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已经提供的信息的信息。

FDA还可以将新生物制品的申请，或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请，提交给咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就申请是否应被批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产生物制品的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前良好的制造规范或cGMP，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明该生物在预期适应症中是安全、纯净、有效和有效的。

在FDA评估了BLA和制造设施后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或何时，这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。批准函授权该生物药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为BLA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略，或REMS，以帮助确保生物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品审批可能需要大量的审批后测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。更改批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。新适应症的BLA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时使用的程序和行动相同。

FDA被要求促进药物或生物制品的开发，并加快审查，这些药物或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或条件，但没有有效的治疗方法，而且这些药物或生物制品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据快速通道计划，新产品候选的赞助商可以要求FDA在候选人提交IND的同时或之后，将特定适应症的候选指定为快速通道生物学。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。除了其他好处，如能够与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品的BLA部分的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到BLA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种药物或生物制剂用于严重或危及生命的疾病，该药物或生物制剂比现有治疗方法为患者提供有意义的治疗益处，其依据是合理地很可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏，临床终点可能合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。在临床试验中，替代终点是对疾病或状况的实验室或临床体征的测量，替代对患者感觉、功能或生存情况的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的生物候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不能进行所需的批准后试验，或在上市后试验期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该生物从市场上撤出。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。FDA还可以在替代生物标记物被验证时，根据替代终点对药物或生物给予完全批准，允许其用于替代临床结果。经过验证的替代终点必须在临床试验中经过广泛的测试，以证明它们可以被依赖来预测临床益处, 这比证明替代终点合理地可能预测临床益处以支持加速批准所需的测试更为严格。

FDA还被要求加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制品的批准申请，如果初步临床证据表明，在一个或多个临床重要终点上，生物疗法可能比现有疗法有实质性改善。根据突破性治疗计划，新产品候选的赞助商可以要求FDA在生物候选的IND提交的同时或之后，将特定适应症的候选指定为突破性治疗。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定该产品是否有资格获得突破性治疗指定。此外，如果FDA认为突破性治疗指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，包括考虑任何后来未得到满足的医疗需求的新药或生物批准，FDA可能会撤回这一突破性治疗指定。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可能会授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品孤儿药物或生物制品-通常是一种在美国影响不到20万人的疾病或疾病，或者如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从产品的销售中收回在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本。

在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，该生物制品的仿制药身份及其潜在的孤儿用途将由FDA公开披露。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗具有FDA孤儿药物指定的特定疾病的BLA申请者，有权为该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的专营期内，FDA可能不会批准任何其他申请，以销售含有相同疾病的主要分子结构特征的生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物专营性的产品的临床优势。如果一种产品更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，那么它在临床上就是优越的。孤儿药物排他性不是

防止FDA针对相同的疾病或状况批准不同的药物或生物制品，或针对不同的疾病或状况批准相同的生物制品。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用费。

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，FDA可以向治疗或预防罕见儿科疾病的产品获得批准的营销申请的赞助商颁发优先审查代金券。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。

只有获得批准的罕见儿科疾病产品申请才能获得代金券。罕见的儿科疾病产品申请是治疗或预防严重或危及生命的疾病的产品的NDA或BLA，在这些疾病中，严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人；通常，在美国，该疾病影响的此类个人必须少于20万人；NDA或BLA必须被认为有资格优先审查；NDA或BLA不得寻求批准不同的成人适应症(即，针对不同的疾病/状况)；该产品不得包含先前已批准的活性成分。NDA或BLA必须依赖于从检查儿科人群的研究中获得的临床数据，以便批准的产品能够为儿科人群充分贴上标签。在NDA或BLA批准之前，FDA可以将正在开发的产品指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品，但这种指定不需要收到凭证。

要获得罕见儿科疾病优先审查凭证，赞助商必须在提交NDA或BLA后通知FDA其申请凭证的意图。如果FDA确定NDA或BLA是一种罕见的儿科疾病产品应用，如果NDA或BLA获得批准，FDA将在NDA或BLA批准后向NDA或BLA的赞助商颁发代金券。如果FDA获奖的产品在获得批准后365天内没有在美国上市，FDA可能会吊销罕见的儿科疾病优先审查券。

该凭证可转让给另一位赞助商，可与随后的保密协议或BLA一起提交，并使持有者有权优先审查附带的保密协议或BLA。提交优先审查凭证的赞助商必须在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算与NDA或BLA一起提交凭证，并且除了任何其他所需的使用费之外，还必须支付优先审查使用费。FDA必须在收到NDA或BLA后六个月内对优先审查的NDA或BLA采取行动。

2020年12月，《创造希望再授权法案》重新授权了罕见儿科疾病优先审查券计划，允许在2024年10月1日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品，在2026年10月1日之前获得合格的NDA或BLA批准后，有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。

FDA监管的产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些试验结果的披露可推迟至试验结束之日起最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

根据“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或BLAS或NDA或BLAS的补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持生物制品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规或法规另有要求，否则PREA一般不适用于已被授予孤儿称号的适应症的药物；然而，从2020年开始，PREA将适用于孤儿指定药物的BLAS，前提是该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或发展密切相关的分子靶点。

为了帮助降低引入不确定因素和相关工艺杂质的增加风险，PHSA强调对属性无法精确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和严重公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能需要进行正式批次放行。作为生产过程的一部分，制造商需要对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次执行的所有测试结果的摘要的放行协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药品一样，在生物制品获得批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或停产，并在获得批准后接受定期检查。

经过批准，相关药物或生物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半-IND申请和NDA或BLA提交之间的时间-以及所有审查阶段-NDA或BLA提交和批准之间的时间，最长可达五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过十四年。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每授予一项临时专利展期，批准后的专利展期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在申请延长专利的专利所涵盖的药物很可能获得批准。未提交NDA或BLA的药物或生物不能获得临时专利延期。

2009年生物制品价格竞争与创新法案(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求在使用条件、给药途径、剂型和强度方面没有差异，生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析试验、动物试验和一项或多项临床试验来证明，除非卫生与公众服务部部长放弃一项必要的要素。如果生物相似产品达到了证明其可预期产生与参考产品相同的临床结果的较高障碍，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险，则生物相似产品可被认为是可与先前批准的产品互换的。FDA已经批准了许多生物相似产品，并在2021年批准了BPCIA下的第一个可互换产品。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造过程，对实施构成了重大障碍，FDA仍在对其进行评估。

参考生物被授予12年的专有权，从参考产品首次获得许可之日起算，自参考产品获得许可之日起4年内不得提交生物类似物的申请。根据简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物产品具有排他性，以下列较小的为准：(I)在第一个可互换生物类似物首次商业营销之后一年，(Ii)在第一个可互换生物类似物被批准后18个月(如果没有专利挑战)，(Iii)在有利于第一个可互换生物相似物的专利的诉讼解决之后18个月，在相同使用条件下的其他生物制品的互换性的发现上具有排他性，以较小的时间为准(I)在有利于第一个互换的关于参考生物的专利的诉讼得到解决后18个月，第一个可互换的生物类似物被确定为可与参考产品互换

一旦BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管生物制品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，质量控制、生物制品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP。生物制造商和他们的某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在最初的营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

如果使用体外培养如果诊断对于药物或生物制品的安全有效使用至关重要，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时，批准或批准诊断(称为伴随诊断)。FDA通常要求体外培养伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在批准治疗的同时获得该诊断的上市前批准(PMA)。对这些问题的回顾体外培养伴随诊断与癌症治疗评审一起涉及协调FDA药物评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的评审。配套诊断的批准和批准还需要药物或生物制造商和设备制造商(如果是不同的公司)之间的高度协调。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需要缴纳一笔可观的申请费，这笔费用通常每年都会增加。此外，PMAS通常必须包括广泛的临床前试验和充分且控制良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断具有足够的灵敏度和特异性，具有足够的样本和试剂稳定性，并且当同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时，产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出批准信，要求申请人同意特定的条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为确保设备安全和有效性所必需的批准后条件，其中包括额外的测试和/或对标签、促销、销售和分销的限制。

在一款设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须注册他们的工厂，包括支付每年的工厂注册费，并向FDA列出他们的设备。医疗器械制造商的制造流程，以及设备规范开发商和重新打包商/重新贴标签者(如果与制造商不同)和初始进口商(如果在

美国)，必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。F可获得性记录和制造过程受到FDA的定期不定期检查。

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(例如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助项目必须遵守《社会保障法》(Social Security Act)中的反欺诈和滥用条款、虚假索赔法、《健康保险携带和责任法案》(Health Insurance Porability and Accounability Act，简称HIPAA)中的隐私条款以及经修订的类似州法律。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何项目或服务的回报。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法令被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外情况和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是“反回扣法令”下的非法行为。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这项安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。

此外，《平价医疗法案》(简称ACA)对《反回扣法规》中的意图标准进行了修订，使之达到了更严格的标准，这样个人或实体就不再需要实际了解该法规或有违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦“虚假申报法”(下文讨论)，包括因违反联邦“反回扣法令”而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，这些个人或实体被确定已向或导致向联邦医疗计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

除其他事项外，联邦虚假索赔法案禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义。根据2009年“欺诈执法和追回法”(Fraud Execution And Recovery Act)的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，预期客户会为该产品向联邦计划收费。其他公司则因推销产品作未经批准的用途而导致虚假申报而被检控，因此通常是不获发还款项的。

HIPAA制定了新的联邦刑法，禁止明知和故意执行或企图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺诈骗或获得任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，以及明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床卫生信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订后，对个人隐私、安全和传输提出了要求

可识别的健康信息。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商报告与向医生、医生助理、某些高级护理护士和教学医院支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，或者应医生和教学医院的请求或代表其指定的实体或个人的信息，并每年报告由医生和教学医院持有的某些所有权和投资权益。报告的数据每年以可搜索的形式发布在公共网站上。未提交所需信息可能导致民事罚款。

为了商业分销产品，我们必须遵守州法律，该法律要求一个州的药品和生物制品的制造商和批发商进行注册，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够在产品通过分销链时跟踪和追踪产品的新技术。几个州已经颁布立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、归还、被排除在参与政府计划(如Medicare和Medicaid)之外、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“基坦”诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政管理。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的报销水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为配方表)上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。进一步, 一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格

这些产品的很大一部分成本由消费者承担。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

已经采取的以及未来可能采取的医疗改革可能会导致药品的覆盖范围和报销水平进一步缩小，美国政府退税计划下支付的回扣增加，药品价格面临更大的下行压力。2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策提案清单，其中大部分需要由国会执行，以降低药品价格和药品支付。除了其他改革措施外，HHS计划还包括降低处方药价格的建议，包括允许医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、推广生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。许多类似的提案，包括赋予联邦医疗保险D部分谈判药品价格的权力，要求制药商对价格涨幅超过通货膨胀率的药品支付回扣，以及限制自付成本，已经包括在国会目前正在审议的政策声明和立法中。目前还不清楚这些和其他法定、监管和行政举措将在多大程度上得到颁布和实施。

《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维持足够的内部会计控制系统。

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，临床试验申请必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样，

分别为。一旦临床试验申请按照国家要求获得批准，就可以进行临床试验开发。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源自“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则进行的。

要在欧盟监管体系下获得研究药物或生物制品的监管批准，我们必须提交上市授权申请。在美国提交BLA的申请与欧盟的要求类似，但不同的是，除其他要求外，还要求提交特定国家的文件。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及起源于“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管审批、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

我们于2013年12月根据特拉华州法律成立为有限责任公司，并于2015年3月转变为特拉华州公司。我们的主要执行办公室位于德克萨斯州奥斯汀，邮编78746，拉斯西马斯公园大道805号，邮编：100Suit100，电话号码是(512942935)。我们的网址是www.aegleabio.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本年度报告的一部分，您不应将我们网站上的信息视为本年度报告的一部分。

截至2021年12月31日，我们雇佣了101名员工：94名美国员工和7名国际员工。我们还聘请临时工和顾问来增加我们现有的劳动力。我们没有一个员工由工会代表，我们没有经历过任何停工，我们认为我们与员工的关系很好。

我们致力于为我们的员工提供一个没有非法歧视的工作环境，包括任何基于任何法律保护地位的骚扰。因此，我们不会容忍任何形式的对我们员工的非法骚扰，无论是高管、经理、同事，还是第三方，如供应商，或与我们员工互动的其他第三方。此外，我们为所有员工和求职者提供平等的就业机会，不基于法律禁止的任何理由进行歧视，包括种族、肤色、性别、性别、性取向、怀孕、年龄、宗教、国籍、残疾、婚姻状况和退伍军人身份。

我们认识到，吸引、激励和留住各级人才对于我们继续取得成功至关重要。我们通过高质量的福利和各种健康和健康计划对员工进行投资，并提供有竞争力的薪酬方案(基本工资和激励计划)，确保内部薪酬实践的公平性。我们激励计划(奖金和股权)的主要目的是保护利益相关者和股东的长期利益。

为了进一步吸引和激励我们的员工，我们提供了广泛的机会来支持专业发展和成长。对于我们的人才渠道评估和发展，我们与各个业务职能负责人密切合作，利用绩效/潜力矩阵评估工具进行全公司范围的人才评估，以确定我们的高绩效和高潜力员工。这项评估每年完成一次，以确保我们将激励、发展和认可捆绑在一起，以留住和吸引我们推动成功所需的人员。

我们作为一个单一的报告部门来管理我们的运营和分配资源。关于我们的运营、资产和负债的财务信息，包括我们截至2021年、2020年和2019年12月31日的净亏损以及截至2021年和2020年12月31日的总资产，包括我们的合并财务报表中的本年度报告第8项。

我们向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的文件可在美国证券交易委员会的网站上免费查阅，网址为Www.sec.gov在我们以电子方式将这些材料提交给美国证券交易委员会或将其提供给美国证券交易委员会后，我们将在合理可行的情况下尽快在我们的网站的“投资者”选项卡下公布这些材料。

投资我们的普通股有很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本年度报告Form 10-K中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或目前认为不重要的额外风险和不确定性也可能成为影响我们的重要因素。如果发生下列风险之一，我们的业务、经营业绩和前景可能会受到实质性的损害。在这种情况下，我们普通股的价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。

我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响，包括本摘要后面标题为“风险因素”的章节中强调的那些风险和不确定因素。其中一些风险包括：

我们和我们的独立审计师对我们继续经营下去的能力表示怀疑。

独立注册会计师事务所审计师报告附带了我们截至2021年12月31日的年度财务报表，其中有一段解释性段落，对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示了极大的怀疑。有鉴于此，我们能否继续经营下去，有赖于我们能否从外部筹集更多资金。我们打算通过出售公开发行的普通股和/或私募、债务融资或通过其他资本来源(包括与其他公司的合作或其他战略交易)获得资金。如果不能获得足够的资金或战略合作伙伴关系，可能会对我们实现业务目标和继续经营的能力产生不利影响。

我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司。我们于2013年12月开始作为有限责任公司运营，并于2015年3月转变为特拉华州的一家公司。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司人员、业务规划、筹集资金、获取和开发我们的技术、确定潜在的候选产品、进行非临床研究，以及准备、开始和进行我们最先进的候选产品pegzilarginase和Agle-177的临床试验。

除了pegzilarginase的和平3期试验外，我们还没有证明我们有能力成功完成一项关键的临床试验。我们尚未证明我们有能力成功获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。产品从被发现到获得批准并可用于治疗患者，平均需要10到15年的时间来开发。虽然我们招募了一支在临床试验方面有经验的团队，但作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。在一定程度上，由于经验有限，我们不能确定计划中的或正在进行的临床试验是否会按时开始或完成(如果有的话)。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要从一家专注于研究的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们没有产品收入来源，自成立以来已蒙受重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们的经营历史有限，没有经过批准的产品。我们创造收入和盈利的能力取决于我们能否成功完成任何候选产品的开发，包括针对我们的任何目标适应症的pegzilarginase和Agle-177，并获得必要的监管批准。到目前为止，我们已经确认了来自许可和供应协议的收入以及充分利用的政府拨款，还没有产生任何产品收入。即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们也不知道这些候选产品何时能为我们带来收入(如果有的话)。

此外，自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们分别报告净亏损6580万美元和8090万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.418亿美元。根据我们目前的运营计划，我们相信我们有足够的资源用现有的现金、现金等价物和有价证券为2023年第一季度的运营提供资金。因此，基于自成立以来发生的运营经常性亏损、对持续运营亏损的预期，以及需要筹集额外资本为我们未来的运营提供资金，我们认为，在这些财务报表发布之日起12个月内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。我们计划通过在公开发行中出售普通股和/或私募、债务融资或通过其他资本来源(包括与其他公司的合作或其他战略交易)来解决这一问题。过去，我们主要通过私募我们的优先股、首次公开发行我们的普通股、后续公开发行我们的普通股和预先出资的认股权证、收取一笔研究拨款以及许可我们的产品权利在欧洲和中东的某些国家商业化来为我们的业务提供资金。我们基本上把所有的努力都投入到了研究和开发上。目前，我们正在进行治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶和治疗同型半胱氨酸尿症的Agle-177的临床开发。我们还没有启动其他候选产品的临床开发，我们的候选产品还没有准备好商业化。我们预计会继续招致

在可预见的未来，我们的巨额支出和不断增加的运营亏损，以及我们造成的净亏损可能会在不同季度之间波动很大。我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。此外，如果FDA、EMA、MHRA或其他相关监管机构或卫生当局要求我们在目前预期之外修改临床试验方案或执行研究，我们的费用可能会大幅超出预期。即使pegzilarginase或我们的任何其他候选产品被批准商业化销售，我们预计与任何候选产品的商业化推出相关的成本也会很高。

为了成为并保持盈利，我们必须开发并最终将一个或多个具有巨大市场潜力的候选产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成非临床测试，启动和完成我们的一个或多个候选产品的临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们获得营销批准并满足任何上市后要求的候选产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。我们目前正在推进用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的临床开发，并已开始在我们治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期临床试验中使用Agle-177。我们正处于剩余候选产品的非临床开发阶段。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持或扩大研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也会导致您的部分甚至全部投资损失。

我们需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们预计我们的费用将随着我们正在进行的活动而增加，特别是当我们继续我们的研究和非临床开发，以确定新的临床候选对象，启动和继续我们的候选产品的临床试验，并寻求对这些候选产品的营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金来支持我们的持续运营。如果我们因任何原因(包括但不限于美国联邦政府关门)或在可接受的条件下无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的发现和非临床开发计划、我们正在进行的临床开发或任何未来的临床开发或商业化努力。

根据我们截至2021年12月31日的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金的计划使用情况，我们估计这些资金将足以(I)通过我们的生物制品许可证申请(或BLA)，推动pegzilarginase的临床开发，用于治疗精氨酸酶1缺乏症(Ii)资助我们正在进行的针对精氨酸酶1缺乏症患者的两项扩展研究，(Iii)通过我们的1/2期临床试验和准备，推动agle-177的临床开发。

使用同型半胱氨酸尿症，以及(Iv)通过启用IND的研究推进Agle-325。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

我们的候选产品如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自产品的销售，到目前为止，这些产品都没有得到批准。因此，我们将继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标，这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权或股权挂钩产品、债务融资、研究机构的赠款、合作以及许可和开发协议的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，或者如果现有认股权证持有人行使其购买普通股的权利，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能优先于我们的普通股，包括清算或其他优惠、契诺或其他对您作为普通股持有人的权利产生不利影响的条款。此外，我们未来出售普通股或现有股东转售我们普通股的任何行为都可能导致我们普通股的市场价格下跌。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。

我们可能不能成功地推进我们的候选产品的临床开发，包括聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177。

