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请注意

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

For the transition period from to .

佣金文件编号001-39787

BioAtla公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：

(858) 558-0708

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是，☐或不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是，☐或不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ or No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$1.010亿美元，基于纳斯达克全球精选市场报道的每股42.38美元的收盘价。

截至2022年2月25日，注册人的普通股流通股数量为35,829,127注册人发行的B类普通股数量为1,492,059.

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BioAtla公司

表格10-K的年报

截至2021年12月31日的财政年度

表中的目录

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标准杆T I

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。在某些情况下，我们可以使用诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定等词语，以及表达对未来事件或结果的不确定性的类似表达来识别这些前瞻性陈述。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。

这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、业务战略、短期和长期业务运营以及目标和财务需求。这些前瞻性声明会受到已知和未知风险、不确定性和假设的影响，包括本年度报告第I部分10-K表格第1A项中“风险因素”一节以及我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中所描述的风险。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的10-K表格中讨论的未来事件和趋势可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

我们提醒您，上述列表可能不包含本年度报告中以Form 10-K格式做出的所有前瞻性陈述。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。除法律另有规定外，我们不打算在本年度报告以Form 10-K格式发布之后更新这些前瞻性陈述中的任何一项，或使这些陈述与实际结果或修订后的预期相符。

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您应该阅读这份10-K表格的年度报告，了解我们未来的实际结果、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。

这份Form 10-K年度报告包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选产品的市场的估计、预测和其他信息。我们从我们自己的内部估计和研究，以及从包括政府机构在内的第三方进行的学术和行业研究、出版物、调查和研究中获得本报告中列出的行业、市场和类似数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。虽然我们相信我们使用的第三方数据是可靠的，但我们没有单独核实这些数据。此外，虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何第三方的验证。请注意，不要过分重视任何此类信息、预测和估计。

除非上下文另有规定，否则本年度报告中对“BioAtla”、“We”、“Us”和“Our”的提法，在下文讨论的有限责任公司转换之前是指BioAtla，LLC，在转换之后是BioAtla，Inc.。

第1项。业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发我们的新型高度特异和选择性的基于抗体的治疗方法，用于治疗实体瘤癌症。我们的有条件活性生物制品(“CAB”或“CAB”)利用了我们在肿瘤生物学方面的专利发现，使我们能够靶向以前难以或不可能靶向的已知和广泛验证的肿瘤抗原。我们的新型CAB治疗候选药物利用了肿瘤微环境和健康组织之间的特性pH差异。与健康组织不同，肿瘤微环境是酸性的，我们设计的抗体在酸性pH条件下选择性地结合到癌细胞上的靶标，而不是正常组织中的靶标。我们的方法是确定摧毁癌细胞所需的必要靶向和效力，同时旨在消除或极大地减少靶点上的、肿瘤外的毒性--这是现有癌症治疗的基本挑战之一。

我们CAB技术的广泛适用性使我们能够开发一系列产品候选模式，例如单抗、抗体-药物结合物或ADC、结合T细胞的双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞或CAR-T细胞。我们将CAB技术应用于抗体的一个关键优势是，它允许我们选择性地针对肿瘤细胞上的抗原，并最大限度地减少或消除与正常细胞上这些抗原的结合，这降低了与传统方法相关的毒性。我们已经为我们的两个最新阶段CAB ADC候选产品启动了潜在的注册启用第二阶段试验，这些候选产品针对多种癌症适应症，mecbotamab vedotin(BA3011)针对肉瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中的Ax1，OzurifTamab vedotin(BA3021)针对非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤和头颈癌(SCCHN)中的ROR2。美国食品和药物管理局(FDA)已经审查了试验设计，但尚未就第二阶段临床试验是否足以支持监管部门的批准发表意见。然而，我们打算要求FDA在即将到来的这些试验和适应症的一个或多个中期数据审查点进一步考虑这一点。虽然我们不能向您保证FDA会同意当前的临床计划将足以支持批准，但试验的设计允许我们在需要时调整临床计划, 在临时读数之后，以便更好地与FDA的任何潜在要求保持一致。我们还支持研究者发起的美博塔单抗维多丁和奥祖里夫他单抗维多丁治疗铂类耐药卵巢癌的试验。我们观察到了令人鼓舞的治疗反应的初步临床迹象，以及一系列剂量和持续时间的广泛治疗窗口。Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin有潜力解决大量未得到满足的医疗需求，仅在美国每年就有超过35万新的实体瘤癌症病例和15万人死亡。此外，我们已经在2021年启动了多种癌症适应症的第一阶段试验，预计2022年上半年将为我们针对CTLA-4的CAB免疫肿瘤学抗体BA3071提供剂量。BA3071旨在克服目前批准的抗CTLA-4抗体的毒性限制，并改善患者的预后。我们也有几个候选的IND使能临床前管道，包括CAB双特异性和ADC抗体，针对多种类型的实体肿瘤的未满足的医疗需求。

我们的目标是开发耐受性良好的新型癌症疗法，提供治愈或延长生存时间，以确保患者改善生活质量。研究表明，作为一种药物类别，抗体已经改变了肿瘤治疗，包括生物制药市场上一些最畅销的疗法。虽然治疗性抗体已经成为治疗固体和血液系统恶性肿瘤最成功的策略之一，但毒性已经缩小了治疗窗口和最终影响疾病的潜力，因为肿瘤细胞上的许多关键靶点也普遍存在于正常细胞上。肿瘤形成或肿瘤发生的生物学产生了一个独特的微环境，它由肿瘤细胞、间质成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞(如小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)以及细胞外基质的非细胞成分如胶原、纤维连接蛋白、透明质酸和层粘连蛋白等组成。肿瘤的形成过程在肿瘤内部和周围创造了一个改变的、独特的微环境，在温度、压力、化学成分，特别是酸度或pH方面，这种微环境在物理和化学上也不同于健康组织。由肿瘤发生驱动的微环境条件的变化进一步削弱了免疫反应，促进了肿瘤的生长。我们创造了我们的CAB技术并为其申请了专利，以开发在肿瘤微环境中活跃、但在正常生理条件下不活跃的抗体，同时确保靶标特异性结合到癌细胞上。我们的CAB技术旨在独特地利用肿瘤和健康组织之间的基本pH差异，提高抗体结合的选择性，从而潜在地消除或极大地减少健康细胞的靶标, 非肿瘤毒性。这种增强的选择性有可能极大地提高患者的益处-风险比，并使我们能够提供所需的药物水平，要么作为单一疗法，要么利用目前难以或不可能开发的独特的多靶点或联合疗法。此外，可逆结合与我们CAB技术的选择性、精确度相结合，既能提高抗体效力，又能降低毒性。通过利用我们对肿瘤生物学的新理解，我们相信我们的专有CAB技术具有改变基于抗体的癌症治疗的潜力。

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最初，我们应用我们CAB技术的可逆结合和精确能力来开发下一代ADC疗法。传统的ADC是一类生物药物，它是通过将有毒的小分子有效载荷附着在抗体上而设计的，然后抗体针对靶细胞上表达的特定抗原，但不幸的是，在大多数情况下，这个靶点也存在于正常组织中。与正常组织上的靶点结合会导致很高的靶上和肿瘤外毒性，这降低了传统ADC的效用。我们的CAB ADC旨在选择性地与肿瘤微环境中的酸性pH条件下发现的抗原结合，这有可能减少肿瘤外毒性和相关后果。此外，我们开发了针对免疫肿瘤学靶点的CAB抗体，如CTLA-4，用于抗肿瘤活性。我们相信，我们的CAB技术可以减少全身毒性造成的限制，并扩大这种免疫肿瘤学疗法的用途。我们还在创造双特异性、结合T细胞的CAB抗体，这种抗体由两种不同的结合特异性组成，允许抗体同时结合两个特定的靶点，通常是肿瘤细胞上的一个靶点和免疫系统细胞上的一个靶点。这是一种有效的方法，利用细胞毒性T细胞直接杀死肿瘤细胞，降低了毒性。

我们的管道

我们相信，通过我们专有的CAB抗体技术，在实体肿瘤中经过充分验证的肿瘤学靶点上，我们有巨大的潜力来改善我们患者的治疗。下表总结了我们目前的候选产品渠道。

Mecbotamab vedotin(BA3011)：我们的主要候选产品mecbotamab vedotin或BA3011是一种针对Axl的CAB ADC，Axl是一种在许多肿瘤表面高度表达的蛋白激酶受体。AXL被认为是许多细胞过程的驱动力，这些过程对肿瘤的发展、生长和扩散至关重要，包括增殖、侵袭和迁移、干性，这与核心干细胞的特性有关，如自我更新和分化、血管生成或血管生长，以及免疫调节。在临床前研究中，我们观察到BA3011在反映肿瘤中的条件下与Axl结合。AXL也被证明参与了上皮-间充质转化(EMT)，在这个过程中，上皮细胞失去了细胞极性和细胞与细胞的粘连，并获得了迁移和侵袭特性，成为间充质干细胞(MSCs)。MSCs是侵袭性肿瘤的发源地，它们加剧了癌细胞的增殖、运动、侵袭和转移，促进了血管生成，促进了肿瘤纤维化，并抑制了抗肿瘤免疫反应。针对Axl的多种治疗药物已经开发出来，并在临床试验中进行了研究。许多小分子Axl激酶抑制剂已经被开发出来；然而，这些抑制剂中的大多数，包括已经批准的一种，对Axl不是高度选择性的。尽管其他非CAB抗Axl抗体和ADC已显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性的临床迹象，但副反应，如高级别便秘和周围神经病变，尤其明显，并导致一些候选药物的临床开发中断。

Mecbotamab vedotin是一种由CAB人源化免疫球蛋白G或抗Ax1单抗IgG1组成的ADC。核心抗体是使用连接到已知和已证明的毒素单甲基金黄色E，或MMAE的可切割连接子来连接的。Mecbotamab vedotin的设计目的是在肿瘤微环境中发现的条件下与Axl特异性和可逆结合，从而为肿瘤提供比正常细胞更具选择性的结合优势。当Mecbotamab vedotin与肿瘤细胞表面的Axl结合时，它被内化并释放MMAE细胞毒素，从而杀死癌细胞。

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我们已经开发了一种生物标记物分析方法，可以量化AXL肿瘤细胞膜百分比分数(0-100%)，或TMPS。TMPS测量肿瘤内癌细胞在肿瘤膜上普遍表达AxL靶标的百分比，根据行业标准，我们使用该百分比来识别我们认为最有可能对我们的候选产品产生反应的患者。我们认为，肿瘤膜上表达靶点的细胞比例越大，我们的候选产品就越有可能具有提供临床益处的潜力。

我们正在开发mecbotamab vedotin，作为一种潜在的治疗多种实体肿瘤类型的药物，包括软组织和骨肉瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌，未来还将有其他潜在的适应症。FDA的孤儿药物产品办公室(OODP)批准了用于治疗软组织肉瘤的Mecbotamab vedotin的孤儿药物名称，在结缔组织肿瘤学会(CTOS)2021年年会上公布了肉瘤患者的第一阶段结果。在这种难治性肉瘤人群中，甲博他单抗维多丁的耐受性通常很好。在第一阶段研究中，很少有患者因不良事件而停药(26名患者中有2名患者或7.7%)，而在大多数其他ADC临床试验中，停用率为7.7%。未观察到超过基线水平对正常Axl表达组织有临床意义的靶向毒性。剂量限制毒性仅限于测试的最高剂量下的自由循环MMAE有效载荷相关毒性，包括可逆性中性粒细胞减少症。Ax1肿瘤膜高水平表达与治疗反应相关。在7名Axl TMPS大于或等于70%的肉瘤患者中，有4名患者得到了确认的部分反应，包括平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤和尤文肉瘤。在这项正在进行的研究中，观察到对治疗的长期反应，反应持续时间从33周到60多周不等。总体而言，我们认为甲博他单抗维多丁具有良好的益处-风险分布的潜力，重要的是，这是少数使用假定生物标记物的研究之一，该生物标记物不仅在肉瘤中高度表达，而且可能有助于选择可能从治疗中受益的跨多种肉瘤亚型的患者。在正在进行的可能启用登记的肉瘤2期研究中, 通过对Ax1表达的预筛选，患者被招募接受治疗。我们还在对之前接受PD-1/L1、EGFR或ALK抑制剂治疗的AXL高NSCLC患者进行2期研究(BA3011-002)。肉瘤和非小细胞肺癌试验的中期分析计划分别在2022年第一季度末和第二季度进行。在这两个第二阶段的适应症中，我们正在招募患者作为单一治疗或与PD-1抑制剂联合使用。此外，由多中心研究人员发起的甲博他单抗维多丁联合PD-1抑制剂治疗铂耐药卵巢癌患者的第二阶段临床试验已经开始登记，预计将有大约20名患者参加。

Ozuriftabmab vedotin(BA3021)：我们正在开发我们的第二个候选产品OzurifTamab vedotin或BA3021，这是一种针对ROR2或受体酪氨酸激酶样孤儿受体2的CAB抗体药物结合物。ROR2在许多不同的实体肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤；在接受PD-1检查点抑制剂治疗的患者中，其肿瘤表达进一步增强。肿瘤细胞ROR2的表达与癌细胞迁移增强、EMT、复发、转移相关风险增加和预后不良有关。例如，在乳腺癌中，发现ROR2在大多数患者样本中都有表达，那些表达ROR2的患者总体存活率降低。在非小细胞肺癌和转移性黑色素瘤中，ROR2表达水平与总生存期的相关性相似。在转移性黑色素瘤细胞中，ROR2的基因失活被证明可以防止这些肿瘤细胞在小鼠体内的转移。ROR2在正常细胞和早期发育中也具有重要作用。在心脏、神经系统和骨骼有缺陷的小鼠中，ROR2的失活是致命的。人类中不太严重的ROR2突变与骨骼疾病、Robinow综合征和短指B型有关。

采用与mecbotamab vedotin类似的方法，我们开发了一种基于ROR2肿瘤膜表达的TMPS定量分析，我们使用该方法来识别我们认为最有可能对我们的候选产品产生反应的患者。

OzurifTamab vedotin是一种CAB抗ROR2 ADC，由CAB抗ROR2人源化IgG1单抗通过可切割接头连接到MMAE上。OzurifTamab vedotin的设计目的是在肿瘤微环境中发现的条件下与ROR2特异性和可逆结合，从而为肿瘤提供比正常细胞更具选择性的结合优势。当OzurifTamab vedotin与肿瘤细胞表面的ROR2结合时，它被内化并释放MMAE细胞毒素，从而杀死癌细胞。

我们正在开发OzurifTamab vedotin，作为一种潜在的治疗多种实体肿瘤类型的药物，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤和卵巢癌。基于第一阶段的数据，我们相信OzurifTamab vedotin对于那些经历过PD-1阻断失败的晚期实体肿瘤患者具有广泛的癌症治疗潜力。我们正在登记OzurifTamab vedotin单一疗法或与PD-1抑制剂联合治疗的第二阶段试验，这些试验适用于以前使用PD-1/L1抑制剂治疗的ROR2高黑色素瘤患者和以前使用PD-1/L1、EGFR或ALK抑制剂治疗的ROR2高NSCLC患者。一项针对ROR2高SCCHN患者的第二阶段研究预计将于2022年上半年开始给患者服药。此外，一项由多中心研究人员发起的OzurifTamab vedotin联合PD-1抑制剂治疗铂耐药卵巢癌患者的第二阶段临床试验已经开始登记。

BA3071:我们的第三个候选产品BA3071是一种CAB抗CTLA-4抗体，正在作为一种免疫肿瘤剂开发，目标是至少提供批准的CTLA-4抗体(如ipilimumab)的疗效，但由于CAB独特的肿瘤微环境限制结合，其毒性比率较低。CTLA-4，或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，是一种参与调节T细胞激活的免疫检查点。免疫检查点的主要作用是防止对人体正常组织的自身免疫攻击；然而，癌细胞通常利用这一途径来防止对肿瘤的免疫破坏。Ipilimumab是目前FDA批准的唯一一种抗CTLA-4的单抗。它被批准与抗PD-1抗体nivolumab联合用于治疗多种实体肿瘤，包括黑色素瘤、肾癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。接受ipilimumab治疗的患者面临与肿瘤部位以外的免疫系统不适当激活有关的一些不良事件的风险，包括严重的、有时是致命的小肠结肠炎、肝炎、皮炎、神经疾病和内分泌疾病。由于其安全性，ipilimumab的使用和剂量受到高度限制，导致治疗的平均周期数不超过四个周期。

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我们正在开发BA3071作为一种潜在的治疗多种实体肿瘤适应症的药物，可能包括肾细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、膀胱癌、胃癌和宫颈癌。我们已经启动了BA3071的1/2期剂量递增试验，作为单一疗法，并与抗PD-1抗体相结合，在确定推荐剂量后进行扩大队列登记。

双特异性抗体计划：我们还利用我们的CAB技术开发了双功能抗体，这种抗体使用CAB抗原结合域结合肿瘤特异性抗原和T细胞受体。双特异性抗体是一种工程抗体，可以同时结合两个独立且独特的抗原，而不像传统的单特异性抗体只结合一种类型的靶标。

双特异性抗体的一个常见设计特征是包括T细胞结合组件(即CD3受体)，使得一个抗原结合域识别表面表达的肿瘤抗原，另一个抗原结合域与CD3+T细胞结合并激活。通过这种设计，双特异性抗体可以诱导针对表达肿瘤靶抗原的肿瘤的强大T细胞反应，甚至比现成或同种异体CAR-T疗法更简单。FDA批准的第一个双特异性抗体是一种T细胞结合抗体blinatumomab，它包含CD19和CD3的抗原结合区域，CD19是一种发现在B细胞白血病上的抗原，CD3是一种T细胞激活受体。

有多种抗体和其他抗原结合域的结构变体被其他人用来构建双功能候选产物，其中一些正在进行临床测试。然而，与CAR-T细胞和blinatumomab类似，这些双特异性候选产物中的许多由于全身免疫激活而增加了产生威胁生命的细胞因子释放综合征的风险。

我们已经应用我们的CAB抗体技术开发了双特异性CAB抗体，其中一个或两个抗原结合域仅在肿瘤微环境中活跃。这种方法的一个例子是我们的EpCAM x CD3双特异性。EpCAM，即上皮细胞黏附分子，是一种在许多癌症中过度表达的蛋白质，包括来自结肠癌、肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌。EpCAM的表达与健康细胞和癌细胞的生长和增殖密切相关。

EpCAM是最早发现的癌症相关抗原之一，然而在此后的40年里，它作为癌症治疗性抗体的靶标的临床影响一直有限。靶向EpCAM的问题之一是它在正常上皮细胞的基底膜上广泛表达。避免全身毒性的传统方法，包括故意为EpCAM选择低亲和力的抗体，目的是对表达非常高水平的EpCAM的肿瘤产生一定程度的选择性，但都不成功。针对EpCAM的双特异性构建也没有达到预期。Solitomab是一种EpCAM x CD3双特异性药物，在1期剂量递增试验中，超过95%的患者经历了至少一次3级或以上的不良事件。超过20%的患者经历了剂量限制毒性，在65名患者中，只有一名患者在这些低剂量下观察到了未证实的部分反应。

我们已经在临床前实验中表明，我们的CAB双特异性分子达到或超过传统双特异性分子的活性，并减少潜在致命免疫反应的全身激活。我们正在为两个CAB双特异性抗体候选产品EpCAM/CD3和B7-H3/CD3以及一个下一代CAB ADC Nectin-4进行IND使能研究。我们目前计划在2022年提交EpCAM/CD3的IND，并在2023年提交Nectin-4和B7-H3/CD3的IND。我们还在评估其他候选者，包括EGFR/CD3双特异性和B7-H4作为下一代CAB ADC候选者。总体而言，我们正在推进多项临床前资产，预计在2022年提交一份IND，并有可能在2023年为我们的CAB双特异性或ADC分子提交多达三份额外的美国IND。

我们的战略

我们的使命是开发基于抗体的创新疗法并将其商业化，用于治疗实体肿瘤，这些肿瘤旨在根据肿瘤及其微环境的物理化学性质进行绑定。我们的CAB技术使我们能够在肿瘤中发现的条件下产生与目标结合的抗体，但在健康组织中不能。因此，我们能够产生针对靶点的抗体，到目前为止，由于现有抗体技术缺乏足够的治疗窗口，这些抗体是无法治愈的。我们还能够使用这些抗体来接触不仅存在于肿瘤中，而且也存在于健康组织中的靶点。这有可能减少副作用和毒性，这是当今癌症治疗的基本挑战之一，从而扩大潜在治疗性抗体的领域。我们相信，我们的专利技术和方法有可能通过减少全身毒性和提高疗效来改变癌症治疗。我们实现这一使命的战略如下：

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我们的技术

实体瘤抗体疗法的发展面临的挑战

单抗疗法已被批准用于多种疾病的30多个靶点，最常见的是癌症。抗体已经成为以前依赖小分子的制药业的新支柱。单抗治疗已成为血液系统恶性肿瘤和实体瘤最成功的治疗策略之一。安全、有效抗体的肿瘤学靶点分为两大类：

用传统抗体靶向重要抗原有很大的局限性，可能会导致疗效降低、剂量困难、耐用性降低和药物相关的毒性，所有这些都大大限制了使用传统抗体治愈的潜力：

传统的以单抗为基础的治疗面临的根本的特异性挑战是，很少有已知的针对肿瘤的抗原，并且在非癌症组织中缺乏。药物开发人员可能会开发一种针对其靶标的精致特异性抗体，但由于靶标在非肿瘤细胞上的表达，全身给药可能导致靶标上、肿瘤外活性的剂量限制毒性。例如，西妥昔单抗针对的是一种在结直肠癌中高表达的抗原，但这种抗原也在全身的表皮细胞中表达。因此，西妥昔单抗治疗导致80%以上的患者出现皮肤毒性，严重影响患者的身体、心理和社会福祉，并可能导致停止治疗和减少剂量。

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然而，这些例子仅代表治疗益处明显大于与不良事件相关的后果的抗体。有许多潜在的蛋白质靶点并没有提供如此明确的治疗窗口。因此，大多数基于抗癌抗体的药物产品仅限于一小部分潜在的肿瘤抗原。我们相信，我们在保持抗体效力的同时提高抗体治疗选择性的新方法，可能会从根本上改变抗癌治疗的发展，并扩大基于抗体的新疗法的靶点范围。

CAB利用肿瘤微环境中发现的低pH值

肿瘤微环境被广泛认为与肿瘤的发生有关，因为它含有肿瘤细胞，这些细胞通过循环系统和淋巴系统与周围细胞相互作用，影响癌症的发生和发展。肿瘤微环境与非癌症组织、血液或正常身体其他部位的正常细胞和细胞外环境不同。长期以来，人们一直认为生长中的肿瘤内和周围的细胞外环境是独特和独特的。肿瘤微环境和正常细胞环境之间最深刻的物理化学差异之一是肿瘤微环境中乳酸的增加和相应的pH从大约7.4或更高的正常生理pH下降。

根据2019年发表在《癌症研究》杂志上的一篇论文，虽然肿瘤是酸性的，但可以在肿瘤的边缘观察到一些最酸性的区域，就在与周围组织或血液的交界处。在这项研究中，将pH低插入多肽，或PHLIP，一种在pH低于6.5的情况下被细胞摄取的多肽，被注射到人类荷瘤小鼠体内。虽然几乎所有的肿瘤细胞都摄取了这种多肽，但正常组织细胞除了肝脏和肾脏没有摄取这种多肽，预计这种多肽是以一种与pH无关的方式被代谢和排泄的。如下图所示，肿瘤内的某些区域和肿瘤边缘的细胞中的某些区域吸收了一些最高浓度的探针，表明这些区域的PH值大大低于6.5。这些发现在考虑实体肿瘤的治疗设计时非常重要，因为它们表明，虽然整个肿瘤是酸性的，但最容易接触和快速增长的肿瘤部分可能具有一些最低的PHS。

下面显示的是一张肿瘤“热”图，它标识了被酸性微环境包围的肿瘤细胞。利用已建立的PHLIP在酸性条件下(≤，pH 6.5)对细胞膜进行标记的能力体内，肿瘤酸性区域内的细胞体内可以在组织学水平上鉴定出来。携带人乳腺肿瘤异种移植瘤的小鼠被给予Cy7标记或染色的PHLIP多肽，随后肿瘤组织被取出并处理进行成像。左侧显示的是肿瘤的显微照片，覆盖了基于细胞的分割数据，包括相对于肿瘤边缘的位置信息。用上述分析中产生的阳性程度来鉴定0-3+阳性细胞。注意，酸性区域从肿瘤的传统缺氧核心延伸到肿瘤-间质交界处的侵袭前沿的有氧和有氧细胞中。体内。右侧显示的是由PHLIP酸性细胞染色确定的癌细胞类型的分解体内。大多数被鉴定的细胞是有氧的，并活跃地复制肿瘤细胞，即使是未分裂的癌细胞也仍然保持酸性环境。

肿瘤“热”图

肿瘤是基于摄取PHLIP的高度酸性的，PHLIP是一种pH敏感的探针。虽然整个肿瘤是酸性的，但在复制细胞中可以观察到最低的pH细胞，这些细胞是糖酵解的，通常是氧合的，即，华宝效应。

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与正常细胞相比，肿瘤细胞的pH值低的原因之一是在正常细胞和癌细胞中发现的代谢过程有明显的差异。正常细胞主要通过称为氧化磷酸化的氧依赖过程来产生所需的能量。相比之下，癌细胞已经将其能量产生机制优先切换到称为糖酵解的非氧依赖过程，即使在氧气存在和可用的情况下也是如此。这一过程切换是近一个世纪前首次描述的，是现代肿瘤筛查技术的基础。肿瘤细胞对糖酵解的依赖导致肿瘤细胞代谢的葡萄糖比健康细胞多200倍，并导致大量乳酸分泌到肿瘤微环境中。肿瘤微环境中乳酸的这种固有积聚已被证明降低了免疫细胞功能，并调节了身体的其他防御机制，促进了肿瘤的生长和生存。乳酸在肿瘤微环境中的存在使其具有明显的酸性，低于6.8，甚至在肿瘤细胞表面具有更低的pH，如此低的pH以至于在人体内很少发现乳酸，除非在专为低pH而设计的器官中，如胃，在血液中的抗体无法进入的地方，以及在特殊情况下，如癌症。在一些癌症中，PH值低至5.8，考虑到人体内正常的、略有碱性的PH值，这是一个极低的水平。人体血液的PH值保持在7.4左右的狭窄范围内，正常组织的碱性通常更强，即使是在患有癌症的组织的非癌症区域也是如此。

这些pH差异在低pH值与癌症之间提供了明显的相关性，这在前述测量细胞摄取多肽pH示踪剂PHLIP的实验中得到了证实。这些细胞被发现具有高水平的乳酸脱氢酶，乳酸脱氢酶是一种产生乳酸糖的酶， i.e.,乳酸。乳酸的产生和分泌是糖酵解的众所周知的特征。同样，PHLIP的摄取与Ki67等侵袭性肿瘤生长标志物的表达有很强的相关性。

肿瘤不仅具有典型的低pH，这有助于它们降低身体的免疫防御，而且还具有酸性，它们还会产生其他异常条件，并向肿瘤微环境中分泌其他化学物质和蛋白质，这些可能会刺激肿瘤生长，促进新血管或血管生成，降解周围组织，使肿瘤扩散或转移，或主动抑制免疫系统的检测和破坏。鉴于我们的临床前研究和临床试验结果，以及大量的支持性科学文献，我们相信，通过利用PH值的变化以及肿瘤微环境中温度、压力和化学成分的条件和水平的变化，我们有机会开发出具有更好的肿瘤选择性的癌症疗法。

我们的驾驶室技术

我们的出租车是基于我们的专利蛋白质发现和工程技术。我们发明、开发和改进了这项技术，我们认为这种技术基于与正常健康组织相比局部条件的不同，如pH、温度、压力或化学成分，选择性地激活蛋白质和抗体与肿瘤微环境中的靶细胞的结合。我们已经证明，我们的CAB生物制品的活性是可逆的；它们不仅由于肿瘤微环境的低pH水平而活性，而且与前药不同，当它们离开肿瘤微环境并处于正常生理环境中时，它们可逆地不起作用。

