美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-39661

ATEA制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(857) 284-8891

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是的☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是的☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐不是的☒

截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于注册人普通股在该日期在纳斯达克全球精选市场上的最后报告销售价格，每股面值0.001美元，约为美元1,615,148,024.

截至2022年2月25日，注册人已发行普通股的数量为83,225,591.

目录表

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关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。前瞻性陈述既不是历史事实，也不是对未来业绩的保证。相反，它们是基于我们目前对我们业务未来、未来计划和战略、我们的临床结果和其他未来状况的信念、预期和假设。“目标”、“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“期望”、“目标”、“打算”、“可能”、“正在进行中”、“计划”、“可能”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“意志”，“将”或这些术语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。

这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

这些前瞻性陈述是基于管理层目前的预期。这些陈述既不是承诺也不是保证，而是涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他重要因素，这些风险、不确定因素和其他重要因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括临床试验的启动、执行和完成，围绕临床试验数据可获得性时间的不确定性，与监管机构正在进行的讨论和采取的行动，我们的开发活动以及我们在第一部分第1A项中讨论的其他因素。“风险因素。”您应将本报告中的这些因素和其他警示说明理解为适用于本报告中出现的所有相关前瞻性陈述。这些风险因素并非包罗万象，本报告的其他部分可能包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。鉴于这些不确定性，您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

如本年度报告中所使用的10-K表格，除非另有说明或文意另有所指，否则术语“我们”、“我们”、“我们”是指ATEA制药公司及其子公司。本年度报告中以Form 10-K形式出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。

II

汇总风险因素

我们的业务面临许多风险和不确定性，包括第一部分第1A项所述的风险和不确定性。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

三、

四.

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化抗病毒疗法，以改善患有难以治疗、危及生命的病毒感染患者的生活。我们目前的重点是开发治疗新冠肺炎、丙型肝炎病毒、登革热和呼吸道合胞病毒的候选产品。

利用我们团队几十年来开发创新抗病毒治疗的专业知识和经验，我们正在开发设计为有效和选择性的候选产品，包括作为单一疗法或与其他抗病毒药物联合开发的NOROS(T)ide类似物。我们正在开发的每一种核苷酸(T)类似物，特别是bemnifosbuvir(AT-527)和AT-752，都来自我们的专利核苷酸平台，该平台将独特的核苷酸支架与新的双前药相结合，目的是抑制病毒复制的核心酶。我们相信，利用这种双前药部分方法，我们可以最大限度地形成活性代谢物，潜在地产生口服抗病毒产品，这些产品对单链RNA(“ssRNA”)病毒具有选择性和高效地防止复制，同时避免对宿主细胞的毒性。我们已经建立，并计划继续建立我们的抗病毒候选产品流水线，方法是用我们认为可能与我们的Nucos(T)ide候选产品组合开发的其他类别的抗病毒药物来增强我们的Negos(T)ide平台。

核素(T)的分类和组合治疗

利用多种具有不同作用机制的直接作用抗病毒药物进行联合治疗是一种既定的策略，在治疗许多威胁生命的病毒疾病方面取得了历史上的成功，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙肝病毒(乙肝病毒)和丙型肝炎病毒。核素(T)类似物是许多成功的联合疗法的支柱。

药物组合可以同时针对病毒复制周期中的多个点，还可以对抗使用单一药物可能随着时间的推移而产生的耐药性。由于核(T)类似物针对的是负责病毒复制的高度保守的酶，因此与其他抗病毒类别的药物相比，这些药物具有很高的耐药性屏障。我们相信，这一特性使得Negos(T)类似物非常适合用于治疗病毒性疾病的联合疗法，有可能使我们能够利用我们的Negos(T)ide平台及其衍生的差异化候选产品，作为潜在联合疗法的支柱。

我们的发展管道

下表总结了我们的口服抗病毒候选产品流水线。我们所有的候选产品，除了Ruzasvir，我们于2021年12月从默克公司的附属公司MSD International GmbH获得授权外，都是在ATEA内部发现和开发的。我们拥有将我们所有候选产品在所有适应症中商业化的完全全球权利。

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*Bemnifosbuvir是一种双前药核苷酸类似物

**默克公司所有用途的全球独家许可

新冠肺炎

2019年12月1日，武汉首次报道由SARS-CoV-2病毒快速传播引起的新冠肺炎全球大流行，对全球公共卫生和经济活动造成了重大破坏。截至2022年2月21日，全球已报告4.2亿多例新冠肺炎确诊病例，近600万人死亡，并存在持久的健康问题，许多幸存者经常将其称为“慢性冠状病毒病”。

在大流行大约两年后，在疫苗和治疗选择方面都取得了前所未有的进展。在美国，已经被批准或授权用于高危患者的紧急治疗方案包括口服直接作用抗病毒药物Paxlovid™(尼马瑞韦和利托那韦)和Molnupiravir，每一种都证明了易于管理的药物在防止疾病进展、住院和死亡方面可以产生的重要影响。治疗方案还包括Veklury®(瑞希韦)，这是一种通过静脉输注给药的直接作用抗病毒药物，此外还包括也通过静脉输注给药的单抗。然而，疫苗的犹豫不决、疫苗抗药性以及一些SARS-COV-2变种的出现(最近的奥密克戎)增加了传播性和逃避中和抗体的能力，抵消了这一进展。

因此，仍然需要更多的治疗选择。随着新冠肺炎变得流行，有可能出现变异引发的大流行激增，我们认为这种需求将持续多年。

随着单药疗法在流行阶段被更多、更广泛的人群广泛使用，耐药性的发展潜力增加，特别是对于那些不针对SARS-CoV-2病毒上高度保守的部位的药物。我们相信，在疾病的早期阶段使用实用、方便和有效的口服疗法，有可能防止严重感染和病毒传播的发展，并使广泛的患者群体受益，包括未接种疫苗的患者、对现有疫苗无效的患者、禁止接种疫苗的个人，以及接种疫苗后三至六个月内效力减弱的患者。

2

我们认为，核苷类似物有望成为联合治疗开发的候选药物，因为即使存在新出现的变异体，抗病毒活性也有望保持不变。特别是，我们认为苯尼福布韦是新冠肺炎联合疗法中非常适合开发的候选产品，因为它不仅针对高度保守的聚合酶，而且针对Nid病毒RdRp相关核苷酸转移酶(“NIRAN”)功能，并且在迄今已完成的临床试验中耐受性良好。

随着更多的口服疗法的开发和治疗手段的增加，我们认为，随着新的变种的出现，以及单一药物的使用产生耐药性，将需要联合方案来覆盖更广泛的患者群体。

本尼福布韦

我们治疗新冠肺炎最先进的候选产品是Bemnifosbuvir，这是一种研究中的新型口服鸟苷核苷酸类似聚合酶抑制剂，我们相信它可能是口服联合疗法的首选主干。Bemnifosbuvir在高度保守的SARS-CoV-2RNA聚合酶上的RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)和Niran活性部位都有独特的双重作用机制。由于我们预计病毒变异将继续快速出现和演变，以及可能对单一药物疗法产生病毒耐药性，从而可能使先前有效的单一疗法过时，因此我们优先开发本尼福布韦作为治疗新冠肺炎的潜在联合疗法。

2021年，我们报告了两个单一疗法第二阶段临床试验的数据，这些试验评估了本尼福布韦治疗新冠肺炎的疗效。一项研究是在住院的中度新冠肺炎的成人高危患者中进行的，而第二项研究是在患有轻到中度疾病的成人门诊患者中进行的。尽管成人门诊患者的第二阶段临床试验没有达到其主要终点，住院患者的第二阶段临床试验在完成之前就结束了，但在抗病毒活性方面有一致的积极趋势(~0.5log₁₀在进展风险较高的患者亚组中，观察到550 mg BID和1100 mg BID剂量后观察到的减少)。此外，健康受试者的支气管肺泡灌洗研究结果表明，苯尼福布韦有效地输送到肺部(上皮衬里液体)，这是SARS-CoV-2感染的主要部位。我们相信，这些研究的集体结果为我们的联合战略提供了积极的人类概念证明。

为了有效地开发治疗新冠肺炎的联合方案，我们计划初步研究苯福布韦与一种蛋白酶抑制剂的联合治疗。作为一类，蛋白酶抑制剂在新冠肺炎中已显示出抗病毒活性，但如果作为单一药物使用可能会产生耐药性。我们已经启动了临床前研究体外培养本尼福布韦与蛋白酶抑制剂的联合研究，以探索抗病毒的协同作用和减轻潜在的病毒耐药性。来自持续的数据体外培养预计研究将在2022年上半年进行。

丙型肝炎

尽管最近在治疗方面取得了重大进展，但丙型肝炎病毒仍然是全球的健康负担，这主要是由于注射吸毒的流行，以及许多感染者缺乏诊断。

培尼福布韦和鲁扎斯韦

对于慢性丙型肝炎病毒感染的治疗，我们正在开发一种新的bemnifosbuvir和ruzasvir的组合，ruzasvir是一种研究中的非结构蛋白5A(NS5A)抑制剂，我们于2021年12月从默克公司获得独家许可。作为单一药物，本尼福布韦和鲁扎斯韦都显示出强大的泛基因型抗丙型肝炎病毒活性。由于Ruzasvir是一种第二阶段的NS5A抑制剂，已经由默克公司在1200多名丙型肝炎感染患者中进行了评估，我们将Ruzasvir/bemnifosbuvir联合计划的临床开发优先于AT-777/AT-787计划(AT-777是我们之前的主要NS5A抑制剂计划，鉴于当时进行临床研究的行业挑战，该计划在新冠肺炎大流行开始时暂停)。

我们相信bemnifosbuvir和ruzasvir的组合有可能为合并或不合并肝硬变的丙型肝炎病毒感染患者提供一种差异化的短疗程、泛基因型蛋白酶保留方案。对于失代偿性肝硬变患者，这是一种危及生命的肝病阶段，我们认为，联合使用苯尼福布韦和鲁扎斯韦可能有可能在没有联合使用利巴韦林的情况下治疗这些患者。在2022年下半年，我们预计将启动二期临床试验

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Bemnifos的组合bUvir和Ruzasvir评价丙型肝炎病毒感染患者的安全性和有效性。

登革热

登革热是一种通过蚊子传播的病毒感染，每年感染全球多达4亿人，造成巨大的公共卫生和经济负担。登革热在严重情况下会危及生命，传统上被认为是一种热带疾病，流行于主要位于亚洲、拉丁美洲、太平洋和整个非洲热带地区的国家。然而，近几十年来，这种疾病的发病率一直在全球范围内蔓延。虽然一些国家批准了预防登革热的疫苗，但它只适用于确诊为先前感染登革热的人，其产品标签的使用受到严格限制。目前还没有得到美国食品和药物管理局(FDA)或欧盟委员会批准的抗病毒疗法。

AT-752

为了解决这一未得到满足的医疗需求，我们正在开发AT-752，一种用于治疗登革热的口服嘌呤核苷酸前药。AT-752靶向和抑制登革热病毒聚合酶，在临床前研究中，候选药物显示出强大的作用体外培养抗所有登革热血清型的活性测试，以及有效体内在小动物模型中的抗病毒活性。

2021年，我们启动并完成了一项随机、双盲、安慰剂对照的1a期临床试验，以评估不同剂量AT-752在健康成年人(n=65)中的安全性和药代动力学。在这项首例人类临床试验中，AT-752作为单次或多次递增剂量给药的耐受性良好。没有因不良事件或严重不良事件而过早中止的报告，大多数不良事件都是轻微的。实验室参数在临床上没有相关变化。

2022年，我们预计将对AT-752进行两项研究。其中一项是人体挑战研究，旨在评估在服用AT-752或安慰剂后受到登革病毒-1活体病毒人类挑战(DENV-1-LVHC)毒株挑战的健康受试者的病毒载量和病毒动力学。这项研究将在美国进行。我们还准备在登革热成人患者中启动一项第二阶段的全球随机、双盲、安慰剂对照试验。这项在患者中进行的概念验证研究旨在评估多剂量AT-752的抗病毒活性、安全性和PK。它将在登革热流行的地区进行。

RSV

RSV是一种季节性呼吸道病毒，在全球范围内造成重大的健康和经济负担。RSV是一种常见的病毒，会导致婴儿患上严重的呼吸道疾病，通常会导致住院治疗。高达70%的婴儿在一岁时感染，几乎所有婴儿都将在三岁时感染。随着保护性免疫的减弱，呼吸道合胞病毒在儿童和成人中的再次感染是很常见的。虽然这些再感染往往比较温和，但RSV是老年人、免疫功能低下者和其他高危患者显著发病率和死亡率的公认原因。人们还提高了对呼吸道合胞病毒原发感染的长期后果的认识，这些感染与长时间的喘息和发展为哮喘的风险增加有关。目前还没有批准的疫苗。唯一被批准的药物是利巴韦林和Synagis，利巴韦林有安全性问题，疗效值得怀疑。Synagis是一种单抗，被表明不是用于治疗，而是仅用于在高危儿童人群中预防RSV。

基于我们的核(T)ide文库所确定的广泛的构效关系，我们正在优化铅类似物对RSV RdRp的抑制效力和选择性。在2022年下半年，我们预计将提名一位主要候选人，并启动研究性新药申请(IND)-使研究成为可能。

我们的团队

我们的管理团队在发现、开发和商业化针对危及生命的病毒感染的抗病毒疗法方面拥有丰富的经验。我们的创始人、董事长兼首席执行官Jean-Pierre Sommadossi博士在生物制药行业拥有30多年的科学、运营、战略和管理经验。Sommadossi博士撰写了180多篇同行评议

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出版并持有超过135个U与抗病毒和癌症治疗药物相关的美国专利。Sommadossi博士是2014年被默克收购的Idenix制药公司(“Idenix”)的主要创始人，以及2012年被Gilead Sciences，Inc.收购的PharmAsset，Inc.(“PharmAsset”)的联合创始人。

我们组建了一支经验丰富的管理和科学团队，在抗病毒药物开发领域有着成功的记录，其中许多人以前曾合作过。我们的团队在核化学、生物化学和病毒学方面拥有丰富的专业知识，并已将这些专业知识应用于创新抗病毒疗法的发现和开发，包括Epivir、Sovaldi、Tyzeka、Valtrex、Wellferon、VIDAX、Reyataz、Sustiva、Mavyret、Xofluza、Relenza、Zerit、Zepatier、Epclusa、哈沃尼和Veklury。我们团队的成员曾在阿斯利康、默克、葛兰素史克、CHIRON、诺华国际股份公司、Biogen、F.Hoffmann La Roche、Abbvie、Bristol Myers Squibb、Shire、Bioaven Pharma、PharmAsset、Idenix、Valeant PharmPharmticals International、Gilead Sciences，Inc.和Alnylam PharmPharmticals担任过高级职务。

我们的战略

我们的目标是成为发现、开发和商业化治疗严重或危及生命的病毒感染的新型抗病毒疗法的全球领先者。我们打算通过实施以下战略来实现这一目标：

部署我们的药物化学专业知识和专有核苷酸平台，以对抗高度未得到满足的严重单链RNA病毒。我们正在开发口服小分子抗病毒产品，用于治疗严重的病毒疾病。这些候选药物来自我们的专有平台，并辅之以具有不同于我们平台产生的候选药物的作用机制的药物候选的战略许可。我们正在筹备中的计划包括三个计划，每个计划都处于第二阶段开发阶段，正在推进治疗新冠肺炎、丙型肝炎和登革热的候选药物，以及一个治疗呼吸道合胞病毒的临床前计划。我们预计在接下来的18个月里，我们的三个临床项目将实现多个价值驱动里程碑。

开发苯那福布韦(AT-527)作为核聚合酶首选骨架，用于联合治疗新冠肺炎。 Bemnifosbuvir，是一种调查，口服已在第二阶段临床试验中进行评估的非致突变、直接作用的抗病毒药物。在这些第2阶段试验中，人们普遍对苯尼福布韦耐受性良好，并在新冠肺炎的高危患者中观察到其抗病毒活性。离体，bemnifosbuvir已显示出对SARS-CoV-2复制的有效抑制，对所有已评估的关注或感兴趣的主要变种。从历史上看，病毒耐药性的出现一直是成功抗病毒治疗的主要障碍。我们认为bemnifosbuvir的作用机制，它针对依赖RNA的RNA聚合酶中的两个位置，并导致终止RNA合成和抑制尼兰活性，有可能造成病毒抵抗力的高障碍。综上所述，我们认为，这些特性使苯尼福布韦成为治疗新冠肺炎的潜在联合方案的骨干。

提出一种治疗丙型肝炎病毒的潜在最佳泛基因方案--本尼福布韦和鲁扎斯韦。尽管DAA口服联合疗法可用于治疗丙型肝炎病毒，但在美国仍有大量的、服务不足的丙型肝炎患者人口在继续增长。发病率增加的很大一部分原因是阿片类药物危机、静脉用药和丙型肝炎病毒再感染，特别是在年轻人中。此外，改进的治疗方法可能会消除失代偿期肝硬变患者对利巴韦林的需求。默克公司进行的Ruzasvir临床研究和我们进行的Bemnifosbuvir临床研究都表明，在丙型肝炎病毒感染患者中，Ruzasvir具有强大的抗病毒活性，并且具有良好的耐受性。离体在抑制丙型肝炎病毒复制方面，也观察到了联合使用苯尼福布韦和鲁扎斯韦的协同作用。 我们相信，如果Bemnifosbuvir和Ruzasvir的组合成功开发和批准， 有可能造福于美国和全球不断增加的丙型肝炎病毒感染患者，特别是那些最难治疗的患者。

开发AT-752作为登革热首个口服抗病毒药物。登革热病毒每年感染约4亿人，目前还没有获得批准的口服抗病毒治疗。AT-752是一种来自我们专有核苷酸平台的嘌呤核苷酸前药候选产品。

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同行评议公布的数据显示出强有力的体外培养在动物模型中对所有血清型的活性进行了测试并显示了抗病毒活性s。AT-752的安全性、耐受性和PK已在健康受试者中完成的第一阶段研究中进行了评估。这些数据支持在登革热感染患者的第二阶段研究中继续对AT-752进行评估。我们相信，如果AT-752获得批准，将有可能成为治疗和预防登革热的第一种药物。

利用我们团队的药物发现和开发经验。我们认为，建立一家成功的专注于抗病毒的公司需要在识别未得到满足的患者需求、药物化学、药物发现、临床前和临床开发以及监管事务方面的非常具体的专业知识。我们已经组建并正在利用一个团队的专业知识和经验，该团队在高效、成功地发现、开发和获得全球监管机构对创新抗病毒疗法的批准方面有着良好的记录。.

最大化我们候选产品的价值。我们通常打算保留我们候选产品的全球商业化权利，我们相信这将使我们保留产品组合的最大潜在价值。但是，我们可能会在我们认为有机会(特别是在美国以外)的情况下，机会性地签订许可协议或合作，以最大限度地提高我们的候选产品的价值，并加速其开发和任何产品的潜在商业化。目前，我们计划在美国建立自己的商业组织，我们可能会在其他选定的市场上为我们任何获得批准的候选产品建立额外的商业组织。

保持我们科学严谨的方法和不知疲倦地致力于患者的文化。我们寻求治疗的患者患有危及生命的病毒感染，这些病毒感染没有得到批准的治疗方法，或者可能有机会改进现有的治疗方法。我们团队的成员毕生致力于发现、开发和商业化针对严重或危及生命的病毒感染的新型抗病毒疗法，他们正将这一承诺和科学严谨带到我们为新冠肺炎、丙型肝炎、登革热和呼吸道合胞病毒患者发现、开发和商业化创新和差异化产品的努力中。

抗病毒治疗

关于病毒的背景

病毒是一种细胞寄生虫，只能通过宿主细胞的复制过程进行复制，因为病毒缺乏自我生存和复制所需的机制。与使用DNA作为遗传物质基础的生物不同，病毒既可以使用DNA，也可以使用RNA。大约70%的病毒是RNA病毒。

病毒有两个主要成分：核酸(单链或双链RNA或DNA)和保护壳(衣壳)。一些病毒也可能在衣壳周围有一个脂质双层(包膜)，衣壳是从含有病毒蛋白的宿主细胞膜衍生出来的一个额外的膜。

当病毒通过附着蛋白附着在宿主细胞膜上的特定受体位置时，病毒复制过程就开始了。复制机制取决于病毒是RNA病毒还是DNA病毒。大多数DNA病毒使用宿主细胞蛋白质和酶来制造额外的DNA，用于复制病毒基因组或转录成信使RNA(“信使RNA”)。RNA病毒将其RNA用作合成病毒基因组RNA和mRNAs的模板。MRNAs既编码负责病毒复制和转录的非结构蛋白，也编码负责病毒组装的结构蛋白。最后，新产生的病毒颗粒(病毒粒子)从宿主细胞中释放出来，以重复感染和复制周期。RNA病毒的治疗可能特别具有挑战性，因为病毒RNA聚合酶指导的RNA合成的错误率导致繁殖过程中的高突变率，给抗病毒治疗带来变异和耐药性挑战。

单链RNA病毒的背景

RNA病毒可以是单链(SsRNA)病毒或双链(DsRNA)病毒，具体取决于用作遗传物质的RNA类型。包裹在脂质双层中的病毒称为包膜病毒，而没有这种双层的病毒称为非包膜病毒。包膜单链RNA病毒是导致严重人类病毒性疾病的更普遍的原因。过去十年的研究表明

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将RNA病毒作为许多新出现的人类病原体的主要病原体，占所有新出现的传染病的50%。下表列出了包膜和非包膜单链RNA病毒的类型及其引起的一些疾病，其中我们目前针对的单链RNA病毒的类型以黄色突出显示我们的候选产品。

在过去的40年里，在治疗一些最严重的病毒感染方面取得了很大的进展。然而，许多高致病性的单链RNA病毒，包括登革热病毒和新出现的病毒，如SARS-CoV-2及其不断进化的变种，继续导致严重的病毒性疾病，这些疾病仍然没有得到充分的治疗或根本没有得到治疗。

作为抗病毒靶点的病毒聚合酶

自1963年发现并批准第一种抗病毒药物以来，美国已经批准了100多种抗病毒药物，用于治疗9种不同的人类病毒性疾病。细胞内病毒治疗的历史挑战一直是选择性或发现可以完全抑制病毒复制而不损害宿主细胞、导致毒副作用的药物靶点。近年来，技术的进步和高通量筛查推动了更具选择性的抗病毒候选产品的发现。病毒聚合酶是所有RNA病毒中存在的单一蛋白质，是病毒复制的关键酶，由于其核心结构特征在不同的病毒中高度保守，因此成为理想的药物靶点。根据病毒及其基因组组成，病毒聚合酶有四种类型：

由于病毒RNA聚合酶的合成不发生在人类宿主细胞中，针对RNA病毒的抗病毒药物开发重点是识别靶向病毒RNA聚合酶的选择性类药物分子。技术的进步使对病毒RNA聚合酶的结构和功能进行了深入的研究

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包括在SARS-CoV-2病例中发现NidVirus RdRp相关核苷酸转移酶(“Niran”)，并为开发更有效的新的抗病毒疗法开辟了道路。

病毒抗性和变异体

抗病毒治疗的一个主要障碍是病毒耐药性。抗药性是病毒基因突变能力的函数，就RNA病毒而言，这种能力大大高于DNA病毒，因为大多数RdRp缺乏校对能力。RNA病毒的变异率可能比宿主细胞的变异率大六个数量级。病毒的进化能力使单链RNA导向疗法的设计具有挑战性，因为这些病毒株随着时间的推移继续变异，并对某些抗病毒疗法变得更具抗药性。由于Bemnifosbuvir和AT-752代谢途径中涉及的所有酶基本上都是普遍存在的宿主细胞酶，而不是病毒编码的蛋白质，我们认为病毒的高突变率不会影响前药的激活。

病毒突变的另一个后果是出现新的变种。例如，每年流感病毒中积累的基因突变会导致抗原漂移，这可能会显著影响免疫识别，因此流感疫苗必须进行审查和更新。尽管SARS-CoV-2确实具有nsp14核酸外切酶的校对功能，但事实证明它也能够快速突变。自2020年秋季以来，已发现600多万株SARS-CoV-2变异株，包括英国的Alpha(B.1.1.7)、南非的Beta(B.1.351)、巴西的Gamma(P.1)、印度的Delta(B.1.617.2)和南非的奥密克戎(B.1.1.529)。

世卫组织和疾控中心已将其中一些变种指定为关注变种(VOC)或感兴趣变种(VOI)，因为有证据表明传播性增加、疾病更严重、疫苗或抗体效力降低或诊断检测失败。例如，据估计，与没有加强剂的Delta变异体相比，奥密克戎变异体的mrna疫苗效力降低了>50%。被批准用于治疗高危新冠肺炎患者的单抗班兰尼韦单抗、依替维单抗、卡西利韦单抗和伊维拉马单抗对奥密克戎的中和活性降低了500倍以上，使这些单抗失效。鉴于该病毒的诱变性质，我们预计该病毒的进化将继续，出现更多的变种，并带来新的和多样化的健康挑战。

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核素(T)类似物和前体药物

组成人类和病毒遗传物质的核酸(DNA和RNA)是由称为核苷和核苷酸的天然化合物组成的。核苷酸(T)类似物是模仿自然产生的核苷和核苷酸的结构的合成化合物，直接针对病毒聚合酶，从而使其错误地将这些类似物结合到新生核酸中，导致病毒复制受到抑制。与其他类型的抗病毒疗法相比，核(T)类似物对病毒耐药性具有很高的屏障，这是因为产生活病毒粒子所需的聚合酶的结构是保守的。

核苷(T)类似物的前体药物已成为治疗威胁生命的病毒感染(包括艾滋病毒、乙肝病毒和丙型肝炎病毒)的单一药物和联合药物疗法的支柱。前药被用来绕过速率限制的激活步骤，并通过核(T)类似物改善口服生物利用度和细胞膜的渗透。

我们的核苷酸前药平台

凭借我们对抗病毒药物开发、核苷酸化学、生物化学和病毒学的深刻理解，我们建立了一个专有的嘌呤核苷酸前药平台，以开发针对单链RNA病毒感染引起的危及生命的疾病的新疗法。

如下所示，我们的专有核苷酸前体药物平台由以下关键组件组成：

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阿泰(氏)嘌呤核苷酸前药平台

我们相信，我们的平台结合了独特的嘌呤核苷酸支架和新的双前药策略，衍生出的候选产品具有以下潜在的优势特征和特点：

发展计划

本尼福布韦治疗新冠肺炎

虽然疫苗在提高患者患上较轻微疾病的机会和缓解新冠肺炎大流行方面发挥了重要作用，但随着新冠肺炎成为地方性疾病，我们认为将继续需要新颖的口服治疗方案，以保持领先于日益具有传染性的变种，以及未来可能出现的对当前可用的单剂口服疗法的潜在耐药性。

虽然有有效的疫苗可用，但全球对疫苗的采用、获取和利用仍然有限。此外，可能会发生突破性感染，因为目前的疫苗并不是100%有效，而且变种已经对其效力产生了影响。随着新冠肺炎在全球的持续流行，该病毒进一步变异的风险增加，从而可能逃脱当前的一种或多种

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疫苗和单抗治疗。因此，我们认为迫切需要有效、安全、口服、抗病毒的治疗。

