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TermsMember2020-05-310001503802Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti:ConsultingAndHistopathologyServicesMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti：RevenueInterestFinancingAgreement Member2021-12-310001503802美国-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别3成员2021-12-310001503802SRT：最大成员数KPTI：2,000，13个股票期权计划成员2013-10-310001503802US-GAAP：InternalRevenueServiceIRSM成员2021-12-310001503802美国-GAAP：公允价值输入级别1成员2020-12-310001503802KPTI：抗基因治疗有限成员2021-01-012021-12-310001503802美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：商业纸张会员2021-12-310001503802KPTI：LicenseAndOtherMember2021-01-012021-12-310001503802美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember2021-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成员美国-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberUS-GAAP：LicenseAgreement 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TermsMember2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001503802Us-gaap:EmbeddedDerivativeFinancialInstrumentsMember2020-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2019-01-012019-12-310001503802Kpti:RevenueInterestAgreementAndAmendedRevenueInterestAgreementMember2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：公允价值输入级别2成员2021-12-310001503802美国-公认会计准则：公允价值输入级别3成员2021-12-310001503802Kpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMemberKpti:RevenueInterestAgreementAndAmendedRevenueInterestAgreementMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti：RevenueInterestFinancingAgreement MemberKpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMemberKpti:RoyaltyDueOnDecemberThirtyOneTwoThousandTwentyFourMember2021-12-310001503802美国-GAAP：设备成员2021-12-310001503802US-GAAP：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：商业纸张会员美国-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2020-12-310001503802美国-GAAP：研究和开发费用成员2019-01-012019-12-310001503802美国-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001503802Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2019-01-012019-12-310001503802美国-公认会计准则：公允价值输入级别3成员2020-12-310001503802Kpti：KPT9274成员KPTI：抗基因治疗有限成员2020-01-012020-12-310001503802美国-GAAP：州和地方法律法规成员2020-12-310001503802SRT：最大成员数Kpti：JefferiesLLCM成员Kpti：OpenMarketSaleAgreement成员2020-05-040001503802KPTI：抗基因治疗有限成员2020-01-012020-12-310001503802Kpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMemberKpti:RevenueInterestAgreementAndAmendedRevenueInterestAgreementMember2021-12-310001503802美国-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成员美国-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMemberKpti：TransactionPriceMember2021-12-310001503802美国-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001503802Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2021-01-012021-12-310001503802SRT：最大成员数美国-GAAP：州和地方法律法规成员2019-12-3100015038022020-05-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-01-012019-12-310001503802美国-公认会计准则：公允价值输入级别3成员Kpti：延迟RoyaltyObligationMember2021-12-31Xbrli：纯UTR：SQFTXbrli：共享Kpti：细分市场KPTI：安全性Iso4217：美元Xbrli：共享Kpti：分期付款UTR：DIso4217：美元

目录

 

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

 

表格10-K

 

(标记一)

☒

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财年： 十二月三十一日， 2021

☐

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至

委托文件编号：001-36167

 

卡里奥帕姆治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

 

 

 

 

特拉华州

26-3931704

(述明或其他司法管辖权

公司或组织)

(税务局雇主

识别号码)

威尔斯大道85号2发送 地板, 牛顿, 马萨诸塞州 02459

(主要行政办公室地址)(邮政编码)

注册人电话号码，包括区号：(617) 658-0600

根据该法第12(B)条登记的证券：

 

 

 

 

每节课的标题

 

交易代码

 

上市的每个交易所的名称

 

普通股，面值0.0001美元

KPTI

纳斯达克全球精选市场

根据该法第12(G)条登记的证券：无

 

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是的，☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

 

 

 

 

 

大型加速文件服务器

☒

加速文件管理器

☐

 

 

 

 

非加速文件服务器

☐

规模较小的报告公司

☐

 

 

 

 

 

 

新兴成长型公司

☐

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

根据2021年6月30日普通股最后一次出售的价格计算，注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股(不承认其股票不包括在计算中的任何人都是关联公司)的总市值约为$。738.5百万美元。每位高管和董事以及每位持有10%或以上已发行普通股的持有者持有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2022年2月22日注册人普通股流通股数量：79,160,016.

通过引用并入的文件：

注册人2022年股东年会委托书的一部分，注册人打算在不迟于注册人财政年度结束后120天向美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)提交该委托书2021年12月31日，以引用方式并入本年度报告的表格10-K的第III部分。

 

 

目录

表格内容的E

 

 

 

 

 

 

页码

第一部分

6

第1项。

业务

6

第1A项。

风险因素

51

1B项。

未解决的员工意见

94

第二项。

属性

94

第三项。

法律诉讼

94

第四项。

煤矿安全信息披露

94

第二部分

95

第五项。

注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

95

第六项。

[已保留]

96

第7项。

管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

97

第7A项。

关于市场风险的定量和定性披露

106

第八项。

财务报表和补充数据

106

第9A项。

控制和程序

106

第9B项。

其他信息

109

项目9C。

关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

109

第三部分

110

第10项。

董事、高管与公司治理

110

第11项。

高管薪酬

110

第12项。

某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜

110

第13项。

某些关系和相关交易，以及董事独立性

110

第14项。

首席会计师费用及服务

110

第四部分

111

第15项。

展品和财务报表明细表

111

第16项。

表格10-K摘要

111

签名

150

 

2

目录

前瞻性信息

这份10-K表格年度报告包含前瞻性陈述，涉及Karyopamm治疗公司(在本文中称为“Karyopamm”、“公司”、“我们”或“我们”)对发现和开发里程碑的可能实现的期望、我们未来的发现和开发努力，包括监管提交和批准、我们的商业化努力、我们与第三方的伙伴关系和合作、我们未来的经营业绩和财务状况、我们的商业战略以及未来经营的其他目标。我们经常使用诸如“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”等类似含义的词汇和术语来帮助识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些标识性词汇。你还可以通过它们与历史或当前事实没有严格相关的事实来识别这些前瞻性陈述。有许多重要的风险和不确定因素可能导致实际结果或事件与前瞻性陈述所表明的大不相同。这些风险和不确定性包括但不限于“第一部分--第1A项”中描述的风险和不确定性。在本年度报告的10-K表格中的“风险因素”中，请在下面的“风险因素摘要”标题下填写。由于这些和其他因素，我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图、期望或结果，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述不反映任何未来收购、合并、处置的潜在影响。, 我们可以进行合资企业或投资。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

对XPOVIO的引用®(Selinexor)也请参阅NEXPOVIO®(Selinexor)在讨论其在美国境外的批准和商业化时

 

3

目录

风险因素摘要

 

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这个总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论可以在下面的“风险因素”标题下找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应该仔细考虑本年度报告中的其他信息，以及本年度报告中的其他信息和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。

 

与商业化和产品开发相关的风险

 

•
如果我们不能在美国国内外成功地将XPOVIO或我们的其他产品或候选产品商业化，包括获得医生、患者和第三方付款人的广泛市场接受，我们的业务、财务状况和未来的盈利能力将受到严重损害。
•
XPOVIO面临着激烈的竞争。
•
如果我们的临床试验未能证明令监管部门满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会产生额外的成本，遇到延误或无法完成此类候选产品的开发。
•
与XPOVIO或未来产品或候选产品相关的严重不良或不可接受的副作用可能会推迟或阻止其监管批准，导致我们暂停或停止临床试验，或限制我们批准的适应症的商业价值。
•
新冠肺炎疫情已经并将继续对我们的运营造成不利影响。
•
以前的临床试验结果可能不能预测未来的试验结果，中期或顶级数据可能会发生变化或资格审查。
•
我们识别或发现其他潜在候选产品的努力可能不会成功，或者我们将某些候选产品的开发优先于其他候选产品的决定稍后可能被证明是错误的。
•
如果获得批准，我们可能无法维持或扩大我们的销售、营销和分销能力，以便成功地将XPOVIO或我们的任何产品或候选产品商业化。
•
我们批准的产品可能不在保险范围内，或可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束。
•
针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致大量责任，并限制XPOVIO或我们任何其他产品的商业化。
•
我们在美国以外开展的任何业务都可能受到国际风险和不确定性的不利影响。

 

与监管事项有关的风险

 

•
我们或我们的合作者可能不会及时或根本不能获得将我们或他们的部分或全部候选产品商业化的监管批准。
•
对于我们的候选产品，我们可能无法利用加速开发途径来获得监管批准、孤儿药物独占权或某些其他指定，这可能会导致延迟获得必要的上市批准(如果获得批准的话)。
•
我们将我们的产品商业化的能力可能会受到他们各自的监管批准和对我们产品的持续监管的条款的限制。
•
我们和/或我们的合作者可能无法在外国司法管辖区获得营销批准。
•
当前和未来的法律可能会对以下方面产生负面影响：(I)我们和/或我们的合作者获得市场批准、将我们的产品商业化并获得产品报销的能力；(Ii)我们或他们获得的价格；以及(Iii)我们产品的成本。
•
我们未能遵守以下任何规定：(I)批准后的发展和监管要求；(Ii)政府药品定价计划下的报告和付款义务；(Iii)适用的反回扣、欺诈和滥用及其他医疗法律法规；(Iv)全球隐私和数据安全要求；或(V)环境、健康和安全法律法规可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
•
我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，这可能会给我们带来重大责任。
•
管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。
•
我们可能面临竞争对手的诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有以商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品进行测试，以支持他们的

4

目录

ANDA和505(B)(2)申请。
•
我们受到政府的进出口管制，这可能会削弱我们在国际市场上的竞争能力，如果我们不遵守适用的法律，我们就会承担责任。

 

与我们的财务状况和资本金要求有关的风险

 

•
我们可能永远不会实现或保持盈利，需要额外的资金来实现我们的业务目标，这可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对候选产品的权利。
•
我们可能不能及时或根本不能偿还我们的债务，我们可能会受到各种与债务有关的公约和会计方法的负面影响。
•
我们的业务、财务状况和股价可能会受到不稳定的市场和经济状况的影响。

 

与我们对第三方的依赖有关的风险

 

•
我们在业务的某些方面对第三方的依赖，例如XPOVIO和/或我们候选产品的临床开发、制造、营销、分销和/或商业化，可能会对我们的开发和商业化计划产生负面影响。

 

与我们的知识产权有关的风险

 

•
如果我们不能为我们的候选产品和其他发现获得并保持专利保护，或者获得的专利保护范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
•
我们可能会卷入保护或执行我们知识产权的诉讼，或者第三方可能会对我们提起诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权。
•
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

 

与员工事务和管理增长相关的风险

 

•
我们可能无法留住管理团队的关键成员，无法吸引、留住和激励合格的人员。
•
我们已经扩张，并预计将继续扩大我们的开发、监管和销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
•
信息技术系统故障或安全漏洞可能会对我们的业务和运营造成重大不利影响。

 

与我们普通股相关的风险

 

•
我们章程和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
•
我们普通股的价格一直在波动，而且可能会继续波动。
•
证券或其他诉讼可能会导致巨额成本，并可能分散管理层的时间和注意力。
•
我们在使用我们的现金、现金等价物和投资方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用这些现金、现金等价物和投资。
•
如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们履行报告义务的能力可能会受到负面影响。
•
如果我们在编制合并财务报表时所做的估计或我们所依赖的假设、我们的预测指引和/或我们的预测市场机会被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。
•
我们使用净营业亏损结转和税收抵免结转来抵销未来应税收入的能力可能会受到一定限制，税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

5

目录

第一部分

项目1.总线粘性

概述

我们是一家商业阶段的制药公司，开创了新的癌症疗法，致力于发现、开发和商业化针对核出口的一流药物，用于治疗癌症和其他疾病。我们的科学专长是基于对细胞核和细胞质之间的细胞内通讯调节的理解。我们已经发现并正在开发新的小分子，并将其商业化。S选修课I抑制者NUClearE输出抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)的化合物。这些正弦化合物代表了一类新的候选药物，具有新的作用机制，有可能治疗多种具有高度未得到满足的医疗需求的疾病，是第一批获得上市批准的口服XPO1抑制剂。我们的主要资产XPOVIO®(Selinexor)于2019年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)的初步批准，目前在美国获得批准并在美国上市，适应症如下：

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与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤成人患者。波士顿联邦储备银行(BAR.N：行情)的数据支持这一指征的批准.薄Rtezomib，SElinexor和Dexamet有在……上面E)研究(“波士顿研究”)；
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与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者以前接受过至少四种治疗，且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂(“PI”)、至少两种免疫调节剂(“IMids”)和一种抗CD38单克隆抗体(“mAb”)无效。我们把对这五种药物耐药的骨髓瘤称为五耐药。这一指征的批准得到了风暴数据的支持(SElinexorT治疗R无稽之谈M黄瘤)研究(“风暴研究”)；以及
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用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，至少经过两个系列的系统治疗。这一指征是在基于响应率的加速审批下批准的，并得到了SADAL(SElinexorA反击DIffuseA逆流L淋巴瘤)研究(“SADAL研究”)。这一适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

2021年4月，在FDA批准后，我们为XPOVIO增加了三个不同浓度的片剂，40 mg，50 mg和60 mg，除了原来的20 mg浓度的片剂。

用于多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的XPOVIO在美国的商业化目前得到了销售代表、护士联络员和市场准入团队以及广泛的患者和医疗保健提供者支持计划KaryForward的支持。我们的商业努力也得到了患者支持计划的补充，患者支持计划由我们参与的专业药房提供商的专门网络协调。随着我们继续扩大XPOVIO的使用，我们计划继续教育医生、其他医疗保健提供者和患者了解XPOVIO的临床概况和独特的作用机制。

XPOVIO和NEXPOVIO(Selinexor在欧洲和英国的品牌名称)在美国以外的商业化由我们在其各自地区的合作伙伴管理，如“协作“下面。我们已获得美国以外地区对NEXPOVIO的以下监管批准：

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欧盟：2021年3月，欧盟委员会(EC)有条件地批准NEXPOVIO联合地塞米松治疗27个欧盟(“EU”)成员国以及欧洲经济区国家冰岛、列支敦士登和挪威的成人难治性多发性骨髓瘤患者。如下文所述，2021年12月，我们与Menarini集团(下称“Menarini”)的附属公司柏林化工股份公司签订了一项许可协议(“Menarini协议”)，根据该协议，我们授予Menarini在欧洲和其他主要全球地区开发含有Selinexor的产品的非独家许可和将其商业化的独家许可。
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英国：2021年5月，英国药品和保健产品管理局(Medicines&Healthcare Products Regulatory Agency)有条件地批准NEXPOVIO联合地塞米松治疗成人难治性多发性骨髓瘤。根据梅纳里尼协议的条款，梅纳里尼获得了在英国将NEXPOVIO商业化的独家权利。

我们的合作伙伴已获得以下美国境外XPOVIO的监管批准：

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新加坡：2022年3月获得批准，XPOVIO(A)与硼替佐米和地塞米松联合治疗既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤成人患者；(B)联合

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主要目的是：(A)用地塞米松治疗既往至少接受过四种治疗且对至少两种PI、至少两种IMiD和一种抗CD38单抗耐药的成人复发性或难治性多发性骨髓瘤患者；以及(C)治疗未另行规定的复发或难治性DLBCL(包括滤泡性淋巴瘤所致的DLBCL)，这些患者经过至少两种途径的治疗，但不符合造血细胞移植的条件；以及(C)用于治疗复发性或难治性DLBCL(包括滤泡性淋巴瘤所致的DLBCL)，这些患者经过至少两种途径的治疗，而这些患者不符合造血细胞移植的条件。
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中国大陆：2021年12月，中国国家医疗产品监督管理局(China National Medical Products Administration)有条件地批准XPOVIO联合地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者之前接受过治疗，其疾病对至少一种PI、一种IMID和一种抗CD38单抗无效。
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韩国：XPOVIO于2021年7月获得批准，XPOVIO(A)与地塞米松联合用于治疗成人五难治多发性骨髓瘤患者；以及(B)作为单一疗法治疗复发或难治性DLBCL的成人患者，这些患者之前至少接受过两个系列的治疗。(A)联合地塞米松治疗成人难治性多发性骨髓瘤患者；以及(B)作为单一疗法治疗至少接受过两种治疗的复发或难治性DLBCL患者。
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以色列：2021年2月获得批准，XPOVIO(A)联合地塞米松治疗复发难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者之前接受过至少三种治疗，且其疾病对至少一种PI、至少一种IMiD和抗CD38单抗无效，以及(B)用于治疗复发或难治性DLBCL(未另行规定)，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，在至少两行全身化疗后2022年1月，XPOVIO与硼替佐米和地塞米松联合治疗至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤成人患者也获得批准。

此外，2021年4月，欧洲药品管理局(EMA)根据波士顿第三阶段研究的数据，验证了我们对上市授权应用(MAA)的第二类变化，该研究评估了Selinexor每周一次的给药与VELCADE每周一次的给药®(硼替佐米)和小剂量地塞米松与标准的每周两次的VELCADE给药的比较®另外，在多发性骨髓瘤患者中使用小剂量地塞米松，这些患者之前接受过一到三个系列的治疗。2022年1月，作为MAA批准过程的一部分，EMA在我们的公司总部进行了一次批准前的良好临床实践(GCP)检查，FDA也参加了检查。此外，2021年末还对参与波士顿研究的一个临床试验地点进行了检查。2022年2月，EMA发布了初步的GCP检查报告，其中包括一些问题和调查结果。我们已经及时处理了检查报告中的问题和调查结果，但不能保证我们的建议会被EMA接受。我们预计第二类变异的审查工作将于2022年上半年完成。

我们的主要重点是在其目前批准的适应症中营销XPOVIO，以及开发和寻求Selinexor和eltanexor作为口服药物的监管批准，用于治疗多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、骨髓纤维化(“MF”)、骨髓增生异常综合征(“MDS”)以及其他具有重大医疗需求的癌症适应症。我们计划继续进行临床试验，并寻求更多批准将Selinexor和eltanexor作为单药或与其他肿瘤学疗法结合使用，以扩大有资格使用Selinexor或eltanexor治疗的患者群体。除了Selinexor和Eltanexor之外，我们还在继续推进我们的新药候选产品的流水线，包括verdinexor、我们的另一种口服正弦化合物KPT-9274和一种专利重组人白细胞介素12(“IL-12”)。

2022年2月8日，我们宣布了评估Selinexor用于晚期或复发子宫内膜癌患者一线维持治疗的3期SIENDO研究(“SIENDO研究”)的主要结果。2022年2月25日，我们参加了与FDA举行的新药补充前申请(SNDA)提交会议，在会上我们收到了反馈，包括SIENDO研究的主要结果不太可能支持sNDA批准。考虑到FDA的反馈，我们打算在今年启动一项新的安慰剂对照随机临床研究，对p53野生型晚期或复发子宫内膜癌患者使用Selinexor。

2021年12月，国家综合癌症网络(NCCN)将Selinexor与carfilzomib和地塞米松的联合方案添加到其先前治疗的骨髓瘤的肿瘤学临床程序指南(“NCCN指南”)中。这是对2020年12月增加到指南中的三种Selinexor联合疗法的补充，包括(I)Selinexor/bortezomib/地塞米松(每周一次)，它也收到了一项第1类建议，这是NCCN指定的最高名称，表明该建议是基于高水平的证据，NCCN一致认为干预是适当的；(Ii)Selinexor/daratumab/dexamethasone；以及(Iii)Selinexor/daratumab/dexamethasone；以及(Iii)Selinexor/bortezomib/dexamethasone，这是NCCN指定的最高级别的建议，表明该建议是基于高水平的证据，并一致认为干预是适当的；以及(Iii)NCCN指南是一套全面的指南，详细说明了目前适用于美国97%癌症患者的顺序管理决定和干预措施，旨在确保所有患者都能得到最有可能带来最佳结果的预防、诊断、治疗和支持服务。

 

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我们的战略

在卡里奥帕姆，我们对积极影响患者生活和战胜癌症的使命充满热情。凭借我们一流的正弦技术，我们的基础是我们的科学。我们的愿景是成为领先的创新者，为患者和社会开发和商业化变革性药物。我们相信有五个关键支柱将推动我们的潜在价值，并为我们提供重要的市场机会。

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最大限度地发挥XPOVIO在多发性骨髓瘤中的商业价值。 我们正在现有的美国多发性骨髓瘤基金会的基础上继续扩大XPOVIO在早期患者中的使用广度和深度。我们希望通过将XPOVIO确立为一种新的有效模式，将其确立为一种新的有效模式，在使用抗CD38治疗后的第二至第四线治疗环境中成为标准治疗，从而专注于增加我们在美国批准的适应症的销售额。与我们的全球合作伙伴一起，我们计划最大限度地利用全球机遇，将XPOVIO带给世界各地的患者。
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将Selinexor用于p53野生型子宫内膜癌患者。我们将重点放在将Selinexor带给p53野生型子宫内膜癌患者的可能性上，因为目前还没有任何一种治疗方法被批准用于化疗后的维持治疗。
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把重点放在我们优先的临床渠道上。我们的科学使我们能够极大地改变患者的生活，我们专注于四个优先的临床项目：多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、MF和MDS。我们的临床流水线一直有意识地和战略性地专注于高未满足需求和高成功概率的癌症，其基础是为患者提供有意义的临床益处的潜力、潜在的监管批准和支持性数据。我们还将通过有重点的信号寻找活动，继续扩大我们对核运输在癌症潜在生物学中的作用的理解，以确定我们的正弦技术在其他肿瘤学适应症中的未来机会，这些可能会为更多的临床研究提供支持。
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提供 强有力的领导。我们相信，我们拥有合适的人员和强大的领导团队，有能力帮助我们定位，以实现科学、临床和商业目标，并执行我们的关键公司目标。我们努力成为那些渴望改变患者生活的人的顶级人才目的地。
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保持资本充足的业务以实现我们的核心目标。我们专注于保持资本充足的业务，这将使我们的临床开发机会得以提升。

 

我们的癌症治疗计划

概述

癌症是一种以细胞生长不受调控为特征的疾病。当正常细胞核内的DNA在调节细胞生长和存活的基因中积累损伤时，癌细胞就会发展。在健康细胞中，位于细胞核中的名为肿瘤抑制蛋白的蛋白质通过监测DNA损伤来帮助防止DNA损伤(突变、染色体易位和其他异常)的积累，如果检测到损伤，肿瘤抑制蛋白将指导细胞尝试修复它，或者如果DNA损伤太严重，肿瘤抑制蛋白将指导细胞在一个称为凋亡的过程中死亡。肿瘤抑制蛋白在癌细胞细胞核中的积累使它们能够发挥其正常的作用，即检测DNA损伤，从而抑制癌细胞的分裂能力，促进细胞凋亡。

许多肿瘤抑制蛋白只有在位于细胞核内时才能正常发挥作用。然而，蛋白质不是在细胞核内制造的，而是在细胞核外一个叫做细胞质的区域制造的。一种叫做核膜的膜将细胞核与细胞质隔开。更大的核蛋白，包括肿瘤抑制蛋白，必须从细胞质运输到细胞核，才能发挥其保持细胞健康的功能。类似地，当它们完成正常功能时，这些蛋白质通常被输出回细胞质。蛋白质从细胞质通过嵌入在核膜中的蛋白质复合体(称为核孔)在细胞核之间移动。核孔的工作原理就像一扇门，大分子，包括许多其他蛋白质和核糖核酸(“RNA”)，通过它进入和离开细胞核。当分子从细胞质进入细胞核时，这一过程称为导入，当分子从细胞核进入细胞质时，这一过程称为输出。大多数蛋白质和其他大分子在细胞核和细胞质之间的进出口需要特定的载体蛋白来陪伴它们的货物分子通过核孔复合体。介导大分子进入细胞核的载体蛋白被称为重要蛋白，而那些介导大分子输出到细胞核外的载体蛋白被称为出口蛋白。因此，进口和出口的过程是分开进行的，通常是独立监管的。

癌症逃避人体自身防御机制检测的一种方式是，通过过量生产一种名为XPO1的特定伴侣蛋白，将肿瘤抑制蛋白从细胞核内移除。XPO1是已在人类细胞中发现的八种输出蛋白之一，它输出220多种被称为“货物蛋白”的蛋白质。特别是，XPO1似乎是包括p53、p73、p21、p27、APC、FOXO、pRb和Survivin在内的大多数抑癌蛋白的唯一输出子。此外

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为了将肿瘤抑制蛋白输出到细胞核外，XPO1介导了一种名为真核启动因子4E的蛋白质的核输出，该蛋白质本身与编码这些蛋白质的mRNA(“eIF4E”，也被称为“mRNA帽结合蛋白”)结合。EIF4E与许多生长调节蛋白的mRNA结合，包括c-myc、bcl-2、bcl-6和cyclin D，并依赖XPO1帮助将这些促进生长的mRNAs从细胞核携带到细胞质中，在那里mRNAs被有效地翻译成蛋白质。XPO1还输出抗炎(和抗肿瘤)蛋白IκB，该蛋白抑制一种名为NF-κB的蛋白。NF-κB存在于大多数癌细胞的细胞核中，在癌症转移和化疗耐药以及许多炎症性和自身免疫性疾病中发挥作用。

据报道，在几乎所有的癌细胞中，XPO1水平都高于健康细胞。因此，癌细胞中XPO1水平的升高介导了肿瘤抑制蛋白以及IκB和eIF4E的快速外泄，并可能导致对DNA损伤的监测减少，细胞凋亡的正常触发和NF-κB活性的增加。XPO1在癌细胞中的高水平表达通常也与患者对化疗的耐药性和预后不良有关。

我们合成的正弦化合物的作用机制--抑制XPO1

Selinexor和Eltanexor是一流的口服氨基酸化合物，专门设计用于在多种肿瘤抑制蛋白和生长调节蛋白水平上强制细胞核积聚。细胞调节特定蛋白质功能的方法之一是控制该蛋白质在细胞内的位置，因为某些功能可能只发生在细胞内的特定位置。如上所述，核孔是细胞核和细胞质之间的一个复杂的大门，调节着大多数被称为大分子的大分子(包括许多蛋白质)进出细胞核的过程。在健康细胞中，核运输，无论是进出细胞核，都是一种正常而有规律的现象，受到严格的调控，需要特定的载体蛋白的存在。XPO1介导大多数肿瘤抑制蛋白的运输，并且似乎是这些蛋白核输出的唯一介体。

XPO1抑制剂，如Selinexor和Eltanexor，阻断了肿瘤抑制蛋白、生长调节蛋白和抗炎蛋白的核输出，导致这些蛋白在细胞核中积聚，增强了它们在细胞中的抗癌活性。这些蛋白质的强制核保留可以抵消多种致癌途径，这些途径允许DNA严重受损的癌细胞继续以不受限制的方式生长和分裂。因为正常细胞的DNA损伤很小或没有，所以肿瘤抑制蛋白在细胞核中的积累通常不会导致细胞凋亡。下图描述了我们的Sine化合物抑制XPO1介导的肿瘤抑制蛋白和癌蛋白mRNAs核输出的过程。

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我们相信，到目前为止，在使用我们的Sine化合物治疗的患者中观察到的新的作用机制、口服和低水平的主要器官毒性，以及令人鼓舞的疗效数据，支持它们在许多癌症类型(包括血液和实体肿瘤恶性肿瘤)中广泛使用的潜力。与许多其他仅对特定一组癌症或特定亚组患者有效的靶向治疗方法不同，我们相信，通过将肿瘤抑制蛋白恢复到细胞核，在那里它们可以评估细胞的DNA，我们的Sine化合物可能会对广泛的血液和实体肿瘤恶性肿瘤提供治疗益处，并可能使更多的患者受益。 此外，在其作用机制以及临床前、临床和批准后的数据的支持下，我们相信，我们的Sine化合物在治疗癌症患者方面与已批准的和实验疗法显示出相加或协同的益处，因此，作为各种联合疗法的一部分，有可能成为多种血液和实体肿瘤恶性肿瘤的骨干疗法。

 

我们的渠道和关键临床试验

口服Selinexor和Eltanexor正在进行多项中晚期临床试验，用于血液和实体肿瘤患者，通常是在复发和/或难治性环境下。一般来说，复发性疾病是指在停止治疗后一段特定时间后进展的疾病，难治性疾病是指患者在接受治疗期间或在停止治疗后特定时间内进展的疾病。以下图表总结了Selinexor和Eltanexor的关键临床试验。除了这些研究外，还有几项由研究人员赞助的临床试验正在对各种血液和实体肿瘤进行，还有其他正在进行或计划中的信号寻找研究，以进一步扩大我们未来的开发计划。

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1503802/000095017022002548/img92647567_1.jpg 

我们的Selinexor程序

我们目前正在评估Selinexor在某些血液和实体肿瘤恶性肿瘤中的应用，包括多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、MF和DLBCL。

 

多发性骨髓瘤

 

概述

多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是单克隆浆细胞在骨髓中聚集，血清或尿液中存在单克隆免疫球蛋白，也称为M蛋白，骨质破坏，肾脏疾病和免疫缺陷。多发性骨髓瘤是世界上第二常见的血癌，目前还没有治愈的方法。我们估计，2021年，美国约有46000例二线或更高级别的多发性骨髓瘤新病例被诊断出来。骨髓瘤最常见于60岁以上的人群，确诊时的平均年龄为70岁。

由于大剂量化疗和自体干细胞移植的使用，多发性骨髓瘤的治疗在过去20年中有所改善，这仅限于更健康、通常更年轻的患者。除了我们的正弦化合物，一些非化疗药物，如PI、IMIDS、mAb和CAR-T疗法，也已作为治疗选择出现在

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在过去的十年里。这些非化疗新药的引入大大提高了多发性骨髓瘤患者的存活率。然而，尽管有各种各样的新批准的或实验性的疗法被用于单独或联合治疗复发和/或难治性疾病，但几乎所有的患者最终都会死于他们的疾病。根据美国癌症协会(ACS)的估计，2021年仅美国就有近12,500人死于多发性骨髓瘤，我们认为，对于那些在现有治疗后复发或难以治愈的患者，仍然需要治疗。

根据波士顿研究的数据，XPOVIO目前被批准用于治疗至少接受过一次治疗的成年患者的多发性骨髓瘤，以及基于STORM研究的数据，用于治疗五难治多发性骨髓瘤的成人患者。

 

支持研究

 

这个 波士顿 学习

2020年12月，FDA批准XPOVIO在至少接受一种先前治疗后用于治疗多发性骨髓瘤患者，这一波士顿研究的结果得到了波士顿研究结果的支持。波士顿研究是一项在全球150多个临床地点进行的多中心3期随机研究。波士顿的这项研究评估了402名复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，他们之前接受了一到三种治疗方案。这项研究旨在比较每周一次口服Selinexor和一周一次的Velade联合使用的有效性、安全性和某些与健康相关的生活质量参数。®加上小剂量地塞米松(“XVd手臂”)，而不是每周两次的VELCADE®外加地塞米松(“血管性痴呆症手臂”)。研究的主要终点是无进展生存期(“PFS”)，关键的次要终点包括总体反应率(“ORR”)和周围神经病变率(“PN”)等。此外，波士顿的研究允许VD患者在经过独立审查委员会(“IRC”)验证的疾病客观(定量)进展后交叉到XVd臂。

尽管这项研究中高危细胞遗传学患者的比例很高(~50%)，但XVD组的中位PFS为13.9个月，而VD组的中位PFS为9.5月，中位PFS增加了4.4个月(47%)(风险比为0.7；p=0.0075)。XVd组的ORR也明显高于VD组(76.4%vs.62.3%，p=0.0012)。

此外，XVD治疗显示出更高的深度反应率，定义为≥非常好的部分反应(VGPR)，比VD治疗(44.6%对32.4%)，以及更长的中位反应持续时间(20.3个月对12.9个月)。此外，接受XVd治疗的患者中有17%达到完全缓解(“CR”)或严格完全缓解(“SCR”)，相比之下，接受VD治疗的患者中只有10%达到了完全缓解(“CR”)或严格完全缓解(“SCR”)。所有的回答都得到了IRC的确认。接受XVd治疗的患者的PN发生率明显低于接受VD治疗的患者(32%比47%)。此外，与VD组相比，XVd组的PN率(21%)明显低于VD组(34%)，≥分级为2级。

接受XVD治疗的患者最常见的不良反应(≥20%)是乏力(59%)、恶心(50%)、食欲减退(35%)、腹泻(32%)、周围神经病变(32%)、上呼吸道感染(29%)、体重减轻(26%)、白内障(22%)和呕吐(21%)。3~4级实验室异常(≥10%)为血小板减少、淋巴细胞减少、低磷血症、贫血、低钠血症和中性粒细胞减少症。在波士顿的研究中，6%的患者在最后一次治疗的30天内发生了致命的不良反应。接受XVd治疗的患者中有52%出现严重不良反应。不良反应中止率为19%。

 

风暴研究

2019年7月FDA批准XPOVIO治疗五难治多发性骨髓瘤患者，这得到了STORM研究结果的支持。这一指示是在基于响应率的加速审批下批准的。由于波士顿的研究是加速批准STORM研究的确认性试验，波士顿sNDA在2020年12月的批准满足了加速批准的要求。

STORM研究是一项全球性、多中心、单臂2b期临床试验，评估口服Selinexor与标准小剂量地塞米松(“XD”)联合治疗严重预处理、复发或难治性多发性骨髓瘤患者的疗效。这些接受大量预处理的患者之前的治疗方案的中位数为7种，其中包括10种独特的抗骨髓瘤药物的中位数。具体地说，符合研究条件的骨髓瘤患者事先接受了两种PI，VELCADE的治疗®和Kyprolis®(Carfilzomib)，两种IMIDS，Revlimid®来那度胺和Pomalyst®(泊马度胺)和抗CD38单抗Darzalex®(Daratumab)，以及烷化剂，并且他们的疾病对糖皮质激素、至少一种PI、至少一种IMID、Darzalex无效®，以及他们最新的治疗方法。在所有患者中，这种骨髓瘤被认为是“三级难治性”。

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FDA对XPOVIO的加速批准是基于对STORM研究中83名记录在案的难治性骨髓瘤患者进行的预先指定的亚组分析中的有效性和安全性，因为在这一经过更多预处理的人群中，受益-风险比似乎比总体试验人群中的更大。除了多重难治性疾病，STORM研究中的患者还患有进展迅速的骨髓瘤，从筛查到初步治疗的12天内，疾病负担中值增加了22%。该患者群体的ORR为25.3%。

对于STORM研究的主要终点，Selinexor获得了26%的ORR，包括2个(2%)SCR、6个(5%)VGPR和24个(20%)部分应答(PR)，因此试验达到了主要终点。两名在CAR-T治疗后复发的患者均获得PR。根据国际骨髓瘤工作组标准，16例(13%)患者观察到最小反应，48例(39%)患者病情稳定。PR或更好的中位时间为4.1周。临床受益率，即反应最小或更好，为39%。所有的反应都由一个由4名多发性骨髓瘤治疗方面的独立专家组成的IRC来裁决。

中位DOR为4.4个月。PFS为3.7个月，总生存期为8.6个月。在39%获得最小或更好反应的患者中，中位OS为15.6个月，而在疾病进展或反应不可评估的患者中，中位OS为1.7个月。

接受XD治疗的患者最常见的不良反应(≥20%)是血小板减少(74%)、乏力(73%)、恶心(72%)、贫血(59%)、食欲下降(53%)、体重下降(47%)、腹泻(44%)、呕吐(41%)、低钠血症(39%)、中性粒细胞减少(34%)、白细胞减少(28%)、便秘(25%)、呼吸困难(25%)。在STORM研究中，9%的患者出现了致命的不良反应。58%的患者出现严重不良反应。不良反应中止率为27%。

 

XPORT-MM-031

在2022年第一季度，我们预计第一个患者将进入一项随机的全球3期研究，评估Selinexor联合泊马度胺和地塞米松(“SPD”)与elotuzumab、泊马度胺和地塞米松(“EloPd”)治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的疗效(NCT05028348//EMN29)。在这项第三阶段研究中，患者将接受一到四种先前的治疗，包括PI、来那度胺和抗CD38单抗。40名患者将被随机分成SPD组和EloPd组，分别给予两种不同剂量的Selinexor，然后以1：1的方式随机分成SPD组(从40名患者参与的研究中确定的最佳剂量)与EloPd组。这项全球研究由欧洲骨髓瘤网络赞助，预计将招募多达300名患者。本研究的主要终点是PFS，次要终点包括ORR、OS和DOR。

启动3期SPD研究的决定基于1b/2期STOMP研究(NCT02343042)和2期研究XPORT-MM-028(NCT04414475)的全口腔研究的数据，在XPORT-MM-028(NCT04414475)中评价了Selinexor和Pomalyst的联合®小剂量地塞米松用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者至少接受过两种先前的治疗，包括PI和IMID。推荐剂量为每周一次口服60毫克赛力克索，4毫克Pomalyst®每天服用1次，每周服用40 mg地塞米松(“SPD-60”)，ORR为65%，中位PFS为10.9个月。6名患者之前接受过Daratumab治疗，所有患者对SPD治疗都有反应。小剂量的Selinexor，40毫克(“SPD-40”)也被评估，ORR为48%，中位PFS尚不能评估。该队列中有16名患者以前接受过达拉图单抗治疗，ORR为50%。

在安全性评估的患者中，最常见的紧急治疗不良事件(“AEs”)是细胞减少，以及胃肠道和体质症状；大多数都可以通过调整剂量和/或标准的支持性治疗来控制。最常见的非血液系统急症不良反应是恶心(SPD-60：70%，SPD-40：26%)、疲劳(SPD-60：75%，SPD-40：41%)、食欲减退(SPD-60：30%，SPD-40：11%)、体重减轻(SPD-60：25%，SPD-40：11%)和腹泻(SPD-60：35%，SPD-40：19%)，主要为1级最常见的急诊3级和4级不良反应是中性粒细胞减少症(SPD-60：60%，SPD-40：52%)、贫血(SPD-60：25%，SPD-40：7%)和血小板减少症(SPD-60：25%，SPD-40：11%)。

 

子宫内膜癌

 

概述

子宫内膜癌，也称为子宫癌，当子宫内膜(子宫的内层)中的细胞开始失控生长时，就会发生子宫内膜癌。在美国，子宫内膜癌是最常见的妇科癌症。美国癌症协会估计，2022年美国将有大约6万例新诊断的子宫内膜癌病例，预计约有1.4万名妇女被诊断为晚期或转移性疾病。子宫内膜癌主要影响绝经后妇女，被诊断为子宫内膜癌的妇女的平均年龄为60岁。子宫内膜癌通常在早期被发现，因为它经常产生异常的阴道出血。目前对子宫内膜癌患者有五种不同类型的标准治疗方法。

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根据诊断时的疾病分期和肿瘤的分级；手术、放射治疗、化疗、激素治疗和靶向治疗。手术是几乎所有患有子宫内膜癌的女性的首选治疗方法。目前晚期或复发疾病的一线治疗是化疗，其有效率从大约50%到67%不等。化疗后，NCCN指南建议采取“观察和等待”的方法，直到疾病复发。目前还没有FDA批准的化疗后维持治疗方案。

 

支持研究

 

仙道研究(Sendo Study)

我们最近宣布了SIENDO研究的主要数据结果，这是一项多中心、随机、双盲的3期研究，评估口服Selinexor与安慰剂作为一线维持疗法治疗晚期或复发子宫内膜癌患者的有效性和安全性，这些患者在至少接受过一次基于铂的联合化疗后(NCT03555422)。在这项研究中，患有晚期或复发疾病的参与者在至少12周的标准护理紫杉烷-铂联合化疗后出现PR或CR，他们以2：1的方式随机接受80毫克Selinexor的维持治疗或每周服用一次安慰剂，直到疾病进展。这项研究的主要终点是由调查员评估的从随机时间到死亡或疾病进展的PFS，研究的目标是HR为0.6。

2022年2月25日，我们与FDA一起参加了sNDA前的提交会议，在会上我们收到了反馈，SIENDO研究的首要结果不太可能支持sNDA的批准。此外，我们和FDA讨论了SIENDO研究统计分析在研究数据的统计学意义和对整个人群的总体临床益处方面的应用。具体地说，在随机试验中，SIENDO研究调查人员将7名患者(2.7%)的CR/PR分层数据输入该研究的互动反应技术(“IRT”)系统，随后，在数据锁定和解盲之前，更正了该研究的电子病例报告表(“ECRF”)中的CR/PR分层数据。因此，ECRF中校正的CR/PR分层数据构成了我们报告的顶线结果的基础。值得注意的是，分层数据一旦输入，就不能在IRT中更改或更正；所有数据更改和更正都必须由临床站点输入ECRF，并在根据我们的标准操作程序和试验统计分析计划锁定数据库之前由我们进行监控。造成基于IRT的分析和基于ECRF的分析之间存在差异的关键因素是IRT中的7例患者在基线分层时临床部位对CR和PR疾病负担的分类存在一个重要且可以纠正的错误。在使用ECRF时，这些患者的所有其他人口统计学参数保持平衡，在解盲之前，所有数据点都按照试验数据库锁定标准操作程序进行监测、清理和锁定。由于CR/PR状态(化疗后基线的疾病负担)是PFS最强的预后决定因素，这些错误对研究的首要数据产生了重大影响。

当分层存在错误时，IRT数据和校正的ECRF数据的收集和分析是试验统计计划的标准组成部分，并已用于科学报告和出版物以及监管审查和产品标签。使用校正的(ECRF)数据的分析由ENGOT/比利时和卢森堡妇科肿瘤学小组试验统计师验证，并提交给首席调查员、SIENDO独立数据监测委员会和SIENDO指导委员会，每个委员会都同意使用ECRF分析作为SIENDO研究的主要分析。

SIENDO研究的主要数据表明，与安慰剂患者的3.8个月相比，接受塞利诺索治疗的患者平均PFS为5.7月，改善了50%。(ECRF HR为0.7(CI：0.4993-0.9957)，p=0.0486；IRT HR为0.76(CI：0.5428-1.0759)，p=0.1266)。我们认为赛力诺在这项研究中耐受性良好，没有发现新的安全信号，由于不良事件，停用率为10.5%。

SIENDO研究数据还确定了一个预先指定的亚组(野生型p53患者)。在这一预先指定的亚组中，接受塞利奈克斯治疗的患者平均PFS为13.7个月，而服用安慰剂的患者为3.7个月(ECRF HR为0.38(CI：0.210-0.670)，p=0.0006；未分层HR为0.43(CI：0.240-0.756)，p=0.0028)。Selinexor在这个预先指定的亚组中的表现是探索性的，不是SIENDO研究的主要或次要终点，也没有分配给这个预先指定的亚组。临床和非临床的作用机制研究表明，Selinexor对XPO1的抑制导致p53的核积聚，p53是一种成熟的抑癌蛋白，我们认为这使得p53能够发挥其抑瘤功能。我们将继续收集和分析SIENDO研究数据，并与FDA合作，探索子宫内膜癌p53野生型患者开发Selinexor的所有调控途径。考虑到FDA的反馈，我们打算在今年启动一项新的安慰剂对照随机临床研究，对p53野生型子宫内膜癌患者使用Selinexor。

符号研究

SIENDO研究得到了第二阶段开放研究数据的支持，该研究旨在评估口服Selinexor对严重预治疗的进展性妇科癌症患者的有效性和安全性(“SIGN研究”)。在这项研究中的23名子宫内膜癌患者中，8名(35%)有疾病控制(“DCR”)(3名PR和5名SD至少12周)。DCR持续时间的中位数

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平均为6.36个月，中位OS为7个月。在所有的手臂中，最常见的不良反应是恶心、疲劳、食欲下降、呕吐、体重减轻、贫血和血小板减少，这些都是通过支持性护理和剂量调整来处理的。

 

骨髓纤维化

 

概述

MF是一种罕见的血癌，在骨髓中形成过多的瘢痕组织(纤维化)，损害其产生正常血细胞的能力，并可能导致骨髓瘢痕形成，导致严重贫血、血小板计数减少和白细胞产生异常。此外，血细胞的产生可能会转移到脾脏(导致脾脏增大)或身体的其他部位。据估计，美国每年大约有5000例MF。虽然MF可以发生在任何年龄，但它更常见于年龄较大的患者，确诊时的中位年龄约为65岁。在病程中，MF患者可能会出现腹部不适，包括脾脏和肝脏增大、瘙痒、盗汗、异常出血、发烧、骨骼或关节疼痛和非自愿体重下降。原发性MF的潜在原因尚未确定，但它与某些基因的DNA变化有关。

目前还没有可以治愈MF的药物疗法。异基因造血干细胞移植(“HSCT”)是目前唯一能提供临床治愈方法的MF治疗方法；不适合进行HSCT的患者可以用JAK2抑制剂(“JAKI”)治疗，如ruxolitinib或fedratinib，以减少脾脏体积和改善症状。因此，对于新诊断的MF患者首选的一线治疗是鲁索利替尼。并不是所有的患者对JAKI都有足够的反应，有些患者不能耐受治疗，或者在这种治疗上进展很快。由于目前对Jaki耐药的患者没有有效的治疗方法，我们认为存在高度未得到满足的需求，需要一种具有不同作用机制的治疗方法来克服耐药性并改善原发病管理。

 

支持研究

 

必要的研究

我们对Selinexor用于治疗MF的评估得到了正在进行的第2阶段基本研究数据的支持，该研究是一项由研究人员赞助的开放式前瞻性研究，评估单剂Selinexor在对Jaki疗法耐受或不耐受的原发性或继发性MF成人患者中的疗效(NCT03627403)。这项基本研究的主要终点是评估Selinexor在脾体积缩小(“SVR”)方面的疗效。赛力克索口服剂量为80 mg或60 mg，每周1次，共12例。Jaki治疗前的中位持续时间为22个月(0.5-96个月)，92%(11/12)的患者对鲁索利替尼无效。截至数据截止点，治疗持续时间的中位数为11个月(从2.8个月到28.8个月)。在治疗至少24周的10例患者中，4例(40%)患者的≥达到35%，6例(60%)患者达到≥的25%。在筛查时依赖输血的5名患者中，有2名(40%)实现了输血独立。在3例血红蛋白阳性的患者中，有2例(67%)的血红蛋白浓度为2g/dl。在一名患者身上观察到骨髓网织蛋白纤维化从MF 3级减少到MF 1级，他在72周时进行了评估，证明了长期治疗有可能改变疾病。虽然中位OS尚未达到，但两年的生存概率被评估为91.7%。这与这一人群历史上13至14个月的生存时间相比是有利的。最常见的≥3级急症不良反应是贫血(33%)和乏力(33%)。通过中断治疗和减少剂量，这些都是可以控制的，但有一名患者停止了治疗。.

