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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549


表格10-K

(标记一)


x			根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告

截至的财政年度12月31日, 2021

或


¨			根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从到的过渡期过渡报告

佣金档案编号001-38459


表面肿瘤学公司 (注册人的确切姓名载于其约章)


特拉华州			46-5543980
(述明或其他司法管辖权公司或组织)			(税务局雇主识别号码)

汉普郡大街50号, 8楼剑桥, 体量			02139
(主要行政办公室地址)			(邮政编码)

注册人电话号码，包括区号：(617) 714-4096

根据该法第12(B)条登记的证券：


每节课的标题	交易代码	注册的交易所名称
普通股，0.0001美元	冲浪	纳斯达克全球市场

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

(班级名称)

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是¨ 不是 x

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是¨ 不是 x

勾选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 x不是¨

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 x

不是¨

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速文件服务器

加速文件管理器

非加速文件服务器

规模较小的报告公司

新兴成长型公司

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。x

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制有效性的评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。¨

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是¨ No x

注册人的非关联公司持有的普通股总市值为每股0.0001美元(“普通股”)，以2021年6月30日普通股收盘时的最后销售价格为基础。308,676,299。仅作上述计算之用，注册人的所有董事及行政人员均假设为注册人的联属公司。

截至2022年2月28日，注册人发行的普通股数量为46,958,984.

以引用方式并入的文件

注册人关于定于2022年6月8日召开的年度股东大会的最终委托书的部分内容通过引用并入本报告的第三部分。

审计师事务所ID：

238

审计师姓名：

普华永道会计师事务所

审计师位置：

波士顿，马萨诸塞州


		页面
第一部分		1
第1项。	业务	1
第1A项。	风险因素	33
1B项。	未解决的员工意见	75
第二项。	属性	75
第三项。	法律诉讼	75
第四项。	煤矿安全信息披露	75

第二部分		76
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	76
第六项。	已保留	77
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	77
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	88
第八项。	财务报表和补充数据	88
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	88
第9A项。	控制和程序	89
第9B项。	其他信息	89
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	89

第三部分		90
第10项。	董事、高管与公司治理	90
第11项。	高管薪酬	90
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	90
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	90
第14项。	首席会计费及服务	90

第四部分		91
第15项。	展品、财务报表明细表	91
第16项。	表格10-K摘要	94
第17项。	签名	95

风险因素摘要

我们的业务面临许多风险，在决定投资我们的普通股之前，您应该意识到这些风险。除其他风险外，这些风险包括：

•我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

•我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果不能在需要时获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

•如果我们不能通过临床试验推进我们当前或未来的候选产品，获得市场批准，并最终将我们开发的任何候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

•临床前发展是不确定的。我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时获得监管批准或将这些计划商业化的能力产生不利影响，这将对我们的业务产生不利影响。

•FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得我们候选产品的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

•我们目前或未来的候选产品单独使用或与其他批准的产品或研究用新药联合使用时，可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会停止其临床开发，阻止其上市批准，限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

•我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发和销售比我们开发的候选产品更有效、更安全或更便宜的产品，我们的商业机会将受到负面影响。

•我们依靠第三方，并将继续依靠第三方，为我们开发的候选产品进行正在进行的和计划中的临床试验。如果这些第三方不能成功履行其合同职责、遵守法规要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得我们开发的任何候选产品的营销批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

•我们依赖第三方生产候选产品，这增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的此类候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会延误、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

•知识产权对我们的业务至关重要，我们的成功在一定程度上取决于我们维护、保护和扩大知识产权组合的能力。

•我们普通股的价格可能会波动很大。

•我们的业务可能会受到持续的新冠肺炎疫情的不利影响。

上述风险因素摘要应与下面完整的风险因素文本一起阅读，在标题为“风险因素”的部分和本10-K表格年度报告中列出的其他信息中，包括我们的合并财务报表和相关注释，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中。上面总结的或下面完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们并不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，专注于利用我们对免疫抑制肿瘤微环境(TME)至关重要的生物通路的专业知识来开发下一代癌症疗法。虽然第一代免疫肿瘤学疗法(如检查点抑制剂)代表着显著的治疗进步，但我们认为大多数患者不能获得持久的临床益处，主要是因为这些疗法只关注复杂和相互关联的免疫抑制剂TME的一个要素。我们认为，有一个重要的机会，以一种多方面的、协调的和针对患者的方法，更广泛地利用免疫系统的先天和适应性武器，以有意义地提高各种癌症患者的治愈率。我们的目标是确定TME中的关键成分，以获得对其生物学的深入了解，利用这种理解来确定最佳治疗目标和最有可能受益的患者，并开发具有不同生物学活性的新型抗体疗法。通过利用我们在免疫学、肿瘤学、化验开发、抗体选择和表征以及转译研究方面的专业知识，我们正在开发和推进一系列以TME为重点的项目，我们相信这些项目是下一代免疫肿瘤疗法。我们的计划通过针对免疫抑制剂TME的几个关键成分来展示我们的多方面方法。

NZV930(前身为SRF373)和SRF617是分别设计用来抑制分化簇(或CD)73和CD39的抗体，说明了我们在TME生物学方面的专业知识如何在项目中发挥作用。CD73和CD39都是参与胞外腺苷产生的关键酶，胞外腺苷是TME内具有很强免疫抑制作用的关键代谢物。NZV930和SRF617都旨在减少免疫抑制腺苷的产生，但针对腺苷途径的不同点。除了减少腺苷的产生，我们相信SRF617还会刺激抗肿瘤免疫，因为它有能力维持细胞外三磷酸腺苷(ATP)的水平。2018年6月，我们的合作伙伴诺华生物医学研究所(Novartis Institutes for Biomedical Research，Inc.)启动了NZV930的一期试验。我们于2020年3月启动了SRF617的1/1b阶段剂量递增试验，并于2021年1月启动了正在进行的试验的组合队列。SRF617于2021年3月获得美国食品和药物管理局(FDA)指定的治疗胰腺癌的孤儿药物。2021年12月，我们提交了初步的临床数据，证明了SRF617与化疗和其他免疫肿瘤学治疗相结合的潜力。

SRF388是一种针对白细胞介素27(IL-27)的抗体，IL-27是一种免疫抑制细胞因子，或在某些癌症(包括肝细胞癌、肺癌和肾癌)中过度表达的蛋白质。IL-27是一种由巨噬细胞和抗原提呈细胞分泌的细胞因子，在抑制免疫系统中发挥着重要的生理作用，其溶解组织炎症的能力也证明了这一点。此外，IL-27的一个亚基EBI3在妊娠期间高表达，其表达与母胎耐受性有关。由于其免疫抑制的性质，抑制IL-27治疗癌症是有道理的，因为这种方法将影响识别和攻击肿瘤所需的多种免疫细胞的活性。我们于2020年4月启动了SRF388的一期剂量升级临床试验，并于2021年6月启动了正在进行的试验的扩展阶段。SRF388于2020年11月获得FDA的孤儿药物指定和快速通道指定，用于治疗肝细胞癌。2021年6月，我们公布了初步的临床数据，证实了单一疗法的活性。

GSK4381562(前身为SRF813)是一种针对CD112R(也称为PVRIG)的抗体，PVRIG是一种表达在自然杀伤细胞(NK)和T细胞上的抑制性蛋白。GSK4381562阻断CD112R与其在肿瘤细胞上表达的结合伙伴CD112的相互作用。GSK4381562可促进NK细胞和T细胞的活化，有可能诱导强烈的抗肿瘤反应，促进免疫记忆。2020年12月16日，我们授予葛兰素史克知识产权(第4号)有限公司(GSK)SRF813全球开发和商业化的独家许可。葛兰素史克于2021年11月获得FDA批准，允许GSK4381562进入首例人体临床试验。

SRF114被设计为针对CCR8的高度特异的Fucosylated IgG1抗体，CCR8是一种高度表达在TME中的调节性T细胞或Treg细胞上的趋化因子受体。SRF114通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)导致肿瘤内Treg细胞耗尽，而Treg细胞是免疫抑制和耐受的重要调节因子，从而在临床前模型中发挥抗肿瘤活性。2021年3月，我们启动了SRF114的IND支持活动，计划在2022年下半年提交IND申请。

我们预计，由于这些TME途径之间的相互联系，我们在任何一个产品计划中产生的独特见解都将以协同的方式加速其他计划的发展。

2016年1月，我们与诺华公司(Novartis)达成了一项战略合作协议，即诺华协议，以开发下一代癌症疗法。达成协议后，我们从诺华公司获得了7000万美元的预付款，并向诺华公司授予了研究、开发、制造和商业化针对CD73的抗体的全球独家许可。根据诺华协议，我们目前有权获得3.25亿美元的潜在开发里程碑，2.0亿美元的潜在销售里程碑，以及诺华NZV930年净销售额的分级特许权使用费，从较高的个位数百分比到十几岁左右的百分比。这样的潜在里程碑付款金额假设NZV930的临床开发成功并实现了所有销售里程碑。

2020年12月，我们与葛兰素史克签订了许可协议，或称葛兰素史克协议。达成协议后，我们收到了8500万美元的预付款，并授予葛兰素史克全球独家许可证，可以开发、制造和商业化针对PVRIG的抗体。根据葛兰素史克协议，我们有资格获得高达9000万美元的临床费用和1.55亿美元的监管里程碑。此外，我们可能会收到高达4.85亿美元的销售里程碑付款。在GSK4381562成功商业化后，我们还有资格从基于许可抗体的任何批准产品的全球净销售额获得版税，百分比范围从高个位数到十几岁左右。

我们已经组建了一支优秀的团队，包括我们世界级的科学顾问委员会，以执行我们的使命，创造下一代免疫肿瘤疗法，以帮助癌症患者。我们的科学创始人和管理团队成员在药物发现和开发方面拥有丰富的经验，是免疫肿瘤学领域的领导者。我们领导团队的成员帮助开发了许多商业化疗法，包括阿瓦斯丁、Copiktra和VELCADE等癌症疗法。我们的科学顾问委员会由领先的免疫肿瘤学研究人员亚历山大·Y·鲁登斯基(Alexander Y.Rudensky，Ph.D.)和阿琳·H·夏普(Arlene H.Sharpe，Ph.D.)共同担任主席。鲁登斯基是调节T细胞生物学领域的世界领先者，阿琳·H·夏普(Arlene H.Sharpe)领导了与PD-1配体相关的开创性工作，包括共同发现PD-L2，并确定了PD-1途径以及其他共刺激和免疫检查点分子的功能。总体而言，我们相信，我们的团队、行业领先的能力以及与诺华和葛兰素史克的合作，将使我们能够打造一家领先的TME公司，专注于为全球数千万癌症患者开发下一代免疫疗法。

肿瘤微环境

TME呈现了肿瘤周围免疫抑制生物学途径、细胞和其他成分的复杂相互作用。它由几个关键成分组成，这些成分经常共同作用，通过各种不同的生物机制深刻抑制人体的抗癌免疫反应，使肿瘤能够逃避免疫系统。鉴于TME的复杂性，我们认为，为了给癌症患者提供持久的临床益处，有必要针对这种环境中的多个组成部分。

检查点抑制剂是一类药物，旨在对抗肿瘤对免疫系统的某些防御。目前批准的检查点抑制剂被开发用于治疗癌症，因为最初的信念是，检查点蛋白可以逆转免疫系统的失活，重新激活免疫系统，从而识别和攻击肿瘤。这些针对检查点蛋白的疗法，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)，在一系列癌症的临床上取得了令人印象深刻的效果，并已被批准用于一些恶性肿瘤。然而，仅在少数患者和肿瘤类型中观察到了持久的临床益处。例如，PD-1抑制剂使之前接受治疗的非小细胞肺癌患者的三年生存率翻了一番，但超过80%的患者没有获得持久的临床益处。我们认为，只有数量相对较少的患者使用检查点抑制剂获得持久应答的主要原因是，TME中只有一种成分，即效应T淋巴细胞被重新激活，而TME的其他成分，包括抑制性代谢物和细胞因子、巨噬细胞、调节性T细胞和NK细胞，仍然没有受到影响。

腺苷是TME内的一种关键代谢物，它积聚并抑制重要免疫细胞的功能，包括T细胞和NK细胞，导致有利于肿瘤生长的环境。CD39和CD73，这两种参与胞外腺苷产生的酶，都是有吸引力的治疗靶点，因为抑制它们中的任何一种都会减少TME中的腺苷含量。我们认为抑制CD39可能有进一步的免疫刺激作用，因为这种抑制也会增加TME中局部ATP的含量。

IL-27是一种在抑制免疫系统中发挥重要生理作用的细胞因子。在临床前研究中，已经观察到IL-27途径可以抑制TME内T细胞的激活，这可能会阻止免疫系统识别、攻击和杀死癌细胞。由于其免疫抑制的性质，抑制IL-27治疗癌症是有道理的，因为这种方法会影响多种类型的免疫细胞的活性，包括识别和攻击肿瘤所必需的T细胞的重新激活。

NK细胞是一种免疫细胞，可以识别和溶解或杀死其他需要销毁的细胞，包括癌细胞。这些免疫细胞是免疫系统的关键组成部分，对病原体提供快速、非特异性的反应。NK和T细胞表达CD112R(PVRIG)，这是一种抑制蛋白，当与其结合伙伴CD112结合时，有助于阻断NK和T细胞的激活。靶向CD112R是一种很有吸引力的治疗策略，可以激活NK细胞和T细胞，从而有效地杀伤肿瘤细胞。

调节性T细胞，或称Tregs，在控制自身免疫、维持免疫耐受和体内平衡方面起着至关重要的作用。Treg细胞也被招募到肿瘤生长部位，在那里它们抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长。在许多人类癌症中，Treg细胞与预后不良有关。在已发表的实验性小鼠癌症模型中，去除Treg细胞已被证明可以减少原发和转移肿瘤的生长。虽然Treg细胞耗竭是一种很有前途的癌症治疗策略，但目前针对人类Treg细胞耗尽的治疗方法未能区分全身Treg细胞和肿瘤浸润性Treg细胞，导致TME以外的不良炎症副作用。趋化因子受体CCR8最近被报道在乳腺癌的瘤内Treg细胞上高表达，而在外周Treg细胞或效应性T细胞上不表达。因此，我们认为通过靶向CCR8去除肿瘤浸润的Treg细胞，同时保留外周Treg细胞是增强抗肿瘤免疫的一种有吸引力的方法。

我们的管道

我们认为，下一代免疫肿瘤学疗法需要包含多方面的、协调的和针对患者的治疗癌症的方法，以实现患者治愈率的有意义的提高。我们已经开发了多种治疗方案的流水线，以解决TME的复杂性，如下表所示。

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我们的节目

NZV930和SRF617调控腺苷途径治疗肿瘤

NZV930和SRF617概述

基于我们对腺苷途径及其在TME中的作用的了解，我们提出了两个针对腺苷途径中不同酶的计划，以减少TME中腺苷产生的免疫抑制效应。

NZV930(以前的SRF373)被设计用来抑制CD73，CD73是一种对细胞外腺苷产生至关重要的酶。通过减少TME中的腺苷含量，我们相信免疫系统将能够更好地识别和攻击肿瘤。在我们的临床前研究中，NZV930表现出强烈的CD73酶抑制作用，导致腺苷减少，免疫细胞，特别是T细胞的活性增加。此外，结合PD-1抑制剂，我们针对CD73的抗体在临床前动物研究中显示出强大的抗肿瘤效果。CD73在许多肿瘤中过表达，并可从细胞表面脱落。因此，我们相信CD73的过度表达可以作为一个有用的生物标记物来识别那些最有可能受益于NZV930的患者。我们已经授予诺华公司开发和商业化NZV930的全球独家许可。诺华公司于2018年6月将NZV930推向临床开发。

SRF617被设计用来抑制CD39，CD39是一种对腺苷的产生和ATP的分解都至关重要的酶。我们相信，靶向CD39不仅可以减少细胞外腺苷，还可以维持细胞外免疫刺激ATP的水平，两者都被观察到可以促进抗肿瘤免疫。在临床前研究中，SRF617表现出强烈的CD39酶抑制作用，导致T细胞活性增强和抗原提呈细胞成熟。此外，结合化疗或PD-1抑制剂，我们的CD39抗体在临床前动物研究中显示出强大的抗肿瘤效果。我们于2020年3月启动了SRF617的1/1b阶段剂量递增试验，并于2021年1月启动了正在进行的试验的组合队列。

CD73和CD39背景

在TME内，腺苷途径是指ATP在细胞外转化为腺苷，并通过A2A/A2B免疫细胞上的腺苷受体。在正常情况下，CD39和CD73维持细胞外免疫抑制性腺苷和免疫刺激性ATP水平的平衡。在健康的组织中，ATP在细胞外环境中几乎检测不到，因为ATP会被CD39迅速分解，产生一磷酸腺苷(AMP)，然后再被CD73转化为腺苷。在包括癌症在内的细胞应激条件下，细胞外ATP水平显著升高，但ATP被迅速分解，随后由于ATP水平降低和腺苷水平升高，阻碍了免疫系统识别和攻击肿瘤的能力。

我们相信，抑制CD73将降低TME中免疫抑制腺苷的水平，并允许包括T细胞在内的关键免疫细胞攻击肿瘤。此外，我们认为抑制CD39可以维持细胞外免疫刺激性ATP的水平，同时减少TME中细胞外腺苷的含量。由于它在调节免疫系统中的作用，我们相信以腺苷途径的成分为靶点的多方面方法对于癌症的治疗是有吸引力的。

抑制TME中的腺苷途径

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竞争代理的格局和机遇

有多个第三方程序评估腺苷途径的靶点，包括CD73、CD39的抑制剂和关键的腺苷受体。由于TME中的腺苷含量相对较高，我们认为，作为单一疗法，实现腺苷受体的抑制足以导致有意义的临床反应可能被证明是具有挑战性的。CD73和CD39在多种肿瘤中过表达，使它们成为癌症治疗的有吸引力的靶点。最近发表的CD73抗体与PD-1抗体联合使用的随机第二期临床数据进一步支持了腺苷途径抑制在癌症患者中的潜在益处。我们认为，CD73和CD39酶抑制的效力将是一个重要的区分因素，并可能通过在更大程度上降低TME中的腺苷水平来提高临床疗效。

我们的腺苷途径计划

NZV930

NZV930是一种完全人类免疫球蛋白同型G4或IgG4的单克隆抗体，旨在成为CD73的有效抑制剂。根据在临床前开发中观察到的以下关键属性，我们选择NZV930进行临床开发：

•有效的酶抑制可溶性和膜结合的CD73，导致腺苷水平降低；

•增加T细胞增殖；以及

•抑制肿瘤生长。

临床试验

我们已经授予诺华公司NZV930的全球开发权和商业化权利。NZV930的IND是由诺华公司于2018年2月发起并提交给FDA的，NZV930于2018年6月进入临床试验。如下所示，第一阶段试验预计将招收约344名患者。在单一治疗剂量增加后，NZV930将与PD-1抑制剂、诺华公司的PDR001和A一起进行测试2一种受体拮抗剂，诺华公司的NIR178。还将测试包括NZV930、PDR001和NIR178在内的三联疗法。

NZV930一期试验综述

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SRF617

SRF617是一种全人IgG4单克隆抗体，被设计为CD39酶活性的有效抑制剂。根据在临床前开发中观察到的以下关键属性，我们选择SRF617进行临床开发：

•对CD39有较强的酶抑制作用；

•在CD39存在的情况下维持ATP的免疫刺激水平；以及

•作为一种单一疗法抑制肿瘤生长

我们的临床前研究

我们已经看到SRF617的临床前抗肿瘤活性。在下面显示的研究中，我们观察到，与对照抗体相比，SRF617单一疗法与显著抑制肿瘤生长有关。此外，在下面的研究中，抗小鼠CD39抗体与抗PD-1抗体相结合，显著延长了荷瘤小鼠的存活时间，并导致了免疫记忆。

CD39抑制剂被观察到具有很强的抗肿瘤活性

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临床试验

我们在2020年3月启动了SRF617的1/1b期剂量递增试验。我们在2021年1月启动了试验的1b期联合扩展部分，其中SRF617正在与PD-1抑制剂和化疗联合进行测试。SRF617于2021年3月获得FDA指定的治疗胰腺癌的孤儿药物。我们计划在晚期前列腺癌患者的第二阶段试验中评估SRF617与腺苷受体抑制剂和PD-1抑制剂的联合作用，并预计在2022年初启动这项研究。2021年12月，我们在ESMO免疫肿瘤学会议上展示了初步的临床数据，展示了SRF617与化疗和其他免疫肿瘤学治疗相结合的潜力。

SRF617临床发展计划

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抑制免疫抑制细胞因子IL-27激活免疫系统

SRF388概述

SRF388是一种全人IgG1单克隆抗体，旨在与IL-27的p28亚单位结合，并通过阻断其与IL-27受体的结合来抑制IL-27的活性。我们使用我们专有的研究工具套件鉴定了SRF388，这使我们能够增强对IL-27及其受体的深入生物学理解。根据我们临床前研究中的以下主要观察结果，我们选择SRF388进行临床开发：

•有效降低IL-27诱导的免疫细胞抑制；

•包括检查点抑制剂在内的联合治疗的可能性；以及

•在某些类型的癌症中靶向IL-27的强大的翻译理由。

IL-27背景

IL-27是一种由巨噬细胞和抗原提呈细胞分泌的多亚基细胞因子(P28和EBI3)，在抑制免疫系统中发挥着重要的生理作用，其在组织炎症中的作用及其与母胎耐受的关系已得到证实。由于其免疫抑制的性质，抑制IL-27治疗癌症有一个新的理论基础，因为这种方法会影响识别和攻击肿瘤所需的多种免疫细胞的活性。如下图所示，IL-27抑制T细胞激活，我们认为这将阻止免疫系统识别、攻击和杀死癌细胞。

IL-27上调抑制性受体，下调促炎细胞因子

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我们的临床前研究

在我们进行的几项临床前研究中，我们观察到，用IL-27处理人T细胞和单核细胞后，诱导了一种免疫抑制表型，包括检查点蛋白pd-l1和tim3的表达增加，以及促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α和干扰素的减少。ϒ。在下面的临床前研究中，SRF388恢复了INFϒ在IL-27存在的情况下，与PD-1抗体联合治疗时，PBMC产生。

