ocgn-2021123100013722992021财年错误P1Yhttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#OtherAssetsNoncurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#OtherAssetsNoncurrent0.33P10Y00013722992021-01-012021-12-3100013722992021-06-30ISO 4217：美元00013722992022-02-21Xbrli：共享00013722992021-12-3100013722992020-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享0001372299美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2021-12-310001372299美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2020-12-310001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2021-12-310001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2020-12-3100013722992020-01-012020-12-3100013722992019-01-012019-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2018-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2018-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员2018-12-310001372299美国-公认会计准则：财政部股票成员2018-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2018-12-310001372299美国-公认会计准则：保留预付款成员2018-12-3100013722992018-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2019-01-012019-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员OGN：订阅协议成员2019-01-012019-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembersOGN：订阅协议成员2019-01-012019-12-310001372299OGN：订阅协议成员2019-01-012019-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员2019-01-012019-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员OGN：PreMergerFinancingMember2019-01-012019-12-310001372299OGN：PreMergerFinancingMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2019-01-012019-12-310001372299OGN：PreMergerFinancingMember2019-01-012019-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员OGN：ReverseAssetAcquisitionMember美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2019-01-012019-12-310001372299OGN：ReverseAssetAcquisitionMember美国-美国公认会计准则：普通股成员2019-01-012019-12-310001372299OGN：ReverseAssetAcquisitionMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2019-01-012019-12-310001372299OGN：ReverseAssetAcquisitionMember2019-01-012019-12-310001372299OGN：保修练习成员美国-美国公认会计准则：普通股成员2019-01-012019-12-310001372299OGN：保修练习成员US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2019-01-012019-12-310001372299OGN：保修练习成员2019-01-012019-12-310001372299美国-公认会计准则：财政部股票成员2019-01-012019-12-310001372299美国-公认会计准则：保留预付款成员2019-01-012019-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2019-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2019-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员2019-12-310001372299美国-公认会计准则：财政部股票成员2019-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2019-12-310001372299美国-公认会计准则：保留预付款成员2019-12-3100013722992019-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-01-012020-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员2020-01-012020-12-310001372299OGN：保修练习成员美国-美国公认会计准则：普通股成员2020-01-012020-12-310001372299OGN：保修练习成员US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-01-012020-12-310001372299OGN：保修练习成员2020-01-012020-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员OGN：ATM交易成员2020-01-012020-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembersOGN：ATM交易成员2020-01-012020-12-310001372299OGN：ATM交易成员2020-01-012020-12-310001372299美国-公认会计准则：保留预付款成员2020-01-012020-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2020-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2020-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员2020-12-310001372299美国-公认会计准则：财政部股票成员2020-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-12-310001372299美国-公认会计准则：保留预付款成员2020-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-01-012021-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-01-012021-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员OGN：ATM交易成员2021-01-012021-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembersOGN：ATM交易成员2021-01-012021-12-310001372299OGN：ATM交易成员2021-01-012021-12-310001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMember美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-01-012021-12-310001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-01-012021-12-310001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMember2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2021-01-012021-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2021-01-012021-12-310001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2021-12-310001372299美国-公认会计准则：首选股票成员美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2021-12-310001372299美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-12-310001372299美国-公认会计准则：财政部股票成员2021-12-310001372299US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001372299美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-12-31OGN：细分市场OGN：剂量0001372299美国公认会计准则：次要事件成员2022-02-012022-02-28OGN：青少年OGN：孤儿药品名称0001372299美国-GAAP：家具和固定设备成员SRT：最小成员数2021-01-012021-12-310001372299SRT：最大成员数美国-GAAP：家具和固定设备成员2021-01-012021-12-310001372299美国-GAAP：机器和设备成员SRT：最小成员数2021-01-012021-12-310001372299美国-GAAP：机器和设备成员SRT：最大成员数2021-01-012021-12-310001372299OGN：The ConvertibleNotesMember美国公认会计准则：可转换债务成员2018-12-310001372299OGN：The ConvertibleNotesMember美国公认会计准则：可转换债务成员2019-12-310001372299OGN：The ConvertibleNotesMember美国公认会计准则：可转换债务成员2019-01-012019-12-310001372299OGN：The ConvertibleNotesMember美国公认会计准则：可转换债务成员US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2019-01-012019-12-310001372299OGN：The ConvertibleNotesMember美国公认会计准则：可转换债务成员OCGN：系列保证书成员2019-01-012019-12-310001372299SRT：最小成员数2021-01-012021-12-310001372299SRT：最大成员数2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-12-31Xbrli：纯0001372299美国-公认会计准则：协作性安排成员2021-06-012021-06-300001372299Ocgn:COVAXINPreferredStockPurchaseAgreementMember2021-12-310001372299Ocgn:SchepensEyeResearchInstituteResearchAgreementMember2021-01-012021-12-310001372299Ocgn:CollaborationAgreementWithUniversityOfColoradoMember2017-01-012017-01-310001372299Ocgn:CollaborationAgreementWithUniversityOfColoradoMember2017-01-012021-12-3100013722992021-04-1300013722992021-07-310001372299美国-GAAP：家具和固定设备成员2021-12-310001372299美国-GAAP：家具和固定设备成员2020-12-310001372299美国-GAAP：机器和设备成员2021-12-310001372299美国-GAAP：机器和设备成员2020-12-310001372299美国-公认会计准则：租赁改进成员2021-12-310001372299美国-公认会计准则：租赁改进成员2020-12-310001372299美国-美国公认会计准则：建设正在进行成员2021-12-310001372299美国-美国公认会计准则：建设正在进行成员2020-12-3100013722992020-10-092020-10-0900013722992020-10-0900013722992021-10-3100013722992021-10-012021-10-31OGN：扩展0001372299美国-GAAP：员工服务成员2020-06-012021-12-31OGN：员工0001372299美国-GAAP：员工服务成员2019-12-310001372299美国-GAAP：员工服务成员2020-01-012020-12-310001372299美国-GAAP：员工服务成员2020-12-310001372299美国-GAAP：员工服务成员2021-01-012021-12-310001372299美国-GAAP：员工服务成员2021-12-310001372299美国-GAAP：员工服务成员2020-06-012020-06-300001372299美国-GAAP：NotesPayableto BanksMembersOGN：Paycheck ProtectionProgram LoanMembers2021-12-310001372299美国-GAAP：NotesPayableto BanksMembersOGN：Paycheck ProtectionProgram LoanMembers2020-12-310001372299OGN：EB5计划借款成员美国-GAAP：LoansPayable成员2021-12-310001372299OGN：EB5计划借款成员美国-GAAP：LoansPayable成员2020-12-310001372299OGN：Paycheck ProtectionProgram LoanMembers2020-04-300001372299OGN：EB5计划借款成员美国-GAAP：LoansPayable成员2016-09-300001372299OGN：EB5计划借款成员美国-GAAP：LoansPayable成员2016-09-012016-12-310001372299OGN：EB5计划借款成员美国-GAAP：LoansPayable成员2016-12-310001372299OGN：EB5计划借款成员美国-GAAP：LoansPayable成员2020-03-310001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMemberOcgn:COVAXINPreferredStockPurchaseAgreementMember2021-03-012021-03-010001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMemberOcgn:COVAXINPreferredStockPurchaseAgreementMember2021-03-0100013722992021-04-2900013722992021-04-300001372299美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember美国-公认会计准则：衡量投入贴现率成员2021-12-310001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMember2021-04-232021-04-230001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMember2021-04-230001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMember2021-04-272021-04-270001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMember2021-02-072021-02-070001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMember2021-02-070001372299OGN：RegisteredDirectOfferingMember2021-02-102021-02-1000013722992020-05-012020-08-31OGN：在市场上提供服务0001372299Ocgn:ControlledEquityOfferingSalesAgreementMember2021-01-012021-12-310001372299Ocgn:ControlledEquityOfferingSalesAgreementMember2020-01-012020-12-310001372299OGN：证券采购协议成员2019-06-012019-06-300001372299OCGN：高级安全可转换节点成员2019-12-310001372299OCGN：加拿大咨询保证书成员2021-07-150001372299OGN：系列A质保单成员2019-01-012019-12-310001372299OCGN：系列保证书成员2019-01-012019-12-310001372299OCGN：系列保修成员2019-01-012019-12-310001372299OCGN：系列保证书成员2019-12-310001372299OCGN：系列保修成员2019-12-310001372299OGN：订阅协议成员2020-04-220001372299OGN：系列A质保单成员2020-04-210001372299OCGN：系列保证书成员2020-04-210001372299OCGN：系列保修成员2020-04-210001372299OCGN：WarrantsExchangedForCommonStockMember2020-04-012020-04-300001372299美国-GAAP：NotesPayableto BanksMembersOcgn：WarrantExchangePromissoryNotesMember2020-04-300001372299美国-GAAP：NotesPayableto BanksMembersOcgn：WarrantExchangePromissoryNotesMember2020-01-012020-12-310001372299OGN：SPA保修成员2020-12-310001372299美国公认会计准则：保修成员美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员2020-04-300001372299OGN：系列A质保单成员2020-04-012020-04-300001372299OGN：OpCoWarrantsMembers2021-12-310001372299OGN：OpCoWarrantsMembers2020-12-310001372299美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2020-01-012020-12-310001372299美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2019-01-012019-12-310001372299美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2020-01-012020-12-310001372299美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2019-01-012019-12-310001372299Ocgn:ShareBasedPaymentArrangementPerformanceBasedOptionMember2021-01-012021-12-310001372299Ocgn:ShareBasedPaymentArrangementPerformanceBasedOptionMember2020-01-012020-12-310001372299Ocgn:ShareBasedPaymentArrangementPerformanceBasedOptionMember2019-01-012019-12-31OGN：公平补偿计划0001372299OGN：A2019计划成员2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员OGN：A2014计划成员2021-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员OGN：A2019计划成员2021-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员2019-01-012019-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员SRT：最小成员数2021-01-012021-12-310001372299SRT：最大成员数美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员SRT：最小成员数2020-01-012020-12-310001372299SRT：最大成员数美国-公认会计准则：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员SRT：最小成员数2019-01-012019-12-310001372299SRT：最大成员数美国-公认会计准则：员工股票期权成员2019-01-012019-12-310001372299OGN：A2019计划成员2020-12-310001372299OGN：A2019计划成员2020-01-012020-12-310001372299OGN：A2019计划成员2021-01-012021-12-310001372299OGN：A2019计划成员2021-12-310001372299Ocgn:ShareBasedPaymentArrangementPerformanceBasedOptionMember2021-12-310001372299美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2020-12-310001372299美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-01-012021-12-310001372299美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-12-310001372299美国-GAAP：国内/地区成员2021-12-310001372299美国-GAAP：国内/地区成员2020-12-310001372299美国-公认会计准则：资本损失结转成员2021-12-310001372299美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2021-12-310001372299美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2020-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001372299美国-公认会计准则：员工股票期权成员2019-01-012019-12-310001372299美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-01-012021-12-310001372299美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2020-01-012020-12-310001372299美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2019-01-012019-12-310001372299美国公认会计准则：保修成员2021-01-012021-12-310001372299美国公认会计准则：保修成员2020-01-012020-12-310001372299美国公认会计准则：保修成员2019-01-012019-12-310001372299美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2021-01-012021-12-310001372299美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2020-01-012020-12-310001372299美国-GAAP：系列APReferredStockMembers2019-01-012019-12-310001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2021-01-012021-12-310001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2020-01-012020-12-310001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMember2019-01-012019-12-310001372299美国公认会计准则：保修成员美国公认会计准则：次要事件成员2022-01-242022-01-240001372299美国公认会计准则：保修成员美国公认会计准则：次要事件成员2022-01-240001372299美国公认会计准则：次要事件成员2022-02-280001372299美国-美国公认会计准则：系列BPferredStockMemberOcgn:COVAXINPreferredStockPurchaseAgreementMember2021-03-012021-03-310001372299Ocgn：PublicOfferingOfCommonStockMember美国公认会计准则：次要事件成员2022-02-222022-02-220001372299Ocgn：PublicOfferingOfCommonStockMember美国公认会计准则：次要事件成员2022-02-220001372299美国公认会计准则：超额分配选项成员美国公认会计准则：次要事件成员2022-02-222022-02-220001372299美国公认会计准则：超额分配选项成员美国公认会计准则：次要事件成员2022-02-220001372299Ocgn：PublicOfferingOfCommonStockMember美国公认会计准则：次要事件成员2022-02-252022-02-25 美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
___________________________________________________________
表格10-K
___________________________________________________________
(标记一) | | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2021
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
佣金文件编号001-36751
___________________________________________________________
OCUGEN，Inc.
(注册人的确切姓名载于其章程)
___________________________________________________________ | | | | | |
| 特拉华州 | 04-3522315 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | (税务局雇主
识别号码) |
大谷路263号
马尔文宾夕法尼亚州19355
(主要执行机构地址，包括邮政编码)
(484) 328-4701
(注册人的电话号码，包括区号)
___________________________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券： | | | | | | | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | | 交易
符号 | | 各交易所名称
在其上注册的 |
| 普通股 | | OCGN | | 纳斯达克股市有限责任公司 (纳斯达克资本市场) |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
___________________________________________________________
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。
是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。
Yes ☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅“大型加速文件服务器”、“加速文件服务器”、“较小文件服务器”的定义
交易法第12b-2条中的“报告公司”和“新兴成长公司”。 | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☐ | 规模较小的报告公司 | ☐ |
| | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ No ☒
截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一天，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$1.610亿美元，基于注册人普通股在2021年6月30日的收盘价。
截至2022年2月21日，有199,488,183注册人普通股的流通股，每股面值0.01美元。
以引用方式并入的文件
这份10-K表格年度报告的第三部分引用了注册人为2022年股东年会提交的委托书中的某些信息，该陈述将在注册人截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内提交。
| | | | | | | | | | | |
| 目录 |
| | | 页面 |
前瞻性陈述 | |
第一部分 |
第1项。 | 业务 | | 1 |
第1A项。 | 风险因素 | | 37 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 85 |
第二项。 | 属性 | | 86 |
第三项。 | 法律诉讼 | | 86 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 86 |
第II部 |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 87 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 89 |
第7A项. | 关于市场风险的定量和定性披露 | 99 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 99 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 99 |
第9A项。 | 控制和程序 | 99 |
项目9B。 | 其他信息 | | 100 |
第三部分 |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 101 |
第11项。 | 高管薪酬 | | 101 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 101 |
|
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 101 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 101 |
第IV部 |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 102 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 105 |
| | | |
签名 | | | |
合并财务报表 | | F-1 |
除文意另有所指外，本报告中提及的“公司”、“我们”、“我们”或“我们”指的是欧库根公司及其子公司，而“欧普科”指的是欧库根公司的全资子公司。
关于前瞻性陈述的披露
这份Form 10-K年度报告和本文引用的文件包含涉及重大风险和不确定因素的前瞻性陈述。除本10-K年度报告中包含的历史事实的陈述或本文通过引用并入本文的文件外，所有有关本公司的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“将”、“将”或此类术语的否定或类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些识别词语。这类陈述基于的假设和预期可能无法实现，并固有地受到风险、不确定性和其他因素的影响，其中许多因素无法准确预测，有些甚至可能无法预测。
本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述以及通过引用并入本文的文件包括，除其他外，关于：
•我们对支出、未来收入、资本需求以及额外融资的时机和可用性以及需求的估计；
•我们有能力获得足够的额外资金，以继续推进我们的候选产品；
•我们与巴拉特生物技术国际有限公司(“巴拉特生物技术”)合作，与巴拉特生物技术国际有限公司(“巴拉特生物技术”)合作，就BBV152(在美国境外称为COVAXIN)开展的活动，包括我们关于临床开发、制造、定价、监管审查和合规性、对第三方的依赖以及商业化(如果在美国和加拿大获得授权或批准)的计划和预期；
•我们计划为18岁及以上的成年人向美国食品和药物管理局(FDA)提交生物制品许可证申请(BLA)，包括需要2/3期免疫桥接和扩大临床试验以及安全桥接临床试验以支持BLA提交；
•我们向FDA提交了用于美国2至18岁儿童的COVAXIN紧急使用授权(EUA)申请，该申请基于印度Bharat Biotech进行的2/3期免疫桥接儿科临床试验的结果；
•我们在解决加拿大卫生部在针对COVAXIN的新药提交(“NDS”)的缺陷通知(“NOD”)中传达的缺陷方面的活动，包括我们向加拿大卫生部提供的答复；
•我们有能力成功地从Bharat Biotech获得足够的COVAXIN供应，并完成向我们的第三方制造商Jubilant HollisterStier的技术转让，并以商业上可接受的条款与该制造商接洽；
•美国和加拿大对COVAXIN的预期市场需求，包括儿科和成人人群；
•根据FDA认可的研究新药(IND)，我们成功地继续并完成OCU400的1/2期临床试验的能力；
•与我们候选产品的临床开发和监管授权或批准相关的不确定性，包括临床试验的启动、开始、登记和完成方面的潜在延迟；
•考虑到将候选产品成功推向市场的内在风险和困难，以及产品无法获得广泛市场接受的风险，我们从正在开发和预期开发的候选产品和临床前计划中实现任何价值的能力；
•为候选产品获得成功的临床试验结果的不确定性以及由此可能导致的意外成本；
•我们遵守适用于我们业务的监管方案的能力以及美国、加拿大和其他国家/地区的其他监管发展；包括与新冠肺炎大流行有关的事态发展将在多大程度上影响美国、加拿大或其他司法管辖区可用于新冠肺炎疫苗的监管途径；
•我们所依赖的第三方的表现，包括合同开发和制造组织(“CDMO”)、供应商、集团采购组织、分销商和物流提供商；
•如果授权或批准，我们的候选产品的定价和报销；
•我们有能力获得和维持专利保护，或获得知识产权许可证，并针对第三方保护我们的知识产权；
•我们有能力保持与主要合作伙伴和商业伙伴的关系、盈利能力和合同，包括与巴拉特生物技术公司和中信生物股份有限公司(“CanSinoBIO”)的关系，以及我们建立更多合作和合作伙伴关系的能力；
•我们有能力招聘或留住关键的科学、技术、商业和管理人员，或留住我们的高管；
•我们是否有能力在药品生产中遵守美国、加拿大和其他外国政府的严格法规，包括当前的良好制造规范(“cGMP”)合规性，以及其他相关监管机构；以及
•卫生流行病和其他传染性疾病的爆发，包括新冠肺炎疫情，可能扰乱我们的业务和运营的程度，包括对我们的发展计划、全球供应链以及包括巴拉特生物技术和CanSinoBIO在内的合作伙伴和制造商的影响。
我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份Form 10-K年度报告中包含的警示性声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”项下，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业、合作或投资的潜在影响。
您应阅读这份Form 10-K年度报告以及我们在此引用并作为本Form 10-K的证物存档的文件，并完全了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务。
此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告Form 10-K提供给我们的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。
仅为方便起见，本年度报告中提到的10-K表格中提及的商标和商标不带®或TM符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利，或者适用的所有人不会主张其对这些商标或商标的权利(如果适用)。本10-K表格年度报告中以引用方式包含或并入的所有商标、商标和服务标志均为其各自所有者的财产。此外，为了便于参考，在本年度报告的10-K表格中使用了名称“COVAXIN”来指代候选疫苗BBV152。COVAXIN这个名称还没有经过FDA或加拿大卫生部的评估或批准。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗失明疾病的基因疗法，以及开发拯救新冠肺炎生命的疫苗。
我们的尖端技术渠道包括：
•新冠肺炎候选疫苗-COVAXIN是一种正在开发的新冠肺炎全病毒灭活候选疫苗，以防止人类感染新冠肺炎。我们正在与巴拉特生物技术公司共同开发面向美国和加拿大市场的COVAXIN。
•修饰性基因治疗平台-基于核激素受体(“NHR”)，我们相信我们的修饰基因治疗平台具有治疗许多视网膜疾病的潜力，包括视网膜色素变性(“RP”)、Leber先天性黑色素(“LCA”)和干性老年性黄斑变性(“AMD”)。
•视网膜疾病的新生物疗法-我们正在开发一种新的生物候选产品OCU200，用于治疗糖尿病黄斑水肿(DME)、糖尿病视网膜病变(DR)和湿性AMD。
新冠肺炎候选疫苗
2021年2月，我们与巴拉特生物技术公司签订了共同开发、供应和商业化协议，根据巴拉特生物技术公司的某些知识产权，我们获得了独家权利和许可，有权授予再许可、开发、制造和商业化科瓦欣，以在美国、其领土和领地预防新冠肺炎。2021年6月，我们签署了《共同开发、供应和商业化协议》(经修订后的《科瓦辛协议》)，根据该协议，我们和巴拉特生物技术公司同意扩大我们开发、生产和商业化科瓦欣的权利，除美国、其领土和财产(“奥库根科瓦辛领土”)外，还包括加拿大。
COVAXIN是由灭活的SARS-CoV-2病毒、一种抗原和一种佐剂制成的。COVAXIN需要两剂疫苗接种方案，间隔28天，并储存在标准疫苗储存条件(2-8°C)中。COVAXIN已在十几个国家获得授权或批准，并于2021年11月获得世界卫生组织(WHO)的紧急用途清单(EUL)。到目前为止，全球已接种了2.95亿剂疫苗。
印度巴拉特生物技术公司对25,798名18岁及以上的健康或有稳定慢性疾病的成年人进行了3期临床试验，报告称，科瓦欣对新冠肺炎感染的总体估计疗效为77.8%，对严重新冠肺炎感染的有效率为93.4%，对无症状新冠肺炎感染的有效率为63.6%。在每个给药组中，大约30%的参与者在基线时血清阳性，并被排除在按方案分析之外，但对安全性数据集有贡献。COVAXIN总体上耐受性良好，疫苗组和安慰剂组报告的不良事件在临床或统计上没有显著差异。此外，印度巴拉特生物技术公司进行了2/3期免疫桥接临床试验，以评估COVAXIN在2至18岁儿童中的保护性免疫力。结果表明，与第三阶段临床试验中研究的成年人相比，COVAXIN具有强大的中和抗体反应，而且COVAXIN总体上耐受性良好。这项研究证明了良好的安全性，包括没有住院、心肌炎或疫苗导致的血栓性血小板减少症。此外，来自临床试验和第三方进行的研究的数据表明，科瓦欣对多种令人担忧的变种具有中和潜力，包括奥密克戎(B.1.1.529)和达美航空(B.1.617.2)变种。
2021年6月，FDA就我们之前提交给FDA的“主文件”中包含的数据和信息向我们提供了反馈，并建议我们提交BLA而不是EUA针对美国18岁及以上成年人的COVAXIN申请。作为提供的反馈的一部分，FDA要求提供更多信息和数据。2021年10月，我们向FDA提交了IND申请，启动了一项2/3期免疫桥联和扩大临床试验，评估18岁及以上患者使用COVAXIN的情况。这项临床试验旨在评估在印度完成的上述第三阶段临床试验的参与者所经历的免疫反应是否与美国具有人口统计学代表性的成年人相似。2021年11月，我们接到通知，FDA发布了对我们的IND申请的临床搁置。2021年12月，FDA给我们发了一封信，阐述了临床搁置的原因，并就解除临床搁置必须采取的步骤提供了具体指导。我们向FDA提供了对他们评论的回应，FDA于2022年2月解除了临床搁置。我们计划启动2/3期免疫-
尽快衔接和扩大柯伐他辛的临床试验。我们还计划在2022年上半年启动一项安全桥接临床试验，这取决于与FDA的讨论。根据上述情况，我们预计将在2022年底向FDA提交一份BLA。2021年11月，我们还向FDA提交了美国2至18岁儿童使用COVAXIN的EUA申请。EUA提交的材料是基于印度Bharat Biotech进行的上述2/3期免疫桥接儿科临床试验的结果。我们提交的EUA目前正在接受FDA的审查。2022年2月，达美航空和奥密克戎的中和结果以及3600多万接种了柯伐新疫苗的青少年的安全数据库提交给了美国食品和药物管理局，以支持我们提交的欧盟协议。
我们还在寻求在加拿大批准COVAXIN。2021年7月，我们完成了向加拿大卫生部提交COVAXIN的滚动提交。根据卫生部长的建议和接受，滚动提交程序允许公司在获得安全和有效性数据和信息时提交这些数据和信息关于进口、销售和广告使用与新冠肺炎有关的药品的暂行命令(“临时命令”)，并过渡到NDS。提交文件是通过我们在加拿大的子公司Vaccigen Ltd.(“Vaccigen”)进行的。我们正在与加拿大卫生部就我们提交的COVAXIN的NDS进行讨论。2021年12月，加拿大卫生部批准了我们提交的NDS申请。加拿大卫生部要求进一步分析COVAXIN的临床前和临床数据，以及有关化学、制造和控制(CMC)的额外信息。我们已经对国家元首和政府首脑会议提出的不足之处作出了回应并提出了解决方案。我们的回应目前正在接受加拿大卫生部的审查。
修饰性基因治疗平台
我们正在开发一种修饰基因治疗平台，旨在满足视网膜疾病领域尚未满足的医疗需求，包括遗传性视网膜疾病(“IRD”)，如RP和LCA，以及干性AMD。我们的修饰剂基因治疗平台是基于NHR的，它有可能恢复视网膜中的基本生物学过程-动态平衡。与仅针对一种基因突变的单基因替代疗法不同，我们相信，通过使用NHR，我们的修饰性基因治疗平台代表了一种新的方法，有可能通过一种产品解决由多基因突变引起的多种视网膜疾病；并有可能治疗可能由多基因网络失衡引起的复杂疾病，如干性AMD。
红外线疾病，如RP和LCA，可导致视力障碍和失明，并影响全球200多万人。RP和LCA植根于超过175种不同基因的突变。我们相信，我们的第一个候选产品OCU400与我们的修饰剂基因治疗平台一起开发，具有广泛有效地恢复包括RP和LCA在内的一系列IRD的视网膜完整性和功能的潜力。例如，我们相信OCU400有潜力消除开发超过175种单独产品的需要，并为所有RP和LCA患者提供一种治疗选择。OCU400已经获得了FDA的四项孤儿药物指定(“ODDS”)，用于治疗某些疾病基因类型：核受体亚家族2组E成员3(“NR2E3)、中心体蛋白290(“CEP290)、视紫红质(Rho)和磷酸二酯酶6B(PDE6？)突变相关遗传性视网膜变性。2021年11月，我们向FDA提交了OCU400的IND申请，用于治疗NR2E3和Rho疾病基因分型。我们的IND申请于2021年12月被FDA接受。我们已经在美国启动了一项治疗这些疾病基因型的1/2期临床试验，预计第一名患者将于2022年上半年开始服药。这项1/2期临床试验是一项多中心、开放标签、剂量范围的研究，旨在评估OCU400单侧视网膜下给药的安全性。NR2E3-相关RP。OCU400还根据欧洲药品管理局(EMA)关于RP和LCA的建议，获得了欧洲委员会(EC)的孤儿药物产品称号(OMPD)。我们相信OCU400具有广泛应用于治疗多种红斑狼疮的潜力。我们目前正在评估在欧洲启动OCU400临床试验的选择。
我们的第二个基因治疗候选药物OCU410正在开发中，以利用核受体基因RAR相关的孤儿受体A()。RORA我们目前正在进行符合FDA讨论的IND前研究，以支持1/2期临床试验。
视网膜疾病的新生物疗法
我们的产品还包括我们的生物候选产品OCU200，这是一种新型融合蛋白，旨在治疗严重威胁视力的疾病，如DME、DR和湿性AMD。我们目前正在建立一个用于生产临床试验材料的cGMP流程，并执行与FDA讨论一致的IND前研究，以支持1/2a期临床试验。
我们的战略
我们正在为医疗挑战开发新的解决方案，以有目的和灵活的方式推进医疗创新，为面临疾病的人提供新的选择。我们目前的候选产品有可能拯救新冠肺炎的生命，治疗失明疾病。我们为完成这一使命而采用的战略的关键要素包括：
•如果获得授权或批准，我们的新冠肺炎候选疫苗将在北美走向商业化。 我们继续与美国食品和药物管理局和加拿大卫生部讨论科瓦欣的监管途径，我们打算推动科瓦欣在这两个司法管辖区获得授权或批准，以增加北美针对新冠肺炎的疫苗储备，并扩大针对个别患者的新冠肺炎疫苗选择。我们将继续扩大我们的员工人数、基础设施和合作伙伴关系，以支持美国和加拿大的商业化。
•通过临床开发提升我们的修饰剂基因治疗平台。我们打算通过临床开发来推动OCU400和OCU410分别用于治疗多发性红斑狼疮，如RP和LCA，以及干性AMD。我们已经启动了OCU400的1/2期临床试验，用于治疗NR2E3和Rho该公司正在进行符合FDA讨论的IND前研究，以支持OCU410的1/2期临床试验。我们将继续探索更多基于NHR的候选产品，将我们的尖端修饰剂基因治疗平台技术带给更多的患者，以应对罕见和复杂的疾病。
•将我们的临床前生物学计划推向临床开发。我们打算推动我们的生物候选产品OCU200进入并通过临床开发，用于治疗严重威胁视力的疾病，如DME、DR和湿性AMD。我们目前正在进行符合FDA讨论的IND前研究，以支持1/2a期临床试验。
•扩大和探索与当前和未来的主要合作伙伴和商业合作伙伴的合作伙伴关系，以最大限度地扩大患者接触、全球覆盖和我们候选产品的价值，并扩大我们的候选产品渠道。我们打算探索与合格合作伙伴的战略许可、收购和合作机会，以最大限度地提高我们的候选产品对全球患者的好处，并扩大我们的候选产品线，以支持我们未来的增长。
竞争优势
我们的主要竞争优势包括：
•经验丰富的管理团队和受人尊敬的科学顾问委员会。我们的管理团队和主要顾问拥有丰富的经验，在领先的制药和生物技术公司开发、推出和管理许多疫苗和生物制药的生命周期方面取得了成功。我们的疫苗和视网膜科学顾问委员会由在传染病和眼科领域拥有丰富经验的领先学术和行业专家组成。我们相信，我们的管理团队、科学顾问委员会成员的经验，以及我们与行业和医学界领导者的广泛关系网络，为我们提供了对确定候选产品机会的洞察，并支持我们推进候选产品的开发和商业化。
•产品候选制造。我们已经为我们的候选产品的临床和商业制造建立了合作伙伴关系，包括与Jobilant HollisterStier和Bharat Biotech的合作伙伴关系，用于COVAXIN的合作伙伴关系，以及与CanSinoBIO的合作伙伴关系，用于我们的修饰基因治疗平台。这些合作伙伴在疫苗和基因治疗领域拥有最先进的设施和成熟的专业知识，这对于推动我们的候选产品进入临床试验和商业化以及加快开发时间表、降低相关成本和提高我们候选产品制造的可靠性至关重要。
•孤儿药品名称和孤儿药物名称。根据EMA的建议，OCU400已收到欧共体针对RP和LCA的OMPD。OMPD展示了OCU400潜在的广谱应用，通过使用NHR，用一种产品治疗与RP和LCA相关的175多个基因突变，而不是为每个基因突变开发单独的治疗方法。OCU400还获得了FDA的四个优势，用于治疗某些疾病基因类型：NR2E3, CEP290, Rho，以及PDE6？与突变相关的遗传性视网膜变性。
•许可和开发安排和知识产权组合。我们与领先的公司、学术机构和医疗机构达成了许可和开发安排，涵盖了我们所有的候选产品。这些许可和开发安排包括与Bharat Biotech就COVAXIN在美国和加拿大的开发和商业化达成的Covaxin协议，与哈佛医学院附属公司Schepens Eye Research Institute(SERI)的许可协议，通过
我们获得了修饰剂基因治疗平台中使用的技术以及其他NHR基因的技术，并获得了与科罗拉多大学(CU)的许可协议，根据该协议，我们获得了OCU200候选产品中使用的转铁蛋白-肿瘤抑素融合蛋白技术的权利。我们的全球知识产权组合包含46项专利和10项未决专利申请，涉及我们候选产品的物质成分、药物成分和使用方法，包括我们许可和开发安排下的那些。我们将利用这些国内和全球合作伙伴关系以及我们的知识产权组合来推进我们的短期和长期产品线机会。
我们的产品候选流水线
下表汇总了我们的候选产品渠道：
新冠肺炎疫苗候选产品
科瓦欣是一种正在开发的新冠肺炎全病毒灭活疫苗候选药物，用于预防新冠肺炎。COVAXIN是使用Vero电池制造平台制造的。我们正在与疫苗创新的全球领先者Bharat Biotech共同为Ocugen Covaxin地区开发COVAXIN。COVAXIN已在十几个国家获得授权或批准，并于2021年11月获得世界卫生组织的欧盟许可证。到目前为止，全球已接种了2.95亿剂疫苗。有关我们与Bharat Biotech合作伙伴关系的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中包含的合并财务报表附注中的“-许可和开发协议-Covaxin协议”和附注3。
新冠肺炎概述
由SARS-CoV-2病毒引起的新冠肺炎感染于2019年12月在武汉首次报告出现，中国，并于2020年3月被世界卫生组织宣布为全球大流行。新冠肺炎是一种高度传染性的疾病，通过感染者咳嗽、打喷嚏或说话时产生的呼吸道飞沫在人与人之间传播。新冠肺炎的常见症状包括咳嗽、气短或呼吸困难、发烧或发冷、肌肉或身体疼痛、喉咙痛、充血或失去味觉或嗅觉。某些人严重感染新冠肺炎的风险增加，包括65岁以上的人，以及患有癌症、心脏病、肥胖和糖尿病以及许多其他潜在疾病的潜在疾病。那些严重感染新冠肺炎的风险增加的人更有可能住院、需要重症监护、需要呼吸机，或者死亡。自从被发现以来，SARS-CoV-2的新变种不断涌现。当病毒的基因发生突变时，病毒的新变种就会出现。2021年11月，奥密克戎变异(B.1.1.529)在南非被发现，并被世卫组织视为一个值得关注的变异。目前的研究表明，奥密克戎变体(B.1.1.529)的传染性更强，再次感染奥密克戎变体(B.1.1.529)的风险也更高，即与其他令人担忧的变体相比，以前患有新冠肺炎的人更容易再次感染奥密克戎变体(B.1.1.529)，包括那些接受了授权或批准的疫苗的人。除了奥密克戎的变种(B.1.1.529)，世卫组织还认为SARS-CoV-2的另外四个变种值得关注：阿尔法变种
(B.1.1.7)、Beta变异体(B.1.351)、伽马变异体(P.1)和Delta变异体(B.1.617.2)。上述所有变种至少具有以下特征之一，因此世界卫生组织将其视为值得关注的变种：遗传性增加或新冠肺炎流行病学中的有害变化，毒力增加或临床疾病表现的变化，或公共卫生和社会措施或现有诊断、疫苗或治疗方法的有效性降低。
用于预防新冠肺炎的柯伐他辛
COVAXIN是由灭活的SARS-CoV-2病毒、一种抗原和一种佐剂配制而成的，这是疫苗设计的常见方法。COVAXIN旨在利用全病毒灭活的SARS-CoV-2病毒来触发免疫反应，以产生针对多种抗原的抗体。灭活疫苗不会复制，因此不太可能回复并引起病理影响。COVAXIN的抗原浓度为6微克，利用吸附在明矾(ALGel)上的Toll样受体7/8激动剂分子(IMDG)作为佐剂，旨在提高COVAXIN的免疫原性和提高COVAXIN的有效性。Toll样受体7/8在新冠肺炎感染的免疫应答中起着至关重要的作用。用于COVAXIN配方的佐剂是由美国国立卫生研究院(NIH)资助开发的，是授权或批准的传染病疫苗中的第一种佐剂，可以激活Toll样受体7/8。此外，佐剂中的明矾刺激免疫系统寻找入侵的病原体。激活Toll样受体7/8的分子对免疫系统起到强大的刺激作用。
新冠肺炎基因变异的兴起引发了人们的担忧，即这些变异或许能够逃脱疫苗的中和。在印度进行的临床试验数据表明，COVAXIN可引起广谱免疫反应(包括刺突蛋白和核衣壳蛋白)，并诱导体液和细胞反应。此外，COVAXIN被设计为为其多个表位产生记忆T细胞反应，潜在地表明反应的持久性，以及对未来感染的快速抗体反应。此外，数据表明，COVAXIN可能会在接种疫苗后至少6个月内对SARS-CoV-2和某些令人担忧的变种产生强大的免疫记忆。我们相信，与目前授权或批准的信使核糖核酸(“信使RNA”)和腺病毒疫苗相比，COVAXIN具有某些特征可能是有益的。COVAXIN的有益特性如下图所示(图1).
图1：COVAXIN的有益特性。
图1介绍了COVAXIN的有益特征，包括COVAXIN用于广谱免疫反应的设计、疗效结果、已知的安全性以及运输和储存的简便性。
用β-丙内酯低温灭活COVAXIN中灭活的SARS-CoV-2病毒。作为一种灭活病毒疫苗，我们相信COVAXIN可以利用病毒中的所有蛋白质来引发免疫反应，而不是
仅以尖峰蛋白为目标。我们相信灭活的全病毒疫苗可以产生更强大的反应，可以唤起记忆，并与突变株发生交叉反应。一旦接种了COVAXIN疫苗，免疫系统就可以对SARS-CoV-2的活体感染做出反应。COVAXIN计划分两次注射到上臂三角肌，间隔28天，保质期为自生产之日起2-8°C的12个月，这是标准的疫苗储存条件。
印度巴拉特生物技术公司进行了1期和2期临床试验，以评估COVAXIN的安全性和免疫原性。这些临床试验报告了良好的安全性和针对SARS-CoV-2刺突蛋白、受体结合区和核衣壳蛋白的强烈免疫球蛋白G(“Ig G”)反应，以及强烈的细胞反应(图2)。强大的细胞反应对于疫苗的记忆和长期持久性是必要的。
图2：COVAXIN的广谱响应演示。
图2展示了SARS-CoV-2病毒。COVAXIN对SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白、受体结合域和核衣壳蛋白有很强的免疫球蛋白反应。目前，基于mRNA和腺病毒的疫苗只能引起对Spike蛋白的反应。
Bharat Biotech在印度进行了一项第三阶段的随机、安慰剂对照临床试验，以评估COVAXIN的疗效。第三阶段临床试验招募了25,798名印度18岁及以上的健康或有稳定慢性疾病的成年人，包括10.7%的60岁以上的参与者和27.5%的至少有一种并存疾病的参与者，包括心血管疾病、糖尿病或任何其他慢性稳定疾病。没有接触过SARS-CoV-2病毒的血清学证据的参与者接受了两次剂量的COVAXIN或安慰剂，间隔四周。第三阶段临床试验报告了科瓦欣对新冠肺炎感染的整体疫苗疗效估计为77.8%，对严重新冠肺炎感染的有效率为93.4%，对无症状新冠肺炎感染的有效率为63.6%。在每个给药组中，大约30%的参与者在基线时血清阳性，并被排除在按方案分析之外，但对安全性数据集有贡献。上述效力结果代表对疫苗效力的点估计，对新冠肺炎感染的95%可信区间为65.2%至86.4%，对重度新冠肺炎感染的95%可信区间为57.1%至99.8%，对无症状新冠肺炎感染的95%可信区间为29.0%至82.4%。在第三阶段临床试验中，12.4%的受试者观察到COVAXIN和对照药物的不良反应，只有不到0.5%的受试者经历了严重的不良反应。在第三阶段临床试验中，在COVAXIN和对照ARMS中总共确定的有症状病例中，大多数是新冠肺炎变体，其中大部分被确定为Delta变体(B.1.617.2)(图3)。在第三阶段临床试验中接种了COVAXIN的受试者对Delta变种(B.1.617.2)表现出保护作用，显示出65.2%的疫苗效力，这代表着疫苗效力的95%可信区间为33.1%至83.0%。来自临床试验和第三方进行的研究的数据表明，科瓦欣对多种令人担忧的变种具有中和潜力，包括奥密克戎(B.1.1.529)和达美航空(B.1.617.2)变种。此外，最近的研究表明，在第二剂COVAXIN接种后六个月接受COVAXIN强化剂量的个体，中和滴度显著增加，这是疫苗疗效的重要预测指标。中和效价的增加高于最初的两剂系列治疗后的水平。
图3：印度成人3期临床试验中发现的症状性感染中新冠肺炎变异的组成。
图3展示了在印度巴拉特生物技术公司进行的成人3期临床试验中导致症状性感染的新冠肺炎变体。大多数病例被确认为Delta变种(B.1.617.2)，其次是未披露的变种、Kappa变种(B.1.617.1)和阿尔法变种(B.1.1.7)。
2021年6月，FDA就我们之前提交给FDA的“主文件”中包含的数据和信息向我们提供了反馈，并建议我们提交BLA，而不是向美国18岁及以上的COVAXIN申请EUA。作为提供的反馈的一部分，FDA要求提供更多信息和数据。2021年10月，我们向FDA提交了IND申请，启动了一项针对18岁及以上成年人评估COVAXIN的2/3期免疫桥接和扩大临床试验，旨在展示在印度成人参与者中进行的3期临床试验的桥梁。2021年11月，我们接到通知，FDA发布了对我们的IND申请的临床搁置。2021年12月，FDA给我们发了一封信，阐述了临床搁置的原因，并就解除临床搁置必须采取的步骤提供了具体指导。我们向FDA提供了对他们评论的回应，FDA于2022年2月解除了临床搁置。我们计划尽快启动COVAXIN的2/3期免疫桥联和扩大临床试验。我们还计划在2022年上半年启动一项安全桥接临床试验，这取决于与FDA的讨论。根据上述情况，我们预计将在2022年底向FDA提交一份BLA。
2021年11月，我们还向FDA提交了美国2至18岁儿童使用COVAXIN的EUA申请。EUA的提交是基于印度Bharat Biotech进行的2/3期免疫桥接儿科临床试验的结果，该试验包括526名2至18岁的儿童。这项研究表明，免疫原性数据与印度COVAXIN的大型3期成人临床试验类似。COVAXIN在三个年龄段进行评估：2-6岁，6-12岁，12-18岁。所有参与者相隔28天接受两次剂量的COVAXIN。对新冠肺炎关键蛋白的免疫原性用几何平均滴度来衡量，几何平均滴度是一种测量血液中抗体数量的测试，以应对SARS-CoV-2病毒的存在。GMT是在三个年龄组之间进行测量的。结果显示，在2至18岁的儿童人群中，对野生型毒株的中和抗体反应与印度Bharat Biotech的3期成人临床试验中的中和抗体反应相当。针对刺突蛋白、受体结合域、核衣壳蛋白和野生型中和抗体的抗体效价的血清转换率超过90%。在儿科临床试验的526名研究对象中，没有报告严重的不良事件，如死亡、住院、心肌炎、心包炎、格林-巴利综合征、疫苗引起的血栓性血小板减少或过敏反应。所有其他不良反应都是轻微或中度的，一般在24小时内消失。如上所述，COVAXIN使用Vero细胞制造平台制造，该平台在过去35年中一直用于生产灭活脊髓灰质炎疫苗, 以及其他传统的儿童疫苗。我们提交的EUA目前正在接受FDA的审查。2022年2月，达美航空和奥密克戎的中和结果以及3600多万接种了柯伐新疫苗的青少年的安全数据库提交给了美国食品和药物管理局，以支持我们提交的欧盟协议。
我们还在寻求在加拿大批准COVAXIN。2021年7月，根据卫生部长的临时命令，我们完成了向加拿大卫生部提交COVAXIN的滚动提交。我们的意见书在过渡期间得到了推荐和接受
订单，并过渡到NDS。提交是通过我们的加拿大子公司Vaccigen进行的。我们正在与加拿大卫生部就我们提交的COVAXIN的NDS进行讨论。2021年12月，加拿大卫生部批准了我们提交的NDS申请。加拿大卫生部要求进一步分析COVAXIN的临床前和临床数据，以及关于CMC的更多信息。我们已经对国家元首和政府首脑会议提出的不足之处作出了回应并提出了解决方案。我们的回应目前正在接受加拿大卫生部的审查。
我们的修饰剂基因治疗平台和候选基因治疗产品
我们正在使用我们的修饰剂基因治疗平台开发OCU400和OCU410，以满足视网膜疾病领域尚未满足的医疗需求，包括IRD，如RP和LCA，以及干性AMD。我们的修饰物基因治疗平台是由哈佛医学院附属公司SERI授权的尖端技术，涉及在疾病组织中靶向传递和表达一个或多个NHR，旨在引入一个功能基因来改变多个基因和基因网络的表达，这可能使其能够用一个产品应对多种视网膜疾病。
基于NHR的修饰性基因治疗平台
NHR是视网膜发育和功能的调节者，在视网膜中扮演主要调节基因的角色。NHR在调节视网膜细胞的发育、成熟、新陈代谢、视觉周期功能、存活以及维持视网膜组织细胞和分子的动态平衡等方面发挥着重要作用。我们的修饰剂基因治疗平台旨在针对NHR，潜在地为患有遗传多样性IRD和干性AMD的患者提供治疗益处。与单基因替代疗法相比，遗传修饰物的使用代表了潜在治疗各种视网膜退行性疾病的一种更广泛的手段。虽然单基因替代疗法在罕见的视网膜疾病中显示出巨大的前景，但它们具有高度的特异性，无法改善多种致病基因缺陷。我们的修饰性基因治疗平台有可能恢复一系列遗传多样性的IRD和其他退行性视网膜疾病的视网膜完整性和功能，为我们提供了重要的潜在长期价值。
我们的修饰剂基因治疗平台包括特定NHR的靶向传递和表达，这些NHR在视网膜组织中自然表达。临床前研究表明，NR2E3，是NHR家族的成员，是一种双重激活和抑制因子，与其他转录因子一起，调节视杆和视锥感光细胞的细胞命运和分化，视锥感光细胞是眼睛中探测光线的专门细胞。疾病的结果是原始突变和修饰等位基因共同作用的结果。NR2E3是视网膜发育和功能中几个关键通路的主要调节者。NR2E3在存在初级突变的情况下，通过重新设置关键基因网络的动态平衡状态，潜在地预防和挽救退化的视网膜。
交付的是Nr2E3在缺乏功能的小鼠中Nr2E3基因恢复了视网膜的结构和功能。我们相信NR2E3可以部分或全部挽救红斑狼疮患者的光感受器退化，改善患者的视力。临床前研究还表明，RORA在AMD中提供了一种保护性等位基因，在这种情况下，感光细胞的丢失会导致失明。NR2E3调节核受体亚家族1组D成员1(“)的表达NR1D1“)及RORA。因此，核受体在重叠的网络中工作，调节正常的视网膜发育和功能。这些受体影响数百个基因和众多网络的基因表达，因此可能是视网膜疾病和退化的有力修饰物。
临床前研究结果支持阿司匹林的潜在疗效NR2E3修饰性基因治疗
的功效。Nr2E3在五种独特的IRDS小鼠模型中进行了评估，在这些模型中，用腺相关病毒(“AAV”)8-Nr2E3通过视网膜下注射基因，通过保护光感受器在疾病发作后免受进一步损害，有效地拯救了多种遗传多样性的IRD。这些模型代表了人类中的一组不同的疾病，并与建立NR2E3。评估的五个IRD模型是：FVB-PDE6？ RD1/NJ ("RD1)，视紫红质零等位基因(“Rho−/−"), B6.129S6(Cg)-RhoTm1.1Kpal/J ("RhoP23H“)、BXD24/TyJ-CEP290RD16/J ("RD16"), and Nr2E3RD7/J ("RD7"). RD1杆状cGMP是3‘，5’-环状的吗？PDE6β关联的RP，Rho−/− 和RhoP23H两者都是Rho关联的RP，RD16是LCA，以及RD7是增强型S锥体综合征。这些型号中的C57BL6/J(“B6”)代表对照。通过眼底成像、视网膜电信号(“ERG”)、组织学和视网膜各层免疫染色对结果进行评估。这项临床前数据发表在天然基因疗法.
