til-20211231假象0001789769财年2021http://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#AccountingStandardsUpdate201602MemberP1D00017897692021-01-012021-12-3100017897692021-06-30Iso4217：美元00017897692022-03-03Xbrli：共享00017897692021-12-3100017897692020-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享00017897692020-01-012020-12-3100017897692019-12-310001789769美国-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001789769US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001789769Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-12-310001789769美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-12-310001789769TIL：SeriesAConvertiblePferredStockMember2020-12-310001789769TIL：SeriesAConvertiblePferredStockMember2020-01-012020-12-310001789769TIL：SeriesBConvertiblePferredStockMember2020-12-310001789769TIL：SeriesBConvertiblePferredStockMember2020-01-012020-12-310001789769TIL：SeriesCConvertiblePferredStockMember2020-12-310001789769TIL：SeriesCConvertiblePferredStockMember2020-01-012020-12-310001789769美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001789769US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001789769Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-01-012020-12-310001789769美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001789769美国-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001789769US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001789769Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001789769美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-12-310001789769TIL：SeriesCConvertiblePferredStockMember2021-12-310001789769美国-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001789769US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-01-012021-12-310001789769美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2021-01-012021-12-310001789769Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-01-012021-12-310001789769美国-GAAP：CommonStockMember2021-12-310001789769US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001789769Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001789769美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2021-12-3100017897692021-03-122021-03-12Xbrli：纯0001789769美国-GAAP：IPO成员2021-03-232021-03-230001789769美国-GAAP：IPO成员2021-03-230001789769美国-GAAP：超额分配选项成员2021-03-232021-03-2300017897692021-03-232021-03-2300017897692021-03-24TIL：分段0001789769TIL：实验室设备成员2021-01-012021-12-310001789769美国-GAAP：设备成员2021-01-012021-12-310001789769美国-GAAP：Office 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K
| | | | | |
☒ | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至的财政年度12月31日, 2021
或
| | | | | |
☐ | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告 |
由_至_的过渡期
佣金档案编号001-40215
Instil Bio，Instant，Inc.
(注册人的确切姓名载于其章程)
| | | | | | | | | | | | | | |
特拉华州 | | 83-2072195 | |
(注册成立或组织的州或其他司法管辖区) | | (国际税务局雇主识别号码) | |
| |
枫树大道3963号，350套房 达拉斯, 德克萨斯州 | | | 75219 (邮政编码) | |
(主要行政办公室地址) | | | |
(972) 499-3350
注册人的电话号码，包括区号
不适用
(前姓名、前地址和前财政年度，如果自上次报告以来发生变化)
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每节课的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.000001美元 | 平铺 | 纳斯达克股票市场有限责任公司 |
根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人是否不需要根据法案第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告；以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交文件的较短时间内)提交了根据S-T法规(本章232.405节)第405条规定必须提交的每个互动数据文件，并以电子方式提交并张贴在其公司网站上(如果有)。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司还是较小的报告公司。请参阅“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”和“较小申报公司”的定义。(勾选一项)：
| | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ |
非加速文件服务器 | ☒ | 规模较小的报告公司 | ☒ |
| | 新兴成长型公司 | ☒ |
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒
截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$1,070.6百万美元，基于注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场2021年6月30日的收盘价每股19.32美元。
注明截至最后实际可行日期发行人所属各类普通股的流通股数量：
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| 普通股类别 | 杰出的 |
129,129,995普通股，每股面值0.000001美元 | March 3, 2022 |
以引用方式并入的文件
在本年度报告的第三部分中，根据第14A条的规定，注册人提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的最终委托书中关于注册人2022年股东年会的部分通过引用被纳入本年度报告的Form 10-K中，该部分内容在此之后将根据第14A条的规定提交给美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称：美国证券交易委员会)，内容与注册人2022年股东年会相关。此类委托书将在注册人截至2021年12月31日的财年结束后120日内提交美国证券交易委员会。
目录
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| 页面 |
第一部分 | |
项目1.业务 | 2 |
第1A项。风险因素 | 39 |
1B项。未解决的员工意见 | 101 |
项目2.属性 | 101 |
项目3.法律诉讼 | 101 |
项目4.矿山安全信息披露 | 101 |
第II部 | |
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券 | 102 |
项目6.保留 | 103 |
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析 | 104 |
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露 | 114 |
项目8.财务报表和补充数据 | 115 |
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的不一致 | 143 |
第9A项。控制和程序 | 143 |
第9B项。其他信息 | 144 |
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 144 |
第三部分 | |
项目10.董事、高级管理人员和公司治理 | 145 |
项目11.高管薪酬 | 145 |
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项 | 145 |
第十三项：某些关系和关联交易，以及董事独立性 | 145 |
项目14.主要会计费用和服务 | 145 |
第IV部 | |
项目15.证物、财务报表明细表 | 146 |
项目16.表格10-K总结 | 147 |
签名 | 148 |
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发自体肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗癌症患者的创新细胞治疗流水线。我们组建了一支经验丰富的团队，在多种细胞疗法的开发、制造、监管批准和商业化方面有着成功的记录。使用我们优化和可扩展的制造工艺，我们正在推进我们的主要TIL候选产品ITIL-168，用于治疗晚期黑色素瘤。根据TIL-168制造工艺的早期版本生产的TIL产品的慈悲使用计划的临床结果，我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份调查性新药申请(IND)，并被授权在2021年底启动一项第二阶段试验，预计2023年的背线安全性和有效性数据，我们相信这可以支持生物制品许可证申请或BLA提交。我们计划在2022年启动ITIL-168的一期试验，用于尚未满足医疗需求的其他适应症，包括皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和宫颈癌。如果获得批准，ITIL-168将在我们公司运营的内部制造设施中生产，用于我们的临床试验和商业销售。
我们还在利用我们的共刺激抗原受体(CoSTAR)平台开发一类新型的基因工程TIL疗法。这些修饰的TIL仍然依赖其天然的、患者特异性的T细胞受体(TCR)与肿瘤新抗原结合，但已增强为表达新的辅星分子，该分子与共同的肿瘤相关抗原结合，并为肿瘤微环境中的T细胞提供强大的共刺激作用。我们相信，辅星在天然TCR介导的肿瘤新抗原识别过程中增强TIL激活的能力，有可能将TIL治疗带给那些历史上对免疫治疗具有抵抗力的癌症类型的患者。我们预计将在2022年提交一份研究新药(IND)申请，申请我们的主要合作伙伴TIL-TIL产品候选ITIL-306。
我们认为，与其他细胞疗法相比，TIL疗法的关键优势与TIL固有的和多样化的抗肿瘤活性有关。与大多数正在开发的实体肿瘤细胞疗法不同，TIL只识别不同患者群体共享的单一靶抗原，TIL是多克隆的，因此能够识别每个患者独特的广泛抗原集。这种全面的多克隆有助于克服CAR-T和TCR-TS等细胞疗法的主要局限性，因为它提供了必要的多样性，以匹配实体肿瘤的显著异质性。
美国国家癌症研究所(NCI)的史蒂文·A·罗森伯格(Steven A.Rosenberg)医学博士和他的同事于1988年首次发表了成功使用TIL疗法治疗实体肿瘤的文章，他们证明了接受TIL疗法的晚期黑色素瘤患者的病情有所缓解。自从这些初步报告以来，TIL的临床研究已经显著扩大。在一项发表在《纽约时报》上的研究中肿瘤学年鉴2019年，U.Dafni和他的同事对1988年至2016年发表的TIL疗法临床试验进行了荟萃分析，报告称，在410名经过深度预处理的转移性黑色素瘤患者中，总缓解率(ORR)为41%，完全缓解率(CR)为12%。如下所示，在有详细随访的患者中，CRS被发现非常持久，28名患者中只有一人经历了疾病复发。
TIL治疗显示持久的CRS
1988-2016年间黑色素瘤患者的临床试验
除黑色素瘤外，TIL治疗对其他多种实体肿瘤也有疗效，包括NSCLC、HNSCC和宫颈癌。然而，尽管取得了这些令人信服的临床结果，但由于缺乏工业化和可扩展的生产这些产品的工艺，TIL疗法在很大程度上局限于学术或同情的使用环境。
通过利用我们团队的经验，我们正在执行我们的计划，有效地推出制造、工艺开发、临床运营、监管战略和研发方面的内部能力。我们已经创造了一种强大的、可重复的过程，以产生具有良好特性和商业可行性的TIL候选产品，我们相信这些产品将为患者提供长期的治疗益处。
我们的强项
我们的目标是成为设计、制造和向癌症患者提供TIL疗法的领先者。我们相信，以下优势将使我们能够实现这一目标：
经验丰富的团队。我们的高级管理团队和很大一部分运营人员在细胞治疗方面拥有丰富的经验， 许多人参与了Kite Pharma/Gilead的Yescarta和Tecartus的临床开发、制造和监管批准的设计和执行，以及其他临床阶段细胞疗法候选产品的开发。此外，我们的团队和科学顾问在成功领导其他细胞治疗公司的技术发现、工艺开发、GMP制造和临床运营职能方面有着成功的记录。
TILs强大的临床开发经验。十多年来，我们团队的成员一直在开发和改进TIL疗法，并且 我们生产的TIL产品已经通过英国曼彻斯特克里斯蒂医院的爱心使用计划用于治疗难治性黑色素瘤患者，
这是欧洲最大的单部位癌症中心。在21名患者中，我们观察到4名患者(19%)完全缓解(CR)，10名患者(48%)部分缓解(PR)，结果ORR为67%。这21名患者使用的TIL产品是使用ITIL-168制造工艺的先前版本生产的TIL产品进行的慈悲使用计划治疗的患者，我们观察到了4名患者(19%)的CR和10名患者(48%)的部分缓解(PR)。此外，4名患者报告了SD，导致疾病控制率(DCR)为86%。21名患者中有10名死于疾病进展引起的并发症。同情使用计划的结果不能保证ITIL-168被认为是治疗黑色素瘤或其他适应症的安全或有效的药物，在ITIL-168可以商业化用于治疗黑色素瘤之前，还需要广泛的临床测试和监管部门的批准。基于这些结果，再加上我们的开发和制造专业知识，我们打算将TIL疗法转变为我们认为对癌症患者来说将是一种可扩展、方便和有效的选择。
优化和可扩展的制造流程。我们已经开发了一种为自体TIL疗法定制的制造工艺，以最大限度地提高 制造成功率和超越当前实践的临床疗效潜力。为了确保产品质量和一致性，我们选择保持对整个制造过程的完全控制，从肿瘤样本的采购到最终产品的运输，没有任何核心制造过程或质量控制测试步骤的外包。我们的过程包括对消化的肿瘤进行最优化的冷冻保存，一开始是为了保存细胞的活性和潜能，最后是最终产品，以延长保质期。重要的是，我们的冷冻保存过程也为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性。
公司运营的内部制造设施。我们相信我们能够很好地执行我们的临床开发计划，并为 美国和欧洲市场与我们现有的和计划中的基础设施。我们已经投资并计划继续投资于我们在两大洲的制造能力，一个位于美国加利福尼亚州塔尔扎纳，从事临床和商业制造，另一个位于英国曼彻斯特，从事临床制造。通过控制和运营我们在两大洲的制造设施，我们相信我们拥有独特的能力，能够更有效地对我们的运营实施持续改进，并随时为广大地区的患者提供治疗。随着我们两个设施的计划产能，我们预计将有足够的剂量进行所有临床试验，如果获得批准，还将满足ITIL-168的初步商业需求。
强大的大写字母。自2019年以来，我们通过首次公开募股(IPO)和私募可转换优先股筹集了7.19亿美元的净收益，为我们的运营提供了资金。这笔资金有 这使我们能够组建一支在细胞治疗开发的整个领域都拥有经验的团队，包括临床开发和运营、监管提交、流程工程、质量分析、制造和战略商业化规划。
我们的管道
我们正在建设一条优化的TIL候选产品的创新管道，包括未经修饰的TIL和基因工程TIL，用于治疗癌症患者。我们拥有所有候选产品的全球版权。我们目前的流水线汇总在下面的图表中。
我们的主要候选产品ITIL-168是一种自体TIL疗法，我们最初正在开发该疗法，用于治疗PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤。我们正在利用一种优化和可扩展的制造工艺，我们相信这将使ITIL-168与其他细胞疗法(包括其他TIL疗法)区分开来。我们的ITIL-168制造过程始于肿瘤组织的完全消化，这将从肿瘤微环境中释放出所有TIL，并在过程开始时对消化的肿瘤进行冷冻保存，以保存细胞的活性和效力。此外，我们对最终产品进行冷冻保存，以延长保质期。我们在制造过程开始和结束时的冷冻保存过程为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性。
我们已经在英国的一项同情使用计划的背景下，使用先前版本的ITIL-168制造工艺生产的TIL产品，生成了晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性数据。2011年至2019年间，21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者接受了这一同情使用计划的治疗。治疗后ORR为67%，其中4名患者(19%)获得CR，10名患者(48%)获得PR。DCR(包括CR、PR或SD患者)为86%。基于这些临床结果和我们与FDA的讨论，我们提交了ITIL-168的IND，并被授权在2021年末启动一项第二阶段试验，预计2023年背线的安全性和有效性数据，我们相信这些数据可以支持BLA的提交。此外，我们打算在2022年启动ITIL-168的第一阶段试验，用于观察到免疫细胞识别和消除癌细胞的肿瘤类型，如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。
我们还在开发用辅酶A修饰的基因工程TIL候选产品，以增强TIL在肿瘤微环境中的激活。在临床前研究中，与正常T细胞相比，Costar+T细胞表现出明显的活性增强，包括细胞因子的表达和增殖能力的增强。Costar的模块化架构可以被改造成潜在地针对任何细胞表面抗原，这将使我们能够开发更多的Costar-TIL候选产品，增强多种实体肿瘤的TIL功能。
我们的主要辅星-TIL-TIL候选产品ITIL-306表达一种辅星分子，旨在识别叶酸受体α(FOLR1)，这是一种肿瘤相关抗原，表达在许多实体肿瘤上，包括卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌和肾癌。我们认为ITIL-306具有增强抗肿瘤活性的潜力，因为它能够促进增殖和促进细胞因子的分泌，同时保持TIL的特异性和多克隆性。我们打算在2022年提交ITIL-306的IND，并在2022年启动一期试验，以评估多种肿瘤类型的安全性、可行性和初步疗效。
我们的Costar平台的模块化特性允许开发多种候选产品，对分子的基本架构只需最小程度的改变。我们已经产生了一些含有针对不同肿瘤相关抗原的抗原结合域的构建物，这些抗原结合域由一种
肿瘤种类繁多，包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我们打算在2022年选择我们的下一个Costar-TIL产品候选者进行IND-Enabling研究。
我们的历史和团队
我们成立于2018年8月，2019年初，我们从Immetacyte Ltd.获得了我们的基础TIL技术的许可，随后从Healthure Ventures筹集了首轮融资。2020年3月，我们收购了Immetacyte Ltd.，该公司在2011年至2019年期间一直在英国克里斯蒂医院(Christie Hospital)为慈悲使用计划生产TIL产品。自2019年以来，我们通过首次公开募股(IPO)和私募可转换优先股筹集了7.19亿美元的净收益，为我们的运营提供了资金。
我们组建了一支在所有开发阶段都拥有丰富经验的行业资深人士团队，从早期临床试验到多个地区的监管批准，以及在细胞疗法的商业制造和营销方面。我们的管理团队由曾在Kite Pharma/Gilead、安进、辉瑞、基因泰克和强生等细胞治疗和肿瘤学公司工作过的企业家、医生和科学家组成。
我们的战略
我们的目标是利用我们优化和可扩展的制造流程，为癌症患者提供创新的、挽救生命的TIL疗法。为了实现这一目标，我们的战略涉及以下几个关键要素：
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| • | | 开发和商业化治疗晚期黑色素瘤的ITIL-168。我们提交了IND，并在2021年末启动了ITIL-168在复发或难治性晚期黑色素瘤患者中的2期试验。根据我们与FDA的讨论，以及使用ITIL-168制造工艺的先前版本生产的TIL产品的慈悲使用计划产生的临床结果，我们的第二阶段试验旨在支持BLA提交。我们相信，我们针对TIL疗法的优化和可扩展的制造流程，再加上我们团队在开发和获得多种复杂的自体细胞疗法的监管批准方面的经验和成功，将使我们能够有效地推动ITIL-168的开发、制造和监管批准。 |
| • | | 将ITIL-168扩展为黑色素瘤以外的多发性实体瘤。除了黑色素瘤，我们打算在观察到免疫细胞识别和消除癌细胞证据的肿瘤类型中开发ITIL-168，例如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。2022年，我们计划在NSCLC、HNSCC、宫颈癌和CSCC患者中启动一期试验，这些肿瘤类型的TIL治疗和/或PD-1阻断已经建立了临床概念证明。 |
| • | | 利用我们在ITIL-168方面的经验来发展我们的合作伙伴 工程化TIL疗法的平台。通过用我们的辅星分子增强TILs的活性，我们相信我们将能够证明对包括TILs在内的历来对免疫治疗有抵抗力的肿瘤类型的疗效。我们观察到辅星分子增强的TIL对肿瘤细胞的应答能力显著增强。体外培养与正常T细胞相比。我们的临床前研究显示，依赖TCR和辅星的细胞增殖旺盛，激活的细胞因子分泌增加，进入肿瘤微环境的免疫抑制细胞因子水平降低。通过调节局部免疫环境，我们的Costar-TIL候选产品可以招募更多的抗肿瘤免疫细胞，并减少抑制性细胞的招募。我们利用为ITIL-168开发的优化且可扩展的制造流程，用于我们的Costar-TIL候选产品，这将使我们能够高效地开发Costar-TIL产品组合 管道候选人。我们计划评估在TIL尚未进行系统测试或对TIL治疗反应差的几种肿瘤类型中，候选辅星TIL产品的安全性、可行性和有效性。我们打算在2022年为我们的主要合作伙伴TIL-TIL候选产品ITIL-306提交IND。 |
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| • | | 增强和扩大我们的全球制造能力和产能。我们已经投资并计划继续投资于我们在两大洲的制造能力，一个在美国加利福尼亚州的塔尔扎纳，另一个在英国的曼彻斯特。我们曼彻斯特设施的临床能力每年约为150剂患者剂量，预计到2022年，我们两家机构加起来的临床能力将扩大到每年约500剂患者剂量，我们相信这将完全支持我们项目的临床发展。随着持续的投资和扩建，如果获得批准，我们预计将有足够的能力满足ITIL-168的初步商业需求估计。虽然我们相信我们的现有和计划中的基础设施能够很好地服务于美国和欧洲市场，但我们打算根据需要继续将我们的制造网络扩展到更多的地区。 |
| • | | 不断改进和完善我们的制造工艺和操作。我们计划在两条截然不同但战略一致的道路上进行流程开发工作。第一条道路包括我们的持续改进计划，这些计划旨在允许我们实施快速设计迭代，逐步提高流程效率、健壮性和控制力。第二条道路包括我们的长期制造业创新计划，我们将推动对我们的制造方法进行代际和颠覆性的改变。例如，我们计划引进自动化生物处理设备，并取消生产过程中精选的试剂，以缩短生产时间和降低成本。我们相信，这些改进将继续降低制造和运营成本，同时保持产品质量，使我们有可能使我们的TIL疗法在全球范围内都能获得。 |
TILs的背景
工程化T细胞疗法综述
T细胞是免疫系统的关键细胞类型之一。它们的作用包括针对对我们的健康构成威胁的细胞，如感染或癌细胞，进行直接杀伤，以及产生可溶性免疫介质，如细胞因子，以改善或以其他方式调节整体免疫反应。T细胞识别并靶向这些细胞，通过主要组织相容性复合体(MHC)呈现在靶细胞表面的多肽抗原与TCR结合来杀伤这些细胞。T细胞疗法可以从采集的外周血液中产生，并通过白细胞分离来分离T细胞，然后对T细胞进行基因改造，以表达相关的TCR或CARS。或者，T细胞疗法可以从从切除的肿瘤中收集的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)中产生。
CAR-T和TCR-T疗法是由T细胞组成的细胞产品，这些T细胞已经过基因工程，可以识别肿瘤细胞表面的特定癌症相关抗原。最近，多种CAR-T疗法，如Yescarta，Tecartus和Kymriah，每种都针对B细胞抗原CD19，在证明了对几种B细胞恶性肿瘤的疗效后，已经获得了监管部门的批准。尽管在血癌方面取得了这些成功，但CAR-T和TCR-T疗法在实体肿瘤的治疗中显示出有限的疗效。除了普遍缺乏抗肿瘤活性外，在实体肿瘤的多个临床试验中也观察到了这些疗法常见的严重和潜在的致命毒性。这些副作用包括与靶抗原的正常组织分布有关的副作用，以及细胞因子释放综合征、神经毒性和长期全血细胞减少等抗原非依赖性毒性。由于这些原因，目前还没有批准的CAR-T或TCR-T疗法来治疗实体肿瘤。
肿瘤异质性是成功应用单一抗原靶向治疗实体瘤的主要障碍，如CARS-TS和TCR-TS。肿瘤内的单个癌细胞在克隆性上是多样化的，因此它们所表达的抗原图谱也有很大的不同。由于大多数CAR-T和TCR-T疗法都是针对单一抗原设计的，它们缺乏解决实体肿瘤中发现的深刻的抗原异质性的能力。接受过这些治疗的实体瘤患者克隆逃逸的风险增加，克隆逃逸是指不表达治疗目标抗原的肿瘤细胞的生长。克隆逃逸，也被称为靶向阴性复发，是单抗原靶向疗法在癌症治疗中失败的一种广为人知的机制。
CAR-T和TCR-T治疗的其他限制与靶抗原本身的组织分布有关。CAR-T细胞以正常组织和肿瘤中经常发现的细胞表面蛋白为靶标，导致靶上和肿瘤外的毒性。在抗CD19CAR-T细胞产品的情况下，完全消除正常的B细胞是一种预期的副作用，并可能导致永久性的免疫抑制。此外，由于CAR-T疗法只能针对表面抗原，它们不能识别细胞内肿瘤特异性蛋白，这大大限制了潜在分子的靶向数量。相比之下，TCR识别所有由MHC分子呈递的细胞抗原，使T细胞能够识别和攻击癌细胞，包括那些表达细胞内或膜锚定的肿瘤特异性蛋白的细胞。然而，尽管TCR-ts具有更广泛的抗原识别能力，但MHC依赖机制需要转基因TCR和患者之间仔细的组织匹配，从而将可寻址的患者群体限制在那些具有适当MHC等位基因的患者。最后，CAR-T或TCR-T疗法的靶抗原必须在患者之间广泛共享。因此，这些疗法不能识别独特的、患者特有的抗原，否则这些抗原可能是有吸引力的靶点。
TIL疗法综述
TIL治疗实体肿瘤的应用始于1988年，当时这些细胞首次在美国国家癌症研究所(U.S.National Cancer Institute)作为实验疗法使用。当时，史蒂文·A·罗森伯格(Steven A.Rosenberg，M.D.，Ph.D.)和他的同事发表的结果表明，接受TIL治疗的患者黑色素瘤消退离体。在过去的30年里，人们对TIL治疗黑色素瘤和其他实体肿瘤的兴趣已经大大超出了学术界，目前有数十项学术和行业赞助的临床试验正在进行，范围从TIL与检查点抑制剂联合使用的第一阶段探索性试验到将TIL与现有疗法进行比较的第三阶段随机试验。
一项评估TIL疗法的临床试验的荟萃分析发表在该杂志上。肿瘤学年鉴并报告了在410名经过深度预处理的转移性黑色素瘤患者中的ORR为41%。12%的患者获得了长期持久的CR，28名患者中只有一人经历了疾病复发。
我们认为以下关键因素对于开发一种针对患者的TIL治疗实体肿瘤非常关键：
肿瘤特异性抗原的多克隆识别. TIL被激活，根据肿瘤细胞与肿瘤特异性抗原结合的能力来识别和杀死肿瘤细胞。与CAR-T细胞和其他工程细胞疗法不同，CAR-T细胞和其他工程细胞疗法只识别一个靶抗原，该抗原需要在所有肿瘤细胞表面表达，并在不同的患者之间共享，而TIL是多克隆的，能够识别每个患者独特的广泛抗原集。这种全面的、患者特有的多克隆性为TIL治疗提供了必要的多样性，以应对患者肿瘤的显著克隆异质性，解决了CAR-T和TCR-TS等细胞治疗的主要局限性。
优化加工制造方法。TIL疗法依赖于从每个患者切除的肿瘤中获得的患者来源的材料。这个 切除后新鲜切除的肿瘤组织的处理方法影响最终TIL产品的特性，包括其潜在的疗效。为了确保制造和临床的成功，需要简化和及时的肿瘤采购、加工和运输。
TIL种群的构成。TIL是天然存在于某些肿瘤中的免疫细胞，由两种类型的T细胞组成：CD8+T细胞和CD8+T细胞 CD4+T细胞。CD8+T细胞是一种细胞毒T细胞，能够直接杀死肿瘤细胞。CD4+T细胞是一种辅助T细胞，它分泌细胞因子并参与其他活动，以刺激和招募其他免疫细胞，包括其他T细胞、巨噬细胞和树突状细胞，到达肿瘤部位。相关研究表明，在许多实体瘤中，肿瘤及周围组织中高水平的T细胞与改善预后有关，这两种T细胞的存在是有效控制肿瘤所必需的。
我们的方法
我们的目标是成为设计、制造和向癌症患者提供TIL疗法的领先者。我们相信，使我们脱颖而出的关键因素包括我们经验丰富的团队、我们优化和可扩展的制造流程以及我们公司运营的内部制造设施。
我们经验丰富的团队
我们组建了一支在细胞疗法的制造、临床开发和监管批准方面拥有丰富经验的团队。我们的流程和工程团队基于他们在细胞疗法研究、开发和商业化方面公认的记录，严格管理我们制造流程的变更。我们的临床运营团队在FDA、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或欧洲药品管理局(EMA)和其他领先监管机构的监督下，开发了CAR-T和TCR-T疗法，在多个地区的各种疾病、治疗路线和患者群体的临床试验中进行。我们拥有自体细胞治疗产品的组织收集、身份链和保管、物流和管理方面的操作诀窍。我们的团队有在多个临床试验地点、外部供应商和内部流程成功完成监管审核的记录。值得注意的是，我们团队的许多成员在Yescarta和Tecartus的制造、临床开发和监管批准方面发挥了重要作用。
我们优化且可扩展的制造流程
我们设计了TIL制造工艺，以最大限度地提高制造成功率和超越当前行业实践的临床疗效潜力。为了确保产品质量和一致性，我们选择保持对整个制造过程的完全控制，从肿瘤样本的采购到最终产品的运输，没有任何核心制造过程或质量控制测试步骤的外包。我们的过程包括在制造过程开始时对完全消化的肿瘤进行优化的冷冻保存，以保存细胞活性和潜能，并在制造过程结束时对最终产品进行冷冻保存，以延长保质期。重要的是，我们的冷冻保存过程也为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性，这可能会提高我们及时为患者提供治疗的能力。
凭借我们团队在细胞疗法商业化方面的丰富经验，我们了解在制造过程中持续改进的可行性和价值。我们设计了一个强大的质量体系，专注于合规性，包括发布的例行测试、我们的过程文档以及对任何更改对最终产品性能的影响的评估。这些数据的质量至关重要，因为监管机构依赖这些数据来了解产品之间的关系，这些产品可能是由修改或更新的制造程序产生的。除了我们的不断改进外，我们还专注于长期的制造创新计划，这些计划将推动我们的制造方法发生代际变化。例如，我们正在开发一个自动化、标准化的平台，以最大限度地减少人工加工，并提供可用于缩短制造时间、提高制造成功率和降低成本的在线工艺测量。
细胞疗法生产过程的另一个关键组成部分是用于表征最终产品的释放标准。我们已经开发并正在验证一种强大的效力分析，旨在了解我们的TIL疗法的作用机制。根据与监管机构就我们的效价测定和其他释放方法进行的初步讨论，以支持我们的IND批准，我们相信我们的测定方法和最终产品释放标准将继续满足指南，并满足FDA和其他监管机构支持BLA提交的期望。此外，我们还开发了可靠的纯度、安全性和剂量检测方法，旨在确保我们产品的质量。除了我们的释放分析外，我们还生成了一套全面的表征数据，如我们的IND批准所示。
我们公司运营的内部制造设施
我们已经扩大了我们在英国曼彻斯特的工厂的制造能力，该工厂自2011年开始运营，并正在投资扩大我们在美国的制造能力。
加利福尼亚州塔尔扎纳，2022年上半年开始运营。这两家工厂都完全由我们控制和运营，这将使我们能够更有效地推出新的候选产品，并实施下一代制造技术。此外，通过在两大洲拥有设施，我们相信，如果获得批准，我们有能力为广泛地区的患者提供治疗，并不断改进我们的运营。
我们在Tarzana的临床设施预计将于2022年上半年开始生产患者剂量，它采用灵活的模块化技术，使用预制的模块化洁净室吊舱，实现了未来流程的可扩展性，并最大限度地减少了与现场建设需求相关的延迟。这些模块化洁净室吊舱还提供所需的隔离，以允许在同一制造设施内同时制造不同的自体产品，如ITIL-168和ITIL-306。目前，随着监管部门批准我们在英国曼彻斯特的扩建设施，我们的临床能力目前估计高达每年约150个患者剂量。我们的Tarzana制造工厂最初的临床能力将高达每年350个患者剂量。我们相信，这些设施的总容量将足以满足我们所有计划的临床开发活动。我们正在通过建立一个商业设施进一步扩大我们在加利福尼亚州塔尔扎纳的产能，我们相信，如果获得批准，该设施将足以满足ITIL-168的初始商业需求。随着我们商业设施的计划扩建，我们相信我们能够支持每年3000多批的商业需求。
我们的瓷砖制造工艺
我们的制造过程包括三个不同的系列阶段：(I)肿瘤处理，包括组织采集和冷冻保存；(Ii)TIL生成，包括生长和快速扩张阶段；以及(Iii)最终产品处理，包括配制和冷冻保存。我们相信，与历史方法相比，我们对这三个阶段的新方法提供了关键优势，总结如下。
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| 历史方法 | 我们的新方法 | 我们的潜在优势 |
| 肿瘤处理 | •用于连续生产的新鲜肿瘤的运输 •以新鲜肿瘤碎片为起始材料 | •消化肿瘤的冷冻保存和运输 •以完全消化的肿瘤悬液为起始原料 | •从消化的肿瘤组织中释放出更多的TIL，增加了最终产品中的克隆多样性 •增强细胞活力和潜能 •灵活的病人排班和高效的制造能力利用 |
| TIL生成 | •肿瘤碎片在开放式多孔板中的种植 •人工灌流平板培养TIL •手动控制静态烧瓶中T细胞的扩增 •基于单元格计数的手动媒体馈送 | •密闭透气培养袋接种肿瘤消化液 •具有过程控制的悬浮生物反应器中T细胞的扩增 •恒定自动灌流 | •封闭式加工和自动化控制提高了制造的稳健性 •与传统烧瓶相比，在生物反应器平台上进行优化的机会更多 |
| 最终产品加工 | •手工配方 •新鲜成品的装运 | •自动配方 •运输冷冻保存的最终产品 | •延长保质期 •医生和患者的排班灵活性 |
肿瘤处理
我们候选TIL产品的起始材料是从手术切除的患者肿瘤样本中分离出来的TIL。这些肿瘤样本含有肿瘤细胞、间质细胞和TIL。当TIL治疗首次在学术研究环境中开发时，患者接受肿瘤切除手术的手术室与进行TIL治疗的实验室物理上非常接近。
因此，从操作室到制造现场的运输所需的时间和复杂性都被最小化。随着TIL候选产品从单一机构的临床试验发展到具有多个临床地点和集中化生产的注册全球试验，必须对切除的肿瘤组织的稳定性进行控制。我们开发了一种专有工艺，将切除的组织立即处理，并在我们靠近临床现场的一个区域中心进行冷冻保存，确保我们的起始材料稳定并保存，以便运往我们的内部制造设施之一进行进一步加工。
我们这个过程的第一步是通过酶消化和温和的自动搅动相结合的方式将肿瘤组织完全解离成细胞悬浮液。这是我们专利过程中的第一步，目的是在不影响细胞活性的情况下采集所有嵌入肿瘤内的TIL。我们的工艺与典型的制造工艺不同，后者是从手工切碎的肿瘤组织碎片开始的。我们的技术可确保从切除时到整个制造过程都尽可能多地保留独特的TCR，如下所示：
我们的肿瘤处理方法被释放和保留
所有肿瘤样本中的TIL
启动肿瘤材料的快速和可重复的稳定性对于实现可扩展的商业流程以治疗广泛的地理位置的患者是至关重要的。后勤挑战，包括患者日程安排与医院可用性、新鲜肿瘤材料的运输和制造槽的可用性的协调，已经成为自体细胞疗法成功商业化的重大障碍。我们开发的将肿瘤采购产业化的流程和基础设施既保留了最初的肿瘤材料，又提供了灵活性，使我们能够彼此独立地安排肿瘤切除和TIL制造。此外，一旦起始材料被超低温保存，在制造开始之前，它可以在受控条件下储存较长时间，这降低了由于组织降解而导致制造失败的风险，并为医生和患者提供了治疗灵活性。我们的新方法将允许在常规活组织检查或去瘤手术中获得起始肿瘤材料，以用于未来的TIL治疗。
为了最大限度地减少从最初肿瘤切除到肿瘤组织的加工、冷冻和运输的时间，作为我们临床试验的一部分，我们计划部署一支训练有素的TIL恢复专家团队，为位于主要治疗中心附近的地区性处理中心配备工作人员。我们训练有素的员工能够在手术过程中尽早控制肿瘤组织，并使用我们的专有方法进行处理，这有助于确保初始材料中的TIL具有尽可能高的质量，并符合我们的制造标准。
TIL生成
我们过程中的TIL生成步骤包括生长和快速扩张阶段，如下所示，以确保我们最终的TIL产品包含更多TIL，以最大限度地发挥潜在的临床疗效。
我们TILs的发展和快速扩张导致了最终产品
包含扩展的磁贴人口
外生期。一旦超低温保存的肿瘤样本到达我们的内部制造工厂，我们就解冻悬浮液， 将TIL与肿瘤细胞共同培养，促进TIL识别肿瘤新抗原。这个TIL生长阶段的设计是为了最大限度地将多样化和完整的TIL群体暴露在克隆性异种肿瘤细胞中。
我们在肿瘤处理步骤中使用的完全肿瘤消化可以从肿瘤中释放出所有的TIL。在生长阶段，所有的TIL都暴露于细胞悬液中浓度一致的白细胞介素-2(IL-2)，或IL-2，一种强有力的T细胞生长因子，并与肿瘤细胞自由结合。我们的消化过程允许收集所有收获的TIL，并过渡到制造的快速扩张阶段(REP)，并包括在最终产品中。相比之下，碎片法是将肿瘤标本手动切成小片段，然后在生长过程中进行整体培养，这依赖于通过遵循IL-2梯度将TIL从片段中迁移出来。只有那些成功离开肿瘤片段并进入批量培养的细胞才被收集起来，并用于生产的种子；那些留在肿瘤片段内的细胞在生长阶段结束时被丢弃，因此被阻止包含在该片段和最终产品中。在我们的过程中，TIL生长阶段结束时，培养物主要由存活的肿瘤教育T细胞组成，包括CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助T细胞，并为进一步处理做好准备。
快速扩张阶段。在生产过程中，我们对培养条件进行了优化，以利于组成T细胞的扩增。 TIL疗法的最终细胞剂量。我们用IL-2、OKT3(一种能激活所有TCR的抗CD3抗体)和饲养细胞(支持最佳生长条件的外周血单核细胞)刺激细胞。一旦细胞产物达到足够的扩张量，达到我们定义的治疗量，培养物就会被收获，并为最终配方和冷冻保存做准备。
我们相信，我们经过优化且可扩展的制造流程提供了几个关键优势，包括：
•通过完全消化并立即将临床部位附近的肿瘤样本冷冻保存，以确保运送到我们的内部制造设施之一的过程中的稳定性，从而捕获和保存每个患者的TIL的最大健康和多样性；
•有限数量的人工加工步骤和功能封闭的制造工艺，以提高工艺可靠性和可扩展性；以及
•通过对起始材料和最终产品进行超低温保存，灵活地协调新鲜组织收获与制造可用性。
•通过完全消化并立即将临床部位附近的肿瘤样本冷冻保存，以确保运送到我们的内部制造设施之一的过程中的稳定性，从而捕获和保存每个患者的TIL的最大健康和多样性；
•有限数量的人工加工步骤和功能封闭的制造工艺，以提高工艺可靠性和可扩展性；以及
•通过对起始材料和最终产品进行超低温保存，灵活地协调新鲜组织收获与制造可用性。
这些特性使我们相信，我们将能够以以前其他基于TIL的方法所不能达到的健壮性、质量、一致性和规模来提供基于TIL的治疗。
我们的候选产品
ITIL-168
我们的主要TIL候选产品ITIL-168是一种自体TIL疗法，我们最初正在开发用于治疗晚期黑色素瘤的TIL疗法。我们已经在同情使用计划的背景下生成了晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性数据，使用的TIL产品是用ITIL-168制造工艺的先前版本生产的。2011年至2019年间，21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者接受了治疗。治疗后ORR为67%，其中4名患者(19%)获得CR，10名患者(48%)获得PR。DCR(包括CR、PR或SD患者)为86%。基于这些临床结果和我们与FDA的讨论，我们提交了ITIL-168的IND，并被授权在2021年底启动一项第二阶段试验，预计2023年背线的安全性和有效性数据，我们相信这可以支持 BLA意见书。除了黑色素瘤，我们打算在2022年启动ITIL-168在肿瘤类型中的一期试验，这些肿瘤类型已经观察到免疫细胞识别和消除癌细胞的证据，如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。
黑色素瘤概述
黑色素瘤是最致命的皮肤癌，占皮肤癌死亡的大部分。它是由皮肤中黑素细胞的恶性增殖引起的。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，到2020年，美国将有超过10万人被诊断为黑色素瘤，6850人死于黑色素瘤。局限性皮肤黑色素瘤是美国第五大最常见的恶性肿瘤，而且发病率还在上升。大多数被诊断为局限性皮肤黑色素瘤的患者预后良好；然而，在疾病远处转移的患者中，5年存活率只有27%。
患黑色素瘤的主要风险因素是暴露在紫外线下，包括阳光和日光浴。紫外线和其他环境毒素会导致DNA损伤，如果不修复，会导致更多的基因突变。部分原因是这种类型的DNA损伤，黑色素瘤通常含有大量的突变。此外，大约一半的黑色素瘤有致癌驱动突变，例如原癌基因B-Raf或BRAF的基因突变。致癌驱动因素和其他突变都是黑色素瘤细胞和健康细胞的重要区别特征，并构成了最近开发的治疗方案的病理生理学基础。
大约一半的皮肤黑色素瘤在BRAF基因中有激活突变。BRAF激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，加速细胞向癌细胞的转化。BRAF抑制剂在治疗黑色素瘤方面显示出各种积极的临床结果，包括肿瘤消退和生存改善。由于许多BRAF突变的患者在其他癌基因上也有突变，与单独抑制BRAF相比，BRAF抑制剂和丝裂原激活的细胞外信号调节激酶(MAPK)途径中的一种酶(MEK)的联合应用已被证明进一步提高了应答率和存活率。多种BRAF抑制剂，如维莫拉非尼(Zelboraf)、达普拉非尼(Tafinlar)和恩可拉非尼(Braftovi)，以及MEK抑制剂，如曲美替尼(Mekinist)、柯比米替尼(Cotelic)和比美替尼(Mektovi)，已被批准用于治疗转移性黑色素瘤。
最近，被称为检查点抑制剂的多种新型免疫疗法已被批准用于治疗晚期黑色素瘤。这些抑制剂阻断了作为T细胞功能负调节因子的PD-1/PD-L1和CTLA4等通路。这些突破性的疗法改变了转移性黑色素瘤的治疗格局，极大地提高了患者的应答率和存活率。
不符合手术条件的患者通常会接受这些系统疗法的治疗。然而，尽管BRAF/MEK抑制剂和免疫疗法取得了显著的应答率，但很大一部分患者要么完全没有反应，要么在最初的反应后产生耐药性，需要额外的治疗。黑色素瘤患者在接受这些治疗后难治性或复发，面临着治疗选择的匮乏。目前还没有标准的方法来管理这些患者，在这种情况下使用的药物数量有限，表现出应答率低，毒性高，生存益处有限，如下所示。
已发表的晚期黑色素瘤治疗试验综述
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
主要作者 (出版年份) | | N | | 治疗 | | 或 | | 毒性 | | 总括
生死存亡 |
| 齐默尔(2017) | | 37 | | Ipilimumab+nivolumab | | 21% | | 33%的停产 | | 55% (1 year) |
鲍耶(2016) | | 40 | | Ipilimumab | | 10% | | 35%的3级以上免疫相关不良事件(AEs) | | 未报告(中位无进展生存期5个月) |
基什伯格(2016) | | 9 | | 小剂量ipilimumab+pembrolizumab | | 0% | | 极小 | | 8个月(中位数) |
Aya (2016) | | 9 | | Ipilimumab | | 22% | | 56%的3级以上免疫相关不良反应 | | 未报告(中位无进展生存期3.1个月) |
维琴塔尔(2019) | | 200 | | 五花八门 | | 4-22% | | 10-36%的3级以上高级工程师或停止使用 | | 9.2 – 15.6 months |
布赫宾德(2019年) | | 40 | | 大剂量IL-2 | | 23% | | 一个周期后20%停止使用 | | 29.4个月 |
根据科学文献，TIL治疗被认为是晚期黑色素瘤患者最有效的治疗方法之一，包括检查点抑制剂和BRAF/MEK抑制剂失败后。然而，由于包括TIL疗法在内的自体细胞疗法的推广非常复杂，这种潜在的挽救生命的疗法仅限于参加临床试验的患者或在同情治疗下接受治疗的患者。此外，大多数TIL治疗的临床试验都是在单一的学术中心进行的，在分离、激活和扩大组成最终产品的TIL的制造方法方面几乎没有标准化。我们相信，我们的优化工艺将使我们的主要TIL候选产品ITIL-168的生产标准化和规模化，从而为晚期黑色素瘤患者提供显著的临床益处。
我们的解决方案：ITIL-168
我们在2021年末启动了ITIL-168治疗PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤的全球多中心第二阶段临床试验，并打算在2022年启动一项针对几种实体肿瘤类型的ITIL-168的多中心第一阶段临床试验。我们的ITIL-168流程始于由我们一名训练有素的专家采购切除的肿瘤。在我们位于临床点附近的一个区域处理中心，切除的肿瘤被放入一个装有培养基和组织消化酶的无菌袋中。然后对袋子进行热封，通过温和的搅拌和酶活性来消化里面的东西，产生含有肿瘤细胞和TIL的均质细胞悬浮液。这种专有的方法可以完全消化肿瘤组织，
从肿瘤微环境中释放出所有的TIL。然后细胞悬浮液被冷冻保存，然后运往我们的一家内部制造工厂，在那里解冻。然后启动激活和扩展TIL的过程。在生产完成后，最终的候选产品将被配制并冷冻保存，以便运回临床现场。在淋巴清除化疗和ITIL-168治疗后，患者接受IL-2治疗以支持ITIL-168的进一步增殖。体内。根据我们目前的工艺，制造周期大约需要24-25天。我们针对ITIL-168的制造和处理流程总结如下：
ITIL-168的制造和处理工艺
一项临床前研究使用类似于ITIL-168的过程从三个不同的患者身上提取TIL，持续杀死肿瘤细胞。此外，这项研究还显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。体外培养有证据表明，即使在TIL与肿瘤细胞比率很低的情况下，也有肿瘤杀伤的证据，如下所示：
一项临床前研究证实了剂量依赖性的抗肿瘤活性离体
同情心使用计划的临床数据
我们已经从英国的一项治疗晚期黑色素瘤的同情使用计划中产生了初步的安全性和有效性数据，该计划使用的TIL产品是使用先前版本的ITIL-168制造工艺制造的。慈悲使用计划是根据药品和保健品监管机构颁发的制造特效药许可证授权的。当地肿瘤学家将个别患者转介给MBBS FRCP博士Robert Hawkins教授，他是我们的首席战略顾问，也是英国曼彻斯特克里斯蒂医院(Christie Hospital)著名的内科肿瘤学家和细胞疗法研究员，接受评估和治疗。
2011年至2019年间，共有21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者接受了我们打算在ITIL-168临床试验中评估的大致相同的治疗方案：淋巴清除化疗、TIL输注和TIL-2后治疗。这些患者中的大多数都有肺和其他非中枢神经系统部位的转移，称为M1c期疾病，或脑转移，称为M1d期疾病，包括14例在3个以上部位有转移灶的患者和7例有脑转移的患者，这些患者被称为M1c期疾病，或脑转移，称为M1d期疾病，包括14例在3个以上部位有转移灶的患者和7例有脑转移的患者。这些患者在接受了之前平均三次系统治疗失败后被转介给霍金斯医生。超过90%的患者CTLA4抑制剂ipilimumab失败，12名患者在接受PD-1抑制剂和ipilimumab治疗时或治疗后病情恶化。超过一半的患者有BRAF突变，并在使用BRAF抑制剂方面取得了进展。
如下表所示，TIL治疗导致这21名患者的ORR为67%，其中4名患者(19%)获得CR，10名患者(48%)获得PR。DCR为86%，除CRS和PR外，还包括4例SD患者。在这21名患者中，15名定期接受CT和/或MRI随访，随访方式与标准的RECIST 1.1方法一致；在这组患者中，ORR为53%，CR率为13%。其余6名患者接受PET/CT等非RECIST影像检查和临床监测。这六名患者中有两名在TIL治疗前不久发生了黑色素瘤，这种黑色素瘤对BRAF抑制剂Dgrafenib联合MEK抑制剂治疗明确无效，但仍在继续接受Dradfenib治疗，并短暂中断肿瘤收获和TIL输注，以防止通常伴随Dradfenib突然停止的疾病快速发展。两名患者在TIL治疗后都出现了持久的反应。有一名患者，之前的ipilimumab和PD-1阻断也失败了，他获得了PR，持续了大约14个月，直到注射达普拉非尼，在此期间继续使用Dradfenib。第二名患者在TIL输注后接受了约三个月的达普拉非尼治疗，此时达普拉非尼停止使用。这位患者在TIL输注后大约12个月达到PR，在数据截止时TIL输注后持续了四年多的耐久CR。
同情使用计划治疗的所有患者的反应摘要(n=21)
| | | | | | | | |
| n (%) |
| 总缓解率 | 14 | (67%) |
| 部分缓解率 | 10 | (48%) |
| 完全缓解率 | 4 | (19%) |
| 疾病控制率 | 18 | (86%) |
截至2019年12月31日的数据截止日期，14名应答者中有8人仍然活着，所有4名CRS患者都没有疾病进展，如下所示。
TIL治疗使转移性黑色素瘤患者在同情使用计划中获得长期生存
慈悲使用计划中的一名应答患者是一名16岁的男性，患有广泛转移和肿大(病灶直径总和=103 mm)，BRAF突变黑色素瘤，对之前的三种治疗方案无效，包括CTLA4抑制剂ipilimumab和BRAF抑制剂Drapfenib。在接受TIL治疗后，该患者的疾病负担迅速减轻，如下图所示。在接下来的一年里，反复扫描证实他的全身和脑转移瘤持续减少，随后他实现了CR，并保持了七年多的无疾病进展。
1例16岁患者7年以上持续完全缓解
转移性黑色素瘤的同情心使用计划
在之前至少有一种PD-1抑制剂和ipilimumab失败的12名患者中，有7名患者(58%)获得缓解，其中1名患者(8%)获得CR。包括两名SD患者在内的DCR为75%，如下表所示。
对PD-1和CTLA4抑制剂复发性或难治性黑色素瘤患者的慈悲治疗方案的反应总结(n=12)
| | | | | |
| n (%) |
| 总缓解率 | 7 (58%) |
| 部分缓解率 | 6 (50%) |
| 完全缓解率 | 1 (8%) |
| 疾病控制率 | 9 (75%) |
如下面的Kaplan-Meier生存图所示，所有21名患者的中位有效时间不到2个月，中位总生存期为21.3个月。同情使用计划的结果不能保证ITIL-168被认为是治疗黑色素瘤或其他适应症的安全或有效的药物，在ITIL-168可以商业化用于治疗黑色素瘤之前，还需要广泛的临床测试和监管部门的批准。
TIL治疗晚期黑色素瘤患者的存活率
安全问题
总体而言，与TIL方案淋巴滤除、TIL输注和TIL-2治疗相关的安全性研究结果与已发表的TIL治疗黑色素瘤患者的文献一致。副作用主要是暂时性的、自限性的，通常归因于淋巴耗竭化疗方案和TIL-2后治疗。TIL输注后最常见的不良反应是一过性低血球计数和IL-2的生理表现，包括发热、心动过速和水肿。没有人被认为与治疗方案有关。截至数据截止日期，21名患者中有10名死于疾病进展引起的并发症。
治疗医生没有系统地对参加这种同情使用计划的患者进行AES分级，也没有始终如一地收集AE的归因或严重性。相反，不良反应是根据症状和体征以及与治疗顺序相关的发病时间进行总结的。淋巴耗竭化疗期最常见的不良反应是中性粒细胞减少(9例，43%)和恶心(4例，19%)。所有其他AEs各报告一例(5%)。TIL输注后最常见的不良反应是血小板减少(13例，62%)、发热(12例，57%)和僵硬(9例，43%)。中性粒细胞减少和心动过速各有6例(29%)，肺水肿和血管漏各有5例(24%)。4例(19%)出现皮疹，3例(14%)出现心房颤动、心血管不稳定、胸部感染和水肿。所有其他急性脑炎发生在两名或更少的患者(
临床发展计划
根据同情使用计划的结果，我们提交了一份IND，并被授权在2021年末对PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤患者进行ITIL-168的2期试验。我们预计将在2023年获得TOPLINE安全性和有效性数据，我们相信，如果成功，这项第二阶段试验将有可能支持向FDA提交BLA和向EMA提交营销授权申请。
我们设计了我们的2期试验，招募了大约130名复发或难治性皮肤黑色素瘤的患者。研究设计中有三个患者队列：队列1(大约80名患者)包括使用PD-1抑制剂治疗失败的患者，如果适用，还可以使用BRAF抑制剂；队列2(大约25名患者)包括由于无法忍受的毒性而停止PD-1抑制剂治疗的患者；队列3(大约25名患者)包括对以前的PD-1抑制剂有不满意反应但尚未经历疾病进展的患者。患者将接受手术切除少量肿瘤，以启动制造过程。一旦针对患者的ITIL-168完全制造完成并送回临床现场，患者将接受淋巴清除化疗。输注ITIL-168后再用IL-2治疗，以支持ITIL-168的进一步增殖体内。这项试验的主要终点将是ORR，次要终点侧重于安全性和有效性的其他方面。