我们的CAB技术利用了公认的Warburg效应，即通过糖酵解过程导致酸性外部肿瘤微环境。肿瘤的细胞外pH水平被测量到低至pH 5.8，而血液的pH值受到严格控制，碱性pH为7.4，而健康组织的pH甚至更高。糖酵解代谢也是已建立的检测癌症肿瘤的PET扫描技术的基础。当微环境中的pH变得酸性时，CAB蛋白的结合活性增加，而在正常生理环境中则不活跃。我们发现了一种新的化学开关机制，支持这种结合活性，涉及生理上发生的化学物质，如碳酸氢钠和硫化氢。这些分子在生理条件下带负电荷，并与蛋白质表面的带正电区域相互作用。在肿瘤微环境中发现的酸性条件下，这些带电分子被H+离子中和并从蛋白质表面释放，从而独特地允许CAB抗体与其目标结合并攻击肿瘤细胞。我们将这种用于产生CAB的新的生理机制称为蛋白质相关的化学开关(ES)TM或PACTM机制。利用PACS机制设计在较窄的pH范围内具有较强选择性的条件性活性治疗药物的能力，为极大地提高未来治疗实体肿瘤的安全性和有效性提供了机会。

我们一直使用并继续利用我们的专利CAB技术来筛选候选抗体的多种特征。通过这样做，我们可以进化出抗体上的特定区域，这些区域只会对环境条件做出反应，增强或消除结合。我们的CAB技术使我们能够选择在感兴趣的条件下优先与目标结合的抗体，例如高局部酸度(即低pH)。CAB抗体具有人类或人源化抗体序列，与该领域的新兴技术相比，这一特征降低了免疫原性的风险，这一点得到了我们的临床前和临床数据的支持。

我们的CAB抗体被设计成在肿瘤微环境的酸性、低pH值下有效，在正常生理条件下的碱性PH值为7.4及以上时不起作用。在一项定量的体外结合试验中，我们比较了一种CAB抗体和一种非CAB抗体，当在pH 6.0下测量时，这两种抗体都与靶标Ax1结合，结合强度或亲和力匹配。如下图所示，CAB抗体的结合对pH高度敏感，当接近pH 7.0时结合变得更弱，在生理pH 7.4时几乎检测不到。相比之下，Axl的非CAB抗体在测试的整个pH范围内，包括正常细胞的pH 7.4时，显示出不分青红皂白的和实验上相同的结合。我们的CAB开发过程能够识别对pH具有一系列敏感性的CAB抗体。

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目录表

CAB AXL抗体与非CAB AXL抗体的pH依赖性结合

CAB抗体具有依赖于pH的结合。在测试的pH范围内，传统抗体不具有依赖于pH的结合。

低pH依赖的CAB抗体与肿瘤外的靶点结合的可能性要小得多，这导致了与传统抗体相比的一些潜在优势：

ADC是一类重要的新兴抗体。ADC是一种修饰抗体，通常在抗体上附加化疗药物，以实现对肿瘤的更有针对性的化疗。

不幸的是，ADC经常与正常细胞上的靶点结合，并可能导致严重的毒性。为了评估CAB技术消除靶上和肿瘤外毒性的能力，我们在临床前测试期间产生了两个ADC：一个使用针对AXL的CAB抗体，另一个使用传统的非CAB AXL抗体。在给非人类灵长类动物服用传统的非CAB ADC的三天内，丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平急剧上升，这是肝脏毒性的一个标志。使用CAB ADC的剂量导致ALT的微小增加，支持使用CAB ADC降低靶上和肿瘤外的毒性。

我们还观察到CAB ADC的血浆浓度和半衰期高于传统的非CAB ADC。我们证明了这一观察结果的剂量依赖性，这表明CAB ADC缺乏TMDD效应的主要驱动因素是由于CAB ADC与肿瘤微环境外AXL的结合减少。

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目录表

我们的CAB技术在我们的两个领先临床项目的稳健的第一阶段临床试验中进行了研究，结果表明：

通过使用我们的专利技术，我们已经开发出了CAB抗体，我们认为这种抗体对肿瘤具有特异性，同时避免与许多正常组织上表达的相同抗原靶标结合。这使我们能够针对肿瘤细胞上高水平表达但也存在于正常细胞和组织上的靶点开发治疗方法，而不会产生与传统抗体相关的毒性。虽然我们的主要候选产品主要利用肿瘤微环境和健康组织之间的pH差异，但也有可能在与疾病相关的微环境中发现其他尚未确定的PAC分子，无论是通过pH、浓度或其他分子特性(分子内或分子间)控制，以提高药物的治疗指数。解决这些机会的潜在新候选治疗方法不仅限于抗体，还可能包括小分子，包括脂质、糖和基于核酸的试剂或药物。此外，预计PACs蛋白质-化学系统是重要的自然发生的调节系统，与一系列与疾病相关的微环境有关，包括癌症、炎症和细胞衰老。

临床试验

Mecbotamab Vedotin(BA3011)

1期临床试验

我们已经完成了Mecbotamab vedotin在晚期实体肿瘤患者中的第一阶段试验，这些患者包括肉瘤、胰腺癌和对标准治疗无效或耐药的NSCLC。在第一阶段试验中，共有60名患者，包括26名肉瘤患者，在第1天和第8天接受剂量从0.3毫克/公斤到3毫克/公斤的美博坦，每三周一次(Q3W)或剂量从1.2毫克/公斤到1.8毫克/公斤的每三周两次(2Q3W)。1期肉瘤患者平均接受过四种或更多先前的治疗。肿瘤类型包括：软组织肉瘤22例，胰腺癌12例，非小细胞肺癌4例，结直肠癌4例，黑色素瘤3例，膀胱2例，子宫内膜2例，尤文肉瘤2例，非TNBC、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌上皮癌、腺样囊性癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤各1例。
 

本试验的主要目的是评价BA3011在实体瘤患者中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性、药代动力学和免疫原性。根据总体安全性和应答率，建议的第二阶段剂量为每两周1.8毫克/公斤(Q2W)。
 

抗肿瘤活性

我们评估了次要终点之一的总体反应(OR)，并观察到5例确诊的部分反应(肿瘤大小至少减少了30%)，4例肉瘤患者和1例非小细胞肺癌患者。这些反应被证明是持久的(肉瘤患者8-15个月；反应持续时间，或DOR，是我们的次要终点之一)。此外，更多的患者经历了延长的无进展间期，在这段时间内，现有肿瘤的大小没有明显增加超过20%，也没有新的肿瘤出现。观察到的毒性与基于MMAE的ADC描述的毒性一致，并且在随后用于第二阶段的暴露中耐受性良好。重要的是，我们没有观察到似乎与正常AXL表达组织的靶上损伤有关的不良事件，即靶上、肿瘤外毒性，这与CAB技术增加的肿瘤选择性一致。

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在所有BA3011剂量下，参加1期试验的可评估肉瘤患者Axl表达随时间的抗肿瘤反应

我们根据CLIA(临床实验室改进修正案，或CLIA)的要求，开发并验证了AXL免疫组织化学分析法，以量化肿瘤膜和细胞质上的靶向表达水平。在临床验证阶段和第一阶段试验期间，独立委员会认证的病理学家根据我们确定的TMPS评分方案对所有样本进行评分。
 

我们观察到，在登记的肉瘤患者中，大约57%的患者AXL TMPS达到70%或以上。此外，我们确定了肿瘤细胞膜上Axl的表达与观察到的抗肿瘤临床反应之间的相关性，如下图所示。7例AXL TMPS在70%以上的肉瘤患者中，给予BA3011 Q3W或2Q3W 1.8 mg/kg剂量治疗后，有4例得到确认的部分缓解。

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目录表

在所有测试的BA3011剂量下，可评估的1期患者的AXL TMPS类别的靶病变总和(最佳反应)的变化

针对肉瘤患者给予1.8 mg/kg Q3W或2Q3W的BA3011，TMPS为70%的亚组，我们观察到AX1 TMPS与抗肿瘤反应的相关性。如下所示，在6名患有多种亚型肉瘤的患者中，有5名患者肿瘤体积缩小，这5名患者中有4名患者获得了确认的部分反应(至少连续两个时间点观察到反应)。在我们正在进行的第二阶段研究中，我们正在确认这种观察到的相关性和TMPS截止值70%或更多。

确诊TMPS在70%或以上的肉瘤患者给予1.8 mg/kg Q3W或2Q3W的最佳反应

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一名之前多次治疗失败的平滑肌肉瘤患者，在接受1.8 mg/kg Q3W BA3011治疗时，肿瘤体积缩小了37%，如下图所示。经过一年多的BA3011治疗，残留的肿瘤肿块减少到了足够的程度，使手术切除得以成功。

BA3011治疗后平滑肌肉瘤患者的CT扫描

用BA3011治疗(确认PR)的70 mm平滑肌肉瘤的CT扫描，治疗一年后通过手术切除。

在我们第一阶段临床试验中登记的4例非小细胞肺癌患者中，2例Axl阴性，TMPS为0%，1例不可评估，1例Axl阳性，TMPS为80%。在BA3011治疗之前，AXL阳性的IV期腺癌患者经历了先前治疗的失败，包括PD-1抑制剂(Pembrolizumab)的治疗。如下所示，患者出现部分缓解，肿瘤缩小约70%，BA3011在第1天和第8天每3周(2Q3W)以1.8 mg/kg的剂量给予BA3011。

在第一阶段BA3011试验中登记的四名非小细胞肺癌患者中，有一人是唯一AXL TMPS>=70%的患者，并有部分反应。

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目录表

安全问题

Mecbotamab vedotin的耐受性一般良好。我们还没有观察到似乎与正常的Axl表达组织的靶向损伤有关的不良事件。我们认为，在最大耐受量及更低剂量下观察到的毒性是可控的，游离MMAE的非靶点效应与其他市售MMAE类ADC的描述一致。Mecbotamab vedotin的半衰期估计约为4天，是以Ax1为靶点的非CAB ADC enapotamab vedotin半衰期报告的1.9天的两倍。我们认为，这种差异可能是由于肿瘤外缺乏美博塔单抗维多丁与Ax1的结合而导致TMDD降低所致。

在第一阶段试验中，被认为与Mecbotamab vedotin有关的3级或更严重的不良事件(AEs)或严重不良事件(SAEs)与基于MMAE的毒性一致，通常可分为可逆性骨髓抑制(AEs：中性粒细胞减少和贫血)、暂时性肝酶升高(AEs：AST/ALT升高)或代谢紊乱(AEs：低钠血症、低钾血症)。有24名受试者(37.5%)报告了严重的TEAE(SAE)，其中7名(10.9%)的受试者被认为与治疗有关。在预期的第二阶段暴露水平(1.8 mg/kg Q2W)下，BA3011总体耐受性良好。1.8 mg 1Q3W组有2例(22%；2/9)出现与治疗相关的3-4级不良反应(呕吐和中性粒细胞计数减少)，1.8 mg/kg Q3W组有13例(52%；13/25)发生与治疗相关的3-4级不良反应(中性粒细胞减少症(X3)、低钾血症(X3)、贫血、恶心、发热中性粒细胞减少、疲劳、淋巴细胞计数下降、血胆红素升高和脂肪酶升高)。中性粒细胞减少、肠梗阻、下肢骨折和大肠杆菌引起的败血症)；1.8 mg/kg 2Q3W有11名受试者发生SAE(44%；恶心、发热、脂肪酶升高、低钠血症、晕厥、角膜穿孔、高钙血症、胃炎、肺炎、肝性脑病和肢体水肿)，而在这些被研究者认为与治疗有关的SAE中较少(1.8 mg/kg Q3W：1个SAE(11.1%；中性粒细胞减少)；1.8 mg/kg 2Q3W：3个SAE(12%；肝性脑病、脂肪酶升高和胃炎)。1.8 mg/kg 2次/3周，2次相关不良反应导致停药(2级周围神经病变和2级疲劳)。未出现不良反应，停药1.8 mg/kg，q3w。

Mecbotamab vedotin(BA3011)第1阶段试验患者服用1.8 mg/kg q3w(D1)或2q3w(d1，8)(安全人群)的不良事件概述

我们相信，我们的CAB AXL ADC，mecbotamab vedotin，在安全性和关键的药代动力学特性方面优于非CAB AXL ADC的enapotamab Vdotin。在两个第一阶段试验中进行比较，两个ADC：(I)设计为每个抗体提供4个MMAE分子(DAR4负载)，(Ii)使用相似的ADC剂量，以及(Iii)纳入与以前方案治疗失败的晚期癌症患者(见下图)。作为一个关键的区别，Mecbotamab vedotin被设计为仅与肿瘤表达的Ax1靶点结合，而Enapotamab vedotin预计将与全身AXL靶点结合。

值得注意的是，Mecbotamab vedotin的估计半衰期约为4天，是报道的Enapotamab vedotin半衰期1.9天的两倍。我们认为，这种差异可能是由于肿瘤外缺乏美博塔单抗维多丁与Ax1的结合而导致TMDD降低所致。根据已报道的毒性比较，便秘被认为是将MMAE靶向表达Ax1靶点的正常肠道组织的一种靶向递送。尽管在Enapotamab vedotin的试验方案(所有患者都服用预防性软便药物)中包含了风险缓解计划，但在2019年ASCO会议上公布的临床数据显示，49%的患者报告了便秘1-2级的AEs，9%的患者报告了3-4级的AEs。在1-2级和3-4级患者中，使用甲博他明的便秘发生率(1-2级26%和3-4级43%)分别降低了约2倍或3倍。我们认为，在接受美多美单抗治疗的患者中观察到的便秘发生率较低，这是晚期癌症人群的典型特征，他们通常接受也会导致便秘的止痛药。虽然支持CAB技术降低毒性的好处，但这些比较来自交叉试验分析，不会包括在我们的标签中。

不良事件，如周围神经病变，通常见于其他ADC，可能是由于游离循环中的MMAE。在ASCO 2019上提交的依那帕单抗Vdotin的临床数据显示，38%的患者患有周围神经病变(所有级别)，2名患者报告3-4级AEs。Mecbotamab vedotin报告的周围神经病变(所有级别；没有3-4级)的发生率(28%)显著低于使用enapotamab vedotin的报告比率，这被认为是由于CAB ADC与非CAB ADC相比具有优势的药代动力学特性。

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在2.4 mg/kg的剂量下，两名患者出现剂量限制性毒性：一名患者出现3级发热中性粒细胞减少症，另一名患者出现4级高血糖。剂量继续保持在2.4 mg/kg，预防性给药，没有任何额外的剂量限制毒性。超过2.4 mg/kg的剂量被终止，原因是1名患者出现4级发热中性粒细胞减少和3 mg/kg的心跳停止，可能与MMAE的肝和肾排泄延迟有关。

二期临床试验

我们正在进行一项第二阶段的试验，可能会用mecbotamab vedotin进行注册，招募90名软组织和骨肉瘤患者，中期分析预计在2022年初，完整的数据集预计在2023年。此外，我们还启动了NSCLC的第二阶段试验，将美博塔单抗维多丁作为单一疗法，并联合使用抗PD-1药物，用于那些既往服用PD-1/L1抑制剂病情恶化且TMPS为1%或更高的患者。FDA已经审查了试验设计，但尚未就第二阶段临床试验是否足以支持监管批准发表意见。然而，我们打算要求FDA在计划的每项临床试验的一个或多个中期数据审查点进一步考虑这一点。我们不能向您保证FDA会同意这些数据足以支持批准。以下是我们的甲博他单抗维多丁的临床开发计划摘要。
 

此外，由加拿大癌症试验集团(CCTG)领导的一项由多中心研究人员发起的针对铂类耐药卵巢癌患者的甲博他单抗维多丁试验已经开始招募。
 

Mecbotamab vedotin(BA3011)的临床开发计划，包括多个2期试验

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肉瘤2期试验：

这项2期试验是一项开放标签试验，旨在评估单独使用mecbotamab vedotin以及联合使用抗PD-1药物治疗成人和青少年患者的疗效和安全性，这些患者中Axl表达的TMPS>70%，晚期难治性肉瘤患者根据RECIST版本1.1标准可测量疾病，并在登记前6个月内根据RECIST版本1.1标准记录病情进展。此外，还有一个探索性队列的患者表达Axl的TMPS的50-69%。要进行登记，患者要么必须没有资格接受化疗，要么必须根据区域处方信息，接受过至少一种含有蒽环类药物的方案，以及之前最多三种转移性疾病的系统治疗方案(不超过两种联合方案)，包括帕佐帕尼、曲贝替丁、甲磺酸eribuin或他赛莫司坦(如果适用)。符合入选标准的患者被分配接受单独或联合使用抗PD-1药物(18岁及以上患者：240毫克每两周(Q2W)；12-17岁患者：3毫克/公斤Q2W静脉输注)。有B细胞浸润的肿瘤患者(根据免疫组织化学或IHC试验)被优先分配接受甲博他单抗维多丁和抗PD-1试剂的联合治疗。根据试验第一阶段的数据，第二阶段甲博托单抗维多丁的剂量为1.8毫克/公斤，q2w。

在这项第二阶段试验的第一部分中，在单一治疗组中，每种肉瘤亚型大约10名患者参加了7个队列：

软组织肉瘤：

骨肉瘤:

此外，两个联合队列(甲博他单抗维多丁和抗PD-1药物)分别招募了大约10名来自任何肉瘤亚型的患者。一只手臂的患者会有肿瘤，显示出B细胞的渗透，而另一只手臂的患者不会。
 

肿瘤评估大约从治疗的第一天第一天开始，即C1D1，到12周，大约每6周进行一次，此后每8周进行一次。还将在不同的时间点进行药代动力学、药效学、免疫原性和生物标志物评估。
 

在治疗开始后，对每个亚型或治疗中的大约10名患者进行至少12周的跟踪调查，然后进行中期分析。在中期分析之后，如果一个或多个患者在12周内有反应(即确认或未确认的完全反应或部分反应)或无进展率>=40%，则该亚型或一种治疗(即，单独或与抗PD-1药物联合使用)的应计收益可进行到试验的第二部分。几个队列已经有资格进入试验的第二部分。大约150名额外的患者可能会被纳入肉瘤亚型，这些亚型达到了门槛。根据对现有数据的评估，或由独立数据监测委员会(IDMC)在审查安全数据后的任何时间，可以暂停患者对特定亚型或一种或两种治疗方案(即单独使用美博塔单抗维多丁和/或与抗PD-1药物联合使用)的累积。对所有入选患者的治疗将继续进行，直到疾病进展、不可接受的毒性或其他原因停止治疗。
 

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目录表

NSCLC第二阶段试验：

这是一项多中心、开放标签的第二阶段研究，旨在评估单独使用mecbotamab vedotin和联合使用抗PD-1药物治疗Axl表达的TMPS>=1%的转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性，这些患者的疾病通过RECIST v1.1标准可衡量，并在登记前6个月内根据RECIST v1.1标准有记录的进展。要登记，患者必须事先服用PD-1/L-1抑制剂(单独治疗或与另一种治疗如ipilimumab联合使用)的疾病进展。患有EGFR或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因组肿瘤异常的患者应该在FDA批准的针对这些异常的治疗方法中有疾病进展。
 

符合登记标准的患者将被分配接受单独或与抗PD-1药物(240毫克每2周(Q2W))联合使用的mecbotamab vedotin。对于前20名患者(第1部分)，治疗分配将由赞助商和医疗监督员根据患者先前的PD-1/L1治疗经验确定。要获得PD-1联合用药的资格，患者必须在接受PD-1/L1治疗之前具有可接受的耐受性。在第二部分中，根据中期分析中观察到的疗效，可能会有多达200名额外的患者入选。如果在中期分析后进一步采用单一疗法和联合疗法，可以接受先前PD-1/L1治疗的患者将被随机以1：1的比例接受单独接受Mecbotamab vedotin或与抗PD-1药物联合使用的Mecbotamab vedotin。随机分组将根据组织学(鳞状与非鳞状)和先前全身疗法的数量( 

从第1天到第12周，肿瘤评估大约每6周进行一次，此后每8周进行一次。将在不同的时间点进行药代动力学、药效学、免疫原性和生物标志物评估。

中期分析将在大约20名患者(例如，10名服用美博塔单抗维多丁单一疗法的患者和10名服用美博塔单抗维多丁和抗PD-1药物联合疗法的患者)有可能在研究产品开始后至少12周内进行跟踪之后进行。在中期分析之后，如果有反应(即确认或未确认的完全缓解、部分缓解或稳定的疾病)的患者数量低于预定的阈值，则可暂停一项治疗(即，单独使用甲博他单抗或与抗PD-1药物联合使用)的应计费用。根据在中期分析中观察到的疗效，额外的NSCLC患者可能会被纳入总计约200名AXL表达的转移性NSCLC患者(两个治疗组各有100名患者)。根据对现有数据的评估，可以随时暂停患者对一种或两种治疗方案(即单独使用美博塔单抗维多丁和/或与抗PD-1药物联合使用)的应计费用。对所有入选患者的治疗将继续进行，直到疾病进展、不可接受的毒性或其他原因停止治疗。
 

OzurifTamab Vedotin(BA3021)

1期临床试验

我们已经完成了OzurifTamab vedotin第一阶段临床试验的剂量递增部分，该试验用于局部晚期、不可切除或转移性实体肿瘤患者，包括NSCLC和黑色素瘤，这些患者对标准治疗无效或耐药。如下图所示，在第1天和第8天分别给予0.3 mg/kg~3.3 mg/kg剂量的OzurifTamab vedotin(Q3W)或1.5 mg/kg~1.8 mg/kg的剂量(2Q3W)，每三周两次。在第一阶段，60名受试者分为9个剂量组：0.3 mg/kg Q3W(1例)，0.6 mg/kg Q3W(1例)，1.2 mg/kg Q3W(1例)，1.8 mg/kg Q3W(3例)，2.4 mg/kg Q3W(16例)，3.0 mg/kg Q3W(19例)，3.3 mg/kg Q3W(5例)，1.2 mg/kg 2Q3W(3例)，1.5 mg/kg 2Q3W(3例)，1.8 mg/kg，2q3w(8例)。实体瘤类型：软组织肉瘤40例，非小细胞肺癌6例，黑色素瘤2例，胰腺癌2例，非TNBC 2例，TNBC 2例，结直肠、胃肠道间质瘤、脐尿管、Vatter壶腹、直肠类癌和头颈部各1例。

本试验的主要目的是评估OzurifTamab vedotin在实体瘤患者中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性、药代动力学和免疫原性。根据总体安全性和应答率，推荐的第二阶段剂量为每两周1.8毫克/公斤(Q2W)。试验的目标如下：

主要

次要的

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目录表

抗肿瘤活性

我们评估了OR，这是我们的次要端点之一，如下图所示。在不同剂量水平下，OzurifTamab vedotin治疗已导致一名转移性黑色素瘤患者的完全反应。这名患者在开始治疗两年多后仍然没有进展。另外，2例非小细胞肺癌(肿瘤缩小~31%和~49%)和1例晚期头颈癌(肿瘤缩小~54%)部分缓解。

在参加剂量升级阶段的六名非小细胞肺癌患者中，两名患者获得了持久的部分缓解(起效持续时间是我们的次要终点之一)，第三名患者的肿瘤缩小程度较小(肿瘤大小与基线的变化是我们的次要终点之一，如下所示)。与观察到的抗肿瘤活性与较高水平的肿瘤膜Ax1表达的相关性类似，如下所示，两名对OzurifTamab vedotin有部分反应的非小细胞肺癌患者的ROR2 TMPS至少为70%。我们无法确定第三例患者的ROR2 TMPS的特征，该患者也经历了肿瘤缩小。另一名晚期NSCLC和骨转移患者，ROR2 TMPS为100%，接受次佳剂量的OzurifTamab vedotin(1.2 mg/kg 2Q3W)治疗，在其转移的骨病变进展之前，肿瘤缩小。所有参加这项试验的非小细胞肺癌患者以前都接受过PD-1治疗。

非小细胞肺癌患者参加ROR2 TMPS进行的OzurifTamab vedotin(BA3021)1期试验。在5例可评估ROR2 TMPS的非小细胞肺癌患者中，肿瘤膜ROR2的表达与抗肿瘤反应有关

两名转移性黑色素瘤患者被纳入试验的初始部分，如下所示。ROR2阳性患者获得了显著持久的部分缓解(反应持续时间是我们的次要终点之一)。此外，这位患者之前经历了nivolumab和nivolumab加ipilimumab的失败，在开始使用ozurifTamab vedotin两年多后，获得了完全缓解，并且仍然没有疾病进展。

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目录表

所有可评估的转移性黑色素瘤患者参加ROR2 TMPS的OzurifTamab vedotin(BA3021)1期试验

获得完全应答的转移性黑色素瘤患者经历了肺部转移性病变的清除。下图是两个已清除的肺部病变之一。此外，受累的异常增大的颈部淋巴结的预先活检显示为活动性黑色素瘤。随后，同一结节的治疗活组织检查显示没有黑色素瘤的证据。

接受Ozurifamab vedotin(BA3021)治疗的转移性黑色素瘤患者肺部病变的清除

接受OzurifTamab vedotin(BA3021)治疗的转移性黑色素瘤患者两个肺部病变均被清除的治疗前和治疗后CT扫描

此外，一名头颈部癌症患者获得部分缓解，肿瘤体积缩小54%。

安全问题

与mecbotamab vedotin类似，ozurifTamab vedotin一般耐受性良好。我们还没有观察到与正常的、表达ROR2的组织的靶向损伤有关的不良事件。我们认为，报道的毒性与游离MMAE的非靶向效应一致，与其他市场上销售的基于MMAE的ADC的描述一致。

在第一阶段试验中，被认为与OzurifTamab vedotin有关的3级或更高的AEs或SAEs与基于MMAE的毒性一致，一般可归类为可逆性骨髓抑制(AEs：中性粒细胞减少、贫血)、一过性肝酶升高(AEs：AST/ALT升高)或代谢紊乱(AEs：低钠血症、低钾血症)。共有24例(40%)患者经历了SAE，其中12例(20%)被认为是与治疗有关的严重TEAE。在第二阶段暴露水平(1.8 mg/kg Q2W)下，奥祖里夫他单抗维多丁总体耐受性良好。1.8mg1Q3W33.3%(1/3)受试者出现与治疗相关的3-4级不良反应(贫血)，0%发生SAEs(0)；1.8mg2Q3W：62%(5/8)受试者经历与治疗相关的3-4级不良反应(疲乏、低钠血症、多器官衰竭、周围神经病变和高血糖)，50%(4/8%；感染性胆瘤、发热、多器官衰竭和高血糖)。其中3例被研究者认为与治疗有关(37.5%；发热、多器官衰竭和高血糖)。对于1.8 mg/kg的2Q3W，一名受试者(12.5%)经历了导致死亡的TEAE，并被认为可能与研究治疗有关。

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目录表

受试者为47岁女性，有转移性乳腺癌病史，曾接受双侧乳腺切除、放射治疗、阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇、卡培他滨、NAB-紫杉醇、阿替唑单抗和萨依妥珠单抗治疗。根据调查人员的说法，没有确定受试者的体征和症状的明确病因。调查员无法确定受试者身体恶化的另一个明确原因；然而，由于这些事件是在她注射研究药物后暂时发生的，调查员无法排除这些事件没有关联。考虑到广泛的转移肿瘤，而且测量到的游离MMAE水平在相同剂量水平治疗的其他患者中观察到的范围内，调查人员不能得出这些事件肯定与研究药物有关的结论。

1.8 mg/kg q3w时，相关不良反应和不良反应均未导致终止治疗。1.8 mg/kg 2次/3周，1例(12.5%)相关不良反应或多脏器功能衰竭导致终止治疗。

OzurifTamab vedotin(BA3021)第1阶段试验患者服用1.8 mg/kg q3w(D1)或2q3w(d1，8)(安全人群)的不良事件概述

在剂量为3 mg/kg Q3W时，两名患者出现剂量限制性毒性：一名患者出现3级呼吸困难(无需干预即可自行解决)，另一名患者出现4级发热性中性粒细胞减少症(受试者未按指示接受预防性培格非格列汀治疗)，但在住院第2天缓解。

临床发展计划

我们正在进行OzurifTamab vedotin单一疗法或与PD-1抑制剂联合治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的潜在注册启用第二阶段试验，这些患者之前曾服用PD1/L1抑制剂且ROR2 TMPS为1%或更高。然而，我们还没有与FDA讨论第二阶段临床试验是否足以支持监管部门的批准，我们不能向您保证FDA会同意这些数据将足以支持批准。我们打算在每个适应症中最多有20名可评估的患者有可能被跟踪至少12周时进行中期分析，我们预计这将发生在2022年下半年。这些分析的结果将推动决定将每个适应症的登记人数扩大到200名患者，我们预计2024年将有最终数据。