这项研究表明，AAV8的给药-Nr2e3治疗改善了五种IRDS模型中每一种的临床、组织学、功能和分子疾病结果。这些研究表明，其作用机制是Nr2E3治疗包括重置关键的视网膜转录因子和关键的生物网络，这些网络与Nr2E3来调节视网膜的稳态状态。这项研究基于的原则是，疾病的结果很少是由于单一基因突变；相反，它是生物系统组合突变负荷的结果，生物系统往往受到其他因素的强烈影响，如修饰基因。这些模型展示了一种新的修饰物基因疗法的潜在潜力，以诱导更广泛的
早期的光谱治疗益处(图4,图6, 和图8)和高级阶段(图5,图7, 和图9)，并作为一种广谱基因疗法来减少视网膜退化。
图4： AAV8-Nr2e3早期阶段oUTER核层(ONL)在IRD小鼠模型中进行救援。
图4显示不同早期IRD模型中AAV8-Nr2e3处理和未处理小鼠的ONL的细胞层数量。这些ONL光感受器在视网膜中诱导光传导，从而启动视觉过程。正常小鼠视网膜由10-12层视杆和视锥感光核团组成。与未经治疗的眼睛相比，RD1视网膜显示出对光感受器细胞(六到八层ONL)的深刻挽救。Rho−/−, RhoP23H，与每种模型的未治疗眼相比，RD16小鼠表现出更温和的增加(三到六层ONL)。RD7模型中的ONL细胞层数量直到4到5个月龄才开始退化。虽然在这些模型中只观察到了部分挽救，但第三方进行的研究结果表明，只保留一层感光细胞就可以维持最低限度的视觉功能，这表明即使增加20%也是显著的。我们相信Nr2e3疗法在潜在恢复视网膜发育方面有很大的前景。
图5： AAV8-Nr2E3IRD小鼠模型的晚期ONL救援。
图5显示AAV8-Nr2e3处理和未处理小鼠在不同晚期IRD模型中ONL的细胞层数量。视网膜的改善程度在~30%到80%之间Rho−/−, RhoP23H，和Rd16AAV8-Nr2e3治疗的小鼠，取决于整个视网膜的分布效率。与未处理的小鼠相比，Nr2e3处理的小鼠保存了大约三到五层ONL细胞，显示出少于或等于一层ONL的剩余。
图6：AAV8的眼底成像-Nr2e3IRD小鼠模型的早期救援。
图6显示了AAV8-Nr2e3治疗和未治疗小鼠在不同早期IRD模型中的眼底成像结果。虽然不是所有的模型都有临床表型，但在眼底观察到显著的改善。RhoP23H、RD16和RD7小鼠。观察到RD16小鼠眼底红色，血管增多且明显，注射Nr2e3后眼底观察消失。观察到RD7表型的改善，与未治疗眼相比，AAV8-Nr2e3治疗眼的视网膜斑点减少。
图7：AAV8的眼底成像-Nr2e3IRD小鼠模型中的高级阶段救援。
图7显示AAV8-Nr2e3治疗和未治疗小鼠在不同晚期IRD模型中的眼底成像结果。眼底成像显示AAV8-Nr2e3治疗眼与未治疗眼相比视网膜变性减轻。
图8：苏木精/伊红(“H/E”)染色AAV8-Nr2E3IRD小鼠模型的早期救援。
图8显示了不同早期IRD模型中AAV8-Nr2e3处理和未处理小鼠的H/E染色结果。H/E染色显示，AAV8-Nr2e3基因的视网膜下注射挽救了感光细胞，并有助于维持所有模型IRD视网膜的完整性。此外，RD7模型呈现增加的锥体细胞，在ONL中有轮状和玫瑰花环。这些视网膜螺纹和花环是Rd7表型的特征，在Nr2e3治疗后消失，表明Nr2e3的输送可以恢复正常的视网膜发育。
图9：H/E染色AAV8-Nr2E3IRD小鼠模型中的高级阶段救援。
图9显示AAV8-Nr2e3处理和未处理小鼠在不同晚期IRD模型中的H/E染色结果。H/E染色显示Nr2e3治疗各模型大鼠视网膜变性减轻。
AAV8的ERG结果也有所改善-Nr2E3除上述结果外，治疗的IRD视网膜显示ONL层被挽救，眼底成像改善，H/E染色改善。人类的视觉主要有三种模式：暗视、明视和中间视。暗视是在非常弱的光线下的单色视觉，其功能主要是由于眼睛中的视杆细胞。光视是在光线充足的条件下产生的视觉，它主要由于眼睛中的锥体细胞而提供颜色感知和功能。中间视是弱光下暗视和明视的结合，其功能是由于眼睛中的视杆细胞和视锥细胞的结合。IRD疾病进展导致视杆和视锥功能丧失，这是通过ERG异常反应来评估的。在下面的研究中，人的视觉功能Nr2E3对五个IRD菌株中的四个进行了治疗后的IRD视网膜检查，不包括RD7，通过录制 暗视和明视ERG用于评估视杆和视锥驱动的反应。治疗组小鼠的视网膜ERG信号在暗视和明视条件下均有改善(图10).
图10：改进了AAV8的ERG反应-Nr2E3治疗过的IRD视网膜。
内部分析A图10上面显示了对 在出生后30天评估暗视和明视ERG B波的波幅(B6和Rd1)或产后第90至120天(Rho−/−，RhoP23H，和Rd16)在AAV8-Nr2e3处理和未处理小鼠中。上面的B分析显示了在治疗的IRD模型中ERG B波反应的百分比增加。
临床前研究结果支持阿司匹林的安全性NR2E3
的安全问题Nr2E3在健康小鼠视网膜下给药后进行了评估。用AAV8-对B6小鼠进行治疗。Nr2E3-绿色荧光蛋白(GFP)融合构建于出生后第0天，并在7天和1个月后评估任何毒性效应以及表达Nr2E3-视网膜中的GFP融合蛋白。的表达方式Nr2E3小鼠视网膜中的蛋白质对视网膜细胞没有任何有害影响，包括光感受器(图11)。此外，在眼底、组织学(细胞层)、视蛋白和视紫红质蛋白的表达(免疫组织化学)以及视网膜功能(ERG记录)方面，治疗组和未治疗组小鼠的视网膜解剖结构也没有差异(图11).
增强型绿色荧光蛋白的表达Nr2E3实验动物在出生后30天观察到融合蛋白的表达。在这项研究中，过表达的Nr2E3AAV8-视网膜下注射后的蛋白质Nr2E3已经被很好地容忍了。
图11：AAV8的过度表达-Nr2E3对视网膜没有不良影响.
中的分析图11上面利用了5只小鼠的种群大小，并显示了B6对照AAV8-Nr2e3处理的小鼠没有表现出异常。上面的分析A显示如下：眼底，H/E染色蓝视蛋白、绿色视蛋白和视紫红质标记光感受器细胞。上面的分析B显示了B6对照组在处理和未处理的小鼠中的ERG反应。小鼠在出生后第0天注射，并在出生后第30天收集组织。上面的分析C显示了在出生后0天注射AAV8-Nr2e3-GFP的GFP标记，并在出生后7天和30天评估了GFP的表达。
IRDS概述和目前的治疗方案
红斑狼疮是由在家族内遗传的基因突变引起的，会导致进行性疾病、严重的视力障碍和失明。由于潜在的治疗基因靶点的数量巨大，治疗这些疾病一直是一个巨大的挑战。基因替代疗法是一种很有前途的方法，可以为突变基因提供持续的正常视网膜功能恢复，但这种疗法一次只能针对一个基因，限制了其潜在的治疗用途。为与RP和LCA相关的175多个突变中的每一个开发定制的基因疗法不仅昂贵，而且可能由于影响基因传递的大小、类别或定位而无法实现。并不是所有的基因和疾病表现都适用于基因治疗。例如，大约40%的RP患者的基因突变仍然未知，几乎没有已知的治疗选择。修饰性基因治疗可以改善多种形式的RP和LCA，而不需要知道突变的基因，这可能为RP和LCA提供一种潜在的可靠和可行的治疗方法。
RP是一组罕见的遗传性疾病，涉及视网膜细胞的分解和丢失，大约每4000人中就有一人受到影响。常见的RP症状包括在弱光或黑暗中看东西困难，中央视力或侧面(周边)视力丧失，以及阅读印刷品和破译详细图像的困难。RP与150多个基因突变有关，这些突变影响着全球200多万人。RP是异质性的，在发病年龄、进展速度甚至遗传病因上都有很大的差异，但光感受器细胞变性是一种常见的病理学。
目前还没有批准的治疗方法来减缓或阻止多种形式的RP的进展。建议的RP治疗方法包括基因替代治疗、视网膜植入装置、视网膜移植、干细胞、维生素治疗和其他药物治疗。基因替代疗法很有希望，但仅限于治疗单一突变，因此不能解决RP所涉及的多个突变。此外，虽然基因替代疗法可能提供一种新的功能基因，但它们不一定能消除潜在的遗传缺陷，这种缺陷仍然可能导致压力和毒性效应。因此，基因特异性替代疗法的发展具有很高的挑战性，尤其是在涉及多个未知基因的情况下。
与RP类似，对于包括干性AMD和LCA在内的大量其他视网膜退行性疾病，没有或最小限度的治疗方案可用。AMD是由于视网膜黄斑变薄，导致中心视力受损和丧失所致。黄斑是视网膜的一部分，负责在一个人的直接视线中保持清晰的视力。AMD的特点是Bruchs膜增厚和失去正常结构，视网膜色素上皮(RPE)内脂褐素积聚，Bruchs膜RPE下方形成玻璃体。这些沉积物由补体成分、其他炎症分子、脂类、脂蛋白B和E以及糖蛋白组成。干性AMD在美国影响着大约1000万人，涉及视网膜的缓慢恶化，伴有黄斑下玻璃体(视网膜上的小白点或黄点)、萎缩、黄斑功能丧失和中央视力障碍。干性AMD的常见症状包括视觉扭曲，一只或两只眼睛的中心视力下降，更难适应弱光，以及视野中清晰的盲点。LCA是一组以出生时视力严重受损或失明为特征的IRD。LCA是由眼睛中光感受器的退化和/或功能障碍引起的。由Spark Treateutics，Inc.开发的Luxturna已获得FDA批准，用于治疗由维甲酸异位水解酶(RPE65“)基因突变。RPE65基因只是与RP和LCA相关的175多个突变中的一个。FDA还没有批准由其他引起RP和LCA基因突变引起的RP和LCA的治疗方案。
因此，对于应用于多种遗传形式的RP和LCA以及其他眼部退行性疾病，如干性AMD的治疗，仍有显著的医学需求未得到满足。
适用于IRD的OCU400
OCU400是我们正在使用我们的修饰剂基因治疗平台开发的第一个候选产品。OCU400是一种新的候选基因治疗产品，有可能恢复一系列遗传多样性的IRD的视网膜完整性和功能。OCU400由NHR基因的功能拷贝组成，NR2E3使用AAV8载体将其输送到视网膜中的靶细胞，这种载体不仅有可能用于治疗与基因突变相关的视网膜疾病，如NR2E3, Rho, CEP290，以及PDE6？，还包括与IRDS相关的其他基因突变，包括RP和LCA。作为一种有效的修饰基因，表达NR2E3在视网膜内可能有助于重置视网膜的动态平衡，潜在地稳定细胞和挽救光感受器退化。OCU400已经获得了FDA的四个优势，用于治疗以下疾病基因型：NR2E3, Rho, CEP290，以及PDE6？与突变相关的遗传性视网膜变性。OCU400还根据EMA的建议收到了EC针对RP和LCA的OMPD。我们相信OCU400具有广泛应用于治疗多种红斑狼疮的潜力。
如前所述，在五种独特的IRDS小鼠模型中，AAV8-Nr2E3通过视网膜下注射，通过保护光感受器在疾病发作后免受进一步损害，拯救了多种遗传多样性的IRD。这一结果证明了一种新的修饰物基因疗法在IRDS早期和晚期获得广谱治疗益处的潜在潜力。我们完成了OCU400的IND前生物分布和毒理学研究，并向FDA提交了IND申请，要求治疗NR2E3和Rho疾病基因类型，这是FDA于2021年12月接受的。我们已经在美国启动了一项治疗这些疾病基因型的1/2期临床试验，预计第一名患者将于2022年上半年开始服药。这项1/2期临床试验是一项多中心、开放标签、剂量范围的研究，旨在评估OCU400单侧视网膜下给药的安全性。NR2E3-相关RP。
OCU410治疗干性AMD
OCU410是一种正在开发的用于治疗干性AMD的修饰基因治疗候选产品。OCU410利用AAV传送平台进行视网膜传送RORA吉恩。与AMD相关的各种遗传因素受RORA，它在许多适应症中发挥作用，包括干性AMD的病理。这个RORA蛋白质在脂类代谢中起重要作用，并具有抗炎作用，我们相信这可能是干性AMD的潜在治疗候选药物。我们目前正在进行符合FDA讨论的IND前研究，以支持OCU410的1/2期临床试验。
治疗视网膜疾病的新型生物产品候选
OCU200是我们在临床前开发中的新型生物产品候选产品。OCU200是一种新型融合蛋白，旨在治疗DR、DME和湿性AMD等严重威胁视力的疾病。我们目前正在建立一个用于生产临床试验材料的cGMP流程，并执行与FDA讨论一致的IND前研究，以支持1/2a期临床试验。
灾难恢复和DME概述
DR是糖尿病的一种并发症，由葡萄糖过度积累引起，会阻塞视网膜中的血管，切断血液供应，导致视网膜血管受损。DR分为两种亚型：非增殖型DR和增殖型DR。非增殖型DR是血管不能生长、血管壁变弱、视网膜神经纤维可能肿胀的早期阶段。增殖性视网膜病变是视网膜病变血管闭合的晚期，导致视网膜内新的异常血管生长。视网膜中新的异常血管的生长会导致疤痕组织，这可能会导致视网膜从眼后脱离。
DR的并发症可能导致DME。在DME中，凸起可能从血管壁突出，导致液体和血液泄漏到视网膜。这种渗漏会导致黄斑肿胀或“浮肿”，黄斑是视网膜的一部分。DME可能发生在DR的任何阶段，但更有可能发生在疾病进展的较晚阶段。二甲基醚是DR患者视力丧失的最常见原因。
DR和DME是糖尿病患者中最常见的威胁视力的疾病。在美国，大约有770万人受到DR的影响，大约有70万人患有DME。由于疾病管理不善和与生活方式相关的变化，预计受DR和DME影响的人数将随着糖尿病患者数量的增加而增加。目前，DR和DME患者可用的治疗选择有限，开发安全有效的治疗方法的需求严重不足。目前治疗DR和DME的一线治疗包括激光光凝、使用抗血管内皮生长因子(“VEGF”)治疗和皮质类固醇，这些药物在这些患者中的活性低于最佳水平。抗血管内皮生长因子治疗在大约50%的DME患者中无效。
此外，目前的治疗只针对与DR和DME相关的一个途径，要么是抗血管内皮生长因子治疗的血管生成(新血管的形成)，要么是皮质类固醇治疗的炎症。针对DR和DME的多种致病途径，如血管生成、氧化和炎症的治疗药物的开发，将为所有这些患者提供潜在的治疗选择。我们相信，OCU200具有针对这些途径的独特特性，有可能为所有患者提供更好的治疗选择。
湿式AMD概述
OCU200还有可能成为湿性AMD患者的一种更好的治疗选择。大多数AMD病例以干性AMD开始，并可能发展为晚期的“湿”型，其特征是视网膜中的异常血管穿透，将液体或血液渗入黄斑。其结果可能是对光感受器细胞造成不可逆转的损害，并迅速、严重地丧失视力，特别是在视野中央，导致严重的功能障碍。如果不进行治疗，湿性AMD患者的新生血管通常会导致严重的视力丧失，并在黄斑下形成疤痕。湿性AMD影响了大约10%-15%的AMD患者，但进展更快，已知约90%的急性失明是由湿性AMD造成的。
在美国和欧盟，AMD是65岁以上人群失明的主要原因。湿性AMD的发病率随着年龄的增长而大幅增加，我们预计湿性AMD的病例数量将随着美国老年人口的增长而增加。据估计，美国约有1100万名患者患有某种形式的AMD，其中约110万人，即10%，患有湿性AMD。在美国，每年约有20万新确诊的湿性AMD病例。
目前FDA批准的湿性AMD治疗方法包括玻璃体内注射雷尼比单抗或阿普利赛特，这两种药物针对的是血管内皮生长因子。尽管治疗方法在缓解疾病症状方面是有效的，但临床研究表明，仍然存在很大的局限性。例如，相当大比例的人对治疗没有反应，视力持续恶化。此外，反复使用抗血管内皮生长因子治疗会随着时间的推移而变得不那么有效。即使在一到两年的治疗后，30%-50%的湿性AMD患者仍然有液体残留在眼睛中央，也被称为视网膜下腔。
鉴于这些现有治疗方法的上述局限性，我们认为对DR、DME和湿性AMD的治疗存在大量未得到满足的医疗需求。
OCU200用于治疗DR、DME和湿性AMD
OCU200正在开发中，用于治疗DR、DME和湿性AMD等严重威胁视力的疾病。受这些疾病影响的患者有共同的症状，如视力模糊和由于疾病进展而持续的视力丧失。这个
脆弱和渗漏的新的异常血管的形成会导致视网膜内和周围的液体积聚，导致视力损害。
OCU200是一种新型的融合蛋白，由两种人类蛋白组成，即肿瘤抑素和转铁蛋白，这两种蛋白已经在视网膜组织中正常存在。OCU200具有独特的功能，旨在使其能够有效地靶向泄漏的血管，逆转现有的异常血管，并抑制视网膜和脉络膜中新血管的生长。肿瘤抑素是OCU200的活性成分，具有抗血管内皮生长因子、抗炎和抗氧化的作用。它与整合素受体结合，整合素受体在疾病发病机制中发挥关键作用。转铁蛋白促进肿瘤抑素靶向输送到视网膜和脉络膜，潜在地有助于增加肿瘤抑素和整合素受体之间的相互作用。OCU200旨在通过针对与眼部新生血管和炎症相关的多种机制来解决当前治疗的局限性，特别是针对对当前可用的治疗方案无效的患者。
OCU200在不同的新生血管动物模型中显示出潜在的治疗益处。在DME和DR(小鼠氧诱导的视网膜病变)的动物模型中，OCU200的剂量显著较低(每只眼10微克)，在预防疾病表现和进展方面与现有批准的抗血管内皮生长因子疗法(Eylea，每只眼20微克)相当(图12)。在湿性AMD(激光诱导的小鼠和大鼠脉络膜新生血管)的动物模型中，OCU200在预防新的渗漏血管的形成和增长以及随后的疾病症状方面显示出与抗血管内皮生长因子对照组相当或略好的活性(图12).
图12： OCU200在DR、DME和湿性AMD的动物模型中证明了有效性。
竞争
生物制药行业的特点是技术迅速进步以及对知识产权的高度重视，从而为疫苗和治疗产品的开发和商业化创造了一个竞争激烈的环境。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临竞争。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括来自大型制药公司、专业制药公司、生物技术公司、学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。我们计划在制药、生物技术和其他相关市场上以具有可接受的安全性和具有商业吸引力的适应症为目标的疫苗和疗法展开竞争。
我们面临并将继续面临来自公司和机构的激烈竞争，这些公司和机构正在寻求研发疫苗、技术、药物或其他疗法，如果在美国和加拿大获得授权或批准，这些疗法将与COVAXIN竞争。我们的竞争对手已经而且可能会比我们更快或更有效地开发和商业化新冠肺炎的疫苗、有效疗法或其他疗法。新冠肺炎疫苗和疗法的竞争格局自新冠肺炎大流行开始以来一直在迅速发展，其中包括辉瑞等竞争对手。/生物技术公司，Moderna，强生/扬森生物技术公司，阿斯利康，
由辉瑞/BioNTech SE开发的疫苗已被美国食品和药物管理局批准用于16岁及以上的儿童，并被授予5至16岁的EUA。Moderna公司开发的疫苗已被美国食品和药物管理局批准用于18岁及以上的人群。由强生/扬森生物技术公司开发的疫苗已获得美国食品和药物管理局的EUA批准，适用于18岁及以上的儿童。由辉瑞生物科技公司、Moderna公司、强生扬森生物科技公司、阿斯利康公司、诺华和美第奇公司开发的疫苗已获得加拿大卫生部的授权。
基因治疗和生物产品的开发和商业化竞争激烈。我们知道有几家公司专注于各种眼科适应症的基因疗法，其中包括应用基因技术公司、Editas Medicine，Inc.、IVERIC BIO，Inc.、MeiraGTx Holdings plc、Nancope Treateutics，Inc.、ProQR Treateutics N.V.、RegenxBioInc.、诺华制药和Spark Treateutics，Inc.的产品Luxturna，它目前是美国唯一被批准用于治疗IRD的基因疗法。RPE65基因突变。这个RPE65基因突变只是与RP和LCA相关的175多个突变中的一个。可能与我们的OCU200候选产品竞争的公司包括F.Hoffmann-La Roche AG(罗氏)、Regeneron制药公司、GrayBug Vision，Inc.、Kodiak Science Inc.和诺华制药。F.Hoffmann-La Roche AG、Regeneron制药公司和诺华制药已经在市场上销售抗血管内皮生长因子的产品。
我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，都可能拥有更多的财务资源来支持研发、制造、临床前研究和临床试验，以及监管、商业化和营销努力。这些组织还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点、临床试验的患者注册、许可或获取我们计划所需的技术以及我们的产品候选产品获得授权或批准的情况下的商业化努力方面与我们竞争。处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。
制造和原材料
我们利用我们内部的专业知识和技术，以及我们行业领先制造合作伙伴的专业知识和技术，为我们的候选产品的临床和商业供应开发和扩大我们的制造工艺。我们与我们的制造合作伙伴合作，了解关键工艺参数和关键质量属性并建立控制。我们的内部专业知识包括具有丰富产品开发和商业化经验的人员，他们积极管理我们的制造合作伙伴，这些合作伙伴在我们的候选产品流水线中生产产品，包括积极参与向我们的制造合作伙伴进行技术转让的过程。我们的制造合作伙伴，包括Bharat Biotech、Jubilant HollisterStier和CanSinoBIO，拥有最先进的设施，在生物制药制造方面拥有丰富的专业知识。
柯伐他辛的临床和商业供应
根据与Bharat Biotech的Covaxin协议，我们获得了Ocugen Covaxin地区开发、制造和商业化COVAXIN的独家权利和许可证。根据Covaxin协议，Bharat Biotech已同意向我们提供临床前和临床数据，并且正在向我们转让由Bharat Biotech拥有或控制的某些专有技术，这些技术对于COVAXIN的商业生产和供应是必要的，以支持Ocugen Covaxin地区的商业销售(如果获得授权或批准)。2021年6月，我们选择了卓越霍利斯特斯蒂尔作为COVAXIN的商业制造合作伙伴，并启动了从巴拉特生物技术向卓越霍利斯特斯蒂尔进行药品制造的技术转让流程。我们预计在2022年年中之前在Jubilant HollisterStier完成合格的生产运行。如果获得授权或批准，我们还希望与Jubilant HollisterStier就COVAXIN的商业制造达成主服务协议。
此外，吾等于2021年9月与Bharat Biotech订立开发及商业供应协议(“供应协议”)，根据该协议，Bharat Biotech将供应我们的临床试验材料，以及供应某些用于商业生产的药物产品成分，并将在获得监管授权或批准后，继续为COVAXIN的商业供应提供所需的成品药物。
有关我们与Bharat Biotech的合作伙伴关系的更多信息，请参阅“-许可证和开发协议-与Bharat Biotech的共同开发、供应和商业化协议”，并参见我们的合并财务报表附注3，该附注包括在本年度报告Form 10-K中的其他部分。
OCU400和OCU410的临床和商业供应
我们是与CanSinoBIO就OCU400和OCU410的开发和商业化达成的共同开发和商业化协议(“CanSinoBIO协议”)的一方。CanSinoBIO协议最初于2019年9月就OCU400签订，随后于2021年9月修订，将OCU410包括在内。根据CanSinoBIO协议，我们和CanSinoBIO将合作开发OCU400和OCU410，CanSinoBIO将负责CMC开发和制造该等产品的临床用品，并负责与该等活动相关的成本。本公司拥有在中国、香港、澳门及台湾地区(“本公司区域”)及为其开发、制造及商业化OCU400及OCU410的独家许可证，并拥有在本公司区域(“本公司区域”)以外的独家开发、制造及商业化OCU400及OCU410的权利。
我们与CanSinoBIO合作开发、制造、测试和发布用于IND前研究和临床试验的药物产品。我们在我们的研发实验室进行发现和分析开发活动。与CanSinoBIO的合作使我们能够快速完成临床试验材料的制造，并有助于降低与具有较高竞争力的CDMO合作时可能出现的延迟风险，这些CDMO在基因治疗制造方面等待时间较长。尽管我们的制造依赖于我们的合作伙伴关系，但我们有在细胞和基因治疗制造方面拥有丰富经验的人员来监督和指导我们合作伙伴现场的过程和分析开发、放大、释放和稳定性测试。我们对我们的制造合作伙伴进行定期审计，以确保符合适用的法规。我们已经成功地扩大了OCU400的200L规模生产，以制造和发布临床试验材料，用于我们正在进行的1/2期临床试验。
有关我们与CanSinoBIO的合作伙伴关系的更多信息，请参阅“-许可证和开发协议-与CanSinoBIO的共同开发和商业化协议”，并参见我们的合并财务报表附注3，该附注包括在本年度报告10-K表的其他部分。
OCU200的临床供应
2020年10月，我们与一家CDMO签订了制造OCU200的制造协议。根据制造协议，我们的CDMO将管理OCU200的所有CMC和临床制造活动。我们的CDMO还为我们目前正在为OCU200执行的IND前研究提供物资。我们已经完成了向CDMO转让制造工艺的技术。
制造现场意向书
于2022年1月，我们与利姆纳生物科学公司(“利姆纳尔”)就收购利姆纳尔位于安大略省贝尔维尔的制造基地订立了一份不具约束力的意向书(“意向书”)，假设收购完成，我们打算进一步开发和升级。拟议交易的完成取决于我们和利米纳尔的尽职调查的最终完成，最终交易协议的谈判和执行，以及包括某些资金要求在内的其他惯例完成条件。如果被收购，COVAXIN将是第一个在制造现场制造的产品。生产基地还包括生产我们的修饰剂基因疗法的潜力。有关与利米纳尔的非约束性意向书的更多信息，请参阅本年度报告10-K表格中其他部分包括的合并财务报表附注15。
许可和开发协议
我们是许可和开发协议的一方，根据这些协议，我们为我们的候选产品COVAXIN、OCU400、OCU410和OCU200许可或共同拥有专利、专利申请、技术信息和其他知识产权。某些勤奋和财务义务与这些协议捆绑在一起。我们认为以下协议对我们的业务具有重要意义。
与Bharat Biotech达成共同开发、供应和商业化协议
我们与巴拉特生物技术公司签订了Covaxin协议，共同开发Ocugen Covaxin地区的CovAXin。科瓦辛协议最初于2021年2月针对美国市场签订，随后在2021年6月进行了修订，以增加加拿大市场的权利。考虑到Ocugen Covaxin地区扩大到包括加拿大，我们于2021年6月向Bharat Biotech支付了1500万美元的不可退还的预付款。此外，我们还同意在COVAXIN在加拿大首次商业销售后30天内向Bharat Biotech支付1000万美元。
根据Covaxin协议，我们根据Bharat Biotech的某些知识产权获得了独家权利和许可，有权授予再许可以及在Ocugen Covaxin地区开发、制造和商业化COVAXIN。考虑到Bharat Biotech授予我们的许可证和其他权利，我们和Bharat Biotech同意分享COVAXIN在Ocugen Covaxin地区商业化产生的任何运营利润(根据Covaxin协议的定义)，我们保留该等运营利润的45%，Bharat Biotech获得该等运营利润的余额。
根据Covaxin协议，我们正在与Bharat Biotech合作，为我们各自的领土开发CovAxin。除下述特定情况下的制造权外，我们拥有Ocugen Covaxin地区的独家权利，并独自负责研究、开发、制造和商业化COVAXIN。巴拉特生物技术公司负责Ocugen Covaxin地区以外的COVAXIN的研究、开发、制造和商业化。
Bharat Biotech已同意向我们提供临床前和临床数据，并将Bharat Biotech拥有或控制的某些专有技术转让给我们，这些技术对于成功地商业生产和供应COVAXIN以支持Ocugen Covaxin地区的商业销售是必要的，如果获得授权或批准的话。
2021年9月，我们与Bharat Biotech签订了供应协议，根据该协议，Bharat Biotech将在完成技术转让之前向我们提供COVAXIN成品药物的临床试验材料和商业供应。在完成技术转让后，Bharat Biotech将提供COVAXIN药物产品组件，并在获得监管授权或批准后，继续为COVAXIN的商业生产和供应提供必要的成品药物。从Bharat Biotech到Jubilant HollisterStier的药品生产技术转让进程已经启动。
Covaxin协议在COVAXIN的商业寿命内继续有效，但须根据其条款提前终止Covaxin协议。Covaxin协议还包含我们和Bharat Biotech做出的惯例陈述和保证，以及与赔偿、责任限制、保密、信息和数据共享以及其他事项有关的惯例条款。供应协议在Covaxin协议到期时到期，如果另一方发生未治愈的重大违约或破产，我们或Bharat Biotech可能会提前终止该协议。
与Schepens Eye Research Institute，Inc.签订的许可协议
2017年12月，我们与SERI签订了独家许可协议，并于2021年1月进行了修订(修订后的《SERI协议》)。SERI协议为我们提供了NHR基因专利权、生物材料和技术信息的独家、全球范围内的可再许可许可NR1D1, NR2E3 (OCU400), RORA(OCU410)，核蛋白1，转录调控因子(“NUPR1)和核受体亚家族2 C组成员1(NR2C1“)。2021年1月对SERI协议的修正案根据修改时的某些专利申请和临时专利申请，额外授予了美国在共同拥有的知识产权上的权利。根据《SERI协议》，我们可以制造、已经制造、使用、要约销售、销售和进口许可产品，并且必须在合理可行的情况下尽快采取商业上合理的努力将一种或多种许可产品推向市场。
SERI协议要求我们为已授予的专利权支付许可费、每年的许可维护费、支付总额为1,610万美元的某些监管和商业里程碑的费用，以及对属于许可专利权的产品的年净销售额支付较低的个位数百分比版税。
SERI保持对专利准备、提交、起诉和维护的控制。我们负责SERI与许可专利权的备案、起诉和维护相关的自付费用。在SERI决定停止起诉或维护许可专利权的情况下，我们有权但没有义务申请或继续起诉、维护或强制执行此类许可专利权。我们已根据SERI协议承担了对某些许可专利权的起诉。
SERI协议将于最后一个许可专利权到期之日到期，但须受SERI协议根据其条款较早终止的规限。我们可以提前180天书面通知终止许可证。如果我们停止经营与许可专利权有关的业务，未能在收到未达到预期付款的书面通知后30天内付款，未能履行我们的尽职义务，未能履行我们购买和维护保险的义务，我们的一名高级职员被判犯有与许可产品相关的重罪，我们违反了协议的任何实质性义务，并且没有在90天内纠正此类违规行为，则SERI可能会立即终止SERI协议。
与CanSinoBIO达成许可协议
我们与CanSinoBIO就我们的修饰基因治疗候选产品OCU400和OCU410的开发和商业化达成了CanSinoBIO协议。CanSinoBIO协议最初于2019年9月就OCU400签订，随后在2021年9月进行了修订，将OCU410纳入我们与CanSinoBIO的现有合作中。根据CanSinoBIO协议，我们和CanSinoBIO将在OCU400和OCU410的开发方面进行合作。CanSinoBIO将负责CMC开发和制造此类产品的临床用品，并负责与此类活动相关的成本。CanSinoBIO拥有在CanChina区域内和为其开发、制造和商业化OCU400和OCU410的独家许可证，我们在公司区域内拥有OCU400和OCU410的独家开发、制造和商业化权利。
CanSinoBIO将根据CanSinoBIO区域内OCU400和OCU410的净销售额(根据CanSinoBIO协议的定义)向我们支付中位数和高个位数的年特许权使用费。我们将根据OCU400和OCU410在公司区域的净销售额，每年向CanSinoBIO支付低至中个位数的特许权使用费。
除非提前终止，否则《CanSinoBIO协议》将在每个国家和产品的基础上继续有效，直到(A)我们涵盖OCU400和OCU410的专利权的最后一个有效主张到期，以及(B)OCU410在该国首次商业销售十(10)周年。只要CanSinoBIO没有违反或违约CanSinoBIO协议，CanSinoBIO协议也将在SERI协议终止时同时终止。在下列情况下，任何一方均可全部终止《CanSinoBIO协议》：(A)另一方严重或持续违反《CanSinoBIO协议》；(B)另一方或其任何关联公司对终止方控制的任何知识产权提出异议；或(C)另一方破产或无力偿债。
与科罗拉多大学达成许可协议
于二零一四年三月，吾等与CU订立独家许可协议，该协议于二零一七年一月修订，并于二零一七年十一月透过谅解函件澄清(经修订及澄清，称为“CU协议”)。CU协议为我们提供了OCU200专利的全球独家、可再许可许可，可在所有治疗应用中制造、制造、使用、进口、提供销售、销售、销售和实施许可产品。根据CU协议，我们必须以商业上合理的努力开发、制造、再许可、营销和销售许可产品，并为CU的利益承担准备、提交和起诉OCU200的广泛专利主张的主要责任。此外，我们承担了所有专利活动的主要责任，包括与完善和维护OCU200专利相关的所有费用。
CU协议要求某些监管里程碑的支付总额为150万美元，从生效日期后第三年开始的年度最低支付，净销售额的较低个位数百分比版税，以及OCU200分许可收入的十几岁左右的版税。
CU协议将在最后一个到期的许可专利的到期日期或任何相关的法定或法规专有期结束时(以较晚的日期为准)到期。我们可以提前60天书面通知终止CU协议。如吾等未能在付款到期日起计60天内付款、违反及不补救任何尽职责任、提供任何重大虚假报告或以其他方式严重违反而不补救《CU协议》的任何重大条款，则CU可于60天前通知终止CU协议。
知识产权
我们的成功在一定程度上取决于我们保护核心技术和智力产品的能力。我们已经为我们的候选产品申请、获得并许可了专利保护。我们打算维护和捍卫我们的知识产权，以保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明、工艺和改进。不能保证我们当前或未来的任何知识产权将促进我们候选产品的商业成功。也不能保证将为任何未决的专利申请或我们未来可能提交的专利申请颁发或注册专利。我们的商业成功在一定程度上也取决于我们不侵犯第三方的专利和专有权利。
截至2022年2月15日，我们的专利组合包括总共8项在美国的已颁发专利，38项在国外已颁发或注册的专利，3项在美国的待决专利申请，以及7项在国外的待决专利申请。我们已颁发或注册的专利和正在申请的专利包括那些从SERI和CU获得许可的专利。某些待处理的专利申请涵盖了我们的多个候选产品。我们的知识产权包括以下成分
物质、使用方法、产品候选和其他专有技术。截至2022年2月15日，我们拥有或拥有以下独家或拥有的权利：(I)与OCU400相关的一项已颁发的美国专利、两项未决的美国专利申请和三项未决的外国专利申请；(Ii)两项未决的美国专利申请和三项与OCU410相关的未决外国专利申请；以及(Iii)一项已颁发的美国专利、25项已颁发或注册的外国专利、一项未决的美国专利申请和四项与OCU200相关的未决外国专利申请。我们目前在美国颁发的专利组合以及在外国颁发或注册的与OCU400和OCU200相关的专利组合将于2032年至2034年到期。2021年2月，我们与Bharat Biotech签订了Covaxin协议，根据该协议，我们获得了Bharat Biotech某些知识产权项下的独家权利和许可，有权授予再许可、在美国开发、制造和商业化COVAXIN。2021年6月，《科瓦辛协定》随后进行了修订，将加拿大的权利包括在内。在某些情况下，我们可能需要许可额外的专利和商业秘密，才能将我们的候选产品在某些地区商业化。
除了专利之外，在某些情况下，我们可能还会依靠商业秘密来保护我们的技术。我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密和发明转让协议，部分地获得和维护某些技术的所有权。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。
政府监管和产品审批
美国联邦、州和地方各级以及包括加拿大在内的其他国家的政府当局对我们正在开发的生物制药和药物产品的研究、开发、测试、批准、制造、包装、储存、记录保存、监测和报告、标签、广告、促销、分销、营销、销售、进出口等方面进行了广泛的监管。此外，参与医疗补助和医疗保险的生物制药和药品(拥有国家药品代码的实体)的标签者必须遵守强制性的价格报告、折扣、回扣和其他要求。在美国和包括加拿大在内的外国获得监管批准的程序，以及遵守适用的法规和条例，都需要花费大量的时间和财政资源。
FDA法规
在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对生物制品和药品进行监管。除FDCA及其实施条例外，生物制品还受《公共卫生服务法》(“PHSA”)及其实施条例的监管。FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究，符合FDA的良好实验室规范(GLP)法规、人类使用实验室动物的适用要求，如《动物福利法》(AWA)或其他适用法规；
•向FDA提交IND，该IND必须在美国临床试验地点开始人体临床试验之前生效；
•机构审查委员会(“IRB”)对每个临床地点的批准，或在该地点启动临床试验之前的中央批准；
•根据良好临床实践(“GCP”)和保护人类研究对象及其健康信息的额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定候选药物的安全性和有效性，或候选用于其预期用途的生物制品的安全性、纯度和效力；
•开发生产工艺，以确保候选产品的特性、强度、质量、纯度和效力符合cGMP；
•向FDA提交新药申请(“NDA”)(如果是候选药物产品)或BLA(如果是候选生物制品)，包括临床前试验结果、CMC的详细信息以及候选产品的拟议标签和包装；
•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；
•令人满意地完成FDA对生产产品的一个或多个制造设施的检查，以评估与cGMP的符合性，并确保设施、方法和控制足以保持治疗药物的特性、强度、质量、纯度和效力，以及令人满意地完成FDA
检查选定的临床地点、选定的临床研究人员以确定GCP的遵守情况，以及支付使用费；以及
•FDA对NDA的审查和批准，或BLA的许可，允许特定用途的商业营销，包括上市后承诺的协议(如果适用)。
临床前研究和IND提交
候选产品的测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。临床前研究包括化学、药理、毒性和产品配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。这类研究通常必须按照普洛斯、AWA和其他联邦法规和要求进行。IND赞助商必须将临床前试验和临床前文献的结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床研究方案等提交给FDA作为IND的一部分，然后才能在美国研究地点开始第一次临床试验。即使在IND生效后，一些临床前研究仍可能继续。
IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内通知申请人与一项或多项拟议临床试验有关的安全问题或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。即使在IND生效和临床测试开始之后，FDA也可能会出于安全考虑或不遵守规定的原因对临床试验施加临床暂停。如果FDA强制临床暂停，研究可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验，并且我们不能确保一旦试验开始，就不会出现暂停或终止此类研究的问题。在产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND。
临床试验
临床试验涉及在合格研究人员的监督下，将研究产品用于人类受试者(健康志愿者或患者)。临床试验必须按照联邦法规和GCP要求进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意，以及IRB对该研究的审查和批准。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。临床试验是在详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数、评价有效性标准和统计分析计划等内容的方案下进行的。作为IND的一部分，每个临床试验的方案和任何后续的方案修改必须提交给FDA。如果一个候选产品正在接受多个预期适应症的调查，可能还需要单独的IND。此外，参与临床试验的每个研究地点的IRB和/或中央IRB必须在该研究地点开始研究之前审查和批准任何临床试验的计划、知情同意书和与研究对象的通信。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与试验的个人面临的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理, 以及计划中的人类主体保护是否足够。在临床试验进行期间，IRB必须继续监督该试验。详细说明临床试验结果的进度报告也必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。
在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件，任何来自其他研究的发现、实验室动物试验或体外试验和其他来源表明对人类受试者有重大风险的任何发现，或者与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，临床上重要的增加，必须迅速向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。如果FDA发布了暂停临床试验的临床暂停令，该机构必须通知
举办地的国际赞助商。在FDA解除暂停并允许临床试验开始或恢复之前，任何已发现的缺陷都必须得到解决。不能保证FDA一旦实施临床搁置就会解除。如果IRB未能遵守IRB的要求，或者如果试验对受试者造成了意想不到的严重伤害，IRB还可以要求暂时或永久停止现场的临床试验。FDA或IRB也可以对临床试验的进行施加条件。临床试验赞助商也可能因为受试者面临的风险、缺乏有利的结果或业务优先事项的变化而选择停止临床试验。
有关某些临床试验的信息，包括研究和研究结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院，以便在其Clinicaltrials.gov网站。用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或状况的研究产品的赞助商或分销商还必须拥有一项公开可用的政策，以评估和回应扩大准入请求的请求。这一要求适用于研究药物的2期或3期试验首次启动时，或(如果适用)药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天。
用于进行人体临床试验的研究药物和生物制品的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和生物制品以及活性成分和治疗物质也受到FDA的监管。此外，调查产品在美国以外的出口受接受国的监管要求以及美国根据FDCA的出口要求的约束。
一般来说，出于NDA和BLA批准的目的，人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并。
•阶段1-最初在一小群健康的人类志愿者或目标疾病或状况的受试者(例如，10至20名受试者)中进行研究，以测试候选产品的安全性、剂量耐受性、构效关系、作用机制、吸收、新陈代谢、分布和排泄。如果可能，第一阶段试验也可用于获得产品有效性的初步迹象。
•第二阶段-对照研究是在具有特定疾病或状况的更大但仍然有限的受试者群体(例如，数百名患者)中进行的，以评估初步疗效，确定最佳剂量、剂量耐受性和时间表、可能的不良影响和安全风险，以及扩大的安全性证据。
•第三阶段-这些充分和受控良好的临床试验是在扩大的受试者群体(例如，数百到数千名患者)中进行的，通常在地理上分散的临床试验地点进行，以产生足够的数据，以提供待批准的候选产品的临床有效性和安全性的统计显著证据，建立候选产品的总体风险-收益概况，并为候选产品的标签提供足够的信息。通常情况下，FDA需要两个阶段的3期试验才能获得产品批准。然而，在一些有限的情况下，FDA可能会根据一项3期临床研究批准NDA或BLA。
FDA还可能要求或公司可能在产品获得批准后对同一适应症进行额外的临床试验。这些被称为第四阶段研究，并可能成为批准后需要满足的条件。4期研究的结果可以证实或反驳候选产品的有效性，并可以提供重要的长期安全信息。
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
与我们的研究相关的还有关于实验室实践、动物的实验使用以及危险或潜在危险物质的使用和处置的各种法律和法规。在这些领域中的每一个领域，FDA和其他监管机构都拥有广泛的监管和执法权力，包括征收罚款和民事处罚、暂停或推迟发放批准、扣押或召回产品以及撤回批准。
营销申请的提交、FDA的审查和营销审批
假设成功完成所需的临床和临床前测试，产品开发的结果，包括CMC、非临床研究和临床试验结果(包括阴性或不明确的结果)，以及阳性结果，都将提交给FDA，同时提交拟议的标签，作为NDA的一部分，对于药物，或对于生物的情况，请求批准将产品上市一个或多个适应症。在大多数情况下，提交营销申请需要缴纳大量的应用程序使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时支付，即使申请是滚动提交的。在某些情况下，可以免除或减少费用。免除申请用户费用的一个依据是，如果申请人雇用的员工少于500人，包括附属公司的员工，申请人没有已被引入或交付州际商务的产品的经批准的营销申请，并且申请人包括其附属公司正在提交其第一个营销申请。被指定为孤立产品的候选产品(将在下面进一步描述)也不受应用程序使用费的限制，除非该应用程序包括除孤立指示之外的指示。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA或NDA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。
此外，根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药路线的BLA或NDA或补充BLA或NDA必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到该产品获得批准用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求之后。孤儿产品也不受PREA要求的影响。
FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略(“REMS”)，以确保候选产品的好处大于风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对可再生能源管理系统进行评估。在产品批准后，如果发现新的安全信息，并且FDA确定有必要进行REMS，以确保产品的益处继续大于风险，FDA也可能要求进行REMS。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。
一旦FDA收到申请，在接受备案申请之前，通常需要60天来审查NDA或BLA，以确定它是否基本上完成了允许进行实质性审查。FDA可以拒绝审查其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何申请，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。
根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA设定了审查目标，即在60天的提交日期后10个月内完成对90%的新分子实体申请的审查。FDA的审查目标也是在收到申请后10个月内完成对90%的非新分子实体上市申请的审查。这些审查目标称为PDUFA日期。PDUFA日期只是一个目标，因此，FDA并不总是满足其PDUFA日期。如果FDA要求或赞助商以其他方式提供关于提交的大量补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA日期也可延长。
FDA还可能将某些申请提交给咨询委员会。在批准没有任何活性成分(包括活性成分的任何酯或盐)的候选产品之前，FDA必须将该候选产品提交给外部咨询委员会，或者在行动信中提供FDA没有将该候选产品提交给咨询委员会的原因摘要。如果FDA认为咨询委员会的专业知识将是有益的，FDA也可以将其他候选产品推荐给咨询委员会。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
FDA审查申请，以确定候选产品是否符合该机构的批准标准，以及制造方法和控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量、效力和纯度。在批准营销申请之前，FDA通常会检查设施或
生产产品的设施，称为预批准检验。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包商，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准上市申请之前，FDA将检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。为了确保符合cGMP和GCP，申请者将在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。
在评估了营销申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有的话)以及关于生产设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发出批准函，或在某些情况下，发出完整的回复信(CRL)。CRL表示申请的审查周期已完成，申请尚未准备好审批。它还描述了FDA发现的所有具体缺陷。CRL通常包含必须满足的特定条件的声明，以确保上市申请的最终批准，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。所确定的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改；或者重大的，例如，需要额外的临床试验。如果发放了CRL，申请人可以：重新提交营销申请，解决信件中确定的所有缺陷；撤回申请；或请求听证机会。FDA的目标是在重新提交日期的两个月或六个月内审查CRL后90%的申请重新提交，具体取决于重新提交的类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA可能会签发批准信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。
即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品的批准适应症或使用人群，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后产品的安全性和有效性，要求测试和监督计划，以监测产品商业化后的产品，或施加其他条件，包括销售限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。
在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA也可以撤回产品批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签更改或FDA通知。
例如，作为批准NDA或BLA的条件，FDA可能要求上市后进行测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。此外，批准的保密协议或BLA的持有者必须提交年度报告并保存大量记录，以向FDA报告某些不良反应和与生产相关的问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关其产品的广告和促销标签的要求。此外，质量控制和制造程序必须继续符合cGMP法规和实践，以及NDA或BLA中规定的批准制造条件。FDA定期检查生产设施，以评估cGMP的遵从性，cGMP规定了某些程序、实质性和记录保存要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。如果在获得批准后，一家公司对制造设备、地点或工艺进行了重大更改(所有这些在某种程度上都纳入了BLA)，则可能需要额外的监管审查和批准。
FDA未来的检查可能会在制造设施或第三方供应商的设施发现cGMP合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源来纠正和防止任何缺陷再次出现，并可能导致监管当局的罚款或处罚。此外，发现产品的问题或未能遵守适用的要求可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制，包括从市场上撤回或召回产品，或其他由FDA发起的自愿或司法行动，包括警告信、罚款、禁令、民事处罚、吊销许可证、扣押、完全或部分暂停生产或刑事处罚，其中任何一项都可能延误或禁止进一步的营销。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症。
紧急使用授权
FDA有权授予EUA，允许在公共卫生紧急情况下使用未经批准的医疗产品，包括疫苗，以诊断、治疗或预防严重或危及生命的疾病或状况，而没有足够的、批准的和可用的替代方案。在签发EUA时，FDA强加了授权条件，我们必须遵守这些条件。此类条件包括但不限于遵守标签、分发旨在确保正确使用的材料、报告义务以及对广告和促销的限制。欧盟协议仅在突发公共卫生事件期间有效。尽管EUA的标准与批准NDA或BLA的标准不同，EUA仍然要求制定和提交数据，以满足FDA的相关标准和一些持续的遵约义务。此外，FDA希望EUA持有者尽快提交完整的申请，如BLA。例如，如果EUA的持有者未能遵守EUA的条款，或者该产品被确定为不如最初认为的有效或安全，FDA可以更早地撤销或终止EUA。如果不遵守授权条件，FDA可能会撤销EUA。不能保证我们的候选产品符合EUA标准。
儿科排他性
儿科专有权是美国另一种非专利营销专有权，如果获得批准，将为药品和生物制品的任何现有监管专有期以及Orange Book列出的药品专利提供额外六个月的市场保护。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间框架内进行并报告所要求的研究。
孤儿产品
《孤儿药品法》为开发治疗罕见疾病或疾病的产品提供了激励措施。具体地说，如果候选产品旨在治疗罕见疾病或疾病，赞助商可能会申请并获得奇数，这些疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和提供该产品的成本将从美国的销售中收回。在提交保密协议或BLA之前，必须申请ODD。此外，赞助商必须提出临床优势的可信假设，才能获得ODD，如果FDA已经批准了一种产品，该产品被FDA认为是相同的，并且打算用于相同的适应症。必须证明这一假设才能获得奇怪的排他性。如果在产品批准之前获得批准，ODD将使一方有权获得财务激励，例如为临床研究成本提供赠款资金的机会、税收优惠和某些用户费用减免。然而，在2017年的减税和就业法案中，税收优惠是有限的。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。ODD不会在监管审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗特定ODD疾病的特定活性部分的NDA或BLA申请者，通常有权在美国为该产品的该适应症提供七年的独家营销期。在七年的专营期内，fda不得批准任何其他申请，以销售同一疾病的同一药物，但在极少数情况下除外。, 例如，通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献来展示具有奇怪排他性的产品的临床优势。奇怪的排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。
专利期恢复
如果获得批准，药物和生物制品也可能有资格获得美国专利期的恢复。如果获得批准，专利期限恢复将之前未延长的单一未到期专利的专利寿命延长最多五年。自产品批准之日起，延期产品的专利总寿命也不能超过14年。根据先前的限制，延长期限的计算方法是从IND生效日期到首次提交营销申请的时间的一半，以及从提交营销申请到批准的所有时间。这一期限也可以缩短申请人没有尽职调查的任何时间。只有一项专利声称每个批准的产品有资格恢复，专利持有人必须在批准后60天内申请恢复。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准专利期限恢复的申请。
FDA特别快速审查和批准计划
FDA有各种计划，旨在加快或简化某些候选产品的开发和FDA审查过程，这些候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决未满足的医疗需求或对现有治疗方法进行重大改进的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新疗法。这些加快的项目包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和再生医学高级治疗(RMAT)指定。这些计划中的每一个都有自己的特点和资格标准。赞助商必须提交一份快速通道指定、突破性治疗指定或优先审查的申请，这可能会也可能不会得到FDA的批准。
为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未满足的医疗需求的潜力。如果获得快速通道指定，赞助商可能有资格参加更频繁的开发会议和与FDA的通信。此外，FDA可以在申请完成之前启动对申请部分的审查。如果申请者提供并且FDA批准了剩余信息的时间表，则可以使用这种“滚动审查”。然而，FDA是否能够在收到完整的提交之前开始对申请的部分进行审查，取决于许多因素。在某些情况下，Fast Track产品可能有资格获得加速审批或优先审查。
FDA可优先审查用于治疗严重疾病的候选产品，如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供重大改进。优先审查意味着FDA的目标是在6个月内审查申请，而不是根据当前PDUFA指南的标准审查10个月。
被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物制品可能会获得加速批准，这意味着FDA可能会根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者根据可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，来批准该产品，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。在此基础上批准的药物或生物候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成第4阶段或批准后的临床试验，以确认产品的效果。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA迅速从市场上撤回该药物或生物制剂。所有根据加速法规批准的候选药物或生物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。
根据2012年颁布的食品和药物管理局安全与创新法案的规定，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种产品，其目的是单独或与一种或多种其他产品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的产品有资格获得高效开发计划的密集指导，早在第一阶段试验就开始了，FDA承诺让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与积极主动的协作和跨学科审查、滚动审查和促进跨学科审查。
根据21世纪治疗法案建立的RMAT指定是一个专门的计划，旨在加快药物开发和审查有前景的流水线产品的过程，包括基因疗法。如果再生医学高级疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明该药物或疗法有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求，则有资格获得RMAT指定。与突破性治疗指定类似，RMAT指定提供了FDA对高效药物开发的密集指导的好处，包括能够与FDA进行早期互动，讨论替代或中间终点，支持加速批准和满足批准后要求的潜在方法，潜在的BLA优先审查，以及加快开发和审查的其他机会。
即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
审批后要求
根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA广泛和持续的监管，其中包括与制造、记录保存和报告相关的要求，包括不良经验报告、偏差报告、短缺报告和定期报告、产品抽样和分发、广告、营销、促销、某些电子记录和签名，以及作为批准条件施加的批准后义务，如第4阶段临床试验、REMS和监测，以评估商业化后的安全性和有效性。
在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。已获批准的产品(不包括孤儿产品)也继续有年度计划使用费要求。此外，参与生产和分销经批准的治疗药物的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，列出其产品，并接受FDA和这些州机构的定期宣布和突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的合规性。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以采取监管执法行动，撤回产品批准，要求修改标签，或要求产品召回，以及其他行动。
对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准或通知才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP和规范的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。