为了执行我们推进候选产品临床开发的战略，我们完成了全球关键的SPACE 3期临床试验的双盲安慰剂对照部分，并正在进行两项长期扩展研究，一项是用于治疗精氨酸酶1缺乏症的SPACE 3期临床试验和一项1/2期开放标签延伸研究，另一项是用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的1/2期临床试验。如果我们的候选产品未能达到我们预期的效果，或者如果我们需要进行额外的研究来更好地了解我们的候选产品与临床活动之间的关系，我们评估治疗效果、寻求监管批准或以其他方式开始或进一步临床开发的能力可能会受到影响。虽然我们在2021年12月宣布了PACE 3期试验的TOPLINE结果，并计划根据试验结果向FDA提交BLA，以支持对培基精氨酸酶的批准，但FDA可能不同意试验设计的充分性，也不同意我们对PACE 3期试验数据的解释。例如，这项研究无法证明任何预先指定的基于临床结果的终点的名义统计学意义，因此FDA可能会确定没有足够的直接证据证明有效性，或者没有充分的理由支持基于我们选择的生物标记物终点的批准。未能证明这些临床终点的改善可能是由于

治疗持续时间不足检测这样的效果。例如,在……里面初步评论在B型流感之前从美国食品和药物管理局导向开会，FDA表示，高级别描述的和平第三阶段试验结果似乎没有提供实质性证据来支持提交《权利和政治权利国际公约》。FDA已经对选定的主要终点提出了担忧，我们的和平阶段3期临床试验的持续时间可能不足以评估临床上有意义的变化。同样，我们的和平3期临床试验的剂量持续时间可能不足以评估以下药物的安全性和免疫原性评估。聚乙二醇精氨酸酶. 因此，虽然我们打算向FDA提交BLA，但FDA可能决定不提交我们的BLA或及时批准BLA,或者一点也不。如果FDA不批准我们的BLA，我们可能需要进行额外的研究，以及我们预期的商业化时间聚乙二醇精氨酸酶可能会被推迟。

在过去，我们不得不停止其他适应症候选产品的临床开发。由于缺乏临床疗效的证据，我们于2017年12月停止了用于治疗血液系统恶性肿瘤急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的培基精氨酸酶的临床开发。此外，我们完成了用于研究小细胞肺癌、葡萄膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤的晚期实体肿瘤的聚乙二胺精氨酸酶治疗晚期实体肿瘤的第一阶段临床试验，以及用于治疗小细胞肺癌患者的聚乙二胺精氨酸酶和培溴利珠单抗的联合试验。我们目前正在探索进一步发展肿瘤学的合作机会。这样的事件可能导致开发时间更长，试验规模更大，终止试验或未获得监管部门批准的可能性更大。

我们在很大程度上依赖于我们最先进的候选产品--聚乙二胺精氨酸酶(Pegzilarginase)的成功。我们候选产品的现有和未来临床试验，包括培基精氨酸酶，可能不会成功。如果我们不能将我们的候选产品商业化，或者在商业化过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们投入了大量的精力和财力用于我们最先进的候选产品pegzilarginase的非临床和临床开发和测试，用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者和某些肿瘤学试验。我们创造产品收入的能力，如果有的话，将在很大程度上取决于pegzilarginase的成功开发和商业化。Pegzilarginase、Agle-177和我们的其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。

我们全球关键的和平3期试验的结果可能不支持上市批准，FDA可能会要求我们进行额外的临床试验，以评估受试者的额外随访期。

我们在2021年12月宣布了正在进行的和平第三阶段试验的最新数据，并计划在2022年第二季度向FDA提交BLA 寻求对聚乙二胺精氨酸酶的完全批准。尽管和平阶段3试验在其主要终点上达到了统计学意义，并且在次要终点上观察到了积极的趋势，但在评估运动评估的任何预先指定的关键次要终点或次要终点上，都没有达到名义上的统计学意义。在B型指导会议之前FDA的初步评论中，FDA指出，高层描述的和平阶段3期试验结果似乎没有提供支持BLA提交的有效性的实质性证据。因此，虽然我们打算向FDA提交BLA，但FDA可能决定不提交我们的BLA。此外，即使FDA提交了我们的BLA，FDA也可能不会得出结论，认为试验的设计或试验中看到的结果充分证明了有效性的实质性证据，包括临床上的证明。

有意义的效果。FDA还会权衡产品的益处和风险，FDA可能会从安全性的角度看待疗效结果，认为它不支持监管部门的批准。我们无法预测我们计划提交的BLA是否聚乙二醇精氨酸酶将会是已归档或及时批准或根本不批准。

新型冠状病毒株的爆发，导致新冠肺炎的SARS-CoV-2及其变种已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验和非临床研究、供应链中断以及原材料延误。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。为了应对新冠肺炎大流行和正在进行的疫苗接种活动，我们按照我们的新冠肺炎保护协议重新开放了我们的执行办公室和研究实验室。虽然我们的一些行政员工继续在我们的办公室之外工作，但我们的相当一部分员工，包括实验室人员，已经回到办公室，要么是全职的，要么是兼职的。

我们的临床试验能否及时登记取决于全球临床试验地点，而这些地点可能会受到全球卫生问题(如流行病)的不利影响。我们目前正在许多国家对我们的候选产品进行临床试验，包括美国、加拿大、澳大利亚、英国和整个欧盟。我们开展业务的地区目前正在或未来可能会受到新冠肺炎的影响。

由于新冠肺炎爆发或类似的流行病，我们已经并可能继续经历可能严重影响我们的业务、临床试验和非临床研究的中断，包括：

例如，由于我们所有的临床试验地点暂时暂停筛查，我们的和平3期试验的双盲安慰剂对照部分的时间受到了新冠肺炎的影响。所有最初因新冠肺炎而暂停服药的患者都在2020年9月之前重新开始治疗。我们于2021年4月完成了和平3期试验患者的登记和随机分组，并于2021年12月公布了试验的背线数据。此外，尽管我们正在进行Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期开放临床试验，但该方案需要亲自访问临床试验地点。这些地点中有许多位于经历了重大影响的地区，可能会继续对他们的医疗保健产生更明显的影响

由于新冠肺炎的原因，许多系统以前暂停了患者招募，未来可能会再次这样做。当我们在我们的1/2期临床试验中开始给药，研究Agle-177用于治疗同型半胱氨酸尿症2021年6月，受新冠肺炎和当地限制的影响，未来续招时间可能会推迟。例如，在2021年9月，我们宣布，我们相信Delta变体和封锁在澳大利亚的出现减缓了试验登记，这将影响我们Agle-177的1/2期临床试验的数据可用性，因此，我们声明我们不再计划内德提供与2021年这项试验相关的临床最新情况。另外，错过的剂量由研究中的患者可能会对试验中收集的数据的有用性产生不利影响。

新冠肺炎大流行引发的这些和其他因素可能会在已经感染新冠肺炎的国家恶化，可能会继续蔓延到更多国家，或者可能重新出现在大流行已得到部分控制的国家，每一种情况都可能进一步对我们进行临床试验的能力和我们整体业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生实质性不利影响。

此外，由于新冠肺炎疫情及其对经济活动的影响，我们普通股和其他生物制药公司以及更广泛的股票和债券市场的交易价格一直高度波动。因此，我们可能会在需要的时候遇到融资困难，而且任何这样的出售都可能以对我们不利的条件进行。此外，如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释。

新冠肺炎的爆发，包括其变种的出现及其影响，继续快速演变。疫情对我们的业务、临床试验和非临床研究的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，也无法有信心地预测，例如新冠肺炎的最终地理传播、疫情持续时间、新冠肺炎大规模疫苗接种和助推器的速度和广度以及此类疫苗和治疗的效力、旅行限制以及遏制疫情或治疗其影响的行动，例如美国和其他国家的社会距离和隔离或封锁、企业关闭或商业中断以及行动的有效性。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成任何候选产品的开发和商业化方面遇到延迟，或者最终无法完成。

我们已经启动了我们的主要候选产品pegzilarginase和Agle-177的临床试验。我们所有候选产品的失败风险都很高。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成非临床开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上针对各自目标适应症的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。

我们候选产品的非临床研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，后者在设计和规模上可能与早期临床试验不同，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。例如，虽然我们观察到精氨酸酶1缺乏症患者服用聚乙二胺精氨酸酶降低了血液精氨酸和精氨酸代谢物水平，晚期实体肿瘤患者服用聚乙二胺精氨酸酶降低了血液精氨酸水平，但这些数据可能不一定能预测所有打算参加我们正在进行的或未来的临床试验的患者的最终结果，也不能预测培基精氨酸酶降低精氨酸或精氨酸代谢物水平的能力，也可能不能预测培基精氨酸酶降低精氨酸或精氨酸代谢物水平的能力，但这些数据不一定能预测所有打算参加我们正在进行的或未来的临床试验的患者的最终结果，也不能预测培基精氨酸酶降低精氨酸或精氨酸代谢物水平的能力。此外，虽然我们打算不时公布临床试验的中期数据，但此类报告可能基于我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据。对这些数据的审计或随后的审查可能会改变从我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据中得出的结论，这些数据表明结果不如我们预期的那么有希望。此外，我们通过1/2期临床试验和累积剂量后精氨酸酶缺乏症患者的pegzilarginase第二期开放标签研究中通过临床医生和评估员反馈或评估工具所观察到的临床改善，可能不能代表我们对随后服用类似或更长累积剂量的患者的观察结果。

我们完成了我们单一的、全球关键的和平阶段3期临床试验的登记，以评估培基精氨酶在精氨酸酶1缺乏患者中的安全性和有效性。由于新冠肺炎的原因，我们所有的临床试验网站都暂时暂停了筛查，限制了患者的准入，并导致一些患者错过了剂量预约。所有最初因新冠肺炎而暂停服药的患者都在2020年9月之前重新开始治疗。另外，虽然我们

在我们的1/2期临床试验中开始剂量，研究Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症2021年6月，受新冠肺炎和当地限制的影响，未来续招时间可能会推迟。另外，错过的剂量由研究中的患者可能会对试验中收集的数据的有用性产生不利影响。

此外，虽然我们之前已经在某些肿瘤学适应症中进行了聚乙二胺精氨酸酶的临床试验，但我们目前正在探索进一步发展肿瘤学的合作机会。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得监管部门的批准。

我们可能会在正在进行和计划中的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或招募受试者，受试者是否会按时或根本不会完成试验，他们是否需要重新设计，或者他们是否能够如期完成(如果有的话)。不能保证卫生当局会允许我们开始临床试验，也不能保证他们不会在未来暂停我们任何进入或已经进入临床开发的候选产品的任何试验。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力。临床试验可能会因为成本高于我们的预期或各种原因而延迟、暂停或提前终止，例如：

如果我们被要求修改我们正在进行的临床试验方案，如果我们不能成功启动或完成，则对我们的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，而不是我们目前考虑的那些。

对于我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不能证明有足够的临床益处，或者如果我们的候选产品没有可接受的安全性概况，我们可能会：

我们不知道我们的任何计划或当前的非临床研究，或正在进行的或计划中的临床试验，是否需要重组或将按计划完成，或者根本不需要。例如，2017年6月，由于与FDA在支持纳入儿科患者所需数据上存在意见分歧，我们推迟了治疗精氨酸酶1缺乏症的1/2期临床试验的儿科患者入选。尽管我们在2017年11月与FDA达成了协议，并开始给儿科患者配药，但FDA可能会要求进行更多信息或研究，或者施加可能进一步推迟或限制我们未来其他计划临床活动的条件。我们开始了我们的全球关键的和平3期临床试验，在这项试验中，我们正在研究血浆精氨酸在24周内从基线水平下降的情况，作为我们的主要终点。然而，除了主要终点外，可能还需要精氨酸酶1缺乏的临床症状和体征稳定或改善的证据，如我们的次要终点，包括主要关注移动性的临床结果评估，以及临床医生和照顾者对有效性的总体印象，以支持批准。我们的某些临床结果次级终点正在使用运动评估进行测量，这些评估以前没有被证实为精氨酸酶1缺乏，包括粗大运动功能分类系统。这样的运动评估只在患有脑瘫的非卧床儿童中得到验证。我们认为，考虑到脑瘫儿童和精氨酸酶1缺乏人群的症状相似，这些运动功能评估可以翻译到精氨酸酶1缺乏患者身上，但FDA或其他卫生当局可能不同意。

重大的非临床或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务和运营结果造成实质性损害。

我们可能无法在我们预期的时间内提交IND或美国以外的国外等价物来开始候选产品的临床试验，即使我们能够，卫生当局也可能不允许我们继续进行计划中的临床试验。

我们目前正在对我们的候选产品进行非临床开发，而不是我们用于治疗精氨酸酶1缺乏患者的pegzilarginase和用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的临床试验。任何候选者进入临床试验都存在固有的风险，并取决于非临床项目中获得的结果，以及其他潜在的结果，如其他临床项目的结果和第三方项目的结果。如果没有预期的结果，或者在治疗发展过程中发现了问题，我们可能会在临床发展方面遇到重大延误。这也可能影响我们实现某些财务里程碑的能力，以及营销我们的任何候选产品的预期时间框架。此外，启动任何未来的临床试验都需要最终确定试验设计，并在其他司法管辖区提交IND、CTA或类似的提交文件。我们计划在2022年通过IND-Enabling研究和潜在的后续临床开发，推动Agle-325用于治疗胱氨酸尿症患者。即使我们在其他司法管辖区提交了IND、CTA或类似的文件，卫生当局也可能不同意我们已满足他们开始临床试验的要求，不同意我们的研究设计，或者可能改变他们的指导标准，这可能要求我们完成额外的非临床研究，或修改我们的方案，或在临床试验开始时施加更严格的条件。未能提交或拥有有效的IND、CTA或其他可比的外国等价物并启动临床计划，最终将限制我们创造收入的机会。

我们设计的人类酶候选产品代表了一种新的治疗方法，这可能会导致更严格的监管审查、临床开发的延迟，或者我们实现候选产品的监管批准或商业化的能力的延迟。

人类基因工程酶产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证试用期的长度、监管机构需要达到的制造和质量控制标准、卫生当局为了确定基因工程人类酶产品的安全性、有效性、纯度和效力而要求参加试验的患者数量，也不能保证这些试验中产生的数据是否可以被FDA或其他适用的监管机构接受以支持上市批准。

我们只启动了用于治疗某些疾病的聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177的临床试验。我们还没有给我们的其他候选产品在人体上服用任何药物。我们现有的和未来计划中的临床试验可能会揭示我们的非临床研究或早期临床试验中未见的重大不良事件、毒副作用或其他副作用，并可能导致安全状况，从而阻碍监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。

为了使我们的任何候选产品获得市场批准，我们必须通过非临床研究和临床试验以及其他支持数据来证明相关临床适应症的候选产品的安全性和有效性。如果我们的候选产品在非临床研究或临床试验、单一疗法或联合疗法中有不良副作用，或者具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些人群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重，或者从风险效益的角度来看更容易接受。

我们完成了全球关键的和平3期试验的双盲安慰剂对照部分，在和平3期试验和治疗精氨酸酶1缺乏症患者的1/2期开放标签延伸研究的两项长期扩展研究中，正在继续对培基精氨酸酶进行评估。我们还在进行1/2期Agle-177，用于治疗同型半胱氨酸尿症患者。鉴于参与这些试验的患者群体的性质，我们已经观察到并预计将继续观察可能与pegzilarginase相关或无关并可能影响pegzilarginase安全性或有效性的严重不良事件，我们可能观察到可能与Agle-177相关或无关并可能影响Agle-177安全性或有效性的严重不良事件。我们也已经按照善意的使用要求给患者服用了，并且可能会继续给他们服用培基精氨酸酶。虽然这类患者没有作为我们正在进行的临床试验的一部分进行监测，但这类患者发生重大不良事件可能会对我们计划的前景产生负面影响。

在我们先前的临床试验中，我们观察到聚乙二胺精氨酸酶治疗晚期实体瘤患者和血液系统恶性肿瘤AML和MDS患者的严重不良反应，包括死亡。我们已经报道了这些试验的结果，在这些试验中，我们观察到了被认为可能或可能与使用培基精氨酸酶有关的严重不良事件，包括虚弱、疲劳、无法茁壮成长、高血压、腹泻、恶心、呕吐、脱水、头晕、颅内出血和脑病。在我们完成的聚乙二胺精氨酸酶和培溴利珠单抗联合治疗小细胞肺癌患者的试验中，安全性观察与先前关于聚乙二胺精氨酸酶在癌症患者中的研究是一致的。

在已完成的1/2期临床试验和正在进行的用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的pegzilarginase的2期开放标签扩展研究中，我们观察到一些患者出现了严重的不良反应，包括过敏和高氨血症，这些都是罕见的、可预期的和可控制的。高氨血症是精氨酸酶1缺乏症患者的重要代谢反应。在这些试验中，没有一名患者因不良事件而停用，而3名患者因非医疗原因停用。

在我们正在进行的和计划中的临床试验中，使用pegzilarginase和Agle-177的受试者可能会出现轻微、严重、严重甚至危及生命的不良事件，包括那些与药物相关的不良事件。我们正在进行和计划中的临床试验的受试者还可能遭受我们之前和正在进行的任何临床或非临床研究中尚未观察到的副作用，包括但不限于对神经系统、肝脏、心脏、肺、肾、血液、肺或免疫系统的毒性。我们还没有给我们的其他候选产品在人体上服用任何药物。

在动物身上进行的试验，比如我们在灵长类动物身上进行的培基精氨酸酶(Pegzilarginase)和Agle-177的研究，可能不会发现人类的所有副作用，或者在动物身上观察到的任何副作用在人类身上可能会更严重。例如，患者的免疫系统可能会识别出我们改造的人类酶是外来的，并引发免疫反应。这个风险是

在缺乏靶酶的许多遗传酶缺乏症患者中升高，包括我们在全球枢纽治疗的精氨酸酶1缺乏症患者。和平第三阶段试验，我们的第二阶段试验开始-标签延伸研究，以及我们对这种罕见的遗传病进行的任何未来临床试验，或对患有这种罕见遗传病的患者进行的临床试验。同型半胱氨酸尿症和Agle-177一起。此外，我们的候选产品如聚乙二醇精氨酸酶和Agle-177分解目标氨基酸，从而将代谢物释放到血液中。一些患者可能对这些代谢物敏感，增加了因治疗而出现不良反应的风险，这种风险可能无法通过剂量来减轻。最后，虽然我们的工程化人类酶产品，如聚乙二醇精氨酸酶和Agle-177都是从人类基因组中改造而来的，聚乙二醇精氨酸酶和Agle-177都是在大肠杆菌。这一制造过程可能会导致产品比我们预期的更有可能引发免疫反应。

如果在我们的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃试验或该候选产品的开发工作。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期研究中显示出治疗前景，但后来发现它们会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用并不妨碍该药物获得或维持上市批准，但由于与其他疗法相比，该药物的耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准产品的接受。任何这些发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，与我们的候选产品相关的毒性也可能在监管部门批准后发展，并导致该产品退出市场。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成器官或其他损伤，从而排除或导致基于非临床研究或早期临床测试的监管批准被撤销。

如果我们在正在进行的或计划中的临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会延迟或阻止。

如果我们不能按照卫生当局的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行的或计划中的临床试验。例如，虽然我们已经完成了和平3期试验的双盲安慰剂对照部分，目前正在登记参加我们的1/2期临床试验，研究AGLE-177治疗同型半胱氨酸尿症，但每项试验的时间都受到新冠肺炎的影响。我们和平阶段3试验的所有临床试验地点都暂时暂停筛查，限制了患者的访问，并导致一些患者错过了剂量预约。所有最初因新冠肺炎而暂停服药的患者都在2020年9月之前重新开始治疗。此外，虽然我们在2021年6月开始了研究Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症的1/2期临床试验的剂量，但由于新冠肺炎的影响和当地限制，未来继续登记的时间可能会推迟。此外，我们的许多候选产品，包括pegzilarginase和Agle-177，最初的目标是可能被描述为孤儿市场的适应症，如果不能及时招募足够的患者，这可能会延长临床试验时间表。精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的疾病，目前还没有关于疾病流行的公开报道。

