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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
_______________________________________________________________________________________________
表格10-K
_______________________________________________________________________________________________ | | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2021
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
关于从到的过渡期
委托文件编号：000-30171
_______________________________________________________________________________________________
Sangamo治疗公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
_______________________________________________________________________________________________ | | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | | | 68-0359556 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | | | (税务局雇主
识别号码) |
| | | | |
| 玛丽娜大道7000号。 | | | | |
布里斯班, 加利福尼亚 | | | | 94005 |
| (主要执行办公室地址) | | (邮政编码) |
(510) 970-6000
(注册人的电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券： | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | SGMO | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
______________________________________________________________________________________________
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐
如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☐ | | 规模较小的报告公司 | ☐ |
| | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ No ☒
据纳斯达克全球精选市场报道，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值根据普通股在2021年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)的收盘价计算为$1,733,656,253。就这一计算而言，注册人的董事和高管被视为联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。
截至2022年2月22日，共有145,968,135普通股每股面值为0.01美元，已发行。
以引用方式并入的文件
本表格10-K的第III部分第10-14项所要求的某些信息是通过参考注册人为2022年股东年会提交的最终委托书而并入的，该委托书将于本表格10-K所涵盖的财政年度结束后120天内按照第14A条的规定提交给证券交易委员会，但如果该委托书未在该期间内提交，则此类信息将被包括在将在该120天期间内提交的对本表格10-K的修正案中.
目录 | | | | | | | | |
| | 页面 |
| 第一部分 | |
| | |
第1项。 | 业务 | 5 |
第1A项。 | 风险因素 | 47 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 73 |
第二项。 | 属性 | 73 |
第三项。 | 法律诉讼 | 73 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 73 |
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| 第II部 | |
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第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 74 |
第六项。 | [已保留] | 75 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 75 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 84 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 86 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 123 |
第9A项。 | 控制和程序 | 123 |
项目9B。 | 其他信息 | 125 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 125 |
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| 第三部分 | |
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第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 125 |
第11项。 | 高管薪酬 | 125 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 125 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 126 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | 126 |
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| 第四部分 | |
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第15项。 | 展品和财务报表附表 | 127 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 131 |
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| 签名 | |
关于前瞻性陈述的特别说明
本报告中包含的一些陈述属于《1933年证券法》(经修订)第27A节或《证券法》和《1934年证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》所指的“前瞻性陈述”。这些陈述与我们未来的事件有关，包括我们预期的运营、研究、开发、制造和商业化活动、临床试验、经营结果和财务状况。这些前瞻性陈述涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。前瞻性陈述可能包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们的战略；
•候选产品的预期研究和开发，以及由此产生的任何经批准的产品的潜在商业化；
•我们和我们的合作者或战略合作伙伴的临床前研究和临床试验的启动、范围、进展速度、登记、预期结果和时间；
•我们候选产品的治疗和商业潜力，包括治疗效果的持久性；
•我们在候选产品中使用的技术的治疗和商业潜力，包括我们的基因治疗和细胞治疗技术、锌指蛋白技术平台、锌指核酸酶和锌指蛋白转录因子；
•我们有能力建立和保持合作和战略伙伴关系，并实现此类安排的预期好处，包括我们为SAR445136计划找到潜在的新合作伙伴的能力；
•现有的和新的合作的预期收入及其时间；
•我们对正在演变的新冠肺炎大流行对我们的业务和运营以及我们的合作者的业务和运营(包括临床试验和制造)的影响以及我们管理此类影响的能力的估计；
•我们的研发和其他费用；
•我们有能力从现有和潜在的新供应商和制造商或从我们自己的内部制造设施获得足够的临床前和临床候选产品供应；
•Sangamo与我们的合作伙伴和战略合作伙伴获得和保持对候选产品的监管批准的能力，包括在对我们的临床试验施加监管限制后继续进行临床试验的能力，以及获得监管批准的时间和成本；
•我们遵守法规要求、义务和限制的能力及其对我们业务和运营的影响；
•我们在不侵犯他人知识产权的情况下保护我们的知识产权和经营我们的业务的能力，包括我们获得和维护开发和商业化我们的候选产品所需技术的权利的能力；
•竞争发展，包括竞争产品和候选产品对我们竞争地位的影响，以及我们应对竞争产品和候选产品竞争的能力；
•我们对现金资源和支出、资本需求和额外融资需求的估计，以及我们获得额外融资的能力；
•我们管理业务增长的能力；
•我们预计的经营和财务业绩；
•我们的运营和法律风险；以及
•我们的计划、目标、期望和意图以及任何其他非历史事实的陈述。
在某些情况下，您可以通过以下术语来识别前瞻性陈述：“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“寻求”、“应该”、“将会”以及旨在识别前瞻性陈述的类似表达。这些陈述反映了我们目前对未来事件的看法，是基于假设的，受风险和不确定因素的影响。鉴于这些风险和不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。在这份表格10的年度报告中，我们在“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的标题下更详细地讨论了其中的许多风险‑K.除非法律要求，我们没有义务更新或修改任何前瞻性陈述，以反映新的信息或未来的事件或发展。敬请读者不要过分依赖前瞻性陈述，这些前瞻性陈述仅在本年度报告以表格10的形式发表之日起发表。‑K.
风险因素摘要
我们的业务涉及重大风险。以下是我们业务面临的重大风险的摘要，这些风险使投资我们的普通股具有投机性和风险。本摘要并未涉及所有这些风险。下文在本年度报告表格10-K第I部分第1A项的“风险因素”标题下对这些风险进行了更全面的描述。在对我们的普通股做出投资决定之前，您应该仔细考虑这些风险。以下所述的任何事件或发展的发生都可能对我们的业务、经营结果、财务状况、前景和股票价格产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。此外，还有一些我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险，这些风险也可能对我们的业务、运营或我们普通股的市场价格造成重大影响。
•我们是一家临床阶段的生物技术公司，没有获得批准的产品或产品收入。我们的成功在很大程度上取决于临床试验结果，该结果证明了我们候选产品的安全性和有效性，使监管机构满意。获得积极的临床试验结果和监管批准是昂贵、漫长、具有挑战性和不可预测的，对于任何候选产品来说都可能永远不会发生。
•我们的许多候选产品都是基于新的锌指蛋白技术，这些技术尚未生产出任何经批准的商业可行的治疗产品。
•自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来将继续亏损。我们可能永远不会盈利。
•我们需要大量的额外资本来为我们的运营提供资金，并继续作为一项可行的业务运营。这笔额外的资本可能不会以优惠的条件提供给我们，或者根本不会。
•我们严重依赖与大型生物制药公司的合作来创造收入，并为我们的许多候选产品开发、获得监管批准并将其商业化。如果与我们的合作者发生冲突，或者如果合作因任何原因终止，我们的收入和产品开发工作将受到负面影响。
•生物技术和基因医学是竞争激烈的行业。我们的竞争对手可能会开发出优于我们的竞争对手的技术和产品，或者比我们的候选技术和产品更快地商业化。
•制造基因药物是复杂、昂贵、高度监管和有风险的。我们目前严重依赖第三方‑党的制造商，我们自己制造产品的经验有限。制造挑战可能会导致意想不到的成本、供应中断以及对我们的产品开发工作的损害和延误。
•即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们批准的产品也可能无法获得医生和患者的市场认可，无法从第三方付款人那里获得足够的保险和补偿，也可能无法证明其商业可行性。
•我们可能无法在所有预期的司法管辖区为我们的技术和候选产品获得、维护和执行必要和理想的知识产权保护，这可能会对我们的技术和产品开发工作的价值产生不利影响，并可能增加昂贵、冗长和分散注意力的诉讼的风险，并导致不可预测的结果。
•第三方可能是也可能不是竞争对手，他们可能会声称我们正在以未经授权的方式侵犯、挪用或以其他方式行使他们的专利或其他专有权。这类指控可能导致侵权诉讼、其他挪用公款诉讼或威胁采取此类行动，所有这些都可能增加昂贵、冗长和分散注意力的诉讼的风险，并产生不可预测的结果。
•我们的成功取决于招聘、整合和留住更多高素质的熟练员工，并留住目前的关键高管和员工，考虑到对这些人的激烈竞争，这可能是具有挑战性的。
•持续不断且不断演变的新冠肺炎疫情可能会继续对我们的业务和运营以及我们的合作者、制造商和其他业务合作伙伴的业务和运营产生不利影响。如果这些影响成为实质性的，我们的收入和产品开发努力可能会受到负面影响。
•我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，你可能会损失对我们普通股的全部或部分投资。
第一部分
项目1--商务
概述
我们是一家临床阶段的基因药物公司，致力于将突破性的科学转化为药物，改变患有严重疾病的患者和家庭的生活。我们计划利用我们的新科学和我们的内部制造能力，通过开发我们的临床和临床前候选产品来实现这一使命。
我们的候选产品
今天，我们在诊所与第一代基因疗法和自体细胞疗法候选人。我们的长期发展战略是专注于利用我们优化的锌指或ZF技术，这是一种差异化的工具，我们正在使用它来开发下一代基因组药物，包括同种异体细胞疗法和体内基因组工程疗法。
我们目前的临床阶段候选产品有：
•我们全资拥有的治疗法布里病的基因治疗产品ST-920，也被称为Isaralgagene Ciparvovec，目前正在我们的1/2期STAAR临床研究中进行评估，我们已经启动了3期临床试验计划；
•SAR445136是我们的锌指核酸酶或ZF核酸酶，是治疗镰状细胞病(SCD)的候选基因编辑细胞治疗产品，目前正在我们的1/2期PRECIZN-1临床研究中进行评估。我们正在与我们的合作伙伴赛诺菲公司或赛诺菲公司共同开发SAR445136，直到2022年6月28日，届时SAR445136将成为Sangamo全资拥有的候选产品；
•TX200，我们全资拥有的嵌合抗原受体，或CAR，工程调节性T细胞，或CAR-Treg，细胞治疗产品，用于预防人类白细胞抗原A2不匹配肾移植的免疫介导排斥反应，目前正在我们的1/2期坚定的临床研究中进行评估；以及
•Giroctocogene fitelparvovec，也被称为SB-525，是一种用于治疗中重度血友病A的候选基因治疗产品，是注册的3期仿生临床试验的对象。我们正在与我们的合作者辉瑞(或辉瑞)一起开发giroctocogene fitelparvovec。
我们的临床前开发集中在两个创新的优先领域：(I)用于自身免疫性疾病的CAR-Treg细胞疗法和(Ii)用于神经疾病的基因组工程。我们临床前项目的适应症包括神经发育障碍、癌症、炎症性肠病或IBD、神经病变和神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症和亨廷顿病，其中一些疾病是我们与合作伙伴Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH共同开发的，我们统称为Biogen、诺华生物医学研究研究所或诺华、辉瑞和武田制药有限公司。
我们与生物制药公司的多次合作为我们带来了重要的财务和战略利益，并加强了我们的研发努力和我们的ZF技术平台的潜力。他们利用我们合作者的治疗和临床专业知识以及商业资源，以期更快地将我们的药物带给患者。我们相信，这些合作反映了我们ZF技术平台的价值，并将潜在地扩大我们候选产品的潜在市场。到目前为止，我们已经收到了大约8.15亿美元的预付许可费、里程碑付款和向合作伙伴出售普通股的收益，除了潜在的产品版税外，我们有权在未来从我们的合作中赚取高达67亿美元的里程碑付款。
我们的小说《科学》
我们在锌指蛋白(ZFP)的研究和开发方面处于领先地位，锌指蛋白是大量存在的人类蛋白，已进化为通过与DNA和调节蛋白的相互作用来调节基因组。我们已经开发和优化了一个专有的合成ZF技术平台，该平台在(I)基因组编辑和基因组调节，我们统称为基因组工程，以及(Ii)基因编辑细胞治疗，我们称为细胞治疗方面具有潜在的临床实用价值。
我们的战略是将我们差异化和多功能的ZF技术平台转化为具有最佳或一流临床潜力的候选产品。例如，ZFP可以被设计成制造ZF核酸酶，ZF核酸酶是一种蛋白质，可以通过敲除或敲除选定的基因来专门修改DNA序列，从而编辑基因组。ZFP还可以被改造成制造锌指蛋白转录因子，或ZFP-TF，这是一种蛋白质，可以通过选择性地增加或减少基因表达来调节基因组。
在开发这些基因组工程技术的过程中，我们还积累了大量的科学、制造和开发能力，以及广泛适用于基因治疗领域的相关技术，我们已将其用于开发我们的基因治疗候选产品。
最后，我们还利用我们的ZF技术平台和通过收购获得的技术，成为研究和开发CAR-Treg候选产品的领先者，用于治疗广泛患者群体的自身免疫性和炎症性疾病，包括肾移植排斥反应、多发性硬化症和IBD。由于CAR引入的抗原特异性，CAR-Tregs被认为比多克隆Tregs具有更强的抑制功能。
我们的内部制造
我们相信，我们的内部制造能力为我们提供了竞争优势。我们目前在加利福尼亚州布里斯班的总部设有腺相关病毒(AAV)制造厂，在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦设有细胞疗法制造厂。我们的制造战略是通过建立通过内部制造和合同制造组织(CMO)合作伙伴关系实现的平衡和必要的能力，投资于制造流程和分析，以及发展强大的供应链，提供更大的灵活性、质量和控制。
商业动态
伊氏-法布里病
2022年2月，我们提交了来自我们1/2期STAAR研究的更新的初步临床数据，该研究评估了我们的‑拥有基因治疗产品候选，用于治疗罕见的遗传性代谢性疾病法布里病。以下是所提供数据的摘要。
•STAAR是一项正在进行的1/2期多中心、开放标签、剂量范围的临床研究，旨在评估18岁的法布里病患者单次输注异丙肾上腺素的安全性和耐受性。≥患者接受单次静脉注射，并进行52周的随访。一项单独的长期跟踪研究正在进行中，以监测在这项研究中接受治疗的患者在治疗后长达五年的时间。研究设计规定在每个剂量队列中至少给两名受试者服药，每个队列中有可能扩大。正在接受稳定的酶替代疗法(ERT)的患者，可以由患者和研究人员自行决定在治疗后以受控和监测的方式取消ERT。
•剂量递增阶段包括患有典型法布里病的男性。这项研究预计随后将扩大到治疗女性，以及与Fabry相关的心脏或肾脏疾病的患者。这项研究的主要终点是治疗紧急不良事件的发生率。其他安全性评估包括常规血液学、化学和肝脏检查；生命体征；心电图；超声心动图；连续甲胎蛋白检测和肝脏磁共振成像(MRI)，以监测任何肝脏肿块的潜在形成。次要终点包括一年研究期内特定时间点相对于基线的变化，单位为阿尔法‑半乳糖苷酶A，或α‑Gal A，活性，球三糖神经酰胺，或Gb3，和Lyso‑用心脏MRI和rAAV2/6载体清除法测定肾功能、心功能和左心室重量的变化。关键的研究终点包括生活质量、法布里症状和神经病理性疼痛评分；以及对AAV6衣壳和α的免疫反应‑盖尔A。
