美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

☑根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2021

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

关于从到的过渡期

委托文档号0-21392

Amarin Corporation Plc

(注册人的确切姓名载于其章程)

77约翰·罗杰森爵士码头, C座,

大运河码头, 都柏林 2, 爱尔兰

(主要执行办公室地址)

+353 (0) 1 6699 020

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☑ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是 ☐ 不是 ☑

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☑ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☑ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☑

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☑

截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。1,710.3百万美元，基于纳斯达克全球市场当日报告的收盘价。

截至2022年2月25日，已发行股票396,737,811股，包括396,540,984以美国存托股份(ADS)形式持有的股票，每股相当于一股普通股，每股面值50便士，以及196,827普通股。

目录表

部分 I

关于以下内容的特别说明

前瞻性陈述和行业数据

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除Form 10-K年度报告中包含的历史事实陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述，包括有关我们的临床计划的进展和时间、监管申报和商业化活动、我们候选产品的潜在临床益处、安全性和市场潜力的陈述，以及有关我们对未来财务和运营表现、监管环境和市场趋势的预期的更一般性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“可能”、“预期”、“目标”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜在”或“继续”等术语来识别前瞻性陈述；这些术语的否定；或其他类似术语。这些陈述包括但不限于有关Vascepa(品牌名称VAZKEPA在欧洲，但在本文件中主要指其在美国和其他获得批准的国家、Vascepa或二十烷基乙基)的商业成功、益处和市场机会的陈述，以及可能影响这种成功的因素；在几个司法管辖区获得监管批准和有利的市场准入和定价的计划；扩大Vascepa的推广；关于Vascepa和其他治疗方法的成本和定价的陈述；对法院裁决的解释；关于诉讼的计划；对美国食品和药物管理局(FDA)的裁决和政策立场的预期；我们产品和候选产品的安全性和有效性；对Vascepa合作潜力的期望, 这些因素包括：对我们在美国境外开发和商业化的预期；对我们知识产权保护范围和力度的预期以及获得额外专利保护的可能性；对我们候选产品的潜在市场的估计；对支持我们产品的制造和其他设施的能力的估计；我们的运营和增长战略；我们的行业；我们预计的现金需求、流动性和资本资源；以及我们预期的未来收入、运营和支出。

前瞻性陈述只是当前的预测，会受到已知和未知的风险、不确定性和其他因素的影响，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们或我们所在行业的实际结果、活动水平、业绩或成就与此类陈述所预期的大不相同。这些因素包括，除其他事项外，在本10-K年度报告第I部分第1A项“风险因素”及本10-K年度报告其他部分所列的风险因素。这些因素和其他因素可能导致结果与这些前瞻性陈述中所表达的结果大相径庭。

尽管我们相信本年度报告10-K表格中的前瞻性陈述所反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、业绩或成就。除非法律另有要求，否则我们没有义务在本Form 10-K年度报告发布之日之后更新或修改任何此类前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

除非另有说明，本Form 10-K年度报告中包含的有关我们的候选产品、可能从这些候选产品中受益的患者数量以及我们候选产品的潜在商业机会的信息均基于独立行业分析师和第三方来源(包括行业出版物、调查和预测)、我们的内部研究和管理层估计的信息。管理层估计来自独立行业分析师和第三方消息来源发布的公开信息，以及我们内部研究的数据，并基于我们基于该等数据和我们对该行业的了解而做出的假设，我们认为这些假设是合理的。本年度报告中引用的Form 10-K资料来源均未同意纳入其报告中的任何数据，我们也未征得他们的同意。我们的内部研究没有得到任何独立来源的核实，我们也没有独立核实任何第三方信息。虽然我们相信这份Form 10-K年度报告中的这些信息总体上是可靠的，但这些信息本质上是不准确的。此外，对我们未来业绩的预测、假设和估计必然会受到各种因素的高度不确定性和风险的影响，包括本10-K年度报告第一部分第1A项“风险因素”以及本10-K年度报告其他部分所述的风险因素。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们所作估计中的结果大相径庭。

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第1项。B有用性

在本年度报告中，除非另有说明，否则本年度报告中提及的“Amarin”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指Amarin公司及其子公司。

本年度报告采用Form 10-K格式，包括其他各方的注册和未注册商标及服务标志。

Amarin Corporation plc是一家根据英格兰和威尔士法律成立的公共有限公司。Amarin Corporation plc最初于1989年3月1日根据1985年《公司法》在英国注册为私人有限公司，并于1993年3月19日在英国重新注册为公共有限公司。

我们的主要办事处位于爱尔兰都柏林2号大运河码头C座约翰·罗杰森爵士码头77号。我们的注册办事处位于One New Change，London EC4M 9AF，England。我们欧洲市场准入团队的主要办公室位于瑞士Zug CH-6300的Spaces Grafenauweg 8号。我们在美国的主要办事处位于美国新泽西州布里奇沃特22号公路440号，邮编08807。我们在那个地方的电话号码是(908)719-1315。

就本10-K表格年度报告而言，我们的普通股也可称为“普通股”或“普通股”。

概述

我们是一家制药公司，专注于治疗药物的商业化和开发，以改善心血管健康，降低心血管疾病风险。我们的主导产品Vascepa® 美国食品和药物管理局(FDA)首次批准将二十碳五烯酸乙酯作为饮食辅助剂，用于降低患有严重(≥500 mg/dL)高甘油三酯血症或海洋指示的成年患者的甘油三酯水平。我们于2013年1月在美国推出了Vascepa。2019年12月13日，美国FDA批准了Vascepa的另一种适应症和标签扩展，这是基于我们的心血管结果试验RECESS-IT的里程碑式结果®，或通过EPA干预试验减少心血管事件。Vascepa是美国FDA批准的第一种也是唯一一种药物，作为最大耐受性他汀类药物的辅助药物，用于降低特定高危患者的持续性心血管风险，即RECLE-IT适应症。2021年3月26日，欧盟委员会批准了VAZKEPA以及美国品牌Vascepa(以下统称为Vascepa)在欧盟或欧盟的营销授权申请，这是欧盟批准的第一种也是唯一一种用于降低甘油三酯水平升高的他汀类药物治疗高危患者心血管风险的药物。2021年9月13日，我们在德国发射了VAZKEPA，这是我们在欧洲的第一次发射。2021年4月22日，我们宣布，我们获得了药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)的营销授权，VAZKEPA将在英格兰、威尔士和苏格兰通过MHRA的新“依赖”路线在英国退欧过渡期结束后降低心血管风险。

Vascepa目前在美国、德国、加拿大、黎巴嫩和阿拉伯联合酋长国以处方形式提供。我们负责向所有销售品牌产品的市场供应Vascepa，无论是通过我们与第三方公司的合作还是通过我们的合作。在欧洲其他国家推出商业产品并获得中国批准后，我们也将负责向这些市场供应产品。我们不负责向任何仿制药公司提供药品。在美国以外销售和接受监管审查的地区不受下文所述的美国专利诉讼和判决的约束。在美国以外，没有涉及Vascepa潜在仿制药的类似诉讼悬而未决。

美国

我们于2013年1月根据Vascepa的海洋标志在美国开始商业推出Vascepa。2016年10月，除了最初的1克胶囊尺寸外，我们还推出了更小的0.5克胶囊尺寸。美国FDA批准的Vascepa剂量仍为每天4克，正如预期的那样，大多数服用Vascepa的新患者和现有患者继续服用1克大小的Vascepa胶囊。Vascepa主要销售给有限数量的主要批发商，以及选定的地区批发商和邮购药房供应商，或我们的分销商或客户的集体产品，他们中的大多数转售给零售药店，然后再转售给患者和医疗保健提供商。

自我们成立以来，我们投入了大量资源用于我们的研发工作，最重要的是我们的Vascepa心血管结果试验Reduce-IT。我们于2018年9月24日公布了Reduce-IT的TOPLINE结果。2018年11月10日，我们在2018年美国心脏协会(AHA)科学会议上展示了Read-IT的初步成果，这些成果同时发表在新英格兰医学杂志。降低-IT达到了其主要终点，显示出25%的相对风险降低，或RRR，具有高度的统计意义(p

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美国心脏病学会第68届年度科学会议上的Reduct-IT研究的事件，以及这些结果和方法同时发表在美国心脏病学院杂志。与安慰剂相比，Vascepa将总事件(首次和后续事件)减少了30%，反映出在这项试验中，每1000名接受Vascepa治疗5年的患者中，大约159例Mace可以用Vascepa预防。

自2013年1月Vascepa商用以来，我们一直基于美国FDA批准的第一个Vascepa标签所反映的海洋临床试验数据来推广Vascepa。2015年8月，我们和我们的联合推广合作伙伴开始向目标医疗保健专业人员传达海洋临床试验数据以外的推广信息。这些有保留的沟通是根据2015年8月7日联邦地区法院的声明和2016年3月的相关和解协议做出的，允许真实和非误导性地宣传美国FDA-在锚定临床试验中展示的Vascepa的审查和商定效果，下面将进一步讨论。这项宣传还包括与当时关于Vascepa降低心血管疾病风险的潜力的科学研究现状有关的信息，包括Reduct-IT数据和以前同行评审的现有数据的科学出版物。他汀类药物的锚定临床试验证明，他汀类药物对持续高TGS患者的TGS及相关血脂、脂蛋白和炎症指标有良好的影响。

在2018年9月Reduced-IT的结果出来并证明Vascepa在降低有心血管危险因素的他汀类药物治疗患者的主要不良心血管事件发生率方面有效后，我们扩大了我们在美国的直销队伍规模，并继续扩大Vascepa的推广。在年内公布Reduct-IT研究的主要结果后新英格兰医学杂志在2018年11月10日的AHA 2018年科学会议上，我们更新和扩大了我们对Reduct-IT结果的沟通，包括出版物和提交的同行评审信息，以进一步确保我们的沟通保持真实和无误导性。从2019年12月13日开始，我们开始基于标签扩展进行推广，从Reduce-IT适应症开始。我们雇佣了不同的医疗事务和营销人员来支持我们的Vascepa商业化。

2020年3月30日，在2020年1月下旬审判结束后，美国内华达州地区法院发布了一项有利于两家仿制药公司的裁决，这两家公司是Dr.Reddy‘s实验室，Inc.和Hikma PharmPharmticals USA Inc.(前身为West-Ward)，以及他们的某些附属公司，或共同宣布我们的几项专利无效，这些专利包括用于降低严重高甘油三酯水平的海洋指示。我们寻求将内华达州法院的判决上诉到美国最高法院，但我们没有成功。最近一次是在2021年6月18日，我们接到通知，我们向美国最高法院提出的移审令申请被驳回。

2020年5月22日，HIGMA获得了美国食品和药物管理局的批准，将其用于海洋适应症的Vascepa的仿制版本作为饮食的补充，以降低患有严重(≥500 mg/dL)高甘油三酯血症的成年患者的甘油三酯水平。2020年11月，Hikma在有限的范围内推出了他们的仿制版本Vascepa。2020年11月30日，我们对Hikma提起专利侵权诉讼，指控Hikma在美国和美国境内制造、销售、提供销售和进口仿制药二十沙彭乙基胶囊，我们声称这种方式导致了对Vascepa用于降低特定心血管风险的专利的侵权。早些时候简化的新药申请或ANDA诉讼不涉及我们涵盖心血管风险降低的专利。2021年1月25日，我们扩大了专利侵权诉讼的范围，将医疗保险提供商Health Net，LLC包括在内。2022年1月4日，审理此案的地区法院批准了Hikma的驳回动议。我们打算对地区法院的裁决提出上诉。我们还打算继续积极地与Health Net，LLC进行正在进行的诉讼，但无法预测结果或对我们业务的影响。

2020年8月10日，雷迪博士获得了美国FDA的批准，可以销售其用于Vascepa海洋适应症的仿制药。2021年6月，雷迪博士推出了仿制药Vascepa，其标签与Hikma仿制药的标签基本相似。2020年9月11日，Teva制药美国公司的ANDA获得了美国FDA的批准，2021年6月30日，Apotex，Inc.的ANDA获得了美国FDA的批准。2022年1月，Apotex推出了其仿制药Vascepa，其标签与Hikma和Reddy博士的仿制药的标签基本一致，而不是降低心血管风险的适应症。

我们继续监测新冠肺炎的效果及其对患者就医的影响。在疫情大流行期间，我们的促销水平和类型有所不同，具体做法是根据新冠肺炎在特定时间的影响来确定成本是否合理。我们预计，接种新冠肺炎疫苗后，高危患者将越来越多地恢复去看医生进行非紧急医疗护理，然而，我们无法准确预测这种恢复去看医生的时间，并且由于许多患者有多种医疗问题，我们无法预测当这些患者恢复去看医生时，医疗专业人员将在多大程度上积极寻求降低这些高危患者的心血管风险。时间可能会因地理位置而异。我们在非常有限的基础上恢复了2021年1月直接面向患者的活动，包括基于电视的推广、数字和社交媒体推广，以继续提高消费者对Vascepa的认识。2021年6月，我们发起了一场教育活动，我现在很清楚了，以帮助医生和患者更多地了解Vascepa和非诺贝特之间的区别，以降低心血管风险。这种区别对医生和患者来说很重要，因为美国FDA取消了对

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根据一项失败的心血管风险结果试验，非诺贝特标签上的他汀类药物用于降低心血管风险。2021年9月，我们宣布了我们在美国的入市战略，以优化供应商接洽并推动对Vascepa的需求，并包含三个关键的战略重点：

由于我们的市场进入战略和我们在第四季度推出的全方位渠道方法，我们通过多种数字渠道与大量医生进行了数字接触。此外，在2021年11月1日，我们与BlinkRx合作，为患者提供增强的数字处方履行渠道。

随着新冠肺炎协议的放宽和普通课程活动的继续恢复，我们将继续相应地调整我们的推广举措，包括寻求增加与医疗专业人员的面对面互动，以及扩大各种形式的直接面向患者的推广。

欧洲

2019年12月，我们宣布欧洲药品管理局(EMA)批准了寻求批准VAZKEPA的营销授权申请。验证确认提交的材料足够完整，EMA可以开始审查。2020年8月，我们宣布计划通过我们新的欧洲销售和营销团队在欧洲主要市场推出VAZKEPA。这种方法使我们能够保留VAZKEPA在欧洲的几乎所有经济潜力，并有助于确保VAZKEPA获得最高级别的优先事项和重点。2021年1月28日，EMA的人用药品委员会(CHMP)通过了一项积极的意见，建议授予我们的药物二十沙彭乙基在欧盟的营销授权，以降低高心血管风险患者的心血管事件风险。2021年3月26日，欧共体批准了VAZKEPA在欧盟的上市授权申请，这是欧共体批准的第一种也是唯一一种降低甘油三酯水平升高的他汀类药物治疗高危患者心血管风险的药物。欧盟委员会的批准在欧盟提供了十年的市场保护，我们已经获得了一项专利，该专利将于2033年到期，还有其他未决申请，可能会将排他性延长到2039年。2021年9月13日，我们在德国发射了VAZKEPA，这是我们在欧洲的第一次发射。2021年4月22日，我们宣布，我们获得了MHRA的VAZKEPA在英格兰、威尔士和苏格兰的营销授权，将在英国退欧过渡期结束后，通过MHRA的新“依赖”路线降低心血管风险。

在欧洲，VAZKEPA在个别国家的推出受到各国实现产品报销的时间限制，这是新药的典型做法。在寻求市场准入的过程中，我们已经在欧洲国家提交了10份申请，包括在欧洲所有最大的国家，并预计在2022年上半年在欧洲提交更多的申请并选择世界其他地区。在大多数欧洲国家，确保产品报销是推出的必要条件。在某些国家/地区，如丹麦，个人患者报销先于国家和一般组织报销。在所有国家，确保足够的补偿是任何治疗方法商业成功的必要条件。获得报销所需的时间因国家而异，目前无法可靠预测，但我们预计在2022年期间能够进入几个欧洲市场。虽然我们认为我们对VAZKEPA的成本效益有很强的论点，但此类补偿谈判的成功将对实现VAZKEPA在欧洲的商业潜力至关重要。此外，我们还通过在欧洲各地招聘市场准入和医疗事务团队等，继续扩大我们的欧洲员工队伍。

2021年9月1日，VAZKEPA在德国投入使用，并于2021年10月1日被纳入该国的电子处方系统。在德国进行商业发布的同时，在柏林举行了一次题为“残余心血管风险管理的新治疗策略”的科学会议，会议强调了Vascepa/VAZKEPA在降低心血管风险方面的科学基础和临床好处。我们正在构建一种数字原生商业模式，平衡数字和面对面的最佳方法，以获得更大的影响和成本效益，这也将被整个欧洲的其他国家利用

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已经发射了。在我们构建这一模式时，由于新冠肺炎在德国的严重增加，我们的团队从2021年11月中旬开始面临更多的访问限制。

为了在整个欧洲其他国家有影响力地推出，我们继续在每个国家建立一支由经验丰富的专业人员组成的核心团队和一支能力很强的商业团队，参与发布前规划和其他商业准备活动，并正在利用第三方关系进行各种支持活动。在欧洲，与美国相比，心血管疾病高危患者往往更多地接受心脏病等专科医生的治疗，而不是由全科医生治疗。隐私法和其他因素影响了数据的可用性，以便为欧洲医生个人层面的商业运营提供信息。一般来说，与美国相比，可获得的数据更少，频率也更低。然而，欧洲专家治疗的高危患者更加集中，应该可以在欧洲比在美国更有效地推广。

世界其他地区

中国

于二零一五年二月，吾等与Eddingpharm(Asia)澳门离岸商业有限公司或Edding订立开发、商业化及供应协议，有关华塞普在内地中国、香港、澳门及台湾或中国地区的开发及商业化。根据分布式控制系统协议，Edding独自负责中国地区的开发和商业化活动及相关费用。此外，Edding还必须在中国地区进行临床试验，以确保某些地区的监管批准。在我们的支持下，Edding开始了Vascepa的关键3期临床试验，旨在支持监管部门批准Vascepa在内地中国严重高甘油三酯血症患者中的首个适应症。在这个市场的某些细分市场，额外的临床开发工作是必要的。2020年11月，我们宣布了由Edding进行的Vascepa第三阶段临床试验的具有统计学意义的阳性背线试验结果。这项研究调查了万乃馨用于治疗甘油三酯水平极高(≥为500 mg/dL)的患者，达到了临床试验方案中定义的主要疗效终点，并证明了与安慰剂类似的安全性。重要的是，在这项研究中，每天4克的Vascepa剂量似乎耐受性良好，安全性与安慰剂相似。本研究中未发现与治疗相关的严重不良反应。2021年2月9日，我们宣布，中国内地中国和香港地区批准防腐剂的监管审查程序已经启动。国家医疗产品管理局已经接受了Edding提交的Vascepa新药申请, 基于3期临床试验的结果和我们先前对Vascepa的研究结果。我们预计将在2022年下半年收到大陆国家环保总局中国的决定。香港卫生署正在根据美国和加拿大目前的批准情况对Vascepa进行评估。香港的检讨过程预计将于2022年下半年结束。如果爱德华胜不能在中国地区有效地开发和商业化华塞帕，我们可能无法从销售中国地区华塞帕所产生的分布式控制系统协议中产生收入。

中东和北非(中东和北非)

2016年3月，我们与Biologix FZCO或Biologix达成协议，在几个中东和北非国家注册和商业化Vascepa。根据分销协议的条款，我们向Biologix授予了在中东和北非地区进口、分销、推广、营销和销售Vascepa商标的非独家许可。Biologix获得了Vascepa在海洋和RECESS-IT适应症下的批准，随后在以下国家进行了商业投放：

Vascepa正在中东和北非地区的其他国家注册。整个中东和北非的商业化面临着与中国领土类似的风险。

加拿大

2017年9月，我们与HLS Treateutics Inc.(HLS)达成协议，在加拿大注册、商业化和分销Vascepa。根据协议，HLS负责监管和商业化活动以及相关成本。我们负责为当地的申请提供帮助，根据谈判的供应条款提供成品，并维护知识产权。2019年12月，在优先审查指定后，HLS收到加拿大卫生部的确认，加拿大监管机构批准Vascepa用于降低心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建或不稳定住院)的风险

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服用他汀类药物且甘油三酯升高的患者发生心血管事件的风险很高，原因是：既有心血管疾病或糖尿病，以及至少一个其他心血管危险因素。2020年1月，HLS获得了延长的监管排他性指定，并于2020年2月开始商业推出。2020年7月，加拿大药品和技术卫生局建议Vascepa通过参与他汀类药物治疗的心血管疾病和甘油三酯升高患者的公共药物计划来报销。HLS还收到了专利药品价格审查委员会的通知，经审查后，Vascepa的价格没有触发过高定价的调查标准。如果HLS不能在加拿大有效地将Vascepa商业化，我们可能无法因在加拿大销售Vascepa而从协议中产生收入。Vascepa通过加拿大卫生部提供的数据保护可持续到2027年底，此外还有单独的专利保护，到期日期可能延长到2039年。

其他

我们计划继续评估Vascepa与美国和欧洲以外的合作伙伴的其他潜在合作机会，并打算在所有其他国际市场建立合作伙伴关系。我们的计划是在另外20个国家和地区提交三波监管申请，以获得Vascepa的批准，以确保全球排名前50的心脏代谢市场的患者能够受益于Vascepa。我们已于2022年启动了第一波监管申报，并于2022年2月获得了Vascepa在澳大利亚和以色列进行监管审查的接受。

新冠肺炎的影响

根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，截至2021年12月31日，大约60%的美国人口已经完全接种了疫苗，其中不包括加强注射，大约75%的美国人口已经接种了至少一剂疫苗。虽然根据疾控中心的数据，人口的疫苗接种率有所上升，但在奥密克戎变体的推动下，2021年底和2022年初的新病例数量有所增加。

由于与新冠肺炎相关的适当社交疏远做法，以及患者选择放弃去看医生进行非紧急体检和/或选择不接受血液测试(这些测试的结果可以为心血管风险的治疗提供有用信息)，我们向医疗保健专业人员直接推广华赛普的能力一直受到限制。这些限制对Vascepa处方药和收入增长放缓产生了重大影响。尽管其中一些限制在2021年的部分时间内被取消，但鉴于2021年第四季度因奥密克戎变异而导致的病例增加，尽管疫苗的流行，许多限制已经重新到位，由于新冠肺炎，获得机会仍然不稳定和具有挑战性。虽然新冠肺炎继续影响我们对华赛普的推广，但我们已经看到与医疗保健提供者进行面对面互动的机会有所改善的迹象。

在美国，在2021年底最近的激增之前，越来越多的高危患者在接种新冠肺炎疫苗后恢复去看医生进行非紧急医疗护理，我们预计当目前的病例激增下降时，这种情况将继续下去。在整个2021年，我们继续调整我们的推广举措，并计划在整个2022年进行调整，包括加强与医疗保健专业人员的面对面互动，以及扩大基于现有新冠肺炎协议的各种形式的直接面向患者的推广。

在欧洲，奥密克戎变体在整个欧洲的快速传播导致医疗专业人员和医院的新冠肺炎相关患者大幅增加。这限制了我们直接向医疗保健专业人员推广VAZKEPA的机会和能力。我们继续探索包括数字在内的其他途径，以接触和吸引医疗保健专业人员，尽管目前存在限制和挑战。

到目前为止，尽管新冠肺炎在供应交付方面带来了一些额外的物流挑战，但这些挑战是可控的，新冠肺炎没有对我们确保和交付防腐剂供应的能力产生实质性影响。此外，到目前为止，还不知道新冠肺炎对正在进行的卫塞帕临床试验有重大影响。

新冠肺炎对我们的业务、运营结果和财务状况的影响程度将取决于未来的发展，尽管疫苗接种工作取得了进展，但这些发展具有很大的不确定性，无法充满信心地预测，其中包括疫情的持续时间、可能出现的有关新冠肺炎严重程度的新信息，例如新病毒株，包括Delta和奥密克戎变异株，以及可能影响感染率和疫苗接种工作的任何未来变异株，有关疫苗安全性的事态发展或人们对新冠肺炎安全性的看法，以及遏制新冠肺炎或治疗其影响的行动的范围和有效性，包括疫苗接种活动和封锁措施等。我们正在积极监测疫情，评估大流行对患者、经销商、客户和我们员工的影响，以及对我们的业务以及我们的商业伙伴和社区的业务的影响。我们可能会采取我们认为最符合我们业务利益的预防性、先发制人或反应性行动。我们无法预测这种行为可能对我们的业务或我们的财务业绩产生的影响，特别是在需求或获得Vascepa方面。

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临床试验

Reduced-IT研究(2019年12月扩大美国FDA批准的适应症和标签扩展的基础)

这项RECESS-IT研究旨在评估Vascepa在同时接受他汀类药物治疗的高危患者中减少主要心血管事件的有效性。RECESS-IT是一项多国、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，目的是评估Vascepa作为他汀类药物的补充药物，与单独使用他汀类药物相比，在高危患者中减少首次主要心血管事件的有效性。这项研究的对照组由接受优化他汀类药物治疗加安慰剂的患者组成。这项研究的主动组由接受优化的他汀类药物治疗和华赛普的患者组成。参与这项研究的所有受试者都有甘油三酯水平升高，并已确定患有冠心病或冠心病的危险因素。

2011年8月，我们与美国FDA就一项特殊协议评估(SPA)达成协议，以设计RECESS-IT心血管结果研究。SPA是美国FDA对方案的评估，目的是达成协议，即第三阶段试验方案设计、临床终点和统计分析可以接受，以支持监管批准。美国FDA同意，根据我们提交给该机构的信息，Reduct-IT研究的设计和计划分析充分满足了支持监管提交的必要目标。SPA通常对美国FDA具有约束力，除非在测试开始后发现对确定该药物的安全性或有效性至关重要的重大科学问题。

人们认为，omega-3酸二十碳五烯酸或EPA的影响不是由于单一的作用模式，如降低甘油三酯，而是多种机制共同作用。科学文献中的研究探索了EPA对多种动脉粥样硬化过程的潜在有益影响，包括内皮功能、氧化应激、泡沫细胞形成、炎症/细胞因子、斑块形成/进展、血小板聚集、血栓形成和斑块破裂。关于甘油三酯水平，我们进行这项研究的科学依据是：(I)流行病学数据表明甘油三酯水平升高与心血管疾病风险增加相关，(Ii)遗传数据表明甘油三酯和/或富含甘油三酯的脂蛋白(以及被称为坏胆固醇的低密度脂蛋白-C)独立地参与心血管疾病的致因途径，以及(Iii)临床数据表明，基线甘油三酯水平升高的患者甘油三酯水平大幅降低与心血管风险降低相关。这项RECESS-IT研究旨在确定在他汀类药物治疗的甘油三酯水平升高的患者中，稳定的EPA治疗是否有临床益处。

2011年9月，我们聘请了一家临床研究机构(CRO)，并开始为Reduce-IT进行初步试验和临床现场准备。2011年12月，我们宣布研究中的第一名患者接受了药物治疗。2016年，我们完成了8,179名患者的患者登记和随机分组，加入了Reduced-IT研究。我们的人员一直对Reduce-IT研究的有效性和安全性数据视而不见，直到该研究完成并于2018年锁定数据库。

2018年11月10日，我们在AHA 2018年科学会议上宣布了我们的Reduct-IT研究的初步结果，作为最新的临床结果，这些结果同时发表在新英格兰医学杂志。Reduced-IT达到了其主要终点，表现出25%的RRR，具有高度的统计意义(p

Vascepa在Reduce-IT研究中显示，在5点主要复合终点首次出现MACE时，需要治疗21例，即NNT。NNT是一个统计学概念，旨在通过估计需要治疗的患者数量来衡量药物或治疗的影响，以便对一个人产生影响。

在关键次要端点之下，按照预先指定的层次结构内的顺序统计测试的顺序，实现了另外七个次要端点：

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层次结构中的下一个预先指定的次要终点是唯一这样的终点，虽然趋势是积极的，但没有达到统计意义：

阳性减少-IT结果在不同的患者亚组中是一致的，包括女性/男性、糖尿病/非糖尿病和二级/一级预防。

在不同的治疗组中，Reduced-IT的总体不良事件发生率相似，Vascepa耐受性良好。在一项双盲、安慰剂对照试验中，Vascepa与报告的需要住院的房颤或心房扑动的发生率增加(3%比2%)有关。有心房颤动或心房扑动病史的患者发生房颤的几率较高。目前尚不清楚对鱼和/或贝类过敏的患者是否对Vascepa过敏反应的风险增加。在一项双盲、安慰剂对照试验中，Vascepa与报告的出血率增加(12%比10%)有关。据报道，接受阿司匹林、氯吡格雷或华法林等抗血栓药物治疗的患者出血发生率更高。

心血管结果试验中常见的不良反应(发生率≥为3%，≥为1%，比安慰剂高1%)是：肌肉骨骼疼痛(4%比3%)、周围水肿(7%比5%)、便秘(5%比4%)、痛风(4%比3%)和心房颤动(5%比4%)。高甘油三酯血症试验中常见的不良反应(发生率>1%，比安慰剂高1%)是：关节痛(2%比1%)和口咽痛(1%比0.3%)。接受Vascepa及其伴随的抗凝剂和/或抗血小板药物止血的患者应接受监测。在RECESS-IT试验中，心血管益处似乎没有受到基线(高于或低于150 mg/dL基线范围)或一年内达到的甘油三酯水平的显著影响，这可能表明使用Vascepa的作用机制与基线甘油三酯水平或治疗驱动的甘油三酯水平降低无关。确定对Reduced-IT中显示的好处负责的机制不是Reduct-IT的重点。从以下项目的主要成果中进行总结：《新英格兰医学杂志》在Reduce-IT中潜在的Vascepa作用机制可能包括降低甘油三酯、抗血栓作用、抗血小板或抗凝作用、膜稳定作用、稳定和/或冠状动脉斑块消退作用以及炎症减轻作用，这些都得到了早期机制研究的支持。

美国FDA批准了我们2019年3月的补充新药申请(SNDA)的优先审查指定，基于Reduct-IT研究的积极结果，寻求Vascepa在美国的扩大适应症。美国FDA将优先审查指定授予那些如果获得批准，与标准应用相比，有可能在治疗严重疾病的有效性和安全性方面提供显著改进的药物申请。2019年11月，美国FDA召开了内分泌和代谢药物咨询委员会(EMDAC)会议，审查Reduced-IT sNDA。EMDAC一致以16票赞成、0票反对的投票结果，建议批准Vascepa的适应症和标签扩展，以根据Reduced-IT结果减少高危患者的心血管事件。2019年12月13日，美国FDA批准了Vascepa胶囊的新适应症和标签扩展。华赛普是美国食品和药物管理局批准的第一种也是唯一一种药物，可作为最大耐受性他汀类药物的辅助药物，用于降低TG水平升高(≥150 mg/dL)、既有心血管疾病或糖尿病以及两种或两种以上心血管疾病其他风险因素的成年患者心肌梗死、中风、冠状动脉血管重建和需要住院治疗的不稳定心绞痛的风险。

根据Reduct-IT结果，截至本10-K表格年度报告提交之日，来自医学会或期刊的26项临床治疗指南、共识声明或科学声明已更新，建议在适当的高危患者中使用20%乙酸乙酯，包括我们在加拿大、中国和中东的全球合作伙伴告知我们的那些声明，以及2021年第四季度至本10-K表格年度报告提交之日新收到的指南，如下所示：

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在2021年期间，我们公布了以下数据，这些数据增加了我们对Vascepa不断增长的知识，这是我们继续分析Reduce-IT试验结果的结果：

