10-K

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☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从到的过渡期过渡报告

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是 ☒

勾选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 ☒不是的☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是的☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ NO ☒

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，根据纳斯达克全球市场普通股的收盘价，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为美元。248,910,889.

在这份Form 10-K年度报告中，除非另有说明或上下文另有要求，否则提及的“Fulcrum”、“Fulcrum Treeutics”、“The Company”、“We”、“US”、“Our”以及类似的引用指的是Fulcrum治疗公司及其合并子公司。本Form 10-K年度报告中出现的Fulcrum Treateutics标识、FulcrumSeek以及Fulcrum Treateutics，Inc.的其他商标或服务标志是Fulcrum治疗公司的财产。Form 10-K年度报告还包含其他公司的注册商标、商标和商号。本文中出现的所有其他商标、注册标记和商号均为其各自所有者的财产。

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述反映了我们目前对我们的运营和财务表现等方面的看法。除本Form 10-K年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。词语“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“可能”、“展望”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将会”，以及这些词语的否定版本和其他类似表述旨在识别前瞻性陈述。尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些识别词语。此类前瞻性陈述会受到各种风险和不确定因素的影响。因此，存在或将有重要因素可能导致实际结果或结果与这些陈述中指出的大不相同。我们认为这些因素包括但不限于“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分中描述的因素，包括但不限于：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份Form 10-K年度报告中包含的警示性声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们可能进行或进入的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告以及我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中包含的Form 10-K表中的前瞻性陈述是截至本年度报告发表之日的Form 10-K表中的前瞻性陈述，除非适用法律另有要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和研究、由第三方进行的调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据，以及我们自己对潜在市场机会的估计。本年度报告(Form 10-K)中使用的所有市场数据都涉及一些假设和限制，请注意不要过度重视此类数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对候选产品的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些假设可能基于小样本，可能无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

我们的业务受到许多风险的影响，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和获得流动性产生重大影响。这些风险在本年度报告的Form 10-K中的“风险因素”部分有更全面的讨论。我们的主要风险包括以下几点：

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于改善高度未得到满足的医疗需求地区的遗传性罕见疾病患者的生活。我们最先进的临床候选产品losmamipod正在开发中，用于治疗面肩肱骨肌营养不良症(FSHD)的根本原因。我们的另一个临床候选产品是FTX-6058，它正在开发中，用于治疗某些血红蛋白疾病，包括镰状细胞病(SCD)和贝型地中海贫血。我们预计将在2022年第二季度启动REACH，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国3期临床试验，用于我们的FSHD候选产品losmapimod。我们在2021年第四季度启动了FTX-6058在SCD患者身上的1b期临床试验，我们预计将在2022年第二季度报告1b期试验的初步数据。此外，我们在2021年第四季度提交了一份针对FTX-6058治疗其他选定血红蛋白疾病的研究新药申请(IND)，包括贝型地中海贫血，并预计在2022年第二季度启动1b期研究。

我们已经开发了一种专利产品引擎FulcrumSeek，我们利用它来系统地识别和验证细胞药物靶点，这些靶点可以潜在地调节基因表达，以治疗已知的遗传性疾病的根本原因。我们的产品引擎集成了患者来源的组织和与疾病相关的细胞模型，我们使用我们的药理多样性和高度注释的小分子化合物库以及定制的CRISPR和RNAi库来查询这些模型。这些屏幕产生数千万个数据点和高内容图像。然后，我们应用计算生物学和分析学来识别具有特异性和选择性的目标，并伴随着显着加速开发的全面数据集。这一方法导致了对FSHD的Losmamipod和对血红蛋白疾病的FTX-6058的识别，以及一个强大的发现管道。我们预计将在2023年第一季度末提名我们的下一位开发候选人，以支持我们的第四个IND。

我们最先进的候选产品losmapimod是我们正在开发的一种用于治疗FSHD的小分子药物，FSHD是一种罕见的进行性和致残性疾病，其特征是肌肉退化和脂肪浸润。疾病的发展导致残疾的积累，许多患者最终变得依赖轮椅并失去独立性，因为他们进行日常生活活动的能力下降。Losmapimod选择性靶向p38α/？有丝分裂原激活蛋白激酶，或p38？α/？我们利用我们的产品引擎发现，抑制p38α/？降低了p38基因的表达。DUX4FSHD患者肌细胞中的基因。该基因的异常表达DUX4基因是已知的FSHD的根本原因。目前还没有批准的治疗FSHD的方法，FSHD是最常见的肌营养不良症之一，据估计，美国的患者人数为1.6万至3.8万人，全球为30万至78万人。Losmapimod已经获得了FDA和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)的孤儿药物指定，用于治疗FSHD，并于2021年5月获得了FDA的快车道指定。

在我们发现p38α/？抑制剂在降低血管紧张素转换酶抑制剂中的作用后DUX4为了研究FSHD在临床前模型中的表达，我们对已知化合物进行了广泛的综述。作为我们评估的结果，基于大量和有吸引力的临床前和临床数据，我们确定losmapimod为首选开发候选药物。我们于2019年2月从葛兰素史克(或葛兰素史克)的附属公司获得了losmapimod的许可。葛兰素史克此前曾在多项临床试验中对近3500名受试者使用洛斯帕莫特，其中包括一项3期临床试验，在这些研究中，洛斯帕莫特总体耐受性良好。葛兰素史克没有对患有FSHD或任何其他肌肉疾病的患者进行洛斯拉帕莫特的临床试验。我们在患者来源的与组织相关的细胞模型中进行了广泛的洛斯帕莫特临床前测试，观察到洛斯帕莫特选择性地降低了。DUX4基因表达，恢复了健康的基因表达特征，对健康的人体肌肉细胞或其他类型的细胞影响最小。

我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、国际2b期临床试验，称为ReDUX4，在80名FSHD患者中评估洛莫帕莫特。在这项2b期临床试验中，主要终点改变为DUX4基因表达，一种实验性的分子生物标记物。次要终点包括对血液中安全性和耐受性、药代动力学或PK的评估，以及肌肉健康、结构和功能的测量，包括肌肉脂肪浸润(MFI)、可到达的工作空间(RWS)和患者报告的结果。同时，我们启动了一项单中心开放标签第二期临床试验，以调查洛斯帕莫特对FSHD患者慢性治疗的安全性和耐受性。在正在进行的开放标签试验的扩展中，我们还在评估肌肉功能、肌肉力量和患者报告的生活质量的测量。

我们展示了2021年6月ReDUX4试验的全部数据。虽然没有达到主要终点，但结果显示，与安慰剂相比，在肌肉健康和功能的多项衡量标准上，临床上都有相关的好处。

患者在48周时报告了结果。洛斯帕莫特治疗的参与者在中间肌肉中测量到的MFI进展较慢，这些肌肉已经受到疾病的影响，最有可能显示出疾病进展的迹象。与安慰剂组相比，洛斯拉帕米特组的正常外观肌肉似乎得到了保护。洛斯莫特治疗可以减缓RWS的下降速度，改善RWS的可接近表面积，这是一种评估上肢活动范围的功能指标，已被证明是衡量独立性的重要指标。此外，通过患者全球变化印象(PGIC)评估，患者报告说，与安慰剂相比，使用losmapimod治疗时感觉更好。PGIC是患者自我报告的感觉和功能变化的一种衡量标准。洛斯帕莫特总体耐受性良好，没有与药物相关的严重不良事件报告。

基于ReDUX4的数据，我们与外部专家、美国和欧盟监管机构(包括FDA)进行了接触，并在3期试验设计的关键方面取得了一致。我们预计在2022年第二季度启动我们的第三阶段试验REACH。REACH将是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国试验，以评估洛莫帕莫特治疗FSHD的有效性和安全性。这项试验预计将招募大约230名患有FSHD的成年人。患者将以1：1的比例随机接受洛斯帕莫特(每天两次口服15毫克片剂)或安慰剂，并在48周的治疗期内进行评估。研究的主要终点是RWS与基线的绝对变化。次要终点包括MFI、PGIC和上肢神经性疾病(Neuro QoL UE)的生活质量。该试验还将包括以患者为中心的医疗保健利用评估。

我们的另一个候选产品FTX-6058是一种正在研究的口服胎儿血红蛋白(HBF)诱导剂，正在开发中，用于SCD和选择其他血红蛋白疾病，包括贝型地中海贫血。FTX-6058的设计目的是与胚胎外胚层发育(EED)结合，并抑制多梳抑制复合物2(PRC2)的转录沉默活性。通过这样做，临床前研究表明，FTX-6058下调了关键的HBF抑制因子，包括BCL11A和MYB，并上调了HBF。

SCD是一种遗传性血液疾病，由？亚单位基因突变引起，或HBB吉恩。这种突变会导致异常血红蛋白(HbS)的形成，这会导致红细胞(RBC)从圆形变成镰刀状，这会显著削弱它们的功能。β-地中海贫血是一种罕见的血液疾病，由多种基因突变引起。HBB这是一种可以显著影响血红蛋白和红细胞生成的基因。我们设计了FTX-6058，通过诱导两个γ-珠蛋白基因的表达来弥补这些血红蛋白疾病的根本原因。HBG1/2他的表情通常在出生后不久就会沉默。这个HBG1/2编码γ-珠蛋白的基因是HbF的一种成分，已知它可以修复SCD中异常的红细胞形状，并补偿SCD和β-地中海贫血中HbS的存在。我们观察到体外培养和体内激活HBG1/2FTX-6058临床前研究中的基因。我们还观察到FTX-6058显示出强劲的HbF升高水平，对重要的细胞健康标记物没有不良影响。我们对CD34+来源的细胞进行了额外的临床前分析，观察到FTX-6058治疗将HbF水平提高到总血红蛋白的30%左右，这是通过质谱、高效液相色谱和快速蛋白质液相色谱技术测量的。在细胞模型中，HbF的升高明显大于我们观察到的羟基脲。

2020年第四季度，我们启动了FTX-6058在健康成年志愿者身上的一期临床试验。第一阶段随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估递增剂量FTX-6058的安全性、耐受性和PK。在单次递增剂量(SAD)的队列中，健康志愿者接受了一剂安慰剂或2、4、10、20、30、40或60毫克的FTX-6058。在多次递增剂量(MAD)队列中，健康志愿者每天服用一次安慰剂或2、6、10、20或30毫克的FTX-6058，连续14天。每个疯狂的队列中有六名受试者服用毒品，两名服用安慰剂。食物效应也在单独的20毫克剂量队列中进行了研究。在MAD队列中包括探索性措施，以评估靶参与、HBG mRNA和含HBF的网织红细胞(或称F网织红细胞)的变化。SCD患者中的6毫克剂量队列后来被添加到这项试验中，以进一步告知PK和药效学(PD)，为未来的剂量选择建模。

我们报告了2021年8月健康志愿者2、4、10、20、30和40毫克SAD队列以及2、6和10毫克MAD队列的数据，我们报告了健康志愿者60毫克SAD队列和20和30毫克MAD队列的数据，以及2021年12月评估食物效果的20毫克队列数据。

FTX-6058总体耐受性良好，在所有SAD和MAD队列中，没有严重不良事件报告，也没有因治疗紧急不良事件(TEAE)而停用。数据继续显示剂量成比例的PK，在MAD队列中的平均半衰期约为6-7小时，支持每天一次给药，FTX-6058没有观察到食物效应。来自MAD队列的数据继续显示强劲的靶向参与，H3K27me3在治疗14天后从基线水平下降了大约75%-95%就是明证。

来自MAD队列的数据还显示了时间和剂量依赖性的HBG mRNA诱导，如下图所示，证明了生物学证据。治疗后观察HBG mRNA持续诱导7~10d。在FTX-6058的临床前研究中，HBG mRNA的增加一直转化为HBF蛋白的相同倍数的增加。值得注意的是，人类遗传学显示，SCD患者HbF水平高于典型基线水平2-3倍，与SCD患者的预后显著改善，甚至功能治愈相关。FTX-6058现在已经证明，从6毫克剂量开始，HBG mRNA(HBF蛋白的关键前体)的诱导剂量比平均水平高2倍。

如下图所示，含有F细胞或F网织红细胞的HBF也从第14天开始增加，并在安全随访时(即服药结束后7至10天)继续增加。值得注意的是，任何幅度的F网织红细胞的增加都是HBG mRNA转化为HBF蛋白产生的第一个指标，但F网织红细胞的折叠变化与HBF的折叠变化并不相关。

*这些队列的折叠变化被更新，以反映所有队列中2-30毫克的合并安慰剂数据的折叠变化，而之前报道的2-10毫克队列的合并安慰剂数据的折叠变化。

我们在2021年第四季度启动了FTX-6058在SCD患者中的1b期临床试验，目的是建立SCD的早期概念验证。开放标签试验旨在评估安全性、耐受性、PK和PD效应，包括最多三剂HBF蛋白诱导，从每天一次6毫克开始，为未来开发的剂量选择提供信息。每个剂量队列将有最多10名患者，他们将接受长达3个月的治疗。我们预计将在2022年第二季度报告试验的初步数据，包括HBF蛋白水平。

根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，简称NIH)的数据，大约有7000种罕见的、由基因定义的人类疾病，其中许多都没有足够的或没有得到批准的治疗方法。我们目前的药物靶标识别和开发工作集中在罕见的肌肉、血液和神经疾病上。我们还期望利用FulcrumSeek在其他治疗领域和其他疾病中发现针对基因定义疾病的药物靶点。除了我们优先用于内部开发的药物目标外，我们还可能确定我们将考虑通过伙伴关系进行开发的其他药物目标。例如，根据我们与Acceleron的合作和许可协议，我们正在利用FulcrumSeek在肺部疾病领域的目标适应症内发现药物靶标。Acceleron是Acceleron的全资子公司默克以及根据我们与百时美施贵宝公司的全资子公司MyoKardia的合作和许可协议，对某些遗传性心肌病的潜在治疗。

利用FulcrumSeek，我们已经产生了一系列疾病修正疗法，解决了罕见遗传病的已知根本原因。以下图表汇总了有关我们的渠道的关键信息。

我们正在利用我们专利产品引擎的广泛适用性来发现和开发调节基因表达的小分子疗法，以解决高度未得到满足的医疗需求领域中基因定义的罕见疾病的已知根本原因。我们相信，我们最初用于治疗FSHD、SCD和β-地中海贫血的候选产品可能有潜力治疗这些使人衰弱的疾病，在某些情况下，甚至危及生命的疾病。我们战略的主要组成部分包括：

人类基因组提供了生命的蓝图或遗传密码。人类基因组的测序使人们能够深入了解许多疾病的遗传基础。基因是生物学的基本单位，但基因本身是相当静态的。每个细胞的特性和功能是由一组特定的因素决定的，这些因素激活或抑制以所需方式调节基因的机制。通过上调或下调基因表达来控制人类基因组的机制有很多，这些调控机制由不同的途径和信号控制。基因缺陷或这些调节机制中的任何一种都可能导致基因的错误表达、异常表达或沉默，从而可能导致疾病或与疾病密切相关。

下图说明了细胞中基因表达过程中的关键步骤，以及它们是如何在各种调控信号和途径的控制下进行的。

我们有能力开发、扩大和表征人类基因错误表达和错误调控障碍的复杂细胞模型。我们目前的药物靶标识别和开发工作集中在罕见的肌肉、血液和神经疾病上。我们还期望利用FulcrumSeek在其他治疗领域发现针对基因定义疾病的药物靶点。我们的靶标识别和验证过程提供了一种系统的方法来识别独特的药物靶标，当这些靶标被激活或被抑制时，可能会增加或减少基因定义的疾病的基因表达，目的是恢复健康或功能的表型。我们的产品引擎被设计成与细胞类型、途径和治疗方式无关。虽然我们的药物靶点选择过程是以我们将治疗疾病根本原因的小分子疗法推进到临床开发的战略为指导的，但我们也可能确定其他治疗方式可能解决的药物靶点，如反义寡核苷酸或ASO、小干扰RNA或siRNA或抗体。

我们正在继续扩大我们专有的高度注释的小分子资料库，以促进我们通过我们的计算生物学专业知识评估疾病和产生药物靶标假说的过程。我们在患者来源的组织和疾病相关细胞模型(如骨骼肌细胞、心肌细胞、脑细胞和血细胞)中筛选我们专有的小分子文库和定制的CRISPR或RNAi文库。FulcrumSeek的设计目的是提供对基因调控和信号通路的独特理解，这些通路可能与与感兴趣的疾病相关的特定基因的激活或抑制有关。为了实现这一点，我们描述了当目标细胞被微扰剂处理时受到影响的许多特征，如小分子探针、CRISPR指南、siRNA或microRNAs。这些功能包括对调制的转录本(通过RNA测序或RNAseq进行量化)和通过成像技术测量的细胞过程的全面评估。我们希望来自这些屏幕的数据能让我们对可能与疾病相关的生物学有更广泛的理解。随着每一次额外筛查的完成，FulcrumSeek的规模都会增加，我们的洞察力和知识也会进一步扩大。此外，随着我们与Acceleron和MyoKardia合作的启动，我们进一步展示了我们的疾病建模和目标识别能力的范围，扩展到肺病和心血管疾病。

根据美国国立卫生研究院的数据，大约有7000种罕见的、由基因定义的人类疾病，其中许多都没有足够的或没有得到批准的治疗方法。我们相信，我们用患者来源的组织相关细胞来选择和建模某些人类疾病的方法，然后用我们专有的小分子文库和定制的CRISPR或RNAi文库进行筛选，可以广泛应用于识别药物靶点，这些药物靶标有可能平衡许多已知的驱动或改善疾病的基因的表达。

干预控制基因表达的基因调控途径的能力为FulcrumSeek提供了基础。我们的方法是广泛地寻找能够以所需方式改变基因表达的机制。这些药物靶点可能是影响信号通路的细胞内靶点或细胞外靶点。我们用来确定哪些基因定义的疾病适合在药物靶标识别活动中进行评估的主要考虑因素包括：

FulcrumSeek的设计目的是使我们能够解决由于潜在的遗传缺陷而导致基因错误表达、沉默或导致RNA或蛋白质等基因产物突变的疾病。通过平衡基因表达来治疗疾病有多种方法，包括减少致病基因的表达(例如，DUX4在FSHD中)，增加低表达基因的表达或表达补偿基因(例如HBG1/2在SCD和β-地中海贫血中)。我们对相关组织的临床前建模是成功的关键，我们相信这是使用来自该疾病患者的人类细胞系统来实现的最好方法。我们主要寻求识别药物靶点，这些靶点可能平衡这些人类细胞系统中的基因表达，并且易于使用小分子药物。除了我们优先用于内部开发的药物目标外，我们还可能确定我们将考虑通过伙伴关系进行开发的其他药物目标。

我们已经使用我们的专有产品引擎和筛选工作来确定我们的主要候选产品的药物靶标。下表汇总了有关我们的主要候选产品的关键信息。

面肩肱骨肌营养不良症是一种罕见的进行性和致残性疾病，目前还没有批准的治疗方法。FSHD是一种最常见的肌营养不良症，对两性的影响相等，通常在青少年和年轻人中起病。FSHD的特征是进行性骨骼肌丧失，最初导致面部、肩部、手臂和躯干的肌肉无力，并进展到下肢和骨盆腰带的肌肉无力。骨骼肌无力导致严重的身体限制，包括逐渐丧失独立性，包括对面部肌肉的冲击，这可能会导致沟通问题，难以使用手臂进行日常生活活动，以及难以下床，许多患者最终变得依赖轮椅进行日常活动。大多数FSHD患者也报告经历了慢性疼痛、焦虑和抑郁。FSHD患者的诊断和治疗通常由神经科医生进行。

FSH协会估计，在美国，FSHD的患病率约为每20000人中有1人患有FSHD。最近在荷兰进行的一项研究报告说，患病率更高，每8333人中就有1人。根据这些估计和美国3.2亿人口，我们估计美国的患者人数在16,000到38,000人之间。我们认为，可能还有更多的患者没有被正式诊断，因为人们认为很难获得诊断，而且事实是没有批准的治疗方法。大约三分之二的病例是常染色体显性遗传的家族遗传，三分之一的病例是零星的。FSHD影响所有民族，其发病率和患病率相似。

FSHD是由FSHD基因异常表达引起的DUX4在骨骼肌中导致不适当的存在DUX4蛋白质，一种导致其他基因表达的转录因子。通常情况下，DUX4驱动的基因表达仅限于早期胚胎发育，之后DUX4吉恩沉默了。在FSHD患者中，异常产生的DUX4骨骼肌中的蛋白质调节其他编码蛋白质的基因，其中一些对肌肉是有毒的。反常的结果DUX4FSHD的表达是肌肉死亡并被脂肪取代，导致骨骼肌无力和进行性残疾。我们认为，减少DUX4基因及其下游转录程序可能为FSHD的治本治疗提供一条新的治疗途径。已公布的临床前和人类数据，除了体外培养我们进行的实验表明，任何DUX4表达可能对患者有益。在临床前研究中，我们已经证明了肌肉细胞死亡(细胞凋亡)与肌酸水平有直接关系。DUX4表达式，并减少了DUX4导致随之而来的细胞凋亡减少。如下图所示，在动物模型中，DUX4在骨骼肌中，随着激素水平的增加，观察到相应的功能丧失。DUX4表情。在这些动物模型中，低水平的DUX4在活动性评估中，这些动物的表现与健康动物相似，这表明DUX4功能福利不需要减值。来自人类肌肉活组织检查的数据同样表明，DUX4活动与肌肉病理恶化有关。

在所有FSHD患者中，DUX4由于两种不同类型的基因改变中的一种，导致FSHD1或FSHD2，基因未被沉默或解除抑制。大约95%的患者患有FSHD1，大约5%的患者患有FSHD2。FSHD1是由被称为D4Z4重复序列的DNA阵列从10个以上的重复单位收缩到9个或更少的单位引起的。这种收缩导致了对DUX4。患有FSHD2的患者没有有意义的D4Z4重复收缩，但有一种名为Smchd1基因，这通常有助于抑制DUX4基因通过DNA甲基化。

我们利用患者来源的FSHD1肌肉细胞，称为肌管，并用我们的小分子探针文库对它们进行筛选，以确定减少药物作用的靶点。DUX4表情。我们确定了几个潜在的药物靶点，然而，大多数靶点的调节对肌肉细胞的健康或分化产生了不利影响。我们在筛选工作中发现的一个药物靶点是p38α/？，它曾在其他疾病中进行过广泛研究，但尚未被报道与其相关。我们没有观察到该药物的不良细胞健康问题。DUX4表达或FSHD，直到我们进行筛选工作。我们评估了多种小分子p38α/？抑制剂，并观察到两者的持续降低。DUX4每种p38α/？抑制剂可诱导p38基因的表达和DUX4驱动的基因转录本。我们进行了进一步的验证实验，以证实使用遗传方法(如siRNA和crispr单引导RNA)抑制p38α也会导致DUX4表情。此外，圣路易斯大学的研究人员独立发表了

一项研究的结果得出结论，p38α/§的抑制剂，包括洛斯帕莫特，抑制了DUX4在细胞和动物FSHD模型中的表达。

在确定p38α/？作为一个潜在的药物靶点后，我们评估了p38？α/？的多种小分子抑制剂。这些抑制剂中的每一种都曾在治疗各种疾病的临床试验中进行过评估，但从未在肌肉疾病中进行过评估。作为我们评估的结果，相对于其他p38α/§抑制剂，我们根据大量和有吸引力的临床前和临床数据，包括安全性、PK和靶向抑制，以及其开发的晚期，确定洛姆帕莫特为首选开发候选药物。洛斯帕莫特最初是由葛兰素史克在多个国家和地区进行的多个适应症的临床试验中，在近3500名受试者中进行评估的。葛兰素史克没有评估洛斯帕米在FSHD或任何其他肌肉疾病中的疗效。尽管葛兰素史克没有在评估的适应症上寻求监管部门的批准，洛斯帕莫特表现出了诱人的PK、PD、安全性和耐受性，包括慢性剂量。此外，我们在使用洛斯帕莫特进行的临床前研究中观察到，p38α/？通路的抑制程度降低。DUX4表达和下游基因表达。在鉴定了losmapimod之后，我们从葛兰素史克那里获得了这种分子的许可，因为我们相信它的安全性和药理学历史将大大加快我们的开发计划，并增强我们未来的监管提交。

2021年6月，我们报告了随机、双盲、安慰剂对照的多中心国际2b期临床试验(ReDUX4)的全部数据。虽然没有达到主要终点，但与安慰剂相比，我们显示服用洛斯拉帕莫特治疗的FSHD患者疾病进展缓慢，功能改善。在2022年第二季度，我们预计将启动一项为期48周的随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，以评估洛莫帕莫特治疗FSHD的疗效。

2020年1月，FDA授予洛斯帕莫德治疗FSHD的孤儿药物称号。2020年3月，EMA批准losmapimod用于治疗FSHD的孤儿药物指定。2021年5月，FDA批准losmapimod用于治疗FSHD的快速通道指定。

2021年6月，在FSHD国际研究大会上，我们公布了我们的随机、双盲、安慰剂对照的多中心国际2b期临床试验ReDUX4试验的全部数据，该试验在80名FSHD1患者中进行，临床严重程度评分在Ricci量表上为2至4分。在这项试验中，我们评估了在24或48周的时间里每天两次服用15毫克洛莫帕德或安慰剂片剂的治疗效果。招生工作于2020年2月完成。患者被随机分为治疗组和安慰剂组，比例为1：1。FDA于2019年6月接受了losmapimod的IND，我们也在2019年的不同日期提交了CTA，在欧洲和加拿大的地点进行试验，所有这些都被接受了。我们在2020年8月提供了预先指定的中期分析数据。我们于2021年1月完成了ReDUX4试验，并于2021年6月24日在FSHD国际研究大会上展示了试验的全部数据。

主要端点是DUX4受影响的骨骼肌在16周或36周时的基因表达，作为实验生物标记物。除了安全性、目标参与度和PK数据外，该试验还旨在捕获与FSHD进展相关的广泛数据。次要终点是评价FSHD患者的安全性和耐受性，血液中的PK，骨骼肌活检中的洛莫帕莫特浓度，血液和肌肉活检中的靶向参与，以及基于全身骨骼肌MRI生物标记物的疗效。全身MRI扫描评估了MFI、肌肉脂肪分数和瘦肉体积的变化。试验中评估的肌肉被归类为外观正常(不受疾病影响)、中度(明显受疾病影响，但不至于严重脂肪替代而丧失所有功能)或终末期(严重脂肪替代，如果不是全部失去功能的话)。研究终点包括RWS，Timed Up and Go，或TUG测试，FSHD或FSHD TUG的优化Timed Up and Go测试，手持式测力测量肌力，其他肌肉功能测量和患者报告的结果。

ReDUX4的最初设计包括在24周的治疗期间在第16周进行肌肉活检，然后延长开放标签。在80名受试者中，有16人完成了24周的治疗期，并转入试验的开放标签延长部分。由于持续的新冠肺炎大流行，我们通过一项协议修正案将ReDUX4的治疗期从24周延长到48周，以确保受试者的安全，并允许按照最初的计划在第16周或第36周进行活组织检查。在试验的随机部分，大约64名没有完成最初24周治疗期的受试者继续接受48周的治疗期。从24周延长到48周还允许对骨骼肌MRI次要终点和各种探索性临床终点(如RWS、优化的FSHD TUG测试、肌肉功能测量和患者报告的结果)的安慰剂对照设计进行更长时间的评估。

2020年8月，我们宣布了对ReDUX4试验的主要终点进行预先指定的中期分析的结果，这是从基线DUX4受试者受影响的骨骼肌中受影响的基因表达

曾用洛斯莫特或安慰剂治疗过。次要和探索性终点没有作为这项分析的一部分进行评估。前29名随机受试者的中期分析结果表明，DUX4在16周时，由基因驱动的表达没有显示出与安慰剂的分离。然而，在预先指定的敏感度分析中，那些预处理最高的DUX4在他们的肌肉活检样本中驱动的基因表达显示DUX4洛斯帕莫特与安慰剂治疗后基因表达的比较。最高表达的肌肉活组织检查代表了根据基线评估的活组织检查的最高四分位数。DUX4驱动基因表达。

中期结果包括对完成16周活组织检查的前29名受试者的分析。评估PK、人口统计学和主要终点。中期分析没有统计意义，也不包括个别患者水平的数据。受试者被随机分成两组，每天两次口服洛莫帕莫特15毫克(n=15)或安慰剂(n=14)。虽然结果显示，DUX4在基线活检显示最高水平的肌肉活检的受试者肌肉活检中驱动的基因表达DUX4基因表达(洛斯帕莫特降低38倍，n=3，安慰剂降低5.4倍，n=5)，人群水平数据分析DUX4所有29名受试者的基因表达均未显示洛斯帕莫特与安慰剂的分离(洛斯帕莫特增加3.7倍，n=15，安慰剂增加2.8倍，n=14)。结果表明，肌肉活组织检查在较高的范围内DUX4可能需要基线驱动的基因表达才能观察到减少。

2021年6月，我们报告了ReDUX4的完整结果。试验未达到主要终点，从中的基线更改DUX4受影响的骨骼肌在第16周或第36周的基因表达。在结构和功能FSHD进展和患者报告的48周结果的多项指标上，洛莫帕莫特治疗组与安慰剂相比，次级和探索性终点显示出临床相关性和名义上的统计学显着益处。由于没有达到主要终点，所有的比较分析都用名义统计p值进行报告。

另外，测量疾病进展和功能的次级和探索性终点在48周时显示出洛姆阿普特和安慰剂之间的差异。在一项特别的分析中，测量肌肉力量的测力法显示，与安慰剂相比，服用losmapimod组的参与者表现出进展缓慢的非统计显著趋势，以及双侧肩外展肌和踝背屈肌的力量有意义的改善(12%-27%)，这两个肌肉组在FSHD中受到的影响特别大。功能评分(包括RWS和TUG)显示肢体功能得到改善，这与测功结果一致。最近设计的两个量表(FSHD TUG和FSHD Health Index)都没有显示出两组患者与基线相比的变化，也没有显示洛斯帕米特组和安慰剂组之间的差异，这表明这些测试对48周内的变化不敏感。运动功能测量也显示，在48周内，两组中的任何一组都没有变化，也没有组间的差异。48周时，在中间肌肉中，洛斯马虫组和安慰剂组之间的肌肉脂肪分数或瘦肉体积没有差异。

安全性和耐受性数据与之前报道的结果一致，没有药物相关的SAE报告。洛斯帕莫特一般耐受性良好，研究人员认为大多数TEAE不太可能与研究药物有关或无关。据报道，在losmapimod组的两名参与者中，有三例SAE(术后伤口感染、酒精中毒和一次自杀未遂)，每一例都被评估为与losmapimod无关。没有人死亡或

因不良事件而中止。洛斯帕莫特目前已在包括FSHD在内的多个适应症的3600多名受试者的临床试验中进行了评估。

我们计划在2022年第二季度启动REACH，这是FSHD中losmapimod的第三阶段试验。基于ReDUX4阶段2b研究的数据，我们与包括FDA在内的美国和欧盟监管机构进行了接触，并在旨在支持完全注册批准的第三阶段试验设计的关键方面取得了一致。REACH将是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国试验，以评估洛莫帕莫特治疗FSHD的有效性和安全性。这项试验预计将招募大约230名患有FSHD的成年人。患者将以1：1的比例随机接受洛斯帕莫特(每天两次口服15毫克片剂)或安慰剂，并在48周的治疗期内进行评估。研究的主要终点是RWS与基线的绝对变化。次要终端包括MFI、PGIC和Neuro QoL UE。该试验还将包括以患者为中心的医疗保健利用评估。

2020年2月，我们启动了ReDUX4试验的开放标签延长，以使在ReDUX4中使用losmapimod或安慰剂完成24周或48周治疗期的患者能够接受losmapimod的长期治疗。这一开放标签的扩展包括每三个月进行一次安全性和有效性的临床评估，每六个月进行一次全身肌肉骨骼核磁共振检查，以及在治疗六个月后进行一次肌肉针活检。我们预计，这项试验将持续到该药物获得批准并投入商业使用，或者洛斯拉帕莫特在FSHD的临床开发终止为止。

在ReDUX4 2b期临床试验的同时，我们还于2019年8月在多达16名FSHD患者中启动了losmapimod的开放式标签、单中心2期临床试验，临床严重程度评分在Ricci量表上为2至4分。在试验的第一部分，患者每天两次接受含有15毫克洛斯帕莫特的片剂，为期长达52周。治疗期之前进行为期8周的治疗前评估，以建立肌肉骨骼MRI生物标记物和临床结果评估的基线。我们还使用可穿戴传感器进行了门诊活动评估。我们在荷兰的一个中心进行试验。在52周的治疗期之后，参与者可以选择继续延长研究，这项研究正在进行中。

主要目的是研究洛斯帕莫特用于FSHD患者慢性给药的安全性和耐受性。主要终点是评估52周内的安全性和耐受性。次要终点是用药期间血和肌肉中pHSP27与总HSP27的比值以及pHSP27与总α的比值，以评估给药期间对p38 HSP27的抑制作用。此试验还旨在提供有关以下方面变化的初始数据DUX4与治疗前相比，在洛斯帕莫特开始治疗后的不同时间可能发生的基因表达、MRI生物标志物、客观的临床结果评估和患者报告的结果。我们打算利用这些数据进一步指导我们在FSHD中应用洛斯帕莫特的临床开发策略。

在52周的治疗期间，我们测量了DUX4在治疗前和治疗期间使用肌肉针刺活组织检查在受影响肌肉中驱动的基因表达。所有患者都接受了治疗前的活检，我们将在治疗4或8周后对每个患者进行第二次肌肉穿刺活检。最初的试验设计包括48周慢性治疗期间的额外活检，但我们已经从试验方案中删除了这一评估，因为ReDUX4的开放标签扩展包括慢性治疗期间的活检。

我们测量洛斯莫特治疗对肩部和上臂功能和活动/步行的潜在影响，以及对肌肉力量和功能、生活质量和日常生活能力的影响，类似于2b期临床试验中的评估。临床结果评估是RWS、FSHD-TUG、肌肉力量、运动功能能力，以及通用的和FSHD特有的患者生活质量和日常生活能力报告。其他探索性评估