ITIL-168在其他肿瘤类型中的临床研究进展
我们打算在观察到免疫细胞识别和消除癌细胞证据的其他实体肿瘤类型中启动ITIL-168的临床试验。我们计划评估ITIL-168对复发或难治性NSCLC、HNSCC和宫颈癌的治疗效果。第三方TIL疗法已经在这些肿瘤类型中的每一种中证明了临床概念，用于治疗HNSCC的第三方TIL疗法的临床试验报告的ORR为31%，用于治疗NSCLC的第三方TIL疗法的临床试验报告的ORR为25%，而用于治疗宫颈癌的第三方TIL疗法的临床试验报告的ORR为44%，其中，第三方TIL疗法治疗HNSCC的临床试验报告的ORR为31%，第三方TIL疗法治疗NSCLC的临床试验报告的ORR为25%，而第三方TIL疗法治疗宫颈癌的临床试验报告的ORR为44%。我们还计划评估ITIL-168对复发或难治性、局部晚期或转移性CSCC的治疗效果。所有这些肿瘤类型仍有未得到满足的医疗需求。2019年，美国非小细胞肺癌、HNSCC和宫颈癌的年死亡率分别超过12万、1万和4000。我们预计将为ITIL-168提交另一份IND修正案，并在2022年启动一项多适应症第一阶段试验。在这次试验之后，如果成功，我们预计将在这四种肿瘤类型中的每一种中开启第二阶段试验，以评估ITIL-168在这些适应症中的安全性和有效性。
Costar：基因工程TILs的共刺激平台
我们正在开发一类新型的基因工程TIL候选产品，旨在表达共刺激抗原受体(Costar)分子，以增强TIL在肿瘤微环境中的激活，潜在地导致抗肿瘤活性的增加。我们认为，辅星在识别肿瘤新抗原后增强TIL激活的能力有可能将TIL治疗带给那些历史上一直对免疫治疗产生抵抗力的癌症类型的患者。在临床前研究中，我们观察到与正常T细胞相比，Costar+T细胞表现出明显的活性增强，包括细胞因子的表达和增殖能力的增强。我们正在利用我们为ITIL-168开发的优化且可扩展的制造流程来开发特定于Costar-TIL疗法的制造流程步骤。
我们计划对TIL尚未确定概念或对TIL治疗反应不佳的几种肿瘤类型进行联合STAR-TIL治疗。我们预计将在2022年为我们的主要合作伙伴TIL-TIL候选产品ITIL-306提交IND。
共刺激在T细胞活化中的作用
T细胞的激活通常需要的不仅仅是识别与靶细胞表面的MHC结合的抗原肽。最大限度地激活T细胞通常既需要抗原特异性信号，也需要第二个抗原非依赖性信号，称为共刺激。当共刺激分子中有一种共刺激分子时，共刺激作用就会发生。
在TCR与MHC呈递的抗原结合的同时，T细胞表面的TCR与其在靶细胞上的配体结合。共刺激的要求也适用于T细胞疗法。例如，第一代CAR-T疗法不包含任何额外的共刺激分子，如下所示，因此依赖于内源性共刺激来增强肿瘤微环境中的活性。因此，这些第一代产品的抗肿瘤活性很低。随后的几代CAR-T疗法包括一个或多个共刺激结构域，已被证明可以增强它们的抗肿瘤活性。然而，这些治疗仍然受到单一抗原靶向的限制，包括靶上和肿瘤外的毒性。
第一代共刺激结构域与。
下一代CAR-T疗法
CoSTAR的设计和预期功能
我们的Costar平台包含一类新颖的CARS，旨在通过跨膜序列连接到细胞外单链可变片段(ScFv)的两个细胞内共刺激结构域提供有效的共刺激，从而提高我们的TIL候选产品的抗肿瘤活性。当辅星被表达在TIL表面时，ScFv被设计成与共同表达的、共享的肿瘤相关抗原结合，从而向T细胞传递强大的共刺激信号。在临床前研究中，我们没有观察到在没有肿瘤新抗原的TCR识别的情况下，共有的肿瘤相关抗原的共星参与对T细胞的任何可测量的影响。
Costar与第二代或更高代汽车的主要区别在于，Costar是专为诱导共同刺激而设计的。这一效果是通过消除统一包括在CAR-T产品中的CD3CD3ζ信令域来实现的。CD3CD3ζ结构域的缺失使辅星连接单独不能导致T细胞活化或细胞溶解活性。与ITIL-168相似，辅星+T细胞的完全激活首先依赖于天然TCR对肿瘤特异性抗原的识别。一旦TCR结合发生，辅星修饰仅用于增强T细胞的激活。在临床前研究中，我们没有观察到在没有肿瘤新抗原的TCR识别的情况下，共有的肿瘤相关抗原的共星参与对T细胞的任何可测量的影响。
我们相信，与CAR-T疗法相比，我们的Costar-TIL中肿瘤识别和激活之间的功能分离提供了以下关键优势：
在不改变特异性的情况下增强效力。将CAR基因引入T细胞，从根本上改变了其对靶细胞的特异性 表达与汽车单链抗体结合的抗原。因为靶抗原不是单个肿瘤细胞所特有的，CAR-T细胞会杀死任何表达该抗原的细胞，包括健康细胞。这种缺乏辨别力通常会导致靶上和肿瘤外的毒性，就像抗CD19CAR-T疗法所观察到的那样，这种疗法消除了表达CD19的正常B细胞，导致了长期的免疫抑制。相反，Costar不会改变TIL的特异性，因为T细胞的激活仍然完全依赖于细胞天然TCR对靶细胞呈递的独特肿瘤新抗原的识别。Costar严格地为T细胞的完全激活提供必要的共刺激信号。通过选择结合到辅星结构中的特定单链抗体，共刺激以肿瘤特异性的方式被触发，提供微环境特异性的信号，导致TIL的激活增加。
保留多克隆抗原识别。我们的辅星TIL依赖于每个T细胞表达的独特的内源性TCR来识别 由肿瘤细胞呈递的一组不同的肿瘤新抗原。通过辅星-TIL治疗，直接从患者肿瘤中分离出来的T细胞已被免疫系统自然选择，并通过我们的制造工艺进行保存，以靶向患者特定的新抗原。我们认为，靶向多种抗原的能力是实体瘤细胞治疗成功的关键，因为实体瘤中癌细胞在肿瘤内的异质性，以及迄今为止观察到的单一抗原细胞治疗方法的有限成功。
增强细胞因子的分泌和分布。我们的Costar-TIL候选产品旨在将高水平的激活细胞因子分泌到他们的 在TIL的天然TCR结合独特的肿瘤新抗原的同时，辅星结合靶点的情况下，周围的微环境也会发生改变。此外，免疫抑制细胞因子的产生也减少了。我们相信，我们的辅星-TIL的这些特性将刺激免疫细胞迁移到肿瘤中，这反过来可能会推动对肿瘤的额外免疫反应，导致免疫原性低的肿瘤(内源性免疫细胞很少)转变为具有广泛活化免疫细胞亚群的炎症性肿瘤。这种发炎的肿瘤已被证明更容易接受免疫疗法的治疗，并有更好的预后。
以共享的肿瘤相关抗原为靶点的广阔平台。我们的Costar平台的一个决定性特征是其预期的安全配置。不像 在传统的ADC或CAR-T疗法中，辅星单独与表达其靶抗原的细胞结合并不会引发其消除。这一关键属性使我们可以考虑与我们的辅星-TIL候选产品靶向的广泛的抗原，而与正常组织表达相关的安全风险的担忧较少。除了HER2等其他治疗手段通常以肿瘤相关抗原为靶点外，CoSTAR还有可能以其他抗原为靶点，包括那些具有广泛正常组织表达的抗原。
我们的合作平台
在我们开发Costar平台的过程中，我们经验性地设计和测试了一些包含各种共刺激结构域的序列，无论是作为单个结构域还是作为一对结构域，以确定使用各种靶抗原的最有效的结构。我们发现，包含两个特定配置的
共刺激结构域显著促进细胞因子的分泌、细胞的存活和增殖体外培养与其他测试的变种相比。
我们观察到某些促炎细胞因子(如IL-2)的表达增加，而免疫抑制细胞因子(如IL-10)的表达没有增加，这些细胞因子对T细胞和其他免疫亚群是有害的，如下所示，我们认为这是由于Costar中信号域的设计所致。我们认为，Costar能够增加促炎细胞因子，而免疫抑制因子没有明显增加，这创造了一个有利的免疫环境，可能会促进强有力的抗肿瘤反应。
辅星增加促炎细胞因子
没有增加免疫抑制细胞因子
在多项第三方CAR-T治疗临床试验中，输注后T细胞的扩增已被证明与患者深度和持久的临床反应相关。这个体外培养我们的临床前研究表明，即使在缺乏补充IL-2的严格培养条件下，T细胞的增殖也提供了临床前证据，证明辅酶STAR+T细胞的增殖能力得到了改善。如下所示，与辅星-T细胞相比，辅星+T细胞对表达OKT3(一种能激活所有TCR的抗CD3抗体)和辅星靶细胞的靶细胞有较高的存活率和增殖能力。
Costar+T细胞在没有IL-2的情况下细胞存活率和增殖能力增强
我们对辅星+T细胞的临床前研究表明，与传统的TIL疗法相比，辅星-TIL疗法具有提高抗肿瘤活性的潜力。具体地说，Costar平台：
•保留了起始TIL群体的抗肿瘤TCR谱系，从而降低了正常组织毒性的可能性；
•结果显示，表达OKT3和辅星靶的靶细胞显著增加了生存和生长潜能，减少了对补充IL-2的依赖；
•在没有增加免疫抑制细胞因子的情况下，分泌高水平的免疫激活细胞因子，如IL-2，我们认为这在肿瘤微环境中提供了潜在的有效的旁观者效应。
我们的主要合作伙伴-TIL产品候选ITIL-306
我们的第一个辅星-TIL-TIL候选产品ITIL-306是一种自体TIL疗法，基因工程的目的是表达识别FOLR1的辅星分子。FOLR1是一种肿瘤相关抗原，表达于多种实体肿瘤，包括卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌和肾癌。如下面的免疫组织化学或IHC染色所示，FOLR1在许多实体肿瘤适应症中高水平表达，而在正常组织中的表达极低。FOLR1-costar候选分子通过CD40和CD28的胞内结构域的新组合刺激T细胞，这被证明在不同的不同方面明显优于其他共刺激结构域的组合。体外培养化验。ITIL-306将采用21天的制造工艺制造，在我们的工艺开发研究中已经证明了TIL的强大转导能力。
FOLR1在许多实体肿瘤中都有表达，
通过mRNA和蛋白质来评估
为了验证FOLR1-costar TIL只有在FOLR1和天然TCR刺激存在的情况下才能稳定激活，我们评估了costar+T细胞分泌IL-2的能力。体外培养学习。细胞因子分泌是T细胞活化的经典指标，是辅星+T细胞促进肿瘤微环境和TIL增殖的关键机制。这些辅星+T细胞与被设计为表达OKT3和FOLR1的靶细胞一起培养，这些靶细胞既不表达OKT3，也不表达FOLR1，或者两者都不表达。
如下所示，与表达OKT3的靶细胞一起培养时，IL-2的分泌比基线略有增加。靶细胞中FOLR1的表达表明，加入辅星共刺激后，IL-2的分泌增加了大约10倍。重要的是，在没有TCR参与的情况下，FOLR1单独连接辅星并没有导致基线IL-2分泌明显增加，这支持了仅通过辅星分子传递共刺激信号并不能激活T细胞。这一发现支持了我们的假设，即Costar将限制经典CAR-T疗法经常发现的靶上和肿瘤外毒性，同时增强肿瘤内T细胞的激活。
辅星+T细胞在FOLR1和活化TCR共同存在下促进IL-2的分泌
我们打算在2022年提交ITIL-306的IND。ITIL-306的进一步临床前和生产开发将为最终的临床开发计划和首个人体研究设计提供信息。我们预计在2022年启动一期试验，评估多种肿瘤类型的初步安全性、可行性和有效性。
其他Costar-TIL计划
我们的Costar平台的模块化特性允许开发多种候选产品，对分子的基本架构只需最小程度的改变。我们已经产生了一些含有针对不同肿瘤相关抗原的抗原结合域的结构，这些抗原在多种肿瘤类型中都有表达，包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我们已经为我们的下一个Costar-TIL候选产品确定了构建系列，我们打算在2022年选择我们的下一个Costar-TIL产品候选进行IND使能研究。
商业化计划
我们正在建设我们在美国的商业和医疗事务基础设施，并打算随着时间的推移在某些地区为我们的TIL候选产品(包括ITIL-168和ITIL-306)建立我们自己的全球商业化能力。如果我们的任何TIL候选产品获得批准，我们预计将与经验丰富的销售、营销和分销组织(包括全国专业肿瘤学销售队伍)一起将这些产品商业化。随着更多的候选产品通过我们的渠道，我们的商业计划将随着我们考虑市场潜力等因素而发展。
竞争
生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的理解、激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们相信，我们的方法、战略、科学和制造能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多个来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药以及现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独或通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财力和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些实体还在招聘和留住合格的科学、制造和管理人员方面与我们竞争。
此外，我们还将帮助员工和建立临床试验场地，并在临床试验中招募病人，以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。
我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求TIL或其他治疗实体肿瘤的细胞疗法的发展。正在开发TIL疗法的公司包括Iovance BioTreateutics Inc.、Adaptimmune Treateutics，Plc.、Achilles Treateutics，Ltd.、Intima Bioscience，Inc.、Nurix Treeutics，Inc.、KSQ Treeutics，Inc.、Obsidian Treeutics，Inc.、PACT Pharma，Inc.、Lyell Immunophma和Neogene Treeutics，B.V.。此外，我们还可能面临来自专注于CAR的公司的竞争也有一些公司使用其他基于电池的方法，这些方法可能会与我们的候选产品竞争。例如，Celyad，S.A.，Artiva BioTreateutics，Inc.和Nkarta，Inc.等公司正在开发针对和/或设计自然杀手(NK)细胞的疗法。
此外，我们还在整个肿瘤学市场面临更广泛的竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单克隆和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或任何这些方法的组合。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的TIL候选产品(如果有的话)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但只要它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附件使用，我们的TIL疗法可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。因此，对于我们成功推向市场的任何TIL疗法，获得市场接受度并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的TIL候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或标签更有利的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有TIL候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。
知识产权
我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明、改进和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利和其他知识产权；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯或以其他方式侵犯第三方的有效可执行专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有多大程度的权利。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面具有商业用途。在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。请参阅“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”。
我们积极寻求通过各种方式保护我们的专有技术、发明和其他对我们的业务发展具有重要商业意义的知识产权，例如寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还可以依靠与我们的专有技术平台相关的商业秘密和技术诀窍，依靠持续的技术创新和许可内的机会来发展、加强和保持我们在细胞治疗领域的地位，这可能对我们的业务发展至关重要。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权利来保护其他技术，这些技术可能被用来发现和验证目标，以及制造和开发新的细胞治疗产品。还可以通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)来提供额外的监管保护。
我们正在美国和国外申请与我们的制造工艺相关的专利申请，包括分离TIL和扩大细胞数量的设备和方法。 其中最早的专利申请，如果发布，将于2038年到期，不考虑任何可能的专利期调整或延长。 我们还在美国和国外申请专利，涉及特定适应症的治疗方法和我们改进的TIL计划，包括为过继细胞治疗提供靶向共刺激作用的受体。
政府监管
FDA和联邦、州、地方以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家监管机构的各种临床前、临床和商业审批要求。获得监管批准以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。
美国生物制品法规
在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据FDA的良好实验室操作规范(GLP)完成临床前实验室测试和动物研究；
•向FDA提交IND，该IND必须在临床试验开始前生效；
•在试验开始前，每个临床地点的机构审查委员会或IRB或伦理委员会的批准；
•根据FDA的法规(通常称为良好临床实践或GCP法规)和保护人体研究对象及其健康信息的任何附加要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议生物产品候选产品的安全性、纯度和效力，以达到其预期目的；
•在所有关键临床试验完成后，准备并向FDA提交BLA；
•FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请；
•令人满意地完成FDA对生产建议产品的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估是否符合当前的良好制造规范(CGMP)，并确保设施、方法和控制足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效力，如果适用，评估是否符合FDA的要求
当前良好组织实践(CGTP)对使用人类细胞和组织产品的要求，以及评估良好临床实践(GCP)遵从性的选定临床调查地点的要求；
•如果适用，令人满意地完成FDA咨询委员会的审查；
•FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床研究地点进行审计；以及
•FDA审查和批准BLA，以允许该产品在美国使用的特定适应症的商业营销。
在人体上测试任何候选生物制品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。
在美国开始候选产品的首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权给人类使用研究用新药的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。
除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点载于美国国立卫生研究院(NIH)，涉及重组DNA分子的研究指南，或NIH指南。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延误。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者提供参与任何临床研究的知情同意书。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。在产品开发过程中进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，每个拟进行临床试验的地点均须有一个独立的内部评审委员会，在该地点开始临床试验前，审核和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并监察该项研究，直至研究完成为止。监管当局、IRB或赞助商可以各种理由随时暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不大可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的独立的合格专家小组的监督，称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险，可能会停止临床试验。
或者其他理由，比如没有显示出疗效。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果。
为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：
•第一阶段-研究产品最初被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或条件的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
•第二阶段-研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前，可能会进行多个2期临床试验以获取信息。
•第三阶段-研究产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供统计上显著的临床疗效证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比，并为产品批准提供充分的基础。
在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关预期治疗适应症的产品的更多信息，特别是为了长期的安全性随访。这些所谓的第四期研究也可能成为批准“血盟协议”的一项条件。
在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
美国食品及药物管理局(FDA)的BLA提交和审查
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床研究，旨在测试使用该产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。
在提交申请后的60天内，FDA会对提交的BLA进行审查，以确定在FDA接受申请之前它是否基本上完成了。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目标是在提交日期后10个月内审查标准申请，或者如果申请合格
对于优先审查，在FDA接受备案申请的六个月后。在标准评审和优先评审中，FDA要求提供更多信息或澄清也可以延长评审过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA还可能召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。对于同时也是人类细胞或组织产品的候选产品，如果制造商不符合cGTPS，FDA也不会批准该申请。这些都是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法和设施和控制，HCT/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P，并在适用的情况下，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或生产设施不可接受，它将在提交文件中列出不足之处，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合审批的监管标准。
在FDA对BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在不首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签的情况下发布CRL。在发放CRL时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，将BLA置于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。
如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会使用风险评估和缓解策略(REMS)批准BLA，以确保产品的好处大于其风险，或者以其他方式限制任何批准的范围。REMS是一种实施的安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续使用这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记表和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件批准该产品。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。
加快发展和审查计划
FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，Fast Track计划旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的新产品的过程，并展示解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。具体地说，如果新生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新生物制剂的赞助商可以在该产品的临床开发过程中的任何时候要求FDA将该生物制剂指定为快速通道产品。Fast Track产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑审查BLA的部分，FDA同意接受BLA的部分，并确定该时间表是可接受的，赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其它药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
任何提交给FDA审批的药物或生物的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则候选产品有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定优先审查的新生物制品的申请，以努力促进审查。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动(与标准审查下的10个月相比)。
此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点有效，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有效，并考虑到该病的严重性、稀有性或流行率以及是否有替代治疗可用或缺乏替代治疗时，可加速批准该候选产品，以确定其在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。如果赞助商未能进行所需的上市后研究或此类研究未能验证预测的临床益处，获得加速批准的产品可能会受到加速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。
再生医学高级疗法，或简称RMAT，旨在促进任何符合以下标准的药物或生物的有效开发计划，并加快审查：(I)该药物或生物符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况；(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及
(Iii)初步临床证据表明，该药物或生物制剂有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。RMAT指定提供了突破性治疗指定的所有好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划以及滚动审查和优先审查的资格。被授予RMAT资格的候选产品也可能有资格根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量临床试验地点获得的数据(包括通过将试验扩大到更多地点)而获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足批准后的要求。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一名候选产品符合其中一项或多项计划的资格，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
孤儿药物名称和排他性
根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号。罕见疾病或疾病的定义是，患者人数在美国少于20万人，或患者人数在美国超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物或生物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回时，该疾病或疾病的定义是这样一种疾病或疾病：在美国，患者人数少于20万人，或者患者人数超过20万人，并且没有合理的预期将从该药物或生物药物在美国的销售中收回开发和提供该药物或生物药物或生物药物的成本。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种具有孤儿药物称号的产品随后获得了FDA对其具有这种称号的疾病的特定药物或生物制剂的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物制剂，但在有限的情况下除外。例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则孤儿药物在美国的独家营销权可能会丧失。
审批后要求
生物制品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何市场产品，也有持续的年度计划费。涉及经批准的生物制品的生产和分销的生物制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其经营场所，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP要求和其他法律的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。生产工艺或设施的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并强制要求报告。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。
如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产过程，或未能遵守法规要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造、产品完全退出市场或产品召回；
•罚款、警告信或无标题信；
•临床坚持临床研究；
•FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或吊销产品许可证批准；
•扣押、扣留产品或者拒不允许产品进出口的；
•同意法令、公司诚信协议、禁止或排除在联邦医疗保健计划之外；
•强制修改宣传材料和标签，并发布纠正信息；
•发布安全警报、亲爱的医疗服务提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能提出那些与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明，这些声明是FDA批准的，并符合批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。不遵守这些要求可能导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正性广告或与医生的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。医生可能会开出合法可用产品的处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及与FDA测试和批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。
美国以外的政府监管
除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床研究和我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床研究或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人类临床研究开始之前提交临床研究申请，很像IND。
例如，在欧盟，临床试验申请(CTA)必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据适用的要求获得批准，临床研究开发就可以继续进行。指导临床研究进行的要求和过程在欧盟层面上有很大程度的协调，但可能因国家而异。在所有情况下，临床研究都是按照良好临床实践(GCP)以及起源于“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则进行的。当临床试验条例(欧盟)第536/2014号条例开始实施时，欧盟进行临床试验的方式将发生重大变化，可能在2022年。该条例通过临床试验信息系统协调整个欧盟的临床试验评估和监督程序，该系统将包含一个集中的欧盟门户和数据库。
要在欧盟监管体系下获得监管机构对研究用生物制品的批准，我们必须提交营销授权申请。在美国提交BLA的申请与欧盟的要求类似，但不同的是，除其他要求外，还有针对具体国家的文件要求。针对未得到满足的医疗需求的创新产品可能有资格在欧盟获得一些加速开发和审查计划，例如Prime计划，该计划提供的激励措施类似于美国的突破性疗法指定。这类产品通常符合加速评估的条件，也可能受益于不同类型的快速通道批准，例如有条件的营销授权，或者在特殊情况下，根据不太全面的临床数据授予的营销授权(分别是赞助商在商定的时间框架内提供此类数据的可能性，或者在授权后仍无法获得全面数据的情况下)。
欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，新的化学品实体通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为一种新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据独占性。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。任何补充保护证书不得基于孤儿适应症的儿科研究而延长。
欧盟指定“孤儿药品”的标准与美国原则上相似。根据条例(EC)141/2000第3条，在下列情况下，可将某一药品指定为孤儿：(1)该药品旨在诊断、预防或治疗危及生命或使人长期衰弱的疾病；(2)(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟内的影响不超过万分之五，或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会产生孤儿
(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟市场销售，或者如果存在这样的方法，产品将对(EC)847/2000号条例所定义的受这种疾病影响的人产生重大益处；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人产生重大好处，如(EC)847/2000号法规所定义。孤儿药品有资格获得减费或免费等财政奖励，并在获得营销授权后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占权。孤儿药品指定申请必须在申请上市许可前提交。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果在第五年结束时确定产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，则10年的市场独占权可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时针对相同的适应症向类似产品授予营销授权：
•第二个申请人可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更优越；
•申请人同意第二次申请孤儿药品的；或者
•申请人不能提供足够的孤儿药品。
我们正在开发的以基因、细胞或组织为基础的医药产品，如果符合定义先进治疗药物(ATMP)的科学标准，在欧盟可能被视为先进治疗药物(ATMP)。上述药品立法的原则适用于ATMP。所有ATMP必须获得EMA的营销授权，并通过集中授权程序进行监管。(EC)第1394/2007号条例或ATMP条例提供了具体的激励措施，以加快这类产品的开发，包括降低科学咨询费、ATMP分类程序(适用于所有开发商)以及质量和非临床数据的认证程序(仅适用于中小企业)。
如果将组织和细胞用作医药产品的起始原料，我们可能还需要遵守第2004/23/EC号指令或欧洲组织和细胞指令的要求，该指令涵盖人体组织和细胞的捐赠、采购和检测、加工、保存、储存和分配标准及其技术实施指令；以及第2015/566号指令，其中涉及验证进口组织和细胞的质量和安全等同标准的程序。
在欧盟，创新药物的早期获取机制(如体恤使用计划和指定的患者用品)、定价和报销以及促销和广告都受到国家法规和国家主管部门的监督，因此各国之间存在很大差异。
对不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事处罚，通常在国家一级确定和执行。然而，根据欧盟的金融处罚制度，EMA可以调查和报告中央授权医药产品的营销授权持有人涉嫌违反欧盟制药规则的行为，欧盟委员会(European Commission)可以通过决定，对侵权的营销授权持有人施加重大罚款。
英国已于2020年1月31日脱离欧盟。在2020年12月31日结束的过渡期之后，英国退欧可能会在未来几年对我们的候选产品在英国的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生重大影响。
欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及起源于“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则进行的。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。
其他医疗保健法
制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法，并可能限制我们研究以及销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的财务安排和关系。此类法律包括但不限于联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全以及医生和其他医疗保健提供者透明度的法律和法规。将影响我们运营的法律包括但不限于：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止任何人在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、收受或提供报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐根据联邦和州医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)可能支付的任何商品或服务；
•联邦民事和刑事虚假报销法和民事货币惩罚法，包括联邦虚假报销法，对故意向联邦政府(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)或其他第三方付款人提出虚假或欺诈性或虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务的个人或实体施加刑事或民事处罚(视情况而定)；
•1996年的《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)确立了医疗欺诈的联邦罪行，其中包括对明知和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或者通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有、或在其监管或控制下的任何金钱或财产，无论付款人(如公共或私人)，以及故意和故意伪造的计划，施加刑事责任。以任何伎俩或手段隐瞒、掩盖与提供或支付与医疗事务有关的医疗福利、项目或服务的重大事实或作出重大虚假陈述的；
•HIPAA，经 《经济和临床卫生信息技术法案》，或 HITECH及其实施条例，规定在未经受法律约束的实体(如健康计划、医疗信息交换所和医疗保健提供者及其各自的业务伙伴及其承保分包商)适当授权的情况下，保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的某些义务，包括强制性合同条款；
•联邦《医生支付阳光法案》及其实施条例要求，根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的药品、设备、生物制品和医疗用品的适用团购组织和制造商每年向HHS报告与前一年向承保接受者支付或以其他方式转移价值有关的信息，包括医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎推拿医生、其他医疗保健专业人员(如 执业护士和医生助理)和教学医院，以及有关医生(如上文定义)或其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息；以及
•类似的州和外国法律法规，包括：可能适用于我们的商业实践的州反回扣和虚假索赔法律(包括研究、分销、销售和营销安排，以及涉及州政府和非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔)；州法律，要求制药公司遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的适用合规指南；州法律，要求药品制造商跟踪提供给医疗保健专业人员和实体的礼物和其他薪酬和价值项目，并提交有关以及在特定情况下管理健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
由於这些法律的范围广泛，而现有的法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们现时和将来的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。
如果我们的重大业务被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，它们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁。
承保和报销
任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人(如联邦、州和外国政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织)承保此类产品的程度，以及第三方付款人对此类产品的报销水平。关于将提供的补偿范围和金额的决定是在逐个计划的基础上作出的。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗产品、药品和服务的承保和报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖和报销限制以及仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保产品都可能减少医生使用和患者对产品的需求，还会对销售产生实质性的不利影响。
医疗改革
2010年3月，美国颁布了“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经“医疗保健和教育和解法案”(Health Care And Education Harciliation Act)修订，统称为“医疗保险法案”(ACA)，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含了一些条款，包括那些管理联邦医疗保健计划的注册、报销调整以及欺诈和滥用法律的修改。例如，ACA：
•将品牌药品制造商应支付的医疗补助退税最低水平从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%；
•对医疗补助管理保健组织支付的药品要求收取回扣；
•要求制造商参加保险缺口折扣计划，根据该计划，他们必须同意在保险缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分覆盖的条件；以及
•对向指定的联邦政府项目销售“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可抵扣的年费。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战。例如，o2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改，包括将支付给医疗保险提供者的每一财年总计减少2%.由于新冠肺炎疫情，这一举措在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂时暂停，并减少了对几种类型的医疗保险提供者的支付。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本次自动减支的最后一个财年的3%不等。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，提出并颁布了总统发布的立法和行政命令，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的补偿方法。政府也有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日, 卫生和公众服务部发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在的立法政策，以推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为其他改革举措的一部分。国家层面也在考虑和采取类似的改革措施。
美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
设施
我们控制和运营我们在英国曼彻斯特的制造基地，该基地由12,957平方英尺的租赁实验室和办公空间组成。 2022年7月、2023年1月和2024年7月到期的八份租约。我们在加利福尼亚州塔尔扎纳拥有并正在开发我们的制造工厂，拥有102,607平方英尺的临床和制造空间，并在加利福尼亚州塔尔扎纳租赁6000平方英尺的办公空间。我们的Tarzana临床制造工厂预计将于2022年上半年投入运营。
我们的总部目前位于得克萨斯州达拉斯，租赁办公空间面积为5055平方英尺，租约将于2026年4月到期。根据2026年10月到期的租约，我们还在加利福尼亚州千橡市租赁了42240平方英尺的实验室和办公空间，根据2025年11月和2026年4月到期的两份租约，我们在英国奥德利公园租赁了7036平方英尺的实验室和办公空间，每种情况下都可以续签。此外，我们还在美国其他地区租赁实验室和办公场所。我们相信我们的设施足以应付目前的需要，而日后亦会以商业上合理的条件，提供合适的额外用地。
员工与人力资本资源
截至2021年12月31日，我们有412名全职员工。在这些员工中，352人从事研发活动，68人拥有博士或医学学位。我们几乎所有的员工都在德克萨斯州的达拉斯、大洛杉矶、加利福尼亚州和英国的曼彻斯特工作。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，从而通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。
法律诉讼
我们可能会不时地卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。
企业信息
我们于2018年8月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要行政办公室位于德克萨斯州达拉斯枫树大道3963号350室，邮编：75219 我们的电话号码是(972)499-3350。我们的网站地址是instilBio.com。本招股说明书中包含或可通过本招股说明书访问的信息不包含在本招股说明书中，您不应将本招股说明书中包含的或可通过本网站访问的任何信息作为本招股说明书的一部分或在决定是否购买我们的普通股时考虑。我们在此招股说明书中包括我们的网站只是作为非活跃的文本参考。
可用的信息
Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年证券交易法(经修订)第13(A)和15(D)条或交易法提交的报告修正案，将在我们以电子方式提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会(Standard Chartered Bank)后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供。本年度报告中不包含本公司网站的内容，我们对本公司网站URL的引用仅作为非活跃的文本参考。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本文档的一部分。
第1A项。风险因素。
危险因素
以下信息阐述了可能导致我们的实际结果与我们在本Form 10-K年度报告中所作的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述大不相同的风险因素。除了本Form 10-K年度报告和我们的其他公开文件中包含的其他信息外，您还应仔细考虑下面描述的风险。任何这些风险都可能损害我们的业务、财务状况或经营结果。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的额外风险或我们目前没有意识到的对我们业务构成重大风险的其他因素也可能损害我们的业务运营。
与我们的业务相关的风险
我们的业务面临许多风险，在决定投资我们的普通股之前，您应该意识到这些风险。本“风险因素”部分对这些风险进行了更全面的描述，包括以下内容：
•自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
•我们的经营历史有限，没有产品商业化的历史，这可能会使投资者很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
•我们将需要大量的额外资金来履行我们的财务义务和实现我们的业务目标。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫缩减计划中的业务和对增长战略的追求。
•我们所有的候选产品目前都处于临床和临床前开发阶段。如果我们不能针对我们寻求的适应症成功开发、获得监管部门对我们候选产品的批准并将其商业化，或者不能成功开发任何其他候选产品，或者在开发过程中遇到重大延误，我们的业务将受到损害。
•由于ITIL-168以及ITIL-306以及从我们的Costar平台开发的任何未来候选产品都代表了治疗疾病的新方法，因此关于我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。
•FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们的候选产品不能获得所需的监管批准，我们的业务将受到严重损害。
•临床前研究或早期临床试验的成功，包括我们的同情使用计划，可能不能预示未来临床试验的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话)，或者获得监管部门的批准。
•公众对TIL疗法的负面意见，以及对使用TIL的细胞疗法加强监管审查，可能会对我们当前和未来候选产品的开发或商业成功产生不利影响。
•作为一个组织，我们正处于进行第一次临床试验的早期阶段，之前没有进行临床试验的经验，可能无法对我们可能开发的任何候选产品(包括ITIL-168)进行临床试验。此外，FDA、EMA或其他外国监管机构可能要求我们获得并提交额外的非临床数据，以支持ITIL-168与英国慈悲使用计划中评估的TIL产品的可比性，该TIL-168产品是使用先前版本的ITIL-168制造工艺制造的，或者可能根本不允许我们依赖慈悲使用计划中的数据来支持ITIL-168的开发，这可能会推迟ITIL-168的临床开发或上市批准。
•我们努力打造更多候选产品的努力可能不会成功。
•我们的业务和运营可能会受到不断演变和持续的新冠肺炎全球大流行的不利影响。
•细胞疗法很复杂，很难制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。
•我们候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们候选产品的潜在市场。
•我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。
•如果我们不能获得或保护与我们的任何候选产品相关的知识产权，我们就可能无法在我们的市场上有效地竞争。
•第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，但结果还不确定。
与我们的财务状况和资金需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续发生重大的费用和运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.568亿美元和3770万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.017亿美元。自2019年以来，我们通过首次公开募股(IPO)和私募可转换优先股筹集了7.19亿美元的净收益，为我们的运营提供了资金。我们没有获准商业化的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。