卒中

Reduced-IT中风分析在2021年3月17日至3月19日举行的2021年国际中风会议上公布。Reduced-IT中风分析检查了纳入研究的患者群体中的中风发生率，这些患者被要求接受他汀类药物和其他传统疗法的治疗，所有患者都已确诊为心血管疾病或糖尿病，并有其他心血管风险因素，如甘油三酯水平升高。首次致命或非致命中风的事件发生率，Vascepa组为2.4%，安慰剂为3.3%，相对风险降低28%。首次事件发生前的缺血性中风时间，Vascepa组为2.0%，安慰剂组为3.0%，相对风险降低36%。出血性中风的发生率较低，与安慰剂相比，Vascepa组没有显著差异。Reduce-IT笔画摘要获得了享有盛誉的保罗·达德利·怀特国际学者奖，以表彰在2021年国际笔画会议上获得全美最高排名摘要的作者。

心力衰竭

在美国心脏病学会第70届年度科学会议上，实际上是从2021年5月15日到5月17日举行的，我们提出了新的Reduct-IT心力衰竭分析。Reduced-IT心力衰竭分析通过在治疗中获得Reduced-IT患者的血清EPA水平，检验了二十沙普乙酯对新的心力衰竭发生率的影响。新的心力衰竭和需要住院的新的心力衰竭是预先确定的三级终点，在整个患者群体中并不显著。邮寄与服用安慰剂组的患者相比，服用二十沙普乙组和服用安慰剂组的患者的平均治疗中EPA水平进行了分析；这些分析表明，在血清EPA水平高于约150的患者中，新的心力衰竭和需要住院的新的心力衰竭可能会减少。微克/毫升，但这需要进行前瞻性测试。

前一次MI

有关Vascepa对有重大不良心血管事件风险的心脏病发作患者的疗效的数据，在2021年ESC大会上的一次后期突破科学报告中公布，该会议实际上于2021年8月27日至8月30日举行。最新的突破性科学演示文稿包括预先指定的和邮寄在随机试验之前，对在Reduce-IT研究中有心肌梗死史的患者进行分析，以确定使用万塞普治疗是否减少了这些受试者的进一步缺血事件。在有心肌梗死史的患者中，每天服用20克乙基可显著减少5点主要心血管事件的第一个和总的主要终点，包括心血管死亡、心肌梗死、中风、冠状动脉血管重建和不稳定心绞痛住院，分别减少26%和35%。

前一个焊盘

在2021年11月13日至11月15日举行的AHA 2021年科学会议上，在Rapid Fire口头会议上展示了有关Vascepa的数据，这些患者以前患有外周动脉疾病，或PAD，有发生重大不良心血管事件的风险。Rapid Fire口头演示包括预先指定的和邮寄在REDUTE-IT研究中，对随机分组前接受PAD治疗的患者进行分析，以确定Vascepa治疗是否减少了这些受试者的进一步缺血事件。在患有PAD的患者中，20%乙基4克/天显著减少了最初和随后的主要终点，减少了32%。

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海洋试验(2012年7月批准的第一个美国FDA批准的Vascepa标签)

当时规模最大的一项研究是用欧米茄-3脂肪酸乙基EPA治疗甘油三酯极高(500 mg/dL)，为3期、多中心、安慰剂对照、随机、双盲、为期12周的研究。患者被随机分成三个治疗组，分别接受Vascepa 4克/天、2克/天或安慰剂治疗。这项试验的患者登记于2009年12月开始，登记和随机分组于2010年8月完成，共有229名患者。试验的主要终点是治疗12周后甘油三酯水平与安慰剂相比的百分比变化。海洋研究的主要终点要求达到1%的统计意义的严格水平(p

2010年11月，我们报告了海洋试验的背线数据。在试验中，Vascepa达到其主要终点的剂量分别为每天4克和2克，经安慰剂调整后甘油三酯水平的中位数降低了33%(p

在一项预先规定的二级分析中，在基线甘油三酯>750mgdL的患者亚组中，占所有患者的39%，与安慰剂相比，Vascepa降低甘油三酯水平的效果分别为4克和2克，降低率分别为45%和33%，均有统计学意义(4克和2克分别为p=0.0001和p=0.0016)。安慰剂组、4克组和2克组的甘油三酯水平中位数分别为1052 mg/dL、902 mg/dL和948 mg/dL。在这项试验中，25%的患者也接受了背景他汀类药物治疗。这些患者的甘油三酯水平的中位数下降幅度更大，这在统计学上也有显著意义。

重要的是，与安慰剂相比，甘油三酯的显著降低与中位数低密度脂蛋白-C的上升在统计学上没有相关性(4克剂量组-2.3%，2克剂量组+5.2%[两者均为p=ns])。此外，与服用安慰剂的两组中的非高密度脂蛋白胆固醇(总胆固醇减去所谓的“好胆固醇”)相比，中位数的非高密度脂蛋白-C(总胆固醇减去所谓的“好胆固醇”)在统计学上有显著下降(4克组为-18%[p

海洋试验的结果还包括与安慰剂相比，在4克剂量下，几个重要的脂质和炎症生物标志物的含量显著降低，包括载脂蛋白B(ApoB)(8.5%)、脂蛋白-磷脂酶A2(Lp-PLA2)(13.6%)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)(28.6%)、总胆固醇(16.3%)和高敏C反应蛋白(36.0%)。对于这些已实现的端点，p值为邮寄对海洋研究数据的分析表明，4克/天和2克/天的万乃馨在统计学上显著降低了ApoC-III水平25.1%(p

在海洋试验中，Vascepa耐受性良好，安全性与安慰剂相当，没有观察到与治疗相关的严重不良事件。在本研究期间，没有患者因与Vascepa相关的不良事件而停止接受Vascepa治疗。在空腹血糖、血红蛋白A1C、生命体征、心电图或肝肾功能方面，两种剂量均未观察到显著变化。

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参加海洋试验的患者可以选择在试验的双盲部分最后一次服药后接受最长40周的Vascepa治疗。一旦参与者完成了为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的海军陆战队注册试验，所有三个随机组(4克、2克和安慰剂)的患者都有机会参加开放标签扩展或OLE阶段。处于OLE阶段的患者每天接受4克Vascepa治疗，疗程长达40周。作为这种扩展阶段的典型，OLE阶段不是对照试验，与随机、双盲、安慰剂对照的为期12周的海洋登记试验不同。在OLE阶段，参与者在进入时没有被随机分配，Vascepa给药是开放标签的(因此不是盲目的)，没有维持安慰剂组。此外，一旦患者进入OLE阶段，研究人员可以自由增加或修改其他改变血脂的营养、生活方式和药物治疗方案。考虑到缺乏随机化、开放标签设计、添加各种其他调脂药物和改变现有调脂药物的剂量，以及缺乏安慰剂对照，我们和我们的独立顾问都无法从数据中得出疗效结论。然而，我们得出的结论是，无论是单独使用还是与其他调脂方案联合使用，在额外暴露于Vascepa 40周后，Marine OLE阶段没有显示出新的安全信号。

主播审判

Anchor试验是一项多中心、安慰剂对照、随机、双盲、为期12周的关键研究，研究对象为高甘油三酯(200 and

2011年4月，我们报告了主播试验的背线结果。每天剂量分别为4克和2克的锚定试验达到其主要终点，经安慰剂调整后甘油三酯水平的中位数降低了21.5%(p

试验的次要终点之一是证明低密度脂蛋白-C没有升高，低密度脂蛋白是降胆固醇治疗的主要目标。这项试验的低密度脂蛋白-C的非劣质标准在两种Vascepa剂量下都得到了满足。两种剂量的置信度上限均低于预先指定的+6%低密度脂蛋白胆固醇阈值。在4克剂量下，上置信限为零(-1.7%)，在2克剂量下，上置信限接近于零(0.5%)。与安慰剂相比，每天服用4克的低密度脂蛋白-C显著降低6.2%，显示出优于安慰剂的优势(p=0.0067)。对于2克剂量组，与安慰剂相比，低密度脂蛋白-C降低了3.6%(p=0.0867)，这在统计学上没有显著的降低。

其他次要疗效终点包括安慰剂调整的非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白相关磷脂酶A2的中位数百分比变化。4克剂量与非高密度脂蛋白胆固醇的显著降低有关(13.6%，p邮寄研究数据分析，Vascepa每天4g在统计上显著降低海洋环境中ApoC-III水平25.1%(p

在安定剂试验中，Vascepa耐受性良好，安全性与安慰剂相当，没有观察到与治疗相关的严重不良事件。在空腹血糖、血红蛋白A1C、生命体征、心电图或肝肾功能方面，两种剂量均未观察到显著变化。锚试验的安全性结果包括在美国FDA批准的第一个Vascepa标签中。

2015年4月，我们收到了美国FDA的一封完整的回复信，或CRL，作为对我们的sNDA的回应，该信基于成功的ANCK研究，寻求批准Vascepa用于混合性血脂异常患者。在CRL之前，美国FDA于2013年10月撤销了一项SPA协议，我们三次试图向美国FDA上诉，但均以失败告终。美国FDA已经承认了锚研究的成功，该研究满足了所有主要和次要终点。然而，美国FDA认定，没有足够的数据得出结论，认为药物引起的血清甘油三酯变化可以被美国FDA认可为降低主要人群心血管风险的有效替代品，以达到监管部门批准针对这一人群中降低甘油三酯适应症的药物的目的。美国FDA承认，美国FDA批准新药适应症所需的证明标准高于通常用于告知患者治疗指南的证明标准，以及医生在临床实践中使用的证明标准。美国FDA没有确定Vascepa的药物诱导作用，它不仅仅是降低甘油三酯，实际上不会降低这一人群的心血管风险。这个

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美国FDA当时承认，RECESS-IT研究的设计是这样的，即心血管结果研究的结果应该解决了他们对血清甘油三酯作为降低心血管风险的替代标志物缺乏信心的问题。

2015年5月，我们和一群独立医生向联邦法院提起诉讼，允许我们向医疗专业人员推广Vascepa在混合性血脂异常患者中的使用，只要宣传是真实的和没有误导性的。这种使用反映了公认的医疗实践，但不在当时美国FDA批准的该药物标签的覆盖范围内。从历史上看，美国FDA一直认为，推广未被美国FDA批准的标签涵盖的药物用途是非法的标签外推广，即使这种推广是真实的、不具误导性的。2015年8月，我们在这起诉讼中以宣告性判决的形式获得了初步救济。法院声明允许我们向医疗保健专业人员宣传Vascepa在锚定临床试验中展示的美国FDA审查和同意的效果，以及与Vascepa降低心血管疾病风险的潜在(现已证明的效果)相关的科学研究现状，包括通过使用同行评议的现有数据科学出版物。2015年8月，我们开始在本法庭声明允许的范围内向美国的医疗保健专业人员传达超出海洋标志的促销信息，2016年3月，双方获得法院对谈判和解条款的批准，根据这些条款，美国FDA和美国政府同意遵守法院2015年8月声明中的结论，即我们可以发表真实和非误导性的演讲，宣传Vascepa的非标签使用，并且我们建议向医疗专业人员做出的某些陈述和披露是真实和非误导性的。美国FDA批准的Vascepa标签并没有因为这起诉讼和和解而改变, 而且，政府或其他第三方的保险或补偿都不需要支付根据法院声明推广的Vascepa的非标签使用。根据美国FDA于2019年12月批准Vascepa的标签，以降低超出最大耐受性他汀类药物治疗的持续性心血管风险，我们推广锚定临床试验结果的优先顺序被取消，因为此类结果变得不那么重要。

Vascepa在海洋、锚定和早期开发中的临床安全性观察

在海洋和锚定试验中，服用Vascepa的患者表现出类似于安慰剂的安全性。在海洋研究或锚定研究中没有与治疗相关的严重不良事件。在海洋和锚定试验中，服用Vascepa的患者最常报告的不良反应(发生率>2%且大于安慰剂)是关节痛(关节疼痛)(Vascepa为2.3%，安慰剂为1.0%)。没有报道的不良反应超过3%或大于安慰剂。

在开始RECESS-IT、海洋和锚定试验之前，我们对Vascepa进行了临床前计划，包括毒理学和药理学研究。此外，我们之前在几项双盲、安慰剂对照研究中研究了Vascepa在中枢神经系统疾病中的作用，包括亨廷顿病的3期试验。在这些研究中，1000多名患者服用了Vascepa，其中100多人接受了一年或更长时间的持续治疗。在迄今为止进行的所有研究中，Vascepa显示出良好的安全性和耐受性。

除了RECESS-IT、MORATE和POINT试验外，我们还在健康志愿者身上完成了为期28天的药代动力学研究，在转基因小鼠身上完成了为期26周的Vascepa毒性评估研究，在健康受试者中完成了多种药物-药物相互作用研究，在这些研究中，我们评估了Vascepa对某些常见处方药的效果。这些研究的所有发现都与我们的预期一致，并证实了Vascepa的整体安全性。

自2013年Vascepa商业化以来，Symphony Health已经报告了超过1700万张Vascepa的估计标准化总处方。

中国的临床研究

除了我们对万寿菊的研究外，我们的合作伙伴中国，埃丁，在中国完成了Vascepa的第三阶段研究，其研究设计与我们的海洋研究相似，但比我们的海洋研究大。2020年11月，我们宣布了这项研究的具有统计学意义的积极背线结果。这项研究调查了万乃馨用于治疗甘油三酯水平极高(≥为500 mg/dL)的患者，达到了临床试验方案中定义的主要疗效终点，并证明了与安慰剂类似的安全性。重要的是，在这项研究中，每天4克的Vascepa剂量似乎耐受性良好，安全性与安慰剂相似。本研究中未发现与治疗相关的严重不良反应。2021年2月9日，我们宣布，中国内地中国和香港地区批准防腐剂的监管审查程序已经启动。美国国家药品监督管理局已经接受了Edding提交的针对Vascepa的新药申请，该申请是基于这项临床研究的结果和我们之前对Vascepa的研究结果提出的。我们预计将在#年下半年收到大陆国家环保总局中国的决定。

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2022年香港卫生署正在根据美国和加拿大目前的批准情况对Vascepa进行评估。香港的检讨过程预计将于2022年下半年结束。

新冠肺炎

基于我们目前对新冠肺炎感染的生物学效应的了解，包括心血管疾病高危患者死亡率更高以及新冠肺炎感染产生严重影响的风险，以及与某些高危患者降低心血管风险的作用机制和效果相关的数据，我们相信卫塞普可以在帮助受病毒感染的患者方面发挥有益的临床作用。我们目前正在为多项试验性研究中的研究人员提供研究药物产品和有限的财政支持，这些研究旨在更好地了解Vascepa的潜力和这一潜在的有益作用。Vascepa的临床疗效是多因素的。来自临床和机械学研究的多种与华赛普菌相关的作用机制支持了研究其对新冠肺炎感染患者的疗效的理论基础。可能在新冠肺炎感染患者中使用华赛普的其他假定机制包括潜在的抗病毒/抗微生物作用，动物模型中的纤维化和心脏损害缓解，以及肺/肺组织的抗炎作用(急性)。

2020年12月12日，我们在2020年国家脂质协会科学会议上宣布了首个针对新冠肺炎感染的门诊患者进行的Vascepa研究的阳性临床结果，即心脏链接-9。共有100名新冠肺炎阳性和有症状的患者参加了这项随机开放试验。这项研究的主要生物标志物终点是高敏C反应蛋白或hsCRP的组内变化，这是一种衡量炎症的指标，还检测了D-二聚体的组内变化。服用万塞帕后，超敏C反应蛋白降低了25%(p=0.011)，D-二聚体也降低了(p=0.048)。除了这些生物标记物的变化外，还评估了新冠肺炎症状从基线到流感患者报告结果或流感转归评分中14天的变化。与常规护理组24%的下降相比，服用Vascepa导致流感前总流行率得分显著下降52%，各个分值领域的得分都下降了。还需要更多的研究来证明华赛普对新冠肺炎感染的门诊患者的影响。

2021年8月31日，我们在2021年ESC大会上宣布了Prepare-IT-1研究的临床结果，该研究是一项由调查员发起的试验，涉及阿根廷约2,000名新冠肺炎阴性、高风险医疗保健人员和其他公共工作者，调查华赛普在减少新冠肺炎感染和后续与新冠肺炎相关的临床事件方面的效果。Prepare-IT-1的结果不符合所研究的主要和/或其他终点。2021年11月16日，我们在2021年美国心脏病协会科学会议上宣布了Prepare-IT-2研究的临床结果，该研究是一项由研究人员发起的试验，旨在评估二十烷基己酯在阿根廷约2,000名新冠肺炎阳性患者中减少住院或死亡的有效性。Prepare-IT-2的结果不符合所研究的主要和/或其他终点。

我们正在支持另一项正在进行的试点研究，通过向调查人员提供研究药物产品和有限的财政支持，预计2022年会有结果。MASSILE临床试验正在调查华赛普对实验室确认的病毒上呼吸道感染率、临床影响和预后的影响，特别是对1,500名已确诊的急性坏死性脑血管病患者的疗效，这些人患新冠肺炎严重疾病的风险增加。在研究完成之前，我们的人员仍然对有效性和安全性数据视而不见。一旦完成，一旦结果出来，我们将评估下一步行动。

与Mochida的合作

在日本，乙基EPA由Mochida制药株式会社或Mochida以Epadel的产品名称销售，用于治疗高脂血症和外周血管疾病。在一项名为日本EPA脂质干预研究或JELIS研究的结果研究中，Epadel与他汀类药物联合使用时，与单独使用他汀类药物相比，心血管事件减少了19%。该研究对1.8万名患者进行了多年的跟踪调查。在这项研究中，与单独服用他汀类药物相比，在一级预防患者中，甘油三酯水平为150 mg/dL(入职时中位数为272 mg/dL)和高密度脂蛋白胆固醇

2018年6月，我们与Mochida进行了多方面的合作，涉及基于Vascepa的活性药物成分Omega-3酸EPA的药品和适应症的开发和商业化。在协议的其他条款中，我们获得了某些Mochida知识产权的独家许可，以促进我们在美国和其他某些地区的利益。此外，双方将合作研究和开发基于EPA的新产品和适应症，以便我们在美国和某些其他地区实现商业化。根据这项协议设想的潜在新产品和适应症机会目前处于开发的早期阶段。在合作协议结束时，我们预付了大约270万美元，这笔款项不能退还，也不能计入贷方。此外，

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协议规定，我们在实现某些产品开发里程碑时支付里程碑式的付款，并根据合作产生的未来产品的净销售额支付版税(如果有的话)。

固定剂量组合

2022年1月10日，我们宣布，我们已经开始开发一种固定剂量的组合产品，该产品同时含有二十沙普乙酯和他汀类药物。

Vascepa的潜在优势和市场机遇

Vascepa装在1克胶囊中，是1克二十碳辛乙基或乙基-EPA，不含二十二碳六烯酸或DHA。二十碳五烯酸乙酯是唯一有效的成分。我们相信二十碳五烯酸乙酯在Vascepa中以稳定的形式存在，比与其他omega-3分子联合使用更有效。特别是，基于临床证据，我们认为去除DHA可以缓解包括DHA的omega-3成分中观察到的低密度脂蛋白-C升高效应。根据Reduce-IT试验的结果，Vascepa是第一个基于omega-3的产品，或任何类型的产品，证明在批准治疗的高危患者中，除降胆固醇治疗外，心血管风险有统计上的显著降低。在RECEPT-IT之前，根据海洋试验，Vascepa是第一种基于omega-3的产品，在这一非常高的甘油三酯人群中，在没有统计上显著增加低密度脂蛋白的情况下，Vascepa是第一个显示出统计上显著的甘油三酯降低的产品。

我们相信，Vascepa和Vascepa的仅含EPA/不含DHA成分的Reduced-IT、锚定和海洋临床试验的结果将有助于Vascepa在研究的患者群体中实现全球“同类最佳”的处方疗法。工作中潜在的作用机制在减少心血管事件中的作用，如新英格兰医学杂志发布Reduced-IT初步结果包括降甘油三酯、抗血栓、抗血小板或抗凝血、稳定膜、稳定和/或消退冠状动脉斑块和减轻炎症。由于这不是成果研究的目的，Reduct-IT中没有研究对Reduct-IT中显示的益处负责的机制。虽然Vascepa的作用机制已经被广泛研究并继续被研究，类似于其他具有多因素作用机制的药物，如阿司匹林、他汀类药物和二甲双胍，但我们可能永远无法完全确定这些作用或其他作用在多大程度上(如果有的话)可能在多大程度上对Reduct-IT显示的心血管风险降低益处负责。

美国

心脏病发作、中风和其他心血管事件是西方社会男性和女性死亡和残疾的主要原因。根据心脏病和中风统计数据-2021年更新从AHA来看，心血管疾病是大约每三例死亡中就有一例死亡的根本原因--大约每36秒就有一例死亡。在美国，大约有1.27亿成年人患有一种或多种心血管疾病，估计每年有100万新发或复发的冠状动脉事件和79.5万例新发或复发的中风。综合心血管死亡、中风和心脏病发作的比率，美国每13秒就会发生一起重大不良心血管事件。据估计，有2800万成年人20岁的人血清总胆固醇水平较高(240毫克/分升)，估计有7000万成年人20岁的人有接近高或高的低密度脂蛋白(“坏”)胆固醇，或低密度脂蛋白-C水平(130 mg/dL)。根据美国心脏病协会的心血管疾病：到2035年美国的昂贵负担预测，预计到2035年，45%的美国人口将患有某种形式的心血管疾病，2035年心血管疾病的总成本预计将达到1.1万亿美元，直接医疗成本预计将达到7490亿美元，间接成本预计将达到3680亿美元。

除了胆固醇，低密度脂蛋白等脂蛋白还以甘油三酯的形式携带脂肪。高甘油三酯血症，或HTG，是指患者血液中甘油三酯水平高的情况，已有报道称，甘油三酯既是心血管疾病的独立危险因素，也是潜在原因。甘油三酯水平提供了重要的信息，作为与心脏病和中风风险相关的标志。

甘油三酯水平极高的管理指南(500 mg/dL)表明，降低甘油三酯水平是这些患者降低急性胰腺炎风险的主要治疗目标。治疗低密度脂蛋白-C仍然是一个重要的次要目标。对于甘油三酯非常高的患者，需要考虑的其他重要参数包括载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇的水平。Vascepa对高甘油三酯血症患者胰腺炎风险的影响尚未确定。

Vascepa是美国FDA批准的第一种也是唯一一种药物，作为最大耐受性他汀类药物的辅助药物，用于降低甘油三酯水平升高的成年患者心肌梗死、中风、冠状动脉血管重建和需要住院治疗的不稳定心绞痛的风险(150 mg/dL)，以及已确诊的心血管疾病或糖尿病，以及两个或两个以上心血管疾病的其他危险因素。

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据估计，美国有5000多万成年人甘油三酯水平升高，≥为150 mg/dL。此外，美国约有200万至300万成年人的甘油三酯水平非常高(500 mg/dL)，Vascepa基于海洋临床试验于2012年获得美国FDA的年度药物批准。在美国，大约有500万到1500万人符合特定的Read-IT纳入标准。此外，美国FDA批准的Vascepa标签在适应症声明中提到了他汀类药物的最大耐受性。这可能意味着，以前接受他汀类药物治疗的患者，如果被认为对他汀类药物不耐受，大约有10%-20%的患者以前使用过他汀类药物，可能有资格服用Vascepa。自1976年以来，随着肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的日益流行，平均甘油三酯水平有所上升。相比之下，平均低密度脂蛋白胆固醇水平有所下降。多项一级和二级预防试验表明，使用他汀类药物治疗的心血管事件风险的RRR为25%至35%，尽管达到了目标低密度脂蛋白-C水平，但仍存在显著的残余心血管风险。

混合性血脂异常是指患者合并了两种或两种以上的血脂异常，包括甘油三酯升高、低密度脂蛋白胆固醇和/或低密度脂蛋白胆固醇升高。高甘油三酯血症和混合性血脂异常都是一系列血脂紊乱的组成部分，统称为血脂异常。血脂异常与动脉粥样硬化有关，通常被称为动脉硬化。

欧洲和世界其他地区

心血管疾病仍然是世界疾病负担的主要原因。据报道，全球有超过5亿人患有心血管疾病，其中中国有2.9亿人。在欧洲联盟，据报告约有6000万人患有心血管疾病，其中约3800万人被诊断为缺血性心脏病、中风或外周心脏病。据报道，欧洲死于心血管疾病的患者比例高于美国，与美国相比，欧洲接受他汀类药物治疗的患者总数更多。 在欧洲，心血管疾病的护理费用很高，目前每年的支出估计超过2000亿欧元。

Vascepa的制造和供应

我们管理Vascepa的制造和供应，自2012年美国FDA批准该药物上市之前，我们就开始进行Vascepa的临床开发。在我们的商业和临床产品供应链的每一步，我们都依赖合同制造商。这些步骤包括原料药、制造、活性药物成分或原料药的封装、产品包装和与供应相关的物流。我们的产品供应采购方法旨在通过供应链每个阶段的合同制造商多样化和不依赖任何单一供应商来降低供应中断的风险，并维持成本竞争的环境。

监管程序通常要求将广泛的细节作为提交给国家或地区的与公司要求监管批准有关的材料的一部分。供应商必须作为提交的资格和批准在一个国家或地区商业化的一部分具体指明。因此，只有经批准的供应才可用于在特定国家或地区销售的成品。美国FDA已经批准了几家国际大型原料药制造商、全球包装领先者和多家美国包装商用于生产Vascepa。我们的所有制造设施在成功进行审批前检查后都获得了美国FDA的批准，它们仍然是美国FDA授权下的Vascepa的活跃制造商。EMA已经批准了一家总部位于欧洲的包装商用于制造面向欧洲市场的VAZKEPA。

构成乙基-EPA的原料药材料是对一种自然产生的物质进行化学修饰，这种物质来自于来自合格生产商的特定鱼类。当地政府机构根据旨在确保海洋生物供应可持续性的政策，对生产防腐剂原料的捕捞活动进行管理。数量有限的其他制造商有能力、规模、技术诀窍、足够的供应链能力和适当的工业规模设施，以生产乙基-EPA到所需的纯度水平。我们已经与我们的供应商合作，建立所需的规模、质量和成本效益，以满足我们当前和预期的未来市场需求。我们正在与我们的供应商合作制定产能扩展计划，预计卫塞帕将在中国和其他国家获得批准，此外，我们计划通过进入市场战略和其他促销活动，在美国增加对卫塞帕的需求。美国FDA批准药品的条件之一是要求制造商的质量控制和制造程序得到验证，并符合药品现行良好制造规范(CGMP)，根据适用的法规，必须始终遵守该规范。美国FDA通常在监管部门批准Vascepa等候选产品之前检查制造设施，并在初步批准后定期检查。与cGMP法规一致，药品制造商必须花费资源和时间来确保符合产品规格以及生产、记录保存、质量控制、报告和其他法规要求。

与美国FDA类似，我们或我们的合作伙伴销售或寻求销售Vascepa的其他国家的监管机构也监管制造商的质量控制和制造程序。对于欧洲，各种供应商都经过了欧洲监管机构的检查和批准，我们预计供应情况不会限制我们在欧洲的推出。

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从原材料采购到成品库存的生产，都需要公司之间的高度协调和相当长的交货期。我们经常比预期的产品销售提前一年多的时间做出供应采购决定。扩大产能的规划还需要大量的准备时间，例如，为原料药创建新的制造设施可能需要数年时间来建造、装备和鉴定。

我们与原料药供应商的一些协议是独家的，包括最低采购承诺。2021年，我们完全满足了供应协议中的总最低采购要求。根据供货协议，我们可以购买超过最低要求的产品。其中一些协议考虑分阶段扩大产能，旨在创造足够的产量来满足对Vascepa的预期需求。其中某些协议载有对未满足的年度数量需求的减少付款(部分原料药费用)的规定。

竞争

一般信息

生物技术和制药行业竞争激烈。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品相似的产品的研究和开发。寻求开发类似于我们产品的产品和疗法的公司数量可能会增加。其中许多公司和其他现有或潜在的竞争对手比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，可能更有能力开发、制造和销售产品。这些公司可能会开发和推出与我们竞争、比我们更有效或更好的产品和工艺。此外，可能开发的其他技术或产品具有完全不同的方法或方法来实现我们产品的预期目的，这可能会使我们的技术和产品失去竞争力或过时。

美国

我们的竞争对手包括久负盛名的大型制药和仿制药公司、特种和仿制药销售和营销公司以及专业的心血管治疗公司。随着Hikma于2020年11月在美国推出Vascepa的仿制药，Reddy博士于2021年6月推出Vascepa的仿制药，Apotex将于2022年1月推出更多仿制药，我们投资于市场教育以发展市场可能不可行，我们在业务的几个方面保持当前促销努力和吸引有利商业条款的能力可能会受到不利影响，因为我们面临日益激烈的仿制药竞争，或者如果我们推出自己的仿制药版本。

Woodward Pharma Services LLC目前销售Lovaza®，该公司于2021年第三季度从葛兰素史克手中收购。Lovaza是一种仅限处方的omega-3脂肪酸，适用于严重的高甘油三酯血症患者，于2004年获得美国FDA的批准，并于2005年在美国上市。Lovaza在美国有多种仿制药版本。其他拥有竞争产品的大公司包括AbbVie，Inc.，该公司目前销售Tricor®和Trilipix®用于治疗重度高甘油三酯血症和NIASPAN®，主要用于提高高密度脂蛋白胆固醇，但也用于降低甘油三酯。Tricor、Trilipix和Niaspan的多种仿制药版本也在美国上市。我们在美国FDA批准的指示用途上与这些药物竞争，特别是这些药物的多种低成本仿制药，尽管此类产品在他汀类药物治疗的基础上没有获得美国FDA的批准来降低心血管风险。

此外，2014年4月，由Trygg Pharma AS开发的Omtryg(omega-3-酸性乙酯A)胶囊，一种omega-3的游离脂肪酸形式(由50%EPA和40%DHA组成)，获得了美国FDA治疗严重高甘油三酯血症的批准。Omtryg尚未商业化推出，但随时可能推出。

阿斯利康进行了一项长期结果研究，以评估使用Epanova降低患有高甘油三酯血症的心血管高危患者的他汀类药物残留风险。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照(玉米油)的平行分组设计，据信已纳入约1.3万名患有高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白且心血管疾病风险较高的患者，随机分为玉米油+他汀组或Epanova+他汀组，每天一次。2020年1月13日，在一个独立的数据监测委员会的建议下，阿斯利康决定结束STIMENCE试验，因为它显示出对患有混合性血脂异常的患者有好处的可能性很低，这些患者患心血管疾病的风险增加。2020年11月，在AHA的科学会议上公布了来自STERENCE试验的完整数据，证实Epanova未能达到降低心血管风险的主要终点，并于2020年12月发表在美国医学会杂志(JAMA)上。此外，2017年3月，和和研究所(日本和和株式会社的子公司)启动了一项名为《突出检查培马贝特(实验名称K-877)在减少伴有高甘油三酯血症的II型糖尿病患者心血管事件中的作用》的3期心血管结果试验。科瓦研究所公开估计研究将于2022年5月完成，如果成功，美国监管机构预计将在2023年年中批准这项研究。

2018年，完成了两项关于omega-3混合物的结果研究，这两项研究都未能实现其降低心血管风险的主要终点，并发表了两项荟萃分析，表明omega-3混合物在降低心血管风险方面无效。这些不合格结果研究和分析的结果，虽然不是用Vascepa进行的，但可能会对销售产生负面影响

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瓦塞普拉的。例如，维生素D和omega-3试验的结果，或称VITAL，在2018年11月10日AHA 2018年科学会议上展示Reduct-IT结果之前宣布，未能实现其降低心血管事件的主要终点。VITAL是由美国国立卫生研究院资助的一项随机、双盲、安慰剂对照、2x2因子试验，每天服用2000国际单位的维生素D3和每天1克的omega-3脂肪酸混合物补充剂(Lovaza)，用于癌症和心血管疾病的一级预防。美国全国队列中有25874名成年人，他们没有被选为心血管或癌症风险增加的对象。