SRF388联合抗PD-1在重组IL-27存在下恢复活化健康供者PBMC细胞因子的产生

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在下面的临床前研究中，与对照抗体相比，SRF388单一治疗导致肝细胞肿瘤(HCC)的生长显著减少。此外，SRF388降低了肝癌模型中免疫抑制受体的表达。

SRF388抑制HepA1-6小鼠原位肝癌模型的肿瘤生长

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SRF388调控Hepa1-6小鼠肝癌模型的基因表达

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临床试验

我们于2020年4月启动了SRF388的第一阶段剂量升级试验，并于2021年6月启动了正在进行的试验的扩展阶段。SRF388于2020年11月获得FDA的孤儿药物指定和快速通道指定，用于治疗肝细胞癌。如下所示，第一阶段试验预计将招募大约100名患者。随着单一治疗剂量的增加，SRF388将在肾细胞癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌患者的特定队列中进行测试。2021年6月，我们在美国临床肿瘤学会年会上公布了初步临床数据，展示了单一疗法的活性。2021年10月，我们宣布计划对SRF388联合抗PD-L1和抗VEG-F治疗进行评估，这是一项针对一线HCC患者的随机第二阶段试验，预计2024年将从这项试验中读出初步数据。

SRF388临床发展计划

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阻断抑制性受体CD112R促进肿瘤微环境免疫细胞活化

GSK4381562概述

GSK4381562(前身为SRF813)是一种全人IgG1单克隆抗体，可与抑制性受体CD112R(也称为PVRIG)结合，并拮抗其对免疫细胞的作用。我们根据临床前研究中的以下主要观察结果选择了GSK4381562进行临床开发：

•有效阻断CD112R与其配体CD112的相互作用；

•增强NK和T细胞活性；以及

•抑制肿瘤生长。

CD112R背景

CD112R是一种抑制性受体，主要表达于NK细胞和T细胞。CD112R通过与CD112结合抑制免疫细胞活化。由于CD112通常在肿瘤细胞上过度表达，因此有一个新的理由可以破坏CD112：CD112R相互作用以促进抗肿瘤免疫反应。2020年12月16日，我们授予葛兰素史克GSK4381562全球独家开发权和商业化使用权。葛兰素史克于2021年11月获得FDA批准，允许GSK4381562进入首例人体临床试验。

靶向CCR8清除肿瘤内调节性T细胞

SRF114概述

SRF114是一种针对趋化因子受体CCR8的高度特异的抗趋化因子受体CCR8的IgG1单克隆抗体，在TME内的Treg细胞上高水平表达。SRF114通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)导致肿瘤内Treg细胞耗尽，而Treg细胞是免疫抑制和耐受的重要调节器。根据我们临床前研究中的以下关键观察结果，我们选择SRF114进行进一步开发：

•高度特异性的人CCR8；

•激活NK细胞；以及

•优先消耗肿瘤Treg细胞。

CCR8背景

选择性地针对肿瘤Treg细胞进行耗尽，同时保留那些控制其他健康组织免疫反应的Treg细胞，是癌症免疫治疗的一个有吸引力的策略。评估Treg细胞去除策略的小鼠癌症模型的临床前数据支持这一假设。

对肿瘤浸润性免疫细胞的基因表达特征的研究发现，与TME中存在的其他免疫细胞相比，CCR8在Treg细胞上高表达和富集。CCR8是一种G蛋白偶联趋化因子受体，参与免疫细胞对炎症部位的趋化作用。重要的是，CCR8蛋白在分离自几种不同肿瘤类型的肿瘤Treg细胞上高度上调，而在肿瘤浸润性效应T细胞(Teff细胞)或外周T细胞和外周Treg细胞上的表达显著降低，且仅存在于这些细胞的少数亚群上。这种表达谱增加了SRF114优先靶向和清除肿瘤浸润的Treg细胞的可能性，并有可能在TME中释放抗肿瘤免疫反应。

我们的临床前研究

在临床前研究中，我们观察到靶向CCR8的小鼠肿瘤模型可以强烈地抑制肿瘤的生长。在下面显示的研究中，我们观察到，与对照抗体相比，抗小鼠CCR8抗体治疗与显著抑制肿瘤生长有关。

抗CCR8抗体对结直肠癌CT26模型肿瘤生长的抑制作用

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我们还观察到SRF114可以优先耗尽人类肿瘤样本中的Treg细胞。下面的研究测试了SRF114在与活化的NK细胞共同培养时，从从人肿瘤或外周血单个核细胞(PBMC)分离的细胞培养中耗尽不同淋巴细胞群体的能力。与效应者CD4相比，SRF114优先耗尽肿瘤Treg细胞+和CD8+来自PBMC的T细胞群或循环Treg细胞。

SRF114优先耗尽肿瘤浸润性CCR8+Treg细胞

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支持IND的研究正在进行中，以支持计划于2022年下半年向FDA提交的IND申请。

我们预计，由于TME各个途径之间的相互联系，我们在任何一个产品计划中产生的独特见解都将以协同的方式加速其他计划的发展。

与诺华公司的合作协议

概述

2016年1月，我们与诺华公司达成战略合作，开发下一代癌症疗法。诺华协议随后于2016年5月、2017年7月、2017年9月和2018年10月进行了修订。达成协议后，我们从诺华公司获得了7000万美元的预付款，并向诺华公司授予了研究、开发、制造和商业化针对CD73的抗体的全球独家许可。此外，我们最初授予诺华公司购买独家选择权的权利，每个选择权最多有四个特定的目标，包括某些开发、制造和商业化权利。2020年1月，诺华公司没有购买和行使诺华协议下的唯一剩余期权，因此期权购买期到期。因此，没有剩余的有资格购买的期权，也没有可能行使的期权，公司根据诺华协议承担的履约义务已经终止。根据诺华协议，我们目前有权获得3.25亿美元的潜在开发里程碑，2.0亿美元的潜在销售里程碑，以及诺华NZV930年净销售额的分级特许权使用费，从较高的个位数百分比到十几岁左右的百分比。这样的潜在里程碑付款金额假设NZV930的临床开发成功并实现了所有销售里程碑。截至2021年12月31日，我们从诺华收到的预付款、里程碑付款和期权购买付款总额为1.5亿美元。2016年1月和2018年4月，我们还分别从诺华获得了1350万美元和1150万美元的股权投资。

CD73产品的开发与商业化

根据一项开发计划和一项商业化计划，诺华公司拥有在全球范围内分别开发和商业化CD73候选抗体和相应的特许产品的独家权利。诺华公司有义务使用商业上合理的努力来开发CD73候选抗体和相应的许可产品，获得监管机构对此类产品的批准，包括在某些特定的市场内，并在监管机构批准后将此类产品商业化。诺华公司负责此类开发和商业化的所有成本和开支，并有义务通过联合开发委员会向我们提供其开发和商业化活动的最新情况。

排他性

任何一方不得单独或与任何附属公司或第三方共同开发或商业化任何与CD73特异性结合的抗体。2018年10月的修正案澄清，诺华公司被允许研究、开发、制造或商业化任何专门与CD73结合的诊断产品，前提是诺华遵守其在诺华协议下的权利和义务，并且如果该诊断产品是Adimab诊断产品，诺华可以仅出于研究、开发、制造或商业化特定绑定到相同许可目标的治疗或预防许可产品的目的而研究、开发、制造或商业化该Adimab诊断产品。

终端

除非提前终止，否则诺华协议将继续有效，直到我们和诺华公司都不再研究、开发、制造或商业化任何与CD73结合的候选抗体。诺华公司可在特定时间内事先通知我们，以任何理由终止诺华协议。如果无争议的重大违约在一定时间内没有得到纠正，或者在另一方收到破产通知后，任何一方都可以终止诺华协议。如果诺华公司因方便而终止，或者我们因诺华公司的重大违约而终止，诺华公司将按照双方同意的财务条款，就诺华公司控制的、研究、开发、制造或商业化NZV930合理必要的知识产权授予我们独家的、全球范围的、不可撤销的、永久的和承担版税的许可。

与葛兰素史克达成许可协议

概述

2020年12月，我们签署了葛兰素史克协议，根据该协议，我们向葛兰素史克授予了全球独家可再许可的许可，允许其开发和商业化针对CD112R(也称为PVRIG)或许可抗体的特定抗体。葛兰素史克将负责授权抗体的开发、制造和商业化，并将成立联合开发和联合专利委员会，以促进我们和葛兰素史克之间的信息共享。根据葛兰素史克协议的条款，葛兰素史克有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化获得许可的抗体。根据协议条款，葛兰素史克一次性预付了8,500万美元，并需要向我们支付额外的供应服务和过渡服务费用，初步估计分别为430万美元和100万美元。我们有资格获得最高9000万美元的临床费用和1.55亿美元的监管里程碑费用。此外，我们可能会收到高达4.85亿美元的销售里程碑付款。根据获得许可的抗体，我们也有资格从任何批准的产品的全球净销售额中获得版税，百分比从高个位数到十几岁左右不等。

2021年11月，葛兰素史克获得了FDA的批准，允许GSK4381562进入首例人体临床试验，因此，我们在GSK协议下的履行义务已经终止。截至2021年12月31日，我们已从葛兰素史克获得8500万美元的预付款，以及450万美元的过渡和供应服务。

特许抗体的研制、生产和商业化

葛兰素史克拥有在全球范围内开发、生产和商业化授权抗体和相应授权产品的独家权利。葛兰素史克有义务使用商业上合理的努力来开发许可抗体和相应的许可产品。葛兰素史克负责此类开发、制造和商业化的所有成本和开支，并有义务通过联合开发委员会向公司提供其开发、制造和商业化活动的最新情况。

排他性

在葛兰素史克协议期限内，本公司或任何附属公司都不会研究、开发、制造或商业化任何替代产品。

终端

除非提前终止，否则葛兰素史克协议将在第一次商业销售之日起十年后，或在该国不再有有效的专利权要求或监管机构排他性时，以许可产品和国家/地区的许可产品为基础到期。任何一方都可以因另一方未治愈的重大违约或另一方破产或资不抵债而终止GSK协议。为了方便起见，葛兰素史克可能会终止与葛兰素史克的协议。如果葛兰素史克提起与许可专利有关的某些诉讼，或者如果葛兰素史克出于某些特定的技术或安全原因停止开发活动，公司可能会终止与葛兰素史克的协议。一旦终止，公司将重新获得终止计划的全球权利。

其他协作和许可协议

纪念斯隆·凯特琳癌症中心许可协议

2020年11月，我们与纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)签订了一项许可协议，即MSK协议。根据协议，MSK向我们授予了与使用CCR8抗体治疗癌症的方法相关的某些美国专利权的非独家许可，用于研究、开发、制造、使用、销售、提供销售和进口用于治疗癌症的CCR8抗体。MSK带来的前期许可执行费为10万美元。截至2020年12月31日，我们支付了一半的预付许可执行费，其余部分在一周年纪念日到期。根据MSK协议，这些CCR8抗体中的每一个都是授权产品，我们有义务为每个授权产品支付总计高达750万美元的里程碑式付款，并偿还MSK过去和未来与专利相关的部分费用。对于任何商业化的授权产品，我们有义务向MSK支付此类产品在美国净销售额的较低个位数百分比版税。

MSK许可将在逐个许可产品的基础上保持有效，直到不再有涉及此类许可产品的合成、制造或使用的有效专利主张时，或自此类许可产品在美国首次商业销售之日起十年为止。我们可以提前30天书面通知MSK，以任何理由终止MSK许可。如果我们被判犯有与制造、使用或销售许可产品有关的重罪，MSK可以在书面通知后立即终止MSK许可证，或者在我们破产、破产或停止业务的情况下，在我们可能制造、使用或销售许可产品的任何地方，在规定的通知期内终止MSK许可。如果任何费用、里程碑或特许权使用费逾期未付，以及未治愈的重大违规行为，MSK还可以终止MSK许可证，原因是这些费用、里程碑或特许权使用费仍未支付。

Vaccinex独家产品许可协议

2021年3月，我们与Vaccinex，Inc.或Vaccinex签订了独家产品许可协议或Vaccinex许可协议，独家许可某些抗体，包括SRF114。根据Vaccinex许可协议的条款，我们拥有全球独家、可再许可的许可，可以制造、制造、使用、销售、提供销售、销售、进口或以其他方式开发包含某些Vaccinex知识产权的许可产品，包括针对CCR8的抗体SRF114，每种都是“许可产品”。

根据Vaccinex许可协议，我们有义务以商业上合理的努力开发、临床测试、获得监管批准、制造、营销和商业化至少一种许可产品，并拥有在全球范围内开发、制造和商业化许可产品的唯一权利。我们负责此类开发、制造和商业化的所有成本和费用。根据Vaccinex许可协议，我们向Vaccinex支付了90万美元的一次性费用。根据某些临床里程碑的实现，Vaccinex有资格获得总计350万美元的奖励，基于每个许可产品达到某些监管里程碑，Vaccinex有资格获得总计1150万美元的奖励。我们还对任何经批准的授权产品的全球净销售额收取较低的个位数版税。从“Vaccinex许可协议”签订之日起三周年起，一直持续到临床试验中首次使用许可产品，我们将被要求向Vaccinex支付象征性的年度维护费。

为了方便起见，我们可以在Vaccinex许可协议中指定的通知期内终止Vaccinex许可协议。任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约而终止协议。如果我们拖欠协议项下欠Vaccinex的任何款项，如果我们严重违反或未能解决我们的开发义务，或采取与许可专利相关的某些行动，Vaccinex可能会终止Vaccinex许可协议。一旦终止，许可知识产权的所有权利将归Vaccinex所有。

Adimab开发和期权协议

2018年10月，我们和Adimab LLC或Adimab签订了修订并重述的开发和选择协议，或A&R Adimab协议，该协议修订和重申了与Adimab于2014年7月签署的经修订的开发和选择协议，或原始的Adimab协议，用于发现和优化专利抗体作为潜在的候选治疗产品。根据A&R Adimab协议，我们将选择生物靶标，Adimab将使用其专有平台技术，使用双方商定的研究计划来研究和开发抗体蛋白。A&R ADIMAb协议延长了最初ADIMAb协议的发现期限，提供了获得更多抗体的途径，并扩大了我们评估和使用使用ADIMAb技术修饰或衍生的抗体用于诊断目的的权利。

一旦我们选择了一个目标，我们和Adimab将启动一项研究计划，发现期就开始了。在发现期内，ADIMAB将根据其技术授予我们关于靶标的非独家、不可再许可的许可，用于研究、设计和临床前开发和使用使用ADIMAB技术修改或衍生的抗体，仅用于评估此类抗体，履行我们在研究计划下的责任，并将此类抗体用于特定诊断目的。我们还将授予Adimab关于我们技术下的目标的非排他性、不可转让的许可，该许可涵盖或与该目标相关，仅用于在发现期间履行其在研究计划下的责任。我们被要求在发现期间向Adimab全职员工支付商定的费率，同时Adimab根据适用的研究计划对每个目标进行研究。

Adimab授予我们独家选择权，在Adimab的平台专利和其他Adimab技术下获得非独家的、全球范围的、全额支付的、可再许可的许可，仅用于研究最多10种抗体，这些抗体由我们在特定时间内针对特定的生物靶标选择，或研究选项。此外，Adimab授予我们独家选择权，根据Adimab平台专利和其他Adimab技术，我们可以获得全球范围内的、有版税的、可再许可的许可，以进行开发，包括用于商业用途的20种或更多针对特定生物靶标的抗体，或商业化选项。一旦行使了商业化选择权，并向Adimab支付了适用的选择权费用，Adimab将向我们授予涵盖该商业化选择权所选择的抗体的专利。在商业化期权实施后，我们将被要求在特定市场上以商业上合理的努力开发、寻求市场批准，并将至少一种针对商业化期权覆盖的目标的抗体商业化。

我们有义务在行使研究或商业化选项时支付里程碑式的付款和指定的费用。在发现期内，我们可能有义务向Adimab支付高达25万美元，用于针对每个生物目标实现的技术里程碑。在行使研究选择权时，我们有义务在随后的四个周年纪念日每年支付象征性的研究维持费。在行使每个商业化选项时，我们将被要求支付七位数的低美元期权行使费，我们可能负责为每个获得营销批准的许可产品支付总计1300万美元的里程碑式付款。对于任何商业化的授权产品，我们有义务按此类产品全球净销售额的低至中个位数百分比支付Adimab分级版税。我们还可以对针对生物靶标的10种抗体部分行使商业化期权，方法是支付期权费用的65%，然后(I)支付余额并选择额外的抗体进行商业化，最多达到商业化方案下的最大数量，或者(Ii)完全放弃商业化方案。(Ii)支付期权费用的65%，然后(I)支付余额并选择额外的抗体进行商业化，直到商业化方案下的最大数量，或者(Ii)完全放弃商业化方案。对于与授权抗体或授权产品以外的任何化合物或产品一起使用或与其结合使用的任何Adimab诊断产品，我们有义务向Adimab支付最高不超过七位数的监管里程碑付款和较低的净销售额个位数的特许权使用费。对于任何配套诊断或任何不含任何许可抗体的诊断产品，无需额外付费。由于根据葛兰素史克协议开发的任何候选产品而向Adimab支付的任何款项，将由GSK直接支付给Adimab。

A&R Adimab协议将一直有效，直至(A)在(I)研究和商业化期权到期(如果它们在未经行使的情况下到期)和(Ii)自生效日期起12个月而我们没有提供通过Adimab质量控制的材料的情况下(以较早者为准)；或(B)如果研究期权已被行使但商业化期权未被行使，则在最后一个到期的研究许可期限届满时；或(C)在产品商业化时，直至特许权使用费期限结束为止，该特许权使用费期限将根据产品和国家/地区的不同而有所不同，直至(Y)该产品在该产品被制造或销售的国家/地区的最后一个有效索赔期满或(Z)该产品在该国家/地区首次商业销售十年后结束。

如果A&R Adimab协议的实质性违约在指定时间内仍未得到纠正，任何一方均可终止A&R Adimab协议，但是，如果已行使研究期权或商业化期权，且违约仅适用于该研究期权或商业化期权的适用目标，则终止权将仅适用于该目标。我们也可以在事先通知Adimab的情况下，以任何理由终止A&R Adimab协议。如果Adimab破产，我们将有权获得A&R Adimab协议下或根据A&R Adimab协议授予的所有权利和许可的完整副本或完全访问权。

制造业

我们依赖并将继续依赖我们的合同生产组织(CMO)，无论是药品还是药品。虽然我们不打算开发我们自己的全面制造能力，但我们可以考虑建立一个小型、灵活的设施，以支持临床前IND使能研究和早期临床研究。目前，我们所有的生产都外包给了老牌的第三方制造商。我们已经与CMO签订了SRF617、SRF388和SRF114的合同，这些合同涉及为我们的临床试验生产药品和药品，并计划与这些或其他制造商签订额外的合同，以增加供应。

我们的外包制造方法依赖CMO首先开发符合当前良好制造规范(CGMP)的细胞系和制造工艺，然后生产用于临床前和临床研究的材料。我们与CMOS达成的协议可能要求他们开发生产细胞系，建立主细胞库和工作细胞库，开发和鉴定上游和下游工艺，开发药品生产工艺，验证(在某些情况下还开发)用于测试和释放以及稳定性测试的合适分析方法，生产用于临床前试验的药物物质，生产符合cGMP的药物物质，或生产符合cGMP的药物产品。我们在根据这些协议开始活动之前对CMO进行审计，并监督运营，以确保遵守双方商定的过程描述和cGMP规定。

竞争

生物技术和制药行业以及免疫肿瘤子行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，知识产权保护有力。虽然我们相信我们的发现计划、技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自主要制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争。影响我们有效竞争其他疗法能力的关键产品功能包括我们产品的有效性、安全性和便利性，以及任何补充诊断和/或伴随诊断的易用性和有效性。我们的竞争对手主要分为以下几类：

•针对腺苷轴的正在开发的项目，包括AbbVie、Arcus Biosciences，Inc.、阿斯利康、百时美施贵宝公司、Corvus制药公司、Gilead、Innate Pharma，S.A.、iTeos、Palobiofarma SL、Trishula Treeutics(前身为Tizona)和TRACON制药公司。

•针对CCR8的正在开发的方案，包括百时美施贵宝公司、Gilead/Joss、Shionogi和Five Prime/Amgen公司的方案；

•传统癌症疗法，包括化疗、靶向治疗；以及

•批准的免疫治疗抗体，例如针对CTLA-4(Yervoy，由百时美施贵宝公司销售)和PD-1/PD-L1(Opdivo，Keytruda和Tecentriq，分别由百时美施贵宝公司、默克公司和基因技术公司销售)的抗体。

政府和其他第三方付款人的报销也将对我们产品的定价和竞争力产生重大影响。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

与我们相比，我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

知识产权

我们的专利和专利申请针对的是我们的抗体和配套技术。我们通过在美国和其他国家适当提交和起诉专利申请，为我们的开发项目、候选产品和相关替代产品寻求专利保护。

截至2022年2月28日，我们与诺华公司共同拥有并独家许可了我们在两个专利家族中的权利，这两个专利家族涵盖了我们的CD73治疗性抗体候选NZV930的物质成分和使用方法。第一个专利系列包括两个过期的美国临时专利申请，一个未决的美国非临时专利申请，一个过期的国际专利合作条约(“PCT”)专利申请，以及四十八(48)个前美国申请。第二个专利系列包括两项过期的美国临时专利申请、一项未决的美国非临时专利申请和一项过期的PCT专利申请。如果没有任何适用的专利期限调整或延长，第一和第二专利家族颁发的任何专利预计将分别在2038年或2039年到期。

截至2022年2月28日，我们拥有包括SRF617在内的CD39候选治疗性抗体的三个与物质组成和使用方法相关的专利家族，并共同拥有一个与SRF617治疗癌症方法相关的专利家族。第一个独资拥有的专利系列包括两项已颁发的美国专利，即美国10738,128号和10,793,637号，两项未决的美国非临时专利申请，一项过期的PCT专利申请和二十一(21)项未决的前美国申请，每项申请都声称优先于两项过期的美国临时专利申请。第二个独资专利系列包括一项未决的美国非临时专利申请、一项未决的PCT专利申请和九项正在进行中的额外国家阶段申请的前美国申请，每项申请都声称优先于七项过期的美国临时专利申请。如果没有任何适用的专利期调整或延长，这些申请颁发的任何专利预计都将在2039年和2040年到期。第三个独资专利家族包括三个未决的美国临时专利申请，共同拥有的专利家族包括两个未决的美国临时专利申请。如果没有任何适用的专利期调整或延长，这些申请颁发的任何专利预计都将在2042年到期。