FDA还对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。医生根据其独立的专业医学判断，可以为未批准的适应症开出合法可用的产品，这些适应症在产品标签中没有描述，并且与FDA测试和批准的不同。然而，生物制药公司被要求仅针对经批准的适应症并根据经批准的标签的规定来宣传其产品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能面临重大责任，包括但不限于，根据FDCA和虚假索赔法案(FCA)的刑事和民事处罚，被排除在联邦医疗保健计划之外，根据公司诚信协议强制合规计划，暂停和禁止政府合同，以及拒绝根据现有政府合同下达命令。此外，新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括添加新的警告和禁忌症。
此外，处方药生物药品样品的分发受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，该法案规定了联邦一级的样品分发。PDMA和州法律都限制了处方药生物制药产品样本的分发，并要求确保分发中的责任。通过药房提供的免费试用或入门处方也受医疗补助药品回扣计划(“MDRP”)的规定以及反回扣和虚假报销法律规定的潜在责任的约束。
此外，《药品质量和安全法》对生物制药产品的赞助商规定了与产品跟踪和追踪有关的义务。在这项立法的要求中，赞助商被要求向产品所有权转让的个人和实体提供有关产品的某些信息，被要求在产品上贴上产品标识，并被要求保留有关产品的某些记录。赞助商向随后的产品所有者传递信息也必须以电子方式进行。赞助商还必须核实购买赞助商产品的人是否获得了适当的许可。此外，根据这项立法，制造商有产品调查、检疫、处置和通知责任，涉及假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品，这些产品会导致严重的健康后果或对人类造成死亡，以及作为欺诈交易对象的产品，或者以其他方式不适合分销，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡的产品。此外，通过这项立法，还将对生物制药产品供应链中的其他公司，如经销商和分销商，以及某些赞助商、被许可人和附属公司施加类似的要求。
后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能会导致显著的
监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、暂停或撤销许可证或批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、网络信件、修改宣传材料或贴标签、提供纠正信息、施加上市后要求，包括需要额外检测、根据REMS实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、暂停和取消政府合同、拒绝根据现有政府合同下达命令。被排除在联邦和州医疗保健计划之外，恢复原状，归还，民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，以及不良宣传，以及其他不利后果。
对生物制品的额外控制
为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求的情况下准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。
在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示制造商对该批次进行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次供制造商分销。
此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。
基因治疗产品还受NIH涉及重组或合成核酸分子的研究指南的约束，该指南要求，涉及重组或合成核酸分子的试验必须由机构生物安全委员会(IBC)审查。IBC审查、批准和监督涉及重组或合成核酸分子的研究。
除了上面讨论的法规外，还有一些额外的标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在产品开发过程中将考虑的其他因素，其中包括：适当的基因疗法临床前评估；应包括在IND申请中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA申请的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA建议赞助商对潜在的与基因治疗相关的延迟不良事件的受试者进行长时间的观察。
欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和法规
我们的业务活动，包括但不限于研究、营销、销售、促销、分销、医学教育，以及产品批准后的其他活动，将受到除FDA之外的许多美国联邦和州监管和执法机构的监管，可能包括司法部、卫生与公众服务部及其各个部门，包括联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)和卫生资源和服务管理局、退伍军人事务部、国防部以及州和地方政府。我们的业务活动必须遵守众多医疗保健法律，包括但不限于反回扣和虚假声明法律法规以及数据隐私和安全法律法规，如下所述，以及州和联邦消费者保护法和不正当竞争法。此外，如果我们根据另一个实体的标签代码许可将我们的候选产品销售给该实体的权利，那么被许可人将承担监管责任，包括医疗保健、报销、定价和报告监管责任。
除其他事项外，联邦反回扣法规还规定了营销实践、教育项目、定价政策以及与医疗保健提供者或其他实体的关系，其中禁止任何个人或实体在知情或故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、或安排或推荐购买、租赁、
或订单，或转介给另一人以提供或安排提供根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务，全部或部分。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于生物制药行业成员与处方者、购买者、处方经理和受益人之间的安排。有一定的法定例外和监管避风港，可以保护一些常见的活动免受起诉。例外和避风港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的企业，包括购买联邦医疗保健计划支付的产品，则违反了该法规。经修订的2010年《患者保护和平价医疗法案》(“ACA”)将《反回扣法规》中的意图要求修改为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外, ACA还规定，违反联邦反回扣法规的行为是政府或举报人声称因此类违规行为而产生的对物品或服务的付款要求构成联邦民事FCA目的虚假或欺诈性要求的理由。
除其他事项外，联邦民事FCA禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准申请，故意制作、使用或导致制作或使用与向联邦政府的虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。民事FCA被用来主张责任的基础是回扣和其他不正当的推荐，不正确报告的政府定价指标，如最佳价格或平均制造商价格，在详细说明服务提供商时不当使用联邦医疗保险提供商或供应商编号，在产品标签上未明确批准的标签外用途的不当推广，以及关于产品、合同要求和提供的服务的失实陈述的指控。此外，私人付款人一直在提起后续诉讼，指控欺诈性虚假陈述，尽管在这些案件中确定责任和损害赔偿比根据FCA更困难。根据民事FCA，欺诈意图不是确定责任的必要条件。民事FCA诉讼可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，称为“qui tam”诉讼。如果政府决定干预Qui Tam诉讼并在诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独起诉。民事FCA规定了三倍的损害赔偿和对每一项虚假索赔的民事处罚，例如要求补偿的发票或药房索赔, 这笔钱加起来可以达到数百万美元。出于这些原因，自2004年以来，FCA针对生物制药公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售行为和推广标签外用途的重大民事和刑事和解，金额高达30亿美元。对于已知的Medicare或Medicaid多付款项，例如，因少报返点金额导致的多付款项，在发现多付款项后60天内未退还，即使多付款项不是由虚假或欺诈性行为造成的，也可能进一步施加民事FCA责任。此外，违反FCA的定罪或民事判决可能导致被排除在联邦医疗保健计划之外，暂停和取消政府合同的资格，以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。
政府可根据刑事《边境禁区法》进一步起诉构成虚假索赔的行为。刑事FCA禁止在明知此类主张是虚假的、虚构的或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔，而且与民事FCA不同，FCA要求提供提交虚假索赔的意图证据。
民事罚款法规是另一个可能的法规，根据该法规，生物制药公司可能会受到强制执行。除其他事项外，民事罚款法规对任何被确定故意向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而该人知道或应该知道该索赔是为了一项没有如所声称的那样提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。
通过Medicaid或Medicare支付或报销处方药，需要产品的贴标人向CMS提交经证明的定价信息。医疗补助药品回扣法规要求贴标签员，作为医疗补助付款的条件，计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分享的医疗补助回扣付款和某些疗法的医疗补助支付率，对医疗补助支付的处方支付季度回扣，并根据340B计划下的某些医院和诊所的医疗补助回扣百分比提供折扣。对于根据联邦医疗保险B部分支付的大多数治疗药物，标签商还必须计算和报告他们的平均销售价格，用于确定联邦医疗保险B部分的支付率。此外，医疗补助覆盖的治疗药物将受到额外的通胀惩罚，这可能会大幅增加回扣支付。对于根据BLA批准的产品(包括
退伍军人医疗保健法案(VHCA)要求贴标签者计算并向退伍军人管理局(“VA”)报告一个不同的价格，称为非联邦平均制造价格，该价格用于确定可以向某些联邦机构收取的最高价格，称为联邦最高价格(FCP)。与医疗补助退税金额一样，FCP也包括通胀处罚。国防部的一项法规和规定要求贴标签商在由TRICARE计划支付时，为零售药店分发的治疗药物提供这种折扣。TRICARE计划是为军事人员、退休人员和相关受益人提供的医疗保健计划。所有这些价格报告要求都会产生向政府提交虚假信息的风险，并可能导致FCA承担责任。
VHCA还要求参与医疗补助计划的承保疗法的标签商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表合同，通过这些合同，他们的承保疗法必须出售给FCP的某些联邦机构。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规，包括提交商业销售和定价信息，并使我们受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求参与医疗补助的标签商同意根据标签商报告的医疗补助定价信息，向340B计划下的某些公共卫生服务受赠人和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣。340B计划拥有自己的监管权力，可以对不遵守规定的行为实施制裁，并裁决采购实体对贴标机提出的多收费用索赔。
联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)还制定了联邦刑法，除其他行动外，禁止明知和故意执行或试图执行以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产的计划，无论付款人是公共还是私人的，与提供或支付医疗福利有关，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健罪行的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒、隐瞒或控制医疗福利计划或以任何诡计或手段掩盖与医疗保健事宜有关的医疗福利、物品或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。此外，ACA修改了HIPAA下某些刑法的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可实施违规。
ACA进一步制定了新的联邦要求，要求适用的药品制造商报告承保治疗、向医生和教学医院支付和其他价值转移，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益，包括医生支付阳光法案。
此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》(“HITECH”)及其各自的实施条例修订后，对覆盖的实体提出了与某些可单独识别的健康信息(称为受保护的健康信息)的隐私、安全和传输有关的某些要求。除其他事项外，HITECH通过其实施条例，使HIPAA的安全标准和某些隐私标准直接适用于商业伙伴，其定义为为HIPAA监管的职能或活动代表覆盖实体创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的个人或组织。HITECH还加强了可能对覆盖实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA可能不会先发制人，从而使合规工作复杂化。
许多州还通过了类似于上述每一项联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务。某些州的法律也对赞助商使用处方者可识别的数据进行了监管。某些州还要求实施商业合规计划，遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的适用合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付或提供其他有价值的物品；对营销做法施加限制；或要求制药公司跟踪并向医生和其他医疗保健提供者报告与付款、礼物和其他有价值物品有关的信息。
最近，各州已经颁布或正在考虑立法，旨在使药品价格更加透明，并阻止价格大幅上涨，通常是作为消费者保护法。这些法律可能会对我们未来的销售、营销和其他促销活动施加行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。
如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或任何其他适用法律，我们可能会受到惩罚或其他执法行动，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、交还、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、企业诚信协议、暂停和取消政府合同、拒绝根据现有政府合同下达订单、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。执法行动可以由联邦或州政府提起，或者由个人举报人以政府名义根据民事FCA提起的诉讼，如果违规行为被指控导致政府支付虚假或欺诈性索赔的话。
如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。
承保和报销
我们候选产品的商业成功以及我们成功地将任何经批准的候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于联邦和州一级的政府支付者计划，包括Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方支付者为我们的候选产品提供保险并建立足够的报销水平的程度。政府当局、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们将支付哪些治疗费用，并建立医疗保健的报销水平。Medicare是一项由联邦政府资助的计划，由CMS通过当地财政中介机构和承运人管理，负责管理向老年人和残疾人提供的某些医疗项目和服务的覆盖范围和报销。医疗补助是一项针对某些类别的患者的保险计划，这些患者的收入和资产低于州规定的水平，而且在其他方面没有保险，由联邦和州政府资助并由每个州管理。联邦政府为医疗补助制定了一般指导方针，每个州都制定了管理其个别计划的具体规定，包括补充回扣计划，将覆盖范围限制在州首选药物清单上的疗法。同样，政府法律和法规规定了参加州交易所和TRICARE的健康计划涵盖处方药的参数。一些州还为没有资格参加联邦计划的个人设立了药房援助计划。在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险或医疗补助计划为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。
在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法的价格，这往往导致平均销售价格低于正常情况下的销售价格，有时甚至低于提供商的采购成本。在美国，政府和私人健康计划使用覆盖范围确定来利用贴标商的回扣来降低计划的净成本也是很常见的。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买，并降低了贴牌商销售处方疗法的变现。第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定治疗产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品，或者可能会征收高额共同支付金额以影响患者的选择。第三方付款人还通过要求事先授权或在覆盖某些产品之前施加其他配药限制，以及通过扩大治疗类别以增加竞争来控制成本。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。在缺乏临床差异的情况下，第三方付款人可能会将产品视为治疗上等效的产品，并根据净成本做出处方决定。为了降低处方成本，贴牌商经常将处方价格的一部分返还给第三方付款人。最近, 购买者和第三方付款人已开始关注新疗法的价值，并寻求以绩效指标的实现为基础的价格协议。
联邦计划还通过对联邦机构和联邦资助的医院和诊所的购买实施强制性最高价格，以及对Medicaid和TRICARE支付的零售药房处方强制回扣来实施价格控制。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。根据政府计划，改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。此外，像医疗补助这样的政府计划包括对商业价格高于通货膨胀率的大幅罚款，这可能会影响变现和投资回报。
私人支付者往往依靠政府支付者的带头提供保险和补偿决定。因此，实现良好的CMS覆盖和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题。此外，许多政府计划作为参与的条件，要求提供固定折扣
或从贴标商那里获得回扣，而不考虑处方的地位或用途，然后依靠市场竞争来实现进一步的降价，这可能会大大减少销售的变现。
此外，美国对受控医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、治疗类别内的竞争、与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革相关的司法裁决和政府法律法规、生物制药覆盖范围和报销政策，以及总体定价。接受处方治疗的患者和提供规定服务的患者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理式医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)报销。
因此，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医疗上必要的或具有成本效益的，或者确保保险所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率。此外，公司越来越发现有必要建立过渡性计划，以帮助患者在漫长的初始覆盖确定期内获得新的治疗方法。
此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准足够的报销率，或者不需要为避免限制性条件而做出重大的价格让步。较高的健康计划自付要求可能会导致患者拒绝开处方或寻求替代疗法。此外，如果先前根据不同的NDA或BLA批准的药物或生物药物的新适应症已获得批准，健康计划可能会涵盖原始药物的标签外使用，即使它不能用于新适应症的销售。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在治疗开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法提案可能会导致我们的产品和候选产品的报销金额较低，或者将我们的产品和候选产品排除在保险范围之外。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的补偿。
医疗改革措施
美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革。美国政府、州立法机构和外国政府也对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。
近年来，国会一直在考虑降低医生管理的药物的医疗保险报销水平。负责管理联邦医疗保险和医疗补助计划的CMS也有权修改报销费率，并对一些药物实施覆盖限制。通过立法或条例实施的降低费用倡议和改变覆盖范围可能会减少任何核准产品的使用和报销。虽然联邦医疗保险条例只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。
ACA在很大程度上改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA旨在扩大获得医疗保险的渠道，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对制药和医疗器械制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，ACA通过提高品牌和仿制药的最低医疗补助退税，扩大了MDRP下制造商的退税责任，扩大了340B计划，并修订了制造商平均价格(AMP)的定义，这可能会增加制造商向各州支付的医疗补助药品退税金额。该立法还延长了之前仅针对按服务收费的医疗补助使用情况的医疗补助药品回扣，将医疗补助管理保健组织的使用也包括在内，并为某些现有产品的某些新配方创建了替代回扣公式，旨在增加这些药物的回扣金额。2016年2月1日，CMS发布了最终规则，以实施ACA下的MDRP变化。这些
《条例》于2016年4月1日起施行。自那时以来，一直在进行重大的努力，以修改或消除ACA。
ACA在法庭上受到了挑战。2018年12月14日，得克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA法案整体违宪，因为国会废除了这一“个人授权”。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人授权违宪，并将此案发回德克萨斯州地区法院重新考虑其早先对整个ACA的无效。向美国最高法院提出上诉。2021年6月17日，最高法院裁定，原告没有资格挑战这项法律，因为他们没有指控可追溯到被指控的非法行为的人身伤害。因此，最高法院没有对ACA或其任何条款的合宪性作出裁决。
自ACA通过以来，还提出并通过了其他立法修改。除其他事项外，2011年的《预算控制法案》设立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现2012至2021财年超过1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些削减包括每财年向医疗保健提供者支付的联邦医疗保险费用总计减少2.0%。2018年两党预算法案(简称BBA)保留了联邦预算中2%的医疗保险支出减幅，并将其延长至2027年，除非国会采取行动，而且还增加了贴标人对联邦医疗保险D部分覆盖缺口中的处方药成本的责任。2013年1月2日，美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括减少向几种类型的提供者支付的医疗保险，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
ACA下的进一步立法和监管改革仍然是可能的，尽管拜登政府已经表示，它计划在ACA的基础上再接再厉，并扩大有资格根据该法案获得补贴的人数。总裁·拜登表示，他打算使用行政命令来撤销特朗普政府对ACA所做的改变，并将倡导立法以ACA为基础。目前尚不清楚任何此类变化或任何法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响我们未来的业务。我们预计，ACA、联邦医疗保险和医疗补助计划的变化或增加，允许联邦政府直接谈判药品价格的变化，以及其他医疗改革措施产生的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面，可能会对我们的业务和其他生物制药公司产生实质性的不利影响。
ACA要求品牌处方药的制药商向联邦政府支付品牌处方药费用。每一家制药商都根据其品牌处方药销售给法律规定的某些联邦项目的美元价值，按比例支付品牌处方药费用的一部分。此外，法律要求制造商在联邦医疗保险D部分保险缺口中提供50%的折扣，即由受益人开出的处方的协商价格，这被称为“甜甜圈洞”。除其他外，BBA修改了ACA，从2019年1月1日起生效，通过将参与Medicare Part D的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%来填补甜甜圈漏洞。
ACA还扩大了公共卫生服务的340亿美元药品定价计划。如上所述，340B药品定价计划要求参与制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。ACA扩大了340B计划，包括其他类型的覆盖实体：某些独立的癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，每个都由ACA定义。由于340B的最高价格是根据AMP和医疗补助药品返点数据确定的，因此对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。
支付方法可能也会受到医疗立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。最近，政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。这种审查导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府对药品的计划报销方法。
在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品的限制
准入、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。
我们预计未来将采取更多的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们产品的需求减少，一旦获得批准，或额外的定价压力。
《反海外腐败法》
《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国境外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督、暂停和取消政府合同的资格，以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。
加拿大卫生部
加拿大卫生部是加拿大联邦当局，负责监管、评估和监测加拿大人可获得的药品、医疗器械和其他治疗产品的安全性、有效性和质量。加拿大卫生部对产品的审查、批准和监管的监管流程与FDA进行的监管流程类似。要在加拿大启动候选药物的临床试验，必须向加拿大卫生部提交临床试验申请(“CTA”)并获得其批准。此外，所有受联邦监管的试验都必须得到研究伦理委员会(“REB”)的批准和监督。REB研究和批准与研究相关的文件，并监测试验数据。
在获得药品上市授权之前，制造商必须提交实质性的科学证据，证明产品的安全性、有效性和质量符合《食品和药物法》及其相关法规，包括《食品和药物条例》(简称FDR)的要求。这些信息通常以NDS的形式提交。加拿大卫生部审查提交的信息，有时使用外部顾问和咨询委员会来评估药物的潜在好处和风险。如果审查后得出的结论是患者的利益超过了与药物相关的风险，则向该药物发放药品识别号(DIN)，然后是合规通知(NOC)，允许市场授权持有人(即，NOC和DIN持有人)在加拿大销售该药物。被授予NOC的药品可能受到额外的上市后监督和报告要求。
所有从事制造、包装/标签、进口、分销和批发药品以及经营与药品有关的检测实验室的机构，除非根据《药品经营条例》明确获得豁免，否则必须持有《药品经营许可证》，才能从事一项或多项许可活动。发放DEL的依据是确保设施符合FDR中规定的cGMP，并由加拿大卫生部进行cGMP检查。在外国地点生产的药品的进口商还必须能够证明外国地点符合cGMP，并且这种外国地点包括在进口商的Del中。
在药品最初获得市场批准后，监管义务和监督将继续存在。例如，每个市场授权持有人必须报告收到的任何有关药物不良反应的新信息，包括及时报告在加拿大发生的严重药物不良反应和在加拿大境外发生的任何严重的意外药物不良反应。上市许可持有人还必须向加拿大卫生部通报其在产品推出后发现的任何新的安全性和有效性问题。
上述加拿大对新药的监管审批要求与其他主要药品市场的要求类似。虽然在加拿大进行的测试对于其他国家的监管提交而言通常是可以接受的，但个别监管机构可以在评估任何提交的文件时要求进行补充测试。因此，根据加拿大卫生部的规定进行的临床测试可能不会被加拿大以外的监管机构接受。
美国和加拿大以外的监管
除了美国和加拿大的法规外，我们还可能受到外国司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销(如果获得批准)，无论是直接还是通过我们的分销合作伙伴。无论我们是否获得FDA或加拿大卫生部对候选产品的批准，在开始临床试验或在这些国家/地区营销和销售产品之前，我们都必须从外国司法管辖区的监管机构获得必要的批准。外国监管审批过程包括与上述FDA和加拿大卫生部审批流程相关的所有风险，在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA或加拿大卫生部批准所需的时间不同，甚至可能更长。一些外国司法管辖区的药品审批程序类似于美国或加拿大的程序，这要求在临床研究开始之前提交与IND非常类似的CTA。例如，在欧洲，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。根据欧盟监管制度，要获得治疗产品候选的监管批准，我们将被要求提交营销授权申请，这与NDA类似，不同之处在于，除其他外，有国家特定的文件要求。对于欧盟以外的国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，以及最近的联合王国，管理进行临床试验、产品批准、定价的要求, 而且报销金额因国家而异。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管程序产生负面影响。此外，一些国家可能不接受为美国批准而进行的临床研究，以支持他们国家的批准，或者要求在他们国家的本地人身上进行额外的研究。此外，在某些国外市场，药品的定价受到政府的控制，在某些情况下，可能无法获得或报销不足。由此产生的价格可能不足以为我们或我们未来的任何合作伙伴产生可接受的回报。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。.
人力资本
截至2022年2月15日，我们有56名员工，均为全职员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们认为我们与员工的关系很好。
投资、发展和维护人力资本是我们成功的关键。我们强调在管理我们的人力资本资产时采取的一系列措施和目标，其中包括员工安全和健康，包括新冠肺炎安全协议、人才获取和保留、员工敬业度、发展和培训、多样性和包容性以及薪酬和薪酬公平，如下所述。
薪酬、福利和发展
我们为我们的员工提供有竞争力的工资和奖金，拥有股权的机会，以及稳健的就业方案，促进员工生活的方方面面，包括医疗保健、退休计划和带薪假期。作为我们晋升和留住员工努力的一部分，我们还通过我们的内部培训计划和个性化的绩效计划，包括年度目标和目标以及其他发展里程碑，投资于员工的持续发展。
多样性和包容性
我们重视员工的多样性，并为我们致力于在我们的组织结构和董事会中实现多样性和包容性而感到自豪。我们继续专注于扩大我们对整个员工队伍的多样性和包容性的承诺，包括与经理们合作制定战略，以建立多样化的团队，并促进来自不同背景的员工的晋升。
企业信息
我们最初于2000年注册为马萨诸塞州公司，名称为组织基因公司(“组织基因公司”)，并于2006年进行了公司重组，根据重组结果，我们重新注册为特拉华州的公司。于2019年9月27日，我们根据《协议及合并重组计划》的条款，于2019年4月5日完成与Ocugen OpCo，Inc.(“OpCo”)的反向合并(“合并”)。
OPCO、恢复合并子公司、吾等全资附属公司(“合并子公司”)及吾等(经修订)，据此，合并子公司与合并子公司合并并并入合营公司，而合并子公司作为吾等的全资附属公司继续存在。合并完成后，我们立即更名为Ocugen，Inc.，之前由OpCo进行的业务变成了我们进行的业务。我们的普通股在纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)交易，代码为“OCGN”。
我们的主要办事处位于宾夕法尼亚州马尔文大谷公园路263号，邮编：19355，电话号码是(484)3284701。我们的网站地址是www.ocugen.com。我们的网站和网站上包含的或可以通过我们的网站访问的信息不应被视为通过引用纳入本年度报告，也不被视为本年度报告的一部分。在决定是否购买我们的普通股时，您不应依赖任何此类信息。
可用信息
我们根据修订后的1934年证券交易法(“交易法”)向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交年度、季度和当前报告、委托书和其他文件。美国证券交易委员会保留了一个互联网站www.sec.gov，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会备案的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人(包括我们)的信息。
我们以Form 10-K、Form 10-Q和Form 8-K提交给美国证券交易委员会的每份文件的副本以及对这些报告的所有修订，可以在报告和修订以电子方式提交给美国证券交易委员会或以电子方式提交给美国证券交易委员会后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站www.ocugen.com上免费查看和下载。
我们的道德准则、其他公司政策和程序以及我们的审计委员会、薪酬委员会和提名/公司治理委员会的章程可在我们的网站www.ocugen.com上查阅。
第1A项。风险因素。
风险因素摘要
投资我们的证券涉及高度风险。在决定是否投资我们的证券之前，您应仔细考虑“第I部分，第1A项”中所述的风险和不确定性。风险因素“是本年度报告的10-K表格。这些风险和不确定因素包括但不限于：
•自我们成立以来，我们的运营发生了重大亏损，运营的现金流为负。在接下来的几年里，我们可能会亏损，可能永远不会实现或保持盈利。这些因素使人们对我们在没有获得大量额外资金的情况下继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。
•我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。
•筹集额外资本可能会对股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
•我们在很大程度上依赖于我们的候选产品的成功，特别是COVAXIN，它比我们的其他候选产品处于较晚的开发阶段。我们不能保证我们的候选产品将成功完成开发、获得监管授权或批准，或成功商业化。
•COVAXIN已经由Bharat Biotech在印度进行了3期临床试验，在18岁及以上的成年人中进行了评估，这些成年人是健康的或有稳定的慢性疾病，并获得了世界卫生组织的EUL批准。我们将需要进行2/3期免疫桥接和扩大临床试验和一项安全桥接临床试验，以支持美国成人使用COVAXIN的BLA提交。我们可能无法成功地生产和商业化及时有效、安全地治疗病毒的疫苗，如果真的有的话，最终也可能无法获得美国成人使用的监管批准。
•我们已经获得了在加拿大开发和商业化COVAXIN的权利，我们已经完成了向加拿大卫生部提交COVAXIN的滚动提交。我们的NDS提交得到了加拿大卫生部的点头。我们已经对NOD中的缺陷做出了回应，并提供了建议的决议，但不能保证加拿大卫生部会接受我们的建议的决议。我们没有在加拿大获得营销批准或将产品商业化的经验。
•我们已经向FDA提交了用于儿科使用的COVAXIN的EUA申请。FDA可能不会批准我们用于儿科用途的EUA，即使他们这样做了，如果没有对该适应症的补充BLA批准，当新冠肺炎紧急终止时，此类EUA将被撤销，并且在此之前，我们将面临来自其他制药和生物技术公司的激烈竞争，并且可能无法有效竞争。
•持续的新冠肺炎疫情和采取的应对措施可能会导致我们的业务运营中断，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生实质性的不利影响。
•我们的修饰剂基因治疗平台产生的候选产品基于一种新技术，面临着不确定的监管环境，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。
•如果我们在临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们的临床试验的完成和必要的监管批准的接收可能会被推迟或阻止。
•我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
•我们以前在药品或生物产品的营销、销售和分销方面没有经验，也不能保证我们的产品，如果获得授权或批准，将成功商业化。
•我们面临着来自其他制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他研究机构的激烈竞争。如果我们不能有效地竞争，我们的经营业绩将受到影响。
•我们已经为COVAXIN选择了一个制造合作伙伴，如果获得授权或批准，将为美国和加拿大提供商业供应。我们在COVAXIN的制造方面仍可能遇到困难，包括我们的第三方制造商，如果获得授权或批准，这可能会削弱我们将COVAXIN商业化的能力。此外，如果我们在商业化制造和供应谈判中遇到困难
如果与我们的其他候选产品或任何产品组件的第三方制造商和供应商达成协议，我们将商业化我们其他候选产品的能力(如果获得批准)将受到损害。
•我们依赖，并预计将继续依赖第三方来实施、监督和监控我们可能启动的临床前研究和临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验或未能遵守法规要求。
•如果我们所依赖的制造商未能根据与我们的合同安排条款生产我们的候选产品或组件，或未能遵守适用于生物和制药制造商的严格法规，我们可能会在候选产品的开发和商业化方面面临延迟，或无法满足对我们候选产品的需求，并可能损失潜在的收入。
•我们可能寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品或将其商业化。我们可能无法成功地建立或维护协作关系，其中任何一项都可能对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。
•我们可能无法为我们的技术和候选产品获得并保持专利保护，或者获得的专利保护范围可能不够广泛或不够可执行，从而使我们的竞争对手能够开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功将我们的技术和候选产品商业化的能力可能会受到损害。
•我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
•我们候选产品的某些方面受其他公司或机构独家授权的专利保护。如果这些第三方终止与我们的协议，或未能维护或执行相关专利或许可，或我们以其他方式失去对这些专利的权利，我们在任何经批准的产品的市场上的竞争地位和市场份额将受到损害。
•我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。
•我们普通股的交易价格可能非常不稳定，普通股的购买者可能会遭受重大损失。
•如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。
与我们的财务状况和资本要求有关的风险
自我们成立以来，我们的运营发生了重大亏损，运营的现金流为负。在接下来的几年里，我们可能会亏损，可能永远不会实现或保持盈利。这些因素使人们对我们在没有获得大量额外资金的情况下继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。
自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，未来可能会继续出现净亏损。我们经常性的运营亏损令人对我们在未来12个月内作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑，该持续经营的能力自本年度报告10-K表格中包含的综合财务报表之日起算。因此，我们的独立会计师事务所在其提交给本年度报告的10-K表格中包含了一段关于这方面的说明。对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力的极大怀疑可能会对我们普通股的价格产生负面反应，因此我们未来可能更难获得融资。
到目前为止，我们没有产生大量收入，并通过出售普通股、购买普通股的认股权证、发行可转换票据、债务和授予收益来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别约为5840万美元、2180万美元和2020万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.317亿美元，现金、现金等价物和受限现金余额为9510万美元。这一数额将不能满足我们未来12个月的资本要求。根据这一估计，我们将需要筹集大量额外资本，以便为我们未来的运营提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营和资本要求可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。
我们不能保证我们将能够以可接受的条件筹集足够的额外资本，或者根本不能。如果此类额外融资不能以令人满意的条款获得，或没有足够的金额，或我们没有足够的授权股份，我们可能被要求推迟、限制或消除业务机会的发展，以及我们实现业务目标的能力、我们的竞争力以及我们的业务、财务状况和运营结果将受到重大不利影响。此外，新冠肺炎疫情对全球金融市场的影响可能会降低我们获得资本的能力，这可能会对我们的流动性和持续经营的能力产生负面影响。此外，认为我们可能无法继续经营下去，可能会导致其他人因为担心我们履行合同义务的能力而选择不与我们做生意。
到目前为止，我们还没有将任何产品商业化或从产品销售中产生任何收入，如果我们当前或未来的候选产品没有实现足够的产品销售收入(如果有的话)，如果获得授权或批准，我们可能永远不会在未来实现盈利。到目前为止，我们已将几乎所有的财政资源和努力投入到研究和开发中，包括临床前和临床研究。未来几年，随着我们增加与临床试验和其他开发和商业化活动相关的研发支出，我们可能会继续在运营中蒙受损失。即使我们获得EUA或监管机构的批准来营销候选产品，我们未来的收入也将取决于我们候选产品获得授权或批准的任何市场的规模，以及我们在这些市场上获得足够的市场接受度、第三方付款人的补偿和我们产品的足够市场份额的能力。
我们预计，与2021年相比，2022年我们的费用将大幅增加，因为我们正在为COVAXIN在美国和加拿大的潜在商业化做准备，进行2/3期免疫桥接和扩大临床试验，以及评估18岁及以上患者的安全桥接临床试验，继续我们关于OCU400的人体临床试验，以及继续开发OCU410和OCU200。由于员工人数增加，包括支持我们的研发和临床活动的管理人员、扩大基础设施和增加保险费等因素，我们的费用将增加。
由于临床前和临床开发本身的不可预测性，以及与此类活动相关的众多风险和不确定性，我们无法确切地预测我们将产生的成本的性质或金额、我们在持续开发努力或时间上所需的时间表，或者我们是否能够实现盈利。
此外，如果我们执行以下操作，我们的费用也会增加：
•为我们未来可能进行的任何其他候选产品启动临床前研究和临床试验，特别是如果在登记或完成我们的临床试验或开发我们的候选产品方面出现任何延迟；
•为成功完成临床开发的候选产品寻求市场批准；
•为我们获得EUA或营销批准的候选产品建立销售、营销和分销能力；
•扩大我们的制造流程和能力，以支持我们的候选产品的临床试验，以及我们获得EUA或营销批准的任何候选产品的商业化；
•扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；
•聘请更多的临床、质量控制和科学人员；
•收购其他公司、产品、候选产品或技术，或授予其他产品、候选产品或技术的权利；以及
•开发、维护、扩大和保护我们的知识产权组合。
我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们创造收入的能力。我们预计不会产生足以实现盈利的收入，除非我们获得EUA或营销批准，并将我们的候选产品之一商业化。我们的候选产品正处于临床前和临床开发的不同阶段，目前尚不清楚我们在美国获得EUA或在加拿大获得NDS批准的近期努力是否成功，或者在我们获得任何候选产品的监管授权或批准之前，是否需要更多的临床前、临床或制造数据。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们不能盈利或无法保持盈利将降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、继续或进行商业化努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们没有药品商业化的历史，这可能会使您很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家临床阶段的生物制药公司，对生物制药产品开发的投资是一项高度投机性的努力。生物制药产品开发需要大量的前期资本支出，任何潜在的候选产品都有很大的风险，即无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得任何必要的监管授权或批准，或无法在商业上可行。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、获得知识产权、商业规划、筹集资金和开发我们的候选产品。我们还没有证明有能力获得市场批准，制造商业规模的产品，或者进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。
在一个快速发展和变化的行业中，如生物制药行业，我们已经并将继续遇到不断增长的公司经常遇到的风险和困难，包括在预测准确性、确定我们有限资源的适当投资、获得市场对我们的产品的接受(如果获得授权或批准)、管理复杂的监管环境以及开发新的候选产品方面的挑战。我们目前的运营模式可能需要改变，才能有效地扩大我们的运营规模。我们需要从一家专注于研发的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。作为一家专注于开发生物制药和生物技术领域产品的公司，您应该考虑到我们面临的风险和困难，考虑我们的业务和前景。
我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。
我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。
我们预计将投入大量资金用于我们正在进行和计划中的产品开发活动，特别是在我们继续开发我们的候选产品并寻求EUA或营销批准的情况下，这些候选产品包括美国的COVAXIN(包括支持成人提交BLA所需的临床试验)和加拿大(取决于正在解决的NOD中的缺陷)，以及OCU400、OCU410、OCU200和任何潜在的未来候选产品。截至2021年12月31日，我们拥有约95.1美元的现金、现金等价物和限制性现金
百万美元。这一数额将不能满足我们未来12个月的资本要求。根据这一估计，我们将需要筹集大量额外资本，以便为我们未来的运营提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营和资本要求可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。
进行临床前试验和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们无法预测何时能够产生必要的数据或结果，以获得监管授权或产品的批准，这些产品具有足够的市场潜力，使我们能够实现盈利(如果有的话)。因此，我们可能需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们候选产品的任何临床试验的进度、成本和结果，以及对我们候选产品进行监管审查的任何临床活动；
•我们临床前候选产品的监管审查的成本、时间和结果；
•如果我们获得或预期获得EUA或营销批准，与我们的候选产品相关的工艺开发和制造扩大活动的成本和时间；
•如果我们获得或预期获得EUA或营销批准，我们候选产品的商业化活动的成本，包括建立产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间；
•在收到EUA或营销批准后，从我们候选产品的商业销售中获得的收入；
•我们建立和维护战略合作、许可或其他协议以及此类协议的财务条款的能力；
•我们可能从我们的修饰剂基因治疗平台或我们可能开发的任何其他候选产品中获得的任何额外候选产品的范围、进展、结果和成本；
•我们许可或获得其他产品、候选产品或技术的权利的程度；以及准备、提交和起诉专利申请、维护和保护我们的知识产权以及针对任何与知识产权相关的索赔进行辩护的成本和时间。
任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或者根本没有。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的一个或多个候选产品的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或者推迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或其他可能是将我们的候选产品商业化所必需的活动。
我们将需要额外的资金来使我们能够成功地开发COVAXIN，而这种资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本不能获得。向这一计划投入大量资源会带来额外的风险。
我们将需要额外的资金，以使我们能够在美国(包括支持成人提交BLA所需的临床试验)和加拿大(取决于正在解决的NOD中的缺陷)成功开发和获得对COVAXIN的授权或批准，并有足够的能力制造、商业化和分销COVAXIN，前提是临床试验成功，并且COVAXIN被FDA授权用于儿科，或被FDA或加拿大卫生部批准用于成人使用。这样的资金可能不会以可接受的条件获得，或者根本不会。此外，我们承诺投入大量财政资源和人员共同开发一种候选疫苗会带来额外的风险。特别是，这一承诺可能会导致我们的其他发展项目延迟或以其他方式产生负面影响，尽管围绕新冠肺炎作为全球健康问题的持续时间和程度存在不确定性。我们的业务可能会因为我们为不可预测并可能迅速消散的全球健康威胁分配大量资源而受到负面影响。在我们能够在加拿大获得批准之前，美国或加拿大市场也可能已经被授权或批准的新冠肺炎疫苗饱和，或者就美国市场而言，我们正在进行支持临床试验的BLA提交，并获得COVAXIN的授权或批准，这可能会限制或完全消除COVAXIN在美国或加拿大的销售收入。此外，不能保证我们的临床试验会成功，也不能保证我们的候选疫苗会得到FDA或加拿大卫生部的授权或批准。
筹集额外资本可能会对股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
我们预计将通过公开和私人配售股权和/或债务、潜在战略研究和开发的付款、出售资产、政府赠款、与制药公司或其他机构的许可和/或合作安排以及来自政府的其他资金来筹集额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过合作、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。这样的安排可能需要我们授予开发和销售我们本来更愿意自己开发和销售的产品或候选产品的权利。
我们的管理层将在使用我们的资本筹集净收益方面拥有广泛的自由裁量权，包括我们2022年2月的公开募股，并且可能不会有效地使用它们。
我们的管理层将在运用我们的资本募集(我们的“资本募集”)的净收益方面拥有广泛的酌处权，包括我们2022年2月的公开募股，我们的股东将没有机会作为他们投资决策的一部分来评估我们的资本募集的净收益是否得到了适当的使用。我们的股东可能不同意我们的决定，我们使用收益可能不会为我们的股东带来任何投资回报。由于决定我们使用资本募集所得净收益的因素的数量和可变性，它们的最终用途可能与目前的预期用途有很大不同。我们未能有效运用我们募集资本的净收益，可能会损害我们实施增长战略的能力，我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。我们的股东将没有机会影响我们关于如何使用我们的资本募集净收益的决定。在使用之前，我们可能会将募资所得的净收益投资于短期、投资级、计息工具和美国政府证券。这些临时性投资不太可能产生显著回报。
我们现有和未来的负债可能会限制可用于投资于我们业务持续需求的现金流。
截至2021年12月31日，我们根据与EB5生命科学，L.P.(“EB-5生命科学”)的贷款协议(“EB-5贷款协议”)有150万美元的未偿还本金借款，我们必须在EB-5贷款协议下最后一笔付款日期的七周年时偿还(除非根据EB-5贷款协议的条款提前终止)。我们在EB-5贷款协议下的义务由我们除知识产权以外的几乎所有资产担保。我们未来可能会在EB-5贷款协议下的借款之外产生额外的债务。
我们现有的或未来的债务可能会产生重大的不利后果，包括：
•要求我们将运营现金流或手头现金的很大一部分用于支付债务的利息和本金，这将减少可用于营运资本、资本支出、产品开发努力和其他一般公司用途的金额；
•使我们更容易受到总体经济、行业和市场状况不利变化的影响；
•使我们受制于限制性契约，这可能会降低我们采取某些企业行动或获得进一步债务或股权融资的能力(例如，EB-5贷款协议包括与我们的财产处置、我们产生任何额外债务以及我们产生任何留置权或其他产权负担等有关的限制性契约)；以及
•限制了我们在规划或应对业务和行业变化方面的灵活性；与债务更少或偿债选择更好的竞争对手相比，我们处于竞争劣势。
不遵守EB-5贷款协议下的契诺，包括采取或避免上述具体行动的契诺，可能会导致违约和加速到期金额。如果违约事件发生，而EB-5生命科学加速了EB-5贷款协议下的到期金额，我们可能无法加速付款，而EB-5生命科学可能会寻求强制执行担保此类债务的抵押品上的担保权益。
为了履行我们目前和未来的偿债义务，我们将被要求从外部来源筹集资金。我们可能无法安排额外的融资来支付我们现有债务下到期的金额。外部来源的资金可能无法以可接受的条件获得，如果有的话。我们不能履行目前和未来的债务义务，可能会对我们的财务状况和经营结果产生不利影响。
如果我们不能利用结转的税收损失或从优惠的税收立法中受益来减少我们的税收，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。
自成立以来，我们发生了重大的净运营亏损。截至2021年12月31日，我们在美国联邦和州的净营业亏损分别约为1.844亿美元和1.831亿美元。如果我们无法利用结转税项亏损来减少我们未来业务中的应税收入和负债，我们的经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。
根据修订后的1986年《国税法》第382条，如果一家公司经历了一次“所有权变更”--如果“5%的股东”在三年滚动期间的所有权累计变更超过50个百分点，那么该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能是有限的。发生所有权变更的公司，其所有权变更前净营业亏损的使用一般受到年度限制，相当于所有权变更前公司的价值乘以长期免税率(须经某些调整)。应纳税年度的年度限额一般增加该年度的任何“已确认的固有收益”的数额和上一年度任何未使用的年度限额的数额。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。
最近和未来任何可能的美国税法都可能对我们的财务状况、经营结果和现金流产生重大不利影响。
最近颁布的美国税法显著改变了美国公司的联邦所得税，包括降低美国公司所得税税率，限制利息扣减，修改或废除许多业务扣减和抵免(包括减少某些罕见疾病或疾病药物测试中发生的某些临床测试费用的营业税抵免)，采用地区税制的要素，对某些美国所有的外国公司的所有未分配收入和利润征收一次性过渡税或汇回税。修订经营净亏损管理规则和外国税收抵免规则，引入新的反基地侵蚀条款。其中许多变化立即生效，不需要任何过渡期，也不会对现有交易进行修改。这项立法在许多方面都不明确，可能会受到财政部和国税局的潜在修订和技术更正以及解释和执行条例的影响，任何一项都可能减少或增加立法的某些不利影响。此外，目前尚不清楚美国联邦所得税的这些变化将如何影响州和地方税，州和地方税通常以联邦应纳税所得额作为计算州和地方税负债的起点。此外，也可能会有关于税制改革立法的技术性更正或其他立法建议，其影响无法预测，可能对我们或我们的股东不利。
虽然税务法例所作的一些改变可能会在一个或多个报告期及预期内对我们造成不利影响，但其他改变对未来而言可能是有利的。我们继续与我们的税务顾问和审计师合作，以确定最近的税收立法作为一个整体将对我们产生的全面影响。我们敦促我们的投资者就此类立法咨询他们的法律和税务顾问。
与我们的业务和我们的候选产品开发相关的风险
我们在很大程度上依赖于我们的候选产品的成功，特别是COVAXIN，它比我们的其他候选产品处于较晚的开发阶段。我们不能保证我们的候选产品将成功完成开发、获得监管授权或批准，或成功商业化。
我们投入了大量的精力和财力来开发我们的候选产品，尤其是COVAXIN。我们相信，我们的前景在很大程度上取决于我们能否成功地获得监管部门的授权或批准，并成功地将COVAXIN商业化，这在很大程度上决定了我们公司的价值。尽管有这样的投资，我们目前还没有获准商业分销的产品，我们也没有从任何产品的销售中获得收入。我们的业务和在短期内创造收入的能力完全取决于我们候选产品的成功开发和商业化，特别是COVAXIN，这可能永远不会发生。如果监管备案的结果或时间、监管过程、监管发展、临床试验或
如果临床前研究或与COVAXIN相关的其他活动、行动或决定不符合我们或其他人的预期，我们普通股的市场价格可能会大幅下跌。
我们的候选产品在产品开发的任何阶段都容易受到固有失败风险的影响，包括出现意想不到或不可接受的不良事件或未能在临床试验中证明疗效。此外，我们的候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管授权或批准，即使获得监管授权或批准，我们的候选产品也可能无法成功商业化。
我们的候选产品处于不同的开发阶段，从临床前开发到临床晚期开发。
我们候选产品的成功以及我们从候选产品中创造收入的能力将取决于许多因素，包括我们的能力：
•完成我们的临床试验和临床前研究，并从我们的候选产品中获得有利的结果；
•申请并获得相关监管部门的授权或上市批准；
•获得监管部门对成功营销所必需或可取的索赔的批准；
•获得适用监管机构对我们的制造工艺和第三方制造设施的批准；
•及时招募和招募符合条件的患者进行临床试验；
•扩大和保持一支经验丰富的科学家和其他具有相关技术经验的员工队伍，以继续开发我们的候选产品；
•聘用、培训和部署营销和销售代表，或与第三方签订营销和销售代表合同，以在美国和加拿大将候选产品商业化；