同样，在2018年，糖尿病心血管事件研究(ASCEND)试验的结果公布，显示omega-3脂肪酸混合物每天1克的结果可以忽略不计。阿森德是 英国心脏基金会资助了一项2x2因子设计的随机研究，以评估每天100毫克阿司匹林与安慰剂以及单独使用每天1克欧米茄-3脂肪酸混合物与安慰剂相比，是否在全国范围内的英国或英国降低心血管事件的风险，该队列包括15,000多名没有ASCVD的糖尿病患者。

在2018年由Cochrane基金会提交并单独发表在JAMA上的一项荟萃分析中，对其他omega-3研究进行了评估。与VITAL和ASCEND研究类似，这些omega-3荟萃分析中的大多数研究都是omega-3混合物，包括DHA，而且大多数是与饮食补充相关的相对较低剂量的omega-3研究和/或他们研究的是相对低风险的患者群体。在日本进行的JELIS研究是一个例外，该研究对高纯度的EPA进行了研究，该研究显示了积极的结果益处，但在应用于更广泛的人群方面存在重大限制。这种omega-3混合物研究的负面结果可能会对包括Vascepa在内的omega-3的总体使用造成误导性印象，尽管Reduct-IT呈阳性结果，并且Vascepa及其高剂量方案中含有高纯度和稳定的EPA活性成分。

最近，在2020年，另一项名为OMEMI的北欧试验未能证明使用omega-3脂肪酸混合物可以减少心血管事件。OMEMI是一项由研究人员发起的多中心随机临床试验，旨在评估老年患者(70-82岁)近期心肌梗死患者每日服用omega-3脂肪酸与安慰剂的疗效。患者在标准护理的基础上，每天接受1.8克omega-3脂肪酸(930 mg EPA和660 mg DH)或安慰剂(玉米油)的治疗。2020年11月在AHA科学会议上公布的结果显示，在复合主要终点(非致命性心肌梗死、意外血管重建、中风、心力衰竭住院或全因死亡)方面，治疗组之间的心血管事件没有显著差异，两年后这一终点的单个组成部分也没有显著差异。

我们还知道，其他制药公司正在开发产品，如果成功开发、批准和销售，将与华赛普竞争。目前还不完全清楚新冠肺炎将对这些节目中的每一个产生什么影响。

Matinas BioPharma，Inc.，或称Matinas，正在开发一种基于omega-3的疗法(MAT9001)，用于治疗严重的高甘油三酯血症和混合性血脂异常。2014年第四季度，Matinas向美国FDA提交了一份调查性新药申请，即IND，以进行一项治疗严重高甘油三酯血症的人体研究。2015年6月，Matinas宣布在与美国FDA批准的Vascepa标签不一致的情况下，对MAT9001和Vascepa在患者中进行的头对头比较短期药代动力学和药效学研究的TOPLINE结果，以及基于没有结果数据的生物标记物修改的结果。2017年9月，Matinas宣布将寻找合作公司来开发MAT9001并将其商业化。2019年3月，Matinas宣布，公开发行普通股的净收益将用于MAT9001的开发活动。2020年3月，Matinas宣布，它在2020年第一季度完成了一项比较临床桥接生物利用度研究和一项为期90天的比较毒理学研究的生活部分的临床剂量。这两项研究都是为了支持计划中的505(B)(2)登记途径。2020年3月，Matinas还启动了另一项针对甘油三酯升高(150-499 mg/dL)患者的第二阶段正面药代动力学和药效学研究Enhance-IT，而该研究因新冠肺炎大流行而在2020年第一季度暂停，6月恢复登记，并于2020年8月完成。2021年第一季度，Matinas宣布了Enhance-IT研究的TOPLINE结果，指出LYPDISO或MAT9001在药效学(PD)人群中甘油三酯从基线到治疗结束的变化百分比的主要终点上不符合Vascepa的统计意义。Enhance-IT的一个关键次要终点是血液中二十碳五烯酸水平的测量，这被视为确定降低心血管风险的关键替代标记物。在Enhance-IT中，服用LYPDISO的患者的血浆EPA浓度显著高于服用Vascepa的患者，与Vascepa相比，基线EPA水平的变化相对增加了46%。Matinas公司宣布，Enhance-IT的结果表明LYPDISO作为一种降低心血管风险的药物具有潜力，并宣布它正在寻求外部合作伙伴关系，以进一步开发用于心血管结果指示的LYPDISO。结果, Matinas不再计划寻求治疗重度HTG的适应症，而是专注于更广泛的心血管风险降低适应症。

2018年6月，NeuroBo制药公司(以前名为Gphaire治疗公司)宣布，其候选药物GemCabene在严重高甘油三酯血症患者中的2b期试验或Indigo-1的Topline结果呈阳性。GemCabene是一种每日一次的口服药片，适用于一些高胆固醇血症人群和严重的高甘油三酯血症人群。2018年8月，美国FDA要求格菲尔在开始任何进一步的临床测试之前进行额外的长期毒性研究，从而

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有效地将GemCabene置于临床搁置状态。2020年3月，NeuroBo宣布完成了所要求的研究，2020年5月，该公司宣布收到美国FDA的书面通知，称针对重度HTG的GemCabene临床开发计划仍处于部分临床搁置状态。2019年6月，格菲尔宣布了家族性部分性脂营养不良(FPL)/NASH的2期试验的顶级临床结果，在该试验中，GemCabene在子组患者中安全地达到了主要终点。ASCVD患者中纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)和非家族性高胆固醇血症的3期研究正在计划中。NeuroBO目前正在评估GemCabene作为新冠肺炎的急性治疗方法。

非洲免疫有限公司有一种口服小分子候选药物epeleuton(DS-102)，正在开发中，用于治疗肝脏、肺和代谢系统的多种疾病，包括高甘油三酯血症和降低心血管风险。目前，针对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的第二阶段临床试验正在进行中，并计划在美国进行高甘油三酯血症和2型糖尿病(Triage)的临床试验。2019年11月，非洲免疫有限公司宣布了对非酒精性脂肪肝患者进行的epleuton第二阶段探索性研究的积极结果，在该研究中，该分子降低了甘油三酯，改善了血糖控制，并降低了炎症标志物。2020年8月，《非洲免疫杂志》报道了非酒精性脂肪肝患者使用依普利通的2a期研究结果。尽管Eleuton未能达到主要终点以显示对肝酶升高的影响，但它显示出显著降低甘油三酯、HbA1c和降低心血管风险的潜力。2020年9月，非洲免疫公司宣布开始在代谢综合征患者中使用Epeleuton进行甘油三酯和血糖控制，或称Triage，这是一项针对患有高甘油三酯和2型糖尿病的患者进行的2b期研究，目的是评估口服EPeluton胶囊与安慰剂治疗高甘油三酯血症和2型糖尿病的安全性和有效性。结果预计将在2022年第三季度公布。

根据美国FDA之前的沟通，包括与其审查Vascepa锚定适应症相关的沟通，我们的理解是，美国FDA不准备批准任何基于生物标记物修改的治疗心血管风险的疗法，而没有心血管结局研究数据，根据情况，潜在的降低低密度脂蛋白-胆固醇的疗法除外。特别是，我们的理解是，美国FDA不准备批准任何主要基于证明甘油三酯水平降低的数据的治疗。在我们看来，美国食品和药物管理局的这一立场没有改变，特别是考虑到在RECLUTE-IT研究中显示的积极益处与甘油三酯水平之间的显著独立性，以及从REDUTE-IT研究中获得的好处，支持Vascepa的积极效果是Vascepa独有的，并超出了降低甘油三酯的范围。如果美国FDA改变这一立场，可能会对我们产生负面影响，因为它会使其他产品更容易实现心血管风险降低的适应症，而不需要事先进行漫长而昂贵的心血管结果研究。

Vascepa还面临着来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。这类产品被美国FDA归类为食品，而不是处方药或非处方药。在这方面，美国以外的大多数监管制度都是类似的。这类产品的一些推广者拥有比我们更多的资源，在促销声明或制造质量、一致性和随后的产品稳定性方面，不受与处方药相同的标准的限制。我们已经成功地对试图利用Reduct-IT结果来推广其产品的补充剂制造商采取了成功的法律行动。然而，无论临床研究结果和其他科学数据如何，我们不能确定医生和药剂师是否会将美国FDA批准的、仅限处方的状态、仅限EPA的Vascepa纯度和稳定性或美国FDA的严格监管视为相对于omega-3膳食补充剂的显著优势。

欧洲和世界其他地区

2021年3月26日，欧盟委员会批准了VAZKEPA在欧盟的营销授权申请，作为一种批准的疗法，用于降低甘油三酯水平升高的高危他汀类药物患者的心血管风险，这是基于Reduced-IT适应症的。目前，欧洲还没有其他药物被批准用于降低高危患者的心血管风险。此外，加拿大和中东目前没有其他直接竞争对手。然而，与美国一样，我们的竞争对手包括久负盛名的大型制药公司、专业和仿制药公司、营销公司和专业的心血管治疗公司。

最近的心血管结果试验和荟萃分析显示，含有DHA的低剂量和高剂量omega-3脂肪酸混合物对接受包括他汀类药物在内的现代药物治疗的患者没有实质性的好处。由于低剂量omega-3 CV结果试验失败，欧洲监管机构得出结论，omega-3脂肪酸药物(特别是Lovaza®/Omacor®)每天1克的剂量对于预防心脏病发作患者的进一步事件并不有效。每天研究4克的omega-3混合物的强度试验也未能证明对心血管有益。

此外，Vascepa还面临来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。在欧洲，这类产品被归类为食品，而不是处方药或非处方药。

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当前治疗方法的局限性

HTG是一种在大约25%的美国成年人口中普遍存在的血脂紊乱。流行病学和遗传学数据都表明HTG与冠心病之间存在关联。其中许多患者正在接受他汀类药物治疗，主要是通过降低他们的低密度脂蛋白水平来降低心血管疾病的风险。最近，真实世界的管理数据库分析报告，与甘油三酯患者相比，尽管他汀类药物治疗和控制低密度脂蛋白胆固醇，但与HTG相关的心血管疾病风险和直接医疗费用增加。

在心血管疗效试验中，降低甘油三酯水平并对经典研究的血脂和脂蛋白参数有其他有利影响的疗法，如缓释烟酸和贝特类药物，在与包括他汀类药物在内的现代药物疗法一起服用时，并未达到降低风险的主要心血管终点。具体地说，心血管结局试验ACCORD LIPID、AIM-HIGH和HPS2-STRIVE，虽然不是为了测试他汀类药物治疗后高甘油三酯患者降低甘油三酯水平的效果，但每个试验都未能证明在低密度脂蛋白控制良好的他汀类药物治疗患者中，尽管提高了高密度脂蛋白-C并降低了甘油三酯水平，但增加了第二种调脂药物(非诺贝特或烟酸制剂)对心血管的好处。因此，在2015年，美国FDA更新了Trilipix和Trilipix®(非诺贝特)和缓释烟酸产品标签和移除联合他汀类药物治疗混合性血脂异常患者的适应症，因为一项失败的结果试验。还没有进行面对面的、随机的、良好控制的研究来比较Vascepa与其他美国FDA批准的降低甘油三酯疗法的临床效果。

最近的心血管结果试验和荟萃分析显示，含有DHA的低剂量和高剂量omega-3脂肪酸混合物对接受包括他汀类药物在内的现代药物治疗的患者没有实质性的好处。由于低剂量omega-3 CV结果试验失败，欧洲监管机构得出结论，omega-3脂肪酸药物(特别是Lovaza®/Omacor®)每天1克的剂量对于预防心脏病发作患者的进一步事件并不有效。每天研究4克的omega-3混合物的强度试验也未能证明对心血管有益。

监管事项

政府管制和管制事项

任何与Vascepa有关的产品开发活动或我们未来可能开发或收购的产品都将受到多个政府机构的广泛监管，包括美国FDA和其他国家的类似监管机构，这些机构监管药品的设计、研究、临床和非临床开发、测试、制造、储存、分销、进出口、标签、广告和营销。一般来说，在销售新药之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。这些数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。药品在首次上市前必须获得监管机构的批准，例如，由美国FDA通过美国的新药申请或NDA程序，或由EMA通过欧盟的中央营销授权程序。对于新的化学实体，临床前开发阶段通常涉及合成活性成分、开发配方、确定制造工艺和控制，以及进行支持后续临床测试的非人类毒理学、药理学和药物代谢研究。

临床开发阶段一般可分为1期、2期和3期临床试验。在第一阶段，通常情况下，一小部分健康志愿者最初接触单剂，然后再接触多剂候选产品。这些研究的主要目的是评估药物的新陈代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性。第二阶段试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，还收集了安全性和进一步的药代动力学和药效学信息。第三阶段试验通常涉及多个国家和地区的多个地点的大量患者，旨在提供必要的关键数据，以证明该产品的预期用途及其安全性，为医生标签提供充分的基础，并可能包括与安慰剂和/或其他比较治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销期间的实际使用。

美国药品开发和审批

在美国，获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括美国FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

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在美国开始一种新药的人体临床研究之前，临床前实验室和动物试验通常是根据美国FDA的良好实验室实践法规(GLP)进行的，IND是向美国FDA提交的。其他国家也要求提交类似的文件；然而，完整提交文件所需的数据要求和其他信息在其他国家可能有所不同。IND中必须提供的数据量取决于研究的阶段。与较大的第三阶段研究相比，第一阶段研究通常需要较少的数据。在开始临床试验之前，必须向美国FDA提交临床计划。如果美国FDA对临床计划或拟议研究的安全性有担忧，它可以随时暂停或终止该研究。研究必须按照良好临床实践或GCP进行，包括要求受试者提供知情同意，并要求定期报告研究进展和任何不良经历。研究还受到独立机构审查委员会的审查，该委员会负责监督特定地点的研究并保护人类研究研究对象。一旦启动，独立的IRB也可以暂停或终止一项研究。

美国FDA审查程序

非临床研究和临床试验的结果，以及其他信息，包括制造信息和有关药物成分的信息和拟议的标签，在NDA中提交给美国FDA，请求批准将该药物用于一个或多个指定的适应症。每个NDA通常都伴随着一笔使用费，还有一笔人类药物的年度处方药产品计划费。美国FDA审查NDA的目的之一是确定一种药物对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP要求生产，以确保和保持该产品的特性、强度、质量和纯度。美国FDA将对新药的生产设施进行审批前检查，并可能审计临床试验的数据，以确保符合GCP要求。此外，美国FDA可能会将新药申请或出现安全性或有效性难题的药物产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。美国FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在美国FDA评估NDA后，它将发布批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准，并且通常会描述美国FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的临床试验，和/或其他信息。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，撤回申请，或请求举行听证会。即使提交了这样的数据和信息，美国FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。

在任何药品的审批过程之后，美国FDA可能会要求上市后测试和监督，以监控批准的产品的效果，或者它可能会对审批施加条件，包括可能限制产品商业推广、分销、处方或分发的潜在要求或风险管理计划。产品审批可能会因不符合监管要求或在初始营销后出现问题而被撤回。

美国的标签外促销

美国FDA和美国政府对联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)的解释是，制药公司推广其美国FDA批准的产品用于未经美国FDA批准的用途是非法的。根据FDCA和虚假索赔法案，营销药品用于标签外用途或适应症的公司将面临相关的代价高昂的诉讼、刑事处罚和民事责任。然而，最近的判例法质疑了包括美国FDA在内的美国政府能够并愿意寻求阻止与美国FDA批准的产品(如Vascepa)的标签外使用有关的真实和非误导性言论的程度。

2015年5月，我们和一群独立医生对美国FDA提起诉讼，要求联邦法院宣布允许我们和我们的代理向医疗保健专业人员推广Vascepa在主要人群中的使用，并宣传Vascepa降低心血管疾病风险的潜力，只要宣传是真实和无误导性的。Vascepa的这种使用反映了公认的医疗实践，但没有得到美国FDA的批准，因此不在当时美国FDA批准的该药物标签的涵盖范围内。根据FDCA，美国FDA通常认为推广非标签使用是非法的。诉讼的标题是Amarin Pharma，Inc.等五、食品药品监督管理局等。，119 F.Supp.3D196(S.D.N.Y.2015)，提交给纽约南区美国地区法院。在诉讼中，我们主要争辩说，根据美国宪法第一修正案中适用的言论自由条款，美国FDA限制非标签宣传真实和非误导性信息的规定是违宪的，该条款适用于我们提议的Vascepa推广。诉讼中的医生定期治疗有心血管疾病风险的患者，正如起诉书所称，他们有权从我们那里获得真实和非误导性的信息。这起诉讼的原则是，消息灵通的医生为他们的患者做出更好的治疗决定。美国FDA反对这起诉讼，但没有质疑受试者锚临床试验数据(数据已经和目前在的安全数据)的准确性

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美国FDA批准的Vascepa标签)或与Vascepa相关的同行评议研究以及降低心血管风险的可能性。

2015年8月，通过法院的宣告性判决，我们在这起诉讼中获得了初步救济，该判决确认我们可以进行真实和非误导性的演讲，向医疗专业人员宣传Vascepa的非标签使用，即治疗甘油三酯持续偏高的患者，并且此类言论可能不会构成FDCA下的品牌错误行动的基础。

2016年3月，我们解决了这起诉讼，美国FDA和美国政府同意遵守联邦法院命令的结论，即我们可以发表真实和非误导性的言论，宣传Vascepa的非标签使用，我们建议向医疗保健专业人员做出的某些陈述和披露是真实的和非误导性的。作为和解协议的一部分，正如法院意见所表达的那样，鉴于科学和医学的动态本质是知识的不断进步，而且随着新研究和新数据的获得，公平和平衡的声明有一天可能会在未来变得不完整或具有误导性，我们同意我们有责任确保我们关于非标签使用Vascepa的通信保持真实和非误导性，与联邦法院的裁决一致。

如果我们的促销活动或其他业务通过现有或新的解释被发现违反了任何法律或政府规定，我们可能会面临旷日持久的诉讼、处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及我们业务的缩减或重组。此外，如果政府部门或我们的竞争对手认为我们的声明具有误导性或虚假，我们还可能受到基于公平竞争法规的责任，如《拉纳姆法案》。任何此类负面情况都可能对我们经营业务的能力和经营结果产生不利影响。

美国的上市后要求

在新产品获得批准后，制药公司通常必须从事许多具体的监测和记录活动，如例行的安全监测，并必须继续向适用的监管机构提交定期报告和其他报告，包括任何不良事件和适当的质量控制记录。向美国FDA提交的此类报告可能会导致标签和/或其他上市后要求或行动的更改，包括产品撤回。一旦产品上市，这些都是可行的风险。此外，对产品或标签的修改或增强，或生产地点的更改，通常需要得到美国FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。

处方药广告受联邦、州和外国法规的约束。在美国，美国FDA对处方药促销进行监管，包括直接面向消费者的广告。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给美国FDA。任何处方药产品和药品样品的分销都必须符合美国处方药营销法或FDCA下属的PDMA。

在美国，一旦产品获得批准，其生产就会受到美国FDA的全面和持续的监管。美国FDA法规要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合制药cGMP，NDA持有者必须在美国FDA列出其产品并登记其制造机构。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的保密协议持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(如果适用)随时接受美国FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或分销由其制造、加工或测试的产品的能力。此外，处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向美国FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或以其他方式不适合在美国分销的产品。

美国FDA的市场排他性和仿制药竞争

经修订的1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》修订的FDCA规定了市场排他性条款，可通过推迟接受和最终批准某些竞争性药物申请来帮助保护新药的排他性。新的化学实体或NCE的市场排他性排除了在五年排他期内批准另一家公司为该药物的另一版本提交的某些505(B)(2)申请和ANDA。ANDA程序下允许启动专利诉讼并允许美国FDA批准Vascepa等品牌药物的仿制药的时间表和条件根据药物获得三年或五年的NCE市场独家经营权而有所不同。

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NCE的市场排他性排除了在五年排他期内批准另一家公司为该药物的另一版本提交的某些505(B)(2)申请和ANDA。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。在这种情况下，先锋制药公司将获得30个月的优惠，以阻止这种竞争产品的推出，该产品将从五年专营期结束时延长。先锋公司也可以根据适用的法规延长逗留期限，包括延长六个月的儿科专营权或司法延期(如果符合适用要求)。2016年5月，经过诉讼，美国FDA裁定Vascepa有权获得NCE市场独家经营权。相关的30个月有效期于2020年1月26日到期，也就是美国FDA批准Vascepa的七年半后。

根据哈奇-瓦克斯曼修正案，含有先前批准的活性部分的药物产品通常被授予三年的专营期。例如，当申请包含赞助商进行的对批准申请至关重要的新临床研究(生物利用度研究除外)的报告时，可能会授予三年的排他性。因此，我们预计将获得与未来监管部门对Vascepa的任何批准相关的三年独家经营权。例如，我们获得了这种为期三年的监管排他性，这与最近基于Read-IT结果研究结果的批准有关。这种为期三年的排他性保护禁止美国FDA批准ANDA的营销申请，即美国FDA认为与Vascepa具有相同批准条件(例如，相同的适应症和/或其他使用条件)的候选产品，或提交给美国FDA的以Vascepa为参考产品的505(B)(2)NDA，自美国FDA批准之日起为期三年。美国FDA可能会在三年的专营期内接受并开始对此类申请进行审查。这种为期三年的独家授权并不阻止公司在任何时候对专利的有效性提出质疑，但必须遵守授予五年独家授权之前的任何四年期限。这种为期三年的排他性也可能不会阻止美国FDA批准只依赖自己的数据来支持变化或创新的保密协议。

监管排他性是对与Vascepa相关的已颁发专利提供的排他性的补充。

欧盟药品开发和审批

以下欧盟关于药物开发、批准和批准后的规则一般适用于由欧盟成员国、挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

《临床试验条例》

2014年4月，欧盟通过了临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例被当前的临床试验指令2001/20/EC或2022年1月31日发布的新条例所取代，并彻底改革了临床试验的审批制度。具体地说，这项新法规将直接适用于所有欧盟成员国，因此不需要在每个欧盟成员国制定国家执行立法，旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如，新规则规定了通过单一入口点简化申请程序，并严格规定了临床试验申请评估的最后期限。

药品审评和审批

医药产品只有在获得销售授权后才能商业化。要在欧盟获得药品的监管批准，公司必须提交营销授权申请，即MAA。集中营销授权由欧盟委员会根据欧洲市场管理局CHMP的意见通过集中程序颁发，并在整个欧盟范围内有效。对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品、基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物等高级治疗药物产品，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒疾病的新活性物质的药物产品，必须实行集中程序。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。

根据中央程序，环境影响评估评估的最长时限为210天，不包括计时器停顿，但申请人须提供补充书面或口头信息，以回答CHMP提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见和支持文件一起提供给欧共体，欧共体在收到EMA的建议后67天内发出营销授权，并做出最终决定。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，尤其是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品有望对公众健康产生重大影响时。加速评估下评估MAA的时间框架

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程序是150天，不包括时钟停止，但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时间限制。

国家营销授权由欧盟成员国主管当局颁发，仅涵盖其各自的领土，适用于不属于集中程序强制范围的产品。如果一种产品已经被授权在欧盟成员国销售，这种国家营销授权可以通过相互承认程序在其他欧盟成员国得到承认。如果该产品在申请时尚未在任何欧盟成员国获得国家营销授权，它可以通过分散程序在各成员国同时获得批准。

现在，由大不列颠及北爱尔兰联合王国组成的联合王国已经脱离欧盟，英国将不再受集中营销授权的覆盖，而根据北爱尔兰议定书，北爱尔兰将继续承认集中式营销授权。所有具有当前集中营销授权的医药产品于2021年1月1日自动转换为英国营销授权。自2021年1月1日起的两年内，MHRA可以依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便在需要单独申请的情况下快速授予英国营销授权。

授权期和续期

欧盟的营销授权原则上有效期为五年，并可在五年后根据EMA对中央授权产品的风险收益余额进行重新评估，或由授权成员国的主管当局对国家授权产品进行重新评估而续签。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧共体或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一项额外的五年续期。任何授权之后，如未在授权后三年内将药品投放欧盟市场，或在集中程序的情况下，或在授权成员国的市场上销售国家授权产品，或如果药物连续三年从市场上移除，则不再有效。

数据和市场排他性

在欧盟，一旦获得营销授权，创新的医药产品通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，参考该参考产品的档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营期届满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而在授权前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多十一年。不能保证产品会被EMA视为创新的医药产品，并且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是创新的医药产品，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司具有完全独立的药物试验、临床前试验和临床试验数据包，则该公司也可以销售该产品的另一个版本。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得了营销授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、促销和销售的一系列要求。这些措施包括：

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国外对新药化合物的监管

除了美国的法规外，我们还可能受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。

无论我们的产品是否获得了美国FDA的批准，在这些国家开始临床试验或产品营销之前，我们都必须获得所有或大多数外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请或CTA，很像IND。例如，在欧洲，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像美国的FDA和IRB一样。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。同样，在澳大利亚、加拿大和新西兰等国进行的临床试验需要由伦理委员会审查和批准临床试验提案，该委员会提供一个综合的伦理和科学审查过程。进行临床研究的大多数国家都需要国家监管机构和伦理委员会批准临床试验提案。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP进行，GCP源于世界医学协会的《赫尔辛基宣言》、适用的法规要求以及国际协调会议(ICH)为临床试验中的GCP实践制定的指南。

欺诈和滥用法律和数据监管

除了美国FDA对药品营销的限制外，其他几种类型的州和联邦法律还限制生物制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规和虚假索赔法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报推荐或购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何医疗设施、项目或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。可以在没有实际了解联邦反回扣法规或有违反该法规的具体意图的个人或实体的情况下确定责任。此外，政府可以主张，根据联邦民事虚假索赔法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护某些活动不受起诉，但豁免和避风港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，许多常见的做法都没有安全的避风港，比如教育和研究拨款，或者患者或产品支持计划。2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室(OIG)敲定了对联邦反回扣法规的进一步修改。根据最终规则, OIG根据反回扣法规增加了安全港保护，以确保临床医生、提供者和其他人之间的某些协调护理和基于价值的安排。这些规定，除例外情况外，于2021年1月19日生效。我们将继续评估这些规则将对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。

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联邦民事和刑事虚假申报法，包括民事罚款法和民事虚假申报法，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作或使用或导致制作或使用对向政府支付金钱的义务至关重要的虚假记录或报表，或故意隐瞒，或故意和不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱或适当传输的义务。根据《虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也会被追究责任。“虚假申报法”还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反法令，并参与任何金钱追回。最近，几家制药和其他医疗保健公司因各种涉嫌不当的营销活动而受到联邦民事虚假索赔法案的调查或面临执法行动，包括指控它们导致提交虚假索赔，因为该公司营销该产品用于未经批准的用途，因此据称是不可报销的。联邦执法机构也对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销和自付支持服务，对这些计划的一些调查已经导致了重大的民事和刑事和解。制药和其他医疗保健公司也受到其他联邦虚假申报法的约束，其中包括, 联邦刑事医疗欺诈和虚假陈述法规，延伸到非政府医疗福利计划。

经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HITECH)，包括2013年1月发布的最终综合规则，除其他事项外，在本文中统称为HIPAA，对故意和故意执行欺诈任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述，施加刑事和民事责任。此外，HITECH对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。它要求某些承保的医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其各自的业务伙伴为他们提供涉及使用或披露与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输相关的服务。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向Medicare和Medicaid服务中心(CMS)报告与直接或间接支付和向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院转移价值有关的信息，以及医生及其直系亲属在公司持有的所有权和投资权益。自2022年1月1日起，适用的制造商还必须报告向医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士支付和转移价值的信息。

联邦政府价格报告法要求我们准确、及时地计算和报告复杂的定价指标给政府项目。此外，联邦消费者保护和不正当竞争法对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。

许多外国和大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法规或法规，这些法规可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。其他州或地区可能制定法律，要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者支付费用；限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力；要求制药商报告与临床试验有关的信息，或与向医生和其他医疗保健提供者付款或以其他方式转移价值有关的信息，或与向医生和其他医疗保健提供者付款或以其他方式转移价值有关的信息；涉及私营保险公司的索赔；和/或要求销售代表的身份或执照。

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一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付费用、营销支出和药品定价信息有关的信息。某些州和地方法律要求药品销售代表注册。州法律和外国法律，包括例如《加州消费者隐私法》(CCPA)和《欧盟一般数据保护条例》(GDPR)，也在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

CCPA为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效，加利福尼亚州总检察长已于2020年7月1日开始对违规者执行。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。

如果我们决定进行临床试验或继续在我们正在进行的或未来的临床试验中招募受试者，我们可能会受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理与欧洲经济区个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、提供数据违规行为的通知、确保采取某些问责措施以及在使用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的经营成本或要求我们改变我们的商业做法，尽管做出了这些努力，但我们可能会面临罚款、处罚和诉讼的风险。, 以及与我们在欧洲的活动有关的声誉损害。此外，自英国退出欧盟(通常被称为英国退欧)以来，公司现在必须遵守GDPR以及英国GDPR或英国GDPR，后者与修订后的2018年英国数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，例如，最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。此外，在2021年6月28日，欧共体通过了一项关于向英国转移个人数据的充分性决定，为期四年，直至2025年6月27日。同样，英国已认定，就数据保护而言，它认为所有欧洲经济区都是足够的。这确保了英国和欧洲经济区之间的数据流不受影响。

由于这些法律的广泛性和例外情况或避风港的狭窄程度，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这样的挑战可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。

如果我们的促销活动或其他操作被发现违反了上述任何法律或通过现有或新的解释适用于我们的任何其他政府法规或指导，我们可能会面临旷日持久的诉讼和处罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、交还、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、个人监禁、声誉损害和我们业务的削减或重组，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。此外，如果政府部门或我们的竞争对手认为我们的声明具有误导性或虚假，我们还可能受到基于公平竞争法规的责任，如《拉纳姆法案》。任何此类负面情况都可能对我们经营业务的能力和经营结果产生不利影响。

在美国，为了帮助患者负担得起我们批准的产品，我们可能会利用各种计划来帮助他们，包括患者援助计划，或为符合条件的患者提供PAP和自付优惠券计划。PAP受CMS OIG的监管和指导。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受该保险公司确定的某些特殊药物的共付券。我们的自付优惠券计划可能成为保险公司类似行动的目标。此外，2013年11月，CMS向通过ACA市场销售的合格健康计划的发行者发布了指导意见，鼓励此类计划拒绝来自第三方的患者费用分担支持，并表明CMS打算监控此类支持的提供，并可能在未来采取监管行动加以限制。CMS随后发布了一项规则，要求

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个人市场合格的健康计划接受来自某些政府相关实体的第三方保费和费用分摊付款。2014年9月，HHS的OIG发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法律的制裁。因此，公司将这些D部分受益人排除在使用自付优惠券之外。

2020年12月2日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理或PBM，除非法律要求降价。该规则还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为PBM和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。这一变化的实施以及处方药产品销售点降价和PBM服务费的新安全港目前正在接受现任美国总统政府的审查，可能会被修改或废除。此外，2020年12月31日，CMS发布了一项新规定，自2023年1月1日起生效，要求制造商确保自付援助的全部价值转嫁给患者，否则这些美元将计入药物的平均制造商价格和最佳价格计算。2021年5月21日，PhRMA在美国哥伦比亚特区地区法院起诉HHS，要求停止实施该规则，声称该规则违反了有关医疗补助回扣的联邦法律。目前尚不清楚这起诉讼的结果将如何影响该规则。我们无法预测这一规则的实施和任何进一步的变化将如何影响我们的业务。

美国医疗改革与立法

在美国和其他司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管方面的一些变化可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取若干举措，寻求降低医疗费用。2003年的《医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)对医疗保险受益人的处方药的分销和定价提出了新的要求。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划将提供门诊处方药的保险。D部分计划包括独立的处方药福利计划和处方药覆盖范围，作为Medicare Advantage计划的补充。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药品福利, 私人支付者在设定自己的支付率时，通常会遵循联邦医疗保险的覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府付款人付款的类似减少。此外，人们对修改《社会保障法案》重新产生了兴趣，允许联邦医疗保险谈判联邦医疗保险B部分涵盖的处方药的价格。如果这项法案由国会通过并由总裁签署，我们在B部分覆盖的产品获得的价格可能会低于我们本来可能获得的价格，它可能会对非政府支付者的付款施加类似的降低压力。