 

XPORT-MF-035研究

2021年12月，我们在一项新的第二阶段研究中招募了第一名患者，该研究评估了单药Selinexor与医生在以前治疗过的MF患者中的选择(XPORT-MF-035；NCT04562870)(“MF-035研究”)。这项2期随机、开放标签、多中心研究旨在评估单一药物Selinexor与医生选择的治疗之前使用JAK 1/2抑制剂治疗至少6个月的MF患者的安全性和有效性。MF-035研究预计将招募多达112名患者，他们将以1：1的随机比例接受低剂量、每周一次的口服Selinexor或医生的标准治疗选择(根据临床实践)。研究的主要终点是由IRC评估的≥为35%的SVR患者的百分比。次要终点包括≥的SVR比基线下降25%的患者的百分比、≥总症状评分降低50%的患者的百分比、OS和贫血反应等。

 

XPORT-MF-034研究

2021年7月，我们启动了Selinexor的1/2期开放多中心研究，以评估Selinexor与ruxolitinib联合治疗幼稚MF患者的安全性和有效性(XPORT-MF-034；NCT04562389)。这项研究预计将招募大约237名接受治疗的单纯MF患者，并将分两个阶段进行：1a/1b阶段和2阶段。

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1研究的剂量递增部分将确定最大耐受剂量和推荐的第二阶段剂量(“RP2D”)，并将评估安全性和初步疗效。这项研究的1b阶段剂量扩展部分将在确定的RP2D进行，并将进一步评估在该剂量水平下的安全性和初步疗效。在第二阶段的研究中，患者将以1：1的随机比例接受一周一次的Selinexor加ruxolitinib(每天两次15毫克或20毫克)或ruxolitinib(每天两次15毫克或20毫克)的单一治疗。研究第二阶段的主要终点是从基线开始达到SVR至少35%的患者的百分比。第二阶段研究的次要终点包括安全性、≥总症状评分降低50%的患者百分比、OS、贫血反应和ORR等。

 

弥漫性大B细胞淋巴瘤

 

概述

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，是一种始于淋巴细胞的癌症，淋巴细胞是人体免疫系统的一部分。淋巴细胞存在于淋巴结和其他淋巴组织中，如脾脏和骨髓，也存在于血液中。根据淋巴瘤研究基金会(Lymphoma Research Foundation)的数据，在美国，每年有超过18000人被诊断为DLBCL。尽管DLBCL可能发生在任何年龄，但大多数患者在确诊时都超过60岁。在所有新诊断的患者中，多达三分之二是通过一线化疗(通常是“R-CHOP”)治愈的。对于失败的R-CHOP方案的患者来说，不良的结果促使人们努力寻找DLBCL的新治疗方法，无论是在前期还是在复发时都是如此。尽管最近CAR-T疗法得到批准，但许多复发或难治性DLBCL患者的医学稳定性不足以接受这种类型的治疗。此外，各种其他靶点在治疗DLBCL方面也进行了研究，但在接受大量预处理的患者中可能也不能很好地耐受。

支持研究

 

SADAL研究

2020年6月，FDA在加速批准下批准XPOVIO作为唯一的单药口服疗法，用于治疗复发或难治性DLBCL(包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL)的成人患者，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，经过至少两个系列的系统治疗。这一批准得到了SADAL研究结果的支持。SADAL研究是一项开放标签的2b期临床试验，评估单剂口服Selinexor(60毫克，每周两次)在至少两种先前的多药疗法后复发或难治性DLBCL的患者，以及那些不符合移植条件的患者，包括使用干细胞拯救的大剂量化疗。在该人群中，Selinexor的ORR为29%，其中CR率为13%。无论年龄、性别、既往治疗、DLBCL亚型或既往干细胞移植治疗，在所有评估的亚组中均可观察到应答。患者的反应是持久的，中位DOR为9.3个月(获得CR的患者为23.0个月)。重要的是，应答与较长的生存期相关，强调了口服XPO1抑制作为复发或难治性DLBCL患者口服非化疗选择的潜力。

接受赛力克索治疗的患者最常见的不良反应(≥20%)是乏力(63%)、恶心(57%)、腹泻(37%)、食欲减退(37%)、体重减轻(30%)、便秘(29%)、呕吐(28%)和发热(22%)。3-4级实验室异常(≥15%)为血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和低钠血症。在SADAL研究中，3.7%的患者在最后一次治疗的30天内发生了致命的不良反应。46%接受赛力克索治疗的患者出现严重不良反应。因不良反应而中断治疗的比率为17%。

 

XPORT-DLBCL-030研究

XPORT-DLBCL-030研究将作为2020年6月FDA在SADAL研究的基础上加速批准XPOVIO治疗DLBCL的验证性研究，是一项2/3期多中心随机研究，评估Selinexor和利妥昔单抗、吉西他滨和地塞米松(“R-GDP”)对复发或难治性DLBCL患者的联合治疗。这项研究的第三阶段将评估所选剂量(如第二阶段研究中确定的)与标准组合免疫化疗R-GDP一起给予的Selinexor或与之匹配的安慰剂，这些患者之前至少接受过一次治疗，并且不符合接受高剂量化疗和基于细胞的干预(如CAR-T)的条件。XPORT-DLBCL-030研究第三阶段的主要终点是PFS。这项研究中的第一名患者是在2021年2月服用的。

 

我们的ELTANEXOR计划

 

骨髓增生异常综合征

 

概述

MDS是一组恶性血液病，骨髓不能产生足够的健康血细胞(白细胞、红细胞和血小板)。此外，血液和骨髓的含量可能会出现异常，经常会导致

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急性髓系白血病的发展。MDS患者的诊断年龄中值在71岁到76岁之间，美国每年约有15000名中高危患者被诊断为MDS。与MDS相关的一般症状包括乏力、头晕、虚弱、容易瘀伤或出血、频繁感染和头痛，所有这些都与血细胞异常和低水平有关。低甲基化药物(“HMAS”)是目前治疗新诊断的高危MDS患者的标准药物。尽管使用了HMAS，但只有50%的患者对治疗有反应，反应通常持续不到两年。HMA难治性疾病预后较差，预计存活率为4-6个月。目前还没有其他类别的疗法被批准用于复发或难治性MDS患者；目前的治疗标准是参与临床试验或最佳支持性治疗。因此，我们认为，由于目前可用的治疗方案很少，对HMA难治性MDS患者的治疗需求尚未得到满足。

我们目前正在评估eltanexor，这是一种新型的口服正弦化合物，与Selinexor一样，可以选择性地阻断核出口蛋白XPO1。Eltanexor的生物学(抗癌)活性的作用机制与Selinexor相似。然而，eltanexor与Selinexor的不同主要与其最小的中枢神经系统穿透有关，允许更频繁地使用eltanexor，这允许更长时间地暴露在Sine抑制下。基于下面描述的数据，我们观察到eltanexor治疗HMA难治性MDS患者的单药临床活性，我们相信有很强的理由探索eltanexor在其他实体肿瘤和血液病中的应用。

2022年1月，FDA批准了eltanexor治疗MDS的孤儿药物指定。

 

支持研究

2021年9月，我们启动了一项正在进行的开放标签1/2期研究的第二阶段扩大研究，调查eltanexor作为单一药物或与批准的和研究的药物联合用于几种类型的血液和实体肿瘤癌症的患者(KCP-8602-801；NCT02649790)。第二阶段扩大研究旨在评估83名HMA难治性、中危或高危MDS患者的eltanexor单一疗法。此阶段2扩展研究的主要端点是ORR，将PFS和OS等作为次要端点。

第二阶段扩大研究的启动得到了研究第一阶段令人鼓舞的结果的支持，在该阶段，单剂eltanexor在对HMAS主要难治的高风险、复发性MDS患者中显示出活性。在该研究中(Sangmin，et al.EHA 2021)，eltanexor表现出53%的ORR和9.9个月的中位OS，与历史对照相比是有利的。在推荐的第二阶段剂量10毫克时，eltanexor单药治疗耐受性良好，胃肠道事件发生率和严重程度都很低。

 

我们的其他管道项目

除了Selinexor和eltanexor之外，我们还在推进一条新的候选药物的流水线，包括我们的另一种口服正弦化合物verdinexor，KPT-9274和IL-12。

 

Verdinexor(KPT-335)

众所周知，犬淋巴瘤在许多方面与人类的非霍奇金淋巴瘤相似，表现出类似的基因特征，对化疗的反应方式与人类淋巴瘤相似。淋巴瘤是狗最常见的肿瘤之一，侵袭性很强，如果不治疗，肿瘤通常在几周内就会致命。大多数犬淋巴瘤是DLBCL，其他大多数是T细胞淋巴瘤。考虑到狗和人类淋巴瘤的相似之处，在开始对人进行Selinexor的临床试验之前，我们研究了Verdinexor，一种密切相关的口服正弦化合物，在患有淋巴瘤的狗身上。

2017年5月，我们与Anivive Lifesciences Inc.(“Anivive”)签订了独家许可协议，Anivive是一家私人持股的生物技术公司，专注于兽药和生物信息学领域的创新，根据该协议，Anivive获得了用于治疗伴侣动物癌症的Verdinexor的全球研究、开发和商业化权利。2021年1月，Anivive获得了FDA有条件批准的LAVERDIA-CA1(Verdinexor)，这是一种治疗淋巴瘤狗的口服药物。

 

KPT-9274

KPT-9274是我们一流的p21激活激酶4(“PAK4”)和烟酰胺磷酸核糖转移酶(“NAMPT”)双重抑制剂。PAK4和NAMPT的联合抑制可能通过耗尽能量、抑制DNA修复、细胞周期阻滞、抑制增殖，最终导致细胞凋亡而发挥协同抗肿瘤作用。正常细胞更能抵抗

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KPT-9274的部分原因是它们的相对基因组稳定性和较低的代谢率。同时依赖PAK4和NAMPT通路的血液和实体肿瘤细胞可能对KPT-9274的单药细胞毒性敏感。

KPT-9274对血液和实体瘤恶性肿瘤细胞具有广泛的抗癌活性，而对正常细胞的体外毒性最小。在小鼠异种移植研究中，口服KPT-9274已经显示出抗癌活性和耐受性的证据。据我们所知，我们是目前唯一一家拥有变构PAK4调节剂和/或NAMPT特异性抑制剂的公司。

 

IL-12

2020年11月，我们与Neumedicines Inc.(“Neumedicines”)签订了一项资产购买协议(“资产购买协议”)，该协议于2021年7月结束。根据资产购买协议，我们同意从Neumedicines收购某些资产，包括IL-12资产。

IL-12在免疫反应中很早就产生，在调节先天免疫反应和确定感染、肿瘤发展或其他组织损伤原因的获得性免疫反应类型中起着至关重要的作用。IL-12的促炎反应是通过激活T淋巴细胞和自然杀伤淋巴细胞产生干扰素γ介导的。此外，IL-12还刺激造血祖细胞，导致所有主要类型的外周血细胞的增殖。

早期试验表明，IL-12在治疗皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和手术创伤方面具有潜力。进一步的研究正在计划中，以测试IL-12与Check Point抑制剂联合治疗几种不同类型实体肿瘤的疗效。

 

协作、许可和其他战略协议

我们已经形成并打算继续形成战略联盟，以开发我们的产品和候选产品并将其商业化。当我们有战略优势，并且我们相信合作的财务条款有利于实现我们的短期和长期战略目标时，我们就开始合作。目前，我们在美国和日本对我们的产品拥有完全的商业权利，并签订了以下主要协议：

 

梅纳里尼

2021年12月17日，我们与梅纳里尼签订了“梅纳里尼协议”，根据该协议，我们授予梅纳里尼在欧洲经济区、英国、瑞士、亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、俄罗斯、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌兹别克斯坦、乌克兰、土耳其、墨西哥、所有中美洲国家和所有南美洲国家(统称为“梅纳里尼领土”)为所有人类肿瘤学适应症开发含有Selinexor的产品(以下简称“产品”)的非独家许可和独家许可。此外，我们授予Menarini在Menarini区域内外包装和贴标签的非独家许可，用于所有人类肿瘤学适应症，仅使Menarini能够在Menarini区域内将产品商业化。

我们在2021年12月收到了7500万美元的预付款，如果实现了某些开发和销售业绩里程碑，我们有权从Menarini获得高达2.025亿美元的里程碑付款。根据该产品在梅纳里尼地区的未来净销售额，我们还有资格获得从十几岁到二十五岁左右的分级版税。在特定情况下，梅纳里尼欠我们的款项可以减少。Menarini将报销我们在2022年至2025年期间因产品的全球开发而产生的所有有案可查费用的25%，但此类报销金额不得超过每历年1500万美元。

 

安腾基因

2020年5月，我们与Antengene Treeutics Limited(“Antengene”)签订了2018年5月的许可协议修正案(“原始Antengene协议”，以及经修订的“经修订的Antengene协议”)。Antengene是根据香港法律成立和存在的公司，也是根据中华人民共和国法律成立和存在的Antengene有限公司的子公司。根据经修订的Antengene协议的条款，Antengene拥有自费开发和商业化Selinexor、Eltanexor、KPT-9274(各自用于诊断、治疗和/或预防所有人类肿瘤学适应症)和Verdinexor(用于诊断、治疗和/或预防中国大陆、台湾、香港、澳门、韩国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国)某些人类非肿瘤学适应症的独家权利。

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根据最初的Antengene协议条款，我们在2018年收到了1170万美元的预付现金。于2020年6月，我们在签署经修订的Antengene协议时额外收到1,170万美元的预付款。此外，我们在2021年和2020年分别确认了来自Antengene的约2930万美元和980万美元的开发/监管里程碑收入。如果未来实现某些其他监管和商业化目标，我们还有权从Antengene获得额外的里程碑式付款。最后，我们有资格根据Selinexor和eltanexor未来的净销售额获得两位数的分级版税，并根据Verdinexor和KPT-9274在安腾吉地区的未来净销售额获得一位数到两位数的分级版税。

Antengene继续推进其开发、监管和商业化计划，并已在中国大陆、香港、台湾、韩国、澳大利亚和新加坡为Selinexor提交了新药申请(“NDA”)。2022年，新加坡卫生科学局批准XPOVIO用于复发或难治性多发性骨髓瘤和DLBCL。2021年，韩国食品和药物安全部批准了Antengene用于Selinexor治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤和DLBCL的NDA，随后这两种适应症都投入了商业应用。此外，Antengene还获得了中国国家医疗产品管理局对Selinexor用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的有条件批准。Antengene还有一些正在进行的Selinexor临床试验，包括在中国的某些注册试验。

 

对于美国

2020年12月，我们与加拿大生物制药公司forUS治疗公司(“forUS”)签订了XPOVIO在加拿大商业化的独家分销协议。根据协议条款，我们在2020年12月收到了500万美元的预付款，如果在FORUS之前实现了某些预先指定的监管和商业里程碑，我们有资格获得额外的付款。我们还有资格从XPOVIO未来在加拿大的净销售额获得两位数的版税。FORUS获得了XPOVIO在加拿大商业化的独家权利，并负责注册XPOVIO所需的所有监管备案和义务。我们保留独家生产权，并将向美国提供成品，用于加拿大的商业用途。

 

普罗梅迪奥

2020年2月，我们与PROMEDIO有限公司(“PROMEDIO”)签订了一项独家经销协议，将XPOVIO在以色列、约旦河西岸、加沙地带和巴勒斯坦权力机构控制的领土(“PROMEDIO领土”)商业化。我们将收到某些预先指定的付款，如果Promedo实现了某些监管和商业里程碑，我们还有资格获得额外付款。我们还有资格从普罗梅迪奥地区未来的净销售额中获得两位数的版税。PROMEDIO获得了在PROMEDIO地区将XPOVIO商业化的独家权利，并负责注册XPOVIO所需的所有监管备案和义务。我们保留独家生产权，并将在普罗梅迪奥地区提供成品供商业使用。

 

生物遗传

2018年1月，我们与Biogen签订了一项资产购买协议，据此Biogen收购了我们的口服正弦化合物KPT-350，该化合物已被Biogen重新命名为BIIB100，以及若干相关资产。2018年，我们从Biogen获得了1000万美元的一次性预付款，并有资格根据Biogen实现未来指定开发和商业里程碑的情况，获得高达2.07亿美元的额外付款。我们还有资格获得根据未来净销售额达到较低两位数的分级专利使用费，直至适用产品首次商业销售十周年或适用产品的指定专利保护到期(以县为单位确定)之日晚些时候为止。(注：国家/地区)

 

阿尼维夫(Anivive)

2017年5月，我们与Anivive签订了独家许可协议，根据该协议，Anivive获得了在全球范围内研究、开发和商业化用于治疗伴侣动物癌症的verdinexor的权利。2017年，我们收到了100万美元的预付款和随后的25万美元的里程碑付款，如果Verdinexor在美国和欧盟获得监管部门的批准，我们有资格在未来的监管、临床和商业里程碑付款中获得最高4325万美元。此外，Anivive同意根据Verdinexor未来的净销售额向我们支付最高两位数的低特许权使用费。Verdinexor于2021年1月获得FDA的有条件批准，作为治疗犬淋巴瘤的第一种口服疗法。这一批准在2021年1月引发了对我们的另一笔里程碑式的债务，即50万美元。

除了上述协议外，我们还有其他与我们的产品和候选产品的开发或商业化相关的合作，例如与美国国家癌症研究所的合作研究和开发协议

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与我们合作研究Selinexor在各种肿瘤学适应症中的安全性和有效性，以及与美国以外的合作伙伴达成协议，建立付费命名患者计划，以提供接触更多患者的机会，并从Selinexor适应症中创收，这些适应症已在美国获得批准，成为某些地区获得批准的桥梁。

 

IL-12

2020年11月，我们与Neumedicines签订了资产购买协议。根据资产购买协议，我们于2021年7月从Neumedicines收购了某些资产，包括总价值约740万美元的专利重组人IL-12。在截至2020年12月31日的一年中，我们支付了50万美元的现金，在交易结束时，我们支付了550万美元的现金，并向Neumedicines发行了15万股普通股。此外，我们将为IL-12产品的净产品销售向Neumedicines支付高达6500万美元的特许权使用费，并额外支付7.5万股我们的普通股，以及在满足某些开发里程碑后的其他或有现金支付。在交易结束的同时，我们与Libo Pharma Corp.(“Libo”)签订了一项许可协议，根据该协议，我们向Libo授予了在亚洲、非洲和大洋洲某些国家制造、开发和商业化IL-12产品的独家许可。

 

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护对我们的产品和候选产品、我们的核心技术和其他专有技术的专有或知识产权保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有或知识产权。我们的政策是寻求保护我们的专有和知识产权地位，其中包括在美国和外国司法管辖区提交与我们的专有技术和产品以及候选产品相关的专利申请。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的专有和知识产权地位。

我们为我们的产品和候选产品提交针对物质组成、使用和制造方法的专利申请。截至2022年2月22日，我们是美国32项专利的唯一拥有者，我们在美国有16项待决的专利申请，6项根据专利合作条约(PCT)提交的待决的国际申请，98项已授予的专利和99项在外国司法管辖区的待决专利申请。PCT是一项国际专利法条约，为在每个成员国同时提交单一的初始专利申请以寻求一项发明的专利保护提供了统一的程序。尽管PCT申请本身不受审查，不能作为专利颁发，但它允许申请人通过国家阶段申请在任何成员国寻求保护。

截至2022年2月22日，我们的主要产品和候选产品的知识产权组合摘要如下。

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Selinexor(KPT-330)：我们的Selinexor专利组合涵盖了Selinexor和verdinexor的物质组成和使用方法，以及两者的制造方法，并由9项已颁发的美国专利组成(3项专利专用于Selinexor，2项专利专用于verdinexor，2项专利同时涵盖Selinexor和verdinexor，其余专利涵盖Selinexor的多晶型和多晶型的制造方法)，40项已颁发的外国专利，53项待决的外国专利申请，3项待决的美国非临时申请，2项待决的PCCPCT申请提供了在所有PCT成员国寻求保护的机会。作为Selinexor专利组合的一部分，任何可能在美国颁发的专利都将不早于2032年到期，不包括任何终止免责声明、因美国专利商标局(“USPTO”)行政延迟而进行的专利期限调整或根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法案”(通常称为“哈奇-瓦克斯曼法案”)延长专利期限。任何可能在外国司法管辖区颁发的专利也将不早于2032年到期。任何可能在美国颁发的针对Selinexor多晶型或制造多晶型的方法的专利都将于2035年到期，没有任何终端免责声明、由于美国专利商标局行政延迟而进行的专利期调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将在2035年到期。根据未决的PCT申请可能在美国颁发的任何专利都将于2041年到期，不包括任何终端免责声明, 因美国专利商标局的行政延误或根据《哈奇-瓦克斯曼法案》延长专利期而进行的专利期调整。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将在2041年到期。如果要求上述未决美国临时专利申请利益的非临时专利申请是在2022年提交的，则此类申请可能颁发的任何专利都将在2042年之前到期，不包括任何终端免责声明、因美国专利商标局行政延迟而进行的专利期限调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期限。
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补充保护证书：我们已根据欧洲专利号2,736,887申请补充保护证书(“SPC”)，该专利涉及Selinexor的物质组成和用途。一些申请已经批准，另一些申请正在等待中。

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Selinexor(伤口愈合)：我们的专利组合涵盖Selinexor用于伤口愈合(包括急性和慢性伤口)，涵盖使用Selinexor或Verdinexor进行伤口愈合(包括全身和局部使用)的方法，包括一项已颁发的美国专利和一项已授权的欧洲专利。美国专利将于2034年到期，没有任何终端免责声明，没有由于USPTO行政延迟而进行的专利期限调整，也没有根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期限。欧洲的专利也将于2034年到期。
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Verdinexor(KPT-335)：我们如上所述的Selinexor专利组合，除了专门针对Selinexor的申请(例如，针对Selinexor的多晶型的申请、两个未决的PCT申请以及针对一种制造Selinexor的方法的非临时美国专利和外国对等物)之外，还涵盖了Verdinexor的物质组成和使用方法，以及制造Verdinexor的方法。有四项已颁发的美国专利涵盖了verdinexor。一项专利是verdinexor专用专利，两项专利同时涵盖verdinexor和Selinexor(也在上文参考了Selinexor)，另一项专利涵盖verdinexor的兽医用途。
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Eltanexor(KPT-8602)：我们的eltanexor专利组合涵盖了物质的组成以及制造和使用eltanexor的方法，包括三项已颁发的美国专利、两项未决的非临时美国专利申请、18项已颁发的外国专利、12项未决的外国专利申请和一项未决的美国临时专利申请。作为eltanexor专利组合的一部分，任何可能在美国颁发的专利都将不早于2034年到期，不包括任何终端免责声明、因美国专利商标局行政延迟而进行的专利期调整或根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)延长专利期。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将不早于2034年到期。
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PAK4/NAMPT抑制剂：我们的PAK4/NAMPT抑制剂专利组合涵盖了其中描述的PAK4/NAMPT抑制剂的物质组成和使用方法，如KPT-9274，由5个专利系列组成，其中有7个已颁发的美国专利、18个已颁发的外国专利、1个未决的美国非临时专利申请以及总共9个未决的外国专利申请。根据待决的美国非临时申请在美国颁发的任何专利都将于2034年到期，没有任何终端免责声明、由于USPTO行政延迟而进行的专利期调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期。任何基于悬而未决的外国专利申请可能颁发的专利都将同样在2034年到期。国外专利申请涉及KPT-9274的物质组成和使用方法，已在22个国家/地区提交。
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XPO1抑制剂的生物标志物：我们的专利组合还涵盖与XPO1抑制剂(如Selinexor和eltanexor)治疗相关的生物标记物，包括一项未决的美国非临时专利申请、四项未决的美国临时专利申请和四项未决的PCT申请。PCT申请提供了在所有PCT成员国寻求保护的机会。根据待决的美国非临时申请在美国颁发的任何专利都将于2040年到期，没有任何终端免责声明、由于USPTO行政延迟而进行的专利期调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期。任何基于未决PCT申请在美国颁发的专利都将不早于2041年到期，不包括任何终端免责声明、因USPTO行政延迟而进行的专利期调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期。同样，在外国司法管辖区颁发的任何专利都将不早于2041年到期。如果要求上述未决美国临时申请利益的非临时专利申请是在2022年提交的，则此类申请可能颁发的任何专利都将不早于2042年到期。
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IL-12: 我们的IL-12专利组合涵盖IL-12的使用方法和由IL-12和辅料组成的药物组合物，包括7项已颁发的美国专利、2项未决的非临时美国专利申请、4项已颁发的外国专利和17项未决的外国专利申请。作为我们IL-12专利组合的一部分，任何可能在美国颁发的专利都将在2029年前到期，不包括任何终端免责声明、因USPTO行政延迟而进行的专利期限调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期限。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将不早于2029年到期。我们还从南加州大学独家授权了6项美国专利和4项国外专利，涵盖了IL-12在靶向治疗中的使用。

除了涵盖我们的主要产品和候选产品的专利组合外，截至2022年2月22日，我们的专利组合还包括5项专利(美国专利号8,513,230、9,428,490、9,550,757、10,526,295和10,709,606)和17项已授权的外国专利和在美国和外国司法管辖区的待批专利申请，涉及其他XPO1抑制剂及其在靶向疗法和XPO1抑制剂联合疗法中的用途。

在美国，我们的名字有商标注册，我们的徽标是彩色的，这两者的组合，XPOVIO，Pore用于我们的在线门户，KARYFORWARD和我们的KARYFORWARD徽标用于我们的经济援助和慈善服务。我们在美国也有尚未完成的申请，要求我们单独注册Karyopamm和我们的灰色标识，用于药品。在美国以外，XPOVIO在另外46个司法管辖区注册或等待注册，在日本用片假名注册，在韩国用韩文注册，在台湾用中文注册。卡里奥帕姆，灰色标识，卡里奥帕姆治疗用颜色

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KARYFORWARD徽标和KARYFORWARD徽标分别在美国以外的四个司法管辖区注册或等待注册。我们还在许多外国司法管辖区注册或申请另外八个可能的产品名称。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律条款。在包括美国在内的大多数国家，专利期是从非临时专利申请的最早提交日期起算的20年。在美国，专利有效期可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的专利，那么专利期限可能会缩短。如果符合法定和监管要求，涵盖药物的专利期限在FDA批准后也有资格延长。请参阅“政府管制--专利期的恢复和延长“有关此类扩展的更多信息，请参见下面的。我们已经根据美国和韩国针对Selinexor物质组成的专利，在美国和韩国提出了延长专利期限的申请。我们正在等待美国和韩国有关部门的裁决，但不能保证我们将从任何专利期延长中受益。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每个候选产品的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些药物的已颁发专利的专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或者我们将从任何专利期限的任何延长或有利的调整中受益。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力维持和巩固我们的产品、候选产品和技术的专利和知识产权地位，将取决于我们能否获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。但是，我们可能向第三方提交或许可的专利申请可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。我们已颁发的专利以及我们未来可能获得的任何已颁发专利可能会受到挑战、无效或规避。例如，我们不能确定未决的第三方专利申请所涵盖的发明的优先权。如果第三方准备和提交的专利申请也要求我们有权使用的技术或疗法，我们可能不得不参与干预程序以确定发明的优先权，这可能会给我们带来大量成本，即使最终结果对我们有利。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查所需的时间很长，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而削弱任何此类专利的任何优势。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们通过与合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，以及与员工签订发明转让协议，在一定程度上保护我们的专有信息。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了协议，要求分配发明。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们通过我们与第三方的关系开发的技术的所有权。

关于我们的专利药物发现和优化平台，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们的主要知识产权。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们预计，关于这个技术平台，随着时间的推移，这些商业秘密和技术诀窍可能会通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及将熟练的艺术人员从学术职位转移到行业科学职位的方式在行业内传播。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专利产品。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了一定的竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

有许多公司正在开发或营销癌症和我们目前计划重点关注的其他适应症的治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。我们知道世界范围内还有其他几种XPO1抑制剂在临床开发中。例如，2020年6月，Menarini收购了Stemline治疗公司，包括其口服XPO1抑制剂Felezonexor。梅纳里尼已经完成了一项第一阶段剂量递增试验，以评估非来松索在晚期实体肿瘤患者中的疗效。

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与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准、营销批准的产品以及实现美国以外的积极承保/报销决定方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、商业和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

任何获得批准的肿瘤药物产品，包括我们的产品和候选产品，如果获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、耐受性、便利性和价格、替代癌症疗法的可用性以及政府和其他第三方付款人的报销。如果我们的竞争对手开发和商业化产品，或以新的适应症商业化现有产品，而这些产品被或被认为比我们现有或可能开发的任何产品更安全、更有效、更方便、更便宜或更容易接受，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。用于治疗癌症的仿制药和我们目前计划关注的其他适应症都在市场上，预计未来几年将有更多的产品在仿制药的基础上推出。如果我们的候选产品或其他适应症的XPOVIO获得市场批准，我们预计它们的价格将明显高于较早的化疗药物和其他癌症疗法的仿制药。

治疗癌症患者最常见的方法是手术、放疗和药物治疗。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的产品和候选产品可能会与许多现有的药物和其他疗法竞争，但只要它们最终与这些疗法结合使用或作为辅助疗法使用，我们的候选产品将与它们相辅相成。目前批准的一些药物疗法是品牌的，受专利保护，其他的是仿制药。这些批准的产品中有许多都是久负盛名的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。

除了目前上市的疗法外，还有一些处于临床后期开发阶段的产品，用于治疗癌症和我们计划重点关注的其他适应症。这些正在开发中的产品可能提供目前市场上的疗法所不能提供的疗效、安全性、耐受性、便利性和其他益处。因此，它们可能代表着对我们的任何产品或我们获得市场批准的候选产品的重大竞争。

XPOVIO与我们的核心候选产品竞争，如果获得批准，还可能与以下讨论的目前市场上销售的产品和/或研究疗法竞争。

 

多发性骨髓瘤

许多疗法被批准用于多发性骨髓瘤患者。虽然XPOVIO是唯一一种获得市场批准的XPO1抑制剂，但我们在这一适应症上与其他多种治疗类型竞争。我们在多发性骨髓瘤方面的主要竞争对手包括目前治疗从新诊断的患者到复发和/或难治性多发性骨髓瘤的患者的那些公司，这些公司被指定作为单一药物和/或联合疗法使用，如下所示：

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IMID：Revlimid®，Pomalyst® 泊马度胺和反应停® (沙利度胺)，全部由Celgene Corporation(“Celgene”)/百时美施贵宝公司(“BMS”)销售；
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PIS：VELCADE® (Bortezomib)由武田制药有限公司(“武田”)在美国销售，杨森制药K.K.(“Janssen”)在美国以外销售，尼纳罗® (Ixazomib)由武田公司和Kyprolis公司销售®安进营销(“安进”)；
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单克隆抗体：Darzalex® 由Janssen营销，Empliciti® (Elotuzumab)由BMS和Sarclisa销售® (isatuximab-irfc)，由赛诺菲公司销售；以及
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B细胞成熟抗原(“BCMA”)：由葛兰素史克(葛兰素史克)销售的BLENREP(belantamab mafodotin-blmf)，由蓝鸟生物有限公司(蓝鸟生物)/bms销售的ABECMA(依达卡他汀)，以及杨森和传奇生物公司销售的ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel，以前称为jnj-68284528/jnj-4528)。

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其他几种用于治疗多发性骨髓瘤患者的抗癌药物也处于中后期开发阶段，包括：

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抗BCMA导向的CAR-T疗法：Juno治疗公司/Celgene/BMS的Orvacabtagene Autoleucel(Orva-cel，以前称为JCARH125)和Janssen/Poseida治疗公司的P-BCMA-101；
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免疫调节剂：来自Celgene/BMS和Opdivo的Iberdomide(以前称为CC-220，Cereblon E3连接酶调节剂)®(Nivolumab)；
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Bcl-2抑制剂：Venclexta® 来自艾伯维公司(“AbbVie”)/基因泰克美国(“基因泰克”)；
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抗CD38单克隆抗体：武田的mezagitamab(以前称为TAK-079)；
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双特异性抗体：强生/扬森的teclistamab(以前称为JNJ-64007957)，蓝鸟生物/Celgene/BMS的CC-93269，安进的AMG420，Regeneron制药公司的REGN5458和辉瑞的PF-06863135。(“辉瑞”)及
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其他分子：IMBRUVICA® 来自Pharmacclics LLC(“Pharmacclics”)/AbbVie/Janssen的ibrutinib，来自Springworks Treateutics，Inc./Janssen的niRogacestat(以前称为PF 3084014)，来自Pharma Mar S.A.的plitidessin，来自AB Science Group的Masitinib，来自Array Biophma Inc.的filane sib和来自Celgene的ricolinostat。

 

子宫内膜癌

子宫内膜癌的初步治疗是手术、放射治疗，如果适用的话，还包括紫杉烷/铂类化疗。在疾病进展时，通常使用各种化疗药物和靶向药物。如果Selinexor被批准用于治疗子宫内膜癌，将与Keytruda竞争® (Pembrolizumab)(“Keytruda”)来自默克公司，在美国和欧洲被批准为单一代理商或与Lenvima联合使用®(由ESAI销售的Lenvatinib)在一组复发疾病患者中使用。两个Keytruda都®和Lenvima®其他子宫内膜癌的治疗也在评估中。

用于治疗子宫内膜癌患者的其他抗癌药物正处于后期开发阶段，特别是在SIENDO研究和/或复发疾病中，特别是在初步治疗后使用“维持”疗法，包括：

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免疫检查点抑制剂：来自葛兰素史克/Tesaro，Inc.(“Tesaro”)的dostarlimab，Tecentriq® (Atezolizumab)，来自基因泰克/罗氏股份公司(“罗氏”)，Imfinzi®(杜伐单抗)，阿斯利康(“阿斯利康”)；
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激酶抑制剂：Ofev® (9tedanib)，来自勃林格-英格尔海姆(Boehringer Inglheim)；以及
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PARP抑制剂：林帕尔扎®(Olaparib)来自阿斯利康，Zejula® (Niraparib)来自葛兰素史克/特萨罗和鲁布拉卡® (Rucaparib)，来自克洛维斯肿瘤学。

 

骨髓纤维化

如果Selinexor被批准用于治疗MF，可能面临来自以下目前批准的Jaki疗法的竞争：Jakafi®(Ruxolitinib)来自Incell公司(“Incell”)和INREBIC®(Fedratinib)来自BMS，这两种药物在美国和欧洲都得到了批准。

此外，还有一些处于后期开发阶段的候选产品，如Jaki疗法、非Jaki疗法或Jaki和药物疗法的组合，如Sierra Oncology公司的moelotinib、CTI BioPharma公司的pacritinib、星座制药公司的pelabresb、AbbVie公司的navitoclax、Geron公司的imetelstat和Incell公司的paraclisib。

 

MDS

如果被批准用于治疗HMA难治性、中危或高危MDS，eltanexor将与目前市场上销售的以下HMA或HMA组合竞争：氮胞苷、地西他滨和INQOVI。®(地西他滨和西达尿苷)，一种胞苷脱氨酶抑制剂。此外，还有一些候选产品计划在未来几年内与一线MDS中的HMA(主要是氮胞苷)结合使用，例如来自Gilead的抗CD47-mAb Magrolimab，Evorpacept(ALX18)，来自ALX Oncology的抗CD47融合蛋白，lemzoparlimab，来自Abbvie的另一种抗CD47的mAb，来自Abbvie的venotclax，来自Abbvie的bcl2抑制剂Magrolimab和ivosidenib也在开发中，作为复发/难治性环境下的单一疗法。

 

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DLBCL

DLBCL的最初治疗通常包括多种细胞毒药物与单抗利妥昔单抗(或生物类似物利妥昔单抗)的联合使用。对于非老年、器官功能良好的DLBCL患者，首次复发时多采用大剂量化疗联合干细胞移植。在过去的五年里，美国和/或欧洲和/或世界其他地区已经批准了一些治疗措施，用于治疗复发或难治性DLBCL患者，这些患者以前至少接受过两种治疗和/或没有资格接受ASCT/HSCT。治疗DLBCL患者的早期治疗方案的后期开发也在评估以下已获批准的治疗措施：

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CD19导向的CAR-T疗法：金利亚® (Tisagenlecleucel)由诺华公司销售，叶斯卡塔® (Axicabtagene Ciloleucel)，由Kite Pharma，Inc.，a Gilead Company和Breyanzi销售® (Lisocabtagene maraleucel；Liso-cel)，由BMS销售；
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CD79B导向的抗体-药物结合物：Polivy®(polatuzumab vedotin-piiq)，由Genentech F.Hoffmann-La/罗氏公司销售；以及
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CD19导向的细胞溶解抗体：蒙朱维® (tafaitamab-cxix，以前称为MOR208，与来那度胺联合使用)由MorphoSys AG/Incell销售。

其他药物列在NCCN指南和/或欧洲医学肿瘤学会指南中，用于在之前的一到两种治疗后使用，尽管它们尚未得到FDA的正式批准，包括：Revlimid®、伊姆布鲁维察(Imbrovica)®来自Pharmacclics/Abbvie的伊布鲁替尼(Ibrutinib)，以及包括吉西他滨、奥沙利铂和苯达莫司汀在内的非专利多药化疗。

此外，一些用于治疗DLBCL患者的抗癌药物正在开发的中后期，包括：

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免疫调节剂：凯特鲁达® 和Imfinzi®阿斯利康(Durvalumab)；
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双特异性抗体：来自Genentech/Roche的Mosunetuzumab，来自AbbVie/Genmab A/S的epcoritamab(以前称为GEN3013)，来自Genentech/Roche的glofitamab(以前称为RG6026)，来自Regeneron的odronextomab(以前称为REGN1979)，来自Xencor Inc.的plamotamab(以前称为XmAb13676)和来自Gilead Sciences，Inc.的magrolimab；
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抗体药物结合物：Adcetris ADC Treateutics公司生产的LonCastuximab tesiine(以前称为ADCT-402)®(CD30+DLBCL中的Brentuximab vedotin)来自Seagen Inc./Takeda和Naratuximab emtansine(以前称为DeBio1562)；
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小分子：Calquence公司Denovo Biophma LLC中的Zenzastaurin®(Acalabrutinib)，来自Acerta Pharma，LLC/阿斯利康，Venclexta®(Ventoclax)，来自AbbVie/Genentech和Brukinsa™ (扎努布鲁替尼)，来自百济神州有限公司；以及
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单克隆抗体：来自TG治疗公司的umbralisib/ublituximab。

 

销售及市场推广

继2019年7月美国将XPOVIO用于治疗多发性骨髓瘤以及随后于2020年获得FDA批准用于早期多发性骨髓瘤和DLBCL之后，我们的商业团队一直致力于教育医疗保健提供者了解XPOVIO的有效性和安全性，目标是使癌症患者能够获得这一重要治疗方法。我们正在将XPOVIO在美国商业化，我们拥有自己的专注于客户的团队，包括销售专家、报销和准入支持专家以及护士联络员，每个人通常都拥有多年的血液学/肿瘤学经验。我们在美国有大约70名现场员工，他们需要治疗多发性骨髓瘤和DLBCL的学术和社区医疗专业人员，以及我们的报销团队。我们相信，我们目前的销售队伍规模是合适的，可以有效地接触到我们目前运营的专业市场的目标受众。我们当前市场产品的持续增长和未来产品的推出可能需要进一步扩大我们在美国内外的现场力量和支持组织。在可预见的未来，我们打算仅在美国开发和商业化XPOVIO和我们的候选产品，并期望依靠合作伙伴在美国以外的地区开发和商业化我们的产品。在执行我们的战略时，我们的目标是通过在产品商业化过程中发挥积极作用或寻找与我们的愿景、价值观和价值观相同的合作伙伴，来保持对我们产品的全球开发和商业化的监督。在执行我们的战略时，我们的目标是通过在产品商业化过程中发挥积极作用或寻找与我们的愿景、价值观和价值观相同的合作伙伴来保持对我们产品的全球开发和商业化的监督

我们的销售队伍由经验丰富的销售领导团队和营销、报销和市场准入、市场研究和分析、商业运营、财务和人力资源方面的专业人员提供支持。我们的销售和营销组织使用各种药品营销策略来推广XPOVIO，包括销售电话、点对点教育、非个人化

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宣传和数字内容。我们聘请第三方供应商，如广告公司、市场研究公司以及市场营销和其他销售支持相关服务的供应商，协助我们的商业活动。

我们的病人支持计划，KaryForward®，致力于在我们的多发性骨髓瘤和DLBCL患者及其照顾者的XPOVIO治疗过程中提供帮助和资源。凯莉·福沃德®在保险覆盖问题和流程导航方面提供支持，并在保险流程延迟或中断的情况下使我们的患者能够继续访问XPOVIO。我们还提供共付卡，为符合条件的商业患者提供保险，每张处方只需5美元就可以获得他们的处方。此外，卡里·福沃德(KaryForward)® 该计划帮助没有保险或缺乏保险的符合条件的患者能够通过我们的患者援助计划获得XPOVIO治疗。在我们的KaryForward下®根据XPOVIO计划，患者会被指派一名专职护士病例经理，作为联系人帮助患者及其照顾者驾驭整个治疗过程，包括解释处方说明、提供心理支持和有关XPOVIO的额外非临床教育、强调服用XPOVIO时的期望以及提供转介以获得额外的第三方支持，例如交通协助。

 

制造业

我们不拥有或经营，也没有计划为我们的产品或候选产品建立任何制造设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方合同制造商生产我们的产品和候选产品，用于我们的商业和临床用途。

我们与第三方合同制造商签订了长期供应协议，为Selinexor生产该药品的临床和商业供应，并在采购订单的基础上为我们的其他化合物获得所有其他供应或材料。目前，我们依赖单一来源的供应商来满足我们的活性药物成分和药品生产要求。

Selinexor和Eltanexor是小分子，由容易获得的原料以可靠和可重复的合成工艺生产。Selinexor和Eltanexor的化学和配方工艺是为满足我们的大规模制造需求而开发的，在制造过程中不需要特殊的设备。我们在整个供应链中保持足够的库存水平，以超过我们对XPOVIO的两年预测，以将供应中断的风险降至最低。

为了支持我们的产品和候选产品的商业化和开发，我们开发了一个完全集成的制造支持系统，包括科学监督、质量保证、质量控制、监管事务和库存控制政策和程序。这些支持系统旨在使我们的产品保持高标准的质量。我们打算在可预见的未来继续外包我们产品的制造和分销，我们相信这一制造战略将使我们能够将更多的财政资源用于我们的产品和候选产品的商业化和开发。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、审批、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、审批后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后对适用的法律法规和其他监管机构的遵守，都需要花费大量的时间和财力。适用于药品开发、审批和营销的监管要求可能会发生变化，法规和行政指导经常被机构以可能对我们的业务产生重大影响的方式修改或重新解释。

美国对药品的审查和批准。

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例对药品进行监管。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果申请人和/或赞助商未能遵守fda和其他适用法律的适用要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括fda拒绝批准待决申请、撤回批准、实施临床搁置、发出警告信和其他类型的信、产品召回、产品扣押、全部或部分。

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暂停生产或分销，禁令，罚款，拒绝政府合同，恢复原状，返还利润，或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

FDA必须批准我们的治疗适应症候选产品，然后才能在美国上市。寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须履行以下义务：

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按照FDA的“良好实验室规范”(“GLP”)规定完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；
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设计临床方案并向FDA提交IND，该方案必须在人体临床试验开始前生效；
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在启动每个临床试验之前，由代表每个临床地点的独立机构审查委员会(“IRB”)批准；
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根据GCP进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定建议药物产品对每个适应症的安全性和有效性；
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编制一份保密协议并提交给美国食品药品监督管理局(FDA)；
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在适当的情况下或在适用的情况下，由FDA顾问委员会对产品进行审查；
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令人满意地完成FDA对生产产品或其组件的一个或多个制造设施的一次或多次检查，以评估是否符合当前的良好制造规范(“cGMP”)要求，并确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度；
•
令人满意地完成FDA对临床试验地点的审计，以确保符合GCP和临床数据的完整性；
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支付使用费并确保FDA批准NDA；以及
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遵守任何批准后的要求，包括风险评估和缓解策略(“REMS”)和FDA要求的批准后研究。

临床前研究

临床前研究包括对制成的药物物质或活性药物成分和处方药物或药物产品的纯度和稳定性进行实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估该药物的安全性和活性，以便在人体上进行初步试验，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。在IND提交后，一些长期的临床前试验，如生殖AEs和致癌性的动物试验，可能会继续进行。

此外，公司通常还必须开发有关研究产品的化学和物理特性的附加信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

IND和IRB流程

IND是美国食品药品监督管理局(FDCA)的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人体。IND必须在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议或生物制品许可证申请(“BLA”)的候选产品之前得到保护。为了支持IND的申请，申请者必须提交每个临床试验的方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何

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临床试验之前尚未解决的问题可能会继续进行。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，部分临床搁置可能声明特定协议或协议的一部分可能不会继续进行，而协议的其他部分或其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商可能会继续进行临床调查之后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息，纠正先前引用的不足之处，或以其他方式满足FDA的要求，继续或重新开始调查。偶尔，由于可能对临床研究受试者造成安全问题的制造问题而实施临床搁置。

赞助商可以选择，但不是必须的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，2008年4月28日，FDA修订了关于接受不是在IND申请下进行的外国临床研究的规定，以支持IND或NDA。最终规则规定，此类研究必须按照GCP进行，包括独立伦理委员会的审查和批准，以及受试者的知情同意。最终规则中的GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保参加非IND外国临床研究的人体受试者的保护，以及由此产生的数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国学习的方式与IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND要求外，代表每个参与临床试验的机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由数据和安全监测委员会(Data And Safety Monitoring Board)监督，该委员会是由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组。该小组根据只有小组维护的对研究中可用数据的访问权限，授权试验是否可以在指定的检查点进行。如果确定参与者或患者暴露在不可接受的健康风险中，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

 

报告临床试验结果

根据“公共卫生服务法”(“PHSA”)，某些受FDA监管的产品(包括处方药和生物制品)的临床试验赞助商必须在由美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册处(Clinicaltrials.gov)注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商也有责任在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。NIH关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府愿意开始对不符合规定的临床试验赞助商执行这些要求。

具体地说，PHSA授权卫生与公众服务部部长向未按要求提交临床试验信息的责任方发出不遵守规定的通知。然而，责任方有30天的时间纠正不遵守规定并提交所需的信息。根据FDCA的规定，未能按照要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息也是一种被禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达1万美元的民事罚款。除了民事罚款外，违规行为还可能导致其他监管行动，如禁令和/或刑事起诉或取消联邦拨款资格。尽管FDA历来没有强制执行这些报告要求，因为卫生与公众服务部(HHS)在发布最终实施文件方面拖延了很长时间

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根据这些规定，这些规定现在已经发布，FDA确实在2021年4月向制造商发出了第一份不遵守规定的通知。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用IND产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究药物的机会。FDA的规定允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在急诊和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在考虑为治疗一名患者或一组患者而申请扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在以下所有标准都适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰可能支持该产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

赞助商没有义务将其研究产品提供给更多人使用；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法案》(以下简称《治愈法》)中对FDCA的修正案的要求，如果赞助商有关于如何回应针对正在开发的治疗严重疾病或疾病的候选产品的扩大访问请求的政策，它必须将该政策公之于众。赞助商被要求在所涵盖的研究产品的第二阶段或第三阶段研究启动较早时，或在研究产品获得FDA指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以使用某些已经完成I期临床试验并正在接受调查以获得FDA批准的IND产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权利法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者，但制造商必须制定一项内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意书。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。每个方案以及随后对方案的任何实质性修改都必须作为IND的一部分提交给FDA，详细说明临床试验状态的进度报告必须每年提交给FDA。

人体临床试验通常分四个连续阶段进行，这四个阶段可能会重叠，也可能会合并：

第一阶段：该药物最初被引入少量健康的人体受试者或患有目标疾病(如癌症)或疾病的患者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，以获得其有效性的早期迹象并确定最佳剂量。

第二阶段：该药物用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

第三阶段：该药物在良好控制的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，对更多的患者人群进行管理，以产生足够的数据，以统计评估该产品的有效性和安全性供批准，建立该产品的总体风险-效益概况，并为该产品的标签提供足够的信息。这些临床试验通常被称为“关键”研究，指的是提出FDA或其他相关监管机构将用来决定是否批准一种药物的数据的研究。

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第四阶段：在最初的市场批准之后，可以进行批准后的研究。这些研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。

 

临床试验可以结合多个阶段的要素，FDA通常需要多个阶段3试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在将方案和数据提交给FDA并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，它被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未得到满足的医疗需求领域，它们可能是2期试验。

为了应对新冠肺炎大流行，美国食品和药物管理局于2020年3月18日发布了指导意见，并自那时以来定期更新，以解决大流行期间进行临床试验的问题。指导意见为受疫情影响的临床试验的赞助商列出了一些考虑因素，包括要求在临床研究报告(或作为单独的文件)中包括为管理研究而实施的应急措施，以及新冠肺炎对研究的任何干扰；按唯一的受试者标识符和研究地点列出所有受新冠肺炎相关研究干扰影响的研究参与者的名单，并描述个人参与情况是如何改变的；以及解决实施的应急措施(例如，参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对为研究报告的安全性和有效性结果的影响等的分析和相应讨论。FDA已经表示，随着公共卫生突发事件的发展，它将继续向赞助商、临床研究人员和研究机构提供任何必要的指导。

 

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。 详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重的AEs，则更频繁地提交。此外，对于下列任何情况，IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；与方案或研究人员手册中列出的测试结果相比，临床上严重疑似不良反应发生率的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可以在IND提交之前(IND前会议)、第二阶段临床试验结束时(EOP2会议)以及NDA或BLA提交之前(NDA前或BLA前会议)与FDA会面。也可以要求在其他时间开会。赞助商和FDA之间有四种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和NDA/BLA前会议，以及EOP2会议等阶段结束会议。C类会议是除A类或B类会议以外的任何关于产品开发和审查的会议，包括例如促进关于将生物标记物用作新的替代终点的早期磋商的会议，该生物标志物以前从未被用作建议使用的上下文中的产品批准的主要依据。

这些会议为赞助商提供了一个机会，让他们与FDA分享迄今为止收集到的数据的信息，并让FDA为下一阶段的开发提供建议。例如，在EOP2上，赞助商可以讨论其第二阶段临床结果，并提交其认为将支持新产品批准的关键第三阶段临床试验计划。这样的会议可以亲自进行，通过电话会议/视频会议或书面答复，只有反映赞助商向FDA提出的问题和该机构的答复的会议记录。FDA表示，其在会议纪要和建议函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受该等建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。

 

制造和其他监管要求

在临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全性研究，开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定候选产品的商业批量生产过程。制造过程必须能够

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始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他标准外，赞助商必须制定测试成品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。CGMP规定包括与人员组织、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与生产和分销批准药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记他们的工厂，并接受FDA的定期突击检查，看他们是否符合cGMP和其他要求。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些场所被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。拖延、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被视为掺假。对已批准产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

 

儿科研究

根据“儿科研究公平法”(“PREA”)，申请和某些类型的应用补充剂必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA同意的情况下提交一份初步的儿科研究计划(“PSP”)。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据的要求以及支持信息的要求。赞助商和FDA必须就最终计划达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究产品，FDA必须应申请人的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后90天与赞助商会面。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现该产品或治疗候选药物在儿科试验完成之前已经准备好在成人身上批准使用，或者在儿科试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于指定为孤儿的产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物指定，否则这是一种常见疾病。FDA还保留了一份免除PREA要求的疾病清单，原因是儿科人群中的疾病患病率较低。

快车道、突破性治疗、优先审查和再生性先进治疗指定

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生高级治疗指定。这些加速项目都没有改变审批标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或审批过程。

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于快速通道产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道产品申请部分的审查。这是一次滚动

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如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行审查。赞助商还必须提供(且FDA必须批准)提交剩余信息的时间表，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，FDA可能会撤回该指定。

其次，如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供开发和批准方面的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指派一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤有效地设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA在个案的基础上确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以从以下几个方面来说明：治疗某种疾病的有效性增加，限制治疗的产品反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对这类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

最后，随着2016年12月治疗法案的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法(如《治疗法》所定义)，并且初步临床证据表明该药物有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性先进疗法指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性疗法可获得的好处，优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。

加速审批途径

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的药物，该药物在确定该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响的基础上，为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(“IMM”)的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，考虑到该疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，FDA也可批准加速批准这种情况。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

出于加速审批的目的，替代终点是一种标记物，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但其本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地有可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身并不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有依据得出治疗效果合理地可能预测药物的最终临床益处的结论。

加速批准路径最常用于病程较长且需要较长时间来测量药物的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，这些癌症的治疗目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，一名候选药物在这一点上获得了批准

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Basis必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物撤出市场。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都要经过FDA的事先审查。

 

接受及检讨新发展区

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制、安全更新、专利信息、滥用信息和拟议的标签有关的信息，将作为申请的一部分提交给FDA，以请求批准将该产品候选用于一个或多个适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够确定药物产品的安全性和有效性。根据处方药使用费法案(PDUFA)提交和审查申请所需的费用很高(例如，2022财年的申请费约为310万美元)，获得批准的申请的赞助商还需缴纳年度计划费，目前每种合格处方药的年费超过369,000美元。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，例如为了保护公众健康需要豁免，如果费用会对创新构成重大障碍，或者申请人是一家小企业，提交其第一份人类治疗申请进行审查。

FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的条例规定，FDA“在收到所有相关信息和数据之前，不应考虑已提交的申请”。如果FDA确定申请不符合此标准，它将向申请人发出拒绝提交(“RTF”)决定。通常，RTF的基础是行政不完整，如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学不完整，如遗漏评估安全性和有效性或提供适当使用说明所需的关键数据、信息或分析；或信息的内容、呈现或组织不充分，从而无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。

在提交申请被接受后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查该申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对新分子实体标准申请的初步审查，而对于具有“优先审查”的申请，FDA有六个月的时间完成对标准申请的初步审查。在PDUFA的框架下，FDA有十个月的时间来完成对新分子实体的标准申请的初步审查。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在申请人提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对申请的审查超过PDUFA目标日期的情况并不少见。

在审查申请的过程中，FDA通常会向申请人提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行审批前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。为了确保其雇员和第三方承办商遵守cGMP和GCP，申请人可能会在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

此外，FDA可能会将申请，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请，以及在什么条件下批准该申请。通常，咨询委员会是一个由独立专家组成的小组，其中包括临床医生和其他科学专家，他们审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。临床试验的数据并不总是决定性的，FDA或其咨询委员会对数据的解释可能与赞助商对相同数据的解释不同。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。

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如果FDA确定有必要提交REMS，以确保产品的益处大于其风险，并确保产品的安全使用，FDA也可能要求提交REMS。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登记表或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求，以及具体的REMS条款。如果FDA得出结论认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。

 

有关新发展区的决定

FDA对申请者进行审查，以确定产品是否安全，以及是否对其预期用途有效，后者是基于大量证据做出的。根据美国食品药品监督管理局对“实质性证据”的定义是：“由经过科学培训和经验认证的专家进行充分和严格控制的调查(包括临床调查)以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，这些专家可以公平和负责任地得出结论，根据产品在标签或建议标签中规定、推荐或建议的使用条件，该产品将具有其声称或所表示的效果。”