我们委托进行了一项遗传患病率分析，并在此分析的基础上估计，在全球可寻址市场中，精氨酸酶1缺乏症患者的人数超过2500人，在正在制定监管和启动计划的地区，估计有超过1150人患有精氨酸酶1缺乏症。基于遗传流行的方法旨在解释疾病误诊的原因，并解决新生儿筛查方法的局限性，包括新生儿精氨酸水平自然较低，以及缺乏地理可获得性或检测标准化。目前，美国只有34个州进行新生儿精氨酸酶1缺乏症筛查，欧洲国家目前还没有广泛进行新生儿筛查。我们估计全球潜在市场的同型半胱氨酸尿症患者人数可能超过30,000人，包括B6反应性患者和B6无反应性患者，估计B6无反应性患者约为15,000至18,000人(其中美国、法国、德国、意大利、西班牙和英国的主要商业市场估计约为6,000至6,600人)，但我们可能无法按预期继续招募试验，或根据卫生当局的要求找到和招募足够数量的合格患者，以及

患者登记的延迟可能会导致成本增加、我们产品开发的延迟、我们技术有效性测试的延迟或临床试验的完全终止。

此外，一些精氨酸酶1缺乏的患者会出现氨水平升高或高氨血症。Horizon治疗公司积极营销Ravicti(苯丁酸甘油)和丁苯(苯丁酸钠)治疗尿素循环障碍伴高氨血症患者。一些可能有资格参加我们正在进行或计划中的临床试验的患者可能会通过服用Ravicti(苯丁酸甘油)来寻求这方面的治疗。我们无法招募足够数量的患者参加我们的任何临床试验，可能会导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的注册延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，如果获得批准，我们候选产品的商业化发布也会延迟，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

聚乙二胺精氨酸酶或任何当前或未来候选产品的安全性或有效性在与其他现有或未来药物的联合治疗中可能会有所不同，因此可能会阻止其进一步开发或批准，这将对我们的业务造成实质性损害。

有时，我们的商业化战略可能包括将我们的候选产品与第三方的产品或候选产品相结合。例如，我们完成了一项与默克公司的联合试验，以评估培基精氨酸酶与默克公司的抗PD-1疗法KEYTRUDA的联合作用^®(Pembrolizumab)，用于治疗小细胞肺癌患者。这类联合研究由于依赖于我们无法控制的环境(例如与研究涉及的第三方产品的可用性和适销性有关的情况)而涉及额外的风险。此外，当需要时，我们可能无法以合理的商业条款确保和维持此类第三方产品的充足供应。任何此类短缺都可能导致我们推迟或终止联合试验。

还很难预测pegzilarginase或任何当前或未来的候选产品将如何与用于联合临床试验的第三方产品相互作用。因此，这样的联合试验可能会显示疗效降低，增加或加剧单独使用pegzilarginase或任何当前或未来候选产品的副作用，或者导致以前单独使用pegzilarginase或任何当前或未来候选产品未发现的新副作用。此外，从任何组合试验中获得的数据可能会受到不同的解释。例如，由于靶向适应症治疗的竞争或监管环境的变化，积极的数据可能不能保证取得进展的能力，而未能实现我们的主要终点可能不一定排除可行的商业道路。任何不良副作用、联合试验中看到的疗效不足、不断变化的监管和商业审批要求、对临床数据的不同解读或其他不可预见的情况都可能影响我们继续进行联合治疗并获得监管部门批准的能力，以及我们继续使用并获得监管部门批准的pegzilarginase单一疗法的能力。

此外，在临床开发中结合其他产品评估pegzilarginase或任何当前或未来的候选产品可能需要我们与第三方建立合作、许可安排或联盟。我们不能保证我们能够以有利的条件达成这样的安排，或者根本不能保证。

即使我们在美国和欧洲获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症(高精氨酸血症)的pegzilarginase的孤儿药物名称，在美国和欧洲获得了用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的孤儿药物名称，但我们可能无法获得或保持针对pegzilarginase或Agle-177的孤儿药物的独家专利权，并且我们可能无法获得任何其他候选产品或适应症的孤儿药物名称或独家专利权。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗通常定义的罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物

在美国，患者人数不到20万人。同样，在某些情况下，欧盟委员会可能会将一种产品指定为孤儿药物。

一般来说，如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或EMA在这段时间内批准针对同一疾病的同一药物的另一种营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

我们已经在美国和欧洲获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的聚乙二胺精氨酸酶的孤儿药物名称。我们还在美国和欧洲获得了治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的孤儿药物指定。这种孤儿药物的排他性使FDA或EMA无法批准另一项申请，包括在美国的生物制品许可证申请(BLA)或在欧盟的MAA，以销售含有相同孤儿适应症的主要分子结构特征的药物，除非在非常有限的情况下，包括FDA或EMA得出结论认为后者更安全、更有效或对患者护理做出重大贡献的情况。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不能获得孤儿药物排他性。

尽管我们在美国和欧洲获得了治疗精氨酸酶1缺乏症的pegzilarginase的孤儿药物名称，在美国和欧洲获得了治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的孤儿药物称号，但由于与开发候选药物相关的不确定性，我们可能不是第一个在这些司法管辖区获得孤儿指定适应症上市批准的公司。我们还可能寻求在其他国际司法管辖区获得孤儿药物称号。然而，我们不能保证我们能够及时做到这一点，或者根本不能保证我们能够做到这一点。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物专有权，这种专有性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件，或者具有相同主要分子结构特征的药物可以被批准用于不同的适应症。FDA或EMA指定的孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，即使我们打算为其他候选产品或适应症申请孤儿药物称号，我们也可能永远不会获得这样的称号或获得孤儿药物独家经营权。

FDA指定的罕见儿科疾病不保证产品的NDA或BLA在获得批准后有资格获得优先审查凭证，也不会加快开发或监管审查过程，也不会增加我们的任何候选产品获得上市批准的可能性。

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在获得治疗罕见儿科疾病的合格BLA或NDA批准后，此类申请的发起人将获得一张可转让的罕见儿科疾病优先审查代金券，该代金券可用于获得后续BLA或NDA的优先审查。2018年9月，FDA通知我们，我们获得了罕见的儿科疾病称号培基精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症，并在2020年11月，FDA通知我们，我们获得了治疗同型半胱氨酸尿症的Agle-177的儿科罕见疾病名称。2020年12月27日，创造希望重新授权法案延长了罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在2024年9月30日之后，FDA只能在赞助商具有罕见儿科疾病药物指定的情况下，才能为获得批准的罕见儿科疾病产品申请颁发代金券，而且该指定是在2024年9月30日之前授予的。2026年9月30日之后，FDA可能不会颁发任何罕见儿科疾病优先审查券。但是，不能保证我们的任何候选产品都会在该日期之前获得批准，或者根本不会获得批准，因此，除非国会进一步重新授权该计划，否则我们可能无法在该计划到期之前获得优先审查券。此外，指定一种治疗罕见儿科疾病的药物并不能保证BLA在申请获得批准时符合罕见儿科疾病优先审查凭证的其他资格标准。最后，一种罕见的儿科疾病指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加它获得上市批准的可能性。

如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在国外销售。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试和不同的审批标准。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的第三方合作伙伴可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一些国家或司法管辖区未能获得批准，可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

如果我们的候选产品需要，我们或第三方在开发诊断分析或增强生物标记物方法方面可能不会成功。

在开发某些适应症的候选产品时，我们可能会决定使用基于生物标记物的测试来确定要登记的患者和/或监测临床试验或商业环境中的患者，这可能需要开发新的和/或修改现有的生化监测方法。在这种情况下，FDA可能要求开发和监管部门批准配套的诊断试验，作为批准候选产品的条件。或者，一些基于酶的疗法在加强目前可用的生化监测方法方面可能会有临床益处。虽然我们不知道有任何需要这种方法获得监管批准的先例，但FDA或其他监管机构可以要求提供新的生化监测方法来支持一些候选产品。利用基于生物标记物的测试来选择患者的临床试验可能需要更长的时间，并需要额外的资金。我们没有开发或商业化这些配套诊断程序的经验或能力，计划主要依靠第三方来执行这些功能。一些诊断化验作为医疗设备受到FDA的监管，在将此类诊断化验用于候选治疗产品之前，需要单独获得监管部门的批准。如果我们或我们聘请来协助我们的任何第三方无法成功开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断分析，或者遇到开发延迟的情况，我们可能无法识别具有我们的候选产品所针对的特定特征的患者来参加我们的临床试验。因此，可能需要进一步投资以进一步开发或获得相关诊断化验所需的监管批准。, 这将推迟或严重影响我们进行进一步临床试验或获得监管部门批准的能力。此外，如果我们的任何候选产品需要配套诊断，测试开发的延迟，或者配套诊断的延迟或未能获得监管部门的批准，都会推迟或阻止候选治疗产品的批准。或者，我们也可以决定我们的疗法不需要配套诊断，但是卫生当局可能不同意，并要求开发和监管部门批准配套诊断化验作为批准候选产品的条件，造成额外的成本和延迟将我们的候选产品推向市场。

我们希望扩大我们的开发和监管能力，并有可能实施商业化能力，因此，我们在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是在产品候选开发、法规事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销、访问、报销和分销方面。

我们目前没有一个完全整合的商业团队来分销和营销我们的候选产品，如果获得监管部门批准的话。要将任何候选产品商品化，我们必须逐个地区建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排这些服务，这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的完全整合的商业组织，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管高度重视管理。我们还必须与其他制药和生物科技公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住商业人员。我们的内部销售、市场营销、访问、报销和分销能力开发的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。

对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。特别是，我们已经并期望继续与第三方合作，将其商业化。聚乙二醇精氨酸酶在美国以外的地方。例如，在2021年3月，我们与无药可救，其中无药可救取得了商业化的产品权利聚乙二醇精氨酸酶在欧洲经济区和某些中东司法管辖区。我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能比我们自己将候选产品商业化的收入要低。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。如果我们不能在需要时以可接受的条款达成此类安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理具有如此预期增长的上市公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们确定其他候选产品的努力可能不会成功。由于我们的资源和资金有限，我们必须优先开发某些候选产品，这可能被证明是错误的，并可能对我们的业务产生不利影响.

虽然我们打算探索其他治疗机会，但除了我们目前正在开发的候选产品外，由于多种原因，我们可能无法确定可行的临床开发候选新产品。如果我们不能发现更多潜在的候选产品，我们的业务可能会受到实质性的损害。

开发我们现有的和计划中的其他适应症候选产品以及确定新的候选产品和疾病靶标的研究项目，无论最终是否成功，都需要大量的技术、财政和人力资源。我们的研究计划最初可能在确定潜在适应症和/或候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算最初将重点放在有限适应症的研究计划和候选产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，不能保证我们能够通过内部研究计划为我们的候选产品确定额外的治疗机会或开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明是不成功的潜在计划上。

如果我们的候选产品的市场机会比我们想象的要小，我们未来的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对精氨酸酶1缺乏或同型半胱氨酸尿症等疾病患者数量的了解，以及那些有可能从我们的候选产品治疗中受益的人的潜在子集，都是基于估计的。我们希望我们针对罕见疾病的候选产品能够针对我们寻求治疗的相应疾病的较小一部分患者群体。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲或其他地区的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，有几个因素可能导致接受我们潜在产品候选的实际患者数量少于潜在的潜在市场。这些问题包括在许多不发达市场缺乏广泛的新疗法可获得性和有限的报销。此外，我们对潜在市场的假设可能是不正确的，潜在市场可能会随着时间的推移而变化，包括从候选产品的公告日期到卫生部门的批准和商业化。即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为某些潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他商业成功所必需的足够的市场接受度。目前治疗精氨酸酶1缺乏症和同型半胱氨酸尿症的方法包括限制饮食蛋白和精氨酸酶1缺乏症，在某些情况下，使用清氨药物，如Ravicti(甘油苯丁酸酯)。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能永远不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、经验丰富的营销和制造组织以及成熟的销售队伍。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或授权比我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的候选产品。

对于尿素循环障碍患者通常经历的高氨血症，有多种被批准的治疗方法和研究疗法。虽然这些被称为氨清除剂的产品并不针对精氨酸酶1缺乏的核心代谢缺陷，但它们可以帮助患者管理他们升高的氨水平。Horizon治疗公司积极营销两种品牌的氨清除剂疗法(Ravicti(甘油苯丁酸钠)和丁苯基(苯丁酸钠))，至少有一种苯丁酸钠的非专利配方已上市。从临床开发的角度来看，宏基治疗公司正在开发一种口感掩蔽的、苯丁酸钠(Acer-001)的速释制剂，用于治疗高氨血症和in 2021宣布他们打算与救济治疗控股股份公司签订一项全球开发和商业化协议。在10月份 2021，宏基宣布，FDA已接受向宏基-001提交保密协议，并指定PDUFA目标行动日期为2022年6月5日。

我们预计同型半胱氨酸尿症将出现竞争局面。目前有一种FDA批准的治疗同型半胱氨酸尿症和多种医疗食品的疗法。CYSTADANE®(甜菜碱无水口服液)于1986年获得FDA批准，目前由Recordati罕见疾病公司在北美销售。我们还知道有一种治疗同型半胱氨酸尿症的研究疗法正在临床开发中。Travere治疗公司专注于pegtibatinase的开发。pegtibatinase是一种酶替代疗法，用于治疗由于胱硫醚β合成酶缺乏而导致的同型半胱氨酸尿症患者。Travere于2021年12月发布了Pegtibatinase第1/2期研究的TOPLINE数据，显示在最高剂量(1.5 mg/kg，每周2次)的队列中，同型半胱氨酸降低了55%。我们知道还有另外三种处于临床前阶段的研究疗法。第一个是Synlogic，研究SYNB1353，这是一种口服合成生物平台，可以消耗胃肠道中的有毒代谢物。Synlogic公司于2021年11月在ICIEM上公布了有关该分子的临床前数据。第二个是Codexis，研究CDX-6512，一种口服蛋氨酸-γ裂解酶疗法。Codexis还于2021年11月在ICIEM上提交了有关该分子的临床前数据。此外，Erytech Pharma SA在临床前开发中有一种治疗同型半胱氨酸尿症的候选产品。竞争者可能会生产、开发和商业化治疗药物，或者利用其他方法治疗同型半胱氨酸尿症。

我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们是否有能力利用我们在候选产品发现和开发方面的经验来：

如果获得批准，我们竞争对手的产品的可用性和价格可能会限制我们任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。如果价格竞争或患者、医生或付款人不愿接受我们的候选产品，我们将无法实现我们的商业计划。

老牌生物技术公司可能会大举投资，以加快产品的发现和开发，而这些产品可能会降低我们的候选产品的竞争力。此外，任何与批准的产品竞争的新产品都必须在疗效、便利性、耐受性和/或安全性方面表现出令人信服的优势，才能为患者、医生和付款人建立有意义的差异化价值主张。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护，获得FDA或非美国监管机构的批准，或者发现、开发和商业化候选产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。我们的许多竞争对手拥有比我们更多的资源，并建立了销售、营销和市场准入能力，无论是在内部还是通过第三方。如果不在内部或通过战略合作伙伴建立销售和营销能力，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。

新批产品的承保范围和报销情况不确定。如果不能为新的或现有的候选产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些候选产品的能力，并降低我们的创收能力。

政府和私人付款人的可获得性和报销范围对大多数患者支付得起昂贵的治疗费用至关重要。在美国和国际上，我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或者只能获得有限的报销，我们可能无法成功实现商业化

我们的候选产品。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构，因为CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的报销，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，而在某些欧洲国家尚未获批报销。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等疗法的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是英国和欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的约束。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。美国政府也同样表达了对药品定价的担忧，无法保证这种审查将如何影响未来总体上的药品定价。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

除了CMS和私人付款人之外，专业组织还可以通过确定护理标准来影响有关新产品报销的决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签约，这些供应商提供的指导方针试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，并因此对其进行报销。这些组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。

此外，我们的一些目标适应症，包括聚乙二胺精氨酸酶的精氨酸酶1缺乏症和Agle-177的同型半胱氨酸尿症，在患者人数较少的地方是孤立的适应症。为了使旨在治疗较小患者群体的疗法在商业上可行，此类疗法的报销金额必须在相对基础上更高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要对任何获得批准的候选产品实施覆盖和报销战略，这些候选产品占较小的潜在市场规模。如果我们无法为第三方付款人提供的任何未来候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，反过来，如果获得批准，这可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响，并最终影响我们的财务业绩。

我们打算作为生物制品寻求批准的候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

随着2009年“生物制品价格竞争和创新法”(BPCIA)的颁布，为批准生物相似生物制品(包括高度相似和可互换的生物制品)开辟了一条简明的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有参考产品的相似性，可能将其指定为可互换的生物相似物。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在根据BLA获得许可的参考产品的首次许可日期12年后才能获得FDA的批准。2015年3月6日，FDA批准了BPCIA下的第一个生物相似产品，并于2021年7月28日批准了第一个可互换的生物相似产品。然而，这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用旨在实施BPCIA的工艺，但任何此类工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。

根据BLA提交申请许可的生物制品有资格享有从其获得许可之日开始的专有期，除非其许可日期不被视为第一个许可日期，因为它属于BPCIA的排除范围。由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，这可能会比预期更早地为生物相似的竞争创造机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的传统BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的途径。大多数州都颁布了替代法，只允许替代可互换的生物仿制药。一旦获得批准，我们的任何一种参考产品将在多大程度上被生物相似产品取代，其方式可能类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会将是有限的。

为我们确定的任何其他候选产品开发和获得监管部门的批准并将其商业化将需要大量的额外资金，并且容易出现医疗产品开发固有的失败风险。我们不能向您保证我们将能够在开发过程中成功推进其他候选产品(如果有的话)。

即使我们获得FDA的批准，可以销售更多用于治疗我们目标疾病的候选产品，我们也不能向您保证，任何此类候选产品都将成功商业化、被市场广泛接受或比其他市面上可获得的替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会将是有限的。此外，如果其他候选产品未能获得监管部门的批准，可能会对我们其他候选产品的审批流程产生负面影响，或导致任何已批准的候选产品失去审批。

如果未来我们无法在美国或全球建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化，从而限制我们创造任何产品收入的能力。

我们还没有一个完全整合的商业组织，具有营销、销售和分销我们的候选产品所需的所有职能，这些候选产品可能会获得监管部门的批准。任何产品在获得批准后要商品化，我们必须逐个地区建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排这些服务，这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们可能会决定建立一个具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管给予极大的关注来管理。我们的内部销售、市场营销和分销能力发展的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。

对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。特别是，我们已经并期待继续与第三方合作，在美国以外的地方将pegzilarginase商业化。2021年3月，我们与Immeda签订了许可和供应协议，Immeda获得了美国以外某些地区的pegzilarginase商业化的产品权。如果我们不能在需要时以可接受的条件加入或维持这样的安排，或者根本不能，我们可能无法

如果我们的任何候选产品获得了监管部门的批准或任何此类商业化，要想成功实现商业化，可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外(特别是在欧盟)商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们预计，在将我们的候选产品在美国境外商业化时，我们将面临额外的风险，包括：

我们目前依赖并将依赖第三方进行我们正在进行的和未来计划中的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。

我们目前并将继续依靠第三方提供制造和临床开发能力。例如，我们目前依靠第三方合同制造机构生产和供应我们的主要候选产品pegzilarginase Agle-177的非临床和临床试验数量，以及其他候选流水线产品。我们还预计将继续依赖这样的第三方来生产和供应商业数量的聚乙二胺精氨酸酶，以及用于我们的1/2期临床试验的Agle-177。