关于我们的IL-27治疗性抗体计划，截至2022年2月28日，我们拥有四个专利家族，涉及各种抗体的物质成分和使用方法，包括SRF388。第一个专利系列包括一项未决的美国非临时专利申请、一项过期的PCT专利申请和十三(13)项未决的前美国专利申请，每一项申请都声称优先于一项过期的美国临时专利申请。第二个专利系列包括一项未决的美国非临时专利申请、一项过期的PCT专利申请和十四(14)项未决的前美国专利申请，每一项申请都声称优先于一项过期的美国临时专利申请。第三个专利系列包括一项未决的美国非临时专利申请、两项未决的前美国专利申请和一项未决的PCT专利申请，每一项申请都声称优先于两项到期的美国临时专利申请。如果没有任何适用的专利期调整或延长，这些申请颁发的任何专利预计都将在2039年和2040年到期。第四个专利系列包括三个未决的美国临时专利申请；这些申请颁发的任何专利预计都将在2042年到期，没有任何适用的专利期限调整或延长。

截至2022年2月28日，我们拥有并独家授权葛兰素史克拥有我们的两个专利系列的权利，这两个系列涵盖了我们的CD112R候选治疗性抗体的物质组成和使用方法，包括GSK4381562。第一个专利系列包括一项允许的美国专利申请、两项未决的美国非临时专利申请、一项过期的PCT专利申请和二十六(26)项前美国申请，每一项申请都声称优先于两项过期的美国临时专利申请。第二个家族包括一项未决的PCT专利申请，该申请声称优先于过期的美国临时专利申请。如果没有任何适用的专利期调整或延长，这些申请颁发的任何专利预计都将在2039年和2040年到期。

截至2022年2月28日，我们已获得Vaccinex独家授权的专利系列，该系列专利涵盖我们的CCR8候选治疗性抗体(包括SRF114)的物质成分和使用方法。这一专利系列包括一项未决的美国非临时专利申请、两项未决的前美国专利申请和一项未决的PCT专利申请，每一项申请都声称优先于三项过期的美国临时专利申请。如果没有任何适用的专利期调整或延长，这些申请颁发的任何专利预计都将在2041年到期。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品和生物制品(包括我们开发的任何候选产品)的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行监管。一般来说，在一种新药或生物药物可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品和生物制品进行监管，根据FDCA、公共卫生服务法案(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。药品和生物制品也受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告函、产品召回或市场撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货以及民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们开发的所有候选产品必须通过新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

•按照适用法规完成广泛的临床前研究，包括按照GLP要求进行的研究；

•向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始前生效；

•在每个临床试验开始之前，由机构审查委员会或IRB或每个临床试验地点的独立伦理委员会批准；

•根据适用的IND法规、良好的临床实践或GCP要求和其他临床试验相关法规进行充分和受控的人体临床试验，以确定研究产品对每个建议适应症的安全性和有效性；

•向FDA提交NDA或BLA；

•支付FDA审核NDA或BLA的使用费；

•FDA在收到NDA或BLA后60天内决定接受申请复审；

•令人满意地完成FDA对将生产药物或生物的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估符合cGMP要求的情况，以确保设施、方法和控制足以保持药物或生物的特性、强度、质量和纯度；

•FDA可能对产生支持NDA或BLA的数据的临床试验地点进行审计；以及

•在美国进行任何药物或生物药物的商业营销或销售之前，FDA审查和批准NDA或BLA，包括考虑任何FDA顾问委员会的意见。

临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定我们开发的候选产品的任何批准是否会及时获得批准，或者根本不会获得批准。

临床前研究与工业

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的实施受到联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的规定。

IND赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前，FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床开发阶段涉及根据GCP要求(包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意书)，在合格研究人员(通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生)的监督下，向健康志愿者或患者使用研究产品。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了临床试验的目标、剂量程序、受试者的选择和排除标准，以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。作为IND的一部分，每项协议以及随后对协议的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验均须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期效益而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须监督临床试验直到完成。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA或BLA。如果研究是根据GCP要求进行的，FDA将接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验，如果认为有必要，FDA可以通过现场检查来验证数据。

临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

•第一阶段临床试验通常涉及一小部分健康志愿者或受疾病影响的患者，他们最初接触单剂，然后再接触多剂候选产品。这些临床试验的主要目的是评估该药的新陈代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性。

•第二阶段临床试验涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，识别可能的不良反应和安全风险，并进行初步疗效评价。

•第三阶段临床试验通常涉及多个地点的大量患者，旨在提供必要的数据，以证明该产品对其预期用途的有效性，其使用安全性，并建立该产品的总体益处/风险关系，并为产品标签提供充分的基础。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。

除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以发现严重和意外的可疑不良事件、其他研究或动物或体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，任何临床上重要的严重疑似不良反应发生率的增加。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物或生物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，此外，公司还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明公司开发的任何候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

NDA/BLA和FDA审查程序

在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指定用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。NDA或BLA是为一个或多个指定适应症销售药物或生物药物的批准请求，必须包含药物的安全性和有效性或生物药物的安全性、纯度和有效性的证明。应用可能包括临床前研究和临床试验的阴性和模棱两可的结果，以及阳性的发现。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物或生物药物在美国上市之前，必须获得FDA对NDA或BLA的批准。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个NDA或BLA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的收费时间表，有效期至2022年9月30日，需要临床数据的应用程序(如NDA或BLA)的使用费为3,117,218美元。获得批准的NDA或BLA的赞助商还需要缴纳年度处方药计划费用，2022财年为369,413美元。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，被指定为孤儿药物的产品的NDA或BLAS不会评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA备案之前，会对它们进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA备案。FDA必须在收到NDA或BLA后60天内做出决定，接受NDA或BLA提交申请。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新的分子实体NDA或原始BLA的初步审查，并回应申请人，以及从指定用于优先审查的新分子实体NDA或原始BLA的提交日期起6个月内完成对新分子实体NDA或原始BLA的初步审查。FDA并不总是满足其PDUFA标准和优先NDA或BLA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

在批准NDA或BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。FDA还可能审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求。此外，FDA可能会将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请，以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。在FDA对NDA或BLA进行评估后，它将出具批准信或完整的回复信。批准函授权药物或生物药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，该申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键3期临床试验和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求。, 临床前研究或生产。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或BLA，以解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿。罕见疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从产品的销售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着自批准之日起七年内，FDA不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理或药品供应问题做出重大贡献的方式显示出对孤儿独家产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这些产品可以在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，即我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果一种产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物独占也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。

加快发展和审查计划

FDA有一个快车道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定既适用于该产品，也适用于该产品正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA或BLA批准之前的任何时间要求FDA指定该产品为快速通道状态，但最好不晚于NDA前或BLA前的会议。

任何提交给FDA上市的产品，包括快速通道计划下的产品，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定优先审查的新药或生物申请，以努力促进审查。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并且通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它也可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点的影响(IMM)，合理地很可能预测IMM或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物或生物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述该产品的临床益处。如果FDA得出结论，正在考虑加速批准的被证明有效的药物或生物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求实施它认为必要的上市后限制，以确保产品的安全使用。除非FDA另行通知申请人，否则所有在加速审批下批准的候选产品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

此外，如果一种药物或生物制剂打算单独或与一种或多种其它药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物或生物制剂可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。

快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一项或多项，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

儿科信息

根据修订后的“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或BLA或NDA或BLA的补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。FDCA要求计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新剂量方案或新给药途径的药物提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(PSP)，如果没有这样的会议，则在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽可能早地提交一份初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括发起人计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。除非法规另有要求，否则PREA不适用于已被授予孤儿称号的药物或生物适应症。, 除了PREA将适用于一种新的有效成分的原始NDA或BLA，如果该药物或生物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或发展实质上相关的分子靶点，则该新活性成分是孤儿指定的。

上市后要求

新产品获得批准后，制造商和批准的产品将继续受到FDA的监管，其中包括监测和记录活动、报告不良体验、遵守宣传和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物(称为“非标签使用”)，以及限制行业赞助的科学和教育活动。虽然医生可能会开合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广这种用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物或生物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA/BLA或NDA/BLA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA还可能在批准上附加其他条件，包括要求风险评估和缓解策略(REMS)，以确保产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA或BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA或BLA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。

FDA的规定要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP规定。根据cGMP规定，我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的临床和商业批量的产品。这些制造商必须遵守cGMP法规，其中要求质量控制和质量保证，维护记录和文件，并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。参与生产和分销批准的药品或生物制品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求和其他法律。处方药和生物制品的药品供应链中的制造商和其他方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、挪用、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的合规性。发现违规条件，包括不符合cGMP规定，可能会导致执法行动，而在批准后发现产品问题可能会导致对产品、制造商或已批准的NDA或BLA的持有者进行限制，包括召回。

伴随诊断和互补诊断

我们相信，我们开发的任何候选产品的成功在一定程度上将取决于配套诊断或补充诊断的开发和商业化。伴随诊断和互补诊断可以识别最有可能从特定治疗产品中受益的患者；识别可能因使用特定治疗产品治疗而增加严重副作用风险的患者；或者监控特定治疗产品治疗的反应，以便调整治疗以实现更高的安全性或有效性。伴随诊断和补充诊断作为医疗设备受到FDA的监管，因此，在商业化之前需要获得批准或批准。风险水平与可用于降低风险的控制措施相结合，决定了配套诊断设备是否需要售前审批申请或PMA审批，或者是否通过510(K)售前通知流程获得批准。对于一种新的治疗产品，其配套诊断设备对于该产品的安全和有效使用是必不可少的，该配套诊断设备应在治疗的同时开发和批准或通过510(K)认证。配套诊断设备的使用将在治疗产品的标签中规定。补充诊断也是如此，尽管这不是接受治疗的先决条件。

其他医疗法律和合规性要求

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到美国众多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和开出药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的安排可能使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案(FCA)，这些法律和法规可能会限制此类公司销售、营销和分销药品的业务或财务安排和关系。此外，联邦和州政府以及外国司法管辖区政府制定的透明度法律和患者隐私法规可适用于药品制造商的制造、销售、推广和其他活动。可能影响制药公司运营的适用的联邦、州和外国医疗保健法律和法规包括：

•联邦反回扣条例，除其他事项外，禁止直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索取、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或作为交换，转介个人，或购买、租赁、订购或推荐根据联邦医疗保险和医疗补助计划或其他计划可以全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务，或作为交换，该法令禁止明知或故意索取、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或回报个人推荐个人，或购买、租赁、订购或推荐根据联邦医疗保险和医疗补助计划或其他方式可以全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务一个人或实体在没有实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下，可能被判违反法规罪。此外，政府可以断言，就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。“反回扣条例”被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉；

•联邦民事和刑事虚假申报法和民事货币惩罚法，包括FCA，禁止任何人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的付款或批准索赔，或明知而制作、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，包括向客户提供不准确的账单或编码信息，或向联邦政府推销标签外的产品、材料或材料，或向联邦政府提供虚假或欺诈性的索赔或声明，其中包括禁止任何人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的索赔或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，包括向客户提供不准确的账单或编码信息，或向联邦政府推销标签外的产品、材料或材料。由于2009年欺诈执法和追回法案的修改，索赔包括对提交给联邦政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，制造商即使没有直接向政府付款人提交申索，但如被视为“导致”提交虚假或欺诈性申索，他们仍须根据“边境禁区”负上法律责任。FCA还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何金钱追回；

•1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案，或HIPAA，它制定了联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如公共或私人)，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖任何医疗福利计划的任何金钱或财产(例如，公共或私人)，以及明知而故意地伪造、隐瞒或掩盖任何医疗福利计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得由任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而不论付款人(例如，公共或私人)，以及明知而故意地伪造、隐瞒或掩盖任何医疗福利计划与医疗保健事项有关的项目或服务。与联邦“反回扣法令”类似，一个人或实体在没有实际了解该法令或没有违反该法令的具体意图的情况下，可以被判违反HIPAA罪；

•经2009年“健康信息技术促进经济和临床健康法案”(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，除其他外，对承保实体及其业务伙伴持有的可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。HITECH还设立了新的民事罚款等级，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用；

•联邦立法通常被称为医生支付阳光法案，根据患者保护和平价医疗法案(ACA)创建，及其实施条例要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(目前定义为包括医生、牙医、验光师、医疗保险和医疗补助服务中心，CMS)进行付款或其他价值转移有关的信息。在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)中，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)每年都要向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(目前定义为包括医生、牙医、验光师、从2022年1月1日起，这些报告义务扩大到包括向某些非内科医生提供者(如医生助理和执业护士)进行的价值转移；

•联邦政府价格报告法，要求我们准确、及时地计算并向政府项目报告复杂的价格指标；

•联邦消费者保护和不正当竞争法，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管；以及

•类似的州和外国法律和法规，例如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)偿还的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔；州和外国法律，要求制药公司遵守制药业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者付款；州和外国法律，要求制药商报告与向医生和其他医疗保健支付款项和其他价值转移有关的信息国家和外国法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

定价和回扣计划必须符合1990年美国综合预算调节法的医疗补助回扣要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国“防止毒物包装法”中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。

药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例，包括广泛的纪录保存、发牌、储存和保安规定，以防止未经授权售卖药剂制品。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下会迅速变化，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及回应政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

如果不遵守这些法律或法规要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，未能满足适用的监管要求可能会导致民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、可能被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害以及我们的业务被削减或限制，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决对不遵守这些法律的指控，则需要承担额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使成功辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。法规、法规或对现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果有任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年3月颁布了《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)，其中除其他事项外，提高了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的医疗补助退税的最低限额；采用了一种新的方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的退税；将医疗补助药品退税计划扩大到使用参加医疗补助管理护理计划的个人的处方；对某些医疗保险实行强制性折扣根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额，要求制药商收取新的年费；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；并在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心(Center for Medicare Innovation，简称CMS)，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修订。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和监管改革：

•2011年8月2日，美国2011年预算控制法案(U.S.Budget Control Act)等法案包括，每财年向医疗保险提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行了立法修订，这些削减将一直有效到2030年，但由于新冠肺炎大流行而暂停的2020年5月1日至2022年3月31日除外。暂停后，从2022年4月1日至2022年6月30日将降低1%的付款，2%的付款减免将于2022年7月1日恢复。

•2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险。

•2017年4月13日，CMS发布了一项最终规则，赋予各州在个人和小团体市场为保险公司设定基准方面更大的灵活性，这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。

•2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些试验性新药产品，这些产品已经完成了第一阶段临床试验，目前正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务向符合条件的患者提供其药品。

•2019年5月23日， 发布了一项最终规则，允许联邦医疗保险优势计划(Medicare Advantage Plans)从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。

•2019年12月20日，前总统特朗普签署了进一步综合拨款法案(H.R.1865)，该法案废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税种。

鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。在联邦一级，拜登总统于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示卫生和公众服务部提供一份报告，说明打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决行业价格欺诈问题的行动；并指示FDA与提议根据2003年联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案以及FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了这样的实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。2020年9月25日，CMS声明，各州根据这一规定进口的药物将没有资格根据社会保障法1927年条款获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被视为门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施的话, 从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性的不利影响。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销费率将根据人均国内生产总值(GDP)相似的经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD)国家收到的最低价格计算。然而，2021年12月29日，CMS取消了最惠国规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和添加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。美国的各个州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣, 对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

美国专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准我们开发的任何候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长(PTE)。Hatch-Waxman修正案允许恢复最长五年的专利期，作为对产品开发和FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。PTE期限一般为IND的生效日期与NDA或BLA的提交日期之间的时间的一半，加上NDA或BLA的提交日期与申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，审查期将被缩短。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及提交相关NDA或BLA所涉及的其他因素。

FDCA中的市场排他性条款也可能延误某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他期。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在专营期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA进行审查，但申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场独家经营权。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

作为ACA的一部分，2009年生物制品价格竞争与创新法案(BPCI Act)为生物制品创建了一个与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的简短审批途径。PHSA的这项修正案在一定程度上试图将重复检测降至最低。生物相似性可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明，即要求生物制品与参比产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的微小差异，而且在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这一点可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明。互换性要求生物制品与参比产品在生物上相似，并且可以预期该产品在任何给定的患者身上产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，在先前给药后，该产品和参比产品可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物制品而不进行这种替代或切换而降低疗效的风险。与小分子药物相比，生物制品的结构更大，而且往往更复杂，以及此类产品的制造工艺，这些都对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

参考生物制品被授予12年的数据独占权，从该产品首次获得许可之日起算，FDA将不会接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起4年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是为了补充生物制品，或者是为了生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益的前身或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)，从而导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、递送系统、递送装置或强度，或者为了修改生物制品，则首次许可的日期不包括该生物制品的许可日期(且新的排他期不适用于该生物制品)，如果许可是为了补充该生物制品，或者是为了该生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)或者是效力。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构进行修改，从而导致安全性、纯度或效力发生变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身专有期的第一次许可。如果随后的申请获得批准，是否可以作为生物制品的“首次许可”获得排他性，将根据赞助商提交的数据逐一确定。

儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专营权，将把现有的监管专营期增加6个月。根据FDA发布的儿科试验的“书面请求”，可以在自愿完成儿科试验的基础上授予这六个月的专营权。

欧盟药物开发

在欧盟，或欧盟，我们未来的产品也可能受到广泛的监管要求。正如在美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。尽管欧盟或欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国已经以不同的方式调换和应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。在现行制度下，在启动临床试验之前，必须在每个欧盟国家批准，在这些国家中，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs)。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。

欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督并增加其透明度。最近颁布的欧盟第536/2014号临床试验条例确保了在欧盟进行临床试验的规则将是相同的。

欧盟药品审查和批准

在由欧盟27个成员国(包括挪威，但不包括克罗地亚)、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权。

•共同体MA由欧盟委员会根据欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序颁发，并在欧洲药品管理局(EEA)的整个领土内有效。对于某些类型的产品，如生物技术药品、孤儿药品、基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物等高级治疗药物，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性物质的医药产品，必须实行集中程序。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共健康利益的产品，集中化程序是可选的。

•国家MA由欧洲经济区成员国的主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土，适用于不属于集中程序强制范围的产品。如果一种产品已经被授权在欧洲经济区的一个成员国销售，则该国家MA可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在不同的成员国同时获得批准。根据分散的程序，向申请MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的档案，申请人选择其中一个作为参考成员国(RMS)。RMS的主管当局准备一份评估报告草案、一份产品特性概要草案或SPC以及一份标签和包装传单草案，并将其发送给其他成员国，即有关成员国，供其批准。如果有关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，对RMS建议的评估、SPC、标签或包装没有提出异议，则该产品随后在所有成员国(即RMS和相关成员国)获得国家MA。

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

欧盟新化学实体排他性

在欧盟，新的化学实体，有时被称为新的活性物质，在获得上市授权后，有资格获得八年的数据独占性，并有另外两年的市场独占性。如果授予数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可能会被引用，但两年内不能获得批准。如果在这十年的前八年中，营销授权持有者获得了对一种或多种新治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估中被确定为与目前批准的疗法相比能带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最长11年。

欧盟孤儿指定和排他性

在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗影响欧盟社区不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病(或者如果药物的开发不太可能产生足够的回报来证明投资是合理的)，并且没有批准令人满意的诊断、预防或治疗方法(或者，如果有方法，产品将对受影响的人有重大好处)。

在欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，并在药品获得批准后授予10年的市场排他性。如果孤儿药物指定标准不再符合，包括证明该产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可能缩短至6年。在提交上市审批申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

欧盟补充保护证书

与美国的PTE类似，根据我们开发的任何候选产品的EMA批准的时间、期限和细节，某些已颁发的专利可能有资格在英国和欧洲经济区所有成员国(包括欧盟成员国，加上挪威、冰岛和列支敦士登)根据理事会关于为已编纂的药品设立补充保护证书(SPC)的第469/2009号条例或SPC条例逐个国家获得有限的专利期延长。SPC条例允许恢复最长五年的专利期，作为对这些产品在获得监管市场批准之前所需的强制性长时间测试和临床试验造成的专利期损失的补偿。SPC的范围仅扩展到适用的EEA营销EMA授权所涵盖的产品，允许其将相应的医用产品投放市场，并将该产品作为在证书有效期届满前已授权的医用产品使用。SPC期限不能超过5年，并且不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长15年(根据欧盟儿科法规，可能会延长6个月)。SPC期限的计算依据是基础专利申请的提交日期和首次授权将产品放在欧洲经济区上市的专利申请和第一次市场授权之间经过的时间，减去五年的期限后计算得出的SPC期限是根据申请基础专利的日期和第一次授权将产品在欧洲经济区投放市场的时间减去五年计算得出的，该期限是根据申请基础专利的日期和首次授权将产品在欧洲经济区投放市场之间的时间计算的。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在任何欧洲经济区成员国批准上市后六个月内提交，如果较晚，则必须提交。, 专利的授予。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。此外，临床试验必须根据GCP要求以及源于“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

承保和报销

我们产品的销售，如果获得批准，将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗机构。在美国，对药品或生物制品的保险和报销没有统一的政策。因此，我们的任何产品的承保范围和报销金额将在付款人的基础上做出决定。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证将获得承保范围和足够的报销。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销以及要求用仿制药和/或生物仿制药替代品牌处方药。例如，ACA包含的条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人的强制性折扣以及基于制药公司在联邦医疗计划中的销售份额的年费来降低药品的盈利能力。采取一般控制和措施，再加上在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品的支付。

医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。ACA对医疗补助药品退税计划做出了几项改变，包括通过将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格的15.1%(即AMP)提高到AMP的23.1%，增加了制药商的退税责任，增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(即新配方，如缓释制剂)的新退税计算，以及通过修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格获得医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。截至2010年，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，除了儿童医院，这些新获得资格的实体将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。此外，由于340B药品定价是基于AMP和医疗补助返点数据确定的，上述对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。这种报销减少的做法在美国哥伦比亚特区地区法院受到了质疑，并向美国上诉法院提出上诉。2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化在国务卿的权力范围内。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重新审理en Banc的请愿书(即在全体法院之前)；法院于2020年10月16日驳回了这一请愿书。2021年7月2日星期五，最高法院批准了这份请愿书。目前尚不清楚配方失效会如何影响给他们开产品的制药商和医院。