FDA对这一证据标准的解释是，要确定新产品的有效性，至少需要进行两次充分的、受控良好的临床调查。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单个试验可能满足这一标准。这一方法后来在1998年得到国会的认可，立法在相关部分规定，“如果[林业局]如果根据相关科学确定一项充分和控制良好的临床调查和确证证据(在调查之前或之后获得)的数据足以证明有效性，FDA可能会认为这些数据和证据构成实质性证据。“对法律的这一修改认识到FDA有可能发现一项充分的、控制良好的临床调查具有确认性证据，包括对照试验外的支持性数据，足以确立有效性。2019年12月，FDA发布了指南草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。它还没有最终敲定这一指导方针。

在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及生产设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发出完整的回复信(CRL)或批准信。为了达到这一结论，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这种“益处-风险”评估是由NDA中关于该产品的安全性和有效性的大量证据提供信息的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重程度以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定的风险。与这项评估相关的是，FDA审查小组将把所有单项审查和其他文件汇编成一个“行动包”，成为FDA审查的记录。然后审查小组发布一份建议，FDA的一名高级官员做出决定。

CRL表示申请的审核周期已结束，将不会以目前的形式批准该申请。CRL通常列出提交文件中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键3期临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发放CRL，申请人将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准申请人额外延长六个月的回应时间。FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。FDA已经采取的立场是，CRL不是最终的机构行动，使该决定受到司法审查。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。也就是说，批准将仅限于FDA批准的标签中描述的使用条件(例如，患者人数、适应症)。此外，根据需要解决的具体风险，FDA可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后试验(包括第4阶段临床试验)以进一步评估批准后产品的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括在REMS下的分销和使用限制或其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可能会根据上市后试验或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，某些类型的更改

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批准的产品，如增加新的适应症，制造变化和额外的标签声明，需要进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

根据2021年4月签署成为法律的确保创新法案，FDA必须在批准新药后30天内公布行动方案，总结其批准新药的决定。到目前为止，CRL还不是公开可用的文件。

 

审批后要求

根据FDA的批准生产或分销的药品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。此外，对任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及对临床数据补充应用的新申请费。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州政府机构登记他们的机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP要求。对生产流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果不能保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良反应，或生产工艺问题，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

•
限制产品的销售或制造、产品完全退出市场或产品召回；
•
对批准后的临床试验处以罚款、警告函或搁置；
•
FDA拒绝批准待批准的NDA或已批准的NDA的补充物，或暂停或撤销产品许可证批准；
•
扣押、扣留产品或者拒绝允许产品进出口的；
•
禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，该法规还包括直接面向消费者的广告的标准和法规、有关未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动。关于药物安全性或有效性的宣传声明在药物获得批准之前是被禁止的。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。

在美国，医疗保健专业人员通常被允许开出药品标签上没有描述的此类用途的药物，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物或生物的预期用途时将考虑的证据类型。在非常具体、狭隘的条件下，制造商可以从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。如果一家公司被发现推广标签外使用，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或

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分销药品。联邦政府已经对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

此外，处方药产品的分销受到各种联邦和州法律的约束，其中最新的法律仍在逐步纳入美国供应链和监管框架的过程中。“处方药营销法”(“PDMA”)是第一部为各州药品分销商的注册和监管设定最低标准，并对药品样品的分配进行监管的联邦法律。今天，PDMA和州法律都限制处方药产品样本的分发，并要求确保分发中的责任。美国国会最近颁布了“药品供应链安全法案”(“DSCSA”)，对FDCA进行了重大修订，包括用更全面的法定计划取代了PDMA中关于处方药批发分销的某些条款。DSCSA现在要求批发配送的统一国家标准，并首次要求第三方物流提供商；它还规定了在许可和处方药可追溯性领域的某些州法律的优先购买权。

第505(B)(2)条新发展区

大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含对拟议新药的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准另一种类型的NDA。这种类型的申请允许申请人部分地依赖FDA之前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于药物的非兴奋剂机构，而该药物为证明该药物是否安全和有效而进行的调查，以及申请人赖以批准申请的调查，“并非由申请人或为申请人进行，而申请人亦没有从进行调查的人或为其进行调查的人取得转介或使用的权利”，则条例第505(B)(2)条适用于该药物的非兴奋剂机构。

第505(B)(2)条授权FDA根据非申请人开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了一条替代的、可能更快捷的途径。如果第505(B)(2)条的申请人能够证明依赖FDA先前的批准在科学上是合适的，申请人就可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以批准所有或部分参考产品已获批准的标签适应症，以及第505(B)(2)条申请人寻求的任何新适应症的候选新药。

仿制药与监管排他性

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA之前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请(“ANDA”)。为支持这类申请，仿制药制造商可依赖先前根据保密协议批准的药物产品(称为参考上市药物(RLD))先前进行的临床前和临床测试。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在活性成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有“生物等效性”。根据该法规，如果“仿制药的吸收速率和吸收程度与上市药物的吸收速率和吸收程度没有显著差异”，则仿制药在生物上等同于RLD。

一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”(也称为橙皮书)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。临床医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州法律和众多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方临床医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

根据Hatch-Waxman法案，FDA可能不会批准ANDA或505(B)(2)申请，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学物质(“NCE”)的新药提供了为期五年的非专利数据独占权。就本条款而言，fda一贯采取的立场是

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NCE是一种不含任何活性部分的药物，此前FDA在任何其他NDA中都批准了NCE。这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。活性部分是负责药物的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE独家专利已被授予的情况下，仿制药或后续药物申请在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交申请附有第四段证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准四年后提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果新的临床研究的法定要求得到满足，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，三年独家经营权的裁决并不阻止FDA接受自原始药物产品批准之日起寻求批准该药物仿制药的ANDA。FDA通常在产品获得批准前不久做出关于数据独家奖励的决定。

FDA必须为某些仿制药建立优先审查轨道，要求FDA在八个月内审查一种药物申请，该药物在橙皮书中列出的批准药物不超过三种，不再受任何专利或监管排他性保护，或在FDA的药品短缺名单上。新立法还授权FDA加快审查竞争对手的仿制药或仿制药竞争不足的药物，包括在提交申请之前与药品赞助商举行会议或向其提供建议。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的有效期

作为提交保密协议或某些补充申请的一部分，保密协议赞助商必须向FDA列出每一项专利，其中包括申请人的产品或批准的产品使用方法。一旦一种新药获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙皮书上发表。随着2021年1月橙书现代化法案的颁布，FDA对患者名单的管理规定基本上被写入了法律。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙子手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的涉及使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙皮书中为批准的产品列出的任何专利，证明的程度与ANDA申请人相同。

具体地说，申请人必须就每项专利证明：

•
未提交所需专利资料的；
•
上市专利已经过期；
•
所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；
•
所列专利无效、不可强制执行或不受新产品侵犯。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人未对所列专利提出异议或表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA申请将在要求参考产品的所有所列专利均已过期之前不会获得批准(涉及ANDA申请人未在寻求批准的适应症的使用方法专利除外)。

如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月。

如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙皮书中为批准的产品列出的任何专利，证明的程度与ANDA申请人相同。因此，对第505(B)(2)条保密协议的批准可以被搁置，直到要求参考产品的所有列出的专利都已过期，直到列在列表中的任何非专利独占性，例如获得NCE批准的独占性

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被引用产品的橙色手册已经过期，如果是第四款认证和随后的专利侵权诉讼，在较早的30个月之前，诉讼或侵权案件中对第505(B)(2)条申请人有利的裁决达成和解。

 

孤儿药物名称和排他性

美国的孤儿药物指定旨在鼓励赞助商开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品。在美国，根据法律规定，罕见疾病或疾病的定义是在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从该产品在美国的销售中收回开发和提供治疗该疾病或疾病的产品的成本。在美国，罕见疾病或疾病的定义是指在美国影响不到20万人或超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从该产品在美国的销售中收回开发和提供治疗该疾病或疾病的产品的成本。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品获得批准之日起七年内获得税收抵免和潜在的市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在申请批准该产品上市之前的任何时候提出。当一种产品根据可接受的保密要求从FDA孤儿产品开发办公室获得孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和审批过程。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或者为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品与已经批准的孤儿药物在其他方面是相同的产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种批准的产品，则该产品的发起人可以为随后的产品寻求并获得孤儿药物名称，以治疗相同的罕见疾病或疾病。多个赞助商可以获得同一产品的孤儿药物指定，用于相同的罕见疾病或疾病，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的选定适应症或使用，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一赞助商针对同一疾病或状况的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得独家经营权。

市场专营期从FDA批准上市申请之日开始，仅适用于指定用于治疗该产品的疾病或状况。在某些情况下，孤儿药物专营权不会阻止另一种产品的批准，包括如果拥有孤儿药物专营权的公司无法满足市场需求，或者随后的产品被证明在更好的疗效或安全性的基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿药物的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。根据前总统特朗普于2020年12月27日签署的综合立法，要求产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDCA修正案颁布之前获得孤儿药物指定但尚未获得FDA批准的药物产品。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。目前还不清楚FDA将如何执行这一法院裁决。

 

儿科排他性

儿科专营权在美国是一种非专利营销专有权，如果授予，可以额外附加6个月的专有权。对于药品，6个月的专有权可能附加在任何现有专利或监管专有权的期限内，包括根据FDCA的Hatch-Waxman条款提供的孤儿专有性和监管专有性。对于生物制品，六个月的期限可以附加到任何现有的监管排他性，但不附加到任何专利条款。儿科专营权的条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新产品有关的信息可能对该人群的健康产生益处，FDA提出儿科临床试验的书面请求，以及申请人同意在法定时间内进行并报告所要求的临床试验。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA的书面请求，则可以授予这六个月的排他性

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这样的数据。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为是公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管专有期或专利期延长6个月。虽然这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

 

专利期的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许对在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期进行长达五年的专利恢复。批准的恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延长。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期延长或恢复的申请。我们不能保证与我们的任何候选产品相关的任何美国专利的任何专利期延长，以及(如果获得)延长专利期的持续时间。

 

医疗保健合规性

在美国，生物制药制造商及其产品在联邦和州一级受到广泛的监管，例如旨在防止医疗保健行业欺诈和滥用的法律。医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户之间的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、向医疗保健提供者付款的报告以及患者隐私法律法规和其他医疗保健法律法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们的业务和/或财务安排。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规(包括仅当我们有上市产品时才适用的某些法律和法规)的限制，包括以下内容：

•
联邦虚假声明、虚假声明和民事罚款法律，除其他事项外，禁止任何人在知情的情况下提交或导致提交虚假声明以支付政府资金，或故意做出虚假声明或导致虚假声明以获得虚假索赔的支付，以及禁止任何人在知情的情况下提交或导致提交虚假声明以获得支付虚假索赔的法律，以及禁止任何人故意提交或导致提交虚假声明以支付虚假索赔的法律；
•
联邦医疗计划反回扣法，除其他事项外，禁止任何人直接或间接提供、索取、接受或提供报酬，以诱使个人转介或购买或订购根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划可支付的商品或服务；
•
1996年的联邦健康保险可携性和责任法案(“HIPAA”)，除了适用于医疗保健提供者和其他实体的隐私保护外，还禁止执行欺诈任何医疗福利计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的计划；
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联邦法律要求制药商向政府报告某些计算出的产品价格，或者向政府当局或私人实体提供某些折扣或回扣，通常作为政府医疗保健计划下的报销条件；
•
联邦公开支付(或联邦“阳光”法)，要求制药和医疗器械公司监控与某些医疗保健提供者的某些财务互动，并向美国卫生与公众服务部内的医疗保险和医疗补助服务中心(“CMS”)报告，以便重新向公众披露，以及某些医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
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联邦消费者保护法和不正当竞争法，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管；
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类似的州法律和法规，包括：州反回扣和虚假申报法；州法律要求制药公司遵守特定的合规标准，限制制药公司与医疗保健提供者之间的财务互动，或要求制药公司报告与向医疗保健提供者付款或营销支出有关的信息；以及关于隐私、安全和在某些情况下违反健康信息的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，往往没有得到HIPAA的先发制人，从而使合规努力复杂化；以及

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禁止贿赂和腐败的法律法规，如“反海外腐败法”(FCPA)，其中包括禁止美国公司及其员工和代理人直接或间接向外国政府官员、国际公共组织或外国政府所有或附属实体的雇员、外国公职候选人、外国政党或官员授权、承诺、提供或提供腐败或不当付款或任何其他有价值的东西，这些法律法规禁止美国公司及其雇员或代理人直接或间接地向外国政府官员、国际公共组织或外国政府所有或附属实体的雇员、外国政党或官员授权、承诺、提供或提供腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。

违反这些法律的行为将受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情况下被排除在联邦和州医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助。确保合规性既耗时又昂贵。欧盟和其他司法管辖区也存在类似的医疗法律法规，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求，以及监管个人信息隐私和安全的法律。

 

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于药品和生物制品的定价、限制医疗产品的覆盖范围和报销以及美国医疗保健系统的其他变化的提案。

2010年3月，美国国会颁布了“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经2010年“医疗保健和教育协调法案”(Health Care And Education Conciliation Act)(统称为“PPACA”)修订，其中包括对政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式进行修改。自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的医疗保险总额减少高达2%，从2013年4月开始生效，并将持续到2031年。根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案以及随后的立法，这些医疗保险自动减支已经暂停到2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着前总统特朗普于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》(简称《TCJA》)的颁布，国会废除了《个人授权》。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个人授权部分是PPACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，PPACA的剩余条款也是无效的。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战PPACA的合宪性。关于PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动，破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与COVID 19相关的并发症；根据医疗补助和PPACA的示威和豁免，可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使参加医疗补助和PPACA更加困难的政策；以及降低保险或经济援助的负担能力(包括对受抚养人的负担能力)的政策。

 

药品价格

处方药的价格在美国也一直是相当大的讨论主题。最近美国国会进行了几次调查，并提议和颁布了州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)下的药品成本。2020年，前总统特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入

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规章制度。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险(Medicare)对某些医生管理的药品的B部分支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规定受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。随着这一规则的发布，CMS表示，它将探索所有选项，将价值纳入联邦医疗保险B部分药品的支付，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划(“SIP”)，以将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前正在进行诉讼，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药品，目的是制定SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。

2021年7月9日，拜登总统签署了14063号行政令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示卫生和公众服务部在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题.”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使所有消费者和整个医疗保健系统更负担得起和更公平的药品价格；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药的市场变革，并提高透明度，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究，并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

 

联邦和州数据隐私法

根据HIPAA，HHS发布了法规，以保护受保护的健康信息的隐私和安全，这些信息由涵盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗信息交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者标识符的标准化。经2009年“健康信息技术促进经济和临床健康法案”及其条例(包括2013年1月25日公布的总括最终规则)修订的HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时规定了某些义务。除联邦隐私法规外，还有许多适用于我们业务的州法律管理健康信息的机密性和安全性。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。因此，州总检察长(以及私人原告)已经提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律法规。

此外，加利福尼亚州最近颁布了被称为美国第一部“类似GDPR”的法律，即“加州消费者隐私法”(CCPA)，它为消费者创造了新的个人隐私权(该词在法律中有广泛的定义)，并对处理消费者个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。

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家庭。CCPA于2020年1月1日生效，要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息，为这些消费者提供新的方式选择退出某些个人信息的销售，并允许对数据泄露采取新的诉讼理由。此外，从2023年1月1日起，加州隐私权法案(“CPRA”)将对CCPA进行重大修改，包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA可能会影响我们的业务活动，这取决于它是如何解释的，并体现了我们的业务不仅容易受到网络威胁，而且还会受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。

由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的范围很窄，我们目前或未来的一些业务活动，包括某些临床研究、销售和营销实践，以及向我们的客户提供某些项目和服务，可能会受到一项或多项此类隐私和数据安全法律的挑战。越来越高的合规环境，以及需要构建和维护强大而安全的系统以符合多个司法管辖区的不同隐私合规和/或报告要求，可能会增加医疗保健公司无法完全遵守其中一个或多个要求的可能性。如果我们的运营被发现违反了上述任何适用于我们的隐私或数据安全法律或法规，或任何其他适用于我们的法律，我们可能会受到惩罚，包括潜在的重大刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、合同损害、名誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和/或监督(如果我们受到同意法令或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们不利)。只要我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，就在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

美国兽药的审查和批准

除了寻求批准我们用于人类的候选产品外，我们还可能寻求某些兽医应用候选产品的批准。与人类新药产品一样，新的动物药物在获得FDA批准为安全有效之前，不得在美国上市。动物新药的审批要求和阶段与人类新药的要求和阶段类似。具体地说，FDA的兽医中心(CVM)负责根据申请人提交的新动物药物申请(NADA)来决定是否应批准一种新的兽药产品。NADA必须包含动物药物安全性和有效性的实质性证据，以及证明该产品将按照适用的cGMP和GLP实践进行生产和研究的数据和控制措施。

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要开始这一过程，申请者必须向CVM提交一份新的动物药物研究申请。申请者将与云服务器召开开发前会议，就提供满足NADA要求所需数据的计划达成总体一致。在这种情况下，申请人在进行必要的研究之前，必须将关键协议提交云服务器进行审查和同意。申请人将收集有关安全、功效和化学、制造和控制(CMC)的数据，并将其提交CVM进行审查，具体如下：

 

安全：

安全性研究和研究方案的设计和审查在研究开始之前完成，以帮助确保生成的数据符合FDA的要求。这些研究是在严格的质量控制下进行的，包括GLP，以确保数据的完整性。它们旨在清楚地定义安全边际，识别任何潜在的安全问题，并确定产品的安全剂量。然后在关键的现场疗效研究中对该剂量及其有效性进行评估，该产品在打算使用该产品的动物患者群体中进行研究。

功效：

早期的试点研究可以在实验室的猫或狗身上进行，以确定每种产品的有效性和剂量范围。当确定有效剂量后，在开始研究之前制定在真实世界条件下测试产品的研究方案。关键的现场药效研究方案在研究开始之前提交以供审查和同意，以帮助确保生成的数据将满足要求。这项研究必须与打算商业化的产品配方一起进行，并且是一项多点、随机、对照研究，通常采用安慰剂对照。

CMC：

为了确保新的动物药物产品能够始终如一地生产，FDA将要求申请者提供有效成分制造过程的文件，以及适用于该过程的控制措施，以确保有效成分和最终商业产品的配方符合某些标准，包括纯度和稳定性。在产品获得批准后，申请人将被要求在对这些程序或生产现场进行任何更改之前与FDA进行沟通。活性成分和商业配方都必须在实行cGMP的设施中生产。

 

一旦提交并审查了每个技术部分(安全性、有效性和CMC)的所有数据，CVM将在每个部分审查完成时出具技术部分完成书。当这三封信发出后，申请人将编写一份信息自由摘要草案、建议的标签和所有其他相关信息，并将这些作为行政NADA提交CVM审查。一般来说，如果提交的NADA没有不足之处，NADA将在提交行政NADA后的四到六个月内发放。这项审查将根据“动物药物使用费法案”中规定的时间表进行。FDA批准NADA的依据记录在“信息自由摘要”(Freedom Of Information Summary)中。法律要求对产品进行审批后的监控，并向云服务器的监督合规组提供报告。产品质量缺陷、不良后果或意外结果的报告也必须按照相关监管要求出具。

 

欧盟对药品的审查和批准

 

除了美国的法规外，我们还将遵守有关我们产品在美国境外的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规。无论我们的候选产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国或经济地区(如27个成员国的欧盟)的可比监管机构的批准，然后才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。在欧盟，我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

 

除欧盟/欧洲经济区(“EEA”)适用统一的药品监管规则外，临床试验、产品许可、定价和报销的审批流程和要求在国家和司法管辖区之间差别很大，可能涉及额外的测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家或司法管辖区的监管批准不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。

 

临床试验批准

 

临床试验指令2001/20/EC、关于GCP的指令2005/28/EC以及欧盟个别成员国的相关国家实施条款管理着欧盟临床试验审批制度。根据这一制度，申请者必须事先获得将要进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。

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指挥。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请必须附有IMPD(通用技术文件)，其中包括2001/20/EC指令、2005/28/EC指令规定的支持信息，以及相关的欧盟成员国实施国家规定，并在适用的指南文件中进一步详细说明。临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的国家主管部门和成员国道德委员会报告。

 

2014年4月，通过了新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号(“临床试验条例”)。《临床试验条例》旨在简化欧盟临床试验的审批程序。该规定的主要特点包括：简化了通过单一入口点--“欧盟门户”--的申请程序；为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验发起人报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(有关成员国)的主管当局进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关伦理委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

 

新法规计划于2022年1月31日生效，此前欧盟委员会(European Commission)于2020年年中通过独立审计确认了临床试验信息系统的全部功能。“临床试验条例”将在所有欧盟成员国开始实施，废除目前的临床试验指令2001/20/EC。在欧盟进行的所有临床试验将继续受到当前适用条款的约束，直到新的临床试验条例于2022年1月底生效。根据过渡性规定，如果一项临床试验自“临床试验规例”生效之日起持续超过3年，“临床试验规例”届时将开始适用于该临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

药品审批程序

根据欧洲临床试验指令，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验批准制度。根据这一制度，申请者必须获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后才能开始临床试验。临床试验申请必须附有一份研究用药品档案(“IMPD”)，其中包含欧洲临床试验指令和成员国相应的国家法律规定的支持信息，并在适用的指导文件中进一步详细说明。

要在欧盟监管体系下获得产品的上市批准，申请人必须按照集中或分散的程序提交MAA。集中程序规定由欧盟授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。对于特定的产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药物的产品、先进治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理对患者有利的产品，集中处理可以是可选的。

根据中央程序，环境管理协会辖下的人用药物委员会(下称“委员会”)负责对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧盟的中央程序，当申请人须提供补充资料或书面或口头解释以回应CHMP的问题时，评估MAA的最长时限为210天(不包括计时器)。在特殊情况下，当一种医药产品从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，具有重大意义时，CHMP可能会给予加速评估。在这种情况下，EMA确保在150天内给出CHMP的意见。

 

希望在欧盟各成员国销售产品的申请者可以使用分散的程序，这些国家的产品以前没有在任何欧盟成员国获得营销批准。分散程序规定由一个或多个其他或有关成员国批准由申请人指定的一个成员国(称为参考成员国)执行的申请评估。根据这一程序，申请人根据相同的档案提交申请。

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以及相关材料，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案，分发给参考成员国和有关成员国。参考成员国在收到有效申请后210天内编写评估报告草案和相关材料草案。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告及相关材料之日起90天内决定是否批准该评估报告及相关材料。

如果成员国以公共卫生潜在严重风险为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，最终可能提交欧共体，欧共体的决定对所有成员国都具有约束力。

在此框架内，制造商可根据指令2001/83/EC第10条第(3)款申请批准混合医药产品。混合应用在一定程度上依赖于来自参考产品的信息和数据，以及来自适当的临床前试验和临床试验的新数据。当建议的产品不符合仿制药的严格定义，或者生物利用度研究不能用来证明生物等效性，或者仿制药的活性物质、治疗适应症、强度、药剂形式或给药途径与参考药物相比发生变化时，此类申请是必要的。在这种情况下，测试和试验的结果必须符合经第2003/63/EC号指令修订的2001/83/EC号指令附件中要求的数据含量标准。

当参考产品通过集中式程序被授权上市时，混合医药产品应用程序可以自动进入该程序。如果参比产品是通过分散程序授权的，如果申请人证明该医药产品构成了一项重大的治疗、科学或技术创新，或者批准该医药产品的社区授权符合社区一级患者的利益，则可以接受混合申请，以供在集中程序下审议。

 

儿科研究

在欧盟获得营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的涵盖所有儿科人群的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一项或多项措施批准了特定产品的豁免、类别豁免或延期。(EC)第1901/2006号条例(称为“儿科条例”)规定了所有营销授权程序的各自要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会(下称“PDCO”)可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。在以下情况下，PDCO也可以给予豁免：(A)该产品很可能对部分或全部儿童人群无效或不安全；(B)该疾病或状况仅发生在成人人群中；或(C)该产品对儿童人群的现有治疗没有显著的治疗益处，因此不需要或不适合在儿童中开发一种药物。(C)由于以下原因，该产品在儿童人群中的开发可能无效或不安全；(B)该疾病或状况仅发生在成人人群中；或(C)该产品对儿童人群的现有治疗没有显著的治疗益处。在提交MAA或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

素数名称

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药物(PRIME)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的具有重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商获得了许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP或高级治疗委员会的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会层面对该产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于整体发展和监管战略的指导。

授权期和续约期

营销授权原则上有效期为五年，在EMA或授权成员国主管当局重新评估风险-收益平衡的基础上，营销授权可以在五年后续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续订，营销授权的有效期为无限量

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除非欧共体或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由，决定再延长一次五年。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。

营销授权后的监管要求

与美国一样，医药产品的营销授权持有人和制造商在获得制造和营销授权之前和之后都要接受欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管部门的全面监管。例如，持有欧盟药品上市授权的人必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这些法规和指南对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性有许多要求。欧盟医药产品的制造过程也受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律中规定的各种要求，包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准。

 

在欧盟，批准产品的广告和促销受欧盟成员国关于医药产品促销、与临床医生互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管当局批准的产品特性摘要(“SmPC”)。推广不符合SmPC的医药产品被认为构成了标签外的推广，这在欧盟是被禁止的。

 

数据和市场独占性

 

在欧盟，NCE在市场授权后有资格获得八年的数据独家经营权和另外两年的市场独家经营权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药(缩写)申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可以参考，但在两年内不能获得批准。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学物质，赞助商能够获得规定的数据独占期，但另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司能够完成完整的MAA，包括药物测试、临床前测试和临床试验的完整数据库，并获得其产品的上市批准。

 

孤儿药物名称和排他性

 

在欧盟，指定孤儿医疗产品的标准原则上与美国相似。根据(EC)141/2000号法规第3条，如果一种医疗产品用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)当提出申请时，该疾病在欧盟的影响不超过万分之五，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，则该产品可被指定为孤儿。(B)根据(EC)第141/2000号法规的第3条，如果一种医疗产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则该产品将不会产生足够的回报，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报。在欧盟授权销售的此类疾病的预防或治疗，或者如果存在此类方法，则该产品将对受该疾病影响的人有重大益处。在条例(EC)847/2000中，“显著受益”一词被定义为临床上相关的优势或对患者护理的重大贡献。

 

孤儿药品有资格获得减费或免费等财政奖励，并在获得营销授权后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占权。在这十年的市场独占期内，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局不能接受同一适应症的类似医药产品的营销授权申请。类似医药产品被定义为含有与授权孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。孤儿指定申请必须在申请上市许可之前提交。如果孤儿被指定为孤儿，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交营销授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

 

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如果在第五年结束时确定产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，那么欧盟的十年市场独占权可能会减少到六年。此外，在下列情况下，可以随时批准同一适应症的类似产品上市：(1)第二申请人可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(2)申请人同意第二次申请孤儿药品；或(3)申请人不能提供足够的孤儿药品。

 

儿科排他性

 

如果申请人在所有欧盟成员国获得营销授权，或获得欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长SPC的期限获得额外6个月的合格专利保护，或者由营销授权持有人选择将监管市场独占权从10年延长至11年。

 

专利期延长

 

欧盟还规定通过SPC延长专利期。获得SPC的规则和要求类似于美国的规则和要求。SPC可以将专利的有效期在原定到期日之后延长最多五年，并可以为一种药物提供最长15年的市场独家经营权。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可能会再延长6个月。虽然SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在每个国家的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

 

批准产品的报销和定价决定

 

在欧盟，各国的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了报销价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品的折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。医疗费用特别是处方药的下行压力越来越大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即欧盟成员国低价和高价之间的套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，都会允许对任何产品进行有利的报销和定价安排。

 

一般资料保障规例

 

美国以外的许多国家都有严格的法律来管理个人信息的隐私和安全。关于位于欧洲经济区的个人的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据的处理，均受2018年5月25日生效的GDPR的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理这些数据之前，必须征得与敏感个人数据相关的个人的同意。该条例对处理属於该条例范围内的个人资料的公司施加的责任，包括向个人提供有关资料处理活动的资料、实施保障措施以保障个人资料的保安和保密性、委任资料保护主任、就违反资料事项作出通知，以及在聘用第三者处理器时采取若干措施。

 

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GDPR还对向欧洲经济区以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能高达2000万欧元或每年4%的罚款全球收入，以较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变他们的商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私保护框架(EU-U.S.Privacy Shield Framework)无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。欧盟法院的裁决还质疑了从欧洲经济区向美国转移个人数据的另一种数据转移方式-标准合同条款-的长期可行性。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。

 

英国退欧与英国的监管框架

 

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就《贸易与合作协定》(以下简称《协定》)中的新伙伴关系达成一致，该协定于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医药产品等保健品在内的商品贸易没有关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协议寻求将货物贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为英国不再是单一市场的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管大不列颠(根据国内法包括英格兰、苏格兰和威尔士)的药品和医疗器械，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。MHRA将依据“2012年人类药品条例”(SI 2012/1916)(经修订)(下称“HMR”)作为药品监管的基础。HMR已将在英国退出欧盟之前就已存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。

 

人力资本

 

我们相信，我们业务的成功从根本上要归功于我们最大的资产--我们的员工。为此，我们已投入大量资源，以吸引、挽留和发展人才，以及促进和维持工作人口的多元化。为了支持这些目标，我们的人力资源计划反映了我们对核心价值观(创新、勇气、紧迫感、弹性和能源)的承诺，旨在优先考虑员工的福祉，支持他们的职业目标，提供有竞争力的工资和福利，并通过努力使工作场所更令人满意、更具吸引力和包容性来提升我们的文化。

 

为了吸引、留住和奖励我们的员工，我们提供有竞争力的薪酬和福利计划，旨在支持我们员工及其家人的财务、身体和情感健康。我们目前为所有新员工提供公司股权，并作为与年度绩效考核和定期持续表彰奖励相关的奖励奖励给所有员工。我们的股权和现金激励计划旨在通过激励我们的员工尽力而为，实现我们和他们的目标，来增加股东价值和公司的成功。此外，我们的许多员工通过参与我们的员工股票购买计划成为公司的股东，该计划通过在递延纳税的基础上提供股票所有权，使我们员工的利益与我们的股东保持一致。我们还为我们的Section401(K)退休储蓄计划提供高达4%的员工缴费(最高为基本工资的5%)匹配。

 

我们努力为员工提供安全和健康的工作环境，并相信员工的整体健康、安全和健康对我们的长期成功和我们作为一家企业的成长至关重要。因此，我们为我们的员工及其家人提供各种创新、灵活和便捷的健康和健康计划，包括提供保护和保障的福利，以便他们能够安心应对可能需要一段时间离开工作或影响其财务状况的事件。我们的全职员工都有资格参加我们的健康、视力、牙科、人寿和长期残疾保险计划。为了鼓励员工跟上日常医疗的步伐并参与我们的健康计划，我们为参与计划的员工设立了健康报销账户，并帮助员工支付税前医疗费用，我们还为员工提供灵活的支出账户。我们在美国以外的员工获得有竞争力的薪酬和福利，这些薪酬和福利定期进行基准，以确保市场规范并反映我们的标准。全球所有员工都可以享受免费的虚拟健身计划、心理和情绪健康支持服务，以及帮助在职父母照看孩子和辅导的支持计划。这一好处还延伸到我们多样化的全球团队面临的老年人护理、宠物护理和其他需求。

 

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重要的是，自新冠肺炎疫情爆发以来，我们在我们所有的设施和地点实施并继续改进适当的安全措施，包括社会距离协议，鼓励员工在家工作，暂停非必要的工作旅行，经常为我们的工作空间消毒，并为在我们设施中实际存在的员工提供适当的个人防护装备。2021年10月，我们开始要求所有员工全面接种疫苗，但医疗和宗教豁免有限。我们预计将继续实施适当的安全措施，直到新冠肺炎疫情得到控制，我们可能会根据政府当局的要求或建议，或者我们认为符合我们员工、客户、合作伙伴和供应商的最佳利益的情况，采取进一步行动。

 

我们鼓励和支持员工的成长和发展，并在可能的情况下，寻求通过晋升、从组织内部调动和通过我们的员工推荐流程来填补职位空缺。通过与员工进行持续的绩效和发展对话、培训计划、定制的企业培训活动和研讨会以及其他培训活动，鼓励员工参加与其工作职责相关的培训活动，从而促进持续学习和职业发展。所有级别的员工，包括“新兴领导者”、现任经理和高管级别的员工，都有机会参加正式的学习和发展计划，这为我们表现最好的员工提供了一条至关重要的成长道路和连续性。

此外，我们坚信多样性是成功的关键驱动力。我们努力将具有不同背景、技能和文化的员工聚集在一起，并鼓励我们所有的员工保持一个尊重我们差异的工作环境。我们实施了全公司范围的多元化计划，以支持更多的意识和理解我们期望员工的行为，例如我们的多元化对话计划，该计划为我们的员工提供归属感、心理安全感和更强的社区感。我们与当地和全国性组织合作，支持在生物技术行业获得更多样化的劳动力，我们还与当地大学建立了关键的工作关系，随着我们扩大我们成功的年度实习计划，这些大学的大多数学生被确定为少数群体。

截至2022年2月22日，我们拥有442名员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们也没有经历过停工。我们相信与员工的关系很好。

企业责任

我们高度致力于环境、社会和公司治理(“ESG”)的政策和实践，积极影响我们的社会，保持和培育良好的公司治理。通过专注于这样的ESG政策和实践，我们相信我们可以在我们的社区中影响到有意义和积极的变化，并保持我们开放、合作的企业文化。2021年，我们最引以为豪的一些举措包括通过捐赠关键的个人防护设备，继续支持地方和国家学校、慈善组织和患者权益倡导团体。这包括口罩、手套、消毒剂等，以帮助因工作和社会因素而无法保持偏远的人群。鉴于新冠肺炎正在流行，我们能够将曾经的本地实习计划转变为全国性的虚拟计划，其中包括来自服务不足的社区和人口多元化的学校的学生，并与慈善组织合作，在第一代大学生中发现冉冉升起的新星。我们还使我们的员工能够通过慈善活动(如散步、比赛和其他面向个人和家庭的活动)影响变化。这使我们的员工能够在他们工作和生活的地方支持对他们很重要的事业，并与我们的使命、目标和愿景保持一致。

我们的ESG报告描述了我们对ESG计划的方法，可在我们的网站上找到，网址是：https://investors.karyopharm.com/corporate-sustainability.我们ESG报告中的信息未通过引用并入本10-K表格中。我们期待着在2022年及以后继续致力于回馈当地社区。

有关我们高管的信息

下表列出了截至2022年2月22日我们高管的姓名、年龄和职位：

 

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名字

 

年龄

 

职位

理查德·保尔森(Richard Paulson)，M.B.A.

 

54

 

总裁兼首席执行官

Sohanya Cheng，M.B.A.

 

39

 

执行副总裁兼首席商务官

Ran Frenkel，RPh.

 

53

 

执行副总裁兼首席开发官

迈克尔·马诺，J.D.

 

45

 

高级副总裁、总法律顾问兼秘书

迈克尔·梅森，C.P.A.，M.B.A.

 

47

 

执行副总裁、首席财务官兼财务主管

斯蒂芬·米切纳，制药公司。D。

 

43

 

高级副总裁兼首席商务官

莎伦·沙查姆。博士，工商管理硕士。

 

51

 

首席科学官

 

理查德·保尔森(Richard Paulson)，M.B.A.。保尔森先生自2021年5月以来一直担任我们的总裁兼首席执行官，并自2020年2月以来担任我们的董事会成员。在加入卡瑞奥帕姆之前，保尔森先生在2018年2月至2021年5月期间担任生物制药公司益普森北美公司的执行副总裁兼首席执行官。2015年至2018年2月，Paulson先生担任上市生物技术公司安进美国肿瘤学业务部副总裁兼总经理，在此之前，他是安进美国肿瘤学业务部营销副总裁、安进德国总经理以及安进中部和东部地区总经理。在加入安进之前，保尔森先生曾在辉瑞公司担任过多个全球领导职位，包括担任辉瑞南非公司和辉瑞捷克公司的总经理。保尔森之前还在加拿大葛兰素史克(GlaxoWellcome Plc)担任过各种销售、营销和市场准入职位，资历越来越高。保尔森先生拥有加拿大多伦多大学的工商管理硕士学位和加拿大萨斯喀彻温省大学的商业学士学位。

Sohanya Cheng，M.B.A.程女士于2021年6月加入卡拉帕姆，担任销售和商业副总裁，并自2021年12月以来一直担任我们的执行副总裁兼首席商务官。在加入卡瑞奥帕姆之前，程女士于2020年8月至2021年1月在上市制药公司箭头制药公司担任副总裁兼营销和企业事务主管。在此之前，程女士在公共生物技术公司安进工作了十年，在那里她担任过各种销售和营销领导职务，支持重要肿瘤学品牌的商业化，包括担任董事高管、多发性骨髓瘤业务营销和销售主管以及肿瘤学全国销售主管。郑女士拥有麻省理工学院斯隆管理学院的工商管理硕士学位和英国剑桥大学的生物化学理学学士和硕士学位。

Ran Frenkel，RPh.Frenkel先生于2014年加入卡育奥帕姆，担任卡里奥帕姆全球开发运营部执行副总裁，2015年至2020年8月担任执行副总裁兼首席开发运营官，并自2020年8月起担任我们的执行副总裁兼首席开发官。在加入Karyopamm之前，Frenkel先生在欧洲、以色列和美国担任过多个高级管理职务，最近的职务是2013年至2014年在国际临床研究机构Clinipace Worldwide担任董事欧洲、中东和非洲地区经理。在担任董事欧洲、中东和非洲地区董事总经理之前，Frenkel先生于2011年至2013年担任Clinipace Worldwide负责国际业务发展的副总裁。在加入Clinipace Worldwide之前，2007年至2011年，Frenkel先生建立并管理了PFC Pharma Focus AG以色列办事处，该办事处于2011年被Clinipace Worldwide收购；2004年至2007年，他在Actelion制药公司担任董事经理，负责公司在以色列的所有科学和商业事务。弗伦克尔先生获得了希伯来大学的医学学士学位。

迈克尔·马诺，J.D.Mano先生于2020年12月加入Karyopharm，担任高级副总裁、总法律顾问和秘书，拥有超过15年的法律经验。在加入Karyopamm之前，Mano先生于2018年1月至2020年12月担任公共生物技术公司Biogen Inc.的业务开发部法律顾问，在那里他支持Biogen的全球业务开发平台。在此之前，他于2013年至2018年1月在国际律师事务所Proskauer Rose LLP担任高级律师，在那里他代表客户处理广泛的公司事务。在加入Proskauer Rose LLP之前，Mano先生从事私人法律业务，在广泛的公司事务中代表生命科学行业的客户。Mano先生拥有圣迈克尔学院政治学和社会学学士学位和华盛顿大学法学院法学博士学位。

迈克尔·梅森，C.P.A.，M.B.A.梅森先生于2019年2月加入卡廖帕姆，担任我们的高级副总裁、首席财务官兼财务主管，并于2021年6月被任命为执行副总裁、首席财务官兼财务主管。Mason先生于2011年至2019年2月担任上市生物制药公司Alnylam PharmPharmticals，Inc.(“Alnylam”)财务副总裁兼财务主管，2011年至2018年10月担任首席会计官，2011年至2016年及2017年1月至2017年5月担任首席财务官。从2005年到2011年，梅森先生担任Alnylam的公司总监。2000年至2005年，梅森先生曾在上市生物技术公司Praecis PharmPharmticals Inc.(“Praecis”)担任多个财务和商业职位，包括担任公司总监。在加入Praecis之前，梅森先生在毕马威会计师事务所(KPMG LLP)从事审计业务，这是一家全国性的审计、税务和咨询服务公司。梅森先生拥有斯特森大学工商管理学士学位和巴布森学院工商管理硕士学位，是一名注册会计师。

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斯蒂芬·米切纳，药学博士。米切纳博士自2020年12月以来一直担任我们的首席商务官。在加入卡瑞奥帕姆之前，米切纳博士于2019年8月至2020年12月在上市生物技术公司Axcella Health Inc.(以下简称Axcella)担任首席商务官兼战略财务主管，并于2018年9月至2019年8月担任高级副总裁兼首席商务官。在加入Axcella之前，米切纳博士在上市制药公司诺华公司工作了15年，在其肿瘤学业务的美国和国际职位上担任着越来越重要的职位。他于2016年至2018年8月担任战略、合作伙伴和运营主管，并于2013年至2016年担任澳大利亚和新西兰肿瘤学特许经营主管。在诺华任职期间，他还担任过各种商业、医疗和业务开发职务，包括业务特许经营主管、肿瘤学、全球医药战略董事和全球新产品董事。米切纳博士获得了北卡罗来纳大学教堂山分校的药学博士学位。

莎伦·沙查姆(Sharon Shacham)，博士，工商管理硕士(M.B.A.)沙查姆博士于2008年创立了卡里奥帕姆，并自2010年以来一直担任我们的首席科学官。沙查姆博士于2013年至2021年5月担任我们的总裁，于2012年至2013年担任研发总裁，于2010年至2012年担任我们的研发主管，并于2010年至2011年担任我们的总裁兼首席执行官。沙查姆博士是我们科学顾问委员会的联合主席。从2006年到2009年，她在生物制药公司Epix担任药物开发高级副总裁，该公司于2009年经历了清算程序。她从2000年开始在Predex担任董事，负责算法和软件开发，直到2006年Predex并入Epix。沙查姆博士获得了她的理科学士学位。特拉维夫大学化学博士和工商管理硕士。

有关我们董事的信息

 

下表列出了我们现任董事的姓名、年龄和职位：

 

名字

 

年龄

 

职位

理查德·保尔森，工商管理硕士。

 

54

 

卡里奥帕姆公司总裁兼首席执行官

巴里·E·格林

 

58

 

生物制药公司Sage Treeutics，Inc.首席执行官

加伦·G·博林

 

74

 

生物制药公司星座制药公司前执行副总裁

彼得·霍尼格，医学博士，每小时英里

 

65

 

原制药公司辉瑞高级副总裁兼全球监管事务负责人

迈克尔·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)，医学博士，博士。

 

58

 

卡拉帕姆高级临床顾问兼卡拉帕姆前首席执行官

曼苏尔·拉扎·米孜医学博士

 

60

 

丹麦哥本哈根大学医院肿瘤科首席肿瘤学家和北欧妇科肿瘤学会医学董事

克里斯蒂·J·奥利格

 

52

 

生物技术公司基因泰克(Genentech，Inc.)肿瘤学业务部前高级副总裁

迪帕·R·帕基亚纳坦博士

 

57

 

德尔福风险投资公司(Delphi Ventures)的管理成员，这是一家专注于生物技术和医疗设备投资的风险投资公司

陈绍尔

 

49

 

生物技术公司阿迪凯特生物公司总裁、首席执行官兼董事

 

可用的信息

我们的互联网站是http://www.karyopharm.com.我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订后的1934年证券交易法第13(A)和15(D)节提交或提交的报告修正案。我们以电子方式向美国证券交易委员会提交这些报告或向美国证券交易委员会提交此类报告后，我们会在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、发展计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者”的部分中的信息作为有关我们的信息来源。对本网站的引用仅为不活跃的文本参考，本网站的内容不应被视为通过引用包含在本10-K表格年度报告中。

我们的商业行为和道德准则、公司治理准则以及我们董事会的审计、薪酬、提名、公司治理和合规以及商业化和投资组合委员会的章程都可以在我们的网站http://www.karyopharm.com上“公司治理”下的“投资者”部分找到。股东可以写信给投资者关系部，要求免费复制这些文件中的任何一份，地址：Wells Avenue，85 Wells Avenue，2，Karyopamm Treeutics Inc.发送马萨诸塞州牛顿市楼层，邮编：02459，美国

50

目录

 

第1A项。国际扶轮sK因子。

除了本10-K表格年度报告和我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中列出的其他信息外，在评估我们和我们的业务时，还应仔细考虑以下重大风险因素。投资我们的普通股有很高的风险。如果下列风险和不确定性实际发生，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。下面描述的风险并不是详尽的，也不是我们面临的唯一风险。新的风险因素可能会不时出现，我们无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生的影响。

对XPOVIO的引用®(Selinexor)也请参阅NEXPOVIO®(Selinexor)在讨论其在美国境外的批准和商业化时

与商业化和产品开发相关的风险

我们的业务在很大程度上依赖于XPOVIO的商业成功。如果我们单独或与我们的合作伙伴不能及时成功地将XPOVIO或其他产品或候选产品的当前和未来适应症商业化，包括获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的广泛市场接受，我们的业务、财务状况和未来的盈利能力将受到严重损害。

我们的业务和从治疗癌症和其他人类疾病的药物销售中获得产品收入的能力在很大程度上取决于我们和我们的合作者成功将我们的主导药物XPOVIO商业化的能力®(Selinexor)在全球范围内，目前批准的和未来的适应症，以及我们的产品和候选产品的市场采用率和持续使用水平(如果获得批准)。XPOVIO目前在美国被批准用于多种血液恶性肿瘤适应症，包括与VELCADE联合使用®联合应用硼替佐米(Bortezomib)和地塞米松(地塞米松)治疗多发性骨髓瘤，联合地塞米松治疗经过严重预处理的多发性骨髓瘤患者，以及作为单一疗法治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)。基于我们的产品和候选产品的好处推动医疗界和第三方付款人采用的努力需要大量资源，而且可能不会成功。XPOVIO和任何当前或未来的候选产品(无论是单独还是与第三方合作)的成功(包括实现并保持足够的市场采用率)取决于几个因素，包括：

•
根据我们波士顿第三阶段研究的结果，或基于XPOVIO可能被批准的任何未来适应症，或我们获得市场批准的任何候选产品，在扩大的XPOVIO适应症获得批准后，我们成功推出并在早期治疗系列中广泛采用我们批准的产品的能力；
•
与替代疗法相比，我们的产品或候选产品的实际或感知的优势或劣势，包括它们各自的安全性、耐受性和有效性、潜在的便利性和易用性、可获得性或成本效益；
•
我们的销售、营销、制造和分销战略和运营的有效性；
•
我们产品的竞争格局，包括新的竞争产品进入市场的时机，以及这些产品获得市场接受的水平和速度；
•
我们收集和分析的任何新数据与之前的结果是否一致，无论这些数据是否支持XPOVIO良好的安全性、有效性和有效性概况，以及对我们的美国食品和药物管理局(FDA)批准和/或FDA针对XPOVIO的包装插入和类似的外国监管批准和包装插入的任何潜在影响；
•
我们有能力遵守FDA和类似的外国监管机构的上市后要求和承诺，包括及时成功地进行其他研究，确认XPOVIO的临床疗效、有效性和安全性，并得到FDA的接受，例如与FDA根据SADAL研究结果批准XPOVIO治疗DLBCL患者相关的要求，该要求是根据FDA的加速审批计划批准的；
•
患者、医疗界和第三方付款人接受XPOVIO的当前和未来适应症以及我们的候选产品(如果获得批准)；
•
获得并维护第三方付款人(包括政府付款人)对XPOVIO和我们的候选产品的承保范围、适当定价和报销(如果获得批准)；

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目录

•
在没有第三方保险的情况下，患者愿意自掏腰包或在第三方保险下作为自付金额支付的意愿；
•
我们在我们的产品中和对我们的产品强制执行知识产权的能力，以禁止第三方销售竞争产品，以及我们避免第三方专利干涉或知识产权侵权索赔的能力；
•
目前和未来对我们批准的或未来的适应症和患者人数的限制或限制，或其他不利的监管行动；
•
我们对制造商、许可合作伙伴、分销商、供应商和其他业务合作伙伴的表现，我们对这些业务伙伴的控制是有限的；
•
对我们的任何产品或候选产品的市场规模和市场潜力的任何重大错误估计；
•
建立和保持商业制造能力或与第三方制造商进行安排；
•
目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开出这些疗法的意愿，部分基于他们对我们的临床试验数据和/或实际或感知的安全性、耐受性和有效性的看法；
•
对我们批准的产品保持可接受的安全性和耐受性，包括任何副作用的流行率和严重程度；
•
能够以有竞争力的价格出售我们的产品；
•
对本公司产品的负面宣传或对竞争产品的正面宣传；
•
我们是否有能力遵守现有和新的医疗法律和法规，包括与这些法律和法规相关的政府定价、价格报告和其他披露要求，以及这些要求对医生处方做法和付款人覆盖范围的潜在影响；以及
•
新型冠状病毒病(“新冠肺炎”)大流行对上述因素的影响，包括我们的销售专业人员由于旅行限制或非患者准入限制而无法亲自与医疗专业人员会面。

如果我们自己或与我们的合作伙伴不能及时实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功将XPOVIO或我们的候选产品商业化(如果获得批准)，这将严重损害我们的业务。

我们面临着激烈的竞争，这可能导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化药物。

新药的发现、开发和商业化竞争激烈，特别是在癌症领域。我们和我们的合作者在XPOVIO方面面临竞争，未来我们可能寻求发现、开发或商业化的任何候选产品都将面临竞争，竞争来自世界各地的大型制药公司、专业制药公司、生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构，其中许多机构在研发、制造、临床前研究、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们大得多的财力和专业知识。目前有许多主要的制药、专业制药和生物技术公司在营销和销售药物，和/或正在致力于开发治疗癌症和其他疾病适应症的药物，我们和我们的合作者正在开发我们的候选产品。例如，BLENREP(Belantamab Mafodotin)，ABECMA®美国食品和药物管理局分别于2020年、2021年和2022年批准依达卡汀(依达卡汀)和西拉卡汀(cilta-cel)用于多发性骨髓瘤的治疗。此外，一些新的作用机制正在临床开发中，可能会进入多发性骨髓瘤市场，如强生/杨森的teclistamab。这些抗癌药物或任何其他可能获得监管批准的药物的批准，可能会对治疗前景和我们的产品收入产生重大影响。见标题下的项目1商务-竞争请参阅本表格10-K的年报，了解更多有关竞争的资料。

我们最初专注于开发和商业化我们目前的癌症治疗产品和候选产品，市场上有多种可供选择的癌症治疗方法。在许多情况下，癌症药物被联合使用以提高疗效。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。这些批准的药物中有许多都是成熟的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。

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目录

保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药。我们的产品定价远高于竞争对手的仿制药，这可能使我们难以实现将我们的产品与现有疗法结合使用或用我们的产品取代现有疗法的商业战略。

此外，如果我们的竞争对手开发和商业化的药物比我们目前批准的任何产品或候选产品更有效、更安全、更耐受、更方便和/或成本更低，或者会使我们的产品过时或没有竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手还可能比我们或我们的合作者更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立更强大的市场地位，或者根本阻止我们或我们的合作者进入特定的适应症。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取与我们的计划互补或可能需要的技术方面与我们展开竞争。

如果我们不能有效地与现有或潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营就会受到影响。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的时间表和结果。如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有以其他方式产生积极的结果，我们或我们的合作者可能会在完成或最终无法完成此类候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟。

