3.482.915334395938615967真的0001787297--12-312021财年错误真的0001787297PASG：SeriesTwoConvertiblePferredStockMember美国-GAAP：首选股票成员2019-12-310001787297PASG：SeriesOneConvertiblePferredStockMember美国-GAAP：首选股票成员2019-12-310001787297PASG：SeriesBConvertiblePferredStockMember美国-GAAP：首选股票成员2019-12-310001787297美国-GAAP：研究成员2021-12-310001787297美国-GAAP：研究成员2020-12-310001787297SRT：最大成员数Pasg:SalesAgreementWithCowenAndCompanyLlcMember2021-03-052021-03-050001787297Pasg:SalesAgreementWithCowenAndCompanyLlcMember2021-03-052021-03-050001787297美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2021-12-310001787297US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001787297Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001787297美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-12-310001787297US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001787297Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001787297美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-12-310001787297US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001787297美国-GAAP：CommonStockMember2021-12-310001787297美国-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001787297美国-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001787297美国-GAAP：超额分配选项成员2021-01-310001787297美国-GAAP：IPO成员2020-03-310001787297美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2021-12-310001787297PASG：EmployeeStockPurche 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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)


☒	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告

截至的财政年度2021年12月31日

或


☐	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告

在由至至的过渡期内

佣金档案编号001-39231

Passage Bio，Inc.

(注册人的确切姓名载于其约章)


特拉华州		82-2729751
(述明或其他司法管辖权		(税务局雇主
公司或组织)		识别号码)


One Commerce Square商业广场一号
市场街2005号，39号地板
费城, 帕		19103
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

(267) 866-0311

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

每节课的标题

商品代号

注册的每个交易所的名称

普通股

帕斯格

这个纳斯达克股票市场有限责任公司

(纳斯达克全球精选市场)

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示发行人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。


大型加速文件服务器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服务器	☒	规模较小的报告公司	☒
		新兴成长型公司	☒

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

根据纳斯达克全球市场报告的注册人普通股收盘价13.24美元计算，注册人非关联公司在2021年6月30日(注册人第二财季的最后一个工作日)持有的普通股的总市值约为1，21年6月30日(注册人第二财季的最后一个工作日)。483.3百万美元。

截至2022年3月1日，注册人的已发行普通股数量为54,292,691.

以引用方式并入的文件

注册人的最终委托书(“委托书”)中与2022年股东年会有关的部分将在注册人2021财年结束后120天内提交给证监会，并通过引用并入本报告的第III部分。

Passage Bio，Inc.

表格10-K的年报


		页面

第一部分		6
第1项。	业务	6
第1A项。	风险因素	45
1B项。	未解决的员工意见	98
第二项。	属性	99
第三项。	法律诉讼	100
第四项。	煤矿安全信息披露	101
第二部分		102
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	102
第六项。	[已保留]	103
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	104
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	114
第八项。	财务报表和补充数据	115
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	138
第9A项。	控制和程序	138
第9B项。	其他信息	140
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	141
第三部分		142
第10项。	注册人董事、高管与公司治理	142
第11项。	高管薪酬	143
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	144
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	145
第14项。	首席会计费及服务	146
第四部分		147
第15项。	展品和财务报表明细表	147
第16项。	表格10-K摘要	151
	签名	152

有关前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。除本年度报告中包含的历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括但不限于以下陈述：我们开发和商业化候选产品的计划、正在进行或计划中的临床试验的时间、获得和保持监管批准的时间和能力、候选产品的临床效用、商业化、营销和制造能力及战略、我们对医疗保健专业人员使用我们候选产品的意愿的预期、我们的现金和现金等价物的充足程度、新冠肺炎疫情对我们运营的预期影响、以及未来运营和管理的计划和目标。

本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测，主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅在本年度报告日期发表，受许多已知和未知的风险、不确定性和假设的影响，包括本年度报告中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分以及本年度报告其他部分中描述的那些风险、不确定性和假设。

由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，有些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的大不相同。此外，我们在不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律另有要求，否则我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因。我们打算将本年度报告中包含的前瞻性陈述纳入“1933年证券法”(经修订)第27A节或“证券法”(经修订)和“1934年证券交易法”(经修订)第21E节或“交易所法”中包含的前瞻性陈述的安全港条款。

商标和商号

“Passage Bio”是注册商标，Passage Bio标志、Passage Bio徽标和所有产品名称是我们的普通法商标。本招股说明书中出现的所有其他服务标志、商标和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和商号没有使用®和™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括紧随本摘要之后的风险和不确定性。其中一些风险包括：

●

我们是一家临床阶段的基因药物公司，有运营亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利。我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们迄今的成功和评估我们未来的生存能力；

●

导致新冠肺炎的新型冠状病毒株SARS-CoV-2对我们的业务产生了不利影响，包括我们的临床前开发活动、临床研究和计划中的临床试验时间；

●

我们需要筹集更多的资金，然后才能期望从我们产品的任何潜在的未来销售中盈利；

●

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务依赖于我们通过临床前研究和临床试验推动我们当前和未来的候选产品、获得市场批准并最终将其商业化的能力；

●

我们寻求治疗的疾病发病率和患病率都很低，可能很难识别患有这些疾病的患者，这可能会导致我们试验的登记延迟或商业收入放缓(如果获得批准)；

●

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化过程中产生额外费用或遇到延迟，或最终无法完成；

●

基因治疗是一项新技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管部门的批准；

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我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管批准，限制商业潜力或导致重大负面后果；

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我们目前完全依靠与宾夕法尼亚大学的合作进行临床前研究和开发，包括为我们的临床候选产品和我们近期的未来流水线发现、临床前开发和进行所有使能IND的研究；

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基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务；

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在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术；

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我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造商生产我们候选产品的临床供应；以及

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如果我们不能为我们的产品和技术获得并保持专利保护或其他必要的权利，或者如果我们获得的专利保护的范围不够广泛，或者我们在许可专利下的权利不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

第一部分

Item 1. 业务

概述

我们是一家临床阶段的基因药物公司，专注于开发针对中枢神经系统(CNS)疾病的变革性疗法，这些疾病的治疗选择有限或没有获得批准的选择。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来改变中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因疗法的承诺。基因医学领域正在迅速扩大，我们相信，我们有一种差异化的方法来开发中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们已经与以下公司达成了战略研究合作宾夕法尼亚大学或宾夕法尼亚大学基因治疗计划(GTP)的受托人由基因药物领域的领先者詹姆斯·威尔逊博士领导。我们还利用我们与宾夕法尼亚孤儿疾病中心(ODC)的密切合作关系，开发历史和预期可比较的自然病史患者档案，以便与介入试验的参与者进行比较。通过这次合作，我们汇集了一系列基因药物候选产品的深度组合，我们保留了这些产品的全球权利，其中包括我们的三种临床候选产品：用于治疗GM1的PBGM01。神经节苷脂沉积症，或GM1、PBFT02用于治疗红斑狼疮额颞叶痴呆，或FTD、PBKR03治疗克雷伯病。我们有六个项目处于研究阶段：PBML04用于异色性白质营养不良(MLD)，PBAL05用于肌萎缩侧索硬化症(ALS)，PBCM06用于Charcot-Marie-Tooth 2A型(CMT2A)，以及未命名的程序用于Canavan病、帕金森病和亨廷顿病。我们也有探索性的研究项目阿尔茨海默病(AD)和颞叶癫痫(TLE)。

我们创建Passage Bio的目的是通过将我们团队在罕见和神经疾病开发、制造和商业化方面的经验与GTP在基因治疗方面的开创性研究专业知识相结合，建立一家差异化的中枢神经系统基因药物公司，为患者提供变革性治疗。我们有目的地专注于罕见的单基因中枢神经系统疾病，我们相信，基于GTP数十年的研究，我们的遗传医学方法为这些疾病提供了独特的技术优势。GTP进行严格的临床前研究，以确定有前途的候选产品。我们的合作使我们能够获得遗传医学研究领域的尖端能力和创新，包括衣壳工程和下一代衣壳蛋白文库、载体工程、转基因设计和基因治疗模式、动物疾病模型和相关研究，以实现候选产品的领先优化。此外，我们相信，我们的团队在罕见和神经疾病方面的丰富临床开发经验将使计划周密的临床试验有可能有效地获得监管部门的批准。此外，我们正在与罕见的单基因中枢神经系统疾病领域的主要意见领袖、从业者和患者倡导团体接触，为我们的临床开发活动提供战略投入并帮助提供信息。我们相信，我们执行上述原则的能力为我们提供了具有更好的临床开发状况和更高的成功概率的候选产品。

我们专注于开发可以对患者生活产生革命性影响的疾病修正疗法并将其商业化。利用我们严格的遴选过程，我们已经为罕见的单基因中枢神经系统疾病汇集了丰富的候选产品组合。我们的第一个候选产品PBGM01利用下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织输送功能性的GLB1编码gm1溶酶体β-半乳糖苷酶或β-GAL的基因。我们的第二个候选产品PBFT02利用AAV1衣壳向大脑传递功能GRN编码原颗粒(或PGRN)的基因，用于治疗由原颗粒缺乏(FTD-GRN)引起的FTD。我们的第三个候选产品PBKR03利用下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织输送编码水解酶半乳糖神经酰胺酶的功能基因，即GALC，用于克雷伯病。目前还没有针对这些疾病批准的疾病修正疗法。我们相信，考虑到我们选择的枕大池内(ICM)给药途径，我们的临床候选产品有可能为患者提供显著改善的结果。通过分泌的基因产物对邻近细胞进行交叉校正，以及我们严格的衣壳和转基因选择过程，可能会增加收益。

我们与GTP的研究合作使我们有机会接触到世界上一流的研究机构之一，以发现和临床前开发候选基因药物产品，并获得某些中枢神经系统疾病候选产品的独家权利。作为此协作的一部分，我们拥有所有

在我们选择的最多17个CNS适应症中，对候选产品进行发现工作和启用IND的研究。除了我们的三个候选临床产品外，我们还有六个正在进行的研究项目和八个剩余的选项可供我们从GTP获得额外项目的许可，直至2026年5月。我们还有针对非罕见、非单基因或大型中枢神经系统适应症的GTP的探索性研究计划，最初侧重于AD和TLE，在与GTP达成一致后，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。此外，在受到某些限制的情况下，我们拥有与GTP共同开发的产品的发现计划所产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术、投放和配方。我们对我们目前和未来的所有候选产品拥有全球商业权，并相信我们为目前服务不足的危及生命的疾病开发疗法的方法提供了一个机会，通过临床开发、监管批准和最终商业化来有效推进我们的候选产品。

我们由在基因药物和罕见疾病药物开发、制造和商业化方面拥有数十年集体经验的先驱和专家领导。威尔逊博士是我们的科学创始人之一，在基因药物和罕见疾病领域的研究和开发方面被公认为世界领先者。威尔逊博士与我们公司的持续关系，以及对学术研究和临床药物开发的参与，使我们能够及早洞察为我们的商业战略提供信息的新兴技术。我们组建了一支团队，其成员在成功开发、制造和商业化遗传药物和罕见疾病产品方面拥有丰富的经验。

我们的管道

我们已经为罕见的单基因中枢神经系统疾病汇集了一系列基因药物候选产品，这些疾病的特点是高度未得到满足的医疗需求。我们打算进一步扩大我们的产品组合，推出针对罕见、单基因和大型中枢神经系统疾病的候选遗传药物产品，以及随着该领域技术进步的其他治疗方法。我们的发展计划包括：

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PBGM01用于GM1的治疗

我们目前正在开发PBGM01，它利用一种专利的下一代AAVhu68型衣壳，将编码婴儿神经节苷脂β-GAL的功能性Glb1基因输送到大脑和外周组织。婴儿神经节苷脂是最常见和最严重的神经节苷脂，患者的GLB1基因发生突变，产生很少或没有残留的β-半乳糖酶活性。β-GAL是一种催化神经节苷脂自然降解第一步的酶。β-Gal活性降低导致神经节苷脂在整个大脑的神经元中积累有毒水平，导致快速进行性神经退化，预期寿命为2至10年。目前，还没有被批准用于治疗GM1的疾病修饰疗法。早发性婴儿GM1的特点是起病于

出生前6个月，而起病晚的婴儿GM1的特点是发病时间在6至24个月之间。我们相信PBGM01可以为患者提供显著改善的结果。在临床前研究中，我们观察到在中枢神经系统和受GM1影响的外周器官中都有有意义的转基因表达。我们正在使用ICM给药方法进行临床试验，其中包括在颅颈交界处注射。

我们有来自美国食品和药物管理局(FDA)的有效IND或研究新药申请，并在多个国家批准了PBGM01的临床试验授权(CTA)，我们正在积极进行我们的IMAGINE-1试验，这是一项针对早期和晚期婴儿GM1患者的PBGM01的国际、多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。

2021年3月，我们给IMAGINE-1试验中的第一名患者开了药。在2021年第四季度，我们报告了两名接受小剂量PBGM01治疗的早发性GM1患者的初始队列的初步安全性和30天生物标记物数据。我们还报告了最初队列的中期安全性数据，显示PBGM01耐受性良好，没有一系列不良事件，也没有背根神经节毒性的证据。2022年2月，我们利用Bayley III和Vineland II量表，分别由训练有素的医疗保健提供者和照顾者对最初队列中的两名患者进行评估，报告了有意义的发展改善。此外，在2022年2月，我们报告了我们的第一批患者在队列2中使用高剂量PBGM01治疗晚发性婴儿，在队列3中使用低剂量PBGM01治疗早发性GM1，初步生物标记物和安全性数据预计将在2022年下半年报告。

FDA已经授予PBGM01治疗GM1的孤儿药物指定，或奇怪的罕见儿科疾病指定，或RPDD，以及快速通道指定。欧盟委员会已授予PBGM01孤儿称号。

PBFT02治疗FTD-GRN

我们目前正在开发PBFT02，它利用AAV1衣壳递送颗粒蛋白基因(GRN)的功能性拷贝，编码人类原颗粒蛋白(PGRN)，用于治疗由原颗粒蛋白缺乏(FTD-GRN)引起的额颞痴呆。FTD-GRN是一种可遗传的FTD，患者GRN基因发生突变，导致PGRN缺陷。PGRN是一种复杂的高度保守的蛋白质，被认为在细胞内稳态、神经发育和炎症中具有多种作用。新的证据表明，FTD和其他神经退行性疾病中PGRN缺乏可能导致溶酶体功能障碍。目前，还没有被批准用于治疗FTD-GRN的疾病修饰疗法。根据临床前研究的结果，我们相信PBFT02可以为FTD-GRN患者提供显著改善的结果。我们选择AAV1衣壳和ICM给药作为PBFT02，是因为这种方法导致了人PGRN在NHP的脑和脊髓中广泛而强劲的表达，而且与其他被测试的血清型相比，使用AAV1的CSF中的PGRN水平更高。ICM给NHP注射AAV1后，脑脊液中人PGRN的水平比健康受试者的CSF高50倍以上，比AAVhu68或AAV5的NHP高5倍以上。

我们有来自FDA的有效IND，并在多个国家批准了用于PBFT02的CTA，这使我们能够继续进行我们的Uplit-D试验，这是一项针对被诊断为早期症状性FTD-GRN的患者的PBFT02的国际、多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。

我们希望在2022年初给我们的Uplift-D试验的第一个队列中的第一个患者开药。

FDA已经授予PBFT02治疗FTD-GRN的奇数和快速通道称号，欧盟委员会授予PBFT02孤儿称号。

PBKR03治疗克雷伯病

我们目前正在开发PBKR03，它利用专利的下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织传递一个功能性的GALC基因，该基因编码Krabbe病的水解酶半乳糖神经酰胺酶。Krabbe病是一种常染色体隐性溶酶体储存疾病，由GALC基因突变引起，该基因为制造一种名为半乳糖基神经酰胺酶的酶提供了指令，这种酶能分解某些脂肪。

包括半乳糖神经酰胺和精神肽。这会导致神经氨酸等半乳糖脂的积累，导致中枢神经系统和周围神经系统(PNS)中产生髓鞘的细胞广泛死亡。如果没有髓鞘，大脑和身体其他部位的神经就不能正常传递信号，从而导致Krabbe病的症状和体征。我们相信PBKR03可以为患者提供显著改善的结果。在临床前模型中，我们观察到，使用我们的ICM给药方法和我们的下一代AAVhu68衣壳相结合，Krabbe病患者的中枢和其他关键外周器官都可以得到有意义的转导。

我们有来自FDA的有效IND，并在多个国家批准了PBKR03的CTA，这使我们能够继续进行我们的Galax-C试验，这是一项针对早期婴儿Krabbe病患者的PBKR03的国际、多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。

我们希望在2022年初给我们Galax-C试验的第一个队列中的第一个患者开药。

FDA已经授予PKBR03 ODD、RPDD和Fast Track称号，欧盟委员会授予PBKR03孤儿称号。

研究计划

根据我们与宾夕法尼亚大学的许可协议，我们有六个处于临床前研究阶段的项目：针对MLD的PBML04项目，针对ALS的PBAL05项目，针对CMT2A的PBCM06项目，以及针对Canavan病、帕金森病和亨廷顿病的未命名项目。PBML04正处于MLD的临床前开发阶段，MLD是由基因突变引起的ARSA吉恩。PBAL05是针对ALS患者的，这些患者在C9ORF72吉恩。PBCM06正在为CMT2A开发，CMT2A是由基因突变引起的Mfn2吉恩。我们的未命名计划包括：治疗带有PRKN突变的遗传型帕金森氏病患者的计划；治疗由天冬氨酸酰化酶突变引起的Canavan病的计划；或ASPA以及一项治疗亨廷顿病的计划，亨廷顿病是一种重复扩张性疾病。除了这一投资组合之外，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择为其他8种中枢神经系统疾病的新适应症授权项目，以及宾夕法尼亚大学开发的新基因治疗技术的权利和许可，例如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。

我们还与GTP有大适应症的探索性研究计划，最初专注于AD和TLE，在与GTP达成一致后，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。

我们的战略

我们是一家基因药物公司，专注于为中枢神经系统疾病开发变革性疗法，但批准的治疗方案有限或没有。我们的愿景是通过开发突破性疗法来实现基因治疗的承诺，改变中枢神经系统疾病患者的生活。

为了实现我们的愿景，我们组建了一支世界级的团队，其成员在基因药物和罕见疾病药物的开发和商业化方面拥有数十年的集体经验。我们利用这一经验，以及威尔逊博士数十年的经验，以及基因医学技术的变革潜力，开发出可改善严重威胁生命的中枢神经系统疾病患者预后的治疗方法。在我们做出的每一个决定中，每一步都会考虑到病人。

我们战略的关键要素包括：

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将重点放在我们可以对患者生活产生革命性影响的未得到充分服务的适应症上。我们相信，基因医学有可能对中枢神经系统疾病和患者的生活产生革命性的影响，因为它为患者提供了一种治疗危及生命的疾病的方法，只有有限的或没有得到批准的疾病修改治疗。

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通过临床开发和商业化，快速推进我们的临床候选产品。我们利用与GTP的协作以及我们的内部能力

根据广泛的临床前数据(包括动物数据和特定疾病的动物模型和生物标记物)，为每个适应症选择最佳候选产品，从而提高我们候选产品临床成功的可能性。我们的目标是选择有潜力解决高度未得到满足的临床需求并对患者产生变革性治疗效果的候选药物。如果我们的临床试验成功，我们计划与监管部门会面，讨论加快监管审批战略。

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通过确定和开发更多的候选产品进入临床，推进和扩大我们的渠道。我们相信，我们差异化的药物开发方法以及我们内部和合作的研究能力可能使我们能够解决广泛的中枢神经系统疾病，从而扩大我们的渠道。通过与GTP的合作，我们继续开发更多针对危及生命的中枢神经系统疾病的基因药物候选产品。除了我们的三种候选临床产品外，我们还有另外六种产品正在进入研究阶段。我们还可以选择从GTP获得另外8种CNS适应症的许可，直到2026年5月。

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扩展现有关系，并与患者和患者倡导团体建立新的关系。病人是我们工作的核心。自我们成立以来，我们一直在与他们和他们的倡导团体接触，并对我们如何才能积极影响他们的生活有了深入的了解。在我们开发并最终寻求将我们的候选产品商业化的过程中，这些关系深深地告诉了我们。我们与宾夕法尼亚大学ODC的关系是我们战略的一个例子，它目前正在为我们资助的GM1进行一项自然历史研究，并一直在帮助我们有效地与患者打交道。我们与Invitae合作，通过Invitae的检测溶酶体储存障碍来促进基因检测，支持GM1和Krabbe病的早期识别，并向医生和患者提供临床试验信息，并与InformedDNA合作，为被诊断为FTD的成年人提供免费的遗传咨询和检测。

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继续发展自主制造能力。我们相信，我们基因药物制造技术和技术诀窍的质量、可靠性和可扩展性将是我们长期成功的关键优势。我们目前可以通过Catalent Biologics，Inc.或Catalent旗下的Catalent Marland获得最先进的适合用途的制造套件。我们预计，如果获得批准，该设施将能够生产足够我们的候选产品进行临床试验的产品，并有可能用于我们的候选临床产品的初步商业投放。Catalent还将提供包装、标签和分销服务，包括其FastChain®需求导向供应产品，我们相信该产品非常适合研究高级治疗药物产品。我们投资了自己的实验室，最初专注于最先进的分析能力、化验开发和验证以及临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。我们还预计在2022年底之前开设一个试点工厂制造套件，提供放大能力，以支持我们的产品线和未来的发展计划。我们将继续投资于发展我们的制造能力，并计划建立自己的制造设施，用于长期商业供应。

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有选择地与一流的研究机构建立新的发现关系，并扩大我们现有的合作。我们将继续促进我们与宾夕法尼亚大学的良好关系，并有可能进行新的合作，以建立我们的管道。我们将通过紧跟下一代衣壳发育、启动子选择、转基因设计、基因沉默和基因编辑方面的进展来培育我们的基因药物技术能力，这将帮助我们设计出最佳的产品配置，以解决以高度未得到满足的医疗需求为特征的危及生命的中枢神经系统疾病。

遗传医学背景

每个人的遗传物质或基因组都是由脱氧核糖核酸(DNA)组成的，这些脱氧核糖核酸或DNA由称为基因的遗传密码序列组成。人类基因组中的DNA包含大约30亿个核苷酸碱基对，在碱基对中经常发生微小的变化或突变。单个基因的突变可以改变该基因表达的蛋白质的数量或活性，导致畸形和疾病。目前，估计有1万多种疾病是由单个基因的遗传异常引起的。这些也称为单基因。

疾病。根据我们委托进行的研究，我们认为至少有790种罕见的单基因中枢神经系统疾病，目前很少有人批准对任何罕见的单基因中枢神经系统疾病进行疾病修饰治疗。此外，基因疗法也可以应用于纠正不一定遗传或与缺陷基因相关的生物途径。这种方法旨在减少病理蛋白的表达或增加纠正生物靶点的产生。这是针对散发性AD和TLE等非遗传性疾病的计划的基础。

调节人类基因表达和纠正致病遗传缺陷的分子疗法的发展在几十年前就出现了，随着科学的进步和对人类遗传学的深入了解，它已经扩展到包括更广泛的遗传药物，这些药物有可能通过额外的分子机制来调节基因的表达。

这些变革性的基因药物包括基因治疗(传递外部基因以取代缺陷基因)、基因沉默(传递DNA或核糖核酸，或RNA，调节有害基因产物转录或翻译的治疗性药物)、基因编辑(传递纠正靶基因表达的DNA或RNA治疗性药物)以及这些治疗方法的组合。我们相信，这个扩大的分子生物学工具箱将提供新的治疗方法，有可能在各种中枢神经系统疾病中提供高度有效和安全的干预措施，提供几个优势，包括：

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有可能治疗大多数遗传病因学疾病。从理论上讲，应该有可能设计和提供一种基因药物来纠正任何人类蛋白质的表达，这些蛋白质的存在、缺失或活性会导致疾病。

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潜在的靶向机制尚未被传统的小分子或基于蛋白质的疗法有效或安全地调节。针对独特核酸序列的基因药物的固有特异性可以提供高治疗指数，这是由于药物的高效力和提供足够剂量的潜力，同时避免了偏离目标的安全责任。

•

高效提供变革性疗法。由于基因药物的设计目的是在单次给药后产生长期效果，因此这些疗法的单剂有可能提供多年的临床益处。

基因药物可以被设计来减轻其他方法在开发中枢神经系统疗法方面面临的挑战。中枢神经系统疾病对患者及其家人的影响是最具破坏性的。这些疾病通常会危及患者的生命。非常需要能够针对这些疾病的基因药物。我们最初的项目专注于罕见的单基因中枢神经系统疾病，因为它们为基因药物的有效应用提供了一个令人信服的机会。在截至2021年12月31日的一年中，我们行使了《宾夕法尼亚协定》下的选择权，将Canavan病和亨廷顿氏病纳入我们的投资组合，还修订了《宾夕法尼亚协定》，扩大了《宾夕法尼亚协定》下的范围，将大型中枢神经系统疾病包括在内，并参与了探索性研究计划，以确定基因靶点和开发治疗性AAV对于较大的中枢神经系统疾病，最初是TLE和AD。

我们的方法

基因医学领域正在迅速扩大，我们相信，我们已经开发出一种差异化的方法来开发中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们的基因治疗产品候选使用AAV，这是一种小型、非致病性病毒，经过基因工程，可用作递送载体或载体。在我们目前的临床项目中，AAV被注射给患者，在一个被称为转导的过程中，将突变基因或转基因的健康拷贝引入细胞。我们目前的方法使用AAV来传递(I)替换的非突变转基因，或者(Ii)称为miRNA的microRNA和替换的非突变转基因的组合。AAV基因治疗载体的组成部分包括组成DNA有效载荷(或转基因)的治疗性基因，包裹DNA有效载荷(或衣壳)的病毒外壳，以及添加到载体中以促进转基因表达的任何启动子。AAV通常用载体的血清型或毒株来描述。我们方法的核心原则包括选择候选产品的严格过程，即缓解

通过与领先的研究人员和学术机构的关系来降低早期开发风险，通过与患者倡导团体、关键意见领袖和从业者建立深厚的关系来降低临床开发风险。总而言之，这些关系使我们能够直接受益于数十年的集体经验、最新技术和患者及其经验的当代视角。

选择候选产品的严格流程

在选择我们的候选产品时，我们首先将重点放在优化适应症特定靶组织中转基因的转导和表达上。这包括优先考虑以下原则：选择给药途径以最大化转基因生物分布；选择衣壳、转基因和启动子以优化转导和表达的效率；利用交叉校正等生物学机制最大限度地提高转基因产品对靶细胞的可用性；以及有效利用生物标志物来评估对转基因、转基因表达和疾病病理生理学的治疗效果。

•

最佳给药途径：确定AAV基因治疗的最佳给药途径对于在中枢神经系统的靶部位实现安全和有效的转基因表达水平至关重要。CNS治疗的最佳给药途径还应该利用CNS的免疫优势方面，以减少中和抗体(NAB)对AAV衣壳的潜在影响，这是基因治疗产品候选者经常面临的问题。我们将评估临床前研究和其他数据，以决定在逐个项目的基础上更好的给药途径。对于我们的三种候选临床产品，我们认为，与其他潜在的给药机制相比，ICM给药是最佳的给药途径，因为它具有弥散的释放分布，有可能改善脑和脊髓的生物分布和转导，并且预期毒性较低。与静脉给药相比，通过ICM给药也可以减少NABS的潜在影响。我们相信，通过使用ICM，我们可以在比其他给药途径所需的更低的剂量下获得类似的蛋白质表达。

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衣壳蛋白、转基因和启动子选择：对于我们的每个项目，我们都进行严格的研究，以选择衣壳、转基因和启动子用于我们的候选产品。我们根据目标适应症、CNS和/或PNS转导的目标以及目标脑区和细胞类型，为我们的每个适应症确定最佳的AAV基因治疗。通常，我们比较NHP中的多个衣壳，以确定最适合每个程序的衣壳。

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交叉更正：我们的三个候选临床产品利用了交叉校正机制，通过这种机制，转导细胞分泌的基因产物被非转导神经元吸收。我们相信，这种交叉校正机制可以帮助克服载体生物分布和中枢神经系统转导效率低下的限制，这是其他遗传医学方法的特征，并最终推动临床效益。

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有效利用生物标志物：我们的开发计划目标必须有可测量的、可预测的生物标志物，以便为早期和有效的临床开发决策提供信息。其中包括确认转导和基因表达达到目标水平的药效学生物标志物，以及确认下游对潜在疾病病理生理学影响的疾病活动性和进展性生物标志物。

在IND提交前降低项目的早期开发风险

我们与GTP有战略研究合作，该合作由我们的联合创始人兼首席科学顾问威尔逊博士领导，我们相信这将使我们处于基因治疗研究的前沿。这种协作使我们能够获得差异化的发现技术和专业知识，这为我们的候选产品选择和后续开发奠定了基础。

我们与GTP的战略研究合作使我们能够在2026年8月之前接触到世界领先的基因治疗研究所之一，以发现和临床前开发候选基因治疗产品，并获得某些中枢神经系统疾病的独家经营权，包括下一代AAV衣壳技术和载体工程，以及包括NHP模型在内的最先进的临床前动物研究。GTP

目前拥有约300名员工，在基因治疗研究和临床前开发方面拥有尖端专业知识和能力。

我们与GTP的合作使我们能够选择已经或将通过临床前疾病模型广泛测试验证的项目，一旦被选中，就可以与GTP合作，进一步优化我们的候选产品，如载体选择、转基因构建和给药途径。我们相信，这一合作提高了我们在开发提供变革性临床益处的候选产品方面在技术和监管方面取得成功的可能性。

一旦我们选择了一种特定的中枢神经系统适应症进行进一步开发，GTP在我们的密切参与和监督下，开始了一项理性的发现和开发计划，以设计可能提供更好临床益处的候选产品。我们通常使用多个不同的衣壳在NHP中评估转导效率和生物分布，以选择最适合靶向适应症的衣壳。GTP还致力于通过平衡交付、有效性、安全性、宿主免疫力和易于管理来优化用于每个候选产品的交付方法。我们相信，GTP提供的翻译临床前表征，包括使用NHP模型进行媒介筛选和毒理学，降低了我们候选产品的早期开发风险。

通过我们与宾夕法尼亚大学ODC的关系降低临床开发风险

我们还与宾夕法尼亚大学的ODC建立了牢固的关系。作为我们与GTP研究合作的一部分，我们可以接触到宾夕法尼亚大学ODC在罕见疾病研究方面的洞察力和能力。我们利用我们与宾夕法尼亚大学ODC的密切合作关系，为每种疾病开发历史和预期的外部数据，用于建立介入试验参与者的可比患者档案。此外，我们相信宾夕法尼亚大学的ODC与治疗罕见的单基因中枢神经系统疾病的领先临床中心的密切联系将提高我们识别潜在患者进行试验登记的能力，并提高患者保留率和数据质量。宾夕法尼亚大学的ODC目前正在进行一项由我们资助的GM1自然历史研究。

我们的候选产品

GM1-PBGM01

GM1概述

GM1是一种罕见且常常危及生命的单基因隐性溶酶体储存病，它会导致中枢神经系统和周围组织的进行性损害。这种婴儿型疾病的特点是在生命的头两年起病，症状包括低张力(肌张力降低)，进行性中枢神经系统功能障碍导致耳聋、失明、肝脾肿大、僵硬和进行性骨骼发育不良，导致限制性肺部疾病和吸入性肺炎。早发性婴儿GM1(或I型)的特点是在出生后6个月内发病，而晚发型婴儿GM1(或IIa型)的特点是在6至24个月之间发病。这种疾病进展迅速，早期婴儿GM1的预期寿命不到两年，晚期GM1的预期寿命为5至10年。

GM1是由基因的隐性突变引起的GLB1该基因编码溶酶体酸β-GAL，这是一种催化神经节苷脂自然降解第一步的酶。β-GAL活性降低导致神经节苷脂在整个大脑的神经元中积累有毒水平，导致迅速进展的神经变性。GM1表现为临床严重程度的连续体，从起病较早、病情较重和进展较快的婴儿到起病较晚、进展较慢和症状较轻的青少年或成人。

据估计，美国的GM1发病率约为每100,000名活产儿中就有1例，其中婴儿GM1约占此类病例的62.5%。没有一个州将GM1纳入强制性婴儿筛查。我们聘请了一家第三方数据分析公司对各种不确定的电子病历进行分析。基于这一分析，我们估计婴儿GM1的发病率约为每100,000名活产儿中有1.4名。目前，还没有获得批准的疾病修正疗法。支持性治疗选择包括对患有GM1的婴儿使用喂养管或呼吸机。

节目选择

我们选择GM1作为我们最初的领先计划之一，因为它符合我们对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些疾病中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品，这将对严重缺乏服务的患者的生活产生重大影响。几个关键因素支持将GM1用于AAV基因治疗的决定，如下所述。

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交叉校正：在使用PBGM01治疗之后，我们预计那新合成的功能β-GAL将由转导细胞分泌，并提供分泌蛋白的来源，这些蛋白可被周围的非转导细胞和其他WISE酶缺乏症细胞。因此，这种细胞交叉校正可能导致酶的替代。博大自始至终都是Ly中枢神经系统和外周器官s.