2009年的美国复苏和再投资法案为联邦政府提供资金，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)、医疗研究与质量局(Agency For Healthcare Research And Quality)和美国国立卫生研究院(National Institutes For Health)于2012年公布了这项研究的计划，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。虽然比较有效性研究的结果并不是为了授权公共或私人付款人的承保政策，但目前还不清楚，如果任何此类药物或它们打算治疗的情况是试验的对象，研究将对我们候选药物的销售产生什么影响(如果有的话)。证明竞争对手药物的益处的比较有效性研究也有可能对我们候选药物的销售产生不利影响。如果第三方付款人认为我们的药物与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为他们计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物。

这些法律中的任何一项，以及未来可能采取的州和联邦医疗改革措施，都可能导致联邦医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

如上所述，如果政府和第三方付款人不提供保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。为新批准的药物获得保险和报销是一个既耗时又昂贵的过程，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。假设特定产品的承保范围是由第三方付款人获得的，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用产品，除非提供保险，而且报销足以支付所有或很大一部分处方药的成本。

美国越来越重视成本控制措施，我们预计这将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，在大多数外国，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家医疗保险系统提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

人力资本管理

员工

截至2022年2月28日，我们拥有67名全职员工，其中包括45名从事研发的员工。我们没有与员工签订集体谈判协议，也没有遇到任何停工的情况。我们认为我们与员工的关系很好。

薪酬和福利

吸引和留住优秀人才，同时为Surface的员工提供有意义的增长和发展机会，对于公司为癌症患者提供变革性成果的使命至关重要。Surface利用大量资源来确定和增强领导能力，并培养一种强调集体学习的充满活力和高度协作的文化。Surface专注于薪酬公平，并定期监控我们在整个组织内类似角色和职责之间的薪酬做法。除了提供从医疗和牙科保险到退休、残疾和人寿保险计划的一整套福利外，Surface还提供和促进健康和健康计划，以及员工援助计划。表面不断地培育和提升其文化，并将平等、多样性和包容作为其使命的根本。

公平、平等、多样性和包容性(EED&I)

在实现其使命的基础上，Surface有能力培养一支包容和多样化的劳动力队伍。“表面”确定了关键的重点领域和目标，并包括与公平、平等、多样性和包容性有关的执行计划。Surface的领导层，包括其董事会，致力于确保公平、平等、多样性和包容性对公司的核心价值观仍然至关重要。截至2021年12月31日，女性占Surface员工的61%，领导职位的50%。此外，Surface公司22%的员工由不同种族或民族的成员组成。我们的员工培训和政策体现了Surface的公平、平等、多样性和包容性原则。

新冠肺炎健康与安全

在“新冠肺炎”疫情期间，Surface将员工的健康和安全放在首位，具体做法是：临时关闭办公室和设施；制定新的安全和清洁协议和程序；就疫情对Surface的运营和员工的影响提供定期沟通；建立实物隔离程序，修改工作空间，并为员工提供个人防护用品和清洁用品；以及提供远程工作住宿和相关服务，以满足员工的灵活性需求。

企业信息

我们于2014年4月在特拉华州注册成立。该公司的网址是www.Surfaceoncology.com。本公司的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的这些报告的修正案，在以电子方式提交或提交给美国证券交易委员会后，可在合理可行的范围内尽快通过美国证券交易委员会网站的财务信息-美国证券交易委员会备案部分免费获取。美国证券交易委员会保留了一个文件，其中包含这些报告以及委托书和其他有关以电子方式提交的发行人的信息。美国证券交易委员会的网站是www.sec.gov。本公司的网站及其内容未被视为通过引用并入本报告。

第1A项。风险因素

投资我们的普通股有很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对运营结果和财务状况的讨论和分析”。下列任何事件或发展的发生都可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们遭受了巨大的净亏损。截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为7850万美元和5480万美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们获得了5930万美元的净收入，这主要是根据GSK协议确认的收入的结果。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.407亿美元。到目前为止，我们的运营资金主要来自公开和私人出售我们的证券的收益、根据我们与诺华公司的合作协议收到的付款、与葛兰素史克公司的许可协议相关的预付费用以及债务融资。到目前为止，我们几乎所有的资源都用于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、收购和发现开发项目、保护相关知识产权以及为我们的项目开展发现、研究和开发活动。我们尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括关键的临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们预计，如果有的话，也需要几年时间才能有商业化的产品。我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度有很大的波动。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

•追求候选产品的临床开发；

•利用我们的计划推动候选产品进入临床前和临床开发阶段；

•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；

•聘请更多的临床、质量控制和科学人员；

•扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；

•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•建立销售、市场营销、医疗事务和分销基础设施，将我们可能获得市场批准并打算单独或联合商业化的任何产品商业化；以及

•获取或许可其他候选产品和技术。

为了成为并保持盈利，我们、诺华、葛兰素史克或任何潜在的未来合作伙伴必须开发并最终将具有巨大市场潜力的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前研究和临床试验，获得候选产品的上市批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的产品，并满足任何上市后要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。

我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，取决于我们单独或与我们的合作伙伴成功完成开发并获得将我们的开发项目商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们、诺华、葛兰素史克或任何潜在的未来合作伙伴在以下方面的成功：

•完成候选产品和项目的临床和临床前开发，并确定和开发新的候选产品；

•为我们开发的任何候选产品寻求并获得市场批准；

•通过建立销售队伍、市场营销、医疗事务和分销基础设施或与商业化合作伙伴合作，推出并商业化我们获得营销批准的候选产品；

•实现医院、政府和第三方付款人对我们开发的产品候选人的充分覆盖和报销；

•建立和维护与第三方的供应和制造关系，这些第三方能够在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持我们开发的临床开发和市场对我们开发的候选产品的需求(如果获得批准)；

•使我们开发的可行治疗方案的候选产品获得市场认可；

•应对任何相互竞争的技术和市场发展；

•在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中协商有利条件，并在此类合作中履行我们的义务；

•维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；

•抵御第三方干扰或侵权索赔(如果有的话)；以及

•吸引、聘用和留住人才。

即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与任何已批准的候选产品商业化相关的成本也会很高。如果美国食品和药物管理局(FDA)、FDA、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果不能在需要时获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金来继续我们当前和未来项目的临床前和临床开发。如果我们能够为我们开发的候选产品(包括SRF617、SRF388和SRF114)获得市场批准，我们将需要大量额外的现金来推出这些候选产品并将其商业化，前提是此类发布和商业化不是诺华、葛兰素史克或我们未来可能与之签约的其他合作伙伴的责任。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

•研究和开发我们的候选产品和计划，以及进行临床前研究和临床试验的范围、进度、结果和成本；

•如果临床试验成功，为我们目前的候选产品和我们开发的任何未来候选产品获得上市批准的时间和所涉及的成本；

•我们与诺华和葛兰素史克合作的成功；

•如果我们开发的任何候选产品被批准销售，我们当前的候选产品以及我们单独或与合作伙伴开发的任何候选产品的商业化活动成本，包括营销、销售和分销成本；

•为准备上市审批和商业化准备，我们目前的临床试验候选产品的制造成本；

•我们建立和维持战略许可或其他安排以及此类协议的财务条款的能力；

•专利权利要求的准备、立案、起诉、维持、扩大、辩护和执行所涉及的费用，包括诉讼费用和诉讼结果；

•本公司未来产品(如有)的销售时间、收据、销售金额或版税；

•出现相互竞争的癌症疗法和其他不利的市场发展；以及

•开发补充诊断和/或伴随诊断的要求和成本。

我们的发展努力没有任何承诺的外部资金来源或其他支持。在我们能够产生足够的产品和特许权使用费收入来满足我们的现金需求之前(我们可能永远不会这样做)，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排来为我们未来的现金需求提供资金。根据我们的研发计划，我们预计首次公开募股(IPO)和同时私募的净收益，加上我们现有的现金、现金等价物和有价证券，将使我们能够为2023年下半年的运营费用、偿债义务和资本支出需求提供资金，不包括诺华或葛兰素史克未来的任何里程碑付款。

如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们通过公开或私募股权发行筹集更多资本，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。此外，如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释。如果我们透过债务融资筹集额外资本，我们便须承担固定付款的责任，并可能受到公约限制或限制我们采取具体行动的能力，例如招致额外债务、作出资本开支或宣布股息等。如果我们无法在需要时以优惠条件获得额外资金，我们可能不得不推迟、缩小或暂停我们的一个或多个研发计划或临床试验。

我们的贷款和担保协议经修订后，包含限制性和财务契约，可能会限制我们的经营灵活性。

我们与K2 HealthVentures LLC或K2 HealthVentures LLC或K2 Health Ventures签订的经修订的贷款和担保协议或贷款修正案包含某些限制性契约，这些契约限制了我们从事新业务、产生额外债务或留置权、进行某些投资、支付某些款项、支付现金股息、与其他公司合并或完成某些控制权变更、收购其他公司、转让或处置某些资产、清算或解散时的能力，或要求我们强制提前付款。因此，除非我们获得K2 Health Ventures的同意或预付贷款修正案项下的未偿还金额，否则我们可能无法从事上述任何交易。我们在贷款修正案下的义务是以我们所有的财产为抵押的，但某些例外情况除外。我们可能无法产生足够的现金流来支付贷款修正案下的本金和利息。

与产品开发和监管过程相关的风险

如果我们不能通过临床试验推进我们当前或未来的候选产品，获得市场批准，并最终将我们开发的任何候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的三种候选产品SRF617、SRF388和NZV930(以前的SRF373)正在进行第一阶段临床试验。我们其余的候选产品都处于临床前开发阶段。我们投入了几乎所有的精力和财力在我们的临床研究以及抗体的靶点识别和临床前开发上。

我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们开发的候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们预计这在几年内都不会发生。我们目前的候选产品以及我们开发的任何未来候选产品都需要更多的临床前和临床前开发、临床前和制造活动的管理、在美国和其他市场的营销审批、向定价和报销当局证明有效性、为临床开发和商业生产获得足够的制造供应、建立一个商业组织，以及大量投资和重大营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。我们当前和未来候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

•圆满完成临床试验和临床前研究；

•我们有足够的财政和其他资源来完成必要的临床前研究和临床试验；

•接受INDS用于我们计划的临床试验或未来的临床试验；

•成功入选并完成临床试验；

•来自我们临床项目的成功数据支持我们的候选产品在目标人群中具有可接受的风险-收益概况；

•收到相关监管部门的监管和营销批准；

•接收和维护来自相关监管部门的上市批准；

•如果我们的候选产品获得批准，与第三方制造商建立为我们的临床试验和商业生产提供临床供应的协议；

•参与合作以进一步开发我们的候选产品；

•为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护或法规排他性；

•如果获得批准，成功启动我们候选产品的商业销售；

•如果得到患者、医学界和第三方付款人的批准，接受候选产品的福利和用途；

•在批准后，保持候选产品的持续可接受的安全概况；

•有效地与其他疗法竞争；

•获得并维持医疗保险，并从第三方付款人那里获得足够的补偿；以及

•执行和捍卫知识产权和索赔。

如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们开发的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。如果我们开发的任何候选产品没有获得市场批准，我们可能无法继续运营。

临床前发展是不确定的。我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时获得监管批准或将这些计划商业化的能力产生不利影响，这将对我们的业务产生不利影响。

为了获得FDA的批准才能销售一种新的生物制品，我们必须证明其在人体上的安全性、纯度和效力。为了满足这些要求，我们必须进行充分和可控的临床试验。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们在美国计划的IND。我们不能确定我们的临床前试验和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前试验和研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间表上提交IND或类似的临床前项目申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。

进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。根据程序的类型、复杂性和新颖性，时间长度可能会有很大不同，并且每个程序通常可以是几年或更长时间。与我们直接进行临床前测试和研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。此外，我们可能会受到诺华、葛兰素史克或我们无法控制的潜在未来合作伙伴负责的项目临床前测试和研究相关延误的影响。候选产品的临床前研究和临床试验的开始和完成速度可能会因许多因素而延迟，例如：

•无法产生足够的临床前或其他体内或体外培养支持临床研究启动的数据；

•延迟与监管机构就研究设计达成共识；以及

•FDA不允许我们依赖以前对其他类似但已批准的产品和出版的科学文献的安全性和有效性的研究结果。

此外，即使我们的临床前项目真的开始临床试验，我们的开发努力也可能不会成功，我们进行的或第三方代表我们进行的临床试验可能无法证明足够的安全性、纯度和效力或功效，无法为我们开发的任何候选产品获得必要的监管批准。即使我们从临床前研究或初步临床试验中获得了积极的结果，我们在未来的试验中也可能不会取得同样的成功。

FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得我们候选产品的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌处权。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，我们目前或未来的候选产品可能永远也不会获得监管批准。

我们当前和未来的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；

•我们可能无法向FDA、EMA或类似的外国监管机构证明候选产品对于其建议的适应症是安全、纯净和有效的；

•临床试验结果可能达不到FDA、EMA或国外同类监管机构批准的统计显著性水平；

•我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；

•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床试验或临床前研究数据的解释；

•从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持向FDA或其他地方提交生物制品许可证申请或BLA，或获得美国、欧盟或其他地方的监管批准；

•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会发现与我们签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷或无法批准；以及

•FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

这一漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们开发的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA、EMA和其他类似的外国机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得监管部门对我们开发的任何候选产品的批准。即使我们相信从我们候选产品的未来临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA、EMA或任何其他监管机构的批准。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能会批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围，可能不会批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准，或者可能会批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

此外，我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有向EMA提交过营销授权申请(MAA)。我们不能确定我们的任何项目在临床试验中是否会成功，也不能确定是否会获得监管部门的批准。此外，我们开发的候选产品即使在临床试验中取得成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

临床产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成当前和未来候选产品的开发和商业化方面遇到延迟，或者最终无法完成。

为了获得必要的监管批准以将我们的任何候选产品商业化，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明我们的产品是安全、纯净和有效的，或者对人体有效。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中随时可能发生失败，我们未来的临床试验结果可能不会成功。

我们可能会在完成临床试验或临床前研究以及启动或完成额外的临床试验方面遇到延误。在我们的临床试验期间，我们还可能遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将我们开发的候选产品商业化，包括：

•监管机构或机构审查委员会或伦理委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；

•我们可能会在与预期的试验地点和预期的合同研究组织(CRO)就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议；

•临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多；

•可能很难招募到足够数量的具有预测性生物标志物的患者，或者这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者参与者可能退出这些临床试验，或者无法以比我们预期更高的速度回来接受治疗后的随访；

•我们的第三方承包商可能不能及时遵守法规要求或履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点或研究人员；以及

•我们开发的候选产品的材料或进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分。

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs或伦理委员会、数据安全监测委员会(DSMB)或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。这些主管部门可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品有好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝上市批准。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。重大的临床试验延迟也可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，或者缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的时间，削弱我们将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能最终导致我们的候选产品被拒绝监管部门批准，或者导致我们候选产品的开发提前停止。

早期临床试验和临床前研究的结果可能不能预测未来的结果。我们正在进行的临床试验的初步成功可能并不意味着这些试验完成后或在后期试验中取得的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。不能保证我们目前或未来的任何临床试验最终会成功，或支持我们的任何候选产品的进一步临床开发。正在进行临床试验的药物和生物制品有很高的失败率。多间制药和生物科技行业的公司，即使在较早前的研究中取得可喜的成果，但在临床发展方面仍遭遇重大挫折，而临床发展方面的任何挫折，都可能对我们的业务和经营业绩造成重大的不利影响。

我们预计，我们将需要为当前或未来的候选产品开发互补诊断程序和/或配套诊断程序，或进行合作或建立合作伙伴关系。如果我们或我们未来的合作伙伴无法成功开发此类配套诊断或互补诊断，或在开发过程中遇到重大延误，我们可能无法充分发挥我们未来候选产品的商业潜力。

作为我们产品开发战略的关键要素之一，我们寻求识别可能从我们当前或未来的候选产品中获得有意义益处的癌症患者群体。因为预测性生物标记物可能被用来为我们的计划和我们当前或未来的候选产品识别合适的患者，我们相信我们的成功可能在一定程度上取决于我们与合作伙伴合作开发互补诊断和/或伴随诊断的能力。

我们在诊断学的开发方面几乎没有经验，因此，我们希望依靠未来的合作者来开发合适的诊断学，以配合我们当前或未来的候选产品。我们尚未开始与任何潜在合作伙伴就开发互补诊断程序和/或配套诊断程序进行讨论，并且可能无法成功合作为我们的计划和我们当前或未来的候选产品开发配套诊断程序。

互补诊断和/或伴随诊断作为医疗设备受到FDA和美国以外的类似监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准或许可。如果我们、我们的合作者或我们聘请来协助我们的任何第三方无法成功地为我们的候选产品和任何未来候选产品开发补充诊断程序和/或配套诊断程序，或者在开发过程中遇到延迟：

•如果我们不能适当地选择患者参加我们的临床试验，我们候选产品的开发和任何其他未来候选产品的开发可能会受到不利影响；以及

•如果除其他原因外，我们不能适当地识别可能从我们的产品治疗中受益的患者(如果获得批准)，或者我们需要更长的时间来识别这些患者，我们可能无法充分认识到我们的产品候选产品和任何其他获得市场批准的未来候选产品的全部商业潜力。

如果这些事件中的任何一件发生，我们的业务都将受到损害，可能是实质性的损害。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟，或者受到其他方面的不利影响。

临床试验能否按照他们的方案及时完成，除了其他因素外，还取决于我们是否有能力招募足够数量的病人参加试验，直到试验结束为止。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到病人登记的困难。病人的登记取决于许多因素，包括：

•协议中规定的患者资格标准；

•我们有能力招募足够数量的具有预测性生物标志物的患者(如果有的话)；

•分析试验主要终点所需的患者群体大小；

•患者与研究地点的距离；

•试验的设计；

•我们有能力招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员；

•临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新产品；

•我们有能力获得并保持患者同意参与我们的临床试验，并在适当的情况下，为未来的患者充实努力进行活检；

•参加临床试验的病人在完成试验前退出试验的风险，或因为他们是晚期癌症患者而无法度过整个临床试验阶段的风险；以及

•我们可能无法控制的因素，例如当前或潜在的流行病可能会限制患者、主要研究人员或工作人员或临床地点的可用性(例如，新冠肺炎或其变体的额外爆发)。

此外，我们的临床试验将与其他临床试验竞争候选产品，这些候选产品与我们目前和潜在的未来候选产品在相同的治疗领域。这一竞争将减少我们可获得的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们目前和潜在的未来候选产品可能与更常用的癌症治疗方法背道而驰，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用常规疗法，如化疗，而不是招募患者参加我们正在进行的或任何未来的临床试验。我们还可能聘请第三方开发用于我们的临床试验的配套诊断方法，但这些第三方可能无法成功开发此类配套诊断方法，从而进一步增加识别我们临床试验的目标基因突变患者的难度。我们还可能聘请第三方开发用于我们的临床试验的配套诊断方法，但这些第三方可能无法成功开发此类配套诊断方法，从而进一步增加识别我们临床试验的目标基因突变患者的难度。

患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能影响临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进我们开发的候选产品的能力产生不利影响。

我们目前或未来的候选产品单独使用或与其他批准的产品或研究用新药联合使用时，可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会停止其临床开发，阻止其上市批准，限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

不良或临床无法控制的副作用可能会发生，并导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝上市批准。我们的试验结果可能显示副作用或意想不到的特征的严重程度和盛行率，这是不可接受的。例如，2018年12月，我们宣布剥夺SRF231，因为在当时正在进行的第一阶段试验的剂量递增部分出现了毒性。我们于2021年结束了第一阶段试验，并已停止开发SRF231。

如果我们当前或未来的任何候选产品的开发过程中出现不可接受的毒性或其他不良副作用，我们或我们的合作者可以暂停或终止我们的试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准任何或所有目标适应症的候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

尽管我们目前和未来的候选产品已经并将在可能的范围内以及在适用的情况下，在与监管机构讨论的条件下进行安全测试，但并非所有药物的不良反应都是可以预测或预期的。免疫疗法及其利用人体免疫系统的作用方法是强大的，可能会导致严重的副作用，我们只有在临床试验中才会发现这些副作用。不可预见的副作用可能出现在临床开发过程中，或者，如果这种副作用比较罕见，在我们的产品获得监管部门批准并上市后，可能会出现不可预见的副作用，导致更多患者暴露。到目前为止，我们还没有证明我们的候选产品对人体是安全的，我们也不能预测正在进行的或未来的临床试验是否会这样做。如果我们目前或未来的任何候选产品在临床试验中未能证明安全性和有效性，或者没有获得市场批准，我们将无法产生收入，我们的业务将受到损害。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或我们现有或未来的任何合作伙伴获得我们开发的任何候选产品商业化的审批。

我们可能开发的任何当前或未来的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在特定司法管辖区将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管部门获得任何候选产品的上市许可，我们未来可能寻求开发的候选产品可能永远也不会获得监管部门的批准。我们没有提交和支持获得市场批准所需的申请的经验，预计将依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定生物产品候选药物的安全性、纯度、有效性和效力。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的改变、附加法规或法规的改变或对每个提交的产品申请的监管审查的改变，都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何当前或未来候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力将受到严重损害。

在一个司法管辖区获得并保持我们当前和未来候选产品的营销批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们当前和未来候选产品的营销批准。

在一个司法管辖区获得和维持我们当前和未来候选产品的上市审批并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持上市审批，而在一个司法管辖区未能或延迟获得上市审批可能会对其他司法管辖区的营销审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的审批有要求，我们在这些司法管辖区投放市场之前必须遵守这些要求。获得外国市场批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家推出。如果我们不遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

免疫肿瘤学领域的不良事件可能会损害公众对我们当前或未来候选产品的看法，并对我们的业务产生负面影响。

我们产品的商业成功在一定程度上将取决于公众对癌症免疫疗法的接受程度。虽然许多癌症免疫疗法已经获得监管部门的批准，并正在商业化，但我们针对肿瘤微环境不同成分的方法是新颖的，未经证实。我们的候选产品的临床试验或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件以及由此产生的宣传，以及未来可能发生的免疫肿瘤学领域的任何其他不良事件，都可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。如果公众的认知受到使用癌症免疫疗法不安全的说法的影响，无论是我们的疗法还是我们竞争对手的疗法，我们的产品可能不会被普通公众或医学界接受。

免疫肿瘤学或生物制药行业未来的不良事件也可能导致政府更严格的监管，更严格的标签要求，以及在测试或批准我们的产品时可能出现的监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加我们开发的候选产品获得市场批准的成本。

即使我们获得了候选产品的上市批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到了意想不到的问题(如果获得批准)，我们可能会受到惩罚。