我们的长期成功在很大程度上取决于我们继续成功地开发Selinexor的新适应症的能力，我们的候选产品，包括eltanexor，或者我们可能开发或获得的任何新的候选产品。临床测试是昂贵的、耗时的、难以设计和实施的、结果本身就不确定的，并且在测试的任何阶段都可能失败。此外，任何候选产品在任何临床试验中未能证明其安全性和有效性可能会对Selinexor、Eltanexor或我们候选产品的观感产生负面影响，和/或导致FDA或其他监管机构要求在我们的任何候选产品获得批准之前进行额外测试。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们或我们的合作者获得我们候选产品的市场批准，包括但不限于以下内容：

•
延迟或未能与监管机构就试验设计达成协议，或收到要求我们修改临床试验设计、执行额外或意想不到的临床试验以获得批准或改变我们的监管策略的反馈，就像我们最近从FDA收到的关于SIENDO研究的反馈一样；
•
我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果或其他患者安全问题，包括不良副作用或其他意想不到的特征，我们可能会决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验、暂停正在进行的临床试验或放弃药物开发计划，包括因为发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；
•
我们临床试验的登记可能比我们预期的要慢，包括与其他正在进行的临床试验争夺与我们的候选产品相同的适应症的结果；
•
监管机构可能会修改批准我们的候选产品的要求，即使在对临床试验方案提供正面意见或以其他方式审查并提供意见之后，或者此类要求可能与我们预期的不同；
•
延迟或未能获得监管机构或机构审查委员会的必要授权，以允许我们或我们的研究人员开始临床试验、在预期试验地点进行临床试验，或在临床试验开始后暂停或终止临床试验；
•
延迟或未能与预期的临床试验地点或合同研究机构(“CRO”)就可接受的条款达成协议；
•
我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，或者参与者退出这些临床试验的比率可能比我们预期的要高；

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目录

•
我们的第三方承包商，包括制造商或CRO，可能不遵守法规要求，不能有效履行，或不能及时履行他们对我们的合同义务，或者根本不能；
•
我们或我们的调查人员可能被发现不符合监管要求；
•
我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高；
•
我们的候选产品或进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分；
•
任何帮助我们进行临床试验的合作伙伴或合作者都可能面临上述任何问题，并可能以他们认为对他们有利但对我们不利的方式进行临床试验；以及
•
持续的新冠肺炎大流行造成的负面影响，包括对医疗系统和我们试验地点进行试验的能力的影响。

新冠肺炎大流行已经并可能继续对我们的临床试验产生影响。有关更多信息，请参阅标题为的风险因素。“新冠肺炎疫情已经并预计将继续对我们的运营产生不利影响，包括我们的临床试验活动和商业运营，这可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响。” 然而，目前我们无法完全预测新冠肺炎疫情可能继续对我们启动和监督试验地点、招募和评估患者、提供研究药物和报告试验结果等能力产生的影响的范围。此外，由于新冠肺炎大流行，我们已经并可能继续经历监管过程中的延误，这可能会影响我们的审批时间表。例如，由欧洲药品管理局(“欧药局”)进行的与监管审查相关的检查目前由于某些与“新冠肺炎”相关的限制和影响而受到日程安排的延误。

此外，为了应对新冠肺炎大流行，食品和药物管理局于2020年3月18日发布了指导意见，并于2020年7月2日、2021年1月27日和2021年8月30日进行了更新，以解决大流行期间进行临床试验的问题。指导意见为受疫情影响的临床试验的赞助商列出了一些考虑因素，包括要求在临床研究报告(或作为单独的文件)中包括为管理研究而实施的应急措施，以及新冠肺炎对研究的任何干扰；按唯一的受试者标识符和研究地点列出所有受新冠肺炎相关研究干扰影响的研究参与者的名单，并描述个人参与情况是如何改变的；以及处理实施的应急措施(例如，参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对为研究报告的安全性和有效性结果的影响的分析和相应讨论。在对该指南的最新更新中，FDA解决了过去一年从临床医生那里收到的问题，这些医生正在调整他们在大流行环境中的操作。这些问题主要集中在何时暂停、继续或启动试验，以及如何提交对研究新药申请方案的修改，以及处理远程现场监测访问。

如果我们或我们的合作者被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，或无法及时或完全成功地完成我们候选产品的临床试验或其他测试，和/或如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们或我们的合作者可能：

•
延迟获得或根本没有获得该适应症或候选产品的上市批准；
•
在一些国家获得上市批准，在另一些国家则没有；
•
获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•
使用包括重大使用或分发限制或安全警告(包括盒装警告)的标签获得批准；
•
接受额外的上市后测试要求；
•
根据我们的协作协议，在几年内或根本不能获得特许权使用费或里程碑收入；或者
•
在获得上市批准后，将该产品从市场上撤下。

此外，我们不知道临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道，特别是由于新冠肺炎大流行。重大的临床试验延迟也可能缩短我们拥有独家商业化产品权利的任何期限，允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，或者削弱我们成功将产品商业化的能力，这将损害我们的业务和结果。

54

目录

运营部。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

与XPOVIO或未来产品或候选产品相关的严重不良或不可接受的副作用可能会推迟或阻止其监管批准，导致我们或我们的合作者暂停或停止临床试验，限制批准适应症的商业价值，或在任何上市批准后导致重大负面财务后果。

我们目前有四种治疗人类疾病的临床候选产品：Selinexor、Eltanexor、Verdinexor和KPT-9274。他们失败的风险很高。如果我们目前或未来的XPOVIO或我们的任何候选产品的适应症与不良副作用相关，或者具有临床试验或批准和/或商业化后意想不到的特征，我们可能需要放弃或限制它们的开发，或者将营销限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。

到目前为止，我们临床试验中的不良事件(“不良事件”)总体上是可预测的，通常也是可控的，包括通过预防性护理或减少剂量，尽管一些患者经历了更严重的不良事件。在我们的XPOVIO临床试验中，最常见的药物相关不良反应是乏力、恶心、食欲减退、腹泻、周围神经病变、上呼吸道感染、呕吐、红细胞减少、低钠血症、体重减轻、食欲下降、白内障、头晕、晕厥、意识水平低落和精神状态改变。这些副作用一般都是轻微或中度的。最常见的不良反应为3级或4级，这意味着它们的严重程度超过了轻度或中度，包括血小板减少症、淋巴细胞减少症、低磷血症、贫血、低钠血症和中性粒细胞减少症。到目前为止，多发性骨髓瘤患者群体中最常见的不良反应已经通过支持性治疗和剂量调整得到了管理。然而，由于不良反应，一些患者已经退出了我们的临床试验，我们的临床试验中的一些患者经历了严重的不良反应，我们和临床调查员认为与Selinexor有关。严重急性脑病一般是指导致死亡、危及生命、需要住院或延长住院时间、或导致正常生命功能严重永久中断、先天畸形或出生缺陷、或需要干预以防止此类后果的急性脑血管意外。

在我们的临床试验中或在监管部门批准后出现不良反应可能会导致任何获准上市的候选产品的标签受到更严格的限制，或者可能导致FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝批准任何候选产品上市，这可能会阻止我们从产品销售中获得足够的收入或最终实现盈利。与治疗相关的副作用还可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力，导致潜在的产品责任索赔，或导致患者和/或医疗保健提供者选择替代疗程。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。对医疗保健专业人员的培训或教育不足，无法识别或管理XPOVIO或我们的候选产品的潜在副作用，如果获得批准，可能会导致与治疗相关的副作用增加，并导致患者停止治疗。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们的试验结果可能会显示副作用的严重程度和流行率高得令人无法接受。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们或我们的合作者停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。许多化合物最初在治疗癌症或其他疾病的早期试验中表现出希望，但后来发现它们会产生副作用，阻碍这种化合物的进一步发展。如果在我们或我们的合作者的任何候选产品获得批准和/或商业化之后发生此类事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

•
监管部门可以撤销对该药品的批准；
•
监管部门可能要求在标签上附加警告，或实施分发或使用限制；
•
患者和/或医疗保健提供者可以选择使用具有或被认为具有更多可耐受副作用的其他治疗方案；
•
监管部门可能要求进行一项或多项上市后研究；
•
我们可能需要制定一份用药指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者；
•
我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及
•
我们的声誉可能会受损。

此外，我们、我们的合作者和我们的临床试验研究人员目前正在确定严重的不良反应或不可接受的副作用是否与药物有关。Fda或外国监管机构可能不同意我们、我们的合作者或我们的临床试验。

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目录

研究人员对临床试验数据的解释，以及我们、我们的合作者或我们的临床试验研究人员得出的结论，即严重的不良反应或不可接受的副作用与药物无关。FDA或外国监管机构可能要求我们提供更多与我们的产品或候选产品的安全性相关的信息，包括支持批准的额外临床前或临床数据，这可能会导致我们产生额外费用、延迟或阻止我们的某个候选产品的批准，和/或延迟或导致我们改变商业化计划，或者我们可能决定完全放弃候选产品的开发。

这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们的合作伙伴获得或维持市场对受影响的候选产品的接受程度(如果获得批准)，或者可能大幅增加开发或商业化的成本和开支，从而延迟或阻止我们从产品销售中获得足够的收入，并损害我们的业务和运营结果。

新冠肺炎疫情已经并预计将继续对我们的运营产生不利影响，包括我们的临床试验活动和商业运营，这可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

由于新冠肺炎大流行已经影响到全球经济的许多领域，我们已经并预计将继续经历可能对我们的业务、临床试验活动和商业运营产生不利影响的中断，包括：

•
对XPOVIO收入的负面影响，随着新冠肺炎疫情的持续，这种影响可能会持续下去，包括由于我们的销售队伍和患者与医疗专业人员面对面会面的能力下降而导致的新患者人数减少；
•
延迟或难以招募患者参加我们的临床试验；
•
延误或难以启动新的临床研究，包括临床现场启动和监督，以及招聘临床现场调查员和临床现场工作人员的困难；
•
减少或转移用于进行临床试验的医疗资源，包括将作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员分流；
•
中断关键临床试验活动，如临床试验现场数据监测，原因是政府官员或实体、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，或临床试验患者探视和研究程序中断(特别是任何可能被认为不必要的程序)，这可能会影响临床试验数据和临床研究终点的完整性；
•
FDA和类似的外国监管机构(包括EMA)的运作中断或延迟，这已经并可能影响监管审查和批准时间表，例如EMA根据波士顿研究的结果或任何未来的MAA对我们治疗多发性骨髓瘤的Selinexor的营销授权申请(“MAA”)进行的审查；
•
由于我们业务所依赖的第三方供应商与新冠肺炎相关的业务中断，对我们运营的任何或所有方面都产生了负面影响。包括供应链中断；以及
•
由于员工或其家人生病、员工希望避免与一大群人接触以及对在家工作的日益依赖等原因，本应专注于开展业务的员工资源受到限制。

流感对我们的业务(包括商业销售和临床试验)造成的全面影响将取决于疫苗的可用性、接种率和有效性，以及随着病毒新毒株的进化，疫苗对奥密克戎变异株或任何其他变异株的有效性，以及治疗方法和未来的发展，所有这些都具有很高的不确定性，无法放心地预测，例如大流行的持续时间和严重程度，以及美国和其他国家采取行动控制和治疗疾病的有效性。此外，2021年10月，我们开始要求所有员工全面接种疫苗，但医疗和宗教豁免有限。我们目前无法预测疫苗授权对我们业务或与我们有业务往来的第三方业务的影响。如果大量员工或关键员工不遵守要求，我们的业务可能会受到负面影响，我们可能会因为疫苗要求政策而遇到劳动力流失或难以找到未来员工的情况。由于新冠肺炎大流行的严重程度和持续时间持续存在不确定性，包括新冠肺炎新变种的出现，如奥密克戎变种，我们无法预测我们迄今的应对措施或未来可能采取的行动是否会有效地减轻新冠肺炎大流行对我们的业务、运营业绩或财务状况的影响。因此，我们目前无法预测新冠肺炎疫情对我们的运营、流动性和财务业绩的未来影响。

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目录

以前临床试验的结果可能不能预测未来的试验结果，中期或主要数据可能会根据对数据的完整分析而发生变化或进行资格鉴定。

临床失败可能发生在临床发展过程的任何阶段，因此，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。例如，我们的Selinexor第一阶段和第二阶段临床试验的某些数据是基于我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据。这些数据的最终确定和清理可能会改变从我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据中得出的结论，这些数据显示出的结果不如我们目前预期的那么有希望。此外，由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案和其他试验方案的遵守以及临床试验参与者的退出率。我们不知道我们可能进行的任何第二阶段、第三阶段或其他临床试验是否会显示出一致或足够的疗效和安全性数据，足以获得监管部门的批准，如果获得批准，就可以将我们的候选产品推向市场。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司在早期开发取得积极结果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。

我们可能会公开披露我们临床试验的初步、中期或主要数据。这些临时更新是基于对当时可获得的数据的初步分析，随着更多患者数据的获得以及对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查，结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。例如，2022年2月8日，我们宣布了3期SIENDO研究的正面顶线数据结果。2022年2月25日，我们在sNDA前的一次会议上与FDA讨论了这些数据。我们和FDA会议的与会者对这项研究的统计学意义和对整个研究人群的总体临床益处有不同的看法。对于这项研究或我们报告的任何其他初步、中期或顶线数据，我们都会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分。我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据，或者我们的结论可能与FDA或其他监管机构的结论不同。因此，我们报告的初步、中期或顶线数据结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到并充分评估其他数据或基于监管机构的不同观点(例如在SIENDO研究中)，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。初步、中期或顶线数据也仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看这些早期数据点。之前的初步或中期数据与未来的中期或最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务。

我们预计，在患者随机接受Selinexor或标准护理、支持性护理或安慰剂的任何后期临床试验中，主要终点要么是总体应答率，要么是无进展生存期，这意味着直到目标肿瘤进展或总体生存率的治疗时间长度，而任何不是类似随机化的后期临床试验的主要终点可能是不同的。在某些情况下，FDA和其他监管机构接受总体应答率作为临床福利的替代指标，并根据此或其他替代终点授予监管批准，例如在我们的SADAL研究和STORM研究中。这些临床试验没有与对照药物随机对照，这些试验的主要终点是总体应答率。如果Selinexor没有证明临床试验以总应答率为主要终点的任何其他适应症有足够的总应答率，或者FDA或外国监管机构不认为总应答率是充分的终点，或者认为积极的总应答率不足，则根据适用的研究，Selinexor很可能不会被批准用于该适应症。此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。此外，我们可能只报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。投资者可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。

如果我们报告的中期或顶线数据与未来或更全面的数据不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品、我们的业务、经营业绩、前景或财务状况商业化的能力可能会受到损害。

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目录

我们识别或发现其他潜在候选产品的努力可能不会成功，或者我们将某些候选产品的开发优先于其他候选产品的决定稍后可能被证明是错误的。

我们战略的一部分包括确定和开发候选产品，以建立候选产品管道。我们的药物发现努力可能不会成功地识别出对治疗癌症或其他疾病有用的化合物。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

•
所使用的研究方法可能不能成功识别潜在的候选产品；
•
在进一步研究后，潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准和/或获得市场接受的药物；或
•
潜在的候选产品可能在治疗他们的目标疾病方面无效。

我们目前正在推进Selinexor、Eltanexor和其他候选产品的多项临床开发研究，这可能会给我们有限的人力和财力带来压力。因此，我们可能无法向任何单一候选产品提供足够的资源，以允许该候选产品成功开发和商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究计划和产品候选上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何额外的商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

如果我们无法保持或扩大我们的销售、营销和分销能力，我们可能无法成功地将XPOVIO或我们可能收购或开发的任何产品或候选产品(如果获得批准)商业化。

我们已经在美国为我们的首个恶性血液病商业产品XPOVIO建立了商业基础设施，而我们公司之前在销售、营销或分销药物方面没有任何经验。如果XPOVIO或我们的任何候选产品被批准用于血液恶性肿瘤以外的其他适应症，如实体肿瘤，我们可能需要发展我们的销售、营销和分销能力，而我们可能无法成功或及时地做到这一点。将来，如果我们的一个或多个候选产品获得批准，我们可能会选择将我们的销售、营销和分销基础设施扩展到市场，或者联合推广我们的一个或多个候选产品，或者就我们候选产品的销售、营销和分销进行更多的合作。我们正在与现有的和潜在的合作伙伴合作，建立商业基础设施，以支持Selinexor在美国以外的潜在推出。例如，2021年12月，我们与Menarini集团(“Menarini”)签订了一项许可协议，其中包括开发NEXPOVIO并将其商业化®欧洲(包括英国)、拉丁美洲和其他主要国家的所有人类肿瘤学适应症(Selinexor)。有关将我们的产品商业化到美国以外的其他风险，请参阅标题为“在XPOVIO和/或我们的候选产品的开发、营销和/或商业化的某些方面，我们依赖于与第三方的合作。如果这些协作不成功，或者如果我们无法维持现有协作或建立其他协作，我们可能不得不更改我们的开发和商业化计划，并且可能无法利用XPOVIO或我们的候选产品的市场潜力“下面。

建立和维持我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟候选产品的任何商业发布。此外，我们可能低估了成功推出产品所需的销售队伍的规模，我们可能需要比预期更早和更高的成本扩大销售队伍。如果我们的任何候选产品的商业发布因任何原因被推迟或没有发生，包括如果我们没有在我们预期的时间范围内获得营销批准，我们可能会过早或不必要地产生商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果获得批准，可能会阻碍我们将XPOVIO或任何候选产品成功商业化的因素包括：

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我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售、市场准入、市场分析、运营和营销人员；

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销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出当前或未来的产品；
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缺乏补充药物，这可能使我们相对于拥有更广泛药物系列的公司处于竞争劣势；
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与创建独立的销售、营销和分销组织相关的不可预见的成本和费用；
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我们无法从第三方付款人和政府机构获得足够的保险和补偿；
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我们有能力为商业销售提供足够的产品库存；以及
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现有或新的竞争对手抢占XPOVIO或任何其他未来产品的份额，或阻止XPOVIO或任何其他未来产品在其批准的适应症中获得份额。

即使我们或我们的合作伙伴能够有效地将XPOVIO或我们可能开发或收购的任何经批准的候选产品商业化，这些产品也可能得不到保险，或者可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，所有这些都会损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价和报销的法律和法规因国家而异。因此，我们或我们的合作者可能会获得某种药物在特定国家/地区的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟该产品的商业发布时间，并对我们或我们的合作者能够从该国家/地区的产品销售中获得的收入产生负面影响。在美国，批准和报销决定没有直接联系，但国会、监管机构、支付者、患者和路径组织对药品定价的审查越来越严格。不利的定价限制也可能阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们和我们的合作伙伴能否成功地将XPOVIO或我们可能开发或收购的任何候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。如果获得批准，为XPOVIO和我们的任何候选产品获得并维持足够的报销可能很困难。此外，确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。此外，一个付款人决定为产品提供保险并不能保证其他付款人也会由第三方付款人为我们的产品提供保险和报销。即使有付款人保险，患者也可能不愿意或没有能力支付所需的自付费用，并可能选择不服用XPOVIO。

在美国和其他地方，医疗保健行业的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。对于批准的产品，第三方付款人也可能寻求超出获得上市批准所需数据的额外临床证据。他们可能需要这样的证据来证明在特定患者群体中的临床益处和价值，或者他们可能要求进行昂贵的药物研究，以证明在覆盖我们的产品之前，保险和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。因此，我们不能确定XPOVIO和我们或我们的合作伙伴商业化的任何产品是否或将继续获得报销，如果可以报销，我们也不能确定报销水平以及报销是否足够。承保范围和报销可能会影响XPOVIO或我们或我们的合作者获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们或我们的协作者可能无法成功将XPOVIO或任何其他经批准的产品商业化。

新批准的药物在获得报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物适应症更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价可以通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从价格低于美国的国家进口药品。第三方付款人在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险(Medicare)覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从以下客户获得保险和有利可图的付款率

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我们开发的任何经批准的药物的政府资助和私人付款人都可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担重大责任，并限制XPOVIO或我们可能开发或收购的任何其他产品的商业化。

我们面临着与我们的XPOVIO商业化和在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有的产品责任风险，因为向人类使用我们的产品可能会使我们面临责任索赔，无论我们的产品是否确实有造成任何伤害或伤害的过错。由于XPOVIO被更多服用其他药物的患者或有其他潜在疾病的患者在更长的时间内使用，发生药物不良反应或意外副作用(包括死亡)的可能性可能会增加。例如，如果我们开发的任何药物据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地针对我们的产品或候选产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将承担重大责任或被要求限制我们产品的商业化。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

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对XPOVIO和我们可能开发或收购的任何其他产品的需求减少；
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损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
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临床试验参与者退出；
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由监管机构发起调查；
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产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
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相关诉讼的辩护费用较高；
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对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
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收入损失；
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减少管理层资源以推行业务策略；以及
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无法成功地将XPOVIO和我们可能开发或收购的任何其他产品商业化。

我们目前拥有临床试验和一般产品责任保险，但该保险可能不足以覆盖我们可能产生的任何和所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

我们或我们的合作者在美国以外开展的业务可能会受到国际风险和不确定性的不利影响。

虽然我们的业务主要在美国，但我们在美国以外开展业务，并预计未来将继续这样做。例如，我们正在进行临床试验的许多地点都位于美国以外。此外，我们和我们的合作者正在寻求并继续计划寻求在国外销售我们和他们的产品的批准。我们或我们的合作伙伴在美国以外开展的任何业务都将面临额外的风险，这些风险可能会对我们或他们在国际市场开展业务的能力产生重大不利影响，包括：

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可能会减少对我们知识产权的保护；
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所谓平行进口的可能性，即当地卖家面对高或高的当地价格，选择从外国市场进口商品(价格较低或较低)而不是在当地购买时发生的情况；
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关税、贸易壁垒或监管要求的意外变化；
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经济疲软，包括通货膨胀、货币汇率波动或特别是外国经济体和市场的政治不稳定，包括新冠肺炎疫情造成的当前经济形势；
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在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
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影响国外候选产品和/或成品药品供应或制造能力的任何事件造成的生产短缺；

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大流行病(包括新冠肺炎)、地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)、气候变化或地震、飓风、台风、洪水和火灾等自然灾害造成的业务中断；以及
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未遵守外国资产控制办公室的规则和条例以及“外国反腐败法”(“FCPA”)。

与监管事项有关的风险

即使我们或我们的合作者为我们的候选产品完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，我们或他们可能不会及时或根本不能获得我们或他们的部分或全部候选产品商业化的批准。

我们的长期成功以及维持和增长收入的能力取决于我们和我们的合作者是否有能力继续成功开发我们的候选产品，并获得监管机构的批准，以便在美国内外营销我们或他们的产品。为了在欧盟(“欧盟”)和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们和我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。FDA和类似的外国监管机构(其法律和法规可能因国家而异)对候选产品的开发提出了大量要求，使其有资格获得上市批准，并在此过程中拥有相当大的酌处权，并可能拒绝接受任何申请，或可能决定数据不足以获得批准，并可能决定数据不足以获得批准，需要额外的临床前研究、临床试验或其他研究和测试。在美国境外获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。例如，在美国以外的许多国家，在批准药物在该国销售之前，必须先批准药物的报销。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或延迟获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。有关在美国境外开展业务的其他风险，请参阅下面标题为“我们在美国以外开展的业务可能会受到国际风险和不确定性的不利影响。“

此外，FDA和外国监管机构在评估我们的临床试验结果以及确定结果是否证明Selinexor或我们的任何候选产品是安全有效的方面拥有广泛的自由裁量权。如果要求我们在批准早期治疗系列的额外适应症或与其他药物联合使用之前对Selinexor或我们的候选产品进行额外的临床试验，包括在开始任何后期临床试验之前可能需要进行的额外的早期临床试验，或者在我们当前和计划的后期临床试验完成后进行额外的临床试验，我们可能需要大量额外资金，并且不能保证任何此类额外临床试验的结果足以获得批准。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是漫长、昂贵和不确定的。如果最终获得批准，这可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，包括生产信息，以确定候选产品的安全性和有效性。FDA或其他监管机构可能会认定我们的候选产品不安全有效，仅有中等效果，或者有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业使用。

我们在进行和管理获得上市批准所需的临床试验方面经验有限。我们和我们的合作者当前或将来的候选产品用于商业销售的审批可能会被推迟、限制或拒绝，或者我们或他们可能需要进行额外的研究，原因有很多，包括但不限于以下几个原因：

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监管机构可能会基于一系列考虑因素(包括临床试验期间报告的不良反应)，确定我们或我们的合作者的候选产品不符合监管机构标准的安全性和有效性；
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监管机构可以分析和/或解释来自临床试验和临床前试验的数据，其方式不同于我们或我们的合作者对它们的解释，并确定我们的数据不足以获得批准；
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监管机构可能需要更多信息，包括额外的临床前或临床数据或试验，以支持批准，例如，在最近与FDA讨论了我们的SIENDO研究后，我们打算对Selinexor进行一项新的子宫内膜癌试验；

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监管机构可能会认定我们的制造流程设计不当、未按照联邦或其他法律执行或管理不善，我们可能无法及时或根本无法获得监管部门对我们候选产品的商业可行性制造流程的批准；
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我们或我们合作者的临床试验候选产品的供应或质量可能不足、不足或延迟；
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要确定我们或我们的合作者的候选产品的有效性以使监管机构满意，所需的患者人数可能比我们或他们预期的要大；
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我们的临床研究地点和保存在各个地点的记录(包括临床试验数据)未能或未能符合FDA当前的良好临床实践规定(“GCP”)或美国境外的类似规定，包括未能通过对我们公司地点或临床试验地点的检查，例如EMA在公司总部进行的2022年1月预先批准的GCP检查，以及2021年底在参与波士顿研究的临床地点之一进行的检查；
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监管部门可能会改变其审批政策或采取新的规定；
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监管机构可能无法及时进行审查或批准过程，包括由于正在进行的新冠肺炎大流行而造成的延误，例如，EMA根据波士顿研究的结果对多发性骨髓瘤中Selinexor的MAA进行审查；
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我们早期临床试验的结果可能不能代表我们未来更大规模的试验；
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监管机构可能不同意我们或我们的合作者的监管批准策略或我们或他们的监管文件中的部分内容，例如相关临床试验的设计或实施；或
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产品可能不会因为我们或我们的合作者要求的适应症而获得批准，或者可能受到限制，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的药物在商业上不可行。

此外，2016年6月，英国选民投票赞成脱欧，也就是俗称的脱欧。经过旷日持久的谈判，英国于2020年1月31日脱离欧盟，欧盟规则和法规从2021年1月1日起停止适用于英国。2020年12月，英国政府和欧盟达成了一项长期贸易协定，以管理未来的经济关系。由于英国现有的医药产品监管框架源自欧盟指令和法规，英国脱欧可能会对英国未来的医药产品监管制度产生实质性影响，而英国未来的监管制度仍不确定。我们和我们的合作者正在继续分析英国退欧和最近达成的贸易协定将如何影响英国未来的药品监管制度。由于英国退欧或其他原因导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准，都将阻止我们或我们的合作伙伴将我们的候选产品在英国和/或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们或我们的合作伙伴可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

最后，FDA和其他机构的中断可能会延长新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们或我们的合作者可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场上将我们或他们的产品商业化所需的批准。我们或我们的合作者的候选产品在获得监管部门批准方面的任何失败、延误或挫折都可能对我们或我们的合作者从特定候选产品获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

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我们或我们的合作者可能会寻求FDA或类似的外国监管机构的批准，以便对我们的候选产品使用加速开发路径。如果我们或我们的合作者不能使用这些途径，我们或他们可能会被要求进行超出预期的额外临床试验，这将增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准(如果我们或他们真的收到了)。此外，即使我们或我们的合作者可以使用加速审批途径，也可能不会加速审批我们的候选产品，或者根本不会获得批准。

根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例，FDA可以在确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点有效的情况下，加速批准候选产品治疗比现有疗法更有意义的严重或危及生命的疾病。FDA认为临床益处是一种积极的治疗效果，在特定疾病的背景下具有临床意义，例如不可逆转的发病率或死亡率。出于加速审批的目的，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的度量，但其本身并不是临床益处的度量。中间临床终点是可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早地测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率的影响，或者被认为合理地可能预测药物的临床益处的治疗效果的其他临床效益测量。加速批准途径可以用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。在寻求加速批准之前，我们或我们的合作者将继续寻求FDA或类似的外国监管机构的反馈，并以其他方式评估我们或他们寻求并获得此类加速批准的能力。

不能保证FDA或外国监管机构会同意我们或我们的合作者在我们或他们的任何临床试验中的代理终点或中间临床终点，也不能保证我们或我们的合作者会决定寻求或提交任何额外的新药申请(“NDA”)以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构反馈后，我们或我们的合作者将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，对于任何提交的加速审批申请或另一快速监管指定下的申请，不能保证此类提交或申请将被接受备案，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。

如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或撤回候选产品，将导致候选产品商业化的时间更长，可能会增加候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

根据FDA或类似的外国监管机构的加速或有条件批准规定，我们和我们的合作者必须遵守批准后的发展和监管要求，以维持对XPOVIO或任何未来批准的产品的批准，如果我们或我们的合作者未能做到这一点，FDA或类似的外国监管机构可能会撤回对XPOVIO或任何未来批准的产品的批准，以表明其已获得加速或有条件的批准，这将导致收入大幅下降。

对于根据FDA加速审批计划批准的药物，FDA通常要求上市后进行验证性试验，以评估对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。例如，在2020年6月，FDA批准XPOVIO根据FDA的加速审批条例治疗DLBCL，作为加速批准这一适应症的条件，我们被要求(I)完成并提交一份最终报告，其中包含来自随机、双盲、这是一项安慰剂对照的第三阶段试验，证实和描述了Selinexor对复发性或难治性DLBCL患者的临床益处，以及(Ii)提供Selinexor随机第二阶段临床试验的中期和最终分析，以表征在至少两个先前的系统疗法后复发性或难治性DLBCL患者使用至少两种不同剂量的Selinexor单一疗法的安全性和有效性。(Ii)提供Selinexor随机第二阶段临床试验的中期和最终分析，以确定至少两种不同剂量的Selinexor单药疗法对经过至少两次系统治疗后复发或难治性DLBCL患者的安全性和有效性。我们打算通过我们的XPORT-DLBCL-030型研究满足3期试验要求，我们可能无法成功和及时地完成这项研究或任何其他上市后验证性研究，以维持批准或实现完全批准，包括由于持续的新冠肺炎大流行的不利影响。如果所需的批准后研究未能验证XPOVIO的临床益处，或确认用于加速批准XPOVIO治疗DLBCL的替代标记物与临床结果有足够的相关性，如果不能招募足够数量的参与者，或者如果我们未能尽职或及时地进行所需的批准后研究，FDA有权在根据FDA规定举行的听证会后撤回对该药物的批准, 这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们不能确定DLBCL适应症的验证性临床研究的结果，也不能确定我们未来获得的任何其他有条件的批准，或者如果这些研究的结果不像FDA已经审查的临床数据所预期的那样，FDA可能会采取什么行动。

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与上述风险类似的风险也适用于我们或我们的合作者已经或可能向EMA提交的任何申请，以支持有条件地批准Selinexor治疗经过深度预处理的多发性骨髓瘤、复发或难治性DLBCL或任何其他癌症适应症。根据法律和指南中定义的范围和标准，对于即时供应的益处大于数据不够全面的风险的医药产品，可以根据第507/2006号法规在欧盟获得有效期为12个月并每年续签的有条件营销授权。只有在EMA的人用药品委员会(“CHMP”)发现满足以下所有四项要求的情况下，才会批准这些申请：(I)产品的效益与风险平衡是积极的；(Ii)申请人很可能能够提供全面的数据；(Iii)未得到满足的医疗需求将得到满足；以及(Iv)该药品立即上市对公众健康的好处超过了由于需要进一步数据而带来的风险。一旦授予有条件的营销授权，营销授权持有人必须在规定的时间内履行特定义务。这些义务可能包括完成正在进行的或新的研究，或者收集额外的数据，以确认药物的益处-风险平衡仍然是积极的。

2021年3月，我们从欧盟委员会(“EC”)获得了NEXPOVIO的有条件营销授权，NEXPOVIO用于治疗成年多发性骨髓瘤患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体无效，并且在最后一种治疗中显示出疾病进展。此营销授权或我们或我们的合作者将来从EC获得的任何其他营销授权的有效期为一年，如果满足条件营销授权中规定的条件，则可以续签/延长。如果我们或我们的合作者不能履行有条件的营销授权要求中规定的这些特定义务(包括提供有关NEXPOVIO安全性和有效性的额外临床数据)，则欧盟的营销授权可能不会延长，我们或我们的合作者将不能再在欧盟销售NEXPOVIO。

XPOVIO和我们或我们的合作者未来获得上市批准的任何候选产品都受到上市后监管要求的约束，可能会受到上市后限制或退出市场，如果我们或我们的合作者未能遵守监管要求，或者如果我们或他们的产品在获得批准后遇到意想不到的问题，我们或我们的合作者可能会受到重大处罚。

一旦批准上市，批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。XPOVIO和我们或我们的合作伙伴未来获得上市批准的任何候选产品，以及此类药物的制造流程、批准后研究和措施、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他美国和外国监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。例如，作为FDA批准多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的XPOVIO的条件之一，我们必须完成某些上市后承诺。即使候选产品获得上市批准，批准也可能受到该药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解策略的要求，其中可能包括对受限分销系统的要求。

FDA和类似的外国监管机构也可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测药物的安全性或有效性。FDA和包括司法部(DoJ)在内的其他美国或外国机构密切监管和监督药品批准后的营销和促销活动，以确保药品的生产、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们的合作者就我们或他们获得上市批准的任何产品进行沟通，而监管机构声称我们或他们的批准超出了他们批准的适应症，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。涉嫌违反FDCA或其他法规，包括与处方药促销和广告有关的虚假索赔法案(“FCA”)，可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物或生物的预期用途时将考虑的证据类型。

此外，获批准产品的制造商及该等制造商的工厂均须遵守FDA及类似外国监管当局的广泛要求，包括确保品质控制及制造程序符合现行的良好制造规范(“cGMP”)，其中包括与品质控制及品质保证有关的要求，以及相应的记录及文件保存及报告规定。我们、我们的合同制造商、我们的合作者及其合同制造商可能会受到FDA或外国监管机构的定期突击检查，以监控和确保遵守cGMP或其他法规。

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批准后发现我们的产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的AE，或与我们的制造流程相关的问题，监管备案的数据完整性问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

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涉及服用我们药物的患者的诉讼；
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对我们的制造商或制造工艺的限制；
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对我们产品的标签或营销的限制；
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对我们产品的分销或使用的限制；
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要求进行上市后研究或临床试验；
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警告信或无标题信；
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从市场上撤回、召回或扣押我们的产品；
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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
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罚款、返还或者返还利润或者收入；
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暂停或者撤销上市审批；
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破坏与我们当前或潜在合作者的关系；
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不利的新闻报道和对我们声誉的损害；
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拒绝允许我公司产品进出口的；或
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禁制令或施加民事或刑事处罚。

类似的限制也适用于我们产品在欧盟的审批。上市授权书的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

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遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，这些规则可以强制实施授权后研究和额外的监测义务；
•
授权医药产品的生产还必须严格遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括2001/83/EC号指令、2003/94/EC号指令、(EC)第726/2004号法规和欧盟委员会良好制造规范指南。这些要求包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以打算将活性药物成分进口到欧盟；以及
•
授权药品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向处方者和/或普通公众的广告，在欧盟受到严格监管，特别是在修订后的2001/83EC指令下，还受欧盟成员国法律的约束。在整个欧盟范围内，直接面向消费者的处方药广告是被禁止的。

因此，对于我们目前批准的产品，假设我们或我们的合作者获得了一个或多个候选产品的营销批准，我们、我们的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有法规遵从性领域(包括制造、生产、产品监控和质量控制)花费时间、金钱和精力。如果我们和我们的合作者不能遵守审批后的法规要求，我们或我们的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

我们可能会在美国境内或境外为我们的候选产品寻求某些称号，包括突破性治疗、快速通道和优先审核称号以及欧盟的Prime称号，但我们可能不会收到此类称号，即使我们收到了，这样的称号也可能不会带来更快的开发或监管审批过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为旨在单独或与一个或多个其他产品联合用于治疗严重疾病的产品，初步临床证据表明，该产品可能显示出

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在一个或多个临床重要终点对现有疗法的改进，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。

FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且显示出解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast-Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast-Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast-Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。

我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种没有足够治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是标准的10个月审查期限。

这些名称属于FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA常规程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的此类指定可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。例如，关于我们对XPOVIO的保密协议，2019年3月，FDA在我们提交额外的现有临床信息作为对保密协议的修正案后，将处方药使用费法案的行动日期延长了三个月，这导致了九个月的审查周期，尽管指定了优先审查。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

在欧盟，我们或我们的合作者将来可能会为我们的一些候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并加快对具有解决未得到满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。该计划专注于针对欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物，或者即使存在这样的方法，它也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。PRIME仅限于正在开发且未经欧盟授权的药物，申请人打算通过集中程序申请初始MAA。要被接受为Prime，候选产品必须符合基于能够证实声明的信息的主要公共健康利益和治疗创新的资格标准。优质认证的好处包括任命一名CHMP报告员，在MAA之前提供持续的支持和帮助积累知识，在关键的开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着缩短了在申请过程中较早发布的批准意见的审查时间。PRIME使申请者能够请求并行的EMA科学建议和健康技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们或我们的合作者获得了任何候选产品的Prime认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质上更快的开发过程、审查或批准。进一步, 获得优质称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

我们可能无法获得我们可能开发的任何候选产品的孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种独家经营权也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将其指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物称号的候选产品随后获得了其具有该称号的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一产品的同一治疗适应症的另一营销申请。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么在欧盟的专营期可以缩短到6年。

为了让FDA授予我们的一种产品孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该产品被指定用于治疗美国每年患者人数少于20万人的疾病或疾病。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物独家经营权的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品

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产品可以在同样的条件下获得批准。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，FDA和类似的外国监管机构，如EMA，如果FDA或其他机构得出结论，认为后者在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA和类似的外国监管机构随后可以针对同样的情况批准相同的产品。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则孤儿药物的排他性也可能会丧失。

2017年，国会通过了2017年FDA重新授权法案(FDARA)。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药品赞助商证明孤儿药物的临床优越性，否则该孤儿药物与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。根据前总统特朗普在2020年12月签署的综合性立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDARA颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。

FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决可能尤其如此，该裁决发现，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”指的是指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

美国食品药品监督管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、聘用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品接受必要政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府对美国证券交易委员会和我们业务可能依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品接受必要政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让关键员工休假，停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

另外，为了应对新冠肺炎大流行，自2020年3月以来，美国食品和药物管理局一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。当时，国内外对设施的检查基本上被搁置。FDA已经开发了一个评级系统，以帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。截至2021年5月，某些检查，如外国预审、监督和事由检查，不被视为关键任务，仍将暂时推迟。2021年4月，FDA发布指导意见，正式宣布计划采用远程互动评估，使用风险管理方法，以满足用户费用承诺和目标日期，并于2021年5月宣布计划继续在恢复标准运营水平方面取得进展。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程互动评估是足够的，则FDA表示，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。

在2020年和2021年，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是FDA无法完成对其申请的必要检查。截至2021年5月，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户费用绩效目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。

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然而，食品和药物管理局可能无法继续保持目前的速度，审查时限可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和药物管理局无法在审查期间完成此类必要的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的关闭或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开申报文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

当前和未来的法律可能会增加我们或任何合作者获得市场批准并将我们或他们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议中的变更可能会阻止或延迟我们或我们的合作者的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们或任何合作者以盈利方式销售或商业化XPOVIO或我们或他们获得营销批准的任何候选产品的能力，这些变化可能会影响我们或任何合作者通过盈利销售或商业化XPOVIO或我们或他们获得营销批准的任何候选产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能获得的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或报销范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，奥巴马总统签署了“患者保护和平价医疗法案”(“PPACA”)，该法案经“医疗保健和教育负担能力协调法案”(统称“ACA”)修订。此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法(CARE Act)，向提供者支付的医疗保险总金额每财年最高削减2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。然而，根据随后的立法，这些联邦医疗保险自动减支已经暂停到2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。2012年的美国纳税人救济法(American纳税人救济法)减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品或候选产品的价格，或者任何此类产品的处方或使用频率。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年减税和就业法案(“TCJA”)的颁布，国会废除了“个人强制令”。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。此外，2018年12月，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个人授权部分是PPACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，PPACA的剩余条款也是无效的。美国最高法院于2020年11月审理了这起案件，并于2021年6月驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战PPACA的合宪性。关于PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款的实施。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有既往疾病(包括与新冠肺炎相关的并发症)的人的保护的政策；根据医疗补助和ACA可能减少覆盖范围或破坏计划(包括工作要求)的示威和豁免；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的承受能力(包括对受抚养人的负担能力)的政策。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准和新的支付方式

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管理XPOVIO或任何其他经批准的产品的方法和/或医生因管理XPOVIO或我们或我们的合作者可能推向市场的任何其他经批准的产品而获得的报销水平。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，如果实施这些改革，可能会对XPOVIO或我们可能获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发候选产品或将其商业化的能力。

此外，在美国以外(包括欧盟国家)，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到严重损害。

美国和外国司法管辖区的处方药价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得许可，可能会影响我们产品的价格。

处方药的价格在美国也一直是相当大的讨论主题。最近美国国会进行了几次调查，并提议和颁布了州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)下的药品成本。2020年，前总统特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险(Medicare)对某些医生管理的药品的B部分支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规定受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。随着这一规则的发布，CMS表示，它将探索所有选项，将价值纳入联邦医疗保险B部分药品的支付，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，卫生与公众服务部(HHS)和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划(SIP)，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前正在进行诉讼，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药品，目的是制定SIP以供审查和批准此外，2020年11月，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。

2021年7月，拜登总统签署了14063号行政令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示卫生和公众服务部在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题.”2021年9月，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使所有消费者和整个医疗保健系统更负担得起和更公平的药品价格；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药的市场变革，并提高透明度，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究，并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，

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或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最后，在美国以外的一些国家，包括欧盟，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。

这些措施，以及未来采取的其他措施，可能会对我们收到的XPOVIO或我们或我们的合作者可能推向市场的任何其他经批准的产品的价格造成额外的下行压力。因此，如果实施这些改革，可能会对XPOVIO或我们或我们的合作伙伴可能成功开发的候选产品的预期收入产生不利影响，我们或他们可能会获得营销批准，并可能影响我们的整体财务状况以及开发候选产品或将其商业化的能力。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

医疗保健专业人员，包括但不限于医生、护士、医务总监、医院、药房、药房福利经理、团购组织、批发商、保险公司以及受雇于此类实体的所有个人(统称为“HCP”)，可能会影响我们批准产品的推荐和处方。我们与HCP和其他有能力影响我们产品推荐和处方的人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的药品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

•
联邦医疗保健反回扣法规除其他事项外，禁止任何人在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，这些商品或服务可根据联邦和州医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)支付；
•
FCA对故意或导致向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他政府支付者的付款或批准索赔，或为避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务而做出虚假陈述的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括民事举报人或Qui-tam诉讼，潜在责任包括强制性三倍损害赔偿和重大的按索赔计算的罚款；
•
HIPAA，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》进一步修订，该法规定了某些要求，包括强制性合同条款，涉及在未经受规则约束的实体(如健康计划、医疗保健信息交换所和医疗保健提供者)适当授权的情况下保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输；
•
联邦虚假陈述法令，禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；
•
联邦医生支付阳光法案下的联邦透明度要求，该法案要求药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商向HHS报告与向医生和教学医院以及其他承保接受者支付和以其他方式转移价值有关的信息，以及医疗保健提供者及其直系亲属和适用的团购组织持有的所有权和投资权益；以及
•
类似的州法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔，以及某些州法律，要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销支出有关的信息。

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由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们根据这些法律承担的责任可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们在医疗补助药品回扣计划和其他政府药品定价计划下的报告和付款义务是复杂的，可能涉及主观决定。任何不遵守这些义务的行为都可能使我们受到惩罚和制裁。

作为各种联邦和州医疗保险计划的报销条件，我们被要求计算并向联邦和州机构报告某些价格信息。管理计算、价格报告和支付义务的规定很复杂，需要不同的政府和监管机构以及法院进行解释。在缺乏法规或明确指导的情况下，作出了合理的假设，这些假设涉及主观的决定和估计。我们必须报告对我们以前报告或支付的计算、价格报告和付款义务的任何修改。这样的修订可能会影响我们对联邦和州支付者的负债，也会对我们在重述期间报告的运营财务结果产生不利影响。

不确定性存在于与我们的计算、价格报告或支付义务相关的新法律、法规、司法裁决或对现有法律或法规的新解释增加了法律挑战、重述或调查的机会。如果我们因遵守价格报告法律法规而受到调查、重述或其他询问，我们可能会被要求支付或受到额外的补偿、处罚、制裁或罚款，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。此外，未来可能会采取医疗改革措施，这可能会导致我们产品的定价和报销压力增加，从而对我们的财务状况或业务运营产生不利影响。

此外，州医疗补助计划在向制药公司开具计算回扣的发票方面可能会很慢，导致记录销售和支付回扣之间的时间滞后。这导致我们不得不在我们的合并资产负债表上承担估计医疗补助患者预期的回扣索赔的负债。如果实际索赔金额高于目前的估计，我们的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

除了追溯回扣和340B计划退款的可能性外，如果我们被发现故意向CMS提交任何与医疗补助药品回扣计划相关的虚假价格信息，我们可能要承担民事罚款。这种失败也可能是CMS终止我们的医疗补助药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了医疗补助计划。如果CMS终止我们的回扣协议，则可能无法根据政府计划(包括联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分)为我们承保的门诊药物支付联邦款项。

此外，如果我们在联邦供应时间表定价计划或Tricare零售药房计划方面向政府收取过高费用，无论是由于错误陈述的联邦最高限价或其他原因，我们都需要将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费用可能会导致根据FCA和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的回应，将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

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我们的合作者在美国以外也受到类似要求的约束，因此带来了随之而来的风险和不确定性。如果我们的合作者受到此类风险和不确定性的实质性和不利影响，我们授权产品的权利和利益可能会受到负面影响，这可能会对我们的收入产生实质性的不利影响。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格的隐私法、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策、合同义务的变更以及不遵守此类要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们遵守适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律法规，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输提出某些要求，包括美国、欧盟和英国的全面监管体系。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。不遵守这些法律法规可能会导致对我们采取执法行动，包括罚款、监禁公司管理人员和公开谴责、受影响个人要求损害赔偿、损害我们的声誉和商誉损失，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

美国有许多与个人信息隐私和安全相关的联邦和州法律法规。特别是，根据HIPAA颁布的条例确立了隐私和安全标准，限制使用和披露个人可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。

如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能会被发现违反了我们的合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级为遵守不断变化的法律和法规所做的持续努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与“一般资料保护规例”(下称“GDPR”)的规定相若，包括要求商业机构就收集到的有关他们的资料，以及如何使用和分享该等资料，向资料当事人发出通知，以及赋予资料当事人要求查阅该等个人资料的权利，以及在某些情况下要求删除该等个人资料的权利。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了“加州隐私权法案”(“CPRA”)的投票倡议，该法案将大大扩大CCPA的范围，纳入类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民的个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理信息的目的相称，为敏感的个人信息提供额外的保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。大多数CPRA条款将于2023年1月1日生效，尽管这些义务将适用于2022年1月1日之后收集的任何个人信息。这些规定可能适用于我们的一些商业活动。此外，包括弗吉尼亚州和科罗拉多州在内的其他州已经通过了州隐私法。其他州将在未来考虑这些法律。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们对研究对象的确定。, 与业务合作伙伴的关系，最终是我们产品的营销和分销。

与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法律适用。有关位于欧洲经济区(“EEA”)的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、传输或其他处理，以及在EEA内进行的个人数据处理，均受2018年5月生效的GDPR监管，并对在本行业运营的公司施加了有关处理个人数据和跨境传输此类数据的义务。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据控制员和处理员保存其数据处理和政策的记录。如果我们或我们的合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施不符合GDPR要求，我们可能会受到诉讼、监管

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调查、执法通知要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元或上一财政年度全球年营业额的4%的罚款(以金额较高者为准)，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害以及潜在的业务和商誉损失。

GDPR对将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟尚未发现有足够数据保护立法的国家(如美国)进行了限制。人们一直对公司将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力感到担忧。2020年7月，欧盟法院(“CJEU”)宣布欧盟-美国隐私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)无效，这是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。欧盟法院的裁决也让人质疑另一种数据传输方式-标准合同条款-从欧洲经济区向美国转移个人数据的长期可行性。虽然我们没有根据隐私盾牌进行自我认证，CJEU的这一决定可能会导致对从EEA到美国的数据传输进行更严格的审查，并增加我们遵守数据隐私立法的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当隐私和安全协议的成本。

随着英国退出欧盟，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。与其他与英国退欧相关的问题一样，个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，都存在悬而未决的问题。随着英国退出欧盟，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。尽管英国2018年的数据保护法(Data Protection Act)已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但根据GDPR，从欧洲经济区向英国转移数据是否仍然合法，目前仍不清楚。该法案是对GDPR的“实施”和“补充”，已于2018年5月23日获得皇家批准，现已在英国生效。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。

除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多人松散地效仿GDPR作为典范，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本以及潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何商业产品的最终销售和分销。

虽然我们继续解决最近数据隐私法规变化的影响，但随着新法规的生效和持续的法律挑战，数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的格局，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能不会成功。这些法律的解释和适用有可能与我们的做法不符。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的格局。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方数据保护当局采取执法行动的风险，如果我们被发现违反法律，可能会受到重大处罚。同样，如果不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律，我们可能会受到此类法律的惩罚。任何此类不遵守数据保护和隐私法的行为都可能导致政府施加罚款或命令，要求我们改变做法、索赔或其他责任、监管调查和执法行动、诉讼和巨额补救费用，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营业绩或前景。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和/或要求以及内幕交易，这可能会给我们带来重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工、独立承包商、顾问、合作者和供应商欺诈或其他不当行为的风险。这些合作伙伴的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或可比外国监管机构的类似法规、向FDA或可比外国监管机构提供准确信息、遵守制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及包括GDPR在内的外国司法管辖区的要求。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人的任何内幕交易违规行为相关的风险。并非总是能够识别和阻止员工或第三方的不当行为，我们为发现和防止这些活动而采取的预防措施可能不能有效地控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响。

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因不遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为准则而产生的。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的费用。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

管理我们未来国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

在我们运营的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规项目的成本很高，而且此类项目很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。FCPA还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求我们保持准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》由美国司法部和美国证券交易委员会执行。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，FCPA对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院、诊所、大学和类似机构由政府运营，医生和其他医疗保健专业人员被认为是外国官员。向医疗保健专业人员支付与临床试验、监管批准、销售和营销以及其他工作相关的某些款项，已被视为向政府官员支付不当款项，并已导致FCPA执法行动。由于FCPA适用于间接支付，使用第三方和其他合作者可能会增加潜在的FCPA风险，因为我们可能要对不遵守FCPA要求的第三方行为负责。