我们所有的候选产品仍处于临床和临床前测试阶段。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计可能需要几年时间，如果有的话，我们才能有商业化的产品。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：
•进行我们正在进行的ITIL-168临床试验和计划中的ITIL-306临床试验，以及启动和完成未来候选产品或新适应症当前候选产品的额外临床试验；
•继续推进我们候选产品的临床前和临床开发，以及我们的临床前和发现计划，包括在我们的Costar平台中；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；
•继续开发我们的候选产品流水线；
•扩大我们的临床和监管能力；
•在我们的制造工厂生产用于临床试验或潜在商业销售的当前良好生产规范或cGMP材料；
•建立并验证商业规模的cGMP生产设施；
•建立商业化基础设施，扩大内部和外部制造和分销能力，将我们可能获得监管批准的任何候选产品商业化；
•调整我们的法规遵从性努力，以纳入适用于市场产品的要求；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•聘请更多的临床、制造质量控制、监管、制造以及科学和管理人员；
•增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和计划的未来商业化努力的人员；以及
•在作为上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。要想盈利并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生可观收入的候选产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前测试和临床试验，获得监管部门的批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管部门批准的任何候选产品，以及发现和开发更多的候选产品。我们的大部分活动和我们的所有产品都还处于初级阶段。
应聘者处于临床或临床前开发阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生任何足以实现盈利的收入或收入。
即使我们实现盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的开发努力、获得产品批准、使我们的产品多样化或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们的经营历史有限，没有产品商业化的历史，这可能会使投资者很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们于2019年开始运营，到目前为止，我们的运营主要集中在组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、收购我们的技术和候选产品、收购我们在加利福尼亚州塔尔扎纳的设施、发展我们的制造能力以及开发我们的临床和临床前产品候选，包括进行临床前研究和进行临床试验。到目前为止，我们还没有证明我们有能力成功完成关键的临床试验，获得监管部门的批准，生产商业规模的产品，或者安排第三方代表我们这样做，或者进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化产品的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。
在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知的因素。我们将需要开发商业能力，但我们可能不会成功做到这一点。
我们将需要大量的额外资金来履行我们的财务义务和实现我们的业务目标。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫缩减计划中的业务和对增长战略的追求。
自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。识别和获取潜在的候选产品、进行临床前测试和临床试验以及为我们的候选产品开发制造操作是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。在接下来的几年里，我们预计在对我们的候选产品进行临床试验、启动候选产品的未来临床试验、推进我们的临床前计划、建设我们的制造能力、为成功完成临床试验的任何候选产品寻求市场批准以及推进我们可能开发或以其他方式收购的任何其他候选产品的过程中，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的收入(如果有的话)将来自产品的销售，我们预计这些产品将在几年内(如果有的话)无法投入商业使用。如果我们开发或以其他方式收购的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、分销和制造相关的巨额商业化费用。我们还预计，与创建额外基础设施以支持上市公司运营相关的费用将会增加。因此，我们将需要获得大量额外资金才能继续我们的行动。
截至2021年12月31日，我们拥有4.546亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券，其中包括3760万美元的现金和现金等价物、50万美元的限制性现金和4.165亿美元的有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以支付我们到2023年的运营费用和资本需求。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比预期更快地使用可用的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们在此之前耗尽我们的可用资金，
包括我们开发活动的变化和进展，获得更多候选产品，以及法规的变化。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：
•ITIL-168、ITIL-306和未来候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进展、成本和结果；
•我们在产品候选流水线中开发、许可或获取其他候选产品和技术的程度；
•与我们的候选产品和其他项目相关的工艺开发和制造扩大活动的成本和时间，因为我们推动它们通过临床前和临床开发；
•我们可能追求的候选产品的数量和开发要求；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•随着我们扩大研发能力和建立商业基础设施，我们的员工增长和相关成本；
•建立和维护我们自己的商业规模的cGMP生产设施的成本；
•未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、市场营销、销售和分销，以及我们获得市场批准的任何候选产品的成本和时间；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；
•我们获得上市批准的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；以及
•作为一家上市公司的运营成本。
我们需要额外的资金来实现我们的业务目标。额外的资金可能不会及时、以优惠的条件提供，或者根本没有，如果筹集到这些资金，可能不足以使我们继续实施我们的长期业务战略。此外，我们筹集额外资本的能力可能会受到全球经济状况潜在恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。如果我们无法筹集足够的额外资本，我们可能会被迫缩减计划中的业务，并追求我们的增长战略。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的收入，我们可能会通过股票发行、政府或私人团体赠款、债务融资以及许可和合作协议的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何其他承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能需要放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，以可能对我们不利的条款授予许可证，或承诺未来的支付流。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会
被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
与我们的候选产品开发相关的风险
我们所有的候选产品目前都处于临床和临床前开发阶段。如果我们不能针对我们寻求的适应症成功开发、获得监管部门对我们候选产品的批准并将其商业化，或者不能成功开发任何其他候选产品，或者在开发过程中遇到重大延误，我们的业务将受到损害。
我们目前还没有获准商业化销售的产品，我们所有的候选产品目前都处于临床和临床前开发阶段。到目前为止，我们在单一临床站点的慈悲使用计划的情况下拥有临床经验，该TIL产品是使用ITIL-168制造工艺的先前版本生产的。然而，作为一个组织，我们正在进行我们的第一个集中制造的多中心临床试验的早期阶段，之前没有进行任何临床试验的经验，在准备、提交和起诉监管文件方面的经验有限，之前还没有提交过任何候选产品的BLA。我们的每一项计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、监管批准、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织或成功外包商业化、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。我们没有任何获准商业销售的产品，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。
我们从候选产品中获得收入的能力(如果有的话)将在很大程度上取决于候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化，我们预计这在几年内都不会发生。ITIL-168、ITIL-306或我们开发或以其他方式可能获得的任何其他候选产品的成功将取决于几个因素，包括：
•及时、圆满地完成临床前研究和临床试验；
•来自美国食品和药物管理局(FDA)的有效的研究用新药申请(IND)，或类似的外国申请，允许我们的候选产品开始计划的临床试验或未来的临床试验；
•我们有足够的财政和其他资源来完成必要的临床前研究和临床试验；
•成功登记和完成临床试验，包括根据FDA当前的良好临床实践(GCP)和当前的良好实验室实践；
•成功开发我们的商业制造流程，或与第三方制造商就获得监管批准的任何产品的商业制造流程进行安排；
•及时收到相关监管部门的上市批准；
•经批准单独或与他人合作开展产品商业销售的；
•接受我们产品的益处和使用，包括其批准的适应症的给药方法(如果得到患者、医学界和第三方付款人的批准)；
•使用ITIL-168、ITIL-306或任何其他候选产品所经历的不良事件的流行率和严重程度；
•我们开发的任何候选产品的替代疗法的可用性、感知优势、成本、安全性和有效性，以及该候选产品的任何适应症；
•我们有能力生产ITIL-168、ITIL-306或我们在商业规模上开发的任何其他候选产品；
•为我们的候选产品获得并维护专利、商标和商业秘密保护以及监管排他性，并以其他方式保护我们在知识产权组合中的权利；
•保持遵守法规要求，包括cGMP，并有效遵守其他程序；
•获得并维持第三方保险和适当的补偿，以及患者在没有这种保险和足够的补偿的情况下自付费用的意愿；以及
•在批准后，保持产品持续可接受的安全性、耐受性和有效性。
如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们开发的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。如果我们开发的任何候选产品都没有获得市场批准，我们可能无法继续运营。
由于ITIL-168以及ITIL-306以及从我们的Costar平台开发的任何未来候选产品都代表了治疗疾病的新方法，因此关于我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。
人类免疫疗法产品是一种新的治疗方法，到目前为止，还没有FDA、EMA或其他外国监管机构批准使用人类免疫疗法。由于这是一个相对较新和不断扩大的新型治疗干预措施领域，与我们的候选产品的开发、营销、报销和商业潜力相关的不确定性很多。不能保证试验期的长度、FDA为确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和效力而要求参加试验的患者数量，也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更长的时间来决定我们提交的任何生物制品许可证申请或BLA，并可能最终确定我们的候选产品没有足够的数据、信息或经验来支持批准决定。FDA还可能要求我们进行额外的上市后研究或实施风险管理计划，如风险评估和缓解策略(REMS)，直到我们的候选产品获得更多经验。最后，在增加使用后，我们可能会发现我们的候选产品没有预期的效果或有意想不到的副作用，可能会危及最初或持续的监管批准和商业前景。
我们业务的成功在一定程度上取决于我们使用Costar平台开发工程TIL疗法的能力。Costar平台是新颖的，我们尚未启动或完成使用Costar平台开发的任何候选产品的临床试验。该平台可能无法提供在治疗历史上对免疫疗法具有抵抗力的肿瘤类型方面有效的TIL疗法。即使我们能够利用Costar平台识别和开发TIL疗法，我们也不能保证这些候选产品将获得市场批准，以安全有效地治疗癌症。
如果我们发现与我们的合作伙伴平台相关的任何以前未知的风险，或者如果我们在开发合作伙伴候选产品时遇到意想不到的问题或延迟，我们可能无法实现构建TIL疗法管道的战略。
我们还可能发现，我们候选产品的制造比预期的更困难，导致我们无法生产足够数量的候选产品用于我们的临床试验，或者如果获得批准，无法进行商业供应。此外，由于我们制造工艺的复杂性和新颖性，我们在将工艺从英国曼彻斯特的工厂转移到加利福尼亚州塔尔扎纳的新工厂时可能会遇到困难，这可能会阻碍我们复制生产以满足我们的临床开发或商业努力的能力。
不能保证我们的产品提供的方法会得到医生或患者的广泛接受，也不能保证政府机构或第三方医疗保险公司愿意为推荐的候选产品提供报销保险。由于我们目前的候选产品和未来的任何候选产品都代表着治疗各种疾病的新方法，因此无论如何都很难准确估计这些候选产品的潜在收入。因此，我们可能会花费大量资金，试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。我们成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计目前候选产品的商业化生产成本，而生产这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大不利影响。我们的目标是降低制造和提供我们的候选产品的成本。然而，除非我们能将这些成本降低到可以接受的水平，否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不能根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化，或者为生产我们产品所使用的材料找到合适和经济的来源，我们就不会盈利，这将对我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们的TIL疗法和我们的其他疗法可能会与第三方提供的其他药物一起提供给患者。这种联合治疗的费用可能会增加治疗的总成本，并可能导致我们的治疗与其他代理之间的报销分配问题，所有这些都可能影响我们从政府或私人第三方医疗保险公司获得联合治疗的报销范围的能力。
临床前研究和临床试验是昂贵的、耗时的、难以设计和实施的，而且涉及不确定的结果。此外，我们在完成候选产品的开发过程中可能会遇到很大的延误。
我们所有的候选产品都处于临床和临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们候选产品的临床试验和制造，如果获得批准，我们产品的制造和营销将受到美国和我们打算测试和营销我们候选产品的其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管。在获得任何候选产品商业化销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。特别是，由于我们的候选产品作为生物制品受到监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。
临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。即使我们未来的临床试验按计划完成，我们也不能确定它们的结果是否支持我们候选产品的安全性和有效性，或支持此类候选产品的继续临床开发。我们未来的临床试验结果可能不会成功。
此外，即使这样的试验成功完成，我们也不能保证FDA、EMA或其他外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交产品候选产品供批准之前，可能需要进行更多的试验。此外，一个司法管辖区可接受的支持批准的结果可能被另一个监管机构认为不足以支持该另一个司法管辖区的监管批准。如果试验结果不能令FDA、EMA或其他外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。
到目前为止，我们还没有完成任何批准我们的候选产品所需的临床试验。我们在进行任何临床试验时可能会遇到延误，我们不知道我们的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否需要按时招募和招募病人，或者是否会如期完成，或者根本不知道我们的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招募和招募病人，或者根本不知道。临床试验可因各种原因而延迟、暂停或终止，包括与以下方面有关的原因：
•无法产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动；
•在充分开发、表征或控制适用于先进临床试验的制造工艺方面出现延误；
•就某些候选产品而言，在开发适当的检测方法以筛选患者是否符合试验资格方面出现延误；
•延迟与FDA、EMA或其他监管机构就我们临床试验的设计或实施达成协议；
•获得开始临床试验的监管授权；
•与临床试验地点或未来的合同研究机构(CRO)就可接受的条款达成协议，这些条款可以进行广泛的谈判，不同的临床试验地点可能会有很大差异；
•在每个试验点获得IRB批准；
•招募合适的患者参加临床试验；
•患者完成临床试验或返回治疗后随访；
•由适用的监管机构检查临床试验地点或操作，或者实施临床暂停；
•临床站点、CRO或其他第三方偏离试验方案或退出试验的；
•未按照适用的法规要求(包括FDA的GCP要求)或其他国家的适用法规要求执行；
•解决试验过程中出现的患者安全问题，包括与候选产品相关的不良事件的发生，这些不良事件被认为超过了其潜在的好处；
•增加足够数量的临床试验点；
•生产足够数量的可供临床试验使用的候选产品；或
•由于包括上述因素在内的一系列因素，IRBs暂停或终止正在进行此类试验的机构、数据安全监测委员会(DSMB)进行此类试验，或FDA或其他监管机构暂停或终止此类试验。
在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，或者显著增加此类试验的成本，包括：
•我们可能会遇到监管要求或指南的变化，或者收到监管机构的反馈，要求我们修改临床试验的设计；
•我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃开发计划；
•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，参加这些临床试验的人数可能比我们预期的要慢，或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高；
•我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或者根本不遵守；
•我们或我们的调查人员可能因为各种原因不得不暂停或终止我们候选产品的临床试验，包括不符合法规要求、发现我们的候选产品有不良副作用或其他意想不到的特征，或者发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；
•我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高，我们可能没有资金来支付这些成本；
•我们候选产品的供应或质量或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不充分；
•监管机构可能会修改批准我们的候选产品的要求，或者这些要求可能与我们预期的不同；以及
•任何未来进行临床试验的合作者都可能面临上述任何问题，并可能以他们认为对自己有利但对我们不利的方式进行临床试验。
如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：
•招致计划外费用；
•延迟获得我们候选产品的上市批准或根本没有获得上市批准；
•在一些国家获得上市批准，在另一些国家则没有；
•获得市场批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•通过包括重大使用或分销限制或安全警告(包括盒装警告或REMS)的标签获得市场批准。
•接受额外的上市后测试要求；
•产品的使用方式可能发生变化；或
•经批准上市后，由监管部门撤销、暂停批准或者限制销售的。
如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。这些主管部门可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
我们所有的候选产品在准备提交BLA或营销授权申请(MAA)供监管部门批准之前，都需要进行广泛的临床测试。我们无法肯定地预测我们是否或何时可能完成我们候选产品的临床开发，并提交BLA或MAA以供监管部门批准我们的任何候选产品，或者任何此类BLA或MAA是否会获得批准。我们还可能寻求FDA、EMA或其他监管机构对我们的临床开发计划的反馈，FDA、EMA或此类监管机构可能不会及时提供此类反馈，或者此类反馈可能并不有利，这可能会进一步推迟我们的开发计划。
我们不能肯定地预测我们是否或何时可能完成一项给定的临床试验。如果我们的临床试验延迟开始或完成，或者如果我们在完成前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从候选产品中获得收入的能力可能会延迟或丧失。此外，我们临床试验中的任何延误都可能增加我们的成本，减缓开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况和经营结果。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。
我们已经获得了ITIL-168治疗转移性黑色素瘤的快速通道指定，我们
可能会为其他候选产品寻求快速通道认证。即使收到快速通道指定，实际上也可能不会导致更快的审查或审批流程，也不会增加我们的
候选产品将获得市场批准。
我们已经获得了ITIL-168治疗转移性黑色素瘤的快速通道指定，我们
可能会为我们的其他候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物或生物药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可以为特定的适应症申请FDA Fast Track称号。没有
保证FDA将授予我们的任何其他候选产品此地位。如果获得批准，Fast Track指定使产品有资格与FDA进行更频繁的互动，讨论开发计划和临床试验设计，以及对申请进行滚动审查，这意味着该公司可以在完成整个提交之前提交其营销申请的完整部分进行审查。根据FDA提供的政策和程序，具有Fast Track称号的候选产品的营销申请可能有资格获得优先审查，但Fast Track称号并不保证获得FDA的任何此类资格或最终的上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA最终获得批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会在任何时候撤销该指定。
FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们的候选产品不能获得所需的监管批准，我们的业务将受到严重损害。
获得FDA、EMA和类似外国当局的批准或其他上市授权所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的裁量权。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规以及获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因辖区而异。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，而且我们可能永远不会获得监管部门对我们未来可能寻求开发的任何候选产品的批准。在我们获得FDA的监管批准之前，我们以及目前或未来的任何合作伙伴都不允许在美国销售任何候选药物产品，在我们获得EMA的MAA批准或其他国家/地区所需的监管批准之前，我们不能在欧盟销售BLA。到目前为止，我们只与FDA、EMA和药品和保健产品监管机构进行了有限的讨论，分别就美国、欧盟和英国境内的任何候选产品的临床开发计划或监管批准进行了讨论。此外，我们没有与其他可比的外国机构就临床开发计划或那些司法管辖区以外的任何候选产品的监管批准进行讨论。
在获得批准将任何候选药物在美国或国外商业化之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供充分的证据，并让FDA满意地证明，
EMA或其他外国监管机构，这些候选产品对于其预期用途是安全、纯净和有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者它可能会反对我们临床开发计划的内容。
我们的候选产品可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：
•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；
•我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选产品对于其建议的适应症是安全有效的；
•临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局(FDA)或国外可比监管机构批准的统计显著性水平；
•我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
•FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施；以及
•FDA或类似外国机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
在大量正在开发的产品中，只有一小部分成功完成了FDA或外国监管部门的审批程序，并已商业化。漫长的审批和营销授权过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准和营销授权来营销我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们投入了大量的时间和财力来开发我们的临床和临床前候选产品。我们的业务取决于我们是否有能力成功完成临床前和临床开发，获得监管部门的批准，并在获得批准的情况下，及时成功地将ITIL-168、ITIL-306和任何未来的候选产品商业化。
即使我们最终完成了临床测试，并获得了ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的BLA或国外营销申请的批准，FDA、EMA或适用的外国监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验(包括上市后临床试验)的表现来批准或批准其他营销授权。FDA、EMA或适用的外国监管机构也可以批准或授权销售比我们最初要求的更有限的适应症或患者群体的候选产品，而FDA、EMA或适用的外国监管机构可能不会批准或授权我们认为候选产品成功商业化所必需或需要的标签。在获得或无法获得适用的监管批准或其他营销授权方面的任何延误都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。
此外，FDA、EMA和其他监管机构可能会改变他们的政策，发布额外的法规或修订现有法规，或采取其他行动，这可能会及时阻止或推迟我们未来正在开发的产品的批准。此类政策或法规变化可能会对我们施加额外要求，可能会推迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持可能已获得的任何营销授权的能力。
临床前研究或早期临床试验的成功，包括同情使用计划，可能不能预示未来临床试验的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话)，或者获得监管部门的批准。
临床前试验和早期临床试验(包括同情使用计划)的成功并不能确保以后的临床试验将产生相同的结果或提供足够的数据来证明候选产品的有效性和安全性。临床前试验以及第一阶段和第二阶段临床试验的主要目的是测试安全性，研究药代动力学和药效学，并了解候选产品在不同剂量和时间表下的副作用。临床前或动物研究以及早期临床试验的成功并不能保证以后的大规模疗效试验会成功，也不能预测最终结果。例如，我们可能无法为我们的候选产品确定合适的动物疾病模型，这可能会推迟或阻碍我们进入临床试验或获得市场批准的能力。我们的候选产品可能无法在临床开发中表现出预期的安全性和有效性，尽管我们已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。
制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会遇到由于许多因素造成的监管延误或拒绝，包括在我们的候选产品开发期间监管政策的变化。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。
我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步结果可能会随着更多数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时地公布临床试验的中期、顶线或初步结果。我们可能完成的临床试验的中期结果可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的结果也仍然受到审计和核实程序的制约，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步数据、营收数据或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到更多数据并进行充分评估，我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定开发计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的材料或其他适当信息。我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人视为对未来有关特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面有意义。如果我们报告的中期、主要或初步数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得候选产品批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会严重损害我们的业务前景。
我们的临床前研究和临床试验可能无法证明我们的候选产品的安全性和有效性，或者在我们的候选产品的开发过程中可能发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止、推迟或限制我们候选产品的监管审批范围，限制它们的商业化，增加我们的成本，或者有必要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。
为了获得我们候选产品商业化销售所需的监管批准，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的，可以用于每个目标适应症。这些试验既昂贵又耗时，其结果本质上是不确定的。在开发过程中随时可能发生故障。临床前研究和临床试验往往无法证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性或有效性，而且大多数开始临床试验的候选产品从未获得批准。
我们可能无法从充分和良好控制的试验中用大量证据证明我们的候选产品对于其预期用途是安全和有效的，并使FDA或类似的外国监管机构满意。
细胞治疗产品可能出现的副作用包括血小板减少、寒战、贫血、发热、发烧、中性粒细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、呕吐、低血压、呼吸困难、细胞因子释放综合征和神经毒性。如果我们的候选产品在临床前研究或临床试验中与不良效果相关，或者具有意想不到的特征，我们可能决定或被要求进行额外的临床前研究，或停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些应用或亚群中，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重，或者从风险效益的角度来看更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期(如果获得批准)。治疗医务人员可能无法正确认识或处理这些副作用，因为与我们的TIL候选产品一样，个性化细胞疗法引起的毒性通常不会出现在普通患者群体和医务人员身上。此外，英国的患者已经在一项慈悲使用计划下接受了TIL产品的治疗，TIL产品是使用ITIL-168制造工艺的先前版本制造的。如果在该计划中接受治疗的患者的体验与我们正在进行的公司赞助的ITIL-168试验结果不一致，这可能会对人们对ITIL-168或我们业务的看法产生负面影响。此外，fda、ema或其他外国监管机构可能要求我们获得并提交额外的非临床数据，以支持我们的itil-168候选产品与在英国进行的同情使用研究中评估的til产品的可比性。, 或者可能根本不允许我们依赖慈悲使用计划的数据来支持ITIL-168的开发，这可能会推迟ITIL-168的临床开发或上市批准。
如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良事件不是由药物引起的，FDA、EMA或外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，这样的事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
如果我们的候选产品在临床试验中与副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将开发限制在副作用或其他特征不太普遍、不那么严重或从风险效益角度来看更容易接受的更狭隘的用途上。FDA或IRB还可能要求我们根据安全信息暂停、停止或限制我们的临床试验，或者要求我们进行额外的动物或人体研究，以了解我们的候选产品的安全性和有效性，这是我们没有计划或预期的。这些发现可能会进一步导致监管机构无法为我们的候选产品提供营销授权，或者如果获得批准，可能会限制批准的适应症的范围。许多最初在早期测试中表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍候选产品的进一步开发。
此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以暂停、撤回或者限制对该产品的批准，或者申请禁止其制造、销售的禁令；
•监管部门可能要求在标签上附加警告；
•我们可能需要创建一份用药指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者或符合REMS的其他要求；
•我们可能会被要求改变产品的管理方式或进行额外的试验；
•我们可能会被起诉，并对给病人造成的伤害承担责任；
•我们可能会决定将该产品从市场上撤下；
•我们可能无法实现或维持第三方付款人保险和足够的报销；
•我们可能会被罚款、禁制令或施加民事或刑事处罚；以及
•我们的声誉和医生或患者对我们产品的接受度可能会受到影响。
不能保证我们会及时或完全令FDA或外国监管机构满意地解决与任何产品相关的不良事件相关的任何问题。此外，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
公众对TIL疗法的负面意见，以及对使用TIL的细胞疗法加强监管审查，可能会对我们当前和未来候选产品的开发或商业成功产生不利影响。
我们的TIL疗法的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众对使用TIL进行细胞治疗的接受程度。如果公众对TIL疗法的使用持任何不利态度，都可能对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出的处方，以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品，以取代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。
更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或一旦获得批准，对任何产品的需求。我们或其他人的临床试验中的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品，由此产生的宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众看法，潜在的监管延误，对我们候选产品的测试或批准，对那些获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少，所有这些都将对我们的业务产生负面影响，运营部。
作为一个组织，我们正处于进行第一次临床试验的早期阶段，之前没有进行临床试验的经验，可能无法对我们可能开发的任何候选产品(包括ITIL-168)这样做。
我们的候选产品开发工作还处于早期阶段，需要成功完成正在进行的和计划中的临床试验，包括关键的临床试验，才能获得FDA的批准，将我们的任何候选产品推向市场。进行临床试验和提交成功的BLA是一个复杂的过程。作为一个组织，我们正在进行我们的第一个集中制造的多中心临床试验的早期阶段，没有进行任何临床试验的经验，在准备监管提交方面的经验有限，之前还没有提交过任何候选产品的BLA。我们以前只用我们的TIL产品在同情使用计划中治疗过患者。此外，我们与FDA的互动有限，不能确定需要对我们的候选产品进行多少额外的临床试验，或者这些试验应该如何设计。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致任何候选产品的BLA提交和批准。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能不会成功地获得
对我们开发的候选产品进行监管审批。未能开始或完成或延迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。
我们在临床试验中的患者登记和/或保留方面可能会遇到延迟或困难，这可能会推迟或阻止我们获得必要的监管批准。
成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者。患者登记是临床试验时间中的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质，以及与竞争对手对有资格参加我们临床试验的患者的竞争，竞争对手可能正在对正在开发的候选产品进行临床试验，以治疗与我们的一个或多个候选产品相同的适应症，或者针对我们开发候选产品的条件而批准的产品。
试验可能会因为患者登记花费的时间比预期的更长或患者退出而受到延迟。如果我们不能根据FDA或外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。我们无法预测我们在未来的临床试验中招募受试者的成功程度。科目收生受其他因素影响，包括：
•被调查疾病的严重程度和诊断难度；
•有关试验的资格和排除标准；
•患者群体的大小和识别患者的过程；
•我们有能力招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员；
•试验方案的设计；
•试验中候选产品的感知风险和益处，包括与细胞治疗方法相关的风险和益处；
•市场上可获得的竞争性疗法和其他竞争性候选疗法对正在调查的疾病或状况的临床试验的可用性；
•患者是否愿意参加我们的临床试验；
•为及时招募临床试验提供便利的努力；
•新冠肺炎大流行可能造成的干扰，包括在开设临床站点、招募和留住参与者方面的困难、临床试验中的医疗资源分流、可能实施的旅行或检疫政策，以及其他因素；
•医生的病人转诊做法；
•在治疗期间和治疗后充分监测病人的能力；以及
•潜在患者的临床试验地点的近似性和可用性。
我们无法招募足够数量的患者参加临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，我们对它们的表现的影响将是有限的。
此外，即使我们能够招募足够数量的患者参加我们的临床试验，我们也可能很难维持这些患者在我们的临床试验中的登记。
我们已经收到了用于治疗恶性黑色素瘤IIB至IV期的ITIL-168的孤儿指定，并可能为未来的候选产品寻求孤儿药物指定。我们可能会失败，也可能
对于我们获得孤儿药物指定的候选产品，无法维持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。
我们已经获得了ITIL-168的孤儿称号，用于治疗IIB到IV期恶性黑色素瘤，并可能在特定的孤儿适应症中为我们的一些或所有候选产品寻求孤儿药物称号，在这些特定的孤儿适应症中，使用这些候选产品有医学上合理的依据。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿药物称号。罕见疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数不到20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，而在美国，开发和提供药物或生物药物的成本无法从美国的销售中收回，孤儿药物或生物药物的定义是这样的：在美国，患者人数少于20万人；在美国，患者人数超过20万人，而研发和提供药物或生物药物的成本无法从美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。虽然我们可能会为我们的部分或全部候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得这样的称号。
在美国，孤儿药物指定使当事人有权获得经济激励，如税收优惠和用户费用减免。用于治疗罕见疾病的药物或生物制品的临床试验也可能获得赠款资金的机会，无论这些药物或生物制品是否被指定为孤儿使用。
此外，如果具有孤儿药物名称的药物或生物药物随后获得了其具有该名称的适应症的特定活性成分或主要分子结构特征的首次上市批准，则该产品有权享有七年的市场排他期，这将阻止FDA在此期间批准同一药物和适应症的另一营销申请。除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿药物专有性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物专有权的持有人没有证明它可以确保有足够数量的孤儿产品可供使用，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。即使我们获得了候选产品的孤儿药物称号，由于与开发生物制品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿药物上市批准的公司。如果我们寻求孤儿药物称号，我们可能无法为我们的候选产品获得这样的孤儿药物称号。即使我们获得了任何候选产品的孤儿药物独家经营权，我们也可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，或者这种孤儿药物独家经营权可能无法有效地保护这些候选产品免受竞争，因为不同的药物可以针对相同的情况获得批准，而且孤儿药物独家经营权不会阻止FDA在另一种适应症中批准相同或不同的药物。即使在孤儿药物被授予孤儿专营权并获得批准之后, 如果FDA得出结论认为，后者在临床上更优越，因为它被证明在很大一部分目标人群中更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后可以批准随后针对相同疾病的同一药物的申请，时间为7年专营期结束之前。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不能获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者我们无法生产足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，那么孤儿药物在美国的独家营销权可能会丧失。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。
FDA对任何候选产品进行突破性治疗指定可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。
我们将来可能会为我们的候选产品申请突破性治疗指定，或在外国司法管辖区(如果有)申请同等的指定治疗。突破性疗法被定义为一种产品候选，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品候选可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，fda和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制的患者数量降至最低。
养生法。被FDA指定为突破性疗法的候选产品，如果在提交BLA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。
指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA也可能稍后决定该候选产品不再符合资格条件，或者它可能决定不会缩短FDA审查或批准的时间段。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们必须将重点放在我们为特定适应症确定的开发计划和候选产品上。因此，我们目前主要集中在开发ITIL-168用于治疗PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，或为这些候选产品寻找后来被证明具有更大商业潜力的其他指标。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。
我们计划在美国以外的地方对我们的候选产品进行更多的临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的此类试验的数据。
我们未来可能会选择在美国以外的地方进行临床试验，包括在澳大利亚、加拿大、欧洲或其他外国司法管辖区。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果在美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的；(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，这类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们的业务计划的各个方面，这可能导致我们的产品候选在适用的司法管辖区得不到商业化的批准或许可。
我们努力打造更多候选产品的努力可能不会成功。
除了我们目前的流水线之外，我们可能无法继续识别和开发新的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发。例如，候选产品可能显示为具有
有害的副作用或其他表明它们不太可能被成功开发的特征，更不用说获得市场批准和市场接受了。如果我们不能根据我们的方法成功地开发和商业化候选产品，我们将无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。
如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟。
我们可以不时地估计各种科学、临床、法规、制造和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将这些目标称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，以及提交监管文件，包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是建立在各种假设的基础上的。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。在我们进行的任何未来临床试验期间，或由于我们进行的任何临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力。
我们的业务和运营可能会受到不断演变和持续的新冠肺炎全球大流行的不利影响。
我们的业务和运营可能会受到最近不断演变的新冠肺炎病毒的影响，这种病毒被世界卫生组织宣布为全球大流行。新冠肺炎大流行已导致旅行和其他限制，以减少疾病的传播，包括美国和欧盟的公共卫生指令和命令，其中包括在不同时期内，指示个人在其居住地避难，指示企业和政府机构停止在实物地点的非必要活动，禁止某些非必要的集会和活动，并下令停止非必要的旅行。未来的远程工作政策和类似的政府命令或其他与新冠肺炎疫情相关的业务运营限制可能会对生产率产生负面影响，并可能扰乱我们正在进行的研发活动以及我们的临床计划和时间表，其程度在一定程度上将取决于这些限制的持续时间和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。此外，这样的订单还可能影响材料的可用性或成本，这将扰乱我们的供应链和制造努力，并可能影响我们进行正在进行和计划中的临床试验和准备活动的能力。
尽管我们计划的临床试验到目前为止还没有受到新冠肺炎大流行的影响，但我们未来可能会遇到相关的中断，这可能会严重影响我们的临床试验，包括：
•临床站点启动延迟、困难或暂停，包括招聘临床站点调查人员和临床站点工作人员的困难；
•我们为试验生产和提供药品供应的能力中断；
•将医疗资源从临床试验的进行中分流，包括将用作我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员分流；
•作为应对新冠肺炎疫情的一部分，当地法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意想不到的成本，或者完全停止临床试验；
•中断关键临床试验活动，如临床试验地点监测，以及由于联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，受试者有能力或愿意前往试验地点；
•员工资源的限制，否则将专注于我们的临床试验，包括因为员工或他们的家人生病或员工希望避免与大群人接触；
•由于员工资源有限或政府雇员被迫休假，延误了与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动；以及
•FDA拒绝接受这些受影响地区的临床试验数据。
新冠肺炎的传播，包括达美航空和奥密克戎变体的出现和传播，在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎疫情带来的潜在经济影响及其持续时间可能很难评估或预测，但一场大范围的疫情可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。
全球新冠肺炎大流行继续快速演变。新冠肺炎大流行对我们的业务和运营(包括临床开发和监管努力)的影响程度将取决于在提交10-K表格年度报告时具有高度不确定性和无法信心的未来发展，例如疾病的最终地理传播、疫情持续时间、业务中断的持续时间和影响、以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而实施的旅行限制、隔离、社会疏远要求和企业关闭的短期效果和最终效果。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
此外，就目前的新冠肺炎疫情对我们的业务和运营结果产生不利影响的程度而言，它还可能增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险和不确定性。
我们开发的任何当前或未来候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于那些没有资格接受现有疗法或之前的疗法失败的患者，而且可能很小。
我们未来能够从产品销售中获得的任何收入在一定程度上将取决于美国市场的规模，以及我们获得监管批准并拥有商业权的任何其他司法管辖区。如果我们瞄准的市场或患者亚群没有我们估计的那么重要，即使获得批准，我们也可能不会从这类产品的销售中获得可观的收入。
癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗，通常是化疗、免疫治疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者实施二线和三线治疗。我们最初可能会寻求批准ITIL-168、ITIL-306和我们开发的任何其他候选产品，作为对接受过一种或多种先前治疗的患者的治疗。如果我们这样做，对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话)，我们预计可能会寻求批准作为一线疗法，但不能保证我们开发的任何候选产品，即使获得批准，也会被批准用于一线疗法，在获得任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。
