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真的0001422143一--12-31http://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#AccountsPayableAndAccruedLiabilitiesCurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#AccountsPayableAndAccruedLiabilitiesCurrent真的财年2014年12月22日2014-12-22错误0001422143美国-GAAP：员工股票期权成员2019-01-012019-12-3100014221432021-01-012021-12-310001422143美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-3100014221432022-02-180001422143US-GAAP：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：商业纸张会员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001422143库拉：管理费用成员库拉：阿拉克斯制药公司成员2021-01-012021-12-310001422143美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001422143美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001422143美国-GAAP：员工股票期权成员2021-12-310001422143美国-美国公认会计准则：抵押抵押会员(CollateralPledgedMember)2021-12-310001422143库拉：LevelsOfProductSalesMember2014-12-222014-12-220001422143US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001422143美国-GAAP：次要事件成员Kura:TwoThousandFifteenEmployeeStockPurchasePlanMember2022-01-012022-01-010001422143库拉：实验室设备成员2021-01-012021-12-310001422143库拉：安全港401K计划成员2019-01-012019-12-310001422143Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-12-310001422143美国-GAAP：Corporation 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根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

勾选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。1.3截至6月30日，2021年，基于纳斯达克全球精选市场上报道的20.85美元的收盘价。注册人的执行人员、董事及其附属公司持有的普通股不包括在这一计算范围内。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2022年2月18日注册人普通股流通股数量曾经是66,614,279股份。

本年度报告(Form 10-K)或年度报告可能包括符合“1933年证券法”(修订后)第27A条或“证券法”定义的前瞻性表述，这些前瞻性表述与未来事件或我们未来的财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。诸如但不限于“相信”、“预期”、“预期”、“估计”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“目标”、“可能”、“将会”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似的表达或短语，或这些表达或短语的否定，这些表述旨在识别前瞻性表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些标识性词汇。这些陈述反映了我们对相关主题的信念和意见，并基于截至本年度报告日期我们掌握的信息。尽管我们相信本年度报告中包含的每一种前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述基于的信息可能是有限或不完整的，我们对未来的预测可能受到已知和未知风险和不确定性以及其他因素的影响，这些因素可能会导致这些前瞻性陈述明示或暗示的实际结果、活动水平、业绩或成就有所不同。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。本年度报告中标题为“业务”、“风险因素”的章节, 和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报告中的其他部分，讨论一些可能导致这些差异的因素。这些前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份年度报告中包含了重要的警告性陈述，特别是在“风险因素”部分，我们认为这些陈述可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该完整地阅读本年度报告和我们在本年度报告中引用的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的，我们不承担、也不特别否认任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

除文意另有所指外，本年度报告中提及的“我们”、“我们”和“我们”指的是库拉肿瘤公司。此外，我们在本年度报告中使用的“包括”一词并非详尽无遗，而是指“包括但不限于”。

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这个总结并没有解决我们面临的所有风险。在本年度报告第I部分第1A项下的“风险因素”标题下，可以找到对本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论，在就我们的普通股作出投资决定之前，应与本年度报告中的其他信息一起仔细考虑这些风险。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于实现治疗癌症的精准药物的承诺。我们的流水线由小分子候选产品组成，这些候选产品以癌症信号通路为靶点，在这些途径中，有很强的科学和临床理由来改进PRO。VE结果，我们打算将其与分子或细胞诊断配对，以确定哪些患者最有可能对治疗有反应。我们目前有两个临床阶段的候选产品，ziftomenib(ziftomenib是KO-539的国际非专利名称)和tipifarnib，一个临床前阶段的候选产品，KO-2806，目前正在进行新药或IND的研究，以及其他处于发现阶段的计划。我们拥有所有计划和候选产品的全球商业权。我们计划通过内部开发和战略伙伴关系相结合的方式推进我们的候选产品，同时保持重要的开发和商业权利。

我们的第一个候选产品齐托米尼(Ziftomenib)是一种有效的、选择性的、可逆的口服小分子抑制剂，它可以阻断两种蛋白质--薄荷素和赖氨酸K特异性甲基转移酶2A基因(KMT2A)(以前称为混合血统白血病1基因)表达的蛋白质之间的相互作用。我们已经生成了临床前数据，这些数据支持齐托米尼在急性白血病基因定义的亚群中潜在的抗肿瘤活性，包括KMT2A基因重排或部分串联复制的亚群，以及那些核磷蛋白1(NPM1)等基因发生致癌驱动突变的亚群。我们的临床前数据支持这样的假设，即齐托米尼以表观遗传失调为靶点，消除了细胞分化的一个关键障碍，从而推动了抗肿瘤活性。我们相信齐托米尼有潜力治疗大约35%的急性髓系白血病(AML)，包括NPM1突变的AML和KMT2A重排的AML。在儿童人群中，KMT2A重排的白血病约占所有年龄组急性白血病的10%，在婴儿白血病中，KMT2A重排的频率为70-80%。这些儿童白血病亚型预示着较差的预后和五年存活率，低于其他白血病亚型，因此在缺乏治疗选择的情况下，代表着巨大的未得到满足的医疗需求。

2019年7月，我们从美国食品和药物管理局(FDA)获得了治疗AML的齐夫托米尼(Ziftomenib)的孤儿药物称号。我们启动了我们的MENIN-KMT2A期1/2期临床试验，齐托米尼治疗复发或难治性AML，我们称之为KURAO肿瘤学我NIN-KMT2AT里亚尔，或KOMET-001,2019年9月。KOMET-001试验的1a期剂量递增部分采用加速设计，1b期研究试图验证推荐的2期剂量和时间表，即RP2D。

2020年12月5日，我们在2020年美国血液学会年会(ASH)的口头报告中宣布了我们的KOMET-001试验的初步结果。截至2020年11月2日ASH报告的数据截止日期，该试验已经招募了12名复发或难治性AML患者，其中10名可评估安全性和耐受性，8名可评估疗效。据报道，在8名可评价疗效的患者中，有6名患者有临床或生物活性，包括2名患者完全缓解，1名患者达到形态学白血病消除状态，1名患者羟基脲需求量明显减少，外周血细胞计数稳定。正如在ASH上介绍的那样，到目前为止，齐夫托米尼的耐受性很好，安全性可控。截至数据截止日期，没有报告因治疗相关的不良事件而停药，也没有QTc延长的证据。据报道，与治疗相关的不良反应(3级)包括胰腺炎、脂肪酶升高、中性粒细胞计数减少、肿瘤溶解综合征和深静脉血栓形成。

2021年5月6日，我们报道了我们修改了KOMET-001试验方案，纳入了两个1b期扩展队列，剂量超过了剂量递增的安全阈值。这项研究的1b阶段旨在确定提供最大生物和临床效果的最低剂量的齐托米尼，这与FDA关于靶向肿瘤疗法的指南一致，也就是所谓的Optimus计划。

2021年6月24日，我们报告说，我们给1b期扩展队列中的第一名患者开了药。每个队列-低剂量(200毫克)和高剂量(600毫克)-由NPM1突变和KMT2A重新排列的复发/难治性AML患者组成。这两种剂量都显示出活性和安全性的初步证据，并被确定为在

1a期研究的一部分。我们希望在每个队列中招募12名可评估的患者，并评估这些患者的安全性和耐受性、药代动力学和疗效，以确定RP2D。研究方案使我们可以灵活地在选定的队列中招募最多30名患者，同时过渡到研究的注册指导部分。我们相信，在RP2D接受治疗的所有患者的数据将有助于注册患者人数。

在RP2D确定之前，我们正在准备进行齐托米尼的全面临床开发计划，旨在扩大开发急性白血病患者治疗方法的机会。其他发展机会包括联合研究、其他基因亚型、儿科发展战略和其他适应症，如急性淋巴细胞白血病和骨髓增生异常综合征。

2021年11月24日，我们报道了FDA已经将KOMET-001试验部分临床搁置。部分临床搁置是在我们向FDA报告可能与分化综合征相关的5级严重不良事件之后开始的，这是一种与急性髓细胞白血病治疗中的分化药物相关的已知不良事件。在部分临床搁置时登记在1b期扩大队列中的患者被允许继续接受齐托米尼治疗，尽管在部分临床搁置解除之前不会再招募更多的患者。2022年1月20日，我们宣布，在就我们的辨证综合征缓解策略达成一致后，FDA已经解除了对KOMET-001试验的部分临床搁置，该研究将恢复新患者的筛查和登记。我们预计在2022年第二季度完成KOMET-001试验1b阶段扩展队列的登记，并在2022年第三季度确定RP2D并报告主要数据。

2021年12月13日，我们报道了PREL齐托米尼的临床数据及其与bcl2抑制剂ventoclax联合使用的潜在协同活性，这是目前治疗急性髓细胞白血病患者的标准护理。这些数据证实，齐托米尼治疗可剂量依赖性地诱导KMT2A重排或NPM1突变的AML细胞生长抑制、分化和丧失活力，同时还降低Meis1、FLT3和BCL2等关键蛋白水平以及脑膜素本身。此外，新的发现表明，齐托米尼和万乃馨联合治疗可以诱导表达KMT2A重排或NPM1突变的患者来源的AML细胞的协同活性，无论是否有突变的FLT3表达，并延长KMT2A重排的、FLT3突变的AML侵袭性播散模型的生存时间。

我们的第二个候选产品tipifarnib是一种有效的、选择性的口服生物利用型法尼基转移酶抑制剂，此前已在5000多名癌症患者中进行了研究，并在某些副作用可控的患者中显示出令人信服和持久的抗癌活性。我们目前正在评估替法尼布在多种实体肿瘤和血液学适应症中的应用。

我们最先进的tipifarnib实体肿瘤适应症是在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者身上，这些患者携带HRAS基因突变。我们正在进行一项针对HRAS突变体HNSCC的全球、多中心、开放标签、非比较注册导向的临床试验，设计了两个队列：一个治疗队列，我们称为AIM-HN；一个前瞻性观察队列，我们称为SEQ-HN。

在2020年7月，我们修改了AIM-HN试验方案，除了HRAS变异等位基因频率较高的患者外，还允许登记任何HRAS突变的患者，以评估在整个HRAS突变的HNSCC人群中临床受益的可能性。我们还对方案进行了一些修改，以使我们能够更有效地将患者纳入研究，以及我们认为更好地反映了复发/转移性HNSCC不断发展的护理标准的修改。虽然这些修订不会改变HRAS突变变异等位基因频率高的患者客观应答率(ORR)的主要结果指标，但这些修订将要求我们招募更多的可评估的HNSCC患者。由于新冠肺炎疫情以及试验所需的额外患者，我们预计我们的AIM-HN试验的时间表和里程碑将继续面临延误，因此，目前无法合理预测我们的AIM-HN试验何时将全面纳入。

2021年2月24日，我们宣布tipifarnib获得美国食品和药物管理局的突破性治疗称号，用于治疗铂类药物化疗进展后HRAS基因变异频率≥为20%的复发或转移性HNSCC患者。突破性疗法的指定是基于我们的第二阶段Run-HN试验的数据，该试验发表在临床肿瘤学杂志 on June 10, 2021.

2021年7月6日，我们宣布与诺华制药公司(Novartis Pharma AG)进行临床合作，以评估tipifarnib和PI3激酶α抑制剂alpelisib在HNSCC患者中的联合应用，这些患者的肿瘤具有HRAS过表达和/或PIK3CA突变和/或扩增。2021年第四季度，我们开始了一项1/2期开放标签、生物标记物定义的队列研究，我们称之为Kurrent试验，以评估该组合的安全性和耐受性，确定该组合的推荐剂量和时间表，并评估该组合治疗此类患者的早期抗肿瘤活性。根据我们与诺华公司的合作协议条款，我们赞助Kurrent试验并供应tipifarnib，诺华供应alpelisib。2021年12月16日，我们宣布对库伦特的第一位患者进行剂量管理。

我们相信tipifarnib也有可能推动外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者的临床受益，包括血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)以及其他PTCL亚型的患者。我们介绍了我们在2021年ASH对复发和/或难治性PTCL患者进行的第二阶段研究的临床数据，显示晚期AITL患者的总有效率为56%，中位总生存期为32.8个月，AITL是一种侵袭性T细胞淋巴瘤。

正如之前报道的那样，我们正在开发下一代法尼基转移酶抑制剂，我们认为它比替法尼布具有更好的效力、药代动力学和理化特性。2021年6月，我们提名了一名开发候选者KO-2806，我们已经将其推进到支持IND的研究中。我们打算将这一开发候选药物与其他靶向疗法相结合，指导创新生物学和更大的疾病适应症，我们预计在2022年底之前提交KO-2806的IND。

我们的战略是发现、获得、开发和商业化肿瘤学适应症中的创新抗癌药物，这些药物具有重大的未得到满足的医疗需求和诱人的商业潜力。我们战略的主要组成部分包括：

新冠肺炎大流行这导致政府正在实施重大措施来控制病毒的传播，包括隔离、旅行限制以及商业中断和关闭。这些预防措施可能会继续扰乱我们的业务运营和前景。自2020年3月初以来，我们已采取临时预防措施，包括例行筛查和远程工作举措，旨在帮助将新冠肺炎对我们员工及其家人的风险降至最低。我们还暂停了员工在世界各地的非必要旅行。此外，我们已经经历了，并预计将继续经历，在我们的许多临床试验地点，患者筛查和登记的速度比试验开始时预计的速度要慢。我们的一些临床站点在进行试验活动时遇到了挑战，因为它们将关键资源集中在照顾新冠肺炎患者上，并由于设施限制、隔离、旅行限制、远程工作要求和其他预防措施。为了管理新冠肺炎对我们业务的影响，我们制定了全面的新冠肺炎应急计划，旨在与我们的第三方承包商和调查人员密切合作，以确保我们正在进行的临床试验安全高效地进行。由于这些努力，我们继续为我们的临床试验吸引患者，但我们预计新冠肺炎造成的破坏和与之相关的挑战将继续下去

可预见的未来。新冠肺炎影响我们业务的长期趋势是不确定的，将取决于全球在管理这场健康危机方面的持续进展。

癌症遗传学的进步和新的分子诊断工具正在帮助确定为什么一些患者对特定的治疗有反应，而另一些患者几乎没有临床益处。癌症药物发现和开发的这个新时代为创新治疗提供了潜力，这些治疗对患有特定癌症的患者更安全、更有效。我们的目标是通过将有针对性的疗法与将获得最大益处的患者相匹配，来改善患者的结果，并为降低医疗成本做出贡献。我们正在开发一系列小分子候选产品，旨在抑制驱动癌症生长或耐药性的突变或功能异常的细胞通路，并打算将它们与分子诊断配对，以识别那些最有可能对治疗有反应的肿瘤患者。这种治疗方法被称为精准医学。

癌症精确医学的一个先驱例子是在晚期肺癌患者中开发针对表皮生长因子受体(EGFR)的小分子抑制剂。接受EGFR抑制剂治疗的EGFR突变患者的应答率在65%的范围内，而在未经选择的肺部患者中，应答率约为10%。埃洛替尼(Tarceva)®)在美国被批准为治疗以EGFR突变为特征的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线药物。其他使用精确医学方法开发的已批准药物的例子包括ALK、BCR-ABL、BRAF、ROS1、RET和TRK抑制剂。

与传统药物开发相比，精准医学有几个优势。我们相信，对更有可能对基于肿瘤生物学的靶向治疗有反应的患者的循证选择提供了以下潜力：从临床前研究到临床研究的可译性更高；总体应答率更高，临床开发所需的登记患者更少；以及在高度未得到满足的需求领域加快临床开发。我们相信，精确医学方法有可能以更低的风险、成本和时间表更有效地进行药物开发。然而，通过精确医学方法获得成功的前提是对肿瘤生物学和候选产品的作用机制有透彻的了解。为了加深这种理解，我们对我们的每个项目进行了广泛的翻译研究。

转化研究是综合我们对基础研究、临床前和临床数据的知识，对我们的候选产品的潜力进行“现场”理解的实践，它是我们用来指导我们的精确医学方法的主要方法。我们通过这两种方式评估我们的候选产品体外培养和体内使用多种工具，包括患者来源的异种移植(PDX)模型，评估其作为治疗药物的潜力。PDX模型大多保留了供体肿瘤的主要组织学和遗传学特征，在许多情况下被证明可以预测临床结果，并越来越多地被用于临床前药物评估、生物标记物识别、生物研究和个性化药物策略。我们在临床前PDX研究中对我们的候选产品进行评估，试图证实临床数据，确定潜在的临床适应症并确定其优先顺序。

因为我们经常针对可检测到的分子和/或基因改变，所以可以开发配套的诊断测试来识别这些改变。一旦我们确定了目标，我们将首先使用现有的诊断工具，如下一代测序或NGS，或RNA表达谱，以确定我们认为将从我们的候选产品中获得更多好处的患者子集。随着我们在临床上推进我们的候选产品并确定最重要的筛查标准，我们打算在技术合作伙伴的帮助下，在适当的情况下开发配套诊断，以寻求识别患者，如果我们的临床开发计划成功，将支持我们候选产品的潜在注册和营销。

我们的临床开发战略采用了一种有纪律的方法，旨在在开发早期识别响应信号，并降低开发风险。基于我们临床前研究的数据和临床数据，我们寻求在明确定义的患者群体中评估我们的候选产品，并相信这将使我们更有可能展示出临床益处。这种方法的目的是允许及早洞察候选产品的治疗潜力，以及快速临床开发和加快监管策略的可能性。

当我们推进我们的靶向治疗流水线时，我们在我们的各种项目中采用了上述的部分或全部步骤。我们相信这种方法的优点是具有更高的从临床前到临床的可转译性。

研究，利用临床和病理趋势进行全面肿瘤分析的能力，以及加快临床开发的潜力。

我们正在开发一种口服生物利用的脑膜素-KMT2A相互作用的小分子抑制剂，用于治疗急性白血病的遗传亚群，包括急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病，或ALL。Menin-KMT2A项目是从密歇根大学(University Of Michigan)或密歇根大学(University Of Michigan)的董事会获得许可的。

急性白血病，包括那些KMT2A基因重排或部分串联重复的白血病，以及那些在NPM1等基因上存在致癌驱动突变的白血病，其特点是KMT2A基因的染色体易位主要见于AML和ALL患者，并影响儿童和成人。这些易位形成了编码KMT2A融合蛋白的癌基因，这些融合蛋白在KMT2A-r白血病的发生、发展和发展中起着致病作用。KMT2A融合蛋白驱动与血细胞恶性转化相关的一小部分靶基因的表达上调，然而，融合蛋白的功能严重依赖于与致癌辅助因子Menin的结合。这意味着，Menin-KMT2A相互作用是分子治疗的一个有价值的靶点，并支持Menin-KMT2A蛋白-蛋白质相互作用抑制剂的开发。

KMT2A融合蛋白的靶基因也被发现在更广泛的AML亚群中过表达，其特征是NPM1、DNMT3A、IDH1、IDH2突变和KMT2A基因的另一种突变，称为KMT2A-部分串联重复，或KMT2A-PTD。这些突变似乎也依赖于Menin和KMT2A之间的相互作用，这表明Menin-KMT2A复合体是由不同的致癌驱动突变驱动的表观遗传失调的中心节点，这些突变在AML和其他血液系统恶性肿瘤中非常重要。

我们已经产生的临床前数据支持齐托米尼在急性白血病基因定义的亚群中潜在的抗肿瘤活性，包括那些KMT2A基因重排或部分串联复制的亚群，以及那些在NPM1等基因上存在致癌驱动突变的亚群。2017年11月，我们在AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上报告了临床前数据，数据显示体内以KMT2A为特征的AML模型-NPM1、DNMT3A、IDH1和IDH2重排或突变。我们进一步证明，抑制Menin-KMT2A的相互作用导致KMT2A融合靶基因的下调和分化标志物的上调。

2019年9月，我们启动了KOMET-001试验，这是一项针对复发或难治性AML患者的1/2期临床试验，目的是调查齐托米尼在人类中的安全性和耐受性，测定RP2D，表征齐托米尼的药代动力学，并评估任何早期抗肿瘤活性的证据。

2020年12月5日，我们在2020年ASH的口头报告中宣布了我们的KOMET-001试验的初步结果。截至2020年11月2日ASH报告的数据截止日期，该试验已经招募了12名复发或难治性AML患者，其中10名可评估安全性和耐受性，8名可评估疗效。据报道，在8名可评价疗效的患者中，有6名患者有临床或生物活性，包括2名患者完全缓解，1名患者达到形态学白血病消除状态，1名患者羟基脲需求量明显减少，外周血细胞计数稳定。正如在ASH上介绍的那样，到目前为止，齐夫托米尼的耐受性很好，安全性可控。截至数据截止日期，没有报告因治疗相关的不良事件而停药，也没有QTc延长的证据。与治疗相关的不良反应(等级³3)临床表现为胰腺炎、脂肪酶升高、中性粒细胞减少、肿瘤溶解综合征和深静脉血栓形成。

2021年6月24日，我们报告说，我们给1b期扩展队列中的第一名患者开了药。每个队列-低剂量(200毫克)和高剂量(600毫克)-由NPM1突变和KMT2A重新排列的复发/难治性AML患者组成。这两种剂量都显示出活性和安全性的初步证据，并在研究的1a阶段被确定为耐受性良好。我们预计在每个队列中招募12名可评估的患者，并评估这些患者的安全性和

测定RP2D的耐受性、药代动力学和疗效。研究方案使我们可以灵活地在选定的队列中招募最多30名患者，同时过渡到研究的注册指导部分。我们相信，在RP2D接受治疗的所有患者的数据将有助于注册患者人数。

2021年11月24日，我们报道了FDA已经将KOMET-001试验部分临床搁置。部分临床搁置是在我们向FDA报告可能与分化综合征相关的5级严重不良事件之后开始的，这是一种与急性髓细胞白血病治疗中的分化药物相关的已知不良事件。在部分临床搁置时登记在1b期扩大队列中的患者被允许继续接受齐托米尼治疗，尽管在部分临床搁置解除之前不会再招募更多的患者。2022年1月20日，我们宣布FDA已经解除了对KOMET-001试验的部分临床搁置，因为我们对辨证综合征的缓解策略达成了一致，该研究将恢复对新患者的筛查和招募。我们预计在2022年第二季度完成KOMET-001试验1b阶段扩展队列的登记，并在2022年第三季度确定RP2D并报告主要数据。

2021年12月13日，我们报道了齐托米尼的临床前数据，以及它与bcl2抑制剂ventoclax(目前治疗AML患者的标准药物)联合使用的协同活性的潜力。这些数据证实，齐托米尼治疗可剂量依赖性地诱导KMT2A重排或NPM1突变的AML细胞生长抑制、分化和丧失活力，同时还降低Meis1、FLT3和BCL2等关键蛋白水平以及脑膜素本身。此外，新的发现表明，齐托米尼和万乃馨联合治疗可以诱导表达KMT2A重排或NPM1突变的患者来源的AML细胞的协同活性，无论是否有突变的FLT3表达，并延长KMT2A重排的、FLT3突变的AML侵袭性播散模型的生存时间。

Tipifarnib是一类被称为法尼基转移酶抑制剂(FTI)的候选产品的成员。2014年12月，我们从强生的附属公司扬森制药公司(Janssen PharmPharmtica NV)或扬森制药公司(Janssen)获得了tipifarnib的许可。此前，tipifarnib在70多个临床试验中对5000多名肿瘤患者进行了研究，观察到它作为单一药物一般耐受性良好，副作用可控。尽管tipifarnib具有良好的安全性，并在某些患者身上显示出令人信服和持久的抗癌活性，但在之前的任何临床试验中，它的活性都不足以支持FDA的上市批准。然而，临床和临床前数据表明，在某些选定的患者群体中，替法尼布有可能为治疗选择有限的癌症患者提供显著的益处。除病毒学外，我们在全球范围内都有权使用替法尼布。

Tipifarnib是一种有效的、选择性的蛋白质法尼化抑制剂。某些细胞蛋白必须与细胞内膜结合才能发挥作用。蛋白质与细胞内膜结合的机制之一是法尼化，它通过连接法尼基来修饰蛋白质。蛋白质与膜结合的另一种相关机制是蛋白质香叶酰化，即香叶基与蛋白质的结合。蛋白质法尼化和香叶基香叶化，统称为蛋白质戊烯基化，由于法尼基和香叶基团的疏水性，导致细胞内蛋白质锚定在细胞膜的内侧。

催化法尼基与蛋白质结合的酶称为法尼基转移酶。已经发现了法尼基转移酶的小分子抑制剂，包括替法尼布在内的几种抑制剂已经在人体临床试验中进行了评估。小分子抑制剂通常被称为FTI。许多参与细胞信号传递的蛋白质都经历了戊烯基化，因为它们必须与肿瘤细胞内膜上的其他蛋白质结合才能正常发挥作用。用FTIs治疗肿瘤可以逆转肿瘤的几个特征，包括有丝分裂阻滞、诱导凋亡、生长抑制、组织侵袭、持续的血管生成和肿瘤生长，以及在动物模型中诱导肿瘤消退。

在估计的数百种蛋白质中，有些是完全法尼化的，或者完全是香叶化的；有些既是法尼化的，又是香叶化的；还有一些是自然法尼化的，但当法尼基转移酶被抑制时，变成了香叶化的香叶化。HRAS是完全法尼化的蛋白质的一个例子，而KRAS和NRAS是两种天然法尼化的蛋白质，但可能在用FTIs处理后变成香叶化的。

逆转录病毒相关DNA序列，或RAS，是一个膜相关蛋白家族，参与调节细胞分裂以响应生长因子刺激。HRAS是RAS家族的成员，包括其他原癌基因：KRAS和NRAS。这三个RAS基因共同构成了人类癌症中最频繁突变的癌基因家族之一。尽管在人类癌症中，相对于KRAS和NRAS突变，HRAS突变总体上不太常见，但它们在上消化道、皮肤癌、甲状腺癌和膀胱癌中的患病率较高。

HRAS蛋白参与调节细胞分裂以响应生长因子刺激。生长因子通过结合跨越细胞质膜的细胞表面受体发挥作用。一旦被激活，受体就会刺激细胞质中的信号转导事件，通过这个过程，蛋白质和第二信使将信号从细胞外传递到细胞核，并指示细胞生长或分裂。HRAs定位于细胞膜，在许多信号转导通路中起早期作用。HRAs起着分子开/关开关的作用--一旦HRAS被“打开”，它就会招募并激活受体信号传播所需的蛋白质。在某些肿瘤中，HRAS或其上游调节因子的突变导致HRAS永久“开启”，导致驱动肿瘤细胞生长的下游生长和增殖信号持续激活。FTI通过抑制HRAS的蛋白法尼化和随后的膜定位，从而关闭HRAS，从而防止依赖于这些信号通路的细胞的异常生长和增殖。HRAS膜的定位完全依赖于蛋白的法尼化，因此我们相信替法尼布具有治疗HRAS突变实体瘤的潜力。