我们依赖第三方CRO来进行我们正在进行的和未来计划中的聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177的临床试验。我们不打算对我们的其他候选产品进行独立的临床试验。这些协议可能会因各种原因终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，那将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们正在进行的和未来计划中的每一项临床试验都按照试验的一般研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守通常被称为进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践的监管标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。其他国家的监管机构对临床试验也有要求，我们必须遵守。我们还将被要求登记正在进行的临床试验，并将已完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库中，ClinicalTrials.gov，在指定的时间范围内。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能根据法规要求或我们声明的规程成功履行其合同职责、在预期截止日期前完成或进行我们正在进行的和未来计划中的临床试验，我们将无法完成我们的临床试验，无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，也将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。此外，为了满足新冠肺炎疫苗生产的需求，制造商被要求优先考虑联邦紧急事务管理局根据1950年美国国防生产法案发布的额定订单，或者

DPA。根据DPA或同等的外国立法，生产设施和材料可能会被征用，这可能会使我们的临床试验或候选产品商业化所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟和成功的商业化。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的分销商的任何业绩失败，包括由于新冠肺炎导致的失败，都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们候选产品的商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们与第三方签订合同，生产我们的非临床研究候选产品以及我们正在进行的和未来计划的临床测试，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本和质量获得足够数量的候选产品的风险，这可能会推迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营用于生产我们的候选产品的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的非临床研究候选产品，以及我们现有和未来计划中的临床试验。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们还希望依赖第三方进行商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们现有或未来的制造商的任何性能故障，包括由于新冠肺炎引起的故障，都可能推迟临床开发或上市审批。我们目前并没有为大量药物供应或来源作出安排。目前，第三方制造商正在供应，预计将继续供应我们正在进行的和计划中的聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177临床试验所需的药物物质。如果这些第三方制造商不能根据商定的产品要求向我们供应足够的数量，我们可能需要寻找替代制造商，这将导致我们在确定和鉴定任何替代产品时产生额外的成本和延误。

早期研究中使用的配方可能不是商业化的最终配方。如果我们无法证明我们的商业规模产品可以与临床试验中使用的产品相媲美，那么在没有额外的临床试验的情况下，我们可能无法获得该产品的监管批准。我们已经与第三方制造商签订了合同，进行与可能的商业规模生产pegzilarginase有关的某些研究，但不能保证此类研究、向此类设施转让技术或在此类设施进行任何潜在的生产都将成功、按时或根本不会完成。我们也不能保证我们能够在当前预期的时间范围内进行任何所需的修改，也不能保证此类修改(如果进行)将获得监管部门的批准，或者保证新流程或修改后的流程将在当前预期的时间范围内由任何第三方合同供应商成功实施或转移至任何第三方合同供应商。这些可能需要额外的研究，并可能推迟我们的临床试验和/或商业化。

我们希望依靠第三方制造商或第三方战略合作伙伴为我们的战略合作伙伴或我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商建立任何附加协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够在可接受的条件下与第三方制造商达成协议，这些第三方制造商生产用于商业化的药物的经验可能有限，依赖第三方制造商提供我们的产品可能会使我们面临各种风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践，或cGMP，或美国以外的类似监管要求。尽管我们无法对第三方进行日常控制

为了确保制造商遵守这些法规和标准，我们有责任确保这些法规和标准得到遵守。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都会对我们候选产品的供应和我们的业务产生重大不利影响。如果第三方制造商的设施未通过审批前检查或不具有FDA或类似的外国监管机构可接受的cGMP合规性状态，我们的候选产品将不会获得批准。

此外，我们候选产品的制造和管理过程非常复杂，并且受到严格监管。由于这些复杂性，我们的制造和供应成本可能比更传统的制造过程更高，制造过程更不可靠，更难复制。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们候选产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们目前和预期的未来对其他候选产品生产的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何在及时和具有竞争力的基础上获得市场批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

如果未来的任何第三方合作伙伴未能成功商业化为我们的候选治疗产品开发的诊断或监测分析，可能会损害我们将这些候选产品商业化的能力。

我们不打算在内部开发诊断或监测化验或化验。因此，我们有赖于我们的第三方战略合作伙伴的努力，才能成功地将任何需要的Assay商业化。我们的战略合作伙伴：

如果与我们的候选治疗产品一起使用所需的Assay不能获得市场认可，我们从这些候选治疗产品的销售中获得收入的能力可能会受到损害。如果我们的战略合作伙伴不能开发这些检测方法并将其商业化，可能会对我们候选治疗产品的开发或商业化产生不利影响并推迟其商业化进程。

我们可能无法找到战略合作伙伴来继续开发我们的某些候选产品或将其商业化。

由于开发候选产品所需的资金成本或制造限制，我们可能会寻求发展战略合作伙伴关系来开发我们的某些候选产品。我们还签订了并预计将在未来达成合作协议，将pegzilarginase在美国以外的地区商业化，包括通过我们与Immeda的许可协议。我们为我们的候选产品建立这样的战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能认为我们的候选产品没有展示安全性和有效性所需的潜力。此外，根据现有的协作或许可和开发协议，我们可能会受到限制

未来与潜在战略合作伙伴的协议。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

如果我们不能及时、以可接受的条件或根本不能与合适的战略合作伙伴达成协议，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助开发或商业化活动，或者我们现有或未来的合作伙伴无法根据我们的安排为他们的开发或商业化活动提供足够的资金，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条款或根本无法获得的。如果我们不能进行合作，没有足够的资金或专业知识进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性和不利的影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，称这些员工或我们使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。

如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这类索偿，诉讼也可能导致巨额费用，并会分散管理层的注意力。

如果我们无法在美国或外国司法管辖区获得所需的监管批准，或者延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们的候选产品在商业化之前必须根据美国的BLA获得FDA的批准，根据MAA获得EMA的批准，以及美国以外的其他类似监管机构的批准。无论是在美国还是在国际上，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在欧洲或其他非美国司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的第三方战略合作伙伴可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。此外，英国退欧的实施可能会扰乱欧洲任何授权前和授权后的临床试验基础设施和监管框架的运行，如下所述。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的候选产品商业化所需的批准。

如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面经验有限，预计将依赖第三方CRO来帮助我们完成这一过程。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的非临床和临床数据以及支持信息，以用于每种疗法

确定候选产品安全性和有效性的适应症。要获得市场批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的非临床、临床或其他研究。此外，对从非临床和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。开发期间市场审批政策的变化、附加法规或法规的变更或对每个提交的产品申请的监管审查的变更也可能导致申请的延迟或阻止审批。

我们候选产品的审批可能会因多种原因而延迟或被拒绝，包括以下原因：

治疗癌症的新产品通常最初只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。如果我们的任何候选产品获得市场批准，批准的标签可能会以这种方式限制我们候选产品的使用，这可能会限制该产品的销售。此外，我们最终获得的任何营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

此外，英国退出欧盟(或称“英国退欧”)的实施，可能会对欧洲目前的监管框架造成干扰和不确定性。英国退欧导致EMA从英国迁往荷兰。在英国，这一过渡可能会导致EMA和MHRA之间的行政和医学科学联系中断。随着英国脱离欧盟，它不再自动遵守欧洲药品指令所应用的临床疗效、安全和化学控制以及制造标准。根据集中的EMA程序提交的营销授权申请将不再自动在英国进行授权验证，英国进行的收益-风险评估可能与EMA的结论不一致。对监管框架的破坏的累积影响可能会大大增加产品在欧盟和/或联合王国的营销授权和商业化的开发周期。鉴于目前缺乏有关英国退欧过渡的细节和解决方案，我们无法自信地预测这种扰乱对欧洲监管框架的影响，以及这可能如何推迟或损害任何潜在的监管审批、我们任何候选产品的商业化，以及我们创造潜在收入的能力。如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

FDA的任何Fast Track指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会加快开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经从FDA获得了我们的主要候选产品pegzilarginase的Fast Track称号，用于治疗继发于精氨酸酶1缺乏的高精氨酸血症，并可能为我们的一些或所有候选产品寻求这样的称号。如果一种药物或生物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物或生物证明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则该药物或生物赞助商可以

申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，决定是否授予这一称号。即使我们相信某个特定的候选产品有资格获得此称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。即使我们已获得快速通道认证，聚乙二醇精氨酸酶对于治疗继发于精氨酸酶1缺乏的高精氨酸血症，即使我们在未来获得其他候选产品或适应症的快速通道认证，我们可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。许多获得快车道指定的药物或生物制品都没有获得批准。

FDA还可能考虑通过使用加速审批程序来批准我们的产品，但这种机制可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程。即使我们在加速审批计划下获得了FDA的批准，如果我们的验证性上市后试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回批准。

根据fda的加速审批计划，fda可以批准一种药物或生物制剂用于严重或危及生命的疾病，该药物或生物制剂可以根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者基于被认为可以预测临床益处但本身不是临床益处的衡量标准的临床终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的生物标志物，合理地预测对不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到严重程度、稀有性或流行率，从而为患者提供有意义的治疗益处。FDA根据是否接受拟议的替代物或中间临床终点的科学支持来决定是否接受该终点。证明一种药物对代用或中间临床终点的影响的研究必须按照FDC法案的要求进行充分和良好的控制。

如果FDA在审查任何候选产品的申请时考虑加快审批速度，FDA可能会认定没有足够的理由支持我们的替代终点合理地预测患者的临床益处。

对于获得加速批准的药物或生物制品，通常需要在上市后进行控制良好、动力充足、持续时间足够的验证性试验，以描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，FDA可以要求在提交BLA时设计、启动和/或完全纳入试验。此外，在以下情况下，FDA可能会撤回对我们的产品候选或在加速审批路径下批准的适应症的批准，例如：

FDA指定的突破性疗法，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经从FDA获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的主要候选产品pegzilarginase的突破性治疗称号，并可能为我们的部分或全部候选产品寻求这样的称号。突破性疗法被定义为一种药物或生物疗法，旨在单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物或生物制品，FDA和赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的开发途径。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信，在完成早期临床试验后，我们的一个候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而决定不做出这样的指定。即使我们收到了

突破性治疗指定聚乙二醇精氨酸酶对于精氨酸酶1缺乏症的治疗，或者即使我们在未来获得其他候选产品或适应症的突破性治疗称号，与根据FDA传统程序考虑批准的药物或生物制品相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，这样的称号并不能确保FDA的最终批准。此外，尽管我们已经获得了突破性治疗的称号聚乙二醇精氨酸酶对于精氨酸酶1缺乏症的治疗，或者如果我们的一个或多个其他候选产品符合突破疗法的条件，FDA稍后可能会决定这些候选产品不再符合资格条件。

我们可能会为我们的一个或多个其他候选产品寻求优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的监管审查或审批过程。

如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可以指定该候选产品的申请进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是标准的10个月审查期限。我们计划要求优先审查我们的聚乙二醇精氨酸酶的BLA。我们可能会要求优先审查其他候选产品的申请。FDA在是否给予申请优先审查指定方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为某一特定候选产品的申请有资格获得此类指定，FDA也可能决定不授予该申请。此外，与传统的FDA程序相比，优先审查指定并不一定会加快监管审查或批准过程，也不会赋予批准方面的任何优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能保证批准。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的批准后营销监管要求的约束，并可能受到批准后营销限制或退出市场的限制，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的要求，包括FDA和其他监管机构的定期检查、关于向医生分发样品和保存记录的要求。

FDA严格监管药品和生物制品的审批后营销和促销，以确保药品和生物制品的销售仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商使用其产品的沟通施加了严格的限制，如果我们宣传我们的候选产品超出了他们批准的适应症，我们可能会受到标签外促销的执法行动的影响。违反与处方药推广相关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控他们违反了联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

FDA还可能要求进行昂贵的批准后市场研究或临床试验和监测，以监测任何批准的产品的安全性或有效性。特别是，我们的某些候选产品如果获得批准，预计将被长期服用，因此可能需要在监管部门批准后对我们的患者进行后续研究和密切监测，以建立对潜在不良反应的更广泛、更长期的理解，而不是临床研究所能接受的。这些研究可能既昂贵又耗时，并可能揭示在我们的治疗产品上市后使用我们的治疗产品的患者的副作用或其他有害影响，这可能导致我们的药物受到限制或退出市场。或者，我们可能无法进行这样的额外临床试验，这可能会迫使我们放弃开发或商业化某些候选产品的努力。即使没有要求或要求进行批准后研究，在我们的产品获得批准并上市后，随着时间的推移，可能会出现需要更改产品标签或要求将产品从市场上撤回的安全问题，这将导致我们的收入下降。如果我们不遵守任何此类审批后的监管要求，我们产品的审批可能会被撤销，产品销售可能会暂停。我们可能无法重新获得合规，或者我们可能只有在长时间的延迟、巨额费用、收入损失和我们的声誉受损后才能重新获得合规。

此外，稍后发现我们的候选产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧洲关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守欧洲关于保护个人信息的要求也可能导致严重的惩罚和制裁。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。适用于美国联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州要求报告定价信息，包括涨价。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选产品排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的运营。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

在美国，2003年的医疗保险处方药、改进和现代化法案(MMA)改变了医疗保险覆盖和支付药品的方式。这项立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法还规定了限制任何治疗类别所涵盖的药物数量的权力。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们为任何获得批准的候选产品提供的覆盖范围和价格。虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药品福利，但私人付款人在设定自己的报销费率时往往遵循医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称ACA)是一部涉及面广泛的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，ACA还扩大了医疗补助药品退税计划下制造商的退税责任，并向生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收每年不可抵扣的巨额费用。

此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括从2013年开始，向提供商支付的联邦医疗保险(Medicare)总金额从2013年开始每财年最高减少2%。虽然由于新冠肺炎大流行而暂停了支付减免，但减免正在逐步取消，目前预计将持续到2030年。2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年1月20日，根据ACA拥有权力和责任的联邦机构被要求免除、推迟、给予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。最近，减税和就业法案签署成为法律，取消了ACA的某些要求，包括个人强制要求。2021年6月17日，美国最高法院裁定，原告没有资格质疑个人授权的合宪性。目前还不清楚ACA是否会面临额外的挑战。另外，在……上面 2021年1月28日，美国总统发布了一项行政命令，启动了一项特别招生计划e从2月开始的Rod尿酸2021年5月15日至2021年5月15日，用于获得医疗保险覆盖率通过ACA市场。行政命令还指示某些政府机构审查发送重新考虑他们现有的限制获得医疗保健的政策和规则，包括重新审查M边ICAID示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及创建通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围的不必要障碍。目前还不确定其他此类诉讼如何或者美国的医疗保健措施ADM监管将影响ACA和我们的业务。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。例如，2021年9月9日，拜登政府公布了一份内容广泛的政策建议清单，

其中大部分需要由国会实施，以降低药品价格和药品支付。卫生与公众服务部的计划除其他改革措施外，还包括降低处方药价格的建议，包括允许医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、推广生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。许多类似的提案，包括赋予联邦医疗保险D部分谈判药品价格的权力，要求制药商对价格涨幅超过通货膨胀率的药品支付回扣，以及限制自付成本，已经包括在国会目前正在审议的政策声明和立法中。目前还不清楚这些和其他法定、监管和行政举措将在多大程度上得到颁布和实施。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的立法修改，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些改变对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试以及其他要求的影响。

全面的税制改革法案可能会增加我们孤儿药物项目的税收负担，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

任何时候都可能颁布新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。此外，现有的税务法律、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用于我们。例如，2017年的减税和就业法案等，将孤儿药品抵免从合格支出的50%降至25%。当我们盈利时，税收抵免的减少可能会导致我们孤儿药物项目的联邦所得税负担增加。2020年3月27日，颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或称CARE法案，并修改了2017年减税和就业法案的某些部分，包括关于净运营亏损的结转。公司税率、与实现递延税项净资产相关的规定以及其他税收法规的未来变化可能会对我们递延税项资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。

如果我们无法为我们的技术和候选产品获得并保持知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品候选，我们成功将我们的技术和候选产品商业化的能力可能会受到损害。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。

特别是，我们的成功在很大程度上取决于我们的能力，以及我们的许可人在美国和其他国家获得和维护专利保护的能力，这些专利保护涉及我们的专有技术和候选产品，包括我们或第三方战略合作伙伴开发的任何诊断程序。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，并依赖我们的许可方为我们许可的知识产权获得专利保护。我们的专利组合包括我们拥有或独家许可的德克萨斯大学奥斯汀分校的专利和专利申请。这一专利组合包括已颁发的专利和正在申请的专利，涵盖物质的组合物和使用方法。

专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时或在所有司法管辖区提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们可以选择不为某些创新寻求专利保护，也可以选择在某些司法管辖区不寻求专利保护，并且根据某些司法管辖区的法律，专利或其他知识产权可能无法获得或范围有限。在获得专利保护之前，我们也有可能无法确定我们的发现以及非临床和临床开发成果的可专利方面。此外，与我们的专利和知识产权有关的风险也适用于我们从第三方授权的知识产权。在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。我们也可能需要许可人的合作来执行许可的专利权，而这种合作可能不会提供。

因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行，我们许可的权利可能会减少或取消。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office，简称PTO)尚未就生物技术专利中允许的权利要求的广度制定一致的政策。此外，外国司法管辖区的法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道我们是第一个在我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，或者是第一个为这些发明申请专利保护的人，也不知道我们获得专利许可的人是第一个提出要求的发明的人还是第一个提交专利申请的人，也不能确定我们是第一个提出权利要求的发明的人，还是第一个提出专利申请的人，或者是第一个为这些发明申请专利的人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的改变可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，在起诉任何专利申请期间, 基于申请的任何专利的颁发可能取决于我们生成额外的非临床或临床数据的能力，这些数据支持我们提议的权利要求的专利性。我们可能无法及时生成这样的数据，让美国PTO满意，甚至根本不能。

此外，我们可能会被第三方预先发行现有技术提交给美国专利办公室或外国司法管辖区的专利局，或卷入反对、派生、复审、各方间审查、授予后审查或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并在不向我们付款的情况下直接与我们竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化候选产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。

即使我们拥有和许可的专利申请作为专利颁发，它们的颁发形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或候选产品来规避我们拥有或许可的专利。

专利的颁发，虽然根据法律被推定为有效，但对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的候选技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们候选技术和产品的专利保护期限。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是专利家族中第一次非临时申请后的20年。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

如果我们不能充分保护我们的知识产权，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利办公室和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师来支付这些费用。美国专利办公室和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在某些情况下，无意中的失误可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到纠正。但是，我们也依赖许可方对我们授权的专利和专利申请进行此类付款。此外，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。

在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况会对我们的业务产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们以及我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业有相当多的知识产权诉讼。我们可能会成为未来与我们的候选产品和技术有关的知识产权对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括在美国专利商标局和其他司法管辖区的类似机构进行的干扰或派生诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。我们也可以在法院或专利局提起诉讼，寻求关于第三方拥有的专利的有效性或范围的裁决。例如，我们已经向德国联邦专利法院提交了关于两项与精氨酸酶有关的德国专利的无效诉讼。

也有可能是我们未能识别出相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交，这些申请仍然是保密的。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或者可能无法识别潜在感兴趣的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能发布与我们的技术相关的声明的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，已公布的待决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的产品或我们产品的使用。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求获得该第三方的许可，以继续开发和营销我们的候选产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯了一项专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息或商业秘密，或者我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了前雇主或其他雇主声称的商业秘密。