我们所针对的癌症类型的患者数量可能会比预期的要少。此外，如果获得批准，我们当前或未来候选产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的。此外，即使我们的任何候选产品获得fda或类似的外国监管机构的批准，其批准的适应症也可能仅限于我们的适应症的子集。
有针对性的。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很少，如果没有获得额外适应症的营销批准，包括用作一线或二线疗法，我们可能永远不会实现盈利。
我们可能会开发ITIL-168、ITIL-306和未来的候选产品，以便与其他疗法或第三方候选产品结合使用，这将使我们面临额外的监管风险。
我们可能会开发ITIL-168、ITIL-306和未来的候选产品，与目前批准的一种或多种癌症疗法结合使用。即使我们开发的任何候选产品获得市场批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临FDA、EMA或类似的外国监管机构可能撤销与我们的候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。这可能会导致我们自己的产品从市场上撤出，或者在商业上不那么成功。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发我们的任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。
我们还可能评估ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品，并结合一个或多个尚未获得FDA、EMA或类似的外国监管机构批准上市的其他第三方候选产品。如果是这样的话，我们将无法营销和销售ITIL-168、ITIL-306或我们开发的任何候选产品，这些候选产品与任何最终未获得市场批准的此类未经批准的癌症疗法相结合。
如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他生物制品，或撤销它们对我们选择结合ITIL-168、ITIL-306或我们开发的任何候选产品进行评估的生物制品的安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得此类候选产品的批准或将其投放市场。
英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。
继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，也就是通常所说的英国脱欧。根据英国和欧盟商定的正式退出安排，自2021年1月1日起，英国不再受制于过渡期，或过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。在过渡期结束后，联合王国和欧洲联盟之间关于联合王国和欧洲联盟之间的海关和贸易关系的谈判预计将继续进行。
我们在英国有重要的业务。此外，由于英国的监管框架有很大一部分适用于我们的业务，我们的候选产品来自欧盟指令和法规，因此过渡期过后，英国退欧可能会对我们候选产品在英国或欧盟的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生重大影响。例如，由于围绕英国退欧的不确定性，EMA从伦敦迁至阿姆斯特丹。在过渡期之后，英国将不再受从欧洲药品管理局获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，除非达成具体协议，否则英国将需要一个单独的药品授权程序，其潜在程序目前尚不清楚。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将候选产品在英国或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。此外，我们可能须缴交税款或关税，或因进口我们的候选产品进入欧盟而受到其他障碍，或我们可能会因在欧盟设立制造厂而招致费用，以绕过这些障碍。如果出现上述任何结果，我们可能被迫限制或推迟在英国或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，或者产生运营我们的业务的重大额外费用，这可能会对我们的能力造成重大和实质性的损害或延迟
为我们的业务创造收入或实现盈利。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化都可能给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，特别是受影响国家与英国之间的贸易。还有一种可能是，英国退欧可能会对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工。
与我们的候选产品制造相关的风险
细胞疗法很复杂，很难制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。
细胞治疗产品的制造技术复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的可获得性。
药品制造商必须遵守严格执行的cGMP要求、州和联邦法规，以及适用的外国要求。如果我们或我们的合同制造组织未能遵守或记录此类法规要求，可能会导致FDA、EMA或外国监管机构延迟或中断提供用于临床试验或执法行动的计划材料。如果我们或我们的制造商不遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。我们未来可能依赖他人生产我们的候选产品，这也可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的获得监管批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。
生物制品本来就很难制造。我们的项目材料是使用技术复杂的工艺制造的，需要专门的设备和设施，高度特定的原材料、电池和试剂，以及其他生产限制。我们的生产过程需要许多高度特定的原材料、电池和试剂，供应商有限。尽管我们的目标是尽可能有后备的原材料、细胞和试剂供应，但如果我们的主要来源不可用，我们也不能确定这些供应是否足够。关键原料、细胞系或试剂的短缺或生产过程中的技术问题可能会导致临床开发或商业化计划的延迟。我们使用的原材料组件的制造过程中的任何变化都可能导致我们的制造过程中出现意想不到的或不利的影响，从而导致延误。
细胞疗法生产的延迟或失败(无论是我们、任何合作者还是我们的第三方合同制造商)都可能导致患者无法接受他们的细胞疗法，或者需要重新制造，这本身就会导致其他患者的生产延迟。任何延误、失败或不能及时生产都会对患者的预后产生不利影响，并推迟我们临床试验的时间表。此类延误、故障或无法制造可能是由以下原因造成的：
•制造过程本身的故障，例如由于制造过程中的错误(无论是我们还是我们的第三方CMO)、设备或试剂故障、制造过程的任何步骤中的故障、未能维持GMP环境或适用于制造的质量体系中的故障、无菌故障、过程中的污染；
•由于与采集患者肿瘤或其他样本相关的后勤问题、将材料运送到分析实验室、使用冷链配送将最终产品运回给患者的位置、与患者起始材料的差异、细胞生长的不一致和产品特性的变异性相关的制造问题而导致的产品丢失或故障；
•制造过程本身缺乏可靠性或可重复性，导致细胞疗法最终制造的可变性，这可能导致监管当局搁置临床试验或要求提供更多关于该过程的信息，这反过来可能导致临床试验的延迟；
•患者起始材料或分离产品的变化导致产品少于预期，或产品不可行，或不能用于成功制造细胞疗法；
•由于后勤问题造成的产品丢失或故障，包括与患者白细胞或特征之间的差异、处理中断、污染、未能在规定的时间内提供患者分离材料(例如，由于进出口受阻)或供应商错误相关的问题；
•无法从CMO获得病毒载体生产槽，也无法在患者需要生产时有足够的生产槽为患者生产细胞疗法；
•不能采购原料或者制造原料的；
•失去或关闭用于生产我们的细胞疗法的任何制造设施，或无法及时找到替代制造能力；
•患者的起始材料丢失或污染，需要从患者那里重新获得起始材料或重新开始制造过程；以及
•如果要求修改或更改任何制造流程，可能还需要进行可比性测试，从而延迟我们及时进行所需修改或执行任何所需可比性测试的能力，需要获得进一步的监管批准，或者需要成功向CMO转让技术才能继续生产。
我们的候选产品是生物制剂，我们候选产品的制造很复杂，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。如果我们遇到这样的困难，我们为临床试验或任何经批准的产品提供候选产品的能力可能会被推迟或停止。
所有参与准备用于临床试验或商业销售的治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品组件的合同制造商，都受到广泛的监管。在欧盟被批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品的成分必须按照cGMP生产。这些规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运行，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性在无意中发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供所有必要的文件，以支持BLA或MAA。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管机构可以随时审核或检查与准备我们的候选产品或其他潜在产品或相关质量体系相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规，如果我们的合同开发和制造组织的设施没有通过此类审核或检查，他们可能会暂停我们的一项或多项临床试验。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查, FDA将不会批准这些产品。
在批准产品销售后，监管机构还可以随时检查或审计我们或我们第三方承包商的制造设施。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果违反我们的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。任何
强加给我们或与我们签订合同的第三方的此类补救措施可能会损害我们的业务。如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到损害。此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，商业供应可能会严重中断。替代制造商将需要通过BLA和/或MAA补充获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构可能还会要求进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。
这些因素可能会导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们招致更高的成本，并阻止我们的产品成功商业化(如果获得批准)。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，而且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。
虽然我们正在将目前ITIL-168的制造流程从我们在英国曼彻斯特的制造厂转移到加利福尼亚州塔尔扎纳建立我们的制造厂，但如果需要，我们可能会利用第三方来生产我们的候选产品。因此，我们面临的风险是，这些第三者的表现可能不令人满意。
虽然我们预计我们的制造设施将是ITIL-168和未来候选产品的临床和商业供应的主要来源，但如果获得批准，我们可能会继续依赖外部供应商提供至少一部分的制造过程，并打算在必要时评估潜在的第三方制造能力，以满足进一步的临床和商业需求。如果我们聘请第三方制造商，而他们未能按照法规要求成功履行合同职责、在预期的最后期限内完成或生产我们的候选产品，或者如果我们与任何第三方制造商之间存在分歧，我们可能会延迟生产足够的候选产品的临床和商业供应。在这种情况下，我们可能需要找到合适的替代第三方关系，这种关系可能不是现成的或以可接受的条款提供的，这将导致额外的延迟或增加的费用，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
与我们自己制造候选产品相比，依赖第三方供应商可能会让我们面临更大的风险。我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交我们的BLA后进行。我们不控制合同制造合作伙伴的制造过程，并且完全依赖合同制造合作伙伴遵守法规要求，即生产我们候选产品的cGMP。如果我们的合同制造商不能成功地制造出符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。此外，任何未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临风险，即我们可能不得不暂停生产我们的候选产品，或者可能会撤销获得的批准，这将对我们的业务和声誉造成不利影响。更有甚者, 由于我们无法控制的因素，第三方提供商可能会违反他们与我们之间的现有协议。他们也可能因为自己的财务困难或业务优先事项而终止或拒绝续签协议，而此时对我们来说代价高昂或不便。如果我们不能及时找到足够的替代品或另一个可接受的解决方案，我们的临床试验可能会推迟，或者我们的商业活动可能会受到损害。
我们已经启动了ITIL-168当前制造工艺的技术转让，从我们在英国曼彻斯特的制造厂到我们在加利福尼亚州塔尔扎纳的新制造厂，我们打算在我们未来的ITIL-168临床试验中使用在我们的新制造厂生产的材料。
这一技术转移过程仍在进行中，到目前为止，我们还没有成功生产出一批ITIL-168。我们需要进行分析测试和其他基于动物或细胞的测试，以证明由我们新的制造设施或我们参与的任何其他第三方制造商生产的材料在所有方面(包括效力)都与我们曼彻斯特制造设施生产的、用于ITIL-168先前临床和临床前研究的产品具有可比性。不能保证我们或我们合作的任何其他第三方制造商会成功生产ITIL-168，不能保证任何此类产品会通过所需的可比性测试，也不能保证我们或我们合作的任何其他第三方制造商生产的任何材料对患者具有与我们迄今观察到的关于我们曼彻斯特制造工厂生产的材料相同的效果。一旦技术转让完成，我们相信我们的制造网络将有足够的能力满足我们未来美国临床试验对ITIL-168的需求。虽然我们已经确定了更多符合cGMP的第三方制造商，我们相信我们可以与这些制造商签订合同，以提供更多此类材料的来源，但如果供应中断或导致产量或质量不佳，将对我们的业务造成实质性损害。此外，我们可能会更改ITIL-168的制造流程，这可能会导致生产延迟，因为我们和我们的第三方制造商正在寻求改进和简化流程。
此外，我们目前没有生产ITIL-168的长期供应或制造安排。虽然我们打算建立长期供应的多种来源，包括我们自己的符合cGMP的商业规模制造设施和一个或多个第三方制造商，但如果细胞治疗行业要发展，我们可能会遇到对生产ITIL-168所需原材料和消耗品的日益激烈的竞争。此外，对第三方cGMP制造设施的需求增长速度可能快于现有的制造能力，这可能会扰乱我们寻找和保留能够生产足够数量的ITIL-168用于未来临床试验或满足美国最初商业需求的第三方制造商的能力。除了我们自己的制造设施外，我们目前并预计将继续依赖其他第三方来生产我们候选产品的成分并进行质量测试。即使在我们建立了符合cGMP的制造能力后，我们仍打算保留这些成分的第三方制造商，并作为我们候选产品的额外来源，这将使我们面临以下风险：
•减少对制造活动某些方面的控制；
•以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续订与第三方的制造和服务协议；以及
•与我们的业务或运营无关的条件(包括制造商或服务提供商的破产)导致我们的第三方制造商和服务提供商的运营中断。
建造我们的新制造设施将需要额外的投资，将是耗时的，并且可能会受到延误，包括由于劳动力短缺或遵守监管要求。此外，建造制造设施的成本可能比我们目前预期的要高。我们生产设施建设的延迟或问题可能会对我们为ITIL-168的开发和商业化提供供应的能力以及我们的财务状况产生不利影响。
这些事件中的任何一个都可能导致临床试验延迟或未能获得监管部门的批准，或者影响我们成功将ITIL-168商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停产品生产。
我们目前的业务集中在两个地点。我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、野火或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
我们正在从位于英国曼彻斯特的制造工厂过渡到位于加利福尼亚州塔尔扎纳的新制造工厂。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病或流行病、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施，可能会有
这对我们的业务运营能力，特别是日常运营能力产生了重大和不利的影响，并对我们的财务和运营状况产生了重大的负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。地震、野火或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果自然灾害、停电或其他事件使我们无法使用全部或很大一部分制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生意外或事故，我们不能向您保证保险金额足以赔偿任何损害和损失。如果我们的设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的一段时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们依赖第三方供应商提供进行临床前研究和生产我们用于临床试验的候选产品所需的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够数量的足够材料，或无法以可接受的质量水平及时提供这些材料，可能会损害我们的业务。
制造我们的候选产品需要许多试剂，这些试剂是我们的制造过程中用来引起化学反应或生物反应的物质，以及其他特殊材料和设备，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的，以支持商业生物制品生产。我们目前依赖数量有限的供应商提供某些材料和设备，这些材料和设备用于生产我们的候选产品。例如，我们目前使用外部合同制造组织(CMO)的设施和设备，以及协作内部的补给来源进行病媒补给。我们使用CMO会增加生产延迟或供应不足的风险，因为我们会将我们的制造技术转让给这些CMO，而这些CMO在我们的供应需求方面积累了经验。这些供应商中的一些可能没有能力支持生物制药公司在cGMP下生产的临床试验和商业产品，或者可能装备不足，无法支持我们的需求。我们也没有与其中许多供应商签订供应合同，可能无法以可接受的条件或根本不能与他们签订供应合同。因此，我们在接收支持临床或商业生产的关键材料和设备方面可能会遇到延误。
对于这些试剂、设备和材料，我们依赖于，将来也可能依赖于独家供应商或数量有限的供应商。生产我们的候选产品所需的试剂和其他特殊材料和设备的供应可能随时减少或中断。在这种情况下，寻找和聘用替代供应商或制造商可能会导致延误，我们可能无法以可接受的条件找到其他可接受的供应商或制造商，或者根本找不到其他可接受的供应商或制造商。更换供应商或制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。如果我们更换供应商或制造商进行商业生产，适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商或制造商，或者如果材料供应减少或中断，我们可能无法以及时和有竞争力的方式开发、制造和营销我们的候选产品，甚至根本无法开发、制造和营销我们的候选产品。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于许多问题，包括影响供应商的监管措施或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，其中任何一项都可能严重损害我们的业务。
随着我们继续发展和扩大我们的制造流程，我们预计我们将需要获得某些材料和设备的权利和供应，这些材料和设备将作为这一过程的一部分使用。我们可能无法获得
如果我们不能以商业上合理的条款或根本不能获得这些材料的权利，并且如果我们不能以商业上可行的方式改变我们的工艺以避免使用这些材料或找到合适的替代品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们能够改变我们的过程以使用其他材料或设备，这样的改变也可能导致我们的临床开发和/或商业化计划的延迟。如果已经在临床测试的候选产品发生这样的变化，这种变化可能需要我们进行体外可比性研究，并在进行更高级的临床试验之前从患者那里收集更多数据。这些因素可能会导致我们开发的候选产品的研究或试验、监管提交、所需审批或商业化的延迟，导致我们招致更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。
我们生产过程中的任何污染或中断、原材料短缺或我们的试剂供应商未能提供必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划的延误。
鉴于细胞疗法生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按期生产候选产品的能力产生不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。我们生产过程中所需的一些原材料来自生物来源。这些原材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
更改候选产品的制造方法或配方可能会导致额外的成本或延误。
随着候选产品通过临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中进行更改以努力优化工艺和产品特性，这是很常见的。这样的改变有可能无法实现我们预期的目标。任何此类变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。此外，我们可能需要在整个流水线上对我们的上下游流程进行重大改变，这可能会推迟我们未来候选产品的开发。
与我们候选产品商业化相关的风险
即使我们的任何候选产品获得市场批准，他们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。
如果我们的任何候选产品获得市场批准，他们可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的收入，也可能不会盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：
•与替代疗法相比的有效性、安全性和潜在优势；
•我们有能力以有竞争力的价格出售我们的产品；
•与替代疗法相比，给药的方便性和简易性；
•FDA、EMA或其他外国监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品批准标签中包含的任何限制或警告，包括任何黑盒警告或REMS；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
•我们在美国雇佣和留住销售人员的能力；
•营销和分销支持的实力；
•一旦获得批准，ITIL-168、ITIL-306和任何其他候选产品的第三方覆盖范围和适当补偿的可用性；
•任何副作用的流行程度和严重程度；以及
•任何限制我们的产品与其他药物一起使用的限制。
如果我们无法为ITIL-168、ITIL-306或任何其他可能获得监管部门批准的候选产品建立销售、营销和分销能力，那么如果这些候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。
我们没有销售或营销基础设施。为了使ITIL-168、ITIL-306或我们可能获得市场批准的任何其他候选产品取得商业成功，我们需要建立一个销售和营销组织。未来，如果我们的候选产品获得批准，我们希望建立一个有重点的销售和营销基础设施，以在美国营销我们的候选产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。
可能会阻碍我们自己推销产品的因素包括：
•我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；
•一旦获得批准，销售人员无法接触医生，以便向医生介绍我们的候选产品；
•缺乏销售人员提供的配套产品，这可能会使我们在竞争中处于劣势，与拥有更广泛产品线的公司相比，这可能会使我们处于竞争劣势；以及
•与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。
如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，而被迫与第三方达成协议并依赖第三方来提供这些服务，我们的收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发这些能力的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。
我们其他候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们候选产品的潜在市场。
我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的人数的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，是
根据我们对这些疾病的知识和理解进行的估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会进一步降低这种疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地区的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，即使我们获得了候选产品的批准，FDA或其他监管机构也可能会将其批准的适应症限制在我们针对候选产品开发的人群中更狭窄的用途或亚群。
我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于一系列因素，包括最终标签中包含的诊断和治疗标准(如果被批准用于特定适应症的销售)、医学界的接受度、患者准入以及产品定价和报销。发病率和流行率估计经常基于不准确和可能不合适的信息和假设，方法是前瞻性和投机性的。我们在为我们的目标适应症制定估计发病率和流行范围的过程中，涉及到从多个来源整理有限的数据。因此，应谨慎看待本Form 10-K年度报告或我们提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会(Sequoia Capital)的其他文件中包含的发病率和患病率估计。此外，本年度报告(Form 10-K)或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中使用的数据和统计信息(包括从这些数据和统计信息得出的估计)可能与我们的竞争对手所做的信息和估计有所不同，也可能与独立来源目前或未来进行的研究不同。
在标签外使用或误用我们的产品可能会损害我们在市场上的声誉，导致导致代价高昂的产品责任诉讼的伤害，和/或如果我们未能遵守法规要求或遇到任何产品出现意想不到的问题，我们将受到惩罚。
如果我们的候选产品获得FDA的批准，我们只能针对其特别批准的适应症推广或营销我们的候选产品。我们将培训我们的营销和销售队伍，防止宣传我们的产品在批准的使用适应症之外的候选用途，即所谓的“标签外用途”。然而，我们不能阻止医生在标签外使用我们的产品，这是医生独立的专业医学判断，他或她认为这样做是合适的。此外，将我们的产品用于FDA批准以外的适应症可能无法有效治疗此类疾病。对我们候选产品的任何此类标签外使用都可能损害我们在医生和患者中的市场声誉。如果医生试图将我们的产品用于这些未经批准的用途，可能还会增加患者受伤的风险，这可能会导致产品责任诉讼，这可能需要大量的财务和管理资源，并可能损害我们的声誉。
在美国获得批准的任何候选产品的广告和促销活动都将受到FDA、美国联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)、司法部(Department Of Justice)、美国司法部(DoJ)、美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)监察长办公室(Office of Inspector General of the U.S.Health and Human Services)或HHS、州总检察长、美国国会议员和公众的严格审查。此外，任何在美国境外获得批准的候选产品的广告和促销都将受到可比的外国实体和利益相关者的严格审查。违规行为，包括实际或据称宣传我们的产品用于未经批准或标签外的用途，将受到FDA、美国司法部或类似外国机构的执行函、调查和调查以及民事和刑事制裁。任何实际或据称不遵守标签和宣传要求的行为都可能导致罚款、警告信、强制要求医疗从业者提供更正信息、禁令或民事或刑事处罚。
我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。
药物开发竞争激烈，技术进步日新月异。有几家大小制药公司专注于提供治疗转移性黑色素瘤和其他肿瘤学适应症的药物，我们未来可能会瞄准这些药物。此外，未来很可能会有更多的药物可用于治疗我们的目标适应症。
我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求TIL或其他治疗实体肿瘤的细胞疗法的发展。正在开发TIL疗法的公司包括Iovance BioTreateutics Inc.、Adaptimmune Treateutics，Plc.、Achilles Treateutics，Ltd.、Intima Bioscience，Inc.、Nurix Treeutics，Inc.、KSQ Treeutics，Inc.、Obsidian Treeutics，Inc.、PACT Pharma，Inc.、Lyell Immunophma，Inc.和Neogene Treateutics，B.V.此外，我们还可能面临来自公司的竞争也有一些公司使用其他基于电池的方法，这些方法可能会与我们的候选产品竞争。例如，Celyad，S.A.，Artiva BioTreateutics，Inc.和Nkarta，Inc.等公司正在开发针对和/或设计自然杀手(NK)细胞的疗法。
我们的许多现有或潜在竞争对手拥有比我们多得多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品以及获得美国和外国监管机构批准这些候选产品方面的经验也要丰富得多。我们目前和潜在的未来竞争对手也可能拥有更多的药物商业化经验，特别是细胞疗法和其他已获准上市的生物制品。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。
在肿瘤学领域，我们将面临来自其他药物或其他目前批准或未来将批准的非药物产品的竞争，包括我们打算针对的治疗类别中的疾病和障碍的治疗。因此，我们能否成功竞争，在很大程度上取决于我们是否有能力：
•开发和商业化优于市场上其他产品的药品；
•通过我们的临床试验证明，我们的候选产品与现有和未来的疗法有所不同；
•吸引高素质的科研、产品开发和商务人才；
•为我们的药品获得专利或其他专利保护；
•获得所需的监管批准；
•从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，并与第三方付款人谈判有竞争力的定价；以及
•在新药的发现、开发和商业化方面与制药公司成功合作。
我们竞争对手的产品供应可能会限制我们开发的任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。如果无法与现有或随后推出的药物竞争，将对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。此外，其他公司批准的细胞疗法的报销结构可能会影响我们细胞疗法的预期报销结构(如果获得批准)，以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
老牌制药公司可能会大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能会降低我们候选产品竞争力的新化合物。此外，任何与批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，才能克服价格竞争，并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护，发现、开发、获得监管和营销批准，或将药物商业化，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。
任何我们打算寻求批准作为生物制品的候选产品都可能比预期的更早面临竞争。
如果我们成功地获得了监管部门的批准，将我们开发的任何候选生物产品商业化，它可能会面临来自生物相似产品的竞争。在美国，我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管，需要在BLA途径下获得批准。患者保护和平价医疗法案，经医疗保健和教育协调法案，或统称为ACA，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得FDA许可之日起12年后才能生效。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定这些旨在实施BPCIA的过程何时可能被FDA完全采用，但任何这样的过程都可能对我们生物制品未来的商业前景产生不利影响。
根据BLA被批准为生物制品的我们的任何候选产品都有可能没有资格获得12年的专营期，或者由于国会的行动或其他原因，这种专有性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。如果竞争对手能够获得我们候选的生物仿制药的市场批准，如果获得批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。
我们候选产品的成功将在很大程度上取决于覆盖范围和足够的报销，或者患者是否愿意为这些疗法买单。
我们相信，我们的成功取决于获得并维持我们的候选产品(包括用于治疗转移性黑色素瘤的ITIL-168)的承保范围和足够的报销，以及在没有报销全部或部分费用的情况下，患者愿意自掏腰包购买此类产品的程度。在美国和其他国家，根据病情接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销充足，对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品(如我们的候选产品)至关重要。第三方付款人在设置自己的保险和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。不过，有关承保范围和发还金额的决定，是按付款人而定的。一个付款人决定为药品提供保险并不能保证其他付款人也会提供保险和足够的补偿。关于新药报销的主要决定通常由美国境内的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出。卫生与公众服务部，简称HHS。CMS决定产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。
第三方付款人决定他们将覆盖哪些产品和程序，并建立报销级别。即使第三方付款人承保特定的产品或程序，由此产生的报销付款率也可能不够高。因某种疾病在办公室接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与手术相关的全部或部分费用，包括与手术过程中使用的产品相关的费用，在没有此类保险的情况下，患者可能不愿接受此类手术。
足够的报销。如果不在保险覆盖范围内，医生可能不太可能提供此类治疗的程序，并且可能不太可能购买和使用我们的候选产品(如果获得批准)用于我们规定的适应症，除非提供保险并得到足够的报销。此外，对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物通常价格较高。
第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定一种程序是安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；具有成本效益；得到同行评审的医学杂志的支持；包括在临床实践指南中；以及既不是美容的，也不是实验的，也不是研究的。此外，美国和国外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或类似监管批准所需的成本。此外，我们可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司在盈利的情况下销售其产品。我们预计，在潜在销售我们的任何候选产品时，都会遇到来自第三方付款人的定价压力。任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保产品都可能减少医生使用和患者对产品的需求，还会对销售产生实质性的不利影响。
外国政府也有自己的医疗保险报销制度，这些制度因国家和地区的不同而有很大差异，我们不能确保在任何外国报销制度下使用我们的产品的治疗都会得到覆盖和足够的报销。
不能保证ITIL-168或任何其他候选产品如果被批准在美国或其他国家销售，在医学上是合理和必要的，不能保证第三方付款人认为它具有成本效益，不能保证覆盖范围或足够的报销水平，也不能保证我们产品销售地美国和外国的报销政策和做法不会对我们销售候选产品的有利可图的能力产生负面影响(如果我们的产品被批准销售)。
针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品或药物造成了伤害，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：
•对我们可能开发的任何候选产品或药物的需求减少；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•临床试验参与者退出；
•相关诉讼的辩护费用较高；
•支付给试验参与者或患者的巨额金钱奖励；
•收入损失；
•减少管理层资源以推行业务策略；以及
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。
如果发生计算机系统故障、网络攻击或网络安全缺陷，我们的业务和运营将受到影响。
尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方的计算机系统仍会受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统并容易受到破坏的人员的攻击。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。如果这样的事件中断了我们的运营，可能会对我们的产品开发计划造成实质性的破坏。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致重大法律索赔和责任，并对我们的声誉造成损害，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。
我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。
我们保存着大量的敏感信息，包括与我们的临床试验进行相关的、与我们的员工相关的机密业务和个人信息，我们必须遵守有关此类信息的隐私和安全的法律法规。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。隐私和数据保护的立法和监管格局在继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务，预计会增加我们的合规成本和责任敞口。在美国，许多联邦和州法律法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如，FTC法案的第5节)，这些法律和法规管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获取临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受“健康保险可携带性与责任法案”(HIPAA)(经“健康信息技术促进经济和临床健康法案”(HITECH)及其颁布的法规修订)的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们获得、使用, 或以未经HIPAA授权或允许的方式披露个人可识别的健康信息。
在欧洲，一般数据保护条例(GDPR)于2018年5月生效。GDPR管理欧洲经济区(EEA)内个人数据(包括临床试验数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理。除其他事项外，GDPR对个人数据的安全和向国家数据处理主管部门通知数据处理义务提出了要求，要求有合法的基础来处理个人数据，并要求改变知情同意做法，以及向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR加强了对从欧洲经济区向美国和其他司法管辖区转移个人数据的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“足够的”数据保护法；2020年7月，欧盟法院(Court Of European Union)通过宣布欧盟-美国隐私盾牌(EU-US Privacy Shield)无效并对其施加进一步限制，限制了组织如何合法地将个人数据从欧洲经济区转移到美国。
使用标准合同条款，这可能会增加我们的成本和我们有效处理来自欧洲经济区的个人数据的能力。GDPR对违规和违规行为处以巨额罚款(最高可达2000万欧元或我们全球综合年度总收入的4%)，并授予数据主体和消费者协会向监管机构投诉、寻求司法补救和获得因违反GDPR而造成的损害赔偿的私人诉讼权利。与此相关的是，随着联合王国退出欧洲经济区和欧盟，以及于2021年1月1日结束的过渡期结束，公司必须同时遵守纳入联合王国国家法律的GDPR和GDPR，后者有权分别处以最高1750万英镑或全球营业额4%的较大罚款。2021年1月1日，英国成为GDPR的第三个国家。
英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，例如在如何在每个司法管辖区之间合法转移数据的问题上，这将使我们面临进一步的合规风险。根据2020年12月24日的欧盟-英国贸易与合作协定，在进一步的过渡期内，从欧盟向英国的个人数据转移可以继续进行，而不需要额外的保障措施，截止日期为(1)欧盟委员会通过关于联合王国的适当决定之日；或(2)四个月的期限，除非欧盟或联合王国提出反对，否则应再延长两个月。目前尚不清楚欧盟委员会是否会就英国通过一项充分性决定。如果在额外过渡期届满后仍未作出这项决定，我们可能需要为从欧盟转移至英国的个人资料订立额外的保障措施，例如欧盟委员会批准的标准合约条款。
遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能会面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，法律并不一致，在发生大范围数据泄露的情况下遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不断采用新法律或修改现有法律，需要注意频繁变化的监管要求。例如，加州颁布了加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act)，或称CCPA，于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行，被称为美国第一部类似GDPR的法律。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露(如该术语的广义定义)，并为这些消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式，获得有关其个人信息如何被使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，加利福尼亚州最近通过了《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act，简称CPRA)。CPRA将对在加州做生意的公司施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序，对数据使用的限制，以及对高风险数据的新审计要求, 并选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程改变。尽管CCPA目前豁免了某些与健康相关的信息，包括临床试验数据，但CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。其他州和联邦一级也提出了类似的法律，如果获得通过，这些法律可能会有潜在的冲突要求，这将使合规面临挑战。
如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能严重损害我们业务的成本。
我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都受到众多联邦、州和地方环境、健康和安全法律、法规和许可要求的约束，包括
实验室程序；危险和受管制材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务也会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去设施以及第三方设施的任何污染相关的费用负责。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能会承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能会被暂停，这可能会严重损害我们的业务。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们打算依赖第三方为我们的候选产品进行、监督和监督我们的大部分研究、临床前测试和临床试验，如果这些第三方不能成功履行合同职责、遵守法规要求或以其他方式令人满意地执行，我们可能无法获得监管批准或将候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会延迟，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们打算聘请CRO和其他第三方进行我们计划的临床前研究或临床试验，并监测和管理数据。我们预计将继续依赖第三方，包括临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行这些临床试验。这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的合约，有些是在重大违约未治愈的情况下终止的，有些是为了方便起见随时终止的。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法及时与其他第三方达成安排，或者无法以商业上合理的条款这样做(如果有的话)。更换或增加CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，延迟会发生，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。虽然我们打算谨慎地处理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。此外，我们的CRO和其他进行试验的第三方的表现也可能会因正在进行的新冠肺炎大流行而中断，包括由于旅行或检疫政策，CRO或临床站点或其他供应商工作人员(他们是新冠肺炎的医疗保健提供者)暴露的增加，或者针对大流行的资源优先顺序。
此外，进行我们临床试验的任何第三方都不是我们的员工，除了根据我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的临床项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会大幅增加，我们的创收能力可能会显著延迟。
我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，通常不控制他们的活动。我们对这些第三方进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常被称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。如果我们或我们的任何CRO或其他第三方(包括试验地点)未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用在cGMP条件下生产的产品。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将延误监管部门的审批过程。
我们还被要求在规定的时间内注册某些正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布某些已完成的临床试验的结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA报告其中一些关系。FDA可能会得出结论，我们与一名主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突，或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致ITIL-168、ITIL-306或任何其他候选产品的上市审批被拒绝。
我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分销产品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的收入。
我们可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品或将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。
我们可能会为我们候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴，包括将我们的任何获准在美国境外营销的候选产品商业化。我们任何此类安排的可能合作者都包括地区和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何额外的此类安排，我们很可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。
涉及我们候选产品的协作将给我们带来以下风险：
•协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
•合作者可能未按预期履行义务的；
•合作者不得对任何获得监管部门批准的候选产品进行开发和商业化，或者可以根据临床试验结果、合作者战略上的变化，选择不继续或续订开发或商业化计划。
重点或可用的资金，或外部因素，如收购，转移资源或创造相互竞争的优先事项；
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；
•合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化；
•我们可以将独家权利授予我们的合作者，这将阻止我们与其他人合作；
•与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或药物竞争，这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化；
•对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分销权限并获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销此类产品；
•与合作者的分歧，包括在专有权、合同解释或首选开发过程上的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；
•合作者可能无法正确维护或捍卫我们或他们的知识产权，或可能以某种方式使用我们或他们的专有信息，从而招致可能危及或使此类知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；
•合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；以及
•为了合作者的方便，我们可能会终止合作，如果终止，我们可能需要筹集更多资金，以进一步开发或商业化适用的候选产品。
协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们未来的任何合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、削弱或终止。
我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就任何合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA、EMA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选对象产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的价值以及一般的行业和市场状况的情况下对技术所有权存在挑战的话，这种不确定性就可能存在。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。
我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法协商更多的合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生收入。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能获得或保护与我们的任何候选产品相关的知识产权，我们就可能无法在我们的市场上有效地竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的候选产品和技术相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利和其他知识产权保护的能力，涉及我们的专有技术和候选产品。