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生物标志物：GM1中有一些已知的生物标记物是可测量的，可用于辅助药物开发。

o

药效学生物标志物。在我们的临床前研究中，包括β-GAL活性和己糖苷酶活性在内的生物标记物在PBGM01治疗中显示出与治疗相关的效应。GLB1基因敲除老鼠。尸检时收集的脑脊液显示β-Gal活性超过无疾病杂合子对照小鼠。PBGM01处理组小鼠脑内β-Gal活性的变化GLB1基因敲除小鼠的活动与正常对照小鼠相似。外周器官，包括心、肺、肝和脾，在PBGM01处理的小鼠中也显示出β-Gal活性升高。

o

疾病进展生物标记物。最近对GM1婴儿的MRI研究显示，GM1婴儿MRI的纵向变化与进行性脑萎缩和脑室扩大一致，这表明脑MRI将是一种有用的生物标志物，可以检测和帮助验证疾病病理生理方面的治疗效果。

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临床前验证：我们用了GLB1临床前研究中显示GM1临床、生物学和组织学表现的基因敲除小鼠疾病模型。在这些研究中，我们观察到PBGM01治疗后，神经状态、酶活性、组织学溶酶体储存病理和存活率均有明显的剂量相关改善。

产品候选开发策略

出于几个原因，我们选择了最早和最严重的GM1形式进行临床开发。在GM1中，婴儿GM1代表了最大的医疗需求，因为早发性GM1婴儿通常无法存活超过两年，因此迫切需要有效的治疗。我们预计，在这种进展更快的GM1治疗后，与治疗相关的疗效将会更快地被测量出来。发病形式晚于婴儿的患者，我们定义为发病晚于24个月，是由β-Gal酶活性降低较轻引起的，通常表现为进展较慢，临床病程多变，可能需要更大、更长的临床试验和更广泛的对照组。如果我们最初的婴儿GM1临床试验是成功的，我们打算探索在较晚发病形式的GM1中进行试验的适应症的扩展。

我们的候选产品

我们正在开发PBGM01，用于治疗婴儿GM1，单剂量PBGM01通过ICM给药。PBGM01利用下一代AAVhu68型病毒载体将编码β-GAL酶的改良dna运送到患者的细胞中。这种载体和递送方法的目的是提高中枢和外周组织中β-GAL酶的水平。我们选择了AAVhu68衣壳和ICM给药途径，因为在中枢神经系统和周围器官的细胞中观察到了优越的转导，这两种细胞都在GM1疾病患者中受到影响。基于先前的衣壳比较研究，AAVhu68载体有可能为中枢和外周组织提供校正的β-Gal酶，我们相信这给了我们治疗中枢神经系统病理和GM1病外周表现的潜力。

我们相信，用pBGM01进行基因替换以及随之而来的β-Gal酶在大脑中的广泛分布和摄取，有可能极大地减少GM1神经节苷脂的积累，逆转神经元毒性，从而恢复患者的发育潜力，提高患者的生活质量。我们会评估

通过使用公认的临床量表、观察员报告的结果和视频记录，以发展里程碑来衡量，评估防止进一步发展倒退和恢复发展轨迹，从而在临床上做到这一点。

临床前研究

PBGM01的疗效潜力得到了GLB1基因敲除(GLB1)的临床前研究结果的支持。GLB1-/-)老鼠。这一小鼠品系的几个特征使人联想到GM1的神经学表现，包括GM1神经节苷脂在出生后不久在大脑中迅速积累，随后出现进行性运动异常和生存期缩短。脑室注射PBGM01GLB1-/-小鼠的脑组织、脑脊液、血清和外周器官中β-GAL活性持续升高，且呈剂量依赖性。β-GAL活性的增加与表型和组织病理学的益处有关GLB1-/-通过溶酶体相关膜蛋白1(LAMP-1)免疫组织化学方法评估先前存在的脑溶酶体储存病变的解决情况，该研究可改善临床缺陷和动物步态分析中的神经学表型，并提高存活率。临床前研究结果于2020年发表在GTP杂志上。

NHP毒理学研究

在NHPS进行的为期120天的良好实验室操作规范(GLP)毒理学研究评估了在ICM给药或三种剂量水平的PBGM01后PBGM01的安全性、耐受性、生物分布和排泄情况。在大多数动物中，除了脑脊液白细胞无症状、轻度和一过性升高外，没有与PBGM01注射相关的血液或脑脊液异常。PBGM01在评估的所有剂量下耐受性良好，没有检测到对体重或临床、神经或行为体征的不良影响。载体分布于脑脊液，并在脑、脊髓和背根神经节(DRG)中检测到高水平的基因转移。PBGM01在外周血液和肝脏中也达到较高水平。PBGM01载体DNA在给药后5d可在尿液和粪便中检测到，60d内检测不到。

用脑脊液和血清中β-Gal酶活性测定转基因表达受检测性质的限制，不能区分人的β-Gal酶和内源性恒河猴的酶。转基因产品活性在第14天后迅速丧失，这可能是由于对人类转基因产品的抗体反应，这是一个额外的限制。尽管有这些警告，但在注射PBGM01 14天后，所有剂量组的动物脑脊液和血清中均可检测到β-GAL活性。在脑脊液中，接受两个较高剂量的动物表现出的β-GAL活性水平大约是使用赋形剂的对照水平的两倍和四倍。在一些动物的血清中检测到了载体衣壳蛋白的预先存在的NAB，并且似乎不影响基因转移到脑和脊髓，或者在脑脊液中的转基因产物水平。这一观察结果支持无论NAB状态如何，GM1婴儿和婴儿晚期患者在中枢神经系统实现治疗活性的潜力。然而，载体衣壳中预先存在的nabs与肝脏中基因转移的减少有关。

PBGM01可导致DRG和三叉神经节(TRG)感觉神经元及其相关的中枢和外周轴突无症状变性。这些损伤的严重程度通常是轻微到轻度的。这些发现没有明显的剂量依赖性，尽管在中剂量和高剂量队列中有更严重的损害的趋势。在第120天，DRG和TRG损伤没有第60天严重，这表明它们不是进行性的。两只在第120天尸检时正中神经轴突丢失和纤维化最严重的动物也表现出神经传导障碍，表现为正中神经感觉神经动作电位(SNAP)振幅降低。SNAP波幅在第28天时明显降低，随后没有进展。这一观察结果与GTP进行的AAV治疗后NHP中DRG病理的回顾性分析结果一致。在对五项临床前研究的分析中，轴突病变和纤维化程度的增加与SNAP波幅的降低相关。根据回顾分析的结果，PBGM01在给药后120天内，任何动物的SNAP改变和感觉神经元变性都与任何临床或神经异常无关。.

综上所述，基于我们的临床前研究，我们相信，PBGM01的脑脊液注射有可能充分提高中枢和外周组织中的β-半乳糖水平，以克服GM1中细胞内的b-半乳糖缺乏。

临床进展

我们的临床开发计划是从婴儿GM1的试验开始，如果成功，将探索扩大适应症，进行较晚发病形式的GM1的试验。

2021年3月，我们在一项多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验中启动了PBGM01的患者剂量试验，试验对象为被诊断为早期和晚期婴儿GM1的患者。

这个学习包括两者早期和晚期婴儿患者分别在不同的较小的队列中。我们计划招募总共四个队列，每组两名患者，晚发性婴儿GM1患者有单独的剂量递增队列。，定义为发病时间早于24几个月的年龄六个月后，和早发性婴儿GM1，定义为6个月前发病. 这项研究正在评估首字母低层剂量(3.3x10˄10基因组拷贝/克脑重)这超过了最小有效剂量，或MED，正如我们的临床前研究所确定的那样，大剂量增加3倍(1.1x10˄11基因组拷贝/克脑重)。第一批人包括被诊断为婴儿晚期GM1的患者.那里是相隔60天，相隔60天全受试者在一个队列内服药，以便在给下一个受试者服药之前复查生物标记物和安全性数据。

临床发展成果

我们在2021年下半年完成了第一批接受小剂量PBGM01治疗的晚期婴儿GM1患者的登记，并于2021年12月报告了中期安全性和生物标记物数据。. 中期评估包括患者1的6个月和患者2的60天的安全性和生物标志物结果。PBGM01耐受性良好，具有积极的安全性，没有严重的不良事件或SAE，没有与ICM治疗相关的并发症，也没有DRG毒性的证据。β-GAL两例患者脑脊液和血清活性均升高。对于患者1，30天的酶活性是基线的1.5倍，并在6个月内保持增长。对于患者2，30天的酶活性是基线的4.8倍。在血清中，患者1的酶活性在30天时略高于基线，3个月时是基线的1.7倍，并维持在6个月。患者2在30天时的血清酶活性是基线的1.2倍。脑脊液和血清β-GAL在ODC的自然病史研究中，两名患者的活性均高于未经治疗的婴儿和青少年GM1参与者的酶浓度。基线时脑脊液中GM1神经节苷脂水平有很大差异，受影响更严重的患者2的基线值是患者1的4倍。在患者1中，脑脊液中GM1神经节苷脂的水平在30天时增加了大约85%，并在6个月时保持稳定在该水平。在患者2中，30天后水平下降了约46%。

GM1队列1中期数据

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在第一个队列和安全性结果审查完成后，独立数据监测委员会(IDMC)建议继续这项研究，招募高剂量晚期婴儿GM1和初始剂量早期婴儿GM1队列。这两个队列中的第一个患者都是在2022年初接受剂量治疗的，我们预计在2022年下半年报告这些队列的初步数据。在早期婴儿队列的初始低剂量完成后，计划在该患者群体中登记一个高剂量队列。在这些剂量递增队列之后，每个患者群体将被登记到一个确认性队列中。患者将在两年多的时间里接受安全性和有效性评估，然后再进行36个月的长期随访。

我们预计预先指定的主要终端将包括安全性和有效性。疗效将通过使用公认的临床评分、观察者报告的结果和视频记录对发育里程碑进行评估。次要结果将包括血清和脑脊液β-GAL酶活性和疾病进展终点，包括使用脑电图和核磁共振进行评估。

2022年2月，我们利用Vineland-II和Bayley-III量表，对最初队列中的两名患者进行了有意义的发展改善评估，如下所述。这些经过验证的用于评估粗大运动、精细运动、语言和社会发展的量表以前曾在自然历史研究中使用过。Vineland-II通过对照顾者的结构化访谈来确定发展里程碑，而Bayley-III通过由训练有素的医疗保健专业人员直接观察技能来评估发展里程碑。这两项评估都显示，在所有发育领域都取得了进步，这在婴儿后期患有GM1的儿童中并不典型。值得注意的是，患者2在基线时比患者1受到更严重的影响，也被记录为恢复了之前丢失的运动和语言发育里程碑。

中期临床结果：Vineland-II和Bayley-III：患者1

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中期临床结果：Vineland-II和Bayley-III：患者2

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根据剂量递增队列的结果，我们计划从监管机构那里获得关于在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求的意见。

自然历史数据

我们目前正在资助一项由宾夕法尼亚大学ODC进行的GM1自然史研究，以收集婴儿和青少年GM1临床疾病进展的前瞻性数据。这些数据将被用来构建自然病史患者档案，以便与我们计划的1/2期临床试验中接受治疗的参与者的档案进行比较。

监管指定和临床试验批准

我们有来自FDA的有效IND，并在多个国家批准了用于PBGM01的CTA，我们正在积极进行我们的IMAGINE-1试验，这是一项针对早期和晚期婴儿GM1患者的PBGM01的国际、多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。

FDA已经授予PBGM01治疗GM1的孤儿药物指定，或奇怪的罕见儿科疾病指定，或RPDD，以及快速通道指定。欧盟委员会已授予PBGM01孤儿称号。

通过我们的制造合作伙伴，我们已经生产了PBGM01临床供应品，并建立了支持全球临床试验的临床供应链。

FTD-PBFT02

FTD-GRN概述

FTD是早发性痴呆症较常见的原因之一，发病年龄中位数为55岁。FTD是一种进展迅速的临床综合征，会导致行为、语言和执行功能的损害。个人和社会行为的改变发生在疾病的早期阶段，包括丧失抑制力、冷漠、社交退缩、夸张和仪式性强迫行为。这些症状严重致残，可能导致误诊为心理或情感上的问题，或者，在老年人中，会被误认为孤僻或古怪。FTD进展为静止不动，丧失语言和表达能力。症状出现后平均存活时间为8年。

在大约5%到10%的FTD患者中，这种疾病是由颗粒蛋白突变引起的，或者GRN，基因，导致原颗粒缺乏。PGRN是一种复杂的高度保守的蛋白质，被认为在细胞生物学、发育和炎症中具有多种作用。新的证据表明，PGRN在FTD和其他神经退行性疾病中的致病作用与溶酶体功能的关键作用有关。

目前还没有被批准用于治疗FTD的疾病修饰疗法。抗抑郁药已被证明可以控制一些行为症状。我们聘请了一家第三方数据分析公司对各种不确定的电子病历进行分析。基于这一分析，我们估计FTD在美国的患病率约为62,000人。由于以下原因导致的FTD盛行率GRN在文献中发现的突变是5%到10%。因此，我们估计FTD-GRN缺乏症在美国的流行率约为3,000到6,000。

节目选择

我们选择FTD-GRN作为我们最初的主导计划之一，因为它符合我们对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些标准中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品：

•

交叉更正：在PBFT02治疗后，我们相信，在CNS的一部分细胞中过表达PGRN可以提供一个分泌蛋白的来源，这些蛋白可以被周围的细胞摄取，从而有可能在整个大脑中交叉纠正和广泛恢复神经元溶酶体功能。

•

生物标志物：在FTD-GRN中有一些已知的生物标记物是可测量的，可用于辅助药物开发。

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药效学生物标志物。PGRN是一种可在脑脊液和血浆中检测到的分泌性蛋白，已被证明在人的脑脊液中被还原。GRN突变携带者。

o

疾病进展生物标记物。我们期望能够利用FTD临床疾病进展生物标记物的最新进展，包括脑脊液(CSF)、神经成像和视网膜生物标记物，通过早期检测疾病病理生理学上的治疗效果来促进临床发展。

•

临床前验证：在我们的临床前研究中GRN基因敲除老鼠，或者GRN -/- 小鼠侧脑室注射PBFT02后，中枢和脑脊液中PGRN水平升高，溶酶体储存损伤消失。在没有这种疾病表型的NHP中，ICM给药导致中枢和脑脊液中PGRN水平的显著增加。

我们的候选产品

我们正在开发PBFT02，用于通过ICM使用单剂量PBFT02治疗FTD-GRN患者。PBFT02是一种基因疗法，它利用AAV1病毒载体传递编码GRN基因转移到病人的细胞。这种载体和递送方法的目的是向中枢神经系统提供比正常水平更高的PGRN，以克服中枢神经系统中的原颗粒缺乏。GRN突变携带者，已观察到脑脊液PGRN水平降低，范围为正常、突变非携带者的PGRN水平的30%至50%。我们之所以选择AAV1衣壳和ICM给药途径，是因为在NHP研究中观察到的人PGRN转基因基因在整个大脑和脊髓中广泛而强劲的表达，而且脑脊液中人PGRN的水平超过了健康人CSF中测得的水平(大于50倍)，以及那些接受AAV5或AAVhu68血清型的NHP中的水平(大于5倍)。

临床前研究

PBFT02被选为我们的开发候选，这是基于利用AAVhu68进行的初步概念验证研究和对多个载体构建物提升PGRN能力的后续研究。使用AAVhu68.hGRN结构的初步概念验证研究GRN击倒(GRN -/-)小鼠表现出PGRN的升高和溶酶体功能的改善，因为载体剂量使健康人类对照组的CSF PGRN水平提高到大约10倍，并在整个大脑范围内减少了脂褐素的沉积，脂褐素是溶酶体功能障碍的电子密度标记物。我们选择了AAV1衣壳作为PBFT02载体，研究了ICM注射四种不同载体后，人PGRN蛋白在成人NHP脑脊液中的表达。概念验证研究结果由GTP于2020年发表。

NHP中AAV的比较如下图所示。NHP接受相应剂量的AAV1、AAV5或AAVhu68的单次ICM注射，表达人的AAV1、AAV5或AAVhu68GRNCAG启动子转基因(n=2/组)。第二个测试的AAVhu68载体或v2利用了不同的GRN编码序列和UBC启动子。我们发现脑脊液中PGRN蛋白的产生迅速在健康的人体对照样本中发现的超标水平(“正常”线)在所有人群中都是超标的。AAV-处理过的NHP。AAV1的产量是正常的50倍，大于所有其他测试载体的5-10倍。

载体血清型比较：ICM-AAV免疫后NHP患者脑脊液中人PGRN蛋白的产生

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定量下限，或LLOQ；健康的人体控制水平，或正常

我们相信PBFT02有可能提供超生理水平的原颗粒蛋白，广泛存在于整个大脑中，恢复溶酶体功能，从而减缓或阻止FTD发病机制的进展。此外，ICM AAV1没有强烈地转导肝脏或显著升高循环中PGRN的水平，这可能会降低PGRN未知外周效应的可能性。

对AAV1载体的免疫效果进行了检测。GRN-/-老鼠。PBFT02通过脑室注射给成年小鼠，此时在FTD-GRN病理生理学相关的脑区，包括额叶皮质、海马和丘脑，存在脂褐素沉积、溶酶体酶异常和神经炎症。疾病进展的这一阶段被选择为与年轻到中年成人的预期患者群体的发育阶段一致。PBFT02给药后，脑脊液中人PGRN表达呈剂量依赖性增加，使小鼠的组织病理学和酶学改变得以纠正。好处包括减少脂褐素的积累，减少神经炎症，以及提高关键大脑区域的溶酶体氨基己糖苷酶活性。

NHP毒理学研究

一项为期90天的符合GLP的毒理学研究在NHP中进行，评估了ICM在三个剂量水平下给药后PBFT02的安全性、耐受性、生物分布和排泄情况。在大多数动物中，除了无症状的、轻度的和一过性的脑脊液白细胞升高外，没有与PBFT02注射有关的血液或脑脊液异常。. PBFT02在评估的所有剂量下耐受性良好，没有检测到对体重或临床、神经或行为体征的不良影响。90d时，在脑、脊髓和背根节检测到高水平的基因转移。PBFT02在外周血液、肝脏和脾脏中也达到显著浓度。PBFT02在给药后5天，尿液和粪便中均可检测到媒介DNA，60天内检测不到病媒DNA。

PBFT02给药后7~14天，所有动物脑脊液和血清中均可检测到人PGRN，14~28天达高峰，且一般呈剂量依赖性。在所有PBFT02处理的动物中，到第60天时表达都下降了，这与针对人类转基因产品的抗体的出现有关，这些抗体是

在单倍体不足的FTD-GRN患者中不会发生。ICM PBFT02注射到NHP后，脑脊液中的PGRN水平大约是健康人脑脊液中PGRN水平的15倍，而小剂量的PBFT02导致PGRN水平大约是健康人脑脊液中PGRN水平的7倍。在9只接受AAV治疗的动物中，有2只在基线时检测到载体衣壳的预先存在的NAB，但似乎不影响基因转移到大脑和脊髓，尽管它们的存在与肝脏基因转移的减少有关。我们认为，这些数据支持在ICM应用PBFT02后，FTD患者中枢神经系统达到超生理学PGRN水平的可能性。

PBFT02在给药后90d导致DRG和TRG感觉神经元(9只AAV处理动物中8只)及其相关的中枢和外周轴突(9只动物中9只)无症状变性。这些损伤的严重程度通常是轻微到轻度的，中剂量组和高剂量组有向更严重的损伤发展的趋势。一只接受PBFT02治疗的动物显示正中神经周围神经传导障碍，通过第28天和第90天SNAP振幅的双侧降低来检测，这似乎与治疗有关，因为在尸检中检测到严重的轴突丢失和神经内膜纤维化。PBFT02诱导的SNAP改变和感觉神经元变性与剂量后90天内动物的任何临床或神经异常无关。

综上所述，基于我们的临床前研究，我们认为，脑脊液注射PBFT02有可能充分提高中枢神经系统细胞外PGRN水平，以克服细胞内PGRN缺乏，而不会显著增加外周PGRN水平。

临床进展

我们的临床开发计划是通过icm给药，用单剂量的PBFT02治疗FTD-GRN，我们的初步临床试验集中在有症状的早期FTD患者身上。GRN突变。

我们希望在2022年初给我们的Uplift-D试验的第一个队列中的第一个患者开药。

这项试验预计将是一项两个队列的剂量递增试验，每个队列有三名受试者，并有可能出现第三个更高剂量的队列，如果认为有必要，基于前两个队列的结果。计划的起始量(3.3x10˄10基因组拷贝/克脑重)将超过MED在GRN基因敲除小鼠模型，计划升级到更高剂量(1.1x10˄10基因组拷贝/克脑重)。试验的主要终点是评估60个月的安全性和耐受性。次要终点将评估从基线到24个月的生物标记物的变化，包括脑脊液和血浆原颗粒水平，神经退行性变和疾病进展的生物标记物，以及临床痴呆症评级(CDR®)衡量的临床结果，以改善对额颞叶变性(FTLD)患者的评估，或CDR®加NACC FTLD，以及其他神经认知评估。计划对某些生物标记物进行中期分析，从给药后一个月开始，并从给药后一年开始对临床结果进行分析。独立的数据监测委员会(IDMC)将审查队列中每个受试者的30天生物标记物数据和安全数据。所有受试者将被跟踪总共五年，以监测安全性和选定的生物标记物和疗效措施。所有受试者将在两年多的时间里接受安全性和有效性评估，然后再进行36个月的长期随访。

2020年11月，与MHRA举行了一次科学建议会议，就我们提出的议定书提供了反馈。还从美国以外的其他监管机构获得了反馈。

根据最初队列的结果，我们计划就在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求征求监管机构的意见。

监管指定和临床试验批准

FDA已经授予PBFT02治疗FTD-GRN的奇数和快速通道称号，欧盟委员会授予PBFT02孤儿称号。

通过我们的制造合作伙伴，我们生产了PBFT02临床供应品，以支持临床试验的启动。

克拉贝病-PBKR03

克雷伯病概述

Krabbe病是一种罕见的、往往危及生命的溶酶体储存疾病，在患者生命早期出现，导致大脑和三叉神经节进行性损害。婴儿可能会表现出极度易怒和过度哭泣、进食困难、双手握拳、头部控制不良、僵硬和拱形。早期婴儿型Krabbe病通常在6个月前出现，是最严重的形式，占Krabbe病诊断的60%至70%。这些患者的病程高度可预测，进展迅速，包括后天里程碑丧失、凝视发作、呼吸暂停、周围神经病变、严重虚弱、对刺激无反应、癫痫发作、失明、失聪和两岁前死亡。晚期婴儿患者的症状与早期婴儿Krabbe病相似，症状出现后的中位生存期约为5年。婴儿晚期Krabbe病的定义是在7到12个月大之间发病。它约占病例的10%到30%，在临床表现上表现出更大的变异性。

Krabbe病是一种常染色体隐性遗传性溶酶体储存病，由基因突变引起。GALC该基因提供了一种称为半乳糖基神经酰胺酶的酶的制造指令，这种酶能分解某些脂肪，包括半乳糖基神经酰胺和精神苷。中枢神经系统和三叉神经节中的髓鞘产生细胞对精神肽的积聚特别敏感，导致这些细胞群体的广泛死亡。如果没有髓鞘，大脑和身体其他部位的神经都无法正常传递信号，从而导致Krabbe病的症状和体征。

目前对克拉贝病患者的治疗选择有限。虽然人类干细胞移植(HSCT)已经成为美国许多中心对有症状前期或症状轻微的早期婴儿Krabbe患者的标准护理，但它在美国以外的使用有限，是一种有局限性的治疗方法。大多数接受HSCT治疗的儿童仍有进行性粗大运动障碍，从轻度痉挛到不能独立行走，以及上肢使用受限。治疗的窗口也很窄，必须确定捐赠者。当在这些患者出现明显症状后进行HSCT时，HSCT只能起到很小的神经改善作用，并不能显著提高存活率。

目前，有10个州对克拉贝病进行了强制性筛查，另有4个州通过立法，将克拉贝病纳入强制性筛查，但尚未增加此类筛查。我们聘请了一家第三方数据分析公司对我们的第三方数据分析公司拥有筛查历史的六个州的筛查数据进行了分析，根据对筛查数据的评估，我们认为Krabbe病的发病率约为每100,000名新生儿中有2.6例。

节目选择

我们选择婴幼儿Krabbe病作为我们最初的主导项目之一，因为我们相信我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品。该适应症提供交叉校正、生物标记物数据和临床前验证，支持将克拉贝病的治疗推进到临床。

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交叉更正：PBKR03处理后，新合成的半乳糖基神经酰胺酶有望由转导细胞分泌，并提供一个可被周围细胞摄取的分泌蛋白来源，从而有可能进行交叉校正和广泛的CNS和PNS酶替代。

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生物标志物：在Krabbe病中有一些已知的生物标记物是可以测量的，可以用来帮助药物开发。

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药效学生物标志物。Krabbe病患者的GALC活性降低，可以在脑脊液和血浆中检测到GALC活性。Krabbe病患者的精神药物水平也是可测量的，并且升高了。我们将在脑脊液和血浆中检测这些生物标志物，以评估PBKR03转导和恢复GALC活性的效率。

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疾病进展生物标记物。我们将利用一些神经成像、电生理和流体生物标志物来评估疾病进展的治疗效果，包括通过扩散张量MRI测量的中枢神经系统髓鞘形成、神经传导速度(NCV)来评估周围神经髓鞘和传导，以及视觉和脑干诱发电位来评估中枢神经系统的髓鞘和传导。

•

临床前验证：在Krabbe病小鼠模型的临床前研究中，脑脊液注射PBKR03导致中枢神经系统GALC表达水平，从而挽救了运动功能，提高了存活率。小鼠脑脊液注射也减少了周围神经脱髓鞘和球状细胞浸润。

我们的候选产品

我们正在开发PBKR03来治疗婴儿Krabbe病，这是Krabbe病最常见和最严重的形式。PBKR03利用下一代AAVhu68衣壳将编码GALC酶的DNA传递给患者的细胞。PBKR03将通过脑脊液中的ICM单次给药。

PBKR03选用AAVhu68衣壳和ICM给药途径，是因为在临床前研究中观察到目标细胞在大脑、背根神经节感觉神经元和脊髓下运动神经元中的强健转导。因此，我们相信ICM PBKR03有潜力改善中枢神经系统的病理和在许多Krabbe病患者中观察到的重要的外周神经病变。

临床前研究

我们针对PBKR03的Krabbe临床计划得到了自然发生的GALC突变小鼠系(Twitcher小鼠)、具有自发GALC突变的狗和野生型NHP的强大的临床前概念验证和药理学数据的支持。临床前数据由GTP在2020年提交给美国基因和细胞治疗学会，或ASGCT，第24届年会，并由我们在2021年的第三届神经疾病基因治疗年会上发表。

为了评估PBKR03在Twitcher小鼠中的剂量依赖性效应，在外周脱髓鞘开始的年龄通过脑室注射载体。PBKR03剂量依赖性地改善了组织病理学、生化和临床疾病体征。结果包括大脑、血清和外周器官中GALC活性的增加，这与周围神经损伤的组织病理学标志(包括脱髓鞘和球状细胞浸润)显著减少有关。相关的功能改善包括通过神经功能下降评分评估的临床症状的减少以及运动平衡、协调性和活动度的改善。给Twitcher小鼠注射PBKR03还可以防止淋巴细胞减少的发生，淋巴细胞减少通常伴随着自主神经轴突退化，并显著延长生存期。

一项针对Krabbe病犬或Krabbe犬的临床前研究评估了含有密码子优化的犬GALC cDNA的AAVhu68载体或载体的治疗效果，该载体或载体通过ICM直接注射到CSF中。Krabbe犬在GALC基因中表现出自然发生的常染色体隐性突变，导致残留酶活性接近0%，这与在婴儿形式的Krabbe病患者中观察到的GALC活性水平相似。

4只Krabbe犬在2到3周大时接受了一次ICM注射PBKR03，而2只年龄匹配的Krabbe犬和1只野狗通过相同的路线接受了药物治疗。并作为对照。AAV管理使Krabbe犬的结果测量有了显著的改善。这两只接受车辆治疗的Krabbe狗在研究第35天或第66天达到了研究的预定义人道终点，即严重的后肢无力和无法站立和行走，这与这种疾病迅速发展的自然历史相一致。相比之下，在研究期间，所有四只接受PBKR03治疗的狗都保持了正常的运动功能，没有一只狗达到了与后肢无力相关的预先定义的人道终点。两名接受AAV治疗的患者

在预定的28周尸检时间点对狗实施安乐死，其余两只狗分别在39周龄和82周龄时实施安乐死。一只接受治疗的狗在39周时疑似癫痫发作后被安乐死。在癫痫发作之前，动物表现出正常的表型，包括正常的运动功能。另一只接受AAV治疗的狗在82周大时因反复呕吐和反流后体重下降而被安乐死。

AAV治疗将CSF GALC酶活性提高到比基线水平高28所有狗在治疗后的几天内，在研究期间保持高于使用车辆治疗的野生型狗的活动量，包括最长寿的动物长达82周的活动量。通过测量脑脊液中GALC底物精神肽的积累来评估GALC升高的病理影响。在Krabbe病中没有GALC的情况下，细胞毒性底物精神肽在神经系统中积聚，影响少突胶质细胞和雪旺细胞，导致进行性脱髓鞘。从治疗后的第0天到第180天，接受药物治疗的野生型犬的脑脊液中未检测到精神病素。在车辆治疗的Krabbe犬中，虽然在基线(第0天)时脑脊液中检测不到精神药物，但在第28天时，两种动物的水平都有所上升，并在其人道终点之前进一步上升。在车辆治疗的Krabbe犬中，精神激素的升高与神经症状的发生和发展相关。相比之下，所有四只接受AAV治疗的Krabbe狗在大多数时间点都检测不到精神病。在组织学分析中，两种赋形剂处理的Krabbe犬在死后都表现出脑、脊髓和周围神经的脱髓鞘和球状细胞浸润。相比之下，所有四只接受AAV治疗的Krabbe犬都没有显示出脊髓脱髓鞘或球状细胞浸润的证据，并且大脑和周围神经中每种细胞的水平都降低了。

AAV治疗还改善了Krabbe犬的功能。在接受车辆治疗的Krabbe犬中，感觉神经和运动神经的NCV在最早的评估年龄为6周时就明显受损。相反，在接受AAV治疗的狗中，在研究期间，NCVS与野生型对照狗相似，存活时间最长的狗被评估为81周大。由于听力损失在Krabbe疾病发展过程中很常见，动物的听力阈值通过脑干听觉诱发反应(Baer)测试进行评估。其中一只车辆处理的Krabbe犬在6周龄时听力严重受损，听力阈值不能确定(>90dB)，而另一只车辆处理的Krabbe犬听力没有损害，其听力阈值与野生型犬相似。在研究期间，所有接受治疗的Krabbe狗的听力阈值都与接受车辆治疗的野型狗相似，最年长的狗的听力最高可达81周。

在临床病理评估中，三只AAV治疗的Krabbe犬在注射两周后出现轻微的一过性淋巴细胞增多症。这一发现被认为可能与治疗有关，因为在接受载体治疗的Krabbe或野生型动物中没有观察到这一发现。由于海拔等级较低，而且是暂时性的，因此不会被认为是不利的。没有检测到与载体相关的凝血参数或血清临床化学改变。两只经AAV治疗的Krabbe犬在注射4周后出现一过性轻度脑脊液单核细胞增多症。这一发现与病媒有关，并不被认为是有害的，因为它在注射后10周就消失了，而且没有任何神经体征。

NHP毒理学研究

一项为期180天的符合GLP的毒理学研究在NHP中进行，评估了ICM在三个剂量水平下给药后PBKR03的安全性、耐受性、生物分布和排泄情况。与PBKR03给药有关的血液或脑脊液无异常，但以下情况除外大多数动物脑脊液白细胞无症状、轻度和一过性升高。PBKR03在评估的所有剂量下耐受性良好，没有检测到对体重或临床、神经或行为体征的不良影响。PBKR03载体DNA在给药后5d在尿液和粪便中均可检出，大多数动物在60d内尿液和90d内粪便中均未检测到。

用酶活性测定人GALC在AAV处理的NHP的中枢组织和主要器官中的表达，但由于不能区分人和恒河猴的GALC活性以及NHP中的高内源性活性，检测受到限制。然而，由于内源性GALC活性明显较低，在NHP CSF和血清中进行测量是可行的。PBKR03给药后7d，脑脊液和血清中GALC活性升高。在两个较高剂量后，动物有CSF GALC活性

大约是接受车辆处理的动物的2倍。在血清中，使用赋形剂的动物的GALC活性增加了大约2倍(低剂量)到6.6倍(高剂量)。血清GALC活性在第14天后迅速下降，这与14-21天左右开始出现抗人GALC抗体有关。在18只接受AAV治疗的动物中，有11只的血清中存在载体衣壳的预先存在的NaB似乎没有影响血清或CSF中的GALC活性，这支持了在Krabbe患者中实现治疗性转基因表达的潜力，而不管NAB状态如何。

PBKR03给药后90d，主要是DRG感觉神经元及其相关的中枢和外周轴突出现无症状变性。损伤的严重程度通常是轻微到轻度的，中剂量组和高剂量组有向更严重的损伤发展的趋势。从第90天到第180天，DRG损伤没有进展。高剂量组中有一只动物在第28天和第90天的SNAP振幅降低，显示出正中神经单侧神经传导障碍，这似乎与治疗有关，因为尸检发现正中神经轴索病变和神经内膜纤维化。PBKR03诱导的SNAP改变和感觉神经退变与任何动物在服药后180天内的任何临床或神经异常都没有关联。

综上所述，基于我们的临床前研究，我们相信，PBKR03的脑脊液注射有可能充分提高中枢和外周组织中的GALC水平，以克服Krabbe病细胞内GALC缺乏的问题。

临床进展

我们的临床发展计划是从早期婴儿Krabbe病的试验开始，如果成功，考虑进一步探索扩大适应症的范围，在较晚发病的Krabbe病中进行试验。

我们希望在2022年初给我们Galax-C试验的第一个队列中的第一个患者开药。

我们相信用PBKR03进行基因替换有可能通过以下方式为Krabbe患者带来有意义的临床益处显著减少中枢神经系统和三叉神经节的神经元脱髓鞘和损伤，这些损伤是由半乳糖脂(如半乳糖脑苷类和精神肽)积聚引起的。我们将通过使用公认的临床评分、观察者报告的结果和视频记录来评估发育情况，以衡量临床益处。

我们打算这项试验有两个独立的剂量递增队列(每个剂量三名受试者)，基于登记时的年龄：受试者初始剂量。>4和9个月龄，随着受试者剂量的增加和开始给药>1和1.每个队列的计划开始剂量将超过抽搐小鼠模型的MED值，最初的低剂量为1.5x10˄11gC/g估计脑重量有计划地升级到高剂量5.0x10˄11gC/g估计脑重量，然后是第三个确认性队列使用基于先前队列结果选择的剂量.