我们的许多员工、独立承包商和顾问，包括我们的高级管理层，以前都曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。此外，我们的许多顾问目前受雇于其他生物科技公司或制药公司，可能对这些第三者负有相互冲突的义务。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用第三方的专有信息或技术诀窍，并且不为我们执行与他们对其他雇主或任何其他实体的义务相冲突的工作，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式不当使用或泄露前雇主或其他第三方的机密信息(包括商业秘密或其他专有信息)而受到索赔。我们还可能会受到员工、顾问、顾问或独立承包商为我们执行的工作与此人对第三方(如雇主)的义务相冲突的索赔的约束，因此，第三方对为我们执行的工作产生的知识产权拥有所有权利益。我们不知道有任何与这些问题有关的威胁或未决索赔，但未来可能需要提起诉讼来抗辩这类索赔。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的员工、独立承包商和顾问签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法及时与实际开发知识产权的每一方达成此类协议。

我们认为这是我们自己的。即使及时获得，这些协议也可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。

如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去有价值的人员或知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。因此，我们也可以选择签订许可协议，以解决专利侵权索赔或诉讼前的纠纷，任何此类许可协议都可能要求我们支付版税和其他可能高额的费用。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

第三方非法分销和销售我们产品的假冒版本或被盗产品可能会对我们的声誉和业务产生负面影响。

第三方可能会非法分销和销售不符合我们严格的制造和测试标准的假冒或不合适版本的我们批准的产品(如果有的话)。接受假药或不合适药物的患者可能面临一系列危险的健康后果。我们的声誉和业务可能会因为以我们的品牌销售的假冒或不合适的药品而受到损害。此外，仓库、工厂或运输途中的库存被盗，储存不当，并通过未经授权的渠道出售，可能会对患者安全、我们的声誉和我们的业务造成不利影响。

任何与侵犯知识产权有关的诉讼都是为我们辩护或执行我们的权利所必需的，这将是昂贵和耗时的，而且可能不会成功。

由于我们行业的竞争非常激烈，竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们颁发的专利、许可人的专利或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，其中包括指控我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，当事人有许多理由可以主张专利的无效或不可强制执行，法院可以裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释该专利的权利要求，或以我们的专利不涵盖有关技术为理由拒绝阻止另一方使用所争议的技术。在专利侵权诉讼中，一方当事人有许多理由可以断言专利无效或不可强制执行，法院可以决定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，或者以我们的专利不包括所涉技术为理由拒绝阻止另一方使用所争议的技术。诉讼是不确定的，我们无法预测我们是否会在任何这样的诉讼中胜诉。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政、管理或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政、管理和其他资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。

知识产权纠纷可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，但与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和/或管理人员的正常责任。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公开公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。在某些情况下，由于监督这些活动的相关费用和时间要求，我们可能选择不对侵犯我们专利或未经授权使用这些专利的公司提起诉讼。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的经营成果。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们开发管道所需的权利。

目前，我们拥有开发我们候选产品的知识产权，包括我们拥有或独家许可的德克萨斯大学奥斯汀分校的专利和专利申请。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们的

业务可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或对其授予许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们不能防止我们的商业秘密和其他专有信息泄露，我们候选技术和产品的价值可能会大幅下降。

我们依靠商业秘密保护，以保护我们在专有技术和不可申请专利或很难获得或执行专利的工艺中的利益。我们可能无法充分保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的顾问、顾问和战略合作伙伴签订保密协议，要求我们的员工签订发明、保密和竞业禁止协议。然而，我们不能保证我们已经与所有接触到我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息的各方签订了适当的协议，或者这些协议将在任何未经授权使用或披露信息的情况下对我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息提供有意义的保护。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。即使我们成功检控这类索偿个案，所判给的任何补救办法，也可能不足以完全补偿我们不当披露或挪用公款的损失。此外，虽然我们致力保障我们的数据、商业秘密和专有技术的完整性和保密性，以维护我们处所的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，但我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息也有可能因该等系统遭入侵而被第三者取得。

任何向公共领域或第三方披露机密信息都可能让我们的竞争对手了解我们的商业秘密，并在与我们的竞争中使用这些信息。此外，其他人可以独立发现或开发我们的商业秘密和专有信息或实质上相同的技术。任何强制执行我们权利的行动都可能既耗时又昂贵，最终可能不会成功，或者可能导致没有商业价值的补救措施。这些风险在法律或执法实践可能没有像美国或欧洲那样充分保护专有权的外国国家更加突出。任何未经授权泄露我们的商业秘密或机密信息都可能损害我们的竞争地位。

在世界各地为我们所有候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的专利权可能没有美国的专利权那么广泛。在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

作为普通诉讼和维护活动的一部分，我们决定是否在美国以外以及在哪些国家寻求专利保护。这也适用于我们从第三方获得或授权的专利。在某些情况下，这意味着我们，或我们感兴趣的前辈或我们投资组合中的专利许可人，已经在有限的几个国家为涵盖我们的候选产品的专利寻求专利保护。竞争对手可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已授权专利的司法管辖区与我们的产品竞争，即使在我们拥有或能够获得已授权专利的司法管辖区，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或以违反我们的法律的方式销售与之竞争的产品。

通常是所有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨大的成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，某些国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家，如果我们的专利被侵犯，或者如果我们被迫向第三方授予专利许可证，我们的补救措施可能有限，这可能会大幅降低这些专利的价值。此外，外国司法管辖区可能会进行专利法改革，这可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及在这些外国司法管辖区执行或保护我们发布的专利的不确定性和成本。这可能会限制我们潜在的收入机会。

因此，我们在世界各地获取、登记和执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们在这些国家也不会享受到专利保护的好处。

如果我们违反任何协议，允许我们使用、开发和商业化我们的候选产品或来自第三方的技术的专利权，或者在某些情况下，我们未能在特定的开发期限内完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许可协议的一方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务非常重要的知识产权的权利，我们预计未来可能需要签订额外的许可协议。

2013年12月，我们的全资子公司AECase，Inc.和AEMase，Inc.分别与德克萨斯大学奥斯汀分校签订了一项独家的全球许可协议，其中包括授予德克萨斯大学奥斯汀分校拥有的与我们的项目考生的胱氨酸酶和蛋氨酸酶相关的某些知识产权的权利。2017年1月，我们与德克萨斯大学奥斯汀分校签订了修订和重新签署的专利许可协议，或重新签署的许可协议，合并了两份许可协议，修改了某些义务，并向我们发放了额外的专利申请和发明披露许可。重新发布的许可证分别于2017年8月、2017年12月和2018年12月进行了修改，以修改勤奋里程碑并许可其他专利申请，包括Agle-177和Cystinuria计划下的我们计划候选者。根据重新签署的许可证获得许可的知识产权包括在美国政府支持下制造的发明。因此，根据适用的资助协议和适用的法律，美国政府对此类发明拥有某些权利。此外，我们还必须遵守一项要求，即在美国销售或使用的适用专利所涵盖的产品必须在美国大量生产，除非事先获得美国政府的书面豁免。重新签署的许可证规定，我们有义务在许可证的整个生命周期内，在达到某些里程碑时定期支付某些款项。德克萨斯大学奥斯汀分校在某些情况下可能会终止重新颁发的许可证，包括我们在通知后30或60天内未纠正的违规行为(取决于违规类型), 或者，如果我们或我们的任何附属公司或从属被许可人参与任何挑战许可专利权的诉讼(除非对于从属被许可人，我们终止了适用的从属许可)。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们可能签订的任何其他许可或其他知识产权协议可能会将各种尽职调查、里程碑付款、版税和其他义务强加给我们。如果我们与许可方之间发生纠纷，或如果我们未能履行当前或未来知识产权协议规定的义务，有可能使我们的交易对手有权终止这些协议，我们可能无法开发、制造或营销协议涵盖的任何产品，或面临协议规定的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

失去我们当前的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，可能会阻止或削弱我们成功开发和商业化受影响的候选产品的能力，从而对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成重大损害。

我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能不能充分保护我们的业务，对我们的竞争对手或潜在的竞争对手构成进入障碍，或使我们能够保持竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们候选技术或产品实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

这些事件中的任何一个都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力，而最近的专利立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。此外，美国最近还颁布了专利改革立法。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这也给一旦获得专利的价值带来了更大的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利办公室的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。

2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。美国PTO颁布了管理《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)的法规和程序。Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

莱希-史密斯法案还要求发明人在任何其他真正的独立发明人之前提交其发明的专利申请。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的专利申请或(Ii)发明我们的专利或专利申请中声称的任何发明的公司。

Leahy-Smith法案允许第三方在美国PTO程序中提供可能使我们的专利主张无效的证据。因此，第三方可以使用美国专利申请程序使我们的专利主张无效。在这种情况下，这种情况可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们没有根据Hatch-Waxman法案和类似的法律获得专利期限的延长，从而没有延长我们的候选产品的营销独家期限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节(如果有)，每种此类批准产品或其使用的一项美国专利可能有资格获得最长五年的

专利期恢复。专利期限延长允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利。在某些国家，如果我们的候选产品获得监管部门的批准，也可以延长专利期。，如果有。然而，我们可能不会在美国或任何其他国家或地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围都可能比我们要求的要短。此外，如果我们希望延长的专利由另一方拥有并许可给我们，我们可能需要获得许可方的批准和合作才能请求延长。

如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限或范围比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

我们尚未在所有潜在市场注册我们的商标，如果不能获得这些注册，可能会对我们的业务造成不利影响。

我们试图根据商标法保护我们的药品开发、服务和产品。但是，我们的商标申请可能不被允许注册，注册商标可能不会被维护或强制执行。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。虽然我们有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能确保我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更大的困难。

第三方可能会对我们提起商标侵权诉讼，这可能会导致大量成本和重大延误。

随着我们活动的增长，我们可能会受到越来越多的诉讼，这些诉讼在制药行业中很常见，原因是有人指控我们侵犯或其他涉嫌侵犯商标的行为。任何侵权索赔，无论有无正当理由，都可能耗时、成本高昂，而且难以辩护。此外，知识产权诉讼或索赔可能要求我们重新设计与我们的包装相关的包装和广告材料，这可能会导致大量成本和材料延迟。

与员工事务相关的风险、管理增长风险以及与我们业务相关的其他风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，截至2021年12月31日，我们拥有101名员工。我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床和业务发展专业知识。我们的任何管理团队成员都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、促进监管部门批准并将候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，如我们的科学顾问委员会，帮助我们制定我们的发现和非临床及临床开发和商业化战略。我们的顾问和顾问，包括我们的科学顾问委员会成员，可能会受聘于

我们可能会向我们以外的雇主提供服务，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得这些服务。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们带来重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能(I)遵守FDA的规定或类似非美国监管机构的类似规定；(Ii)向FDA或类似的非美国监管机构提供准确信息；(Iii)遵守我们已制定的制造标准；(Iv)遵守“反海外腐败法”和联邦及州医疗欺诈和滥用法律法规以及由可比非美国监管机构制定和执行的类似法律法规；或(V)向我们准确报告财务信息或数据或披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们采取的检测和防止此类行为的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律、标准或法规而引起的。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。.

由于在临床试验中测试我们的候选产品，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床试验、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们的产品责任保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴签订的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿也可能是不可用的或足够的。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

根据修订后的1986年美国国税法第382条，如果一家公司经历了“所有权变更”，通常定义为在三年内其股权所有权变化超过50%(按价值计算)，该公司使用变更前净营业亏损结转(NOL)和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。有可能我们有可能

触发了“所有权变更”限制。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化(其中一些变化不在我们的控制范围之内)。因此，如果我们赚取净应税收入，我们使用变动前NOL和其他变动前税收属性来抵销美国联邦应税收入或税款的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。我们在2015年从特拉华州有限责任公司转变为特拉华州公司之前产生的NOL和其他税收属性也可能受到单独退货限制年规则的限制，这可能会增加我们的美国联邦税收负担。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们可能继续有能力控制提交给股东批准的所有事项。

我们有一个集中的股东基础，我们的高管和董事，再加上我们的股东，据我们所知，他们每人拥有我们已发行普通股的5%以上，截至2021年12月31日，他们实益拥有相当数量的股本。因此，如果这些股东选择共同行动，他们可能能够控制所有提交给我们股东批准的事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们可能会控制董事的选举和对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。所有权控制的这种集中可能会：

如果不能根据萨班斯-奥克斯利法案第404条实现并保持对财务报告的有效内部控制，可能会对我们的业务和股票价格产生实质性的不利影响。

根据第404条，我们的管理层要求我们提交一份关于财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一个非加速申报机构，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。财务报告的内部控制是一个旨在根据美国公认的会计原则对财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理保证的过程。我们可能会在实施任何必要的改变时遇到问题或延误，以便对我们的财务报告内部控制做出有利的评估。如果我们不能积极评估我们财务报告内部控制的有效性，或者如果我们的独立注册会计师事务所在需要时无法提供关于我们内部控制的无保留证明报告，投资者可能会对我们的财务信息失去信心，我们的普通股价格可能会下跌。

此外，如果存在任何重大弱点或重大缺陷，管理层将需要投入大量时间和大量费用来补救任何该等重大弱点或重大缺陷，而管理层可能无法及时补救任何该等重大弱点或重大缺陷。我们对财务报告的内部控制存在任何重大缺陷也可能导致我们的财务报表出现错误，这可能要求我们重述财务报表，导致我们无法履行报告义务，并导致股东对我们报告的财务信息失去信心，所有这些都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们公司变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的公司注册证书和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他公司控制权变更，包括您可能会从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：

此外，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在收购我们已发行有表决权股票超过15%的交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

在某些情况下，我们的宪章文件或特拉华州法律中的任何这些条款都可能压低我们普通股的市场价格。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，我们修订和重述的章程将美国联邦法院指定为根据证券法提起的诉讼的独家论坛，其中每一项都可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理人的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

本公司经修订及重述之公司注册证书规定，除非吾等以书面形式同意另一法院，否则特拉华州衡平法院将成为代表吾等提起之任何衍生诉讼或法律程序、任何声称违反吾等任何董事、高级职员、雇员或代理人对吾等或吾等股东之受信责任之索偿之任何诉讼、任何声称根据DGCL任何条文、吾等修订及重述公司注册证书或本公司经修订及重述之附例或任何诉讼而产生之索偿之唯一及排他性诉讼场所。在每宗案件中，衡平法院对被指名为被告人的不可或缺的各方具有属人司法管辖权，而有关申索并非归属于衡平法院以外的法院或法院的专属司法管辖权，或衡平法院对该等申索并无标的物司法管辖权。任何人士购买或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何权益，将被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书的这项规定。

2020年3月，我们修订并重申了我们重述的章程，规定美国联邦地区法院将在法律允许的最大范围内，成为解决根据证券法(联邦论坛的一项条款)提出的诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项条款之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些条款在表面上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的适用意味着，我们的股东为执行证券法规定的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。

这些法院条款的选择可能会限制我们的股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理人发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员、员工和代理的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。向指定法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用。指定的法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。或者，如果法院发现我们的治理文件中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或法律程序，或无法强制执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们普通股的价格已经并可能大幅波动，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

我们的股票价格波动很大。一般的股票市场，特别是规模较小的生物技术公司的市场都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

我们在使用公开募股的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能不会有效地使用它们。

我们的管理层在运用我们公开发售的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，作为您投资决策的一部分，您将没有机会评估净收益是否得到了适当的使用。我们的管理层可能会以不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式来使用我们的公开募股所得的净收益。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会将公开募股的净收益以不产生收入或贬值的方式进行投资。

未来我们普通股在公开市场上的销售可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务做得很好。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格，使您更难在您认为合适的时间和价格出售您的普通股。

此外，我们还根据证券法登记了普通股，根据我们的股权补偿计划，我们可能会发行这些普通股。

此外，2020年4月，根据我们与琼斯交易机构服务有限责任公司(Jones Trading Institution Services LLC，简称Jones Trading)之间的销售协议，我们在S-3表格的货架登记声明下，以“市场”方式发售了我们的普通股。在销售协议的某些限制和遵守适用法律的情况下，我们有权在销售协议期限内的任何时间向Jones Trading递送配售通知，其期限相当于S-3表格中登记声明的期限，除非我们或Jones Trading根据销售协议条款提前终止配售通知。Jones Trading在发出配售通知后出售的股票数量将根据我们在销售期内普通股的市场价格和我们与Jones Trading设定的限制而波动。由于每售出股票的每股价格将在销售期内根据我们普通股的市场价格波动，因此在现阶段无法预测最终发行的股票数量。根据销售协议出售的任何股票的发行将对我们现有的股东产生稀释效应。2022年2月，在市场上发行股票的注册表格S-3的注册声明已到期，今后不会根据本注册声明进行任何销售。

2020年7月，我们提交了一份新的S-3表格搁置登记声明，该声明于2020年7月被美国证券交易委员会宣布生效，用于我们可能发售、发行和出售高达4.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、购买普通股、优先股和债务证券的权证、普通股认购权以及全部或部分由这些证券组成的单位。如果我们根据S-3表格中的搁置登记声明在其他交易中出售普通股、优先股、可转换证券和其他股权证券，

现有投资者可能会因这种后续出售而被实质性稀释，而新投资者可能会获得比我们的现有股东。2021年5月，我们提交了S-3表格的搁置登记声明，该声明被美国证券交易委员会宣布于2021年6月8日生效，登记了由667，L.P.，或667，贝克兄弟生命科学，L.P.，或生命科学持有的19,020,434股我们的普通股，以及667，贝克基金，其中包括15,610,328股通过行使贝克基金持有的预先出资的认股权证而可以发行的普通股，用于再购买

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股或其他可转换为普通股的股票或债务证券，用于融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面，包括在行使我们的预融资认股权证时。例如，在2020年4月，我们出售了总计15,442,303股普通股和预融资权证，以在承销的公开发行中购买最多13,610,328股普通股。任何此类发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。

WE将不会收到一大笔钱,或潜在在行使我们的预付资金认股权证时的任何额外资金；然而，任何运动都会增加未来有资格在公开市场转售的股票数量并对我们的股东造成很大的稀释。

到目前为止，我们已经发行了预融资认股权证，总共购买了17,610,328股我们的普通股，其中1,000,000股已经行使，16,610,328股目前已发行。每一份预融资认股权证可按每股普通股0.0001美元的价格行使，这可以通过无现金行使的方式支付，这意味着持有者在行使时可能不支付现金购买价格，而是在行使时获得根据预融资认股权证中规定的公式确定的普通股净数量。因此，我们将不会收到一大笔钱。,或潜在任何,在行使预先出资的认股权证时的额外资金。只要行使这种预先出资的认股权证，将以象征性或不额外的代价发行额外的普通股，这将导致我们普通股的现有持有者大幅稀释，并将增加有资格在公开市场转售的股票数量。在公开市场上大量出售这类股票可能会对普通股的市场价格产生不利影响，导致我们的股票价格下跌。

我们在2019年2月和2020年4月发行的预融资权证没有公开交易市场，我们预计市场不会发展。此外，我们不打算申请在任何证券交易所或国家认可的交易系统(包括纳斯达克全球市场)上市预融资权证。如果没有活跃的市场，预筹资权证的流动性将会受到限制，其价值可能会受到不利影响。

此外，每个预先出资认股权证的持有人将无权行使任何预先出资认股权证的任何部分，一旦行使生效，将导致(I)持有人(及其关联公司)实益拥有的我们普通股的股份总数超过紧随行使后已发行普通股数量的4.99%，或某些持有人的9.99%，或(Ii)持有人(及其关联公司)实益拥有的我们证券的总投票权超过4.99%，或(Ii)持有者(及其关联公司)实益拥有的我们证券的总投票权超过4.99%，或(Ii)持有人(及其关联公司)实益拥有的我们普通股的总投票权超过4.99%，或(Ii)持有人(及其关联公司)实益拥有的我们普通股的总投票权超过在行使之后，我们所有未偿还证券的合计投票权。然而，任何持有人在至少61天前向我们发出通知后，均可将该百分比增加或降低至任何其他百分比(对于大多数该等认股权证，不超过19.99%)。