Paxlovid™和Molnupiravir已经提供了重要的证据，证明了易于服用的口服直接作用抗病毒药物在防止疾病进展、住院和死亡方面的影响。随着更多的口服疗法的开发和治疗手段的增加，我们认为，随着新的变种的出现，以及单独使用单一药物产生耐药性，将需要联合疗法来覆盖更广泛的患者群体。

我们认为，核苷类似物非常适合作为联合疗法的主干，因为即使存在新出现的变异体，抗病毒活性也有望保持不变。更具体地说，我们认为苯尼福布韦是特别适合在新冠肺炎联合疗法中开发的产品，因为它被证明在Niran和RdRp功能域都能抑制高度保守的病毒RNA聚合酶，并且到目前为止进行的临床试验总体上耐受性良好。

SARS-CoV-2

背景

SARS-CoV-2是一种冠状病毒，属于冠状病毒科，是一种囊膜病毒，具有阳性的单链RNA基因组，编码29种病毒蛋白。它是现存的其他六种人类冠状病毒之一，其中四种病毒导致了三分之一的普通感冒感染。

SARS-CoV-2在结构上与另外两种威胁生命的冠状病毒相似：SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV-1)。

SARS-CoV-2是一种球形病毒，携带四种不同的结构蛋白：刺突蛋白、包膜蛋白、膜糖蛋白和核衣壳蛋白。如下图所示，当刺激性蛋白与靶细胞表面的血管紧张素转换酶2细胞受体(“ACE2”)结合时，感染周期开始。第二种细胞表面蛋白，跨膜丝氨酸蛋白酶2(“TMPRSS2”)，使病毒粒子进入细胞，在那里它释放它的RNA。其中一些RNA通过宿主细胞的机制被翻译成新的蛋白质--这些蛋白质包括四种结构蛋白，以及一些形成复制复合体的非结构蛋白(NSP)。在这个复合体中，RdRps催化合成大约30,000个核苷酸的RNA病毒基因组。然后蛋白质和RNA在高尔基体中组装成一个新的病毒粒子，并通过胞吐作用释放出来。

新冠肺炎

在中国所在的湖北省最大的都市区武汉首次发现不明原因的下呼吸道感染病例，并于2019年12月31日向世界卫生组织驻中国国家办事处报告。世卫组织随后于2020年3月11日宣布大流行。这种传染病被世界卫生组织命名为2019年冠状病毒病(新冠肺炎)，由新型冠状病毒株SARS冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起。

感染SARS-CoV-2可能是无症状的，也可能导致一系列疾病，从轻微的上呼吸道感染到严重的危及生命的败血症和多器官衰竭。通常报告的症状包括发烧、咳嗽、呼吸急促、味觉或嗅觉丧失、喉咙痛、疲倦、

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头痛、肌肉酸痛和胃肠道(GI)紊乱。症状通常会持续两到三个许多患者持续出现数周的症状或出现新的症状，这现在被认为是急性后新冠肺炎综合症，或慢性冠状病毒感染。约10%的未住院成人新冠肺炎患者报告有症状三几个月后，高达89%的住院患者继续出现症状二在他们发病几个月后。新冠肺炎影响所有年龄段的人；然而，免疫功能低下、老年或有某些潜在疾病(例如，慢性心肺和肾脏疾病；糖尿病、肥胖和癌症)的人预后不良的风险增加。

疫苗和治疗现状

几种疫苗被批准或授权用于紧急用途，正在开发更多的疫苗来预防感染和创造群体免疫力，目的是预防疾病和减少在社区内传播的病毒数量。2020年12月，美国食品和药物管理局批准辉瑞公司、生物技术公司和Moderna公司的疫苗紧急使用，这三家公司都宣布了临床试验结果，表明在此类试验期间，他们各自的候选疫苗对预防新冠肺炎的有效性超过90%。2021年2月，FDA批准Janssen制药公司开发的一种疫苗获得EUA。2021年8月，辉瑞公司和BioNTech公司的疫苗获得了FDA的全面批准。2022年1月，Moderna公司的疫苗获得了美国食品和药物管理局的全面批准。除了授权在美国使用的疫苗外，至少还有五种疫苗已经在全球范围内分发。此外，在2021年12月，美国食品和药物管理局批准替沙维布和西格韦单抗组合使用EUA，用于免疫低下患者和无法接种任何现有冠状病毒疫苗的患者暴露前预防新冠肺炎。

抗病毒疗法是疫苗和预防性疗法的补充。我们预计，抗病毒药物将继续至关重要，因为现有选择将能够产生的免疫水平、这种免疫的持久性以及可能发生变化并可能降低疫苗有效性的病毒新变种的出现存在不确定性。2021年11月，Molnupiravir获得了英国卫生当局的有条件授权使用。Molnupiravir是默克公司和Ridgeback生物疗法公司正在开发的一种口服直接作用抗病毒药物，用于门诊治疗成人轻中度新冠肺炎。2021年12月，FDA发布了Molnupiravir的EUA。默克和Ridgeback目前正在寻求许多其他全球卫生当局的类似授权。2021年12月，FDA发布了辉瑞公司的帕昔洛韦的EUA，这是一种口服的直接作用抗病毒药物，用于门诊治疗成人轻中度新冠肺炎。2022年1月，欧洲药品管理局建议对帕昔洛韦进行有条件的营销授权，美国食品和药物管理局扩大了雷米德韦的EUA，雷米德韦是一种静脉注射抗病毒药物，是一种RdRp抑制剂，包括治疗进展为严重新冠肺炎疾病的高风险门诊患者。

其他治疗新冠肺炎的产品目前在世界上许多国家被授权用于紧急用途或获得卫生监管部门的批准。这些产品包括Sotrovimab(VIR Biotech，Inc.和葛兰素史克)和bebtelovimab(礼来公司)，这两种产品都是用于治疗患有轻中度新冠肺炎的高危成年人和青少年的单抗。抗体疗法，包括目前被批准紧急使用的抗体疗法以及正在开发的抗体疗法，可能在预防和治疗中得到应用。然而，目前正在使用和开发的抗体需要静脉注射，而且历史上比小分子制造要复杂得多。我们认为，这两个因素将影响和限制抗体用于患者的治疗，特别是新冠肺炎的门诊患者。此外，不同的SARS-CoV-2变异株对单抗治疗的有效性产生了不利影响。最近，由于对奥密克戎(B.1.1.529)菌株缺乏敏感性，Bamlanivimab/etesevimab和casirivimab/imdemab的单抗联合疗法在美国都有效地失去了授权。

除了我们的抗病毒候选药物bemnifosbuvir外，其他候选抗病毒药物目前正在开发中。这些药物包括但不限于，吉利德科学公司正在开发的预计很快进入第一阶段的口服瑞美西韦前药GS-5245，由Shionogi&Co.，Ltd.正在开发的口服蛋白酶抑制剂S-217622，人类研究中的第一种口服蛋白酶抑制剂EDP-235

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由Enanta制药公司开发，以及许多其他仍处于早期开发阶段的蛋白酶抑制剂。

除了针对病毒的治疗外，还在开发其他免疫调节疗法，如白细胞介素6抑制剂、类固醇、JAK抑制剂和抗肿瘤坏死因子抗体，以治疗宿主对疾病的炎症反应。

我们的方法

我们正在开发Bemnifosbuvir，一种研究中的口服新型抗病毒产品候选药物，用于治疗新冠肺炎。随着时间的推移，由单一药物组成的药物产品越来越广泛地被更多、更广泛的患者使用，我们相信对这些单一药物的抗药性将会产生，特别是那些不针对SARS-CoV-2病毒高度保守部位的药物。因此，我们预计未来新冠肺炎的治疗将优先包括多种药物的联合方案，具有不同/互补的作用机制(同时针对病毒复制周期中的多个点)和高耐药性壁垒。由于bemnifosbuvir唯一地抑制了Niran和RdRp功能区的高度保守的病毒RNA聚合酶，我们的开发战略是评估bemnifosbuvir作为基于NOROS(T)ide的联合方案的一部分。

靶向SARS-COV-2 Niran/RdRp治疗新冠肺炎

SARS-CoV和SARS-CoV-2的RNA聚合酶复合体支持其约30,000个核苷酸的病毒RNA基因组的转录和复制。它是RNA病毒中最大、最复杂的RNA合成机制。如下图所示，SARS-CoV多亚基聚合酶复合体由多个NSP组成，包括病毒RdRp(Nsp12)、加工因子(nsp7、nsp8)、校对外切酶、N7-甲基转移酶(Nsp14)和解旋酶(Nsp13)。Nsp12蛋白包含两个结构域，一个是RdRp核心，它是将核糖核苷酸整合到RNA模板中的催化亚单位；另一个是N端Niran结构域，其功能尚不清楚。

SARS冠状病毒RNA聚合酶

我们研究了SARS-CoV启动病毒RNA合成的机制，发现有两条不同的途径：一条是由Niran蛋白启动并通过NSP8的UMP化介导的；另一条是通过Niran非依赖的方式从头合成二核苷酸引物。重要的是，这两种功能都可以被苯尼福布韦的活性三磷酸代谢物AT-9010抑制。此外，我们还获得了nsp12/7/8/RNA/AT-9100的2.98ä冷冻-EM四元结构，这证实AT-9010不仅与Niran活性中心结合，而且还被RdRp结合，起到链终止剂的作用。我们认为，与其他直接作用的抗病毒抑制剂相比，本尼福布韦的这种独特的双重机制产生了潜在更高的耐药性障碍。

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由于bemnifosbuvir针对的是病毒RNA聚合酶，这是一种对病毒复制和转录至关重要的高度保守的酶，我们预计它将保持其抗病毒活性，即使是针对最近出现的变异株，其尖峰(S)蛋白突变负责受体识别和宿主细胞膜融合过程。由于病毒尖峰蛋白的突变，新冠肺炎的变异已经影响了疫苗和单克隆抗体的效力，未来的变异可能也会影响疫苗和单克隆抗体的效力。

有效的体外抑制SARS-CoV-2跨变异体复制

我们评估了体外培养AT-511(苯尼福布韦的游离碱)对关注/感兴趣的SARS-CoV-2变种的效力。这些研究的数据汇总在下表中，显示AT-511对所有主要的关注或兴趣测试变种保持了其效力。这些数据支持该化合物的关键机制优势，该化合物针对高度保守的病毒RNA聚合酶。

*在同一化验中并排测定
欧共体₉₀变异体之间的差异在体外检测变异体内
**奥密克戎的核糖核酸聚合酶与其他变体相比没有新的突变

非致突变性

非临床研究结果表明，苯尼福布韦无致突变、无致畸作用，且无生殖毒性。

更具体地说，用AT-511(苯福布韦的游离碱基)处理感染SARS-CoV-2的Huh7.5细胞的下一代测序(NGS)分析表明，苯福布韦不是诱变剂(这与临床前观察到的缺乏遗传毒性是一致的体外培养和体内研究)，并且没有在病毒基因组中引入突变。

*频率阈值定义为在0.2%或0.1%的NGS读取中存在突变

除了标准的安全药理学和重复剂量毒性研究表明，在大鼠和非人类灵长类动物中分别以650 mg/kg和1000 mg/kg的剂量治疗13周后，没有不良反应，新完成的临床前研究表明

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Bemnifosbuvir不影响处理大鼠的雄性或雌性生育能力，不影响处理的怀孕大鼠或兔子的早期胚胎-胎儿发育，也不影响交配前和交配期间(雄性)和交配前通过怀孕和哺乳期处理的大鼠(雌性)的出生前或出生后发育、生殖能力或后代的行为评估。

多管齐下鉴定联合用药的蛋白水解酶抑制剂

为了加快开发治疗新冠肺炎的联合方案，我们计划初步研究苯福布韦与一种蛋白酶抑制剂的联合治疗。尽管蛋白水解酶抑制剂作为一类药物单独使用可能会产生耐药性，但它们在新冠肺炎中已显示出抗病毒活性。我们已经启动了临床前研究体外培养本尼福布韦与蛋白酶抑制剂的联合研究，以探索潜在的抗病毒协同作用和缓解潜在的病毒耐药性。

我们正在寻求一种多管齐下的方法来鉴定一种蛋白酶抑制剂，该酶抑制剂与贝诺福布韦作为聚合酶抑制剂的核(T)成分一起，旨在成为一种高效的口服联合疗法，为广泛的患者群体使用提供病毒耐药性的高屏障。我们最近利用我们在药物化学、分子病毒学、药理学、药物代谢/药代动力学和毒理学方面的专业知识，开始努力发现和选择一种主要的蛋白水解酶抑制剂候选药物。与此同时，我们正在通过我们的业务发展努力，评估是否有机会授权一种晚期临床前或早期临床蛋白酶抑制剂候选产品，以加快专有联合疗法的临床开发。

临床发展史

在新冠肺炎大流行开始时，我们启动了我们的新冠肺炎计划，在住院患者中进行了本尼福布韦的全球第二阶段临床试验。在住院患者的全球第二阶段临床试验启动之后，我们与我们的前合作者F.Hoffmann-LaRoche Ltd.和Genentech，Inc.(统称为“罗氏”)启动了针对已参加MORNINGSKY的患者的第二阶段门诊临床试验(MOONSONG)、第三阶段门诊临床试验(MORNINGSKY)和第三阶段为期六个月的随访研究(MEADOWSPRING)。这些患者研究，以及在健康受试者中进行的其他支持第一阶段和临床药理学研究，旨在支持将本尼福布韦作为单一疗法或单一药物产品用于治疗新冠肺炎的开发。

随着2021年11月在美国和其他某些国家/地区提供口服新冠肺炎治疗方案，门诊患者使用新冠肺炎的护理标准发生了变化。随着更多的口服疗法的开发和治疗手段的增加，我们认为，随着新的变种的出现，以及单独使用单一药物产生耐药性，将需要联合疗法来覆盖更广泛的患者群体。考虑到这一未来的需求，我们在2022年1月将我们的临床开发战略放在了优先地位，将重点放在了苯福布韦联合方案的开发上。我们预计，这一建议的方案将包括苯尼福布韦和一种蛋白酶抑制剂，这是帕昔洛韦™的药物类别，Paxlovid是目前可用的口服治疗方案之一。除了降低出现病毒耐药性的可能性外，联合疗法通常会产生相加或协同的抗病毒活性(即产生比单独使用任何一种药物更大的活性)。

与罗氏一起，我们于2022年10月完成了门诊(MOONSONG)第二阶段临床试验，并分别于2021年12月和2022年2月完成了第三阶段MORNINGSKY和MEADOWSPRING临床试验。我们于2022年1月结束了我们的住院患者临床试验2期。我们打算利用到目前为止在该计划中获得的关键临床数据，如下所述，支持我们的联合战略。

新冠肺炎住院患者的全球第二阶段研究。 这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，评价苯福布韦对中度新冠肺炎患者和安慰剂患者的疗效。.  进行了一项中期分析(截至2021年5月的数据削减)，其中包括70名住院的高危新冠肺炎患者的数据，其中62名患者的数据可用于病毒学分析。根据中期分析，在苯尼福布韦之后550 mg Bid连续5天，观察到病毒载量水平迅速下降。在第二天，患者接受本尼福布韦经历了0.7

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日志₁₀与安慰剂相比，基线病毒载量的平均降幅更大。病毒载量减少的持续差异在第8天保持不变。

Bemnifosbuvir的SARS-CoV-2抗病毒活性也在基线病毒载量超过5.26log的患者中观察到₁₀与安慰剂相比。在这个子集中，本尼福布韦ARM在第2天(6%的患者)、第8天(7%的患者)、第10天(33%的患者)和第12天(31%的患者)就实现了SARS-CoV-2的清除，而服用安慰剂的患者在相同的时间点上的这一比例为0%。到第14天(最后一个病毒采样研究日)，大约47%的患者在本尼福布韦在安慰剂组中，有22%的人没有检测到RNA病毒。

在服用550毫克BID 5天后，本尼福布韦总体耐受性良好，没有出现与药物有关的严重不良反应。非严重不良事件平均分布在治疗组中。大多数药物的严重程度为轻至中度，评估为与研究药物无关。

在上述中期分析后，我们修改了这项安慰剂对照研究，以探索更高剂量的本尼福布韦，特别是在5天内1100毫克，每天2次。2022年1月，我们结束了这项研究，以优先开发联合疗法。

全球第二阶段MOONSONG试验： 这项研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，评估了序贯剂量的抗病毒活性、安全性和药代动力学。

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本尼福布韦在患有轻中度新冠肺炎的成人门诊患者中，分别服用550 mg(A组，n=30)和1100 mg(B组，n=30)，与安慰剂(n=40)进行比较。与安慰剂相比，在这项研究中接受苯尼福布韦治疗的患者没有达到显示SARS-CoV-2病毒载量减少的主要终点，安慰剂患者中约三分之二是低风险且症状轻微的患者。然而，在有潜在健康状况的高危患者中，病毒载量减少约0.5log₁₀在第7天，观察了服用550毫克BID与安慰剂(预先指定的亚组分析队列A n=7；安慰剂n=10)以及给予1,100 mg BID与混合安慰剂(探索性亚组分析队列B；n=14；安慰剂n=7)的比较。

MOONSONG第二阶段试验报告的其他探索性数据显示，Bemnifosbuvir快速而有效的抗病毒作用是通过检测能够复制的“活”病毒数量的感染性病毒测试来衡量的。这项探索性分析包括蒙松(A组和B组)所有基线培养阳性的患者中约71%的患者。

第二阶段MOONSONG研究的结果包括以下观察结果：

在这项研究中，Bemnifosbuvir总体耐受性良好。发生任何不良事件(AE)的患者比例在安慰剂组为20%，在本尼福布韦550毫克BID组为20%，在本尼福布韦1100毫克BID组为27%。每个治疗组都有3个非药物相关的严重不良事件(SAE)，所有其他的严重不良事件都是1级或2级。与胃肠道(GI)相关的不良反应是最常见的不良反应：安慰剂组8%；bd组7%；bd组17%，伴有轻度到中度恶心/呕吐，导致研究药物提前停药。安慰剂组3%，bemnifosbuvir 550 mg bd组0%，bemnifosbuvir 1100 mg bd组17%。与安慰剂相比，治疗组和安慰剂组的实验室异常在临床上没有显著差异。

全球第三阶段MORNINGSKY和MEADOWSPRING试验： MORNINGSKY研究评估了本尼福布韦在未住院的成人和青少年参与者中，轻度或中度

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新冠肺炎于2021年12月被关闭。2022年2月，MEADOWSPRING最初设计为对之前在MORNINGSKY登记的参与者进行为期六个月的第三阶段随访研究，但最终结束了，纳入的患者获得了三个月的随访，而不是六个月。

第一阶段和临床药理学研究

除了第二阶段的临床试验，自我们启动新冠肺炎计划以来，已经进行并完成了支持性的第一阶段和临床药理学研究，包括支气管肺泡灌洗研究、多种药物-药物相互作用研究和质量平衡研究。在这些研究中，Bemnifosbuvir的安全性和PK已经在健康受试者中进行了评估，剂量高达1100毫克，每天2次，疗程5天。

健康受试者的支气管肺泡灌洗研究结果表明，苯尼福布韦可有效地被输送到SARS-CoV-2感染的主要部位--肺(上皮衬里液体，ELF)。完成了五项临床药物-药物相互作用研究，TOPLINE结果表明，与本尼福布韦相关的药物-药物相互作用潜力总体较低。

Bemnifosbuvir在健康受试者中普遍耐受性良好。与第二阶段门诊临床试验(MOONSONG)的结果一致，观察到健康受试者服用1100毫克BID时，与胃肠道相关的轻到中度不良事件的发生率增加，特别是恶心和呕吐。

目前，我们正在对健康受试者进行一项第一阶段临床研究，以评估AT-527在有食物或无食物服药后的耐受性，以评估在1100毫克BID剂量下观察到的轻微胃肠道相关事件是否可以减轻。

培尼福布韦与鲁扎斯韦联合治疗丙型肝炎

丙型肝炎病毒

背景

丙型肝炎病毒是一种通过血液传播的阳性单链RNA病毒，主要感染肝脏细胞。丙型肝炎病毒是慢性肝病和肝移植的主要原因，并通过输血、血液透析和针刺传播。在美国，注射吸毒约占所有新增丙型肝炎病例的60%。丙型肝炎病毒的诊断是通过血液测试，包括分子测试，允许检测、量化和分析病毒基因组，并将感染归类为特定的病毒基因类型。在75%至85%的病例中，丙型肝炎转变为慢性丙型肝炎，潜伏期为2至26周。

丙型肝炎病毒被分为七种基因类型和67个亚型，其中基因1占美国丙型肝炎病毒病例的70%以上。丙型肝炎患者还按肝功能状况进行分类：代偿性肝硬变(肝疤痕形成)是指尚未出现肝功能损害的患者，失代偿期肝硬变是指肝功能中度至严重受损的患者。

根据世界卫生组织的数据，全球估计有5800万人患有慢性丙型肝炎病毒感染，每年约有150万新感染病例。每年约有29万人死于丙型肝炎病毒相关的肝病，其中大部分死于肝硬变和肝细胞癌(肝细胞癌--原发性肝癌)。

尽管从2013年开始在治疗方面取得了重大进展，但在美国，仍有大量服务不足的丙型肝炎患者人口继续大幅增长。虽然这一增长的部分原因是2013年疾控中心发布了对1945至1965年间出生的所有美国人进行筛查的指南后开始增加的丙型肝炎诊断，但发病率增加的很大一部分原因是阿片类药物危机、静脉注射药物使用和丙型肝炎病毒再感染。随着丙型肝炎发病率的上升抵消了接受治疗的新患者的数量，预计未来几年美国丙型肝炎的流行率将继续保持稳定。

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渐增iH的出现简历I在美国NitedS状态  

据估计，丙型肝炎治疗药物的巨大全球市场将存在到2050年及以后。据估计，2021年全球销售额约为40亿美元，其中约50%来自美国，丙型肝炎病毒市场仍然很大。我们相信，随着丙型肝炎发病率的上升抵消了接受治疗的新患者的数量，美国丙型肝炎病毒的流行率在未来几年将保持稳定。

当前的治疗景观

目前还没有预防丙型肝炎病毒的疫苗，但从2013年开始，几种相继推出和改进的口服抗病毒疗法已将大多数患者的持续病毒学应答率提高到95%以上，治疗持续时间为8至12周，具体取决于方案和患者人数。领先的丙型肝炎病毒产品由具有不同作用机制和治疗靶点的药物组合组成：NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B核苷酸(T)聚合酶抑制剂。患者的基因型、肝硬变状态和先前的治疗失败决定了治疗中使用的适当的抗病毒治疗方法。在美国，目前治疗慢性丙型肝炎的两种主要疗法是：

Epclusa®(索布沙韦/维帕司韦)：Epclusa是一种由NS5B抑制剂和NS5A抑制剂组成的联合方案，于2016年首次获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染，其中一种到六种感染类型中的任何一种，要么没有肝硬化，要么有代偿性肝硬化。对于失代偿性肝硬变患者，Epclusa被批准与利巴韦林联合使用。Epclusa的患者需要12周的治疗。

Mavyret®(格列昔韦/匹布列韦)：Mavyret是一种由NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂组成的联合方案，于2017年首次获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒，其中任何一种基因型为1至6种感染，无肝硬变或代偿性肝硬变。Mavyret还被批准用于感染1型丙型肝炎病毒的患者，这些患者以前曾接受过含有NS5A抑制剂或NS3/4A蛋白酶抑制剂(但不是两者都有)的治疗。Mavyret是第一个被批准用于1至6型丙型肝炎病毒的为期8周的治疗，这些患者以前没有接受过治疗。2019年，FDA批准将治疗单纯、代偿性肝炎的肝硬变患者的治疗时间从12周缩短到8周

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从一型到六型。Mavyret未被批准用于失代偿期肝硬变患者。

除了我们候选的丙型肝炎病毒组合产品和CC-31244外，我们还不知道美国有任何其他候选产品用于治疗处于临床开发后期的丙型肝炎病毒。

我们的方法

我们正在联合开发贝诺福布韦和鲁扎斯韦。Ruzasvir是一种研究中的口服PAN基因型别NS5A抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染，我们于2021年12月从默克公司获得许可。根据我们到目前为止与bemnifosbuvir有关的临床前和临床数据，以及默克公司产生的与ruzasvir有关的数据，我们相信，如果获得批准，这种组合可能提供以下潜在好处：

临床发展

到目前为止，我们已经完成了两项临床试验本尼福布韦支持慢性丙型肝炎病毒感染的治疗。

1期临床试验本尼福布韦

我们进行了一项第一阶段试验，以评估单剂和多剂本尼福布韦作为单一药物在健康和感染丙型肝炎病毒的受试者中使用长达七天。所有感染丙型肝炎病毒的受试者均接受丙型肝炎病毒核糖核酸浓度为5log10IU/ml的单纯治疗。试验的目的是评估安全性、耐受性、PK和抗病毒活性。

该试验评估了单次口服剂量的本尼福布韦在健康受试者(A部分)中，最多400毫克盐酸盐形式(369毫克游离碱基)，在非肝硬化性丙型肝炎感染者(B部分)中，单次剂量最多600毫克盐酸盐形式(553毫克游离碱基)，在非肝硬化型1b(“GT1”)、丙型肝炎病毒感染者(C部分)中，每日多次注射最多600毫克盐形式(553毫克游离碱基)，连续七天。在非肝硬化型3(“GT3”)、(D部分)和肝硬变(GT 1、2、3)和丙型肝炎病毒感染的受试者(E部分)中，其他队列每天评估600毫克盐形式(553毫克游离碱基)，连续7天。下表显示了每个治疗队列的剂量和平均最大丙型肝炎病毒核糖核酸减少量。

共有88名受试者在试验的所有部分接受了剂量，其中72名受试者接受了活性药物治疗，16名受试者接受了安慰剂治疗。在这项试验中，bemnifosbuvir在肝硬化性和非肝硬化性丙型肝炎感染的患者中表现出同等的泛基因抗病毒活性。单剂(B部分)后的平均最大丙型肝炎病毒减少率为2.3log₁₀以553 mg游离碱基给药7天后，丙型肝炎病毒RNA平均最大减少率为4.6log₁₀Iu/m L。数据还显示，平均最大丙型肝炎病毒RNA减少量为4.4log₁₀在非肝硬化型1b(“GT1b”)、丙型肝炎病毒感染者服用苯尼福布韦7天后，以553毫克游离碱基剂量，平均减少4.5log₁₀非肝硬化性GT3型丙型肝炎病毒感染者在服药七天后的剂量为1U/毫升。肝硬化组的PK数据与非肝硬化组相似。EMax模型预测，每天一次553毫克的游离基苯尼福布韦将导致最大限度的病毒载量减少。

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B部分的最大丙型肝炎病毒RNA变化(非肝硬变、GT1丙型肝炎病毒感染者单剂)

C部分的最大丙型肝炎病毒RNA变化(非肝硬变、GT1丙型肝炎病毒感染者多次服药)