•截至2021年11月9日截止日期，5名年龄从22岁到48岁的患者接受了异丙肾上腺素的治疗。试验1组2例给予0.5e13Vg/kg，试验2组2例给予1e13Vg/kg，试验3组1例给予3e13Vg/kg。截至截止日期，第一批接受治疗的患者已被跟踪至少52周，最近接受治疗的患者已被跟踪3周。第六名患者，第三队列中的第二名患者，在截止日期后服用了剂量。
•截至2021年11月9日的截止日期，在5名接受治疗的患者中，伊沙拉吉在三个剂量组中继续保持良好的耐受性。队列1、2和3中各有一名患者在总共11个事件中表现出与治疗相关的不良事件，这些事件都被评级为轻度(1级)。没有与治疗相关的严重不良事件的报告。根据研究方案，不需要预防性类固醇，截至截止日期，没有患者表现出需要类固醇治疗的肝酶升高。
•血浆α检测结果‑下图显示了在前两个剂量队列中接受治疗的前四名患者截至截止日期的GALA活性。所有四名患者的α水平均高于正常水平‑治疗后12周，最近一次治疗的患者为25周，第一次治疗的两名患者为52周。α-GalA活性比平均正常活动水平高出3倍至15倍。
上次测量的日期。对于两名接受急诊复苏术的患者，α‑在ERT低谷测得的GAL A活性在52周(队列1)比平均正常高15倍，在25周(队列2)比平均正常高10倍。根据α的稳定性，其中一名患者已经完成了急诊介入治疗，另一名患者计划停止急救治疗‑治疗后的GAL A活性。对于两名急诊介入治疗假性天真的患者，α‑52周时，GAL A活性是正常均值的3倍(队列1)，40周时是正常均值的4倍(队列2)。队列3中的第一个患者在第2周时α-GalA活性在平均正常范围内。
•在治疗前水平升高最高的一名患者中，在服药至36周后的10周内，血浆lyso-Gb3水平较基线下降了约40%。另外三名基线水平较低的患者在截止日期期间保持稳定的水平。
•其中几名患者报告说，截至截止日期，他们的生活质量指标有主观改善。五名患者中有三名在出汗(无法出汗)或出汗减少(出汗能力降低)方面有所改善，这是法布里病的主要和常见症状。两名患者经治疗后心脏MRI表现稳定。
1/2期STAAR研究：血浆α‑Gal A活性
生物标记物结果来自前两个剂量组(0.5e13 Vg/kg和1.0e13 Vg/kg)中的4名患者，截止日期为2021年11月9日。
(*)在最后测量的时间点计算褶皱变化。α‑半乳糖A用3小时的反应时间来测量活性，并以nmol/h/mL表示。对于患者1和4，这是在ERT谷处采样的。正常范围和平均值是根据健康男性个体确定的。
(†) 患者在24周时退出急诊室。
STAAR研究中的第六名患者，也就是第三队列中的第二名患者，是在截止日期之后服用的。我们预计将在2022年下半年提供最新数据。基于1/2期数据，我们已经启动了3期规划。
SAR445136-镰状细胞病
2021年12月，我们和赛诺菲提交了我们1/2期PreECIZN的更新的初步概念验证临床数据‑1评估SAR445136，我们的ZF核酸酶基因编辑细胞治疗产品候选产品，用于治疗镰状细胞疾病。截至2021年9月22日的数据截止日期，共有9名患者入选。在截止日期完成动员和分离的8名患者中，5名患者达到了HSPC的目标产量，2名患者未能动员，1名患者因并发胆管炎而停止。截至截止日期，在达到HSPC目标产量的5名患者中，有4名已经输注了SAR445136。这四名患者的基线患者特征见下表1。截至2021年9月22日截止日期，PRECIZN中最近接受治疗的患者‑1期1/2试验随访26周，治疗时间最长的患者随访91周。在接受治疗的四名患者中，没有一名患者在植入后需要输血。在所有四名患者使用SAR445136治疗后，总血红蛋白在26周时稳定下来。在所有四名患者中，胎儿血红蛋白水平从筛查时的0.1-11%上升到第26周的14-39%，治疗时间最长的患者在91周时为38%(见下图1)。在所有四名患者中，F细胞百分比在39周的随访中都增加到了64-96%，而在91周的随访中，患者的F细胞百分比保持在99%。SAR445136在所有4例患者中都有靶向BCL11A基因修饰(61-78%)。截至截止日期，SAR445136总体耐受性良好，没有评估为与SAR445136相关的不良事件。在筛查、动员、分离和调理期间报告的大多数不良事件都是SCD相关事件。研究人员报告了两个严重的镰状细胞性贫血血管不良事件。‑与plerixafor有关的闭塞性危象或VOC，以及与丁硫丹有关的一种严重的恶心不良事件。输注SAR445136后报告的大多数不良事件与白花丹有关。研究人员报告了1例患者在输液9个月后发生镰状细胞性贫血并伴有VOC的严重不良事件，没有其他SCD。‑4名患者在输液后发生了相关事件。有关输注SAR445136前后报告的VOCs，请参见下面的图2。这项研究的更多数据预计将在2022年的一次医学会议上公布。
表1：基线特征和临床病史
(*)羟基尿素，RBC=红细胞
图1：所有患者输注SAR445136后的总Hb和Hb分级
HbA=成人血红蛋白，HbA2=变异成人血红蛋白，HbF=胎儿血红蛋白，HbS=镰状血红蛋白
图2：SAR445136注射前后报告的VOCs数量
VOC=VASO-闭塞危机
我们预计，在研究中接受治疗的下四名患者将服用一种使用改进方法制造的候选产品，这已在内部实验中显示出来，以增加长期祖细胞。我们预计在今年第三季度完成这些患者的剂量。
2022年1月，我们宣布赛诺菲将从2022年6月28日起将其与SAR445136相关的权利和义务移交给我们。这一过渡是在赛诺菲为方便赛诺菲和Sangamo之间开发治疗血红蛋白疾病的基因组药物的合作和许可协议而通知终止之后进行的。赛诺菲选择将SAR445136计划过渡到我们，因为赛诺菲最近改变了战略方向，将重点放在异体通用基因组药物方法上，而不是自体个性化细胞疗法。我们和赛诺菲正在合作实现有序过渡，同时我们探索推进该计划的选择，包括寻找潜在的新合作伙伴。我们预计第一阶段/第二阶段预演‑1将按计划完成对SAR445136的研究，赛诺菲将继续支付1/2阶段PRECIZN的费用‑1按照合作和许可协议的设想，学习到2022年6月28日的终止日期。
TX200-人类白细胞抗原-A2不匹配肾移植排斥反应
我们已经招募了第一位患者进入我们的1/2期稳定临床研究，评估我们全资拥有的自体CAR-Treg细胞治疗产品候选TX200，以防止人类白细胞抗原免疫介导的排斥反应。‑A2不匹配活体供者的肾移植，我们预计很快就会给这名患者开药。我们预计在2022年年中为这项研究中的第二名患者提供剂量。我们继续开设研究网站并对患者进行筛查。
巨细胞基因Fitelparvovec-血友病A
2021年12月，我们和辉瑞公司公布了我们用于治疗中重度血友病A的研究性基因疗法Fitelparvovec的1/2期ALTA研究的最新随访数据。总共有11名男性患者参与了这项研究，其中5名患者属于3E13-VG/kg最高剂量组。有关基线患者的人口统计数据，请参阅下面的表1。截至2021年10月1日截止日期，最高剂量队列中的所有5名患者都已完成至少104周的随访。结果显示，在104周时，高剂量组中的5名患者在中心实验室通过显色凝血试验测得平均凝血因子VIII或FVIII活性是正常的25.4%。将FVIII活性维持在轻度范围(>5%)或更高，可改善严重血友病A患者的预后。
在最高剂量队列中，平均年化出血率(ABR)在输液后第一年为零，截至截止日期的整个随访期间为1.4。在这个剂量最高的队列中，两名患者经历了需要使用外源性FVIII治疗的出血事件，均发生在输液后69周之后：一名患者经历了8次出血事件(5名创伤性、2名自发性、1名不明)，1名患者经历了一次目标关节的出血事件，情况不明。截至截止日期，最高剂量队列中没有参与者恢复预防。
截至2021年10月1日截止日期，11名患者中有6名发生了与治疗相关的不良事件，包括最高剂量队列中的5名患者中的4名。最常见的与治疗相关的不良反应包括肝酶升高和输液相关反应：丙氨酸氨基转移酶升高(5/11(45.5%)总体；3/5(60.0%)在最高剂量队列中)，天冬氨酸转氨酶或AST(总体3/11(27.3%)，最高剂量队列中2/5(40.0%))，发热(总体3/11(27.3%)，最高剂量队列中3/5(60.0%))，以及心动过速(2/11(18.2%)；最高剂量组中2/5(40.0%)。在最高剂量的队列中，有一名患者报告了与治疗相关的严重不良事件，他在输注原癌基因fitelparvovec约6小时后出现3级低血压和发热；这些事件通过治疗完全缓解，并没有推迟第二天输注后的出院。有关与治疗相关的不良事件的更多细节，请参见下面的表2。此外，截至截止日期，没有确诊的FVIII抑制剂的开发，也没有血栓事件、肿瘤事件、异常甲胎蛋白和/或肝脏肿块的报道。还需要进一步的随访来评估原癌基因fitelparvovec的治疗效果和其他长期效果的持久性，例如对整体患者肝脏健康的影响。
表1：基准参与者人口统计
数据削减：2021年10月1日，最大值=最大值，最小值=最小值，SD=标准差，VG=载体基因组
表2：与治疗有关的不良事件
数据削减：2021年10月1日
(a)1例患者出现3级低血压，被认为与研究药物有关，经治疗后缓解。
AE=不良事件，ALT=丙氨酸转氨酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，VG=载体基因组
表3：第4组中的FVIII活动(3e13 Vg/kg)
2021年10月1日的最新可用FIII值数据，FVIII=因子VIII，VG=载体基因组
2021年11月，在观察到一些接受治疗的患者的FVIII水平超过150%后，我们和辉瑞宣布，辉瑞自愿暂停对原癌基因fitelparvovec第三阶段仿制临床试验中额外患者的筛查和剂量，以实施一项协议修正案，为FVIII水平升高提供临床管理指导。随后，2021年11月3日，美国食品和药物管理局(FDA)通知辉瑞，在审查方案修正案和相关文件期间，该试验已被临床搁置。
辉瑞公司宣布，它正在向进行试验的国家的卫生当局提交方案修正案和相关文件，并准备对FDA临床搁置的回应，2022年2月，辉瑞公司宣布，希望获得恢复仿射试验的协议，并在2022年上半年开始重新开放试验地点。
Affine是一项全球性的3期开放、多中心、单臂试验，评估在60多名成年(年龄18-64岁)患有中重度至重度血友病A的男性患者中单次输注girococogene fitelparvovec的有效性和安全性。主要终点是在使用girococogene fitelparvovec治疗12个月后对ABR的影响，与在第三阶段引入研究期间收集的使用FVIII替代疗法的ABR相比。第3阶段的注册比例超过50%，并且第3阶段的入门学习已完成。我们和辉瑞预计，这项试验的关键数据读数将基于对所有研究参与者的全面分析，当第一批50名患者在12个月后达到FVIII表达的稳定状态时。我们有可能在未来的里程碑付款中赚取高达2.45亿美元的收入，外加未来潜在产品销售14%-20%的分级版税。
我们的技术
我们的战略是将我们差异化和多功能的ZF技术平台转化为具有最佳或一流临床潜力的候选产品。我们相信，我们技术平台的多功能性和灵活性使我们能够设计治疗方法，以解决潜在的遗传或细胞疾病原因，使用任何最适合提供这种治疗的技术。我们目前在临床前研究中的创新领域包括利用我们的ZF技术平台在中枢神经系统(CNS)进行基因组调控，以及针对自身免疫性疾病的CAR-Treg细胞疗法。
ZFPS：人类天然存在的序列特异性DNA结合蛋白
ZFP是人类自然产生的序列特异性DNA结合蛋白，它识别并结合特定基因内或附近的特定DNA序列，并导致该基因的表达“开启”(激活)或“关闭”(抑制)。ZFP是从酵母到人类的各种生物体中最常见的一类自然产生的蛋白质。功能域可以被添加到ZFP中，从而能够在由ZFP DNA确定的特定基因组位置进行基因组编辑(使用诸如核酸酶或整合酶之类的酶)或基因组调节(使用激活剂和抑制物‑结合结构域。
图1：锌指DNA结合域及其功能域的双域结构示意图
与天然ZFP的结构一致，我们采用模块化的方法来设计我们设计的蛋白质。我们设计的蛋白质的DNA识别部分通常由四到六个锌指组成。每个单独的手指识别并结合到三个或四个碱基对的DNA序列，多个手指可以连接在一起，形成识别更长DNA片段的锌手指阵列，从而提高特异性。通过修改ZFP的氨基酸序列，我们可以设计出新型的锌指阵列，能够识别所选基因组目标的独特DNA序列。
图2：ZFP和由6个ZFP组成的锌指阵列示意图
然后将设计好的DNA结合锌指阵列连接到一个功能结构域。DNA结合的锌指阵列将这个功能结构域带到感兴趣的靶点。我们能够使用高度特异的ZFP将DNA序列精确定位到感兴趣的基因，这为我们提供了一系列可应用于多种细胞类型的基因组编辑和基因组调控功能。
图3：我们的ZF平台可以提供的基因组工程工具示例
我们设计的锌指可以连接到限制性内切酶的裂解区域上，这种酶可以切割DNA，产生ZF核酸酶。当一对ZF核酸酶以正确的方向和间距与DNA结合时，ZF结合位点之间的DNA序列就会被切割。两个ZF核酸酶与DNA的结合是切割所必需的，内切酶的两个部分必须以正确的方向存在，才能相互作用，才能介导DNA切割。DNA的这种断裂触发了细胞内DNA修复的自然过程。这种内源性DNA修复过程可能被利用来实现几种可能在治疗上有用的结果之一(图2)。如果只用ZF核酸酶处理细胞，修复过程会将断裂的DNA的两端连接在一起，并经常导致
断裂部位少量遗传物质的丢失(缺失)或增加(插入)。这些插入和删除事件统称为“INDELS”。它们扰乱了目标DNA序列，导致目标基因的截短或无功能蛋白的表达，有效地“敲除”了基因功能。ZF核酸酶介导的基因组编辑可以用来干扰与疾病病理有关的基因。我们正在使用ZF核酸酶介导的BCL11A红系特异性增强子(ESE)在造血干细胞(HSPC)中的基因组编辑，作为潜在的长效和一次性治疗SCD的基础(SAR445136)。
相反，如果在特定基因发生突变的细胞不仅用ZF核酸酶处理，还用编码正确基因序列的额外DNA序列(称为“供体”DNA)和识别并结合到突变两侧序列的ZF核酸酶处理，细胞的修复机制可以使用供体DNA作为模板来纠正突变的基因。这种ZF核酸酶介导的基因校正使校正后的基因能够在其自然染色体环境中表达，并可能为精确修复导致某些单基因疾病的DNA序列突变提供一种新的方法。除了提供编码完整基因的供体序列外，还可以在特定位置精确地将基因的新副本添加到基因组中。将基因大小的DNA片段精确地定位到基因组中的预定位置的能力扩大了基因突变的范围，可以在单一步骤中纠正这些突变。它还减少了与传统整合基因替换方法(如慢病毒)相关的插入突变担忧，在这种方法中，新的基因校正副本的插入通常发生在基因组中的随机位置。
我们还在评估ZF转录因子，它们有可能调节目标基因的表达(图4)。例如，将激活结构域连接到锌指将导致目标基因的表达水平高于未经处理的细胞。或者，抑制域导致基因下调或完全关闭。ZF转录因子也可以被设计成选择性地抑制突变等位基因的表达，同时允许健康等位基因的表达。我们有几个临床前项目，评估ZF转录因子的潜力，这些转录因子旨在下调基因的表达，作为CNS疾病的潜在治疗方法，包括与Biogen达成的治疗牛磺酸和帕金森氏病的合作协议，与武田公司针对亨廷顿病的合作协议，以及与辉瑞公司针对ALS的合作协议。我们还与诺华公司进行了临床前合作，评估ZF转录因子上调基因表达的潜力，作为自闭症谱系障碍和智力残疾的潜在治疗方法。
图4：ZF转录因子有可能调节靶基因的表达
ZF平台为开发新的人类治疗学提供了机会
我们相信，我们的ZF平台为广泛的新型药物提供了独特和专有的基础，这些药物具有与小分子药物、蛋白质药物、基于RNA的疗法、传统基因疗法方法和其他基因和基因组编辑平台相比的差异化技术优势，有可能使我们能够开发出解决以下问题的疗法
一系列未得到满足的医疗需求。我们特别相信，我们的ZF基因药物具有将严重疾病的治疗策略从症状管理转变为持久治疗的潜力。
我们可以使用一系列专有方法产生用于基因组编辑的高度特异的ZF核酸酶和用于基因组调控的ZF转录因子。我们正在开发应用这些疗法的递送策略，包括使用mRNA、AAV、腺病毒、质粒、脂质纳米粒和直接注射到脑组织或脑脊液中。随着更多的基因和DNA序列与特定疾病相关，我们相信我们ZF治疗试剂的临床广度和范围将继续扩大。
CAR-Tregs具有治疗自身免疫性和炎症性疾病的潜力
我们临床前计划中的一个关键领域是我们正在研究的自身免疫性和炎症性疾病的CAR-Treg计划。Treg是一种白细胞，是免疫系统的关键调节器。它们的天然作用是维持免疫平衡，防止对自身抗原(自身免疫)或对正常耐受的抗原(食物抗原、吸入抗原、接触抗原和细菌菌群抗原)的不良免疫反应。Treg扮演的角色是在其他T细胞对机体造成伤害之前将它们包含在内，确保免疫系统不会错误地攻击健康的器官，同时仍然保护身体免受病毒和细菌的伤害。
我们正在对Tregs进行基因重新编程离体添加一辆汽车，让Tregs能够靶向一种特定的蛋白质，称为抗原。因此，CAR-Tregs被重新编程，以识别并在特定组织中积聚，在这些组织中，抗原正在表达，免疫介导的紊乱正在发生。我们的临床前研究表明，CAR-Tregs可以抑制体内过度活跃的免疫细胞。此外，它们有可能诱导长期免疫耐受--一种免疫系统对特定自身抗原无反应的状态。我们的目标是开发能够诱导和恢复免疫耐受的疗法，以应对广泛的炎症性和自身免疫性疾病。
汽车由三个主要部分组成(参见图5)：
•胞外部分由单链可变区(ScFv)和间隔区或铰链组成，单链可变区通常来自单抗，用于识别靶抗原，间隔区或铰链增加空间灵活性。
•跨膜结构域将CAR锚定在质膜上。
•细胞内部分由信号域和共刺激结构域组成，在单链抗体识别抗原时传递细胞内信号。
图5：CAR-Treg细胞识别组织细胞上抗原的示意图
我们为每一种自身免疫性或炎症性适应症仔细选择CAR靶抗原。我们的CAR-Treg细胞被设计为仅在炎症部位活跃，确保特定和选择性的作用。例如，对于中枢神经系统疾病，如多发性硬化症，我们希望确保靶抗原定位于中枢神经系统。在某些情况下，靶抗原可能与疾病的病因学有关。
Tregs的一个主要特点是，它们可以通过多种机制来调解镇压。它们的作用机制可以通过细胞接触、可溶性因子、新陈代谢中断和/或细胞溶解来调节。
•静脉注射后，由于Tregs向炎症组织迁移的自然能力，Car-Tregs有望向炎症组织迁移。
•随后，CAR-Treg有望与其特定的抗原结合，导致CAR-Treg细胞的增殖和激活。
•这种激活有望使Treg发挥其天然的抗炎和免疫抑制活性，通过多个分子和细胞靶点发挥作用。
图6：CAR-Tregs的预期作用机制
我们最先进的CAR-Treg候选产品TX200正在研究中，用于预防活体供者进行的人类白细胞抗原A2不匹配肾移植后的免疫介导排斥反应。TX200是一种自体CAR-Treg细胞治疗候选产品。如图7所示，自体细胞疗法使用的是来自与细胞接受者相同的人的细胞。
图7：我们的自体CAR-Treg方法示意图
在TX200中，患者的Tregs在移植前被收集，用汽车进行基因工程，然后再注射回同一个患者体内。作为这一详细过程的结果，我们预计患者将在登记后几个月进行剂量分配。TX200中的CAR被设计成识别移植肾脏上存在的人类白细胞抗原A2蛋白。
第一位患者已经参加了我们坚定不移的临床研究，我们预计这将有助于我们了解CAR-Tregs在人类中的工作原理，并可能为使用Tregs进行转基因细胞治疗提供更广泛的概念证据。
我们相信我们的CAR-Treg方法的根本影响，并正在启动下一步的目标，使该方法可用于更多的患者群体。因此，我们正在开发ZF核酸酶编辑的同种异体Treg疗法。异基因细胞疗法是供体来源的，使用来自不同人的细胞作为细胞的接受者，而不是自体细胞疗法。我们相信，同种异体疗法是细胞疗法的未来，将克服规模和制造等自体方法的挑战。如果我们能证明‑的‑自体TX200的概念，我们期待着后续的同种异体程序。从那时起，有巨大的潜力进入许多其他大型自身免疫指征，如类风湿性关节炎或糖尿病。
基因疗法将基因导入患者细胞以治疗遗传病
在开发ZFP技术的过程中，我们完善了对基因疗法的理解。基因治疗是通过将新基因注入患者的细胞来取代错误或受损的基因来治疗疾病的方法。大多数情况下，基因治疗的工作原理是将缺陷基因的正确副本引入患者的细胞，而不移除或修改DNA。基因治疗的目标是治疗或潜在地治愈一种遗传病，方法是重新添加导致这种疾病的正常基因副本。
在基因治疗中，我们可以通过设计一种灭活的病毒来传递治疗性基因，以传递人类治疗性蛋白的DNA，而不是病毒蛋白。基因治疗中常用的一种病毒是腺相关病毒，简称AAV。AAV是一种自然产生的病毒，会感染人类，但尚不知道会导致疾病。在美国和欧洲的许多临床试验中，工程AAV已被用作基因治疗的一种递送方法，到目前为止，人们发现这种方法普遍耐受性良好，没有重大副作用。编码治疗性蛋白质的基因可以包装成AAV，并输送到肝脏、眼睛、大脑或心脏等组织的细胞中。一旦进入细胞，基因就会从病毒外壳或衣壳中解开，然后使细胞能够制造治疗性蛋白质。AAV可以被制造成足够大的规模，用于人类治疗。
图8：我们的基因治疗技术
正在开发中的治疗产品
专有程序
伊氏-法布里病