截至本Form 10-K年度报告的日期，我们目前没有授予任何知识产权许可，但我们将来可能会选择这样做。生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们不能保证我们的哪些专利申请将被发布，任何由此产生的专利的广度，或者任何已发布的专利是否会被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。我们不能保证我们最终获得或授予的专利的广度将足以阻止竞争对手开发和商业化与我们的一个或多个候选产品竞争的产品，包括生物相似产品。不能保证已经找到了与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术，这些技术可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们未来的许可人是第一个提交与我们的产品候选和技术相关的专利申请的公司。此外，第三方可以向美国专利商标局提起派生程序，对我们申请中要求的标的物的发明权提出异议。
此外，对这些专利或在专利颁发后由我们拥有或授权给我们的任何其他专利的任何成功挑战，都可能剥夺我们将任何候选产品和我们可能开发的技术成功商业化所必需的权利。即使它们未受到挑战或此类第三方挑战未获成功，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权、为我们的候选产品和技术提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。如果我们持有、获得或追求的专利和专利申请对我们的候选产品和技术提供的保护的广度或强度受到挑战，或者如果它们未能为我们的候选产品和技术提供有意义的排他性，可能会威胁到我们将候选产品和技术商业化的能力。此外，如果我们在监管审批方面遇到延误，如果获得批准，我们可以销售受专利保护的候选产品的时间将会缩短。
专利诉讼过程既昂贵又耗时。我们可能无法以商业上合理的成本，及时或在所有司法管辖区准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。在获得专利保护之前，我们也有可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。此外，根据我们未来可能加入的任何内部许可的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括从第三方获得内部许可的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。除了我们的专利权提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可或可能不可申请专利或我们选择不申请专利的专有科学、商业和技术信息和专有技术。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作伙伴签订保密协议和发明转让协议，在一定程度上保护我们的专有信息、数据和流程。尽管这些
尽管协议旨在保护我们的专有信息，但我们不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会泄露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。虽然我们通常要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们的专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已与可能帮助开发我们的知识产权或访问我们的专有信息的所有第三方正式执行，或者我们的协议不会被违反。如果这些保密协议的任何一方违反或违反此类协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业秘密。
就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不符。保密协议的可执行性可能因管辖范围的不同而不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。此外，如果我们采取的保护商业秘密的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。我们不能保证我们的员工、前员工或顾问不会提交专利申请，声称我们的发明。由于美国的“第一批”法律，以及围绕美国专利商标局(United States Patent And Trademark Office)衍生诉讼结果的不确定性，这种未经授权的专利申请可能会挫败我们为自己的发明获得专利的努力。
商业秘密和专有技术可能很难像商业秘密和专有技术一样受到保护，随着时间的推移，将通过独立开发、发表期刊文章以及将熟练的艺术人员从一家公司转移到另一家公司或从学术界转移到行业科学职位的方式在行业内传播。此外，我们的竞争对手可以自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可能会购买我们的产品，试图复制我们从开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密和专有技术被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。
此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。
虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但我们的协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，如果我们采取的保护商业秘密的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。举例来说，FDA正在考虑是否将额外的信息定期公开，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前还不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。如果我们不能阻止向第三方披露与我们的技术相关的非专利知识产权，并且不能保证我们会有任何这样的可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成实质性的不利影响。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位，如果我们没有获得Hatch-Waxman修正案和类似的非美国立法的保护，以延长涵盖我们每个候选产品的专利期限，我们的业务可能会受到实质性损害。
专利的寿命是有限的。在美国，一项专利的自然失效时间通常是其第一个有效申请日之后的20年。虽然可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能面临来自仿制药的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(简称“哈奇-瓦克斯曼修正案”)和欧盟的类似立法获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。延长专利期不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余专利期。只能延长一项专利，并且只能延长那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求。但是，如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短, 我们可以对该产品行使专利权的期限将缩短，我们的竞争对手可能会更快获得批准，将竞争产品推向市场。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们不履行未来可能需要的与第三方的任何知识产权许可强加给我们的义务，我们可能会失去对我们的业务很重要的权利。
虽然我们目前没有与第三方签订任何知识产权许可证，但我们未来可能需要获得额外第三方技术和材料的许可证。此类许可证可能在未来无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。即使我们获得了控制与我们的候选产品相关的许可和再许可知识产权的起诉、维护和执行的权利，我们也可能需要我们的许可人和任何上游许可人的合作，但这可能不会实现。因此，我们不能确定这些专利权的起诉、维护和执行是否符合我们业务的最佳利益。如果我们或我们的许可人未能保持这些专利，或者如果我们或我们的许可人失去了对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何候选产品的权利可能会受到不利影响。除上述内容外，我们从第三方授权的专利权相关风险也将适用于我们未来可能拥有的专利权。此外，如果我们不履行许可协议下的开发义务，我们可能会失去与该协议相关的专利权，这将影响我们在全球的专利权。
终止我们当前或任何未来的许可协议将减少或取消我们在这些协议下的权利，并可能导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。上述任何一项都可能阻止我们将其他候选产品商业化，这可能会对我们的经营业绩和整体财务状况产生实质性的不利影响。
此外，我们将来许可的知识产权可能是第三方拥有的知识产权下的子许可，在某些情况下是通过多个级别。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用再许可知识产权的权利，即使我们遵守了许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行他们根据协议承担的义务(根据这些协议，他们获得了转授给我们的权利)，或者如果此类协议被终止或修改，我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到严重损害。
专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及未来专利的执行或保护的不确定性和成本。
我们获得专利的能力非常不确定，因为到目前为止，一些法律原则仍然没有解决，而且在美国专利中允许的权利要求的广度或解释方面没有一致的政策。此外，由于相关法律、科学和事实问题的复杂性，支持和解释专利权利要求所需的专利和专利申请的具体内容具有高度不确定性。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。
例如，2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局制定了新的、未经检验的法规和程序，以管理Leahy-Smith法案的全面实施，与Leahy-Smith法案相关的许多专利法实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，于2013年3月生效。《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)还引入了一些程序，使第三方更容易挑战已颁发的专利，以及干预专利申请的起诉。最后，莱希-史密斯法案包含了新的法定条款，要求美国专利商标局发布新的法规来实施，法院可能需要数年时间来解释新法规的条款。现在判断“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营以及知识产权的保护和执行产生什么影响(如果有的话)还为时过早。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及未来专利的执行或保护的不确定性和成本。此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。取决于美国国会的行动, 联邦法院和美国专利商标局认为，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或强制执行我们拥有或许可或未来可能获得的专利的能力。无法获得、执行和保护涵盖我们专有技术的专利将对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。
同样，其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化，执行这些法律和法规的政府机构的变化，或者相关政府机构执行专利法律或法规的方式的变化，都可能削弱我们获得新专利或执行未来可能获得的专利的能力。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不符。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。例如，如果一项发明的专利在某个国家颁发之后，没有在其他国家颁发同一发明的专利，或者如果在一个国家颁发的专利中对权利要求或书面描述或实施的有效性、可执行性或范围的任何司法解释与在另一个国家颁发的相应专利的解释不同，我们在这些国家保护我们知识产权的能力可能会受到限制。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会大大降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们已颁发的专利或因我们未决或未来的专利申请而颁发的任何专利。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可裁定我们的专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖有关技术为由，拒绝阻止侵权诉讼中的另一方使用有关技术。在任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、被持有的风险。
无法强制执行或狭义解释，并可能使我们的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。
如果我们对第三方提起法律诉讼，要求强制执行覆盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性断言的理由可能是指控与起诉该专利有关的人在起诉期间向专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括复审、拨款后审查、各方间审查和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序、无效程序或诉讼或无效审判或无效程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效的先前技术。如果被告在无效和/或不可执行性的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
由第三方或我们发起的派生程序可能是必要的，以确定关于我们的专利申请或由此产生的专利、或第三方的专利申请或由此产生的专利的发明的发明权(可能还有所有权)。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者迫使我们在胜利方的专利权下获得许可(如果有的话)。此外，如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止我们的知识产权被盗用，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。
此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。
我们可能无法识别相关的第三方专利，或者可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。
我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围和有效性或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经识别出与我们的候选产品在任何司法管辖区商业化相关或必要的在美国和国外的每一项第三方专利和待定申请。
专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品不在第三方专利的保护范围内，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的，这可能会对我们的能力产生负面影响
开发和营销我们的候选产品。如果我们不能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。
对于开发和商业化我们的候选产品，我们可能无法从第三方获得许可或获取知识产权。
第三方可能持有知识产权，包括对我们候选产品的开发和商业化非常重要或必要的专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获取或获得此类知识产权的许可，而我们可能无法以商业合理的条款或根本无法做到这一点。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关程序或候选产品的开发，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，但结果还不确定。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选药物以及使用我们的专有技术而不侵犯或以其他方式侵犯第三方的专利和专有权的能力。随着我们目前和未来的候选产品走向商业化，针对我们的专利侵权索赔的可能性增加了。在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、派生程序、授权后审查、当事各方之间的审查，以及在美国专利商标局或外国司法管辖区的异议和其他类似诉讼中的复审程序。在我们正在开发候选产品的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请，可能存在与使用或制造我们的候选产品和技术相关的要求材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利申请。包括我们的竞争对手在内的第三方可能会对我们提起法律诉讼，指控我们侵犯或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权。
我们不能保证我们当前和未来的候选产品不会侵犯其他方的专利或其他专有权，竞争对手或其他方可能会声称我们在任何情况下侵犯了他们的专有权。我们可能会参与或威胁与我们当前和未来候选产品的知识产权相关的对抗性诉讼或诉讼，包括向美国专利商标局提起的干扰或派生诉讼。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何这类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会同意我们的意见，并宣布任何此类美国专利的主张无效。再者，由於我们的科技领域有大量专利，我们不能肯定我们没有侵犯现有的专利，或我们不会侵犯将来可能批出的专利。
虽然我们可能决定在未来发起诉讼，挑战这些或其他专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。此外，由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，而且在提交后可能会保密18个月或更长时间，而且由于未决的专利权利要求可以在发布之前进行修改，因此可能会有
目前正在等待的申请可能会导致已颁发的专利，这些专利可能会因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。无论何时提交申请，我们都可能无法识别相关的第三方专利或专利申请，或者我们可能错误地得出第三方专利无效或未被我们的候选产品或活动侵犯的结论。如果专利持有者认为我们的候选产品侵犯了其专利，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有者也可能起诉我们。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称我们的候选产品或技术侵犯了这些专利。此外，我们可能会面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。如果专利侵权诉讼受到威胁或对我们提起诉讼，我们可能会被迫停止或推迟作为实际或威胁诉讼标的的药物或候选产品的研究、开发、制造或销售。
如果我们被发现侵犯了第三方的有效知识产权，我们可能需要获得该第三方的许可才能继续将我们的候选产品商业化。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得许可给我们的相同技术或知识产权。如果我们不能获得所需的许可证，我们可能无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们创造足够的收入来维持我们的运营。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在某些情况下，我们可能会被迫(包括法院命令)停止将我们的候选产品商业化。此外，在任何这样的诉讼或诉讼中，如果我们被发现故意侵犯了相关专利，我们可能会被判承担巨额金钱损害赔偿责任，可能包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密都可能对我们的业务产生类似的负面影响。
我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决方案对我们有利，诉讼也会转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力，并限制我们继续运营的能力。
我们可能会受到员工、顾问或独立承包商不当使用或泄露第三方机密信息的索赔。
我们雇佣的是以前受雇于其他生物技术或生物制药公司的人。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或技术诀窍，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或泄露员工的前雇主或其他第三方的机密信息而受到索赔。我们可能还会受到前雇主或其他第三方对我们未来专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。不能保证成功地为这些索赔辩护，即使我们胜诉，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。
我们可能会受到挑战我们未来专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利申请、我们因未决或未来申请而颁发的未来专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于顾问或其他参与开发我们产品的人的义务冲突。
候选人。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议，我们也不能确定，面对潜在的挑战，我们与这些各方的协议是否会得到维护，或者是否不会被违反，而对于这些挑战，我们可能没有足够的补救办法。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能会被违反，可能需要提起诉讼，以抗辩这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。
如果我们依赖第三方制造或商业化我们的候选产品，或者如果我们与其他第三方合作开发这些候选产品，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们还可能进行联合研发计划，这些计划可能要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。
此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问违反或违反了这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业秘密。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息被无意中泄露或遭到破坏或违规，我们可能要对该机密信息的所有者承担责任。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业秘密。
对于某些专利，我们可能只享有有限的地理保护，而我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界所有国家提交和起诉专利申请以及保护我们候选产品的专利费用都高得令人望而却步。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，甚至可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法能力没有美国或欧洲那么强。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，我们未来的专利或其他知识产权可能不会有效或不足以阻止它们竞争。
此外，我们可能会决定在授予国家和地区专利申请之前放弃这些申请。每一项国家或地区专利申请的审查都是一项独立的程序。因此，同一家族的专利申请可能会在某些司法管辖区(例如美国)作为专利颁发，但可能会以不同范围的权利要求作为专利颁发，甚至可能在其他司法管辖区被拒绝。同样常见的情况是，根据国家的不同，同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。
虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因而无法有效地保护这些司法管辖区内对我们的业务非常重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区内其他国家的额外竞争。
一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不及美国和欧洲的法律或规章制度，许多公司在保护和捍卫这些司法管辖区的知识产权方面遇到了很大的困难。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，特别是与生命科学有关的知识产权，这可能使我们很难阻止侵犯我们未来专利或以侵犯我们专有权的方式销售竞争产品。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。
在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们未来的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临不作为专利颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或从第三方获得许可的知识产权中获得显著的商业优势。
一些国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们的专利和/或申请以及我们未来可能获得的任何专利权的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他有关专利和/或申请的政府费用将支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利代理机构。此外，美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人士，并依赖这些第三方帮助我们遵守这些要求，并就我们拥有的专利和专利申请支付这些费用，如果我们许可知识产权，我们可能不得不依赖我们的许可人遵守这些要求，并就我们许可的任何专利和专利申请支付这些费用。在许多情况下，
一项专利或专利申请的意外失效可以通过支付滞纳金或根据适用的规则以其他方式治愈。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们已经获得或可能获得的任何商标都可能被侵犯或以其他方式违反或成功挑战，从而对我们的业务造成损害。
我们希望依靠商标作为一种手段，将我们的候选产品(如果获准上市)与我们竞争对手的药物区分开来。一旦我们选择了新的商标并申请注册，我们的商标申请可能不会被批准。虽然我们将有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。第三方可能反对或试图取消我们的商标申请或商标，或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新命名我们的药物，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。上述任何事件都可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，我们计划在美国的候选产品中使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。
我们未来可能达成的任何合作安排都可能不会成功，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。
我们可能会寻求与制药或生物技术公司的合作安排，以开发我们的候选产品或将其商业化，这取决于与达成合作安排相比，为我们保留商业化权利的好处。如果我们决定签订合作协议，我们将在寻找合适的合作者方面面临激烈的竞争。此外，协商、记录、实施和维护协作安排既复杂又耗时。如果我们选择这样的安排，我们建立和实施合作或其他替代安排的努力可能不会成功。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。
我们未来进行的任何合作都可能不会成功。我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，其中可能包括：
•协作者在确定他们将应用于协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
•合作者可能不会对我们的候选产品进行开发和商业化，也可能会根据临床试验结果、因收购竞争产品而导致的战略重点变化、资金可用性或其他外部因素(例如转移资源或创造竞争优先级的业务合并)而选择不继续或续订开发或商业化计划；
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验，放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或者要求新的候选产品配方进行临床测试；
•合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品或候选产品竞争的产品；
•对一个或多个产品拥有营销、制造和分销权利的合作者可能不会投入足够的资源进行这些活动，或者不能令人满意地执行这些活动；
•我们可以将独家权利授予我们的合作者，这将阻止我们与其他人合作；
•合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的知识产权或专有信息，从而导致实际或威胁的诉讼，从而危及我们的知识产权或专有信息或使我们承担潜在责任；
•我们与合作者之间可能会发生纠纷，导致我们当前或未来产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源；
•合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的当前或未来产品；
•合作者可能拥有或共同拥有我们通过与他们合作而产生的产品的知识产权，在这种情况下，我们将没有开发或商业化该知识产权的独家权利；以及
•合作者的销售和营销活动或其他操作可能不符合适用法律，从而导致民事或刑事诉讼。
知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。
我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：
•其他公司可能能够生产与我们的候选产品相似或在其他方面具有竞争力的产品，但这些产品不在我们当前或未来专利的权利要求范围内；
•我们的一个或多个候选产品的制造、使用、销售、要约销售或进口所需的许可内许可可由许可方终止；
•我们或未来的合作者可能不是第一个做出我们已发布或未来发布的专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或未来的合作者可能不是第一个提交专利申请的人，这些专利申请涵盖了我们的某些发明；
•其他公司可以自主开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；
•我们未决的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
•由于竞争对手的法律挑战，我们拥有的或许可中的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行；
•我们拥有或许可的已颁发专利可能不会覆盖所有国家/地区的我们候选产品的所有方面；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息，开发出有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；以及
•别人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。
如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
与法律和监管合规事项相关的风险
我们与客户、医疗服务提供者(包括医生)和第三方付款人的关系直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。
医疗保健提供者，包括美国和其他地方的医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人之间的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律以及通常被称为医生支付阳光法案的法律和根据这些法律颁布的法规。这些法律将影响我们的临床研究、拟议的销售、营销和教育计划，以及与医疗保健专业人员的其他互动。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展或可能开展业务的州的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以换取或诱使他人推荐个人，或购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁、订购或安排或推荐任何商品、设施、物品或服务“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。虽然有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。一个人不需要实际了解这一法规，也不需要有违反它的具体意图，就可以实施违规行为；
•联邦民事和刑事虚假申报法，包括但不限于联邦虚假申报法，可由普通公民通过民事举报人或刑事诉讼强制执行，以及民事金钱惩罚法，除其他事项外，禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府(包括联邦医疗保险、医疗补助和其他政府付款人)提出或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用对虚假或欺诈具有重要意义的虚假记录或陈述。索赔包括对提交给美国联邦政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司已被起诉，原因是据称向客户免费提供产品，预期客户将为产品向联邦计划收费。其他公司则因推销产品作未经批准而不获发还的用途而导致虚假申索而被检控。此外，政府可以断言，根据联邦虚假申报法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；
•1996年的联邦健康保险可携性和责任法案(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，其中禁止任何人在知情和故意的情况下执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，
包括私人第三方付款人，明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规；
•联邦透明度法，包括联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些药品、医疗器械、生物制品和医疗用品的制造商在联邦医疗保险、医疗补助或州儿童健康保险计划下可以付款，但具体例外情况是，每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与以下方面有关的信息：(I)向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)支付的款项或其他“价值转移”(二)医师及其直系亲属持有的所有权和投资权益；和
•类似的州和外国法律法规；州法律要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移有关的信息、营销支出或药品定价；州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或者以其他方式限制向医疗保健提供者支付款项；州和地方法律要求药品销售代表注册。
由於这些法律的范围广泛，而现有的法定例外情况和监管避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、利润减少和未来收益减少、声誉损害和削减)。
我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，其条款可以有多种解释。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境以及构建和维护健壮且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司与一个或多个要求发生冲突的可能性。
即使我们获得了ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的监管批准，它们仍将受到持续的监管监督，这可能会导致大量额外费用。
即使我们对ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品(如候选产品)获得任何监管批准，它们仍将受到适用于制造、标签、包装、储存、广告、推广、抽样、记录和提交安全及其他上市后信息等方面的持续监管要求的约束。我们为ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品获得的任何监管批准也可能受到风险评估和缓解战略的约束，对该药物可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件，或我们进行可能代价高昂的上市后测试和监测研究的要求，包括第4阶段试验和
监测药物的质量、安全性和有效性。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能导致撤回上市批准。此外，我们还将被要求立即向监管部门报告任何严重和意想不到的不良事件，以及我们产品的某些质量或生产问题，以及其他定期报告。
任何解决药品安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。我们还必须遵守有关产品广告和促销的要求。有关处方药产品的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致。因此，我们将不被允许为未经批准的适应症或用途宣传我们的产品，这通常被称为标签外促销。批准的BLA的持有人必须提交新的或补充的申请，并事先获得批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。如果一家公司被发现不正当地推广其产品的标签外用途，可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。
此外，药品制造商还必须支付使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确定是否符合cGMP要求，以及是否遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现一种药物存在以前不为人知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该药物的生产设施存在问题，或者如果监管机构不同意该药物的促销、营销或标签，监管机构可能会对该药物、该生产设施或我们施加限制，包括要求召回或要求将该药物从市场上召回或暂停生产。
如果我们在批准ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品后未能遵守适用的法规要求，监管机构可以：
•出具一封无标题的信或警告信，声称我们违反了法律；
•申请禁制令或者处以行政、民事、刑事处罚或者罚款的；
•暂停或者撤销监管审批；
•暂停任何正在进行的临床试验；
•拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的待批准的营销申请或已批准的申请或类似的国外营销申请(或其任何补充)的补充；
•限制药品的销售或者生产；
•扣押、扣留或者以其他方式要求将药品撤出市场的；
•拒绝允许进口或出口产品或候选产品；或
•拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。
任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品商业化的能力，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
即使我们在美国或欧盟获得FDA或EMA批准，我们的任何候选产品也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或商业化，这将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。
为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立并遵守众多和不同的关于安全性和有效性的监管要求。
美国FDA或欧盟EMA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准。然而，在一个司法管辖区未能获得批准可能会对我们在其他司法管辖区获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。
审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区(包括国际市场)获准销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。
医疗保健立法或监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。
在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革已经并将继续进行，这些改革可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市审批的候选产品的能力，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市审批的候选产品的能力。
在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA：(I)对生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体，根据它们在一些政府医疗保健计划中的市场份额，设立每年不可扣除的费用；(Ii)扩大根据340B药品定价计划有资格获得折扣的实体；(Iii)将制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的法定最低回扣分别提高到大多数品牌和仿制药平均制造商价格的23.1%和13%，并对总回扣设置上限。(Iv)扩大了医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于联邦贫困水平133%(根据计算，收入占138%)的个人增加新的资格类别，从而可能增加制造商的医疗补助退税责任；(V)解决了计算制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的退税的新方法，即对吸入、注射、滴注的某些药物和生物制品计算退税, (Vi)推出了新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商现在必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物协议价格70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件(根据2018年两党预算法，从2019年1月1日起增加50%)；(Vii)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究以及(Viii)在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药。
ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年减税和就业法案(Tax Act)包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些个人实施的基于税收的分担责任支付，这些个人未能在通常所说的一年的全部或部分时间内保持合格的医疗保险
“个人授权”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA或我们的业务。
自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的2011年预算控制法案，将向提供者支付的医疗保险金额每财年总计减少2%，由于随后对该法规的立法修订，除非国会采取额外行动，否则这些变化将一直有效到2031年。然而，新冠肺炎的救济立法暂停了从2020年5月1日到2022年3月31日的2%的医疗保险自动减支。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本次自动减支的最后一个财年的3%不等。2012年的美国纳税人救济法(American纳税人救济法)等法案进一步减少了向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，包括医院和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。这些法律可能会导致联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们候选产品的客户以及我们的财务运营产生不利影响。
此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上升，美国(下称“美国”)政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。此外，在2020年11月, CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的临时最终规则，根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值(GDP)相似的经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD)国家获得的最低价格计算。最惠国范本条例授权已确定的B部分提供者参与，并将适用于所有美国和地区，有效期为7年，自2021年1月1日起至2027年12月31日止。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日公布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在的立法政策，以推进这些原则。目前还没有任何立法或行政行动最终落实这些规定。
原则。此外，国会正在考虑将药品定价作为其他改革举措的一部分。国家层面也在考虑和采取类似的改革措施。
我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何药物的价格构成额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。政府也有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行
此外，FDA可能会修改或重新解释FDA的法规和指南，其方式可能会对我们的业务和产品产生重大影响。例如，2020年美国总统选举的结果可能会影响我们的商业和行业。特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令，这可能会给FDA从事常规监督活动的能力带来重大负担，或者以其他方式大幅推迟，比如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来执行法规。很难预测这些要求是否或如何被解释和实施，或者在拜登政府执政期间是否会被废除和取代。新政府的政策和优先事项尚不清楚，可能会对管理我们候选产品的法规产生重大影响。任何新的法规或指南，或对现有法规或指南的修订或重新解释，都可能对ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品施加额外成本或延长FDA的审查时间。我们无法确定法规、法规、政策或解释在发布、实施或采用时的变化会如何影响我们未来的业务。除其他事项外，这些变化可能需要：
•在获得批准之前需要进行额外的临床试验；
•改变制造方法；
•召回、更换或停产我们的一个或多个产品；以及
•额外的记录保存。
此类更改可能需要大量时间并带来巨大成本，或者可能降低ITIL-168、ITIL-306或其他候选产品的潜在商业价值，并可能对我们的业务和财务业绩造成实质性损害。此外，延迟收到或未能获得任何其他产品的监管许可或批准将损害我们的业务、财务状况和运营结果。
与员工事务和管理我们的增长相关的风险
我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们的高管在管理、开发、临床、财务和业务发展方面的专业知识。我们的每一位高管目前都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或员工提供“关键人物”保险。
招募和留住合格的科学和临床人员，如果我们推动我们的产品管道的发展，扩大商业化、制造和销售和营销人员的规模，这也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们实现发展和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还经历了招聘科学和技术人员的竞争
来自大学和研究机构的临床人员。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。
我们预计将扩大我们的临床开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
截至2021年12月31日，我们有412名员工。随着我们的发展，我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是在临床产品开发、法规事务、制造以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
我们的员工、独立承包商、顾问、合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。
我们面临员工、独立承包商、顾问、合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，违反FDA法规，包括那些要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、联邦和州医疗保健法律法规，以及要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。这些各方的不当行为还可能涉及不当使用个人可识别的信息，包括但不限于在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们不能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚，包括, 但不限于损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)等政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控)，以及削减或重组我们的业务。
与我们普通股所有权和我们上市公司地位相关的风险
我们普通股的活跃交易市场可能不会继续发展或持续下去。
在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。虽然我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，但活跃的股票交易市场可能无法继续发展或持续下去。如果我们普通股的活跃市场不能持续发展或持续，您可能很难以有吸引力的价格出售我们普通股的股票。
我们普通股的交易价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。
我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
•我们的ITIL-168、ITIL-306临床试验或我们未来可能进行的任何临床试验的开始、登记或结果，或我们候选产品的开发状态的变化；
•我们对ITIL-168、ITIL-306或我们可能开发的任何其他候选产品的监管备案的任何延迟，以及与适用监管机构对此类备案的审查相关的任何不利发展或被认为不利的发展，包括但不限于FDA发出“拒绝备案”信函或要求提供更多信息；
•临床试验延迟或终止的；
•不利的监管决定，包括未能获得监管部门对我们候选产品的批准；
•与使用ITIL-168、ITIL-306或任何其他候选产品相关的意想不到的严重安全问题；
•我们或任何可能覆盖我们股票的股票研究分析师的财务估计变化；
•我们行业的状况或趋势；
•同类公司的市场估值变化；
•我们的竞争对手宣布新的候选产品或技术，或临床试验或监管决定的结果；
•可比公司，特别是生物制药行业公司的股价和成交量波动；
•发表有关本公司或本行业的研究报告，或证券分析师提出正面或负面建议或撤回研究报道；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作或资产剥离；
•我们与合作者的关系；
•宣布对我们的业务进行调查或监管审查，或对我们提起诉讼；
•投资者对我们公司和业务的总体看法；
•关键人员的招聘或者离职；
•股票市场的整体表现；
•本公司普通股成交量；
•与专有权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•一般政治和经济状况；以及
•其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。