医疗研究和质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality，简称AHRQ)由MMA成立，并根据2009年《美国复苏和再投资法案》(American Recovery And ReInvestment Act)提供额外资金，对同一疾病的不同治疗方法进行比较有效性研究。尽管比较有效性研究的结果并不是为了强制要求公共或私人支付者的承保政策，但比较有效性研究显示竞争对手的产品的好处可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人认为我们的产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会根据他们的计划将我们的产品作为福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

2010年3月，经2010年《卫生保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》(或统称《ACA》)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA中对制药和生物技术行业最重要的条款如下：

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《反腐败公约》的某些条款尚未实施，其他条款受到司法挑战，以及废除或取代这些条款或改变其解释或执行的努力。在拜登政府之前，2017年10月13日，前总裁·特朗普签署了一项行政命令，终止了根据ACA向保险公司报销的成本分担补贴。前特朗普政府得出的结论是，ACA要求向保险公司支付的成本分担削减或CSR尚未收到国会的必要拨款，并宣布将立即停止支付这些款项，直到这些拨款到位。几位州总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们要求发布限制令的请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官驳回。2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)未支付的CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有)。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款，这些付款人辩称这些付款是欠他们的。2020年4月27日，美国最高法院推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊付款。

与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经制定了法律，修改了ACA的某些条款，如2017年12月22日颁布的减税和就业法案，或税法，其中包括一项条款，即从2019年1月1日起，将未能保持1986年国税法第5000A节最低基本保险的个人的税基分担责任支付减少到0美元。2018年12月14日，德克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也无效。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人授权违宪，并将此案发回下级法院重新考虑其早些时候宣布全面ACA无效的问题。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划, 以及对通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。我们继续评估ACA及其可能的废除和取代可能对我们的业务产生的影响。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。除其他外，2018年两党预算法案修改了2019年1月1日生效的医疗保险法规，以缩小覆盖差距

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在大多数医疗保险药物计划中，通常被称为“甜甜圈洞”。2019年12月20日，总裁·特朗普签署了《进一步综合拨款法案》(H.R.1865)，废除了对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的凯迪拉克税、基于市场份额的医疗保险提供者税以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括进一步减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

目前尚不清楚ACA及其实施，以及废除、取代或废除ACA或其实施条例或其部分规定的努力，以及自那以来通过的其他立法变化将如何影响我们的业务。ACA可能会继续对药品定价施加压力，特别是在联邦医疗保险和医疗补助计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。我们将继续评估ACA及其可能的全部或部分废止、替换或失效对我们业务的影响。

药品定价和报销

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们能否成功地将我们的产品商业化，在很大程度上取决于第三方付款人是否能够提供足够的财务保险和报销，这些付款人包括在美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府付款人，以及管理保健组织、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并建立报销和共同支付水平。除了安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地对药品价格提出质疑，并审查其成本效益。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。即使有研究，我们的产品也可能被认为比其他产品更不安全、更有效或更具成本效益，第三方付款人可能不会为我们的候选产品提供全部或部分保险和报销。与美国FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的相比，新批准的产品和覆盖范围的报销可能更加有限。候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。在美国，有关新药报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的付款也面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出产品获得监管批准的范围，可能需要进行临床试验，将产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致商业化延迟。

在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多，特别是当相同的药物和与美国相同的适应症时。

一旦产品获得批准，第三方付款人做出的不承保产品的决定可能会降低医生的利用率，并对销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。

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控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

政治、经济和监管的影响正在使美国的医疗行业发生根本性的变化。已经有，我们预计将继续有立法和监管建议，以改变医疗体系的方式，可能会影响我们的能力销售我们的产品有利可图。我们预计，美国国会、州立法机构和私营部门将继续考虑并可能采取旨在遏制医疗成本上升的医疗政策。这些成本控制措施包括：对政府资助的药品报销进行控制；对向政府医疗保健计划支付处方药退税的新要求或增加的要求；对医疗保健提供者的控制；对药品定价的挑战或限制或禁止通过其他方式对特定产品进行报销；要求在较昂贵的品牌产品之前尝试价格较低的产品或仿制药；修改药品进口法；扩大管理型医疗保健系统的使用，在这种系统中，医疗保健提供者签订合同，以固定的人均成本提供全面的医疗保健；以及为成本效益研究提供公共资金，政府和私人第三方付款人可以利用这一资金做出保险和支付决定。此外，对联邦预算的担忧可能会导致实施大规模的联邦开支削减，包括在短期内削减医疗保险和其他与医疗相关的支出。例如，2011年8月2日，《2011年预算控制法案》除其他内容外，还包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额每财年削减2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修订，这些削减将一直有效到2030年，但在2020年5月1日至3月31日期间暂时停止, 2022年，由于新冠肺炎大流行。暂停后，自2022年4月1日至2022年6月30日将降低1%的付款，并将于2022年7月1日恢复2%的付款减免。这些削减减少了与我们产品相关的报销支付，这可能会对我们的收入产生潜在的负面影响。

付款人也越来越多地考虑将新的指标作为偿还率的基础，如平均销售价格、平均制造商价格和实际采购成本。CMS以全国平均药品采购成本文件的形式调查和发布零售社区药房采购成本信息，为各州医疗补助机构提供其自身报销和定价方法和费率的比较基础。很难预测这些不断演变的报销机制对支付者覆盖我们产品的意愿的影响。我们参与了医疗补助药品回扣计划、340B药品定价计划和美国退伍军人事务部(VA)、联邦供应时间表(FSS)定价计划。根据医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付医疗补助计划覆盖的门诊药物的退款，这些药物分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为向各州提供联邦资金购买联邦医疗补助计划和联邦医疗保险计划B部分下的药物的条件。

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联邦法律要求任何参加医疗补助药品回扣计划的公司也要参与340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B计划要求参与计划的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B的最高价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的承保门诊药物的平均制造商价格和医疗补助返点金额。340亿美元的药品定价计划已经发生了几次变化，该计划对药品制造商向某些医疗机构出售的药品的价格设定了上限。2018年12月27日，哥伦比亚特区地区法院宣布340B药品定价计划下的报销公式更改无效，CMS随后更改了财年2019和2018财年指定承保门诊药物(SCOD)的报销公式。法院裁定，这一变化不是部长酌情决定的“调整”，而是补偿计算的根本变化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化在部长的权力范围内。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重新审理EN Banc的请愿书，即在全体法院之前, 但在2020年10月16日被拒绝。原告-被上诉人于2021年2月10日向美国最高法院提交了移审令的请愿书。2021年7月2日星期五，最高法院批准了这份请愿书。目前尚不清楚这些发展如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及我们未来可能向我们批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。目前尚不清楚这些发展如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及我们未来可能向我们批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。

为了有资格在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付我们的产品，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们参加了VA/FSS定价计划。根据该计划，我们有义务根据FSS合同提供我们的产品供采购，并向四个联邦机构-退伍军人管理局、美国国防部、公共卫生服务和美国海岸警卫队-收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。FCP基于非联邦平均制造商价格，或非FAMP，我们计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。我们还参与了Tricare零售药房计划，根据该计划，我们对通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。

医疗补助药品回扣计划、340B计划和VA/FSS定价计划，以及与这些计划下的价格报告和其他义务相关的风险，将在标题下进一步讨论。如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响“在第I部分，本年度报告表格10-K的第1A项。

最近，美国国会进行了几次调查，提出并通过了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦一级，总裁·拜登于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持降低处方药和生物制品价格的立法改革，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示HHS提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示美国FDA与提议根据2003年联邦医疗保险处方药改进和现代化法案以及美国FDA实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。美国FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。此外，2020年11月20日，CMS发布了实施最惠国待遇的临时最终规则，即最惠国待遇, 根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值相似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。2021年12月29日，CMS废除了最惠国规则。此外，加拿大当局已经通过了旨在保护加拿大药品供应免受短缺的规定。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们任何产品的价格产生实质性的不利影响。此外，2020年12月2日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要授权

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拜登政府和国会都表示，将继续寻求新的立法措施，以控制药品成本。通过额外的立法使其生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得美国FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据美国FDA扩大准入计划获得美国FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，加利福尼亚州颁布了立法，要求对超过规定的年度药品价格上涨限制进行通知，并颁布了其他立法，试图限制在某些情况下使用联付卡。

其他监管事项

与批准产品相关的制造、销售、推广、进口和其他活动也受到众多监管机构的监管，包括在美国的FDA、医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。销售、营销和科学/教育项目必须遵守《食品、药品和化妆品法》、《反回扣法令》、《虚假申报法》和类似的州法律。定价和回扣计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助回扣要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

不遵守监管要求使公司面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守了美国FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致美国FDA修改或撤回产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规或法规的变化或对现有法规的解释可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

专利、专有技术、商业秘密

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选药物、技术和诀窍获得和维护知识产权保护，以及在不侵犯他人专有权利的情况下开展业务。我们能否成功实施我们的业务计划并用我们的知识产权保护我们的产品，在很大程度上将取决于我们是否有能力：

我们已经起诉并正在起诉多项专利申请，以保护Vascepa开发计划期间开发的知识产权。截至本年度报告Form 10-K的日期，我们共收到123项专利申请

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美国已经发布或允许的专利申请，还有30多项专利申请正在等待美国的批准。这123份已获批准及已发出的申请包括：

补贴通知是在美国专利商标局(USPTO)决定可以从申请中授予专利后发出的。在基础专利由美国专利商标局发布之前，补贴通知不提供专利保护。不能保证已发出批准通知的申请将作为专利发布，或者我们的任何未决专利申请将作为专利发布。不能保证，如果我们的专利发布，我们的专利将阻止竞争对手与Vascepa竞争。例如，我们可以选择在专利诉讼中不主张所有已发布的专利，而专利或专利中的权利要求可能被确定为无效。

我们是上述专利的拥有者。我们也是其他公司拥有的某些专利的独家许可人，这些专利涵盖正在开发的产品。

我们还在美国以外的多个司法管辖区寻求与Vascepa相关的专利申请。在美国以外销售Vascepa并接受监管审查的地理位置不受美国专利诉讼和判决的影响。在美国以外，没有涉及Vascepa潜在仿制药的诉讼悬而未决。Vascepa目前在加拿大、黎巴嫩和阿拉伯联合酋长国也可以通过处方获得。在加拿大，Vascepa可以通过加拿大卫生部提供到2027年底的数据保护，此外还有单独的专利保护，有效期可能延长到2039年。我们正在寻求在欧洲、中国和中东获得更多对华赛普的监管批准。在中国和中东，我们正在寻求这样的监管批准，并随后与商业合作伙伴将华赛普商业化。欧盟委员会的批准为欧盟提供了十年的市场保护。此外，欧洲的专利保护包括：一项允许的专利，涉及使用由96%EPA乙酯组成的4G药物组合物来治疗2033年到期的减少IT人口。此外，欧洲悬而未决的专利申请有可能将专有权延长至2039年。

在某些情况下，我们可能依赖第三方许可方对这些方拥有或控制的专利权或申请进行备案、起诉和维护，包括例如在我们与Mochida的合作下。第三方可能会获得对我们可能必要或有用的专利或其他专有权利。如果第三方首先发明了一种特定的产品或技术，或者在2011年美国发明法的各项条款生效后首先提交了申请

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2013年3月16日，这些缔约方可能会获得足够广泛的专利，从而阻止我们利用此类技术或将我们当前和未来的产品商业化。

尽管我们打算尽合理努力保护我们当前和未来的知识产权，并确保我们获得或开发的任何专有技术不会侵犯其他方的权利，但我们可能无法确定是否存在所有潜在的冲突索赔。因此，存在第三方可能对我们当前或未来的产品或技术提出侵权索赔的风险。此外，第三方可能会获得阻止销售我们当前或未来产品的专利，或者要求我们获得许可并支付高额费用或版税才能继续销售此类产品。

我们未来可能会发现存在侵犯我们拥有的或已授权给我们的专利的产品。如果我们对第三方提起法律诉讼以阻止这种侵权行为，无论结果如何，这样的诉讼可能都是昂贵和耗时的。不能保证我们会胜诉，在这样的诉讼过程中，我们的专利权可能被认定为无效、不可强制执行或两者兼而有之。虽然我们打算通过与制造商、员工和顾问签订保密协议来保护我们的商业秘密和专有技术，但我们可能无法阻止受此类保密协议约束的各方违反这些协议或第三方独立开发或了解我们的商业秘密。

我们预计，竞争对手可能会不时反对我们为新技术获得专利保护或将专利技术提交监管部门批准的努力。竞争对手可能会试图反对我们的专利申请，以拖延批准过程或挑战我们已授予的专利，例如，通过向美国专利商标局请求重新审查我们的专利，或通过向外国专利局提出反对，即使反对或挑战几乎没有价值。例如，我们的一项专利在欧洲的一项反对程序中被撤销，原因是根据一项不适用于美国的法律条款确定了不适当的权利要求修订。这类诉讼通常技术性高、费用高、耗时长，而且不能保证这样的挑战不会导致我们受到挑战的任何专利的缩小或完全撤销。

人力资本管理

截至2021年12月31日，我们在10个国家和地区拥有约560名全职员工。吸引、培养和留住关键的科学、技术、研究、营销、销售和其他人员对我们实施和执行业务计划的能力至关重要，也是业务成功的关键。我们招聘和留住这些人才的能力取决于许多因素，包括薪酬和福利、人才发展、职业机会和工作环境。

多样性和包容性

我们相信，多样化和包容性的员工队伍有助于我们更好地将我们的工作与患者、医生、合作伙伴和其他利益相关者的需求联系起来。在招聘和招聘潜在的应聘者时，我们优先考虑态度、智力、职位的能力以及对他们能为公司做出什么贡献的评估。我们根据业绩提拔员工，强调成就而不是努力，同时支持多样性的好处。在我们的招聘、晋升、薪酬、留用和其他就业做法中，我们定期评估妇女和少数族裔人口是否受到平等对待。我们寻求在这一领域不断改进的方法。虽然我们承认并支持多样性的好处，但个人的招聘和晋升决定是不考虑种族、残疾、性别、性取向、宗教或年龄等个人特征的。

上表中，行政领导职务定义为副总裁及以上职务。管理层被定义为董事、经理或同等职位。

员工发展和敬业度

我们相信直接的管理层-员工参与模式，通过这种模式，经理和员工就工作条件、薪酬、合规、安全和晋升机会保持定期对话。我们通过各种沟通方式与员工进行频繁而透明的沟通，包括书面沟通和市政厅会议。我们相信，这些敬业努力使我们的员工了解我们的战略、宗旨和优先事项，这与我们诚信、卓越运营、协作和对质量的承诺的核心价值观是一致的，我们相信这种敬业激励着我们的员工尽其所能。我们的核心价值观促进了一种赋权和支持的氛围，

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我们共同努力，把患者放在首位，通过我们的行动和产品改善患者护理。我们鼓励员工分享想法，相互学习，同时期待高标准的质量和持续改进。

薪酬和福利

我们致力于奖励、支持和发展能够实现我们战略的员工。为此，我们提供全面的奖励计划，旨在满足员工不同的健康和财务需求。我们的计划包括具有市场竞争力的工资、奖金和基础广泛的股票赠与、医疗福利、带有雇主匹配条款的退休计划、带薪假期和探亲假，以及对企业健康的坚定承诺。我们利用独立顾问帮助我们确保我们的薪酬和福利与市场惯例具有竞争力，并符合我们所在地区的法律和法规。

新冠肺炎

在新冠肺炎疫情期间，我们非常重视员工、他们的家人和社区的健康和安全。例如，2020年3月15日，我们暂停了与医疗保健提供者的现场面对面互动，转而为办公室员工提供远程工作。我们是首批宣布这一行动的制药公司之一，这一行动是为了提高安全性。我们试图在这一高度优先事项与我们正在开展的降低中风、心脏病发作和其他主要心血管不良事件(发病率很高)高危患者的工作的高度重要性之间取得平衡，同时也评估我们的主导药物华赛普是否可以用于降低新冠肺炎感染率或帮助缓解新冠肺炎的症状。我们绝大多数员工是按固定工资支付的，他们的薪酬并没有因为新冠肺炎而减少。对于小时工，我们一直采取灵活的做法，确保他们在必要时能够远程工作，以避免他们的工时和补偿水平大幅减少。我们在世界各地的办公室实施了混合工作场所模式。我们将继续监测新冠肺炎在世界各地的影响，并将继续根据需要调整我们的活动，以保障我们员工、合作伙伴和社区的健康和安全。

组织结构

截至2022年3月1日，我们拥有以下子公司：

截至本年度报告10-K表格的日期，我们的主要经营活动由Amarin Corporation plc、Amarin PharmPharmticals爱尔兰有限公司和Amarin Pharma，Inc.进行，由欧洲子公司开展的经营活动支持Amarin PharmPharmticals爱尔兰有限公司。Ester NeuroSciences Limited没有经营活动。Amarin NeuroScience Limited于2021年1月被清算。

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可用信息

我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订后的《1934年证券交易法》或《交易法》第13(A)和15(D)条提交的报告修正案，均可在我们的网站上免费获取，或通过以下网址免费获取：Www.amarincorp.com在向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提交此类报告后，应在合理可行的范围内尽快采取行动。美国证券交易委员会还维护着一个网站，Www.sec.gov，其中包含有关以电子方式向美国证券交易委员会提交的发行人的报告和其他信息。然而，我们不包括我们网站上包含的信息，或通过我们网站上的链接可以访问的信息，作为本Form 10-K年度报告的一部分，或通过引用将此类信息纳入本年度报告。

财务信息

本项目1所要求的财务资料在此以表格10-K的形式并入本年度报告的项目8。

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第1A项。国际扶轮SK因素

这份Form 10-K年度报告包含基于我们当前预期的前瞻性信息。由于我们的实际结果可能与我们所作或代表我们所作的任何前瞻性陈述大不相同，本节将讨论可能影响我们未来实际结果的重要因素，包括但不限于我们成功将Vascepa和VAZKEPA(统称为Vascepa)商业化的能力、我们的资本资源、我们临床计划的进展和时机、我们候选产品的安全性和有效性、与监管备案相关的风险、我们候选产品的潜在临床好处和市场潜力、商业市场估计、未来的开发努力、专利保护、医疗改革的影响、对第三方的依赖、税收改革的影响。以及下面列出的其他风险。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：

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上述风险因素摘要应与下文完整的风险因素文本一起阅读，并在本10-K表格年度报告中列出的其他信息中阅读，包括我们的合并财务报表和相关说明，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中。如果实际发生任何此类风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

与Vascepa商业化和开发相关的风险

我们在很大程度上依赖于Vascepa(二十碳辛乙基)，它在美国的商业化，以及它在欧洲和其他主要市场的开发、推出和商业化。在美国，Vascepa面临着来自仿制药的日益激烈的竞争。在欧洲，在获得中央监管机构的批准后，VAZKEPA最近在德国推出，我们正在获得各国的相关定价批准；然而，我们可能无法及时或根本成功获得此类批准，即使成功获得批准，我们也可能无法在欧洲或其他地方成功将VAZKEPA商业化。

我们公司的成功取决于我们有能力在全球主要市场成功地将我们唯一的产品--Vascepa(二十烷基乙基)胶囊商业化。近年来和目前，我们的大部分财务业绩和收入都依赖于我们在美国执行Vascepa开发和商业战略的能力。Vascepa的仿制版本分别于2020年11月、2021年6月和2022年1月在美国推出。我们预计，鉴于针对我们的专利诉讼裁决，Vascepa在短期内可能面临来自美国仿制药公司的更多竞争，这些裁决仅适用于该地区。Vascepa仿制药销量的增加可能会继续对我们在美国的收入和经营业绩产生实质性的不利影响。我们最近实施了进入市场战略，通过将对销售人员与医疗保健专业人员互动的依赖转移到通过全方位平台提供管理式医疗和处方获取，以努力优化提供商参与并推动Vascepa在美国的需求，并通过这一计划将我们的美国现场销售代表减少到约300人。尽管我们相信这一计划将提供更多使用Vascepa的机会，并最终改善费用结构，但此类努力的实施成本高昂，可能会影响员工士气，并使招聘和留住有才华的人员更具挑战性，而且可能不会产生我们预期的所有或任何好处。

我们继续努力开发，以支持Vascepa在美国以外的主要市场实现商业化。2021年3月，我们宣布，欧盟委员会或欧盟委员会批准了品牌名为VAZKEPA的二十沙普乙酯的营销授权申请，以下与万塞帕(以下统称为万塞帕)一起用于降低甘油三酯升高(≥150 mg/dL)、既有心血管疾病或糖尿病并至少增加一种心血管风险因素的高危他汀类治疗成年患者的心血管事件风险。2021年9月，我们在德国推出了VAZKEPA，这是我们在欧洲的第一次推出，目前正在欧洲相关司法管辖区获得VAZKEPA的定价和报销批准。这一进程是在逐个国家的基础上进行的，既耗时又复杂。我们可能无法以可接受的条款及时获得此类批准，甚至根本无法成功。

我们在美国以外的扩张和发展通常不受美国不利专利裁决的影响。在美国以外的开发主要基于美国对Vascepa的第二个适应症批准。第二个适应症，我们认为具有明显更大的价值潜力，是为了在选定的高危患者中使用该药来降低心血管风险。

我们一直在欧洲自行开发用于经批准的心血管风险降低适应症的Vascepa，并正在探索在欧洲较小市场和其他主要市场进行战略合作的可能性。我们目前有多个合作伙伴在选定的地区开发和商业化Vascepa，并打算评估在世界其他地区将Vascepa商业化的潜在合作伙伴。例如，我们在加拿大、中东和大中华区中国的开发和商业化方面进行了战略合作。然而，我们不能保证这些努力的成功，也不能保证我们对价值潜力的信念是准确的，如果Vascepa的商业化计划不能满足美国和欧洲等主要市场的期望，我们的业务和前景可能会受到实质性的不利影响。

Vascepa或我们可能通过研发工作开发的其他产品的开发和商业周期可能会导致我们实现商业成功的能力延迟。例如，在我们于2021年3月获得欧盟委员会对VAZKEPA的上市批准之前，我们花了十多年的时间进行之前的产品开发。

同样，如果我们寻求通过许可或收购使我们的开发计划或产品供应多样化，此类交易也很耗时，可能会稀释现有股权，并可能扰乱运营。这些交易可能不会以优惠条款进行，或者根本不会。这些动态可能会限制我们对Vascepa不利的业务条件做出快速反应的能力。如果Vascepa的开发或需求达不到预期，我们可能没有

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有能力有效地将我们的资源转移到替代产品的开发上，或及时这样做，而不会对我们的业务造成实质性的不利影响。因此，我们开发的替代市场和产品的缺乏可能会限制我们创造收入和实现盈利的能力。

在美国，我们在短期内面临来自仿制药公司的日益激烈的竞争，我们的收入和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

2020年3月30日，在2020年1月下旬审判结束后，美国内华达州地区法院发布了一项有利于两家仿制药公司的裁决，这两家公司是雷迪博士实验室公司和Hikma PharmPharmticals USA Inc.(前身为West-Ward)，以及他们的某些附属公司，或共同宣布无效的被告，这些公司宣布我们的几项专利无效，以保护我们的药物在美国FDA批准的第一次用于降低严重高甘油三酯水平的使用。这就是众所周知的海洋标志。我们寻求将内华达州法院的判决上诉到美国最高法院，但我们没有成功。

2020年11月，Hikma在有限的范围内推出了Vascepa的仿制版本，并使用了反映海洋指示的标签，并根据Reduce-IT试验的结果修订了标签。2020年11月30日，我们对Hikma的一家附属公司提起专利侵权诉讼，指控其在美国制造、销售、提供销售和进口仿制药二十沙彭乙基胶囊，并以我们声称的方式导致侵犯了Vascepa用于降低特定心血管风险的专利。2021年1月25日，我们扩大了这起专利侵权诉讼的范围，将医疗保险提供商Health Net，LLC包括在内。2022年1月4日，审理此案的地区法院批准了Hikma的驳回动议。我们打算对地区法院的裁决提出上诉。我们还打算继续积极地与Health Net，LLC进行正在进行的诉讼，但无法预测结果或对我们业务的影响。

2021年6月，雷迪博士推出了仿制药Vascepa，其标签与Hikma仿制药的标签基本相似。除了批准用于Hikma和Reddy博士的ANDA外，2020年9月11日，Teva PharmPharmticals USA，Inc.或Teva的ANDA还获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。2021年6月30日，Apotex Inc.或Apotex的ANDA获得了美国FDA的批准。2022年1月，Apotex推出了其仿制药Vascepa，其标签与Hikma和Reddy博士的仿制药的标签基本一致，而不是降低心血管风险的适应症。

内华达州法院的裁决和上文详述的相关上诉败诉可能允许Teva和Apotex根据各自与我们达成的和解协议，在特定情况下推出Vascepa的仿制版本。例如，Teva和Apotex和解协议允许此类公司在我们的免版税许可下推出其仿制药Vascepa，因为在2020年11月12日联邦巡回审查授权发布后，我们要求EN BANC联邦巡回审查的申请未获批准。每一次仿制药的发布都需要采购足够的产品供应。

通常，一旦一种药物的仿制药在市场上上市，仿制药通常在美国许多州被用来为该药物的任何使用开处方，但要遵守州报销法律。尽管在我们的案例中，使用仿制药版本的Vascepa，无论是主要带有海洋指示标签还是Reduce-IT指示标签，根据某些判例法以及某些Teva和Apotex和解协议条款，可能会进一步受到专利侵权的影响，但我们目前在美国面临来自Hikma和Dr.Reddy的仿制药的竞争，并可能在短期内面临来自这些或更多仿制药进入者的日益激烈的竞争，这可能会对我们的收入和运营结果产生实质性的不利影响。不能保证我们会成功地阻止在未经美国FDA批准的适应症中使用Vascepa的仿制药，即使这种使用被确定为侵犯了我们的某些专利主张。

我们认为，Vascepa很难制造，建立制造Vascepa的能力既耗时又昂贵。这些因素可能会限制仿制药公司可获得的Vascepa供应量，我们相信Hikma和Reddy博士也经历过这种情况。我们无法直接了解任何仿制药公司的供应水平，我们依赖自己的经验以及来自第三方的信息，这些信息可能不可靠。仿制药公司可能会找到或开发合格的Vascepa供应来源，这些来源我们不知道，而且比我们的来源更有效或更便宜。此外，仿制药公司可能会说服我们的供应商在向我们供应任何适用的合同承诺之前优先向仿制药公司供应。虽然我们预计我们的供应商将履行对我们的承诺，但如果仿制药竞争对手成功地在供应链中获得优势，Vascepa的制造和供应将受到影响，因此Vascepa的处方可能会减少。此外，我们可能需要与这些供应商提起诉讼，以保护我们的权利，这可能会成本高昂，并分散管理层的注意力。如果供应成本和可获得性受到影响，或者促销和教育项目减少，这种情况可能会对我们在美国直接以及可能在美国以外的业务的收入和业绩产生实质性的不利影响。

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作为一家公司，我们在将Vascepa在美国以外的地区商业化方面的经验有限，在开发国际销售方面可能会失败。

虽然我们一直在内部和与合作伙伴合作，根据Read-IT的结果和最近欧盟委员会对VAZKEPA的批准，支持在美国以外的审批和商业化努力，但我们在扩大全球足迹方面可能不会成功。例如，我们计划在欧洲最具商业意义的市场推出VAZKEPA，最近在德国推出了VAZKEPA，这是我们在欧洲的首次推出。对一家公司来说，新药品的商业推出是一项复杂的、耗费大量资源的任务，我们以前没有在欧洲经营商业阶段制药业务的经验。考虑到支持旨在国际扩张的监管和商业努力所需的时间和资源(包括资本)，如果我们在海外创造收入不成功或延迟，我们的运营结果可能会受到实质性和不利的影响。

可能阻碍我们成功将Vascepa商业化的因素包括：

如果我们遭遇上述一种或多种挫折，我们可能无法以具有成本效益的方式进行国际监管和商业努力，或者根本不能，这可能会导致我们的股价下跌。

我们在美国以外创造有意义的收入的能力可能是有限的，包括由于美国以外的付款人施加的严格的价格控制和报销限制。

我们是否有能力在美国以外产生有意义的Vascepa收入，取决于第三方付款人的承保范围和报销范围。在世界各地的许多市场，这些支付者，包括政府医疗系统、私人健康保险公司和其他组织，仍然专注于降低医疗成本，由于医疗成本上升和经济挑战，他们的努力有所加强。药品仍然受到严格的审查，以控制成本。因此，支付者在使用生物制药产品和审查这些产品的价格方面变得更加严格，同时要求更高水平的临床证据来支持这些产品给患者和更广泛的医疗体系带来的好处。当我们的产品受到竞争，包括来自生物仿制药的竞争时，这些压力就会加剧。

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在美国以外的许多国家，政府资助的医疗体系是药品的主要支付者。随着越来越多的预算限制和对药品估值的不同看法或挑战，许多国家的政府和支付者正在采取各种措施来施加价格下行压力。这些措施可以包括强制价格控制、价格参考、治疗参考定价、增加强制要求、激励仿制药替代和生物相似使用以及政府强制降价。在这方面，许多国家都有卫生技术评估组织，它们使用成本效益等正式经济指标来确定新疗法的价格、覆盖范围和报销情况；这些组织正在老牌市场和新兴市场扩张。许多国家还将覆盖范围限制在比监管机构批准的产品标签更窄的人群，或者实施数量上限以限制使用。我们预计，各国将继续采取积极行动，寻求减少药品支出。同样，财政限制也可能影响各国在多大程度上愿意批准新的和创新的疗法和/或允许获得新技术。

上面讨论的动态和发展给我们的产品和行业的定价和潜在用途带来了压力。鉴于支付者、生物制药制造商、政策制定者、医疗保健提供者和独立组织之间存在不同的利益，相关各方是否以及是否能够在上述讨论的问题上达成一致仍不清楚，任何此类一致的结果也很难预测。我们致力于与整个医疗界合作，确保持续创新，并方便患者获得所需的药物；然而，如果无法获得Vascepa的报销，或者范围或金额有限，或者如果定价水平不令人满意，我们在美国以外成功实现Vascepa商业化的能力可能会受到损害，这可能会对我们的整体业务产生实质性和负面影响。

美国以外的政府和商业付款人的行动已经并将继续影响我们产品的获取和销售

在美国以外，我们预计各国将继续采取行动减少药品支出。国际参考定价，或IRP，已经被美国以外的许多国家广泛使用，以其他国家的产品价格的外部基准为基础来控制成本。IRP政策可以迅速而频繁地变化，可能不会反映疾病负担、适应症、市场结构或各国或地区负担能力的差异。此外，如果国家卫生技术评估认为一种药物不能在现有疗法之外显示出足够的临床益处或达到某些成本效益阈值，则各国可拒绝报销或限制该产品的报销人口。一些国家还允许协商额外的回扣或折扣。此类谈判的结果可能是不确定的，并可能在未来公开披露。一些国家通过国家或区域招标决定可能相互竞争的产品之间的补偿，这往往导致一种产品获得该国家或区域的大部分或全部销售额。因此，我们不能确定我们是否会及时或根本不确定我们是否会在美国以外的市场谈判令人满意的报销或定价率，或者即使我们成功地获得了令人满意的承保和报销，我们也可能无法维持这样的承保和报销，或者可能面临付款人向医生和其他提供者付款的及时性或确定性方面的挑战，这将对我们在美国以外的商业化努力产生重大和不利的影响。此外，尽管在这种努力中部署了熟练和有经验的人员, 作为一个组织，我们在美国以外的定价和报销制度方面经验有限，外国制度多种多样且复杂，这可能会阻碍我们及时或根本不能有效地建立令人满意的定价、覆盖和报销水平。