Isaralgagene Citizparvovec是我们正在开发的用于治疗Fabry病的基因治疗产品候选产品，Fabry病是一种罕见的遗传性代谢性疾病。STAAR是一项正在进行的1/2期多中心、开放标签、剂量范围的临床研究，旨在评估18岁的法布里病患者单次输注异丙肾上腺素的安全性和耐受性。≥患者接受单次静脉注射，并进行52周的随访。一项单独的长期跟踪研究正在进行中，以监测在这项研究中接受治疗的患者在治疗后长达五年的时间。研究设计规定在每个剂量队列中至少给两名受试者服药，每个队列中有可能扩大。正在接受稳定的酶替代疗法(ERT)的患者，可以由患者和研究人员自行决定在治疗后以受控和监测的方式取消ERT。
剂量递增阶段包括患有典型法布里病的男性。这项研究预计随后将扩大到治疗女性，以及与Fabry相关的心脏或肾脏疾病的患者。这项研究的主要终点是治疗紧急不良事件的发生率。其他安全性评估包括常规血液学、化学和肝脏检查；生命体征；心电图；超声心动图；连续甲胎蛋白检测和肝脏磁共振成像(MRI)，以监测任何肝脏肿块的潜在形成。次要端点包括在特定时间相对于基准的更改
观察1年内α-GalA活性、血浆Gb3和Lyso-Gb3水平；ERT输注频率；心脏核磁共振和rAAV2/6载体清除法测定肾功能、心功能和左心室质量的变化。关键的研究终点包括生活质量、法布里症状和神经病理性疼痛评分，以及对AAV6衣壳和α-GalA的免疫反应。
本研究的目的是用编码人α基因的重组AAV2/6载体来消除ERT的需要‑Gal A，导致α的长期表达‑作为一种肝脏导向的基因疗法，Iaralgagene ciphopvovec设计为一次性静脉输注，不需要对患者进行任何预适应方案。我们相信，伊沙拉格尼有可能在保留肾功能、减少心脏发病率和神经病变的情况下发挥疗效。
有关isaralgagene ciciparvovec的最新信息，请参阅商业动态上面。
CAR-Treg细胞治疗-TX200-HLA-A2不匹配肾移植排斥反应
TX200是我们为防止人类白细胞抗原A2不相合肾移植后免疫介导性排斥反应而开发的自体人类白细胞抗原A2特异性CAR-Treg细胞治疗候选产品。我们目前正在评估TX200在我们的1/2期坚定的临床研究。我们相信，这项坚定不移的研究将对我们理解CAR-Treg药理学和患者生物学以及建立工艺开发和制造技术至关重要。
TX200是为终末期肾病或终末期肾病患者开发的，用于接受肾脏移植的患者，其中肾脏受者的人类白细胞抗原A2阴性，供者的人类白细胞抗原A2阳性。肾脏移植被认为是终末期肾病(ESRD)的最佳治疗选择，ESRD是慢性肾脏疾病的最后阶段，当一个人的肾脏不再工作时。人类白细胞抗原失配是ABO血型不合后移植成功的首要障碍，约21-26%的移植器官为人类白细胞抗原A2不合。在人类白细胞抗原A2阳性的肾脏移植到人类白细胞抗原A2阴性患者的情况下，受者的免疫系统可以识别这种不匹配，在没有长期免疫抑制药物的情况下，将攻击携带人类白细胞抗原A2蛋白的新肾脏，导致移植排斥反应。终生免疫抑制治疗与显著的发病率和死亡率有关，包括全身感染、恶性肿瘤和心血管疾病的发展，这些都是该患者群体的主要死亡原因。因此，诱导免疫耐受定义为稳定和可接受的移植物功能而不需要免疫抑制仍然是这一医学领域的关键优先事项。
TX200由自体Treg细胞组成，经工程处理后可表达一种HLA-A2 CAR，使其能够定位于肾移植，并在识别HLA-A2抗原后激活。我们认为TX200通过与HLA-A2阳性肾脏结合，诱导免疫耐受，具有预防肾排斥反应的作用。
与其他基因工程细胞治疗方法类似，患者需要接受白细胞分离程序，从中分离出他们的Treg细胞，并进行工程处理，然后冷冻保存。人类白细胞抗原A2阴性的患者随后接受移植手术，接受来自其人类白细胞抗原A2阳性活体捐赠者的肾脏。经过一段恢复期后，移植受者将收到他们个性化的TX200候选药物。作为这一详细过程的结果，我们预计患者剂量将在研究开始和患者登记后几个月进行。
我们的目标是TX200为主要自身免疫适应症的CAR-Tregs组合奠定基础。我们相信，同种异体疗法是细胞疗法的未来，将克服规模和制造等自体方法的挑战。如果我们能够证明自体TX200的概念验证，我们将继续推进目前处于临床前开发中的同种异体肾移植计划。
有关TX200的最新更新，请参阅商业动态上面。
CAR-Treg细胞疗法-IBD
我们继续推进我们全资拥有的治疗IBD的CAR-Treg计划的临床前开发。IBD包括涉及慢性消化道炎症的衰弱疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。我们治疗IBD的候选产品由同种异体Treg细胞组成，该细胞旨在表达一种旨在识别与IBD相关的抗原的CAR，因此它允许产生的CAR-Treg细胞在肠道中定位和激活。
2021年10月，我们在欧洲基因和细胞治疗学会(ESGCT)年会的海报中展示了我们的同种异体IL23R-CAR-Treg候选产品的第一个临床前数据。在这张海报中，我们讨论了我们对CAR靶标的选择以及CAR单链抗体(抗原识别部分)的选择。我们展示了体外培养结果表明，我们的IL23R-CAR-Treg候选产物与IL23R结合，并在与IL23R结合时被激活，然后显示出有效的抑制功能。我们的体内在两个IBD小鼠模型中的数据证实了这些发现，表明我们的候选产品迁移到炎症部位，并在遇到目标后被激活，导致整体疾病评分显著改善。总体而言，我们的数据表明，经过改造的IL23R-Car-Tregs有潜力成为一种有前途的产品‑治疗克罗恩病的候选人。此外，我们相信他们的作用模式也可以为治疗其他IBD和涉及IL23R的慢性自身免疫性疾病铺平道路。
我们的IL23R CAR-Treg候选治疗克罗恩病
CAR-Treg细胞疗法-MS
我们继续推进我们全资拥有的CAR-Treg计划的临床前开发，以治疗MS，一种中枢神经系统的自身免疫性疾病。与我们的IBD计划类似，我们治疗MS的候选产品由同种异体Treg细胞组成，该细胞旨在表达一种旨在识别与MS相关的抗原的CAR，从而使生成的CAR-Tregs能够在中枢神经系统中定位和激活。
基因组工程--Prion病
我们继续推进我们全资拥有的临床前基因组工程计划，用于PrNP病，这是一种致命的、不可治愈的神经退行性疾病，由PrnP基因编码的Prion蛋白质错误折叠引起。
合作计划
SAR445136-镰状细胞病
我们和赛诺菲目前正在评估SAR445136，这是我们在1/2期PRECIZN-1研究中针对SCD的ZF核酸酶基因编辑细胞治疗候选产品。
SAR445136涉及使用我们旨在诱导胎儿血红蛋白合成的ZF核酸酶技术的非病毒传递对患者自己的造血干祖细胞进行基因组编辑。这是通过基因编辑敲除BCL11A基因的红系特异性增强子实现的，BCL11A基因编码伽马珠蛋白基因的强抑制子。在SCD中，胎儿血红蛋白合成增加可能为患者提供功能性血红蛋白，并有助于下调异常的镰状血红蛋白，导致痛苦的镰状细胞危象和其他疾病特征。
我们的ZF细胞疗法治疗SCD
2022年1月，我们宣布赛诺菲将从2022年6月28日起将其与SAR445136相关的权利和义务移交给我们。赛诺菲选择将SCD计划过渡到我们，因为赛诺菲最近改变了战略方向，将重点放在同种异体通用基因组药物方法上，而不是自体个性化细胞疗法上。我们和赛诺菲正在合作实现有序过渡，同时我们正在探索推进该计划的选择，包括寻找潜在的新合作伙伴。我们预计SAR445136的1/2期PRECIZN-1研究将按计划完成，赛诺菲将继续支付1/2期PRECIZN-1研究的费用，直到Sangamo和Sanofi之间的合作和许可协议预期的2022年6月28日终止日期。
有关SAR445136的最新更新，请参阅商业动态上面。
巨细胞基因Fitelparvovec-血友病A
我们和辉瑞继续开发巨细胞癌基因fitelparvovec或SB-525，它目前是我们注册的3期仿射临床试验的对象，作为中重度血友病A的研究性基因疗法。根据我们与辉瑞的合作协议，我们进行了1/2期ALTA临床研究和某些制造活动，而辉瑞负责后续的全球开发、制造、营销和商业化，包括3期仿射临床试验。
Affine是一项全球性的3期开放、多中心、单臂试验，评估在60多名患有中重度至重度血友病A的成年男性患者(年龄18-64岁)中单次输注原癌基因fitelparvovec的有效性和安全性。主要终点是与在第三阶段先导研究期间收集的FVIII替代疗法的ABR相比，在接受原癌基因fitelparvovec治疗12个月后，对年出血率(ABR)的影响。第3阶段的注册比例超过50%，并且第3阶段的入门学习已完成。
根据ALTA研究的初步结果，FDA批准再生医学高级治疗，或RMAT，指定为原癌基因fitelparvovec。RMAT被授予旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病的再生医学疗法，初步临床证据表明，该药物具有解决未满足的医疗需求的潜力。RMAT指定包括快速通道和突破性治疗指定计划的所有好处，包括与FDA的早期互动。FDA还授予了giroctocogene fitelparvovec孤儿药物和快速通道称号，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)授予其孤儿药品称号。
有关giroctocogene fitelparvovec的最新信息，请参阅商业动态上面。
Kite-037-癌症
我们和Kite Pharma，Inc.或Kite是Gilead Sciences，Inc.的全资子公司，利用我们的研究继续开发治疗癌症的细胞疗法，方法是设计ZF核酸酶和病毒载体，在T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)中干扰和插入选定的基因，包括插入编码CARS、T细胞受体或TCR和NK细胞受体(NKRs)的基因，这些基因指向共同商定的靶点。Kite负责所有临床开发、制造、营销和商业化。2021年5月，我们宣布，作为他们最近投资组合审查的一部分，Kite当时决定不提交Kite-037的研究新药申请或IND。Kite-037的开发计划仍在进行中，我们和Kite正在密切合作，以开发一个或多个新的候选产品。
ST-501-肌萎缩侧索硬化症、ST-502-突触核病和1型强直性肌营养不良症(DM1)
我们和生物遗传研究公司继续开发临床前基因组工程疗法，包括用于治疗甲状旁腺疾病的ST-501候选产品、用于治疗包括帕金森氏症在内的同核病变的ST-502候选产品，以及针对神经肌肉疾病DM1的候选产品。根据我们的合作协议，Biogen还选择了一个未披露的第四个神经疾病基因目标，我们已经开始了针对这一目标的疗法的早期研究活动。根据我们与生物遗传公司的合作协议，它拥有在五年的目标选择期内提名多达八个额外目标的独家权利。这项合作利用ZF转录因子，旨在调节与神经疾病有关的关键基因的表达。
2021年3月，我们在科学进步结果表明，靶向tau的ZF转录因子选择性地将tau信使RNA和蛋白质减少了50%至80%，持续到11个月，没有检测到脱靶事件。
2021年上半年，我们在第15届阿尔茨海默病和帕金森病国际会议(AD/PD)和美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)年会上公布了临床前数据，显示靶向α突触核蛋白的ZF转录因子可以显著抑制人类α突触核蛋白，并且耐受性良好体内.
基因组工程--自闭症谱系障碍和神经发育障碍
我们和诺华公司继续为三个神经发育目标开发临床前基因组工程疗法，包括与自闭症谱系障碍和智力残疾有关的基因。该协作利用了我们的ZF‑转录因子，目的是上调涉及神经发育障碍的关键基因的表达。
基因组工程--肌萎缩侧索硬化症与额颞叶变性
我们和辉瑞公司继续开发使用等位基因特异性ZF的临床前基因组工程候选产品‑用于治疗ALS和额颞叶变性(FTLD)的转录因子，与基因突变有关C9ORF72吉恩。ALS最常见的遗传原因是在第一个内含子中六核苷酸重复序列或G4C2重复序列的扩张C9ORF72吉恩。我们的方法是设计ZF‑转录因子抑制疾病等位基因的特定致病基因表达，同时保留健康等位基因的表达。
2020年9月，我们完成了与此合作相关的研究义务，这要求我们识别、表征和临床前开发ZF‑转录因子满足预先商定的标准。辉瑞现在负责后续的研发活动以及后续的开发、制造、营销和商业化。
2021年5月，我们在ASGCT年会上提交了临床前数据，显示ZF‑转录因子能够在大剂量范围内选择性地抑制疾病正义和反义异构体的表达，同时保持患者正常异构体的表达‑衍生的神经细胞。没有观察到可检测到的脱靶基因调控。
武田-亨廷顿病
我们和武田继续开发潜在的临床前基因组工程产品来治疗亨廷顿病，这种产品使用ZF转录因子，旨在差异地下调突变的致病亨廷顿基因，或HTT基因，同时保持该基因的正常版本的表达。
有关这些合作计划基础上的协作的更多信息，请参阅下面的“-协作”。
遗留临床研究项目
我们已经停止了以下临床研究项目的开发。我们继续按照研究方案对遗产研究进行适当的长期后续行动和收尾活动。
ST-400-贝塔地中海贫血
2021年11月，我们和赛诺菲宣布，我们做出了一项商业决定，停止开发贝塔地中海贫血适应症，以便将资源集中在镰状细胞疾病计划上。5名患者在1/2期泰利斯试验中服用，这是一项开放标签的单臂临床研究，以评估ST-400的安全性和有效性。结果最后一次公布在美国血液学会年会和2021年博览会上。
SB-728-人类免疫缺陷病毒或HIV
SB-728是第一批使用我们的ZF核酸酶介导的早期基因组编辑技术的临床候选细胞之一。我们进行了几项评估SB-728的临床研究，证明了该平台的安全性，并显示了部分患者的免疫反应，但这些研究没有达到我们的临床预期，我们已经停止了对HIV的开发。
SB-913-MPS II
2021年1月，我们宣布已经停止开发我们的ZF核酸酶基因组编辑产品SB-913，用于治疗粘多糖病II型或MPS II。尽管评估SB-913的1/2期冠军研究证明了基因组编辑的第一个分子证据，但这项研究没有达到我们的临床预期。我们正在进行研究，以提高我们用于基因组编辑的ZF核酸酶的效力和交付，我们相信这将优化治疗效果的平台。
SB-318-MPS I和SB-FIX-血友病B
我们已经停止了SB-318和SB-FIX的开发，这两种基因组编辑产品分别用于治疗MPS I和血友病B。
协作
我们已经与更大的生物制药公司就我们的几个治疗计划达成了战略合作，并就我们技术的几个非治疗应用建立了其他合作伙伴关系。我们将在适当的时候继续寻求进一步的合作，为内部研究和开发活动提供资金，并在产品开发、制造、监管批准和商业化方面提供协助。是否合作的决定将基于对我们内部资源、机构知识和商业考虑的审查。
诺华公司
2020年7月，我们与诺华公司就基因调控疗法的研究、开发和商业化达成了一项合作和许可协议，以治疗三种神经发育障碍。根据协议，我们根据我们的相关专利和技术，向诺华公司授予了独家、版税和全球许可，以开发、制造和商业化我们的某些ZF-转录因子，这些转录因子针对三个与神经发育障碍相关的未披露基因，包括自闭症谱系障碍和智力残疾。我们在合作期间为每个基因靶标进行早期研究活动，并生产此类研究所需的ZF转录因子，其成本由诺华公司提供资金。诺华公司负责其他研究活动、支持IND的研究、临床开发、监管批准、临床前、临床和批准产品的制造以及全球商业化。除协议中规定的某些例外情况外，我们被禁止开发、制造或商业化任何针对合作主题的三种基因中的任何一种的治疗产品。诺华公司还可以选择许可我们的某些专有AAV，仅用于开发、制造和商业化合作产生的许可产品。
根据协议，诺华公司于2020年8月向我们支付了7500万美元的预付许可费。此外，我们有资格从诺华公司获得高达4.2亿美元的开发里程碑收入和高达3.00亿美元的商业收入
里程碑。我们还有资格从诺华从合作产生的许可产品的潜在商业净销售额中赚取从诺华高个位数到十几岁以下的两位数版税。由于专利到期、失去市场独占性以及根据第三方知识产权的某些许可进行支付，这些版税支付可能会减少。该协议在逐个产品和逐个国家的基础上继续进行，直到适用的特许权使用费期限届满。诺华公司有权在规定的通知期后，以任何理由完全或逐个目标地终止协议。任何一方都有权因另一方的破产或重大违约行为而终止协议。
生物遗传研究
2020年2月，我们与生物遗传公司签订了一项全球许可合作协议，以研究、开发用于治疗神经系统疾病的基因调控疗法并将其商业化，该协议于2020年4月生效。我们的合作旨在利用我们通过AAV提供的专有ZFP技术来调节与神经疾病相关的关键基因的表达。在执行合作协议的同时，我们还与Biogen MA，Inc.签订了股票购买协议，根据该协议，Biogen MA，Inc.购买了24,420,157股我们的普通股，即Biogen股票，总收购价为2.25亿美元。
根据合作协议，Biogen向我们支付了1.25亿美元的预付许可费。我们还有资格获得研究、开发、监管和商业里程碑付款，如果Biogen选择了协议允许的所有目标，并且实现了协议中规定的所有里程碑，则总计可能高达约24亿美元，其中包括高达9.25亿美元的审批前里程碑付款，以及高达15亿美元的首次商业销售和其他基于销售的里程碑付款。此外，我们还有资格从协作产生的许可产品的潜在商业净销售额中获得逐级高达个位数到十几岁以下的版税。由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的费用，这些特许权使用费可能会减少。
根据合作协议，我们根据我们的相关专利和技术，向Biogen授予独家、特许使用费和全球许可，以开发、制造和商业化某些ZFP和/或基于AAV的产品，针对Biogen选择的多达12个神经疾病基因靶点。Biogen已经选择了其中的四个：我们用于治疗紧张性疾病的ST-501产品候选，我们用于治疗包括帕金森氏症在内的同型核病的ST-502产品候选，第三个针对神经肌肉疾病DM1的产品候选，以及第四个未披露的神经疾病基因靶点。生物遗传公司拥有在五年的目标选择期内提名最多八个额外目标的独家权利。对于Biogen选择的每个基因靶点，我们都会进行早期研究活动，费用由两家公司分担，目的是开发专有的CNS递送载体和针对治疗相关基因的ZF转录因子的组合。然后，生物遗传公司承担IND使能研究、临床开发、相关的监管相互作用和全球商业化的责任和费用。我们主要负责合作的前三种产品的初始临床研究的良好制造规范(GMP)制造活动，并计划利用我们的内部制造能力。生物遗传公司负责前三种产品中每一种的GMP生产活动，而不是第一次临床研究。除合作协议中规定的某些例外情况外，我们被禁止开发、制造或商业化任何针对Biogen选择的目标的治疗产品。
协作协议将按产品和国家/地区继续执行，直至适用的版税期限到期。生物遗传有权在规定的通知期后，以任何理由终止整个或逐个目标的合作协议。任何一方均有权因另一方破产或重大违约行为而终止本协议。此外，如果Biogen对我们授权给Biogen的任何专利提出异议，我们可能会终止合作协议。
根据股票购买协议的条款，生物遗传已同意，在未经吾等事先书面同意的情况下，除特定条件及例外情况外，不会直接或间接收购吾等已发行普通股的股份、寻求或建议收购或交换要约或双方之间的合并、就任何事项征求委托书或同意，或采取与潜在收购吾等额外股权有关的其他指定行动。除惯例例外情况外，此类停顿限制将在Biogen合作协议生效三周年之日和Biogen受益拥有我们普通股不到5%的日期(以较早的日期为准)到期。
股票购买协议还规定，在Biogen合作协议生效一周年之前，Biogen必须持有任何Biogen股份，但不得出售；从一周年至两周年，Biogen必须持有且不得出售至少50%的Biogen股份，此外，还受某些数量限制。股票购买协议进一步规定，在符合某些限制的情况下，应生物遗传的要求，吾等必须在提交给美国证券交易委员会的登记声明中登记任何生物遗传股份，直到所有剩余的生物遗传股票可以在任何90天内根据证券法颁布的第144条出售为止。
此外，生物遗传已同意，不包括特定的特殊事项，它必须根据我们的推荐投票生物遗传股份，并已授予我们关于上述事项的不可撤销的委托书。该等表决条款于(I)Biogen合作协议生效两周年之日、(Ii)Biogen实益拥有吾等普通股少于5%之日及(Iii)Biogen合作协议终止之日(以较早者为准)失效；但在任何情况下，该等失效日期不得早于Biogen合作协议生效一周年之日。
风筝
2018年2月，我们与Kite签订了一项合作和许可协议，该协议于2018年4月生效，并于2019年9月修订和重述，用于癌症工程细胞疗法的研究、开发和商业化。Kite负责所有临床开发和任何结果产品的商业化。
根据本协议的条款，我们根据我们的相关专利和技术，向Kite授予了独家的、有专利权使用费的、全球范围内可再许可的许可，以开发、制造和商业化用于治疗癌症的特定细胞治疗产品，这些产品可能是从研究计划中产生的，并且是经过改造的。离体使用在该研究计划下开发的选定的ZF核酸酶和AAVs来表达针对候选靶标的CARS、TCR或NKRs。
在研究计划期内，除根据本协议，我们被禁止为治疗癌症的目的研究、开发、制造和商业化任何细胞治疗产品，除非符合本协议的规定。离体基因组编辑，表达针对人类癌细胞上或其中表达的靶点的CAR、TCR或NKR。在研究计划期限结束后，除根据本协议外，除某些例外情况外，禁止我们为治疗癌症的目的开发、制造和商业化任何细胞治疗产品，其结果是离体基因组编辑，表达针对候选目标的CAR、TCR或NKR。
