美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K 

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

的过渡期          至          .

委托文件编号：001-36740 

FibroGen公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：

(415) 978-1200 

根据该法第12(B)条登记的证券：

证券根据该法第12(G)条登记的：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是  ☑ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐     不是  ☑

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是  ☑ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☑ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义：

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐    

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☑    

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ No ☑

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，根据注册人最近完成的第二财季，即2021年6月30日的最后一个营业日的收盘价计算，约为#美元。1,446.8百万美元。每位高管和董事持有的普通股，以及根据公开备案文件和注册人已知的其他信息，注册人知道拥有已发行股票10%或更多的股东持有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为关联公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2022年1月31日，已发行普通股的数量为93,001,968.

目录

1

前瞻性陈述

本“截至2021年12月31日止年度的10-K表格年度报告”(“”年度报告“”)及本文引用的资料，尤其是“风险因素”、“管理层对财务状况及经营成果的讨论及分析”及“业务”等章节所载的资料，均含有前瞻性陈述，涉及重大风险及不确定因素。在本年度报告中，除历史或当前事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括关于我们未来财务状况、业务战略和计划以及未来运营的管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“相信”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“考虑”、“打算”、“目标”、“项目”、“应该”、“计划”、“预期”、“预测”、“可能”、“可能”或这些术语的否定或其他与我们的期望、战略、计划或意图。前瞻性声明出现在本年度报告的多个地方，包括有关我们的意图、信念、预测、展望、分析或当前预期的声明，这些声明涉及我们正在进行和计划中的临床前开发和临床试验，我们提交监管申请的时间和我们对roxadustat、pamrevLumab和我们其他候选产品的监管批准的时间和能力，我们的知识产权地位，我们候选产品的潜在安全性、有效性、报销、便利性、临床和药物经济学好处，我们任何产品候选的潜在市场，我们开发商业功能的能力, 我们在人民生活中经营的能力、我们对Republic of China(“中国”)的看法、对临床试验数据的预期、我们的经营结果、现金需求、我们首次公开募股(IPO)所得资金的支出、财务状况、流动性、前景、增长和战略、我们经营的行业以及可能影响该行业或我们的趋势。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的财务状况、经营结果、业务战略和财务需求。

这些前瞻性陈述会受到本年度报告“风险因素”部分和本年度报告其他部分所述的一些风险、不确定因素和假设的影响。这些风险因素的摘要可在下一节中找到，但请参阅第1A项“风险因素”中的全部风险因素。这些风险并非包罗万象。本年度报告的其他部分可能包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险因素不时出现，我们的管理层无法预测所有风险因素，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果大不相同的程度。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们不能向你保证前瞻性陈述中反映的事件和情况将会实现或发生。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。本年度报告中所作的前瞻性陈述是基于截至作出陈述之日的情况。除法律另有规定外，我们没有义务在本年度报告发布之日后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，或使这些陈述与实际结果或我们预期的变化保持一致。

本年度报告还包含从行业报告和出版物获得或基于行业报告和出版物获得的市场数据、研究、行业预测和其他类似信息，包括有关我们的行业、我们的业务和我们候选产品的潜在市场的信息，包括有关这些市场和相关市场的估计规模和患者人数、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率以及相关市场中的医生和患者实践的数据。此类数据和信息涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计。

阅读本年度报告时，您应了解我们未来的实际结果、活动水平、业绩和成就可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

2

第一部分

汇总风险因素

FibroGen的成功将取决于许多因素，其中许多因素超出了我们的控制范围，涉及风险，包括但不限于以下因素：

与我们候选产品的开发和商业化相关的风险

与我们对第三方的依赖有关的风险

与我们的知识产权有关的风险

3

与政府监管相关的风险

与我们的国际业务相关的风险

新冠肺炎相关风险

与我们的业务运营相关的风险

与我们的普通股相关的风险也有多种

4

中国手术及相关风险

我们在特拉华州注册成立。我们通过在北京成立的全资子公司菲布罗根(中国)医疗技术发展有限公司(“菲布罗根北京”)在中国市场运营。FibroGen北京公司由开发和商业化运营以及一个药品生产设施组成。FibroGen北京公司持有中国监管部门颁发的有关roxadustat的监管许可证。FibroGen北京公司在上海和沧州设有两个分公司，中国。沧州分公司经营着一家毒品制造厂。菲布罗根北京还拥有北京法力康药业有限公司(“法力康”)51.1%的股份，这是一家由菲布罗根与阿斯利康投资(中国)有限公司(“阿斯利康中国”)共同成立的合资企业，目的是分销我们唯一获准在罗沙多斯塔州中国销售的药品。法利康在中国内部进行罗沙度斯特的分销活动，AZ中国、阿斯利康AB(Publ)(以下简称阿斯利康)和阿斯利康(无锡)贸易有限公司为罗沙度斯特提供销售和营销服务。因此，FibroGen，Inc.的股东通过FibroGen，Inc.在我们子公司(包括FibroGen北京)的股权中拥有合资企业法力康的所有权权益。

有关我们在中国的业务的详细讨论，请参阅下面题为“中国治疗慢性肾脏病贫血的洛沙度坦”一节以及“洛沙度坦治疗化疗引起的贫血和与骨髓增生异常综合征相关的贫血”一节。我们在本节中概述了与我们在中国的业务有关的某些风险，但也请参阅本年度报告标题为“第1A项”的章节。风险因素“是指与我们的国际业务相关的额外风险。

为了在中国经营我们的业务，我们的每一家中国子公司(以及我们与阿斯利康、法利康的合资企业)都必须而且确实获得了国家市场监管总局当地对应部门的营业执照。此类营业执照列出了我们被授权从事的经营活动，如果我们的行为超出了相关营业执照规定的经营活动范围，我们将被视为不合规。由于中国的总体监管框架，特别是针对制药行业，我们需要从国家和地方政府机构申请和维护许多特定于我们许多业务活动的批准或许可，包括但不限于制造、分销、环境保护、工作场所安全和网络安全。我们在中国进行的一些临床试验，我们需要通过临床现场获得人类遗传资源管理委员会的许可，采集包括人类遗传资源的样本，比如血液样本。我们还可能被要求在将某些科学数据转移到国外或转移到他们建立或实际控制的外国各方或实体之前，获得中国当局的某些批准。如果我们无法获得在中国经营业务所需的批准或许可，或者如果我们无意中得出结论认为不需要此类批准或许可，或者如果我们受到额外要求、批准或许可的约束，这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果、我们的融资能力以及我们普通股的市场价格产生不利影响。

由于我们在中国和美国(下称“美国”)的业务，政府在跨境关系和/或国际贸易方面的任何不利政策(包括对在中国有重大业务的公司加强审查、资本管制或关税)都可能影响我们药品的竞争地位、人员招聘、对我们药品的需求、产品和产品成分的进出口、我们筹集资金的能力、我们普通股的市场价格，或者阻止我们在某些国家销售我们的药品。虽然我们在中国经营的行业目前不受外资持股限制，但中国可能会决定限制外资在我们行业的持股比例，在这种情况下，我们可能会面临无法在中国做生意的风险，因为我们目前的结构。

来自发利康的现金流和流入FibroGen北京的现金流目前打算留在中国境内。我们分配FibroGen北京现金流的长期计划可能涉及许多方案，包括将资金留在国内，为我们中国业务的未来扩张提供资金，以及偿还某些债务义务。到目前为止，FibroGen北京公司没有发生任何此类债务偿还，也没有向中国以外的实体或投资者支付或分配任何其他款项或分配。我们对FibroGen Beijing的出资和FibroGen Beijing的流动资金状况取决于许多因素，包括第一部分第1A项所述的因素风险因素在这份年度报告中。

我们的独立注册会计师事务所普华永道会计师事务所总部设在美国，并未被列入上市公司会计监督委员会(PCAOB)。 一份日期为2021年12月16日的报告称，PCAOB无法检查一家公司。因此，《追究外国公司责任法案》不适用于我们。

5

项目1.业务

概述

我们是一家领先的生物制药公司，正在发现、开发一流的治疗药物并将其商业化。我们应用我们在低氧诱导因子(“HIF”)生物学、2-氧戊二酸酶学和结缔组织生长因子(“CTGF”)生物学方面的领先专业知识来推进治疗贫血、纤维化疾病和癌症的创新药物。

我们有一系列晚期临床项目以及处于不同开发阶段的临床前候选药物，包括小分子和生物制品。我们利用了我们内部开发的2-羟基戊二酸和CTGF生物学专业知识，以及针对Gal-9和CCR8的抗体等其他计划的许可，以进一步加强我们的后期临床前渠道。我们的目标是用新型药物建立一个多元化的管道，以满足肿瘤学、免疫学和纤维化领域未得到满足的患者需求。

以下是我们的临床和商业计划的概述，然后是对我们的每一种候选药物以及我们正在研究的疾病的更广泛的描述。

洛沙度坦治疗慢性肾脏病贫血的临床观察

Roxadustat是我们最先进的产品，是一种口服HIF Pro-PH活性的小分子抑制剂，通过刺激人体天然的红细胞生成途径发挥作用。

Astellas Pharma Inc.(“Astellas”)和FibroGen正在合作开发roxadustat并将其商业化，该药物可能在日本、欧洲、土耳其、俄罗斯和独立国家联合体、中东和南非等地区治疗贫血。FibroGen和阿斯利康正在合作开发和商业化roxadustat，用于在美国、中国、美洲其他市场、澳大利亚/新西兰和东南亚潜在的治疗贫血的药物。

我们和我们的合作伙伴阿斯利康继续扩大罗沙度斯特(商标：®)在中国的商业化，该药被批准用于治疗非透析和透析患者的慢性肾脏疾病引起的贫血。由中国领导的国家医疗保障局发布的更新的2021年国家报销药品目录(NRDL)中，roxadustat被纳入有意义的降价。我们预计，在销量增长加速的推动下，中国2022年的年净销售额将增长，这在很大程度上被NRDL降价的影响所抵消。截至2021年第四季度，洛沙杜斯特是中国最大的慢性肾脏病贫血品牌，在红细胞生成刺激剂(“ESA”)和低氧诱导因子-PH抑制剂类别中的价值份额为36%(洛沙杜斯特是中国市场上唯一的低氧诱导因子-PH抑制剂)。

2021年8月，EVRENZO®(Roxadustat)在欧盟和英国被批准用于治疗与慢性肾脏病相关的症状性贫血的成人患者。Astellas已经在德国、英国、荷兰、奥地利和北欧国家推出了EVRENZO。

在日本，我们的合作伙伴Astellas继续将EVRENZO商业化，用于治疗与CKD相关的贫血，包括非透析患者和透析患者。

2021年8月，美国食品和药物管理局(FDA)发布了一份关于roxadustat治疗成年患者CKD所致贫血的新药申请(NDA)的完整回复信(CRL)，声明不能以目前的形式批准。我们和我们的合作伙伴阿斯利康(AstraZeneca)与FDA会面，讨论了CKD贫血额外试验的设计。我们继续与阿斯利康和FDA讨论在美国可能的发展选择。

6

洛沙度坦治疗骨髓增生异常综合征贫血

我们继续招募Matterhorn，这是我们的2/3期安慰剂对照双盲临床试验，以评估roxadustat在美国和欧洲治疗骨髓增生异常综合征(MDS)贫血的安全性和有效性。这项有160名患者参加的试验正在研究依赖输血、风险较低的MDS患者中的roxadustat，受试者被随机分成3：2，每周三次接受roxadustat或安慰剂治疗。主要终点是在28周内实现输液独立的患者的比例，次要终点为52周，安全性评估为52周。我们预计这项研究在2022年下半年至2023年上半年之间的背线数据。

在中国，我们在我们的第三阶段临床试验中采用双盲、安慰剂对照部分，以评估roxadustat在非输液依赖、低风险MDS伴贫血患者中的安全性和有效性。135名受试者将以2：1的随机比例接受罗沙度斯特或安慰剂治疗，每周三次，为期26周。这项研究的主要终点是患者达到血红蛋白应答的百分比。

洛沙度坦治疗化疗所致贫血

我们宣布了惠特尼的阳性结果，这是我们在美国进行的roxadustat治疗化疗后贫血(CIA)的第二阶段临床试验。这是一项单臂开放标签研究，调查了92名接受骨髓抑制化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血疗效和安全性，疗程为16周。达到了基本疗效终点，即不输注红细胞的情况下，血红蛋白在基线后16周内最大变化。我们预计将在即将召开的医学会议上公布这项研究的更多数据。

我们计划开始一项随机、主动对照的3期临床试验，在CIA的中国中使用罗沙度坦治疗非髓系恶性肿瘤。这项研究将招募大约146名受试者，主要疗效终点是从基线到第9-13周平均水平的平均血红蛋白水平变化。

靶向结缔组织生长因子的单抗

PamrevLumab是我们开发的一流抗体，用于抑制CTGF的活性，CTGF是纤维化和纤维增生性疾病的常见因素，其特征是持续和过度的疤痕形成，可能导致器官功能障碍和衰竭。

2021年第二季度，FDA批准了用于治疗Duchenne肌营养不良症(DMD)患者的PamrevLumab的罕见儿科疾病指定和快速跟踪指定。此外，美国食品和药物管理局此前已批准帕米夫鲁单抗用于治疗特发性肺纤维化(IPF)、局部晚期不能切除的胰腺癌(LAPC)和DMD。PamrevLumab还获得了FDA的Fast Track指定，用于治疗IPF和LAPC。

帕米夫鲁单抗治疗特发性肺纤维化

我们继续招募患者参加我们在IPF患者中进行的两项帕米夫鲁单抗3期试验-Zephy-1和Zephy-2，每项试验针对约340名患者。我们预计2023年年中来自Zephy-1的TOPLINE数据。

在设计上与PROSPESS类似，我们在101名IPF患者中完成了2期试验，这两项3期试验都是随机、双盲、安慰剂对照试验，主要疗效终点为(美国)用力肺活量(“FVC”)较基线的变化。对于欧洲，这些试验的主要疗效终点是疾病进展(定义为FVC百分比下降，预测大于或等于10%或死亡)。次要终点将包括疾病进展的临床结果、急性IPF加重、患者报告的结果以及肺纤维化体积自基线以来的定量变化。

7

帕米夫鲁单抗治疗局部晚期不能切除的胰腺癌

我们完成了LAPIS的登记，这是我们的双盲安慰剂对照的第三阶段临床计划，用于帕米夫卢单抗作为LAPC的新辅助治疗。我们招募了284名患者，按1：1的比例随机接受帕米夫单抗或安慰剂治疗，每个病例都结合化疗(FOLFIRINOX或吉西他滨加NAB-紫杉醇)。我们目前预计2024年上半年的总体生存数据是主要终点。无事件生存的中期分析将在2022年第二季度进行。

帕米夫鲁单抗治疗转移性胰腺癌

2021年6月，胰腺癌行动网络(PANCAN)的精确度承诺^SM适应性试验平台包括PamrevLumab，胰腺癌的标准护理化疗治疗(吉西他滨和阿布拉沙尼)^®)，在其对转移性胰腺癌患者的研究中。这种联合疗法作为一线或二线治疗方案提供给患者(在PANCAN创新的Precision Promise试验中，作为一线治疗提供的第一个实验性治疗臂)。Precision Promise的目标是通过将包括学术、行业和监管实体在内的多个利益相关者聚集在一起，加快研究和批准有前景的胰腺癌治疗方法。

帕米夫鲁单抗治疗杜氏肌营养不良症

非日间病人

我们完成了Lelantos-1的登记，这是我们的第三阶段临床试验，评估帕米夫鲁单抗与全身皮质类固醇联合治疗DMD的效果。Lelantos-1是一项在99名非动态DMD患者中进行的双盲、安慰剂对照试验。患者按1：1的比例随机与帕米夫单抗或安慰剂进行为期52周的治疗。主要终点将评估从基线到第52周上肢力量的变化，其他终点将包括肺、心脏、性能和纤维化评估。我们预计这项研究将在2023年上半年发布相关数据。

门诊病人

我们继续招募我们的双盲、安慰剂对照的3期临床试验Lelantos-2，在大约70名门诊DMD患者中评估帕米夫鲁单抗与全身皮质类固醇的联合使用。6-12岁的患者将按1：1的比例随机与帕米夫单抗或安慰剂进行为期52周的治疗。主要疗效终点将评估步行功能，通过北极星动态评估从基线到第52周的变化来衡量。

洛沙度坦治疗慢性肾脏病贫血的临床研究

与我们的合作伙伴阿斯利康和阿斯特拉合作，我们已经在全球超过11,000名患者中完成了16项3期研究，以支持我们在美国、欧洲、中国和日本的监管申报。

Roxadustat的作用机制

Roxadustat是一种口服的HIF-PH可逆性抑制剂。抑制Prolyl羟基酶可以稳定HIF，然后HIF形成一个复合体，启动参与红细胞生成过程的一些基因的转录。这进而刺激了一种协调反应，包括血浆内源性促红细胞生成素(EPO)水平的增加和铁稳态的关键调节因子海普西丁的减少，最终导致向组织的氧气输送增加。

在CKD的贫血中，roxadustat暂时抑制HIF-PH，刺激协调的红细胞生成反应。

服用roxadustat的患者通常会在人类适应低氧条件(如在高海拔、献血后或肺功能受损(如肺水肿)时自然经历的生理范围内或附近的峰值浓度下出现一过性的循环内源性EPO水平增加。

8

相比之下，ESA只作用于刺激红系成熟，而不会相应增加铁的可获得性，通常剂量远高于EPO的自然生理范围。ESA诱导的红细胞生成刺激了对铁的突然需求，可能导致功能性或绝对性铁缺乏。我们认为，这些高剂量的ESA是导致这类药物产生重大安全问题的主要原因。此外，ESA缺乏铁供应的协调增加，这可能解释了炎症患者对这类药物的低反应。这也解释了为什么服用esa的患者比服用roxadustat的患者需要更多的静脉补铁和红细胞输注。静脉注射铁和输血不仅比口服铁更昂贵，而且两者都与住院和死亡风险增加有关。

Roxadustat的不同作用机制包括诱导身体自身的自然途径以实现更完整的红细胞生成，有可能提供一种安全有效的贫血治疗方法，包括在存在炎症的情况下，这通常会限制铁的供应。

慢性肾脏疾病的贫血背景

慢性肾脏病是一种进展性疾病，其特征是肾功能逐渐丧失，最终可能导致肾衰竭或终末期肾脏疾病，需要透析或肾移植才能存活。慢性肾脏病影响全球12%至14%的成年人口。CKD在发达国家更为普遍，但在中国等新兴市场也迅速增长。

贫血是CKD的一种并发症，可能是一种严重的医疗状况，患者红细胞不足，血红蛋白水平低。血红蛋白是红细胞中的一种蛋白质，将氧气输送到全身细胞。随着肾功能的下降，贫血变得越来越常见，并与住院、心血管并发症和死亡的风险增加相关，并经常导致严重的疲劳、认知功能障碍和相当大的生活质量下降。

大约有3900万人¹美国的CKD患者，估计有600万人患有贫血².