试验的主要终点是评估60个月的安全性和耐受性。次级终点将评估从基线到24个月的生物标记物的变化，包括脑脊液和血浆GALC活性和精神激素，以及疾病进展的生物标记物，以及使用贝利婴幼儿发育量表和其他发育量表评估的临床结果。计划在给药后一个月开始对某些生物标志物进行中期分析。所有受试者将在两年多的时间里接受安全性和有效性评估，然后再进行36个月的长期随访。

与宾夕法尼亚大学的ODC合作，我们目前还计划为我们的Krabbe临床试验开发比较器数据集。在几个病例研究和自然历史研究中总结了对克拉贝病的临床认识。

根据这一阶段1/2试验的结果，我们计划就在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求征求监管机构的意见。

监管指定和临床试验批准

FDA已经授予PKBR03 ODD、RPDD和Fast Track称号，欧盟委员会授予PBKR03孤儿称号。

通过我们的制造合作伙伴，我们生产了PBKR03临床供应品，以支持临床试验的启动。

三叉神经节和背根节毒性

PBGM01、PBFT02和PBKR03的NHP毒理学研究的主要发现是TRG和DRG毒性，继而导致周围和脊髓轴索病变。这些发现之前已被报告为AAV平台风险，基于NHP研究，在给药后14至30天内观察到轻微至轻度的DRG毒性，没有临床表现。检测DRG毒性的慢性研究显示，在给药后4到6个月或最多4年，病情没有增加，也没有临床表现。同样，在PBGM01和PBFT02毒理学研究中，在详细的神经学检查或日常观察中，没有观察到任何动物的临床表现。

我们相信，通过ICM给药途径用AAV载体治疗的NHP中观察到的无症状感觉神经元的发现可能代表了接受AAV基因治疗的NHP的一种普遍的DRG病理。已发表的数据表明，通过血液或脑脊液向NHP注射AAV载体可导致背根神经节及其相关轴突的损伤。在静脉注射AAV9的一种工程变种后也观察到了类似的发现。最近，对256个NHP中的33项非临床研究进行了荟萃分析，评估了5种不同衣壳、5种不同启动子和20种不同转基因(包括表达抗体的AAV9载体)在ICM注射170天后的DRG病理严重程度，同时还比较了不同的ROA、剂量、时间进程、研究行为、动物年龄和性别。荟萃分析显示，所有被测衣壳和启动子均可观察到以单核细胞浸润、神经元变性和继发性轴突病变为主要特征的轻至中度无症状DRG病理改变，其中83%的NHP鞘内注射AAV，32%的NHP静脉注射AAV，其中83%的NHP经鞘内注射AAV，32%的NHP经静脉注射AAV，其中83%的NHP鞘内注射AAV，32%的NHP静脉注射AAV。DRG病理在给药后14天前消失，注射后1-5个月相似，6个月后较轻。转基因似乎对感觉神经元病理的严重程度有最大的影响，这表明转基因过度表达推动了导致神经元退化的早期事件。AAV剂量越高，病情越严重。与成人NHP相比，婴儿和青少年NHP表现出较轻的病理改变。动物性别和媒介纯化方法均无影响。感觉神经传导研究在少数动物中发现了与更严重的周围神经轴索病变相关的异常。对于大多数研究而言, 不可能确定高于MED的未观察到的不良反应水平。到目前为止，检测DRG毒性的NHP研究显示，在给药后4到6个月或最多4年没有临床表现。

为了更好地理解这些发现的临床意义，我们计划在我们的GM1、FTD和Krabbe病干预试验中实施临床监测，包括神经传导研究和侧重于感觉和周围神经功能的神经学检查。

GTP最近发表了关于microRNA介导的抑制转基因表达的某些技术的数据，以降低AAV载体对DRG的毒性。我们计划与GTP合作，评估将这项技术纳入我们的研究计划的适当性，但不希望将这项早期技术纳入我们目前针对GM1、FTD或Krabbe的三个临床计划。作为我们与GTP合作的一部分，我们可以获得这项技术，从而我们可以获得新的衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。

MLD-PBML04

MLD-PBML04概述

MLD是一种单基因常染色体隐性遗传性鞘脂沉积病，由基因突变引起。ARSA编码溶酶体酶芳基硫酸酯酶A或ARSA的基因。ARSA活性降低会导致中枢神经系统和外周神经系统神经元和胶质细胞中毒性硫脂的逐渐积聚。神经细胞死亡随之而来的是运动和认知功能的丧失，在早期疾病的患者中，这种情况更严重，进展更快。我们的目标是婴儿期MLD，它的特征是进行性肌肉无力、僵硬和步态异常、发育迟缓，通常在5岁时致命。对全球婴儿发病的MLD流行率的估计在40,000人中有1人到160,000名活产儿中有1人之间存在差异。

我们的候选产品

我们正在开发一种表达密码子优化的人的AAVhu68衣壳蛋白PBML04ARSA，ICM给药增加ARSA在中枢及外周的表达。我们预计在2022年年中提交IND申请。

临床前研究

PBML04临床前初步疗效研究利用了一种新的小鼠品系，该品系是由GTP与杰克逊实验室联合开发的，该品系使用CRISPR/Cas9基因缺失开发，该研究在2021年ASGCT会议上公布。ARSA-/-小鼠在9-10个月大时发展出一种表型，概括了MLD的各个方面，包括体重、平衡、协调性和步态缺陷等临床缺陷，中枢和外周神经元中硫脂积累，溶酶体异常，以及神经炎症增加。在一项临床前研究中，PBML04治疗恢复了大脑和外周耗尽的ARSA活性。在一项长达15个月的研究中，通过脑室注射三种剂量的PBML04，显示出功能改善。ARSA-/-，小鼠，包括在临床运动能力和健康评估或神经评分分析方面的显著改善。此外，虽然只有十分之五的车辆接受了治疗ARSA-/-小鼠在治疗15个月后存活到研究终点，所有30只接受PBML04治疗的小鼠(相当于每个剂量组10只)在研究结束时都存活了下来。我们正在完成对其他端点的分析。

ARSA-/-小鼠神经评分

如下图所示，四到五个月大的ARSA-/-小鼠或野生型对照小鼠在基线和此后的每月间隔对临床健康和表现的五个参数进行评分，持续15个月。这些人的年龄接近基线年龄的五个月，可以绘制图表。神经评分分析反映了损伤的累积程度，通过将五个不同参数的缺陷评分(从无到严重)相加而产生，这些参数包括姿势、震颤、后肢扣紧、步态和活动能力以及美容。在第0天，小鼠接受低、中、高三种剂量的PBML04或赋形剂对照组(n=10)。数据点显示平均神经评分，其标准误差为平均值。野生型小鼠在20个月龄前的神经评分几乎没有下降，而使用安慰剂的ARSA-/-小鼠则表现出进行性下降。这项为期15个月的研究。在PBML04治疗的ARSA-/-小鼠中，累积分数的开始和下降速度延迟且不那么严重，高剂量治疗的小鼠表现出最小的下降。

*p ARSA-/-小鼠(混合效应模型)。

缩写：KO，ARSA-/-基因敲除小鼠；WT，野生型小鼠；LD，低剂量；MD，中剂量；HD，高剂量。

其他研究项目

我们与GTP合作，在临床前研究的候选选择或发现阶段还有五个项目。其中包括针对ALS的PBAL05，针对CMT2A的PBCM06，以及我们针对Canavan病、帕金森病和亨廷顿病的未命名计划。

C9orf72 ALS-PBAL05概述

C9ORF72介导的肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种成人起病，进展迅速的神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元功能障碍和死亡，导致进行性虚弱、运动功能丧失，通常在发病后三到五年内死亡。大多数ALS病例是散发性的，病因不明，但大约10%的患者有常染色体显性遗传形式。我们关注的是C9orf72介导的肌萎缩侧索硬化症，因为C9ORF72基因突变是ALS患者中最常见的突变，包括家族性ALS患者(约占家族性ALS患者的40%)和散发性ALS患者(约8%的散发性ALS患者携带C9orf72突变)，约占ALS患者总数的11%。2020年，C9orf72突变的流行估计影响到全球约5000名ALS患者。在这些病例中，疾病是由C9orf72的第一个内含子中的六核苷酸重复扩增引起的。C9orf72突变的致病机制尚不清楚，但主要有三种可能的机制，即转录的非典型二肽重复蛋白的沉积引起的功能毒性获得，和/或突变的核糖核酸(RNA)的沉积，和/或内源性蛋白功能的丧失。

我们的方法是使用单一的AAV载体来传递miRNA和密码子优化的抗miRNA的C9orf72转基因组合，用miRNA耗尽细胞内正常和突变的mRNA，并用功能性野生型转基因代替。临床前试验数据显示AAV-C9miRNA正常化升高

C9-ALS基因突变的小鼠脑内毒性多(GP)二肽重复蛋白水平。该计划目前正处于发现阶段。

CMT2A-PBCM06概述

CMT2A是一种感觉和运动神经疾病，由编码线粒体蛋白Mfn2的基因突变引起。Mfn2是一种定位于线粒体膜外膜的GTP酶，它调节线粒体的融合和与内质网膜的结合。CMT2A可出现在儿童或成人，伴有进行性肢体远端无力、肌肉萎缩和感觉丧失。临床上，CMT2A的典型特征是身体虚弱、足部畸形、行走困难和反射障碍。然而，在儿童早期发病后，成年后失去行走能力是很常见的。据估计，世界范围内的流行率约为每10万人中就有1人感染。

我们的方法是使用单一的AAV载体来传递miRNA和密码子优化的抗miRNA的Mfn2转基因组合，用miRNA耗尽细胞内正常和突变的mRNA，并用功能性野生型人类转基因来替代。临床前试验数据确定了可以改善脑室注射后远端肢体无力(握力)的铅结构，该基因突变的小鼠的肢体远端软弱(握力)可以得到改善。Mfn2吉恩。该计划目前正处于发现阶段。

未命名的研究项目

有了GTP，我们有三个额外的发现阶段的临床前计划，以开发罕见的神经退行性疾病的遗传药物。其中一个项目于2021年启动，是一个儿科项目，旨在治疗患有遗传性脑白质营养不良症的儿童。另外两个项目针对成年人，一个针对家族性帕金森氏症，另一个也是在2021年发起的，旨在治疗亨廷顿氏病。项目目前正处于发现阶段。

除了这一产品组合，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择为其他八种适应症授权计划。

探索性研究计划

我们还与GTP有一个探索性研究计划，目标是开发治疗非罕见中枢神经系统疾病的基因药物，最初专注于AD和耐药TLE，在与GTP达成一致后，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。

制造业

基因治疗制造是新型基因药物成功开发和商业化的关键因素，为此，我们与合同开发和制造组织Catalent(简称CDMO)建立了合作关系，以满足我们最初的制造需求。

我们的基因治疗制造策略采用以HEK293哺乳动物细胞为底物的生产平台方法、三重质粒瞬时转染和一次性使用的固定床iCELLis®生物反应器系统来生产我们的AAV候选产品。我们正在使用一个功能齐全的生产平台，该平台已经用于商业和临床AAV产品和候选产品。我们相信，我们的方法将使快速开发、产品质量控制和法规遵从性成为可能。Catalent在iCELLis®生物反应器平台和HEK293瞬时转染基因治疗制造方面拥有丰富的经验。作为我们与GTP研究合作的一部分，我们可以获得广泛和深入的早期过程科学能力和经验，以支持将可扩展过程的技术转移到我们的CDMO，以及用于产品质量测试和分析表征的最先进的分析能力。GTP目前为我们提供临床前和毒理学研究级媒介供应，而Catalent为我们的临床试验提供cGMP AAV临床供应。在Catalent的工厂，GM1、Krabbe、FTD和MLD的生产工艺已经达到GMP标准，这些候选产品的临床材料已经或正在生产。

我们与Catalent有协作协议，或协作协议，这让我们可以访问专用制造套件。我们在专用套件中启动了cGMP生产，使我们能够

通过临床研究和早期商业化，满足我们当前临床候选产品的生产要求。我们相信，我们的平台制造方法以及专门的制造能力和产能提供了核心战略优势，并使我们成为解决中枢神经系统疾病的领先药物开发公司。

我们还与Catalent签订了开发服务和临床供应协议，或制造和供应协议，以确保我们的基因治疗产品候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。

我们签订了一份租约，为我们的基因治疗项目提供化学、制造和控制实验室运营的支持，该项目于2021年3月在普林斯顿西部创新园区(Princeton West Innovation Campus)开始。2021年，我们完成了这个新实验室的建设，该实验室最初专注于最先进的分析能力、化验开发和验证以及临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。

我们相信，我们的制造能力为我们提供了以下优势：更好地控制药物开发时间表，改善对临床资产组合的媒介供应的控制，以及通过改进制造平台改善对产品质量的控制。

我们还预计在2022年底之前在普林斯顿西部创新园区开设一个试点工厂制造套件，提供扩大规模的能力，以支持我们的产品线和未来的发展计划。我们将继续投资于发展我们的制造能力，并计划建立自己的制造设施，用于长期商业供应。

我们还预计，我们将继续进行重大投资，以进一步优化我们的制造能力和平台，以生产高质量、高成本效益的AAV载体，我们还将继续在过程和分析科学方面进行投资，在内部或与第三方合作，评估和开发制造过程改进，以提高我们制造平台过程的生产率和效率。

竞争

生物技术和制药行业，包括基因药物领域，其特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司正在研究修饰基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及采用遗传医学和其他治疗方法的公共和私营研究机构的竞争。

我们认为，在PBGM01治疗GM1方面，我们最直接的竞争对手是SIO基因疗法公司(简称SIO)和Lysogene，S.A.或Lysogene。SIO正在对早期和晚期婴儿/青少年GM1进行静脉基因疗法的临床试验，并于2021年10月报告了10名患者的数据。截至2022年2月，Lysogene报告说已经给3名患者服用了药物，并在安全队列中招募了第四名患者，之后Lysosgene将在其1/2期临床试验的有效性确认队列中启动对12名患者的治疗，通过脑池内大脑池对早期和晚期婴儿GM1进行基因治疗。

我们认为，在治疗FTD-GRN的PBFT02方面，我们最直接的竞争对手是Alector，Inc.(与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)合作)和Prevail Treateutics Inc.(现在是Eli Lilly&Co的一部分)，Alector，Inc.(与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)合作)正在登记一项针对FTD-GRN的人源化抗人索迪林单克隆抗体的3期临床试验，以及Pvail Treateutics Inc.(现在是Eli Lilly&Co的一部分)，后者已经启动了FTD-GRN基因疗法的1/2期临床试验，目前包括应用遗传技术公司、Orchard治疗公司、AcuraStem公司和Shape治疗公司在内的其他几家公司正在进行使用基因疗法治疗FTD-GRN患者的临床前研究。德纳利治疗公司与武田制药有限公司合作，在一期临床试验中，除了口服EIF2a调节剂外，还有一种临床前重组前颗粒蛋白正在评估中。我们也知道在临床前开发中可能针对FTD-GRN患者的其他治疗方法。

我们认为我们在PBKR03方面最直接的竞争对手是Forge Biologics Inc.，该公司正在进行一项积极的临床试验，评估一种结合了骨髓移植和基因治疗的Krabbe基因治疗候选药物。此外，Neurogene Inc.还有一种针对Krabbe的临床前开发中的基因疗法。我们还了解到临床前发展中的其他治疗方法，匹兹堡儿童医院正在进行的一项自然史研究，以及某些针对Krabbe病的学术研究。

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与他们的战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位(如果有的话)。此外，我们的竞争对手开发的新技术或先进技术可能会使我们当前或未来的候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。

许可协议

宾夕法尼亚大学

我们与宾夕法尼亚大学签订了经修订的研究、合作和许可协议，即宾夕法尼亚大学的研究和开发合作协议，以及某些产品和技术的专利独家许可权。根据“宾夕法尼亚协议”，我们有义务在研究项目中资助与选定的稀有、单基因产品的临床前开发相关的某些研究，以及在非稀有和/或非单基因或大型中枢神经系统适应症(最初为AD和TLE)方面的新的探索性研究计划。我们还资助宾夕法尼亚大学进行的发现研究，直至2026年8月，在一定限制的情况下，我们将获得与GTP开发的产品的发现计划产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。我们的探索研究资金承诺为每年500万美元，到2026年6月30日，按季度递增支付130万美元。根据宾夕法尼亚协议，我们还有八个选项可供我们在2026年5月之前开始额外的CNS适应症许可计划。如果我们要行使这些剩余选项中的任何一个，我们将欠宾夕法尼亚大学100万美元的不可退还的预付费用，每个产品指示立即支付50万美元，在实现进一步的发展里程碑时再支付50万美元。

“宾夕法尼亚协议”要求我们支付至多(I)每个罕见的单基因疾病候选产品总计1650万美元，以及(Ii)每个产品候选产品总计3900万美元，这些候选产品是由大型中枢神经系统适应症(最初是AD和TLE以及其他双方商定的大型中枢神经系统适应症)的探索性计划产生的。每笔付款将在该授权产品实现特定开发里程碑事件时支付，用于第一个适应症，减少第二个和第三个适应症的开发里程碑付款，并且没有后续适应症的开发里程碑付款。此外，在逐个产品的基础上，我们有义务根据授权产品超过规定门槛的年销售额，为每个授权产品支付高达5500万美元的销售里程碑付款。

使用授权技术成功实现产品商业化后，我们有义务按授权产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付此类授权产品每年全球净销售额的中位数至个位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，根据宾夕法尼亚协议，我们有义务向宾夕法尼亚支付分许可收入的一定比例，从中位数的个位数到较低的两位数不等。该协议将在(I)涵盖在该国家/地区使用该许可产品的许可专利权的最后有效权利主张到期时，以及(Ii)版税期限届满时，根据许可产品和国家/地区的许可产品而到期。在2026年8月之后的任何时间，为了方便起见，我们可以提前90天书面通知宾夕法尼亚州立大学，终止全部协议或终止许可产品的协议。如果我们未能满足任何尽职调查事件并未能及时纠正此类违规行为，宾夕法尼亚州立大学可能会在逐个指示的基础上终止协议，或者

如果我们未能支付研究经费、未能遵守适用法律、授予任何许可专利权上的担保权益、未能履行某些融资义务或对许可专利权提出某些挑战，我们就不能达成全部协议。任何一方对另一方的资不抵债或者重大违约，在规定的期限内不能补救的，可以解除协议。

我们于2021年8月3日签署了《宾夕法尼亚协定》的修正案。根据修正案，我们扩大了合作范围，包括某些非罕见和/或非单一或大型CNS适应症，最初是AD和TLE，以及其他双方商定的大型CNS适应症；包括一项探索性研究合作，以确定这些大型CNS适应症的目标和早期候选产品；并将期限延长至2026年8月3日，届时可以为整个协议选择CNS适应症的候选产品。探索性研究计划的重点是发现治疗大型中枢神经系统疾病的靶点和新的候选基因，最初侧重于AD和TLE，如果双方同意，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。探索性研究项目的初始期限为3年，经双方同意可延长期限。在此期间，我们将拥有第一次谈判的独家权利，在商定的大型中枢神经系统适应症中包括探索性研究计划的额外目标。根据探索性研究计划，我们将有权进一步开发和商业化任何针对AD和TLE内选定目标的候选基因治疗产品(以及双方同意的任何未来大型中枢神经系统适应症)，这些候选基因治疗产品是根据当前宾夕法尼亚协议的基本相同条款进行的探索性研究计划产生的。任何此类产品候选产品的任何期权的选择都将计入我们剩余的8个期权，并将触发总计100万美元的期权费用。因此，我们现在将资助探索研究，直至2026年8月3日，现在将持续到8月3日。, 2026年来行使我们剩下的八个选择权。我们预付了500万美元；将补偿宾夕法尼亚大学在探索性研究计划中发生的费用；并将在某些控制权变更时向宾夕法尼亚大学支付净收益的1%-2%不等的分级交易费。

宾夕法尼亚州立大学将在指定的研究期限内通知我们GTP开发的任何专利制造方法，我们有权根据宾夕法尼亚州立大学控制的那些专利权为我们的特许产品获得非独家许可。

在CNS逐个适应症的基础上，宾夕法尼亚州立大学已经同意，在为我们工作期间或之后一年内，GTP将不会与任何商业第三方合作，为相同的适应症开发另一种基因疗法产品。根据获得许可的宾夕法尼亚州立大学专利权，宾夕法尼亚州立大学保留开展(并授权非商业性第三方开展)某些教育、研究、临床和病人护理活动的权利。

根据“宾夕法尼亚协定”，我们有义务以商业上合理的努力，为人类预防、诊断和治疗用途的每个许可适应症开发至少一种许可产品，并获得监管部门的批准，并将其商业化。我们可以通过在指定的实现日期(在某些情况下可以延长该日期)为每个许可产品实现特定的尽职调查事件来履行这一义务。根据协议，宾夕法尼亚州立大学将负责临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动，我们将负责所有许可产品的监管战略和操作、临床开发、GMP制造和商业化。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维护我们当前候选产品和未来产品的专有和/或知识产权保护的能力，以及我们的核心技术，包括我们的制造诀窍。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权(无论是内部开发的还是从第三方获得许可的)，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和授权机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位。此外，我们打算依靠通过稀有药物指定、数据独占性和市场独占性以及专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

目前，我们的专利保护包括我们根据宾夕法尼亚协议从宾夕法尼亚大学获得的专利申请，用于我们许可的适应症中的候选产品。这些获得许可的专利申请针对的是新型AAV衣壳和某些已定义的变体、能够将某些基因导入人类细胞以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组AAV病毒或rAAV、使用rAAV治疗这些单基因疾病的方法以及我们的制造能力和相关技术的某些方面。我们的授权专利组合目前包括：

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一个专利家族，其申请在美国和某些外国司法管辖区待决，其权利要求指向具有AAVhu68外壳的rAAV。我们为我们罕见的单基因使用适应症范围内的特许产品独家授权专利系列。这一系列申请可能颁发的任何专利预计将于2038年2月27日到期，没有任何期限调整或延长；

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两个专利家族，其权利要求指向包含用于治疗GM_1的人β-GAL的编码序列的重组AAV。第一个专利系列包括23个司法管辖区的待决申请，包括美国、阿根廷、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本和韩国。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2039年9月30日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利系列包括在阿根廷、巴基斯坦和台湾待决的申请，以及待决的专利合作条约(PCT)申请。根据PCT的申请，国家和地区的专利申请可以在美国和150多个外国司法管辖区提交。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2041年2月1日到期；

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两个要求rAAV用于治疗Krabbe的专利家族。第一个专利系列包括21个司法管辖区的待决申请，包括美国、阿根廷、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本和韩国。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2040年2月26日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利系列包括在阿根廷、巴基斯坦和台湾待决的申请，以及一项未决的PCT申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计将于2041年5月11日到期；

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两个专利家族，其权利要求指向rAAV，用于治疗FTD。第一个专利系列包括在21个司法管辖区待审的申请，包括美国、阿根廷、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本和韩国。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2040年2月21日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利系列包括在阿根廷和台湾的申请，以及一项正在审理中的PCT申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2041年8月到期；

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两个专利家族，其权利要求指向rAAV，用于治疗MLD。第一个专利系列包括在24个司法管辖区待审的申请，包括美国、阿根廷、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本和韩国。这一系列应用程序可能颁发的任何专利预计都将于2040年5月4日到期。第二个专利系列包括一项悬而未决的美国临时专利申请。在没有任何期限调整或延长的情况下，这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2043年1月到期。及

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一个专利家族，要求rAAV用于治疗肌萎缩侧索硬化症。专利系列包括一项悬而未决的美国临时专利申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2043年1月到期，不会有任何期限调整或延长。

根据宾夕法尼亚协议，我们还可以选择在现有许可的基础上添加额外的知识产权，如“许可协议”一节所述。到目前为止，我们已经行使了一项关于Charcot-Marie Tooth病(CMT)的选择权，卡纳万病、帕金森氏病和亨廷顿病。目前，针对这些新批准的适应症有两个专利家族：

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两个专利家族，其权利要求指向rAAV，用于治疗CMT。第一个专利系列包括一项未决的PCT申请和在阿根廷和台湾地区未决的申请。这一系列申请可能颁发的任何专利都将在2041年7月13日到期，没有任何条款。

调整和扩展。第二个专利系列包括两个未决的美国临时专利申请。这一系列应用程序可能颁发的任何专利预计都将在2042年9月到期。

个别专利的期限可能因获得这些专利的国家不同而有所不同。一般来说，在美国提交的申请颁发的专利有效期为20年，自最早生效的非临时申请之日起算。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。美国以外地区的专利期限根据适用的当地法律的规定有所不同，但通常也是从最早生效的国家申请日期起20年。

除了我们授权的专利和专利申请外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们AAV制造能力和基因治疗技术的重要方面基于商业秘密和技术诀窍。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议，部分地获得和保持对某些技术的控制和/或所有权。我们亦致力维护我们的数据、商业秘密和专门知识的完整性和保密性，包括采取措施维护我们房产的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。

我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有多大程度的权利。就我们许可的知识产权而言，我们不能确定是否会就我们许可权利的任何未决专利申请或我们或我们的许可人未来可能提交的任何专利申请颁发专利，我们也不能确保我们的任何许可专利或未来可能向我们或我们的许可人颁发的任何专利在保护我们的候选产品和制造这些专利的方法方面会有商业上的用处。此外，一般情况下，我们可能无法获得某些候选产品的专利保护，也可能无法获得某些适应症的专利保护。请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”一节，了解与我们的知识产权相关的风险的更全面描述。

政府管制与产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和其他监管机构的过程，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案，或FDC法案，以及其他联邦和州法律法规，除其他事项外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。用于预防、治疗或治疗人类疾病或状况的生物制品受FDC法案的监管，但FDC法案中管理新药申请或NDA审批的部分除外。生物制品，如基因治疗产品，根据公共卫生服务法(PHSA)的规定，通过生物制品许可证申请(BLA)获准上市。不过，土地发展计划的申请程序和审批规定与新发展区的申请程序和要求非常相似。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，如临床封存、FDA拒绝批准待决的NDA或BLAS、

警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的生物制品开发或批准产品的某些变化通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。FDA上市前审批要求的满足通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室操作规范。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，如动物生殖毒性和致癌性试验。在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及对受试者(包括健康志愿者或患者)在合格调查员的监督下进行调查生物学的管理。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(GCP)，该国际标准旨在保护患者的权利和健康，并界定临床试验发起人、管理者和监督者的角色；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和待评估的有效性标准的方案。每项涉及美国受试者检测的协议和后续的协议修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验不是按照FDA的规定进行的，或者对临床试验受试者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验受试者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)批准。IRB也可因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者如果它认为受试者面临不可接受的风险，也可以施加其他条件。

支持BLAS上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将生物制剂引入受试者时，对该产品进行测试，以评估安全性、剂量耐受性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与药物暴露相关的副作用，并在可能的情况下获得治疗效果的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症的有效性，确定最佳剂量和方案，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中显示出有效性和可接受的安全性，就会进行第三阶段试验，以获得有关临床效果的更多信息，并在更多的患者中确认有效性和安全性，通常是在地理上分散的临床试验地点，以使FDA能够评估药物或生物的总体效益-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和控制良好的3期临床试验来证明药物或生物的安全性和有效性。在极少数情况下，包括针对罕见疾病的基因疗法，一次3期试验可能就足够了。当(1)试验是一项大型的多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防有临床意义的影响，并且具有潜在的严重后果，并且在伦理上不可能在第二次试验中确认结果时，或者(2)单一试验有其他确认性证据支持。

此外，对严重或危及生命的疾病进行第二阶段或第三阶段临床试验的研究药物的制造商被要求提供其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

在完成所需的临床测试后，将准备一份血乳酸并提交给FDA。在美国开始销售和分销该产品之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的成本是相当高的。大多数BLAS的提交还需缴纳可观的应用程序使用费。根据批准的BLA，申请者还需要缴纳年费。这些费用通常每年都会增加。被指定为孤儿药物的药物的BLA不收取申请费，除非BLA包括非罕见疾病或疾病的适应症。FDA自收到BLA之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于FDA确定该申请组织充分、足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意某些绩效目标，以完成对BLAS的审查。大多数申请被归类为标准审查产品，在FDA接受BLA提交之日起10个月内进行审查；被归类为优先审查的申请在FDA接受BLA提交之日起6个月内进行审查。当FDA确定生物制品有可能治疗严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，BLA可以被归类为优先审查, 与现有的治疗方法相比，在安全性或有效性方面会有很大的提高。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程延长三个月或更长时间，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清BLA提交中已经提供的信息的信息。

FDA还可以提交新生物制品的申请，或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请，由咨询委员会(通常是一个包括临床医生、统计学家和其他专家的小组)审查，以进行审查、评估，并就是否应该批准BLA提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但通常遵循这样的建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产生物制品的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合cGMPs令人满意，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明该生物在声称的适应症中是安全的、纯净的、有效的和有效的。

在FDA评估了BLA并完成了任何临床和生产现场检查后，它会出具一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常概述了BLA提交中的不足之处，可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑批准申请。如果或何时，这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。批准书授权生物药物的商业营销和分销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为BLA批准的条件之一，FDA可能要求风险评估和缓解策略(REMS)，以帮助确保生物制剂的益处大于对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保产品安全使用(ETASU)的要素。ETASU可以包括但不限于，针对开出或配发产品的特殊培训或认证、仅在特定情况下配发产品、特殊监控以及特定患者登记表的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，FDA可能会要求在批准后进行大量的测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。对批准的BLA中确定的某些条件进行更改，包括适应症、产品标签、制造工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。新适应症的BLA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时使用的程序和行动相同。

基因治疗产品的附加标准

除了上面讨论的法规之外，还有一些额外的标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述每个开发阶段都将考虑的其他因素，其中包括：对基因疗法的适当的临床前评估；应包括在IND申请中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA申请的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。例如，FDA通常建议赞助商观察所有在临床试验中使用基于腺相关病毒载体的基因疗法接受治疗的存活受试者，以确定潜在的与基因治疗相关的延迟不良事件至少5年。FDA不要求在审查BLA之前完成长期跟踪。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品授予孤儿药物称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从产品的销售中收回在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本。(编者注：根据《孤儿药品法》，FDA可能会授予用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品的孤儿药物称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法从该产品的销售中收回开发和生产该产品的成本。)在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，该生物制品的身份及其潜在的孤儿疾病用途将由FDA公开披露。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗具有FDA孤儿药物指定的特定疾病的BLA申请者，有权在美国获得批准适应症的该产品七年的独家营销期。对于大分子药物，包括基因疗法，相似性是基于产品的主要分子结构特征来确定的。对于基因治疗，FDA最近发布了最终指导意见，其中表示，它一般打算将某些关键特征，如基因治疗表达的转基因和用于传递转基因的载体，作为主要的分子结构特征。关于向量, FDA通常打算在个案的基础上考虑来自同一病毒类别的两个载体是相同的还是不同的。FDA不打算将转基因和载体之间的微小差异视为不同的主要分子结构特征。当两种基因治疗产品表达相同的转基因并拥有或使用相同的载体时，确定两种基因治疗是否是相同的药物也可能取决于最终基因治疗产品的其他特征，如调控元件和转导的细胞类型(对于转基因细胞)。在这种情况下，FDA通常打算在个案的基础上确定两种基因治疗产品是否不同。在七年的市场专营期内，FDA可能不会批准任何其他申请，将含有相同主要分子结构特征的生物制品用于相同的适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物专营性的产品的临床优势。如果一种产品更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，那么它就可以被认为是临床上优越的产品。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用费。

罕见儿科疾病优先审查券计划

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，FDA可以向获得批准的治疗或预防罕见儿科疾病的产品的营销申请的赞助商颁发优先审查代金券。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。只有获得批准的罕见儿科疾病产品申请才能获得代金券。罕见的儿科疾病产品申请是治疗或预防严重或危及生命的疾病的产品的NDA或BLA，在这些疾病中，严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人；通常，在美国，该疾病影响的此类个人必须少于20万人；NDA或BLA必须被认为有资格优先审查；NDA或BLA不得寻求批准不同的成人适应症(即，针对不同的疾病/状况)；该产品不得包含先前已批准的活性成分。NDA或BLA必须依赖于从检查儿科疾病的研究中获得的临床数据

这样，批准的产品才能为儿科人群贴上适当的标签。在NDA或BLA批准之前，FDA可能会将正在开发的产品指定为一种罕见的儿科疾病的产品。

要获得罕见儿科疾病优先审查凭证，赞助商必须在提交NDA或BLA后通知FDA其申请凭证的意图。如果FDA确定NDA或BLA是一种罕见的儿科疾病产品申请，如果NDA或BLA获得批准，FDA将在NDA或BLA批准后向NDA或BLA的赞助商颁发代金券。FDA可能会撤销一种罕见的儿科疾病优先审查券，如果其获奖的产品在获得批准后365天内没有在美国上市。该凭证可转让给另一位赞助商，可与随后的保密协议或BLA一起提交，并使持有者有权优先审查附带的保密协议或BLA。提交优先审查凭证的赞助商必须在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算与NDA或BLA一起提交凭证，并且除了任何其他所需的使用费之外，还必须支付优先审查使用费。FDA必须在收到NDA或BLA后六个月内对优先审查的NDA或BLA采取行动。

2020年12月27日，作为2021年综合拨款法案的一部分，罕见儿科疾病优先审查券计划被重新授权，允许在2024年9月30日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品，在2026年9月30日之前获得合格的NDA或BLA批准后，有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。目前还不清楚该计划是否会在2024年9月当前日落日期之后继续重新授权。

快速通道指定和优先级审查

FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品，如果没有有效的治疗方法，且临床前或临床数据显示有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则可获得快速通道认证。快速通道指定既适用于该产品，也适用于该产品正在研究的特定适应症。任何提交给FDA上市的产品，包括快速通道计划下的产品，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查。

对于用于治疗严重或危及生命的疾病的产品，可以给予优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，将在安全性和有效性方面提供显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的申请，以努力促进审查。

突破性治疗指定

FDA还被要求加快生物制品的开发和审查，这些生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或条件，如果初步临床证据表明，生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。新的候选生物制品的赞助商可以要求FDA在提交候选生物制品的IND的同时或之后，将该特定适应症的候选指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定该生物制品是否有资格被指定为突破性疗法。

再生医学高级治疗(RMAT)称号

RMAT是一项旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病以及初步临床证据表明有可能解决危及生命的疾病或条件的未得到满足的医疗需求的再生医学疗法的推进和批准的快速计划。与突破性疗法指定类似，RMAT允许开发再生医学疗法的公司更早、更密切、更频繁地与FDA合作，RMAT指定的产品可能有资格获得优先审查和加速批准。再生医学疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品，但仅受《小灵通法案》第361条和该法第21标题管制的除外。

联邦法规第1271部分。FDA证实，包括转基因细胞在内的对细胞或组织产生持续影响的基因疗法可能符合再生医学疗法的定义。对于已经获得RMAT指定的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。赞助商申请指定的时间和FDA的回应时间与突破性治疗指定计划的时间相同。

临床试验信息的披露

FDA监管的产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须在网站www.clinicaltrials.gov上注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成临床试验后披露结果。在某些情况下，临床试验结果的披露可以推迟到试验完成之日后长达两年。竞争对手可以利用这些公开的信息来获得有关临床开发计划和临床试验设计进展的知识。

儿科信息

根据“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或BLAS或NDA或BLAS的补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持生物制品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何具有孤儿产品名称的生物制品，但含有新活性成分的产品除外，该新活性成分是一种分子靶向癌症产品，旨在治疗成人癌症，并针对FDA确定的与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。

生物制品的附加控制

为了帮助降低引入不确定因素的风险，PHSA强调对属性不能精确定义的产品进行生产控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共健康存在危险的情况下立即暂停生物制品许可证，在出现短缺和严重公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国境内引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能需要进行正式批次放行。作为生产过程的一部分，制造商需要对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次执行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后才允许制造商放行这些批次进行分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药品一样，在BLA获得批准后，生物制品制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或停产，并在获得批准后接受定期检查。

生物仿制药

2009年生物制品价格竞争与创新法案(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求在使用条件、给药途径、剂型和强度方面没有差异，生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析试验、动物试验和一项或多项临床试验来证明，除非卫生与公众服务部部长放弃一项必要的要素。生物相似的产品可以被认为是

可与先前批准的产品互换，如果满足证明其可预期产生与参考产品相同的临床结果的较高障碍，并且对于多次给药的产品，可在先前给药后切换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。第一个生物相似产品于2015年获得FDA批准，第一个可互换产品于2021年获得批准。

参考生物产品自首次获得许可或BLA批准之日起12年内被授予独家经营权，自参考产品获得许可之日起4年内不得提交生物类似物的申请。根据生物相似简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物产品具有排他性，以下列较小者为准：(I)在第一个可互换生物类似物首次商业营销之后一年，(Ii)在第一个可互换生物类似物被批准后18个月(如果没有专利挑战)，(Iii)在有利于第一个可互换生物相似物的专利的诉讼解决之后18个月，在相同使用条件下的其他生物制品的互换性的发现上具有排他性，以下列较小者为准：(I)在第一个可互换生物类似物的第一个商业营销之后一年，(Ii)在第一个可互换生物类似物的专利被批准后18个月或者(Iv)在42个月内专利诉讼正在进行的，在第一个可互换生物相似物的申请被批准后42个月。

审批后要求

一旦BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期安全总结报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，质量控制、生物制品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP。生物制造商和他们的某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查生物制品的制造设施，以评估其是否符合cGMP。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守要求的监管标准，如果该公司在初步营销后遇到问题，或者后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤销产品批准或要求产品召回。

其他美国医疗法律和合规性要求

在美国，除FDA外，生物技术公司的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部(US Department Of Health And Human Services)的其他部门(例如，监察长办公室(Office Of Inspector General)和民权办公室(Office For Civil Rights))、美国司法部(US Department Of Justice)或司法部(DoJ)以及司法部内的各个联邦检察官办公室，以及州和地方政府。生物技术公司可能必须遵守的法律包括《社会保障法》(Social Security Act)的反欺诈和滥用条款、联邦虚假申报法、《健康保险携带和责任法案》(Health Insurance Porability and Accounability Act，简称HIPAA)的隐私和安全条款，以及经修订的类似州法律。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于制药商和

另一方面是处方者、购买者和/或处方经理。有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外情况和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是“反回扣法令”下的非法行为。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这项安排的合法性。实践可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。此外，法定例外情况和监管避风港可能会发生变化。

此外，“反回扣法令”下的意图标准已被“患者保护和平价医疗法案”修订，该法案经2010年“医疗保健和教育和解法案”或统称为“医疗和教育和解法案”修订，以达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违规行为。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦“虚假申报法”(下文讨论)，包括因违反联邦“反回扣法令”而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，这些个人或实体被确定已向或导致向联邦医疗计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

联邦虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。根据2009年“欺诈执法和追回法”(Fraud Execution And Recovery Act)的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据民事虚假索赔法，如果制造商被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也可能被追究责任。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名包括涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。其他公司则被控导致提交虚假申索，原因是这些公司推销该产品作未经批准的用途，因而通常是无偿使用，并声称在提交予政府作政府价格报告用途的定价资料中隐瞒价格优惠。

HIPAA制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行或企图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺诈骗或获得任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，以及明知而故意以诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述的方式伪造、隐瞒或掩盖重大事实。与“反回扣法令”类似，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图，即可实施违法行为。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

联邦政府和开展业务的州的数据隐私和安全法规也可能适用。经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求。HIPAA要求承保实体将受保护健康信息的使用和披露限制在特别授权的情况下，并要求承保实体实施安全措施，以保护其以电子形式保存的健康信息。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于代表承保实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或承保实体的代理。HITECH还创建了四个新的民用

修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、器械、生物和医疗用品的某些制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、医生助理、某些类型的高级执业护士和教学医院或实体支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息。此外，该委员会还要求报告医生和教学医院的所有权和投资权益，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

产品的商业分销需要遵守州法律，该法律要求一个州的药品和生物制品的制造商和批发商进行注册，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够在产品通过分销链时跟踪和追踪产品的新技术。此外，几个州已经颁布法律，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。某些地方司法管辖区还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值或营销支出有关的信息。销售和营销活动还可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

违反上述任何联邦和州医疗法律或任何其他政府法规都可能导致处罚，包括但不限于重大民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府计划(如Medicare和Medicaid)之外、监禁、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“基坦”诉讼、拒绝签订政府合同、监督监督、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入。

承保范围、定价和报销

任何获得监管部门批准的候选产品的覆盖范围和报销状态都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，任何获得监管批准用于商业销售的产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的报销水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为配方表)上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。除了获得FDA批准所需的费用外，可能还需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明候选产品的医疗必要性和成本效益。候选产品可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。

此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来维持足以实现产品开发投资适当回报的价格水平。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和其他第三方付款人不能提供保险和足够的补偿，任何获得监管批准用于商业销售的候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

已经采取的以及未来可能采取的医疗改革可能会导致药品的覆盖范围和报销水平进一步缩小，美国政府退税计划下支付的回扣增加，药品价格面临更大的下行压力。2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策提案清单，其中大部分需要由国会执行，以降低药品价格和药品支付。除了其他改革措施外，HHS计划还包括降低处方药价格的建议，包括允许医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、推广生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。许多类似的提案，包括赋予联邦医疗保险D部分谈判药品价格的权力，要求制药商对价格涨幅超过通货膨胀率的药品支付回扣，以及限制自付成本，已经包括在国会目前正在审议的政策声明和立法中。目前还不清楚这些和其他法定、监管和行政举措将在多大程度上得到颁布和实施。

员工与人力资本资源

截至2021年12月31日，我们有133名全职员工。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的组织。在这些员工中，29人拥有博士、药学或医学学位，85人从事研究、开发和技术运营。我们所有的员工都在美国工作。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和新增的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

设施

我们的主要行政办公室位于宾夕法尼亚州费城，在那里我们总共租赁了大约3.7万平方英尺的办公空间，该合约于2021年2月开始生效，并将于2031年12月到期，但须视乎我们是否选择将租期延长最多两个五年期。.