不遵守管理国际商业惯例的法律可能会导致重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反FCPA的定罪可能导致长期取消政府承包商的资格。如果我们因未能履行国际商业惯例法律规定的任何义务而终止政府合同或关系，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们获得政府合同的声誉和能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

与《反海外腐败法》一样，英国《反贿赂法案》和世界各地的其他反腐败法律也同样禁止为获得不正当商业利益而提供或支付的提议和付款，包括向医疗保健专业人员和其他政府和

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非政府官员。这些其他反腐败法律也可能导致重大的经济处罚和其他附带后果。

各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些药物和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

随着Creates Act的通过，我们可能面临竞争对手的诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有按照商业合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品用于测试，以支持他们的ANDA和505(B)(2)申请。

2019年12月，前总统特朗普签署了旨在促进仿制药和生物相似产品开发的立法。该法案以前被称为CREATES Act，授权缩写新药申请(ANDA)和505(B)(2)申请的发起人对持有NDA的公司提起诉讼，这些公司拒绝以商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的参考药物。FDA药品短缺清单上的药品不受这些新规定的约束，除非该产品连续六个月以上被列入清单，或者FDA确定该产品的供应将有助于缓解或防止短缺。

要根据法规提起诉讼，ANDA或505(B)(2)申请者必须采取某些步骤来请求参考产品，对于受风险评估和缓解策略涵盖的产品(包含确保安全使用的要素)，包括获得FDA的授权以获取参考产品。如果申请人真的因未能提供参考产品而提起诉讼，保密协议持有人可以获得某些肯定的抗辩，这必须由占多数的证据来证明。如果申请人在诉讼中胜诉，它有权获得法院命令，指示NDA持有人立即按商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的适用产品，外加合理的律师费和费用。

此外，新的法定条款授权联邦法院向产品开发商支付“足以阻止”NDA持有者拒绝按商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的产品的金额，前提是法院根据绝大多数证据发现NDA持有者没有合法的商业理由推迟提供产品或未能遵守法院的命令。就法规而言，术语“商业上合理的、基于市场的条款”被定义为(1)产品的非歧视性价格等于或低于最近的批发采购成本，(2)符合法定时间表的交货时间表，以及(3)不附加销售条件。

尽管我们打算完全遵守这些新的法定条款的条款，但我们仍可能面临竞争对手的潜在诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有按商业合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品，用于支持ANDA和505(B)(2)申请的测试。这类诉讼将使我们面临额外的诉讼费用、损害赔偿和声誉损害，这可能会导致收入下降。Creates Act可能会导致与XPOVIO和我们的任何候选产品的仿制药竞争(如果获得批准)，这可能会影响我们实现产品收入最大化的能力。

由于许可要求，我们受到政府的进出口管制，这可能会削弱我们或我们的合作者在国际市场上的竞争能力，如果我们或他们不遵守适用的法律，我们或他们将承担责任。

我们的产品受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例。我们的产品出口到美国以外的地方必须符合这些法律法规。如果我们或我们的合作者不遵守这些法律和法规，我们或他们以及我们或他们的某些员工可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能丧失出口或进口特权；可能对我们或我们的合作者以及各自负责的员工或经理处以罚款；在极端情况下，可能会监禁负责任的员工或经理。

此外，我们产品的变化或适用的出口或进口法律法规的变化可能会延迟我们产品在国际市场的推出、供应或销售，阻止客户使用我们的产品，或者在某些情况下，完全阻止向某些国家、政府或个人出口或进口我们的产品。对我们出口、提供或销售产品能力的任何限制都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

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与我们的财务状况和资本金要求有关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大亏损，预计将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。截至2021年12月31日的一年中，我们的净亏损为1.241亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为12亿美元。尽管我们在2019年7月获得了FDA对XPOVIO的第一次批准，但我们可能永远不会实现盈利或运营的正现金流。我们历来主要通过产品销售、私募我们的优先股、首次公开发行(IPO)和后续发行普通股的收益、发行可转换债券的收益、收入利息融资协议的收益、根据我们的公开市场销售协议出售普通股的收益以及我们的业务发展活动产生的现金来为我们的运营提供资金。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发项目相关的成本、寻求美国国内和国外的监管批准以及XPOVIO的商业化造成的。随着我们继续在美国将XPOVIO商业化，并开展活动为Selinexor和我们的候选产品的更多适应症的潜在批准和商业化做准备，我们预计将继续招致巨额费用和运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度有很大的波动。

虽然我们从2019年7月开始从XPOVIO的销售中获得收入，并从我们的许可安排中获得了收入，例如我们与Antengene Treeutics Limited(“Antengene”)就我们在亚太地区大部分地区的项目建立了合作伙伴关系，最近与Menarini就我们在欧洲、拉丁美洲和其他关键国家的项目建立了合作伙伴关系，但我们无法保证未来产品或许可的金额或时间以及其他收入，而且我们可能在几年内(如果有的话)无法实现盈利。我们实现盈利并保持盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括：

•
有效地将XPOVIO或我们自己或与合作伙伴合作的任何未来产品商业化，包括维持营销、销售和分销我们产品所需的完整商业组织，并达到足够的市场接受度；
•
当前或未来竞争产品对XPOVIO或我们任何未来产品的产品销售的影响；
•
从私人和政府付款人那里获得足够的XPOVIO和任何其他经批准的产品的定价、承保范围和报销，以及任何定价变化的影响；
•
启动并成功完成为我们的候选产品申请、获得和维护市场批准所需的临床试验；
•
获得并维护我们或我们的合作者的监管批准，以及此类批准的时间；
•
商业化生产；
•
为我们的产品和候选产品的开发、营销和/或商业化建立和管理任何合作，包括我们的合作者努力的成功程度以及我们可能收到的任何里程碑或版税付款的时间和金额；
•
获取、维护和保护我们的知识产权；以及
•
导航持续的新冠肺炎大流行对医疗系统造成的负面影响，我们的临床试验地点进行当前或未来试验的能力，以及监管审查过程。

我们预计，随着我们继续实现以下目标，我们的运营和资本支出将会增加：

•
将XPOVIO在美国商业化，包括维护或发展我们的商业基础设施；
•
获得和/或保持对XPOVIO和我们的候选产品的监管批准，包括完成FDA或其他监管机构满意的任何必要的上市后要求；
•
扩大我们的研发计划，确定更多的候选产品，并启动和进行临床试验，包括FDA或其他监管机构要求的临床试验，以及已经或目前预计将进行的临床试验；
•
维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•
制造XPOVIO和我们的候选产品；
•
收购或许可其他产品、候选产品或技术；

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•
增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括临床、质量控制、科学、商业和管理人员，以支持我们的发展和商业化努力以及作为上市公司所需的其他运营；以及
•
在我们加大商业化努力的同时，增加我们的保险覆盖面。

由于与药品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们的收入和支出的时间或数额，或者我们何时或是否能够实现盈利。我们不能确定，在目前批准的适应症中，仅XPOVIO的销售收入就足以让我们在几年内实现盈利(如果有的话)。我们可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发和商业化努力、扩大业务和/或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。

我们需要额外的资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划和/或商业化努力。

产品的发现、开发和商业化涉及耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们已经使用大量资金来开发XPOVIO，并预计我们的运营费用将继续增加，因为我们将继续将XPOVIO或任何未来批准的产品商业化，对我们的候选产品进行进一步的研究和开发，寻求营销批准，并为Selinexor在更多的适应症或我们的其他候选产品(如果获得批准)的商业化做准备，只要这些功能不是合作伙伴的责任。此外，我们将继续承担与上市公司运营、招聘更多人员和扩大地理覆盖范围相关的额外成本。虽然目前XPOVIO在三个方面都可以商业化，但我们预计我们从XPOVIO产品销售中获得的收入或从我们的合作者那里获得的任何资金都不足以让我们在几年内实现盈利(如果有的话)。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。

截至2021年12月31日，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资将使我们能够从本Form 10-K年度报告中包含的财务报表发布之日起至少12个月内为我们目前的运营和资本支出计划提供资金。我们未来资本需求的数额和时间将取决于许多因素，包括但不限于：

•
我们当前和计划的开发工作以及对我们候选产品的监管审查的范围、进度、结果、时间和成本；
•
XPOVIO或我们开发或收购的任何候选产品的销售收入的金额和时间；
•
支持XPOVIO和我们获得市场批准的任何其他产品(包括医疗事务、制造、营销和分销功能)商业化所需的商业基础设施的成本以及我们扩展和维护这些基础设施的能力；
•
我们以有利条件建立和维持合作、伙伴关系、许可、营销、分销或其他安排的能力，以及这些安排成功的程度和时机；
•
我们获得或许可其他产品、候选产品和技术的程度；以及
•
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间。

此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，将会稀释我们现有股东的权益。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能会要求并可能被授予比现有股东更高的权利。此外，任何债务融资(如有的话)可能涉及限制性契约，可能会限制我们日后进行业务活动的灵活性，而一旦无力偿债，我们会在权益证券持有人收到任何公司资产分派之前支付款项。我们履行和履行未来偿债义务的能力将取决于我们未来的表现，这将受到影响我们运营的财务、商业和其他因素的影响，其中许多因素是我们无法控制的。

即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，但由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。未来的任何筹款活动都可能转移我们管理层对日常活动的注意力。此外，我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，甚至根本不能。在……里面

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此外，在当前经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。例如，新冠肺炎疫情对资本市场的任何持续干扰都可能对我们的融资能力产生负面影响，我们无法预测新冠肺炎疫情对宏观经济造成的干扰的程度或持续时间。如果我们不能及时或以有吸引力的条件获得足够的资金，我们可能会被要求推迟、减少或取消我们的一个或多个产品或候选产品的研发计划或任何当前或未来的商业化努力，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

经修订的我们与HCR的收入利息协议包含各种契约和其他条款，如果违反这些条款，可能会导致根据该协议到期的付款加快或质押抵押品的止赎，包括我们目前和未来与Selinexor相关的所有资产。

于2019年9月，吾等与Healthcare Royalty Partners III，L.P.及Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)订立收入利息融资协议(“收入利息协议”)，并于2021年6月修订(“经修订收入利息协议”)。根据经修订的收入利息协议，我们必须遵守与我们的业务行为和XPOVIO商业化有关的各种公约，包括使用商业上合理的努力将我们的产品商业化的义务。此外，经修订的收入利息协议限制了我们产生或提前偿还债务、设立或产生留置权、支付股息或回购我们股本的流通股或处置资产的能力。经修订的收入利息协议还包括在发生列举事件时的惯例违约事件，包括未支付收入利息、未能履行某些公约和发生破产程序、指定判决、指定交叉违约或指定撤销、或撤回或取消对XPOVIO的监管批准。一旦发生违约事件及控制权变更，HCR可加快支付根据经修订收入利息协议到期的款项，最高可达2.498亿美元，减去之前支付给HCR的所有款项的总和。当发生指定的重大不利事件或重大违反指定的陈述和保证(不会被视为违约事件)时，HCR可以选择终止经修订的收入利息协议，并要求我们支付HCR获得1.35亿美元所需的款项，减去迄今支付的所有款项的总和，外加指定的年回报率。如果我们不能付款的话, HCR可能会取消质押给HCR的抵押品的抵押品赎回权，这些抵押品包括我们目前和未来与Selinexor相关的所有资产。任何此类丧失抵押品赎回权的补救措施都将对我们产生重大负面影响，并可能导致我们失去对此类资产的兴趣，这将对我们的业务产生不利的实质性影响。

我们的负债可能会限制我们业务的现金流，使我们面临可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响的风险，并削弱我们履行2025年到期的可转换优先票据(“票据”)义务的能力。

我们因出售债券而产生1.725亿美元的负债，7500万美元是由于根据收入利息协议初步完成的债务，以及6000万美元的债务是在经修订的收入利息协议结束后产生的，这些债务是由于出售债券而产生的，其中7500万美元是由于根据收入利息协议进行初步结算而产生的，6000万美元是由于修订收入利息协议结束后产生的。我们还可能产生额外的债务，以满足未来的融资需求。我们的负债可能会对我们的证券持有人和我们的业务、经营结果和财务状况产生重大负面影响，其中包括：

•
增加我们在不利经济和行业条件下的脆弱性；
•
限制我们获得额外融资的能力；
•
要求我们将运营现金流的很大一部分用于偿还债务，这将减少可用于其他目的的现金量；
•
限制我们计划或应对业务变化的灵活性；
•
在转换债券时发行普通股，从而稀释现有股东的利益；以及
•
与杠杆率低于我们或更容易获得资本的竞争对手相比，我们可能处于竞争劣势。

我们是否有能力支付债券的本金或利息，或就债券的任何转换支付现金，取决于我们未来的表现，而这会受到我们无法控制的经济、财务、竞争和其他因素的影响。我们的业务可能不会从未来的运营中产生足够的现金流来偿还票据或其他未来的债务，并进行必要的资本支出。此外，如果新冠肺炎疫情对我们的经营业绩和业务前景的影响比我们目前预期的更严重和更持久，我们的偿还票据的能力可能会受到损害。

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吾等可能没有能力筹集所需资金，以现金结算债券兑换、于基本变动时购回债券以换取现金、为赎回任何债券支付赎回价格或为债券再融资，而我们日后产生的任何债务可能会限制我们于兑换或购回债券时支付现金的能力。

债券持有人可能要求我们在基本变动后，以现金回购价格回购债券，回购价格一般相等于回购债券的本金金额，另加应计及未付利息。此外，在转换时，除非我们选择只交付普通股来结算转换(除了支付现金而不是交付任何零碎的股票)，否则我们必须以现金满足转换。倘于吾等被要求购回债券、支付转换或赎回债券时到期的现金金额或债券再融资时，吾等并无足够可用现金，吾等可能须采用一项或多项选择，例如出售资产、重组债务或以繁重或高度摊薄的条款取得额外债务融资或股本。我们为债券或其他未来债务进行再融资的能力，将视乎资本市场、我们当时的财政状况，以及我们根据当时有效的任何其他现有债务承担的责任而定。我们可能无法以理想的条款从事这些活动中的任何一项，或者根本无法参与，这可能会导致我们的债务义务违约，包括债券。此外，我们购回债券、转换或赎回债券时支付现金或为债券再融资的能力可能会受到法律、监管机构或管理我们未来可能产生的任何债务的协议的限制。吾等未能在管限债券的契约要求购回债券时购回债券，或未能按契约的规定于转换债券时支付现金，将构成契约项下的违约。契约违约或根本变化本身也可能导致根据管理我们未来债务的协议违约(如果有的话)。更有甚者, 根据任何此类协议，在契约项下发生根本变化可能构成违约事件。如果在任何适用的通知或宽限期之后加快偿还相关债务，我们可能没有足够的资金偿还债务和回购债券，或在转换债券时支付现金。

债券的有条件转换功能如被触发，可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。

一旦债券的有条件转换功能被触发，债券持有人将有权在指定期间内根据自己的选择随时转换债券。如果一个或多个持有人选择转换其票据，除非我们选择只交付普通股来履行我们的转换义务(除了支付现金而不是交付任何零碎的股份)，否则我们将被要求以现金支付部分或全部转换义务，这可能会对我们的流动性产生不利影响。此外，即使持有人不选择转换他们的票据，根据适用的会计规则，我们也可能被要求将票据的全部或部分未偿还本金重新归类为流动负债而不是长期负债，这将导致我们的净营运资本大幅减少。

可能以现金结算的可转换债务证券(如票据)的会计方法可能会对我们报告的财务业绩产生重大影响。

可能全部或部分以现金结算的可换股债务工具(如债券)目前符合资格采用库存股方法入账，其效果是在转换债券时可发行的股份不计入每股摊薄收益的计算，除非债券的转换价值超过其本金金额。在库存股方法下，为了稀释每股收益的目的，如果我们选择清偿超额股份，交易的会计处理就像是为解决超额股份所需的普通股数量已经发行一样。我们不能确定未来的会计准则是否会继续允许使用库存股方法。如果我们不能使用库存股法来核算转换债券时可发行的股份，那么我们的稀释后每股收益将受到不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。

在此之前，如果我们可以从销售我们的产品中获得可观的收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。如果有债务融资，可能会涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。例如，在经修订的收入利息协议期限内，未经HCR同意，吾等不能对我们现有的可转换债务进行任何自愿或可选择的现金支付或预付款，也不能签订任何新债务。

如果我们通过进一步的合作、战略联盟或与第三方的许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者授予

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可能对我们不利的条款。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究和药物开发或当前或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

过去几年，全球信贷和金融市场经历了极端的混乱。这样的干扰已经造成，并可能在未来导致流动性和信贷供应减少，消费者信心下降，经济增长放缓，失业率上升，经济稳定性不确定。例如，新冠肺炎疫情已导致企业暂停或终止全球业务和旅行，自行或政府强制实施隔离，许多地区的经济活动全面放缓。我们的总体业务战略可能会受到经济低迷、动荡的商业环境以及不可预测和不稳定的市场状况的影响，例如当前新冠肺炎疫情导致的全球形势。如果股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的股权或债务融资更难获得，成本更高，或稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会损害我们的增长战略、财务业绩和股价，并可能要求我们推迟或放弃与我们的业务相关的计划，包括临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商或与我们有业务往来的其他第三方可能无法挺过经济困难时期，包括新冠肺炎疫情引发的当前全球形势，这可能直接影响我们按时按预算实现运营目标的能力。

与我们对第三方的依赖有关的风险

在XPOVIO和/或我们的候选产品的开发、营销和/或商业化的某些方面，我们依赖于与第三方的合作。如果这些协作不成功，或者如果我们无法维持现有协作或建立更多协作，我们可能不得不更改我们的开发和商业化计划，并且可能无法利用XPOVIO或我们的候选产品的市场潜力。

我们的药物开发计划以及我们的产品和候选产品的商业化，如果获得批准，需要当地的专业知识和大量额外的现金来资助开支。我们希望保持现有的合作关系，并在我们的产品和候选产品的开发、营销和/或商业化的某些方面与更多的制药和生物技术公司合作。例如，我们与Antengene和Menarini签订了许可协议，与Promedio Ltd.和US Treeutics Inc.签订了分销协议，以便在美国以外的某些地区开发、营销和/或商业化Selinexor。我们预计将依靠更多的合作伙伴在美国以外的地区开发和商业化我们的产品。此外，我们打算寻求一个或多个合作伙伴，以帮助Selinexor和我们用于肿瘤内外适应症的其他化合物的进一步开发、营销和/或商业化。本Form 10-K年度报告中描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动。

潜在的合作者包括大中型制药公司、地区和国家制药公司以及生物技术公司，我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，包括最近大型制药公司之间的大量业务合并减少了潜在合作者的数量。我们是否就合作达成最终协议，除其他因素外，将取决于对合作者的专业知识、其当前和预期的资源以及相互竞争的优先事项的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或外国监管机构批准的可能性，产品或候选产品的潜在市场，制造和向患者交付此类产品或候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对知识产权所有权的不确定性(如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对知识产权所有权提出挑战)，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。

协商、记录和管理协作既复杂又耗时。我们可能无法及时、按可接受的条款或根本无法协商协作，或者根据当时的协作协议，我们可能会受到限制，不能与潜在的合作者按特定条款签订未来协议。如果我们无法维持现有的协作协议或签订新的协作协议，我们可能不得不缩减、减少或推迟我们的产品或候选产品的开发或商业化计划，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这可能不是

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以可接受的条件向我们供货，或根本不供货。如果我们没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。

我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的功能的能力，我们的合作协议可能不会以最有效的方式导致我们的产品或候选产品的开发或商业化，甚至根本不会，并可能导致我们的产品收入或利润率低于我们自己营销和销售这些产品的情况。对于与第三方的任何此类安排，我们可能会对我们的合作者用于我们的产品或候选产品的开发、营销和/或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。此外，如果我们的合作没有导致我们的产品或候选产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到合作下的任何未来里程碑或版税付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们的产品或候选产品的开发和商业化可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。

此外，我们达成新的合作安排以及我们的合作者成功执行当前安排的能力已经并可能继续受到新冠肺炎疫情的负面影响，包括供应链中断、企业暂停或终止全球业务和旅行、自我实施或政府强制隔离以及长期的经济低迷。如果我们或我们的第三方合作伙伴受到如此严重的影响，我们的业务前景和运营结果可能会受到严重的不利影响。

涉及我们产品和候选产品的协作给我们带来以下风险：

•
协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
•
合作者可能未按预期履行其义务，或未遵守适用的当地和国家法律和法规要求；
•
合作者不得对我们的产品或候选产品进行开发、营销和/或商业化，或者可以根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可用资金或外部因素(如转移资源或创造竞争优先级的收购)选择不继续或续订开发、营销或商业化计划；
•
合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；
•
如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者能够以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方共同开发与我们的产品或候选产品直接或间接竞争的产品；
•
对一个或多个产品或候选产品拥有营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销我们的产品或候选产品；
•
与合作者的分歧，包括在专有权、合同解释或首选的开发或商业化过程上的分歧，可能会导致产品或候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对我们的产品或候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；
•
合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能会使用我们的专有信息，从而招致可能危害或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；
•
合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；
•
在我们达成的任何合作安排中确定的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，例如，如果我们经历了控制权的变更；

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•
合作可能被终止，如果终止，可能需要额外的资金来进一步开发、营销和/或商业化适用的产品或候选产品，或者签订新的合作协议；
•
合作者可能会了解我们的发现，并利用这些知识在未来与我们竞争；以及
•
我们合作的数量和类型可能会对我们对其他合作者或收购者的吸引力产生不利影响。

如果这些事件中的任何一个发生，我们的产品和候选产品的市场潜力可能会降低，我们的业务可能会受到实质性的损害。

如果我们不能与第三方建立和维持向患者分发XPOVIO的协议，我们的手术和业务结果可能会受到不利影响。

我们依靠第三方将XPOVIO商业分发给患者。例如，我们与数量有限的专业药店和专业分销商签订了合同，前者直接向患者销售XPOVIO，后者将XPOVIO销售给医疗保健实体，后者再将XPOVIO转售给患者。虽然我们已经与所有这些药店和分销商签订了在美国分销XPOVIO的协议，但他们可能无法按照协议执行，或者可能终止与我们的协议。我们还可能需要与更多的药房或分销商签订协议，但不能保证我们能够及时、以商业上合理的条件或根本不能保证我们能够做到这一点。如果我们无法维持并在必要时扩大我们的专业药店和专业分销商网络，我们将面临巨大的分销风险。

使用专业药店和专业分销商涉及某些风险，包括但不限于这些组织将会：

•
未向我们提供有关其库存、使用XPOVIO的患者数量或有关XPOVIO的严重不良反应、事件和/或产品投诉的准确或及时信息；
•
未有效销售或支持XPOVIO，或未以违反FDA规章制度的方式就XPOVIO进行公开沟通；
•
减少他们的努力或停止销售或支持XPOVIO，或以其他方式不能有效地销售或支持XPOVIO；
•
没有投入必要的资源在我们预期的数量和时间范围内销售XPOVIO；
•
无法履行对我们或其他人的财务义务；或
•
停止行动。

任何此类事件都可能导致产品销量下降，这将损害我们的运营和业务成果。

我们在进行临床试验以及某些方面的研究和临床前研究时依赖于第三方，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

在我们进行临床试验时，我们依赖于第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的研究和临床前研究的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，就会延误我们的药物开发活动。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们在进行、记录和报告临床试验结果时遵守GCP标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。EMA还要求我们遵守可比标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点，确保遵守这些要求。如果我们或我们在临床试验中依赖的任何第三方未能遵守适用的要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合这些要求。 例如，2021年末，作为MAA批准过程的一部分，EMA在参与波士顿研究的一个临床试验地点进行了预先批准的GCP检查。不能保证临床现场对检查报告中所包括的问题和发现的反应会被

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埃玛。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们声明的方案成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延迟我们的产品成功商业化的努力。在这种情况下，如果获得批准，我们的财务业绩和产品或候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟、削弱或丧失抵押品赎回权。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。这些第三方的任何表现失误都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

此外，如上所述，我们进行临床试验所依赖的第三方可能会由于新冠肺炎大流行造成的中断而受到负面影响，包括启动临床站点或招募参与者的困难、临床试验的医疗资源分流、旅行或检疫政策以及其他因素。如果这些第三方受到如此严重的影响，我们的业务前景和经营业绩可能会受到严重的不利影响。

我们依赖第三方对Selinexor和我们的候选产品进行研究人员赞助的临床试验。如果第三方未能履行与我们候选产品的临床开发相关的义务，可能会推迟或削弱我们获得Selinexor和我们候选产品的监管批准的能力。

我们依靠学术和私人非学术机构进行和赞助与Selinexor和我们的候选产品相关的临床试验。我们不控制研究人员赞助的试验的设计或实施，FDA或外国监管机构可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计、执行、安全性问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助的试验为未来的临床试验(无论是由我们还是第三方控制)提供足够的支持。

这样的安排将为我们提供关于调查员赞助的试验的某些信息权，包括访问并能够使用和参考由调查员赞助的试验产生的数据，包括用于我们自己的监管备案。然而，我们不能控制研究者赞助的试验数据的时间和报告，我们也不拥有研究员赞助的试验的数据。如果我们不能确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止推进我们候选产品的临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们在候选产品的临床开发方面的义务，或者如果事实证明，与我们可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

此外，FDA或外国监管机构可能不同意我们引用这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的权利是否充分，或我们对这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的解释是否充分。如果是这样的话，FDA或外国监管机构可能会要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据，然后才能启动我们的计划试验，和/或可能不会接受这些足以启动我们计划试验的额外数据。

我们的产品和候选产品的生产完全依赖第三方，任何困难、中断、延误或意外成本，或寻找替代来源的需要，都可能对我们的运营结果、盈利能力和未来业务前景产生不利影响。

我们不拥有或经营，目前也没有计划为我们的产品或候选产品建立任何制造设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方合同制造商生产我们的产品和候选产品，用于我们的商业和临床用途。

我们的第三方制造商使用的设施可能会在我们提交保密协议之后、在候选产品获得潜在批准之前由FDA进行检查，并在批准后接受FDA持续的定期突击检查，以了解其是否符合cGMP和其他法规要求。类似的规定也适用于我们的候选产品在国外使用或销售的制造商。我们不控制我们第三方的制造过程，并且完全依赖于我们的第三方。

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制造商遵守适用的法规要求，制造我们的产品和候选产品。第三方制造商可能无法在美国以外地区遵守cGMP法规或类似的法规要求。如果我们的制造商不能成功生产符合我们的规范以及FDA和任何适用的外国监管机构的严格法规要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。如果这些设施未被批准用于商业生产或无法维持批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这可能会严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的产品或候选产品的能力，因为替代合格的制造设施可能无法及时或具有成本效益地提供，或者根本无法提供。如果我们的任何制造商未能遵守适用的cGMP法规或其他法规要求，可能会导致我们或合同制造商受到制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、运营限制、供应中断和刑事起诉，任何这些都可能对我们的产品或候选产品的供应造成重大不利影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们目前与我们的第三方合同制造商签订了长期供应协议，为XPOVIO生产该药品的临床和商业供应。我们是否有能力以可接受的成本生产足够数量的产品以满足我们的商业需求和临床开发需求，这取决于我们第三方合同制造商工厂的不间断和高效运行。依赖第三方制造商会带来风险，包括：

•
依赖第三方进行监管合规和质量保证；
•
第三方可能违反、终止或不续订制造协议，包括在成本高昂或给我们带来不便的时候；
•
第三方可能没有按照我们的计划制造我们的产品或候选产品，或者根本没有，包括第三方制造商比我们的产品和候选产品更重视其他产品的供应，或者没有按照制造协议的条款令人满意地执行；
•
我们的第三方制造商在多步骤制造过程中遇到的设备故障、停电或其他对各自操作的影响，以及其他一般问题；以及
•
第三方或其他人可能盗用或披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术。

我们目前依赖单一来源供应商提供我们的活性药物成分和药品生产要求。我们现有或未来制造商的任何表现失误都可能推迟我们的产品或候选产品的临床开发、市场批准或商业化。例如，由于新冠肺炎疫情，我们的供应商和代工厂可能会受到工人旷工、隔离或其他旅行或健康相关限制的干扰，或者可能导致与确保其人员安全和健康相关的成本增加。如果我们的供应商或合同制造商受到如此大的影响，我们的供应链可能会中断，我们的产品发货可能会延迟，我们的成本可能会增加，我们的业务可能会受到不利影响。如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换那些制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的产品和候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。因此，我们可能无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会对我们的XPOVIO收入产生负面影响，或推迟任何随后获得批准的候选产品的商业化。

如果由于上述因素，我们不能及时或充分地生产我们的产品，我们可能无法满足临床开发需要或对我们的产品或候选产品的商业需求，或者我们可能无法以具有成本效益的方式制造我们的产品。因此，我们可能会损失销售额，无法产生预期的收入，或者遭受发展或监管挫折，任何这些都可能对我们的盈利能力和未来业务前景产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的产品或候选产品和其他发现获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的药物和其他发现，我们成功将我们的产品或候选产品和其他发现商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些保护涉及我们的专有产品和候选产品以及其他发现。我们通过在美国和国外提交与我们的新产品和候选产品相关的专利申请以及其他符合以下条件的发现来保护我们的专有地位

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对我们的业务很重要。截至2022年2月22日，94项与XPO1抑制剂相关的专利生效，包括美国Selinexor、Verdinexor和Eltanexor的物质专利组合及其在靶向治疗中的用途。此外，与我们的PAK4/NAMPT抑制剂相关的有效专利有25项，其中包括KPT-9274在美国的三项物质专利及其在靶向治疗中的使用。关于我们的IL-12计划，截至2022年2月22日，已有21项专利生效，其中10项专利由南加州大学独家授权给Karyopamm，涉及IL-12的成分和IL-12在靶向治疗中的用途。我们不能确定其他专利是否会涉及我们的任何关键产品、候选产品或其他发现。

专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或其他发现的专利，或有效阻止其他公司将竞争性药物和发现商业化的专利。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。例如，在一些外国司法管辖区，我们根据在美国提交的申请获得专利的能力可能在一定程度上取决于我们是否有能力及时从发明该技术的员工和顾问那里获得发明权利的转让。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中提出要求的发明，或者是第一个为这类发明申请专利保护的公司。

假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月，美国过渡到第一发明人到申请制度，在这种制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人就有权获得专利。我们可能需要将现有技术提交给美国专利商标局(“USPTO”)的第三方预发行，或者参与反对、派生、撤销、复审或授权后审查，或者，我们可能需要向美国专利商标局(“USPTO”)提交现有技术的第三方预发行申请，或参与反对、派生、撤销、重新审查或授予各方间审查或干扰挑战我们专利权或他人专利权的程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的发现或药物商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。

即使我们的专利申请是以专利的形式发布的，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手也许能够通过以非侵权的方式开发类似或替代的发现或药物来绕过我们的专利。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的发现和药物或将其商业化的能力，或者限制我们的产品、候选产品和发现的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的药物商业化。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手、商业供应公司或其他公司可能会侵犯我们的专利和其他知识产权。例如，我们知道第三方出于研究目的销售我们主要候选产品的一个版本，这可能会侵犯我们的知识产权。为了反击此类侵权行为，我们可能会告知这些公司我们的知识产权，在某些情况下，包括为我们的主要候选产品提供保护的知识产权，并要求它们停止侵犯这些权利。这样的要求可能会让这些公司有机会挑战我们某些知识产权的有效性，或有机会寻求裁定他们的活动没有侵犯我们的知识产权。我们

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也可能被要求提起侵权诉讼，这可能是昂贵和耗时的。在侵权诉讼中，被告可以断言，法院可以同意被告的意见，认为我们的专利无效或不可强制执行，或者可以拒绝阻止另一方使用有争议的知识产权。任何诉讼中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险。此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售XPOVIO和我们候选产品的能力，以及在不侵犯第三方专有权利的情况下使用我们专有技术的能力，以及任何当前和未来合作伙伴开发、制造、营销和销售XPOVIO和我们候选产品的能力。我们可能会参与或威胁未来与我们的产品或候选产品和技术有关的知识产权诉讼或诉讼，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。目前，没有针对我们的此类侵权诉讼悬而未决，我们也没有被有管辖权的法院认定侵犯了第三方的知识产权。如果我们被发现侵犯或认为存在我们可能被发现侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或选择从该第三方获得许可，以继续开发、营销和销售我们的药物、候选产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可，或者根本无法获得许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同知识产权。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权的知识产权或药物商业化，或停止使用侵权技术。此外，我们还可能被判承担金钱损失的责任。侵权的发现可能会阻止我们的产品或候选产品商业化，或者迫使我们停止部分业务运营。, 这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主所谓的商业秘密。

我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被指控使用或披露任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。虽然到目前为止，我们并不知道有任何这类索偿个案，但如果出现这类索偿个案，我们可能需要进行诉讼，以抗辩任何这类索偿个案。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公开公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

获得和维持我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内的不同时间向美国专利商标局和各个外国专利局支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依赖我们的外部律师在到期时支付这些费用。此外，

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美国专利商标局和各个外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守这些规定，在许多情况下，无意中的失误可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的候选药品或我们未来的候选药品获得监管部门的批准，更多的竞争对手可能会以此类产品的仿制药进入市场，这可能会导致我们竞争产品的销售额大幅下降。

根据美国食品药品监督管理局1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法(“哈奇-瓦克斯曼修正案”)，公司可以提交ANDA，寻求批准批准的创新者产品的仿制版本。根据Hatch-Waxman修正案，公司还可以根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA，其中提到FDA事先批准的创新者产品或不是由申请人或为申请人进行且申请人没有获得参考权的临床前研究和/或临床试验。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。Hatch-Waxman修正案还规定了一定的监管排他期，这排除了FDA对ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情况下，FDA备案和审查)。除了监管排他性的好处外，创新者NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”(被称为橙皮书)中。如果橙皮书中列出了适用的、经批准的创新者产品的专利，寻求在专利到期前销售其产品的仿制药或505(B)(2)申请人必须在其申请中包括所谓的“第四款”认证，对所列专利的有效性或可执行性提出质疑，或声称不侵权。认证通知必须发给专利所有人和保密协议持有人，如果在收到通知后45天内，专利所有人或保密协议持有人起诉专利侵权，ANDA或505(B)(2)保密协议的批准将被搁置长达30个月。

因此，如果我们的任何候选产品被监管为药物获得批准，竞争对手可以提交这些产品的仿制版本ANDA或引用我们产品的505(B)(2)NDA。如果“橙皮书”中列出了这些药物产品的专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求就每一项列出的专利包括一份证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测我们目前的专利组合中的哪些(如果有的话)或我们未来可能获得的专利有资格在橙皮书中上市，任何仿制药竞争对手将如何处理这些专利，我们是否会对任何这样的专利提起诉讼，或者任何这样的诉讼的结果。

如果我们不能根据Hatch-Waxman修正案和类似的外国立法成功地延长我们候选产品的专利期，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们的产品或候选产品上市的时间、期限和条件(如果有的话)，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据Hatch-Waxman修正案延长专利期。Hatch-Waxman修正案允许一项专利的专利期延长最多五年，该专利涵盖经批准的产品，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。但是，如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。FDA批准后，包括延长期在内的总专利期不得超过14年。因此，延期的长度，或者甚至获得延期的能力，取决于许多因素。

在美国，每个合格的FDA批准只能延长一项专利，任何一项专利只能延长一次，而且只能针对单一产品。管理外国司法管辖区类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。由于Selinexor和Verdinexor都受同一系列专利和申请的保护，因此我们可能无法在这些候选产品获得批准的所有司法管辖区确保这两个候选产品的专利期延长。

如果我们无法获得产品或候选产品的专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们可以在该司法管辖区执行我们对该产品或候选产品(如果有)的专利权的期限将缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们的收入可能会大幅减少。

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如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的产品、候选产品和其他发现寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。如果我们不能及时与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，我们通过商业秘密和专利保护我们业务的能力可能会受到损害。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的竞争地位将受到损害。如果发明是由第三方根据不授予我们其发明权利转让的协议进行的，我们可以选择或被要求获得许可。

并非我们所有的商标都注册了。如果不能获得这些注册，可能会对我们的业务产生不利影响。

截至2022年2月22日，我们在美国拥有Karyopamm Treeutics的商标注册，我们的彩色徽标，以及两者的组合，XPOVIO，Pore，用于我们的在线研究门户网站，KARYFORWARD和我们的KARYFORWARD徽标，用于我们的经济援助和慈善服务。我们在美国也有尚未完成的申请，要求我们单独注册Karyopamm和我们的灰色标识，用于药品。在美国以外，XPOVIO在另外46个司法管辖区注册或等待注册，并在日本以片假名注册，在韩国以韩文注册，在台湾以中文注册。在美国以外的四个司法管辖区，我们还注册或申请了另外八个可能的药物名称，包括美国以外的四个司法管辖区、灰度徽标、带有彩色徽标的卡尔奥帕姆治疗公司和KARYFORWARD徽标。我们还在许多外国司法管辖区注册或申请另外八个可能的药物名称。如果我们不能确保我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况更大的困难，这可能会对我们的业务造成不利影响。在美国和外国司法管辖区的商标注册程序中，我们可能会收到拒绝。我们有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法继续存在。

此外，我们计划在美国的主要候选产品中使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的药物名称进行审查，包括评估与其他药物名称混淆的可能性。如果FDA反对我们的任何候选产品的任何建议的专有药物名称(如果获得批准)，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适的专有药物名称。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们能否留住管理团队的关键成员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖我们管理和科学团队主要成员(包括总裁和首席执行官)的管理、技术和科学专长。虽然我们已经与我们的高管签订了正式的雇佣协议，但这些协议并不阻止他们随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去我们任何一名关键员工的服务都可能阻碍我们实现研发、商业化和其他业务目标。

招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物科技公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。

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此外，我们的董事会成员考夫曼博士和我们的首席科学官沙查姆博士已经结婚。如果他们之间存在个人或职业冲突，我们的业务可能会受到损害，他们的关系可能会对公司的运营或我们的工作环境产生负面影响。

我们已经扩张，并预计将继续扩大我们的开发、监管和销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们的员工数量和业务范围已经并预计将继续大幅增长，特别是在药物开发、临床运营、监管事务、销售、营销和分销领域。为了管理我们目前和预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理这种增长方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

如果发生信息技术系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响，实施数据保护措施的成本和后果可能会很大。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统，以及我们的CRO和我们所依赖的其他第三方的计算机系统，仍然容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络事件。网络事件的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络事件可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络事件还可能包括钓鱼企图或电子邮件欺诈，导致付款或信息被传输给非预期的收件人。我们可能面临挪用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失公司信息系统和网络中的信息(包括员工的个人数据)所造成的风险。此外，我们还面临与我们的商业和个人数据相关的其他类型的风险，包括丢失或被盗的设备或其他收集和存储我们的个人和商业信息的系统(包括纸质记录)。

如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发和商业化计划以及我们的业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的声誉或竞争地位可能会受到损害，我们产品或候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟或停止。此外，在某些情况下，我们可能需要向个人或其他人提供与其个人或商业信息丢失相关的通知。

如果我们或我们供应商的安全受到重大破坏，我们的财务或其他机密信息可能会被泄露，并可能对我们的业务造成不利影响或导致法律诉讼。此外，实施进一步的数据保护措施的成本和运营后果可能会很大。这些系统、控制和流程的开发和维护费用高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得更加复杂而持续监测和更新。此外，这些事件发生的可能性也不能完全消除。

与我们普通股相关的风险

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的公司章程和公司章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会挫败或阻止我们的任何尝试

89

目录

股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或撤换我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：

•
建立分类董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；
•
仅经董事会决议，方可变更本公司授权的董事人数；
•
限制股东从董事会罢免董事的方式；
•
制定股东提案的提前通知要求，以便在股东大会和董事会提名中采取行动；
•
要求股东行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；
•
限制召开股东大会的人数；
•
授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一种“毒丸”，以稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及
•
修改或废除我们的章程或章程的某些条款，需要得到我们所有股东有权投下的至少75%投票权的持有者的批准。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非该人获得了超过15%的已发行有表决权股票，除非该合并或合并以规定的方式获得批准。

我们普通股的价格一直在波动，而且可能会继续波动，您对我们股票的投资可能会贬值或大幅波动，包括分析师的活动。

我们的股票价格一直在波动，而且可能会继续波动，您对我们股票的投资可能会大幅下降或波动。在截至2022年2月22日的52周内，我们的普通股价格从4.42美元到15.31美元不等。2022年2月22日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价为每股10.29美元。整个股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关，例如对正在进行的新冠肺炎大流行和相关的全球经济中断的反应。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

•
我们未能成功执行我们的XPOVIO或我们的候选产品的商业化战略(如果获得批准)；
•
竞争产品或技术的成功程度；
•
我们或竞争对手的临床试验的结果、延迟或暂停，包括与使用我们的产品相关的不良反应报告；
•
我们或我们的竞争对手宣布新产品、重大合并、收购、许可或合资企业；
•
开始或终止与我们的开发计划和产品商业化的合作；
•
美国和其他国家的不利法规或法律发展；
•
与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；
•
关键人员的增减；
•
与我们任何候选产品的XPOVIO商业化和临床开发计划相关的费用水平；
•
我们努力发现、开发、获取或授权其他产品或候选产品的结果；
•
证券分析师对财务业绩的估计或指导、发展时间表或建议的实际或预期变化；
•
我们季度或年度财务业绩的实际或预期波动；

90

目录

•
医疗保健法的变化影响定价、报销或准入；
•
制药和生物技术行业的市场状况，包括持续的新冠肺炎大流行带来的不确定性或影响；
•
总体经济、行业和市场状况，如新冠肺炎疫情造成的情况；
•
我们筹集额外资本的能力和筹集资金的条件；
•
出售我们的大量普通股，包括我们的高管、董事和大股东；以及
•
本文件中描述的其他风险和不确定性“风险因素“部分。

新冠肺炎疫情已经对金融市场造成了重大破坏，并可能继续造成此类破坏，也已经并可能继续影响我们股票价格和股票交易的波动性。此外，我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果我们未能达到或超过分析师的预测和期望，或者如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了对我们股票的评估，我们的股价可能会大幅下跌。此外，如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

证券或其他诉讼可能会导致巨额成本，并可能分散管理层的时间和注意力。

证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌或波动之后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动，包括新冠肺炎疫情的结果，因此我们是这类诉讼的目标。例如，我们目前正受到股东派生诉讼的影响，该诉讼针对我们以及我们的某些高管和董事以及某些其他被告，如第一部分第3项中进一步描述的那样。“法律诉讼“在这份表格10-K的年度报告中。如果我们不能成功地将XPOVIO商业化，或者如果我们不能获得监管部门的批准，或者如果我们无法成功地将我们的候选产品商业化和推出，我们可能会面临额外的证券集体诉讼或其他诉讼。

诉讼的结果必然是不确定的，我们可能被迫花费大量资源为这类诉讼辩护，我们可能不会获胜。对我们的管理层来说，监控和防范法律行动非常耗时，并削弱了我们将内部资源完全集中在业务活动上的能力。此外，我们可能会招致与任何此类诉讼相关的大量法律费用和费用。我们没有为与任何这类潜在诉讼相关的任何潜在责任设立任何准备金。我们将来可能会作出判决，或就金钱损害赔偿的索偿达成和解。我们目前为其中一些潜在的债务维持保险范围。其他潜在的责任可能不在保险范围内，保险公司可能会对保险范围提出争议，或者保险金额可能不足以支付赔偿。此外，某些类型的损害可能不在保险范围内，所有或某些形式的责任的保险范围在未来可能变得不可用或昂贵得令人望而却步。在一个或多个法律问题或诉讼中做出有损我们利益的决定可能会导致支付巨额损害赔偿金或罚款，并可能对我们的声誉、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们在使用我们的现金、现金等价物和投资方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用这些现金、现金等价物和投资。

我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以使用我们的现金、现金等价物和投资为我们的运营提供资金，并可以将这些资金用于不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用现金和现金等价物为我们的运营提供资金之前，我们可能会将现金和现金等价物以不产生收入或贬值的方式进行投资。

如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们履行报告义务的能力可能会受到负面影响，每一项都可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。

重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。因此，重大弱点增加了我们报告的财务信息包含重大错误的风险。

91

目录

我们定期审查和更新我们的内部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根据2002年的萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，我们必须每年报告我们对财务报告的内部控制。任何内部控制制度，无论其设计和运作如何完善，都部分是以某些假设为基础的，只能提供合理的、而非绝对的保证，确保该制度的目标得以实现。如果我们或我们的独立注册会计师事务所认定我们对财务报告的内部控制无效，或者我们发现未来需要改进的领域，或者我们在财务报告职能方面经历了人员的高流动率，这些缺陷可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们的普通股价格可能会受到负面影响。

如果我们不能得出结论认为我们对我们的财务报告进行了有效的内部控制，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性提供无保留意见，投资者可能会对我们的财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致我们的股价下跌。如果不遵守报告要求，我们还可能受到美国证券交易委员会、纳斯达克证券市场或其他监管机构的制裁和/或调查。

如果我们在编制合并财务报表时所做的估计或我们所依赖的假设、我们的预测指引和/或我们的预测市场机会被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。

我们的综合财务报表是根据美国公认的会计原则(“GAAP”)编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们的资产、负债、收入和费用的报告金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。

然而，我们不能向您保证，我们的估计或其背后的假设将是正确的。此外，我们还不时发布关于未来时期预期财务业绩的指导意见，例如我们对收入、非GAAP研发和销售、一般和管理费用以及可用于运营的现金、现金等价物和投资的预期，这些指导意见是基于估计和管理层的判断。如果由于任何原因，我们的实际结果与我们的指引有实质性的不同，我们可能不得不调整我们公开宣布的财务指引。如果我们不能满足，或者如果我们被要求改变或更新我们公开披露的财务指引或对我们业务的其他预期的任何内容，我们的股价可能会下跌。

此外，我们对XPOVIO和我们的候选产品的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些假设可能基于小样本，未能准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，本质上是不确定的，并且这些假设的合理性没有经过独立消息来源的评估。如果我们的任何假设或估计，或这些出版物、研究、调查或研究被证明是不准确的，那么XPOVIO或任何其他产品或候选产品的实际市场可能比我们预期的要小，因此我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现盈利。

我们使用我们的净营业亏损结转和税收抵免结转来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

根据经修订的1986年美国国税法(下称“国税法”)的规定，我们的净营业亏损和税收抵免结转须由国税局(以及相关国家税务规则下的国家税务机关)进行审查和可能的调整。此外，如下所述，在“税法或其实施或解释的改变可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。“经CARE法案修订的TCJA包括对美国联邦税率和管理净营业亏损结转的规则的改变，这可能会严重影响我们未来利用净营业亏损来抵消应税收入的能力。此外，如果重要股东的所有权权益在三年内累计变动超过50%，则净营业亏损和税收抵免结转的使用可能分别受到守则第382和383节以及类似国家条款的年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的数额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。我们公司自成立以来已经完成了几次融资，这导致了根据守则第382和383条的所有权变更。此外，我们股票所有权的未来变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能会导致未来的所有权变化。由于这些原因，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用部分或全部净营业亏损和税收抵免结转。

92

目录

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的改变可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。经CARE法案修订的TCJA对该法典进行了重大修订。除其他事项外，TCJA对公司税进行了重大改革，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的扣除额限制在调整后应纳税所得额的30%(某些小企业除外)，将净营业亏损的扣除额限制在本年度应纳税所得额的80%，以及取消在2017年12月31日后开始的纳税年度发生的净营业亏损结转净额(尽管任何此类净营业亏损可能这些措施包括：取消对海外收入的一次性征税(除某些重要的例外情况外)，对某些新投资立即扣除而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免等措施，这些措施包括：取消对海外收入的一次性征税(除某些重要的例外情况外)；对离岸收入实行一次性减税(无论是汇回还是汇回)；取消某些新投资的减税项目，而不是逐步扣除折旧费用；修改或废除许多业务减税和抵免措施。

除了CARE法案，作为国会应对新冠肺炎大流行的一部分，2020年和2021年还颁布了包含税收条款的经济救济立法。根据TCJA和这类额外立法的监管指导正在并将继续进行，这些指导最终可能会增加或减少它们对我们的业务和财务状况的影响。此外，由于2021年美国总统行政当局和参议院控制权的变化，可能会颁布额外的税收立法；任何这样的额外立法都可能对我们产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守TCJA和额外的税收立法。

93

目录

1B项。未解决的员工意见

没有。

项目2.属性

我们的总部位于马萨诸塞州牛顿市，在那里我们租用了98502平方英尺的办公和实验室空间。我们还在德国慕尼黑租赁了约3681平方英尺的办公空间，在以色列特拉维夫-亚福租赁了4736平方英尺的办公空间。

项目3.法律诉讼

本项目所需的信息在注释9中的“诉讼”项下提供。承诺和或有事项“请参阅本年度报告第II部分第8项表格10-K中的合并财务报表。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

 

94

目录

第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股，每股面值0.0001美元，于2013年11月6日在纳斯达克全球精选市场开始交易，其价格在该市场的代码是“KPTI”。

持有者

截至2022年2月22日，共有8名普通股持有者登记在册。

分红

我们从未为我们的普通股支付过现金股息，在可预见的未来，我们预计也不会支付任何现金股息。

股票表现图表

下图显示了从2016年12月31日到2021年12月31日，假设现金投资于我们的普通股100.00美元的累计总回报，与同样投资于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的情况进行了比较。这样的回报是基于历史结果，并不是为了暗示未来的表现。纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的数据假设股息进行再投资。

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1503802/000095017022002548/img92647567_2.jpg 

95

目录

 

累计总回报比较

 

 

12/31/16

12/31/17

12/31/18

12/31/19

12/31/20

12/31/21

卡里奥帕姆治疗公司。

100.00

102.13

99.68

203.94

164.68

68.40

纳斯达克复合体

100.00

129.64

125.96

172.17

249.51

304.85

纳斯达克生物技术

100.00

121.63

110.85

138.69

175.33

175.37

 

就交易法第18节的目的而言，本项目5中的绩效图表不被视为“征集材料”或已向美国证券交易委员会“备案”，或以其他方式承担该条款下的责任，并且不应被视为通过引用的方式纳入Karyopamm治疗公司根据证券法或交易法提交的任何申报文件，除非我们通过引用明确地将其纳入此类申报文件中。

最近出售的未注册证券

没有。

第六项。[已保留]

 

96

目录

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的合并财务报表和本报告其他部分包括的相关注释一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息以及本报告其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。你应该复习一下标题为“风险因素本报告第一部分--项目1A--讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中所载前瞻性陈述所描述或暗示的结果大相径庭的重要因素。

概述

我们是一家商业阶段的制药公司，开创了新的癌症疗法，致力于发现、开发和商业化针对核出口的一流药物，用于治疗癌症和其他疾病。我们的科学专长是基于对细胞核和细胞质之间的细胞内通讯调节的理解。我们已经发现并正在开发新的小分子，并将其商业化。S选修课I抑制者NUClearE输出抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)的化合物。这些正弦化合物代表了一类新的候选药物，具有新的作用机制，有可能治疗多种具有高度未得到满足的医疗需求的疾病，是第一批获得上市批准的口服XPO1抑制剂。我们的主要资产XPOVIO®(Selinexor)于2019年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)的初步批准，目前在美国获得批准并在美国上市，适应症如下：