我们无法控制的因素可能会使Vascepa更难获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的市场认可，达到足以满足我们对商业成功的期望的水平。

2013年1月，我们根据美国食品和药物管理局对我们的海洋适应症的批准推出了华赛普，作为饮食的补充，用于降低患有严重(TG500 mg/dL)高甘油三酯血症的成年患者的甘油三酯水平。甘油三酯水平非常高的管理指南建议，降低这类患者的甘油三酯水平的主要目标是降低急性胰腺炎的风险。这类患者的次要目标是降低心血管风险。Vascepa对严重高甘油三酯血症患者胰腺炎风险的影响尚未确定，我们的美国FDA批准的标签和宣传努力表明了这一事实。

2018年9月，我们公布了Reduce-IT的TOPLINE结果®，或通过EPA干预减少心血管事件的Vascepa心血管结果试验研究。2018年11月，我们宣布了我们的Reduced-IT心血管结果研究的初步结果，证实了背线主要终点结果的相对风险降低了25%，并有多个强有力的疗效证明，包括降低20%的心血管死亡。RECESS-IT是一项多国、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，于2011年11月开始招募。Reduce-IT研究了他汀类药物对控制良好的LDL-C 41-100 mg/dL(基线中值：75 mg/dL)和其他心血管风险因素，包括持续升高的TG 150-499 mg/dL(基线中值：216 mg/dL)的成年人心血管风险的影响。Reduced-IT TOPLINE结果显示，该试验达到了其主要终点，显示出大约25%的相对风险降低，

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具有高度统计学意义(p

2019年12月，美国FDA批准了Vascepa的另一种适应症和标签扩展，作为他汀类药物治疗的辅助药物，以降低TG水平升高(≥150 mg/dL)并已确诊为心血管疾病或糖尿病以及两个或更多其他心血管疾病危险因素的成年患者发生MACE事件的风险。

尽管美国FDA批准了这一适应症，并扩大了Vascepa的标签，但我们可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对这一批准用途的市场接受度，特别是考虑到我们的上诉努力失败。如果Vascepa没有达到足够的接受度，我们可能不会产生足够的产品收入来持续盈利。市场对Vascepa批准的适应症和用途的接受程度将取决于许多因素，包括：

例如，影响处方药市场使用的两个主要因素是其感知的成本效益和在标签上和标签外的不同患者群体中使用的广度。2019年10月，临床和经济审查研究所(ICER)发布了关于Vascepa的临床有效性和经济影响的最终证据报告。该报告的结论是，根据该组织的价值评估框架，Vascepa甚至轻松达到了最严格的“成本效益门槛，因此代表着高的长期性价比”。作为ICER分析Reduce-IT数据的公开会议的一部分，ICER审查委员会讨论了是否应该考虑根据Reduce-IT将Vascepa用作他汀类药物治疗的附加药物，而不是仅用于他汀类药物治疗后甘油三酯水平持续升高的患者，ICER定义的甘油三酯水平至少为135 mg/dL。作为他汀类药物的补充使用，通常代表着比Reduce-IT研究中研究的患者人数更多，也比美国FDA批准的标签涵盖的患者人数更多。相比之下，美国FDA批准的Vascepa标签反映了一些限制，例如在他汀类药物治疗后甘油三酯水平持续升高的患者中使用，定义为甘油三酯水平至少150 mg/dL，以及旨在确保获准使用的患者群体具有足够高的心血管风险的特定标准。虽然开处方的医生的临床判断是决定一种药物在美国的使用广度的最重要因素，而且往往会导致

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在患者群体中，超出美国FDA标签的处方，美国FDA批准的标签，与临床试验中研究的患者群体更紧密地联系在一起，可能会限制总体使用，并可能使报销变得更加困难。

由于疫情的影响继续对我们的业务造成负面影响，正在进行的新冠肺炎疫情造成的业务中断的持续规模、范围和持续时间尚不确定。

新冠肺炎的全球传播在医疗、社会、供应和经济基础设施方面造成了显著的波动、不确定性和中断。冠状病毒大流行将在多大程度上继续影响我们的业务、运营和财务业绩，将取决于许多我们可能无法准确预测或计划的不断变化的因素，包括：

为了遵守在不同地区实施的旅行限制、社会距离、隔离和其他遏制措施，我们于2020年3月暂停了现场面对面互动。尽管到2020年夏末，我们几乎所有的外勤人员都有能力按照国家和地方指导的方式恢复与客户面对面的互动，但对这种互动施加了限制。随着疫苗变种的出现和疫苗方案的发展，面对面的互动对我们来说很难预测，患者去医生办公室的数量和接受血液测试的患者数量仍大大低于新冠肺炎之前的水平。2021年9月，为了优化提供商参与度和推动美国对华赛普的需求，并应对新冠肺炎带来的不断变化的动态，我们宣布了我们的入市战略，其中包括与医疗保健提供商的全方位沟通。围绕新冠肺炎的情况因地域而异，并随着时间的推移而变化，新冠肺炎病例中持续存在复发的风险，并在不同的地理位置重新制定方案，因为疫苗对各种毒株的效力仍不确定。虽然我们用虚拟外展和全方位渠道平台补充了这些面对面的互动，但这些努力可能没有传统的面对面互动那么有影响力。具体地说，通过互联网或其他渠道接触医疗保健专业人员可能没有面对面的互动那么有成效。

虽然我们有一个地理多元化的Vascepa供应链，并相信我们手头有足够的库存在美国各地的药店和其他批准销售的市场，以及在与我们的供应商制造的不同阶段，但疫情的全球传播和控制措施是前所未有的，可能会对我们供应链中各个点的Vascepa的可用性产生负面影响，包括限制新供应商接受检查的能力，这将对我们的业务产生重大和不利的影响。自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗已获得美国FDA的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年《国防生产法》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的商业产品所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致我们的商业供应出现问题

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与冠状病毒大流行相关的干扰也可能推迟确定我们寻求法律补救的能力的时机，因为旅行、业务资源和人员中断或缓慢恢复到大流行前的水平，就我们的努力和能力而言，以及我们的顾问和法院的努力和能力。与冠状病毒大流行相关的干扰可能会推迟VAZKEPA在欧洲启动商业化的后续步骤的潜在时间，包括在欧洲招聘更多员工的计划。此外，新冠肺炎已经并可能继续限制我们与医疗保健专业人员接触，以帮助教育他们关于VAZKEPA的知识，以便他们更有可能给他们的高危患者开这种药。而且，与我们在美国的经验类似，新冠肺炎的影响和社会距离的考虑可能会降低高危患者寻求非紧急预防性医疗的频率。

与任何心血管结果试验一样，随着时间的推移，国际监管机构或以其他方式对与Reduct-IT相关的进一步数据评估可能会产生更多有用的信息，以更好地了解研究结果。如果额外的数据或相关的解释不符合预期，人们对Reduced-IT结果和Vascepa收入潜力的看法可能会受到影响，我们的股价可能会下跌。

2019年12月，美国FDA批准了Vascepa的另一种适应症和标签扩展，作为他汀类药物治疗的辅助药物，以降低TG水平升高(≥150 mg/dL)并已确诊为心血管疾病或糖尿病以及两个或更多其他心血管疾病危险因素的成年患者发生MACE事件的风险。尽管美国FDA已经根据Reduce-IT结果批准了Vascepa用于这种扩展的标签和适应症，但国际监管机构或其他方面的额外数据评估可能会产生更多有用的信息，以便更好地了解研究结果。一般来说，足以传达试验结果全貌的试验数据评估可能需要数年时间才能完成和公布。当新数据被评估、发布或提交时，它可能会超出、匹配或不符合投资者的预期。

此外，同一组数据有时可以被解读为不同的结论。例如，加拿大卫生部批准了一种基于Reduct-IT数据的适应症，该适应症在某些方面与美国FDA和欧洲委员会批准的不同。根据相同的数据，后续监管批准的范围(如果有的话)也可能有所不同。对数据或新数据的不同解释可能会影响公众和医学界对Reduced-IT的整体疗效和安全性数据的看法。

美国和欧洲以外的监管机构和医疗指南委员会可能会考虑以下附加因素，这些因素可能会导致对Reduced-IT的整体疗效和安全性数据的评估不同于美国FDA或EC的数据：

如果美国和欧洲以外的监管机构和医疗指南委员会得出的结论与美国FDA或欧盟委员会的结论不同，美国FDA或欧盟委员会可以重新评估其关于Vascepa安全性和有效性的结论。同样，如果不时发布的更多数据或分析不符合预期，对Reduct-IT结果的看法以及Vascepa的感知和实际价值可能会受到影响。在这些情况下，我们的收入和业务可能会受到影响，我们的股价可能会大幅下跌。

正在进行的临床试验或新的临床数据涉及Vascepa和类似的中到高剂量的二十碳五烯酸或二十碳五烯酸或二十碳五烯酸乙酯，可能会影响公众对Vascepa的临床概况以及Vascepa的商业和监管前景的看法。

正在进行的中到高剂量的Vascepa和二十碳五烯酸乙酯或类似的二十碳五烯酸产品的试验可能会提供关于Vascepa的效果及其商业和监管前景的进一步信息。

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例如，评估他汀类药物和EPA联合疗法二级预防效果的随机试验(REPORT-EPA；UMIN临床试验注册号，UMIN000012069)是一项对接受他汀类药物降低低密度脂蛋白治疗的日本慢性冠状动脉疾病患者进行的研究。患者将被随机分为对照组(标准治疗)或EPA组(标准治疗加1.8克/天的二十碳五烯酸)，以检查与华赛普不同的二十碳五烯酸乙基制剂对心血管事件发生率的影响。还将研究EPA与花生四烯酸的比例与事件发生率之间的关系。这项研究的结果预计在2022年下半年，尽管研究和结果不在公司的控制之下，可能会因新冠肺炎的影响而推迟。

2020年11月，我们宣布了由我们在中国的合作伙伴Eddingpharm(Asia)澳门离岸商业有限公司(简称EDING)进行的Vascepa第三阶段临床试验的具有统计学意义的TOPLINE结果，该试验研究了Vascepa用于治疗甘油三酯非常高(≥为500 mg/dL)的患者。尽管这样的结果与Marine研究的结果相似，但在这个市场上可能需要额外的临床开发努力，以证明Vascepa在减少具有持续心血管风险的中国患者的主要不良心血管事件方面的有效性。

我们还资助了关于在新冠肺炎感染环境中使用华赛普的调查性研究。2020年12月12日，我们在2020年国家脂质协会科学会议上宣布了心脏链接-9试验的阳性临床结果，这是在新冠肺炎感染的门诊患者中进行的防腐剂研究的第一个结果。研究人员在阿根廷发起的名为Prepare-IT-1的研究结果由欧洲心脏病学会的首席试验调查员于2021年8月29日提交，结果不符合主要和/或其他研究终点。研究人员在阿根廷发起的名为Prepare-IT-2的研究结果由首席试验调查员于2021年11月在美国心脏协会科学会议上提交，结果不符合主要和/或其他研究终点。另一项名为缓解的调查研究的结果预计将在明年公布。

如果其中一项或多项研究的结果不符合预期，人们对Vascepa现有临床结果的看法可能会受到影响，例如Marine或Read-IT，或者对Vascepa的临床概况和商业价值及其监管地位的看法可能会受到影响。如果发生这种情况，我们的收入和业务可能会受到影响，我们的股价可能会大幅下跌。

我们目前和计划中的商业化努力可能不会成功增加Vascepa在美国的销售。

如果我们不能成功地保持一支规模适合我们在美国市场营销和销售的销售队伍，包括我们的进入市场战略，包括我们的全方位渠道方法和减少的销售队伍，我们的预期收入或我们的费用可能会受到实质性的负面影响，我们可能无法获得盈利，可能需要削减研发活动或实施其他成本控制措施，或者我们可能需要筹集额外的资金，这可能会导致大幅稀释或对我们的业务施加相当大的限制。

考虑到与新冠肺炎相关的动态，我们无法预测我们何时能够大幅恢复并持续我们的业务努力。虽然我们用虚拟推广补充了传统的面对面互动，包括我们的全方位渠道平台，但这些努力可能没有面对面互动那么成功。具体地说，通过数字或其他渠道接触医疗保健专业人员，在推广Vascepa的使用方面可能没有面对面的互动那么有成效。在美国，2020年7月，我们发起了有史以来第一次针对Vascepa的直接面向消费者的促销活动，展示了在降低高危患者持续心血管风险患者的心血管风险方面的成果。2020年9月，我们启动了一项新的全国性电视广告活动，与我们扩大的宣传活动相关，并进一步补充了额外的数字、护理点和其他形式的医疗保健专业人员和患者教育推广活动。由于新冠肺炎对美国大部分地区的影响在2020年第四季度恶化，我们暂停了华赛普的电视宣传，因为我们认为鉴于新冠肺炎疫情对患者就诊的影响，成本并不充分。在2021年期间，我们投资了一项有限的直接面向消费者的活动，包括基于电视、数字和社交媒体的促销活动，以继续提高消费者对华赛普的认识，并发起了一项教育活动。我现在很清楚了，以帮助医生和患者更多地了解Vascepa和非诺贝特之间的区别，以降低心血管风险。这样的努力代价高昂，而且不能保证它们会在不久的将来导致Vascepa处方和销售额的增加，或者根本不会。

我们推广和供应Vascepa受到监管审查和相关风险的影响。

美国FDA和美国政府对联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)的解释是，制药公司推广其美国FDA批准的产品用于未经美国FDA批准的用途是非法的。根据FDCA和FCA，营销药品用于标签外用途或适应症的公司将面临相关的代价高昂的诉讼、刑事处罚和民事责任。然而，过去几年的判例法质疑美国政府，包括美国FDA，能够并愿意寻求阻止与美国FDA批准的产品(如Vascepa)的标签外使用有关的真实和非误导性言论。

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2015年5月，我们和一群独立医生对美国FDA提起诉讼，要求联邦法院宣布允许我们和我们的代理向医疗保健专业人员推广Vascepa在主要人群中的使用，并宣传Vascepa降低心血管疾病风险的潜力，只要宣传是真实和无误导性的。Vascepa的这种使用反映了当时公认的医疗实践，但没有得到美国FDA的批准，因此不在当时美国FDA批准的该药物标签的覆盖范围内。根据FDCA，美国FDA通常认为推广非标签使用是非法的。诉讼的标题是Amarin Pharma，Inc.等五、食品药品监督管理局等。，119 F.Supp.3D196(S.D.N.Y.2015)，提交给纽约南区美国地区法院。在诉讼中，我们主要争辩说，根据美国宪法第一修正案中适用的言论自由条款，美国FDA限制非标签宣传真实和非误导性信息的规定是违宪的，该条款适用于我们提议的Vascepa推广。诉讼中的医生定期治疗有心血管疾病风险的患者，正如起诉书所称，他们有权从阿马林那里获得真实和非误导性的信息。这起诉讼的原则是，消息灵通的医生为他们的患者做出更好的治疗决定。美国FDA反对这起诉讼，但没有质疑受试者锚临床试验数据(其安全性数据已经和目前在美国FDA批准的Vascepa标签中)或与Vascepa相关的同行评议研究以及降低心血管风险的可能性的真实性。

2015年8月，通过法院的宣告性判决，我们在这起诉讼中获得了初步救济，该判决确认我们可以进行真实和非误导性的演讲，向医疗专业人员宣传Vascepa的非标签使用，即治疗甘油三酯持续偏高的患者，并且此类言论可能不会构成FDCA下的品牌错误行动的基础。2015年8月，我们开始在本法庭声明允许的情况下，向美国的医疗保健专业人员传达海洋标志以外的促销信息。美国FDA没有对法院的裁决提出上诉。2016年3月，我们解决了这起诉讼，美国FDA和美国政府同意遵守联邦法院命令的结论，即我们可以发表真实和非误导性的言论，宣传Vascepa的非标签使用，我们建议向医疗保健专业人员做出的某些陈述和披露是真实的和非误导性的。作为和解协议的一部分，正如法院意见所表达的那样，鉴于科学和医学的动态本质是知识的不断进步，而且随着新研究和新数据的获得，公平和平衡的声明有一天可能在未来变得不完整或具有误导性，我们同意我们有责任确保我们关于非标签使用Vascepa的通信保持真实和非误导性，与联邦法院的裁决一致。

虽然我们相信，根据适用法律，我们现在可以更广泛地推广Vascepa，但美国FDA批准的Vascepa标签并没有因这起诉讼和和解而改变，也不需要政府或其他第三方承保或报销根据法庭声明促进的Vascepa的非标签使用。除了传统上被认为是基于我们基于Reduct-IT结果的Vascepa扩展标签的标签上的声明外，我们还以我们认为真实且不具误导性的方式主动传达与Vascepa相关的信息，从而受到美国宪法第一修正案言论自由条款的保护。

生物技术和制药行业的促销活动通常受到相当大的监管审查，即使我们在这起诉讼中获得最终和解的好处，我们的努力也可能受到更严格的审查，以确保我们的促销活动保持在和解协议涵盖的范围内。例如，根据和解协议，我们仍有责任确保我们的言论是真实和无误导性的，这要受到相当大的判断。我们、美国FDA、美国政府、我们的竞争对手和其他相关方可能不会就我们宣传材料的真实性和非误导性达成一致。联邦和州政府或机构也可能寻求其他方法来阻止我们宣传未经批准的有关华赛普的真实和非误导性信息。

2020年6月，我们收到美国司法部(DoJ)的民事调查要求(CID)，通知我们司法部正在调查从2015年1月1日至今，我们的促销演讲者计划和共同支付豁免计划的某些方面是否违反了美国反回扣法规和美国民事虚假索赔法案(FCA)，涉及我们和我们之前的联合营销合作伙伴KOVA PharmPharmticals America，Inc.或KOVA America销售和营销Vascepa。同样，在2021年3月，美国联邦贸易委员会(FTC)向我们发出了CID，涉及FTC对我们是否已经或正在从事与Vascepa有关的反竞争行为或不公平竞争方法的调查。纽约州总检察长也同样就FTC CID关注的同一主题向我们发出了传票。调查要求我们出示文件，并回答与特定时间段有关的书面问题或质询。我们正在与政府合作。我们无法预测这些调查将于何时解决，调查结果或它们对我们业务的潜在影响。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了美国反回扣法规、FCA或反垄断法规，我们可能会面临巨额的民事和刑事罚款和处罚。

如果我们的促销活动或其他业务通过现有或新的解释被发现违反了任何法律或政府规定，我们可能会面临旷日持久的诉讼、处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及我们业务的缩减或重组。此外，如果政府各方或我们的竞争对手将我们的索赔视为

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如果是误导性的或虚假的，我们可能会受到基于公平竞争法规的责任，例如《拉纳姆法案》。任何有关我们的促销活动不真实或误导性的指控，甚至是毫无根据的指控，都可能造成声誉损害，并对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们可能无法有效地与竞争对手的药品竞争。

生物技术和制药行业竞争激烈。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品相似的产品的研究和开发。寻求开发类似于我们产品的产品和疗法的公司数量可能会增加。其中许多公司以及其他现有或潜在的竞争对手可能比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，并可能更有能力开发、制造和销售产品。这些公司可能会开发和推出与我们竞争、比我们更有效或更好的产品和工艺。此外，可能开发的其他技术或产品具有完全不同的方法或方法来实现我们产品的预期目的，这可能会使我们的技术和产品失去竞争力或过时。

我们的竞争对手包括久负盛名的大型制药和仿制药公司、特种和仿制药销售和营销公司以及专业的心血管治疗公司。随着Hikma于2020年11月在美国推出Vascepa的仿制药，Reddy博士于2021年6月推出Vascepa的仿制药，Apotex将于2022年1月推出更多仿制药，我们投资于市场教育以发展市场可能不可行，我们在业务的几个方面保持当前促销努力和吸引有利商业条款的能力可能会受到不利影响，因为我们面临日益激烈的仿制药竞争，或者如果我们推出自己的仿制药版本。

Woodward Pharma Services LLC目前销售Lovaza®，该公司于2021年第三季度从葛兰素史克手中收购。Lovaza是一种仅限处方的omega-3脂肪酸，适用于严重的高甘油三酯血症患者，于2004年获得美国FDA的批准，并于2005年在美国上市。Lovaza在美国有多种仿制药版本。其他拥有竞争产品的大公司包括AbbVie，Inc.，该公司目前销售Tricor®和Trilipix®用于治疗重度高甘油三酯血症和NIASPAN®，主要用于提高高密度脂蛋白胆固醇，但也用于降低甘油三酯。Tricor、Trilipix和Niaspan的多种仿制药版本也在美国上市。我们在美国FDA批准的指示用途上与这些药物竞争，特别是这些药物的多种低成本仿制药，尽管此类产品在他汀类药物治疗的基础上没有获得美国FDA的批准来降低心血管风险。

此外，2014年4月，由Trygg Pharma AS开发的Omtryg(omega-3-酸性乙酯A)胶囊，一种omega-3的游离脂肪酸形式(由50%EPA和40%DHA组成)，获得了美国FDA治疗严重高甘油三酯血症的批准。Omtryg尚未商业化推出，但随时可能推出。

阿斯利康进行了一项长期结果研究，以评估使用Epanova降低患有高甘油三酯血症的心血管高危患者的他汀类药物残留风险。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照(玉米油)的平行分组设计，据信已纳入约1.3万名患有高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白且心血管疾病风险较高的患者，随机分为玉米油+他汀组或Epanova+他汀组，每天一次。2020年1月13日，在一个独立的数据监测委员会的建议下，阿斯利康决定结束STIMENCE试验，因为它显示出对患有混合性血脂异常的患者有好处的可能性很低，这些患者患心血管疾病的风险增加。2020年11月，在AHA的科学会议上公布了来自STERENCE试验的完整数据，证实Epanova未能达到降低心血管风险的主要终点，并于2020年12月发表在美国医学会杂志(JAMA)上。此外，2017年3月，和和研究所(日本和和株式会社的子公司)启动了一项名为《突出检查培马贝特(实验名称K-877)在减少伴有高甘油三酯血症的II型糖尿病患者心血管事件中的作用》的3期心血管结果试验。科瓦研究所公开估计研究将于2022年5月完成，如果成功，美国监管机构预计将在2023年年中批准这项研究。

2018年，完成了两项关于omega-3混合物的结果研究，这两项研究都未能实现其降低心血管风险的主要终点，并发表了两项荟萃分析，表明omega-3混合物在降低心血管风险方面无效。这些不合格结果研究和分析的结果，虽然不是用Vascepa进行的，但可能会对Vascepa的销售产生负面影响。例如，维生素D和omega-3试验的结果，或称VITAL，在2018年11月10日AHA 2018年科学会议上展示Reduct-IT结果之前宣布，未能实现其降低心血管事件的主要终点。VITAL是由美国国立卫生研究院资助的一项随机、双盲、安慰剂对照、2x2因子试验，每天服用2000国际单位的维生素D3和每天1克的omega-3脂肪酸混合物补充剂(Lovaza)，用于癌症和心血管疾病的一级预防。美国全国队列中有25874名成年人，他们没有被选为心血管或癌症风险增加的对象。

同样，在2018年，糖尿病心血管事件研究(ASCEND)试验的结果公布，显示omega-3脂肪酸混合物每天1克的结果可以忽略不计。Ascend是一项由英国心脏基金会资助的2x2析因设计随机研究，旨在评估阿司匹林每天100毫克与安慰剂和单独使用欧米茄-3脂肪酸混合物每天1克

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与安慰剂相比，在全国性的英国或英国，超过15,000名没有ASCVD的糖尿病患者的队列中，降低了心血管事件的风险。

在2018年由Cochrane基金会提交并单独发表在JAMA上的一项荟萃分析中，对其他omega-3研究进行了评估。与VITAL和ASCEND研究类似，这些omega-3荟萃分析中的大多数研究都是omega-3混合物，包括DHA，而且大多数是与饮食补充相关的相对较低剂量的omega-3研究和/或他们研究的是相对低风险的患者群体。在日本进行的JELIS研究是一个例外，该研究对高纯度的EPA进行了研究，该研究显示了积极的结果益处，但在应用于更广泛的人群方面存在重大限制。这种omega-3混合物研究的负面结果可能会对包括Vascepa在内的omega-3的总体使用造成误导性印象，尽管Reduct-IT呈阳性结果，并且Vascepa及其高剂量方案中含有高纯度和稳定的EPA活性成分。

最近，在2020年，另一项名为OMEMI的北欧试验未能证明使用omega-3脂肪酸混合物可以减少心血管事件。OMEMI是一项由研究人员发起的多中心随机临床试验，旨在评估老年患者(70-82岁)近期心肌梗死患者每日服用omega-3脂肪酸与安慰剂的疗效。患者在标准护理的基础上，每天接受1.8克omega-3脂肪酸(930 mg EPA和660 mg DH)或安慰剂(玉米油)的治疗。2020年11月在AHA科学会议上公布的结果显示，在复合主要终点(非致命性心肌梗死、非计划内血管重建、中风、因心力衰竭住院或全因死亡)方面，治疗组之间的心血管事件没有显著差异，两年后该终点的各个组成部分也没有显著差异。

Matinas BioPharma，Inc.，或称Matinas，正在开发一种基于omega-3的疗法(MAT9001)，用于治疗严重的高甘油三酯血症和混合性血脂异常。2014年第四季度，Matinas向美国FDA提交了一份IND申请，要求进行一项治疗严重高甘油三酯血症的人体研究，并于2015年6月宣布TOPLINE结果以其头对头比较的短期药代动力学和药效学研究在不符合条件的患者中进行MAT9001与Vascepa的比较研究美国FDA批准的Vascepa标签，并提供了基于生物标记物修改的结果，而没有结果数据。2017年9月，Matinas宣布将寻找合作公司来开发MAT9001并将其商业化。2019年3月，Matinas宣布，公开发行普通股的净收益将用于MAT9001的开发活动。2020年3月，Matinas宣布，它在2020年第一季度完成了一项比较临床桥接生物利用度研究和一项为期90天的比较毒理学研究的生活部分的临床剂量。这两项研究都是为了支持计划中的505(B)(2)登记途径。今年3月，Matinas还启动了另一项针对甘油三酯升高(150-499 mg/dL)患者的第二阶段正面药代动力学和药效学研究Enhance-IT，而该研究因新冠肺炎大流行在2020年第一季度暂停，6月恢复登记，并于2020年8月完成。2021年第一季度，Matinas宣布了Enhance-IT研究的TOPLINE结果，指出LYPDISO或MAT9001在PD人群中甘油三酯从基线到治疗结束的变化百分比的主要终点上不符合Vascepa的统计意义。Enhance-IT的一个关键次要终点是血液中二十碳五烯酸水平的测量，这被视为确定降低心血管风险的关键替代标记物。在Enhance-IT中，服用LYPDISO的患者的血浆EPA浓度显著高于服用Vascepa的患者，与Vascepa相比，基线EPA水平的变化相对增加了46%。Matinas公司宣布，Enhance-IT的结果表明LYPDISO作为一种降低心血管风险的药物具有潜力，并宣布它正在寻求外部合作伙伴关系，以进一步开发用于心血管结果指示的LYPDISO。结果, Matinas不再计划寻求治疗重度HTG的适应症，而是专注于更广泛的心血管风险降低适应症。

2018年6月，NeuroBo制药公司(以前名为Gphaire治疗公司)宣布，其候选药物GemCabene在严重高甘油三酯血症患者中的2b期试验或Indigo-1的Topline结果呈阳性。GemCabene是一种每日一次的口服药片，适用于一些高胆固醇血症人群和严重的高甘油三酯血症人群。2018年8月，美国FDA要求格菲尔在开始任何进一步的临床试验之前进行额外的长期毒性研究，从而有效地将GemCabene置于临床搁置状态。2020年3月，NeuroBo宣布完成了所要求的研究，2020年5月，该公司宣布收到美国FDA的书面通知，称针对重度HTG的GemCabene临床开发计划仍处于部分临床搁置状态。2019年6月，格菲尔宣布了家族性部分性脂营养不良(FPL)/NASH的2期试验的顶级临床结果，在该试验中，GemCabene在子组患者中安全地达到了主要终点。ASCVD患者中纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)和非家族性高胆固醇血症的3期研究正在计划中。NeuroBO目前正在评估GemCabene作为新冠肺炎的急性治疗方法。

非洲免疫有限公司有一种口服小分子候选药物epeleuton(DS-102)，正在开发中，用于治疗肝脏、肺和代谢系统的多种疾病，包括高甘油三酯血症和降低心血管风险。目前，针对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的第二阶段临床试验正在进行中，并计划在美国进行高甘油三酯血症和2型糖尿病(Triage)的临床试验。2019年11月，非洲免疫有限公司宣布了对非酒精性脂肪肝患者进行的表白蛋白第二阶段探索性研究的积极结果，在该研究中，表白蛋白分子降低了甘油三酯。

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改善血糖控制，减少炎症标志物。2020年8月，非洲免疫组织报告了非酒精性脂肪性肝病患者使用依普利通的Ph2a研究结果。尽管Eleuton未能达到主要终点以显示对肝酶升高的影响，但它显示出显著降低甘油三酯、HbA1c和降低心血管风险的潜力。2020年9月，非洲免疫公司宣布开始在代谢综合征患者中使用Epeleuton进行甘油三酯和血糖控制，或称Triage，这是一项针对患有高甘油三酯和2型糖尿病的患者进行的IIb期研究，目的是评估口服EPeluton胶囊与安慰剂治疗高甘油三酯血症和2型糖尿病的安全性和有效性。结果预计将在2022年第三季度公布。

根据美国FDA之前的沟通，包括与其审查Vascepa锚定适应症相关的沟通，我们的理解是，美国FDA不准备批准任何基于生物标记物修改的治疗心血管风险的疗法，而没有心血管结局研究数据，根据情况，潜在的降低低密度脂蛋白-胆固醇的疗法除外。特别是，我们的理解是，美国FDA不准备批准任何主要基于证明甘油三酯水平降低的数据的治疗。在我们看来，美国食品和药物管理局的这一立场没有改变，特别是考虑到在RECLUTE-IT研究中显示的积极益处与甘油三酯水平之间的显著独立性，以及从REDUTE-IT研究中获得的好处，支持Vascepa的积极效果是Vascepa独有的，并超出了降低甘油三酯的范围。如果美国FDA改变这一立场，可能会对我们产生负面影响，因为它会使其他产品更容易实现心血管风险降低的适应症，而不需要事先进行漫长而昂贵的心血管结果研究。

Vascepa还面临着来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。这类产品被美国FDA归类为食品，而不是处方药或非处方药。在这方面，美国以外的大多数监管制度都是类似的。这类产品的一些推广者拥有比我们更多的资源，在促销声明或制造质量、一致性和随后的产品稳定性方面，不受与处方药相同的标准的限制。我们已经成功地对试图利用Reduct-IT结果来推广其产品的补充剂制造商采取了成功的法律行动。然而，无论临床研究结果和其他科学数据如何，我们不能确定医生和药剂师是否会将美国FDA批准的、仅限处方的状态、仅限EPA的Vascepa纯度和稳定性或美国FDA的严格监管视为相对于omega-3膳食补充剂的显著优势。

虽然VAZKEPA目前是欧洲唯一一种被批准用于在REDe-IT研究的高危患者中降低心血管风险的药物，而且与美国一样，加拿大和中东目前没有其他直接竞争对手，但我们的竞争对手包括大型、成熟和经验丰富的制药公司、特种和仿制药公司、营销公司和专门的心血管治疗公司，我们没有在美国以外将产品自我商业化的经验。

最近的心血管结果试验和荟萃分析显示，含有DHA的低剂量和高剂量omega-3脂肪酸混合物对接受包括他汀类药物在内的现代药物治疗的患者没有实质性的好处。由于低剂量omega-3 CV结果试验失败，欧洲监管机构得出结论，omega-3脂肪酸药物(特别是Lovaza®/Omacor®)每天1克的剂量对于预防心脏病发作患者的进一步事件并不有效。每天研究4克的omega-3混合物的强度试验也未能证明对心血管有益。