我们已经启动了OzurifTamab vedotin治疗头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的第二阶段临床试验。在OzurifTamab vedotin 2期试验的剂量递增部分，我们观察到一名ROR2阳性的SCCHN患者(TMPS=16%)出现部分反应(PR)，该患者对包括西妥昔单抗和培溴利珠单抗在内的四种先前治疗方案无效。研究SCCHN的第二阶段试验将纳入40名以前经历过PD-1治疗失败的患者。在2022年上半年给药，患者将接受奥祖里夫他单抗维多汀治疗。此外，由CCTG牵头的多中心研究人员发起的OzurifTamab vedotin在铂类耐药卵巢癌患者中的试验已经开始登记。

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目录表

用于多适应症的OzurifTamab vedotin(BA3021)的第二阶段临床开发计划

非小细胞肺癌和黑色素瘤2期试验

这项2期试验是一项开放标签试验，旨在评估OzurifTamab vedotin单独以及与抗PD-1药物联合使用在ROR2表达(TMPS>1%)和转移性非小细胞肺癌或黑色素瘤患者中的疗效和安全性。这些患者患有RECIST Version 1.1标准可衡量的疾病，并在登记前6个月内根据RECIST V1.1标准记录病情进展。

入选的患者被分配接受OzurifTamab vedotin单独或联合抗PD-1药物(240毫克每2周(Q2W))治疗。对于前20名患者(两种适应症各有10名患者)(第1部分)，治疗分配由赞助商和医疗监督员根据患者先前的PD-1/L1治疗经验确定。要获得PD-1联合用药的资格，患者必须在接受PD-1/L1治疗之前具有可接受的耐受性。在第二部分中，根据中期分析中观察到的疗效，每个适应症最多可以额外招募200名患者。对于每个适应症，如果在中期分析后进一步进行单一疗法和联合疗法，先前接受PD-1/L1治疗的患者将被随机分成1：1接受单独使用OzurifTamab vedotin或与抗PD-1药物联合使用的OzurifTamab vedotin。对于非小细胞肺癌的适应症，随机分组将根据组织学(鳞状与非鳞状)和先前全身方案的数量(

从第1天到第12周，肿瘤评估大约每6周进行一次，此后每8周进行一次。将在不同的时间点进行药代动力学、药效学、免疫原性和生物标志物评估。

对于每个适应症，将在大约20名患者(例如：每个治疗组10名患者)有可能在研究产品开始后被跟踪至少12周。在中期分析之后，如果有反应(即确认或未确认的完全缓解或部分缓解)的患者数量低于预定阈值，则可暂停一项治疗(即单独使用奥祖里夫单抗维多丁或与抗PD-1药物联合使用)的应计费用。根据在中期分析中观察到的疗效，额外的非小细胞肺癌和/或黑色素瘤患者可能会被纳入总计约200名表达ROR2的转移性非小细胞肺癌患者(两个治疗组各100名患者)和总计约200名表达ROR2的转移性黑色素瘤患者。赞助商可以根据现有数据的评估或IDMC在审查安全数据后的任何时间暂停患者对治疗方案(即单独使用奥祖里夫他单抗维多丁和/或奥祖里夫单抗维多丁与抗PD-1药物联合使用)的应计费用。对所有入选患者的治疗将继续进行，直到疾病进展、不可接受的毒性或其他原因停止治疗。

BA3071

临床前研究

在已导入人CTLA-4基因的小鼠结肠腺癌或MC38异种移植模型中，我们发现BA3071具有与传统的抗CTLA-4抗体类似的抗CTLA-4抗体，后者是ipilimumab的类似物，或Ipi类似物。如下所示，在8只接受治疗的小鼠中，BA3071导致了与ipilimumab相同的肿瘤消退，在两个例子中，我们看到了完全反应，或者没有检测到的肿瘤残留。

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目录表

人CTLA-4基因工程小鼠模型的疗效观察

BA3071具有强大的抗肿瘤活性，并在含有人CTLA-4基因的小鼠的MC38肿瘤细胞系模型中导致两次完全反应。

如下所示，对治疗肿瘤的免疫细胞成分的检测发现，BA3071抗体治疗的肿瘤患者的CD8T细胞数量比免疫球蛋白对照组小鼠增加。CD8T细胞是介导肿瘤细胞杀伤的效应细胞。这些水平与使用ipilimumab类似物治疗的肿瘤中观察到的水平相似。

人CTLA-4工程小鼠肿瘤浸润性淋巴细胞的研究

BA3071在刺激肿瘤中CD8T细胞方面的作用类似于ipilimumab

相比之下，BA3071抗体不会导致外周血中T细胞亚群的变化，如下图所示。CAB组小鼠的CD4效应细胞百分比与对照组相似。在接受ipilimumab类似物治疗的小鼠中，CD4效应细胞的百分比增加了一倍以上，这与全身抑制CTLA-4检查点一致。我们认为，观察到的BA3071的肿瘤抑制活性将与较少的全身靶向毒性有关。

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目录表

人CTLA-4基因工程小鼠的正常外周血淋巴细胞

与ipilimumab类似物不同，BA3071不会刺激外周血中的T细胞

安全问题

我们在非人类灵长类动物中进行的临床前毒性研究比较了BA3071与ipilimumab的安全性。具体地说，如下图所示，我们检查了与nivolumab联合治疗相关的胃肠道毒性。为了检查毒性，这些动物被给予高水平的这两种药物。与ipilimumab和nivolumab联合使用相比，非人类灵长类动物服用BA3071和nivolumab的剂量与胃肠道毒性事件的发生次数更少相关。这些动物接受了20毫克/公斤的nivolumab，相当于人类剂量的12倍，以及15 mg/kg的ipilimumab或15 mg/kg的BA3071，我们估计这是目前人类剂量的45至60倍。在29天和5只动物中，ipilimumab和nivolumab联合使用发生了33例胃肠道事件，如液体粪便、未形成粪便和其他胃肠道症状。在BA3071+nivolumab治疗组中，一天只有一只动物出现液体粪便。

BA3071与ipilimumab的毒性比较

使用BA3071和nivolumab的组合治疗非人类灵长类动物比使用ipilimumab和nivolumab治疗的胃肠道不良反应更少。

这些结果与上面两个和三个图所示的临床前结果一致，表明CAB抗CTLA-4抗体在肿瘤外具有不明显的靶向性活性。我们认为，这项非人类灵长类动物研究为临床试验中评估BA3071的安全性和耐受性提供了支持。我们预计BA3071的治疗窗口将比ipilimumab更宽，这可能使其在与抗PD-1抗体联合使用时具有更好的耐受性，并有可能通过给予更高剂量和更长的治疗时间来进一步提高疗效。

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临床发展计划

我们在2021年启动了BA3071在晚期实体肿瘤患者中的一期剂量递增试验，预计我们的第一个登记患者将在2022年上半年。我们预计这项试验将检验BA3071作为单一疗法的安全性和耐受性，剂量范围从7 mg Q3W到700 mg Q3W(相当于10 mg/kg的ipilimumab)，并与抗PD-1抗体联合使用。

BA3361：CAB-Nectin-4-ADC

Nectin-4在正常组织中广泛表达并具有黏附作用。CAB对肿瘤微环境中靶向Nectin-4的选择性对于提供必要的安全性以选择性地将药物结合物输送到肿瘤组织是至关重要的。从一组前导分子中选出了一名临床候选人，这些分子通过包括功能分析在内的多种分析进行了表征。除了检测性能外，领先候选者在肿瘤条件下表现出高结合，而在正常生理条件下几乎没有结合。该候选细胞正在开发中，一种新的、高度稳定的连接物在体外和体内都得到了成功的测试。

BA3151：CAB-B7-H4-ADC

B7-H4在多种肿瘤组织中高表达，其表达水平与肿瘤的临床和病理特征密切相关。对一系列铅分子进行了体外表征，包括功能分析和体内药效模型。根据肿瘤条件下的高结合活性和正常生理条件下的低结合活性来选择候选的先导。

双特异性候选者

BA3182：EpCAM x CD3

我们已经开发并进行了EPCAM x CD3双特异性候选基因BA3182的临床前研究，该候选基因具有一个EPCAM结合域和一个CD3结合域，这两个结合域都具有CAB活性(双CAB)。老鼠每周两次的剂量为每公斤1毫克，在非人类灵长类动物中大致相当于每公斤0.25毫克。如下所示，我们发现该构建物在人结肠癌细胞系HCT116、人源化免疫系统小鼠的异种移植模型中具有强大的抗肿瘤活性。

安全问题

虽然具有CAB结构域的抗体和具有常规非CAB抗原结合结构域的抗体在抗肿瘤效果上没有明显差异，但在非人类灵长类动物中，常规EPCAM x CD3双特异性抗体导致的不良系统免疫激活水平远远高于CAB EPCAM x CAB CD3双特异性抗体。

BA3142: B7-H3 x CD3

我们的第二个双功能候选产品BA3142是针对B7-H3的双CAB T细胞结合蛋白，B7-H3是一种在许多实体肿瘤上表达的蛋白质。铅分子的特征是包括功能分析在内的多种分析，以及使用人源化免疫系统的小鼠进行的人类咽癌异种移植模型的疗效研究。铅分子显示出与非CAB抗体相当的抗肿瘤活性，同时在生理条件下表现出较低的结合活性和功能活性，正如CAB双特异性抗体所预期的那样。

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目录表

BA3311：EGFR x CD3

用CAB双特异性抗体靶向EGFR有望带来好处，因为该靶点在健康组织中广泛表达，如皮肤，否则，如果以非CAB抗体为靶点，将导致靶上和肿瘤外的毒性。一组铅分子被包括功能分析在内的多种分析所表征，它们在酸性pH下都表现出很高的活性，而在生理条件下几乎没有活性。使用结直肠癌模型选择临床线索的研究正在进行中，预计将于2022年第一季度完成。

临床发展计划

我们相信，我们的CAB技术为创造一系列具有抗肿瘤潜力的双特异性候选产品提供了机会。通过这些CAB双特异性抗体，我们相信我们可以利用针对肿瘤特异性抗原的CAB结构域直接激活肿瘤中的T细胞。我们的CAB双特异性抗体预计不会导致全身免疫激活，我们认为这可能会通过更有效的T细胞激活、更高剂量或与其他免疫肿瘤疗法(如检查点抑制剂)结合使用来提高疗效。

我们已经在临床前实验中表明，我们的CAB双特异性分子达到或超过传统双特异性分子的活性，并减少潜在致命免疫反应的全身激活。我们已经将两种CAB双特异性抗体候选产品BA3182(EpCAM X CD3)和BA3142(B7H3 X CD3)推进到临床前研究，而BA3311(EGFR X CD3)是目前IND使能研究的对象。我们相信，我们的CAB技术为创造一系列具有抗肿瘤潜力的双特异性候选产品提供了机会。通过这些CAB双特异性抗体，我们相信我们可以利用针对肿瘤特异性抗原的CAB结构域直接激活肿瘤中的T细胞。我们的CAB双特异性抗体预计不会导致全身免疫激活，我们认为这可能会通过更有效的T细胞激活、更高剂量或与其他免疫肿瘤疗法(如检查点抑制剂)结合使用来提高疗效。

竞争

生物技术和生物制药行业，包括肿瘤学部门，具有技术快速发展、竞争激烈和知识产权保护有力的特点。我们成功开发和商业化的任何候选产品可能都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信我们在生物制剂和免疫肿瘤学领域的专利技术平台、知识产权、技术诀窍和科学专长为我们提供了一定的竞争优势，包括我们的候选产品能够在代表肿瘤微环境的条件下而不是在正常细胞条件下发挥作用，但我们面临着来自各种机构的潜在竞争，包括大型生物制药公司、专业生物技术公司、学术研究部门以及公共和私营研究机构。在免疫肿瘤学方面，我们面临着激烈的竞争，一般情况下，靶向抗体治疗的竞争方法，以及我们计划通过我们的候选产品线解决的同一类型癌症的竞争治疗。

有许多公司处于ADC临床开发的不同阶段，这是我们候选产品Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin的主要功能之一。目前，有多个获得批准的ADC，还有更多的处于临床开发中，其中绝大多数是为治疗癌症而开发的。某些其他公司也在免疫肿瘤学领域寻求抗体疗法，例如西雅图遗传公司。尽管我们不相信相互竞争的公司拥有选择性CAB技术，但在肿瘤学基于免疫的细胞疗法的多个领域有广泛的活动。

此外，如果我们的任何候选产品在肿瘤适应症(如胰腺癌、乳腺癌和其他癌症)中获得批准，它们可能会与现有的生物制剂和小分子疗法竞争，或者可能与现有疗法结合使用。还有许多其他疗法正在开发中，旨在治疗我们正在瞄准的同一种癌症，或者尽管尚未确定，但可能与我们的CAB技术平台进行靶向治疗，包括通过可能被证明更有效、副作用更少、制造成本更低、更便于管理或与我们的技术产生的任何产品相比具有其他优势的方法。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准并获得广泛的市场接受，从而使我们的治疗过时或没有竞争力。生物技术和生物制药行业加速的并购活动可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。仿制药竞争的程度以及政府和其他第三方付款人提供的补偿也将显著影响我们产品的定价和竞争力。此外，我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

制造业

我们的CAB抗体是使用我们的专利综合集成抗体优化技术设计和生产的TM，或者再见！TM、技术。要成功地进化、设计和开发具有特定特征和质量的CAB抗体，需要

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开发和制造工艺导致了具有所需特性的CAB抗体。我们已经开发出了我们的专利工艺Ciao！将后续开发步骤和制造的关键功能整合到设计过程中。再见的一个关键要素！方法是所有抗体的设计和开发都是在哺乳动物细胞系中进行的，比如中国仓鼠的卵巢。这种宿主细胞基本上与用于制造大多数抗体的宿主细胞相同。这种集成和高效的方法旨在在整个开发和商业化过程中提供折叠、糖基化和其他关键特征的一致性，以提高生产中的活性、选择性和产量。

我们目前没有拥有或经营任何制造设施。我们依赖，并预计在可预见的未来继续依赖第三方合同制造组织来生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的候选产品获得市场批准，则用于商业制造。我们还希望依赖第三方为我们需要此类测试的候选产品设计、开发和制造配套诊断测试。此外，我们候选产品的原材料在某些情况下可能来自单一来源的供应商。作为我们候选产品的制造和设计过程的一部分，我们依赖内部、科学和制造方面的技术诀窍和商业秘密，以及第三方制造商的诀窍和商业秘密。我们还与其他第三方签订合同，负责研究药物产品的灌装、标签、包装、储存和分销。我们相信，这一战略使我们不再需要投资于我们自己的制造设施、设备和人员，从而使我们能够保持更高效的基础设施，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们的候选产品的开发上。我们与我们的制造商保持协议，包括保密和知识产权条款，以保护我们与我们的候选产品相关的专有权利。我们拥有具有重要技术、制造、分析、质量(包括当前良好的制造实践或cGMP)和项目管理经验的人员来监督我们的第三方制造商，并管理制造和质量数据和信息，以达到法规合规的目的。

协作

我们打算有选择地进行合作，以最大限度地实现我们平台和管道的价值。
 

许可协议

与百济神州有限公司签署全球共同开发与合作协议。

2019年4月，我们与百济神州有限公司签订了全球共同开发与合作协议，该协议于2019年12月和2020年10月修订，规定BioAtla的研究用CAB CTLA-4抗体BA3071的开发、制造和商业化。根据我们与百济神州的合作条款，百济神州总体上负责CAB-CTLA-4抗体的开发以及全球监管申报和商业化。根据协议条款，百济神州持有BioAtla的独家许可，在全球范围内开发和制造候选产品。百济神州负责全球开发、制造和商业化的所有成本。在执行百济神州合作时，我们收到了2000万美元的预付款，2019年12月，我们又收到了500万美元的制造成本报销。我们有资格获得随后的全球开发和监管里程碑以及百济神州地区的商业里程碑，以及全球销售的分级特许权使用费。

于2021年11月19日，吾等根据修正案第3号订立《全球共同开发与合作协议》(下称《修正案3》)第3号修正案，合作协议终止，但须受若干条款存续的规限，而百济神州交还根据合作协议收到的若干专有技术及材料的权利，以及除其他标准条款外，吾等承担BA3071的开发及商业化责任。作为第三号修正案的代价，我们同意向百济神州支付全球销售的个位数中位数特许权使用费，并将有限地分享通过BA3071子许可收到的任何预付款和里程碑付款。

与Inversagen，LLC达成独家许可协议

2019年3月，我们与Inversagen，LLC签订了独家许可协议，并于2020年7月进行了修订。根据协议条款，我们向Inversagen授予了由我们控制的某些专利和专有技术下的全球独家专利权使用费许可，以开发、制造、制造、销售、出售、提供销售和进口用于与衰老、癌症以外的疾病相关的CAB抗体和免疫肿瘤学抗体。我们可以根据协议提供开发服务，Inversagen将报销我们的费用。从符合协议的CAB抗体和免疫肿瘤抗体的首次商业销售开始，Inversagen将向我们支付中位数至个位数的特许权使用费，这代表我们持有的可变权益。我们拥有为期10年的选择权，在适用的专利权期限内，我们有权获得在世界各地(人民解放军Republic of China、香港、台湾和澳门除外)研发、制造、制造、使用、销售、销售、要约销售和进口免疫肿瘤抗体的唯一和独家权利，以换取低至个位数的版税。对于Inversagen向我们支付的使用费以及在行使我们的选择权时，我们向Inversagen支付的使用费，在逐个产品的基础上，使用费条款是从该产品在一个国家/地区的第一次商业销售开始到发生以下情况时结束的一段时间：(I)由我们或Inversagen控制的专利权的最后到期有效主张，涉及该产品的制造、使用、销售、要约销售或进口，(2)此类产品在该国首次商业销售后10年，以及(3)此类产品在该国的监管排他性到期后的10年。除非提前终止，否则只要Inversagen或其任何附属公司, 被许可人或分被许可人正在现场开发或商业化CAB抗体或免疫肿瘤学抗体，或者我们或我们的任何附属公司、被许可人或分被许可人正在场外开发或商业化CAB抗体或免疫肿瘤学抗体。如果Inversagen未能付款，我们也可以提前30天书面通知终止协议。到目前为止，还没有付款。

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修订并重新签署了与喜马拉雅治疗公司的独家权利协议

2020年1月，我们与喜马拉雅治疗公司SEZC签订了修订和重新签署的独家权利协议。根据协议条款，我们根据我们控制的某些专利和专有技术授予喜马拉雅治疗SEZC独家、可再许可的许可，以开发、制造、进行临床试验、获得监管部门的批准并将10种CAB抗体用于人民的Republic of China、澳门、香港和台湾地区，以及一种CAB-HER2双特异性抗体在全球范围内，每种情况下都用于人类癌症治疗领域。我们还向喜马拉雅治疗SEZC授予了由我们控制的某些专利和专有技术下的独家可再许可许可，以在全球范围内开发、制造、进行临床试验、获得监管部门的批准并将IL-22非CAB抗体商业化，这些选择权受制于喜马拉雅治疗SEZC和我们联合开发和商业化IL-22非CAB抗体协议中的某些共同开发计划。除非经双方书面同意终止，否则协议期限继续有效，并载有任何一方终止协议的习惯规定。向我们支付的款项可能包括预付款、里程碑付款和特许权使用费，它们相当于(I)年净销售额的较低部分和(Ii)喜马拉雅治疗SEZC从第三方收到的特许权使用费和其他类似付款的二十分之一之间的较低者，这代表我们持有的可变权益，但到目前为止尚未支付任何款项。特许权使用费期限，按产品和国家/地区计算, 是指自该产品在该国家/地区首次商业销售开始至(I)在该国家/地区根据协议许可的该产品的物质或使用方法的组成的专利的最后有效权利要求到期之日，(Ii)该许可产品在该国家/地区的任何其他排他性保护到期之日起，以及(Iii)该产品在该国家/地区首次商业销售之日起15周年之日止的一段时间。我们有资格获得高达7750万美元的预付款和潜在的里程碑。

与BioAtla Holdings，LLC达成独家许可协议

2020年1月，我们与BioAtla Holdings，LLC签订了独家许可协议，该协议于2020年7月修订。根据协议条款，我们向BioAtla Holdings授予了由我们控制的某些专利和专有技术下的全球独家许可，允许其为采用细胞疗法(CAR-T)领域的某些靶点开发、制造、制造、使用、销售、销售、提供销售和进口CAB抗体。从符合协议的CAB抗体的第一次商业销售开始，BioAtla Holdings将向我们支付中位数至个位数的特许权使用费，这代表着我们持有的可变权益。我们有为期10年的选择权，可在适用的特许权期限内，获得在全球(人民医院Republic of China、香港、台湾和澳门除外)开发、制造、制造、使用、销售、销售、要约销售和进口ACT制剂和ACT治疗的唯一及独家权利，以换取低至个位数的特许权使用费。对于BioAtla Holdings向我们支付的版税，以及在行使我们的选择权时，我们向BioAtla Holdings支付的版税，以产品为基础，版税条款是指自此类产品在一个国家/地区首次商业销售开始至涉及此类产品的制造、使用、销售、要约销售或进口的专利权的最后一个有效主张到期时止的一段时间。除非我们行使获得ACT制剂和ACT治疗权利的选择权，否则我们不会欠BioAtla Holdings任何里程碑或特许权使用费。在协议期限内，我们同意不在ACT领域开发、制造、制造、使用、销售、出售、要约出售或进口任何CAB ACT治疗。除非提前终止, 只要BioAtla Holdings或其任何关联公司、被许可人或再被许可人正在开发或商业化ACT领域的ACT制剂和治疗方法，或者我们或我们的任何关联公司、被许可人或再被许可人正在开发或商业化用于ACT领域以外的任何适应症的任何CAB非ACT产品，该协议就一直有效。经双方书面同意，本协议方可终止。到目前为止，还没有付款。

此外，自2020年1月起，我们签订了版税分享协议，根据协议，我们同意与BioAtla Holdings分享我们根据与Exuma Biotech Corp.(前身为F1 Oncology，Inc.)达成的许可协议所获得的版税的50%。如下所述。

修改并重新签署了与Exuma Biotech公司的独家许可协议

2016年5月，我们与Exuma Biotech Corp.(“Exuma”，前身为F1 Oncology，Inc.)签订了独家许可协议。及其附属公司，经2016年7月和2017年11月修订并于2019年11月修订和重述，根据我们控制的某些专利和专有技术授予了独家、全球范围内可再许可的许可证，以开发、制造和商业化四种CAB ACT(CAR-T)癌症制剂和治疗方法。Exuma根据某些专利和专有技术向我们授予了独家的、全球范围的、免版税、全额支付、可再许可的许可，这些专利和专有技术由Exuma和Exuma在根据协议共同开发的技术中的权益控制，以开发、制造和商业化用于任何适应症的非ACT驾驶室产品。

Exuma有义务在特许权使用费期限内，根据某些Exuma ACT产品的年净销售额，按产品和国家/地区向我们支付中位数至个位数的特许权使用费，但须进行某些调整。Exuma根据协议有义务为任何特定国家的任何特定产品支付使用费的期限，将从该产品在该国家的首次商业销售开始，并将在该国家与某些产品相关的专利权最后到期之日结束。

除非提前终止，否则只要Exuma或其任何联属公司、被许可人或再被许可人正在开发或商业化ACT领域的任何Exuma产品，或者我们或我们的任何联属公司、被许可人或再被许可人正在为ACT领域以外的任何迹象开发或商业化任何CAB产品，协议就继续有效。经双方书面同意，本协议方可终止。

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关于这项协议，我们收到了Exuma的普通股和优先股。这些持有的Exuma普通股和优先股由BioAtla Holdings保留，与有限责任公司分部有关。

2019年11月22日，我们与Exuma签订了修改和重新签署的独家许可协议，该协议限制了以前许可给Exuma的某些CAB知识产权的权利，以换取10,000美元的一次性、不可退还、不可计入的许可费，但不改变Exuma向我们支付许可产品版税的义务。关于修订和重新签署的独家许可协议，BioAtla Holdings以25,000美元的代价将其持有的Exuma普通股和优先股回售给Exuma。

CHO-S细胞系与LIFE技术公司达成许可协议

2018年6月28日，我们与生命科技公司签订了CHO-S细胞系许可协议。根据协议条款，Life Technologies Corporation向我们提供并授予使用某些CHO-S细胞制造或已经制造用于临床或商业用途的重组蛋白的全球非独家、免版税、不可再许可的许可，并寻求监管机构批准此类重组蛋白的销售，以换取400,000美元的一次性、不可退还、不可计入的许可费。根据协议，我们不应向Life Technologies Corporation支付特许权使用费。我们可能会额外订购生命技术公司的重组蛋白的特定批次，每批额外收费50,000美元。除非由任何一方终止，否则协议的期限将永久有效。

知识产权

自成立以来，我们一直认识到强有力、可辩护和相关的知识产权保护的价值。我们寻求保护我们的技术和产品以及这些技术和产品的潜在市场。为了实现这一目标，我们申请了涵盖我们的工艺和成分的专利。我们还申请涵盖开发和技术的专利，以防止第三方开发竞争产品。与我们核心技术的各个方面相关的发明已经受到已发布和正在审批的专利申请的保护。截至2021年12月31日，我们拥有专利和专利申请584件，已发布319件，允许申请8件，待定申请257件。

我们知识产权战略的目标是通过充分保护我们的平台技术和物质组成，识别并最大化我们专利组合的价值，提供与我们的商业模式保持一致的灵活组合，并保持成本效益战略，从而增加股东价值。我们通过创建可防御的专利保护，采用最有可能成功的战略，战略性地申请专利以增强我们的知识产权价值，并在最大化价值的同时将与专利相关的成本降至最低，以及通过了解技术格局以确保专利性和运营自由，从而实现这些目标。对于我们的CAB产品，我们采取战略行动，通过及时提交专利申请来最大化专利期限。

我们认识到，获得专利保护的能力和这种保护的程度取决于许多因素，包括现有技术的范围、发明的新颖性、发明的显着性以及满足专利法的实施和书面描述要求的能力。我们提交所有相关类型的专利申请以保护我们的知识产权，包括针对我们的过程和产品的权利要求的专利申请，以及其申请和使用。

我们向美国专利商标局提交申请，以确定优先申请日期。一般来说，我们最初会提交临时申请。临时申请旨在提供在美国提交首次专利申请的较低成本。相应的非临时专利申请必须在一项发明的第一次临时申请提交之日起12个月内提交。在某些情况下，在12个月内提交了多份临时申请，以获取12个月优先期间内的增量开发项目，同时为每个开发项目争取较早的提交日期。相应的非临时专利申请受益于临时申请，因为这些非临时专利申请的优先日期是较早的临时申请提交日期，并且因为最终颁发的专利的专利期是从较晚的非临时专利申请提交日期计算的。这一制度使我们能够提前获得优先权日期，在优先权年度内为专利申请增加材料，推迟专利期的开始，并推迟起诉成本，在我们决定不对申请进行审查的情况下，这可能会节省成本。

随后，在适当的时候，我们会在国外申请专利。国际专利申请的提交采用PCT制度。这一制度允许在专利申请最初优先权日期的12个月内提交一份申请，指定所有153个PCT成员国(包括南美洲、中美洲和北美洲、非洲、欧洲、亚洲和澳大利亚的国家)，这些国家/地区的专利申请随后可以根据PCT提交的国际专利申请进行。PCT检索机构执行可专利性检索，并发布不具约束力的可专利性意见，该意见可用于评估未来外国国家/地区专利申请的成功机会，然后再为此类申请招致申请和翻译费用。在自PCT专利申请的第一个优先权之日起两年半的期限结束时，PCT的153个成员国中的任何一个都可以通过直接的国家申请或在某些情况下通过地区专利组织(如欧洲专利组织)申请单独的专利申请。PCT系统推迟了费用，允许对国家/地区专利申请的成功机会进行有限的评估，并在申请在申请的头两年半内被放弃的情况下节省了大量成本。

对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们总是会考虑律师的建议以及我们的商业模式和需求。我们提交的专利包含对我们专有技术和任何产品的所有有用应用以及我们为现有技术和产品发现的所有新应用或用途的保护声明，假设这些应用和产品具有战略价值。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型，以及未决和已发布的专利权利要求，以确保在现有专利局规则和条例的情况下，我们的工艺和成分获得最大的专利覆盖率和价值。此外，未决的专利权利要求可能会在专利诉讼期间进行修改，以满足我们的知识产权和业务需求。