D部分(非肝硬化性GT3型丙型肝炎病毒感染者多次注射)和E部分(肝硬化性丙型肝炎病毒感染者多次注射)的最大丙型肝炎病毒RNA变化

*SD=标准差

**Qd=每天一次

安慰剂2期临床试验本尼福布韦与Daclatasiv结合使用

我们进行了一项第二阶段开放标签临床试验，以评估本尼福布韦与丙型肝炎病毒NS5A抑制剂达拉塔韦联合使用，用于丙型肝炎病毒感染者。10名未接受治疗的非肝硬化性GT1丙型肝炎病毒感染者接受了553毫克的游离基本尼福布韦达拉塔韦60 mg，每日1次，疗程8周或12周。该研究的主要疗效终点是SVR12(一种持续的病毒应答，定义为丙型肝炎病毒RNA

尽管使用了效力较弱的第一代丙型肝炎病毒NS5A抑制剂Daclatasvir，但所有受试者在基线和SVR12(仅1.1和0.8)对从该复发受试者获得的临床分离株的丙型肝炎病毒RNA本尼福布韦保持相同的效力。

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在EC中分别折叠移动₅₀ 与参考文献相比)。与索布韦相比，欧共体₅₀和EC₉₀的值本尼福布韦大约低了10倍。因此，RAV在这种情况下的意义尚不清楚。在基线时，没有其他受试者有预先存在的NS5A RAV。

如下图所示，在开始研究药物后，病毒载量迅速下降，70%的受试者在缩短的治疗方案中实现了血浆丙型肝炎病毒RNA苯尼福布韦，理想的情况是使用更有效的下一代丙型肝炎病毒NS5A抑制剂。

获得丙型肝炎病毒核糖核酸的受试者比例(%)本尼福布韦与达拉塔韦联合应用

本尼福布韦丙型肝炎病毒安全性

在我们的丙型肝炎病毒第1期或第2期临床试验中，没有观察到严重的不良事件、剂量限制毒性或导致试验中止的不良事件。观察到的最常见的副作用是头痛和血脂水平的轻微上升，其他报道的副作用没有一致的模式。大多数副作用并不严重，也不被认为与本诺福布韦有关。

鲁扎斯维尔

Ruzasvir是一种研究口服、高度有效的泛基因型NS5A抑制剂，我们于2021年12月从默克公司获得许可。在默克公司进行的研究中，鲁扎斯韦证明了体外培养具有强大的抗病毒活性的EC₅₀在亚至低皮摩尔范围内对所有丙型肝炎病毒基因(3对数₁₀感染GT1、GT2和GT3的患者经单一治疗后均可观察到。这种强大的临床抗病毒活性与单药的效果相当，分别是Mavyret和Epclusa的NS5A抑制剂成分velpatasvir和pibrentasvir。这些概念验证数据支持在默克公司以前进行的更大的2期多药联合研究(包括2种和3种药物方案)中对Ruzasvir的评估。这些研究

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包括有或没有代偿性肝硬变的单纯和干扰素治疗经验的患者。总体而言，默克公司在GT1、GT2、GT4和GT6感染患者(C-Breeze 1和2)进行的两药联合研究(Ruzasvir加嘧啶核苷酸前体药物uprifosbuvir，为期12周)中观察到高SVR12率(>90%)。GT-3代偿期肝硬变患者的SVR12发生率较低(40%SVR12；C-Breeze 1)。ATEA认为，这一较低的发病率是由于在GT-3肝硬变患者中与核苷酸uprfosbuvir相关的抗病毒活性降低，因为Ruzasvir剂量增加到180毫克，大大增加了这一人群中SVR12的发病率(68%SVR12；C-Breeze 2)，突显了在GT-3肝硬变患者中Ruzasvir与保留剂量相关的临床抗病毒活性。

1200多名感染了丙型肝炎病毒的参与者接受了Ruzasvir的每日剂量高达180毫克，持续时间长达24周，作为使用或不使用利巴韦林的2-药物和3-药物方案的一部分。总体安全数据表明，Ruzasvir总体上耐受性良好，实验室、生命体征或心电安全参数值没有与治疗相关的一致变化。在默克公司进行的所有研究中，严重的不良事件和因不良事件而导致的停药都是罕见的。

Bemnifosbuvir和Ruzasvir联合治疗丙型肝炎的理论基础

考虑到本尼福布韦的抗病毒效力，特别是在更难治疗的3型感染患者中，我们相信鲁扎斯韦和本尼福布韦的联合使用有可能改善默克公司之前进行的研究中观察到的SVR12率。

为了进一步支持本尼福布韦和鲁扎斯韦在患者中的联合应用，我们进行了体外培养在丙型肝炎病毒GT1b复制子分析(Huh-Luc/neo-ET)中的协同实验中，丙型肝炎病毒复制子细胞被不同浓度的AT-511、宾尼福布韦的游离碱和鲁扎斯韦单独或联合处理。如下图所示，这些实验表明，联合使用对丙型肝炎病毒复制的抑制作用比单独使用任何一种药物都要大得多，这表明两种抑制剂之间具有协同抗病毒作用。

离体协同作用：用丙型肝炎病毒GT1b复制子(Huh-Luc/neo-ET)进行检测

总而言之，这些数据支持联合使用bemnifosbuvir和ruzasvir治疗慢性丙型肝炎病毒感染的临床发展。

有计划的临床发展

在2022年，我们计划启动苯尼福布韦与鲁扎斯韦联合治疗单纯丙型肝炎病毒感染患者的第二阶段试验，无论是无肝硬变还是代偿性肝硬变。这项研究将

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评价由550 mg bemnifosbuvir和180 mg ruzasvir组成的泛基因联合用药的安全性和有效性八或12周的治疗。

这项研究的结果旨在支持未来在广泛的患者群体中联合使用苯尼福布韦和鲁扎斯韦的更大规模的研究，这些患者的治疗持续时间为8周或更短(6周)，以及失代偿性肝炎患者的治疗持续时间为12周而不使用利巴韦林。

在我们从默克公司获得ruzasvir的许可之前，我们一直在开发一种NS5A抑制剂AT-777，我们打算将其作为与bemnifosbuvir(固定剂量组合称为AT-787)的固定剂量组合的一部分来开发。鉴于当时进行临床研究的行业挑战，该计划在新冠肺炎大流行开始时暂停。有了默克公司的许可，我们已经优先开发Ruzasvir，而不是AT-777/AT-787，目前还没有利用AT-777或AT-787组合进行临床研究的计划。

AT-752用于治疗登革热

背景

登革热是由黄病毒科单链RNA病毒阳性引起的，是一种由蚊子传播的病毒感染。登革热在儿童和成人中都会引起流感样症状，并通过受感染蚊子的叮咬传播。登革热病毒有五种血清型，感染一种血清型不会产生对另一种血清型的免疫力。因此，一个人可能会多次感染登革热，再次感染通常会导致更严重的疾病。症状包括发烧、眼痛、头痛、腺体肿大、皮疹、肌肉痛、骨痛、恶心、呕吐和关节痛，并在感染后持续两到七天。

全球有40亿人生活在登革热高危地区，每年有多达4亿人感染，导致50万人住院治疗。世界卫生组织称登革热是世界上最重要的蚊媒病毒疾病。尽管登革热很少在美国大陆发生，但如下图所示，它在波多黎各、东南亚、拉丁美洲和太平洋群岛是地方病。全球70%的登革热疾病负担在亚洲。

根据疾病控制中心(CDC)的数据，5%的感染患者会患上一种威胁生命的登革热，称为严重登革热。患有严重登革热的人可能会有以下部分或全部并发症：剧烈腹痛、疲劳、严重出血、器官损伤和血浆渗漏。如果不治疗，严重登革热的死亡率在12%到44%之间。2013年，全球登革热造成的经济成本负担估计为89亿美元，其中近50%的成本与住院有关。

当前的治疗景观

目前还没有FDA或欧盟批准的治疗登革热的方法。目前的治疗方案包括支持性护理，包括镇痛剂、明智的液体补充和卧床休息。2019年，由赛诺菲巴斯德公司(赛诺菲)开发的登革热疫苗获得FDA批准，用于预防9至16岁有实验室确认的既往登革热感染并生活在流行地区的儿童由登革热病毒1型、2型、3型和4型引起的疾病。

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武田药品有限公司也在推进一种登革热疫苗TAK-003，该疫苗正处于第三阶段开发。对其正在进行的3期试验的主要终点分析显示，对4至16岁的儿童具有预防病毒学确认的登革热的保护作用。

除了目前正在临床开发的治疗登革热的AT-752之外，治疗登革热的候选药物还包括Janssen制药公司正在开发的登革热NS4B抑制剂，该抑制剂正在对确诊的登革热成人患者进行2a期开发，以及诺华制药公司正在开发的登革热NS4B抑制剂，正在进行第一阶段的临床开发。

我们的方法

我们正在开发AT-752，一种口服嘌呤核苷酸前药产品，用于治疗登革热。AT-752对所有登革热血清型和临床前研究中测试的其他黄病毒显示出强大的活性。AT-752是针对病毒聚合酶的抑制而设计的。我们还打算探索AT-752作为登革热预防性治疗药物的潜在开发，我们相信，如果获得批准，可能会针对旅行者市场。

临床前发展

体外测定了AT-752的游离碱AT-281对4种登革热血清型的抗病毒活性。这些研究表明，用EC测试的所有登革热病毒株都有很强的浓度依赖性抑制作用₅₀S范围从0.30到0.75微米。

AT-281还根据与美国国立卫生和传染病研究所签订的合同进行了评估，以对抗各种黄病毒。用单个病毒株感染HH-7细胞，并暴露于AT-281的系列稀释液中。病毒诱导的细胞病变效应(CPE)试验，使用中性红染料摄取终点或病毒产量减少测量使用标准终点稀释CCID50试验，用于测量抗病毒EC₅₀或EC₉₀价值。使用同时暴露于药物的未感染细胞对照来确定细胞毒性(CC₅₀)使用CPE测定法。AT-281展示了对所有测试的黄病毒的亚微摩尔效力(摘要见下表)。在测试的最高浓度(172微米)以下，AT-281未检测到毒性。

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^aSI=选择性指数(CC₅₀/EC₉₀或抄送₅₀/EC₅₀);   ^b欧共体₅₀

在临床前登革热动物模型中，给AG129小鼠灌胃AT-752(1000 mg/kg，P.O.)，评价AT-752的活性。在皮下接种D2Y98P登革热毒株前4小时，然后每天两次注射AT-752(500 mg/kg，P.O.)七天，从接种后一小时开始。所有接受赋形剂治疗的小鼠都在感染后8天内死于致命的中枢神经系统后遗症，这是该模型的典型观察结果；然而，使用AT-752治疗的小鼠在总体健康、存活率和病毒血症方面显示出显著的差异。如下图所示，在药物治疗7天后的第6天，血清中的病毒RNA在统计学上显著低于对照组，并在第8天低于检测下限(LOD：每毫升50个拷贝)。

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此外，在黄热病病毒病的临床前动物模型中，地鼠口服AT-752 7天，开始接种(100、300或1000 mg/kg)前4小时或接种病毒(1000 mg/kg)后2天(希门尼斯仓鼠适应株V#2653)，对AT-752的有效抗病毒活性进行了评估。如下图所示，与使用赋形剂或阳性对照利巴韦林(50 mg/kg)治疗的动物相比，无论是在接种之前还是之后开始AT-752治疗，体重减轻的预防和存活率都得到了显著改善。此外，在所有接受AT-752治疗的动物中，观察到第四天的血清病毒滴度和第六天的ALT水平(衡量病毒损害肝功能的指标)显著降低。

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临床发展

1期临床试验

我们最近完成了AT-752的首次人类随机、双盲、安慰剂对照研究。这项研究是在65名健康成年人中进行的，以调查AT-752的安全性、耐受性和PK(嵌入食物效应)。这项研究由两个连续的部分组成：A部分由包括食物效应队列的单一上升剂量组成，B部分由多个上升剂量组成。在这项研究中，AT-752在健康受试者中单次或多次服用后总体耐受性良好。没有严重不良事件的报道，也没有与药物有关的停药。大多数不良事件的强度为1级(轻度)，没有严重程度3级或以上的不良事件报告。研究的两个部分最常见的不良事件是头痛、恶心和呕吐。与安慰剂相比，服用AT-752的患者更容易观察到与胃肠道相关的事件(例如恶心、呕吐、腹痛、腹泻和便秘)，尽管这些病例的强度较轻/中等，而且可以自我限制或使用昂丹西酮(呕吐)进行控制。大多数实验室参数的变化是轻微的(1级)，实验室异常的发生率与AT-752剂量水平之间没有明显的关系。

2022年，我们预计将启动AT-752的两项临床试验。其中一项将在美国进行人类挑战研究，以评估在服用AT-752或安慰剂后受到登革病毒1型活病毒人类挑战病毒株挑战的健康受试者的病毒载量和病毒动力学。我们目前预计这项研究将于2022年上半年开始。

此外，我们正在启动一项全球第二阶段随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围试验，以评估AT-752在登革热感染患者中的PK、药效学和安全性。

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这项研究将在登革热流行的地理区域进行和预计将招收约60名受试者。本研究的主要目的是比较AT-752与安慰剂的抗病毒活性(从基线水平降低登革热病毒RNA)在确诊为登革热感染的成年受试者中。

我们打算推动FDA加快AT-752的开发和审查计划。根据《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)，登革热也被定义为一种热带疾病，因此FDA批准AT-752用于治疗登革热可能会导致热带疾病优先审查凭证，该凭证可用于随后的NDA或生物制品许可证申请。

呼吸道合胞病毒(RSV)治疗候选药物

呼吸道合胞病毒(RSV)

背景

RSV是副粘病毒科肺炎病毒科肺炎病毒亚科的一种阴性单链RNA病毒，是一种季节性呼吸道病毒，对婴儿、老年人和免疫受损人群可能是严重的。尽管病毒是季节性的，但病毒的持续时间、高峰和严重程度每个季节都不同。在美国，RSV感染通常发生在秋季、冬季和春季，但时间和严重程度可能会因年和地区而异。每个季节都有两种不同的病毒株共同传播，RSV的流行持续四到六个月。

根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据，在全球范围内，RSV影响着6400万人，每年的死亡率估计为16万人。

RSV感染的主要症状包括咳嗽、喘息、发烧、食欲下降和流鼻水。呼吸道合胞病毒是美国儿童毛细支气管炎(肺部小气道炎)和肺炎(肺部感染)的最常见原因。在美国，几乎所有儿童在三岁时都会感染呼吸道合胞病毒，每年有7.5万到12.5万名儿童住院。在全球范围内，据估计，RSV导致320万5岁以下儿童住院。

在老年人中，疾控中心估计RSV导致了美国17.7万人住院。据估计，在美国，65岁以上的成年人中每年有1.4万人死于RSV。此外，在免疫功能低下的人中，RSV可能会导致严重的发病率和死亡率。

当前的治疗景观

RSV的治疗通常侧重于支持性护理，包括鼻抽吸、发热管理、水合和氧气。FDA于1986年批准雾化利巴韦林用于治疗住院儿童的严重RSV感染。然而，利巴韦林是一种核苷类似物，存在几个安全问题，包括对接触者的潜在毒性。雾化利巴韦林尚未被批准用于老年人或免疫功能低下的人群。

此外，FDA于1998年批准Synagis(Palivizumab)用于预防RSV疾病高危儿童由RSV引起的下呼吸道疾病。在RSV季节，Synagis每月注射一次。Synagis尚未被批准用于治疗RSV，也没有表明它可用于24个月以下儿童以外的人群。

目前有多种RSV治疗和预防产品正在为儿科和成人细分市场进行临床开发，包括葛兰素史克和辉瑞针对老年人和产妇人群的晚期候选疫苗，AZ和默克针对儿科人群的晚期免疫预防候选产品，以及Enanta、Janssen和Ark Biopharm针对儿科人群的候选治疗产品。

我们的方法

我们在RSV方面的开发工作主要集中在RSV RdRp的抑制剂(核苷和核苷酸前体药物)上。我们相信我们的RSV候选基因具有抑制病毒复制启动和病毒转录的潜力。我们计划为成人和儿童患者开发口服和非肠外剂量配方的选定产品候选。

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发展史

我们已经终止了我们之前的候选先导AT-889的开发，并专注于优化我们的核(T)IDE类似物库中其他先导的抑制效力和选择性

发展战略

目前，我们正在评估我们的先导化合物的抗病毒活性和选择性体外培养为我们挑选最有前途的主要候选人提供信息的研究。一旦被选中，我们将在小动物模型中评估这种主要候选药物的体内抗病毒活性，并进行IND毒理学和其他必要的研究。此后，我们打算提名一种临床开发的候选产品。我们预计将在2022年下半年提名我们的主要候选人，并启动支持IND的研究。

罗氏许可协议

2020年10月，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，Inc.签订了罗氏许可协议，涉及AT-511、Bemnifosbuvir、其备用化合物(包括AT-752)(“化合物”)、含有任何化合物的产品(“产品”)和相关的伴随诊断(“伴随诊断”)。

根据罗氏许可协议的条款和条件，我们授予罗氏(I)在所有使用领域制造、销售、进出口化合物、产品和伴随诊断的独家、可再许可的全球(美国除外)许可，但某些丙型肝炎病毒用途(“领域”)除外；(Ii)在美国现场制造、进口和出口化合物、产品和伴随诊断的非独家、可再许可的许可；以及(Iii)在美国研究和开发化合物、产品和伴随诊断的非独家、可再许可的许可。我们还同意由罗氏公司生产商业供应的苯尼福布韦。2021年2月22日，我们宣布中外制药有限公司从罗氏那里获得了在日本开发和营销用于治疗新冠肺炎的本尼福布韦的独家权利。

根据罗氏许可协议的条款和条件，罗氏授予我们(I)在美国分销、注册和销售化合物和产品的独家、可再许可的许可，(Ii)在美国研究、开发、使用、进口、出口和营销化合物和产品的非独家、可再许可的许可，以及(Iii)在全球(不包括美国)研究和开发化合物和产品的非独家、可再许可的许可。

根据罗氏许可协议的条款和条件，罗氏和我们在全球范围内联合开发用于新冠肺炎的贝诺福韦，并平分与此类开发活动相关的成本。

作为我们根据罗氏许可协议授予罗氏的权利的部分对价，罗氏于2020年11月向我们预付了3.5亿美元。此外，在2021年6月实现发展里程碑后，我们从罗氏获得了额外的5000万美元。

2021年11月12日，我们收到罗氏的通知，他们已选择在包括日本在内的全球范围内终止罗氏许可协议的全部内容，生效日期为2022年2月10日。2021年12月7日，我们向罗氏递交了通知，表示我们打算继续开发bemnifosbuvir，我们一直在与罗氏合作，根据罗氏许可协议的条款有序地结束活动。罗氏平均分担与开发活动相关的费用的义务于2022年2月10日终止。我们现在负责，并将独自承担与开发本尼福布韦相关的费用。此外，我们仍对罗氏负责与罗氏许可协议终止生效日期后发生的过渡相关活动相关的某些费用。

随着罗氏许可协议的终止，我们重新获得了罗氏在所有使用领域研究、开发、制造和商业化化合物、产品和伴随诊断的全球独家权利。

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与默克公司签订的许可协议

2021年12月，我们与默克公司就Ruzasvir的开发、制造和商业化达成了许可协议(默克许可协议)。Ruzasvir是我们正在开发的NS5A抑制剂，与本尼福布韦联合用于治疗丙型肝炎病毒。

根据默克许可协议的条款，我们从默克获得了默克的独家(在某些保留权利的约束下进行内部研究)、可再许可和全球许可，在某些默克专利和技术下研究、开发、制造、制造、使用、进口、出口、销售、要约出售或以其他方式商业化Ruzasvir(“化合物”)，或含有该化合物的产品(每个产品“产品”)用于人类的所有治疗或预防用途(“领域”)。

考虑到我们根据默克许可协议获得的权利，我们向默克支付了2500万美元的预付款，我们将被要求在实现某些开发和监管里程碑时向默克里程碑付款总计1.35亿美元，在我们实现某些基于销售的里程碑时向默克里程碑付款总计高达3亿美元。此外，我们已同意根据产品年净销售额向默克支付分级特许权使用费，范围从较高的个位数百分比到十几岁左右的百分比，但可能会进行某些调整。我们的特许权使用费支付义务将继续以国家/地区和产品为基础，直到(I)要求该产品(或该产品中包含的化合物)的已授权默克专利的有效权利要求的最后一个到期，以及(Ii)该产品在该国首次商业销售后的一段时间。

根据默克许可协议的条款，我们有义务使用商业上合理的努力在某些国家/地区开发至少一种产品并将其商业化。

默克许可协议的期限将继续以产品和国家/地区为基础，直到默克许可协议下产生的所有版税支付义务到期。为方便起见，我们可以提前90天书面通知终止默克许可协议。如果另一方实质性违反默克许可协议的条款，每一方均有权终止默克许可协议，但须遵守60天的治疗期，并在另一方破产或资不抵债的情况下终止。如果我们开始对根据默克许可协议向我们授权的任何默克专利的有效性或可执行性提出任何干扰或反对程序或其他挑战，或者如果我们以其他方式反对任何此类默克专利的任何延期或授予任何补充保护证书，默克公司有权立即终止默克许可协议。

默克许可协议一旦终止，默克授予我们的许可即告终止。在我们为方便起见而终止《默克许可协议》时，或在默克终止《协议》时，默克将拥有我们的某些专利和专有技术的独家、全额支付、永久、可再许可的许可，这些专利和专有技术对于开发、制造或商业化包含鲁扎斯韦作为唯一有效制剂的产品是合理必要的，因为该产品在终止时存在。此外，如果默克公司提出要求，在默克公司或我们出于除安全问题以外的便利原因终止默克公司许可协议的通知后的一段时间内，我们有义务与默克公司谈判，向默克公司授予开发、制造或商业化由ruzasivir和bemnifosbuvir组成的产品所需的某些专利和专有技术的非独家使用费许可，因为该产品在终止时存在，某些许可条款已在默克许可协议中预先规定。

制造业

我们目前没有拥有或运营用于生产临床前或临床候选产品的制造设施，我们也没有计划在未来开发或运营我们自己的制造业务。我们目前依靠第三方合同制造组织(“CMO”)来生产我们的候选产品，用于临床前和临床用途。虽然我们依赖CMO，但我们也拥有具有丰富制造经验的人员，可以监督与我们的制造合作伙伴的关系。我们相信，制造我们的候选产品所需的任何材料都可以从不止一个来源获得。

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竞争

作为一家临床阶段的生物制药公司，我们面临着来自制药和生物技术行业的各种公司的竞争。这些公司既包括小公司，也包括大公司，它们拥有比我们自己更多的财政和技术资源，以及更长的运营历史。我们还可能与学术、政府和私人研究机构的知识产权、技术和产品开发努力竞争。

我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财务资源、成熟的市场地位、在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准和报销以及营销批准的产品方面的专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们开发的任何候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格以及从政府和其他第三方付款人那里获得补偿的可能性。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们对任何候选产品的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的产品获得FDA或其他监管部门的批准，并可能比我们更快地将产品商业化。

我们知道，在我们最初瞄准的领域中，有以下竞争对手：

SARS-CoV-2

许多疗法和疫苗在美国已获得批准、授权使用或正在研究中，用于治疗新冠肺炎，包括：

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其他从事研究疫苗或治疗的公司包括Novavax公司、Inovio制药公司、生物遗传公司、佳华生物公司、艾伯维公司公司、赛诺菲公司、阿斯利康公司、葛兰素史克公司、Aligos治疗公司、Enanta制药公司、Arbutus Biophma公司和Translate Bio公司。

新冠肺炎的潜在治疗方法和疫苗仍在不断发展。上面的清单列出了截至本年度报告10-K表格之日，美国已批准或授权用于紧急用途或正在进行临床开发的产品或候选产品，我们认为这些产品或候选产品可能是与苯福布韦联合疗法最具竞争力的，但并不是新冠肺炎正在开发的每种疗法或疫苗的完整清单。

登革热病毒

2019年，由赛诺菲巴斯德公司(赛诺菲)开发的登革热®疫苗获得美国食品和药物管理局的批准，用于预防9至16岁有实验室确认的既往登革热感染并生活在流行地区的儿童由登革热病毒1型、2型、3型和4型引起的疾病。

武田药品有限公司也在推进一种登革热疫苗TAK-003，该疫苗正处于第三阶段开发。对其正在进行的3期试验的主要终点分析显示，对4至16岁的儿童具有预防病毒学确认的登革热的保护作用。

除了目前正在临床开发的用于治疗登革热的AT-752之外，治疗药物还包括Janssen制药公司正在开发的登革热NS4B抑制剂，该药物正处于针对确诊登革热成人患者的2a期临床开发，以及诺华制药公司正在开发的正处于第1阶段临床开发的登革热NS4B抑制剂。

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丙型肝炎病毒

FDA批准的慢性丙型肝炎患者的治疗药物包括吉利德科学公司销售的Epclusa®和Vosevi®，以及艾伯维公司销售的Mavyret®。我们还知道Ccrystore Pharma Inc.正在开发一种丙型肝炎病毒研究试剂，目前处于第二阶段测试。

RSV

支持性护理是RSV最常见的治疗过程，包括氧气、液体管理、支气管扩张剂和皮质类固醇。利巴韦林于1986年获得批准，用于治疗呼吸道合胞病毒感染的严重病例，但具有显著的副作用和与使用相关的风险，特别是在婴儿中。Synagis®(Palivizumab)由瑞典孤儿生物公司在美国销售，阿斯利康在美国境外销售，是美国食品和药物管理局批准的季节性单抗注射，每月给予，以帮助保护高危婴儿免受严重的呼吸道合胞病毒感染。Synagis未被批准作为RSV的治疗方法。

目前有多种RSV治疗和预防产品正在为儿科和成人细分市场进行临床开发，葛兰素史克和辉瑞的晚期候选疫苗针对的是老年人和产妇群体，AZ和默克的晚期免疫预防候选产品针对的是儿科人群，扬森和方舟生物制药的候选治疗产品针对的是儿科人群。

目前，我们知道Janssen制药公司、Enanta制药公司、ReViral有限公司和方舟生物科学公司正在开发治疗RSV的研究药物。

商业化

鉴于我们领先资产的发展阶段，我们尚未投资于商业基础设施或分销能力。我们相信，通过一个涵盖销售、营销、报销和其他商业活动的小型ATEA团队，Bemnifosbuvir在美国的商业化可以实现。虽然我们目前计划在美国以及可能在其他选定的市场建立自己的商业组织，但我们仍在每个市场考虑和评估我们的商业能力的潜在优势和增强，这可能是我们与制药或其他公司合作的结果。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为治疗病毒疾病的核苷酸治疗产品获得并保持专利保护的能力，包括我们用于SARS-CoV-2、登革热和丙型肝炎的嘌呤核苷酸化合物。我们寻求保护我们的专有化合物和使用我们的核苷酸化合物治疗病毒疾病的方法，除了剂型、剂量方案和给药配方外，我们还单独使用我们的核苷酸化合物并与其他治疗药物结合使用。我们还寻求对生产我们的核苷酸化合物的制造工艺的保护。我们的成功还取决于我们是否有能力在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专有权利。

我们的政策是通过提交涵盖我们的专有技术、发明和改进的美国和外国专利申请，寻求保护我们的专有地位，这些专利技术、发明和改进对我们的业务发展和实施非常重要。此外，我们目前计划在适用于美国、欧洲和其他司法管辖区的情况下寻求专利期限调整、恢复和/或专利期限延长。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持我们的专有地位。此外，我们预计，在适当的情况下，我们将受益于美国、欧洲和其他国家的法定框架，这些框架提供了一段时间的监管数据独占期，以弥补监管机构批准我们的药物产品所需的时间。