•
与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤成人患者。波士顿联邦储备银行(BAR.N：行情)的数据支持这一指征的批准.薄Rtezomib，SElinexor和Dexamet有在……上面E)学习；
•
与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者以前接受过至少四种治疗，且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、至少两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体无效。这一指征的批准得到了风暴数据的支持(SElinexorT治疗R无稽之谈M黄瘤)研究；以及
•
用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，至少经过两个系列的系统治疗。这一指征是在基于响应率的加速审批下批准的，并得到了SADAL(SElinexorA反击DIffuseA逆流L淋巴瘤)研究。这一适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

我们的主要重点是在其目前批准的适应症中营销XPOVIO，以及开发和寻求Selinexor和eltanexor作为口服药物治疗多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征以及其他具有重大未得到满足的医疗需求的癌症适应症的监管批准。我们计划继续进行临床试验，并寻求更多批准将Selinexor和eltanexor作为单药或与其他肿瘤学疗法结合使用，以扩大有资格使用Selinexor或eltanexor治疗的患者群体。

2022年2月8日，我们宣布了评估Selinexor用于晚期或复发子宫内膜癌患者一线维持治疗的3期SIENDO研究(“SIENDO研究”)的主要结果。2022年2月25日，我们参加了与FDA举行的新药补充前申请(SNDA)提交会议，在会上我们收到了反馈，包括SIENDO研究的主要结果不太可能支持sNDA批准。考虑到FDA的反馈，我们打算在今年启动一项新的安慰剂对照随机临床研究，对p53野生型晚期或复发子宫内膜癌患者使用Selinexor。

2021年12月，我们与Menarini集团(“Menarini”)的附属公司柏林化学股份公司签订了一项许可协议(“Menarini协议”)，根据该协议，我们向Menarini授予了在欧洲和其他全球主要地区开发含有Selinexor的所有人类肿瘤学适应症的产品(以下简称“产品”)的非独家许可和独家许可。我们在2021年12月收到了7500万美元的预付款，如果实现了某些开发和销售业绩里程碑，我们有权从Menarini获得高达2.025亿美元的里程碑付款。根据产品在梅纳里尼地区的未来净销售额，我们还有资格获得从十几岁到二十五岁左右的分级版税。在特定情况下，梅纳里尼欠我们的款项可以减少。Menarini将报销我们在2022年至2025年期间因产品的全球开发而产生的所有有案可查费用的25%，但此类报销金额不得超过每历年1500万美元。

97

目录

2021年6月，我们与医疗保健版税管理有限责任公司(“HCR”)管理的实体修订了我们的收入利息协议(“经修订的收入利息协议”)，并收到了与该修订相关的6,000万美元。关于经修订的收入利息协议的更多信息，见附注16，“长期债务“列于本年度报告第II部分第8项下的合并财务报表的表格10-K。

2021年4月，欧洲药品管理局(EMA)根据波士顿第三阶段研究的数据，验证了我们对上市授权应用(MAA)的第二类变化，该研究评估了Selinexor每周一次的给药与VELCADE每周一次的给药®(硼替佐米)和小剂量地塞米松与标准的每周两次的VELCADE给药的比较®另外，在多发性骨髓瘤患者中使用小剂量地塞米松，这些患者之前接受过一到三个系列的治疗。2022年1月，作为MAA批准过程的一部分，EMA在我们的公司总部进行了一次批准前的良好临床实践(GCP)检查，FDA也参加了检查。此外，在2021年末，对参与波士顿研究的一个临床地点进行了检查。2022年2月，EMA发布了初步的GCP检查报告，其中包括一些问题和调查结果。我们已经及时处理了包括在检查报告中的问题和调查结果，但不能保证我们的建议会被EMA接受。我们预计第二类变异的审查工作将于2022年上半年完成。

截至2021年12月31日，我们的累计赤字为12亿美元。截至2021年、2020年和2019年12月31日的财年，我们的净亏损分别为1.241亿美元、1.963亿美元和1.996亿美元。我们确认2021年总收入为2.098亿美元，其中包括9840万美元的XPOVIO净产品收入和1.114亿美元的许可收入。许可证收入包括从Menarini协议确认的7500万美元收入和从Antengene治疗有限公司(“Antengene”)确认的开发/监管里程碑收入2930万美元。截至2021年12月31日，我们拥有2.356亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和投资。

 

与新冠肺炎大流行相关的不确定性

新冠肺炎大流行已经并将继续影响世界各地的经济、医疗体系和企业。我们继续密切关注新冠肺炎疫情对我们业务方方面面的影响，包括对我们员工、患者和业务运营的影响。我们已经并可能在未来继续经历中断，这些中断可能会影响我们的运营结果，包括产品收入和我们的财务状况。虽然我们目前预计正在发生的新冠肺炎疫情不会对我们的业务计划或运营结果产生实质性影响，但由于众多不确定性，我们无法预测新冠肺炎疫情将对我们的运营业绩和财务状况产生多大程度的影响。这些不确定性包括：随着新病毒株的演变，疫苗和疗法针对任何变种的可用性、接种率和有效性；大流行的持续时间和严重程度；政府、企业或其他行动；我们业务的变化，以及恢复正常经济和运营条件的速度和程度等。此外，2021年10月，我们开始要求所有员工全面接种疫苗，但医疗和宗教豁免有限。目前还不确定遵守疫苗规定会在多大程度上导致劳动力流失或难以确保未来的劳动力需求。我们将继续密切关注新冠肺炎的情况，并打算遵循健康和安全指导方针的发展。此外，全球经济状况可能恶化的影响，信贷和金融市场的持续中断和波动，以及其他意想不到的后果。, 仍然不为人所知。围绕新冠肺炎疫情的局势仍然不稳定，我们正在积极管理我们的应对措施，并评估对我们的运营业绩和财务状况的潜在影响，以及我们业务的不利发展。有关新冠肺炎大流行对我们的影响的更多信息，请参见本年度报告中的表格10-K中的项目1A-风险因素。

 

关键会计估计

我们对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是我们按照美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内的收入和费用的报告金额。我们认为下述会计政策中涉及的估计和假设可能对我们的综合财务报表产生最大的潜在影响，因此，我们认为这些是我们的关键会计估计。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，实际结果可能与这些估计值不同。见注2“重要会计政策摘要“请参阅本年度报告第II部分第8项表格10-K下的合并财务报表，了解有关我们重要会计政策的信息。

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产品收入储备

当客户控制产品时(通常是在交付给客户时)，我们确认产品收入，扣除与某些津贴和应计项目相关的可变对价。产品销售收入按净销售价格入账，净销售价格包括报告储量的可变对价估计。该等准备金乃根据已赚取或将于相关销售中申索的金额而厘定，一般分类为应收账款减少(如应付予客户)或流动负债(如应付予客户以外的一方)。我们每季度更新我们的估计，并在确定调整期间记录任何必要的调整。

我们产品收入津贴和应计项目的估计受退款的影响最大，退款是指合同承诺以低于向直接从我们购买XPOVIO的客户收取的标价向合格医疗实体提供产品的合同承诺，以及代表政府计划下的折扣义务的回扣，包括医疗补助、医疗保险、退伍军人事务部、国防部等。

所注明的某些金额是根据合同条款在销售时已知的，因此是按照会计准则编码(“ASC”)下的最可能金额法记录的。”) 606、与客户签订合同的收入(“ASC 606”)。其他金额被估计，并考虑了一系列可能的结果，这些结果根据ASC 606中的预期值法进行概率加权，并根据相关因素记录，例如当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式。总体而言，这些储备反映了我们根据相关合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计。

这些估计数字每增加或减少10%，净销售额将相应增加或减少不到200万美元。

许可和资产购买协议

我们从与制药公司就我们的某些产品和候选产品的开发和商业化达成的许可或类似协议中获得收入。对于根据ASC 606入账的协作安排要素，我们确定履约义务，并按相对独立的销售价格将预期收到的总对价分配给每项履约义务。我们利用判断力来确定交易价格。与此相关，我们在合同开始时评估或有里程碑，以使用最可能金额法估计交易价格中不可能包含重大逆转的金额。不在我们控制范围内的里程碑付款，例如监管审批，在收到这些审批之前不会被认为是可能实现的，因此可变对价受到限制。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务，为此，我们确认收入为或在履行合同规定的履约义务时确认收入。在每个报告期结束时，我们重新评估实现发展里程碑付款的可能性，这些付款可能不会受到重大逆转的影响，如有必要，我们将调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响许可证和其他收入，以及调整期内的收益。

应计研究和开发成本

我们估计我们应计的研发成本。此流程包括审核报价和合同，确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估算执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对每个资产负债表日期的应计研究和开发成本进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发成本中的重大估计包括支付给合同研究机构(“CRO”)和合同制造机构(“CMO”)的费用，这些费用与我们尚未开具发票的研发活动有关。到目前为止，我们的估计与实际发生的金额没有实质性差异。

99

目录

经营成果

下表汇总了我们的运营结果(单位：千)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

产品收入，净额

 

$

98,436

 

 

$

76,210

 

 

$

30,540

 

许可证和其他收入

 

 

111,383

 

 

 

31,875

 

 

 

10,353

 

总收入

 

 

209,819

 

 

 

108,085

 

 

 

40,893

 

运营费用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

销售成本

 

 

3,402

 

 

 

2,705

 

 

 

2,407

 

研发

 

 

160,842

 

 

 

150,813

 

 

 

122,340

 

销售、一般和行政

 

 

143,846

 

 

 

126,417

 

 

 

105,421

 

运营亏损

 

 

(98,271

)

 

 

(171,850

)

 

 

(189,275

)

其他费用，净额

 

 

(25,549

)

 

 

(24,114

)

 

 

(10,275

)

所得税前亏损

 

 

(123,820

)

 

 

(195,964

)

 

 

(199,550

)

所得税拨备

 

 

(268

)

 

 

(309

)

 

 

(40

)

净亏损

 

$

(124,088

)

 

$

(196,273

)

 

$

(199,590

)

 

产品收入，净额(单位为千，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

产品收入，净额

 

$

98,436

 

 

$

76,210

 

 

$

30,540

 

 

$

22,226

 

 

29

%

 

$

45,670

 

 

150

%

在FDA于2020年12月批准XPOVIO的扩大适应症后，截至2021年12月31日的一年中，XPOVIO在美国的商业销售净产品收入比截至2020年12月31日的一年增长了29%在美国，这使得我们能够渗透到多发性骨髓瘤的早期治疗路线。

我们预计2022年的产品净收入将比2021年有所增加，这是因为越来越多的患者转向更早的治疗路线，以及医生对XPOVIO的利用增加。

许可证和其他收入(千元，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

梅纳里尼

 

$

75,000

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

75,000

 

 

100

%

 

$

—

 

 

—

%

安腾基因治疗有限公司

 

 

29,554

 

 

 

23,499

 

 

 

9,362

 

 

 

6,055

 

 

26

%

 

 

14,137

 

 

151

%

For US Treateutics Inc.

 

 

—

 

 

 

5,000

 

 

 

—

 

 

 

(5,000

)

 

(100

)%

 

 

5,000

 

 

100

%

小野药业股份有限公司

 

 

—

 

 

 

2,192

 

 

 

—

 

 

 

(2,192

)

 

(100

)%

 

 

2,192

 

 

100

%

其他

 

 

6,829

 

 

 

1,184

 

 

 

991

 

 

 

5,645

 

 

477

%

 

 

193

 

 

19

%

总计

 

$

111,383

 

 

$

31,875

 

 

$

10,353

 

 

$

79,508

 

 

249

%

 

$

21,522

 

 

208

%

与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的许可和其他收入增加了7950万美元，这主要是由于我们在2021年第四季度与Menarini执行许可协议时确认的7500万美元的预付款。此外，在截至2021年12月31日的一年中，在韩国批准Selinexor并随后进行商业推出后，我们确认了来自Antengene的2930万美元的开发/监管里程碑收入。在截至2021年12月31日的年度内，我们还确认了30万美元的递延收入收入，这与我们与Antengene签署2018年5月许可协议修正案时收到的2020年预付款有关。

我们预计2022年许可证和其他收入将减少，因为我们在2021年第四季度从Menarini那里确认了7500万美元的一次性预付款。2022年，我们预计将收到与有偿研发活动相关的某些付款。

100

目录

运营成本和费用(千元，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

销售成本

 

$

3,402

 

 

$

2,705

 

 

$

2,407

 

 

$

697

 

 

26

%

 

$

298

 

 

12

%

研发

 

 

160,842

 

 

 

150,813

 

 

 

122,340

 

 

 

10,029

 

 

7

%

 

 

28,473

 

 

23

%

销售、一般和行政

 

 

143,846

 

 

 

126,417

 

 

 

105,421

 

 

 

17,429

 

 

14

%

 

 

20,996

 

 

20

%

总计

 

$

308,090

 

 

$

279,935

 

 

$

230,168

 

 

$

28,155

 

 

10

%

 

$

49,767

 

 

22

%

 

销售成本

 

销售成本包括生产和分销与各自期间的美国XPOVIO产品收入相关的库存的成本，包括与XPOVIO生产和分销相关的员工的工资相关和基于股票的薪酬支出、运费和间接管理费用，以及根据我们的XPOVIO产品净收入支付的第三方特许权使用费。此外，产品装运的运输和搬运成本在发生时计入销售成本。最后，销售成本还可能包括与超额或过时库存调整费用、异常成本、未吸收的制造和间接费用以及制造差异相关的成本。

 

在FDA批准后，我们在2019年第三季度开始资本化XPOVIO库存成本，因为我们预计这些成本将通过XPOVIO的商业化来收回。在将XPOVIO库存成本资本化之前，此类成本在发生的期间计入研发费用。因此，在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内记录的销售成本只反映了与制造XPOVIO和相关材料相关的成本的一部分，因为这些成本在FDA批准之前已计入费用。批准后，XPOVIO手头的制造成本约为280万美元。截至2021年12月31日，我们手头有210万美元的XPOVIO和相关材料。我们希望在更长的一段时间内使用与XPOVIO相关的零成本库存。

我们预计，由于预计产品净销售额将增加，2022年的销售成本将会增加。

研发费用(千元，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

临床试验费用

 

$

72,935

 

 

$

75,701

 

 

$

60,528

 

 

$

(2,766

)

 

(4

)%

 

$

15,173

 

 

25

%

人员成本

 

 

52,001

 

 

 

47,107

 

 

 

37,345

 

 

 

4,894

 

 

10

%

 

 

9,762

 

 

26

%

差旅、咨询和专业费用

 

 

12,675

 

 

 

12,609

 

 

 

15,936

 

 

 

66

 

 

1

%

 

 

(3,327

)

 

(21

)%

基于股票的薪酬

 

 

11,842

 

 

 

10,215

 

 

 

6,406

 

 

 

1,627

 

 

16

%

 

 

3,809

 

 

59

%

正在进行的研究和开发

 

 

7,355

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

7,355

 

 

100

%

 

 

—

 

 

—

%

设施和信息技术基础设施成本

 

 

4,034

 

 

 

5,181

 

 

 

2,125

 

 

 

(1,147

)

 

(22

)%

 

 

3,056

 

 

144

%

研发总成本

 

$

160,842

 

 

$

150,813

 

 

$

122,340

 

 

$

10,029

 

 

7

%

 

$

28,473

 

 

23

%

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：

•
根据与第三方(包括CRO、CMO和帮助进行临床试验和临床前研究的顾问)达成的协议而发生的费用；
•
获取、开发和制造临床试验材料(包括对照产品)的成本；
•
与临床前活动和监管操作相关的成本；
•
与员工有关的费用，包括工资、福利、差旅和基于股票的薪酬费用；以及
•
设施、折旧和其他费用，包括设施租金和维护、保险和其他运营成本的直接和已分配费用。

101

目录

某些开发活动(如临床试验)的成本是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，使用的数据包括患者登记、临床站点激活以及供应商提供给我们的有关实际成本的信息。这些活动的付款基于个别安排的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并反映为预付费用或应计研究和开发费用。

由于我们的研究和开发主要集中在使用我们的药物发现和优化平台来确定候选产品，因此我们没有按项目跟踪研究和开发成本。此外，我们在多个研发项目中使用员工和基础设施资源。到目前为止，我们的大部分研发费用都与Selinexor有关。

与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的一年的研究和开发费用增加了约1000万美元，主要原因是：

•
与从Neumedicines Inc.收购某些资产相关的740万美元成本(“Neumedicines”)2021年第三季；及
•
人事费用增加490万美元，主要原因是增加了员工人数；部分抵消了
•
临床试验费用减少280万美元。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计2022年的研究和开发费用将比2021年减少，这是因为我们对核心临床开发计划进行了优先排序，包括与一项新的SIENDO研究相关的预期成本，该研究旨在评估在p53野生型患者群体中使用Selinexor的情况。我们认为，目前还不可能通过商业化来准确预测特定项目的总费用。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前还不能根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素可能会影响我们的临床开发计划和计划。

销售、一般和行政费用(千元，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

人员成本

 

$

66,465

 

 

$

58,568

 

 

$

51,825

 

 

$

7,897

 

 

13

%

 

$

6,743

 

 

13

%

商业成本

 

 

33,821

 

 

 

31,286

 

 

 

17,250

 

 

 

2,535

 

 

8

%

 

 

14,036

 

 

81

%

基于股票的薪酬

 

 

17,787

 

 

 

14,066

 

 

 

8,834

 

 

 

3,721

 

 

26

%

 

 

5,232

 

 

59

%

差旅、咨询和专业费用

 

 

14,346

 

 

 

11,107

 

 

 

16,724

 

 

 

3,239

 

 

29

%

 

 

(5,617

)

 

(34

)%

设施和信息技术基础设施成本

 

 

11,427

 

 

 

11,390

 

 

 

10,788

 

 

 

37

 

 

0

%

 

 

602

 

 

6

%

总销售成本、一般成本和行政成本

 

$

143,846

 

 

$

126,417

 

 

$

105,421

 

 

$

17,429

 

 

14

%

 

$

20,996

 

 

20

%

销售、一般和行政费用主要包括行政、财务、商业和行政职能人员的工资、福利、差旅和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用中未包括的设施成本、与专利和公司事务相关的法律费用以及会计和咨询服务费用。

与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的一年的销售、一般和行政费用增加了约1740万美元，主要涉及：

•
人事费用增加790万美元，主要原因是增加了员工人数；
•
基于股票的薪酬成本增加370万美元，主要与员工人数增加有关；
•
由于取消了新冠肺炎的某些限制，旅行、咨询和专业费用增加了320万美元；
•
与商业相关的活动增加了250万美元，包括支持我们在波士顿推出的费用。

102

目录

我们预计2022年我们的销售、一般和行政费用将比2021年增加，以支持我们与XPOVIO销售和营销相关的不断扩大的运营和商业活动。

其他费用，净额 (除百分比外，以千为单位)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

 

$CHANGE

 

%变化

 

利息支出

 

$

(26,046

)

 

$

(27,140

)

 

$

(15,647

)

 

$

1,094

 

 

(4

)%

 

$

(11,493

)

 

73

%

利息收入

 

 

582

 

 

 

2,820

 

 

 

5,422

 

 

 

(2,238

)

 

(79

)%

 

 

(2,602

)

 

(48

)%

其他收入(费用)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

有价证券的已实现收益和未实现收益

 

 

16

 

 

 

110

 

 

 

—

 

 

 

(94

)

 

(85

)%

 

 

110

 

 

100

%

嵌入衍生工具的公允价值变动

 

 

90

 

 

 

500

 

 

 

—

 

 

 

(410

)

 

(82

)%

 

 

500

 

 

100

%

其他收入

 

 

25

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

25

 

 

100

%

 

 

—

 

 

—

%

外币折算

 

 

(216

)

 

 

(404

)

 

 

(50

)

 

 

188

 

 

(47

)%

 

 

(354

)

 

708

%

其他费用合计(净额)

 

$

(25,549

)

 

$

(24,114

)

 

$

(10,275

)

 

$

(1,435

)

 

6

%

 

$

(13,839

)

 

135

%

与截至2020年12月31日的一年相比，截至2021年12月31日的一年的其他费用净额增加了140万美元，这主要是因为利息收入减少了220万美元，利息支出减少了110万美元。利息支出减少110万美元，主要是由于我们将于2025年到期的3.00%可转换优先票据(“票据”)的非现金利息支出减少了730万美元，但与2021年6月经修订的收入利息协议相关的递延特许权使用费义务相关的利息支出增加了620万美元，部分抵消了这一减少。与债券有关的730万美元减少是由于我们于2021年1月1日采用了ASU No.2020-06，DEBT-有转换和其他期权的债务以及衍生工具和对冲-实体自身股权的合同。由于采用了这一会计准则，我们的非现金利息支出显著减少。

我们预计2022年的利息支出将增加，原因是我们修订后的收入利息协议计入了利息。

经营业绩-截至2020年和2019年12月31日的年度

关于截至2020年12月31日的年度与截至2019年12月31日的年度的比较的讨论和分析包含在标题“第7项。 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析在我们于2021年2月24日提交给美国证券交易委员会的截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告中(“2020年Form 10-K”)。

 

103

目录

流动性与资本资源

 

现金流

到目前为止，我们通过产品收入销售和私募优先股、首次公开发行(IPO)和后续发行普通股的收益、发行可转换债券的收益、根据递延特许权使用费义务获得的收益、根据我们的公开市场销售协议(定义见下文)出售普通股的收益以及我们业务发展活动产生的现金来为我们的运营提供资金。自成立以来，我们出现了经常性的年度亏损，截至2021年12月31日的一年亏损1.241亿美元。截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资余额为2.286亿美元。

下表提供了有关我们现金流的信息(以千为单位)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

用于经营活动的现金净额

 

$

(107,116

)

 

$

(160,234

)

 

$

(190,822

)

投资活动提供(用于)的现金净额

 

 

141,840

 

 

 

(53,685

)

 

 

78,450

 

融资活动提供的现金净额

 

 

73,648

 

 

 

172,083

 

 

 

124,305

 

汇率效应

 

 

(48

)

 

 

268

 

 

 

19

 

现金、现金等价物和限制性现金净增(减)

 

$

108,324

 

 

$

(41,568

)

 

$

11,952

 

 

经营活动中使用的净现金

在截至2021年和2020年12月31日的每一年中，经营活动中使用的净现金主要反映了经非现金费用和营运资本组成部分变化调整后的净亏损。与截至2020年12月31日的年度相比，在截至2021年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金减少是因为我们的净亏损减少了7220万美元，这主要是由于收入同比增加，被非现金费用增加了550万美元以及营业资产和负债变化减少了2450万美元所抵消。

由投资活动提供(用于)的净现金

在截至2021年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金与截至2020年12月31日的年度相比变化了约1.955亿美元，这主要是由于购买投资增加了2.293亿美元，被销售收益和投资到期日减少了2830万美元所抵消。由于我们在2021年第三季度从Neumedicines收购了资产，我们还使用了550万美元收购了正在进行的研发。

融资活动提供的净现金

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金与截至2020年12月31日的年度相比减少了9840万美元，这主要是由于出售我们普通股的收益同比减少了1.519亿美元，被2021年修订后的收入利息协议获得的6000万美元的收益所抵消。

关于截至2019年12月31日的年度至截至2020年12月31日的年度的现金流变化的讨论可在第二部分第7项中找到。管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析” of the 2020 Form 10-K.

流动资金来源

2021年6月23日，我们和我们的某些子公司与HCR签订了一项收入利息协议修正案。根据收入利息协议，HCR于2019年9月27日支付7,500万美元，减去若干交易费用；根据经修订收入利息协议，HCR于2021年6月23日支付6,000万美元。关于经修订的收入利息协议的更多信息，见附注16，“长期债务“，载于本年度报告第II部分第8项下的合并财务报表，格式为Form 10-K。

于2020年5月5日，我们与Jefferies LLC(以下简称“Jefferies”)签订了日期为2018年8月17日的公开市场销售协议(“公开市场销售协议”)第1号修正案，据此，我们将我们可能不时通过Jefferies发行和出售的普通股的最高总发行价从7500万美元提高到最高1.75亿美元。截至2021年12月31日，我们已根据公开市场销售协议出售了总计4,350,700股股票，净收益约为5620万美元。截至2021年12月31日，根据公开市场销售协议，我们的普通股可能会发行和出售1.00亿美元的股票。

104

目录

2020年3月6日，我们在S-3表格的搁置登记声明下完成了后续发售，据此我们发行了总计7,187,500股普通股，其中包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，公开发行价为每股24.00美元。在扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益总额约为1.618亿美元。

 

于截至2021年及2020年12月31日止年度，吾等根据我们的许可及分销安排，分别收到7,500万美元及1,720万美元的预付款，根据该等安排，如果某些发展目标及销售里程碑得以实现，我们亦有权收取里程碑付款，以及根据该等安排获许可及销售的产品的未来净销售额的特许权使用费。此外，根据我们与Menarini的许可协议，Menarini将报销我们在2022年至2025年期间为Selinexor全球开发产生的所有有案可查费用的25%，条件是此类报销金额不得超过每历年1500万美元。

 

资金需求

我们预计，不包括基于股票的薪酬在内，我们的支出将保持不变。我们预计将继续产生与我们的任何产品的销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，前提是这些功能不是我们的合作者的责任，或者与我们可能在不久的将来获得监管部门批准的任何候选产品的发布准备相关的成本。然而，我们预计，由于我们对核心临床开发计划进行了优先排序，我们的研究和开发费用将会减少。

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。此外，我们获得市场批准的候选产品可能不会取得商业成功。我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们创造收入的能力。我们不能保证任何此类收入的数额或时间，而且我们可能在几年内不会盈利，如果有的话，正如标题为的风险因素中更全面地描述的那样。“我们自成立以来已经出现了重大亏损，预计将继续出现重大亏损，而且可能永远无法实现或保持盈利。“在标题下”风险因素“在这份表格10-K的年度报告中。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或商业化努力。

我们目前预计，2021年12月31日的现金、现金等价物以及短期和长期投资将足以为我们目前的运营计划和资本支出需求提供资金，从本Form 10-K年度报告中包含的财务报表发布之日起至少12个月，同时我们继续将XPOVIO在美国商业化，并继续对我们的候选产品进行临床试验。我们未来的长期资本需求将取决于许多因素，如题为“风险因素”的风险因素中更全面地描述的那样。“我们需要额外的资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划和/或商业化努力。“在标题下”风险因素“在这份表格10-K的年度报告中。

除了为上述业务提供资金所需的费用外，我们的资金需求还包括：

•
我们总部的租赁费在马萨诸塞州牛顿市，任期至2025年9月30日，2021年总计280万美元，而且每年都在增加；我们预计未来四年的总租赁成本约为1390万美元；
•
现金运营支出比我们2021年总额1.071亿美元有所增加；
•
未来四年与债券有关的未来长期债务为1.693亿元；及
•
根据我们的收入利息融资协议，未来对HCR的特许权使用费义务约为2.334亿美元。

近期发布的会计公告

附注2描述了可能适用于我们的最新会计声明。重要会计政策摘要“我们的合并财务报表包括在本年度报告第二部分第8项的Form 10-K中。

105

目录

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2021年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和投资2.286亿美元。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是短期证券。由于我们的投资组合持续时间较短，而且我们的投资风险较低，立即将利率调整100个基点不会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响。

我们不认为我们的现金、现金等价物和投资有重大违约或流动性不足的风险。虽然我们相信我们的现金、现金等价物和投资不包含过度风险，但我们不能绝对保证未来我们的投资不会受到一个或多个金融机构超过联邦保险限额的证券不利变化的影响。鉴于金融机构潜在的不稳定性，我们不能保证这些存款和投资不会遭受损失。

我们还面临与外币汇率变化相关的市场风险。我们与位于加拿大和欧洲的以外币计价的合同研究机构和合同制造机构签约。我们还与美国以外的一些临床试验地点签订了合同，我们用于这些研究的预算经常以外币计价。我们会受到与这些协议相关的外币汇率波动的影响。我们目前没有对冲我们的外币汇率风险。

项目8.财务报表和补充数据

我们的综合财务报表，连同我们独立注册会计师事务所的报告，载于本年度报告的第111至118页的Form 10-K。

 

第9A项。控制和程序

信息披露控制和程序的评估

我们已经建立了披露控制和程序，旨在确保我们根据交易法提交或提交的报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)规定的规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并累积并传达给管理层，包括首席执行官(首席执行官)和首席财务官(执行副总裁、首席财务官和财务主管)，以便及时做出有关要求披露的决定。

我们的管理层在首席执行官兼执行副总裁、首席财务官和财务主管的监督下，评估了截至本Form 10-K年度报告所涵盖期间结束时我们的披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)和15d-15(E)条所界定)的有效性。管理层认识到，任何披露控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证。我们的披露控制和程序旨在为实现其目标提供合理保证。基于这样的评估，我们的首席执行官兼执行副总裁、首席财务官兼财务主管得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在“交易法”规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。我们对财务报告的内部控制是在我们的首席执行官和首席财务官的监督下设计的一个过程，目的是为财务报告的可靠性提供合理保证，并根据美国公认会计原则为外部报告目的编制我们的财务报表。

在管理层(包括首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的2013年内部控制框架-综合框架，对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据我们在该框架下的评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。

106

目录

我们的独立注册会计师事务所审计了本年度报告中包含的10-K表格中的财务报表，并发布了一份关于财务报告内部控制的认证报告，该报告包括在下面。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)所要求的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

107

目录

独立注册会计师事务所报告

致卡里奥帕姆治疗公司的股东和董事会。

 

财务报告内部控制之我见

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，对Karyopamm治疗公司截至2021年12月31日的财务报告进行了内部控制审计。我们认为，根据COSO标准，截至2021年12月31日，卡里奥帕姆治疗公司(本公司)在所有重要方面都保持着对财务报告的有效内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准对公司2021年综合财务报表进行了审计，我们于2022年3月1日发布的报告对此发表了无保留意见。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的管理层财务报告内部控制年度报告中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都保持了有效。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

 

财务报告内部控制的定义及其局限性

公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

 

/s/安永律师事务所

 

波士顿，马萨诸塞州

March 1, 2022

 

108

目录

第9B项。O其他信息

没有。

项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

不适用。

109

目录

第三部分

本10-K表格年度报告中省略了第III部分要求的某些信息，根据交易法第14A条(我们称之为我们的2022年委托书)，这些信息被纳入我们关于2022年股东年会的最终委托书中作为参考。我们预计在2021年12月31日后120天内向美国证券交易委员会提交2022年委托书。

项目10.董事、高级管理人员和公司治理

有关我们董事(包括审计委员会和审计委员会财务专家)的信息，以及是否遵守交易所法案第16(A)条(如果适用)的信息，将包括在我们的2022年委托书中，并通过引用并入本文。有关我们行政人员的资料载于“商务-有关我们高管的信息“在第I部分，本年度报告的表格10-K第1项。

我们已根据纳斯达克治理规则的要求和适用的美国证券交易委员会规则的定义，为我们的所有董事、高级管理人员和员工通过了商业行为和道德准则。股东可以在我们的网站上找到我们的“商业行为和道德准则”的副本，网址是www.ucleophar.com，或者从以下网址免费索要一份：

卡里奥帕姆治疗公司。

注意：投资者关系

威尔斯大道85号，2号发送地板

马萨诸塞州牛顿，邮编02459

对于“美国证券交易委员会”或“纳斯达克”规则要求披露的“商业行为和道德准则”的任何修订和任何豁免，我们都将在我们的网站上发布。

项目11.高管薪酬

表格10-K第11项所要求的有关高管薪酬的信息将包括在我们的2022年委托书中，并通过引用并入本文。

项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项

表格10-K第12项所要求的有关某些受益所有者和管理层的担保所有权以及根据股权补偿计划授权发行的证券的信息将包括在我们的2022年委托书中，并在此引入作为参考。

第十三项：某些关系和关联交易，以及董事独立性

Form 10-K中第13项要求的有关某些关系和相关交易以及董事独立性的信息将包括在我们的2022年委托书中，并通过引用并入本文。

项目14.首席会计师费用和服务

表格10-K第14项所要求的有关主要会计师费用和服务的信息将包括在我们的2022年委托书中，并通过引用并入本文。

 

110

目录

第四部分

项目15.证物和财务报表明细表

(A)(1)财务报表

以下所列财务报表作为本年度报告的一部分以Form 10-K形式提交。

 

 

页面
数

独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID42)

112

 

 

截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表

114

 

 

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的综合营业报表

115

 

 

截至2021年、2020年和2019年12月31日的综合全面亏损表

116

 

 

截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股东权益综合报表

117

 

 

截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并现金流量表

118

 

 

合并财务报表附注

119

(A)(2)财务报表附表

所有财务明细表都被省略，因为所需信息要么在合并财务报表中列报，要么在附注中列报，或者不适用或不需要。

(A)(3)展品

S-K条例第601项和本年度报告表格10-K第15(B)项所要求的证物列于紧接本年度报告表格10-K签名页之前的附件索引中，并并入本表格10-K。

项目16.表格10-K总结

没有。

 

111

目录

独立注册会计师事务所报告

向股东和

卡里奥帕姆治疗公司董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了所附的卡里奥帕姆治疗公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关注释(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2022年3月1日发布的报告对此发表了无保留意见。

采用ASU第2020-06号

如合并财务报表附注2所述，由于采用了第2020-06号会计准则更新，本公司于2021年改变了可转换优先票据的会计处理方法。债务-带转换和其他期权的债务(分主题470-20)和衍生工具和对冲-实体自有股权的合同(分主题815-40).

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

 

112

目录

应计研究和开发成本

 

 

 

对该事项的描述

截至2021年12月31日，该公司累计研发成本为1590万美元。正如综合财务报表附注2所述，本公司的应计研发成本是根据各种投入确认的，包括使用临床站点激活、患者登记等数据以及服务提供商根据其实际发生的成本向本公司提供的其他信息来评估完成特定任务的进度。这些活动的付款基于个别安排的条款，可能与发生的成本模式不同，并在合并资产负债表中作为应计费用反映。

 

审计公司的应计研发成本尤其具有挑战性，因为从代表公司进行研发活动的服务提供商那里收到了大量信息。虽然公司对应计研发成本的估计主要基于从其服务提供商处收到的与每项研究或正在进行的工作订单相关的信息，但公司可能需要对发生的额外成本进行估计。最后，由于公司正在进行的某些研究和开发活动的持续时间以及从第三方收到发票的时间，实际发生的金额通常在报告日期之前还不清楚。

 

 

我们是如何在审计中解决这一问题的

我们获得了理解，对设计进行了评估，并测试了对公司记录应计研发成本的过程的控制的操作有效性。这些程序包括控制管理层对使用的投入的审查，以及计算应计项目时基础数据的完整性和准确性。

 

为了测试应计研发成本，我们的审计程序包括测试用于计算应计研发成本的基础数据的准确性和完整性，以及评估管理层使用的假设和估计。为了评估所产生的服务的性质和程度，我们与负责监督临床试验的公司研究和开发人员确认了临床试验的进展情况，并从服务提供商那里获得了有关迄今发生的成本的信息。我们还测试了收到的后续发票，并检查了公司与服务提供商的合同和任何未决的变更订单，以评估对应计项目的影响。

/s/ 安永律师事务所

自2014年以来，我们一直担任本公司的审计师。

波士顿，马萨诸塞州

March 1, 2022

 

113

目录

卡里奥帕姆治疗公司。

合并资产负债表

(单位为千，每股除外)

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

资产

 

 

 

 

 

 

流动资产：

 

 

 

 

 

 

现金和现金等价物

 

$

190,459

 

 

$

85,918

 

短期投资

 

 

38,156

 

 

 

163,322

 

应收账款

 

 

22,497

 

 

 

12,881

 

库存

 

 

4,106

 

 

 

2,644

 

预付费用和其他流动资产

 

 

14,039

 

 

 

9,285

 

受限现金

 

 

6,349

 

 

 

2,481

 

流动资产总额

 

 

275,606

 

 

 

276,531

 

财产和设备，净值

 

 

1,642

 

 

 

2,219

 

经营性租赁使用权资产

 

 

7,915

 

 

 

9,363

 

长期投资

 

 

—

 

 

 

24,215

 

其他资产

 

 

19,505

 

 

 

—

 

受限现金

 

 

637

 

 

 

722

 

总资产

 

$

305,305

 

 

$

313,050

 

负债和股东(亏损)权益

 

 

 

 

 

 

流动负债：

 

 

 

 

 

 

应付帐款

 

$

1,603

 

 

$

4,450

 

应计费用

 

 

69,121

 

 

 

52,930

 

递延收入

 

 

—

 

 

 

297

 

经营租赁负债

 

 

2,316

 

 

 

1,917

 

其他流动负债

 

 

678

 

 

 

609

 

流动负债总额

 

 

73,718

 

 

 

60,203

 

可转换优先票据

 

 

169,293

 

 

 

117,928

 

递延特许权使用费义务

 

 

132,998

 

 

 

73,088

 

营业租赁负债，扣除当期部分后的净额

 

 

8,969

 

 

 

11,285

 

总负债

 

 

384,978

 

 

 

262,504

 

股东(赤字)权益：

 

 

 

 

 

 

优先股，$0.0001票面价值；5,000授权股份；不是NE已发布
出类拔萃

 

 

—

 

 

 

—

 

普通股，$0.0001票面价值；200,000授权股份；75,746和73,923分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行和发行的股票

 

 

8

 

 

 

7

 

额外实收资本

 

 

1,098,776

 

 

 

1,119,632

 

累计其他综合收益

 

 

191

 

 

 

518

 

累计赤字

 

 

(1,178,648

)

 

 

(1,069,611

)

股东(亏损)权益总额

 

 

(79,673

)

 

 

50,546

 

总负债和股东(亏损)权益

 

$

305,305

 

 

$

313,050

 

 

附注是这些合并财务报表的组成部分。

 

114

目录

卡里奥帕姆治疗公司。

合并业务报表

(单位为千，每股除外)

 

 

 

截至12月31日止年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

收入：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

产品收入，净额

 

$

98,436

 

 

$

76,210

 

 

$

30,540

 

许可证和其他收入

 

 

111,383

 

 

 

31,875

 

 

 

10,353

 

总收入

 

 

209,819

 

 

 

108,085

 

 

 

40,893

 

运营费用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

销售成本

 

 

3,402

 

 

 

2,705

 

 

 

2,407

 

研发

 

 

160,842

 

 

 

150,813

 

 

 

122,340

 

销售、一般和行政

 

 

143,846

 

 

 

126,417

 

 

 

105,421

 

总运营费用

 

 

308,090

 

 

 

279,935

 

 

 

230,168

 

运营亏损

 

 

(98,271

)

 

 

(171,850

)

 

 

(189,275

)

其他收入(费用)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

利息收入

 

 

582

 

 

 

2,820

 

 

 

5,422

 

利息支出

 

 

(26,046

)

 

 

(27,140

)

 

 

(15,647

)

其他(费用)收入，净额

 

 

(85

)

 

 

206

 

 

 

(50

)

其他费用合计(净额)

 

 

(25,549

)

 

 

(24,114

)

 

 

(10,275

)

所得税前亏损

 

 

(123,820

)

 

 

(195,964

)

 

 

(199,550

)

所得税拨备

 

 

(268

)

 

 

(309

)

 

 

(40

)

净亏损

 

$

(124,088

)

 

$

(196,273

)

 

$

(199,590

)

每股净亏损-基本和摊薄

 

$

(1.65

)

 

$

(2.72

)

 

$

(3.22

)

加权-用于计算已发行普通股的平均数
每股净亏损-基本和摊薄

 

 

75,218

 

 

 

72,044

 

 

 

61,955

 

 

附注是这些合并财务报表的组成部分。

 

115

目录

卡里奥帕姆治疗公司。

合并全面损失表

(单位：千)

 

 

 

截至12月31日止年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

净亏损

 

$

(124,088

)

 

$

(196,273

)

 

$

(199,590

)

综合收益(亏损)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

投资未实现(亏损)收益

 

 

(286

)

 

 

288

 

 

 

207

 

外币折算调整

 

 

(41

)

 

 

267

 

 

 

—

 

综合损失

 

$

(124,415

)

 

$

(195,718

)

 

$

(199,383

)

 

附注是这些合并财务报表的组成部分。

116

目录

卡里奥帕姆治疗公司。

股东(亏损)权益合并报表

(单位：千)

 

 

 

普通股

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

股票

 

 

金额

 

 

其他内容
实缴
资本

 

 

累计
其他
综合(亏损)
收入

 

 

累计
赤字

 

 

总计
股东权益
(赤字)

 

2018年12月31日的余额

 

 

60,829

 

 

$

6

 

 

$

857,156

 

 

$

(244

)

 

$

(673,748

)

 

$

183,170

 

限制性股票的归属

 

 

18

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

行使根据员工购股计划发行的股票期权和股票

 

 

811

 

 

 

—

 

 

 

4,505

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

4,505

 

基于股票的薪酬费用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

15,291

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

15,291

 

普通股发行，扣除发行成本

 

 

3,712

 

 

 

1

 

 

 

46,190

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

46,191

 

投资未实现收益

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

207

 

 

 

—

 

 

 

207

 

净亏损

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(199,590

)

 

 

(199,590

)

2019年12月31日的余额

 

 

65,370

 

 

 

7

 

 

 

923,142

 

 

 

(37

)

 

 

(873,338

)

 

 

49,774

 

限制性股票的归属

 

 

204

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

行使根据员工购股计划发行的股票期权和股票

 

 

1,161

 

 

 

—

 

 

 

10,307

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

10,307

 

基于股票的薪酬费用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

24,407

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

24,407

 

普通股发行，扣除发行成本

 

 

7,188

 

 

 

—

 

 

 

161,776

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

161,776

 

投资未实现收益

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

288

 

 

 

—

 

 

 

288

 

外币折算调整

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

267

 

 

 

—

 

 

 

267

 

净亏损

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(196,273

)

 

 

(196,273

)

2020年12月31日的余额

 

 

73,923

 

 

 

7

 

 

 

1,119,632

 

 

 

518

 

 

 

(1,069,611

)

 

 

50,546

 

限制性股票的归属

 

 

480

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

行使根据员工购股计划发行的股票期权和股票

 

 

555

 

 

 

—

 

 

 

3,745

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

3,745

 

基于股票的薪酬费用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

29,783

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

29,783

 

发行普通股以购买资产

 

 

150

 

 

 

—

 

 

 

1,355

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,355

 

普通股发行，扣除发行成本

 

 

638

 

 

 

1

 

 

 

9,902

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

9,903

 

采用新会计准则的累积效应调整

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(65,641

)

 

 

—

 

 

 

15,051

 

 

 

(50,590

)

投资未实现亏损

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(286

)

 

 

—

 

 

 

(286

)

外币累计换算调整

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(41

)

 

 

—

 

 

 

(41

)

净亏损

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(124,088

)

 

 

(124,088

)

2021年12月31日的余额

 

 

75,746

 

 

$

8

 

 

$

1,098,776

 

 

$

191

 

 

$

(1,178,648

)

 

$

(79,673

)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

117

目录

卡里奥帕姆治疗公司。

合并现金流量表

(单位：千)

 

 

 

截至12月31日止年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

经营活动

 

 

 

 

 

 

 

 

 

净亏损

 

$

(124,088

)

 

$

(196,273

)

 

$

(199,590

)

对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

收购的正在进行的研究和开发

 

 

7,355

 

 

 

—

 

 

 

—

 

折旧及摊销

 

 

789

 

 

 

972

 

 

 

974

 

投资溢价和折扣的净摊销

 

 

1,560

 

 

 

1,419

 

 

 

(1,382

)

摊销债务贴现和发行成本

 

 

780

 

 

 

8,071

 

 

 

7,193

 

基于股票的薪酬费用

 

 

29,783

 

 

 

24,407

 

 

 

15,291

 

有价证券的已实现收益和未实现收益

 

 

(16

)

 

 

(15

)

 

 

—

 

库存陈旧费用

 

 

—

 

 

 

329

 

 

 

—

 

内含衍生负债的公允价值变动

 

 

(90

)

 

 

(500

)

 

 

—

 

营业资产和负债变动情况：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

应收账款

 

 

(9,616

)

 

 

(5,019

)

 

 

(7,862

)

库存

 

 

(1,462

)

 

 

(2,627

)

 

 

(346

)

预付费用和其他流动资产

 

 

(5,254

)

 

 

(1,996

)

 

 

(868

)

经营性租赁使用权资产

 

 

1,449

 

 

 

1,254

 

 

 

1,094

 

其他资产

 

 

(19,505

)

 

 

—

 

 

 

—

 

应付帐款

 

 

(2,847

)

 

 

3,465

 

 

 

(3,301

)

应计费用和其他负债

 

 

16,260

 

 

 

12,161

 

 

 

8,512

 

递延收入

 

 

(297

)

 

 

(4,236

)

 

 

(9,362

)

经营租赁负债

 

 

(1,917

)

 

 

(1,646

)

 

 

(1,175

)

用于经营活动的现金净额

 

 

(107,116

)

 

 

(160,234

)

 

 

(190,822

)

投资活动

 

 

 

 

 

 

 

 

 

购置物业和设备

 

 

(212

)

 

 

(145

)

 

 

(206

)

销售收益和投资到期日

 

 

192,780

 

 

 

221,037

 

 

 

257,145

 

购买投资

 

 

(45,228

)

 

 

(274,577

)

 

 

(178,489

)

收购的正在进行的研究和开发

 

 

(5,500

)

 

 

—

 

 

 

—

 

投资活动提供(用于)的现金净额

 

 

141,840

 

 

 

(53,685

)

 

 

78,450

 

融资活动

 

 

 

 

 

 

 

 

 

发行普通股所得收益，扣除发行成本

 

 

9,903

 

 

 

161,776

 

 

 

46,191

 

行使股票期权所得收益及根据
员工购股计划

 

 

3,745

 

 

 

10,307

 

 

 

4,505

 

收入利息协议的收益

 

 

60,000

 

 

 

—

 

 

 

73,609

 

融资活动提供的现金净额

 

 

73,648

 

 

 

172,083

 

 

 

124,305

 

汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响

 

 

(48

)

 

 

268

 

 

 

19

 

现金、现金等价物和限制性现金净增(减)

 

 

108,324

 

 

 

(41,568

)

 

 

11,952

 

期初现金、现金等价物和限制性现金

 

 

89,121

 

 

 

130,689

 

 

 

118,737

 

期末现金、现金等价物和限制性现金

 

$

197,445

 

 

$

89,121

 

 

$

130,689

 

报告的现金、现金等价物和限制性现金的对账
在综合资产负债表内

 

 

 

 

 

 

 

 

 

现金和现金等价物

 

$

190,459

 

 

$

85,918

 

 

$

128,858

 

短期限制性现金

 

 

6,349

 

 

 

2,481

 

 

 

1,117

 

长期限制性现金

 

 

637

 

 

 

722

 

 

 

714

 

现金总额、现金等价物和限制性现金

 

$

197,445

 

 

$

89,121

 

 

$

130,689

 

补充披露：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

为可转换债务利息支付的现金

 

$

5,175

 

 

$

5,175

 

 

$

5,175

 

以经营租赁负债换取的经营租赁使用权资产

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

11,711

 

为计入经营租赁负债的金额支付的现金

 

$

3,277

 

 

$

3,200

 

 

$

2,889

 

为递延特许权使用费义务利息支付的现金

 

$

10,361

 

 

$

6,014

 

 

$

—

 

附注是这些合并财务报表的组成部分。

118

目录

卡里奥帕姆治疗公司。

合并财务报表附注

1.组织与运作

“公司”(The Company)

我们是一家商业阶段的制药公司，开创了新的癌症疗法，致力于发现、开发和商业化针对核出口的一流药物，用于治疗癌症和其他疾病。我们的科学专长是基于对细胞核和细胞质之间的细胞内通讯调节的理解。我们已经发现了抑制核出口蛋白Exportin 1的新型小分子选择性核出口抑制剂，并正在开发和商业化。我们的主要重点是营销XPOVIO®(Selinexor)正在开发和寻求监管部门批准Selinexor和eltanexor作为口服药物，用于治疗多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征，以及其他具有重大医疗需求的癌症适应症。我们于2008年12月22日在特拉华州注册成立，主要营业地点在马萨诸塞州牛顿市。

我们的主要资产XPOVIO于2019年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)的初步批准，目前批准并销售的适应症如下：(I)与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤成人患者；(Ii)与地塞米松联合用于治疗已接受至少四种治疗方法的复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，其疾病(Iii)用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，至少经过两个系列的系统治疗。此外，2021年3月和2021年5月，欧盟委员会和英国药品和保健产品监管局分别有条件地批准了欧洲和英国的Selinexor品牌NEXPOVIO®(Selinexor)与地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受过四种治疗，而且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗肿瘤药物无效XPOVIO还获得了新加坡、中国、韩国和以色列的监管批准。

到目前为止，我们通过产品收入销售和私募我们的优先股、首次公开发行(IPO)和后续普通股发行的收益、发行可转换债券的收益、根据收入利息融资协议和后续修订(递延特许权使用费义务)获得的收益、我们的公开市场销售协议(定义如下)的收益以及我们的业务发展活动产生的现金，为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为$1.2十亿美元。我们预计，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资将足以为我们目前的运营计划和资本支出需求提供资金，从这些财务报表发布之日起至少12个月。

2.主要会计政策摘要

陈述的基础

所附财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。

段信息

运营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。我们在以下位置查看我们的运营和管理我们的业务一运营部门，这是发现、开发和商业化治疗癌症和某些其他疾病的药物的业务。到目前为止，我们所有的收入都来自美国，我们所有重要的长期资产都在美国。

预算的使用

按照美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和费用的报告金额。

119

目录

在持续的基础上，我们评估我们的估计，包括与我们的净产品收入、许可收入、临床试验应计费用、基于股票的补偿费用、我们递延特许权使用费义务的利息费用、估值津贴、知识产权向美国的迁移以及报告期内其他报告的费用金额相关的估计。我们根据历史经验和我们认为在这种情况下合理的其他特定市场或相关假设进行估计。虽然我们定期评估这些估计，但实际结果可能与这些估计不同。估计的变化记录在它们被知道的那段时间内。

合并原则

截至2021年12月31日的合并财务报表包括以下公司的账户：(I)卡罗帕姆治疗公司，(Ii)我们全资拥有的马萨诸塞州公司(于2013年12月注册成立的KPSC)，(Iii)Karyopamm Europe GmbH(我们的全资德国有限责任公司，于2014年9月成立)，(Iv)Karyopamm治疗(百慕大)有限公司(我们的有限责任公司，于2015年3月在百慕大注册)，以及(V)KaryopHarm以色列有限公司(我们的有限责任公司，于2015年3月在百慕大注册)和(V)Karyopharm以色列有限公司(我们的全资拥有的德国有限责任公司，于2014年9月成立)，(V)Karyopharm以色列有限公司(我们的有限责任公司，于2015年3月在百慕大注册)。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。

现金和现金等价物

现金和现金等价物主要由活期存款账户和短期货币市场基金存款组成。现金等价物按成本列示，接近公允价值。我们将所有自购买之日起三个月或以下期限的高流动性投资视为现金等价物。我们不持有任何流动性受到严重限制的货币市场基金，这些基金将被排除在现金等价物之外。

投资

我们在购买时确定债务证券投资的适当分类。我们所有的证券都被归类为可供出售的证券，并根据到期日以及这些资产是否合理预期在正常业务周期内以现金变现或出售或消费来报告为短期投资或长期投资。可供出售的投资按公允价值入账。短期和长期投资包括公司债务证券、商业票据以及美国政府和机构证券。只要一项投资的公允价值低于摊余成本，并且有证据表明该投资的账面价值在一段合理的时间内无法收回，我们就会对投资进行审查。我们评估公允价值的下降是由信用损失还是其他因素造成的。在作出这项评估时，吾等会考虑公允价值低于摊销成本的程度、评级机构对证券评级的任何改变，以及特别与证券有关的不利条件等因素。如果该评估表明存在信用损失，则将预期从证券中收取的现金流量现值与证券的摊余成本基础进行比较。如果预期收取的现金流量现值低于摊销成本基础，则存在信贷损失，并在综合资产负债表中计入信贷损失准备。, 受公允价值小于摊余成本基础金额的限制。任何与信用损失无关的减值都在其他全面损失中确认。信贷损失准备的变化被记录为信贷损失费用的准备金(或冲销)。当我们认为可供出售证券的不可收回性得到确认，或者当有关出售意向或要求的任何一项标准得到满足时，损失将计入备抵。

信用风险和表外风险的集中度

可能使我们面临信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和投资。我们持有高评级金融机构的这些投资，根据政策，我们限制任何一家金融机构的信贷敞口。这些金额有时可能超过联邦保险的限额。我们没有在这类账户中经历过任何信用损失，也不认为我们在这些基金上面临任何重大的信用风险。我们没有表外集中的信用风险，例如外币兑换合约、期权合约或其他对冲安排。

公允价值计量

金融工具，包括现金、限制性现金、预付费用和其他流动资产、其他资产、应付账款和应计费用，在2021年12月31日和2020年12月31日以近似公允价值的金额列报。

我们必须披露以公允价值报告的所有资产和负债的信息，以便评估用于确定报告公允价值的投入。公允价值层次结构根据以下可观察到的性质确定估值输入的优先顺序

120

目录

这些输入。公允价值层次仅适用于确定投资报告公允价值时使用的估值投入，而不是投资信用质量的衡量标准。该层次结构定义了三个评估输入级别：

第1级投入：相同资产或负债在活跃市场的报价

第2级投入：第1级中包括的、可直接或间接观察到的资产或负债的报价以外的投入。

第三级投入：不可观察的投入，反映我们自己对市场参与者在资产或负债定价中使用的假设的假设。

我们的现金等价物包括货币市场基金、美国政府和机构证券、商业票据和公司债务证券，如下表所示。我们以公允价值衡量这些投资。现金等价物的公允价值是根据“一级”或“二级”投入确定的。

在估值层次中被归类为2级的项目包括商业票据、公司债务证券以及美国政府和机构证券。我们通过考虑从第三方定价来源获得的估值来估计这些有价证券的公允价值。这些定价来源利用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，所有重要的投入都可以直接或间接地观察到，以估计公允价值。这些输入包括基于相同或类似证券的实时交易数据的市场定价、发行人信用利差、基准收益率和其他可观察的输入。我们通过了解使用的模型、从其他定价来源获取市场价值以及在某些情况下分析定价数据来验证我们的第三方定价来源提供的价格。

在某些估值投入活动有限或透明度较低的情况下，相关资产或负债被归类为3级。与我们的递延特许权使用费义务相关的嵌入衍生负债使用期权定价蒙特卡罗模拟模型按公允价值计量，并作为递延特许权使用费义务的组成部分计入。嵌入衍生负债须在每个报告期结束时重新计量，公允价值变动确认为其他(费用)收入净额的组成部分。期权定价蒙特卡洛模拟模型中使用的假设包括：(I)我们对相关事件的概率和时间的估计；(Ii)XPOVIO和我们任何其他未来产品的概率加权净销售额，包括全球产品净销售额和预付款、里程碑付款和特许权使用费；(Iii)我们的风险调整贴现率，其中包括公司特定的风险溢价；(Iv)我们的债务成本；(V)波动性；以及(Vi)在工具有效期内控制权发生变化的可能性。我们的内含衍生负债以及递延特许权使用费债务的估计公允价值载于附注16，“长期债务.”