整个股票市场，特别是纳斯达克全球精选市场和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括最近与正在进行的新冠肺炎大流行有关的波动，这导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素，包括潜在的恶化的经济状况和与正在进行的新冠肺炎疫情相关的其他不利影响或事态发展，都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本节描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和实质性的不利影响。
此外，在过去，在制药和生物技术公司的股票市场价格出现波动后，这些公司的股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。
如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。作为一家新上市的公司，我们只有有限的股票研究分析师的研究报道。股票研究分析师可能会选择不提供我们普通股的研究报道，这种研究报道的缺乏可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或他们报告中包含的内容和观点。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售给市场。这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。
在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。如果我们的股东在公开市场上大量出售我们的普通股，或者市场认为我们的股东打算出售大量普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。
截至2022年3月3日，我们已发行普通股129,129,995股。
此外，我们还根据修订后的1933年证券法或证券法提交了表格S-8的注册声明，注册发行了约3180万股普通股，受我们的股权激励计划下已发行或预留用于未来发行的期权或其他股权奖励的约束。根据本注册表S-8登记的股份将可在公开市场出售，但须遵守归属安排和行使期权、上文所述的锁定协议以及本公司联属公司受规则第144条的限制。
此外，约6880万股我们普通股的持有者或其受让人，在某些条件下，有权要求我们提交一份或多份关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。如果我们登记转售这些股票，它们就可以在公开市场上自由出售。如果这些额外的股票在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。
我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图更换我们的管理层，并阻碍获得我们的控股权的努力，因此我们普通股的市场价格可能会更低。
我们的公司注册证书和章程中有一些规定，即使您和其他股东认为控制权的变更是有利的，第三方也很难获得或试图收购我们公司的控制权。例如，我们的董事会有权发行最多1000万股优先股。董事会可以确定优先股的价格、权利、优惠、特权和限制，而不需要我们的股东进一步投票或采取任何行动。优先股的发行可能会延迟或阻止控制权变更交易。因此，我们普通股的市场价格以及我们股东的投票权和其他权利可能会受到不利影响。发行优先股可能会导致其他股东丧失表决权控制权。
我们的宪章文件还包含其他可能具有反收购效力的条款，包括：
•我们每年只选举三个级别的董事中的一个；
•股东只有在有正当理由的情况下，才有权以662/3%的票数罢免董事；
•股东不得在书面同意下采取行动；
•股东不能召开股东特别会议；
•股东必须提前通知提名董事或提交建议供股东大会审议。
此外，我们必须遵守特拉华州公司法第203条的反收购条款，该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的业务合并来监管公司收购。这些规定可能会阻碍潜在的收购提议，并可能推迟或阻止控制权变更交易。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果，包括可能符合您最大利益的交易。这些规定还可能阻止我们管理层的变动，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。
我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东身上，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。
我们的高管、董事和目前持有5%或更多普通股的实益所有者及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的大部分。因此，这些人一起行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事、任何合并、合并、出售我们所有或几乎所有资产，或其他重大公司交易。
这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们普通股当前市场价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的战略。
我们是一家“新兴成长型公司”，由于适用于新兴成长型公司的披露和治理要求降低，我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。
我们是《2012年初创企业法案》(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或《就业法案》(JOBS Act)中定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用适用于其他非新兴成长型上市公司的报告要求的一些豁免，包括：
•在评估本公司财务报告的内部控制时，未要求遵守审计师的认证要求；
•没有被要求遵守上市公司会计监督委员会可能采取的关于强制轮换审计公司的任何要求，或者不遵守提供关于审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充；
•减少定期报告、委托书和注册说明书中有关高管薪酬的披露义务；以及
•不需要就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票。
我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们将依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)2026年12月31日，(Ii)我们的年度总收入至少为10.7亿美元的财年的最后一天，(Iii)根据交易法，我们被视为规则12b-2所定义的“大型加速申报公司”的财年的最后一天，如果(A)我们已经根据交易法报告了至少12个日历月，(B)我们已经提交了至少一份Form 10-K年度报告，(C)截至该年度第二财季的最后一个营业日，或(Iv)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期，非关联公司持有的普通股市值超过7.00亿美元。(D)我们已经提交了至少一份Form 10-K年度报告，(C)截至该年度第二财季的最后一个营业日，或(Iv)我们发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的市值超过7.00亿美元。
我们将在使用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，包括我们首次公开募股(IPO)的净收益。
我们对现金和现金等价物的使用拥有广泛的自由裁量权，包括我们最近首次公开募股(IPO)的净收益。您可能不同意我们的决定，我们使用收益可能不会给您的投资带来任何回报。如果我们不能有效地运用我们的现金和现金等价物，可能会损害我们实施增长战略的能力，而且我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。您将没有机会影响我们如何使用我们的现金和现金等价物的决定。
由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源，您的投资可能永远得不到回报。
你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。到目前为止，我们还没有宣布或支付我们普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。寻求现金股利的投资者不应购买我们的普通股。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法庭：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•主张违反受托责任的任何行为；
•根据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；以及
•任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。
这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，证券法第22条赋予联邦法院和州法院对所有此类证券法诉讼的同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将成为解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司证书中的任何一个专属论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争议相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。
一般风险因素
作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本和对管理层的要求。
作为一家在美国上市的上市公司，我们招致了巨大的额外法律、会计和其他成本，我们预计每年可能在100万至200万美元之间。这些额外的成本可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准的变化，包括美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、法规和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。
我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但如果我们不遵守，监管部门可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。
不遵守这些规则也可能使我们更难获得某些类型的保险，包括董事和高级人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的承保范围而招致更高的费用。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人才加入我们的董事会、董事会委员会或担任高级管理层成员。
如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。
我们必须遵守1934年的证券交易法、2002年的萨班斯-奥克斯利法案或萨班斯-奥克斯利法案的报告要求，以及我们普通股上市的股票市场的规则和规定。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。
截至2022年12月31日的本财年，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以便管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，在该年度的Form 10-K文件中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这要求我们承担大量额外的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理努力。在首次公开招股之前，我们从未被要求在指定的期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到及时满足这些报告要求的困难。
我们可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这些弱点可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有的错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标能够实现。由于所有控制系统的固有限制，任何控制评估都不能绝对保证不会发生因错误或欺诈而导致的错误陈述，或保证所有控制问题和欺诈实例都将被检测到。
如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到我们普通股上市的证券交易所、证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)或其他监管机构的制裁或调查。
我们的有效税率可能会波动，我们在税收管辖区承担的义务可能会超过应计金额。
我们在多个税收管辖区缴税。因此，我们的实际税率是由我们经营的不同地方的适用税率组合而成的。在编制我们的财务报表时，我们估计在每个这样的地方将需要缴纳的税款。然而，由于许多因素，我们的实际税率可能与过去有所不同，包括新颁布的税法的通过、我们的盈利能力组合从一个司法管辖区到另一个司法管辖区的变化、对我们税务申报的审查和审计结果、我们无法与税务机关达成或维持可接受的协议、所得税会计的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致我们的实际税率与前几个时期或我们目前的预期有很大不同，并可能导致纳税义务超过我们财务报表中应计的金额。
我们可能无法利用我们结转的净营业亏损的很大一部分。
我们已经产生，并预计在未来将继续产生重大的联邦和州净运营亏损，或NOL结转。这些NOL结转可能到期，未使用，无法用于抵消未来的所得税债务。根据经CARE法案修改的减税和就业法案或税法，在2017年12月31日之后的应税年度和未来应税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的应税年度发生的此类联邦NOL的扣除额是有限的。目前还不确定各州将如何回应税法和CARE法案。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382条和州法律的相应规定，如果一家公司在三年内经历了股权的“所有权变更”(通常被定义为按价值计算超过50%)，那么该公司使用变更前的净资产结转和其他变更前的税收属性来抵消变更后的收入或税款的能力可能会受到限制。根据第382条，我们的首次公开募股(IPO)，加上自我们成立以来发生的私募和其他交易，可能已经引发了这样的所有权变更。我们还没有完成第382条的分析。我们可能会因为随后的股票所有权变化而经历所有权变化，其中一些变化可能不在我们的控制范围之内。如果所有权发生变化，我们使用NOL结转的能力受到实质性限制，这将有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。我们对包括NOL在内的递延税项资产有全额估值津贴。
我们的商业活动将受到“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)以及类似的反贿赂和反腐败法律的约束。
当我们在美国以外扩展我们的业务活动，包括我们的临床试验工作时，我们将受到《反海外腐败法》以及我们所在国家类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。FCPA一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易将受到《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会和司法部增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。我们的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者或我们附属公司的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性，这一点并不确定。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工的罚款、刑事制裁、关闭设施，包括我们的供应商和制造商的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的商业活动。, 执行合规计划，并禁止开展业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家提供我们的产品，以及制造或继续开发我们的产品的困难，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
美国食品药品监督管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会和我们业务可能依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药或生物制品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括最近的一次从2018年12月22日到2019年1月25日，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局定期不得不推迟对国内外制造设施和产品的检查，并已恢复此类检查，但须遵循基于风险的优先制度。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制或其他政策措施，监管活动可能会出现延误。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构照常开展业务或进行检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
不利的全球经济和政治环境可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济、全球金融市场和全球政治状况的不利影响。我们未来的部分临床试验可能会在美国以外的地方进行，不利的经济条件导致美元走弱，这将使这些临床试验的操作成本更高。此外，严重或持续的经济低迷，包括当前新冠肺炎疫情或政治动荡导致的衰退或萧条，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品或任何未来候选产品的需求减弱(如果获得批准)，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济或政治干扰，包括任何国际贸易争端，也可能给我们的制造商或供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们潜在的产品。上述任何一项都可能严重损害我们的业务，我们无法预见政治或经济气候和金融市场状况可能严重损害我们业务的所有方式。
1B项。未解决的员工评论。
没有。
项目2.财产
我们控制和运营我们在英国曼彻斯特的生产基地，其中包括总共12,957平方英尺的租赁实验室和办公空间，其中8个租约将于7月份到期。 2022年、2023年1月和2024年7月。我们在加利福尼亚州塔尔扎纳拥有并正在开发我们的制造工厂，拥有102,607平方英尺的临床和制造空间，并在加利福尼亚州塔尔扎纳租赁6000平方英尺的办公空间。我们的Tarzana临床制造工厂预计将于2022年上半年投入运营。
我们的总部目前位于得克萨斯州达拉斯，租赁办公空间面积为5055平方英尺，租约将于2026年4月到期。根据2026年10月到期的租约，我们还在加利福尼亚州千橡市租赁了42240平方英尺的实验室和办公空间，根据2025年11月和2026年4月到期的两份租约，我们在英国奥德利公园租赁了7036平方英尺的实验室和办公空间，每种情况下都可以续签。此外，我们还在美国其他地区租赁实验室和办公场所。我们相信我们的设施足以应付目前的需要，而日后亦会以商业上合理的条件，提供合适的额外用地。
第3项法律诉讼
我们可能会不时地卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。
第四项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。
普通股市场信息
我们的A类普通股自2021年3月19日起在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，交易代码为TIL。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。
我们普通股的持有者
截至2022年3月3日，我们的普通股共有30名登记在册的股东。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为受益者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。
股利政策
我们从未宣布或支付过，在可预见的将来也不会宣布或支付我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。
根据股权补偿计划授权发行的证券
有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息，请参阅本年度报告中表格10-K的第III部分第12项。
近期出售的未注册股权证券
2021年3月23日，在我们首次公开募股(IPO)结束时，我们当时尚未发行的可转换优先股的所有股票都自动转换为89,220,699股普通股。根据证券法第3(A)(9)条的规定，此类普通股的发行可以豁免登记。
收益的使用
于2021年3月18日，经修订的S-1表格注册声明(第333-253620号文件)被宣布与我们的首次公开发行(IPO)有关，据此，我们以每股20美元的价格向公众出售了总计18,400,000股普通股，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权。摩根士丹利有限责任公司、杰富瑞有限责任公司和考恩公司担任联合簿记管理人，TRUIST证券公司担任此次发行的牵头管理人。
首次公开募股(IPO)于2021年3月23日结束。在承销2580万美元的折扣和佣金以及320万美元的其他发售费用后，我们首次公开募股(IPO)的净收益总额为3.39亿美元。关于我们的首次公开募股，我们没有向持有我们普通股10%或以上的董事、高级管理人员或个人，或他们的联营公司或我们的联属公司支付任何款项。我们根据证券法第424(B)(4)条于2021年3月22日提交给美国证券交易委员会的招股说明书中描述的首次公开募股(IPO)收益的计划用途没有实质性变化。
发行人购买股票证券
没有。
第6项保留。
第七项管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
以下讨论和分析应与我们的财务报表和本年度报告(Form 10-K)中其他地方包含的相关附注一起阅读。本讨论包含前瞻性陈述，反映我们的计划、估计和信念，涉及许多风险和不确定性，包括但不限于本年度报告“风险因素”部分所述的风险和不确定性。实际结果可能与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同。你应该仔细阅读“前瞻性陈述”和“风险因素”。
前瞻性陈述
本讨论中的信息包含符合1933年“证券法”(经修订)第27A条或“证券法”(经修订)和“1934年证券交易法”(经修订)第21E条的含义的前瞻性陈述和信息，这些陈述和信息受这些条款所创造的“安全港”的约束。这些前瞻性陈述包括但不限于有关我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景和计划以及管理目标的陈述。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“项目”、“将”、“将”以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些标识性词语。我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。这些前瞻性陈述涉及风险和不确定因素，可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中的结果大不相同，包括但不限于本10-K年度报告第I部分第1A项“风险因素”中列出的风险。前瞻性陈述仅适用于作出前瞻性陈述之日，我们不承担任何更新前瞻性陈述的义务。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发自体肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗癌症患者的创新细胞治疗流水线。我们组建了一支经验丰富的团队，在多种细胞疗法的开发、制造、监管批准和商业化方面有着成功的记录。使用我们优化和可扩展的制造工艺，我们正在推进我们的主要TIL候选产品ITIL-168，用于治疗晚期黑色素瘤。根据TIL-168制造工艺的早期版本生产的TIL产品的慈悲使用计划的临床结果，我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份调查性新药申请(IND)，并被授权在2021年底启动一项第二阶段试验，预计2023年的背线安全性和有效性数据，我们相信这可以支持生物制品许可证申请或BLA提交。我们计划在2022年启动ITIL-168的一期试验，用于尚未满足医疗需求的其他适应症，包括皮肤鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和宫颈癌。如果获得批准，ITIL-168将在我们公司运营的内部制造设施中生产，用于我们的临床试验和商业销售。
我们还在利用我们的共刺激抗原受体(CoSTAR)平台开发一类新型的基因工程TIL疗法。这些修饰的TIL仍然依赖其天然的、患者特异性的T细胞受体(TCR)与肿瘤新抗原结合，但已增强为表达新的辅星分子，该分子与共同的肿瘤相关抗原结合，并为肿瘤微环境中的T细胞提供强大的共刺激作用。我们相信，辅星在天然TCR介导的肿瘤新抗原识别过程中增强TIL激活的能力，有可能将TIL治疗带给那些历史上对免疫治疗具有抵抗力的癌症类型的患者。我们预计将在2022年提交一份研究新药(IND)申请，申请我们的主要合作伙伴TIL-TIL产品候选ITIL-306。
我们成立于2018年8月。2019年2月，我们与Immetacyte Ltd.或Immetacyte签订了一项许可协议，根据该协议，我们获得了Immetacyte专有技术的全球许可。
为TIL疗法的研究、开发、制造和商业化提供技术诀窍和知识产权。Immetacyte自2011年以来一直在一项慈悲使用计划下制造TIL产品。
2020年3月，我们以80万美元的现金对价收购了Immetacyte的100%股本，并以每股0.58美元的价格收购了560万股普通股。根据购买协议，我们有义务在达到某些临床、监管和商业销售里程碑时支付总计1,480万美元。关于此次收购，我们终止了Immetacyte许可协议和相关的付款义务。这笔交易被视为一项业务合并，我们为收购的正在进行的研发(IPR&D)确认了1,010万美元的无形资产。我们收购Immetacyte主要是为了这一IPR&D，这对于实现我们开发用于治疗癌症患者的自体TIL疗法的创新细胞治疗流水线以及Immetacyte的敬业劳动力的目标至关重要。利用这一IPR&D，我们已经优化和扩大了生产工艺，并正在推进我们的主要TIL候选产品ITIL-168，用于治疗晚期黑色素瘤。根据Immetacyte在英国曼彻斯特克里斯蒂医院实施的慈悲使用计划的临床结果，我们启动了第二阶段试验，TIL产品是使用ITIL-168制造工艺的早期版本生产的。
自成立以来，我们出现了严重的运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.568亿美元和3800万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.017亿美元。截至2021年12月31日，我们拥有4.546亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券，其中包括3760万美元的现金和现金等价物、50万美元的限制性现金和4.165亿美元的有价证券。我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损，我们预计我们的研发费用、一般和行政费用以及资本支出将继续增加。
最新发展动态
2021年9月，在获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准后，我们启动了ITIL-168的全球第二阶段临床试验，用于晚期黑色素瘤患者，这些患者的疾病在使用PD-1抑制剂后复发，如果BRAF激活突变呈阳性，则使用BRAF抑制剂。在与FDA协商的IND审查过程中，2期试验被扩大到包括更多的晚期黑色素瘤患者。第2组和第3组将分别招募因无法忍受的毒性而停止PD-1抑制剂治疗的患者和对先前的PD-1抑制剂有不满意反应但尚未经历疾病进展的患者。2021年9月13日，我们报告了FDA批准我们的IND申请启动Delta-1，这是一项ITIL-168的全球第二阶段临床试验，意在用于晚期黑色素瘤患者的注册。TOPLINE的安全性和有效性结果预计将在2023年公布，如果呈阳性，我们相信可能会支持向FDA提交BLA。
新冠肺炎疫情对我们运营的影响
2020年3月11日，世界卫生组织将新冠肺炎疫情定性为全球性大流行，并建议采取遏制和缓解措施。自那以后，国际、联邦、州和地方公共卫生和政府当局采取了非常行动，以遏制和抗击新冠肺炎在世界各地的爆发和传播，包括英国和加利福尼亚州，我们的大部分行动都是在这些地区进行的。这些行动包括旅行禁令、隔离、“呆在家里”命令，以及对许多个人的类似命令，以大幅限制日常活动，并要求许多企业减少或停止正常运营。我们一直在密切关注新冠肺炎疫情的持续发展及其对我们业务的潜在影响。由于新冠肺炎的原因，我们已采取预防措施，以将病毒对员工的风险降至最低。此外，我们现在有很大一部分员工进行远程工作。到目前为止，我们已经能够继续我们的主要业务活动，并推进我们的临床项目。然而，在未来，招募参与者参加我们的临床试验可能会变得更加困难，这可能会推迟我们的临床开发时间表。虽然新冠肺炎大流行对我们的运营结果和整体财务业绩的更广泛影响仍然不确定，包括新冠肺炎的新三角洲和奥密克戎变体的传播带来的任何影响，但到目前为止，新冠肺炎大流行还没有
对我们的运营结果或我们筹集资金以维持运营的能力造成重大不利影响。大流行的经济影响和由此产生的社会变化目前无法预测，未来的金融影响可能与预期的不同。
有关新冠肺炎对我们业务的潜在不利影响的进一步讨论，请参见“风险因素”。
经营成果的组成部分
运营费用
研究与开发
研发费用占我们运营费用的很大一部分。研发费用主要包括研发、制造、监测和其他服务付款以及向Immetacyte支付的许可证内付款，其次是工资、福利和其他与人员相关的成本，包括基于股票的薪酬、专业服务费和设施以及其他相关成本。对Immetacyte的许可内付款被视为知识产权研发，并在发生时计入费用，因为使用许可TIL技术的候选产品被确定为未来没有替代用途。此外，研发费用是在扣除可偿还的税收和支出抵免以及英国政府的赠款后净额列报的。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年里，我们没有按计划分配研发费用。
我们预计，在可预见的未来，我们的研究和开发费用将大幅增加，因为我们将继续加强我们的临床开发活动，并产生与招聘更多人员支持我们的研究和开发工作相关的费用。我们在未来非临床和临床开发项目上的支出在时间和完成成本方面受到许多不确定性的影响。临床试验和候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：
•临床试验和其他研究开发活动的范围、进度和费用；
•监管机构要求的潜在安全监测和其他研究；
•重大而不断变化的政府监管；以及
•监管批准的时间和接收(如果有的话)。
进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管机构的批准的过程既昂贵又耗时，候选产品的成功开发也非常不确定。与我们的研发项目相关的风险和不确定因素在本年度报告的“风险因素”一节中有更全面的讨论。由于这些风险和不确定性，我们无法在任何程度上确定我们研发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。
一般事务和行政事务
一般和行政费用主要包括薪酬和人事相关费用，包括基于股票的薪酬，用于执行行政、财务和其他行政职能的人员。一般和行政费用还包括为会计、审计、法律、税务和咨询服务支付的专业费用、保险费、招聘费用、差旅费、摊销和折旧以及其他一般和行政费用。
我们预计，在可预见的未来，随着我们继续增加员工，以支持我们的研发活动和运营，我们的业务增长，如果我们的任何候选产品获得市场批准，商业化，我们的一般和行政费用将大幅增加。
活动。我们还预计，作为上市公司运营将继续产生额外费用，包括与遵守美国证券交易委员会规章制度相关的费用、额外的董事和官员保险费用、投资者关系活动和其他行政和专业服务。
其他收入(费用)，净额
其他收入(费用)，净额主要包括税收、外汇重计量收益和其他费用。
所得税拨备
我们在美国和我们运营的外国司法管辖区英国都要缴纳所得税。英国的法定税率与美国不同。因此，我们的有效税率将根据英国与美国收入的相对比例、研发税收抵免的可获得性、我们递延税收资产和负债的估值变化以及税法的变化而变化。
在评估递延税项资产的变现能力时，管理层会考虑部分或全部递延税项资产是否更有可能无法变现。递延税项资产的最终变现取决于这些暂时性差额可扣除期间未来应税收入的产生情况。由于我们经营的业务的不确定性，很难预测未来的盈利能力，过去的盈利能力并不一定预示着未来的盈利能力。截至2021年12月31日，我们对美国实体的递延税净资产维持了全额估值津贴。提供估值津贴是基于与我们公司相关的正面和负面证据，包括自公司成立以来存在累计净营业亏损(NOL)，以及无法将这些NOL结转到前期。此外，该公司认为，这些资产的收益在可预见的将来很可能无法实现。公司估值津贴的时间安排和逆转将继续受到监督。就英国而言，这些损失将作为递延税项资产报告，以抵消大约20万美元的递延税项净负债。
经营成果
截至2021年12月31日的年度比较 and 2020
下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 变化 |
| 2021 | | 2020 | | $ |
| 收入 | $ | — | | | $ | 138 | | | $ | (138) | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 107,251 | | | 19,399 | | | 87,852 | |
| 一般事务和行政事务 | 48,309 | | | 14,383 | | | 33,926 | |
| 总运营费用 | 155,560 | | | 33,782 | | | 121,778 | |
| 运营亏损 | (155,560) | | | (33,644) | | | (121,916) | |
| 其他(费用)，净额 | (1,195) | | | (3,943) | | | 2,748 | |
| 所得税费用前亏损 | $ | (156,755) | | | $ | (37,587) | | | $ | (119,168) | |
| 所得税费用 | (39) | | | (151) | | | 112 | |
| 净亏损 | $ | (156,794) | | | $ | (37,738) | | | $ | (119,056) | |
研发费用
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研发费用分别为1.073亿美元和1940万美元。在此期间，研究和开发费用增加8790万美元，主要是因为：
•增加员工和研发人员的相关成本5410万美元，包括增加1250万美元的基于股票的薪酬支出，以支持增加的临床试验活动，包括临床制造；
•1,870万元与研究和临床开发活动有关的成本，包括我们的临床试验和扩大的临床生产活动；以及
•1500万美元与设施和间接费用、折旧和摊销以及其他费用有关的费用。
一般和行政费用
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政费用分别为4830万美元和1440万美元。净增加3390万美元，主要是因为：
•2,360万美元的成本，原因是员工人数增加和与人员相关的成本，包括增加的基于股票的薪酬支出1,200万美元，以支持我们不断增长的业务和临床试验的准备；
•公司首次公开募股期间使用顾问产生的750万美元的成本，主要包括160万美元的会计咨询服务费用、280万美元的执行和法律顾问费用。此外，费用增加是由于与我们不断增长的业务有关的280万美元的信息技术顾问费用；以及
•保险费增加了350万美元，但设施、办公室和行政费用减少了60万美元，抵消了290万美元的费用。
其他(费用)，净额
其他费用，截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度净支出分别为120万美元和390万美元。减少270万美元是由于在截至2020年12月31日的一年中发行A系列优先股出现了440万美元的亏损，被外币交易增加了140万美元的收益以及其他费用增加了30万美元的亏损所抵消。
所得税费用
所得税支出，从截至2020年12月31日的一年的20万美元支出减少到截至2021年12月31日的一年的3.9万美元支出。在截至2021年12月31日的一年中，所得税支出主要包括我们在英国业务的递延外国所得税。
流动性与资本资源
流动资金来源
自我们成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，我们发生了重大的运营亏损。我们没有任何产品已经获得监管机构的营销批准，我们预计在几年内不会从任何候选产品的销售中获得收入，如果有的话。
截至2021年12月31日，我们拥有4.546亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券，其中包括3760万美元的现金和现金等价物、50万美元的限制性现金和4.165亿美元的有价证券。超出即时需求的现金是根据我们的投资政策进行投资的，主要是为了流动性和保本。
2021年第一季度，我们通过发行和出售C系列可转换优先股筹集了总计5250万美元的现金净收益。
2021年3月，我们在IPO中筹集了3.39亿美元的净收益，据此我们总共出售了1840万股普通股。
在首次公开募股之前，我们主要通过发行和出售可转换优先股来为我们的运营提供资金。从我们成立到2020年12月31日，我们通过发行和出售可转换优先股筹集了3.276亿美元的现金净收益。截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物为2.417亿美元，累计赤字为4490万美元。
未来的资金需求
根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以支付我们到2023年的运营费用和资本支出要求。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。在可预见的未来，我们预计将继续投入大量资源。
我们用现金为运营提供资金，主要是为我们的研发支出和相关的人员成本提供资金。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续投资于研发活动，特别是当我们将我们的候选产品推进到开发的后期阶段和进行更大的临床试验，寻求监管部门对成功完成临床试验的候选产品的批准并将其商业化，招聘更多的人员并投资和发展我们的业务，扩大和保护我们的知识产权组合，以及作为一家上市公司运营时，我们的费用将大幅增加。因为有众多的
由于与我们候选产品的研究、开发和商业化相关的风险和不确定性，我们无法估计我们资金需求的确切时间和金额。我们未来的营运开支会视乎很多因素而定，包括：
•我们临床和临床前开发活动的范围、进度、成本和结果；
•我们开发或获得的任何其他候选产品的数量和特点；
•获得ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的监管批准的时间和涉及的成本，以及监管批准所需的试验次数；
•制造ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品以及我们成功商业化的任何产品的成本；
•与我们的制造和其他设施相关的成本；
•我们的候选产品的商业化活动的成本，如果批准销售，包括营销、销售和分销成本；
•如果获得批准，ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的时间、接收和销售金额；
•与建造我们新的临床和商业生产设施以及扩大实验室空间相关的成本；
•我们在多大程度上收购或许可其他公司的候选产品和技术；
•我们建立和维持战略合作、许可或其他安排的能力，以及任何此类安排的财务条款，包括任何此类协议规定的任何未来里程碑、特许权使用费或其他付款的时间和金额；
•任何产品责任或其他诉讼；
•吸引、聘用和留住技术人才所需的费用；
•我们对运营、财务和管理信息系统的投资；
•与上市公司运营相关的成本；
•准备、提交、起诉、维护、辩护和执行我们的知识产权组合所涉及的成本；以及
•持续的新冠肺炎疫情造成的任何延误或问题。
于2020年3月，我们以总现金及非现金代价(包括或有代价)1,540万美元收购Immetacyte的100%股本。关于此次收购，我们终止了Immetacyte许可协议和相关的付款义务。截至2021年12月31日，尚未支付的最高对价为1450万美元，这取决于未来的事件。
在我们能够从销售我们的候选产品中获得可观的收入之前(如果有的话)，我们预计将通过股票发行、债务融资或其他资本来源(可能包括与第三方的战略合作或其他安排)为我们的运营提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得额外的资金，或者根本不能获得额外的资金。如果我们通过发行股票或可转换债券来筹集更多资金，我们的股东将受到稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资(如果可行)可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约，如果发生破产，债券持有人将在我们的股权证券持有人获得任何分配我们的公司资产之前得到偿还。如果我们通过与第三方的合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对技术、未来收入流、候选产品或研究项目的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。我们筹集更多资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，以及最近美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动，原因是
正在进行的新冠肺炎大流行。如果我们不能在需要时以可接受的条件获得必要的资本，或者根本不能，这可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他运营。
我们根据不可取消的运营租赁安排在美国和英国租赁各种运营空间，这些运营租赁安排将在不同日期到期，直至2026年。这些安排要求我们支付一定的运营费用，如税收、维修和保险，并包含房东或租户的奖励或津贴、续签和升级条款。截至2021年12月31日，我们在不可撤销租赁协议下的未来最低租赁付款为1020万美元，这在本年度报告10-K表其他部分的合并财务报表附注7中进行了讨论。
我们的合同义务和承诺主要包括我们将向在加利福尼亚州塔尔扎纳建造和开发土地和建筑的总承包商支付的金额，我们于2020年10月以3760万美元收购了这些土地和建筑。我们正在为我们在美国的业务开发这块土地，我们对这一开发项目的合同承诺仅限于总承包商的无偿支出。截至2021年12月31日，合同承诺用于该项目开发的资金为6320万美元。
在正常业务过程中，我们与临床研究机构(CRO)和其他第三方就临床前研究和临床试验、研发用品以及其他测试和制造服务签订合同。根据合同，我们有义务在与临床试验相关的未来服务中支付约3460万美元，这取决于截至2021年12月31日是否达到了某些里程碑。
现金流
下表列出了下列期间的重要现金来源和用途(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 现金净额由(用于)： | | | |
| 用于经营活动的现金 | $ | (122,138) | | | $ | (29,616) | |
| 用于投资活动的现金 | (474,396) | | | (51,122) | |
| 融资活动提供的现金 | 393,164 | | | 313,048 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | $ | (203,370) | | | $ | 232,310 | |
经营活动的现金流
截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为1.221亿美元，其中包括1.568亿美元的净亏损，部分被3030万美元的非现金费用和其他调整所抵消，以将净亏损与用于经营活动的现金净额进行核对，以及我们净营业资产和负债的净变化440万美元。非现金费用主要包括2620万美元的基于股票的薪酬以及280万美元的折旧和摊销费用。营业资产和负债的净变化主要是因为应付帐款增加了390万美元，应计费用和其他流动负债增加了1200万美元，但预付费用和其他流动资产增加了500万美元，其他长期资产增加了650万美元。
在截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金为2960万美元，其中包括3770万美元的净亏损，被660万美元的非现金费用和其他调整部分抵消，这些费用和其他调整将净亏损与经营活动中使用的净现金以及我们净运营资产和负债的150万美元的净变化相抵销。非现金费用主要包括发行A系列可转换优先股亏损440万美元，或有对价公允价值变动亏损90万美元，以及基于股票的补偿170万美元。营业资产和负债的净变化主要是由于应付帐款减少了110万美元，应计费用和其他负债增加了460万美元。
投资活动的现金流
截至2021年12月31日的年度，用于投资活动的现金为4.744亿美元，其中5780万美元与购买房产、厂房和设备有关，4.166亿美元与有价证券相关。
截至2020年12月31日止年度，用于投资活动的现金为5,110万美元，与购买物业、厂房和设备相关的现金为5,080万美元，与收购Immetacyte相关的现金为30万美元。
融资活动的现金流
在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为3.932亿美元，这主要与我们首次公开募股(IPO)的净现金收益3.39亿美元、发行C系列可转换优先股的净现金收益5250万美元以及行使股票期权的现金收益180万美元有关。
在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为3.13亿美元，主要与发行A系列、B系列和C系列可转换优先股3.126亿美元的现金净收益有关。
合同义务和承诺
该公司的合同义务和承诺主要包括我们将向在加利福尼亚州塔尔扎纳建造和开发我们的土地和建筑的总承包商支付的金额。截至2021年12月31日，合同承诺用于该项目开发的资金为6320万美元。此外，截至2021年12月31日，不可撤销经营租赁项下的未来最低租赁支付总额为1020万美元，如本年度报告10-K表其他部分的合并财务报表附注7所述。
关键会计政策和估算
管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是根据公认会计原则编制的。编制财务报表要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不是很明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的重要会计政策在我们的综合财务报表的附注中进行了描述，但我们认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果是最重要的。
基于股票的薪酬
我们维持基于股票的薪酬计划，作为对员工、董事和顾问的长期激励。该计划允许发行股票期权、股票增值权和限制性股票单位。
对于只有服务条件的股票奖励，我们在必要的服务期内以直线方式确认股票奖励的股票补偿费用，并在发生没收时对其进行核算。对于有绩效条件的股票奖励，只有在有可能出现绩效条件时，才会确认股票薪酬费用。我们的股票补偿成本是根据授予日期公平计算的。
使用Black-Scholes期权定价模型估计的价值。这个模型使用的输入是高度主观的假设，通常需要重要的判断。这些假设包括：
·普通股公允价值-在我们2021年3月首次公开募股(IPO)之前，普通股基础股票期权股票的公允价值历来由董事会决定。由于我们的普通股一直没有公开市场，董事会在授予期权时考虑了许多客观和主观因素来确定普通股的公允价值，这些因素包括我们业务的重要发展、一家独立第三方公司进行的同期估值、我们可转换优先股的销售、我们的经营业绩和财务业绩、生物技术行业和整体经济的状况、类似上市公司的股价波动以及我们普通股缺乏市场适销性等因素。在我们于2021年3月首次公开募股后，普通股的公允价值是根据我们的普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价来确定的
·预期期限-预期期限代表基于股票的奖励预期未完成的期限，并以奖励的归属时间和合同期限的平均值确定。
·预期波动率-由于我们是私人持股，没有任何普通股的交易历史，预期波动率是根据可比上市生物技术公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率估计的。可比较的公司是根据它们在生命周期或专业领域中相似的规模、阶段来选择的。
·无风险利率-无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与预期奖励期限相对应。
·预期股息收益率-我们从未为普通股支付过股息，也没有计划为我们的普通股支付股息。因此，我们使用的预期股息收益率为零。
收购
我们评估资产及相关负债的收购及其他类似交易，以评估交易是否应计入业务合并或资产收购，方法是首先应用筛选方法确定收购的总资产的公允价值是否基本上全部集中在单一可识别资产或一组类似可识别资产中。如果符合筛选条件，交易将作为资产收购入账。如果不符合屏幕要求，则需要进一步确定我们是否获得了能够创建满足业务需求的输出的输入和流程。
对企业合并进行会计处理需要我们做出重大估计和假设，特别是在收购之日对无形资产和或有对价负债做出估计和假设。我们使用我们的最佳估计和假设为收购日收购的无形资产准确分配公允价值。收购产生的负债可能包括或有对价，需要在确定相关公允价值时作出判断。独立评估可用于协助确定这些公允价值。此类评估基于我们提供的重要估计，如预计收入、收益、现金流、员工人数和日程安排，估计的发展里程碑成就概率用于确定与合同相关的收购无形资产或或有对价的公允价值。或有对价公允价值的调整计入收益。与收购日期有关的额外资料及于分配期内取得的收购净资产公允价值不超过一年，可能会导致收购资产及负债的记录价值发生变化，导致与收购业务相关的商誉出现抵消性调整。
近期会计公告
有关最近适用于我们的会计声明的信息包含在合并财务报表的附注2中，该附注2包含在本年度报告中其他地方的Form 10-K表格中。
新兴成长型公司和规模较小的报告公司现状
根据“就业法案”的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就被允许并打算依赖于各种上市公司报告要求的某些豁免，包括不要求我们的财务报告由我们的独立注册会计师事务所根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条进行审计，减少我们在定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬和任何之前未获批准的金降落伞付款进行非约束性咨询投票的要求。因此，此处包含的信息可能与您从您持有股票的其他上市公司收到的信息不同。
此外，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，这些准则是在就业法案颁布后发布的，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和非上市公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。
我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)2026年12月31日，(Ii)我们的年度总收入至少为10.7亿美元的财年的最后一天，(Iii)根据交易法，我们被视为规则12b-2所定义的“大型加速申报公司”的财年的最后一天，如果(A)我们已经根据交易法报告了至少12个日历月，(B)我们已经提交了至少一份Form 10-K年度报告，(C)截至该年度第二财季的最后一个营业日，或(Iv)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期，非关联公司持有的普通股市值超过7.00亿美元。(D)我们已经提交了至少一份Form 10-K年度报告，(C)截至该年度第二财季的最后一个营业日，或(Iv)我们发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的市值超过7.00亿美元。
根据《交易法》第12b-2条的规定，自2021年12月31日起，我们不再是一家规模较小的报告公司。不过，根据S-K规例第10(F)(2)(I)项，我们获准引用本表格10-K的年报内适用于较小型申报公司的按比例披露的规定。由于我们不再是一家规模较小的报告公司，我们将无法再利用这种规模的披露，从我们截至2022年3月31日的季度报告Form 10-Q开始。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
利率风险
截至2021年12月31日，我们拥有4.546亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券，其中包括3760万美元的现金和现金等价物、50万美元的限制性现金和4.165亿美元的有价证券。我们通常将现金存放在有息货币市场账户中。我们相信，利率的历史波动并未对我们在本报告所述期间的经营业绩产生实质性影响。
由于我们的有价证券的风险较低，在报告所述期间假设利率变化10个百分点不会对本报告其他部分包括的我们的财务报表产生实质性影响。
该公司不认为通货膨胀或外币汇率波动对本报告所述任何时期的经营业绩产生重大影响。
项目8.财务报表和补充数据
Instil Bio，Inc.