包括六分钟步行测试、肺活量测定和肌肉超声波。此外，还使用可穿戴传感器对日常移动性进行了评估。

解决FSHD药物开发障碍的临床试验准备，或RESOLE研究，是由美国国立卫生研究院资助的一项正在进行的自然历史研究，旨在帮助确定未来FSHD药物试验的患者群体、疗效生物标记物和临床结果评估。这项研究由罗切斯特大学(University Of Rochester)和堪萨斯大学医学中心(University Of Kansas Medical Center)协调，并于2018年4月招收了第一个受试者。这项研究将在由8个美国临床中心组成的网络中对160名受试者进行为期24个月的跟踪调查，并将评估可能适合临床试验的多个生物标记物和临床结果评估，并将根据遗传、人口统计学或临床特征评估患者选择标准。欧盟的三个地点已经加入了RESOLE方案，并将对60名受试者进行24个月的跟踪调查。我们相信，这项自然历史研究的结果将为临床试验的设计和实施提供信息，并将为与监管机构的讨论提供信息。我们还认为，这项研究可能为在缺乏治疗的情况下FSHD的疾病进展和功能变化的时间表提供有价值的见解。

在RESOLE研究中，我们资助增加了临床结果评估，我们称之为RWS。RWS是评估上肢活动范围的功能指标。具体地说，它利用3D运动传感器技术评估肩部和近端手臂的整体活动能力。根据RWS的评估，保存功能对于保持自理能力和其他直接影响生活质量的日常生活活动能力至关重要。根据已公布的结果，RWS是衡量独立性的重要指标。RWS评估由中央阅读器分析。我们提供了标准化的硬件、软件和测试条件，以评估美国RESOLE研究中的八个站点和欧洲三个站点的RWS。此外，RWS评估已在美国、加拿大和欧洲注册为医疗设备。

最近的一项第三方研究评估了18名FSHD受试者长达五年的RWS变化。如下图所示，研究得出结论，RWS测量能够在FSHD受试者的1年内检测到上肢功能的缓慢下降。研究还发现，最显著的RWS下降出现在肩部以上的象限，而下象限没有明显变化，如果受试者手腕上佩戴500克重的RW，RW下降得更明显。

上图显示了四个象限中的RW。优化后的RWS包括一个额外的背部区域，如下图所示。

根据我们于2018年12月提交的CTA，我们在欧洲的健康成年志愿者和FSHD患者身上进行了洛斯拉帕莫特的随机第一阶段临床试验。该试验的主要目的是调查洛斯帕莫特在健康志愿者和FSHD患者中的安全性和耐受性。第二个目标是评估FSHD患者血液和肌肉中重复剂量的PK和靶点参与度。这项试验于2019年9月完成给药，我们在2020年3月提供了非盲法数据。

在第一组中，10名健康志愿者被随机分成两组，先口服7.5 mg洛斯帕莫特(n=8)，然后在洗脱期后单次口服15 mg，或在两个给药期内单次口服安慰剂(n=2)。在第二组中，15例FSHD患者随机接受安慰剂(n=3)、洛莫帕莫特7.5 mg(n=6)或洛莫帕莫特15 mg(n=6)口服，每日2次，共14天。第三个队列是开放标签，5名FSHD患者每天服用15毫克洛莫帕米，连续14天。在基线和治疗期间对正常外观(第二组)和活跃受累(STIR+)肌肉(第三组)进行活组织检查。

洛斯帕莫特耐受性良好，没有严重不良反应的报道。在健康志愿者和FSHD患者中观察到相似的耐受性、安全性和PK。洛斯帕莫特治疗显示出剂量依赖性的PK和血液中靶点的参与。洛斯帕莫特治疗的FSHD患者在骨骼肌中也获得了剂量依赖的浓度，肌肉与血浆的暴露比约为1：1。在骨骼肌中也观察到了剂量依赖的靶点参与的证据。洛莫帕莫特每日口服两次，剂量为15毫克，显示了持续的药物浓度，在使用人FSHD肌管的临床前模型中，洛莫帕莫特显著降低了DUX4驱动基因表达。这些数据支持在我们正在进行的2b期安慰剂对照临床试验和洛斯帕莫特2期开放标签临床试验中选择每天两次口服15毫克的洛斯帕莫特。

在与葛兰素史克达成许可协议之前，我们为这项试验生产了洛斯帕莫特胶囊。在我们正在进行的第二阶段临床试验中，我们使用的是葛兰素史克公司生产的洛斯拉帕莫片。我们证实洛司帕莫特胶囊的PK值与葛兰素史克公司生产的洛司帕莫特片剂的PK值一致。我们还证实，我们的losmapimod胶囊在血液中的p38α/？靶结合与葛兰素史克生产的losmapimod片剂先前的靶结合数据是一致的。

葛兰素史克进行了多个一期和二期临床试验，以及一项洛姆帕莫特的三期临床试验，包括用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性冠脉综合征和其他心血管疾病、神经性疼痛、严重抑郁障碍、局灶性节段性肾小球硬化和类风湿性关节炎的患者。在24个试验中，近3500名受试者服用洛斯帕莫特，单次剂量高达60毫克，重复口服剂量高达15毫克，每天两次，持续长达52周。我们每天两次使用15毫克的洛斯帕莫特治疗FSHD的临床试验。葛兰素史克没有对患有FSHD或任何其他肌肉疾病的患者进行洛斯拉帕莫特的临床试验。

在葛兰素史克进行的洛斯帕莫特临床试验中，服用洛司帕莫特的受试者和服用安慰剂的受试者在不良事件或不良反应(AEs)的频率上没有显著差异。葛兰素史克通常观察到服用洛司帕莫特的患者和服用安慰剂的患者发生严重不良事件(SAE)和死亡的频率相似。这些试验包括对洛莫帕莫特心血管风险概况的广泛评估，包括对延长校正的QT的潜力的评估。葛兰素史克报告说，与安慰剂相比，洛伐他莫特与安慰剂相比，基线后心电图异常或生命体征的发生在临床上没有相关差异。葛兰素史克在所有这些试验中都没有发现洛斯帕莫德的安全信号。在这24项洛斯帕莫特的临床试验中，有14项没有SAE的报道。

葛兰素史克公司进行的最大规模的安慰剂对照临床试验是治疗心脏病发作后急性冠脉综合征的3期临床试验。在这项试验中，1700多名患者每天服用7.5毫克的洛斯帕莫特或安慰剂，持续12周，然后再随访12周。在这项试验中，葛兰素史克观察到安慰剂组与losmapimod组的不良反应和SAE的比例相似。

安慰剂组也有10个致死性SAE，而losmapimod组有13个致死性SAE。在安慰剂组中，致死性SAE分别为感染和感染(2例)、全身疾病和管理部位情况(2例)、呼吸、胸部和纵隔疾病(3例)、心脏疾病(1例)、胃肠疾病(1例)和肿瘤(1例)。在Losmapimod组中，致死性SAE依次为感染和感染(4例)、全身疾病和管理部位情况(3例)、呼吸、胸部和纵隔疾病(2例)、心脏疾病(1例)、损伤中毒和操作并发症(1例)、胃肠道疾病(1例)和肿瘤(1例)。

在洛斯拉帕莫特的14个1期和2期安慰剂对照临床试验中(服用洛莫帕莫特的N=1327个；服用安慰剂的N=735个)，服用洛斯帕莫特的受试者和服用安慰剂的受试者的SAE分布相似。最常见的SAE是心脏疾病(2%的安慰剂；3%的洛斯帕莫德)和呼吸、胸部和纵隔疾病(1%的安慰剂；2%的洛斯帕莫德)。在这14个试验中，有11个试验报告了SAE；3个试验报告没有SAE。

除了葛兰素史克进行的24项试验外，另一家赞助商还进行了一项安慰剂对照的losmapimod第二期临床试验，73名有心血管症状的COPD患者服用7.5毫克的losmapimod或安慰剂，为期16周。洛司帕米特组有36名受试者，安慰剂组有37名受试者。在这项试验中，洛莫帕莫特组共有6例(17%)SAE，包括COPD和肺炎的加重，而安慰剂组有1例(3%)SAE。

在以前的研究中，葛兰素史克观察到，在每天两次剂量分别为2.5 mg、7.5 mg和15 mg后，人类的p38α/§靶向抑制在谷期约为10%、30%和50%，在峰值约为40%、60%和70%。此外，基于体外培养我们用洛斯马普特对fshd肌管的研究数据显示，我们在啮齿类动物身上获得的肌肉暴露，与每天两次15毫克剂量的人体血液中的浓度相似，将导致强大的p38α/？靶的结合，并将减少？DUX4在FSHD骨骼肌中驱动的基因表达增加了50%以上。我们认为这一数据支持我们的结论，即每天两次服用15毫克洛斯帕莫特是治疗FSHD患者的合适剂量。

血红蛋白病是一类影响血红蛋白的遗传性疾病，血红蛋白是红细胞的重要组成部分。血红蛋白的功能是向组织输送氧气：当红细胞在肺部循环时，血红蛋白吸收氧气，然后将氧气排到组织中，以便它们可以正常运作。血红蛋白疾病导致异常(突变)血红蛋白或低水平血红蛋白，而这两种情况都与显著的发病率和死亡风险相关。我们正在开发FTX-6058，它旨在提高HBF水平，用于治疗SCD患者和选择其他血红蛋白疾病，包括β-地中海贫血。

镰状细胞病是一种遗传性红细胞疾病。SCD的根本原因是一种在低氧条件下聚合的突变血红蛋白。这种聚合会产生异常的、拉长的或镰刀状的红细胞，最终导致溶血和血管损伤，这会导致SCD患者的主要疾病，并显著限制患者的寿命。

SCD患者通常遭受严重的临床后果，可能包括血管闭塞性危象、贫血、疼痛、感染、中风、心脏病、肺动脉高压、肾衰竭、肝病和预期寿命缩短。根据美国医学会发表的一项研究，大约32.5%的成年SCD患者因疼痛危象而每年住院三次或更多。据报道，SCD会使患者的预期寿命缩短约20到30年。SCD患者主要由血液科医生治疗。

在美国，新生儿SCD筛查是强制性的，估计患病率约为10万人。根据EMA的数据，在欧洲，估计患病率约为13.4万人。根据世界卫生组织(World Health Organization)的数据，全球每年的发病率估计约为30万名新生儿。SCD在非洲和中东最为流行。

批准的SCD药物治疗主要集中在管理和减少疼痛发作，血管闭塞危象和血红蛋白S聚合受阻。美国批准的四种药物是羟基脲、Voxelotor、Crizanlizumab和L-谷氨酰胺。羟基脲被批准用于治疗与SCD相关的贫血，以减少痛苦危象的频率和输血的需要。羟基脲有骨髓抑制和恶性肿瘤的黑匣子警告。一般来说，它受到其不良副作用、患者反应不一致以及对药物细胞毒性作用的担忧的限制。L-谷氨酰胺被批准用于减少与该疾病相关的严重并发症。由全球血液治疗公司销售的Voxelotor被加速批准为血红蛋白聚合抑制剂。这种方法通过更长时间地保持氧气，来维持或增加SCD中的突变血红蛋白HBS的总量。由诺华制药或诺华公司销售的P-选择素抑制剂Crizanlizumab被批准用于减少血管闭塞性危机的频率。

输血可以用来减少红细胞的镰状。虽然输血对SCD的治疗至关重要，但这种治疗方法也有一些限制，包括患者接触有限和严重的并发症，如铁负荷过高。目前唯一被批准用于治疗严重SCD的潜在治疗方法是骨髓移植。然而，由于很难找到合适的匹配供者，以及与治疗相关的风险(包括大约5%的死亡率)，这种治疗方案并不常用。骨髓移植更常提供给有手足相合捐赠者的儿科患者。

虽然治疗SCD的多种实验方法正在临床试验中探索，但大多数都集中在症状缓解或随着最后一线基因治疗的临近。正在研究的症状性方法旨在影响与细胞粘附、镰状、血栓形成和铁稳态相关的问题。我们预计，一种新型口服HBF诱导剂，通过抑制突变血红蛋白引起的病理聚合来影响SCD的根本原因，可能成为SCD的标准治疗方案。诺华公司和全球血液治疗公司已经获得批准，用于治疗SCD的特定成分(分别为低血红蛋白和VOCs)。目前治疗SCD的基因治疗方法主要集中在提高HBF，但尚无基因治疗SCD的方法被批准，基因治疗方法的有效性、安全性和持久性尚未确定。基因治疗需要在住院过程中通过骨髓移植进行，这也被称为干细胞移植或造血干细胞移植。作为移植过程的一部分，患者接受清髓性化疗，杀死骨髓中的细胞，以支持基因治疗。尽管正在努力开发SCD的基因疗法，但我们认为仍有很高的需求尚未得到满足，通过提高HBF来治疗这种疾病的小分子口服疗法可以更好地解决这一问题。

SCD是由基因突变引起的HBB吉恩。这个基因编码一种蛋白质，它是血红蛋白的关键成分，血红蛋白是一种蛋白质复合体，其功能是在体内输送氧气。成人血红蛋白是由四种蛋白质、两种血红蛋白亚基和两种血红蛋白α亚基组成的复合体。在系统性红斑狼疮患者中，血红蛋白由两个突变的B亚基和两个α亚基组成，其结果是HbS的形成。突变的结果是氧气运输效率降低，形成镰刀状的红细胞。这些镰刀状的细胞比健康细胞柔韧性差得多，会阻塞血管(血管闭塞)或破裂细胞(溶解)，导致疼痛、贫血、不可逆转的器官损伤甚至死亡。

在胎儿发育过程中，血红蛋白的主要形式是血红蛋白。与成人的血红蛋白相似，HbF也是由四种蛋白质、两个α亚基和两个γ亚基组成的复合体。出生后不久，编码γ亚基的基因HBG1和HBG2基因是沉默的，而HBB基因被激活了。如上所述，SCD是由HBB产生突变的？亚基的基因。

由于遗传了额外的基因突变，一小部分具有镰状细胞突变的个体继续产生高水平的HBF，这被称为HBF的遗传性持久性，或HPFH。HbF升高的患者表现为

SCD的最小临床表现。在没有HPFH的患者中，由于治疗干预或其他遗传特征的遗传，HbF水平低至基线水平的3%，可导致该病临床表现的减少。

我们解决SCD根本原因的策略是确定一种诱导HBF表达的药物机制。我们认为FTX-6058可能通过这种作用机制解决SCD的根本原因。

β-地中海贫血是一种罕见的血液疾病，与构成成人血红蛋白的两种蛋白质之一的β-珠蛋白的缺失或产生减少有关。这会导致血红蛋白水平异常低，以及导致红细胞破坏的α-珠蛋白链过剩。表型的严重程度与α-和非α-珠蛋白链合成的不平衡程度有关。贝珠蛋白的缺失是由于HBB基因缺失被称为0地中海贫血。其他HBB基因的改变可以产生一些β-珠蛋白，但数量会减少。减少的矿化球蛋白被称为矿化球蛋白。+地中海贫血。由于低血红蛋白水平引起的严重贫血，许多贝氏地中海贫血患者需要长期输血，这些患者被称为输血依赖患者。据估计，全世界每年有40,000名婴儿出生时患有β-地中海贫血，其中25,000名婴儿需要输血。贝氏-地中海贫血患者主要由血液科医生治疗。

贝氏地中海贫血根据疾病的严重程度，临床上分为三种类型：重度、中度和轻度。最严重的一种形式是严重的地方性贫血(也称为库利氏贫血)，通常在出生后不久就被诊断出来，患者患有危及生命的贫血。儿科患者不会以典型的速度生长和体重增加，而且经常有肝脏、心脏和骨骼的问题。许多贝型地中海贫血患者需要频繁输血以预防严重贫血，这种治疗本身就会由于体内铁的积聚而导致长期问题。中间地中海贫血是一种不太严重的疾病，会导致轻度到中度贫血。这些患者有时需要输血，具体取决于症状的严重程度。轻度地贫患者患有非常轻微的贫血，一般不需要治疗。拥有以下任一项0 or ß+地中海贫血并不一定预示着临床疾病的严重程度，因为这两种类型的人都被诊断出患有重型地中海贫血和中间型地中海贫血。HbF的任何增加都有可能改善这种疾病。

目前，许多β-地中海贫血患者的治疗标准是频繁输血以治疗贫血。唯一的潜在治疗方法是异基因造血干细胞移植，这与包括死亡在内的并发症风险相关，而且仅限于有合适捐赠者的患者。2019年6月，欧盟委员会授予ZYNTEGLO有条件的营销授权，ZYNTEGLO是蓝鸟生物公司(Bluebird Bio，Inc.)开发的一种基因疗法，用于治疗患有输血依赖型β-地中海贫血和某些基因型的成年和青少年患者。蓝鸟已经在美国发起了一项滚动的生物制品许可证申请，即BLA，提交给betibelogene autotemcel。FDA于2021年11月接受了BLA用于betieglogene autotemcel的优先审查，PDUFA的目标日期为2022年5月20日。Acceleron与Celgene Corp.或Celgene合作，获得了FDA

EMA批准了luspatercept，这是一种红系成熟剂，用于治疗需要频繁输血的成年贫血患者。在临床试验中，还有多种其他实验方法正在探索中，包括使用小分子方法、基因疗法和基因编辑方法。尽管仍在努力开发新的治疗方法，但我们相信仍有很高的需求尚未得到满足，可以通过小分子口服疗法通过增加HBF来治疗这种疾病。

β-地中海贫血是由基因突变引起的HBB吉恩。这些突变会干扰β-珠蛋白的产生。一些突变会导致不产生贝珠蛋白，而另一些突变会导致产生的贝珠蛋白数量减少。

我们认为某些类型的β-地中海贫血可以通过一种上调HBF的疗法来治疗。因为血液中含有HBF，所以出生后不久，患有重度β-地中海贫血的婴儿通常不会有任何症状。当出生后HbF水平下降，而矿化珠蛋白未能升高时，就会出现贫血，患有矿化-地中海贫血的婴儿开始出现这种疾病的症状。HbF水平较高的中间地中海贫血患者比HbF水平较低的患者症状较少。我们认为FTX-6058可能适合于临床开发，用于治疗不健康的患者。0而是那些依赖输血的人。

应用FulcrumSeek，我们以人脐带血来源的红系祖细胞2(HUDEP2)细胞为模型，进行了目标识别和验证活动，以研究HBF的再激活。HUDEP2细胞是未成熟的红细胞。通过筛选我们的小分子探针文库和CRISPR文库，我们确定了几个潜在的药物靶点，它们激活了HBG1/2基因，并导致HbF升高。每种筛选方法都确定了相同的蛋白质复合体，我们认为这些复合体在负责HBF产生的基因的表达中起着重要作用。我们进行了额外的验证实验，在这些实验中，我们观察到抑制这个复合体的几个成分可以导致所需的HbF升高。我们还观察到，抑制这些成分并不会对重要的细胞健康标记物产生负面影响。

在评估了它作为药物靶点的可操作性之后，我们选择了这个蛋白质复合体中的一个成员进行药物发现活动，我们称之为HBF药物靶点。HBF药物靶点的正常生理作用是促进蛋白质翻译后修饰，我们药物化学项目的目标是优化HBF药物靶点的抑制剂。我们开发了体外培养和体内目标接触分析，以及使X射线结晶学，以发现和开发FTX-6058，一种新的小分子抑制剂的HBF药物靶标。

FTX-6058是一种口服HBF诱导剂，正在开发中，用于SCD和选择其他血红蛋白疾病，包括？地中海贫血。FTX-6058被设计用来与EED结合并抑制PRC2的转录沉默活性。通过这样做，临床前研究表明，FTX-6058下调了关键的HBF抑制因子，包括BCL11A和MYB，并上调了HBF。我们在2021年第四季度启动了FTX-6058在SCD患者中的1b期临床试验。此外，我们在2021年第四季度提交了FTX-6058在其他选定的血红蛋白疾病(包括贝型地中海贫血)中的IND，并预计在2022年第二季度启动1b期研究。2022年2月，FDA批准FTX-6058为治疗SCD的孤儿药物。

2020年第四季度，我们启动了FTX-6058在健康成年志愿者身上的一期临床试验。第一阶段随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估递增剂量FTX-6058的安全性、耐受性和PK。在SAD队列中，健康志愿者服用一剂安慰剂或2、4、10、20、30、40或60毫克的FTX-6058。在疯狂的队列中，健康志愿者每天服用一次安慰剂或2，6，10，20或30毫克的FTX-6058，连续14天。每个疯狂的队列中有六名受试者服用毒品，两名服用安慰剂。食物效应也在单独的20毫克剂量队列中进行了研究。在MAD队列中包括探索性措施，以评估靶参与、HBG mRNA和含HBF的网织红细胞(F-网织红细胞)的变化。SCD患者中的6毫克剂量队列后来被添加到这项试验中，以进一步为未来的剂量选择提供PK和PD建模信息。试验中的所有其他队列都已经完成。

FTX-6058总体耐受性良好，没有SAE报告，也没有因所有SAD和MAD队列中的TEAE而停用。数据继续显示剂量成比例的PK，在MAD队列中的平均半衰期约为6-7小时，支持每天一次给药，FTX-6058没有观察到食物效应。来自MAD队列的数据继续显示强劲的靶向参与，H3K27me3在治疗14天后从基线水平下降了大约75%-95%就是明证。根据我们的临床前研究，这种水平的靶参与预计会导致强有力的诱导HBG1/2从而提高HBF产量。

来自MAD队列的数据还显示了时间和剂量依赖性的HBG mRNA诱导，如下图所示，证明了生物学证据。治疗后观察HBG mRNA持续诱导7~10d。在FTX-6058的临床前研究中，HBG mRNA的增加一直转化为HBF蛋白的相同倍数的增加。值得注意的是，人类遗传学显示，在SCD患者中，HbF增加2-3倍与显著改善预后，甚至是功能性治疗有关。FTX-6058现在已经证明，从6毫克剂量开始，诱导效果超过平均2倍。

如下图所示，在安全随访期间，即服药结束后7至10天，F-网织红细胞也有所增加。值得注意的是，任何幅度的F网织红细胞的增加都是HBG mRNA转化为HBF蛋白产生的第一个指标，但F网织红细胞的折叠变化与HBF的折叠变化并不相关。

*这些队列的折叠变化被更新，以反映所有队列中2-30毫克的合并安慰剂数据的折叠变化，而之前报道的2-10毫克队列的合并安慰剂数据的折叠变化。

2021年第四季度，我们启动了一项针对SCD患者的1b期临床试验，我们预计将在2022年第二季度报告该试验的初步数据。这项试验可以提供一个机会，展示HBF蛋白在SCD患者中的诱导作用，并将被用来帮助为潜在的2/3期试验提供信息，我们预计该试验将于2023年启动。我们还在2021年第四季度提交了一份IND，以支持启动非SCD血红蛋白疾病的临床开发，包括β-地中海贫血。我们预计在2022年第二季度启动非SCD血红蛋白病变的1b期试验。

我们观察到体外培养和体内激活HBG1/2FTX-6058临床前研究中的基因。我们观察到FTX-6058提高了HBF水平，对重要的细胞健康标记物的不良影响最小。AS

如下图所示，我们还观察到体外培养5例健康供者和1例SCD供者经药物治疗7天后，分化为红细胞的原代人CD34+细胞HBF表达上调。FTX-6058显示这六个供体细胞系中的每一个HbF均显著高于基线水平。我们对CD34+来源的细胞进行了额外的临床前分析，观察到FTX-6058治疗将HbF水平提高到总血红蛋白的约30%，这是通过质谱、高效液相色谱和快速蛋白质液相色谱技术测量的。值得注意的是，基于对其他机制数据的回顾，CD34+细胞中HBF折叠的诱导已可靠地应用于临床。

此外，我们还比较了FTX-6058与羟基脲在CD34+细胞中的作用。我们观察到羟基脲对HbF升高的影响很小，而我们观察到FTX-6058显著升高HbF。在FTX-6058和羟基脲联合处理的细胞中，我们观察到相对于单独使用任何一种化合物，效果都有所增强。

此外，我们还研究了FTX-6058在SCD小鼠模型中的作用，也就是众所周知的Townes小鼠模型。在这个模型中，老鼠的珠蛋白基因已经被人类的珠蛋白基因取代，从而可以研究可能调节人类血红蛋白基因表达的机制。Townes小鼠模型已被广泛用于研究SCD的潜在治疗方法。如下图所示，我们观察到FTX-6058在每天1次5 mg/kg的剂量下给药13天后，使HbF表达细胞(即F细胞)和HbF蛋白水平显著增加，而羟基脲对F细胞和HbF的影响不大。

在左边的图表中，我们量化了三种处理条件下小鼠血液中的F细胞占总细胞的百分比(%F细胞)，显示为单独使用赋形剂治疗的SCD小鼠的百分比。在右边的图表中，我们测定了三种处理条件下人hbf蛋白的水平，将hbf蛋白定量为

占总血红蛋白的百分比。每个值代表治疗13天后每次治疗8只小鼠的平均值。在这些研究中，我们使用了一种传统的评估统计显著性的方法，称为单向方差分析，或称方差分析(ANOVA)。在这两项研究中，FTX-6058的p值均小于0.001，右边所示研究中羟基脲的p值小于0.01%。

FulcrumSeek是一个高通量的发现平台，我们设计它来识别和验证药物靶点，以平衡已知驱动或改善根本原因生物学的基因的表达。我们获得患者来源的组织相关细胞系或其他相关的人类细胞系。然后我们将这些细胞系区分为与疾病病理最相关的细胞系，包括骨骼肌肌管、心肌细胞、神经元、红细胞或其他感兴趣的细胞系，然后我们将其放大、鉴定并为筛选做准备。我们还产生了一些方法来量化这些细胞系中感兴趣基因表达的所需调节。我们将我们高度注释的专有小分子化合物文库和定制的CRISPR或RNAi文库应用于细胞，以评估所需的调制。我们一直在继续建设我们的能力，以最大限度地描述当相关细胞用小分子或遗传试剂处理时发生的转录变化。除了分析一个特定的感兴趣基因外，我们还可以通过多重转录组分析来评估多个潜在感兴趣的基因，以评估对根本原因生物学的影响。我们对FulcrumSeek进行了重大改进，因此可以测量数千份转录本，并可以使用高通量成像技术评估细胞健康和功能的其他功能。我们用多种方式确认药物靶点，并在几个患者来源的、与组织相关的细胞系中进行进一步的验证。在这些细胞模型中还进行了其他研究，以了解感兴趣基因的调节如何影响细胞功能。我们使用计算生物学，如机器学习算法，来指导药物靶点的选择，并产生关于其他药物靶点的假说，这些假说可能与基因调控途径有关。

为了进一步优化和提高FulcrumSeek的生产率，我们继续投资于定制的实验室自动化和应用技术。我们相信，这些投资增加了检测吞吐量和稳健性，并扩大了我们在检测系统中可以有效测量的生物学参数的广度。我们的第一代产品引擎专注于单基因读数，简单的免疫细胞化学，以及专注于单个感兴趣基因的一维数据分析。随着对产品引擎的持续投资，我们启用了利用RNAseq、高内容成像和机器学习的下一代产品引擎。我们相信，这种下一代产品引擎能够在生理相关的检测系统中大规模筛选药物靶标。

我们设计了我们的发现和开发模型，以总结这种系统的方法，将FulcrumSeek应用于我们评估的每一种新疾病，目的是为患者提供疾病修正疗法。下图概述了我们的药物目标识别过程。

重要的是，我们设计了FulcrumSeek，通过合并与潜在药物靶点相关的临床前和临床数据，反复和系统地探索感兴趣的疾病或适应症领域。在异质疾病的情况下，这种迭代和系统的方法使我们能够探索具有较少定义的根本原因基因的疾病，而不是筛选调节根本原因生物学的靶标。这种方法不仅使我们能够验证我们的临床前模型到临床的可译性，而且使我们能够利用公共和专有的临床数据集产生独特的临床生物学见解。因此，我们相信我们已经极大地扩展了我们可以用FulcrumSeek潜在地询问的疾病的数量。

对人类疾病的准确建模对药物发现工作至关重要，我们有能力对疾病进行建模，并识别调节患者来源的分化细胞和其他与疾病相关的细胞模型中基因表达的药物靶点。这些细胞为理解影响人类基因表达和功能的信号通路提供了合适的环境，它们有可能增加从临床前研究到临床试验的可译性。在开始筛选活动之前，我们先对细胞进行表征和扩展。我们还创建了一个与疾病相关的基因缺陷已经被纠正的细胞系，或者使用来自健康个体的细胞系，以便比较疾病细胞和正常细胞之间的基因调控。如果功能受益所需的基因激活或抑制程度尚不清楚，我们将对这些细胞株进行生理学鉴定，以确定基因调控的阈值在功能上是相关的。

我们使用了三种方法来确定潜在的药物靶点，这些药物可以调节基因表达，从根本上治疗遗传性疾病-两种基于实验室的文库筛选方法，以及使用我们的FulcrumSeek数据库和其他数据库的计算生物学方法。然后，我们评估从这些努力中确定的可能的药物靶点，目的是推动项目进入领先优化。

我们的小分子探针库有注释，这意味着它由已知的、特征良好的分子组成，这些分子与生化机制相互作用，具有细胞活性。我们小分子探针库的目的是识别和询问调控感兴趣基因表达的机制。我们设计文库的目的是优化生物多样性，而不是其他优化化学多样性的小分子筛选方法。我们的文库目前包括6000多个小分子，涉及大约2500个生化靶标，涵盖广泛的药理学，包括染色质修饰物、转录调节和RNA加工、激酶和代谢酶。随着我们发现和获取新的机械探头，我们的图书馆将继续扩大。

我们也可以使用定制的CRISPR或RNAi文库筛选，这是一种通过选择性地敲除、减少或增加基因表达来询问基因组的方法，用于靶标识别。除了我们的小分子筛选方法外，我们还选择使用CRISPR和RNAi文库作为药物靶标鉴定的补充或附加筛选工具。如果从文献中鉴定出与这些靶点相互作用的小分子，那么就可以获得它们进行进一步的药理学验证。如果没有已知的化学物质可用，我们可以建立一个筛查来识别与药物靶标相互作用的化学物质。这种化学物质将作为药物化学工作的起点。或者，我们可以使用其他方式寻求发展伙伴关系。

我们有一个专有的数据库，其中包含扰动或细胞过程中断对与疾病相关的人类衍生细胞系统的影响。这个数据库中捕获的特征包括对数千个基因的基因调控措施，以及对细胞功能和健康的其他重要评估。我们的数据库和分析可以提供关于哪些基因受到我们的干扰因素的调节以及哪些基因可能难以调节的信息。然后，这些信息被整合到我们的疾病选择决策过程中。使用FulcrumSeek，我们的方法是利用我们的网络生物学能力和专业知识来确定细胞中路径如何相互作用，开发控制基因表达和细胞功能的调控相互作用的网络地图，并提出可能被用来调节感兴趣疾病的根本原因基因或根本原因生物学的目标。在每种情况下，我们都通过生物实验来探索这些假说，这些实验旨在验证预测的药物靶点和生物标记物。我们使用验证性研究来帮助我们以迭代的方式改进我们的计算模型。

我们最初对药物靶标验证的重点是在我们通过筛选方法确定的药物靶标和对相关根本原因基因表达的调控之间建立牢固的联系。我们的验证工作旨在评估已确定的药物靶点，使我们能够优先考虑能够为患者提供安全有效治疗的靶点。我们使用不同的药理学工具和多种遗传试剂进行验证测试，以描述它们对基因表达(RNA和蛋白质)的正交读出的影响以及随后对生理功能的影响。

在目标识别和目标验证之后，我们启动药物化学和药物发现活动，以提出适合临床试验的开发候选药物。这项工作优化了对口服可用小分子很重要的特性，包括效价、选择性、pk。和安全参数。如果我们识别和验证一种有吸引力的药物靶点，那么就有机会绕过或大大加快发现和表征活动，而其他人以前在不同的适应症中一直在追求这种靶点。例如，可用的化学物质和来自有关p38α/§的科学文献的支持使我们能够快速确定我们的候选产品用于治疗FSHD。

我们临床前化合物图谱方法的一个关键因素是研究一个跨多个患者来源的组织相关细胞的开发候选细胞。我们根据对临床试验中可能遇到的患者异质性的评估来选择这些细胞。这项分析的目的是让我们了解具有不同遗传亚型的细胞之间的分子活性是否不同，或者患者分层策略是否适用于临床试验。

许多基因定义的疾病没有很好地用动物模型建模，因为这样的模型没有适当的预测有效性。在这些情况下，我们试图开发一种植入模型，将患者来源的人类细胞植入免疫缺陷宿主小鼠的相关组织中，以产生嵌合小鼠。我们可以利用这些嵌合小鼠来评估植入的人类细胞中的基因调控，以及为了有效地发展PK/PD，这些关系将成为治疗指数计算和人类剂量预测的基础。

我们相信，我们使用口服小分子疗法治疗遗传性疾病的方法可能比其他治疗方式提供显著的优势，因为：

我们利用FulcrumSeek发现了我们正在用小分子药物治疗FSHD、SCD和β-地中海贫血的靶点。我们正在利用FulcrumSeek的广泛适用性，为肌肉、血液和神经疾病中其他罕见的、基因定义的疾病发现药物靶点。

我们的目标识别策略和方法在继续发展。除了进行筛选以识别调节单个根本原因基因表达的靶点外，我们还能够同时询问多个(约10个)根本原因基因，并监测对细胞健康的影响，所有这些都可以在一个屏幕上完成(I.e..、多路复用筛选)。我们相信，这种新的方法在生产率上提供了显著的效率，并允许我们并行测试多个假设。重要的是，FulcrumSeek通过使用高含量分子图谱(包括RNAseq和细胞成像)进行扩展，使我们能够同时测量8,000-10,000个基因的表达，并集成与细胞健康和生物学相关的关键测量，这使我们能够扩大我们的筛查能力和生产率。通过使用我们的小分子探针库和我们的功能基因组学能力，我们的目标是以显著提高的规模和成本效益进行目标识别。此外，我们正在假设检验模式和假设生成模式下使用我们的产品引擎，我们预计这将增加在我们的投资组合中或与合作伙伴合作时识别有吸引力的目标的可能性。