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我们注意到有必要避免未经授权使用属于第三方的专利技术。我们对现有技术进行非侵权搜索和分析，并将继续对未来的商业流程和产品这样做。对于我们的新开发，我们定期执行专家搜索和审查，并监控第三方竞争对手的专利和专利申请。我们努力执行避免专利侵权的政策。据我们所知，截至本招股说明书之日，我们有权使用我们所有的技术和候选产品。

像我们这样的生物技术和生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布之前大幅缩小，即使在专利发布之后，已发布的专利的范围也可以重新解释或进一步更改。因此，我们可能无法为我们的任何候选产品或我们的技术平台获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。有关与我们的专利相关的风险的更全面的讨论，请参阅“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交与该专利相关的非临时专利申请的最早日期起20年。在某些情况下，美国专利可以获得专利期限调整，即PTA，以补偿美国专利商标局造成的专利授予延迟。在某些情况下，这样的专利协议可能会导致美国专利期从提交与美国专利相关的非临时专利申请的最早日期起延长20年以上。此外，在美国，涵盖FDA批准的药物的美国专利的期限可能有资格获得专利期限延长，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利期限的延长不能超过自产品批准之日起的14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得监管部门的批准，我们预计将为涵盖这些产品的专利申请延长专利期限。我们计划在任何可以获得专利的司法管辖区寻求延长我们已颁发的任何专利的专利期；但是，不能保证适用的当局，包括美国的FDA, 将同意我们对是否应批准这种延期的评估，以及如果批准的话，这种延期的期限。

我们还拥有与我们的技术平台和候选产品相关的商业秘密，我们对专有信息保密，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。我们与员工和顾问的协议还规定，员工在受雇或与我们合作的过程中构思的所有发明，或由于员工或顾问使用我们的机密信息而构思的所有发明都是我们的专有财产。关于与我们的商业秘密相关的风险的更全面的讨论，请参阅《风险因素-与我们的知识产权相关的风险》。

公司拥有的专利

Mecbotamab vedotin被多份申请所涵盖，包括2017年提交的已公布的PCT申请，该申请于2018年进入国家阶段。澳大利亚、以色列、日本和美国已经批准了国家阶段的申请，包括大多数主要市场国家在内的13个司法管辖区正在等待申请。本申请发出的事项组成索赔在2037年前不会到期。

OzurifTamab vedotin被多份申请所涵盖，包括2017年提交的已公布的PCT申请，该申请于2018年进入国家阶段。除美国外，包括大多数主要市场国家在内的14个司法管辖区的国家阶段申请正在等待中。本申请发出的事项组成索赔在2037年前不会到期。

BA3071被多份备案文件涵盖，包括2019年提交的已公布的PCT申请，该申请于2021年进入国家阶段。除了在阿根廷和台湾等非PCT国家提交的申请外，除美国外，还有15个司法管辖区正在等待国家阶段的申请，其中包括大多数主要市场国家。从本申请发出的事项组成索赔在2039年前不会到期。

我们的临床前阶段CAB抗体计划，包括CAB-抗EpCAM抗体和CAB-抗Nectin-4抗体，已在多份文件中涵盖。截至2021年12月31日，CAB-抗EpCAM抗体已被包括美国在内的10个国家阶段申报和台湾的非PCT申报所涵盖。CAB-抗-Nectin-4抗体由PCT应用程序和台湾的一项应用程序覆盖。从这些申请发出的事项组成索赔在2040年或2041年之前都不会到期。

我们候选产品的核心组件受到公司拥有的平台应用程序的保护，这些应用程序针对蛋白质进化的新方法、制造有条件活性的生物制品的方法、表达生产宿主中抗体和蛋白质的综合选择和进化、多特异性抗体和制造方法、修饰的抗体区域、有条件活性的生物蛋白、靶向同源的蛋白质、在真核细胞生产宿主中发现和生产有条件活性的生物蛋白、有条件活性的

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用于修饰T细胞的嵌合抗原受体、使用条件性活性抗体的诊断、条件性活性多肽、针对衰老细胞的抗体、针对神经退行性疾病的条件性活性蛋白以及具有pH选择性的条件性活性蛋白。我们还颁发了15项美国专利，涵盖用于产生CAB抗体的制造方法的各个方面，专利期限从2030年到2036年到期。我们在美国也有一项专利，保护我们制造有条件活性的多特异性抗体的方法，该抗体的专利期将于2033年到期。

未获授权的专利

喜马拉雅治疗公司在中国、澳门、香港和台湾拥有与ROR2相关的专利/专利申请(专利申请2017800294276(中国)和专利申请106115891(台湾)，均为抗ROR2抗体及其免疫结合物及其用途)和与AXL相关的专利申请(专利申请201780023876X(中国)和专利申请106112687(台湾)，均为抗AXL抗体及其免疫结合物和其用途)。此外，喜马拉雅治疗公司拥有与IL-22相关的专利/专利申请的全球独家权利(专利申请108119613和PCT/US19/35395，均名为抗IL-22抗体、抗体片段及其免疫结合物及其用途)和与HER2相关的专利/专利申请(专利申请USP62/964,747，题为有条件激活的抗HER2抗体)。

BioAtla Holdings，LLC拥有ACT(CAR-T)领域所有专利的全球独家权利，不包括授权给Exuma Biotech Corp(“Exuma”)的目标。

Inversagen，LLC拥有全球独家专利，仅在与衰老相关的疾病(癌症以外)、与之相关的诊断和免疫肿瘤学抗体领域。

Exuma拥有所有专利的全球独家许可，仅限于开发、制造、制造、使用、销售、销售、提供销售和向四个指定的癌症治疗目标进口领养细胞疗法(CAR-T)产品。根据协议，Exuma无权向第三方授予发现、开发或制造任何CAB ACT或我们CAB ACT技术的任何组件的再许可，除非用于Exuma的癌症治疗或合并到Exuma的癌症治疗中。

政府监管和产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区(包括欧盟)的政府当局，除其他事项外，对我们正在开发的生物制品候选产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监督和批准后报告等方面进行了广泛的监管。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

美国对生物制品的许可和监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)、公共卫生服务法(Public Health Service Act)或PHSA以及实施这些法律的法规和指南对生物制品进行监管。除其他事项外，FDCA、PHSA及其相应的法规还对涉及生物产品的检测、制造、安全、纯度、效力、标签、包装、储存、记录保存、分销、批准后监测和报告、进口、出口、广告和其他促销活动进行管理。用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况的生物制品受FDCA的监管，但FDCA中管理新药申请审批的部分除外。生物制品根据PHSA的规定，通过生物许可证申请或BLA被批准上市。然而，BLAS的申请程序和批准要求与NDAS非常相似，生物制品与药物具有类似的批准风险和成本。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床搁置、FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

美国生物制品开发流程

生物制品候选产品必须根据BLA获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

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临床前研究

在人体上测试任何生物候选产品之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体内评估候选产品的潜在安全性和活性的研究，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案等一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置临床，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会导致FDA允许临床试验开始，也可能不会。

IND下的临床试验

临床试验涉及在合格调查人员的监督下向健康志愿者或患者服用生物候选产品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合GCPs，该国际标准旨在保护患者的权利和健康，并界定临床试验发起人、管理者和监督者的角色，以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和试验中要评估的有效性标准的协议。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准每个临床试验受试者或其法律代表必须签署的知情同意书的形式和内容，审查和批准研究方案，并必须监督临床试验直到完成。

临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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这些阶段可以重叠或组合在一起。例如，1/2期临床试验可包含剂量递增阶段和剂量扩展阶段，后者可在未来的临床试验(如传统的1期临床试验)中确认推荐的扩展剂量的耐受性，并提供对研究疗法在选定亚群中的抗肿瘤效果的洞察。

通常，在肿瘤学疗法的开发过程中，参加第一阶段临床试验的所有受试者都是受疾病影响的患者，因此，与非肿瘤学疗法的第一阶段临床试验相比，在此类试验期间可能收集到更多关于临床活动的信息。在极少数情况下，单一的3期或2期试验可能就足够了，包括(I)试验是一项大型的多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现了对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义的影响，并具有潜在的严重后果，并且在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，或(Ii)与其他确认性证据相结合。在单一试验的基础上批准可能需要进行额外的批准后研究。

第一阶段、第二阶段、第三阶段和其他类型的临床试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，如果有的话。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括不遵守法规要求或发现患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物或生物与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

在临床试验的同时，公司通常必须完成一些长期的临床前测试，如生殖不良事件和致癌性的动物测试，还必须开发关于药物或生物的化学和物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，除其他事项外，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA监管产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

美国的审批流程

在生物制品商业化销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。临床前试验和临床试验的结果，以及与该产品的CMC和建议的标签等相关的详细信息，作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品在一个或多个适应症上销售。

准备和提交BLA的成本是相当高的。根据处方药使用费法案(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还强制实施年度处方药计划。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对BLAS评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。根据批准的BLA的申请者还需缴纳年费。

FDA在提交后60天内对BLA进行审查，以确定它是否在机构提交文件之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA和补充信息。重新提交的申请在FDA备案之前也要经过审查。一旦FDA提交了意见书，FDA就开始对BLA进行深入、实质性的审查。

FDA审查BLA，以确定拟议的候选产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及候选产品是否按照cGMP生产，以确保和保存候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要REMS来确保候选产品的安全使用。REMS涉及额外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，对开出或分配产品的特殊培训或认证，仅在特定情况下分配产品，特殊监测，以及使用特定于患者的登记。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

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在批准BLA之前，FDA将检查生产候选产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保候选产品在所需规格下的一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。

根据BLA和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可以签发批准信或完整的回复信。批准函授权该生物制品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请或请求举行听证会。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定BLA不符合批准标准。

FDA已同意在PDUFA下对BLAS进行审查时设定具体的绩效目标。其中一个目标是在FDA提交BLA后的10个月内审查标准BLAS，并在6个月内审查优先BLAS，从而做出审查决定。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则标准和优先审查BLAS的审查过程和PDUFA目标日期均可延长三个月。

如果候选产品获得监管部门的批准，FDA可能会要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。

符合cGMP要求

生物制品制造商必须遵守适用的cGMP法规，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。制造商和其他参与这类产品的制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP要求和其他法律。发现问题可能导致政府实体对批准的BLA的产品、制造商或持有人施加限制，并可能延伸到要求将该产品从市场上召回。FDA不会批准BLA，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

加快开发和审查计划

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或条件的产品，如果没有有效的治疗方法，并且临床前或临床数据表明有可能满足这种情况的未得到满足的医疗需求，则可获得快车道称号。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。新生物候选人的赞助商可以要求FDA在提交候选人的IND的同时或之后为快速通道状态指定特定指示的候选人。FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该生物候选者是否有资格获得快速通道指定。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品BLA部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行这种“滚动审查”。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。

突破性治疗指定可被批准用于单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善。根据突破性治疗计划，新的生物候选的赞助商可以要求FDA在提交生物候选的IND的同时或之后将特定适应症的候选指定为突破性治疗。FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该生物制品是否有资格获得突破性治疗指定。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议，及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议，让更多的高级人员参与审查过程，为审查团队指定一名跨学科的项目负责人，以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

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可优先审查旨在治疗严重或危及生命的疾病的产品，如果获得批准，将提供与现有疗法相比在安全性和有效性方面的显著改进。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的申请，以努力促进审查。

对于那些旨在治疗严重或危及生命的疾病，并通常比现有治疗方法为患者提供有意义的治疗优势的产品，可以加速批准。有资格加速批准的产品可以基于合理地很可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的研究来证明临床或生存益处。加速批准的途径取决于赞助商同意进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，在某些情况下，FDA可能会要求试验设计, 在提交申请或批准之前启动和/或完全注册。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该产品从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

审批后要求

FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后仍在继续，特别是在cGMP要求方面。制造商必须遵守cGMP法规中的适用要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护，并接受FDA的定期检查。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。其他适用于生物制品的审批后要求包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息以及遵守电子记录和签名要求。赞助商还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告有关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中宣传产品(称为“标签外使用”)、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。

在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。这些行动可能包括拒绝批准未决的申请或补充申请、撤回批准、临床搁置、IRB暂停或终止临床试验、警告或无题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款或其他罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医疗保健提供者的沟通、禁止、恢复原状、返还利润或其他民事或刑事处罚。

孤儿药物名称

美国的孤儿药物指定旨在鼓励赞助商开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品。在美国，根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品的孤儿称号，根据法律，这种疾病是指在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从该产品在美国的销售中收回开发和提供该疾病或疾病的生物制品的成本。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品上市批准之日起七年内获得税收抵免和市场排他性。

被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。根据监管规定提出的可接受的保密要求，当一种产品获得FDA孤儿产品开发办公室的孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和批准程序。孤儿药物指定本身不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

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赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品在其他方面与已经批准的孤儿药物是同一产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物独占性是指FDA在七年内不得批准另一赞助商针对同一适应症的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献的方式显示出相对于孤儿独家产品的临床优势，或者在产品供应问题的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。竞争对手可能会因同一适应症而获得不同产品的批准，或因不同适应症而获得相同产品的批准。

专营期从FDA批准上市申请之日开始，仅适用于该产品指定的适应症。FDA可以批准同一产品的第二次申请用于不同的用途，或第二次申请该产品的临床更优版本用于相同的用途。由于医疗保健专业人员可以自由地开出用于非标签用途的产品，竞争对手的产品可以用于孤儿适应症，尽管另一种产品是孤儿排他性的。然而，除非征得赞助商的同意或赞助商无法提供足够的数量，否则FDA不能批准另一家制造商生产的相同产品在市场排他期内用于相同的适应症。

就孤儿药物排他性而言，FDA对两个ADC是否为同一产品的确定是基于对单抗成分和结合分子的功能成分的相同程度的确定。如果抗体的互补决定区序列和结合分子的功能元件相同，则认为两个ADC是相同的产物。这两种元素中的任何一种都可能导致分子不同的确定。

FDA对伴随诊断的批准和监管

如果体外诊断的使用对药物或生物制品的安全有效使用至关重要，则FDA通常在批准治疗产品的同时，要求批准或批准该诊断，称为伴随诊断。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了适用于治疗产品和体外伴随诊断批准的要求。根据该指南，如果FDA确定配套诊断设备对于生物制品或适应症的安全和有效使用是必不可少的，如果配套诊断设备没有获得批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该生物制品或新的生物制品适应症。

根据FDCA，体外诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的两种主要类型的FDA营销授权是上市前通知，也称为510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。FDA通常要求进行体外伴随诊断，目的是选择对癌症治疗有反应的患者，在批准治疗的同时获得PMA进行诊断。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请须缴交申请费。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断具有足够的敏感性和特异性，具有足够的样本和试剂稳定性，并在同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

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PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出可批准的信函，要求申请人同意特定条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为必要的批准后条件，以确保设备的安全性和有效性，其中包括额外的测试和/或对标签、促销、销售和分销的限制。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA登记他们的工厂并列出他们的设备。医疗器械制造商的制造流程，以及器械规范开发商和重新打包商/重新贴标签者(如果与制造商不同)和初始进口商(如果在美国境外制造)的流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、进口、标签、包装和运输的方法和文档。工厂记录和制造过程受到FDA定期不定期检查的影响。

儿科信息

根据儿科研究公平法或PREA，BLA或BLA的补充剂必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中声称适应症的候选生物制品的安全性和有效性，并支持对候选产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA一般不适用于已被授予孤儿指定适应症的任何生物制品，但孤儿指定生物制品除外，如果该生物制品是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或发展实质上相关的分子靶点。

儿童最佳药品法案，或BPCA，规定如果满足某些条件，生物的任何非专利专有权都可以延长六个月。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新生物有关的信息可能对该人群产生健康益处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

生物仿制药与排他性

患者保护和平价医疗法案，或ACA，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。FDA已经根据BPCIA许可了许多生物仿制药，并发布了几个指导性文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

生物相似性，即要求拟议的生物相似生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，可以通过分析研究、动物研究和临床试验或一项或多项研究来证明，尽管FDA有广泛的自由裁量权来设定或放弃某些生物相似许可数据要求。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在评估的生物相似产品的实施构成了一些障碍。

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根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了排他期。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

根据生物相似简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一生物产品对于下列较小的发现具有排他性：(I)在第一可互换生物类似物的首次商业营销之后一年，(Ii)在第一可互换生物相似物被批准后18个月，如果没有专利挑战，(Iii)在有利于第一可互换生物相似申请人的关于参考生物的专利的诉讼解决后18个月，或者(Iv)如果在42个月内专利诉讼正在进行，则在第一个可互换生物相似物的申请被批准后42个月内。

专利期限的恢复和延长

在美国，根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新生物产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期延长至多五年。假设申请延期的专利获得批准，涵盖产品的专利的恢复期通常是涉及人类的IND的生效日期与《商业行为法》提交日期之间的时间的一半，再加上《商业行为法》提交日期与最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品在美国获得批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长的申请。

欧盟药品审批的法规和程序

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及管理临床试验、营销授权、商业销售、上市后监督和产品分销等方面的众多和不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，申请人都需要获得类似外国监管机构的必要批准，才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟的医药产品审批流程与美国大致相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。除了有限的同情使用情况外，它还要求向有关主管当局提交营销授权申请，并由这些主管部门授予营销授权，然后产品才能在欧洲联盟销售和销售。

临床试验批准

根据目前适用的临床试验指令2001/20/EC和关于GCP的指令2005/28/EC，已通过成员国的国家立法实施了在欧盟进行的临床试验(不包括非干预试验)的批准制度。根据这一制度，临床试验的发起人必须向要进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局提交授权请求，或者如果临床试验要在多个成员国进行，则必须在多个成员国提交授权请求。此外，在开始临床试验之前，申请人必须获得主管伦理委员会的支持意见。临床试验申请必须附带有2001/20/EC号指令和2005/28/EC号指令以及成员国相应国家法律规定的支持信息的研究药品档案，并在适用的指南文件中进一步详细说明。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，但尚未生效。它的应用取决于欧洲联盟临床试验门户和数据库的全部功能。根据最新的官方通报，旨在确认门户和数据库全部功能的审计工作将于2020年12月进行。新的临床试验条例将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，这项将直接适用于所有成员国的新立法旨在简化和简化欧盟临床试验的审批。例如，新的临床试验规例规定，通过单一入口点和更短的截止日期来简化临床试验申请的申请程序。对将在一个以上成员国进行的临床试验的科学评估将针对所有有关成员国进行一次，而其他方面(例如知情同意要求)则由每个成员国针对其领土进行评估。此外，赞助商必须在EudraCT网站上发布临床试验信息(例如，试验结果摘要)。

欧盟的顶级称谓

2016年3月，EMA发起了一项倡议，从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度，促进开发主要感兴趣的候选产品。优先药品计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并加快对代表重大创新的产品的评估

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根据中央程序进行审查。Prime计划的资格取决于在概念验证阶段启动验证性临床试验之前，是否有足够的临床前和临床数据来证明潜在的重大公共卫生利益是合理的。微型、小型和中型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划，并从EMA的费用减免中受益。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，就MAA准备的关键决策点提供科学建议，以及在提交档案后加快MAA评估。更具体地说，启动会议启动这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，就整体发展和监管战略提供指导。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级治疗委员会(在高级治疗的情况下)的专门EMA联系人(报告员)在Prime计划的早期被任命，以提供持续的支持和帮助在MAA之前建立知识。

营销授权

要获得欧盟监管制度下的产品营销授权，申请者必须提交MAA，要么是根据EMA管理的中央程序，要么是欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。为了支持对儿童医药产品的授权，第1901/2006号条例规定，在获得欧洲联盟的营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有子类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包含的一项或多项措施批准了特定产品的豁免、类别豁免或延期。对PIP的要求也适用于已获授权的医药产品的新适应症、药物形式或给药途径的申请。

中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲联盟成员国都有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理是可选的。制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA通过负责对产品进行初步评估的CHMP提供关于MAA的意见。

CHMP对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括申请人在回答CHMP问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，它可能会恢复到集中程序的标准时限。关于MAA的最终决定由欧盟委员会根据EMA提出的意见并在成员国有机会对其发表评论后发布。

对于不是强制性集中授权的医药产品，申请人可以选择：(I)特定成员国规定的在其领土上销售该产品的国家程序，(Ii)针对没有在任何成员国销售但申请人希望在一个以上欧盟国家领土销售的候选药物的分散程序，或(Iii)适用于已在一个成员国授权并寻求在其他成员国领土销售的产品的相互承认程序。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据经修订的(EC)第726/2004号条例和经修订的2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的新化学实体有资格获得八年的数据独占性和额外两年的市场独占性。

这些专营期只适用于从给予申请人对给定活性物质的第一次授权起一次，并且当同一营销授权持有人被授予对相同活性物质的新适应症、强度、药物形式、给药路线或展示的新授权时，这些专有期不能续期。数据排他性使欧盟的监管当局在八年内不能参考创新者的数据来评估另一种产品(仿制、混合或生物相似)的应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药、杂交药或生物相似药的上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场独占权到期之前，任何仿制药、杂交药或生物相似药品都不能上市。如果在这10年的头8年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个10年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

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欧盟和其他司法管辖区的专利期延长

欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高人民法院可以将专利的有效期从原定的到期日起延长至多五年。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

授权期和续期

营销授权的有效期原则上为五年，根据授权成员国的主管当局或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估，可在五年后续签，具体取决于批准营销授权的程序。为此，销售许可持有人必须至少在销售许可失效前九个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全和效力的文件的综合版本，包括自授予销售许可以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何授权之后，如果没有在授权后三年内将药品投放到欧洲联盟市场(在集中程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放，则失效。

上市授权后的监管要求

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。此外，授权产品的制造还必须严格遵守欧洲药品管理局的GMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些要求规定了药品制造、加工和包装中使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。最后，欧盟根据修订后的2001/83EC号指令，对授权产品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或公众的广告，进行了严格的管理。

孤儿药物的指定和排他性

条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第847/2000号规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(I)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期衰弱的疾病，或(Ii)在欧洲联盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲联盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，申请者必须证明，欧洲联盟授权没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，申请指定孤儿的药物将对受该疾病影响的人有重大好处。

孤儿药物指定提供了许多好处，包括降低费用、监管和科学援助，以及申请欧盟集中销售授权的可能性。具体地说，指定孤儿药物会导致10年的市场排他期，从授予特定适应症的相关医药产品销售授权起算。在这一市场独占期内，EMA和成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有类似或相同活性物质的医药产品，或含有经批准的孤儿医药产品中所含物质，并用于相同治疗适应症的医药产品。但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专有性是合理的。

一般资料保障规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的(EU)第2016/679号条例(GDPR)管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元的罚款或上一财年全球年营业额的4%，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

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英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，也就是俗称的脱欧。经过旷日持久的谈判，英国于2020年1月31日脱离欧盟。过渡期于2020年12月31日结束。2020年12月30日，英国和欧盟签署了贸易与合作协定(TCA)，其中包括双方之间的自由贸易协定。TCA并不像人们所希望的那样，包含对药品监管制度的大规模相互承认。对制造设施的cGMP检查是相互承认的，但不包括承认批次测试认证的互惠安排，以避免在进口产品时进行不必要的重新测试。

由于缺乏先例以及英国和欧盟相互交织的法律制度的复杂性，英国退欧将如何影响欧洲的生命科学行业，包括我们的公司，包括正在进行或未来的临床试验，因此存在相当大的不确定性。由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们可能开发的任何候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。有关英国和欧盟隐私法相关风险的进一步披露，请参阅“风险因素-与监管批准和其他法律合规事项相关的风险-我们与医疗保健专业人员、临床调查人员、CRO和第三方付款人的关系可能受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、政府价格报告和健康信息隐私和安全法律的约束，这可能使我们面临重大损失，其中包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、被排除在政府医疗保健计划之外、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入减少”。
 

承保和报销

我们候选产品的销售，如果获得批准，将在一定程度上取决于此类产品将在多大程度上由第三方付款人承保，如政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织。这些第三方付款人越来越多地限制医疗产品和服务的覆盖范围或减少报销。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

其他美国医保法和合规要求

在美国，除FDA外，生物技术公司的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部(HHS)的其他部门(例如，监察长办公室和民权办公室)、美国司法部或司法部、司法部内的个别美国检察官办公室，以及州和地方政府。生物技术公司可能必须遵守的法律包括《社会保障法》的反欺诈和滥用条款、联邦虚假申报法、1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的隐私和安全条款，以及经修订的类似州法律。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和/或处方管理人员之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。实践可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。此外，法定例外和监管避风港可能会发生变化。此外，ACA还修订了《反回扣法规》下的意图标准, 更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦虚假申报法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据《民事虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。制药和其他生物技术公司已根据这些法律被起诉，罪名之一是涉嫌向客户提供免费产品

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期望客户会为该产品向联邦计划开具账单。其他公司被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的、通常是无偿的用途，并据称在提交给政府用于政府价格报告目的的定价信息中隐瞒价格优惠，从而导致提交虚假索赔。

HIPAA制定了额外的联邦刑法，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述来伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的信息。与《反回扣法令》类似，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违法行为。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，ACA内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、医生助理、某些类型的高级实践护士和教学医院、或应这些提供者的要求或代表这些提供者指定的实体或个人支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息。并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

违反上述任何联邦和州医保法或任何其他政府法规可能会导致惩罚，包括但不限于重大民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、被排除在政府计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、监禁、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼、拒绝签订政府合同、监督监督、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入。

联邦和州数据隐私和安全法律

根据HIPAA，HHS已发布法规，以保护受保护实体使用或披露的受保护健康信息的隐私和安全，这些实体包括某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗信息交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其条例，包括2013年1月25日公布的最终综合规则，也对获得受保护健康信息的覆盖实体的商业伙伴在向覆盖实体或代表覆盖实体提供服务时施加了某些义务。除了联邦隐私法规外，还有许多适用于我们业务的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦行政、民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。因此，州总检察长已经提起民事诉讼，寻求禁令和因涉嫌违反HIPAA隐私和安全规则而产生的损害赔偿。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，加州消费者隐私法，或CCPA，为消费者创造了新的个人隐私权(正如法律中对该词的广泛定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息，为这些消费者提供新的方式来选择退出某些个人信息的销售，并允许对数据泄露采取新的诉讼理由。这种私人诉权可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险。2020年11月3日，加州选民通过了一项新的隐私法-加州隐私权法案，或CPRA，它对CCPA进行了重大修改，包括扩大消费者在某些个人信息方面的权利，并创建一个新的州机构来监督实施和执法工作。CPRA的许多条款将于2023年1月1日生效。州法律正在迅速变化，美国正在讨论一项新的全面的联邦数据隐私法，如果颁布，我们将受到该法的约束。

由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的范围狭窄，我们目前或未来的一些业务活动，包括某些临床研究、销售和营销实践，以及向我们的客户提供某些项目和服务，可能会受到一项或多项此类隐私和数据安全法律的挑战。不断加强的合规环境，以及需要建立和维护强大而安全的系统，以符合多个司法管辖区的不同隐私合规和报告要求，可能会增加医疗保健公司未能完全遵守其中一项或多项要求的可能性。如果我们的运营被发现违反了上述任何适用于我们的隐私或数据安全法律或法规，或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚，包括可能严重的刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和监督(如果我们受到同意法令或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及我们业务的缩减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。在某种程度上，我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，就在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

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医疗改革

已经实施并可能在未来实施的医疗改革可能会导致药品的覆盖范围和报销水平进一步缩小，美国政府退税计划下应支付的回扣增加，以及药品价格面临更大的下行压力。2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策提案清单，其中大部分需要由国会执行，以降低药品价格和药品支付。在其他改革措施中，HHS计划包括降低处方药价格的建议，包括允许联邦医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。许多类似的提案，包括赋予联邦医疗保险D部分谈判药品价格的权力，要求药品制造商对价格涨幅超过通货膨胀率的药品支付回扣，以及限制自掏腰包成本的计划，已经包括在国会目前正在审议的政策声明和立法中。目前尚不清楚这些和其他法定、监管和行政举措将在多大程度上得到颁布和实施。

人力资本管理

员工。截至2021年12月31日，我们雇佣了56名员工。根据我们与美国临床前开发服务提供商BioDuro-Sundia的关系，截至2021年12月31日，我们还聘请了位于中国的18家独立承包商。我们的所有员工都不受集体谈判协议的约束。我们认为我们与员工的关系很好。