当ESA在1989年推出时，它们极大地减少了CKD患者对输血的需求，这是一项实质性的发展，因为输血减少了患者进行肾脏移植的机会，增加了感染和并发症(如心力衰竭和过敏反应)的风险。然而，ESA的多项随机临床试验表明ESA疗法存在安全风险，因此，贫血指南和批准的标签已改为更严格地使用ESA。

在依赖透析的人群中，大多数患者在过渡到透析护理时开始接受ESA。截至2018年底，美国有超过55万CKD患者接受透析，其中绝大多数需要贫血治疗。

2018年约有12.7万名透析患者。尽管贫血患者输血、心血管事件和住院的风险较高，但2018年只有14.6%的患者在开始透析前接受了ESA治疗，尽管开始透析时的平均血红蛋白水平为9.3g/dL。透析开始时的这些治疗数字表明，目前非透析患者的慢性肾脏病贫血治疗不足。

美国的监管路径

2021年8月，美国FDA发布了关于roxadustat用于治疗成年患者CKD所致贫血的NDA的CRL，声明不能以目前的形式批准该药。

我们和我们的合作伙伴阿斯利康(AstraZeneca)与FDA会面，讨论了CKD贫血额外试验的设计。我们继续与阿斯利康和FDA讨论在美国可能的发展选择。

9

洛沙度坦治疗慢性肾脏病贫血中国

2019年8月，ROXADUSTAT(中国商标名：爱瑞卓^®)获得了中国的营销授权，用于治疗非透析依赖患者的慢性肾脏病引起的贫血。治疗透析依赖患者慢性肾脏病引起的贫血于2018年12月获得批准。

2019年7月，我们的两项中国3期临床试验的结果发表在《新英格兰医学杂志》.³⁴

自2020年roxadustat推出以来，并将其纳入NRDL，CKD市场的贫血显著扩大。Roxadustat抓住了这一增长的大部分，自roxadustat推出以来，欧空局类别也显示出增长。

2021年第四季度，洛沙度斯特是中国最大的慢性肾脏病贫血品牌，在ESA和HIF-PH抑制剂细分市场中拥有36%的价值份额。洛沙度斯特仍然是中国目前市场上唯一的低氧诱导因子-PH抑制剂，我们已经看到在血液透析、腹膜透析和非透析三个阶段广泛采用。

我们认为，中国商业化成功的关键市场准入因素有两个：医院上市和报销。

中国基本上是一个单一付款人市场，几乎全民医保由政府提供。超过95%的人口根据一个或另一个政府资助的医疗报销计划获得医疗保险，每个计划都有不同的报销水平。在中国领导的国家医疗保障局发布的《2019年国家报销药品目录》中，罗沙度斯特首次被列入治疗慢性肾脏病贫血的药物。2019年NRDL的纳入对过去24个月roxadustat的采用和收入增长做出了重大贡献。Roxadustat随后被纳入2021年NRDL(2022年1月1日至2023年12月31日期间)，价格大幅下降。

我们相信，新的NRDL价格将转化为更低的自付成本和更高的患者负担能力。我们预计，在销量增长加速的推动下，中国2022年的年净销售额将增长，这在很大程度上被NRDL降价的影响所抵消。

我们享受了中国医院的快速上市，截至2021年底，洛沙度斯特在占CKD贫血目标市场约80%的医院上市。鉴于中国约90%的市场是以医院为基础的，而在医院处方库中列出是医生能够开出洛沙度斯特处方的先决条件，上市一直是我们的另一个重要增长动力。

我们相信，各医学会和政府实体在《中国》杂志上发表的一系列实践指南将提高人们对慢性肾脏疾病贫血治疗重要性的认识，特别是早期启动和靶向治疗的重要性。其中包括：

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Roxadustat治疗日本慢性肾脏病贫血

在日本，我们的合作伙伴Astellas继续EVRENZO的商业推出^®(Roxadustat)，目标是护理日本各地约330,000名透析患者的医疗保健提供者。EVRENZO现在被批准用于治疗非透析和透析患者中与CKD相关的贫血。药品和医疗器械管理局于2020年11月批准了用于CKD贫血患者非透析患者使用roxadustat的补充NDA。EVRENZO是目前在日本市场上上市的五种HIF-PH抑制剂之一。

洛沙度坦治疗化疗所致贫血及与骨髓增生异常综合征相关的贫血

根据到目前为止roxadustat的作用机制、安全性和有效性，我们相信它有潜力治疗与许多其他疾病相关的贫血，包括CIA和MDS。

化疗所致贫血的背景

由于骨髓中的血细胞生成非常多，它特别容易受到用于治疗癌症患者的化疗的细胞毒效应的影响。许多化疗药物直接损害骨髓的造血，包括破坏红细胞的产生。一些细胞毒剂的肾毒性作用，如含铂药物，也会导致肾脏产生的促红细胞生成素减少，从而进一步导致红细胞的产生减少。放射治疗也与血液毒性有关。

全球每年约有40%的实体瘤患者或约680万人接受化疗，其中包括美国的170万人和中国的320万人。这些患者中有60%到80%会患上贫血。CIA的发生率和严重程度取决于多种因素，包括肿瘤类型或治疗的毒性水平，并随着每一轮连续化疗的进行而进一步增加。我们认为，美国的潜在人口约为60万人，中国约为50万人。

ESA被推荐给经历CIA的患者，其理想目标是改善贫血相关症状和避免输血，因为输血会增加感染风险以及心力衰竭和过敏反应等并发症的风险。然而，并不是所有的CIA患者对ESA治疗都有反应，这可能是由于他们的CIA的病因或炎性合并症。ESA的使用也有相关的毒性，包括增加血栓事件，可能降低存活率和加速肿瘤进展，这是随机临床试验和荟萃分析发表的，这导致了2007年癌症人群中ESA的标签限制和框式警告，随后是ESA风险评估和缓解策略(REMS)计划。

罗沙度坦治疗化疗所致贫血的市场机会

自2006年报道癌症患者使用ESA存在安全风险以来，中情局在美国的ESA销售额大幅下降，从2006年的估计25亿美元降至2019年的不到5亿美元。在同一时期，被诊断为中央情报局的患病率保持在类似的水平，预计还将略有增长。

我们相信，如果我们的临床计划显示出可接受的安全性和有效性，roxadustat将有可能解决这群接受化疗的患者的贫血问题。

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洛沙度坦治疗化疗所致贫血的临床研究进展

我们宣布了惠特尼的阳性结果，这是我们在美国CIA进行的roxadustat的第二阶段临床试验。这是一项单臂开放标签研究，调查了92名接受骨髓抑制化疗的非髓系恶性肿瘤患者的贫血疗效和安全性，疗程为16周。达到了基本疗效终点，即不输注红细胞的情况下，血红蛋白在基线后16周内最大变化。我们预计将在即将召开的医学会议上公布这项研究的更多数据。

我们计划开始一项随机、主动对照的3期临床试验，在CIA的中国中使用罗沙度坦治疗非髓系恶性肿瘤。这项研究将招募大约146名受试者，主要疗效终点是从基线到第9-13周平均水平的平均血红蛋白水平变化。

骨髓增生异常综合征的贫血背景

MDS是一组不同的骨髓疾病，其特征是健康血细胞的产生效率低下，骨髓中的血细胞过早破坏，导致贫血。在大多数MDS患者中，病因不明。

据估计，MDS在美国的患病率在60,000到170,000之间，并且随着更多的治疗方法的出现和患者寿命的延长，MDS的患病率还在继续上升。据估计，美国年发病率为4.9/10万成年人，中国为1.51/10万成年人。

贫血是MDS最常见的临床表现，约80%的MDS患者会出现贫血，并会产生疲劳、虚弱、运动不耐受、呼吸急促、头晕和认知障碍等症状。

现行骨髓增生异常综合征贫血治疗标准的局限性

干细胞移植是治疗MDS的唯一有潜力的治疗方法，但由于大多数患者年龄较大，身体虚弱，这对大多数患者来说是不可行的。严重贫血率高，使得反复输注红细胞成为MDS患者的主要护理手段。输血可通过输血铁超载导致直接器官损伤。与未输血的MDS患者相比，依赖输血的MDS患者心脏事件、感染和转化为急性白血病的发生率更高，总体存活率降低，与年龄匹配的老年人口相比，生存率降低。接受红细胞输注的患者可能需要铁络合剂，以解决铁超载的有毒元素，如脂质过氧化和细胞膜、蛋白质、DNA和器官损伤。

风险较低的MDS患者约占确诊MDS总人数的77%。大多数国家和国际指南建议仅在出现症状贫血且血清促红细胞生成素水平在500mU/毫升或以下的低风险MDS患者使用ESA治疗贫血。

即使在符合条件的亚群中，ESA在治疗MDS贫血方面的有效性仍然有限，最好的临床研究结果显示，在使用显著高剂量ESA的研究中，红细胞应答率为40%至60%，入选患者的血清EPO水平较低，属于低风险类别。在管理MDS患者时，迫切需要新的策略来扩大符合条件的人群，改善贫血，保持足够的铁平衡，以及避免输血。

Reblozyl^®(Luspatercept)于2020年4月被FDA批准用于治疗患有环状铁粒母细胞的MDS成人或伴有环状铁粒母细胞的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤患者的贫血，这些患者需要定期输注红细胞，但对ESA反应不佳或无法接受ESA。它是第一种也是唯一一种在美国、欧洲和加拿大获得批准的红系成熟剂，是Acceleron Pharma，Inc.和百时美施贵宝全球合作的一部分。此外，Geron公司正在进行imetelstat在低风险MDS中的3期临床试验。

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洛沙度坦治疗骨髓增生异常综合征的市场机会

我们认为，需要一种更安全、更有效、更方便的方法来解决低风险MDS患者的贫血问题。Roxadustat是我们口服的小分子HIF-PH抑制剂，基于细胞水平的氧气感应和铁调节机制，刺激人体产生红细胞和铁止血的自然机制。与仅限于提供外源性促红细胞生成素的ESA不同，roxadustat激活体内的协调红细胞生成反应，包括刺激红细胞前体细胞，增加体内内源性促红细胞生成素的产生，以及增加用于合成血红蛋白的铁的可获得性，我们认为这在广泛的MDS患者中是重要的。此外，在慢性肾脏病的贫血中，roxadustat已经在临床试验中证明了在存在炎症的情况下增加和维持血红蛋白水平的能力，这是通过CRP测量得出的，而ESA在炎症中的作用有限。我们相信roxadustat有可能在MDS贫血患者中复制这一结果，在MDS贫血患者中，患者出现自身免疫和炎症情况并不少见。

洛沙度坦治疗骨髓增生异常综合征的临床研究进展

我们继续招募Matterhorn，这是我们的2/3期安慰剂对照双盲临床试验，以评估roxadustat在美国和欧洲治疗MDS贫血的安全性和有效性。这项有160名患者参加的试验正在研究依赖输血、风险较低的MDS患者中的roxadustat，受试者被随机分成3：2，每周三次接受roxadustat或安慰剂治疗。主要终点是在28周内实现输液独立的患者的比例，次要终点为52周，安全性评估为52周。我们预计这项研究在2022年下半年至2023年上半年之间的背线数据。

在中国，我们在我们的第三阶段临床试验中采用随机、双盲、安慰剂对照的部分，以评估roxadustat在非输液依赖、低风险MDS伴贫血患者中的安全性和有效性。135名受试者将以2：1的随机比例接受罗沙度斯特或安慰剂治疗，每周三次，为期26周。这项研究的主要终点是患者达到血红蛋白应答的百分比。

PAMREVLUMAB用于治疗纤维化和癌症

我们在纤维化方面的深入研究和发现专业知识表明，CTGF是与纤维化相关的严重疾病进展过程中的关键共同因素。

从我们与CTGF蛋白的不同部分结合并阻断CTGF生物活性的不同方面的人类单抗中，我们选择了我们拥有全球独家权利的PamrevLumab。在临床前研究中，我们证明了PamrevLumab干扰了CTGF促进纤维化的活性，并且基于这些数据，我们认为它可以抑制CTGF在导致与纤维化相关的疾病中的中心作用。到目前为止，我们的数据表明，PamrevLumab是一种有前途的、高度差异化的候选产品，具有治疗多种纤维化疾病和癌症的广泛潜力。

我们目前正在进行IPF、LAPC、转移性胰腺癌和DMD的3期研究。在美国，FDA已批准帕米夫鲁单抗用于治疗IPF、LAPC和DMD的孤儿药物。此外，欧洲药品管理局(“EMA”)已授予用于治疗DMD的PamrevLumab孤儿药物产品名称。PamrevLumab还获得了FDA的Fast Track指定，用于治疗IPF和LAPC。

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肝纤维化概述

纤维化是机体对可能由创伤、炎症、感染、细胞损伤或癌症引起的组织损伤的异常反应。对损伤的正常反应包括激活产生胶原和细胞外基质(ECM)的其他成分的细胞，这些成分是愈合过程的一部分。这一愈合过程有助于填补损伤或损害造成的组织空洞，隔离感染或癌症，并为正在恢复的组织提供力量。在正常情况下，组织损伤的原因是有限的，疤痕形成过程是自我限制的，疤痕愈合到接近正常组织结构。然而，在某些疾病状态下，这一过程是漫长和过度的，并导致组织进行性瘢痕形成或纤维化，这可能导致器官功能障碍和衰竭，在某些癌症的情况下，还会促进癌症的进展。

CTGF水平过高与纤维化有关。CTGF增加了肌成纤维细胞的数量，这是一种推动伤口愈合的细胞类型，并刺激它们在组织损伤部位沉积细胞外基质蛋白，如胶原。在有限的组织损伤正常愈合的情况下，肌成纤维细胞最终会通过程序性细胞死亡或细胞凋亡而死亡，纤维瘢痕形成过程会消退。

多种生物制剂和途径参与了纤维化的过程，其中许多都聚集在CTGF上，CTGF是纤维化的中心介质。在癌症中，持续的肿瘤相关纤维组织促进了肿瘤细胞的存活和转移。CTGF是一种分泌型糖蛋白，由成纤维细胞、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞和包括肿瘤在内的其他细胞产生，由多种调节因子诱导，包括转化生长因子和血管内皮生长因子。CTGF的表达已被证明在纤维化组织中上调。因此，我们专注于靶向CTGF来阻断或抑制其活性，以减轻、阻止或逆转组织纤维化。此外，由于CTGF与几乎所有形式的纤维化有关，我们相信PamrevLumab有潜力在以纤维化为特征的广泛临床适应症中提供临床益处。

直到最近，人们还认为纤维化是一个不可逆转的过程。现在人们普遍理解，这一过程是动态的，可能会发生逆转。基于对肝、肾、肌肉和心血管系统纤维化动物模型的研究，已经表明纤维化是可以逆转的。在人类身上也证明了肝炎病毒引起的纤维化是可以逆转的(Chang等人。肝病(2010))。此外，我们在人类和动物研究中产生的数据表明，在使用帕米夫单抗治疗的情况下，肺纤维化的进展可以减缓、阻止或在某些情况下可能逆转。

帕米夫鲁单抗的临床研究进展

我们已经在IPF、胰腺癌、DMD、肝纤维化和糖尿病肾病中进行了帕米夫单抗的临床试验。到目前为止，在涉及PamrevLumab的临床研究中，包括800多名接受PamrevLumab治疗的患者(大约一半的患者剂量超过6个月)，在所研究的剂量范围内，PamrevLumab耐受性良好，到目前为止还没有看到剂量限制毒性。

特发性肺纤维化

了解IPF和当前的治疗方法

IPF是进行性肺纤维化的一种形式，或异常疤痕，破坏肺的结构和功能。随着肺部组织疤痕形成的进展，氧气进入血液的转移越来越受到损害。确诊IPF时的平均预期寿命估计在三到五年之间，大约三分之二的患者在确诊后五年内死亡。因此，存活率可以与一些最致命的癌症相媲美。IPF的原因尚不清楚，但据信与肺泡上皮细胞损伤、炎症和纤维化有关。

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患有IPF的患者会出现虚弱的症状，包括呼吸急促和执行常规功能困难，如行走和说话。其他症状包括慢性干燥、干咳、乏力、虚弱、胸部不适、食欲不振和体重减轻。在过去的十年中，诊断标准的改进和高分辨率计算机断层成像技术(“定量HRCT”)的增强使IPF的诊断更加可靠，而不需要肺活检。

根据拉古等人的估计，美国IPF的患病率和发病率每年分别为44,000至135,000例和21,000例新病例。(Am J Respir Crit Care Med(2006年))和联合国人口司的数据。我们相信，随着能够进行更准确诊断的技术的出现，每年被诊断为IPF的人数将继续增加。

目前在欧洲和美国有两种被批准用于治疗IPF的抗纤维化疗法，即吡非尼酮和9tedanib。Esbriet®(吡非尼酮)和Ofev的批准和随后的推出^®(9tedanib)清楚地显示了IPF的商业潜力。霍夫曼-拉罗氏(“罗氏”)报告2020年全球销售额约为12.8亿美元，Esbriet(吡非尼酮)2021年销售额约为11.2亿美元。勃林格-英格尔海姆制药有限公司(Boehringer Inglheim Pharma GmbH&Co.Kg)报告称，Ofev(Ninetedanib)2019年的总销售额约为17亿美元，2020年约为23.5亿美元。

第三阶段临床开发-帕米夫鲁单抗在IPF中的随机、双盲、安慰剂对照试验

我们继续招募患者参加我们在IPF患者中进行的两个PamrevLumab的3期试验，分别是Zephy-1和Zephy-2，每个目标是大约340名患者。

与我们在101名IPF患者中完成的第2期试验类似，这两项第3期试验都是以主要疗效终点为主要疗效终点的双盲安慰剂对照试验。FVC中基线的变化。我们预计2023年年中来自Zephy-1的TOPLINE数据。

欧洲每项研究的主要疗效终点是疾病进展(定义为FVC百分比下降，预计大于或等于10%或死亡)。次要终点将包括疾病进展的临床结果、急性IPF加重、患者报告的结果以及自基线以来肺纤维化体积的定量变化。

我们即将完成Zephy-1的注册。然而，新冠肺炎疫情特别影响了Zephy-2的招生，我们主要在欧洲招生。除了在确保患者安全方面做出努力外，我们还在努力通过多种方式扩大招生规模，包括招收中国患者。

PRESS-研究067-帕米夫鲁单抗在IPF中的随机、双盲、安慰剂对照的2期试验

我们的随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段临床试验(研究067)的阳性结果发表在这个 《柳叶刀呼吸医学》(2019年9月)。PRESS旨在评估帕米夫单抗在轻中度IPF(基线FVC)患者中的安全性和有效性 预测的百分比为55%)，以及两个子研究的TOPLINE结果，这两个子研究被添加以评估PamrevLumab与批准的IPF疗法联合使用的安全性。

在这项为期48周的双盲安慰剂对照研究中，103名患者被随机(1：1)接受每三周一次的30毫克/公斤帕米曲米单抗或安慰剂静脉注射。在基线、12、24、36和48周进行肺功能评估。在基线、24周和48周进行定量HRCT评估。

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PamrevLumab达到了FVC预测百分比变化的主要疗效终点，FVC百分比预测是患者肺容量与患者年龄、种族、性别和身高预期的百分比的衡量标准。从基线到48周预测的用力肺活量百分比的平均下降(最小二乘平均值)在PamrevLumab组(n=50)为2.9%，而在安慰剂组(n=51)为7.2%，统计学上有显著差异(p=0.033)。

FVC按访问更改

48周时，接受帕米夫鲁单抗治疗的患者的用力肺活量平均减少129毫升(最小二乘平均值)，而服用安慰剂的患者平均减少308毫升，两者相差178ml，差异有统计学意义(在意向治疗人群中使用线性斜率分析，p=0.0249)。这代表了57.9%的相对差异。此外，在48周时，接受PamrevLumab治疗的患者的病情进展(以FVC预测大于或等于10%或死亡的百分比下降为定义)的比例(10%)低于安慰剂组(31.4%)(p=0.0103)。

预计FVC下降10%或以上或因就诊死亡的患者比例

在这项研究中，我们使用定量HRCT测量了从基线到第24周和第48周的定量肺纤维化(QLF)的变化。使用HRCT测量QLF，与安慰剂相比，Pamrevumab组的肺纤维化进展速度在统计上显著降低。从基线到第24周，接受帕米夫单抗治疗的患者的QLF容量变化为24.8ml，而服用安慰剂的患者为86.4ml，治疗差异为-61.6ml(p=0.009)。从基线到48周，接受帕米夫单抗治疗的患者的QLF量变化为75.4ml，而服用安慰剂的患者为151.5 ml，治疗差异为-76.2ml(p=0.038)。

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意向治疗人群肺纤维化定量体积与基线的变化

正如我们之前的开放标签第二阶段研究一样，在本研究的第24周和第48周，FVC预测百分比和QLF之间的相关性得到了证实。

根据定量HRCT分析，我们不知道是否有任何其他IPF疗法对肺纤维化有统计学意义的影响。

PamrevLumab的治疗效果不仅体现在肺功能和IPF疾病进展的指标FVC的变化以及使用定量HRCT的纤维化的变化上，而且使用圣乔治呼吸问卷的PamrevLumab治疗的患者还显示出在临床上有意义的改善与健康相关的生活质量的指标的趋势，而安慰剂患者在48周的治疗中生活质量下降。圣乔治呼吸问卷生活质量测量已在慢性阻塞性肺疾病中得到验证。在通过UCSD呼吸短促问卷进行评估的患者亚组中，与安慰剂患者相比，接受Pamrevumab治疗的患者显著缓解了他们恶化的呼吸困难。