2019年2月，我们与葛兰素史克的关联公司签订了参考权利和许可协议，该协议于2020年9月修订，根据该协议，葛兰素史克授予我们参考向FDA提交并由GSK或其关联公司控制的某些与losmapimod相关的IND的权利，并根据与losmapimod相关的某些专利权授予我们独家的全球许可。该协议还向我们提供了葛兰素史克某些有关losmapimod的临床前和临床数据的全球独家许可。作为参考权利和根据协议授予的许可的部分对价，我们在签订参考和许可协议时向葛兰素史克发行了12,500,000股B系列优先股。该协议规定，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化治疗FSHD的特许产品。

根据许可专利权和数据权，该协议授予我们独家的、可再许可的许可，以研究、开发和商业化losmapimod或任何含有losmapimod的产品作为原料药，我们称之为许可产品，用于治疗人类疾病。葛兰素史克保留在许可专利和数据权利下进行非临床研究的权利，但没有授予再许可的权利，并且在我们的同意下，葛兰素史克可以从事与特定预防性使用许可产品相关的某些开发活动。葛兰素史克也同意并自那以后将其现有的洛司马定的生产供应移交给我们。

根据协议，我们将有义务在第一个首次实现这些里程碑的特许产品的特定开发和监管里程碑实现时，向GSK支付总计3750万美元的里程碑付款，包括在截至2019年12月31日的年度内，我们向GSK支付了250万美元的里程碑付款，这笔付款是在特许产品的第一个第二阶段临床试验启动时支付给GSK的，以及在首次实现许可产品的一次性年度全球净销售额里程碑时，我们向GSK支付了至多6000万美元。我们还有义务向葛兰素史克支付版税，范围从中位数的个位数百分比到较低的两位数百分比，但不到十几岁，这是根据我们及其任何附属公司和分许可人的授权产品年净销售额而定的。版税是按许可产品和国家/地区支付的，在特定情况下可能会减少。

我们就一个国家/地区的许可产品支付版税的义务一直延伸到该国家/地区适用的监管机构批准该许可产品的仿制版本，或该许可产品在该国家/地区首次商业销售的十周年(我们将其称为版税条款)之前。在各国监管机构为任何许可产品授予的任何独家营销权或数据独占权(专利权除外)到期后，在该国家/地区适用的版税费率将会降低。此外，如果我们或我们的关联公司或分被许可人确定需要根据任何专利权从第三方获得许可，才能在国家/地区使用许可产品，则我们可以从在该国家/地区应支付给葛兰素史克的特许权使用费中扣除该第三方许可项下我们应支付给第三方的许可费的某个百分比。

如果在我们完成许可产品的第二阶段临床试验之前，我们希望将根据协议授予我们的任何许可专利或数据权利再许可给美国以外的任何第三方，我们必须通知GSK我们建议授予此类再许可的条款。葛兰素史克有权与我们就这种再许可进行谈判，如果葛兰素史克选择这样做，我们必须在规定的期限内真诚地与葛兰素史克进行谈判。如果我们和葛兰素史克不同意对相关权利进行再许可，我们可以不低于葛兰素史克向我们提供的任何条款的条款，将相关权利再许可给第三方。

除非协议根据其条款提前终止，否则本协议将继续以国家/地区和许可产品/许可产品为基础，直到每个国家/地区的许可使用费期限期满为止，届时该许可产品在该国家/地区的协议到期，我们将拥有与该国家/地区的该许可产品有关的许可专利权和数据权利的全额支付、免版税和永久许可。如果另一方在履行协议项下的义务时严重违约，并且在适用的补救期限内没有得到纠正，任何一方都有权终止协议。

与Acceleron的合作和许可协议，Acceleron是Acceleron的全资子公司默克

2019年12月，我们与Acceleron签订了一项合作和许可协议，以确定生物靶点，以调节与肺部疾病领域内的靶向适应症相关的特定途径。根据合作和许可协议的条款，我们根据某些知识产权授予Acceleron全球独家许可，允许其制造、制造、使用、销售、销售、进口、出口、分销和分销、营销、营销、促销、促销或以其他方式开发针对或表达某些特定内容的分子和产品。

我们确定的用于治疗、预防或诊断肺部疾病领域内的靶向适应症或适应症的生物靶标。

根据双方商定的研究计划，我们将进行化验筛选和相关研究活动，以确定和验证进一步研究的潜在生物目标，以支持Acceleron公司候选产品的开发、制造和商业化。研究活动完成后，我们将向Acceleron提供关于我们在进行治疗、预防或诊断适应症的研究活动中确定的生物靶标的数据包。在收到数据包后的指定时间内，Acceleron将有权为Acceleron针对此类目标或目标的产品或分子的研究、开发、制造和商业化指定特定数量的生物目标，这些目标由我们确定为与治疗、预防或适应症诊断相关。如果Acceleron在指定的期限内没有指定任何目标，则协议将自动终止。如果Acceleron指定了一个或多个目标，则Acceleron将有义务使用商业上合理的努力，在某些指定的国家为针对Target的一种产品寻求监管批准。在收到针对这些特定国家/地区中的Target的任何产品的监管批准后，Acceleron必须使用商业上合理的努力在每个这些特定国家/地区将该产品商业化。

在我们根据研究计划进行研究活动期间以及之后的一段特定时间内，我们不得研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式开发任何用于治疗、预防或诊断适应症的化合物或产品，除非用于Acceleron。在我们根据研究计划进行研究活动期间以及之后的一段特定时间内(加速器除外)，我们不得研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式开发任何化合物或产品用于治疗、预防或诊断针对我们在执行研究活动中确定的特定生物目标的适应症。

Acceleron还可能要求我们提供与生成和优化针对或表达生物靶标的分子相关的药物化学服务，用于治疗、预防或诊断超出研究计划范围的适应症。如果我们同意提供此类药物化学服务，我们将与Acceleron协商确定此类药物化学服务的范围、时间表和预算。

根据协议，Acceleron向我们预付了1000万美元。我们将有权在第一次达到指定的研究里程碑时获得总计高达1850万美元的研究里程碑付款。此外，我们将有权在针对Target的产品第一次达到指定的临床和监管里程碑时获得总计1.35亿美元的开发里程碑付款，在针对Target的产品第二次达到指定的临床和监管里程碑时获得总计最高6750万美元的付款。我们还将有权在为实现此类里程碑而针对Target的第一个产品实现一次性年度全球净销售额里程碑时获得总计高达1.45亿美元的基于销售的里程碑付款，以及在针对Target的第二个产品实现此类里程碑的一次性年度全球净销售额里程碑实现时获得总计最高7,250万美元的基于销售的里程碑付款。在此基础上，我们还将有权获得总计高达1.45亿美元的销售里程碑付款，用于针对Target的第一个产品实现此类里程碑的一次性全球净销售额里程碑，以及针对Target的第二个产品实现此类里程碑的一次性全球净销售额里程碑的总计最高7,250万美元。到目前为止，我们已经完成了200万美元的具体研究里程碑。Acceleron还将根据Acceleron及其任何附属公司和分许可人的年度全球净销售额向Any Target支付从中等个位数百分比到较低的两位数百分比不等的分级版税。特许权使用费在指定的特许权使用费期限内按产品支付，在特定情况下可能会减少。

本协议在逐个国家/地区和逐个目标的基础上继续进行，直到针对该Target的产品的最后一个使用费期限到期为止，此时，该协议在该国家/地区关于该Target到期，除非该协议根据其条款提前终止。如果另一方在履行协议项下的义务时严重违约，并且在适用的补救期限内没有得到纠正，任何一方都有权终止协议。为方便起见，Acceleron还有权在事先书面通知我们的情况下，针对针对Target的任何分子，以整个协议或逐个目标和逐个分子为基础终止协议。

与百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company)的全资子公司MyoKardia达成合作和许可协议

2020年7月，我们与MyoKardia签订了一项合作和许可协议，以确定能够调节与某些基因定义的心肌疾病相关的感兴趣基因的生物靶点。根据协议条款，我们根据某些知识产权授予MyoKardia全球独家许可，允许其研究、开发、制造、制造、使用、使用、销售、出售、出售、提供销售、提供销售、进口、进口、出口、出口、分销、分销、营销、营销、推广、推广或以其他方式开发针对我们确定的特定生物目标的产品，这些产品能够调节与某些基因定义的心肌病相关的特定基因。

根据双方商定的研究计划，我们将进行化验筛选和相关研究活动，以确定和验证最多特定数量的潜在心肌病基因靶点，或已确定的靶点，以供MyoKardia进一步研究、开发、制造和商业化。我们和MyoKardia将共同努力，确定如何在研究计划下的研究活动的每个阶段取得最佳进展，并确定哪些已确定的目标(如果有的话)符合研究计划或候选心肌病目标中规定的标准。研究计划完成后，双方将共同准备最终的数据包，MyoKardia可能会根据协议为MyoKardia的进一步开发指定某些心肌病目标候选，或心肌病目标。如果MyoKardia在指定的期限内没有指定任何心肌病目标，那么协议将自动终止。如果MyoKardia指定了一个或多个心肌病目标，那么MyoKardia将有义务使用商业上合理的努力来寻求监管部门的批准，并在某些特定的国家和地区针对确定的目标将一种产品商业化。

在我们根据研究计划或研究期限进行研究活动期间，如果MyoKardia指定了心肌病目标，则在超过研究期限的特定时间内，我们只能按照协议将此类研究活动产生的数据用于MyoKardia。在研究期内及之后的一段特定时间内，我们不得研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式开发以下任何化合物或产品：(A)协议项下针对心肌病目标候选者的化合物或产品，用于治疗、预防或诊断任何适应症；或(B)用于治疗被证明与心肌病目标调控的特定特定基因相关的任何基因定义的心肌病。

根据协议，MyoKardia在2020年7月向我们支付了1000万美元的预付款和250万美元的预付研究资金。MyoKardia还将向我们报销不在预付研究资金范围内的研究活动的费用，最高限额为研究资金总额(包括预付研究资金)。一旦达到特定的临床前、开发和基于销售的里程碑，对于某些确定的目标，我们将有权获得每个目标总计2.985亿美元的临床前里程碑付款、开发里程碑付款和基于销售的里程碑付款，对于某些其他确定的目标，我们将有权获得每个目标总计高达1.5亿美元的付款。到目前为止，我们已经达到了250万美元的指定临床前里程碑。MyoKardia还将根据MyoKardia及其任何附属公司和再被许可人根据该协议针对任何确定的目标在全球范围内的产品净销售额，向我们支付从中等个位数百分比到较低的两位数百分比不等的分级特许权使用费。特许权使用费在指定的特许权使用费期限内按产品支付，在特定情况下可能会减少。

该协议在逐个国家和逐个产品的基础上继续进行，直到产品的最后一个使用费期限到期为止，此时该产品在该国家/地区的协议到期，除非该协议根据其条款提前终止。如果另一方在履行其义务时严重违约，并且在适用的补救期限内没有得到纠正，任何一方都有权终止协议。MyoKardia还有权在事先书面通知我们的情况下，为方便起见而终止整个协议，或逐个目标、逐个产品或逐个分子地终止协议。

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和授权机会来发展、加强和保持我们在本领域的专有地位。

我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力：获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有多大程度的权利。

像我们这样的生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会作为专利在任何特定的司法管辖区颁发，或者任何颁发的专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们也不能保证将就我们或我们的许可人未来可能提交的任何专利申请颁发专利，也不能确保我们拥有或许可的任何专利或未来的专利将在保护我们的候选产品和制造这些专利的方法方面具有商业用途。此外，专利申请中要求保护的范围在专利授予前可以大幅缩小，其范围可以重新解释和解释。

甚至在发行后受到挑战。因此，我们不能保证我们的任何产品都将受到可强制执行的专利的保护或继续受到保护。此外，我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。有关与我们知识产权有关的风险的更全面描述，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

我们通常针对我们的关键计划提交专利申请，以确保我们在这些计划方面的知识产权地位。截至2022年2月24日，我们拥有或授权了9项美国专利，6项美国未决的非临时专利申请和相关的未决外国专利申请，以及4项美国临时专利申请。

截至2022年2月24日，我们最先进计划的知识产权组合汇总如下。起诉是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局提交审查的权利要求的范围可能会在发布之前大幅缩小，如果真的发布的话。我们预计下面提到的一些未决专利申请可能会出现这种情况。

在losmapimod方面，我们拥有一项使用losmapimod治疗FSHD患者的美国专利，一项涉及使用其他临床阶段p38抑制剂治疗FSHD患者的美国专利，每一项专利预计将于2038年到期，以及加拿大、墨西哥、欧洲、非洲、澳大利亚和新西兰、南美以及亚洲的相关专利和正在申请的专利，这些专利将于2038年到期。我们还拥有两项相关的未决美国非临时申请和一项美国临时申请，涉及使用losmapimod治疗FSHD和其他疾病的方法，如果导致颁发专利，预计将在2038年至2042年之间到期。葛兰素史克授予losmapimod作为物质组合物和药物组合物的专利预计将于2023年2月10日到期。

我们还拥有三项针对FTX-6058使用方法和配方的未决美国临时申请，如果获得颁发的专利，预计将于2042年到期。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们申请的大多数国家，专利期是从最早提交非临时专利申请之日起20年。

在美国，在某些情况下，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格延长，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。在某些情况下，FDA批准的药物的专利期限可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》获得延长，作为对FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。展期最长可达五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延长的专利中，只有一项专利可以延长，而且只有那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求可以延长。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。涵盖losmapimod使用的美国专利和我们知识产权的产品可能有权获得专利期延长。如果我们对候选药物的使用或候选药物本身获得了FDA的批准，我们打算申请延长专利期限(如果有)，以延长涵盖已批准用途或候选药物的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长，但是，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。

除了专利保护，我们还依靠非专利的商业秘密和机密技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密技术很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与任何合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明分配协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求转让发明的协议。这些协议可能不会提供有意义的保护。这些协议也可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。此外，我们的商业秘密和/或机密技术可能会被第三方知道或独立开发，或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权，但未经授权的各方仍可能试图复制我们产品的某些方面，或获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可以独立开发相同或相似的专有信息，或者以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们知识产权有关的风险的更全面描述，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

我们没有任何生产设施。我们已经从葛兰素史克获得了足够的洛司帕莫片或药物产品，以完成我们正在进行的FSHD第二阶段临床试验。我们已经聘请了一家合同制造机构来准备我们自己的原料药和生产洛斯帕莫片，我们相信我们已经生产了足够数量的洛斯帕莫特原料药和片剂来完成我们计划在FSHD进行的第三阶段临床试验。

我们已经从一家合同制造机构获得了足够数量的FTX-6058，以完成我们正在进行的第一阶段临床试验。

我们预计将继续依赖第三方生产FTX-6058进行任何未来的临床试验，并生产任何用于临床前和临床试验的未来候选产品，以及在我们的候选产品获得市场批准的情况下用于商业生产。我们的主要候选产品是小分子，可以通过可靠且可重复使用的合成工艺从容易获得的原料中生产出来。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以低成本高效地生产的候选产品。

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专利产品。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

如果我们的所有候选治疗产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、伴随诊断在指导相关疗法使用方面的有效性、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管部门的批准或其产品的紧急使用授权，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用仿制药。如果我们的产品

如果候选药物获得市场批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。

如果我们的主要候选产品被批准用于我们目前正在进行的临床试验的适应症，它们将与下面讨论的疗法和目前上市的药物竞争。

目前还没有批准的治疗FSHD的方法。沙丁胺醇、皮质类固醇和肌肉生长抑素抑制剂的对照试验都未能证明对FSHD患者有临床益处。为病人的虚弱分布量身定做的低强度有氧运动可能会带来一些有限的益处。肩带活动范围受限可能源于肩周肌无力，在这种情况下，手术肩胛骨固定术可以改善某些患者的功能。也没有跨国家和地点使用物理或职业治疗的标准做法。

据我们所知，目前FSHD的临床开发中没有任何候选产品具有与洛司帕米相同的作用机制，或者是专为治疗FSHD的根本原因而设计的。

已批准的SCD药物治疗主要集中在管理和减少疼痛发作、血管闭塞危象和抑制血红蛋白S聚合。美国批准的四种药物是羟基脲、Voxelotor、Crizanlizumab和L-谷氨酰胺。百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)销售的羟基脲被批准用于治疗与SCD相关的贫血，以减少痛苦危象的频率和输血需求。由全球血液治疗公司销售的Voxelotor被加速批准为血红蛋白聚合抑制剂。由诺华公司销售的Crizanlizumab被批准用于减少血管闭塞性危机的频率。由Emmaus生命科学公司销售的L-谷氨酰胺被批准用于减少与这种疾病相关的严重并发症。

输血可以用来减少红细胞的镰状。虽然输血对SCD的治疗至关重要，但这种治疗方法也有一些局限性，包括患者接触有限和严重的并发症，如铁负荷过高。目前唯一被批准用于治疗严重SCD的潜在治疗方法是骨髓移植。然而，考虑到寻找合适的匹配供者的困难和与治疗相关的风险(包括大约5%的死亡率)，这种治疗方案并不常用。骨髓移植更常提供给有手足相合捐赠者的儿科患者。

FTX-6058可能会面临来自SCD患者开发中的许多不同治疗方法的竞争。诺和诺德A/S公司正在评估EPI01，这是一种旨在增加HBF产量的小分子药物，已经完成了一期临床试验。Imara公司正在对PDE9抑制剂IMR-687进行2a期和2b期临床试验，用于镰状细胞性贫血患者。Agios制药公司正在对PKR激活剂Mitapivat进行2/3期临床试验，用于SCD患者。Fora治疗控股公司正在对PKR激活剂FT-4202进行2/3期临床试验。全球血液治疗公司正在评估HBS聚合抑制剂GBT-601和P-选择素抑制剂clacumab。GBT-601是一种HBS聚合抑制剂，预计将在2022年年中启动一项第二阶段研究。Clacumab是一种P-选择素抑制剂，目前正在两项第三阶段试验中进行评估。武田制药有限公司正在对TAK-755进行评估，这是一种重组ADAMTS13蛋白，在基线健康的SCD和SCD伴急性血管闭塞危象的参与者中进行第一阶段临床试验。辉瑞公司正在进行一期临床试验，评估E-选择素拮抗剂PF-06755347。CRISPR治疗公司(与Vertex制药公司或Vertex公司合作)正在进行1/2/3期临床试验，评估CTX001这一基因疗法。CRISPR治疗股份公司和Vertex计划在2022年第四季度提交BLA/MAA。Aruvant Sciences，Inc.正在进行1/2期临床试验，评估ARU-1801这一基因疗法。CSL Behring正在评估CSL200CAL-H，一种基因疗法，正在进行一期临床试验。Sangamo治疗公司(Sangamo Treateutics Inc.，简称Sangamo)正在进行1/2期临床试验，开发SAR445136，这是一种基因编辑细胞疗法，可以利用HBF修饰细胞，产生功能性红细胞。蓝鸟正在评估一种名为lovo-cel的基因疗法，这是一种3期临床试验。Intellia治疗公司还在评估其他几种基因编辑方法, (与诺华公司合作)、Editas Medicine，Inc.和BEAM治疗公司。

目前，许多β-地中海贫血患者的治疗标准是频繁输血以治疗贫血。唯一的潜在治疗方法是异基因造血干细胞移植，这与包括死亡在内的并发症风险相关，而且仅限于有合适捐赠者的患者。欧盟委员会

2019年6月，ZYNTEGLO获得了有条件的营销授权，ZYNTEGLO是蓝鸟公司开发的一种基因疗法，用于治疗患有输血依赖型β-地中海贫血和某些基因型的成人和青少年患者。然而，2021年8月，蓝鸟宣布计划结束在欧洲的商业运营，并决定将重点放在美国市场。FDA于2021年11月接受了BLA用于betieglogene autotemcel的优先审查，PDUFA的目标日期为2022年5月20日。Acceleron与Celgene合作，获得了FDA和EMA对luspatercept的批准，luspatercept是一种红系成熟剂，用于治疗与？地中海贫血相关的成年患者，这些患者需要频繁输血。在临床试验中，还有多种其他实验方法正在探索中，包括使用小分子方法、基因疗法和基因编辑方法。尽管仍在努力开发新的治疗方法，但我们相信仍有很高的需求尚未得到满足，可以通过小分子口服疗法通过增加HBF来治疗这种疾病。

FTX-6058可能会面临来自许多不同治疗方法的竞争，这些方法正在开发中，用于治疗输血依赖型伯-地中海贫血患者。

Bellicum制药公司正在进行1/2期临床试验，以评估与造血干细胞移植联合使用的改良供体T细胞疗法。Imara公司正在评估PDE9抑制剂IMR-687，这是一种PDE9抑制剂，正在进行一项2b期临床试验，用于β-地中海贫血患者。Agios制药公司打算在计划于2021年进行的两项第三阶段临床试验中评估PKR激活剂mitapivat，用于治疗非输血依赖型和输血依赖型？地中海贫血患者。Forma治疗控股公司打算对PKR激活剂FT-4202进行评估，这是一项针对非输血和输血依赖的β-地中海贫血的第二阶段临床试验。IONIS制药公司正在评估IONIS TMPRSS6-LRx，这是一种针对TMPRSS6的ASO疗法，用于非输血依赖型β-地中海贫血中间型的第二阶段临床试验。沉默治疗公司正在一项健康志愿者研究中调查SLN124，一种针对TMPRSS6的siRNA疗法。Orchard Treeutics plc正在进行自体OTL-300的第二期临床试验。离体基因疗法在治疗输血依赖型β-地中海贫血中的应用。Sangamo正在进行ST-400的1/2期临床试验，该试验使用一种基因组编辑的细胞疗法方法，旨在使用HBF生产功能性红细胞。CRISPR Treateutics AG与Vertex合作，正在进行CTX001的1/2期临床试验。CTX001使用基因编辑方法上调HBF的表达，用于治疗输血依赖型β-地中海贫血患者。CRISPR治疗股份公司和Vertex计划在2022年第四季度提交BLA/MAA。

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区(包括欧盟)的政府当局对生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、报销、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得营销批准的流程，以及遵守适用的法规和其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。

在美国，药品受联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)以及适用的实施条例和指南的监管。如果申请人在产品开发过程(包括非临床测试、临床测试、审批过程或审批后过程)期间的任何时候未能遵守适用的法规要求，可能会导致研究、监管审查和批准和/或行政或司法制裁的进行延迟。

寻求批准在美国销售和分销新药的申请人通常必须令人满意地完成以下每个步骤，然后候选产品才会获得FDA的批准：

在申请人开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段，包括体外培养和动物研究，以评估该药物的安全性和活性，以便在人体上进行初步试验，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估候选产品毒性的其他研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准。临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。在IND提交后，一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验和长期毒性研究可能会继续进行。

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供自愿知情同意书。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。

IND是美国食品药品监督管理局(FDCA)的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人体。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的候选产品之前，必须获得此类授权。为了支持IND的申请，申请者必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天内的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这些情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。无论何时出于对患者安全的担忧，并且可能是由于临床、非临床和/或化学、制造和控制领域的新数据、新发现或新发展，FDA都会强制实施临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，特定协议或协议的一部分可能不被允许继续，而其他协议可能被允许。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，临床试验只能

在FDA如此通知赞助商之后恢复。FDA将根据赞助商提供的信息，纠正先前引用的不足之处，或以其他方式使FDA满意，证明临床试验可以继续进行。

赞助商可以选择，但不是必须的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，包括GCP要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保参加非IND外国临床研究的人体受试者的保护，以及由此产生的数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国学习的方式与IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每家机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求、规程或其他要求进行，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据只有该小组维护的对来自研究的可用数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

在临床试验的任何阶段暂停或终止开发可能有多种原因，包括FDA、IRB、数据安全监测委员会，或者我们确定参与者或患者暴露在不可接受的健康风险中。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境等因素提出暂停或终止的其他原因。

有关临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。发布临床试验信息的类似要求也出现在欧洲联盟(EudraCT)网站：https://eudract.ema.europa.eu/和其他国家。

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在注册临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善患者获得研究药物的机会，这些患者可能受益于与注册试验不冲突的研究疗法。FDA的规定允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在急诊和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在审议IND申请扩大获得研究产品时，FDA将在以下所有标准均适用时确定其适宜性：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者益处证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在待治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰可能支持该产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

赞助商没有义务将其药品提供给更多人使用；但是，赞助商必须在2期或3期临床试验启动较早时，或在药物或生物制剂被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开其扩大准入政策。

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下对人类受试者进行研究产品候选的管理，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意书。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠或合并。在批准后，可能还需要进行额外的研究。

阶段1临床试验最初在有限的人群中进行，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、新陈代谢、在健康人或患者中的分布、排泄和药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关研究药物产品的PK和药理作用的信息，以便设计科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前，可能会进行多项2期临床试验，以获取信息。第二阶段临床试验得到很好的控制，密切监测，并在有限的患者群体中进行。

第三阶段如果第二期临床试验证明候选产品的剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供大量的临床疗效证据，并在多个地理上分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期临床试验被称为“关键”，旨在提供监管机构将用来决定是否批准以及如果获得批准，如何适当地为药物贴标签的数据。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的NDA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究是用来从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外的经验。

除其他事项外，详细说明临床试验结果的国际药品监督管理局年度报告必须提交给美国食品和药物管理局，国际药品监督管理局的安全性报告必须提交给美国食品药品监督管理局：严重的和意想不到的可疑不良反应；其他研究或动物试验的结果；体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，是否存在严重疑似不良反应的临床重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究。他们还必须开发有关药物的化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造工艺必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的特性、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

根据2003年“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或其附录必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须提交儿科研究计划，其中包含拟议的儿科研究或申请者计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求以及法规要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可以随时要求修改该计划。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准部分或全部儿科数据的提交推迟到该产品获得成人使用批准后，或给予全部或部分儿科数据豁免。

要求。FDA保留了一份豁免PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低，获得孤儿药物指定的候选产品通常不受PREA要求的限制，尽管用于治疗某些分子靶向癌症适应症的孤儿指定药物没有资格获得豁免。

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，该申请必须提供足够的数据，证明拟议药物产品的安全性和有效性，以证明其预期的适应症。该申请包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

NDA是一种工具，申请者通过它正式建议FDA批准一种新药产品在美国上市和销售，以获得一个或多个适应症。每一种新的非生物药物候选产品在可以在美国商业化之前，都必须是批准的NDA的对象。BLAS提交生物制品审批。根据联邦法律，大多数NDA的提交都要缴纳申请使用费，2022年联邦财政年度，需要临床数据的申请的使用费为3,117,218美元。获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳年度计划费，2022财年的年费为369,413美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如具有孤儿指定的产品的申请费例外，当计划在特定财年不从事药物生产时例外情况下的计划费用例外，以及某些小企业的豁免。

FDA对申请进行初步审查，通常在收到申请后60个日历日内，并努力在74天内通知赞助商申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。在某些情况下，FDA可能会认定申请不够完整，不允许进行实质性审查，并将发出拒绝提交信函。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已经同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。根据该协议，90%的寻求批准新分子实体(NME)的申请将在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，90%已被指定为优先审查的NME申请将在提交日起6个月内进行审查。FDA可以延长审查过程和处方药使用费法案(PDUFA)的目标日期，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交的文件中确定的不足之处，或出于其他原因。

在批准申请之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括零部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

FDA可能会将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但FDA在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA有一些计划旨在加快候选产品的开发和审查，旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生医学高级治疗指定。赞助商必须在开发过程中的适当位置申请这些指定。

如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，FDA可以指定该产品进行快速通道审查。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在Fast Track产品申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查，这一过程称为滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且FDA必须批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的PDUFA目标直到申请的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据或其他原因的支持，则该指定可能会被撤回。

如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有显著改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。获得突破疗法认证的产品有资格获得快速通道认证的所有功能，此外还有资格在整个开发过程中接受密集指导，并承诺让高级员工参与进来。

FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它治疗了严重的疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著的改善。FDA在个案的基础上确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以从以下几个方面来说明：治疗某种疾病的有效性增加，限制治疗的产品反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。指定优先审查的目的是将整体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对替代终点有影响，而根据流行病学、治疗学、病理生理学或其他证据，该终点合理地有可能预测临床益处。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率(IMM)的影响，并且考虑到这种情况的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地有可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。

出于加速审批的目的，替代终点是一种标记物，例如实验室测量、放射影像、体征、疗效生物标记物或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的度量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。

加速批准路径最常用于病程较长且需要较长时间来测量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。加速审批的好处在于，对于具有临床或生存终点的试验，可以更快地根据替代终点获得批准，而不是像优先级审查那样，从FDA审批时间表的任何明确缩短中获得批准。

加速批准的途径取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA启动快速程序，撤回对该产品的批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非FDA另有通知，否则所有打算在上市批准后120天内传播或出版的广告和促销材料都必须在批准前审查期内提交给该机构进行审查。

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出一封批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，或者要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后该药物的安全性。该机构还可能要求测试和监督计划在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括风险评估和缓解策略(REMS)，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS计划可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会要求在批准之前或之后进行REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。在批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、改变制造工艺和增加标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

获得监管机构批准的新产品上市或现有产品的新适应症的赞助商，将受到许多审批后监管要求的约束。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，遵守有关广告和促销标签要求的要求，并提交NDA年度报告。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，检查是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。对生产流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续花费时间、金钱和精力来保持对cGMP法规和其他法规要求的遵守。

如果没有保持对监管要求的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，可能会导致修订批准的标签，以添加新的安全信息、上市后研究或临床试验的要求以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果可能包括：

FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，该法规还包括直接面向消费者的广告的标准和法规、有关未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动。关于药物安全性或有效性的宣传声明在药物获得批准之前是被禁止的。药品经批准后，一般不得用于未经批准的用途。

FDA，这反映在该产品的处方信息中。在美国，医疗保健专业人员通常被允许开出药品标签上没有描述的此类用途的药物，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。在非常具体、狭隘的条件下，制造商可以从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部、美国司法部、卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府已经对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

此外，处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。

大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含大量证据，证明拟议中的新产品用于拟议用途的安全性和有效性。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准另一种类型的NDA。这种类型的申请允许申请人部分地依赖于FDA以前对先前批准的药物产品(也称为上市药物)的安全性和有效性的发现或文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于为显示药物是否安全和有效而进行的某些调查“不是由申请人或为申请人进行的，而申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利”的新开发机构。

根据第505(B)(2)条提交的NDA为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了另一种可能更快捷的途径。如果505(B)(2)申请人能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，申请人可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。FDA随后可以批准上市药物已获批准的所有或部分标签适应症的候选新药，但须遵守上市药物的任何法规排他性或专利(如下所述)，以及第505(B)(2)条申请人寻求的任何新适应症或用途。

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDA批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药，即所谓的参考上市药物(RLD)。缩写新药申请，或称ANDA，通常不包括用于证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，申请人必须提供信息和数据，证明其建议的仿制药在有效成分、给药途径、剂型、强度和使用条件方面与RLD相同。FDA还必须确定仿制药是否与RLD具有生物等效性。根据该法规，如果一种仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也被称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD“在治疗上等效”。根据州法律，被发现在治疗上等效的仿制药可以由配药药剂师自动取代RLD的处方，而不需要处方人员的干预。

根据Hatch-Waxman修正案，在RLD的任何适用的非专利专有期到期之前，FDA可能不会批准ANDA。FDCA为含有新化学实体的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，新的化学实体或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE专营权已经被授予的情况下，ANDA在五年期满之前不能向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

一旦获得保密协议或其补充协议的批准，保密协议赞助商必须向FDA列出每一项专利，其权利要求涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙子手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的涉及使用方法的专利除外。就第505(B)(2)条的申请人依赖对已获批准的产品进行的研究而言，申请人必须以与ANDA申请人相同的方式，向FDA证明橙皮书中所列获批准产品的任何相关专利。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人没有对所列专利提出异议，则在所有要求参考产品的所列专利均已到期之前，该申请将不会获得批准(但涉及申请人未在寻求批准的适应症的使用方法专利除外)。

如果ANDA或第505(B)(2)条NDA申请人已向FDA提供了第四款认证，一旦FDA接受申请备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证通知。然后，国家专利局和专利持有人可以针对第四款通知的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申请，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月的较早者。

因此，第505(B)(2)条NDA或ANDA条款的批准可能会被推迟，直到所有要求参考产品的上市专利到期，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利专有权(如获得新化学实体批准的排他性)到期，或者对于第四款认证和随后的专利侵权诉讼，直到诉讼或侵权案件中对申请人有利的裁决(以较早的30个月为准)达成和解。

儿科专营权是美国另一种类型的非专利营销专有权，如果获得批准，可以在现有监管专有权或某些专利的期限上额外提供6个月的市场保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为是公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响的个人不到20万人，或者如果没有合理的预期，在美国开发和生产用于治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回，则FDA可以将其指定为“孤儿药物”。在提交候选产品的保密协议之前，公司必须寻求孤儿药物指定。如果请求获得批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物指定不会缩短PDUFA监管审查和批准过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的适应症或使用，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一赞助商对同一种药物的上市申请，除非在某些有限的情况下。孤儿专有权并不妨碍对同一罕见疾病或疾病的不同产品的批准，也不会阻止同一产品对不同条件的批准。如果一种被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

在某些特定情况下，孤儿药物专利也可能不会阻止另一种产品的批准，包括在相同情况下使用相同药物的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专利的公司无法满足市场需求。

根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许对在FDA监管审查期间丢失的专利期进行长达五年的专利恢复。涵盖产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期和申请提交日期之间的一半时间，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于批准的产品的专利有资格延期，并且只有那些涉及批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。此外，延期申请必须在有关专利到期前提交。一项涉及多个申请批准的产品的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何延长或恢复专利期的申请。

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、患者隐私法律和法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗法律和法规的约束。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

此外，一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。例如，在加利福尼亚州，2020年1月1日生效的加州消费者保护法(California Consumer Protection Act，简称CCPA)为覆盖的企业建立了一个新的隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者建立新的数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特别规则，并为违反CCPA的行为以及未能实施合理安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。虽然HIPAA管辖的临床试验数据和信息目前不受CCPA当前版本的约束，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。此外，加州一项新的投票倡议-加州隐私权法案(California Privacy Rights Act，简称CPRA)于2020年11月获得通过。从2023年1月1日开始，CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并将对CCPA进行重大修改, 包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。此外，外国司法管辖区的数据隐私和安全法律法规可能比美国更严格。(例如，欧盟通过了2018年5月生效的欧盟一般数据保护条例，简称GDPR)。在某些情况下，类似的州法律可能会额外管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果。