财务报表索引
| | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID号34) | 116 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表 | 117 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合营业和全面亏损报表 | 118 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的可转换优先股和股东权益(赤字)合并报表 | 119 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并现金流量表 | 120 |
合并财务报表附注 | 121 |
独立注册会计师事务所报告
致Instil Bio，Instil，Inc.的股东和董事会：
对财务报表的几点看法
我们审计了Instil Bio公司及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的两个年度的相关综合经营表和全面亏损、可转换优先股和股东权益(亏损)、现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的两个年度的运营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/ 德勤律师事务所(Deloitte&Touche LLP)
加利福尼亚州圣地亚哥
March 7, 2022
自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。
Instil Bio，Inc.
合并资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 37,590 | | | $ | 241,714 | |
| 有价证券 | 416,509 | | | — | |
| 预付费用和其他流动资产 | 9,921 | | | 4,424 | |
| 流动资产总额 | 464,020 | | | 246,138 | |
| 财产、厂房和设备、净值 | 121,999 | | | 55,341 | |
| 无形资产 | 10,104 | | | 10,104 | |
| 商誉 | 5,722 | | | 5,722 | |
| 其他长期资产 | 8,138 | | | 1,707 | |
| 总资产 | $ | 609,983 | | | $ | 319,012 | |
| 负债、可转换优先股和股东权益(赤字) | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 5,568 | | | $ | 3,495 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 34,449 | | | 8,402 | |
| 或有对价，本期部分 | 1,341 | | | 1,384 | |
| 流动负债总额 | 41,358 | | | 13,281 | |
| 或有对价，扣除当期部分 | 10,980 | | | 10,893 | |
| 递延税项负债 | 2,426 | | | 2,471 | |
| 其他长期负债 | 20 | | | — | |
| 总负债 | 54,784 | | | 26,645 | |
| 承担和或有事项(附注7) | | | |
可转换优先股，面值$0.000001每股；10,000,000和74,350,598授权股份0和70,176,046已发行和已发行股票；$0及$328,200截至2021年12月31日的总清算优先权，以及2020，分别 | — | | | 331,966 | |
| 股东权益(赤字)： | | | |
普通股，面值$0.000001每股；300,000,000和111,000,000授权股份；129,028,278和20,591,554截至2021年12月31日发行和发行的股票，以及2020，分别 | — | | | — | |
| 额外实收资本 | 757,003 | | | 5,607 | |
| 累计其他综合损失 | (87) | | | (283) | |
| 累计赤字 | (201,717) | | | (44,923) | |
| 股东权益合计(亏损) | 555,199 | | | (39,599) | |
| 总负债、可转换优先股和股东权益(赤字) | $ | 609,983 | | | $ | 319,012 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Instil Bio，Inc.
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 收入 | $ | — | | | $ | 138 | |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | 107,251 | | | 19,399 | |
| 一般事务和行政事务 | 48,309 | | | 14,383 | |
| 总运营费用 | 155,560 | | | 33,782 | |
| 运营亏损 | (155,560) | | | (33,644) | |
| 其他(费用)，净额 | (1,195) | | | (3,943) | |
| 所得税费用前亏损 | $ | (156,755) | | | $ | (37,587) | |
| 所得税费用 | (39) | | | (151) | |
| 净亏损 | $ | (156,794) | | | $ | (37,738) | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | |
| 外币折算 | 246 | | | (283) | |
| 可供出售证券未实现亏损，净额 | (50) | | | — | |
| 净综合亏损 | $ | (156,598) | | | $ | (38,021) | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (1.48) | | | $ | (2.36) | |
| 加权平均股数，用于计算每股净亏损，基本亏损和摊薄亏损 | 105,993,230 | | | 15,997,794 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Instil Bio，Inc.
合并报表
可转换优先股和股东权益(赤字)
(以千为单位，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 可转换优先股 | | | 普通股 | | 额外实收资本 | | 累计其他综合
损失 | | 累计赤字 | | 股东权益合计(亏损) |
| | 股票 | | 金额 | | | 股票 | | 金额 | | | | |
| 余额-2019年12月31日 | 15,000,000 | | | $ | 14,948 | | | | 11,199,980 | | | $ | — | | | $ | 293 | | | $ | — | | | $ | (7,185) | | | $ | (6,892) | |
发行A系列可转换优先股，价格为$1.00每股，扣除发行成本$34 | 10,000,000 | | | 14,366 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
发行B系列可转换优先股，价格为$4.92每股，扣除发行成本$357 | 34,600,523 | | | 169,843 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
发行C系列可转换优先股，价格为$12.58每股，扣除发行成本$191 | 10,575,523 | | | 132,809 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 与收购相关的普通股发行 | — | | | — | | | | 5,640,000 | | | — | | | 3,243 | | | — | | | — | | | 3,243 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 1,706 | | | — | | | — | | | 1,706 | |
| 股票期权的行使 | — | | | — | | | | 3,751,574 | | | — | | | 365 | | | — | | | — | | | 365 | |
| 外币折算 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (283) | | | — | | | (283) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (37,738) | | | (37,738) | |
余额-2020年12月31日 | 70,176,046 | | | $ | 331,966 | | | | 20,591,554 | | | — | | | $ | 5,607 | | | $ | (283) | | | $ | (44,923) | | | $ | (39,599) | |
发行C系列可转换优先股，价格为$12.58每股 | 4,174,551 | | | 52,460 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 首次公开发行(IPO)时发行普通股，扣除承销折扣、佣金和发行成本 | — | | | — | | | | 18,400,000 | | | — | | | 339,016 | | | — | | | — | | | 339,016 | |
| 可赎回可转换优先股的转换 | (74,350,597) | | | (384,426) | | | | 89,220,699 | | | — | | | 384,426 | | | — | | | — | | | 384,426 | |
| 行使股票期权发行普通股 | — | | | — | | | | 816,025 | | | — | | | 1,757 | | | — | | | — | | | 1,757 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 26,197 | | | — | | | — | | | 26,197 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (156,794) | | | (156,794) | |
| 其他综合收益 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 196 | | | — | | | 196 | |
余额-2021年12月31日 | — | | | $ | — | | | | 129,028,278 | | | $ | — | | | $ | 757,003 | | | $ | (87) | | | $ | (201,717) | | | $ | 555,199 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Instil Bio，Inc.
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 经营活动的现金流： | | | |
| 净亏损 | $ | (156,794) | | | $ | (37,738) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整： | | | |
| 发行A系列可转换优先股的亏损 | — | | | 4,400 | |
| 基于股票的薪酬 | 26,197 | | | 1,706 | |
| 外汇重计量损失(收益) | 710 | | | (643) | |
| 或有对价公允价值变动 | 294 | | | 928 | |
| 折旧及摊销 | 2,752 | | | 256 | |
| 其他，净额 | 342 | | | — | |
| 营业资产和负债变动情况： | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | (5,045) | | | (898) | |
| 其他长期资产 | (6,502) | | | (1,141) | |
| 应付帐款 | 3,862 | | | (1,054) | |
| 应计费用和其他流动负债 | 12,046 | | | 4,568 | |
| 用于经营活动的现金净额 | (122,138) | | | (29,616) | |
| 投资活动的现金流： | | | |
| 购买有价证券 | (1,107,565) | | | — | |
| 有价证券的到期日 | 691,000 | | | — | |
| 购置物业、厂房及设备 | (57,831) | | | (50,816) | |
| 业务收购，扣除收购现金后的净额 | — | | | (306) | |
| 用于投资活动的净现金 | (474,396) | | | (51,122) | |
| 融资活动的现金流： | | | |
| 首次公开发行(IPO)收益，扣除发行成本 | 339,016 | | | — | |
| 发行可转换优先股的收益，扣除发行成本 | 52,460 | | | 312,618 | |
| 行使股票期权所得收益 | 1,757 | | | 365 | |
| 其他融资活动 | (69) | | | 65 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 393,164 | | | 313,048 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | (203,370) | | | 232,310 | |
| 汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | (304) | | | 559 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金-期初 | 241,764 | | | 8,895 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金-期末 | $ | 38,090 | | | $ | 241,764 | |
| | | |
| 补充披露非现金信息： | | | |
| 首次公开发行时将优先股转换为普通股 | $ | 384,426 | | | $ | — | |
| 应付账款和应计负债中的财产、厂房和设备的购置 | $ | 15,091 | | | $ | 2,922 | |
| 通过发行普通股和应付或有对价进行业务收购 | $ | — | | | $ | 14,592 | |
| 应计费用和其他流动负债中的递延发行成本 | $ | — | | | $ | 516 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Instil Bio，Inc.
要合并的备注d 财务报表
1. 业务的组织和描述
Instil Bio Inc.(“公司”或“Instil Bio”)总部设在得克萨斯州达拉斯，于2018年8月在特拉华州注册成立。该公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发用于癌症患者治疗的自体肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)疗法的创新细胞疗法流水线。主要业务始于2019年第一季度，当时该公司对其基础TIL技术进行了内部许可。
2. 重要会计政策摘要
陈述的基础
随附的综合财务报表是根据美国公认的会计原则编制的，其中包括公司及其全资子公司Instil Bio(UK)Ltd.(前身为Immetacyte Ltd.(“Immetacyte”))和Complex Treeutics，LLC的账目。Immetacyte于2020年3月2日被收购，Complex Treateutics LLC于2020年10月14日成立。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。
预算的使用
按照公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出影响报告期内报告费用数额的估计和假设。随附的综合财务报表中作出的重大估计和假设包括但不限于公司首次公开募股前股票估值的公允价值、收购的无形资产的公允价值、应付或有对价的公允价值以及资产收购中建筑物和土地的公允价值。该公司利用历史经验和其他因素对其估计和假设进行持续评估，并在事实和情况需要时调整这些估计和假设。实际结果可能与这些估计不同。
信用风险集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物以及有价证券。该公司的现金和现金等价物由美国(“美国”)的两家金融机构持有。和英国的一家金融机构，管理层认为该金融机构的财务状况良好，因此，该等金融机构的信贷风险微乎其微。有时，公司在美国和英国的存款可能会分别超过联邦存托保险公司和金融服务补偿计划的保险限额。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，公司在该等账户或有价证券方面没有出现任何信用损失。
风险和不确定性
该公司面临许多与其他处于开发阶段的生物制药公司类似的风险，包括但不限于对其候选产品的临床和商业成功的依赖、对其候选产品获得监管机构批准的能力、医生和患者广泛采用其批准的产品(如果有的话)的不确定性、制造、获得充足额外资金的需要、激烈的竞争以及对其知识产权组合的保护。
股权分置与首次公开发行(IPO)
2021年3月12日，本公司实施了一项1.2-公司普通股的1比1股票拆分。由于股票拆分，票面价值没有进行调整。由于股票拆分，截至2021年3月12日的授权股份进行了调整。随附的合并财务报表中包括的所有股票和每股信息都进行了调整，以反映这次股票拆分。随附的合并财务报表及其附注对所有列报期间的股票拆分具有追溯力。
2021年3月23日，本公司通过包销合计以下股票完成首次公开发行(IPO)18,400,000其普通股的价格为$20.00每股。本次发行的总净收益，包括额外的2,400,000在完全行使承销商的购买选择权时出售的普通股，扣除承销折扣和佣金$25.8百万美元和其他发售费用3.2百万美元，是$339.0百万美元。
在首次公开招股的同时，本公司所有当时已发行的可转换优先股(见附注8)自动转换为总计89,220,699普通股，并重新分类为永久股权。此外，在首次公开招股结束后，本公司立即修订和重述其公司注册证书，以使授权发行的普通股股份总数为300,000,000授权发行的优先股总股数为10,000,000。在首次公开募股(IPO)之后，有不是已发行的可转换优先股的股份。
新冠肺炎大流行
2020年3月11日，世界卫生组织将新冠肺炎疫情定性为全球性大流行，并建议采取遏制和缓解措施。自那以后，国际、联邦、州和地方公共卫生和政府当局采取了非常行动，以遏制和抗击新冠肺炎在世界各地的爆发和传播。这些行动包括旅行禁令、隔离、“呆在家里”命令，以及对许多个人的类似命令，以大幅限制日常活动，并要求许多企业减少或停止正常运营。由于新冠肺炎的感染，该公司已采取预防措施，以最大限度地降低该病毒对其员工和运营社区的风险。该公司确保其业务有效运作的能力受到的影响微乎其微。虽然新冠肺炎疫情对公司经营业绩和整体财务业绩的更广泛影响仍不确定，包括新的达美和奥密克戎新冠肺炎变种的蔓延带来的任何影响，但到目前为止，新冠肺炎疫情还没有对公司的经营业绩或我们筹集资金以维持运营的能力产生实质性的不利影响。大流行的经济影响和由此产生的社会变化目前无法预测，未来的金融影响可能与预期的不同。
细分市场
经营部门被确认为企业的组成部分，其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在做出有关资源分配和评估业绩的决策时进行评估。公司在#年查看其运营情况并管理其业务。一操作部分。
现金、现金等价物、限制性现金和有价证券
本公司认为，自购买之日起三个月或以下的原始到期日购买的所有高流动性投资均为现金等价物。现金等价物包括投资于货币市场账户的金额。
限制性现金包括一个货币市场账户，作为公司员工公司信用卡的抵押品，并被归类为综合资产负债表上的其他长期资产。
我们的短期有价证券在购买之日的原始到期日不到一年。我们将我们的有价证券分类并核算为可供出售的有价证券，这些有价证券在交易会上出售。
以证券的市场报价为基础的价值。未实现损益报告为累计其他综合收益(亏损)。可供出售证券的已实现损益计入赚取或发生期间的净亏损。截至2021年12月31日，有价证券由美国国库券组成。截至2020年12月31日，该公司没有持有任何有价证券。
短期有价证券按其估计公允价值入账。我们定期审查我们的证券是否可能暂时受损，包括(I)我们是否有出售证券的意图，或(Ii)我们更有可能被要求在证券预期恢复之前出售。如果满足其中一个因素，我们将记录与我们的减值投资相关的减值损失。减值损失将记为综合资产负债表中投资的减记和综合经营报表中其他费用中的已实现亏损。在截至2021年12月31日的年度内，这些投资没有减值损失。
下表对合并资产负债表内报告的现金、现金等价物和限制性现金进行了对账，这些现金与合并现金流量表中显示的金额之和(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 现金和现金等价物 | $ | 37,590 | | | $ | 241,714 | |
| 受限现金 | 500 | | | 50 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 38,090 | | | $ | 241,764 | |
公允价值计量
在资产负债表中按公允价值经常性记录的资产和负债根据与用于计量其公允价值的投入相关的判断水平进行分类。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间以有序交易方式转移资产或负债的本金或最有利市场上的负债所需支付的资产交换价格或退出价格。用于计量公允价值的估值技术最大限度地利用了可观察到的投入，最大限度地减少了不可观察到的投入的使用。该公司以三层体系为基础计量公允价值，在计量公允价值时，评估方法中使用的投入优先顺序如下：
1级-可观察的投入，例如在计量日期相同资产或负债在活跃市场的未调整报价。
2级-资产或负债的投入(包括在第1级的报价除外)可以直接或间接观察到。这些报价包括活跃市场中类似资产或负债的报价，以及非活跃市场中相同或相似资产或负债的报价。
3级-很少或根本没有市场活动支持的、对资产或负债的公允价值有重大影响的不可观察的投入。
在确定公允价值时，本公司采用报价市场价格或估值技术，尽可能最大限度地利用不可观察到的投入，并在评估公允价值时考虑交易对手信用风险。
物业、厂房和设备、净值
财产、厂房和设备(土地除外)按成本减去累计折旧列报。折旧是在相关资产的预计使用年限内以直线为基础计算的。维护和维修费用由已发生的操作费用承担。在出售或报废资产时，累计的成本和相关费用
折旧从资产负债表中剔除，由此产生的损益反映在综合经营表和综合损失表中。本公司物业、厂房及设备的预计使用年限如下：
实验室设备7年份
制造设备7年份
办公室和计算机设备3年份
租赁改进较短的剩余租赁期或估计使用年限
该公司拥有正在为其美国业务开发的土地和建筑。如附注3所述，该等建筑物仍在发展中，一旦临床制造设施准备就绪，便会开始折旧。房地产开发过程中会产生各种各样的成本。在决定将成本资本化后，将其分配给受益项目的特定组成部分。确定开发项目何时基本完工并投入使用开始折旧涉及到一定程度的判断。正在开发的土地和建筑物的成本包括具体可识别的成本。资本化成本包括房地产开发所必需的前期成本、开发成本和建筑成本。当开发项目基本完成并可供使用时，公司将停止资本化成本以外的成本，以改善作为项目一部分的物业、厂房和设备的功能或延长其使用寿命。
长期资产减值
每当事件或环境变化显示某项资产的账面价值可能无法收回或其使用年限短于最初估计时，本公司便会审核其长期资产的减值情况。资产的可回收性是通过将资产的账面价值与资产在其剩余使用年限内预期产生的未来未贴现净现金流进行比较来衡量的。如果该等资产减值，确认的减值以该资产的账面价值超过该资产公允价值的金额计量。如果使用年限比最初估计的短，本公司将在修订后的较短使用年限内折旧或摊销剩余账面价值。将以出售方式处置的资产以账面金额或公允价值减去出售成本中的较低者反映。
企业合并
本公司评估收购资产及相关负债及其他类似交易，以评估交易是否应作为业务合并或资产收购入账，方法是首先应用筛选，以确定收购的总资产的公允价值是否基本上全部集中在单一可识别资产或一组类似可识别资产中。如果符合筛选条件，交易将作为资产收购入账。如果不符合筛选条件，则需要进一步确定公司是否已获得能够创建满足业务要求的输出的输入和流程。
该公司采用收购会计方法对其业务合并进行会计核算，该方法要求确认和计量收购的所有可识别资产和自其获得控制权之日起按其全部公允价值承担的负债。本公司已根据管理层对收购中收购的资产和承担的负债的公允价值的估计，确定收购的资产和承担的负债的公允价值。商誉是指购买价格超过所获得的有形和可识别资产净值的公允价值。该公司在收购日将或有对价计入公允价值，作为交易中转移的对价的一部分。
虽然管理层已使用其最佳估计和假设来衡量收购日收购的可识别资产和承担的负债的公允价值，但这些估计本身具有不确定性，需要进一步完善。因此，在计价期内(自收购之日起不超过一年)，为收购记录的净资产估计公允价值的任何变化将导致商誉调整。取得或最终确定资产价值的计量期结束时
所承担的负债，无论哪个先发生，本公司都会记录对综合业务表和全面亏损的任何后续调整。与收购相关的成本，如法律和咨询费，在发生时计入费用。
本公司根据收购实体在相对公允价值基础上的成本确认净资产，以此作为资产收购的会计科目，该成本除给予对价外，还包括交易成本。商誉不在资产收购中确认；任何超过收购净资产公允价值的额外对价都将分配给基于相对公允价值假设的非货币可识别资产和负债。收购的正在进行的研究与开发(“IPR&D”)在未来没有其他用途的情况下计入已发生的费用。
商誉和其他无限期活着的无形资产
无限期无形资产包括在企业合并中获得的商誉和知识产权研发。
商誉是指收购价格超过在企业合并中获得的有形和无形资产净值的公允价值。商誉不摊销，但如果事件或环境变化表明资产可能减值，则至少每年或更频繁地测试减值。该公司的减值测试基于单一的运营部门和报告单位结构。如果报告单位的账面价值超过其公允价值，则就报告单位的账面价值超过其公允价值确认减值费用。
知识产权研发资产是指截至收购之日尚未达到技术可行性的未完成研发项目的公允价值；最初，这些项目被归类为知识产权研发，不需摊销。一旦这些研发项目完成，资产余额将从知识产权研发转移到与收购相关的已开发技术，并从现在开始摊销。本公司每年或在事件或环境变化显示账面金额可能无法收回时，每年或更频繁地审查知识产权研发是否可能出现减值。评估和衡量减值所固有的重大假设包括但不限于行业和经济趋势等外部因素，以及公司业务战略和公司对特定项目预测的变化等内部因素。
递延发售成本
与公司首次公开募股直接相关的成本递延以确认费用，转而资本化并记录在随附的综合资产负债表中的其他长期资产中。这些费用包括律师费、会计费和其他适用的专业服务。这些递延发行成本已在IPO结束时重新分类为额外实缴资本。有几个不是递延发行成本截至2021年12月31日资本化，因为IPO发生在2021年3月。作为IPO的一部分，承销折扣和佣金为1美元。25.8百万美元和其他发售费用3.2百万美元。截至2020年12月31日，美元0.5数百万的延期发行成本被资本化。
收入
在截至2020年12月31日的一年中确认的收入主要与公司与一家客户达成的商业服务协议有关，该协议将为从患者那里获得的与体恤使用计划相关的临床材料提供存储和处理。该公司对每个病人和程序收取固定费用。与本服务协议相关的收入在服务完成后确认，因为一旦活动完成，资产就没有其他用途，公司有权对直接与提供给客户的价值及其迄今完成的业绩相对应的金额进行对价。商业服务协议在2020年结束，因此在截至2021年12月31日的一年中没有确认任何收入。
赠款收益
该公司在英国获得政府拨款，用于推进某些研究和开发项目。当赠款的所有条件都得到满足，或者有合理的保证这些条件都会得到满足时，赠款收益才会得到确认。赠款收益被归类为研究和开发费用的减少。。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，1.7百万美元和$1.2在公司的综合经营报表和全面亏损中，赠款收益中的600万美元分别在研究和开发费用中确认。
研发费用
研究与开发(“R&D”)成本在发生时计入费用。研究和开发活动的预付款在公司的综合资产负债表中作为预付费用递延，在公司的综合资产负债表上归类为当期或非当期，这取决于提供相关服务的预计时间，并在提供相关服务时计入费用。第三方根据与研究机构和临床研究机构的合同发生的费用在履行合同工作时计入。本公司通过监测试验或项目的状态和从外部服务提供商收到的发票，为提供服务而产生的费用进行应计。当实际成本已知时，本公司调整其应计项目。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计值有较大差异，本公司将相应调整应计项目。自成立以来，该公司的应计成本与实际发生的成本之间没有任何重大差异。
研发费用是扣除如上所述的政府拨款和来自英国政府的研发税收和支出抵免后的净额，当公司很可能已经遵守任何附加条件并将获得补偿时，这些费用将在必要的时期内确认，以便将报销与相关成本相匹配。可报销的研发税收和支出抵免为$1.8百万美元和$0.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年中，这两个数字分别为100万。
基于股票的薪酬
该公司根据奖励的估计授予日期公允价值来衡量授予员工、非雇员董事、顾问和独立顾问的股票奖励。对于只有服务条件的股票奖励，薪酬费用在必要的服务期限内使用直线法确认。对于包括绩效条件的基于股票的奖励，直到绩效条件可能发生时才确认薪酬费用。该公司使用Black-Scholes期权定价模型来估计其股票奖励的公允价值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求公司对计算中使用的变量做出假设和判断，包括普通股的公允价值、预期期限、公司普通股的预期波动性、无风险利率和预期股息率。当股票奖励发生时，该公司会对没收的股票奖励进行核算。
所得税
所得税采用资产负债法核算。递延税项资产及负债因财务报表账面值或现有资产及负债与其各自税基之间的差异而产生的未来税项后果予以确认。递延税项资产和负债采用预计将适用于预计收回或结算这些临时差额的年度的应纳税所得额的制定税率来计量。税率变动对递延税项资产和负债的影响在制定期间的收入中确认。该公司记录了一项估值津贴，以将递延税项资产减少到预期变现的金额。
本公司确认不确定税务状况所带来的税务利益，前提是税务机关根据该状况的是非曲直，经税务机关审核后，该税务状况很可能会持续下去。公司的政策是确认与少缴所得税有关的利息和罚款作为组成部分
所得税、费用或福利。到目前为止，还没有就未确认的税收优惠收取利息或罚款。
外币
该公司的报告货币是美元。本公司位于英国的子公司的本位币为英镑。以功能货币编制的资产负债表按会计期末的有效汇率换算为报告货币，但股东的亏损账户除外，这些账户按最初记录这些余额时的有效汇率换算。收入和费用账户使用期间有效的平均汇率进行折算。由此产生的外币换算调整在随附的综合资产负债表中作为累计其他全面亏损的单独组成部分记录。
由于相关金额预计将在可预见的将来偿还，以当地货币以外的货币计价的公司间交易因汇率变化而产生的收益和损失计入已发生的收益中。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期公司已发行普通股的加权平均股数，不考虑潜在的普通股稀释股。在计算稀释每股净亏损时，可转换优先股和普通股期权被视为潜在稀释证券。稀释后的每股净亏损与列报的每个期间的基本每股净亏损相同，因为考虑到公司的净亏损，潜在稀释证券的影响是反稀释的。
综合损失
全面亏损被定义为在一段时间内因非所有者来源的交易和其他事件和情况而发生的权益变化。在截至2021年12月31日的一年中，综合亏损包括外币换算调整和扣除税收后的可供出售证券的未实现亏损。在截至2020年12月31日的一年中，全面亏损包括外币换算调整。
新兴成长型公司地位
根据2012年的Jumpstart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)的定义，本公司是一家新兴的成长型公司。根据就业法案，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，这些准则是在就业法案颁布后发布的，直到这些标准适用于私营公司。本公司已选择利用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，该新的或修订的会计准则对上市公司和非上市公司具有不同的生效日期，直至其(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出就业法案规定的延长过渡期之日(以较早者为准)。因此，这些合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司相比。
近期尚未采用的会计公告
2016年2月，美国财务会计准则委员会发布了ASU No. 2016-02租赁(主题842)取代了FASB ASC主题840，租赁(主题840)，并为承租人和出租人的租赁确认、计量、呈现和披露提供了原则。新标准要求承租人根据租赁是否实际上是承租人融资购买的原则，将租赁分类为融资租赁或经营性租赁，这种分类将分别确定租赁费用是基于有效利息法还是基于租赁期限的直线确认。承租人还被要求记录所有租期超过12个月的租约的使用权资产和租赁负债，无论其类别如何。
租期为12个月或以下的租约将与现有的经营租约指引类似。2019年11月，FASB发布了ASU No.2019-10，金融工具-信贷损失(主题326)，衍生品和对冲(主题815)和租赁(主题842)：生效日期，修订了ASU No.2016-02的生效日期，租赁(主题842)从2020年12月15日开始的财年。2020年6月，FASB发布了ASU No.2020-05，与客户合同收入(主题606)和租赁(主题842)：某些实体的生效日期，进一步推迟了ASU No.2016-02的生效日期，租赁(主题842)推迟到2021年12月15日之后的财年，以及2022年12月15日之后财年开始的过渡期。财务会计准则委员会发布后，公司立即采纳了ASU编号2019-10和ASU编号2020-05。
新标准自2022年1月1日起对本公司生效。该公司将采用新标准，自2022年1月1日起采用修改后的追溯过渡法。该公司已经完成了对采用ASC 842对其财务报表的影响的评估的很大一部分工作。在2022年1月1日采用后，公司预计将确认估计的使用权资产和租赁负债总额约为$15百万美元和$9百万，以反映现行租约安排下剩余租约付款的现值。租赁资产与租赁负债之间的差额为现有递延租金负债余额，该余额是由经营租赁的历史直线化产生的，该余额将在采用后进行有效的重新分类，以减少对租赁资产的计量。该公司将采用修改后的追溯过渡法，不会重新预测前几个时期。虽然本公司正在采用这一方法，但预计采用后留存收益期初余额不会出现累计影响调整。在标准允许的情况下，公司将选择过渡实用的权宜之计方案，其中包括允许延续历史租赁分类。因此，公司将在2022年1月1日之前继续适用主题840，包括主题840的披露要求。
2016年6月，FASB发布了ASU No.2016-13，金融工具-信贷损失(主题326)：金融工具信用损失的计量。此外，FASB于2019年4月发布了ASU No.2019-04，编撰改进至主题326，并于2019年5月发布了ASU 2019-05，金融工具-信贷损失(主题326)-有针对性的过渡救济。这些修订影响到贷款、债务证券、应收贸易账款、租赁净投资、表外信用敞口、再保险应收账款，以及不排除在合同范围内有权获得现金的任何其他金融资产。2019年11月，FASB发布了ASU No.2019-10，将ASU No.2016-13对较小的报告公司的生效日期推迟到2022年12月15日之后的财年，包括这些财年内的过渡期。该标准将于2022年1月1日起对本公司生效。该公司预计该标准的采用不会对其合并财务报表产生实质性影响。
2019年12月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)第2019-12号，所得税(主题740)：简化所得税会计。该标准通过删除主题740中一般原则的某些例外，简化了所得税的会计处理，并通过澄清和修改现有指导方针，改善了一致性应用。该标准适用于2021年12月15日以后的财政年度和2022年12月15日之后的财政年度内的过渡期。。该公司预计该标准的采用不会对其合并财务报表产生实质性影响。
3. 资产负债表组成部分
物业、厂房和设备、净值
财产、厂房和设备净额包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 土地 | $ | 31,243 | | | $ | 31,243 | |
| 实验室设备 | 13,962 | | | 6,590 | |
建筑物(1) | 6,034 | | | 6,309 | |
| 办公室和计算机设备 | 2,239 | | | 1,510 | |
| 租赁权的改进 | 1,836 | | | 1,312 | |
| 制造设备 | 1,717 | | | 2,355 | |
| 车辆 | 64 | | | — | |
| 在建工程 | 67,883 | | | 6,328 | |
| 财产、厂房和设备合计(毛额) | 124,978 | | | 55,647 | |
| 减去：累计折旧 | (2,979) | | | (306) | |
| 财产、厂房和设备合计，净额 | $ | 121,999 | | | $ | 55,341 | |
______________________________________________________________
(1)涉及如下所述收购的建筑物，该建筑物正作为本公司位于加利福尼亚州塔尔扎纳的临床制造设施的一部分进行开发。这些建筑物将投入使用，一旦建造完成，并准备好投入预期用途，就会开始折旧。
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，公司确认折旧费用为$2.7百万美元和$0.3分别在合并经营报表和全面亏损报表中计入百万欧元。
2020年10月，该公司以#美元收购了加利福尼亚州塔尔扎纳的土地和建筑。37.6百万美元。该公司正在为其美国业务开发这块土地，并已将$67.0与此开发项目相关的在制品成本为百万美元。公司对该开发项目的合同承诺仅限于总承包商的未报销支出，因此，截至2021年12月31日和2020年12月31日，63.2百万美元和$6.3百万，分别是合同承诺的这一项目的发展。本次收购被归类为资产收购，公司以相对公允价值为基础记录按成本获得的可识别资产。公允价值分配中最重要的部分是分配给公司的土地和建筑物。
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 应计建造成本 | $ | 12,085 | | | $ | 302 | |
| 应计薪酬和福利 | 11,928 | | | 3,983 | |
| 应计运营费用 | 5,292 | | | 1,589 | |
| 应计研究与开发费用 | 4,234 | | | 1,616 | |
| 流动税项负债 | 524 | | | 631 | |
| 其他流动负债 | 386 | | | 281 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 34,449 | | | $ | 8,402 | |
4. 包含Immetacyte的事务
与Immetacyte签订的许可协议
2019年2月，本公司与Immetacyte签订了独家许可和研究服务协议(“许可协议”)，Immetacyte的主要创始人也是本公司的股东，根据该协议，本公司获得Immetacyte的专有技术、诀窍和知识产权的全球许可，用于研究、开发和生产使用Immetacyte的技术从肿瘤中获得的TIL疗法。
为TIL技术的许可证支付的款项被记为知识产权研发，作为资产收购的一部分，并在确定许可证未来没有其他用途的情况下计入费用。当潜在的或有事项得到解决时，本公司将计入在实现某些开发或商业里程碑时支付的或有对价。截至2020年12月31日止年度，本公司确认0.6百万美元的知识产权研发，其中包括$0.3百万美元预付了许可证和$0.3为实现一个发展里程碑支付了100万美元，这在公司的运营报表和全面亏损中被确认为研发费用的一个组成部分。
此外，该公司有义务支付研发、制造、监测和一般服务费，其中包括：(1)研发服务费#美元。1.9首三年每年百万元；。(Ii)制造业服务费$。1.2第一年期为百万元，而$1.6百万元，其后两年；及。(Iii)元。0.3100万美元用于监测和一般事务。
收购Immetacyte后，许可协议终止。
收购Immetacyte
2020年3月，该公司收购了100$占Immetacyte股本的%0.8百万现金对价，5.6百万股普通股，估计公允价值为$0.58每股，最高可达$14.8百万现金或有对价。或有对价是截至2040年1月31日在实现不同的产品开发里程碑时向卖方支付的额外现金对价。该公司相信，包括Immetacyte的敬业员工在内的此次收购将使自己在开发用于癌症患者治疗的自体TIL疗法的创新细胞疗法流水线方面处于更有利的地位。
支付的对价的公允价值如下(以千为单位)：
| | | | | |
| 现金对价 | $ | 779 |
普通股5,640,000估计公允价值为$的股票0.58每股 | 3,243 |
| 或有对价 | 11,349 |
| 总对价 | $ | 15,371 |
购买对价的分配是基于管理层对收购日期的估计，收购资产和承担的负债的公允价值如下(以千计)：
| | | | | |
| 收购的资产： | |
| 净营运资本 | $ | 870 |
| 财产、厂房和设备 | 690 |
| 无形资产 | 10,104 |
| 收购的总资产 | 11,664 |
| 商誉 | 5,722 |
| 递延税项负债 | (2,015) |
| 购买总价 | $ | 15,371 |
收购按业务合并入账，因此，购买代价的公允价值总额根据收购日的公允价值分配给收购的有形和无形资产以及承担的负债。由于该公司处于商业化前阶段，用于生产TILs的许多工艺和方法仍处于实验开发和临床前阶段，因此，导致了1美元的成本。10.1百万知识产权研发资产。为评估知识产权研发，公司采用收益法下的多期超额收益法。该方法反映了该资产产生的营运现金流在考虑到实现收入的成本后的现值，以及反映与投资资本相关的时间价值和风险的适当贴现率。这些假设被应用于特许权使用费减免模型。
在净营运资本内，为$0.8收购的贸易应收账款总额为百万美元，已全部收回。商誉归因于集结的劳动力和合并业务带来的预期协同效应。
为此次收购确认的商誉不能在所得税中扣除。自收购之日起至2021年12月31日止，商誉账面金额并无变动。由于收购的知识产权研发具有不确定的寿命，因此它不会摊销，而是评估其减损情况。截至2021年12月31日、2020年12月31日，知识产权研发未受损。
该公司确认与收购相关的成本为#美元。0.9截至2020年12月31日止年度，该等款项于综合经营报表及全面亏损中作为一般及行政开支支出。
5. 公允价值计量
现金及现金等价物的公允价值接近账面价值，因为现金及现金等价物由购买时到期日少于三个月的短期高流动性投资组成。现金和现金等价物是相同资产在活跃市场上的报价，因此被归类为1级资产。货币市场基金是开放式共同基金，投资于现金、政府证券和/或完全抵押的回购协议。在一定程度上，这些基金是根据报告的资产净值进行估值的，它们被归类在公允价值层次结构的第一级。
由公允价值等级2级内的美国国库券组成的短期有价证券的估值基于其他可观察到的投入，包括经纪商或交易商报价、替代定价来源或适当期限的美国政府国债收益率。
下表按级别提供了按公允价值经常性计量的资产和负债的信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| (单位：千) |