在安慰剂对照研究中，帕米夫鲁单抗耐受性良好。帕米夫鲁单抗和安慰剂的治疗出现的不良事件是相似的，而帕米夫鲁单抗的不良事件与帕米夫单抗的已知安全性是一致的。在这项研究中，与安慰剂组相比，帕米夫鲁单抗患者因IPF相关或呼吸治疗紧急不良事件而住院或因任何原因死亡的患者较少。

这项双盲、积极控制的联合亚研究旨在评估在特发性肺功能衰竭患者中联合使用帕米夫鲁单抗和标准治疗药物的安全性。研究对象服用稳定剂量的吡非尼酮或9tedanib至少三个月，并以2：1的随机比例每三周接受一次30 mg/kg的帕米夫单抗或安慰剂，持续24周。36名患者参加了吡非尼酮的子研究，21名患者参加了9tedanib的子研究。帕米夫鲁单抗与吡非尼酮或9tedanib联合给药时，似乎耐受性良好。

研究049-帕米夫鲁单抗在IPF中的开放标签第二阶段试验

我们完成了研究049的开放标签扩展，这是一项第二阶段开放标签剂量递增研究，旨在评估89名特发性肺纤维化患者使用帕米夫单抗的安全性、耐受性和有效性，这与我们的随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段临床试验赞扬的结果一致。2016年11月，我们在肺和呼吸道纤维化国际研讨会上展示了我们的开放标签IPF第二阶段扩展研究(049)的数据，报告称在长期使用pamrevLumab治疗期间没有观察到安全问题。

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胰腺癌

了解胰腺癌及其现有治疗方法的局限性

某些实体恶性肿瘤有显著的纤维化成分，主要由细胞外基质组成，有助于转移和进展性疾病。ECM是器官或组织的结缔组织框架。

胰腺导管腺癌是美国癌症死亡的第三大原因。根据欧盟委员会的欧洲癌症信息系统，2018年欧洲预计将有10万例新的胰腺癌病例和95373例胰腺癌死亡。日本国家癌症中心估计，2014年有36239例新的胰腺癌病例，比2004年的24442例有所增加。Decision Resources Group在2017年12月的报告中估计，胰腺癌药物的主要市场销售额(美国、欧洲和日本)将从2016年的13亿美元增长到2026年的约37亿美元。根据美国国家癌症研究所的数据，2019年美国估计有5.7万新的胰腺癌病例。50%的新病例是转移性的。另有15%-20%的人有局部可切除的肿瘤。剩下的30%-35%是局部的但不能切除的肿瘤。

对于那些不能切除的肿瘤，中位生存期是诊断后8到12个月，大约8%的人可以存活5年；与转移性病例相似。对于可切除的肿瘤，50%的患者在确诊后17至27个月内存活，约20%的患者可存活5年。

胰腺癌是一种侵袭性癌症，通常在基本无法治愈之前不会被诊断出来。大多数患者在45岁后被确诊，根据美国癌症协会的数据，94%的患者在确诊后五年内死亡。大多数患者接受化疗，但胰腺癌对化疗具有高度抵抗力。大约15%至20%的患者接受手术治疗；然而，即使手术切除成功，中位生存期也约为两年，五年生存率为15%至20%(Neesse等人)。Gut(2011))。放射治疗可以用于局部晚期疾病，但不能治愈。

已批准的抗癌药物治疗胰腺癌的有效期有限。吉西他滨的中位总生存期约为4至6个月，而厄洛替尼与吉西他滨联合治疗的患者多存活了10天。NAB-紫杉醇联合吉西他滨于2013年被FDA批准用于治疗胰腺癌，中位生存期为8.5个月。据报道，亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)联合应用可将生存期从吉西他滨的6.8个月提高到11.1个月。这些药物表明，胰腺癌的治疗进展不大，患者的存活率和生活质量仍需大幅提高。

已批准的胰腺癌化疗疗法针对的是癌细胞本身。肿瘤由癌细胞和相关的非癌组织或间质组成，其中ECM是主要成分。在某些癌症中，如胰腺癌，间质和肿瘤细胞都会产生CTGF，进而促进间质和肿瘤细胞的增殖和存活。CTGF还可诱导ECM沉积，为肿瘤细胞的黏附和增殖提供有利条件，促进血管形成或血管生成，并促进肿瘤细胞向身体其他部位的转移或迁移。

胰腺癌通常对强大的化疗药物具有耐药性，目前人们越来越感兴趣的是使用抗纤维化药物来减弱间质对肿瘤细胞生长和转移的支持作用。在临床前模型中观察到的抗肿瘤作用表明，它有可能通过影响肿瘤细胞的增殖和凋亡来抑制肿瘤的扩张，并减少转移。

第三阶段临床开发-帕米夫鲁单抗治疗局部晚期不能切除胰腺癌的随机、双盲、安慰剂对照试验

我们完成了LAPIS的登记，这是我们的双盲安慰剂对照的第三阶段临床计划，用于帕米夫卢单抗作为LAPC的新辅助治疗。284名患者按1：1的比例随机接受帕米夫鲁单抗或安慰剂治疗，每例患者均同时接受化疗(FOLFIRINOX或吉西他滨加NAB-紫杉醇)。我们目前预计2024年上半年的总体生存数据是主要终点。无事件生存的中期分析将在2022年第二季度进行。

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转移性胰腺癌

2021年6月，胰腺癌行动网络(PANCAN)的精确度承诺^SM适应性试验平台包括PamrevLumab，胰腺癌的标准护理化疗治疗(吉西他滨和阿布拉沙尼)^®)，在其对转移性胰腺癌患者的研究中。这种联合疗法作为一线或二线治疗方案提供给患者，标志着在PANCAN创新的Precision Promise试验中，第一个试验性治疗臂被提供为一线治疗。Precision Promise的目标是通过将包括学术、行业和监管实体在内的多个利益相关者聚集在一起，加快研究和批准有前景的胰腺癌治疗方法。

研究069-帕米夫单抗治疗局部晚期不能切除的胰腺癌的随机、开放标签、主动对照的1/2期试验

我们继续在我们正在进行的开放、随机(2：1)1/2期试验(FGC004C-3019-069)中跟踪患者，该试验将帕米曲米单抗联合吉西他滨+奈巴泰素化疗与单独使用化疗方案治疗以前从未接受过治疗的不能手术的LAPC患者进行比较。我们招募了37名患者参加本研究，并于2017年底完成了为期6个月的疗程和手术评估。这项试验的总体目标是确定PamrevLumab组合是否可以将不能手术的胰腺癌转变为可手术或可切除的癌症。肿瘤切除是治愈胰腺癌的唯一机会，但只有大约15%到20%的患者符合手术条件。

我们在2018年6月举行的美国临床肿瘤学会年会上报告了这项正在进行的研究的最新结果。在6个月的治疗结束时，根据预先指定的资格标准，接受PamrevLumab治疗的肿瘤以前被认为无法切除的患者中，有更高的比例(70.8%)符合手术探查的条件，而不是只接受化疗的患者(15.4%)。此外，接受帕米夫单抗治疗的患者获得手术切除的比例(33.3%)高于仅接受化疗的患者(7.7%)。

此外，这项数据还显示，切除肿瘤的患者与未切除肿瘤的患者相比，总存活率有所提高(NE比18.56个月，p值=0.0141)，有资格手术的患者的总存活率有提高的趋势(27.73vs.18.40个月，p值=0.0766)。在2018年6月报告结果时，所有正在研究的患者都将继续接受研究。Pamrevumab组没有观察到严重不良事件的增加，也没有观察到术后伤口愈合的延迟。

LAPC患者的中位生存期不到12个月，仅略好于转移性胰腺癌患者，而可切除胰腺癌患者的预后要好得多，中位生存期约23个月，部分患者已痊愈。如果结合化疗的PamrevLumab继续显示出从不能切除的癌症转变为可切除的癌症的更高的转化率，这可能支持PamrevLumab可能为LAPC患者提供实质性的生存益处。

帕米夫鲁单抗治疗胰腺癌已完成临床试验

我们完成了一项开放标签的1/2期(FGCL-MC3019-028)剂量发现试验，将帕米曲米单抗与吉西他滨加厄洛替尼联合应用于先前未经治疗的局部晚期(第3期)或转移性(第4期)胰腺癌患者。这些研究结果发表在癌症杂志 临床试验(Picozzi等人，J癌症临床试验2017，2：123)。治疗一直持续到癌症进展或患者因其他原因退出。 然后对患者进行跟踪，直到死亡。

75名患者参加了这项研究，其中66名(88%)为4期转移癌。这项研究表明，与剂量相关的存活率增加。在最低剂量下，没有患者存活一年，而在最高剂量下，高达31%的患者存活一年。

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一项事后分析发现，在第二次服药(Cmin)前立即测量的血浆Pamrevumab谷值与存活率之间存在显著关系，如下所示。Cmin大于或等于150微克/毫升的患者与Cmin小于150微克/毫升的患者相比，无进展生存期(p=0.01)和总生存期(p=0.03)显著提高。Cmin>150微克/毫升患者的中位生存期为9.0个月，而Cmin 150微克/毫升患者的中位生存期为4.4个月，存活时间超过一年的患者为10.8%。

Pamrevumab血浆水平升高与胰腺癌生存率增加相关

在这项研究中，大多数不良事件都是轻微到中度的，与没有帕米夫单抗的厄洛替尼加吉西他滨治疗的观察结果一致。有99个紧急治疗严重不良事件，其中6个被首席调查员评估为可能与研究药物有关，93个与研究治疗无关。经过调查，我们确定帕米夫鲁单抗与首席研究人员认为可能与治疗相关的紧急严重不良事件之间没有因果关系。我们没有发现任何演变的剂量依赖模式，更高剂量的帕米夫单抗与更多的严重不良事件或更严重的严重不良事件观察到的没有关联。

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帕米夫鲁单抗治疗杜氏肌营养不良症

了解DMD和当前治疗方法的局限性

在美国，大约每5000名男孩中就有一名患有DMD，全球每年约有2万名儿童被诊断为DMD。目前还没有得到批准的疾病修正治疗方法。尽管服用类固醇来缓解进行性肌肉丧失，但大多数患有DMD的儿童在青春期时不能行走，中位生存期为25岁。

DMD是一种遗传性疾病，其中一个dystrophin基因导致dystrophin蛋白缺失和肌肉结构和功能异常，导致进行性活动能力下降以及肺功能和心脏功能，从而导致早期死亡。持续的肌纤维分解导致肌成纤维细胞的持续激活和细胞外基质的产生改变，从而导致DMD患者骨骼肌的广泛纤维化。Desguerre等人。(2009)的研究表明，肌肉纤维化是唯一与运动结果差显著相关的肌肉病理参数，通过股四头肌肌力、上肢和下肢的手动肌肉测试以及行走障碍时的年龄来评估。大量的临床前研究，包括那些在DMD的MDX模型中的研究表明，CTGF参与了肌肉被纤维化和脂肪取代的过程，并且CTGF还可能在肌肉损伤后的修复过程中损害肌肉细胞的分化。

非卧床患者的第三阶段临床发展-Lelantos-1

我们完成了第三阶段临床试验Lelantos-1的登记，评估了PamrevLumab作为DMD的治疗方法。Lelantos-1是一项在99名非动态DMD患者中进行的双盲、安慰剂对照试验。患者将按1：1的比例随机与帕米夫单抗或安慰剂进行为期52周的治疗。主要终点将评估上肢力量的变化，其他终点将包括肺、心脏、运动和纤维化评估。我们预计这项研究将在2023年上半年发布相关数据。

第三阶段临床进展--门诊患者的Lelantos-2

我们继续招募我们的双盲、安慰剂对照的3期临床试验Lelantos-2，在大约70名门诊DMD患者中评估帕米夫鲁单抗与全身皮质类固醇的联合使用。6-12岁的患者将按1：1的比例随机与帕米夫单抗或安慰剂进行为期52周的治疗。主要疗效终点将评估步行功能，通过北极星动态评估从基线到第52周的变化来衡量。

帕米夫鲁单抗治疗DMD的2期开放试验

2019年6月，在家长项目肌营养不良症会议上，我们报告了这项21名患者在非动态DMD患者中进行的开放式单臂试验的TOPLINE结果。这项为期一年的管理分析将我们的第二阶段数据与之前发表的DMD患者自然病史研究进行了比较。虽然由于受试者数量、基线特征、纳入/排除标准、治疗方案和分析方法等方面的差异，我们不能在我们的试验和以前发表的数据之间进行直接比较，但我们对迄今获得的数据感到鼓舞。在这项研究中，帕米夫鲁单抗耐受性良好。

在肺功能测试中，我们的研究结果表明，与Ricotti在2019年发表的DMD患者(无论这些患者是否正在服用类固醇)的FVC数据相比，接受PamrevLumab治疗的患者预测的1年FVC百分比降幅可能会减少。在2019年的Ricotti研究中，DMD患者仅接受类固醇治疗。同样，在我们的PamrevLumab第二阶段试验中，所有患者都在服用类固醇。此外，与Meier在2016年发表的研究结果相比，PamrevLumab在预测用力呼气量的百分比和预测的最大呼气流速方面的下降幅度都小于Ricotti在2019年的研究结果。

我们的数据显示，在接受帕米夫单抗治疗的患者中，以左室射血分数(“LVEF”)的平均变化衡量的心功能较基线增加了0.29%。然而，麦克唐纳在2018年公布的只接受类固醇治疗的DMD患者的数据显示，一年内左心室射血分数比基线平均下降0.82%。

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在肌肉功能测试中，这项第二阶段研究的大多数结果表明，接受PamrevLumab治疗的患者的平均变化比以前公布的数据更有利。我们的结果显示，在使用PamrevLumab治疗一年时，优势和非优势手的握力得分都出现了正增长，而2015年Seferian的一项研究的早期结果显示，正如预期的那样，一年后握力得分有所下降。在专门为DMD患者开发的上肢(“PUL”)测试中，接受PamrevLumab治疗的患者的平均变化为-1.53。在Ricotti 2019年对不服用或只服用类固醇的DMD患者的研究中，Pul测试的年平均变化为-4.13。此外，在我们的研究中，观察到二头肌T2图的变化和PUL评分的变化之间存在很强的相关性，表明肌肉纤维化负担的稳定甚至可能得到改善。

PamrevLumab的商业化战略

到目前为止，我们保留了PamrevLumab的全球独家权利。我们开始了PamrevLumab的品牌开发活动，并将推进这些努力，为IPF、LAPC和DMD的潜在推出做准备，这与拥有处于临床开发后期的产品的公司的方法一致。

FibroGen的研究

我们在FibroGen的研究项目基于我们的三个专业领域：缺氧诱导因子生物学、2-氧戊二酸酶学和CTGF生物学。最近，我们通过与HiFiBio治疗公司(“HiFiBiO”)的合作增加了两个免疫肿瘤学项目，并正在积极努力进一步扩大我们的治疗重点领域-肿瘤学、免疫学和纤维化-的临床前管道。

我们已经应用了我们在HIF-PH抑制领域的专业知识来发展对具有重要治疗意义的HIF生物学的其他领域的理解。这一发现的持续进展导致了与炎症途径、铁代谢的各个方面、胰岛素敏感性以及葡萄糖和脂肪代谢、神经疾病和缺血性损伤相关的HIF介导的效应的发现。已知至少有三种不同的HIF-PH酶调节HIF的稳定性--这些酶在科学文献中通常被称为PhD1、PHD2和PHD3。对缺失单个HIF-PH酶的转基因小鼠的研究表明，PHD2在HIF调节红细胞生成方面发挥着主要作用。相比之下，Phd1和PHD3在HIF介导的红细胞生成中似乎扮演着不那么重要的角色，但却参与了其他重要的生物学途径。我们相信，PANPHD和PHD选择性抑制剂都可能在贫血之外具有重要的治疗应用。

作为roxadustat靶标的HIF-PH酶属于一个更广泛的酶家族，称为2-氧戊二酸(“2OG”)依赖的加氧酶。在人类中，该家族由60多个成员组成，在一系列生物学过程中发挥重要作用，包括胶原生物合成、氧感应、表观遗传调节、核酸修饰/修复和脂类代谢。该酶家族中最早被描述的成员是胶原脯氨酸羟基酶，它在胶原的生物合成中起着关键作用，因此是治疗纤维化疾病的潜在靶点。与人类疾病相关的2OG依赖加氧酶家族的其他成员包括Jumonji结构域包含的组蛋白去甲基酶，这是新出现的癌症靶点。

依赖于2OG的加氧酶家族的所有成员都使用2OG作为共底物，这一事实使它们成为与2OG竞争的小分子抑制剂的有效靶点。FibroGen在抑制这一家族的酶方面一直处于领先地位，我们的内部药物化学工作产生了一个针对2OG依赖的加氧酶家族的新化合物库。

我们还利用我们对CTGF的深厚知识来研究干扰这种蛋白质在疾病中的作用的新药候选的开发。具体地说，我们正在探索CTGF不同结构域的靶向参与，评估破坏其各种已报道的结合相互作用的生物学效应，目的是扩大CTGF拮抗剂的治疗应用。

最近，我们对两项临床前免疫肿瘤学资产进行了许可。第一种是抑制Galectin-9的抗体，Galectin-9是一种分泌蛋白，与抑制多发性实体瘤的抗肿瘤免疫反应有关，并被证明在急性髓系白血病中推动白血病干细胞的更新。另一种是针对CCR8蛋白的抗体，旨在耗尽肿瘤微环境中的免疫抑制T调节细胞。多项临床前研究表明，实体瘤中T调节细胞的耗尽会导致免疫反应的增强和肿瘤的缩小，特别是在联合免疫检查点抑制的情况下。这两个项目的预计研究新药申请(IND)申请都将在2023年提交。

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协作

Roxadustat的协作合作伙伴关系

到目前为止，我们的收入主要来自我们与阿斯特拉斯和阿斯利康就roxadustat的开发和商业化达成的合作协议。此外，我们于2019年第三季度在中国开始了roxadustat的商业销售。在截至2021年12月31日的财年中，我们76%的收入与我们的合作协议有关，20%的收入来自洛沙度坦在中国的商业销售。在截至2020年12月31日的财年中，我们59%的收入与我们的协作协议有关，41%的收入来自洛沙度坦在中国的商业销售。在截至2019年12月31日的财年中，我们几乎所有的收入都与我们的合作协议有关。

阿斯特拉斯

我们与Astellas就roxadustat的开发和商业化达成了两项协议，一项针对日本，另一项针对欧洲、独立国家联合体、中东和南非。根据这些协议，我们向Astellas提供了在这些地区开发和商业化治疗贫血的roxadustat的权利。

我们与Astellas共同负责美国和欧洲监管机构批准roxadustat所需的临床开发活动，并根据商定的此类活动开发计划平分这些开发成本。Astellas将负责临床开发活动以及在Astellas领土上的所有其他国家/地区获得监管批准所需的所有相关费用。Astellas将持有并负责其领土上的监管备案。我们直接或通过我们的合同制造商负责制造和供应根据协议用于开发和商业化的所有数量的roxadustat，日本的roxadustat药物产品除外。Astellas负责在Astellas地区的roxadustat商业化活动。

阿斯利康

我们还与阿斯利康就治疗贫血的roxadustat的开发和商业化达成了两项协议，一项是与中国达成的协议(“中国协议”)，另一项是与美国和所有其他此前未授权给阿斯利康的国家达成的协议(“美国/ROW协议”)。根据这些协议，我们向阿斯利康提供了在这些地区开发和商业化治疗贫血的roxadustat的权利。我们与阿斯利康共同负责美国监管机构批准roxadustat所需的临床开发活动，FibroGen将在批准后将美国NDA转让给阿斯利康。阿斯利康将在其他获得许可的国家提交类似的监管申报文件。

根据中国协议，该协议由FibroGen中国贫血控股有限公司、FibroGen北京及FibroGen International(Hong Kong)Limited(统称为“FibroGen中国”)执行，商业合作架构为各占一半利润份额，并于2020年第三季度经《中国修正案》修订，讨论及定义如下。

2020年，我们根据美国/ROW协议与阿斯利康签订了主供应协议，以定义阿斯利康从FibroGen购买roxadustat散装药品以支持商业供应的一般预测、订单、供应和付款条款。

2020年7月，FibroGen中国和阿斯利康签署了一项关于中国罗沙度斯特的开发和商业化的中国协议修正案(“中国修正案”)，自2020年7月1日起生效。

根据《中国修正案》，FibroGen北京和阿斯利康于2020年9月完成了合资实体法力康的成立，该实体负责罗沙度斯特的分销，并通过阿斯利康进行销售和营销。

FibroGen北京根据商定的转让价格向法利康生产和供应商业产品，其中包括总转让价格，减去计算出的利润份额。收入在将商业产品控制权转让给法利康时确认，金额反映中国制造供货义务在本报告所述期间履行的履约义务。