当协议于2018年4月生效时，我们从Kite那里收到了1.5亿美元的预付款。此外，Kite还报销我们进行联合研究项目的直接费用，Kite负责所有后续授权产品的开发、制造和商业化。我们还有资格获得基于或有开发和销售的里程碑付款，如果实现本协议中规定的所有指定里程碑，总额可能高达30亿美元。其中，约13亿美元与特定研究、临床开发、监管和首次商业销售里程碑的实现有关，约18亿美元与如果特许产品在全球的年净销售额达到特定水平时实现特定销售里程碑有关。每个基于开发和销售的里程碑付款(I)对于每个许可产品仅支付一次，而不管该许可产品实现关联里程碑事件的次数，以及(Ii)仅针对实现关联里程碑事件的前10次，而不管可能实现此类里程碑事件的许可产品的数量。此外，我们有权根据许可产品未来在全球的潜在年度净销售额，按个位数的百分比获得逐步递增的分级版税。由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的费用，这些特许权使用费可能会减少。
Kite有权在规定的通知期后，以任何理由完全终止本协议，或按授权产品或候选目标终止本协议。任何一方均有权因另一方破产或重大违约行为而终止本协议。
辉瑞公司
我们与辉瑞有两项独立的合作协议：
Giroctocogene Fitelparvovec协作
2017年5月，我们与辉瑞公司签订了一项独家全球合作和许可协议，以研究、开发和商业化Giroctocogene fitelparvovec，也被称为SB-525，我们的血友病A候选基因治疗产品，以及密切相关的产品，我们在2019年12月对其进行了修订。
根据这项协议，我们负责进行原癌基因fitelparvovec的1/2期临床研究和某些制造活动，而辉瑞则负责随后在全球范围内对原癌基因fitelparvovec的开发、制造、营销和商业化。我们还可能合作研究和开发其他基于AAV的血友病A基因治疗产品。
我们收到了7,000万美元的预付许可费，在2019年12月完成将giroctocogene fitelparvovec的IND转移到辉瑞后实现了2,500万美元的里程碑，并在2020年10月实现了3,000万美元的里程碑，因为我们关键的3期仿射试验中的第一名患者服用了剂量。我们有资格赚更多的钱
开发里程碑付款，用于为giroctocogene fitelparvovec和潜在的其他产品实现特定的临床开发、知识产权、监管和首个商业销售里程碑。假设实现本协议中所有指定的里程碑，潜在的临床开发、知识产权、监管和第一次商业销售里程碑付款的总金额为4.75亿美元，其中包括最高3,000万美元的giroctocogene fitelparvovec和最高1.75亿美元的根据协议可能开发的其他产品，但根据特定许可证为第三方支付的款项将有所减少。‑党的知识产权。此外，辉瑞同意为根据协议开发的每种潜在许可产品向我们支付版税，这些产品是此类产品年净销售额的两位数递增百分比，并因专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些许可为第三方支付费用而减少。‑党的知识产权。
在符合协议条款的情况下，我们向辉瑞授予了独家的、全球性的、有版税的许可，有权授予再许可，将我们控制的某些技术用于开发、制造和商业化girococogene fitelparvovec及相关产品。辉瑞向我们授予了非独家的、全球范围内的、免版税的全额许可，有权授予再许可，使用根据协议开发并由辉瑞控制的某些制造技术来制造我们使用AAV交付系统的产品。在一段特定的时间内，我们和辉瑞都不允许在合作之外临床开发或商业化某些基于AAV的血友病A基因治疗产品。
除非在较早前终止，否则该协议的有效期以每种产品和每个国家为基础，一直持续到(I)涵盖产品在一个国家的专利权到期，(Ii)一个产品在一个国家的监管排他性到期，和(Iii)一个产品在一个国家首次商业销售后15年。辉瑞有权在没有理由的情况下终止整个协议，或按产品或国家/地区终止协议。协议还可以由任何一方基于另一方未治愈的实质性违约或另一方的破产而终止。一旦因任何原因终止，我们授予辉瑞公司开发、制造和商业化giroctocogene fitelparvovec及相关产品的许可证将自动终止。在我们或辉瑞在任何一个或多个国家/地区因原因终止时，辉瑞必须根据辉瑞控制的某些技术自动授予我们独家的、有版税的许可，以便在被终止的一个或多个国家/地区开发、制造和商业化giroctocogene fitelparvovec。
C9ORF72 协作
2017年12月，我们与辉瑞公司签订了一项单独的独家全球合作和许可协议，开发潜在的基因治疗产品并将其商业化，这些产品使用ZF-转录因子来治疗与ALS和FTLD相关的ALS和FTLDC9ORF72吉恩。根据这项协议，我们同意与辉瑞公司合作进行一项研究计划，以识别、表征和临床前开发与突变形式的ZF转录因子结合并特别减少其表达的ZF转录因子。C9ORF72吉恩。
我们从辉瑞获得了1200万美元的预付款，并在2020年9月完成了与我们完成所有研究活动相关的500万美元的里程碑式付款C9ORF72协作。我们有资格根据特定的临床前开发、临床开发和首次商业销售里程碑的实现情况，从辉瑞公司获得最高6000万美元的开发里程碑付款，如果授权产品的全球年净销售额达到指定水平，我们有资格获得最高9000万美元的商业里程碑付款。此外，辉瑞将根据授权产品全球年净销售额的递增、中高个位数百分比向我们支付特许权使用费。由于专利到期，生物相似产品进入市场，以及根据特定许可证为第三方支付的费用，这些特许权使用费可能会减少。‑党的知识产权。每一方都要对其执行研究计划的费用负责。辉瑞在运营和财务上负责授权产品的后续开发、制造和商业化。
根据协议条款，我们根据我们的相关专利和技术向辉瑞授予了全球独家专利和技术许可，用于开发、制造和商业化使用符合预先商定标准的ZF转录因子的基因治疗产品。在特定期限内，我们和辉瑞都不允许在合作之外研究、开发、制造或商业化任何与C9ORF72吉恩。
除非在较早前终止，否则该协议的期限以每种许可产品和每个国家/地区为基础，一直持续到(I)涵盖许可产品在一个国家/地区的专利权到期，(Ii)许可产品在一个国家/地区的监管排他性到期，以及(Iii)许可产品在主要市场国家首次商业销售后15年。辉瑞有权在没有理由的情况下终止整个协议，或按产品或国家/地区终止协议。协议还可以由任何一方基于另一方未治愈的实质性违约或另一方的破产而终止。如果我们无法在指定的时间段内确定任何开发的领先候选人，或者如果辉瑞选择在指定的时间段内不推动领先候选人超过特定的开发里程碑，该协议也将终止。一旦因任何原因终止，我们授予辉瑞根据协议开发、制造和商业化许可产品的许可将自动终止。在我们或辉瑞因任何国家或地区的任何许可产品或许可产品无故终止时，我们将有权与辉瑞谈判，根据辉瑞控制的特定技术获得非独家、有版税的许可，以便在终止的一个或多个国家或地区开发、制造和商业化许可产品或许可产品。
在我们因辉瑞的重大违规行为而终止合同后，任何一方都不得研究、开发、制造或商业化与C9ORF72基因有一段时间。
赛诺菲
2014年1月，我们与Biogen MA，Inc.签订了独家全球合作和许可协议，后者随后将其分配给Bioverativ Inc.，后者随后被赛诺菲收购，以开发治疗血红蛋白疾病的药物。根据协议，我们最初联合进行了两个研究项目：一个是贝塔地中海贫血项目，该项目于2021年第三季度停止；另一个项目是开发SAR445136，这是一种ZF核酸酶、基因编辑的细胞治疗产品，用于治疗SCD，目前仍在进行中。
根据SCD计划，我们和赛诺菲在提交IND申请之前共同负责研发活动，但赛诺菲现在负责随后根据协议开发的授权产品的全球临床开发、制造和商业化。在符合协议条款的情况下，我们已向赛诺菲授予独家、有版税的许可，有权授予再许可，以使用我们控制的某些ZFP和其他技术，用于研究、开发、制造和商业化根据协议开发的许可产品。我们还向赛诺菲授予了非独家的、全球范围内的、免版税的全额许可，并有权根据我们对根据协议开发的某些其他知识产权的权益授予再许可。在协议期限内，除协议外，我们不得研究、开发、制造或商业化某些针对与授权产品相关的基因的基因治疗产品。
根据协议，我们收到了2000万美元的预付许可费，在2019年8月为贝塔地中海贫血1/2期临床试验的第三名受试者接种后实现了600万美元的里程碑，并在2019年12月为第1/2期PRECIZN的第一名受试者接种后实现了750万美元的里程碑‑1评价SAR445136的临床研究。
2022年1月，我们宣布赛诺菲将从2022年6月28日起将其与SAR445136相关的权利和义务移交给我们。这一过渡是在赛诺菲为方便赛诺菲和Sangamo之间的合作和许可协议而通知终止之后进行的。赛诺菲选择将SAR445136计划过渡到我们，因为赛诺菲最近改变了战略方向，将重点放在异体通用基因组药物方法上，而不是自体个性化细胞疗法。我们和赛诺菲正在合作实现有序过渡，同时我们探索推进该计划的选择，包括寻找潜在的新合作伙伴。我们预计第一阶段/第二阶段预演‑1将按计划完成对SAR445136的研究，赛诺菲将继续支付1/2阶段PRECIZN的费用‑1按照合作和许可协议的规定，研究截止日期为2022年6月28日
武田
2012年1月，我们与武田的全资子公司Shire International GmbH签订了一项合作和许可协议，我们在2015年9月对该协议进行了修订和重述，以研究、开发基于我们的ZFP技术的单基因疾病的人类疗法和诊断并将其商业化。我们在2012年收到了1300万美元的预付许可费，并在2014年实现了100万美元的里程碑。根据修订和重申的协议，武田拥有ZFP治疗亨廷顿病的全球独家许可证。
根据修订和重述的协议，武田完全控制亨廷顿氏病计划，并对其费用承担全部责任，但必须履行某些义务，包括保留我们执行ZFP设计、优化和评估服务的义务，并偿还我们此类服务的费用。武田没有任何里程碑式的付款义务，但需要就治疗亨廷顿病的ZFP治疗产品的商业销售向我们支付个位数百分比版税，最高可达指定的最高上限。在修订和重述的协议期限内，我们不允许在协议之外研究、开发或商业化某些针对HTT基因的产品。
根据修订和重述的协议，我们完全控制武田退还给我们的血友病A和B计划的费用，并对其费用承担全部责任，但必须遵守某些尽职义务。我们还授予武田在某些情况下获得此类项目许可证的优先谈判权。对于武田退还给我们的计划中的治疗产品的商业销售，我们被要求向武田支付个位数的百分比版税，最高上限为指定的上限。如果原癌基因fitelparvovec获得监管批准并商业化，我们将被要求向武田支付这一个位数百分比的版税，以限制最高特许权使用费上限。原癌基因fitelparvovec是我们与合作伙伴辉瑞共同开发的治疗中重度至重度血友病A的基因治疗产品候选产品。
经修订和重述的协议可由以下各方终止：(I)我方或武田对另一方未治愈的实质性违约行为全部或部分终止；(Ii)我方或武田对另一方的破产或其他破产程序终止；以及(Iii)武田全部终止，至少提前90天书面通知生效。
其他合作伙伴关系
除了我们在开发人类治疗应用方面的合作伙伴关系外，我们还在其他几个领域批准了我们的技术，如植物农业和研究试剂，包括生产转基因动物和细胞线工程。这些许可合作伙伴包括Corteva Agriscience(前身为Dow AgroSciences LLC或DAS)、Sigma-Aldrich Corporation(现为美国境内的MillipreSigma和美国境外的Merck KGaA)、Genentech，Inc.、Open Monoclon Technology，Inc.(现为Ligand制药公司)。以及F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.
知识产权
专利、商业秘密、技术诀窍和授权技术对我们的业务非常重要。我们的战略包括提交、获取、维护、许可，并在必要时保护我们的专利和专利申请，以保护我们认为对我们的技术和候选产品的研究、开发和商业化非常重要的技术、发明和改进。我们已经向美国专利商标局(USPTO)和多个外国司法管辖区的专利局提交了大量专利申请。我们的专有知识产权包括与锌指蛋白、转录激活因子类效应器或TALE、蛋白质和成簇规则间隔短回文重复序列(CRISPR/CA)、编辑系统、基因组编辑技术的治疗性应用相关的方法、使与我们平台相关的技术成为可能，以及在各种应用中使用基因组编辑。我们依靠专利、版权、商标、专有技术、持续技术创新和商业秘密保护，以及保密协议、材料转让协议、研究协议和许可协议来建立和保护我们的专有权利。
获得许可的技术
我们在相关领域独家授权了来自众多学术机构的ZFP、ZF核酸酶和ZF转录因子用于基因组编辑和基因组调控的设计、选择和使用的某些知识产权。虽然没有任何个人许可对我们的ZFP和ZF核酸酶平台的全面保护起到重要作用，但我们相信，这些许可内结合我们自己的技术诀窍、专利申请和专利，可以保护我们免受可能试图复制或使用我们的产品或技术的未经授权的第三方的影响。
此外，关于我们的细胞治疗产品，我们的子公司法国Sangamo与不列颠哥伦比亚大学签署了一项许可协议，根据该协议，Sangamo France在相关领域独家授权汽车在我们的TX200候选产品中使用。本许可证包括一个专利系列，预计将于2038年9月到期，没有任何专利期限调整或PTA、专利期限延长或PTE或免责声明。
我们的知识产权
除了我们授权的专利组合外，我们还拥有大量针对ZFP、ZF核酸酶、ZF转录因子、TALL蛋白和CRISPR/CAS编辑系统以及与我们计划相关的其他技术的设计、组成和用途的已颁发专利和正在申请的专利申请。
考虑到我们在锌手指技术方面20多年的历史，我们投资组合中一些最早的锌手指专利于2015年开始到期。然而，我们继续在这一专利组合的基础上继续发展，并已获得更多专利，并正在申请为我们的ZFP技术提供保护的申请。此外，我们的待决申请可能颁发的专利将延长我们专利财产的专利专有权。
我们相信，我们授权和拥有的专利和专利申请，再加上我们的技术诀窍和商业秘密，将为我们的基因治疗、细胞治疗和基因组工程计划的商业开发提供实质性的保护和专有权。在这方面，向我们颁发的专利，申请
因为由我们或向我们独家和非独家许可的，涵盖我们的商业相关技术，包括以下类型的发明、工艺和产品：
•ZFP和ZF核酸酶设计、工程核酸酶和组合物(多项专利颁发，预计有效期从2029年到2036年)，没有任何PTA、PTE或免责声明)：这些专利涵盖的发明包括DNA靶点选择、锌指结合结构域设计、核酸酶结构域设计、连接子设计、DNA镍酶、ZFP文库数据库和构建方法，以及提高锌指结合特异性的方法(参见例如US9982245、US10066242、US10113207)；
•ZFP Treeutics(多项专利颁发，预计到期日从2028年到2031年，没有任何PTA、PTE或免责声明)：这些专利涵盖的发明包括与内源性基因的激活和抑制有关的方法、染色质内可达区域的识别，包括亨廷顿病的治疗、艾滋病毒、癌症治疗、心脏收缩能力的调节和糖皮质激素受体的调节方法(见例如US9943565)；
•核酸酶治疗(颁发的多项专利预计到期日从2031年到2036年，没有任何PTA、PTE或免责声明)：这些专利涵盖的发明包括治疗HIV、β地中海贫血和SCD、血友病遗传性代谢性疾病、基因组编辑、帕金森病、PD1表达的调节；免疫调节疗法；囊性纤维化；中枢神经系统疾病；严重联合免疫缺陷、修饰T细胞，包括人类白细胞抗原基因敲除和干细胞编辑方法(见例如US9877988、US9963715、US10072066、US10081661、US10143760)；以及
•ZFP和核酸酶的非治疗性应用(颁发的多项专利的预期到期日从2028年到2035年，没有任何PTA、PTE或免责声明)：这些专利涵盖的发明包括调控序列的鉴定、基因调控、结构和生物功能的分析、农业生物技术的方法、改变细胞分化状态的方法、用于改进蛋白质生产的细胞系的开发、转基因动物开发的方法、干细胞工程、基因组编辑方法(见例如US9890395)。
生物制药公司的专利地位，包括我们的专利地位，是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则在很大程度上尚未解决，需要行政、司法和监管解释和完善。在美国和其他国家获得、维护和执行专利保护仍然是不确定的，部分取决于这些国家的专利局、法院、行政机构和立法者的决定。我们也有可能在未来开发出不可申请专利的专有产品或技术。专利申请可能不会导致专利的颁发，在专利颁发之前，专利申请中要求的覆盖范围可能会大幅减少。在某些情况下，专利申请可能会被拒绝，我们随后会放弃这些申请。考虑到相关成本，我们可能会决定已发布的专利或未决的专利申请为我们提供的竞争优势很少或根本没有，在这种情况下，我们可能会放弃或允许该专利或专利申请失效。尽管我们已经就我们技术的某些方面申请了专利，但我们不能保证这些未决申请将获得专利，或者已经或可能发布的任何专利都将得到支持。我们现有的专利，或我们以后可能获得的专利，可能会被成功挑战、全部或部分无效，或被视为不可执行。一些外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的所有权。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请专业人员帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来修复。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。竞争对手可以在我们拥有的司法管辖区使用我们的技术
在没有获得专利保护的情况下开发自己的产品，进一步，可以将其他侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。归根结底，专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在一些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大大降低这类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
未来，第三方可能会对对我们的业务非常重要的技术主张专利、版权、商标和其他知识产权。任何潜在的侵权、无效和不可执行性法律主张之后的结果是不可预测的。任何声称我们的产品侵犯或可能侵犯第三方专有权利的索赔，如果被确定为对我们不利，可能会严重损害我们的业务。见“风险因素--与我们知识产权有关的风险。”
竞争
我们和我们的生物制药合作伙伴是使用ZFP DNA结合蛋白的基因疗法、细胞疗法和基因组工程疗法研究和开发的领导者。
我们知道，还有其他几家公司专注于编辑基因和调节基因表达的其他方法，以及少数商业和学术团体致力于ZFP基因组工程技术的开发。基因治疗、细胞治疗和基因组工程领域竞争激烈，我们预计来自许多不同来源的竞争将持续并加剧，包括其他生物制药公司；学术和研究机构；以及将寻求开发ZFP以及将与我们的ZFP技术平台竞争的技术的政府机构，如TALE蛋白质和CRISPR-Cas编辑系统。
因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护、获得FDA批准或将竞争产品商业化。如果我们开始商业产品销售，我们可能会与营销、销售、分销和制造能力更强的公司竞争，而我们在这些领域的经验有限或没有经验。此外，我们成功开发的任何候选产品都可能与具有长期安全有效使用历史的现有产品竞争。
尽管我们正处于运营的临床开发阶段，目前还没有治疗产品的销售，但我们相信以下公司、产品和/或技术可能会与我们的技术或我们正在开发的候选产品竞争：
•制药和生物技术公司正在开发蛋白质药物，这些公司包括F.Hoffman-LaRoche Ltd.、Protalix BioTreateutics，Inc.、Amicus Treateutics，Inc.、诺华制药、全球血液治疗公司、Vertex PharmPharmticals Inc.、Biogen，Inc.和许多其他生物制药公司。
•基因治疗公司通过其全资子公司Spark治疗公司、Freeline治疗控股公司和4D分子治疗公司开发临床试验中基于基因的产品，例如BioMarin制药公司、F.Hoffman-LaRoche有限公司和4D分子治疗公司。这一类别的其他竞争对手可能包括PTC治疗公司、Taysha基因治疗公司、uniQure N.V.、Ultragenyx制药公司、Amicus治疗公司和许多其他基因治疗公司。
•开发基于细胞的产品的细胞治疗公司，包括Vertex PharmPharmticals和CRISPR Treateutics AG、Bluebird Bio，Inc.、Aruvant Sciences，Inc.、Editas Medicines，Inc.、Graphite Bio，Inc.、Beam Treateutics，Inc.、Medeor Treateutics，Inc.、Quell Treateutics，Inc.、Sonoma BioTreateutics，Inc.