薪酬和福利计划。我们的薪酬计划旨在吸引和奖励拥有支持我们的业务目标、帮助实现我们的战略目标并为我们的股东创造长期价值所需技能的有才华的人。我们为员工提供薪酬方案，包括基本工资、年度激励奖金和与股票价格挂钩的长期股权奖励。我们相信，同时提供短期和长期奖励的薪酬计划提供公平和有竞争力的薪酬，并通过激励企业和个人业绩(按绩效支付)、基于公司长期业绩的激励以及将薪酬与我们的业务计划相结合来协调员工和股东的利益。除了现金和股权补偿外，我们还为员工提供人寿保险和健康(医疗、牙科和视力)保险、带薪假期、带薪育儿假、参加员工股票购买计划和401(K)计划等福利。

多样性和包容性。我们相信，拥有不同团队的公平和包容的环境可以产生更具创造性的解决方案，产生更好、更具创新性的产品和服务，对于我们吸引和留住关键人才的努力至关重要。我们目前的工作主要集中在三个主要领域：

企业信息

我们的业务成立于2007年3月，最初是特拉华州的一家有限责任公司BioAtla，LLC。2020年7月，根据法定转换，我们从一家有限责任公司转变为特拉华州公司，并将我们的名称从BioAtla，LLC更名为BioAtla，Inc.。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥托雷亚纳路11085号，邮编：92121，电话号码是(858558708)。我们的公司网站地址是www.Bioatla.com。我们网站上包含的或可能通过本网站访问的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，也不应被视为本Form 10-K年度报告的一部分。

我们已经获得了BioAtla的注册商标®在美国。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和属于其他实体的商标的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标和商品名称，包括徽标、插图和其他视觉显示，可在没有®或TM但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们无意使用或展示其他公司的商号或商标，以暗示与任何其他公司建立关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。

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可用信息

我们通过我们的网站www.Bioatla.com免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K当前报告，以及根据1934年证券交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的这些报告的修正案，这些报告已经以电子方式提交给或提供给美国证券交易委员会。

美国证券交易委员会拥有一个互联网网站(http://www.sec.gov))，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。

第1A项。风险因素

风险因素摘要

投资我们的普通股涉及很高的风险。在购买我们的普通股之前，您应该仔细考虑本年度报告中的10-K表格中的所有信息。这些风险和不确定因素包括但不限于：

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风险因素

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，没有任何产品获准商业化销售。我们有重大亏损的历史，我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，再加上我们有限的运营历史，使得评估我们未来的生存能力变得困难。

我们是一家二期临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据这一历史来评估我们的业务和前景。我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。自开始运营以来，我们一直将所有资源集中于开展研发活动，包括药物发现、临床前研究和候选产品的临床试验，包括正在进行的美博塔单抗韦多丁和奥祖里他单抗韦多丁的第二阶段临床试验，建立和维护我们的知识产权组合，通过第三方制造临床和研究材料，招聘人员，与第三方建立产品开发和商业化合作，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。我们还没有证明我们有能力成功地获得市场批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难评估我们未来的生存能力。

到目前为止，我们已经蒙受了重大损失。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们当前和未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为9540万美元、3590万美元和2980万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.863亿美元。这些亏损主要是由于与研究和开发活动相关的成本以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。我们预计在可预见的未来不会从产品销售中获得可观的收入，而且我们预计在可预见的未来，由于研发成本，包括确定和设计候选产品以及进行临床前研究和临床试验，以及我们候选产品的监管批准程序，我们将继续产生巨额运营费用。我们预计，随着我们对主要候选产品进行临床试验，并寻求扩大我们的渠道，我们的费用和潜在的损失将大幅增加。

然而，我们未来的费用和潜在损失的金额是不确定的。我们实现盈利的能力(如果有的话)将取决于我们能否成功开发候选产品、获得将候选产品推向市场和商业化的监管批准、以商业合理的条款生产任何批准的产品，以及可能建立销售和营销组织或合适的第三方替代方案来将任何批准的产品商业化。如果我们或我们现有的或未来的合作伙伴无法开发和商业化我们的一个或多个候选产品，或者如果任何获得批准的候选产品的销售收入不足，我们将无法实现盈利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

生物制药产品的开发，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们对mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin和BA3071进行临床试验并寻求上市批准的情况下，以及推进我们的其他计划。即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理地估计成功完成开发和试验所需的实际资源和资金数额。

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我们开发的任何候选产品的商业化。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的行动。

截至2021年12月31日，我们拥有约2.45亿美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们目前的现金和现金等价物预计将足以为我们持续运营到2024年上半年提供资金。我们预计现有现金和现金等价物将持续多久，能够继续为我们的运营提供资金，这是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们计划使用我们现有的现金和现金等价物，为我们的候选产品和开发计划的研发提供资金，并为营运资金和其他一般公司用途提供资金。

推进我们候选产品的开发将需要大量资金。我们现有的现金和现金等价物可能不足以通过监管机构的批准为我们的任何候选产品提供资金。由于与任何单个候选产品的成功研究和开发相关的时间和活动的长度是高度不确定的，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发、营销批准和商业化活动。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎：

如果我们不能及时获得资金，包括在我们目前或未来的合作下，或在可接受的条款下，我们可能不得不推迟、减少或终止我们的研发计划和临床前研究或临床试验，限制战略机会或进行裁员或其他公司重组活动。我们可能寻求通过公共或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销和分销安排的组合来筹集任何必要的额外资本。我们不能向您保证，如果我们接受的话，我们将以可接受的条件提供这种融资。如果不能从运营中产生足够的现金流，筹集额外资本，并在没有额外资本可用时减少可自由支配的支出，可能会对我们实现预期业务目标的能力产生重大不利影响。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不将宝贵的权利让给我们的候选产品。我们还可能不得不在开发的早期阶段放弃未来研究项目的收入来源，或者放弃比我们选择或必须以可能对我们不利的条款授予许可更优惠的条款。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。如果我们确实通过公开或私人股本或可转换债券发行筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本, 我们可能会受到契约的限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出、收购其他业务、产品或技术或宣布股息。如果我们无法从这些或其他来源获得额外资金，可能有必要通过裁员和推迟、缩减或停止某些研发计划来大幅降低我们的支出速度。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们目前的候选产品正处于不同的开发阶段。我们的候选产品可能会在开发中失败或遭遇延迟，从而对其商业生存能力产生不利影响。如果我们或我们现有的或未来的合作伙伴无法完成我们候选产品的开发、获得监管部门的批准或将其商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。

我们没有市场上的产品，我们的候选产品正处于不同的开发阶段。我们目前正在进行Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin的第二阶段临床试验，我们预计BA3071第一名患者将在2022年上半年进行第一阶段试验，以及开发早期阶段的各种其他候选产品。我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管部门的批准，如果获得批准，我们的候选产品无论是单独还是与第三方合作，都能成功商业化。在此之前

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为了获得监管部门对我们候选产品的商业分销的批准，我们或现有或未来的合作伙伴必须进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们候选产品的安全性、有效性、纯度和效力。此外，FDA可能不会同意我们的临床试验计划。例如，我们已经启动了用于治疗难治性肉瘤患者和PD-1难治性非小细胞肺癌患者的Mecbotamab vedotin可能启用注册的第二阶段试验。FDA已经审查了试验设计，但尚未就第二阶段临床试验是否真的足以支持监管批准发表意见。然而，我们打算要求FDA在计划的一个或多个临时数据审查点进一步考虑这一点。我们不能向您保证FDA会同意这些数据足以支持批准。任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出乎意料地失败，并且候选产品的历史失败率很高。候选产品的临床前试验的结果可能无法预测该候选产品的后续临床试验中将获得的结果。我们或我们现有的或未来的合作伙伴可能会遇到延迟或阻碍候选产品的临床测试和监管批准或我们将其商业化的问题，包括：

由于出租车代表着新一代抗体，任何候选出租车产品的开发延迟或失败都可能对我们的专利技术平台和我们的公司造成重大挫折。

我们在很大程度上依赖于我们专利CAB技术平台的成功，我们未来的成功在很大程度上取决于该平台的成功开发。

我们使用我们的CAB技术平台来开发癌症治疗的候选产品。涉及我们的CAB技术平台的任何故障或挫折，包括不良事件，都可能对我们所有的候选产品和我们的研究渠道产生不利影响。例如，我们可能发现与CAB或其他问题相关的以前未知的风险，这些问题可能比我们目前认为的更有问题，这可能会延长获得批准所需的观察期，需要进行额外的临床测试，或者导致无法获得监管部门的批准。如果我们的CAB技术在某些候选产品中不安全，我们将被要求放弃或重新设计我们当前的所有候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能不会成功地使用和扩大我们的专利CAB技术平台，以继续建立候选产品管道并开发适销对路的产品。

我们正在使用我们的专利技术平台与我们的主要候选产品Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin一起开发肿瘤学适应症的CAB，并继续建立我们的候选产品流水线。我们的业务不仅取决于我们成功开发、获得监管部门批准并将我们目前拥有的临床和临床前候选产品商业化的能力

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开发，但继续通过我们的平台产生新的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线并进一步推进我们当前候选产品的临床开发，任何其他候选产品可能不适合临床开发，包括由于有害副作用、制造问题、疗效有限或其他表明它们不太可能在临床开发中成功、获得市场批准或获得市场认可的产品的特性。如果我们不能通过成功地将CAB候选产品商业化来验证我们的技术平台，我们可能无法在未来获得产品、许可或协作收入，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们可能会将资源花在追求特定的候选产品上，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须就追求哪些目标和候选产品做出战略决定，并可能放弃或推迟追求其他目标或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。未能正确评估潜在的候选产品可能会导致我们将重点放在市场潜力较低的候选产品上，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们在当前和未来的研发计划以及特定目标或适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。我们对发现和开发新的CAB候选产品的生物靶标的理解和评估可能无法确定在随后的临床前和临床开发中遇到的挑战。如果我们没有准确评估特定候选产品临床试验成功的可能性、商业潜力或目标市场，我们可能会在保留独家开发权和商业化权利更有利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排，放弃对该候选产品有价值的权利。

如果我们开发的任何产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们专注于治疗性CAB抗体的候选产品开发，用于治疗各种肿瘤学适应症，如软组织和骨肉瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌和头颈癌等。我们对可能从我们的候选产品治疗中受益的潜在患者群体的预测是基于我们的估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、医生访谈、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。此外，我们候选产品的潜在可寻址患者群体最终可能无法接受我们的候选产品的治疗。此外，可能对我们的候选产品有反应的患者子集，如我们的定量生物标记物分析/靶膜百分比分数(TMPS)所确定的，可能与市场数据显示的不符，甚至可能少于市场数据显示的水平。我们的市场机会也可能受到未来进入市场的竞争对手治疗的限制。如果我们的任何估计被证明是不准确的，我们或我们的战略合作伙伴开发的任何候选产品的市场机会可能会显著减少，并对我们的业务产生不利的实质性影响。

市场可能不会接受我们的候选产品，因为它们基于我们的新型治疗方式，而且我们可能不会从候选产品的销售或许可中产生任何未来的收入。

我们正在开发的候选产品主要基于我们的专利CAB技术平台，该平台使用新技术来创建我们的新治疗方法。对新疗法的接受有重大影响的市场参与者，如医生和第三方付款人，可能不会采用基于我们专利技术平台的产品或治疗方法，我们可能无法说服患者、医学界和第三方付款人接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何候选产品，或为其提供优惠的报销。市场对我们的候选产品的接受程度将取决于其他因素：

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如果我们商业化的任何候选产品未能获得市场接受，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

早期临床试验的结果可能无法预测后期或其他临床试验的结果，我们的临床试验结果可能不符合FDA、EMA或其他类似外国监管机构的要求。

临床前研究和早期临床试验的阳性和有希望的结果可能不能预测晚期临床试验或用于治疗其他适应症的相同候选产品的临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。晚期临床试验可能在重大方面与早期临床试验不同，包括纳入和排除标准、疗效终点、给药方案和统计设计的变化。此外，在特定适应症的临床试验中的成功并不保证候选产品将成功地用于其他适应症的治疗。生物制药行业的许多公司在早期开发取得令人鼓舞或积极的结果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折。我们不能向您保证，我们在正在进行或计划中的临床试验中不会遇到类似的挫折，包括在我们用于治疗软组织和骨肉瘤以及治疗PD-1难治性非小细胞肺癌的美博塔单抗维多丁的第二阶段临床试验中，在我们用于治疗PD-1难治性黑色素瘤和非小细胞肺癌的OzurifTamab维多丁的第二阶段临床试验中，以及在任何后续的或上市后的确认性临床试验中。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准。我们不能保证FDA会同意我们的临床试验计划。例如，我们已经启动了BA3011在治疗难治性肉瘤患者和PD-1难治性非小细胞肺癌患者中的潜在注册启用第二阶段试验。FDA已经审查了试验设计，但尚未就第二阶段临床试验是否真的足以支持监管批准发表意见。然而，我们打算要求FDA在计划的一个或多个临时数据审查点进一步考虑这一点。我们不能向您保证FDA会同意这些数据足以支持批准。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，此类批准的条款可能会限制我们候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。此外，FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准，这可能会导致FDA、EMA或类似的外国监管机构推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品。

此外，虽然由多中心研究人员发起的针对铂类耐药卵巢癌患者的美博塔单抗和奥祖里夫单抗维多丁的临床试验预计将于2022年上半年在加拿大招募患者，但我们不控制这些或任何其他可能进行的研究人员发起的试验的设计或管理，也不控制进行任何此类试验所需的任何IND或外国同等药物的提交或批准。根据这些第三方的行动，任何由研究人员发起的试验都可能危及所产生的临床数据的有效性，找出与我们的候选产品有关的可能影响我们的发现或临床试验的重大问题，并对我们从FDA或其他适用的监管机构获得上市批准的能力产生不利影响。如果这项或其他研究人员发起的试验结果与我们正在进行或计划中的公司赞助试验的结果不一致或不同，或引起对我们的候选产品的担忧，FDA或外国监管机构可能会质疑公司赞助试验的结果，或对此类结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或此类外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市审批。此外，虽然研究人员发起的试验可能有助于为我们自己的临床开发工作提供信息，但不能保证我们将能够使用这些试验的数据来形成我们候选产品的监管批准的基础。

我们不时宣布或公布的临床试验的初步、预先计划的中期和背线数据可能会随着更多患者数据的获得和/或受到审计和验证程序的影响而发生变化，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公开披露我们临床试验的初步、预先计划的中期或背线数据。这些数据和相关调查结果和结论可能只反映某些端点，而不是所有端点，可能会发生变化。例如，我们可能会报告某些患者的肿瘤反应，这些反应在当时未经证实，并且在后续评估后最终没有导致确认的治疗反应。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能会报告我们可能完成的临床试验的预先计划的中期分析，这些分析可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定的材料或其他适当的内容

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我们披露的信息，以及我们决定不披露的任何信息，最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的初步、预先计划的中期或背线数据与后期、最终或实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

临床试验的开始和完成延迟可能会增加成本，并延迟或阻止我们的候选产品获得监管部门的批准和商业化。

我们不能保证我们的候选产品的临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。一个或多个临床试验的失败可能发生在临床试验过程的任何阶段，而其他事件可能会导致我们暂时或永久停止临床试验。可能妨碍临床开发成功或及时开始和完成的事件包括：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或DSMB暂停或终止，或者由FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

此外，从试验和研究中获得的数据容易受到不同解读的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解读，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们的临床试验结果可能不会成功，或者即使成功，也可能不会获得监管部门的批准。

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在临床试验中登记和保留患者是一个昂贵和耗时的过程，可能会因为我们无法控制的多种因素而变得更加困难或变得不可能。

我们在招募足够数量的患者以在我们当前的时间表上完成我们的任何临床试验时可能会遇到延迟或困难，或者根本无法招募，即使一旦招募，我们也可能无法留住足够数量的患者来完成我们的任何试验。我们临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，导致我们的开发时间表推迟。例如，在我们的临床试验中，由于符合所需Ax1或ROR2肿瘤膜表达水平的合适患者数量有限，我们可能难以及时招募足够数量的患者进行甲博他单抗和奥祖里他单抗维多丁治疗。

临床试验中患者的招募和保留取决于许多因素，包括患者群体的规模和性质、试验方案的性质、我们招募具有适当能力和经验的临床试验调查员的能力、因旅行或检疫政策而导致的登记延迟，或与新冠肺炎大流行或其他流行病或流行病有关的其他因素、研究药物现有的安全性和有效性数据、同一适应症的竞争疗法和正在进行的临床试验的数量和性质、患者与临床站点的距离、试验的资格标准以及筛选出的符合这些标准的患者的比例。包括与生物标记物相关的标准，我们获得和维护患者同意的能力，包括青少年患者入选所需的任何额外同意，以及我们在纳入某些患者群体之前成功完成先决条件研究的能力。此外，我们可能在候选产品的临床试验中报告的任何负面结果或新的安全信号可能会使我们在正在进行的其他临床试验中招募和留住患者变得困难或不可能。同样，我们的竞争对手报告的关于他们候选药物的负面结果可能会对我们临床试验中的患者招募产生负面影响。此外，同一类药物的竞争对手的营销授权可能会削弱我们招募患者参加临床试验的能力，推迟或可能阻止我们完成一项或多项试验的招募。

计划中的患者登记或保留的延迟或失败可能会导致成本增加、计划延迟或两者兼而有之，这可能会对我们开发候选产品的能力产生有害影响，或者可能使进一步开发变得不可能。此外，我们依赖临床试验站点来确保我们的临床试验及时进行，虽然我们已经签订了管理他们服务的协议，但我们迫使他们实际表现的能力是有限的。

我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，或具有其他影响安全性的特性，可能会阻止其临床开发、推迟或阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致重大负面后果。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构推迟或拒绝监管批准，以及潜在的产品责任索赔。这种副作用也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。生物制药行业开发的许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来被发现会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

在我们的临床试验中，我们观察到了诸如可逆性骨髓抑制、一过性肝酶升高、发热或发热、代谢障碍和周围神经病变等不良事件。

对于我们目前和未来的临床试验，我们已经并预计将继续与在临床试验期间产生的毒性评估和管理方面经验丰富的CRO签订合同。尽管如此，他们可能难以观察患者和治疗毒性，这可能由于人员变动、班次变动、内部工作人员覆盖或相关问题而更具挑战性。这可能会导致更严重或更长时间的毒性甚至患者死亡，这可能会导致我们或FDA推迟、暂停或终止我们的一项或多项临床试验，并可能危及监管部门的批准。

此外，根据其性质进行的临床试验仅在潜在患者群体的样本中测试候选产品。由于此类试验的患者数量有限，暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能要等到更多的患者接触到候选产品后才能被发现。例如，虽然我们认为到目前为止，美博塔单抗和奥祖里夫单抗维多丁表现出了可控的耐受性，但我们不能向您保证，这些和我们的其他候选产品不会在更大比例的患者中造成更严重的副作用。

此外，正在研究与其他疗法联合使用的甲博他单抗维多丁和奥祖里夫单抗维多丁，这可能会加剧与治疗相关的不良事件。使用mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin或我们的其他候选产品治疗的患者也可能正在接受手术、放射或化疗，这可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。

将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些患者可能正在使用其他治疗方法或药物，或者由于这些患者的病情严重。例如，参加我们的mecbotamab vedotin和ozurifTamab vedotin临床试验的一些晚期患者可能会在我们的临床试验过程中或在参与此类试验后死亡或经历重大临床事件，这主要是由于他们的疾病的严重性，这在过去已经发生过。

如果我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，而我们或其他人后来发现该产品造成了不良和不可预见的副作用，则可能会发生以下任何负面后果：

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度，如果获得批准，将导致我们损失大量收入，这将对我们的运营和业务业绩产生重大不利影响。此外，如果我们的一个或多个候选产品被证明是不安全的，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。

我们正在与其他疗法联合开发我们的某些候选产品，这些其他疗法的监管批准、安全或供应问题可能会推迟或阻止我们候选产品的开发和批准。

目前，我们正在评估Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin分别与抗PD-1抑制剂联合使用的情况，并计划评估BA3071与抗PD-1抑制剂联合使用的情况。在未来，我们可能会探索这些或我们的其他候选产品与其他疗法的结合使用。如果我们选择开发与批准的疗法联合使用的候选产品，我们可能会面临FDA、EMA或其他司法管辖区的类似外国监管机构可能会撤销对与我们的候选产品联合使用的疗法的批准，或者可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。如果我们与候选产品结合使用的疗法被取代为护理标准，FDA、EMA或其他司法管辖区的类似外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们的候选产品，如果获得批准，将被从市场上撤出或在商业上不太成功。

如果我们开发的候选产品与尚未获得FDA、EMA或其他司法管辖区类似外国监管机构批准的疗法联合使用，我们将无法销售我们的候选产品与此类未经批准的疗法结合使用，除非且直到未经批准的疗法获得监管部门的批准。预计BA3071也将在实体肿瘤患者的晚期开发中与抗PD-1抗体一起进行评估。此外，其他公司也可能开发他们的产品或候选产品，与我们正在开发的候选产品组合使用的未经批准的疗法相结合。这些公司临床试验中的任何挫折，包括出现严重的不良反应，都可能推迟或阻止我们候选产品的开发和批准。
 

如果FDA、EMA或其他司法管辖区的类似外国监管机构不批准或撤销其批准，或者如果我们选择与我们的任何候选产品组合进行评估的疗法出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得监管机构对与这些疗法组合的候选产品的批准或将其商业化。
 

如果我们的任何候选产品的安全和有效使用，如mecbotamab vedotin和ozurifTamab vedotin，依赖于配套诊断测试，那么FDA通常将要求在FDA批准我们的候选产品的同时，批准或批准该配套诊断。如果我们无法成功地为我们的候选产品开发配套诊断测试，在开发此类配套诊断测试时遇到重大延误，或者在获得FDA对配套诊断测试的批准方面没有获得或面临延误，我们候选产品的全部商业潜力和我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们正在探索预测性生物标记物，以确定我们临床试验的患者选择。具体地说，为了帮助了解哪些患者可能最适合使用美博塔单抗和奥祖里夫单抗维多丁治疗，我们开发了一种已根据CLIA要求进行验证的定量生物标记物分析TMPS，它测量肿瘤膜和细胞质上Ax1和ROR2的表达水平。在我们正在进行的临床试验中，我们同时使用了AXL和ROR2 TMPS评分，它们可能在将来用于患者选择

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临床试验。如果AXL和ROR2 TMPS评分被证明是一种有用的患者选择方法，我们将把特定的诊断测试纳入我们的注册研究中，并与适当的诊断提供商合作开发配套诊断。

如果配套诊断测试的使用对于我们的任何候选产品的安全和有效使用是必不可少的，如美卓单抗和奥祖里他单抗韦多丁，那么FDA通常将要求在FDA批准我们的候选产品的同时，批准或批准该配套诊断测试。FDA通常要求进行体外伴随诊断，目的是选择对癌症治疗有反应的患者，在批准治疗的同时获得PMA进行诊断。获得或创建这种诊断和获得PMA批准的过程既耗时又昂贵，诊断批准的延迟可能会推迟药物批准。根据FDA的指导，如果FDA确定伴随诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果伴随诊断没有也被批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。如果商业上没有令人满意的配套诊断程序，我们可能需要创建或获得受监管部门批准要求的诊断程序。2020年4月13日，FDA发布了关于为特定一组肿瘤治疗产品开发和标签伴随诊断的新指南，包括支持更广泛的标签声明而不是个别治疗产品的建议。我们将继续评估该指南对我们的配套诊断开发和战略的影响。该指导以及FDA和其他监管机构未来的政策可能会影响我们为我们的候选产品开发配套诊断程序，并导致监管审批的延迟。我们可能需要进行额外的研究，以支持更广泛的说法。还有, 如果其他批准的诊断药物能够扩大其标签声明，将我们的批准药物产品包括在内，我们可能会被迫放弃我们的配套诊断开发计划，或者我们可能在获得批准后无法有效竞争，这可能会对我们从销售我们批准的产品中获得收入的能力以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们希望依赖第三方为我们需要此类测试的候选产品设计、开发和制造配套诊断测试。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构要求批准我们的任何候选产品的配套诊断，无论是在获得上市批准之前还是之后，我们和/或未来的合作伙伴在开发和获得该候选产品的批准时可能会遇到困难。如果我们或我们的第三方合作伙伴在开发或获得监管机构对配套诊断的批准方面遇到任何延误，我们可能无法为我们当前和计划的临床试验招募足够的患者，我们候选产品的开发可能会受到不利影响，或者我们可能无法获得营销批准，我们可能没有意识到我们候选产品的全部商业潜力，包括mecbotamab vedotin和ozurifTamab vedotin。

我们面临着来自已经开发或可能开发癌症候选产品的实体的竞争，包括开发新疗法和技术平台的公司。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发和成功商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。

药物和治疗性生物制剂的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国生物制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发并将开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们正在开发的候选产品。我们相信，尽管我们的专利CAB技术平台、相关的知识产权和我们的科学技术诀窍使我们在这一领域拥有竞争优势，但来自许多来源的竞争仍然存在。我们的成功将在一定程度上取决于我们开发和保护比竞争产品更安全、更有效的疗法的能力。如果竞争对手的产品比我们开发的疗法更安全、更有效或更便宜，我们的商业机会和成功将减少或消失。

尽管我们不相信竞争对手拥有选择性CAB技术，但在基于免疫的肿瘤细胞疗法的多个领域有广泛的活动，包括CAR-T和T细胞受体疗法。某些公司还在免疫肿瘤学、ADC和各种前药生物产品中寻求抗体疗法，这些产品旨在优先在肿瘤部位激活。有几个FDA批准的ADC产品和几家公司处于临床开发的不同阶段，主要针对肿瘤适应症，这是我们的候选产品Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin的一个关键特征。还有一些公司正在开发技术，旨在提供具有某些靶向能力的生物制剂和化疗药物。此外，如果我们的任何候选产品在肿瘤学适应症中获得批准，它们可能会与现有的生物制剂和小分子疗法竞争，或者可能与现有的疗法结合使用。还有许多其他疗法正在开发中，旨在治疗我们正在或可能通过我们的CAB平台瞄准的同一种癌症，包括通过可能被证明更有效、副作用更少、制造成本更低、更方便管理或与我们的技术产生的任何产品相比具有其他优势的方法。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，都比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准并获得广泛的市场接受，从而使我们的治疗过时或没有竞争力。生物技术和生物制药行业加速的并购活动可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。仿制药竞争的程度以及政府和其他第三方付款人提供的补偿也将显著影响我们产品的定价和竞争力。此外，我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

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还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA监管产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更有效、更安全、毒性更低或更方便的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立起强大的市场地位。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

我们打算寻求批准的生物产品候选产品可能会通过一条简短的途径面临竞争。

ACA包括一个名为BPCIA的副标题，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用这些旨在实施BPCIA的流程，但任何此类流程都可能对我们候选产品的未来商业前景产生不利影响。

我们可能开发的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都有可能没有资格获得12年的排他性期限，或者由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会考虑我们可能开发的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。

我们的业务存在重大的产品责任风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种故障可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

如果我们的候选产品和产品获得批准，我们预计将面临在开发、测试和制造过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们开发计划的完成。如果我们在营销产品上取得成功，此类索赔可能导致FDA对我们的产品、我们的第三方制造商的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动，包括对我们的产品候选产品可能用于的批准适应症进行限制，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受到损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们的股票价格下跌。我们目前有产品责任保险，我们认为该保险适合我们的开发阶段，在营销我们的任何候选产品之前，可能需要获得更高的水平。我们拥有或可能获得的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，我们可能会因现有或未来的合作者在使用我们的CAB技术开发产品时的行为而承担责任。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本维持足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

我们可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此无法将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品在研发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和药品和治疗性生物制剂的审批后报告等方面受到广泛的政府法规的约束。在新药或治疗性生物制剂上市之前，需要在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前测试和临床试验，以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵的、漫长的、耗时的、不确定的，并可能出现意想不到的延误。我们之前没有向FDA提交过任何候选产品的BLA，也没有向可比的外国监管机构提交过类似的药品批准文件，我们可能开发的任何候选产品都不会获得我们或我们现有或未来的合作伙伴开始销售所需的监管批准。

我们还没有完成任何大规模或关键的临床试验，也没有管理FDA或任何其他监管机构的监管批准过程。获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性，以及许多其他因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。FDA及其外国同行，包括EMA，在监管我们和我们现有或未来的合作者时使用的标准需要判断，并且可能会改变，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。我们对临床前和临床活动数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们还可能遇到由于新的政府法规导致的意外延误或成本增加，例如，未来的立法或行政行动，或产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。