 

下表提供了有关我们的金融资产和负债的信息，这些资产和负债已按公允价值计量，并显示了用于确定此类公允价值的估值投入的公允价值层次(以千为单位)：

 

 

 

自.起
2021年12月31日

 

 

报价
处于活动状态
市场：
相同的资产
(1级)

 

 

意义重大
其他
可观测
输入量
(2级)

 

 

意义重大
看不见的
输入量
(3级)

 

金融资产

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

现金等价物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

货币市场基金

 

$

32,947

 

 

$

32,947

 

 

$

—

 

 

$

—

 

美国政府和机构证券

 

 

12,000

 

 

 

12,000

 

 

 

—

 

 

 

—

 

商业票据

 

 

11,998

 

 

 

—

 

 

 

11,998

 

 

 

—

 

投资：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

短期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司债务证券

 

 

24,269

 

 

 

—

 

 

 

24,269

 

 

 

—

 

商业票据

 

 

12,995

 

 

 

—

 

 

 

12,995

 

 

 

—

 

美国政府和机构证券

 

 

892

 

 

 

—

 

 

 

892

 

 

 

—

 

 

 

$

95,101

 

 

$

44,947

 

 

$

50,154

 

 

$

—

 

财务负债

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

内含衍生负债

 

$

3,080

 

 

 

 

 

$

—

 

 

$

3,080

 

 

121

目录

 

 

 

自.起
2020年12月31日

 

 

报价
处于活动状态
市场：
相同的资产
(1级)

 

 

意义重大
其他
可观测
输入量
(2级)

 

 

意义重大
看不见的
输入量
(3级)

 

金融资产

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

现金等价物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

货币市场基金

 

$

3,586

 

 

$

3,586

 

 

$

—

 

 

$

—

 

美国政府和机构证券

 

 

16,000

 

 

 

16,000

 

 

 

—

 

 

 

—

 

商业票据

 

 

8,999

 

 

 

—

 

 

 

8,999

 

 

 

—

 

公司债务证券

 

 

2,755

 

 

 

—

 

 

 

2,755

 

 

 

—

 

投资：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

短期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司债务证券

 

 

136,833

 

 

 

—

 

 

 

136,833

 

 

 

—

 

商业票据

 

 

23,487

 

 

 

—

 

 

 

23,487

 

 

 

—

 

美国政府和机构证券

 

 

3,002

 

 

 

—

 

 

 

3,002

 

 

 

—

 

长期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司债务证券(一至两年期)

 

 

23,309

 

 

 

—

 

 

 

23,309

 

 

 

—

 

美国政府和机构证券(一至
两年期)

 

 

906

 

 

 

—

 

 

 

906

 

 

 

—

 

 

 

$

218,877

 

 

$

19,586

 

 

$

199,291

 

 

$

—

 

财务负债

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

内含衍生负债

 

$

1,800

 

 

 

 

 

$

—

 

 

$

1,800

 

 

下表汇总了我们嵌入衍生负债的估计公允价值的变化(以千为单位)：

 

 

 

嵌入式
导数
负债

 

截至2019年12月31日的余额

 

$

2,300

 

衍生工具公允价值变动

 

 

(500

)

截至2020年12月31日的余额

 

 

1,800

 

衍生工具公允价值变动

 

 

(90

)

因经修订的收入利息协议而增加的价值

 

 

1,370

 

截至2021年12月31日的余额

 

$

3,080

 

 

财产和设备，净值

财产和设备按成本入账，减去累计折旧和摊销。折旧一般是用直线法在各自资产的估计使用年限内记录的。三至五年。租赁收益按租赁期或相关资产的估计可用经济年限中较短的时间摊销。维护和维修的支出计入费用，而重大改善的费用则计入资本化。当报废或出售时，处置资产的成本及相关累计折旧或摊销将从资产负债表中剔除，任何相关损益将反映在综合经营报表中。

租契

我们根据2016-02年度会计准则更新(“ASU”)租赁主题842对租赁进行会计核算. 在一项安排开始时，我们会根据该安排中存在的独特事实和情况来确定该安排是否为租约，或是否包含租约。然后在租赁开始日确定租赁分类、确认和计量。对于包含租赁的安排，我们(I)识别租赁和非租赁组成部分，(Ii)确定合同中的对价，(Iii)确定租赁是经营性租赁还是融资租赁，以及(Iv)确认租赁使用权资产和负债。租赁负债及其相应的使用权资产根据预期租赁期内的租赁付款现值入账。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定，因此，我们根据租赁开始日的现有信息使用我们的递增借款利率，该递增借款利率代表内部开发的利率，该利率将在类似期限内以抵押方式借款，金额相当于类似经济环境下的租赁付款。大多数租赁包括续订和/或终止租赁的选项，这可能会影响租赁期限。这次演习

122

目录

这些选项中的任何一个由我们酌情决定，我们不会将任何这些选项包括在预期租赁期内，因为我们不能合理地确定我们是否会行使这些选项。

我们经营租赁的固定或实质上固定的租赁付款以直线方式在租赁的预期期限内确认。未被认为是固定的或实质上是固定的可变租赁费用被确认为已发生。我们经营租赁的固定和可变租赁费用在我们的综合经营报表的营业费用中确认。

长寿资产

每当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，我们就会审核长期资产的账面价值，以确定可能的减值。持有待处置的任何长期资产均以账面价值或公允价值减去出售成本中的较低者报告。自成立以来，我们在任何时期都没有记录减值。

应计研究和开发成本

我们通过审查报价和合同，确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计执行的服务级别和服务产生的相关成本，从而估算我们应计的研发成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对每个资产负债表日期的应计研究和开发成本进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发成本的重大估计包括支付给合同研究机构(“CRO”)和合同制造机构(“CMO”)的与研发活动相关的费用，以及支付给与临床研究相关的研究地点的费用，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研发活动的CRO和CMO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与CRO和CMO相关的费用。这些协议的付款条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的服务提供商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致研究和开发费用的提前支付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务的实际执行时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付款。虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们的估计与实际发生的金额没有实质性差异。

收入确认

 

我们根据会计准则编纂(“ASC”)确认收入606、与客户签订合同的收入(“ASC 606”),这适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险、协作安排和金融工具。根据ASC 606，当我们的客户获得承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，金额反映了我们预期用这些商品或服务换取的对价。为了确定我们确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当(或作为)我们履行履约义务时确认收入。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每个合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履约义务，并评估每个承诺的商品或服务是否不同。然后，当履行义务得到履行时，我们将分配给相应履行义务的交易价格的金额确认为收入。.

产品收入确认

我们在美国向专业药店和专业分销商(统称为我们的客户)发运XPOVIO，与此类第三方签订的分销协议数量有限。我们的专业药房客户将XPOVIO直接转售给患者，而我们的专业经销商客户将XPOVIO转售给医疗保健实体，然后医疗实体再转售给患者。

123

目录

关于与我们的客户谈判和执行合同，我们的政策是，如果我们本应确认的资产的预期摊销期限为一年或更短时间，我们的政策是在发生合同时支出获得合同的增量成本。然而，到目前为止，还没有发生这样的费用。除了与我们的客户签订分销协议外，我们还与团购组织和/或其他付款人签订某些协议，规定购买我们的产品时获得政府强制和/或私下协商的回扣、退款和折扣。

在ASC 606的背景下，我们的客户订购的每一台XPOVIO都代表着一项独特的性能义务，该义务在产品控制权移交给客户时完成。因此，当客户获得对我们产品的控制权时，我们确认产品收入，这发生在某个时间点，通常是根据我们与客户的协议在交货时确认的。如果向客户征收与产品销售有关的税款，并汇给政府当局，这些税款将被排除在收入之外。

产品销售收入按净销售价格入账，净销售价格包括报告储量的可变对价估计。该等准备金，如下所详述，以已赚取或将于相关销售中申索的金额为基础，并一般分类为应收账款(如应付予客户)或流动负债(如应付予客户以外的一方)的减少。所注明的某些金额在销售时根据合同条款是已知的，因此根据ASC 606中最可能的金额方法进行记录。其他金额被估计，并考虑了一系列可能的结果，这些结果根据ASC 606中的预期值法进行概率加权，并根据相关因素记录，例如当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式。总体而言，这些储备反映了我们根据相关合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在与我们客户的合同下确认的累计收入在未来一段时间内很可能不会发生重大逆转的情况下，才会包括在净销售价格中。

以下是与产品收入相关的可变对价的组成部分：

现金折扣和总代理商费用：我们向我们的客户提供XPOVIO销售的惯例折扣，以便及时付款，这些折扣的条款在我们与此类客户的合同中有明确规定。我们还向我们的客户支付销售订单管理、数据和分销服务的分销服务费用，这些费用的条款也在我们与这些客户的合同中明确规定。这些费用不是为了一项独特的商品或服务，因此，记录为收入的减少，以及应收账款的减少(现金折扣)或作为应计费用(分销商费用)的一部分。

产品退货：按照行业惯例，我们向我们的客户和其他间接采购者提供有限的退货权，用于购买XPOVIO产品的损坏、缺陷、召回和/或产品到期(从产品到期日期前三个月开始，至产品到期日期后12个月结束)。我们使用定量和定性的考虑因素(例如对分销渠道中剩余库存的可见性)来估计将退回的产品销售量。估计收益准备金计入相关收入确认期间的收入减少额，以及应计费用的一部分。

基于XPOVIO的分销模式、与客户的合同库存限制、XPOVIO的价格以及有限的合同退货权，我们目前认为XPOVIO的退货将是最低限度的。然而，我们将在每个报告期根据XPOVIO的实际出货量(受合同退货权的约束)、对估计和/或实际退货金额的预期变化以及其他质量考虑因素来更新我们的估计退货负债。

按存储容量使用计费：费用和折扣退款代表我们的合同承诺产生的估计义务，即以低于向直接从我们购买XPOVIO的客户收取的价目表价格向合格的医疗实体提供产品。我们的客户向我们收取向医疗保健实体提供的折扣。退款通常由我们的客户在转售给合格的医疗保健提供商时确定。因此，退款准备金包括我们预计将为报告期末仍留在分销渠道库存中的单位发放的信用，我们预计这些单位将出售给合格的医疗实体，以及客户已索赔但我们尚未发放信用的按存储容量使用计费。我们在确认相关收入的同时，根据合同条款记录了冲销准备金，导致产品收入和应收账款的减少。我们通常在客户通知我们转售给符合折扣条件的医疗实体后的几周内向客户发放此类金额的积分。

政府退税：根据州医疗补助计划、医疗保险、退伍军人事务部、国防部和其他部门，我们有折扣义务。这些准备金在确认相关收入的同时计入，导致产品收入减少，并建立了流动负债，并将其作为组成部分计入。

124

目录

应计费用。对于联邦医疗保险，我们估计处方药承保缺口中我们将根据联邦医疗保险D部分承担额外责任的患者的数量。我们对这些退款的责任包括收到前几个季度和本季度未支付或尚未收到发票的索赔的发票、本季度的索赔估计数以及预计未来将对已确认为收入但在报告期末仍在分销渠道库存中的产品提出的索赔。

其他激励措施：我们提供的其他激励措施包括自付援助，我们向拥有商业保险的患者提供经济援助，要求患者自付处方药。我们根据索赔估计数和每个索赔预计将收到的与销售XPOVIO相关的、已确认为收入但在报告期末仍保留在分销渠道库存中的平均自付援助金额来计算共付援助的应计金额。这样的估计是基于类似产品的行业经验，以及我们迄今产品销售的实际金额。期末分销渠道单位估计负债的任何调整，以及期内通过分销渠道销售的单位实际发生的金额，都会在确认相关收入的同一期间入账，导致产品收入减少，并建立流动负债，计入应计费用的组成部分。

 

产品收入准备金和免税额：如上所述，现金折扣和退款被记录为应收账款的减少，产品退货、分销商费用、政府回扣和其他激励措施被记录为应计费用的一部分。到目前为止，我们已经确定，由于以上详细估计，截至2021年12月31日，收入在未来一段时间内不会发生实质性逆转，因此，在截至2021年12月31日的年度内，交易价格没有进一步降低。。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们将调整这些估计，这将影响这些差异已知期间的产品收入、净收益和收益。

许可和资产购买协议

我们从与制药公司就我们的某些产品和候选产品的开发和商业化达成的许可或类似协议中获得收入。此类协议可能包括以许可证形式转让知识产权、转让技术诀窍、交付药物物质、研发服务，以及与交易对手一起参加某些委员会。客户支付的款项可能包括不可退还的预付费用、行使客户选择权时的付款、基于定义里程碑的实现情况的付款，以及产品和候选产品(如果获得批准并商业化)销售的版税。

如果我们的知识产权许可被确定为有别于协议中确定的其他履行义务，我们将在许可控制权转让时将分配给许可的交易价格确认为收入。我们评估协议中所有其他承诺的商品或服务，以确定它们是否不同。如果它们不是不同的，它们就与其他承诺的商品或服务相结合，形成一个不同的承诺商品或服务捆绑包。向我们支付的任何额外对价反映其独立销售价格的可选未来服务不向客户提供实质性权利，因此不被视为履行义务。如果可选的未来服务的定价方式为客户提供显著或递增的折扣，则这些服务属于实质性权利，并被视为履行义务。

我们利用判断力来确定交易价格。与此相关，我们在合同开始时评估或有里程碑，以使用最可能金额法估计交易价格中不可能包含重大逆转的金额。不在我们控制范围内的里程碑付款，例如监管审批，在收到这些审批之前不会被认为是可能实现的，因此可变对价受到限制。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务，为此，我们确认收入为或在履行合同规定的履约义务时确认收入。在每个报告期结束时，我们重新评估实现发展里程碑付款的可能性，这些付款可能不会受到重大逆转的影响，如有必要，我们将调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响许可证和其他收入，以及调整期内的收益。

然后，我们确定履约义务或合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，为了确认来自不可退还的预付费用的收入，我们将确定衡量进展的适当方法。我们评估每个报告期的进度指标(如适用)，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

在根据合同条款将货物或服务转让给客户之前，收到客户的对价或无条件到期对价时，合同负债计入递延收入。合同责任

125

目录

在递延收入中，递延收入在商品或服务的控制权转移到客户手中并满足所有收入确认标准后确认为收入。

 

对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售的里程碑付款)和被视为与特许权使用费相关的主要项目的知识产权许可的安排，我们将在相关销售发生或部分或全部特许权使用费分配的履约义务已履行(或部分满足)时确认收入。

资产收购

我们根据业务合并和研发的会计准则(如适用)对资产收购进行会计处理。在资产收购中获得的正在进行的研究和开发将立即支出，除非将来有其他用途。对为实现里程碑而支付的后续付款进行评估，以确定它们是否有替代的未来用途或应计入费用。

应收帐款

一般来说，应收账款包括客户应付的金额，扣除客户的现金折扣和退款。我们与客户的合同有标准的付款条款，通常要求专业药店客户在30天内付款，专业经销商客户在65天内付款。我们分析账户的收款情况，并定期评估客户的信誉。

库存

在监管机构批准之前，我们在发生的期间内将与生产库存相关的成本作为研发费用支出。根据我们的判断，当我们认为未来的商业化是可能的，并且未来的经济效益有望实现时，我们会在监管部门批准后对生产我们的产品所产生的成本进行资本化。此类成本一般记录为装运时的销售成本。与此相关的是，我们以成本或预计可变现净值中较低的值对我们的库存进行估值。我们在先进先出的基础上确定库存成本，包括与材料和制造费用相关的金额。原材料和在制品包括包装和标签之前的所有库存成本，包括原材料、活性药物成分和药品。成品包括包装和贴有标签的产品。可用于研发或商业销售的原材料和在制品被归类为库存，直到这些材料被消耗或以其他方式分配用于研发。如果材料打算用于研究和开发，一旦确定，就作为研究和开发支出。

在FDA批准XPOVIO之前，与Selinexor制造相关的所有可能用于支持其商业推出的成本都在发生的期间计入研发费用，因为未来没有其他用途。在每个报告期内，我们都会分析库存水平，以确定可回收性。在确认减值期间，我们减记已过时、成本基础超过其估计可变现价值、超过预期销售要求的存货作为销售成本。库存成本是否可变现的决定是基于我们的估计。如果实际市场状况不如我们预期的那样有利，可能需要额外减记库存，这将被记录为销售成本。

销售成本

销售成本包括生产和分销与美国XPOVIO产品收入相关的库存的成本，包括参与XPOVIO生产和分销的员工的工资相关和基于股票的薪酬费用、运费和间接间接管理费用，以及根据XPOVIO产品净收入支付的第三方特许权使用费。此外，产品装运的运输和搬运成本在发生时计入销售成本。最后，销售成本还可能包括与超额或过时库存调整费用、异常成本、未吸收的制造和间接费用以及制造差异相关的成本。

 

递延版税义务

我们对待对Healthcare Royalty Partners III，L.P.和Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)的债务义务，如附注16中进一步讨论的那样。“长期债务“, 作为递延特许权使用费债务，使用实际利率法在收入流的估计寿命内摊销。我们使用实际利率确认其利息支出，实际利率基于我们目前对协议有效期内未来收入的估计。在这方面，我们定期评估我们的

126

目录

预期使用内部预测的收入，按递延特许权使用费债务的账面价值计入利息，使用计入的实际利率计入利息支出。只要我们对未来收入的估计大于或低于先前的估计，或该等付款的估计时间与先前的估计有重大差异，我们将通过在预期基础上调整有效利率来计入任何此类变化，这将对我们递延特许权使用费义务的重新分类产生相应的影响。确定递延特许权使用费债务的预期偿还期限和发行成本的摊销期限时使用的假设要求我们作出可能影响该等成本的短期和长期分类以及该等成本将在多长时间内摊销的估计。

研发费用

研发成本在发生时计入费用，包括但不限于：

•
员工相关费用，包括工资、福利、差旅和股票薪酬费用；
•
与帮助进行临床试验和临床前研究的CRO、CMO和顾问达成协议而发生的费用；
•
获取、开发和制造临床试验材料(包括对照产品)的成本；
•
设施、折旧和其他费用，包括设施租金和维修、保险和其他用品的直接和已分配费用；
•
与临床前活动和监管操作相关的成本。

某些研究和开发活动(如临床试验)的成本是根据各种投入确认的，包括使用患者登记、临床站点激活等数据以及供应商提供给我们的有关实际成本的其他信息对完成特定任务的进度进行评估。这些活动的付款是基于个别安排的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，因此在我们的财务报表中反映为预付或应计的研究和开发成本。

综合损失

综合亏损包括交易期间的净亏损和某些权益变动，目前包括净亏损、投资未实现损益和外币换算调整。

外币交易

我们在德国和以色列的子公司的本位币分别是欧元和谢克尔。外币交易损益记录在综合经营报表中，对于截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度而言，外币交易损益并不重要。，分别为。

 

所得税

我们对所得税采用负债法核算。根据这一方法，递延税项资产和负债是根据资产和负债的财务报告和纳税报告基准之间的差异确定的，并使用预期差异逆转时预期生效的颁布税率和法律进行计量。除非根据现有证据，递延税项资产更有可能变现，否则我们会为递延税项净资产提供估值拨备。我们已经评估了现有的证据，并得出结论，我们可能没有实现我们的递延税项资产的好处；因此，我们已经为递延税项资产的全部金额设立了估值扣除。我们在所得税费用中确认与所得税相关的利息和/或罚金。我们的州税收规定与我们的KPSC实体产生的收入有关。我们的外国税条款与我们的德国和以色列子公司应缴的外国所得税有关，这两家子公司都是在成本加利润率的基础上运营的。

股票薪酬的会计核算

我们根据财务会计准则委员会(“FASB”)ASC主题718来核算我们的基于股票的薪酬奖励。薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)。ASC718要求向员工和非员工支付的所有以股票为基础的付款，包括授予员工股票期权、限制性股票和限制性股票单位，以及对现有股票期权和根据我们的员工股票购买计划(ESPP)发行的股票的修改，都必须在合并后的

127

目录

以公允价值为基础的经营报表。我们使用Black-Scholes期权定价模型来确定授予的期权的公允价值。

与奖励以服务为基础的归属条件的雇员和非雇员相关的补偿支出按授予日期公允价值在奖励的必要服务期(通常为归属期限)的直线基础上确认。没收行为在发生时予以确认。

每股净亏损

每股基本和稀释后普通股净亏损的计算方法是，将净亏损除以截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度已发行普通股的加权平均数量。每股摊薄净亏损的计算方法是将摊薄净亏损除以普通股的加权平均数，其中包括假设已发行股票期权和未既得性限制性普通股的稀释效应的潜在稀释性普通股。在公司报告净亏损的期间，每股普通股稀释净亏损与每股基本净亏损相同，因为如果稀释普通股的影响是反稀释的，则不会假设它们已经发行。

以下可能稀释的证券由于其反稀释作用(单位：千)，未计入每股摊薄净亏损的计算范围：

 

 

 

截止到十二月三十一号，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

未偿还股票期权

 

 

12,178

 

 

 

11,276

 

 

 

9,843

 

未归属的限制性股票单位

 

 

2,301

 

 

 

1,674

 

 

 

787

 

 

我们有权选择以现金、股票或两者的任何组合来结算我们将于2025年到期的3.00%可转换优先票据(“票据”)的转换义务。根据我们的净亏损状况，于截至2021年12月31日止年度内，每股摊薄亏损的计算并无影响。.

最近采用的会计准则

2020年8月，FASB发布了ASU第2020-06号，债务-带转换和其他选项的债务 (分主题470-20)和衍生工具和套期保值--实体自有权益合同(分主题815-40)(“亚利桑那州立大学2020-06”)。ASU 2020-06降低了可转换债券和其他股权挂钩工具的会计复杂性。新标准适用于2021年12月15日之后的财年和该年内的过渡期。

我们早在2021年1月1日就采用了该标准，采用的是修改后的追溯基础。采纳ASC 2020-06年度后，我们可转换债券的账面价值增加了约$50.6百万美元，相应减少额外实收资本$65.6百万美元，累计赤字为$15.0百万美元。我们的递延税负也减少了大约#美元。11.8600万美元，相应提高所得税估值免税额。虽然采纳对我们的综合业务表或综合现金流量表没有实质性影响，但与债务折价摊销相关的非现金利息支出在采纳后的一段时间内大幅减少。 

3.财产和设备，净值

财产和设备，净值如下(以千计)：

 

 

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

预计使用寿命
(以年为单位)

 

2021

 

 

2020

 

实验室设备

 

4

 

$

822

 

 

$

610

 

家具和固定装置

 

5

 

 

654

 

 

 

654

 

办公室和计算机设备

 

3

 

 

772

 

 

 

702

 

租赁权的改进

 

使用寿命较短
或租赁期限

 

 

5,451

 

 

 

5,441

 

 

 

 

 

 

7,699

 

 

 

7,407

 

减去累计折旧和摊销

 

 

 

 

(6,057

)

 

 

(5,188

)

 

 

 

 

$

1,642

 

 

$

2,219

 

 

128

目录

 

截至2021年12月31日的年度记录的折旧和摊销费用是$0.8百万美元。截至各年度的折旧及摊销费用2020年12月31日和2019年12月31日是$1.0百万美元。

4.投资

下表汇总了我们对债务证券的投资，分类为可供出售(以千计)：

 

 

截至2021年12月31日

 

 

 

摊销
成本

 

 

毛收入
未实现
收益

 

 

毛收入
未实现
损失

 

 

公平
价值

 

短期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司债务证券

 

$

24,272

 

 

$

3

 

 

$

(6

)

 

$

24,269

 

商业票据

 

 

12,998

 

 

 

—

 

 

 

(3

)

 

 

12,995

 

美国政府和机构证券

 

 

891

 

 

 

1

 

 

 

—

 

 

 

892

 

 

 

$

38,161

 

 

$

4

 

 

$

(9

)

 

$

38,156

 

 

 

截至2020年12月31日

 

 

 

摊销
成本

 

 

毛收入
未实现
收益

 

 

毛收入
未实现
损失

 

 

公平
价值

 

短期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司债务证券

 

$

136,677

 

 

$

189

 

 

$

(33

)

 

$

136,833

 

商业票据

 

 

23,485

 

 

 

3

 

 

 

(1

)

 

 

23,487

 

美国政府和机构证券

 

 

3,002

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

3,002

 

长期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司债务证券(一至两年期
成熟)

 

 

23,195

 

 

 

126

 

 

 

(12

)

 

 

23,309

 

美国政府和机构证券(一种
至两年期)

 

 

897

 

 

 

9

 

 

 

—

 

 

 

906

 

 

 

$

187,256

 

 

$

327

 

 

$

(46

)

 

$

187,537

 

 

在2021年12月31日和2020年12月31日，我们举行了10和37分别是处于未实现亏损状态的债务证券。截至2021年12月31日和2020年12月31日的未实现亏损可归因于利率的变化和未实现的亏损不是不代表信用损失。我们不打算出售这些证券，也不太可能要求我们在收回其摊销成本基础之前出售这些证券。下表汇总了未实现亏损头寸中未记录信贷损失准备的债务证券，按主要证券类型和持续未实现亏损头寸的时间长度汇总(以千为单位)：

 

 

 

截至2021年12月31日

 

 

 

少于12个月

 

 

12个月或更长时间

 

 

总计

 

 

 

公允价值

 

 

未实现
损失

 

 

公允价值

 

 

未实现
损失

 

 

公允价值

 

 

未实现
损失

 

公司债务证券

 

$

16,655

 

 

$

(6

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

16,655

 

 

$

(6

)

商业票据

 

 

9,995

 

 

 

(3

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

9,995

 

 

 

(3

)

总计

 

$

26,650

 

 

$

(9

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

26,650

 

 

$

(9

)

 

 

 

截至2020年12月31日

 

 

 

少于12个月

 

 

12个月或更长时间

 

 

总计

 

 

 

公允价值

 

 

未实现
损失

 

 

公允价值

 

 

未实现
损失

 

 

公允价值

 

 

未实现
损失

 

公司债务证券

 

$

85,984

 

 

$

(45

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

85,984

 

 

$

(45

)

商业票据

 

 

2,496

 

 

 

(1

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,496

 

 

 

(1

)

总计

 

$

88,480

 

 

$

(46

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

88,480

 

 

$

(46

)

 

129

目录

 

5.库存

下表显示了我们的XPOVIO库存(以千为单位)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

原料

 

$

1,797

 

 

$

1,919

 

在制品

 

 

1,895

 

 

 

646

 

成品

 

 

414

 

 

 

79

 

总库存

 

$

4,106

 

 

$

2,644

 

 

2021年12月31日和2020年12月31日，我们所有的库存都与XPOVIO有关，FDA于2019年7月批准了XPOVIO，从那时起，我们开始将生产XPOVIO的成本资本化。在FDA批准XPOVIO之前，与制造XPOVIO和相关材料相关的所有成本都在发生的期间内计入研发费用。

6.应累算开支

应计费用包括以下内容(以千计)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

利息

 

$

21,978

 

 

$

12,250

 

工资总额和与员工相关的成本

 

 

19,687

 

 

 

16,214

 

研发成本

 

 

15,894

 

 

 

15,087

 

专业费用

 

 

5,961

 

 

 

5,229

 

其他

 

 

5,601

 

 

 

4,150

 

应计费用总额

 

$

69,121

 

 

$

52,930

 

 

7.关联方交易

我们支付了#美元的咨询费。0.2百万，$0.3百万美元和$0.2截至年底的年收入为百万美元分别于2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日与某些关联方提供咨询服务，其中包括一名管理层家属和一名董事会成员。在2021年12月31日和2020年12月31日，只有不到一美元0.1应付账款和应付关联方应计费用中包括的百万美元。

8.股东权益

承销产品

2020年3月6日，我们在S-3表格的货架注册声明中完成了后续服务，根据该声明，我们总共发布了7,187,500普通股，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，公开发行价为#美元24.00每股。我们收到的净收益总额约为$161.8在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用后，从此次发行中提取100万美元。

公开市场销售协议

2018年8月17日，我们与Jefferies LLC作为代理(“Jefferies”)签订了公开市场销售协议(“公开市场销售协议”)，根据该协议，我们可以发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达$75.0通过杰富瑞(Jefferies)(“公开市场产品”)，每隔一段时间就会有100万美元。2020年5月5日，我们签订了公开市场销售协议的第1号修正案，根据该修正案，我们可以不时通过Jefferies发行和出售的普通股股票的最高总发行价提高了1美元。100.0百万美元，起价为$75.0百万美元到最高$175.0百万股(“公开市场股份”)。

根据“公开市场销售协议”，Jefferies可以按照根据修订后的“1933年证券法”(“证券法”)颁布的第415(A)(4)条规定的“按市场发售”的方式出售公开市场股票。吾等可根据公开市场销售协议的条款及条件，按吾等不时厘定的金额出售公开市场股份，但吾等并无义务在公开市场发售中出售任何公开市场股份。

130

目录

吾等或Jefferies可在通知另一方后暂停或终止公开市场股票发售，但须遵守其他条件。我们已同意就杰富瑞作为代理出售公开市场股票的服务向杰富瑞支付佣金，金额最高可达3.0根据公开市场销售协议出售公开市场股份所得总收益的百分比。我们还同意向杰富瑞提供惯常的赔偿和贡献权。

截至2021年12月31日止年度内，我们总共卖出了638,341公开市场出售协议项下的公开市场股份，净收益约为$9.9百万美元。于截至该年度止年度内2020年12月31日，我们做到了不是Idon‘我不会根据公开市场销售协议出售任何股票。于截至该年度止年度内2019年12月31日，我们总共卖出了3,712,359公开市场出售协议项下的公开市场股份，净收益约为$46.2百万美元。截至2021年12月31日，根据公开市场销售协议，可能会发行和出售1.00亿美元的公开市场股票。

9.承担及或有事项

经营租约

我们签订了一份98,502位于马萨诸塞州牛顿市的办公和研究空间为平方英尺，租期至2025年9月30日(“马萨诸塞州牛顿市租约”)。根据牛顿MA租赁协议，我们以现金抵押信用证的形式提供了一笔保证金，金额为#美元。0.6百万美元。这笔金额被归类在长期限制性现金范围内。

马萨诸塞州牛顿租赁公司规定，根据租赁协议的规定，未来最低年度租金支付将有所增加。马萨诸塞州牛顿市租赁公司的年度租金中还包括房地产税和公共区域维护(“CAM”)费用。马萨诸塞州牛顿租赁公司截至2021年、2020年和2019年12月31日各年度的运营租赁成本是$2.8百万美元，其中约$0.9百万，$1.0百万美元和$0.9100万美元，分别是CAM的费用。

此外，我们是某些短期租约的当事人，租期在开始之日为12个月或更短。我们采用直线法确认短期租赁费用，不记录此类租赁的相关使用权、资产或租赁负债。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的几年里，这些成本微不足道。

租赁承诺额

自.起2021年12月31日，我们已确认其经营租赁使用权资产和负债的不可取消经营租赁协议下的未来最低租赁支付如下(以千为单位)：

 

截至12月31日的年度，

 

未来
最低要求
付款

 

2022

 

$

3,447

 

2023

 

 

3,718

 

2024

 

 

3,817

 

2025

 

 

2,918

 

最低租赁付款总额

 

$

13,900

 

减去：现值调整

 

 

(2,615

)

最低租赁付款现值

 

$

11,285

 

 

截至2021年12月31日，MA Lease牛顿酒店的剩余租赁期为3.8好几年了。租约还有额外五年的续签选择权，尽管没有行使选择权不会受到经济处罚。

由于我们的Newton，MA Lease不能直接观察到贴现率，用于计算未来付款净现值的贴现率是我们在过渡时根据剩余租赁期限计算的递增借款利率。截止到2021年12月31日，用于计算经营租赁负债的贴现率为11%。递增借款利率是我们预计在类似的经济环境下，在类似的期限内，以抵押方式借款的利率，等同于租赁支付的金额。在厘定递增借款利率时，我们考虑了(I)我们的估计公共信贷评级，(Ii)我们的可见债务收益率，以及其他与我们评级相若的公司在市场上发行的其他债券，以及(Iii)抵押品、租赁期、通胀或外币所需的调整。

131

目录

诉讼

在正常的业务过程中，我们可能会不时面临法律索赔或诉讼。我们在2019年7月23日向美国马萨诸塞州地区法院提起的证券集体诉讼中被列为被告。这起诉讼是由阿勒格尼县雇员退休系统提起的，针对我们和我们的某些现任和前任高管和董事，以及我们在2017年4月和2018年5月进行的普通股公开发行的承销商。这一申诉于2020年3月12日被自愿驳回。希瑟·迈赫迪(Heather Mehdi)于2019年9月17日在同一法院对除承销商以外的相同被告提起了第二起诉讼。2020年4月，法院任命了首席原告Myo Thant(“原告”)，他于2020年6月29日提交了修改后的起诉书。修改后的起诉书基于我们披露的与第二阶段Sopra研究和第二阶段b风暴研究结果相关的信息，指控违反了联邦证券法，并寻求未指明的补偿性损害赔偿，包括利息；合理的成本和开支，包括律师费和专家费；以及法院认为公正和适当的公平/禁令救济或其他救济。我们审查了这些指控，认为它们毫无根据。我们于2020年7月31日采取行动驳回投诉，并于2020年9月结束了相关通报。在法院对这项驳回动议作出裁决之前，原告提交了第二份修改后的起诉书。我们于2020年11月2日驳回了第二次修改后的申诉，并于2020年12月3日完成了相关通报。2021年7月21日，法院作出驳回证券集体诉讼的决定，同日下达驳回令。2021年8月20日, 原告提交了上诉通知书。第一巡回法庭的上诉简报于2021年12月30日完成，口头辩论于2022年2月8日进行。虽然我们不能预测上诉的结果，但我们认为上诉是没有根据的，并打算对这起诉讼进行有力的辩护。

2020年12月14日，我们在一起股东派生诉讼中被点名为被告，其指控与集体诉讼中的指控基本相似。这起诉讼是由原告弗拉基米尔·古辛斯基可撤销信托公司(Vladimir Gusinsky Revocable Trust)向美国马萨诸塞州地区法院提起的，起诉我们以及我们的某些现任和前任高管和董事。2021年1月12日，股东派生诉讼被搁置，等待证券集体诉讼的进一步诉讼结果，目前仍被搁置。

10.产品收入

到目前为止，我们唯一的产品收入来源是XPOVIO在美国的销售。下表汇总了每个产品收入津贴和储备类别中的活动(以千为单位)：

 

 

 

折扣和
按存储容量使用计费

 

 

手续费，回扣，
以及其他
激励措施

 

 

退货

 

 

总计

 

2019年7月3日期初余额

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

—

 

与本年度销售相关的拨备

 

 

2,657

 

 

 

2,318

 

 

 

234

 

 

 

5,209

 

贷方和付款

 

 

(1,655

)

 

 

(499

)

 

 

—

 

 

 

(2,154

)

截至2019年12月31日的期末余额

 

 

1,002

 

 

 

1,819

 

 

 

234

 

 

 

3,055

 

与本年度销售相关的拨备

 

 

9,754

 

 

 

4,263

 

 

 

435

 

 

 

14,452

 

贷方或付款

 

 

(8,677

)

 

 

(3,889

)

 

 

—

 

 

 

(12,566

)

截至2020年12月31日的期末余额

 

 

2,079

 

 

 

2,193

 

 

 

669

 

 

 

4,941

 

与本年度销售额相关的拨备(冲销)

 

 

13,546

 

 

 

7,849

 

 

 

(235

)

 

 

21,160

 

贷方或付款

 

 

(13,714

)

 

 

(7,736

)

 

 

(90

)

 

 

(21,540

)

截至2021年12月31日的期末余额

 

$

1,911

 

 

$

2,306

 

 

$

344

 

 

$

4,561

 

 

折扣和退款被记录为应收账款的减少，退货、费用、回扣和其他激励措施被记录为应计费用的一个组成部分。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，产品净收入为20.0百万美元和$12.9分别有100万美元计入应收账款。到目前为止，我们已经有了不是坏账核销，我们目前与任何客户都没有信用问题。有几个不是与我们的应收账款相关的信贷损失2021年12月31日和2020年12月31日因此，拨备可疑帐目并不重要。

132

目录

11.许可和资产购买协议

截至2021年12月31日，我们签署了以下许可证和其他战略协议：

Menarini许可协议

2021年12月，我们与Menarini集团(“Menarini”)的附属公司柏林化学股份公司签订了一项许可协议(“Menarini协议”)，根据该协议，我们向Menarini授予了在欧洲经济区、英国、瑞士、亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、俄罗斯、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌兹别克斯坦、乌克兰开发含有Selinexor的产品(“产品”)的非独家许可和将其商业化的独家许可。此外，我们授予Menarini在Menarini区域内外包装和贴标签的非独家许可，用于所有人类肿瘤学适应症，仅使Menarini能够在Menarini区域内将产品商业化。

根据“梅纳里尼协议”的条款，我们将以商业上合理的努力开发“产品”，将关于“产品”在梅纳里尼地区的任何上市批准或授权转让给“梅纳里尼”，并完成监管机构要求的任何上市后批准或授权研究，作为在“梅纳里尼”地区的任何国家维持批准的条件。Menarini有义务以商业上合理的努力申请和获得产品的上市批准或授权，并在相关的上市批准或授权获得批准后，在梅纳里尼地区的每个国家/地区为我们进行注册临床试验的每个国家/地区获得产品的价格或报销批准。Menarini还有义务使用商业上合理的努力，以其唯一的成本和费用在Menarini地区的每个国家和地区推出和商业化该产品，并在我们进行了注册临床试验的每个适应症中销售该产品。

我们收到了一笔预付的现金款项$75.0在2021年12月达到100万美元，并有权获得最高$202.5如果达到某些开发和销售业绩里程碑，梅纳里尼将支付100万美元。根据该产品在梅纳里尼地区的未来净销售额，我们还有资格获得从十几岁到二十五岁左右的分级版税。在特定情况下，梅纳里尼欠我们的款项可以减少。梅纳里尼会报销我们252022年至2025年期间我们为产品的全球开发产生的所有有记录的费用的%，但此类报销不得超过$15.0每历年百万美元。

此外，梅纳里尼将根据我们与梅纳里尼签订的供应协议(“供应协议”)向我们购买产品。我们将按照《供应协议》的规定，为梅纳里尼地区提供所有所需数量的Selinexor和产品。

“梅纳里尼协议”将以国家/地区为基础继续有效，直至在以下情况中最后发生：(I)产品在适用国家/地区首次商业销售15周年，(Ii)许可专利权在适用国家/地区的最后一个到期日期，或(Iii)产品在该国家/地区的任何监管排他性保护到期之日。然而，梅纳里尼协议可以因以下原因由任何一方提前终止：(I)另一方未治愈的实质性违反梅纳里尼协议的行为(A)在国家/地区的基础上，违反行为不影响整个梅纳里尼协议，或(B)如果违反影响整个梅纳里尼协议，或(Ii)如果另一方破产或破产，则终止梅纳里尼协议。(I)另一方违反梅纳里尼协议的行为(A)以国家为基础，不影响整个梅纳里尼协议(Menarini Agreement)；或者(Ii)如果另一方破产或破产，则终止梅纳里尼协议(Menarini Agreement)。我们还可能因梅纳里尼对某些专利的挑战而终止与梅纳里尼的协议。

我们根据ASC 606对这一安排进行了评估，并得出结论，合同交易对手梅纳里尼(Menarini)是一名客户。我们在协议中确定了以下重大承诺：授予开发非独家许可，独家许可商业化、产品和标签产品，以及向Menarini初步转让专有技术和信息。我们还确定了合同中与信息交流和参与运营委员会和其他工作组有关的非实质性承诺，这些承诺不被视为履行义务。至于产品的供应，“梅纳里尼协议”规定，我们将在“梅纳里尼协议”(“供应协议”)生效之日起90天内，根据吾等与梅纳里尼之间签订的供应协议，向梅纳里尼供应梅纳里尼地区所需数量的所有产品，而梅纳里尼将向我们采购所有所需数量的产品。出于会计目的，我们确定供应协议的承诺代表客户选择。我们还确定，对产品供应收取的费率不会以显著和递增的折扣提供。因此，“供应协议”是授予梅纳里尼的选择权，不代表实质性权利，因此在协议开始时不是履行义务。我们然后确定，许可的授予和专有技术的初始转让彼此没有区别，必须合并为履约义务(“合并履约义务”)。基于这些确定，我们在合同开始时确定了一种不同的履约义务：合并履约义务。我们进一步确定，

133

目录

$75.0百万美元构成了合同开始时交易价格中包含的全部对价，该对价分配给了合并履行义务。

在签署“梅纳里尼协议”时，交易价格仅包括#美元。75.0欠我们的百万预付款。如上所述，我们可能会在实现某些里程碑后收到进一步付款，以及根据未来净销售额达到十几岁至二十五岁左右的分级版税付款。

代表可变对价的未来里程碑是在最可能金额法下评估的，不包括在交易价格中，因为截至2021年12月31日，金额完全受到限制。作为我们对限制的评估的一部分，我们考虑了许多因素，包括这些里程碑的接收不在我们的控制范围之内。另外，与基于销售的里程碑有关的任何对价，以及Menarini商业化后的净销售额的版税，将在相关销售发生时确认，因为它们被确定为主要与知识产权相关，因此根据基于销售的特许权使用费例外以及我们的会计政策，也被排除在交易价格之外。当不确定事件得到解决或其他情况发生变化时，我们将在每个报告期重新评估交易价格。

如上所述，梅纳里尼将赔偿我们252022年至2025年期间我们为产品的全球开发产生的所有有记录的费用的%，但此类报销不得超过$15.0每历年百万美元。这些金额代表可变的对价和将被确认为应得的。

Antengene许可协议

于二零二零年五月，吾等与Antengene Treeutics Limited(一间根据香港法律成立及存在的公司(“Antengene”)及Antengene Corporation Co.Ltd.(一家根据中华人民共和国法律成立及存在的公司)的附属公司)就吾等于2018年5月订立的许可协议(“原Antengene协议”及经修订的“经修订Antengene协议”)订立修订，据此，吾等扩大了原Antengene协议中授予Antengene独家开发及商业化的地区。以及用于诊断、治疗和/或预防某些人类非肿瘤学适应症的Verdinexor(“Antengene许可化合物”)。

根据经修订的Antengene协议条款，Antengene在中国大陆、台湾、香港、澳门、韩国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南、澳大利亚和新西兰(“Antengene领土”)拥有Antengene许可化合物的独家开发权和商业化权利。根据最初的Antengene协议的条款，我们收到了一笔#美元的预付现金11.72018年和2020年6月，我们分别收到了一次性预付现金付款$11.7与经修订的“安腾吉协议”有关的费用为100万美元。在2021年期间，我们确认了29.3来自Antengene的百万美元开发/监管里程碑收入，如下所述。如果实现了某些开发、监管和商业化目标，我们还有权获得Antengene未来的里程碑式付款。最后，我们还有资格获得基于Selinexor和Eltanexor未来净销售额的两位数分级版税，以及基于Verdinexor和KPT-9274在安腾吉地区未来净销售额的分级个位数到两位数的版税。此外，在Antengene当选以及各方全面执行制造技术转让计划并满足每种许可化合物的其他特定条件后(“Antengene制造选举”)，我们将授予Antengene非独家权利，在Antengene领土内外制造所要求的Antengene许可化合物和含有此类化合物的产品，仅用于在Antengene领土内的田野进行开发和商业化。

作为修订后的Antengene协议的一部分，Antengene还有权参与Antengene许可化合物的全球临床研究，并将承担在Antengene属地参加此类全球临床研究的患者的费用和费用。Antengene公司负责在Antengene地区为获得Antengene许可的化合物寻求监管和营销批准，以及为获得此类批准而特别需要的任何产品开发。Antengene公司还负责Antengene公司在肿瘤学领域和非肿瘤学领域(视情况而定)许可的化合物在Antengene领域的商业化，并自费。在Antengene选择制造自己的药物之前，我们将根据我们与Antengene之间的临床供应协议向Antengene提供临床药物供应，以用于Antengene的开发工作，并根据我们与Antengene之间的商业供应协议向Antengene提供商业药品供应，每种情况下的费用将由Antengene承担。

修订后的Antengene协议将在逐个产品、国家/地区的基础上继续有效，直至适用产品在该国首次商业销售十周年或适用产品在该国的指定专利保护期和法规专有期届满之日晚些时候。然而，修改后的Antengene

134

目录

协议可由以下任何一方提前终止：(I)任何一方因另一方违反经修订的Antengene协议，或在另一方破产或破产的情况下；(Ii)Antengene因某些安全原因而逐个产品终止，或因任何原因逐个产品、逐个国家终止，或(Ii)Antengene以产品逐个产品或因任何原因逐个国家或逐个产品终止，或(Ii)Antengene因某些安全原因逐个产品或因任何原因逐个国家终止协议180如果Antengene挑战或协助挑战我们的某些专利权，我们可以提前几天或(Iii)向我们提出异议。

我们根据ASC 606对修订后的安腾吉协议进行了评估，得出的结论是该修订是对合同的修改。吾等进一步得出结论，经修订Antengene协议项下的履行义务与原Antengene协议所确定的履行义务相同，包括合同下的以下重大承诺：(I)每一种Antengene许可化合物的独家许可；(Ii)每一种Antengene许可化合物的初始数据传输，其中包括我们截至2018年5月(“Antengene生效日期”)为Antengene许可化合物编制的监管数据；以及(Iii)随时准备为每一种Antengene许可化合物提供初始临床供应的义务。

我们还确定了合同中关于信息交流和参与运营委员会和其他工作组的非实质性承诺。另外，我们还确定了某些客户选项，如果Antengene行使这些义务，我们将承担义务，包括(I)对每个Antengene许可化合物进行额外的数据转让，这将包括在Antengene生效日期之后为每个Antengene许可化合物转移由我们编制的额外法规数据；(Ii)应Antengene要求为每个Antengene许可化合物提供额外的临床供应和相关物质供应的义务；(Iii)根据Antengene制造选举为每个Antengene许可化合物提供制造技术转让和许可，如上所述；(Ii)根据Antengene制造选举，为每个Antengene许可化合物提供额外的临床供应和相关物质供应；(Iii)根据Antengene制造选举，为每个Antengene许可化合物提供制造技术转让和许可，如上所述；以及(Iv)备用化合物的选择权，这代表Antengene在其选择停止开发Antengene许可化合物的情况下选择替代化合物的选择权(“Antengene Transfer Options”)。Antengene转让选项单独代表物质权利，因为它们是以显著的增量折扣提供的。因此，它们被进一步评估为修订后的“安腾吉协定”下的履约义务。最后，我们还确定了为我们创造制造义务的某些其他客户选择，包括商业供应。这些选项并不代表实质性权利，因为它们不会以显著的递增折扣提供。