我们还在新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区租用了约62,000平方英尺的实验室空间。本租约的租期为15年，自2021年3月租赁开始之日起算。我们可以选择将租期延长最多两个五年期。

法律诉讼

在正常业务过程中，我们可能会不时卷入法律诉讼。我们目前没有参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

企业信息

我们于2017年7月根据特拉华州法律注册成立，名称为Passage Bio，Inc.。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州费城2001年市场街28楼商业广场2号，邮编19103，电话号码是(267866311)。我们的网址是www.passageBio.com。本招股说明书中包含或可通过本网站获取的信息不是本招股说明书的一部分，也不会以引用方式并入本招股说明书。

可用的信息

根据修订后的1934年证券交易法或交易法，我们向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交年度、季度和当前报告、委托书和其他文件。美国证券交易委员会维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明，以及其他有关发行人(包括我们)的信息。公众可以获得我们向美国证券交易委员会提交的任何文件，网址为Www.sec.gov。我们提交给美国证券交易委员会的每份文件的副本也可以在我们的网站上免费查看和下载，网址是https://investors.passagebio.com/,在报告和修正案以电子方式提交或提交给美国证券交易委员会之后。

Item 1A. 风险因素

危险因素

投资我们的普通股有很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或目前认为不重要的额外风险和不确定性也可能成为影响我们的重要因素。我们不能向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家临床阶段的基因药物公司，有运营亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利。我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的基因药物公司，运营历史有限，可作为您投资决策的依据。生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们的业务主要局限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金以及签订合作和供应商协议，为我们的候选产品进行临床前研究和临床开发活动。我们所有的候选临床产品仍处于临床开发或临床前测试阶段。我们没有获准商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入，我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的大量研发和其他费用。到目前为止，我们通过出售可转换优先股和公开发行股票的收益为我们的运营提供资金，预计在很多年内(如果有的话)都不会收到收入。

自成立以来，我们遭受了净亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们分别净亏损1.854亿美元和1.122亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.563亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政费用造成的。我们预计，在未来几年和可预见的未来，由于我们打算继续进行研发、临床测试、合规活动、制造活动，如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和行政费用，可能会导致我们在可预见的未来遭受重大亏损，因此我们预计将继续招致重大费用和运营亏损，因为我们打算继续进行研发、临床测试、合规活动、制造活动，如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和行政费用，可能会导致我们在可预见的未来遭受重大亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们预计，如果有的话，也需要几年时间才能有商业化的产品。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

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继续推进我们现有候选产品和发现阶段计划的临床前和临床开发；

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为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；

•

聘请更多的临床、质量控制、监管、制造、科学和管理人员；

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扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；

•

继续扩大和建设我们的内部制造能力；

•

维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及

•

在运营我们的业务时产生额外的法律、会计或其他费用，包括与上市公司运营相关的额外成本。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们正在从一家专注于招聘员工、建立关键合作和融资的小型初创公司迅速转型为一家能够支持临床开发、制造和商业活动的更全面的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。

我们没有批准商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入。为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可能包括完成临床前研究，启动和完成我们候选产品的临床试验，获得这些候选产品的上市批准，制造、营销和销售那些获得批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们需要筹集更多的资金，才能期望从我们产品未来的任何潜在销售中盈利。这笔额外的融资可能不会以可接受的条款提供，或者根本不会。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他操作。

我们将需要大量的未来资金，以便为我们的候选产品组合完成计划和未来的临床前和临床开发，如果获得批准，还可能将这些候选产品商业化。我们预计，在我们的临床前研究和计划的候选产品临床试验方面，我们的支出水平将大幅增加。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计作为一家上市公司会产生额外的运营成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些许可活动、我们的研发计划或其他业务。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为3.158亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2023年底之前的运营费用和资本支出需求提供资金。然而，我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因为我们目前未知的因素而改变。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

●

我们候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、时间、进度和结果；

●

生产我们的临床试验候选产品以及为上市审批和商业化做准备的费用；

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为了进一步开发我们的候选产品，我们与其他第三方达成合作或其他安排的程度；

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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及与知识产权有关的诉讼请求的费用；

●

与其他候选产品或技术的发现、获取或许可相关的费用和费用；

●

我们在有利条件下建立合作的能力(如果有的话)；

●

扩大我们的临床、监管和制造能力所需的费用；

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未来商业化活动的费用(如果有的话)，包括为我们获得市场批准的任何候选产品建立销售、营销、制造和分销能力；以及

●

如果我们的任何候选产品获得市场批准，则从我们候选产品的商业销售中获得收入(如果有的话)。

因此，我们将需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标，这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们不能及时或按我们可以接受的条款获得足够的资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止一个或多个候选产品或发现阶段计划的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或任何候选产品商业化所必需的其他活动(如果获得批准)。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换为股权的证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可行)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

与产品开发和监管审批相关的风险

新冠肺炎大流行可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前开发活动和计划中的临床试验。

正在进行的新冠肺炎大流行，以及未来的公共卫生危机或类似疫情可能会对我们的业务产生不利影响。当我们努力为我们的临床项目激活网站时，我们遇到了一些与新冠肺炎相关的网站启动活动的影响，例如与各种研究审查机构或伦理委员会的会面延迟，这些机构或伦理委员会优先考虑了新冠肺炎相关临床试验和网站医院的人员配备水平。例如，我们针对PBFT02的Uplt-D临床研究和针对PBKR03的Galax-C临床研究的临床启动受到新冠肺炎相关问题的重大影响。我们预期的临床试验时间表可能会进一步推迟。

受这些撞击的影响。由于新冠肺炎爆发或类似的流行病，我们可能会遇到中断，这些中断可能会严重影响我们的业务、制造、临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验，包括：

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我们的临床候选人在临床现场启动方面的进一步延误或困难，包括在获得IRB批准、招募临床现场调查员和临床现场工作人员方面的困难；

●

招募患者参加临床试验的进一步延误或困难；

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美国食品和药物管理局(FDA)和类似的外国监管机构的运作中断或延迟，这可能会影响监管提交和审查、试验启动和监管批准的时间表；

●

中断计划的关键临床试验活动，如临床试验场地数据监测和患者招募，原因是联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问和研究程序的中断(特别是任何可能被认为不必要的程序)，这可能会影响受试者数据和计划的临床研究终点的完整性；

●

临床前开发活动的延迟或中断，特别是在宾夕法尼亚大学，包括非临床实验和研究性新药应用-由于员工资源、供应商能力或供应链的不可预见的限制，使得良好的实验室实践标准毒理学研究得以实现；

●

我们的CRO和合作者在预期的最后期限内或遵守与临床前开发活动、临床前研究和计划的临床试验相关的法规要求的中断或延迟；

●

由于人员短缺、生产放缓或停顿以及交付系统中断，我们的CMO(特别是卡特伦特)的候选产品供应中断或延迟；

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由于感染新冠肺炎或被迫隔离，患者在登记后退出任何计划中的临床试验的比率增加；

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将医疗资源从我们的临床前开发活动、临床前研究和计划的临床试验的进行中分流，包括将医院作为任何潜在的临床试验地点和支持我们计划的临床试验进行的医院工作人员的分流；

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员工或合作者资源的限制，否则将集中在我们的临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的进行，包括员工或他们的家人生病，员工希望避免与大量人群接触，越来越依赖在家工作或公共交通中断；以及

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由于全年预定的会议取消，与医疗界和投资界接触的能力降低。

新冠肺炎大流行引发的这些和其他因素可能会在已经受到新冠肺炎影响的国家恶化，可能会继续蔓延到更多国家，或者可能重新出现在大流行已得到部分控制的国家，其中每一个因素都可能进一步对我们进行临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的能力以及我们的业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。

此外，由于新冠肺炎疫情及其对经济活动的影响，我们普通股和其他生物制药公司以及更广泛的股票和债券市场的交易价格一直高度波动。因此，我们可能会在需要的时候遇到融资困难，而且任何这样的出售都可能以对我们不利的条件进行。

新冠肺炎疫情持续快速演变。疫情对我们的业务、制造业、临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，不能有把握地预测。这些事态发展包括新冠肺炎的最终地理传播，新的变种，疫情爆发的持续时间，新冠肺炎大规模接种疫苗的速度和广度，以及此类疫苗的效力，旅行限制，以及在美国和其他国家采取的遏制疫情或治疗其影响的行动，比如社会距离和隔离或封锁。

企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而采取的行动的有效性。

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务取决于我们通过临床前研究和临床试验推动我们当前和未来的候选产品、获得市场批准并最终将其商业化的能力。如果我们无法做到这一点，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的临床开发工作还处于早期阶段，我们的临床候选产品最近才被监管机构批准用于临床开发。此外，我们有一个项目组合，这些项目处于临床前开发的早期阶段，可能永远不会进入临床阶段的开发。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们预计这在很多年内都不会发生。我们目前没有从任何产品的销售中获得任何收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们的每一项计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织或成功外包商业化、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。在我们的候选产品商业化之前，我们的候选产品必须获得FDA或某些其他前美国监管机构的营销授权。

我们候选产品的临床和商业成功将取决于以下几个因素：

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及时和成功地完成临床前研究，包括毒理学研究、生物分布研究、生物相容性研究和动物最低有效剂量研究(如适用)；

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有效的IND或类似的国外应用，允许开始我们计划的临床试验或我们候选产品的未来临床试验；

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成功登记和完成临床试验，包括根据国际当前良好临床实践(CCCP)和当前良好实验室实践(GLP)；

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我们未来临床计划的积极结果支持我们的产品在目标人群中的安全性和有效性以及可接受的风险-收益概况；

●

收到相关监管部门的上市批准；

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与第三方制造商或我们自己的设施建立临床供应安排，并在适用的情况下建立商业制造能力；

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为我们的候选产品建立和维护专利和商业秘密保护或法规排他性；

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我们的候选产品的商业发布，如果获得批准，无论是单独或与其他公司合作；

●

接受我们的候选产品的好处和使用，包括给药方法，如果患者、医疗界和第三方付款人批准的话；

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与其他疗法的有效竞争；

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建立和维持医疗保险和适当的报销，以及在没有这种保险和适当的报销的情况下患者愿意自付费用；

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建立医师培训体系和网络，通过ICM管理对我们的产品候选人进行管理；

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知识产权和索赔的执法和辩护；以及

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在获得批准后，保持我们的候选产品的持续可接受的安全性、耐受性和有效性。

如果我们不能及时或完全成功地满足这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。如果我们不能将我们的候选产品推进到临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遭遇重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化过程中产生额外费用或遇到延迟。

我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们目前完全依赖GTP进行临床前研究和IND支持研究。我们无法预测我们的任何候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。为了获得将任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和漫长、复杂且昂贵的临床试验来证明我们的候选产品在人体上是安全有效的。例如，我们用于治疗GM1的PBGM01的IND最初被临床搁置。即使FDA取消了对PBGM01的IND的临床持有，其他未来的候选产品在未来可能会受到临床持有的影响。临床测试可能需要数年时间才能完成，其结果本质上是不确定的。我们将依靠CRO进行临床候选产品的临床开发。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验或早期临床试验的结果，包括早期生物标记物数据，可能无法预测后期临床试验或我们临床试验的后期队列的结果。早期临床试验，特别是早期临床试验的初始队列，通常比后期临床试验或同一临床试验的后期队列招募的患者要少得多，而且可能不像大型试验那样具有预测性。我们可能无法确定相关监管机构认为具有临床意义的临床终点，或就临床试验设计的其他方面达成一致。更有甚者, 临床试验在测试的任何阶段都可能失败。早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或安全性状况不佳。通过临床试验的候选产品通常有很高的失败率。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持我们当前或任何未来候选产品的临床开发。

我们或我们的合作者可能会在启动或完成临床试验时遇到延迟。我们或我们的合作者还可能在我们可能进行的任何未来临床试验期间或由于这些试验而遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会延迟或阻止我们获得市场批准或将我们的候选临床产品或任何未来候选产品商业化，包括：

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监管机构，如FDA，可能会将我们的临床试验搁置；例如，FDA将我们治疗GM1的PGM101试验从2020年7月暂停到2020年12月；

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机构审查委员会或IRBs、FDA或道德委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；

●

我们可能会在与潜在的试验地点和潜在的CRO就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能会有很大差异；

●

临床试验地点偏离试验方案或者退出试验的；

●

新的疗法，如安全性特征较差的基因疗法，可能需要较慢或更多交错的早期临床试验登记，以充分评估安全性数据；

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任何候选产品的临床试验可能无法显示安全性或有效性，产生阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划；

●

任何候选产品的临床试验所需的受试者数量可能比我们预期的要多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者受试者可能退出这些临床试验或未能以高于我们预期的速度回来进行治疗后随访；

●

我们的第三方承包商可能不能及时遵守法规要求或履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点或研究人员；

●

我们可能会选择，或监管机构、IRBs或伦理委员会可能会要求我们或我们的研究人员因各种原因暂停或终止临床研究或试验，包括不符合监管要求或发现我们试验的参与者暴露在不可接受的健康风险中；

●

我们的任何候选产品的临床试验相关费用可能比我们预期的要大；

●

我们候选产品的质量或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足以启动或完成给定的临床试验；

●

我们无法生产足够数量的候选产品用于临床试验；

●

其他疗法的临床测试报告可能会引起人们对我们候选产品的安全性或有效性的担忧；

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我们未能根据候选产品的临床或临床前数据以及来自与我们候选产品相同类别的其他分子的数据，为该候选产品建立适当的安全配置文件；以及

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FDA或前美国监管机构可能会要求我们提交额外的数据，如长期毒理学研究，或在允许我们启动临床试验之前提出其他要求。

患者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质，我们登记的临床地点的数量和位置，患者与临床地点的接近程度，试验的资格和排除标准，临床试验的设计，无法获得和维持患者的同意，登记的参与者在完成之前退出的风险，相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品候选相对于其他现有疗法的潜在优势的看法，包括此外，我们希望依靠我们的合作者、CRO和临床试验站点来确保我们未来的临床试验的适当和及时的进行，包括患者登记过程，我们对它们的表现的影响有限。此外，如果治疗医生遇到与招募患者参加我们候选产品的未来临床试验相关的悬而未决的伦理问题，而不是开出已经确立安全性和有效性的现有治疗方案，我们可能会遇到延误。例如，在我们的Krabbe试验中，治疗医生可能会选择使用造血干细胞移植方法，而不是登记参加我们的临床试验，而不是让符合条件的患者参加我们的Krabbe试验。

如果临床试验被我们、进行临床试验的机构的IRBs、FDA或其他监管机构暂停或终止，或者如果临床试验被独立数据监测委员会建议暂停或终止，我们也可能遇到延误。暂停或终止临床试验可能是由于多种因素造成的，包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用产品或治疗的益处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政行动的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。由于中期结果不明确或负面，临床研究也可能被推迟或终止。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计之后，也可能改变审批要求。

如果我们在临床测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发费用将会增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

早期临床前研究或临床试验的成功可能不代表后来的临床前研究和临床试验取得的结果。

进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。这种测试的时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性有很大的不同，并且通常每个程序可以是几年或更长时间。与我们正在进行临床前测试和研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。在我们正在进行的或未来的临床试验中，我们可能会遇到意想不到的或不利的结果。我们将被要求通过充分和良好控制的临床试验证明，我们的候选产品是安全有效的，具有良好的益处-风险概况，可用于其目标适应症，然后我们才能寻求监管机构批准其商业销售。我们最初的临床试验是从相对较小的队列开始，然后在随后的队列中扩大规模。如果在早期队列中出现安全问题，我们可能会被推迟或阻止随后扩展到更大的试验队列。其他人进行的早期基因治疗临床试验也使用腺相关病毒(AAV)载体。然而，不应依赖这些研究作为我们计划中的临床试验将会成功的证据。以前试验的试验设计和结果不一定能预测我们未来的临床试验设计或结果，我们可能观察到的初步积极结果可能不会在对完整的试验数据进行全面分析后得到证实。此外，我们在临床前动物模型中为我们的候选产品观察到的积极结果可能不能预测我们未来的人类临床试验。我们的候选产品也可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，即使它们成功地通过了初步临床试验。

我们或我们的合作伙伴不时宣布或公布的临床试验的初步、主要或中期数据可能会随着更多数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公布临床试验的初步、中期或中期数据，包括初步的生物标记物数据。临床试验的初步数据或背线数据仍然要接受审计和验证程序，这可能会导致最终数据与之前公布的初步数据或背线数据有实质性的不同。我们可能完成的临床试验的中期数据也面临这样的风险，即随着受试者登记的继续和更多数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看初步数据、背线数据和中期数据。初步、背线或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟。

我们不时地评估各种科学、临床、法规、制造和其他产品开发目标的完成时间，这些目标有时被称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，以及提交监管文件，包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是建立在各种假设的基础上的。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。在我们进行的任何未来临床试验期间，或由于我们进行的任何临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力。

基因治疗是一项新技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管部门的批准。目前，只有数量有限的基因治疗产品在美国和国外获得批准。

我们目前的候选产品是基于基因治疗技术的，我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。管理我们开发的任何新的候选基因治疗产品的监管要求并不完全明确，可能会发生变化。FDA和前美国监管机构的临床研究要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，根据产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场的不同而有很大不同

潜在的产品。与其他更知名或经过广泛研究的候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。此外，由于我们正在开发针对疾病的新疗法，在这些疾病中，几乎没有使用新终点和新方法的临床经验，因此FDA或类似的外国监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供临床有意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。到目前为止，只有有限数量的基因疗法产品在美国和其他国家获得批准，这使得很难确定我们的产品候选产品在美国或其他司法管辖区获得监管批准需要多长时间或花费多少钱。此外，前美国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。

我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管批准，限制商业潜力或导致重大负面后果。

虽然已经开发了新的AAV载体来减少之前报道的第三方基因治疗的副作用，但基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。

基因治疗产品可能出现的副作用包括用药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。例如，在之前涉及AAV载体用于基因治疗的第三方临床试验中，一些受试者经历了T细胞抗体反应的发展，在载体进入靶细胞后，细胞免疫反应系统触发激活的T细胞清除转导细胞。最近涉及大剂量AAV载体的其他临床试验也导致了肝脏损伤和死亡。此外，在注射任何AAV载体后，患者很可能发生针对所注射载体的NAB。其他临床前研究表明，大剂量的AAV给药可能会导致背根节的变性，从而导致毒性。我们的PBGM01和PBFT02候选产品的NHP毒理学初步研究结果显示，三叉神经节和背根节具有毒性。根据这些结果，如果我们的载体在其他项目中显示出类似的效果，我们可能会决定或被要求进行额外的临床前研究，或者停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发。

除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。我们的每一种候选临床产品都有望利用ICM管理。虽然这种给药方法已经存在几十年了，但它在治疗中的应用相对较新，目前还没有批准使用ICM给药的疗法，而且它可能被认为比更常见的给药方法(如静脉注射)具有更大的风险。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良事件不是由药物或给药过程或相关程序引起的，FDA或前美国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保产品的益处大于风险，其中可能包括概述产品风险的药物指南，以便分发给患者，以及向医疗从业者提供沟通计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

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监管部门可以暂停或者撤销对该产品候选产品的审批；

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监管部门可能要求在标签上附加警告；

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我们可能会被要求改变候选产品的给药方式或进行额外的临床试验；

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我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及

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我们的声誉可能会受损。

这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

公众对基因药物的不良认知可能会对我们潜在产品的监管批准和/或需求产生负面影响。

监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求将在一定程度上取决于公众对使用基因药物预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因药物不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能得不到公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出处方，他们的病人愿意接受涉及使用我们可能开发的候选产品的治疗。

据报道，过去基因药物治疗有几种明显的副作用。例如，1999年，在一项使用腺病毒载体的基因治疗临床试验中，一名临床试验受试者死亡后，公众对基因治疗产生了强烈反对。后来发现，腺病毒可能会产生一种极端的免疫系统反应，可能危及生命。威尔逊博士是我们的首席科学顾问，在宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的董事工作期间，他是1999年试验的联合调查员。我们的临床试验中的严重不良事件，或我们或我们的竞争对手进行的其他涉及基因疗法的临床试验，即使最终不能归因于相关的候选产品，以及由此产生的宣传，都可能导致政府监管增加，不利的公众认知，以及我们候选产品的临床测试或批准可能出现的监管延误。

作为一个组织，我们的设计经验有限，没有实施临床试验的经验，而且我们从未进行过关键的临床试验。未能充分设计试验或对试验设计的不正确假设可能会对启动试验、招募患者、完成试验或根据试验结果获得监管批准的能力产生不利影响，并导致增加或意外的成本。

临床试验的设计和实施是一个复杂的过程。作为一个组织，我们的设计经验有限，没有实施临床试验的经验，我们可能无法成功或经济高效地设计和实施达到我们期望的临床终点的临床试验，甚至根本不能。设计不好的临床试验可能会推迟甚至阻止试验的启动，可能会导致招募患者的难度增加，可能会使根据研究结果获得监管部门对候选产品的批准变得更加困难，或者即使候选产品获得批准，也可能会使产品成功商业化或从第三方付款人那里获得补偿变得更加困难。此外，一项设计不好的试验可能效率低下或成本更高，或者我们可能错误地估计实施临床试验的相关费用，这可能导致资金短缺。

我们寻求治疗的疾病发病率和患病率都很低，可能很难识别患有这些疾病的患者，这可能会导致我们试验的登记延迟或商业收入放缓(如果获得批准)。

一般来说，基因定义的疾病，特别是我们目前的候选产品所针对的疾病，发病率和流行率都很低。例如，我们估计美国GM1的发病率约为每100,000名活产儿中有1.4例，美国Krabbe病的发病率约为每100,000名新生儿中有2.6例，美国大约有3,000至6,000人患有FTD-GRN。虽然某些州目前有强制性的新生儿Krabbe病基因筛查，但没有强制性的GM1筛查。如果没有强制性的筛查，我们可能很难找到足够数量的合格患者来进行临床试验。这些可能是及时招募和登记足够数量的符合条件的患者参加我们的试验的重大障碍。此外，我们希望在一定程度上依赖于我们与孤儿疾病中心和其他患者的关系

倡导团体帮助确定符合条件的患者，而这些关系的任何恶化都可能阻碍我们成功招募患者的能力。患者登记可能受到其他因素的影响，包括：

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被调查的疾病的严重程度；

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学习方案的设计；

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试验的资格标准；

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被研究产品候选产品的感知风险、益处和管理方便性；

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我们努力促进临床试验的及时登记；

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针对同一适应症正在进行的其他临床试验的可用性；

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医生转介病人的做法；及

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临床试验地点对潜在患者的近在性和可用性。

我们无法招募足够数量的患有这些疾病的患者参加我们计划的临床试验，这将导致重大延误，并可能要求我们不能启动或完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

此外，我们对患有GM1、FTD、Krabbe病和我们的其他候选产品的人数，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的预测，都是基于估计，包括我们委托的第三方分析。我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于我们每个候选产品的最终批准产品标签(如果我们的候选产品在我们的目标适应症中被批准销售)、医疗界和患者准入的接受度、药品定价和报销。全球的患者数量可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。我们的产品可能会一次性给药，这意味着如果我们的临床试验获得批准，注册参加临床试验的患者可能没有资格在商业基础上接受我们的产品，从而导致收入潜力降低。

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的更窄。

在商业化之前，我们的候选产品必须根据美国的生物制品许可证申请(BLA)获得FDA的批准，并得到类似的前美国监管机构的批准。无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们公司在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得市场批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对临床前和临床试验数据的不同解释可能会推迟。, 限制或阻止候选产品的市场审批。

我们候选产品的审批可能会因多种原因而延迟或被拒绝，包括以下原因：

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施，包括收集和分析数据的方法、统计分析计划，以及缺乏同时对照机构或使用外部或历史对照的决定；

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的临床试验中使用的疗效终点适合在目标人群中建立临床益处；

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我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明我们的候选产品对于他们建议的任何适应症都是安全有效的；

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临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局(FDA)或国外可比监管机构批准的统计显著性水平；

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我们可能无法向FDA可比的外国监管机构证明对我们的候选产品做出持久的回应；

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我们可能无法证明我们的候选产品的临床和其他益处大于它们的安全风险；

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前项目或临床试验数据的解释；

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从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持在外国司法管辖区提交BLA或其他类似的提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准；

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与我们签约的第三方制造商的设施可能不足以支持我们的候选产品获得批准；以及

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FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

即使我们的产品候选产品在临床试验中达到了安全性和有效性终点，监管部门也可能无法及时完成审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。

监管机构也可以批准比要求的更有限的适应症的候选产品，或者他们可能会以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能会要求使用条件方面的预防措施或禁忌症，或者他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，监管部门可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或需要的产品标签声明。上述任何情况都可能对我们候选产品的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，监管机构可能要求同时批准配套的诊断设备。对于我们的候选产品，可能需要使用FDA批准或FDA批准的诊断测试来诊断患者或确保在试验对象中安全有效地使用候选产品。FDA指的是体外配对诊断设备等测试。FDA已经发布了指导意见，描述了该机构目前对体外伴随诊断设备的开发和监管的想法。最终指南明确了一个政策立场，即当体外诊断设备对治疗产品的安全和有效使用至关重要时，FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准该诊断设备。在这一点上，还不清楚FDA将如何将这一政策应用于我们目前或未来的基因治疗产品候选产品。如果FDA认为用于为我们的疗法诊断患者的基因测试是需要FDA批准或批准的体外伴随诊断，我们在获得我们候选产品的BLA批准方面可能会面临重大延误或障碍。

FDA和其他前美国监管机构在监管基因治疗方面表现出了谨慎。对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致对我们候选产品的开发和商业化产生额外的法规或限制，这可能很难预测。

FDA和美国联邦和州一级的其他前美国监管机构、美国国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术行业，包括基因治疗和基因测试。任何此类进一步的规定都可能延迟或阻止我们的部分或全部候选产品商业化。

美国和国外对基因治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。除了FDA，我们计划进行临床试验的每个机构的机构生物安全委员会和IRB都需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)内的组织和高级疗法办公室(Office Of Organization And Advanced Treaties)整合了对基因疗法和相关产品的审查，细胞、组织和基因疗法咨询委员会(Ccell，Organization and Gene Treaties Consulting Committee)为CBER的审查提供建议。其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止此类候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。由于监管审批程序增加或延长或对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们及时完成临床试验和将我们当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)的能力产生负面影响。

FDA和其他政府机构的资金变化可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的及时开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助也受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假，并停止重要活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果不能获得外国司法管辖区的市场批准，我们的候选产品将无法在国外销售，并将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。

为了最终在任何特定的外国司法管辖区销售我们的任何候选产品，我们必须在每个司法管辖区建立并遵守关于安全性和有效性的众多和不同的法规要求。如果获得美国FDA的批准，并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及

额外的行政复议期限。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。外国监管部门的审批过程涉及与FDA审批相关的所有风险。此外，基因治疗产品被认为是转基因生物或转基因产品，在每个国家都有这样的监管。转基因产品类型的指定以及随后的处理和处置要求可能因国家而异，在整个欧盟也是不同的。满足每个特定国家的要求并获得在这些国家开始临床试验的批准，可能会导致临床试验的启动、进行或完成的延迟。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区(包括国际市场)获准销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验，预计将依赖第三方顾问。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥产品市场潜力的能力将无法实现。

我们努力打造更多候选产品的努力可能不会成功。

我们的商业模式以开发中枢神经系统疾病患者的疗法为中心，通过建立有重点的选择标准来选择、开发和推进候选产品，我们相信这些候选产品将通过开发进入商业化而在技术和监管方面取得成功的可能性很高。除了我们通过与宾夕法尼亚大学的GTP合作建立的候选产品管道之外，我们可能无法继续识别和开发新的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不能根据我们的方法成功地开发和商业化候选产品，我们将无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们目前完全依赖与宾夕法尼亚州立大学的合作进行临床前研究和开发计划，包括发现、临床前开发和进行我们的临床候选产品和近期未来流水线的所有启用IND的研究。宾夕法尼亚州立大学未能或延迟履行协议下对我们的全部或部分义务，双方合作破裂，或完全或部分失去这种关系，都将对我们的业务造成实质性损害。

我们与宾夕法尼亚大学的合作对我们的业务至关重要。我们最初于2020年5月与宾夕法尼亚大学签订了经修订并重述的研究、合作和许可协议(随后经修订)或宾夕法尼亚大学协议，以发现和开发某些基于AAV载体的疗法，目前在此类合作下开发的产品代表了我们的所有产品线和研究计划。我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学的所有临床前研究和开发能力，特别是威尔逊博士领导下的GTP。根据宾夕法尼亚大学协议，宾夕法尼亚大学负责发现、临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动。根据宾夕法尼亚协议的条款，任何一方在某些情况下都有权终止合作。如果宾夕法尼亚大学推迟或未能履行其在《宾夕法尼亚协议》下的义务，不同意我们对合作条款或我们的发现计划的解释，或者终止我们现有的协议，我们的候选产品渠道将受到严重不利影响，我们的前景将受到实质性损害。

根据宾夕法尼亚协议，我们有能力获得用于中枢神经系统适应症的额外基因治疗产品的独家权利，研究资助部分的期限将于2026年8月到期。此外，根据发现计划，我们有权为我们的候选产品获得新技术，该计划目前也将于2026年8月到期。大适应症探索性研究计划(最初是TLE和AD)的期限将于2024年8月到期。如果我们寻求扩大我们的合作，我们将需要谈判达成一项新的或修订的协议，而这些协议可能不会以同样有利的条件提供给我们，如果有的话。宾夕法尼亚州立大学还与包括我们的某些竞争对手在内的第三方进行了合作，解决了我们合作范围之外的目标和疾病迹象。结果,

宾夕法尼亚大学可能在其优先事项和资源方面存在利益冲突。我们可能与宾夕法尼亚大学在解释宾夕法尼亚协议、资源使用或其他方面存在分歧，这可能会导致我们与宾夕法尼亚大学的关系恶化。因此，宾夕法尼亚州立大学可能会减少他们对我们项目的关注，并减少分配给我们的资源，这可能会推迟或终止我们通过临床前研究推进候选产品的能力。此外，如果威尔逊博士离开宾夕法尼亚大学或以其他方式不再有意义地参与我们的工作，我们的临床前研究和开发能力可能会大幅下降。

此外，根据宾夕法尼亚协议，宾夕法尼亚大学主要负责起诉和维护我们许可的知识产权，它可能无法适当地起诉、维护或捍卫此类知识产权。在这种情况下，如果我们无法以其他方式维护或捍卫这些知识产权，我们可能面临知识产权的潜在无效或受到诉讼或仲裁，任何这些都将是耗时和昂贵的。为了执行“宾夕法尼亚协议”规定的许可知识产权，我们需要与宾夕法尼亚大学协调，这可能会减缓或阻碍我们执行许可知识产权的能力。在这种情况下，我们可能会面临更激烈的竞争，这可能会对我们的业务产生实质性的负面影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，并依赖他们为我们完成其他任务。如果这些第三方不能成功履行合同职责、在预期期限内完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

虽然我们招募了一支有临床试验经验的团队，但作为一家公司，我们没有进行临床试验的经验。此外，我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学进行我们的发现和临床前研究，并将继续依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方或我们的CRO为我们的候选产品进行临床试验。我们预计将在很大程度上依赖这些各方为我们的候选产品执行临床前和临床试验，并仅控制它们活动的某些方面。如果这些各方减少我们的候选产品活动的努力和资源水平，优先考虑与我们的竞争对手的合作，或者如果我们与这些各方之间发生纠纷，他们可能无法满足我们的预期最后期限，或者无法为我们的监管申报提供足够的材料。然而，我们将负责确保我们的每一项临床前和临床试验都是根据适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。对于我们的临床前研究和临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高(包括刑事起诉)的民事处罚。