HNSCC是由鳞状细胞引起的多种不同类型的癌症之一。鳞状细胞存在于皮肤的外层和粘膜中，粘膜是覆盖在体腔(如气道和肠道)的湿润组织。HNSCC发生于口、鼻和喉部的粘膜，并按其位置进行分类。HNSCC是由多种因素引起的，这些因素可以改变细胞中的DNA。患这种癌症的最大风险因素是吸烟、咀嚼烟草和大量饮酒。此外，感染某些人类乳头瘤病毒(HPV)株与HNSCC的发生有关。

HNSCC是一种高度未满足需求的疾病。批准的三种二线药物西妥昔单抗(Erbitux)的应答率®)，nivolumab(Opdivo®)和pembrolizumab(Keytruda®)，在未选择的人群中在13-16%的范围内，中位无进展生存期(PFS)约为2个月，中位总生存期不到8个月。文献中的数据以及我们自己的临床数据表明，HRAS突变患者的应答率可能更低。

其他类型的癌症可能由鳞状细胞引起，包括外阴、阴茎、皮肤和肺鳞状细胞癌。我们的临床前和临床数据表明，在HRAS突变的实体肿瘤中，鳞状细胞肿瘤对替法尼治疗敏感，在某些患者中，替法尼治疗可以产生持久的反应。

HNSCC和其他SCC的概念验证试验。我们在2015年5月启动了一项概念性第二阶段临床试验，以测试替普法尼是否可以用于治疗具有HRAS突变的晚期肿瘤的假设。这项临床试验的启动是基于我们的临床前数据，这些数据表明替法尼布抑制小鼠模型中HRAS突变细胞的增殖和HRAS肿瘤的生长。这项临床试验最初设计为招募两个队列，每组18名患者，主要终点为ORR，肿瘤反应评估是根据实体肿瘤1.1版(RECIST 1.1)中的反应评估标准进行的，需要确认反应。

队列1纳入HRAS突变的甲状腺恶性肿瘤患者，与甲状腺组织学无关。10名可评估的患者被纳入队列1的第一阶段。尽管在几名患者中观察到了疾病稳定时间延长的证据，但我们在甲状腺队列的第一阶段没有看到客观的反应，队列接近于进一步的招募。Cohort 2最初的设计是为了招募任何符合资格标准的非血液性HRAS突变肿瘤(甲状腺癌除外)患者。2017年3月，我们在第15届靶向抗癌治疗国际大会上公布了这项试验的初步数据，包括来自三名HRAS突变患者的数据

用替吡法尼治疗HNSCC，其中两人获得了确认的部分应答(PR)。基于这些数据，我们修改了临床试验方案，将队列2的登记完全集中在HRAS突变的HNSCC患者身上。此外，在我们的第二阶段临床试验中，一些患有HRAS突变唾液腺癌的患者接受了tipifarnib的治疗，其中几人肿瘤缩小，病情稳定时间延长。

2017年9月，我们报道了我们在HRAS突变HNSCC患者中进行的替法尼布概念性临床试验，在参加试验的前6名可评估的HNSCC患者中，有4名确认的部分反应达到了其主要疗效终点。在HRAS突变的HNSCC患者达到主要疗效终点后，我们进一步修改了临床试验方案，增加了HRAS突变的非HNSCC患者的第三个队列。

2018年10月，我们在欧洲医学肿瘤学大会上报告了我们在HRAS突变HNSCC患者中使用tipifarnib的概念验证临床试验的最新数据，以及我们在欧洲医学肿瘤学大会上其他HRAS突变SCC队列中的初步数据。对现有肿瘤活检样本的分析表明，肿瘤HRAS突变等位基因频率，或患者肿瘤中编码DNA的突变HRAS编码DNA与野生型HRAS DNA的比较，与接受替法尼治疗的患者的临床益处之间存在显著关联。在14例肿瘤HRAS突变等位基因频率大于20%的HNSCC或其他鳞癌患者中，7例获得PR，1例未确认PR，2例病情稳定超过6个月。当时，在等位基因频率低于20%的7名患者中，没有观察到有意义的临床益处。来自癌症基因组图谱的数据表明，大约5%的HNSCC患者的HRAS突变等位基因频率超过20%。

在2018年10月数据更新后，我们修改了正在进行的针对HRAS突变HNSCC患者的tipifarnib第二阶段概念验证临床试验，该患者的疾病在之前的治疗后有所进展，引入了一组具有最低肿瘤HRAS突变等位基因频率的患者作为进入标准，并每天两次口服600毫克作为起始剂量，我们称之为Run-HN研究。2020年5月29日，Run-HN研究的最新临床结果数据在美国临床肿瘤学会虚拟科学项目的口头会议上公布。在数据截止点，21名HRAS突变型HNSCC患者入选，其中18名可评估疗效。18例可评估患者中有9例获得了50%(95%CI，26.0~74.0)的有效率(ORR)，中位缓解期为14.7个月。中位PFS为5.9个月(95%可信区间，3.5~19.2)，而上次治疗的中位PFS为2.8个月。中位总生存期15.4个月(95%CI，7.0~46.4)。患者的中位数为之前的两条治疗路线(范围0-6)。尽管对化疗、免疫治疗和/或西妥昔单抗有耐药性，但仍显示出强劲的活性。RUN-HN试验中的患者在28天周期的第1-7天和第15-21天，每天两次口服起始量600或900毫克的替法尼布。Tipifarnib总体上耐受性良好。在至少10%的患者中，最常见的3级或4级不良事件是细胞减少和胃肠紊乱。

HRAS突变型HNSCC的注册导向试验。根据我们的概念验证临床试验中观察到的积极结果，以及FDA和其他监管机构的反馈，我们于2018年11月启动了一项针对HRAS突变HNSCC复发或转移患者的全球、多中心、开放标签、注册指导的临床试验。该试验有两个队列：一个治疗队列，我们称之为AIM-HN，和一个前瞻性观察队列，我们称为SEQ-HN。

SEQ-HN被设计为一项病例对照试验，以确定HRAS突变的复发或转移性HNSCC患者的治疗结果。SEQ-HN的主要目标是确定携带HRAS突变的HNSCC患者与不携带已知HRAS突变的HNSCC患者一线治疗的ORR。此外，这一筛查和结果队列有望使具有HRAS突变的患者能够确定是否有可能加入AIM-HN。

在2020年7月，我们修改了AIM-HN试验方案，除了HRAS变异等位基因频率较高的患者外，还允许登记任何HRAS突变的患者，以评估在整个HRAS突变的HNSCC人群中临床受益的可能性。我们还对方案进行了一些修改，以使我们能够更有效地将患者纳入研究，以及我们认为更好地反映了复发/转移性HNSCC不断发展的护理标准的修改。虽然这些修订不会改变HRAS突变变异等位基因频率高的患者ORR的主要结果，但这些修订将要求我们招募更多的可评估的HNSCC患者。由于新冠肺炎大流行和试验所需的额外患者，我们预计

我们的AIM-HN试验的时间表和里程碑将继续面临延迟，因此，目前无法合理地预测我们的AIM-HN试验何时将全面纳入。

除了评估tipifarnib作为治疗复发或转移性HRAS突变HNSCC患者的单一疗法外，我们还一直在评估tipifarnib与其他肿瘤学疗法的联合使用，以满足更大的患者群体并追求更早的治疗路线。在这些可能的组合中，我们优先考虑替法尼布和PI3激酶α酶抑制剂的组合，用于对具有生物标记物定义的HNSCC亚型的患者进行临床评估。2021年7月6日，我们宣布与诺华公司开展临床合作，评估tipifarnib和PI3激酶α抑制剂alpelisib在HNSCC患者中的联合应用，这些患者的肿瘤具有HRAS过表达和/或PIK3CA突变和/或扩增。2021年第四季度，我们开始了一项1/2期开放标签、生物标记物定义的队列研究，我们称之为Kurrent试验，以评估该组合的安全性和耐受性，确定该组合的推荐剂量和时间表，并评估该组合治疗此类患者的早期抗肿瘤活性。根据我们与诺华公司的合作协议条款，我们赞助Kurrent试验并供应tipifarnib，诺华供应alpelisib。 2021年12月16日，我们宣布对库伦特的第一位患者进行剂量管理。

研究人员赞助的HRAS突变型实体肿瘤试验。除了我们公司赞助的针对HRAS突变实体瘤的临床试验外，由研究人员赞助的替法尼布治疗HRAS突变肺鳞癌的临床试验正在进行中。这项概念验证性临床试验由西班牙肺癌联盟Grupo Español de Cánercer de Pulmón进行，旨在招募至少18名患者。这项临床试验的主要终点是ORR，次要终点包括PFS、反应持续时间和安全性。

一项由研究者赞助的临床试验对携带HRAS突变的晚期尿路上皮癌进行了治疗。这项概念验证临床试验由韩国首尔的三星医疗中心赞助，招募了21名患者。这项临床试验的主要终点是6个月的PFS，次要终点包括ORR、反应持续时间和安全性。2020年，这项研究完成，研究结果在美国临床肿瘤学会年会上公布，并发表在临床癌症研究。意向治疗分析的ORR为24%，中位无进展生存期为4.7个月，总生存期为6.1个月。

配套诊断替法尼布治疗HRAS突变型实体瘤。患者目前正在参加正在进行的第二阶段概念验证HRAS突变肿瘤临床试验和我们的AIM-HN临床试验，这些试验或者基于临床站点从临床站点使用的NGS面板获得的关于患者肿瘤HRAS突变状态的信息，或者基于从对临床站点的患者样本进行基因筛查的第三方实验室获得的信息。与我们的合作者合作，我们已经获得了使用定性聚合酶链式反应(QPCR)检测作为我们AIM-HN临床试验的配套诊断测试的研究设备豁免。我们预计，监管部门批准tipifarnib作为治疗HRAS突变肿瘤患者的药物将需要FDA批准HRAS试验，其形式为配套诊断试验，该试验已经过准确性、精确度和重复性的验证。2021年1月4日，我们与Illumina，Inc.或Illumina签订了合作协议或Illumina协议。根据Illumina协议，Illumina已经同意开发一种检测方法，并将其商业化，作为一种配套的诊断测试，用于识别带有HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌患者，用于替普法尼(Tipifarnib)。Illumina还负责在美国、英国和欧洲主要市场以及双方可能达成一致的其他国家开发、获得和维护配套诊断测试的监管批准。

Tipifarnib在HRAS突变型实体瘤中的注册策略。我们对tipifarnib治疗HRAS突变型实体肿瘤的直接策略是生成一个数据包，以支持HRAS突变型HNSCC的上市批准申请。2021年7月，我们宣布与诺华公司开展临床合作，评估tipifarnib和PI3激酶α抑制剂alpelisib在HNSCC患者中的联合应用，这些患者的肿瘤具有HRAS过表达和/或PIK3CA突变和/或扩增。我们在2021年第四季度开始了一项1/2期开放标签、生物标记物定义的队列研究，我们称之为Kurrent试验，以评估该组合的安全性和耐受性，确定该组合的推荐剂量和时间表，并评估该组合治疗此类患者的早期抗肿瘤活性。我们还可能寻求扩大tipifarnib在其他HRAS突变实体肿瘤中的潜在用途，包括HRAS突变的SCC，而不是HNSCC，因为我们相信这可能是将tipifarnib的使用扩大到更广泛的HRAS突变癌症的进一步机会。从长远来看，我们对tipifarnib的发展战略是朝着更早的治疗方向前进，并最终在系统治疗环境的连续统一体中治疗HRAS突变的SCC患者。

除了它对HRAS突变实体瘤的活性外，我们有数据支持tipifarnib抑制CXCL12的产生，CXCL12是一种趋化因子，与CXCR4和CXCR7受体结合，调节与癌症相关的一些关键细胞过程，包括增殖、存活、迁移、侵袭和转移。靶向CXCR4-CXCL12轴有可能影响表达CXCR4的原代肿瘤细胞，调节免疫反应，或与其他抗癌治疗协同作用。作为使用tipifarnib影响表达CXCR4的原代肿瘤细胞的一个例子，我们一直在评估tipifarnib在各种淋巴瘤和白血病中的潜在效用。

据报道，CXCL12可促进携带CXCR4受体的淋巴瘤和白血病的进展。我们之前已经发现，在接受替法尼治疗的复发或难治性PTCL患者中，CXCL12的表达水平与临床益处之间存在关联。我们公布了我们在2021年ASH对复发和/或难治性PTCL患者进行的第二阶段研究的最终结果，显示晚期AITL患者的总有效率为56%，中位总生存期为32.8个月。AITL是一种侵袭性T细胞淋巴瘤。

尽管我们认为这些数据和其他辅助研究表明tipifarnib对AITL、PTCL和其他疾病(如复发或难治性AML、慢性粒单核细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和胰腺癌)中CXCR4表达的原发肿瘤细胞具有调节作用，但我们并没有优先考虑这些领域的进一步发展。

我们正在开发下一代法尼基转移酶抑制剂，我们认为它比替法尼有更好的效力、药代动力学和理化特性。2021年6月，我们提名了一名开发候选者KO-2806，我们已经将其推进到支持IND的研究中。我们打算将这一开发候选药物与其他靶向疗法相结合，指导创新生物学和更大的疾病适应症，我们预计在2022年底之前提交KO-2806的IND。

2014年12月，我们与密歇根大学签订了一项许可协议，该协议于2015年3月、2015年7月、2016年9月、2017年2月、2017年5月和2017年8月进行了修改，授予我们在MENIN-KMT2A计划中化合物某些专利权下的全球独家权利。根据本许可协议，我们向密歇根大学支付了不可退还的预付许可费，并有义务支付密歇根大学每年的许可维护费。我们还被要求向密歇根大学支付开发和监管里程碑付款，如果第一个适应症实现了特定的开发和监管事件，我们还需要向密歇根大学支付总计高达340万美元的款项，并为随后的每个适应症支付额外款项。如果我们根据密歇根大学的许可授予再许可，我们需要向密歇根大学支付从再许可中收到的一定金额的一定百分比。当许可专利权涵盖的产品开始商业销售时，我们有义务向密歇根大学支付我们净销售额的较低个位数百分比的分级使用费，这取决于我们的净销售额，以及用于版税补偿和基于销售的里程碑的标准条款。许可化合物的所有未来开发、监管和商业工作将由我们完全完成，费用由我们自理。密歇根大学保留将许可的化合物用于非商业性研究、内部和/或教育目的的权利，并有权向其他非营利性研究机构授予相同的有限权利。根据协议，作为我们2015年3月私募的结果，我们向密歇根大学发放了79, 113股我们的普通股，公允价值50万美元。与密歇根大学的许可协议将在最后到期的专利权到期时终止，或由我们随时发出90天的书面终止通知终止，或由密歇根大学在我们破产、我们未能在30天内修复付款或我们严重违反协议而在60天内未修复时终止。

2014年12月，我们与Janssen签订了许可协议，该协议于2016年6月修订，授予我们在病毒学以外的所有适应症中开发和商业化tipifarnib的独家全球权利，并包括授予再许可的权利。根据许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化tipifarnib，并且，除了将Janssen现有的tipifarnib材料库存免费转让给我们之外，我们对tipifarnib的所有未来开发和商业化成本负责。根据许可协议，Janssen有权通过谈判从我们那里拿回独家许可，以真诚协商的条款开发和商业化tipifarnib，Janssen可以在Tipifarnib用于HRAS突变患者肿瘤学的第二阶段临床试验完成后的60天内行使该许可，并由我们向Janssen提供此类临床试验的完整数据包。2018年6月，扬森拒绝行使这一第一谈判权。

根据许可协议条款，我们于2015年1月向强生创新-JJDC股份有限公司发行了本金为100万美元的可转换本票，该票据在我们2015年3月的定向增发中自动转换为普通股。当tipifarnib开始商业销售时，我们有义务向janssen支付我们净销售额的十分之一的分级使用费，这取决于我们的净销售额，在发生仿制药竞争或强制许可的情况下，我们有义务向janssen支付标准的使用费抵销条款，以产品和国家为基础，直到最后一个在该国到期的许可产品许可专利的有效权利要求到期为止，也就是与此相关的任何监管排他性到期之时。如果第一个适应症获得特定的监管批准，我们还需要向Janssen支付总计高达2500万美元的监管里程碑付款，如果获得特定的监管批准，我们还需要为后续的每个适应症支付额外的款项。此外，如果超过指定的销售门槛，我们将被要求支付总计高达5000万美元的销售里程碑付款。如果我们根据从Janssen获得的许可授予再许可，我们需要向Janssen支付从我们的再被许可人收到的任何预付款、一次性付款或里程碑付款的一定百分比，但根据许可协议到期的监管里程碑付款的某些例外情况。

除非我们选择提前终止许可协议，否则与Janssen的许可协议将一直有效，直到我们对Janssen的所有版税和再许可收入义务到期为止，这是根据产品和国家/地区的具体情况确定的。如果我们未能履行许可协议下的义务，并且不能在指定的时间内纠正此类故障，Janssen可以终止许可协议，从而导致我们失去对tipifarnib的许可权利。

治疗癌症的新产品的开发和商业化竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。虽然我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有明显更多的财力、技术和人力资源。规模较小的初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们目前的候选产品面临竞争，未来的候选产品也将面临竞争，这些竞争来自制药、生物技术和其他相关市场的细分市场，这些市场寻求针对与癌症相关的分子改变和信号通路的方法。我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权，这限制了我们开发或商业化我们候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们的产品更有效、更方便、成本更低或安全性更好的药物，这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面可能比我们更成功。

此外，我们将需要与诊断公司合作开发我们的候选产品，并且在建立这些合作时将面临来自其他公司的竞争。我们的竞争对手还将在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

此外，我们还面临着更广泛的市场竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗或这些方法的组合。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果有批准的话)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但只要它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助手段使用，我们的候选产品可能就不具有竞争力。

他们。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将高于竞争对手的仿制药，包括品牌仿制药。因此，我们成功推向市场的任何候选产品要获得市场认可，并获得相当大的市场份额，都会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发过程中取得进展，护理标准将是什么。

虽然目前还没有针对薄荷素-KMT2A相互作用的已获批准的药物，但我们知道还有其他公司在发现、临床前或临床开发薄荷素-KMT2A抑制剂，包括Syndax、Biomea、Janssen、住友第一太平和第一三共(Daiichi Sankyo)。尽管目前还没有被批准专门用于治疗KMT2A-r或NPM1白血病的靶向疗法，但有几种产品正在临床开发中，包括Kronos的entospletinib、Epichyme的EPZ-5676和Rasna治疗公司的RASP-301。

虽然目前还没有针对法尼基转移酶的批准药物，但我们知道有几种化合物现在或以前已经在临床开发中，包括默克的Lonafarnib、百时美施贵宝的BMS-214662、阿斯泰拉斯制药公司(前身为OSI制药公司)、CP-609,754和阿斯利康的AZD3409。据我们所知，目前还没有正在进行的评估这些药物治疗癌症的临床试验。然而，在肿瘤学的背景下启动这些药物中的另一种药物的临床开发可能会变得具有竞争意义，如果tipifarnib或我们的其他候选产品不能提供相对于竞争产品的可持续优势，我们可能无法成功地与当前和未来的竞争对手竞争。

即使我们成功地开发了我们的候选产品，由此产生的产品也将在每个靶向治疗适应症上与各种现有药物竞争。虽然目前还没有被批准专门用于治疗HRAS突变实体瘤的药物，但已经有几种疗法被批准用于治疗HNSCC，包括礼来公司/默克KGaA公司的西妥昔单抗(Erbitux®)，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的nivolumab(Opdivo®)和默克的pembrolizumab(Keytruda®)，和Sq-NSCLC，包括Keytruda，Opdivo，罗氏的atezolizumab(腾讯®)和礼来公司的ramucirumab(Cyramza®).

我们还没有建立全面的销售、营销或产品分销基础设施，因为我们的主要候选者仍处于临床开发阶段。我们预计，我们将致力于保留我们的任何候选产品在北美的商业权，我们未来可能会获得营销批准。我们还可能寻求保留我们的任何候选产品在欧洲的商业权，我们未来可能会获得营销批准。我们目前预计，如果适当的话，我们将寻求通过一支专注、专业的内部销售队伍进入北美或欧洲肿瘤学市场。

在获得市场批准后，我们希望通过在北美建立一个专注于内部商业团队(营销、分析、市场准入和销售)来销售我们的产品，从而开始商业化活动。我们还可以在欧洲建立一个专注的商业团队来销售我们的产品。在我们保持商业权利的地区以外，我们可以与第三方就我们的任何候选产品在外国司法管辖区获得营销批准达成分销和其他营销安排。

我们的目标也是建立一个商业团队，为我们未来可能推向市场的任何产品制定和实施战略。我们预计，我们对任何这样的商业团队的目标都包括为任何经批准的产品制定市场开发或商业化的计划。

我们目前预计，未来可能与我们合作开发与我们的治疗产品一起使用的任何商业配套诊断产品的任何第三方都将极有可能拥有这些诊断产品的商业权。

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床试验，以及我们可能商业化的任何产品的商业生产。我们所有的候选产品都是小分子，由可用的起始材料在合成过程中制造。化学目前在制造过程中不需要不寻常的设备。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以低成本高效地生产的候选产品。

对于我们所有的候选产品，我们的目标是在提交新药申请，或保密协议，给食品和药物管理局。

我们通常希望依靠第三方来制造我们或我们的合作者可能开发的任何配套诊断程序。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品和我们的核心技术(包括新型生物标记和诊断发现以及其他技术诀窍)获得并维护专有或知识产权保护，从而在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有或知识产权。我们期望通过许可或提交我们自己的美国、国际和外国专利申请来保护我们的专有和知识产权地位，这些申请与我们的专有技术、发明和改进有关，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位，我们通常通过与第三方签订合同义务来保护这一地位。

我们目前并预计将继续提交或许可针对我们的主要候选产品的专利申请，以努力建立关于这些候选产品的物质组成的知识产权地位，以及可能有助于选择合适的患者群体使用我们的任何候选产品、配方、使用这些候选产品治疗各种癌症的过程和方法的生物标记物的知识产权地位，我们预计将继续提交或许可针对我们的主要候选产品的专利申请，以努力建立关于这些候选产品的物质组成的知识产权地位，以及可能有助于选择合适的患者群体以使用我们的任何候选产品用于治疗各种癌症的生物标记物。我们拥有或许可一系列专利组合，包括已颁发的美国专利及其在多个外国司法管辖区的对应专利、待审的美国专利申请、根据《专利合作条约》待决的申请以及多个外国司法管辖区的相应待决专利申请。我们已经从密歇根大学获得独家许可或共同拥有与我们的Menin-KMT2A项目相关的多个系列专利申请。美国专利商标局已经向密歇根大学和美国颁发了专利，涉及齐托米尼的物质组成和某些结构相关的化合物，以及使用这些化合物治疗癌症的方法，我们正在为齐托米尼申请更多的美国和外国专利。我们已经从Janssen那里独家授权了大约20个专利系列。获得许可的Janssen物质组成和使用方法专利于2016年在美国和欧洲到期。美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office，简称PTO)向我们授予了几项针对替法尼布治疗HRAS突变体HNSCC方法的专利，相应的专利已经在一些外国司法管辖区颁发。2019年7月和11月，美国PTO向美国颁发了针对使用任何法尼基转移酶抑制剂治疗HRAS突变HNSCC的专利。此外，在2019年7月和2020年1月，欧洲专利局(简称EPO), 授予美国使用替法尼布治疗hras突变型hnscc患者的专利。2021年1月，EPO向我们授予了一项专利，该专利针对使用替普法尼治疗西妥昔单抗耐药的HRAS突变HNSCC患者的方法和使用替普法尼治疗西妥昔单抗耐药的HRAS突变肺SCC患者的方法。2021年9月，美国PTO向我们颁发了一项专利，涉及用替法尼布治疗EGFR抑制剂难治性HRAS突变HNSCC的方法。2021年11月和2022年1月，中国专利局向美国授予了蒂法尼治疗HRAS突变HNSCC患者的专利。美国PTO还向美国颁发了针对替法尼治疗AITL的方法和用替法尼治疗表达CXCL12的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)或急性髓细胞白血病(AML)的方法的专利。2019年10月，美国PTO向我们颁发了一项专利，涉及使用任何法尼基转移酶抑制剂治疗表达CXCL12的PTCL或AML的方法。我们正在申请更多使用法尼基转移酶抑制剂的美国和外国的治疗方法专利，特别是使用替法尼布。我们还独家从纪念斯隆·凯特琳癌症中心获得了与替法尼布使用方法相关的专利家族许可。我们目前并预计将继续在美国向欧洲主要市场国家和世界其他主要市场的同行申请专利。

除了我们迄今提交的专利申请外，我们还计划通过提交针对肿瘤学分子靶标及其衍生物的剂型、治疗方法和其他抑制剂化合物的专利申请，继续扩大我们的知识产权组合。具体地说，我们预计我们将在美国寻求专利保护。

国家和国际上对涵盖这些化合物的新物质成分、制造这些化合物的化学成分和工艺、这些化合物的中间体和/或代谢物、这些化合物在各种疗法中的使用以及对这些化合物的患者选择使用生物标志物进行了研究。但是，我们可能向第三方提交或许可的这些或其他专利申请可能不会导致专利的颁发，并且任何颁发的专利可能包括降低其价值和/或可能被质疑、无效或规避的有限索赔。请参阅“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们通过与合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，以及与我们的员工和选定的顾问、科学顾问和合作者签订发明转让协议，在一定程度上保护我们的专有信息。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。

在通过NDA寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出某些专利，这些专利的权利要求涵盖申请人的产品。一旦获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都将在FDA批准的带有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。任何申请人在提交简短的新药申请或ANDA申请，以寻求批准橙皮书中所列药物的仿制药等效版本或涉及橙书中所列药物的第505(B)(2)条NDA时，必须向FDA证明：(1)作为申请标的的药物产品的专利信息尚未提交给FDA；(2)该专利已到期；(3)该专利到期的日期；或(4)该专利无效或不会受到侵犯。最后一项认证称为第四段认证。必须向作为认证标的的专利的每个所有者以及ANDA或第505(B)(2)条申请所指的经批准的保密协议的持有人提供第四款认证的通知。申请人也可以选择提交一份“第VIII节”声明，证明其建议的标签不包含或刻出任何与专利使用方法有关的语言，而不是证明列出的使用方法专利。

如果NDA持有者和/或专利所有人在收到第四款认证通知后45天内对橙皮书列出的某项专利提出专利挑战，FDA在收到第四款认证、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对申请人有利的裁决后30个月内不得批准ANDA。ANDA或第505(B)(2)条的申请也将在橙皮书中列出的该参考药物的任何适用的非专利专有权到期之前不会获得批准，如下所述。

除了专利专有权，上市药品的保密协议持有人可能有权享有一段非专利专有期，在此期间，FDA不能批准依赖于上市药品的ANDA或第505(B)(2)条的申请。例如，制药商可以在FDA批准一种新的化学实体(NCE)后获得五年的非专利专有权，NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在五年的专营期内，FDA不能接受任何寻求批准该药物仿制药的ANDA或任何第505(B)(2)条对相同活性部分的NDA的申请，这取决于FDA对该药物的调查结果，但如果后续申请人进行了第四段认证，FDA可以接受四年后的申请。五年的NCE排他性并不妨碍提交、审查或批准505(B)(1)保密协议。