•通过市场营销和销售活动为我们的候选产品推出并创造市场需求，以及任何其他安排，以推广我们可能建立的这些候选产品；
•实现患者、医学界和第三方付款人对我们产品候选产品的市场接受；
•有效地与其他疗法竞争，建立市场份额；
•在商业投放后，保持我们的候选产品的持续可接受的安全性和有效性；
•为我们的候选产品实现适当的报销、定价和付款覆盖；
•以可接受的质量和制造成本制造足够数量的候选产品，以满足上市时和之后的商业需求；
•以合理的商业条款与批发商、分销商和团购组织建立和维护协议；
•寻求与合格第三方的合作伙伴关系或向其提供许可证，以便在我们获得授权或营销批准的国内和关键国外市场推广和销售候选产品；
•开发我们的产品以适应更多的适应症或用于更广泛的患者群体；
•为我们的候选产品维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；
•有资格获得、识别、注册、维护、强制执行和捍卫涵盖我们产品和知识产权组合的知识产权和主张；并且不侵犯他人的知识产权。
如果我们不能做到上述任何一项，我们的业务可能会受到实质性的损害。如果我们没有获得FDA或加拿大卫生部对我们候选产品的授权或批准，并成功地将其商业化，那么在可预见的未来，我们将无法从美国或加拿大的这些候选产品中获得收入。
COVAXIN已经由Bharat Biotech在印度进行了3期临床试验，在18岁及以上的成年人中进行了评估，这些成年人是健康的或有稳定的慢性疾病，并获得了世界卫生组织的EUL批准。我们将需要进行2/3期免疫桥接和扩大临床试验和一项安全桥接临床试验，以支持美国成人使用COVAXIN的BLA提交。我们可能无法成功地生产和商业化一种疫苗
及时有效和安全地治疗病毒，如果有的话，最终可能无法获得美国成人使用的监管批准。
COVAXIN已经迅速通过了印度紧急使用的监管审查程序。然而，我们无法预测我们将能够以多快的速度获得美国成人使用COVAXIN的监管上市批准，如果有的话。2021年2月，我们与巴拉特生物技术公司签订了科瓦欣协议，根据该协议，我们获得了巴拉特生物技术公司某些知识产权下的独家权利和许可，有权授予再许可以及在美国、其领土和领地内开发、制造和商业化科瓦欣(一种全病毒灭活新冠肺炎候选疫苗)。我们在美国市场的开发努力还处于初级阶段，存在不确定性。FDA表示，它预计不会审查和处理针对COVAXIN的成年人群EUA申请，并建议我们考虑提交COVAXIN的BLA，而不是寻求EUA。随后，我们提交了IND申请，以启动COVAXIN的2/3期免疫桥联和扩大临床试验，以支持BLA提交，该申请已被临床搁置。2022年2月，我们解除了对IND应用的临床限制，这使我们能够在有能力的时候启动COVAXIN的2/3期免疫桥联和扩大临床试验。根据与FDA的讨论，我们计划在2022年上半年启动一项安全过渡临床试验。根据上述情况，我们预计将在2022年底向FDA提交一份BLA。
这些额外的临床试验将需要在美国进行，以支持BLA提交。不能保证我们可能进行的任何临床试验的结果将与Bharat Biotech在印度进行的第三阶段临床试验的结果相似。此外，目前还不清楚FDA是否会允许我们依赖印度Bharat Biotech产生的临床试验数据，以及在多大程度上允许我们依赖。Bharat Biotech或我们的进一步临床测试的任何结果可能会提出新的问题，并要求我们重新设计计划中的临床试验，包括修改拟议的终点或增加新的临床试验地点或受试者队列。此外，FDA对任何临床数据的分析可能与我们的解释不同，FDA可能会要求我们进行额外的分析或试验。此外，Bharat Biotech正在进行的临床测试以及Bharat Biotech在印度紧急使用授权下的管理可能表明，候选疫苗的有效性低于目前认为的水平，包括对新的或新兴变种的有效性，或者具有不可接受的安全性，这将对我们在美国的开发工作产生负面影响。
作为提交BLA的基础的临床试验必须符合与试验参与者的人口统计和生产标准相关的某些标准。我们目前正在评估为开发COVAXIN并将其商业化而必须开展的活动的性质。BLA的批准将需要比COVAXIN的EUA途径更长的开发过程。此外，食品和药物管理局不断发展或改变的计划或优先事项，包括基于对新冠肺炎的新知识的变化、其他新冠肺炎疫苗的有效性、美国民众已经接种或获得自然免疫的程度、SARS-CoV-2的新变种以及该疾病的新变种对人体的影响，可能会对美国对COVAXIN的监管发展和时间表产生重大影响。
我们已经获得了在加拿大开发和商业化COVAXIN的权利，我们已经完成了向加拿大卫生部提交COVAXIN的滚动提交。我们的NDS提交得到了加拿大卫生部的点头。我们已经对NOD中的缺陷做出了回应，并提供了建议的决议，但不能保证加拿大卫生部会接受我们的建议的决议。我们没有在加拿大获得营销批准或将产品商业化的经验。
2021年6月，我们与Bharat Biotech签署了一项Covaxin协议修正案，该协议为我们提供了在加拿大开发和商业化COVAXIN的权利。为了在加拿大营销和销售COVAXIN，我们必须获得加拿大卫生部对COVAXIN的营销批准，并且必须遵守该机构的法规要求。加拿大卫生部对加拿大药品的测试、制造、标签、营销和销售进行监管。根据临时命令，从2020年9月16日起，加拿大的新冠肺炎疫苗产品正在接受评估以获得批准。临时命令提供了临时监管工具，以加快为治疗新冠肺炎开发的药物和疫苗的批准。2021年7月，我们宣布我们已经完成了向加拿大卫生部提交COVAXIN的滚动提交。滚动提交程序允许公司在获得安全性和有效性数据和信息时提交这些数据和信息，临时命令建议并接受该程序，并过渡到新冠肺炎的NDS。我们正在与加拿大卫生部就我们提交的COVAXIN的NDS进行讨论。2021年12月，加拿大卫生部批准了我们提交的NDS申请。加拿大卫生部要求进一步分析COVAXIN的临床前和临床数据，以及关于CMC的更多信息。我们已经对国家元首和政府首脑会议提出的不足之处作出了回应并提出了解决方案。我们的回应目前正在接受加拿大卫生部的审查。虽然我们相信我们为NOD提出的缺陷提供了足够的解决方案，但不能保证加拿大卫生部会接受我们提出的决议。
一般来说，在加拿大，NDS下的审批过程包括从FDA获得BLA批准的所有风险。印度巴拉特生物技术公司进行的COVAXIN临床试验可能不足以支持在加拿大的上市批准申请。因此，寻求加拿大监管部门的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括在加拿大，我们也没有在加拿大获得监管批准的经验。我们或任何合作者可能无法及时获得加拿大卫生部对COVAXIN的批准(如果有的话)。即使我们获得了FDA对COVAXIN的批准，FDA的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构(包括加拿大)的批准，反之亦然。最终，我们可能得不到在加拿大将COVAXIN商业化所需的批准。
我们已经向FDA提交了用于儿科使用的COVAXIN的EUA申请。FDA可能不会批准我们用于儿科用途的EUA，即使他们这样做了，如果没有对该适应症的补充BLA批准，当新冠肺炎紧急终止时，此类EUA将被撤销，并且在此之前，我们将面临来自其他制药和生物技术公司的激烈竞争，并且可能无法有效竞争。
2021年11月，我们向FDA提交了一份申请，要求美国2至18岁儿童使用COVAXIN的EUA。EUA的提交是基于印度Bharat Biotech进行的2/3期免疫桥接儿科临床试验的结果。
FDA有权授予EUA，允许在紧急情况下使用未经批准的医疗产品，以诊断、治疗或预防严重或危及生命的疾病或状况，而没有足够的、批准的和可用的替代方案。一般来说，未经批准的产品的EUA要求制造商向医疗保健提供者分发情况说明书，其中说明了重大的已知和潜在的益处和风险，以及益处和风险的未知程度，以及FDA已授权紧急使用的事实；以及为产品的接受者分发的情况说明书，其中说明了重大的已知和潜在的益处和风险，以及益处和风险的未知程度，接受或拒绝该产品的选择，拒绝的后果，可用的替代方案，以及FDA已授权紧急使用的事实。
未经批准产品的EUA还包括不良事件监测和报告要求，以及其他记录保存和报告要求。此外，FDA可酌情在EUA中列入保护公众健康所需的各种要求，包括对哪些实体可以分销产品以及如何进行分销的限制(包括要求分销仅限于政府实体)、对谁可以管理产品的限制、安全性和有效性数据的收集和分析要求、cGMP的豁免以及适用于处方药或受限制的设备的限制(包括广告和促销限制)。
我们提交的EUA目前正在接受FDA的审查。2022年2月，达美航空和奥密克戎的中和结果以及3600多万接种了柯伐新疫苗的青少年的安全数据库提交给了美国食品和药物管理局，以支持我们提交的欧盟协议。不能保证由印度巴拉特生物技术公司进行的COVAXIN临床前研究和临床试验的数据和结果，或为支持我们提交的EUA而向FDA提供的额外数据，将被FDA接受或足以支持我们提交的EUA。
如果我们获得FDA批准的用于儿科的COVAXIN EUA，我们将能够在没有FDA批准的情况下将其商业化。然而，FDA可以在确定新冠肺炎公共卫生紧急情况不再存在或需要此类授权的情况下撤销欧盟协议，并且我们无法预测欧盟协议将保留多久(如果有的话)。这种撤销可能会以各种方式对我们的业务产生不利影响，包括如果我们、Bharat Biotech和我们的制造合作伙伴在供应链上进行了投资，根据美国的EUA为儿科使用提供COVAXIN。此外，如果我们未能遵守授权条件或EUA的其他条款，或者如果COVAXIN被确定为不如最初认为的有效或安全，FDA可能会更早地撤销或终止EUA。我们无法预测用于儿科的COVAXIN的EUA将保留多久，如果有的话。
此外，许多生物技术和制药公司正在开发新冠肺炎的治疗方法或针对导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的疫苗。其中许多公司，包括大型制药公司，比我们拥有更多的开发资源和成熟的商业化能力。此外，这些公司中的一些已经获得了监管部门的批准或各自产品的欧盟拨款，其中一些包括授权在某些儿科患者群体中管理新冠肺炎疫苗。鉴于目前批准或授权使用的产品，以及其他公司正在开发的产品，即使我们的EUA被批准用于儿科，我们也将面临激烈的竞争。如果市场上现有的疫苗，或者如果竞争对手在我们完成监管审查并获得儿科用欧盟批准或柯伐新的监管批准之前，开发和商业化其他新冠肺炎疫苗，或者如果他们开发和商业化一种或多种更安全、更有效、具有更少或不那么严重的新冠肺炎疫苗
如果出现副作用、更广泛的市场接受度、更方便或成本更低的情况，我们的业务、财务状况和经营结果将受到重大不利影响。
新出现的SARS-CoV-2变异株可能会降低COVAXIN作为潜在新冠肺炎疫苗的免疫原性和有效性。
在疫情大流行期间，美国和全球都记录了导致新冠肺炎的病毒的多种变种。新出现的SARS-CoV-2变种受疫苗接受者中柯萨欣产生的免疫反应的影响可能较小，因此可能会降低我们的候选疫苗在控制新冠肺炎感染方面的整体疗效。
FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得所需监管批准方面出现延误，我们将无法像预期的那样将我们的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家/地区而异。获得FDA和类似外国当局批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年。审批过程的结果本质上是不确定的，取决于许多因素，包括监管当局的大量自由裁量权。对于罕见和/或复杂的疾病尤其如此。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们无法预测我们目前正在开发的任何候选产品是否或何时可能获得监管部门的批准。我们在获得所需批准方面的任何延误或未能获得所需批准，都可能对我们从特定候选产品获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。
为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每种治疗适应症的支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性和有效性。我们在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床试验来支持上市批准。获得上市批准还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施和临床试验地点。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。监管批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型也因候选产品、候选产品针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。FDA或其他类似的监管机构可能会确定我们的候选产品无效或只有中等效果(例如，研究可能不会在所有研究终点产生必要的结果)，我们的研究未能达到必要的统计意义水平，或者我们的候选产品具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业使用。
在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：
•监管机构，包括FDA和NIH，或IRBs或IBCS可能不授权我们或我们的研究人员开始或继续临床试验，在预期试验地点进行临床试验，或修改试验方案，或者监管机构，IRBs或IBCS可能要求我们修改或修改我们的临床试验方案；
•我们可能会在与预期试验地点和我们的CDMO就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延误或无法达成协议；
•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者参与者可能会退出这些临床试验，或者以比我们预期更高的速度失去随访；
•我们的第三方承包商可能不遵守法规要求或临床试验方案，或未能及时履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者我们可能被要求从事额外的临床试验地点监测；
•美国、监管机构、IRBs或IBCs可能会出于各种原因要求暂停或终止临床研究，包括不遵守监管要求或发现参与者暴露在不可接受的健康风险、不良副作用或其他意外特征(单独或与
其他产品)，或由于发现化学或机械上相似的治疗或治疗候选引起的不良效果；
•在开发期间，上市审批政策或法规的变化，或附加法规或法规的变更或颁布，使我们的数据不足以获得上市审批，并要求我们进行额外的研究；
•我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高，或者我们可能没有足够的资金进行临床试验，或者在提交营销申请时支付FDA要求的大量使用费；
•我们的候选产品的供应或质量或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不充分；
•我们在增加新的研究人员或临床试验地点方面可能会有延误，或者我们可能会经历临床试验地点的撤出；
•参加我们研究的患者可能虚报他们的资格或可能不遵守临床试验方案，导致需要将患者从研究中删除，增加研究所需的登记规模，或延长研究的持续时间；
•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的研究设计，包括终点，或我们对临床前研究和临床试验数据的解释，或者发现候选产品的好处没有超过其安全风险；
•FDA或类似的外国监管机构可能不接受来自外国临床试验地点的研究数据；
•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的预期适应症；
•FDA或类似的外国监管机构可能无法批准或随后发现临床和未来商业用品的制造工艺或我们的合同制造商的制造设施存在问题；
•从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以令FDA或类似的外国监管机构满意，不足以支持在外国司法管辖区提交营销申请或其他类似提交，或在美国或其他地方获得监管批准；
•FDA或类似的外国监管机构对其候选产品做出决定的时间可能比我们预期的要长；以及
•我们可能无法证明一种候选产品比目前的护理标准或当前或未来正在开发的竞争性疗法具有优势。
与任何临床前或临床试验相关的重大延误也可能缩短我们拥有独家权利将我们的候选产品商业化或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何期限。这可能会阻止我们获得营销批准，削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素最终可能导致我们的任何候选产品被拒绝上市批准。如果发生这种情况，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都将受到实质性的损害。
未能遵守FDA和类似的外国法规要求，可能会在产品批准之前或之后(如果有)使我们受到行政或司法制裁，包括：
•对我们进行临床试验的能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床搁置;
•对我们的产品、制造商或制造工艺;的限制
•警告信、表格483或指控违反;的无题信函
•民事和刑事处罚;
•《禁制令》;
•暂停或撤回监管审批;
•产品扣押、拘留或进口禁令;
•自愿或强制的产品召回和宣传要求;
•全部或部分停产;
•对运营施加限制，包括昂贵的新制造要求;和
•拒绝批准待批准的营销申请或已批准的营销申请的补充。
即使我们要获得对候选产品的监管批准，FDA或类似的外国监管机构可能会批准比我们要求的更少或更有限的适应症、人群或用途，可能需要重要的安全警告，包括黑盒警告、禁忌症和预防措施，可能会根据昂贵的上市后临床试验、监测、使用限制或其他要求(包括监控产品安全性或有效性的REMS)的表现而批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。这些情况中的任何一种都可能损害我们候选产品的商业前景。
持续的新冠肺炎疫情和采取的应对措施可能会导致我们的业务运营中断，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生实质性的不利影响。
2019年12月，据报道，引起新冠肺炎的冠状病毒株SARS-CoV-2在武汉浮出水面，中国。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为全球大流行。自从被发现以来，SARS-CoV-2的新变种不断涌现。
根据科瓦辛协议，我们正在开发由印度巴拉特生物技术公司开发的新冠肺炎候选疫苗COVAXIN，并将其推向美国和加拿大市场。我们向FDA提交了一份IND，以开始2/3期免疫桥接和扩大临床试验，以评估COVAXIN在美国18岁及以上成年人中的应用，FDA已将其置于临床搁置状态。FDA于2022年2月取消了临床试验，我们计划尽快启动COVAXIN的2/3期免疫桥联和扩大临床试验。我们还向FDA提交了用于儿科用途的EUA申请。我们计划的COVAXIN临床试验的任何重大延误或其他方面都可能对我们的业务、运营结果或财务状况产生不利影响。我们还向加拿大卫生部提交了NDS，我们在2021年12月获得了批准。加拿大卫生部要求进一步分析COVAXIN的临床前和临床数据，以及关于CMC的更多信息。我们已经对国家元首和政府首脑会议提出的不足之处作出了回应并提出了解决方案。我们的回应目前正在接受加拿大卫生部的审查。虽然我们相信我们为NOD提出的缺陷提供了足够的解决方案，但不能保证加拿大卫生部会接受我们提出的决议。同样不确定的是，FDA或加拿大卫生部是否会允许我们依赖Bharat Biotech产生的临床试验数据或将Bharat Biotech在印度生产的COVAXIN商业化。
关于我们的候选基因治疗产品，我们启动了OCU400的1/2期临床试验，用于治疗NR2E3和Rho疾病基因分型，今年早些时候在美国，第一个患者预计将在2022年上半年接种。如果新冠肺炎继续在美国和其他地方传播，它可能会推迟登记并最终完成这项临床试验，并推迟我们计划的或可能在2022年为我们的其他候选产品启动的任何临床试验的登记。如果未来的任何隔离措施阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。此外，对全球国际旅行的限制可能会推迟关键的试验活动，包括与监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商进行必要的互动。我们可能会面临员工资源的限制，否则这些资源将集中在进行临床试验上，包括因为员工或他们的家人生病或员工希望避免与大群人接触。上述任何一种情况都可能推迟我们计划的任何候选产品的临床试验，或者根本阻止我们完成临床试验，并损害我们获得OCU400或其他候选产品批准的能力。
此外，我们可能会遇到其他可能严重影响我们的业务和开发活动的中断，包括但不限于我们的供应商和其他第三方的压力，可能导致我们的临床前开发候选产品和我们预计启动的潜在未来临床试验的供应中断，我们启动的任何临床试验的临床登记减少，以及在需要时以可接受的条件筹集资金的能力(如果有的话)。新冠肺炎疫情继续影响全球供应链，对服务提供商、物流以及供应和产品的流动和可获得性造成中断。我们的运营或供应链中断，无论是由于政府干预、旅行限制、检疫要求或其他原因，都可能对我们继续进行临床试验、临床前开发和其他活动的能力产生负面影响，并推迟我们获得产品批准和创造收入的能力。
此外，新冠肺炎的持续蔓延可能会导致全球资本市场的严重混乱和波动，这可能会增加我们的资金成本，并对我们进入资本市场的能力产生不利影响。有可能继续
新冠肺炎的传播可能会导致经济放缓或衰退或引发其他不可预测的事件，每一种情况都可能对我们的业务、运营业绩或财务状况产生不利影响。
新冠肺炎疫情的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。新冠肺炎对我们业绩的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度不确定性，也无法预测，包括可能出现的关于新冠肺炎严重程度的新信息、病毒任何新的突变或变体的出现、疫情爆发的持续时间、美国、加拿大、印度和其他国家实施的旅行限制、美国、加拿大、印度和其他国家的企业关闭或业务中断，以及世界各地(包括我们的市场)为遏制新冠肺炎或治疗其影响而采取的行动。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、我们的临床前开发努力、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。
作为一个组织，我们在候选疫苗的开发、制造、分销或商业化方面没有经验。
我们从未承担过候选疫苗的开发、制造、分销或商业化，我们可能无法在美国或加拿大获得监管授权或批准。此外，开发有效的候选疫苗取决于我们和我们合作伙伴的制造能力的成功。我们以前没有为任何产品的商业发布而推动我们的组织，在具有紧迫、关键的全球需求的大流行环境中这样做会带来额外的挑战，如临床试验、许可、分销渠道、知识产权纠纷或挑战，以及需要建立具有相关技能的人员团队。我们还可能面临寻找足够数量的原材料以支持疫苗需求的挑战，包括任何潜在的进口问题。我们可能无法有效地为COVAXIN创建一个能够充分支持需求的供应链。此外，不能保证任何候选疫苗都会得到FDA或加拿大卫生部的批准或授权，或者被纳入政府储备计划，这可能对候选疫苗产品在美国和加拿大的商业成功具有重要意义。
我们生产成功疫苗的能力可能会因一项或多项政府行动或干预而受到削弱，而在新冠肺炎等全球卫生危机期间，这种情况更有可能发生。
鉴于新冠肺炎疫情的重大全球影响，美国政府可能会采取直接或间接的行动，削弱我们在柯伐新方面的一些权利或机会，而新冠肺炎疫苗对我们的经济价值可能是有限的。在美国，经修订的1950年国防生产法或国防生产法赋予美国政府的权利和权力，如果被批准用于成人或儿童使用，可能会直接或间接削弱我们自己关于柯伐新的权利或机会，而新冠肺炎疫苗对我们来说的经济价值可能是有限的。我们潜在的第三方服务提供商可能会受到政府实体的影响，涉及他们可能提供的所有或部分服务的潜在调用DPA或其他潜在限制。对我们的第三方服务提供商施加限制或限制的政府实体可能会要求我们为我们的候选疫苗获得替代服务来源。如果我们不能及时达成替代安排，或者如果这种替代安排不能以令人满意的条件提供，我们将面临候选疫苗的开发或生产延迟，费用增加，以及候选疫苗的潜在分销或商业化延迟(如果获得授权或批准)。
我们的修饰剂基因治疗平台产生的候选产品基于一种新技术，面临着不确定的监管环境，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们的大部分产品研究和开发工作都集中在我们的修饰剂基因治疗平台上。OCU400(一种用于治疗RP、LCA和其他IRD的基因疗法)和OCU410(一种用于治疗干性AMD的基因疗法)等候选产品的监管批准和成功商业化取决于该平台的成功开发。不能保证我们未来遇到的与我们的修饰剂基因治疗平台相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或经过广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，OCU400和OCU410等新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，所需时间也更长。
基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。例如，FDA在其生物制剂评估和研究中心(“CBER”)内设立了组织和高级治疗办公室(“办公室”)，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，以就其审查向CBER提供建议。在从NIH获得重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也要接受NIH新颖特殊技术和研究咨询委员会(“NExTRAC”)的审查，该委员会前身为重组DNA咨询委员会，现在专注于新兴研究领域，包括但不限于围绕重组或合成核酸研究进展的技术。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但仍在实施的NExTRAC审查过程可能会推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了试验设计和细节并批准了其启动。在临床试验可以在研究地点开始之前，该机构的IRB及其IBC必须审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监管机构改变对我们任何候选产品的批准要求。
这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的基因治疗产品候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指南。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的候选基因治疗产品。这些额外的过程可能会导致审查和批准过程比我们原本预计的孤儿眼科候选产品的审查和批准过程要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或意外成本可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。
关于基因治疗的安全性和有效性的现有数据非常有限，有时包括以前非复制型基因治疗产品的历史上较差的临床疗效。此外，在第三方临床试验中，与以前的基因治疗产品相关的安全问题也已公之于众，包括患者死亡。为我们的候选产品进行的临床前和临床试验的结果不能明确预测对人体的安全性或有效性。OCU400和OCU410使用AAV矢量。其他基于病毒载体的基因疗法可能产生的严重副作用一般包括不受控制的病毒感染和癌症的发展，特别是淋巴瘤或白血病。插入突变或致癌的风险仍然是基因治疗的一个重要问题，我们不能保证它不会出现在我们基于我们的修饰剂基因治疗平台的候选产品的任何计划或未来的临床试验中。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因治疗产品后还存在发生延迟不良事件的潜在风险。潜在的与手术相关的不良反应，包括炎症，也可能发生。如果在临床试验期间发生任何此类不良事件，此类临床试验的进一步推进可能会停止或推迟，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。
最后，公众的态度可能会受到基因治疗技术不安全、不道德或不道德的说法的影响。如果我们不能令人信服地证明我们的基因修饰剂平台产生的候选产品的安全性和有效性，我们的候选产品即使获得FDA或外国监管机构的批准，也可能无法获得公众或医学界的接受。
生物制品的开发和制造是一个复杂的过程，具有特殊的风险。
OCU200是我们目前处于临床前开发阶段的候选产品，是一种用于治疗视网膜疾病的新型生物制剂。生物制品的开发和制造过程复杂，监管严格，存在多重风险，我们没有成功开发、制造生物制品或将其商业化的经验。由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、产量不一致、产品特性变化以及生产工艺的困难，生物制品的制造极易受到产品损失的影响。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断，以及更高的成本。
我们第三方供应商的制造过程中所需的原材料来自生物来源。我们不能向您保证，我们的第三方供应商拥有或将能够以商业合理的条款获得这些来自生物来源的材料的足够权利。这种原材料很难获得，也可能受到污染或召回。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验，导致药物产品成本上升，并对我们的业务造成不利影响。物资短缺、召回或限制
在我们的候选产品的制造中使用生物衍生物质可能会对我们的候选产品的临床和商业生产产生不利影响或中断，这可能对我们的运营结果和开发时间表产生实质性的不利影响。此外，美国政府可能会对中国制造或进口的商品实施限制，包括生物衍生物质。这可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。
此外，我们的生物产品候选产品可能会使我们面临更多潜在的产品责任索赔。由于将疾病传播给人类接受者的风险，生物产品的开发带来了额外的产品责任索赔的风险，因此可能会对我们提出大量的产品责任索赔。
OCU400已经收到了FDA的四个赔率和欧盟委员会的两个OMPD。但是，不能保证我们将能够保持这些指定、为我们的任何其他候选产品获得此指定、或获得或维持任何相应的福利，包括专营期。
我们已经从FDA孤儿产品办公室获得了OCU400的赔率NR2E3, CEP290, Rho，以及PDE6？与突变相关的遗传性视网膜变性。OCU400还根据EMA的建议在2021年2月从EC收到了针对RP和LCA的OMPD。我们也可以根据需要为我们的其他候选产品寻求ODD或OMPD。虽然这些赔率和OMPD为我们提供了一定的优势，但它们既不会缩短候选产品的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给产品候选带来任何优势。
通常情况下，如果具有ODD的候选产品随后在FDA或EMA认为相同的另一种产品针对相同的孤立适应症之前获得上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或EMA在指定的时间段内批准针对相同药物或生物的相同适应症的另一种营销申请。适用期限在美国为7年，在欧洲为10年。如果一种产品不再符合OMPD的标准，或者如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。
我们可能无法获得我们申请的任何未来赔率或OMPD，赔率或OMPD不能保证我们将能够成功开发我们的候选产品，也不能保证我们能够保持我们收到的任何赔率或OMPD。例如，如果FDA发现指定请求包含对重要事实或遗漏的重要信息的不真实陈述，或者如果FDA发现候选产品在提交请求时没有资格获得指定，则可能性可能被撤销。
此外，即使我们能够接收和维护ODDS或OMPD，如果我们的候选产品获得批准，我们最终可能不会获得任何监管排他性期限。例如，如果我们获得FDA或EMA监管批准的适应症不同于ODD或OMPD，我们可能不会获得孤立产品监管排他性。孤儿排他性也可能因为与ODD或OMPD失去相同的原因而丧失。如果我们不能保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，孤儿专有权可能会进一步丧失。
即使我们当前或未来的任何候选产品获得了孤立的排他性，这种排他性也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的产品可以在相同的条件下获得批准，或者与我们相同的产品可以在不同的条件下获得批准。即使在孤儿产品获得批准后，如果监管机构得出结论认为，包含相同主要分子特征的产品在更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献方面在临床上更优越，FDA或EMA也可以随后批准该产品。
如果其他赞助商在我们之前获得了此类产品的批准，我们将被阻止在市场独家期间推出我们的孤儿适应症产品，除非我们能够证明临床优势。
未来，我们可能会寻求FDA的指定，以促进候选产品的开发，例如快速通道或突破性治疗指定。我们可能不会收到任何这样的指定，或者如果我们收到这样的指定，它们可能不会导致更快的开发或监管审查或批准，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
未来，我们可能会寻求产品指定，如快速通道或突破性治疗指定，旨在促进候选产品的开发或监管审查或批准过程。FDA有权自行决定是否接受此类指定。因此，即使我们相信我们的某个候选产品符合
指定，FDA可能会不同意。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准上市。此外，FDA可能会在以后决定候选产品不再符合指定条件，在这种情况下，任何批准的指定都可能被撤销。
FDA可能会确定我们的候选产品具有不良副作用，可能会推迟或阻止其监管授权、批准或商业化。如果在我们的候选产品开发过程中发现此类副作用，我们可能需要放弃开发此类候选产品。
我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们、IRBs和其他审查实体或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国机构的监管批准。例如，如果由于在临床前或临床测试期间发现不良副作用而对我们的一种候选产品的安全性提出担忧，FDA可能会命令我们停止进一步开发，或在就是否批准该候选产品做出最终决定之前发出信函，要求提供更多数据或信息。FDA要求提供更多数据或信息可能会导致新产品候选产品的审批大幅延误。
对于我们的任何候选产品来说，任何意想不到的特性(单独或与其他产品结合使用)引起的不良副作用也可能导致FDA或其他可比外国当局拒绝监管部门对任何或所有目标适应症的监管批准，或者在我们的产品标签中包含不利信息，例如对产品可能销售或分销的指定用途或人群的限制，带有重大安全警告(包括盒装警告、禁忌症和预防措施)的标签，没有成功商业化所必需或需要的声明的标签，可能导致需要进行昂贵的上市后测试和监督，或包括REMS在内的其他要求，以监控产品的安全性或有效性。这些可能会阻止我们将候选产品的销售商业化并产生收入。
许多最初在临床或早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会引起副作用，阻碍化合物的进一步发展。此外，最初被认为与研究治疗无关的不良事件后来可能被发现是由研究治疗引起的。此外，患者不正确或不适当地使用我们的候选产品(包括超过处方的使用频率)可能会导致意外的副作用或不良事件。不能保证我们的候选产品将被正确使用，如果使用不当，这种滥用可能会阻止我们收到或维护营销授权，导致标签更改或监管机构的安全通信或警告，或者阻碍我们候选产品的商业采用(如果获得授权或批准)，以我们目前预期的速度。
如果我们的任何候选产品与严重的不良事件、不良副作用或具有意想不到的特性相关，我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。与治疗相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。我们还可能被要求对给患者造成的伤害承担责任，我们的声誉可能会受到损害。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果我们在临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们的临床试验的完成和必要的监管批准的接收可能会被推迟或阻止。
确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们招募患者参与测试我们的候选产品的速度。我们计划的COVAXIN的2/3期免疫桥联和扩大临床试验，以及我们正在进行的OCU400的1/2期临床试验，如果登记缓慢，可能会提前终止，我们目前处于临床前开发阶段的其他候选产品的未来临床试验也可能遇到类似的困难。如果患者因疫苗、基因疗法或更广泛的行业相关不良事件的负面宣传、相关第三方候选产品的临床试验或其他原因(包括针对类似患者群体的竞争性临床试验)而不愿参加我们的临床试验，则招募患者、进行研究和获得潜在产品监管批准的时间可能会推迟。这些延迟可能会导致成本增加、延迟我们的产品开发、延迟测试我们的候选产品的有效性，或者完全终止临床试验。
我们或我们的临床试验站点可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或那些在临床试验中具有所需或期望特征的患者，以及时完成我们的临床试验。患者入选受到其他因素的影响，包括：
•患者群体的规模和性质(例如，我们正在为某些孤儿适应症进行临床试验，而患者群体的规模是有限的)；
•正在调查的疾病的严重程度；
•我们正在进行临床试验的适应症是否存在现有的治疗方法；
•有问题的临床试验的资格标准和设计，包括所需评估的频率、研究的持续时间和持续监测要求等因素；
•可感知的候选产品的风险和收益，包括正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势或劣势；
•在招募和招募患者参加临床试验方面的竞争；
•努力促进及时登记参加临床试验；
•医生的病人转介做法；
•临床试验站点关于试验的宣传的有效性；
•患者遵守与试验方案、适当的文档和候选产品的使用相关的具体说明的能力；
•无法获得或维持患者的知情同意；
•登记的患者在完成治疗前退出或不再回来接受治疗后随访的风险；
•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；
•有能力补偿患者的时间和努力；以及
•临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。
如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续为我们的候选产品进行临床试验。我们无法招募足够数量的患者参加临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。特别是，可能会有低或慢的登记，研究可能会招募不符合纳入标准的受试者，需要排除错误录取的受试者，并增加试验人群。此外，我们临床试验中的患者，特别是我们对照组的患者，如果他们的疾病没有得到缓解，可能会面临退出我们研究的风险。大量退出的患者会影响研究数据的质量。
我们临床试验的登记困难或延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，或者无法完成我们候选产品的开发，这将导致我们的价值下降，限制我们获得额外融资的能力，并严重削弱我们创造收入的能力。
临床前研究和早期临床试验的数据可能不能预测在以后的临床试验中是否成功。
我们候选产品的临床前研究、初步研究结果和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验或最终完成的临床试验的结果。这类研究的初步和最终结果可能不能代表在更大规模、对照、盲目和更长期的研究中发现的研究结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。一些公司在高级临床试验中遭遇了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和对临床试验方案的遵守，以及临床试验参与者的退学率。
此外，我们可能会不时地公布临床试验的中期、“顶线”、初始或初步数据。临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据、初始数据或“顶线”数据也要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与以前的初步数据有很大不同
出版了。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期数据、“顶线”数据、初始数据和初步数据。初步、初步、“顶线”或中期数据与最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务前景。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利，而在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。
未来，我们可能会在美国以外的地点对候选产品进行临床试验，FDA可能不会接受在这些地点进行的试验数据。
在未来，我们可能会选择在美国以外进行一项或多项临床试验。尽管FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但在任何一种情况下，接受数据都要遵守FDA施加的各自条件。例如，临床试验必须经过良好的设计和实施，并由合格的研究人员根据伦理原则进行，如IRB或伦理委员会的批准和知情同意。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律(因此，不遵守这些法律可能会导致监管执法行动)，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验的进行是否符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，可能会推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。例如，用于成人的COVAXIN的1期、2期和3期临床试验，以及用于儿科人群的2/3期临床试验，都是在印度进行的。目前还不确定FDA会在多大程度上(如果有的话)考虑在印度临床试验地点与COVAXIN一起进行的研究数据。
如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。
为了在美国以外的司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须在国际司法管辖区获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。例如，我们目前正在寻求在加拿大批准COVAXIN。批准程序因国家而异，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们候选产品的临床试验可能不足以支持在美国以外的市场批准申请。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。
我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括在国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。我们或任何最终的合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个司法管辖区未能获得批准，可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。
此外，2016年6月，英国选民投票赞成脱离欧盟，即通常所说的英国退欧。2017年3月，英国正式通知欧盟，它打算根据《里斯本条约》第50条退出。2019年10月，英国和欧盟以退出协议的形式就英国退出欧盟的条款达成一致。退出协议得到英国议会和欧洲议会的批准
2020年1月下旬，布鲁塞尔议会，结果是英国于2020年1月31日正式脱欧。为期11个月的过渡期于2020年12月31日结束。过渡期结束后，联合王国不再是欧盟单一市场和关税同盟的一部分。2020年12月，英国和欧盟宣布，他们已经就贸易和其他战略和政治问题的某些方面达成了英国退欧后的协议。然而，这项协议可能无法避免英国退欧造成的所有破坏。由于英国的监管框架有很大一部分源自欧盟的指令和法规，因此撤回可能会对我们在英国或欧盟批准我们的候选产品的监管制度产生重大影响。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将我们的候选产品在英国和/或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能被迫限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。
如果我们被确定为在未经批准或“标签外”的情况下推广使用我们的产品，从而损害我们的声誉和业务，我们可能会受到罚款、处罚、禁令或其他执法行动的影响。
我们必须遵守任何获得上市批准的候选产品的广告和促销要求。与治疗学有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制，并受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构发布对候选产品的监管批准时，监管批准仅限于产品被批准用于的特定用途和适应症。我们可能不会将它们用于其他适应症和用途，称为非标签用途。此外，我们还必须能够充分证实我们对我们的产品提出的任何声明，如果获得批准，包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明，并且必须遵守FDA关于促销和广告内容的严格要求。虽然医生可以选择将产品用于产品标签中未描述的用途，以及不同于在临床研究中测试并经监管机构批准的用途，但我们被禁止营销和推广产品的适应症和用途，而这些适应症和用途未经FDA特别批准。
如果我们被发现非法推广我们的任何候选产品，我们可能会面临重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订永久禁令的同意法令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或限制。
在美国，在获得批准后，从事不允许的产品促销活动，用于标签外用途，还可能使我们面临虚假声明和联邦和州法律规定的其他诉讼，包括欺诈、滥用和消费者保护法。此类诉讼可能导致民事和刑事处罚和罚款，以及与政府当局达成的协议，这些协议实质上限制了我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式，例如，公司诚信协议、暂停或排除参与联邦和州医疗保健计划、暂停和禁止政府合同，以及拒绝根据现有政府合同下达命令。这些虚假索赔法规包括联邦民事FCA，它允许任何个人代表联邦政府对公司提起诉讼，指控提交虚假或欺诈性索赔，或导致其他人提交此类虚假或欺诈性索赔，以由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府决定介入并在诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解资金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独起诉。这些针对药品和生物制品赞助商的FCA诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售行为和促进标签外使用的重大民事和刑事和解，金额高达30亿美元。此外，FCA诉讼可能会使赞助商面临私人付款人基于欺诈性营销做法的后续索赔。诉讼的增加增加了公司不得不为虚假索赔诉讼辩护的风险，并支付和解罚款或赔偿，以及刑事和民事处罚, 同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外。如果我们不合法地推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们没有成功地对抗此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
在美国，向医生分发产品样本必须进一步符合美国PDMA的要求，生物和医药产品的推广受到FDA的额外要求和对促销声明的限制。如果FDA确定我们的促销活动违反了我们的法规和政策
对于产品推广，它可以要求我们修改我们的宣传材料或使我们受到监管或其他执法行动的影响，包括发出警告信或无标题信件、暂停或从市场上撤回经批准的产品、要求召回、支付民事罚款、返还资金、实施经营限制、禁令或刑事起诉，以及其他执法行动。这些监管和执法行动可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查，这可能会导致大量的额外费用。
我们获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA和其他监管机构的广泛和持续的要求和审查，包括与该产品的制造过程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录、出口、进口、广告、营销和促销活动相关的要求。这些要求还包括提交安全和其他上市后信息，包括生产偏差和报告、注册和上市要求、支付年费、继续遵守与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP或cGMP要求、对于我们在批准后进行的任何临床试验向医生和GCP分发样本的要求。
即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途和人群的限制，或受批准条件的限制，包括重要的安全警告，如盒装警告、禁忌症和不适合成功商业化的预防措施。任何批准的产品也可能受到REMS的限制，使批准的产品不具有商业可行性或其他上市后要求，如第四阶段研究或限制。如果FDA或类似的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息，他们可能会撤销批准，要求更改标签或建立REMS或类似战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。
我们和我们的任何合作伙伴，包括我们的合同制造商，可能会受到FDA的定期突击检查，以监控和确保遵守cGMP和其他FDA法规要求。申请持有人必须进一步通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品和制造变更的预先批准。
此外，后来发现以前未知的不良事件，或产品不如之前想象的有效，或我们的产品、制造商或制造工艺存在其他问题，或在批准前后未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：
•对此类产品的制造、分销或营销的限制；
•对标签的限制，包括对适应症或批准的患者群体的限制，并要求附加警告，如黑匣子警告、禁忌症和预防措施；
•对宣传片的修改；
•发布更正信息；
•要求进行上市后研究或其他临床试验；
•临床试验暂停或终止的；
•建立或修改REMS或类似的外国当局的要求可能要求我们建立或修改类似的战略；
•对患者或受试者造成损害的责任；
•名誉损害；
•警告，无标题，表格483，或网络信件；
•暂停销售或者从市场上召回、召回产品；
•监管机构发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿或包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•罚款、返还或者返还利润或收入；
•暂停或撤回上市审批；
•拒绝允许我公司产品进出口的；
•产品被扣押或扣留；
•FDA取消、暂停和取消政府合同的资格，拒绝根据现有政府合同下达命令，将联邦医疗保健计划、同意法令或公司诚信协议排除在外；或
•禁止令或施加民事或刑事处罚，包括监禁。
这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得授权或批准)，或者可能大幅增加开发和商业化该产品的成本和费用，这反过来可能会推迟或阻止我们从其销售中获得大量收入。这些事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他重大和不利的影响，并可能对我们的股票价格产生不利影响，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准，限制我们候选产品的适销性，或对我们施加额外的监管义务。如果获得授权或批准，医疗实践和护理标准的变化也可能影响我们候选产品的适销性。
我们需要获得FDA对任何拟议的产品名称的批准，与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。
无论我们是否获得了美国专利商标局的正式商标注册，我们打算为我们的候选产品使用的任何名称都需要得到FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为某个产品名称不适当地暗示了医学主张或导致夸大了疗效，它也可能反对该产品名称。如果FDA反对我们建议的任何产品名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用替代名称。如果我们采用替代名称，我们将失去该候选产品的任何现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力，如果获得批准。
与我们的候选产品商业化相关的风险
我们以前在药品或生物产品的营销、销售和分销方面没有经验，也不能保证我们的产品，如果获得授权或批准，将成功商业化。
我们以前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，商业基础设施的建设和管理涉及重大风险。建立和发展商业能力，包括合规计划，以营销我们可能开发的任何产品，将是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布，而我们可能无法成功开发这种能力。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训、管理和留住营销和销售人员。可能阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：
•无法招聘、培训、管理和留住足够数量的有效销售和营销人员；
•销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出我们的候选产品；
•我们无法有效地监督分散在不同地理位置的销售和营销团队；
•对销售和营销人员进行法律和法规合规方面的培训并监测他们的行动的相关费用；
•无法确保政府和私人健康计划提供足够的保险和补偿；
•从强制性折扣、回扣和收费以及从价格优惠到私人保健计划和药房福利经理的政府销售变现减少，因为竞争获得管理的配方药；
•该产品获得批准的临床适应症以及我们可能对该产品提出的声明；
•产品经批准的标签中包含的限制或警告，包括分发或使用限制；
•FDA或加拿大卫生部施加的任何分发和使用限制，包括我们可能同意作为强制性REMS或自愿风险管理计划的一部分的限制；
•未能遵守适用的法律和法规要求的销售或营销人员的责任；
•缺乏销售人员提供的配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及
•与创建独立的销售和营销组织或聘用合同销售组织相关的不可预见的成本和费用。
如果发生上述任何一种情况，我们可能无法成功地将我们获得市场批准的任何候选产品商业化。
我们面临着来自其他制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他研究机构的激烈竞争。如果我们不能有效地竞争，我们的经营业绩将受到影响。
新疫苗和治疗产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。
我们面临并将继续面临来自公司和机构的激烈竞争，这些公司和机构寻求研发疫苗、技术、药物或其他疗法，如果在美国和加拿大获得授权和批准，这些疗法将与COVAXIN竞争。我们的竞争对手已经而且可能会比我们更快或更有效地开发和商业化新冠肺炎的疫苗、有效疗法或其他疗法。自新冠肺炎大流行爆发以来，新冠肺炎疫苗和疗法的竞争格局一直在迅速发展，其中包括竞争对手如辉瑞。/生物技术公司、Moderna公司、强生/扬森生物技术公司、阿斯利康、诺瓦克斯公司和美第奇公司。由辉瑞开发的疫苗。/生物技术公司已经获得美国食品和药物管理局的全面批准，适用于16岁及以上的儿童，并被授予5至16岁的欧洲疫苗许可证。由Moderna公司开发的疫苗已获得美国食品和药物管理局的全面批准，适用于18岁及以上的人群。由强生/扬森生物技术公司开发的疫苗已获得美国食品和药物管理局的EUA批准，适用于18岁及以上的儿童。由辉瑞生物科技公司、Moderna公司、强生扬森生物科技公司、阿斯利康公司、诺华和美第奇公司开发的疫苗已获得加拿大卫生部的授权。我们也知道其他制药公司正在研究基于病毒的灭活新冠肺炎疫苗。此外，美国食品和药物管理局已经批准，许多公司正在开发治疗新冠肺炎的疗法。FDA要求我们为批准COVAXIN进行临床试验，考虑到其他批准或授权的疫苗的商业可获得性，参加此类试验的人数可能会受到影响。其他疫苗的成功或失败，或感知的成功或失败, 如果获得授权或批准，可能会对我们获得未来资金用于我们的联合新冠肺炎疫苗开发努力或最终将任何候选疫苗商业化的能力产生不利影响。此外，如果我们的候选产品不能满足政府对生物防御产品的采购要求，我们可能无法有效竞争。如果市场上现有的疫苗，或者如果竞争对手在我们能够完成监管审查并获得对科伐新的欧盟批准或监管批准之前，额外的新冠肺炎疫苗开发和商业化，或者如果他们开发和商业化一种或多种比科伐新更安全、更有效、副作用更少或更少、更被市场接受、更方便或更便宜的新冠肺炎疫苗，我们的业务、财务状况和运营结果将受到实质性的不利影响。
基因治疗和生物产品的开发和商业化竞争激烈。我们知道有几家公司专注于各种眼科适应症的基因疗法，其中包括应用基因技术公司、Editas Medicine，Inc.、IVERIC BIO，Inc.、MeiraGTx Holdings plc、Nancope Treateutics，Inc.、ProQR Treateutics N.V.、RegenxBioInc.、诺华制药和Spark Treateutics，Inc.的产品Luxturna，它目前是美国唯一被批准用于治疗IRD的基因疗法。RPE65基因突变。这个RPE65基因只是与RP和LCA相关的175多个突变中的一个。可能与我们的OCU200候选产品竞争的公司包括F.Hoffmann-La Roche AG(罗氏)、Regeneron制药公司、GrayBug Vision，Inc.、Kodiak Science Inc.和诺华制药。F.Hoffmann-La Roche AG、Regeneron制药公司和诺华制药已经上市
抗血管内皮生长因子产品。我们的候选产品将瞄准已经有竞争产品服务的市场。其中许多现有的产品已经在临床医生、患者和付款人中获得了广泛的接受。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。他们可能获得专利保护或其他知识产权，使他们能够在我们之前开发和商业化他们的产品，并可能限制我们开发或商业化我们的候选产品的能力。
此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的保险决定的影响，特别是联邦医疗保险，这些决定试图鼓励使用仿制药或生物相似产品。许多将与我们的候选产品竞争的产品，如果获得批准，都是在仿制药的基础上提供的，我们的候选产品可能无法向临床医生、患者或付款人证明足够的额外临床益处，从而证明与仿制药相比，价格更高是合理的。预计未来几年将有更多的竞争产品在仿制药的基础上上市。在许多情况下，保险公司或其他第三方付款人，特别是联邦医疗保险，寻求鼓励使用仿制药产品。
与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。
如果我们无法建立有效的营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，如果他们获得授权或批准，我们可能无法产生产品收入。
我们目前没有营销、销售和分销生物和医药产品的商业基础设施。如果获得授权或批准，为了将我们的产品商业化，我们必须建立我们的营销、销售和分销能力，或者与第三方安排执行这些服务。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。