截至2021年12月31日，我们是九个专利系列的唯一所有者，这些专利系列涵盖我们的候选产品和专有核苷酸化合物，包括物质组成、药物组成、使用方法和制造工艺，如下所述。截至2021年12月31日，我们拥有的全球专利权包括180多项正在申请中的专利，

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已批准或允许的专利申请有14项已颁发的美国专利、10项待决的美国非临时申请、3项待决的美国临时申请、4项根据《专利合作条约》(PCT)提交的待决的国际专利申请，以及90多项已进入美国以外国家起诉阶段的待决或已批准的专利申请。

截至2021年12月31日，我们是MSD International GmbH(Merck，Sharp&Dohme Corp.)三个专利系列的独家许可人。包括NS5A抑制剂ruzasvir(MK-8408)的物质组成、制备过程和配方，总共包括两项已授权的美国专利，已在法国、英国和德国获得专利，以及一项正在申请的美国专利和一项在欧洲专利局正在申请的专利申请。

我们专利的排他性条款取决于获得它们的国家/地区的法律。在我们目前提交申请的国家，专利期为自非临时专利申请最早提交之日起20年。美国专利的期限可以延长，以补偿获得监管部门批准销售药物所需的时间(专利期限延长)或因美国专利商标局在专利诉讼过程中遇到的延迟(称为专利期限调整)。例如，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，即哈奇-瓦克斯曼法案，允许FDA批准的新化学实体药物的专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物在审查过程中处于监管审查和尽职调查的时间长短有关。在美国，专利期限延长不能超过自产品批准之日起总共14年的专利期限，只能延长一项涉及经批准的药物或其使用方法的专利，并且只能延长那些涉及经批准的药物或其使用方法的权利要求。一种类似的专利延期，被称为补充保护证书，在欧洲也有。在某些其他司法管辖区，也有法律框架来延长专利的有效期。我们目前打算在我们拥有合格专利且可获得延长期限的任何司法管辖区内为我们已颁发的任何专利寻求专利期限延长；然而，不能保证适用的监管机构，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了延长期限的评估。进一步, 即使我们的专利被延长，该专利，包括专利的延长部分，也可能被美国或外国的最终管辖权法院裁定为无效或不可强制执行。

目前已颁发的专利和专利申请涵盖了我们目前的临床候选AT-511、bemnifosbuvir、AT-281(AT-752的免费基础)和AT-752的物质组成，如果申请被最终司法管辖权法院发出并在受到质疑时保持有效，这些专利和专利申请将于2036至2038年间到期。目前涉及使用AT-511和bemnifosbuvir治疗SARS-CoV-2的专利申请将于2037年至2041年到期，如果申请是由最终管辖权法院发出并在受到质疑时保持有效的话。目前已颁发的专利和使用AT-511和bemnifosbuvir治疗丙型肝炎的专利申请将于2036年至2039年到期，如果申请在受到质疑时由最终管辖权法院发出并保持有效，则专利申请将于2036年至2039年到期。目前涉及使用AT-281和AT-752治疗登革热的专利申请将于2037年到期，如果申请得到最终管辖权法院的质疑并保持有效，则这些申请将于2037年到期。

目前涵盖我们目前的丙型肝炎病毒联合药物临床候选药物AT-787的物质组成的专利申请将于2039年到期，如果申请被最终司法管辖权法院发出并在受到挑战时保持有效。目前涉及使用AT-787治疗丙型肝炎的专利申请将在2036年至2039年期间到期，如果申请是由最终管辖权法院发出并在受到质疑时保持有效的。

然而，我们的任何专利，包括我们可能依靠来保护我们的经批准产品的市场的专利，可能会被最终管辖权法院裁定为无效或不可强制执行。或者，我们可以决定，以影响我们专利的期限或可执行性的方式解决诉讼符合我们的利益。美国和其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力。因此，我们无法预测已经或可能授予我们的专利或第三方专利的权利要求的广度或可执行性。制药和生物技术行业是

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以涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼为特征的。我们是否有能力获得和保持我们的核苷酸化合物的专利地位以及这些化合物的使用，将取决于我们能否成功地执行已经授予或可能授予的专利主张。我们不知道我们已经提交或可能提交的任何未决专利申请或来自第三方的许可是否会导致任何额外专利的颁发。我们拥有或将来可能获得的已发布专利可能会受到挑战、无效或规避，并且根据任何已发布专利授予的权利可能无法针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可能能够独立开发具有类似作用机制的药物并将其商业化，和/或复制我们的治疗方法或策略，而不侵犯我们的专利。由于我们可能开发的药物需要大量的临床开发和监管审查时间，在我们的任何药物可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或有效，从而削弱任何此类专利的任何优势。关于与知识产权有关的风险的更多信息，见第一部分第1A项。“风险因素--知识产权相关的风险。”

我们的专利系列，截至2021年12月31日，将在下面进一步介绍。

AT-511和苯尼福布韦

我们拥有第一个专利家族，描述了AT-511或其药学上可接受的盐(例如，苯尼福布韦)、AT-511或其药用盐的药物组合物以及使用AT-511或其盐治疗丙型肝炎的方法。该系列由八项已获授权的美国专利(美国专利9,828,410；10,000,523；10,005,811；10,239,911；10,815,266；10,870,672；10,870,673和10,875,885)和两项未决的美国申请，涉及AT-511或其药学上可接受的盐及其药物组合物。这一专利系列目前也处于国家起诉阶段，或在以下国家获得授权：非洲地区知识产权组织、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧亚专利局、埃及、欧洲专利局、格鲁吉亚、香港、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、澳门、马来西亚、尼日利亚、新西兰、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、泰国、越南、乌克兰、南非和阿拉伯联合酋长国。我们有20多项外国专利被授予或允许，20多项专利申请正在申请中。在颁发、有效和可执行的情况下，这一专利系列的预期到期年份为2036年，而不考虑根据国家法律可能获得的任何延长、调整或恢复期限。

我们还拥有第二个专利家族，专门涵盖苯尼福布韦、药物组合物和使用苯尼福布韦治疗丙型肝炎的方法。该系列包括三项已颁发的美国专利(美国专利10,519,186号、美国专利号10,906,938和美国专利号10,894,804)，以及两项未决的美国申请。这个家庭目前在阿根廷、阿波罗、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲专利局、欧洲专利局、格鲁吉亚、香港、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、尼日利亚、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、台湾、泰国、越南、乌克兰、乌兹别克斯坦和南非处于国家起诉阶段。我们有3项外国专利授权和30多项正在申请中。此专利系列的预期到期年份为2038年，如果已颁发、有效且可执行，则不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的任何延长、调整或恢复期限。

我们拥有两个专利家族，公开了使用AT-511或苯尼福布韦治疗SARS-CoV-2的方法。这些家族包括一项已获授权的美国专利(美国专利号10,874,687)、三项正在处理的美国申请以及在阿根廷、中国、欧洲专利局、日本和台湾地区正在处理的申请。这些家族颁发的专利，如果有效且可强制执行，预计的到期年份为2040年或2041年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能获得的任何延期、调整或恢复期限。

我们拥有第五个专利家族，披露了AT-511或其在药学上可接受的盐用于治疗或预防正链RNA病毒感染的用途，包括冠状病毒科或黄病毒科病毒感染。该系列包括一项允许申请(美国专利编号10,946,033)和一项已授权专利(美国专利号10,946,033)，目前正在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利局、欧洲专利局、香港、印度尼西亚、日本、韩国、马来西亚、尼日利亚、俄罗斯、新加坡、泰国、越南和南非等待或批准。我们拥有30多项外国专利。

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已批准的专利申请和20多项未决专利申请。此专利系列的预期到期年份为2037年，如果已颁发、有效且可执行，则不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的任何延长、调整或恢复期限。

我们拥有第六个专利家族，披露了AT-511和苯尼福布韦用于治疗肝炎后肝硬变患者的丙型肝炎病毒。这个家庭包括一份待定的美国申请。这个家庭目前在中国、欧洲专利局、香港、日本、韩国、俄罗斯和台湾地区处于全国起诉阶段。此专利系列的预期到期年份为2039年，如果已颁发、有效且可执行，则不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的任何延长、调整或恢复期限。

我们拥有第七个专利家族，描述了治疗SARS-CoV-2病毒的方法。这一系列包括一项根据PCT提交的国际申请，以及一项在阿根廷的申请和一项在台湾的申请。在本专利申请的基础上提交的非临时专利申请所颁发的专利，如果有效且可强制执行，预计的到期年份为2041年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的期限调整。

我们还拥有第八个专利家族，公开了制造AT-511和贝诺布韦的方法。这一系列包括根据PCT提交的一项国际申请。在这些临时专利申请的基础上提交的非临时专利申请所颁发的专利，如果有效和可强制执行，预计的到期年份为2041年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的期限调整。

我们还拥有第九个专利系列，披露了制造AT-511和贝诺司布韦的新的商业规模工艺。这一系列由四个美国临时申请组成。从这些非临时专利申请颁发的专利，如果有效且可强制执行，预计到期年份为2041年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的任何期限调整。

AT-787

我们拥有第十个专利家族，公开了AT-511或宾尼福布韦与AT-777(即AT-787)治疗丙型肝炎的组合。这个家庭包括两个待定的美国申请，并已进入国家阶段，在阿根廷，中国，欧洲专利局，日本，韩国，俄罗斯和台湾。此专利系列的预期到期年份为2039年，如果已颁发、有效且可执行，则不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的任何延长、调整或恢复期限。

AT-281和AT-752

上述第一专利家族还描述了AT-281、其药学上可接受的盐(例如，AT-752)和AT-281或其药用盐的药物组合物及其治疗丙型肝炎病毒感染的用途。

上述第二专利系列还描述了AT-752和AT-752的药物组合物。这一专利系列中的一项未决美国申请涵盖AT-752和AT-752的药物组合物。

上述第五个专利家族还公开了除了治疗和预防冠状病毒科病毒感染外，还使用AT-281或其药学上可接受的盐来治疗或预防RNA病毒感染，包括登革热、黄热病和寨卡病毒。因此，我们有三个专利家族描述了AT-281或AT-752以及使用AT-281或AT-752治疗病毒感染的方法。

鲁扎斯维尔

我们独家授权了MSD International GmbH(默克、夏普和多姆公司)的三个专利系列。介绍了Ruzasvir(MK-8408)的物质组成、制备方法和配方，Ruzasvir是一种治疗丙型肝炎病毒的泛基因NS5A抑制剂。涵盖物质组成的家族包括一项获得授权的美国专利(美国专利号9,555,038)，以及在法国、英国和德国获得的专利。预计到期日为2034年。描述制备过程的家族包括一项已授权的美国专利(美国专利号10,457,690)，预计截止日期为2036年。描述配方的家族包括一项未决的美国专利申请和一项欧洲专利局的未决专利申请，如果获得批准，预计将于2039年到期。

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我们还单独拥有两项临时申请，涵盖bemnifosbuvir和ruzasvir的组合，如果获得批准，将有2042年的到期日。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行广泛的监管。新药必须通过新药申请(“NDA”)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据FDCA及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在美国开始候选产品的第一次临床试验之前，赞助商必须向FDA提交IND。IND是FDA授权人类使用IND产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。一旦提交，IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天期限内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及在符合GCP的合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有

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研究对象提供他们参与任何临床研究的知情同意书。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究的结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件，从其他研究中发现的对暴露于相同或类似药物的人类的重大风险，来自动物或动物的发现体外培养检测表明对人类有重大风险，以及任何临床上重要的可疑不良反应的发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。

此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB或伦理委员会必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

第一阶段：该候选产品最初被引入健康的人体受试者，在某些情况下，被引入目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。

第二阶段：将候选产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前，可以进行多个2期临床试验以获得信息。

第三阶段：候选产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率，并为产品批准提供充分的基础。

批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。

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制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息将作为请求批准该产品上市的保密协议的一部分提交给FDA。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交，FDA将审查NDA，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的《处方药使用费法案》(PDUFA)，FDA的目标是自提交标准NDA之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA在提交申请后有大约两个月的时间做出“备案”决定。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

FDA在评估NDA后，将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议，或者解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得监管批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能对该产品可能上市的指定用途进行限制或限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解战略(“REMS”)的NDA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理已知的或潜在的与药物相关的严重风险，并通过管理这些药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括用药指南、医生沟通

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确保安全使用的计划或要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA还可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会影响监管批准的时间表或以其他方式影响正在进行的开发计划。

此外，《儿科研究公平法》要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

紧急使用授权

FDA局长根据卫生与公众服务部部长(“HHS”)的授权，在与已宣布的公共卫生紧急情况有关的某些情况下，可通过为不符合FDA规定的产品签发EUA来允许该产品的销售。在HHS发布EUA之前，部长必须根据确定存在影响或具有重大潜在影响国家安全的公共卫生紧急情况，并且涉及特定的生物、化学、辐射或核剂(“CBRN”)，或可归因于该CBRN的特定疾病或状况，宣布紧急状态。2020年2月4日，卫生与公众服务部部长确定存在这样一种突发公共卫生事件，涉及到现在被称为SARS-CoV-2的病毒，即导致新冠肺炎感染的病毒。一旦确定了威胁或紧急情况，卫生与公众服务部部长必须宣布存在紧急情况，有理由为某些类型的产品签发EUA(称为EUA声明)。2020年3月27日，美国卫生与公众服务部部长在确定可能影响国家安全或居住在海外的美国公民的健康和安全的公共卫生紧急情况(涉及SARS-CoV-2)的基础上宣布，在新冠肺炎大流行期间，存在有理由授权药品和生物制品的情况，但须遵守发布的任何欧盟协议的条款。

一旦发布了EUA声明，FDA就可以对属于该声明范围的产品发布EUA。要签发EUA，FDA专员必须得出结论：(1)EUA声明中所指的CBRN可能会导致严重或危及生命的疾病或状况；(2)根据现有的全部科学证据，有理由相信该产品可能有效地诊断、治疗或预防由CBRN引起的疾病或状况，并且该产品的已知和潜在益处大于其已知和潜在的风险；以及(3)没有足够的、经批准的和可用的产品替代品。受EUA约束的产品仍必须符合EUA的条件，包括标签和营销要求。此外，在EUA下销售产品的授权仅限于EUA声明生效的时间段，FDA在某些情况下可以撤销EUA。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，FDA的快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的候选产品的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明

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解决疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于快速通道候选产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性治疗称号。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的药物的营销申请，包括具有快速通道指定或突破疗法指定的产品，也可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品是为治疗严重疾病而设计的，并且如果获得批准，与上市产品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则NDA有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的NDA，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的候选产品在确定候选产品对合理可能预测临床益处的替代终点、或可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点、合理地可能预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可能有资格获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的上市后临床试验，以验证预测的临床益处。如果赞助商未能进行所需的临床试验，或者如果此类试验未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求将促销材料的预先批准作为加速批准的条件，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

热带疾病优先审查代金券计划

2007年，国会授权FDA向某些热带疾病产品申请的赞助商授予优先审查凭证(“PRV”)。FDA的热带病优先审查代金券计划旨在鼓励新药和生物制品的开发，以预防和治疗影响全球数百万人的某些热带病。根据该计划，获得用于预防或治疗热带疾病的药物或生物制剂的批准的赞助商可能有资格获得PRV，该PRV可被赎回，以获得对不同产品的后续NDA或生物制品许可证申请(BLA)的优先审查。获得优先审查凭证的局部疾病药物产品的赞助商可以将该凭证转让(包括通过出售)给NDA或BLA的另一赞助商。FDCA不限制优先审查代金券在使用之前可以转移的次数。

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一种产品要符合PRV标准，(I)赞助商必须申请批准该产品用于预防或治疗FDCA第524节所列的“热带疾病”，(Ii)该产品必须有资格接受优先审查，以及(Iii)该产品不得含有FDA在任何其他NDA或BLA中批准的活性成分(包括活性成分的任何盐或酯)。2017年《食品和药物管理局重新授权法》对该计划下接受热带病PRV的资格标准进行了进一步修改。具体地说，2017年9月30日之后提交的申请还必须包含一项或多项新的临床研究(生物利用度研究除外)的报告，这些研究对批准申请至关重要，并由赞助商进行或赞助。

审批后要求

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。

药品制造商及其分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，看是否符合cGMP，这对药品制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA密切监管药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构

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积极执行禁止推广标签外使用的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未描述的用途以及与FDA测试和批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了营销人员在产品标签外使用的问题上的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

营销排他性

根据FDCA授权的营销排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司基于相同活性部分为另一种药物提交的简化新药申请(“ANDA”)或根据第505(B)(2)条提交的NDA(“505(B)(2)NDA”)，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有合法的参照权来查阅批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA也可以为NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考任何临床前研究和充分和良好控制的临床试验所需的权利，以证明安全和有效。

儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上再增加六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。

其他医保法

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于美国联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、定价报告和医生支付透明度的法律和法规，这些法律和法规涉及药品定价以及向医生和其他注册医疗保健专业人员进行的付款或其他价值转移，以及美国以外司法管辖区的类似外国法律。违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致重大处罚，包括但不限于行政民事和刑事处罚、损害赔偿、交还罚款、额外的报告要求和监督义务、合同损害赔偿、缩减或重组业务、被排除在政府医疗保健计划之外和/或监禁。

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承保和报销

对于我们可能寻求监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他司法管辖区的销售在一定程度上将取决于第三方付款人是否能够提供足够的保险和足够的补偿，第三方付款人包括联邦医疗保险、医疗补助、TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗项目，以及管理型医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、降价或拒绝。

确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。在美国，对于保险或报销，付款人之间没有统一的政策。关于是否承保任何一种产品、承保范围和报销金额的决定是在逐个计划的基础上作出的。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时且昂贵的过程，可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证将始终如一地应用承保范围和适当的补偿或首先获得足够的补偿。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。第三方付款人可能不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保有利承保所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。此外，减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

医疗改革

在美国和其他司法管辖区，关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化已经并将继续存在，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响候选产品的有利可图的销售。

在美国的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，经《卫生保健和教育和解法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》获得通过，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理保健组织支付的药品收取回扣；要求制造商参加覆盖缺口折扣计划，在该计划中，制造商必须同意在其覆盖缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件；对向联邦政府特定项目销售某些“品牌处方药”的药品制造商或进口商征收不可扣除的年费；实施新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品退税计划下的回扣；扩大医疗补助计划的资格标准；创建新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究, 以及为此类研究提供资金；并在该中心建立了医疗保险创新中心

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联邦医疗保险和医疗补助服务(“CMS”)测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

ACA的某些方面仍然存在司法和政治挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策.

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括每个财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行的立法修订，包括2018年两党预算法，将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。

此外，政府最近对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的补偿方法。这些措施以及前特朗普政府发起的其他措施取得成功的可能性尚不确定。

美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价的兴趣也有所增加。

数据隐私和安全

许多州和联邦法律、法规和标准规定了与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。例如，GDPR对处理欧洲经济区内个人的个人数据提出了严格的要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国GDPR，这两项规定与修订后的英国数据一起

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2018年《保护法》在英国国内法中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区(如欧盟)的各种法规的约束，其中包括临床试验、营销授权以及我们产品一旦获得批准后的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须在外国监管机构开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得必要的批准。指导进行临床试验、审批过程、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。如果不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作规范(GLP)的原则。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

在欧盟，医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规、国际协调会议(“ICH”)关于良好临床实践的指南(“GCP”)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。

虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的程序，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡性的基础上继续适用三年

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好几年了。此外，赞助商仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或CTR提交CTA，如果获得授权，这些CTA将在2025年1月31日之前受临床试验指令管辖。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。

临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

为了将我们未来的候选产品推向欧盟和许多其他外国司法管辖区，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。根据欧盟监管制度，我们必须提交并购申请(MAA)，才能获得监管机构对候选产品的批准。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：

根据集中程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天。

MA的初始期限为五年。在这五年后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上无限期续期。

数据和营销排他性

欧盟还为市场排他性提供了机会。在收到MA后，参考产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据专有期将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟的首次MA起10年后。如果在10年的头8年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个10年的市场专营期最多可以延长到11年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。

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上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

不遵守欧盟和成员国适用于临床试验的进行、生产批准、医药产品的并购和此类产品的营销的法律，在授予并购之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日离开欧盟，之后根据《欧盟-英国退出协定》的条款，现行的欧盟医药产品立法在过渡期内继续适用于英国。过渡期于2020年12月31日结束，保持了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议的准入。过渡期为英国和欧盟谈判未来伙伴关系框架提供了时间，该框架随后在贸易与合作协议(TCA)中具体化，并于2021年1月1日生效。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括对药品生产设施的GMP检查和发布的GMP文件的相互承认，但并未预见英国和欧盟的药品法规将大规模相互承认。

通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，欧盟CTR等新立法将不适用。英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二次立法的方式引入新的规则，目的是在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。

自2021年1月1日起，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰的规则，包括大不列颠(GB)；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。MHRA发布了一份指导意见，说明在2020年12月31日英国退欧过渡期结束后，英国药品监管制度的各个方面将如何在英国和北爱尔兰运作。该指南包括临床试验、进口、出口和药物警戒，并与在英国参与药物研究、开发或商业化的任何企业相关。新的指导方针通过《人类药物规例(修正案等)》生效。《2019年(欧盟退出)条例》(《退出条例》)。

MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟MA将于2021年1月1日自动转换或取消为英国MA，仅在GB有效，免费，除非MA持有人选择退出。为了使用集中程序获得在整个欧洲经济区有效的并购，必须在欧洲经济区设立公司。因此，在英国退欧后，在英国成立的公司不能再使用欧盟集中化程序，而是欧洲经济区实体必须持有任何集中式MA。为了获得英国MA以在英国将产品商业化，申请者必须在英国建立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一来获得MA以在英国将产品商业化。

将不会有MA前孤儿的称号。相反，MHRA将在审查相应的MA申请的同时审查孤儿指定申请。这些标准基本上是相同的，但都是为市场量身定做的，也就是说，这种情况在英国而不是欧盟的流行程度不能

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一万人中有五人以上。如果被授予孤儿称号，市场独占期将从该产品在GB首次获得批准之日起设定。

人力资本资源

截至2022年2月15日，我们有59名全职员工，其中17名拥有医学或博士学位。在这些全职员工中，有41名员工从事研发活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本资源重点包括吸引、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工。我们竞争性股权、现金薪酬和福利计划的主要目的是促进和支持这些优先事项。我们认为我们的人力资本资源战略是全面的，旨在促进我们以协作、创业和注重结果的方式以科学严谨原则为基础的核心工作方式。随着我们的发展，我们计划继续评估我们的人力资本资源套件。

组织

ATEA制药公司成立于2012年7月，并于2014年3月开始主要业务。该公司位于马萨诸塞州波士顿。ATEA制药证券公司是马萨诸塞州的一家公司，成立于2016年，是ATEA制药公司的全资子公司。

可用信息

我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交或以电子方式提交我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、委托书和其他信息，以及对这些报告的修正。这些和其他美国证券交易委员会备案文件可以通过互联网在美国证券交易委员会的网站上获得，网址是：http://www.sec.gov.我们在向美国证券交易委员会提交或提交这些报告后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站https://ateapharma.com，的“Investors”项下免费提供这些报告的副本。

关于我们的执行主管和董事的信息

下表列出了截至本年度报告10-K表格之日，我们每一位高管和董事的姓名、年龄和职位。

(1)审计委员会成员。

(2)赔偿委员会成员。

(3)提名及企业管治委员会委员。

(4)策略与公共政策委员会委员。

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行政人员

Jean-Pierre Sommadossi博士，是我们公司的创始人，自2012年7月以来一直担任我们的总裁兼首席执行官和董事会主席。在此之前，他于1998年至2010年在生物制药公司Idenix PharmPharmticals，Inc.共同创立并担任过多个职位，包括首席创始人兼首席执行官和董事长。Sommadossi博士还在1998年与他人共同创立了生物制药公司PharmAsset，Inc.。Sommadossi博士自2021年2月起担任ABG Acquisition Corporation董事会成员，并自2015年6月起担任生物制药公司Kezar Life Science，Inc.的董事会主席，自2013年起担任医疗保健领域的营销授权代表Panchrest，Inc.的董事会主席，自2021年以来担任生物技术公司Biothea Pharma，Inc.的董事会主席。Sommadossi博士自2004年以来一直担任BioExec研究所的董事会成员。此前，Sommadossi博士于2016年10月至2020年11月担任生物制药公司Rafael PharmPharmticals，Inc.的董事会副主席，并于2020年9月至2021年1月担任生物制药公司PegaOne，Inc.的董事会主席。2010年至2021年，索马多西还曾担任哈佛医学院发现委员会的成员。他在法国马赛大学获得了博士和药学博士学位。我们相信，Sommadossi博士在生物技术行业的广泛科学、运营、战略和管理经验使他有资格在我们的董事会任职。

安德里亚·科克伦自2020年10月起担任我们的首席财务官，自2014年9月起担任我们的秘书，自2013年12月起担任执行副总裁总裁，担任法律顾问。柯克兰女士还曾在2014年9月至2020年10月期间担任总裁行政部门执行副总裁。在加入我们之前，Corcoran女士于2011年至2012年担任生物技术公司战略与财务部门高级副总裁，2007年至2011年担任生物制药公司TOLIX公司总法律顾问兼秘书，1998年至2007年担任爱迪尼克斯制药公司执行副总裁总裁。科克伦女士在波士顿学院法学院获得法学博士学位，在普罗维登斯学院获得学士学位。

珍妮特·哈蒙德医学博士自2020年8月以来一直担任我们的首席发展官。在加入我们之前，哈蒙德博士于2016年11月至2020年8月在生物制药公司AbbVie，Inc.担任总裁副主任兼普通医学和传染病开发部治疗区域主管，并于2011年3月至2016年11月在F.Hoffmann-La Roche担任传染病全球主管高级副总裁和药物研究与早期开发主管中国。哈蒙德博士在南非开普敦大学获得医学博士和博士学位，并在约翰·霍普金斯大学卫生与公共卫生学院获得临床研究理学硕士学位。

玛丽亚·阿兰特莎·霍尔加医学博士，自2021年1月起担任我们的首席医疗官，并自2020年10月起担任我们的代理首席医疗官，并自2020年8月以来担任临床科学部执行副总裁总裁。在加入我们之前，霍尔加博士于2019年10月至2020年8月在生物港制药公司担任副总裁，负责药物警戒和医疗事务。在此之前，霍尔加博士曾于2017年7月至2019年8月担任罗氏纽约创新中心临床项目执行全球负责人总裁副主任，并于2012年至2016年担任罗氏F.Hoffmann-La罗氏传染病转化医学全球负责人。霍尔加博士在桑坦德医学院获得医学博士学位，并在西奈山医学院完成了儿科住院医师和儿科传染病研究员学位。

约翰·瓦夫里卡自2018年10月以来一直担任我们的首席商务官。在加入我们之前，Vavricka先生于2018年3月至2021年6月共同创立并担任生物技术公司Biothea Pharma，Inc.的首席执行官。在此之前，瓦夫里卡先生于2007年至2015年创立并担任全球制药公司伊罗科制药公司的首席执行官和首席执行官总裁。瓦夫里卡先生获得了西北大学的理学士学位。