此外，我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，其中包括：

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选产品创造收入的能力产生重大和不利的影响。此外，任何上市药物的监管批准都可能受到我们可能销售该药物的批准用途或适应症的重大限制，或标签或其他限制。此外，FDA有权要求REMS作为批准BLA的一部分，或在批准后要求REMS，这可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。这些要求或限制可能包括将处方限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，以及要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会极大地限制药物的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家/地区而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。

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我们打算通过使用加速审批途径寻求FDA或类似的外国监管机构的批准，如果可行的话。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

我们打算寻求加速批准mecbotamab vedotin和ozurifTamab vedotin，我们可能会寻求加速批准我们的一个或多个其他候选产品。根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。我们打算根据客观响应率寻求加速批准我们的一些候选产品，客观响应率是我们认为合理地可能预测临床益处的替代终点。对于获得加速审批的产品, 需要上市后的验证性试验来验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，FDA可能要求在批准之前设计、启动和/或完全纳入试验。如果我们要加速批准一种疾病或疾病的候选产品，我们会在这种疾病或疾病没有可用的治疗方法的基础上这样做。如果我们的任何竞争对手在获得加速批准之前，在针对我们正在寻求加速批准的疾病或疾病的药物的确认性试验的基础上获得完全批准，该疾病或情况将不再符合没有可用的治疗方法的资格，我们的候选产品也不会获得加速批准。许多癌症疗法依赖于加速批准，随着FDA在成功的确认性试验的基础上将加速批准转换为完全批准，治疗格局可能会迅速改变。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该产品从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

在为我们的任何候选产品寻求加速批准之前，我们打算征求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得加速批准的能力。我们不能向您保证，在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交BLA以加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，我们不能向您保证，在FDA随后的反馈之后，我们将继续寻求加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定为我们的候选产品提交加速审批申请或获得快速监管指定(例如突破性治疗指定)，我们不能向您保证此类申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。

即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们或我们现有或未来的合作伙伴为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到对产品上市所批准的指示用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对可能代价高昂的上市后测试的要求，包括“第四阶段”临床试验，以及监测候选产品的安全性和有效性的监测。此外，任何销售产品的监管批准都可能受到产品标签的限制，或者可能需要安全警告或其他限制。此外，FDA有权要求REMS计划作为BLA的一部分或在获得批准后，可能会对批准的生物制剂的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或接受过专门培训的医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者进行治疗，以及要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会限制产品的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、进口、出口、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP。我们用来制造未来产品的制造商和制造设施，如果有的话，也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，包括是否继续符合cGMP要求。任何产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

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FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果这些规定对FDA在正常过程中从事监督和执行活动的能力施加限制，我们的业务可能会受到负面影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些候选产品也可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

管理新药和治疗性生物制剂的监管审批、定价和报销的法规因国家而异。一些国家要求药物或治疗性生物制剂的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药生物药品的定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们能够从该产品在该国家/地区销售中产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了监管部门的批准。

我们成功地将任何产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的补偿程度。即使我们成功地将一种或多种产品推向市场，这些产品也可能不被认为具有成本效益，任何产品的报销金额可能不足以让我们在竞争的基础上销售我们的产品。由于我们的计划处于开发的早期阶段，我们目前无法确定其成本效益或可能的报销水平或方法。越来越多地，向患者或医疗保健提供者(如政府和私人保险计划)报销的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预先确定的折扣，并寻求降低生物制药产品的收费或报销金额。如果根据我们的开发和其他成本，我们能够为我们开发的任何产品收取的价格或为这些产品提供的报销不够充分，我们的投资回报可能会受到不利影响。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，这是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，一个第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个第三方付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。

此外，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。这一最终规则编纂了CMS于2019年1月1日生效的政策变化。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、限制

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某些产品准入和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可能会进一步降低价格。在一些国家，我们或我们现有或未来的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。

在获得新批准的药物或治疗性生物制品的报销方面可能会有重大延误，而且覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准药物或治疗性生物制品的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物或治疗性生物制剂将在所有情况下获得报销，或者报销的费率足以弥补我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药或治疗性生物制品的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能基于已经报销的低成本药物或治疗性生物制品的允许付款，可能被合并到其他服务的现有付款中，并可能反映预算限制或联邦医疗保险数据中的缺陷。药品或治疗性生物制品的净价格可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品或治疗性生物制品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。如果无法获得或在范围或金额上受到限制，或者定价设置在不令人满意的水平，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到实质性的不利影响，并且一旦获得批准，我们将此类产品商业化的能力可能会受到实质性的损害。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准的话。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。例如，如果我们获得了用于治疗软组织和骨肉瘤的mecbotamab vedotin的市场批准，医生仍可能以与批准的标签不一致的方式为他们的患者使用我们的产品。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。此外，尽管我们认为我们的候选产品可能比其他疗法更安全或更有效，但除非我们进行面对面的比较研究，否则我们将无法宣称任何优势。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

由于资金短缺或全球健康担忧等因素导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的产品被及时或完全商业化开发、批准或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们的业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力、法律、法规和政策变化以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。此外，政府为美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)以及我们的业务可能依赖的其他政府机构提供资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都会受到政治过程的影响，而政治过程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布，打算将对外国制造设施和产品的大部分检查推迟到2020年4月，随后，美国食品和药物管理局于2020年3月18日宣布打算暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，2020年7月20日，FDA宣布打算恢复某些国内现场检查，但须遵循基于风险的优先制度。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中概述了对某些药物制造设施和临床研究场所进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被认为是关键任务或受到旅行限制的情况下，要求进行这种远程互动评估，但FDA确定远程评估将

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仍然是合适的。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。

此外，截至2020年6月23日，美国食品和药物管理局指出，它将继续确保在新冠肺炎大流行期间，根据其用户收费绩效目标，及时审查医疗产品申请。2020年7月16日，FDA指出，它正在继续加快肿瘤学产品的开发，其工作人员全职远程工作。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府停摆或拖延可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地利用资本并继续我们的业务。

FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围外进行的试验数据。

我们未来可能会选择进行国际临床试验。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合当前的GCP要求；以及(Iii)FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括研究的患者群体的充分性和统计能力。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。我们不能向您保证FDA、EMA或任何适用的外国监管机构将接受在其适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的候选产品在适用司法管辖区无法获得商业化批准。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问、供应商和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，违反：(I)FDA法律和法规，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准；(Iii)联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规；或(Iv)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况产生实质性的不利影响。, 经营结果和前景，包括施加巨额罚款或其他制裁，包括被排除在政府医疗保健计划之外，以及对我们声誉的严重损害。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

现有的监管政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

例如，2010年3月，ACA颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他外，ACA打算扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。举例来说，ACA增加了制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣责任，向制造或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费，并要求制造商在联邦医疗保险D部分保险缺口中由受益人填写的处方的谈判价格基础上提供折扣，称为“甜甜圈洞”，现在是谈判价格的70%。已经进行了行政、立法和司法努力，以修改、废除或以其他方式使《ACA》的全部或某些条款无效。例如，减税和就业法案等包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对程序性

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他们认为ACA整体违宪，因为“个人授权”已被国会废除。因此，ACA将以目前的形式继续有效。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚ACA未来面临的任何挑战以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。我们正在继续关注ACA的任何变化，这些变化反过来可能会影响我们未来的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修订，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2030年，但由于新冠肺炎疫情，在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂时暂停，以及在2022年4月1日至2022年6月30日期间将自动减支削减至1%除外。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。此外，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。

此外，2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策提案清单，其中大部分需要由国会执行，以降低药品价格和药品支付。在其他改革措施中，HHS计划包括降低处方药价格的建议，包括允许联邦医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。许多类似的提案，包括赋予联邦医疗保险D部分谈判药品价格的权力，要求药品制造商对价格涨幅超过通货膨胀率的药品支付回扣，以及限制自掏腰包成本的计划，已经包括在国会目前正在审议的政策声明和立法中。目前尚不清楚这些和其他法定、监管和行政举措将在多大程度上得到颁布和实施，以及这些或拜登政府未来的任何立法或法规将在多大程度上影响我们的业务，包括我们产品和候选产品的市场接受度和销售。

此外，2018年5月30日，2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Beilina Right to Trial Act，或称Right to Trial Act，签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们访问某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其产品提供给符合条件的患者。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格构成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们当前候选产品和任何未来候选产品的需求减少或额外的定价压力。政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。例如，2020年4月18日，CMS宣布，鉴于医疗保健提供商在应对新冠肺炎病毒方面面临的挑战，ACA下的QHP发行人可能会暂停与收集和报告质量数据相关的活动，否则这些活动本应在2020年5月至6月期间报告。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制生物技术产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

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我们与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO和第三方付款人之间的关系，与我们当前和未来的业务活动相关，可能会受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、政府价格报告以及医疗信息隐私和安全法律的约束，这可能会使我们面临重大损失，其中包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、被排除在政府医疗保健计划之外、声誉损害、行政负担以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的候选产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。例如，欧盟卫生数据的收集和使用受《一般数据保护条例》(GDPR)的管辖，该条例在某些条件下将欧盟数据保护法的地理范围扩大到非欧盟实体，收紧了现有的欧盟数据保护原则，并为公司创造了新的义务，为个人创造了新的权利。不遵守GDPR可能会导致巨额罚款和其他行政处罚。GDPR可能会增加我们在拥有的个人数据方面的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守GDPR。我们遵守GDPR和英国GDPR，它们与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR，后者有权分别对违规行为进行罚款和处罚。联合王国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，也不清楚联合王国的数据保护法律和法规在中长期将如何发展，以及进出联合王国的数据传输将如何长期受到监管。在欧盟和联合王国贸易与合作协议规定的个人数据转移宽限期终止后，联合王国正在发生的事态发展给从欧洲经济区(EEA)向联合王国转移个人数据带来了额外的不确定性。

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2021年6月30日。目前尚不清楚欧盟委员会是否(以及何时)可能批准一项充分性决定，允许在不采取额外措施的情况下将数据从欧盟成员国长期转移到联合王国。此外，2020年7月，欧洲联盟法院宣布欧盟-美国隐私盾牌框架(Privacy Shield)无效，根据该框架，个人数据可从欧洲经济区和联合王国转移到根据隐私盾牌计划获得自我认证的美国实体。这导致不确定其他个人数据从欧洲经济区和联合王国转移到美国的适当转移机制或这类转移的中断。如果任何法院下令暂停向或从特定司法管辖区传输个人数据，这可能会导致为客户提供服务的运营中断、实施仍被允许的替代数据传输机制的更大成本、监管责任或声誉损害。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。某些州的法律可能在个人信息方面更严格或更广泛，或提供更大的个人权利，这些法律可能彼此不同，所有这些都可能使合规工作复杂化。例如，2018年6月28日，加利福尼亚州颁布了加州消费者隐私法，简称CCPA，并于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚, 以及针对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，尽管CPRA直到2023年1月1日才生效，但在CCPA的基础上扩展的CPRA在2020年11月的选举中获得通过。CCPA创造了新的个人隐私权，并对处理个人信息的实体规定了更多的隐私和安全义务。CPRA对CCPA进行了重大修改，包括扩大消费者在某些个人信息方面的权利，并创建一个新的国家机构来监督实施和执法工作。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任，联邦一级和其他州也提出了类似的法律。

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在其他国家或司法管辖区参与政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid或类似计划)、交还、监禁、声誉损害和利润减少。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

如果我们不遵守美国和外国的监管要求，监管机构可能会限制或撤回我们可能获得的任何营销或商业化批准，并使我们受到其他可能对我们的业务造成实质性损害的处罚。

即使我们获得了候选产品的营销和商业化批准，我们也将受到持续的监管要求的约束，包括与产品上市后报告的患者不良体验和临床结果有关的要求，无论是在美国还是我们寻求监管批准的任何外国司法管辖区。FDA拥有重要的上市后权力，包括要求根据新的安全信息更改标签的权力，以及要求上市后研究或临床试验评估与产品使用相关的安全风险或要求从市场上召回该产品的权力。FDA还有权要求批准后的REMS计划，这可能会对批准的药物或治疗性生物制剂的分发或使用施加进一步的要求或限制。我们用来制造未来产品的制造商和制造设施，如果有的话，也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，包括是否继续符合cGMP要求。如果我们的第三方制造商、制造工艺或设施发现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对产品、制造商或设施的限制，包括将产品从市场上撤回。我们依赖，并预计我们将继续依赖第三方制造商，我们将无法控制此类制造商遵守适用的规章制度。任何产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。如果我们或我们现有或未来的合作者, 如果制造商或服务提供商未能遵守我们寻求销售我们产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会面临(但不限于)罚款、警告或无题信函、临床试验暂停、FDA推迟批准或拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、产品行政拘留、拒绝允许产品进出口、经营限制、禁令、民事处罚和刑事起诉。

由于动物试验可能受到限制，我们的研究和开发活动可能会受到影响或推迟。

某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，先在动物身上测试我们的候选产品。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些组织的活动取得成功，我们的研究和开发活动可能会中断、推迟或变得更加昂贵。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法，或FCPA、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们所在国家的其他州和国家反贿赂和反洗钱法律。

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开展活动。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者。我们可能会聘请第三方在美国以外的地方销售我们的产品、进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

我们和我们的第三方承包商必须遵守环境、健康和安全法律法规。如果不遵守这些法律和法规，我们可能会面临巨大的成本或责任。

我们和我们的第三方承包商受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的使用、产生、制造、分配、储存、搬运、处理、补救和处置的法律法规。危险化学品，包括易燃和生物材料，涉及我们业务的某些方面，我们无法消除因使用、产生、制造、分销、储存、搬运、处理或处置危险材料和废物而造成的伤害或污染风险。如果发生污染或伤害，或未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能被要求承担与此类责任相关的任何损害、罚款和罚款，这可能超出我们的资产和资源。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因雇员在受雇过程中因使用生物或危险材料或废物而受伤而可能招致的费用和开支，但这项保险可能不足以应付潜在的责任。我们不为我们因储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任投保。

环境、健康和安全法律法规日益严格。为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

如果我们不能吸引和留住合格的高级管理人员和关键科学人才，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理人员以及临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层成员，包括我们的董事长兼首席执行官Jay M.Short博士和我们的总裁Scott Smith，以及我们的资深科学家和高级管理团队的其他成员。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们产品线的成功开发，我们计划的临床试验的启动和完成，或者候选产品或任何未来候选产品的商业化。

制药、生物制药和生物技术领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。在我们扩大临床开发和启动商业活动时，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才，甚至根本无法吸引和留住人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索要，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。

我们目前没有销售组织。如果我们无法靠自己或通过第三方建立销售、营销和分销能力，我们可能无法在美国和外国司法管辖区有效地营销和销售我们的候选产品，也无法创造产品收入。

我们目前没有营销或销售组织。为了将我们的候选产品单独在美国和其他司法管辖区商业化，我们必须建立我们的营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们将需要发展内部销售、营销和分销能力，将此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与第三方安排执行这些服务。如果我们决定直接营销我们的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源来发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们依赖具有这种能力的第三方来营销我们的产品，或决定与现有或未来的合作伙伴共同推广产品，我们将需要与第三方建立和维护营销和分销安排，并且我们不能向您保证我们将能够以可接受的条款或根本不能达成此类安排。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，我们不能向您保证，这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或成功地获得市场对任何批准的产品的接受。如果我们不能成功地将未来批准的任何产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。

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为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2021年12月31日，我们有56名员工和18名专注的独立承包商，总部设在中国，并通过我们与临床前开发服务提供商BioDuro-Sundia的协议聘用他们。为了成功实施我们的开发和商业化计划和战略，并作为一家上市公司运营，我们预计需要更多的开发、管理、运营、财务、销售、营销和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们成功开发和商业化mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin和任何未来候选产品的能力将部分取决于我们有效管理未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间管理这些增长活动。

到目前为止，我们已经利用外部供应商的服务来增强我们在执行某些任务方面的能力，包括临床前和临床试验管理、制造、统计和分析以及研发功能。我们的增长战略还可能需要扩大我们的这类承包商或顾问团队，以协助执行这些任务。由于我们依赖众多顾问，我们将需要能够有效地管理这些顾问，以确保他们成功地履行合同义务，并在预期的最后期限内完成任务。然而，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin和任何未来候选产品的批准，或以其他方式促进我们的业务。我们可能无法以经济合理的条件管理现有的外部承包商或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本找不到。如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin和任何未来候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或行为违反了：(1)FDA的法律和法规以及其他类似的监管要求，包括那些要求向有关当局报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制造标准，包括cGMP要求；(3)美国和国外的联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(4)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务业绩产生重大影响, 包括但不限于施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商、顾问、现有或未来的合作伙伴的计算机系统，可能会出现故障或遭遇安全或数据隐私泄露，或对我们的专有和机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外的成本、重大责任、损害我们的声誉和我们的运营受到实质性干扰。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们目前和未来任何CRO、制造商、其他承包商、顾问、现有或未来的合作者和其他第三方服务提供商的计算机系统仍容易受到各种方法的破坏，包括网络安全攻击、违规、故意或意外的错误或错误或其他技术故障，其中可能包括计算机病毒、未经授权的访问尝试，包括第三方使用被盗或推断的凭据访问系统、拒绝服务攻击、网络钓鱼尝试、服务中断、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和

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电信和电气故障。随着网络威胁格局的演变，这些攻击的频率、复杂性和强度都在增长，而且越来越难以检测。如果发生此类事件并导致我们的运营中断或导致未经授权获取或访问个人身份信息或个人身份的健康信息(违反了某些隐私法，如HIPAA、HITECH、CCPA和GDPR)，可能会导致我们的候选产品开发计划和我们的业务运营受到实质性干扰，并可能产生重大责任。联邦、州和外国政府的一些要求包括，公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，并导致我们产生巨额成本，包括法律费用和补救费用。例如，涉及我们的候选产品的已完成、正在进行或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。此外，由于我们并行运行多个临床试验的方法，我们的计算机系统的任何违规都可能导致我们在不同开发阶段的许多程序中丢失数据或损害数据完整性。

我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能面临诉讼和政府调查，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因违反某些州、联邦或国际隐私和安全法律而受到巨额罚款或处罚。

我们的保险单可能不足以补偿我们因任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

我们的部分研发活动是在中国进行的。有关中国法律、规则和法规的解释和执行、贸易战、国际关系恶化或中国政治动荡的不确定性可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们通过美国拥有但受中国法律、法规和法规管辖的BioDuro-Sundia在中国开展临床前研究和开发活动。中国的法律制度是以成文法规为基础的民法制度。与普通法制度不同，以前的法院判决可供参考，但其先例价值有限。此外，中国的法律体系在一定程度上是以政府政策和内部规则为基础的，其中一些没有及时公布，或者根本没有公布，而且可能具有追溯力。因此，我们可能要等到违规行为发生后才会意识到我们违反了这些政策和规则。中国的任何行政诉讼和法院诉讼都可能旷日持久，造成巨额成本和资源分流和管理注意力的转移。由于中国行政和法院当局在解释和执行法定和合同条款方面拥有很大的自由裁量权，因此评估行政和法院诉讼的结果以及我们享有的法律保护水平可能比美国或欧盟法律体系更难。

此外，如果美国或中国政府的政策发生变化、中国的政治动荡或不稳定的经济状况，我们的研发活动可能会受到干扰。例如，贸易战可能导致中国制造的临床材料成本上升。这些中断或失败以及任何因美国-中国关系恶化而导致的限制性措施也可能导致阻碍我们候选产品的商业化，并损害我们的竞争地位。此外，在中国身上，我们可能会受到当地货币价值波动的影响。未来本币的升值可能会增加我们的成本。这些不确定性可能会阻碍我们执行我们已签订的合同的能力以及我们继续研发活动的能力，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们目前的业务集中在两个地点。我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、野火或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们目前的部分业务位于我们在加利福尼亚州圣地亚哥的设施中，我们通过与BioDuro-Sundia的安排在中国进行部分研发活动。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病或流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。地震、野火或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果自然灾害、停电或其他事件阻止我们使用全部或大部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分, 我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，在发生事故或事件时

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在这些设施中，我们不能向您保证保险金额足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，我们所有的治疗性抗体都是从存储在一个主细胞库中的细胞开始制造的，每个抗体都存储在多个位置。虽然我们相信，如果任何细胞库在灾难性事件中丢失，我们将有足够的备份，并且我们在运输细胞库时采取预防措施，但我们可能会失去多个细胞库，并因需要更换细胞库而使我们的制造受到严重影响。

我们的业务受到与开展国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们、我们的合作者或被许可方可能会寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，包括中国、欧盟、澳大利亚、新西兰和日本。我们在中国通过美国所有但受中国法律管辖的BioDuro-Sundia开展临床前研究和开发活动。因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国经营有关的额外风险，包括：

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

我们面临与健康流行病和疫情相关的风险，包括新冠肺炎大流行，这可能会严重扰乱我们的临床前研究，并可能影响我们临床试验的患者登记。这些条件的持续和日益严重可能会推迟或阻止我们获得必要的监管批准。

我们面临与卫生流行病或传染病暴发有关的风险。例如，2019年12月，中国出现了一种新的冠状病毒株--SARS-CoV-2，它引起了一种被称为新冠肺炎的疾病。从那时起，新冠肺炎已经扩展到全球多个国家，包括美国和欧盟成员国。2020年3月11日，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行。此类传染病的爆发可能导致广泛的健康危机，可能对一般商业活动以及许多国家的经济和金融市场产生不利影响，新冠肺炎的情况就是如此。新冠肺炎疫情导致各国政府实施了许多遏制措施，例如旅行禁令和限制，特别是隔离、原地或完全封锁避难所的命令，以及商业限制和关闭。例如，我们的主要业务位于加利福尼亚州圣地亚哥和圣地亚哥县，加利福尼亚州已发布就地避难令，以应对新冠肺炎大流行。尽管美国和其他国家已经并可能不时放宽或取消一些旨在最大限度地减少新冠肺炎传播的限制，但为了应对当地的激增和新的感染浪潮，包括Delta、奥密克戎和其他变种的传播所导致的感染，一些国家、州和地方政府维持或重新实施了这些限制，或者可能会不时地重新实施这些限制，以应对不断上升的感染率。

我们正在并计划继续遵循联邦、州和地方政府关于工作场所政策、做法和程序的建议。2020年3月，我们对许多员工实施了远程工作政策，并开始限制非必要的旅行。我们遵守临床试验的所有适用指南，包括远程临床监测。我们正在继续监测大流行的潜在影响，但我们不能确定总体上会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生什么影响。

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此外，新冠肺炎大流行正在对几家赞助商的许多候选药物的临床试验产生严重影响。一些审判只是被推迟了，而另一些则被取消了。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影响我们的临床前和临床试验运作将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，例如疫情爆发的持续时间和地理范围、新冠肺炎的严重程度(包括其变异株，如高传播性的Delta和奥密克戎变异株)、控制和治疗新冠肺炎的行动的有效性，以及针对新冠肺炎及其变异株的疫苗接种率和有效性。到目前为止，我们经历了轻微的业务中断，包括我们正在进行的临床试验，以及大流行造成的非物质损害。新冠肺炎的持续传播可能会对我们的临床试验运营产生不利影响，包括我们招募和留住患者以及作为医疗保健提供者的主要调查人员和现场工作人员的能力，如果他们所在的地区发生疫情，他们可能会增加对新冠肺炎的接触。我们的旅行能力受到干扰或限制，以监测我们的临床试验数据，或进行临床试验，或参加我们研究的患者的旅行能力，或研究地点工作人员的旅行能力，以及我们的设施或我们的临床试验合作伙伴及其合同制造商的设施的临时关闭，都将对我们的临床试验活动产生负面影响。此外，我们依赖独立的临床研究人员、CRO和其他第三方服务提供商来帮助我们管理、监控和以其他方式执行我们的临床前研究和临床试验，包括从我们的临床试验中收集数据。, 疫情可能会影响他们为我们的项目投入足够的时间和资源，或前往现场为我们执行工作的能力。同样，我们的临床前试验可能会被新冠肺炎大流行推迟和/或中断。因此，我们的临床前研究和临床试验以及某些监管文件的预期数据读数的预期时间表可能会受到负面影响，这将对我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们已经，并可能在未来寻求与第三方合作，以开发我们的某些候选产品并将其商业化。如果我们未能达成这样的合作，或者这样的合作不成功，我们可能无法利用我们的专利技术平台和由此产生的产品候选的市场潜力。

我们已经，并可能在未来寻求与第三方合作，以开发我们的某些候选产品并将其商业化。此外，我们未来可能会寻求第三方合作伙伴或合资伙伴，以开发和商业化更多的CAB候选产品。对于我们的协作，以及我们对未来任何许可或协作协议的预期情况，我们对我们现有或未来的合作者致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间拥有有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们现有或未来的合作伙伴是否愿意选择其他候选产品进行许可，以及他们履行付款义务并成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和意愿。
 

我们现有的协作安排目前会给我们带来以下风险，未来涉及我们候选产品的协作也会带来以下风险：
 

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合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们的候选产品的开发或商业化。如果我们的合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。

如果我们现有或未来的合作伙伴停止根据我们现有的或未来的合作协议进行开发，或者如果这些协议中的任何协议终止，我们可能会失去根据这些协议承诺的资金，这些合作可能无法产生商业产品，我们专利CAB技术平台的声誉可能会受到影响。

研发合作的收入取决于合作的持续、合作项目数量的启动和扩大、里程碑的实现以及从我们研究开发的未来产品获得的特许权使用费(如果有的话)。如果我们不能成功推进候选产品的开发或实现里程碑，根据我们现有或未来的合作协议，里程碑付款的收入和现金资源将大大低于预期。

我们推动候选产品的能力可能会受到第三方的限制，因为我们在某些项目中使用的某些技术依赖于这些第三方。如果任何第三方开发我们的候选产品或基于我们的专利CAB技术平台的其他候选产品在开发、监管批准或商业化方面遇到延迟或失败，即使此类失败不是由于我们的CAB技术造成的，它可能会对我们、我们的其他候选产品和我们的专利CAB技术平台产生负面影响。此外，如果我们当前或未来的合作伙伴之一终止与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作伙伴，我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响，我们的股票价格可能会受到不利影响。

我们可能不会成功地建立商业化合作，如果获得批准，这可能会对我们将候选产品商业化的能力产生不利影响。

我们可能会不时地评估，如果在战略上有吸引力，我们可能会寻求进行更多的合作，包括与主要的生物技术或生物制药公司合作。合作伙伴的竞争非常激烈，谈判过程既耗时又复杂。任何新协作的条款对我们来说都可能不是最优的，例如，如果候选产品的开发或审批被推迟、已批准候选产品的销售达不到预期或协作者终止协作，我们可能无法维持任何新协作。此外，谈判、记录和执行这些安排既复杂又耗时，而且可能需要大量资源来维持。

此外，合作伙伴可能没有为我们候选产品的商业化投入足够的资源，或者可能在商业化努力中失败，在这种情况下，这些候选产品的商业化可能会被推迟或终止，我们的业务可能会受到严重损害。此外，我们建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利或可能被视为不利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

如果我们依赖的第三方进行临床前和临床试验，没有按照合同要求执行，未能满足法规或法律要求或错过预期的最后期限，我们的开发计划可能会被推迟，对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

我们依赖，并预计我们将继续依赖第三方调查人员、CRO、数据管理组织和顾问来实施、监督和监控我们正在进行的临床试验和临床前研究。我们目前依赖第三方来管理和进行我们的临床试验，即美博塔单抗和奥祖里夫他单抗维多丁。由于我们依赖这些第三方，没有能力独立进行临床前研究或临床试验，因此与我们自己进行临床前研究和临床试验相比，我们对临床前研究和临床试验的时间、质量和其他方面的控制较少。这些调查人员、CRO和顾问不是我们的员工，我们将对他们投入我们开发项目的时间和资源进行有限的控制。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的开发计划中耗费时间和资源。与我们签约的第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

如果我们没有以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，没有满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者没有在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。无论如何，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照总体调查计划、试验方案和法规要求进行的。FDA要求根据GLP进行临床前研究，并根据GCP进行临床试验，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何不利的发展或延误我们的