在美国和其他国家的市场，接受处方治疗的病人和提供处方服务的机构一般都依赖第三者付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人(包括美国的政府健康计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理式医疗组织)为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销费率的过程分开，一旦保险被批准，付款人将为该产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战收费，检查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为处方集)上的特定产品，该清单可能不包括特定适应症的所有批准的产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。一旦产品获得批准，第三方付款人做出的不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大的不同。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的覆盖政策和报销费率。

在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于药品和生物制药产品的定价、限制药品、生物制品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式。在ACA的条款中，对我们的潜在候选产品非常重要的条款包括：

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这包括每一财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行了立法修订，这些削减将一直有效到2030年，但由于新冠肺炎大流行而暂停的2020年5月1日至2022年3月31日除外。暂停后，从2022年4月1日至2022年6月30日将降低1%的付款，2%的付款减免将于2022年7月1日恢复。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)，其中包括进一步减少对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，从2020年1月1日起永久取消了2020年的联邦支出方案，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。国会可能会在下一届国会会议上考虑其他立法来取代ACA的内容。

2020年11月10日，最高法院听取了口头辩论，内容是ACA的个人授权部分是否是ACA的一个基本和不可分割的特征，因此，由于这一授权作为减税和就业法案的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

处方药的成本在美国也一直是相当大的讨论话题。到目前为止，美国国会最近已经进行了几次调查，并提议并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。在联邦一级，拜登总统于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示卫生和公众服务部提供一份报告，说明打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决行业价格欺诈问题的行动；并指示FDA与提议根据2003年联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案以及FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了这样的实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。2020年9月25日, CMS声明，各州根据这一规定进口的药物将没有资格根据社会保障法1927年条款获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被视为门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性的不利影响。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项暂行最终规则，实施最惠国或最惠国模式，根据该模式，某些药物和生物制品的医疗保险B部分报销费率将根据最低价格的药物计算

制造商在经济合作与发展组织(OECD)的人均国内生产总值(GDP)相近的国家获得的收入。然而，2021年12月29日，CMS取消了最惠国规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和添加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。2019年5月23日， 发布了一项最终规则，允许联邦医疗保险优势计划(Medicare Advantage Plans)从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求，以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，申请人都需要获得类似非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。审批过程最终会因国家和司法管辖区的不同而有所不同，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家或司法管辖区的监管批准不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。然而，具体地说，欧盟(EU)的医药产品审批程序通常遵循与美国相同的路线。它需要令人满意地完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品对每个建议的适应症的安全性和有效性。它还要求向相关主管部门提交营销授权申请(MAA)，并由这些主管部门授予营销授权，然后该产品才能在欧盟销售和销售。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，于2022年1月31日取代了现行的临床试验指令2001/20/EC。临床试验条例直接适用于所有欧盟成员国，这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法。它将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。根据新的临床试验批准协调程序，临床试验的赞助商将被要求通过欧盟门户网站向报告临床试验的欧盟成员国提交一份临床试验批准申请。无论临床试验是在一个欧盟成员国还是在多个欧盟成员国进行，提交程序都是相同的。

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药品计划(Priority Medicines，简称Prime)旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对代表重大创新的产品提供加速评估，在这些产品中，上市授权申请将通过集中程序进行。符合条件的产品必须针对未得到满足的医疗需求的条件(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来重大的治疗优势)，它们必须展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。中小型企业(SME)的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商获得了许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级治疗委员会(Committee For Advanced Treaties)的专职EMA联系人和报告员在优质计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于整体发展和监管战略的指导。如果一种药物在研发过程中不再符合资格标准，优质计划下的资助可能会被撤回。

要在欧盟监管体系下获得产品的营销授权，申请人必须提交MAA，要么是根据EMA管理的中央程序，要么是欧盟成员国主管部门管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互认可程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的上市授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，该计划涵盖了儿科人口的所有子集，除非EMA已批准(1)特定产品豁免、(2)类别豁免或(3)推迟PIP中包括的一项或多项措施，否则申请人必须证明符合EMA批准的涵盖所有儿科人群的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定产品豁免、(2)类别豁免或(3)推迟PIP中包括的一项或多项措施。

集中化的程序规定由欧盟委员会授予在整个欧盟以及在欧洲经济区的其他成员国冰岛、列支敦士登和挪威有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对于特定产品，包括通过某些生物技术生产的药物，指定为孤儿药物的产品，针对高级治疗药物的产品(基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物)，以及含有指示用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的产品，必须强制实行集中管理程序。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中化程序是可选的。我们预计，对于我们正在开发的候选产品，集中化程序将是强制性的。

在中央程序下，CHMP负责对产品进行初步评估，并负责几项授权和维护后的活动，例如评估对现有营销授权的修改或延长。根据欧盟的中央程序，环境评估机构对MAA进行评估的最长时限为210天(不包括计时器停止)，届时申请人将提供额外的书面或口头信息，以回答CHMP提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见和支持文件一起提供给欧盟委员会，后者在收到EMA的建议后67天内做出授予营销授权的最终决定。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，预期一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评估。如果民研计划接纳这项要求，210天的时限将减至150天(不包括计时器)，但如果民研计划认为不适宜再进行加速评估，则可以回复至中央程序的标准时限。

欧盟委员会可能会授予所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于申请人能够证明在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为相关产品的适应症非常罕见，无法合理地期望申请人提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，特殊情况下的营销授权可能会受到某些特定义务的限制，这些义务可能包括：

在特殊情况下的上市许可要接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续签遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下，营销授权的初始期限为五年，之后授权将无限期生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。如果(I)候选产品的风险-效益平衡为正，(Ii)申请人很可能在授权后能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)有关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了产品上市所固有的风险，则可对拟用于治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病(包括被指定为孤儿药品的药物)的候选产品给予此类有条件的营销授权，如果(I)候选产品的风险-收益平衡为正，(Ii)申请人很可能能够在授权后提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)有关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了有条件的营销授权可能包含营销授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡仍为正数，并在评估了附加或修改条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签一次。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。一旦上市授权持有人履行了规定的义务，并且完整的数据证实药物的益处继续大于其风险，有条件的营销授权就可以转换为标准的集中营销授权(不再受特定义务的约束)。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞(如胚胎干细胞)的医药产品。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。

与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品要在其中销售的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。此申请与将通过集中程序提交给EMA进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内准备评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关的欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该评估报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公众健康的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可能会提交欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

相互承认程序同样以欧盟成员国主管当局接受欧盟其他成员国主管当局对医药产品的销售授权为基础。这个

国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管部门提交申请，要求该主管部门承认另一个欧盟成员国的主管部门提供的营销授权。

在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包获得批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。(EC)第726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据独占性使这些创新产品的仿制药或生物仿制药的授权申请者在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场专营期内，可以提交和授权仿制药或生物相似的MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药或生物相似的药品都不能投放欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最长11年。不能保证一种产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是创新的医药产品，从而创新者获得规定的数据独占期, 然而，另一家公司也可以销售该产品的另一个版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有完整的独立数据包，包括药物测试、临床前测试和临床试验。

上市授权书的初始有效期原则上为五年。营销授权可以在EMA或欧盟成员国主管当局对国家授权产品的风险-收益平衡重新评估的基础上，在五年后续签。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续延长一个5年的续展期。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将医药产品实际投放欧盟市场(在集中程序的情况下)或授权欧盟成员国的国家授权产品的市场上(所谓的日落条款)，则该授权无效(即所谓的日落条款)，而不是在授权后三年内将药品实际投放到欧盟市场(在集中式程序的情况下)或授权欧盟成员国的市场上销售国家授权的产品。

在欧盟获得营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人群所有子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施，否则申请人必须证明其符合EMA批准的涵盖所有儿科人群的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准针对特定产品的豁免、类别豁免或推迟实施PIP中包括的一项或多项措施。(EC)第1901/2006号法规，即所谓的“儿科法规”，分别规定了所有上市授权程序的要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会(PDCO)可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。当不需要或不适合开发儿童药物时，PDCO也可以给予豁免，例如针对只影响老年人的疾病。在提交MAA或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。如果申请人获得了所有欧盟成员国的营销授权，或者获得了欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的研究结果包括在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长补充保护证书(SPC)的期限额外获得6个月的合格专利保护期，前提是这种延长的申请是在提交该产品的SPC申请的同时提出的，或者在SPC到期之前的任何时候, 即使试验结果是阴性的。在孤儿医药产品的情况下，孤儿市场的专营权可以延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

在欧盟获得孤儿称号的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，不得将“类似的医药产品”投放市场。“类似医药产品”的定义是含有与授权孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，并且

用于相同的治疗适应症。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的市场排他性，因为在欧盟，儿科研究的商定儿科调查计划已经得到遵守。任何补充保护证书不得基于孤儿适应症的儿科研究而延长。

根据(EC)第847/2000号条例实施的(EC)第141/2000号条例规定，如果一种药物的赞助商能够证明：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则该药物可被欧盟委员会指定为孤儿药物；(2)(A)提出申请时，此类疾病在欧盟每万(10,000)人中影响不超过五(5)人，或(B)如果没有孤儿身份的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，从而证明其开发所需的投资是合理的；(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法授权在欧盟上市，或者(如果存在)该产品将对受该疾病影响的人产生重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用。孤儿药品指定申请必须在申请上市许可前提交。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

但是，经原孤儿药品销售授权人同意，或者原孤儿药品生产企业不能足量供应的，可以在十年内对具有相同孤儿适应症的同类药品给予销售授权。(二)对具有相同孤儿适应症的同类药品，经原孤儿药品销售授权人同意，或者原孤儿药品生产企业不能足额供应的，可以在十年内批准其上市。具有相同孤儿适应症的类似药品，如果该产品比原来的孤儿药品更安全、更有效或临床效果更好，也可以获得上市许可。此外，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，则市场排他性期限可缩短至6年。

如果在欧盟获得医药产品的授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)，该区域由欧盟成员国以及挪威、列支敦士登和冰岛组成。

关于欧盟个人的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理受GDPR的约束，GDPR于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、提供数据泄露的通知、确保采取某些问责措施，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还授予对数据当事人和消费者协会提起私人诉讼的权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并获得对因以下原因造成的损害的赔偿

违反GDPR的行为。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变他们的商业做法，以确保完全遵守。

2016年6月23日，英国选民投票赞成退出欧盟，也就是俗称的脱欧，英国于2020年1月31日正式退出欧盟。有一段过渡期，在此期间欧盟制药法继续适用于英国，该过渡期于2020年12月31日到期。然而，欧盟和英国达成了一项贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但预计不会大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过“2012年人类药品条例”(经修订)(根据北爱尔兰议定书，欧盟监管框架将继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的规管制度目前与欧盟的规管制度一致，但由于英国的规管制度是独立于欧盟的，而“英国药剂法”亦没有就英国和欧盟的药剂业法例作出相互承认的规定，因此这些制度将来可能会有所不同。

此外，英国2018年《数据保护法》是对欧盟GDPR的实施和补充，在英国生效。2021年6月28日，除非欧盟委员会通过了一项关于向英国转移个人数据的充分性决定，期限为四年(至2025年6月27日)。同样，联合王国已确定，它认为所有欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的。这确保了英国与欧盟和欧洲经济区之间的数据流不受影响。

在欧盟，各国的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了报销价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品的折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。医疗费用特别是处方药的下行压力越来越大。

因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考价格，以及平行贸易，即，在低价和高价的欧盟成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。特殊定价和报销规则可能适用于孤儿药品。与任何药物一样，将孤儿药物纳入报销制度往往侧重于患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济效益。接受任何医药产品的报销可能会伴随着成本、使用以及通常的数量限制，这些限制也可能因国家而异。此外，可能适用基于结果的报销规则。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，都会允许对任何产品进行有利的报销和定价安排。

在欧盟提供医疗服务，包括医疗服务的建立和运营，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和卫生服务提供者在提供医疗保健以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和方法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。

我们启动了一个大胆的愿景，通过从根本上治疗遗传性疾病来改变它们的进程。我们的药物发现方法产生了对疾病生物学的重大洞察力，并使我们能够创造性地思考调节和平衡基因表达的最佳方式。我们以患者为中心的产品引擎FulcrumSeek旨在系统地识别和验证细胞药物靶点，这些靶点可以调节基因表达，以治疗已知的遗传性疾病的根本原因。我们感到非常自豪的是，我们是有目的的患者合作伙伴，他们不仅为患者做这项工作，而且与患者一起做这项工作。

我们认为我们的员工是我们履行使命最宝贵的资产之一。我们相信，我们未来的成功取决于吸引、激励和留住有才华的员工。我们重视员工及其家人的健康和健康。我们的目标是创造一个公平、包容和授权的工作环境，让我们的员工能够在其中成长和提升他们的职业生涯，总体目标是发展、扩大和留住我们的员工队伍，以支持我们目前的渠道和未来的业务目标。我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住不同员工群体的能力。

我们相信，当我们和我们的员工与我们的使命保持一致时，成功就会到来，我们的使命是在高度未得到满足的医疗需求领域改善基因定义的罕见疾病患者的生活。我们是围绕着这些支柱团结在一起的FULCrew：

为了有效地利用和管理我们的员工，我们确保我们的招聘需求与我们的战略直接一致，我们在Fulcrum期间投资于专注于他们的发展和旅程的员工，最重要的是，我们确定我们的关键人才，以确保我们专注于留住他们。我们在内部跟踪和报告关键人才指标，包括重点关注总人数和职能、招聘指标、职业发展(晋升等)、离职趋势和员工人口统计(包括种族、性别、民族)。我们的高级管理人员使用这些指标围绕我们的员工做出深思熟虑的决定，包括资源规划、招聘和留住计划以及薪酬和福利计划的设计。我们每季度与高级管理人员和董事会分享这些指标，以帮助其履行以下职责：(A)建立我们的企业薪酬理念，(B)管理我们的薪酬计划，(C)评估我们高管和关键员工的表现，以及(D)审查和监督管理层发展和继任计划。

截至2022年2月24日，我们有104名全职员工，其中包括41名拥有医学博士学位的员工。在这些全职员工中，有67名员工从事研发工作。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们坚信一个多元化的工作场所，我们所有的员工都可以在一个包容的环境中茁壮成长，没有歧视、骚扰、偏见和偏见。我们的目标是尊重和尊重所有人，为所有员工提供平等的机会和基于优点的公平待遇。通过拥抱多样性和包容性，我们创建了一个致力于共同努力开发创新解决方案的组织，以支持我们的使命，与我们的价值观保持一致。我们培育了一种文化和环境，在这种环境中，不同的背景和观点不仅得到尊重和倾听，而且得到拥抱和庆祝。多样化、公平和包容的心态和文化不仅对一个积极参与和尽职尽责的工作场所至关重要，而且对于理解和满足我们寻求帮助的患者的药物需求也是至关重要的。

随着我们的成长和成熟，我们期待着建立支持多样性、公平性、包容性和归属感的计划/指标。我们将专注于继续为Fulcrum带来更多多元化人才，通过创造知名度(演讲者等)来创造一个包容的环境。并确保我们代表性不足的员工获得正确的职业机会。

截至2022年2月24日，女性约占我们全职员工的49%。截至2022年2月24日，我们的员工记录显示，大约32%的全职美国员工认定为非白人。

鉴于我们行业的高度竞争性，以及招聘和留住员工对我们的成功的重要性，我们努力为我们的员工提供我们认为非常有竞争力和全面的薪酬、福利和服务的整体奖励方案。这一方案包括竞争性薪酬，包括股权薪酬，和综合福利计划，提供资源，帮助员工管理他们的健康和福利、财务和工作以外的生活(促进灵活性)，包括医疗保险和牙科护理、视力保险、残疾保险、带薪病假、401(K)计划、带薪休假(包括假期、节假日、焦点日)和员工援助服务。

员工的安全和福祉在任何一年都对我们至关重要，鉴于目前的新冠肺炎疫情，2021年的员工安全和福祉尤其受到关注。为了应对疫情，我们通过安全、沟通和投资支持员工遏制新冠肺炎疫情，其中包括：

此外，在大流行期间，我们还不时制定额外的计划来支持我们的员工。我们利用每周一次的公司会议让我们的员工了解疫情期间发生的事情(管理预期和倾听他们的需求)，并建立员工联系(本着建立关系/联系的精神进行有趣的突破)。我们还为家庭办公室的设置提供了补贴，灵活地确定工作地点/时间，并加强了我们的员工援助服务(全面的心理健康、工作生活和管理服务)。

我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市兰兹顿街26号，邮编：02139，电话号码是6176518851。我们的互联网网址是www.fulcrumtx.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。

由于下面描述的风险和不确定性，我们未来的经营业绩可能与本10-K表格年度报告中描述的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该仔细考虑以下有关风险的信息。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来的增长前景都可能受到实质性的不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。此外，我们不能向投资者保证我们的假设和预期将被证明是正确的。重要因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中表明或暗示的结果大不相同。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本年度报告(Form 10-K)第一页上的“有关前瞻性陈述的告诫”。可能导致或促成这种差异的因素包括下面讨论的那些因素。

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。截至2021年12月31日的年度，我们的净亏损为8080万美元，截至2020年12月31日的年度，我们的净亏损为7080万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.025亿美元。到目前为止，我们的运营资金主要来自通过发行可转换优先股以公开发行、非公开配售和“在市场上”发行或自动取款机发售的普通股股票，以及根据我们的合作和许可协议收到的预付款。我们把几乎所有的财政资源和努力都投入到研究和开发上，包括临床试验和临床前研究。我们仍处于候选产品开发的早期阶段，尚未完成任何候选产品的开发。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

要想盈利并保持盈利，我们必须成功地开发出一种或多种能产生可观收入的产品，并最终将其商业化。实现这一成功的能力将要求我们在一系列具有挑战性的活动中发挥作用，包括完成我们候选产品的临床前测试和临床试验，发现更多候选产品，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动的初级阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。除其他事项外，我们的开支将会增加：

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品渠道多样化，甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。

我们需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们预计将投入大量资金用于我们正在进行和计划中的活动，特别是在我们继续进行洛斯帕莫特和FTX-6058的正在进行和计划中的临床试验、继续研发这些和其他候选产品的临床试验并寻求监管部门批准的情况下。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进临床前活动和临床试验的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。此外，作为一家上市公司，我们将招致额外的运营成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

截至2021年12月31日，我们拥有约2.182亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2024年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。然而，我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们的运营计划可能会因为许多目前我们未知的因素而发生变化。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。商业收入，如果有的话，是不会得到的，除非我们能够实现产品的销售，而这是我们在很多年内都不会预期的，如果我们根本没有预期的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的一个或多个候选产品或发现阶段计划的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或其他将我们的候选产品商业化所必需的活动。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可行)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。

我们有限的经营历史可能会让股东很难评估到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们于2015年开始活动，是一家处于早期阶段的公司。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权、搭建我们的发现平台、确定药物目标和潜在的候选产品、授权资产、生产用于临床试验的药物物质和药物产品材料以及进行临床前研究和进行临床试验。我们尚未证明我们有能力成功开发任何候选产品、获得监管部门的批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的经营历史或成功开发和商业化产品的历史，股东对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

此外，随着业务的发展，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的因素。我们需要在某一时刻从一家专注于研发的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在季度和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

持续的新冠肺炎疫情已经并可能继续影响我们启动和完成当前或未来的临床前研究或临床试验的能力，扰乱监管活动或对我们的业务和运营产生其他不利影响。此外，这场大流行可能会继续对全球经济造成不利影响，这可能会对我们的业务和运营造成不利影响。

鉴于新冠肺炎大流行，我们和我们的CMO以及合同研究组织(CRO)可能会面临一些中断，这些中断可能会影响我们启动和完成临床前研究或临床试验的能力，包括采购对我们的研发活动至关重要的物品，例如包括生产候选产品所需的原材料和原料药，以及我们目前和未来的临床前研究和临床试验的实验室供应，在每个情况下，由于应对疫情的持续努力，可能会出现短缺。我们和我们的CMO和CRO可能会面临与我们计划中的和正在进行的临床试验或未来临床试验相关的中断，原因包括IND支持研究的延迟、生产中断、获得必要的机构审查委员会或其他必要的站点批准的能力，以及临床试验站点的登记和其他延迟。例如，为了应对新冠肺炎疫情，我们ReDUX4临床试验的临床试验地点暂时推迟了与试验相关的活动，影响了我们的临床试验执行计划。如果患者受到病毒的影响，或者因为大流行而害怕访问或旅行到临床试验地点，我们也可能面临为我们计划中的和正在进行的临床试验招募或留住患者的困难。此外，自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗已经获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中一种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多疫苗。由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年国防生产法案或同等外国立法征用的制造设施和材料的潜力, 这可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的进一步延迟。对正在发生的新冠肺炎疫情的应对可能会重新分配监管和知识产权事务方面的资源，从而对我们推进监管审批和保护知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和审批的障碍。

此外，马萨诸塞州持续爆发的新冠肺炎疫情的影响导致我们剑桥研究机构的员工人数暂时减少。虽然我们从2020年第二季度开始增加了我们设施的员工人数，但并不是所有员工都回到了我们的设施，我们不能确定我们未来不会因为持续的新冠肺炎疫情而被要求关闭我们的设施。关闭我们的设施可能会对我们的发现和翻译活动产生重大影响，并可能推迟识别新的药物靶标、起诉这些靶标、确定这些靶标的开发候选对象以及识别为这些靶标的潜在临床开发路径提供信息的生物标记物所需的实验。此外，正在进行的临床试验的临床生物标记物分析的发现和实施可能会推迟。此外，持续的流行病对我们的CRO提供数据集和执行实验的能力产生的任何负面影响都可能导致我们的发现活动大幅延迟，并对我们为新产品候选产品提供燃料的能力造成实质性影响。

正在进行的新冠肺炎大流行已经对金融市场造成了重大干扰，并可能继续造成此类干扰，这可能会影响我们通过公开募股筹集额外资金的能力，也可能影响我们股票价格和股票交易的波动性。此外，这场大流行可能会继续对全球经济造成重大影响，这可能会对我们的业务和运营产生不利影响。我们不能确定正在进行的新冠肺炎大流行将对我们的业务产生什么整体影响。新冠肺炎对我们的业务、财务状况、运营结果和前景的影响程度将取决于高度不确定的未来发展，包括可能出现的关于新冠肺炎或任何变异病毒株的新信息，以及将采取的遏制或减轻新冠肺炎影响的行动，包括疫苗的供应、分销和有效性。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局(Internal Revenue Service)和美国财政部(U.S.Treasury Department)的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)，包括关于净营业亏损和研发税收抵免的变化，可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了很多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的

业务、现金流、财务状况或经营结果。我们敦促投资者与他们的法律和税务顾问就税法的潜在变化对我们普通股投资的影响进行咨询。

我们使用净营业亏损和研发税收抵免结转来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

截至2021年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为2.458亿美元和2.44亿美元，这两项亏损将于2036年到期。大约2.148亿美元的联邦净营业亏损可以无限期结转。截至2021年12月31日，我们还有670万美元的联邦孤儿药物抵免，这些抵免将于2040年开始到期。截至2021年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转分别为610万美元和330万美元，分别于2035年和2030年开始到期。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期，未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。

一般而言，根据修订后的1986年美国国内收入法(U.S.Internal Revenue Code)第382条或该法典以及州法律的相应条款，一家公司经历“所有权变更”(通常被定义为某些股东在三年内其股权所有权按价值变化超过50%)，其利用变更前净营业亏损和研发税收结转以抵消未来应税收入的能力受到限制。我们并没有进行研究，以评估有否出现这类业权变动的情况。我们过去可能经历过这样的所有权变化，将来可能也会经历这样的所有权变化(这可能不在我们的控制范围之内)。因此，如果我们赚取应税收入净额，我们使用变动前净营业亏损和研发税收结转抵销此类应税收入的能力可能会受到限制。根据州法律，我们的净营业亏损或信用也可能受到损害。

我们有累计亏损的历史，预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生必要的应税收入，以利用我们的净营业亏损或研发税收抵免结转。

我们的开发工作还处于早期阶段，我们只有两种候选产品处于临床试验阶段。如果我们不能将我们的候选产品商业化，或者在商业化过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的开发工作还处于早期阶段，我们只有两种候选产品进入临床试验，一种是用于治疗FSHD的losmapimod，另一种是用于治疗SCD和部分血红蛋白疾病的FTX-6058。我们已经在我们的专利产品引擎上投入了几乎所有的努力和财力，以识别和验证细胞药物靶点，这些靶点可以潜在地调节基因表达，以解决基因定义的罕见疾病的根本原因。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化，我们预计这在很多年内都不会发生。我们候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功开发我们的候选产品并将其商业化，这将严重损害我们的业务。

我们使用我们的产品引擎来构建候选产品渠道的努力可能不会成功。

我们战略的一个关键要素是使用我们的专利产品引擎来识别和验证细胞药物靶标，这些靶标可以潜在地调节基因表达，以解决基因定义的罕见疾病的根本原因，最初的重点是识别识别出的细胞靶标的特异性小分子。即使我们成功地确定了药物靶点和潜在的候选产品，我们确定的这些候选药物也可能不适合临床开发，包括因为被证明具有有害的副作用或其他表明它们不太可能获得上市批准和获得市场认可的特征。确定、开发、获得监管部门对其他候选产品的批准并将其商业化将需要大量额外资金，并且容易出现产品开发固有的失败风险。我们不能向股东保证我们的产品引擎能够成功识别其他候选产品，包括我们与Acceleron和MyoKardia的合作、在开发过程中推进任何其他候选产品或成功将任何此类候选产品商业化。监管部门在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可能会导致批准或拒绝申请的延误。由于这些因素，我们很难预测产品候选开发的时间和成本。不能保证我们未来遇到的与我们的专有产品引擎或我们的任何研发计划相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。如果我们不能成功识别，开发, 如果根据我们的技术方法获得监管部门对候选产品的批准并将其商业化，我们将无法产生产品收入。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。我们可能会在完成或最终无法完成候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟。

我们在临床开发中有两种候选产品。我们每个候选产品的失败风险都很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。我们还没有完成任何候选产品的关键临床试验。临床试验可能无法证明我们的候选产品对人类是安全的，对指定用途是有效的。即使临床试验成功，开发期内上市审批政策的改变、附加法规、法规或指南的制定或颁布的改变，或者针对每个提交的产品申请的监管审查的改变，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。

在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们计划在美国和国外提交的IND和其他监管文件。我们不能确定我们的临床前测试和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或其他监管机构是否会接受我们提议的临床计划，或者我们的临床前测试和研究的结果是否最终支持我们当前或未来候选产品的进一步开发。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间表上提交IND或类似的临床前项目申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。此外，候选产品还需要继续进行临床前安全性研究，这些研究可能与我们的临床测试同时进行。这些安全性研究的结果可能会推迟未来临床试验的启动或登记，并可能影响我们继续进行临床试验的能力。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，或者根本不能保证。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，这可能是由多种因素造成的，包括但不限于研究设计的缺陷、剂量选择问题、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的初步或中期结果也不一定能预测最终结果。例如，我们的候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果，或者已经成功地通过了初步临床试验。缺乏临床益处可能是由于剂量不足或其他原因。许多制药和生物技术行业的公司在临床前试验和早期临床试验取得了令人振奋的结果后，在后期临床试验中也遭遇了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司相信他们的

候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其产品的市场批准。此外，如果我们的任何候选产品未能在任何临床试验中证明其安全性和有效性，可能会对我们其他候选产品的观感产生负面影响，和/或导致FDA或其他监管机构在批准我们的任何候选产品之前要求进行额外的测试。

正如本年度报告10-K表格中的第1项“业务-许可和合作--与葛兰素史克的参考权和许可协议”中所述，我们已与葛兰素史克的关联公司签订了经修订的参考权和许可协议。尽管葛兰素史克最初在近3600名受试者中评估了losmapimod，但GSK没有评估losmapimod在FSHD或任何其他肌营养不良症中的治疗效果，这些试验中的大多数受试者服用的剂量低于我们每天两次15毫克的计划剂量。因此，葛兰素史克洛斯帕莫特临床试验产生的安全性数据可能不能预测或指示我们的临床试验结果。同样，虽然我们认为葛兰素史克临床试验的安全性数据可能在一定程度上支持洛莫帕莫特的安全性数据库，但葛兰素史克每天两次评估有限数量的受试者，剂量为15毫克。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

例如，为了应对持续的新冠肺炎疫情，我们ReDUX4试验的临床试验地点暂时推迟了与试验相关的活动，影响了我们的临床试验执行计划，我们不能确定我们未来不会面临其他推迟或类似的困难。

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。我们还可能决定更改一个或多个临床试验的设计或方案，包括增加额外的患者或手臂，这可能会导致成本和费用的增加和/或延迟。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利或允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场的任何时间，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

由于我们正在开发我们的一些候选产品，用于治疗临床经验有限的疾病，在某些情况下，使用新的终点或方法，FDA或其他监管机构可能不会考虑我们临床试验的终点来预测或提供临床上有意义的结果。

目前还没有批准的治疗FSHD的疗法，也可能没有批准的疗法来治疗我们试图解决或未来可能解决的疾病的根本原因。因此，作为治疗这些疾病的新颖性的一部分，设计和实施治疗这些疾病的候选产品的临床试验可能需要更长的时间，成本更高，效果更差。在某些情况下，我们可能会使用新的或新颖的端点或方法，例如RWS，据我们所知，它还没有被证明可以注册。FDA或其他监管机构已经表示支持RWS作为主要终点，并提供额外的支持数据，但可能不会考虑我们的临床试验终点来提供有临床意义的结果，即使我们认为这样的结果在临床上有意义。例如，我们已经与监管机构会面，讨论我们未来用于FSHD的losmapimod临床试验和注册策略的设计，包括我们建议的REACH终点，但监管机构可能需要更多数据来支持RWS功能性主要终点的全面批准。

即使FDA确实发现我们的主要终点具有足够的有效性和临床意义，在我们可能为我们的候选产品进行的任何关键或其他临床试验中，我们也可能无法达到预先指定的终点的幅度、持续时间或统计显著性程度。此外，即使我们确实达到了主要终点，我们的试验也可能产生不可预测的结果，或者与试验中其他更传统的疗效终点的结果不一致。FDA还可以在解释临床试验数据时将相当大的权重赋予其他疗效终点，这样，即使我们在主要终点上取得了统计上显著的结果，FDA也可能会认为未能显示出对我们的次要疗效终点有统计学意义的影响，这就是对药物疗效的质疑。FDA还会权衡产品的益处和风险，FDA可能会从安全性的角度来看待疗效结果，认为它不支持批准。欧洲和其他国家的其他监管机构可能会对这些端点做出类似的发现。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

确定患者并使其有资格参加我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。临床试验的成功和及时完成将需要我们招募足够数量的患者，这些患者将继续留在试验中，直到试验结束。如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。由于我们主要关注基因定义的罕见疾病，我们可能很难招募到足够数量的合格患者。

我们无法找到并招募足够数量的患者参加我们的临床试验将导致重大延误，可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验，并可能延误或阻止我们获得必要的监管批准。

我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

如果在我们的候选产品的开发过程中发现严重的不良事件或不可接受的副作用，我们可能需要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。

如果我们的候选产品与临床试验中的严重不良事件或不良副作用有关，或者具有临床试验或临床前测试中意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些人群中，严重不良事件、不良副作用或其他特征从风险效益的角度来看不那么普遍、不那么严重或更容易接受。在药物开发中，许多在早期或临床试验中最初显示出希望的化合物后来被发现会引起副作用，延缓或阻止化合物的进一步发展。

此外，如果我们的临床试验结果显示不可接受的副作用，我们、FDA或我们研究机构的IRBs可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入选患者完成任何临床试验的能力。如果我们选择或被迫暂停或终止我们候选产品的任何临床试验，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟或取消。这些事件中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性的损害。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物没有之前认为的那么有效，或者引起了之前没有发现的不良副作用，我们销售该药物的能力可能会受到影响。

我们候选产品的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者子集中进行的。因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果我们的一个或多个候选产品获得了监管部门的批准，而我们或其他人后来发现它们的效果不如之前认为的那样有效，或者造成了不良的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们正将研发重点放在罕见的神经肌肉、肌肉、血液和中枢神经系统疾病上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。如果不能以成功的方式配置资源或利用战略，将对我们的业务产生不利影响。

我们正在欧洲和加拿大对FSHD患者进行洛斯帕莫特的临床试验，目前计划在美国以外的地点对我们的候选产品进行额外的临床试验，FDA可能不会接受在这些地点进行的试验数据。

我们目前正在欧洲和加拿大进行我们的2b期临床试验和洛斯帕莫特在欧洲和加拿大的FSHD患者的2期开放标签临床试验的开放标签扩展。我们还可能在美国以外进行额外的临床试验。虽然FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须精心设计和进行，并由合格的研究人员按照道德原则进行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受适用的当地法律约束，但FDA是否接受数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规，包括GCP，以及FDA验证数据的能力。如果FDA不接受来自我们的任何试验的数据

如果在美国境外进行试验，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，可能会推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所必需的市场接受度，而且我们任何候选产品的市场机会(如果获得批准)可能比我们估计的要小。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

我们对候选产品的潜在市场机会的评估是基于我们从行业出版物和研究中获得的行业和市场数据，以及由我们委托的第三方进行的调查和研究。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些行业出版物和第三方研究、调查和研究是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。我们对候选产品的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物和第三方研究、调查和研究的几个关键假设，这些假设可能基于小样本，无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。如果我们的任何假设或估计，或这些出版物、研究、调查或研究被证明是不准确的，那么我们任何候选产品的实际市场可能比我们预期的要小，因此我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持盈利。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方签订销售、营销和分销协议，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们已获得市场批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立一个销售、营销和分销组织，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。

未来，如果我们的一些候选产品获得批准，我们希望建立一个专注的、专业的销售和营销基础设施，以便在美国营销这些产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，而我们与第三方签订了提供这些服务的安排，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销、销售和分销我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或者正在开发用于治疗我们正在开发的候选产品的许多疾病适应症的产品。其中一些有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。