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半-IND申请和NDA提交之间的时间-加上所有审查阶段-NDA提交和批准之间的时间，最长可达五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。包括延期在内的总专利期自保密协议批准之日起不得超过14年。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每项临时专利

如果批准延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在申请延长专利的专利所涵盖的药物很可能获得批准。临时专利延期不适用于尚未提交保密协议的药物。

在美国，药品受到FDA的广泛监管。除其他事项外，“联邦食品、药品和化妆品法”(Federal Food，Drug and Cosmetic Act)以及其他联邦和州法规和条例对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的药品开发或批准产品的某些更改通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。产品开发也是由国际协调理事会(ICH)，这是一项全球倡议，将监管机构和制药行业聚集在一起，讨论药品开发和注册的科学和技术方面的问题。地区和特定国家的卫生当局，如FDA、欧洲的EMA和日本的PMDA，已经采用了非物质文化遗产指南作为产品开发中使用的标准。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内没有暂停IND，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康志愿者或患者使用正在研究的新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(GCP)，这是一项旨在保护患者权利和健康并界定临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；(Iii)根据详细说明临床试验目标、用于监测安全性的参数和待评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将该药物引入健康的人类患者时，该药物被测试以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行临床试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，就会进行第三阶段临床试验，以获得更多关于临床疗效和安全性的信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以使FDA能够评估该药物的总体效益-风险关系，并为该药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和控制良好的3期临床试验来证明该药物的疗效。与其他药物联合进行的单期3期临床试验

在少数情况下，验证性证据可能就足够了，因为研究是一项大型多中心临床试验，证明了内部一致性，而且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并可能产生严重的后果，而在第二次临床试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本是相当高的。

FDA从收到NDA之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是根据FDA的门槛确定的，即该申请足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已经同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标，以鼓励及时性。大多数标准审查药品的申请在提交后12个月内进行审查；大多数优先审查药物的申请在提交后8个月内进行审查。优先审查可以应用于FDA认为在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已经提供的信息的信息。

FDA还可以将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给外部咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前良好的生产实践，或cGMP-规范生产的质量体系-令人满意，而且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全有效的。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或何时，这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。

批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

更改已批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA补充件并获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据Fast Track计划，候选新产品的赞助商可以

要求FDA在候选产品IND备案的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为快速追踪药物。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。

如果提交被授予快速通道指定，赞助商可以与FDA进行更频繁的互动，FDA可以在申请完成之前审查NDA的部分内容。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种治疗严重或危及生命的疾病的药物，该药物比现有治疗提供有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。

在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床体征的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的批准后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。不进行所需的批准后研究，或在批准后研究期间确认临床益处，将允许FDA加速将该药物撤出市场。所有根据加速法规批准的候选产品的宣传材料都要经过FDA的优先审查。

突破性疗法指定是一个旨在加快用于治疗严重疾病的药物的开发和审查的过程，初步临床证据表明，该药物可能在临床上重要的终点显示出比现有疗法有实质性改善。FDA可以加快开发和审查用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物批准申请，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性疗法计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND提交的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为突破性疗法。突破性治疗指定提供所有快速通道指定功能，为有效的药物开发计划提供密集的指导，并确保FDA高级管理层参与的组织承诺。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得突破性疗法指定。

“孤儿药品法”为开发治疗罕见疾病或疾病的产品提供了激励措施。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿。这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，无法从产品的销售中收回在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物的成本。如果赞助商证明一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA将授予该产品孤儿指定为孤儿疾病适应症，前提是同一药物尚未被批准用于赞助商正在寻求孤儿指定的适应症。如果相同的药物已经被批准用于赞助商寻求孤儿指定的适应症，赞助商必须提出看似合理的临床优势假设才能获得孤儿指定。在提交保密协议之前，必须请求指定孤儿。在FDA批准孤儿称号后，FDA披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。

孤儿指定可以为制造商提供福利，如研究拨款、税收抵免、处方药使用费法案申请费用减免，以及获得孤儿药物专营权的资格。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的活性部分的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这在七年内禁止FDA批准另一种具有相同活性成分的产品用于相同的适应症，除非在有限的情况下。孤儿药物排他性不会被禁止

在某些情况下批准另一种产品，包括具有相同适应症的具有相同活性成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于被批准的产品，或者被证明对患者护理做出了重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专营权的公司无法满足市场需求。此外，FDA可以批准一种以上的产品用于同一孤儿适应症或疾病，只要这些产品含有不同的有效成分。此外，竞争对手可能会因孤儿药物具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的批准，但可能获得孤儿药物排他性的不同适应症的批准。

在欧盟，指定孤儿还使一方有权获得财政奖励，如降低费用或免除费用，以及在药品或生物制品获得批准后给予10年的市场独占权。如果孤儿指定标准不再得到满足，这一期限可能缩短到六年，包括证明产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的。

在提交上市审批申请之前，必须要求指定为孤儿。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。在某些情况下，孤儿药物指定并不排除在儿科患者中评估产品的必要性。

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定销售。然而，公司可能会分享真实且不具误导性的信息，否则这些信息与FDA批准的药物标签一致。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求批准后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会对批准施加条件，限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品生产、包装和标签程序经批准后必须继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守监管标准，如果该公司在初步营销后遇到问题，或者后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

根据儿科研究公平法(PREA)，NDA或NDA的补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。

儿童最佳药品法案(BPCA)为NDA持有者提供了六个月的延长任何药物专有权-专利或非专利-如果满足特定条件的权利。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生益处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

我们的药品可能依赖于体外培养配套诊断，用于选择我们认为对我们的癌症疗法有反应的患者。如果治疗产品的安全和有效使用取决于体外培养对于诊断，或IVD，FDA通常要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断，以便允许其商业使用。该政策在2014年8月FDA的指导文件中进行了说明。

到目前为止，通过卫生与公众服务部，特别是医疗保险和医疗补助服务中心的临床实验室改进修订条例和食品和药物管理局根据公共卫生服务法进行监管的实验室开发的测试已经被接受。进行临床试验。FDA要求体外培养伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在药物批准的同时获得该诊断的上市前批准(PMA)。FDA已经表示，它将要求PMA批准一项或多项体外培养配套诊断，以确定适合我们癌症治疗的患者群体。对这些问题的回顾体外培养伴随诊断与我们癌症治疗的审查一起涉及协调FDA的药物评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心的审查。

PMA过程，包括临床和非临床数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需交纳申请费。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且控制良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明，当同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时，该诊断产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出批准信，要求申请人同意特定的条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

在一款设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须在FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局(FDA)定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

不遵守适用的监管要求可能导致FDA采取执法行动，这可能包括以下任何制裁：警告信、罚款、禁令、民事或刑事处罚、召回或扣押当前或未来的产品、运营限制、部分暂停或完全停产、拒绝提交新产品或撤回PMA批准。

几乎总是需要临床试验来支持PMA应用。在某些情况下，一个或多个较小的IDE研究可能会先于关键的临床试验，旨在证明研究设备的安全性和有效性。

所有研究设备的临床研究都必须符合FDA的要求。如果根据FDA的规定，研究设备可能会对患者构成重大风险，FDA必须在开始研究使用之前批准IDE申请。用于IVD结果指导治疗的临床试验

对于癌症患者，我们认为FDA可能会考虑将IVD的使用作为临床调查的一部分，因为它存在显著的风险，需要IDE应用。

IDE应用程序必须有适当的数据支持，例如实验室测试结果，这些数据表明在人体上测试设备是安全的，并且测试协议是科学合理的。FDA通常会批准特定数量的患者使用IDE。非重大风险设备不需要FDA批准IDE。重大风险和非重大风险的调查设备都需要获得将使用该设备的试验中心的IRBs的批准。

在临床试验期间，赞助商必须遵守FDA关于研究人员选择、临床试验监测、报告和记录保存的IDE要求。调查人员必须征得患者的知情同意，严格遵守调查计划和试验方案，控制调查设备的配置，并遵守所有报告和记录保存要求。在批准PMA批准之前，FDA通常会检查与试验进行有关的记录以及支持PMA申请符合适用要求的临床数据。

虽然QSR并不完全适用于调查设备，但对设计和开发控制的QSR要求确实适用。赞助商还必须按照IDE申请中描述的质量控制以及FDA可能对制造施加的任何IDE批准条件来制造研究设备。

除了美国的法规外，只要我们选择在美国以外销售任何产品，我们还将受到有关我们候选产品的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规的约束。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的批准，才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。审批过程根据欧洲药品管理局(European Medicines Agency)等地区性实体以及日本等特定国家的卫生当局颁布的法规而有所不同美国药品和医疗器械管理局(PharmPharmticals and Medical Devices Agency，简称FDA)批准的时间可能比FDA批准的时间长，也可能比FDA批准的时间短。各国对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求差别很大。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于任何在美国境外获得批准的产品。

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，广泛监管药品的研究、开发、测试、制造，包括任何制造变更、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告，以及我们正在开发的药品的进出口。

外国也有管理健康信息的隐私和安全以及使用个人数据销售或营销产品的法规，包括一般数据保护条例(EU)2016/679，或GDPR，它对从位于欧盟的个人收集和/或处理个人数据和/或在欧盟销售或营销产品的任何实体施加隐私和安全义务。根据GDPR，对重大违规行为可以处以最高2000万欧元的罚款或最高占侵权者全球年营业额4%的罚款，以金额较大者为准。

除了FDA对药品营销的限制外，我们还受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。这些法律包括透明法、反回扣法规、虚假声明、健康信息隐私和安全法规以及有关提供药品样本的法规等。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情的情况下故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报推荐个人或购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。

联邦虚假索赔法律，包括《虚假索赔法案》，除其他事项外，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假索赔，或在知情的情况下做出或导致做出虚假陈述以支付虚假索赔。根据这些法律，制药公司因涉嫌抬高药价而被起诉，它们向定价服务机构报告，而定价服务机构又被政府用来设定

联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)报销费率，以及据称向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假声明法。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法(HIPAA)规定，除其他外，执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗事务有关的虚假陈述，都要承担刑事和民事责任。

经“经济和临床健康卫生信息技术法案”或“HITECH法案”及其实施条例修订的HIPAA还规定了保护受保护健康信息的隐私、安全和传输的义务(包括强制性合同条款)，这些信息由被覆盖实体及其业务伙伴创建、接收、维护或传输受保护健康信息，这些信息与为被覆盖实体及其承保分包商提供服务相关。许多州和外国司法管辖区也有管理个人可识别健康信息的隐私和安全的法律法规，这些法律彼此之间以及HIPAA之间往往有所不同。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商，除具体的例外情况外，每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他医疗专业人员(如医生助理和护士)和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息它还要求某些制造商和团购组织每年报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益。

大多数州也有类似于联邦反回扣法令和虚假申报法的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商跟踪和报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息。某些州和地方法律也要求药品销售代表注册。我们的活动还可能受到某些有关健康信息隐私和安全的州法律的约束，HIPAA可能不会先发制人。

由於这些法律的范围广泛，而现有的法定例外情况和监管避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的经营被发现违反了上述任何联邦和州法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括潜在的重大行政、刑事和民事处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准。个人举报人以政府名义提起的私人“基坦”诉讼，或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

除了适用于或将来可能适用于我们的业务的监管计划外，我们正在或可能会受到各种环境、健康和安全法律法规的约束，这些法律法规管理着我们的实验室程序以及我们在研发活动中使用和处置的任何危险或潜在危险物质。我们目前并不期望这些环境、健康和安全法律或法规会对我们目前或计划中的未来活动产生重大影响。

我们任何可能获得批准的候选产品的销售，包括我们可能开发的任何药物或配套诊断方法，在一定程度上将取决于第三方付款人支付产品成本的程度。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的产品或处方清单上，其中可能不包括FDA批准的所有药品作为适应症。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。此外，一个付款人决定为药品提供保险并不能保证

其他付款人也将为药品提供保险。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。我们或我们的合作者开发的任何配套诊断都将受到第三方付款人的单独承保和报销决定的影响。

我们获得市场批准的任何候选产品可能不会被第三方付款人认为是医学上必要的或成本效益高的，我们可能需要在未来进行昂贵的药物经济学研究，以证明任何此类产品的医疗必要性和/或成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或具有成本效益的。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗成本表现出越来越大的兴趣，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。继续对此类控制和措施感兴趣并采取这些措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品(如我们正在开发的候选产品)的支付。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，推动医疗体系改革的兴趣重大，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的具体焦点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，经“医疗保健和教育和解法案”(简称ACA)修订的“患者保护和平价医疗法案”被签署为法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收税费，并实施额外的医疗政策改革。在医药产品方面，ACA扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了修改。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体违宪，因为个人授权被国会废除。因此，ACA将继续以目前的形式有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，从2月15日起启动一个特殊的招生期限, 2021年至2021年8月15日，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。

最近，政府加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查。例如，最近有几项美国总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，以及改革政府计划对药品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，试图实施政府的几项提议。FDA在2020年9月同时发布了一项最终规则和指南，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services，简称HHS)敲定了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划发起人降价的避风港保护，要么直接要么通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港。, 拜登政府也将其实施推迟到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，执行特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日发布了

废除最惠国模式临时最终规则的最终规则。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动，以推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

在接下来的几年里，可能会对政府健康项目进行更多的立法和监管改革，这可能会对制药公司和我们的候选产品的成功产生重大影响。

此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括从2013年4月1日起，每个财年向提供者支付的医疗保险总金额减少最多2%.由于随后对法规进行的立法修订，这些变化将一直有效到2031年，除非国会采取额外行动，否则将在2020年5月1日至2022年3月31日期间因新冠肺炎大流行而暂停支付。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本次自动减支的最后一个财年的最高3%不等。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

截至2021年12月31日，我们雇佣了121名全职员工。我们的员工包括73名研发和供应链部门的员工和48名商业、一般和行政部门的员工。截至目前，除了一名在国际地点工作的员工外，我们所有的员工都在美国工作。我们还聘请临时顾问和承包商。我们的所有员工都是随心所欲的员工，这意味着每个员工都可以终止与我们的关系，我们可以随时终止与他或她的关系，我们的任何员工都没有工会代表他或她受雇于我们。

我们相信我们的员工是实现我们的业务目标和增长战略的驱动力，我们不断地监控我们对有能力和有才华的人才的需求，以支持我们的使命。我们通过高质量的福利和各种健康和健康计划、有竞争力的薪酬方案和实行公平的薪酬实践来投资于我们的员工。对于我们的人才管道开发，我们与各个业务职能部门密切合作，为管理人员和领导者提供培训和实践支持，评估人才并发现发展机会。我们的人力资本战略受到组织最高层、董事会和整个高级管理层的监督.

我们的商业行为和道德准则确保我们尊重、诚信、协作、创新、信任和卓越的核心价值观在我们的运营中得到应用。我们的商业行为和道德准则是一个重要的工具，帮助我们所有人识别和报告不道德的行为，同时保持和培育我们的诚实和负责任的文化。我们每年都会为所有员工和管理层员工提供关于我们的商业行为和道德准则的全面培训计划。

我们是机会均等和平权行动的雇主，符合1973年康复法案11246号行政命令和越南时代退伍军人调整援助法案的要求。我们为自己致力于培养一支多元化、包容性和赋权的劳动力队伍而感到自豪。2020年，我们成立了公司文化和包容领导委员会，该委员会寻求从我们的员工那里获得反馈，并专注于与我们的企业文化相关的事务，特别是与多样性、包容性和社会正义相关的问题。

我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥12730号高崖大道，Suite400，邮编92130，电话号码是(858500-8800)。我们还在马萨诸塞州波士顿设有办公室。我们在www.kuraoncology.com上有一个网站。我们的网站和网站上包含的或可通过网站访问的信息不会被视为通过引用并入本年度报告，也不会被视为本年度报告的一部分。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年证券交易法(经修订)第13(A)和15(D)节或交易法提交或提交的此类报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或提供这些材料后，一旦合理可行，即可在我们网站的投资者和媒体部分免费获取。

本年度报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。我们在本年度报告中使用或展示其他方的商标、商业外观或产品，不打算也不暗示商标或商业外观所有者与我们建立关系，或对我们进行背书或赞助。

除本文包含的历史信息或以引用方式并入的历史信息外，本年度报告和以引用方式并入的信息包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。这些报表包括对我们的会计和财务的预测、未来的计划和目标、未来的经营和经济业绩以及其他有关未来业绩的报表。这些声明不是对未来业绩或事件的保证。我们的实际结果可能与这里讨论的结果大不相同。可能导致或导致我们实际业绩不同的因素包括以下部分讨论的因素，以及在第二部分第7项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报告的其他部分以及通过引用并入本年度报告的任何其他文件中讨论的因素。您应仔细考虑以下风险因素，以及本年度报告中包含或合并的所有其他信息。这些风险因素中的每一个，无论是单独存在还是合并在一起，都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响，也会对我们普通股投资的价值产生不利影响。可能还有我们目前不知道的或我们目前认为是无关紧要的额外风险，这也可能损害我们的业务和财务状况。

我们进行临床试验的能力已经并可能继续受到新冠肺炎的不利影响。

新冠肺炎已经产生了负面影响，并且可能继续对我们进行临床试验的能力造成不利影响。新冠肺炎疫情可能会对我们进行临床试验所依赖的第三方供应商和服务提供商的运营或我们第三方制造商的运营产生负面影响，这可能会导致我们临床试验候选产品的供应延迟或中断。此外，新冠肺炎大流行已经并可能继续推迟新临床试验地点的启动和我们临床试验的登记，原因是医院资源针对大流行的优先顺序、远程工作的要求以及旅行方面的限制。如果隔离或旅行限制阻碍患者流动或中断医疗服务，一些患者可能不愿意参加我们当前和未来的临床试验，或者无法遵守临床试验方案。临床试验地点和被隔离的医生和工作人员的需求增加，可能会减少进行临床试验所需的临床试验地点的人员和其他可用资源，并可能导致对新患者的筛查或临床试验操作的延迟或暂停。试验地点在某些情况下已受到限制，并可能继续限制或禁止现场剂量和监测，以减少医生、工作人员和患者接触新冠肺炎的潜在风险，这可能需要我们采用远程监测和其他程序，以确保可核查的试验执行。虽然我们继续招募患者参加我们的临床研究，但在我们的临床试验进行方面，我们可能会遇到新冠肺炎大流行带来的重大延误或其他实质性不良影响。和新冠肺炎大流行可能会降低方案所需试验活动的实施和临床试验地点来源数据核实的质量。此外，如果临床试验地点不具备远程临床试验能力，我们可能需要寻找并聘用新的临床试验调查地点。新冠肺炎大流行对患者登记或治疗的任何负面影响都可能推迟我们的临床试验时间表，并对我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，特别是在我们目前预计的时间表内。我们与合同研究机构保持积极对话，或者CRO，我们将致力于将新冠肺炎疫情对我们临床试验的影响降至最低，同时不会对患者的安全性、临床数据质量以及我们临床试验的整体完整性产生不利影响。尽管我们尽了最大努力，但可能很难继续及时治疗患者，新网站的激活可能会推迟，特别是对于我们位于社区传播率较高地区的临床试验网站。

我们高度依赖我们的主要候选产品ziftomenib和tipifarnib的成功，这两种产品仍处于临床开发阶段，我们不能保证它们或我们的任何其他候选产品将获得监管部门的批准，这在它们商业化之前是必要的。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否获得监管部门的批准，然后成功地将我们的主要候选产品齐夫托米尼(Ziftomenib)和替法尼布(Tipifarnib)商业化。我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发和商业化。我们还没有完成任何候选产品的开发；我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们也没有证明我们可以成功地开发出适销对路的产品。

Ziftomenib和tipifarnib将需要额外的临床开发、对临床、临床前和制造活动的评估、一个或多个司法管辖区的监管批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大的营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。

我们目前预计，为了获得批准在NPM1突变型AML和KMT2A重排AML中使用齐托米尼，以及在HRAS突变体HNSCC中使用tipifarnib，需要获得批准的配对诊断。配对诊断药物受到监管，必须单独获得FDA的批准才能上市。在我们获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广ziftomenib、tipifarnib或任何其他候选产品，而且我们可能永远也不会获得这样的监管批准。尽管其他国家的监管批准范围类似，但在一些国家，存在额外的监管要求和潜在的监管风险，我们无法预测这些司法管辖区能否成功。

不能保证我们目前的齐托米尼或替法尼布的临床试验会按时或完全完成。在获得批准在美国或国际上商业化ziftomenib或tipifarnib(如果有的话)之前，我们必须向FDA和其他监管机构证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释，候选产品之前试验的有利结果可能不会在随后的临床试验中复制。即使我们相信临床前或临床数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。我们与FDA和其他监管机构就我们的临床试验设计保持频繁、持续的对话，包括患者选择标准、剂量计划和统计分析计划。FDA或其他监管机构有可能在任何时候对我们临床试验的设计或实施提出反对意见。任何此类异议都可能推迟我们注册指导的临床试验的启动或完成。

尽管我们认为有可能寻求加速批准齐托米尼治疗特定亚型复发或难治性急性髓细胞白血病患者的途径，但我们不能保证齐托米尼将在该亚型中表现出足够的安全性、耐受性和临床活性，以支持加速批准的申请。即使齐托米尼在一个患者亚型(如KMT2A-重排急性髓细胞白血病患者)中表现出足够的活性来支持该亚型中的应用，也不能保证它将表现出足够的活性来支持在其他患者亚型中加速批准的申请。即使齐托米尼的试验结果显示了令人信服的临床益处，FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权，可能不会根据我们产生的数据批准。

虽然我们从我们与FDA的讨论以及我们与FDA第二阶段结束后的会议纪要中相信，如果AIM-HN呈阳性，tipifarnib有可能加速批准tipifarnib用于治疗携带HRAS突变的复发或难治性HNSCC患者，但FDA在批准过程中有很大的自由裁量权，可能不会根据以下数据批准批准AIM-HN和RUN-HN。即使试验结果是阳性的，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果。也不能保证来自SEQ-HN的数据将支持tipifarnib在HRAS突变体HNSCC中的任何潜在的市场应用。

如果我们的试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费大量额外资源进行额外试验，以支持可能批准Ziftomenib、tipifarnib或我们的其他候选产品。

我们以前没有向FDA提交过保密协议，或类似的产品批准文件我们不能确定齐托米尼或替法尼布在临床试验中是否会成功，也不能确定任何适应症是否会获得监管部门的批准。我们不能预测是否或何时会寻求对齐托米尼或替法尼布的监管审查，以寻找任何其他适应症。如果我们没有得到监管部门的批准，不能及时或根本成功地将齐托米尼或替法尼布商业化，我们可能无法继续我们的业务。即使我们成功获得监管部门的批准，销售ziftomenib或tipifarnib，我们的收入也将在一定程度上取决于我们的第三方合作伙伴将配套诊断药物商业化的能力，以及我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模。如果治疗NPM1突变型AML、KMT2A重排AML、HNSCC和其他疾病的市场机会没有我们估计的那么大，我们的业务和前景可能会受到损害。

我们的发现、临床前和临床开发专注于为基因定义癌症患者开发靶向疗法，这是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的发现和开发药物的方法可能永远不会产生适销对路的产品。

针对基因定义癌症患者的靶向疗法的发现和开发，以及形成我们努力发现和开发候选产品的基础的科学发现，都是一个相对较新和发展迅速的科学领域。支持基于这些发现开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。我们候选产品的患者群体没有完全确定，但比一般治疗的癌症群体要小得多，需要对患者进行筛查和鉴定。

才有资格接受我们的治疗。患者的成功识别取决于几个因素，包括筛选足够数量的患者以确定他们是否存在特定的基因改变或表达水平，确定特定的基因改变或表达水平对我们的候选产品有何反应，以及开发配套的诊断方法来确定此类基因改变或表达水平。此外，即使我们成功地识别了患者，我们也不能确定由此产生的患者数量是否足以让我们成功地将任何我们能够获得市场批准并实现盈利的产品商业化。因此，我们不知道我们治疗基因定义癌症患者的方法是否会成功。如果我们的方法不成功，我们的生意就会受到影响。

为了执行我们推进ziftomenib和tipifarnib临床开发的战略，我们已经设计了我们的临床试验，并期望设计我们候选产品的未来临床试验，包括具有特定属性的患者，例如我们认为对特定癌症亚群有贡献或相关的特定基因改变、肿瘤组织学或表达水平。我们这样做的目标是招募对我们的候选产品有最高反应概率的患者，并在我们的1b期和/或概念验证2期临床试验中招募这些患者，以显示早期和统计上有意义的临床疗效证据。我们在对替法尼在某些癌症适应症的临床试验数据的回顾性分析中确定的潜在分子生物标志物可能不会在我们正在进行的第二阶段临床试验中或在我们可能在这些适应症中进行的未来临床试验中被前瞻性地验证为替法尼布活性的生物标志物。如果我们无法识别可预测候选产品反应的分子或基因改变或生物标记物，或者我们无法在临床试验中包括具有适用的基因改变或表达水平的患者，或者如果我们的候选产品未能如我们预期的那样发挥作用，我们评估疗效、寻求参与FDA快速审查和批准计划(包括突破性治疗、快速通道指定、优先审查和加速批准)或其他寻求加速临床开发和监管时间表的能力可能会受到影响，从而导致开发时间延长

我们可能会发现很难招募患者参加我们的齐托米尼和替法尼布的临床试验。招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床试验。

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在招募过程中遇到困难，我们的临床试验可能会出现延误。

除了我们临床试验的潜在人群较少之外，我们的临床试验的资格标准将进一步限制可用的试验参与者，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，或者确保他们的疾病足够严重或不太先进，不能将他们纳入试验。此外，发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。例如，许多治疗HNSCC患者的医生不会常规筛查患者的基因突变，例如HRAS基因中存在的致癌突变。为了解决这些限制，我们已经与第三方实验室签订了合同，为我们的临床地点对患者进行基因筛查提供便利。然而，不能保证这些努力将是有效的。

我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床研究，这是因为接受试验的候选产品的已知风险和好处，包括试验所需程序和测试的次数和频率、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床试验地点的邻近和可用性，以及医生的患者转介做法。例如，随着免疫治疗药物nivolumab和pembrolizumab的批准，许多HNSCC患者在化疗的同时，在化疗和/或西妥昔单抗等一线治疗失败后，现在正在接受这些药物中的一种一线治疗。如果接受免疫治疗的患者或治疗他们的医生出于任何原因不愿意或无法参加我们的研究，或者如果这些患者体验到此类药物的阳性结果，从而导致疾病进展的时间比最初预期的更长，那么招募患者、进行研究以及获得潜在产品的监管批准的时间表可能会被推迟，或者我们可能无法成功完成我们的研究。此外，如果患者不遵守临床试验流程和程序，例如，退出、错过预定剂量或随访，或未能遵循试验方案，则我们试验数据的完整性可能会受到损害，或不被FDA或其他监管机构接受。

此外，在估计生物标记物的频率，如HNSCC患者中HRAS突变的频率时，我们依赖于科学文献中发表的数据以及我们和我们合作者的经验。对HNSCC中HRAS突变频率的初步研究是回顾性进行的，可能没有反映当前发生的HRAS突变率，这些突变率可能会受到环境暴露的变化、早期治疗的获得、HPV病毒感染和其他影响肿瘤发生的变量的影响。用于识别已发布数据集中的突变的技术