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与协作协议相关的其他信息

与我们的合作协议相关的其他信息载于本年度报告的第7项，并注3，协作协议、许可协议和收入、在本年度报告第8项下列入我们的综合财务报表。有关协作合作伙伴在过去三个财年的总收入或应收账款中所占比例超过10%的信息，请参阅附注14，细分市场和地理信息，列入本年度报告第8项下的综合财务报表。

HiFiBio

2021年6月，FibroGen与HiFiBiO签订了独家许可和期权协议(“HiFiBiO协议”)，根据该协议，我们独家许可了HiFiBiO Galectin-9计划中的所有候选产品。根据我们的选择，截至2021年12月，我们还独家许可了HiFiBiO CCR8计划中的所有候选产品。我们拒绝行使HiFiBiO的CXCR5计划的选择权，然而，我们正在寻求HiFiBiO协议中规定的替代选择权计划。根据HiFiBiO协议的条款，于截至2021年12月31日止年度，吾等已向HiFiBiO预付2,500万美元，并于2021年12月31日录得3,500万美元的预付应计负债，于2022年第一季度支付。此外，HiFiBiO可能会在所有三个潜在项目中获得未来期权、临床、监管和商业里程碑付款，总额高达11亿美元。HiFiBiO还将有资格根据全球净销售额获得特许权使用费。

许可活动

Eluminex的独家许可证

2021年7月，我们向Eluminex Biosciences(苏州)有限公司(“Eluminex”)独家授权了我们从重组人III型胶原蛋白中提取的研究生物合成角膜的全球权利。

根据与Eluminex达成的协议(“Eluminex协议”)，Eluminex将向FibroGen预付800万美元。此外，FibroGen可能会在未来生物合成角膜计划的制造、临床、监管和商业里程碑付款中获得总计6400万美元，以及第一个非生物合成角膜的重组III型胶原产品的商业里程碑付款3600万美元。FibroGen将有资格获得基于全球角膜产品净销售额的中等个位数至低两位数的版税，以及基于非角膜产品的其他重组人胶原III型产品的全球净销售额的低个位数至中位数的特许权使用费。与Eluminex许可证收入相关的其他信息载于附注3，协作协议、许可协议和收入，列入本年度报告第8项下的综合财务报表。

竞争

制药和生物技术行业竞争激烈，特别是在我们正在开发候选药物的一些适应症方面，包括CKD、IPF、胰腺癌和DMD的贫血。我们面临着来自其他多家制药和生物技术公司的竞争，其中许多公司在产品开发、制造和营销方面拥有明显更多的财务、技术和人力资源和经验。我们竞争对手的这些潜在优势在IPF、胰腺癌和DMD方面尤其危险，我们目前在这些领域还没有开发或商业化合作伙伴。

我们预计，我们开发和商业化的任何产品都将基于疗效、安全性、管理和交付的便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人的报销情况等因素进行竞争。

当我们的任何候选产品获得批准时，他们将与目前上市的产品以及未来可能被批准上市的产品竞争，以治疗以下所述的适应症。

此外，我们可能会面临其他公司的竞争，这些公司正在开发其他贫血适应症的治疗方法，我们未来可能也会寻求这些适应症，或者可能会在我们正在寻求但尚未获得批准的适应症中出售这些适应症。我们可能会面临患者招募、临床试验登记以及潜在的商业销售方面的竞争。也可能有治疗肾脏相关疾病的新疗法，这可能会限制roxadustat的市场或补偿水平。

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洛沙度斯特

经批准的药品

预计将与roxadustat竞争的药物将包括ESA，特别是在那些使用ESA的患者领域。目前可用的ESA包括Epoetin Alfa(Epogen^®，由安进公司在美国销售，Procrit^®和埃里克罗^®/Eprex^®，由强生股份有限公司和ESPO销售^®由Kyowa Hakko麒麟和中国在日本销售)，Darbepoetin(安进/Kyowa Hakko麒麟的Aranesp^®和NESP^®)和Mircera^®由罗氏在美国境外销售，由罗氏特许持有人Vifor Pharma在美国和波多黎各销售，以及这些目前销售的欧空局产品的生物相似版本。ESA用于慢性肾脏病贫血的治疗已有30多年的历史，服务于绝大多数透析患者。虽然非透析CKD贫血患者不在肾科医生的护理之下，包括那些患有糖尿病和高血压的患者，他们通常不接受ESA治疗，并且通常不接受治疗，但一些接受肾脏病或血液学治疗的非透析患者可能正在接受ESA治疗。可能很难鼓励医疗保健提供者和患者从他们已经熟悉的产品转向roxadustat。

生物仿制药

第一个生物相似的ESA，辉瑞的Retacritt^®(Epoetin Zeta)，于2018年11月进入美国市场。瑞瑞特的市场渗透，以及目前正在开发的其他生物相似ESA的潜在增加，可能会改变终末期肾病捆绑透析的CKD患者贫血治疗的竞争和定价格局。安进Epogen的专利^®(Epoetin Alfa)在欧洲于2004年到期，在美国的最终材料专利于2015年5月到期。目前市场上销售的几种生物相似版本的ESA已在欧洲、中国和其他地区销售。在美国，一些欧空局生物仿制药目前正在开发中。Sandoz是诺华公司的一个部门，营销比诺利特^®(Epoetin Alfa)，并可能在美国提交生物相似生物制品许可证申请(BLA)。

开发中的候选产品

我们还可能面临来自目前市场上或临床开发中潜在的新贫血疗法的竞争，包括在ESA没有充分解决的患者部分。目前正在开发治疗CKD适应症贫血的低氧诱导因子-PH抑制剂的公司包括葛兰素史克(“葛兰素史克”)、拜耳公司(“拜耳”)、木通治疗公司(“Akebia”)、Akebia在美国和欧洲的合作伙伴大冢制药公司、日本烟草公司和Zydus Cadila(印度)(“Zydus”)。2021年3月，Akebia向FDA提交了一份关于vadustat的NDA，用于治疗透析患者和非透析患者CKD引起的贫血，《处方药使用费法案》的目标行动日期为2022年3月29日。2021年10月，大冢制药向EMA提交了一份初步的营销授权申请，用于治疗成人CKD相关贫血。

2021年7月，葛兰素史克宣布了达Produstat用于非透析和CKD所致贫血透析患者的5项3期研究的阳性TOPLINE结果。葛兰素史克表示，他们预计将于2022年上半年在美国提交保密协议，在欧盟提交营销授权申请。

日本

在日本，roxadustat面临以下竞争性药物，用于治疗接受和不接受透析的CKD患者的贫血：Akebia的合作伙伴三菱Tanabe制药公司的vadadustat，GSK及其合作伙伴Kyowa Hakko Kirin的daprodustat，拜耳的Molidustat，以及日本烟草公司(将由Torii PharmPharmticals Ltd.销售)的enarodustat。

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中国

在中国，ESA被认为是治疗慢性肾脏病贫血的标准药物，当地生产的促红细胞生成素α由15家当地制造商提供，其中包括3SBio公司销售的市场领先者EPIAO。我们可能面临来自其他HIF-PH抑制剂的潜在竞争。Akebia、拜耳和葛兰素史克等活跃在美国的公司已获得国家医疗产品管理局(“NMPA”)的授权，可以在中国进行试验，以支持他们前中国的监管文件。江苏恒瑞医药有限公司、广东阳光健康投资有限公司、3SBio有限公司和杭州安道药业有限公司等多家国内公司已获准在其本地开发的HIF-PH抑制剂研究化合物中进行临床试验，用于治疗CKD的贫血。国内公司也在许可将作为国内药物开发的全球化合物，包括中国医疗系统，该系统于2020年1月从ZYDUS为大中国获得了Desidustat的许可，这是一种目前在印度处于第三阶段试验的化合物。2021年1月，中国医疗系统控股有限公司获得中国国家药品监督管理局批准，开始在慢性肾脏病贫血患者(包括透析患者和非透析患者)中进行司多司他的试验。深圳萨鲁布里斯制药有限公司是中国的一家国内公司，它已经从日本烟草公司获得了依那度坦的内部许可，并于2020年第三季度获得了国家药监局的批准，可以启动第三阶段研究。我们还将面临来自仿制药的竞争，这些仿制药可能在我们的中国专利到期后进入市场，两家潜在的市场参与者已经开始进行生物等效性研究，包括嘉泰天青制药控股公司和CSPA制药集团。

中情局和MDS

2020年7月，Zydus获得了FDA的批准，开始了一项用于治疗CIA的Desidustat的第一阶段研究，在这一适应症上，该药物可能与roxadustat竞争。

Reblozyl^®(Luspatercept)于2020年4月被FDA批准用于治疗患有环状铁粒母细胞的MDS成人或伴有环状铁粒母细胞的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤患者的贫血，这些患者需要定期输注红细胞，但对ESA反应不佳或无法接受ESA。它是第一种也是唯一一种在美国、欧洲和加拿大获得批准的红系成熟剂，是Acceleron Pharma，Inc.和百时美施贵宝全球合作的一部分。此外，Geron公司正在进行imetelstat在低风险MDS中的3期临床试验。

大型透析机构

目前的CKD贫血市场主要集中在透析患者，他们定期访问透析中心，通常一周三次，贫血治疗是访问的一部分。美国最大的两家透析诊所运营商DaVita Healthcare Partners Inc.(“DaVita”)和Fresenius Medical Care AG&Co.KGaA(“Fresenius”)共同为超过80%的美国透析患者提供透析护理，因此历来都与安进签订了包括回扣条款在内的长期合同。要想在这个市场上成功渗透，我们的合作伙伴阿斯利康可能需要与Fresenius、DaVita或其他透析组织以优惠的定价条款和及时的基础达成最终协议。

帕姆雷维卢单抗

我们目前正处于IPF、LAPC、转移性胰腺癌和DMD的PamrevLumab的第三阶段开发。我们的大多数竞争对手在开发、商业化和制造方面拥有明显更多的资源和专业知识，特别是因为我们还没有为Pamrevab建立合作伙伴关系。例如，在美国销售IPF治疗产品的罗氏和勃林格-英格尔海姆都成功地开发了各种适应症的药物并将其商业化，并建立了我们目前没有的销售组织；在与我们竞争患者招募和临床试验登记或在我们获得批准的情况下进入市场时，这两家公司都拥有更多的资源和更成熟的关系。

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特发性肺纤维化

如果获得批准并商业化推出治疗IPF，PamrevLumab有望与罗氏的Esbriet竞争^®(吡非尼酮)和勃林格·英格尔海姆的Ofev^®(九节)。我们认为，如果帕米夫单抗能够安全地稳定或逆转肺纤维化，从而稳定或改善IPF患者的肺功能，它可以与吡非尼酮和9tedanib竞争IPF的市场份额。然而，可能很难鼓励治疗提供者和患者从他们已经熟悉的口服产品转向PamrevLumab，而不是通过办公室输液提供的产品。此外，在不久的将来，吡非尼酮和九替达尼可能会作为仿制药生产。我们还可能在招募和登记我们的临床试验以及潜在的商业化方面面临来自潜在的IPF新疗法的竞争。

帕米夫鲁单抗是一种单抗，可能比口服小分子药物如9tedanib和吡非尼酮更昂贵、更不方便。IPF在不同开发阶段的其他潜在竞争产品包括Kadmon Holdings，Inc.的KD025、Galecto的GB0139、Limina BioSciences的PBI-4050和罗氏/Promedior公司的PRM-151。罗氏正在招募患者参加一项第三阶段试验，评估PRM-151(一种重组人五肽-2(rhPTX-2))与安慰剂在IPF患者中的疗效和安全性。联合治疗公司正在招募患者参加IPF中的曲普替尼的3期试验。

胰腺癌

我们正在开发与化疗(FOLFIRINOX或吉西他滨加NAB-紫杉醇)联合使用的帕米夫单抗，用于胰腺癌。如果获得批准，我们将面临来自Celgene的Abraxane的竞争^®(NAB-紫杉醇)、吉西他滨和FOLFIRINOX，由叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康组成的联合化疗方案。吉西他滨和/或NAB-紫杉醇是目前转移性胰腺癌一线治疗的标准治疗方案。2015年，Merrimack PharmPharmticals Inc.(“Merrimack”)获得FDA批准使用ONIVYDE(伊立替康脂质体注射剂，现已授权给IPSEN)治疗基于吉西他滨治疗后疾病进展后的转移性胰腺癌患者，与阿布拉沙尼和吉西他滨的联合治疗成为这些患者的一线治疗标准。到目前为止，胰腺癌的治疗显示出有限的成功，联合疗法是可以预期的，但增加的成本可能会减缓新产品在市场上的采用，至少在阿布拉沙尼的仿制药上市之前是这样。此外，我们还可能面临来自其他寻求联合吉西替宾和NAB-紫杉醇批准的药物的竞争，如Rafael Pharma的defactinib/CPI-613和Merrimack的istiratumab。

杜氏肌营养不良症

如果被批准并用于治疗DMD，PamrevLumab预计将面临来自已在美国、欧盟和日本等主要市场获得批准的药物的竞争。

Sarepta治疗公司的Exondys 51^TM(Eteplirsen)在美国被批准用于治疗具有可跳过外显子51的dystrophin基因突变的患者，约占DMD患者的13%。在欧洲，Sarepta在2018年9月收到了EMA对eteplirsen的营销申请的负面意见。Sarepta‘s Vyondys 53^TM(Golodirsen)在美国被批准用于确诊为可跳过外显子53的基因突变的患者，这约占DMD人口的8%。赛瑞普塔的Amondys 45™(Casimersen)在美国已被批准用于携带可跳过外显子45的基因突变的患者，该突变约占DMD人口的8%。

PTC治疗公司的产品Translarna^TM2014年在欧洲获得了有条件的批准，并于2016年11月续签，要求人用药品委员会对EMA进行一项新的为期18个月的随机安慰剂对照研究；然而，FDA在2017年10月的CRL中通知赞助商，以及在回应PTC Treeutics的上诉时，FDA无法批准目前形式的申请。另一项第三阶段研究目前正在进行中。而Translarna^TM目标人群不同于Sarepta‘s Exondys 51所针对的DMD患者^®，它也仅限于携带特定突变的一部分患者。相反，pamrevLumab用于治疗DMD患者，不受突变类型的限制。

PamrevLumab还可能在患者招募和临床试验登记方面面临来自目前正在临床开发的其他药物的竞争，如果获得批准，还可能在商业化方面面临竞争。目前正在临床开发的这些化合物的例子是辉瑞、柔韧、Galecto和Sarepta的候选药物。

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制造和供应

我们在历史上和未来都计划继续与合格的第三方制造商签订合同，制造和包装我们的产品和候选产品。我们相信，这一制造战略使我们能够更有效地将财务资源用于候选产品的研究、开发和商业化，而不是将资源转移到建立重要的内部制造基础设施上，除非对建立制造能力有额外的战略价值，如中国。随着我们的候选产品进行开发，我们探索或与主要供应商和制造商签订更长期的商业供应协议，以满足我们自己和我们合作伙伴持续和计划的临床和商业供应需求。我们签订这些协议的时间是基于目前的开发和商业化计划。

洛沙度斯特

Roxadustat是一种小分子药物，由许多第三方合同制造商提供的普遍可用的商业起始材料和化学技术和多用途设备制造。我们已经分别与上海SyntheAll制药有限公司(“无锡STA”)和Catalent Pharma Solutions，LLC(“Catalent”)签订了商业供应协议，作为我们的roxadustat原料药(也称为活性药物成分或“原料药”)和roxadustat药品的主要制造商。无锡STA位于中国，目前为我们提供全球原料药，但中国除外，该公司生产一种中间体，将由FibroGen北京公司进一步生产。无锡STA已通过包括FDA和NMPA在内的多个监管机构的检查，并符合当前的良好制造规范(CGMP)。Catalent位于美国，向全球供应我们的药品片剂，但日本和中国除外，前者由安斯泰拉斯生产，后者由FibroGen北京制造。Catalent已经通过了包括FDA在内的几次监管检查，并为其他客户生产商业产品。

在中国，我们的北京工厂获得了原料药和药品的良好生产实践许可证。我们在FibroGen北京的制造工厂生产药品以供商业供应，但我们目前没有在该工厂生产原料药。我们在沧州的制造工厂生产原料药，该工厂已经完全合格并获得许可。我们还可能根据营销授权持有人系统计划，使第三方制造商有资格生产商业原料药。

Irix制药公司

2002年7月，我们与第三方制造商IRIX制药公司(“IRIX”)就临床供应的HIF-PH抑制剂(包括roxadustat)的合同制造安排订立了IRIX制药单一来源制造协议(“协议书”)。协议书包含一份服务协议，其中包括临床材料交付的条款和时间表，还包括一份cGMP生产HIF-PH抑制剂(包括roxadustat)的单一来源协议的条款单。具体地说，根据协议书，我们和IRIX同意谈判一项单一来源的制造协议，其中包括优先谈判包括roxadustat在内的HIF-PH抑制剂的制造合同的权利，前提是IRIX能够在5%内匹配任何第三方出价，并且独家制造权利在NDA批准后延长五年。任何协议都将规定，在预测适当之前不会规定最低金额，我们和我们的商业化合作伙伴将有权与超出IRIX内部能力的独立第三方签订合同，或者如果我们或我们的商业化合作伙伴出于连续性和安全性的原因确定存在这种需求，只要IRIX能够满足我们和我们合作伙伴所要求的要求和时间表，IRIX将提供大部分产品。在协议书之后，IRIX和我们还签订了几项额外的服务协议。IRIX已书面要求我们遵守与单一来源制造协议有关的协议书。到目前为止，我们已经向IRIX提供了竞标生产HIF-PH抑制剂的机会，包括roxadustat。2015年，Patheon制药公司。, DPx Holdings B.V.的一个业务部门收购了IRIX，2017年，ThermoFisher Science Inc.收购了Patheon制药公司。

帕姆雷维卢单抗

我们已经与三星生物有限公司签订了生产帕米夫卢单抗的临床和商业供应协议，三星生物有限公司已经通过了包括FDA在内的几次监管检查，并为其他客户生产商业产品。我们正在将PamrevLumab的生产从勃林格-英格尔海姆转移到三星生物有限公司。

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政府监管

我们的商业活动和运营，包括我们候选产品的临床测试、制造、标签、储存、分销、记录保存、广告、促销、进口、出口和营销等，都受到美国、中国和其他国家政府当局的广泛监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程，包括在欧洲和中国，需要花费大量的时间和财力。遵守环境法律、法规和法规对我们的资本支出、运营结果或竞争地位没有、也不会产生实质性影响，我们目前预计不会有用于环境控制设施的重大资本支出。

申请人和/或赞助商在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括适用监管机构拒绝批准待决申请、撤回批准、实施临床封存、发出警告信和其他类型的信函、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、返还利润、或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

美国产品审批流程

在美国，FDA根据《公共卫生服务法》以及FDCA监管药品和生物制品，FDCA是监管药品的主要法律。药品和生物制品均受实施这些法律的法规和指导方针的约束。

临床前研究的结果以及生产信息和分析数据作为IND的一部分提交给FDA，其中包括一项详细说明临床试验目标的方案。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在此之前对IND中概述的试验进行提出担忧或问题。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，然后才能进行临床试验。

此外，每项临床试验的方案必须由一个独立的机构审查委员会进行审查和批准，该委员会可以是中央审查委员会，也可以是在进行临床试验的每个机构单独审查。

临床前研究和临床试验的结果，以及关于候选产品的制造、成分和质量的详细信息，以NDA(药物)或BLA(生物)的形式提交给FDA，请求批准该产品上市。申请必须附有一笔可观的使用费。FDA在批准过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，或决定数据不足以批准，需要额外的临床前、临床或其他研究。

申请的覆核

一旦NDA或BLA提交被接受备案，如果真的发生在提交后60天，FDA将通知申请人FDA打算完成审查的具体日期。FDA审查NDA和BLAS，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准NDA或BLA之前，FDA可以检查生产产品的设施，除非制造设施符合cGMP，否则不会批准该产品，并将检查临床试验地点支持安全性和有效性的数据的完整性。在审批过程中，FDA还将确定是否需要REMS，以确保产品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS；如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准该申请。FDA还可以召集一个由外部专家组成的咨询委员会，就与临床试验数据的风险、益处和解释有关的某些审查问题提供意见。FDA可能要求进行上市后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。FDA将发布NDA或BLA或CRL的批准，详细说明申请重新审议所需的缺陷和信息。

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审批后要求

即使在获得批准后，根据FDA批准生产或分销的药品和生物制品仍受到FDA的持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。

此外，涉及经批准的药品和生物制品的制造和分销的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私、安全和透明度法律法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州医保法还限制生物制药行业的某些商业行为。这些法律包括但不限于反回扣、虚假声明、数据隐私和安全以及透明度法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意直接或间接提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何商品、设施、物品或服务。尽管有一些法定豁免和监管避风港保护某些常见活动不被起诉，但豁免和避风港的范围很窄。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。此外，《反回扣条例》下的意图标准被经2010年《保健和教育和解法案》(统称为《PPACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》修正为更严格的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，PPACA编纂了判例法，即根据民事虚假索赔法(下文讨论)，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦虚假索赔法律和联邦民事罚款法规禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性付款或批准索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或报表，这些虚假记录或陈述对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。1996年的联邦健康保险携带和责任法案(HIPAA)制定了新的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床卫生信息技术法》及其实施条例修订，对承保实体、业务伙伴及其承保分包商提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

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此外，PPACA中的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)、教学医院、或应其请求或代表其指定的实体或个人支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，医生和教学医院，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益.