例如，我们知道临床开发中的几种候选产品可能与我们可能成功开发和商业化的候选产品具有竞争力。蓝鸟，Aruvant Sciences，Inc.，Novo Nordisk A/S，Imara，Inc.，Agios制药公司，Forma治疗控股公司，全球血液治疗公司，武田制药有限公司，辉瑞公司，CSL Behring，Intellia治疗公司，Editas Medicine，Inc.，Sangamo治疗公司或Sangamo(与Bioverativ合作和CRISPR治疗公司(与Vertex制药公司合作)正在为SCD患者开发治疗方法。Acceleron(与Celgene合作)，Bellicum PharmPharmticals，Inc.，Silence Treeutics plcImara Inc.，Agios PharmPharmticals，Inc.，Forma Treateutics Holdings，Inc.，Ionis PharmPharmticals，Inc.，Orchard Treeutics Plc，Sangamo(与

Bioverativ，Inc.)和CRISPR治疗公司(与Vertex制药公司合作)正在开发治疗β-地中海贫血患者的方法。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用仿制药。如果我们的候选产品获得市场批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们展开竞争。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们候选产品的某些目标患者群体很小，而可寻址患者群体甚至更少，我们必须能够成功识别患者并占据相当大的市场份额，才能实现盈利和增长。

我们的研究和产品开发主要集中在基因定义的罕见疾病的治疗上。考虑到患有我们目标的罕见疾病的患者数量很少，我们继续成功地识别出患有这些罕见疾病的患者，这对我们的增长和盈利能力至关重要。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或我们进行的市场研究，可能被证明是不正确的或包含错误。新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能治疗的患者数量。此外，我们每个候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们的候选产品获得了很大的市场份额，因为我们正在评估的许多指标的潜在目标人群非常少，即使我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

我们正在评估的一些适应症的目标患者人数相对较少，目前还没有针对我们的一些目标适应症(如FSHD)的护理治疗标准。因此，我们候选产品的定价和报销(如果获得批准)是不确定的，但必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售候选产品的能力将受到不利影响。

我们依赖，并预计将继续依赖CMO来生产我们的候选产品。如果我们不能按照预期达成这样的安排，或者如果这些组织不能满足我们的供应要求，我们候选产品的开发和/或商业化可能会被推迟。

我们没有任何生产设施，我们预计将继续依赖第三方生产我们候选产品的临床用品，如果获得适用的监管机构批准上市，我们预计将依靠第三方生产我们产品的商业用品，以及包装、灭菌、储存、分销和其他生产物流。如果我们无法按照我们预期的条款或时间表达成此类安排，我们候选产品的开发和/或商业化可能会被推迟。

如果这些第三方没有按照法规要求成功履行合同职责、在预期期限内完成或生产我们的候选产品，如果我们与这些方之间存在分歧，或者如果这些方不能扩展能力以支持我们获得市场批准的任何候选产品的商业化，我们可能无法履行或延迟生产足够的候选产品。

为了满足我们的供应要求，或者我们可能被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的制造商签订协议，这可能是我们无法以合理的条件做到这一点的，如果根本没有的话，我们可能会被迫自己制造材料。在任何一种情况下，当我们建立替代供应来源时，我们的临床试验供应都可能显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将这些技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让这些技能。

此外，如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新的制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证(例如通过制造可比性研究)，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，制造商可能拥有该制造商独立拥有的与我们的候选产品制造相关的技术。这将增加我们对这些制造商的依赖，或者要求我们从这些制造商那里获得许可证，以便让另一家制造商生产我们的候选产品。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行衔接研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。这些设施还可能受到自然灾害(如洪水或火灾)以及公共卫生问题(例如，新冠肺炎等传染性疾病的爆发)的影响，或者此类设施可能面临制造问题，如在对此类设施进行监管检查后出现污染或监管方面的担忧。

我们的第三方制造商将接受FDA的检查和批准，然后我们才能开始制造和销售我们的任何候选产品，此后将不定期接受FDA的检查。我们的第三方制造商未能通过此类检查并以其他方式令人满意地完成针对我们候选产品的FDA批准方案，可能会导致监管行动，例如，发布FDA Form 483的观察通知、警告信或禁令或吊销运营许可证。

由于产能限制、原料或原料药市场的延迟或中断(包括我们的竞争对手或其他公司购买此类原材料或原料药而导致的短缺)，我们或我们的第三方制造商可能还会遇到生产我们的候选产品所需的原材料或原料药短缺(如果我们的候选产品获得批准)足够数量用于商业化或满足需求增加的情况。如果我们或我们的第三方制造商未能获得生产足够数量的候选产品所需的原材料或原料药，可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施。尽管我们相信我们已经从葛兰素史克获得了足够的losmapimod片剂，可以完成我们正在进行的治疗FSHD的losmapimod第二阶段临床试验，但我们不能确定我们正确估计了我们的药品和原料药需求，或者这些药品或原料药在我们想要使用之前不会过期。我们还聘请了CMO来准备我们自己的原料药，并生产洛斯帕莫片。虽然我们相信我们已经生产了足够的洛斯帕莫片来完成我们计划的第三阶段注册试验，但我们不能确定我们已经正确估计了我们的药品和原料药的需求，或者这些药品或原料药在我们想要使用之前不会过期。此外，虽然我们相信我们已经从CMO那里获得了足够数量的FTX-6058，以完成我们正在进行的第一阶段临床试验、正在进行的SCD 1b期临床试验以及我们计划中的非SCD血红蛋白病变(包括？地中海贫血)的1b期试验，但我们不能确定我们正确估计了我们的药物产品需求，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发努力。

我们预计未来的任何临床试验以及临床前和临床试验候选产品的生产都将依赖第三方生产FTX-6058。我们还希望依赖第三方制造商或第三方合作伙伴为我们或我们的合作伙伴获得市场批准的任何其他候选产品提供商业供应。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能延误临床开发或市场批准。我们目前没有安排多余的药品供应或散装药品的来源。

实质内容。如果我们未来的合同制造商中有任何一家不能按约定履行合同，我们可能会被要求更换这些制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得市场批准的产品商业化的能力产生不利影响。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方保险或报销做法或医疗改革举措的约束，这可能会损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。见标题为“商业-医药保险覆盖范围和医疗保健改革”的一节。

我们能否成功地将任何候选产品商业化，在一定程度上还将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明保险和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着一种药物将在所有情况下获得支付，或以覆盖我们的成本(包括研究、开发、制造、销售和分销费用)的费率支付。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们不能及时获得保险和足够的保险

政府资助和私人支付机构对我们开发的任何批准的产品的报销率都可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

不能保证我们的候选产品(即使它们被批准在美国或其他国家/地区销售)在医学上是合理和必要的，对于特定的适应症或第三方付款人的成本效益是必要的，也不能保证第三方付款人提供的保险范围和足够的报销水平，或者第三方付款人的报销政策不会对我们以盈利方式销售我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们未来的增长在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响，如果这些风险和不确定性成为现实，可能会损害我们的业务。

我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们在美国和欧盟以外的市场将我们的候选产品商业化的能力。如果我们将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

如果与这些不确定性中的任何一个相关的风险成为现实，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

针对我们的临床试验和产品责任诉讼可能会转移我们的资源，并可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有的临床试验和产品责任暴露的风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。虽然我们目前没有被批准用于商业销售的产品，但我们目前和未来在临床试验中使用的候选产品，以及未来任何获得批准的产品的销售，都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品或产品造成了伤害，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们目前总共拥有1000万美元的临床试验责任保险，每个事件的上限为1000万美元，这可能不足以支付我们可能招致的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果一项成功的临床试验或产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验，这可能会损害我们的业务。

我们目前依靠第三方合同CRO进行洛斯帕莫特和FTX-6058的持续临床试验。我们计划依靠第三方CRO或第三方研究协作来进行任何未来的临床试验。我们不打算对我们的其他候选产品进行独立的临床试验。我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行我们的临床试验。这些协议可能会因各种原因终止，包括第三方未能履行。如果我们需要另作安排，我们的产品开发活动可能会被推迟。

我们对这些第三方进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。

如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们成功开发和商业化我们候选产品的努力。此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。

我们还依赖，并预计将继续依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们已经并可能在未来与第三方合作，以发现、开发或商业化我们的候选产品。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力，我们的业务可能会受到不利影响。

我们与Acceleron(在肺部疾病领域有针对性的适应症)和MyoKardia(针对某些基因定义的心肌疾病)有合作和许可协议。请参阅“商业许可协议和协作”。虽然我们保留目前候选产品的所有权利并自行开发，但未来我们可能会与第三方就我们现有或未来的候选产品达成开发、分销或营销安排。我们在任何此类销售、营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排方面可能的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。如果我们将来与任何第三方达成任何这样的安排，我们很可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

我们参与的合作，包括我们与Acceleron和MyoKardia的合作，可能不会成功，任何成功都将在很大程度上取决于这些合作者的努力和活动。协作会带来许多风险，包括以下风险：

协作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们进行的任何合作不能成功地开发产品并将其商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金，也不会收到合作下的里程碑或特许权使用费付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。此处描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动。

此外，根据其对我们的合同义务，如果我们的合作者参与业务合并，则该合作者可能会淡化或终止任何经我们许可的候选产品的开发或商业化。例如，2020年11月，在我们签订MyoKardia合作协议后，MyoKardia被百时美施贵宝公司收购。百时美施贵宝公司可能决定重新确定MyoKardia的开发计划的优先顺序，以便它停止努力开发我们的计划和/或导致MyoKardia与我们之间的协议终止。此外，在2021年11月，在我们签订Acceleron合作协议后，Acceleron被默克公司默克公司可能决定重新确定Acceleron的开发计划的优先顺序，以使其停止努力开发我们的计划和/或导致Acceleron与我们之间的协议终止。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的认知可能会受到不利影响。

如果我们不能建立或维持合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。

对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药或生物技术公司合作开发这些候选产品，并将其商业化。例如，2019年12月，我们与Acceleron签署了一项合作和许可协议，以确定生物靶点，以调节肺部疾病领域中与靶向适应症相关的特定通路；2020年7月，我们与MyoKardia签订了一项合作和许可协议，以确定和验证潜在的生物靶点，用于潜在治疗某些基因定义的心肌疾病。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，一些更成熟的公司可能也在寻求授权或获得我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。这些老牌公司由于其规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，关于我们拥有技术的不确定性的存在, 如果存在对这种所有权的挑战，而不考虑挑战的是非曲直，以及一般的行业和市场条件，这种情况可能会存在。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。

根据现有或未来的许可协议，我们也可能受到限制，不能与潜在的合作者签订特定条款的协议。例如，根据我们目前与他们的许可协议，我们受到葛兰素史克第一谈判权的限制。我们与Acceleron的合作也直接或间接地限制我们研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式利用任何化合物或产品在肺部疾病领域(Acceleron除外)内用于治疗、预防或诊断靶向适应症，同时我们正在根据研究计划进行研究活动，并在此之后的一段特定时间内进行研究。此外，根据我们与Acceleron的合作，我们在根据研究计划进行研究活动期间以及之后的一段特定时期内，不得研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式利用任何化合物或产品来治疗、预防或诊断肺部疾病领域内针对我们在执行研究活动中确定的特定生物目标的特定适应症。在我们与myokardia的合作下，我们被限制研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式利用任何化合物或产品，该化合物或产品(A)是协议项下的化合物或产品，针对我们在执行治疗、预防或诊断任何适应症的研究活动中确定的某些目标，或(B)用于治疗任何被证明与myokardia选择的特定目标调控的特定基因相关的遗传性心肌病。, 在我们根据研究计划进行研究活动期间以及之后的一段特定时间内。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药和生物技术公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和承担开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条款或根本无法获得的。如果我们不能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场或继续开发我们的产品引擎。

如果我们无法获得、维护、执行和保护我们的技术和候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力就我们开发的任何专有技术和候选产品获得并保持对我们可能单独和与他人共同拥有的知识产权的保护，或者可能从美国和其他国家的其他人那里获得许可，特别是专利。为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外提交了与我们的业务重要的候选产品相关的专利申请，并对与我们的技术和候选产品相关的知识产权进行了授权。如果我们不能获得或保持对任何专有技术或候选产品的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、抗辩或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、执行和捍卫专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，这些许可内的专利和申请不得以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、辩护和执行。

制药和生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，美国以外的专利保护范围是不确定的，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。关于拥有的和许可内的专利权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在申请的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其不受竞争对手的影响。此外，我们可能不知道所有可能与我们的候选产品相关的第三方知识产权。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们和我们的许可人都不能确切地知道，我们或我们的许可人是第一个在我们现在或将来拥有或正在许可的专利和专利申请中提出要求的发明的，或者是我们或我们的许可人第一个为此类发明申请专利保护的。因此，我们拥有和未授权的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。此外，我们拥有的和未授权的待决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，以保护我们的技术和候选产品，全部或部分保护我们的技术和产品。, 或者有效地阻止其他人将有竞争力的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值，降低我们获得、保护、维护、捍卫和执行我们专利权的能力，缩小我们专利保护的范围，更广泛地说，可能会影响或缩小我们专利权的价值或范围。有关我们专利组合的信息，请参阅本年度报告表格10-K中的第1项“商业-知识产权”。

此外，我们或我们的许可人可能需要将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)的第三方预发行，或参与反对、派生、撤销、重新审查

各方审查、授权后审查或干扰程序挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。例如，虽然我们认为我们的美国专利中包含的特殊和通用权利要求为使用losmapimod治疗FSHD的方法提供了保护，我们也相信我们已发布和未决的美国非临时和临时申请中包含的特殊和通用权利要求为FTX-6058的药物成分和使用方法提供了保护，但第三方仍可以对此类声明提出质疑。如果任何此类索赔因任何原因被宣布无效或无法执行，我们将失去宝贵的知识产权，我们阻止他人与我们竞争的能力也将受到损害。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布之前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释。即使我们拥有和授权的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和未授权的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致独占性或经营自由的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护的持续时间，这些挑战可能会导致我们的专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的诉讼也可能导致巨额成本，并需要我们的管理层和员工投入大量时间。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，我们的竞争对手可能会通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或授权的专利。因此，我们拥有和授权的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们的任何候选技术和产品相似或相同的技术和产品商业化。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。例如，由葛兰素史克授权的涵盖losmapimod的物质专利组合预计将于2023年2月10日到期。一旦涵盖物质组成的专利于2023年2月10日到期或不再有效，葛兰素史克授权的专利将不再是我们其他专利和专利申请未涵盖的任何新用途的进入障碍。鉴于这些专利的短期到期日，以及许多司法管辖区的安全港保护允许第三方从事开发(包括临床试验)的事实，这些专利可能不会为我们提供任何有意义的竞争优势。

如果我们不能以商业上合理的条款从第三方获得许可，或者不能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求获得这些第三方的许可。如果我们无法许可这些技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可这些技术，我们的业务可能会受到实质性的损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令或我们方面支付版税和/或其他形式赔偿的义务。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。

如果我们不能获得所需的第三方知识产权或保持现有的知识产权，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、产品。

候选人，或制造它们的方法，或开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们不能做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的技术和候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们未能履行许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利，可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

如果我们没有根据“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)在美国和外国根据类似的立法获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格在专利到期后有限延长至多五年。专利期延长的长短与药物接受监管审查的时间长短等因素有关，但这种专利延长不能使专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项符合条件的专利。欧洲和美国以外的某些其他司法管辖区也有类似的规定。如果我们的候选产品获得FDA批准，我们预计会在适用的情况下申请延长专利期限，但不能保证适用的政府当局会同意我们对是否应该批准延长期限的评估，即使批准了延长期限的长度。我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。如果我们无法获得任何专利期的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利权到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

此外，对于我们的许可专利，我们可能无权控制起诉，包括向USPTO提交延长专利期的请愿书。因此，如果我们的一项许可专利有资格延长专利期，我们可能无法控制是否向USPTO提交或获得延长专利期的请愿书。

有关于专利的详细规则和要求，这些专利可能会提交给FDA，以便在橙皮书中列出。我们可能无法获得涵盖我们的候选产品的专利，这些候选产品包含一个或多个满足橙皮书上市要求的权利要求。即使我们提交了一项专利在橙书中上市，FDA也可能拒绝列出该专利，或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果我们的候选产品之一获得批准，并且涵盖该候选产品的专利没有列在橙皮书中，ANDA申请人将不必向我们提供有关该专利的通知。有关专利法和专利保护的更多信息，请参阅“商务-知识产权”。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America Inents Act》或《Leahy-Smith Act》，都可能增加围绕我们拥有和授权的专利申请的起诉以及维护、执行或保护我们拥有和授权的已授权专利的不确定性和成本。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的一些重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，以及允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交先前技术，以及在USPTO管理的授予后程序中攻击专利有效性的附加程序，包括授予后审查，各方间审查和派生程序。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交文件的制度，

假设其他有关可专利性的法定要求均已符合，则最先提出专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，而不论所声称的发明是否由第三方最先发明。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，企业在生物制品和药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。

虽然我们或我们的许可人目前没有卷入任何诉讼，但我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们的许可方颁发的专利或其他知识产权。因此，我们或我们的许可人可能需要提交侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔，这可能既昂贵又耗时。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，此类当事人可以反诉我们或我们的许可人声称的专利是无效的或不可强制执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围外也是如此。这些机制包括重新审查、拨款后审查、各方间审查、干预诉讼、派生诉讼，以及在外国司法管辖区的同等诉讼(例如：，反对程序)。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

任何此类诉讼的不利结果可能会使我们拥有或许可的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们拥有或许可的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。法院也可以拒绝阻止第三方在诉讼中使用争议技术，理由是我们拥有的或许可内的专利不包括此类技术。此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，我们的一些机密资料或商业秘密可能会因在这类诉讼期间披露而受到损害。上述任何条款都可能允许第三方开发和商业化竞争技术和产品，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非排他性许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预或派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品和使用我们的专有技术的能力。在制药和生物技术行业，有相当多的专利和其他知识产权诉讼。我们可能会参与或威胁与我们的技术和产品候选产品有关的知识产权对抗性诉讼或诉讼，包括干扰诉讼、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序，以及外国司法管辖区的类似程序，如欧洲专利局的反对意见。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们可能确定的技术或产品候选可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

提起诉讼或有争议的法律程序的法律门槛较低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果我们的产品候选产品接近商业化，并且随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管是非曲直。我们可能不知道与我们的技术和产品候选及其用途潜在相关的所有此类知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效或我们的活动和候选产品没有侵犯此类知识产权的错误结论。因此，我们无法确定我们的候选技术和产品，或我们的开发和商业化，不会也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

第三方可能会断言我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与发现、使用或制造我们可能确定的或与我们的技术相关的候选产品的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方或方法(如制造方法或治疗方法)。由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们可能确定的候选产品可能侵犯的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，如上所述，可能存在我们不知道的现有专利，或者我们错误地断定现有专利无效或未被我们的活动侵犯。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，例如涵盖我们可能识别的候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得了许可，或者直到该等专利到期。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们可能确定的候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付巨额损害赔偿金，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可以选择获得许可，或者，如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们还可能被要求获得该第三方的许可，以继续开发、制造和营销我们的技术和候选产品。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，并可能要求我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫(包括法院命令)停止开发、制造和商业化侵权技术或产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，并可能被迫赔偿我们的客户或合作者，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。此外，我们可能被迫重新设计我们的候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

知识产权诉讼或其他与知识产权有关的法律程序可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源，而且由于他们的知识产权组合更成熟和发展，他们在这类诉讼中也可能具有优势。知识产权诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有和授权的专利和专利申请的有效期内，必须分几个阶段或每年向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护、续展和年金费用以及任何已颁发专利和未决专利申请的各种其他政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向相关专利代理机构支付这些费用，或遵守其程序和文件规则。关于我们的专利，我们依靠年金服务、外部公司和外部律师提醒我们到期日，并在我们指示他们这样做后付款。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未适当合法化和提交正式文件。在这种情况下，潜在的竞争者可能会以相似或相同的产品或技术进入市场。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们未能履行我们在知识产权许可和与第三方的融资安排中的义务，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的知识产权。

我们是许可和融资协议的一方，例如我们与葛兰素史克的协议，我们可能会与第三方签订额外的许可和融资安排，从而强加或可能强加给我们勤奋、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。根据我们现有的许可和资助协议，我们有义务为候选产品或相关技术的净产品销售支付协议涵盖的范围内的特许权使用费。如果我们未能履行当前或未来许可和融资协议下的此类义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议或要求我们授予他们某些权利。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的任何候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。我们还拥有用于我们产品引擎的某些技术的许可证和协议，所有这些都是非独家的。虽然我们仍面临与这些协议相关的所有风险，但我们不能阻止第三方也访问这些技术。此外，我们的执照可能会限制我们未来的商业机会。例如，根据我们与葛兰素史克的许可, 如果我们希望将GSK授权给我们的任何专利或数据权利再许可给第三方在美国境外使用，GSK拥有一定的优先谈判权。这可能会阻止或推迟某些交易，这可能会对losmapimod的开发和商业化以及我们的业务产生不利影响。

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议非常复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的技术和候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们当前或未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可方不是我们正在许可的专利和专利申请的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权的专利或专利申请的所有权，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

尽管我们尽了最大努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而使我们无法开发和商业化这些许可协议涵盖的候选产品和技术。如果这些许可证内的产品被终止，或者基础知识产权未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品和技术推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律，即使名义上有这样的保护，也可能缺乏对此类知识产权的司法和政府执法。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护或许可证但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们的知识产权和专有权利的竞争产品。此外，某些司法管辖区不会对构成新治疗方法的发明给予同等程度或完全的保护。

在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制授予第三方许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会要求前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有或许可的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益。例如，我们或我们的许可人可能因参与开发我们候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些或其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有或许可的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问或承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称我们挪用了他们的知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问和承包商以前受雇于大学或其他制药或生物技术公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。我们与他们的知识产权转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。这类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能对任何这类索赔提出起诉或抗辩，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的竞争业务地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化，该许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在，或者该许可可能是非排他性的。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们管理层和员工的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的候选产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位，包括我们专有产品引擎的某些方面。我们寻求保护我们的商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权接触这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、CMO、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，但我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。检测商业秘密的泄露或挪用，并强制执行当事人非法披露或挪用商业秘密的主张，难度大、成本高、耗时长，结果不可预测。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与监管部门批准我们的候选产品相关的风险以及其他法律合规性问题

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，我们可能无法获得部分或全部候选产品商业化的批准。如果我们不能获得所需的监管批准，或者在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到实质性损害。

药品在美国的上市审批需要向FDA提交新药申请或NDA，在获得NDA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选药物。NDA必须有广泛的临床和临床前数据支持，以及关于药理学、化学、制造和控制的广泛信息。我们尚未在美国或任何其他司法管辖区为我们的任何候选产品提交申请或获得营销批准。

我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方临床研究机构或其他第三方顾问或供应商来帮助我们完成这一过程。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，包括生产信息，以确定候选产品的安全性和有效性。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。如果我们的任何候选产品获得上市批准，附带的标签可能会限制我们药物的批准使用，这可能会限制该产品的销售。

无论是在美国还是在国外，获得市场批准的过程都是昂贵的，如果获得批准的话，可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的改变、附加法规或法规的改变或对每个提交的产品申请的监管审查的改变，都可能导致延迟批准或拒绝申请。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

FDA和其他机构的中断可能会延长监管提交审查和/或新药获得必要政府机构批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，自2020年3月以来，由于新冠肺炎疫情，国内外对设施的检查基本上被搁置，美国食品和药物管理局一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程互动评估是足够的，则FDA已表示，根据情况，它一般打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查完成。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品和药物管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到了完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采用

为应对正在发生的新冠肺炎大流行，他们可能会采取类似的限制或其他政策措施，并可能在监管活动中遇到延误。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们可能无法获得或维持我们候选产品的孤儿药物指定或独家专利，即使我们这样做了，这种独家专利也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。FDA和EMA已经授予洛斯帕莫德治疗FSHD的孤儿药物称号。我们可能会为我们目前和未来的其他候选产品寻求孤儿药物称号。

一般来说，如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或EMA在一段时间内批准同一药物的另一种营销申请。适用期限在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场独占，那么在欧洲的排他期可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为含有不同活性成分的竞争性药物可以被批准用于相同的条件。此外，如果FDA得出结论认为，后一种药物在临床上优于第一种药物，从而获得孤儿药物排他性，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后可以批准同样的药物治疗相同的疾病。此外，如果我们寻求并获得对同一产品的另一种适应症的批准，但我们无权获得或没有孤儿药物专营权，我们的孤儿专有期将不会阻止第三方获得含有相同活性成分的竞争药物的批准，用于该另一种非孤儿适应症。如果发生这种情况，我们从孤儿排他性获得的保护可能会受到不利影响。

FDA的特殊指定，如快速通道或突破性疗法，可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

FDA批准losmapimod用于治疗FSHD的快速通道指定，我们可能会为我们的一些其他候选产品寻求快速通道指定，以及突破性的治疗指定，包括losmapimod。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以申请FDA快车道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予这一称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向股东保证FDA会决定授予该称号。即使有了快速通道指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。

突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。即使我们获得突破性的治疗指定，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能决定这些产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

即使FDA同意我们可以寻求加速批准NDA提交，也不能保证NDA的批准，提交加速批准NDA也不能保证候选产品将有更快的开发或监管审查过程。

我们可能会使用FDA的加速审批程序寻求我们的候选产品的批准。如果一种产品治疗了严重的疾病，通常提供了比现有疗法更有意义的优势，并且证明了它对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率(IMM)更早地测量的临床终点的影响，那么该产品可能有资格获得加速批准，因为IMM合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响(即，中间临床终点)。

在寻求这种加速批准之前，我们将征求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得这种加速批准的能力。

不能保证，在FDA反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速审批或其他快速监管指定的申请，则不能保证该等提交或申请将被接受，或任何加速审批或批准将及时或根本不能得到批准。

此外，对于获得加速批准的药物，FDA通常要求进行验证性试验，以验证对IMM或其他临床益处的预期效果。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。在这些上市后的确证试验中，我们可能需要评估额外的或不同的临床终点。这些验证性试验可能需要招募比我们目前预期更多的患者，并将导致额外的成本，这可能高于我们目前预期的估计成本。例如，如果验证我们的候选产品的预期临床益处所需的试验未能验证此类益处，或者没有显示出足够的临床益处来证明与该药物相关的风险是合理的，则FDA可以撤回对根据加速审批途径批准的候选产品的批准。如果其他证据显示我们的候选产品在使用条件下不安全或有效，我们没有尽职对我们的候选产品进行任何必要的审批后试验，或者我们散布与我们候选产品相关的虚假或误导性宣传材料，FDA也可能撤回批准。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

如果不能获得外国司法管辖区的营销批准，我们的候选产品将无法在国外销售。

为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们潜在的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的潜在第三方合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(包括有条件授权)(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或延迟获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

此外，由于英国最近退出欧盟(通常称为英国退欧)，我们在英国寻求营销批准方面可能面临更高的风险。美国

英国和欧盟就英国退欧达成了一项贸易与合作协议，该协议规定了在每个司法管辖区审批和承认医疗产品的某些程序。由于英国医药产品的监管框架(涵盖医药产品的质量、安全和疗效、临床试验、营销授权、商业销售和分销)源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品和候选产品的监管制度产生重大影响。由于贸易与合作协议或其他原因导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准，都可能阻止我们在英国和/或欧盟将任何候选产品商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟寻求任何候选产品的监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到上市后的限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到重大处罚。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。即使批准了候选产品的上市，该批准也可能受到该产品可能用于市场的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施可再生能源管理系统(REMS)的要求。如果我们的任何候选产品获得上市批准，附带的标签可能会限制我们药物的批准使用，这可能会限制该产品的销售。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，包括采用和实施REMS。FDA和包括司法部(DoJ)在内的其他机构密切监管和监督药品批准后的营销和推广，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定销售和分销药物。违反FDCA和其他与处方药推广和广告相关的法规，包括虚假索赔法案，可能会导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，稍后发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种后果，包括：

不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合适用于药品制造商的cGMP。我们还将遵守其他监管要求，包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、向临床医生分发样本的要求以及记录保存。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律法规的约束，一旦违反，我们可能面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入减少。

如果我们获得监管部门的批准并将任何产品商业化，医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们未来与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能受到美国联邦和州政府以及我们开展业务的外国司法管辖区政府的透明度法律和患者隐私法规的约束。见标题为“企业-政府监管和产品审批--保健法律和法规”一节。

药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例，包括广泛的纪录保存、发牌、储存和保安规定，以防止未经授权售卖药剂制品。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下会迅速变化，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营，包括我们的销售团队将进行的预期活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府资助的医疗保健计划之外。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

全球信息收集、使用、保护、共享、传输和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们运营的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受GDPR的约束，该GDPR于2018年5月25日在欧洲经济区所有成员国生效。

在美国，类似的行动要么已经到位，要么正在进行中。适用于我们活动的数据保护法律种类繁多，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)和州总检察长都在积极审查消费者的隐私和数据安全保护措施。

州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的CCPA正在产生与GDPR创造的风险和义务类似的风险和义务，其他许多州也在考虑类似的立法。联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，如果不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括现行法律和未来法律)，我们可能会面临此类法律的罚款和处罚。此外，还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。有关GDPR、CCPA和其他法规的更多信息，请参阅本Form 10-K年度报告中的第1项“企业-政府法规和产品审批”。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守这些要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要对我们的技术、系统和实践以及处理或传输在欧洲经济区收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和实践进行审查。GDPR以及与加强对某些类型的敏感数据(如来自我们的临床试验的医疗保健数据或其他个人信息)的保护相关的法律或法规的其他变化，可能要求我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及对我们的重大罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。同样，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律可能会使我们面临此类法律的罚款和处罚。即使我们没有被认定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的在美国或外国司法管辖区获得批准的任何产品的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。制药业一直是这些努力的重点，并受到立法倡议的重大影响。现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何FDA批准的产品的价格构成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或报销范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。见本年度报告表格10-K中的第1项“企业-政府监管和产品审批--医药保险覆盖范围和医疗改革”。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何批准的产品而获得的报销水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。

在美国以外的国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品不能得到报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害，可能会造成实质性的损害。

如果我们或我们现在或将来雇佣的任何第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本或责任。

我们和我们现在从事的第三方制造商，以及我们未来可能从事的任何第三方制造商，都将受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。

根据管理危险物质释放和清理的某些环境法，责任是连带的，可以在没有过错的情况下施加。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用，或者因未能遵守此类法律和法规而受到限制或禁止我们活动的禁令的约束。

虽然我们拥有一般责任保险和工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

此外，对于我们当前和未来任何第三方合同制造商的运营，如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们产品相关的废物，我们可能要对由此产生的任何损害、声誉损害或我们候选产品或产品的制造和供应中断承担责任。此外，如果我们的任何第三方合同制造商因不遵守环境、健康和安全法律法规而受到禁令或其他制裁，我们的供应链可能会受到不利影响。

我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，被禁止在美国以外开发制造和销售某些产品，或者被要求制定和实施代价高昂的合规计划，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的运营受到反腐败法律的约束，包括英国《2010年反贿赂法案》、美国《反海外腐败法》(简称FCPA)，以及其他适用于我们开展业务以及未来可能开展业务的国家的反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中间人向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。遵守“反海外腐败法”尤其昂贵和困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，FCPA给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院是由政府运营的，医生和其他医院员工被认为是外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并导致了FCPA的执法行动。

我们未来可能在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的高风险司法管辖区开展业务，我们可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们根据《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或效果，我们的国际业务可能受到这些监管要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。如果我们将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们将需要投入额外的资源来遵守我们计划在其中开展业务的每个司法管辖区的众多法律和法规。

我们还须遵守管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易管制法律。此外，各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们将业务扩展到美国以外，将需要我们投入更多资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)也可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。英国、美国或其他当局对任何潜在违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的调查也可能对我们的声誉、我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会给我们带来重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工、独立承包商、顾问和供应商欺诈或其他不当行为的风险。这些合作伙伴的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或可比外国监管机构的类似法规、向FDA或可比外国监管机构提供准确信息、遵守制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及非美国司法管辖区的要求，包括欧盟数据保护指令(European Union Data Protection Directive)。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人的任何内幕交易违规行为相关的风险。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为准则而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及任何合作者、承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。例如，我们广泛使用基于云的存储系统，2018年10月，我们经历了一个这样的系统被攻破。虽然这一漏洞没有导致我们的任何关键信息永久丢失或被盗或造成任何其他重大后果，但它可能会造成这种后果，虽然我们采取了补救措施，例如建立多因素身份验证和对我们的数据安全协议进行改进，但我们不能保证我们迄今采取的措施以及未来可能采取的行动足以补救任何未来的违规行为，我们不能保证我们目前已经采取的措施以及我们未来可能采取的行动足以补救任何未来的违规行为，但我们不能保证我们目前已经采取的措施以及我们未来可能采取的行动足以补救任何未来的违规行为。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。

虽然到目前为止，我们还没有遇到任何重大的系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、财务、运营和其他业务专长。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。

我们最近进行了高管换届，包括首席执行官、首席科学官和首席财务官。我们无法预测我们的行政领导层未来换届的可能性、时机或影响。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。作为一家上市公司，我们的成功还取决于实施和维护内部控制，以及我们财务报告的准确性和及时性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在药物开发、临床、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得市场批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。

截至2022年2月24日，我们的高管和董事以及持有我们已发行普通股5%以上的股东实益所有的股票总数约占我们股本的56.1%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们将控制董事的选举和对我们全部或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的董事和管理层成员。

公司注册证书和公司章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条(即DGCL)的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

如果证券分析师不发表或停止发表研究或报告，或发表误导性的、不准确的或不利的关于我们业务的研究报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们股票的价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。不能保证现有的分析师会继续跟踪我们，也不能保证新的分析师会开始跟踪我们。也不能保证任何覆盖分析师都会提供有利的报道。虽然我们已经获得了分析师的报道，但如果一名或多名跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，或者提供了关于我们竞争对手的更有利的相对建议，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们普通股的交易价格一直不稳定，而且可能会继续波动，可能会因各种因素而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。一般的股票市场，特别是规模较小的生物制药公司的市场都经历了极端的波动，这种波动往往与

特定公司的经营业绩。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

在过去，在一家公司的证券市场价格波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。我们作为当事人的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的产品或业务实践产生不利影响。这类诉讼还可能导致我们招致其他巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源。此外，对听证会、动议或其他临时程序或事态发展结果的负面公告可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们总流通股的很大一部分有资格在不久的将来向市场出售，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务做得很好。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。在我们首次公开募股之前是我们股东的人继续持有我们普通股的大量股份。如果这些人在公开市场上出售或表示有意出售我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。