随着仿制药公司的竞争对手寻求在美国和其他地方与仿制的Vascepa竞争，我们可能会面临更多的专利挑战和更多的专利诉讼。

经1984年修订的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》修订的FDCA允许美国FDA批准Vascepa等品牌药物的仿制药的ANDA。我们将仿制药申请过程称为“ANDA过程”。ANDA流程允许竞争对手的公司获得与批准的品牌药物具有相同活性成分、剂型、强度、给药途径和标签的药物产品的上市批准，但不必进行和提交临床研究以确定拟议仿制药的安全性和有效性。代替这种临床研究，ANDA申请者需要提交数据，证明其产品与品牌产品生物等效性，通常基于药代动力学研究。

作为获得美国FDA批准对先前由美国FDA批准的产品进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA(作为Hatch-Waxman修正案的一部分制定)第505(B)(2)条提交新药申请或NDA。这项法律规定允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或不是为申请人进行的研究，并且申请人没有从数据所有者那里获得参考权的情况下提交保密协议。Hatch-Waxman修正案允许申请人依赖美国FDA对已获得美国FDA批准的药物的安全性和有效性的调查结果，该药物是基于其他人进行的临床前或临床研究得出的。除了依赖美国FDA先前对参考药物产品的安全性和有效性的调查结果外，美国FDA还可能要求公司进行额外的临床前或临床研究，以支持对参考产品的修改获得批准。

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如果品牌产品的仿制版本或第505(B)(2)条的申请依赖于美国FDA先前对先前批准的产品的安全性和有效性(包括其替代强度)的发现，则申请人必须向美国FDA证明美国FDA出版物中所列参考产品的任何专利，该专利被称为“已批准的药物产品与治疗等效性评估”，或称为“橙皮书”。具体而言，申请人必须在申请书中证明：

《哈奇-瓦克斯曼修正案》要求，如果药品的申请人全部或部分依赖于美国FDA对Vascepa的事先批准，则如果申请人寻求在要求Vascepa并列在Orange Book中的专利到期之前销售其产品，则必须将其申请通知我们，即“第四款”通知。根据Hatch-Waxman修正案，在仿制药公司收到美国FDA的确认信之前，不得根据Hatch-Waxman修正案发出真正的第四款通知，确认其ANDA足够完整，可以进行实质性审查。

第四款通知需要包含详细的事实和法律声明，解释申请人认为建议的产品没有侵犯我们的专利或相关专利无效或两者兼而有之的依据。在收到有效通知后，品牌产品制造商可以选择在收到每个通知之日起45天内，向联邦地区法院提起专利侵权诉讼，起诉任何寻求批准其产品的仿制药公司。如果此类诉讼在这45天内开始，《哈奇-瓦克斯曼修正案》规定，美国FDA有权在30个月内对提议的仿制药给予最终批准，这一期限从收到第四款通知之日开始。一般而言，在根据产品的法规排他性地位为品牌产品提交通用申请的一段时间内，如果在提交完整的ANDA申请(不包括对申请的修正或补充)的日期之前，Orange Book中没有列出任何专利，则ANDA申请可由美国FDA批准，而不考虑暂缓执行。对于有权获得五年独家地位的产品，Hatch-Waxman修正案规定，如果品牌产品包含对Orange Book中列出的专利无效或未侵权的证明，则ANDA申请可在美国FDA批准品牌产品四年后提交。在这种情况下，30个月的逗留期限从五年专营期结束时开始。如果任何一方在诉讼中不合作，法定暂缓可以缩短或延长，如果法院在不到30个月的时间内做出裁决，法定暂缓可以终止。如果诉讼在30个月期限届满前得到有利于ANDA申请人的解决, 延期将立即取消，美国FDA对该申请的审查可能会完成。这类诉讼往往既耗时又昂贵，如果此类专利得不到支持，或者如果发现仿制药竞争者没有侵犯此类专利，可能会导致仿制药竞争。

除了上述ANDA专利诉讼外，我们还可能面临与《橙书》中与Reduced-IT研究相关的专利相关的专利诉讼。根据Hatch-Waxman修正案，对于含有先前已批准的活性部分的药物产品，通常授予三年的专营期，例如，当申请包含赞助商进行的对批准申请至关重要的新临床研究(生物利用度研究除外)的报告时。因此，我们获得了三年的独家经营权，这与我们的sNDA对Reduced-IT研究结果的批准有关。这种为期三年的排他性保护禁止美国FDA批准ANDA的上市申请，ANDA是美国FDA认为具有与Vascepa相同的批准条件(例如，相同的适应症和/或其他使用条件)的候选产品，或提交给美国FDA的以Vascepa为参考产品的505(B)(2)NDA，直到2022年12月13日，即自美国FDA批准Read-IT sNDA之日起三年。虽然这三年的排他性通常会阻止在这段时间内根据我们的Read-IT指示进行此类批准，但这并不排除基于我们的海洋指示的ANDA的试探性或最终批准。在三年的专营期内，美国FDA可能会接受并开始对此类与减少IT相关的申请进行审查。这种为期三年的独家授权并不能阻止一家公司在此期间质疑Reduced-IT专利的有效性。这种为期三年的排他性也可能不会阻止美国FDA批准只依赖自己的数据来支持变化或创新的保密协议。监管排他性是对与Vascepa相关的已颁发专利提供的排他性的补充。

我们还可能通过一种称为各方间审查的程序，面临对我们专利有效性的挑战。缔约方间审查是通过美国专利商标局的专利审判和上诉委员会进行的审判程序。这样的诉讼可以在法定的一年窗口内由送达与ANDA申请有关的侵权投诉触发，或在任何时候由未收到投诉的实体提起。这类程序可以审查专利中一项或多项权利要求的可专利性，审查的依据是具体的实质性理由，例如根据某些现有技术提出的权利要求是显而易见的指控。

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我们打算大力执行与Vascepa相关的知识产权，但我们无法预测悬而未决的诉讼、任何上诉或任何随后提起的诉讼或各方之间的审查的结果。

一般来说，如果ANDA申请者在ANDA下满足美国FDA对Vascepa仿制药的批准要求，美国FDA可以在Hatch-Waxman 30个月的逗留期和Hatch-Waxman 36个月的监管排他期内暂时批准ANDA。如果ANDA申请人的申请在任何适用于品牌、参考上市药品的排他性到期之前是可批准的，则向ANDA申请人发出暂定批准。临时批准不允许申请人销售仿制药产品，并推迟最终的ANDA批准，直到适用的排他性保护到期。

市场上提供的Vascepa的仿制药，即使只基于海洋适应症，也经常被用来满足该药物任何预期用途的处方。如果任何获得批准的ANDA申请者能够大量供应该产品，仿制药公司就可以在市场上推出Vascepa的仿制药，就像Hikma和Reddy博士分别在2020年11月和2021年6月所做的那样，尽管两家公司的规模都很有限。尽管推出Vascepa的仿制药也会受到任何诉讼和解条款和专利侵权索赔(包括任何新的索赔和可能会受到上诉的索赔)的约束，但提起此类诉讼的成本可能高得令人望而却步，或者可能对我们的资源造成很大限制。

2021年7月9日，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示美国FDA继续澄清和完善仿制药的审批框架，并确定和解决任何阻碍仿制药竞争的努力。

任何程度的仿制药进入都会限制我们在美国的销售，这将对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。此外，即使竞争对手推出仿制药的努力最终不成功，有关此类开发正在进行的看法和/或与此类进展相关的消息或与诉讼结果相关的消息也可能对Vascepa的声誉或我们公司的感知价值和我们的股票价格产生重大影响。此外，仿制药进入市场，无论是否限于其批准的适应症，都可能造成市场混乱，从而导致市场增长总体放缓，无论仿制药进入的净价高于还是低于品牌药物的净价。这种干扰包括零售药店和批发商进入仿制药市场的潜在库存短缺，这可能导致患者处方的填写被推迟或放弃。仿制药的赞助商通常不会为帮助医疗专业人员和高危患者了解新药的市场教育倡议提供资金，这种新药，尤其是最近推出的一种药物，可能会限制整体增长。某些国家对品牌药品的推广施加限制，特别是如果仿制药进入市场的价格低于品牌药品。虽然一些有仿制药竞争的公司选择推出授权的仿制药，以对抗这样的看法，无论是真实的还是想象的，如果推出仿制药更便宜，授权的仿制药通常与减少或取消对相关品牌药物的宣传相一致, 从而限制了市场增长的程度，并可能收缩已实现的市场渗透率的总体规模。虽然授权仿制药可能有利可图，但授权仿制药的市场增长机会可能少于品牌药物的推广，因此我们还没有推出授权仿制药Vascepa。

Vascepa中的活性药物成分制造困难且耗时，通常需要相当高的提前计划和长期财务承诺，以确保在需要时有足够的产能可用，也许并不令人意外的是，据报道，我们的仿制药竞争对手供应有限，其中一家对我们提起诉讼，声称我们从事了与我们建立足够供应满足我们需求相关的反竞争行为，在我们认为是由仿制药竞争对手推动的活动中，政府机构正在调查我们的业务，因为它与Vascepa活性药物成分的供应有关。带有类似指控的消费者诉讼也已被提起。这种动态可能会干扰我们的商业计划。

Vascepa中的活性药物成分制造困难且耗时，通常需要相当提前的规划和长期的财务承诺，以确保在需要时有足够的产能可用。我们投入了十多年的资源和费用，与我们的第三方活性药物成分供应链一起开发技术诀窍、制造工艺和相关的监管批准，帮助我们的供应商在全球范围内满足我们的临床和商业需求。根据Hikma和Reddy‘s博士的声明，生产他们的仿制版本Vascepa所需的Vascepa的有效药物成分供应有限。我们认为，这可能是因为他们对这种脆弱的活性成分缺乏足够的规划、技术诀窍和专业知识。

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按照仿制药行业的惯例，2021年4月27日，Reddy‘s博士在新泽西州美国地区法院地区对我们提起诉讼(案件编号2：21-cv-10309)，指控我们违反了各种反垄断行为，这些行为源于与供应Vascepa活性药物成分有关的反竞争行为。寻求的赔偿包括对雷迪医生、付款人和消费者造成的所谓经济损害的赔偿，三倍的损害赔偿以及其他成本和费用。雷迪也在寻求针对被指控的违规行为的禁令救济。消费者团体随后提起诉讼，声称类似的违规行为，并指控这些被指控的违规行为导致消费者获得更高的价格。这样的诉讼可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。我们相信我们有有效的辩护理由，并将对这些指控进行有力的辩护，但无法预测结果。

我们还收到了美国联邦贸易委员会的民事调查要求和纽约州总检察长的传票，涉及我们在Vascepa中供应活性药物成分的做法。我们认为，政府的这种接触可能是由仿制药竞争对手推动的。政府问询要求我们出示文件，并回答与指定时间段相关的问题。我们正在与这些机构合作。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。我们无法预测这些调查将于何时解决，调查结果或它们对我们业务的潜在影响。如果政府认定我们违反了反垄断法，我们可能会面临巨额民事罚款和处罚。

Vascepa是一种仅限处方的omega-3脂肪酸产品。Omega-3脂肪酸也被其他公司作为非处方膳食补充剂销售。因此，在美国，Vascepa受到非处方药竞争和消费者替代的影响。这种动态也存在于美国以外的市场。

我们唯一的产品，Vascepa，是一种处方形式的EPA，一种乙酯形式的omega-3脂肪酸。甘油三酯形式的omega-3脂肪酸的混合物是各种食物中自然存在的物质，包括富含脂肪的鱼类。Omega-3脂肪酸被其他人以多种化学形式作为非处方膳食补充剂销售。我们不能确定医生和其他供应商是否会认为Vascepa的药用级别、纯度以及已证明的有效性和安全性比未经验证和监管松散的omega-3脂肪酸膳食补充剂具有更好的治疗效果。此外，美国FDA尚未全面执行我们认为某些omega-3脂肪酸产品制造商提出的非法声明，以达到我们认为根据适用法律和法规的适当程度，例如，声称某些经过化学改变的产品是膳食补充剂，以及某些此类产品降低甘油三酯水平或降低心血管风险。

此外，十多年来，在受到某些限制的情况下，美国FDA明确允许销售含有omega-3脂肪酸EPA和/或DHA的补充剂的膳食补充剂制造商直接向消费者提出以下合格的健康声明：支持性但非决定性的研究表明，食用EPA和DHA omega-3脂肪酸可能会降低冠心病的风险。然而，根据美国FDA的执法活动，这些公司不被允许提出暗示或暗示治疗心血管疾病的声明。

这些因素使膳食补充剂在一定程度上与万事达竞争。虽然我们已采取步骤解决这些竞争性问题，并计划继续大力这样做，但我们可能不会成功。

例如，2018年10月29日，我们向美国联邦法院提起了两起诉讼，分别针对不同的膳食补充剂公司，因为它们非法利用Reduced-IT心血管结果研究的结果，虚假和欺骗性地声称其omega-3膳食补充剂产品在降低心血管风险方面有效。这些案件的被告是OMax Health，Inc.和Coromega Company，Inc.。2019年4月，基于我们的案件实力和可用的法律补救措施，OMax和Coromega根据条款解决了这些诉讼，OMax和Coromega同意了我们投诉中的基本上所有要求。根据和解协议，Coromega和OMax同意公开更正他们之前错误地建议Reduct-IT心血管结果试验支持omega-3膳食补充剂的安全性和有效性的声明。每家膳食补充剂公司还承认，根据联邦法律，作为一般事项，膳食补充剂可以合法地销售来补充饮食，但不能合法销售来治疗、缓解或预防心血管疾病等疾病。

同样，2017年8月30日，我们向美国国际贸易委员会(ITC)提起诉讼，起诉含有合成生产的乙酯或再酯化甘油三酯形式的omega-3产品的制造商、进口商和分销商，这些产品含有比DHA或用作膳食补充剂的任何其他单一成分更多的EPA。这起诉讼要求ITC对潜在的不公平竞争方法和涉及在美国进口和销售损害或威胁损害国内行业的物品的不公平行为进行调查。2017年10月，ITC决定不启动我们要求的调查。我们向美国联邦巡回上诉，但法院维持了ITC的裁决。2019年7月30日，我们向美国最高法院提交请愿书，寻求对联邦巡回法院的裁决提出上诉，该请愿书于2019年12月9日被驳回，结束了这起诉讼。我们还与美国FDA就通过公民请愿程序和其他方式合成生产的omega-3产品的主题进行了接触。

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此外，如果Vascepa在保险和提供折扣后的净价显著高于其他公司作为膳食补充剂销售的商用omega-3脂肪酸的价格(由于保险公司没有承保或其他原因)，医生和药剂师可能会推荐这些零售替代品，而不是为Vascepa开处方或填写处方，或者患者可以自己选择服用商用omega-3脂肪酸。此外，保险计划可能会越来越多地实施直接或间接有利于补充剂使用而不是Vascepa的保单。虽然Vascepa的定价与许多竞争疗法相比，甚至在某些情况下低于许多竞争疗法，特别是在考虑到保险覆盖范围的情况下，但这样的定价可能不足以让医疗保健提供者或患者选择Vascepa，而不是选择可能被认为费用更低或更容易获得的替代疗法。如果医疗保健提供者或患者更喜欢膳食补充剂而不是开出Vascepa，我们可能会在如何为产品定价方面受到限制，或者Vascepa的市场接受度可能低于预期，这将对我们的收入和运营结果产生负面影响。

Vascepa销售对我们的商业价值 美国以外的地区可能比我们预期的要小，包括产品报销的充分性，例如在欧洲，这可能会因国家/地区而异，导致潜在的患者准入限制。

不能保证Vascepa在美国以外的市场。例如，尽管我们已获得欧盟委员会批准将VAZKEPA在欧洲商业化，但由于我们预计将通过我们的合作伙伴EDING获得VAZKEPA在中国大陆中国、香港、澳门和台湾或中国地区的上市批准，适用的监管机构可能会对产品的使用、分销或营销条件施加限制，在某些情况下可能会对产品的上市后监督、批准后研究或临床试验施加持续要求。

此外，确保足够的报销对任何治疗药物的商业成功至关重要，美国以外市场上药物的定价和报销水平可能是不可预测的，各国之间的差异很大。在一些外国国家，包括欧洲的主要市场，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品的监管营销批准后，与个别政府当局进行的定价谈判可能需要6至12个月或更长时间。获得偿还所需的时间往往因国家而异，目前无法可靠地预测。在某些欧洲国家，确保产品报销是商业推出的必要条件。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项药物经济学研究，将Vascepa与其他现有疗法的成本效益进行比较。这样的药物经济学研究可能代价高昂，结果也不确定。如果我们的产品无法得到报销、延迟或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。如果Vascepa的定价和报销水平低于我们的预期，那么Vascepa的可负担性和市场准入可能会受到不利影响，因此这些地区的市场潜力将受到影响。

由于负面的商业动态，我们或我们的合作伙伴甚至可能选择不在市场上营销Vascepa，即使在获得监管部门批准后也是如此。此外，对于我们可能在美国以外的地区获得批准的任何适应症，包括在这种批准的适应症中的实际患者数量可能比我们预期的要少。此外，我们可能会通过比美国或我们没有法规或知识产权排他性的司法管辖区更宽松的监管途径，在不同的司法管辖区面临与Vascepa类似或被视为等同的产品的竞争。如果这些市场动态中的任何一个存在，我们产品在这些地区的商业潜力将受到影响。

我们的产品和营销工作受到广泛的审批后政府监管。

一旦候选产品获得美国FDA的上市批准，就需要满足许多批准后的要求。除其他事项外，获得批准的保密协议的持有者必须履行美国FDA和其他监管机构强制执行的定期和其他监测和报告义务，包括监测和报告不良事件以及产品未能达到批准申请中的规格的情况。申请持有人还必须向监管机构提交广告和其他宣传材料，并报告正在进行的临床试验。

关于销售和营销活动，除美国和其他国家/地区的其他适用联邦和地方法律外，广告和促销材料还必须符合美国FDA的规定。我们第一修正案诉讼和和解的结果可能会导致政府审查我们的促销努力，或者以其他方式更密切地监控我们的业务。行业赞助的科学和教育活动也必须符合美国FDA和其他要求。在美国，向医生分发产品样品必须符合美国处方药营销法的要求。生产设施仍受美国FDA的检查，必须继续遵守美国FDA的药品现行良好制造规范要求，即cGMP。申请持有人必须获得美国FDA的批准才能更改产品和制造，具体取决于更改的性质。此外，参与生产和分销批准药品的药品制造商和其他实体将接受美国FDA和州政府机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP要求。

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我们还必须遵守2010年3月颁布的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)下的联邦透明度要求，该法案经《医疗保健和教育协调法案》(Health Care And Education Conciliation Act)修订，或统称为《ACA》，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生和教学医院以及医生所有权和投资利益支付和其他价值转移有关的信息。我们还可能通过我们的客户和合作伙伴直接或间接地受到各种欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于美国反回扣法规、美国FCA和类似的州法律，这些法律除其他外，会影响我们拟议的销售、营销和科学/教育资助计划。我们参加了美国医疗补助药品退税计划、美国退伍军人事务部的联邦供应时间表或FSS，以及其他政府药品计划，因此，我们必须遵守有关报告和付款义务的复杂法律和法规。我们还必须遵守要求，收集和报告与我们的产品相关的不良事件和产品投诉。我们的活动还受美国联邦和州消费者保护法和不正当竞争法的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担重大责任。在其他国家的许多这样的领域也存在类似的要求。

根据情况不同，不符合审批后要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品审批，或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。我们也可能被要求为我们的合作伙伴的不遵守规定负责，例如我们的前联合推广合作伙伴KOWA America。如上所述，2020年6月，我们收到美国司法部的CID通知，司法部正在调查我们在2015年1月1日至今期间的促销演讲者计划和共同支付豁免计划是否违反了美国反回扣法规和美国FCA，涉及我们和我们之前的联合营销合作伙伴KOVA America销售和营销Vascepa。纽约州总检察长也同样就FTC CID关注的同一主题向我们发出了传票。调查要求我们出示文件，并回答与特定时间段有关的书面问题或质询。我们正在与政府合作。我们无法预测这些调查将于何时解决，调查结果或它们对我们业务的潜在影响。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了美国反回扣法规、FCA或反垄断法规，我们可能会面临巨额的民事和刑事罚款和处罚。此外，即使我们遵守美国FDA和其他要求, 有关产品安全性或有效性的新信息可能会导致美国FDA修改或撤回产品批准。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物批准的标签和营销，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。不利的监管行动，无论是批准前还是批准后，都可能导致产品责任索赔，并增加我们的产品责任敞口。我们还必须与其他产品竞争，以获得适用的第三方支付和保险计划下的承保和报销资格。

此外，上述所有因素也可能适用于在美国以外地区获得的任何监管批准。例如，在欧洲，对标签外促销的限制在某些方面比美国更严格，包括涉及与股东的某些沟通的限制。鉴于我们在美国以外的市场营销和产品商业化方面缺乏经验，在某些地区，我们可能需要依赖第三方，如我们在加拿大、中国和中东的合作伙伴，以帮助我们处理任何此类问题，并且我们对此类合作伙伴的控制有限或没有控制权。

美国和外国司法管辖区的医疗保健系统的立法或监管改革可能会影响我们销售Vascepa的盈利能力。

我们单独或与合作伙伴成功地将Vascepa或任何未来产品商业化的能力，在一定程度上将取决于政府和卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人为产品提供保险和报销的程度。美国和外国政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务支付者为控制或降低医疗成本所做的持续努力，可能会对我们为我们的产品设定公平价格的能力以及我们创造收入、实现和保持盈利的能力产生不利影响。请参阅“商业-美国医疗改革和立法“以及“业务-药品定价和报销“了解更多细节。

此外，对于我们来说，从联邦医疗保险和私人付款人那里寻求保险和补偿的过程既耗时又昂贵。我们的产品可能不被认为具有成本效益，政府和第三方私人健康保险覆盖范围和报销可能无法为患者提供我们未来的任何产品，或者足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。我们的运营结果可能会受到ACA以及未来可能颁布或通过的其他医疗改革的不利影响。此外，美国对管理型医疗的日益重视将继续给药品定价带来压力。例如，正在考虑在政府和私人付款人计划中扩大膳食补充剂的使用，以补充或取代药物。此外，成本控制举措可能会降低我们或任何潜在合作伙伴从我们未来的任何产品中获得的价格，并可能对我们的盈利能力产生不利影响。

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这些和类似的监管动态，包括最近Vascepa的仿制药进入市场，以及近期可能推出更多的仿制药，可以 影响我们以商业合理的条款将Vascepa商业化的能力，并限制Vascepa的商业价值。

如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参与了医疗补助药品回扣计划、340B药品定价计划和退伍军人管理局的FSS定价计划。根据联邦医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的所覆盖门诊药物的退款，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下我们的药物的条件。这些退款基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理医疗补助药物退款计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何商业实体的最低价格，计算结果包括所有销售和相关的回扣、折扣和其他价格优惠。我们未能遵守这些价格报告和返点付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

ACA对医疗补助药品退税计划进行了重大改革。CMS发布了一项最终规定，并于2016年4月1日生效，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。最终法规的发布已经增加，并将继续增加我们的成本和合规的复杂性，已经并将继续耗费时间来实施，并可能对我们的运营结果产生重大不利影响，特别是如果CMS挑战我们在实施最终法规时所采取的方法。

联邦法律要求，任何参与医疗补助药品回扣计划的公司也必须参与公共卫生服务的340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药物。340B计划要求参与计划的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B上限价格是根据根据医疗补助药品回扣计划计算的涵盖门诊药物的平均制造商价格和医疗补助回扣金额使用法定公式计算得出的，一般来说，受医疗补助价格报告和回扣责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。根据ACA、其他立法或法规，未来对制造商平均价格和医疗补助退税金额的定义的任何额外更改都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

管理340B项目的美国卫生资源和服务管理局(HRSA)发布了一项最终规定，涉及340B最高价格的计算，以及对故意向承保实体收取过高费用的制造商施加民事罚款的规定，该规定于2019年1月1日生效。我们还被要求每季度向HRSA报告我们的340B最高价格。民事罚款条例的实施以及任何其他最终条例和指导意见的发布可能会以我们无法预料的方式影响我们在340B计划下的义务。此外，可能会提出立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩大到更多的覆盖实体，或者将要求参与的制造商同意为住院设置中使用的药物提供340B的折扣定价。

定价和返点计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到我们、政府或监管机构和法院的解释。就我们的医疗补助定价数据而言，如果我们意识到我们上一季度的报告不正确，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后的三年内重新提交更正后的数据。这种重述和重新计算增加了我们遵守管理Medicaid药品返点计划的法律和法规的成本，并可能导致我们在过去几个季度的返点责任超额或未成年。价格重新计算也可能影响我们根据340B计划提供产品的最高价格，或者可能要求我们向340B覆盖的实体发出退款。

如果我们被发现故意向CMS提交任何虚假的定价信息，或者如果我们没有及时提交所需的价格数据，可能会受到重大的民事罚款。这种行为也可能成为CMS终止我们的医疗补助药品回扣协议的理由，在这种情况下，联邦政府可能无法根据联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分为我们覆盖的门诊药物支付款项。如果我们被发现故意和故意向340B覆盖的实体收取超过法定最高价格的费用，也可以适用重大的民事罚款。我们不能向您保证，CMS或HRSA不会发现我们提交的材料不完整或不正确。

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如上所述，为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付我们的产品，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们参加了退伍军人管理局的FSS定价计划。作为该计划的一部分，我们有义务根据FSS合同提供我们的产品供采购，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向四个联邦机构(退伍军人管理局、美国国防部或国防部、公共卫生服务和美国海岸警卫队)收取不高于法定联邦最高价格或FCP的价格。FCP基于非联邦制造商平均价格，或非FAMP，我们计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP备案相关的虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到重罚。这些义务还包含广泛的披露和认证要求。

我们还参与了Tricare零售药房计划，根据该计划，我们对通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。我们被要求在Tricare协议上列出我们的承保产品，以便这些产品有资格被纳入国防部处方。如果我们就我们的FSS合同或Tricare协议向政府收取过高费用，无论是由于FCP错误陈述还是其他原因，我们都需要将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费用可能会导致根据FCA和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的回应，将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

政府和其他第三方付款人报销程序的变化可能会限制我们营销和销售我们批准的药物的能力。这些变化可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国、欧洲和全球其他地区，药品的销售在一定程度上取决于消费者能否从第三方付款人那里获得报销，比如政府和私人保险计划。第三方付款人决定他们将覆盖哪些产品和服务，以及他们将在什么条件下这样做。他们还为这些产品和服务建立报销率。越来越多的第三方付款人正在挑战医疗产品和服务的价格。一些第三方付款人福利方案限制报销，向患者收取自付费用，或者不提供特定药物或药物类别的保险。

此外，某些总部位于美国的医疗保健提供者正在转向管理式医疗系统，在这种系统中，这些提供者签订合同，以固定的人均成本提供全面的医疗服务，包括处方药。我们无法预测第三方医疗保健付款人采用的报销政策。

我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织的影响力越来越大、额外的立法和行政提案以及Vascepa仿制版本的推出，我们的产品销售将面临定价和报销压力。此外，我们可能面临产品保险范围的限制或排除，特别是在仿制药竞争加剧的情况下。如果我们未能成功地确保和维持我们批准的药物的报销范围，或者在这样做方面出现重大延误，我们可能难以实现市场对我们的批准药物和我们获得批准的研究候选药物的接受，我们的业务可能会受到损害。国会已经通过了医疗改革，并可能制定进一步的改革，这可能会对整个制药业产生不利影响，因此可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。请参阅“商业--当前和未来的立法“和《商业-美国医疗改革和立法》".