此外，许多州都有类似的医疗法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。如果我们的运营被发现违反了上述任何卫生监管法律或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚，包括潜在的重大刑事、民事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、退还、个人监禁、将产品排除在政府计划下的报销范围之外、合同损害、声誉损害、行政负担、利润和未来收益的减少以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品将在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划以及向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

药品承保范围、定价和报销

在国内和国外市场，我们的任何经批准的产品的销售在一定程度上将取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。第三方付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。根据病情接受处方治疗的患者和提供规定服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。因此，我们产品的销售在很大程度上取决于第三方付款人将在多大程度上支付我们产品的成本，无论是在国内还是国外。这些第三方付款人越来越关注通过挑战价格和检查医疗产品和服务的成本效益来控制医疗成本。此外，新批准的保健产品候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。

由于每个第三方付款人单独批准承保范围和报销水平，获得承保范围和适当的报销是一个耗时、昂贵、有时不可预测的过程。我们可能被要求单独向每个第三方付款人提供使用任何产品的科学和临床支持，但不保证会获得批准，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。这一过程可能会推迟任何产品的市场接受度，并可能对我们未来的收入和经营业绩产生负面影响。我们不能确定我们的产品和我们的候选产品是否会被认为是具有成本效益的。如果我们无法从第三方付款人那里获得我们的候选产品的承保范围以及足够的报销和付款水平，医生可能会限制他们开出或管理这些产品的数量或情况，而患者可能会拒绝购买。这反过来可能会影响我们将产品成功商业化的能力，并影响我们的盈利能力、经营结果、财务状况和未来的成功。

此外，在国外许多国家，特别是欧盟和中国国家，处方药的定价受到政府的管制。在一些非美国司法管辖区，药物的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。我们可能会面临来自国外低价产品的竞争，这些产品对药品实施了价格管制。此外，可能会进口与我们自己的产品竞争的外国产品，这可能会对我们的盈利能力产生负面影响。

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医疗改革

在美国和其他司法管辖区，随着我们开始直接将我们的产品商业化，医疗保健系统已经并将继续发生多项立法和监管变化，这些变化可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本。

例如，2010年3月，PPACA签署成为法律。在其他成本控制措施中，PPACA规定：对生产或进口某些品牌处方药和生物制剂的任何实体征收不可扣除的年度费用；修订计算医疗补助药品退税计划下制造商欠州和联邦政府的门诊药物退款的方法；提高大多数制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的最低医疗补助退税；并将医疗补助药品退税计划扩大到使用在医疗补助管理的医疗机构登记的个人的处方。PPACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，PPACA整体违宪，因为国会废除了个人强制令。因此，PPACA将以目前的形式继续有效。PPACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和其他诉讼，以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响PPACA和我们的业务。

此外，在美国，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致了几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，降低政府支付者计划下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为《促进美国经济中的竞争》，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及卫生与公众服务部可以采取的潜在行政行动，以推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来得到实施。国会还在考虑额外的医疗改革措施。

一些州已经在医疗补助计划下实施了价格控制或患者准入限制，另一些州正在考虑实施价格控制制度，这些制度将适用于不符合医疗补助资格的更广泛的人口群体。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。由于当前经济和市场动态的波动性，我们无法预测任何不可预见或未知的立法、监管、付款人或政策行动的影响，这些行动可能包括成本控制和医疗改革措施。这样的政策行动可能会对我们的盈利能力产生实质性的不利影响。

《中国》中的审批流程及其他规定

中国的制药行业受到了严格的监管。初级监管机构是国家药品监督管理局，包括其省级和地方分支机构。作为药品的开发商、制造商和供应商，我们受到国家药品监督管理局及其省级和地方分支机构的监管和监督。中国药品管理法为中国药品生产销售管理提供了基本法律框架，涵盖了药品的生产、分销、包装、定价、广告等内容。《实施细则》对中国药品管理工作作出了具体规定。此外，我们现在和将来都将遵守适用于企业经营者、制造商和经销商的其他中国法律和法规。

药学临床发展

新药必须获得美国国家药品监督管理局的批准，才能生产和销售。要获得国家药品监督管理局的批准，申请人必须进行临床试验，这些试验必须得到国家药品监督管理局的批准，并接受国家药品监督管理局的监督检查。临床试验分为四个阶段。申请新药注册需要完成临床试验的第一阶段、第二阶段和第三阶段，与美国类似。此外，美国国家药品监督管理局可能要求进行第四阶段研究作为批准的条件。

第4阶段研究是上市后研究，以评估新药的治疗效果和不良反应，包括评估在普通人群或特定群体中使用时的益处和风险，结果用于指导剂量调整等。

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保密协议和上市审批

中国需要获得国家药品监督管理局和生产工厂的批准，才能在中国身上销售药物。审批和监督是在国家和省级两级进行的，涉及多个机构，由不同的审批阶段组成。

根据适用的药品注册条例，药品注册申请分为三种不同类型，即国内NDA、国内仿制药申请和进口药品申请。药物分为三类，即化学药物、生物制品或中药或天然药物。

中国之外的外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、制造、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上述有关美国的许多问题同样适用于我们正在寻求批准的其他国家，包括欧洲和中国，但批准过程因国家和司法管辖区而异，可能涉及不同数量的产品测试和额外的行政审查期限。例如，在欧洲和中国，赞助商必须提交临床试验申请，就像IND在人体临床试验开始之前一样。临床试验申请必须提交给每个国家卫生当局和一个独立的伦理委员会。

对于欧盟以外的其他国家，如中国和东欧、拉丁美洲或亚洲国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于或长于获得FDA批准所需的时间。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。

获得批准的产品的监管排他性

美国专利期限恢复

根据FDA批准我们候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为《哈奇-韦克斯曼法案》)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期恢复期限一般为初始IND的生效日期和NDA或BLA提交日期之间的时间的一半，加上NDA或BLA提交日期和该产品候选申请获得批准之间的时间。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。此外，只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们预计将根据临床试验的长度和提交相关保密协议或BLA所涉及的其他因素，申请恢复与我们的每个候选产品相关的专利的专利期，以便在该等专利的当前到期日之后增加专利寿命。

美国联邦《食品、药物和化妆品法案》中的市场排他性条款也可能推迟提交或批准寻求引用另一家公司的保密协议或BLA的公司的某些申请。《哈奇-瓦克斯曼法案》规定，对于含有FDA以前从未批准过的新化学实体(NCE)的产品，任何批准的NDA都有5年的排他期，无论是单独批准还是与另一种活性部分结合使用。在5年的专营期内，不得提交针对同一NCE的申请或缩写的NDA，除非此类申请可以在四年后提交，如果这些申请包含创新者NDA对FDA列出的专利的无效或未侵权的证明。

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生物价格竞争与创新法

2009年《生物制品价格竞争和创新法》(“BPCIA”)为批准生物相似和可互换的生物制品建立了一条简化的途径。简化的监管审批途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括可能根据与现有品牌产品的相似性将生物相似物指定为“可互换”的。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。然而，如果申请包含创新者BLA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。BPCIA很复杂，FDA才刚刚开始解释和实施。因此，其最终影响、实施和解释都存在不确定性。

《孤儿药物法案》

PamrevLumab已获得美国IPF、LAPC和DMD的孤儿药物称号。根据《孤儿药物法案》，FDA可能会授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品孤儿称号，该疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。此类药物的指定还使缔约方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的相同药物或生物制品的批准，或者如果我们的候选药物被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的药品获得了上市批准，其适应症的范围比指定的更广，它可能在任何适应症上都无权获得孤儿产品排他性。

EMA已授予用于治疗DMD的PamrevLumab的孤儿药物产品名称。欧洲的孤儿药品指定资格在该司法管辖区享有类似但不相同的福利。

在欧洲被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准；例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则十年的市场排他性可以减少到六年。此外，如果第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；初始申请人同意第二次孤儿药品申请；或者初始申请人不能提供足够的孤儿药品，则可以随时批准同一适应症的类似产品的销售授权。孤儿产品还可以在欧洲获得额外两年的儿科研究市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

外国数据排他性

欧洲还提供了获得额外市场排他性的机会。例如，在欧洲，在获得营销授权后，NCE通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧洲监管机构参考创新者的数据来评估通用应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营期届满之前，任何仿制药都不能上市。

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在中国，对于适用于国家经济实体的保密协议中包括的数据，也有机会获得为期六年的数据独占。根据中国药品管理法实施条例，中国政府保护未披露的数据不受药物研究的影响，并阻止另一家公司将未披露的数据用于批准的药物的申请。在实践中，国家知识产权局没有建立有效的机制来执行数据排他性。国家环保局于2018年4月25日发布了监管数据保护条例草案，征求公众意见，但该条例草案尚未敲定并实施。

此外，在2019年12月1日前，中国生产的经批准的药品符合创新药品或改良新药资格的，该药品将有资格接受最长五年的监测监测期。在此上市后观察期内，国家药品监督管理局不受理其他公司对同一产品提出的上市授权申请。在出于保护公众健康的目的对创新或改进的新药进行观察期间，国家药品监督管理局也不会批准其他公司提出的生产、改变剂型或进口该药物的上市授权申请。经批准的生产企业须向所在省、自治区、直辖市监管部门提供年度报告。

数据独占期和观察期的每一个都从批准生产NCE或创新或改进的新药之日起计算，视情况而定。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品获得和维护专利和其他知识产权保护的能力，包括物质组成、剂量和配方、制造方法以及与我们的候选产品和核心技术相关的新应用、用途和技术创新。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来进一步发展和保持我们的竞争地位。

我们的政策是通过提交与我们的专有技术、发明和任何我们认为对我们的业务和战略的发展和实施重要的改进相关的美国和外国专利申请，来寻求保护我们的专有地位。我们能否保持和巩固我们的产品和技术的专利地位，在一定程度上取决于我们能否成功地获得和执行有效的专利主张。此外，我们可能受益于美国、欧洲、中国和其他地区的各种监管框架，这些框架为合格的药物产品提供了一段时间的非基于专利的独家专利期。参考“政府监管--经批准的产品的监管排他性。”

我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请都将获得专利，也不能确保我们现有的或随后授予的任何专利将有助于保护我们的候选药物、技术创新和工艺。此外，任何现有或随后授予的专利都可能受到挑战、无效、规避或侵权。我们不能保证我们的知识产权或专有地位将足以使我们能够利用当前的市场趋势或以其他方式提供或保护竞争优势。此外，我们的竞争对手可能能够独立开发和商业化类似的产品，或者能够复制我们的技术、商业模式或战略，而不侵犯我们的专利或以其他方式使用我们的知识产权。

我们广泛的全球专利组合包括与roxadustat和pamrevLumab相关的多项已批准和未决的专利申请。目前为roxadustat和pamrevLumab授予的与物质组成有关的专利预计将于2024年或2025年到期，这两种情况下都不包括任何可用的专利期延长。与roxadustat晶体形式相关的美国和外国专利预计将于2033年到期，不包括任何延期。与制造工艺、配方和各种治疗用途相关的其他专利和专利申请，包括治疗特定适应症和改善临床参数，为候选产品提供了进一步的保护。

任何特定专利所提供的保护取决于许多因素，包括专利的类型、已授予权利要求所涵盖的范围、专利期延长的可用性、授予专利的特定地区的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力。因此，我们不能肯定地预测任何已授予的专利权利要求或可能从我们的专利申请中授予的任何权利要求的可执行性。

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生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们是否有能力维持和巩固我们的产品和核心技术的专有地位，将取决于我们能否成功地获得有效的索赔，并在获得批准后执行这些索赔。我们过去和目前都参与了与我们的专利和专利申请有关的各种法律诉讼，未来可能也会卷入此类诉讼。此外，我们可能会声称第三方侵犯了我们的知识产权,或者第三方可能会声称我们侵犯了它的知识产权。这样的法律程序可能与巨额费用、损害赔偿、律师费、诉讼费用有关,以及专家的费用，以及管理层和员工可能需要花费大量时间与这些行动相关.

由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查需要大量时间，因此与我们候选产品相关的任何专利都可能在我们的任何候选产品商业化之前到期，或者可能在商业化后只保持一小段时间有效，从而降低任何此类专利提供的优势。

我们最先进的程序的专利情况汇总如下。

Roxadustat专利组合

我们的roxadustat专利组合包括多项授权的美国专利，为roxadustat提供保护，包括保护物质成分、药物成分和治疗贫血的方法。不包括任何专利期延长，与roxadustat物质组成有关的最后一项美国专利将于2025年到期，而已授权的外国专利将于2024年到期。与结晶形式的roxadustat相关的美国和外国专利将于2033年到期，与roxadustat的光稳定性制剂相关的美国和外国专利将于2034年到期。

2020年，针对我们的2872488号欧洲专利(“488号专利”)和3003284号欧洲专利(“284号专利”)提出了反对意见，前者要求罗沙度斯特的晶体形式，后者要求罗沙度斯特的光稳定性制剂。反对诉讼的最终解决需要时间，我们不能保证这些专利将像最初授予的那样在这些诉讼中继续存在，或者根本不存在。

如果roxadustat在美国物质成分保护到期之前在美国获得批准，根据哈奇-瓦克斯曼法案，将可以获得完整的五年专利期延长，这一延长将于2030年到期。 参考“政府法规-已批准产品的法规排他性-美国专利期限恢复。”

我们还持有各种美国和外国授予的专利和针对roxadustat制造工艺、配方和使用方法的未决专利申请。

洛沙多司特中国专利组合

我们的洛沙多斯特中国专利组合包括已授权的专利，涵盖物质成分、药物成分、使用方法和制造工艺，以及治疗贫血和其他疾病的药物。与roxadustat物质组成和晶体形式相关的专利将分别于2024年和2033年到期。

HIF贫血相关技术专利组合

我们还拥有广泛的全球专利组合，为治疗贫血和相关疾病的专有技术提供广泛的保护。这一组合目前包括已授予的专利和正在申请的专利，为使用属于各种重叠类别的HIF-PH抑制剂的化合物提供了排他性，以实现各种治疗效果。

在包括欧洲、英国、加拿大和日本在内的几个地区，对这一投资组合提出了各种法律挑战。无论任何此类诉讼的最终结果如何，任何这些专利的可能缩小或撤销都不会影响我们对roxadustat的独家经营权，也不影响我们在这些地区或其他地区使用roxadustat治疗贫血的操作自由。在加拿大的诉讼中已经达成和解，导致诉讼中止，并使FibroGen在加拿大的专利有效和可执行。

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2020年4月，针对Akebia对我们在英国的某些专利提起的无效诉讼，英国法院做出了一项裁决，宣布FibroGen英国的某些专利无效。2021年8月，英国上诉法院做出了有利于FibroGen的裁决，宣布其中几项专利有效。Akebia已向英国最高法院申请允许对上诉法院的裁决提出上诉。

PamrevLumab专利组合

我们的PamrevLumab专利组合包括为PamrevLumab和相关抗体提供物质组成保护的美国专利，以及用于治疗纤维增生性疾病(包括IPF、肝纤维化和胰腺癌)的方法的专利。不包括任何专利期延长，与PamrevLumab组成物质有关的最后一项美国专利将于2025年到期。相应的外国专利将于2024年到期，不包括任何专利期延长。

我们相信，如果pamrevLumab在物质组成专利到期前在美国获得批准，根据哈奇-韦克斯曼法案，将可以获得完整的五年专利期延长，将该专利的有效期延长到2030年。

我们还持有其他已授予的美国和外国专利以及针对使用PamrevLumab治疗IPF、DMD、胰腺癌、肝纤维化和其他疾病的未决专利申请。

商业秘密和技术诀窍

除了专利，我们还依靠专有的商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求在一定程度上保护我们的专有信息，在与我们的商业合作伙伴、协作合作伙伴、顾问和员工达成的协议中使用保密和其他条款。此类协议旨在保护我们的专有信息，还可能授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权，例如通过发明转让条款。协议可能会过期，我们可能会失去保密利益，或者我们的协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

如果我们的商业合作伙伴、合作伙伴、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现关于相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。

许可证内

百时美施贵宝公司(Medarex，Inc.)