此外，在符合特定条件的情况下，持有我们相当数量普通股的持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或者将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。

2020年6月，我们以定向增发的方式向投资者发行和出售了4029411股普通股。吾等已提交一份登记声明，涵盖买方以私募方式转售该等股份，并同意该登记声明的有效期至该登记声明所涵盖的股份已售出或可根据经修订的1933年证券法第144条或证券法不受限制地转售之日为止。

我们目前向美国证券交易委员会提交了一份通用货架登记声明，允许我们根据一项或多项总价值高达2.5亿美元的产品，不时发行和出售登记普通股、优先股、债务证券、存托股份、认股权证和/或单位，价格和条款将在销售时确定。

此外，我们已经或打算提交登记声明，登记根据我们的股权补偿计划或根据股权补偿计划以外的新聘员工获得的股权奖励，我们可能发行的所有普通股。此类登记股票在发行后可在公开市场自由出售，但受适用于关联公司的数量限制。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，或EGC，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。我们可能会一直是EGC，直到2024年12月31日，尽管如果在此之前的任何6月30日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，或者如果我们在任何财年的年毛收入达到10.7亿美元或更多，我们将从适用年度的12月31日起停止成为EGC。如果我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们也将不再是EGC。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于某些适用于其他非EGC的公众公司的披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可以选择利用部分或全部可用的豁免。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

此外，“就业法案”允许EGC利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不“选择退出”延长的过渡期，即是说，当一项标准发布或修订，而该标准对公营或私营公司有不同的适用日期时，我们会在私营公司采纳新的或修订的标准时采用新的或修订的标准，并会一直这样做，直至我们(I)不可撤销地选择“退出”延长的过渡期，或(Ii)不再符合EGC的资格。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC之后，我们将继续招致大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为一家私营公司没有招致的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露以及财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，特别是在我们雇佣额外的财务和会计员工以满足上市公司内部控制和财务报告要求的情况下，并将使一些活动更加耗时和成本更高。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这反过来可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

我们正在评估这些规章制度，不能预测或估计我们可能产生的额外成本或这些成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404条或第404条的规定，我们必须由管理层提交一份关于财务报告内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是一家EGC或一家收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不需要包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们需要继续投入内部资源，包括增聘财务和会计人员，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们在财务报告的内部控制中发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。

我们的公司注册证书指定特拉华州的州法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这些诉讼和诉讼可能会阻止针对公司和我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

我们的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择另一个论坛，否则特拉华州衡平法院(或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院)将是(1)代表我们提起的任何衍生诉讼或法律程序，(2)任何声称违反我们任何董事、高级管理人员、雇员或股东对我们公司或我们公司的受托责任的索赔的唯一和独家论坛。(3)任何声称根据本公司注册证书或附例(每宗个案均可不时修订)任何条文产生的申索的诉讼，或(4)任何声称根据本公司的公司注册证书或附例(在每宗个案中，均可不时修订)任何条文产生的申索的诉讼，或(4)任何声称根据本公司的公司注册证书或附例的任何条文而产生的申索的诉讼，或(4)任何声称根据本公司的公司注册证书或附例(在每宗个案中，均可不时修订)的条文或受内务原则管限的诉讼。这一排他性论坛条款不适用于根据证券法或1934年修订的证券交易法提起的诉讼。

这一排他性论坛条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们的主要设施包括办公室和实验室。根据一份目前将于2028年6月到期的租约，我们在马萨诸塞州剑桥市拥有约28,731平方英尺的办公空间。

项目5.注册人普通股、关联股票市场持有者重要和发行人购买股票证券。

我们的普通股在纳斯达克全球市场的交易代码为“FULC”，自2019年7月18日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

截至2022年2月24日，约有22名我们普通股的持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布派息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。

从2021年9月7日起，我们授予一名员工以每股28.49美元的行权价购买14万股普通股的选择权。从2021年9月30日起，我们授予一名员工以每股28.21美元的行权价购买5.8万股我们普通股的选择权。这些期权是根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条规定的奖励奖励，这些奖励是在我们的2019年股票激励计划之外做出的。该等购股权的年期为十年，归属时间为四年，其中25%的认股权授予股份于各自雇员开始日期的一周年时归属，另外6.25%的股份在各自开始日期一周年后的连续十二个季度内以等额季度分期付款方式归属，但须受该雇员持续服务至适用归属日期的限制。我们在S-8表格上提交了一份注册声明，以注册这些期权所涉及的普通股股票。

上述证券发行并无承销商参与。这些证券是根据修订后的1933年证券法第4(A)(2)条发行的，涉及发行人不涉及任何公开发行的交易。收件人要么收到了关于我们的充分信息，要么通过其他关系获得了此类信息。

除了在当前的Form 8-K报告中所报告的以外，在截至2021年12月31日的一年中，我们没有出售任何未根据证券法注册的证券。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况和经营业绩。

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告末尾以Form 10-K格式显示的合并财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分陈述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于改善高度未得到满足的医疗需求地区的遗传性罕见疾病患者的生活。我们最先进的候选产品losmamipod正在开发中，用于治疗FSHD的根本原因。我们的另一个临床候选产品是FTX-6058，它正在开发中，用于治疗某些血红蛋白疾病，包括SCD和β-地中海贫血。我们预计在2022年第二季度启动REACH，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国3期临床试验，用于我们的FSHD候选产品losmapimod。我们在2021年第四季度启动了FTX-6058在SCD患者身上的1b期临床试验，我们预计将在2022年第二季度报告1b期试验的初步数据。此外，我们在2021年第四季度提交了FTX-6058在其他选定的血红蛋白疾病(包括贝型地中海贫血)中的IND，并预计在2022年第二季度启动1b期研究。

我们已经开发了一种专利产品引擎FulcrumSeek，我们利用它来系统地识别和验证细胞药物靶点，这些靶点可以潜在地调节基因表达，以治疗已知的遗传性疾病的根本原因。我们的产品引擎集成了患者衍生的组织和疾病相关细胞模型，我们使用我们的药理多样性和高度注释的小分子化合物库以及定制的CRISPR和RNAi库进行查询。这些屏幕产生数千万个数据点和高内容图像。然后，我们应用计算生物学和分析学来识别具有特异性和选择性的目标，并伴随着显着加速开发的全面数据集。这一方法导致了用于FSHD的losmapimod和用于血红蛋白疾病的FTX-6058的识别，以及一个强大的发现管道。我们预计将在2023年第一季度末提名我们的下一位开发候选人，以支持我们的第四个IND。

自成立以来，我们的业务重点是组织和配备我们的公司，制定业务计划，筹集资金，建立我们的知识产权，建立我们的发现平台，包括我们专有的化合物库和产品引擎，确定药物靶标和潜在的候选产品，授权资产，生产用于临床试验的药物物质和药物产品材料，以及进行临床前研究和临床试验。到目前为止，我们的运营资金主要来自在公开发售、私募和自动取款机发售中出售我们普通股的股票，通过发行可转换优先股，以及根据我们的合作和许可协议收到的预付款。

2021年1月，我们以每股11.00美元的公开发行价公开发行和出售了460万股普通股，其中包括60万股因承销商全面行使以公开发行价购买额外股份的选择权而发行的股票，减去承销折扣和佣金。扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，此次发行的净收益为4740万美元。

2021年8月，我们以每股19.00美元的公开发行价公开发行和出售了759万股我们的普通股，其中包括99万股因承销商全面行使以公开发行价购买额外股份的选择权而发行的股票，减去承销折扣和佣金。扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，此次发行的净收益为1.355亿美元。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们预计在可预见的未来还将继续出现重大的运营亏损。我们创造足以实现盈利的产品收入的能力(如果有的话)将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8080万美元和7080万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.025亿美元。我们预计，在未来几年中，与我们正在进行的活动相关的费用和运营亏损将大幅增加，因为我们：

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。如果需要，我们可能无法以优惠的条件筹集额外资金或达成其他协议或安排，或者根本无法达成此类协议或安排。如果我们不能在需要的时候筹集资金或签订协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发和商业化，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。

由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能不会盈利。如果我们不能实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止运营。

截至2021年12月31日，我们拥有2.182亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2024年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见“-流动性和资本资源”。

我们没有从产品销售中获得任何收入，预计几年内都不会从产品销售中获得收入，如果有的话。如果我们对当前或未来候选产品的开发工作取得成功，并获得市场批准，我们未来可能会从产品销售中获得收入。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上会从我们候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

2019年12月，我们与Acceleron签订了一项合作和许可协议，以确定生物靶点，以调节与肺部疾病领域内的靶向适应症相关的特定途径。根据合作协议，我们根据某些知识产权授予Acceleron全球独家许可，允许其制造、制造、使用、销售、销售、进口、出口、分销和分销、营销、营销、推广、推广或以其他方式利用针对或表达我们确定的特定生物靶标的分子和产品，用于治疗、预防或诊断肺部疾病领域的靶向适应症。Acceleron随后被默克在2021年11月。合作的主要目标是确定和验证进一步研究的潜在生物目标，以支持Acceleron利用我们的专有产品引擎开发、制造和商业化用于靶向指示的候选产品。

根据合作协议的条款，我们在2019年12月从Acceleron获得了1000万美元的预付款，并在2020年12月实现了200万美元的特定研究里程碑。我们还有资格获得总额高达4.365亿美元的里程碑付款，涉及某些研究、开发、临床、监管和销售相关的里程碑，以及基于Acceleron(及其任何附属公司和分许可人)针对任何确定目标的产品的年度全球净销售额的分级版税支付。

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我们根据Acceleron协作协议分别确认了960万美元和630万美元的协作收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们分别记录了与Acceleron协作协议相关的递延收入60万美元和790万美元，根据收入预计确认的期间，这笔收入在我们的合并资产负债表中被归类为当前部分或扣除当前部分后的净额。截至2021年12月31日，我们已收到390万美元的成本报销付款和200万美元的Acceleron协作协议里程碑付款。截至2021年12月31日，我们记录了70万美元的未开单应收账款，与Acceleron协作协议项下的可偿还研发成本相关，用于截至2021年12月31日的三个月内开展的活动。

在未来，我们将确认与1,000万美元的预付款和在2020年12月实现的200万美元的特定研究里程碑相关的额外收入，因为我们履行了我们的绩效义务，以及根据Acceleron协作协议产生的成本的报销。未来，我们还可能根据Acceleron协作协议从里程碑和特许权使用费支付中获得额外收入。我们预计，我们的收入将根据我们在加速器合作协议下的业绩模式，以及根据加速器合作协议实现里程碑和报销成本的时间、金额和实现情况，在季度与季度和年度之间波动。

2020年7月20日，我们与myokardia签订了一项合作和许可协议，根据该协议，我们根据某些知识产权授予myokardia全球独家许可，允许其研究、开发、制造、制造、使用、使用、销售、出售、要约出售、提供销售、进口、进口、出口、出口、分销、分销、营销、营销、促销、促销或以其他方式开发针对我们确定的特定生物靶标的产品，这些产品最多可以调节一定数量的MyoKardia随后于2020年11月被百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)收购。合作的主要目标是确定和验证进一步研究的潜在生物目标，以支持MyoKardia公司潜在治疗某些基因界定的心肌疾病的候选产品的开发、制造和商业化。

根据MyoKardia合作协议的条款，我们在2020年7月收到了1000万美元的预付款和250万美元的预付研究资金。MyoKardia还将向我们报销不在预付研究资金范围内的研究活动的费用，最高限额为研究资金总额(包括预付研究资金)。一旦达到指定的临床前、开发和销售里程碑，我们将有权获得临床前里程碑付款、开发里程碑付款和销售里程碑付款，金额最高可达298.5美元。

对于某些潜在的心肌病基因目标，每个目标的总金额高达1.5亿美元，对于某些其他潜在的心肌病基因目标，每个目标的总金额高达1.5亿美元。到目前为止，我们已经达到了250万美元的指定临床前里程碑。MyoKardia还将根据MyoKardia及其任何附属公司和再被许可人根据MyoKardia合作协议针对任何确定的目标在全球范围内的产品年净销售额，向我们支付从中等个位数百分比到较低的两位数百分比不等的分级特许权使用费。特许权使用费在指定的特许权使用费期限内按产品支付，在特定情况下可能会减少。

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我们根据MyoKardia协作协议分别确认了960万美元和250万美元的协作收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们分别记录了与MyoKardia合作协议相关的410万美元和1000万美元的递延收入，根据收入预计确认的期间，这笔收入在我们的合并资产负债表中被归类为当前部分或扣除当前部分后的净额。截至2021年12月31日，根据MyoKardia协作协议，我们已收到70万美元的成本报销付款和250万美元的里程碑付款，以及2020年7月作为预付研究资金的250万美元付款。截至2021年12月31日，我们记录了与2021年12月实现临床前里程碑相关的250万美元应收账款。截至2021年12月31日，我们记录了与MyoKardia合作协议项下的可报销研发成本相关的未开单应收账款50万美元，用于截至2021年12月31日的三个月内开展的活动。

未来，我们将确认与1000万美元的预付款和2021年12月实现的250万美元临床前里程碑相关的额外收入，以及根据MyoKardia合作协议产生的费用的报销。未来，根据MyoKardia合作协议，我们还可能从里程碑和特许权使用费支付中获得额外收入。我们预计，我们的收入将根据我们在MyoKardia合作协议下的表现模式，以及根据MyoKardia合作协议产生的里程碑和成本补偿的时间、金额和实现情况，在季度与季度和年度之间波动。

我们还可能在未来为我们的候选产品或知识产权签订额外的许可或协作协议，并且我们将来可能会从此类许可或协作协议所产生的付款中获得收入。

研发费用是指我们为发现、开发和制造我们的候选产品而产生的成本，包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据使用患者登记或供应商提供给我们的其他信息等数据对完成特定任务的进度进行评估，确认某些开发活动(如临床试验和制造)的费用。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与所发生的费用模式不同。将来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不能退还，记为预付费用。这些金额在货物交付或提供相关服务时确认为费用，或在不再预期货物将交付或提供服务之前确认为费用。

外部成本占我们研发费用的很大一部分，我们在提名开发候选人后逐个计划地跟踪这些费用。我们的内部研发费用主要是与人员有关的费用，包括基于股票的薪酬费用。我们不按计划跟踪内部研发费用，因为资源部署在多个项目中。

下表汇总了在被提名为开发候选者后，截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们按计划划分的外部研发费用。预研候选人费用、未分配费用和内部研发费用单独归类。

我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们候选产品剩余开发所需的工作的性质、时间和估计成本。我们也无法预测，如果获得批准，我们的候选产品何时(如果有的话)将开始大量现金净流入。这是由于与开发我们的候选产品相关的众多风险和不确定性造成的，包括与以下方面相关的不确定性：

对于我们的任何候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间安排，并可能改变与其他候选产品的开发相关的成本和时间。

研发活动占我们运营费用的很大一部分。随着我们继续实施我们的业务战略，我们预计未来我们的研发费用将大幅增加，其中包括推进用于治疗FSHD的losmapimod，推广用于治疗某些血红蛋白疾病的FTX-6058，扩大我们的研发努力，包括聘请更多人员支持我们的研发工作，以及为成功完成临床试验的我们的候选产品寻求监管部门的批准。此外，处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品承担更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，随着我们的候选产品进入临床开发的后期阶段，我们预计我们的研究和开发费用将会增加。然而，我们认为目前还不可能通过商业化来准确预测特定项目的总费用。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前还不能根据我们的开发阶段准确确定。

一般及行政开支包括与人事有关的成本，包括行政、财务及会计、人力资源、业务营运及其他行政职能人员的薪金、福利及股票薪酬开支，与专利、知识产权及公司事务有关的法律费用，会计及税务服务费用，咨询费及未计入研发开支的设施相关费用。

我们预计，在可预见的未来，我们的一般和行政费用将增加，以支持我们扩大的基础设施，以及扩大我们的业务和作为上市公司运营的成本增加。这些增加可能包括与保持遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的费用增加，董事和高级管理人员保险费，以及与上市公司运营相关的投资者关系成本。

除其他收入外，净额主要包括与我们的现金等价物和有价证券投资相关的利息收入。

以下是我们截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营业绩摘要，以及这些项目(以美元计)的变化：

协作收入从截至2020年12月31日的年度的880万美元增加到截至2021年12月31日的1,920万美元，增幅为1030万美元。我们根据与各自确定的绩效义务相关的绩效模式确认加速器和MyoKardia合作协议下的每一项收入，这是我们将根据每项协议提供研究服务的期限。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们根据Acceleron协作协议分别确认了960万美元和630万美元的协作收入，根据MyoKardia协作协议分别确认了960万美元和250万美元的协作收入。

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研发费用：

研发费用增加了1070万美元，从截至2020年12月31日的5900万美元增加到截至2021年12月31日的6970万美元。研发费用增加的主要原因是：

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政费用：

一般和行政费用增加了910万美元，从截至2020年12月31日的年度的2140万美元增加到截至2021年12月31日的年度的3050万美元。一般和行政费用增加的主要原因如下：

其他收入净额从截至2020年12月31日的一年的80万美元减少到截至2021年12月31日的一年的20万美元。其他收入净额减少的主要原因是，由于整体回报率下降，我们的现金、现金等价物和有价证券的投资收入减少。

自公司成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，预计在可预见的未来将继续出现重大的运营亏损，而且可能永远不会盈利。我们还没有将我们的任何候选产品商业化，这些产品正处于临床前和临床开发的不同阶段，我们预计在几年内不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。截至2021年12月31日，我们的运营资金主要来自通过公开发行普通股、私募和自动取款机发售普通股、发行可转换优先股以及根据我们的合作和许可协议收到的预付款获得的总计5.012亿美元的毛收入。截至2021年12月31日，我们拥有2.182亿美元的现金、现金等价物和有价证券。

2020年8月，我们与派珀·桑德勒公司(Piper Sandler&Co.)或派珀·桑德勒公司(Piper Sandler)签订了一项股权分配协议，作为销售代理，根据该协议，我们可以根据自动柜员机发售，以高达7500万美元的总发行价发售我们普通股的股票。

2021年1月22日，我们完成了普通股的公开发行，以每股11.00美元的公开发行价发行和出售了460万股普通股，扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，净收益为4740万美元。

2021年8月16日，我们完成了普通股的公开发行，以每股19.00美元的公开发行价发行和出售了759万股普通股，扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，净收益为1.355亿美元。

下表提供了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的现金流信息：

在截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的净现金为7850万美元，而在截至2020年12月31日的一年中，用于经营活动的净现金为5370万美元。用于经营活动的现金净额增加了2480万美元，主要是因为随着我们继续推进我们的领导计划，外部研发成本增加，员工薪酬成本增加，以及支持我们组织增长的一般和行政成本增加，这主要是因为我们继续推进我们的领先计划，增加了员工薪酬成本，以及增加了一般和行政成本，以支持我们组织的增长。

在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的净现金为1.297亿美元，而在截至2020年12月31日的一年中，用于投资活动的净现金为5710万美元。用于投资活动的现金净额增加7260万美元，主要是因为在截至2021年12月31日的一年中，对有价证券的净购买量增加。

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为1.865亿美元，而在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为7110万美元。在截至2021年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额主要包括我们的普通股于2021年1月和2021年8月完成公开发行，净收益约为1.829亿美元。在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要包括2020年6月以私募方式发行普通股的净收益约6420万美元，以及通过我们的自动取款机发售收到的570万美元的净收益。

我们预计与我们正在进行的研发活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们继续研发我们的候选产品、启动临床试验并寻求营销批准的时候。此外，我们预计还会产生额外的成本来支持我们组织的发展。因此，我们预计在可预见的未来将出现巨额运营亏损和负运营现金流。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2021年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2024年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。然而，我们是基于可能被证明是错误的假设做出这一估计的，我们可能会比预期更早耗尽我们的资本资源。

我们的资金需求，以及营运开支的时间和数额，主要视乎以下因素而定：

与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。

除上述变数外，如果我们的任何候选产品成功完成开发，除了其他商业成本外，我们还将产生与监管申报、市场审批、上市后要求、维护我们的知识产权和监管保护相关的大量额外成本。目前我们无法合理估计这些成本。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作安排、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。如果我们未来通过出售股权证券筹集更多资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有普通股股东的权利产生不利影响。如果我们通过发行债务证券筹集更多资金，这些证券可能会包含限制我们运营的契约。我们可能需要超出我们目前预期金额的额外资本，而且可能无法以合理的条件获得额外资本，或者根本没有额外资本可用。如果我们未来通过协作安排、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认的会计原则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要做出判断和估计，以影响报告期内报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。我们的估计是基于我们的历史经验、已知的趋势和事件，以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值和确认的费用金额的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值和确认的费用金额从其他来源并不容易看出。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。对估计进行重大修订的影响(如有)将从估计改变之日起前瞻性地反映在合并财务报表中。

我们认为，下面讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的最重要领域。有关我们其他重要会计政策的说明，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的合并财务报表附注2。

根据财务会计准则委员会会计准则编纂，或ASC，606，与客户签订合同的收入此外，实体在其客户获得对承诺商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了该实体预期从这些商品或服务交换中获得的对价。在应用ASC 606时，我们执行以下五个步骤：

当(I)我们与客户订立了可强制执行的合同，该合同规定了每一方对要转让的商品或服务的权利并确定了相关的付款条款，(Ii)合同具有商业实质，以及(Iii)我们根据客户的意图和支付承诺的对价的能力确定有可能收取转让的商品和服务的几乎所有对价时，我们就存在与客户的合同。

合同中承诺的履约义务是根据将转让给客户的货物和服务确定的，这些货物和服务都可以是不同的，因此客户可以单独或与其他随时可用的资源一起从货物或服务中受益，并且在合同上下文中是不同的，因此货物或服务的转让可以与合同中的其他承诺分开识别。如果一份合同包括多个承诺的商品和服务，我们必须运用判断来确定承诺的商品和服务是否能够在合同的上下文中区分开来。在评估承诺的商品或服务是否独特时，我们会考虑客户的研究、制造和商业化能力以及相关专业知识在市场上的可用性等因素。在评估承诺的货物或服务是否可与合同中的其他承诺分开时，我们也会考虑合同的预期利益。如果不满足这些标准，承诺的货物和服务将作为综合履约义务入账。

交易价格是根据我们在向客户转让商品和服务的交换条件下有权获得的对价来确定的。如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们估计我们有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转移给客户。我们采用期望值法或最可能值法来确定变量的对价金额。我们在交易价格中包含了估计可变对价的无限制金额。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。在随后的每个报告期结束时，我们会重新评估交易价格中包含的估计可变对价和任何相关限制，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶为基础记录的。变动对价约束的改变可能会对当期确认的收入金额产生实质性影响。

如果安排包括研发里程碑付款，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。基于不在我们控制范围内的事件(如监管审批)发生的里程碑付款通常在基础事件发生或相关审批收到之前不会被认为是有可能实现的。

对于包括基于销售的版税(包括基于销售水平的里程碑付款)的知识产权许可安排，并且许可被视为与版税相关的主要项目，我们将在(I)相关销售发生时或(Ii)已分配版税的履行义务得到履行时确认版税收入和基于销售的里程碑。

在确定交易价格时，如果付款时间为我们提供了显著的融资收益，我们会调整对货币时间价值的影响的考虑。我们评估我们的创收安排，以确定是否存在重要的融资部分。

如果合同包含单一履行义务，则将整个交易价格分配给该单一履行义务。包含多项履约义务的合同要求在相对独立的销售价格基础上将交易价格分配给每项履约义务，但满足完全分配给单一履约义务或构成单一履约义务一部分的不同服务的任何可变对价除外。

我们可能会随时间或在某个时间点履行履行义务，具体取决于履行义务的性质。如果客户同时接收和消费实体业绩提供的收益，实体业绩创建或增强客户在创建或增强资产时控制的资产，或者实体业绩没有创建可替代实体使用的资产，并且实体拥有可强制执行的支付迄今完成的业绩的权利，则收入将随着时间的推移而确认，则收入将随着时间的推移予以确认，前提是客户同时接收和消费实体业绩提供的收益，实体业绩在创建或增强资产时创建或增强客户控制的资产。如果实体在一段时间内没有履行履行义务，则在某个时间点通过将承诺的货物或服务的控制权转移给客户来履行相关的履行义务。

对于我们在一段时间内确认的收入，我们评估投入或产出方法是否是与履行业绩义务的履行情况相关的进展的适当衡量标准。在确定衡量进度的适当方法时，我们会考虑我们承诺转让给客户的商品或服务的性质。产出法是根据对迄今为止转让给客户的货物或服务相对于合同承诺的剩余货物或服务的价值的直接计量来确认收入的。投入方法根据实体的努力或投入来确认收入，以满足履行义务的要求。我们根据输入方法衡量与履行履约义务相关的进展情况所固有的估计数包括履行相关履约义务的总估计成本。

有关ASC 606应用于Acceleron和MyoKardia合作协议的更多信息，请参阅本年度报告(Form 10-K)中其他地方包括的我们经审计的合并财务报表的附注10，“合作和许可协议”。

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据我们当时了解的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研发活动相关的服务所发生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致研发费用的预付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。将用于未来研发活动的货物和服务的不可退还的预付款是在活动进行或收到货物时而不是在付款时支出的。

虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。直至目前为止，我们对这类开支的估计与实际招致的金额并无重大差异。

我们根据授予日奖励的公允价值来计量与所有限制性股票奖励和股票期权相关的基于股票的薪酬支出。我们确认这些奖励在必要的服务期内的补偿费用，这通常是相应奖励的归属期。一般来说，我们只发放基于服务的奖励条件，并使用直线法记录这些奖励的费用。我们还授予了某些基于业绩的授予条件的股票奖励。当管理层确定绩效条件有可能实现时，我们使用加速归因法确认在剩余服务期内具有绩效归属条件的奖励的补偿费用。在每个报告日期，我们都会根据对绩效条件的预期满意度来评估是否有可能实现基于绩效的里程碑。

我们根据授予日我们普通股的估计公允价值减去任何适用的购买价格来确定限制性股票奖励的公允价值。我们估计了使用Black-Scholes期权定价模型授予的股票期权的公允价值。使用期权定价模型确定股票期权授予日期的公允价值主要受我们普通股的估计公允价值的影响，需要管理层做出许多其他假设，包括期权的预期期限、标的股票的估计波动性、无风险利率和预期股息。在确定授予日期时使用的假设股票期权的公允价值代表了管理层在计量时的最佳估计。鉴于我们的普通股在首次公开募股(IPO)结束前缺乏公开市场，以及缺乏特定于公司的历史和隐含波动率数据，我们根据一组具有代表性的上市公司的历史波动率(可获得历史信息)来估计预期波动率。历史波动率是根据与预期期限使用的假设相称的一段时间来计算的。我们使用简化的方法来计算所有股票期权的预期期限。我们采用这种方法，是因为我们没有足够的历史演练数据来提供一个合理的基础来估计预期期限。无风险利率是基于一种美国国库券，其期限与股票期权的预期期限一致。预期股息收益率假设为零，因为我们从未支付过股息，目前也没有计划支付普通股的任何股息。

在未来，我们预计基于股票的薪酬支出将会增加，部分原因是我们现有的未确认的基于股票的薪酬支出，以及我们授予额外的基于股票的奖励，以继续吸引和留住我们的员工。

我们使用资产负债法来核算所得税，这要求确认已在合并财务报表或我们的纳税申报表中确认的事件的预期未来税收后果的递延税项资产和负债。根据此方法，递延税项资产及负债乃根据财务报表账面值与资产及负债的课税基础之间的差额，采用预期差额将转回的年度内生效的现行税率，以厘定递延税项资产及负债。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则应计入递延税项资产的估值拨备。评估收回递延税项资产的潜力时会考虑多项因素，包括估计未来预期应课税溢利、估计现有应课税暂时性差额的未来冲销、考虑结转期间的应课税溢利，以及考虑审慎及可行的税务筹划策略。

我们使用一个更有可能的门槛来确认和解决不确定的税收状况，来计算不确定的税收状况。对不确定税务状况的评估基于(但不限于)法律变化、对纳税申报表中已采取或预期采取的税收状况的衡量、应审计事项的有效解决、新的审计活动以及与税收状况相关的事实或情况的变化。截至每个资产负债表日期，我们没有任何不确定的税收头寸。

对最近发布的可能影响我们财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本年度报告10-K表格中其他地方的经审计综合财务报表的附注2中披露。

2012年的Jumpstart Our Business Startups Act允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于非上市公司。我们已选择不“退出”延长的过渡期，这意味着当一项标准发布或修订时，如果该标准对上市公司或私营公司有不同的应用日期，我们将在私人公司采用新的或修订的标准时采用新的或修订的标准，并将一直这样做，直到我们(I)不可撤销地选择“退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。

我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的现金等价物是以货币市场基金的形式投资于美国国债，我们的投资是短期有价证券，如公司债券和商业票据。截至2021年12月31日，我们拥有2.182亿美元的现金、现金等价物和有价证券。利息收入对一般利率水平的变动十分敏感，但基於这些投资的性质，即时把利率调高10%，不会对我们投资组合的公平市值有实质影响。

我们还面临与外币汇率变化相关的市场风险。我们与美国以外的供应商签订合同，某些发票是以外币计价的。我们会受到与这些安排相关的外币汇率波动的影响。我们目前没有对冲我们的外币汇率风险。截至2021年12月31日，我们以外币计价的债务微乎其微，甚至没有。

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们认为，在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年里，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

我们的综合财务报表以及独立注册会计师事务所的报告从本年度报告的F-1页开始，采用Form 10-K格式。

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2021年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)条规则所定义的“披露控制和程序”，是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括公司的主要高管和主要财务官，或酌情履行类似职能的人员，以便及时决定所需披露的信息。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么完善，都只能为实现其目标提供合理的保证，而我们的管理人员在评估可能的控制和程序的成本效益关系时，必须运用其判断。根据对我们截至2021年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

我们的管理层负责建立和维护对公司财务报告的充分内部控制。《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条将财务报告内部控制定义为由公司主要执行人员和主要财务官或履行类似职能的人员设计或监督，并由公司董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在财务报表的编制和列报方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

在首席执行官和首席财务官的监督和参与下，我们的管理层根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会在内部控制-综合框架(2013年框架)中提出的标准，评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。

由于“就业法案”对“新兴成长型公司”的豁免，本10-K表格年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所的认证报告。

在截至2021年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据《外汇法案》第13a-15(F)和15d-15(F)条的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

除下文规定的范围外，本第10项要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

我们在公司网站www.fulcrumtx.com的“投资者关系”部分(ir.fulcrumtx.com)的“公司治理”子节中张贴适用于我们的董事、高级管理人员和员工(包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或主计长)的“公司治理”子节。我们打算在我们的网站上披露根据表格8-K第5.05项的披露要求需要披露的对《商业行为和道德准则》的任何修订或豁免。

第11条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

第12项：某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

第12条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

第13条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

第14条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

以下文件包括在本文件所附的F-1至F-31页上，并作为本年度报告的10-K表格的一部分进行归档。

所有财务报表明细表都被省略，因为它们不适用，不是必需的，或者所要求的信息显示在合并财务报表或附注中。

S-K条例第601项和本10-K年度报告第15(B)项所要求的证物列于紧接本10-K年度报告签字页之前的附件索引中。展品索引中列出的展品在此引用作为参考。

我们审计了Fulcrum治疗公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至该年度的相关综合经营和全面亏损报表、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，合并财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至那时的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

下表提供了截至上述每个期间的现金、现金等价物和受限现金余额的对账：

2.主要会计政策摘要

合并原则

随附的合并财务报表包括该公司及其全资子公司支点治疗证券公司的账目。支点治疗证券公司是马萨诸塞州的一家为买卖和持有证券而成立的子公司。所有公司间交易和余额都已取消。

预算的使用

根据公认会计原则编制财务报表要求管理层作出某些估计和假设，这些估计和假设会影响截至财务报表日期报告的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。编制这些合并财务报表所固有的估计包括但不限于与收入确认、应计费用、基于股票的薪酬费用和所得税有关的估计。本公司根据过往经验及其他特定市场或其认为在当时情况下合理的其他相关假设作出估计。在持续的基础上，管理层根据环境、事实和经验的变化对其估计进行评估。实际结果可能与这些估计或假设不同。

现金和现金等价物

现金等价物是高流动性的投资，购买时很容易转换为原始到期日为三个月或更短的现金。现金等价物包括投资于美国国债的货币市场基金。该公司在主要金融机构设有银行账户。

受限现金

限制性现金是指为获得与公司设施租赁相关的信用证而持有的现金。

金融工具的公允价值

本公司金融资产和负债的公允价值反映了本公司对本应在计量日在市场参与者之间有序交易中因出售该等资产而收到的金额或因转移该等负债而支付的金额的估计。在计量其资产和负债的公允价值时，公司力求最大限度地利用可观察到的投入(从本公司以外的独立来源获得的市场数据)，最大限度地减少使用不可观察到的投入(公司对市场参与者如何为资产和负债定价的假设)。以下公允价值层次结构用于根据可观察到的投入和不可观察到的投入对资产和负债进行分类，以便对资产和负债进行估值：

第1级：相同资产或负债在活跃市场的报价。资产或负债的活跃市场是指资产或负债的交易发生的频率和数量足以持续提供定价信息的市场。

级别2：除级别1输入之外的其他可观察输入。第二级投入的例子包括活跃市场中类似资产或负债的报价以及非活跃市场中相同资产或负债的报价。

第三级：基于公司对市场参与者将用于资产或负债定价的假设的评估，不可观察到的输入。

这个公司的现金等价物和有价证券按公允价值列账，并按上述公允价值等级分类(附注3)。现金等价物和有价证券最初按交易价估值，随后利用第三方定价服务在每个报告期结束时重新估值。这个

F-8

定价服务利用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法来确定公允价值。

有价证券

该公司将购买3个月以上剩余到期日的证券归类为有价证券。截至2021年12月31日，该公司的有价证券包括对公司债券和商业票据的投资。如果有价证券可以转换为现金为当前业务提供资金，则在合并资产负债表中将有价证券归类为流动资产。

有价证券按公允价值列账，未实现损益计入股东权益构成的累计其他综合亏损，直至实现该损益。购买时产生的任何溢价在最早的赎回日期期间摊销为利息支出(其他收入的组成部分，净额)，购买时产生的任何折扣计入票据有效期内的利息收入(其他收入的组成部分，净额)。已实现损益采用特定的确认方法确定，并计入其他收入、净额。

如果对公允价值的任何调整反映了投资价值的下降，公司将考虑所有可获得的证据，以评估这种下降的程度是“非临时性的”，如果是这样的话，通过在公司的经营报表和全面亏损中计入费用，将这项投资计入市价。

财产和设备

财产和设备按扣除累计折旧后的成本入账。对资产的维护和维修不能改善或延长其使用寿命的费用计入运营费用。折旧费用在相关资产的预计使用年限内采用直线法入账，方法如下：


	预计使用寿命(以年为单位)
实验室设备	5
家具和固定装置	4
计算机设备	3
软件	3
租赁权的改进	使用年限或剩余租赁期较短

在建工程按成本列报，包括设立或建造相关资产的直接成本。在建资产建成并投入使用前，在建项目不计入折旧费用。当资产报废或以其他方式处置时，资产和相关累计折旧将从账目中冲销，由此产生的任何损益将反映在公司的综合经营报表和全面亏损中。

长期资产减值

长期资产包括财产和设备。本公司不断评估是否发生事件或情况显示其长期资产的估计剩余使用年限可能需要修订或该等资产的账面价值可能减值。当资产组的使用或处置预期产生的估计未贴现未来现金流量少于其账面金额时，将确认减值亏损。减值亏损将基于减值资产组账面价值超过其公允价值(基于贴现现金流确定)。“公司”就是这么做的。不是3.I don‘我们没有记录任何长期资产的减值损失截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度.