AZ治疗公司、反射治疗公司、ABATA治疗公司、Tera免疫公司、GentiBio公司、Kyverna公司、异体基因治疗公司、Cellectis S.A.、Precision BioSciences，Inc.、Orchard治疗公司和许多其他细胞治疗公司。
•正在为基因组修改的治疗应用开发的核酸酶和碱基编辑技术包括Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Cariou Biosciences，Inc.，Intellia Treeutics，Inc.和Beam Treeutics开发CRISPR/Cas编辑系统，Cellectis S.A.开发故事核酸酶和巨核酸酶，Bluebird Bio，Inc.开发归宿内切酶和MegaTALs，以及精密生物科学公司开发巨型核酸酶和许多其他基因编辑公司。
•反义治疗和RNA干扰技术，包括RNAi和microRNA，这些技术可能在通过调节基因表达而作用的新治疗产品的开发方面与我们竞争。这些技术正在由几家公司开发，其中包括Alnylam制药公司、Ionis制药公司、浪潮生命科学公司、Moderna公司、Regulus治疗公司、Voyager治疗公司和许多其他公司。
•来自全球血液治疗公司、Vertex制药公司、Biogen公司和许多其他公司的内部药物发现计划的小分子正在开发中。
我们预计将面临来自其他公司的激烈竞争，包括与生物制药公司的合作安排，与学术和研究机构的关系，专利技术的许可证，以及我们治疗罕见疾病的临床试验的对象。这些竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴合作，都可能成功地开发出比我们更有效或成本更低的技术或产品。
我们成功竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力：
•开发安全、有效和具有商业吸引力的专有产品；
•以商业上合理的条件获得基因转移技术；
•获得所需的监管批准；
•根据批准的适应症获得我们产品的报销；
•吸引和留住合格的科学和产品开发人员；
•与包括我们的竞争对手在内的其他公司建立协作和战略伙伴关系，以开发我们的技术和候选产品；
•为我们的产品和技术获得并执行专利、许可证或其他专有保护；
•制定、制造、营销和销售我们开发的任何产品；
•开发和维护最先进入市场并在技术上优于或低于市场上其他产品的产品；以及
•及时招募受试者参加我们的临床试验。
制造业
我们目前严重依赖CMO根据FDA和EMA的规定生产我们的临床前和临床候选产品，这些规定也被称为当前良好制造规范，或cGMP。我们在流程开发、分析开发、质量控制、质量保证、项目管理和制造方面雇佣了一支技术运营人员，以促进对我们的CMO的适当监督，支持我们的监管文件和临床试验的执行。
我们相信，内部制造能力可以提供竞争优势。为此，我们最近完成并上线了位于加利福尼亚州布里斯班的AAV cGMP制造工厂，该工厂旨在为我们的基因治疗流水线生产1/2期临床研究用品，以及位于加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦的细胞治疗制造工厂。
我们打算继续依赖CMO生产我们的候选产品，用于任何第三阶段临床试验，如果获得批准，也将用于商业供应。我们相信，这种平衡的制造方法，投资于内部产能和能力，同时加强我们与外部产能的承诺，将使我们能够满足我们预期的管道需求。
我们目前利用三个不同的制造平台：为我们的基因组工程和基因治疗候选产品生产AAV载体，为我们的一些细胞治疗候选产品改造HSPC，以及工程T细胞疗法。我们使用商业规模的杆状病毒制造平台来制造用于基因组编辑和
基因治疗，每个AAV载体包装一个针对目标适应症或ZF核酸酶的不同转基因。我们的HSPC细胞治疗候选产品的制造过程使用了患者自己的HSPC。这些HSPC通过使用信使核糖核酸来产生针对特定DNA位点的ZF核酸酶，从而产生修饰的HSPC。第三个平台利用我们的ZF核酸酶技术将CAR-Tregs转化为自体和同种异体细胞治疗。我们相信，我们有能力制造出治疗量的调节性T细胞，用于治疗炎症和自身免疫性疾病。
政府监管
我们在严格监管的生物制药行业内运营，我们的大部分业务，包括非临床和临床试验、开发、制造、商业化、营销和报销都需要获得监管部门的批准。相关监管机构包括但不限于FDA、EMA、欧盟委员会或欧盟成员国机构，包括英国药品和保健品监管机构(MHRA)。
产品监管
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、公共卫生服务法案(Public Health Service Act)或PHSA以及实施这些法律的法规和指南，对包括基因治疗和人类细胞治疗产品在内的生物产品进行监管。除其他外，FDCA、PHSA及其相应的法规对涉及生物产品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销做法进行管理。在进行生物产品的人体临床测试之前，必须向FDA提出申请，在欧盟，必须获得EMA的批准。在生物制品上市前，还必须获得FDA的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。
美国生物制品开发流程
我们的候选产品必须得到FDA的批准，才能在美国合法上市。FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•完成临床前实验室测试和体内根据FDA现行的良好实验室操作规范(GLP)、法规和实验动物人道使用的适用要求或其他适用法规进行研究；
•向FDA提交IND申请，允许开始人体临床试验，除非FDA在30天内提出反对；
•在启动每个临床试验之前，由一个独立的机构审查委员会或IRB对每个临床地点进行审查；
•根据FDA的良好临床实践或GCP法规以及保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议生物产品候选产品的预期用途的安全性和有效性；
•准备并向FDA提交生物制品许可证申请或BLA，以供上市批准，其中包括来自非临床试验和临床试验结果的安全性和有效性的实质性证据，以及支付使用者费用(如果适用)；
•如果适用，由FDA咨询委员会对产品进行审查；
•令人满意地完成FDA对生产候选生物制品的一个或多个制造设施的检查，以评估符合cGMP要求，并确保设施、方法和控制足以保存候选生物制品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度；
•FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床试验地点进行检查；以及
•FDA对BLA的审查和批准，或许可证。
在人体上测试任何生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体内评估候选产品的潜在安全性和活性的研究，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。
在临床试验的同时，公司通常必须完成额外的临床前测试，其中可能包括生殖不良事件和致癌性的动物测试，还必须开发关于药物化学和物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产药物的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。
人类基因转移协议受制于FDA的监督和其他临床试验法规，以及美国国立卫生研究院(NIH)指南中规定的地方层面的监督。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。对于接受NIH资金用于涉及重组DNA研究的机构的调查人员来说，遵守NIH指南是强制性的。然而，许多公司和其他机构在其他方面不受NIH指导方针的约束，自愿遵循这些指导方针。
临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到IND后30天自动生效，除非FDA将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物候选产品实施临床搁置。如果FDA强制临床暂停，试验可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床研究开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。
欧盟药品开发进程
与美国类似，欧盟监管框架为医药产品的开发和批准设定了欧盟范围内和国家、成员国特定的要求。第2001/83/EC号指令第8(3)条规定了销售授权或MA申请的内容，以及为评价医药产品而必须提交的所有信息。某些临床前(也称为“非临床”)数据是必需的，以便进行临床试验，并在以后用于市场授权申请的档案中。所有研究应根据GLP和所有适用的EMA、委员会和欧洲药典关于临床前研究的指南进行，包括关于含有转基因细胞的医药产品的质量、非临床和临床方面的指南。
必要的临床前数据量使临床试验的设计得以进行，从第一阶段(人类首例临床试验)到第二阶段和第三阶段，这两个阶段都是安全性和有效性研究。与美国类似的限制和要求也适用于临床前数据，以支持使用病毒载体的试验。临床前试验应确定毒性、药效学和药代动力学特性等参数，以及基因治疗药物产品的质量。由于基因治疗药物产品的特殊性质，人们认识到，非临床安全性研究可能并不总是符合GLP的原则，如果没有根据GLP规则进行关键的非临床安全性研究，则应提交适当的理由。
临床研究是获得所需数据的关键，下面将进一步分析指导临床试验进行的要求。
所有药品和高级疗法药品，或ATMP，必须按照GMP指南生产，并在GMP许可的设施中生产，这些设施可以接受GMP检查。
IND下的人体临床试验
临床试验涉及在合格调查人员的监督下给患者服用生物候选产品，合格调查人员通常是不受雇于试验赞助商或在试验赞助商控制下的医生。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数，包括
确保如果发生某些不良事件，将停止临床试验。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须根据FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。
此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署的知情同意书的形式和内容，审查和批准研究方案，并必须监督临床试验直到完成。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•第一阶段。该生物候选产品最初被引入少量的人体受试者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，以便及早了解其有效性。基因和细胞疗法的第一阶段临床试验通常在患者身上进行，而不是在健康志愿者身上。
•第二阶段。生物候选产品在有限的患者群体中进行评估，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品候选产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。
•第三阶段。第三阶段临床试验通常被称为“关键”研究，它通常指的是一项研究，它提出了FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准一种生物制品的数据。在第三阶段研究中，生物候选产品被用于扩大的患者群体，通常是在充分和受控的临床试验中的多个地理分散的临床试验地点，以产生足够的数据来从统计上确认该产品的有效性和安全性供批准。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险/收益比，并为产品标签提供充分的基础。
批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可以在初步批准后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。有时，产品的批准取决于上市后临床研究的完成。
在临床开发的所有阶段，监管机构(如FDA、EMA和其他类似的监管机构)要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。
书面的IND安全报告必须及时提交给FDA和调查人员：严重和意想不到的不良事件；其他试验的任何发现，体内实验室测试或体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试；或与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重疑似不良反应发生率在临床上有任何重要的增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须通知FDA任何意外的死亡或生命‑在发起人最初收到信息后七个历日内威胁可能出现的不良反应。
FDA或赞助商或其数据安全监督委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的安全风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选生物产品与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。
FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者长达15年。
在欧盟，临床试验几乎总是需要得到相关成员国的国家主管当局的批准和道德委员会的批准。如果医药产品被认为是转基因生物，那么也必须获得转基因生物的批准。成员国之间在转基因生物批准的方法和时间表方面没有协调一致，这可能会导致提交更多的信息，这可能会影响特定国家的研究启动。
临床试验的进行应遵循批准的临床试验方案，并符合GCP的原则。此外，基因治疗药物产品还必须遵守针对ATMP的GCP规则，该规则概述了具体的额外保障措施和要求。提高了对ATMP的记录保留要求，因为有相关的长期跟踪以及人的安全和可追溯性要求。
符合cGMP要求
生物制品制造商必须遵守适用的现行良好制造规范或cGMP法规，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。制造商和其他参与这类产品的制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。对经批准的制造地点的制造设备、工艺或位置的任何实质性更改必须向相关机构/当局报告。机构可能会受到政府当局(包括监管机构)的定期突击检查，以确保遵守cGMP要求和其他法律。发现问题可能导致政府实体对产品、制造商或批准的BLA持有人施加限制，并可能延伸到要求该产品退出市场、发出警告或类似信件或寻求对该公司实施民事、刑事或行政制裁。FDA不会批准BLA，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。
在临床试验的同时，公司开发关于候选产品的物理和生物特征的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产候选产品的工艺。为了帮助降低引入外来制剂或使用生物产品引起其他不良事件的风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他要求外，赞助商必须开发测试最终生物产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
对于同时是人类细胞或组织产品的候选产品，FDA还要求遵守当前的良好组织实践，即cGTP。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品或HCT/Ps的方法以及使用的设施和控制，这些HCT/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。
美国审查和审批流程
临床前试验和临床试验的结果，连同与产品的化学、制造和控制或CMC相关的详细信息，以及建议的标签等，都作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症。
根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对批准的生物制品征收年度计划费。在某些情况下可以免除或减免费用，包括免除小企业提出的第一次申请或孤儿疾病的产品适应症的申请费。
FDA在提交后60天内对BLA进行审查，以确定在该机构接受其备案之前它是否基本上完成了。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA和补充信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的、实质性的审查。
FDA审查BLA，以确定拟议的候选产品是否安全有效，是否适合其预期用途，以及候选产品是否按照cGMP生产，以确保和保存候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略，或REMS，以确保安全使用
产品候选。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA将检查生产候选产品的设施。FDA将不会批准候选产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保候选产品在要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。
根据BLA和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可以签发批准信或完整的回复信。批准函授权该生物制品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。
如果候选产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以对产品分销施加限制和条件，以REMS的形式开出处方或分发，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。
FDA已同意在PDUFA下对BLAS进行审查时设定具体的绩效目标。其中一个目标是在FDA接受BLA备案后10个月内审查标准BLAS，并在6个月内审查优先BLAS，从而做出审查决定。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。
欧盟审查和批准程序
一种医药产品在欧盟上市之前，必须获得硕士学位。这可以是在国家一级或欧盟一级的相互承认、分散或集中的程序。我们的候选产品是创新疗法，将承担ATMP的分类。因此，适当的授权程序是集中式程序，即在欧洲金融管理局发表积极意见后，由欧洲委员会批准MA。集中的MA在所有欧盟成员国和欧洲经济区(EEA)(冰岛、列支敦士登和挪威)同时有效。集中的MA还为所有欧盟成员国产生了一套单一的产品信息(患者信息传单、标签和产品特征摘要)。
自申请之日起，授予中央MA的时限为评估申请的210天(包括让申请人准备对EMA提出的问题的答案的“停机时间”)。人用药品委员会，或CHMP，可以提供正面或负面的意见。根据积极的意见，欧盟委员会通常会在67天后发布具有法律约束力的MA。申请人可以对否定意见提出上诉，申请人必须在60日内提出复审请求。对于符合条件的申请者，有可能加快药物申请的时间表，如果申请者能够提供足够的理由，这可以将时间表减少到150天。
如果在申请之时，在有公共卫生理由的情况下，而且往往是在孤儿医疗产品的情况下，MA申请的内容不如所要求的标准全面，EMA可建议欧盟委员会签发不同类型的MA，如下：(A)有条件的MA(有效期一年，可续期)，当医药产品显示出积极的利益-风险平衡并针对未得到满足的医疗需求，并且预计申请人将能够在适当的时候提供全面的数据时；或(B)在“特殊情况”下，即预计申请人不能提供全面的疗效和安全数据(通常是非常罕见的适应症)的情况下获得MA。
欧洲的制造业监管
各种要求适用于医药产品的制造和向欧盟市场投放。在欧盟制造医药产品需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括欧盟cGMP标准。同样，医药产品在欧盟境内和境内的分销必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当授权才能分销。如果不遵守欧盟或欧盟成员国适用于医药产品制造的要求，营销授权持有人可能会受到民事、刑事或行政制裁，包括暂停制造授权。
审批后要求
FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后仍在继续，特别是在cGMP要求方面。制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的审批后要求包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能在发布批次用于分销之前对一些产品进行某些验证性测试。此外，FDA还就生物产品的安全性、纯度、效力和有效性进行与监管标准相关的实验室研究。不遵守FDA批准后的规定可能会导致撤销产品批准和许可。
赞助商还必须遵守FDA或相关国家当局的广告和促销要求，例如禁止为产品批准的标签中未描述的用途或患者群推广产品(称为“标签外使用”)。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。
孤儿和RMAT指定
在美国，用于治疗影响不到20万人的罕见疾病，或影响超过20万人，但预计不能收回治疗药物的开发和营销成本的产品，可能有资格被指定为孤儿。在欧盟，这些罕见的疾病被定义为患病率不超过每10,000人中有5人。一旦被指定为孤儿的药品获得上市批准，它就可以受益于特定孤儿适应症的营销排他期，该药物在美国被批准的期限为7年，在欧盟被批准的期限最长为10年。如果制造商不能再断言该产品符合孤儿指定标准或不能提供足够的数量，它可能会失去孤儿市场的排他性。
再生医学高级疗法，或RMAT，旨在加快对细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品或使用这些疗法或产品的任何组合产品的审查，旨在治疗、修改、逆转或治愈严重的或生命的疾病。‑具有威胁性的疾病或状况，其初步临床证据表明有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。
指定RMAT提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及有资格对相关BLA进行滚动审查和优先审查。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得加速批准。然而，RMAT的指定不会改变FDA的产品批准标准。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可能会被撤销。
临床试验数据披露
许多司法管辖区对赞助商负有强制性的临床试验信息义务。在欧盟，这是根据1049/2001号透明度条例、EMA政策0043、EMA政策0070以及新的536/2014号临床试验条例，所有这些都要求赞助商有义务公开某些源于临床研究的信息。在欧盟，透明度框架规定(目前在欧盟)利害关系方有广泛的权利向欧洲市场管理局提交查阅文件的请求，以获取营销授权中包含的信息。
批准的医药产品的申请档案。只有非常有限的信息免于披露(即商业机密信息，其解释越来越狭隘并受保护的个人数据)。一旦这些数据进入公共领域，竞争对手就有可能在世界任何地方的自己的研发项目中访问和使用这些数据。
对我们业务的监管
虽然我们目前在市场上没有任何产品，但我们可能会受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束。这些法律包括但不限于：
•联邦医疗保健反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助计划支付；
•联邦民事和刑事虚假申报法，包括联邦虚假申报法和民事金钱惩罚法，这些法律禁止个人或实体故意向联邦政府(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；
•1996年的联邦《健康保险可携性和责任法案》，或称HIPAA，对实施欺诈任何医疗福利计划的计划施加刑事和民事责任，还制定了联邦刑法，除其他外，禁止故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的任何重大虚假陈述；
•HIPAA，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订，规定了保护某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所持有的可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输的义务，包括强制性合同条款，称为承保实体，以及为其提供涉及可单独识别的健康信息的服务的个人和实体，称为商业伙伴以及承保分包商；
•根据2010年患者保护和平价医疗法案创建的联邦医生支付阳光法案，经2010年医疗保健和教育协调法案修订，或统称为ACA，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(目前定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院、医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益进行付款和其他价值转移有关的信息；
•类似的州和外国法律和条例，例如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人，包括私营保险公司报销的保健项目或服务的销售或营销安排和索赔；一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规准则，要求药品制造商报告与向其他保健提供者和保健实体支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息；和/或确保销售人员的注册；和
•国家和外国法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。
如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、排除参与联邦和州医疗保健计划、监禁、暂停或撤销我们与商业批准的产品有关的营销和商业化，以及如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，则我们可能面临额外的报告要求和监督，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。回应调查可能会耗费时间和资源，而且可能
转移管理层对业务的注意力。任何此类调查或和解都可能增加我们的成本，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。请参阅“风险因素-我们目前和未来与医疗保健提供者、客户和第三方付款人的关系使我们受到适用的反回扣、欺诈和滥用、隐私、数据安全和其他医疗保健法律和法规的约束。如果我们不遵守这些规定，我们可能会面临巨额处罚，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到不利影响。”
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些额外的立法和监管提案，以改变医疗保健系统，如果获得批准，这些提案可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，其中包括主要的立法举措，如ACA，通过医疗保健系统的变化来降低医疗成本，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药品定价的控制。除其他事项外，ACA及其实施条例解决了一种新的方法，即针对某些药物和生物制品，包括与我们的候选产品类似的产品，吸入、输注、滴注、植入或注射，解决了制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的退税计算的新方法，提高了医疗补助药品退税计划下制造商欠下的最低医疗补助退税，将医疗补助药物退税计划扩大到使用在医疗补助管理的护理组织中登记的个人处方，要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税，创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，它为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励，建立了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划, 其中，制造商现在必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分保险的条件，并为后续生物产品创建了许可框架。
ACA的某些方面受到了法律和政治挑战，以及废除或取代ACA的某些方面的努力。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。
自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括2013年4月生效的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，由于随后对法规的立法修订，包括2018年两党预算法，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2031年。然而，根据新冠肺炎大流行救济立法，由于新冠肺炎大流行，这些联邦医疗保险自动减支措施将在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》(American纳税人救济法，简称ATRA)签署成为法律，其中包括进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。
此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。例如，在2020年7月24日和
2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。因此，FDA在2020年9月同时发布了一项最终规则和指导意见，为各州制定和提交来自加拿大的药物进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项规定，取消了从制药商到D部分下的计划赞助商的降价安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。拜登政府已将这一规定推迟到2023年。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施总裁·特朗普的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日公布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日, HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动，以推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些措施或类似措施是否会在未来实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致了较低的平均销售价格。此外，美国对管理型医疗保健的日益重视以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外的压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。
见“风险因素--最近颁布和未来的立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得监管机构批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。“
定价、覆盖范围和报销
治疗产品的定价和报销在很大程度上将决定该产品的可负担性，该产品是否被开出并供应给患者，私营保险公司可能会考虑政府的报销方法。由于这些拟议和颁布的法律以及其他行动，对于我们获得监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性，特别是对于新产品。在国内外市场，任何获得批准的产品的销售和报销都将在一定程度上取决于第三方支付者，如政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织为此类产品提供保险的程度，以及建立足够的报销水平。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。如果第三方付款人认为我们的产品与其他疗法相比不具成本效益，这些付款人可能不会在他们的计划下被批准为福利后覆盖我们的产品，或者如果他们这样认为，报销水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。见“风险因素--即使我们能够将我们的候选产品商业化，产品也可能无法从美国和我们寻求将产品商业化的其他国家/地区的第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务.”