自1998年7月9日起生效，并于2001年6月30日和2002年1月28日修订后，我们与Medarex，Inc.及其全资子公司Genpharm International，Inc.(现在统称为百时美施贵宝公司(“Medarex”)的一部分)签订了一项研究和商业化协议，以开发用于潜在抗纤维化治疗的全人型单抗。根据协议，Medarex负责在特定的研究期(“研究期”)内使用其专有的可免疫转基因小鼠(“HuMAb-Mouse技术”)，生产针对我们专有抗原靶标的完全人类抗体，包括CTGF，供我们独家使用。

该协议使我们有权获得独家的全球特许使用费商业许可，以开发从Medarex的HuMAb-Mouse技术衍生的抗体，用于诊断和治疗产品的开发和商业化。2002年12月，我们对12种抗体行使了这一选择权，其中包括派生PamrevLumab的抗体。我们向Medarex重新授予了独家的、全球范围的、免版税的、永久的、不可撤销的许可，并有权对双方在研究合作期间创造的某些发明进行再许可，此类许可仅限于Medarex在我们许可的抗体范围之外使用。

由于我们行使了获得商业许可证的选择权，Medarex被禁止：

(I)知情地将任何涉及含有未重排人类免疫球蛋白基因的可免疫转基因小鼠的技术与作为协议标的的我们的任何抗原目标一起使用，

(Ii)向第三方授予涵盖该等抗原靶点或Medarex在研究期间衍生的抗体的商业许可证，以及

(Iii)在研究期间使用Medarex衍生的任何抗体，除非协议允许为我们的利益或根据协议起诉专利申请。

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Medarex保留了Medarex根据协议使用的与其活动相关的某些小鼠、小鼠材料、抗体和杂交瘤细胞系的专利权，Medarex还拥有涉及研究期间产生的发明的某些专利权利，这些专利权利涉及(I)物质(例如抗体)的成分，但用于治疗或诊断用途的抗体配方除外，或(Ii)生产方法。我们拥有在研究期间出现的与抗原有关的任何发明的专利权，以及涉及(A)抗体的使用方法或(B)用于治疗或诊断用途的抗体的配方的发明的专利主张。在行使我们获得商业许可的选择权后，我们获得了控制仅与获得许可的抗体或产品有关的专利起诉的唯一权利，但不是义务。如果我们拒绝进一步起诉或维护此类专利，Medarex拥有后备专利起诉权。

除了我们在研究期间向Medarex支付的研究支持费用，以及在行使我们的选择权时支付的181,819股FibroGen D系列可转换优先股的预付商业许可费外，我们还承诺与开发相关的里程碑付款，每种含有许可抗体的治疗产品最高可支付1,100万美元，我们还支付了与开发相关的100万美元的里程碑，形式为133,333股FibroGen G系列可转换优先股，以及迄今为pamrevLumab支付的200万美元的现金。在我们的选择中，剩余的里程碑付款可能以FibroGen，Inc.的普通股或现金支付。

关于我们的销售和我们附属公司的销售，协议还要求我们为获得许可的治疗产品支付Medarex较低的个位数特许权使用费，以及为获得许可的诊断产品支付较低的两位数特许权使用费和某些基于销售上限的奖金特许权使用费。对于再被许可人销售许可产品，我们可以选择根据我们的再被许可人的销售额或我们从该再被许可人收到的所有付款的一定比例(高达十分之一)来支付上述使用费。根据Medarex与医学研究理事会和DNX的上游许可协议，我们还需要向Medarex偿还任何直通特许权使用费(如果有)。根据本协议，我们应支付的特许权使用费是按许可产品和国家/地区的许可产品和国家/地区进行的，并可在特定情况下减少，并且支付的特许权使用费的期限为涵盖适用许可产品的专利到期或该产品在适用国家/地区首次商业销售后的指定年数。

除非提前终止，否则只要我们或我们的分被许可人有支付版税的义务，本协议就将继续有效。任何一方可以因另一方的某些重大违约行为，或因破产、资不抵债或类似情况而终止协议。此外，为了方便起见，我们也可以在书面通知下终止协议。

人力资源

截至2022年1月31日，FibroGen共有566名员工。我们的美国员工中没有一个由工会代表。根据《中国工会法》，FibroGen北京公司的员工由工会代表。我们的员工中没有一人与我们达成集体协议。

我们高度致力于建立一支多元化、尽职尽责和充满激情的团队，为面临严重未得到满足的医疗需求的患者提供创新疗法。2020年，我们通过组织内许多员工的参与和投入，制定并批准了一份新的企业愿景声明和价值观。这些核心价值观之一是“尊重人”，其中包括坚定地致力于建立一种包容和平等的文化，并促进个人成长的文化和持续学习的环境。

2020年，我们进行了一项全公司范围的员工敬业度调查。我们员工的总体参与率为86%，超过90%的受访者表示，他们对我们卓越、尊重他人、正直和赋权的核心价值观感到满意。这两个分数都大大超过了标准的行业参与度和参与度基准。

生物技术行业是一个竞争极其激烈的劳动力市场，招聘和留住员工对我们业务的持续成功至关重要。我们专注于招募、留住和发展来自不同背景的员工，以开展我们的研究、开发、商业化和管理活动。

我们不断地审查和评估我们的员工做法，以确保我们是一个首选的雇主，以吸引、发展和留住一支多元化、敬业、有才华和人脉的劳动力队伍。我们的服务包括具有竞争力的、创新的和公平的薪酬做法、全面的健康和健康福利、退休和人寿保险服务以及灵活的工作安排。除了我们的包容性领导力、管理基础和复原力项目外，我们还提供培训和晋升机会，以及访问按需的全球学习管理系统。

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In 2020,我们部署了最先进的人力资本管理系统，这将使我们能够显著扩展我们的能力，以发展和评估我们的员工。这一系统还将使我们能够在本组织各级制定全面的发展和继任计划，以确保我们拥有一支训练有素的员工队伍。我们还为在新冠肺炎疫情期间必须在办公室和实验室工作的员工投资了健康和安全措施。

我们致力于多样性、公平和包容性。在我们的董事会中：我们的12名成员中有5名(42%)是妇女和/或来自少数族裔和种族群体。截至2022年1月31日，女性占我们全球劳动力的55%，占我们全球领导力(副总裁及以上)的32%，高于前一年的27%。截至2022年1月31日，美国23%的领导层(副总统及以上)来自少数族裔和民族群体，高于前一年的16%。

除了进一步投资于我们的人力资源，我们计划在2022年继续在关键的环境、社会和治理(“ESG”)领域努力。2021年，我们对我们的运营进行了ESG评估，并确定了哪些管理层成员和董事会哪些委员会负责监督和管理我们的ESG目标和工作。

设施

我们的公司和研发业务位于加利福尼亚州旧金山，我们在那里租赁了约234,000平方英尺的办公和实验室空间，转租面积约为30,000平方英尺。我们旧金山总部的租约原定于2023年到期，2021年6月，我们修改了租约，将其延长至2028年。我们还在北京租赁了约67,000平方英尺的办公和制造空间，中国，并在北京和上海租赁了多个办公空间，中国。我们在中国的租约将于2026年到期。我们在中国沧州建造了一个约5,500平方米的商业制造工厂，占地约33,000平方米。我们使用这些土地的权利将于2068年到期。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要，如果需要，我们将提供适当的额外或替代空间。

可用信息

我们的互联网站地址是www.fibgen.com。除了本年度报告中包含的关于我们和我们的子公司的信息外，还可以在我们的网站上找到关于我们的信息。本公司网站所载或可通过本网站获取的信息不是本年度报告的一部分，也不会纳入本年度报告。

我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订后的1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)条提交或提交的这些报告的修正案，在以电子方式提交给或提交给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费提供。此外，美国证券交易委员会还维护着一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他信息。美国证券交易委员会的网站地址是www.sec.gov。

企业信息

我们的总部位于旧金山伊利诺伊街409号，加利福尼亚州94158，我们的电话号码是(4159781200)。我们的网站地址是www.FibroGen.com。

我们的子公司包括：1)FibroGen Europe Oy，一家于1996年在芬兰注册成立的多数股权实体；2)Skin Science，Inc.，一家于1995年在特拉华州注册成立的大股东实体；3)FibroGen International(Cayman)Limited，一家于2011年在开曼群岛注册成立的大股东实体；4)FibroGen中国贫血控股有限公司，一家于2012年在开曼群岛注册成立的大股东实体；5)FibroGen International(Hong Kong)Limited，一家于2011年在香港注册成立的大股东实体；6)FibroGen INTL LLC，一家于2021年在特拉华州注册成立的大股东实体；7)菲布罗根(中国)医疗技术发展有限公司，中国于2011年注册成立的多数股权实体；8)北京法力康制药有限公司，未合并的可变利益实体，于2020年注册于中国。

本年度报告中出现的FibroGen、FibroGen徽标和FibroGen，Inc.的其他商标或服务标志是FibroGen公司的财产。本年度报告包含其他公司的其他商号、商标和服务标志，这些都是其各自所有者的财产。我们不打算使用展示其他公司的商标、商标或服务标志来暗示与这些其他公司的关系，或由这些其他公司背书或赞助我们。

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第1A项。风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，除了本截至2021年12月31日的10-K表格年度报告(“年度报告”)中以引用方式包括或并入的其他信息外，您还应仔细考虑以下描述的风险，包括我们的综合财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。尽管我们已经讨论了所有已知的重大风险，但下面描述的风险并不是我们可能面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

与我们候选产品的开发和商业化相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的主要产品roxadustat和我们正在开发的第二种化合物pamrevLumab的成功。

到目前为止，我们已将相当一部分的努力和财政资源投入到roxadustat和pamrevLumab的研发上。

虽然我们已经获得欧盟、英国、中国人民解放军Republic of China(“中国”)、日本、韩国和智利针对透析和非透析患者慢性肾脏病贫血的营销授权申请的批准，但我们在美国(“美国”)收到了一封完整的回复信。来自食品和药物管理局(“FDA”)。我们的近期前景在一定程度上取决于我们在美国继续开发roxadustat，以及我们与阿斯利康(AstraZeneca AB)的合作。我们目前正在与阿斯利康进行讨论，以确定CKD贫血和化疗引起的贫血的未来发展道路。我们还在继续开发roxadustat用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)患者的贫血。

我们近期的成功还在很大程度上取决于我们的另一个主要候选产品PamrevLumab，该药目前正处于临床开发阶段，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)、局部晚期无法切除的胰腺癌(LAPC)、转移性胰腺癌和Duchenne肌营养不良症(DMD)。PamrevLumab需要大量的进一步开发和投资，我们没有合作伙伴来支持这一化合物。此外，PamrevLumab是一种单抗，与我们的小分子roxadustat相比，它可能需要更多的资金。

作为一家公司，我们的商业化经验有限，发展这种经验的时间和资源是重要的。如果我们不能与我们的合作伙伴一起取得并维持roxadustat的商业成功，我们的业务将受到损害。

我们没有销售基础设施，在任何国家销售、营销或分销药品的经验有限。为了使我们获得市场批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立销售和营销能力，或者与第三方达成并保持现有的安排，以在足以支持我们的商业化努力的水平上提供这些服务。

在某种程度上，我们将直接承担我们任何产品的销售和营销，建立我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

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关于roxadustat，我们依赖于我们的合作伙伴--阿斯利康和阿斯特拉斯制药公司(以下简称Astellas)的商业化能力。如果其中任何一个合作伙伴终止与我们的协议，我们将不得不自己或与另一第三方进行商业化。我们将对此类第三方的商业化努力进行有限的控制，任何第三方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品(如果有的话)。如果他们不能成功地将我们的候选产品商业化，我们的业务和财务状况将受到影响。

要将roxadustat商业化，我们需要建立商业化系统，包括但不限于医疗事务、药物警戒、供应链和分销能力，以履行我们的合作努力。这些努力需要资源和时间。

如果我们以及Astellas和AstraZeneca在营销、定价和报销策略、促进透析组织或医疗保健专业人员采用、招聘销售和营销人员或建立销售和营销基础设施方面不成功，或者如果市场对roxadustat的安全性和有效性印象是负面的，我们将难以将roxadustat商业化，这将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

药物开发和获得上市授权是一项非常困难的工作，我们可能最终无法在一个或多个司法管辖区以及一个或多个适应症获得监管部门对我们各种候选产品的批准。

我们的产品和候选产品的开发、制造、营销和销售正在并将继续受到美国和其他国家和地区众多政府当局的广泛和严格的审查和监管，我们打算在这些国家开发和销售任何候选产品，如果获得批准，就会销售任何候选产品。在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过广泛的临床前试验和临床试验证明，该候选产品用于寻求批准的每个适应症都是安全和有效的。监管审查和审批过程成本高昂，需要大量资源和时间，而且一般来说，进入开发的候选产品最终获得监管批准的很少。此外，我们的roxadustat合作伙伴对各自地区的开发决策拥有最终控制权，他们可能会就开发或监管机构做出决定，推迟或限制roxadustat的潜在批准，或增加开发或商业化的成本。因此，我们可能无法在一个或多个适应症和司法管辖区成功开发或商业化我们的任何其他候选产品。

此外，对于任何支持新药申请(“NDA”)/生物制品许可证申请提交审批的临床试验，FDA和外国监管机构要求遵守法规和标准(包括设计、进行、监测、记录、分析和报告临床试验结果的良好临床实践(GCP)要求)，以确保(1)试验数据和结果是可信和准确的；以及(2)试验参与者的权利、完整性和机密性受到保护。虽然我们依赖第三方进行临床试验，但作为赞助商，我们仍有责任确保每一项临床试验都按照包括GCP在内的法律和法规要求的一般研究计划和方案进行。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何临床研究机构(“CRO”)、试验地点、主要研究人员或其他第三方未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠。因此，FDA或其他监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前，从这些不可靠的临床试验中排除使用患者数据，或进行额外的临床试验。FDA或其他监管机构甚至可能拒绝我们的批准申请，或拒绝接受我们未来的申请。

监管机构可能会出于多种原因采取行动或强制要求延迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，其中包括：

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这些因素中的任何一个都可能危及我们或我们的协作合作伙伴在一个或多个适应症中为我们的候选产品获得监管批准的能力，其中许多因素都是我们无法控制的。

FDA或其他监管机构可能需要更多信息(包括支持批准的额外临床前或临床数据)，这可能会推迟或阻止批准，或导致我们完全放弃开发计划。

即使我们相信我们的临床试验是成功的，监管机构也可能不会同意我们完成的临床试验提供了足够的安全性或有效性数据。一个监管机构的批准并不能确保任何其他监管机构的批准。例如，虽然我们已经在欧盟、英国、中国、日本、韩国和智利获得了针对透析患者和非透析患者治疗慢性肾脏病贫血的营销授权申请的批准，但我们在美国收到了FDA关于roxadustat治疗慢性肾脏病所致贫血的NDA的CRL，声明不能以目前的形式批准。此外，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

即使我们确实获得了监管部门的批准，我们的候选产品可能获得批准的适应症比我们要求的更少或更有限，批准可能取决于昂贵的上市后临床试验的表现，或者批准可能要求标签不包括该候选产品成功商业化所必需或希望的标签声明。此外，如果我们的候选产品产生了不良的副作用或安全问题，FDA可能会要求建立风险评估和缓解策略(或其他监管机构可能要求建立类似的策略)，这可能会限制我们批准的产品的分销(如果有)，并对我们施加繁重的实施要求。

上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

我们从FDA收到的roxadustat CRL降低了roxadustat在美国和其他潜在市场获得批准和成功商业化的可能性。这将减少和/或推迟预期收入，并可能增加我们与阿斯利康的合作协议被修改或终止的可能性。

2021年8月，FDA发布了关于roxadustat用于治疗成年患者CKD所致贫血的NDA的CRL，声明它目前的形式不能被批准。我们正在与我们的合作伙伴阿斯利康讨论roxadustat的整体开发和商业化计划，以及CRL和FDA最近的反馈可能如何影响美国的这些计划。CRL降低了roxadustat在美国获得批准和成功商业化的可能性，因此将减少和/或推迟预期收入。CRL也有可能对CKD贫血以外的美国国内以及CKD贫血和美国以外的其他适应症的开发或商业化产生负面影响。我们与阿斯利康在美国/ROW合作协议被修改或终止的可能性也增加了。这些风险中的任何一个都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性影响。

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临床前、1期和2期临床试验结果可能不能代表在更大的临床试验中可能获得的结果。

临床开发费用高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。临床前和早期临床试验的成功往往是高度可变的，使用的样本量很小，在人类或更大规模的对照临床试验中，可能无法预测类似的结果，一个适应症的临床试验的成功结果可能不会在其他适应症中复制。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。

我们不知道我们正在进行的或计划中的roxadustat或pamrevLumab的临床试验是否需要根据中期结果进行重新设计，或者我们是否能够实现足够的患者登记或按时完成计划中的临床试验。

临床试验可因各种原因而延迟或终止，包括：

特别是，确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们招募和招募患者测试我们的候选产品的速度。患者可能出于各种原因不愿参与我们候选产品的临床试验，其中一些原因可能超出我们的控制范围，包括：

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如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行的或计划中的临床试验。

此外，如果临床试验被我们、正在进行此类试验的地点的相关机构审查委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延误。临床试验的暂停或终止可能由多种因素引起，包括未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他法规机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、法律或法规的变化，或首席研究人员确定严重不良事件可能与我们的候选产品有关。完成临床试验的任何延误都将增加试验成本，推迟候选产品的开发和审批过程，并危及我们开始营销和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、运营和前景造成实质性的不利影响。

我们的候选产品可能会导致或已经归因于它们的不良副作用，或者具有推迟或阻止其监管批准或限制其商业潜力的其他特性。

由我们的候选产品引起的不良副作用，或可能被进行临床试验的医生调查人员识别为与我们的候选产品相关的副作用，甚至是开发中使用类似作用机制或通过类似生物疾病途径作用的竞争产品，可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致FDA或其他监管机构推迟或拒绝监管批准，并可能提出产品责任索赔。如果我们确定严重不良事件与我们的候选产品之间存在可能的因果关系，并且此类安全事件是重大的或足够重要的，则可能导致：

任何或所有这些事件的发生可能会导致我们候选产品的开发被推迟或终止，这可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。请参阅“业务-概述在这份年度报告中，讨论了roxadustat和pamrevLumab的临床试验中出现的不良事件和严重不良事件。

我们候选产品的临床试验可能不会揭示患者可能经历的所有可能的不良反应。

临床试验是在潜在患者群体的代表性样本中进行的，这些样本可能具有显著的变异性。临床试验的设计是基于有限的受试者数量和接触产品的有限持续时间，以确定在潜在统计意义的基础上，是否可以实现任何候选产品的计划安全性和有效性。与任何统计抽样的结果一样，我们不能确保我们的候选产品的所有副作用都可能被发现，情况可能是，只有当更多的患者更长时间接触该候选产品时，才能确定更完整的安全概况。此外，即使规模更大的临床试验也可能无法确定罕见的严重不良反应，或者此类研究的持续时间可能不足以确定这些事件可能发生的时间。还有其他产品，包括促红细胞生成剂(“ESA”)，在监管机构批准后发现了安全问题。这种安全担忧导致ESA产品的标签改变或从市场上召回。虽然我们最先进的候选产品在化学上是不同于ESA的，但它或我们的任何候选产品可能会受到已知或未知风险的影响。使用我们的产品接受治疗的患者，如果获得批准，可能会出现不良反应，FDA或其他监管机构可能会要求提供额外的安全数据，作为我们努力获得我们的候选产品批准的条件或与此相关。如果我们的候选产品上市后发生或发现安全问题，我们可能会，或者监管机构可能会要求我们修改产品标签，召回我们的产品，甚至撤回对我们产品的批准。

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如果我们的制造商或我们不能适当地制造适当数量的产品，我们可能会在开发、监管批准、推出或成功商业化方面遇到延误。

完成我们的临床试验和我们产品的商业化需要获得或开发设施，以足够的产量、质量和商业规模制造和管理我们的候选产品。虽然我们已经签订了roxadustat和pamrevLumab的商业供应协议，但我们还需要签订额外的商业供应协议，包括后备或第二来源第三方制造商的供应协议。我们可能无法以令人满意的条款或及时达成这些协议。此外，我们可能会遇到与向任何新供应商转让制造工艺相关的技术延迟或技术问题。

我们在制造或管理第三方生产我们的任何候选产品方面经验有限，预计这些产品是支持大规模临床试验和销售所必需的。此外，我们预测供应需求或协调供应链(包括出口管理)推出或商业化的经验有限，这是一个涉及我们的第三方制造商和物流提供商以及我们的合作伙伴roxadustat的复杂过程。我们可能无法准确预测或及时预测商业发布的供应，我们建立这些制造和供应链管理能力的努力可能无法满足我们对符合cGMP的数量、规模、产量、成本、效力或质量的要求，特别是如果营销授权或市场接纳比预期更快，或者我们的需求意外激增。

我们储存的roxadustat和pamrevLumab数量有限，我们第三方制造商保留的产能有限，即使我们已经或能够为我们的开发和商业化计划制定足够的供应协议，生产和扩大额外供应的生产需要很长的提前期，这是后期临床试验、批准后试验和商业供应所需的。此外，如果我们不能在美国获得监管部门对roxadustat用于CKD贫血的批准，我们可能会因为预期商业化而制造过剩的供应。例如，如果在用于其他临床试验或在此类roxadustat制剂获得批准的其他地区使用之前到期，则此类roxadustat过剩供应可能被浪费。如果我们不能及时预测、订购或生产足够数量的roxadustat或pamrevLumab，可能会推迟我们目前正在寻求的一些或所有适应症的开发、推出或商业化。如果我们在所有正在研究的适应症(IPF、LAPC、转移性胰腺癌和DMD)上获得监管部门的批准，供应不足可能是一个特别的风险。我们的候选产品或产品供应的任何延迟或中断都可能对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。

我们的商业药物产品和用于临床试验的产品必须按照适用的cGMP法规生产。如果我们或我们的第三方制造商未能遵守这些规定，我们可能需要召回商业产品或重复临床试验，这将影响销售收入和/或推迟监管审批过程。

我们可以为我们的产品增加或更换制造商。我们、我们的合作伙伴或监管机构也可以要求或更改我们的制造流程或产品或包装规格，包括为了适应法规、制造设备的更改，或者考虑到新的或第二来源供应商的不同流程。如果在roxadustat或pamrevLumab方面做出任何这样的改变，我们可能需要证明与已经批准或正在获得各种监管机构批准的产品和工艺的可比性，包括可能通过进行更多的临床试验。即使我们确实证明了可比性，监管机构也可能对这一结果提出质疑，这可能会推迟我们的开发或商业化进程。任何此类更改也可能导致产品的有效期更早、保质期更短或无法满足规格。这些事件中的任何一种都可能对我们的运营和潜在盈利能力产生重大影响。

我们，甚至是经验丰富的第三方制造商，在生产中都可能遇到困难。困难可能包括：

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监管机构将进行自己的利益风险分析，可能会得出与我们或我们的合作伙伴不同的结论，这些监管机构可能会根据与我们不同的分析、数据和统计方法做出批准决定。