在进一步评估上述详细承诺时，我们确定，为每一种Antengene许可化合物提供初始临床供应的独家许可、初始数据传输和准备就绪义务彼此之间没有区别，必须合并为四项单独的履行义务(“Antengene针对Selinexor的联合许可义务”、“Antengene针对eltanexor的联合许可义务”、“Antengene针对KPT-9274的联合许可义务”和“Antengene针对Verdinexor的联合许可义务”)。这是因为，对于每一种经Antengene许可的化合物，Antengene需要初始数据传输和初始临床供应才能从独家许可中受益，因为我们在合同开始时没有向任何经Antengene许可的化合物授予制造许可。我们还确定，每种Antengene转让选项都代表不同的履行义务。根据这些决定，我们在Antengene许可协议开始时确定了八项履行义务，包括(I)对Selinexor的Antengene联合许可义务；(Ii)对eltanexor的Antengene联合许可义务；(Iii)对KPT-9274的Antengene联合许可义务；(Iv)Antengene对verdinexor的联合许可义务；以及Antengene转让期权的四个组成部分，包括(V)额外数据传输的材料权利；(Vi)以及(Viii)后备化合物选择权的实质权利。

我们进一步确定预付款为#美元。11.7于签立原始Antengene协议时收到的100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，我们确定，协议中几乎所有的独立销售价格都来自于Selinexor、Eltanexor、KPT-9274和Verdinexor的四项Antengene综合许可义务。与此相关，我们还估计了Antengene Transfer期权中每个材料权利的独立售价，并确定这些金额微不足道，因此，对于分配而言，无关紧要。因此，我们分配了$11.7Antengene合并许可义务之间的百万交易价格如下：9.4Selinexor的百万美元，$1.1Eltanexor的百万美元，$1.0KPT-9274，百万美元，和$0.2Verdinexor一百万美元。吾等相信，改变用以厘定吾等对任何已识别履约责任的独立售价的最佳估计的假设，不会对将相关交易价格分配至履约责任产生重大影响。

根据最初的Antengene协议，截至修订后的Antengene协议生效之日，我们已经履行了我们在Selinexor和KPT-9274的合并履行义务下的所有承诺。我们认出了$1.0根据最初的Antengene协议在2020年第一季度支付了100万美元，并已确认为9.4百万根据最初的2019年Antengene协议。因此，Selinexor和KPT-9274增量地区的许可证被认为有别于已经提供的承诺货物和服务。相比之下，截至#年的生效日期，我们尚未履行原始Antengene协议项下eltanexor和verdinexor的合并履行义务项下的所有承诺。

135

目录

这个修订后的安腾基尼协议。因此，eltanexor和verdinexor新增地区的许可证与已经提供的承诺商品和服务没有区别。

基于上述结论，我们更新了交易价格，其中包括$1.3百万美元的未确认递延收入11.7根据最初的Antengene协议条款，我们从Antengene收到了100万美元的预付款，以及$11.7根据修订的Antengene协议的条款，我们从Antengene收到了100万美元的预付款，并分配了全部款项，即$13.0根据经修订的Antengene协议生效日期的估计独立销售价格，剩余的履约义务将增加2百万欧元。由于截至修订后的《安腾吉协议》生效之日，我们已经履行了我们在Selinexor和KPT-9274的合并履约义务下的所有承诺，我们确认了许可证收入的累计调整数为#美元。12.7于截至该年度止年度内2020年12月31日。我们认出了$0.3截至年终，向Antengene交付Eltanexor的初始临床供应时的收入为百万美元2021年12月31日至于Verdinexor的综合履约责任项下须履行的其余承诺，并无向其分配任何交易价，因为与经修订的Antengene协议项下的其他综合履约责任相比，该交易价被评估为无关紧要。

最后，我们还重新评估了修改后的合同中承诺的其他商品和服务，包括客户选择权和实质性权利，最终得出结论，这些承诺的商品和服务仍然是无关紧要的。提供Antengene许可化合物的临床和商业供应的未来开发和监管里程碑以及成本补偿，所有这些都代表可变对价，都是按照最可能金额法进行评估的，在合同开始和/或2021年12月31日之前没有包括在交易价格中，因为截至2021年12月31日，金额完全受到限制。作为我们评估限制的一部分，我们考虑了许多因素，包括这些金额的收取不是我们所能控制的。另外，与基于销售的里程碑相关的任何对价，以及Antengene将XPOVIO商业化后的净销售额的版税，将在相关销售发生时确认，因为它们被确定主要与授予Antengene的知识产权许可有关，因此根据基于销售的特许权使用费例外以及我们的会计政策，它们也被排除在交易价格之外。当不确定事件得到解决或其他情况发生变化时，我们将在每个报告期重新评估交易价格。

在截至2021年12月31日的年度内，我们确认了29.3在监管机构批准Selinexor用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤后，Antengene公司与在Antengene领域推出商业产品相关的净开发/监管里程碑收入为100万美元。在$29.3百万美元已获认可，$19.5截至2021年12月31日，其他资产中记录了100万美元。在截至2020年12月31日的年度内，我们赚取了9.8在澳大利亚、新加坡和韩国，Antengene为治疗多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的Selinexor提交某些监管文件后，Antengene支付了100万美元的监管里程碑付款。此外，在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们确认了13.7百万美元和$9.4根据经修订的Antengene协议，与预付款相关的收入分别为100万美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们没有收到Antengene的预付款。

生物遗传资产购买协议

2018年1月24日，我们与Biogen，Inc.的子公司、马萨诸塞州的Biogen MA Inc.签订了资产购买协议(APA)和信函协议。

根据APA和Letter协议的条款，我们向Biogen出售了开发和商业化我们的口服正弦化合物KPT-350和某些相关资产的全球独家权利，最初的重点是肌萎缩侧索硬化症(“ALS”)，并授予Biogen：(I)根据我们的某些知识产权获得制造或已经制造KPT-350的全球独家许可，(Ii)技术转让包，包括我们制造KPT-350的信息和我们的技术诀窍，(Iii)应Biogen的要求，有权(Iv)现有的KPT-350库存；(V)初始供应的KPT-350；以及(Vi)应生物遗传公司的要求，让我们制造和供应额外供应KPT-350的活性药物成分的权利。作为对这些权利的考虑，我们收到了一笔#美元的预付款。10.02018年，我们有资格获得高达$的额外付款142.0百万美元，基于生物遗传公司未来特定开发和监管里程碑的成就，最高可达$65.0百万美元，基于生物遗传公司未来特定商业里程碑的成就。我们还将有资格获得根据未来净销售额达到较低两位数的分级专利使用费，直至适用产品首次商业销售十周年和适用产品的指定专利保护到期(以国家/地区为基础)的较晚时间。

我们和Biogen已经做出了惯例陈述和保证，并同意了《APA》中的惯例公约，包括要求Biogen在美国、英国、法国、西班牙、德国或意大利的任何国家使用商业上合理的努力在包括ALS在内的特定神经适应症中开发KPT-350的公约。《专利协议》将一直有效，直到所有特许权使用费义务到期，前提是生物遗传研究公司可以提前终止《专利协议》，但须满足下列要求：

136

目录

Biogen(I)真诚地与我们协商将购买的资产转让或许可返还给我们，以及(Ii)不将购买的资产转让或许可给第三方，除非该第三方承担了Biogen根据《行政程序法》对我们的义务。

如上所述，我们可能会在实现某些监管和销售里程碑后收到进一步付款，以及基于未来净销售额达到较低两位数的分级特许权使用费支付。

代表可变对价的未来发展和监管里程碑是在最可能金额法下评估的，不包括在交易价中，因为截至2021年12月31日，金额完全受到限制。作为我们对限制的评估的一部分，我们考虑了许多因素，包括这些里程碑的接收不在我们的控制范围之内。另外，与基于销售的里程碑有关的任何对价，以及Biogen商业化后的净销售额的版税，将在相关销售发生时确认，因为它们被确定为主要与知识产权有关，因此根据基于销售的版税例外以及我们的会计政策，也被排除在交易价格之外。当不确定事件得到解决或其他情况发生变化时，我们将在每个报告期重新评估交易价格。

For US Treateutics Inc.分销协议

2020年12月，我们与ForUS治疗公司(“ForUS”)签订了XPOVIO在加拿大商业化的独家经销协议(“ForUS协议”)。根据forUS协议的条款，我们授予forUS独家权利，作为我们在加拿大的Selinexor的独家独家经销商。根据ForUS协议的条款，我们收到了#美元的预付款。5.0到2020年第四季度，这一数字将达到100万。如果XPOVIO在美国取得了某些预先指定的监管和商业里程碑，我们也有资格获得额外的付款，以及未来XPOVIO在加拿大的净销售额的两位数版税。我们保留独家生产权，并将向美国提供成品，用于加拿大的商业用途。

我们根据ASC 606对ForUS协议进行了评估，并得出结论，ForUS的合同对手方是客户。我们根据合同确定了以下重大承诺：(I)转让XPOVIO在加拿大的独家经销权；(Ii)初始数据转让，其中包括我们编制的开发和法规数据。

我们还确定了合同中与我们正在进行的监管合作有关的非实质性承诺，以便在监管审批过程中支持美国。另外，我们还确定了一个客户选择，这是我们在ForUS协议的整个期限内为ForUS提供商业供应的义务。此选项不代表实质性权利，因为它不会以显著的递增折扣提供。

在进一步评估上述详细承诺时，我们确定独家许可和初始数据传输彼此没有区别，必须合并为单一的、不同的履行义务。我们进一步确定预付款为#美元。5.0于执行forUS协议时收到的100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，在2020年间，我们确认了5.0根据ForUS协议，FORUS的收入为100万美元，因为在2020年第四季度交付初始数据传输时履行了履约义务。

代表可变对价的未来监管里程碑是在最可能金额法下评估的，不包括在合同开始时和/或到2021年12月31日的交易价格中，因为截至2021年12月31日，金额完全受到限制。。作为评估限制的一部分，我们考虑了许多因素，包括这些金额的收取不是我们所能控制的。另外，与商业里程碑有关的任何对价，以及FORUS将XPOVIO商业化后的净销售额的版税，将在相关销售发生时确认，因为它们被确定主要与FORUS授予的知识产权许可有关，因此根据基于销售的特许权使用费例外以及我们的会计政策，这些代价也被排除在交易价格之外。当不确定事件得到解决或其他情况发生变化时，我们将在每个报告期重新评估交易价格。

12.资产收购

2020年11月24日，我们与Neumedicines Inc.(“Neumedicines”)签订了一项资产购买协议(“资产购买协议”)。根据资产购买协议，我们同意从Neumedicines收购某些临床阶段的资产，包括一种专有的重组人白细胞介素12(“IL-12”)。收购于2021年7月22日完成(“结束”)，总价值约为美元。7.4百万美元。我们付了$0.5在截至2020年12月31日的一年中，支付了100万现金，在交易结束时，支付了$5.5百万美元现金并发行150,000把我们普通股的股份卖给Neumedicines。此外，我们还欠Neumedicines高达$65.0IL-12产品净产品销售额的特许权使用费支付百万美元，以及另外75,000股票我们的

137

目录

常见在满足某些发展和监管里程碑后，股票以及其他或有和可变现金支付。$7.4百万元的对价被记录为截至该年度的研究和开发费用。2021年12月31日。$5.5结算时支付的代价中的百万现金部分在截至该年度的现金流量表中作为一项投资活动入账。2021年12月31日。在交易结束的同时，我们与Libo Pharma Corp.(“Libo”)签订了一项许可协议，根据该协议，我们向Libo授予了在亚洲、非洲和大洋洲某些国家制造、开发和商业化IL-12产品的独家许可。

13.股票薪酬

二零一三年十月，董事会通过并获股东通过二零一三年股票激励计划(“二零一三年计划”)。2013年计划规定授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励和其他以股票为基础的奖励。2013年计划预留发行的普通股股数等于(1)之和969,696股份数加(2)股份数(最多2,126,377股份)相等于根据2010年计划可供发行的普通股股数，以及根据2010年计划到期、终止或由吾等根据合约回购权利按原发行价交回、取消、没收或以其他方式交回、注销、没收或回购的普通股股数之和，加上(3)每年增加的股数，从截至2014年12月31日的财政年度开始，持续至截至2023年12月31日的财政年度(包括截至2023年12月31日的财政年度)，相加相加，相等于：(1)按年增加；(3)按年增加，自2014年12月31日结束的财政年度开始，持续至(包括)截至2023年12月31日的财政年度，相等于1,939,393普通股股份，(B)4本会计年度第一天已发行普通股数量的百分比，或(C)由董事会决定的金额。

在2021年、2020年和2019年的前几个季度中的每一个季度，根据2013年计划可供发行的股票数量增加了1,939,393普通股。自.起2021年12月31日，我们有过1,819,521根据2013年计划可供发行的股票。

在2021年、2020年和2019年期间，我们还在股东批准的股权补偿计划之外，根据纳斯达克股票上市规则的允许，通过诱导授予向某些员工授予股票期权，以诱导他们接受我们的工作(统称为诱导授予)。该等购股权以相当于本公司普通股股份于各自授出日期的公平市价的行使价授予，并可在四年内行使，认购权相关股份总数的25%于各自授出日期一周年归属，其后按月平均分期付款。上述奖助金是根据诱导奖助金发放的。我们评估了这些奖励的条款，并确定我们不可能必须以现金支付这些奖励，因此，采用了股权会计。

基于股票的薪酬费用

就所有股票薪酬奖励而言，确认的股票薪酬支出总额如下(以千计)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

销货成本

 

$

154

 

 

$

126

 

 

$

51

 

研发

 

 

11,842

 

 

 

10,215

 

 

 

6,406

 

销售、一般和行政

 

 

17,787

 

 

 

14,066

 

 

 

8,834

 

总计

 

$

29,783

 

 

$

24,407

 

 

$

15,291

 

 

按奖励类型确认的股票薪酬费用总额如下(以千为单位)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

选项

 

$

19,288

 

 

$

16,976

 

 

$

12,599

 

限售股单位

 

 

9,348

 

 

 

6,017

 

 

 

1,620

 

ESPP

 

 

1,147

 

 

 

1,414

 

 

 

1,072

 

总计

 

$

29,783

 

 

$

24,407

 

 

$

15,291

 

 

138

目录

股票期权

下表汇总了与2013计划和奖励计划相关的股票期权活动：

 

 

 

选项

 

 

加权的-
平均值
锻炼
价格

 

 

加权的-
平均值
剩余
合同
期限(年)

 

 

集料
固有的
价值
(在
数千人)

 

2020年12月31日未偿还期权

 

 

11,276,316

 

 

$

14.08

 

 

 

6.8

 

 

$

44,028

 

授与

 

 

3,575,678

 

 

 

11.27

 

 

 

 

 

 

 

练习

 

 

(224,557

)

 

 

7.82

 

 

 

 

 

 

 

没收

 

 

(2,449,737

)

 

 

17.63

 

 

 

 

 

 

 

2021年12月31日未偿还期权

 

 

12,177,700

 

 

$

12.69

 

 

 

6.6

 

 

$

2,289

 

2021年12月31日可行使的期权

 

 

7,207,649

 

 

$

12.94

 

 

 

5.0

 

 

$

1,769

 

 

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度行使的股票期权总内在价值是$1.0百万，$9.4百万美元和$2.2分别为百万美元。

授予的每个股票期权的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。下表汇总了计算股票期权奖励公允价值时使用的假设：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021

 

2020

 

2019

波动率

 

76%-78%

 

78%-82%

 

79%-81%

预期期限(以年为单位)

 

5.9-6.1

 

6.0

 

5.5-6.0

无风险利率

 

0.62%-1.35%

 

0.30%-1.52%

 

1.42%-2.58%

分红

 

—%

 

—%

 

—%

 

我们用简化的方法来计算期望值。这一预期条款适用于股票期权授予组作为一个整体，因为我们预计我们的员工群体中不会有实质性不同的行使或授予后终止行为。考虑到我们有超过五年的公开股票交易活动，我们对截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的预期股价波动性假设是基于我们公开交易股票的历史波动性。我们对截至2019年12月31日的年度的股价波动性假设是基于一组具有代表性的公司的历史波动性，这些公司具有与我们相似的特征，并且在行业内具有相似的风险概况和头寸。无风险利率以期限与股票期权预期期限一致的国库券为基础。我们会在罚没发生时对其进行核算。

使用Black-Scholes期权定价模型，在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内授予的期权的加权平均授予日期公允价值是$7.57, $12.17及$6.01分别为每股。

2021年12月31日，根据2013年计划和奖励计划授予的与未归属股票期权奖励有关的未确认补偿总额为#美元。36.5百万美元，我们预计将在加权平均期内确认约2.7好几年了。

限售股单位

限制性股票单位(“RSU”)代表在归属RSU时获得一股我们普通股的权利。每个RSU的公允价值是基于我们普通股在授予之日的收盘价。我们授予RSU服务条件二或四等额的年度分期付款，前提是员工在归属之日仍受雇于我们。

139

目录

截至2021年12月31日止年度内，我们同意1,733,6002013年计划下的RSU。以下是2013年计划中RSU活动的摘要：

 

 

 

数量
股票
潜在的
RSU

 

 

加权
-平均值
授予日期
公允价值

 

未归属于2020年12月31日

 

 

1,673,723

 

 

$

15.03

 

授与

 

 

1,733,600

 

 

 

13.35

 

没收

 

 

(626,425

)

 

 

14.85

 

既得

 

 

(480,249

)

 

 

14.53

 

未归属于2021年12月31日

 

 

2,300,649

 

 

$

13.92

 

 

截至2021年12月31日，一共是$24.0根据2013年计划，与未归属RSU相关的未确认补偿成本为100万美元，预计将在#年加权平均期间确认2.6好几年了。

员工购股计划

我们有一个ESPP，允许符合条件的员工注册六个月期供货期。参与者可以通过工资扣减的方式购买我们普通股的股票，价格相当于85普通股在适用的六个月发行期的第一天或最后一天(以较低者为准)的公平市值的%。根据公共服务电子化计划，购买日期大约在每年的5月1日和11月1日。2013年，我们的股东批准将根据ESPP授权发行的普通股数量增加到242,424普通股，另加自2015年1月1日起至2023年12月31日止的每个财政年度第一天增加的年度增额，相当于484,848我们普通股的股份，1该日流通股数量的百分比，或董事会决定的金额。

在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内, $2.0百万，$2.9百万美元和$1.7在税后的基础上，分别从员工手中扣留了100万美元，以便购买330,257, 249,228和415,257分别持有我们普通股的股份。自.起2021年12月31日, 309,695根据ESPP，我们的普通股仍可供发行。自.起2021年12月31日，一共是$0.4与ESPP相关的未确认的基于股票的薪酬支出总额的100万美元。这笔费用预计将在一段时间内确认四个月.

根据ESPP购买的股票的期权部分的公允价值是在以下加权平均假设下使用Black-Scholes期权定价模型估算的：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021

 

2020

 

2019

波动率

 

58%-68%

 

58%-110%

 

61%-104%

预期期限(以年为单位)

 

0.5

 

0.5

 

0.5

无风险利率

 

0.03%-0.06%

 

0.11%-0.12%

 

2.44%-2.49%

分红

 

—%

 

—%

 

—%

 

14. 401(k) Plan

我们有一个401(K)退休和利润分享计划(“401(K)计划”)，覆盖所有符合条件的员工。401(K)计划允许每个参与者缴纳不超过年度法定最高限额的基本工资的一部分。自2011年1月1日起，我们采用了一项安全港计划，该计划为公司提供了4员工薪酬组成部分的百分比。我们捐了一场$的比赛2.9截至年底的401(K)计划的100万美元2021年12月31日和2020年12月31日。我们捐了一场$的比赛1.7在截至本年度的401(K)计划中2019年12月31日.

15.所得税

截至2021年12月31日的两个年度到2020年，我们记录了1美元的所得税拨备0.3百万美元，在截至2019年12月31日，我们记录的所得税拨备不到$0.1百万美元。我们的所得税条款涉及我们KPSC实体产生的收入，以及我们的德国和以色列子公司应缴纳的外国所得税，这两个子公司都是在成本加利润率的基础上运营的。我们目前的所得税拨备几乎全部是截至该年度的外国税项支出。2021年12月31日。我们现行所得税拨备的组成部分包括#美元。0.1百万美元的州税支出和0.2截至2020年12月31日的年度外国所得税支出为100万美元，其中包括0.1截至2019年12月31日的一年的外国税费为100万美元。我们做到了不是I don‘我没有为截至年底的年度计提递延所得税拨备December 31, 2021, 2020 and 2019.

140

目录

所得税前亏损的组成部分如下(以千计)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

外国

 

$

(30,052

)

 

$

(37,088

)

 

$

(23,350

)

美国

 

 

(93,768

)

 

 

(158,876

)

 

 

(176,200

)

总计

 

$

(123,820

)

 

$

(195,964

)

 

$

(199,550

)

 

 

递延税金确认为财务报表的资产和负债基础与所得税之间的暂时性差异。我们递延税项资产的重要组成部分包括以下内容(以千计)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

递延税项资产：

 

 

 

 

 

 

美国和各州净营业亏损结转

 

$

187,762

 

 

$

179,462

 

研发学分

 

 

88,091

 

 

 

75,189

 

固定资产和无形资产

 

 

28,268

 

 

 

9,602

 

基于股票的薪酬

 

 

12,555

 

 

 

13,814

 

应计项目和其他暂时性差异

 

 

5,964

 

 

 

4,970

 

利息支出--美国证券交易委员会163(J)

 

 

3,704

 

 

 

1,321

 

租赁责任

 

 

2,676

 

 

 

3,084

 

适用的高收益贴现义务利息

 

 

2,069

 

 

 

1,017

 

资本化研发

 

 

388

 

 

 

708

 

递延特许权使用费嵌入衍生产品

 

 

720

 

 

 

421

 

UNICAP-美国证券交易委员会263a

 

 

903

 

 

 

190

 

交易成本

 

 

—

 

 

 

92

 

估值免税额

 

 

(330,902

)

 

 

(275,389

)

递延税项资产总额

 

 

2,198

 

 

 

14,481

 

递延税项负债：

 

 

 

 

 

 

可转换债务摊销

 

 

(6

)

 

 

(11,825

)

使用权资产

 

 

(1,849

)

 

 

(2,188

)

递延特许权使用费义务

 

 

(343

)

 

 

(468

)

递延税项负债总额

 

 

(2,198

)

 

 

(14,481

)

递延税项净资产

 

$

—

 

 

$

—

 

 

我们对影响我们递延税项资产变现的正面和负面证据进行了评估。根据我们的经营亏损历史，我们得出的结论是，我们递延税项资产的收益更有可能不是我没有意识到这一点。因此，我们已为递延税项资产提供全额估值津贴，截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日。估值免税额增加了约$55.5在截至2021年12月31日的一年中，主要由于产生净营业亏损。

 

141

目录

按法定联邦所得税税率计算的所得税费用与财务报表中反映的所得税的对账如下：

 

 

 

截止的年数
十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

按法定税率计算的联邦所得税费用

 

 

21.0

%

 

 

21.0

%

 

 

21.0

%

州所得税，扣除联邦福利后的净额

 

 

0.8

%

 

 

1.6

%

 

 

1.7

%

永久性差异

 

 

(2.7

)%

 

 

(1.0

)%

 

 

(0.5

)%

研发信贷

 

 

11.3

%

 

 

6.5

%

 

 

6.0

%

国外利差

 

 

(5.2

)%

 

 

(4.1

)%

 

 

(2.5

)%

更改估值免税额

 

 

(35.4

)%

 

 

(25.7

)%

 

 

(25.9

)%

迁移的知识产权

 

 

13.9

%

 

 

2.1

%

 

 

—

 

基于股票的薪酬和1.62亿美元的调整

 

 

(4.3

)%

 

 

(0.6

)%

 

 

(0.5

)%

退还调整的拨备

 

 

(0.5

)%

 

 

0.3

%

 

 

0.6

%

其他

 

 

0.9

%

 

 

(0.3

)%

 

 

0.1

%

有效所得税率

 

 

(0.2

)%

 

 

(0.2

)%

 

 

(0

)%

 

截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我们的美国联邦净运营亏损结转约为$735.2百万，$698.8百万和$576.5分别为100万美元，这可能能够抵消未来的所得税负担。中的$735.2截至2021年12月31日，结转百万美元，$442.3百万的结转有无限的生命和价值292.9到2037年，100万人将在不同的日期到期。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我们的美国州净运营亏损结转约为$590.3百万，$575.2百万美元和$502.3这笔钱可能可用于抵消未来的州所得税债务，并在2041年之前的不同日期到期。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日，我们做到了不是I don‘我没有结转任何外国净营业亏损，以抵消未来的外国所得税债务。

截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我们的联邦研发和孤儿药品税收抵免结转金额约为1美元80.6百万，$69.8百万美元和$58.5分别有100万美元可用于减少未来的税收负担，这些债务将在2041年之前的不同日期到期。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我们的国家研发税收抵免结转金额约为$9.4百万，$6.8百万美元和$4.9分别有100万美元可用于减少未来的税收负担，这些债务将在2036年之前的不同日期到期。我们完成了一项截至2020年12月31日的研发税收抵免研究，并根据该研究的结果调整了我们的递延税收资产。在截至2021年12月31日的一年中，我们产生了研究学分，但没有进行研究来记录合格的活动。这项研究可能会导致我们的研究和开发信贷结转的调整；然而，在研究完成并知道任何调整之前，没有任何金额作为不确定的税收状况列报。我们已就我们的研发信贷拨备全额估值免税额，若需要调整，该项调整将由为研发信贷结转而设立的递延税项资产调整及估值免税额抵销。

在执行我们与梅纳里尼的许可协议之前，除其他事项外，在梅纳里尼地区开发、制造和商业化Selinexor的权利已从我们的前百慕大子公司Karyopamm Treeutics(百慕大)有限公司转让给Karyopamm治疗公司。出于税收目的，转让被视为资本返还，权利的公平市场价值记录为无形资产，在15年内摊销。这些权利的公平市场价值被确定为等于75.0我们从梅纳里尼那里收到了百万美元的预付款，并记录为$17.2百万递延税项资产，由估值津贴完全抵消。

根据国税法的规定，净营业亏损和税收抵免结转须由国税局和国家税务机关进行审查和可能的调整。净营业亏损和税收抵免结转可能会受到年度限额的限制，如果大股东的所有权权益在一年内发生了某些累积变化。三年制超过50根据“国税法”第382条和第383条以及类似的国家规定，这一比例分别为382%和383%。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。每年限额的金额是根据我们在所有权变更之前的价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。此前，我们自成立以来已经完成了几次融资，这些融资导致了美国国税法第382和383条所定义的控制方式的变化。我们减少了递延税项资产，因为我们认为未使用的税项将到期。在未来，我们可能会完成可能导致控制权变更的融资，这将减少我们的递延税项资产，因为我们认为，由于控制权限制的变更，我们认为未使用的税收属性将到期。

142

目录

我们将在所得税拨备中确认与不确定税收头寸相关的利息和罚款。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我们没有与不确定的税收状况相关的应计利息或罚款，也没有确认此类金额。

我们或我们的一家子公司在美国、各州和外国司法管辖区提交所得税申报单。我们的联邦、州和外国所得税申报单通常在截至2018年12月31日至2021年12月31日的纳税年度接受税务审查。。在我们有税收属性结转的情况下，产生该属性的纳税年度仍可在国税局、州或外国税务机关审查后在未来一段时间内使用的程度上进行调整。

16.长期债务

2025年到期的3.00%可转换优先票据

2018年10月16日，我们完成了$150.0本公司本金总额为百万美元3.002025年到期的可转换优先票据的百分比。此外，2018年10月26日，我们额外发放了$22.5根据悉数行使购回额外债券的选择权而发行的债券本金总额为百万元，而该等额外债券于发售中授予最初购买者。根据证券法第144A条的规定，这些债券以非公开发行的方式出售给合格的机构买家。根据具有转换和其他选择权的债务的会计指引，我们通过在负债部分和权益部分之间分配收益，分别对票据的负债部分(“负债部分”)和嵌入转换期权(“股权部分”)进行会计核算，因为我们有能力根据自己的选择以现金、普通股股份或现金和普通股的组合来结算票据。有关债券的发行，我们已招致约$5.6这笔债务发行费用为600万欧元，主要包括承销费用、法律费用和其他专业费用，并根据收益的分配在负债部分和股权部分之间分配这些成本。在债务发行总成本中，有#美元。2.2百万美元分配给股权部分，并记录为额外实收资本和#美元的减少额。3.4为负债部分分配了100万美元，并记录为减少的附注。分配给负债部分的部分使用有效利息方法摊销为利息支出。七年了.

于2021年，在采纳ASU 2020-06年度后，我们将截至2021年1月1日的股权部分重新分类，并将其与票据的负债部分合并，使我们可转换债务的账面价值增加了约$50.6100万美元，相应减少额外实收资本#美元65.6百万美元，累计赤字为$15.0百万美元。我们与债券有关的递延税项负债亦减少约$11.81000万美元，所得税估值免税额也相应提高。

该批债券为优先无抵押债券，息率为3.00从2019年4月15日开始，每年4月15日和10月15日每半年拖欠1%。转换后，票据将根据我们的选择转换为现金、我们普通股的股票或现金和我们普通股的股票的组合。如果符合下列条件，债券将在2022年10月15日或之后按我们的选择赎回全部或部分债券。该批债券将於2025年10月15日，除非早前根据其条款转换、赎回或回购。在符合若干条件的情况下，在下述期间内，债券可按以下的初步兑换率兑换63.0731每股$普通股1债券的本金金额(相当于初步兑换价格约$15.85每股普通股)。

债券持有人可转换其债券的全部或任何部分，单位为$的倍数。1本金，在紧接前一个营业日的营业结束前的任何时间，由他们选择June 15, 2025仅在以下情况下：

(1)
在截至2018年12月31日的日历季度之后开始的任何日历季度内(且仅在该日历季度内)，如果我们普通股的最后一次报告销售价格至少20在以下期间的交易日(不论是否连续)30在上一个日历季度的最后一个交易日(包括最后一个交易日)结束的连续交易日大于或等于130债券于每个适用交易日的换算价的百分比；
(2)
在紧随其后的五个工作日内五连续交易日期间(“测算期”)在此期间，每美元的交易价1,000测算期内每个交易日的票据本金少于98本公司普通股最近一次报告销售价格的产品的百分比以及每个该交易日的转换率；
(3)
如我们赎回债券，直至紧接赎回日期前一个营业日的营业日结束为止；或
(4)
在发生管理债券的契约中所述的特定公司事件时。

截至二零二一年十二月三十一日，上述情况均未发生，因此，债券无法兑换。

143

目录

我们可能不会在2022年10月15日之前赎回债券。在2022年10月15日或之后，如果我们普通股的最后报告销售价格等于或超过，我们可以选择以现金赎回全部或部分债券130当时有效的转换价格的%，至少在20在任何时间内的交易日(不论是否连续)30在我们发出任何赎回通知的日期前五个交易日内结束的连续交易日。赎回价格为100将赎回的债券本金的百分之百，另加应计及未付利息(如有)。此外，赎回任何可转换票据将构成对该可转换票据的彻底根本性改变，在这种情况下，如果与赎回相关地转换该可转换票据，则适用于该可转换票据转换的转换率将在某些情况下提高。

债券的未偿还余额如下(以千计)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

负债构成：

 

 

 

 

 

 

本金

 

$

172,500

 

 

$

172,500

 

减去：债务贴现和发行成本，净额

 

 

(3,207

)

 

 

(54,572

)

净账面金额

 

$

169,293

 

 

$

117,928

 

权益部分：

 

$

—

 

 

$

65,641

 

 

我们确定票据的预期寿命等于其七年期期限和实际利率是3.53%。自.起2021年12月31日，“IF-转换价值”不超过债券的剩余本金金额。票据的公允价值乃根据直接或间接可见的报价以外的数据点厘定，并在公允价值架构中被分类为第2级。债券的公允价值与账面价值不同，受市场利率、本地股价及股价波动的影响。截至2021年12月31日，票据的估计公允价值约为$139.2百万美元。

下表列出了与票据相关的已确认利息支出总额(单位：千)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

合同利息支出

 

$

5,175

 

 

$

5,175

 

 

$

5,175

 

债务贴现摊销

 

 

—

 

 

 

7,685

 

 

 

6,849

 

债务发行成本摊销

 

 

780

 

 

 

386

 

 

 

344

 

利息支出总额

 

$

5,955

 

 

$

13,246

 

 

$

12,368

 

 

该批债券日后的最低偿还额如下(以千计)：

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

未来最低要求
付款

 

2022

 

$

5,175

 

2023

 

 

5,175

 

2024

 

 

5,175

 

2025

 

 

177,675

 

最低付款总额

 

$

193,200

 

减去：利息和发行成本

 

 

(23,907

)

可转换优先票据

 

$

169,293

 

 

递延版税义务

于2019年9月，我们与HCR订立收入利息融资协议(“收入利息协议”)。于2021年6月，吾等及若干附属公司与(其中包括)HCR订立修订收入利息协议(“经修订收入利息协议”)。我们收到了$75.0百万，减去若干交易费用，于收入利息协议结束时(“首笔投资金额”)及$60.0经修订的收入利息协议结束时的百万美元ENT(“第二投资额”)，与第一投资额一起，称为“递延特许权使用费义务”。

在……里面作为上述付款的交换，HCR将按Selinexor和我们任何其他未来产品的净收入的分级百分比(“适用分级百分比”)从我们那里获得付款，包括全球产品净销售额和预付款。

144

目录

付款，里程碑和版税。如果达到了基于Selinexor在美国的累计净销售额的目标，未来可能会降低适用的分级百分比。向HCR支付的总金额上限为185投资额的%。

如果HCR尚未收到65截至2022年12月31日首笔投资额的%100首期投资额的%，且65截至2024年12月31日的第二笔投资额的%，或100在2026年9月30日之前，我们必须支付足够的现金，将第一次投资金额和第二次投资金额的总和控制在这样的最低金额特克斯。

由于资金金额的偿还取决于全球产品净销售额和预付款、里程碑和版税，因此还款期可能会根据实际的全球产品净销售额和预付款、里程碑和版税而缩短或延长。第一笔投资的还款期为2019年10月1日，第二笔投资的还款期为2021年7月1日，以下列较早的日期为准：(I)HCR收到现金付款的日期合计为185投资额的%或(Ii)法定到期日2031年10月1日。如果HCR没有收到等于185%的投资额，我们将被要求支付的金额等于投资额加上特定的年回报率减去HCR以前收到的付款。如果控制权发生变化，我们有义务向HCR支付相当于185投资额的百分比减去HCR以前收到的付款。此外，一旦发生违约事件，包括(其中包括)我们未能根据递延特许权使用费义务向HCR支付任何应支付的金额、资不抵债、我们未能在到期时偿还债务、XPOVIO在美国的监管批准被撤销或我们违反了经修订的收入利息协议中包含的任何契约以及我们未能在规定的时间范围内纠正违约，我们有义务向HCR支付等同于185投资额的百分比减去HCR以前收到的付款。此外，一旦发生违约事件，HCR可以行使经修订的收入利息协议下的所有其他权利和补救措施，包括对质押给HCR的抵押品进行止赎，抵押品包括我们目前和未来与XPOVIO相关的所有资产。自.起2021年12月31日，我们已经赚了$16.4向HCR支付了100万美元。

我们评估了递延特许权使用费义务的条款，得出的结论是，第一次投资金额和第二次投资金额的特征都类似于债务工具。因此，我们将这笔交易作为长期债务入账，并在我们的综合资产负债表上作为递延特许权使用费债务列报。我们已将经修订的收入利息协议作为ASC 740-50项下的债务修改入账。债务修改和清偿。

我们已经进一步评估了债务的条款，并决定偿还185在控制权变更时，减去迄今支付的任何款项，投资额的30%是嵌入式衍生品，需要从债务工具中分离出来并确认公允价值。我们使用期权定价蒙特卡罗模拟模型来确定衍生产品的公允价值，该模型考虑了控制权变更发生的可能性以及在各种情况下可能导致的偿还金额和时间，如附注2中进一步描述的那样。“重要会计政策摘要”我们的合并财务报表。嵌入衍生负债的公允价值合计为#美元。3.1截至2021年12月31日及$1.8截至2020年12月31日。我们记录了一美元0.1百万澳元0.5与其他(收益)支出中的首次投资额相关的嵌入衍生工具收益百万美元，在截至年度末的净额2021年12月31日和2020年。我们做到了不是于截至该年度止年度内，不会因嵌入衍生工具而招致损益2019年12月31日。我们将在每个报告期将嵌入衍生工具重新计量为公允价值，直至特征失效和/或递延特许权使用费义务终止。

递延特许权使用费债务在2021年12月31日的账面价值是$129.9百万美元(按美元计算)135.0所得款项净额，扣除签署收入利息协议及经修订收入利息协议时分流嵌入衍生负债的公允价值，以及所产生的债务发行成本。递延特许权使用费义务的账面价值为2020年12月31日是$71.3百万美元(按美元计算)75.0所得款项净额(扣除签署收入利息融资协议时分流的嵌入衍生负债的公允价值)和产生的债务发行成本。递延特许权使用费债务的账面价值约为公允价值。2021年12月31日和2020年12月31日，并使用级别3输入进行测量。估计公平市场价值是使用期权定价蒙特卡罗模拟模型计算的，其输入与如附注2所述的确定内含衍生价值时使用的输入一致。“重要会计政策摘要。”

截至2021年12月31日的实际利率为18%。与递延特许权使用费义务有关，我们产生的债务发行成本总计为#美元。1.4百万美元。债务发行成本已从债务中扣除，并使用实际利息法在债务的估计期限内摊销，并根据相关假设和投入的变化进行预期调整。在确定债务的预期偿还期和发行成本的摊销期限时使用的假设要求我们做出可能影响这些成本的短期和长期分类以及这些成本将在多长时间内摊销的估计。

 

145

目录

展品索引

 

 

 

展品

数

 

展品说明

 

 

 

  3.1

经修订的注册人重述注册证书(通过参考2019年8月7日提交给证监会的注册人季度报告10-Q表(文件编号001-36167)的附件3.1并入)

 

 

  3.2

第二次修订和重新修订注册人附例(通过引用附件3.1并入注册人于2020年12月17日向证监会提交的当前表格8-K报告(文件编号001-36167)的附件3.1)

 

 

  4.1

证明普通股股份的股票样本证书(通过参考2013年10月28日提交给证监会的注册人S-1注册表修正案第1号(第333-191584号文件)附件4.1并入)

 

 

  4.2

注册人与作为受托人的全国协会威尔明顿信托公司(Wilmington Trust)作为受托人，于2018年10月16日到期的注册人3.00%可转换优先票据的契约(包括票据形式)(通过参考注册人于2018年10月16日提交给委员会的当前8-K表格报告(第001-36167号文件)附件4.1并入)

 

 

  4.3

根据《交易法》第12条注册的证券说明(通过引用注册人于2021年2月24日提交给证监会的10-K表格年度报告附件4.3(第001-36167号文件))

 

 

10.1*

2010年股票激励计划(参考2013年10月4日提交给证监会的注册人S-1表格注册说明书(第333-191584号文件)附件10.1)

 

 

10.2*

2010年股票激励计划下的非限制性股票期权协议表格(通过引用附件10.2并入注册人于2013年10月4日提交给证监会的S-1表格注册说明书(第333-191584号文件)中)

 

 

10.3*

2013股票激励计划(通过引用注册人修正案编号10.3的附件10.3并入1至2013年10月28日向证监会提交的表格S-1登记表(第333-191584号档案)

 

 

10.4*

2013年股票激励计划下的激励股票期权协议表格(参考2013年10月28日提交给证监会的注册人S-1注册表修正案第1号(第333-191584号文件)附件10.4并入)

 

 

10.5*

2013年股票激励计划下的非法定股票期权协议格式(参考2013年10月28日提交给证监会的注册人S-1注册说明书第1号修正案附件10.5(第333-191584号文件))

 

 

10.6*

2013年股票激励计划下的限制性股票单位协议表格(通过引用附件10.1并入注册人于2015年11月9日提交给证监会的10-Q表格季度报告(第001-36167号文件)中)

 

 

10.7*

奖励授予非法定股票期权协议表格(参考注册人于2018年5月10日提交给证监会的10-Q季度报告附件10.3(第001-36167号文件))

 

 

10.8*

2020年8月25日通过的2013年股票激励计划下的激励股票期权协议表格(通过引用附件10.9并入注册人季度报告10-Q表格(档案号：36167)(于2020年11月2日向委员会提交)

 

 

10.9*

2020年8月25日通过的2013年股票激励计划下的非法定股票期权协议格式(通过引用附件10.10并入注册人于2020年11月2日提交给证监会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

 

146

目录

10.10*

2020年8月25日通过的2013年股票激励计划下的限制性股票单位协议表格(通过引用附件10.11并入注册人于2020年11月2日提交给证监会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.11*

2022年1月24日通过的2013年股票激励计划限制性股票单位协议格式

 

 

10.12*

2020年8月25日通过的非法定股票期权奖励协议表格(参考附件10.12并入注册人于2020年11月2日提交给证监会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167))

 

 

10.13*

2013年股票激励计划的2020年以色列股权激励子计划(通过引用附件10.13并入注册人于2020年11月2日提交给委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.14*

2013年股票激励计划的2020年以色列股权激励子计划下的期权协议表格(通过引用附件10.14并入注册人于2020年11月2日提交给委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.15*

2013年股票激励计划的2020年以色列股权激励子计划下的限制性股票单位协议表格(通过引用附件10.15并入注册人于2020年11月2日提交给委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.16*

2013员工购股计划(参照注册人修订号第10.6号附件并入1至2013年10月28日向证监会提交的表格S-1登记表(第333-191584号档案)

 

 

10.17*

2022年激励股票激励计划

 

 

10.18*

2022年激励性股票激励计划下非法定股票期权协议的格式

 

 

10.19*

2022年股权激励计划限售股协议格式

 

 

10.20*

注册人与其每名董事之间的赔偿协议表(通过引用附件10.12并入注册人于2013年10月4日提交给证监会的S-1表格注册说明书(第333-191584号文件)中)

 

 

10.21*

非雇员董事薪酬政策，日期为2021年5月12日(通过引用附件10.2并入注册人于2021年8月5日提交给委员会的10-Q季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.22*

注册人和理查德·保尔森之间的邀请函，日期为2021年4月28日(通过引用附件10.1并入注册人于2021年5月3日提交给委员会的当前8-K表格报告(第001-36167号文件)中)

 

 

10.23*

注册人与Michael Kauffman，M.D.，Ph.D.于2021年4月28日签署的修订和重新签署的信函协议(通过引用附件10.2并入注册人于2021年5月3日提交给委员会的当前8-K表格报告(第001-36167号文件)中)

 

 

10.24*

注册人与Sharon Shacham，Ph.D.，M.B.A.于2021年4月28日签署的修订和重新签署的信函协议(通过引用附件10.3并入注册人于2021年5月3日提交给委员会的当前表格8-K报告(第001-36167号文件)中)

 

 

10.25*

注册人和迈克尔梅森之间的邀请函，日期为2019年2月3日(通过引用注册人当前8-K表格报告的附件10.1并入(档案号：001-36167)于2019年2月25日提交给委员会)

 

 

 

147

目录

10.26*

登记人与迈克尔梅森之间的信件协议，日期为2020年8月31日(通过引用附件10.4并入登记人当前报告的表格8-K(档案号：36167)(于2020年8月31日向委员会提交)

 

 

10.27*

注册人与迈克尔梅森于2019年2月25日签署的非法定股票期权协议(通过引用附件10.2并入注册人当前报告的8-K表格(档案号：001-36167)于2019年2月25日提交给委员会)

 

 

10.28

NS Wells Acquisition LLC与注册人之间的办公室租赁协议，日期为2014年3月27日(通过引用附件10.1并入注册人于2014年4月1日提交给委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.29

注册人和NS Wells Acquisition LLC之间的租约第一修正案，日期为2014年12月31日(通过引用附件10.1并入注册人于2015年1月5日提交给委员会的8-K表格当前报告(第001-36167号文件)中)

 

 

10.30

注册人和NS Wells Acquisition LLC之间的第二次租约修正案，日期为2015年10月22日(通过引用附件10.5并入注册人于2015年11月9日提交给委员会的10-Q表格季度报告(第001-36167号文件)中)

 

 

10.31

第三次租约修正案，日期为2018年2月28日，由注册人和AG-JCM Wells Avenue物业所有者有限责任公司(通过参考注册人于2018年5月10日提交给委员会的10-Q表格季度报告(第001-36167号文件)附件10.2合并而成)

 

 

10.32

第四次租约修正案，日期为2018年6月6日，由注册人和AG-JCM Wells Avenue物业所有者有限责任公司(通过引用注册人于2018年8月7日提交给委员会的10-Q季度报告(第001-36167号文件)附件10.3合并)

 

 

10.33

第五次租约修正案，日期为2020年8月13日，由注册人和AG-JCM Wells Avenue物业所有者有限责任公司(通过参考注册人于2020年11月2日提交给委员会的10-Q表格季度报告(第001-36167号文件)附件10.1合并而成)

 

 

10.34

公开市场销售协议，日期为2018年8月17日，由注册人和Jefferies LLC签署(通过引用附件10.1并入注册人目前的8-K表格报告(档案号：36167)于2018年8月17日提交给委员会)

 

 

10.35

注册人和杰富瑞有限责任公司之间于2020年5月5日签署的公开市场销售协议的第1号修正案(通过引用附件10.1并入注册人于2020年5月5日提交给委员会的当前8-K表格报告(第001-36167号文件)中)

 

 

10.36†

注册人和Biogen MA Inc.之间的资产购买协议，日期为2018年1月24日(通过引用注册人季度报告10-Q表格的附件10.1并入(档案号：36167)于2018年5月10日提交给委员会)

 

 

10.37

注册人和Biogen MA Inc.之间的资产购买协议修正案，日期为2019年7月17日(通过引用附件10.1并入注册人于2021年11月3日提交给委员会的10-Q季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.38†

注册人与Antengene Treeutics Limited之间于2018年5月23日签订的许可协议(通过参考注册人于2018年8月7日提交给证监会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)附件10.1而并入)

 

 

10.39**

Antengene Treeutics Limited与注册人之间于2020年5月1日签署的许可协议修正案(通过引用附件10.1并入注册人于2020年8月8日提交给委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

 

148

目录

10.40

母公司担保，由注册人和Antengene治疗有限公司提供，日期为2018年5月23日(通过引用附件10.2并入注册人于2018年8月7日提交给证监会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.41**

注册人与柏林化学股份公司(梅纳里尼集团)之间的许可协议，日期为2021年12月17日

 

 

10.42*

卡罗帕姆治疗公司年度奖金计划(通过引用附件10.1并入注册人于2019年8月6日提交给委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-36167)中)

 

 

10.43**

注册人和医疗保健特许权使用费合伙人III，L.P.和医疗保健特许权使用费合伙人IV，L.P.之间的收入利息融资协议，日期为2019年9月14日(通过引用注册人于2019年11月4日提交给委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-36167)的附件10.2而并入)

 

 

10.44**

对交易文件的综合修订，日期为2021年6月23日，由注册人Karyopamm Europe GmbH，Karyopamm Treeutics(百慕大)有限公司，Healthcare Royalty Partners III，L.P.，Healthcare Royalty Partners IV，L.P.，HCRP Overflow Fund，L.P.，HCR Stafford Fund，L.P.，HCR Canary Fund，L.P.，HCR Potomac Fund，L.P.，HCR Molag Fund，L.P.，HCR Molag Fund，L.P.有限责任公司(在此引用注册人于2021年6月24日提交给委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-36167)的附件10.1)

 

 

 21.1

注册人的子公司

 

 

 23.1

安永律师事务所(注册人的独立注册会计师事务所)同意

 

 

 31.1

依照依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302条通过的1934年证券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)条认证首席执行官

 

 

 31.2

根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302条通过的1934年证券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)条对执行副总裁、首席财务官和财务主管的认证

 

 

 32.1

注册人总裁兼首席执行官理查德·保尔森和注册人执行副总裁、首席财务官兼财务主管迈克尔·梅森根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条采纳的第18 U.S.C.第1350条的认证

 

 

101.INS

实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为它的XBRL标签嵌入在内联XBRL文档中。

 

 

101.SCH

内联XBRL架构文档

 

 

101.CAL

内联XBRL计算链接库文档

 

 

101.LAB

内联XBRL标签Linkbase文档

 

 

101.PRE

内联XBRL演示文稿链接库文档

 

 

101.DEF

内联XBRL定义Linkbase文档

 

 

104

封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息)

展品的部分内容已获得保密待遇。

*表示管理合同或补偿计划或安排。

**根据S-K规则第601(B)(10)(Iv)项，本展品的某些部分(用“*”或“**”表示)已被省略。

 

149

目录

签名

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签名者代表其签署本报告。

 

 

 

 

 

日期：2022年3月1日

 

卡里奥帕姆治疗公司。

 

 

 

 

 

 

由以下人员提供：

/s/理查德·保尔森

 

 

 

 

理查德·保尔森

董事总裁兼首席执行官

(首席行政主任)

根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

 

 

 

 

签名

标题

日期

 

 

 

/s/理查德·保尔森

 

董事总裁兼首席执行官

March 1, 2022

理查德·保尔森

(首席行政主任)

 

 

 

 

/s/迈克尔·梅森

 

迈克尔·梅森

执行副总裁、首席财务官兼财务主管

March 1, 2022

(首席财务会计官)

 

 

 

 

/s/Garen G.Bohlin

 

董事

March 1, 2022

加伦·G·博林

 

 

 

 

 

/s/巴里·E·格林

 

董事

March 1, 2022

巴里·E·格林

 

 

 

 

 

/s/Peter Honig

 

董事

March 1, 2022

彼得·霍尼格，医学博士，M.P.H.

 

 

 

 

 

/s/迈克尔·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)

 

董事

March 1, 2022

迈克尔·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)，医学博士，博士。

 

 

 

 

 

/s/曼苏尔·拉扎·米孜

 

董事

March 1, 2022

曼苏尔·拉扎·米孜医学博士

 

 

 

 

 

/s/克里斯蒂·J·奥利格

 

董事

March 1, 2022

克里斯蒂·J·奥利格

 

 

 

 

 

/s/迪皮卡·R·帕基亚纳坦

 

董事

March 1, 2022

迪皮卡·R·帕基亚纳坦博士

 

 

 

 

 

/s/陈绍尔

 

董事

March 1, 2022

陈绍尔

 

 

 

 

150