我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的披露要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据“交易法”，我们是一家“较小的报告公司”。只要我们仍然是一家规模较小的报告公司，我们就获准并打算依赖某些适用于其他不是较小报告公司的公众公司的披露规定的豁免。这些豁免包括：

我们可能会继续利用这些豁免，直到我们不再是一家规模较小的报告公司。如果我们有(I)在第二财季最后一个工作日非关联公司持有的股票市值不到2.5亿美元，或(Ii)最近一个会计年度的年收入不到1亿美元，以及截至第二会计季度最后一个工作日非关联公司持有的我们股票的市值不到7亿美元，我们仍将是一家规模较小的报告公司。(I)在我们第二财季的最后一个工作日，非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)我们最近一个会计年度的年收入低于1亿美元，非关联公司持有的股票的市值低于7亿美元。我们可能会选择利用部分(但不是全部)这些按比例调整的披露要求。因此，我们向股东提供的信息可能与从其他上市公司获得的信息不同。此外，如果一些投资者因此发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会变得不那么活跃，这类普通股的市场价格可能会更加波动。

作为一家上市公司，我们将继续增加成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是现在我们不再是一家新兴的成长型公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露以及财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，这些规则和法规将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们获得和维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这反过来可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

我们正在评估这些规章制度，不能预测或估计我们可能产生的额外成本或这些成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。

根据第404条，我们的管理层必须提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。如上所述，如果我们不再是非加速申报机构，我们将被要求按照第404(B)条的要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的证明报告。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不利反应，因为我们对合并财务报表的可靠性失去了信心。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此股价上涨(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同来处置这些产品。

材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律法规的惩罚相关的巨额费用。

尽管我们维持着我们认为符合行业规范的工伤赔偿保险，以支付我们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但我们不能向您保证，在这种情况下，这足以支付我们的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的发现、非临床和临床开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的信息技术系统，或我们的CRO、第三方供应商、承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞、网络攻击和数据丢失，这可能会损害我们的业务、声誉、财务状况和运营。

网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。尽管采取了安全措施，我们的信息技术系统以及我们所依赖的战略伙伴和第三方的信息技术系统仍然容易受到网络攻击、安全漏洞、计算机病毒的破坏、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性，威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。此外，我们对第三方(包括我们未来可能合作的任何CRO)的安全措施和计算机系统几乎没有控制权。虽然我们和据我们所知，我们的第三方战略合作伙伴到目前为止还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件，可能会给我们带来重大负面后果，包括我们的运营、我们的战略合作伙伴或制造商或供应商的运营中断、盗用机密商业信息和商业机密、披露公司战略计划，以及导致我们的候选产品开发计划受到重大干扰。此外，对于我们或我们的CRO、第三方供应商或其他承包商或顾问来说，我们用来缓解网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞的成本可能会很高。, 虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意想不到的系统故障、中断、延迟、服务停止以及对我们的业务和竞争地位的其他损害。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，我们可能会在尝试恢复或复制数据时产生大量成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，包括个人信息或健康信息，我们可能会招致责任，或者我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

此外，如果安全漏洞影响我们的系统或导致未经授权访问、使用或泄露个人信息，我们的声誉可能会受到重大损害。此外，此类违规行为可能需要根据各种联邦、州和国际隐私和安全法律(如果适用)(包括HIPAA或HITECH及其实施规则和条例，以及联邦贸易委员会颁布的法规和州违规通知法)通知政府机构、媒体和/或受影响的个人。我们还将面临丢失或诉讼的风险，以及根据保护个人信息隐私和安全的法律、法规和合同可能承担的责任。例如，加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)对安全漏洞施加了私人诉权，这可能会导致某种形式的补救措施，包括监管审查、罚款、私人诉权和解以及其他后果。上述事件的财务风险可能无法通过我们可能维持的任何保险进行保险或不能完全覆盖，也不能保证我们的任何合同中的责任限制是可强制执行的或足够的，或者不能以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。上述任何一项都可能对我们的业务、声誉、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们依赖我们的信息技术和基础设施，中断可能会危及与我们的业务或其他个人信息相关的敏感信息，或者阻止我们访问关键信息

这些信息可能会对我们的业务、声誉、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。

我们依赖信息技术系统的高效和不间断运行来管理我们的业务，处理、传输和存储电子和金融信息，并遵守法规、法律和税务要求。我们还依赖我们的信息技术基础设施在我们的人员、承包商、顾问和供应商之间进行通信。系统故障或停机可能会严重影响我们及时执行这些功能的能力，这可能会损害我们开展业务或延迟财务报告的能力，否则可能会危及敏感信息(包括个人信息和健康信息)的安全。此外，我们针对系统故障、停机或安全漏洞的补救工作可能不会成功。如果我们不分配和有效管理建立和维持适当的技术和网络安全基础设施所需的资源，我们可能会遭受严重的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有信息(包括个人信息和健康信息)的丢失或损坏。此外，我们依赖第三方来运营和支持我们的信息技术系统。如果这些提供商未能充分提供合同服务，可能会对我们的业务产生不利影响，进而可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们受到各种严格和不断变化的隐私和数据安全法律、法规和标准以及与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们实际或被认为未能遵守这些法律、法规和标准可能会损害我们的业务和声誉，并使我们面临巨额罚款和责任。

我们保留大量敏感信息，包括与我们的临床试验相关的机密业务和患者健康信息，并受管理此类信息隐私和安全的法律法规的约束。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些定律中的每一个都有不同的解释，并不断演变。2018年5月，一项新的隐私制度-一般数据保护条例(General Data Protection Regulations，简称GDPR)在欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)生效。GDPR扩大了“个人数据”的定义，要求改变知情同意做法，并对临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知，从而增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务。GDPR授权对某些违规行为处以高达全球年收入4%或2000万欧元(以金额较大者为准)的罚款，以及其他行政处罚。此外，GDPR加强了对从位于欧洲经济区的临床试验地点向美国转移个人信息的审查。例如，2020年7月16日，欧盟法院(The Court Of Justice)宣布欧盟-美国(EU-U.S.)隐私盾牌，理由是欧盟-美国隐私盾牌未能为转移到美国的欧盟个人信息提供足够的保护。虽然法院支持使用其他数据传输机制，如标准合同条款或SCC, 这一裁决导致了使用这种机制向美国传输数据的一些不确定性，最高法院明确表示，在所有情况下，仅依靠SCC未必就足够了。一些欧洲数据保护监管机构仍在审查使用SCC专门向美国传输个人信息的问题。例如，德国和爱尔兰的监管当局已经表示，仅有SCC对欧盟-美国的数据传输提供的保护不足。现在必须在个案基础上评估数据传输机制的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利。欧洲数据保护委员会(EDPB)就法院2020年11月11日的裁决发布了额外的指导意见，该裁决对使用SCC等数据传输机制进行跨境数据传输施加了更高的负担。为遵守本指南，我们可能需要实施额外的保障措施，以进一步增强从EEA传出的数据的安全性，这可能会增加我们的合规成本，使我们面临进一步的监管审查和责任，并对我们的业务产生不利影响。此外，欧盟委员会于2021年6月4日通过了两套新的SCC，并为它们的生效设定了时间表。这些义务的解释和应用可能在不同的司法管辖区之间不一致，并可能与其他要求或我们的做法相冲突。

此外，英国退欧给这一监管框架带来了一些不确定性。例如，由于英国退欧的过渡期截至2020年12月31日，从欧洲经济区到英国的跨境数据传输仍然存在一些不确定性。关于将个人数据从欧洲经济区转移到英国，2021年6月28日，欧盟委员会就英国的数据保护框架发布了一项充分性决定，允许从欧盟成员国向英国的数据转移继续进行，而无需要求组织实施合同或其他措施，以便在领土之间合法转移个人数据。虽然计划持续至少四年，但欧盟委员会可能会单方面撤销

在任何时候做出充分性决定，如果发生这种情况，可能会导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。此外，英国实施了2018年5月生效并于2019年依法修订的数据保护法，该法案实质上实施了GDPR，并包含关于如何在英国适用GDPR的条款，包括英国特有的克减。由于英国退欧过渡期结束，我们必须继续遵守GDPR和数据保护法，每个制度都有能力处以最高2000万欧元(1700万英镑)或全球营业额4%的罚款。遵守这些隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

在美国，除HIPAA外，各个联邦和州监管机构已经或正在考虑采用有关个人信息和数据安全的法律和法规。某些州的法律在个人信息方面可能比联邦、国际或其他州的法律更严格或范围更广，或者提供更大的个人权利，而且这些法律可能彼此不同，所有这些都可能使合规工作复杂化。例如，CCPA增加了加州居民的隐私权，并对处理其个人信息的公司施加了义务，于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行，相关法规于2020年8月14日生效。此外，虽然直到2023年1月1日才生效，但在CCPA的基础上扩展的加州隐私权法案(CPRA)在2020年11月3日的最近一次选举中获得通过。除其他事项外，CCPA要求覆盖的公司向加州消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的新披露，并为这些消费者提供新的数据保护和隐私权利，包括选择退出某些个人信息销售的能力，请求更正、访问和删除其个人信息的权利，选择退出某些个人信息共享的权利，以及获得有关其个人信息如何处理的详细信息的权利。如上所述，CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对导致个人信息丢失的数据泄露的私人诉权。这种私人诉权可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险。CPRA显著修改了CCPA, 包括扩大消费者在某些个人信息方面的权利，以及创建一个新的国家机构来监督实施和执法工作。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在责任，特别是在数据泄露的情况下，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们如何使用个人信息、我们的财务状况、我们的运营结果或前景。州法律正在迅速变化，美国正在讨论一项新的全面的联邦数据隐私法，如果颁布，我们将受到该法的约束。

所有这些不断变化的合规和运营要求都带来了巨大的成本，例如与组织变革、实施额外保护技术、培训员工和聘用顾问相关的成本，这些成本可能会随着时间的推移而增加。此外，这些要求可能要求我们修改我们的数据处理做法和政策，分散管理层的注意力或将资源从其他计划和项目中转移出来，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。我们未能或被认为未能遵守与数据隐私和安全相关的任何适用的联邦、州或类似的外国法律和法规，都可能导致我们的声誉受损，以及政府机构或其他第三方的诉讼或诉讼，包括在某些司法管辖区的集体诉讼隐私诉讼，这将使我们面临巨额罚款、制裁、裁决、禁令、处罚或判决。上述任何一项都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们和我们所依赖的战略合作伙伴可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营或我们第三方制造商工厂的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电、全球流行病、大流行或传染性疾病或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部或研究实验室，损坏关键基础设施(如我们的第三方制造商的设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能证明不够充分。我们目前供应的几乎所有候选产品都位于单一第三方制造商的设施中，我们没有任何现有的后备设施，也没有这种后备设施的计划。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们的股票价格波动很大，过去股票市场价格波动的公司被证券集体诉讼的次数增加。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移开来，这可能会严重损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者发表关于我们业务的负面报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。不能保证分析师会报道我们或提供有利的报道。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股价很可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

2019年4月，我们签订了位于德克萨斯州奥斯汀的公司总部和实验室空间的租赁协议(“拉斯西马斯租赁”)。Las Cimas租约占地约30,000平方英尺，于2019年4月30日开始租赁，到期日为2028年4月30日。此外，我们在德克萨斯州奥斯汀租赁了大约4560平方英尺的额外实验室空间。额外实验室空间的租约将于2021年9月到期。如果我们增加员工并在地理上扩张，我们打算租用更多的空间。我们相信，我们的设施足以应付短期内的需要，如有需要，我们会按商业上合理的条件，提供适当的额外空间，以配合我们的业务扩展。

我们可能会不时地卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

根据我们的转让代理提供的信息，截至2022年2月24日，我们的普通股大约有20个股东登记在册。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

本图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为就“交易所法案”第18条的目的而被视为“已存档”，或以其他方式承担该条款下的责任，并且不应被视为通过引用的方式并入我们根据证券法提交的任何文件中，无论该文件是在本文件日期之前还是之后提交的，也不应被视为在任何该等文件中使用的任何一般注册语言。

以下股票表现图表将我们的股票总回报与(I)纳斯达克综合指数和(Ii)纳斯达克生物技术指数在2016年12月31日至2021年12月31日期间的总回报进行了比较。下图假设以2016年12月31日收盘价4.35亿美元投资我们的普通股，2016年12月31日投资纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并将股息再投资于普通股。表格中的比较是美国证券交易委员会要求的，并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。

本项目所要求的信息将包括在本年度报告的10-K表格修正案中，或通过参考纳入我们将根据第14A条提交的最终委托书中。

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中的相关说明。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他地方陈述的一些信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“风险因素”一节中陈述的那些因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。如本报告中所用，除非上下文另有说明，否则“我们”、“本公司”或“Aeglea”指的是Aeglea BioTreateutics，Inc.。

我们的主要候选产品pegzilarginase是一种重组人精氨酸酶1，它能在精氨酸酶1缺乏症患者中酶促降解氨基酸精氨酸以降低精氨酸水平。我们对培基精氨酸酶进行了修饰，提高了该酶在人体血浆中的稳定性和精氨酸降解活性。精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的进展性疾病，出现在儿童早期，会导致严重的并发症和早期死亡，我们认为培基精氨酸酶可能会减少由于高水平的精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物积累而造成的有害代谢影响。我们目前正在评估全球枢轴和平3期试验的开放标签延伸部分和精氨酸酶1缺乏症患者的2期开放标签延伸研究中的培基精氨酸酶(Pegzilarginase)。

我们的第二个候选产品Agle-177是一种新型的聚乙二醇修饰的人用酶，用于降解同型半胱氨酸和同型半胱氨酸在同型半胱氨酸尿症患者中的游离同型半胱氨酸和同型半胱氨酸。，这是一种严重的代谢紊乱，其特征是血浆同型半胱氨酸升高，导致一系列改变生命的并发症和预期寿命减少。我们通过定向突变胱硫氨酸γ裂解酶中的氨基酸，使其对同型半胱氨酸和同型半胱氨酸具有很高的底物特异性，而对天然底物胱硫氨酸没有底物特异性。对于由胱硫氨酸β合酶或CBS酶缺陷引起的同型半胱氨酸尿症，这是一种遗传性蛋氨酸代谢紊乱的最常见形式，导致同型半胱氨酸和同型半胱氨酸水平升高，我们相信AgLE-177可能通过为高血浆总同型半胱氨酸水平的酶降解提供另一种途径，来减轻CBS酶缺乏在转硫途径中的不利影响。我们目前正在进行一项治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期临床试验。

胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肾结石的形成频繁和反复，需要进行多种程序干预，并增加慢性肾脏疾病的风险。胱氨酸尿症的发生是由于一种氨基酸转运蛋白的基因突变导致尿中胱氨酸含量增加。这会导致尿中胱氨酸浓度过高，并形成肾结石。因此，我们设计了胱氨酸尿计划候选方案，以降低血浆半胱氨酸和半胱氨酸水平，同时降低尿胱氨酸浓度，以此作为抑制胱氨酸晶体和肾结石形成的一种方法。

自成立以来，我们每年都出现净亏损。我们的净亏损是$65.8百万，$80.9百万美元，以及$78.3截至年底的年收入为百万美元2021年12月31日, 2020，及2019分别来自与我们的研发计划相关的成本，以及与我们的运营相关的一般和行政费用。自.起2021年12月31日，我们有一个累积的赤字为$341.8百万美元。我们预计未来几年将继续出现营业亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，随着我们继续为我们的候选产品进行临床开发活动，我们的费用将会增加。并为我们的主要候选产品的潜在商业化做好准备，聚乙二醇精氨酸酶; 同时开发我们的流水线产品候选产品；扩大和保护我们的知识产权组合；招聘更多的人员；并继续作为一家上市公司运营。

我们已经确认了与Immeda签订的许可和供应协议或Immeda协议的许可和开发收入，并预计在我们履行协议规定的履行义务时，将继续确认收入。我们也可能有权获得额外的里程碑付款，根据伊梅达协议，在实现指定的里程碑。由于未来许可证和开发收入的确认将基于迄今发生的成本相对于完工时的总估计成本，以及各种里程碑事件何时得到解决的不确定性，我们预计我们的许可证和开发收入将在不同时期波动。

我们没有从商业产品销售中获得任何收入。我们未来创造产品收入的能力将取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化。未来，我们还可能寻求从研发付款、许可费和其他预付款或里程碑付款(包括根据Immeda协议支付)的组合中获得收入。

研发费用主要包括发现和开发我们的候选产品的成本，包括我们的主要候选产品，聚乙二醇精氨酸酶和Agle-177。除了运营内部研究实验室外，我们还与外部供应商签约进行非临床研究和临床试验。我们的研发费用包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。未来用于研究和开发活动的货物或服务的预付款将延期并资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们在当前和未来的非临床和临床开发项目上的支出在时间和完成成本方面受到许多不确定性的影响。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于多种因素，包括：

进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管部门批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。与我们的研发项目相关的风险和不确定因素在本年度报告第I部分题为“风险因素”的第1A项中进行了更全面的讨论。由于这些风险和不确定性，我们无法在任何程度上确定我们研发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。

一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、法律、商业开发、运营和人力资源职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括与公司事务相关的法律费用，以及保险、会计、咨询、设施和招聘服务的费用。

我们预计未来我们的一般和行政费用将会增加，以支持我们持续的研发活动和提高培基精氨酸酶的商业化能力。这些增长可能包括与雇用更多人员有关的更高成本，以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们已经并预计将继续产生与上市公司相关的成本增加，包括与保持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的服务费用、保险和投资者关系成本。

利息收入包括从我们的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金赚取的利息。

我们是我们在美国、英国和欧盟的十家全资子公司的控股公司。我们向我们的八家美国子公司提交了一份合并的美国企业联邦所得税申报单。此外，我们在英国运营，我们的所得税申报单受到当地税务机关的审计和调整。我们采用资产负债法核算所得税。根据这一方法，递延税项资产和负债被确认为财务报表与资产和负债计税基础之间的暂时性差异所产生的预期未来税项后果。对递延税项资产设立估值津贴，以将其账面价值降至更有可能变现的金额。递延税项资产和负债与相关的估值准备一起被归类为非流动资产和负债。由于我们没有盈利历史，净递延税资产已被估值津贴完全抵消。

我们确认不确定税务头寸的好处，如果该等头寸在审查时更有可能仅基于技术上的优点而得以维持，则该等头寸是在最终和解时更有可能实现的最大金额的利益。我们的政策是将与未确认的税收优惠相关的利息和罚款确认为所得税费用的一个组成部分。

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用报告金额以及相关披露的估计和假设。这些估计构成了我们对资产、负债和权益的账面价值以及收入和支出金额的判断的基础，而这些判断从其他来源看起来并不容易。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。在持续的基础上，我们评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计值大不相同。

我们的关键会计政策是那些在编制我们的综合财务报表时需要最重要的判断和估计的政策。我们认为，与我们最关键的会计政策相关的假设和估计是那些与应计研究和开发成本有关的假设和估计。

我们将我们的关键会计政策定义为那些在美国被普遍接受的会计原则，这些原则要求我们对不确定的、可能对我们的财务状况和运营结果产生重大影响的事项做出主观估计和判断，以及我们应用这些原则的具体方式。我们的重要会计政策在本年报其他部分的经审核综合财务报表附注2中有更全面的说明。

我们签订了与我们的技术相关的许可协议，我们已确定这些技术在会计准则编码606的范围内。根据我们协议的条款和条件，我们确定我们承诺转让给客户的商品和服务，这些商品和服务可能包括技术许可、研发活动的执行和/或与我们的技术相关的产品的供应。根据所提供的商品和服务的性质以及客户对该安排的预期利益，我们评估哪些承诺的商品和服务是不同的，因此代表履行义务，这可能需要我们将某些被确定为彼此没有区别的承诺的商品和服务组合在一起。我们还评估协议是否为客户提供了以折扣价购买未来商品或服务的选择权，或物质权利，这也代表了履行义务。