| 金融资产 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 18,493 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 18,493 | |
| 美国国库券 | — | | | 416,509 | | | — | | | 416,509 | |
| 总计 | $ | 18,493 | | | $ | 416,509 | | | $ | — | | | $ | 435,002 | |
| 金融负债 | | | | | | | |
| 或有对价 | $ | — | | | — | | | 12,321 | | | $ | 12,321 | |
| | | | | | | |
| 截至2020年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| (单位：千) |
| 金融资产 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 106,138 | | | — | | | — | | | $ | 106,138 | |
| 金融负债 | | | | | | | |
| 或有对价 | $ | — | | | — | | | 12,277 | | | $ | 12,277 | |
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年里，1级、2级和3级测量没有调入和调出。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公允价值等级3级内没有任何证券。下表汇总了该公司3级金融负债的公允价值变化(单位：千)：
| | | | | |
| 年终 2021年12月31日 |
| 公允价值，期初余额 | $ | 12,277 | |
| 公允价值变动 | 294 | |
| 实现发展里程碑 | (250) | |
| 公允价值、期末余额 | $ | 12,321 | |
| | | | | |
| 截至2020年12月31日的年度 |
| 公允价值，期初余额 | $ | — | |
| 因非元字节收购而记录的或有对价 | 11,349 | |
| 或有对价现值变动 | 928 | |
| 公允价值、期末余额 | $ | 12,277 | |
本公司对Immetacyte的收购涉及到在实现(I)某些产品开发里程碑(包括批准研究和开始和完成某些产品试验)或(Ii)各种其他业绩条件(包括在某些地理市场获得首次营销授权和首次商业销售的最终批准)后支付未来或有对价的可能性。或有对价按购置日或有付款的估计公允价值计入。或有对价的公允价值在每个报告期按估计公允价值重新计量，公允价值变动在综合经营报表和全面亏损中确认为研发费用中的收入或费用。
本公司根据里程碑成就的概率加权情景来确定或有对价的公允价值，以确定预期的未来或有对价付款，并使用8.5%贴现率以公司在收购日的税前债务成本为基础。付款的概率从20%至100%，未来付款的时间从2020年到2026年不等。在确定触发与或有对价相关的支付的里程碑式成就的可能性时，各种情况的可能性以及公司计算中使用的贴现率是基于内部不可观察到的预测。在截至2020年12月31日的年度内，不是或有对价由本公司支付。因此，截至2020年12月31日，估计的未来付款包括之前预计在2020年末支付的款项。截至2020年12月31日，付款的概率和时间范围为20%至100%和2021年至2026年。截至2020年12月31日，用于贴现预期或有对价付款的贴现率改为8%基于公司税前债务成本，这使或有对价的公允价值增加了#美元0.9百万美元，从收购之日算起。
截至2021年12月31日止年度，与或有对价相关的公允价值变动乃因时间推移的现值变动，以及里程碑成就修订的预期日期及概率所致。在截至2021年12月31日的一年中，公司确认了一项里程碑式的成就，该成就在截至2021年12月31日的综合资产负债表中被归类为其他流动负债中的应计费用。
6. 金融工具
截至2021年12月31日分类为可供出售的有价证券包括以下内容(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 成熟性 | 摊销成本 | 未实现收益 | 未实现亏损 | 公允价值 |
| 美国国库券 | 不到一年 | $ | 416,559 | | $ | — | | $ | (50) | | $ | 416,509 | |
截至2021年12月31日，所有可交易证券的原始合约到期日都不到一年。有几个不是2020年12月31日归类为可供出售的有价证券。
7. 承诺和或有事项
经营租约
该公司根据不可取消的经营租赁安排在美国和英国租赁各种经营空间，这些安排将在不同日期到期，直至2026年底。这些安排要求公司支付一定的运营费用，如服务费、税费、修理费和保险费，并包含业主或租户奖励或津贴，以及续签升级条款。本公司按此等安排在租赁期内以直线方式确认租金开支，并将已付租金与确认租金开支之间的差额记录为递延租金负债。租金总支出为$3.0百万美元和$0.5截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
截至2021年12月31日，不可取消经营租赁下的未来最低租赁付款如下(以千为单位)：
| | | | | |
| 2022 | $ | 2,411 | |
| 2023 | 2,354 | |
| 2024 | 2,215 | |
| 2025 | 1,936 | |
| 2026年及其后 | 1,272 | |
| 总计 | $ | 10,188 | |
建设承诺
公司对Tarzana项目开发的合同承诺仅限于总承包商的未偿还支出，因此，截至2021年12月31日，总承包商的支出为#美元。63.2100万美元，合同承诺用于这一项目的开发。
法律诉讼
本公司可能不时在其正常业务活动过程中产生某些或有负债。如果将来可能发生支出，并且该等支出可以合理估计，则本公司应对该等事项承担责任。要确定概率和估计的金额，需要做出重大判断。公司预计这些问题的解决不会对其财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
弥偿
公司已经与其董事和高级管理人员签订了赔偿协议，可能要求公司在特拉华州公司法允许的最大限度内，赔偿其董事和高级管理人员因其作为董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的责任。该公司目前有董事和高级管理人员保险，可以减少其风险敞口，并使公司能够收回未来支付的任何金额的一部分。截至2021年12月31日和2020年12月31日，没有与此类赔偿相关的责任记录。
8. 权益
普通股
普通股每股有权一投票吧。普通股持有人还有权在资金合法可用且经董事会宣布的情况下获得股息，但须受所有类别已发行股票持有人享有优先股利权利的限制。董事会从一开始就没有宣布过现金股息。
2020年3月，本公司发布5.6百万股普通股，估计公允价值为#美元。0.58每股购买Immetacyte(见注4)。
2020年11月，公司与其首席执行官布朗森·克劳奇签署了一张金额为#美元的有限追索权本票。1.1百万美元，由一笔总额为3.2因行使既得股票期权而发行的普通股百万股。这张钞票的利率是2.5年息%，到期日以(I)中较早者为准五年由该便条的日期起计或(Ii)一在此之前的工作日
在美国证券交易委员会提交或提交公司第一份涵盖公司普通股的登记说明书。票据项下的本金和利息可以随时偿还，不受处罚。由于本公司对本票只有部分追索权，因此本公司认为应收票据是非实质性的。因此，应收票据没有反映在综合财务报表中，相关的股票交易将在应收票据以现金结算时记录。截至2020年12月31日，期票未偿还余额为#美元。1.1百万美元。该期票已于2021年1月全额偿还。
2021年3月23日，公司通过承销的方式完成了首次公开募股(IPO)，承销的股票总额为18,400,000其普通股的价格为$20.00每股(见附注2)。
截至2021年12月31日，公司拥有未偿还的129,028,278普通股。
可转换优先股
截至2020年12月31日，共有70,176,046已发行的优先股和公司已发行的优先股4,174,5512020年12月31日以后公司C系列可转换优先股的股票。在首次公开募股的同时，公司所有当时已发行的可转换优先股的流通股自动转换为总计89,220,699普通股，并重新分类为永久股权。在首次公开募股(IPO)之后，有不是已发行优先股的股份。
可转换优先股由以下部分组成(除股票外，以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日 |
| 授权股份 | | 已发行和未偿还的股份 | | 总清算优先权 |
| 系列A | 25,000,000 | | | 25,000,000 | | | $ | 25,000 | |
| B系列 | 34,600,523 | | | 34,600,523 | | | 170,200 | |
| C系列 | 14,750,075 | | | 10,575,523 | | | 133,000 |
| 74,350,598 | | | 70,176,046 | | | $ | 328,200 | |
所有可转换优先股的流通股均按1.2-公司IPO截止日期2021年3月23日普通股换股比例(见附注2)。
该公司将可转换优先股归类在股东赤字总额之外，因为如果发生某些被视为不完全在本公司控制范围内的清算事件，这些股票将由股东选择赎回。由于2020年12月31日不太可能发生清算事件，本公司没有将可转换优先股的账面价值调整为该等股份的被视为清算价值。只有当这种清算事件可能发生时，才会进行随后的调整，以增加或减少账面价值至最终清算价值。
截至2020年12月31日，公司可转换优先股的持有者拥有以下各种权利、优惠和特权：
投票权
可转换优先股持有人有权在本公司的任何股东大会上投出与其持有的可转换优先股股票于记录日期可转换成的普通股股数相等的表决权。除法律或本公司经修订及重述的公司注册证书的其他条文另有规定外，可换股优先股持有人及
普通股有权作为一个单一类别一起投票。A系列可转换优先股的持有者，专门作为一个单独的类别，有权选择一公司董事会成员和B系列可转换优先股的持有者，作为一个单独的类别，有权选择三公司董事会成员。
分红
可转换优先股的持有者有权获得非累积现金股息，金额相当于8各自原始(拆分前)发行价$的百分比1.00, $4.92及$12.58对于A系列、B系列和C系列可转换优先股，分别为每股年息(在发生任何股息、股票拆分、股票合并、资本重组或类似事件时需进行适当调整)，当公司董事会宣布时，优先于普通股持有人。截至2021年12月31日，不是股息已经宣布。
清算
在本公司发生任何自愿或非自愿清算、解散或清盘或被视为清算事件的情况下，C系列可转换优先股的持有者有权在向B系列可转换优先股持有人进行任何分配之前，获得相当于(I)$中较大者的数额。12.58每股股息，加上任何已宣派但未支付的股息或(Ii)每股C系列可转换优先股的应付金额，即在紧接该等清算、解散、清盘或被视为清盘事件之前，C系列可转换优先股的所有股份均已转换为普通股的情况下每股应支付的金额。在向C系列可转换股东支付所需款项后，B系列可转换优先股的股东有权优先于向A系列可转换优先股持有人的任何分配，获得相当于(I)$中较大者的数额。4.92每股股息加任何已宣派但未支付的股息，或(Ii)若所有B系列可转换优先股股份在紧接该等清盘、解散、清盘或被视为清盘事件发生前全部转换为普通股，则每股B系列可转换优先股应支付的金额。在向B系列可转换股票持有人支付所需款项后，A系列可转换优先股的股票持有人有权优先于向普通股持有人的任何分配，获得相当于(I)$中较大者的数额。1.00每股股息加任何已宣派但未支付的股息，或(Ii)每股A系列可转换优先股的应付金额，即A系列可转换优先股的所有股份在紧接该等清盘、解散、清盘或被视为清盘事件前已转换为普通股的情况下每股应支付的金额。在向优先股股东支付所需款项后，公司的剩余资产(如果有的话)将根据每个普通股持有人持有的股份数量按比例分配给该等股东。
可选的转换权
根据持有人的选择，每股可转换优先股可转换为普通股的数量，该数量的普通股由该系列的原始发行价除以转换时该系列的转换价格确定。转换价格为$。0.83, $4.10及$10.48每股收益分别相当于A系列、B系列和C系列可转换优先股的每股收益，并须进行一定的反稀释调整。
强制转换
每股可转换优先股将在(I)普通股以至少#美元的价格向公众出售结束后，按当时的有效换股比率自动转换为普通股。12.58每股(在任何股票股息、股票拆分、合并或其他类似资本重组的情况下须作适当调整)，现金收益总额至少为$100或(Ii)持有(A)B系列可转换优先股、(B)C系列至少过半数流通股的持有人投票或书面同意指明的日期和时间或事件发生的日期和时间，或(Ii)通过投票或书面同意至少持有(A)B系列可转换优先股、(B)C系列已发行股票的持有人指定的日期和时间
可转换优先股不同时持有B系列可转换优先股，以及(C)所有可转换优先股。
2021年优先股活动
所有目前已发行的可转换优先股被转换为总计89,220,699普通股于2021年3月23日，也就是公司首次公开募股的截止日期(见附注2)。首次公开招股完成后，本公司现行经修订及重述的公司注册证书授权本公司发行最多10,000,000优先股价格为$0.000001每股面值。董事会获授权规定发行一个或多个系列的优先股股份，并厘定股份数目，以及就每个该等系列厘定或更改董事会就发行该等股份而通过的一项或多项决议案所载及明示的投票权(全部或有限或无投票权)、指定、优先及相对、参与、可选择或其他权利及其资格、限制或限制。(B)董事会有权就发行该等股份订定条文，以及厘定或更改该等股份的数目、投票权、指定、优先、相对、参与、选择或其他权利，以及董事会就发行该等股份而通过的决议案所载及明示的该等投票权、优先权及相对、参与、选择或其他权利。截至2021年12月31日，已经有不是本公司发行和发行的优先股。
9. 基于股票的薪酬
2021年股权激励计划
2021年3月，公司通过了2021年股权激励计划(“2021年计划”)，该计划与首次公开募股(IPO)相关而生效。2021年3月，公司董事会和股东批准了2021年计划。2021年计划是一项股权激励计划，根据该计划，公司可以授予以下奖励：(I)激励性股票期权；(Ii)非法定股票期权；(Iii)股票增值权；(Iv)限制性股票奖励；(V)限制性股票单位奖励；(Vi)绩效奖励；以及(Vii)其他形式的股票奖励给员工、董事和顾问，包括公司附属公司的员工和顾问。2021年计划是公司2018年股票激励计划(《2018年计划》)的继任者。在2021年计划生效后，2018年计划不再提供进一步的拨款；但是，根据2018年计划授予的任何未完成的股权奖励将继续受2018年计划的条款管辖。
根据2021年计划，未来可供发行的股票数量为(1)之和8,660,000普通股新股，(2)4,194,437根据2018年计划保留的剩余普通股，在2021年计划生效后可供发行；(3)2021年计划生效时，根据2018年计划须予奖励的普通股数量，此后到期或被没收、注销、预扣以满足预扣税款或购买或行使奖励，由本公司回购或以其他方式终止。根据2021年计划为发行保留的普通股数量将在每年1月1日自动增加，期限为十年，从2022年1月1日持续到2031年1月1日，由5占上一历年12月31日已发行普通股总数的%，或本公司董事会可能决定的较少数量的普通股。公司授予员工的股票期权一般授予四年了使用一个一年期克里夫。
截至2021年12月31日，9,854,288根据2021年计划，普通股仍然可以发行。截至2021年12月31日，根据2021年计划授权发行的股票总数为12,854,437股份。
下面总结了2021年计划下的选项活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 可用 对于格兰特 | | 股票 可发行的 在……下面 选项 | | 加权的- 平均值 锻炼 价格 | | 加权的- 平均值 剩余 合同 术语 (以年为单位) | | 集料 固有的 价值 (单位：千) |
余额，2019年12月31日 | 3,892,000 | | | 6,508,000 | | | $ | 0.35 | | | 9.68 | | $ | 1,106 | |
| 授权的额外股份 | 15,740,977 | | | | | | | | | |
授予的期权(1) | (10,741,522) | | | 10,741,522 | | | $ | 1.05 | | | | | |
| 被没收的期权 | 1,325,775 | | | (1,325,775) | | | $ | 0.71 | | | | | |
行使的期权(2) | — | | | (591,824) | | | $ | 0.62 | | | | | |
平衡，2020年12月31日 | 10,217,230 | | | 15,331,923 | | | $ | 0.80 | | | 9.22 | | $ | 78,857 | |
| 授权的额外股份 | 8,660,000 | | | | | | | | | |
授予的期权(1) | (9,413,187) | | | 9,413,187 | | | $ | 9.96 | | | | | |
| 被没收的期权 | 390,245 | | | (390,245) | | | $ | 5.28 | | | | | |
| 行使的期权 | — | | | (3,976,028) | | | $ | 0.44 | | | | | |
余额，2021年12月31日 | 9,854,288 | | | 20,378,837 | | | $ | 5.17 | | | 8.75 | | $ | 247,880 | |
可行使，2021年12月31日 | | | 5,563,411 | | | $ | 1.94 | | | 8.32 | | $ | 84,622 | |
已归属和预期归属，2021年12月31日 | | | 5,563,411 | | | $ | 1.94 | | | 8.32 | | $ | 84,622 | |
______________________________________________________________
(1)包括2,519,137和1,101,600分别在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内的股票期权，仅受业绩条件的限制。
(2)不包括行使3,159,750受有限追索权本票约束的股票期权。
上表披露的内在价值合计是基于股票期权的行权价与公司普通股截至各自期末的估计公允价值之间的差额。有几个3,976,028和591,824分别在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内行使的股票期权。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度内，行使的股票期权的内在价值合计为$66.3百万美元和$1.5分别为百万美元。于截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度内授出的股票期权之加权平均授出日期公允价值为$。11.59及$0.68分别为每股。
下表列出了公司经营报表和综合亏损中包含的基于股票的补偿(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 研发费用 | $ | 12,912 | | | $ | 418 | |
| 一般和行政费用 | 13,285 | | | 1,288 | |
| 基于股票的薪酬总费用 | $ | 26,197 | | | $ | 1,706 | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日，69.5百万美元和$6.1根据2018年计划和2021年计划授予的与未归属股票期权相关的未确认补偿成本总额(不包括绩效奖励)，预计将在加权平均期间确认2.24年和3.26分别是几年。
公司股票期权奖励的公允价值是在授予之日使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型在以下假设下估计的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 预期期限(以年为单位) | 5.77 | — | 6.24 | | 5.88 | — | 6.10 |
| 预期波动率 | 72.52 | % | — | 89.11% | | 82.54 | % | — | 88.62% |
| 无风险利率 | 0.51 | % | — | 1.44% | | 0.31 | % | — | 0.55% |
| 普通股公允价值 | $5.95 | — | $26.44 | | $0.58 | — | $1.22 |
| 预期股息收益率 | —% | | —% |
在本公司于2021年3月首次公开招股之前，普通股相关股票期权股份的公允价值历来由本公司董事会确定。由于本公司的普通股尚未公开上市，董事会在确定授予期权时普通股的公允价值时考虑了许多客观和主观因素，包括本公司业务的重要发展、一家独立第三方公司进行的同期估值、本公司可转换优先股的销售、本公司的经营业绩和财务业绩、生物技术行业和整体经济的状况、类似上市公司的股价波动以及本公司普通股缺乏市场性等因素。本公司2021年3月首次公开募股后，普通股的公允价值采用本公司普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价确定。
Black-Scholes期权定价模型要求使用高度主观的假设来确定股票奖励的公允价值。这些假设包括：
预期期限-预期期限代表基于股票的奖励预计未偿还的期限，并以奖励的归属时间和合同期限的平均值确定。
预期波动率-由于该公司是私人持股，其普通股没有任何交易历史，预期波动率是根据可比上市生物技术公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率估计的。可比较的公司是根据它们在生命周期或专业领域中相似的规模、阶段来选择的。
无风险利率-无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与预期奖励期限相对应。
预期股息收益率-该公司从未对其普通股支付过股息，也没有计划对其普通股支付股息。因此，该公司使用的预期股息收益率为零.
表现奖
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，2,519,137和511,200根据业绩条件和战略交易授予员工和非员工的股票期权。2021年绩效补助金预计将在加权平均时期内得到确认2.92多年来，已经授予了2020年的绩效补助金。战略交易被定义为(A)控制权的变更，(B)公司的下一次融资或(C)公司股票的首次公开发行，公司在该交易中至少获得$50.0毛收入为百万美元。包括在截至2021年12月31日的年度基于股票的薪酬支出为$9.1与绩效条件达到的奖励相关的百万美元。在截至2020年12月31日的年度内，公司的B系列融资符合战略交易的定义，触发了绩效奖励的立即归属。公司确认了$0.8截至B系列可转换优先股融资结束时，与业绩奖励相关的补偿费用为100万英镑。截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司拥有21.1百万美元和$0.2与这些绩效奖励相关的未确认补偿成本，分别使用加速归因法和奖励的授予日期公允价值计算。
员工购股计划
2021年3月，公司通过了员工购股计划(“ESPP”)，该计划与首次公开募股(IPO)相关而生效。ESPP于2021年3月由公司董事会和股东通过。ESPP最初为参与计划的员工提供购买最多1,237,000普通股。预留供发行的普通股数量将在每个日历年的1月1日自动增加，最长期限为十年，由2022年1月1日起至2031年1月1日止(包括在内)，款额相等于(I)百分之一(1%)在自动增持日期前一个月的最后一天，已发行股本的总股数；及。(Ii)。2,474,000普通股。尽管有上述规定，董事会可在任何日历年的第一天前采取行动，规定该日历年的股份公积金不会在1月1日增加，或该日历年的普通股公积金增加的普通股数量将少于根据前一句话增加的普通股数量。
10. 每股净亏损
下列已发行的潜在摊薄股票由于其反摊薄作用，已被排除在本报告所述期间的每股摊薄净亏损的计算之外：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 可转换优先股 | — | | | 70,176,046 |
| 购买普通股的股票期权 | 20,378,837 | | 9,012,423 |
| 普通股股份抵押应收股东票据 | — | | | 3,159,750 |
| 总计 | 20,378,837 | | 82,348,219 |
所有可转换优先股的流通股均按1.2-2021年3月23日，公司首次公开募股日普通股换股比例(见附注2)。
11. 所得税
扣除所得税拨备前亏损的地理分布情况如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 国内 | $ | (154,778) | | | $ | (38,646) | |
| 外国 | (1,977) | | | 1,059 | |
| 所得税前亏损 | $ | (156,755) | | | $ | (37,587) | |
所得税拨备的组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 现行所得税拨备： | | | |
| 外国 | $ | — | | | $ | (116) | |
| 总电流 | — | | | (116) | |
| 递延税金拨备： | | | |
| 国内 | 18 | | | — | |
| 外国 | 21 | | | 267 | |
| 延期总额 | 39 | | | 267 | |
| 所得税总支出 | $ | 39 | | | $ | 151 | |
下表列出了该公司法定联邦所得税税率和有效税率的对账情况：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 美国联邦税收按法定税率征收 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 研发税收抵免 | 0.9 | % | | 2.6 | % |
| 基于股票的薪酬 | (3.1) | % | | 1.0 | % |
| 永久性差异和其他 | (0.3) | % | | (1.3) | % |
| 发行A系列可转换优先股的亏损 | 0.0 | % | | (2.5) | % |
| 法定税率差异 | 2.7 | % | | 0.1 | % |
| 更改估值免税额 | (21.2) | % | | (21.3) | % |
| 总计 | 0.0 | % | | (0.4) | % |
递延税项负债的组成部分包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 36,726 | | | $ | 8,120 | |
| 研发学分 | 4,682 | | | 848 | |
| 应计薪酬和福利 | 2,364 | | | 728 | |
| 基于股票的薪酬 | 744 | | | 142 | |
| 其他暂时性差异 | 1,033 | | | 29 | |
| 递延税项总资产总额 | 45,549 | | | 9,867 | |
| 减去：估值免税额 | (42,737) | | | (9,522) | |
| 递延税项总资产，净额 | 2,812 | | | 345 | |
| 递延税项负债： | | | |
| 无形资产 | (2,672) | | | (2,049) | |
| 固定资产 | (2,566) | | | (641) | |
| 其他 | — | | | (126) | |
| 递延税项总负债总额 | (5,238) | | | (2,816) | |
| 递延税项净负债 | $ | (2,426) | | | $ | (2,471) | |
未确认税收优惠的组成部分包括以下内容(以千计)：
| | | | | |
2020年12月31日的余额： | $ | — | |
| 2021年的新增项目 | 2,339 | |
2021年12月31日的余额： | $ | 2,339 | |
在评估递延税项资产的变现能力时，本公司会考虑部分或全部递延税项资产是否更有可能无法变现。递延税项资产的最终变现取决于这些暂时性差额可扣除期间未来应税收入的产生情况。由于公司经营业务的不确定性，很难预测未来的盈利能力，过去的盈利能力并不一定预示着未来的盈利能力。本公司认为递延税项资产变现的可能性不大，因此，估值免税额增加了#美元。33.2在截至2021年12月31日的一年中，截至2021年12月31日，该公司在联邦所得税方面的净营业亏损结转为$158.1这笔款项将无限期结转，但可能只抵消公司应纳税所得额的80%。这一变化可能要求该公司在未来几年缴纳联邦所得税，尽管前几年出于联邦所得税的目的而产生了亏损。此外，该公司还拥有$14.2在截至2021年12月31日的一年中，可用于减少未来应税收入的净营业亏损100万美元，用于加利福尼亚州所得税。结转的国家净营业亏损将于2041年开始到期，如果不使用的话。公司的研发信用为$4.1百万美元，以及$3.7截至2021年12月31日，联邦和加利福尼亚州分别为100万。联邦研发信贷将于2040年到期，加州研发信贷将无限期延续。
2010年3月27日，为应对新冠肺炎疫情，美国颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法案(简称CARE法案)。除其他事项外，CARE法案允许在2017年12月31日之后的应税年度中产生的净营业亏损结转，在2021年1月1日之前的应税年度中抵消100%的应税收入，以及在2021年1月1日之后的应税年度中抵消80%的应税收入
2020年12月31日。CARE法案对公司截至2020年12月31日的年度财务业绩没有实质性影响。
公司在美国联邦司法管辖区、公司拥有员工和/或重要业务活动的各州以及英国提交所得税申报单。截至2021年12月31日，公司截至2020年的联邦和州申报单仍可供审查。从2016年开始的英国报税表可以接受审查。截至2020年12月31日，该公司没有任何不确定的税务状况。该公司有$2.3截至2021年12月31日，不确定的税收头寸为100万。该公司预计，现有的未确认税收优惠金额在未来12个月内不会大幅增加或减少。截至2021年12月31日，该公司没有与不确定的税收状况相关的应计利息或罚款。
该公司尚未完成第382条的研究，以评估自公司成立以来是否发生了所有权变更或是否发生了多次所有权变更。根据美国国税法第382和383条，如果所有权在三年内累计变动超过50%，公司净营业亏损和研发税收抵免结转的年度使用可能受到限制。如果剔除，相关资产将从递延税项资产明细表中删除，并相应降低估值免税额。由于估值免税额的存在，未来所有权变更造成的限制(如果有的话)不会影响本公司的实际税率。
第九条会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。
无
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告所涵盖期间结束时，我们的披露控制和程序(如1934年修订后的《交易法》或《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规定)的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序有效，以提供合理保证，确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并提供合理保证，确保此类信息得到积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时做出有关必要披露的决定。
财务报告内部控制的变化
在本报告所述期间，我们对财务报告的内部控制(根据外汇法案规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。尽管由于新冠肺炎疫情，我们的大多数员工都在远程工作，但我们的财务报告内部控制没有受到任何实质性影响。我们正在持续监测和评估新冠肺炎的内部控制情况，以最大限度地减少对内部控制设计和运营有效性的影响。
管理层关于财务报告内部控制的报告
由于“美国证券交易委员会”规则为新上市公司设立了过渡期，Form 10-K年度报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告，也不包括我们独立会计师事务所的认证报告。
控制措施有效性的固有限制
我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，并不期望我们对财务报告的披露控制或内部控制能够防止所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论构思和操作如何完善，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标得以实现。此外，控制系统的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，并且控制的好处必须相对于其成本来考虑。由于所有控制系统的固有限制，任何控制评估都不能绝对保证所有控制问题和欺诈实例(如果有的话)都已被检测到。这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为一个简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或更多人的串通或控制的管理超越性，都可以规避控制。任何控制系统的设计在一定程度上也是基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计在所有潜在的未来条件下都能成功实现其规定的目标，随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被检测到。
第9B项。其他信息。
没有。
项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。
没有。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求且未在下文中列出的信息将在我们于2022年4月30日或之前提交给美国证券交易委员会的2022年股东年会的最终委托书中的“-董事选举”和“关于董事会和公司治理的信息”一节中列出(“2022年代理语句“)，并通过引用并入本报告。
我们通过了一套针对董事、高级管理人员和员工的道德准则，称为“商业行为和道德准则”。商业行为和道德准则可在我们的网站http://www.instilbio.com的投资者页面的公司治理部分下找到。我们将在我们的网站上及时披露(I)适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监或执行类似职能的人员的任何政策修订的性质，以及(Ii)授予这些特定个人的保单条款的任何豁免的性质，包括默示豁免的性质、获得豁免的人的姓名和豁免的日期。
第11项高管薪酬
本项目所需信息参考2022年委托书并入。
第十二条某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。
本项目所需信息参考2022年委托书并入。
第十三条特定关系和关联交易，董事独立性。
本项目所需信息参考2022年委托书并入。
第14项首席会计师费用及服务
本项目所需信息参考2022年委托书并入。
第IV部
项目15.证物、财务报表明细表
(A)(1)财务报表。
对项目15这一部分的答复载于上文第二部分第8项。
(A)(2)财务报表附表。
所有的附表都被省略了，因为它们不是必需的，或者因为上面第8项下的财务报表或附注中提供了所需的信息。
(A)(3)展品。
展品索引中列出的展品或与本报告一起提交或提供，或以引用方式并入本文。
| | | | | |
展品 数 | 展品说明 |
| 3.1 | 修订和重订的公司注册证书(本文参考公司于2021年3月23日向美国证券交易委员会提交的当前8-K报表(文件编号001-40215)的附件3.1并入本文)。 |
| 3.2 | 修订和重新修订公司章程(在此引用本公司于2021年3月23日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-40215)的附件3.2)。 |
| 4.1* | 证券说明 |
| 10.1†# | 本协议由注册人与Immetacyte Limited于二零二零年三月二日订立，日期为二零二零年三月二日(本文引用本公司于二零二一年二月二十六日提交予美国证券交易委员会的S-1表格注册说明书附件10.1(文件编号001-40215))。 |
| 10.2+ | 2021年股权激励计划以及期权授予通知和协议、行权通知、提前行权通知和限制性股票奖励通知的形式(本文结合于2021年3月15日提交给美国证券交易委员会的公司当前8-K报表(文件第001-40215号)附件10.2)。 |
| 10.3+ | 2018年股票激励计划及股票期权协议表格、股票期权授予公告及行权公告及普通股购买协议(本文参考公司于2021年2月26日向美国证券交易委员会备案的S-1表格注册说明书附件10.3(文件编号001-40215)合并)。 |
| 10.4+ | 2021年员工购股计划(本文引用本公司于2021年3月15日向美国证券交易委员会提交的当前8-K报表(文件编号001-40215)的附件10.4)。 |
| 10.5+ | 与高级管理人员和董事的赔偿协议表(本文引用本公司于2021年3月15日向美国证券交易委员会提交的当前8-K表(文件编号001-40215)的附件10.5)。 |
| 10.6+ | 注册人和布朗森·克劳奇之间的高管聘用协议，日期为2020年6月(在此并入本公司于2021年3月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件编号001-40215)的第10.6号附件)。 |
| 10.7+ | 注册人与Zachary Roberts，M.D.，Ph.D.签订的高管聘用协议，日期为2020年6月(本文引用本公司于2021年3月15日提交给美国美国证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-40215)的第10.7号附件)。 |
| | | | | |
| 10.8+ | 注册人与SanDeep Laumas，M.D.之间签订的高管聘用协议，日期为2020年6月(本文引用本公司于2021年3月15日提交给美国美国证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-40215)的附件10.8)。 |
| 23.1* | 独立注册会计师事务所的同意书 |
| 24.1* | 授权书(包括在本文件的签名页中) |
| 31.1* | 根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。 |
| 31.2* | 根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。 |
| 32.1*†† | 根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的认证。 |
| 32.2*†† | 根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的认证。 |
| 101 | Instil Bio公司截至2021年12月31日的10-K表格年度报告中的以下财务信息采用内联XBRL(可扩展商业报告语言)格式，包括：(I)综合资产负债表，(Ii)综合经营和全面亏损报表，(Iii)优先股和股东权益综合报表(亏损)，(V)综合现金流量表，以及(Vi)综合财务报表附注。 |
| 104 | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中) |
*现送交存档。
本协议的部分内容要求†保密处理。
#根据S-K规则第601(B)(2)项，本协议的某些附表已被省略。如有任何遗漏的时间表，将根据要求补充提供美国证券交易委员会。
+表示管理合同或补偿计划。
††根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350节(18U.S.C.Secure Form 10-K)中提供的这些证明仅用于随本年度报告一起提供，不应被视为注册人就1934年证券交易法(经修订)第18节的目的进行了“备案”，也不得通过引用的方式将其纳入注册人的任何备案文件中，无论是在本申请日期之前还是之后提交的，无论该备案文件中使用的任何一般合并语言是什么。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年证券交易法第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签名人代表其签署。
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| Instil Bio，Inc. |
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March 7, 2022 | 由以下人员提供： | | /s/布朗森·克劳奇 |
| | | 布朗森·克劳奇
首席执行官 |
签名和授权书
谨此声明，以下签名的每一人共同构成并任命布朗森·克劳奇和桑迪普·劳马斯医学博士为其真正合法的事实代理人和代理人，并有充分的权力以其名义、职位和替代身份，以任何和所有身份代替他或她，签署本10-K表格年度报告的任何和所有修正案，并提交该表格10-K年度报告以及其中的所有证物，以及其他授予上述代理律师和代理人完全的权力和权力，使其完全按照他或她本人可能或可以亲自进行的所有意图和目的，在该场所内和周围采取和执行每一项必要和必要的行为和事情，特此批准并确认所有上述事实代理人和代理人，或其代理人或其替代者，均可根据本条例合法地作出或安排作出上述各项行为和事情，并在此批准并确认所有上述事实律师和代理人，或其代理人或其替代者，均可合法地作出或安排作出本条例所规定的一切行为和事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本表格10-K的年度报告已由以下人员代表注册人在指定日期以注册人身份签署：
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| 签名 | 标题 | 日期 |
| /s/布朗森·克劳奇 | 首席执行官兼董事长 | March 7, 2022 |
| 布朗森·克劳奇 | (首席行政主任) | |
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| /s/SanDeep Laumas，M.D. | 首席财务官和首席业务官 | March 7, 2022 |
桑迪普·劳马斯医学博士
| (首席财务会计官) | |
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| /s/Gwendolyn Binder，Ph.D. | 董事
| March 7, 2022 |
Gwendolyn Binder博士
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| 尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士 | 董事 | March 7, 2022 |
| 尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士。 | | |
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| /s/George Matcham，Ph.D. | 董事 | March 7, 2022 |
乔治·马查姆，博士。
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| Kent McGaughy，Jr. | 董事 | March 7, 2022 |
| 小肯特·麦高伊(R.Kent McGaughy，Jr.) | | |
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| /s/杰克·尼尔森 | 董事 | March 7, 2022 |
| 杰克·尼尔森 | | |
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