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。制定和实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

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不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的隐私和安全要求的约束。虽然我们不受HIPAA的直接约束--但提供某些员工福利除外--但如果我们、我们的关联公司或我们的代理人故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可识别个人身份的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得个人信息的临床试验受试者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

RECESS-IT心血管结果试验部分是通过欧洲经济区的临床站点进行的。因此，我们受到额外的隐私限制。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受GDPR的规定管辖。GDPR对处理个人数据的法律基础提出了几项要求，其中可能包括与个人数据有关的个人的同意、提供给个人的信息以及个人数据的安全和保密。GDPR还对将个人数据从欧洲经济区转移到美国实施了严格的规则。2020年，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)的一项裁决宣布，欧盟-美国隐私盾牌框架无效，该框架是美国公司根据GDPR的跨境数据传输限制从欧洲进口个人信息的主要机制之一，并引发了人们的疑问，即欧盟的标准合同条款，即SCC，作为隐私盾牌的主要替代方案之一，是否可以合法地用于从欧洲向美国或大多数其他国家传输个人信息。此外，2021年6月4日，欧共体发布了新形式的标准合同条款，用于从欧洲经济区内的控制器或处理机向欧洲经济区以外设立的控制器或处理机传输数据，或以其他方式遵守GDPR, 并且不受GDPR的约束。新形式的标准合同条款已经取代了以前根据数据保护指令采用的标准合同条款。我们将被要求过渡到新形式的标准合同条款，这样做将需要大量的努力和费用。新的标准合同条款也可能影响我们的业务，因为考虑到转让影响评估的繁重要求和新标准合同条款对出口商施加的重大义务，总部位于欧洲的公司可能不愿利用新条款将个人信息转移到第三国合法化。如果不遵守GDPR的要求以及欧洲经济区成员国的相关国家数据保护法，可能会限制欧洲经济区的监管批准，或对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守这些和/或新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。

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美国FDA、其他监管机构和行业组织严格监管可能对处方药和演讲节目等促销活动提出的促销主张。如果我们或我们的合作伙伴被发现不当宣传Vascepa的用途、疗效或安全性，或被发现违反了法律或适用的法规，我们可能会面临巨额罚款和其他责任。政府可能会设法阻止我们在当前的法院裁决和诉讼和解之外宣传真实和非误导性的信息，或者寻求在我们自己或通过第三方进行的宣传工作中发现违反其他法律或法规的行为。

美国FDA和其他监管机构严格监管可能对处方药进行促销宣传的行为。特别是，一般而言，美国政府的立场是，产品不得用于未经美国FDA批准的用途，这一点反映在产品的批准标签上。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。美国FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。即使我们获得了美国FDA对Vascepa的营销批准，用于海洋适应症和基于Reduce-IT研究的心血管风险降低，并且我们相信我们与美国FDA达成的和解协议为我们的其他推广努力提供了一定程度的保护，医生仍然可以给他们的患者开Vascepa用于治疗美国FDA批准的Vascepa标签或我们的和解协议中未包括在适应症声明中的疾病。如果我们被发现在诉讼和解条款之外或违反联邦或州政府可能确定为可接受的条件推广Vascepa，我们可能会受到政府的巨额罚款和其他相关责任，例如根据FDCA、FCA或其他责任理论。政府还可能要求我们对我们以前的联合推广合作伙伴KOWA America、我们在美国以外的商业化合作伙伴或我们为帮助我们实施业务计划而保留的其他第三方的不遵守规定负责。

此外，根据适用的法律，存在激励措施，鼓励竞争对手、员工和医生举报违反药品促销活动规定的行为。这些激励措施可能导致所谓的“举报人诉讼”，作为诉讼的一部分，这些人试图收取一部分据称因推销超出标签声明的药品而向政府机构多收的款项。这些激励措施还可能导致我们在市场上错误描述竞争对手的产品，因此，我们可能会被起诉，要求我们对竞争对手进行所谓的损害赔偿。这类诉讼，无论有无可取之处，通常都很耗时且辩护成本高昂。这类诉讼还可能导致相关的股东诉讼，这些诉讼的辩护成本也很高。

2020年6月，我们收到美国司法部的CID通知，司法部正在调查我们在2015年1月1日至今期间的促销演讲者计划和共同支付豁免计划是否违反了美国反回扣法规和FCA，涉及我们和我们之前的联合营销合作伙伴KOWA America销售和营销Vascepa。同样，在2021年3月，联邦贸易委员会向我们发出了与联邦贸易委员会的调查有关的CID，调查我们是否已经或正在从事与Vascepa有关的反竞争行为或不公平竞争方法。纽约州总检察长也同样就FTC CID关注的同一主题向我们发出了传票。调查要求我们出示文件，并回答与特定时间段有关的书面问题或质询。我们正在与政府合作。我们无法预测这些调查将于何时解决，调查结果或它们对我们业务的潜在影响。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了美国反回扣法规、FCA或反垄断法规，我们可能会面临巨额的民事和刑事罚款和处罚。

如果我们不能满足监管机构对质量、安全、疗效和数据隐私等广泛的监管要求，我们可能无法在其他司法管辖区开发和获得监管机构对Vascepa的监管批准或营销未来的产品。

我们研发工作的成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们的合作伙伴或潜在合作伙伴满足我们或我们的合作伙伴或潜在合作伙伴最终打算在获得批准后销售此类产品的司法管辖区的监管要求的能力。药品的开发、制造和销售受到美国和其他地方政府当局的广泛监管。在美国，美国FDA通常要求对每种药物进行临床前测试和临床试验，以确定其安全性和有效性，并进行广泛的药物开发，以确保其质量，然后才能将其推向市场。其他司法管辖区的监管当局也有类似的要求。获得监管批准的过程漫长而昂贵，这种批准的发放也是不确定的。临床试验的开始和完成速度以及从监管部门获得上市批准的时间可能会因许多因素而延迟，其中包括：

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即使我们从寻求监管批准的努力中获得积极的结果，从早期的临床前研究或临床试验中，我们也可能不会在未来的努力中取得同样的成功。我们或潜在合作伙伴进行的临床试验可能无法提供足够的安全性和有效性数据，无法为候选产品获得必要的监管批准。如果临床试验不能证明我们所需适应症的安全性和有效性，可能会损害该候选产品以及其他候选产品的开发，我们的业务和运营结果将受到影响。

例如，在2013年10月，作为对我们的锚数据和sNDA审查的一部分，美国FDA召开了公共咨询委员会会议，期间有一项关于以下方面的讨论：在服用安慰剂的那一组中，观察到的名义上在统计学上与基线相反的显著变化，而在背景他汀类药物治疗方面，安慰剂组的某些血脂参数，包括低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，提出了疑问，即在锚试验中使用的轻液体石蜡油或矿物油、安慰剂，在生物方面可能并不是惰性的，并且可能被视为人为地夸大了青蒿素与安慰剂进行比较时的临床效果。最终，在2012年，在美国FDA批准Vascepa之前，该机构在审查了海洋和锚定试验并考虑了其他有关矿物油的数据后，没有确定矿物油具有生物活性的有力证据。最终得出的结论是，组间差异可能为Vascepa的治疗效果提供了最合适的描述，而安慰剂组中导致组内变化的任何因素都可能随机分配到所有治疗组。因此，美国FDA于2012年7月批准Vascepa用于海洋指示，美国FDA没有质疑锚试验数据的真实性，并且，关于我们与美国FDA达成的允许我们宣传锚研究结果的协议，美国FDA没有寻求要求我们包括与先前关于矿物油安慰剂的问题相关的任何资格。

此外，关于2019年美国FDA对Reduce-IT数据和sNDA的审查，该机构确定，当两者联合使用时，不能排除矿物油和他汀类药物之间的相互作用导致他汀类药物吸收减少的可能性，就像在Reduce-IT的一些患者中的情况一样，该机构认为，间接证据表明，矿物油对他汀类药物的吸收存在潜在的抑制作用。然而，美国FDA的探索性分析表明，低密度脂蛋白胆固醇值对到达主要终点的时间的影响在数值上很小，不太可能改变治疗受益的总体结论。然后，美国FDA根据这一评估和所有可用的数据，批准了基于Reduct-IT结果的新的适应症声明和标签。这件事表明，未来可能会出现这样的担忧，可能会影响我们的产品开发、监管审查或公众对我们产品和未来前景的看法，包括减少IT结果。

任何获得的批准都可能在范围上受到限制，可能需要额外的批准后研究，或者可能需要添加标签声明，包括方框警告，重点关注可能影响我们候选产品商业潜力的产品安全。任何这些或类似的情况都可能对我们获得新适应症批准的能力产生不利影响，并影响我们产品的销售收入。即使在监管机构批准产品商业化的情况下，监管或法律要求可能会随着时间的推移而发生变化，或者可能会确定与产品有关的新的安全或功效信息，这可能会导致产品从市场上撤回或类似的使用限制。临床试验或产品或与产品制造商有关的以前未知的问题的发现，可能会导致监管问题，阻止未来拟议的产品批准和/或对该产品或制造商的限制，包括从市场上撤回适应症或产品，这将对我们的潜在收入来源产生负面影响。

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随着我们继续建设我们的基础设施以实现Vascepa的商业化，我们可能会在成功管理我们的运营规模方面遇到困难。

建立、维护、扩大和精简商业基础设施的过程是困难、昂贵和耗时的。我们最近实施了进入市场战略，通过将对销售人员与医疗保健专业人员互动的依赖转移到通过全方位渠道平台提供管理式医疗和处方获取，努力优化提供商参与并推动美国对Vascepa的需求。因此，正如2021年9月22日宣布的那样，我们已经将我们的美国野战部队减少到大约300名销售代表。随着我们观察进入市场战略的结果以及受新冠肺炎影响的做法趋于稳定，我们将继续评估我们的需求，包括是否需要填补空缺职位，或者适当地扩大或进一步精简我们的销售队伍，以满足我们的业务需求。我们的销售团队向美国特定地区的一小部分医生和其他医疗保健专业人员推广Vascepa，而且规模不够大，不足以号召所有医生。

除了在美国削减销售队伍和转向全方位渠道外，我们还将继续单独和与国际合作伙伴合作，支持美国以外的监管努力，以减少IT结果为基础。随着我们的业务随着我们产品销售额的预期增长而扩大，我们预计我们将需要管理与各种合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长和精简工作将使管理层成员承担更多的重大责任，包括需要确定、招聘、维持和整合适当数量的员工。例如，在欧洲，我们在2021年开始时约有50名专业人员参与审批前和启动前规划以及其他商业准备活动，到2021年底增长到约250名专业人员，并计划根据各国的情况继续增加我们的欧洲员工。获得偿还所需的时间往往因国家而异，目前无法可靠地预测。虽然我们认为我们对VAZKEPA的成本效益有很强的论点，但此类补偿谈判的成功可能会对我们招聘和留住人员的能力以及实现VAZKEPA在欧洲的商业机会产生重大影响。我们未来的财务业绩以及我们将卫塞帕商业化并有效竞争的能力在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力，而这种努力可能会被正在进行的或恢复的新冠肺炎协议中断。为此，我们必须能够有效地管理我们的发展努力，并雇用、培训、整合和保留适当的管理水平。, 行政、销售和营销人员，管理商业组织的经验有限。我们可能无法完成这些任务，如果我们没有完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们成功地发展我们的公司。

我们的生命周期管理目前在很大程度上取决于我们开发、获得监管部门批准并将尚未披露的他汀类药物的固定剂量组合商业化的能力。

具体地说，我们的药物开发工作受到任何药物开发计划固有的风险和不确定性的影响。由于在开发和生物等效性甚至潜在的额外试验(根据特定监管机构的要求)的进展过程中涉及的风险和不确定性，以及获得监管批准所涉及的时间和成本等因素，我们无法合理估计我们的药物开发计划或任何特定固定剂量组合的成功开发的时间、完成日期和成本或成本范围。任何固定剂量组合的潜在成功将取决于许多因素，包括以下因素：

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们为商业市场和临床试验提供的产品取决于与第三方制造商和供应商的关系。

我们没有内部制造能力，我们的临床和商业产品供应依赖合同制造商。我们不能确保我们将成功地制造我们可能独立开发的任何产品，或者与我们的第三方制造商达成制造安排(如果有的话)。此外，如果我们的制造商停止与我们做生意，或遇到延误、供应短缺或对产能的过度需求，我们可能无法及时获得足够数量的产品，甚至根本无法获得足够数量的产品。如果我们不能继续以以下方式运营我们的业务关系

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如果对我们和我们的供应商有足够的利润，我们供应链中的某些成员可能会通过向竞争对手(如仿制药公司)供应产品，通过违反我们的协议或其他方式与我们竞争。

任何制造问题、影响制造设施的自然或人为灾难、政府行动或合同制造商的损失都可能扰乱我们的运营并导致销售损失。对供应商的任何依赖都可能涉及几个风险，包括可能无法获得关键材料，以及对生产成本、交付时间表、可靠性和质量的控制减少。供应商问题对未来合同制造造成的任何意想不到的中断可能会延误产品发货、增加我们销售商品的成本和/或导致销售损失。如果我们的供应商无法向我们供应足够数量的活性药物成分、原料药(原料药)或胶囊散装产品(药品产品)，这将对我们继续将Vascepa商业化的能力产生重大不利影响。

我们拥有为Vascepa采购原料药和采购支持我们供应链的其他服务的合同自由。我们已经与多家供应商签订了供应协议，这些供应商也依赖其他第三方供应商生产原料药和销售Vascepa所需的其他元素。我们在供应链中从多个供应商采购原料药和其他零部件的战略一直是扩大制造能力，保持竞争优势，并降低依赖任何单一供应商的风险。

扩大制造能力和鉴定这种能力是复杂的，并受到许多法规和其他操作挑战的制约。我们需要供应能力，以支持我们在美国的Vascepa和欧洲的VAZKEPA的直接商业化。我们还致力于为我们在加拿大、中国、中东和北非的商业合作伙伴和分销商提供供应，在我们寻求其他国家的商业机会时，我们预计会有潜在的额外供应需求。我们供应商的资源各不相同，而且是有限的；与预计的扩展和资格相关的成本可能会很高。而且，供应采购和产能扩大的交付期很长，需要提前做出某些与供应相关的决定和承诺，例如在中国和多个欧洲国家进行商业投放之前。不能保证我们任何一家供应商的扩张计划都会成功。我们生产原料药的综合能力取决于我们原料药供应商的持续资质，还取决于现有供应商满足我们供应需求的能力，可能还取决于新供应商的资质。我们的每一家原料药供应商都概述了潜在的进一步产能扩张计划，其中一些扩张计划因新冠肺炎和其他市场不确定性而推迟。如果美国FDA没有批准其他原料药供应商作为ANDA的一部分，我们的原料药供应将仅限于我们从之前批准的供应商那里购买的原料药。同样，EMA最初并未批准将我们在美国用于Vascepa的每一家供应商用于欧盟的VAZKEPA。虽然我们相信我们有足够的VAZKEPA供应来支持我们在欧洲的初步发射计划, 我们在欧洲的供应将是有限的，直到更多的供应商获得资格认证，而新冠肺炎可能会推迟这些资格认证，而且我们与欧盟认可的供应商之间的制造问题风险敞口并没有通过让更多供应商获得资格来减轻我们的目标。如果我们的第三方制造能力没有扩大和/或不符合适用的法规要求，我们可能无法供应足够数量的Vascepa来满足预期需求。我们不能保证我们能够以可接受的条款与任何未来的制造商签订合同，也不能保证任何这样的替代供应商不会为了满足我们的要求而要求我们进行资本投资。或者，我们对供应的购买可能会超过对Vascepa的实际需求。

不能保证与我们签约封装原料药的现有供应商和未来供应商将继续具有按照我们的规格生产产品的资格，也不能保证当前和任何未来供应商将具有满足对Vascepa的预期需求的制造能力。

我们可能购买太多或不足以满足实际需求的供应，这可能会对我们的财务业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们与供应商的某些协议包括最低购买义务和有限排他性条款。这些购买通常是基于滚动的12个月预测进行的，这些预测部分对我们具有约束力，其余部分可能会受到我们的调整，但受到某些限制。我们的某些协议还包括合同最低采购承诺，而不考虑滚动的12个月预测。我们可能无法购买足够数量的Vascepa来满足实际需求，或者我们可能被要求购买比实际需求更多的供应量。在任何一种情况下，此类事件都可能对我们的财务业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们在从制造商到患者的分销渠道中对第三方的依赖使我们面临限制我们盈利能力的风险，并可能限制我们向大市场细分市场供应Vascepa的能力。

我们主要向有限数量的主要批发商，以及选定的地区批发商和邮购药房供应商，或我们的分销商或客户的集体销售Vascepa，然后再将Vascepa转售给零售药店，然后再转售给患者和医疗保健提供商。鉴于他们控制着Vascepa的很大一部分市场，这些各方对我们行使了相当大的议价能力。这种议价能力导致我们在出售Vascepa时承受越来越高的折扣。此外，支付者有很大的自由度来改变个别产品的规定立场或实施

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其他阻碍患者接受医疗保健专业人员开出的治疗的障碍。这些付款人障碍包括要求患者在服用Vascepa之前尝试另一种药物，即所谓的Step Edits，以及要求医疗保健提供者在开出处方后事先获得授权，然后患者才能通过他们的医疗计划报销Vascepa处方的费用。此外，药房福利经理实施的计划阻碍了Vascepa的使用，例如越来越高的免赔额。提高免赔额的一个实际影响是，它们可能会导致患者推迟在今年早些时候为无症状、慢性护理药物(如高甘油三酯血症)开处方，直到患者达到免赔额，然后Vascepa的费用更多地由他们的保险公司承担。总体而言，这些动态对我们销售Vascepa的盈利能力产生了负面影响，并可能随着时间的推移而增加，进一步影响我们的经营业绩。这些行业参与者之间的整合可能会增加来自这些市场动态的压力。

Vascepa等药品的制造、包装和分销受美国FDA和类似外国监管机构的监管。如果我们或我们的第三方制造商不能满足这些要求，我们的产品开发和商业化努力可能会受到实质性的损害。

Vascepa等药品的制造、包装和分销受美国FDA和类似的外国监管机构的监管，必须按照美国FDA的cGMP和外国监管机构的类似要求进行。在这些cGMP以及国际人用药品注册技术要求协调理事会(ICH)的法规和指南下运营的制造商数量有限，它们都有能力生产并愿意生产Vascepa。如果我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规、要求或指导方针，可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的产品上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或自愿召回产品、运营限制以及刑事起诉和处罚，任何这些都可能对我们的业务产生重大不利影响。如果我们不能通过现有和潜在的原料药供应商生产符合要求的规格的Vascepa，我们可能会推迟成功供应产品以满足预期需求，我们预期的未来收入和财务业绩可能会受到重大不利影响。

制造过程或程序的更改，包括产品生产地点的更改或第三方制造商的更改，可能需要美国FDA根据美国FDA的cGMP对制造过程和程序进行事先审查和预先批准。任何新的设施都可能受到美国FDA的批准前检查，并将再次要求我们证明产品与美国FDA的可比性。如果与我们签约的任何第三方制造商未能履行其义务，我们可能会被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的第三方制造商达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点，如果有的话。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验或商业分销都可能显著推迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始第三方制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换第三方制造商，我们将被要求核实新的第三方制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究, 任何新的制造工艺都将根据之前提交给美国FDA或其他监管机构或经其批准的规格生产我们的产品。与新第三方制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，第三方制造商可能拥有该第三方制造商独立拥有的与我们候选产品的制造相关的技术。这将增加我们对此类第三方制造商的依赖，或要求我们获得此类第三方制造商的许可，以便让其他第三方制造商生产我们的产品或候选产品。此外，对于供应我们候选产品的第三方制造商，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的临床供应之间进行衔接研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

非物质文化遗产指南中也有类似的外国要求。此外，新冠肺炎的某些限制影响了监管机构对设施进行检查的能力，并可能影响进一步批准的时间。这种审查可能既昂贵又耗时，可能会推迟或阻止产品的发布。

此外，美国FDA和外国监管机构要求我们能够持续地以商业数量和特定质量反复生产原料药和成品，包括证明产品稳定性，并记录我们做到这一点的能力。这一要求称为过程验证。工艺验证包括稳定性测试、杂质测量和通过验证的测试方法测试其他产品规格。如果美国FDA认为工艺验证或所需测试的结果不令人满意，Vascepa的商业供应可能会推迟，或者我们可能无法供应足够数量的Vascepa来满足预期需求。2020年3月27日，前总裁·特朗普

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签署CARE法案以应对新冠肺炎大流行。在整个新冠肺炎疫情期间，公众对关键医疗产品的可得性和可及性一直感到担忧，CARE法案加强了美国FDA在药品短缺措施方面的现有权威。根据《CARE法案》，我们必须制定风险管理计划，以确定和评估针对某些严重疾病的批准药物的供应风险，或针对生产药物或原料药的每个机构的情况。风险管理计划将在检查期间接受美国FDA的审查。如果我们的市场产品供应短缺，我们的业绩可能会受到实质性影响。

美国FDA和类似的外国监管机构也可能在任何时候对产品的制造、包装或测试实施新的要求，或改变其对现有要求的解释和执行。如果我们或我们批准的供应商不能遵守规定，我们可能会受到监管、民事诉讼或处罚，或者我们可能会被禁止制造或销售卫塞帕，所有这些都可能对我们的业务产生重大和不利的影响。此外，由于疫情缓解努力或其他因素导致的政府业务减少，可能会推迟美国FDA或类似外国监管机构的及时监管审查。例如，自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，美国FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，美国FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。美国FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法来评估公共卫生，进行监督检查。如果美国FDA确定需要进行检查才能获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且美国FDA没有确定远程交互评估是足够的，该机构已表示，它通常打算根据情况发布, 一封完整的回复信或推迟对申请采取行动，直到检查完成。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品和药物管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到了完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对正在进行的新冠肺炎大流行，并可能会在监管活动中遇到延误。

我们在美国境外的Vascepa商业化在很大程度上取决于第三方和其他我们无法控制的情况。

我们通过在中国、中东、北非和加拿大等地区的几项合同安排，将华赛普的商业化活动扩展到美国以外的地区。我们继续评估通过类似安排在美国以外发展Vascepa商业化的其他机会。

2015年2月，我们与Edding签订了一项开发、商业化和供应协议，即关于在中国地区开发和商业化华士康的协议。根据分布式控制系统协议，Edding负责中国地区的开发和商业化活动及相关费用。此外，Edding还必须在中国地区进行临床试验，以确保某些地区的监管批准。2017年12月，Edding启动了一项关键的3期临床试验，旨在证明Vascepa降低甘油三酯水平，并在其他方面对患有严重高甘油三酯血症(TG>500 mg/dL)的中国患者有好处，正如我们之前在Marine研究中研究的更多样化的人群中使用VASEPA所展示的那样。2020年11月，我们宣布了华赛普的Edding‘s 3期临床试验的具有统计学意义的阳性背线试验结果。2021年2月9日，我们宣布，中国内地中国和香港地区批准防腐剂的监管审查程序已经启动。根据3期临床试验的结果和我们先前对Vascepa的研究结果，中国国家医疗产品管理局(NMPA)已经接受了Edding提交的Vascepa新药申请进行审查。我们预计将在2022年下半年收到大陆国家环保总局中国的决定。香港卫生署正在根据美国和加拿大目前的批准情况对Vascepa进行评估。香港的检讨过程预计将于2022年下半年结束。即使这样的结果与海洋研究相似, 在这个市场上可能需要更多的临床开发努力，以证明Vascepa在减少中国有持续心血管风险的患者的主要心血管不良事件方面的有效性。如果冠状病毒大流行继续或蔓延，如果监管机构和行业专业人员的资源继续被转用于应对旷日持久的冠状病毒暴发，中国地区的任何发展和监管工作都可能受到负面影响。中国地区的任何开发和监管努力都可能受到中国和美国之间政治紧张局势加剧的负面影响，包括新冠肺炎以及两国之间表达的关于贸易做法、关税和尊重知识产权的其他问题。如果爱德华胜不能在中国地区有效地开发和商业化华塞帕，我们可能无法从销售中国地区华塞帕所产生的分布式控制系统协议中产生收入。

2016年3月，我们与Biologix FZCO或Biologix达成协议，在几个中东和北非国家注册和商业化Vascepa。根据分销协议的条款，我们向Biologix授予了在进口、分销、促销、营销和销售Vascepa方面使用我们的商标的非独家许可

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在中东和北非领土上。Biologix在以下国家获得了海洋标志的批准：黎巴嫩于2018年3月、阿拉伯联合酋长国于2018年7月、卡塔尔于2019年12月、巴林于2021年4月和科威特于2022年1月。Vascepa在以下国家获得了REDRECT-IT适应症的批准：卡塔尔于2021年4月，黎巴嫩于2021年8月，阿拉伯联合酋长国于2021年10月。Vascepa分别于2018年6月和2019年2月在黎巴嫩和阿联酋发射。Vascepa正在中东和北非地区的更多国家注册。整个中东和北非的商业化面临着与中国地区类似的风险，并受到了新冠肺炎和该地区不稳定的当地经济的负面影响。

2017年9月，我们与HLS Treateutics Inc.(HLS)达成协议，在加拿大注册、商业化和分销Vascepa。根据协议，HLS负责监管和商业化活动以及相关成本。我们负责为当地申请提供帮助，根据谈判供应条款提供成品，维护知识产权，并继续开发和资助与Read-IT相关的活动。2019年12月，Vascepa被批准在加拿大用于降低他汀类药物治疗的甘油三酯升高患者的心血管事件风险，这些患者因既有心血管疾病或糖尿病以及至少一个其他心血管风险因素而处于心血管事件的高风险状态。2020年1月，HLS获得了延长的监管排他性指定。2020年2月，和记黄埔在加拿大推出了万事达，在新冠肺炎大流行影响之前，万事达的初步接受度很高。2020年7月，专利药品价格审查委员会确认Vascepa的价格符合当前的指导方针，CADTH建议加拿大二级预防人群中的Vascepa报销。然而，如果HLS不能通过有效的定价(最初和以后)、报销或其他方式在加拿大有效地将Vascepa商业化，我们可能无法从Vascepa在加拿大的销售中获得收入。

我们在欧洲自行推出并支持VAZKEPA商业化的努力对一家公司来说是一项复杂的任务，除了我们最近于2021年9月在德国推出VAZKEPA外，我们还没有在欧洲推出或以其他方式将产品商业化，而且我们在欧洲成功开发VAZKEPA并创造收入可能面临重大执行风险。虽然我们的各种供应商已经接受了检查，我们预计供应情况不会限制我们在欧洲的推出，但新冠肺炎限制了供应商接受检查的能力，而且并不是我们所有的供应商都满足了欧洲监管机构的所有要求。

我们与美国以外的合作伙伴合作在美国以外的司法管辖区开发和营销我们的产品的经验有限。为了让我们的合作伙伴在美国以外的任何国家/地区营销和销售Vascepa以获得任何迹象，必须获得适当监管机构的监管批准。监管批准的要求和时间可能包括进行临床试验，各国的要求和时间差别很大，在某些情况下可能不同于美国的要求，甚至比美国的要求更严格。我们或我们的合作伙伴未能及时在美国以外的司法管辖区获得对Vascepa的批准，可能会限制Vascepa的商业成功和我们增长收入的能力。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使使用者面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和开出药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的安排可能使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制此类公司销售、营销和分销药品的业务或财务安排和关系。特别是，医疗保健产品和服务的促销、销售和营销，以及广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。请参阅“企业-政府监管-欺诈和滥用法律和数据监管“了解更多细节。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。此外，处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向美国FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构继续定期密切审查医疗保健公司和医疗保健提供者之间的互动，这种审查往往会导致医疗保健行业的调查、起诉、定罪和和解。确保业务安排

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遵守适用的医保法以及回应政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。例如，2020年6月，我们收到美国司法部的CID通知，司法部正在调查从2015年1月1日至今，我们的促销演讲者计划和共同支付豁免计划的某些方面是否违反了美国反回扣法规和FCA，涉及我们和我们之前的联合营销合作伙伴KOVA America销售和营销Vascepa。同样，在2021年3月，联邦贸易委员会向我们发出了与联邦贸易委员会的调查有关的CID，调查我们是否已经或正在从事与Vascepa有关的反竞争行为或不公平竞争方法。纽约州总检察长也同样就FTC CID关注的同一主题向我们发出了传票。调查要求我们出示文件，并回答与特定时间段有关的书面问题或质询。我们正在与政府合作。我们无法预测这些调查将于何时解决，调查结果或它们对我们业务的潜在影响。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了美国反回扣法规、FCA或反垄断法规，我们可能会面临巨额的民事和刑事罚款和处罚。如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，不符合适用的法规要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁。, 排除参加联邦和州政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)、合同损害和我们业务的削减或重组，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决对不遵守这些法律的指控，则需要承担额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使得到了成功的辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。

虽然合规计划可以降低因违反这些法律而被调查和起诉的风险，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，而且我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

接受公司资金支持的第三方患者援助计划已成为政府和监管机构加强审查的对象。政府执法机构对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销支持服务，对这些计划的一些调查已导致重大的民事和刑事和解。美国政府已经制定了指导方针，建议制药商向向医疗保险患者提供共同支付援助的慈善组织捐款是合法的，前提是这些组织是真正的慈善机构，完全独立于制造商，不受制造商控制，根据一致的财务标准以先到先得的方式向申请者提供援助，并且不将援助与捐赠者的产品的使用挂钩。然而，对患者援助项目的捐赠受到了一些负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，原因是有指控称，这些捐款被用来推广品牌药品，而不是其他成本较低的替代产品。具体地说，近年来，根据各种联邦和州法律，政府对其患者援助计划的合法性提出了质疑，导致了多项和解。我们可能会向独立的慈善基金会提供赠款，帮助经济上有困难的患者履行保费、共同支付和共同保险的义务。如果我们选择这样做，如果我们或我们的供应商或捐赠接受者被认为在这些计划的运作中未能遵守相关的法律、法规或不断变化的政府指导，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事处罚。, 或行政处罚或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴或供应商的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。无论我们是否遵守了法律，政府的调查都可能影响我们的商业行为，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，增加我们的费用，并减少为需要帮助的患者提供基础支持的可能性。此外，保险公司有关自付优惠券的政策的改变和/或新立法的引入和颁布或监管患者使用受影响的产品，可能会对我们的销售、业务和财务状况产生重大不利影响。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，而且现任美国总统政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但现任美国总统政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。我们无法预测这一规则的实施和任何进一步的变化将如何影响我们的业务。

此外，随着我们的任何产品在美国境外获得批准和商业化，我们还可能受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

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我们依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在既定的期限内完成此类临床试验。

我们对第三方进行临床开发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制。然而，如果我们赞助临床试验，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，美国FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的要求，通常称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能会推迟获得我们候选产品的监管批准，并可能延误我们成功将我们的候选产品商业化的努力。

与我们的知识产权有关的风险

我们依靠专利、专有权和保密性来保护Vascepa的商业潜力。

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选药物、技术和诀窍获得和维护知识产权保护，以及在不侵犯他人专有权利的情况下开展业务。尽管与我们基于海洋临床研究的产品相关的某些关键专利被美国一家地区法院认定为无效，我们正在进行上诉程序，但我们能否成功实施我们的商业计划并用我们的知识产权保护我们的产品，在很大程度上将取决于我们的能力：

我们已经起诉并正在起诉多项专利申请，以保护Vascepa开发计划期间开发的知识产权。截至本年度报告Form 10-K的日期，我们在美国已有123项专利申请已获批准或已获批准，另有30多项专利申请在美国待决。这123份已获批准及已发出的申请包括：

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在美国专利商标局决定可以从一项申请中授予一项专利后，就会发出一份补贴通知。在基础专利由美国专利商标局发布之前，补贴通知不提供专利保护。不能保证已发出批准通知的申请将作为专利发布，或者我们的任何未决专利申请将作为专利发布。不能保证，如果我们的专利发布，我们的专利将阻止竞争对手与Vascepa竞争。例如，我们可以选择在专利诉讼中不主张所有已发布的专利，而专利或专利中的权利要求可能被确定为无效。

我们是上述专利的拥有者。我们也是其他公司拥有的某些专利的独家许可人，这些专利涵盖产品和正在开发的产品。

我们还在美国以外的多个司法管辖区寻求与Vascepa相关的专利申请。在美国以外销售Vascepa并接受监管审查的地理位置不受美国专利诉讼和判决的影响。在美国以外，没有涉及Vascepa潜在仿制药的诉讼悬而未决。Vascepa目前在加拿大、黎巴嫩和阿拉伯联合酋长国可以通过处方获得。在加拿大，Vascepa拥有通过加拿大卫生部提供的数据保护(直到2027年底)，此外还有单独的专利保护，有效期可能延长到2039年。我们正在寻求在欧洲、中国和中东获得更多对华赛普的监管批准。在中国和中东，我们正在寻求这样的监管批准，并随后与商业合作伙伴将华赛普商业化。欧盟委员会的批准为欧盟提供了十年的市场保护。此外，欧洲的专利保护包括：

一项授予的专利涉及使用由96%EPA乙酯组成的4G药物组合物来治疗2033年到期的Reduct-IT人口。

如果在欧洲待审的专利申请获得批准，可能会将排他性延长到2039年。

在某些情况下，我们可能依赖第三方许可方对这些方拥有或控制的专利权或申请进行备案、起诉和维护，包括例如在我们与Mochida的合作下。第三方可能会获得对我们可能必要或有用的专利或其他专有权利。如果第三方首先发明了特定的产品或技术，或者在2011年《美国发明法》的各项条款于2013年3月16日生效后首先提交了申请，那么这些第三方可能会获得足够广泛的专利，从而阻止我们利用此类技术或将我们当前和未来的产品商业化。尽管我们打算尽合理努力保护我们当前和未来的知识产权，并确保我们获得或开发的任何专有技术不会侵犯其他方的权利，但我们可能无法确定是否存在所有潜在的冲突索赔。因此，存在第三方可能对我们当前或未来的产品或技术提出侵权索赔的风险。此外，第三方可能会获得阻止销售我们当前或未来产品的专利，或者要求我们获得许可并支付高额费用或版税才能继续销售此类产品。

我们未来可能会发现存在侵犯我们拥有的或已授权给我们的专利的产品。如果我们对第三方提起法律诉讼以阻止这种侵权行为，无论结果如何，这样的诉讼可能都是昂贵和耗时的。不能保证我们会胜诉，在这样的诉讼过程中，我们的专利权可能被认定为无效、不可强制执行或两者兼而有之。虽然我们打算通过与制造商、员工和顾问签订保密协议来保护我们的商业秘密和专有技术，但我们可能无法阻止受此类保密协议约束的各方违反这些协议或第三方独立开发或了解我们的商业秘密。

我们预计，竞争对手可能会不时反对我们为新技术获得专利保护或将专利技术提交监管部门批准的努力。竞争对手可能会试图反对我们的专利申请，以拖延批准过程或挑战我们已授予的专利，例如，通过向美国专利商标局请求重新审查我们的专利，或通过向外国专利局提出反对，即使反对或挑战几乎没有价值。例如，我们的一项专利在欧洲的一项反对程序中被撤销，原因是根据一项不适用于美国的法律条款确定了不适当的权利要求修订。这类诉讼通常技术性高、费用高、耗时长，而且不能保证这样的挑战不会导致我们受到挑战的任何专利的缩小或完全撤销。

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我们已颁发的专利可能无法阻止竞争对手与Vascepa竞争，即使我们寻求强制执行我们的专利权。

我们计划根据已颁发的专利大力捍卫我们的权利。例如，2020年11月30日，我们对Hikma提起专利侵权诉讼，指控Hikma在美国和美国境内制造、销售、提供销售和进口仿制药二十沙普乙基胶囊，并指控其侵犯了Vascepa用于降低特定心血管风险的专利。2021年1月25日，我们扩大了这起专利侵权诉讼的范围，将医疗保险提供商Health Net，LLC包括在内。2022年1月4日，审理此案的地区法院批准了Hikma的驳回动议。我们打算对地区法院的裁决提出上诉。我们还打算继续积极地与Health Net，LLC进行正在进行的诉讼，但无法预测结果或对我们业务的影响。