作为履行义务的交换，我们估计客户承诺的对价金额或交易价格，其中可能包括固定对价和可变对价。可变对价可能包括基于某些事件或条件的完成情况的各种里程碑付款、基于销售的特许权使用费或取决于研发服务表现的付款，只有当我们预期收到此类对价并确定计入可变对价很可能不会导致根据安排确认的累计收入发生重大逆转时，可变对价才会计入交易价格。我们确定主要与我们的知识产权许可有关的基于销售的特许权使用费和里程碑付款不包括在基础销售发生之前我们预计将收到的交易价格。

我们根据每项业绩的相对估计独立销售价格(SSP)，将估计交易价格分配给确定的履约义务。SSP是基于我们产品和服务的可观察价格，或者当SSP不能直接观察到时，我们基于诸如预测的收入或成本、开发时间表、折扣率、技术和监管成功的概率以及诸如市场状况和特定于实体的因素等考虑因素来估计SSP。我们确认分配给每项履约义务的收入，无论是在某个时间点，还是在一段时间内，以描述承诺的商品和服务的控制权转移给客户的方式。对于随时间确认的履约义务，我们基于输入或产出方法估计与履约义务履行情况相关的进度度量，该方法可能基于发生的成本、耗费的工时、流逝的时间等因素，以及基于履约义务性质的其他度量。对投入或产出方法的估计可能会发生变化，并可能导致收入发生重大变化，从而对我们的运营结果产生重大影响。请参阅附注9，战略许可协议，参考本年度报告其他部分的合并财务报表(Form 10-K)。

我们将与研究、非临床研究、临床试验和生产开发相关的成本记录为已发生的费用。这些成本是我们研发费用的重要组成部分，我们正在进行的研发活动有很大一部分是由包括CRO和CMO在内的第三方服务提供商进行的。

我们根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商的协议规定的义务应计费用，其付款流程与向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商签订的协议，根据收到的服务和花费的努力的估计来记录应计项目。这些估计数通常是根据适用于已完成工作比例的合同金额，并通过与内部人员和外部服务提供商就服务的进度或完成阶段进行分析而确定的。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。如果向CRO、CMO或外部服务提供商预付款，付款将记录为预付资产，并在执行合同服务时摊销。随着实际成本的了解，我们调整了应计项目。投入，如提供的服务、纳入的患者数量或研究持续时间，可能与我们的估计不同，从而导致研究和研究的调整

未来期间的开发费用。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的经营业绩产生重大影响。

在我们于2021年3月18日提交给美国证券交易委员会的截至2020年12月31日的10-K表格年度报告中，对截至2019年12月31日的年度财务状况和经营业绩的讨论和分析包含在第二部分的第7项，即管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

下表汇总了我们截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果，以及这些项目的变化(以美元和百分比表示)：

	截至十二月三十一日止的年度，						美元
	2021			2020			变化			%变化
				(千美元)
收入：
许可证	$	12,000		$	—		$	12,000		*
开发费		6,739			—			6,739		*
总收入		18,739			—			18,739		*

运营费用：
研发		57,069			59,638			(2,569	)		4	%
一般事务和行政事务		27,319			21,843			5,476			25	%
总运营费用		84,388			81,481			2,907			4	%
运营亏损		(65,649	)		(81,481	)		15,832			19	%
利息收入		111			593			(482	)		81	%
其他费用，净额		(122	)		(5	)		(117	)	*
所得税费用前亏损		(65,660	)		(80,893	)		15,233			19	%
所得税费用		(141	)		—			(141	)	*
净亏损	$	(65,801	)	$	(80,893	)	$	15,092			19	%

许可和开发费收入。在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了与Immeda协议相关的1870万美元的许可和开发费收入。1870万美元的总收入可归因于分配给许可证的1200万美元和分配给和平第三阶段试验和BLA一揽子计划的670万美元。我们没有确认截至2020年12月31日的年度的任何收入。有关收入确认的其他披露，请参阅本年度报告(Form 10-K)中其他部分的合并财务报表的附注9，战略许可协议。

研发费用。在截至2021年12月31日的一年中，研发费用减少了260万美元，降幅为4%，从截至2020年12月31日的5960万美元降至5710万美元。研发费用的变化是由于：

一般和行政费用。一般和行政费用增额按$5.5百万美元，或25%, to $27.3截至该年度的百万美元2021年12月31日从$21.8截至该年度的百万美元2020年12月31日。这个增加一般说来，行政费用主要是到期的。至a $3.6薪酬和其他人事费用增加100万美元，包括#美元1.3百万美元的非现金股票薪酬，由额外的员工推动，以建立和执行我们的商业规划活动，和$1.9百万美元的开支加强我们的商业基础设施和能力.

我们是一家临床阶段的生物技术公司，经营历史有限，由于我们的巨额研发支出，我们自成立以来就产生了运营亏损，没有从销售任何产品中获得任何收入。自公司成立以来至2021年12月31日，我们主要通过出售和发行可转换优先股和普通股证券、预先出资的认股权证、收取赠款收益以及许可我们的产品权利在欧洲和中东某些国家商业化销售我们的产品权利，总共筹集了4.61亿美元的毛收入，为我们的运营提供了资金，这些资金主要来自出售和发行可转换优先股和普通股证券、预先出资的认股权证、收取赠款收益以及许可我们的产品权利，以便在欧洲和中东某些国家实现pegzilarginase的商业化。

2021年3月，我们签订了Immeda协议，根据该协议，Immeda在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼获得了pegzilarginase商业化的产品权利。2021年4月，我们从Immeda收到了2150万美元的预付款。根据Immeda协议的条款，假设汇率为1.13美元兑1.00欧元，我们还有资格获得高达约1.25亿美元的监管和商业里程碑付款的额外付款。此外，我们有权在伊梅达协议所包括的国家/地区按产品净销售额收取20%左右的版税。2021年7月，对《伊梅达协议》进行了修改，纳入了高达300万美元的额外发展服务，以支持和平第三阶段试验和BLA一揽子履行义务。

在截至2020年12月31日的一年中，我们通过承销的公开发行和市场发行计划筹集了1.633亿美元的毛收入。我们出售了15,442,303股普通股和预融资权证，在承销公开发行(即2020年公开发行)中购买至多13,610,328股普通股，总收益1.38亿美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本后净收益1.29亿美元。此外，在扣除承销折扣、佣金和发行成本后，我们根据在市场上发行计划(即2020年自动取款机)总共出售了3245,077股普通股，总收益为2530万美元，净收益为2460万美元。

2020年公开发售中出售的普通股和预筹资权证的股份是根据美国证券交易委员会(Sequoia Capital)宣布于2019年2月生效的S-3表格中的搁置登记声明，用于潜在发售、发行和出售我们最多2亿美元的普通股、购买普通股的权证以及其他担保类型和认购权。根据2020年自动取款机出售的普通股是根据2020年4月与作为销售代理的Jones Trading Institution Services LLC达成的一项销售协议，发行和出售我们的普通股，总发行价为6000万美元。2022年2月，2020自动取款机的货架注册声明已过期，今后不会根据此注册声明进行销售。

2020年7月，我们提交了一份S-3表格的搁置登记声明，该声明被美国证券交易委员会宣布生效，我们可能会发售、发行和出售至多4.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、购买普通股的权证、优先股和债务证券、普通股认购权以及全部或部分由这些证券组成的单位。

我们现金的主要用途是资助我们的候选产品的开发，为我们的主要候选产品的潜在商业化做准备，培基精氨酸酶和推进我们的流水线。这包括研发成本以及支持这些业务所需的一般和行政费用。由于我们是一家临床阶段的生物技术公司，自我们成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们预计，随着我们继续进行候选产品的临床开发，为潜在的商业化做准备，这些亏损(按绝对美元计算)将会增加。培基精氨酸酶，并在我们的非临床候选人流水线中扩大我们的开发努力。

我们在不久的将来的运营计划是继续对我们的主要候选产品进行临床试验。聚乙二醇精氨酸酶在精氨酸酶1缺乏症和我们治疗同型半胱氨酸尿症的Agle-177候选产品中，为pegzilarginase的潜在商业化做好准备，并推进我们的胱氨酸尿症计划的开发活动。因此，我们计划将我们的研发支出以及一般和行政支出集中在非临床研究、临床试验、制造和商业开发上。我们预计这段时间内的主要支出将包括以下费用：

由于我们的巨额研发支出，我们自成立以来的每一个时期都产生了重大亏损。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.418亿美元。我们预计，在可预见的未来，随着我们开发我们的候选产品，寻求这些候选产品的监管批准，并开始将任何批准的产品商业化，我们将继续产生亏损。在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股权或债务融资、合作、许可和开发协议或其他来源来满足我们的现金需求。我们目前没有债务、信贷安排或额外的承诺资本。在我们筹集额外股本的程度上，我们股东的所有权权益将被稀释。

根据我们截至2021年12月31日的可用现金、现金等价物、有价证券和9500万美元的限制性现金，我们相信我们有足够的资源为2023年第一季度的运营提供资金。因此，基于自成立以来发生的运营经常性亏损、持续运营亏损的预期以及需要筹集额外资本为我们未来的运营提供资金，我们认定，在这些财务报表发布之日起一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。因此，为了在这段时间之后继续运营我们的业务，我们将需要筹集额外的资金。然而，我们不能保证我们能够以我们可以接受的条件、及时或根本不能筹集资金。此外，我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。

对截至2019年12月31日的年度财务状况和现金流的讨论和分析，包含在我们于2021年3月18日提交给美国证券交易委员会的截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告的第II部分，即《管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析》中的第7项。

截至2021年12月31日的年度，用于经营活动的现金为5370万美元，净亏损6580万美元。我们净亏损的现金影响被800万美元的基于股票的薪酬、160万美元的折旧和摊销、40万美元的运营租赁费用和20万美元的可交易证券的净溢价购买和摊销的非现金支出所抵消。营业资产和负债的净变化为180万美元，主要是由于根据Immeda协议收到了2150万美元的预付款，导致递延收入增加了360万美元，被分配给许可证、和平阶段3试验和BLA申请的收入确认所抵消。额外的抵消包括：由于Agle-177第1/2阶段试验的预付款和精氨酸酶1缺陷计划的制造活动，预付费用和其他资产增加120万美元，向Immeda提供但尚未支付的增量服务的许可证和开发应收账款增加80万美元，以及由于本年度的租赁付款而减少40万美元的经营租赁负债。

截至2020年12月31日的年度，经营活动中使用的现金为7580万美元，净亏损8090万美元。我们净亏损的现金影响被630万美元的基于股票的薪酬、100万美元的折旧和摊销以及60万美元的运营租赁费用的非现金费用所抵消。营业资产和负债的净变化为250万美元，主要是由于制造业付款导致应计负债和应付帐款减少170万美元，以及与制造精氨酸酶1缺乏和同型半胱氨酸尿症的非临床研究相关的预付款导致预付费用和其它资产增加110万美元。

截至2021年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金为2260万美元，其中包括1.331亿美元的有价证券购买和50万美元的房地产和设备购买，抵消了1.11亿美元的有价证券到期日的影响。

截至2020年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金为760万美元，其中包括1.29亿美元的有价证券购买和430万美元的房地产和设备购买，抵消了1.257亿美元的有价证券到期日的影响。

截至2021年12月31日的年度，融资活动提供的现金为140万美元，其中包括我们2016年员工购股计划下190万美元的股票期权行使和普通股销售，抵消了融资租赁义务本金支付的50万美元。

截至2020年12月31日的一年，融资活动提供的现金为1.545亿美元，其中包括我们普通股公开发行的1.38亿美元，被900万美元的支付承销和发售成本所抵消，2530万美元来自根据市场计划出售我们的普通股，被70万美元的支付承销和发售成本所抵消，以及80万美元来自我们2016年员工购股计划下的股票期权行使和普通股销售的收益。

2019年4月，该公司就其位于德克萨斯州奥斯汀的公司总部和实验室空间签订了一份租赁协议，即LAS Cimas租赁。根据拉斯西马斯租约，到2028年4月，未来的最低租赁承诺为700万美元。有关更多披露，请参阅本年度报告中其他部分的10-K表格中的综合财务报表的附注7，租赁。

我们已在正常业务过程中与临床试验合同研究机构和合同制造机构签订协议，并与非临床研究研究和其他用于运营目的的服务和产品供应商签订协议。我们可以随时取消这些合同义务，通常需要提前30至60天书面通知卖方。

授予合同的条款要求，我们向CPRIT支付的分级使用费为销售和许可产品或服务的收入的低至中个位数的百分比，这些产品或服务是基于、利用、开发自或实质上并入了由赠款资助的活动产生的知识产权的。聚乙二醇精氨酸酶。在以特许权使用费的形式向CPRIT偿还了中位数至个位数的赠款资金后，此类特许权使用费降至不到1%。只要我们拥有适用产品或服务的市场排他性或专利权(如果没有这种排他性或专利保护，则自产品或服务在某些国家/地区商业销售之日起12年内)均应支付此类版税。

2013年12月，我们的全资子公司AECase，Inc.和AEMase，Inc.各自与德克萨斯大学奥斯汀分校或该大学签订了一项独家的全球许可协议，包括授予该大学拥有的与我们的半胱氨酸酶和蛋氨酸酶项目候选项目相关的某些知识产权的权利。2017年1月，我们和大学签订了修订和重新签署的专利许可协议，或重新签署的许可协议，合并了两个许可协议，修改了某些义务，并向我们许可了额外的专利申请和发明披露。重新发布的许可证分别于2017年8月、2017年12月和2018年12月进行了修改，以修改勤奋里程碑并许可其他专利申请，包括我们AGLE177和Cystinuria计划下的候选计划。

对于重新获得许可的每个项目候选者，我们可能被要求根据某些开发里程碑(包括临床试验和监管批准)的实现情况向大学支付最高640万美元的里程碑付款，其中大部分是在达到以后的开发里程碑时支付的，包括监管部门批准产品时应支付的500万美元，以及第二个适应症的产品最终监管批准时应支付的50万美元。此外，我们还需要向大学支付重新授权协议所涵盖产品的全球净销售额的较低个位数版税，以及从分许可人处收到的非特许权使用费对价的收入份额。收入分成的比例从6.5%到25%不等，具体取决于再许可协议的签署日期。在某些情况下，大学可能会终止协议，包括我们的违规行为在通知后30或60天内未得到纠正(取决于违规类型)，或者如果我们或我们的任何附属公司或再被许可人参与任何挑战许可专利权的诉讼程序(除非对于再被许可人，我们终止适用的再许可)。

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是在有价证券上。我们的有价证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，可能会贬值。然而，我们认为我们的利率风险敞口并不大，因为我们的大部分投资都是短期的，而且由于我们的投资的风险较低，10%的利率变动不会对我们投资组合的总市值产生实质性影响。我们有能力持有我们的有价证券直至到期，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化对我们投资的影响的任何重大影响。

截至2021年12月31日，我们持有9500万美元的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金，全部以美元资产计价，主要包括对货币市场基金、商业票据和公司债券的投资。

我们还面临着与外币汇率变化相关的市场风险，这是因为我们进行了以美元以外的货币计价的交易。由于预期外币付款的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易均以付款时适用的现汇结算。在截至2021年12月31日的一年中，我们的大部分支出都是以美元计价的。假设外汇汇率在上述任何期间变动10%，都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。

我们审计了Aeglea BioTreateutics，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表，以及截至2021年12月31日的三个年度的相关综合经营表、全面亏损表、股东权益变动表和现金流量变动表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

随附的综合财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。如综合财务报表附注1所述，本公司并未产生任何产品收入，亦未实现盈利经营。这些情况使人对该公司作为持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。附注1中还说明了管理层在这些事项上的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项，且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

如综合财务报表附注2和9所述，公司的收入来自许可其产品、完成全球关键的Pegzilarginase对精氨酸酶1缺乏症临床终点的影响

第三阶段试验(“和平试验”)和相关生物制品许可证申请(“BLA”)包以及与以下公司签订的独家许可和供应协议有关的儿科调查计划试验(“PIP试验”)的执行情况无药可救Pharma AB.截至2021年12月31日的一年，总收入为1870万美元。当每项履约义务在某个时间点或一段时间内得到履行时，公司将分配给各个履约义务的交易价格的金额确认为收入，如果随着时间的推移，确认是基于使用输出或输入方法。分配给和平试验、BLA一揽子计划和PIP试验履约义务的开发费用将使用与履约义务相关的成本输入法，随着时间的推移确认。分配给许可履行义务的收入在某个时间点确认，并在许可转让给无药可救Pharma AB.管理层评估每份合同中承诺的货物或服务是否不同，以确定哪些是履约义务。这种评估涉及主观判断，要求管理层对个别承诺的商品或服务作出判断，以及这些商品或服务是否可与合同关系的其他方面分开。交易价按其独立售价(“SSP”)按相对SSP基准确定并分配给已确认的履约义务。SSP是基于履约义务的可观察价格，或当该等价格不可观察时，估计该等价格。如果安排包括开发、监管或商业里程碑付款，管理层将评估里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在本公司或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如监管部门的批准，通常被认为在收到这些批准之前不太可能实现。

我们确定执行与收入确认相关的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是管理层在确定个别履约义务、估计SSP和确定分配给已确定履约义务的交易价格时的重大判断。这反过来又导致审计师在执行程序和评估审计证据时具有高度的判断力、主观性和努力，这些审计证据与确定的个人履约义务的确定、SSP的估计以及已确定的履约义务的交易价格分配有关。

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序包括(I)阅读与Immeda Pharma AB签订的已签署协议；(Ii)根据协议的条款和条件评估管理层对个人履约义务的识别；(Iii)评估和测试管理层估算SSP和分配给个人履约义务的流程；(Iv)为预付固定付款担保现金；以及(V)测试发生的实际成本及其在开发业绩义务项下作为成本样本开单的资格。测试SSP的估算涉及到测试管理层使用的数据的完整性和准确性。

	十二月三十一日，
	2021			2020
资产
流动资产
现金和现金等价物	$	15,142		$	90,095
有价证券		77,986			56,178
许可证和开发应收账款		815			—
预付费用和其他流动资产		4,948			3,516
流动资产总额		98,891			149,789
受限现金		1,838			1,842
财产和设备，净值		4,549			5,642
经营性租赁使用权资产		3,806			4,230
其他非流动资产		842			115
总资产	$	109,926		$	161,618

负债和股东权益
流动负债
应付帐款	$	3,319		$	2,254
经营租赁负债		436			319
递延收入		2,359			—
应计负债和其他流动负债		14,030			13,870
流动负债总额		20,144			16,443
非流动经营租赁负债		4,608			5,129
递延收入，扣除当期部分		1,217			—
其他非流动负债		16			214
总负债		25,985			21,786
承担和或有事项(附注9)

股东权益
优先股，$0.0001票面价值；10,000,000截至的授权股份 December 31, 2021 and 2020; 不是截至的已发行及已发行股份 December 31, 2021 and 2020		—			—
普通股，$0.0001票面价值；500,000,000截至的授权股份 December 31, 2021 and 2020, 49,355,130股票和47,959,086 截至2021年12月31日和2020年12月31日发行和发行的股票，分别		5			5
额外实收资本		425,765			415,824
累计其他综合(亏损)收入		(20	)		11
累计赤字		(341,809	)		(276,008	)
股东权益总额		83,941			139,832
总负债和股东权益	$	109,926		$	161,618

	截至十二月三十一日止的年度，
	2021			2020			2019
收入：
许可证	$	12,000		$	—		$	—
开发费		6,739			—			—
总收入		18,739			—			—