我们、宾夕法尼亚大学和我们的CRO将被要求遵守法规，包括进行、监测、记录和报告临床前和临床试验结果的cGCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行CGCP法规。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的CCCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们未来的任何临床试验是否符合CCCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规要求生产的候选产品进行。我们或我们的CRO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将延误监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。

虽然我们目前正在设计并打算继续为我们的候选产品设计我们计划的临床试验，但在可预见的未来，CRO将进行我们所有计划的临床试验。因此，我们发展计划的许多重要方面，包括其实施和时间安排，都不在我们的直接控制范围之内。我们依赖第三方进行未来的临床前研究和临床试验，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对通过临床前研究和临床试验开发的数据的日常控制也会减少。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果需要更换CRO，或者如果CRO获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，则与CRO相关的任何临床前研究或临床试验都可能被延长、推迟或终止。在这种情况下，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其成功商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品在该主题中的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方未按合同要求履行职责、未能满足法律或法规要求、错过预期截止日期或终止合作关系，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生潜在的实质性和不利影响。

我们依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来协助或提供我们候选产品的临床试验的设计、实施、监督和监控。由于我们依赖并打算依赖这些第三方，将没有能力独立进行所有临床试验，因此与我们自己进行临床试验相比，我们对临床试验的时间、质量和其他方面的控制将较少。这些调查人员、CRO和顾问将不是我们的员工，我们将对他们用于我们项目的时间和资源进行有限的控制。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。我们可能与之签约的第三方在进行临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，导致临床试验延误或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能满足预期的最后期限，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。无论如何，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的一般调查计划和方案以及适用的法律和法规要求进行的。FDA一般规定，临床前研究必须按照GLP进行，临床试验则必须按照CCCP进行，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。我们对我们无法控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。由于我们对第三方的依赖，我们的临床前研究或临床试验中的任何不利发展或延迟都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们与这些第三方CRO或其他机构的任何关系终止，我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。更换或添加额外的CRO涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性的不利影响。

我们未来可能会与其他第三方合作，以发现、开发和商业化我们的候选产品。如果我们当前或未来的任何合作者根据我们的合作协议停止开发工作，或者如果这些协议中的任何一个终止，这些合作可能无法产生商业产品，我们可能永远不会收到这些协议下的里程碑式付款或未来的版税。

我们未来可能会进入第三方合作，对其他治疗技术或候选产品进行研究、开发和商业化。生物技术公司可能是我们未来在任何营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排方面的合作伙伴。

在未来的任何协作协议中，我们预计对我们的合作者致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间都有有限的控制。此外，我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

我们未来与候选产品的潜在合作可能会给我们带来以下风险：

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协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；

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合作者不得对我们的候选产品进行开发和商业化，或者可以基于临床前研究或临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如转移资源或创建竞争优先级的收购)选择不继续或续订开发或商业化计划；

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合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；

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合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化；

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拥有一个或多个产品的营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销该产品或产品；

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合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能使用我们的专有信息以招致诉讼，从而危害或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临诉讼或潜在的责任；

●

合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼、赔偿义务和潜在的责任；

●

合作者和我们之间可能会发生纠纷，导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源；合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品；

●

如果我们现在或将来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止；以及

●

合作协议可能会限制我们独立开发新产品候选产品的权利。

由于上述原因，未来的任何合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们候选产品的开发或商业化。如果我们的合作者参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、削弱或终止。根据我们当前或任何未来的合作协议，如果不能成功开发或商业化我们的候选产品，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，如果我们现有或未来的任何合作伙伴终止合作协议，我们可能会被迫独立开发我们的候选产品和研究项目，包括资助临床前研究或临床试验，承担营销和分销成本以及维护和保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选产品，其中任何一项都可能导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法找到更多的合作伙伴来继续开发我们的某些候选产品，或者在某些适应症的市场上成功商业化或竞争。

我们可能会决定与更多的制药和生物技术公司合作，开发我们的一些候选产品，并将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。任何新协作的条款对我们来说都可能不是最优的，例如，如果候选产品的开发或审批延迟、已批准候选产品的销售达不到预期或协作者终止协作，我们可能无法维持任何新协作。此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性，竞争药物的潜力，关于我们拥有技术的不确定性的存在, 如果存在对这种所有权的挑战，而不考虑挑战的是非曲直以及一般的行业和市场条件，这种情况就可能存在。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。我们可能建立的任何其他合作或其他安排的条款可能对我们不利。

根据现有的协作协议，我们可能还会受到限制，不能与潜在的合作者就某些条款签订未来的协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法协商更多的合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

我们可能与我们的合作者发生冲突，这可能会延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化。

我们可能与包括宾夕法尼亚大学在内的我们的合作者有冲突，例如关于临床前或临床数据的解释、里程碑的实现、合同义务的解释、服务付款、开发义务或在我们合作期间开发的知识产权所有权方面的冲突。如果与我们的任何合作者(包括宾夕法尼亚大学)发生任何冲突，该合作者的行为可能与我们的最佳利益背道而驰。任何此类分歧都可能导致以下一种或多种情况，其中每一种情况都可能延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化，并反过来阻碍我们产生收入：合作者不愿意向我们支付我们认为在合作中应支付的里程碑式付款或特许权使用费，这可能需要我们筹集额外的资本；由于我们的合作活动而产生的知识产权所有权的不确定性，这可能会阻止我们进行更多的合作；合作者不愿意在产品的开发或制造中进行合作，包括提供合作者不愿随时向我们通报其开发和商业化活动的进展情况或允许公开披露这些活动的结果；任何一方启动诉讼或替代争议解决方案以解决争议；或任何一方试图终止相关协议。

我们未来可能会寻求进行战略性交易，以获得或许可新产品、候选产品或技术。如果我们不能成功完成此类交易或从中获益，可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加我们的支出，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们可能会不时考虑战略交易，例如额外的合作、公司收购、资产购买、合资企业和新产品、候选产品或技术的授权，我们认为这些交易将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购有前景的市场或技术的资产，如果我们不能成功地将它们与我们现有的技术相结合，我们可能无法实现收购这些资产的好处。我们在开发、测试、制造和营销因战略收购而产生的任何新产品时可能会遇到许多困难，这些新产品会延迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。

我们不能向您保证，在任何这样的战略交易之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。例如，此类交易可能要求我们产生非经常性费用或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并对整合或实施构成重大挑战，或扰乱我们的管理或业务。这些交易将带来许多运营和财务风险，包括暴露于未知负债、中断我们的业务、转移我们管理层的时间和注意力以管理协作或开发收购的产品、候选产品或技术、为支付交易对价或成本而产生的巨额债务或稀释发行的股权证券、高于预期的收购或整合成本、资产或商誉或减值费用的减记、摊销费用增加、促进交易或合并任何收购业务的运营和人员的困难和成本、与主要供应商的关系受损。由于管理层和所有权的变更以及无法留住任何被收购企业的关键员工，任何被收购企业的制造商或客户。

因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。相反，任何未能达成对我们有利的战略交易都可能推迟我们候选产品的开发和潜在商业化，并对任何进入市场的候选产品的竞争力产生负面影响。

与制造业相关的风险

基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务。

我们目前依赖第三方来开发、制造和测试我们候选产品的临床用品，包括用于管理我们候选产品的材料。在我们的初步临床试验中，我们依靠Catalent Marland(前身为Paragon Bioscience)或Catalent的制造工厂供应我们的候选产品，并依靠宾夕法尼亚大学管理向Catalent转让生产所需的技术。我们最近为某些CMC和分析能力建立了内部制造业务，并期望建立一个试点工厂和我们自己的制造设施，用于长期的商业市场供应。然而，作为一家公司，我们在开发制造设施方面的经验有限。我们可能在扩建我们的试点工厂或建造新设施和将技术转移到我们的设施方面遇到延误，或者在招聘专家为我们自己的制造设施配备员工和运营方面遇到困难，因此，我们的生产能力可能会受到限制。用于生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，并且尚未经过商业用途的验证。许多因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。

我们的候选产品需要比大多数小分子药物更复杂的加工步骤。此外，与小分子不同的是，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，成品的化验可能不足以确保产品

每批都是一致的，或者将以预期的方式执行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保过程一致地工作，并严格和一致地按照过程制造候选产品。制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、低成品率、产品召回、产品责任索赔或库存不足。因此，我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA和前美国监管机构可能会要求我们随时提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或前美国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要大量分发。制造过程中的轻微偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次故障、低批次良率或产品召回。批量失败、低成品率或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来高昂的成本，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们或我们的第三方合作伙伴在聘用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员时也可能遇到问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

我们或我们的第三方合作者的制造工艺或设施中的任何问题都可能导致我们计划的临床试验延迟和成本增加，并可能使我们作为潜在合作伙伴(包括较大的生物技术公司和学术研究机构)的吸引力下降，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。这也可能要求我们寻找替代的制造工艺，这可能是我们无法以有吸引力的条件获得的，或者根本没有。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足未来市场对我们产品的潜在需求的能力。

更改候选产品的制造方法或配方可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品通过临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中被改变，以努力优化过程和结果，这是很常见的。这样的改变有可能无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造商生产我们候选产品的临床供应，我们还没有与任何这样的制造商签订具有约束力的协议来支持商业化。基因治疗合同开发、制造和检测服务的竞争非常激烈。此外，这些制造商没有在商业层面生产我们的候选产品的经验，可能无法获得必要的监管批准或在支持商业化所需的质量、数量、地点和时间上生产我们的候选产品。

虽然我们正在建立某些CMC活动的制造能力，但我们目前没有计划为我们计划的临床项目独立制造大部分材料。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方来生产我们的临床前研究和计划中的临床试验材料，包括用于管理我们的候选产品的材料，因此，我们只能控制他们活动的某些方面。基因治疗合同的开发、制造和测试的竞争非常激烈。依赖第三方制造商可能会使我们面临与我们自己制造候选产品不同的风险，包括但不限于来自其他基因生物技术公司使用此类第三方制造商的潜在竞争。

虽然我们已经与Catalent达成协议，生产我们候选产品的临床供应，但我们还没有确保我们候选产品的商业批量的制造能力。虽然我们打算建立自己的制造设施，以满足长期的商业市场供应，但如果获得监管部门的批准，我们可能需要依赖第三方制造商将我们的候选产品商业化。到目前为止，虽然我们与Catalent就专门的洁净室套房达成了合作协议，但我们只与这样的制造商签订了支持我们临床研究的协议。我们可能无法与制造商谈判有约束力的协议，以商业合理的条件支持我们潜在的商业化活动。

在我们的任何第三方制造商和供应商能够开始商业化生产我们的候选产品(包括用于管理我们候选产品的材料)之前，他们必须向监管机构证明，我们候选基因治疗产品的计划化学、制造和控制满足特定要求。用于临床和商业用途的候选产品的制造必须符合cGMP和适用的前美国法规要求。CGMP要求管理质量控制和文件政策和程序。为了遵守cGMP和前美国的法规要求，我们需要在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保我们的候选产品符合适用的规格和其他要求。我们的第三方制造商还必须向FDA和前美国监管机构证明，他们可以根据cGMP要求制造候选产品，作为FDA或类似的前美国监管机构对候选产品进行审批前检查的一部分。如果不能通过审批前检查，可能会大大推迟我们在各自的司法管辖区以及FDA和前美国监管机构对我们的候选产品进行试验的能力。如果我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求，我们可能会受到监管行动的影响，这可能会限制我们获准销售产品的司法管辖区。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

此外，我们的第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。

即使我们的第三方制造商遵守适用的法规要求，我们也不能向您保证他们能够及时或经济地成功生产更大规模的其他候选产品，或者根本不能。如果他们不能成功地扩大我们的制造规模或产能，我们候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

我们的第三方制造商和供应商使用生物材料，并可能使用危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置相关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们的第三方制造商和供应商可能使用危险材料，包括可能对人类健康和安全或环境造成危险的化学品、生物制剂和化合物。我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、搬运和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

我们第三方制造过程中的任何污染，原材料、劳动力或试剂短缺，或者我们的任何主要供应商未能交付我们平台的必要组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。

鉴于生物制品生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们或我们的第三方供应商按时生产我们的基因疗法的能力造成实质性的不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们的第三方供应商制造过程中所需的原材料来自生物来源。我们不能向您保证，我们的第三方供应商拥有或将能够以商业合理的条款获得这些来自生物来源的材料的足够权利。这些原材料很难获得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对我们的候选产品的临床和商业生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的运营结果和开发时间表产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方供应商提供和制造我们技术的某些组件。如果我们从供应商处采购这些材料组件的能力受到损害，我们持续运营的能力将受到损害，直到找到替代供应商、获得资格并进行测试，这可能会限制我们为候选产品生产临床和商业供应的能力，并损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供用于生产我们候选产品的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供生产我们的候选产品所需的某些材料和组件，包括用于管理我们的候选产品的材料。我们对这些第三方供应商的依赖，以及我们在获得充足的材料供应方面可能面临的挑战，涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。用于制造基因治疗产品的某些原材料的需求量很大，但供应有限。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们制造候选产品的能力，直到新的供应来源(如果有的话)被确定和合格为止。我们可能无法在合理的时间或商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的开发和潜在商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

与商业化相关的风险

在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术，这可能会损害我们的业务和财务状况，以及我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。

生物技术和制药行业，包括基因药物领域，其特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司正在研究修饰基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。

对于GM1的治疗，目前还没有获得批准的疾病修正疗法。我们认为，在PBGM01治疗GM1方面，我们最直接的竞争对手是SIO基因疗法公司(简称SIO)和Lysogene，S.A.

Lysogene。SIO正在对早期和晚期婴儿/青少年GM1进行静脉基因疗法的临床试验，并于2021年10月报告了10名患者的数据。截至2022年2月，Lysogene报告说已经给3名患者服用了药物，并在安全队列中招募了第四名患者，之后Lysosgene将在其1/2期临床试验的有效性确认队列中启动对12名患者的治疗，通过脑池内大脑池对早期和晚期婴儿GM1进行基因治疗。

对于FTD的治疗，目前还没有批准的疾病修正疗法。我们认为，在治疗FTD-GRN的PBFT02方面，我们最直接的竞争对手是Alector，Inc.(与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)合作)和Prevail Treateutics Inc.(现在是Eli Lilly&Co的一部分)，Alector，Inc.(与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)合作)正在登记一项针对FTD-GRN的人源化抗人索迪林单克隆抗体的3期临床试验，以及Pvail Treateutics Inc.(现在是Eli Lilly&Co的一部分)，后者已经启动了FTD-GRN基因疗法的1/2期临床试验，目前包括应用遗传技术公司、Orchard治疗公司、AcuraStem公司和Shape治疗公司在内的其他几家公司正在进行使用基因疗法治疗FTD-GRN患者的临床前研究。德纳利治疗公司与武田制药有限公司合作，在一期临床试验中，除了口服EIF2a调节剂外，还有一种临床前重组前颗粒蛋白正在评估中。我们也知道在临床前开发中可能针对FTD-GRN患者的其他治疗方法。

关于用于治疗Krabbe病的PBKR03，我们认为我们在PBKR03方面最直接的竞争对手是Forge Biologics Inc.，该公司正在进行一项积极的临床试验，评估一种结合了骨髓移植和基因治疗的Krabbe基因治疗候选药物。有一些证据表明，造血干细胞移植对患有克拉贝病的无症状婴儿是有益的，它已经成为美国许多地方的标准护理。此外，Neurogene Inc.还有一种针对Krabbe的临床前开发中的基因疗法。我们还了解到临床前发展中的其他治疗方法，匹兹堡儿童医院正在进行的一项自然史研究，以及某些针对Krabbe病的学术研究。

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、商业和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位(如果有的话)。此外，我们的竞争对手开发的新技术或先进技术可能会使我们当前或未来的候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地将我们的候选产品与竞争对手进行商业化。

我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国FDA和其他前美国监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者(适用时包括患者照顾者)和医疗保健付款人对基因疗法产品的接受程度，特别是我们的候选产品是否具有医疗必要性、成本效益和安全性。我们商业化的任何产品都可能得不到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。市场对基因治疗产品，特别是我们的候选产品的接受程度，如果获准商业化销售，将取决于几个因素，包括：

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临床试验证明的这些候选产品的有效性、耐用性和安全性；

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候选产品相对于替代疗法的潜在和感知优势；

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相对于替代疗法的治疗费用；

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候选产品获得FDA或前美国监管机构批准的临床适应症；

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医生开出新疗法和使用ICM给药的意愿；

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我们有能力成功地培训神经外科医生和介入放射科医生对我们的产品候选人进行ICM管理；

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目标患者群体尝试新疗法的意愿；

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任何副作用的流行率和严重程度；

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FDA或前美国监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品批准标签中包含的任何限制或警告；

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相对方便和容易管理；

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营销和分销支持的实力；

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竞争产品投放市场的时机，以及这些竞争产品与我们产品相比的看法；

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宣传我们的产品或竞争产品和治疗方法；以及

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足够的第三方付款人保险和足够的补偿，以及患者在没有这种保险和足够的补偿的情况下自付费用的意愿。

即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能完全知道。

如果未来我们无法在美国或全球建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有营销或销售团队来营销、销售和分销我们的任何可能获得监管部门批准的候选产品。任何产品在获得批准后要商业化，我们必须建立在每个地区的销售、报销、分销、管理和其他非技术能力的基础上，或者与第三方安排这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们可能会决定建立一个具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管给予极大的关注来管理。我们的内部销售、市场营销和分销能力发展的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。

对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能在需要时以可接受的条款达成此类安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究计划和产品候选上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。我们三种候选临床产品的开发和正在进行的研究项目需要大量的资源。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过以下方式放弃对该候选产品的宝贵权利

合作、许可或其他版税安排，在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。

与知识产权相关的风险

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持对我们当前候选产品和未来产品的专有或知识产权保护，以及我们的核心技术，包括我们的制造诀窍。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权(无论是内部开发的还是从第三方获得许可的)，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和授权机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位。此外，对于我们的一些候选产品，我们打算依靠通过稀有药物指定、数据独占和市场独占以及专利期限延长(如果可能)提供的监管保护。

目前，我们的知识产权保护仅包括我们根据宾夕法尼亚协议从宾夕法尼亚大学获得的专利申请。获得许可的专利申请针对某些新的AAV衣壳、能够将某些基因送入人体细胞以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组AAV病毒或rAAV、使用rAAV治疗这些单基因疾病的方法以及我们的制造能力和相关技术的某些方面。

根据宾夕法尼亚协议，我们还可以选择在现有许可证上添加额外的知识产权。到目前为止，我们已经实施了四种选择：一种是针对夏科-玛丽·图斯病；一种是针对遗传性帕金森氏病；一种是针对加那文氏病；另一种是针对亨廷顿氏病。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。在某些情况下，我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度可能无法获得或受到严格限制，并且可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何许可专利申请将成熟为已颁发的专利，也不能保证任何此类专利一旦颁发，将包括范围足以保护我们当前和未来的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，专利只能在颁发专利的司法管辖区强制执行。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是其首次非临时性美国申请后的20年。根据适用的当地法律的规定，美国以外地区专利的自然失效时间会有所不同，但通常是从最早的当地申请日期算起20年。可以有多种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

此外，我们的独家许可证受到领域限制和保留的权利，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，不足以阻止其他公司将与我们候选产品类似的产品商业化，包括此类产品的生物相似版本。此外，授权给我们的专利组合已经或可能授权给我们许可领域以外的第三方，这些第三方可能拥有一定的强制执行权。因此，授权给我们的专利可能会在由另一被许可人提起或针对另一被许可人提起的诉讼中，或在另一被许可人因回应此类诉讼或其他原因而提起或针对另一被许可人提起的行政诉讼中，面临被宣布无效或被狭义解释的风险。

其他各方开发的技术可能与我们自己的技术相关或具有竞争力，这些各方可能已经或可能提交专利申请，或可能已经或可能收到专利，要求发明可能重叠或

与我们自己的专利申请或已颁发的专利中所要求的相冲突。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能肯定我们已获许可的专利和申请的发明人，是否最先提出该等专利或未决专利申请所声称的发明，抑或是他们最先就该等发明申请专利保护。此外，我们不能向您保证已找到与我们的许可专利和专利申请相关的所有潜在相关的现有技术。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性和商业价值都不能肯定地预测。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，最初提交审查的索赔范围可能会在发出时大幅缩小(如果有的话)。在获得专利保护之前，我们或我们的许可方也有可能无法识别我们研发成果的可专利方面。我们不能保证我们将能够根据我们的研发努力寻求或获得额外的专利保护，也不能保证我们创造的任何此类专利或其他知识产权将提供任何竞争优势。此外，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或控制专利的维护，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式提交、起诉或维护这些专利和申请。

即使我们获得了我们期望能够保持竞争优势的专利保护，专利的颁发也不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性结论。包括竞争对手在内的第三方可能会对其发明性、范围、有效性或可执行性提出质疑，这可能会导致此类专利的范围缩小、无效或无法强制执行。如果发布，我们的许可专利可能会在美国和国际市场的专利局受到挑战，或者在法庭上受到挑战。例如，我们可能需要第三方将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)，以质疑我们许可的专利的一项或多项权利要求一旦发布后的有效性。此类申请也可以在专利颁发之前提交，从而排除了基于我们的一项未决许可专利申请授予专利的可能性。我们可能会卷入反对，复审，各方间美国或国外的审查、授权后审查、派生、干扰或类似程序，一旦发布，即对我们已授权的专利的权利主张提出质疑。此外，我们获得许可的专利一旦颁发，可能会在法庭上受到挑战。竞争对手可能声称他们在我们的许可专利的发明人之前发明了这些专利或专利申请中要求的发明，或者可能已经在我们的许可专利的发明人之前提交了专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了它的专利，因此我们不能实践我们授权的专利申请和专利中声称的我们的技术(如果颁发的话)。因此，我们许可的专利的一项或多项权利要求可能会缩小或失效。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于多种原因，我们的专利是无效的。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

即使未受到挑战，我们的许可专利和未决专利申请(如果已颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，以非侵权方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的许可专利。例如，即使我们拥有有效和可强制执行的专利，如果对方能够证明他们在我们的申请日期之前将发明用于商业，或者对方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践我们的发明。此外，第三方可能开发具有竞争力的产品，该产品提供与我们的一个或多个候选产品类似的好处，但使用的载体或表达结构超出了我们的专利保护或许可权的范围。如果我们对我们的候选产品持有或申请的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

虽然目前我们所有的专利申请都是许可内的，但类似的风险也将适用于我们未来可能拥有或许可内的任何专利或专利申请。

除了专利保护外，如果我们的任何候选产品被FDA批准为美国BLA下的生物制品，我们相信该产品将有资格获得12年的专营期。其他法规排他性可能是可用的，例如孤儿药品排他性，在不同的外国具有类似的数据、营销和孤儿排他性。但是，此类法规排他性的范围可能会发生变化，可能不会为我们提供足够和持续的保护，以排除其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化。

我们目前的所有候选产品和研究项目都是从第三方获得许可或基于第三方的许可进行许可的，并且仅限于某些特定的适应症。如果本许可协议被终止或被解读为缩小我们的权利，我们基于这些技术提升当前候选产品或开发新候选产品的能力将受到重大不利影响。

我们现在依赖宾夕法尼亚州立大学，并将继续依赖宾夕法尼亚州立大学和其他第三方的许可和再许可，以及潜在的与第三方的其他战略关系，以研究、开发、制造和商业化我们目前的候选产品。如果我们的任何许可或关系或我们的许可所基于的任何许可内的许可被终止或被破坏，我们可能：

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失去我们当前候选产品的开发和营销权利；

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失去对当前候选产品的专利或商业秘密保护；

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在当前候选产品的开发或商业化过程中遇到重大延误；

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不能以可接受的条款获得任何其他许可证(如果有的话)；或

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招致损害赔偿责任。

此外，即使没有终止或违反，我们的知识产权许可或再许可也可能在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们的财务或其他义务。

如果我们遇到上述任何一种情况，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能迫使我们停止运营，这可能会导致您的所有投资损失。

如果我们违反许可协议，可能会对我们的候选产品的商业化努力产生实质性的不利影响。

如果我们违反任何协议，根据这些协议，我们将从第三方获得我们的候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。我们目前的临床候选产品和流水线是，我们预期的近期流水线将是从宾夕法尼亚大学获得许可的。

根据《宾夕法尼亚协定》，我们有各种义务，包括付款义务、开发和商业化义务等勤勉义务，以及潜在的特许权使用费支付和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可人可能有权全部或部分终止适用的许可。一般来说，失去我们现有的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，都可能损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

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许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

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我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

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我们在合作开发关系下将专利和其他知识产权再许可给第三方的权利；

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与我们的候选产品的开发和商业化相关的使用许可技术的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

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由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权；以及

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发明人是否以及在多大程度上能够对将他们的权利转让给我们的许可人提出异议。

如果我们许可的知识产权纠纷妨碍或损害了我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，或者根本无法维持现有的许可安排，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果在特许知识产权的拥有权方面出现争议，我们追求或执行特许专利权的能力可能会受到损害。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们通过许可证内获得关键技术权利的战略可能不会成功。

我们寻求扩大我们的候选产品流水线，部分是通过授予关键技术的权利。我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利。我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或根本不能从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在采取战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将版权授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控侵犯知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生重大不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品和未来产品的能力，以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而频繁。未来，我们可能会参与或威胁与我们的候选产品、未来产品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权或挪用索赔，声称我们的疗法、制造方法、配方或管理方法受他们的专利保护。在我们追求候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。例如，在我们的组建过程中，我们被间接告知第三方可能就我们的AAVhu68衣壳对我们或我们的合作者提出的索赔。我们相信，我们将对这些和任何其他此类索赔进行有效的辩护；但是，如果任何此类索赔最终获得成功，我们可能需要许可证才能继续使用和销售使用此类AAV载体的任何候选产品。此类许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得。

2020年2月18日，我们收到了Regenxbio Inc.或ReGenX的一封信，信中表示，使用我们的AAVhu68外壳侵犯了ReGenX拥有独家许可且将于2024年到期的专利主张。ReGenX还表示，它拥有与通过ICM管理的AAV载体的使用有关的各种未决专利申请的独家许可，这些申请可能会导致发布声明，ReGenX认为，如果发布，这些声明可能会涵盖我们计划的临床产品候选药物的管理方法。我们相信，对于ReGenX提出的与AAVhu68有关的索赔，我们拥有有效的辩护理由。此外，对悬而未决的专利申请的起诉存在很大的不确定性，目前还不清楚这些悬而未决的ReGenX专利申请是否会颁发任何专利，更不用说与我们候选产品的管理相关的索赔了。在威尔逊博士担任ReGenX顾问期间，ReGenX还询问了我们与他的关系。ReGenX的信还提出要

讨论向他们授权适用的专利组合。2020年4月，我们回复ReGenX，表示我们认为目前不需要任何特定ReGenX专利或专利申请的许可证，并且我们发现Wilson博士与我们的关系与他对ReGenX的义务是一致的。我们将继续关注情况，并在必要时采取适当行动，可能包括回复ReGenX的进一步通信，并与ReGenX就他们的索赔进行讨论。如果任何这样的专利是可强制执行的，并且这些索赔最终成功，我们可能需要许可证才能继续使用和销售使用这种AAV载体的任何候选产品。

此外，我们不知道我们将使用哪些工艺来商业化生产我们未来的产品，或者由第三方拥有或控制的哪些技术可能被证明对这些工艺重要或必要。鉴于我们的技术领域拥有大量专利，我们不能确定或保证我们不会或不会侵犯现有专利，也不能保证我们不会侵犯未来可能授予的专利。许多公司已经提交了，并将继续提交与基因治疗和孤儿疾病相关的专利申请。其中一些专利申请已经被批准或发布，另一些可能在未来发布。由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会有更多的专利申请和授予，以及预计未来会有更多的研究和开发项目。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且可以在发布前进行修改，因此可能会有一些正在等待的申请可能会导致已颁发的专利因制造、使用、销售或进口我们的候选产品或未来的产品而受到侵犯。如果专利持有者认为制造、使用、销售、出售或进口我们的候选产品或未来产品侵犯了其专利，即使我们已经为我们的技术授予了其他专利保护许可，专利持有者也可以起诉我们。此外，我们可能会面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的许可专利组合可能对他们没有威慑作用。

也有可能是我们未能识别出相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交，这些申请仍然是保密的。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或者可能无法识别潜在感兴趣的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能发布与我们的技术相关的声明的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售、进口或使用将侵犯一项或多项已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的未来产品或我们未来产品的制造或使用。

第三方可能会根据现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上挑战已颁发的美国专利的有效性，例如与我们的一些候选产品或未来产品或制造或使用方法具有潜在相关性的已颁发的美国专利，我们将需要克服附加于每项美国专利的有效性法定推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确而令人信服的证据。不能保证法院会在侵权或有效性问题上做出有利于我们的判决。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。如果我们被发现或认为我们存在被发现侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何此类许可，或者根本无法获得此类许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。如果没有这样的许可，我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将未来的产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权行为

这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。如果我们在外国专利诉讼中败诉，指控我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国营销我们的疗法，和/或为了继续营销，我们可能被要求支付侵权或版税的金钱赔偿。声称我们盗用了第三方的机密信息、商业秘密或其他知识产权，这可能会对我们的业务产生类似的负面影响。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们未来的产品或流程。专利诉讼既昂贵又耗时，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。此外，由於知识产权诉讼或行政诉讼需要披露大量资料，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，对我们筹集额外资金的能力产生不利影响，并可能限制我们继续运营的能力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位可能会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠非专利的商业秘密保护、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过与承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议以及与顾问和员工签订发明分配协议来保护我们的专有技术和流程。然而，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为本协议当事人的任何承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反本协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施。因此，我们可能会丢失我们的商业机密。强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密，就像专利诉讼一样，既昂贵又耗时，结果不可预测。此外，美国以外的法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。

否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。竞争对手可能会购买我们的候选产品，并试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到充分保护或不足以提供相对于竞争对手的优势，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。此外，如果我们为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方盗用我们的商业秘密。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。虽然在许多情况下，无意失误可以通过支付滞纳金或通过其他方式在

根据适用规则，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请过早放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们候选产品相同或相似的药物，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。对可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。此外，许可合作伙伴可能不会在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

我们被AAVhu68 Capsids吸引的授权内专利系列正在包括美国、加拿大、欧洲、日本、韩国和中国在内的主要制药市场以及其他司法管辖区待决；我们将不能在任何尚未提交申请的司法管辖区强制执行专利。在全球所有国家/地区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，我们或我们的许可人可能无法预测，也可能无法在最终需要保护的司法管辖区寻求专利保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们专有权的竞争产品。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止对方使用有争议的发明。还有一个风险是，即使这些专利的有效性是

如果支持，法院将狭隘地解释专利权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能削弱或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动发出禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料可能会因在诉讼期间披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，我们不能保证我们有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常要持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

美国和前美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。

过去或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。例如，2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Inents Act)，或称《美国发明法》(America Inventents Act)，美国从“第一个发明”转变为“第一个发明人提交申请”的专利制度。在“发明人先申请”制度下，假设其他有关可专利性的条件均获符合，最先提出专利申请的发明人一般会享有该项发明的专利，而不论是否有另一名发明人较早前已作出该项发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，以及建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局继续颁布与美国发明法相关的新法规和程序，专利法的许多实质性修改，包括“发明人优先申请”条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，该法案和本申请中讨论的关于特定专利的新规定的适用性尚未确定，需要进行审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下，阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张没有资格获得专利保护。我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决会如何影响我们的专利价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问、顾问或合作者错误地使用或披露了他们目前或以前雇主的所谓商业秘密，或者声称我们认为我们拥有或许可的知识产权的所有权或其他权利。

我们的许多员工、顾问或顾问，以及我们的许可人的员工、顾问或顾问，目前或以前受雇于大学、医院或其他生物技术或制药公司或附属于这些公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。此外，我们的一些许可人以及我们或我们的许可人的员工、顾问或顾问与包括我们的竞争对手在内的多个机构和公司有关联或有合同关系，可能有或曾经对他们负有义务。这样的机构和公司可能会挑战我们的许可权或我们许可人的知识产权所有权。可能有必要提起诉讼来抗辩这些索赔，在某些情况下，我们可能有义务赔偿我们的员工、顾问、顾问或合作者。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临包括仿制药在内的竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。

Hatch-Waxman修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起十四年的剩余专利期，每种产品只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。然而，即使我们寻求延长专利期，也可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或任何其他未能满足适用要求等原因而不被批准。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会获得批准。

我们的专利到期后，竞争产品的风险很大，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都可能受到严重损害。

我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们获得许可的许多知识产权都是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)或贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为了满足公共卫生或安全需要，政府必须采取行动；或者(Iii)为了满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)，政府必须采取行动。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。这些时间限制最近被法规改变了，未来也可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外, 美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们目前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。

与政府监管相关的风险

新批准的产品的定价、保险覆盖范围和报销状况都不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们的临床产品候选目标适应症是患者人数较少的适应症。为了使专为治疗较小患者群体而设计的产品在商业上可行，此类产品的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要对任何获得批准的候选产品实施覆盖和报销战略，这些候选产品占较小的潜在市场规模。如果我们无法为第三方付款人提供的任何未来候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

我们预计，当我们正在开发的那些基因治疗产品获得监管部门的批准时，单用一剂基因治疗产品的成本将是巨大的。因此，我们预计政府和私人付款人的覆盖和补偿将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们任何候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或者由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构，因为CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS。然而，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的报销，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等疗法的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、某些第三方付款人(如健康维护组织)的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

除了CMS和私人付款人之外，美国医学会(American Medical Association)等专业组织也可以通过确定护理标准来影响有关新产品报销的决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签约，这些供应商提供的指导方针试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，并因此对其进行报销。这些组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。即使我们或我们的协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果临床数据支持一个或多个候选产品的突破性治疗指定，我们可能会为我们的候选产品寻求突破性治疗指定。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，fda和试验赞助商之间的互动和沟通有助于确定最有效的途径。

用于临床开发，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的生物制品也有资格获得加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定该产品不再符合资格条件。

FDA授予的再生医学高级疗法(RMAT)认证，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果临床数据支持一个或多个候选产品的RMAT指定，我们计划寻求RMAT指定。RMAT指定是一项促进和批准再生医学产品的快速计划，初步临床证据表明，该计划有可能解决危及生命的疾病或状况的未得到满足的医疗需求。与突破性疗法指定类似，RMAT指定允许开发再生医学疗法的公司与FDA更密切、更频繁地合作，RMAT指定的产品可能有资格获得优先审查和加速批准。FDA已经证实，包括转基因细胞在内的对细胞或组织产生持续影响的基因疗法可能符合再生医学疗法的定义。对于已经获得RMAT指定的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。

指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合RMAT指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使候选产品符合RMAT疗法的条件，FDA稍后也可能决定该候选产品不再符合资格条件。

FDA指定的快速通道可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们已经获得了用于治疗神经节苷脂增多症的PBGM01、用于治疗FTD-GRN的PBFT02和用于治疗Krabbe病的PBKR03的快速通道名称。我们可能会为我们的一个或多个其他候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA Fast Track称号。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。即使我们获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会体验到更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。

如果我们决定为我们的一些候选产品寻求孤儿药物指定，我们可能不会成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括补充市场独占性的潜力。

我们已经获得了治疗GM1神经节苷脂沉积症的PBGM01、治疗FTD-GRN的PBFT02和治疗Krabbe病的PBKR03的孤儿药物名称。我们已经并可能继续为我们的一个或多个其他候选产品寻求孤儿药物指定，我们可能不会成功。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将药品指定为相对较小的药品