可能与我们目前使用的技术不同，这可能会使我们在临床试验中比较结果变得更加困难，或者我们在临床试验中可能会遇到比当前科学文献中提供的HRAS突变频率更低的情况。此外，分子生物标志物学术研究中的样本质量可能不能反映侧重于病理诊断的标准临床实践。即使确定携带HRAS突变的患者，替法尼布的潜在临床益处也可能延迟或减少，这是因为接受免疫治疗的患者病情进展的时间延长，可以从替法尼布获益的患者数量可能会减少。潜在的试验对象也可能距离我们的临床试验地点太远而无法参与。我们或第三方合作者在筛选患者或确定HRAS突变患者以登记参加我们的AIM-HN临床试验和其他正在进行的试验方面的任何延误或失败，都可能推迟或阻止我们完成临床试验，这可能会阻止我们获得监管部门的批准，或阻止tipifarnib及时或有利可图地商业化，甚至根本无法实现。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准，包括：

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的结果，临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。我们可能会在完成或最终无法完成候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟。

我们的候选产品失败的风险很高。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须进行广泛的临床前和临床测试，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。这项测试费用昂贵，难以设计和实现，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。此外，我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的结果，临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。例如，我们在HRAS突变型HNSCC(RUN-HN)中进行的替法尼布阳性第二期临床试验的数据可能无法预测AIM-HN或我们可能进行的任何其他后期临床试验的结果。AIM-HN的主要终点是ORR，根据RECIST 1.1标准确定，并由独立的放射学审查确定。独立放射学审查是指聘请与药物开发计划无关的第三方放射科医生对初级放射影像进行独立评估的正式过程。在HRAS突变型HNSCC的RUN-HN临床试验中，我们所有的患者反应都由试验研究人员评估。与独立的放射学审查不同，研究人员评估的反应由研究人员或其附属放射科同事执行，他们可能知道试验治疗、患者病史或其他信息，这些信息可能会影响他们在应用RECIST 1.1规则和惯例时的选择。相反，独立的放射学审查者对非放射学临床信息或其他辅助信息的访问是有限的。, 这可以通知他们应用RECIST 1.1响应规则。已发表的文献表明，当研究人员评估的应答率通过独立的放射学审查得到验证时，应答率持续下降。此外，由于解剖位置的复杂性，HNSCC病变很难评估。对于AIM-HN，我们将通过局部放射学复查确定具有符合RECIST 1.1靶病变标准的可测量疾病的试验受试者。这可能会进一步减少少数HRAS突变HNSCC患者中有资格加入AIM-HN的受试者数量。

在单个临床地点或少数临床地点进行的临床试验的结果可能不能预测其他临床地点或随后的临床试验的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。例如，fda之前向janssen发出了一封不批准tipifarnib作为未经治疗的老年人治疗方案的批准信。

2005年6月急性髓系白血病患者报告。我们不可能确切地预测我们的候选产品是否或何时会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得监管部门的批准。

我们的临床试验可能会出现延误，我们不知道正在进行的或计划中的临床试验是否会按时开始或招募患者，是否需要重新设计或按时完成，如果有的话。如果FDA、类似的外国监管机构或IRBs对我们的齐托米尼(Ziftomenib)、替法尼布(Tipifarnib)或我们要求解决的任何其他候选产品的临床试验研究计划有意见，这些研究可能会推迟，也可能根本不会开始。如果我们或FDA或其他类似的监管机构在任何时候确定患者可能或正在面临不可接受的健康风险(包括死亡风险)，或者如果化合物不是按照cGMP法规或可接受的质量生产的，临床试验可能会被我们或FDA或其他类似监管机构推迟、暂停或提前终止。不能保证FDA或其他类似的监管机构不会在未来将我们的任何候选产品临床搁置。例如，在2021年11月24日，我们报道了FDA已经将KOMET-001试验部分临床搁置。部分临床搁置是在我们向FDA报告可能与分化综合征相关的5级严重不良事件之后开始的，这是一种与急性髓细胞白血病治疗中的分化药物相关的已知不良事件。在部分临床搁置时登记在1b期扩大队列中的患者被允许继续接受齐托米尼治疗，尽管在部分临床搁置解除之前不会再招募更多的患者。2022年1月20日，我们宣布，在就我们的辨证综合征缓解策略达成一致后，FDA已经解除了对KOMET-001试验的部分临床搁置，该研究将恢复新患者的筛查和登记。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力。临床试验可能会因为成本高于我们的预期或各种原因而延迟、暂停或提前终止，例如：

此外，我们的临床试验已经并可能继续受到新冠肺炎的影响。由于医院资源优先投向新冠肺炎，临床站点启动和患者登记可能会延迟。我们正在进行或计划中的临床试验中的现有或潜在患者也可能选择不登记、不参加后续临床访问或退出试验，以防感染。新冠肺炎。此外，如果隔离阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。同样，我们招募人才的能力并保留主要调查人员和现场工作人员，他们作为医疗保健提供者，可能已经增加了对新冠肺炎的接触，可能会受到不利影响。这些事件可能会推迟我们的临床试验，增加完成临床试验的成本，并对临床试验数据的完整性、可靠性或健壮性产生负面影响。.

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些临床试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否需要重组，或者是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

到目前为止，已经进行的替法尼的临床前和临床试验可能没有按照适用的法规标准进行，这可能会导致进一步开发的成本增加或重大延误。

我们于2014年12月从Janssen那里获得了tipifarnib的开发权，在我们获得许可之前，tipifarnib的开发完全由Janssen或与其签约的任何第三方进行。因此，我们没有参与任何这些开发活动，也没有任何控制权。由于我们对Janssen与tipifarnib相关的开发活动没有投入，我们可能会发现Janssen执行的临床开发或制造活动的某些要素不符合适用的法规标准，或者存在其他缺陷，特别是相对于目前的要求，因为tipifarnib的开发始于20世纪90年代。Tipifarnib先前开发过程中的任何此类缺陷都可能对我们获得监管部门批准tipifarnib的能力产生不利影响。

我们预计，我们目前的候选产品和未来的任何候选产品可能会与第三方药物或生物制品结合使用，其中一些仍在开发中，我们对此类药物或生物制品的供应、监管地位或监管批准的控制有限或没有控制权。

我们目前的候选产品和任何未来的候选产品都有可能与一种或多种癌症疗法联合使用，例如齐托米尼的VENCLEXTA(Ventoclax)、替普法尼的PI3激酶α抑制剂或其他已批准和未批准的药物。我们是否有能力开发和最终商业化我们目前的候选产品和任何未来与另一种药物或生物联合使用的候选产品，将取决于我们是否有能力以商业上合理的条款获得此类药物或生物制品进行临床试验，以及它们的可用性。

如果获得批准，可与商业化产品一起使用。我们不能确定当前或潜在的未来商业关系是否会以商业上合理的条件或根本不会为我们提供稳定的此类药物或生物制品供应。

任何未能维持或进入新的成功商业关系，或购买PI3激酶α抑制剂或其他药物的费用，都可能推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们将当前候选产品和任何未来候选产品开发为商业可行疗法的能力。如果其中任何一种情况发生，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景都可能受到实质性的损害。

此外，与另一种产品或候选产品一起使用的候选产品的开发可能会带来单一代理候选产品所不面临的挑战。我们目前正在开发替法尼布，未来可能会开发其他候选产品，与PI3激酶α抑制剂或其他疗法联合使用。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这类试验的结果可能会显示，以前任何积极的试验结果都应归因于联合疗法，而不是我们目前的候选产品和任何未来的候选产品。此外，在产品批准后，FDA或类似的外国监管机构可能会要求相互配合使用的产品交叉贴上联合使用的标签。在我们对其他产品没有权利的情况下，这可能需要我们与第三方合作来满足这样的要求。此外，如果我们获得市场批准，与另一种产品相关的开发可能会影响我们对该组合的临床试验以及我们的商业前景。此类发展可能包括改变其他产品的安全性或功效概况，改变批准产品的可用性、质量、制造和供应问题，以及改变护理标准。

如果任何未来的合作者或供应商不能继续以商业合理的条件供应他们的产品，我们将需要寻找获得这些产品的替代方案。此外，如果未来任何合作伙伴或供应商的产品供应中断、延迟或无法向我们提供，我们的临床试验可能会延迟。如果我们无法找到替代供应或不能以商业合理的条件这样做，我们的业务、财务状况、经营结果、股票价格和前景可能会受到实质性的损害。

我们的候选产品可能会导致严重的不良事件或产生不可接受的副作用，从而延迟、限制或阻止它们的开发。

如果我们的候选产品在临床前或临床试验中出现不可接受的副作用，或者具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险效益的角度来看，在这些人群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。

我们目前正在进行1/2期临床试验的1b期部分，以评估齐托米尼治疗复发性或难治性急性髓细胞白血病。任何观察到的与药物相关的副作用都可能影响患者对潜在治疗有效剂量药物的耐受性，进而可能影响患者招募或登记患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，如果我们正在进行的或计划中的齐托米尼或替法尼布的临床试验结果显示严重不良事件或副作用的频率和严重程度不可接受，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。生物制药行业开发的许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出希望，但后来发现它们会产生副作用，阻碍这些化合物的进一步发展。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

Tipifarnib已经在5000多名肿瘤科患者中进行了研究，总体耐受性良好，并显示出可控的副作用特征。任何级别的最常见的血液学不良事件都是中性粒细胞减少，或白细胞减少，贫血和血小板减少，或血小板减少。任何级别最常见的非血液学不良事件是胃肠系统疾病，如恶心、厌食、腹泻和呕吐、疲劳和皮疹。在之前的tipifarnib临床研究中，停止治疗的比例大约在20%-25%之间。到目前为止，在我们正在进行的替法尼临床试验中观察到的副作用与之前的观察大体一致；然而，不能保证通过进一步的临床研究，包括我们的AIM-HN临床试验，不会发现更多或更严重的副作用。杨森公司已经授予艾格生物制药公司(Eiger BiopPharmticals)的子公司EB制药有限责任公司(EB Pharma LLC)开发用于病毒学适应症的tipifarnib的权利。EB Pharma公司可能在病毒学适应症中进行的临床试验中可能会发现不良副作用，这可能会对替法尼布的开发、商业化或潜在价值产生负面影响。

此外，我们可能会结合第三方药物或生物制品对我们的候选产品进行评估，联合试验期间出现的安全问题可能会对每个候选产品的单独开发计划产生负面影响，因为FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们停止单一候选产品试验，直到更好地了解每个候选产品对任何安全问题的贡献。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财力和管理资源有限，我们必须专注于数量有限的研究项目和候选产品，以及特定的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的发现和临床前开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。

如果我们或我们的第三方合作伙伴未能开发、验证和获得诊断测试平台的监管批准，可能会损害我们的药物开发战略和运营结果。

我们商业战略的核心要素之一是筛选和识别可能从我们的候选产品中获得有意义的临床益处的分子或基因改变患者的子集。这些患者亚群的成功识别取决于灵敏、准确和成本效益高的分子和其他诊断测试的开发，以及这些测试在临床现场的广泛采用和使用，以筛选足够数量的患者，以确定他们是否适合使用我们的候选产品进行治疗。

由于我们没有内部诊断测试能力，我们广泛依赖第三方合作者来开发、验证和监管批准这些诊断测试。我们和我们的第三方合作伙伴在开发、验证和获得这些诊断测试的监管批准时可能会遇到困难。我们在让肿瘤学家采用和使用这些诊断测试时也可能会遇到困难，无论是在临床开发阶段，还是在被批准作为商业诊断的配套诊断时都是如此。

配套诊断与医疗器械一样，受到FDA和类似外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独批准或批准。到目前为止，FDA经常要求上市前审批伴随诊断学在癌症治疗中的应用。我们目前预计，为了获得批准在NPM1突变型AML和KMT2A重排AML中使用齐托米尼，以及在HRAS突变体HNSCC中使用tipifarnib，需要获得批准的配对诊断。我们和我们的第三方合作者在开发、验证和获得对这些配套诊断的批准时可能会遇到困难。我们或第三方合作者在开发、验证或获得监管部门对配套诊断的批准方面的任何延误或失败都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴或谈判保险补偿计划方面遇到延误，所有这些都可能阻碍我们完成临床试验或将我们的产品在及时或有利可图的基础上商业化(如果有的话)。

即使我们或我们的合作诊断协作者成功获得监管部门对我们候选产品的配套诊断的批准，我们的协作者：

此外，我们或我们的合作者可能会遇到生产困难，这些困难可能会限制配套诊断程序的供应、影响易用性、影响价格或难以在临床社区接受配套诊断程序的使用。

如果用于我们候选产品的配套诊断不能获得市场认可，我们从候选产品销售中获得收入的能力可能会受到损害。如果对执行配套诊断测试的实验室的保险报销不充分，利用率可能会很低，患者肿瘤可能不会被全面筛查，以确定是否存在预测对我们候选产品的反应的遗传标记。如果我们或我们的合作者未能将这些配套诊断技术商业化，我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，以获得与我们的候选产品相关的替代诊断测试的供应，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化造成不利影响和延迟。

我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

到目前为止，我们主要通过股权和债务融资来为我们的运营提供资金。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在季度和年度之间大幅波动。我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：

要想盈利并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床试验，成功开发配套诊断，获得FDA和其他全球监管机构对这些候选产品的上市批准，以及我们可能获得上市批准的这些产品的制造、营销和销售。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生可观的、甚至足以实现盈利的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，可能会降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

新冠肺炎疫情导致全球金融市场波动，并威胁到全球经济放缓，这可能会对我们以有吸引力的条件筹集额外资本的能力产生实质性的不利影响，甚至根本不影响。

我们是一家临床阶段的公司，没有批准的产品，也没有历史上的产品收入。因此，我们预计我们的财务和经营业绩将在不同时期有很大不同。

我们是一家临床阶段的公司，自成立以来一直处于亏损状态，预计在可预见的未来还将继续亏损。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及到很大程度的不确定性。我们预计，由于多种因素的影响，我们的实际财务状况和经营业绩将在季度间或同比间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，包括新冠肺炎。可能导致这些波动的与我们业务相关的因素包括：

因此，我们必须根据与临床期公司相关的许多潜在挑战和变数来评估我们成功的可能性，其中许多挑战和变数不在我们的控制范围内，不应依赖过去的运营或财务业绩作为未来业绩的指标。我们经营和财务业绩的波动可能会导致我们的股价下跌。有可能在未来的一些时期，我们的经营业绩将高于或低于证券分析师或投资者的预期，这也可能导致我们的股价下跌。

我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的公司，运营历史有限。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、确定和获得潜在的候选产品、对我们的候选产品进行临床前、临床和监管开发，以及为我们的候选产品开展商业前和诊断相关活动。我们还没有证明我们有能力成功完成支持FDA批准的临床试验或配套诊断开发，获得市场批准，生产商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动，我们还没有证明我们有能力成功完成临床试验或配套诊断开发，获得营销批准，生产商业规模的产品，或安排第三方代表我们进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。药物从被发现到获得上市批准，平均需要10到15年的时间来开发。因此，如果我们有较长的运营历史，您根据我们迄今较短的运营历史对我们未来的成功或生存能力做出的任何预测可能都不会像我们有较长的运营历史时那样准确。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们未来可能需要从一家专注于研发的公司转变为一家有能力支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资本。筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的某些权利。

在此之前，如果有的话，因为我们可以产生足够的产品收入来支持我们的运营，我们将需要筹集与我们持续运营相关的额外资本。我们希望通过股票发行、债务融资、合作、战略伙伴关系或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本(如果有的话)。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们股东作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品有价值的权利，包括我们的其他技术、未来的收入流或研究计划，或者以可能对我们不利的条款授予许可。由于新冠肺炎大流行以及为减缓其蔓延而采取的行动，全球金融市场经历了波动和不确定性。不能保证金融市场的进一步波动和不确定性以及对经济状况的信心下降不会发生。如果金融市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资更难获得，成本更高，和/或稀释程度更高。

2019年3月，我们与SVB Leerink LLC和Stifel，Nicolaus&Company，InCorporation或ATM设施签订了市场发行销售协议，根据该协议，我们可以不时全权酌情发售总发行价高达7500万美元的普通股股票。我们还没有在自动柜员机上出售任何普通股。

我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金，或者根本不能。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力。

我们依赖第三方承包商和组织来进行我们的临床试验，和/或为我们的临床试验提供材料，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在最后期限内提供材料和/或完成此类临床试验。

我们依赖并预计将继续依赖第三方承包商、临床数据管理组织、独立承包商、医疗机构和临床研究人员来支持我们的临床前开发活动和进行我们的临床试验，包括我们在急性髓细胞白血病(AML)中的齐托米尼(Ziftomenib)的1/2期临床试验、我们在HRAS突变型HNSCC中的替法尼布的注册指导临床试验，以及任何其他正在进行或随后的齐夫托米尼和替法尼布的临床试验。这些协议可能会因各种原因终止，包括第三方未能履行。如果我们被要求达成替代安排，我们的产品开发活动可能会被推迟。

我们与许多其他公司竞争，其中一些公司可能是我们的商业竞争对手，争夺这些第三方的资源。大型制药公司往往与这些第三方供应商有更广泛的协议和关系，而这些第三方供应商可能会优先考虑这些大型制药公司的要求，而不是我们的要求。我们所依赖的第三方可能有权随时终止与我们的合约，这可能会导致我们候选产品的开发和商业化延迟。如果任何此类第三方终止与我们的合约或未能按照约定履行协议，我们可能会被要求达成替代安排，这可能会导致我们的产品开发计划发生重大成本和延误。此外，我们与这些第三方达成的协议一般不保证员工的流动率和可用性，这可能会导致这些第三方中断对我们的候选产品的研究。

我们对第三方进行临床试验的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照临床试验的一般调查计划和方案进行。此外，fda和其他监管机构要求我们遵守良好的临床实践实施、记录和报告临床试验结果的指导方针，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。我们还被要求在规定的时间内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，我们的临床试验数据在很大程度上依赖第三方数据管理器。不能保证这些第三方不会在设计、管理或保留我们的数据或数据系统时出错。不能保证这些第三方会通过FDA或其他监管审计，这可能会推迟或阻止监管批准。

对于我们的Kurrent试验，除了依赖第三方服务提供商外，我们还依赖诺华公司根据我们的合作协议条款提供alpelisib。如果诺华公司没有按照协议执行，或者协议终止，库伦特试验以及我们联合使用PI3激酶α抑制剂的替法尼布的开发计划可能会受到实质性的不利影响。

如果这些第三方不能根据法规要求、我们的协议或我们声明的方案成功履行其合同职责、达到预期的时间表、进行我们的临床试验或提供临床试验材料，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们的候选产品成功商业化的努力。

此外，这些第三方开展某些业务(包括监测临床站点)的能力可能会受到新冠肺炎大流行的限制，并且如果这些第三方因新冠肺炎大流行或因应大流行而下达的政府命令而无法履行其合同义务，那么根据我们与这些第三方签订的合同协议条款，我们可能拥有有限的追索权，甚至没有追索权。此外，如果与我们接触的任何第三方因新冠肺炎疫情而遭遇关闭或其他重大中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的负面影响，这可能会对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方生产我们的产品，以供临床前和临床试验的候选产品使用，并期望继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本和质量获得足够数量的候选产品或产品的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有拥有或运营生产我们的候选产品的设施，我们目前也没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产临床供应的齐托米尼、替法尼布和KO-2806，用于临床前和临床试验。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计也将依赖第三方进行商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们还希望依赖其他第三方来包装和标记药物产品，并为我们的临床试验储存和分发药品供应。

制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括药物配方和制造技术的开发以及过程控制。原料药和医药产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大和验证初步生产方面。

而且没有污染。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制(包括产品的稳定性)，质量保证测试，操作员错误，合格人员短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们的产品或制造我们产品的制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间，以调查和补救污染。我们已经开发了一种改进的药品生产工艺和一种正在我们的AIM-HN临床试验中使用的替法尼布的改进片剂配方。虽然我们的第一阶段相对生物利用度研究表明原始片剂和改良片剂之间的药代动力学可比性，但我们不能确定在我们的AIM-HN或其他临床试验中，我们不会观察到可能影响临床结果的片剂之间的差异。

如果我们无法开发具有可接受的稳定性和无菌特性的候选产品配方，或者我们的任何候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题或其他原因)出现意外延迟或供应中断，我们的业务可能会受到损害，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或者我们可能被要求重新启动或重复进行中的临床试验。虽然我们通常不会开始临床试验，除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成临床试验，但如果我们对所需数量的估计被证明是不准确的、我们遭受候选产品供应的意外损失，或者我们被要求生产新的候选产品供应以满足法规要求或规格，我们可能需要制造额外的候选产品供应。由于需要更换供应商、合同制造商或其他第三方制造商，候选产品或其原材料组件的供应出现任何重大延迟或中断，都可能严重损害我们的业务，并延误我们候选产品的临床试验、产品测试和潜在的监管批准的完成。我们现有或未来的制造商、供应商或分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准或我们产品的商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换这些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品, 我们在确定和鉴定任何此类替代产品时可能会产生额外的成本和延迟。

我们可能无法与第三方制造商建立任何协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们的合同制造商用于生产我们候选产品的设施必须得到包括FDA在内的适用监管机构的批准，检查将在NDA提交给FDA后进行。我们完全依赖我们的合同制造合作伙伴来遵守FDA对齐夫托米尼、替法尼布和我们其他候选产品的活性药物物质和成品的制造要求。如果我们的合同制造商不能成功地制造出符合我们的规格和FDA监管要求的材料，他们将无法获得或保持FDA对制造设施的批准。此外，我们对我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA或任何其他适用的监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，或者如果我们的供应商或合同制造商决定不再供应或制造我们的产品，我们可能需要寻找替代的制造设施，在这种情况下，我们可能无法以可接受的条款确定临床或商业供应的制造商，或者根本无法确定制造商，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力。第三方制造商可能无法遵守cGMP规定或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们的制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准。, 吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们和我们的合作伙伴能够继续向我们的患者供应我们的临床产品，目前预计供应不会中断。在…的范围内如果我们的第三方制造商和供应链供应商受到新冠肺炎的负面影响，我们可能无法向我们的临床站点提供持续的药品供应，我们的临床试验可能会延迟或无法完成，这将对我们的业务运营和业绩产生实质性的不利影响。

与监管部门批准我们的候选产品相关的风险以及其他法律合规性问题

如果我们不能获得所需的监管批准，或者在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到实质性损害。

在商业化之前，我们的候选产品必须根据美国的NDA获得FDA的批准，并获得欧洲药品管理局(EMA)和美国以外的类似监管机构的批准。无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，新冠肺炎疫情还可能影响美国食品和药物管理局、食品药品监督管理局或其他卫生当局的业务，这可能导致与计划中的临床试验相关的会议延迟，并最终延误对我们候选产品的审查和批准。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们没有提交和支持获得市场批准所需的申请的经验，希望在这一过程中依赖第三方CRO来帮助我们。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。除其他要求外，获得市场批准还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，可能没有可接受的响应持久性，可能没有可接受的风险-收益概况，或者可能被证明具有不良或意想不到的副作用。, 毒性或其他特征，可能妨碍我们获得上市许可，或阻止或限制商业用途。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。开发期间市场审批政策的变化、附加法规或法规的变更或对每个提交的产品申请的监管审查的变更也可能导致申请的延迟或阻止审批。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

如果另一家公司在我们之前获得了对tipifarnib的监管批准，我们可能无法从tipifarnib可用的监管排他期中受益。

由于涵盖tipifarnib的物质专利组合已于2016年在美国和欧洲国家到期，而我们针对我们潜在的tipifarnib适应症的已颁发的美国和外国专利数量有限，我们的tipifnib商业战略依赖于获得使用方法和治疗方法专利，包括针对特定适应症和生物标志物的专利、与tipifarnib相关的其他专利、与包括tipifarnib在内的法尼基转移酶抑制剂相关的治疗专利以及非专利。在美国，制药商在FDA批准NCE的NDA后，可以获得五年的非专利专有权，NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中都没有批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在五年的专营期内，fda不接受任何安达寻求批准该药物的仿制版本或任何第505(B)(2)条对同一活性部分的保密协议，并取决于FDA对该药物的调查结果，但如果后续申请人进行了第四段认证，FDA可以接受四年后的申请。艾格生物制药公司(Eiger BiopPharmticals)的子公司EB制药公司(EB Pharma)从杨森公司(Janssen)获得了开发用于病毒学适应症的替法尼布(Tipifarnib)的许可权。如果EB Pharma在我们的肿瘤学或其他非病毒学适应症获得监管批准之前，获得监管部门对tipifarnib用于病毒学适应症的批准，则五年专营期将从EB Pharma获得批准之日开始。

因此，我们可能有权享有的监管专营期可能会缩短或取消，替普法尼的商业前景可能会因此而受到损害。

此外，如果EB Pharma获得tipifarnib用于病毒学适应症的批准，EB Pharma可能会以较低的价格销售tipifarnib，这可能会对我们销售tipifarnib用于肿瘤学或其他非病毒学适应症的价格产生不利影响。

我们可能无法获得我们寻求的候选产品的孤立药物独家经营权，这可能会限制这些候选产品的潜在盈利能力。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人。一般来说，如果具有孤儿称号的产品随后获得了其获得该称号的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，从而阻止适用的监管机构在排他期内批准同一药物的同一适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

2019年7月，FDA批准Ziftomenib用于治疗AML的孤儿药物指定。如果ziftomenib获得了比AML更广泛的适应症的上市批准，ziftomenib可能不再有资格获得市场独家经营权。此外，孤儿药物排他性可能不能有效地保护齐托米尼免受同一孤儿情况下不同药物的竞争，这种竞争可以在排他期内批准。此外，在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后可能会批准针对相同疾病的另一种相同药物的申请。对于我们可能开发用于治疗罕见癌症的任何候选产品，如果未能获得孤儿指定，和/或无法在适用的专营期内保持该指定，可能会降低我们充分销售适用候选产品以平衡开发费用的能力，这将对我们的运营结果和财务状况产生负面影响。

如果我们获得孤儿称号和FDA批准我们的任何候选产品用于肿瘤学适应症，我们将有权获得该孤儿适应症的七年市场独家经营权。然而，如果竞争对手获得了此类候选产品的仿制药用于另一种适应症的批准，医生将不会被阻止在市场独占期内为孤儿适应症开仿制药。这种处方做法可能会对我们的孤儿适应症候选产品的销售产生不利影响。

FDA批准的Fast Track指定，例如给予tipifarnib用于治疗铂类药物治疗进展后HRAS突变的HNSCC患者，以及用于治疗复发或难治性血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、滤泡性T细胞淋巴瘤和具有T滤泡辅助表型的结节性外周T细胞淋巴瘤的患者，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以向FDA申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。我们已获得FDA的快速通道指定，我们的替法尼布候选产品用于治疗HRAS突变的HNSCC患者，在铂类药物治疗取得进展后，该药物可用于治疗HRAS突变型HNSCC患者。用于治疗复发或难治性血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、滤泡性T细胞淋巴瘤和伴有T滤泡辅助表型的结节性外周T细胞淋巴瘤，但这不能保证我们将来的任何候选产品都会获得此称号。此外，尽管我们已经获得了替普法尼的这一称号，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。许多获得快速通道指定的药物都未能获得药品批准。