韦恩·福斯特自2022年1月以来一直担任我们的执行副总裁总裁，财务和首席会计官。在此之前，他是我们的高级副总裁，从2019年12月到2022年1月，负责财务和行政。在加入我们之前，福斯特先生于2012年1月至2019年9月在生物制药公司默萨纳治疗公司担任财务副总裁总裁。福斯特先生获得了马萨诸塞大学阿默斯特分校的学士学位。

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董事

富兰克林·伯杰自2019年9月以来一直担任董事董事会成员和牵头机构。自2005年6月以来，伯杰一直担任咨询公司FMB Research LLC董事的创始人兼管理职务。Berger先生还担任Bellus Health，Inc.自2010年5月起，ESSA Pharma Inc.自2015年3月起，Kezar Life Science，Inc.自2016年1月起，Atreca Inc.自2014年10月起，Rain Treateutics Inc.自2020年5月以来的董事会成员。伯杰先生曾于2014年10月至2020年12月担任托卡根公司的董事会成员，于2016年2月至2020年12月担任Proteostantage Treateutics公司的董事会成员，并于2014年10月至2021年4月担任Five Prime Treeutics公司的董事会成员。伯杰先生在约翰·霍普金斯大学获得学士和硕士学位，在哈佛商学院获得工商管理硕士学位。我们相信，伯杰先生作为生物技术行业股票分析师的财务背景和经验，再加上他在多家上市公司的董事会任职的经验，使他有资格在我们的董事会任职。

杰罗姆·亚当斯医学博士，自2021年5月以来一直担任我们的董事会成员。自2021年10月以来，亚当斯博士还担任普渡大学健康公平倡议的董事负责人。亚当斯博士担任过20名^这是2017年9月至2021年1月担任美国卫生局局长，期间他专注于阿片类药物流行，并是新冠肺炎工作组的成员。在此之前，亚当斯博士于2014年11月至2017年9月担任印第安纳州卫生专员，在那里他主持了印第安纳州应对全州范围内史无前例的艾滋病毒爆发的努力。从2008年1月到2017年9月，亚当斯博士是印第安纳大学麻醉学系的执业麻醉师和副教授。在他职业生涯的早期，亚当斯博士是礼来公司的临床研究助理。他曾在多个专业组织担任领导职务，包括美国医学会、印第安纳州医学会和印第安纳州麻醉学家协会。亚当斯博士在巴尔的摩县马里兰大学获得生物化学学士和心理学学士学位，在印第安纳大学医学院获得医学博士学位，在加州大学伯克利分校获得公共卫生硕士学位。我们相信，亚当斯博士在公共部门的丰富经验，包括他在新冠肺炎特别工作组的工作，使他有资格担任我们的董事会成员。

芭芭拉·邓肯自2020年10月以来一直担任本公司董事会成员。2009年5月至2016年6月，邓肯女士在Intercept PharmPharmticals，Inc.担任首席财务官兼财务主管。邓肯女士自2020年11月起担任Fusion PharmPharmticals Inc.的董事会主席，自2016年6月起担任乔斯治疗公司的董事会成员，自2016年6月以来担任Adaptimmune治疗公司的董事会成员，自2017年6月以来担任Ovid治疗公司的董事会成员。此前，邓肯女士于2019年3月至2020年10月担任免疫医学公司董事会成员，于2016年11月至2018年4月担任Innoviva，Inc.董事会成员，于2015年6月至2020年1月担任AEVI基因医药公司董事会成员，于2016年11月至2021年5月担任ObsEva S.A.董事会成员。邓肯女士在路易斯安那州立大学获得学士学位，在宾夕法尼亚大学沃顿商学院获得工商管理硕士学位。我们相信，由于她在生物技术行业和上市公司的经验，邓肯女士有资格在我们的董事会任职。

布鲁诺·卢西迪自2014年9月以来一直担任本公司董事会成员。自2013年7月以来，卢西迪一直担任生物技术公司的独立顾问。2017年1月至2020年6月，卢西迪在经济发展机构瓦隆尼亚贸易和外国投资局担任生命科学专家。2017年10月至2019年9月，卢西迪先生担任临床前阶段生物制药公司AgenTus Treeutics的首席执行官。Lucidi先生在法国Villejuif的Gustave Roussy研究所接受肿瘤学培训，在法国巴黎高等商业学院接受公司营销和战略管理培训，在纽约投资银行学院接受金融、并购和收购方面的培训。我们相信Lucidi先生有资格在我们的董事会任职，因为他在生命科学行业拥有丰富的经验。

波莉·A·墨菲，D.V.M.，博士自2020年8月以来一直担任我们的董事会成员。自2020年8月以来，墨菲博士一直担任UroGen制药公司的首席商务官。在此之前，墨菲博士于2012年9月至2020年8月在辉瑞公司担任多个领导职务，包括于2019年1月至2020年8月担任总裁副主任兼辉瑞肿瘤业务部门商业发展主管，于2017年6月至2018年12月担任总裁副主任兼辉瑞全球营销及商业发展业务部门主管，以及总裁副主任兼战略主管

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2013年11月至2018年5月，担任辉瑞中国的职务和业务发展。墨菲博士在爱荷华州立大学获得医学博士和医学博士学位。我们相信墨菲博士有资格在我们的董事会任职，因为她在制药业的业务发展和商业化方面拥有丰富的经验。

布鲁斯·波尔斯基医学博士自2014年11月以来一直担任本公司董事会成员。波尔斯基博士是位于纽约米尼奥拉的长岛纽约大学朗格尼医院医学部主任，自2015年5月以来一直在那里行医。自2019年2月以来，他还担任纽约大学长岛医学院医学系教授和主任，并担任纽约大学长岛医学院副院长。波尔斯基博士是领先的临床病毒学家，在艾滋病毒/艾滋病、乙肝病毒、丙型肝炎病毒和其他病毒感染的临床研究中发挥了积极作用。从1998年12月到2015年5月，波尔斯基博士在西奈山圣卢克山医院和西奈山罗斯福医院任职，在那里他担任了医学部主任和传染病科主任等职位。波尔斯基博士在韦恩州立大学获得医学博士学位。我们相信波尔斯基博士有资格在我们的董事会任职，因为他在生命科学行业拥有丰富的临床经验。

第1A项。风险因素。

您应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本年度报告Form 10-K中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对经营结果和财务状况的讨论和分析”。如果发生上述任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到重大不利影响，因此，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。由于某些因素，包括下文所述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

新冠肺炎相关风险

随着我们从作为单一疗法开发本尼福布韦向与其他药物或候选药物联合开发，我们将本尼福布韦(AT-527)作为新冠肺炎潜在疗法的开发存在重大不确定性。

我们开发用于治疗新冠肺炎的本尼福布韦还处于早期阶段，我们可能不会成功开发本尼福布韦作为治疗新冠肺炎的潜在药物。2020年10月，我们与F.Hoffmann-LaRoche Ltd.和Genentech，Inc.(统称“罗氏”)签订了一项许可协议(经修订后的“罗氏许可协议”)，根据该协议，我们向罗氏授予了与我们的某些化合物相关的独家许可，包括Bemnifosbuvir，在美国境外的开发和商业化权利(某些丙型肝炎病毒用途除外)。2021年4月，我们与罗氏一起启动了一项第三阶段临床试验，以研究门诊环境中患有轻中度新冠肺炎的成年患者的苯福布韦的疗效(MORNINGSKY)，随后我们启动了第三阶段六个月随访研究(MEADOWSPRING)，以评估苯福布韦治疗对既往入选的新冠肺炎患者的长期后遗症。第三阶段临床试验已经开始，两项第二阶段临床试验正在进行中，这些试验评估了针对COVID1-19患者的本尼福布韦。其中一项2期临床试验纳入住院患者，另一项2期临床试验(MOONSONG)纳入门诊患者。2021年10月，我们与罗氏一起完成了MOONSONG，我们宣布，与总体研究人群中服用安慰剂的患者相比，我们没有达到从基线水平降低新冠肺炎患者SARS-CoV-2病毒数量的主要终点，其中大约三分之二的登记患者是低风险且症状轻微的患者。2021年11月，罗氏通知我们，它将终止罗氏许可协议，自2022年2月10日起生效。2021年12月，由于新冠肺炎治疗格局的变化，包括新的口服抗病毒治疗方案的推出，我们决定停止MORNINGSKY和MEADOWSPRING的每个3期临床试验。我们在这两项研究中都没有招募到足够数量的患者来进行有意义的统计分析。2022年1月，我们决定结束在住院患者中进行的第二阶段临床试验。因此，我们预计不会收到或报告住院患者第二阶段临床试验的任何额外结果

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超越我们之前的病人样本的中期分析和后续分析谁是包括在中期分析中。

目前，我们正将新冠肺炎的开发重点放在一种潜在的联合疗法的发展上。我们正在寻求推进的最初方案是苯福布韦和一种蛋白酶抑制剂的组合。我们不知道苯尼福布韦和一种酶抑制剂的这种组合是否会产生协同效益，或者对我们寻求治疗的患者产生积极的结果。此外，评估联合疗法的临床试验将面临额外的风险，包括可能要求充分证明联合疗法的每个组成部分的效果(如果有的话)，使美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构满意。

我们还没有开发出一种与本诺福布韦联合应用的蛋白水解酶抑制剂。尽管我们已经开始利用我们的内部发现能力来发现一种蛋白酶抑制剂，但这些努力还处于非常早期的阶段，我们不知道这种努力是否会成功，或者如果成功，从我们的发现努力中产生的候选蛋白酶抑制剂产品何时将被允许进入临床试验。或者，我们可以从第三方授权或获得开发和商业化候选蛋白酶抑制剂药物的权利。提议、谈判和实施获得或获得候选蛋白酶抑制剂产品的许可可能是一个漫长而复杂的过程。其他公司，包括那些拥有更多财务、营销和销售资源的公司，可能会与我们竞争收购这些候选产品。我们可能无法以我们认为可接受的条款获得其他候选产品的权利(如果有的话)

我们已经投入了大量的财力和人力资源来开发本尼福布韦，我们计划继续投入大量的财力和人力资源来开发本尼福布韦与一种具有不同作用机制的药物的组合(统称为Bemnifosbuvir COV19组合)，作为新冠肺炎的潜在治疗药物。如果我们不能成功地开发出用于治疗新冠肺炎的联合用药，我们将失去其他开发计划的资源，也将无法恢复专门用于开发用于治疗新冠肺炎的联合用药的资源，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们能够启动Bemnifosbuvir COV-19组合的临床前或临床开发，而我们的临床前研究或临床试验数据不支持进一步开发这种Bemnifosbuvir COV19组合作为新冠肺炎的治疗方法，或者投资者对该数据做出负面反应，那么对我们普通股的需求可能会大幅下降，我们普通股的价格可能会大幅下跌，这可能会给我们的股东带来重大损失。

此外，尽管我们认为目前迫切需要治疗新冠肺炎，但正在进行的新冠肺炎大流行的持续时间和程度尚不确定，也不清楚SARS-CoV-2是否会成为一种地方性人类冠状病毒，在当前大流行消退后可能在人类人口中传播。如果大流行消散，无论是由于新感染人数的显著减少、疫苗的有效性、其他治疗选择的有效性，还是其他方面，对治疗的需求都可能大幅减少。如果在Bemnifosbuvir COV19组合商业化之前或之后不久治疗需求减少，如果成功开发并获得批准，我们的业务可能会受到不利影响。

Bemnifosbuvir COV19组合，即使成功开发和批准，也可能面临来自新冠肺炎的其他治疗方法和疫苗的激烈竞争，这些治疗方法和疫苗已被授权或批准使用，或正在开发中。

许多生物技术和制药公司正在开发新冠肺炎的治疗方法或针对导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的疫苗。其中许多公司，包括大型制药公司，拥有更多的发展资源和成熟的商业化能力。例如，2021年11月，默克公司和Ridgeback BioTreateutics(“Ridgeback”)正在开发的口服直接作用抗病毒药物Molnupiravir，在门诊环境中用于治疗成人轻到中度新冠肺炎，获得了英国卫生当局的有条件营销授权，可以使用。2021年12月，FDA发布了Molnupiravir的紧急使用授权，用于治疗某些成年人的轻中度新冠肺炎，这些成年人有发展为重度新冠肺炎的高风险，包括住院或死亡。默克和里奇巴克

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目前正在寻求许多其他全球卫生当局的类似授权。2021年12月，FDA发布了Paxlovid的紧急使用授权，Paxlovid是辉瑞公司正在开发的一种口服直接作用抗病毒药物公司(“辉瑞”)由尼马瑞韦和利托那韦组成，用于门诊治疗成人轻中度新冠肺炎。2022年1月，欧洲药品管理局建议对帕昔洛韦进行有条件的营销授权。用于治疗新冠肺炎的其他产品目前已被世界上许多国家的卫生监管部门授权或批准使用。这些产品包括抗病毒药物Veklury(Redesivir)，这是吉利德科学公司销售的一种直接作用抗病毒药物，用于治疗某些需要住院的患者的新冠肺炎和Sotrovimab是一种用于治疗轻中度新冠肺炎高危成年人和青少年的单抗，VIR生物技术公司和葛兰素史克已获得FDA的紧急使用授权对于某些新冠肺炎疗法。除了治疗药物外，用于预防新冠肺炎的主动免疫疫苗也已获得美国食品和药物管理局的批准。在……里面2021年8月，美国食品和药物管理局已批准来自中国的疫苗辉瑞、生物科技和Moderna公司。(“Moderna”)，其中每一个都是是发现在预防新冠肺炎方面90%以上有效临床审判。此外,2021年2月，FDA授权Janssen制药公司开发的一种疫苗紧急使用(“Janssen”)每个人对于辉瑞和生物技术，Moderna和杨森已经也在多个司法管辖区创建、开发并获得使用疫苗“助推剂”的监管授权,“这是为了延长最初接种疫苗方案所产生的免疫效果。其他制药和生物制药公司正在开发更多的疫苗和疗法。鉴于目前批准或授权使用的产品以及其他公司正在开发的产品，我们可能开发的任何治疗方法都可能面临激烈的竞争。如果我们无法开发出一种根据疗效、安全性、成本或其他因素与越来越多的新冠肺炎治疗方法或任何治疗方法区分开来的治疗方法成为护理的标准，可以进行管理以较低的成本，或在批准的治疗商业化方面更成功，我们可能无法成功商业化a Bemnifosbuvir COV19联合用于治疗新冠肺炎，即使获得批准，或与其他治疗方法或疫苗竞争，其中会不会对我们的业务和运营造成不利影响。

新冠肺炎疫情可能会对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。

2019年12月，SARS-CoV-2病毒在中国身上浮出水面。从那时起，新冠肺炎就扩展到了全球。最近全球出现了SARS-CoV-2变种，包括Delta变种和奥密克戎变种，导致感染人数增加，包括在接种了该感染疫苗的人中发生突破性感染。在美国，为应对最初的疫情，旅行禁令和政府的居家命令导致商业运营和经济活动广泛中断。世界各地的政府当局采取措施减少新冠肺炎的传播。这些措施，包括建议或强制要求的“就地避难”命令，对劳动力、客户、消费者情绪、经济和金融市场造成了不利影响，并与消费者支出的减少一起，导致了美国的经济低迷。未来在案件中的复发可能导致继续或更新以前放松的旨在减少新冠肺炎传播的措施。为了响应公共卫生指令和命令，并帮助将员工患新冠肺炎的风险降至最低，我们已采取预防措施，包括对所有员工实施在家工作政策。我们的许多第三方合作者，如我们的CMO、临床研究组织(CRO)、供应商和其他人，都采取了类似的预防措施。这些措施扰乱了我们的业务，推迟了我们的某些临床计划和时间表。例如，我们针对丙型肝炎病毒(“丙型肝炎”)患者的1/2a期临床试验因进行试验的国家和医疗机构采取的“新冠肺炎”预防措施而关闭临床试验地点时暂停。

新冠肺炎疫情对我们业务的影响可能是严重的，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。就新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩产生不利影响的程度而言，它还可能导致本“风险因素”部分描述的许多其他风险因素增加，例如与我们的临床试验时间表有关的因素、我们招募临床试验受试者和获得生产我们的候选产品所需材料的能力，以及我们筹集资金的能力。

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新冠肺炎大流行可能会对我们的临床试验产生实质性的不利影响。

由于新冠肺炎大流行，我们可能会经历更多的中断，这可能会严重影响我们的临床试验，包括但不限于：

SARS-CoV-2是一种新的病原体，自2019年12月被发现以来，进化迅速，截至2022年2月20日，已确认600多万个变种，其中7个已被世界卫生组织指定为令人关注或感兴趣的变种。由感染特定变种引起的新冠肺炎的症状、进展和传播，就像Delta或奥密克戎变种所证明的那样，在许多方面都不同，包括症状的严重程度和传播率。变异的快速和持续出现以及疾病表现的演变为我们在新冠肺炎患者中进行临床试验提出了额外的挑战。例如，新冠肺炎患者出现了各种各样的症状和副作用，这可能会使临床试验研究人员更难确定在我们的临床试验中观察到的任何不良事件是与苯福布韦有关还是与潜在疾病一致。任何被认为与本尼福布韦或我们寻求开发的任何联合疗法有关的不良事件严重程度或发生率的增加都可能推迟或阻止其监管批准，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。此外,

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新冠肺炎临床试验的疗效和抗病毒结果可能会受到以下因素的影响：哪些变种会导致参加临床试验的患者的感染和不断变化的免疫状态，导致应答率随着疫情的进展而变化。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们的经营历史有限，没有成功开发或商业化任何经批准的抗病毒产品的历史，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功，也很难评估我们未来的生存前景。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。到目前为止，我们的业务仅限于为公司提供资金和人员配备，开发我们的技术，以及确定和开发我们的候选产品。我们的前景必须考虑到生物制药公司在运营初期经常遇到的不确定性、风险、费用和困难。我们尚未证明有能力完成任何后期或关键临床试验、获得市场批准、生产商业规模的产品、开展成功实现产品商业化所需的销售和营销活动、或安排第三方代表我们开展这些活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发、获得市场批准和商业化抗病毒疗法的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会像应有的那样准确。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的障碍。例如，我们正在将开发本尼福布韦治疗新冠肺炎患者的战略从单一疗法转变为联合疗法。因此，我们停止了3期单一疗法试验。我们预计，任何拟议的联合疗法的开发将需要我们进行早期试验，然后才能进行任何后期或关键阶段的临床试验，因此将需要更多的时间和资源，包括发现或获得我们可以与bemnifosbuvir联合评估的产品或候选产品所需的资源。如果我们成功地开发并获得了任何候选产品的批准，我们将需要从一家专注于研发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们在这一转型中可能不会成功。

随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会因各种因素而在不同季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。例如，罗氏终止罗氏许可协议的决定也终止了罗氏在2022年2月10日，也就是罗氏许可协议终止的生效日期后，与我们分担与开发用于治疗新冠肺炎的苯尼福布韦相关的费用的义务。此外，作为终止罗氏许可协议的进一步结果，我们预计不会从罗氏获得除我们在2020年收到的预付款和我们在2021年收到的里程碑式付款之外的任何其他收入。因此，您不应依赖本报告或任何其他特定季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。

自成立以来，我们已经产生了大量的运营费用，并预计在可预见的未来将产生大量额外的运营费用。我们没有产生任何商业收入的产品，我们预计2022年和可预见的未来都不会保持盈利。

自成立以来，我们已经产生了大量的运营费用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的运营费用分别为2.13亿美元和5970万美元。在截至2021年3月31日的季度之前，我们发生了重大的运营亏损。2021年，由于罗氏终止了罗氏许可协议，在会计上确认了与预付款和我们从罗氏收到的里程碑付款相关的递延收入余额相关的收入，我们记录了截至2021年12月31日的年度的营业收入。我们预计在2022年和可预见的未来不会保持营业收入。

我们没有将任何产品商业化，也从未从产品销售中获得任何收入。我们几乎所有的财政资源都投入到研究和开发中，包括我们的临床试验和临床前开发活动。我们预计将继续产生显著的额外运营

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在2022年和可预见的未来，我们寻求通过临床开发推进候选产品，继续临床前开发，扩大我们的研发活动，发现或收购和开发新的候选产品，获取或许可我们的药物或候选药物 Bemnifos公交车VIR COV19组合，完成临床前研究和临床试验，寻求监管部门的批准，如果我们获得监管部门的批准，则将我们的产品商业化。

为了获得FDA或外国监管机构的批准，分别在美国或国外销售任何候选产品，我们必须向FDA提交新药申请(NDA)或向外国监管机构提交类似申请，以证明FDA或外国监管机构满意地证明该候选产品对于其预期用途是安全有效的。这一论证需要大量的研究和来自动物试验的广泛数据，这些试验被称为非临床或临床前研究，以及人体试验，被称为临床试验。此外，随着时间的推移，将候选产品推进到后续临床阶段的成本往往会大幅增加。即使在一个司法管辖区，将我们的任何候选产品推向市场批准的总成本也将是巨大的，而且很难准确预测。由于与药品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够开始从产品商业化中产生收入或实现盈利。我们的支出也将大幅增加，如果或当我们：

此外，我们成功开发、商业化和授权任何产品并创造产品收入的能力受到大量额外风险和不确定性的影响。我们的每个候选产品和我们可能发现、许可或以其他方式获得的任何未来候选产品都将要求

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额外的临床前和/或临床开发，至少一个司法管辖区的监管批准，确保制造供应、产能、分销渠道和专业知识，使用外部供应商，建立商业组织，大量投资和重大营销工作，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。因此，在可预见的未来，我们预计将继续产生运营费用，并将现金用于运营活动。这些营运开支和现金的使用已经并将继续对我们的营运资金产生不利影响。此外，我们可能会在未来一段时间内出现营业亏损。

未来的费用或亏损数额以及我们在未来几年实现或保持盈利的能力(如果有的话)是不确定的。我们没有产生任何商业收入的产品，在可预见的未来不指望从产品的商业销售中产生收入，并且可能永远不会从产品的销售中产生收入。我们创造产品收入和保持盈利的能力将取决于以下因素：成功完成候选产品的临床开发；获得FDA和外国监管机构的必要监管批准；建立制造和销售能力；如果获得批准，市场对我们的产品的接受度；建立营销基础设施以将我们获得批准的候选产品商业化；以及筹集足够的资金为我们的活动提供资金。我们可能在这些事业中的任何一个都不会成功。如果我们的部分或全部业务不成功，我们的业务、前景和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果不能在需要时获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

自成立以来，我们已经产生了大量的运营费用。我们预计将继续产生巨额费用，以继续开发用于治疗新冠肺炎的本尼福布韦COV19联合制剂、用于治疗丙型肝炎的本尼福布韦和鲁扎斯韦的联合药物以及用于治疗登革热的AT-752药物，用于其他候选产品的未来临床试验，并继续寻找新的候选产品。

我们将继续需要额外的资本来资助未来的临床试验和临床前开发，我们可以通过股权发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或其他来源来筹集资金。其他融资来源可能不会以优惠的条件提供，如果有的话。如果我们不能成功地在可接受的条件下筹集额外的资金，我们可能无法启动或完成计划中的临床试验，也无法寻求FDA或任何外国监管机构对我们的任何候选产品的监管批准，并可能被迫停止产品开发。此外，试图获得额外的融资可能会转移我们管理层从日常活动上的时间和注意力，并损害我们的候选产品开发工作。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物将足以满足我们至少到2025年的运营费用和资本支出需求。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。我们将需要大量的额外资金来推出我们目前和任何未来的候选产品并将其商业化，前提是这种推出和商业化不是合作伙伴的责任。此外，在我们的开发努力过程中可能会出现其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际金额。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括但不限于：

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我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。如果我们无法以我们可以接受的条款或在及时的基础上筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化或其他研发计划。

我们没有从产品销售中获得任何收入，可能无法实现盈利。

由于我们确认了根据终止的罗氏许可协议收到的某些付款的会计收入，我们确认了截至2021年12月31日的年度的营业收入，然而，我们实现盈利的能力取决于我们从产品销售中产生收入的能力。除罗氏许可协议外，我们没有产生任何收入，也不希望产生产品收入，除非或直到我们成功完成临床开发，并获得监管部门的批准，然后成功将我们的至少一种候选产品商业化。我们的候选产品处于不同的开发阶段，在某些情况下可能需要进行额外的临床前研究，在所有情况下都需要额外的临床开发以及监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。目前，我们预计至少在未来几年内不会从产品销售中获得收入。我们的创收能力取决于多个因素，包括但不限于：

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上面列出的许多因素都是我们无法控制的，可能会导致我们遇到重大延误，或者阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。即使我们能够将我们的候选产品商业化，我们也可能无法在产生产品销售后保持盈利能力，也无法满足外界对我们盈利能力的预期。如果我们无法实现或维持盈利能力，或无法达到外界对我们盈利能力的预期，我们普通股的价值将受到重大不利影响。此外，如果我们无法通过销售任何产品来产生足够的收入，我们可能无法继续运营。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性来抵销应税收入的能力可能会受到一定的限制。

在截至2021年12月31日的一年中，我们使用了联邦和州净营业亏损结转(NOL)，分别约为5,280万美元和5,260万美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们预计将利用联邦和州研发信贷结转分别为70万美元和30万美元。截至2021年12月31日，我们有40万美元的联邦NOL，如果有的话，可以用来抵消未来的应税收入。

一般而言，根据修订后的1986年《国内税法》(以下简称《守则》)第382和383条的规定，一家公司如果经历了“所有权变更”，即其股权所有权在三年内按价值计算的变化超过50%，其利用变更前的净资产和研发信贷结转抵销未来应纳税所得额的能力将受到限制。我们的NOL和研发信贷结转可能会受到之前所有权变更所产生的限制，如果我们发生所有权变更，我们利用NOL(以前未使用)和研发信贷结转的能力可能会受到守则第382和383节的进一步限制。

我们根据《守则》第382节进行了一项截至2020年12月31日的分析，以确定在使用NOL和其他税收属性方面是否存在任何限制。基于这一分析，我们确定所有权变更发生在2014年。此外，根据可公开获得的实益所有权收购声明，我们确认了2021年12月31日的所有权变更，这对我们的合并财务报表没有影响。我们现在在

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完成2021财年第382条研究的过程，其结果可能表明所有权转移发生在2021年12月31日之前。此外，根据守则第382和383条的规定，未来我们股权的变化，其中一些可能超出我们的控制范围，可能会导致所有权的变化。由于这些原因，我们可能无法利用现有的NOL或研发信贷结转或未来可能产生的净运营亏损和研发信贷。

如果我们认为所感知的市场或商业机会不足以证明进一步投资是合理的，可能会对我们的业务造成重大损害并对我们的股价产生不利影响，我们可以随时推迟或终止候选产品的开发。

即使我们已经或未来可能进行的临床前研究和临床试验的结果可能支持我们的一个或多个候选产品的进一步开发，我们也可能出于战略、业务、财务或其他原因，随时推迟、暂停或终止候选产品的未来开发，包括确定或相信候选产品的新兴特征可能无法在关键市场获得监管部门的批准，获得有意义的市场认可，或者在其预期的适应症或市场中提供任何竞争优势，或为股东带来显著回报。此类延迟、暂停或终止可能会对我们的业务、运营结果或财务状况造成实质性损害。