作为孤儿药物的患者群体。根据《孤儿药物法案》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，这种药物通常被定义为患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回研发药物的成本。“孤儿药物法”(Orphan Drug Act)规定，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，通常定义为在美国患者人数少于20万人，或者患者人数超过20万人，而在美国的销售中没有合理的预期可以收回开发药物的成本。在美国，孤儿药物指定使当事人有权获得经济激励，如税收优惠和用户费用减免。用于治疗罕见疾病的药物的临床试验也可能有机会获得临床试验费用的赠款资金，无论这些药物是否被指定为孤儿使用。此外，如果一种拥有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售同一产品，除非在有限的情况下。对于大分子药物，包括基因疗法，相似性是基于产品的主要分子结构特征来确定的。对于基因治疗，FDA最近发布了最终指导意见，其中表示，它一般打算将某些关键特征，如基因治疗表达的转基因和用于传递转基因的载体，作为主要的分子结构特征。关于向量, FDA通常打算在个案的基础上考虑来自同一病毒类别的两个载体是相同的还是不同的。FDA不打算将转基因和载体之间的微小差异视为不同的主要分子结构特征。当两种基因治疗产品表达相同的转基因并拥有或使用相同的载体时，确定两种基因治疗是否是相同的药物也可能取决于最终基因治疗产品的其他特征，如调控元件和转导的细胞类型(对于转基因细胞)。在这种情况下，FDA通常打算在个案的基础上确定两种基因治疗产品是否不同。

虽然我们已经为我们的临床候选产品获得了孤儿药物指定，即使我们为特定适应症的其他候选产品获得了孤儿药物指定，但由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得这些孤儿指定适应症候选产品的上市批准的公司。如果竞争对手的产品被FDA确定为与我们的候选产品之一相同，并在我们之前获得市场批准，用于我们正在追求的相同适应症，并获得孤儿药物独家经营权，则除非我们能够证明我们的候选产品在临床上优越，否则我们的候选产品可能在专营期结束之前不会获得批准。即使在获得批准之后，我们销售产品的能力也可能受到限制。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商不能保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同主要分子结构特征的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全，那么FDA随后也可以针对相同的情况批准具有相同主要分子结构特征的相同药物, 更有效或对病人护理做出重大贡献。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，虽然我们可能会为我们的一些候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得这样的称号。同样，欧盟委员会也可能在某些情况下将一种产品指定为孤儿药物，我们已经收到了欧盟委员会对PBGM01和PBKR03的孤儿指定。

FDA为我们的任何候选产品指定罕见儿科疾病并不保证该产品的BLA在获得批准后有资格获得优先审查凭证，也不会加快开发或监管审查过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在符合治疗罕见儿科疾病资格的BLA获得批准后，此类申请的发起人将有资格获得罕见儿科疾病优先审查代金券，该代金券可用于获得后续BLA或NDA的优先审查。2024年9月30日前指定候选产品，2026年9月30日前通过即有资格领取代金券。虽然我们已经获得了用于治疗GM1神经节苷脂增多症的PBGM01和用于治疗Krabbe病的PBKR03的罕见儿科疾病名称，但尚不确定这两种候选产品是否会在2026年9月30日之前获得批准。如果到那时还没有获得批准，我们将无法获得优先审查券，除非国会在2024年9月当前日落日期之后进一步重新授权该计划。此外，指定一种治疗罕见儿科疾病的药物并不能保证BLA在申请获得批准时符合罕见儿科疾病优先审查凭证的资格标准。最后，一种罕见的儿科疾病指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加它获得上市批准的可能性。我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的上市后监管要求的约束，并可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到处罚。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的上市后监管要求的约束，并可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到处罚。

我们的候选产品以及与其开发和潜在商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，均受FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的要求，包括FDA和其他监管机构的定期检查，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测任何经批准的产品的安全性或有效性。FDA严格监管药品和生物制品的审批后营销和促销，以确保药品和生物制品的销售仅限于批准的适应症，并符合批准的产品标签的规定。FDA对制造商在使用其产品方面的沟通施加了严格的限制。如果我们宣传我们的候选产品超出其潜在批准的适应症，我们可能会因标签外促销而受到执法行动的影响。违反与处方药推广相关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控他们违反了联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，稍后发现我们的候选产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

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对此类候选产品、制造商或制造工艺的限制；

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对产品标签或营销的限制；

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对产品分销或使用的限制；

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要求进行上市后研究或临床试验；

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警告信或无标题信；

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从市场上撤回经批准的产品；

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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；

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召回候选产品；

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罚款、返还或者返还利润或者收入；

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暂停或者撤销上市审批；

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拒绝允许我们的候选产品进出口；

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产品检获；或

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禁制令或施加民事或刑事处罚。

不遵守欧洲关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守有关保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

我们打算寻求批准的候选产品可能会面临来自生物仿制药的竞争，这些生物仿制药是通过简化的监管途径获得批准的。

患者保护和平价医疗法案经2010年医疗保健和教育和解法案(ACA)修订，其中包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)。BPCIA为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有参考产品的相似性，可能将其指定为可互换的生物相似物。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定这些旨在实施BPCIA的过程何时可以完全被FDA采用，但任何这样的过程都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大的不利影响。

我们相信，如果我们的任何候选产品根据BLA被批准为生物制品，它应该有资格获得12年的专营期。然而，FDA有可能不会考虑我们的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造生物相似竞争的机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的传统BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的途径。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。最后，公众一直在讨论是否有可能将专营期从目前的12年缩短。如果这样的改变得以实施，我们的候选产品如果获得批准，其专营期可能比预期的要短。

制定和将来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。美国最近的医疗改革以及医疗行业、法律法规和医疗支出方面的其他变化的全面效果目前尚不清楚，改革和其他变化可能会对我们的商业模式产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。我们产品的商业潜力(如果有的话)可能会受到美国和国外医疗支出和政策变化的影响。如果我们能够获得市场批准并将我们的产品商业化，新的法律、法规或司法裁决或对现有法律、法规或决定的新解释(与医疗保健的可用性、交付方式或医疗保健产品和服务的付款相关)可能会对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响。

例如，ACA于2010年颁布，其目标之一是降低医疗成本，并大幅改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。除其他事项外，ACA扩大了医疗补助药品退税计划下制造商的退税责任，向生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收不可抵扣的巨额年费，并颁布了影响合规性的重大条款，这可能会影响我们与医疗从业者的业务实践。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。

此外，拜登政府已表示有意解决处方药定价问题，最近的国会听证会增加了公众对处方药成本的关注。例如，2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策提案清单，其中大部分需要由国会执行，以降低药品价格和药品支付。除了其他改革措施外，HHS计划还包括降低处方药价格的建议，包括允许医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、推广生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。许多类似的提案，包括赋予联邦医疗保险D部分谈判药品价格的权力，要求制药商对价格涨幅超过通货膨胀率的药品支付回扣，以及限制自付成本，已经包括在国会目前正在审议的政策声明和立法中。目前尚不清楚这些和其他法定、监管和行政举措将在多大程度上得到颁布和实施，以及拜登政府的这些或任何未来立法或法规将在多大程度上对我们的业务或未来的产品候选产品产生影响。此外，前总统特朗普和拜登总统都发布了旨在有利于政府从国内制造商采购的行政命令。这些行动可能会继续给药品价格带来下行压力，增加我们的监管负担和运营成本。

美国国内的联邦和州立法机构以及外国政府很可能会继续考虑修改现有的医保立法。例如，ACA一直面临着持续的法律挑战，包括寻求使部分或全部法律或其实施方式无效的诉讼。最近，2017年TCJA签署成为法律，取消了ACA的某些要求，包括个人授权。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体违宪，因为国会废除了个人强制令。因此，ACA将继续以目前的形式有效。我们无法预测未来可能采取的改革举措，也无法预测已经通过的举措是否会被废除或修改。

其他改革包括《药品供应链安全法案》(Drug Supply Chain Security Act)，该法案对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪相关的新义务。已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能肯定会否制定额外的法例修订，或现行的规例、指引或释义会否更改，或该等更改对我们的业务有何影响(如有的话)。此外，我们无法预测政府是否会针对COVID 19大流行采取更多行动，以及这些行动是否会对我们获得产品上市批准或成功商业化的能力产生不利影响。

我们与客户和第三方付款人的业务和关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少等处罚。

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与提供商、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。

根据适用的美国联邦和州医疗保健法律法规，限制可能包括以下内容：

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除其他事项外，联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划进行支付；在其他情况下，个人和实体不得直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助计划支付；

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联邦虚假索赔法律，包括联邦虚假索赔法案，对故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或Qui-tam诉讼；

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1996年的联邦健康保险可携性和责任法案(HIPAA)规定，除其他事项外，明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗保健事项有关的虚假陈述，都要承担刑事和民事责任；

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经“经济和临床卫生信息技术法”(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA还对某些类型的个人和实体施加了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款；

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联邦医生支付阳光法案要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付的承保药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商报告向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、医生助理、某些类型的高级执业护士和教学医院支付的款项和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益，其中包括年度数据

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类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔。

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州的法律要求报告某些定价信息，包括涨价。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的操作被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，监禁，将候选产品排除在政府资助的医疗保健计划之外，

例如，医疗保险和医疗补助、返还、监督监测、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

与员工事务相关的风险、管理增长风险以及与我们业务相关的其他风险

我们预计将迅速扩大我们的制造、开发和监管能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将进一步增长，特别是在制造和临床战略领域，并增强我们进行临床试验的能力。为了管理我们目前的发展计划和预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的管理、科学和临床团队的研发、临床和业务发展专业知识。我们还受益于我们的首席科学顾问威尔逊博士的研究专长。虽然我们已经与威尔逊博士签订了咨询协议，但他可能随时终止与我们的关系。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书协议或雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来帮助我们制定研发和制造战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。

招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员(如果需要)也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和将药物商业化所需的技能和经验的个人数量有限，特别是在基因治疗领域。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招募和留住合格的科学人员变得更具挑战性。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作者或其他承包商的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞和网络攻击，这可能会导致我们的开发计划受到实质性破坏。

我们相信，我们采取合理的步骤，旨在保护我们收集、使用、存储和披露的信息的安全性、完整性和机密性，但尽管我们做出了努力，仍可能发生无意或未经授权的数据访问。例如，我们的系统保护可能无效或不充分，或者我们可能受到软件错误或其他技术故障以及员工错误或渎职的影响。此外，隐私和数据保护法

这些法律的解释和应用可能与我们的数据处理保障措施和实践不一致，从而可能导致罚款、诉讼和其他处罚，并导致我们或我们的第三方合作伙伴的业务实践、产品和服务发生重大变化。如果我们或我们的第三方业务合作伙伴采取的措施被证明不充分或不充分，我们可能会受到诉讼、违反通知义务或监管或行政制裁，这可能导致巨额罚款、处罚、损害、损害我们的声誉或患者损失。虽然到目前为止，我们还没有因为任何系统故障、事故或安全漏洞而遭受任何重大损失，但我们过去也曾受到过某些网络钓鱼攻击。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。此外，规避我们安全措施的一方可能会造成适当的患者信息或其他专有数据等影响，导致我们的操作中断，或者使患者暴露在黑客、病毒和其他干扰之下。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，赔偿与此类事件相关的任何损失的保险覆盖范围可能不足以覆盖所有潜在损失。这些系统的开发和维护, 控制和流程成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而不断监测和更新。

如果任何中断、安全漏洞或网络攻击导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。根据泄露信息的性质，在数据泄露或其他未经授权访问我们患者数据的情况下，我们还可能有义务将事件通知患者和监管机构，我们可能需要提供某种形式的补救措施，例如订阅信用监控服务，向一个或多个监管机构支付巨额罚款，或者支付与集体诉讼和解相关的赔偿(包括根据2018年加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act)或CCPA下的新私人诉讼权，预计这将增加安全违规诉讼)。这样的违反通知法还在继续发展，而且可能在不同的司法管辖区之间不一致。遵守这些义务可能会导致我们招致巨大的成本，并可能增加围绕任何危及患者数据的事件的负面宣传。此外，上述事件的财务风险可能无法通过我们可能维持的任何保险进行保险或不能完全覆盖，也不能保证我们的任何合同中的责任限制是可强制执行的或足够的，或者不能以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。上述任何一项都可能对我们的业务、声誉、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们利用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。

截至2021年12月31日，我们的联邦、州和地方净营业亏损结转(NOL)分别为1.266亿美元、1.265亿美元和1.163亿美元。其中30万美元的联邦NOL将于2037年开始到期，如果不在该日期之前使用，其余的将无限期结转。国家净营业亏损结转将于2037年开始到期，地方净营业亏损结转将于2022年开始到期。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)。根据美国联邦税收立法(通常被称为减税和就业法案，或TCJA)所做的立法修改，2018年和未来几年发生的美国联邦净运营亏损可能会无限期结转，但利用此类联邦净运营亏损抵消应税收入的能力被限制在扣除此类净运营亏损结转之前的应税收入的80%。目前还不确定各个州是否会遵守TCJA，以及在多大程度上符合TCJA。

根据修订后的1986年美国国税法(IRC)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”，通常定义为在三年内其股权所有权变化超过50%(按价值计算)，公司使用变更前NOL和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入和变更后负债的能力可能会受到限制。我们没有进行第382条的研究，可能我们之前经历了一次或多次所有权变更，因此我们对净营业亏损的使用受到限制。我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前的NOL来抵消

美国联邦应税收入可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

美国联邦所得税改革和其他税法的变化可能会对我们产生不利影响。

全球都在重新审查和评估税法，税务部门也越来越多地审查公司的税收状况。联邦、州、地方和外国司法管辖区税收法律法规的变化可能会对我们的业务、现金流、经营业绩或财务状况产生重大不利影响，并可能对我们的纳税义务和有效税率产生重大影响。例如，2017年12月22日颁布的美国税法，非正式名称为减税和就业法案，或称减税和就业法案，对修订后的1986年国内收入法(Internal Revenue Code Of 1986)进行了重大改革。这项立法包括改变美国联邦税率，对利息扣除和2017年12月31日之后纳税年度产生的净营业亏损的使用施加了显著的额外限制，并允许资本支出的支出。减税和就业法案在许多方面都不清楚，可能会受到潜在的修正案和技术更正的影响，以及财政部和国税局(IRS)的解释和实施法规，任何这些都可能减轻或增加该立法的某些不利影响。此外，为了应对新冠肺炎疫情，冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)于2020年3月签署成为法律，随后在2020年12月，2020年继续援助失业工人法案(CARE法案II)签署成为法律。CARE法案和CARE法案II修改了减税和就业法案所做的某些改变。公司税率的变化，递延税项净资产的变现，以及经CARE法案和CARE法案II修订的减税和就业法案下的费用扣除，或未来的税制改革立法，可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响, 可能导致当前或未来纳税年度的大量一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。上述项目，以及未来税法的任何其他变化，都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合经CARE法案和CARE法案II修订的减税和就业法案，或任何新颁布的联邦税收立法。我们所在的各个税收管辖区的税收法律或法规的变化对我们或我们的客户不利，可能会增加我们产品的成本并损害我们的业务。

此外，我们使用我们最好的判断，试图量化和保留我们的纳税义务。然而，税务机关的挑战、我们利用税收优惠(如结转或税收抵免)的能力受到限制，或者偏离其他与税收相关的假设，都可能对我们的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和前美国监管机构的规定，向FDA和非美国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。这些不当行为也可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们将面临与在临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

●

对我们可能开发的任何候选产品的需求减少；

●

损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；

●

由监管机构发起调查；

●

临床试验参与者退出；

●

为相关诉讼辩护的时间和费用重大；

●

从我们的业务运营中分流管理和科学资源；

●

对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

●

收入损失；以及

●

无法将我们可能开发的任何候选产品商业化。

我们目前承保的是有限的产品责任保险。我们将需要购买额外的产品责任保险，因为我们扩大了我们的临床试验，如果我们开始商业化我们的候选产品。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因可能损害我们业务的违规行为而面临刑事责任和其他严重后果。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为我们的员工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的持有者带来重大损失。

我们的股票价格一直在波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与运营无关。

特定公司的业绩。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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我们的候选产品或竞争对手的临床前研究或临床试验结果；

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与使用我们的任何候选产品相关的意想不到的或严重的安全问题；

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不利的监管决定，包括未能获得我们任何候选产品的监管批准；

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竞争性药物或技术的成功；

●

适用于我们候选产品的美国和其他国家的法规或法律发展；

●

我们潜在患者群体的规模和增长；

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关于我们的合作者、外部制造商或内部制造能力的发展；

●

无法为临床前研究、临床试验或未来商业销售的任何候选产品获得足够的产品供应，或无法以可接受的价格这样做；

●

与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；

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关键人员的招聘或者离职；

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与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；

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我们努力发现、开发、获取或许可更多候选产品或药物的结果；

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关于财务结果、发展时间表或证券分析师的建议或关于我们或本行业的研究报告的出版物的估计的实际或预期变化；

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我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；

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改变医疗保健支付制度的结构；

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生物技术领域的市场状况；

●

我们的现金状况或宣布或预期额外的融资努力；

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一般经济、工业和市场状况；以及

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其他因素，包括本“风险因素”部分描述的因素，其中许多因素超出了我们的控制范围。

我们的高管、董事、主要股东及其关联公司对我们公司具有重大影响力，这将限制您影响公司事务的能力，并可能延迟或阻止公司控制权的变更。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事、5%或以上股本的实益所有者及其各自的关联公司实益拥有的股份占我们股本的很大一部分。

这群股东有能力通过这一所有权地位控制我们，并可能决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这些提议或要约符合您的最大利益。这群股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的普通股支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付我们普通股的任何现金红利，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。对股东的任何回报将仅限于股票的增值。因此，投资我们普通股的成功将取决于该股票未来的任何增值。我们不能向您保证

我们普通股的价值将会升值，甚至维持我们股东购买股票的价格。

如果我们未来不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩，损害投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条，我们必须由我们的管理层提交一份关于我们在10-K表格中财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们参与了一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。我们将需要继续投入内部和外部资源，不断评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取适当步骤改进控制流程，通过测试验证控制是否按照文件规定发挥作用，并保持财务报告内部控制的持续报告和改进过程。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制在某一报告期内是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不良反应，因为我们对财务报表的可靠性失去了信心。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克股票市场有限责任公司(Temasek Holdings Stock Market LLC)或纳斯达克(Sequoia Capital Stock Market LLC)上市。

随着我们的发展，我们希望雇佣更多的人员，并可能利用外部临时资源来实施、记录和修改政策和程序，以保持有效的内部控制。然而，我们可能会发现我们内部控制中的缺陷和弱点。如果我们的内部控制存在重大弱点或缺陷，并且没有被发现或补救，我们的财务报表可能包含重大错误陈述，当未来发现这些错误陈述时，可能会导致我们无法履行未来的报告义务，并导致我们的普通股价格下跌。

作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们将继续招致巨额的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有招致的。此外，2002年的萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和纳斯达克随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们是一家“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，降低适用于新兴成长型公司和较小报告公司的披露要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的“启动我们的企业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(JOBS Act)所定义的那样。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)财政年度的最后一天，我们的年度总收入达到10.7亿美元或更多；(Ii)2025年12月31日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券；或(Iv)根据美国证券交易委员会规则，我们被视为大型加速申报公司之日，这意味着非关联公司持有的普通股市值超过7000万美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

●

未被要求遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求；

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没有被要求遵守上市公司会计监督委员会可能采取的关于强制轮换审计公司的任何要求，或者不遵守提供关于审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充；

●

除任何要求的未经审计的中期财务报表外，只允许提交两年的已审计财务报表，并相应减少本表格10-K中“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的披露；

●

减少有关高管薪酬的披露义务；以及

●

免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7.0亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的会计年度我们的年收入低于1.00亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元，我们将继续是一家规模较小的报告公司。(I)非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的会计年度内，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的股票的市值低于7.0亿美元。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的独家法院条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。

我们重述的公司注册证书，在法律允许的最大范围内，规定特拉华州衡平法院将是以下案件的独家审理场所：代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；根据特拉华州公司法或DGCL、我们重述的公司注册证书或我们重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；或者受内部事务原则管辖的针对我们的索赔的任何诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行1934年证券交易法(修订后的证券交易法)或交易法规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于专属法院条款中列举的一个或多个类别的诉讼，并根据证券法主张索赔，因为证券法第22条规定，联邦法院和州法院对为执行证券法或其下的规则和条例产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼同时拥有管辖权。法院是否会根据《证券法》强制执行此类条款还存在不确定性，我们的股东不会被视为放弃了对联邦证券法及其规则和条例的遵守。

2020年3月，我们修订并重申了我们重述的章程，规定美国联邦地区法院将在法律允许的最大范围内，成为解决根据证券法或联邦论坛条款提出的诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项条款之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些条款在表面上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的适用意味着，我们的股东为执行证券法规定的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。

这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司证书或修订和重述的法律中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

此外，DGCL的第203条可能会阻碍、推迟或阻止对我公司控制权的变更。第203条对我们与持有我们15%或更多普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司证书和重述的章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：

●

建立分类董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；

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只允许董事会确定董事人数和填补董事会空缺；

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规定董事只有在“有理由”的情况下才能被免职，而且必须得到三分之二股东的批准；

●

需要绝对多数票才能修改我们重述的公司证书和重述的章程中的一些条款；

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授权发行“空白支票”优先股，我们的董事会可以用来实施股东权益计划，也被称为“毒丸”；

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取消我们的股东召开股东特别会议的能力；

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禁止股东在书面同意下采取行动，这要求所有股东的行动都必须在我们的股东会议上进行；

●

禁止累积投票；以及

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确定提名进入董事会或提出股东可以在年度股东大会上采取行动的事项的提前通知要求。

此外，本公司受DGCL第203条的条文规管，该条文禁止持有本公司已发行有表决权股票超过15%的人士在收购本公司已发行有表决权股票超过15%的交易日期后三年内与本公司合并或合并，除非该项合并或合并已按指定方式获得批准。

在某些情况下，我们的宪章文件或特拉华州法律中的任何这些条款都可能压低我们普通股的市场价格。

一般风险因素

我们可能会受到证券诉讼的影响，这可能会导致巨额费用，并可能转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格一直并可能继续波动。总的来说，股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移开来，这可能会严重损害我们的业务。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对分析师或他们报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们股票的交易价格可能会下降。即使我们确实获得了分析师的报道，如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格也可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。

我们保存大量敏感信息，包括与我们的临床前研究和我们的员工相关的机密业务和个人信息，并遵守有关此类信息的隐私和安全的法律法规。

在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。此外，各州不断通过新的法律或修改现有法律，需要注意频繁变化的监管要求，这些要求的标准不一致或相互冲突，而且目前没有联邦法律可以先发制人。

加利福尼亚州最近颁布了CCPA，该法案于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行。自那以后，CCPA已多次修改，附加规定于2020年8月14日生效，最近的修订于2021年3月15日生效。此外，虽然直到2023年1月1日才生效，但在2020年11月的选举中，加州选民通过了加州隐私权法案(California Privacy Rights Act，简称CPRA)，该法案在CCPA的基础上进行了扩展。CCPA要求(CPRA将要求)覆盖的公司除其他事项外，向加州用户提供新的披露，并赋予这些用户新的隐私权，例如可以选择退出某些个人信息的销售，扩大访问和要求删除他们的个人信息的权利，选择退出某些个人信息共享，以及接收有关他们的个人信息是如何收集、使用和共享的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对可能增加安全违规诉讼的安全违规行为的私人诉权。围绕CCPA和CPRA的潜在不确定性可能会增加我们的合规成本和潜在责任，特别是在数据泄露的情况下，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们如何使用个人信息、我们的财务状况、我们的运营结果或前景。

此外，一些观察家指出，CCPA和CPRA可能标志着美国更严格隐私立法趋势的开始，并促使一些新的联邦和州一级隐私立法的提案。其他州也开始通过类似的法律。例如，内华达州隐私法修正案于2019年10月1日生效，要求我们向消费者提供选择不出售其个人信息的权利。2021年，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法(CDPA)(2021年3月颁布，2023年1月1日生效)，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法(Colorado Privacy Act，简称CPA)(2021年7月颁布，2023年7月1日生效)。我们无法完全预测CCPA、CPRA、CDPA、CPA或其他类似法律或法规对我们业务或运营的影响，但它们可能要求我们修改我们的数据处理做法和政策，这些做法和政策可能会招致成本和费用。此外，如果后来出台了多项州级法律，可能需要付出昂贵和困难的努力才能实现对这些法律的遵守，这可能会让我们面临罚款和不遵守的惩罚。

在美国以外，2018年5月，一项新的隐私制度-一般数据保护条例(General Data Protection Regulations，简称GDPR)在欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)生效。GDPR管理欧洲人个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理。除其他事项外，GDPR对个人数据的安全和向国家数据处理主管部门通知数据处理义务提出了要求，改变了可以处理个人数据的法律基础，扩大了个人数据的定义，要求改变知情同意做法，以及向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，英国实施了《数据保护法》(Data Protection Act)，该法案于2018年5月生效，并于2019年依法修订，其中包含了关于GDPR在英国如何适用的条款，包括自己的克减。从2021年初(英国退欧后的过渡期到期)开始，我们必须继续遵守GDPR和英国的数据保护法，每个制度都有能力处以最高2000万欧元(1700万英镑)或全球4%的罚款

此外，GDPR加强了对将个人数据从位于欧洲经济区的临床试验地点转移到美国和其他司法管辖区的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“足够的”数据保护法(有时被称为“第三国”)，并实施了严格的规则，对违反和违规行为处以巨额罚款(最高可达2000万欧元或我们全球综合年度总收入的4%)。这些义务的解释和应用可能在不同的司法管辖区之间不一致，并可能与其他要求或我们的做法相冲突。值得注意的是，欧盟委员会(European Commission)通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。然而，英国的充足率决定将于2025年6月自动到期，除非欧盟委员会(European Commission)重新评估并更新/延长该决定，并在此期间继续接受欧盟委员会的审查。英国和欧盟之间的关系仍然不确定，例如，英国与欧盟和其他司法管辖区之间的数据传输将如何对待，以及英国监管机构的角色。英国和欧盟之间关系的任何变化或不确定性都可能导致额外的成本，因为我们试图确保遵守新的隐私法，并将增加我们的总体风险敞口。

2020年7月16日，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌(European Union-United States，简称EU-U.S.)或隐私盾牌(Privacy Shield)(根据该法案，个人数据可以从欧盟转移到根据隐私盾牌计划自我认证的美国实体)或隐私盾牌失效，理由是隐私盾牌未能为转移到美国的欧盟个人数据提供足够的保护。此外，尽管CJEU支持标准合同条款(欧盟委员会批准的一种标准合同形式，认为这是一种充分的个人数据传输机制，也是隐私权盾牌的潜在替代方案)，但它明确表示，在所有情况下，仅依赖这些条款未必就足够了。标准合同条款的使用现在必须在个案基础上进行评估，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利。一些欧洲数据保护监管机构以及其他一些欧盟成员国仍在审查使用标准合同条款专门向美国转移个人数据的情况。德国和爱尔兰的监管机构已经表示，并在最近的裁决中执行了这一点，即仅凭标准合同条款就不足以保护欧盟与美国之间的数据传输。此外，欧盟委员会于2021年6月4日敲定了新版本的标准合同条款，实施决定自2021年6月27日起生效。根据实施决定，我们将在2022年12月27日之前更新任何依赖标准合同条款作为数据传输机制的现有协议或2021年9月27日之前签署的任何新协议。遵守《实施办法》

根据该决定和新的标准合同条款，我们可能需要实施额外的保障措施，以进一步增强从欧洲经济区传出的数据的安全性，进行数据传输影响评估，并审查现有协议，这些协议可能会增加我们的合规成本，使我们面临进一步的监管审查和责任，并对我们的业务产生不利影响。新的标准合同条款只适用于欧洲经济区和/或瑞士以外的数据转移，而不适用于英国，尽管英国信息专员在2021年8月就其国际数据转移协议草案启动了公众咨询。我们正在监测这件事的结果。

GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。

遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能会面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，法律并不一致，在发生大范围数据泄露的情况下遵守法律的成本也很高。

我们通常寻求遵守行业标准，并遵守我们的隐私政策条款和对第三方的隐私相关义务。我们力求尽可能遵守与隐私和数据保护相关的所有适用法律、政策、法律义务和行业行为守则。但是，这些义务的解释和应用可能会因司法管辖区的不同而不一致，并可能与其他规则或我们的做法相冲突。如果我们未能或被认为未能遵守适用的隐私和数据安全法律法规、我们的隐私政策或我们对用户或其他第三方与隐私相关的义务，或任何导致未经授权泄露或转移个人信息或其他敏感数据的安全损害，即使是毫无根据的，也可能导致政府执法行动、诉讼或消费者权益倡导团体或其他人对我们的公开声明，并可能导致我们的用户失去对我们的信任，这将对我们的声誉和业务产生不利影响。

有关使用或披露我们的用户数据的适用法律、法规或行业惯例的任何重大变更，或获得用户对使用和披露此类资料的明示或默示同意的方式，或州、联邦和国际隐私监管机构对这些适用法律、法规或行业惯例的解释和执行方式的任何重大变化，都可能要求我们修改我们的做法，可能会以实质性的方式要求我们修改我们的做法，这可能会使我们面临监管执法行动和罚款，并可能限制我们使用自愿与我们共享的数据的能力。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏的关键基础设施，如我们的

如果生产设施或其他方面中断了运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。此外，气候变化对一般经济状况，特别是制药业的长期影响尚不清楚，可能会增加或加剧现有的自然灾害风险。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

Item 1B. 未解决的员工意见

无

Item 2. 物业和设施

我们的主要行政办公室位于宾夕法尼亚州费城，在那里我们总共租赁了大约3.7万平方英尺的办公空间，我们用于我们的行政，研发和其他活动，开始于2021年2月，将于2031年12月到期，取决于我们选择将租约期限延长至多两个额外的五年期限.

Item 3. 法律诉讼

100

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

101

第二部分

Item 5. 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权的市场证券

普通股市场信息

我们的普通股自2020年2月28日起在纳斯达克全球市场挂牌上市，交易代码为PASG。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

纪录持有人

截至2022年3月1日，我们的普通股大约有8名登记在册的股东。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们目前打算保留未来的收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，并为未来的增长提供资金。我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息，在可预见的未来也不会支付任何现金股息。未来是否支付现金股息(如果有的话)将由我们的董事会自行决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划授权发行的证券

本项目所要求的有关股权薪酬计划的信息，通过参考我们关于2022年股东年会的委托书并入本文，该委托书将在本10-K年度报告所涵盖的会计年度结束后120日内提交给美国证券交易委员会(Sequoia Capital)。

未登记的股权证券销售

没有。

注册证券收益的使用

2020年3月9日，我们完成了IPO，以每股18.00美元的IPO价格出售了1380万股普通股。本次首次公开发售的全部股份是根据美国证券交易委员会于2020年2月27日宣布生效的S-1表格(档号为第333-236214和第333-236733号)登记声明，根据证券法进行登记的。没有额外的股份登记。

在扣除约1740万美元的承销折扣和佣金以及估计约330万美元的发售费用后，我们从IPO中获得了约2.277亿美元的净收益。摩根大通证券公司(J.P.Morgan Securities LLC)、高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和考恩公司(Cowen and Company，LLC)担任此次发行的联合簿记管理人和承销商代表。与IPO相关的任何费用均未支付给董事、高级管理人员、拥有10%或以上任何类别股权证券的人士、或他们的联营公司或我们的联属公司。

根据证券法第424(B)(4)条于2020年2月28日提交予美国证券交易委员会的招股说明书所述，首次公开招股所得款项的计划用途并无重大改变。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

102

Item 6. [已保留]

103

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本10-K表格中其他地方包含的相关附注和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应该查看此10-K表中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下面描述的结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家临床阶段的基因药物公司，专注于开发治疗中枢神经系统疾病的变革性疗法。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来改变中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因疗法的承诺。基因医学领域正在迅速扩大，我们相信，我们有一种差异化的方法来开发中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们已经与宾夕法尼亚大学(或宾夕法尼亚大学)基因治疗计划(GTP)的受托人进行了战略研究合作，该计划由基因药物领域的领先者詹姆斯·威尔逊博士(Dr.James Wilson)领导。我们还利用我们与宾夕法尼亚孤儿疾病中心(ODC)的密切合作关系，开发历史和预期可比较的自然病史患者档案，以便与介入试验的参与者进行比较。通过这一合作，我们汇集了一系列基因药物候选产品，包括我们的三种临床候选产品，所有这些产品我们都拥有全球权利。

我们于2017年7月根据特拉华州法律注册成立。自成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到获取和开发产品和技术权利、进行研发、组织和配备员工、业务规划和筹集资金上。我们发生了经常性亏损，其中大部分是由于研发活动和运营现金流为负。从历史上看，我们一直通过出售可转换优先股和公开发行普通股来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.854亿美元和1.122亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.563亿美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们目前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，在可预见的未来，随着我们推动我们的候选产品通过所有阶段的开发和临床试验，并最终寻求监管部门的批准，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他费用。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。, 这取决于我们临床试验的时间和我们在其他研发活动上的支出。

我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。不能保证我们会在需要时成功地获得足够的资金，以便以我们可以接受的条件或根本不接受的条件为我们的运营提供资金。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们不能获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

截至2021年12月31日，我们拥有3.158亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2023年底之前的运营费用和资本支出需求提供资金。

104

新冠肺炎的影响

我们正在继续积极监测和评估当前的冠状病毒病2019年，或称新冠肺炎，全球大流行。自2020年3月初以来，我们已经启动了一个管理团队特别工作组，以评估这场快速演变的危机可能对我们的业务造成的潜在影响，并避免我们的计划出现任何不必要的潜在延误。员工、患者和合作伙伴的安全和福祉是我们的首要任务。

当我们努力为我们的临床项目激活网站时，我们遇到了一些与新冠肺炎相关的网站启动活动的影响，例如与各种研究审查机构或伦理委员会的会面延迟，这些机构或伦理委员会优先考虑了新冠肺炎相关临床试验和网站医院的人员配备水平。例如，我们针对PBFT02的Uplt-D临床研究和针对PBKR03的Galax-C临床研究的临床启动受到新冠肺炎相关问题的重大影响。这些影响可能会进一步推迟我们预期的临床试验时间表。

财务运营概述

许可协议

宾夕法尼亚大学

我们与宾夕法尼亚大学签订了经修订的研究、合作和许可协议，即宾夕法尼亚大学的研究和开发合作协议，以及某些产品和技术的专利独家许可权。根据宾夕法尼亚协议，我们有义务资助与研究计划中选定产品的临床前开发相关的某些研究，以及非罕见和/或非单基因(或大型)中枢神经系统适应症(最初为阿尔茨海默病(AD)和颞叶癫痫(TLE))的新探索性研究计划。我们还资助宾夕法尼亚大学进行的发现研究，直至2026年8月，在一定限制的情况下，我们将获得与GTP开发的产品的发现计划产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。我们的探索研究资金承诺是在五年内每年500万美元，到2026年6月每季度支付130万美元。根据宾夕法尼亚协议，我们还有8个选项可供我们在2026年5月之前开始CNS适应症的额外许可计划。如果我们要行使这些剩余的选择权中的任何一项，我们将欠宾夕法尼亚大学100万美元的不可退还的总费用，每个产品指示立即支付50万美元，在进一步发展里程碑时再支付50万美元。