租契

租契在开始时被归类为经营性租赁或资本租赁。本公司按直线基准确认其设施租赁(归类为营运租赁)在各自租赁期内的租金支出，包括租金上涨拨备和租金节假日。支付的租金和直线租金费用之间的差额被记录为递延租金。此外，本公司确认其营运租约的租户改善津贴为

F-9

延期租赁激励并将租赁激励摊销为在各自租赁期内按直线基准减少租金支出。

收入确认

在ASC 606下，与客户签订合同的收入此外，实体在其客户获得对承诺商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了该实体预期从这些商品或服务交换中获得的对价。在应用ASC 606时，公司执行以下五个步骤：

1)确定与客户的合同

当(I)公司与客户签订了可强制执行的合同，该合同规定了每一方对要转让的商品或服务的权利并确定了相关的付款条款，(Ii)合同具有商业实质，以及(Iii)公司根据客户的意图和支付承诺对价的能力确定有可能收取转让的商品和服务的几乎所有对价时，与客户的合同就存在。

2)明确合同中的承诺和履行义务

合同中承诺的履约义务是根据将转让给客户的货物和服务确定的，这些货物和服务都可以是不同的，因此客户可以单独或与其他随时可用的资源一起从货物或服务中受益，并且在合同上下文中是不同的，因此货物或服务的转让可以与合同中的其他承诺分开识别。如果一份合同包括多个承诺的商品和服务，公司必须运用判断来确定承诺的商品和服务是否能够在合同的上下文中区分开来。在评估承诺的商品或服务是否独特时，公司会考虑客户的研究、制造和商业化能力以及相关专业知识在市场上的可用性等因素。在评估承诺的货物或服务是否可以与合同中的其他承诺分开识别时，公司还会考虑合同的预期利益。如果不满足这些标准，承诺的货物和服务将作为综合履约义务入账。

3)确定成交价

交易价格是根据公司在向客户转让商品和服务的交换条件下有权获得的对价而确定的。如果合同中承诺的对价包括可变金额，公司估计其有权获得的对价金额，以换取将承诺的货物或服务转让给客户。本公司采用期望值法或最可能值法确定可变对价金额。该公司在交易价格中计入了不受限制的估计可变对价金额。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。在随后的每个报告期结束时，本公司重新评估交易价格中包含的估计可变对价和任何相关限制，并在必要时调整整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶为基础记录的。变动对价约束的改变可能会对当期确认的收入金额产生实质性影响。

如果一项安排包括研究和开发里程碑付款，公司将评估里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。基于不在公司控制范围内的事件(如监管批准)发生的里程碑付款通常在相关事件发生或相关批准收到之前不被认为是有可能实现的。

对于包括基于销售的使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)的知识产权许可安排，并且许可被视为与使用费相关的主要项目，公司将在(I)发生相关销售时或(Ii)当已分配使用费的履约义务得到履行时确认使用费收入和基于销售的里程碑(以较晚者为准)。

在确定交易价格时，如果付款时间为本公司提供了重大的融资利益，本公司将对货币时间价值的影响进行对价调整。该公司评估其创收安排，以确定是否存在重要的融资部分。

F-10

4)将交易价格分摊到合同中的履约义务

5)在公司履行履约义务时或在履行义务时确认收入

根据履约义务的性质，公司可能会随时间或在某个时间点履行履约义务。如果客户同时接收和消费实体业绩提供的收益，实体业绩创建或增强客户在创建或增强资产时控制的资产，或者实体业绩没有创建可替代实体使用的资产，并且实体拥有可强制执行的支付迄今完成的业绩的权利，则收入将随着时间的推移而确认，则收入将随着时间的推移予以确认，前提是客户同时接收和消费实体业绩提供的收益，实体业绩在创建或增强资产时创建或增强客户控制的资产。如果实体在一段时间内没有履行履行义务，则在某个时间点通过将承诺的货物或服务的控制权转移给客户来履行相关的履行义务。

对于公司在一段时间内确认的收入，公司评估输入法或输出法是否是与履行业绩义务的履行情况相关的进展的适当衡量标准。在确定衡量进度的适当方法时，公司会考虑其承诺转让给客户的商品或服务的性质。产出法是根据对迄今为止转让给客户的货物或服务相对于合同承诺的剩余货物或服务的价值的直接计量来确认收入的。投入方法根据实体的努力或投入来确认收入，以满足履行义务的要求。根据一种投入方法衡量与履行履约义务有关的进展情况所固有的估计数包括履行相关履约义务的总估计费用。

有关ASC 606应用于与Acceleron的协作和许可协议(“Acceleron Collaboration Agreement”)以及与MyoKardia的协作和许可协议(“MyoKardia Collaboration Agreement”)的更多信息，请参阅注释10“协作和许可协议”。

研发费用

研发费用包括与实施研发计划直接相关的成本，包括与人员相关的费用，如工资、工资税、福利和基于股票的薪酬费用，与受雇进行临床前研究和临床试验的外部供应商相关的制造和外部成本，实验室用品，研究设备的折旧和维护，以及设施成本的可分配部分，如租金、水电费、维修和维护、折旧和一般支持服务。与研究和开发有关的支出在发生的期间内支出。将用于未来研发活动的货物和服务的不可退还的预付款是在活动进行或收到货物时而不是在付款时支出的。

研究合同成本和应计项目

公司与科研机构和其他公司签订了各种研发合同。公司记录尚未开具发票的估计正在进行的研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，公司分析研究或试验的进展或报告期内提供的服务的程度，包括收到的发票和合同成本。在确定每个报告期的应计余额时，会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。

专利相关费用

与专利申请有关的专利相关成本因支出收回的不确定性而计入已发生的费用。发生的金额在随附的营业报表中归类为一般费用和行政费用。

F-11

基于股票的薪酬

该公司以授予日的公允价值为基础来衡量以股票为基础的奖励。与这些奖励相关的补偿费用在必要的服务期内确认，这通常是各个奖励的获得期。一般情况下，公司只发放基于服务的授予条件的奖励，并使用直线法记录这些奖励的费用。

每项限制性股票奖励的公允价值是基于授予日公司普通股的公允价值减去任何适用的收购价。每个股票期权的公允价值在授予日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计，该模型需要基于某些主观假设的投入，包括预期股价波动、预期授予期限、无风险利率和预期红利。预期波动率是根据一组具有代表性的上市公司的报告波动率数据计算的，这些公司有历史信息。历史波动率是根据与预期期限使用的假设相称的一段时间来计算的。无风险利率基于授予时生效的美国国债收益率曲线，与预期期限假设相称。本公司采用简化方法，将预期期限推定为归属日期与合同期限结束之间的中间点。由于缺乏历史行权数据和股票奖励的朴素性质，该公司采用了这一方法。预期股息收益率假设为零由于本公司从未派发过股息，目前也没有就普通股派发股息的计划。

本公司对发生的没收行为进行核算。该公司在其运营报表中对基于股票的补偿费用进行分类的方式与对获奖者的工资或服务成本进行分类的方式相同。

所得税

该公司采用资产负债法核算所得税，这要求确认已在合并财务报表或公司纳税申报表中确认的事件的预期未来税收后果的递延税项资产和负债。根据此方法，递延税项资产及负债乃根据财务报表账面值与资产及负债的课税基础之间的差额，采用预期差额将转回的年度内生效的现行税率，以厘定递延税项资产及负债。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则应计入递延税项资产的估值拨备。评估收回递延税项资产的潜力时会考虑多项因素，包括估计未来预期应课税溢利、估计现有应课税暂时性差额的未来冲销、考虑结转期间的应课税溢利，以及考虑审慎及可行的税务筹划策略。

该公司使用一个更有可能的门槛来确认和解决不确定的税收状况，来核算不确定的税收状况。对不确定税务状况的评估基于(但不限于)法律变化、对纳税申报表中已采取或预期采取的税收状况的衡量、应审计事项的有效解决、新的审计活动以及与税收状况相关的事实或情况的变化。

综合损失

综合损失是指企业在一段时间内因非所有者来源的交易和其他事件和情况而发生的权益变动。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，全面亏损包括投资净亏损和未实现亏损。

每股净收益(亏损)

每股基本净收益(亏损)的计算方法是将净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数。每股摊薄净收益(亏损)的计算方法是净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数，包括潜在的稀释性普通股。就这一计算而言，购买普通股的未偿还期权和未授予的限制性股票奖励被视为潜在的稀释性普通股。该公司在呈报的所有期间都产生了净亏损，因此每股基本和稀释后的净亏损是相同的，因为纳入潜在的摊薄证券将是反摊薄的。

表外风险与信用风险集中

这个公司没有重大的表外风险，如外汇合约、期权合约或其他外国对冲安排。可能使公司面临集中信用风险的金融工具

F-12

组成主要是现金、现金等价物、有价证券和限制性现金。公司的现金、现金等价物和限制性现金存入大型金融机构的账户。该公司相信，由于持有现金、现金等价物和限制性现金的存款机构的财务实力，它不会面临重大的信用风险。该公司维持投资于美国国债的货币市场基金的现金等价物。公司的有价证券主要由公司债券和商业票据组成，有可能使公司面临集中的信用风险。公司采取了一项投资政策，限制了公司可以投资于任何一种投资类型的金额。本公司并未经历任何信贷损失，亦不相信其在这些基金上有任何重大信贷风险。

段信息

经营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在做出有关资源分配和评估业绩的决策时进行评估。本公司和本公司的首席运营决策者、本公司的首席执行官将本公司的运营和业务管理视为单人操作部分。

新兴成长型公司地位

根据Jumpstart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)的定义，本公司是一家新兴成长型公司(“EGC”)，可能会利用适用于其他非EGC上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括EGC可以利用JOBS法案提供的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则。该公司已选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，因此，由于这次选举，其综合财务报表可能无法与遵守华硕上市公司生效日期的公司相提并论。该公司可以利用这些豁免，直到其首次公开发行(IPO)五周年之后的会计年度的最后一天，或不再是EGC的更早时间。

最近的会计公告-将被采纳

2016年2月，FASB发布了ASU 2016-02，租赁(主题842)(“ASU 2016-02”)，经华硕随后发布的各种文件修订。承租人被要求将租赁分类为融资租赁或经营性租赁。如果租赁实际上是承租人融资购买的，则归类为融资租赁，否则归类为经营性租赁。这一分类将决定租赁费用是基于有效利息法还是基于租赁期限的直线基础确认。该标准要求承租人将资产负债表上期限超过一年的经营租赁确认为使用权资产和相应的租赁负债，以租赁付款的现值衡量。2018年7月，FASB发布了ASU 2018-11，租赁(主题842)：有针对性的改进(“ASU 2018-11”)，其允许实体继续应用ASC 840中的遗留指导，租契于该实体采用新租赁准则当年呈列的比较期内，包括其披露要求。2019年11月，FASB将修订后的ASU 2016-02财年对私营公司的生效日期推迟到2020年12月15日之后的财年。2020年6月，FASB进一步将修订后的ASU 2016-02财年的生效日期推迟到2021年12月15日之后的财年。新标准将于2022年1月1日起对本公司生效。公司将采用ASU 2018-11允许的过渡方法。该公司目前正在评估采用该标准预计将对公司的综合财务报表和相关披露产生的影响。该公司希望通过选择修订后的ASU 2016-02年度内允许的实际权宜之计过渡一揽子方案来利用某些现有的权宜之计，该方案允许公司不重新评估以前关于安排是否为租约或包含租约、租约的分类以及初始直接成本的处理的会计结论。该公司还预计将作出会计政策选择，将初始期限不超过12个月的租赁从资产负债表中剔除。本公司预计，采用修订后的ASU 2016-02将导致在其综合资产负债表中确认重大使用权资产和租赁负债。本公司预计，采用经修订的ASU 2016-02不会对其综合业务表和全面亏损产生重大影响。

2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号，金融工具-信用损失(主题326)：金融工具信用损失的测量。该标准要求使用预期损失模型而不是目前使用的已发生损失模型来报告信贷损失，并建立了与信用风险相关的额外披露。对于有未实现亏损的可供出售债务证券，本标准要求计入备抵，而不是降低投资的摊销成本。新标准将于2023年1月1日起对本公司生效。该公司目前正在评估这一标准可能对其综合财务状况和经营结果产生的潜在影响。

F-13

2019年12月，FASB发布了ASU第2019-12号，所得税--简化所得税的会计核算。该标准消除了与期间内税收分配方法、过渡期所得税计算方法以及确认外部基差的递延税项负债有关的某些例外情况。新的指导方针还简化了特许经营税的会计处理，颁布了税法或税率的变化，并澄清了导致商誉计税基础上升的交易的会计处理。新标准将于2023年1月1日起对本公司生效。该公司目前正在评估这一标准可能对其综合财务状况和经营结果产生的潜在影响。

3.公允价值计量

下表列出了本公司按公允价值经常性计量的金融资产的信息，并显示了截至以下日期的公允价值的公允价值层次分类2021年12月31日和2020年12月31日(单位：千)：


	按公允价值计量 2021年12月31日
	总计		1级		2级		3级
现金等价物：
货币市场基金	$	35,412	$	35,412	$	—	$	—
有价证券：
公司债券		101,368		—		101,368		—
商业票据		81,382		—		81,382		—
总计	$	218,162	$	35,412	$	182,750	$	—


	按公允价值计量 2020年12月31日
	总计		1级		2级		3级
现金等价物：
货币市场基金	$	57,052	$	57,052	$	—	$	—
有价证券：
公司债券		23,339		—		23,339		—
商业票据		32,523		—		32,523		—
总计	$	112,914	$	57,052	$	55,862	$	—

有几个不是截至年度内公允价值水平之间的转移2021年12月31日或2020年12月31日.

4.现金等价物和有价证券

现金等价物和有价证券包括以下内容2021年12月31日和2020年12月31日(单位：千)：


	按公允价值计量 2021年12月31日
	摊销成本		毛收入未实现收益		毛收入未实现损失			公允价值
现金等价物：
货币市场基金	$	35,412	$	—	$	—		$	35,412
现金等价物合计		35,412		—		—			35,412
有价证券：
公司债券		101,697		—		(329	)		101,368
商业票据		81,450		—		(68	)		81,382
总有价证券		183,147		—		(397	)		182,750
现金等价物和有价证券总额	$	218,559	$	—	$	(397	)	$	218,162

F-14


	按公允价值计量 2020年12月31日
	摊销成本		毛收入未实现收益		毛收入未实现损失			公允价值
现金等价物：
货币市场基金	$	57,052	$	—	$	—		$	57,052
现金等价物合计		57,052		—		—			57,052
有价证券：
公司债券		23,341		2		(4	)		23,339
商业票据		32,523		—		—			32,523
总有价证券		55,864		2		(4	)		55,862
现金等价物和有价证券总额	$	112,916	$	2	$	(4	)	$	112,914

有几个不是于年内出售有价证券截至2021年12月31日的年度。截至2021年12月31日，处于未实现亏损状况少于12个月的证券的公允价值合计为$。180.8百万美元。自.起2021年12月31日, 不是证券处于未实现亏损状态的时间超过12个月。

该公司确定确实是这样做的不是截止到，我不持有任何非暂时性减值的证券2021年12月31日截至2021年12月31日，剩余合约到期日超过一年的证券的公允价值合计为$39.7百万美元。自.起2021年12月31日在摊销成本基础收回之前，本公司不打算出售处于未实现亏损状态的证券，也不会要求出售处于未实现亏损状态的证券。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度折旧费用为$2.5百万和$2.4分别为百万美元。截至2020年12月31日的财产和设备总额，包括$0.2在资本租赁项下记录的百万财产和设备。截至2020年12月31日的累计折旧包括美元0.2资本租赁项下记录的财产和设备费用为100万美元。不是截至2021年12月31日，财产和设备记录在资本租赁项下。

6.额外的资产负债表详细信息

预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日， 2021		十二月三十一日， 2020
预付费用	$	3,400	$	3,668
受制于归属条款的预付签到奖金		326		147
应收利息收入		473		176
其他		—		74
预付费用和其他流动资产总额	$	4,199	$	4,065

F-15

应计费用和其他流动负债包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日， 2021		十二月三十一日， 2020
外部研发	$	3,171	$	4,082
工资总额和福利		4,990		2,928
专业服务		996		196
资本租赁义务，本期部分		—		17
其他		74		44
应计费用和其他流动负债总额	$	9,231	$	7,267

9.基于股票的薪酬费用

2016年度股票激励计划

2016年7月，本公司通过了2016年股票激励计划(“2016计划”)，规定向本公司符合条件的员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问授予限制性股票奖励、限制性股票单位、激励性股票期权、非法定股票期权和其他基于股票的奖励。自2019年股票激励计划(《2019年计划》)生效之日起，截至2021年12月31日、2020年12月31日, 不是根据2016年计划，股票仍可用于未来发行。2016年计划下任何悬而未决的期权或其他奖励仍然悬而未决且有效。

F-16

2019年股票激励计划

2019年7月2日，公司股东批准了2019年计划，并于2019年7月17日生效。2019年计划规定向公司高管、员工、董事、顾问和顾问授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位和其他基于股票的奖励。根据2019年计划，最初预留供发行的股票数量为2,017,142股票，加上截至2019年7月17日根据2016年计划剩余可供发行的普通股。预留股数从2020年1月1日起每年增加，此后每年1月1日至2029年1月1日将至少增加(I)2,000,000股份；(Ii)4(I)每年该年度首日已发行的本公司普通股股数的百分比或(Iii)本公司董事会厘定的金额。自.起2021年12月31日，有286,324根据2019年计划，未来可发行的股票。2022年1月1日，《2019年计划》预留发行股数增加1,625,455股份。

根据2016年计划或2019年计划，任何奖励到期、终止或公司以其他方式交出、取消、没收或回购的普通股股份将重新计入2019年计划下可供发行的普通股股份。截至2019年7月17日，2016年度计划不再给予进一步奖励。

2022年激励股票激励计划

2022年2月，公司董事会通过了《2022年激励股票激励计划》(以下简称《激励计划》)，公司可根据该计划授予，在符合诱导计划和纳斯达克规则条款的情况下，非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位和其他以股票为基础的奖励。该公司最初总共预留了1,750,000用于根据奖励计划发行奖励的普通股。经公司董事会批准，激励计划预留和可供发行的股票数量可随时增加。奖励计划允许公司董事会、董事会授权委员会或授权高级管理人员授予奖励计划下的股票奖励，以吸引关键员工促进公司发展。

限制性股票

如果雇员或非雇员终止或终止与本公司的雇佣或服务关系，本公司可按原收购价回购未归属股份。从员工和非员工手中回购的普通股是指公司库房持有的股份(“库存股”)。董事会可酌情授权将库存股返还给授权但未发行的普通股。

作为限制性股票奖励基础的普通股股票通常归属于四年制句号。普通股股份在归属时计入股东权益。

下表汇总了自2019年以来公司在2019年计划和2016年计划下的限制性股票活动2019年12月31日：


	数量股票			加权平均资助金约会集市价值
未授权日期为2019年12月31日		346,423		$	3.05
授与		—			—
既得		(233,563	)		3.00
已回购		(29,882	)		3.05
未归属于2020年12月31日		82,978		$	3.19
授与		—			—
既得		(69,833	)		3.17
已回购		(2,971	)		3.22
未归属于2021年12月31日		10,174		$	3.35

F-17

股票期权

公司授予的股票期权通常授予四年句号，并有一个十年合同条款。行使股票期权时发行的股票是从公司授权但未发行的普通股中发行的。除根据2019年计划和2016年计划授予的股票期权外，本公司还根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条授予股票期权，作为就业的实质性激励，这些股票期权是在2019年计划和2016年计划之外授予的。下表汇总了公司在年内的股票期权活动。截至2021年12月31日的年度：


	数量股票			加权平均值锻炼价格		加权平均值剩余合同术语 (以年为单位)		集料固有的价值
在2020年12月31日未偿还		2,962,347		$	11.57		8.55	$	5,767,895
授与		2,976,667			15.56
练习		(341,952	)		9.74
取消		(408,708	)		12.44
截至2021年12月31日的未偿还金额		5,188,354		$	13.91		8.57	$	27,082,052
可于2021年12月31日行使		1,476,669		$	11.54		7.70	$	9,083,995

对于行权价格低于公司普通股公允价值的期权，股票期权的内在价值合计计算为股票期权的行权价格与截至资产负债表日的公司普通股公允价值之间的差额。

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度所授股票期权之加权平均授出日期公允价值是$11.37每股及$9.76分别为每股。中行使的股票期权的总内在价值截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度是$3.5百万美元和$1.4分别为百万美元。

本年度授予的股票期权的公允价值截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度在授予之日使用以下加权平均假设计算：


	年告一段落 2021年12月31日			年告一段落 2020年12月31日
无风险利率		0.9	%		1.2	%
预期股息收益率		0.0	%		0.0	%
预期期限(年)		6.1			6.0
预期股价波动		87.3	%		77.6	%

F-18

2016计划和2019年计划之外的限制性股票授予

下表汇总了公司2019年计划和2016年计划以外的限制性股票活动2019年12月31日：


	数量股票			加权平均资助金约会集市价值
未授权日期为2019年12月31日		334,647		$	2.94
授与		—			—
既得		(291,789	)		2.94
已回购		—			—
未归属于2020年12月31日		42,858		$	2.93
授与		—			—
既得		(42,858	)		2.94
已回购		—			—
未归属于2021年12月31日		—		$	—

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内所有限制性股票奖励的内在价值总和是$1.5百万美元和$8.8分别为百万美元。

基于股票的薪酬费用

营业报表中确认的总补偿成本与公司授予的所有股票补偿相关的综合损失如下(单位：千)：


	年终十二月三十一日，
	2021		2020
一般事务和行政事务	$	6,614	$	3,970
研发		4,456		3,380
基于股票的薪酬总费用	$	11,070	$	7,350

截至2021年12月31日，该公司的总金额为$34.6百万未确认的基于股票的薪酬支出，预计将在加权平均期间确认2.76好几年了。

2019年员工购股计划

2019年7月2日，公司股东批准了2019年员工购股计划(ESPP)，该计划于2019年7月17日生效。总计252,142普通股最初是根据ESPP预留供发行的。此外，根据ESPP保留的普通股数量在2020年1月1日每年增加，并将在此后的每年1月1日至2029年1月1日增加，至少增加(I)428,571普通股股份，(Ii)1(I)每年该年度首日已发行的本公司普通股股数的百分比或(Iii)本公司董事会厘定的金额。自.起2021年12月31日，这里有706,658根据ESPP，可供未来发行的股票。2022年1月1日，根据2019年ESPP预留发行的股票数量增加了406,363股份。

10.协作和许可协议

Acceleron协作协议

2019年12月20日，本公司签订了加速器合作协议，以确定生物靶标，以调节与肺部疾病领域内的靶向适应症(“适应症”)相关的特定途径。根据Acceleron合作协议的条款，本公司根据某些知识产权授予Acceleron全球独家许可证，以制造、制造、使用、销售、销售、进口、出口、分销和分销、销售、营销、营销、推广、推广或以其他方式开发针对或表达本公司确定的某些生物靶点的分子和产品，用于治疗、预防或诊断适应症。

根据双方商定的研究计划，该公司将进行化验筛选和相关研究活动，以确定和验证进一步研究的潜在生物目标，以支持Acceleron公司候选产品的开发、制造和商业化。研究活动完成后，本公司将向Acceleron提供有关本公司在开展治疗、预防或诊断适应症的研究活动中确定的生物靶标的数据包。根据在协议开始时转让的全球独家许可，Acceleron有权指定本公司确定的特定数量的生物目标，用于Acceleron针对这些目标的产品或分子的研究、开发、制造和商业化，用于治疗、预防或诊断适应症(“目标”)。如果Acceleron在指定期限内未指定任何目标，则Acceleron协作协议将自动终止。如果Acceleron指定了一个或多个目标，则Acceleron将有义务使用商业上合理的努力，在某些指定的国家为针对Target的一种产品寻求监管批准。在收到针对Target的任何产品的监管批准后，Acceleron必须使用商业上合理的努力在某些特定国家将此类产品商业化。

Acceleron还可以要求该公司提供与产生和优化针对或表达生物靶标的分子相关的药物化学服务，用于治疗、预防或诊断超出研究计划范围的适应症。如果本公司同意提供此类药物化学服务，本公司将与Acceleron就确定此类药物化学服务的范围、时间表和预算进行谈判。

公司收到了一笔不可退还的预付款$10.02019年12月签署Acceleron协作协议后，将达到100万美元。该公司有权获得最高可达$的研究里程碑付款18.5在达到指定的研究里程碑后，总计百万美元，开发里程碑付款最高可达$202.5在达到指定的临床和法规里程碑后，总计百万美元，销售里程碑付款最高可达$217.5在某些特定产品的全球年度净销售额达到一定的里程碑后，针对已实现这些里程碑的目标的产品，总计将达到600万欧元的净销售额。到目前为止，该公司实现了2.0百万个特定的研究里程碑。此外，该公司有权获得分级特许权使用费，范围从中位数百分比降至较低的两位数百分比关于Acceleron针对任何目标的产品的年度全球净销售额，在特定情况下可能会减少。该公司还有权从Acceleron公司获得根据研究计划产生的研究费用(包括内部和外部费用)的报销。

Acceleron协作协议在逐个国家/地区和逐个目标的基础上继续进行，直到指向该Target的产品的版税期限最后一个到期为止，此时Acceleron协作协议在该国家/地区与该Target相关到期。如果另一方严重违反合同规定的义务，并且在适用的补救期限内未得到纠正，则任何一方都有权终止Acceleron协作协议。为了方便起见，Acceleron还有权终止整个Acceleron合作协议或逐个目标终止协议，如果公司提供药物化学服务，则可以针对针对Target的任何分子逐个分子终止协议。

F-20

在公司根据研究计划进行研究活动期间以及之后的一段特定时期内，公司不得研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式开发任何用于治疗、预防或诊断适应症的化合物或产品，但加速器除外。在公司根据研究计划进行研究活动期间以及之后的特定时期内(加速器除外)，公司不得研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式开发任何化合物或产品，用于治疗、预防或诊断针对公司在执行研究活动中确定的某些特定生物目标的适应症。

会计分析

合同的识别

该公司对Acceleron协作协议进行了评估，得出结论认为该协议代表与ASC 606范围内的客户签订的合同。

承诺和履行义务的识别

公司确定，Acceleron合作协议包含以下承诺：(I)在某些知识产权项下的全球独家许可，包括对本公司确定的特定数量的生物目标的权利，这些生物目标由公司确定，用于治疗、预防或诊断肺部疾病领域内的靶向适应症(“许可”)，(Ii)识别和验证潜在生物目标的研究服务(“研究服务”)，以及(Iii)参与联合指导委员会(“JSC”)。

本公司对上述承诺进行了评估，并得出结论，鉴于许可证在没有履行研究服务的情况下价值有限，且研究服务由于其专业性，只能由本公司执行，因此许可证不能与研究服务区分开来。因此，本公司得出结论，许可证和研究服务是单一的联合履行义务。

该公司还评估了参与JSC的情况，并得出结论，在Acceleron合作协议的背景下，这一承诺在数量和质量上都是无关紧要的。因此，本公司不把参与JSC视为履行义务。

潜在的药物化学服务没有被确定为承诺的商品或服务，因为公司没有义务提供这些服务。

交易价格的确定

公司收到了一笔不可退还的预付款$10.0在签署Acceleron协作协议时，本公司将在交易价格中包含该协议。在2020年12月，该公司实现了2.0与Acceleron协作协议相关的指定研究里程碑有数百万个，之前由于此类研究里程碑能否实现存在重大不确定性而受到限制。该公司在截至2020年12月31日的交易价格中包含了这一金额。基于与公司有资格获得的任何剩余研究和开发里程碑付款的实现有关的持续不确定性，公司限制了与剩余里程碑付款相关的可变对价，并将它们排除在交易价格之外。作为对限制剩余研发里程碑的评估的一部分，该公司考虑了许多因素，包括研发里程碑的实现取决于基础研发活动的结果，因此不在本公司的控制范围之内。

该公司还在交易价格中计入了预期的研究服务费用报销金额。

本公司在每个报告期末以及不确定事件得到解决或情况发生其他变化时重新评估交易价格，并在必要时调整其对交易价格的估计。

与销售里程碑付款(包括特许权使用费)相关的任何对价将在相关销售发生时确认，因为这些金额已被确定主要与授予Acceleron的许可证有关，因此将在相关销售发生或履行义务得到履行时确认。

F-21

交易价格与履约义务的分配

如上所述，该公司已确定与Acceleron协作协议相关的单一履约义务。因此，公司将把交易价格的全部金额分配给已确定的单一履约义务。

收入的确认

随着研究服务的提供，随着时间的推移，该公司确认与Acceleron协作协议相关的收入。该公司的结论是，输入法是加速器合作协议下服务转移的代表性描述。衡量提供服务进展情况的方法包括实际累计的内部和外部成本，相对于履行履约义务预计将发生的内部和外部总成本。估算总成本的期间反映了该公司对其提供研究服务的期间的估计。预计将产生的内部和外部总成本估计的变化在变动期内确认为累积追赶调整。

截至2021年12月31日止年度内，公司确认了$9.6与Acceleron协作协议相关的协作收入为百万美元，其中包括$7.3已确认的收入中的百万美元已计入递延收入，截至2020年12月31日。截至2020年12月31日止年度内，公司确认了$6.3与Acceleron协作协议相关的协作收入为百万美元，其中包括$3.4截至2019年12月31日，已确认包括在递延收入中的收入为百万美元，累计追赶调整为1美元0.5百万美元可归因于取消了与#美元相关的限制2.02020年12月实现了100万项研究里程碑。自.起2021年12月31日和2020年12月31日，公司记录了与Acceleron协作协议相关的递延收入$0.6百万美元和$7.9根据预期确认收入的期间，分别在所附综合资产负债表中归类为当期或减去当期的当期收入。递延收入余额合计是指分配给截至以下日期未履行的履约义务的交易价格的合计金额。2021年12月31日和2020年12月31日。截至2021年12月31日，公司收到了$3.9根据Acceleron协作协议支付百万美元的成本补偿及$2.0与特定研究里程碑的实现相关的百万美元。截至2020年12月31日，公司收到了$1.7根据Acceleron协作协议，未支付任何里程碑或特许权使用费，成本报销金额高达数百万美元。自.起2021年12月31日，公司记录的未开票应收账款为$0.7与Acceleron协作协议项下在截至三个月内开展的活动的可报销研发费用相关的百万美元2021年12月31日截至2020年12月31日，公司记录的未开票应收账款为$0.5与Acceleron协作协议项下在截至三个月内开展的活动的可报销研发费用相关的百万美元2020年12月31日。截至2021年12月31日，本公司已记录不是Acceleron协作协议项下的应收账款。自.起2020年12月31日，公司记录的应收账款为$2.0在2020年12月，与具体研究里程碑的实现相关的100万美元。

MyoKardia合作协议

于2020年7月20日，本公司订立MyoKardia合作协议，据此，本公司根据若干知识产权向MyoKardia授予全球独家许可，以研究、开发、制造、制造、使用、使用、销售、出售、要约出售、要约出售、进口、进口、出口、出口、分销、分销、营销、营销、推广、推广或以其他方式开发针对本公司确定的某些生物目标的产品，这些产品最多可调节一定数量的

根据双方商定的研究计划，该公司将进行化验筛选和相关研究活动，以确定和验证最多特定数量的潜在心肌病基因目标(“已确定的目标”)，以供MyoKardia公司进一步研究、开发、制造和商业化。该公司和MyoKardia公司将共同努力，确定如何在研究计划下的研究活动的每个阶段取得最佳进展，并确定哪些已确定的目标(如果有的话)符合研究计划中规定的标准(“心肌病目标候选”)。研究计划完成后，双方将共同准备最终的数据包，MyoKardia可能会根据MyoKardia合作协议(“心肌病目标”)为MyoKardia的进一步开发指定某些心肌病目标候选者。如果MyoKardia在指定的期限内没有指定任何心肌病目标，那么MyoKardia合作协议将自动终止。如果MyoKardia指定了一个或多个心肌病目标，那么MyoKardia将有义务使用商业上合理的努力来寻求监管部门的批准，并在某些特定的国家和地区针对确定的目标将一种产品商业化。