即使我们相信我们已经在某些终点、人群或亚人群中取得了积极的临床结果，例如优势或非劣势，或者使用某些统计分析方法，FDA和欧洲药品管理局(EMA)将各自进行各自的益处-风险分析，并可能使用不同的统计方法、不同的终点或定义、或不同的患者群体或亚人群得出不同的结论。此外，虽然我们可能在申请上市授权之前和之后征求主要商业市场的监管意见或同意，但监管机构可能会根据数据、其内部分析和外部因素，包括与专家顾问的讨论，改变其批准标准。例如，虽然我们的roxadustat在欧盟、英国、中国、日本、韩国和智利的营销授权申请已经获得批准，用于透析患者和非透析患者的慢性肾脏病贫血，但我们在美国收到了FDA的CRL。监管机构可能会批准我们的一种候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，或者可能会根据昂贵的批准后临床试验的表现而批准。虽然我们已经并将向监管机构提交某些预先指定和特殊(未预先指定)的子总体、子组和敏感性分析(例如，事件透析)、多个次级端点和多套分层因素和分析方法(例如，长期跟踪分析)，但监管机构可能会拒绝这些分析、方法、甚至我们的部分试验设计或来自我们研究的某些数据、我们预先指定的非劣势边际或我们统计分析计划的其他部分的理由。此外, 即使我们能够提供关于某些分析的积极数据，监管机构也可能不会在任何经批准的标签上包括此类声明。未能在任何司法管辖区获得监管批准或任何标签、人口或其他批准限制，可能会极大地限制或推迟我们创造收入的能力，而我们认为合适的所有适应症和标签索赔如果未能获得此类批准，可能会减少我们的潜在收入。

即使我们能够获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们获得的标签可能会限制我们的候选产品可能用于市场的指定用途。

关于roxadustat，获得的监管批准可能会限制roxadustat可以销售的经批准的指示用途。例如，我们在日本批准的标签包括以下警告：“在使用roxadustat治疗期间，可能会发生严重的血栓栓塞，如脑梗塞、心肌梗死和肺栓塞，可能导致死亡。”此外，在美国，ESA受到了重大的安全警告，包括标签上的盒装警告。与esa相关的安全问题可能会导致roxadustat的标签包含类似的警告。Roxadustat的任何标签都可能包含其他警告，或限制roxadustat的市场机会或批准的适应症。这些警告可能包括针对超过指定的血红蛋白目标的警告，以及其他因ESA相关的安全问题而产生的警告，即使我们的3期临床试验本身并不会引起安全问题。

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我们在候选产品的发现、开发和商业化方面面临着激烈的竞争。

医药新产品的开发和商业化竞争激烈。我们未来的成功取决于我们和/或我们的协作合作伙伴在我们候选产品的开发和商业化方面实现并保持竞争优势的能力。我们的目标是发现、开发和商业化具有卓越疗效、便利性、耐受性和安全性的新产品。我们预计，在许多情况下，我们商业化的产品将与拥有大型成熟商业组织的公司现有的、市场领先的产品竞争。

在roxadustat获得批准并商业化推出的情况下，与之竞争的药物预计将包括ESA，特别是在使用ESA的患者部分。目前可用的ESA包括Epoetin Alfa(Epogen^®，由安进公司在美国销售，Procrit^®和埃里克罗^®/Eprex^®，由强生公司和ESPO销售^®由Kyowa Hakko麒麟和中国在日本销售)，Darbepoetin(安进/Kyowa Hakko麒麟的Aranesp^®和NESP^®)和Mircera^®由Hoffmann-La Roche(“Roche”)在美国境外销售，由罗氏特许持有人Vifor Pharma在美国和波多黎各销售，以及这些目前销售的ESA产品的生物相似版本。ESA用于CKD贫血的治疗已有30多年的历史，服务于绝大多数透析CKD患者。虽然非透析CKD患者不接受肾脏科医生的护理，包括糖尿病和高血压患者，通常不接受ESA治疗，通常不接受治疗，但一些接受肾病或血液科护理的非透析患者可能正在接受ESA治疗。可能很难鼓励医疗保健提供者和患者从他们已经熟悉的产品转向roxadustat。

我们还可能面临来自目前市场上或临床开发中潜在的新贫血疗法的竞争，包括在ESA没有充分解决的患者部分。目前正在开发治疗CKD适应症贫血的缺氧诱导因子脯氨酸羟基酶(“HIF-PH”)抑制剂的公司包括：葛兰素史克(葛兰素史克)、拜耳公司(拜耳)、木通治疗公司(“木通”)、Akebia在美国和欧洲的合作伙伴大冢制药、日本烟草公司和Zydus Cadila(印度)(“Zydus”)。2021年3月，Akebia向FDA提交了一份关于vadustat的NDA，用于治疗透析患者和非透析患者CKD引起的贫血，《处方药使用费法案》的目标行动日期为2022年3月29日。2021年10月，大冢制药向EMA提交了一份初步的营销授权申请，用于治疗成人CKD相关贫血。

2021年7月，葛兰素史克宣布了达Produstat用于非透析和CKD所致贫血透析患者的5项3期研究的阳性TOPLINE结果。葛兰素史克表示，他们预计将于2022年上半年在美国提交保密协议，在欧盟提交营销授权申请。

在日本，roxadustat面临以下竞争性药物的销售：Akebia的合作伙伴三菱Tanabe制药公司的vadadustat、GSK及其合作伙伴Kyowa Hakko Kirin的daprodustat、拜耳的Molidustat和日本烟草公司的enarodustat(将由Torii制药有限公司销售)。

2020年7月，Zydus获得了FDA的批准，开始了一项用于治疗化疗引起的贫血的Desidustat的第一阶段研究，在这一适应症上，它可能与roxadustat竞争。

Reblozyl^®(Luspatercept)该药于2020年4月被FDA批准，用于治疗患有环状铁粒母细胞的MDS成人患者或患有环状铁粒母细胞的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤患者的贫血，这些患者需要定期输注红细胞，但对ESA反应不佳或无法接受ESA。它是第一种也是唯一一种在美国、欧洲和加拿大获得批准的红系成熟剂，是Acceleron Pharma，Inc.和百时美施贵宝全球合作的一部分。

此外,我们可能会面临来自其他公司的竞争，这些公司正在开发治疗其他贫血适应症的生物疗法，我们未来可能也会寻求这些适应症。。我们可能会面临患者招募、临床试验登记以及潜在的商业销售方面的竞争。也可能有治疗肾脏相关疾病的新疗法，这可能会限制roxadustat的市场或补偿水平。

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在中国，ESA被认为是治疗慢性肾脏病贫血的标准药物，当地生产的促红细胞生成素α由15家当地制造商提供，其中包括3SBio公司销售的市场领先者EPIAO。我们可能面临来自其他HIF-PH抑制剂的潜在竞争。活跃在美国的公司，如木通、拜耳和葛兰素史克，已获国家医疗产品管理局授权在中国进行试验，以支持其前中国的监管文件。江苏恒瑞医药有限公司、广东阳光健康投资有限公司、3SBio有限公司和杭州安道药业有限公司等多家国内公司已获准在其本地开发的HIF-PH抑制剂研究化合物中进行临床试验，用于治疗CKD的贫血。国内公司也在许可将作为国内药物开发的全球化合物，包括中国医疗系统，该系统于2020年1月从ZYDUS为大中国获得了Desidustat的许可，这是一种目前在印度处于第三阶段试验的化合物。2021年1月，中国医疗系统控股有限公司获得中国国家药品监督管理局批准，开始在慢性肾脏病贫血患者(包括透析患者和非透析患者)中进行司多司他的试验。深圳萨鲁布里斯制药有限公司是中国的一家国内公司，它已经从日本烟草公司获得了依那度坦的内部许可，并于2020年第三季度获得了国家药监局的批准，可以启动第三阶段研究。我们还将面临来自仿制药的竞争，这些仿制药可能在我们的中国专利到期后进入市场，两家潜在的市场参与者已经开始进行生物等效性研究，包括嘉泰天青制药控股公司和CSPA制药集团。

第一个生物相似的ESA，辉瑞的Retacritt^®(Epoetin Zeta)，于2018年11月进入美国市场。瑞瑞特的市场渗透，以及目前正在开发的其他生物相似ESA的潜在增加，可能会改变终末期肾病捆绑透析的CKD患者贫血治疗的竞争和定价格局。安进Epogen的专利^®(Epoetin Alfa)在欧洲于2004年到期，在美国的最终材料专利于2015年5月到期。目前市场上销售的几种生物相似版本的ESA已在欧洲、中国和其他地区销售。在美国，一些欧空局生物仿制药目前正在开发中。Sandoz是诺华公司的一个部门，营销比诺利特^®(Epoetin Alfa)，并可能在美国提交生物相似生物制品许可证申请。

目前的CKD贫血市场主要集中在透析患者，他们定期访问透析中心，通常一周三次，贫血治疗是访问的一部分。美国最大的两家透析诊所运营商DaVita Healthcare Partners Inc.(“DaVita”)和Fresenius Medical Care AG&Co.KGaA(“Fresenius”)共同为超过80%的美国透析患者提供透析护理，因此历来都与安进签订了包括回扣条款在内的长期合同。要想在这个市场上成功渗透，我们的合作伙伴阿斯利康可能需要与Fresenius、DaVita或其他透析组织以优惠的定价条款和及时的基础达成最终协议。

如果获得批准并商业化推出治疗IPF，PamrevLumab有望与罗氏的Esbriet竞争^®(吡非尼酮)和勃林格英格尔海姆制药有限公司的Ofev^®(九节)。我们认为，如果帕米夫单抗能够安全地稳定或逆转肺纤维化，从而稳定或改善IPF患者的肺功能，它可以与吡非尼酮和9tedanib竞争IPF的市场份额。然而，可能很难鼓励治疗提供者和患者从他们已经熟悉的口服产品转向PamrevLumab，而不是通过办公室输液提供的产品。此外，在不久的将来，吡非尼酮和九替达尼可能会作为仿制药生产。我们还可能在招募和登记我们的临床试验以及潜在的商业化方面面临来自潜在的IPF新疗法的竞争。

帕米夫鲁单抗是一种单抗，可能比口服小分子药物如9tedanib和吡非尼酮更昂贵、更不方便。IPF在不同开发阶段的其他潜在竞争产品包括Kadmon Holdings，Inc.的KD025、Galecto的GB0139、Limina BioSciences的PBI-4050和罗氏/Promedior公司的PRM-151。罗氏正在招募患者参加一项第三阶段试验，评估PRM-151(一种重组人五肽-2(rhPTX-2))与安慰剂在IPF患者中的疗效和安全性。联合治疗公司正在招募患者参加IPF中的曲普替尼的3期试验。

如果PamrevLumab被批准并用于治疗LAPC或转移性胰腺癌，PamrevLumab可能面临来自目前用于胰腺癌的产品的竞争。这些药物包括FOLFIRINOX，一种由叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康组成的联合化疗方案，以及寻求与吉西替宾和NAB-紫杉醇联合使用的药物，这些公司包括Rafael Pharma的defactinib/CPI-613和Merrimack PharmPharmticals Inc.的istiratumab。吉西他滨和/或NAB-紫杉醇是目前转移性胰腺癌一线治疗的标准治疗方案。

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如果被批准并用于治疗DMD，PamrevLumab预计将面临来自已在美国、欧盟和日本等主要市场获得批准的药物的竞争。2016年9月19日，FDA批准了Sarepta治疗公司的Exondys 51^TM(Eteplirsen)。Exondys 51被批准用于治疗具有可跳过外显子51的dystrophin基因突变的患者，约占DMD患者的13%。在欧洲，Sarepta在2018年9月收到了EMA对eteplirsen的营销申请的负面意见。Sarepta‘s Vyondys 53^TM(Golodirsen)于2019年12月被FDA批准用于携带确认的基因突变的患者，该突变可导致外显子53跳过，约占DMD人口的8%。Sarepta的Amondys45™(Casimersen)于2021年2月被美国食品和药物管理局批准用于携带可跳过外显子45的基因突变的患者，该突变约占DMD人群的8%.

PTC治疗公司的产品Translarna^TM2014年在欧洲获得了有条件的批准，并于2016年11月续签，要求人用药品委员会对EMA进行一项新的为期18个月的随机安慰剂对照研究；然而，FDA在2017年10月的CRL中通知赞助商，以及在回应PTC Treeutics的上诉时，FDA无法批准目前形式的申请。另一项第三阶段研究目前正在进行中。而Translarna^TM目标人群不同于Sarepta‘s Exondys 51所针对的DMD患者^®，它也仅限于携带特定突变的一部分患者。相反，pamrevLumab用于治疗DMD患者，不受突变类型的限制。

PamrevLumab还可能在患者招募和临床试验登记方面面临来自目前正在临床开发的其他药物的竞争，如果获得批准，还可能在商业化方面面临竞争。目前正在临床开发的这些化合物的例子是辉瑞、柔韧、Galecto和Sarepta的候选药物。辉瑞公司于2020年2月启动了PF-06939926的第三阶段研究，这是其针对DMD的AAV9mini-dystrophin基因疗法。

任何或所有这些潜在竞争产品的成功可能会对PamrevLumab的开发和成功潜力产生负面影响。此外，市场上或正在开发的任何竞争产品都可能与pamrevLumab争夺患者招募和临床试验的登记，或者可能迫使我们改变临床试验设计，包括将pamrevLumab与另一种药物进行比较，这可能是新的治疗标准。

此外，我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的资源。尤其是大型制药公司，在临床试验、获得监管批准、招募患者、制造药品和商业化方面拥有丰富的经验。例如，在潜在的roxadustat贫血市场，安进和罗氏等大型老牌公司为保持市场份额展开了激烈的竞争。特别是，目前销售的欧空局产品得到了大型制药公司的支持，这些公司在贫血市场的商业化方面拥有更多的经验和专业知识，包括确保报销、政府合同以及与主要舆论领袖的关系；进行测试和临床试验；获得和维持市场产品的监管批准和分销关系；以及营销获得批准的产品。这些公司也比我们拥有更大的规模、研究和营销能力，也可能拥有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，并在我们的目标市场与领先的透析公司和研究机构达成合作协议。如果我们的协作伙伴和我们不能有效地与现有和潜在的竞争对手竞争，我们的业务和财务状况可能会受到实质性的不利影响。

我们的候选产品可能无法在医生、患者、医疗保健付款人以及商业成功所必需的医疗界其他人中获得足够的市场接受度。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。展示我们候选产品的安全性和有效性，并获得监管部门的批准，并不能保证未来的收入。市场对我们批准的任何候选产品的接受程度将取决于几个因素，包括：

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此外，请参阅上面标题为“我们的候选产品可能导致或已归因于它们的不良副作用，或具有推迟或阻止它们的监管批准或限制它们的商业潜力的其他特性”的风险因素。如果任何候选产品获得批准，但没有达到此类各方足够的接受度，我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。

第三方付款人对我们批准的产品进行的任何或有限的报销或保险覆盖范围(如果有)可能会降低我们的产品对患者和医疗保健提供者的吸引力。

任何批准的产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于政府或第三方付款人对我们产品的报销或承保范围，并可能受到现有和未来的医疗改革措施或政府或第三方报销申请的相关产品价格的影响。政府或第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于许多因素，包括付款人对产品使用情况的确定：

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据，而我们可能无法提供这些数据。此外，政府和第三方付款人的报销政策可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以进行充分的报销，或者以其他方式限制我们产品的成功营销。即使我们为我们的候选产品获得保险，定价也可能需要重新谈判，或者第三方付款人可能无法确定足够的报销金额，这可能会减少对我们产品的需求，或降低我们产品的价格。例如，我们目前针对中国的国家报销药品清单报销定价在标准的两年期间(2022年1月1日至2023年12月31日)有效，之后我们将不得不重新谈判roxadustat的新价格。

参考定价被许多欧洲成员国使用，平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。在某些国家/地区，我们的合作伙伴或我们可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他可用产品进行比较，以获得或维持报销或定价审批。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不可接受的水平，我们的合作伙伴或我们可能会选择不在这些国家/地区将我们的产品商业化，我们的业务和财务状况可能会受到不利影响。

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与我们对第三方的依赖有关的风险

如果我们的合作被终止，或者如果阿斯特拉斯或阿斯利康将其他计划置于与我们的合作之前，我们成功开发和商业化我们候选产品的能力将受到影响。

我们已经与阿斯特拉斯和阿斯利康就我们的主要候选产品roxadustat的开发和商业化达成了合作协议。这些协议规定由我们的合作伙伴偿还我们的开发费用，并规定在世界主要地区将roxadustat商业化。

我们与Astellas和AstraZeneca的协议使他们各自有权在出现负面临床结果、我们候选产品的开发和商业化延迟或不利的法规要求或指导时终止与我们的各自协议。此外，这些协议中的每一项都为我们各自的合作伙伴提供了在书面通知后为方便起见而终止任何这些协议的权利。终止我们的任何合作协议将需要我们资助并在受影响地区进一步开发roxadustat并将其商业化，或者寻求另一种我们可能无法做到的合作，这两种情况都可能对我们的业务和运营产生不利影响。此外，如果Astellas或AstraZeneca或任何后续实体确定他们与我们的合作不再是战略重点，或者如果他们中的任何一个或其继任者降低他们对与我们合作的承诺，我们开发和商业化roxadustat的能力可能会受到影响。由于我们收到了roxadustat用于治疗美国成年患者CKD所致贫血的CRL，我们目前正在与阿斯利康进行谈判，以确定在美国开发roxadustat的潜在途径，我们与阿斯利康的合作协议被修改或终止的可能性增加。我们和我们的合作伙伴阿斯利康(AstraZeneca)与FDA会面，讨论了CKD贫血额外试验的设计。我们继续与阿斯利康和FDA讨论在美国可能的发展选择。此外，我们的合作是排他性的，并阻止我们与排他性领域或领域的其他各方签订额外的合作协议。

如果我们不建立和维护与我们的候选产品相关的战略合作，我们将承担与任何此类候选产品的开发和商业化相关的所有风险和成本，我们可能需要寻求额外的融资、雇用更多的员工或以其他方式以高昂的成本开发专业知识。这反过来可能会对我们其他候选产品的开发产生负面影响，因为我们将资源引导到最先进的候选产品上。

我们的合作伙伴也有一定的权利来控制与我们的候选产品的开发和商业化有关的决策，他们为这些候选产品提供资金。如果我们与协作合作伙伴在战略和活动上存在分歧，我们获得监管批准的计划可能会被修改，并对我们的候选产品的预期时间和成功潜力产生负面影响。即使合作协议下的产品获得监管批准，我们仍将在很大程度上依赖于我们的合作伙伴的商业化战略和努力，而我们的合作伙伴在贫血药物商业化方面的经验有限或没有经验。如果我们的协作合作伙伴的商业化努力不成功，我们的结果将受到负面影响。

关于我们与roxadustat的合作协议，还有额外的复杂性，因为我们的合作伙伴Astellas和AstraZeneca，我们必须就我们的开发计划和监管活动的某些部分达成共识。此外，商业运营的某些方面需要协作伙伴之间的合作，包括安全数据报告。多方决策是复杂的，涉及大量的时间和精力，不能保证各方将合作或达成共识，也不能保证我们的一个或两个伙伴不会要求在适用的合作伙伴有义务与我们合作的部分或全部领土或职能领域独立开展工作。Astellas和/或AstraZeneca与我们的任何纠纷或缺乏合作，都可能对我们的监管审批申请的时间或成功产生负面影响。

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我们可能会在合作协议未涵盖的特定疾病领域开展专有研究项目。然而，如果我们的任何合作伙伴认为我们的内部活动与我们的合作协议独有的领域重叠，我们对此类机会的追求可能会导致与我们的合作伙伴发生冲突。此外，与我们的合作伙伴可能会在我们的知识产权权利上产生分歧，包括这些权利的执行。此外，我们的合作协议可能有一些条款会引起有关各方权利和义务的争议。与我们合作伙伴的任何冲突都可能导致我们终止合作协议、推迟合作活动、降低我们续签协议或获得未来合作协议的能力或导致诉讼或仲裁，并将对我们与现有合作伙伴的关系产生负面影响，并可能影响我们的商业结果。

我们的某些协作合作伙伴在未来也可能成为我们的竞争对手。如果我们的协作合作伙伴开发竞争产品，未能获得必要的监管批准，过早终止与我们的协议，或未能投入足够的资源开发和商业化我们的候选产品，我们候选产品和产品的开发和商业化可能会延迟。