根据监管机构的授权或对我们的任何候选产品的批准，我们可以建立一个由专业销售和营销代表组成的商业团队，以支持我们在美国或加拿大开发的候选产品(如果它们获得授权或批准)以及分销能力。我们建立自己的销售、营销和分销能力涉及风险。招聘和培训销售人员是昂贵和耗时的，特别是在我们寻求将任何产品商业化的程度上，如果授权或批准，任何适应症，如湿性AMD，有大量的患者。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。此外，我们可能低估了成功推出产品所需的销售队伍的规模，可能需要比我们预期的更早和更高的成本扩大销售队伍。如果我们招募销售人员并建立营销能力的候选产品的商业发布被推迟或因任何原因而没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。
我们也可以或选择与第三方或合同销售组织合作，将任何授权或批准的候选产品商业化，在这种情况下，我们产生产品收入的能力可能会受到限制。在任何第三方协作、分销或其他营销安排下，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于完全由我们自己营销、销售和分销适用候选产品的情况。我们可能不能成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。此外，我们对参与我们商业化努力的任何其他第三方的销售努力的控制将较少，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品。如果这些第三方未能遵守适用的法律或法规要求，我们也可能被追究责任。
如果我们无法发展一支营销和销售代表团队，或无法为此类服务建立有效的第三方合同关系，我们可能无法将我们的候选产品商业化，如果获得授权或
批准，这将限制我们创造产品收入的能力。即使我们能够有效地雇佣一支销售队伍并开发营销和销售基础设施，我们的销售队伍和营销团队也可能无法成功地将我们的候选产品商业化。
如果我们的候选产品不能获得广泛的市场接受，我们从他们的销售中产生的收入将是有限的。
即使我们的候选产品被适当的监管机构授权或批准用于营销和销售，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。医生通常不愿更换他们的患者，患者可能也不愿从现有的疗法中切换，即使新的、可能更有效或更安全的疗法进入市场。我们从未针对任何适应症将候选产品商业化，教育医学界和第三方付款人了解我们候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能不会成功。对于基于我们的修饰剂基因治疗平台开发的候选产品，市场接受度还可能受到对基因治疗和基因研究的伦理、社会和法律方面的担忧的制约，这可能导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的产品和工艺。这项技术的新颖性以及围绕基因治疗相关不良事件的任何负面宣传也可能阻止医学界、患者和第三方付款人普遍接受基因治疗产品，特别是我们的候选产品，因为这些产品具有医疗用途、成本效益和安全性。
医学界、患者和第三方付款人对我们候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。如果我们获得监管机构批准的任何候选产品没有获得足够的市场接受度，它可能不会产生显著的产品收入或盈利。
我们的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：
•我们候选产品的功效；
•与这些候选产品相关的不良事件的流行率和严重程度；
•批准该产品的临床适应症和我们可以对该产品提出的批准的索赔；
•FDA批准的产品标签中包含的限制或警告，包括可能比其他竞争产品更具限制性的此类候选产品的潜在限制或警告；
•改变此类候选产品的目标适应症的护理标准，如果获得FDA批准，这可能会减少我们可能提出的任何声明的营销影响；
•这些产品候选产品的相对便利性和易管理性；
•与替代疗法或疗法相关的治疗成本与经济效益和临床效益的比较；
•第三方处方保险的可用性和第三方(如保险公司和其他医疗保健付款人)以及政府医疗保健计划(包括Medicaid，特别是Medicare)提供的适当保险或报销，因为55岁以上人群中视网膜疾病的流行；
•第三方付款人获得保险所需的价格优惠；
•我们制造、营销和分销此类候选产品的范围和实力；
•FDA对此类候选产品实施的分销和使用限制，或我们同意作为REMS或自愿风险管理计划的一部分的此类产品；
•与我们的任何候选产品竞争的任何产品的仿制或生物相似版本的供应程度，以及如果获得授权或批准，它们以远低于我们预期的价格提供给我们的候选产品的程度；
•对该产品的负面宣传或对竞争产品的正面宣传；
•潜在的产品责任索赔。
如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们的候选产品的潜在市场机会很难准确估计。我们对潜在市场机会的估计基于许多假设，其中可能包括行业知识和出版物、第三方
研究报告和其他调查，其中一些可能是我们委托进行的。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些行业出版物和第三方研究、调查和研究是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。此外，虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，本质上是不确定的，并且这些假设的合理性没有得到独立消息来源的评估。如果任何假设被证明是不准确的，我们候选产品的实际市场可能会小于我们对潜在市场机会的估计，因此，我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持盈利。
如果第三方付款人没有为我们的候选产品向患者报销(如果授权或批准)，或者如果报销水平设置得太低，我们无法盈利销售我们的候选产品，我们成功将候选产品商业化的能力(如果授权或批准)以及我们的运营结果将受到损害。
如果获得授权或批准，我们能否成功地将我们的候选产品商业化，将在一定程度上取决于我们的候选产品将在多大程度上从第三方付款人那里及时获得保险和足够的报销，包括联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划、商业健康保险公司和管理型医疗保健组织。尤其是OCU200，我们的新型生物产品候选产品，在湿性AMD的情况下，这种疾病在55岁以上的人群中最为普遍。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。特定第三方付款人的报销决定取决于许多因素，包括每个第三方付款人对产品使用情况的确定：
•在其健康计划下有保障的福利；
•对特定情况或疾病适当且在医学上是必要的；
•符合成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
为我们的候选产品从政府当局或其他第三方付款人那里获得承保范围和报销批准可能是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们提供支持性的科学、临床和成本效益数据，包括昂贵的药物经济学研究，这些数据超出了获得市场批准所需的数据，用于每个政府当局或其他第三方付款人对每个候选产品的使用。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。
如果第三方付款人确定某一医疗产品没有按照第三方付款人确定的经济有效的诊断方法使用，或者被用于未经批准的适应症，则第三方付款人可以拒绝对承保产品进行报销。第三方付款人也可以拒绝报销被认为是试验性的程序和设备。第三方付款人还可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准的产品。
越来越多的第三方付款人也要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。这些第三方付款人还可以实施价格控制和其他条件，如果获得批准，患者在为使用我们的候选产品提供保险之前必须满足这些条件。例如，保险公司可以建立一个“阶梯编辑”系统，要求患者首先使用价格较低的替代产品，然后才有资格获得价格较高的产品的报销。
第三方付款人越来越多地试图通过限制医疗产品和服务的覆盖范围和报销水平来控制医疗成本。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可能与确定一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。未来的报销水平也可能会降低，第三方付款人未来的立法、法规或报销政策可能会对我们的产品候选产品的需求和报销产生不利影响，这反过来可能会对定价产生负面影响。如果患者没有为我们的候选产品获得足够的报销，如果获得批准，他们可能会减少或停止购买该产品，这将导致实现收入预期的显著不足，并对我们的业务、前景和财务状况产生负面影响。
如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们可能会与第三方达成协议，在全球范围内或在更有限的地理区域销售这些产品。我们预计，在国际司法管辖区进行营销和销售活动以及建立国际业务关系时，我们将面临额外的风险，包括：
•国外对药品和生物制品审批的不同监管要求;
•所谓平行进口的可能性，即当地卖家面对高或高的当地价格，选择从外国市场进口商品(价格较低或较低)，而不是在当地购买商品时发生的情况。;
•执行我们的合同和知识产权的挑战，特别是在那些没有像美国;那样尊重和保护知识产权的外国
•需要寻求额外的专利批准，第三方持有的专利许可证，和/或面临侵犯第三方专利权的索赔；
•关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化;
•经济疲软，包括通货膨胀或政治不稳定，特别是外国经济体和市场;
•居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法;
•外汇波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务;
•人员配备和管理海外业务的困难;
•劳工骚乱比美国更普遍的国家的劳动力不确定性;
•《反海外腐败法》、英国《2010年反贿赂法》(以下简称《反贿赂法》)或其他类似的外国法规;规定的潜在责任
•影响海外原材料供应或制造能力的任何事件造成的生产短缺;和
•因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或自然灾害(包括流行病或其他传染病、地震、台风、洪水和火灾)而造成的业务中断。
这些风险以及与国际业务相关的其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们已经为COVAXIN选择了一个制造合作伙伴，如果获得授权或批准，将为美国和加拿大提供商业供应。我们在COVAXIN的制造方面仍可能遇到困难，包括我们的第三方制造商，如果获得授权或批准，这可能会削弱我们将COVAXIN商业化的能力。此外，如果我们在与我们的其他候选产品或任何产品组件的第三方制造商和供应商谈判商业制造和供应协议时遇到困难，我们将削弱我们将其他候选产品商业化的能力(如果获得批准)。
如果被授权用于儿科或被批准用于成人，我们目前没有制造COVAXIN的内部能力。因此，如果获得授权或批准，我们依赖第三方生产用于临床试验和商业供应的COVAXIN。Bharat Biotech已同意提供临床前和临床数据，并将由Bharat Biotech拥有或控制的某些专有技术转让给我们，这些技术对于COVAXIN的成功商业制造和供应是必要的，以支持在美国和加拿大的商业销售(如果获得授权或批准)。在技术转让完成之前，在我们有能力并主要负责通过我们选择的第三方制造商在美国和加拿大制造和供应COVAXIN之前，Bharat Biotech拥有制造COVAXIN的独家权利，我们将完全依赖Bharat Biotech制造和供应我们的开发活动所需的临床试验材料，以及我们所需的所有商业数量的COVAXIN(如果获得授权或批准)。我们和Bharat Biotech已经签订了一份单独的供应协议，其中规定了此类供应安排的条款。尽管供应协议生效，但不能保证Bharat Biotech真的会提供这样的剂量，无论是由于供应短缺，疫苗资源被转移到其他被认为更直接的用途，还是其他因素。
如果获得授权或批准，我们已选择华盛顿州斯波坎市的Jubilant HollisterStier作为我们的COVAXIN制造合作伙伴，为COVAXIN在美国和加拿大市场的潜在商业生产做准备。我们已经启动了向Jubilant HollisterStier的技术转让程序，这是使Jubilant HollisterStier能够生产我们的商业要求的COVAXIN所必需的，如果获得授权或批准的话。不能保证我们会成功地将美国或加拿大市场的COVAXIN生产从巴拉特生物技术公司转移到欣欣向荣的HollisterStier或任何其他第三方制造商。制造过程的技术转让可能既耗时又昂贵，而且不能保证这种转让会成功，也不能保证Jubilant HollisterStier在获得授权或批准的情况下能够成功地生产我们的药品。COVAXIN的某些制造工艺新颖而复杂。由于这种候选疫苗的性质，我们可能会在制造、产品发布、保质期、测试、储存和供应链管理或运输方面遇到困难。这些困难可能是多种原因造成的，包括但不限于大规模生产批次的复杂性、设备故障、原材料的选择、可用性和质量、分析测试技术以及产品的不稳定性。如果获得授权或批准，由于需要制造额外的商业供应，COVAXIN的稳定性或保质期不足可能会大大推迟我们继续任何潜在商业化活动的能力。此外，尽管我们选择欣欣向荣的HollisterStier作为我们的商业制造合作伙伴, 我们预计将继续依赖Bharat Biotech作为单一来源供应商，供应生产COVAXIN所需的某些原材料，包括佐剂和活性药物成分。如果由于任何原因，Bharat Biotech无法提供足够的这些材料供应，如果获得授权或批准，我们及时完成向Jubilant HollisterStier的技术转让并获得足够数量的商业供应COVAXIN的能力可能会受到威胁。
聘请Jubilant HollisterStier作为我们的商业制造合作伙伴还可能需要额外的测试、通知或FDA、加拿大卫生部或其他监管机构的批准。如果Jubilant HollisterStier继续扩大其COVAXIN的生产规模以实现商业化，如果获得授权或批准，我们可能会遇到与制造工艺或候选产品的质量、纯度和稳定性有关的意外问题，我们可能需要改进或改变我们的制造工艺以解决这些问题，这可能不会成功。如果获得授权或批准，这可能会危及我们开始销售COVAXIN并创造收入的能力。此外，我们还没有与欣欣向荣HollisterStier签订主服务协议，我们可能不会以商业上的有利条款或根本不成功地这样做。如果我们不得不聘请另一家第三方制造商，这将带来额外的成本和延误。
如果我们的第三方制造合作伙伴不能成功地制造符合我们的规格和FDA、加拿大卫生部或其他司法管辖区类似监管机构严格监管要求的材料，如果获得授权或批准，我们可能无法依赖我们的第三方制造合作伙伴的设施来制造COVAXIN。如果FDA、加拿大卫生部或其他类似的监管机构发现他们的设施不足以生产COVAXIN，或者如果这些设施在未来受到执法行动或其他方面的不足，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管授权或批准或营销COVAXIN的能力。如果我们不能获得和保持足够的COVAXIN供应，我们在美国和加拿大的开发和商业化努力将受到损害。
此外，我们已经与CanSinoBIO建立了战略合作伙伴关系，以生产我们的修饰剂基因治疗流水线候选产品。根据这项协议，CanSinoBIO将为OCU400和OCU410的开发提供所有CMC开发和临床供应。该协议还提供了CanSinoBIO在大中华区中国的商业化权利。如果美国政府对中国制造或进口的商品实施限制，本协议可能会受到不利影响。我们期望依靠我们的合格供应商和其他第三方来生产其他候选产品的临床用品和我们产品的商业用品，如果相关监管机构批准上市，以及包装、系列化、储存、分销和其他生产物流。然而，我们可能无法成功地为我们的任何候选产品、组件和计划建立制造关系或其他替代安排，或者可能无法以商业上有利的条款这样做。如果我们不能以商业上有利的条件达成这样的协议，我们未来的利润率将受到不利影响，我们将及时和具有竞争力地将任何获得上市批准的产品商业化的能力将受到损害。因此，我们的业务、财务状况和经营结果将受到实质性的不利影响。
我们依赖，并预计将继续依赖第三方来实施、监督和监控我们可能启动的临床前研究和临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验或未能遵守法规要求。
我们依赖第三方、研究站点和其他机构来指导、监督和监控我们的候选产品的临床前试验。我们预计将继续依赖第三方，如CDMO、临床数据管理组织、医疗和科学机构以及临床和临床前研究人员来进行我们的临床前研究和临床试验。
虽然我们已经或预计会达成协议来规范这些第三方的活动，但我们对他们的实际表现和活动的影响和控制将是有限的。第三方服务提供商不是我们的员工，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们的临床前研究或计划的临床试验中，除非我们根据与该等第三方的协议可获得补救措施。然而，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和计划的临床试验都是根据适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。我们还必须确保我们的临床前试验是根据GLP进行的，并酌情在cGMP条件下进行。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和IRBs来执行这些GCP。
如果这些第三方未能按照法规要求或我们规定的规程成功履行其合同职责、按时完成预期的最后期限、进行我们的临床前研究或任何计划中的临床试验、如果它们需要更换，或者如果它们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的规程、法规要求或其他原因而受到损害：
•我们、我们的CDMO或其他第三方协作者可能会受到监管执法或其他法律行动的影响；
•我们的临床前研究或计划的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，我们的此类研究和试验可能需要重复、延长、延迟或终止；
•我们可能无法为我们的候选产品获得营销批准，或者可能会延迟获得营销批准；或者
•我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会拖延我们的努力。
我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床前研究或计划中的临床试验是否符合适用的监管要求。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。
我们预期对第三方进行临床试验的依赖将带来额外的风险。我们的第三方服务提供商可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行试验或其他治疗开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，如果我们的第三方调查人员的某些财务利益超过某些财务门槛或满足其他标准，我们将被要求报告这些利益。FDA或类似的外国监管机构可能会质疑那些由可能存在利益冲突的调查人员进行的临床试验数据的完整性。最后，我们需要注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库中，Clinicaltrials.gov，在规定的时间范围内。如果不这样做，可能会导致执法行动和负面宣传。
与进行或以其他方式协助我们的临床或临床前研究的第三方的协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的第三方涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动，并对我们的业务产生不利影响。虽然我们打算谨慎地管理我们与第三方的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生实质性的不利影响。
我们还将依靠其他第三方来存储和分发我们的候选产品，用于我们进行的临床前试验或我们计划在未来进行的临床试验。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的开发、营销批准或商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
如果我们所依赖的制造商未能根据与我们的合同安排条款生产我们的候选产品或组件，或未能遵守适用于生物和制药制造商的严格法规，我们可能会在候选产品的开发和商业化方面面临延迟，或无法满足对我们候选产品的需求，并可能损失潜在的收入。
与我们临床前活动和计划中的临床试验依赖或预期依赖的第三方一样，我们有管理我们制造商活动的协议，但对他们的实际表现和活动的影响和控制有限。我们的第三方制造商不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的制造要求投入了足够的时间和资源。如果这些第三方制造商未能按照法规要求成功履行合同职责、在预期期限内完成或生产我们的候选产品，并且如果我们与这些方之间存在分歧，则我们候选产品的临床开发或营销审批可能会被推迟。
制药和生物产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。治疗药物制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大初步生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制(包括候选产品的稳定性和质量保证测试)，合格人员的短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。如果我们的制造商遇到这些困难中的任何一个，并且无法按协议执行，我们在计划中的临床试验中向患者提供候选产品并用于商业用途的能力将受到威胁，如果获得授权或批准的话。
此外，我们的候选产品和治疗物质的所有制造商都必须遵守FDA执行的cGMP要求，这些要求适用于临床和商业供应的成品及其活性成分。FDA通过其设施检查计划执行这些要求。我们的制造商必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交营销申请后进行。如果我们获得上市批准，我们的制造商还将接受FDA和其他监管机构的持续检查。此外，我们必须与我们的合同制造商合作，及时向FDA提供所有必要的CMC文件，以支持营销申请。
CGMP要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。我们候选产品、治疗物质和生产我们候选产品所需的活性药物成分的制造商可能无法遵守我们的规范、cGMP要求以及其他FDA、州和外国法规要求。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保或保持对其制造设施的监管批准。任何此类偏差也可能需要采取补救措施，这些措施对于我们或第三方来说可能是昂贵和/或耗时的，可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。在获得授权或批准的产品或符合适用法规要求的候选产品方面出现的任何延误都可能导致临床试验、产品审批和商业化的延误。这也可能需要我们进行额外的研究。
虽然我们对候选产品的制造负有最终责任，但除了通过我们的合同安排之外，我们几乎无法控制我们的制造商是否遵守这些法规和标准。未能遵守适用的监管要求可能会导致对我们的制造商或我们采取监管执法行动，包括罚款和民事及刑事处罚，包括监禁、暂停或限制生产、禁令、延迟、撤回或拒绝批准产品或批准产品的补充剂、临床持有或终止临床研究、警告或无题信件、监管当局就产品的安全问题警告公众的通讯、拒绝允许产品的进出口、产品扣押、扣留或召回、经营限制、根据民事FCA、公司诚信协议或同意法令提起的诉讼。根据任何潜在监管行动的严重程度，我们的临床或商业供应可能会中断或受到限制，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们在准备候选产品或组件的商业规模制造过程中遇到的任何问题或延迟，包括制造验证，都可能导致候选产品的FDA批准或商业发布延迟，或者可能会削弱我们以可接受的成本生产商业批量或此类数量的能力，这可能会导致我们候选产品商业化的延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务产生不利影响。如果美国政府对中国制造或进口的商品实施限制，与任何问题或延误相关的风险可能会更大。
我们或我们的第三方制造商也可能会遇到必要的材料短缺，以生产我们的临床试验所需的候选产品，或者，如果我们的候选产品获得授权或批准，则生产足够数量的产品以用于商业化。
我们或我们的第三方制造商也可能会遇到生产我们的候选产品所需的原材料、治疗物质或活性药物成分的短缺，这些原料、治疗物质或活性药物成分是我们临床试验所需的数量，或者，如果我们的候选产品获得授权或批准，则生产足够数量的产品以用于商业化或满足需求的增加。出现此类短缺的原因可能有很多，包括产能限制、市场延误或中断，以及我们的竞争对手或其他公司购买此类材料造成的短缺。我们或我们的第三方制造商未能获得生产足够数量的我们候选产品所需的原材料、治疗物质或活性药物成分，可能会导致制造商无法及时以商业合理的价格交付所需的商业数量的候选产品。如果发生这种故障，我们很可能无法满足对我们产品的需求，如果获得授权或批准，我们将失去潜在的收入。
可用的合格第三方制造商的数量是有限的，如果我们被迫寻找替代制造合作伙伴，我们的产品开发活动和商业化可能会推迟，并将产生额外的费用。
在cGMP法规下运营的制造商数量有限，既有能力为我们制造，也愿意这样做，因此我们的候选产品可能会与其他产品和候选产品竞争制造设施。此外，由于我们的候选产品必须在无菌条件下生产，符合这一要求的制造商数量更加有限。如果我们现有的第三方制造商，或我们未来受雇制造产品的第三方，如果获得授权或批准，或用于商业销售或我们预期未来启动的任何临床试验的组件，由于任何原因(包括终止我们与此类制造商的协议，可能会因各种原因发生)而停止这样做，或此类制造商的破产，将很难获得合适的替代制造商。我们可能会在获得足够数量的候选产品以满足商业需求或推进我们的临床试验方面遇到延误，而我们正在寻找和鉴定替代供应商。我们制造商的任何改变都可能代价高昂，因为任何新安排的商业条款都可能不那么有利，而且与必要技术和工艺转让有关的费用可能会很高。
如果FDA或类似的外国监管机构检查我们候选产品的生产设施，发现它们现在或将来不符合cGMP，我们可能需要寻找替代生产设施。任何新的制造商都需要获得或开发必要的制造技术，并获得必要的设备和材料，这可能需要大量的时间和投资。我们还必须获得FDA的批准，才能使用任何新的制造商进行商业供应。任何此类发展都将显著影响我们开发、获得和保持对我们候选产品的监管授权或批准或营销的能力，如果获得授权或批准的话。
可用的第三方设施的数量也可能受到自然灾害的进一步限制，例如流行病，包括正在进行的新冠肺炎大流行、洪水、火灾，或者此类设施可能面临制造问题，例如污染或对此类设施进行监管检查后的监管结果。在这种情况下，我们可能无法随时获得合适的替代第三方关系或以可接受的条款，这将导致额外的延迟和增加的费用，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们最近签署了一份不具约束力的意向书，以收购一家商业制造工厂，这是初步的，并有待谈判和执行最终的交易协议。我们不能向您保证，收购将及时完成，如果有的话。假设收购完成，我们开发制造设施或制造COVAXIN的经验有限，我们不能向您保证，我们将能够以使其在商业上可行的必要成本或数量，按规定满负荷地开发此类制造厂或生产COVAXIN。
2022年1月，我们宣布与利姆纳尔签署了一份非约束性意向书，收购利姆纳尔位于安大略省贝尔维尔的制造基地，假设收购完成，我们打算进一步开发和升级该制造基地。拟议交易的完成取决于我们和利米纳尔的尽职调查的最终完成，最终交易协议的谈判和执行，以及包括某些资金要求在内的其他惯常完成条件。不能保证最终协议会以可接受的条款达成，也不能保证拟议的交易会完成。此外，虽然我们打算进一步发展和翻新
在收购完成后，我们无法预测所需升级的成本或程度，也无法预测完成此类升级的时间表。
制造设施的发展和制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。此外，药品生产中使用的设备和设施受到监管机构严格的资格要求，包括对设施、设备、系统、工艺和分析的验证。
假设我们成功完成收购，我们将受到环境、健康和安全法律法规的约束，这些法律法规涉及危险物质或废物的使用、储存、产生、处理、运输和处置，危险物质排放的清理，接触危险物质以及排放或排放到空气或水中。违反这些法律和法规可能导致严重的业务中断和/或民事和刑事处罚。新的法律法规、对现有法律或法规的违反或修订，或对现有要求的更严格执行，可能会要求我们产生材料成本，使我们承担新的或增加的责任，并对我们的制造活动造成可能是实质性的中断。
医药产品制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大初步生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难、质量控制和保证以及合格人员短缺，以及遵守严格执行的规定。如果我们无法在我们的制造工厂有效地生产COVAXIN的商业供应品，如果获得授权或批准，我们将被要求依赖新的或现有的第三方制造商来满足我们的商业制造需求，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
这些风险中的任何一个都可能导致更高的成本，导致我们延迟生产，并可能导致我们无法有效地支持COVAXIN的商业化，如果获得授权或批准的话。此外，如果我们不能以商业上合理的价格和可接受的质量及时交付所需的商业数量的产品，如果获得授权或批准，我们很可能无法满足对COVAXIN的需求，我们将损失潜在的收入。
我们可能寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品或将其商业化。我们可能无法成功地建立或维护协作关系，其中任何一项都可能对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。
目前，我们与Bharat Biotech签署了Covaxin协议，以在美国和加拿大开发和商业化COVAXIN，并与CanSinoBIO签署了CanSinoBIO协议，以开发我们的修饰基因治疗候选产品OCU400和OCU410，并将其商业化。我们的联合开发工作还处于早期阶段，在未来，我们可能会寻求与制药或生物技术公司就其他候选产品的开发或商业化达成更多合作安排。我们可能会利用与第三方的各种类型的合作、分销和其他营销安排来开发我们的候选产品并将其商业化，无论是在美国还是加拿大。特别是，如果我们没有在美国或加拿大建立自己的销售、营销和分销能力，或者如果我们确定此类第三方安排在其他方面是有益的，我们可能会与第三方达成安排，在美国或加拿大提供某些服务。我们还可以考虑销售、营销、分销、开发或许可方面的潜在合作伙伴关系机会，或更广泛的合作安排，包括与大中型制药公司、地区和国家制药公司以及生物技术公司的合作。
我们目前和未来合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于协作安排的工作和资源方面有很大的自由裁量权。因此，对于与任何第三方的任何此类安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将部分取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。例如，如果FDA或加拿大卫生部不接受Bharat Biotech在印度进行的COVAXIN临床试验结果，我们在美国或加拿大开发COVAXIN的能力将受到损害。
此外，合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能导致适用候选产品的开发过程或商业化进程的延迟，在某些情况下，还可能导致合作安排的终止。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。此外，与制药公司和其他第三方的合作经常被终止或被允许到期。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的
商业声誉。特别是，终止Covaxin协议将阻止我们在美国和加拿大市场开发CoVAXIN。
我们目前和未来的合作可能会带来一些额外的风险，包括：
•合作者不得开发任何获得监管授权或批准的候选产品和将其商业化，或者可以基于临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如收购)选择不继续或续订开发或商业化计划；
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供足够的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求临床试验候选产品的新配方；
•合作者可能无法及时提交产品候选的监管申请；
•协作者可能没有遵守所有适用的法规要求，或者可能没有按照所有适用的法规要求报告安全数据，这可能会使他们或我们受到法规执法行动的影响；
•如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发或可以以比我们的产品更具经济吸引力的条款商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品；
•与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品竞争，这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化；
•对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分发权并获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销该候选产品或产品；
•与合作者的分歧，包括在专利权、合同解释或首选开发过程上的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；
•合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的专有信息，从而引发诉讼，从而危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临潜在的诉讼；
•合作者可能侵犯第三方的知识产权或未能维护他们授权给我们的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任；以及
•为了合作者的方便，我们可能会终止合作，如果终止，我们可能需要筹集额外的资金，以进一步开发或商业化适用的候选产品。
合作协议可能不会以最有效的方式开发我们的候选产品或将其商业化，或者根本不会。如果任何合作没有成功开发我们的候选产品并将其商业化，或者如果我们的一个协作者随后终止了我们与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款(视情况而定)。如果我们没有收到我们根据协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品和产品平台。本报告中描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动。
此外，如果我们的任何合作伙伴参与了业务合并，该合作伙伴可能会降低或终止我们授权给他们的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的声誉可能会受到不利影响。
如果我们希望达成协作协议，但无法建立协作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。
对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药或生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化。我们面临着激烈的竞争，在寻找
合适的合作者以及我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。根据未来的许可协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者签订某些条款的协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。如果我们希望达成合作协议，但无法及时、按可接受的条款或根本无法与合适的合作者达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟我们的开发计划或一个或多个其他开发计划，推迟我们潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们无法进行合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动, 我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也可能无法继续开发我们的产品平台，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。
与法律和合规事务相关的风险
我们目前、未来也可能面临证券诉讼，这一诉讼代价高昂，可能会转移管理层的注意力。
2021年6月17日，在美国宾夕法尼亚州东区地区法院(案件编号2：21-cv-02725)，我们和我们的某些高级管理人员和董事被提起证券集体诉讼，声称声称违反了交易所法案第10(B)和20(A)条及其颁布的规则10b-5，基于我们就我们决定为18岁及以上的COVAXIN提交BLA而不是为疫苗候选人寻求EUA的声明。2021年7月16日，美国宾夕法尼亚州东区地区法院对我们和我们的某些高管和董事提起了第二起证券集体诉讼(案件编号2：21-cv-03182)，该诉讼还声称根据与第一起诉讼相同的陈述，声称违反了《交易法》第10(B)和20(A)节及其颁布的规则10b-5。
2021年8月30日，代表我公司向美国宾夕法尼亚州东区地区法院提起股东派生诉讼(案件编号2：21-cv-03876)，代表我公司向美国宾夕法尼亚州东区地区法院提起诉讼(案件编号2：21-cv-03876)，旨在根据与证券集体诉讼相关的事实和情况，就违反受托责任和违反《交易所法案》第10(B)和21(D)条的行为提出索赔，并寻求与证券集体诉讼中的索赔相关的分担和赔偿。2021年9月22日，代表我公司向美国宾夕法尼亚州东区地区法院(案件编号2：21-cv-04169)提起的第二起股东衍生品诉讼，以违反受托责任、不当得利、滥用控制权、浪费公司资产和贡献违反《交易法》第10(B)和21(D)条的指控为依据，向美国宾夕法尼亚州东区地区法院提起第二起股东派生诉讼。两宗股东衍生诉讼的当事人均已规定合并两宗股东衍生诉讼，并已在每宗诉讼中向法院提交一项建议命令，要求暂停诉讼，以待就证券集体诉讼中提出的任何撤销动议作出决定，而该动议仍在法院待决，而这一地位可能会改变。
这些投诉要求未指明的损害赔偿、利息、律师费和其他费用。我们认为这些诉讼是没有根据的，并打算大力抗辩。目前，无法评估他们可能的结果，也不能评估结果对我们是否重要。我们未来还可能面临更多的证券集体诉讼。这一风险与我们尤其相关，因为生命科学公司近年来经历了大幅的股价波动。
针对我们的此类索赔的辩护成本或此类索赔的最终解决方案，无论是通过和解还是不利的法院裁决，都可能损害我们的业务。此外，可能会鼓励潜在的索赔人根据我们的和解协议或不利的法院裁决提起诉讼。我们目前无法评估此类诉讼的可能结果，但此类诉讼的开始和/或解决(特别是如果结果是负面的)可能会对我们的声誉、运营结果、财务状况和现金流产生实质性的不利影响。它们还可能导致我们普通股的市场价格下跌。
如果我们不遵守联邦和州医疗保健法律，包括欺诈、滥用以及健康和其他信息隐私和安全法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能受到不利影响。
作为一家生物和制药公司，我们受到许多联邦和州医疗保健法律的约束，例如联邦反回扣法规、联邦民事和刑事FCA、民事罚款法规、医疗补助药品回扣法规和其他价格报告要求、VHCA、HIPAA、FCPA、ACA和类似的州法律。我们还可能受到有关透明度和患者隐私的法律的约束。尽管我们不会也不会控制将医疗服务或账单直接转介给Medicare、Medicaid或其他第三方付款人，但某些联邦和州医疗法律以及与欺诈和滥用、报销计划、政府采购和患者权利有关的法规现在和将来都适用于我们的业务。
政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈、滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们或我们的业务被发现违反了任何联邦或州医保法，或任何其他适用于我们的政府法律或法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交出、暂停和剥夺政府合同的资格、拒绝根据现有政府合同下达订单、被排除在美国联邦或州医疗保健计划、公司诚信协议之外以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生实质性的不利影响。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。此外，实现并持续遵守适用的联邦和州隐私、安全、报销和欺诈法律可能会被证明代价高昂。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。
医疗保健立法或监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。
美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革。美国政府、州立法机构和外国政府也对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。
ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA旨在扩大获得医疗保险的渠道，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对制药和医疗器械制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，《平价医疗法案》通过提高品牌和仿制药的最低医疗补助退税，扩大了MDRP下制造商的退税责任，扩大了340B计划，并修改了AMP的定义，这可能会增加制造商向各州支付的医疗补助药品退税金额。该立法还延长了之前仅针对按服务收费的医疗补助使用情况的医疗补助药品回扣，将医疗补助管理保健组织的使用也包括在内，并为某些现有产品的某些新配方创建了替代回扣公式，旨在增加这些药物的回扣金额。2016年2月1日，CMS发布了最终规则，以实施ACA下的MDRP变化。本条例自2016年4月1日起施行。自那时以来，一直在进行重大的努力，以修改或消除ACA。
ACA在法庭上受到了挑战。2018年12月14日，得克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA法案整体违宪，因为国会废除了这一“个人授权”。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人授权违宪，并将此案发回德克萨斯州地区法院重新考虑其早先对整个ACA的无效。向美国最高法院提出上诉。2021年6月17日，最高法院裁定，原告没有资格挑战这项法律，因为他们没有指控可追溯到被指控的非法行为的人身伤害。因此，最高法院没有对ACA或其任何条款的合宪性作出裁决。
自ACA通过以来，还提出并通过了其他立法修改。除其他事项外，2011年的《预算控制法案》设立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现2012至2021财年超过1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些削减包括每财年向医疗保健提供者支付的联邦医疗保险费用总计减少2.0%。2018年的两党预算法案保留了联邦预算中2%的医疗保险支出减幅，并将其延长
直到2027年，除非国会采取行动，而且还增加了贴牌员对联邦医疗保险D部分覆盖缺口中的处方药费用的责任。2013年1月2日，《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
ACA下的进一步立法和监管改革仍然是可能的，尽管拜登政府已经表示，它计划在ACA的基础上再接再厉，并扩大有资格根据该法案获得补贴的人数。总裁·拜登表示，他打算使用行政命令来撤销特朗普政府对ACA所做的改变，并将倡导立法以ACA为基础。目前尚不清楚任何此类变化或任何法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响我们未来的业务。我们预计，ACA、联邦医疗保险和医疗补助计划的变化或增加，允许联邦政府直接谈判药品价格的变化，以及其他医疗改革措施产生的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面，可能会对医疗保健行业产生实质性的不利影响。
我们预计未来将采取更多的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围、报销和对我们产品的需求减少(如果获得批准)，或额外的定价压力。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、首席调查人员或CDMO可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、制造商、调查人员或CDMO的不当行为可能包括故意、鲁莽、疏忽或无意未能(I)遵守FDA法规或其他类似的法规要求，(Ii)遵守制造标准，包括cGMP要求，(Iii)遵守适用的欺诈和滥用法律，(Iv)遵守联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及美国和国外的其他医疗保健法律和法规，(V)向FDA提供准确的信息，(Vi)正确计算联邦计划所需的定价信息，(Vii)遵守联邦采购规则或合同条款，(Viii)准确报告财务信息或数据，或(Ix)向我们披露未经授权的活动。这种不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。
识别和阻止此类不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护其免受政府调查或因不遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼。
如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。
我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚，其他补救措施和法律费用，被禁止在美国以外的地区开发、制造和销售某些产品，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
如果我们将我们的业务扩展到美国以外，我们必须投入更多的资源来遵守反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他适用于我们开展业务和未来可能开展业务的国家的反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中间人向政府官员或其他人行贿、被行贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。
遵守《反海外腐败法》尤其昂贵和困难，特别是在腐败是公认问题的国家。《反海外腐败法》给制药业带来了特殊的挑战，因为在许多国家，
医院由政府运营，医生和其他医院员工被认为是外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。
我们未来可能在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的高风险司法管辖区开展业务，并且我们可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们承担《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法所规定的责任。我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国、美国、加拿大政府和欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和人员的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易管制法。此外，各种法律、法规和行政命令还限制出于国家安全目的在美国境外使用和传播或与某些非美国国民共享机密信息，以及某些产品和与这些产品有关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。
如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。英国、美国或其他当局对任何可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
我们可能无法为我们的技术和候选产品获得并保持专利保护，或者获得的专利保护范围可能不够广泛或不够可执行，从而使我们的竞争对手能够开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功将我们的技术和候选产品商业化的能力可能会受到损害。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，涉及我们的专有技术和候选产品。为了保护我们的专利地位，我们在美国和某些外国司法管辖区提交了与我们的新技术和候选产品相关的专利申请。
专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们可能没有提交、维护或起诉，也可能无法以合理的成本或及时提交、维护和起诉所有必要或可取的专利或专利申请。在获得专利保护之前，我们也可能无法识别我们的研发成果中可申请专利的方面。
制药和生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能无法在美国或其他国家或地区颁发专利，以保护我们的技术或候选产品，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，与美国的专利法不同，欧洲专利法排除了人体治疗方法的可专利性，并对其将授予的权利要求的范围施加了实质性限制，包括比具体披露的实施方式更广泛的权利要求。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是否是第一个在我们拥有或许可的专利或未决专利申请中提出要求的发明，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。专利和出版物的数据库以及搜索它们的方法天生就是有限的，所以我们可能不会
了解所有已发布和待定专利申请的全部范围。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。特别是，在任何专利申请的诉讼期间，基于该申请的任何专利的颁发可能取决于我们是否有能力生成额外的临床前或临床数据，以支持我们提议的权利要求的专利性。我们可能无法及时生成足够的额外数据，或者根本无法生成。此外，美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。
即使我们拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们的专有技术和候选产品提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。在某些情况下，我们可能需要许可额外的专利和商业秘密，才能将我们的候选产品在某些地区商业化。
专利的颁发对于我们的发明力、所有权、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。
2011年，《莱希-史密斯美国发明法》(简称《莱希-史密斯法案》)签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局制定了新的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的管理，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，于2013年生效。第一个提交的条款限制了发明人申请发明专利的权利，如果不是第一个提交发明专利申请的人，即使这种发明是第一项发明。Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。例如，Leahy-Smith法案设立了一个新的行政法庭，称为专利审判和上诉委员会(“PTAB”)，为公司提供了一个质疑竞争对手专利有效性的场所，费用远低于地区法院诉讼，时间也快得多。尽管目前尚不清楚PTAB诉讼程序将对我们的业务运营产生什么长期影响，但PTAB自2013年成立以来向其提起的专利挑战诉讼的结果已导致许多美国专利主张无效。因此，PTAB作为一个成本更低、速度更快、可能更强大的专利挑战法庭，可能会增加我们自己的专利受到挑战的可能性，从而增加维护、辩护的不确定性和成本, 并强制执行这些规则。
如果我们不能根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律获得专利期延长，从而可能延长我们的候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵盖每种候选产品或其使用的美国专利之一可能有资格获得最长五年的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利，以说明FDA监管审查过程中失去的专利期。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。然而，我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求。另外，延期的期限，
以及在任何此类延期期间，政府当局提供的专利保护范围可能比我们要求的要小。
如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后更快地获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。
根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，我们有可能无法根据《哈奇-瓦克斯曼法》获得涵盖我们的一项候选产品的美国专利的专利期延长，即使该专利有资格获得专利期延长，或者如果我们获得了这样的延长，其期限可能比我们寻求的更短。此外，对于我们许可的专利，我们无权控制起诉，包括根据《哈奇-瓦克斯曼法案》向美国专利商标局提交延长专利期的请愿书。因此，如果我们的一项许可专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得专利期延长，我们可能无法控制是否向USPTO提交或获得专利期限延长的请愿书。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们拥有和许可的专利、商业机密或其他知识产权。因此，为了打击侵权、挪用或未经授权的使用，我们可能被要求提起侵权或挪用索赔或其他与知识产权相关的诉讼，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使此类当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利或我们声称的专利无效。此外，在专利侵权或其他与知识产权有关的诉讼中，法院可以裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释该专利的权利要求，或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼中，我们的一些机密信息或商业秘密可能会因披露而被泄露。
我们可能受到第三方向美国专利商标局提交现有技术的第三方预发行的约束，或卷入其他有争议的程序，如反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授予后审查，或在美国或其他地方的干预程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
在美国，FDA并不禁止临床医生为产品标签上没有描述的用途开出批准产品的处方。尽管使用标签外处方指导的产品可能会侵犯我们的治疗方法专利，但这种做法在医学专科中很常见，特别是在美国，而且这种侵权行为很难被发现、预防或起诉。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和其他专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当数量的知识产权诉讼。我们可能成为关于我们的产品和技术的侵权诉讼索赔的一方或受到威胁，包括来自竞争对手或非执业实体的索赔，这些索赔没有相关的产品收入，而且我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。此外，我们可能会成为未来关于我们的专利组合或第三方专利的对抗性诉讼或诉讼的一方。这类程序还可以包括有争议的授予后程序，如异议、当事各方之间的审查、复审、干预或在美国专利商标局或外国专利局进行的派生程序。
提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛很低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能既昂贵又耗时，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们多得多的资源来起诉这些法律行动。随着我们的候选产品接近商业化，以及我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。我们可能不知道所有这些可能与我们的候选产品及其用途相关的知识产权。
因此，我们不能确定我们的任何候选产品，或我们的开发和商业化，不会也不会侵犯或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。
如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销其产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术，并可能要求我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判对金钱损害负责，包括三倍的损害赔偿和律师费，并可能被迫赔偿我们的客户或合作者。侵权发现还可能导致禁制令，阻止我们将候选产品商业化或迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，我们可能被迫重新设计我们的候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维护、续展和年费必须在我们拥有和许可的专利和专利申请的有效期内分几个阶段或每年向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向相关专利代理机构支付这些费用，或遵守其程序和文件规则。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们候选产品的某些方面受其他公司或机构独家授权的专利保护。如果这些第三方终止与我们的协议，或未能维护或执行相关专利或许可，或我们以其他方式失去对这些专利的权利，我们在任何经批准的产品的市场上的竞争地位和市场份额将受到损害。
我们的专利组合中有很大一部分是授权的。因此，我们是许可协议的一方，我们业务的某些方面依赖于其他公司或机构拥有的专利和/或专利申请。特别是，我们拥有与OCU400、OCU410和OCU200相关的专利系列的独家许可，并在美国和加拿大拥有关于COVAXIN的独家许可。
根据主要涉及OCU200的CU协议，我们负责并控制根据CU协议许可的所有专利家族的专利诉讼。
根据与NHR基因有关的SERI协议NR1D1, NR2E3(OCU400), RORA(OCU410), NUPR1，以及NR2C1自2017年12月19日起，我们有权承担责任并控制与这些NHR基因相关的许可专利家族的专利起诉。此外，我们负责并控制2017年12月19日之后提交的与SERI协议相关的任何专利申请，这些专利申请由我们和SERI共同拥有，或由我们单独拥有。