我们就任何当前或未来候选产品获得的任何营销批准，可能会受到该产品可能上市的已批准的指定用途或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试和监督要求，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求风险评估和缓解策略(REMS)，作为批准任何候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的额外要素的要求，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准候选产品，候选产品的制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，继续遵守当前良好的制造规范(CGMP)和良好的临床实践(GCP)。稍后发现任何已批准的候选者存在以前未知的问题，包括意外严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造流程有关的问题，或未能遵守监管要求，除其他事项外，可能会导致：

•限制该产品的销售或制造、从市场上召回该产品或召回该产品；

•罚款、无标题和警告函，或者暂停临床试验；

•FDA拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请，或暂停或吊销许可证批准；

•扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；

•禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟产品的上市批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或不能适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

即使当前或未来的候选产品获得市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

如果我们开发的任何当前或未来的候选产品获得市场批准，无论是作为单一代理还是与其他疗法结合使用，它仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前批准的免疫疗法，以及其他癌症疗法，如化疗和放射疗法，在医学界都很成熟，医生可能会继续依赖这些疗法。如果我们开发的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。见标题为“企业-政府监管-承保范围和报销“。”市场对任何候选产品的接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于多个因素，包括：

•与替代疗法相比的疗效和潜在优势；

•如果获得批准，有能力提供我们的产品以具有竞争力的价格出售；

•与替代疗法相比，更方便、更容易给药；

•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；

•营销和分销支持的实力；

•能够获得足够的第三方保险和足够的补偿，包括将批准的产品用作联合疗法；

•采用配套诊断和/或补充诊断；以及

•任何副作用的流行率和严重程度。

我们开发的任何当前或未来候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于那些没有资格接受现有疗法或先前疗法失败的患者，而且可能很小。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗，通常是化疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者实施二线和三线治疗。我们预计最初将寻求批准我们开发的任何候选产品，作为对接受过一种或多种先前治疗的患者的治疗。随后，对于那些被证明有足够益处的产品(如果有的话)，我们预计可能会寻求批准作为一线疗法，但不能保证我们开发的候选产品即使获得批准，也会被批准用于一线疗法，在获得任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

我们所针对的癌症患者数量可能会比预期的要少。此外，如果获得批准，我们当前计划或未来候选产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很少，如果没有获得额外适应症的营销批准，包括用作一线或二线疗法，我们可能永远不会实现盈利。

我们希望将我们的候选产品与其他疗法结合起来开发，这将使我们面临额外的风险。

我们打算将我们的候选产品与目前批准的一种或多种癌症疗法结合起来开发。即使我们开发的任何候选产品获得市场批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销与我们的候选产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发我们的任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能会导致我们自己的产品从市场上撤出，或者在商业上不那么成功。

我们还可能结合一种或多种尚未获得FDA或美国以外类似监管机构批准上市的其他癌症疗法来评估我们的候选产品。我们将不能营销和销售我们开发的任何候选产品，这些候选产品与最终没有获得市场批准的任何此类未经批准的癌症疗法相结合。

如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准这些其他药物或撤销其批准，或者如果我们选择结合我们开发的任何候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得我们开发的任何候选产品的批准或将其推向市场。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发和销售比我们开发的候选产品更有效、更安全或更便宜的产品，我们的商业机会将受到负面影响。

生命科学行业竞争激烈。我们目前正在开发的疗法，如果获得批准，将与目前存在的或正在开发的其他产品和疗法竞争。我们未来可能开发的产品也可能面临来自其他产品和疗法的竞争，其中一些我们目前可能还没有意识到。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、产品开发、技术和人力资源。尤其是大型制药公司，在临床试验、获得市场批准、招募病人和制造药品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药公司也可能大举投资，以加速新化合物的发现和开发，或者为可能使我们开发的候选产品过时的新化合物授予许可证。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护和/或营销批准，或者在我们之前发现、开发和商业化产品。

有大量的公司开发或营销癌症的治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。这些治疗既包括大分子药物产品，也包括小分子药物产品。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、影响更少或不那么严重、更方便、标签更宽、营销更有效、得到报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他产品的市场批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们开发的候选产品获得了市场批准，它们的定价也可能比竞争对手的产品高出很多，如果到那时已经获得批准的话，导致竞争力下降。

规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们展开竞争。此外，生物制药行业的特点是技术变革迅速。如果我们不能站在技术变革的前沿，我们就可能无法有效地竞争。技术进步或竞争对手开发的产品可能会使我们的候选产品过时、竞争力下降或不经济。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价规定或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

管理新产品上市审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求产品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家，价格审查期从批准上市后开始。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们候选产品的商业发布，可能会延迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售候选产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。见标题为“企业-政府监管-承保范围和报销”.

我们成功地将任何候选产品商业化的能力，无论是作为单一药物还是联合疗法，在一定程度上还将取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织对这些候选产品和相关治疗的承保和报销程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们计划的覆盖范围和报销做出什么决定。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定产品的覆盖范围和报销金额，并要求替代仿制药和/或生物仿制药来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都有保险，如果有保险，也不能确定报销级别。这些第三方付款人除了检查药品的安全性和有效性外，还在检查药品的成本效益。

报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们获得市场批准的任何候选产品商业化。

新批准的药物在获得保险和报销方面可能会出现重大延误，因为这一过程既耗时又昂贵，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。此外，美国的第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策要求，这可能会导致药品的承保和报销因付款人而异。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。例如，2020年10月1日，FDA公布了一项最终规定，允许从加拿大进口某些处方药。FDA还发布了一份最终指导文件，概述了制造商为FDA批准的药物获得额外的国家药品法典(NDC)的途径，该药物最初打算在外国销售，并被授权在外国销售。自《终审规则》发布以来，于2020年11月23日, 几个行业团体向美国哥伦比亚特区地区法院提起联邦诉讼，要求禁制令救济，以阻止HHS部长的认证生效，并对最终规则的多个方面提出质疑。这场诉讼没有进展。目前，最终规则和指导意见的监管和市场影响尚不清楚。毒品再进口的支持者可能会试图通过立法，在某些情况下直接允许再次进口。允许药品重新进口的立法、法规或政策可能会降低我们产品的价格，并对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们开发的任何批准药物的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集药品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们可能无法成功识别或发现其他候选产品，也可能无法利用可能带来更大商业机会或成功可能性更大的计划或候选产品。

我们业务的成功取决于我们识别、开发和商业化候选产品的能力。如果我们不能成功地开发产品并最终实现商业化，我们将在未来一段时间内面临获得产品收入的困难，从而对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。确定候选新产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源，我们可能会因为各种原因而无法确定潜在的候选产品。

此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻找某些计划或候选产品或后来证明具有更大商业潜力的指示的机会。例如，2018年12月，我们宣布大幅削减我们SRF231项目的投资，后来终止了它的开发。基于资本的重新配置，我们优先考虑了SRF617和SRF388。然而，SRF617和SRF388的发展最终可能被证明不成功或不如我们正在筹备中的另一个计划那么成功，我们可能会选择用我们的资本资源加快这一计划。我们对候选产品潜在市场的估计可能是不准确的，我们在当前和未来研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。例如，我们将NZV930和GSK4381562的全球开发权和商业化权利分别授权给诺华和葛兰素史克，如果获得批准，我们将只收到销售NZV930和GSK4381562的里程碑式付款和特许权使用费。或者，我们也可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃或推迟针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会为我们开发的候选产品寻求FDA指定的突破性疗法，但我们可能不会成功。如果我们成功了，指定可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可以为我们开发的任何候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准和优先审查。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们开发的候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们开发的候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后可能会决定这些药物不再符合资格条件，并撤销指定。

我们已经从FDA获得了用于治疗肝细胞癌的SRF388的快速通道指定。我们未来可能会为我们开发的其他候选产品寻求快速通道认证，但我们可能不会成功。快速通道指定实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程。

我们已经从FDA获得了用于治疗肝细胞癌的SRF388的Fast Track称号，我们可能会为我们开发的候选产品寻求Fast Track称号。如果一种产品用于治疗严重或危及生命的疾病，而临床前或临床数据显示有可能满足这种疾病未得到满足的医疗需求，则产品赞助商可以申请快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。与针对SRF388或获得Fast Track认证的任何其他候选产品的常规FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。

我们已经从FDA获得了用于治疗肝细胞癌的SRF388和用于治疗胰腺癌的SRF617的孤儿药物指定。我们未来可能会为我们开发的其他候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能不会成功。我们可能无法维持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

我们已经从FDA获得了用于治疗肝细胞癌的SRF388和用于治疗胰腺癌的SRF617的孤儿药物指定。我们可能会为我们开发的某些其他候选产品寻求孤儿药物称号。然而，我们可能无法成功获得某些其他候选产品的孤儿药物指定，并可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药物法案》(Orphan Drug Act)，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数不到20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物的成本。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

同样，在欧盟，欧盟委员会在收到EMA孤儿药物产品委员会对孤儿指定申请的意见后，会批准孤儿指定。孤儿指定旨在促进用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病的药物的开发，这些疾病在欧盟影响不超过万分之五的人，而且没有授权对其进行令人满意的诊断、预防或治疗方法(否则该产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病的药物，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明其开发所需的投资是合理的，则可被指定为该药物。在欧盟，孤儿指定使一方有权获得一系列激励措施，例如专门针对指定孤儿药物的礼仪援助和科学建议，以及根据赞助商的地位可能的费用减免。

一般来说，如果一种具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的适应症的首次上市批准，该药物有权享有一段市场排他期，这使得EMA或FDA不能批准同一药物和适应症在这段时间内的另一次上市申请，除非在有限的情况下。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合孤儿指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他期可以缩短到六年。

孤儿药物指定提供的排他性可能不能有效地保护我们的候选产品免受竞争，因为不同的疗法可以被批准用于相同的情况，相同的治疗方法可以被批准用于不同的情况，但可以在标签外使用。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后者在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后可以批准同样的药物治疗相同的疾病。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不能获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们可能会为我们当前和任何未来候选产品的适用适应症寻求额外的孤儿药物指定，但我们可能永远不会获得这样的指定。不能保证我们将享受SRF388、SRF617或任何其他可能获得孤儿药物指定的候选产品的孤儿药物指定的好处。此外，FDA可能会重新评估其在“孤儿药物法案”下的法规和政策。我们不知道fda将来是否、何时或如何改变孤儿药物的法规和政策。, 目前还不确定任何变化可能会如何影响我们的业务。这取决于FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出什么改变，否则业务可能会受到不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制任何经批准的产品的商业化。

由于候选产品的临床测试，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制任何经批准的产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

•对任何经批准的产品的需求减少；

•损害我们的声誉；

•临床试验参与者退出；

•由监管机构发起调查；

•相关诉讼的辩护费用；

•转移管理层的时间和资源；

•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；

•收入损失；

•耗尽所有可用的保险和我们的资本资源；

•无法将任何候选产品商业化；

•我们的股价下跌；以及

•根据贷款修正案违约。

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。

保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险，以支付可能出现的任何责任(如果有的话)。我们的保险单包含各种免责条款，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与诺华公司或任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿也可能是不可用的或足够的。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)获得通过，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即根据医疗补助药物回扣计划计算制造商在医疗补助药物回扣计划下欠下的回扣，增加医疗补助药物回扣计划下制造商所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的护理组织登记的个人，建立对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建新的联邦医疗保险D部分覆盖范围2019年)销售点在适用品牌药品的协议价格上打折给符合条件的受益人，作为制造商的门诊药品在联邦医疗保险D部分覆盖的条件，请参阅标题为“企业-政府监管-医疗改革”.

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。目前还不清楚这些变化会对我们的业务和我们未来产品获得足够补偿的能力产生什么影响。其中一些拟议的措施，包括药品进口和药房福利经理回扣规则的改变，面临着来自行业团体和参与者的法律挑战。我们无法预测未来是否会采取更多的改革举措，或者已经采取的举措是否会被废除或修改，或者法律挑战是否会成功。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

• 对我们可能获得监管部门批准的任何产品的需求；

• 我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；

• 我们获得产品承保和报销批准的能力；

• 我们创造收入、实现或保持盈利的能力；以及

• 以及我们需要缴纳的税款水平。

我们预计，ACA的变化和挑战，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们未来获得批准的任何产品的价格进一步下降的压力。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害以及其他负面后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，随着时间的推移，我们在美国以外的活动将会增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动，我们也可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责。

我们可能无法遵守不断演变的欧洲和其他隐私法。

如果我们在欧洲经济区(EEA)进行临床试验，我们可能会受到额外的隐私法的约束。一般数据保护条例，(欧盟)2016/679，或GDPR，于2018年5月25日生效，涉及个人数据的处理和此类数据的自由流动。GDPR对受GDPR约束的公司施加了广泛的严格要求，包括以下方面的要求：拥有处理与可识别个人有关的个人信息并将这些信息转移到欧洲经济区以外(包括美国)的法律依据、向这些个人提供处理其个人信息的细节、保持个人信息的安全、与处理个人信息的第三方签订数据处理协议、回应个人对其个人信息行使权利的请求、向主管国家数据保护机构和受影响的个人报告涉及个人数据的安全违规行为、任命数据保护官员。GDPR大幅提高了我们在任何不遵守规定的情况下可能受到的处罚，包括对某些相对较轻的罪行处以最高1000万欧元或我们全球年营业额总额的2%的罚款，对较严重的罪行处以最高2000万欧元或我们全球年营业额总额的4%的罚款。鉴于迄今为止GDPR的执行有限，我们面临着对审判新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法成功实施数据保护当局或法院在解释新法律时所要求的所有措施。

特别是，欧盟成员国的国家法律正在进行调整，以适应GDPR的要求，从而实施可能部分偏离GDPR的国家法律，并对不同国家施加不同的义务，因此我们预计欧盟不会在统一的法律环境下运作。此外，由于涉及基因数据的处理和转让，GDPR特别允许国家法律施加更多和更具体的要求或限制，而欧洲法律在这一领域历来存在很大差异，导致了额外的不确定性。

此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，自2021年1月1日起，英国2018年欧盟(退出)法案将GDPR(与2020年12月31日存在的GDPR相同，但须经英国某些具体修订)纳入英国法律，即英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法案(UK Data Protection Act 2018)规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。虽然英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会(EC)现在已经发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR限制将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。

为了能够将个人数据转移到欧洲经济区或英国以外的地区，必须按照欧洲和英国的数据保护法实施足够的保障措施。2021年6月4日，欧共体发布了新形式的标准合同条款，用于从欧盟/欧洲经济区(或其他受GDPR约束)的控制器或处理器向欧盟/欧洲经济区以外(不受GDPR约束)的控制器或处理器传输数据。新的标准合同条款取代了之前根据欧盟数据保护指令采用的标准合同条款。英国不受欧盟新标准合同条款的约束，但已经公布了专门针对英国的转移机制草案版本，一旦敲定，将允许从英国转移。在欧盟和英国GDPR下进行限制性数据传输时，我们将被要求实施这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。

此外，欧洲以外的许多司法管辖区也在考虑和/或制定全面的数据保护立法。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能会面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

与依赖第三方相关的风险

我们完全依赖与诺华公司的合作来开发NZV930和GSK来开发GSK4381562，并可能依赖其他第三方来开发我们的其他计划和未来的候选产品，并将其商业化。我们目前和未来的合作者可能会控制我们临床试验的各个方面，这可能会导致我们开发的候选产品商业化的延迟或其他障碍。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

2016年1月，我们与诺华公司(Novartis)达成了一项战略合作协议，即诺华协议(Novartis Agreement)，以开发下一代癌症疗法。根据诺华协议，我们授予诺华公司研究、开发、制造和商业化针对CD73的抗体的全球独家许可证。同样，在2020年12月，我们与葛兰素史克签署了一项许可协议，即GSK协议，根据该协议，我们向GSK授予了全球独家、可再许可的许可，以开发和商业化特定的抗体，包括GSK4381562。诺华协议和葛兰素史克协议中的每一项都涉及复杂的权利分配，规定根据特定临床开发、监管和商业里程碑的实现向我们支付里程碑式的款项，并为我们提供基于特许权使用费的销售收入。我们与当前和未来的合作者对某些项目的临床开发缺乏控制，可能会导致候选产品的开发和商业化出现延迟或其他困难，这可能会阻止及时完成预期的IND申报(如果有的话)。特别是，诺华和葛兰素史克分别单独负责NZV930和GSK4381562的开发和商业化，因此，我们完全依赖诺华和葛兰素史克这两个项目的成功。如果诺华终止诺华协议，或者葛兰素史克终止葛兰素史克协议，我们将无法根据该协议获得任何里程碑式的付款、特许权使用费和其他福利，这将对我们的运营结果产生重大不利影响。我们不能就当前或未来的任何协作或许可协议的成功提供任何保证。

未来，我们可能会结成或寻求其他战略联盟、合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们开发的候选产品的开发和商业化努力。

我们当前的协作和许可协议给我们带来了以下风险，未来涉及我们候选产品的潜在协作可能会带来以下风险：

•协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；

•合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品或候选产品竞争的产品；

•合作者可能无法正确执行、维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的专有信息，从而导致实际或威胁的诉讼，从而危及或破坏我们的知识产权或专有信息，或使我们面临潜在的诉讼或其他知识产权诉讼；

•合作者和我们之间可能发生纠纷，导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源；

•如果我们现在或将来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止；以及

•合作协议可能会限制我们独立开发新产品候选产品的权利。例如，根据诺华协议，在一段时间内，我们不得在合作之外直接或间接研究或开发任何具有特定活性的抗体，以对抗该计划的合作目标。

因此，如果我们签订额外的协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的知识产权、产品或业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的业务整合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明这种交易合理的收入或特定净收入。与我们开发的任何候选产品相关的任何新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能延迟我们候选产品的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

我们可能会寻求建立更多的合作，如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们候选产品和开发计划的进步，以及我们当前和未来候选产品的潜在商业化，将需要大量额外的现金来资助开支。对于我们的一些项目，我们可能会决定与更多的制药和生物技术公司在开发和潜在商业化方面进行合作。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或者扰乱我们的管理和业务。

我们在寻找合适的战略伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们是否就其他合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括：临床试验的设计或结果；我们的临床试验的进展情况；获得FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性；候选对象产品的潜在市场；制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性；竞争产品的潜在价值；技术所有权方面存在的不确定性；如果对此类所有权存在挑战而不考虑挑战的价值以及一般的行业和市场状况，这种不确定性就可能存在。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。此外，我们为未来的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能认为它们没有展示安全性和有效性所需的潜力。

根据现有的协作协议，我们可能还会受到限制，不能与潜在的合作者就某些条款签订未来的协议。例如，根据诺华协议和葛兰素史克协议，我们已分别授予诺华公司针对CD73的抗体的全球独家经营权和GSK针对PVRIG的全球独家经营权，在协议有效期内，我们将受到限制，不能向其他各方授予类似的权利。这种排他性可能会限制我们与未来的合作者进行战略合作的能力。

此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款、甚至根本不能就合作进行谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

如果我们与我们的合作者或战略合作伙伴之间出现冲突，这些各方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。

如果我们的公司或学术合作者或战略合作伙伴与我们发生冲突，对方可能会采取对我们不利的方式，并可能限制我们实施战略的能力。诺华、葛兰素史克或未来的合作伙伴或战略合作伙伴可以单独或与其他公司合作开发相关领域的产品，这些产品与这些合作的主题产品或潜在产品具有竞争力。无论是由协作者或战略合作伙伴开发的竞争产品，还是由协作者或战略合作伙伴拥有权利的竞争产品，都可能导致合作伙伴撤回对我们的候选产品的支持。我们当前或未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会阻止我们与其竞争对手进行合作，无法及时获得监管批准，过早终止与我们的协议，或者无法为产品的开发和商业化投入足够的资源。这些发展中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力。

我们依靠第三方，并将继续依靠第三方，为我们开发的候选产品进行正在进行的和计划中的临床试验。如果这些第三方不能成功履行其合同职责、遵守法规要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得我们开发的任何候选产品的营销批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方(如CRO)为我们的候选产品进行或以其他方式支持临床试验。我们在很大程度上依赖于这些方来为我们的候选产品执行临床试验，并且只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。对于我们临床试验过程中的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到无标题的警告信或执法行动，这些行动可能包括民事处罚，最高可达(包括刑事起诉)。

我们和我们进行临床试验所依赖的第三方必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和要求，包括GCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧洲药品管理局成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行GCP要求。如果我们或这些第三方未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们未来的任何临床试验是否符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的候选产品进行。我们的失败或这些第三方未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将延迟上市审批过程，还可能使我们受到执法行动的影响。我们还被要求在特定的时间范围内在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上注册某些正在进行的临床试验，并提供某些信息，包括与试验方案相关的信息。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

虽然我们打算为我们的候选产品设计临床试验，但第三方将进行所有的临床试验。因此，我们临床发展的许多重要方面，包括它们的行为和时机，都不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行未来临床试验的依赖也会导致我们对通过临床试验开发的数据管理的直接控制较少。与外部各方的沟通也可能是具有挑战性的，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

•人员配备困难；

•不履行合同义务的；

•有监管合规性问题的经验；

•改变优先顺序或陷入财务困境；

•与其他实体建立关系，其中一些可能是我们的竞争对手；或

•由于我们可能无法控制的因素，例如可能影响患者招募和随访的当前或潜在的流行病，或工作人员或诊所的可用性和启动(例如，新冠肺炎爆发)，我们可能会遇到困难或延误。

这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们受到超出我们控制范围的意外成本增加的影响。如果第三方没有以令人满意的方式进行临床试验，违反他们对我们的义务或不遵守法规要求，我们的候选产品的开发、上市批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得营销批准并将我们的候选产品商业化，或者我们的开发计划可能会受到实质性和不可逆转的损害。如果我们不能依赖这些第三方收集的临床数据，我们可能会被要求重复、延长或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会大大推迟商业化，并需要显著增加支出。由于我们无法以可接受的成本获得所需的原材料、组件和外包流程(如果有的话)，或者无法得到供应商的及时响应，特别是由于最近的劳动力市场和全球供应链限制，我们的开发计划有时可能不得不放缓或完全停止。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款与替代的第三方达成安排，或者根本不能。如果第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期截止日期前完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、监管要求或其他原因而受到影响，则此类第三方关联的任何临床试验都可能被延长、延迟或终止，并且我们可能无法为我们的候选产品获得上市批准或成功商业化。因此，我们认为，我们的财务业绩和我们候选产品在主题指示方面的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会推迟。