与我们候选产品的发现、开发、临床前和临床测试、制造和监管批准相关的风险

我们的业务高度依赖于我们识别和开发治疗新冠肺炎的候选苯尼福布韦COV19组合产品的能力。如果我们不能成功地确定和开发候选Bemnifosbuvir COV19组合产品，我们的业务将受到损害。我们的业务还高度依赖于我们最先进的候选产品的成功，包括用于治疗丙型肝炎的bemnifosbuvir和rusazvir的组合，以及用于治疗登革热的AT-752，在我们寻求监管部门的批准和潜在的商业销售之前，每一种药物都需要大量的额外临床测试。如果这些候选产品在临床开发中失败，没有获得监管部门的批准，或者没有成功商业化，或者在商业化方面被严重拖延，我们的业务将受到损害。

我们的业务和未来的成功在很大程度上取决于我们是否有能力确定和开发用于治疗新冠肺炎的宾尼福布韦COV19组合产品，以及开发用于治疗丙型肝炎的宾尼福布韦和鲁沙佐韦的组合并成功将其商业化。我们目前没有获准商业销售的产品，也没有完成任何候选产品的开发，我们可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，我们的大部分努力和支出将用于确定和开发用于治疗新冠肺炎的潜在候选苯尼福布韦COV19组合产品，这将需要临床前和临床开发，以及发现、获得或在许可范围内将药物或候选药物与苯尼福布韦联合使用的费用。此外，我们预计，在未来几年，我们的大部分努力和支出将用于开发用于治疗丙型肝炎的bemnifosbuvir和用于治疗登革热的AT-752的联合药物，其中每一种药物都将需要额外的临床开发、临床、医疗事务和制造活动的管理、获得多个司法管辖区的监管批准、确保制造供应、建立一个商业组织、大量投资和重大营销努力。即使我们获得了监管部门的批准，我们也不能确定我们目前或未来的候选产品中是否有任何产品会在临床试验中取得成功，获得监管部门的批准或成功商业化。例如，一项评估本尼福布韦在门诊患者中治疗轻中度新冠肺炎的第二阶段临床试验未能达到其在整个研究人群中的主要终点。进一步, 我们任何候选产品的开发都可能被推迟，这可能会影响我们成功地将该候选产品商业化的能力。例如，我们首先将作为新冠肺炎潜在单一疗法的本尼福布韦的开发推进到第三阶段临床试验开发，然后将我们的努力重新集中在开发用于治疗新冠肺炎患者的本尼福布韦联合疗法上，这要求我们在这一适应症下重新启动本尼福布韦的临床开发。

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如果我们的竞争对手开发的产品用于治疗我们当前或未来的候选产品正在开发用于治疗的疾病，在我们能够成功开发候选产品之前，或者如果我们的竞争对手开发出任何优于我们候选产品的产品，我们的潜在市场份额可能会变得更小或根本不存在。即使我们获得上市批准任何产品候选人，我们不能确定我们的候选产品将与其他已成功商业化或被市场广泛接受的商业替代产品一样有效或更有效。我们也不能确定，如果获得批准，我们候选产品的安全性和有效性将与临床试验中观察到的结果一致。如果我们在我们最先进的候选产品的临床开发上不成功或在确定和开发Bemnifosbuvir COV19组合候选产品方面如果这些候选产品未获得所需的监管批准，这些候选产品的开发或审批出现重大延误，或者任何已批准的产品在商业上不成功，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性损害。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、昂贵、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到严重损害。

未经FDA批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构也实施了类似的要求。获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们还没有为任何候选产品提交保密协议，也没有获得监管部门的批准。我们必须完成额外的临床前或非临床研究和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性，使监管机构满意，然后我们才能获得这些批准，而且我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

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这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务。此外，即使我们或我们的合作者获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能会以狭隘的适应症、警告或风险评估和缓解战略(“REMS”)或类似的风险管理措施的形式施加重大限制。监管机构可能不会批准我们或我们的合作者打算对我们可能开发的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能会批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能严重损害我们的业务。

临床开发是漫长和不确定的。我们的临床试验可能会遇到很大的延误和成本，或者可能无法在我们预期的时间线上进行或完成临床试验，如果根本没有的话。

在获得FDA或其他类似外国监管机构批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发和广泛的临床试验，以证明我们候选产品的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段，例如2021年10月苯尼福布韦未能达到第二阶段MOONSONG临床试验中总患者群体的主要终点，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功。在治疗新冠肺炎的疗法的开发中尤其如此，病毒和疾病的演变速度如此之快，以至于正在开发的候选产品有可能在临床开发完成之前就被淘汰。此外，临床前和临床数据，特别是对探索性终点的分析和对来自患者分组的数据的分析，往往容易受到不同解释的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的药物仍未能获得上市批准。到目前为止，我们还没有完成我们的任何候选产品的任何后期或关键临床试验。我们不能保证我们的任何计划或正在进行的临床试验将按计划启动或进行，或按计划完成。我们也不能确定提交任何未来的IND或类似申请是否会导致FDA或其他监管机构(如果适用)允许未来的临床试验及时开始。更有甚者, 即使这些试验开始，也可能出现可能导致监管当局暂停或终止此类临床试验的问题。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床试验的事件包括但不限于：

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此外，新冠肺炎大流行造成的中断可能会增加我们在启动、招募、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到困难或延迟的可能性。特别是，由于病毒突变而迅速演变的新冠肺炎治疗护理标准的变化、医疗保健提供者获得的快速增长的知识以及越来越多的治疗选择的可获得性，可能会影响临床试验的启动或成功完成。

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任何无法成功启动或完成临床试验的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售中创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能会被要求或我们可能选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验延迟还可能缩短任何获得批准的产品获得专利保护的时间，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能严重损害我们的业务。

如果临床试验被我们、数据安全监测委员会(“数据安全监测委员会”)暂停或终止，或者FDA或任何其他监管机构暂停或终止临床试验，或者正在进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止其临床研究人员及其审查地点的参与，我们也可能遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，在国外进行临床试验，就像我们预计将继续为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造产品收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。因此，我们的临床试验出现的任何延误都可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，这可能会显著降低我们候选产品的商业可行性。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧洲联盟(“欧盟”)与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的

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决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡期的基础上继续适用三年。此外，赞助商仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或CTR提交CTA，如果获得授权，这些CTA将在2025年1月31日之前受临床试验指令管辖。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。我们和我们的第三方服务提供商(如临床研究机构(“CRO”))遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。英国关于临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法落实到英国法律中)。2022年1月17日，英国药品和保健品监管局(MHRA)就重新制定英国临床试验立法展开了为期八周的咨询。咨询将于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果将受到密切关注，并将决定英国是选择与监管保持一致，还是背离监管以保持监管灵活性。英国决定不将其法规与欧盟将采用的新方法紧密结合，可能会影响在英国进行临床试验的成本，和/或使我们的候选产品更难根据在英国进行的临床试验在欧盟寻求营销授权。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划也可能受到影响。

我们打算将我们的候选产品与其他疗法结合起来开发，这将使我们面临额外的风险。

我们打算开发一种联合应用本尼福布韦COV19的药物，我们预计该药物将联合使用本尼福布韦和一种蛋白水解酶抑制剂来治疗新冠肺炎。即使我们开发的任何候选产品将获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将继续承担FDA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们的候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于治疗病毒感染，如果我们开发任何候选产品与其他药物或生物制品联合使用，或用于新冠肺炎以外的适应症，我们将面临类似的风险。使用经批准的疗法开发联合疗法，就像我们可能决定为我们的候选产品所做的那样，也使我们面临额外的临床风险，例如要求我们证明我们可能开发的任何联合疗法中每个有效成分的安全性和有效性。

此外，我们还打算评估本尼福布韦与Ruzasvir联合使用，这是一种尚未获得FDA或类似外国监管机构批准上市的候选产品。我们可能无法营销和销售我们开发的任何候选产品，这些候选产品与最终未获得市场批准的任何此类未经批准的疗法相结合。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他联合药物或撤销其批准，或者如果我们选择与我们的候选产品联合评估的药物或生物制品出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得联合治疗方案的产品候选批准或将其推向市场。

此外，如果第三方开发疗法或与我们的候选产品结合使用的疗法无法生产足够数量的临床试验或我们候选产品的商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

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我们的候选产品可能与严重的不良事件、不良副作用或具有可能阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致重大负面后果的其他特性有关。

我们的候选产品引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们、我们的合作者、试验的任何DSMB或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或被拒绝。

在进行临床试验期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)，患者将报告在以前的试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。许多时候，只有在研究产品在大规模临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。

如果发生任何严重的不良事件，我们开发的任何候选产品或产品的临床试验或商业分销可能被暂停或终止，我们的业务可能会受到严重损害。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募和纳入患者完成试验或导致潜在责任索赔的能力。监管机构可以命令我们停止进一步开发、拒绝批准或要求我们停止销售任何或所有目标适应症的任何候选产品或产品。如果我们被要求推迟、暂停或终止任何临床试验或商业化努力，这些候选产品或产品的商业前景可能会受到损害，我们从它们或我们开发的其他候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据他们的方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们的

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能够招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。患者的入选取决于许多因素，包括但不限于：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品具有相同治疗领域或类似领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们正在进行和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成或开始，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们目前在美国以外的地点对我们的候选产品进行临床试验，未来可能会选择进行更多的临床试验，FDA可能不接受在外国地点进行的试验数据。

我们目前正在为我们的候选产品在美国以外进行临床试验，未来也将进行。 FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这种

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数据，这将导致需要更多的试验，这可能既昂贵又耗时, 和这可能会导致现在或未来候选产品我们可以在适用的司法管辖区内开发不接受商业化批准的产品.  

此外，在美国国内外的多个司法管辖区进行临床试验存在固有的风险，例如：

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对特定研究或试验的相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的顶线或初步数据可能与同一研究报告的最终结果不同，或者一旦收到并充分评估了其他数据，不同的结论或考虑因素可能会使这些初步或背线数据合格。顶线和初步数据也仍然受到审计和核查程序的制约，这可能会导致最终结果与我们之前公布的初步或背线数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。

我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们随后可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗他们的疾病，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终结果之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、营收或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

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我们在确定和成功开发其他候选产品的努力中可能不会成功。

我们战略的一部分包括确定新的候选产品。我们确定新候选产品的过程可能会由于多种原因而无法产生用于临床开发的候选产品，包括这些风险因素中讨论的那些原因，以及：

如果我们无法确定其他合适的候选产品并成功将其商业化，这将对我们的业务战略和财务状况产生不利影响。

我们可能会专注于可能被证明不成功的潜在候选产品，而我们可能不得不放弃开发其他可能被证明更成功的候选产品的机会。

我们可以选择将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在产品候选上，或者授权或购买不符合我们财务预期的营销产品。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求其他候选产品或其他疾病的机会，这些疾病后来可能被证明具有更大的商业潜力。

此外，我们的财力和人力资源有限，正将重点放在开发我们的主要候选产品上，特别是本诺福布韦COV19组合、本诺福布韦与鲁沙韦尔和AT-752的组合，因此，我们可能会放弃或推迟追求其他未来产品候选产品的机会，这些产品后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及其他特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来候选产品。如果我们没有准确评估特定未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些未来候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留这些未来候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。

我们可能会尝试通过使用加速审批途径或美国境外类似的快速审批途径来确保FDA批准某些候选产品。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们收到加速的

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美国食品和药物管理局批准或类似的外国监管机构的快速审批，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA或外国监管机构可能寻求撤回加速审批或类似的快速审批.

我们正在开发用于治疗严重和危及生命的疾病的某些候选产品，因此可能决定根据FDA的加速审批途径寻求此类候选产品的批准。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且通常提供比现有疗法有意义的优势，且确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点有影响，则候选产品可能有资格获得加速批准。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。

加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果发起人未能及时进行此类研究，或者此类批准后研究未能验证该药物的预期临床益处，FDA可以加速撤回对该药物的批准。

在欧盟，在尚未获得所有必需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”上市授权。有条件的营销授权取决于生成缺失数据或确保增加安全措施所需满足的条件。有条件营销授权的有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有相关条件。一旦提供了适用的待定研究，有条件的营销授权就可以成为“标准”营销授权。然而，如果条件没有在欧洲药品管理局(“EMA”)设定的时间框架内满足，营销授权将停止续签。此外，“在特殊情况下”，如果申请人能够证明其在正常使用条件下，即使在产品获得授权并须采用特定程序后，也不能提供有关其有效性和安全性的全面数据，则也可批准上市。当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这种类型的营销授权接近于有条件的营销授权，因为它是针对将被批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的药品而保留的，而申请人并不持有授予营销授权所需的法定完整数据集。然而，与有条件的营销授权不同，申请人不必提供丢失的数据，而且永远不需要提供。尽管“在特殊情况下”的营销授权是最终授予的, 每年对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，可能会撤回上市许可。如果我们决定为我们的候选产品提交一份寻求加速审批或获得快速监管指定的保密协议，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。如果候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，并可能增加该候选产品的开发成本，这可能会损害我们在市场上的竞争地位。

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即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作伙伴获得我们开发的任何候选产品的商业化审批。

我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们的开发计划还处于早期阶段，我们还没有收到任何司法管辖区监管机构批准销售任何候选产品的许可。我们正在开发的候选产品或我们未来可能寻求开发的产品都可能永远不会获得监管部门的批准。我们没有提交和支持获得营销批准所需的申请的经验，预计将依赖第三方CRO、供应商、供应商或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果需要进行大量临床试验，如果真的获得了批准，可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟. 例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。关于修订若干与医药产品有关的立法文书的提案(可能会修订监管排他性期限、快速通道的资格等)。预计将在2022年底之前被欧盟委员会通过。拟议的修订一旦获得欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过(预计在2024年底之前不会)，从长远来看可能会对制药业产生重大影响。

FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力将受到实质性损害。

我们可能会就我们开发中的新冠肺炎候选产品向fda寻求EUA或从外国监管机构寻求类似的紧急使用授权，如果我们未能获得或保持此类授权，我们可能需要进行比我们预期更长的临床开发过程，我们的业务可能会受到损害.

对于我们的新冠肺炎候选产品，我们可能会向食品和药物管理局寻求EUA，或从其他外国监管机构寻求类似的紧急使用授权。FDA有权在某些情况下，如在公共卫生紧急情况下，根据卫生与公众服务部(HHS)秘书的声明，发布EUA，即

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存在紧急情况，有理由为某些类型的产品签发欧盟声明(称为欧盟声明)。2020年3月27日，卫生与公众服务部部长宣布，在新冠肺炎大流行期间，存在有理由授权药品和生物制品的情况，但须遵守针对特定产品发布的任何欧盟协议的条款。一旦发布了EUA声明并保持有效，FDA就可以对属于该声明范围的产品发布EUA。要签发EUA，FDA专员必须得出结论：(1)EUA声明中所指的化学、生物、放射性或核剂或CBRN可导致严重或危及生命的疾病或状况；(2)根据现有的全部科学证据，有理由相信该产品可能有效地诊断、治疗或预防可归因于CBRN的疾病或状况，并且产品的已知和潜在益处大于其已知和潜在的风险；以及(3)没有足够的、经批准的和可用的产品替代品。

FDA批准EUA的标准低于根据传统审查程序批准NDA的标准，即使我们为我们的一个或多个候选产品寻求并获得EUA，我们也不能向您保证，如果需要批准，FDA将批准此类候选产品的NDA。因此，即使我们获得了一个或多个候选产品的EUA，我们也可能需要进行额外的临床试验，然后才能为这些候选产品提交NDA或类似的营销申请。

此外，在EUA下销售产品的授权仅限于EUA声明生效的时间段，FDA在某些情况下可以撤销EUA。FDA关于EUA的政策可能会出人意料地改变。我们无法预测任何授权，如果获得，将保持多久。随着FDA对新的和不断变化的公共卫生信息和临床证据做出回应，FDA关于用于诊断、治疗或缓解新冠肺炎的疫苗和其他产品的政策仍在不断变化。

因此，即使我们为我们的一个或多个候选产品获得EUA或其他紧急授权，此类EUA或其他授权也可能被撤销，我们可能被要求停止任何商业化活动，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将此类产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵、耗时、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们不遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。

即使当前或未来的候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们开发的任何当前或未来的候选产品获得了市场批准，无论是作为单一药物还是与其他疗法联合使用，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，Current

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已批准的抗病毒产品在医学界已得到很好的证实，用于治疗丙型肝炎病毒和口服抗病毒药物最近已被批准用于治疗新冠肺炎，医生可能会继续依赖这些疗法。如果我们开发的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。任何候选产品如果被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和外国监管机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国监管机构审查或批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策的变化、FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行常规职能的能力的事件，包括大量赞助商迅速涌入新冠肺炎一案。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断，如搬迁到阿姆斯特丹后的EMA和随之而来的人员变动，也可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为应对新冠肺炎疫情，2020年3月，美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查，2020年3月18日，美国食品药品监督管理局暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，在2020年7月，FDA恢复了对国内制造设施的某些现场检查，遵守基于风险的优先顺序制度。FDA利用这一基于风险的评估系统来帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究场所等设施进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，如果FDA根据任务需要和旅行限制确定远程评估是合适的，则FDA可以要求进行此类远程交互评估。2021年5月，FDA概述了迈向更一致的检查操作状态的详细计划，2021年7月，FDA恢复了国内设施的标准检查操作，并将继续保持这一操作水平，截至2021年9月。最近，美国食品和药物管理局继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工和所监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情。美国以外的监管机构采用了

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类似的限制或其他政策措施，以应对新冠肺炎大流行。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这让我们面临着重大的未投保债务。

虽然我们有临床试验产品责任保险，但我们并不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。我们目前维持的一些保险包括一般责任、财产、汽车、工人补偿、雨伞以及董事和高级管理人员保险。

我们将来获得的任何额外的产品责任保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们打算购买包括商业产品销售在内的保险；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制我们开发的任何候选产品的开发和商业化。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

作为一家上市公司，我们已经并将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本来获得相同或类似的承保范围。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。然而，我们不知道我们是否能够维持现有的保险，并提供足够的保险。任何重大的未投保债务可能需要我们支付大量金额，这将对我们的现金和现金等价物状况和运营结果产生不利影响。

如果发生系统故障、缺陷或入侵，我们的业务和运营可能会受到影响，这可能会对我们的业绩产生重大影响。

我们的计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统容易受到计算机病毒和其他恶意软件(例如，勒索软件)、未经授权的访问或其他网络安全攻击、外部或内部各方的不当行为、人为错误(例如，社会工程、网络钓鱼)、自然灾害(包括飓风)、恐怖主义、战争、火灾和电信或电气故障的故障或损坏。在我们的正常业务过程中，我们直接或间接地收集、存储和传输敏感数据，包括知识产权、机密信息、临床前和临床试验数据、专有业务信息、个人数据以及我们临床试验受试者和员工的个人身份健康信息，在我们的数据中心和网络中，或在第三方的数据中心和网络上。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的行动至关重要。

尽管我们和我们的关键第三方(例如，合作者)实施了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击，或因人为错误、技术漏洞、违规或其他中断而被攻破。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、持续性、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。由于新冠肺炎大流行，我们还可能面临更大的网络安全风险，因为

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我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。正因为如此，我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在较长一段时间内保持不被发现。我们不能向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统或我们的CRO和其他承包商和顾问的系统出现重大故障、数据泄露或破坏。

如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的候选产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成的、正在进行的或计划中的研究或试验中的临床前研究或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，那里存储的信息可能被访问、公开披露、丢失或被窃取。

任何此类访问、披露或其他信息丢失可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任和重大监管处罚，此类事件可能会扰乱我们的运营，损害我们的声誉，并导致人们对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉造成不利影响，并推迟我们候选产品的临床开发。

与医疗保健法和其他法律合规事项相关的风险

我们将受到广泛且代价高昂的政府监管。

我们的候选产品将受到广泛而严格的国内政府监管，包括FDA、医疗保险和医疗补助服务中心(“CMS”)、美国卫生与公众服务部其他部门、美国司法部、州和地方政府以及美国境外相应机构的监管。FDA对药品的研究、开发、临床前和临床试验、制造、安全性、有效性、记录保存、报告、标签、包装、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口进行监管。如果我们的产品在国外销售，它们也将受到外国政府的广泛监管，无论它们是否已获得FDA对特定产品及其用途的批准。这种外国条例可能与美国的相应条例一样苛刻或更苛刻。

政府监管大大增加了研究、开发、制造和销售我们产品的成本和风险。监管审查和批准过程，包括每个候选产品的临床前测试和临床试验，既漫长、昂贵，又不确定。我们必须获得并保持进行临床前研究和临床试验的监管授权。我们打算销售的每一种产品都必须获得监管部门的批准，产品所使用的制造设施必须经过检查，并符合法律要求。为了获得监管部门的批准，需要为每个建议的治疗适应症提交广泛的临床前和临床数据以及其他支持信息，以确定产品针对每个预期用途的安全性和有效性、效力和纯度。开发和审批过程需要多年时间，需要大量资源，而且可能永远不会导致产品获得批准。

即使我们能够获得对特定产品的监管批准，批准也可能限制该产品的指定医疗用途，否则可能会限制我们推广、销售和分销产品的能力，可能要求我们进行代价高昂的上市后监督，和/或可能要求我们进行持续的上市后研究。对经批准的产品的材料更改，例如制造更改或修订的标签，可能需要进一步的监管审查和批准。一次

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在获得批准后，任何批准都可能被撤回，例如，如果后来发现该产品存在以前未知的问题，例如先前未知的安全问题。

如果我们、我们的顾问、CMO、CRO或其他供应商在监管过程中的任何阶段未能遵守适用的监管要求，此类不遵守可能导致批准申请或已批准申请的补充剂的延迟；包括FDA在内的监管机构拒绝审查未决的市场批准申请或已批准申请的补充剂；警告信；罚款；进口和/或出口限制；产品召回或扣押；禁令；完全或部分暂停生产；民事处罚；撤回以前批准的营销申请或许可证；FDA或其他监管机构针对政府合同提出的建议；和/或刑事起诉。

颁布和未来的医疗保健法律和政策可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并可能对我们的业务产生不利影响。

在美国、欧盟和其他司法管辖区，我们预计医疗保健系统已经并将继续出现多项立法和法规变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们正在开发的产品的上市批准，限制或监管涉及我们获得营销批准的任何候选产品的审批后活动，影响定价和报销，并影响我们销售任何此类产品的盈利能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。此外，还经常通过新的条例和对现有医疗保健法规和条例的解释。

2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》(ACA)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。在ACA的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：

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自颁布以来，ACA的某些方面受到了司法、国会和行政方面的挑战2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决宪法的合宪性ACA。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前还不清楚其他因素拜登政府的医疗改革措施会影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，2011年预算控制法包括从2013年4月1日起，每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，由于随后的立法修订，这一削减将持续到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付除外。此外，2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几类提供者的医疗保险支付，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，作为更广泛的税收改革的一部分，孤儿药品税收抵免被减少。这些新法律或未来引入的任何其他类似法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生负面影响。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，合作医疗可以开发新的支付和交付模式，如基于结果的报销。此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高药品定价透明度、降低联邦医疗保险下处方药成本以及审查定价与制造商患者计划之间关系的联邦立法。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健服务以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和销售产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或

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推迟我们候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。

在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付系统因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

此外，在美国，已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查和上市后的要求。

我们可能获得的任何候选产品的监管批准都将要求向监管机构和监督机构提交报告，以监控候选产品的安全性和有效性，可能包含与年龄或医疗条件、警告、预防措施或禁忌症等指定群体的使用限制相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果我们的一种候选产品获得批准，它将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究和提交安全、疗效和其他上市后信息方面的持续法规要求，包括美国的联邦和州要求以及可比的外国监管机构的要求。制造商和制造商的工厂必须遵守FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP和类似法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP和类似要求的遵守情况，以及对任何经批准的营销申请中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

如果FDA或其他监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意外严重或频率的不良事件，或生产该产品的设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管当局或执法当局可能会采取其他措施：

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政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生不利影响。如果实施监管制裁或撤回监管批准，我们的业务将受到严重损害。

此外，FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准的话。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。这些法律包括但不限于：

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确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的关系，其中一些人因向我们提供的服务而以股票或股票期权的形式获得补偿，如果获得批准，可能会影响我们候选产品的订购或使用，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规、机构指导或案例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组的指控。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此, 即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

我们受到政府监管和其他法律义务的约束，特别是与隐私、数据保护和信息安全相关的义务，我们还受到消费者保护法的约束，这些法律规范我们的营销行为，并禁止不公平或欺骗性的行为或做法。我们实际或认为不遵守此类义务可能会损害我们的业务。

我们受各种与数据隐私和安全有关的法律和法规的约束，包括在美国的HIPAA，以及在欧盟的第2016/679号法规，即一般数据保护法规(GDPR)。美国和全球正在颁布新的隐私规则，现有的规则正在更新和加强。例如，2018年6月28日，加利福尼亚州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，并于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务，要求向加州个人披露新的信息，并赋予这些个人新的能力，以选择不出售某些个人信息，并规定了对违规行为的民事处罚，以及对预计会增加数据泄露诉讼的数据泄露的私人诉讼权。 此外，加州最近通过了《加州隐私权法案》(“CPRA”)。CPRA大幅修订了CCPA，并将对涵盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。如果我们受到HIPAA、GDPR、CCPA、CPRA或其他国内或国外隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

遵守这些众多、复杂且经常变化的法规是昂贵和困难的，如果不遵守任何隐私法或数据安全法，或任何涉及挪用、丢失或其他未经授权处理、使用或披露敏感或机密患者、消费者或其他个人信息的安全事件或违规行为，无论是我们、我们的一名CRO或业务伙伴或其他第三方，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，包括但不限于：调查成本；重大罚款和处罚；补偿性、特殊、惩罚性和法定损害赔偿；诉讼；关于我们的隐私和安全实践的同意令；

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要求我们向受影响的个人提供通知、信用监控服务和/或信用恢复服务或其他相关服务；对我们的营业执照采取不利行动；声誉损害；以及禁令救济。

近年来，欧盟的隐私法进行了重大改革。2018年5月25日，GDPR生效，直接适用于所有欧盟成员国。GDPR和欧盟个别成员国的相关实施法律管理着欧盟内个人健康数据和其他个人数据的收集和使用，包括欧盟以外的公司为向欧盟内的个人提供商品或服务或监测他们的行为(包括在临床试验中)而处理的个人数据。GDPR规则也适用于欧洲经济区(EEA)，该经济区由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。GDPR实施了比其前身立法更严格的业务要求。例如，GDPR要求我们向数据当事人进行更详细的披露，要求我们披露我们可以处理个人数据的法律基础，使我们更难获得收集和处理个人数据的有效同意，要求我们在大规模处理敏感个人数据(如健康数据)时任命数据保护人员，为数据主体提供更强大的权利，通过欧盟引入强制性的数据泄露通知，在与服务提供商签订合同时向我们施加额外的义务，并要求我们采取适当的隐私治理，包括政策、程序、培训和数据审计。GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的法律和法规，限制个人数据的处理，包括遗传、生物特征或健康数据, 这可能会限制我们使用和共享个人数据的能力，或者可能导致我们的成本增加。违反GDPR可能会导致高达2000万欧元的罚款，或不合规企业全球年收入的4%。除上述外，违反GDPR可能导致监管调查、声誉损害、命令停止/更改我们对我们的数据的处理、执行通知和/或评估通知(用于强制审计)。公司还可能面临民事索赔，包括代表诉讼和其他集体诉讼类型的诉讼(个人受到伤害)，可能导致巨额赔偿或损害赔偿责任，以及相关成本、内部资源转移和声誉损害。