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临床前研究和临床试验可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方生产我们的临床前研究和正在进行的临床试验的候选产品，我们预计将继续这样做，以进行更多的临床试验，并最终实现商业化。这种对第三方的依赖增加了风险，即如果获得批准，我们将没有足够数量的候选产品或产品，或无法以可接受的成本获得足够数量的产品，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们依赖，并预计我们将继续依赖第三方合同制造商来生产我们的临床前和临床试验产品供应以及用于创建我们的候选产品的原材料。我们没有生产此类物资的制造设施，也没有长期的制造协议。此外，我们候选产品的原材料在某些情况下可能来自单一来源的供应商。如果我们的任何候选产品或任何未来候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题或其他原因)意外失去供应，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或被要求重新启动或重复。例如，新冠肺炎疫情对我们为开发候选产品获得足够供应的能力的影响程度将取决于病毒传播的严重程度和持续时间，以及为遏制新冠肺炎或治疗其影响而采取的行动。我们不能向您保证，我们的临床前和临床开发产品供应或原材料不会受到限制、中断，或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应。特别是, 任何制造商的更换都可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量有限。制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给另一第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对这些制造商的依赖，或要求我们从这些制造商那里获得许可证，以便让另一个第三方生产我们的候选产品。

如果我们为我们的任何候选产品提交监管批准申请，我们的合同制造商用于生产我们候选产品的设施将受到FDA或其他监管机构的检查。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，或者如果他们无法保持FDA或其他监管机构可接受的合规状态，我们候选产品的审批可能会被推迟，或者我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们候选产品的能力(如果获得批准)。

如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准，我们预计将继续依赖第三方制造商。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

此外，我们与供应商没有实质性的长期合同，我们与其他公司竞争原材料和生产。我们可能会遇到当前来源的原材料供应严重中断的情况，或者在中断的情况下，我们可能无法以可接受的价格找到类似质量的替代材料供应商，或者根本找不到。此外，如果我们的需求大幅增加，或者如果我们需要更换现有的供应商，我们可能无法以我们可以接受的条款或根本无法找到额外的原材料供应，或者我们可能无法找到任何有足够能力满足我们的要求或及时完成订单的供应商。确定合适的供应商是一个复杂的过程，要求我们对他们的质量控制、响应和服务、财务稳定性以及劳工和其他道德做法感到满意。即使我们能够扩大现有的来源，我们也可能会遇到生产延迟和成本增加的问题，这是因为我们需要花费时间培训供应商了解我们的方法、产品和质量控制标准。

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生物技术产品的制造复杂，制造商在生产中经常遇到困难。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到任何材料损失，或者如果我们的任何第三方制造商遇到其他困难，或者未能履行他们的合同或法规义务，我们向患者提供候选产品或我们的产品的能力，一旦获得批准，我们候选产品的开发或商业化可能会被推迟或停止。

生物技术产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。我们和我们的合同制造商必须遵守临床试验中使用的生物制品的cGMPs、法规和指南，如果获得批准，还必须生产上市产品。为了对我们的候选产品进行临床试验，我们以及现有和未来的合作伙伴将需要根据cGMP大量生产这些产品。生物技术产品制造商在生产过程中经常遇到困难，特别是在扩大规模和验证初步生产方面。此外，如果在我们的产品或制造我们产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，可能需要关闭此类制造设施很长一段时间，以调查和补救污染。原材料供应和供应的延迟也可能延长开发我们产品所需的时间。此外，我们生产方法的改变可能需要进行可比性研究，包括临床衔接研究，这可能会导致我们候选产品的审批过程延迟。

我们所有的治疗性抗体都是从储存在细胞库中的细胞开始制造的。我们根据cGMPs生产的每个抗体都有一个主细胞库，它存储在多个位置。我们目前正在创建多个工作细胞库。虽然我们相信，如果任何细胞库在灾难性事件中丢失，我们将有足够的备份，并且我们在运输细胞库时采取预防措施，但我们可能会失去多个细胞库，并因需要更换细胞库而使我们的制造受到严重影响。

我们不能向您保证，未来不会发生与我们的任何候选产品或产品的制造有关的任何稳定性或其他问题。此外，由于资源限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们的制造商可能会遇到制造困难。例如，新冠肺炎疫情对为我们的候选产品开发获得足够供应的能力的影响程度将取决于病毒传播的严重程度和持续时间，以及为遏制新冠肺炎或治疗其影响而采取的行动。如果我们的制造商遇到任何这些困难，或未能履行他们的合同义务，我们在计划的临床试验中向患者提供任何候选产品的能力将受到威胁，一旦获得批准，我们向患者提供产品的能力将受到威胁。临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟计划的临床试验的完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。任何影响我们的候选产品或产品的临床或商业制造的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或我们候选产品或产品供应的其他中断，或监管机构的执法行动。我们还可能不得不进行库存注销，并为产品候选或不符合规格的产品产生其他费用和支出，进行昂贵的补救努力或寻求更昂贵的制造替代方案。相应地，, 我们供应链的任何层面上遇到的故障或困难都可能对我们的业务产生不利影响，并延迟或阻碍我们任何候选产品或产品的开发和商业化，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

有关知识产权的风险

如果我们不能在我们开发的任何候选产品或技术上获得、维护和保护我们的知识产权，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，第三方可以开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得和维护专利和其他形式的知识产权的能力，包括为我们的候选产品获得和维护他人的知识产权的许可，用于开发和制造我们的候选产品的方法，以及使用我们的候选产品治疗患者的方法，以及我们保护我们的商业秘密、防止第三方侵犯我们的专有权和在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。专利过程既昂贵又耗时，我们可能无法在所有司法管辖区以合理的成本及时申请我们候选产品的某些方面的专利，甚至根本无法申请。我们现有的已颁发和授权的专利以及我们获得的任何未来专利可能不够广泛，不足以阻止其他人使用我们的技术或开发与之竞争的产品和技术。不能保证我们的任何未决专利申请将导致颁发或授予专利，不保证我们的任何颁发或授予的专利稍后不会被发现无效或不可强制执行，也不保证任何颁发或授予的专利将包括足够广泛的权利要求，足以涵盖我们的候选产品或针对我们的竞争对手提供有意义的保护。

此外，生物技术和生物制药公司的专利地位可能非常不确定，因为它涉及复杂的法律和事实问题。我们只有在我们当前和未来的专有技术和产品候选被有效和可强制执行的专利或有效地作为商业秘密保护的范围内，才能保护我们的专有权利不被第三方未经授权使用。如果第三方披露或盗用我们的专有权，可能会对我们的市场地位产生实质性的不利影响。此外，即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的专利声明进行设计。

一旦授予，专利可以继续接受反对、干扰、重新审查、授权后审查、各方间在许可或授予之后的一段时间内，在法院或专利局或类似程序中进行审查、废止或派生诉讼，在此期间第三方可以对已授予的专利提出异议。在这种可能会持续很长一段时间的诉讼过程中，专利权人可能被迫限制被攻击的被允许或被授予的专利权利要求的范围，或者可能失去被允许或被授予的权利要求

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总而言之。截至2021年3月24日，欧洲专利局正在对我们的专利EP2 406 399进行专利反对程序，该程序与用于进化和筛选潜在产品候选的方法的版本有关。反对党在2020年3月10日的决定中撤销了EP2 406 399，我们于2020年7月20日提出上诉。此外，我们不能向您保证：

如果我们持有、获得或追求的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到挑战，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，可能会威胁到我们实践我们的技术或将我们的候选产品商业化的能力。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。此外，干扰或派生程序可以由第三方挑起，或由专利局或在法庭程序中提起，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。

在我们从第三方获得许可的情况下，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。我们还可能需要许可方的合作来执行任何许可的专利权，但可能不会提供此类合作。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。此外，如果我们确实获得了必要的许可证，我们很可能会根据这些许可证承担义务，任何未能履行这些义务的情况都可能赋予我们的许可方终止许可证的权利。终止必要的许可证可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们候选产品的某些方面寻求专利保护外，我们还认为商业秘密，包括机密和非专利专有技术，对维持我们的竞争地位非常重要。我们寻求保护商业秘密以及机密和非专利专有技术，方法之一是与有权获得此类知识的各方签订保密和保密协议，如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，要求他们保密并将他们的发明转让给我们。我们亦致力保障我们的资料、商业秘密和专有技术的完整性和保密性，方法是维持我们处所的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。我们不能保证我们的商业秘密和其他专有和机密信息不会被泄露，也不能保证竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外, 美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位可能会受到损害。

商业秘密和专有技术可能很难像商业秘密和专有技术一样受到保护，随着时间的推移，商业秘密和专有技术将通过独立开发、发表期刊文章和在公司之间调动熟练的艺术人员在行业内传播。

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或从学术到行业的科学立场。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术相关的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。即使我们能够充分保护我们的商业秘密和专有信息，我们的商业秘密也可能被我们的竞争对手知道或独立发现。竞争对手可能会故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，在没有专利保护的情况下，我们将无权阻止他们或他们的通信者使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密没有得到足够的保护，以保护我们的市场不受竞争对手的产品的影响，其他人可能会利用我们的候选产品和发现技术来识别和开发竞争对手的候选产品，因此我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。

在足够长的时间内，我们的专利条款可能无法保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是其在美国最早的非临时生效申请日期后20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们技术或候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会对竞争持开放态度。我们颁发的专利将在2030年至2037年之间到期，这取决于此类专利可能获得的任何额外专利延期。如果我们的待决专利申请获得专利，由此产生的专利预计将在2030年至2041年之间到期，外加此类专利可能可用的任何潜在专利延期。由于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，适用的时间段或提供的专利保护范围可能比我们要求或要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求或要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能会造成重大损失。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

2011年9月，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在该制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是另一方最先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否使我们的技术比现有技术可获得专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及通过美国专利商标局管理的授权后程序，包括PGR、IPR和派生程序，提供额外的程序来攻击专利的有效性。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

由于与美国联邦法院适用的使专利权利要求无效所需的证据标准相比，USPTO程序中适用的证据标准较低，第三方可能在USPTO程序中提供足以

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美国专利商标局裁定索赔无效，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提出，也不足以使索赔无效。因此，第三方可以试图使用美国专利商标局的程序来宣布专利主张无效，如果第三方在地区法院诉讼中首先以被告的身份提出质疑的话，这些权利要求就不会无效。因此，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕起诉和保护我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们已发布的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

美国专利法或其他国家或地区法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，有时缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，在某些情况下削弱了专利权人的权利，或者在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、美国专利商标局或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和我们未来可能获得或许可的专利的能力。

其他公司或组织可能会挑战我们或我们许可方的专利权，或可能主张阻止我们开发和商业化产品的专利权。

CAB疗法是一个新的科学领域。我们已经获得了CAB治疗专利的授权和颁发，以及用于发现和生产CAB治疗蛋白的各种技术。我们拥有或许可的美国和世界各地关键市场的已发布专利和未决专利申请要求许多与抗体和免疫调节疗法的发现、开发、制造和商业化有关的不同方法、成分和工艺。具体地说，我们拥有一系列专利、专利申请和其他知识产权，涵盖CAB物质的组成及其开发和使用方法。

随着抗体和免疫调节疗法领域的成熟，世界各地的国家专利局正在处理专利申请。关于哪些专利将颁发，以及如果他们颁发了专利，何时颁发，授予谁，以及要求什么，都存在不确定性。此外，第三方可能会试图使我们的知识产权无效。即使我们的权利没有受到直接挑战，纠纷也可能导致我们的知识产权被削弱。我们对第三方试图规避或使我们的知识产权无效的任何辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的业务、财务状况、运营和前景或我们成功竞争的能力产生重大和不利的影响。

有许多已颁发和正在申请的专利要求我们的候选产品的某些方面，以及我们可能需要应用于我们的候选产品的修改。也有许多已颁发的专利声称抗体或部分抗体可能与我们希望开发的CAB产品相关。因此，有可能一个或多个组织将拥有专利权，而我们需要获得许可。如果这些组织拒绝以合理的条款向我们授予此类专利权的许可，我们可能无法销售产品或进行这些专利所涵盖的研究和开发或其他活动。

第三方的知识产权可能会阻碍或推迟我们的药物发现和开发工作，并可能对我们将候选产品商业化的能力产生不利影响，我们可能需要提起诉讼或从第三方获得许可，以发现、开发或营销我们的候选产品。这样的诉讼或许可证可能代价高昂，或者无法以商业合理的条款获得。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯或以其他方式侵犯第三方的专利和专有权利的能力。在生物技术和制药行业中，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、派生程序、授权后审查、各方间美国专利商标局的复审和复审程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。鉴于我们技术领域的大量专利，我们不能向您保证，营销我们的候选产品或实践我们的技术不会侵犯现有专利或未来可能授予的专利。由于抗体前景仍在发展，而CAB抗体前景是一个新的领域，因此很难最终评估我们在不侵犯第三方权利的情况下运营的自由。有许多公司正在申请专利，并颁发了广泛的专利，涵盖抗体的许多方面，或涵盖针对与我们正在追求的目标相同或相似的目标的抗体。如果向第三方或其他第三方知识产权颁发的专利涵盖我们的产品或候选产品或其元素，或与我们的发展计划相关的我们的制造或使用，我们的竞争地位可能会受到影响。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品或配方本身，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化产品或候选产品，除非我们成功地提起诉讼，使相关的第三方知识产权无效或无效，或签订许可证。

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与知识产权权利人的协议，如果是以商业上合理的条款达成的。对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步实践我们的技术或开发我们的一个或多个候选产品并将其商业化。可能存在我们不知道的已颁发专利，这些专利由第三方持有，如果被发现是有效和可强制执行的，可能会被我们的CAB技术侵犯。也可能存在我们不知道的未决专利申请，这可能会导致已颁发的专利，这些专利可能会被我们的CAB技术侵犯。如果这样的侵权索赔被提起并成功，我们可能会被要求支付巨额损害赔偿金，被迫放弃我们的产品候选产品或向任何专利持有人寻求许可，并很可能被要求支付许可费或版税，或两者兼而有之，每一项都可能是巨额的。不能保证许可证将以商业上合理的条款提供，如果有的话。即使我们能够获得许可，我们获得的权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手能够获得我们被迫依赖的相同知识产权。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品或技术可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

我们或我们的协作合作伙伴或任何未来的战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权而受到第三方索赔。如果我们或我们的许可方或任何未来的战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。此外，我们或我们的许可人，或任何未来的战略合作伙伴可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，而这些许可可能无法以可接受的条款提供，如果根本没有的话。即使可以以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权。如果我们未能获得所需的许可，我们或我们现有或未来的合作伙伴可能无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。此外，我们可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决了对我们有利的问题，诉讼也会转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力，并限制我们继续运营的能力。

我们可能不识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或失效，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请，以及在该日期之后提交的某些美国申请，将不会在美国以外的地方提交，在专利发布之前，这些申请将一直保密。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们候选产品或技术的专利申请可能是在我们不知情的情况下被其他人提交的。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的平台技术、我们的产品或我们产品的使用。第三方知识产权持有者也可能积极向我们提出侵权索赔，即使我们已经为我们的技术和候选产品获得了专利保护。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的, 这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。

如果我们不能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或在营销我们的产品方面遇到重大延误。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们还可能被暂时或永久禁止将我们的任何被认为侵权的候选产品商业化。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计候选产品或我们的技术，以便我们不再侵犯第三方的知识产权。任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。我们未来可能会出现所有权纠纷，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

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目录表

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，而且如果在美国或国外的法庭上受到挑战，涉及我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们产品或技术之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行，或者法院可能以我们的专利不涵盖相关技术为由，拒绝阻止此类侵权诉讼中的被告使用相关技术。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。在专利诉讼期间，法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护的至少部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果竞争对手在没有合法侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，专利和其他知识产权也无法保护我们的技术。

由第三方引起或由我们、美国专利商标局或任何外国专利机构提起的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明的优先权和/或所有权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，如果提供任何许可，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权、商业秘密或机密信息，特别是在那些法律可能不如美国充分保护这些权利的国家。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在美国和世界范围内获得一项涵盖我们技术的有效且可强制执行的已颁发或授权专利可能成本极高。在我们没有获得专利保护的司法管辖区，竞争对手可能利用我们的技术开发自己的产品，进一步可能向我们拥有专利保护、但与美国相比更难执行专利的地区出口侵权产品。竞争对手的产品可能会在我们没有颁发或授予专利的司法管辖区，或者我们颁发或授予的专利主张或其他知识产权不足以阻止竞争对手在这些司法管辖区的活动的司法管辖区与我们的未来产品竞争。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，使专利难以执行，这些国家可能不承认其他类型的知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护。这可能会使我们很难防止在某些司法管辖区侵犯我们的专利或营销竞争产品，侵犯我们的专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。同样，如果我们的商业秘密在外国司法管辖区被泄露，世界各地的竞争对手可能会获得我们的专有信息，而我们可能没有令人满意的追索权。这样的披露可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。

我们通常首先向美国专利商标局提交临时专利申请(优先权申请)。根据专利合作条约(PCT)提出的国际申请通常在优先权申请后12个月内提交。根据PCT的申请，国家和地区的专利申请可以在美国、欧洲、日本、澳大利亚和加拿大提交，根据具体情况，也可以在任何或所有除其他外、巴西、中国、香港、印度、以色列、墨西哥、新西兰、俄罗斯、南非、韩国等司法管辖区。到目前为止，我们还没有在所有可能提供专利保护的国家和地区司法管辖区申请专利保护。此外，我们可能会决定在授予之前放弃国家和地区的专利申请。最后，每项国家或区域专利的授予程序是一项独立的程序，这可能导致在某些法域，申请可能被有关登记当局拒绝，而在其他法域，申请可能被拒绝。同样常见的是，根据国家的不同，可能会对同一候选产品或技术授予不同范围的专利保护。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能不充分，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。

一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国法律，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫这类权利时遇到了重大困难。各国对可专利性的要求不同程度不同，一些外国的法律不像美国的联邦和州法律那样保护包括商业秘密在内的知识产权。如果我们或我们的许可方在保护方面遇到困难，

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或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发和保护我们的候选产品所必需的知识产权，或者我们可能失去授予再许可的某些权利。

我们目前和未来签订的任何合作协议或许可协议可能会将各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利诉讼和执法和/或其他义务强加给我们。如果我们违反任何这些义务，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可方可能有权终止许可，这可能导致我们无法开发、制造和销售许可技术涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们可能会发现，我们的程序需要使用第三方持有的专有权，而我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、许可或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品必需的成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法在许可范围内获得这些知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。此外，协作安排的谈判、记录、实施和维护既复杂又耗时。如果我们选择达成这样的安排，我们建立和实施合作或其他替代安排的努力可能不会成功。我们也可能无法按照对我们有利或允许我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。即使我们能够获得感兴趣的知识产权许可，我们也可能无法获得独家权利，在这种情况下，其他人可能会使用相同的权利并与我们竞争。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人士，并依赖这些第三方帮助我们遵守这些要求，并就我们拥有的专利和专利申请支付这些费用，如果我们许可知识产权，我们可能不得不依赖我们的许可人遵守这些要求，并通过

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尊重我们授权的任何专利和专利申请。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于生物技术和生物制药专利中允许的专利标的或权利要求的范围，世界范围内没有统一的政策。因此，我们不知道未来对我们的技术和候选产品的保护程度。虽然我们将努力酌情使用专利等知识产权保护我们的技术和候选产品，但获得专利的过程既耗时又昂贵，有时甚至不可预测。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了我们员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业机密。这些索赔的辩护成本可能很高，如果我们不这样做，我们可能会被要求支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多员工以前受雇于大学或生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。失去关键研究人员或他们的工作产品可能会阻碍我们将候选产品商业化的能力，或者阻止我们将产品商业化，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。我们目前只有一个注册商标，其余商标依靠普通法保护。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们的经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到年度和季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。

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目录表

我们的股价可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格一直很不稳定，而且很可能会继续波动。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括本节和以下所述的其他风险：

此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场经历了极端的波动，这种波动往往与发行人的经营业绩无关。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的经营业绩如何。

未来发行股权或可转换为股权的债务证券，将稀释我们的股本。

我们未来将需要筹集更多资金。如果我们将来通过发行股本或可转换债务证券来筹集额外资本，投资者将进一步稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他

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对我们的股东权利产生不利影响的优惠。未来我们普通股或其他股权证券的发行，或认为可能发生此类出售的看法，可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响，并削弱我们通过未来发行股票或股权证券筹集资金的能力。由于市场状况或战略考虑，我们可能会选择通过发行股权或可转换债券来筹集额外资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。无法预测未来普通股的出售或可供未来出售的普通股是否会对我们普通股的交易价格产生影响。

我们普通股的双重股权结构以及我们B类普通股持有者转换为我们普通股的选择权，可能会限制您影响公司事务的能力。

我们的普通股每股有一票投票权，而我们的B类普通股没有投票权。尽管如此，我们B类普通股的每股股票可以根据其持有人的选择在任何时候转换为一股普通股，但必须遵守我们修订和重述的公司注册证书中规定的限制。因此，如果B类普通股持有人行使他们的选择权进行转换，这将增加我们B类普通股先前持有人的相对投票权，并相应减少我们普通股当前持有人的投票权，这可能会限制您影响公司事务的能力。由于我们的B类普通股通常是无投票权的，持有我们B类普通股和普通股总数超过10%但占我们普通股10%或更少的股东将不需要根据1934年修订的证券交易法或交易法第16(A)节报告我们B类普通股交易的所有权变化，也不受交易法第16(B)节的短期周转利润条款的约束。此外，根据修订后的1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》，收购B类普通股将不受通知。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发布关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。如果没有或很少有证券或行业分析师开始或维持对我们的报道，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果报道我们的任何分析师发布了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大控制，他们的利益可能与您作为我们普通股所有者的利益相冲突。

截至2021年12月31日，高管和董事，连同5%或以上的已发行普通股持有人及其各自的关联公司，实益拥有我们已发行普通股的约29.4%。更具体地说，截至2021年12月31日，我们的董事长兼首席执行官Jay M.Short博士和他的配偶、我们的前知识产权和战略主管兼助理国务卿Carolyn Anderson Short拥有6.9%的已发行普通股。

因此，Short博士和我们的其他主要股东将继续对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括董事选举、我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售，以及任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与你的利益不同，甚至可能与你的利益冲突。例如，这些股东可以推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权变更将使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

此外，我们还与喜马拉雅治疗公司SEZC、Inversagen、LLC和BioAtla Holdings，LLC达成了某些关联方交易，包括与某些CAB抗体有关的各种许可安排。肖特博士和他的妻子卡罗琳·安德森·肖特分别是Inversagen公司和BioAtla Holdings公司的经理，以及喜马拉雅治疗公司的董事公司的经理。此外，安德森·肖特也是喜马拉雅治疗公司SEZC的一名官员。这些关联方交易，以及任何未来的关联方交易，都可能产生与Short博士有关的实际利益冲突。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

由于大量出售普通股或认为这些出售可能发生，我们的普通股价格可能会下降。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。
 

我们所有已发行的普通股都可以自由交易，不受证券法的限制或根据证券法进一步登记，除非由证券法第144条或第144条所界定的我们的“关联公司”持有。根据我们的股权激励计划或根据这些计划授予的未来奖励，因行使股票期权和认股权证而发行的股票将在证券法第144和701条允许的范围内在公开市场上出售。

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本公司已发行股份的某些持有人有权在符合某些条件的情况下，要求本公司提交有关出售其股份的登记声明，或将其股份纳入本公司或本公司其他股东可能提交的登记声明中。我们还登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股的要约和出售，这些股票将能够在发行时在公开市场出售，符合适用的证券法和锁定协议的规定。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。此外，这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定反过来可能会影响我们的股东更换我们管理团队现有成员的任何尝试。这些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受修订后的特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的，这些规定也将适用。

由于新的州法律，包括最近颁布的性别配额，公司吸引和留住合格董事会成员的能力可能会受到影响。

2018年9月，加利福尼亚州颁布了SB 826，要求总部位于加州的上市公司在董事会中保持至少一名女性代表，具体如下：到2019年底，董事会中至少有一名女性；到2020年底，有五名成员的上市公司董事会将被要求至少有两名女性董事，有六名或更多成员的上市公司董事会将被要求至少有三名女性董事。
 

2020年9月，加利福尼亚州颁布了AB 979，其中要求到2021年底，总部位于加州的上市公司的董事会中至少有一名董事成员来自代表性不足的社区，其定义是“自认为是黑人、非裔美国人、西班牙裔、拉丁裔、亚裔、太平洋岛民、美洲原住民、夏威夷原住民或阿拉斯加原住民，或者自认为是男同性恋、女同性恋、双性恋或变性人的个人。”
 

除了最初的2021年要求外，法律还要求在2022年底之前增加来自代表性不足社区的董事人数，具体取决于董事会的规模。
 

此外，美国证券交易委员会最近批准了纳斯达克关于董事会多元化和披露的新上市规则，要求所有在纳斯达克美国交易所上市的公司公开披露一致、透明的董事会多元化统计数据。此外，新规将要求大多数纳斯达克上市公司至少有两名不同种族的董事，或者解释为什么没有，其中一名自认为是女性，一名自认为是代表不足的少数族裔或LGBTQ+。
 

未能及时达到指定的最低性别和多样性水平将使这些公司面临经济处罚和声誉损害。虽然我们目前遵守了这些规定，但我们不能保证我们能够招聘、吸引和/或保留合格的董事会成员，并因加州法律或纳斯达克规则而达到性别和多样性配额，这可能会使我们面临

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目录表

处罚和/或名誉损害。
 

作为一家上市公司，我们的运营成本将会增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。此外，如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司或规模较小的报告公司之后，我们将产生巨额的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。此外，《交易法》还要求我们提交关于我们的业务和经营业绩的年度、季度和当前报告。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和条例可能会使我们更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，并且我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者为了保持相同或类似的承保范围而产生巨额费用。这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的董事会或董事会委员会成员或高管。然而，这些规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下，由于它们缺乏特殊性，因此, 随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

此外，作为一家上市公司，我们将被要求产生额外的成本和义务，以遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的美国证券交易委员会规则。根据这些规则，我们必须对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估，并要求我们包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。我们聘请了外部顾问协助记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们已经并将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施的设计和运行是否有效，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。由于遵守适用于上市公司的规章制度涉及的复杂性，我们管理层的注意力可能会转移到其他业务上，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。未来，我们可能需要增加专门负责财务和报告的员工数量，或者聘请外部顾问来满足要求，这将增加我们的运营费用。

管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。我们对财务报告的内部控制可能无法防止或发现所有错误和欺诈。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到普通股所在证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克全球市场上市。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此您能否实现投资回报将取决于我们普通股的价值增值。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限于我们普通股价值的任何增值，这一点并不确定。

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目录表

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移我们管理层的注意力。

过去，经历了证券市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。无论这类诉讼的是非曲直或最终结果如何，针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移开来。

我们的公司注册证书和章程将特拉华州衡平法院指定为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院)将是以下类型诉讼的唯一和独家法院：(I)代表我们公司提起的任何派生诉讼或法律程序，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员、雇员或股东违反对我们公司或我们股东的受托责任的诉讼，(Iii)根据特拉华州公司法的任何条款或特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院司法管辖权的任何诉讼，或(Iv)根据我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程(每种情况下，它们可能会不时修订)或受内部事务原则管辖的任何条款而产生的任何诉讼。这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。我们修订和重申的附则进一步规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院将是唯一的法院。, 解决根据《证券法》提出的诉因的任何投诉。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中的这些条款不适用于一种或多种指定类型的诉讼或法律程序，或不能就一种或多种指定类型的诉讼或诉讼程序执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。任何人士或实体购买或以其他方式取得本公司股本股份的任何权益，应被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书及上述经修订及重述的公司细则的规定。

项目1B。取消解析保留的员工意见

不适用。

项目2.属性

我们的总部位于加利福尼亚州圣地亚哥Torreana路11085号，邮编：92121，根据2025年2月28日到期的租约，我们租用了约43,377平方英尺的办公和实验室空间。我们相信现有的设施足以应付目前的需要，而日后亦会以商业上合理的条款，提供合适的额外用地。

项目3.腿部Al诉讼程序

在日常业务过程中，我们可能会不时受到各种索赔和诉讼的影响。吾等目前并无参与任何法律程序，而吾等相信其结果如被裁定为对吾等不利，将个别或整体对吾等的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

项目4.地雷S安全信息披露

不适用。

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目录表

标准杆T II

项目5.注册人通用均衡器的市场股权、相关股东事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股于2020年12月16日在纳斯达克全球市场开始交易，代码是BCAB。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