FDA指定的突破性疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已获得美国食品和药物管理局关于替吡尼的突破性治疗指定，用于治疗铂类药物化疗后病情进展后复发或转移性hras基因突变、等位基因频率≥为20%的人非小细胞肺癌患者。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物有资格接受FDA的优先审查，滚动提交NDA的部分内容和FDA涉及高级管理层的组织承诺，为公司提供指导，以帮助确定最有效的批准途径。FDA和赞助商之间的这种互动和沟通可以帮助确定最有效的开发路径。然而，缩短的时间表可能会给产品开发带来重大的化学、制造和控制挑战。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定这些候选产品不再符合资格条件，并撤销此类指定。

如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在国外销售。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试和不同的审批标准。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的第三方合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一些国家或司法管辖区未能获得上市批准可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的批准后监管要求的约束，并可能受到批准后的限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括但不限于安全和其他批准后信息和报告的提交、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求，包括FDA和其他监管机构的定期检查、对向医生分发样品的限制或要求、对向医生和其他医疗保健提供者支付款项的跟踪和报告，以及记录保存要求。

FDA还可能要求进行昂贵的批准后研究或临床试验和监测，以监测该产品的安全性或有效性。FDA严格监管药品的审批后营销和促销，以确保药品只针对批准的适应症销售，并根据批准的标签的规定进行销售。FDA对制造商使用其产品的沟通施加了严格的限制，如果我们超出他们批准的适应症推广我们的产品，我们可能会因标签外推广而受到执法行动的影响。违反

与推广处方药有关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控其违反了联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，稍后发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人数据的要求也可能导致重大处罚和制裁。

FDA和其他监管机构可能要求对候选组合产品进行比单一药物更广泛或更昂贵的试验。

如果我们寻求监管部门对候选组合产品的批准，我们可能需要证明候选产品中的每个活性药物成分对候选组合产品声称的疗效都有贡献，并且每个成分的剂量(包括用量、频率和持续时间)对于需要同时治疗的重要患者群体是安全有效的。因此，我们可能需要进行临床试验，将每种成分的药物与组合进行比较。这可能需要我们进行比许多单一药物更广泛、更昂贵的临床试验。与只含有单一活性药物成分的新药相比，进行此类试验的需要可能会使获得监管部门批准的联合药物更加困难，成本也更高。

我们与医疗保健专业人员、客户和第三方付款人的关系以及我们的一般业务运营可能受到适用的欺诈和滥用法律的约束，包括反回扣和虚假索赔法律、透明度法律、隐私法和其他医疗法律法规，这可能使我们面临重大处罚，包括刑事制裁、行政和民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少等处罚。

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们研究以及营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移、营销支出和/或药品定价有关的信息。一些州和地方法律也要求药品销售代表注册。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关我们违反这些法律的指控，被排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外，合同损害，声誉损害，利润和未来收益减少，以及我们业务的削减或重组，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、额外的报告要求和监督。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；以及其他不利的业务后果。

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、提供、保护、处理、传输和共享个人数据，或集体处理个人数据，包括我们收集的有关临床试验参与者的数据，以及其他敏感的第三方数据，包括专有和机密的商业数据、商业秘密和知识产权。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务，例如法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同，以及管理我们和代表我们处理数据的其他义务。

在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，几个州已经颁布了数据隐私法，包括2018年加州消费者隐私法和2020年加州隐私权法案弗吉尼亚州消费者数据保护法和科罗拉多州隐私法。近年来，联邦、州和地方各级提出了更多的数据隐私和安全法律，这可能会使合规工作进一步复杂化。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，欧盟的一般数据保护条例，或欧盟的GDPR，英国的GDPR，或英国的GDPR，以及巴西的一般数据保护法(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais，或LGPD)(第13,709/2018号法律)对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可能对数据处理实施临时或最终禁令，以及最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。此外，个人可以提起与处理其个人数据有关的诉讼。

某些司法管辖区已经颁布了数据本地化法律和跨境个人数据转移法律，这可能会增加跨司法管辖区转移信息的难度(例如转移或接收源自欧盟或其他外国司法管辖区的个人数据)。例如，在没有适当的保障措施或其他情况下，欧盟GDPR通常限制向欧洲经济区(EEA)以外的国家(如美国)转移个人数据，欧盟委员会认为这些国家不能提供足够的个人数据保护。欧盟委员会(European Commission)发布了一套“标准合同条款”，旨在成为一种有效的机制，让实体可以将个人数据从欧洲经济区转移到欧盟委员会认为没有提供足够保护水平的司法管辖区。目前，这些标准合同条款是将个人数据转移到欧洲经济区以外的有效机制。然而，标准合同条款要求依赖该法律机制的各方履行额外义务，例如进行转让影响评估，以确定是否需要采取额外的安全措施来保护有争议的个人数据。此外，由于潜在的法律挑战，标准合同条款是否仍然是将个人数据转移出欧洲经济区的有效机制存在一些不确定性。

瑞士和英国的法律同样限制将个人资料转移到这些司法管辖区以外的国家，例如美国，这些国家被认为没有提供足够的个人资料保护。除了欧洲对跨境个人数据转移的限制外，其他司法管辖区已经制定或正在考虑类似的跨境个人数据转移法律和当地个人数据居留权法律，其中任何一项都可能增加做生意的成本和复杂性。如果我们不能为跨境个人数据传输实施有效的合规机制，我们可能面临更多的监管行动、巨额罚款，以及禁止处理或传输来自欧洲或其他地方的个人数据的禁令。无法将个人数据导入美国可能会对我们的业务运营产生重大负面影响，包括限制我们在欧洲和其他地方进行临床试验活动的能力、限制我们与受欧洲和其他数据保护法律约束的各方合作的能力，或者要求我们以高昂的成本提高在欧洲和/或其他地方的个人数据处理能力。

此外，隐私权倡导者和行业团体已经提出，并可能提出我们在法律或合同上必须遵守的标准。

我们与数据隐私和安全相关的义务正在以越来越严格的方式迅速变化，这给未来有效的法律框架带来了一些不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在不同的法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务需要大量资源，可能需要对我们的信息技术、系统和实践以及代表我们处理个人数据的任何第三方的信息技术、系统和实践进行更改。尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但我们有时可能会失败(或被视为失败)。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响。例如，第三方服务提供商未能遵守适用的法律、法规或合同义务可能会导致不利影响，包括无法或中断我们的业务运营能力，以及政府实体或其他人对我们提起的诉讼。如果我们未能或被认为未能解决或遵守数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果。这些后果可能包括但不限于政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查和类似)；诉讼。 (包括与阶级有关的索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；下令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。这些事件中的任何一项都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生实质性的不利影响，包括

但不限于：我们业务运营的中断或中断(包括相关的临床试验)；无法处理个人数据或无法在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或查询辩护；负面宣传；或修订或重组我们的业务。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

例如，2010年3月，奥巴马总统签署了“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经“医疗保健和教育和解法案”(Health Care And Education Coliliation Act)修订，或统称为“医疗保险法案”(ACA)，旨在扩大获得医疗保险的机会，提高质量，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用行为的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

在ACA的条款中，对我们潜在的候选产品和我们的业务具有重要意义的条款如下：

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。ACA的某些变化，如联邦税收立法取消了ACA的个人健康保险任务，推迟实施某些ACA强制收取的费用，以及ACA为弥补大多数联邦医疗保险药物计划(通常称为“甜甜圈洞”)的覆盖差距而对ACA进行的其他变化，最近颁布或实施了这些变化，这些变化的效果尚不清楚。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将继续以目前的形式有效。此外，在美国最高法院于2021年1月28日做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。我们无法预测医疗改革立法或法规的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在的立法或法规对我们的影响。

此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括，从2013年开始，向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额从2013年开始每财年最高削减2%，由于随后的立法修订，这一削减将持续到2031年，除非国会采取额外行动，否则将在2020年5月1日至2022年3月31日期间因新冠肺炎疫情而暂停支付。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本次自动减支的最后一个财年的最高3%不等。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)，其中包括减少向某些医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。这些新法律和其他可能的立法可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，最近政府加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查。因此，最近出现了几项美国总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普总统宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，试图实施特朗普政府的几项提议。FDA在2020年9月同时发布了一项最终规则和指南，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，执行特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日发布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在的立法政策，以推进这些原则。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。未来的立法可能会改变药品定价动态。我们无法预测未来医疗改革、立法或监管可能影响我们业务的所有方式。针对新冠肺炎疫情，政府有可能采取额外行动。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的立法修改，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些改变对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。外国立法变化也可能影响我们将候选产品商业化的能力。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。

在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害，可能会受到严重影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律法规的惩罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人赔偿保险，以支付因使用危险材料而导致员工受伤的成本和开支，以及污染责任政策，但该保险可能不足以承担潜在的责任。除我们的污染责任政策外，我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的发现、临床前开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

如果我们不能为我们的候选产品获得和维护知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们将候选产品成功商业化的能力可能会受到损害。

我们打算依靠法规专有期、专利、商业秘密保护、保密协议和许可协议的组合来保护与我们当前的候选产品和开发计划相关的知识产权。如果我们可能拥有、许可或追求的任何专利、专利申请或未来专利对我们当前或未来的候选产品或产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会威胁到我们将当前或未来的候选产品或产品商业化的能力。此外，如果我们在开发工作中遇到延误，我们可以销售我们当前或未来的任何候选产品或我们获得任何专利保护的产品的时间段将会缩短。考虑到新产品候选产品或产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品或产品商业化之前或之后不久到期。

我们已经在美国颁发了专利，涉及齐托米尼的物质组成和某些结构相关的化合物，以及使用这些化合物治疗癌症的方法。虽然这些专利目前是有效的，但不能保证法院会同意其中任何一项专利是有效的或可强制执行的。

我们正在为ziftomenib申请更多的美国和外国专利；然而，不能保证会授予任何这样的专利。在美国可以延长专利期限，以说明监管机构在获得候选产品上市批准方面的延迟；但是，每种上市化合物只能延长一项专利。

如果竞争对手设计出在不侵犯我们专利权的情况下与我们竞争的产品，我们的专利权可能无法保护我们受专利保护的产品和候选产品。例如，我们在tipifarnib上的专利权受到限制，影响了我们排除第三方与我们竞争的能力。特别要指出的是，

涵盖tipifarnib原料药的物质专利于2016年在美国和欧洲国家到期。原料药的物质组成专利通常被认为是最强有力的知识产权保护形式，因为这种专利提供的保护与所用原料药的任何特定使用、制造或配方无关。美国PTO向我们授予了几项针对替法尼布治疗HRAS突变体HNSCC方法的专利，相应的专利已经在一些外国司法管辖区颁发，包括欧洲、日本和中国。此外，美国PTO向美国授予了使用法尼基转移酶抑制剂治疗HRAS突变体HNSCC的专利，包括欧洲在内的一些外国司法管辖区也颁发了相应的专利。美国专利商标局和几个外国司法管辖区还颁发了针对替普法尼治疗AITL的方法和用替普法尼治疗表达CXCL12的PTCL或AML的方法的专利，以及针对AITL的治疗方法的专利，以及使用法尼基转移酶抑制剂治疗表达CXCL12的PTCL或AML的方法的专利。

虽然这些专利目前是有效的，但不能保证法院会同意其中任何一项专利是有效的或可强制执行的。此外，如果竞争对手开发tipifarnib用于专利要求以外的适应症，我们将无法阻止他们根据我们目前颁发的专利在美国或其他司法管辖区销售tipifarnib用于此类适应症。我们正在为替法尼和法尼基转移酶抑制剂申请更多美国和外国的治疗方法专利，但不能保证会授予任何这样的专利。

根据我们与Janssen就tipifarnib达成的许可协议，我们和Janssen同意在获得可用的专利期延长方面进行合作。我们和杨森可能不会达成协议，也不会获得专利期延长。此外，包括美国专利商标局和FDA在内的适用机构以及其他国家/地区的任何同等监管机构可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝授予专利延期，或可能授予比请求更有限的延期。如果发生这种情况，我们获得必要监管批准的竞争对手可以提供与tipifarnib相同的原料药产品，只要竞争对手不侵犯我们可能持有的任何使用方法专利。竞争对手可能会参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和临床试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们预计，在专利到期和我们能够获得的任何监管排他性之后，竞争对手可能会以较低的价格制造和销售替普法尼的仿制药，这将减少替普法尼的收入。在某些司法管辖区，立法强制品牌药物的仿制药替代。

我们依赖我们的许可方起诉和维护对我们的业务至关重要的专利和专利申请。如果我们的许可方未能有效保护这些知识产权，可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

我们从第三方获得了一些开发项目的专利权，包括密歇根大学的Menin-KMT2A项目中的化合物和扬森公司的tipifarnib。作为第三方的被许可方，我们依赖这些第三方提交和起诉专利申请，维护专利，并根据我们的一些许可协议保护被许可的知识产权。对于我们的某些专利或专利申请和其他知识产权，我们没有也没有对这些活动拥有主要控制权。我们不能确定第三方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的一些许可人签订的许可协议的条款，许可人可能有权控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩，即使我们被允许执行或抗辩，我们也需要我们许可人的合作。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在被许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为这可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权，以运营我们的业务。

关于tipifarnib的专利组合(从杨森那里获得许可)，杨森保留起诉和维护该组合内的专利和专利申请的权利，并对我们许可范围内外的侵权者主张此类专利，并针对无效和不可强制执行的索赔对此类专利进行抗辩。在专利组合中，杨森有权起诉和维护专利组合内的专利和专利申请，并对我们许可范围内外的侵权者主张此类专利，并针对无效和不可强制执行的索赔对此类专利进行辩护。虽然我们有权就所采取的行动以及起诉和执行的后备权利与Janssen进行磋商，但授予另一被许可人(如EB Pharma)的tipifarnib权利可能会影响Janssen在行使其起诉、维护和执行权时的利益，其方式可能比我们更有利于该其他被许可人的利益。

如果我们违反了从第三方向我们的候选产品授予商业化权利的任何协议，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权，我们的运营可能会受到实质性的损害。

我们从密歇根大学获得了Ziftomenib和其他化合物在我们的Menin-KMT2A项目中的授权权。我们还从杨森那里获得了替普法尼除病毒学以外的所有适应症的使用、开发和商业化权利。此外，我们还获得了纪念斯隆·凯特林癌症中心与替法尼使用方法有关的专利系列的全球独家许可。因此，我们目前的业务计划取决于我们是否满足某些条件，以维持扬森协议，以及我们在该协议和其他许可内协议下获得许可的权利。密歇根大学许可协议和扬森许可协议均规定，我们必须履行与各自候选产品的商业化和开发、里程碑付款、特许权使用费支付和其他义务相关的尽职义务。如果我们未能遵守任何条件或义务或以其他方式违反我们与密歇根大学或Janssen的许可协议的条款，或我们可能与我们的业务或产品候选者所依赖的任何其他许可协议或许可协议，密歇根大学或Janssen或其他许可人可能有权全部或部分终止适用的协议，从而使我们对许可技术和知识产权的权利和/或我们为开发和商业化某些候选产品而获得的任何权利失效。失去根据我们与密歇根大学或扬森大学的许可协议、我们的其他许可协议或我们可能签订的任何未来许可协议授予我们的权利，这些许可协议授予我们我们的业务或产品候选者所依赖的权利, 这将使我们无法进一步开发适用的候选产品，并将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成重大损害。

在任何许可或其他战略协议的约束下，我们的任何权利和义务，以及我们的任何权利和义务，可能会在知识产权方面产生争议，包括：

此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果我们获得许可的知识产权纠纷妨碍或削弱了我们以商业上可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

制药和生物技术公司的专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。某些在美国可以申请专利的发明可能在其他国家不能申请专利，反之亦然。此外，我们在外国司法管辖区执行专利权的能力可能不如在美国那样有效。例如，一些外国，如印度和中国，可能不允许或不执行治疗人体的方法的专利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们无法确定我们或我们的许可人是否最先提出了我们拥有或许可的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们或我们的许可人是最先为此类发明申请专利保护的。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将具有竞争力的技术和产品商业化。无论是美国等国专利法的修改，还是专利法解释的改变，都有可能降低我国专利的价值，缩小我国专利保护的范围，甚至完全取消我国的专利保护。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。美国专利局制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，于2013年3月16日生效。因此，尚不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，我们可能需要接受第三方向美国专利局提交的现有技术的预发行申请，或卷入专利局授权后的诉讼，如异议、派生、复审、各方间审查、授权后审查或干扰诉讼，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。

即使我们拥有和许可的专利申请作为专利颁发，它们的颁发形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。即使我们拥有和特许的专利可能提供这种保护或竞争优势，我们也可能没有资源有效地执行我们在这些专利下的权利，这可能是昂贵和耗时的。此外，我们的竞争对手可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有或许可的专利。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致独家经营权或经营自由的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施药品专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利办公室和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利办公室和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，无意中的失误可以通过支付滞纳金或根据适用的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

由于我们行业的竞争非常激烈，竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们颁发的专利、许可人的专利或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释该专利的权利要求，或以我们的专利不包括有关技术为由拒绝阻止对方使用有关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险。我们也可以选择签订许可协议，以解决专利侵权索赔或在诉讼前解决纠纷，任何此类许可协议都可能要求我们支付版税和其他可能高额的费用。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们以及我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业有相当多的知识产权诉讼。我们可能会成为未来与我们的产品和技术有关的知识产权对抗性诉讼或诉讼的一方或受到威胁，这些诉讼包括派生、复审、各方间审查、授予后审查或向美国专利商标局提起的干预程序。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求获得该第三方的许可，才能继续开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们开发管道所需的权利。

目前，我们拥有密歇根大学授予我们的Menin-KMT2A计划中齐夫托米尼和其他化合物的所有治疗适应症的全球独家许可、杨森授予的在病毒学以外的所有领域开发tipifarnib的独家许可，以及纪念斯隆·凯特林癌症中心授予与tipifarnib使用方法有关的专利系列的全球独家许可。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。此外，配套诊断程序可能需要我们或开发该诊断程序的第三方合作者获得第三方拥有的专有权，而这些专有权可能是不可用的。我们可能无法从我们确定的第三方获取或授权任何成分、使用方法或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

例如，我们可能会与美国和外国的学术和其他研究机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的发现和临床前开发工作。通常，这些机构为我们提供了一个选项，让我们可以通过谈判获得该机构在协作中获得的任何技术权利的许可。无论知识产权的第一次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们寻求保护我们的机密专有信息，部分是通过与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，但是，我们不能确定已经与所有相关方签订了此类协议。此外，只要我们签订此类协议，任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，包括我们的贸易。

我们可能无法获得足够的补救措施来弥补这类违规行为。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的竞争地位将受到损害。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

虽然我们目前还没有通过使用美国政府资金产生的涵盖ziftomenib或tipifarnib的已颁发专利或未决专利申请，但我们与密歇根大学的许可协议包括通过使用美国政府资金或赠款产生的与ziftomenib无关的知识产权，我们可能会从使用美国政府资金或赠款产生的一个或多个实体获得或许可其他知识产权。根据1980年的“贝赫-多尔法案”(Bayh-Dole Act)，美国政府对由政府资助开发的发明拥有一定的权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，前提是：(1)没有采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需要；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果美国政府行使通过使用美国政府资金或赠款而产生的知识产权的进行权，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权，或者我们以对我们不利的条款许可的知识产权。, 也不能保证我们会因为行使这些权利而得到美国政府的补偿。如果获奖者没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人或受让人能够证明已做出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如免疫疗法、化疗和放射疗法在医学界都很成熟，医生可能会继续依赖这些疗法，而不是我们的候选产品。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

我们目前没有销售人员或市场准入人员。如果我们无法建立有效的销售或市场准入能力，或者无法与第三方达成协议，以便在我们的候选产品获得监管批准的情况下销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法有效地销售或营销我们的候选产品(如果获得批准)，或产生产品收入。

我们目前没有销售或市场准入团队来营销、销售和分销我们的任何能够获得监管部门批准的候选产品。为了将任何候选产品商业化，我们必须逐个地区建立销售、营销、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排这些服务，这样做可能不会成功。如果我们的候选产品继续获得监管部门的批准，我们打算建立具有专业知识的销售、营销、分析和市场准入团队，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管高度重视管理。有商业经验的有能力的经理可能需要确定并成功招聘到我们公司。我们商业能力开发的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何产品的商业化产生不利影响。对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能在需要时以可接受的条款或根本不能达成这样的安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们没有成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的合作, 我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化竞争产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或者正在开发用于治疗我们正在开发的候选产品的疾病适应症的产品。其中一些有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。

具体地说，有大量公司开发或营销癌症治疗药物，包括许多主要的制药和生物技术公司，这些公司可能会与齐托米尼、替法尼布和任何其他未来的候选产品直接竞争。以齐托米尼为例，我们的一个竞争对手已经发表了初步的临床数据，表明他们的Menin-KMT2A相互作用抑制剂能够推动NPM1和KMT2A重排AML复发或难治性患者的临床益处，包括客观反应。该竞争对手已经获得了FDA的快车道称号和欧盟委员会的孤儿药物称号。如果任何竞争对手能够比我们更快地推进他们的临床计划，我们对齐托米尼的商业机会可能会减少。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们单独或与其他药物或生物制品联合开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会也可能减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场或放慢我们的监管批准之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用仿制药。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们展开竞争。

新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果不能获得或维持新产品或现有产品的承保范围和足够的报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

政府和私人付款人提供的保险和报销的范围和范围对于大多数患者来说是能够负担得起昂贵的治疗费用的关键。我们候选产品在国内外的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常是由卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构CMS做出的，因为CMS决定一种新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下得到覆盖和报销。私人付款人经常(但不总是)遵循CMS关于保险和报销的决定。很难预测CMS将就像我们这样的根本性新产品的承保和补偿做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。我们或我们的合作者可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。尽管如此，我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。

美国以外国家的报销机构可能比CMS更为保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，而在某些欧洲国家尚未获批报销。在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。此外，制药公司的药品定价也受到了更严格的审查。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了联邦和州立法，旨在通过要求制药公司通知保险公司和政府监管机构涨价并解释涨价原因，降低处方药的自付成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划药品报销方法等方式，提高药品定价的透明度。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗费用总体上的下行压力，特别是处方药和外科手术程序以及其他治疗，

已经变得非常激烈。因此，新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

除了CMS和私人付款人，国家综合癌症网络和美国临床肿瘤学会等专业组织也可以通过确定护理标准来影响新药报销的决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签约，这些供应商提供的指导方针试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，并因此对其进行报销。此类组织可能会制定限制报销或使用我们产品的指导方针。

此外，一旦获得批准，我们或我们的合作者将被要求单独获得配套诊断测试的覆盖范围和报销，除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们和我们的合作者是否有能力获得任何伴随诊断测试的覆盖范围和足够的报销存在重大不确定性。如果我们候选产品的配套诊断测试的保险覆盖范围和报销不足，利用率可能会很低，并且可能无法全面筛查患者肿瘤是否存在预测对我们候选产品的反应的遗传标记。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品或产品造成了伤害，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们目前的产品责任保险覆盖范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

我们管理业务运营、执行战略计划和招聘有才华员工的能力可能会受到新冠肺炎的不利影响。

自2020年3月初以来，我们已经采取了临时预防措施，包括增加筛查和远程工作，旨在帮助将新冠肺炎对我们员工及其家人的风险降至最低。随着新冠肺炎疫情的持续，可能会采取进一步的措施。这些措施可能会对我们的业务产生负面影响。例如，远程工作可能会扰乱我们的运营，限制我们与第三方制造商、CRO或当前和计划中的临床试验地点进行互动和有效管理的能力。现在或未来为遏制新冠肺炎疫情而采取的措施可能会对我们招聘和聘用业务成功运营所需的新员工和承包商的能力产生负面影响。

我们目前的员工数量有限，高度依赖我们的首席执行官。我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们是一家临床阶段的公司，运营历史有限，截至2021年12月31日，我们有121名全职员工。我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官Troy E.Wilson，Ph.D.，J.D.以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科研、临床、制造、销售和市场准入人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来帮助我们制定我们的发现和临床前开发以及商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施医疗事务、销售、营销和市场准入能力，因此，我们在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在开发、监管事务、运营、医疗事务、销售、营销和市场准入方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

与环境、社会和治理因素相关的第三方预期可能会增加成本，并使我们面临新的风险。

近年来，某些投资者、员工和其他利益相关者越来越关注企业责任，特别是与环境、社会和治理(ESG)因素相关的责任。ESG评级和公司报告的第三方提供商数量增加，导致标准各不相同，在某些情况下甚至不一致。评估中考虑的主题包括公司在气候变化和人权方面的努力和影响、道德和法律遵从性，以及公司董事会在监督各种可持续发展问题方面的作用。除了在这类审查中通常考虑的主题外，在我们的行业中，公众获得我们药品的能力尤其重要。

一些投资者可能会使用第三方ESG评级和报告来指导他们的投资策略，在某些情况下，如果他们认为我们的ESG实践不够充分，他们可能会选择不投资我们。评估公司ESG实践的标准正在演变，这可能会导致对我们的期望更高，并导致我们采取代价高昂的举措来满足这些新标准。或者，如果我们选择不投资或不能满足新的标准，或者不符合特定第三方提供商的标准，一些投资者可能会得出结论，认为我们关于ESG的政策不够充分，选择不投资我们。

如果我们的ESG实践不能满足投资者或其他利益相关者不断变化的期望和标准，那么我们的声誉、我们吸引或留住员工的能力以及我们作为投资或业务合作伙伴的可取性可能会受到负面影响。同样，我们未能或被认为未能充分追求或实现我们的目标和目的，或未能在我们宣布的时限内满足各种报告标准，或根本没有，这可能使我们面临额外的监管、社会或其他审查，施加意想不到的成本，或损害我们的声誉，这反过来可能对我们的

这可能会影响我们的业务、财务状况、现金流和经营结果，并可能导致我们普通股的市值下降。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。时不时地，包括最近由于新冠肺炎大流行和采取行动减缓其蔓延，全球金融市场都经历了波动和不确定性。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的信息技术系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售额的损失；以及其他不利后果。

我们的业务需要收集、处理、分析、存储和以其他方式处理大量数据，包括专有数据、敏感数据、个人数据和其他机密信息。我们和代表我们行事的第三方使用并日益依赖信息技术系统、基础设施、应用程序、网站和其他资源。此外，我们依赖企业软件系统来运营和管理我们的业务。因此，我们的业务，包括我们制造药物产品和进行临床试验的能力，有赖于我们的信息技术资源和代表我们行事的第三方资源的持续、有效、可靠和安全的运行，包括计算机硬件、软件、网络、互联网服务器和相关基础设施。