在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国，目前欧盟和美国之间的转移机制的有效性和持久性仍不确定。例如，2016年，欧盟和美国同意将数据从欧盟转移到美国的转移框架，称为隐私盾牌，但在2020年7月，欧盟法院(CJEU)限制了组织如何合法地将个人数据从欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移的目的宣布隐私盾牌无效，并对标准合同条款(SCC)的使用施加进一步限制。虽然CJEU坚持SCC的充分性，但它明确表示，在所有情况下，仅依靠SCC未必就足够了。现在必须在个案的基础上评估SCC的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利，以及可能需要制定的额外措施和/或合同条款，然而，这些额外措施的性质目前尚不确定。CJEU接着指出，如果主管监督当局认为在目的地国不能遵守SCCs，并且不能通过其他方式获得所需程度的保护，则该监督当局有义务暂停或禁止这种转让。欧盟委员会于2021年6月4日发布了修订后的SCCS，以说明CJEU的决定和欧洲数据保护委员会提出的建议。自9月27日起，修订后的SCC必须用于相关的新数据传输, 2021年；现有的标准合同条款安排必须在2022年12月27日之前迁移到修订后的条款。关于经修订的条款是否可用于所有类型的数据传输，尤其是它们是否可用于向受GDPR约束的非欧洲经济区实体进行数据传输，存在一些不确定性。修订后的SCC仅适用于将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区，而不适用于英国；英国信息专员办公室于2021年8月就其修订后的数据转移机制草案启动了公众咨询。这一情况和其他最近的事态发展可能需要我们审查和修改我们向美国和在美国进行和/或接收个人数据转移的法律机制。随着监管当局就个人数据出口机制发布进一步的指导意见，包括不能使用SCC的情况，和/或开始采取执法行动，我们可能会遭受额外的成本，

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投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人数据，可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

此外，从2021年1月1日起，我们受GDPR和英国GDPR的约束，GDPR与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。然而，英国的充足率决定将于2025年6月自动失效，除非欧盟委员会重新评估并更新/延长该决定，并在此期间继续接受欧盟委员会的审查。英国和欧盟在数据保护法某些方面的关系仍不清楚，也不清楚英国数据保护法律和法规在中长期将如何发展，以及进出英国的数据传输将如何长期受到监管。此外，我们可能成为诉讼和/或负面宣传的对象，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们不能向您保证，我们的CRO或其他第三方服务提供商可以访问我们或我们的供应商、试验患者、调查人员和临床站点员工的个人身份识别和其他敏感或机密信息，而我们对此负有责任，我们不能向您保证，他们不会违反我们施加的合同义务，或者他们不会遭遇数据安全漏洞或尝试，这可能会对我们的业务产生相应的影响，包括违反我们在隐私法律法规下的义务和/或反过来可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们不能向您保证，我们的合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与第三方处理、使用、存储和传输此类信息相关的风险。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能面临与我们从我们赞助的临床试验中获得的健康信息的隐私有关的责任。

美国的大多数医疗保健提供者，包括我们从其获取患者健康信息的研究机构，都受到HIPAA颁布的隐私和安全法规的约束，该法规经《经济和临床健康信息技术法案》修订。我们不认为我们目前作为HIPAA下的承保实体或商业伙伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。根据联邦贸易委员会(“FTC”)的说法，即使HIPAA不适用，未能采取适当步骤保护消费者的个人信息安全，也构成违反联邦贸易委员会法的不公平行为或做法，或影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。

此外，我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中收到的敏感的个人身份信息，包括健康信息。因此，我们可能会受到州法律的约束，要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。我们在美国以外的临床试验计划可能会涉及国际数据保护法，包括英国的GDPR、GDPR和实施该计划的欧盟成员国的立法。

我们在美国以外的活动施加了额外的合规要求，并为不遵守规定产生了额外的强制执行风险。我们的CRO和其他第三方承包商未能遵守将个人数据从欧盟转移到美国的严格规则

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可能导致对此类合作者实施刑事和行政制裁，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，某些健康隐私法、数据泄露通知法、消费者保护法和基因测试法可能直接适用于我们和/或我们合作者的运营，并可能对我们收集、使用和传播个人健康信息施加限制。

此外，我们或我们的合作者获得健康信息的患者，以及与我们共享此信息的提供者，可能拥有限制我们使用和披露信息的能力的法定或合同权利。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律。声称我们侵犯了个人隐私权或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

如果我们或第三方CMO、CRO或其他承包商或顾问未能遵守适用的联邦、州或地方监管隐私要求，我们可能会受到一系列监管行动的影响，这些行动可能会影响我们或我们的承包商开发和商业化我们的候选产品的能力，可能会损害或阻止我们能够商业化的任何受影响产品的销售，或者可能会大幅增加我们产品的开发、商业化和营销的成本和支出。任何威胁或实际的政府执法行动也可能产生负面宣传，并要求我们投入大量资源，否则这些资源可以用于我们业务的其他方面。越来越多地使用社交媒体可能会导致责任、数据安全遭到破坏或声誉受损。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们受到环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能面临与环境合规或补救活动相关的责任和巨额费用。

我们的业务，包括我们的开发、测试和制造活动，都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束。除其他事项外，这些法律和条例管理危险材料和生物材料的受控使用、处理、释放和处置以及登记，如化学溶剂、人体细胞、致癌化合物、致突变化合物和对生殖、实验室程序和接触血液传播病原体有毒害作用的化合物。如果我们不遵守这些法律法规，我们可能会受到罚款或其他制裁。

与从事与我们类似活动的其他公司一样，我们面临着当前和历史活动中固有的环境责任风险，包括与释放或接触危险或生物材料有关的责任。环境、健康和安全法律法规正变得更加严格。我们可能被要求在未来的环境合规或补救活动中产生大量费用，在这种情况下，我们的第三方制造商的生产努力或我们的开发努力可能会中断或延迟。

我们和我们的员工越来越多地利用社交媒体工具作为内部和外部沟通的手段。

尽管我们努力监控不断变化的社交媒体传播指南并遵守适用的规则，但我们或我们的员工使用社交媒体传播我们的候选产品或业务可能会导致我们被发现违反了适用的要求。此外，我们的员工可能故意或无意地以不符合适用法律法规、我们的政策和其他法律或合同要求的方式使用社交媒体，这可能会导致监管执法行动、责任、导致商业秘密或其他知识产权的损失或导致我们员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息公开。此外，社交媒体上关于我们或我们的候选产品的负面帖子或评论可能会严重损害我们的声誉、品牌形象和商誉。任何这些事件都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能对我们普通股的价格产生不利影响。

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与商业化相关的风险

竞争对手的发展可能会使我们的产品或技术过时或缺乏竞争力，或者可能会缩小我们的市场规模。

我们行业的特点是广泛的研究和开发工作，技术的快速发展，激烈的竞争和对专有产品的高度重视。我们预计，随着新产品进入相关市场和先进技术的出现，我们的候选产品将面临激烈和日益激烈的竞争。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括制药、生物技术和专业制药公司。学术研究机构、政府机构以及公共和私营机构也是有竞争力的产品和技术的潜在来源。我们的竞争对手可能已经拥有或可能开发出先进的技术或方法，这可能会为他们提供竞争优势。这些竞争对手中的许多人也可能在我们的候选产品中针对的治疗类别中已经批准或正在开发的化合物。此外，这些竞争对手中的许多公司，无论是单独运营还是与其合作伙伴一起运营更大的研发项目，或者拥有比我们多得多的财务资源，以及在以下方面的更多经验：

如果这些竞争对手在我们之前进入市场，使用更安全、更有效或更便宜的治疗方法，我们的候选产品如果被批准商业化，可能不会有利可图，也不值得继续开发。制药行业的技术已经经历了快速而重大的变化，我们预计它将继续这样做。在我们收回与其开发相关的任何费用之前，我们开发的任何化合物、产品或工艺都可能变得过时或不经济。我们候选产品的成功将取决于产品功效、安全性、可靠性、可获得性、时机、监管批准范围、接受度和价格等因素。我们成功的其他重要因素包括开发候选产品的速度、完成临床开发和实验室测试、获得监管批准以及制造和销售潜在产品的商业批量。

针对我们目标疾病的批准治疗或正在开发的治疗方法存在着激烈的竞争。许多批准的药物都是久负盛名的疗法或产品，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。制药和生物技术公司正处于治疗方法的开发和批准的不同阶段，在某些情况下，还包括新冠肺炎、丙型肝炎病毒、登革热和呼吸道合胞病毒疫苗。有几种疫苗被批准或授权用于新冠肺炎，越来越多的疗法可用于治疗新冠肺炎，包括两种口服抗病毒疗法。还有几种药物被批准用于治疗丙型肝炎病毒，一种已批准的登革热疫苗和一种已批准的治疗呼吸道合胞病毒的药物。我们的候选产品旨在直接或间接地与现有产品和目前正在开发的产品竞争。即使我们的产品获得批准并商业化，我们的候选产品也可能无法获得医院、医生或患者的市场接受。医院、医生或患者可能会得出结论，我们的产品比现有药物更不安全、更有效或更具吸引力。如果我们的候选产品因任何原因得不到市场的认可，我们的收入潜力将会减少，这将对我们的盈利能力产生实质性的不利影响。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资本资源、强大的候选产品渠道、成熟的市场地位以及在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面的专业知识。因此，我们的竞争对手可能会实现产品商业化或

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专利或其他知识产权保护比我们更早。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的临床、监管、科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何产品过时或不具竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。，这将对我们的业务和运营产生实质性的不利影响.

我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立的保险范围、足够的报销水平和定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持承保范围并获得足够的补偿，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。

第三方付款人越来越多地挑战药品和服务的价格，当有同等的仿制药、生物相似或更便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物和生物制品提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。即使我们对我们的候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性，现有第三方疗法的定价可能会限制我们对我们的候选产品收取的费用。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从我们对候选产品的投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法为我们的候选产品获得满意的财务回报。

在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制品的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险计划越来越多地被用作私人和其他政府付款人如何制定新药保险和报销政策的模式。然而，在美国的第三方付款人中，对于产品的覆盖和报销没有统一的政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。我们目前无法预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

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在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧盟和其他司法管辖区对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

此外，至少只要卫生部部长在2020年3月新冠肺炎疫情爆发时宣布的公共卫生紧急状态仍在继续，我们目前预计美国联邦政府将成为新冠肺炎治疗药物的主要、或许是独家采购商。即使我们成功开发出Bemnifosbuvir COV19组合，如果Bemnifosbuvir COV19组合或我们的其他候选产品不符合政府采购要求，我们也可能无法有效竞争，如果政府对此类候选产品的采购需求因供应过饱和或患者需求减少而下降，我们未来的运营结果可能会受到不利影响。

如果我们不能单独或与第三方合作建立销售、营销和分销能力，我们可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，如果获得批准，我们可能无法产生任何产品收入。

我们销售、营销或分销产品的人员或基础设施有限，作为一家公司，我们没有将候选产品商业化的经验。建立和维持这样一个组织的成本可能超过这样做的成本效益。

我们可能会建立自己的重点销售、分销和营销基础设施，以便在美国和世界各地的其他市场营销我们的候选产品(如果获得批准)。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及大量费用和风险，包括我们招聘、留住和适当激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。如果我们内部销售、营销和分销能力的开发出现任何失败或延迟，都可能推迟任何产品发布，如果获得批准，这将对我们候选产品的商业化产生不利影响。此外，如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将我们的候选产品商业化的因素包括但不限于：

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如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，或者决定不在特定国家/地区这样做，我们可能会寻求合作安排。如果我们寻求合作安排，我们的销售将在很大程度上取决于合作者对产品的战略兴趣，以及这样的合作者成功将产品商业化的能力。

如果我们无法建立自己的销售队伍或建立协作关系来将我们的任何候选产品商业化，我们可能会被迫推迟候选产品的潜在商业化，或者缩小我们针对这些候选产品的销售或营销活动的范围。如果我们选择增加我们的支出来为商业化活动提供资金，我们将需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。我们可以在比理想情况下更早的阶段与合作伙伴达成安排，我们可能被要求放弃对我们的任何候选产品的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们不能建立足够的销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法盈利，可能会产生重大的额外损失。我们将与包括大型制药公司在内的许多公司竞争，这些公司拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

此外，即使我们确实建立了足够的销售、营销和分销能力，在定价模式、供应链和交付机制等方面的总体行业趋势的进展也可能偏离我们的预期。如果这些或其他行业趋势以我们没有预料到或没有准备好的方式发生变化，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化或实现盈利。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们将候选产品在国外市场商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。我们目前没有任何合作伙伴将我们的任何候选产品在国外市场商业化。我们正在评估我们的候选产品在国外市场的开发和商业化机会。在获得外国市场相关监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。为了在其他国家获得单独的监管批准，我们可能需要遵守这些国家/地区关于我们候选产品的安全性和有效性的众多不同监管要求，以及对我们候选产品的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区能否成功。如果我们的候选产品获得批准，并最终将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括但不限于：

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我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们可能会有选择地与第三方合作，在美国以外的某些司法管辖区进行营销。我们预计，我们将面临与国际制药业务相关的额外风险，包括但不限于：

我们以前在这些领域没有经验。此外，我们将需要遵守欧盟和欧盟许多个别成员国以及其他全球地区(如登革热流行的东南亚)施加的复杂监管、税收、劳工和其他法律要求。许多总部位于美国的生物技术公司发现，在北美以外营销自己的产品的过程非常具有挑战性。

某些法律和政治风险也是外国行动所固有的。在我们可能开展业务的某些国家，外国政府可能会将私营企业国有化，这是有风险的。在某些国家或地区，恐怖主义活动和对此类活动的反应可能比在美国对我们的行动构成更大的威胁。某些国家/地区的社会和文化规范可能不支持遵守我们的公司政策，包括那些要求遵守实质性法律和法规的政策。此外，我们可能开展业务的国家的总体经济和政治状况的变化对我们的财务业绩和未来增长构成风险。此外，需要在美国以外寻找财务和商业上强大的合作伙伴，以实现商业化，这些合作伙伴将遵守我们所要求的高制造和法律法规合规标准，这对我们的财务业绩是一个风险。随着我们在全球经营业务，我们的成功将在一定程度上取决于我们预测和有效管理这些风险和其他相关风险的能力。不能保证这些因素和其他与我们国际业务有关的因素的后果不会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

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在一些国家，特别是在欧盟，处方药的定价受政府管制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

针对我们的潜在产品责任诉讼可能会导致我们招致重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。有时，在基于具有意想不到的不利影响的产品的集体诉讼中，会做出大额判决。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行辩护，我们可能会产生大量的责任和成本，而这些可能不在保险范围之内。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，但我们的保单也有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

与制造相关的风险和我们对第三方的依赖

我们依赖并预计将继续依赖第三方为我们的研究计划、临床前研究和临床试验制造材料，我们与其中许多公司没有长期合同。这种对第三方的依赖增加了我们将没有足够数量的此类材料或我们可能开发的任何候选产品的风险，如果

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批准，商业化，或者我们将无法以可接受的成本获得此类供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们依赖并预计将继续依赖第三方为我们的临床试验以及临床前和临床开发制造材料。如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们预计将依赖第三方进行商业生产。我们目前没有与我们目前用来提供临床前和临床试验材料的任何第三方制造商达成长期协议，我们以采购订单的方式购买任何所需的材料。其中某些制造商对我们的生产至关重要，失去这些制造商或无法以可接受的成本或质量获得数量，可能会延误、阻止或削弱我们及时进行临床前研究或临床试验的能力，并将对我们的开发和商业化努力产生实质性的不利影响。例如，我们最近才开始生产Ruzasvir，这是我们在2021年12月从默克公司获得许可的候选产品。在此之前，如果我们已经成功生产了足够数量的Ruzasvir临床试验材料，我们将不能启动计划中的丙型肝炎病毒bemnifosbuvir和ruzasvir联合临床试验的患者登记。

我们依赖并预计将继续依赖第三方制造商为我们获得营销批准的任何候选产品提供商业供应(如果有的话)。我们可能无法与第三方制造商维持或建立所需的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括但不限于：

特别是，我们依赖位于中国的第三方为我们当前的候选产品制造和供应某些材料，我们预计将继续使用这些第三方制造商。无论是由于自然灾害、流行病、贸易中断或其他原因，生产中断或中国的制造商无法生产足够数量的产品来满足我们的需求，都可能会削弱我们日常运营业务和继续研发我们的候选产品的能力。例如，《维吾尔族强迫劳动保护法》禁止从中国所在的新疆地区进口，除非能证明货物不是使用强迫劳动生产的，这项立法可能会对全球供应链产生不利影响，从而对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们不能完全控制生产过程的所有方面，并依赖我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP法规和类似的法规要求，以生产活性药物物质和成品。第三方

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制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的授权。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构没有授权这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类授权，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得营销批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们的第三方制造商可能无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，这可能会损害我们候选产品的临床进步和商业化。

为了对我们的候选产品进行临床试验并将任何批准的产品商业化，我们的制造商需要大量生产这些产品。然而，他们可能无法及时或以具有成本效益的方式成功地提高我们的任何候选产品或产品的制造能力，或者根本无法。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们或任何制造商不能以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，这些候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业推出可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。供应来源可能会不时中断，如果中断，将破坏我们的制造商以所需的规模生产我们的候选产品的能力。如果我们不能满足我们候选产品的临床或商业供应需求，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功地开发和商业化我们的候选产品。

我们没有为我们的候选产品中使用的一些组件提供多个供应来源，也没有长期供应合同，我们的某些供应商对我们的生产至关重要。如果我们失去一家关键供应商，可能会对我们完成候选产品开发的能力产生实质性的不利影响。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们将需要扩大其零部件的供应，以便将其商业化。

Bemnifosbuvir、AT-752、Ruzasvir或我们的任何其他候选产品的制造中所使用的每个组件，我们都没有多个供应来源。对于我们的每一种候选产品，我们在中国都有活性药物成分的独家供应商。我们与我们的任何零部件供应商都没有长期供应协议。我们可能无法为我们的候选产品建立额外的供应来源，或者无法以可接受的条款这样做。制造供应商须遵守cGMP质量和监管要求以及类似的监管要求，包括与我们的候选产品相关的制造、测试、质量控制和记录保存，并接受适用监管机构的持续检查。制造业供应商也受到当地、州和联邦法规和许可要求的约束。如果我们的任何供应商未能遵守所有适用的法规和要求，可能会导致长时间的延误和供应中断。

我们候选产品的零部件供应商数量有限。如果有必要或需要从其他供应商那里获得供应，我们可能无法以商业上合理的条件获得这些供应，如果真的有的话。重新设计我们的制造流程以与另一家公司合作也可能需要大量的时间和费用，而重新设计流程可能会引发进行更多研究的需要，例如可比性研究或衔接研究。此外，某些

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我们的供应商对我们的生产至关重要，如果这些供应商被我们的一个竞争对手抢走，将对我们的开发和商业化努力产生实质性的不利影响。

作为任何上市批准的一部分，监管机构在批准产品之前进行必须成功的检查。如果制造供应商未能成功完成这些监管检查，将导致延误。如果获得批准的供应商的供应中断，商业供应可能会严重中断。替代供应商将需要通过保密协议修正案或补充获得资格，这可能会导致进一步的延误。如果依赖新的供应商进行商业生产，FDA或美国以外的其他监管机构也可能需要进行额外的研究。更换供应商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。

如果我们无法以合理的价格或及时获得所需的供应，可能会对我们完成候选产品开发的能力产生实质性的不利影响，或者如果我们获得监管部门对候选产品的批准，则可能对我们将其商业化的能力产生重大不利影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果第三方未能根据GCP及时进行临床试验，可能会延误或妨碍我们寻求或获得监管部门对我们候选产品的批准或商业化。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验的关键方面，我们预计将依赖第三方为我们的候选产品进行未来的临床试验和临床前研究。具体地说，我们一直使用和依赖，并打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案和法规要求进行临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们有协议管理我们的第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后, 这样的监管机构将确定我们的任何临床试验或研究活动符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用在美国以外的cGMP或类似法规下生产的产品。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

进行我们的临床试验或临床前研究的任何第三方不是、也不会是我们的员工，并且，除了我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们不能保证任何该等CRO、研究人员或其他第三方将投入足够的时间和资源进行该等试验或按照合同要求履行。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不合格，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，我们临床试验的首席研究人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可获得与此类服务相关的现金和现金等价物或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA或外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到危害，这可能会导致任何NDA的延迟或拒绝

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或类似的应用程序我们向FDA提交了或外国监管机构。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果能够合理证明参与我们临床试验的受试者的安全性，我们的一些CRO和几乎所有临床试验地点都有权终止与我们的协议。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延误，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会与第三方合作开发我们的候选人并将其商业化。我们可能无法成功地建立和维护协作关系，这可能会极大地限制我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力。

我们可能会为我们的候选产品的开发和商业化寻求合作关系。如果我们与任何第三方达成任何合作安排，我们可能会共享或有限地控制我们的合作者投入到我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的开发或潜在商业化的资源的数量和时间。我们从任何协作中创造产品收入的能力将取决于我们的协作者成功执行分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。

涉及我们的候选产品的协作涉及许多风险，包括：

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例如，2022年2月，罗氏许可协议终止，根据该协议，我们向罗氏授予了与Bemnifosbuvir相关的独家许可，用于在美国以外的某些开发权和商业化权利。因此，罗氏公司在开发和生产贝诺司布韦方面开展的所有活动，包括临床试验材料的全球生产和进行临床试验所需的某些操作，基本上都停止了。如果此类活动对于Bemnifosbuvir COV19组合的持续发展是必要的，我们将负责此类活动的进行和费用。

在寻求适当的合作方面，我们可能会面临激烈的竞争。生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外，谈判过程既耗时又复杂，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，或推迟其潜在的商业化，或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们。

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或者根本就不是。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。

如果我们进行合作以开发任何候选产品并可能将其商业化，如果我们或我们的协作者选择不行使协议授予的权利，或者如果我们或我们的协作者无法成功地将候选产品整合到现有运营中，我们可能无法实现此类交易的好处。此外，如果我们与我们的任何合作者的协议终止，我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止，这可能会推迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发我们的候选产品，或者要求我们完全停止开发这些候选产品。例如，如果默克许可协议终止，我们将被要求停止Ruzasvir和bemnifosbuvir的开发、制造和商业化，bemnifosbuvir是我们治疗丙型肝炎的主要候选产品，除非我们可以与默克达成另一项可能溢价的协议。我们也可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。任何合作者也可能面临与产品开发、监管审批和商业化相关的许多风险，这些风险在本“风险因素”一节中有描述，而对我们合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。

由合作者和我们所依赖的其他人提供的未经独立核实的数据可能被证明是虚假的、误导性的或不完整的。

我们依赖第三方供应商，如CRO、科学家和合作者，为我们提供与我们的计划、临床前研究或临床试验和我们的业务相关的重要数据和其他信息。如果这些第三方提供不准确、误导性或不完整的数据，我们的业务、前景和运营结果可能会受到重大不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问、供应商和我们可能从事的与研究、开发、监管、制造、质量保证和其他药品职能和商业化相关的任何第三方，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问、供应商和我们可能从事的与研究、开发、监管、制造、质量保证和其他药品职能和商业化相关的任何第三方的不当行为，可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，这些行为或未经授权的活动违反：(I)FDA和其他类似监管机构的法律和法规，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准；(Iii)数据隐私、安全、反腐败、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(Iv)要求报告真实、完整和准确的财务信息和数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还可能涉及在临床前研究或临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，在临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，或非法挪用药品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止员工和其他第三方的不当行为并不总是可能的, 我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括强制实施

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民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助、其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务。

如果我们的CMO和CRO以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能会承担损害赔偿责任。

我们的研发活动涉及对潜在危险物质的控制使用，包括我们的CMO使用的化学材料和我们的CRO使用的生物材料。我们的CMO和CRO受美国及其运营所在国家的联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。尽管我们相信我们的制造商和CRO使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。一般来说，我们不为医疗或危险材料的不当处理所引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

有关知识产权的风险

如果我们无法就我们的技术和候选产品获得、维护、执行和充分保护我们的知识产权，或者如果获得的专利或其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护我们的知识产权，并防止其他公司复制AT-511(Bemnifosbuvir的免费碱基)、Bemnifosbuvir、AT-281(AT-752的免费碱基)、AT-752、AT-777、AT-787和我们的授权化合物ruzasvir及其使用或制造，或我们的任何其他流水线候选产品和任何未来的候选产品。我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持对这些候选产品的专利保护。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。尽管我们与我们的员工、CRO、顾问、科学顾问和其他承包商等有权获得我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有些专利申请在发布之前一直是这样。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中声称的发明，或者我们是第一个提交任何与发明或候选产品有关的专利申请。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

制药领域的专利实力涉及复杂的法律、事实和科学问题，可能是不确定的。在获得专利保护之前，我们有可能无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们拥有的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他外国的候选产品。不能保证所有与我们的

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已经发现了专利和专利申请，它们可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对此类专利的发明性、所有权、有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小或失效，或被认定为不可执行。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。此外，我们提交的任何美国临时专利申请都没有资格成为已颁发的专利，除非我们在提交相关临时专利申请后12个月内提交非临时专利申请。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去关于临时专利申请的优先权日期，以及对临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。

此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。此外，不能保证第三方不会在不侵犯我们的专利的情况下创造类似或替代的产品或方法来实现类似的结果。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们持有的与我们的计划或候选产品相关的专利申请未能发布，如果我们当前或未来发布的专利的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，或威胁我们将当前或未来候选产品商业化的能力。我们最近提交了几项涉及我们候选产品的专利申请。我们不能提供任何保证，如果有的话，将导致已颁发的专利、任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或我们拥有的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化所必需的权利。

专利的颁发对于其发明性、所有权、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利，因为第三方可能会阻止我们销售我们的候选产品(如果获得批准)或实践我们自己的专利技术。

美国范围广泛的专利改革立法，包括2011年的《Leahy-Smith America发明法》(“Leahy-Smith Act”)，可能会增加我们知识产权的强度或可执行性的不确定性，以及保护它的成本。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式和专利诉讼的条款。根据《莱希-史密斯法案》，美国从“先发明”转变为“先申请”制度，用于在要求同一发明的不同当事人提交两项或更多专利申请时，决定哪一方应被授予专利。这将要求我们在从发明到提交专利申请的过程中迅速前进，并勤奋地提交专利申请，但情况可能会阻止我们迅速提交或起诉关于我们发明的专利申请。《莱希-史密斯法案》还扩大了符合现有技术的披露范围。此外，如果第三方在2013年3月16日《Leahy-Smith Act》适用条款生效之前提交了专利申请，第三方可以在美国启动干预程序，以确定它是否是我们专利申请权利要求所涵盖的任何主题的第一个发明。我们还可能需要向美国专利商标局(以下简称“USPTO”)提交第三方预先发行的现有技术。