在欧盟，定价和报销是成员国的特权。因此，有关医药产品报销的要求可能会有很大差异。每个成员国都可以遵循自己的做法，遵守欧盟的透明度、竞争以及贸易和流动自由的共同规则。许多会员国，包括法国、德国和联合王国，都遵循医疗产品的卫生技术评估或HTA程序，以评估产品的成本效益，然后可以建议在国家卫生服务下报销。欧盟成员国之间越来越多地在自愿的基础上交流关于高技术贸易协定的信息。在……里面
在英国，国家健康和护理卓越研究所是进行HTA并发布指导意见的机构，区域卫生机构称为临床调试小组，应遵循该指导意见。
环境监管
有关安全工作条件、环境保护和有害物质的美国联邦和州法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律和法规，继续遵守这些法律和法规不会对我们的业务产生实质性影响。然而，我们无法预测这些法律法规的变化可能会如何影响我们未来的运营。
隐私监管
我们正在或可能会受到美国和其他外国司法管辖区众多隐私和数据安全法律和法规的约束，包括适用的联邦贸易委员会法案、欧盟一般数据保护法规或GDPR、GDPR，因为GDPR根据2018年欧盟(退出)法案第3条，或英国GDPR，以及2018年加州消费者隐私法案，或CCPA，构成英国法律的一部分。
收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧洲经济区内个人的个人数据，包括个人健康数据，均受GDPR管辖。GDPR的范围很广，对我们提出了几项要求，其中包括与个人数据相关的个人对个人数据的控制、我们必须向个人提供有关我们处理其个人数据的通知、我们必须维护的文件、个人数据的安全性和保密性、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器。GDPR还对将个人数据转移到欧盟委员会认为不能提供足够水平的隐私和数据安全的国家(包括美国)实施严格的规则。虽然欧盟委员会最近发布了一项决定，允许在截至2025年6月27日的四年内不受限制地将个人数据从欧洲经济区转移到英国，但这一决定可以撤回或不再续签，这将要求我们实施额外的机制来继续进行此类转移。GDPR授权对不遵守规定的公司施加巨额罚款，包括可能被处以最高2000万欧元的罚款或不符合规定公司全球年收入的4%，以数额较大者为准。与国际数据传输相关的GDPR要求不仅适用于第三方交易，也适用于我们与我们的子公司(如法国Sangamo)之间的信息传输，包括员工信息。与之前的欧盟法律相比，GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和潜在责任，特别是考虑到我们收购了Sangamo France, 我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，这可能会转移管理层的注意力，增加我们的经营成本。
在美国，联邦、州和地方政府制定了许多隐私和数据安全法律，包括关于数据泄露通知、个人数据隐私和消费者保护的法律。例如，CCPA规定了各种义务，包括在隐私通知中提供详细披露的义务，以及赋予加州居民某些与其个人数据相关的权利(包括删除其个人数据和选择不出售其个人数据的权利)。CCPA包括潜在的严重法定损害赔偿(每次违规最高可达7500美元)和针对数据泄露的私人诉权。2023年1月1日生效的2020年加州隐私权法案(CPRA)将显著扩大CCPA的范围。例如，CPRA建立了加州隐私保护局，以实施和执行新法律，并处以行政罚款。其他州也颁布了类似的法律。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法案，这两项法案都将于2023年生效。
遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守法律的成本也很高。请参阅“风险因素-我们目前和未来与医疗保健提供者、客户和第三方付款人的关系使我们受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束。如果我们不遵守联邦、州和外国的法律和法规，包括医疗保健、隐私和数据安全法律和法规，我们可能面临重大处罚，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能受到不利影响。”
人力资本管理
我们的使命和我们的员工
在Sangamo，我们致力于将突破性的科学转化为改变患者生活的基因组药物。我们是一群热情的生物技术专业人员，总部设在美国、法国和英国，拥有多年的经验和技术专长，致力于开发一流的基因组药物。我们接受协作、纪律和效率，同时欢迎新的想法和刺激个人发展。我们鼓励和拥抱多样性、公平和包容，并相信这将加强我们朝着一个共同目标的工作：改变我们旨在服务的患者的生活。
我们视员工为履行使命的最有价值的资产之一。我们在竞争激烈的生物技术行业竞争，吸引、留住和培养一批有才华的员工对我们的战略和我们有效竞争的能力至关重要。我们致力于发展和保留我们的员工队伍，以支持我们的研究、产品开发、制造和监管努力，以及我们的全资候选产品在获得批准后商业化的计划。目前缺乏具有发现、开发和制造基因组药物经验的熟练个人，这种情况可能会持续下去。因此，对这些人的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们面临着众多生物制药公司和学术机构对拥有这些技能的个人的激烈竞争。
我们的价值观
我们相信，当我们将我们的核心价值观与我们的使命相结合时，成功就来了。我们的使命是提供基因组药物，以取代今天的对症治疗，并改变患者的生活。我们的核心价值观是：
•做对病人正确的事:
◦我们有目的地合作，并以造福患者的结果为动力。
◦我们努力把患者的安全和质量放在第一位。
◦病人的需求驱使我们有送药的紧迫感。
◦我们承担起从生物伦理学的角度开拓基因组医学领域的责任。
◦我们采取包容性的方法来指导我们的药物开发。
•通过团队合作取得成功:
◦我们的共同愿景是，基因组医学将改变患者的生活和医疗保健领域。
◦我们是一群充满激情和敬业的个人，他们积极和开放地合作，执行并推动我们的业务向前发展。
◦我们清楚地定义我们的优先事项，进行沟通，并采取集体责任，为所有利益攸关方交付成果。
◦我们坚韧不拔，决心共同取得成功，因为患者依赖于我们。
•通过明智的决策实现创新:
◦我们勇往直前，坚持不懈，迫切追求在基因组医学领域取得成功的创新之旅。
◦我们挖掘科学可能性，目标是解锁严重疾病的新治疗方案。
◦我们努力通过灵活、包容和高效的决策来实现我们的业务目标。
◦我们从数十年的科学经验中学习和成长，以开发医学前沿的治疗方法。
◦我们从失败中吸取教训，并寻求不断提高业绩，作为实现突破之旅的一部分。
•培养归属感:
◦我们制定共同的目标，创造一种归属感。
◦我们是一家公司，在这里，不同的个人可以蓬勃发展，成长和发展他们的专业知识，同时把他们真实的自我带到工作中。
◦我们感觉与当地社区、我们生活的环境和我们服务的患者社区有联系。
◦我们齐聚一堂，了解我们的科学知识，推动我们业务的发展。
◦我们拥护多样性、公平和包容。
◦我们致力于培育多样化和包容性的环境，以促进医疗公平。
我国的人力资本管理
我们于2020年9月聘请了第一位首席人事官来领导我们的人力资源职能，并扩大我们在招聘、留住和发展员工方面的投资。截至2021年12月31日，我们的全球人力资源职能由10名全职人力资源专业人员组成。
截至2021年12月31日，我们在美国、法国和英国拥有431名全职员工。在这些员工中，341人位于美国，主要位于旧金山湾区，83人位于法国瓦尔邦，其余7人位于英国伦敦附近。在这些雇员中，185人主要从事研究和开发活动，163人主要从事技术业务和制造，83人主要从事一般和行政活动。我们还根据特殊或临时项目或特定专门知识的需要聘请独立承包商和顾问提供服务。
为了管理我们的人力资源，我们在内部跟踪和报告关键人才指标，包括按业务部门和国家/地区划分的员工人数、历史人数增长、营业额、新员工和离职人数、开放角色和员工人口统计数据(包括性别、种族和民族)。我们的高级管理人员使用这些指标来帮助进行资源规划、招聘和留住计划，以及设计我们的薪酬和福利计划。我们每季度与我们董事会的薪酬委员会分享这些指标，以帮助它履行其职责：(A)建立我们的企业薪酬理念，(B)管理我们的薪酬和福利计划，(C)评估我们高管和关键员工的表现，以及(D)审查和监督管理层发展和继任计划。
2021年，我们启动了第一份员工敬业度调查。这项调查的结果帮助我们更好地了解员工的文化、工作动态和总体承诺，并确定将提高员工整体敬业度的重点领域。我们对79%的参与率和超过385条评论感到满意，结果显示员工满意度良好。
我们对多元化、公平和包容的承诺
我们坚信，在一个多元化的工作环境中，Sangamo的所有员工都能在没有歧视、骚扰、偏见和偏见的包容环境中茁壮成长。我们的目标是尊重和尊重所有人，并为所有Sangamo员工提供平等的机会和基于优点的公平待遇。通过拥抱多样性和包容性，我们创建了一个致力于合作开发创新解决方案的组织，以支持与我们的价值观一致的Sangamo使命。在Sangamo，我们培育了一种文化和环境，在这种环境中，不同的背景和观点不仅得到尊重和倾听，而且得到拥抱和庆祝。多样化、公平和包容的心态和文化不仅对一个积极参与和尽职尽责的工作场所至关重要，而且在为患者提供创新解决方案方面也是至关重要的。
截至2021年12月31日的Sangamo员工人口统计数据：
种族数据仅适用于美国员工
我们有一个由不同员工组成的积极的多样性、公平和包容性工作组，负责设计和实施具体的倡议，以促进Sangamo在全球范围内更大的多样性、公平性和包容性。2021年，我们成立了六个员工资源小组(ERG)，由员工与执行赞助商合作领导，我们为每个ERG制定了专门的预算，以便它们能够在建设和加强社区、发展和人才吸引方面产生具体影响。我们正在与生命科学关怀组织建立各种合作伙伴关系，这是一个非营利性组织，其使命是利用生命科学公司的资源来帮助减少贫困的影响，我们的首席运营官D.Mark McClung是董事会成员。我们还参与了彭博性别平等指数，以更好地使我们的投资和倡议与我们的员工保持一致。
我们的薪酬和福利
鉴于我们行业的高度竞争性质以及招聘和留住员工对我们的成功的重要性，我们努力为我们的员工提供我们认为非常有竞争力和全面的薪酬、福利和服务一揽子奖励方案。这一方案包括等于或高于市场水平的薪酬；员工和家庭成员的医疗福利；符合条件的美国员工的健康储蓄账户，其雇主缴费高于市场水平；丰厚的带薪假期福利；探亲假；丧亲假；灵活的工作时间；退休和/或养老金计划的缴费；补充长期残疾计划、精神健康福利和现场健身房准入。此外，我们还为员工提供每月津贴，用于健康和福祉方面的支出。我们还通过授予股票期权和/或限制性股票单位，为全球每一名全职员工提供Sangamo股权的好处。我们的美国员工还有资格参加员工股票购买计划，该计划提供了以至少15%的折扣购买我们的普通股的机会。
我们为应对新冠肺炎疫情所做的努力
员工的安全和福祉在任何一年都对我们至关重要，鉴于新冠肺炎疫情的持续和演变，2021年员工的安全和福祉将继续成为特别关注的焦点。为了应对疫情，我们通过安全、沟通和投资支持我们的员工和政府为遏制新冠肺炎疫情所做的努力，其中包括：
•维护一个新冠肺炎特别工作组，负责制定新冠肺炎健康和安全协议，并持续更新与员工的沟通；
•使现场政策与当地政府的指导和法规保持一致；
•使用排班调整和灵活性;，为现场工作的员工降低我们设施中的密度并增加物理距离
•每周对我们美国工厂的所有现场员工进行新冠肺炎测试；
•为所有美国员工及其家人提供现场助推诊所；
•适用于所有地点的强大清洁协议;
•向所有现场员工提供口罩，并根据州和当地的指导方针提出口罩要求；
•严格的程序，以处理实际和疑似新冠肺炎病例以及可能暴露的;和
•限制所有员工的国内和国际非必要旅行。
环境
Sangamo总部设在加利福尼亚州布里斯班，在加利福尼亚州里士满设有研究机构，在法国和英国瓦尔邦设有欧洲机构。内部制造业务位于布里斯班和瓦尔邦的工厂内。Sangamo位于布里斯班的总部获得了LEED认证，这意味着它符合美国绿色建筑委员会制定的绿色建筑要求。
商标和商号
Sangamo®、Better Treateutics by Design®、ZFP Treateutics®和Engineering Genetic Cures®是我们在美国的注册商标，Sangamo Treateutics™和先锋遗传治疗™是我们的商标。本年度报告中以Form 10-K格式提及的所有其他商标或商号均为其各自所有者的财产。
可用信息
我们的网站位于Www.sangamo.com。本年度报告Form 10-K、我们的Form 10-Q季度报告、Form 8-K的当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)条提交或提交的这些报告的修正案在我们以电子方式提交后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费提供
向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提供材料或向其提供材料。在我们网站上找到或通过我们的网站访问的信息不是本10-K表格年度报告的一部分，也不会被纳入本年度报告。此外，美国证券交易委员会还设有一个网站www.sec.gov，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。
项目1A--风险因素
我们的业务涉及重大风险，其中一些风险如下所述。在对我们的普通股作出投资决定之前，您应该仔细考虑这些风险，以及本公司10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。以下所述的任何事件或发展的发生都可能对我们的业务、经营结果、财务状况、前景和股票价格产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。此外，还有下面没有描述的其他风险，这些风险要么是我们目前不知道的，要么是我们目前认为不重要的，这些额外风险也可能对我们的业务、运营或我们普通股的市场价格造成重大损害。
与我们的候选产品和技术的研究、开发、监管批准和商业化相关的风险
我们的成功在很大程度上取决于临床试验结果，该结果证明了我们候选产品的安全性和有效性，使监管机构满意。我们可能无法为我们的任何候选产品获得积极的临床试验结果和监管批准。
我们是一家临床阶段的生物技术公司，没有经过批准的产品，也没有产品收入。我们正在进行临床试验，评估使用我们在基因治疗和细胞治疗方面的平台技术，我们预计在未来启动其他候选产品的更多临床试验。我们在很大程度上依赖于这些临床试验的结果，不能保证现在或未来对我们候选产品进行的临床试验的最终结果将证明我们任何候选产品的安全性和有效性。此外，我们的候选产品都没有获得监管部门的批准。获得积极的临床试验结果和监管批准是昂贵、漫长、具有挑战性和不可预测的，对于我们的任何候选产品来说都可能永远不会发生。如果我们不能为我们的候选产品获得积极的临床试验结果和监管批准，我们来自候选产品的预期收入和我们的盈利前景将受到不利影响，这可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降。
进行临床试验和获得监管批准是复杂的，并使我们的业务面临许多风险，包括潜在的意外成本和延误。
我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品的安全性和有效性，以使监管机构满意，以便获得商业化所需的监管批准。我们在进行后期临床试验方面的经验有限，可能不具备完成此类试验所需的资源和专业知识。临床试验费用昂贵、耗时长且不可预测。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何阶段。可能推迟或阻止成功或及时完成临床开发和监管批准的事件包括：
•延迟与监管部门就临床试验设计达成共识；
•延迟与预期的临床研究组织或CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议；
•延迟开放临床试验站点或在每个临床试验站点获得所需的机构审查委员会或独立伦理委员会的批准，例如我们在英国为我们的STAAR临床研究评估1/2期临床研究而延迟开放临床试验站点，这是由于医疗资源被转移到应对正在进行的新冠肺炎大流行而导致的；
•在招募、筛选和招募合适的患者参加我们的临床试验和给药方面的延迟或中断，例如(I)由于与英国退欧和新冠肺炎大流行相关的挑战，包括由于患者新冠肺炎检测呈阳性、患者重新考虑他们是否参与研究以及筛查地点有限等原因，我们最近在为我们的1/2期STAAR临床研究招募、筛选、招募和给药患者方面遇到并将继续遇到延迟，以及(Ii)辉瑞公司实施的girococogene fitelparvec第三阶段仿射试验中更多患者的给药暂停；
•监管当局对我们或我们合作者的临床试验施加临床搁置，例如FDA对原癌基因fitelparvovec的3期仿制试验施加临床搁置；
•由于新冠肺炎全球大流行的演变以及医疗资源被转用来抗击大流行，临床试验活动的延迟，包括与某些患者在登记或研究剂量之前决定接种新冠肺炎疫苗或新冠肺炎检测呈阳性相关的延迟，这之前曾影响我们FABRY和TX200计划的临床试验时间表；
•由于赛诺菲终止了我们的合作协议，我们在将SAR445136镰状细胞疾病计划从赛诺菲转移到我们的过程中可能会遇到延迟或困难，以及我们在相关的1/2期PRECIZN-1研究中招募和给最终患者服药时可能会遇到延迟或困难；
•我们、我们聘请的任何CRO或任何其他第三方未能遵守临床试验要求；
•未能按照FDA的《良好临床实践条例》或欧盟和其他国家的适用监管指南进行操作；
•我们的候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟，包括与我们签订合同执行某些功能的第三方的延迟，或者由于我们候选产品的制造或配方更改的结果；
•延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；
•临床试验地点或患者退出试验的；
•选择需要较长时间的临床观察或结果数据分析的临床终点；
•与候选产品相关的严重不良事件或其他安全问题的发生，被认为超过了它们的潜在好处，导致审批延迟或其他监管限制，或损害我们的声誉；
•在其他发起人进行的同类药物临床试验中发生严重不良事件或其他安全问题的；
•未能证明候选产品对其建议的适应症是安全有效的；
•需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化；
•意想不到的成本和开支以及缺乏足够的资金来开发我们的候选产品；以及
•关键知识产权的许可损失。
我们尚未与监管机构就某些候选产品的完整开发路径达成一致，这些监管机构有能力改变有关可批准端点的决定或指导，特别是在这些领域技术继续发展的情况下。例如，我们知道另一家公司正在开发一种治疗血友病A的基因疗法，FDA建议该公司完成其第三阶段研究，并提交所有研究参与者的两年随访安全性和有效性数据，尽管该公司辩称，它和FDA之前已就支持生物制品许可证申请(BLA)所需的数据范围达成一致。虽然我们和辉瑞预计评估giroctocogene fitelparvovec的第三阶段仿射试验的关键数据读数将基于对所有研究参与者的全面分析，但当第一批50名患者在12个月后达到FVIII的稳定表达状态时，假设辉瑞能够在此试验中恢复对更多患者的剂量，FDA或其他卫生当局可以确定，我们需要在此试验中治疗比预期更多的患者或跟踪患者比预期更长的时间来生成所需的数据，或者我们需要更改试验中使用的剂量水平，任何这些都可能对进行和完成试验并寻求监管批准的giroctocogene fitelparvovec的预计时间表产生负面影响，这反过来可能对其竞争地位和商业可行性产生重大不利影响，从而影响我们的业务、前景和我们股票的市场价格。在任何情况下，我们不能向您保证，何时将恢复给药，如果真的恢复给药的话。
由于某些候选产品及其技术的新颖性，支持监管审批所需的终端可能与最初预期的不同。如果我们不能成功地完成候选产品的临床前和临床开发，或在预期的时间内完成此类试验，可能会给我们带来额外成本，或削弱我们从产品销售中获得收入或实现监管和商业化里程碑和专利使用费的能力，或者缩短我们可能拥有独家经营权的任何期限。
即使候选产品成功地获得了FDA和类似的外国监管机构的批准，任何批准都可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症有关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的影响。另外，
对我们候选产品的任何监管批准，一旦获得，可能会被撤回。如果我们无法在一个或多个司法管辖区为我们的候选产品获得并保持监管批准，或者如果任何批准包含重大限制，我们将无法产生预期收入，并可能难以实现盈利，这将对我们的业务运营和财务状况产生不利影响。
研究和临床前研究的成功或早期临床试验的结果可能并不代表在以后的试验中取得的结果。同样，临床试验的初步、初步或中期数据可能与最终数据有很大不同。
研究和临床前研究或早期临床试验的结果不一定预示着未来的临床试验结果，临床试验的初步、初步和中期结果也不一定代表最终结果。我们的候选产品可能无法在临床试验中表现出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中证明了积极的结果，或者成功地通过了初步临床试验或临床试验的初步阶段。我们不时会公布或报告初步、初步或中期数据。来自我们和我们的合作者的临床试验的初步、初始或中期数据可能不能指示试验的最终结果，并且可能会随着患者登记的继续和/或更多患者数据的出现而面临一个或多个临床结果可能发生重大变化的风险。在这方面，这些数据可能显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续跟踪和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不持久和/或随着时间的推移而减少或完全停止的风险。初步数据、初始数据或临时数据仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与这些初步数据、初始数据或临时数据大相径庭。因此，在获得最终数据之前，应仔细考虑初步数据、初始数据或临时数据。例如，不能保证辉瑞和我们在2021年12月宣布的关于giroctocogene fitelparvovec的1/2期ALTA研究的更新数据中显示的FVIII水平将在未来的后续研究或来自ALTA研究或3期仿射试验的任何其他数据中持续存在。ALTA研究显示的FVIII平均水平，在最初的峰值之后, 从治疗时间到每周的随访都呈下降趋势，并可能随着时间的推移继续下降。由于这一原因以及潜在的其他原因，在ALTA研究或第三阶段仿制临床试验的最终结果中，girococogene fitelparvovec可能最终无法显示出令监管机构满意的持久、安全和有效的临床益处，即使监管当局满意，这种益处也可能不足以生产出商业上可行的产品。
不能保证我们任何悬而未决的临床试验都会成功。我们的许多候选产品目前使用我们的ZFP技术平台，包括ZF核酸酶和ZPT-TF技术，该技术尚未产生任何批准的治疗产品。此外，我们的许多候选产品都是临床前产品，从未显示出任何临床益处。此外，我们的病毒传递系统还在继续发展，尚未用于任何经批准的产品。如果我们使用ZFP技术平台和病毒传递系统的候选产品不能在临床试验中展示我们希望看到的安全、有效和持久的结果，我们可能会被迫暂停或终止部分或全部候选产品的开发，或者寻求替代技术来开发或交付候选产品。