网络攻击、基于互联网的恶意活动以及线上线下诈骗盛行，而且还在继续增加。这些威胁正变得越来越难以察觉。这些威胁来自不同的来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续性威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击(如凭据填充)、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件缺陷、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件以及其他类似的威胁。勒索软件攻击，包括有组织的犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的行动严重中断，数据和收入丢失，声誉受损，资金被挪用。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加, 我们不能保证我们的供应链或我们的第三方合作伙伴的供应链中的第三方和基础设施没有受到危害，或者它们不包含可能导致我们的信息技术系统(包括我们的产品)或支持我们和我们服务的第三方信息技术系统被破坏或中断的可利用的缺陷或错误。新冠肺炎疫情和我们的远程员工对我们的信息技术系统和数据构成了更大的风险，因为我们有更多的员工在家中工作，利用我们办公场所以外的网络连接。未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。

任何先前识别的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断。安全事件或其他中断可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息。安全事件或其他中断可能会破坏我们(以及我们所依赖的第三方)提供产品的能力。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以试图防范安全事故。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。虽然我们已经实施了旨在防范安全事故的安全措施，但不能保证这些措施会有效。我们过去并不总是能够，将来也可能无法检测到我们的信息技术系统中的漏洞，因为这样的威胁和技术经常变化，本质上通常是复杂的，并且可能直到

在安全事件发生后。因此，尽管我们努力识别和补救信息技术系统中的漏洞(如果有的话)，但我们的努力可能不会成功。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定漏洞的补救措施方面遇到延误。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。这样的披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会经历不良后果。这些后果可能包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致客户停止使用我们的产品，阻止新客户使用我们的产品，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。此外，我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。

尽管我们实施了安全措施，但我们内部的计算机系统以及我们所依赖的CRO、合作者和第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。由于新冠肺炎大流行以及为控制大流行而采取的预防措施，我们越来越依赖技术系统和数据来运营我们的业务。特别值得一提的是，新冠肺炎疫情促使我们调整了业务做法，包括允许我们在美国和大多数其他主要市场的办公室员工在家工作。因此，我们越来越依赖我们的技术系统来运营我们的业务，我们有效管理业务的能力取决于我们的技术系统和数据(包括使用云技术)的安全性、可靠性和充分性。

虽然到目前为止，我们还没有遇到任何系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划受到实质性的破坏。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，我们可能会在尝试恢复或复制数据时产生大量成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和/或我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们的运营很容易受到自然灾害、断电、恐怖活动和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件的发生可能会对我们的业务造成实质性的损害。

位于加利福尼亚州的企业过去曾因可用电力短缺而遭受停电，未来的任何停电都可能扰乱我们的运营。我们很容易受到大地震、野火和其他自然灾害的影响，我们没有对任何此类自然灾害对我们业务的潜在后果进行系统分析，也没有合适的恢复计划。我们不投保任何业务中断保险，以补偿我们可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能导致我们的业务遭受重大损失。

我们的股票价格可能会有很大波动，根据我们股票目前的交易量，您可能很难卖出您的股票。

自2015年11月5日以来，我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场(即纳斯达克)上市，代码为“KURA”。据纳斯达克报道，2015年11月5日至2021年12月31日期间，我们普通股的每股高价和低价分别为43美元和2.5美元。我们无法预测投资者对我们公司的兴趣能在多大程度上维持纳斯达克或任何其他交易所未来活跃的交易市场。我们有几个股东，包括关联股东，他们持有我们的大量股票。我们的任何大股东出售大量股票都可能对我们的交易价格产生不利影响，特别是考虑到我们的历史交易量很小。如果持有我们普通股的股东出售，表明有意在公开市场出售大量普通股，或者如果他们被认为将在公开市场出售大量普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。

此外，如果活跃的交易市场不能持续，或者交易量有限，我们普通股的持有者可能很难出售他们的股票。

我们普通股的价格可能会波动，可能会受到许多因素的影响，其中一些因素是我们无法控制的。

我们普通股的市场可能会因为各种因素而大幅波动，其中一些因素可能是我们无法控制的。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，整个股市，特别是小型生物技术公司的股票，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括最近由于新冠肺炎疫情以及为减缓其蔓延而采取的行动。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。这些事件还可能导致证券诉讼，无论案情或结果如何，辩护都可能是昂贵和耗时的。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括这些“风险因素”中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。

我们在使用现金方面拥有广泛的自由裁量权，可能不会有效地使用我们的现金，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们的管理层在运用我们的现金资源方面拥有广泛的自由裁量权。由于决定我们使用现金资源的因素的数量和多变性，我们的管理层可能不会以最终增加我们普通股价值的方式使用我们的现金。如果我们的管理层不能有效地运用我们的现金，可能会损害我们的业务。在使用之前，我们可以将现金投资于短期、投资级、有息证券。这些投资可能不会给我们的股东带来有利的回报。如果我们不以提高股东价值的方式投资或运用现金，我们可能无法实现预期的财务结果，这可能会导致我们的股票价格下跌。

金融行业监管局(Financial Industry Regulatory Authority，简称FINRA)已通过规则，要求经纪自营商在向客户推荐投资时，必须有合理理由相信该投资适合该客户。在向非机构客户推荐投机性或低价证券之前，经纪自营商必须做出合理努力，获取客户的财务状况、纳税状况、投资目标等信息。根据对这些规则的解释，FINRA已经表示，它认为投机性或低价证券很可能不适合至少一些客户。如果这些FINRA要求适用于我们或我们的证券，它们可能会使经纪自营商更难建议至少一些他们的客户购买我们的普通股，这可能会限制我们的股东买卖我们普通股的能力，并可能对我们普通股的市场和价格产生不利影响。

我们有效的货架登记声明所涵盖的股票的转售可能会对我们的普通股在公开市场上的市场价格产生不利影响，如果出现这种情况，这反过来将对我们筹集额外股本的能力产生负面影响。

我们普通股在公开市场上的出售或可供出售，可能会对我们普通股的现行市场价格产生不利影响，并可能削弱我们通过出售股本或与股本挂钩的证券筹集额外资本的能力。我们向美国证券交易委员会提交了已宣布生效的搁置登记书，登记转售13,947,599股普通股。货架登记声明允许随时转售这些股票，但受适用法律的限制。在公开市场上转售我们普通股的大量股票可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，并使您更难在您认为合适的时间和价格出售我们普通股的股票。此外，我们预期，由于有大量股份根据搁置登记声明登记，因此在该登记声明中点名的出售股东将在相当长一段时间内继续发售搁置登记声明所涵盖的股份，这段时间的确切持续时间无法预测。因此，根据搁置登记声明进行发售所产生的不利市场和价格压力可能会持续很长一段时间，对我们普通股市场价格的持续负面压力可能会对我们筹集额外股本的能力产生重大不利影响。

我们会因为遵守影响上市公司的法律法规而增加成本和对管理层的要求，这可能会损害我们的经营业绩。

作为一家上市公司，我们已经并将承担大量的法律、会计和其他费用，包括与上市公司报告要求相关的成本。我们还已经并将产生与当前公司治理要求相关的成本，包括第404条和2002年“萨班斯-奥克斯利法案”或“萨班斯-奥克斯利法案”或“萨班斯-奥克斯利法案”其他条款下的要求，以及美国证券交易委员会或纳斯达克或我们普通股未来可能在其上市的任何其他证券交易所或交易商间报价系统实施的规则。近年来，上市公司用于报告和公司治理的费用大幅增加。

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、我们的业务运营能力和投资者对我们的看法。

我们必须遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的某些方面。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条要求上市公司除其他外，对其财务报告内部控制进行年度审查和评估。确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。我们未能按照萨班斯-奥克斯利法案的要求保持内部控制的有效性，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，这可能会对我们普通股的价格产生不利影响。此外，如果我们遵守新的或更改的法律、法规和标准的努力与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

未来出售和发行我们的普通股或购买或收购普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划、未偿还股票期权、限制性股票单位、认股权证或其他方式，可能会导致我们股东的持股比例被稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的运营。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。

如果我们在不止一次交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，之前交易中的投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。此外，任何这样的出售都可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有者的权利、优惠和特权。此外，我们未来出售我们的普通股或现有股东转售我们的普通股，或认为可能发生这样的出售，都可能导致我们普通股的市场价格下跌。2019年3月，我们进入了自动取款机设施，根据该设施，我们可以不时全权酌情发行和出售总发行价高达7500万美元的普通股。我们还没有在自动柜员机上出售任何普通股。

根据我们修订和重申的2014年股权激励计划或2014年计划，我们被授权向我们的员工、董事和顾问发放由普通股股票组成的股权奖励。截至2021年12月31日，我们根据2014年计划为未来发行预留了905,809股普通股，购买了总计6951,349股已发行普通股的期权，以及161,468股未归属限制股已发行的期权。根据2014年计划，未来可供授予的股票数量将在每年1月1日至2025年1月1日自动增加前一日历年12月31日已发行普通股总数的4%，条件是我们的董事会有能力在任何给定年份采取行动减少增加的规模。2022年1月1日，根据2014年计划自动增持，导致根据2014年计划未来可供授予的额外股份为2662882股。

此外，根据我们的2015年员工股票购买计划(ESPP)，我们可能会授予或规定授予购买我们普通股的权利。截至2021年12月31日，我们根据ESPP为未来发行预留了128,006股普通股。根据ESPP为发行保留的普通股数量将在截至2025年1月1日的每个日历年的1月1日自动增加，减去上一日历年12月31日发行的普通股总数的1%和200万股，这取决于我们董事会在任何一年采取行动减少增加规模的能力。2022年1月1日，根据ESPP自动增持，导致根据ESPP未来可供授予的额外股份为665,720股。此外，截至2021年12月31日，以每股3.31美元的行使价购买最多33,988股我们普通股的权证尚未发行。

未来任何可行使或可转换为我们普通股的期权、限制性股票单位、认股权证或其他证券的授予，或该等股票的行使或转换，以及该等股票在市场上的任何出售，都可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书，以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州通用公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书中的其他条款，以及修订和重述的章程，可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理权竞争。这些规定还可能阻碍委托书竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的章程文件规定，特拉华州衡平法院将是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书，以及修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型的诉讼或程序的独家法庭：

这些规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，证券法第22条赋予联邦法院和州法院对所有此类证券法诉讼的同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书(经修订、修订和重述的法律)中的排他性论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决争议相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

任何时候都可能颁布新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规章或条例，这可能会影响我们国内外收入的税收待遇。任何新的税收都可能对我们的国内和国际业务运营以及我们的业务和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税务法律、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用于我们。例如，拜登政府和国会提出了各种美国联邦税法修改建议，如果通过，可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合联邦税法。未来的税改立法可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，可能会导致大量的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。

我们使用净营业亏损结转和某些其他税收属性来抵消未来应税收入或税款的能力可能有限。

根据现行法律，在2017年12月31日之后的纳税年度中发生的联邦净营业亏损可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的纳税年度中此类联邦净营业亏损的扣除额限制在应税收入的80%以内。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守联邦税法。此外，根据修订后的1986年“国内税法”第382和383条以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变更”，这通常被定义为在三年内其股权所有权价值变化超过50%，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。我们过去经历过所有权变更，未来也可能会因为我们随后的股权变动而经历更多的所有权变动，其中一些可能不是我们所能控制的。如果所有权发生变化，我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性的限制，这将有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制使用净营业亏损结转，这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。因此，如果我们赚取应税收入净额，我们可能无法使用我们的净营业亏损的全部或大部分结转和其他税收属性，这可能会导致我们未来的纳税义务增加，并对我们未来的现金流产生不利影响。

我们从未宣布或支付过普通股的任何股息，在可预见的未来也不会支付任何股息。未来任何现金股息的支付将取决于我们的财务状况、合同限制、适用公司法实施的偿付能力测试、经营结果、预期的现金需求和其他因素，并将由我们的董事会自行决定。我们的股东不应该指望我们会为我们的已发行股本支付现金或其他股息。

如果证券或行业分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级或发表了不准确的报告

或者对我们的业务进行不利的研究，我们的普通股价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格和交易量下降。

我们的业务可能会因为维权股东的行动而受到负面影响，这种维权行动可能会影响我们证券的交易价值。

股东可能会不时地进行委托书征集或提前提出股东建议，或以其他方式试图对我们的董事会和管理层实施改变和施加影响。与我们的战略方向竞争或冲突或寻求改变董事会组成的激进活动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。委托书竞争将需要我们招致巨额法律和咨询费、委托书征集费用以及行政和相关费用，并需要我们的董事会和管理层投入大量时间和精力，将他们的注意力从追求我们的业务战略上转移开。任何有关我们未来方向和控制权、我们执行战略的能力的不确定性，或我们董事会或高级管理团队的组成因代理权竞争而发生的变化，都可能导致人们认为我们的业务方向发生变化或不稳定，这可能导致失去潜在的商业机会，使我们更难实施战略举措，或者限制我们吸引和留住合格人员和业务合作伙伴的能力，任何这些都可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响。如果最终有特定议程的个人被选入我们的董事会，可能会对我们有效实施业务战略和为股东创造额外价值的能力产生不利影响。我们可能会选择因代理权竞争或因代理权竞争产生的问题而提起诉讼，这将进一步分散我们董事会和管理层的注意力，并要求我们招致重大额外成本。此外, 基于暂时性或投机性的市场看法或其他不一定反映我们业务潜在基本面和前景的因素，上述行动可能会导致我们的股价大幅波动。

证券集体诉讼可能会分散我们管理层的注意力，损害我们的业务，并可能使我们承担重大责任。

股票市场不时经历重大的价格和成交量波动，影响了生命科学和生物技术公司股权证券的市场价格。这些广泛的市场波动可能会导致我们普通股的市场价格下跌。过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。即使我们成功地为未来可能提出的索赔辩护，这样的诉讼也可能导致巨额成本，可能会分散我们管理层的注意力，并可能导致不利的结果，可能对我们的财务状况和前景产生不利影响。

我们的员工、独立承包商、主要调查员、顾问、供应商、分销商和CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、首席调查员、顾问、供应商、分销商和CRO可能从事欺诈或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或违反FDA规定的未经授权的活动，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，以及要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。我们员工和其他第三方的不当行为还可能包括不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了《商业行为和道德规范》，但并不总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响。, 包括施加重大民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、禁止参加联邦和州医疗保健计划以及监禁。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们遵守出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例和由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括反腐败和反洗钱法律法规，包括《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18篇第201条所载的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法、以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反贪法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当付款或任何其他有价值的公共或私营部门收受款项。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在进入商业化阶段后在国际上销售我们的产品，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为我们的员工、代理、临床研究组织、承包商以及其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税款、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害。, 以及其他后果。

根据一份2025年11月到期的租约，我们在加利福尼亚州圣地亚哥的公司总部占用了13420平方英尺的办公空间。根据2024年7月到期的租约，我们还在马萨诸塞州波士顿占用了约16,541平方英尺的办公空间，根据2025年8月到期的租约，我们在加利福尼亚州圣地亚哥占用了约5315平方英尺的办公和实验室空间。我们相信我们的设施足以应付目前的需要，并会在有需要时提供适当的额外空间。

我们目前不是任何实质性法律程序的当事人，我们的财产也不是任何重大法律程序的标的。

项目5.注册人普通股、关联股票市场持有者重要和发行人购买股票证券。

自2015年11月5日起，我们的普通股在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，交易代码为“KURA”。

截至2022年2月18日，我们普通股的登记持有者约有104人，这还不包括我们普通股的受益所有者，他们的股票是以各种交易商、清算机构、银行、经纪商和其他受托人的名义持有的。

我们从未为我们的任何股本支付过现金股息，目前我们打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们业务的发展和增长提供资金。在可预见的将来，我们不打算向普通股持有者支付现金红利。未来任何与我们的股息政策相关的决定都将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求和我们的董事会认为相关的其他因素。

有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息，通过引用本年度报告第三部分第12项的方式并入本报告。

下图显示了假设2016年12月31日对(I)库拉肿瘤公司的普通股、(Ii)纳斯达克生物技术指数和(Iii)纳斯达克综合指数的每一只股票的投资(以及此后股息的再投资)的累计总股东回报。下图中的比较是基于历史数据，并不表示或意在预测我们普通股或指数的未来表现。

前述图表仅随本年报提供，并未随本年报一起提交，且不应被视为通过引用方式并入根据证券法或交易法提交的任何其他文件中，无论是由我们在本年报日期之前或之后提交的，无论该等文件中使用的任何一般注册语言如何，除非我们通过引用明确将这些材料纳入任何此类文件中。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况和经营业绩。

以下关于库拉肿瘤公司财务状况和经营结果的讨论应与本年度报告中的财务报表和这些报表的注释一起阅读。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他地方陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险、假设和不确定性的前瞻性陈述。可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素包括但不限于“项目1A”中提出的那些因素。本年度报告中的“风险因素”。本年度报告中包含的所有前瞻性陈述均以提交本年度报告时我们掌握的信息为基础，除非法律另有要求，否则我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述。关于截至2020年12月31日和2019年12月31日的两个会计年度的财务结果对比，请参阅本公司的项目7《管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析》。截至2020年12月31日的财年Form 10-K年度报告，于2021年2月24日提交给美国证券交易委员会.

所提及的“Kura Oncology，Inc.”、“We”、“Us”和“Our”指的是Kura Oncology，Inc.。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于实现治疗癌症的精准药物的承诺。我们的产品线由小分子候选产品组成，以癌症信号通路为目标，在这些途径中，有强有力的科学和临床理由来改善结果，我们打算将它们与分子或细胞诊断配对，以识别那些最有可能对治疗有反应的患者。我们目前有两个临床阶段的候选产品，ziftomenib(KO-539)和tipifarnib，一个临床前阶段的候选产品，KO-2806，目前正在进行IND使能研究，以及其他处于发现阶段的计划。我们拥有所有计划和候选产品的全球商业权。我们计划通过内部开发和战略伙伴关系相结合的方式推进我们的候选产品，同时保持重要的开发和商业权利。

我们的第一个候选产品齐夫托米尼是一种有效的、选择性的、可逆的口服小分子抑制剂，它可以阻断两种蛋白质--薄荷素和KMT2A基因(以前称为混合系白血病1基因)表达的蛋白质之间的相互作用。我们已经产生的临床前数据支持齐托米尼在急性白血病基因定义的亚群中潜在的抗肿瘤活性，包括那些KMT2A基因重排或部分串联复制的亚群，以及那些在NPM1等基因上存在致癌驱动突变的亚群。我们的临床前数据支持这样的假设，即齐托米尼以表观遗传失调为靶点，消除了细胞分化的一个关键障碍，从而推动了抗肿瘤活性。我们相信齐托米尼有潜力治疗大约35%的AML，包括NPM1突变的AML和KMT2A重排的AML。在儿童人群中，KMT2A重排的白血病约占所有年龄组急性白血病的10%，在婴儿白血病中，KMT2A重排的频率为70-80%。这些儿童白血病亚型预示着较差的预后和五年存活率，低于其他白血病亚型，因此在缺乏治疗选择的情况下，代表着巨大的未得到满足的医疗需求。

2019年7月，我们从FDA获得了治疗AML的齐夫托米尼的孤儿药物指定。我们启动了我们的MENIN-KMT2A期1/2期临床试验，齐托米尼治疗复发或难治性AML，我们称之为KURAO肿瘤学我NIN-KMT2AT里亚尔，或KOMET-001,2019年9月。KOMET-001试验的1a期剂量递增部分采用加速设计，1b期研究试图验证RP2D。

2021年5月6日，我们报告说，我们修改了KOMET-001试验方案，纳入了两个1b期扩展队列，剂量超过了剂量递增的安全阈值。这项研究的1b阶段旨在确定提供最大生物和临床效果的最低剂量的齐托米尼，这与FDA关于靶向肿瘤疗法的指南一致，也就是所谓的Optimus计划。

2021年6月24日，我们报告说，我们给1b期扩展队列中的第一名患者开了药。每个队列-低剂量(200毫克)和高剂量(600毫克)-由NPM1突变和KMT2A重新排列的复发/难治性AML患者组成。这两种剂量都显示出活性和安全性的初步证据，并在研究的1a阶段被确定为耐受性良好。我们希望在每个队列中招募12名可评估的患者，并评估这些患者的安全性和耐受性、药代动力学和疗效，以确定RP2D。研究方案使我们可以灵活地在选定的队列中招募最多30名患者，同时过渡到研究的注册指导部分。我们相信，在RP2D接受治疗的所有患者的数据将有助于注册患者人数。

2021年11月24日，我们报道了FDA已经将KOMET-001试验部分临床搁置。部分临床搁置是在我们向FDA报告可能与分化综合征相关的5级严重不良事件之后开始的，这是一种与急性髓细胞白血病治疗中的分化药物相关的已知不良事件。在部分临床搁置时登记在1b期扩大队列中的患者被允许继续接受齐托米尼治疗，尽管在部分临床搁置解除之前不会再招募更多的患者。2022年1月20日，我们宣布FDA已经解除了对KOMET-001试验的部分临床搁置，因为我们对辨证综合征的缓解策略达成了一致，该研究将恢复对新患者的筛查和招募。我们预计在2022年第二季度完成KOMET-001试验1b阶段扩展队列的登记，并在2022年第三季度确定RP2D并报告主要数据。

我们治疗替普法尼最先进的实体肿瘤适应症是患者携带HRAS基因突变的HNSCC患者。我们正在进行一项针对HRAS突变体HNSCC的全球、多中心、开放标签、非比较注册导向的临床试验，设计了两个队列：一个治疗队列，我们称为AIM-HN；一个前瞻性观察队列，我们称为SEQ-HN。

在2020年7月，我们修改了AIM-HN试验方案，除了HRAS变异等位基因频率较高的患者外，还允许登记任何HRAS突变的患者，以评估在整个HRAS突变的HNSCC人群中临床受益的可能性。我们还对方案进行了一些修改，以使我们能够更有效地将患者纳入研究，以及我们认为更好地反映了复发/转移性HNSCC不断发展的护理标准的修改。虽然这些修订不会改变HRAS突变变异等位基因频率高的患者ORR的主要结果，但这些修订将要求我们招募更多的可评估的HNSCC患者。由于新冠肺炎疫情以及试验所需的额外患者，我们预计我们的AIM-HN试验的时间表和里程碑将继续面临延误，因此，目前无法合理预测我们的AIM-HN试验何时将全面纳入。

除了评估tipifarnib作为治疗复发或转移性HRAS突变HNSCC患者的单一疗法外，我们还一直在评估tipifarnib与其他肿瘤学疗法的联合使用，以满足更大的患者群体并追求更早的治疗路线。在这些可能的组合中，我们优先考虑替法尼布和PI3激酶α酶抑制剂的组合，用于对具有生物标记物定义的HNSCC亚型的患者进行临床评估。2021年7月6日，我们宣布与诺华公司开展临床合作，评估tipifarnib和PI3激酶α抑制剂alpelisib在HNSCC患者中的联合应用，这些患者的肿瘤具有HRAS过表达和/或PIK3CA突变和/或扩增。2021年第四季度，我们开始了一项1/2期开放标签、生物标记物定义的队列研究，我们称之为Kurrent试验，以评估该组合的安全性和耐受性，确定该组合的推荐剂量和时间表，并评估该组合治疗此类患者的早期抗肿瘤活性。根据我们与诺华公司的合作协议条款，我们赞助Kurrent试验并供应tipifarnib，诺华供应alpelisib。2021年12月16日，我们宣布对库伦特的第一位患者进行剂量管理。

我们相信tipifarnib对PTCL患者(包括AITL患者和其他PTCL亚型患者)也有潜在的临床益处。我们介绍了我们在2021年ASH对复发和/或难治性PTCL患者进行的第二阶段研究的临床数据，显示晚期AITL患者的总有效率为56%，中位总生存期为32.8个月，AITL是一种侵袭性T细胞淋巴瘤。

截至2021年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资518.0美元百万美元。我们与SVB Leerink LLC和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.有一个自动取款机设施，根据该设施，我们可以不时全权决定发售我们普通股的股票，总发行价最高可达7500万美元。我们还没有在自动柜员机上出售任何普通股。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们也没有任何经过批准的产品。自成立以来，我们主要通过股权和债务融资为我们的运营提供资金。我们预计，我们未来将需要大量的额外融资，以继续为我们的运营提供资金，如下文“流动性和资本资源”标题下更全面地讨论的那样。

我们专注于产品方案的研究和开发。我们的研发费用包括与我们的研发活动相关的成本，包括工资、福利、以股份为基础的薪酬和其他人员成本、临床试验成本、非商业产品的制造成本、支付给外部服务提供商和顾问的费用、设施成本和用品、临床和临床前研究和研发所使用的设备和材料。所有这些费用都计入已发生的研发费用。我们就某一特定研发项目的授权技术支付的款项，如果将来在其他研发项目或其他方面没有其他用途，因此没有单独的经济价值，则在发生该等成本时作为研发成本支出。截至2021年12月31日，我们没有授权中的技术在研发项目或其他方面有替代的未来用途。

我们不能确定我们候选产品当前或未来的临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。目前，由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们无法确定地估计我们在继续开发我们的候选产品和其他流水线项目时将产生的成本和所需的时间表。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们未来的研究和开发费用将取决于我们开发的每个候选产品的临床前和临床成功程度，以及对这些候选产品的商业潜力的持续评估。另外，我们不能预测

哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，何时会确保这样的安排(如果有的话)，以及这样的安排会在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。

临床试验的完成可能需要几年或更长时间，时间长短通常根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。由于临床开发过程中出现的差异，临床试验的成本在项目的整个生命周期内可能会有很大差异，其中包括：

一般及行政开支主要包括员工在行政、财务、业务发展及支援职能方面的薪金、福利、以股份为基础的薪酬及其他人事成本。其他重大的一般和行政费用包括与获得和维护我们的专利组合相关的成本、审计专业服务、法律、商业前规划、投资者和公共关系、公司活动和分配的设施。

我们发生了净亏损，没有记录任何美国联邦或州所得税优惠，因为它们已被估值津贴抵消。

研发费用。下表以千为单位说明了我们在过去几年中研发费用的构成：

与2020年相比，截至2021年12月31日的年度与齐托米尼相关的研发费用增加，主要是因为与我们于2019年9月启动的齐托米尼1/2期临床试验相关的成本增加，以及制造开发活动。与2020年相比，截至2021年12月31日的年度与替普法尼相关的研发费用增加，主要是因为伴随诊断开发活动、患者筛查成本以及与我们的替普法尼注册指导试验相关的其他临床成本增加。与2020年相比，截至2021年12月31日的一年中，发现阶段项目的数量有所增加，这主要是因为新项目的研究活动增加了。在截至2021年12月31日的一年中，与2020年相比，人员成本和其他费用的增加是为了支持我们的齐托米尼1/2期临床试验和我们的替法尼布的注册指导临床试验。人员成本和其他费用包括员工工资和相关费用、设施费用和管理费用以及与终止的ERK抑制剂计划相关的成本。与2020年相比，截至2021年12月31日的年度基于股份的薪酬支出增加，主要是由于我们的员工人数和授予日期公允价值的增加。我们预计，随着我们继续齐托米尼和替法尼布的临床开发活动，我们的研究和开发费用在未来一段时间内将会增加。

一般和行政费用。与2020年相比，截至2021年12月31日的一年的一般和行政费用增加的主要原因是基于非现金股份的薪酬费用增加了730万美元，人事费用增加了480万美元，专业和法律服务增加了150万美元。我们预计未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们计划增加的研发活动。