如果我们的临床前和临床试验承包商没有正确履行他们商定的义务，我们可能无法获得或可能延迟获得对我们候选产品的监管批准。

我们严重依赖大学、医院、透析中心和其他机构和第三方，包括主要研究人员及其工作人员，根据我们的临床方案和设计进行临床试验。我们还依赖一些第三方CRO来协助进行、管理、监测和执行我们正在进行的临床试验，包括roxadustat的临床试验。我们预计未来将继续依靠CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行我们的开发努力，包括我们继续开发roxadustat。我们与许多其他公司争夺这些第三方的资源，大型制药公司往往与这些第三方供应商有更广泛的协议和关系，而这些第三方供应商可能会优先考虑这些大型制药公司的要求。我们所依赖的第三方可能随时终止与我们的合同，这可能会导致我们候选产品的开发和商业化延迟。如果任何这样的第三方终止与我们的合约或未能按照约定履行合同，我们可能被要求达成替代安排，这将导致我们的产品开发计划发生重大成本和延误。此外，我们与这些第三方达成的协议一般不提供关于员工流动率和可用性的保证，这可能会导致这些第三方中断对我们的候选产品的研究。

此外，虽然我们在某些开发和管理活动中对这些第三方的依赖会减少我们对这些活动的控制，但这不会减轻我们的责任。例如，FDA和外国监管机构要求遵守法规和标准，包括设计、进行、监测、记录、分析和报告临床试验结果的GCP要求，以确保试验数据和结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。虽然我们依赖第三方进行临床试验，但作为赞助商，我们仍有责任确保每一项临床试验都按照包括GCP在内的法律和法规要求的一般研究计划和方案进行。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。

如果我们的任何CRO、试验地点、主要调查人员或其他第三方未能遵守适用的GCP要求、其他法规、试验方案或他们与我们达成的协议中的其他要求，他们获得的数据的质量或准确性可能会受到影响或不可靠，我们候选产品的试验可能不符合监管要求。如果试验不符合监管要求，或者如果这些第三方需要更换，我们候选产品的开发可能会被推迟、暂停或终止，监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前排除患者数据的使用或进行额外的临床试验。监管部门甚至可能拒绝我们的审批申请，或者在很长一段时间内拒绝接受我们未来的申请。我们不能保证在监管机构检查后，监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP要求，或者我们的结果可能被用于支持我们的监管提交。如果发生其中任何一种情况，我们可能无法及时、以合理的成本或根本无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。

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我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们产品制造和分销的许多方面，这些第三方可能终止这些协议或不能令人满意地履行。

目前，除了我们在中国的生产设施外，我们还没有运营中的生产设施，我们目前在中国的商业制造工厂预计不能满足支持中国以外的开发和商业化所需的要求。除了在中国和专门为中国，我们不希望独立制造我们的产品。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方来扩大、制造和供应洛沙度斯特和中国以外的其他候选产品。我们依赖第三方进行分销，包括我们的合作伙伴及其供应商，但在中国，我们与阿斯利康成立了一个共同拥有的实体来管理中国的大部分分销。我们依赖第三方制造商产生的风险包括：

这些事件中的任何一项都可能导致开发延迟或无法获得监管部门的批准，或影响我们将候选产品成功商业化的能力。其中一些事件可能成为FDA或其他监管机构采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

我们的合同制造商用来生产我们候选产品的设施必须通过FDA和其他监管机构的检查。尽管除中国外，我们并不控制我们的药品和成品制造合同制造商的制造业务，并且预计将完全依赖这些制造商，但我们最终有责任确保我们的候选产品按照cGMP要求生产。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们或我们的合作伙伴的规格或FDA或其他监管机构的监管要求的材料，我们可能无法确保和/或保持对我们的候选产品的监管批准，我们的开发或商业化计划可能会被推迟。此外，我们对我们的合同制造商维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。此外，尽管我们的长期协议预计将规定满足我们的数量和质量要求，以生产我们的临床研究和商业销售候选产品，但我们将对合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力进行最小程度的直接控制，我们预计将依靠我们的审核权来确保保持这些资格以满足我们的要求。如果我们的合同制造商的设施没有通过监管机构的检查，或者如果监管机构不批准这些设施用于生产我们的产品，或者未来撤回任何此类批准，我们将需要识别和鉴定替代制造设施，这将严重影响我们的开发能力, 获得监管部门对我们产品的批准或将其推向市场，如果获得批准。此外，如果我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁或产生不利的监管后果，包括临床封存、警告或无标题信函、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都预计将对我们的产品供应和我们的合作伙伴产生重大不利影响。

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我们与IRIX制药公司(“IRIX”)有一项书面协议，IRIX是我们过去使用过的第三方制造商，根据该协议，我们同意谈判一项单一来源的制造协议，其中包括cGMP生产HIF-PH抑制剂(包括roxadustat)的第一谈判权，前提是IRIX能够在5%内匹配任何第三方出价。在批准这些化合物的保密协议后，独家制造的权利将延长五年，任何协议都将规定，在预测适当之前，不会规定最低数量，并且我们和商业化合作伙伴将有权与超出IRIX内部制造能力的独立第三方签订合同，或者如果我们或我们的商业化合作伙伴出于供应连续性和安全性的原因确定存在这种需求，前提是IRIX将提供不低于65%的产品，前提是它能够提供这种供应水平。在信件协议之后，IRIX和我们签订了几项额外的服务协议。IRIX已书面要求我们遵守与单一来源制造协议有关的书面协议，如果我们签订任何此类独家制造协议，则不能保证IRIX不会主张制造roxadustat的权利，也不能保证IRIX能够根据商业产品的适用法规和我们合作伙伴的规格成功制造roxadustat。2015年，DPx Holdings B.V.的业务部门Patheon PharmPharmticals Inc.收购了IRIX，2017年，ThermoFisher Science Inc.收购了Patheon PharmPharmticals Inc.。

如果任何第三方制造商终止与我们的合约或未能按照约定执行，我们可能会被要求寻找替代制造商，这将导致我们的开发计划发生重大成本和延误。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但我们在识别、鉴定和与任何此类第三方或潜在的第二来源制造商签订合同时可能会出现重大延误并增加成本。无论如何，我们希望与任何第三方制造商签订技术转让协议，并与第三方制造商分享我们的技术诀窍，这可能会很耗时，并可能导致延误。这些延误可能会导致roxadustat暂停或延迟上市。

我们可能会遇到与我们的生物制品制造的技术转让、扩大或验证相关的延迟或技术问题。

我们已经与三星生物制药有限公司(“三星”)签订了生产PamrevLumab的初步商业供应协议，并正在将PamrevLumab的生产从勃林格-英格尔海姆制药有限公司转移到三星。但是，我们可能会遇到与以下各项相关的延迟或技术问题：

我们已经向三星做出了某些制造承诺，存在合同风险，我们将不需要我们承诺的PamrevLumab数量，特别是如果我们停止一些PamrevLumab临床试验的话。此外，我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造的机会和优先顺序。某些第三方制造商可能会因为与竞争对手签订的竞业禁止协议或承诺给予另一方相对于我们产品的优先权而被禁止生产我们的产品。在cGMP下运营的第三方制造商数量有限，它们可能能够生产出满足我们要求的产品。由于拥有合同自由、专业知识、所需的监管批准和设施以商业规模生产我们的产品的第三方制造商数量有限，因此寻找和鉴定替代的第三方制造商将是昂贵和耗时的，并可能导致我们候选产品或产品的生产延迟或中断，这反过来可能会推迟、阻止或损害我们的开发和商业化努力。

我们还面临这样的风险，即如果这三个指标都成功，三星的商业需求可能会超过计划的生产供应。在这种情况下，可能需要找到有能力生产所需数量的帕米夫单抗的第三方制造商。这可能取决于此类制造商的供应情况，因为只有数量有限的供应商拥有商业PamrevLumab供应所需的较大规模的生物反应器。如果我们需要在中国找供应商，在向中国进口定制原材料和补充剂方面可能会有额外的延误。

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我们产品的某些组件是从单一来源的供应商或没有长期供应协议的供应商那里获得的。失去这些供应商，或他们不能供货，将对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们没有备选产品的某些组件的替代供应商。我们可能无法为我们的一些产品达成长期的商业供应安排，或以商业合理的条款这样做，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们目前依赖我们的合同制造商从第三方供应商那里购买生产我们的候选产品所需的一些材料。我们对合同制造商收购这些材料没有直接控制权。

我们供应链的物流，包括从中国和印度等国发运材料和中间体，为我们候选产品的生产增加了额外的时间和风险(包括损失风险)。虽然我们过去一直保持充足的原料、活性药物成分(“原料药”)和药品库存，以满足我们和我们的合作伙伴的需求，但从美国以外的国家或地区采购所需的交货期和监管审批增加了延迟和潜在供应短缺的风险。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们保护我们的专有技术的努力不够，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和合同安排的组合来保护与我们的技术相关的知识产权。只有在我们的专利、商业秘密、合同地位以及政府法规和法律允许的范围内，我们才能保护我们的产品和专有信息和技术。任何未经授权使用或披露专有信息或技术都可能损害我们的竞争地位。此外，我们正在、过去和将来都可能参与第三方发起的涉及我们知识产权的法律诉讼，这些诉讼可能会带来巨大的成本以及管理时间和注意力的投入。

我们过去曾参与，将来也可能参与启动涉及我们竞争对手的候选产品和知识产权的法律或行政诉讼。这些程序可能会导致管理时间和注意力的巨大成本和承诺，并且不能保证我们的努力将成功地阻止或限制我们的竞争对手营销竞争产品的能力。

物质构成专利通常被认为是药品知识产权保护的最强形式，因此，专利提供的保护不限于任何一种使用方法。使用方法专利保护指定方法的产品的使用，并且不阻止竞争对手为超出专利方法范围的指示而制造和销售与我们的产品相同的产品。我们依靠这些专利和其他类型专利的组合来保护我们的候选产品，并且不能保证我们的知识产权将创造和维持我们候选产品的竞争地位。

生物技术和医药产品专利涉及高度复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。我们拥有或许可的任何专利申请都可能无法产生已颁发的专利。即使我们的申请确实成功颁发了专利，第三方也可能会质疑其有效性或可执行性，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。即使我们的专利和专利申请没有受到第三方的挑战，这些专利和专利申请也可能不会阻止其他人围绕我们的主张进行设计，也可能不会以其他方式充分保护我们的候选产品。如果我们对候选产品拥有的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，拥有更多资源的竞争对手可能会威胁到我们将候选产品商业化的能力。发现通常在实际开发之后很久才会在科学文献中发表，美国和其他国家的专利申请通常在申请18个月后才会发表，在某些情况下永远不会发表。因此，我们不能确定我们的许可人或我们是第一个在我们拥有和许可的专利或专利申请中提出要求的发明的人，或者我们的许可人或我们是第一个申请专利保护的人。在满足其他可专利性要求的情况下，对于2013年3月16日之前提交的美国专利申请，最先发明所要求保护的发明的人有权获得该发明的专利保护，而在美国境外，最先提交包含该发明的专利申请的人有权获得该发明的专利保护。根据《莱希-史密斯美国发明法》，美国采取了一种“第一个提交”的制度, 自2013年3月16日起生效。这一制度还包括挑战已发布专利和未决专利申请的程序，这造成了额外的不确定性。我们已经、正在并可能再次卷入反对或干扰诉讼，挑战我们的专利和专利申请或其他人的专利和专利申请，任何此类诉讼的结果都非常不确定。任何此类诉讼中的不利结果可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术商业化并与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯他人专利权的情况下制造、开发或商业化我们的候选产品。

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除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的专利不包括的专有技术、信息或技术。尽管我们的协议要求我们的所有员工从概念的角度承认我们对因雇用而构思的发明的所有权，并在必要的程度上通过转让完善这种所有权，我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够接触到我们的商业秘密、专有技术和其他机密信息和技术的第三方签订适当的保密协议，但我们不能保证我们的商业秘密、专有技术和其他机密信息和技术不会受到未经授权的披露、使用,或者我们的竞争对手将无法以其他方式获得或独立开发实质上等同的商业秘密、专有技术和其他信息和技术。此外，一些国家的法律，特别是我们开展业务的中国，对专有权利的保护程度和方式不如美国法律。因此，我们在全球保护和捍卫我们的知识产权时可能会遇到重大问题。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露与我们的候选产品和技术相关的知识产权，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的市场造成重大影响。和对我们的业务和运营产生不利影响。

知识产权纠纷可能代价高昂、耗时长，并可能对我们的竞争地位产生负面影响。

我们的商业成功可能取决于我们避免侵犯第三方的专利和其他专有权利，以及执行我们的专利和其他针对第三方的专有权利。制药和生物技术知识产权纠纷的特点是围绕专利和其他知识产权的诉讼复杂、漫长和昂贵。我们已经发起并可能再次发起与我们的候选产品和竞争产品有关的知识产权诉讼或其他诉讼，或可能再次发起或加入诉讼或其他诉讼程序，或受到威胁。

随着我们的候选产品走向商业化，我们的合作伙伴或我们可能会受到第三方专利侵权索赔的影响。我们试图确保我们的候选产品不会侵犯第三方专利和其他专有权。然而，竞争产品领域的专利格局非常复杂，可能存在我们不知道的第三方专利，这可能会导致侵权索赔。因此，不能保证我们的候选产品不会侵犯第三方的专有权，对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会阻碍进一步开发和商业化我们的候选产品，包括roxadustat或pamrevLumab。任何涉及对侵权索赔的抗辩的诉讼，无论此类索赔的是非曲直，都将涉及大量的诉讼费用，并将大量分散管理时间。

我们可以考虑对第三方专利和专利申请提起行政诉讼和其他手段。任何此类挑战的不利结果可能要求我们停止使用相关技术，并尝试从占优势的第三方获得相关技术的许可权，这些权利可能无法以商业合理的条款获得，如果有的话，在这种情况下，我们的业务可能会受到损害。

如有必要，我们打算大力执行我们的知识产权，以保护我们候选产品的专有地位，包括roxadustat和pamrevLumab。此外，已获得我们专利许可的协作合作伙伴也可能拥有与这些专利强制执行相关的权利。我们或我们的合作伙伴为强制执行我们的专利而做出的积极努力可能包括诉讼、行政诉讼或两者兼而有之，这取决于这些行动可能带来的潜在好处以及与针对第三方进行这些努力相关的成本。我们仔细审查和监控有关可能与我们的候选产品竞争的产品的公开可用信息，并在适当的情况下维护我们的知识产权。

第三方已经并可能再次挑战我们的专利和专利申请。例如，针对我们的HIF贫血相关技术专利组合的各种挑战正在包括美国、欧洲、英国和日本在内的几个地区进行。无论最终结果如何，任何HIF贫血相关技术专利的可能缩小或撤销都不会影响我们对roxadustat的独家经营权，也不会影响我们在这些或其他地区使用roxadustat治疗贫血的操作自由。

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我们的2872488号欧洲专利(“488号专利”)和3003284号欧洲专利(“284号专利”)提出了反对意见，前者要求罗沙度斯特的晶体形式，后者要求罗沙度斯特的光稳定性制剂。在其2021年11月的书面决定中，欧洲专利局反对部发现他们的说法是‘488号专利不符合新颖性的理由。光纤发电已提出上诉这个决定。反对派程序的最终解决需要时间，我们不能保证。那`488专利或`284专利S最终将在最初批准的程序中存活下来，或者根本不会.

此外，任何关于知识产权诉讼或行政诉讼的状况或结果的公开公告都有可能对我们的股票价格产生不利影响。如果证券分析师或我们的投资者将这种状况或结果解读为负面或以其他方式造成不确定性，我们的普通股价格可能会受到不利影响。

我们对第三方和与合作伙伴的协议的依赖要求我们共享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

我们依赖第三方承包商开发和制造我们的候选产品是基于限制第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密和技术诀窍)的权利的协议。尽管有合同条款，但分享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密和信息被泄露或使用的风险，即使是无意的，违反了这些协议。在竞争激烈的市场中，我们的候选产品需要竞争，保护我们的商业秘密，包括我们解决竞争产品的策略，是势在必行的，任何未经授权的使用或披露都可能损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。

此外，我们的协作合作伙伴比我们的组织更大、更复杂，尽管我们与他们制定了内部程序和合同义务，但无意中泄露我们的专有信息的风险可能会增加。尽管我们努力保护我们的商业秘密和其他机密信息，但竞争对手发现这些商业秘密和信息可能会损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

维持我们专利保护的成本很高，需要持续审查和勤奋。我们可能无法在全球主要市场有效地维持我们的知识产权地位。

美国专利商标局和外国专利当局要求支付维护费和付款，并继续遵守一些程序和文件要求。不遵守规定可能会导致主题专利或专利申请的放弃或失效，导致相关司法管辖区专利权的部分或全部丧失。不合规可能会因为我们的合作伙伴在特定司法管辖区缺乏专利覆盖而导致版税支付减少，或者可能导致竞争，这两种情况都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

在平衡成本和某些国家专利法提供的潜在保护方面，我们已经并将继续做出某些战略决定。因此，我们可能无法阻止第三方在世界所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他国家销售或进口使用我们的发明制造的产品。第三方可能会在我们没有获得专利保护的地区使用我们的技术来开发他们自己的产品，而且可能会在执法机制不健全的地区侵犯我们的专利，即使我们有专利保护。此类第三方产品可能与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

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一些外国的法律对专有权利的保护程度不如美国的法律，我们在保护和捍卫美国以外的知识产权方面可能会遇到重大问题。

在某些国家，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度并不总是支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，特别是与制药和生物技术产品有关的专利，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利、挪用我们的商业秘密或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在中国，我们打算建立的重要业务将在很大程度上取决于我们在中国有效执行知识产权的能力。在外国强制执行我们的知识产权的诉讼程序可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，并可能使我们在这些地区的专利面临被无效或狭义解释的风险，或我们的专利申请面临不被批准的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们可能发起的所有法律或其他诉讼中获胜，如果我们获胜，所判的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

知识产权并不能解决我们可能拥有的任何竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，而知识产权可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

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假冒药品在医药市场的存在可能会损害我们的品牌和声誉，并对我们的业务、运营和前景产生重大不利影响。

假冒产品，包括假冒药品，是一个严重的问题，特别是在中国。假药是指以相同或相似的名称或类似的作用机制或产品类别销售或用于研究的产品，但在没有适当许可证或批准的情况下销售，通常成本较低、质量较低、效力不同或成分或配方不同，并有可能损害正品的质量和有效性声誉。此类产品可能用于未经建议或批准的适应症或目的，或没有安全或疗效方面的数据或不充分的数据。这类产品转移了正品的销售。如果非法销售或用于研究的假药对消费者造成不良事件或副作用，我们可能与此类事件造成的任何负面宣传有关。消费者可能会购买与我们的药品直接竞争的假冒药品，这可能会对我们的收入、业务和运营结果产生不利影响。此外，假冒产品的使用可能用于非临床或临床研究，或可能产生不良副作用或不良事件，这些副作用或不良事件也可能归因于我们的产品，这可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致FDA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准，并可能导致产品责任索赔。关于中国，虽然最近政府对假药的监管力度越来越大，但中国还没有一个有效的假药监管和执法体系。结果, 我们可能无法阻止第三方在中国销售或声称销售我们的产品。近年来，假药泛滥的情况有所增加，未来可能还会继续增长。假药的销售和生产，或造假者的技术能力的存在和任何增加，都可能对我们的收入、品牌声誉、业务和运营结果产生负面影响。

与政府监管相关的风险

监管部门的审批过程非常不确定，我们的候选产品可能无法获得监管部门的批准。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前研究和临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。例如，虽然我们的roxadustat在欧盟、英国、中国、日本、韩国和智利的营销授权申请已经获得批准，用于透析患者和非透析患者的慢性肾脏病贫血，但我们在美国收到了FDA的CRL。Roxadustat有可能不会在其他国家或适应症获得监管部门的批准。我们可能在未来发现、许可或收购并寻求开发的其他候选产品，可能无法在任何特定司法管辖区获得监管批准。

我们目前和未来与客户、医生和第三方付款人的关系受医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、隐私和安全法律以及其他法规的约束。如果我们不能遵守这些法律，我们可能会面临沉重的惩罚。

我们目前和未来与客户、医生和第三方付款人的关系受到医疗法律法规的约束，这可能会限制我们研究、销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。如果我们的任何候选产品在美国获得批准，适用于我们业务的监管要求，特别是我们的销售和营销工作，将大大增加我们的业务，联邦政府以及各州和外国政府在我们的业务行为方面执行行政、民事和刑事执法的可能性将增加。可能影响我们在美国业务的法律包括：

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