我们依赖第三方生产候选产品，这增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的此类候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会延误、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营用于生产我们在开发计划中正在开发或评估的候选产品的临床或商业用品的制造设施。我们拥有药物制造经验的人员有限，缺乏资源和能力来生产我们的任何候选产品，无论是临床规模还是商业规模。我们依赖第三方供应我们的候选产品，我们的战略是将我们候选产品和产品的所有制造外包给第三方。

为了对候选产品进行临床试验，我们可能需要大量生产这些产品。我们的第三方制造商(或合同制造商或CMO)可能无法及时或经济高效地成功提高我们的任何候选产品的生产能力，或者根本不能。任何不能在需要时生产我们的候选产品或未来批准的足够数量的药物都将严重损害我们的业务。例如，最近的全球供应链限制导致了实验室用品短缺的风险。如果对我们的临床项目至关重要的实验室用品短缺，就不能保证我们能够找到某些关键材料的替代供应商。

此外，在扩展活动期间和其他任何时候都可能出现质量问题。例如，有关我们候选产品稳定性的持续数据可能会缩短我们候选产品的有效期，导致临床试验材料供应短缺，并可能导致临床试验延迟。如果这些第三方制造商不能以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，候选产品的开发、测试和临床试验可能会延迟或不可行，候选产品的监管批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

我们使用新的第三方制造商增加了生产延迟或候选产品供应不足的风险，因为我们将制造技术转让给这些制造商，并且他们获得了制造候选产品的经验。制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的以前的临床供应与任何新制造商的供应之间进行衔接研究。我们可能不能成功地证明临床供应的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

即使第三方制造商在制造我们的候选产品方面获得了丰富的经验，或者即使我们相信我们已经成功地优化了制造流程，也不能保证该制造商将及时或随着时间的推移连续生产足够数量的候选产品，或者根本不能保证。

如果我们需要改变第三方使用的制造工艺，我们可能会延误。此外，如果我们改变批准的制造工艺，如果FDA或类似的外国机构需要在新的制造工艺投入使用之前对其进行审查，那么我们可能会被推迟。此外，我们还需要验证(例如通过制造可比性研究)，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。与新CMO验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算范围内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，CMO可能拥有与该CMO独立拥有的我们的候选产品生产相关的技术。这将增加我们对这些CMO的依赖，或者要求我们从这些CMO那里获得许可证，以便让另一个CMO生产我们的候选产品。

我们目前没有与第三方制造商就长期商业供应达成任何协议。将来，我们可能无法与第三方制造商就我们开发的任何候选产品的商业供应达成协议，或者可能无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立和维持安排，依赖第三方制造商也会带来风险，包括：

•依赖第三方进行监管合规和质量保证；

•第三方可能违反制造协议；

•可能盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及

•第三方可能在代价高昂或给我们带来不便的时候终止或不续签本协议。

第三方制造商可能无法遵守cGMP要求或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的要求可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、操作限制和/或刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响，并可能导致我们正在进行的临床试验的延误。

我们未来的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP要求下运营的制造商数量有限，特别是为了开发单克隆抗体，而且可能有能力为我们制造。

如果我们受雇为我们的临床前试验和临床试验提供任何材料或生产产品的第三方因任何原因而停止这样做，我们可能会在确定和鉴定替代供应商或制造商的同时，在推进这些测试和试验方面遇到延误，并且我们可能无法以对我们有利的条款获得替代供应。此外，如果我们不能获得足够的候选产品或用于制造它们的物质的供应，我们将更难开发我们的候选产品并有效地竞争。

我们的第三方制造商和临床试剂供应商可能会受到火灾、自然灾害或人为灾难、断电、电信故障、未经授权进入、计算机病毒、拒绝服务攻击、恐怖主义行为、人为错误、破坏或破坏、财务破产、破产和类似事件的损害或中断。例如，2019年12月，据报道，一种导致呼吸道疾病的新型冠状病毒株新冠肺炎(CoronaVirus Disease 2019)在中国武汉浮出水面。我们正在密切关注局势，我们对新冠肺炎大流行的应对措施也在继续演变，包括最近的劳动力市场和全球供应链限制。未来新型冠状病毒可能对我们的第三方制造商和供应商造成多大程度的影响将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性和不可预测性，包括可能出现的关于新冠肺炎严重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或治疗其影响的行动等。

我们目前和预期的未来对其他候选产品生产的依赖可能会对我们未来的利润率以及我们开发候选产品和将任何及时和有竞争力地获得市场批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们未来与美国和其他地方的客户和第三方付款人的关系可能会直接或间接受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗法律和法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案(FCA)，它们可能会限制我们销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能受到美国联邦和州政府以及我们开展业务的外国司法管辖区政府的透明度法律和患者隐私法规的约束。见标题为“企业-政府法规-其他医疗法律和合规性要求”.

由於这些法律范围广泛，而这些法律所提供的法定例外情况和监管避风港的范围又十分狭窄，因此，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下会迅速变化，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司之间互动的审查，包括制药商和医疗保健提供者之间的互动，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法，以及对政府当局的调查做出回应，这可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害和对我们业务的削减或限制，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，则我们可能会受到额外的报告义务和监督，其中任何一项都可能损害我们的业务运营能力。此外，如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。此外，我们在美国境外开发的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

与国际化经营相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们目前的国际业务有限，但我们依赖并将继续依靠我们的CMO(其中一些在国际上运营)来提供药物物质和药品，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们的业务战略将纳入潜在的国际扩张。在国际上做生意涉及许多风险，包括但不限于：

•多项、相互冲突和不断变化的法律法规，如法规、税法、进出口限制、就业法、监管要求和其他政府批准、许可和许可证；

•我们未能获得并保持在不同国家使用我们产品的监管批准；

•其他可能相关的第三方专利权；

•知识产权保护和执法的复杂性和困难；

•驻外业务人员配备和管理困难；

•与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性；

•我们打入国际市场的能力有限；

•金融风险，如付款周期较长、应收账款难以收回、本地和地区性金融危机对我们产品的需求和付款的影响以及受外币汇率波动的影响；

•自然灾害、政治和经济不稳定，包括战争、恐怖主义和政治动荡、疾病爆发(例如，新的新冠肺炎大流行)、抵制、削减贸易和其他商业限制；

•某些费用，其中包括差旅费、翻译费和保险费；以及

•与保持准确信息以及对销售和活动的控制相关的监管和合规风险，这些销售和活动可能属于美国“反海外腐败法”、其账簿和记录条款、或其反贿赂条款或其他反贿赂和反腐败法律的权限范围。

这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。

与知识产权相关的风险

知识产权对我们的业务至关重要，我们的成功在一定程度上取决于我们维护、保护和扩大知识产权组合的能力。

总的来说，生物技术和制药公司，尤其是我们，在一个以快速发展的技术和积极保护知识产权为特征的拥挤的竞争空间中竞争。

截至2022年2月28日，我们已从Vaccinex公司获得独家许可，获得一个专利系列的权利，该系列专利涵盖我们的CCR8候选治疗性抗体(包括SRF114)的物质组成和使用方法。这一专利系列包括一项未决的美国非临时专利申请、两项未决的前美国专利申请和一项未决的PCT专利申请，每一项申请都声称优先于三项过期的美国临时专利申请。如果没有任何适用的专利期调整或延长，这些申请颁发的任何专利预计都将在2041年到期。

如果我们无法为我们开发的任何产品和我们的技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，以及我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并保持对我们业务重要的抗体和相关技术的专利保护的能力。如果我们不能确保或保持对我们的抗体技术和我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

生命科学公司的专利地位可能是不确定的，涉及复杂的事实和法律问题。在美国，还没有一致的政策来规定抗体领域允许的索赔范围。美国以外司法管辖区的专利保护范围也不确定。在我们寻求专利保护的任何司法管辖区，专利法或其解释的改变可能会削弱我们保护我们的发明、维护和执行我们的知识产权的能力；更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值，包括缩小我们的专利和我们可能许可的任何专利的范围。

专利起诉过程复杂、昂贵、耗时，而且在不同司法管辖区之间不一致。我们可能无法以合理的商业成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利权。我们有可能无法及时确定我们的研发工作中重要的可申请专利的方面，以获得适当的或任何专利保护。虽然我们与能够获取我们研发工作的机密或可申请专利方面的信息的各方签订了保密和保密协议，例如，包括我们的员工、公司合作者、外部学术科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学和学术文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在其最早优先日期后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个就我们的专利或未决专利申请中要求的发明申请专利保护的公司。

我国专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都高度不确定。此外，专利申请中要求保护的发明的范围在专利颁发之前可以显著缩小，该范围在专利颁发后可以重新解释。即使我们目前拥有或将来可能许可的专利申请作为专利发布，它们也不会以能够为我们提供足够保护以防止竞争对手或其他第三方与我们竞争的形式发布，或以其他方式为我们提供竞争优势。任何最终颁发的专利都可能受到第三方的挑战、缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利权的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发新抗体、生物相似抗体或替代技术或产品来规避我们的专利权。

专利的颁发或授予在发明性、范围、有效性或可执行性方面并非无可辩驳，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不相信会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会发现影响索赔的有效性或可执行性。在未来，我们可能会受到第三方对现有技术或异议的预先提交、推导、撤销、重新审查、授予后和各方之间的审查，或干扰程序和其他类似程序，挑战我们的专利权或其他在美国专利商标局、USPTO或其他外国专利局的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者使我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们拥有和授权的一些专利和专利申请是，将来也可能是与第三方共同拥有的。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能会将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。此外，我们或我们的许可人可能需要我们拥有和许可的专利的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

围绕肿瘤学治疗性抗体的知识产权格局非常拥挤，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生实质性的不利影响。我们知道，在这一领域中的某些第三方专利和第三方专利申请，如果作为专利发布，可能会被断言包括当前的候选产品。

治疗性抗体领域，包括用于肿瘤学的CD39、CCR8和CD112R抗体，非常拥挤，目前还没有此类产品上市。由于学术机构和多家公司(包括我们和我们的竞争对手)在这一领域进行了紧张的研究和开发，知识产权格局在不断变化，未来几年可能仍然不确定。未来可能会有与知识产权有关的重大诉讼，以及与我们自己和其他第三方知识产权和专有权利有关的法律程序。

在未来，我们可能会参与或威胁与我们的技术和我们可能开发的任何候选产品的知识产权相关的对抗性诉讼或诉讼，包括干扰诉讼、授权后审查、各方之间的审查、美国专利商标局的派生诉讼，以及外国司法管辖区的类似诉讼，如欧洲专利局(EPO)的反对。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，无论其是非曲直。

我们知道，在这一领域中的某些第三方专利和第三方专利申请，如果作为专利发布，可能会被断言包括我们当前或未来的候选产品。例如，我们知道与CD39、CCR8和CD112R抗体技术相关的第三方欧洲专利和未决的第三方欧洲专利申请，如果(在已颁发专利的情况下)权利要求范围或许可证的更改无效，可能会严重削弱我们将候选产品商业化的能力。

为了避免侵犯第三方专利，或从这些第三方专利申请中颁发的专利，我们可能会发现有必要或谨慎地从这些第三方知识产权所有者那里获得许可。我们可能被迫以商业上不合理的条款获得或维护涵盖我们候选产品或活动的任何第三方专利的许可，这些第三方可能会对我们提出侵权索赔，这可能会对我们的业务行为产生重大不利影响。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，并且我们未能成功证明此类专利是无效或不可强制执行的，我们可能会被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们可能开发的任何候选产品和我们的技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们还可能被迫(包括法院命令)停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能会被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

我们的治疗性抗体、当前和未来的候选产品和技术的开发和商业化权利在一定程度上受制于其他公司授予我们的许可证的条款和条件。

我们依赖于来自第三方的某些专利权和专有技术的许可证，这些专利权和专有技术对于我们的治疗性抗体的设计和开发以及我们当前和未来的候选产品非常重要或必要。这些许可和其他许可可能不会提供在我们未来选择开发或商业化我们的技术和产品的所有相关使用领域和所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。

我们与学术和非营利机构的科学家合作，以获取我们无法获得的技术和材料。管理这些合作的协议可能包括就机构在这些合作过程中创造的任何发明的独家许可进行谈判的选项，但我们可能无法与拥有与我们技术的开发和商业化相关的发明权利的机构达成最终协议。

此外，我们可能无权控制专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护，这些专利和专利申请涵盖我们从第三方获得许可的技术。因此，我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和保护将以符合我们业务最佳利益的方式进行。如果我们的许可人未能起诉、维护、强制执行和保护这些专利，或失去这些专利或专利申请的权利，我们已获得许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利主体的任何产品的权利可能会受到不利影响。此外，我们可能需要向我们的许可人报销与起诉、维护、执行和保护我们从他们那里获得许可的专利和专利申请相关的所有费用。

我们的许可人可能依赖于第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可人不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权的专利的所有权，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而使我们无法开发和商业化这些许可协议涵盖的产品和技术。如果这些许可证内的产品被终止，或者基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并销售与我们完全相同的产品。此外，我们可能寻求从我们的许可方获得更多许可，在获得此类许可时，我们可能会同意以对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意允许第三方(可能包括我们的竞争对手)获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可的条款。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或许可合作伙伴的专利，或者我们可能会被要求对侵权索赔进行抗辩。此外，我们的专利或许可合作伙伴的专利也可能卷入库存、优先权或有效性纠纷。反击或抗辩此类索赔可能既昂贵又耗时，我们的许可人的对手可能有能力投入比我们或我们的许可人更多的资源来起诉这些法律行动。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或许可的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们拥有的和许可的专利不涵盖相关技术为理由拒绝阻止另一方使用相关技术。在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们拥有或许可的专利无效或不可强制执行，或者可能以我们拥有的和许可的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。因此，尽管我们或我们的许可人做出了努力，我们或我们的许可人可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们拥有或控制的知识产权。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们拥有的或授权中的一项或多项专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险。此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们拥有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如，其他人可能会开发出与我们拥有或可能开发的任何候选产品具有生物相似性或竞争性的抗体，但这些抗体不在我们拥有的、可能拥有的或未来许可的专利权利要求的范围内。

我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会被指控使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。这样的索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们当前或未来的任何候选产品没有获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到严重损害。

根据FDA对我们当前或未来候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的十四年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和所有权。

在世界各国对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，我们的知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护或许可证但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制授予第三方许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利和申请费用将支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利代理机构。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向美国和非美国专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会以相似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法通过收购和许可证内获得对当前和未来候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可，来识别和开发候选产品。许多制药公司、生物技术公司和学术机构在治疗性抗体领域与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请。例如，我们知道第三方专利和专利申请可能被解释为涵盖我们的CCR8抗体候选产品的使用。

为了避免侵犯这些第三方专利，或从这些第三方专利申请中颁发的专利，我们可能会发现有必要或谨慎地从这些第三方知识产权所有者那里获得许可。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要许可，以满足这些共同所有人对该等专利的利益。但是，我们可能无法从第三方获得此类许可或以其他方式获得或许可我们认为对我们可能开发的候选产品是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，其他公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。由于它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些公司可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。

美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利申请的执行或保护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《美国发明法》(America Invents Act)，美国过渡到第一发明人申请专利制度，即假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否最先发明该发明。美国发明法还包括一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交现有技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，企业在生物制品和药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)和美国最高法院(U.S.Supreme Court)最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生实质性的不利影响。

美国政府可能会对某些授权内的专利行使进行权。

根据贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)，美国政府有权介入政府资助的技术。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则美国政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。政府对上述任何权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

我们无法保护我们的机密信息和商业秘密，这将损害我们的业务和竞争地位。

除了为我们的一些技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果竞争对手合法获取或独立开发我们的任何商业秘密，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。

与员工事务、管理我们的增长和其他风险相关的风险

与我们的业务相关

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们高度依赖我们的管理团队成员。其中任何一项服务的丧失，都可能对我们目标的实现产生不利影响。我们的任何高管都可以随时离职，因为我们所有的员工都是“随意”的员工。我们目前没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标。

为我们的业务招聘和留住合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。对技术人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。鉴于众多制药、生物科技公司和学术机构对技术人才的争夺，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才。此外，未能在临床前研究、临床试验或上市审批申请中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们需要扩大组织规模，在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2022年2月28日，我们拥有67名全职员工，其中包括45名从事研发的员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

•识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工；

•有效管理我们的内部开发工作，包括我们开发的任何候选产品的临床和FDA审查流程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；以及

•改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。

我们未来的财务业绩以及推进我们开发的任何候选产品的开发以及(如果获得批准)将其商业化的能力在一定程度上将取决于我们有效管理任何未来增长的能力，我们的管理层也可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间来管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括市场审批、临床管理和制造的几乎所有方面。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，我们可能无法获得任何当前或未来候选产品的市场批准，也可能无法以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够管理我们现有的顾问，或者以经济合理的条件找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们当前的候选产品和我们开发的任何未来候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

虽然我们已实施保安措施，但我们的内部电脑系统，以及我们未来的电脑系统，以及其他承办商和顾问的电脑系统，都很容易受到电脑病毒和未经授权进入的破坏。虽然据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大系统故障或安全漏洞，但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如，已完成或未来临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的市场审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们未来候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、独立承包商、供应商、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，违反了FDA和类似的外国监管机构的规定，包括那些要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；或者要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中制造虚假数据，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他因未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。另外, 我们面临的风险是，有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

围绕英国计划退出欧盟的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大货币波动，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。

2016年6月23日，英国举行了全民公投，大多数合格选民投票支持英国脱离欧盟。英国退出欧盟通常被称为英国退欧。根据《欧盟条约》第50条，英国于2020年1月31日停止为欧盟成员国。有一段过渡期，在此期间欧盟制药法继续适用于英国，该过渡期于2020年12月31日到期。然而，欧盟和英国达成了一项贸易与合作协议，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但预计不会大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过“2012年人类药品条例”(经修订)(根据北爱尔兰议定书，欧盟监管框架将继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的规管制度目前大致上与欧盟的规管制度一致，不过，既然英国的规管制度独立于欧盟，而英国与欧盟的药剂业法例亦没有相互承认的规定，则这些制度将来可能会有所不同。从长远来看，英国退欧将如何影响英国对医疗产品和器械的监管要求，还有待观察。这种对未来英国法律法规及其与欧盟法律法规相互作用的缺乏清晰度，可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本, 抑制经济活动，限制获得资金。退欧后英国与欧盟法律、政治和经济关系的不确定性可能成为国际市场不稳定的根源，造成汇率大幅波动，和/或以其他方式对英国退欧后的贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

如果其他欧盟成员国寻求退出，英国与其他欧盟成员国之间或整个欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于TCA，以及英国和欧盟未来签署的任何协议在实践中如何生效。

这种退出欧盟是史无前例的，目前尚不清楚英国对欧盟内商品、资本、服务和劳动力进入欧洲单一市场或单一市场的限制，以及更广泛的商业、法律和监管环境，从长远来看，将如何影响我们当前和未来的运营(包括由第三方和合同制造商代表我们进行的业务活动)和临床活动(包括但不限于我们候选产品的临床活动)。

由于英国退欧，原设在伦敦的EMA迁往阿姆斯特丹。英国也不再受从EMA获得EEA范围的营销授权的集中程序的覆盖，在英国，将需要对药品(包括我们的候选产品)进行单独的授权流程，从而导致授权仅覆盖英国或大不列颠。从2021年1月1日起的两年内，MHRA可能依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地授予英国营销授权。然而，仍然需要单独的应用程序。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将候选产品在英国或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能被迫限制或推迟在英国或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，或者产生运营我们业务的大量额外费用，这可能会对我们创造收入或实现业务盈利的能力造成重大和实质性的损害或延迟。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，这可能会对我们的运营产生不利影响。英国将失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定带来的好处，这可能导致贸易壁垒增加，从而可能使我们在欧盟和欧洲经济区做生意变得更加困难。甚至在英国与欧盟的关系发生任何变化之前，英国退欧的宣布就已经造成了围绕英国退欧条款的经济不确定性，其后果可能会对客户信心产生不利影响，导致客户减少对我们解决方案的支出预算，这可能会对我们的业务、收入、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

与我们的业务和普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会波动很大。

一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

•有竞争力的产品或技术的成功；

•临床试验和临床前研究结果或我们竞争对手的结果；

•美国和其他国家的法规或法律发展；

•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；

•关键人员的招聘或者离职；

•与我们的候选产品或临床开发计划相关的费用水平；

•我们努力发现、开发、获取或授权候选产品或配套诊断的结果；

•关于财务业绩、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；

•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；

•改变医疗保健支付制度的结构；

•制药和生物技术行业的市场状况；以及

•一般的经济、产业和市场状况。

我们普通股的活跃交易市场可能是不可持续的，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售您的股票。

我们股票的活跃交易市场可能不会持续下去。如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，我们的股东可能很难在不压低股票市价的情况下出售他们的股票，或者在他们想要出售的时候以或高于他们获得股票的价格出售他们的股票。我们普通股的任何不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为我们的运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

我们的高管、董事及其附属公司继续对我们的公司施加重大影响，这限制了您影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变更。

我们的高管、董事和他们的关联公司总共实益拥有我们已发行普通股的大约7%。因此，如果这些股东一起行动，他们能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括选举董事以及出售、合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产。这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

•推迟、推迟或阻止我们控制权的变更；

•妨碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并；或

•阻止潜在的收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们的控制权。

我们预计，作为一家上市公司，我们的运营成本将继续大幅增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案，或萨班斯-奥克斯利法案，多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，纳斯达克全球市场的上市要求和其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露以及财务控制和公司治理做法。我们预计，我们将需要雇用额外的会计、财务和其他与我们成为一家上市公司相关的人员，我们努力遵守成为一家上市公司的要求，我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来保持遵守这些要求。这些要求将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们目前正在评估这些规章制度，不能预测或估计我们可能产生的额外成本金额或这些成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条或SOX第404条，我们必须从我们向美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会(Sequoia Capital)提交第二份Form 10-K年度报告开始，由我们的管理层就我们对财务报告的内部控制提交一份报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内达到SOX第404条的要求，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合SOX第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不良反应，因为我们对财务报表的可靠性失去了信心。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票或认为这些出售可能会发生的想法可能会大大降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外的股本证券筹集足够资本的能力。

如果证券分析师发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场将在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的估值，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。这些规定包括一个保密的董事会，禁止经我们股东的书面同意采取行动，以及我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们相信这些条款通过要求潜在收购者与我们的董事会谈判，为股东提供了一个获得更大价值的机会，但即使我们董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的法律指定特拉华州衡平法院或美国马萨诸塞州地区法院作为我们股东可能发起的某些诉讼的独家论坛，这可能会限制我们的股东就与我们的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