此外，通过临床试验的候选产品的失败率很高。生物制药行业的许多公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。任何此类挫折都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们的候选产品在寻求批准的每个司法管辖区都要经历漫长且不可预测的监管批准过程。
任何人类治疗产品必须得到FDA或EMA等监管机构的批准，才能在其管辖的司法管辖区内销售。获得监管部门批准的过程漫长且不可预测，候选产品可能经受不住这一过程中的严格测试。在美国开始人体临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每个临床方案都必须向每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会提交临床试验授权或CTA。只有在IND生效和/或适用的CTA被接受后，才能开始临床试验。有关适用于我们候选产品的监管审批流程的详细信息，请参阅《企业-政府监管条例》。虽然有一些重叠，但进行临床试验和寻求上市批准的监管要求因司法管辖区而异。不能保证所生成的安全性研究和其他数据将足以允许我们在计划或一旦生成的所有司法管辖区进行临床试验，也不能保证此类临床试验数据将足以在我们打算寻求此类批准的所有司法管辖区获得上市批准。如果我们无法获得进行临床试验和将候选产品商业化所需的监管批准，或者如果此类批准被推迟或暂停，我们的业务、前景和普通股的市场价格将受到不利影响。
我们可能无法为我们的临床试验识别、鉴定和招募足够的患者，或无法及时完成我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续开发我们的候选产品。
识别、鉴定和招募患者参加我们候选产品的临床试验，并完成这些临床试验，是我们成功的关键。影响患者登记和试验完成的因素包括：
•患者群体的规模和识别患者的程序；
•试验方案的设计；
•资格和排除标准；
•接受研究的产品候选产品的感知风险和收益；
•认识到基因组方法治疗疾病的风险和好处；
•竞争疗法和临床试验的可用性；
•与不断演变的新冠肺炎全球大流行和转移医疗资源抗击大流行有关的潜在额外延误，包括某些患者在登记或服药前决定接种新冠肺炎疫苗，以及某些患者新冠肺炎检测呈阳性；
•与我们或我们的合作者的临床试验的自愿暂停有关的延迟或中断，例如自愿暂停招募和给更多的患者服用giroctocogene fitelparvovec的3期仿射试验；
•监管机构对我们或我们的合作者的临床试验施加临床搁置，例如FDA对giroctocogene fitelparvovec的3期仿制试验施加的临床搁置，以及Sangamo和我们的合作者可能无法及时或按可接受的条款解除监管机构施加的临床搁置；
•由于赛诺菲终止了我们的合作协议，以及我们在相关的1/2期PRECIZN-1研究中招募和给药最终患者时可能会遇到延误或困难，我们将SAR445136镰状细胞疾病计划从赛诺菲转移到我们；
•正在调查的疾病的严重程度；
•对潜在患者进行基因检测的可用性；
•为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；
•患者所需和所希望的特征；
•获得和维护患者同意的能力；
•参加试验的患者在试验结束前退出的风险；
•医生的病人转介做法；以及
•有能力在治疗期间和治疗后充分监测患者。
我们临床试验的时间取决于我们招募患者参与的能力以及完成所需的随访期。我们的竞争对手也在开发其他一些候选产品，他们为同样有限的患者群体而竞争。如果我们不能及时招募必要数量的患者，我们可能无法在我们希望的时间表内完成临床试验，甚至根本无法完成临床试验，这可能会对我们候选产品的竞争地位和商业可行性产生负面影响，或者推迟或减少我们预期从候选产品中赚取的产品收入、里程碑付款或特许权使用费。例如，由于与英国退欧以及新冠肺炎疫情相关的挑战、新冠肺炎检测呈阳性的患者、重新考虑参与该研究的患者以及筛查地点有限等原因，我们在招募、筛选、招募和给药进行STAAR 1/2期临床研究的患者时遇到了延迟和挑战。我们评估TX200的1/2期坚定临床研究也经历了类似的延迟和挑战。此外，我们和辉瑞还宣布，在原癌基因fitelparvovec的第三阶段仿射试验中接受治疗的一些患者在治疗后FVIII活性超过150%，辉瑞决定自愿暂停本次试验中额外患者的筛查和剂量，以实施拟议的方案修正案，旨在为FVIII水平升高的临床管理提供指南。在自愿停顿之后, FDA暂停了这项临床试验。虽然辉瑞已经宣布，它正在向进行试验的国家的卫生当局提交方案修正案和相关文件，并准备对FDA临床搁置的回应，并希望获得恢复仿射试验的协议，并在2022年上半年开始重新开放试验地点，但我们不能向您保证，拟议的方案修正案和相关文件将被FDA和其他卫生当局接受或及时实施
在实施拟议的方案修正案后，将立即恢复试验中新患者的试验或给药，或者根本不恢复。第三阶段仿射试验的持续延迟或额外暂停，或无法以其他方式导致卫生当局允许试验以可接受的条款恢复，或根本无法导致卫生当局允许试验以可接受的条款恢复，都可能对进行和完成试验以及寻求监管机构批准girococogene fitelparvovec的预计时间表产生负面影响，这反过来可能对girococogene fitelparvovec的竞争地位和商业可行性以及我们的业务、前景和我们普通股的市场价格产生重大不利影响。
此外，如果由于与基因药物相关的不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验或其他原因而愿意参加我们的临床试验的患者减少，我们候选产品的临床试验的时间可能会推迟。这些延迟可能会导致成本增加、临床试验的限制或终止，以及产品开发时间表的延迟。如果我们被迫扩大到更多的司法管辖区来应对这些挑战，可能会带来额外的成本、延误和风险。如果我们不能按计划成功进行临床试验，将对我们的业务、财务状况、运营结果、前景和我们普通股的市场价格产生不利影响。
在将候选产品从研究项目推进到临床前和临床开发方面，我们可能会遇到困难。
我们打算将我们的候选产品从研究计划推进到临床前开发，并在其他司法管辖区提交进行人体临床试验评估我们候选产品所需的新的IND、CTA和同等文件。准备和提交进行临床试验的申请需要我们进行严格且耗时的临床前测试和研究，并准备与我们候选产品的毒性、安全性、制造、化学和临床方案等相关的文件。我们可能会遇到无法预见的困难，这些困难可能会推迟或以其他方式阻碍我们成功地执行这一战略。例如，我们可能在候选产品的制造过程中遇到问题，并且可能无法证明候选产品配方的一致性。我们的临床前试验可能产生阴性或不确定的结果，这可能会导致我们决定，或者可能导致监管机构要求我们进行额外的临床前试验。如果我们不能在临床前试验中获得积极的结果，我们可能会决定完全放弃一种候选产品。此外，我们完成并提交此类申请进行临床试验的能力可能取决于我们的合作者的支持以及他们根据相关合作协议及时履行义务的情况。如果我们的合作者无法履行此类义务，或者如果他们选择放慢或推迟候选产品的开发，我们可能无法及时提交临床试验申请，甚至根本无法提交。此外，提交进行临床试验的申请涉及巨大的成本和人力，我们可能没有足够的资源和人员来完成所有预期申请的提交, 这可能会迫使我们缩减应用程序的数量，或者放弃我们认为前景光明的潜在应用程序。我们实施临床前和临床开发战略的任何延迟、暂停或减少都可能对我们的业务产生不利影响，并导致我们普通股的市场价格下跌。
我们的候选产品可能无法获得特殊的监管指定，例如RMAT或孤儿药物指定，或者可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。
我们已经获得了治疗严重血友病A的候选产品的RMAT认证。此外，我们的一些候选产品，包括我们治疗Fabry病的候选产品，也获得了FDA的孤儿药物指定，一些产品还被EMA指定为孤儿药物。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。有关这些特殊监管指定的其他信息，请参阅“企业-政府监管”。
如果我们要求对我们当前或未来的其他候选产品进行此类指定，则不能保证FDA或EMA会授予我们的任何候选产品此类指定。此外，此类指定并不保证任何监管机构将加快对这些候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的产品候选获得独家营销批准之前，将此类指定授予其他公司的候选产品的能力，这些公司在我们的候选产品获得独家营销批准之前，将相同的迹象视为我们的候选产品。这样的指定也可以被撤销。如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可以被撤销。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。
我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会推迟或阻止其监管审批、限制已批准的适应症或商业潜力，或在任何潜在的上市审批后导致重大负面后果。
在进行临床试验期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定正在研究的候选产品是否
导致了这些情况，特别是因为我们正在研究的许多疾病都有复杂的共病。如果临床经验表明候选产品有副作用或引起严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，可能会被撤销，这将严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
在过去，基因治疗有几个显著的副作用，包括报道的白血病和死亡病例，在使用其他基因组疗法的其他试验中看到。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在显著延迟不良事件的潜在风险。基因治疗产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。
即使我们的产品开发工作取得成功，即使获得必要的监管批准，我们的产品也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医疗界的市场认可。
即使我们未来可能开发或收购的任何候选产品获得监管部门的批准，批准的产品也可能无法获得医生、医疗保健付款人、患者或医学界的市场接受。市场对经批准的产品的接受度取决于许多因素，包括：
•临床试验证明该产品的有效性和安全性；
•该产品获得批准的临床适应症和患者人群；
•医生、治疗中心和患者接受该产品为安全有效的治疗方法；
•医生、医院和第三方付款人采用新的基因组疗法；
•与替代疗法相比，该产品的潜在和可感知的优势；
•该产品在更广泛的患者群体中的安全性，包括在批准的适应症之外使用；
•对产品与其他药物一起使用的任何限制；
•任何副作用的流行率和严重程度；
•FDA或其他监管机构的产品标签或产品插入要求；
•产品和竞争产品进入市场的时机；
•产品制造和分销流程的发展；
•与替代治疗相关的治疗费用；
•提供保险和适当的补偿，以及在第三方付款人和政府当局没有覆盖或补偿不足的情况下，患者是否愿意自付费用；
•相对方便和容易管理；以及
•我们的销售和营销努力以及我们的合作者的努力的有效性。
如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、医疗付款人或治疗中心的市场接受，我们将无法从批准的产品中产生大量收入，这将损害我们的盈利能力。
即使我们能够将任何批准的产品商业化，这些产品也可能无法从美国和我们寻求将其商业化的其他国家/地区的第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。
我们成功地将任何产品商业化的能力在一定程度上将取决于这些产品和相关治疗的覆盖范围和适当补偿的程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物并确定报销水平，这可能会影响对任何批准的产品的需求或价格。考虑到我们正在开发的候选产品的性质，一些患者可能只需要一次治疗(E.g..、单剂给药)，这类产品的定价结构存在很大不确定性，与患者一生中的慢性治疗相比，向单剂治疗转变可获得的保险和报销水平存在很大不确定性。如果其他公司建立新的定价结构或商业模式，包括基于长期疗效的证明进行支付，我们为产品定价或获得补偿的能力可能会受到不利影响。如果这种定价结构或
如果商业模式不能为我们的研发、制造和商业化努力提供足够的资金，我们的业务可能会受到不利影响。
除了对我们某些候选产品的潜在定价结构存在不确定性外，成本控制是医疗保健行业的一种反复出现的趋势。政府当局和第三方付款人试图通过限制某些药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确保我们商业化的任何产品都有覆盖范围和足够的报销，如果有报销，报销水平是多少。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们获得监管部门批准的任何候选产品商业化。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生不利影响。
最近颁布和未来的立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。
管理新药产品的监管审批、覆盖范围、定价和报销等方面的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的监管审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们成功销售我们获得监管批准的任何候选产品的能力。此外，鉴于处方药和生物制品成本的上涨，政府最近加强了对生物药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对生物制药产品的计划报销方法。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。有关医疗改革活动和当前定价框架的讨论，请参阅“企业-政府监管--医疗改革”和“企业-政府监管--定价、覆盖范围和报销”。
政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：
•对我们候选产品的需求，如果我们获得监管部门的批准；
•我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；
•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；
•我们须缴交的税项水平；及
•资金的可得性。
联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。
即使我们在一个司法管辖区获得监管批准，监管当局仍可能对我们候选产品的指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究、上市后监测或患者或药物限制提出持续要求。例如，FDA通常建议接受基因治疗的患者接受为期15年的潜在不良事件的跟踪观察。此外，批准的BLA的持有者必须遵守FDA的规则，并接受FDA的审查和定期检查，以及其他可能适用的联邦和州法律，以确保遵守cGMP和遵守BLA中的承诺。
如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品或该制造设施施加限制，包括要求将该产品召回或从市场上撤回或暂停生产。此外，任何经批准的产品的产品标签、广告和促销活动将受到监管要求和持续的监管审查的约束。未遵守此类要求的，
如果适用，可能会使我们面临一系列行动，从警告信到产品扣押或巨额罚款，以及其他行动。有关更多信息，请参阅“企业-政府监管-美国审查和审批流程”。
政府对涉嫌违反法律或法规的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。
我们的员工或承包商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守研究、开发、制造或监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。
我们面临员工和承包商的欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA的规定或类似外国监管机构的类似规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。我们员工和承包商的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助计划，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。
我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而无法利用其他可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。
我们的资源有限，可能会放弃或推迟追求某些后来被证明具有更大商业潜力的研究项目或候选产品。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，或寻求合作，而不是保留唯一的发展责任。我们目前和未来针对候选产品的研究和开发计划可能不会产生任何商业上可行的产品。对特定候选产品的商业潜力或目标市场的评估是前瞻性的，并基于例如但不限于市场演变、疾病护理标准的进步、竞争和报销等假设。这种对假设的依赖意味着，如果我们的假设被证明是不准确或不完整的，我们可能会寻求一些最终拥有比我们的候选产品更先进的竞争对手的机会，或者我们可能会通过战略合作、许可或其他版税安排放弃对候选产品的宝贵权利，如果我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。我们还可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，进行合作或事实证明没有可行的商业机会会更有利。任何未能有效利用我们的财务和人力资源都可能损害我们的业务和运营。
ZFP技术是新颖的，从未被用于开发任何经批准的、商业上可行的治疗产品。
我们的ZFP技术是一项新技术，到目前为止还没有产生任何经批准的商业可行的治疗产品，不能保证我们使用ZFP技术的产品开发努力将是富有成效的。我们在这项技术的开发上投入了大量资金，如果我们不能使用ZFP技术开发经批准的、商业上可行的产品，将极大地限制我们的业务和前景，并将对我们普通股的市场价值产生不利影响。
与制造业相关的风险
我们最近完成了几个临床试验用品设施的建设。我们制造生物制药产品的经验有限，不能保证我们能够维持合规的制造设施，建造更多的设施，并按预期生产我们的候选产品。
我们希望使用合同制造组织或CMO，以及我们自己的设施来满足我们对临床试验供应的预期需求。我们在加利福尼亚州布里斯班经营着一家AAV制造工厂，为我们的基因治疗候选产品生产1/2期临床研究用品，并于2021年在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦完成了细胞治疗制造工厂的建设，为我们的细胞治疗候选产品生产用品。要运营这些新设施，我们需要将我们候选产品的制造流程和技术诀窍从我们的CMO转移到我们自己的设施。转移制造工艺和专有技术是复杂的，涉及审查和纳入可能随着时间推移而演变的有记录的和无记录的过程。此外，将生产转移到不同的设施可能需要利用新的或不同的工艺来满足特定设施的具体要求。可能还需要进行额外的研究，以支持某些制造工艺的转移和工艺改进。在完成旨在证明CMO以前生产的材料与我们工厂生产的材料具有可比性的研究和评估之前，我们不能确定所有相关的技术诀窍和数据都已充分纳入制造过程。尽管我们的一些员工之前曾在其他公司工作过，因此拥有生物制药产品的制造经验，但作为一家公司，我们之前没有生物制药产品制造经验，运营这些设施将要求我们遵守复杂的法规，并继续聘用和保留经验丰富的科学、质量控制、质量保证和制造人员。此外, 我们需要政府批准才能运营制造设施，而且获得和维护这些设施非常耗时。作为生物制药产品的制造商，我们也将被要求证明并保持cGMP的合规性。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。此外，建立制造业务将需要重新分配其他资源，特别是我们高级管理层的时间和注意力。即使我们能够建立自己的制造能力，我们也可能在符合cGMP、法规或其他适用要求的情况下运营制造设施时遇到挑战，导致潜在的负面后果，包括监管行动，这可能会削弱我们使用这些设施满足自身制造需求的能力。我们制造能力开发的任何失败或延迟都可能对我们候选产品的开发产生不利影响。
我们候选产品的制造、储存和运输是复杂、昂贵、高度监管和风险的，这可能会阻碍它们的商业生存能力。
制造、储存和运输我们的候选产品存在重大风险，包括但不限于cGMP合规性、成本超支、工艺扩大的技术问题、专用设施、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性、良率和高度特定的原材料的及时可用性。即使发布用于临床试验的产品批次要进行抽样测试，一些缺陷可能要在发布后才能发现。此外，工艺偏差或经批准的工艺更改的意外影响可能会导致这些中间产品不符合稳定性要求或规范。此外，我们的候选产品必须在一定范围内的温度下储存和运输。如果这些环境条件偏离，我们的候选产品的剩余保质期可能会受损，或者它们的有效性和安全性可能会受到不利影响，使它们不再适合使用。此外，作为生物制品的候选产品涉及复杂的过程，包括开发细胞系或细胞系统以生产生物制剂，并面临显著变异性的挑战。在大量培养这类细胞、持续和充分地分离某些类型的细胞以及收获和提纯由它们产生的生物方面存在困难。制造生物制品的成本通常比传统的小分子化合物高得多，而且制造过程很难复制。
此外，我们的候选产品的制造、储存和运输都受到严格的监管标准，这增加了额外的生产风险。即使我们临床试验的疗效和安全性数据将支持候选产品的监管批准，也不能保证我们或我们的CMO能够生产出符合FDA或其他监管机构支持或维持监管批准所需的规格的候选产品。
因此，不能保证我们将成功地为我们的候选产品建立更大规模的商业制造流程或获得所需的制造能力。由于这些制造挑战，我们的一些候选产品可能会面临库存中断、声誉损害和产品责任风险，并导致额外的费用和临床试验和商业化的延迟。供应中断或短缺可能会对我们的业务、前景和我们普通股的市场价格造成潜在的负面影响。
如果我们使用化学、生物或危险材料造成伤害或违反法律，我们可能会承担损害赔偿责任。
我们的研究和开发活动涉及对潜在有害生物材料以及危险材料、化学品和各种通常用于分子和细胞生物学研究的放射性化合物的控制使用。我们经常在培养和基因传递载体中使用细胞，并在示踪实验中使用少量的放射性同位素。尽管我们保持最新的许可和培训计划，但我们不能完全消除因使用、储存、处理或处置这些材料而造成意外污染或伤害的风险。如果发生污染或伤害，我们可能要对由此造成的损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们目前为因使用这些材料而引起的某些索赔投保。然而，如果我们无法以合理的费用和足够的承保范围维持我们的保险范围，我们的保险可能不会涵盖可能出现的任何责任。我们受制于联邦、州和地方法律法规，管理这些材料和特定废物产品的使用、储存、搬运和处置。不遵守这些法律法规可能会导致罚款、处罚以及额外的责任和对我们业务的限制。