其他收入(费用)，净额。与2020年相比，截至2021年12月31日的年度其他收入(费用)净额减少的主要原因是减少利息收入。

自成立以来，我们主要通过股权和债务融资为我们的运营提供资金。我们致力于资助研究和开发项目，包括发现性研究、临床前和临床开发活动。

2019年3月，我们进入了自动取款机设施，根据该设施，我们可以不时全权酌情发行和出售总发行价高达7500万美元的普通股。我们还没有在自动柜员机上出售任何普通股。

自成立以来，我们的经营活动产生了营业亏损和负现金流。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.33亿美元。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、继续和启动我们的候选产品的临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销和分销不是潜在合作伙伴的责任。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

截至2021年12月31日，我们拥有5.18亿美元的现金、现金等价物和短期投资。根据我们目前的计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们到2024年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们也没有任何经过批准的产品。我们不知道何时或是否会从产品销售中获得任何收入。除非我们获得监管部门的批准，并将我们目前或未来的候选产品之一商业化，否则我们预计不会从产品销售中获得可观的收入。我们在开发新的治疗产品时面临所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，我们将需要大量额外资金用于我们的持续运营。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略合作伙伴关系或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本(如果有的话)。如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资(如果可行)可能涉及的协议包括增加固定支付义务，以及限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息、出售或许可知识产权以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的经营限制。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品有价值的权利，包括我们的其他技术、未来的收入流或研究计划，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们不能在需要的时候筹集额外的资金，我们就可能无法执行我们的商业计划。因此，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和商业化我们的候选产品的权利，即使我们更愿意自己开发和商业化这些候选产品，并且我们的业务、财务状况和运营结果将受到实质性的不利影响，我们也可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和商业化我们的候选产品的权利。

经营活动. 与2020年相比，截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额增加了3470万美元，主要原因是净亏损增加了4080万美元，应付帐款和应计费用的变化增加了820万美元，但净额被基于非现金股份的补偿支出增加了1080万美元，溢价摊销和有价证券折扣增加了400万美元所部分抵消。

投资活动。与2020年相比，在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额增加了2690万美元，这主要是因为购买的有价证券增加了1.247亿美元，部分被有价证券到期日增加了9680万美元所抵消。

融资活动. 在截至2021年12月31日的一年中，融资活动中使用的现金净额主要用于偿还我们与硅谷银行的前一期贷款安排下的所有欠款，包括总计790万美元的最后付款和预付款费用，部分被我们员工股票购买计划下行使股票期权和购买的440万美元的收益所抵消。在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金包括我们在2020年5月和2020年12月从公开发行的普通股中出售普通股所得的4.593亿美元，以及根据我们的员工股票购买计划行使股票期权和购买股票所得的1020万美元。

以下是截至2021年12月31日我们的重要合同义务摘要(以千为单位)：

我们在正常运营过程中与临床站点和合同研究机构(CRO)签订短期且可取消的协议，用于临床研究研究、专业顾问以及通过采购订单或其他文件提供临床前研究、临床用品制造和其他服务的各种第三方，或除发票外未记录的协议。此类短期协议的未付清期限一般不到一年，并在货物和服务交付时以现金付款方式结算。根据这些协议进行的工作的性质是，在大多数情况下，服务可以在提前90天或更短时间的事先通知下被取消。取消时应支付的款项通常仅包括所提供服务的付款和截至取消之日为止发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。这些付款不包括在上面的合同义务表中。

上表不包括里程碑或合同付款义务，这取决于某些里程碑或事件的实现情况，如果此类义务的金额和时间未知或不确定的话。我们可以在180天或更短的时间内书面通知取消我们的许可协议。如果实现了许可内协议下的监管和商业里程碑，我们可能需要支付最高约8010万美元的里程碑付款，外加销售特许权使用费。

美国证券交易委员会将关键会计政策定义为那些在管理层看来，对描述我们的财务状况和经营结果很重要，并要求管理层做出判断的政策。管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。编制这些财务报表需要影响资产、负债和费用报告金额的估计和判断，以及财务报表中或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股份的薪酬相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。尽管新冠肺炎疫情对我们的业务和运营业绩的影响带来了额外的不确定性，但我们继续使用现有的最佳信息来形成我们的关键会计估计。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告的财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对于我们编制财务报表时使用的判断和估计至关重要。

我们根据我们当时了解的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研发活动中使用的过程开发或临床用品的制造和分销费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。我们就某一特定研发项目支付的与许可内技术相关的付款，无论将来是否用于其他研发项目，都没有其他用途，因此在发生此类成本时，没有单独的经济价值作为研发成本支出。

我们根据完成的工作应计临床试验费用。在确定应计金额时，我们依赖于基于登记、临床试验完成和其他事件而产生的总成本的估计。我们采用这种方法是因为我们相信可以对临床试验不同阶段的费用做出合理可靠的估计。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，可能会根据许多因素而变化。实际临床试验成本与我们在任何前期累积的估计临床试验成本之间的差异将在实际成本已知的下一阶段确认。从历史上看，我们估计的应计费用与实际发生的费用大致相同；然而，未来可能会出现重大差异。

我们持有某些金融工具，现行利率的变化可能会导致有价证券本金的波动。可能使我们面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。我们将多余的现金主要投资于货币市场基金、公司债务证券、美国国债、商业票据、非美国政府债务证券、超国家债务证券和美国机构债券。我们投资活动的主要目标是确保流动性和保本，同时在不显著增加风险的情况下最大化我们从有价证券中获得的收入。此外，我们制定了关于批准的投资和投资期限的指导方针，旨在维护安全和流动性。对于我们的短期投资，我们认为市场利率的上升或下降不会对实现价值或运营报表和全面亏损产生重大影响。我们认为，如果利率在2021年12月31日发生10.0%的变化，这一变化不会对截至该日我们投资组合的公允价值产生实质性影响。只有我们在到期前出售这些投资，才能实现任何变化。

通货膨胀通常通过增加我们的临床试验成本来影响我们。我们认为，在截至2021年、2020年或2019年12月31日的几年里，通胀没有对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

根据本项目要求提供的财务报表和补充数据载于本年度报告第15项，从F-1页开始列报。

我们维持披露控制和程序，旨在确保根据交易所法案要求在我们的报告中披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时做出关于所需披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么完善，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，而在达到合理的保证水平时，管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。

根据美国证券交易委员会规则13a-15(B)的要求，我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督下，对截至本年度报告所涵盖期间结束时我们的披露控制程序和程序的设计和运行的有效性进行了评估。基于上述，我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

我们的管理层负责建立和维护交易法第13a-15(F)和15d-15(F)条规定的对财务报告的充分内部控制。在管理层(包括主要行政人员和首席财务官)的监督和参与下，我们根据#年框架内确立的标准，对内部控制财务报告的有效性进行了评估。内部控制-综合框架(2013年框架)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。根据这项评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

我们截至2021年12月31日的财务报告内部控制有效性已由独立注册会计师事务所安永律师事务所(Ernst&Young LLP)审计，该公司的报告中包含了这份报告。

在截至2021年12月31日的最近一个季度，我们的财务报告内部控制没有发生与管理层对此类内部控制的评估相关的变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，审计了Kura Oncology，Inc.截至2021年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，库拉肿瘤公司(本公司)根据COSO标准，截至2021年12月31日，在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了Kura Oncology，Inc.截至2021年12月31日和2020年12月31日的资产负债表，截至2021年12月31日的三个年度的相关经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为“财务报表”)和我们于2022年2月24日发布的报告，对此发表了无保留意见。

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都保持了有效。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

本项目要求且以下未列明的信息将在我们提交给美国证券交易委员会的2022年股东年会最终委托书(或委托书)中“董事选举”和“高管”部分列出，委托书将在截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会，并通过引用并入本文。

我们已为董事、高级管理人员(包括我们的首席执行官和首席财务会计官)和员工制定了一份书面道德准则，称为“商业行为和道德准则”。商业行为和道德准则可在我们的网站上查阅，网址为Www.kuraoncology.com在我们的投资者和媒体页面的公司治理部分。我们将在我们的网站上及时披露(I)适用于我们的主要高管、首席财务官、首席会计官或财务总监或执行类似职能的人员的“商业行为与道德准则”任何修正案的性质，以及(Ii)根据“美国证券交易委员会”规则和规定必须披露的针对这些特定个人的“商业行为与道德准则”条款的任何豁免(包括默示放弃)的性质、获得豁免的人的姓名和豁免日期。

本项目所要求的信息将在我们的委托书中的“高管薪酬”和“非员工董事薪酬”部分列出，并通过引用并入本文。

第12项：某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

本条款所要求的信息将在委托书中的“某些受益所有人和管理的担保所有权”一节中阐述，并在此引入作为参考。

S-K条例第201(D)项所要求的信息将在我们的委托书中标题为“高管薪酬”的章节中陈述，并通过引用并入本文。

本项目要求的信息将在我们的委托书中标题为“某些关系和关联方交易”和“关于董事会和公司治理的信息”的章节中陈述，并通过引用并入本文。

本项目所要求的信息将在本公司委托书中的“批准独立注册会计师事务所选择”一节中列出，并在此并入作为参考。

1. 财务报表。作为本年度报告的一部分，我们提交了以下文件：

没有提供财务报表明细表，因为要求提供的信息要么不需要，要么显示在财务报表或附注中。

*本展品的某些部分(由“[***]“)已被遗漏，因为注册人已确定(I)遗漏的信息不是重要的，以及(Ii)遗漏的信息如果公开披露，很可能会对注册人造成损害。

**本展品的某些部分已获得保密待遇。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。

根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本年度报告.

谨此通知所有人士，以下签名的每个人构成并指定Troy E.Wilson，Ph.D.，J.D.和Thomas Doyle为其真正合法的事实代理人，他们各自均有权以任何和所有身份完全替代他或她，签署对本Form 10-K年度报告的任何修订，并将其连同证物和与此相关的其他文件提交美国证券交易委员会。特此批准并确认上述每一名事实代理人或他们的一名或多名替代者可根据本条例作出或导致作出的一切。

根据修订后的1934年证券交易法的要求，本年度报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

我们审计了库拉肿瘤公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的资产负债表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相关经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2022年2月24日发布的报告对此发表了无保留意见。

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

下文所述的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

2.主要会计政策摘要

重新分类

某些上期余额已重新分类，以符合本期列报。

预算的使用

我们的财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制我们的财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的资产和负债报告金额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。

报告的金额和附注披露反映了最有可能发生的总体经济状况以及管理层打算采取的预期措施。实际结果可能与这些估计大不相同。对会计估计的所有修订都在修订估计的期间和任何未来受影响的期间确认。

细分市场报告

经营部门被确认为企业的组成部分，其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在做出有关资源分配和评估业绩的决策时进行评估。我们在一个单人行业细分，即癌症治疗精准药物的发现和开发。我们的首席运营决策者在汇总的基础上审查运营结果，并将运营作为一个单一的运营部门在美国进行管理。

现金和现金等价物

现金和现金等价物包括支票、货币市场和高流动性投资，这些投资很容易转换为现金，自购买之日起原始到期日为三个月或更短。由于这些票据的到期日较短，账面金额接近公允价值。

F-7

受限现金

根据2020年3月签订的写字楼租赁条款，我们需要在租赁期内保留一份备用信用证。截至2021年12月31日，受限现金为$0.2100万英镑被质押作为信用证的抵押品。

下表提供了资产负债表上报告的现金、现金等价物和限制性现金的对账，这些现金的总和为现金流量表上显示的总金额(以千为单位)：


	十二月三十一日，
	2021		2020		2019
现金和现金等价物	$	90,672	$	325,493	$	26,135
受限现金		210		210		—
总计	$	90,882	$	325,703	$	26,135

短期投资

短期投资是指自购买之日起到期日超过三个月的有价证券，是专门为当前业务提供资金的有价证券。这些投资被归类为流动资产，即使规定的到期日可能比当前资产负债表日期晚一年或更长时间，这反映了管理层打算在必要时利用出售这些证券的收益为我们的运营提供资金。短期投资的成本是根据溢价摊销或到到期时增加折扣进行调整的，这种摊销或增加计入利息收入。股息和利息收入在营业报表上确认为利息收入，在赚取时确认为全面亏损。短期投资被归类为可供出售证券，并按公允价值列账，未实现收益和非信贷相关损失记录在其他全面收益(亏损)中，并作为股东权益的单独组成部分计入。出售可供出售证券的已实现收益和亏损是在特定的识别基础上确定的，并计入利息和其他收入、营业报表净额和全面亏损。

信贷损失准备

对于处于未实现亏损状态的可供出售证券，我们首先评估我们是否打算出售，或者在摊销成本基础收回之前，我们更有可能被要求出售该证券。如果符合出售意向或要求的任何一项标准，证券的摊余成本基础将通过收益减记为公允价值。对于不符合上述标准的可供出售证券，我们评估公允价值下降是否是由于信用损失或其他因素造成的。在作出这项评估时，我们会考虑减值的严重程度、利率的任何变动、市场情况、相关信贷评级的变动及预期复苏等因素。未实现亏损中与信贷相关的部分，以及任何后续的改进，都通过拨备账户计入利息收入。任何未计入信贷损失准备的减值都计入经营表和全面损益表上的其他全面收益(亏损)。

我们选择了实际的权宜之计，将适用的应计利息从我们的可供出售证券的公允价值和摊余成本基础上剔除，以识别和衡量减值。可供出售证券的应计利息记录在我们资产负债表上的预付费用和其他流动资产中。我们的会计政策是不计量应收应计利息的信用损失准备，并及时冲销任何作为利息收入冲销的应计利息坏账，我们认为这是在我们确定应计利息不会被我们收回的期间。

信用风险集中

可能使我们面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。我们将联邦保险金融机构的存款维持在超过联邦保险限额的水平。我们已经制定了指导方针，通过向高信用质量的金融机构进行投资，分散我们的投资组合，并进行期限保持安全和流动性的投资，来限制我们对信用风险的敞口。我们定期审查和修改这些指导方针，以最大限度地提高收益率和利率的趋势，而不会损害安全性和流动性。

F-8

公允价值计量

公允价值被定义为退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转移负债所支付的金额。因此，公允价值是一种基于市场的计量，应该根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑此类假设的基础，指导意见建立了一个三级公允价值等级，对计量公允价值时使用的投入进行了优先排序，如下所示：

•

第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价(未经调整)；

•

第2级-第1级中包括的、直接或间接可见的报价以外的投入；

•

第三级-市场活动很少或根本不存在的不可观察的输入，因此需要一个实体对市场参与者在定价中使用的假设进行自己的假设。

财产和设备

财产和设备在资产的预计使用年限内按成本列报，并使用直线法折旧。计算机软件和设备在其预计使用年限内折旧三年。实验室设备在其预计使用年限内折旧。五年。家具和固定装置在其预计使用年限内折旧。五年。租赁改进按相关租赁期限或资产使用年限中较短的时间折旧。

长期资产减值

每当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，我们就会审查我们的长期资产的减值。如果该等情况被确定存在，则对长期资产产生的未贴现未来现金流量(包括其最终剩余价值)的估计与账面价值进行比较，以确定是否存在减值。如预期该等现金流不足以收回资产的账面金额，则该等资产将减记至其估计公允价值。截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度，这里有不是长期资产价值的减值。

租契

我们在一开始就确定一项安排是租赁还是包含租赁内容。初始期限为12个月或以下的短期租赁不计入资产负债表。对于初始期限大于12个月的经营租赁，我们根据开始日租赁期限内的租赁付款现值确认经营租赁使用权(ROU)资产和经营租赁负债。经营租赁ROU资产由租赁负债加上支付的任何租赁款项组成，不包括租赁奖励。租赁条款可能包括在我们合理确定将行使选择权时延长或终止选择权。我们不会将租赁组件与非租赁组件分开。对于我们的经营性租赁，我们通常无法确定租赁中隐含的利率，在这种情况下，我们使用递增借款利率作为租赁的贴现率。我们估计我们的经营租赁的递增借款利率是基于我们通常在类似期限内以抵押方式借款的费用，金额与租赁付款相等。经营租赁费用在租赁期内按直线确认。

如果租约被修改，则对修改后的合同进行评估，以确定它是租约还是包含租约。如果租约继续存在，当修改授予承租人未包括在原始租约中的额外ROU，并且租赁支付与额外ROU的独立价格相称时，租约修改将被确定为单独的合同。产生单独合同的租约修改将以与新租约相同的方式入账。对于不是单独合同的修改，我们使用修改的条款和条件以及截至修改生效日期的事实和情况重新评估租赁分类，并确认修改后的租赁的租赁负债重新计量的金额为对相应经营租赁ROU资产的调整。

研发费用

研发费用包括与我们的研发活动相关的成本，包括工资、福利、以股份为基础的薪酬和其他人员成本、临床试验成本、非商业产品的制造成本、支付给外部服务提供商和顾问的费用、设施成本和用品、临床和临床前研究和研发所使用的设备和材料。所有这些费用都计入研究和开发费用，当这些支出没有其他未来用途时发生的费用。我们有义务提前赔付。

F-9

在执行某些研究和开发协议时支付的费用。将用于未来研发活动的商品或服务的预付款，包括不可退还的金额，将被推迟。该金额在相关货物交付或提供相关服务时确认为费用，或在我们预期不会交付货物或提供服务时确认为费用。我们就某一特定研发项目支付的与许可内技术相关的付款，无论将来是否用于其他研发项目，都没有其他用途，因此在发生此类成本时，没有单独的经济价值作为研发成本支出。截至2021年12月31日，我们没有未来在研发项目或其他方面有替代用途的许可内技术。

临床试验成本和应计项目

我们临床试验成本的很大一部分与合同研究组织(CRO)的合同有关。我们CRO合同的财务条款可能导致付款流程与根据此类合同向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们的目标是通过将这些费用与服务和努力花费的时间相匹配，在我们的财务报表中反映适当的临床试验费用。作为编制财务报表过程的一部分，我们依赖我们的CRO提供的关于每月费用以及传递成本报销的成本信息。我们还需要估计我们在CRO合同下承担的义务所产生的某些费用。因此，我们的临床试验费用应计依赖于CRO和其他第三方供应商的及时和准确报告。例如，如果由于临床试验方案或要执行的工作范围的变化而修改合同金额，我们将在预期的基础上相应地修改我们的应计项目。合同范围的修改在引起修改的事实变得合理确定的期间计入费用。从历史上看，我们的临床试验费用没有发生重大变化，对我们的运营结果或财务状况产生了实质性影响。

专利费

我们承担与专利申请有关的所有费用，包括直接申请费，以及与提出此类申请相关的法律和咨询费用，这些费用计入营业报表和综合损失的一般和管理费用。

基于股份的薪酬

我们的股票奖励在授予之日以普通股的估计公允价值为基础按公允价值计量。预期授予的奖励的公允价值是在奖励的必要服务期减去实际没收后按直线基础确认和摊销的。每个股票期权的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型或Black-Scholes模型估计的，该模型要求使用包括波动性、预期期限、无风险利率和相关普通股的公允价值在内的假设。我们根据授予日我们普通股的收盘价估计授予的限制性股票单位的公允价值。实际没收在发生时适用，以前确认的未完成必要服务的奖励的任何补偿成本将在没收奖励的期间冲销。

所得税

所得税采用资产负债法核算。根据资产负债法，递延税项资产及负债乃按现有资产及负债的财务账面金额及其各自税基与营业亏损及税项抵免结转之间的差额而确认的未来税项后果。递延税项资产和负债按适用于预计收回或结算暂时性差额的年度应税收入的制定税率计量。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包含制定日期的期间的收入中确认。如果根据所有现有证据的权重，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则计入递延税项资产的估值拨备。对于达到“更有可能”门槛的不确定税务头寸，我们在财务报表中认识到不确定税收头寸的好处。

综合损失

综合亏损被定义为期内因交易和其他事件以及非所有者来源造成的权益变化。在本报告所列期间，累计的其他综合收益(亏损)包括有价证券和外币的未实现损益。

F-10

每股净亏损

每股普通股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数，不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以按库存股方法确定的期间已发行普通股和普通股等价物的加权平均数。由于我们已经报告了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度净亏损，每股普通股稀释净亏损与这些时期的每股普通股基本净亏损相同。已发行普通股等价物由股票期权、限制性股票单位、认股权证和员工股票购买计划权利组成，只有在报告净收益且其影响是摊薄的情况下，才包括在普通股每股摊薄收益的计算中。2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的未偿还普通股等价物总计约为7,156,000, 5,059,000和4,120,000，分别被排除在稀释加权平均流通股的计算之外，因为它们的影响将是反稀释的。

近期会计公告

自指定生效日期起，财务会计准则委员会或我们采用的其他准则制定机构会不时发布新的会计公告。我们已经评估了最近发布的会计声明，根据我们的初步评估，我们认为任何声明都不会对我们的财务报表或相关脚注披露产生实质性影响。

我们投资于可供出售的证券，包括货币市场基金、公司债务证券、美国国债、商业票据、非美国政府债务证券、超国家债务证券和美国机构债券。可供出售证券在资产负债表上分为现金和现金等价物或短期投资。

下表按主要证券类型汇总了我们按公允价值经常性计量的短期投资，单位为千：


		2021年12月31日
	到期日 (年)	摊销成本		未实现收益		未实现损失			估计公允价值
现金等价物：
货币市场基金	1或更少	$	79,895	$	—	$	—		$	79,895

短期投资：
公司债务证券	3或更少		208,064		—		(892	)		207,172
美国国债	3或更少		135,452		—		(619	)		134,833
商业票据	1或更少		53,439		—		—			53,439
非美国政府和超国家债务证券	3或更少		23,122		—		(214	)		22,908
美国机构债券	2或更少		8,994		—		(58	)		8,936
短期投资总额			429,071		—		(1,783	)		427,288
总计		$	508,966	$	—	$	(1,783	)	$	507,183


		2020年12月31日
	到期日 (年)	摊销成本		未实现收益		未实现损失			估计公允价值
现金等价物：
货币市场基金	1或更少	$	311,239	$	—	$	—		$	311,239
商业票据	1或更少		5,998		—		—			5,998
现金等价物合计			317,237		—		—			317,237

短期投资：
公司债务证券	2或更少		113,020		36		(36	)		113,020
美国国债	1或更少		88,409		50		(2	)		88,457
商业票据	1或更少		106,350		—		—			106,350
短期投资总额			307,779		86		(38	)		307,827
总计		$	625,016	$	86	$	(38	)	$	625,064

短期投资被归类为流动资产，即使规定的到期日可能比当前资产负债表日期晚一年或更长时间，这反映了管理层打算在必要时利用出售这些证券的收益为我们的运营提供资金。自.起2021年12月31日和2020年12月31日，短期投资为$246.9百万美元和$242.6100万美元的债券到期日不到一年，短期投资为#美元。180.4百万美元和$65.2分别有100万只债券的到期日在一到三年之间。截至年度的已实现损益是最低限度的。December 31, 2021, 2020 and 2019.

截至2021年12月31日和2020年12月31日, 36可供出售的证券，公平市值为#美元373.9百万和10可供出售的证券，公平市值为#美元85.2分别有100万美元的未实现亏损总额，没有一家的连续未实现亏损超过12个月。我们不打算出售这些可供出售的证券，也不太可能要求我们在收回其摊销成本基础之前出售这些证券。根据我们对这些可供出售证券的审查，截至2021年12月31日的未实现亏损主要是由于利率的变化，而不是由于与特定证券相关的信用风险增加所致。。我们有不是截至的信贷损失拨备2021年12月31日和2020年12月31日。与信贷无关的未实现损益计入累计其他综合收益(亏损)。

F-12

可供出售证券的应计利息为#美元。1.4百万美元和$0.9百万美元分别是2021年12月31日和2020年12月31日。截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度，本公司并无核销任何应收应收利息.