根据吾等经修订及重述的附例，除非吾等以书面形式同意选择另一法院，否则特拉华州衡平法院将成为以下事宜的唯一及独家法院：(I)代表吾等提起的任何衍生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称或基于违反吾等任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员对吾等或吾等股东的受信责任而提出要求的任何诉讼；(Iii)任何针对吾等或吾等任何现任或前任董事、高级职员、我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的法律，或(Iv)主张受内部事务原则管辖的索赔的任何诉讼。我们修订和重述的附例进一步规定，美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。此外，我们修订和重述的章程规定，任何个人或实体购买或以其他方式收购我们普通股的任何权益，均被视为已知悉并同意上述规定。我们选择美国马萨诸塞州地区法院作为此类诉讼理由的独家论坛，因为我们的主要执行办事处位于马萨诸塞州剑桥市。我们认识到，联邦地区法院选择条款可能会对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，并可能在寻求任何此类索赔时施加更一般的额外诉讼费用，特别是如果股东不居住在马萨诸塞州联邦或附近的情况下。另外, 我们修订和重述的章程中的法院选择条款可能会限制我们的股东在与我们的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。或者，如果联邦地区法院选择法院的条款被发现不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，或无法强制执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。2018年12月19日，特拉华州衡平法院发布了一项裁决，宣布根据特拉华州法律，此类旨在要求根据证券法向联邦法院提出索赔的联邦论坛选择条款无效。2019年1月17日，这一决定被上诉至特拉华州最高法院。虽然特拉华州最高法院最近以管辖权为由驳回了上诉，但我们预计，在大法官法院做出最终判决后，上诉将重新提起。除非大法官法院的决定被特拉华州最高法院推翻或以其他方式废除，否则我们不打算执行我们的联邦法院选择条款，指定马萨诸塞州地区为证券法索赔的独家法院。如果特拉华州最高法院确认衡平法院的裁决或以其他方式裁定联邦法院选择条款无效, 公司董事会打算迅速修订我们修订和重述的章程，以删除我们的联邦论坛遴选章程条款。由于衡平法院的裁决或特拉华州最高法院确认衡平法院裁决的结果，我们可能会产生与我们的联邦论坛选择附例条款相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们的业务可能会受到持续的新冠肺炎疫情的不利影响。

在我们的临床试验地点或其他业务活动集中的地区，我们的业务可能会受到卫生流行病的不利影响，并可能对我们所依赖的第三方制造商和CRO的运营造成重大干扰。新冠肺炎在许多国家迅速传播，2020年3月11日，世界卫生组织将新冠肺炎列为全球流行病。为了遏制和缓解新冠肺炎的传播，包括美国、加拿大和中国在内的许多国家对旅行实施了前所未有的限制，在新冠肺炎疫情严重爆发的国家，企业关闭，经济活动大幅减少。

由于持续的冠状病毒大流行，我们可能会遇到可能严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验的中断，包括：

•我们认为，新冠肺炎大流行可能会对我们临床试验的各个方面产生影响，包括我们招募和留住患者以及主要调查人员和现场工作人员的能力，如果他们所在的地区发生疫情，作为医疗保健提供者，他们可能已经增加了对新冠肺炎的接触。例如，在我们的免疫肿瘤学临床试验方面，研究人员可能不想冒让癌症患者接触新冠肺炎的风险，因为患者的剂量是在住院环境中进行的。新冠肺炎大流行对我们各种临床试验的其他潜在影响包括：患者用药和研究监测，可能由于各个临床站点的政策变化、联邦、州、地方或外国法律、法规和条例的变化，包括检疫或其他旅行限制，医疗资源被优先用于大流行病的努力，包括担任我们临床试验研究人员的医生注意力降低；支持我们临床试验的站点工作人员减少；美国食品和药物管理局的运作中断或延迟或者其他与新冠肺炎大流行相关的原因。如果新冠肺炎疫情持续下去，我们的临床试验的其他方面可能会受到不利影响、延迟或中断，例如，包括站点启动、患者招募和登记、临床试验材料的可用性以及数据分析。一些患者和临床研究人员可能无法遵守临床试验方案，患者可能选择退出我们的研究，或者我们可能不得不暂停登记，或者我们可能选择或被要求暂停正在进行的临床试验的登记和/或患者剂量，以保护医疗资源和保护试验参与者。另外, 医疗保健资源可能会从临床试验的进行转移到关注大流行的问题上，包括作为我们临床试验调查员的医生、作为我们临床试验地点的医院以及支持我们进行预期临床试验的医院工作人员的注意力。目前还不清楚这些暂停或中断会持续多久。

•我们目前依赖第三方生产原材料，生产我们临床试验的候选产品，运送研究产品和临床试验样品，进行质量测试，并提供其他商品和服务来运营我们的业务。新冠肺炎的三种疫苗已经获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多疫苗。随之而来的对疫苗的需求，以及根据1950年国防生产法案或类似的外国立法征用的制造设施和材料的潜力，可能会使我们的临床试验所需的候选产品获得材料或制造槽变得更加困难。如果我们的材料供应链中的任何第三方受到新冠肺炎疫情造成的限制(包括人员短缺、生产放缓和交付系统中断)的不利影响，我们的供应链可能会中断，从而限制我们生产用于临床试验的候选产品和进行研发运营的能力。

•我们已经关闭了我们的办公室，并要求我们的大多数人员，包括我们所有的行政人员，远程工作，将现场工作人员限制为必须执行必须在现场完成的基本活动的人员和承包商，并限制任何特定研发实验室的工作人员数量。我们对在家工作人员的日益依赖可能会对生产效率产生负面影响，或扰乱、延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。此外，这可能会增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响，任何通信中断都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与当地和联邦监管机构、道德委员会、制造地点、研究或临床试验地点以及其他重要机构和承包商的必要互动。

•我们从事研发活动的员工和承包商可能在很长一段时间内无法进入我们的实验室，原因是我们的办事处关闭，以及政府当局可能进一步修改目前的限制。因此，这可能会推迟临床前活动的及时完成，包括完成研究性新药使能研究或我们选择未来开发候选者的能力，以及为我们的其他开发计划启动额外的临床试验。

•由于新冠肺炎大流行，全球卫生监管机构可能会经历业务中断。FDA和类似的外国监管机构可能会有较慢的响应时间或资源不足，审查、检查和其他时间表可能会严重延迟。截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它将继续确保在新冠肺炎大流行期间根据其用户收费目标及时审查医疗产品申请。2020年7月16日，FDA表示，它正在继续加快肿瘤学产品的开发，其工作人员全职远程工作。然而，FDA可能无法继续目前的步伐，审批时间表可能会延长。目前还不清楚这些干扰会持续多久，如果它们发生的话。自2020年3月FDA对设施的国内外检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会遇到监管活动的延误。此类中断导致的任何监管审查延误都可能对我们候选产品的开发和研究产生重大影响。例如, 监管机构可能要求我们在相关机构授权发布之前，不得分发候选产品批次。这样的释放授权可能会因新冠肺炎大流行而推迟，并可能导致我们的临床试验延迟。此外，作为应对新冠肺炎疫情的一部分，当地法规可能会发生变化，这可能需要我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意想不到的成本，或者完全停止此类临床试验。

•由于新冠肺炎疫情，我们普通股和其他生物制药公司的交易价格一直非常不稳定。因此，我们可能会面临通过出售我们的普通股筹集资金的困难，或者这样的出售可能会以不利的条款进行。此外，冠状病毒传播导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

新冠肺炎大流行继续快速发展。新冠肺炎大流行对我们业务运营的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化，将取决于未来的发展，这些事态发展无法准确预测，包括大流行的持续时间、病毒的识别、疾病的最终地理传播、额外或修改的政府行动、将出现的有关新冠肺炎严重程度和影响的新信息以及为控制冠状病毒或应对其短期和长期影响而采取的行动等。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、我们的研究计划、医疗保健系统或全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。我们会继续密切监察有关情况。

一般风险因素

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力受到“所有权变更”的限制，可能会进一步受到限制。

在我们的历史上，我们遭受了巨大的损失。截至2021年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损分别为9270万美元和1.56亿美元。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入，而且我们可能永远不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转来抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到这些未使用的亏损到期(不包括在2017年12月31日之后的应税年度产生的联邦和某些州的净营业亏损结转，这些净营业亏损不受到期的影响)。根据修订后的1986年“国税法”(Internal Revenue Code)第382条或该法典以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变更”(通常定义为在三年滚动期间其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算))，该公司利用变动前净营业亏损结转和其他变动前税收属性来抵消变动后收入的能力可能是有限的。我们过去经历过，将来可能也会经历所有权的变化，其中一些是我们无法控制的。我们联邦和州净营业亏损结转的使用一直是有限的，如果我们经历更多的所有权变更，可能会进一步限制，这可能会对我们未来的运营业绩产生不利影响。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第404条，我们的管理层必须从截至2019年12月31日的财年年度报告开始，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位时，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则非常复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》中作为一家报告公司的要求，我们需要实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序，并聘请额外的会计和财务人员。

我们不能向您保证，未来我们的财务报告内部控制不会存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们不能断定我们的财务报告内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。如果不能纠正我们在财务报告内部控制方面的任何重大弱点，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

我们是一家新兴成长型公司，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准之前未获批准的任何金降落伞支付的要求。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)本财年的最后一天(A)在我们于2018年4月首次公开募股(IPO)完成五周年之后，(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求截至前一年6月30日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过7.00亿美元。(2)我们在前三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

根据就业法案，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。因此，美国公认会计原则规则或其解释的变化、采用新的指导方针或应用现有指导方针来改变我们的业务可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大影响。

税法的改变可能会对我们或我们的投资者产生不利影响。

参与立法过程的人士以及美国国税局(Internal Revenue Service)和美国财政部(US Treasury Department)不断审查涉及美国联邦、州和地方所得税的规则。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了很多，而且未来可能还会继续发生变化。无法预测税务法律、法规和裁决是否会在何时、以何种形式或生效日期颁布、颁布或发布，这可能会增加我们或我们股东的纳税责任，或要求我们改变经营方式，以最大限度地减少或减轻税法变化的任何不利影响。我们敦促投资者就税法变化对我们普通股投资的潜在影响咨询他们的法律和税务顾问。

前瞻性陈述

本年度报告(Form 10-K)包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年“证券法”第27A节和修订后的1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的。这些陈述可以通过前瞻性术语“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语或其他类似术语的负面含义来识别。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。我们可能无法真正实现这些前瞻性声明中披露的计划、意图或期望。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们的陈述中固有的风险和不确定性，这些风险和不确定性涉及：

•我们目前的候选产品和我们可能开发的其他候选产品的临床前研究和临床试验的时间、进度和结果，包括关于开始和完成研究或试验和相关准备工作的时间、试验结果的期限以及我们的研究和开发计划的声明；

•监管备案和批准的时间、范围或可能性，包括调查性新药申请和生物许可申请备案的时间，以及美国食品和药物管理局(FDA)对我们当前候选产品和任何其他未来候选产品的最终批准；

•外国监管机构申请和批准的时间、范围或可能性；

•我们能够利用我们对肿瘤微环境的了解来确定候选产品，并将免疫疗法与选择患者亚群相匹配；

•我们有能力开发和推进我们当前的候选产品和计划，并成功完成临床研究；

•我们开发联合疗法的能力，无论是我们自己还是与诺华和其他第三方合作；

•我们的制造、商业化和营销能力和战略；

•如果获得批准，我们目前的候选产品和我们可能开发的其他候选产品的定价和报销；

•我们目前的候选产品和我们可能开发的其他候选产品的市场接受度和临床实用性的速度和程度；

•保持与诺华公司的合作、建立或维持未来的合作或战略关系或获得额外资金的潜在好处和我们的能力；

•我们有能力继续聘用我们的主要专业人士，以及物色、聘用和挽留更多合资格的专业人士；

•我们的知识产权地位，包括我们能够为我们当前的候选产品和我们可能开发的其他候选产品建立和维护的知识产权保护范围，第三方持有的知识产权的有效性，以及我们不侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方知识产权的能力；

•我们的竞争地位，以及与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展和预测；

•我们的预期与使用现有现金、现金等价物和有价证券以及首次公开发行(IPO)和同时定向增发的收益有关；

•我们对开支、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；以及

•法律法规的影响。

我们所有的前瞻性陈述都是截至本年度报告发布之日的10-K表格。在每种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的期望或前瞻性陈述将被证明是正确的。本年度报告(Form 10-K)中提及的、或我们提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的其他公开披露、其他定期报告或其他文件或文件中提到的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化，可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。除非法律另有要求，否则我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或其他影响前瞻性表述的情况，即使这些结果、变化或情况表明任何前瞻性信息将无法实现。我们在本10-K年度报告之后发表的任何公开声明或披露，如果修改或影响本10-K年度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本10-K年度报告中的此类陈述。

1B项。未解决的员工评论。

不适用。

项目2.财产

我们在马萨诸塞州剑桥市汉普郡大街50号租用了一个包含研发、实验室和办公空间的设施，占地约65,000平方英尺。根据将于2023年1月到期的转租合同，我们将此设施33,526平方英尺转租给第三方。我们的租约将于2030年3月31日到期。我们相信我们的设施足以应付目前的需要，如有需要，我们会提供适当的额外或替代地方。

第3项法律诉讼

2020年10月，我们向欧洲专利局(EPO)提出反对，反对授予欧洲专利号。EP 3258951B1授予Compugen，Ltd.或Compugen专利。我们是反对授予Compugen专利的两方之一，该专利一般与用于治疗癌症的PVRIG(CD112R的替代名称)抗体有关。关于葛兰素史克协议，葛兰素史克已经承担了这一反对意见的责任。业主对反对声明的回应是在2021年3月22日提交的；反对者目前正在等待口头诉讼的传票。因此，反对派的最终解决方案可能需要几年时间。

2021年6月，我们向欧洲专利局(EPO)提出反对，反对授予欧洲专利号。EP 3153526B1授予INSERM(Institut National de la Santéet de la Recherche Médicale)或INSERM专利。我们是反对授予INSERM专利的四方之一，该专利一般涉及含有抗CD39抗体的药物组合物，该抗体抑制用于治疗或预防癌症的调节性T细胞(Treg)的活性。业主对反对声明的回应已于2022年1月14日提交；我们目前正在等待口头诉讼的传票。因此，反对派的最终解决方案可能需要几年时间。

我们不时会涉及其他诉讼或法律程序，涉及日常业务所引致的索偿。

第四项矿山安全信息披露

不适用。

第二部分

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

我们的普通股自2018年4月19日起在纳斯达克全球市场交易，交易代码为SURF。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股票表现图表

下图比较了2018年4月19日至2021年12月31日期间我们普通股的股东累计总回报与同期(A)纳斯达克综合指数和(B)纳斯达克生物技术指数的累计总回报。此图表假设2018年4月19日对我们的普通股纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的投资为100亿美元，并假设股息(如果有)的再投资。该图表假设我们在2018年4月19日的收盘价为每股13.33美元，作为我们普通股的初始价值，而不是每股15.00美元的首次公开募股价格。

下图中显示的比较基于历史数据。我们要注意的是，下图所示的股价表现并不一定代表，也不是为了预测我们普通股未来的潜在表现。

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1718108/000171810822000006/surf-20211231_g13.gif

股东

截至2022年2月28日，我们普通股的记录持有者约为9人。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

分红

自成立以来，我们的普通股没有支付过任何现金股利，在可预见的将来也不会支付现金股利。

根据股权补偿计划授权发行的证券

本项目要求的与我们的股权薪酬计划相关的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

未登记的股权证券销售

2021年2月3日，K2 HealthVentures LLC选择根据我们与K2 HealthVentures LLC的贷款协议，将我们当时未偿还的定期贷款金额中的150万美元及其所有应计和未付利息转换为我们普通股的961,538股，转换价格为每股1.56美元。根据证券法第4(A)(2)条的规定，此类普通股的发行不受证券法的登记要求的约束。

发行人或关联购买者购买股权证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间，我们没有购买任何注册股权证券。

第6项保留。

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，应与Form 10-K年度报告中“综合财务数据精选”一节及本公司综合财务报表及其他相关附注一并阅读。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，例如“Form 10-K年度报告”中题为“风险因素”的章节以及本年度报告中关于Form 10-K的其他部分所阐述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

概述

我们于2014年注册成立并开始主营业务。我们投入了几乎所有的资源来开发我们的项目，包括NZV930、SRF617、SRF388、GSK4381562和SRF114，建立我们的知识产权组合、业务规划、筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。到目前为止，我们通过公开和非公开出售证券的收益、根据我们与诺华公司的合作协议和与葛兰素史克公司的许可协议收到的付款以及债务融资为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们拥有1.541亿美元的现金、现金等价物和有价证券。自成立以来，我们遭受了重大损失。我们能否创造足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们开发的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为7850万美元和5480万美元。截至2020年12月31日的财年，我们的净收入为5930万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的累计赤字分别为1.407亿美元和6230万美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续产生巨额费用和运营亏损，特别是在我们：

•追求候选产品的临床开发；

•利用我们的计划推动候选产品进入临床前和临床开发阶段；

•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；

•聘请更多的临床、质量控制和科学人员；

•扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力的人员，以及我们作为上市公司的运营；

•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•建立销售、营销、医疗事务和分销基础设施，将我们可能获得市场批准并打算单独或与商业合作伙伴联合进行商业化的任何产品商业化；以及

•获取或许可其他候选产品和技术。

因此，我们将需要额外的资金来支持我们的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前(如果有的话)，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资或其他来源(可能包括与第三方的合作)为我们的运营提供资金。我们可能无法筹集额外的资金或达成其他协议或安排，在需要的时候，以优惠的条件，或根本不能。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成这样的协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发或商业化。

由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们不能实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止运营。

我们相信，截至2021年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2023年下半年的运营费用、偿债义务和资本支出需求提供资金，不包括诺华或葛兰素史克未来的任何里程碑付款。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。

我们正在监测新型冠状病毒病(新冠肺炎)在全球的持续爆发和传播，并已采取措施确定和减轻其传播以及政府和卫生当局为应对新冠肺炎大流行而采取的行动对我们业务构成的不利影响和风险。虽然新冠肺炎没有对我们的业务以及我们的临床和临床前项目产生实质性的不利影响，但新冠肺炎最终对公司业务、运营结果或财务状况的影响程度将取决于高度不确定和无法自信预测的未来发展，例如疫情的持续时间、可能出现的有关新冠肺炎严重程度的新信息，或者为控制疫情或减轻其影响而采取的行动的有效性等。然而，鉴于新冠肺炎疫情的流动性，我们还不清楚新冠肺炎对我们业务运营的潜在影响有多大。我们会继续密切监察有关情况。

我们运营结果的组成部分

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，预计在不久的将来也不会产生任何收入。到目前为止，我们的所有收入都来自与诺华的合作协议和与葛兰素史克的许可协议。如果我们的计划开发工作取得成功，并获得监管部门批准或与第三方签订额外的许可或协作协议，我们未来可能会通过产品销售或我们可能与第三方签订的额外协作或许可协议付款的组合来获得收入。我们预计，未来几年我们的收入将主要来自我们与诺华公司的合作协议和与葛兰素史克公司的许可协议，以及我们未来可能达成的任何其他合作或许可。

与诺华公司的合作协议

2016年1月，我们签署了诺华协议，开发下一代癌症疗法。根据修订后的诺华协议，我们负责对与CD73和其他四个指定靶点结合的抗体进行研究。我们承担与研究有关的所有费用和开支，这些费用由我们或代表我们承担。

达成协议后，我们从诺华公司获得了7000万美元的预付款，并向诺华公司授予了研究、开发、制造和商业化针对CD73的抗体的全球独家许可。此外，我们最初授予诺华公司购买最多四个指定目标的独家选择权，每个选择权最多四个，包括某些研究、开发、制造和商业化权利。根据诺华协议，诺华公司最初有权行使最多三个购买的期权。2019年2月，诺华公司通知我们，它决定不购买与IL-27相关的选择权。2020年1月，诺华公司没有购买和行使诺华协议下的唯一剩余期权，因此期权购买期到期。因此，诺华公司不再有购买和行使选择权的资格，我们在诺华协议下的履约义务已经终止。我们目前有权获得3.25亿美元的潜在开发里程碑和2.0亿美元的潜在销售里程碑，以及诺华公司NZV930年净销售额的分级特许权使用费，从较高的个位数百分比到十几岁左右的百分比。这样的潜在里程碑付款金额假设NZV930的临床开发成功并实现了所有销售里程碑。

根据ASC 606，我们将(I)就CD73转让的许可和(Ii)我们根据诺华协议作为单一履约义务对CD73和其他指定目标进行研究的义务进行核算。我们使用成本比法确认收入，我们认为这种方法最能描述控制权转移给客户的情况。根据成本比法，完工进度是根据实际发生的费用与履行确定的履约义务后预计的估计总费用之比来衡量的。根据这一方法，收入按预计交易价格的百分比记录，以接近完成的进度为基础。

截至2021年12月31日，我们从诺华收到的预付款、里程碑付款和期权购买付款总额为1.5亿美元。自2020年1月起，根据诺华协议，我们不再有任何履约义务。2020年1月，我们从成本比模型中删除了与单一剩余选项的剩余绩效义务相关的所有成本。这导致我们在2020年第一季度确认了剩余的3860万美元递延收入给协作收入相关方。在截至2021年12月31日的一年中，我们没有确认任何与诺华协议相关的收入。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们确认了与诺华协议相关的收入分别为3860万美元和1540万美元。

与葛兰素史克达成许可协议

2020年12月，我们签订了GSK协议(经GSK修正案(定义如下)修订)，根据该协议，我们授予GSK全球独家、可再许可的许可，以开发、制造和商业化针对抗体SRF813、针对CD112R(也称为PVRIG)或许可抗体的抗体。葛兰素史克将负责获得许可的抗体的开发、制造和商业化，并将成立一个联合开发委员会，以促进我们和葛兰素史克之间的信息共享。根据葛兰素史克协议的条款，葛兰素史克有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化获得许可的抗体。2021年8月，我们签署了葛兰素史克许可协议的第一项修正案，或称葛兰素史克修正案。根据葛兰素史克修正案，我们提供与特许抗体的开发和制造相关的额外过渡和供应服务。