“宾夕法尼亚协议”要求我们支付至多(I)针对罕见的单基因疾病的每个候选产品总计1650万美元，以及(Ii)每个候选产品总计3900万美元，这些候选产品来自大型中枢神经系统适应症(最初是AD和TLE以及其他双方商定的大型中枢神经系统适应症)的探索性计划。每笔付款将在该授权产品实现特定开发里程碑事件时支付，用于第一个适应症，减少第二个和第三个适应症的开发里程碑付款，并且没有后续适应症的开发里程碑付款。此外，在逐个产品的基础上，我们有义务根据授权产品超过规定门槛的年销售额，为每个授权产品支付高达5500万美元的销售里程碑付款。

使用授权技术成功实现产品商业化后，我们有义务按授权产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付此类授权产品每年全球净销售额的中位数至个位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，根据宾夕法尼亚协议，我们有义务向宾夕法尼亚支付分许可收入的一定比例，从中位数的个位数到较低的两位数不等。

我们和宾夕法尼亚在2021年8月3日签订了宾夕法尼亚协定的修正案。根据修正案，我们和宾夕法尼亚大学扩大了合作范围，包括某些非罕见和/或非单基因或大型CNS适应症，最初是AD和TLE，以及其他相互商定的大型CNS适应症；包括一项探索性研究合作，以确定这种大型CNS适应症的目标和早期候选产品；并将期限延长至2026年8月3日，届时可以选择整个CNS适应症的候选产品

105

协议。探索性研究计划的重点是发现治疗大型中枢神经系统疾病的靶点和新的候选基因，最初侧重于AD和TLE，如果双方同意，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。探索性研究项目的初始期限为3年，经双方同意可延长期限。在此期间，我们将拥有第一次谈判的独家权利，在商定的大型中枢神经系统适应症中包括探索性研究计划的额外目标。根据探索性研究计划，我们将有权进一步开发和商业化任何针对AD和TLE内选定目标的候选基因治疗产品(以及双方同意的任何未来大型中枢神经系统适应症)，这些候选基因治疗产品是根据当前宾夕法尼亚协议的基本相同条款进行的探索性研究计划产生的。任何此类产品候选产品的任何期权的选择都将计入我们剩余的8个期权，并将触发总计100万美元的期权费用。因此，我们现在将在2026年8月3日之前为发现研究提供资金，并在2026年8月3日之前行使剩下的八个选项。我们预付了500万美元；将补偿宾夕法尼亚大学在探索性研究计划中发生的费用；并将在某些控制权变更时向宾夕法尼亚大学支付净收益的1%-2%不等的分级交易费。

协作、制造和供应协议

Catalent

2019年6月，我们与Catalent Marland，Inc.或Catalent签订了协作协议或协作协议。作为合作协议的一部分，我们向Catalent支付了专用洁净室套房或洁净室套房的调试、资格鉴定、验证和装备的预付费用。我们将支付五年的年费，独家使用洁净室套房，经确认后于2020年11月开始使用。

2020年4月，我们与Catalent签订了开发服务和临床供应协议，或制造和供应协议，以确保我们的基因治疗产品候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议规定的期限为五年，根据我们的选择，期限可以延长一次，再延长五年。协作协议根据其条款继续有效. 根据制造和供应协议的条款，Catalent已同意在合作协议中规定的洁净室套房为我们的基因治疗候选产品生产批量药物产品。从2020年11月开始，对Catalent的最低年度采购承诺为5年，受某些通胀调整的影响。制造和供应协议规定的期限为五年，根据我们的选择，期限可以延长一次，再延长五年。在事先书面通知的情况下，我们有权出于方便或《制造与供应协议》中规定的其他原因终止《制造与供应协议》。如果我们终止制造和供应协议，我们将有义务向Catalent支付提前终止费。

根据合作协议和制造与供应协议，我们每年至少承诺欠Catalent 1,060万美元，自2020年11月起为期五年，但须经某些通胀调整。

经营成果的构成要素

研究和开发以及已获得的正在进行的研究和开发

研发费用主要包括与我们的候选产品的发现和开发相关的成本。这些费用包括：

●

进行必要的临床前研究和临床试验所需的费用，包括向宾夕法尼亚大学支付临床前研究和开发费用；

●

取得与未达到技术可行性和未来无替代用途的技术有关的技术许可所发生的费用；

●

人员费用，包括从事研发职能人员的工资、福利和股份报酬费用；

106

●

与资助第三方进行的研究有关的费用，包括根据与CRO以及进行我们的临床前研究和临床试验的调查地点和顾问达成的协议；

●

根据与合同制造组织(CMO)的协议发生的费用，包括制造规模费用以及获取和制造临床前研究和临床试验材料的成本；

●

支付给协助研究和开发活动的顾问的费用和费用；以及

●

已分配的设施成本费用，包括租金、水电费、折旧和维护费用。

我们逐个项目跟踪特定候选产品的外包开发费用和其他外部研发费用，例如我们与宾夕法尼亚大学合作产生的费用、支付给CRO、CMO和与我们的临床前开发、过程开发、制造和临床开发活动相关的研究实验室的费用。但是，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为这些费用主要与薪酬、早期研究和其他费用有关，这些费用部署在多个正在开发的项目中。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品有更高的开发费用，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计未来几年我们的研发费用将增加，因为我们增加了人员成本，包括基于股份的薪酬，为当前和未来的候选产品进行临床试验(包括后期临床试验)，并为我们的候选产品准备监管文件。

取得技术许可所发生的费用，是指被许可的技术尚未达到技术可行性，且未来没有其他用途的情况下，已获得的正在进行的研究和开发的费用。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括行政、财务、会计、法律、资讯科技、商业、品质、监管、营运及人力资源职能的雇员及顾问的人事开支，包括薪金、福利及按股份计算的薪酬开支。一般和行政费用还包括公司设施成本，包括租金、水电费、折旧和维护，其他费用不包括在研发费用、与知识产权和公司事务有关的法律费用、保险费用以及会计和咨询服务费用中。

我们预计未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们持续的研发活动、潜在的商业化努力以及作为上市公司运营的持续增加的费用。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的增加的费用，以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们预计与上市公司相关的成本会增加，包括与保持遵守纳斯达克股票市场、有限责任公司和美国证券交易委员会要求相关的服务费用、保险和投资者关系费用。如果我们当前或未来的任何候选产品获得美国监管部门的批准，我们预计与建立商业销售和营销团队相关的费用将大幅增加。

利息收入，净额

利息收入净额包括从我们的现金等价物和有价证券赚取的利息，被我们有价证券的溢价和折价摊销以及支付给我们外部资产经理的费用所抵消。

107

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较

下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果。


	年终
	十二月三十一日，
(单位：千)	2021		2020		变化
运营费用：
研发	$	117,673	$	81,788	$	35,885
收购的正在进行的研究和开发		8,000		1,000		7,000
一般事务和行政事务		60,056		30,114		29,942
运营亏损		(185,729)		(112,902)		(72,827)
利息收入，净额		343		670		(327)
净亏损	$	(185,386)	$	(112,232)	$	(73,154)

研发费用

研发费用增加了3590万美元，从截至2020年12月31日的年度的8180万美元增加到截至2021年12月31日的年度的1.177亿美元。这一增长主要是因为：由于研发职能部门员工人数增加以及与股票期权修改相关的费用增加了550万美元，与人员相关的开支(包括基于股票的薪酬)增加了1970万美元；与为我们的临床候选产品生产供应和准备IND申请研究计划有关的临床制造费用增加了1870万美元；支持我们的临床产品候选人的临床试验的临床运营费用1090万美元；以及设施和其他费用370万美元。这些增长被以下减少部分抵消：专业服务和咨询费用减少了250万美元；与宾夕法尼亚大学的研究和开发费用减少了1460万美元，这与为准备我们临床项目的IND文件而进行的临床前工作有关。我们预计，与宾夕法尼亚大学相关的费用将继续根据我们的临床前渠道的状况和进行临床前工作的时间而变化。

我们跟踪特定项目的外包开发、外包人员成本和其他外部研发成本。我们不按计划跟踪内部研发成本。研发费用按项目汇总，见下表：


	年终
	十二月三十一日，
(单位：千)	2021		2020
计划特定费用
GM1	$	16,871	$	14,176
FTD-GRN		15,982		20,944
克拉布		18,022		17,893
MLD		12,542		3,826
其他计划和发现		10,529		5,042
未分配的内部费用
人事相关(含股份薪酬)		34,956		15,219
其他		8,771		4,688
	$	117,673	$	81,788

收购的正在进行的研发费用

截至2021年12月31日的一年，收购的正在进行的研发费用为800万美元，而截至2020年12月31日的一年为100万美元。我们产生了150万美元的许可费，150万美元

108

在截至2021年12月31日的一年中，与实现一个发展里程碑相关的费用，以及与宾夕法尼亚大学2021年8月修正案相关的500万美元费用。

一般和行政费用

一般和行政费用增加了3,000万美元，从截至2020年12月31日的年度的3,010万美元增加到截至2021年12月31日的年度的6,010万美元。这一增长的主要原因是：由于员工人数增加，与人员相关和基于股份的薪酬支出增加了2180万美元；与扩大业务以支持我们的研究和开发工作相关的设施、专业服务和其他支出增加了820万美元。

利息收入，净额

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，净利息收入分别为30万美元和70万美元。利息收入主要来自我们的现金、现金等价物和有价证券的利息收入，但部分被我们有价证券的溢价和折价摊销以及支付给我们外部资产经理的费用所抵消。

流动性与资本资源

概述

从历史上看，我们一直通过出售可转换优先股和公开发行普通股来为我们的运营提供资金。2021年1月，我们从出售普通股中获得了1.658亿美元的净收益。截至2021年12月31日，我们拥有3.158亿美元的现金、现金等价物和有价证券，累计赤字为3.563亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2023年底之前的运营费用和资本支出提供资金。

资金需求

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，其中最重要的是研发支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未偿应付账款、应计费用和预付费用的变化中。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

●

我们候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、时间、进度和结果；

●

生产我们的临床试验候选产品以及为上市审批和商业化做准备的费用；

●

为了进一步开发我们的候选产品，我们与其他第三方达成合作或其他安排的程度；

●

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及与知识产权有关的诉讼请求的费用；

●

与其他候选产品或技术的发现、获取或许可相关的费用和费用；

●

我们有能力在有利的条件下建立更多的合作(如果有的话)；

●

扩大我们的临床、监管和制造能力所需的费用；

●

未来商业化活动的费用(如果有的话)，包括为我们获得市场批准的任何候选产品建立销售、营销、制造和分销能力；以及

109

●

如果我们的任何候选产品获得市场批准，则从我们候选产品的商业销售中获得收入(如果有的话)。

我们将需要额外的资金来满足临床试验、其他研发支出和业务发展活动的运营需要和资本要求。我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的临床研究相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对现有股东作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

2021年3月5日，我们与Cowen and Company，LLC或Cowen签订了一项销售协议，根据该协议，我们可以(但没有义务)不时通过Cowen作为销售代理提供和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达1.25亿美元。到目前为止，还没有根据本销售协议出售普通股。

现金流

下表显示了我们在指定期间的现金流摘要：


	年终
	十二月三十一日，
(单位：千)	2021		2020
用于经营活动的现金	$	(126,879)	$	(80,520)
用于投资活动的现金		(45,814)		(172,106)
融资活动提供的现金		166,656		228,754
现金及现金等价物净增(减)	$	(6,037)	$	(23,872)

经营活动中使用的净现金

在截至2021年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了1.269亿美元的净现金，主要用于资助与开发我们的候选产品以及相关的一般和行政支持活动相关的运营。经营活动中使用的现金反映了我们1.854亿美元的净亏损，但调整后的净亏损与经营活动中使用的现金净额4710万美元被部分抵消，这些净亏损与经营活动中所用现金净额4710万美元有关，这些现金净额涉及收购的正在进行的研发费用、基于股票的薪酬、折旧和摊销、有价证券溢价和折价的摊销、递延租金的净额和变化，以及我们的经营资产和负债变化导致的现金流量净增加1140万美元。

在截至2020年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了8050万美元的净现金，主要用于资助与开发我们的候选产品相关的运营。经营活动中使用的现金反映了我们1.122亿美元的净亏损，但与正在进行的收购相关的1730万美元的非现金费用部分抵消了这一亏损

110

研发费用、基于股份的薪酬、折旧和摊销、溢价和折扣的摊销、递延租金的净额和变化，以及由于我们的经营资产和负债的变化导致的现金流量净增加1440万美元。

用于投资活动的净现金

在截至2021年12月31日的一年中，我们购买了2.025亿美元的有价证券，销售和到期的有价证券为1.824亿美元。此外，我们用1760万美元购买房产和设备，用800万美元从宾夕法尼亚大学购买技术版权。

在截至2020年12月31日的一年中，我们购买了2.661亿美元的有价证券，销售和到期的有价证券为9560万美元。此外，我们用110万美元购买了房产和设备，并用50万美元从宾夕法尼亚大学购买了技术权利。

融资活动提供的净现金

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动从出售我们的普通股中获得了1.658亿美元，根据我们的员工股票购买计划，我们从发行普通股中获得了90万美元，我们从行使股票期权中获得了30万美元，部分被30万美元的发售成本支付所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动从出售我们的普通股中获得了2.283亿美元，我们从员工股票购买计划下的普通股发行中获得了20万美元，我们从股票期权的行使中获得了30万美元。

合同义务和其他承诺

我们在宾夕法尼亚州费城租赁了大约37000平方英尺的办公空间。租约将于2031年12月到期。我们可以选择将租期延长最多两个五年期。据估计，租约首期应支付的租金总额为1180万美元，租金从2022年开始支付。房东为我们提供了高达280万美元的租户改善津贴。

我们在新泽西州霍普韦尔租用了大约62,000平方英尺的实验室空间。租约将于2036年3月到期。据估计，租赁初期应支付的租金总额约为4030万美元，租金将从2021年开始支付。房东为我们提供了高达130万美元的租户改善津贴。

根据与Catalent的合作协议和制造和供应协议，我们在2025年11月之前每年欠Catalent的最低承诺为1,060万美元，受某些通胀调整的影响。在事先书面通知的情况下，我们有权出于方便或《制造与供应协议》中规定的其他原因终止《制造与供应协议》。如果我们终止制造和供应协议，我们将有义务向Catalent支付提前终止费。

根据宾夕法尼亚协议，我们同意资助宾夕法尼亚大学进行的探索研究，从2020年5月开始，为期五年。我们的资金承诺是到2026年6月每年500万美元。

上述合同义务和承诺与可强制执行和具有法律约束力的合同相关，这些合同规定了所有重要条款，包括要使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格规定，以及合同下行动的大致时间。取消时应支付的款项仅包括所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商截至取消日期的不可取消义务，由于此类付款的金额和时间尚不清楚，因此不包括在上表中。

上述合同义务和承诺不包括根据宾夕法尼亚协议我们可能需要支付的任何潜在里程碑或特许权使用费。

111

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用金额以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股份的薪酬相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本10-K表格中其他地方的年度财务报表附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计是最关键的。

研发费用

研发费用主要包括与我们的候选产品开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。

我们根据当时已知的事实和情况估计完成特定任务的进度，为宾夕法尼亚大学和其他供应商进行的临床前研究和临床试验活动计提费用。我们通过审查合同、供应商协议和更改单，并通过与我们的内部临床人员和外部服务提供商讨论完成试验或服务的进度以及为此类服务支付的商定费用来确定估计数。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，可能会根据包括我们的临床开发计划在内的许多因素而变化。

我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计研究和开发费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括用于未来研究和开发活动的过程开发或临床用品的制造和分销费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

基于股份的薪酬

我们确认与授予员工和董事的基于股票的奖励相关的补偿成本，包括股票期权和限制性股票单位，基于授予日奖励的估计公允价值。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的薪酬。基于股票的奖励的授予日期公允价值在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期间)内按直线原则确认。

我们使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权的公允价值，该模型需要假设，包括我们的普通股在首次公开募股之前的公允价值、波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的一段时间内的无风险利率，以及我们的预期股息率。我们的Black-Scholes期权定价模型中使用的某些假设代表了管理层的最佳估计，涉及许多变量、不确定性和假设以及管理层判断的应用，因为它们本质上是主观的。如果任何假设发生变化，我们基于股份的薪酬支出在未来可能会有很大不同。

主观假设估计如下：

112

预期波动率-根据我们上市公司的时间长度，我们没有足够的历史交易历史。因此，预期波动率是根据可比上市生物技术公司组合在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率来估计的。可比较的公司是根据它们在生命周期或专业领域中相似的规模、阶段来选择的。作为一家上市公司，我们一直并将继续使用可比的上市生物技术公司的平均波动率，直到我们拥有足够的股票交易历史，与我们期权的预计预期期限相称。

近期会计公告

有关适用于我们财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本表格10-K中其他部分的财务报表附注3。

就业法案会计选举

我们是一家“新兴成长型公司”，根据“2012年创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(JOBS Act)的定义。根据JOBS ACT，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，这些准则是在JOBS法案颁布后发布的，直到这些准则适用于私营公司。

我们选择利用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和非上市公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)我们第一个财年的最后一天这一年(A)我们的年总收入至少为10.7亿美元，或(B)我们被视为“大型加速申请者”，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7.00亿美元，(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券，以及(3)2025年12月31日的那一天。(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(B)我们被视为“大型加速申请者”，这意味着截至2025年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7.00亿美元，(2)我们在之前的三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券证券。

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，须遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7.0亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的会计年度的年收入低于1.00亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

113

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是在有价证券上。我们的有价证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，可能会贬值。然而，我们认为我们的利率风险敞口并不大，因为我们的大部分投资都是短期的，而且由于我们的投资的风险较低，10%的利率变动不会对我们投资组合的总市值产生实质性影响。我们有能力持有我们的有价证券直至到期，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化对我们投资的影响的任何重大影响。

截至2021年12月31日，我们持有3.158亿美元的现金、现金等价物和有价证券，全部以美元资产计价，主要包括银行机构的现金账户以及对货币市场基金、存单、商业票据、公司债券的投资，以及对美国和非美国国债的投资。

我们还面临着与外币汇率变化相关的市场风险，这是因为我们进行了以美元以外的货币计价的交易。由于预期外币付款的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易均以付款时适用的现汇结算。在截至2021年12月31日的一年中，我们的大部分支出都是以美元计价的。假设外汇汇率在上述任何期间变动10%，都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。

114

项目8.财务报表和补充数据

Passage Bio，Inc.

已审计财务报表索引


		页面

独立注册会计师事务所报告 (毕马威会计师事务所, 宾夕法尼亚州费城，审计师事务所ID：185)		116
资产负债表		117
营业报表和全面亏损表		118
可转换优先股和股东权益(亏损)表		119
现金流量表		120
财务报表附注		121

115

独立注册会计师事务所报告

致股东和董事会Passage Bio，Inc.：

关于“三农”问题的几点看法 财务报表

我们审计了Passage Bio，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的资产负债表、截至该年度的相关营业和全面亏损报表、可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量，以及相关附注(统称为财务报表)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/毕马威会计师事务所

自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。

宾夕法尼亚州费城
March 3, 2022

116

Passage Bio，Inc.

资产负债表


	十二月三十一日，
(单位为千，共享数据除外)	2021		2020
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	128,965	$	135,002
有价证券		186,808		169,815
预付费用和其他流动资产		1,726		1,405
预付费研发		7,567		10,961
流动资产总额		325,066		317,183
财产和设备，净值		23,806		2,795
其他资产		6,204		8,029
总资产	$	355,076	$	328,007
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	9,448	$	5,265
应计费用和其他流动负债		20,050		15,910
流动负债总额		29,498		21,175
递延租金		6,921		2,077
其他负债		-		41
总负债		36,419		23,293

承付款和或有事项(附注8)

股东权益：
普通股，$0.0001面值：300,000,000授权股份；54,244,996已发行及已发行的股份54,244,996于2021年12月31日发行的已发行股份，以及45,917,084已发行及已发行的股份45,614,807于2020年12月31日发行的已发行股票		5		4
额外实收资本		675,346		475,617
累计其他综合收益(亏损)		(413)		(12)
累计赤字		(356,281)		(170,895)
股东权益总额		318,657		304,714
总负债和股东权益	$	355,076	$	328,007

请参阅财务报表附注。

117

Passage Bio，Inc.

营业报表和全面亏损表


	截至十二月三十一日止的年度，
(以千为单位，不包括每股和每股数据)	2021		2020
运营费用：
研发	$	117,673	$	81,788
收购的正在进行的研究和开发		8,000		1,000
一般事务和行政事务		60,056		30,114
运营亏损		(185,729)		(112,902)
利息收入，净额		343		670
净亏损	$	(185,386)	$	(112,232)
每股信息：
普通股基本和稀释后每股净亏损	$	(3.48)	$	(2.91)
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股		53,343,959		38,615,967
综合亏损：
净亏损	$	(185,386)	$	(112,232)
有价证券的未实现收益(亏损)		(401)		(12)
综合损失	$	(185,787)	$	(112,244)

请参阅财务报表附注。

118

Passage Bio，Inc.

可转换优先股和股东权益(亏损)表

(单位为千，共享数据除外)




	可转换优先股									股东权益(亏损)
															累计其他
	A-1系列			A-2系列			B系列			普通股			其他内容		全面		累计
(单位为千，共享数据除外)	股票	金额		股票	金额		股票	金额		股票	金额		实收资本		收益(亏损)		赤字		总计
2020年1月1日的余额	63,023,258	$	74,397	22,209,301	$	46,311	33,592,907	$	109,897	4,293,039	$	—	$	2,410	$	—	$	(58,663)	$	(56,253)
提前行使期权奖励的归属	—		—	—		—	—		—	599,202		—		35		—		—		35
股票期权的行使	—		—	—		—	—		—	99,780		—		208		—		—		208
与员工购股计划相关的股票发行	—		—	—		—	—		—	20,109		—		284		—		—		284
首次公开发行时可转换优先股的转换	(63,023,258)		(74,397)	(22,209,301)		(46,311)	(33,592,907)		(109,897)	26,803,777		3		230,602		—		—		230,605
首次公开发行(IPO)中出售普通股，扣除发行成本$3,495	—		—	—		—	—		—	13,798,900		1		227,498		—		—		227,499
有价证券的未实现收益(亏损)	—		—	—		—	—		—	—		—		—		(12)		—		(12)
基于股份的薪酬费用	—		—	—		—	—		—	—		—		14,580		—		—		14,580
净亏损	—		—	—		—	—		—	—		—		—		—		(112,232)		(112,232)
2020年12月31日的余额	—	$	—	—	$	—	—	$	—	45,614,807	$	4	$	475,617	$	(12)	$	(170,895)	$	304,714




	股东权益
	普通股				其他内容		累计其他		累计
(单位为千，共享数据除外)	股票	金额			实收资本		综合收益(亏损)		赤字	总计
2021年1月1日的余额	45,614,807	$	4	$	475,617	$	(12)	$	(170,895)	$	304,714
提前行使期权奖励的归属	302,277		—		45		—		—		45
股票期权的行使和限制性股票单位的归属	186,787		—		301		—		—		301
与员工购股计划相关的股票发行	91,125		—		887		—		—		887
出售普通股，扣除发行成本$669	8,050,000		1		165,805		—		—		165,806
有价证券的未实现收益(亏损)	—		—		—		(401)		—		(401)
基于股份的薪酬费用	—		—		32,691		—		—		32,691
净亏损	—		—		—		—		(185,386)		(185,386)
2021年12月31日的余额	54,244,996	$	5	$	675,346	$	(413)	$	(356,281)	$	318,657

请参阅财务报表附注。

119

Passage Bio，Inc.

现金流量表


	年终
	十二月三十一日，
(单位：千)	2021		2020
经营活动中使用的现金流：
净亏损	$	(185,386)	$	(112,232)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
收购的正在进行的研究和开发		8,000		1,000
折旧及摊销		1,543		800
基于股份的薪酬		32,691		14,580
有价证券溢价和折价摊销净额		2,778		633
递延租金		2,075		259
营业资产和负债变动情况：
预付费用和其他流动资产，以及其他资产		1,842		1,871
预付费研发		3,394		(4,216)
应付帐款		2,201		4,588
应计费用和其他流动负债		3,983		12,197
用于经营活动的现金净额		(126,879)		(80,520)
投资活动中使用的现金流：
购买有价证券		(202,546)		(266,057)
有价证券的出售或到期日		182,374		95,597
购买技术许可		(8,000)		(500)
购置物业和设备		(17,642)		(1,146)
用于投资活动的净现金		(45,814)		(172,106)
融资活动提供的现金流：
发行普通股所得收益(扣除发行成本)		165,806		228,262
支付要约费用		(338)		—
行使股票期权所得收益		301		284
根据员工购股计划发行普通股所得款项		887		208
融资活动提供的现金净额		166,656		228,754
现金及现金等价物净增(减)		(6,037)		(23,872)
年初现金及现金等价物		135,002		158,874
年终现金和现金等价物	$	128,965	$	135,002
补充披露非现金投资和融资活动：
有价证券的未实现收益(亏损)	$	(401)	$	(12)
递延租金的财产和设备	$	2,769	$	1,314
应付账款和应计费用及其他流动负债中的财产和设备	$	2,143	$	48
在应计费用和其他流动负债中获得正在进行的研究和开发	$	-	$	500
应计费用和其他流动负债中的递延融资成本	$	-		161
对上一期间支付的递延发行成本进行重新分类	$	-	$	763
提前行使期权奖励的归属	$	45	$	35

请参阅财务报表附注。

120

Passage Bio，Inc.

财务报表附注

1.业务性质

Passage Bio，Inc.或该公司是一家临床阶段基因药物公司，成立于2017年7月，是一家临床阶段基因药物公司，专注于开发针对中枢神经系统疾病(CNS疾病)的变革性疗法，批准的治疗方案有限或没有。该公司与宾夕法尼亚大学(Pennsylvania‘s University)、宾夕法尼亚大学(Penn)、基因治疗计划(GTP)的受托人进行了战略研究合作，这使公司能够进入世界一流的研究机构之一，以发现和临床前开发候选基因药物产品，并获得某些中枢神经系统适应症的独家权利。根据这项合作，GTP开展研究新药或IND应用的发现和临床前活动，该公司根据协议开展所有临床开发、监管战略和商业化活动。该公司还与Catalent Marland，Inc.或Catalent签订了一项合作协议以及开发服务和临床供应协议，以满足临床规模制造要求。

2.风险和流动性

公司自成立以来在运营中出现经常性亏损和负现金流，累计亏损#美元。356.3截至2021年12月31日，这一数字为100万。该公司预计会出现更多亏损，直到它能够为目前正在开发的候选产品带来可观的销售额(如果有的话)。该公司将需要大量的额外资金来资助其运营和开发其候选产品。

2020年3月，公司完成了首次公开募股(IPO)，在IPO中，公司进行了发行和出售13,798,900其普通股的股份，包括根据授予承销商购买额外股份的选择权出售的股份，公开发行价为#美元。18.00每股净收益$227.5在扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后为100万美元。

2021年1月，公司完成了发行和出售的后续公开募股8,050,000其普通股的股份，包括根据授予承销商购买额外股份的选择权出售的股份，公开发行价为#美元。22.00每股净收益$165.8在扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后为100万美元。

该公司的业务主要包括组建公司、获得融资、开发许可技术、进行研究、进行临床前研究和临床试验。该公司面临与处于早期阶段的生物技术公司相关的风险，这些公司的候选产品正在开发中。目前正在开发的候选产品将需要大量额外的研究和开发努力，包括广泛的临床前和临床测试，建立制造能力，并在商业化之前获得监管部门的批准。这些努力需要大量的额外资金，才能使公司完成研发，实现研发目标，保护知识产权，招聘和留住技术人员和主要管理层成员。即使该公司的产品开发工作取得成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得收入也是不确定的。

该公司计划通过公开或私人股本发行、债务融资、其他合作、战略联盟和许可安排寻求额外资金。公司可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资，公司可能无法以有利的条件达成战略联盟或其他安排，或者根本无法达成战略联盟或其他安排。任何融资条款都可能对公司股东的持股或权利产生不利影响。如果公司无法获得资金，公司可能会被要求推迟、减少或取消研发计划、产品组合扩展或未来的商业化努力，这可能会对其业务前景产生不利影响。

根据会计准则更新，或“ASU”，编号2014-15，披露实体作为持续经营企业的能力的不确定性，本公司已评估是否有某些条件及

121

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

综合考虑，这些事件使人对公司在财务报表发布之日起一年内继续经营下去的能力产生很大怀疑。截至这些财务报表发布之日，该公司预计其现金、现金等价物和可销售债务证券将足以支付自这些财务报表发布之日起至少未来12个月的预计运营开支和资本支出需求。

3.主要会计政策摘要

陈述的基础

随附的财务报表是根据美国公认的会计原则或GAAP编制的。本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(FASB)颁布的会计准则编纂(ASC)和会计准则单位(ASU)中的GAAP。

预算的使用

根据公认会计准则编制财务报表，要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债报告金额、或有资产和或有负债的披露以及报告期内报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同。

估计和假设被定期审查，修订的影响反映在确定为必要期间的随附财务报表中。

金融工具的公允价值

管理层认为，本公司金融工具(包括现金等价物、预付费用和应付账款)的账面价值因该等工具的短期性质而接近公允价值。

信用风险集中

可能使公司面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。该公司在这些账户中没有出现任何亏损，并相信其现金、现金等价物和有价证券不会面临重大风险。

段信息

运营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者或决策小组在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。公司在#年查看其运营情况并管理其业务。一细分市场。

现金和现金等价物

该公司将收购时到期日在3个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。

122

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

有价证券

该公司将其有价证券归类为可供出售证券，包括存单、商业票据、公司债务证券、美国政府债务证券和原始到期日自购买之日起3个月以上的非美国政府债务证券。这些证券按公允市价列账，未实现损益列报综合损失，股东权益内累计其他综合损失。出售有价证券的损益以具体的识别方法为准。

财产和设备，净值

财产和设备包括实验室设备、办公设备、计算机硬件和软件、家具和租赁改进，并按成本入账。没有改善或延长相应资产寿命的维护和维修在发生时计入费用。财产和设备在其预计使用年限内按直线折旧。本公司按资产估算使用年限，一般包括三年对于计算机硬件和软件，五年对于办公设备，五年实验室设备和七年了用于家具和固定装置。租赁改进按租赁期或资产的估计使用年限中较短者摊销。

当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司将审查长期资产(如财产和设备)的减值情况。如果情况需要对长期资产进行减值测试，可回收能力通过将资产的账面价值与资产预期产生的估计未来未贴现现金流进行比较来衡量。如果一项资产的账面金额超过其估计的未来现金流量，则就该资产账面金额超过该资产公允价值的金额确认减值费用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，不是减值费用已确认。

基于股份的薪酬

该公司以授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的补偿费用。该公司基于股票的薪酬包括限制性股票单位(RSU)和购买普通股的期权。

该公司使用Black-Scholes期权定价模型对其股票期权奖励进行估值。估计股票期权的股票奖励的公允价值需要输入假设，包括期权的预期期限和股价波动性。当股票期权奖励发生时，公司会对没收进行核算。股票期权的预期期限是使用“简化方法”估计的，因为该公司对其股票期权授予的未来行权模式和归属后行为制定合理预期的历史信息有限。简化的方法是期权的行使期和合约期限之间的中点。对于被认为是主观假设的股价波动性，本公司使用可比上市公司数据的组合作为其预期波动性的基础，以计算期权授予的公允价值。

在估计股票期权股票奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的估计，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股份的薪酬支出对于未来的奖励可能会有实质性的不同。

研究与开发

研发成本在发生时计入费用，主要包括与宾夕法尼亚大学、合同研究机构、合同制造机构发生的费用，以及与员工相关的费用，包括工资、福利和基于股份的薪酬。

123

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

管理层根据公司当时已知的事实和情况，根据完成特定任务的进度估计，在公司财务报表中对截至每个资产负债表日期的公司应计研究和开发费用进行估计。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计值不同，公司将相应调整应计费用和相关费用。不可退还的商品和服务预付款，包括用于未来研发活动的临床前服务、临床服务、制造服务和临床用品分销的费用，将被推迟，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

收购的正在进行的研究和开发

如果获得许可的研发技术尚未达到技术可行性且未来没有其他用途，则为获得研发技术许可证而支付的费用被确认为已获得的正在进行的研发费用。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，为获得技术许可证而支付的所有费用均被确认为已获得的正在进行的研发费用。

所得税

所得税按照FASB ASC主题740的要求按资产负债法核算。所得税(ASC 740)。递延税项资产及负债因现有资产及负债的账面值及其各自税基与营业亏损及税项抵免结转之间的差异而产生的未来税项影响予以确认。递延税项资产和负债采用制定的税率计量，该税率预计将适用于预计收回或结算这些临时差额的年度的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在与制定日期相对应的期间的收入中确认。根据美国会计准则第740条，当递延税项资产的全部或部分很可能无法通过产生足够的未来应纳税所得额变现时，需要计入估值拨备。

FASB ASC副主题740-10，所得税不确定性的会计处理，(ASC 740-10)定义了个人税务头寸必须满足的标准，才能在符合GAAP的财务报表中确认该税务头寸的任何部分的利益。本公司可能仅在税务机关仅根据各自税务状况的技术优点进行审查后，更有可能维持该等税务状况的情况下，才会确认来自不确定税务状况的税项利益。在财务报表中确认的来自该税务状况的税收优惠应以最终与税务机关结算时实现可能性大于50%的最大优惠为基础进行计量。根据ASC 740-10的披露要求，公司关于营业报表、利息分类和与所得税义务相关的罚款的政策是将这些项目作为总利息收入净额的一部分计入。

每股净亏损

普通股每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以每期已发行普通股的加权平均股数。普通股每股摊薄亏损包括可能导致增发普通股的证券(如可转换优先股)的行使或转换所产生的影响(如果有的话)。对于稀释每股净亏损，普通股的加权平均股数与每股基本净亏损相同，这是因为当净亏损存在时，稀释证券不包括在计算中，因为影响是反稀释的。

124

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

下列可能稀释的证券已被排除在已发行普通股的稀释加权平均股票的计算之外，因为它们将是反稀释的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021	2020
股票期权(包括2020年12月31日可回购的股票)	9,416,998	6,928,111
未归属的限制性股票单位	290,500	—
员工购股计划	33,753	4,044
	9,741,251	6,932,155

近期发布的会计公告

2016年2月，FASB发布了ASU No.2016-02，租契它要求承租人在资产负债表上记录所有租期超过12个月的使用权资产和相应的租赁负债。对于在财务报表中列示的最早比较期间开始时或之后签订的资本和经营租赁的承租人，需要采用修正的追溯过渡方法，其中某些实用的权宜之计可用。由于公司选择使用延长的过渡期来遵守根据《就业法案》提供的新的或修订的会计准则，该标准从2022年1月1日起对公司生效。该公司将利用ASU第2016-02号规定的实际权宜之计，包括选择一揽子实际权宜之计，不重新评估与包含租赁、租赁分类和初始直接成本的合同有关的先前结论。此外，本公司将把会计政策选择适用于不分开租赁和非租赁组成部分，并将会计政策选择不适用于12个月或以下租期的租赁，而不适用ASU No.2016-02规定的确认要求。公司将不会对2022年1月1日的营业报表和全面亏损进行重大累计调整。公司预计将于2022年1月1日对资产负债表进行重大调整，确认使用权资产和租赁负债，使用权资产约为#美元。17.0百万至$24.0百万美元，租赁负债约为$24.0百万至$31.0100万美元，有待公司递增借款利率的最终确定。使用权资产和租赁负债之间的差异涉及对截至2021年12月31日存在的递延租金和租赁激励的未摊销余额的调整。