4.公允价值计量

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们有按公允价值经常性计量的现金等价物和短期投资。

可供出售的证券包括使用一级投入以公允价值计量的美国国债，以及使用二级投入以公允价值计量的公司债务证券、商业票据、非美国政府债务证券、超国家债务证券和美国机构债券。我们借助第三方使用专有估值模型和分析工具提供的估值来确定二级相关证券的公允价值。这些估值模型和分析工具使用市场定价或类似工具的价格，这些工具既是客观的，也是公开的，包括矩阵定价或报告的交易、基准收益率、经纪人/交易商报价、发行人价差、双边市场、基准证券、出价和/或要约。我们通过将这些公允价值与第三方定价来源进行比较来验证二级金融工具的公允价值。

下表按主要证券类型汇总了我们的现金等价物和短期投资，这些现金等价物和短期投资按公允价值经常性计量，并使用公允价值层次结构分类(以千计)：


	2021年12月31日
	总计		1级		2级
现金等价物：
货币市场基金	$	79,895	$	79,895	$	—

短期投资：
公司债务证券		207,172		—		207,172
美国国债		134,833		134,833		—
商业票据		53,439		—		53,439
非美国政府和超国家债务证券		22,908		—		22,908
美国机构债券		8,936		—		8,936
短期投资总额		427,288		134,833		292,455
总计	$	507,183	$	214,728	$	292,455


	2020年12月31日
	总计		1级		2级
现金等价物：
货币市场基金	$	311,239	$	311,239	$	—
商业票据		5,998		—		5,998
现金等价物合计		317,237		311,239		5,998

短期投资：
公司债务证券		113,020		—		113,020
美国国债		88,457		88,457		—
商业票据		106,350		—		106,350
短期投资总额		307,827		88,457		219,370
总计	$	625,064	$	399,696	$	225,368

5.资产负债表明细

财产和设备由以下组成，单位为千：


	十二月三十一日，
	2021			2020
租赁权的改进	$	1,532		$	1,169
家具和固定装置		1,032			862
实验室和计算机设备		953			276
财产和设备，毛额		3,517			2,307
减去：累计折旧		(844	)		(286	)
财产和设备，净值	$	2,673		$	2,021

折旧费用是$0.6百万及$0.2截至年底的年收入为百万美元分别为2021年12月31日和2020年12月31日，以及截至2019年12月31日的年度的De Minimis。

应付账款和应计费用由以下千元组成：


	十二月三十一日，
	2021		2020
应付帐款	$	3,236	$	2,753
应计临床试验研究和开发费用		2,619		4,080
应计其他研发费用		5,341		5,581
应计薪酬和福利		7,923		7,016
经营租赁负债，本期部分		2,263		2,089
其他应计费用		1,073		1,505
应付账款和应计费用总额	$	22,455	$	23,024

8.承担及或有事项

经营租约

我们目前有三位于加利福尼亚州圣地亚哥和马萨诸塞州波士顿的行政和研发办公室和实验室空间的运营租约将于2024年7月至2025年11月到期。根据经营租约的条款，我们需要支付我们按比例分摊的物业税、保险费和正常维护费。二的租约包括额外的续订选项五年由于在租赁开始时续期并不合理，因此未包括在确定ROU资产或租赁负债中。我们的圣地亚哥公司总部租约和我们的圣地亚哥实验室和办公空间租约提供了$1.0百万美元和$0.1在允许租户改善的补偿中，分别增加了600万美元，这有效地减少了所欠的租赁付款总额。根据我们在波士顿的写字楼租赁条款，我们需要保留一份金额约为$的备用信用证。0.2在租赁期内有100万美元。此外，我们还有其他运营租赁，包括与关联方签订的加利福尼亚州圣地亚哥办公空间转租合同，以及2020年到期的马萨诸塞州剑桥市办公空间租赁合同，以及2021年8月到期的圣地亚哥实验室空间转租合同。

我们租赁负债的到期日2021年12月31日的情况如下(单位：千)：


截至十二月三十一日止的年度：
2022	$	2,319
2023		2,375
2024		1,863
2025		929
租赁付款总额		7,486
减去：推定利息		(611	)
经营租赁负债总额	$	6,875

截至2021年12月31日和2020年12月31日，运营租赁ROU资产总额为$5.6百万和$6.3百万，分别为。截至2021年12月31日，营业租赁负债总额为$6.9百万，其中$4.6百万被记录为长期租赁负债。截至2020年12月31日，经营租赁负债总额为#美元。7.7百万美元，其中$5.6百万是

F-15

已录制作为长期租赁负债。截至2021年12月31日和2020年12月31日，加权平均贴现率为5.5%，加权平均剩余租期为3.3年和4.1分别是几年。

计入经营租赁负债计量的现金总额(扣除租户改善补偿后)为#美元。2.1百万，$0.3百万美元和$0.5截至年底的年收入为百万美元December 31, 2021, 2020 and 2019，分别为。以经营租赁负债换取的营业租赁ROU资产为#美元。1.0百万，$7.5百万美元和$0.7截至年底的年收入为百万美元分别为2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日。

总运营租赁费用约为$2.0百万，$1.7百万美元和$0.5截至年底的年收入为百万美元分别为2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日。我们还签订了2020年到期的短期运营租约。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度的租金支出总额大约是$2.0百万，$2.0百万美元和$0.6分别为百万美元。

诉讼

我们在正常业务运作过程中，可能会不时涉及与索偿有关的纠纷，包括诉讼。这些索赔中的任何一项都可能使我们承担昂贵的法律费用，虽然我们通常认为我们有足够的保险来覆盖许多不同类型的责任，但我们的保险公司可能会拒绝承保，或者我们的保单限额可能不足以完全满足任何损害赔偿或和解。如果发生这种情况，任何此类赔偿的支付都可能对我们的运营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，任何此类索赔，无论成功与否，都可能损害我们的声誉和业务。我们目前并未参与任何法律诉讼，管理层认为个别或整体的不利结果将对我们的经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

10.以股份为基础的薪酬

股权激励计划

2015年3月，我们的董事会通过了我们修订和重新修订的2014股权激励计划，即2014计划，该计划规定向我们的员工、顾问和董事会成员授予激励性股票期权、非法定股票期权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、基于业绩的股票奖励和其他形式的股权薪酬。未来可供授予的普通股股数根据2014计划，每年1月1日至2025年1月1日将自动增加4占上一日历年12月31日已发行普通股总数的%，取决于我们董事会在任何一年采取行动减少增加的规模的能力。？2022年1月1日，根据2014年计划自动增加，结果是2,662,882根据2014年计划，可供未来授予的额外普通股。我们在行使期权和授予限制性股票单位奖励时发行普通股，普通股的来源是新发行的股票。自.起2021年12月31日, 14,882,245普通股已预留供发行，并且905,809根据2014年计划，普通股可用于未来的股权奖励。

员工购股计划

2015年3月，我们的董事会通过了2015年员工购股计划，简称ESPP。ESPP允许符合条件的员工在规定的时间内通过工资扣减以折扣价购买我们的普通股六个月期供货期。符合条件的员工可以选择扣留最多15%的基本收益，以相当于以下价格购买我们普通股的股份85在要约期的第一天或购买日(以较低者为准)的公平市价的%。根据ESPP为发行预留的普通股数量将在每个日历年的1月1日至2025年1月1日自动增加，以较小者为准。1占上一历年12月31日我们已发行普通股总数的百分比2,000,000普通股，取决于我们董事会是否有能力在任何一年采取行动减少增加的规模。2022年1月1日，根据ESPP自动增加，导致665,720根据ESPP，可用于未来授予的额外普通股。自.起2021年12月31日，我们已经发布了110,699普通股，以及128,006根据ESPP，普通股保留供未来发行。截至该年度与ESPP相关的基于股份的薪酬支出December 31, 2021, 2020 and 2019是$0.3百万，$0.2百万美元和$0.1分别为百万美元。

股票期权和限制性股票单位奖励

股票期权

授予的所有股票期权的行权价格等于授予日该股票的公平市场价值。股票期权通常授予四年制句号。所有股票期权的最大合同期限为十年。以下是截至本年度的股票期权活动摘要2021年12月31日，以千为单位(每股和年份数据除外)：


	数量选项			加权平均行权价格每股		加权平均剩余合同期限(年)		集料固有的价值
在2020年12月31日未偿还		5,021		$	15.37
授与		2,835		$	27.70
练习		(343	)	$	11.11
取消		(562	)	$	21.94
截至2021年12月31日的未偿还金额		6,951		$	20.08		7.9	$	5,565
已归属，预计将于2021年12月31日归属		6,951		$	20.08		7.9	$	5,565
可于2021年12月31日行使		3,145		$	16.93		6.9	$	4,152

上表中的合计内在价值是我们普通股在2021年12月31日的收盘价之间的差额。共$14.00以及执行价格低于收盘价的股票期权的行权价。

F-17

以下汇总了有关股票期权的某些信息(单位为千)(每股数据除外)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
从行使期权收到的现金	$	3,809	$	9,766	$	2,562
行使期权的内在价值	$	3,475	$	13,348	$	4,311
加权平均授予日每股公允价值	$	17.84	$	10.15	$	10.93

截至2021年12月31日，与股票期权相关的未确认估计薪酬支出为$52.3100万美元，预计将在加权平均剩余必需服务期约为2.6好几年了。

限制性股票单位奖

限制性股票单位奖励，或RSU，是一种股票奖励，一旦授予，将向持有者交付我们普通股的股份。我们从2021年开始发放RSU。RSU通常每年授予超过四年了.

以下是截至本年度的RSU活动摘要2021年12月31日，以千为单位(每股和年份数据除外)：


	数量 RSU			加权平均授予日期公允价值每股		加权平均剩余归属期限(年)		集料固有的价值
在2020年12月31日未偿还		—		$	—
授与		187		$	32.80
已释放		—		$	—
取消		(26	)	$	32.80
截至2021年12月31日的未偿还金额		161		$	32.80		1.6	$	2,261
预计将于2021年12月31日归属		161		$	32.80		1.6	$	2,261

截至2021年12月31日，与RSU相关的未确认估计补偿费用为$4.1100万美元，预计将在加权平均剩余必需服务期约为3.1好几年了。

基于股份的薪酬费用

以股份为基础的薪酬支出总额包括在营业报表和全面亏损由以千为单位的以下内容组成：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
研发	$	7,454	$	3,960	$	3,427
一般事务和行政事务		16,125		8,847		5,982
以股份为基础的薪酬费用总额	$	23,579	$	12,807	$	9,409

我们根据授予日期使用Black-Scholes模型估算了员工股票期权和ESPP的公允价值，假设条件如下：


	选项						ESPP
	截至十二月三十一日止的年度，						截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019		2021		2020		2019
预期期限(以年为单位)	5.50 — 6.08		5.50 — 6.08		5.50 — 6.08			0.50		0.50		0.50
预期波动率	72.0% — 74.6%		74.4% — 76.1%		73.1% — 77.2%		44.8% — 61.8%		55.3% — 91.9%		43.9% — 54.2%
无风险利率	0.6% — 1.3%		0.4% — 2.0%		2.1% — 2.8%		0.0%— 0.1%		0.1% — 0.9%		1.9% — 2.5%
预期股息收益率		—		—		—		—		—		—

F-18

预期期限。股票期权的预期期限代表股票期权预计将保持未偿还状态的期间。由于历史锻炼行为有限，我们用简化的方法确定了期望寿命假设。ESPP股票购买权的预期期限为6个月，代表每个购买期的长度。

预期的波动性。预期的波动性在一定程度上是基于我们的历史波动性，以及由于我们有限的交易历史而导致的可比上市公司的历史波动性。ESPP股票购买权的预期波动率是基于我们的历史波动性。

无风险利率。无风险利率是基于美国财政部的零息债券，到期日与被估值的预期期限相似。

预期股息收益率。预期股息率为零，反映我们自成立以来一直未派发现金股利，在可预见的未来亦不打算派发现金股利。

13.所得税

截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度，我们做到了不是I don‘我们没有计入所得税拨备，因为我们对递延税金进行了全额估值。

我们的有效所得税税率与法定的联邦税率不同。21截至年度的百分比2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，由于以下原因，单位为千：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021			2020			2019
按法定联邦税率征收的所得税	$	(27,398	)	$	(18,821	)	$	(13,259	)
州所得税，扣除联邦福利后的净额		(9,758	)		(7,684	)		(4,810	)
研发税收抵免		(5,850	)		(3,169	)		(1,664	)
基于股份的薪酬		2,819			(304	)		708
其他		(496	)		(120	)		199
估值免税额		40,683			30,098			18,826
所得税费用	$	—		$	—		$	—

我们递延税金资产和负债的重要组成部分如下(以千计)：


	十二月三十一日，
	2021			2020
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	111,238		$	79,230
研发税收抵免结转		13,794			7,944
基于股份的薪酬		4,842			2,638
经营租赁负债		2,021			2,278
应计项目		2,096			1,915
其他		1,088			641
递延税项总资产总额		135,079			94,646
减去估值免税额		(133,206	)		(92,523	)
递延税项净资产		1,873			2,123
递延税项负债：
经营性租赁使用权资产		(1,638	)		(1,868	)
其他		(235	)		(255	)
递延税项总负债总额		(1,873	)		(2,123	)
递延税项净资产	$	—		$	—

截至2021年12月31日，我们有联邦净营业亏损，或NOL，结转$380.5百万美元，其中$305.1百万美元可以无限期结转。剩余的联邦净营业亏损结转了$75.4百万美元将在#年开始过期。2034，除非以前使用过。此外，截至2021年12月31日，我们有结转的州亏损$456.5百万美元，其中$456.0百万美元开始过期2034及$0.5百万美元开始过期2030，除非以前使用过。我们还有联邦和州研发信贷结转$14.6百万美元和$4.0截至2021年12月31日，分别为100万。联邦研发信用额度将于#年开始到期。2034，除非以前使用过。在州研究和开发信用中，$2.4百万美元将无限期结转，约为$1.6百万美元将在#年开始过期。2031，除非以前使用过。

我们按照我们所在司法管辖区的税法的规定提交纳税申报单。由于未使用的净营业亏损和研发抵免的结转，我们自成立以来的纳税年度受到联邦和州司法管辖区的审查。我们没有，目前也没有受到联邦或任何州税务当局的审查。

F-21

管理层评估现有的正面和负面证据，以估计未来是否会产生足够的应税收入来使用现有的递延税项资产。根据证据的分量，包括我们自成立以来的有限存在和亏损，管理层已确定递延税项资产更有可能无法变现，因此已就递延税项计入全额估值拨备。估价免税额增加了#美元。40.7百万美元来自2020年12月31日。

根据美国国税法(IRC)第382和383条，如果所有权在三年内累计变更超过50%，我们的NOL或研发信贷结转的年度使用可能受到限制。我们之前完成了一项研究，以评估根据IRC第382条的定义，从我们成立到2016年3月31日是否发生了所有权变更。根据这项研究，我们确定发生了所有权变更，但得出的结论是，年度使用限制将足以在到期之前利用我们的所有权变更前NOL和研发积分。我们完成了其他研究，得出的结论是在2018年12月31日之前没有发生进一步的所有权变更。我们目前正在完成2019年、2020年和2021年的研究，然而，我们预计NOL或研发积分的使用不会受到任何实质性限制。未来的所有权变更可能会限制我们利用剩余税收属性的能力。任何因该等额外限制而在使用前到期的结转将从递延税项资产中剔除，并相应降低估值免税额。

根据权威指引，不确定所得税状况的影响在经相关税务机关审计后“更有可能”持续的最大金额确认。如果一个不确定的税收状况持续的可能性低于50%，就不会被确认。

下表汇总了与我们未确认的税收优惠相关的活动(单位为千)：


	十二月三十一日，
	2021		2020		2019
年初未确认的税收优惠总额	$	2,978	$	1,741	$	1,063
与上一年度税收状况有关的增加		—		—		—
本年度税收头寸的增加		1,424		1,237		678
年底未确认税收优惠总额	$	4,402	$	2,978	$	1,741

我们的做法是在所得税费用中确认与所得税有关的利息和罚金。曾经有过不是资产负债表中计入的应计利息或罚金2021年12月31日和2020年12月31日，我们没有确认截至2021年、2020年或2019年12月31日止年度的营业报表和综合亏损的利息和罚金。

我们预计未确认的税收优惠在未来12个月内不会有重大变化。由于估值免税额的存在，我们未确认的税收优惠未来的变化不会影响我们的实际税率。


特拉华州	61-1547851
(注册成立或组织的州或其他司法管辖区)	(国际税务局雇主识别号码)
12730高崖驱动器, 400套房, 圣地亚哥, 钙	92130
(主要行政办公室地址)	(邮政编码)


审计师事务所ID：	42	审计师姓名：	安永律师事务所	审计师位置：	美国纽约州纽约市


		页面
第一部分
第1项。	业务	3
第1A项。	风险因素	28
1B项。	未解决的员工意见	69
第二项。	属性	69
第三项。	法律诉讼	69
第四项。	煤矿安全信息披露	69

第二部分
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	70
第六项。	[已保留]	71
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	72
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	79
第八项。	财务报表和补充数据	79
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	79
第9A项。	控制和程序	80
第9B项。	其他信息	82
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	82

第三部分
第10项。	董事、高管与公司治理	83
第11项。	高管薪酬	83
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	83
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	83
第14项。	首席会计师费用及服务	83

第四部分
第15项。	展品和财务报表明细表	84
第16项。	表格10-K摘要	87

签名		88


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		变化
研发费用	$	84,721	$	60,397	$	24,324
一般和行政费用		46,537		31,502		15,035
其他收入(费用)，净额		792		2,274		(1,482	)


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		变化
齐托米尼相关费用	$	18,794	$	6,629	$	12,165
Tipifarnib相关成本		30,640		26,025		4,615
发现阶段计划		4,344		2,255		2,089
人员费用和其他费用		23,489		21,528		1,961
基于股份的薪酬费用		7,454		3,960		3,494
研发费用总额	$	84,721	$	60,397	$	24,324


☒	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告


☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从到的过渡期过渡报告


每节课的标题	交易代码	注册的每个交易所的名称
普通股，每股票面价值0.0001美元	库拉	纳斯达克全球精选市场


大型加速文件服务器	☒	加速文件管理器	☐

非加速文件服务器	☐	规模较小的报告公司	☐

		新兴成长型公司	☐


	按期到期付款
			少于		1-3		3-5		多过
	总计		1年		年数		年数		5年
经营租约(1)	$	7,486	$	2,319	$	4,238	$	929	$	—


		页面
独立注册会计师事务所报告		F-1

资产负债表		F-3

营业报表和全面亏损表		F-4

股东权益表		F-5

现金流量表		F-6

财务报表附注		F-7


展品数	描述	已归档特此声明	在此以引用的方式并入本文从表格或进度表	提交日期	美国证券交易委员会文件/注册表数

3.1	修改后的注册人注册证书。		8-K (附件3.1)	6/14/2017	001-37620

3.2	修订及重订注册人章程。		8-K (附件3.2)	6/14/2017	001-37620

4.1	普通股证书格式。		8-K (附件4.1)	3/12/2015	000-53058

4.2	注册人于2016年4月27日向牛津金融有限责任公司购买股票的权证。		10-Q (附件4.3)	8/10/2016	001-37620

4.3	注册人普通股说明。		10-K (附件4.3)	2/25/2020	001-37620

10.1+	Kura Oncology，Inc.修订和重新启动了2014年股权激励计划及其下的股票期权协议、行使通知和股票期权授予通知的格式。		8-K (附件10.1)	3/12/2015	000-53058

10.2+	Kura Oncology，Inc.修订和重新制定的2014股权激励计划下的限制性股票购买协议和限制性股票购买奖励通知的格式。		8-K (附件10.2)	3/12/2015	000-53058

10.3+	库拉肿瘤公司。2015年员工股票购买计划。		8-K (附件10.3)	3/12/2015	000-53058

10.4+	注册人及其每名董事和高级职员之间的赔偿协议格式。		8-K (附件10.4)	3/12/2015	000-53058

10.5*	注册人和Janssen PharmPharmtica NV之间于2014年12月18日签署的许可协议。		10-K (附件10.5)	2/24/2021	001-37620



10.6*	由注册人和Arax Pharma LLC修订和重新签署的资产购买协议，日期为2015年2月12日。	10-K (附件10.6)	2/24/2021	001-37620

10.7*	密歇根大学注册人和校董之间的专利许可协议，自2014年12月22日起生效，于2015年3月3日、2015年7月22日、2016年9月29日、2017年2月1日修订。	10-K (附件10.8)	2/24/2021	001-37620

10.8*	密歇根大学注册人和董事会之间的专利许可协议第五修正案，自2017年5月24日起生效。	10-K (附件10.9)	2/24/2021	001-37620

10.9+	修订和重新签署的高管雇佣协议，自2016年1月29日起生效，由注册人和Troy E.Wilson，Ph.D.，J.D.签订，并由注册人和特洛伊·E·威尔逊(Troy E.Wilson，Ph.D.，J.D.)共同签署。	10-K (附件10.15)	3/17/2016	001-37620

10.10	注册人和Janssen PharmPharmtica NV之间于2016年6月6日签署的许可协议的第1号修正案。	10-Q (附件10.3)	8/10/2016	001-37620

10.11**	密歇根大学注册人和董事会之间的专利许可协议第六修正案，自2017年8月24日起生效。	10-K (附件10.23)	3/12/2018	001-37620

10.12+	高管聘用协议，于2018年8月21日生效，由注册人和Marc Grasso，M.D.签订，并在注册人和Marc Grasso，M.D.之间生效。	10-Q (附件10.2)	11/5/2018	001-37620

10.13	销售协议，日期为2019年3月5日，由注册人SVB Leerink LLC和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.签署。	8-K (附件10.1)	3/5/2019	001-37620

10.14+	《高管雇佣协议第一修正案》，自2018年8月21日起生效，由注册人和Marc Grasso，M.D.	10-Q (附件10.2)	11/5/2019	001-37620

10.15+	高管雇佣协议，由注册人和凯瑟琳·福特签署，自2019年8月9日起生效。	10-Q (附件10.3)	11/5/2019	001-37620

10.16	办公室租赁协议，日期为2020年1月8日，由注册人和BRE CA Office Owners LLC签署。	10-Q (附件10.28)	2/25/2020	001-37620

10.17	写字楼租赁协议，日期为2020年3月24日，由注册人和East Office Operating Limited Partnership签署，并由注册人和East Office Operating Limited Partnership之间签订。	10-Q (附件10.5)	5/4/2020	001-37620

10.18+	高管聘用协议，由注册人和James Basta签署，自2019年11月4日起生效。	10-Q (附件10.1)	5/4/2020	001-37620

10.19	办公室租赁协议第一修正案，日期为2020年5月2日，由注册人和BRE CA Office Owner LLC之间完成。	10-Q (附件10.8)	5/4/2020	001-37620

10.20+	修订并重新制定了非员工董事薪酬政策。	10-Q (附件10.4)	8/6/2020	001-37620


10.21+	国际股票期权授予通知、国际股票期权协议和库拉肿瘤公司2014年股权激励计划下的国际行使通知的格式。		10-Q (附件10.1)	11/5/2020	001-37620

10.22	办公室租赁协议第二修正案，日期为2020年10月27日，由注册人和BRE CA Office Owner LLC之间完成。		10-Q (附件10.2)	11/5/2020	001-37620

10.23*	主协作协议，日期为2021年1月4日，由注册人和Illumina，Inc.签署，并由注册人和Illumina，Inc.之间签署。		10-K (附件10.35)	2/24/2021	001-37620

10.24+	行政人员雇佣协议第二修正案，自2021年2月19日起生效，由注册人和Troy E.Wilson，Ph.D.，J.D.		10-K (附件10.36)	2/24/2021	001-37620

10.25+	Kura Oncology，Inc.修订和重新制定的2014年股权激励计划下的限制性股票单位奖励通知和限制性股票单位奖励协议的格式。		10-K (附件10.37)	2/24/2021	001-37620

10.26+	高管聘用协议，于2020年1月6日生效，由注册人和Kirsten Flowers签署，并在注册人和Kirsten Flowers之间生效。		10-Q (附件10.4)	5/6/2021	001-37620

10.27+	高管聘用协议，由注册人和Stephen Dale，M.D.签署，自2020年7月22日起生效。		10-Q (附件10.7)	5/6/2021	001-37620

10.28+	注册人和Stephen Dale，M.D.之间对高管雇佣协议的修正案，自2021年2月22日起生效。		10-Q (附件10.8)	5/6/2021	001-37620

10.29	租赁协议，日期为2021年5月11日，由注册人和BP3-SD5 5510 Morehouse Drive LLC签订。		10-Q (附件10.1)	8/5/2021	001-37620

10.30+	Kura Oncology，Inc.修订和重新启动的2014年股权激励计划下的国际限制性股票单位奖励通知和国际限制性股票单位奖励协议的格式。	X

10.31+	高管聘用协议，由注册人和Teresa Bair签署，自2021年10月18日起生效。	X

10.32+	分居协议，由注册人和Marc Grasso，M.D.签署，自2022年2月4日起生效。	X

23.1	独立注册会计师事务所同意。	X

24.1	授权书(见签名页)。	X

31.1	根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302条颁发首席执行和财务官证书。	X

32.1	根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第906条(“美国最高法院判例汇编”第18卷第1350页)颁发的首席执行官和财务官证书。	X



101.INS	内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。	X

101.SCH	内联XBRL分类扩展架构文档。	X

101.CAL	内联XBRL分类扩展计算链接库文档。	X

101.DEF	内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。	X

101.LAB	内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。	X

101.PRE	内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。	X

104	封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101.INS中)。	X


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021			2020			变化
用于经营活动的现金净额	$	(104,551	)	$	(69,830	)	$	(34,721	)
用于投资活动的净现金		(126,835	)		(99,936	)		(26,899	)
融资活动提供的现金净额(用于)		(3,435	)		469,334			(472,769	)


	库拉肿瘤公司

日期：2022年2月24日	由以下人员提供：	特洛伊·E·威尔逊博士，J.D.
		特洛伊·E·威尔逊博士，J.D.
		总裁兼首席执行官


名字	标题	日期

特洛伊·E·威尔逊博士，J.D.	总裁、首席执行官和董事会主席	2022年2月24日
特洛伊·E·威尔逊博士，J.D.	(首席执行官兼财务官)

/s/托马斯·多伊尔	财务与会计高级副总裁	2022年2月24日
托马斯·道尔	(首席会计官)

/s/海伦·柯林斯，医学博士	董事	2022年2月24日
海伦·柯林斯医学博士

/s/Faheem Hasnain	董事	2022年2月24日
法希姆·哈斯奈恩

/s/托马斯·马利	董事	2022年2月24日
托马斯·马利

/s/黛安·帕克斯	董事	2022年2月24日
黛安·帕克斯(Diane Parks)

/s/卡罗尔·谢弗	董事	2022年2月24日
卡罗尔·谢弗(Carol Schafer)

/s/史蒂文·H·斯坦，医学博士	董事	2022年2月24日
史蒂文·H·斯坦医学博士

/s/Mary Szela	董事	2022年2月24日
玛丽·塞拉


描述这件事	2021年期间，公司产生了8470万美元的研究和开发费用，截至2021年12月31日，公司累计产生了260万美元的临床试验研究和开发费用。如财务报表附注2所述，该公司记录了包括临床试验合同服务在内的研究和开发活动的估计成本的应计项目。第三方进行的临床试验活动是根据根据与合同研究机构(“CRO”)和临床试验地点达成的协议在单个临床试验的整个生命周期内完成的工作比例和患者参保率的估计来计提和支出的。估计是通过审查合同、供应商协议和采购订单，以及通过与内部临床人员和外部服务提供商就试验或服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论来确定的。审计管理层对应计的第三方临床试验研究和开发费用的会计处理尤其具有挑战性，因为评估公司研发协议下各项活动的进展或完成阶段取决于来自第三方服务提供商和内部临床人员的大量数据。
我们如何解决了我们生命中的物质审计	我们获得了理解，评估了设计，并测试了第三方临床试验研究和开发费用应计会计控制的操作有效性。这包括管理层对应计第三方临床试验、研究和开发费用估计背后的假设和数据的评估。为了测试公司累积的第三方临床试验研究和开发费用的完整性，以及其他程序，我们获得了为重大临床试验进行的研究和开发活动的支持性证据。我们检查了临床试验的会议摘要，以及与内部人员和第三方服务提供商的项目状态会议，以证实重大研究和开发活动的状况。我们向临床项目经理进行了询问，以证实重大研究和开发活动的状况。为了验证应计研发成本的适当计量，我们将样本交易的成本与相关发票和合同进行了比较，与第三方服务提供商确认了迄今发生的金额，并进行了回顾分析。我们还检查了后续付款的样本，以评估累积的第三方临床试验研究和开发费用的完整性。


							累计
					其他内容		其他						总计
	普通股				实缴		全面			累计			股东的
	股票		帕尔价值		资本		收益(亏损)			赤字			权益
2018年12月31日的余额		38,148	$	4	$	310,849	$	(131	)	$	(149,737	)	$	160,985
发行普通股(扣除发行成本)		6,785		1		108,128		—			—			108,129
基于股份的薪酬费用		—		—		9,409		—			—			9,409
通过行使期权发行普通股和员工购股计划		451		—		2,936		—			—			2,936
其他综合收益		—		—		—		462			—			462
净亏损		—		—		—		—			(63,140	)		(63,140	)
2019年12月31日的余额		45,384		5		431,322		331			(212,877	)		218,781
发行普通股(扣除发行成本)		19,792		2		458,976		—			—			458,978
基于股份的薪酬费用		—		—		12,807		—			—			12,807
通过行使期权发行普通股和员工购股计划		1,018		—		10,249		—			—			10,249
其他综合损失		—		—		—		(285	)		—			(285	)
净亏损		—		—		—		—			(89,625	)		(89,625	)
2020年12月31日的余额		66,194		7		913,354		46			(302,502	)		610,905
基于股份的薪酬费用		—		—		23,579		—			—			23,579
通过行使期权发行普通股和员工购股计划		378		—		4,426		—			—			4,426
其他综合损失		—		—		—		(1,835	)		—			(1,835	)
净亏损		—		—		—		—			(130,466	)		(130,466	)
2021年12月31日的余额		66,572	$	7	$	941,359	$	(1,789	)	$	(432,968	)	$	506,609