根据协议条款，葛兰素史克一次性预付了8,500万美元，并需要向我们支付额外的供应服务和过渡服务费用，初步估计分别为430万美元和100万美元。我们有资格获得最高9000万美元的临床费用和1.55亿美元的监管里程碑费用。此外，我们可能会收到高达4.85亿美元的销售里程碑付款。根据获得许可的抗体，我们也有资格从任何批准的产品的全球净销售额中获得版税，百分比从高个位数到十几岁左右不等。

根据ASC 606，我们负责(I)提供全球独家、可再许可的许可，以开发、制造和商业化许可抗体；(Ii)供应许可抗体，直至监管机构接受研究用新药申请；以及(Iii)提供过渡期服务，直至监管机构将研究用新药申请作为单独和独特的履约义务接受为止。我们在GSK协议开始时确定ASC 606项下的交易价为9,030万美元，其中包括8,500万美元的预付款，外加430万美元的特许抗体供应费和100万美元的过渡期服务费用。我们在某个时间点确认了许可证履行义务的收入，也就是在许可证转让给葛兰素史克时。由于许可证的控制权于2020年12月16日的生效日期转让，葛兰素史克可以开始使用许可证并从中受益，我们根据GSK协议在截至2020年12月31日的年度内确认了8,500万美元的许可证相关收入。随着时间的推移，我们确认了分配给提供服务和过渡服务的交易价格部分。随着时间的推移，我们转移了对这些服务的控制权，GSK在我们执行服务的过程中随着时间的推移接收和消费这些好处。在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了200万美元与供应服务相关的许可证相关收入和70万美元与过渡服务相关的许可证相关收入。在截至2020年12月31日的年度内，我们确认了与供应服务相关的许可相关收入260万美元，以及与过渡服务相关的非实质性许可相关收入。

截至2021年12月31日，我们已从葛兰素史克获得8500万美元的预付款，以及450万美元的过渡和供应服务。

2021年11月，葛兰素史克获得了FDA的批准，允许GSK4381562进入首例人体临床试验，因此，我们在GSK协议下的履行义务已经终止。截至2021年12月31日，分配给履约义务的交易价格没有部分未得到满足，我们也没有与GSK协议相关的合同责任。

运营费用

研发费用

研究和开发费用在发生时计入，包括我们的研究活动所产生的成本，包括我们的发现努力和我们的项目开发。这些费用包括：

•从事研发职能的人员的薪金、福利和其他相关费用，包括股票薪酬；

•与我们项目的临床前开发和我们候选产品的临床试验相关的费用，包括与第三方(如顾问、承包商和合同研究组织或CRO)达成的协议；

•生产用于我们的临床前研究和临床试验的药物产品的成本，包括与第三方(如顾问、承包商和合同制造组织或CMO)达成的协议；

•实验室用品；

•设施、折旧和其他费用，包括折旧和摊销、设施租金和维修、保险和用品的直接和已分配费用；

•第三方许可费。

我们不按计划跟踪内部研发费用，因为它们主要与人员、早期研究和消耗品成本有关，这些费用部署在多个正在开发的项目中。这些成本包括在下表中未分配的研究和开发费用中。我们研发成本的一部分是外部成本，我们确实在逐个项目的基础上对其进行跟踪。

下表按计划汇总了我们的研发费用：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2021 vs 2020

	(单位：千)
SRF388	13,834		5,350		8,484
SRF617	12,243		6,559		5,684
SRF114	4,241		328		3,913
GSK4381562(前身为SRF813)	2,319		6,339		(4,020)
其他早期项目	507		950		(443)
未分配的研究和发现费用	20,428		21,492		(1,064)
研发费用总额	$	53,572	$	41,018	$	12,554

处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，随着我们推进SRF388和SRF617临床试验并推进我们的早期计划，我们的研究和开发费用在未来将因临床开发成本的增加而增加。

目前，我们无法合理估计或知道完成我们根据计划开发的任何候选产品所需的工作的性质、时间和估计成本。我们也无法预测何时(如果有的话)现金净流入将从我们开发的候选产品的销售中开始。这是由于与开发候选产品相关的众多风险和不确定性造成的，包括以下方面的不确定性：

•圆满完成临床试验和临床前研究；

•我们有足够的财政和其他资源来完成必要的临床试验和临床前研究；

•接受INDS用于我们计划的临床试验或未来的临床试验；

•成功入选并完成临床试验；

•来自我们临床项目的成功数据支持我们的候选产品在目标人群中具有可接受的风险-收益概况；

•收到相关监管部门的监管和营销批准；

•接收和维护来自相关监管部门的上市批准；

•与第三方制造商达成协议，为我们的临床试验和商业生产提供临床服务，如果我们的任何候选产品获得批准的话；

•参与合作以进一步开发我们的候选产品；

•为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护或法规排他性；

•如果获得批准，成功启动我们候选产品的商业销售；

•如果患者、医疗界和第三方付款人批准，接受我们的产品候选产品的好处和用途；

•在批准后，保持候选产品的持续可接受的安全概况；

•有效地与其他疗法竞争；以及

•从第三方付款人那里获得并维持医疗保险和足够的报销。

与我们开发的任何计划或候选产品相关的任何这些变量的结果发生变化，都将显著改变与开发此类计划或候选产品相关的成本、时间和可行性。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、法律、财务和会计、人力资源和其他行政职能人员的工资和人事相关成本，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；为会计、审计、咨询和税务服务支付的专业费用；保险费；差旅费；以及未包括在研究和开发费用中的设施费用。

我们预计，由于会计、审计、法律、监管、合规、董事和高级管理人员保险成本以及与上市公司运营相关的投资者和公关费用的增加，未来我们的一般和行政费用将会增加。

利息和其他收入(费用)净额

利息和其他收入主要包括我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息以及贷款协议支付的利息。

所得税

在截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们没有为每年发生的净亏损或产生的研发税收抵免记录任何所得税优惠，因为我们认为，根据现有证据的权重，所有的净营业亏损结转和税收抵免都更有可能无法实现。于截至2020年12月31日止年度内，由于使用结转营业亏损净额及抵免收益的不确定性，本公司并无就所产生的净收入或研发税项抵免记录任何所得税开支或利益。

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果，以及这些项目的变化：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2021 vs 2020

	(单位：千)
协作收入关联方	$	—	$	38,592	$	(38,592)
与许可证相关的收入	2,687		87,570		(84,883)
总收入	2,687		126,162		(123,475)
运营费用：
研发	53,572		41,018		12,554
一般事务和行政事务	25,128		23,558		1,570
总运营费用	78,700		64,576		14,124
营业收入(亏损)	(76,013)		61,586		(137,599)
利息和其他收入(费用)净额	(2,472)		(2,249)		(223)
净收益(亏损)	$	(78,485)	$	59,337	$	(137,822)

协同收入关联方

在截至2021年12月31日的一年中，我们未确认任何与协作收入相关的交易。在截至2020年12月31日的一年中，与协作相关的交易收入为3860万美元，全部来自诺华协议。在截至2021年12月31日的一年中，与协作收入相关的部分有所减少，原因是我们在2020年1月结束的协作协议下履行了绩效义务，并从成本比模型中消除了所有未来成本。这导致在2020年第一季度将剩余的3860万美元递延收入确认给协作收入相关方。

与许可证相关的收入

于截至该年度止年度内2021年12月31日和2020年12月31日，我们确认了与葛兰素史克协议相关的收入分别为270万美元和8760万美元。在截至2021年12月31日的年度内，许可证相关收入的下降是由于在签订GSK协议时确认了2020年12月的8,500万美元预付款。

研发费用


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2021 vs 2020

	(单位：千)
按计划直接支付研发费用：
SRF388	13,834		5,350		8,484
SRF617	12,243		6,559		5,684
SRF114	4,241		328		3,913
GSK4381562(前身为SRF813)	2,319		6,339		(4,020)
其他早期项目	507		950		(443)
研究和发现以及未分配的费用：
人员相关(含股票薪酬)	13,047		15,487		(2,440)
设施相关和其他	7,381		6,005		1,376
研发费用总额	$	53,572	$	41,018	$	12,554

截至2021年12月31日的一年，研发费用为5360万美元，而截至2020年12月31日的一年为4100万美元。1260万美元的增长主要是因为我们的SRF388计划的外部成本增加了850万美元，我们的SRF617计划的外部成本增加了570万美元，我们的SRF114计划的外部成本增加了390万美元，但GSK4381562计划的外部成本减少了400万美元，我们其他早期计划的外部成本增加了40万美元，研究和发现以及未分配的费用增加了110万美元。

我们SRF388计划研发费用的增加主要是因为继续参加我们的第一阶段剂量升级试验，并在2021年进入正在进行的试验的扩展阶段。

我们SRF617计划研发费用的增加主要是因为我们继续参加我们的1/1b阶段剂量递增试验，并在2021年进入正在进行的试验的组合队列。

我们SRF114计划研发费用的增加主要是因为2021年启动了支持IND的活动。

GSK4381562项目研发费用的减少主要是因为作为2020年12月签署的GSK协议的一部分，该项目的开发责任移交给了葛兰素史克。

研究和发现及未分配费用减少的主要原因是2020年1月宣布的战略重组导致遣散费减少。

一般和行政费用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为2510万美元，而截至2020年12月31日的一年为2360万美元。增加160万美元的主要原因是，由于2021年增加了员工人数，以及保险增加，与人员相关的成本增加了80万美元。

利息和其他收入(费用)净额

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，利息和其他收入(支出)分别约为250万美元和220万美元，这主要是因为与我们与K2 HealthVentures LLC的贷款协议相关的利息支出被我们的现金、现金等价物和有价证券投资余额的利息收入所抵消。

流动性与资本资源

自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损。到目前为止，我们与诺华的合作协议和与葛兰素史克的许可协议产生的收入有限。我们还没有将任何产品商业化，我们预计在几年内不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。到目前为止，我们的运营资金来自公开和私人出售我们的证券的收益，根据我们与诺华公司的合作协议和我们与葛兰素史克公司的许可协议收到的付款，以及债务融资。截至2021年12月31日，我们从优先股销售中获得了4860万美元的毛收入，从首次公开募股(IPO)中销售普通股获得了1.08亿美元，通过私募获得了1150万美元，从2019年、2020年和2021年自动取款机设施下出售普通股获得了6010万美元，从我们与K2 HealthVentures LLC的贷款和担保协议中获得了2500万美元，从诺华协议中获得了1.50亿美元，从葛兰素史克协议中获得了8950万美元。

2019年5月，我们达成了按需资本协议™销售协议，或2019年销售协议，与琼斯交易机构服务公司(Jones Trading Institution Services)不时发行和出售最多3000万美元的普通股。截至2021年12月31日，我们在2019年自动柜员机机制下在市场上出售了11,229,174股普通股，净收益为2,910万美元。截至2020年5月，我们已经充分利用并关闭了2019年ATM设施。

2020年5月，我们达成了按需资本协议™销售协议，或2020年销售协议，与琼斯交易机构服务公司不时发行和出售最多5000万美元的普通股。截至2021年12月31日，我们已经根据2020年自动取款机机制在市场上出售了2303545股普通股，净收益为1950万美元。截至2021年8月，我们已经关闭了2020年自动取款机设施。

2021年8月，我们签署了《资本随需应变修正案1》TM与Jones Trading签订销售协议或经修订的销售协议，该协议修订2020年的销售协议，不时发行和出售最多800万美元的普通股。截至2021年12月31日，我们已根据2021年自动取款机机制在市场上出售了1433627股普通股，净收益为1000万美元。

截至2021年12月31日，我们拥有1.541亿美元的现金、现金等价物和有价证券。

未来的资金需求

随着我们推进SRF617和SRF388的第一阶段临床试验，我们预计未来的费用将会增加，因为我们预计会招致更多的临床开发成本。此外，我们预计将继续产生与上市公司运营相关的额外成本。

我们相信，截至2022年3月2日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2023年下半年的运营费用、偿债义务和资本支出需求提供资金，不包括诺华或葛兰素史克未来的任何里程碑付款。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽我们的资本资源。

由于与候选药品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

•完成现有候选产品和项目的临床开发，确定新的候选产品，并完成这些候选产品的临床前和临床开发；

•为我们开发的任何候选产品寻求并获得市场批准；

•通过建立销售队伍、市场营销、医疗事务和分销基础设施或与商业化合作伙伴合作，推出并商业化我们获得营销批准的候选产品；

•实现医院、政府和第三方付款人对我们开发的产品候选人的充分覆盖和报销；

•使我们开发的可行治疗方案的候选产品获得市场认可；

•应对任何相互竞争的技术和市场发展；

•在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中协商有利条件，并在此类合作中履行我们的义务；

•维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；

•抵御第三方干扰或侵权索赔(如果有的话)；以及

•吸引、聘用和留住人才。

与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划将来可能会改变，我们可能需要额外的资金来满足与这些运营计划相关的运营需求和资本要求。

除上述变数外，如果我们开发的任何候选产品成功完成开发，除了其他成本外，我们还将产生与监管申报、市场审批、上市后要求、维护我们的知识产权和监管保护相关的大量额外成本。目前我们无法合理估计这些成本。

在我们能够产生可观的产品收入之前(如果有的话)，我们预计将通过股权或债务融资以及合作和许可安排(包括诺华协议和葛兰素史克协议)的组合来满足我们的现金需求。如果我们未来通过出售股权或债务筹集更多资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有普通股股东的权利产生不利影响。如果我们通过发行债务证券筹集更多资金，这些证券可能会包含限制我们运营的契约。我们可能需要比目前预计的数额更多的资金。在合理的条件下，可能没有额外的资本可用，或者根本就没有额外的资本可用。如果我们未来通过协作安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止开发或未来的商业化努力。

现金流

下表汇总了有关我们每一期现金流的信息：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020

	(单位：千)
现金净额由(用于)：
经营活动	$	(62,344)	$	29,997
投资活动	(99,252)		58,307
融资活动	42,500		40,082
现金及现金等价物和限制性现金净增(减)	$	(119,096)	$	128,386

经营活动

在截至2021年12月31日的一年中，运营活动中使用的现金净额为6230万美元，主要原因是我们净亏损7850万美元，但被1400万美元的非现金费用和210万美元的运营资产和负债提供的净现金部分抵消。在截至2021年12月31日的一年中，我们的营业资产和负债变化提供的净现金主要包括应计费用和其他流动负债增加230万美元，未开单应收账款减少50万美元，租赁负债减少220万美元，预付费用和其他流动资产减少170万美元。应计费用和其他流动负债的增加主要是由于与我们的临床试验相关的研发应计费用的增加。我们租赁负债的减少是2021年我们运营租赁支付租金的结果。未开单应收账款的减少是由于我们在2021年12月完成了GSK协议项下的履约义务。

在截至2020年12月31日的一年中，经营活动提供的净现金为3,000万美元，主要原因是我们的净收入为5,930万美元，非现金费用为1,300万美元，但我们的运营资产和负债中使用的净现金为4,230万美元，部分抵消了这一影响。在截至2020年12月31日的一年中，我们营业资产和负债变动中使用的净现金主要包括应计费用和其他流动负债增加240万美元，未开单应收账款增加260万美元，与递延收入相关的部分减少3860万美元，以及应付账款减少270万美元。未开单应收账款增加是由于葛兰素史克于2020年12月根据葛兰素史克协议提供特许抗体及过渡服务的报销款项所致。递延收入的减少是由于诺华公司决定在诺华协议2020年1月到期之前不购买和行使诺华协议下的唯一剩余选择权，从而取消了成本比模型中的所有未来成本。应计费用和其他流动负债的增加主要是由于与我们的临床试验相关的工资相关应计项目和研发应计项目的增加。

投资活动

在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为9930万美元，主要是由于购买了1.116亿美元的有价证券以及购买了10万美元的财产和设备。这部分被出售或到期的有价证券所得的1250万美元所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金为5830万美元，主要是由于出售或到期有价证券的5900万美元收益。这被70万美元的有价证券购买量部分抵消。

融资活动

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为4250万美元，包括在2020年和2021年自动柜员机设施下在市场上发行我们的普通股收到的2950万美元的收益，发行我们修订后的应付可转换票据第一批的收益1070万美元，行使普通股的收益200万美元，以及员工购买股票的收益30万美元。

在截至2020年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为4010万美元，包括根据2019年销售协议在市场上发行我们的普通股收到的收益2910万美元，发行我们的第二批应付可转换票据的收益1000万美元，行使普通股的收益80万美元，以及员工购买股票的收益20万美元。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，我们是根据美国证券交易委员会的规章制度和美国公认会计原则(GAAP)编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的资产、负债、或有资产和负债的披露，以及报告期内的收入和费用。我们在持续的基础上评估我们的估计和判断。我们根据历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，这些因素的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在我们的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为下面讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的更重要的领域。

收入确认

我们根据会计准则编纂(“ASC”)主题606“与客户签订合同的收入”对收入进行会计核算。本标准适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险、合作安排和金融工具。

根据ASC主题606，当我们的客户获得承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，其金额反映了实体期望从这些商品或服务交换中获得的对价。为了确定我们确定在ASC主题606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：

确定与客户的合同；

二、明确合同中的履约义务；

三、确定交易价格

四、将交易价格分配给合同内的履约义务；以及

五、当(或作为)实体履行履行义务时确认收入。

只有当我们确定我们有可能收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。

在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估合同中承诺的货物或服务，以确定每一项承诺的货物或服务是否是履约义务。在我们的安排中承诺的商品或服务通常包括我们的知识产权和/或研发服务的许可证。我们可以为此类安排中的其他项目提供期权，当客户选择行使此类期权时，这些项目将作为单独的合同入账，除非该期权为客户提供了实质性的权利。履约义务是合同中承诺将独特的货物或服务转让给客户的承诺，(I)客户可以单独或与其他随时可用的资源一起受益，(Ii)与合同中的其他承诺分开识别。不是单独的履约义务的货物或服务与其他承诺的货物或服务合并，直到这种组合的承诺组满足履约义务的要求。

我们根据转让合同中承诺的货物或服务所预期的对价金额来确定交易价格。考虑因素可以是固定的、可变的或两者的组合。在合同开始时，对于包括可变对价的安排，我们使用最可能金额法或预期金额法(以估计预期收到的金额最高者为准)估计我们根据合同预期收到的对价的概率和程度。然后，我们考虑对可变对价的任何限制，并将可变对价计入交易价格对价，前提是当与可变对价相关的不确定性随后得到解决时，确认的累计收入很可能不会发生重大逆转。

然后，我们根据相对独立销售价格将交易价格分配给每个履约义务，并在(或AS)控制权转移给客户并履行履约义务时，将分配给各个履约义务的交易价格金额确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

当对价权被认为是无条件的时，我们将金额记录为应收账款。在根据合同条款将货物或服务转让给客户之前，收到客户的对价或无条件到期对价时，应将合同负债记录为递延收入。

在满足收入确认标准之前收到的金额在我们的资产负债表中确认为递延收入。预计在资产负债表日后12个月内确认为收入的金额被归类为递延收入的当期部分。预计在资产负债表日后12个月内未确认为收入的金额被归类为递延收入、非流动收入。

我们的收入安排包括：

预付许可费：如果确定许可有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给被许可方且被许可方能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，为了确认来自不可退还的预付费用的收入，我们还将确定衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

里程碑付款：在包括研发里程碑付款的协议开始时，我们评估每个里程碑，以确定交易价格中包含里程碑的时间和数量。我们首先使用期望值或最可能的金额方法估计我们可以收到的里程碑付款的金额。我们主要使用最可能的金额方法，因为这种方法通常对具有双重结果的里程碑付款最具预测性。然后，我们考虑这一估计金额的任何部分是否受到可变对价限制(即，在不确定性解决后是否有可能不会出现累计收入的显著逆转)。我们于每个报告日期更新交易价格中包含的可变对价估计，其中包括更新对可能对价金额的评估以及限制条件的应用，以反映当前的事实和情况。

特许权使用费：对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)的安排，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(I)相关销售发生时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配到的履约义务已经履行(或部分满足)时确认收入。到目前为止，我们还没有确认任何与基于销售的版税或基于销售水平的里程碑付款相关的收入。

到目前为止，我们所有的收入都是通过与诺华和葛兰素史克的合作协议产生的。有关我们的协作协议的更多详细信息，请参阅注释8“协作和许可协议”。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估算执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会向我们开具欠款发票，用于支付所提供服务的欠款，或者在达到合同里程碑时向我们开具发票；但有些服务提供商需要预付款项。我们根据我们当时了解的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研发活动相关的服务所发生的成本，但我们尚未收到发票。

在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。直至目前为止，我们对这类开支的估计与实际招致的金额并无重大差异。

近期发布的会计公告

我们的综合财务报表附注2披露了最近发布的会计声明的描述，这些声明可能会对我们的财务状况和经营结果产生潜在影响。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券包括现金和主要投资于短期美国国债的货币市场基金。利息收入对一般利率水平的变动非常敏感；然而，由于这些投资的性质，我们不相信我们的投资组合的公允价值会因利率的变化而发生任何重大风险。

项目8.财务报表和补充数据

根据本项目8要求提交的财务报表附在本报告之后。这些财务报表的索引见本年度报告表格10-K第IV部分第15项。

第九条会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。

没有。

第9A项。控制和程序。

a.信息披露控制和程序的评估-我们的首席执行官和首席财务官在评估了截至本10-K表格涵盖的期限结束时我们的披露控制和程序(如交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义)的有效性后得出结论，基于这样的评估，我们的披露控制和程序是有效的，以确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求我们披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并被累积包括我们的主要行政人员和主要财务官，或执行类似职能的人员，以便及时决定需要披露的信息。

b.管理层年度财务报告内部控制报告-我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制(如交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义)。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性提供合理保证的过程，并根据公认的会计原则为外部目的编制财务报表。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。我们的管理层评估了截至2021年12月31日财务报告内部控制的有效性。在进行这项评估时，它使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)发布的“内部控制--综合框架(2013年)”中确定的标准。基于这样的评估，我们的管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

c.内部控制的变化-我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化与对上一财年第四季度发生的此类内部控制的评估有关，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生了重大影响。

第9B项。其他信息。

2022年2月28日，杰弗里·麦克多诺医学博士向公司提交了他辞去公司董事会职务的通知，包括他作为公司薪酬委员会主席和公司审计委员会成员的职位，立即生效。麦克多诺博士的辞职是自愿的，并不是因为与公司的经营、政策或做法有任何分歧。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

不适用。

第三部分

项目10.董事、高级管理人员和公司治理