F-22

在公司根据研究计划进行研究活动的期间(“研究期限”)，如果MyoKardia指定了心肌病目标，则在研究期限之后的特定时间内，公司只能根据MyoKardia合作协议为MyoKardia使用从该研究活动中产生的数据。在此期间，如果MyoKardia指定了心肌病目标，则公司只能根据MyoKardia合作协议为MyoKardia使用从该研究活动中产生的数据。在研究期内及之后的一段特定时间内，公司不得研究、开发、制造、商业化、使用或以其他方式开发任何化合物或产品，该化合物或产品(A)是MyoKardia合作协议项下的化合物或产品，针对心肌病目标候选者进行任何适应症的治疗、预防或诊断，或(B)用于治疗任何基因定义的心肌病，这些基因被证明与心肌病目标调控的特定特定基因有关。(B)根据MyoKardia合作协议，该化合物或产品针对心肌病目标候选的治疗、预防或诊断，或(B)治疗被证明与心肌病目标调节的特定特定基因相关的任何基因定义的心肌病。

根据MyoKardia合作协议，MyoKardia赚取了$10.0百万美元的预付款和一美元2.5在2020年7月，向公司支付了100万美元作为预付研究资金。MyoKardia还将向该公司偿还不在预付研究资金范围内的研究活动的费用，最高限额为研究资金总额(包括预付研究资金)。一旦达到指定的临床前、开发和销售里程碑，公司将有权获得临床前里程碑付款、开发里程碑付款和销售里程碑付款，金额最高可达$298.5对于某些确定的目标，每个目标总计百万美元，最高可达$150.0对于某些其他已确定的目标，每个目标的总数为100万。到目前为止，该公司已经实现了2.5百万个指定的临床前里程碑。MyoKardia还将根据MyoKardia及其任何联属公司和再被许可人根据MyoKardia合作协议针对任何确定的目标在全球范围内的产品年净销售额，向公司支付从中等个位数百分比到较低的两位数百分比不等的分级特许权使用费。特许权使用费在指定的特许权使用费期限内按产品支付，在特定情况下可能会减少。

MyoKardia合作协议继续在逐个国家和逐个产品的基础上进行，直到产品的特许权使用费期限最后一个到期，此时MyoKardia合作协议在该国家与该产品的合作协议到期。任何一方都有权终止MyoKardia合作协议，如果另一方在履行MyoKardia合作协议项下的义务时严重违约，而此类违约在适用的治疗期内仍未得到纠正，则另一方有权终止MyoKardia合作协议。为方便起见，MyoKardia公司还有权终止MyoKardia合作协议，或逐个目标、逐个产品或逐个分子终止。

会计分析

合同的识别

该公司评估了MyoKardia协作协议，并得出结论认为，该协议代表了与ASC 606范围内的客户的合同。

承诺和履行义务的识别

该公司确定，MyoKardia合作协议包含以下承诺：(I)某些知识产权下的独家全球许可，包括公司确定的特定数量的潜在心肌病基因靶点的权利，用于进一步研究、开发、制造和商业化安排开始时传达的某些基因定义的心肌病的治疗、预防或诊断(“MyoKardia许可证”)，(Ii)识别和验证潜在生物靶点的研究服务(“MyoKardia许可证”)。

该公司评估了上述承诺，得出结论认为，MyoKardia许可证不能与MyoKardia研究服务区分开来，因为如果没有MyoKardia研究服务的履行，MyoKardia许可证的价值有限，而MyoKardia研究服务由于其专业性，只能由本公司执行。因此，该公司得出结论，MyoKardia许可证和MyoKardia研究服务是单一的联合履行义务。

F-23

该公司还评估了MyoKardia JSC的参与情况，得出结论认为，在MyoKardia合作协议的背景下，这一承诺在数量和质量上都是无关紧要的。因此，本公司不把参与MyoKardia JSC视为履行义务。

交易价格的确定

公司收到了一笔不可退还的预付款$10.0百万美元，该公司将其计入交易价格中。2021年12月，该公司实现了2.5与MyoKardia合作协议相关的100万个指定的临床前里程碑，这一协议之前受到限制，原因是这种临床前里程碑是否会实现存在重大不确定性。基于与该公司有资格获得的任何临床前和开发里程碑付款的实现相关的不确定性，该公司限制了与这些里程碑付款相关的可变对价，并将它们排除在交易价格之外。作为对限制临床前和开发里程碑的评估的一部分，该公司考虑了许多因素，包括临床前和开发里程碑的实现取决于基础临床前和开发活动的结果，因此不在公司的控制范围之内。

该公司还在交易价格中包括了MyoKardia研究服务的预期报销费用金额，其中包括$2.5该公司在2020年第三季度收到的预付研究基金付款为100万美元。

本公司在每个报告期末以及不确定事件得到解决或情况发生其他变化时重新评估交易价格，并在必要时调整其对交易价格的估计。

与销售里程碑付款(包括特许权使用费)相关的任何对价将在相关销售发生时确认，因为这些金额已被确定主要与授予MyoKardia的许可证有关，因此将在相关销售发生或履行义务得到履行时确认。

交易价格与履约义务的分配

如上所述，该公司已经确定了与MyoKardia合作协议相关的单一履行义务。因此，公司将把交易价格的全部金额分配给已确定的单一履约义务。

收入的确认

随着MyoKardia研究服务的提供，随着时间的推移，该公司确认与MyoKardia合作协议相关的收入。该公司的结论是，输入法是MyoKardia合作协议下服务转移的代表性描述。衡量提供服务进展情况的方法包括实际累计的内部和外部成本，相对于履行履约义务预计将发生的内部和外部总成本。估算总成本的时间段反映了该公司对其提供MyoKardia研究服务的时间段的估计。预计将产生的内部和外部总成本估计的变化在变动期内确认为累积追赶调整。

截至2021年12月31日止年度内，公司确认了$9.6与MyoKardia协作协议相关的百万协作收入，其中包括$6.7已确认的收入中的百万美元已计入递延收入，截至2020年12月31日以及累计追赶调整金额为1美元。1.7百万美元可归因于取消了与#美元相关的限制2.52021年12月达到100万个临床前里程碑。在.期间截至2020年12月31日的年度，公司确认了$2.5与MyoKardia协作协议相关的百万协作收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司记录的递延收入为#美元。4.1百万美元和$10.0分别与MyoKardia合作协议相关的600万欧元，根据收入预计确认的期间，该协议在随附的综合资产负债表中被归类为当前部分或扣除当前部分后的净额。递延收入余额合计是指分配给截至以下日期未履行的履约义务的交易价格的合计金额。2021年12月31日和2020年12月31日。截至2021年12月31日，公司收到了$3.2根据MyoKardia协作协议支付的百万美元费用补偿，包括$2.52020年7月支付100万作为预付研究资金，没有里程碑或特许权使用费支付。截至2020年12月31日，公司尚未收到MyoKardia协作协议项下的任何里程碑、特许权使用费或成本补偿付款，但金额为$2.52020年7月，以预付研究资金的形式支付100万美元。自.起2021年12月31日，公司记录的未开票应收账款为$0.5与MyoKardia合作协议项下的可偿还研发费用有关的百万美元，用于在截至三个月的三个月内开展的活动2021年12月31日截至2021年12月31日，公司已记录应收账款$2.5根据MyoKardia合作协议与2021年12月临床前里程碑的实现有关。截至2020年12月31日，本公司已记录不是MyoKardia合作协议项下的应收账款。

12.承担及或有事项

经营租约

兰德士顿街26号

于二零一七年十一月，本公司就其现有公司总部订立租赁协议，约包括28,731位于马萨诸塞州剑桥市Landsdowne Street 26号的办公及实验室空间，自2017年12月开始，本公司可使用租赁空间进行租赁改进。公司于2017年12月开始确认与本次租赁相关的租金费用。本公司于2018年6月开始占用及使用租赁空间作预定用途。租约将于June 30, 2028. 本公司有权延长租约期限，以增加五年期期间内，以市价向业主发出书面通知，通知其选择至少行使延展期。九个月在原租赁期满之前。租约总承租额为#美元。25.1百万美元以上十年期限，包括不断增加的租金支付。该租约为该公司提供了一笔$美元的正常租赁改进津贴。5.0百万美元。本公司将租赁改善奖励计入租赁期限内按比例减少租金费用。租赁改善激励的余额在资产负债表上被归类为递延租赁激励。租赁协议要求该公司要么支付保证金，要么保持#美元的信用证。1.1百万美元。本公司维持本租约的信用证，并已将为保证信用证安全而持有的现金作为限制性现金记录在综合资产负债表上，截至2021年12月31日和2020年12月31日。本公司以直线方式记录本次租赁的租金费用。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度与本租约有关的租金开支大约是$1.9百万美元。

与公司当前总部的租赁相关的未来最低租赁付款，截至2021年12月31日情况如下(单位：千)：


2022		2,424
2023		2,497
2024		2,572
2025		2,649
2026		2,729
此后		4,237
最低租赁付款总额	$	17,108

F-25

悉尼街125号

于二零二一年十一月，本公司订立租赁协议，内容约包括12,196在马萨诸塞州剑桥市悉尼街125号租赁的办公空间，从2021年11月开始使用，当时公司获得租赁空间的使用权，目的是改善租赁条件。该公司于2021年11月开始确认与本租赁相关的租金费用。租约将于March 31, 2024. 本公司有权将租期连续延长两年一年期以市价向业主发出书面通知，通知其选择至少行使展期。九个月在原租赁期满之前。租约总承租额为#美元。1.7在最初的期限内，包括不断上升的租金支付。截至该年度与本租约有关的租金开支2021年12月31日是$0.1百万美元。

截至，与悉尼街125号租约相关的未来最低租赁付款2021年12月31日情况如下(单位：千)：


2022		613
2023		836
2024		210
最低租赁付款总额	$	1,659

其他协议

该公司在正常业务过程中与第三方签订了协议，根据这些协议，该公司可以许可某些已开发的技术。如果该公司行使其技术许可权，它可能需要支付额外费用和里程碑付款。截至2021年12月31日，该公司尚未行使其许可此类技术的权利。

赔偿协议

在正常业务过程中，本公司可能会就卖方、出租人、业务合作伙伴和其他各方与本公司之间的关系所产生的某些事项，向其提供不同范围和条款的赔偿。此外，本公司已与董事会成员及高级管理人员订立赔偿协议，除其他事项外，将要求本公司就他们作为董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的若干责任作出赔偿。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最大潜在金额在许多情况下是无限制的。到目前为止，本公司还没有因此类赔偿而产生任何物质成本。该公司并不知悉任何根据赔偿安排提出的索偿要求，而该公司已不是T应计任何与该等债务有关的负债。December 31, 2021 or 2020.

法律诉讼

本公司目前并未参与任何重大法律程序。于每个报告日期，本公司会评估潜在亏损金额或潜在亏损范围是否根据处理或有事项会计的权威指引的规定可能及合理地评估。本公司支付与其法律诉讼相关的费用，因为这些费用已发生。不是该等费用已在以下情况下招致：截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度.

13.所得税

美国联邦法定所得税率与公司有效所得税率的对账如下：


	年终十二月三十一日， 2021			年终十二月三十一日， 2020
法定税率的联邦所得税		21.00	%		21.00	%
永久性差异		(0.31	)		(0.79	)
联邦和州研发信用额度		2.39			2.57
联邦孤儿药品信用额度		4.51			4.28
州所得税，扣除联邦福利后的净额		6.12			6.14
其他		(0.06	)		0.47
更改估值免税额		(33.65	)		(33.67	)
有效所得税率		—	%		—	%

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的一年中，该公司发生了账面和税项亏损，由于它对其递延税净资产维持全额估值津贴，因此没有确认联邦或州所得税费用或福利。

该公司的递延税项资产和负债包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日， 2021			十二月三十一日， 2020
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	67,043		$	46,603
研发信贷结转		8,774			6,842
孤儿药品信贷结转		6,679			3,032
无形资产		6,192			6,722
递延收入		1,061			1,791
应计费用和其他		4,537			2,240
延期租赁激励		832			962
递延租金		471			450
递延税项总资产		95,589			68,642
估值免税额		(94,630	)		(67,427	)
递延税项净资产		959			1,215
递延税项负债		(959	)		(1,215	)
递延税项净资产	$	—		$	—

本公司已对影响其实现递延税项净资产能力的正面和负面证据进行了评估。该公司考虑到其自成立以来累计净亏损的历史，以及自成立以来没有将任何产品商业化的情况，得出的结论是，公司更有可能无法实现递延税项净资产的好处。因此，针对截至2021年12月31日和2020年12月31日的递延税项净资产设立了全额估值免税额。。估价免税额增加了#美元。27.2于截至该年度止年度内2021年12月31日，这主要是由于本年度净亏损以及研发和孤儿药物税收抵免结转产生的净营业亏损结转增加所致。公司在每个报告期重新评估正面和负面证据。

截至2021年12月31日，该公司结转的联邦净营业亏损约为$245.8百万，其中一部分它开始在2036。大约$214.8联邦净营业亏损的100万美元可以无限期结转。自.起2021年12月31日，该公司还结转了约$的国家净营业亏损。244.0百万美元，这些现金将于2019年开始到期。2036.

截至2021年12月31日，该公司的联邦孤儿药物信用额度约为$6.7百万美元，这些现金将于2019年开始到期。2040。自.起2021年12月31日，公司有大约$的联邦研发税收抵免结转。6.1百万美元，这些现金将于2019年开始到期。2035。自.起2021年12月31日，该公司还拥有国家研发税收抵免结转约$3.3百万美元，这些现金将于2019年开始到期。2030.

F-27

由于过往发生或将来可能发生的所有权变更，对结转的净营业亏损和研发税收抵免结转的使用可能受到1986年修订的美国国税法(以下简称“国税法”)第382节以及州法律相应条款的年度限制。这些所有权变化可能会限制每年可用于抵消未来应税收入的结转金额。一般而言，根据第382条的定义，所有权变更是指在三年内将某些股东或公众团体在公司股票中的所有权增加50%以上的交易的结果。本公司尚未进行研究，以评估控制权是否已发生变更，或自成立以来是否由于此类研究的重大复杂性和成本而发生多次控制权变更。根据第382条的规定，如果公司自成立以来的任何时候发生控制权变更，结转的净营业亏损或研发税收抵免结转的使用将受到第382条规定的年度限制，该限制首先是将所有权变更时公司股票的价值乘以适用的长期免税率，然后根据需要进行额外的调整。任何限制都可能导致结转的净营业亏损的一部分到期，或在使用前结转的研发税收抵免的一部分到期。此外，在一项研究完成并知道任何限制之前，不会将任何金额作为不确定的税收状况列报。

本公司按照其所在司法管辖区的税法的规定提交纳税申报单。在正常业务过程中，本公司须接受联邦和州司法管辖区(如适用)的审查。目前没有悬而未决的税务审查。截至2021年12月31日，根据法规，公司的纳税年度仍是开放的，从2016直到现在。

该公司的政策是将与所得税相关的罚款和利息支出作为所得税拨备的一部分。截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司拥有不是与不确定的税收状况有关的应计利息或罚款，以及不是金额已在公司的营业报表中确认。截至年底的年度2021年12月31日，该公司产生了研发税收抵免，但没有进行研究来记录符合条件的活动。这项研究可能会导致对本公司的研发税收抵免结转进行调整；然而，在研究完成并知道任何调整之前，没有任何金额作为不确定的税收状况列报。已就本公司的研发税项抵免结转拨备全额估值免税额，如需要调整，该项调整将导致为研发税项抵免结转及估值免税额而设立的递延税项资产作出调整。

本公司根据《国税法》第401(K)条制定了固定缴款储蓄计划。401(k)计划“)。401(K)计划涵盖所有符合规定的最低年龄和服务要求的员工，并允许参与者选择在税前基础上推迟部分年度薪酬。根据目前的规定，截至2021年12月31日，本公司不需要也没有为401(K)计划做出任何贡献。

本展品的某些部分已被遗漏，因为它们不是实质性的，如果披露可能会对注册人造成竞争损害。

根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的下列签字人代表其签署本报告。.

根据修订后的1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。


特拉华州	47-4839948
(述明或其他司法管辖权公司或组织)	(税务局雇主识别号码)
兰德士顿街26号剑桥, 马萨诸塞州	02139
(主要行政办公室地址)	(邮政编码)


		页面
第一部分
第1项。	业务	1
第1A项。	风险因素	51
1B项。	未解决的员工意见	92
第二项。	属性	92
第三项。	法律诉讼	92
第四项。	煤矿安全信息披露	92

第二部分
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	93
第六项。	已保留	93
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	94
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	106
第八项。	财务报表和补充数据	106
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	106
第9A项。	控制和程序	107
第9B项。	其他信息	108
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	108

第三部分
第10项。	董事、高管与公司治理	109
第11项。	高管薪酬	109
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	109
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	109
第14项。	首席会计师费用及服务	109

第四部分
第15项。	展品和财务报表明细表	110
第16项。	表格10-K摘要	110


	2毫克*		6毫克*		10毫克*		20毫克		30毫克
	平均折叠诱导	P值	平均折叠诱导	P值	平均折叠诱导	P值	平均折叠诱导	P值	平均折叠诱导	P值
第7天	1.28	0.3494	1.94	0.0135	2.08	0.0063	2.06	0.0072	2.29	0.0025
第14天	1.20	0.5122	2.45	0.0025	3.54		5.63		6.15
安全跟进(第21-24天)	1.21	0.3736	2.75		3.22		6.45		6.13


	2毫克*		6毫克*		10毫克*		20毫克		30毫克
	平均折叠增长	P值	平均折叠增长	P值	平均折叠增长	P值	平均折叠增长	P值	平均折叠增长	P值
第7天	0.53	0.1070	1.02	0.9524	0.83	0.6214	0.71	0.3831	1.50	0.2928
第14天	0.88	0.6881	1.25	0.4895	2.23	0.0180	1.00	0.9880	1.71	0.1049
安全跟进(第21-24天)	0.63	0.2167	1.65	0.0943	3.93		1.79	0.0591	2.38	0.0059


	2毫克*		6毫克*		10毫克*		20毫克		30毫克
	平均折叠诱导	P值	平均折叠诱导	P值	平均折叠诱导	P值	平均折叠诱导	P值	平均折叠诱导	P值
第7天	1.28	0.3494	1.94	0.0135	2.08	0.0063	2.06	0.0072	2.29	0.0025
第14天	1.20	0.5122	2.45	0.0025	3.54		5.63		6.15
安全跟进(第21-24天)	1.21	0.3736	2.75		3.22		6.45		6.13


大型加速文件服务器	☐	加速文件管理器	☐

非加速文件服务器	☒	规模较小的报告公司	☒

新兴成长型公司	☒


	年终十二月三十一日，
(单位：千)	2021		2020
洛斯马的外部费用	$	19,128	$	22,954
FTX-6058外部费用		14,041		5,538
开发前候选人费用和未分配费用		16,100		14,775
内部研发费用		20,432		15,775
研发费用总额	$	69,701	$	59,042


	年终十二月三十一日，						变化
(单位：千)	2021			2020			$
协作收入	$	19,163		$	8,823		$	10,340
运营费用：
研发		69,701			59,042			10,659
一般事务和行政事务		30,516			21,392			9,124
总运营费用		100,217			80,434			19,783
运营亏损		(81,054	)		(71,611	)		(9,443	)
其他收入，净额		207			792			(585	)
净亏损	$	(80,847	)	$	(70,819	)	$	(10,028	)


	页面
独立注册会计师事务所报告 (PCAOB ID：42)	F-2
合并资产负债表	F-3
合并经营报表和全面亏损	F-4
股东权益合并报表	F-5
合并现金流量表	F-6
合并财务报表附注	F-7


	页面
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42)	F-2
合并资产负债表	F-3
合并经营报表和全面亏损	F-4
股东权益合并报表	F-5
合并现金流量表	F-6
合并财务报表附注	F-7


	十二月三十一日， 2021			十二月三十一日， 2020
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	35,412		$	57,052
有价证券		182,750			55,862
应收账款		2,500			2,000
未开票应收账款		1,137			531
预付费用和其他流动资产		4,199			4,065
流动资产总额		225,998			119,510
财产和设备，净值		7,368			8,397
受限现金		1,092			1,092
其他资产		542			578
总资产	$	235,000		$	129,577
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	4,788		$	4,079
应计费用和其他流动负债		9,231			7,267
延期租赁奖励，本期部分		469			469
递延收入，本期部分		4,711			14,910
流动负债总额		19,199			26,725
递延租金，不包括当前部分		1,680			1,649
延期租赁奖励，不包括当前部分		2,582			3,051
递延收入，不包括当期部分		—			2,971
总负债		23,461			34,396
承付款和或有事项(附注12)
股东权益：
优先股，$0.001票面价值；5,000,000授权股份；不是已发行或已发行股份		—			—
普通股，$0.001票面价值；200,000,000授权股份；40,636,398和28,067,402分别截至2021年12月31日和2020年12月31日发行的股票；40,626,224和27,941,566分别截至2021年12月31日和2020年12月31日的流通股		41			28
库存股，按成本价计算；不是截至2021年12月31日和2020年12月31日的股票		—			—
额外实收资本		514,362			316,775
累计其他综合损失		(397	)		(2	)
累计赤字		(302,467	)		(221,620	)
股东权益总额		211,539			95,181
总负债和股东权益	$	235,000		$	129,577


	普通股				库存股					其他内容实缴		累计其他全面			累计			总计股东的
	股票		金额		股票			金额		资本		损失			赤字			权益
2019年12月31日的余额		22,654,444	$	23		—		$	—	$	237,931	$	—		$	(150,801	)	$	87,153
发行与私募有关的普通股，扣除配售代理费和发售成本		4,029,411		4		—			—		64,314		—			—			64,318
在“在市场上”发行普通股，扣除发行成本		550,000		1		—			—		5,735		—			—			5,736
根据员工福利计划发行普通股		182,359		—		—			—		1,430		—			—			1,430
限制性股票奖励的归属		525,352		—		—			—		15		—			—			15
回购未归属的限制性股票奖励		—		—		29,882			—		—		—			—			—
库存股的报废		—		—		(29,882	)		—		—		—			—			—
基于股票的薪酬费用		—		—		—			—		7,350		—			—			7,350
有价证券未实现亏损		—		—		—			—		—		(2	)		—			(2	)
净亏损		—		—		—			—		—		—			(70,819	)		(70,819	)
2020年12月31日的余额		27,941,566	$	28		—		$	—	$	316,775	$	(2	)	$	(221,620	)	$	95,181
与公开发行相关的普通股发行，扣除发行成本		12,190,000		12		—			—		182,845		—			—			182,857
根据员工福利计划发行普通股		381,967		1		—			—		3,667		—			—			3,668
限制性股票奖励的归属		112,691		—		—			—		5		—			—			5
回购未归属的限制性股票奖励		—		—		2,971			—		—		—			—			—
库存股的报废		—		—		(2,971	)		—		—		—			—			—
基于股票的薪酬费用		—		—		—			—		11,070		—			—			11,070
有价证券未实现亏损		—		—		—			—		—		(395	)		—			(395	)
净亏损		—		—		—			—		—		—			(80,847	)		(80,847	)
2021年12月31日的余额		40,626,224	$	41		—		$	—	$	514,362	$	(397	)	$	(302,467	)	$	211,539


	十二月三十一日， 2021		十二月三十一日， 2020
为行使已发行股票期权预留的股份		5,188,354		2,962,347
根据2019年股票为未来发行保留的股份奖励计划		286,324		1,728,616
根据2019年的规定为未来发行预留的股份员工购股计划		706,658		465,999
		6,181,336		5,156,962


展品数		描述
3.1		注册人的重述注册证书(通过引用附件3.1并入注册人于2019年7月22日提交给证券交易委员会的8-K表格的当前报告中)。
3.2		修订和重新修订注册人章程(通过参考注册人于2019年7月22日提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的当前表格8-K报告的附件3.2而并入)。
4.1		证明普通股股份的股票样本证书(通过参考2019年6月21日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册说明书(第333-232260号文件)附件4.1并入)。
4.2		根据交易法第12条注册的注册人证券说明(通过引用附件4.2纳入2020年3月5日提交给美国证券交易委员会的注册人年度报告Form 10-K中的附件4.2)。
10.1		由注册人及其其他各方于2018年8月24日修订和重新签署的投资者权利协议(通过参考2019年6月21日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格登记声明(第333-232260号文件)附件10.1并入)。
10.2		注册人与协议其他各方签订的注册权协议，日期为2020年6月9日(通过引用注册人于2020年6月10日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告的附件10.2并入本协议)，注册权利协议于2020年6月9日由注册人与协议其他各方签订(通过引用注册人于2020年6月10日提交给证券交易委员会的当前8-K表格报告的附件10.2并入)。
10.3#		修订后的2016年股票激励计划(通过参考2019年6月21日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格注册说明书(第333-232260号文件)附件10.2并入)。
10.4#		2016年股票激励计划下的激励股票期权协议表格(通过引用附件10.3并入2019年6月21日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格注册说明书(第333-232260号文件)的附件10.3).
10.5#		2016年股票激励计划下的非法定股票期权协议表格(通过引用附件10.4并入2019年6月21日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册人注册说明书(第333-232260号文件)中)。
10.6#		2016年股票激励计划下的限制性股票协议表格(通过参考2019年6月21日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册说明书(第333-232260号文件)附件10.5并入)。
10.7#		2019年股票激励计划(参考2019年7月8日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册人注册说明书第1号修正案附件10.6(第333-232260号文件))。
10.8#		2019年股票激励计划下的股票期权协议表格(通过参考2019年7月8日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册人注册说明书修正案第1号附件10.7(第333-232260号文件)并入)。
10.9#		诱因股票期权协议表格(参考注册人于2021年11月4日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告的附件10.1)。
10.10*#		《2019年股权激励计划限售股协议格式》。
10.11#		2019年员工购股计划(参考2019年7月8日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册人注册说明书第1号修正案附件10.8(第333-232260号文件))。
10.12*#		2022年激励股票激励计划。
10.13*#		2022年股票激励计划下非法定股票期权协议格式。
10.14*#		2022年股权激励计划限售股协议格式。
10.15*#		非员工董事薪酬方案摘要。
10.16#		高级管理人员聘用协议表(参照2019年7月8日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书第1号修正案附件10.12(第333-232260号文件)并入)。
10.17#		注册人与罗伯特·J·古尔德签订的咨询协议，日期为2021年3月31日(参考注册人于2021年5月6日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告的附件10.3)。
10.18#		注册人和布莱恩·斯图尔特之间的雇佣协议，日期为2021年3月31日(通过引用附件10.4并入注册人于2021年5月6日提交给证券交易委员会的Form 10-Q季度报告中)。


10.19#		注册人和柯蒂斯·奥特曼斯之间于2020年10月29日签订的雇佣协议(通过引用附件10.16并入注册人于2021年3月4日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告中)。
10.20#		注册人与Christopher Moxham之间于2021年2月6日签订的雇佣协议(注册人于2021年5月6日向美国证券交易委员会提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1中引用了附件10.1)。
10.21#		注册人与朱迪思·邓恩之间的雇佣协议，日期为2021年2月6日(通过引用附件10.2并入注册人于2021年5月6日提交给证券交易委员会的Form 10-Q季度报告中)。
10.22#		注册人和Christopher Morabito之间的雇佣协议，日期为2021年5月10日(通过引用附件10.1并入注册人于2021年8月10日提交给证券交易委员会的Form 10-Q季度报告中)。
10.23*#		登记人和Esther Rajavelu之间的雇佣协议，日期为2022年1月3日。
10.24#		注册人与其每名执行人员和董事之间的赔偿协议表(通过参考注册人于2019年6月21日提交给证券交易委员会的S-1表格注册声明(第333-232260号文件)附件10.15而并入)。
10.25		注册人、葛兰素史克知识产权(第2号)有限公司、葛兰素史克有限责任公司和葛兰素史克集团有限公司(通过参考2019年6月21日提交给美国证券交易委员会(SEC)的注册人S-1表格注册声明(第333-232260号文件)附件10.10合并而成)于2019年2月8日签署的引用权利和许可协议(注册人、葛兰素史克知识产权(第2号)有限公司、葛兰素史克有限责任公司和葛兰素史克集团有限公司之间的参考权和许可协议)。
10.26		注册人、葛兰素史克知识产权(第2号)有限公司、葛兰素史克有限责任公司和葛兰素史克集团有限公司(通过参考注册人于2020年11月10日提交给美国证券交易委员会的10-Q季度报告(第001-38978号文件)附件10.2合并而成)，于2020年9月23日由注册人、葛兰素史克知识产权(第2号)有限公司、葛兰素史克公司和葛兰素史克集团有限公司(注册人提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的10-Q季度报告第001-38978号文件)签署。
10.27		合作和许可协议，日期为2019年12月20日，由注册人与默克公司的全资子公司Acceleron Pharma Inc.签订，日期为2019年12月20日(通过引用附件10.17并入注册人于2020年3月5日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38978)中)。
10.28		注册人与百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb Company)的全资子公司MyoKardia，Inc.之间的合作和许可协议，日期为2020年7月20日(通过参考注册人于2020年11月10日提交给证券交易委员会的10-Q季度报告(文件编号001-38978)的附件10.1合并而成)。
10.29		UP 26 Landsdowne，LLC与注册人(通过参考2019年6月21日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1注册说明书(第333-232260号文件)附件10.11合并而成)，日期为2017年11月22日的Landsdowne街26号的租约，以及UP 26 Landsdowne，LLC与注册人之间的租约(通过参考2019年6月21日提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的注册人注册说明书第10.11号合并而成)。
10.30		股权分配登记人与派珀·桑德勒公司之间于2020年8月11日签订的协议(通过引用注册人S-3表格注册声明附件1.2(档案号：333-244136)于2020年8月11日提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)。
10.31		修正注册人和Piper Sandler&Co.于2021年11月4日签署的股权分配协议第1号。(通过引用表格S-3注册人注册声明的附件1.3并入(档案号：333-260754)于2021年11月4日提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)。
21.1*		注册人的子公司。
23.1*		经独立注册会计师事务所安永会计师事务所同意。
31.1*		根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。
31.2*		根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。
32.1+		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的认证。
32.2+		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的认证。
101.INS		XBRL实例文档
101.SCH		XBRL分类扩展架构文档
101.CAL		XBRL分类扩展计算链接库文档
101.DEF		XBRL分类扩展定义Linkbase文档
101.LAB		XBRL分类扩展标签Linkbase文档


	年终十二月三十一日，				变化
(单位：千)	2021		2020		$
外部研发	$	37,624	$	31,409	$	6,215
员工薪酬		20,432		15,776		4,656
实验室用品		4,425		4,586		(161	)
设施成本		5,552		5,507		45
其他		1,668		1,764		(96	)
研发费用总额	$	69,701	$	59,042	$	10,659


	年终十二月三十一日，				变化
(单位：千)	2021		2020		$
员工薪酬	$	14,801	$	10,083	$	4,718
专业服务		12,488		8,965		3,523
设施成本		960		851		109
其他		2,267		1,493		774
一般和行政费用总额	$	30,516	$	21,392	$	9,124


	年终十二月三十一日，
(单位：千)	2021			2020
用于经营活动的现金净额	$	(78,478	)	$	(53,655	)
用于投资活动的净现金		(129,669	)		(57,138	)
融资活动提供的现金净额		186,507			71,132
现金、现金等价物和限制性现金净减少	$	(21,640	)	$	(39,661	)


	年终十二月三十一日，
	2021			2020
经营活动
净亏损	$	(80,847	)	$	(70,819	)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
折旧费用		2,515			2,379
基于股票的薪酬费用		11,070			7,350
有价证券溢价和折价净摊销		673			(68	)
营业资产和负债变动情况：
应收账款		(500	)		(2,000	)
未开票应收账款		(606	)		(531	)
预付费用和其他流动资产		(134	)		(697	)
其他资产		36			(519	)
应付帐款		973			1,773
应计费用和其他负债		1,950			1,976
递延收入		(13,170	)		7,881
递延租金和递延租赁奖励		(438	)		(380	)
用于经营活动的现金净额	$	(78,478	)	$	(53,655	)
投资活动
购买有价证券		(216,234	)		(124,270	)
有价证券的到期日		88,278			68,474
购置物业和设备		(1,713	)		(1,342	)
用于投资活动的净现金	$	(129,669	)	$	(57,138	)
融资活动
支付首次公开发行(IPO)费用		—			(193	)
发行与私募有关的普通股所得款项，扣除配售代理费和发售成本		—			64,210
与在市场上发行的普通股相关的发行普通股所得收益，扣除发行成本		—			5,736
发行与公开发行相关的普通股所得收益，扣除发行成本		182,857			—
资本租赁义务的本金支付		(18	)		(50	)
福利计划项下发行普通股所得款项，净额		3,668			1,429
融资活动提供的现金净额		186,507			71,132
现金、现金等价物和限制性现金净减少		(21,640	)		(39,661	)
期初现金、现金等价物和限制性现金		58,144			97,805
期末现金、现金等价物和限制性现金	$	36,504		$	58,144
补充现金流信息
支付利息的现金	$	—		$	4
非现金投融资活动：
期末未支付的财产和设备购置	$	37		$	262


101.PRE		XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档
104		封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息)


	支点治疗公司

日期：2022年3月3日	由以下人员提供：	/s/布莱恩·斯图尔特
		布莱恩·斯图尔特
		总裁兼首席执行官


名字	标题	日期

/s/布莱恩·斯图尔特	董事总裁兼首席执行官	March 3, 2022
布莱恩·斯图尔特	(首席行政主任)

/s/Esther Rajavelu	首席财务官(首席财务官)	2022年3月3日
埃斯特·拉贾维鲁

/s/彼得·汤姆森	财务与会计副总裁(本金	March 3, 2022
彼得·汤姆森	(会计主任)

/s/凯特·哈维兰	董事会主席	March 3, 2022
凯特·哈维兰

/s/Sonja Banks	董事	March 3, 2022
索尼娅银行(Sonja Banks)

/s/詹姆斯·J·柯林斯	董事	March 3, 2022
詹姆斯·J·柯林斯博士。

/s/卡蒂娜·多顿	董事	March 3, 2022
卡蒂娜·多顿

/s/Alan Ezekowitz	董事	March 3, 2022
艾伦·伊泽科维茨(Alan Ezekowitz)，MBCHB，D.Phil

/s/詹姆斯·杰拉蒂	董事	March 3, 2022
詹姆斯·杰拉蒂

/s/罗伯特·J·古尔德	董事	March 3, 2022
罗伯特·J·古尔德博士

/s/Mark Levin	董事	March 3, 2022
马克·莱文