专利诉讼是一个既耗时又昂贵的过程。我们不能保证我们会成功地执行这项专利，也不能保证它不会成功地受到挑战和无效。即使我们成功地实施了这项专利，这一过程也可能需要数年时间才能得出结论。其他制药公司可能会对我们的两项专利的有效性、可执行性或两者兼而有之提出质疑，并寻求根据我们发布的专利声明设计其产品，并根据新的临床研究获得Vascepa的仿制药或品牌竞争产品的上市批准。制药行业竞争激烈，我们的许多竞争对手比我们拥有更多的经验和资源。任何此类竞争都可能破坏Vascepa的销售、营销和合作努力，从而可能实质性地减少Vascepa的收入潜力。

即使我们成功地执行了我们已颁发的专利，我们也可能会产生巨额成本，并分散管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。专利诉讼既昂贵又耗时，我们可能没有足够的资源来使这些诉讼取得成功。

不能保证我们任何与Vascepa或其用途相关的未决专利申请将作为专利颁发。

我们已经在美国和国际上提出并正在起诉多个专利申请家族，这些申请旨在保护Vascepa的专有地位。对于这些专利家族中的某些，我们已经提交了多项专利申请。总体而言，专利申请包括许多独立权利要求和从属权利要求。我们的几个专利申请包含基于我们认为是我们临床试验中出人意料的有利发现的权利要求。例如，如果获得批准，Reduce-IT获得的一项或多项授权专利将于2039年到期，超过目前颁发的Reduct-IT专利的2030年和2033年的到期日。然而，我们不能保证我们的任何未决专利申请将被批准，或者如果他们批准了，他们将阻止竞争对手与华硕竞争。

确保产品的专利保护是一个复杂的过程，涉及许多法律和事实问题。我们在美国和国际上提交的专利申请正处于不同的审查阶段，审查的时间不在我们的控制范围之内。获得专利授权的过程可能会很漫长，最初提交的权利要求往往会被修改，以满足专利局的要求。这一过程包括与专利局的书面和公开沟通。这一过程还可以包括与专利审查员直接讨论。不能保证专利局会接受我们关于任何专利申请或其中任何权利要求的论点。我们无法预测任何专利申请的时间或结果。此外，我们可能会选择提交或专利局可能要求的额外证据来支持我们正在寻求的某些权利要求。此外，在审查我们的专利申请期间，第三方可以尝试提交出版物供专利局审议。提供这种额外的证据和出版物可能会延长专利局对我们申请的审查时间，并导致我们产生额外的成本。我们不能确定在我们的专利权中授予的任何专利将为我们提供什么商业价值。

尽管使用保密协议和/或所有权协议，其本身的效力可能有限，但我们可能很难保护我们的商业秘密。

除了我们的专利组合和战略外，我们还将依靠商业秘密和技术诀窍来帮助保护我们的竞争地位。在我们认为专利保护不合适或不能获得的情况下，我们依靠商业秘密来保护技术。然而，商业秘密很难保护。虽然我们要求我们的某些学术合作者、承包商和顾问签订保密协议，但我们可能无法充分保护我们的商业秘密或其他专有信息。

与我们的业务相关的风险

如果我们在准备我们的预测指引时所作的估计或我们所依赖的假设被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。

2022年1月，我们披露了2022年财务展望。这种前景是基于估计、假设和管理层的判断。由于估计的固有性质，包括在新冠肺炎对我们业务影响的不确定性期间，我们已暂停提供净收入指引，我们的估计与产品需求的实际数量之间可能存在重大差异。如果我们没有意识到，或者如果我们像过去那样改变或更新我们公开披露的财务指引的任何元素，或者我们对业务变化的其他预期，我们的股价可能会下跌。

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关键人员的流失可能会对我们的业务产生不利影响，特别是考虑到我们最近宣布的管理层继任计划。

我们高度依赖我们高级管理层的努力。失去一名或多名高级管理层成员的服务可能会对我们产生实质性的不利影响。鉴于我们的业务迅速扩张，加上精简的管理结构和销售队伍，任何关键人员的离开都可能产生重大影响，并可能对我们的业务造成破坏，直到聘请到合适的继任者。2021年第三季度，我们的总裁兼首席执行官John Thero和首席执行官Joseph Kennedy以及我们的执行副总裁总裁和总法律顾问退休，我们欢迎Karim Mikhail(原我们的高级副总裁)和Jason Marks分别担任我们的新总裁和首席执行官以及我们新的高级副总裁和首席法务官。尽管这些过渡一直很顺利，但高级管理层的任何此类变动都可能对运营造成干扰，包括分散管理层对核心业务和有效员工生产力的注意力。此外，由于我们业务的专业性，随着我们业务计划的进展，我们将高度依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和关键管理人员的能力。随着我们继续扩大我们的商业化努力，特别是在全球范围内，我们的高级管理团队成员的流动率可能会增加。我们可能很难识别、吸引和整合新的高管，以取代任何此类损失。在我们为欧洲的商业化做准备时，我们需要迅速招聘员工，并确保他们接受过良好的培训，并与我们现有业务一致的核心价值观协同工作，我们相信这些核心价值观有助于提高我们的成功地位。在美国, 越来越多的员工被其他公司招聘。虽然我们的业务重点是继续在美国推广Vascepa，但当前和潜在的仿制药竞争威胁可能会给员工带来不确定性，从而可能导致员工流动率增加。在我们的活动领域，对合格人员的竞争非常激烈。在这种环境下，我们可能无法吸引和留住业务发展所需的人员，特别是如果我们无法实现盈利的话。如果不能招聘关键的科学、技术和管理人员，将不利于我们执行业务计划的能力。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方临床研究组织或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的商业、研发和其他项目的实质性中断。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统和我们的第三方临床研究组织以及其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。任何此类事件都可能导致我们的运营中断或对我们的计划造成实质性破坏。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的研发计划可能会被推迟。

我们可能面临被盗用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失公司和供应商的信息系统和网络中维护的信息(包括员工和患者的个人信息以及公司和供应商的机密数据)所造成的风险。此外，外部各方可能试图渗透我们或我们供应商的系统，或以欺诈手段诱使我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息，以便访问我们的数据和/或系统。我们的数据和系统可能会受到威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼和其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。例如，2019年6月，安全研究人员发布的一份报告称，我们供应商之一的数据库包含使用或表示对Vascepa感兴趣的个人的信息，未经授权的用户可以访问该数据库。尽管我们被告知此类入侵不包括社保号码或信用卡信息，但我们不能保证未来不会发生更实质性的入侵。如果我们的信息技术系统或供应商的信息技术系统发生重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉和信誉可能会受到损害。我们可能被要求花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络，以及修复声誉成本。此外，我们可能会受到个人和团体在私人诉讼中提出的监管行动和/或索赔的影响，这些诉讼涉及与数据收集和使用做法以及其他数据隐私法律和法规有关的隐私问题, 包括对滥用或不适当披露数据的索赔，以及不公平或欺骗性做法。我们可能会因任何监管行动或私人诉讼而产生巨额成本或转移大量内部资源。上述任何后果都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而持续监测和更新。此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与付款人和患者进行更多的电子交易，以及更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。此外，不能保证我们的内部信息技术系统或我们的第三方承包商的系统，或我们的顾问为实施适当的安全和控制措施所做的努力将足以

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在发生系统故障时保护我们免受故障、服务中断、数据恶化或丢失，或在发生网络攻击、安全漏洞、工业间谍攻击或可能导致金融、法律、商业或声誉损害的内部威胁攻击时防止数据被窃取或损坏。

我们要承担潜在的产品责任。

我们面临与Vascepa的制造和营销相关的产品责任索赔的潜在风险。任何因使用Vascepa而受伤的人都可以向我们提出产品责任索赔，而不必证明我们有过错。

此外，我们可能会受到参与临床试验的人提出的产品责任索赔，这些试验涉及我们当前或以前的开发阶段的产品。如果索赔胜诉，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们不能保证将来不会对我们提出产品责任索赔。

我们税务居住地和/或税法的变化可能会对我们未来的盈利能力产生负面影响。

我们预计，我们的税收管辖权将保留在爱尔兰。根据英国现行法律，在英格兰和威尔士注册成立的公司，或在英国集中管理和控制的公司，在税收方面被视为居住在英国。根据爱尔兰现行法律，如果一家公司是在爱尔兰集中管理和控制的，或者在某些情况下，如果它是在爱尔兰注册成立的，则出于税务目的，该公司被视为在爱尔兰居住。在2019年12月31日之前，如果一家公司根据英国和爱尔兰的国内法被视为税务居民，那么英国和爱尔兰之间的双重税收协定(DTA)第4条第(3)款的规定规定，该企业将仅被视为其有效管理地所在司法管辖区的居民。我们一直试图以这样一种方式处理我们的事务，即由于我们的有效管理地点设在爱尔兰，因此出于税务目的，我们只在爱尔兰居住。

这些关于确定纳税居住地的规则自2020年1月1日起发生变化，当时修改后的爱尔兰-英国DTA根据经合组织的多边文书(MLI)生效。根据修改后的爱尔兰-英国DTA，从2020年1月1日起，如果我们继续在爱尔兰集中管理和控制，并且如果爱尔兰和英国税务当局根据MLI“平局打破规则”相互同意，我们将只在爱尔兰纳税，而不是在英国纳税。在根据经修订的条款提交相关意见书后，我们收到爱尔兰和英国税务当局于2020年1月1日起生效的相互协议的确认，即就经修订的《税务协定》而言，我们是爱尔兰的唯一税务居民。

然而，我们不能向您保证，出于纳税目的，我们现在是或将继续是爱尔兰的唯一居民。有可能在未来，无论是由于法律的改变或任何相关税务当局的做法，还是由于我们事务处理方式的任何改变，我们都可能成为或被视为已在爱尔兰以外的司法管辖区居住。如果我们不再是爱尔兰税务居民，我们可能需要对我们的资产征收爱尔兰资本利得税，我们的收入征税的基础也可能会改变。同样，如果我们爱尔兰或英国子公司的纳税居住地从目前的司法管辖区改变，他们可能需要对其资产征收当地资本利得税，其收入的征税基础也可能会改变。

我们和我们子公司的所得税申报单由各种税务机关定期审查，包括美国国税局(IRS)和各州。例如，美国国税局在2020年第一季度开始审查我们2018年的美国所得税申报单。尽管税务审计的结果总是不确定的，并可能导致大量现金税款支付，但我们不认为任何持续或未来审计的结果将对我们的综合财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们可能会因暴露于客户集中风险而受到不利影响。

我们很大一部分销售额是卖给制药行业的批发商的。三个客户分别占我们美国国内生产总值销售额的10%或更多。在截至2021年12月31日的年度中，客户A、B和C分别占产品销售总额的37%、28%和27%，占截至2021年12月31日的应收账款余额总额的39%、22%和35%。在截至2020年12月31日的年度中，客户A、B和C分别占产品销售总额的38%、29%和25%，占截至2020年12月31日的应收账款余额总额的31%、18%和37%。我们预计，随着我们进入更多的国家，我们可能会面临客户集中的风险。不能保证我们将能够维持我们的应收账款或主要客户的总销售额水平。如果由于任何原因，我们与最大客户的业务量直接或通过我们的经销商关系失去或减少，我们的财务状况和运营结果可能会受到负面影响。

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与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们有经营亏损的历史，预计我们将在一段时间内继续亏损。

我们尚未实现持续盈利。在截至2021年12月31日的财年，我们报告的净收益约为770万美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的财年，我们报告的净亏损分别约为1800万美元和2260万美元，截至2021年12月31日，我们的累计赤字为14亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由于与我们的研发项目相关的成本、与我们运营相关的一般和行政成本以及与Vascepa商业化相关的成本造成的。此外，由于我们与研发和商业化相关的巨额支出，我们预计在一段时间内将继续出现重大运营亏损。由于与药品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预测这些未来损失的规模。我们的历史亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的现金资源、股东赤字和营运资本产生不利影响。

虽然我们从2013年1月开始从Vascepa获得收入，但我们可能永远不会在全年持续盈利。

我们持续盈利的能力取决于我们创造收入的能力。自2013年1月以来，我们一直通过销售Vascepa产生产品收入，但我们可能无法产生足够的收入来实现稳定的盈利状态。我们能否从Vascepa的销售中获得利润取决于Vascepa的市场认可度和商业成功程度，以及我们通过第三方以可接受的成本水平生产商业批量Vascepa的能力，还可能取决于我们通过战略合作有效营销和销售Vascepa的能力。

尽管Vascepa因两个重要的适应症已被美国FDA批准在美国上市，最近在欧洲获得了营销授权，并在较小的司法管辖区获得批准，但它可能不会获得足够的市场接受度来支持持续的盈利。我们预计继续产生与扩大Vascepa商业化相关的巨额成本。我们可能不会在短期内实现持续盈利，因为与我们在美国扩大的商业化努力和我们在欧洲的预期商业化努力相关的高成本。如果我们无法继续产生强劲的产品收入，我们将无法在短期内实现持续盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们的经营业绩是不可预测的，可能会波动。如果我们的经营业绩低于证券分析师或投资者的预期，我们股票的交易价格可能会下降。

我们的经营业绩很难预测，可能会随着季度和年年的变化而波动，而Vascepa的处方药数字可能会逐月波动。Vascepa的销售额在不同时期很难预测，因此，您不应依赖Vascepa在任何时期的销售业绩作为未来业绩的指标，并且Vascepa的未来销售额可能低于证券分析师或投资者的预期。我们认为，我们的季度和年度经营业绩可能会受到各种因素的影响，包括本部分第二部分第1A项和以下所述的风险和不确定因素：

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我们可能需要大量的额外资源来资助我们的行动。如果我们不能找到额外的资本资源，我们将难以作为一家持续经营的企业运营和发展我们的业务。

我们目前的运营资源有限。我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物余额为2.195亿美元，短期投资余额为2.347亿美元，将足以为我们预计的至少12个月的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早地耗尽我们的资本资源，或者无法实现正现金流。根据运营产生的现金水平，以及部分取决于Vascepa处方药的增长率，可能需要额外的资金来支持计划中的Vascepa促销和潜在的Vascepa促销，我们目前正在执行这些促销活动，并用于VAZKEPA在欧洲的商业化。如果需要额外的资本，而我们无法以令人满意的条件获得额外的资本，或者根本不能获得额外的资本，我们可能会被迫推迟、限制或取消某些促销活动。我们预计，未来一段时间内的季度现金净流出将因某些项目的时间而变化，包括我们购买原料药、卫塞帕的促销和教育活动，包括在欧洲的推出活动，新冠肺炎对我们和我们客户的运营的影响，以及任何当前或潜在的仿制药竞争。

为了充分实现华塞帕的市场潜力，我们可能需要达成新的战略合作或筹集额外资本。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

如果我们需要额外的资金，而我们不能以我们可以接受的金额或条款或及时或根本不能获得足够的资金，我们对Vascepa的商业化努力，以及我们的业务，可能会受到严重影响。

税法的变化可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和爱尔兰的税法和政策尚未确定，可能会发生重大变化，包括基于政治视角的调整和政府的更迭。在美国和国际上，如何对像阿玛林这样拥有国际业务的实体征税，已经受到了重大的重新评估。我们相信，基于对适用要求的理解，我们在爱尔兰和爱尔兰开发了Vascepa。近年来，特别是自2013年Vascepa在美国开始商业销售以来，我们的大部分合并业务一直在美国。Vascepa的所有权仍然属于我们在爱尔兰的全资子公司Amarin PharmPharmticals爱尔兰有限公司，该实体的监督和运营将保留在爱尔兰。为了有效地利用我们在爱尔兰的累计净营业亏损结转用于税务目的，我们的业务，特别是该子公司的业务，需要根据适用的要求在爱尔兰开展活动。此外，对这些累计营业亏损结转净额的利用假设爱尔兰与其他国家(特别是美国)之间的税收协定不会改变，从而限制我们未来为税务目的用这些营业亏损结转来抵消收益的能力。

同样，如果我们在爱尔兰的纳税居住地发生变化，可能会对我们获得和保持盈利能力产生重大影响，如果其他方面是可以实现的话。税法和税率的变化，特别是在美国和爱尔兰，也可能影响我们对递延税收的评估。我们对可变现能力的评估或实现递延纳税的时间的任何变化都可能对我们未来的盈利能力产生负面影响。

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税法(包括应对新冠肺炎疫情)或税收裁决的变化，或现有法律解释的变化，可能会导致我们缴纳额外的所得税和非所得税(如工资税、销售额税、使用税、增值税、数字税、净值税、财产税以及商品和服务税)，这反过来可能对我们的财务状况和运营结果产生实质性影响。特别是，近年来美国联邦所得税规则发生了一些重大变化，拜登政府提出的额外税制改革可能会颁布。任何此类税收改革的效果都是不确定的。随着我们继续在国际上扩张，我们将受到不同和复杂的税收制度的约束，一个司法管辖区的税法可能会影响我们在其他司法管辖区的扩张或业务。此外，新的、更改的、修改的或新解释或适用的税法可能会增加我们合作伙伴和我们的合规、运营和其他成本，以及我们产品的成本。随着我们业务活动规模的扩大，此类活动税收的任何变化都可能增加我们的实际税率，并损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

与我们的美国存托凭证和普通股所有权相关的风险

我们的美国存托凭证和普通股的价格可能会波动。

股票市场不时经历重大的价格和成交量波动，这些波动可能与特定公司的经营业绩无关。此外，过去许多医药和医疗科技公司的证券市场价格波动特别大，预计未来这一趋势将继续下去。

截至2022年2月25日，我们有396,737,811股普通股流通股，其中396,540,984股作为美国存托凭证持有，196,827股作为普通股(非美国存托凭证形式持有)。有一种风险是，市场上可能没有足够的流动性来适应大幅增加的出售活动或出售我们的大量证券。我们的美国存托凭证的交易量历来有限，这也可能导致波动性。如果我们的任何大型投资者寻求大量出售我们的美国存托凭证，特别是如果这些出售是快速或无序的，或者其他投资者认为可能发生这些出售，我们的美国存托凭证的市场价格可能会大幅下降。

我们的美国存托凭证和普通股的市场价格也可能受到以下因素的影响：

此外，英国于2020年1月31日(俗称英国退欧)停止欧盟成员国身份，为期11个月的执行期于2020年12月31日结束，英国与欧盟之间的新贸易协定于2020年12月24日达成。英国退欧的影响是不确定的，可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响，这可能会降低我们的美国存托凭证和普通股的价格。特别是，英国退欧可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管进程经历一段相当不确定的时期，这可能导致更广泛的全球金融市场经历大幅波动。由于持续的不确定性，资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动性增加的影响。英国未来的法律法规缺乏透明度，因为英国决定取代或复制哪些欧盟规则和法规可能会减少在英国的外国直接投资，增加成本，扰乱我们的业务，抑制经济活动并限制我们获得资本的机会，任何这些都可能对我们的美国存托凭证和普通股的价格产生负面影响。

我们的员工，包括我们的高级管理团队的成员，根据预先安排的股票交易计划，实际或潜在出售我们的普通股可能会导致我们的股价下跌或因各种原因阻止其上涨，而这些人的实际或潜在销售可能会被其他投资者视为负面。

根据交易法规则10b5-1规定的指导方针和我们的股票交易政策，我们的一些董事和员工，包括我们的高级管理团队成员，已经并可能继续采用预先安排的股票交易计划来出售我们的部分普通股。一般来说，我们的高级管理团队成员和董事根据此类计划进行的销售需要公开申报。这些人实际或潜在销售我们的美国存托凭证可能会导致我们的美国存托凭证价格下降或阻止其上涨，原因有很多。例如，我们大量的美国存托凭证在公开市场上出售(或被认为可以在公开市场上出售)可能会导致我们的

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美国存托凭证降低或阻止其增加。此外，这些人的实际或潜在销售可能会被其他投资者视为负面。

如果我们被描述为被动的外国投资公司，可能会给美国投资者带来不利后果。

就美国联邦所得税而言，非美国公司在任何课税年度将被归类为被动型外国投资公司或PFIC，条件是：(I)该公司在该年度的总收入中有75%或以上是某些类型的“被动型”收入，或(Ii)该年度内生产或持有用于生产被动型收入的资产价值的50%或以上(根据季度平均值确定)。被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金、年金、出售或交换产生这种收入的财产的净收益和净外汇收益。此外，非美国公司将被视为拥有其比例的资产份额，并在其直接或间接拥有不超过25%(按价值计算)的股票的任何其他公司的收入中赚取其比例份额。

基于对我们的总收入和总资产的某些估计，后者是参考我们的美国存托凭证和股票的预期价值确定的，我们认为在截至2021年12月31日的纳税年度内，我们不会被归类为PFIC，在可预见的未来，我们预计不会在任何未来的纳税年度被视为PFIC。然而，由于PFIC的地位是基于我们整个纳税年度的收入、资产和活动，我们预计这些情况可能会随着时间的推移而发生很大变化，因此在纳税年度结束之前，无法确定我们是否将在任何纳税年度被定性为PFIC。此外，我们必须每年根据事实性质的测试来确定我们的PFIC地位，而我们在未来几年的地位将取决于我们每年的收入、资产和活动。我们不能保证我们在任何课税年度都不会被视为PFIC。

在可预见的未来，我们不打算向普通股支付现金股息。

我们从未就普通股支付过股息，预计在可预见的未来也不会对普通股支付任何现金股息。根据英国法律，任何股息的支付将受到相关法律和我们的公司章程的约束，这要求所有股息必须得到我们的董事会的批准，在某些情况下，必须得到我们的股东的批准，并且只能从我们可用于此目的的可分配利润中支付，这是在非综合基础上确定的。

我们股东的权利可能不同于通常提供给美国公司股东的权利。

我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括2006年公司法的规定，以及我们的组织章程。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。主要区别包括以下几点：

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根据《英国城市收购与合并守则》或《收购守则》的条款中的股东保护不适用于我们。

《收购守则》提供了一个框架，在该框架内对在联合王国组织的某些公司的收购进行管理和进行。然而，由于我们的中央管理和控制地点目前在英国以外，我们不受收购守则的约束。因此，我们的股东无权享有收购守则规定的某些收购要约保护的利益。以下是收购守则中一些最重要的规则的简要摘要，如上所述，这些规则不适用于我们：

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美国股东可能无法对我们承担民事责任。

我们根据英格兰和威尔士的法律注册成立，我们的子公司在包括外国司法管辖区在内的不同司法管辖区注册成立。我们每一家子公司的许多高管和董事都是非美国居民，这些人的全部或大部分资产都位于美国以外。因此，投资者可能不可能影响在美国境内向这些人送达法律程序文件，也不可能执行根据美国联邦证券法的民事责任条款在美国法院获得的判决。我们的英国律师告知我们，在英国，以美国联邦证券法为基础的民事责任在最初的诉讼中或在执行美国法院判决的诉讼中的可执行性存在疑问。

美国存托凭证或普通股的美国持有者可能需要按未分配收益和利润的普通所得税税率缴纳美国联邦所得税。

出于美国联邦所得税的目的，我们存在被归类为受控外国公司或氟氯化碳的风险。如果我们被归类为氟氯化碳，任何美国存托股份的持有者或股东，如果是美国人，直接、间接或通过归属拥有我们流通股10%或更多的投票权，可能需要对我们全部或部分未分配收益和可归因于F子部分收入的利润缴纳美国所得税。这10%的持有者也可以按普通股票或美国存托股份出售所获得的任何收益按普通所得税税率纳税，但以我们目前和累计的收益和该等股票应占的利润为限。Cfc规则很复杂，敦促普通股或美国存托凭证的美国持有者就cfc规则在其特定情况下可能适用于他们咨询自己的税务顾问。

一般风险因素

我们商业领域潜在的技术变化带来了相当大的不确定性。

我们经营的制药行业的特点是广泛的研究努力和快速的技术进步。预计工业界和学术界在研究方面的新进展都将继续快速发展。我们不能向您保证，其他人的研究和发现不会使我们的部分或全部计划或候选产品失去竞争力或过时。我们的业务战略在一定程度上是基于新的和未经证实的技术，以开发治疗方法来改善心血管健康。我们不能保证这些技术或应用不会出现不可预见的问题，也不能保证我们最终会开发出任何商业上可行的产品。

围绕英国退出欧盟的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大货币波动，对我们在英国的业务产生不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。

退欧后英国与欧盟法律、政治和经济关系的持续不确定性可能成为国际市场不稳定的根源，造成显著的汇率波动，和/或以其他方式对贸易协议或类似的跨境合作安排产生不利影响，无论是经济、税收、财政、法律、监管还是其他方面。

这些事态发展，或认为其中任何一种都可能发生的看法，可能会对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

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如果英国和欧盟无法执行可接受的协议，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，英国与其他欧盟成员国之间或欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)之间的无障碍准入总体上可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于英国和欧盟之间的任何协议(或没有协议)。

这种退出欧盟的做法是史无前例的，目前尚不清楚英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境，将如何影响我们目前和未来在英国的业务(包括由第三方和合同制造商代表我们进行的业务活动)和临床活动。除了上述，我们的英国业务还支持我们目前和未来在欧盟和欧洲经济区其他国家的业务和临床活动，这些业务和临床活动可能会受到英国退欧的持续影响的干扰。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，这可能会对我们的运营产生不利影响。英国和欧盟最近达成的贸易协议条款的影响尚不确定。由于英国涵盖药品质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的监管框架源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对未来我们产品在英国商业化的监管制度产生重大影响。我们的产品在英国和/或欧盟商业化的任何延迟都可能限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。围绕英国与欧盟未来关系的不确定性继续导致经济不确定性，这可能会对客户信心造成不利影响，导致客户减少在我们解决方案上的支出预算，这可能会对我们的业务、收入、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

不利的经济状况可能会对我们以可接受的条件获得融资的能力产生负面影响。

虽然我们可以通过公共或私人融资寻求额外资金，但我们可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资。我们不能保证我们将能够通过股票或信贷市场为我们目前的业务提供资金或扩大华塞普的开发项目，也不能保证金融市场和经济信心不会恶化，特别是考虑到新冠肺炎的持续波动。我们还可能不得不缩减或进一步重组我们的业务。如果我们无法及时获得额外资金，我们可能会被要求削减或终止我们的部分或全部研发计划或商业化战略。

筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃权利。

我们可能会通过私募和公开发行、债务融资和合作、战略和许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。

债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括一些繁重的契约，限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃我们的技术、Vascepa或候选产品的宝贵权利，而不是我们已经放弃的权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

潜在的业务合并或其他战略交易可能会扰乱我们的业务或转移管理层的注意力。

我们定期探索潜在的业务合并交易，包括由第三方收购我们、Vascepa的独家许可证或其他战略交易或与第三方的合作。任何此类未来交易或合作的完成和执行都将涉及风险，例如：

由于这些风险，我们可能无法实现任何此类交易或合作的预期收益，也无法向我们的股东交付其价值。如果我们未能成功完成任何此类交易或合作，我们可能需要在发生大量费用并投入大量管理时间和资源后才重新评估我们的业务。

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项目1B。取消解析D工作人员评论

没有。

第二项。P马戏团

下表列出了截至2022年3月1日我们主要物业的位置、用途和所有权权益：

2019年4月12日，我们在爱尔兰都柏林签订了办公中心共享协议，从2019年5月1日起生效，该协议已连续两年延期，目前至2022年4月30日，并可继续自动延长连续一年。2019年7月4日，我们就爱尔兰都柏林的办公空间签订了2019年10月1日生效的办公中心共享协议，该协议也已连续每年延期一年，目前为2022年4月30日，并可自动延长连续一年。2020年8月1日，我们签订了爱尔兰都柏林办公空间的办公中心共享协议，从2020年9月14日起生效，该协议将延长一年至2022年4月30日，并可自动连续延长一年。2021年7月6日，我们在爱尔兰都柏林签订了办公中心共享协议，从2021年9月1日起生效，按月条款将在每月底自动续签。2021年11月6日，我们在爱尔兰都柏林签订了办公中心共享协议，自2021年11月15日起生效，按月条款将在每月底自动续签。

自2019年2月5日起，我们在新泽西州布里奇沃特签订了一份约67,747平方英尺的办公空间租赁协议。租约于2019年8月15日开始，租期为11年，有两个五年期续订选项。

2021年3月30日，我们在德国法兰克福签订了两项办公中心共享协议，分别于2021年4月1日和2021年7月1日生效，该协议于2022年6月30日终止，可以自动延长连续一年的期限。2021年10月4日，我们在德国法兰克福签订了两份办公中心共享协议，从2021年10月15日起生效，该协议于2022年6月30日终止，可以自动延长连续一年的期限。

2021年10月21日，我们在瑞典索尔纳签订了两项办公中心共享协议，分别于2021年11月1日和2021年12月1日生效，该协议于2022年11月30日终止，可以自动延长连续一年的期限。

2021年10月10日，我们在瑞士Zug签订了约4511平方英尺的办公空间租赁协议。租约于2022年2月1日开始，租期为5年，带有一个5年续期选项。

我们相信，我们的设施足以满足我们目前和预期的短期需求，如果需要，我们将提供适当的额外或替代空间。

第三项。法律诉讼程序

在正常业务过程中，我们不时涉及与知识产权、商业安排和其他事项有关的诉讼、索赔、调查、法律程序和诉讼威胁。有关我们法律程序的进一步详情，请参阅本年度报告10-K表格中其他部分所载我们综合财务报表的附注8承诺及或有事项。

第四项。矿山安全TY披露

不适用。

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部分第二部分：

第五项。注册人普通股、相关股票市场持股人事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的美国存托凭证在纳斯达克全球市场上市，代码为“AMRN”。每一股美国存托股份代表一股普通股。

下表列出了过去两个财年每个季度我们美国存托凭证的最高和最低价格，这些价格在纳斯达克全球市场上以AMRN的代码报价。

股东

截至2022年1月31日，我们的普通股约有340名登记持有人。由于许多普通股由经纪被指定人持有，我们无法估计这些记录保持者代表的股东总数。我们的托管银行花旗银行是我们普通股的单一记录持有人。

分红

我们从未就普通股支付过股息，预计在可预见的未来也不会对普通股支付任何现金股息。根据英国法律，任何股息的支付将受到相关法律和我们的公司章程的约束，这要求所有股息必须得到我们的董事会的批准，在某些情况下，必须得到我们的股东的批准，并且只能从我们可用于此目的的可分配利润中支付，这是在非综合基础上确定的。

绩效图表-5年

以下业绩图表和相关信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为向美国证券交易委员会“备案”，也不应通过引用将此类信息纳入根据1933年证券法或1934年证券交易法(两者均已修订)规定的任何未来申报文件，除非我们特别通过引用将其纳入此类申报文件。

下图比较了提供给我们美国存托凭证股东的5年累计回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。我们认为，这些指数是衡量Amarin股东总回报的最合适的指数。之所以选择纳斯达克生物技术指数，是因为它是一项涵盖美国上市生物技术和制药公司的指数。假设在2016年12月30日对我们的美国存托凭证和每个指数进行了100美元的投资(包括所有股息的再投资)，并跟踪其相对表现至2021年12月31日。

在这5年的时间段中，包括了2018年在提交和公布积极的Reduct-IT结果之后，以及在2019年底FDA批准Vascepa的新适应症和标签扩展以降低心血管风险后，对Amarin的ADS价格产生的重大积极影响。在这5年期间，还包括在公司专利诉讼和随后的上诉败诉后，对2020年Amarin的美国存托凭证价格造成的重大负面影响。在.期间

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在这5年期间的大部分时间里，Amarin的美国存托凭证的累计总回报接近或超过了纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数。

有关我们的股权薪酬计划的信息

关于我们股权薪酬计划的信息以引用的方式并入本年度报告的10-K表格第III部分第12项中。

最近出售的未注册证券

无

发行人购买股票证券

2021年第四季度购入的股份如下：