如果适用的许可协议到期或终止，我们在许可内专利和专利申请方面的权利可能会丢失。作为我们未来业务发展的一部分，我们可能会签订额外的许可协议来授权专利和专利申请，根据该协议，我们可能不会保留对此类专利的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护的控制权。如果我们因为任何原因无法维护这些专利权，我们开发和商业化我们的候选产品的能力可能会受到实质性的损害。
我们的许可方可能不会成功地起诉某些专利申请，这些专利申请由他们控制，我们根据这些专利申请获得许可，我们的业务依赖于这些专利申请。即使专利是通过这些申请颁发的，我们的许可人也可能无法维护这些专利，可能决定不对第三方侵权者提起诉讼，可能无法证明侵权，或者可能无法对专利无效或不可强制执行的反索赔进行抗辩。在某些情况下，我们的许可人可能会向我们授权某些专利。如果我们的许可方未能保留此类许可，我们可能需要获得与适用的候选产品相关的额外许可。
与我们从其获得知识产权的当事人有关的风险也可能出现在我们无法控制的情况下。尽管我们尽了最大努力，我们的许可方可能会得出结论，我们严重违反了我们的知识产权协议，因此可能会终止知识产权协议，从而使我们无法销售这些知识产权协议涵盖的产品。如果我们的知识产权协议终止，或者基础专利未能提供预期的市场排他性，我们的竞争对手将有权寻求监管机构的批准，并销售与我们类似或相同的产品。此外，如果我们的知识产权协议终止，我们以前的许可人和/或转让人可能会阻止我们使用许可或转让的专利和专利申请所涵盖的技术。这可能会对我们的竞争业务地位和业务前景产生实质性的不利影响。
我们拥有或许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，使我们不得不在报告要求方面花费资源，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们拥有的一些许可证或知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此可能受到《贝赫-多尔法案》下的某些联邦法规的约束。据我们所知，我们的知识产权为OCU400，用于治疗NR2E3突变相关的遗传性视网膜退行性疾病和其他遗传性视网膜退行性疾病受《贝赫-多尔法案》的约束。因此，美国政府可能对这些专利和专利申请中体现的知识产权拥有某些权利。总体而言，《贝赫-多尔法案》为美国政府提供了利用政府资助的计划开发的发明的某些权利，例如美国政府有权获得非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可，以将发明用于任何政府目的。此外，根据贝赫-多尔法案，美国政府有权要求使用美国政府资金开发的任何发明向第三方授予这些发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。根据贝赫-多尔法案，如果一个人没有向政府披露发明，也没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得使用美国政府资助的项目开发的发明的所有权。此外，美国政府可以在任何没有在规定期限内提交专利申请的国家获得这些发明的所有权。在政府资助的项目下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束。此外，《贝赫-多尔法案》要求任何受《贝赫-多尔法案》约束的产品必须基本上在美国生产。然而，根据贝赫-多尔法案，, 如果知识产权所有人能够证明在美国大量生产该产品的合理努力不成功，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，则可以免除这一制造优先权要求。政府根据《贝赫-多尔法案》行使上述任何权利都可能影响我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。
如果我们未能履行我们在知识产权许可和与第三方的融资安排中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。
根据我们的协议，我们为我们的候选产品许可我们的某些专利权和很大一部分技术，对我们施加使用费和其他财务义务，以及其他重大的履行义务。我们还可能与第三方签订额外的许可和融资安排，可能会将勤奋、开发和商业化时间表以及里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。如果我们未能履行当前或未来许可和协作协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止
在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临协议下的其他处罚。这种情况可能会降低我们产品和候选产品的价值。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。
此外，我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了适用的许可协议，因此可能会终止协议，从而使我们无法销售此类协议涵盖的产品。如果任何许可证被终止，或者如果基础专利未能提供预期的市场排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并销售与我们类似或相同的产品。此外，如果我们的任何许可协议终止，交易对手和/或其转让人可能能够阻止我们使用许可或转让的专利和专利申请所涵盖的技术。这可能会对我们具有竞争力的业务地位和业务前景产生重大不利影响。
此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。
在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护或许可证的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们和我们许可方的许多员工和承包商以前受雇于其他生物技术、医疗设备或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们试图确保我们的员工和承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔
这些个人或我们使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。此外，我们无法控制我们的许可人是否从自己的员工和承包商那里获得了类似的转让协议。我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们或我们的许可人可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。
如果我们或我们的许可人未能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的竞争业务地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化，这些技术或产品可能无法以商业合理的条款获得或根本无法获得。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。
知识产权诉讼或其他与知识产权有关的法律程序可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源，而且由于他们更成熟和发展的知识产权组合，他们在这类诉讼中也可能具有优势。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的技术和产品候选寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与有权访问这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。检测商业秘密的泄露或挪用，并要求当事人非法披露或挪用商业秘密，这是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。
与我们普通股相关的风险
我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格是否有升值。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金股息。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。不能保证普通股的价值会升值，甚至不能保证股东购买股票时的价格不变。
我们的股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。
如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量普通股，我们普通股的市场价格可能会下降。截至2021年12月31日，我们有1.994亿股已发行普通股，截至2021年12月31日，这些普通股都可以在公开市场上自由流通，不受限制。
如果在公开市场上出售相当数量的普通股，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降，我们无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。
我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程中包含的条款可能会大幅降低我们的股票价值，使其成为潜在的收购对象，或延迟或阻止未经我们董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：
•一个三年交错任期的分类董事会，这可能会推迟股东改变大多数董事会成员的能力；
•在董事选举中没有累积投票权，这限制了小股东选举董事候选人的能力；
•我们董事会的独家权利，除非董事会授予股东这样的权利，以选举一名董事来填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或解职而造成的空缺，这使得股东无法填补我们董事会的空缺；
•禁止因分类董事会无故罢免董事；
•我们的董事会有能力授权发行优先股，并确定这些股票的价格和其他条款，包括优先股和投票权，无需股东批准，这可能被用来显著稀释敌意收购方的所有权；
•董事会有能力在未经股东批准的情况下更改经修订和重述的公司章程；
•必须获得至少66-2/3%有权投票的股份的批准，才能通过、修订或废除我们修订和重述的公司章程或废除我们修订和重述的公司证书的某些条款；
•禁止股东通过书面同意采取行动，迫使股东在年度会议或股东特别会议上采取行动；
•一项专属法院规定，特拉华州衡平法院将是某些行动和程序的专属法院；
•要求股东特别会议只能由董事会主席、首席执行官或董事会召开，这可能会推迟我们的股东强制考虑提案或采取行动的能力，包括罢免董事；以及
•股东必须遵守的预先通知程序，以提名我们的董事会候选人或在股东大会上提出要采取行动的事项，这可能会阻止或阻止潜在的收购者进行委托代理选举收购者自己的董事名单，或以其他方式试图获得对我们的控制权。
我们也受《特拉华州公司法》第203条所载的反收购条款的约束。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行商业合并，除非持有者持有该股票已有三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。
我们的第六份经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
经修订的第六份经修订和重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院是任何派生机构的独家法院。
代表吾等提起的任何诉讼或法律程序、任何声称违反受托责任的诉讼、根据DGCL产生的任何针对吾等的索赔的诉讼、吾等经修订及重述的公司注册证书或吾等经修订及重述的附例，或任何针对吾等提出受内务原则管辖的索赔的诉讼。这一排他性法院条款不适用于为强制执行修订后的1933年证券法(“证券法”)所产生的任何责任或义务而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。然而，通过同意这一条款，股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其下的规则和条例的遵守。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们公司注册证书中选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
一般风险因素
我们普通股的交易价格可能非常不稳定，普通股的购买者可能会遭受重大损失。
我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的股票市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动性，投资者可能无法以高于或高于买入价的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能会受到本“风险因素”部分讨论的因素和许多其他因素的影响，包括：
•我们在正在进行和计划中的临床试验中招募受试者的能力；
•我们的临床试验和临床前研究的结果，以及我们的竞争对手或我们市场领域的其他公司的试验结果；
•我们候选产品的监管授权或批准，或对使用的特定标签适应症或患者群体的限制，或监管审查过程中的更改或延迟；
•与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；
•美国和其他国家的监管动态；
•报告我们的任何产品、竞争生物制品或基因治疗产品中的不良事件；
•医疗保健支付制度结构的变化，特别是鉴于目前美国医疗保健制度的改革；
•我们获取、许可或开发其他候选产品的努力的成功或失败；
•我们或我们的竞争对手开发的创新或新产品；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；
•制造、供应或分销延迟或短缺；
•我们与任何制造商、供应商、许可方、未来的合作伙伴或其他战略合作伙伴关系的任何变化；
•实现预期的产品销售和盈利能力；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•生物制药行业的市场状况和证券分析师报告或建议的发布；
•本公司普通股成交量；
•无法获得额外资金；
•内部人士和股东出售我们的股票，或认为可能发生此类出售；
•我们有能力有效地管理我们的增长；
•我国财务报告内部控制不力；
•关键人员的增减，包括董事会或管理层的重大变动；
•知识产权、产品责任或其他针对我们的诉讼；以及
•一般的经济、行业、市场状况和其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。
此外，在过去，在生物制药公司的股票市场价格出现波动后，这些公司的股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们产生巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
如果证券或行业分析师不发表对我们业务不利的研究报告或报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。我们目前有四名证券和行业分析师进行研究报道。如果目前或未来可能报道我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止跟踪我们，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的兴趣可能会减少，这可能会导致我们的股价或交易量下降。
我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖Shankar Musunuri博士、MBA、我们的首席执行官、董事会主席和联合创始人以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床和业务发展专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
招聘和留住合格的科学、临床、制造、法律以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，考虑到众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定研发和商业化战略，包括为美国和加拿大市场开发COVAXIN。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。
我们预计将扩大我们的开发、监管和制造能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在药物开发、临床、监管事务、制造、销售、营销和分销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们的管理层可能需要投入大量精力来管理这些增长活动。由于我们有限的财政资源和管理这种预期增长的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训更多合格的人员。我们不能有效地管理我们的业务扩展，可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误、失去商业机会、员工流失，并降低剩余员工的生产率。我们的预期增长还可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们不能有效地管理我们的预期增长，我们的支出可能会比预期增加得更多，我们创造收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略，包括我们候选产品的成功商业化。
作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。
作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》(下称《萨班斯-奥克斯利法案》)、《多德-弗兰克华尔街改革法案》、《消费者保护法》、《纳斯达克的上市要求》以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理惯例。我们不得不雇用额外的会计、财务和其他人员来努力遵守作为一家上市公司的要求，我们的管理层和其他人员花费了大量时间来维持这些要求的遵守。这些要求增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。
此外，萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施萨班斯-奥克斯利法案条款而采纳的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，美国证券交易委员会在这些领域通过了其他规则和规定，例如适用于我们的强制性“薪酬话语权”投票要求。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。
如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本可能会影响我们的运营结果，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，这些规章制度让我们获得董事和高管责任险变得更加困难和昂贵。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。
如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或罚款或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不承保特定的生物制剂保险，我们的商业一般责任政策特别排除了生物制剂引起的损害和罚款的保险。因此，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们雇用的任何第三方合同制造商和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们的财务报告内部控制的有效性。管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。如果我们或我们的审计师不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。
我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、经营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。
我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出成功的索赔，我们可能会对我们的候选产品承担重大责任，并可能不得不限制我们的商业化。
在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们获得监管部门批准的任何候选产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或销售或以其他方式接触我们产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。例如，如果我们开发的任何候选产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们将承担重大责任，或被要求限制我们候选产品的开发或商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•由于对我们的产品和/或候选产品的需求减少而造成的收入损失；
•损害我们的商业声誉或财务稳定；
•相关诉讼费用；
•向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励；
•耗尽所有可用的保险和我们的资本资源；
•转移管理层的注意力；
•临床试验参与者的退出和临床试验地点或整个临床计划的可能终止；
•无法将我们的候选产品商业化；
•媒体的显著负面关注；
•我们的股票价格下跌；
•由监管机构展开调查和采取执法行动；或
•产品召回、撤回、撤销批准，或标签、营销或促销限制。
虽然我们目前持有的产品责任保险金额与我们认为的类似情况下公司的惯例金额相同，但该保险金额可能不够充分。随着我们开始临床试验，我们可能需要增加我们的保险覆盖面。如果我们开始对我们获得营销批准的任何候选产品进行商业化，我们将需要进一步增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。有时，在基于治疗学的集体诉讼中会做出大笔判决，这些诉讼产生了意想不到的副作用。我们的保险单也有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务和前景产生不利影响。
我们的内部计算机系统或我们的开发合作者、第三方CDMO或其他承包商或顾问的系统可能会出现故障或遭受网络安全或其他安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏，并导致我们的业务和运营受到影响。我们面临与收集和使用数据相关的风险，这可能导致调查、查询、诉讼、罚款、立法和监管行动，以及有关我们隐私和数据保护做法的负面新闻。
我们的内部计算机系统以及我们的CDMO和其他承包商和顾问的系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的网络安全破坏和破坏。虽然我们到目前为止还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的业务运营和候选产品开发的实质性中断，如果我们的任何候选产品获得批准，则可能导致商业化计划。同样，我们打算依赖第三方来制造我们的候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务和运营产生重大不利影响。如果任何中断或网络安全或其他安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟，我们的声誉可能会受到损害。此外，已知还有针对从事治疗或疫苗产品开发的制药公司的网络攻击，涉及新冠肺炎。我们的COVAXIN计划就是这样一个可能会引起网络攻击者注意的计划。
此外，我们的业务还处理个人数据，包括一些与健康相关的数据。在进行临床试验时，我们面临着以符合适用法律法规的方式收集试验参与者的数据，特别是健康数据的相关风险。我们还面临着处理大量数据和保护这些数据的安全所固有的风险。我们可能会受到外部各方对我们系统的攻击，或者我们的服务提供商或员工的欺诈性或不适当行为。第三方还可能使用被盗或推断的凭据、计算机恶意软件、病毒、垃圾邮件、网络钓鱼攻击或其他方式访问我们的系统，并可能使用此类访问来获取个人数据。数据泄露可能使我们受到个人或消费者集体诉讼以及美国联邦、州和地方监管实体以及国际监管实体的政府调查和诉讼，导致面临重大的民事和/或刑事责任。随着我们业务和业务的增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注，包括各种国内和国际隐私和安全法规。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展。在美国，某些州可能会采用比适用的联邦法律更严格的隐私和安全法律法规。例如，加利福尼亚州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于1月1日生效, 2020年。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人数据的实体的隐私和安全义务。我们未来也可能受到其他司法管辖区的数据保护法律和法规的约束，例如欧盟的一般数据保护法规(GDPR)，该法规为数据主体提供了某些权利，并要求组织采取技术和组织保障措施来保护个人数据。如果我们受到隐私和数据保护法律的约束或影响，包括CCPA或GDPR以及其他国内或国际隐私和数据保护法律，我们可能会花费大量资源来遵守这些法律，而因未能遵守这些法律的要求而产生的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。
项目1B。未解决的员工评论。
没有。
项目2.财产
我们的总部位于宾夕法尼亚州马尔文，由大约16,401平方英尺的租赁办公、实验室和存储空间组成。
项目3.法律诉讼
关于法律程序的讨论，见本年度报告其他部分以表格10-K列出的合并财务报表附注14。该讨论以引用的方式并入本文。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股在纳斯达克资本市场上交易，代码是“OCGN”。
持有者
截至2022年2月21日，我们有1.995亿股已发行普通股，由大约17名登记在册的股东持有。实际的股东人数超过了这一记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以“街头”的名义持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。
分红
我们没有就我们的普通股宣布或支付任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益(如果有的话)，为我们的运营提供资金，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，我们预计，只有我们的普通股价格升值，才能为投资者提供至少在可预见的未来的回报。
未登记的股权证券销售和收益的使用
在本年度报告所涵盖的期间内，吾等并无出售未登记证券，而吾等此前并无在Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告或Form 8-K当前报告中报告。
性能图表
下图比较了我们的普通股在2016年12月31日至2021年12月31日期间与纳斯达克生物科技指数(以下简称纳斯达克生物科技)和纳斯达克综合指数(简称纳斯达克综合指数)的表现。该比较假设在我们的普通股和上述每个指数中投资100美元，并假设股息再投资(如果有的话)。2019年9月27日，我们完成了合并。2019年9月27日之前的股票表现信息代表组织基因公司的历史股价，因为组织基因公司是合法收购人。下图所示的比较基于历史数据。我们警告，下图中显示的股价表现不一定表明，也不打算预测我们普通股的潜在未来表现。
本条款所要求的有关业绩图表的信息不应被视为“征集材料”或已在美国证券交易委员会“存档”，除非符合第14A或14C条的规定，也不应承担交易法第18条的责任，除非我们明确要求将此类信息视为征集材料或通过引用明确将其纳入证券法或交易法下的备案文件中。
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
您应阅读本年度报告10-K表格中其他部分的财务报表及其附注，并阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析。本讨论和分析中包含的一些信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。这些陈述是基于我们对未来结果的信念和预期，会受到风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能会导致我们的实际结果与预期结果大相径庭。除非法律要求，我们没有义务公开更新这些前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。您应阅读本年度报告10-K表格中的“风险因素”和“有关前瞻性陈述的特别说明”部分，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗失明疾病的基因疗法，以及开发拯救新冠肺炎生命的疫苗。
我们的尖端技术渠道包括：
•新冠肺炎候选疫苗-COVAXIN是一种正在开发的新冠肺炎全病毒灭活候选疫苗，以防止人类感染新冠肺炎。我们正在与巴拉特生物技术国际有限公司(“巴拉特生物技术”)共同开发面向美国和加拿大市场的COVAXIN。
•修饰性基因治疗平台-基于核激素受体(“NHR”)，我们相信我们的修饰基因治疗平台具有治疗许多视网膜疾病的潜力，包括视网膜色素变性(“RP”)、Leber先天性黑色素(“LCA”)和干性老年性黄斑变性(“AMD”)。
•视网膜疾病的新生物疗法-我们正在开发一种新的生物候选产品OCU200，用于治疗糖尿病黄斑水肿(DME)、糖尿病视网膜病变(DR)和湿性AMD。
新冠肺炎候选疫苗
2021年2月，我们与巴拉特生物技术公司签订了联合开发、供应和商业化协议，根据巴拉特生物技术公司的某些知识产权，我们获得了独家权利和许可，有权授予再许可、开发、制造和商业化科瓦欣，以在美国、其领土和财产预防SARS-CoV-2引起的新冠肺炎。2021年6月，我们签署了《共同开发、供应和商业化协议》(经修订后的《科瓦辛协议》)，根据该协议，我们和巴拉特生物技术公司同意扩大我们开发、生产和商业化科瓦欣的权利，除美国、其领土和财产(“奥库根科瓦辛领土”)外，还包括加拿大。
COVAXIN是由灭活的SARS-CoV-2病毒、一种抗原和一种佐剂制成的。COVAXIN需要两剂疫苗接种方案，间隔28天，并储存在标准疫苗储存条件(2-8°C)中。COVAXIN已在十几个国家获得授权或批准，并于2021年11月被世界卫生组织批准为紧急用途清单。到目前为止，全球已接种了2.95亿剂疫苗。
印度巴拉特生物技术公司对25,798名18岁及以上的健康或有稳定慢性疾病的成年人进行了3期临床试验，报告称，科瓦欣对新冠肺炎感染的总体估计疗效为77.8%，对严重新冠肺炎感染的有效率为93.4%，对无症状新冠肺炎感染的有效率为63.6%。在每个给药组中，大约30%的参与者在基线时血清阳性，并被排除在按方案分析之外，但对安全性数据集有贡献。COVAXIN总体上耐受性良好，疫苗组和安慰剂组报告的不良事件在临床或统计上没有显著差异。此外，印度巴拉特生物技术公司进行了2/3期免疫桥接临床试验，以评估COVAXIN在2至18岁儿童中的保护性免疫力。结果表明，与第三阶段临床试验中研究的成年人相比，COVAXIN具有强大的中和抗体反应，而且COVAXIN总体上耐受性良好。这项研究证明了良好的安全性，包括没有住院、心肌炎或疫苗导致的血栓性血小板减少症。此外，来自临床试验和第三方进行的研究的数据表明，科瓦欣对多种令人担忧的变种具有中和潜力，包括奥密克戎(B.1.1.529)和达美航空(B.1.617.2)变种。
2021年6月，美国食品和药物管理局(FDA)就我们之前提交给FDA的“主文件”中包含的数据和信息向我们提供了反馈，并建议我们提交生物制品许可证申请(BLA)，而不是美国18岁及以上成年人的紧急使用授权(EUA)申请。作为提供的反馈的一部分，FDA要求提供更多信息和数据。2021年10月，我们向FDA提交了一份新药研究(IND)申请，以启动2/3期免疫桥接和扩大临床试验，评估18岁及以上患者使用COVAXIN的情况。这项临床试验旨在评估在印度完成的上述第三阶段临床试验的参与者所经历的免疫反应是否与美国具有人口统计学代表性的成年人相似。2021年11月，我们接到通知，FDA发布了对我们的IND申请的临床搁置。2021年12月，FDA给我们发了一封信，阐述了临床搁置的原因，并就解除临床搁置必须采取的步骤提供了具体指导。我们向FDA提供了对他们评论的回应，FDA于2022年2月解除了临床搁置。我们计划尽快启动COVAXIN的2/3期免疫桥联和扩大临床试验。我们还计划在2022年上半年启动一项安全桥接临床试验，这取决于与FDA的讨论。根据上述情况，我们预计将在2022年底向FDA提交一份BLA。2021年11月, 我们还向FDA提交了美国2至18岁儿童使用COVAXIN的EUA申请。EUA提交的材料是基于印度Bharat Biotech进行的上述2/3期免疫桥接儿科临床试验的结果。我们提交的EUA目前正在接受FDA的审查。2022年2月，达美航空和奥密克戎的中和结果以及3600多万接种了柯伐新疫苗的青少年的安全数据库提交给了美国食品和药物管理局，以支持我们提交的欧盟协议。
我们还在寻求在加拿大批准COVAXIN。2021年7月，我们完成了向加拿大卫生部提交COVAXIN的滚动提交。根据卫生部长的建议和接受，滚动提交程序允许公司在获得安全和有效性数据和信息时提交这些数据和信息关于进口、销售和广告使用与新冠肺炎有关的药品的暂行命令并过渡到新冠肺炎的新药提交(NDS)。提交是通过我们的加拿大子公司Vaccigen Ltd进行的。我们正在与加拿大卫生部讨论我们对COVAXIN的NDS提交。2021年12月，我们收到了加拿大卫生部关于我们提交的NDS的缺陷性通知(“NOD”)。加拿大卫生部要求进一步分析COVAXIN的临床前和临床数据，以及有关化学、制造和控制(CMC)的额外信息。我们已经对国家元首和政府首脑会议提出的不足之处作出了回应并提出了解决方案。我们的回应目前正在接受加拿大卫生部的审查。
我们正在评估我们的COVAXIN在美国和加拿大的商业化战略，如果在这两个司法管辖区获得授权或批准的话。2021年6月，我们选择欣欣向荣的HollisterStier作为我们的COVAXIN制造合作伙伴，为Ocugen Covaxin地区潜在的商业制造做准备。我们希望与欣欣向荣的HollisterStier就COVAXIN的商业制造达成一项主服务协议。从Bharat Biotech到Jubilant HollisterStier的药品生产技术转让进程已经启动。我们预计在2022年年中之前在Jubilant HollisterStier完成合格的生产运行。
2021年9月，我们与Bharat Biotech签订了一项开发和商业供应协议，根据该协议，Bharat Biotech将在完成技术转让之前向我们提供COVAXIN成品药物的临床试验材料和商业供应。在完成技术转让后，Bharat Biotech将提供COVAXIN药物产品组件，并在获得监管授权或批准后，继续为COVAXIN的商业制造和供应提供必要的成品药物。
修饰性基因治疗平台
我们正在开发一种修饰基因治疗平台，旨在满足视网膜疾病领域尚未满足的医疗需求，包括遗传性视网膜疾病(“IRD”)，如RP和LCA，以及干性AMD。我们的修饰剂基因治疗平台是基于NHR的，它有可能恢复视网膜中的基本生物学过程-动态平衡。与仅针对一种基因突变的单基因替代疗法不同，我们相信，通过使用NHR，我们的修饰性基因治疗平台代表了一种新的方法，有可能通过一种产品解决由多基因突变引起的多种视网膜疾病；并有可能治疗可能由多基因网络失衡引起的复杂疾病，如干性AMD。
红外线疾病，如RP和LCA，可导致视力障碍和失明，并影响全球200多万人。RP和LCA植根于超过175种不同基因的突变。我们相信，我们的第一个候选产品OCU400与我们的修饰剂基因治疗平台一起开发，具有广泛有效地恢复包括RP和LCA在内的一系列IRD的视网膜完整性和功能的潜力。例如，我们相信OCU400有潜力消除开发超过175种单独产品的需要，并为所有RP和LCA患者提供一种治疗选择。OCU400已经获得了FDA的四项孤儿药物称号，用于治疗某些疾病基因类型：核受体
亚家族2 E组成员3(“NR2E3)、中心体蛋白290(“CEP290)、视紫红质(Rho)和磷酸二酯酶6B(PDE6？)突变相关遗传性视网膜变性。2021年11月，我们向FDA提交了OCU400的IND申请，用于治疗NR2E3和Rho疾病基因分型。我们的IND申请于2021年12月被FDA接受。我们已经在美国启动了一项治疗这些疾病基因型的1/2期临床试验，预计第一名患者将于2022年上半年开始服药。这项1/2期临床试验是一项多中心、开放标签、剂量范围的研究，旨在评估OCU400单侧视网膜下给药的安全性。NR2E3-相关RP。根据欧洲药品管理局的建议，OCU400还获得了欧盟委员会对RP和LCA的孤儿药物产品称号。我们相信OCU400具有广泛应用于治疗多种红斑狼疮的潜力。我们目前正在评估在欧洲启动OCU400临床试验的选择。
我们的第二个基因治疗候选药物OCU410正在开发中，以利用核受体基因RAR相关的孤儿受体A()。RORA用于治疗干性AMD。我们目前正在进行与FDA讨论一致的IND前研究，以支持1/2期临床试验。我们已聘请中信生物股份有限公司生产临床用品，并负责OCU400和OCU410的CMC开发。
视网膜疾病的新生物疗法
我们的产品还包括我们的生物候选产品OCU200，这是一种新型融合蛋白，旨在治疗严重威胁视力的疾病，如DME、DR和湿性AMD。我们目前正在为临床试验材料的生产建立当前良好的制造规范流程，并执行与FDA讨论一致的IND前研究，以支持1/2a期临床试验。我们已经完成了将生产OCU200临床用品的合同开发和制造组织的制造流程的技术转让。
“新冠肺炎”对我国企业的影响
2021年，新冠肺炎疫情对我们的运营产生了影响。例如，在2021年上半年，印度经历了新冠肺炎感染的激增，这给巴拉特生物技术公司的3期临床试验的完成时间带来了很大的不确定性，部分原因是印度的医疗资源和科瓦欣的供应被挪用。在此期间，我们在收到Bharat Biotech的第三阶段临床试验的某些额外数据时遇到了延迟，这给我们及时向FDA提交COVAXIN所需文件的能力带来了不确定性。此外，新冠肺炎疫情对我们供应链中的许多公司以及我们开展业务所依赖的其他第三方产生了不利影响。
新冠肺炎疫情在不断演变，我们正在密切关注事态发展。新冠肺炎大流行的影响仍然高度不确定，可能会发生变化，因此，我们无法预测新冠肺炎大流行可能对我们未来的业务(包括我们的临床前活动、未来的临床试验和潜在的商业化)产生的具体持续时间或影响。新冠肺炎疫情对我们业务的影响程度取决于未来的事态发展，包括但不限于：(I)SARS-CoV-2病毒传播的持续时间，包括变种病毒的传播；(Ii)政府当局和监管机构未来针对新冠肺炎大流行采取的行动；以及(Iii)对我们的合作伙伴、合作者和供应商的影响。我们将继续密切监测情况，因为这些影响可能会对我们的业务产生实质性影响。
财务运营概述
到目前为止，我们还没有批准商业销售的产品，也没有产生显著的收入。我们从来没有盈利过，自成立以来每年都出现净亏损。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别约为5840万美元、2180万美元和2020万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.317亿美元，现金、现金等价物和受限现金余额为9510万美元。我们几乎所有的净亏损都来自与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本。
细分市场信息
截至2021年12月31日，我们将我们的运营和业务管理视为一个运营部门，与我们的首席运营决策者、首席执行官就资源分配和绩效评估做出决策的方式一致。截至2021年12月31日，我们几乎所有的资产都位于美国。我们的总部和运营机构位于宾夕法尼亚州的马尔文。
研发费用
研究和开发成本在发生时计入费用。这些成本包括内部和外部费用，以及我们研发活动中使用的资产的折旧费用。内部费用包括工资、福利、遣散费和其他相关成本，包括以股票为基础的薪酬，以及分配的租金和水电费。外部费用包括与研究机构、合同制造商和其他第三方供应商发生的开发、临床试验、专利成本和法规遵从性成本。为获得专有技术而支付的许可费将用于研究和开发，除非确定该技术预计将在未来有替代用途。与提交及起诉专利申请有关而产生的所有专利相关成本，由于支出收回的不确定性，将作为已发生的研发费用支出。我们根据对完成特定任务的进度的评估，记录某些开发活动的成本，如临床前研究和临床试验。这些活动的付款以个别安排的条款为基础，这些条款可能与已产生的成本模式不同，并在合并财务报表中作为预付或应计研究和开发费用(视情况而定)反映。我们记录某些发展活动的费用需要我们使用估计数。我们相信我们的估计和假设在当前条件下是合理的，但实际结果可能与这些估计不同。
研发费用占我们运营费用的很大一部分。我们计划在可预见的未来产生研究和开发费用，因为我们希望继续开发我们的候选产品。我们预计，在2022财年及以后几个时期，我们的研发费用将高于本文所述的前几个时期，因为如果获得授权或批准，我们将为COVAXIN在美国和加拿大的商业化做准备，并开展与我们的候选产品相关的临床前和临床活动。
我们的研发费用目前没有按计划跟踪间接成本和管理费用。我们在多个研发项目中使用我们的人员和基础设施资源，旨在识别、开发和商业化候选产品。
目前，由于临床前和临床开发本身的不可预测性以及监管批准(或授权)和商业化，我们无法确定地估计我们在继续开发和商业化努力中将产生的成本和所需的时间表。由于这些不确定性，临床试验的成功开发和完成以及监管授权或批准和商业化都是不确定的，可能不会产生授权或批准和商业化的产品。每种候选产品的完工日期和完工成本可能会有很大差异，而且很难预测。我们将继续根据我们就每个候选产品进行合作的能力、每个候选产品的科学和临床成功以及对每个候选产品的商业潜力进行持续评估，来持续确定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括员工在执行、会计、商业化、人力资源和其他行政职能方面的人员费用，包括工资、福利、遣散费、保险和基于股票的薪酬费用。一般和行政费用还包括与商业前活动有关的费用、公司设施成本(如分配的租金和水电费)、保险费、与公司事务有关的法律费用以及审计、会计和其他咨询服务的费用。
我们预计，由于公司基础设施成本上升，2022财年我们的一般和行政费用将比本文所述的前几个时期有所增加，其中包括但不限于会计、法律、人力资源、咨询、投资者关系和上市公司保险费。此外，随着我们准备支持COVAXIN的潜在商业化，如果获得授权或批准，我们预计一般和行政费用将会增加。
衍生负债的公允价值变动
截至2019年12月31日止年度，衍生负债的公允价值变动为320万美元。衍生负债的公允价值变动涉及于2018年及2019年发行的若干内含转换及控制权变动特征的可转换票据(“可换股票据”)，该等票据按公允价值记作衍生负债并于每个报告日期重估，以及B系列认股权证，该等认股权证是根据与若干认可投资者于2019年6月订立的证券购买协议而发行，于发行时被分类为衍生负债，并于每个报告期重新评估，直至该等票据于截至2019年12月31日止年度符合容许股东权益分类的衍生工具范围例外规定为止。可换股票据于截至年底止年度终止
2019年12月31日。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，没有任何衍生品工具进行经常性重估。
经营成果
以下对我们经营业绩的讨论和分析包括截至2021年12月31日的年度与截至2020年12月31日的年度的比较。关于我们对截至2020年12月31日的年度与截至2019年12月31日的年度的经营业绩的讨论和分析，请参阅我们于2021年3月19日提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的10-K表格年度报告(“2020 10-K表格”)中的第二部分第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”，该报告通过引用并入本文。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| (单位：千) | | 2021 | | 2020 | | 变化 |
| 收入 | | | | | | |
| 协作收入 | | $ | — | | | $ | 43 | | | $ | (43) | |
| 总收入 | | — | | | 43 | | | (43) | |
| 运营费用 | | | | | | |
| 研发 | | 35,108 | | | 6,354 | | | 28,754 | |
| 正在进行的研究和开发 | | — | | | 7,000 | | | (7,000) | |
| 一般和行政 | | 22,920 | | | 7,974 | | | 14,946 | |
| 总运营费用 | | 58,028 | | | 21,328 | | | 36,700 | |
| 运营亏损 | | (58,028) | | | (21,285) | | | (36,743) | |
| 其他收入(费用)合计 | | (389) | | | (537) | | | 148 | |
| 所得税前亏损 | | (58,417) | | | (21,822) | | | (36,595) | |
| 所得税优惠 | | (52) | | | — | | | (52) | |
| 净亏损 | | $ | (58,365) | | | $ | (21,822) | | | $ | (36,543) | |
研发费用
与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度研发支出增加了2880万美元。这一增长主要是由于2021年6月修订Covaxin协议以增加加拿大市场权利而向Bharat Biotech预付了1500万美元，以及COVAXIN开发、监管和制造活动增加了460万美元，OCU400临床前和临床活动增加了310万美元，与员工相关的支出增加了280万美元，股票薪酬支出增加了170万美元，OCU200临床前活动增加了160万美元。增加的部分被2020年停产的候选产品减少了110万美元所抵消。
正在进行的研发费用
在截至2021年12月31日的一年中，正在进行的研发费用比截至2020年12月31日的一年减少了700万美元。减少是由于于截至2020年12月31日止年度内持有待售无形资产的撇账，因为出售该无形资产被视为不可能于该无形资产最初记录为待售日期起计一年内完成。
一般和行政费用
与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的一般和行政费用增加了1490万美元。这一增长主要是由于基于股票的薪酬支出增加了460万美元，股东会议和委托书征集的支出增加了300万美元，包括法律和咨询费在内的专业支出增加了250万美元，与员工相关的支出增加了230万美元，COVAXIN的商业前支出增加了130万美元。
其他收入(费用)合计
截至2021年12月31日的年度，其他收入(支出)总额比截至2020年12月31日的年度减少10万美元。于截至2021年12月31日止年度内的其他收入(开支)主要涉及因注销被视为无法收回的本票(定义见本年度报告10-K表格其他综合财务报表附注4)的亏损80万美元，部分被购买力平价票据(定义见本年度报告10-K表格其他综合财务报表附注8所界定)于2021年5月获得宽免的40万美元贷款收益抵销。截至2020年12月31日止年度的其他收入(开支)主要涉及认股权证本票的债务贴现利息开支(定义见本年度报告10-K表格其他部分的综合财务报表附注10)，但被确认递延授予款项20万美元所抵销。
流动性与资本资源
截至2021年12月31日，我们拥有9510万美元的现金、现金等价物和限制性现金。到目前为止，我们没有产生大量收入，主要通过出售普通股、购买普通股的认股权证、发行可转换票据、债务和赠与收益来为我们的运营提供资金。自公司成立以来，截至2021年12月31日，我们总共筹集了2.196亿美元用于运营，其中2.069亿美元来自出售我们的普通股和认股权证的毛收入，1030万美元来自发行可转换票据，220万美元来自债务，20万美元来自赠款收益。
2022年2月，我们以每股3.13美元的发行价公开发行和出售了1600万股普通股，扣除承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，获得净收益4980万美元。于2021年4月，我们根据与若干机构投资者订立的证券购买协议(“2021年4月注册直接发售”)，以每股10.00美元的发行价发行及出售1,000万股普通股，并获得9,340万美元的净收益。2021年2月，我们根据与若干机构投资者的证券购买协议(“2021年2月注册直接发售”)，以每股7.65美元的发行价发行及出售300万股普通股，并获得2,120万美元的净收益。此外，在截至2021年12月31日的一年中，我们通过在市场上发行(“ATM”)出售了100万股普通股，获得了480万美元的净收益。在截至2020年12月31日的年度内，我们通过自动取款机出售了1.081亿股普通股，获得净收益3630万美元。有关本公司股票发行的其他资料，请参阅本年度报告其他部分的综合财务报表附注9(Form 10-K)。
自成立以来，我们在研发方面投入了大量资源，已经发生了重大的净亏损，未来可能会继续出现净亏损。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别约为5840万美元、2180万美元和2020万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.317亿美元。此外，截至2021年12月31日，我们的应付帐款、应计费用和其他流动负债为660万美元，负债为170万美元。
以下对我们现金流摘要的讨论和分析包括截至2021年12月31日的年度与截至2020年12月31日的年度的比较。关于将截至2020年12月31日的年度的现金流量摘要与截至2019年12月31日的年度进行比较的讨论和分析，请参阅我们的2020 Form 10-K表中包含的第II部分第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”，该表通过引用并入本文。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2021 | | 2020 |
| 用于经营活动的现金净额 | | $ | (47,941) | | | $ | (14,709) | |
| 用于投资活动的现金净额 | | (1,816) | | | (307) | |
| 融资活动提供的现金净额 | | 120,676 | | | 31,611 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增加 | | $ | 70,919 | | | $ | 16,595 | |
经营活动
截至2021年12月31日的一年，经营活动中使用的现金为4790万美元，而截至2020年12月31日的一年为1470万美元。业务活动中使用的现金增加的主要原因是1,500万美元
向Bharat Biotech支付的预付款包括：2021年6月修订Covaxin协议以增加加拿大市场的权利；我们候选产品的研发费用增加，特别是与COVAXIN相关的临床试验和制造费用增加；随着我们扩大员工人数并继续提供有竞争力的薪酬计划以支持我们的开发、商业化和业务努力，与员工相关的费用增加；以及股东会议和委托书征集费用增加。
投资活动
截至2021年12月31日的一年，用于投资活动的现金为180万美元，而截至2020年12月31日的一年为30万美元。投资活动使用的现金增加的主要原因是购买财产和设备增加60万美元，发行期票80万美元(如本年度报告其他部分的合并财务报表附注4所述)。
融资活动
在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为1.207亿美元，而截至2020年12月31日的一年为3160万美元。于截至2021年12月31日止年度，融资活动提供的现金主要包括分别来自2021年4月注册直接发售及2021年2月注册直接发售的总收益1.00亿美元及2,290万美元，以及自动柜员机收到的500万美元总收益，但部分被支付850万美元的股票发行成本所抵销。在截至2020年12月31日的年度内，融资活动提供的现金主要包括通过自动取款机收到的3780万美元的毛收入和发行债务的90万美元，但部分被150万美元的股票发行成本和560万美元的债务偿还所抵消。
合同义务
许可和开发协议
根据某些许可和开发协议，我们对我们的候选产品负有义务，包括年度付款、在实现某些里程碑时付款，以及根据授权产品的净销售额支付版税。有关我们在许可和开发协议下的义务的信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中包含的合并财务报表附注3。
租赁义务
我们在位于宾夕法尼亚州马尔文的运营租约中负有义务，其中包括租赁的办公室、实验室和存储空间。截至2021年12月31日，我们有180万美元的未来最低经营租赁基本租金支付义务，其中40万美元应在12个月内与已开始的租赁相关支付。有关吾等在租赁责任项下的责任，包括尚未开始租赁的估计基本租金支付总额的资料，请参阅本年度报告其他部分的综合财务报表附注6(表格10-K)。
负债
我们的未偿债务与根据美国政府移民投资者计划(俗称EB-5计划)从EB5生命科学公司(“EB-5生命科学公司”)借来的资金有关。根据与EB-5生命科学公司签订的EB-5贷款协议，我们可以以50万美元的增量借入最多1,000万美元。借款利率为4.0%的固定利率。根据EB-5方案未偿还的借款将在最后付款的七周年时到期。根据EB-5贷款协议的条款和条件，我们在2016年借了100万美元，2020年3月又借了50万美元。截至2021年12月31日，根据EB-5贷款协议，有150万美元的本金未偿还。有关我们在EB-5贷款协议下的义务的信息，请参阅本年度报告中其他地方以Form 10-K形式包括的合并财务报表附注8。
咨询协议
根据与向我们提供加拿大业务服务的个人签订的咨询协议(“加拿大咨询协议”)，我们负有义务。根据加拿大咨询协议的补偿，除其他形式的补偿外，还包括在实现与COVAXIN相关的某些里程碑时支付的高达300万美元的现金支付。有关我们在加拿大咨询协议下的义务的信息，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包括的合并财务报表附注10。
供应承诺
2022年2月，我们承诺从Bharat Biotech购买价值1,430万美元的COVAXIN药物产品成分，以支持从Bharat Biotech向Jubilant HollisterStier的技术转让。我们之前在2021年3月发行了B系列可转换优先股，作为根据供应协议由Bharat Biotech提供COVAXIN的600万美元的预付款，该协议将适用于这一承诺。有关B系列可转换优先股和我们的供应承诺的信息，请参阅本年度报告中其他地方的合并财务报表附注10-K中的附注9和附注15。
资金需求
我们预计将继续产生与我们正在进行的活动相关的巨额费用，特别是我们继续进行研究和开发，包括我们候选产品的临床前和临床开发，签订合同制造我们的候选产品，为我们候选产品的潜在商业化做准备，增加运营、财务和信息系统以执行我们的业务计划，维护、扩大和保护我们的专利组合，扩大员工人数以支持我们的开发、商业化和业务努力，以及作为上市公司运营。
影响我们未来资金需求的因素包括但不限于以下几点：
•我们候选产品的临床试验的启动、进度、时间、成本和结果；
•我们候选产品的监管授权或审批过程的结果、时间和成本；包括美国和加拿大的COVAXIN；
•制造和商业化的成本，包括与COVAXIN有关的成本，如果获得授权或批准；
•与在国际上开展业务有关的成本，包括我们建议在加拿大开发和商业化的COVAXIN；
•提交、起诉、辩护和执行我们的专利主张和其他知识产权的成本；
•知识产权纠纷的辩护成本，包括第三方对我们提起的专利侵权诉讼；
•扩大基础设施以支持我们的开发、商业化和商业努力的成本；
•吸引和留住技术人员所需的费用；
•我们许可或获取其他产品、候选产品或技术的程度；以及
•新冠肺炎大流行的影响。
截至2021年12月31日，我们拥有约9510万美元的现金、现金等价物和限制性现金。这一数额将不能满足我们未来12个月的资本要求。我们将需要筹集大量额外资本，以便为我们未来的运营提供资金。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营和资本要求可能会发生变化。如果获得授权或批准，从COVAXIN未来的潜在收入中产生的现金是不够的，我们的管理层目前正在评估不同的战略，以获得未来运营所需的资金。这些战略可以包括但不限于：股权和/或债务的公开和私人配售、潜在战略研究和开发安排的付款、资产出售、政府赠款、与制药公司或其他机构的许可和/或合作安排、或来自政府或其他第三方的其他资金。不能保证这些筹资努力会成功。如果我们无法获得必要的资金，我们将需要推迟、缩减或取消我们的部分或全部研发计划，并考虑其他各种战略选择，包括合并或出售;;或停止运营。如果我们因为缺乏足够的资本而不能扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。
由于这些因素，加上继续研究、开发和商业化我们的候选产品所需的预期支出增加，我们是否有能力在本Form 10-K年度报告中包括的综合财务报表发布后一年内继续作为一家持续经营的企业，存在很大的疑问。
表外安排
在本报告所述期间，我们没有任何表外安排，我们目前也没有美国证券交易委员会规则和法规中定义的任何表外安排。
关键会计政策与重大判断和估计
我们的合并财务报表是根据公认会计准则编制的。在编制我们的财务报表时，我们需要作出估计和判断，以影响报告期间报告的资产和负债额、合并财务报表日期的或有资产和负债的披露以及报告的费用金额。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表其他部分的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策和估计对我们的综合财务报表的编制最为关键：
基于股票的薪酬
我们根据FASB ASC主题718核算我们的基于股票的薪酬奖励，薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)。我们已发放基于股票的薪酬奖励，包括股票期权和限制性股票单位(“RSU”)，我们还根据ASC 718对某些优先股和认股权证的发行进行了核算。ASC 718要求所有基于股票的支付，包括股票期权和RSU的授予，都必须在综合经营报表中确认，并根据授予日期的公允价值确认全面损失。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定授予的期权的公允价值。RSU的公允价值由授予日我们普通股的市场价格决定。我们会在罚没发生时予以确认。
与基于服务归属条件的股票补偿奖励相关的补偿支出按授予日期在奖励相关服务期(通常为归属期限)的公允价值按直线基础确认。基于股票的奖励一般在一到三年的必要服务期内授予，合同期限为10年。在基于股票的薪酬奖励受基于绩效的归属条件约束的范围内，记录的薪酬支出金额反映了对实现绩效条件的可能性的评估。只有当基于业绩的归属条件被认为可能发生时，才确认基于业绩的归属条件的股票补偿奖励的补偿费用。行使股票期权和RSU归属时发行的股票为新发行的普通股。
估计股票期权的公允价值需要输入主观假设，包括期权的预期期限、股价波动性、无风险利率和预期股息。布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的假设代表了我们的最佳估计，涉及许多变量、不确定性、假设和我们判断的应用，因为它们本质上是主观的。如果任何假设发生变化，我们基于股票的薪酬支出在未来可能会有很大不同。
我们的布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的股票期权定价模型假设如下：
预期期限。由于历史上我们的普通股交易缺乏公开市场，也缺乏足够的公司特定历史数据，因此，员工期权的预期期限按照美国证券交易委员会员工会计公告第107号所规定的“简化”方法确定，根据该方法，预期期限等于期权的既得期限和原始合同期限的算术平均值。
预期的波动性。预期波动率是根据我们及本行业同类实体在与预期期限假设相称的期间内的历史波动率而厘定的。
无风险利率。无风险利率是基于在授予时有效的美国国债的应付利率，期限与假设的预期期限相称。