2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号，金融工具.信用损失：金融工具信用损失的测量，或ASU 2016-13，它用反映预期信用损失的方法取代了当前美国GAAP下的已发生损失减值方法，需要考虑更广泛的合理和可支持的信息来通知信用损失估计。ASU 2016-13随后由ASU No.2019-04更新，对主题326(金融工具-信用损失)、主题815(衍生工具和套期保值)和主题825(金融工具)的编码改进，以澄清实体在估算信贷损失拨备时应包括回收。本指南适用于本公司的会计年度和这些会计年度内的过渡期，从2022年12月15日开始，必须采用修改后的追溯性方法，但某些例外情况除外。该公司目前正在评估这一标准对其财务报表和相关披露的影响。

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4.现金、现金等价物和有价证券

下表提供了有关该公司现金和现金等价物组合的详细信息：


	成本或
(单位：千)	摊销成本		未实现收益		未实现亏损		公允价值
2021年12月31日：
银行机构现金账户	$	44,549	$	-	$	-	$	44,549
货币市场基金		84,416		-		-		84,416
总计	$	128,965	$	-	$	-	$	128,965

2020年12月31日：
银行机构现金账户	$	46,660	$	-	$	-	$	46,660
货币市场基金		84,409		-		-		84,409
商业票据		3,933		-		-		3,933
总计	$	135,002	$	-	$	-	$	135,002

下表提供了有关该公司有价证券组合的详细信息：


(单位：千)	摊销成本		未实现收益		未实现亏损		公允价值
2021年12月31日：
存单	$	5,296	$	-	$	-	$	5,296
商业票据		26,503		4		(4)		26,503
公司债务证券		145,577		10		(418)		145,169
美国政府证券		1,996		-		(8)		1,988
非美国政府证券		7,849		4		(1)		7,852
总计	$	187,221	$	18	$	(431)	$	186,808

2020年12月31日：
存单	$	6,115	$	-	$	-	$	6,115
商业票据		47,872		7		(2)		47,877
公司债务证券		85,593		9		(25)		85,577
美国政府证券		24,345		1		(2)		24,344
非美国政府证券		5,902		-		-		5,902
总计	$	169,827	$	17	$	(29)	$	169,815

截至2021年12月31日，我们的有价证券的合同到期日如下：


(单位：千)	摊销成本		公允价值
一年内到期	$	103,012	$	102,963
在一年到五年后到期		84,209		83,845
总计	$	187,221	$	186,808

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5.金融工具的公允价值

公允价值是在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所能获得的价格。根据适用的会计准则确定公允价值需要做出若干重大判断。此外，根据有关披露金融工具公允价值的适用会计指引的要求，公允价值在非经常性基础上用于评估资产的减值或用于披露目的。根据资产和负债的性质，在估计公允价值时使用不同的估值技术和假设。本公司若干金融工具(包括预付费用和应付账款)的账面价值按成本列示，由于这些工具的短期性质，该等工具的账面价值接近公允价值。本公司遵循FASB ASC主题820的规定。公允价值计量，用于按经常性基础计量的金融资产和负债。指导意见要求公允价值计量按以下三类之一进行分类和披露：

1级：在活跃市场的未经调整的报价，在计量日期可获得相同的、不受限制的资产或负债的报价。

第2级：非活跃市场的报价，或在资产或负债的整个期限内直接或间接可观察到的投入。

第3级：价格或估值技术需要对公允价值计量有重要意义且不可观察到的投入(即很少或没有市场活动支持)。

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以下公允价值层次表提供了有关本公司按公允价值经常性计量的资产的信息。包括在资产负债表上的现金和现金等价物中，但不包括在公允价值层次表中的是金融机构持有的现金存款：


	按公允价值计量
	报告日期使用
	报价
	处于活动状态		意义重大
		市场：	其他		意义重大
	完全相同		可观察到的			看不见的
	资产		输入		输入
(单位：千)	(1级)		(2级)		(3级)
2021年12月31日：
资产
现金和现金等价物：
货币市场基金	$	84,416	$	-	$	-
现金和现金等价物合计		84,416		-		-

有价证券：
存单		-		5,296		-
商业票据		-		26,503		-
公司债务证券		-		145,169		-
美国政府证券		-		1,988		-
非美国政府证券		-		7,852		-
总有价证券		-		186,808		-

金融资产总额	$	84,416	$	186,808	$	-

2020年12月31日：
资产
现金和现金等价物：
货币市场基金	$	84,409	$	-	$	-
商业票据		-		3,933		-
现金和现金等价物合计		84,409		3,933		-

有价证券：
存单		-		6,115		-
商业票据		-		47,877		-
公司债务证券		-		85,577		-
美国政府证券		-		24,344		-
非美国政府证券		-		5,902		-
总有价证券		-		169,815		-

金融资产总额	$	84,409	$	173,748	$	-

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6.财产和设备，净值

财产和设备，净额，包括以下内容：



(单位：千)		2021年12月31日	2020年12月31日
实验室设备	$	8,916	$	-
办公设备		621		80
计算机硬件和软件		1,028		425
家具和固定装置		1,487		272
租赁权的改进		13,409		1,638
在建工程正在进行中		822		1,314
总资产和设备		26,283		3,729
累计折旧和摊销		(2,477)		(934)
	$	23,806	$	2,795

7.应计费用及其他流动负债

应计费用和其他流动负债包括以下各项：


(单位：千)	2021年12月31日		2020年12月31日
专业费用	$	877	$	720
补偿及相关福利		10,014		5,183
研发		8,498		9,466
财产和设备		161		-
其他		500		541
	$	20,050	$	15,910

8.承担及或有事项

修订和重申与宾夕法尼亚大学的研究、合作和许可安排

该公司与宾夕法尼亚大学签订了经修订的研究、合作和许可协议，即宾夕法尼亚大学协议，进行研究和开发合作，并对某些产品和技术的专利拥有独家许可权。根据宾夕法尼亚协议，除了有义务资助与选定产品的临床前开发有关的某些研究外，公司还将资助宾夕法尼亚大学进行的发现研究，直至2026年8月3日，并将在某些限制的限制下，获得与GTP共同开发的公司产品的发现研究产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。这项对探索研究的资助承诺是$5.0每年百万美元，按季度递增支付$1.3到2026年8月3日，100万。

根据2021年8月的一项修正案，宾夕法尼亚大学协议包括一项探索性研究计划，重点是发现大型中枢神经系统疾病的靶点和新的基因治疗候选药物，最初侧重于AD和TLE，如果双方同意，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。探索性研究项目的初始期限为2024年8月，经双方同意，期限可延长。在此期间，该公司将拥有第一次谈判的独家权利，在商定的大型中枢神经系统适应症范围内包括探索性研究计划的额外目标。根据探索性研究计划，该公司将有权进一步开发和商业化任何针对AD和TLE内选定目标的候选基因治疗产品(以及双方商定的任何未来大型中枢神经系统疾病)。这些候选基因治疗产品可能来自以下探索性研究计划

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与当前宾夕法尼亚协议的条款基本相同。该公司预付了#美元。5.02021年8月与宾夕法尼亚协定修正案有关的100万美元；将偿还宾夕法尼亚大学在探索性研究计划中发生的费用；将支付总额为#美元39.0除现有宾夕法尼亚协议规定的产品版税和商业里程碑外，公司在大型CNS适应症(最初为AD和TLE)以及其他双方商定的大型CNS适应症(代替现有宾夕法尼亚协议中规定的里程碑)的每个候选产品的开发里程碑百万美元；并将向Penn支付以下分级交易费：1-2控制事件发生某些变化时净收益的%。

根据宾夕法尼亚协议，该公司八剩余选项可用于启动针对CNS适应症的额外许可计划，并可在2026年8月3日之前行使这些选项。如果公司行使这些期权中的任何一项，它将欠宾夕法尼亚大学一笔不可退还的预付费用#美元。0.5每种产品指标为百万美元，另加$0.5在进一步的发展里程碑上欠下百万美元的费用。

宾夕法尼亚协议要求该公司支付最多(I)美元16.5对于罕见的单基因疾病，每种候选产品总计百万美元，以及(Ii)$39.0从大型中枢神经系统适应症(最初是AD和TLE以及其他双方商定的大型中枢神经系统适应症)的探索性计划中产生的每种候选产品总计百万美元。每笔付款将在该许可产品实现特定开发里程碑事件时支付，用于第一个适应症，减少第二个和第三个适应症的开发里程碑付款，以及不是后续适应症的发展里程碑付款。此外，在逐个产品的基础上，该公司有义务使最高可达$55.0每种许可产品的销售里程碑付款(基于该许可产品超过定义阈值的年销售额)为百万美元。

使用许可技术成功实现产品商业化后，公司有义务按许可产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付此类许可产品每年全球净销售额的个位数中位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，本公司有义务就宾夕法尼亚协议下的再许可向宾夕法尼亚支付一定比例的再许可收入，从中位数的个位数到较低的两位数不等。该协议将在(I)涵盖在该国家/地区使用该许可产品的许可专利权的最后有效权利主张到期时，以及(Ii)版税期限届满时，根据许可产品和国家/地区的许可产品而到期。

根据宾夕法尼亚协议，该公司产生的研究和开发费用为#美元。17.8百万和$32.4分别在截至2021年12月和2020年12月的年度内达到100万美元。在截至2021年12月31日的年度内，公司向宾夕法尼亚大学支付$1.5与实现一个发展里程碑相关的百万美元，$1.5与根据宾夕法尼亚协议行使期权有关的100万美元，以及$5.0与2021年8月修正案相关的100万美元，被确认为正在进行的研发费用。

加泰罗尼亚协议

2019年6月，该公司与Catalent签订了协作协议或协作协议。作为合作协议的一部分，该公司向Catalent支付了一笔预付费用，用于洁净室套房或洁净室套房的调试、资格鉴定、验证和装备。根据2020年第四季度完工的洁净室套房的确认，本公司将为以下项目支付年费五年使用洁净室套房，并承诺每年最低购买承诺。

2020年4月，公司与Catalent签订了开发服务和临床供应协议，或制造和供应协议，以确保公司基因治疗候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议确认了合作协议中预期的条款。合作协议根据其条款继续有效。

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根据制造和供应协议的条款，Catalent已同意在合作协议规定的Catalent工厂的洁净室套房为本公司的基因治疗候选产品生产批次药物产品。制造和供应协议规定期限为五年该期限可根据公司的选择延长一次，以获得额外的五年期句号。

本公司有权在事先书面通知的情况下，因制造和供应协议中规定的便利或其他原因终止制造和供应协议。如果公司终止制造和供应协议，它将有义务向Catalent支付提前终止费。

根据合作协议和制造和供应协议，该公司每年的最低承诺为#美元。10.6每年欠Catalent 100,000,000美元五年来自洁净室的验证，受某些通货膨胀调整的影响。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度里，该公司支付的金额超过了最低承诺。

经营租约

该公司在宾夕法尼亚州费城根据一项经修订的不可取消租约租赁了办公空间。该租赁被归类为经营租赁，本公司在租赁期内按直线原则确认租金费用。租约于2021年2月终止。

2020年4月，本公司签订了一份新的租赁协议，即新租赁协议，在费城增加办公空间，以适应本公司的持续增长，并作为新的公司总部。新租赁协议于2021年2月开始生效，于2031年12月到期。本公司有权将新租赁协议的期限延长最多二五年期条款。业主向该公司提供高达$的租户改善津贴2.8百万美元，相关费用由房东直接支付。支出记为租赁改进，相应金额记为资产负债表中递延租金内的租赁负债奖励。

在12月2020年，本公司在新泽西州霍普韦尔签订了实验室空间租赁协议或实验室租赁协议。该实验室最初专注于最先进的分析能力、化验开发和验证以及临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。实验室租赁协议于2021年3月开始生效，预计将于2036年到期。本公司有一个扩展选项实验室租赁协议的期限最长可达二五年期条款。业主向该公司提供租户改善津贴$1.3本公司与实验室租赁协议相关的费用为2百万美元，相关支出由本公司支付，并将由业主报销。截至2021年12月31日，美元1.3与租户改善津贴有关的租赁改进中，有100万美元被记录为递延租金内的租赁责任激励，其余应从业主那里获得的应收款项为#美元。0.3100万美元记录在预付费用和其他流动资产中。截至2021年12月31日，该公司收到了1.0房东报销的100万美元与租户改善津贴有关，在现金流量表中反映为营业流入。

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截至2021年12月31日，根据该公司的租赁安排，未来的最低租赁支付如下：


(单位：千)
2022	$	2,884
2023		3,453
2024		3,550
2025		3,651
2026		3,754
此后		33,534
	$	50,826

公司确认租金费用为#美元。3.4百万美元和$0.6在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，分别与其经营租赁相关的利润为100万美元。

雇佣协议

公司已经与关键人员签订了雇佣协议，规定在某些情况下提供补偿和遣散费，这在各自的雇佣协议中有所描述。

专利侵权索赔

2020年2月18日，公司收到Regenxbio Inc.(简称ReGenX)的一封信，信中表示，它认为使用公司的AAVhu68外壳侵犯了ReGenX拥有独家许可且将于2024年到期的专利主张。ReGenX还表示，它拥有通过Instar-Cisterna Magna注射使用AAV载体的各种未决专利申请的独家许可证，这些申请可能会导致提出索赔，ReGenX认为，如果发布，这些申请可能会涵盖公司为公司临床候选产品计划的给药方法。该公司相信，它对ReGenX提出的与AAVhu68有关的已发布索赔拥有有效的抗辩能力。此外，对悬而未决的专利申请的起诉存在很大的不确定性，目前还不清楚这些悬而未决的ReGenX专利申请是否会授予任何专利，更不用说与该公司候选产品的管理相关的索赔了。ReGenX还要求提供有关威尔逊博士担任ReGenX顾问期间公司与其关系的信息。ReGenX的信中还提出讨论向他们授权适用的专利组合。2020年4月，公司回复ReGenX表示，它认为目前不需要任何特定ReGenX专利或专利申请的许可证，并且发现威尔逊博士与公司的关系符合他对ReGenX的义务。该公司将继续监测情况，并在必要时采取适当行动，其中可能包括回复ReGenX的进一步通信，并与ReGenX就他们的索赔进行讨论。如果有任何这样的专利是可强制执行的，并且这些权利要求最终是成功的, 本公司可能需要许可证才能继续使用和销售使用此类AAV载体的任何候选产品。

9.可转换优先股和普通股

首次公开发行(IPO)

2020年3月，本公司完成了首次公开募股(IPO)，在IPO中，本公司出售了13,798,900其普通股的股份，包括根据授予承销商购买额外股份的选择权出售的股份，公开发行价为#美元。18.00每股。该公司收到净收益#美元。227.5在扣除承销折扣、佣金和公司支付的其他发行费用后，此外，紧接于2020年3月3日首次公开招股初步截止前，(I)本公司所有已发行的可转换优先股转换为合计26,803,777及(Ii)本公司提交经修订及重述的公司注册证书，其中包括将普通股的法定股份数目增加至300.0百万美元。

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于2021年3月5日，本公司与Cowen and Company，LLC或Cowen订立销售协议，根据该协议，本公司可(但无义务)不时发售及出售本公司普通股股份，总发行价最高可达$125.0通过考恩，作为销售代理的百万美元。不是到目前为止，普通股的销售都是根据本销售协议进行的。

10.以股份为基础的薪酬

股权激励计划

本公司拥有三股权激励计划：修订后的《2018年股权激励计划》或《2018年计划》、《2020年股权激励计划》或《激励计划》、《2021年股权激励计划》或《激励计划》。新奖励只能根据激励计划和激励计划授予。

截至2021年12月31日，根据激励计划授权的股票总数为7,658,677。在这个数量中，3,637,509截至2021年12月31日，股票可用于未来的授予。根据本计划授予的权利可发行的公司普通股数量自每年1月1日起自动增加，自2021年1月1日起至十年，金额相当于五上一历年12月31日本公司已发行普通股总数的百分比，由董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少的股份。因此，根据激励计划授权发行的股票数量增加了2,712,249和2,295,854股票分别在2022年1月和2021年1月。

该计划规定，根据公司董事会的决定，向员工、董事和其他人员授予普通股、激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励和/或股票增值权。根据每份奖励协议中的条款，公司在奖励计划下的股票期权通常超过四年制句号，期限为十年.

该激励计划于2021年7月获得公司董事会批准。根据激励计划授权的股份总数为1,000,000。在这个数量中，12,900截至2021年12月31日，股票可用于未来的授予。该激励计划规定，根据公司董事会的决定，向公司雇用的员工授予不受限制的股票期权和限制性股票奖励。公司在奖励计划下的股票期权根据每份奖励协议中的条款授予，期限为十年。公司的限制性股票单位根据每份奖励协议中的条款授予，并根据每份奖励协议有一个期限。

该公司以授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的补偿费用。在本报告所述期间，公司在随附的营业报表中将基于股份的薪酬支出记录在以下费用类别中：


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)	2021		2020
研发	$	15,432	$	5,525
一般事务和行政事务		17,259		9,055
	$	32,691	$	14,580

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在截至2020年12月31日的年度内，公司修改了某些奖励并确认了$0.7与修改有关的百万美元，$0.6其中百万美元在研发费用中确认，0.1在一般和行政费用中确认了100万美元。

在截至2021年12月31日的年度内，公司修改了某些奖励并确认了$7.4与修改有关的百万美元，$6.1其中百万美元在研发费用中确认，1.3在一般和行政费用中确认了100万美元。这些修改的条款包括，逐个授权书的基础上，加快归属期限和延长受雇后的行使期限。

下表汇总了截至2021年12月31日的年度股票期权活动：


				加权
		加权		平均值
		平均值		剩余
	数量	行权价格		合同
	股票	每股		期限(年)
在2021年1月1日未偿还	6,928,111	$	12.36	9.0
授与	3,980,889		16.46
练习	(146,787)		2.06
没收	(1,345,215)		15.97
截至2021年12月31日的未偿还金额	9,416,998	$	13.72	8.6
于2021年12月31日归属并可行使	3,651,983	$	12.11	8.0
归属或预期归属于2021年12月31日	9,416,998	$	13.72	8.6

截至2021年12月31日，1,308,244根据下文所述的提前行使条款，购买普通股的期权未授予，但可行使。

已授予期权的加权平均授予日期公允价值为#美元。12.75及$11.54分别截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度。

已行使期权的内在价值合计为$。1.3及$2.0在截至2021年和2020年12月31日的年度内，分别为600万美元和600万美元。

截至2021年12月31日，未偿还期权的总内在价值为$1.6百万美元，截至2021年12月31日可行使期权的内在价值合计为$1.4百万美元。

截至2021年12月31日，与未归属股票期权奖励相关的未确认薪酬支出总额为$58.8百万美元，公司预计将在加权平均期内确认2.8好几年了。

每个期权的公允价值是在授予之日使用下表中的加权平均假设估算的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020
预期波动率	99.0	%	95.7	%
无风险利率	0.9	%	1.2	%
预期期限	6.0	年份	6.1	年份
预期股息收益率	—		—

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2018年计划和2020年计划为某些股票期权持有者提供了在授予之前提前行使的选择权。如果员工在原归属期间结束前终止雇佣，本公司有权回购提前行使的期权，而不会将相关股票的价值增值转移给员工。回购价格是公司普通股的原始行使价格或当时的公允价值中的较低者。有几个不是在截至2021年12月31日的年度内提前行使期权。

下表汇总了截至2021年12月31日的年度内与股票期权早期行使相关的活动：


		股份数量
截至2021年1月1日的未归属余额		302,277
既得		(302,277)
截至2021年12月31日的未归属余额		—

关联方无追索权本票

2019年2月，二在公司当时的高级管理人员中，被选为提早行使权力的人688,875和309,994股票期权，分别换取现金收益#美元。0.2百万美元和无追索权的本票，或票据，金额为$0.8百万美元。该批债券的利息为2.91%，并由已发行的普通股的标的股票担保。2020年1月，本公司免除了与提前行使股票期权相关的票据和相关利息。一组406,897以前因以票据作抵押而被视为未发行的股份，于2020年1月获票据宽恕后成为已发行股份。

在截至2021年12月31日的年度内，本公司加快了每位高管提前行使股票期权奖励的速度，使所有提前行使的股票期权在2021年12月31日之前出于会计目的被授予。

限售股单位

公司向员工发放RSU，由董事会决定在一段时间内授予员工。服务终止时，任何未归属的股份都将被没收。RSU的公允价值等于授予之日公司普通股的公允市场价值。补偿费用在RSU的授权期内是直线确认的。

下表汇总了截至2021年12月31日的年度内与RSU奖项相关的活动：


			加权平均
	股份数量		授予日期公允价值
截至2021年1月1日的未归属余额	—	$	—
授与	360,500	$	15.54
既得	(40,000)		18.85
没收	(30,000)	$	18.48
截至2021年12月31日的未归属余额	290,500	$	14.78

截至2021年12月31日，与所有RSU相关的未确认费用总额为$3.5百万美元，公司预计将在加权平均期内确认3.0好几年了。

135

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

员工购股计划

该公司2020年员工股票购买计划(ESPP)于2020年2月28日生效。截至2021年12月31日，根据ESPP授权的股票总数为893,170公司普通股的股份。在这个数量中，781,936截至2021年12月31日，股票可用于未来的授予。根据特别提款权可发行的公司普通股数量自每年1月1日起自动增加，自2021年1月1日起至十年，金额相当于一上一历年12月31日本公司已发行普通股总数的百分比，由董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少的股份。因此，根据ESPP授权发行的股票数量增加了542,449和459,170股票分别在2022年1月和2021年1月。

根据ESPP，符合条件的员工可以在薪酬委员会确定的时间内，通过累计工资扣除购买公司的普通股。符合条件的员工可以按以下价格购买公司的普通股85在要约期的第一天或者在要约期的最后一天，公司普通股公允市值的较低者的百分比。合资格的雇员最高可供款至15他们合格补偿的%。根据ESPP，参与者不能累积购买超过$的权利25,000该权利未偿还的每一历年的公司普通股价值。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，91,125和20,109股票分别是根据ESPP购买的。

按照ASC 718-50中的指导-薪酬-股票薪酬，有能力按以下价格购买公司普通股85在要约期的第一天或要约期的最后一天(即购买日期)价格较低的百分比代表期权，因此，ESPP是本指南下的补偿计划。因此，基于股份的补偿费用是根据期权授予日的公允价值确定的，该价值是通过应用Black Scholes期权定价模型估计的，并在扣留期内确认。公司确认以股份为基础的薪酬支出为#美元。0.4百万美元和$0.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，分别有100万美元与ESPP相关。

11.所得税

导致很大一部分递延税项资产和负债的暂时性差异的税收影响如下：


	十二月三十一日，
(单位：千)	2021		2020
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	42,351	$	23,464
研发学分		22,244		8,959
协作和许可协议		3,976		1,463
资本化研发		51,806		23,150
基于股份的薪酬		11,245		4,125
应计费用和其他		3,431		1,801
递延税项总资产		135,053		62,962
减去：估值免税额		(135,053)		(62,962)
递延税金净资产	$	—	$	—

在评估估值免税额的必要性时，管理层必须确定将有足够的应税收入来实现递延税项资产。根据历史和预期的未来亏损，管理层已经确定递延税项资产不符合更有可能达到的变现门槛。因此，截至2021年12月31日，公司的递延税金净额已计入全额估值津贴。

136

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

2020年。估价免税额增加了#美元。72.1百万美元和$44.6在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内分别为100万美元。

联邦所得税税率与公司有效税率的对账如下：


	年终
	十二月三十一日，
	2021		2020
法定税率的联邦税收优惠	21.0	%	21.0	%
州税，扣除联邦福利后的净额	11.9		12.6
永久性差异	(1.1)		(0.3)
研发	7.1		6.5
更改估值免税额	(38.9)		(39.8)
	—	%	—	%

下表汇总了联邦、州和地方净营业亏损(NOL)以及研发和孤儿药品税收抵免的结转情况：


	十二月三十一日，
(单位：千)	2021		2020
联邦制	$	126,551	$	69,317
状态		126,547		69,313
本地		116,301		69,053
研究税收抵免		22,244		8,958

然而，出于联邦和州所得税的目的，NOL结转开始于2037年到期；2018年1月1日之后产生的所有联邦NOL结转都可以无限期结转。与费城相关的地方所得税的NOL结转将于2022年到期。截至2021年12月31日，该公司还拥有联邦研发和孤儿药品税收抵免结转金额为$22.2将于2038年开始到期的100万美元，除非以前使用过。

国税局和州税务机关会对NOL和税收抵免结转进行审查和可能的调整。如果重要股东的所有权权益在三年内累计变化超过50%(分别根据美国国税法第382和383条以及类似的国家规定)，NOL和税收抵免结转可能受到年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的金额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。该公司没有进行分析，以确定自成立以来是否发生了所有权变更。某些州的NOL也可能受到限制，包括宾夕法尼亚州，它限制NOL的利用率占分摊的应税收入的百分比。

该公司将把与不确定税务状况有关的利息和罚款确认为利息收入净额的一个组成部分。截至2021年12月31日，公司拥有不是与不确定的税收状况有关的应计利息或罚款，以及不是金额已在公司的营业报表中确认。2018年及以后的纳税年度仍需接受征税管辖区的审查。在使用之前，NOL和税收结转仍需接受审查。

12.后续活动

没有。

137

Item 9. 会计与财务信息披露的变更与分歧

没有。

第9A项。控制和程序

关于信息披露控制和程序有效性的结论

在我们管理层(包括首席执行官(首席执行官)和首席财务官(首席财务官))的监督和参与下，我们对截至2021年12月31日(本年度报告涵盖的期限结束)的披露控制程序和程序的有效性进行了评估。1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条所述的披露控制和程序一词，是指公司的控制和其他程序，旨在提供合理保证，确保公司根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会颁布的规则和表格规定的期限内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出有关要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理人员必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本-效益关系。根据对我们截至2021年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。根据交易所法案颁布的第13a-15(F)和15d-15(F)条规定，对财务报告的内部控制是由我们的首席执行官和首席财务官设计或在其监督下进行的，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施，以根据美国公认会计准则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：

	•	与保存合理详细、准确和公平地反映我们对我们资产的交易和处置的记录有关；
	•	提供合理保证，确保交易记录为必要，以便根据美国公认会计原则编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据我们管理层和董事的授权进行；以及

•

提供合理保证，防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在财务报表的编制和列报方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。此外，在设计披露控制和程序时，我们的管理层必须运用其判断来评估可能的披露控制和程序的成本效益关系。任何披露控制和程序的设计也在一定程度上基于某些假设

138

关于未来事件发生的可能性，不能保证任何设计在所有潜在的未来条件下都能成功地实现其规定的目标。

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层采用了特雷德威委员会赞助组织委员会(COSO)在其内部控制-综合框架(2013)。根据我们的评估，我们的管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。

这份10-K表格年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的证明报告。只要我们仍然是1933年证券法第2(A)节所界定的“新兴成长型公司”，或经2012年Jumpstart Our Business Startups Act修订的证券法，我们就打算利用这项豁免，允许我们不遵守要求，即我们的独立注册会计师事务所为我们财务报告内部控制的有效性提供证明。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的季度内，根据《交易法》第13a-15(D)和15d-15(D)条要求的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

139

第9B项。其他信息

没有。

140

项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

没有。

141

第三部分

第10项。董事、高管与公司治理

本项目所要求的信息是通过参考我们关于2022年股东年会的委托书合并在此的，该委托书将在本10-K年度报告涵盖的会计年度结束后120日内提交给美国证券交易委员会。

142

项目11.高管薪酬

本项目所要求的信息是通过参考我们关于2022年股东年会的委托书并入本文的，该委托书将在本10-K表格年度报告所涵盖的财政年度结束后120日内提交给美国证券交易委员会。

143

项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项

144

第十三项特定关系和关联交易与董事独立性

145

项目14.首席会计师费用和服务

146

第四部分

Item 15. 展品和财务报表明细表

(1)

财务报表：

第15(A)项要求的财务报表作为本年度报告的一部分，在表格10-K的第8项“财务报表和补充数据”下提交。

(2)

财务报表明细表

第15(A)项所要求的财务报表明细表被省略，因为它们不适用、不需要，或者所要求的信息已包括在本年度报告(表格10-K)第8项所载的财务报表或附注中。

(3)

展品。

展品数	描述	表格	文件编号	展品归档日期	已归档/ 陈设特此声明

3.1	重述注册证书，日期为2020年3月3日。	10-Q	001-39231	May 11, 2020

3.2	修订和重新修订附例，日期为2020年3月26日。	8-K	001-39231	March 27, 2020

4.1	普通股股票格式	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

4.2	由注册人及其某些股东修订和重新签署的投资者权利协议，日期为2019年8月21日。	S-1	333-236214	2020年2月3日

4.3	注册人证券说明	10-K	001-39231	March 3, 2021

10.1†˄	注册人和Catalent Marland，Inc.之间于2020年4月13日签署的开发服务和临床供应协议。	10-Q	001-39231	May 11, 2020

10.3	租约日期为2020年4月10日，由注册人和商业广场合作伙伴签订，日期为2020年4月10日-L.P.费城广场。	10-Q	001-39231	May 11, 2020

10.4	注册人和费城广场之间的租约第一修正案，日期为2020年4月10日-第二阶段LP	10-Q	001-39231	May 11, 2020

10.5	注册人与其董事和高级职员之间的赔偿协议格式	S-1	333-236214	2020年2月3日

147

10.6	修订后的2018年股权激励计划和奖励协议的形式。	S-1	333-236214	2020年2月3日

10.7	注册人2020年度股权激励计划及奖励协议格式。	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

10.8	注册人2020年度员工购股计划	S-1/A	333-236214	2020年2月18日


10.9+	注册人和布鲁斯·戈德史密斯之间于2020年2月14日修订和重新签署的就业协议。	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

10.10	咨询协议，日期为2019年1月8日，由注册人和James Wilson，M.D.，Ph.D.于2020年1月31日修订。	S-1	333-236214	2020年2月3日

10.11†˄	修订和重新签署了宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间于2020年5月5日签署的赞助研究、合作和许可协议.	10-Q	001-39231	2020年8月13日

10.12˄	对宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间修订和重新签署的赞助研究、合作和许可协议的第1号修正案，日期为2020年8月13日	10-Q	001-39231	2020年11月10日


10.13˄	修订和重新签署的宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间的赞助研究、合作和许可协议的第2号修正案，日期为2020年11月2日	S-1	333-252313	2021年1月19日

10.14†˄	修订和重新签署的宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间的赞助研究、合作和许可协议的第3号修正案，日期为2020年12月9日	S-1	333-252313	2021年1月19日

10.15˄	租约日期为2020年12月15日，由注册人和合和校区业主有限责任公司签订，租约日期为2020年12月15日	8-K	001-39231	2020年12月18日

148

10.16	2021年股权激励计划	S-8	333-25800	July 19, 2021
10.17†˄	宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间修订和重新签署的赞助研究、合作和许可协议的第4号修正案，日期为2021年6月2日				X
10.18	宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间修订和重新签署的赞助研究、合作和许可协议的第5号修正案，日期为2021年8月3日	10-Q	0013-39231	2021年11月4日
10.19†˄	宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间修订和重新签署的赞助研究、合作和许可协议的第6号修正案，日期为2021年11月12日				X
10.20†˄	宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间修订和重新签署的赞助研究、合作和许可协议的第7号修正案，日期为2021年12月3日				X
10.21+	签约日期为2021年8月23日，由注册人和西蒙娜·金签署，并由注册人和西蒙娜·金之间签署。	10-Q	0013-39231	2021年11月4日
10.22+†	注册人和Eliseo Salinas之间的雇佣协议，日期为2021年3月5日。				X
10.23+†	分居协议，日期为2021年10月30日，由登记人和吉尔·奎格利签署，日期为2021年10月30日。				X
23.1	获得独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所(KPMG LLP)的同意。				X

24.1	授权书。请参考此处的签名页。				X

31.1	依据1934年“证券交易法”第13a-14(A)条和第15d-14(A)条对主要行政人员的认证，该法案是根据“1934年证券交易法”通过的				X

149

	2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第302条。

31.2	根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。	X

32.1*	根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的认证。	X

32.2*	根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的认证。	X

101.INS	XBRL实例文档	X

101.SCH	XBRL分类扩展架构文档	X

101.CAL	XBRL分类扩展计算链接库文档。	X

101.DEF	XBRL分类扩展定义Linkbase文档。	X

101.LAB	XBRL分类扩展标签Linkbase文档。	X

101.PRE	XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。	X
104	封面交互数据文件(格式为内联XBRL)。	X

+	指管理合同或补偿计划、合同或协议。

†	登记人遗漏了S-K条例第601(B)(10)项允许的部分展品。

˄	注册人根据S-K条例第601(A)(5)项遗漏了附表和证物。注册人同意应要求向美国证券交易委员会补充提供一份遗漏的时间表和展品的复印件。

*	本认证不被视为未根据交易法第18条的规定提交，或受该条款的责任约束，也不应被视为通过引用将其纳入根据证券法或交易法提交的任何文件中。

150

项目16.表格10-K摘要

注册人可以自愿将表格10-K要求的信息摘要包含在第16项下。我们已选择不包含此类摘要。

151

签名

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权以下签署人代表其签署本注册声明。


	Passage Bio，Inc.

日期：2022年3月3日	由以下人员提供：	布鲁斯·戈德史密斯博士
	姓名：	布鲁斯·戈德史密斯博士，博士。
	标题：	首席执行官兼总裁

日期：2022年3月3日	由以下人员提供：	/s/Simona King
	姓名：	西蒙娜·金(Simona King)
	标题：	首席财务官

152

授权书

以下个人签名的每个人在此授权并任命Bruce Goldsmith，Ph.D.，Simona King和Edgar B.Cale，以及他们中的每个人作为其真实和合法的事实代理人和代理人，具有完全的替代和再替代权力，以他或她的名义、地点和替代行事，并以每个人的名义和代表以下所述的各种身份行事，并以表格10-K的形式提交本年度报告的任何和所有修正案，并提交本年度报告授予该事实代理人和代理人完全的权力和权力去做和执行每一项作为和事情，批准和确认该事实代理人和他的代理人或他的一名或多名代理人可以合法地作出或导致作出的所有事情。根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。


签名	标题	日期
布鲁斯·戈德史密斯博士	董事总裁、首席执行官兼首席执行官	March 3, 2022
布鲁斯·戈德史密斯博士	(首席行政主任)
/s/Simona King	首席财务官兼公司秘书	March 3, 2022
西蒙娜·金(Simona King)	(首席财务会计官)
/s/Maxine Gowen，Ph.D.	董事	March 3, 2022
玛克辛·高文博士
/s/雅典娜·康图里奥蒂斯，医学博士	董事	March 3, 2022
雅典娜·康图里奥蒂斯医学博士
/s/萨奇布·伊斯拉姆	董事	March 3, 2022
萨奇布·伊斯拉姆
/s/桑迪普·卡帕迪亚	董事	March 3, 2022
桑迪普·卡帕迪亚
/s/利亚姆·拉特克利夫医学博士(Liam Ratcliffe M.D.，Ph.D.)	董事	March 3, 2022
利亚姆·拉特克利夫医学博士
/s/Derrell Porter，M.D.	董事	March 3, 2022
德雷尔·波特(Derrell Porter)，医学博士
/s/Tom Woiwode，博士	董事	March 3, 2022
汤姆·沃沃德(Tom Woiwode)，博士。

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