纪录持有人

截至2022年2月25日，我们的普通股有16名登记股东，B类普通股有2名登记股东。这些数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的实益所有者，他们的股票在各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托机构以“街头”的名义持有。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来任何与我们的股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息，通过引用本年度报告的表格10-K第III部分第12项的方式并入本报告。

股票表现图表

下图比较了从2020年12月16日我们的普通股在纳斯达克开始交易到2021年12月31日止这段时间内我们普通股的累计股东总回报与同期纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。此图表假设于2020年12月16日以18.00美元的首次公开募股价格投资于我们普通股每股100.00美元，纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并假设股息的再投资。

下图所示的比较基于历史数据。我们警告，下图中显示的股价表现不一定表明，也不打算预测我们普通股的潜在未来表现。图表中使用的信息来自纳斯达克、彭博社和路透社等被认为可靠的来源，但我们对此类信息中的任何错误或遗漏不承担任何责任。

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目录表

尽管我们根据修订后的1933年《证券法》或修订后的1934年《证券交易法》提交的任何以前或未来的文件中有任何相反规定，可能会将本Form 10-K年度报告或我们根据这些法规提交的未来文件纳入其中，但本股票表现图表部分不是“征集材料”，不应被视为已提交给美国证券交易委员会，也不应通过引用被视为纳入我们根据这些法规提交的任何先前文件或未来文件中。

最近出售的未注册证券

没有。

使用注册证券所得收益

2020年12月15日，美国证券交易委员会在提交给我们的首次公开募股(IPO)相关的S-1表格(文件第333-250093号)上宣布生效。于2020年12月18日招股结束时，我们以每股18.00美元的首次公开发行价格向公众发行及出售了12,075,000股普通股，其中包括全面行使承销商购买额外股份的选择权。我们从IPO中获得了2.174亿美元的总收益，扣除了约1520万美元的承销折扣和佣金，以及估计的发行成本约为380万美元。摩根大通、杰富瑞和瑞士信贷担任此次发行的联合簿记管理人。BTIG担任此次发行的联席管理人。本公司并无直接或间接向本公司董事或高级管理人员、持有本公司任何类别股权证券10%或以上的人士或本公司任何联属公司支付或支付发售费用。

截至2021年12月31日，我们已经使用了IPO募集资金中的约2430万美元。与我们于2020年12月17日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中所述的用途相比，此类募集资金的计划用途没有实质性变化。

项目6.选定财务数据

不适用。

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目录表

项目7.管理人员T‘s对财务状况和经营成果的讨论与分析

你应该阅读下面的讨论和分析，连同我们的合并财务报表和相关的附注，包括在本年度报告的Form 10-K中的“第8项.财务报表和补充数据”中。以下讨论包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。有关前瞻性陈述的完整讨论，请参阅上文题为“前瞻性陈述”的章节。由于各种因素，包括标题为“第1A项”的因素，我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。风险因素。有关截至2019年12月31日止年度的财务状况及经营业绩的讨论，载于第7项。管理层对截至2020年12月31日止年度的财务状况及经营成果的讨论及分析(下称“MD&A”)，可参阅我们于2021年3月24日提交予美国证券交易委员会的截至2020年12月31日的10-K表格年度报告。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发我们的新型高度特异和选择性的基于抗体的治疗方法，用于治疗实体瘤癌症。我们的CAB利用了我们在肿瘤生物学方面的专利发现，使我们能够针对以前难以或不可能靶向的已知和广泛验证的肿瘤抗原。我们的新型CAB治疗候选药物利用了肿瘤微环境和健康组织之间的特性pH差异。与健康组织不同，肿瘤微环境是酸性的，我们设计的抗体在酸性pH条件下选择性地结合到肿瘤细胞上的靶标，而不是正常组织中的靶标。我们的方法是确定摧毁癌细胞所需的必要靶向和效力，同时旨在消除或极大地减少靶点上的、肿瘤外的毒性--这是现有癌症治疗的基本挑战之一。
 

我们是一家总部位于美国的公司，在加利福尼亚州圣地亚哥设有研究机构，并通过我们与北京的临床前开发服务提供商BioDuro-Sundia的合同关系，聘请了中国。自开始运营以来，我们一直将所有资源集中于开展研发活动，包括药物发现、临床前研究和候选产品的临床试验，包括正在进行的美博塔单抗韦多丁和奥祖里他单抗韦多丁的第二阶段临床试验，建立和维护我们的知识产权组合，通过第三方制造临床和研究材料，招聘人员，与第三方建立产品开发和商业化合作，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。自2014年以来，此类研发活动仅涉及我们基于CAB抗体的候选产品的研究、开发、制造和第一阶段和第二阶段临床测试，以及加强我们专有的CAB技术平台和流水线。我们没有任何产品被批准销售，我们也没有从产品销售中获得任何收入。
 

到目前为止，我们已经蒙受了重大损失。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们当前和未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为9540万美元、3590万美元和2980万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.863亿美元。这些亏损主要是由于与研究和开发活动相关的成本以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。我们预计在可预见的未来不会从产品销售中获得可观的收入，而且我们预计在可预见的未来，由于研发成本，包括确定和设计候选产品以及进行临床前研究和临床试验，以及我们候选产品的监管批准程序，我们将继续产生巨额运营费用。我们预计，随着我们对主要候选产品进行临床试验，并寻求扩大我们的渠道，我们的费用和潜在的损失将大幅增加。

我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，因为我们：

此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。

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目录表

因此，我们将需要大量的额外资金来开发我们的候选产品，并为可预见的未来的运营提供资金。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和其他类似安排来为我们的运营提供资金。我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括我们发展努力的速度和结果。我们不能向您保证，我们将永远盈利或从经营活动中产生正现金流。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法筹集资金、维持我们的研发努力、扩大业务或按计划继续运营，因此我们可能被迫大幅减少或终止我们的运营。

截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物总额约为2.45亿美元。根据我们目前的运营计划，我们目前的现金和现金等价物预计将足以为我们持续运营到2024年上半年提供资金。然而，我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。

BioAtla成立于2007年4月，是特拉华州的一家有限责任公司。我们最初是作为服务提供商和服务相关的合作药物开发商运营的，主要是人类治疗性蛋白质，同时完善了我们专有的CAB技术平台和相关技术。自2013年以来，我们从服务业务过渡到专注于我们自己专有产品的内部开发。

新冠肺炎对我们业务的影响

2020年3月11日，世界卫生组织宣布由一种新型冠状病毒株引起的新冠肺炎疫情为大流行，并继续在美国和世界各地传播。全球性的新冠肺炎疫情可能会影响我们完成当前临床前研究和临床试验的能力，启动和完成我们计划中的临床前研究和临床试验，扰乱监管活动或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生其他不利影响。此外，大流行对金融市场造成了重大破坏，并可能对世界各地的经济造成不利影响，这两种情况都可能对我们的业务、业务和筹集资金支持我们业务的能力产生不利影响。到目前为止，我们经历了轻微的业务中断，包括我们正在进行的临床试验，以及大流行造成的非物质损害。我们的2期肉瘤试验仍在按计划进行，AX1非小细胞肺癌和ROR2研究的2期中期分析因新冠肺炎而经历了一些患者启动的适度延迟，然而，目前研究完成的总体时间表基本上没有改变。我们正在并计划继续遵循联邦、州和地方政府关于工作场所政策、做法和程序的建议。2020年3月，我们对我们的许多员工实施了远程工作政策，开始限制非必要的旅行，并从2020年3月到2020年7月暂时降低了员工的工资。我们遵守临床试验的所有适用指南，包括远程临床监测。2020年4月，我们根据CARE法案下的Paycheck保护计划借了70万美元，2021年7月，我们从美国小企业协会获得了全额贷款豁免, 因此，在截至2021年12月31日的12个月中，其他收入确认为70万美元。PPP贷款将在“--流动性和资本资源”一节中进一步讨论。我们正在继续监测大流行的潜在影响，但我们不能确定总体上会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生什么影响。

最近的发展

2022年1月5日，我们与百时美施贵宝公司(“BMS”)签订了临床试验合作和供应协议(“BMS协议”)。根据BMS协议的条款，BioAtla和BMS将合作使用BioAtla的两种有条件活性的生物抗体药物结合物Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin，分别与BMS的专有抗PD-1单抗产品Opdivo®(Nivolumab)联合进行单独联合治疗的临床试验。我们将作为预定研究的研究赞助商，并将负责与试验执行相关的费用。百时美施贵宝公司将为联合研究试验免费提供Opdivo®临床药物。在完成联合治疗试验后，我们有义务向BMS提供试验结果的最终报告。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从销售产品中获得任何收入，也不希望在不久的将来产生有意义的收入。除了下面讨论的合作协议外，我们未来可能会寻求第三方合作伙伴或合资伙伴，以开发更多候选CAB产品并将其商业化。

2019年4月，我们与百济神州有限公司签订了全球共同发展与合作协议，该协议于2019年12月、2020年10月修订，并于2021年11月终止。最初的协议规定与百济神州合作开发、制造和商业化BA3071。2021年11月修正案后，我们负责开发BA3071，包括全球监管申报和商业化，并负责全球开发、制造和商业化的所有成本。在执行百济神州合作时，我们收到了2000万美元的预付款，2019年12月，我们又收到了500万美元的制造成本报销。根据2021年11月修正案的条款，我们同意

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目录表

向百济神州支付个位数的特许权使用费，并同意在有限的基础上分享通过BA3071分许可收到的任何预付款和里程碑付款。

2020年，我们确认的收入主要来自与百济神州的合作。在2019年，我们确认了与百济神州合作的收入，以及与辉瑞合作的收入，程度要小得多。

在开发我们自己的计划之前，公司从根据固定价格服务合同提供的服务中获得收入，在某些情况下，这些合同规定了向我们支付潜在的里程碑和特许权使用费。在2021年期间，我们确认了来自传统服务合同的30万美元收入。


运营费用

研发

研究和开发费用主要包括发现和开发我们的候选产品所产生的成本。

我们在发生研发费用的期间支出研发费用。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化的金额随后在相关货物交付和提供服务时计入费用。

我们预计，在可预见的未来，我们的研究和开发费用将大幅增加，因为我们将继续投资于研究和开发活动，以推进我们的候选产品和临床计划，并扩大我们的候选产品线。进行必要的临床前和临床研究以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，如果我们的候选产品继续进入临床试验，包括更大规模和后期的临床试验，我们的费用将大幅增加，并可能变得更加多变。我们候选产品的实际成功概率可能受到各种因素的影响，包括我们候选产品的安全性和有效性、生产过程中的质量和一致性、对我们临床项目的投资以及与其他产品的竞争。由于这些变数，我们无法确定我们的研发项目和计划的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在何时以及在多大程度上从我们的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。

一般和行政

我们的一般和行政费用主要包括行政、财务、公司和其他行政职能人员的人事相关费用、知识产权和专利费用、设施和其他分配费用、外部专业服务的其他费用，包括法律、人力资源、审计和会计服务以及保险费用。与人事有关的费用包括薪金、福利和基于公平的薪酬。作为一家上市公司，我们预计我们的一般和行政费用将会增加，包括(I)为遵守美国证券交易委员会和纳斯达克全球市场的规章制度而增加的费用，(Ii)法律和审计服务，(Iii)额外保险，(Iv)投资者关系活动和(V)其他行政和专业服务的费用。我们还预计，随着我们扩大知识产权组合，我们的知识产权支出将会增加。

利息收入

利息收入主要包括从我们的现金和现金等值余额中赚取的利息。到目前为止，我们的利息收入并不显著，我们预计不会有任何实质性的变化。

利息支出

利息支出主要包括我们的未偿还可转换债务产生的利息，包括息票利息和债务折价的摊销，包括与受益转换功能和嵌入衍生品相关的折价。在2020年7月结清未偿还的可转换债务和2021年7月免除PPP贷款后，我们的利息支出下降。

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目录表

衍生负债的公允价值变动

我们在2019至2020年间发行的可转换本票包含赎回功能，我们确定这些功能是嵌入式衍生品，将确认为负债并按公允价值计量。于每一报告期结束时，期内估计公允价值的变动记为衍生负债的公允价值变动。内含衍生负债按公允价值入账，采用损益法确认现金流量，并采用“有无”估值方法。用于确定衍生工具的估计公允价值的投入主要基于触发嵌入衍生工具的基础事件发生的概率以及该事件的发生时间。于2020年7月结算与转换未偿还可换股债务有关的衍生负债后，吾等将不再记录衍生负债的公允价值变动。

债务的清偿

2020年4月，我们修改了某些未偿还的可转换本票的条款，我们认为这些条款已经失效。于2020年7月，就公司重组而言，吾等已清偿所有未偿还的可转换本票，并就支付予票据持有人的对价的公允价值与相关可转换本票的账面价值之间的差额确认清偿损失。2021年7月，我们的购买力平价贷款被完全免除，我们记录了相当于豁免时未偿还本金和利息的清偿收益。

其他收入(费用)

其他收入(支出)主要包括在本报告所述期间内不重要的杂项收入和支出项目。

行动的结果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

协作和其他收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的协作及其他收入分别包括根据我们的传统服务合同确认的30万美元，以及根据我们与百济神州的合作确认的40万美元收入。作为与百济神州协议的2021年11月修正案的一部分，我们将剩余的1,980万美元递延收入重新归类为长期负债，我们预计将根据由此产生的修正案向百济神州支付许可费用。如果许可证被终止，责任将被消灭，不再向百济神州支付任何费用。

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目录表

研发费用

下表汇总了我们按CAB计划在指定时期分配的研究和开发费用：

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研发费用分别为5830万美元和1990万美元。3,830万美元的增长主要是由于我们的临床项目BA3011和BA3021的制造和临床开发导致外部成本增加了1,780万美元，包括CAB管道项目的制造和IND支持研究在内的临床前开发增加了1,120万美元，由于与我们的2020年股权激励计划相关的奖励而基于股票的薪酬增加了400万美元，由于我们的利润利息计划下的奖励的公允价值在截至2020年12月31日的年度内下降，基于股权的薪酬增加了300万美元。人员相关成本增加190万美元，原因是为支持我们计划的持续开发活动而增加的员工人数，以及设施、折旧和分配成本增加50万美元。

一般和行政费用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政费用分别为3840万美元和1060万美元。2,780万美元的增长主要是由于与我们2020年的股权激励计划相关的奖励和对我们的一名联合创始人的奖励的修改导致的基于股票的薪酬增加了1,820万美元，由于我们的利润利息计划下的奖励的公允价值在截至2020年12月31日的一年中减少了，基于股票的薪酬增加了380万美元，保险费用增加了290万美元，随着我们扩大了行政职能以支持我们的开发活动，以及与我们的一名联合创始人的离职相关的遣散费，人事相关费用增加了150万美元。与会计、审计和法律服务相关的专业费用增加120万美元，包括公司特许经营税和软件订阅在内的其他费用增加40万美元，折旧费用增加30万美元。这些减少额被设施和分配费用减少40万美元所抵消。

利息收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，利息收入分别为35万美元和10万美元。增加250,000美元是由于我们在2020年12月首次公开募股和2021年9月私募之后平均现金和现金等价物余额增加。

利息支出

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，利息支出分别为3,000美元和140万美元。减少140万美元是由于我们在2020年7月结清所有可转换债务而减少了利息支出。

衍生负债的公允价值变动

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，衍生负债的公允价值变动分别为0美元及160万美元。减少160万美元主要是由于与我们的未偿还可转换本票相关发行的嵌入衍生品的公允价值发生变化，这些票据均于2020年7月结算。

债务的清偿

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，长期债务的清偿导致了70万美元的收益和290万美元的清偿损失，分别与2021年7月我们的PPP贷款的免除和我们当时与2020年7月D系列融资相关的未偿还可转换本票的结算有关。

其他收入(费用)

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年里，我们的其他收入和支出微乎其微。

流动资金和资本资源

自公司成立以来，我们的运营净亏损总额为负，现金流为负，预计在可预见的未来，我们将继续出现净亏损。截至2021年12月31日，我们拥有2.45亿美元的现金和现金等价物。

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目录表

债务

2020年4月22日，根据CARE法案的Paycheck Protection Program或PPP，我们从作为贷款人的城市国家银行获得了70万美元的贷款或PPP贷款收益。2021年7月，我们的贷款人城市国民银行通知我们，我们的PPP贷款已被SBA完全免除，PPP贷款没有剩余余额。我们在2021年将这笔宽恕记录为其他收入。


未来的资金需求

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，这主要包括与我们的计划相关的研发费用和相关的人员成本。未来所需资金的时间和数额取决于许多因素，包括以下因素：

根据我们目前的运营计划，我们目前的现金和现金等价物预计将足以为我们持续运营到2024年上半年提供资金。然而，我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。

此外，如果获得批准，我们将需要额外的资金来完成我们候选产品的开发并将我们的产品商业化。我们可能寻求通过公共或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销和分销安排的组合来筹集任何必要的额外资本。我们不能向您保证，如果我们需要额外的融资，我们将以可接受的条件提供此类融资，如果有的话。如果不能从运营中产生足够的现金流，筹集额外资本，并在没有额外资本可用时减少可自由支配的支出，可能会对我们实现预期业务目标的能力产生重大不利影响。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的临床前研究和临床试验相关的增加的资本支出和运营支出的金额。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不将宝贵的权利让给我们的候选产品。我们还可能不得不在开发的早期阶段放弃未来研究项目的收入来源，或者放弃比我们选择的更优惠的条款，或者不得不以可能对我们不利的条款授予许可。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。例如, 新冠肺炎疫情引发的市场波动可能会对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。由于市场状况或战略考虑，我们可能会选择通过发行股权或可转换债券来筹集额外资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。如果我们在未来发行更多普通股或其他股权或可转换债务证券，我们的投资者将进一步稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到公约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出、收购其他业务、产品或技术，或宣布股息。如果我们无法从这些或其他来源获得额外资金，可能有必要通过裁员和推迟、缩减或停止某些研发计划来大幅降低我们的支出速度。

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目录表

现金流

以下是我们在所示时期的现金流摘要：

用于经营活动的现金

截至2021年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为6,220万美元，包括综合净亏损9,540万美元、净营运资产及负债净增740万美元及非现金交易2,580万美元。营业资产和负债的净变化主要是由于应付账款和应计费用增加800万美元，预付费用和其他资产减少20万美元，但由于采用ASC 842，营业租赁使用权资产和负债净增加30万美元。非现金交易主要包括2510万美元的基于股票的薪酬和130万美元的与折旧和摊销有关的非现金费用，但被我们购买力平价贷款的70万美元收益所抵消。

截至2020年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为3,630万美元，包括综合净亏损3,590万美元、净营运资产及负债净变动250万美元及非现金交易200万美元。本公司经营资产及负债的净变动主要由于应付帐款及应计开支减少170,000美元，预付开支及其他资产增加130,000美元，未偿还可转换债务于2020年7月结算前的应计利息增加900,000美元，以及递延收入减少400,000美元，因确认与百济神州合作相关的递延收入。非现金交易主要包括与2020年第四季度发行RSU和股票期权有关的300万美元基于股票的补偿、290万美元的可转换债务清偿亏损、160万美元的衍生负债公允价值变化、100万美元与折旧和摊销有关的非现金费用以及50万美元的非现金利息，被我们利润利息负债的公允价值减少以及我们关联公司的690万美元和20万美元的递延租金所抵消。

用于投资活动的现金

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用于投资活动的现金分别为90万美元和60万美元，与购买财产和设备有关。

融资活动提供的现金

截至2021年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为6950万美元，主要包括通过私募发行普通股的净收益7100万美元，根据我们的员工购股计划发行普通股的收益30万美元，以及根据我们的股权激励计划行使股票期权的10万美元，部分被我们支付的190万美元的首次公开募股成本所抵消。

截至2020年12月31日，融资活动提供的现金净额为2.718亿美元，其中包括我们首次公开募股的净收益20020万美元，我们发行D系列可转换优先股的净收益6820万美元，发行可转换本票的收益280万美元，以及我们的购买力平价贷款的70万美元的收益。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计准则编制的。在编制这些财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响在财务报表日期报告的资产和负债的报告金额和或有资产和负债的披露，以及报告期间产生的报告收入和报告的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设和条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表其他部分的综合财务报表附注1中进行了描述，但我们认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果是最重要的。

应计费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们在每个资产负债表日应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或未收到发票时估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本

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目录表

以其他方式通知实际费用。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们的应计研究和开发费用中的估计包括我们的供应商提供的与研究和开发活动相关的服务所发生的成本，但我们尚未收到发票。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动进行时或收到货物时支出，而不是在付款时支出。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。

协作收入

我们确认收入的方式描述了将产品或服务的控制权转移给客户，并反映了我们有权从此类产品或服务中获得的对价金额。为此，我们遵循五个步骤：(I)确定与客户的合同，(Ii)确定合同中的履约义务，(Iii)确定交易价格，(Iv)将交易价格分配给履约义务，以及(V)在客户获得产品或服务控制权时确认收入。在应用收入确认标准时，我们会考虑合同条款以及所有相关事实和情况。

客户是与我们订立合同的一方，合同的目的是获得我们日常活动的产品或服务，以换取对价。要被认为是合同，(1)合同必须得到批准(以书面、口头或根据其他商业惯例)，(2)可以确定每一方对要转让的产品或服务的权利，(3)可以确定要转让的产品或服务的付款条件，(4)合同必须具有商业实质(即，未来现金流的风险、时间或数额预计会因合同而发生变化)，以及(V)我们很可能会收取我们有权获得的产品或服务转让所需的几乎所有对价。

履约义务被定义为将产品或服务转让给客户的承诺。我们确定每个转让产品或服务(或一包产品或服务，或一系列基本上相同且具有相同转让模式的产品和服务)的承诺是不同的。如果(I)客户可以单独或与客户随时可用的其他资源一起从产品或服务中受益，以及(Ii)我们将产品或服务转让给客户的承诺可与合同中的其他承诺分开识别，则产品或服务是不同的。转让产品或服务的每一项不同的承诺都是收入确认的会计单位。如果转让产品或服务的承诺不能与合同中的其他承诺分开识别，则此类承诺应合并为单一履行义务。

交易价格是我们有权获得的对价金额，以换取将产品或服务的控制权转让给客户。在确定交易价格时，我们会考虑任何重要融资成分的存在、任何可变因素的影响、非现金考虑因素以及支付给客户的对价。如果存在重要的融资成分，交易价格将根据货币的时间价值进行调整。如果存在可变性的因素，我们必须估计它预期收到的对价，并将该金额作为确认产品或服务转移给客户时的收入的基础。确定可变对价金额有两种方法：(1)期望值方法，即一系列可能对价金额中概率加权金额的总和；(2)最可能金额法，确定一系列可能对价金额中单一的最有可能金额。

如果一份合同有多个履行义务，我们将交易价格分配给每个不同的履行义务，其金额反映了我们有权获得的对价，以换取我们履行每个不同的履行义务。对于每一项不同的履约义务，收入在我们转移对适用于该履约义务的产品或服务的控制权时确认。

在我们首先在履行履约义务之前收到对价的情况下，我们将此类对价归类为递延收入，直到(或)我们履行该履约义务为止。在我们收到对价之前首先履行履行义务的情况下，对价被记录为应收账款。

如果确认的资产的预期摊销期限为一年或更短时间，或者如果资产的金额不重要，我们将按发生的方式支出获得和履行合同的增量成本。否则，如果此类成本是合同的增量，并按与基础合同的收入确认成比例的费用摊销，则此类成本将被资本化为合同资产。

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目录表

利润利息负债

在公司重组前，我们有一个利润利息计划，我们根据权威的指导确定该计划为责任奖励计划。我们在授权日衡量每项奖励的公允价值，并在必要的服务期(通常是授权期)内以直线基础确认此类公允价值，扣除估计的没收金额。赔偿金的公允价值在每个报告日期重新计量，直至赔偿金结清，并按所提供的必要服务期间的部分按比例分摊公允价值变动的补偿费用。一旦归属，公允价值的任何后续变化都会立即确认。到期或被没收或取消的任何赔偿金的公允价值调整为零，以便完全冲销以前记录的任何赔偿费用。

我们被要求估计与我们的利润利息计划相关的B类单位的公允价值。我们的B类单位的公允价值是由我们的管理层在每个报告日期确定的，并考虑了独立第三方估值分析的意见。在我们的B类单位没有公开交易市场的情况下，我们在每个报告日期对我们的B类单位的公允价值进行了估计，以计算利润利息负债。我们对B类单位公允价值的确定是使用与美国注册会计师协会一致的方法、方法和假设做出的审计和会计实务辅助系列：作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值，或练习辅助工具。

我们考虑了各种客观和主观因素来确定我们的乙类单位的公允价值，包括：

用于将我们的企业价值分配到证券类别的估值方法和方法

我们的估值是根据《实践援助》中的指导方针编制的，该指导方针规定了几种确定企业价值的估值方法，如成本法、收益法和市场法，以及将企业价值分配到普通股的各种方法。成本法根据复制或更换财产的成本减去折旧和功能或经济上的陈旧(如果存在)来确定企业的价值。收益法根据合理反映公司未来经营的未来现金流现值确定企业价值，并以适当的风险调整贴现率或资本化率折现至现值。市场法的基础是假设一项资产的价值等于具有相同特征的替代资产的价值。在我们的估值中考虑了每种估值方法。我们在2019年和2020年采用了市场方法。2020年，在我们的公司重组和D系列优先股融资方面，我们的市场方法包括反向解决法，即根据最近一轮融资或投资分配隐含的企业价值，并允许纳入外部投资者分配的投资决策的隐含的未来收益和风险。根据实践援助，我们考虑了在我们的类别和系列权益中分配企业价值的各种方法，以确定我们的权益工具在每个估值日期的公允价值。我们应用了概率加权预期回报方法(PWERM)的混合方法，其中非IPO情景是使用期权定价模型建模的，以反映可能的非IPO结果的完全分布。在期权定价模型下, 通过创建一系列看涨期权来对单位进行估值，这些期权的行使价格基于每个股权类别的清算优先选项和转换条款。通过分析这些选项，可以推断出每类单位的值。在IPO方案中，我们使用完全稀释的流通股为每一类单位分配价值。当可以预测某些离散的未来结果时，混合方法是有用的，但也考虑了关于特定替代退出事件的时间或可能性的不确定性。

基于股票的薪酬

2020年10月，我们通过了2020年的股权激励计划，开始授予股票期权和RSU，并于2020年第四季度开始确认基于股票的薪酬费用。

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目录表

基于股票的薪酬支出是指授予日在奖励的必要服务期(通常是归属期间)内按直线原则确认的股权奖励的公允价值。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计股票期权授予的公允价值，RSU的公允价值是授予当天我们普通股的公允价值。有关我们在应用布莱克-斯科尔斯期权定价模型以确定我们授予的股票期权的估计公允价值时使用的具体假设的信息，请参阅本年度报告其他部分包括的综合财务报表的附注7。根据我们的股权激励计划授予的奖励，我们普通股的公允价值将基于授予之日在交易我们普通股的第一证券交易所报告的收盘价。股权奖励没收在发生时予以确认。

其他公司信息

近期会计公告

见本年度报告第8项所列的已审计财务报表附注1的表格10-K。

表外安排

我们没有达成美国证券交易委员会规则和规定中定义的任何表外安排。

第7A项。数量和质量关于市场风险的信息披露

利率风险

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资分别为2.45亿美元和2.386亿美元，其中包括银行存款和货币市场基金。这类计息工具带有一定程度的利率风险；然而，历史上利息收入的波动并不大。
 

我们不为交易或投机目的而进行投资，我们目前也不利用衍生金融工具来管理我们的利率风险。从历史上看，我们没有因为利率变化而面临重大风险。

外币兑换风险

我们与客户的合同主要以美元计价，少量以外币计价。因此，外币汇率的波动可能会导致我们在经营报表中确认交易损益。到目前为止，外币交易损益对我们的综合财务报表并不重要，我们也没有进行任何外币对冲交易。

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目录表

项目8.财务状况NTS和补充数据

BioAtla公司

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目录表

独立专家的报告注册会计师事务所

致BioAtla，Inc.的股东和董事会

对财务报表的几点看法

本公司已审计所附BioAtla，Inc.(本公司)截至2021年12月31日及2020年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日的三个年度内各年度的相关综合经营报表及全面亏损、可转换优先股及股东/成员权益(亏损)及现金流量，以及相关附注 (统称为“合并财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》中确立的标准，审计了公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制 (2013年框架)和我们2022年2月28日的报告就此发表了无保留意见。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

/s/ 安永律师事务所

自2016年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣地亚哥