预期股息。预期股息收益率为0%，因为我们在历史上没有支付过，在可预见的未来也不会支付我们普通股的股息。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，基于股票的薪酬支出分别为700万美元、70万美元和90万美元。截至2021年12月31日，我们有1,260万美元的未确认股票薪酬支出，预计将在2.1年的剩余加权平均期间确认。
研究与开发和临床试验应计项目
作为编制本年度报告(Form 10-K)中其他部分的综合财务报表过程的一部分，我们需要估计和记录费用，其中很大一部分是研发费用。除其他类别外，研发费用包括开发、临床试验、专利成本以及与研究机构、合同制造商和其他第三方供应商发生的合规成本。评估过程涉及识别第三方代表我们提供的服务、根据对完成特定任务的进度的评估以及我们在评估时已知的事实和情况，在我们的合并财务报表中估计和应计费用，以及评估这些估计的准确性，以确定是否需要进行调整。我们定期与第三方合作，以帮助确定我们的估计。第三方进行的这些活动的付款是基于与第三方的个别安排的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并在合并财务报表中作为预付或应计研究和开发费用(视情况而定)反映。我们相信我们的估计和假设在当前条件下是合理的，但实际结果可能与这些估计不同。对估计的任何变化将记录在已知导致估计变化的情况的期间，并且任何估计变化的影响可能是重大的。
B系列可转换优先股发行
2021年3月1日，我们签订了优先股购买协议，根据协议，我们同意以每股109.60美元的价格，向巴拉特生物技术公司发行和出售面值为每股0.01美元的B系列可转换优先股(“B系列可转换优先股”)。2021年3月18日，我们发行了B系列可转换优先股，作为根据与Bharat Biotech的供应协议将由Bharat Biotech提供COVAXIN的预付款。B系列可转换优先股包含多个转换条件，包括我们根据上述供应协议收到Bharat Biotech发货的首批1000万剂COVAXIN。于截至2021年12月31日止年度，我们根据ASC 718对B系列可转换优先股的发行入账，并在股东权益内记录公允价值500万美元，以及相应的短期资产以预付COVAXIN的剂量。我们利用经换算比率调整后的交易普通股价格(如本年度报告10-K表格其他部分的综合财务报表附注中附注9所界定)，对B系列可转换优先股进行估值，并利用Finnerty模型估计B系列可转换优先股的折现率为15%，以弥补该工具缺乏市场价值。估值纳入了公允价值层次结构中的第3级投入，包括工具达到流动性的估计时间和截至授予日我们普通股的估计波动率. 截至2021年12月31日，我们尚未从Bharat Biotech收到COVAXIN剂量的发货，因此，该金额仍被记录为COVAXIN剂量预付款的短期资产。有关更多信息，请参阅本年度报告其他部分所列合并财务报表附注9的表格10-K。
权证交易的会计处理
2019年10月4日，我们发行了认股权证来购买我们的普通股：A系列权证、B系列权证和C系列权证。于二零二零年四月二十二日，吾等与A系认股权证持有人订立修订及交换协议(各为“交换协议”及统称为“交换协议”)。除其他事项外，根据交易所协议，在行使首轮认股权证时可发行的普通股数目作出调整。与交换协议同时，A系列认股权证持有人将A系列认股权证交换为普通股和期票(“认股权证交换期票”)(统称为“认股权证交易所”)。
我们通过确认转让的代价的公允价值超过A系列认股权证的账面价值作为额外实收资本的减少来计入权证交易所。转让代价的公允价值由(I)按发行股份数目计算的已发行普通股的公允价值及(Ii)基于第2级公允价值投入的认股权证本票发行时的公允价值组成。转移的对价的公允价值超过紧接对价转移之前的A系列权证的公允价值。超额对价被计入A系列认股权证持有人的视为股息，并在计算截至2020年12月31日的年度每股普通股基本和稀释净亏损时反映为普通股股东的额外净亏损。在对价转移之前，A系列权证的公允价值是使用Black-Scholes估值模型估计的。评估中使用的投入是不可观察的，并且
因此被归类为第3级公允价值投入。有关更多信息，请参阅本年度报告其他部分表格10-K中的合并财务报表附注10。
近期会计公告
关于最近会计声明的讨论，见本年度报告其他部分的合并财务报表附注2中的Form 10-K。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
截至2021年12月31日，我们不存在任何重大市场风险，包括利率风险和外币汇率风险。我们将收购时到期日在三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金等价物可能包括银行活期存款、购买时到期日在三个月或以下的有价证券，以及主要投资于存单、商业票据以及美国政府和美国政府机构债务的货币市场基金。鉴于这些投资的短期性质，我们认为不存在相关的重大利率风险。此外，我们在国内和国际上开展业务，因此受外币汇率的影响。外币汇率目前对我们的业务没有实质性影响，因此不构成重大市场风险。此外，我们不存在重大商品价格或股权价格风险。
项目8.财务报表和补充数据
本项目所需的财务报表从本报告的F-1页开始列出，并在此并入作为参考。我们的独立注册会计师事务所安永会计师事务所的报告，上市公司会计监督委员会识别号42，也包括在其中。
第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。
不适用。
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
截至2021年12月31日，我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，对我们的披露控制和程序(如1934年证券交易法(修订后的《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)条所界定)的设计和运作的有效性进行了评估。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，截至本报告所述期间结束时，我们的披露控制和程序有效地确保：(A)我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告；(B)我们积累这些信息并将其传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时就所需披露做出决定。在设计和评估我们的披露控制和程序时，我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。对财务报告的内部控制在《交易法》第13a-15(F)或15d-15(F)条中被定义为由我们的主要高管和主要财务官设计或在其监督下由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以提供关于财务报告和财务报告的可靠性的合理保证
根据公认会计原则为外部报告目的编制我们的财务报表，并包括符合以下条件的政策和程序：
•与保存合理、详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；
•提供合理的保证，确保交易被记录为必要的，以便按照公认会计准则编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据我们管理层和董事的授权进行；以及
•提供合理保证，防止或及时发现可能对我们的合并财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。
在首席执行官和首席财务官的监督和参与下，我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会制定的标准，评估了截至2021年12月31日财务报告内部控制的有效性-2013年内部控制-综合框架。基于这一评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。我们的独立注册会计师事务所安永会计师事务所已经发布了一份关于我们财务报告内部控制的审计报告，正如他们的报告中所述，该报告包括在本年度报告Form 10-K中其他部分的综合财务报表中。
财务报告内部控制的变化
在最近一个财政季度，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对其产生重大影响。
项目9B。其他信息。
没有。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
本项目所要求的信息通过引用纳入了我们2022年股东年会的委托书中与此相关的讨论，我们打算在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第11项.行政人员薪酬
本项目所要求的信息通过引用纳入了我们2022年股东年会的委托书中与此相关的讨论，我们打算在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。
本项目所要求的信息通过引用纳入了我们2022年股东年会的委托书中与此相关的讨论，我们打算在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
本项目所要求的信息通过引用纳入了我们2022年股东年会的委托书中与此相关的讨论，我们打算在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
项目14.首席会计师费用和服务
本项目所要求的信息通过引用纳入了我们2022年股东年会的委托书中与此相关的讨论，我们打算在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
作为本年度报告10-K表格的一部分提交的财务报表、财务报表明细表和证物如下：
(A)(1)财务报表
见本报告F-1页开始的“合并财务报表索引”。
(A)(2)财务报表附表
财务报表附表被省略，是因为没有提供所需资料，数额不足以要求提交附表，或者是因为财务报表或附注中提供了所需资料。
(A)(3)展品
需要作为本报告的一部分提交的证据列在本报告所附的证据索引中，并通过引用并入本文。
| | | | | | | | |
| 展品索引 |
| 展品 | | 描述 |
| | |
| 2.1 | | 由注册人，Ocugen，Inc.和Restore Merge Sub，Inc.之间签署的、日期为2019年4月5日的合并和重组协议和计划(作为注册人于2019年4月8日提交的8-K表格当前报告的附件2.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 2.2 | | Ocugen，Inc.和Restore Merge Sub，Inc.对合并和重组协议和计划的同意和修正案，日期为2019年6月13日(作为2019年6月14日提交的注册人当前8-K报告的附件2.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.1 | | 第六次修订和重新注册的公司证书(作为注册人于2014年12月8日提交的8-K表格当前报告的附件3.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.2 | | 关于反向股票拆分和授权股份增加的第六份修订和重新注册的公司证书的修正案(作为登记人2019年10月1日提交的8-K表格当前报告的附件3.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.3 | | 与名称更改有关的第六份修订和重新注册的公司证书的修正案(作为注册人于2019年10月1日提交的8-K表格当前报告的附件3.2提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.4 | | 与增加普通股法定股份有关的第六份修订和重新注册的公司证书(作为登记人于2021年5月7日提交的10-Q表格季度报告的附件3.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.5 | | 组织基因组公司A系列可转换优先股的指定优先股、权利和限制证书(作为注册人当前报告的附件3.3于2016年9月16日提交的8-K表格，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.6 | | Ocugen，Inc.B系列可转换优先股的指定优先股、权利和限制证书(作为公司于2021年3月19日提交的Form 10-K年度报告的附件3.5提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.7 | | 修订和重新修订的附例(作为注册人于2019年10月1日提交的8-K表格当前报告的附件3.3提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 4.1* | | 根据1934年《证券交易法》第12条登记的注册人证券说明 |
| | |
| 4.2 | | 普通股认购权证表格(作为公司于2021年3月19日提交的Form 10-K年度报告的附件4.8提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 4.3* | | Limina Biosciences Inc.的普通股认购权证。 |
| | |
| 10.1+ | | 欧库根公司2014年股票期权计划(于2019年6月14日提交，作为注册人注册声明S-4表格(美国证券交易委员会文件第333-232147号)的附件10.30提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.2+ | | 欧库根公司2014年股票期权计划下的激励性股票期权协议表格(作为2019年6月14日提交的S-4表格注册人登记声明(美国证券交易委员会文件第333-232147号)的附件10.31提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.3+ | | 欧库根公司2014年股票期权计划下的非法定股票期权协议表格(作为注册人于2019年6月14日提交的S-4表格注册说明书(美国证券交易委员会文件第333-232147号)附件10.32提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.4+ | | Ocugen，Inc.2019年股权激励计划(作为注册人于2019年11月8日提交的附表14A委托书的附录A提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.5+ | | Ocugen，Inc.2019年股权激励计划下的激励股票期权协议表格(作为2020年3月27日提交的注册人10-K表格的附件10.29提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.6+ | | Ocugen，Inc.2019年股权激励计划下的非法定股票期权协议表格(作为2020年3月27日提交的注册人10-K表格的附件10.30提交，并通过引用并入本文) |
| | | | | | | | |
| 展品 | | 描述 |
| | |
| 10.7+ | | 限制性股票单位授出通知书和限制性股票单位协议表格(作为公司于2021年3月19日提交的Form 10-K年度报告的附件10.7存档，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.8+ | | Ocugen，Inc.2019年股权激励计划下的业绩授予股票期权协议表格(作为注册人于2021年5月7日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.9+ | | 激励期权奖励股票期权协议表格(作为注册人于2021年8月6日提交的10-Q表格季度报告的附件10.2提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.10+ | | 限制性股票单位授出通知书和限制性股票单位奖励协议格式(作为注册人于2021年8月6日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.3提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.11 | | 截至2021年2月7日的证券购买协议表格(作为本公司于2021年2月9日提交的8-K表格的附件10.1存档，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.12 | | 截至2021年4月23日的证券购买协议表格(作为本公司于2021年4月27日提交的8-K表格的附件10.1存档，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.13# | | 科罗拉多大学董事会和Ocugen Opco，Inc.之间的独家许可协议，自2014年3月3日起生效(作为注册人注册声明的附件10.33于2019年6月14日提交的S-4表格(美国证券交易委员会文件第333-232147号，通过引用并入本文)) |
| | |
| 10.14# | | 独家许可协议的第一修正案，日期为2017年1月23日，由科罗拉多大学董事会和Ocugen Opco，Inc.签订(作为注册人注册声明的证据10.34于2019年6月14日提交的S-4表格(美国证券交易委员会文件第333-232147号，通过引用并入本文)) |
| | |
| 10.15 | | 2017年11月8日科罗拉多大学校董与Ocugen Opco，Inc.之间的谅解函(作为注册人注册声明的附件10.35于2019年6月14日提交的S-4表格(美国证券交易委员会文件第333-232147号)，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.16# | | Schepens Eye Research Institute，Inc.和Ocugen Opco，Inc.之间的独家许可协议，自2017年12月19日起生效(作为注册人注册声明的附件10.37于2019年6月14日提交的S-4表格(美国证券交易委员会文件第333-232147号)，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.17# | | 共同开发、供应和商业化协议，日期为2021年1月31日，由注册人和Bharat Biotech International Limited签署(作为注册人于2021年5月7日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.18 | | 共同开发、供应和商业化协议的第一修正案，日期为2021年5月29日，由注册人和Bharat Biotech International Limited之间的协议(作为注册人于2021年8月6日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1提交，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.19# | | 注册人和Bharat Biotech International Limited之间于2021年9月29日签署的开发和商业供应协议(作为注册人于2021年11月9日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.20 | | 贷款和担保协议，由EB5生命科学有限责任公司和Ocugen Opco，Inc.签署，于2016年9月12日生效(作为注册人注册声明S-4/A表(美国证券交易委员会文件第333-232147号)的附件10.42提交，于2019年7月23日提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.21 | | 注册人和Medavate Corp.之间于2019年5月8日签署的资产购买协议(作为注册人于2019年5月13日提交的8-K表格当前报告的附件10.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.22 | | 登记人和Medavate Corp.之间于2019年9月26日签署的资产购买协议第1号修正案(作为登记人于2019年10月1日提交的8-K表格当前报告的附件10.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.23 | | 登记人和Medavate Corp.之间于2019年10月4日签署的资产购买协议第2号修正案(作为登记人于2019年10月7日提交的8-K表格当前报告的附件10.1提交，并通过引用并入本文) |
| | | | | | | | |
| 展品 | | 描述 |
| | |
10.24# | | 共同开发和商业化协议，日期为2019年9月27日，由注册人和中信生物股份有限公司签署(作为注册人于2019年11月12日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.25# | | 共同开发和商业化协议的第一修正案，日期为2021年9月30日，由注册人和中信生物股份有限公司签署(作为注册人于2021年11月9日提交的10-Q表格季度报告的附件10.2提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.26+ | | 登记人和Sanjay Subramanian之间的雇佣协议，日期为2019年9月10日(作为登记人于2019年11月12日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.3提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.27+ | | 注册人和Sanjay Subramanian之间的高管雇佣协议修正案，日期为2020年1月1日(作为注册人于2020年5月8日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.6提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.28+ | | 修订和重新签署的就业协议，日期为2020年1月1日，由注册人和Shankar Musunuri之间签订(作为注册人于2020年1月3日提交的表格8-K的当前报告的附件10.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 21.1* | | 附属公司名单 |
| | |
| 23.1* | | 独立注册会计师事务所安永律师事务所对注册人的同意 |
| | |
| 31.1* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条的要求，对首席执行官的证明 |
| | |
| 31.2* | | 首席财务官证明，符合2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条的要求 |
| | |
| 32.1* | | 《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官和首席财务官证书 |
| | |
101.INS* | | 内联XBRL实例文档 |
| | |
101.SCH* | | 内联XBRL分类扩展架构文档 |
| | |
101.CAL* | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
| | |
101.DEF* | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
| | |
101.LAB* | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
| | |
101.PRE* | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
| | |
| 104 | | 本年度报告的封面为Form 10-K，格式为内联XBRL |
_____________________
*现送交存档。
#根据S-K条例第601(B)(10)(Iv)项，本展品的部分内容已被省略。
+表示管理合同或补偿计划或安排。
项目16.10-K摘要
不适用。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。 | | | | | |
| Ocugen，Inc. |
| |
| 日期：2022年2月28日 | Shankar Musunuri，博士，MBA |
| Shankar Musunuri，博士，MBA 首席执行官兼董事长 (首席行政主任) |
| |
| 日期：2022年2月28日 | /s/Sanjay Subramanian |
| 桑贾伊·萨勃拉曼尼亚 首席财务官兼企业发展主管 (首席财务官和首席会计官) |
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。 | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | 日期 |
| /s/ | | | |
| /s/Shankar Musunuri | | 董事长、首席执行官和董事 | 2022年2月28日 |
| 尚卡尔·穆苏努里 | | (首席行政主任) | |
| | | |
| /s/Sanjay Subramanian | | 首席财务官兼企业发展主管 | 2022年2月28日 |
| 桑贾伊·萨勃拉曼尼亚 | | (首席财务和首席会计干事) | |
| | | |
| /s/Ramesh Kumar | | 董事 | 2022年2月28日 |
| 拉梅什·库马尔 | | | |
| | | |
| /s/张君阁 | | 董事 | 2022年2月28日 |
| 张军歌 | | | |
| | | |
| /s/Uday Kompella | | 董事 | 2022年2月28日 |
| 乌代·孔佩拉 | | | |
| | | |
| /s/Manish Potti | | 董事 | 2022年2月28日 |
| 曼尼什·波蒂 | | | |
| | | |
| /s/Kirsten Castillo | | 董事 | 2022年2月28日 |
| 柯尔斯滕·卡斯蒂略 | | | |
| | | |
| /s/普拉巴瓦蒂·费尔南德斯 | | 董事 | 2022年2月28日 |
| 普拉巴瓦蒂·费尔南德斯 | | | |
合并财务报表索引
OCUGEN，Inc. | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 页面 |
独立注册会计师事务所报告 | F-2 |
| 合并财务报表 | |
| 截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表 | F-5 |
| 截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的综合经营报表和全面亏损报表 | F-6 |
| 截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的股东权益(赤字)合并报表 | F-7 |
| 截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的合并现金流量表 | F-9 |
| 合并财务报表附注 | F-11 |
独立注册会计师事务所报告
致欧库根公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了欧库根公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的三个年度中每一年的相关综合经营表和全面亏损、股东权益(亏损)和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2022年2月28日发布的报告对此发表了无保留意见。
公司作为一家持续经营企业继续经营的能力
随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注1所述，本公司因经营而蒙受经常性亏损，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大怀疑。附注1还说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
| | | | | | | | |
| | 可转换优先股的会计处理 |
有关事项的描述 | | 如综合财务报表附注9所述，公司于2021年3月向Bharat Biotech发行B系列可转换优先股(“可转换优先股”)，作为供应COVAXIN的预付款。根据优先股购买协议的具体条款，公司将可转换优先股作为负债或权益工具进行会计处理。本公司按公允价值将可转换优先股作为股东权益内的权益工具入账，并确认相应的短期资产作为预付款。
审计可转换优先股的会计结论是复杂的，需要审计师做出重大判断来评估资产负债表上优先股的分类。特别是，可转换优先股的会计涉及评估其条款，包括结算条款，以确定可转换优先股是否应被归类为权益工具或负债。 |
我们是如何在审计中解决这个问题的 | | 为了测试可转换优先股的会计处理，我们的审计程序包括检查优先股购买协议，包括优先股的形式、结算条款，以及测试公司对优先股购买协议的技术会计分析和相关会计指导的应用。这还包括利用专题资源协助评价管理层关于解释和应用相关会计文献的结论。 |
/s/ 安永律师事务所
自2018年以来，我们一直担任本公司的审计师。
费城，宾夕法尼亚州
2022年2月28日
独立注册会计师事务所报告
致欧库根公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，审计了Ocugen，Inc.截至2021年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，截至2021年12月31日，欧库根公司(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表，以及截至2021年12月31日的三个年度的相关综合经营报表、综合收益、股东权益(亏损)和现金流量，2022年2月28日的相关附注和我们的报告就此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估随附的《管理层财务报告内部控制年度报告》中财务报告内部控制的有效性。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现重大错报。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/ 安永律师事务所
费城，宾夕法尼亚州
2022年2月28日
OCUGEN，Inc.
合并资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 资产 | | | |
| 流动资产 | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 94,958 | | | $ | 24,039 | |
| CoVAXIN供应研究进展 | 4,988 | | | — | |
| 预付费用和其他流动资产 | 2,700 | | | 1,839 | |
| 流动资产总额 | 102,646 | | | 25,878 | |
| 财产和设备，净额 | 1,164 | | | 633 | |
| 受限现金 | 151 | | | 151 | |
| 其他资产 | 1,800 | | | 714 | |
| 总资产 | $ | 105,761 | | | $ | 27,376 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债 | | | |
| 应付帐款 | $ | 2,312 | | | $ | 395 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 4,325 | | | 2,941 | |
| 短期债务，净额 | — | | | 234 | |
| 经营租赁义务 | 363 | | | 44 | |
| 流动负债总额 | 7,000 | | | 3,614 | |
| 非流动负债 | | | |
| 经营租赁债务，较少的流动部分 | 1,231 | | | 389 | |
| 长期债务，净额 | 1,712 | | | 1,823 | |
| 非流动负债总额 | 2,943 | | | 2,212 | |
| 总负债 | 9,943 | | | 5,826 | |
承付款和或有事项(附注14) | | | |
| 股东权益 | | | |
可转换优先股；美元0.01票面价值；10,000,0002021年12月31日和2020年12月31日授权的股票 | | | |
系列A；七在2021年12月31日和2020年12月31日发行并未偿还 | — | | | — | |
B系列；54,745和零分别于2021年12月31日及2020年12月31日发行及未偿还 | 1 | | | — | |
普通股；美元0.01票面价值；295,000,000和200,000,000授权的；199,502,183和184,133,384已发行的股份，以及199,380,683和184,011,884分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行的股票 | 1,995 | | | 1,841 | |
国库股，按成本计算，121,5002021年12月31日和2020年12月31日的股票 | (48) | | | (48) | |
| 额外实收资本 | 225,537 | | | 93,059 | |
| 累计赤字 | (131,667) | | | (73,302) | |
| 股东权益总额 | 95,818 | | | 21,550 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 105,761 | | | $ | 27,376 | |
见合并财务报表附注。
OCUGEN，Inc.
合并经营报表和全面亏损
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 收入 | | | | | |
| 协作收入 | $ | — | | | $ | 43 | | | $ | — | |
| 总收入 | — | | | 43 | | | — | |
| 运营费用 | | | | | |
| 研发 | 35,108 | | | 6,354 | | | 8,086 | |
| 正在进行的研究和开发 | — | | | 7,000 | | | — | |
| 一般和行政 | 22,920 | | | 7,974 | | | 6,077 | |
| 总运营费用 | 58,028 | | | 21,328 | | | 14,163 | |
| 运营亏损 | (58,028) | | | (21,285) | | | (14,163) | |
| 其他收入(费用) | | | | | |
| 衍生负债的公允价值变动 | — | | | — | | | (3,187) | |
| 债务转换损失 | — | | | — | | | (341) | |
| 利息支出 | (79) | | | (721) | | | (1,768) | |
| 其他收入(费用) | (310) | | | 184 | | | (784) | |
| 其他收入(费用)合计 | (389) | | | (537) | | | (6,080) | |
| 所得税前亏损 | (58,417) | | | (21,822) | | | (20,243) | |
| 所得税优惠 | (52) | | | — | | | — | |
| 净亏损和综合收益 | $ | (58,365) | | | $ | (21,822) | | | $ | (20,243) | |
| 与权证交换相关的被视为股息 | — | | | (12,546) | | | — | |
| 普通股股东净亏损 | $ | (58,365) | | | $ | (34,368) | | | $ | (20,243) | |
| | | | | |
| 用于计算普通股股东应占每股净亏损的股份--基本亏损和稀释亏损 | 195,013,043 | | | 112,236,110 | | | 13,893,819 | |
| 普通股股东每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (0.30) | | | $ | (0.31) | | | $ | (1.46) | |
| | | | | |
见合并财务报表附注。
OCUGEN，Inc.
合并股东权益报表(亏损)
(单位为千，不包括份额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| A系列可转换优先股 | | B系列可转换优先股 | | 普通股 | | 库存股 | | 其他内容
实收资本 | | 累计
赤字 | | 总计 |
| 股票 | | 金额 | | 股票 | | 金额 | | 股票 | | 金额 | |
| 2018年12月31日的余额 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 4,960,552 | | | $ | 50 | | | $ | — | | | $ | 18,478 | | | $ | (31,237) | | | $ | (12,709) | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 884 | | | — | | | 884 | |
| 发行普通股以达成认购协议 | — | | | — | | | — | | | — | | | 80,569 | | | 1 | | | — | | | 999 | | | — | | | 1,000 | |
| 债项的转换 | — | | | — | | | — | | | — | | | 1,125,673 | | | 11 | | | — | | | 13,969 | | | — | | | 13,980 | |
| 发行普通股和认股权证以供合并前融资 | — | | | — | | | — | | | — | | | 4,385,964 | | | 44 | | | — | | | 13,106 | | | — | | | 13,150 | |
| 为反向资产收购发行股票，净额 | 7 | | | — | | | — | | | — | | | 1,651,748 | | | 17 | | | — | | | 3,549 | | | — | | | 3,566 | |
| B系列认股权证由负债改为权益 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 11,256 | | | — | | | 11,256 | |
| 为行使认股权证而发行普通股，净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | 40,542,222 | | | 405 | | | — | | | (222) | | | — | | | 183 | |
| 库存股回购 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (48) | | | — | | | — | | | (48) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (20,243) | | | (20,243) | |
| 2019年12月31日的余额 | 7 | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 52,746,728 | | | $ | 528 | | | $ | (48) | | | $ | 62,019 | | | $ | (51,480) | | | $ | 11,019 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 660 | | | — | | | 660 | |
| 权证交易所 | — | | | — | | | — | | | — | | | 21,920,820 | | | 219 | | | — | | | (5,197) | | | — | | | (4,978) | |
| 为认购协议和认股权证发行普通股 | — | | | — | | | — | | | — | | | 1,328,405 | | | 13 | | | — | | | 319 | | | — | | | 332 | |
| 在市场上发行普通股，净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | 108,137,431 | | | 1,081 | | | — | | | 35,258 | | | — | | | 36,339 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (21,822) | | | (21,822) | |
| 2020年12月31日余额 | 7 | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 184,133,384 | | | $ | 1,841 | | | $ | (48) | | | $ | 93,059 | | | $ | (73,302) | | | $ | 21,550 | |
见合并财务报表附注。
OCUGEN，Inc.
合并股东权益报表(亏损)(续)
(单位为千，不包括份额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| A系列可转换优先股 | | B系列可转换优先股 | | 普通股 | | 库存股 | | 其他内容
实收资本 | | 累计
赤字 | | 总计 |
| 股票 | | 金额 | | 股票 | | 金额 | | 股票 | | 金额 | | | | |
| 2020年12月31日余额 | 7 | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 184,133,384 | | | $ | 1,841 | | | $ | (48) | | | $ | 93,059 | | | $ | (73,302) | | | $ | 21,550 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 6,958 | | | — | | | 6,958 | |
| 发行普通股以行使期权和认股权证 | — | | | — | | | — | | | — | | | 1,381,799 | | | 14 | | | — | | | 1,248 | | | — | | | 1,262 | |
| 在市场上发行普通股，净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | 987,000 | | | 10 | | | — | | | 4,839 | | | — | | | 4,849 | |
| 登记直接发行普通股，净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | 13,000,000 | | | 130 | | | — | | | 114,480 | | | — | | | 114,610 | |
| B系列可转换优先股发行，净额 | — | | | — | | | 54,745 | | | 1 | | | — | | | — | | | — | | | 4,953 | | | — | | | 4,954 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (58,365) | | | (58,365) | |
| 2021年12月31日的余额 | 7 | | | $ | — | | | 54,745 | | | $ | 1 | | | 199,502,183 | | | $ | 1,995 | | | $ | (48) | | | $ | 225,537 | | | $ | (131,667) | | | $ | 95,818 | |
见合并财务报表附注。
OCUGEN，Inc.
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 经营活动的现金流 | | | | | |
| 净亏损 | $ | (58,365) | | | $ | (21,822) | | | $ | (20,243) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
| 折旧及摊销费用 | 229 | | | 102 | | | 61 | |
| 非现金利息支出 | 78 | | | 721 | | | 1,734 | |
| 非现金租赁费用 | 360 | | | 189 | | | 250 | |
| 正在进行的研发费用 | — | | | 7,000 | | | — | |
| 衍生负债的公允价值变动 | — | | | — | | | 3,187 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 6,958 | | | 660 | | | 884 | |
| 债务转换损失 | — | | | — | | | 341 | |
| 所得税优惠 | (52) | | | — | | | — | |
| 获得PPP票据的容错性 | (426) | | | — | | | — | |
| 应收票据减值 | 761 | | | — | | | — | |
| 其他非现金 | 26 | | | (349) | | | 5 | |
| 资产和负债变动情况： | | | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | (742) | | | (370) | | | (1,007) | |
| 应付账款和应计费用 | 3,498 | | | (541) | | | (1,629) | |
| 其他资产 | 100 | | | (104) | | | (227) | |
| 租赁义务 | (366) | | | (195) | | | (249) | |
| 用于经营活动的现金净额 | (47,941) | | | (14,709) | | | (16,893) | |
| 投资活动产生的现金流 | | | | | |
| 购置财产和设备 | (939) | | | (307) | | | (30) | |
| 资产收购的付款方式 | (127) | | | — | | | (2,327) | |
| 发行应收票据 | (750) | | | — | | | — | |
| 用于投资活动的现金净额 | (1,816) | | | (307) | | | (2,357) | |
| 融资活动产生的现金流 | | | | | |
| 发行普通股所得款项 | 129,211 | | | 37,822 | | | 1,183 | |
| 支付股权发行成本 | (8,525) | | | (1,477) | | | — | |
| 购买库存股 | — | | | — | | | (48) | |
| 合并前融资所得收益 | — | | | — | | | 22,546 | |
| 发行债券所得款项 | — | | | 921 | | | 6,800 | |
| 债务发行成本的支付 | — | | | (6) | | | (99) | |
| 偿还债务 | — | | | (5,625) | | | (5,290) | |
| 融资租赁本金支付 | (10) | | | (24) | | | (26) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 120,676 | | | 31,611 | | | 25,066 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增加 | 70,919 | | | 16,595 | | | 5,816 | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | 24,190 | | | 7,595 | | | 1,779 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 95,109 | | | $ | 24,190 | | | $ | 7,595 | |
见合并财务报表附注。
OCUGEN，Inc.
合并现金流量表(续)
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 补充披露非现金投资和融资交易： | | | | | |
| 认股权证的行使 | $ | 603 | | | $ | — | | | $ | — | |
| B系列可转换优先股发行 | $ | 4,988 | | | $ | — | | | $ | — | |
| PPP票据的容错性 | $ | 426 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 购置财产和设备 | $ | 16 | | | $ | 214 | | | $ | — | |
| 与经营租赁相关的使用权资产 | $ | 1,226 | | | $ | 180 | | | $ | 470 | |
| 发行认股权证交易所本票 | $ | — | | | $ | 5,625 | | | $ | — | |
| 用普通股结算的债务 | $ | — | | | $ | 331 | | | $ | — | |
| 可转换票据的转换 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 13,980 | |
| 股权发行成本 | $ | — | | | $ | 4 | | | $ | 1,150 | |
| 反向资产收购成本 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,253 | |
见合并财务报表附注。
OCUGEN，Inc.
合并财务报表附注
1. 业务性质
欧库根公司及其全资子公司(“欧库根”或“公司”)是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗失明疾病的基因疗法和开发拯救新冠肺炎生命的疫苗。该公司总部设在宾夕法尼亚州马尔文，其业务管理如下一运营部门。
新冠肺炎候选疫苗
2021年2月，公司与巴拉特生物技术国际有限公司(“巴拉特生物技术”)签订了共同开发、供应和商业化协议，根据巴拉特生物技术的某些知识产权，公司获得了独家权利和许可，有权授予再许可、开发、制造和商业化科瓦欣，以在美国、其领土和财产预防SARS-CoV-2引起的新冠肺炎。2021年6月，本公司签订了《共同开发、供应和商业化协议》(经修订后的《Covaxin协议》)，根据该协议，双方同意扩大本公司开发、制造和商业化CovAXin的权利，除美国、其领土和财产(“Ocugen Covaxin领土”)外，还包括加拿大。
柯瓦欣是一种候选的全病毒粒子灭活新冠肺炎疫苗，由灭活的SARS-CoV-2病毒、抗原和佐剂配制而成。CoVAXIN需要二-给予剂量疫苗接种方案28疫苗保存在标准条件下(2-8°C)。COVAXIN于2021年11月被世界卫生组织批准为紧急用途清单。完毕295迄今为止，全球已接种了100万剂疫苗。
该公司正在根据美国食品和药物管理局(FDA)的建议，在美国寻求批准COVAXIN的生物制品许可证申请(BLA)。2021年10月，该公司向FDA提交了一份研究新药(“IND”)申请，以启动2/3期免疫桥接和扩大临床试验，评估针对18岁及以上成年人的COVAXIN。这项临床试验旨在评估在印度完成的第三阶段临床试验的参与者所经历的免疫反应是否与美国具有人口统计学代表性的成年人群相似。2021年11月，该公司接到通知，FDA发布了对其IND申请的临床搁置。2021年12月，FDA给该公司发了一封信，阐述了临床搁置的原因，并就解除临床搁置必须采取的步骤提供了具体指导。该公司向FDA提供了对他们评论的回应，FDA于2022年2月解除了临床控制。该公司计划在公司有能力的情况下尽快启动COVAXIN的2/3期免疫桥联和扩大临床试验。该公司还计划在2022年上半年启动一项安全桥接临床试验，这取决于与FDA的讨论。除上述规定外，该公司预计将在2022年底向FDA提交一份《BLA》。2021年11月，该公司还向FDA提交了美国2至18岁儿童使用COVAXIN的紧急使用授权(EUA)申请。EUA的提交是基于印度Bharat Biotech进行的2/3期免疫桥接儿科临床试验的结果。该公司的EUA申请目前正在接受FDA的审查。2022年2月，达美航空和奥密克戎的中和结果以及一个超过36数百万接种了COVAXIN疫苗的青少年被提交给FDA，以支持该公司提交的EUA申请。
该公司还在寻求在加拿大批准COVAXIN。2021年7月，该公司完成了向加拿大卫生部提交COVAXIN的滚动申请。根据卫生部长的建议和接受，滚动提交程序允许公司在获得安全和有效性数据和信息时提交这些数据和信息关于进口、销售和广告使用与新冠肺炎有关的药品的暂行命令并过渡到新冠肺炎的新药提交(NDS)。该申请是通过该公司在加拿大的子公司Vaccigen Ltd进行的。该公司正在与加拿大卫生部就其对COVAXIN的NDS申请进行讨论。2021年12月，该公司收到了加拿大卫生部关于其NDS提交的缺陷通知(“NOD”)。加拿大卫生部要求进一步分析COVAXIN的临床前和临床数据，以及有关化学、制造和控制(CMC)的额外信息。本公司已对Nod中包含的缺陷做出回应并提供了建议的解决方案。该公司的回应目前正在接受加拿大卫生部的审查。
该公司正在评估其COVAXIN在美国和加拿大的商业化战略，如果在这两个司法管辖区获得授权或批准的话。2021年6月，该公司选择Jubilant HollisterStier作为其COVAXIN的制造合作伙伴，为Ocugen Covaxin地区潜在的商业生产做准备。该公司预计将
与Jubilant HollisterStier签订一项主服务协议，用于COVAXIN的商业制造。从Bharat Biotech到Jubilant HollisterStier的药品生产技术转让进程已经启动。
于2021年9月，本公司与Bharat Biotech订立开发及商业供应协议(“供应协议”)，根据该协议，Bharat Biotech将于完成技术转让前向本公司供应临床试验材料及COVAXIN成品药物的商业供应。在完成技术转让后，Bharat Biotech将提供COVAXIN药物产品组件，并在获得监管授权或批准后，继续为COVAXIN的商业制造和供应提供必要的成品药物。
修饰性基因治疗平台
该公司正在开发一种修饰基因治疗平台，旨在满足视网膜疾病领域尚未得到满足的医疗需求，包括遗传性视网膜疾病(IRD)，如视网膜色素变性(RP)和Leber先天性黑色素沉着(LCA)，以及干性老年性黄斑变性(AMD)。该公司的修饰基因治疗平台基于核激素受体(“NHR”)，核激素受体有可能恢复视网膜的基本生物过程--动态平衡。通过使用NHR，修改剂基因治疗平台代表了一种新的方法，有可能用一个产品解决由多个基因突变引起的多种视网膜疾病；并有可能解决可能由多个基因网络不平衡引起的复杂疾病，如干性AMD。
该公司相信，它的第一个候选产品OCU400与其修饰剂基因治疗平台一起开发，具有广泛有效地恢复包括RP和LCA在内的一系列IRD的视网膜完整性和功能的潜力。OCU400已收到四FDA指定的用于治疗某些疾病基因类型的孤儿药物：核受体亚家族2组E成员3(“NR2E3”)、中心体蛋白290("CEP290")、视紫红质(“Rho”)和磷酸二酯酶6B("PDE6ß")突变相关的遗传性视网膜变性。2021年11月，该公司向FDA提交了用于治疗OCU400的IND申请NR2E3和Rho疾病基因分型。该公司的IND申请于2021年12月被FDA接受。该公司已经在美国启动了治疗这些疾病基因型别的1/2期临床试验，预计第一名患者将于2022年上半年开始服药。这项1/2期临床试验是一项多中心、开放标签、剂量范围的研究，旨在评估OCU400单侧视网膜下给药的安全性。NR2E3-相关RP。根据欧洲药品管理局的建议，OCU400还获得了欧盟委员会对RP和LCA的孤儿药物产品称号。该公司相信，OCU400具有治疗许多红斑狼疮的广谱应用的潜力。该公司目前正在评估在欧洲启动OCU400临床试验的选择。
该公司的第二个基因治疗候选药物OCU410正在开发中，以利用核受体基因RAR相关的孤儿受体A(《罗拉》)治疗干性AMD。该公司目前正在进行符合FDA讨论的IND前研究，以支持1/2期临床试验。本公司已聘请中信生物股份有限公司(“中信生物”)生产临床用品，并负责OCU400和OCU410的CMC开发。有关公司与CanSinoBIO合作的更多信息，请参见附注3。
视网膜疾病的新生物疗法
该公司正在筹备中的产品还包括一种生物候选产品OCU200，这是一种新型融合蛋白，旨在治疗严重威胁视力的疾病，如糖尿病黄斑水肿、糖尿病视网膜病变和湿性AMD。该公司目前正在为临床试验材料的生产建立当前的良好制造实践流程，并执行与FDA讨论一致的IND前研究，以支持1/2a阶段临床试验。该公司已经完成了将生产OCU200临床用品的合同开发和制造组织的制造工艺的技术转让。
持续经营的企业
自成立以来，该公司出现了经常性的净亏损，迄今通过出售普通股、购买普通股的认股权证、发行可转换票据、债务和授予收益来为其运营提供资金。该公司发生了大约#美元的净亏损58.4百万，$21.8百万美元，以及$20.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。截至2021年12月31日，该公司的累计亏损为$131.7百万美元和现金、现金等价物和受限现金，总额为$95.1百万美元。
该公司受到本行业公司经常遇到的风险、费用和不确定因素的影响。该公司打算继续为其候选产品进行研究、开发和商业化努力，这将
需要大量的额外资金。如果公司未来无法获得更多融资，或者其研究、开发和商业化工作需要比预期更高的资本，可能会对公司的财务生存能力产生负面影响。该公司计划通过公开和私人配售股权和/或债务、潜在战略研究和开发安排的付款、出售资产、政府赠款、与制药公司或其他机构的许可和/或合作安排、或来自政府或其他第三方的其他资金来增加营运资本。此类融资可能根本无法获得，或以对公司有利的条款进行。虽然公司管理层认为它有为持续运营提供资金的计划，但其计划可能无法成功实施。未能从运营中产生足够的现金流、筹集额外资本或适当管理某些可自由支配的支出，可能会对公司实现预期业务目标的能力产生重大不利影响。
由于这些因素，加上继续研究、开发和商业化该公司候选产品所需的开支预期增加，以及与COVAXIN相关的期货收入的不确定性，人们对该公司在这些合并财务报表发布之日起一年内继续经营下去的能力存在很大的怀疑。合并财务报表不包含因解决上述任何不确定因素而可能产生的任何调整。
2. 重要会计政策摘要
列报和合并的基础
本文所附的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“公认会计原则”)以及美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的规则和规定编制的。合并财务报表包括欧库根及其全资子公司的账目。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。上一年度的某些金额已重新分类，以符合本年度的列报方式。
预算的使用
在按照公认会计准则编制合并财务报表时，管理层必须作出估计和假设，以影响在财务报表之日报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用数额。由于作出估计所涉及的固有不确定性，未来期间报告的实际结果可能会受到这些估计的变化的影响。本公司会持续评估其估计及假设。这些估计和假设包括在研究和开发合同会计中使用的估计和假设，包括临床试验应计项目、债务和权益工具(包括衍生负债)、持有待售资产以及应收票据的可收回性。
细分市场信息
截至2021年12月31日，公司将其运营和管理业务视为一经营部门与公司首席运营决策者、公司首席执行官就资源分配和业绩评估做出决策的方式一致。截至2021年12月31日，该公司几乎所有资产都位于美国。
现金、现金等价物和受限现金
本公司将收购时到期日在三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金等价物可能包括银行活期存款、购买时到期日在三个月或以下的有价证券，以及主要投资于存单、商业票据以及美国政府和美国政府机构债务的货币市场基金。该公司的受限现金余额包括为公司信用卡账户抵押而持有的现金。
下表将合并资产负债表中的现金、现金等价物和限制性现金与合并现金流量表中显示的总额(以千计)进行对账：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 现金和现金等价物 | $ | 94,958 | | | $ | 24,039 | |
| 受限现金 | 151 | | | 151 | |
| 现金总额、现金等价物和受限现金 | $ | 95,109 | | | $ | 24,190 | |