《Leahy-Smith Act》首次创建了新的程序来挑战美国已颁发的专利，包括授予后审查、当事各方之间的审查和派生程序，这些程序是在美国专利商标局进行的对抗性程序，一些第三方一直在利用这些程序来取消竞争对手已颁发专利的部分或全部权利要求。对于优先权日期为2013年3月16日或更晚的专利，我们所有的专利申请都有，可以通过以下方式提交授权后复审申请

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第三方从专利发布之日起的九个月内。如果专利是在2013年3月16日之前提交的，可以在专利发布后立即提交各方之间的审查申请。对于优先权日期为2013年3月16日或更晚的专利，可以在提交授权后审查申请的九个月期限届满后提交各方间审查申请。赠款后复审程序可以基于任何质疑理由提起，而当事各方之间的复审程序只能根据已公布的现有技术提出质疑。USPTO的这些对抗性诉讼包括在美国联邦法院的诉讼中对专利主张进行审查，而不推定美国专利的有效性。USPTO发布了一项最终规则，于2018年11月13日生效，宣布现在将使用美国联邦法院目前使用的相同权利要求构建标准来解释USPTO诉讼中的专利权利要求，这是所用词语的简单和普通含义。如果我们的任何专利在此类USPTO诉讼中受到第三方的挑战，则不能保证我们将成功地捍卫该专利，这将导致我们失去受到挑战的专利权，包括失去排他性，或者专利主张被缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。

由于上述原因，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都存在很大的不确定性，这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

第三方对知识产权侵权、挪用或其他侵权行为的索赔可能会导致大量成本，或阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免实际和指控侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他专有权。在美国国内外，制药业有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、反对、复审、授权后和各方之间的审查程序，在美国专利商标局和在外国司法管辖区的类似诉讼，例如在欧洲专利局的反对。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。许多依赖知识产权的行业的公司，包括制药业，都利用知识产权诉讼作为一种手段，以获得相对于竞争对手的优势。随着制药行业的扩张和专利的颁发，以及我们作为一家上市公司获得更大的知名度和市场曝光率，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。此外，只专注于通过强制执行专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会针对我们。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利要求涉及物质的组成、药物输送、制造方法或治疗方法。我们不能保证我们的技术、产品、成分及其使用不会或不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专利或其他知识产权。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。已公布的未决专利申请可能会在以后提出权利要求，可能会涵盖我们的候选产品或对我们候选产品的使用，或者会受到某些限制。在专利发布后，专利权利要求的范围仍然取决于法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。因为这是一个沉重的负担，需要我们提出明确和令人信服的证据，证明任何这样的

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美国专利权利要求，不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们任何候选产品的组成、任何候选产品的制造过程或任何候选产品的使用方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可证，而这些专利可能根本无法获得或以商业合理的条款提供，或者在该专利到期之前。

提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛很低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果我们的产品候选产品接近商业化，并且随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑此类索赔的是非曲直。我们可能不知道可能与我们的技术和产品候选及其用途相关的所有知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效的结论，或者我们的活动和产品候选没有侵犯、挪用或以其他方式违反此类知识产权。因此，我们不能肯定地知道，我们的技术和产品候选，或我们的开发和商业化，没有也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品和/或损害我们的声誉和财务业绩。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并可能从我们的业务中大量转移管理层和员工资源。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品、在涉及注册商标的索赔中重新命名我们的产品候选产品，或者从第三方获得一个或多个许可证，这些可能需要大量的时间和金钱支出，并且可能是不可能的或在技术上不可行的。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术；或者，或者另外，它可能包括阻碍或摧毁我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

许多公司和大学在与我们的产品相同的领域申请和获得专利，即核苷酸前体药物，这些专利申请可能会对我们不利，这可能会影响我们的业务，如果成功，可能会导致昂贵的诉讼，影响我们产品的盈利能力和/或禁止销售或使用产品。

我们的候选产品主要是核苷酸前体药物，或核苷酸磷酰胺。许多公司和大学在这一一般领域拥有专利申请并颁发了专利，包括病毒适应症，例如Gilead PharmAsset，LLC.、Gilead Sciences，Inc.、Merck&Co.、Bristol Myers Squibb、F.Hoffmann-La Roche、卡迪夫大学、大学学院加的夫咨询公司、NuCana，plc、Alios Biophma、Medir等。如果这些公司、大学或其他公司中的任何一家声称其持有的专利被我们的任何候选产品或其使用或制造侵犯，我们可能会卷入代价高昂的诉讼，这可能会影响我们的业务，占用我们员工的时间并分散他们的注意力，如果诉讼成功，可能会影响我们产品的盈利能力或禁止其销售。2019年6月3日，我们收到了一份匿名的第三方意见，与我们的第二个专利系列的国际专利合作条约专利申请有关，该专利系列涵盖AT-511的半硫酸盐形式，或Bemnifosbuvir。这一观察结果通常对半硫酸盐苯尼福布韦的专利性提出质疑

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AT-511基地。2019年8月1日，我们提交了一份针对观察的回复，描述了AT-511的苯福布韦半硫酸盐鉴于AT-511的游离碱而不明显，因为宾尼福布韦不成比例地集中在肝脏而不是心脏，如在犬模型中所示，这可以提供更多的治疗丙型肝炎的疗效，并降低毒性，因为丙型肝炎是一种肝脏疾病。此外，虽然没有在对观察结果的反应中提出，但我们现在也表明，在猴子体内，苯尼福布韦的半衰期和在肺中的浓度高于在体肝中的浓度，这与我们的COVID19适应症相关。2020年8月10日，一位匿名者对我们的专利合作条约专利申请提出了第三方意见，该专利申请涉及使用我们的药物本尼福布韦治疗丙型肝炎患者代偿性或失代偿性肝硬变的方法。匿名方声称，AT-511的半硫酸盐(苯尼福布韦)对治疗丙型肝炎病毒感染的肝硬变患者将是有效的。我们于2020年10月2日提交了对观察结果的回应，其中我们不同意的原因有几个，包括在提交我们的肝硬化治疗方法申请时，AT-511的半硫酸盐尚未公开披露，并进一步指出，对代偿性肝硬化患者的治疗也适用于失代偿期肝硬化患者并不是一目了然的。我们的专利合作条约专利申请提供了人类数据，支持使用苯尼福布韦治疗肝硬变丙型肝炎病毒感染患者的疗效。匿名第三方的意见以及我们的答复被放在文件中，供审查我们各自专利申请的任何国家阅读和考虑。2019年12月, 美国专利局向我们颁发了一项专利，涵盖了物质的组成的苯尼福布韦。然而，除了前述颁发的美国专利外，不能保证这些意见不会对我们从任何司法管辖区的此类专利合作条约专利申请的国家阶段申请中获得已颁发专利的能力产生不利影响。我们可能不知道目前正在或未来可能正在进行的专利申请影响了我们在该领域工作的竞争对手的业务。专利申请通常在提交后的六到十八个月内公布，在已经待决的申请中提出新的权利要求有时会在一段时间内对公众(包括我们)不可见，或者如果公开，我们还不能看到。我们不能保证在我们的一般技术领域从事业务的第三方在任何时候，包括在本注册期之前或期间，都不会提出涵盖我们的一个或多个产品或其使用或制造方法的专利主张。如果真的发生这种情况，我们可能不得不采取措施试图使此类专利或申请无效，我们可能选择不这样做，也可能不会成功。专利或申请的许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得。

我们的产品受美国1984年修订的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(也称为《哈奇-瓦克斯曼法案》)的约束，这可能会增加与试图销售我们产品的仿制药公司提起诉讼的风险，并可能导致我们失去专利保护。

由于我们的临床候选药物是由FDA药物评估和研究中心审查的药物分子，在商业化后，它们在美国将受到哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)专利诉讼程序的约束，该程序允许仿制药公司向FDA提交简化的新药申请(ANDA)，以获得仅使用生物等效性数据销售我们的药物的批准。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，我们将有机会将涵盖我们药物产品或其使用方法的专利列在FDA的《经批准的药物产品与治疗等效性评估汇编》中，有时被称为FDA的橙皮书。

目前，在美国，FDA可能会为我们所有产品都有资格获得的新化学物质(“NCE”)授予五年的独家经营权。NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。仿制药公司可以在我们的产品获得批准四年后向FDA提交ANDA。仿制药公司提交ANDA被认为是侵犯专利的技术行为。仿制药公司可以证明，它将等到我们的上市专利自然到期之日才销售我们产品的仿制药版本，或者可以证明我们的一项或多项上市专利无效、不可强制执行或未被侵犯。如果是后者，我们将有45天的时间对仿制药公司提起专利侵权诉讼。这将对我们在Orange Book上市的一项或多项专利发起挑战，理由是仿制药公司认为我们列出的专利无效、不可强制执行或未被侵犯。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，如果提起诉讼，

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FDA不得对仿制药发布最终批准，直到我们的数据排他期结束后30个月，或法院做出最终裁决，裁定我们声称的专利主张无效、不可执行或未被侵犯。如果我们没有在Orange Book中正确列出我们的相关专利，如果我们没有及时根据ANDA对仿制药公司的认证提起诉讼，或者如果我们没有在由此产生的专利诉讼中获胜，我们可能会失去我们的专有保护，我们的产品可能很快就会成为仿制药。此外，即使我们确实在Orange Book中正确地列出了我们的相关专利，及时提起诉讼并在诉讼中获胜，仿制药诉讼也可能会给我们带来非常大的律师费和员工时间成本，并在很长一段时间内分散我们的注意力。此外，不止一家仿制药公司试图同时销售一种创新药物是很常见的，因此我们可能面临多起诉讼的成本和分心。我们还可能确定有必要以允许仿制药公司在我们的专利到期之前进入我们的市场的方式或以对我们的专利的强度、有效性或可执行性产生不利影响的方式来解决诉讼。

根据FTC或另一个国家的相应机构如何进行或解决药品专利诉讼，一些制药公司一直是FTC或相应机构严格审查的对象，某些审查导致了违反反垄断的指控，有时会导致罚款或权利丧失。我们不能确定我们不会也受到这样的审查，或者审查的结果对我们有利，这可能会导致罚款或处罚。

过去几年，联邦贸易委员会在联邦法院提起了多起诉讼，挑战《哈奇-瓦克斯曼法案》和创新公司与仿制药公司之间的诉讼和解协议，称其反竞争。例如，联邦贸易委员会采取了一种激进的立场，即任何有价值的东西都是一种支付，无论支付与否。根据FTC的做法，如果作为专利和解的一部分，创新者同意在授予第一家挑战Orange Book上市专利的仿制药公司的180天期限内不推出或推迟推出授权仿制药，或者在不付款的情况下谈判推迟进入，FTC可能会认为这是不可接受的反向支付。制药业辩称，此类协议是消除风险的理性商业决定，如果和解条款在专利的排除潜力范围内，就不会受到反垄断攻击。2013年，美国最高法院在FTC诉Actavis，Inc.一案中以5票赞成、3票反对的裁决驳回了制药业和FTC关于所谓反向支付的论点，并认为，涉及延迟进入的对价交换的“反向支付”和解是否受到反竞争分析取决于五个因素：(A)对竞争产生真正不利影响的可能性；(B)支付的理由；(C)专利权人带来反竞争损害的能力；(D)支付的金额是否可以替代专利的弱点；(E)不合理的大额支付的反垄断责任并不妨碍诉讼当事人解决其诉讼，例如，允许仿制药在专利到期前进入市场，而专利权人不向仿制药支付费用。此外，反向支付是否合理取决于其规模。, 它与专利权人预期的未来诉讼费用的比例、它与它可能代表付款的其他服务的独立性，就像在Actavis案中的情况一样，以及缺乏任何其他令人信服的理由。法院认为，反向支付和解可能违反反垄断法，并受标准的反垄断理由规则分析的约束，有责任证明协议在联邦贸易委员会上是非法的，将这种理由规则分析的结构留给下级法院。如果我们面临药物专利诉讼，包括与仿制药公司的《哈奇-瓦克斯曼法案》诉讼，我们可能会面临基于该活动的FTC挑战，包括我们如何或是否解决案件，即使我们强烈反对FTC的立场，我们也可能面临巨额费用或罚款。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

任何个别专利的期限取决于授予该专利的国家的适用法律。在美国，只要及时支付所有维护费，专利的有效期通常为自其申请提交日起20年或最早要求的非临时申请日。在某些情况下，可以延长专利期，但专利的有效期是有限的，因此，它提供的保护也是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在此之前或之后不久到期。

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候选人被商业化了。对于有资格延长专利期限的专利，我们预计会在美国和其他国家/地区(如果有)寻求延长专利期限，但不能保证我们将获得我们寻求的任何专利期限延长，或任何此类专利期限延长将为我们提供任何竞争优势。

美国的《哈奇-瓦克斯曼法案》规定，我们有机会为我们的每个产品寻求一项选定专利的专利期延长，而专利期延长的长度(如果有的话)将取决于美国专利商标局和FDA的审查和批准。

在美国，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许每种产品的一项专利期在一项专利正常期满后延长最多五年，如果是治疗方法专利，则仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何其他适应症)。专利期延长的长度通常计算为临床试验期的一半加上FDA审查NDA期间的整个时间，减去我们在这些时间段内的任何延迟时间。专利期的延长也有限制，从药品批准之日起不超过14年。因此，如果我们选择并被授予最近提交和发布的专利的专利期延长，我们可能不会从可能的专利期延长中获得全部好处，如果有的话。我们也可能根本不被授予专利期延长，因为例如，未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足众多适用要求中的任何一项。此外，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后，通过参考我们的临床和临床前数据获得竞争产品的批准，并比其他情况下更早推出他们的产品。如果发生这种情况，可能会对我们创造产品收入的能力产生实质性的不利影响。

1997年，作为食品和药物管理局现代化法案(“FDAMA”)的一部分，国会颁布了一项法律，向在儿童中进行药物研究的药品制造商提供激励。这项法律规定了六个月的排他性，以换取进行儿科研究，被称为儿科排他性条款。如果我们进行符合FDAMA的临床研究，我们可能会在我们的法规数据独占期和我们的专利期延展期(如果收到)上额外获得六个月的期限。然而，如果我们选择不进行符合FDAMA的儿科研究，或不被FDA为此接受，我们将不会获得我们的数据排他性或专利期限延长的额外六个月的排他性延长。

在欧洲，补充保护证书可以将专利期延长至最多五年，以补偿监管审查期间失去的专利期，如果根据商定的儿科调查计划获得临床试验数据，还可以再延长六个月。虽然欧洲所有国家都必须提供补充保护证书，但欧洲各国之间没有统一的立法，因此必须逐个国家申请和发放补充保护证书。这可能会导致申请和接收这些证书的成本很高，这些证书可能因国家而异，或者根本不提供。

如果我们无法以商业上合理的条款或根本不能从第三方获得许可证，或未能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。

我们可能有必要使用第三方的专利或其他专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求获得这些第三方的许可。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有或以其他方式控制此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令或我们方面支付版税和/或其他形式赔偿的义务。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司

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由于它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。

如果我们无法获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能需要花费大量时间和资源重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的技术和候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们未能履行未来任何许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利，可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

尽管我们目前没有卷入任何相关诉讼，但我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们未来许可方的专利、商标、版权或其他知识产权。因此，我们可能需要向第三方提起侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔。为了打击侵权或其他未经授权的使用，我们可能被要求按国家/地区提出索赔，这可能既昂贵又耗时，并分散了我们管理人员和科学人员的时间和注意力。我们不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提出和追查这类索赔，这些索赔往往要持续数年才能结案。

我们对第三方提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，此类当事人可以反诉我们声称的专利无效或不可执行，或两者兼而有之。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、授权后审查、当事各方之间的审查、干预程序、派生程序和在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

在任何此类诉讼中，法院可以裁定我们的专利或我们许可的专利无效、不可强制执行和/或没有受到侵犯，或者可以狭隘地解释此类专利的权利要求，或者以我们的专利不涵盖相关技术为理由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临全部或部分无效、狭义解释或无法执行的风险，可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能限制我们针对这些方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，

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法院可能会裁定我们所主张的商标无效或不可强制执行，或者我们所主张的商标侵权方对所涉商标享有优先权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标，这可能会对我们的业务造成实质性损害，并对我们的市场地位产生负面影响。

即使我们确定侵犯、挪用或其他侵犯我们的知识产权，法院也可能决定不对进一步的此类活动颁发禁令，而只判给金钱损害赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局、欧洲专利局和其他专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付此类费用。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正过失失效，但在某些情况下，不遵守规则可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手或其他第三方可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在世界各国为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。因此，我们可以选择不在某些司法管辖区对某些知识产权进行保护或维持保护。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们可以获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发或许可专利的司法管辖区与我们的产品竞争，未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，包括印度、中国等发展中国家的法律制度可能不利于我们的专利和其他知识产权的执行。

这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的其他知识产权。一些外国国家表示，他们愿意对创新公司持有的已批准药物的专利发放强制许可，允许政府或一个或多个第三方公司在外国政府认为符合公共利益的情况下，在未经创新公司专利权人许可的情况下销售已批准的药物。印度，为了

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例如，该公司利用这种程序允许国内公司在没有创新者批准的情况下制造和销售专利药物。不能保证覆盖我们任何药物的专利不会在外国受到强制许可，也不能保证我们会对是否或如何授予这种强制许可有任何影响。此外，巴西允许其监管机构ANVISA参与决定是否在巴西授予药物专利，专利授予决定是根据几个因素做出的，包括专利是否符合专利要求，以及这种专利是否被视为符合国家利益。此外，其他几个国家也制定了法律，使药物专利的执行比其他类型的技术专利更困难。此外，根据《多哈宣言》所解释的《与贸易有关的知识产权条约》(《与贸易有关的知识产权协议》)，毒品生产国必须允许向缺乏足够制造能力的发展中国家出口毒品。因此，我们在美国或其他国家的药品市场可能会受到当前公共政策对医疗保健领域专利颁发、强制执行或非自愿许可的影响。

此外，2015年11月，负责管理与贸易有关的知识产权协议的世界贸易组织(“世贸组织”)成员投票决定将最不发达国家不强制执行药品专利的豁免延长至2033年。我们目前没有在最不发达国家提交专利申请，我们目前的意图是未来不会在这些国家提交专利申请，至少在一定程度上是因为世贸组织的药品专利豁免。

此外，世贸组织目前正在考虑放弃新冠肺炎疫苗的知识产权，美国政府最近表明了支持豁免的立场。目前的提议是暂时放弃涵盖新冠肺炎疫苗的知识产权，然而，如果获得批准，放弃的最终时间和范围尚不清楚。鉴于情况的复杂性，此类豁免的范围和时间可能需要进行广泛的谈判，这可能会导致长期的不确定性，从而可能对我们的业务产生不利影响。如果豁免获得批准，并涵盖新冠肺炎疗法，如苯氧福布韦，我们成功将苯丙福韦商业化并保护我们相关技术的能力可能会受到不利影响。

我们依靠我们的能力通过强制执行我们的专利来阻止他人竞争，但某些司法管辖区可能会要求我们向第三方授予许可。这种强制许可可以扩展到包括我们的一些候选产品，这可能会限制我们潜在的收入机会。

许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人在某些情况下必须向第三方授予许可。例如，通过直接立法或国际倡议，救生产品和昂贵产品的强制许可或强制许可的威胁在发展中国家正变得越来越普遍。强制许可可以扩展到包括我们的一些候选产品，如果他们获得营销批准的话，这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。竞争对手也可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，虽然我们打算在存在此类专利权的主要市场保护我们产品的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们希望销售我们产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有人可能仅限于金钱救济，如果政府是侵权者，则可能无法禁止侵权，这可能会大幅降低专利的价值。

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如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与有权访问这些技术和流程的各方签订保密协议，例如我们的员工、CRO、顾问、科学顾问和其他承包商。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们的商业机密可能会被泄露，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。盗用或未经授权披露我们的商业秘密或其他机密专有信息可能会导致我们失去对商业秘密的保护，损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生实质性的不利影响。另外, 如果为保护我们的商业秘密或其他机密专有信息而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密或其他机密专有信息。

此外，我们不能保证竞争对手或其他第三方不会以其他方式获取我们的商业秘密和其他机密专有信息，或独立发现或开发实质上相同的技术和流程。如果我们无法阻止将与我们的候选产品和技术相关的商业秘密和其他非专利知识产权泄露给第三方，则不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们可能会受到这样的指控：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，我们的员工错误地使用或披露了他们的前雇主所谓的商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们已经并可能在未来雇用以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了这些个人的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，或我们雇用人员的能力，在上述任何情况下，这都可能对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

尽管我们的政策是要求我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，但如果员工或顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，可能会出现关于相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。我们也可能不能成功地与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方达成这样的协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定什么的所有权

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我们视之为我们的知识产权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的专有权利可能不足以保护我们的技术和候选产品，知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险

我们将需要扩大我们的组织，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计，随着时间的推移，我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在产品候选开发、监管和临床事务以及销售、营销和分销领域。为了管理我们的增长活动，我们必须继续实施

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并改善我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。随着我们组织规模的扩大，我们可能难以确定、招聘和整合新员工。未来的增长将给我们的管理层带来巨大的额外责任，包括但不限于：

此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误，失去商业机会，失去员工，并降低剩余员工的生产率。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长产品收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括临床试验进行和执行以及制造的几乎所有方面。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理我们现有的顾问，或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，或者我们不能有效地建造新的设施来适应这种扩展，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

与我们竞争合格人才和顾问的许多生物技术和制药公司，比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们发现和开发候选产品并经营我们业务的速度和成功将是有限的。

我们只有有限的员工来管理和运营我们的业务。

截至2022年2月15日，我们有59名全职员工。我们专注于开发三种不同疾病适应症的候选产品，这要求我们以高效的方式管理和运营我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够雇佣和/或保留足够的人员水平来开发我们的候选产品或运营我们的业务和/或实现我们原本寻求实现的所有目标。

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如果我们失去了关键的管理人员或科学人员，无法招聘到合格的员工、董事、高级管理人员或其他重要人员，或者我们的薪酬成本增加，我们的业务可能会受到严重影响。

我们高度依赖我们的执行管理层和董事。由于我们的每一位高级职员和关键员工对我们的候选产品和我们的运营拥有专业知识，我们任何高级职员或主管的服务损失都可能推迟或阻止我们的临床试验的成功登记和完成。我们不为任何高级管理人员或董事投保关键人物人寿保险。一般而言，我们与行政人员的聘用安排并不妨碍他们随时终止受雇。

此外，我们未来的成功和增长将在一定程度上取决于我们董事、员工和管理人员的持续服务，以及我们识别、聘用和留住更多人员的能力。如果我们失去了一名或多名高管或关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换高管和关键员工可能很困难或成本很高，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或有效激励这些额外的关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能被我们以外的实体聘用，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化候选产品的能力将受到限制。

我们的许多关键员工被授予相当数量的普通股或购买我们普通股的期权。我们的员工，包括我们的关键员工，如果他们拥有的股票相对于股票的原始购买价格大幅升值，或者如果他们持有的期权的行使价格显著低于我们普通股的市场价格，他们可能更有可能离开我们。我们未来的成功还取决于我们能否继续吸引和留住更多的高管和其他关键员工。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。

包括信贷和金融市场在内的全球经济经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升、通货膨胀率上升以及经济稳定性的不确定性。例如，新冠肺炎大流行导致广泛的失业、经济放缓和资本市场的极端波动。同样，目前乌克兰和俄罗斯之间的冲突造成了资本市场的极端波动，预计将产生进一步的全球经济后果。如果股票和信贷市场恶化，包括新冠肺炎的死灰复燃、政治动荡或战争，可能会使任何必要的债务或股权融资更难及时或以优惠条件获得，成本更高，稀释系数更大。政治动荡，例如目前与乌克兰和俄罗斯的局势，也可能导致全球经济的波动和中断。此外，我们的一个或多个CRO、供应商、CMO或其他第三方提供商可能无法在经济低迷中生存下来。因此，我们的业务、经营业绩和普通股价格可能会受到不利影响。

英国退出欧盟可能对全球经济产生负面影响 经济状况、金融市场和我们的业务，这可能会降低我们的股价。

英国于2020年1月31日离开欧盟，之后根据欧盟-英国退出协议的条款，现有的欧盟立法在过渡期内继续适用于英国。过渡期于2020年12月31日结束，保持了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议的准入。过渡期为英国和

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欧盟就未来伙伴关系框架进行谈判，该框架随后在贸易与合作协定(TCA)中具体化，并于2021年1月1日生效。 尽管就TCA条款达成的协议避免了“无协议”的英国退欧情景，并原则上规定了商品的配额和关税自由贸易，但预计TCA将导致英国和欧盟之间的商品贸易产生非关税壁垒(例如增加运输和监管成本以及复杂性)。此外，TCA没有规定英国和欧盟之间继续自由流动服务，也赋予英国和欧盟各自在某些情况下单方面对彼此征收关税的能力。TCA确实规定了相互承认GMP药品生产设施检查和cGMP文件出具。然而，必须指出的是，仍然存在重大的监管差距，TCA没有全面承认英国和欧盟的药品法规和缔约方之间的产品标准，例如，在批次测试和药物警戒方面，这些仍有待进一步讨论。

英国退欧对我们在英国、欧盟和全球业务的长期影响将取决于《贸易与合作协议》以及英国和欧盟之间任何其他相关协议的实施和应用的影响。通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的立法将不适用。英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法案》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充医疗器械领域的现有法规。这使得将来可以通过次级立法的方式引入新的规则，目的是在解决监管差距方面允许灵活性。随着时间的推移，国家法律可能会被修改，因此英国的监管框架将与欧盟的监管框架背道而驰。自2021年1月1日起，MHRA是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰适用的规则将与英格兰、威尔士和苏格兰以及大不列颠不同；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。

这些事态发展已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及英国和欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。由于这种不确定性，全球金融市场可能会经历大幅波动，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。由于英国决定退出后应取代或复制哪些欧盟规则和法规，包括金融法律法规、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法，英国未来的法律法规缺乏透明度，这可能会减少英国的外国直接投资，增加成本，抑制经济活动，并限制我们获得资本的机会。如果英国和欧盟无法就可接受的退出条款进行谈判，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，英国与其他欧盟成员国之间或整个欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。

由于英国退欧和新的监管制度，我们还可能面临新的监管成本和挑战，这些成本和挑战可能会对我们的运营产生不利影响。此外，英镑、欧元和美元之间的货币汇率已经并可能继续受到英国退欧的影响。

与我们普通股相关的风险

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的普通股，并可能对有待股东批准的事项施加重大影响。

截至2022年2月28日，我们的高管、董事和>5%的股东实益持有我们普通股的相当大比例。因此，这些股东将有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举，

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修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这符合您作为我们股东之一的最佳利益。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，即使我们的业务表现良好，我们的股价和交易量也可能下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们目前对证券和行业分析师的研究报道有限。如果任何报道我们或可能报道我们的分析师下调了我们的普通股评级，或对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或误导性的意见，或者如果我们的目标临床前研究或临床试验和运营结果未能满足分析师的预期，我们的股价可能会下跌，就像2021年第四季度通过覆盖分析师而下调评级后的情况一样。这包括在我们报告了来自第二阶段MOONSONG临床试验的数据后的某些降级，该试验未能达到总体患者群体和其他事件的主要研究终点。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们重述的公司注册证书和重述的法律和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他事项外，这些规定包括规定：

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