运营费用：
研发		57,069			59,638			64,600
一般事务和行政事务		27,319			21,843			15,734
总运营费用		84,388			81,481			80,334
运营亏损		(65,649	)		(81,481	)		(80,334	)

其他收入(费用)：
利息收入		111			593			2,143
其他费用，净额		(122	)		(5	)		(63	)
其他收入(费用)合计		(11	)		588			2,080
所得税费用前亏损		(65,660	)		(80,893	)		(78,254	)
所得税费用		(141	)		—			—
净亏损	$	(65,801	)	$	(80,893	)	$	(78,254	)

每股基本和稀释后净亏损	$	(1.00	)	$	(1.52	)	$	(2.45	)
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股		65,744,611			53,371,730			31,949,633

	普普通通库存				其他内容实缴		累计其他全面			累计			总计股东的
	股票		金额		资本		(亏损)收入			赤字			权益
余额-2018年12月31日		24,140	$	2	$	184,314	$	(27	)	$	(116,861	)	$	67,428
发行与员工相关的普通股购股计划		45		—		307		—			—			307
与行使有关的普通股发行的股票期权		274		—		1,143		—			—			1,143
年发行普通股和预融资权证与公开发售的联系(扣除发售成本)		4,625		1		64,502		—			—			64,503
基于股票的薪酬费用		—		—		4,876		—			—			4,876
有价证券的未实现收益		—		—		—		78			—			78
净亏损		—		—		—		—			(78,254	)		(78,254	)
余额-2019年12月31日		29,084	$	3	$	255,142	$	51		$	(195,115	)	$	60,081
发行与员工相关的普通股购股计划		60		—		366		—			—			366
与行使有关的普通股发行的股票期权		127		—		490		—			—			490
年发行普通股和预融资权证与公开和市场上的产品连接，报价成本的百分比		18,688		2		153,570		—			—			153,572
基于股票的薪酬费用		—		—		6,256		—			—			6,256
外币折算调整		—		—		—		19			—			19
有价证券未实现亏损		—		—		—		(59	)		—			(59	)
净亏损		—		—		—		—			(80,893	)		(80,893	)
余额-2020年12月31日		47,959	$	5	$	415,824	$	11		$	(276,008	)	$	139,832
发行与员工相关的普通股购股计划		83		—		454		—			—			454
与行使有关的普通股发行的股票期权		313		—		1,449		—			—			1,449
与行使有关的普通股发行预付资金认股权证		1,000		—		—		—			—			—
基于股票的薪酬费用		—		—		8,038		—			—			8,038
外币折算调整		—		—		—		(1	)		—			(1	)
有价证券未实现亏损		—		—		—		(30	)		—			(30	)
净亏损		—		—		—		—			(65,801	)		(65,801	)
余额-2021年12月31日		49,355	$	5	$	425,765	$	(20	)	$	(341,809	)	$	83,941

	截至十二月三十一日止的年度，
	2021			2020			2019
经营活动的现金流
净亏损	$	(65,801	)	$	(80,893	)	$	(78,254	)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
折旧及摊销		1,576			996			418
购买有价证券的净(溢价)折扣		(344	)		(286	)		504
有价证券溢价(折价增加)净摊销		548			73			(818	)
基于股票的薪酬		8,038			6,256			4,876
非现金经营租赁费用		425			628			483
其他		9			(9	)		(5	)
营业资产和负债变动情况：
许可证和开发应收账款		(815	)		—			—
预付费用和其他资产		(1,216	)		(1,101	)		(346	)
应付帐款		1,065			(544	)		2,583
经营租赁负债		(404	)		251			(258	)
递延收入		3,576			—			—
应计负债和其他负债		(373	)		(1,146	)		5,125
用于经营活动的现金净额		(53,716	)		(75,775	)		(65,692	)

投资活动的现金流
购置物业和设备		(573	)		(4,280	)		(1,492	)
购买有价证券		(133,079	)		(129,000	)		(91,926	)
有价证券到期和出售所得收益		111,033			125,676			91,679
用于投资活动的净现金		(22,619	)		(7,604	)		(1,739	)

融资活动的现金流
公开发行普通股和预融资权证所得款项和市场上的产品(扣除产品成本)		—			153,716			64,298
购买员工股票计划和股票期权的收益习题		1,903			816			1,450
融资租赁义务本金支付		(510	)		(20	)		(25	)
融资活动提供的现金净额		1,393			154,512			65,723
汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响		(15	)		51			—
现金、现金等价物净(减)增受限现金		(74,957	)		71,184			(1,708	)

现金、现金等价物和限制性现金
期初		91,937			20,753			22,461
期末	$	16,980		$	91,937		$	20,753

非现金投融资的补充披露资料：
以租赁义务换取的租赁资产	$	872		$	172		$	5,294
与购置财产和设备有关的未付款项	$	—		$	224		$	356

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本Form 10-K年度报告所涵盖期间结束时，我们的披露控制和程序的有效性。根据对我们截至2021年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)条规则中定义的“披露控制和程序”一词，是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中需要披露的信息被累积并传达给我们的管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的控制和程序，以便及时做出有关要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理人员在评估可能的控制和程序的成本效益关系时，必须运用其判断。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。根据“交易法”颁布的第13a-15(F)和15d-15(F)条，对财务报告的内部控制被定义为由我们的主要高管和主要财务官设计或在其监督下，由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据美国公认会计原则(GAAP)为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)在其2013年内部控制-综合框架中提出的标准。根据我们的评估，我们的管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。

这份10-K表格年度报告不包括我们的注册会计师事务所关于财务报告内部控制的证明报告。只要我们仍然是一名“规模较小的报告定义为“公司”根据《交易法》第12b-2条的规定，报告最近一个财年的年收入不到1亿美元，我们打算利用豁免允许我们不遵守要求，即我们的独立注册会计师事务所为我们的财务报告内部控制的有效性提供证明。

在截至2021年12月31日的季度内，我们的财务报告内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制没有重大影响，或者有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

本项目所要求的信息是通过参考我们关于2022年股东年会的委托书合并在此的，该委托书将在本10-K年度报告涵盖的会计年度结束后120日内提交给美国证券交易委员会。

项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项

由于不适用或财务报表或附注中显示了所需信息，所有附表均被省略。

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日期

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数

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不是的。

特此声明

3.1

重述的公司注册证书

S-1/A

333-205001

9/14/2015

3.2

修订及重新制定附例

8-K

001-37722

4/3/2020

3.1

4.1

普通股股票格式

S-1/A

333-205001

9/14/2015

4.1

4.2

2019年预资权证格式

8-K

001-37722

2/7/2019

4.1

4.3

注册人证券说明

10-K

001-37722

3/18/2021

4.3

4.4

2020年前资金认股权证的形式

8-K

001-37722

4/28/2020

4.1

4.5

注册权利协议，日期为2021年3月16日，由注册人和贝克兄弟生命科学公司(L.P.)和667公司(L.P.)签署。

10-K

001-37722

3/18/2021

4.5

10.1

经修订及重新签署的赔偿协议的格式

10Q

001-37722

8/9/2018

10.1

10.2‡

2015年股权激励计划及奖励协议形式

S-1

333-205001

6/16/2015

10.2

10.3‡

修订后的2016年度股权激励计划和奖励协议形式

10Q

001-37722

11/8/2018

10.2

10.4‡

修订后的2016年度员工购股计划及奖励协议格式

10-K

001-37722

3/7/2019

10.4

10.5‡

2018年股权激励计划

S-8

333-223614

3/13/2018

99.2

10.6‡

股份限制协议的格式

S-1

333-205001

6/16/2015

10.5

10.7‡

离婚协议的格式

8-K

001-37722

4/16/2018

10.1

10.8†

赞助研究协议编号2013年12月24日，德克萨斯大学奥斯汀分校与Aeglea BioTreateutics，Inc.，Aeglea Development Company，Inc.，AERase，Inc.，AEMase，Inc.，AECase，Inc.，AE4ase，Inc.，AE5ase，Inc.

10-Q

001-37722

11/7/2017

10.3

通过引用并入

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日期

展品

已归档

数

文件说明

表格

文件编号

归档

不是的。

特此声明

10.9

巴顿橡树办公中心有限责任公司与注册人之间的办公室租赁，日期为2014年11月24日

S-1

333-205001

6/16/2015

10.11

10.10

巴顿橡树办公中心有限责任公司(Barton Oaks Office Center，LLC)、Aeglea Development Company，Inc.和Aeglea BioTreeutics，Inc.之间于2016年9月20日至2014年11月24日的办公室租赁第一修正案以及转让和承租.

10-Q

001-37722

11/9/2016

10.1

10.11†

修订并重新签署的专利许可协议编号：PM1401501，日期为2017年1月31日，注册人与德克萨斯大学奥斯汀分校代表德克萨斯大学系统董事会签署的

10-K

001-37722

3/7/2019

10.12

10.12†

癌症研究资助合同，日期为2015年6月15日，由AERase，Inc.和德克萨斯州癌症预防研究所签订

S-1

333-205001

6/16/2015

10.15

10.13‡

邀请函，日期为2018年7月18日，由注册人和安东尼·G·奎恩(Anthony G.Quinn)撰写

8-K

001-37722

7/23/2018

10.1

10.14‡

遣散费协议，日期为2018年7月18日，由登记人和安东尼·G·奎恩(Anthony G.Quinn)签署

8-K

001-37722

7/23/2018

10.2

10.15†

注册人Fujifilm DiSynth BioTechnologies UK Limited、Fujifilm DiSynth BioTechnologies Texas，LLC和Fujifilm DiSynth BioTechnologies U.S.A.，Inc.于2018年11月26日签署了主服务协议。

10-K

001-37722

3/9/2019

10.18

10.16

日期为2019年4月30日的租赁协议，由LAS Cimas所有者LP和注册人签订

10-Q

001-37722

5/7/2019

10.1

10.17‡

注册人发给莱斯利·斯隆博士的聘书，日期为2020年3月13日

10-Q

001-37722

5/7/2020

10.1

10.18‡

登记人和莱斯利·斯隆博士之间于2019年8月7日签订的遣散费协议

10-Q

001-37722

5/7/2020

10.2

10.19‡

注册人和Immeda Pharma AB之间的许可和供应协议，日期为2021年3月21日

10-Q

001-37722

5/10/2021

10.1

10.20‡

登记人发给乔纳森·阿尔斯波先生的聘书，日期为2021年6月14日

10.21‡

登记人与乔纳森·阿尔斯波先生之间于2021年7月6日签订的遣散费协议

21.1

注册人的子公司

23.1

独立注册会计师事务所的同意

24.1

授权书。请参考此处的签名页

通过引用并入

展品

日期

展品

已归档

数

文件说明

表格

文件编号

归档

不是的。

特此声明

31.1

根据1934年“证券交易法”第13a-14(A)或15d-14(A)条认证首席执行官

31.2

根据1934年证券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)条认证首席财务官

32.1(1)

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的证明

32.2(1)

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第906节通过的“美国法典”第18编第1350条对首席财务官的证明

101.INS

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101.SCH

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101.CAL

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101.DEF

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101.LAB

内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档

101.PRE

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104

本年度报告的封面为Form 10-K(截至2020年12月31日)，格式为内联XBRL，载于附件1010

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签名者代表其签署本报告。

以下签名的每个人构成并任命Anthony G.Quinn，M.B.Ch.B.，Ph.D.和Jonathan Alspaugh共同和个别，各自有权以任何和所有身份替代他，以表格10-K的身份签署对本报告的任何修订，并将其连同证物和其他相关文件提交证券交易委员会，特此批准和确认每一名上述代理律师在此签署任何修正案，并将其连同证物和与此相关的其他文件提交证券交易委员会，特此批准和确认每一名上述律师在本报告中的任何和所有身份的修正案，并将其连同证物和其他相关文件提交证券交易委员会，特此批准并确认上述每一名事实上的律师在表格10-K中签署的任何修正案以及与此相关的其他文件

根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

签名	标题	日期

安东尼·G·奎因(Anthony G.Quinn)，M.B.Ch.B.，Ph.D.	董事总裁、首席执行官兼首席执行官	March 8, 2022
安东尼·G·奎因(Anthony G.Quinn)，M.B.Ch.B.，Ph.D.	(首席行政主任)

/s/Jonathan Alspaugh	首席财务官	March 8, 2022
乔纳森·阿尔斯波	(首席财务官)

/s/史蒂文·韦伯	副总裁兼公司总监	March 8, 2022
史蒂文·韦伯	(首席会计官)

/s/罗素·J·考克斯	董事	March 8, 2022
罗素·J·考克斯

/s/Sandesh Mahatme，LLM	董事	March 8, 2022
桑德什·马哈特姆，法学院

/s/Armen Shanafelt，Ph.D.	董事	March 8, 2022
Armen Shanafelt博士

Invana Magovcevic-Liebisch，Ph.D.
伊万娜·马戈夫切维奇-利比施博士	董事	March 8, 2022

/s/Bryan Lawlis，Ph.D.
布莱恩·劳利斯(Bryan Lawlis)，博士。	董事	March 8, 2022

/s/艾莉森·劳顿	董事	March 8, 2022
艾莉森·劳顿

/s/Marcio Souza，M.B.A.	董事	March 8, 2022
马西奥·索萨(Marcio Souza)，M.B.A.

亨特·C·史密斯(Hunter C.Smith)，M.B.A.	董事	March 8, 2022
亨特·C·史密斯(Hunter C.Smith)，M.B.A.

特拉华州		46-4312787
(述明或其他司法管辖权公司或组织)		(税务局雇主识别号码)

拉斯西马斯大道805号 100套房奥斯汀, TX		78746
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

班级		截至2022年2月24日未偿还
普通股，每股面值0.0001美元		49,362,080股票

		页面
第一部分
第1项。	业务	4
第1A项。	风险因素	26
1B项。	未解决的员工意见	72
第二项。	属性	72
第三项。	法律诉讼	72
第四项。	煤矿安全信息披露	72
第二部分
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	73
第六项。	[已保留]	75
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	76
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	84
第八项。	财务报表和补充数据	85
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	113
第9A项。	控制和程序	113
第9B项。	其他信息	114
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	114
第三部分
第10项。	董事、高管与公司治理	115
第11项。	高管薪酬	115
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	115
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	115
第14项。	首席会计师费用及服务	115
第四部分
第15项。	展品和财务报表明细表	116
第16项。	表格10-K摘要	118
签名		119

100美元的股票或指数投资	代码机	十二月三十一日， 2016		十二月三十一日， 2017		十二月三十一日， 2018		十二月三十一日， 2019		十二月三十一日， 2020		十二月三十一日， 2021
Aeglea BioTreateutics，Inc.	阿格勒	$	100.00	$	124.37	$	172.18	$	175.63	$	180.92	$	109.20
纳斯达克综合指数	IXIC	$	100.00	$	129.64	$	125.96	$	172.17	$	249.51	$	304.85
纳斯达克生物技术指数	NBI	$	100.00	$	121.63	$	110.85	$	138.69	$	175.33	$	175.37

实验室设备		5年份
家具和办公设备		5年份
计算机设备		3年份
软件		3年份
租赁权的改进		剩余租赁期或预计使用年限较短

大型加速文件服务器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服务器	☒	规模较小的报告公司	☒
		新兴成长型公司	☐

		页面
经审计的合并财务报表
独立注册会计师事务所报告		86
合并资产负债表		88
合并业务报表		89
合并全面损失表		90
合并股东权益变动表		91
合并现金流量表		92
合并财务报表附注		93

	2021年12月31日
	1级		2级		3级		总计
金融资产
货币市场基金	$	8,888	$	—	$	—	$	8,888
商业票据		—		65,412		—		65,412
公司债券		—		12,574		—		12,574
金融资产总额	$	8,888	$	77,986	$	—	$	86,874

	2020年12月31日
	1级		2级		3级		总计
金融资产
货币市场基金	$	6,700	$	—	$	—	$	6,700
美国国债		—		57,181		—		57,181
美国政府机构证券		—		66,893		—		66,893
公司债券		—		3,001		—		3,001
金融资产总额	$	6,700	$	127,075	$	—	$	133,775

	2021年12月31日
	摊销成本		毛收入未实现收益		毛收入未实现损失			估计数公允价值
现金等价物：
货币市场基金	$	8,888	$	—	$	—		$	8,888
商业票据		—		—		—			—
现金等价物合计		8,888		—		—			8,888

有价证券：
商业票据		65,443		3		(34	)		65,412
公司债券		12,581		—		(7	)		12,574
总有价证券	$	78,024	$	3	$	(41	)	$	77,986

	2021年12月31日
	少于12个月					12个月或更长时间				总计
	公允价值		未实现损失			公允价值		未实现损失		公允价值		未实现损失
商业票据	$	47,425	$	(34	)	$	—	$	—	$	47,425	$	(34	)
公司债券		12,573		(7	)		—		—		12,573		(7	)
总有价证券	$	59,998	$	(41	)	$	—	$	—	$	59,998	$	(41	)

	2020年12月31日
	少于12个月					12个月或更长时间				总计
	公允价值		未实现损失			公允价值		未实现损失		公允价值		未实现损失
美国国债	$	43,183	$	(8	)	$		$		$	43,183	$	(8	)
美国政府机构证券		66,893		(2	)		—		—		66,893		(2	)
总有价证券	$	110,076	$	(10	)	$	—	$	—	$	110,076	$	(10	)

		十二月三十一日，
	分类	2021		2020
资产
运营中	经营性租赁使用权资产	$	3,806	$	4,230
金融	其他非流动资产		798		68
租赁资产总额			4,604		4,298

租契
当前
运营中	经营租赁负债		436		319
金融	应计负债和其他流动负债		418		27
非电流
运营中	非流动经营租赁负债		4,608		5,129
金融	其他非流动负债		16		45
租赁总负债		$	5,478	$	5,520

	经营租约			融资租赁
2022	$	948		$	424
2023		1,064			16
2024		1,096			—
2025		1,129			—
2026		1,163			—
此后		1,602			—
租赁付款总额		7,002			440
更少：
推算利息		(1,958	)		(6	)
总计	$	5,044		$	434

发行日期	到期日	行权价格		未清偿认股权证数目
2019年2月8日	无	$	0.0001		3,750,000
April 30, 2020	无	$	0.0001		12,860,328
总预资权证					16,610,328

	十二月三十一日，							十二月三十一日，
截至2021年12月31日的年度	2020		加法		扣减			2021
合同责任：
递延收入	$	—	$	22,315	$	(18,739	)	$	3,576

	股票可发行的在……下面选项			加权平均值锻炼价格		加权平均值剩余合同术语		集料固有的价值
						(以年为单位)		(在数千人)
截至2020年12月31日的未偿还款项		5,357,844		$	7.64		7.92	$	3,788
授与		2,757,600			7.11
练习		(313,095	)		4.63
没收		(1,194,762	)		7.67
截至2021年12月31日的未偿还款项		6,607,587		$	7.56		7.90	$	328
截至时已归属和预期归属的期权 2021年12月31日		6,291,349		$	7.64		6.99	$	326
截至2021年12月31日可行使的期权		3,181,979		$	7.64		6.99	$	231

	股票			加权平均资助金日期公允价值
截至2020年12月31日的未归属限制性股票单位		228,200		$	8.13
授与		—			—
既得		—			—
没收		(38,200	)		8.13
截至2021年12月31日的未归属限制性股票单位		190,000		$	8.13

	AEGLEA生物治疗公司

	由以下人员提供：		安东尼·G·奎因(Anthony G.Quinn)，M.B.Ch.B.，Ph.D.
			安东尼·G·奎因(Anthony G.Quinn)，M.B.Ch.B.，Ph.D.
			董事总裁、首席执行官兼首席执行官
			(首席行政主任)