协作安排
本公司评估合作协议是否受制于财务会计准则委员会(FASB)会计准则编纂(ASC)主题808，协作安排(“ASC 808”)，根据是否涉及联合经营活动，以及双方是否积极参与安排和面临重大风险和回报。在该安排属于ASC 808范围的范围内，本公司评估本公司与合作伙伴之间的付款是否受其他会计文件的约束。如果来自协作伙伴的付款代表来自客户的对价，则公司在FASB ASC主题606的范围内对这些付款进行记账，与客户签订合同的收入。但是，如果公司认定其协作合作伙伴不是客户，则公司将根据费用或费用报销的基本性质，将在发生基础销售期间收到的特许权使用费付款作为协作收入记录，并将费用和费用报销记录为研发费用或一般和管理费用或其减少额。于截至2020年12月31日止年度内，本公司从一项协议录得协作收入，该协议属ASC 808范围内的协作安排。在截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度内，没有记录任何协作收入。
持有待售资产
于2019年内，本公司持有一项待售无形资产，该无形资产按其原始公允价值减去出售成本$7.0百万美元。本公司于截至二零二零年十二月三十一日止年度的结论是，该无形资产的出售自该无形资产最初记录为待售之日起计一年内不再可能完成。因此，无形资产的账面价值降至零相应的费用为#美元7.0于截至2020年12月31日止年度，由于正在进行的研究及开发并无其他用途，故于综合经营报表及全面亏损中确认为正在进行的研究及开发费用(百万元)。
财产和设备，净额
该公司的财产和设备目前包括家具和固定装置、机械和设备、租赁改善和在建工程。财产和设备按历史成本入账。重大的增加或改进被资本化，维修和维护的支出在发生时计入费用。处置资产的损益计入综合经营表和综合损失表。折旧采用直线法计算，在标的资产的预期使用年限内确认。在资产完成并投入使用之前，在建工程不计折旧。一旦投入使用，资产将在其预期使用年限内折旧。
按主要资产类别分列的预期使用寿命如下：
| | | | | |
| 家具和固定装置 | 3至7年份 |
| 机器和设备 | 5至7年份 |
| 租赁权改进 | 预期使用年限或剩余租赁期较短 |
租契
公司在一开始就确定一项安排是否为租约。这一决定通常取决于该安排是否向本公司传达了在一段时间内控制明示或隐含确定的固定资产的使用以换取对价的权利。如果公司获得直接使用标的资产的权利并从使用标的资产中获得基本上所有的经济利益，标的资产的控制权就移交给公司。这个
公司的当前和历史租赁协议包括租赁和非租赁部分，公司已选择不对所有类别的标的资产单独核算。当债务可能发生时，可变租赁组成部分的租赁费用被确认。
经营租赁包括在公司综合资产负债表中的其他资产和经营租赁债务中。经营租赁使用权资产及负债于开始日期根据租赁期内租赁付款的现值确认。经营租赁付款在租赁期间按直线原则确认为租赁费用，并根据费用的基本性质确认为研发费用或一般和行政费用。该公司目前租赁被归类为经营性租赁的房地产。FASB ASC主题842，租契(“ASC 842”)要求承租人使用租赁中隐含的利率对其未支付的租赁付款进行贴现，如果该利率不能轻易确定，则使用其递增借款利率进行贴现。隐含利率在本公司当前及过往的经营租约中并不容易厘定。因此，在确定租赁付款的现值时，根据开始日期可获得的信息使用递增借款利率。
本公司租约的租期包括租约的不可撤销期间，加上本公司合理地确定会行使的延长(或不终止)租约的选择权或由出租人控制的延长(或不终止)租约的选择权所涵盖的任何额外期间。
计入租赁负债计量的租赁付款包括固定付款、取决于指数或利率的可变付款，以及在合理确定的情况下行使购买标的资产的选择权可能应支付的金额。
不依赖于与公司租赁相关的指数或费率的可变付款在事件、活动或情况可能发生时确认。可变支付包括公司在某些公用事业和其他运营费用中的比例份额，在公司的综合运营报表中作为运营费用列报，在与固定租赁付款产生的费用相同的项目中作为全面亏损列报。
出境和处置活动
本公司根据FASB ASC主题420记录一次性解雇福利的负债，退出和处置费用债务(“ASC 420”)。根据ASC 420，一次性解雇福利的安排在终止计划满足以下标准之日存在：(1)管理层承诺终止计划；(2)计划确定受影响的员工和预期完成日期；(3)计划确定福利安排的条款；(4)不太可能对计划作出重大改变或撤回计划；(5)计划已通知员工。一次性解雇福利的成本在未来服务期间按比例确认，其中雇员被要求提供服务，直到解雇才能获得福利。
根据FASB ASC主题712，公司记录持续福利安排所涵盖的员工解雇福利的负债，薪酬--非退休离职后福利(“ASC 712”)。根据美国会计准则第712条，持续福利安排项下的解雇福利费用在管理层已承诺终止合同计划且费用可能和可估算时予以确认。
与遣散费有关的费用，一旦发生，将在综合经营报表中确认为研发费用或一般和行政费用，并根据前员工的工作职能确认为全面损失。
公允价值计量
本公司遵循FASB ASC主题820的规定，公允价值计量(“ASC 820”)，其定义公允价值为在计量日期市场参与者之间有序交易中为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格(退出价格)。ASC 820还建立了公允价值等级，这要求一个实体在计量公允价值时最大限度地使用可观察到的投入，并最大限度地减少使用不可观察到的投入。ASC 820描述了可用于计量公允价值的三个级别的投入：
第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价
第2级-在活跃市场或可观察到的投入中对类似资产和负债的报价
级别3-无法观察到的输入(例如，基于假设的现金流建模输入)
某些金融工具的账面价值，包括现金及现金等价物、应付账款及应计开支，因该等工具的短期性质而接近其公允价值。截至2021年12月31日，本公司已得出结论，根据EB-5贷款协议(定义见附注8)，使用第2级投入的借款的公允价值接近其账面价值。有关更多信息，请参见注释8。
金融工具和衍生工具
本公司没有用于降低风险的衍生对冲工具。本公司根据FASB ASC主题815对所有金融工具进行评估，以确定此类工具是否为衍生品或包含符合嵌入衍生品资格的特征。衍生工具和套期保值(“ASC 815”)。此外，公司根据ASC 815和FASB ASC主题480对购买普通股的权证进行评估，以确定负债与股东权益分类。区分负债与股权。对于被列为负债的衍生工具(包括负债指定认股权证)，衍生工具最初按公允价值作为衍生负债入账，然后在每个报告日期重新估值，公允价值的变化在综合经营报表中作为其他收入(费用)和全面亏损报告。衍生工具的分类，包括该工具是否应记录为负债或股东权益，在每个报告期结束时进行评估。
2018年和2019年，公司发行了本金总额为美元的可转换票据8.8百万美元(“可转换票据”)。截至2019年12月31日止年度，本公司发出1.1百万股普通股，每股面值美元8.69每股取消可转换票据，导致亏损$0.3100万美元，增加1,000万美元13.0百万美元的额外实收资本。可换股票据包含嵌入的转换和控制变动特征，按公允价值作为衍生负债入账，并在每个报告日期重新估值。本公司还拥有B系列权证(定义见附注10)，这些权证在发行时被归类为衍生负债，并在每个报告期重新估值，直到它们满足允许股东权益分类的衍生范围例外。与可换股票据及B系列认股权证有关的衍生负债的公允价值变动为#美元3.2在截至2019年12月31日的年度内，有几个不是截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度内，衍生工具按经常性基础重估价值。
基于股票的薪酬
公司根据FASB ASC主题718核算其基于股票的薪酬奖励，薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)。该公司已发行股票薪酬奖励，包括股票期权和限制性股票单位(“RSU”)，并根据ASC 718对某些优先股和认股权证的发行进行了核算。ASC 718要求所有基于股票的支付，包括股票期权和RSU的授予，都必须在综合经营报表中确认，并根据授予日期的公允价值确认全面损失。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定授予的期权的公允价值。对于RSU，RSU的公允价值由授予日公司普通股的市场价格决定。公司在发生没收行为时予以确认。
与以服务为基础的归属条件授予的股票补偿奖励相关的补偿支出，基于授予日期在奖励的相关服务期(通常为归属期限)上的公允价值按直线基础确认。基于股票的薪酬奖励通常授予一至三年所需的服务期，合同期限为10好几年了。在基于股票的薪酬奖励受基于绩效的归属条件约束的范围内，记录的薪酬支出金额反映了对实现绩效条件的可能性的评估。只有当基于业绩的归属条件被认为可能发生时，才确认基于业绩的归属条件的股票补偿奖励的补偿费用。行使股票期权和RSU归属时发行的股票为新发行的普通股。
估计股票期权的公允价值需要输入主观假设，包括股票期权的预期期限、股价波动性、无风险利率和预期股息。该公司布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的假设代表了管理层的最佳估计，涉及许多变量、不确定性、假设和管理层判断的应用，因为它们本身就是主观的。如果任何假设发生变化，公司基于股票的薪酬支出在未来可能会有很大不同。
欧库根的布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的股票期权定价假设如下：
预期期限。由于历史上欧库根普通股交易缺乏公开市场，以及缺乏足够的公司特定历史数据，受基于服务的归属条件约束的员工股票期权的预期期限为
按照美国证券交易委员会第107号《工作人员会计公告》所规定的“简化”方法确定，预期期限等于股票期权的归属期限和原始合同期限的算术平均值。
预期的波动性。预期波动率是基于欧库根和欧库根行业内类似实体在与预期期限假设相称的时期内的历史波动性。
无风险利率。无风险利率是基于在授予时有效的美国国债的应付利率，期限与假设的预期期限相称。
预期股息。预期股息收益率为0%，因为欧库根在历史上没有支付过，在可预见的未来也不会支付普通股的股息。
所得税
本公司采用资产负债法核算所得税，该方法要求为财务报表或公司纳税申报单中已确认的事件的预期未来税务后果确认递延税项资产和负债。根据此方法，递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的税基之间的差额而厘定，按预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。递延税项资产和负债的变动计入所得税准备。本公司评估其递延税项资产从未来应课税收入中收回的可能性，并在其根据现有证据的权重认为全部或部分递延税项资产更有可能无法变现的情况下，建立估值拨备。
本公司对综合财务报表中确认的不确定税务状况进行会计处理，规定了财务报表确认和计量纳税申报单中所采取或预期所采取的税务状况的可能性较大的门槛。所得税拨备包括被认为适当的任何由此产生的税收准备金或未确认的税收优惠的影响，以及相关的净利息和罚款。
最近采用的会计准则
2019年12月，FASB发布了会计准则更新(ASU)第2019-12号，所得税(话题740)：简化所得税会计。本准则取消了确认投资递延税金、执行期间内分配和计算中期所得税的某些例外情况。该标准还增加了降低某些领域复杂性的指导，包括确认特许经营税、确认商誉税基的递延税金、将税项分配给合并集团的成员，以及确认税法或税率在过渡期内颁布的变化的影响。本标准自2021年1月1日起对本公司生效。采用这一准则并未对公司的合并财务报表产生实质性影响。
近期会计公告
2021年11月，FASB发布了ASU 2021-10号，政府援助(话题832)：企业实体披露政府援助情况。本标准的生效和过渡期为2022年1月1日。这一标准提高了通过应用赠款或捐款会计模式核算的与政府的交易的透明度，并旨在减少由于GAAP中缺乏具体的权威指导而目前在确认、衡量、列报和披露企业实体接受的政府援助方面存在的多样性。本准则要求一个实体提供信息，说明与政府进行的交易的性质和用于核算这项交易的相关会计政策、受交易影响的综合资产负债表和综合业务表上的项目和综合亏损以及适用于每个财务报表项目的金额，以及交易的重要条款和条件，包括承付款和或有事项。本公司目前预计采用这一准则不会对本公司的综合财务报表产生实质性影响。
2021年5月，FASB发布了ASU 2021-04号，每股收益(主题260)、债务修改和清偿(分主题470-50)、补偿--股票补偿(主题718)、衍生工具和对冲--实体自身权益合同(分主题815-40)。本标准的生效和过渡期为2022年1月1日。这一标准澄清并减少了发行人对修改或交换独立股权分类书面看涨期权(包括认股权证)的会计多样性，这些期权在修改或交换后仍保持股权分类。该标准要求实体将修改或交换独立的股权分类书面看涨期权视为在修改或交换原始票据以换取新票据后仍保持股权分类的期权。该标准还提供了衡量和识别修改或交换的影响的指南。这个
公司目前预计采用这一准则不会对公司的综合财务报表产生实质性影响。
2020年8月，FASB发布了ASU第2020-06号，债务--可转换债务和其他期权(分主题470-20)和衍生工具和对冲--实体自身权益的合同(分主题815-40)。本标准的生效和过渡期为2024年1月1日。目前允许及早采用。该标准简化了发行人对可转换工具的会计处理，取消了需要对嵌入的转换功能进行单独核算的三种模式中的两种，并简化了实体为确定合同是否有资格进行股权分类而需要进行的结算评估。该准则还要求实体在计算稀释每股收益时对所有可转换工具使用IF-转换方法，并包括可能以现金或股票结算的工具的潜在股份结算(如果影响更具摊薄作用)的影响，但某些负债分类股份支付奖励除外。该准则要求新披露报告期内发生并导致满足转换或有事项的事件，以及上市企业实体的可转换债务在工具层面的公允价值等。本公司目前预计采用这一准则不会对本公司的综合财务报表产生实质性影响。
2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号，金融工具.信用损失(主题326)：金融工具信用损失的测量。FASB随后发布了对ASU第2016-13号的修正案，这些修正案的生效日期和过渡日期均为2023年1月1日。修订后的ASU 2016-13号要求使用预期损失模型而不是目前使用的已发生损失模型来报告信贷损失，并建立了与信用风险相关的额外披露。对于有未实现损失的可供出售债务证券，这些标准现在要求记录准备金，而不是减少投资的摊销成本。这些准则将可供出售债务证券应确认的信贷损失金额限制为账面价值超过公允价值的金额，并要求在公允价值增加时冲销先前确认的信贷损失。本公司目前预计采用这一准则不会对本公司的综合财务报表产生实质性影响。
3. 许可和开发协议
与Bharat Biotech达成共同开发、供应和商业化协议
该公司与巴拉特生物技术公司签订了Covaxin协议，共同开发Ocugen Covaxin地区的COVAXIN。科瓦辛协议最初于2021年2月针对美国市场签订，随后在2021年6月进行了修订，以增加加拿大市场的权利。考虑到Ocugen Covaxin地区扩大到包括加拿大，该公司向Bharat Biotech支付了一笔不可退还的预付款#美元。15.0于2021年6月，于截至2021年12月31日止年度的综合经营报表及全面亏损中确认为研发开支。该公司还同意向Bharat Biotech支付$10.0在加拿大首次商业销售COVAXIN后的30天内，COVAXIN的价格达到了100万美元。Covaxin协议是ASC 808范围内的一项合作安排。
根据Covaxin协议，公司根据Bharat Biotech的某些知识产权获得了独家权利和许可，有权授予再许可以及在Ocugen Covaxin地区开发、制造和商业化COVAXIN。考虑到Bharat Biotech授予公司的许可证和其他权利，双方同意分享COVAXIN在Ocugen Covaxin地区商业化产生的任何营业利润(定义见Covaxin协议)，公司保留45%，而Bharat Biotech将获得此类运营利润的余额。
根据Covaxin协议，该公司正在与Bharat Biotech合作，在各自的地区开发CovAxin。除在下文所述的某些情况下的生产权外，该公司拥有独家权利，并独自负责Ocugen Covaxin地区的COVAXIN的研究、开发、制造和商业化。巴拉特生物技术公司负责Ocugen Covaxin地区以外的COVAXIN的研究、开发、制造和商业化。
Bharat Biotech已同意向公司提供临床前和临床数据，并将Bharat Biotech拥有或控制的某些专有技术转让给公司，这些技术对于COVAXIN的成功商业制造和供应是必要的，以支持在Ocugen Covaxin地区的商业销售(如果获得授权或批准)。
2021年9月，本公司与Bharat Biotech签订了供应协议，根据该协议，Bharat Biotech将在完成技术转让之前向本公司提供临床试验材料和COVAXIN成品药物的商业供应。在完成技术转让后，巴拉特生物技术公司将提供COVAXIN
并在获得监管授权或批准后，继续为商业生产和供应COVAXIN提供所需的成品药品。从Bharat Biotech到Jubilant HollisterStier的药品生产技术转让进程已经启动。2021年3月，公司发行了B系列可转换优先股(定义见附注9)，作为Bharat Biotech根据供应协议供应COVAXIN的预付款。有关向Bharat Biotech发行B系列可转换优先股的更多信息，请参见附注9。
Covaxin协议在COVAXIN的商业寿命内继续有效，但须根据其条款提前终止Covaxin协议。《科瓦辛协定》还载有双方的惯例陈述和保证，以及与赔偿、责任限制、保密、信息和数据共享以及其他事项有关的惯例规定。供应协议在Covaxin协议到期时到期，如果另一方发生未治愈的重大违约或破产，则供应协议可由任何一方提前终止。
与Schepens Eye Research Institute，Inc.签订的许可协议
于2017年12月，本公司与谢彭斯眼科研究所(“SERI”)订立独家许可协议，该协议于2021年1月修订(经修订后为“SERI协议”)。SERI协议使公司获得了NHR基因核受体亚家族1组D成员1()的独家、全球范围内的可再许可的专利权、生物材料和技术信息。NR1D1“), NR2E3 (OCU400), RORA(OCU410)，核蛋白1，转录调节因子(“NUPR1”)和核受体亚家族2 C组成员1(“NR2C1”)。2021年1月对SERI协议的修订根据修订时的某些专利申请和临时专利申请，额外授予本公司共同拥有的知识产权权利。根据SERI协议，公司可以制造、已经制造、使用、要约销售、销售和进口许可产品，并且必须在合理可行的情况下尽快采取商业上合理的努力将一种或多种许可产品推向市场。
SERI保持对专利准备、提交、起诉和维护的控制。本公司负责SERI与申请、起诉和维护许可专利权有关的自付费用。在SERI决定停止起诉或维护许可专利权的情况下，公司有权但没有义务申请或继续起诉、维护或强制执行此类许可专利权。本公司已根据SERI协议承担了对某些许可专利权的起诉。
SERI协议是ASC 808范围内的一项合作安排。SERI协议要求公司为已授予的专利权支付许可费、年度许可维护费、支付某些监管和商业里程碑的总金额为#美元。16.1被许可专利权所属产品的年净销售额的较低个位数百分比使用费。本公司迄今并无根据SERI协议支付任何里程碑或特许权使用费。
SERI协议将于最后一个许可专利权到期之日到期，但须受SERI协议根据其条款较早终止的规限。本公司可提前180天书面通知终止许可证。如果公司停止经营与许可专利权有关的业务，未能在收到未达到预期付款的书面通知后30天内付款，未能履行其尽职调查义务，未能履行其购买和维护保险的义务，其一名高级管理人员被判犯有与许可产品相关的重罪，公司违反协议的任何重大义务，且未在90天内纠正此类违约行为，则SERI可立即终止SERI协议。
与CanSinoBIO达成共同开发和商业化协议
该公司与CanSinoBIO就公司的候选基因疗法产品OCU400和OCU410的开发和商业化达成了共同开发和商业化协议。共同开发及商业化协议最初于2019年9月就OCU400订立，其后于2021年9月修订(经修订后为“CanSinoBIO协议”)，将OCU410纳入本公司与CanSinoBIO的现有合作。
根据CanSinoBIO协议，公司和CanSinoBIO将合作开发OCU400和OCU410。CanSinoBIO将负责CMC开发和制造此类产品的临床用品，并负责与此类活动相关的成本。中信保拥有在中国、香港、澳门及台湾地区(“本公司领地”)及为其开发、制造及商业化OCU400及OCU410的独家特许经营权，而本公司则拥有中信保领地(下称“本公司领地”)以外的独家OCU400及OCU410的开发、制造及商业化权利。
CanSinoBIO将根据CanSinoBIO区域内OCU400和OCU410的净销售额(定义见CanSinoBIO协议)向公司支付中位数至高个位数的年度特许权使用费。该公司将根据OCU400和OCU410在公司区域的净销售额，每年向CanSinoBIO支付低至中个位数的特许权使用费。
除非根据其条款提前终止，否则CanSinoBIO协议将按国家和产品继续有效，直至(A)本公司涵盖OCU400和OCU410的专利权的最后有效主张到期，以及(B)OCU410在该国首次商业销售十(10)周年。只要CanSinoBIO没有违反或违约CanSinoBIO协议，CanSinoBIO协议也将在SERI协议终止时同时终止。在下列情况下，任何一方均可全部终止《CanSinoBIO协议》：(A)另一方严重或持续违反《CanSinoBIO协议》；(B)另一方或其任何关联公司对终止方控制的任何知识产权提出异议；或(C)另一方破产或无力偿债。
与科罗拉多大学签订的许可协议
于二零一四年三月，本公司与科罗拉多大学(“CU”)订立独家许可协议，该协议于二零一七年一月修订，并于二零一七年十一月透过一份谅解函件澄清(经修订及澄清，称为“CU协议”)。根据CU协议，该公司获得了OCU200专利的全球独家可再许可许可，可在所有治疗应用中制造、制造、使用、进口、提供销售、销售、销售和实施许可产品。根据CU协议，公司必须以商业上合理的努力开发、制造、再许可、营销和销售许可产品，并已为CU的利益承担准备、提交和起诉OCU200的广泛专利主张的主要责任。此外，该公司承担所有专利活动的主要责任，包括与完善和维护OCU200专利相关的所有费用。
CU协议要求支付某些监管里程碑，总金额为$1.5从生效日期后的第三年开始的年度最低支付额度为600万欧元，净销售额的使用费收入为较低的个位数百分比，分许可收入为200 OCU200的使用费为十几岁左右。该公司已经做出了不是根据《CU协议》迄今的里程碑或特许权使用费付款。
CU协议将在最后一个到期的许可专利的到期日期或任何相关的法定或法规专有期结束时(以较晚的日期为准)到期。公司可在下列情况下终止CU协议60提前几天发出书面通知。CU可在下列情况下终止CU协议60如果公司未能在以下时间内付款，则提前几天发出通知60在该等付款的到期日的最后一天内，违反且不补救任何尽职义务、提供任何重大虚假报告或以其他方式严重违反且不补救《CU协议》的任何重大条款。
4. 应收票据
2021年4月13日，公司收到本金为#美元的期票。0.8从一家公司获得与潜在合作有关的100万美元。这张期票的年利率为5本票的未偿还本金余额加上其任何应计和未付利息应于2022年4月13日(“到期日”)全额支付。自2021年7月起，本公司接受经修订及重述的本票(经修订及重述，称为“本票”)，据此，各方同意将本票的到期日延长至2022年6月30日，并将年利率提高至9%，每季度支付一次利息。本票可随时全部或部分预付，连同应计和未付利息。本票载有惯例契诺和违约事件，其中包括不付款、违约和破产等。
公司根据期票的条款评估了收回全部本金和应计利息余额的可能性，并确定收回的可能性不大。于截至2021年12月31日止年度内，本公司全数撇销本票本金及应计利息余额，并在综合经营报表及全面亏损内记入其他收入(费用)亏损。
5. 财产和设备
下表汇总了合并资产负债表中反映的财产和设备的主要组成部分(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 家具和固定装置 | $ | 284 | | | $ | 166 | |
| 机器和设备 | 855 | | | 452 |
| 租赁权改进 | 167 | | | 177 |
| 在建工程 | 232 | | | — | |
| 融资租赁使用权资产 | — | | | 64 |
| 总资产和设备 | 1,538 | | | 859 |
| 减去：累计折旧 | (374) | | | (226) | |
| 财产和设备合计(净额) | $ | 1,164 | | | $ | 633 | |
公司确认折旧费用为#美元。0.2百万，$0.1百万美元，以及$0.1在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内，分别为100万美元。
6. 经营租约
该公司在其现有总部的运营租约中有承诺，并承诺增加办公空间。本公司目前总部的营运租约包括使用位于宾夕法尼亚州马尔文的实验室、办公室及储存空间(“租赁协议”)。租赁协议根据ASC 842确定为两个租赁组成部分，开始日期分别为2020年12月和2021年1月。租赁协议的初始期限为七年了而本公司有权将租赁协议续期至一其他内容五年制学期。延长选择权已被排除在租赁协议的租赁期(及租赁责任)之外，因为不能合理地确定本公司将行使该选择权。本公司拥有其前总部的租赁协议，根据租赁协议的条款，该协议已于2021年1月终止，并未产生任何罚款。根据美国会计准则第842条的规定，由于缩短了原租赁协议的合同租赁期，终止合同的原因是修改。本公司还签订了一项前实验室空间的租赁协议，该协议于2020年12月终止。
租赁费用的构成如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 经营租赁成本 | $ | 360 | | | $ | 189 | | | $ | 250 | |
| 可变租赁成本 | 105 | | | 85 | | | 80 | |
| 总租赁成本 | $ | 465 | | | $ | 274 | | | $ | 330 | |
与租赁有关的补充资产负债表信息如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 使用权资产，净额 | $ | 1,587 | | | $ | 434 | |
| | | |
| 当期租赁债务 | $ | 363 | | | $ | 44 | |
| 非流动租赁债务 | 1,231 | | | 389 | |
| 租赁总负债 | $ | 1,594 | | | $ | 433 | |
与租约有关的补充资料如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 加权-平均剩余租赁期限-经营租赁(年) | 5.3 | | 6.9 | | 2.0 |
| 加权平均贴现率-经营租赁 | 4.1 | % | | 4.6 | % | | 7.6 | % |
未来最低运营租赁基本租金支付情况大致如下(以千为单位)：
| | | | | |
| 截至12月31日止的年度， | 金额 |
| 2022 | $ | 440 | |
| 2023 | 261 | |
| 2024 | 269 | |
| 2025 | 277 | |
| 2026 | 285 | |
| 此后 | 293 | |
| 总计 | $ | 1,825 | |
| 减去：现值调整 | (231) | |
| 最低租赁付款现值 | $ | 1,594 | |
2021年10月，本公司签订了位于宾夕法尼亚州马尔文的额外办公空间的租赁协议。租赁预计于2022年上半年开始，初始期限为七年了。初步估计应缴基本租金总和七年制期限是$3.8100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000美元不包括在上述未来最低营运基础租金支付中，因为根据ASC 842，租赁协议尚未开始。此外，该公司将负责与租赁场所相关的运营费用和水电费。该公司有权将租赁协议延长至二其他内容五年制条款，前提是根据租赁协议的条款，公司没有发生违约事件。
7. 应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 研发 | $ | 866 | | | $ | 512 | |
| 临床 | 703 | | | 117 | |
| 专业费用 | 747 | | | 405 | |
| 与员工相关 | 1,716 | | | 963 | |
| 遣散费(1) | — | | | 712 | |
| 其他 | 293 | | | 232 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 4,325 | | | $ | 2,941 | |
(1)2020年6月，本公司向五员工因产品候选人的终止而终止雇佣关系。这一裁员占通信时公司员工总数的三分之一。所有解雇都是“无缘无故”的，每个雇员在离职时都能得到解雇福利。每个员工的离职日期各不相同，从2020年6月30日到2020年12月31日不等。
下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内与2020年6月裁员有关的遣散费和遣散费(单位：千)：
| | | | | | | | |
| | 金额 |
2019年12月31日的应计离职金 | | $ | — | |
| 遣散费相关费用 | | 1,116 | |
| 与遣散费相关的付款 | | 404 | |
2020年12月31日的应计离职金 | | $ | 712 | |
| 遣散费相关费用 | | — | |
| 与遣散费相关的付款 | | 712 | |
2021年12月31日的应计离职金 | | $ | — | |
截至2021年12月31日，本公司已履行其根据离职协议与五前雇员。
8. 债务
下表汇总了综合资产负债表中反映的债务构成部分的账面价值(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2021 | | 2020 |
| PPP备注 | | $ | — | | | $ | 421 | |
| EB-5贷款协议 | | 1,712 | | | 1,636 | |
| 债务总账面价值，净额 | | $ | 1,712 | | | $ | 2,057 | |
PPP备注
2020年4月，公司从硅谷银行(“SVB”)获得一笔贷款，金额为$0.4根据2020年冠状病毒援助、救济和经济安全法案(“CARE法案”)的Paycheck保护计划(“PPP”)，约有100万人。根据PPP，只要收到的资金用于《CARE法案》所述的合格费用，这笔贷款就有资格获得豁免。这笔贷款是以2020年4月30日以SVB为收款人的本票(PPP票据)的形式提供的。购买力平价债券的到期日为2022年4月30日，息率为1.0年利率。公司没有为贷款提供任何抵押品或担保，也没有为获得贷款支付任何融资费用。购买力平价票据规定了常规违约事件，包括不付款、破产、违反陈述和重大不利事件等。2021年5月，本公司收到小企业管理局的通知，PPP票据全部获得豁免，包括本金和应计利息。由于在截至2021年12月31日的年度综合经营报表和全面亏损中免除了购买力平价票据，公司在其他收入(支出)中确认了40万美元的贷款清偿收益。
EB-5贷款协议
2016年9月，根据美国政府的移民投资者计划，也就是通常所说的EB-5计划，该公司达成了一项安排(“EB-5贷款协议”)，借入至多#美元。10.0来自EB5生命科学，L.P.(“EB-5生命科学”)的百万美元0.5百万级增量。借款可能会受到EB-5生命科学项目筹集的资金数额的限制，并受到公司创造就业机会的某些要求的限制。借款的固定利率为4.0%，用于公司候选产品的临床开发、制造和商业化，以及公司的一般营运资金需求。根据EB-5贷款协议，未偿还借款，包括应计利息，应在最后付款七周年时到期。已偿还的金额不能再借。EB-5贷款协议借款以公司的几乎所有资产为抵押，但任何专利、专利申请、未决专利、专利许可、专利再许可、商标和其他知识产权除外。
根据EB-5贷款协议的条款和条件，该公司借入#美元。1.02016年为100万美元，并额外支付0.5到2020年3月，这一数字为100万。发行成本被确认为贷款余额的减少，并在贷款期限内摊销为利息支出。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的EB-5贷款协议借款的账面价值摘要如下(以千为单位)： | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 未偿还本金 | $ | 1,500 | | | $ | 1,500 | |
| 加：应计利息 | 241 | | | 181 | |
| 减去：未摊销债务发行成本 | (29) | | | (45) | |
| 账面价值 | $ | 1,712 | | | $ | 1,636 | |
9. 权益
COVAXIN优先股购买协议
于2021年3月1日，本公司订立优先股购买协议，据此，本公司同意发行及出售0.1百万股公司B系列可转换优先股，面值$0.01每股(“B系列可转换优先股”)，每股价格等于$109.60，致巴拉特生物科技公司。2021年3月18日，公司发行了B系列可转换优先股，作为根据供应协议将由Bharat Biotech提供的COVAXIN供应的预付款。在2021年12月31日之后，该公司签订了与COVAXIN相关的供应承诺，预付款将适用于该承诺。
根据Bharat Biotech的选择，B系列可转换优先股的每股可转换为10公司普通股(“换股比例”)仅在以下情况下方可使用：(I)公司获得股东批准，根据其第六次修订和重新注册的公司注册证书增加普通股的法定股数，以及(Ii)公司收到Bharat Biotech的第一批10.0Bharat Biotech根据供应协议生产的100万剂COVAXIN，并进一步符合B系列可转换优先股的指定优惠、权利和限制证书(“指定证书”)中所载的条款和条件。2021年4月，公司股东批准将公司法定普通股数量从200.0百万美元至295.0百万美元。截至2021年12月31日，与交付第一批10.0还没有达到100万剂柯伐他辛。B系列可转换优先股的转换率在发生股票分红、股票拆分、重新分类或与公司普通股类似的事件时可能会进行调整。
Bharat Biotech有权在支付B系列可转换优先股股息时(在转换为普通股的基础上)获得与普通股股票实际支付的股息相同的股息，并以相同的形式获得此类股息。除法律规定和指定证书中规定的某些保护条款外，B系列可转换优先股没有投票权。在公司清算或解散时，B系列可转换优先股的持有者将有权获得与B系列可转换优先股完全转换为普通股时普通股持有人将获得的相同金额。
本公司根据ASC 718对B系列可转换优先股的发行进行会计处理，并记录其授出日的公允价值$5.0在截至2021年12月31日的年度内，股东权益内的百万美元，以及用于预付COVAXIN剂量的相应短期资产。公司利用经换股比率调整后的交易普通股价格对B系列可转换优先股进行估值，并利用Finnerty模型估计A15该工具缺乏适销性的贴现率。估值纳入了公允价值层次结构中的第3级投入，包括工具达到流动性之前的估计时间以及截至授予日公司普通股的估计波动率.
注册的直销产品
于2021年4月23日，本公司与若干机构投资者订立证券购买协议，据此，本公司同意以登记直接发售方式(“2021年4月登记直接发售”)发行及出售合共10.0百万股公司普通股，发行价为$10.00每股。博物馆的闭幕
2021年4月注册直接发售于2021年4月27日进行，公司获得净收益$93.4百万美元，扣除股票发行成本#美元6.6百万美元。
于2021年2月7日，本公司与若干机构投资者订立证券购买协议，据此，本公司同意以登记直接发售方式(“2021年2月登记直接发售”)发行及出售合共3.0百万股公司普通股，发行价为$7.65每股。2021年2月注册直接发售于2021年2月10日结束，公司获得净收益$21.2百万美元，扣除股票发行成本$1.7百万美元。
市场上的产品
该公司成立于三在2020年5月、6月和8月分别在市场上提供单独的产品(“ATM”)(“2020年8月ATM”)。于截至2021年12月31日止年度内，本公司出售1.02020年8月自动取款机下的普通股100万股，并获得净收益$4.8百万美元，扣除股票发行成本#美元0.1百万美元。于截至二零二零年十二月三十一日止年度内，本公司共售出108.1自动柜员机下的普通股为100万股，净收益为#美元36.3百万美元，扣除股票发行成本#美元1.5百万美元。
并购前融资
于2019年9月27日，本公司(前身为组织基因公司(“组织基因”))根据日期为2019年4月5日的《协议及合并重组计划》的条款，完成与欧普科(欧普科)的反向合并(“合并”)，欧普科被视为会计收购方。在合并前的2019年6月，OpCo和Organgenics与某些经认可的投资者(“投资者”)签订了证券购买协议(经修订，“融资SPA”)。根据融资SPA，除其他事项外，(I)紧接合并前，OpCo发出2.2(二)2019年10月4日，本公司发行普通股2.2(Iii)于2019年10月4日，本公司发行三系列认股权证(“A系列认股权证”、“B系列认股权证”及“C系列认股权证”及统称为“SPA认股权证”)，以换取总买入价$25.0百万美元(“合并前融资”)。有关更多信息，请参见注释10。于2019年，于合并前融资前，本公司发行了两张本金总额为$的高级担保可换股票据(“高级担保可换股票据”)。5.3百万美元。投资者抵消了$5.3于合并前融资及高级担保可换股票据项下将收到的款项中，100,000,000美元被视为已偿还及注销。
10. 认股权证
加拿大认股权证
2021年7月15日，公司与一名个人签订了一项咨询协议，就公司在加拿大的业务向公司提供服务(“加拿大咨询协议”)。根据《加拿大咨询协议》规定的赔偿，除其他形式的赔偿外，还包括签发认股权证，以购买0.2百万股公司普通股(“加拿大认股权证”)和现金支付，最高可达$3.0在与COVAXIN相关的某些里程碑的实现上，将获得100万美元的收入。加拿大咨询协议将于2023年7月15日终止，除非根据其条款提前终止。
加拿大权证于2021年7月15日以私募交易方式发行。认股权证持有人有权行使加拿大认股权证，购买最多0.2百万股公司普通股，行使价为$6.36在实现与COVAXIN相关的某些里程碑时，每股收益。加拿大的认股权证将于2031年7月15日终止，除非根据其条款提前终止。截至2021年12月31日，所有加拿大权证都是未偿还和未归属的。加拿大认股权证是根据美国会计准则第718条入账的。
SPA认股权证
2019年10月4日，本公司发行了SPA认股权证，作为合并前融资的组成部分。截至2019年12月31日止年度，本公司发出8.8百万首轮认股权证，20.6百万份B系列认股权证，以及20.0百万份C系列认股权证。在截至2019年12月31日的年度内，20.6百万B系列认股权证和20.0行使了100万份C系列认股权证。
A系列权证和C系列权证在发行时被归类为股东权益。B系列认股权证被归类为负债，因为它们不符合衍生产品范围的例外情况，应在股东权益中核算。
B系列认股权证最初按公允价值计量，并在每个报告期按市价计价，直至2019年11月，重新评估并确定B系列认股权证符合衍生工具范围例外，并考虑到股东权益分类。B系列权证最后一次按市价计价，剩余的负债余额重新归类为股权。截至2019年12月31日止年度，与B系列认股权证有关的衍生负债变动为$1.9百万美元。
于2020年4月22日，本公司与一名认可投资者订立认购协议，以出售1,000定向增发的公司普通股，总发行价为$395(“2020年4月认购协议”)，指根据A系列权证的条款进行的摊薄发行，因为根据2020年4月认购协议，本公司普通股的售价低于行使价(“摊薄发行”)。稀释性发行导致可发行A系列权证的数量和A系列权证的行使价格进行了调整。紧接本公司于2020年4月订立认购协议前，8.8百万首轮认股权证，1,000B系列认股权证，以及1,000C系列认股权证表现突出。
与2020年4月的认购协议同时，本公司及OpCo与投资者订立修订及交换协议(各自为“交换协议”及统称为“交换协议”)。根据交易所协议，本公司、OpCo及投资者同意(其中包括)于稀释发行生效后修订A系列认股权证，以便就行使A系列认股权证后可发行普通股的数目作出调整。在作出该等修订的同时，投资者交换A系列认股权证以换取(I)合共21.9百万股普通股和(2)一张#美元的期票5.6百万元(“认股权证交易所期票”及与普通股共同发行的“认股权证交易所”)。认股权证兑换本票按公允价值#美元入账。5.0百万美元。于截至二零二零年十二月三十一日止年度内，本公司向认股权证交易所本票持有人支付款项$5.6100万美元，导致认股权证交易所本票得到全额偿还，不再未偿还。在权证交易所完成及同时行使剩余的B系列及C系列认股权证后，随即有不是水疗中心的认股权证尚未结清。
本公司通过确认转让的代价超过A系列认股权证的账面价值作为额外实收资本的减少，从而对权证交易所进行会计处理。紧接认股权证交换前的A系列认股权证的公允价值为$1.1100万美元，这是使用布莱克-斯科尔斯估值模型利用第三级投入估算的。为结算A系列认股权证而转移的代价的公允价值约为#美元。13.6百万美元，其中包括$8.6百万股普通股和认股权证交换本票公允价值#美元5.0百万美元。为结算A系列权证而转让的代价公允价值较紧接权证交换前的A系列权证公允价值高出约$。12.5百万美元。超额对价被计入A系列认股权证持有人的视为股息，并在计算截至2020年12月31日的年度普通股基本和稀释后每股净亏损时反映为普通股股东的额外净亏损。
OPCO认股权证
自2016年起，OpCo发行认股权证以购买本公司普通股(“OpCo认股权证”)。截至2021年12月31日和2020年，0.6百万美元和0.9分别有100万份OpCo认股权证未偿还。截至2021年12月31日，未发行的OpCo权证的加权平均行权价为1美元。6.23。未偿还的OpCo认股权证将在2026年至2027年之间到期。
11. 基于股票的薪酬
股票期权和RSU的基于股票的补偿费用反映在合并业务报表和综合亏损中，具体如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 一般和行政 | $ | 4,909 | | | $ | 349 | | | $ | 363 | |
| 研发 | 2,049 | | | 311 | | | 521 | |
| 总计 | $ | 6,958 | | | $ | 660 | | | $ | 884 | |
截至2021年12月31日的年度内，股票薪酬支出包括美元2.1与基于业绩的归属条件的股票期权相关的费用达百万美元。有几个不是在2021年前授予基于业绩归属条件的股票期权。
截至2021年12月31日，该公司拥有12.6与股票期权和未偿还RSU相关的未确认的基于股票的薪酬支出为100万美元。这笔费用预计将在加权平均期间内确认2.1截至2021年12月31日。
股权计划
该公司坚持二股权薪酬计划、2014 Ocugen OpCo，Inc.股票期权计划(“2014计划”)和Ocugen，Inc.2019年股权激励计划(“2019计划”，与2014年计划统称为“计划”)。在每个财政年度的第一个营业日，根据2019年计划的“常青树”条款，根据2019年计划可发行的股份总数将自动增加相当于4前一年12月31日已发行的公司普通股总数的%，或董事会确定的若干股票。截至2021年12月31日，2014年计划和2019年计划授权授予最多0.8百万美元和11.5分别与公司普通股相关的百万股权奖励。除根据该计划授出的购股权及RSU外，本公司亦已根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条授予若干购股权及RSU作为实质的就业诱因，该等购股权及RSU乃于计划外授出。
购买普通股的股票期权
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的股票期权公允价值计算中使用的假设如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 加权平均预期期权期限(年) | 6.0 | | 6.0 | | 6.0 |
| 预期股价波动范围 | 109% – 116% | | 110% – 117% | | 89% – 110% |
| 加权平均预期股价波动率 | 111% | | 112% | | 109% |
| 无风险利率区间 | 0.4% – 1.4% | | 0.3% – 1.7% | | 1.5% – 2.4% |
| 预期股息率 | 0% | | 0% | | 0% |
下表汇总了股票期权活动： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 加权平均行权价 | | 加权平均剩余合同年限(年) | | 聚合内在价值(以千为单位) |
| 2020年12月31日未偿还期权 | 4,224,433 | | | $ | 0.84 | | | 8.9 | | $ | 5,496 | |
| 授与 | 7,728,260 | | | 3.45 | | | | | — | |
| 已锻炼 | (1,208,631) | | | 0.70 | | | | | 11,144 | |
| 被没收 | (657,895) | | | 4.79 | | | | | 1,277 | |
| 截至2021年12月31日的未偿还期权 | 10,086,167 | | | $ | 2.59 | | | 8.8 | | $ | 24,664 | |
| 在2021年12月31日可行使的期权 | 1,281,244 | | | $ | 2.92 | | | 8.1 | | $ | 2,990 | |
上述股票期权活动包括1.5在截至2021年12月31日的年度内授予的百万份带有业绩归属条件的股票期权，其中0.9截至2021年12月31日，仍有100万美元尚未归属并可行使。于截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度内授出的股票期权之加权平均授出日期公允价值为$2.87, $0.34、和$0.84，分别为。于截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度内归属的股票期权的总公平价值为2.6百万，$0.5百万美元，以及$1.0分别为100万美元。在截至2021年12月31日的年度内，本公司收到0.9通过行使股票期权获得的百万现金收益。有几个不是在2021年前行使股票期权。
RSU
下表总结了RSU活动： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 加权的-
平均值
授予日期
公允价值 | | 聚合内在价值(以千为单位) |
| 截至2020年12月31日未偿还的RSU | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 授与 | 204,901 | | | 6.87 | | | 1,483 | |
| 被没收 | (13,090) | | | 8.05 | | | 108 | |
| 截至2021年12月31日未偿还的RSU | 191,811 | | | $ | 6.79 | | | $ | 873 | |
12. 所得税
截至2021年12月31日止年度，本公司确认递延所得税利益为$0.1由于资产收购而产生的百万美元。截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度，本公司并无确认任何当期或递延所得税开支或利益。所得税前亏损为1美元。58.4百万，$21.8百万美元，以及$20.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元，基本上都是在美国发生的。
联邦法定所得税与公司所得税拨备的对账如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 按法定利率计提的预期准备金 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州税-联邦福利净额 | 7.9 | % | | 7.5 | % | | 5.3 | % |
| 税收抵免 | 3.2 | % | | 2.8 | % | | 3.2 | % |
| 永久性差异 | (0.1) | % | | (1.0) | % | | (8.1) | % |
| 其他 | — | % | | 1.1 | % | | 2.9 | % |
| 更改估值免税额 | (31.9) | % | | (31.4) | % | | (24.3) | % |
| 所得税拨备总额 | 0.1 | % | | — | % | | — | % |
递延税项在财务报表的资产和负债基础与所得税之间的暂时性差异中确认。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司递延税项资产和负债的重要组成部分包括以下内容(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 52,038 | | | $ | 35,714 | |
| 资本损失结转 | 7,298 | | | 7,298 | |
| 启动成本 | 11,235 | | | 11,235 | |
| 应计项目和准备金 | 448 | | | 398 | |
| 知识产权摊销 | 1,960 | | | 2,285 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 2,064 | | | 1,290 | |
| 税收抵免 | 4,350 | | | 2,541 | |
| 租赁责任 | 461 | | | 125 | |
| 递延税项资产总额 | 79,854 | | | 60,886 | |
| 估值免税额 | (79,395) | | | (60,761) | |
| 递延税项资产，扣除准备后的净额 | $ | 459 | | | $ | 125 | |
| | | |
| 递延税项负债： | | | |
| 租赁使用权资产 | (459) | | | (125) | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
本公司已对影响其实现递延税项资产能力的正面和负面证据进行了评估。管理层考虑了该公司的累计净亏损历史、估计的未来应纳税所得额以及审慎可行的税务筹划策略，得出结论认为该公司更有可能无法实现其递延税项资产的收益。因此，截至2021年12月31日和2020年12月31日，已分别针对这些递延税项净资产设立了全额估值备抵。该公司的估值津贴在2021年期间增加了约#美元18.6主要由于产生净营业亏损和研发及孤儿药品信贷结转所致。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司的美国联邦净营业亏损(NOL)结转为$184.4百万美元和美元128.0分别为100万美元，可用于抵消未来的所得税债务。减税和就业法案于2017年12月颁布，通常允许2017年后产生的联邦损失无限期结转，但一般将NOL扣减限制在结转的NOL或公司应纳税所得额的80%(受1986年修订的《美国国税法》(IRC)第382条的约束)。此外，2017年后产生的亏损将不会结转。2018年前产生的亏损一般可扣除公司的NOL结转或公司应纳税所得额中较小的部分，并将自亏损产生之日起20年内可供扣除。该公司2017年后产生的联邦NOL为$131.8100万美元，这些债券不会过期。2018年前产生的联邦NOL为$52.6到2037年，100万将在不同的日期到期。此外，公司有一笔资本亏损结转#美元。26.7100万美元，可用于抵消未来的资本利得，直到2024年才到期。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司还拥有美国国家NOL结转资金$183.1百万美元和美元126.7分别为100万美元，可用于抵消未来的所得税债务，并在2041年之前的不同日期到期。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的联邦税收抵免结转金额约为$3.8百万美元和美元2.2分别为100万美元，可用于抵消未来的联邦税收债务，这些债务将在2041年之前的不同日期到期。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的国家税收抵免结转金额约为$0.7百万美元和美元0.5分别为100万美元，可用于减少未来的纳税义务，并在2036年之前的不同日期到期。
根据IRC的规定，NOL和税收抵免结转受到国税局和州税务当局的审查和可能的调整。由于以前发生或将来可能发生的所有权变更，根据IRC第382节和第383节以及州法律的相应条款，美国联邦和州的NOL和税收抵免结转的使用可能受到相当大的年度限制。这些所有权变化可能会限制每年可分别用于抵消未来应纳税所得额和纳税义务的净资产和税收抵免结转金额。作为合并的结果，本公司收购了大量联邦和州NOL结转以及联邦和州税收抵免结转。
本公司尚未进行全面研究，以评估所有权是否已发生变更，或自成立以来是否有多次所有权变更。任何限制可能导致部分NOL结转或税收抵免结转在使用前到期，该部分结转或税收抵免将被本公司估值津贴的变化所抵消。此外，在公司完成研究并了解任何限制之前，不会将任何金额作为不确定的税务状况列报。
本公司尚未对税收抵免结转进行研究。该等研究一旦由本公司进行，可能会导致对其结转的税项抵免作出调整；然而，在完成研究及知悉任何调整前，并无任何金额作为不确定的税务状况呈列。本公司已提供全数估值免税额以抵销本公司的税项抵免，如有需要作出调整，该项调整将由估值免税额的调整所抵销。因此，如果需要调整，不会对合并资产负债表或合并业务表和全面亏损产生影响。
未确认税收优惠的期初和期末金额的对账如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 年初未确认税收优惠总额 | $ | 303 | | | $ | 303 | | | $ | — | |
| 上一年取得的税务头寸的增加 | — | | | — | | | 303 | |
| 本年度取得的税务头寸增加额 | — | | | — | | | — | |
| 因结算而减少上一年度的纳税头寸 | — | | | — | | | — | |
| 因法规失效而减少的上一年度税收头寸 | — | | | — | | | — | |
| 年终未确认税收优惠总额 | $ | 303 | | | $ | 303 | | | $ | 303 | |
不确定的税收状况导致未确认的税收优惠#美元。0.32021年12月31日的100万与组织基因公司在合并前出于联邦所得税目的而进行的某些收入和扣除的时间有关。未确认税收优惠的冲销不会对未来的实际税率产生任何影响，预计也不会产生现金负债。
公司按照其经营所在司法管辖区的税法的规定提交纳税申报单。在正常业务过程中，本公司须接受联邦和州司法管辖区的审查(如适用)。本公司的纳税年度自2018年至今仍处于开放状态。
13. 普通股每股净亏损
下表列出了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度基本每股收益和稀释后每股收益的计算方法(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 净亏损--基本亏损和稀释亏损 | $ | (58,365) | | | $ | (21,822) | | | $ | (20,243) | |
| 与权证交换相关的被视为股息 | — | | | (12,546) | | | — | |
| 普通股股东净亏损 | $ | (58,365) | | | $ | (34,368) | | | $ | (20,243) | |
| 用于计算普通股股东应占每股净亏损的股份--基本亏损和稀释亏损 | 195,013,043 | | | 112,236,110 | | | 13,893,819 | |
| 普通股股东每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (0.30) | | | $ | (0.31) | | | $ | (1.46) | |
下列可能稀释的证券已被排除在稀释加权平均流通股的计算之外，因为它们被包括在内将是反稀释的： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 购买普通股的期权 | 10,086,167 | | | 4,224,433 | | | 731,189 | |
| RSU | 191,811 | | | — | | | — | |
| 认股权证 | 799,251 | | | 870,017 | | | 9,643,945 | |
| A系列可转换优先股(转换为普通股) | 3,115 | | | — | | | — | |
| B系列可转换优先股(转换为普通股) | 547,450 | | | — | | | — | |
| 总计 | 11,627,794 | | | 5,094,450 | | | 10,375,134 | |
14. 承付款和或有事项
承付款
该公司根据某些许可和开发协议、租赁协议、债务协议和咨询协议作出承诺。某些许可和开发协议下的承诺包括年度付款、在实现某些里程碑时付款，以及根据许可产品的净销售额支付特许权使用费(见附注3)。租赁协议下的承诺是未来的最低租赁付款(见附注6)。债务协定项下的承付款是根据EB-5贷款协定(见附注8)今后支付的本金和应计利息。咨询协议项下的承诺包括在实现与COVAXIN有关的某些里程碑时付款(见附注10)。此外，在2021年12月31日之后，该公司签订了与COVAXIN相关的供应承诺。有关其他信息，请参阅附注15。
或有事件
2021年6月17日，美国宾夕法尼亚州东区地区法院对该公司及其若干高级管理人员和董事提起证券集体诉讼(案件编号2：21-cv-02725)，声称其违反了1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第10(B)和20(A)条及其颁布的规则10b-5，其依据是该公司关于公司决定为18岁及以上成年人提交COVAXIN的BLA而不是为候选疫苗寻求EUA的声明。2021年7月16日，美国宾夕法尼亚州东区地区法院对公司及其某些高管和董事提起了第二起证券集体诉讼(案件编号2：21-cv-03182)，根据与第一起诉讼相同的陈述，该诉讼还声称声称违反了《交易法》第10(B)和第20(A)节及其颁布的第10b-5条。这些投诉要求未指明的损害赔偿、利息、律师费和其他费用。
2021年8月30日，代表本公司向美国宾夕法尼亚州东区地区法院提起股东派生诉讼(案件编号2：21-cv-03876)的股东代表公司向美国宾夕法尼亚州东区地区法院提起诉讼(案件编号2：21-cv-03876)，旨在根据与证券集体诉讼有关的事实和情况，就违反受托责任和违反交易所法案第10(B)和21(D)条的分担提出索赔，并寻求与证券集体诉讼中声称的索赔相关的分担和赔偿。2021年9月22日，代表本公司向美国宾夕法尼亚州东区地区法院提起的第二起股东派生诉讼(案件编号2：21-cv-04169)旨在陈述违反受托责任、不当得利、滥用控制权、浪费公司资产和为违反交易所法案第10(B)和21(D)条提供资金的索赔，其指控与第一起诉状相同。两宗股东衍生诉讼的当事人均已规定合并两宗股东衍生诉讼，并已在每宗诉讼中向法院提交一项建议命令，要求暂停诉讼，以待就证券集体诉讼中提出的任何撤销动议作出决定，而这项动议仍在各法院待决，而这一地位可能会改变。
本公司认为这些诉讼没有根据，并打算对其进行有力的辩护。目前，无法评估他们可能的结果，也不能评估结果是否会对公司产生重大影响。并无资料显示于综合财务报表日期可能已发生亏损及可合理估计亏损，因此，综合财务报表内并无记录有关亏损的应计项目。
15. 后续事件
与Limina Biosciences Inc.签订的非约束性意向书。
2022年1月24日，公司与利明生物科学公司(“利明”)就收购利明位于安大略省贝尔维尔的生产基地签订了一份不具约束力的意向书(“意向书”)，以现金和认股权证的组合购买公司的普通股。作为订立意向书的代价，本公司发出认股权证以购买2.3百万股公司普通股，行使价为$3.76，受某些调整的影响。在意向书所考虑的交易完成时，利明认股权证授予并可行使，并于十这是
发行日期的周年纪念，除非根据其条款提前终止。在意向书预期的交易未完成的情况下，利明权证可由本公司取消。
意向书中提议的交易的完成取决于各方尽职调查的最终完成、最终交易协议的谈判和执行，以及包括某些资金要求在内的其他惯常成交条件。除意向书中所载的其他终止条款外，经本公司和利米纳尔双方书面同意，意向书可随时终止。
科瓦欣药品成分采购
2022年2月，本公司签订了一项购买美元的承诺14.3来自Bharat Biotech的数百万个COVAXIN药物产品成分，以支持从Bharat Biotech向欣喜的HollisterStier的技术转让。该公司此前于2021年3月发行了B系列可转换优先股，预付款为$6.0根据供应协议，Bharat Biotech将提供COVAXIN，该协议将适用于这一承诺。
公开发行普通股
于2022年2月22日，本公司与Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor”)订立包销协议(“包销协议”)，据此，本公司同意发行及出售16.0百万股公司普通股出售给康托，发行价为$3.13每股(“公开发售”)。根据承销协议的条款，本公司亦授予Cantor为期30天的选择权，以购买最多2.4百万股公司普通股，价格为$3.13每股。公开发售于2022年2月25日结束，公司获得净收益$49.8百万美元，扣除承销折扣和佣金以及估计公司应支付的发售费用后。本次公开发售是根据公司先前向美国证券交易委员会提交并于2021年3月22日自动生效的S-3ASR表格注册说明书(文件编号333-254550)，并经日期为2022年2月22日的招股说明书补编补充而成。