我们目前依赖第三方进行临床前和临床开发候选产品的部分或所有方面的制造。如果我们的某个第三方制造商不能充分发挥或满足我们的需求，我们可能会被要求承担巨额成本，并投入大量精力寻找新的供应商或制造商。
我们目前在临床规模生产我们的候选产品方面经验有限，我们在很大程度上依赖第三方CMO为我们的临床前研究和临床试验制造和供应药物产品。尽管我们在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦拥有内部制造工厂，但这些工厂将只生产我们早期临床试验的有限数量的候选产品。我们打算继续依赖第三方生产后期临床试验的候选产品，以及任何批准的产品的商业规模生产。按照FDA的cGMP要求生产生物制药产品需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。生物制药产品制造商在生产中经常遇到困难，包括生产成本和产量方面的困难，质量控制方面的困难，包括候选产品的稳定性和质量保证测试，合格人员短缺，以及遵守严格执行的cGMP要求、其他联邦和州监管要求以及外国法规。如果我们的制造商遇到任何这些困难或未能履行他们对我们的义务或根据适用法规，我们进行后期临床试验的能力可能会受到威胁。临床试验材料供应的任何延迟或中断都可能推迟我们的临床试验的完成，增加与开发我们的候选产品相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们开始新的临床试验，支付大量额外费用或完全终止临床试验。
我们和我们的CMO必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的cGMP要求。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。我们和我们的CMO可能无法遵守这些cGMP要求以及FDA、州和外国的其他监管要求。FDA或类似的外国监管机构也可以随时实施新的标准，或改变其对产品制造、包装或测试的现有标准的解释和执行。我们对制造商遵守这些法规和标准的控制有限。不遵守这些要求可能会导致罚款和民事处罚、暂停生产、暂停或推迟产品批准、产品扣押或召回或撤回产品批准。如果由于我们的制造商未能遵守适用的法律或其他原因，所提供的任何产品的安全受到损害，我们可能无法获得监管机构对我们的产品的批准或无法成功地将其商业化，我们可能要对由此造成的任何伤害承担责任。这些因素中的任何一个都可能导致我们候选产品的临床试验、监管提交、批准或商业化的延迟，导致成本上升或损害我们的声誉。
我们目前与CMO达成的协议没有规定为所有预期的临床试验或全面商业化提供所需的全部药物产品。如果我们和我们的CMO不能同意他们为我们的临床和商业供应需求提供必要的药物产品的条款和条件，我们可能无法生产候选产品，直到找到合格的替代制造商，这也可能推迟候选产品的开发，并削弱我们将候选产品商业化的能力。
拥有必要的制造和监管专业知识和设施的第三方CMO的数量有限，安排替代CMO的成本可能很高，而且需要大量时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。任何候选产品的新制造商将被要求根据适用的法规要求获得资格，并需要根据适用的知识产权法对制造候选产品的方法拥有足够的权利。根据适用的法规要求获得必要的FDA批准或其他资格，并确保不侵犯第三方知识产权，可能会导致供应严重中断，并可能需要新制造商承担可能转嫁给我们的大量额外成本。
我们及我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和灾难性事件或其他非我们所能控制的事件的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难或事件的影响。
自然灾害可能会严重扰乱我们的运营和设施，包括我们目前在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦的制造设施以及我们CMO的制造设施，任何中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。如果发生自然灾害、大流行或流行病，包括新冠肺炎大流行、政治危机、停电或任何其他非我们所能控制的事件，导致我们或我们所依赖的第三方无法使用我们或他们所依赖的全部或大部分设施，损坏关键基础设施或以其他方式扰乱我们或他们的运营，我们可能在很长一段时间内难以或在某些情况下无法继续开展业务和运营。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能证明不够充分。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。发生在我们所依赖的第三方设施的此类灾难或事件也可能对我们的业务和运营产生负面影响。
与我们的行业相关的风险
我们的候选产品基于新的基因组药物技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们专注于基因组医学的研究和开发，包括基因治疗、基因编辑细胞治疗和基因组工程。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程尚不清楚，可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品的审批过程更长、更昂贵。
监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们当前或未来候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到损害。即使我们的候选产品获得批准，我们预计FDA也会要求我们在获得批准后提交几年内有关我们的临床试验患者的后续数据。如果这些随访数据显示这些患者的长期安全性或有效性结果为阴性，FDA可能会撤销其批准或以可能对我们的业务产生不利影响的方式更改我们产品的标签。
此外，其他人进行的基因药物临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们候选产品的批准要求。FDA和EMA在批准以下产品方面的经验非常有限体内基因治疗产品。因此，很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能获得监管部门的批准。
如果我们或我们的竞争对手开发、获取或营销比我们更有效的技术或产品，我们的财务状况以及成功营销或商业化我们的候选产品或实现盈利的能力将受到不利影响。
生物制药行业竞争激烈，受到重大而快速的技术变革的影响。我们知道，有几家公司专注于编辑细胞、编辑基因和调节基因表达的其他方法，越来越多的商业和学术团体致力于基因组工程技术的发展。基因组医学领域竞争激烈，我们预计未来来自多个不同来源的竞争将持续并加剧，包括生物制药公司、学术和研究机构以及寻求开发与我们的ZFP技术平台竞争的产品和技术的政府机构。例如，在基因组工程和基因治疗产品中，与我们产品开发重点相关的相互竞争的专有技术包括但不限于重组蛋白、其他基因治疗/cDNA、核酸酶和碱基编辑技术、反义治疗和RNA干扰技术、siRNA、RNAi和microRNA方法、外显子跳过、小分子药物、克隆抗体、CRISPR/Cas技术和故事蛋白、巨核酸酶和MegaTALs。越来越多的公司也在开发与之竞争的细胞治疗技术和候选产品。有关我们可能面临的竞争的更多信息，请参见“商业-竞争”。
我们或我们的合作伙伴或战略合作伙伴开发的任何产品都将进入竞争激烈的市场。即使我们能够生产出对其预期用途安全有效的产品，竞争技术可能会被证明更有效或更便宜，这在一定程度上，这些竞争技术获得市场接受，将限制我们的收入机会。在某些情况下，相互竞争的技术已被证明是有效的，而且成本更低。与之竞争的技术可能包括调节基因表达或修改基因的其他方法。ZF核酸酶和ZFP-TF在生命科学行业有着广泛的应用，并与许多公司应用于基因研究的一系列新技术和方法竞争。
除了拥有竞争对手的技术外，我们的竞争对手还包括具有以下特点的生物制药公司：
•比我们的资本资源多得多；
•拥有比我们更多的研发人员和设施；以及
•在产品开发以及获得监管批准和专利保护方面有更多经验。
这些组织还与我们竞争，以吸引合格的人员，吸引各方进行收购、合资或其他合作，并许可与我们的技术竞争的学术和研究机构的专有技术，这可能会阻止我们寻求类似的机会。因此，我们的竞争对手可能在我们之前成功地获得专利保护或将产品商业化。即使我们的候选产品更有效，如果它不是第一个推向市场，它也可能处于不利地位。此外，我们开发的任何产品都可能与市场上成熟的现有产品或服务竞争。此外，我们正在开发的一些候选产品是专为一次性使用而设计的。开发一次性使用疗法的任何成功都可能导致我们失去设计用于患者一生的疗法的潜在经常性收入。
持续的新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务和运营以及我们的合作者、制造商和其他业务合作伙伴的业务和运营产生不利影响。
我们已经并将继续经历正在发生和演变的新冠肺炎大流行对我们的业务和运营的影响，随着大流行在美国、法国、英国和我们的临床研究和试验地点的发展，我们可能会继续经历这些或可能更严重的影响。我们继续根据修改后的运营计划进行业务运营，其中包括改进的工作场所安全协议和修改后的工作时间表。这些协议和修改已经在一定程度上降低了我们的工作效率，扰乱了我们的业务，而且很可能会持续到2022年的剩余时间。例如，在处理现场工作人员和临床试验患者的新冠肺炎阳性病例时，我们的现场运营经历了周期性的短期中断，如果我们的现场工作人员或临床试验患者中出现严重的新冠肺炎疫情，我们的运营未来可能会经历更长期的中断。此外，我们还不时被要求对我们的资源进行重组和优先排序，以缓解旅行限制、密度限制和供应限制对新冠肺炎的适度影响。如果我们的计划遇到长期中断，可能会影响我们在合作协议中设想的支持生物制药合作伙伴的能力，并可能导致我们调整时间表，尽管我们不认为到目前为止的短期中断已导致任何此类影响。
此外，我们评估isaralgagene Citizparvovec的1/2期STAAR临床研究已经并将继续经历其时间表的延迟，部分原因是新冠肺炎的影响以及医疗资源被转用来抗击大流行。例如，我们估计，由于新冠肺炎在英国的显著流行，这项研究在英国的第一个临床试验地点的开放经历了大约一年的延迟。此外，我们在为这项研究招募、招募和给药方面遇到了延误，部分原因是患者在疫情大流行期间不愿乘飞机前往驾车距离以外的试验地点和进入医疗机构，部分原因是试验地点将新冠肺炎临床护理置于STAAR研究等研究活动的优先地位。当某些患者在登记或服药前决定接种新冠肺炎疫苗或新冠肺炎检测呈阳性时，该研究也会出现延误。此外，由于新冠肺炎的影响，我们在采购必要的原材料以制造STAAR研究用品和运输临床试验材料方面遇到了一些短期延误。我们估计，这些挑战使我们的STAAR研究时间表倒退了大约三到六个月。如果新冠肺炎因疫苗接种延迟、新的新冠肺炎变异或意外事件而对我们的招募、筛查、登记和给药以及本研究的原材料来源造成的影响加剧，则本研究的临床时间表可能会再次修订。
此外，我们坚定不移地对TX200进行评估，这是我们全资拥有的治疗肾移植排斥反应的CAR-Treg细胞疗法候选产品，由于与我们CMO的制造和技术转让挑战相关的新冠肺炎影响，以及患者和捐赠者新冠肺炎检测呈阳性，其时间表已被推迟。我们估计，这些挑战将我们的临床研究时间表推迟了大约三个月。虽然我们现在已经招募了这项研究的第一名患者，预计很快就会给这名患者开药，并预计在2022年年中给这项研究的第二名患者开药，但如果新冠肺炎的影响导致更多延迟，这一时间表可能会被修改。
对于我们的合作项目，如果这些研究和试验经历了我们在STAAR和STESTRATE研究中已经并将继续经历的类似挑战，那么由我们的合作者管理的研究和试验的时间表也可能在未来受到延迟。
展望未来，我们将继续关注新冠肺炎对我们的运营、研究承诺和临床试验以及我们的合作者、临床试验地点和CMO的影响。这些影响的严重程度将在一定程度上取决于新冠肺炎疫情以及相关政府命令和限制措施的持续时间和严重程度，以及疫情如何限制我们和我们的商业伙伴正常运营业务的能力。这些操作的中断，以及未来可能由于政府命令或新政府命令的延长而可能出现的更严重的中断，这些命令或新的政府命令适用于我们运营的地方或我们的行业，或者特别适用于我们和我们的设施，可能会阻碍我们及时进行研究的能力，履行我们对合作者的研究义务，并推进我们治疗计划的发展。这些延误和中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况造成不利的实质性影响。
新冠肺炎疫情将在多大程度上直接或间接影响我们的业务、运营和财务状况，将取决于目前仍高度不确定的未来事态发展。这些事态发展包括疫情的最终持续时间和严重程度、新冠肺炎新变种的影响、旅行限制、美国、法国、英国和其他国家的公共卫生限制、企业关闭或商业中断，以及美国、法国、英国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性和及时性，包括疫苗接种计划的有效性。该病毒新变种的激增，包括最近的奥密克戎变种，已经并可能在未来导致先前的命令和限制或新的检疫和庇护就地命令或其他限制。随着我们对事件的了解不断发展，以及获得更多信息，我们可能会大幅改变与我们的收入、费用和制造、临床试验和研发时间表相关的指导。
虽然新冠肺炎疫情带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它可能继续导致全球金融市场严重混乱，削弱我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎疫情引发的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。
此外，如果不断演变的新冠肺炎疫情继续对我们的业务和运营结果产生不利影响，它还可能具有加剧本“风险因素”一节中描述的许多其他风险和不确定性的效果。
负面舆论和加强对基因药物的监管审查可能会损害公众对我们候选产品安全性的看法，并对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。
转基因产品目前正受到公众的辩论和更严格的监管审查。基因治疗仍然是一项新技术，只有两种体内到目前为止，美国批准的用于遗传病的基因治疗产品只有几个体内迄今为止，欧盟批准了用于遗传病的基因治疗产品。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。例如，关于法国针对X连锁严重联合免疫缺陷(X连锁SCID)婴儿的逆转录病毒基因转移试验发生严重不良事件的报道，以及FDA随后在美国采取的暂停相关试验的行动，对参与基因治疗的某些公司的公众认知和股价产生了重大负面影响，无论特定公司是否参与逆转录病毒基因转移，或者特定公司的临床试验是否因这些事件而被搁置。其他不良事件可能发生在基因药物领域，可能导致加强监管审查、潜在的监管延迟或对公众认知的基因药物的负面影响，这可能导致我们的股价下跌。
特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的遗传病的医生，他们开出的治疗方案涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们熟悉的、可能获得更多临床数据的现有治疗方法。
即使利用我们的技术开发的转基因产品获得监管部门的批准，我们的成功也将取决于公众对使用转基因产品的接受程度，包括药品、植物和植物产品。声称转基因产品不能安全食用或对环境构成危险，可能会影响公众的态度。我们的转基因产品可能不会得到公众的接受。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括使用其他载体的其他试验中出现的白血病和死亡病例。我们的临床试验或涉及基因治疗产品或竞争对手产品的其他临床试验中的严重不良事件，即使最终不是相关产品所致
候选产品和随之而来的宣传可能会导致政府监管增加，公众看法不利，在测试或批准我们的候选产品时可能会出现监管延误，对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，并减少对任何此类候选产品的需求。
我们目前和未来与医疗保健提供者、客户和第三方付款人的关系要求我们遵守适用的反回扣、欺诈和滥用、隐私、数据安全和其他医疗保健法律和法规。如果我们不遵守这些规定，我们可能会面临巨额处罚，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到不利影响。
医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们获得监管批准的任何候选产品方面发挥主要作用。与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。作为一家生物技术公司，尽管我们不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用、透明度、健康隐私和安全以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。有关可能影响我们的运营能力的适用联邦和州医疗保健法律和法规下的限制的详细信息，请参阅“企业-政府法规-附加法规”。
这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。审查也加强了，这导致了医疗行业的一些调查、起诉、定罪和和解。对调查做出回应可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。如果我们的业务或任何预期与我们有业务往来的医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律或适用法规，我们和他们可能受到重大的民事、刑事和行政执法行动，请参阅“企业-政府法规-附加法规”。
此外，我们必须遵守国内和国际隐私和数据安全法律，如GDPR和CCPA，并在2023年1月1日之后遵守适用于个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理的加州隐私权法案。某些司法管辖区已经颁布了数据本地化和跨境数据转移法，这可能会使跨司法管辖区转移信息变得更加困难。可能为个人数据跨境转移提供便利的现有机制可能会改变或被废止。如果我们无法实施法律机制来确保我们从欧洲转移个人数据是合法的，我们可能面临不良后果，包括面临更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理个人数据的禁令，并可能被要求以巨额费用提高我们在欧洲或其他地方的数据处理能力。限制我们从欧洲或其他地方传输个人数据的能力可能会影响我们在欧洲的临床试验活动，并限制我们与CRO和其他第三方合作的能力。有关这些法规的更多信息，请参阅“企业-政府法规-隐私法规”。
我们与隐私和数据安全相关的义务正在迅速变化，并变得越来越严格，这给未来有效的法律框架带来了一些不确定性。这些义务可能受到不同适用和解释的制约，这些适用和解释在法域之间可能是不一致的或冲突的。这些义务也可能需要改变我们的信息技术、系统和做法，以及我们所依赖的第三方的信息技术、系统和做法。此外，尽管我们做出了努力，我们所依赖的我们的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响。
我们未能或据称未能遵守与隐私或数据安全有关的法律、法规、政策、法律或合同义务、行业标准或监管指南(包括由于我们在隐私、数据安全、营销或通信方面的政策、程序或措施存在缺陷)，可能会导致重大后果。这些后果可能包括但不限于政府调查和执法行动、诉讼(包括与阶级有关的索赔)、额外的报告要求和/或监督、罚款和处罚、禁止处理个人数据、命令销毁或不使用个人数据以及负面宣传。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于业务运营(包括临床试验)的中断或停顿、无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营、开发我们的产品或将其商业化的能力有限、花费时间和资源为任何索赔或查询辩护，或对我们的运营进行修订或重组。
针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与我们的候选产品在人体临床试验中进行测试相关的固有产品责任风险，如果我们在商业上销售任何经批准的产品，我们将面临更大的产品责任风险。参与我们临床试验的受试者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；
•终止临床试验地点或整个试验项目；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•临床试验参与者的退出；
•相关诉讼的巨额抗辩费用；
•向临床试验患者提供大量金钱奖励；
•收入损失；
•从我们的业务运营中分流管理和科学资源；以及
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
我们目前持有产品责任保险的水平，我们认为这是类似情况下公司的惯例，足以为我们提供可预见风险的保险，但可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果我们对正在开发的候选产品获得监管部门的批准，我们打算扩大产品的保险范围，将商业产品的销售包括在内，但我们可能无法为任何获得监管部门批准的产品获得商业上合理的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。
与我们的财务有关的风险
自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损。
自1995年开始运营以来，我们已经产生了运营亏损。我们未来亏损的程度和盈利的时间是不确定的，我们预计在可预见的未来会出现亏损。我们从一开始就致力于开发我们的ZFP技术，这已经并将继续需要大量的研发支出。到目前为止，我们的资金来自发行股票证券、来自合作协议的收入、我们技术的非治疗性应用方面的其他战略合作伙伴关系、联邦政府研究赠款和研究基金会授予的赠款。随着我们继续开发我们的候选产品，我们预计在未来几年内将继续产生额外的运营亏损。如果产生大量产品收入和实现盈利所需的时间比我们目前预期的要长，或者如果我们无法通过股权融资或其他资金来源产生流动性，我们可能会被迫缩减或暂停我们的业务。
我们可能无法以优惠的条款筹集额外资金，如果有的话，这将损害我们开发我们的技术和候选产品的能力，并可能推迟或终止我们的部分或全部计划。未来股权证券的出售和发行也可能导致我们的股东的股权大幅稀释。
自成立以来，我们出现了严重的运营亏损和负运营现金流，尚未实现盈利。我们预计，随着我们扩大基础设施以及研究和产品开发活动，未来几年的资本支出和运营支出将会增加。虽然我们相信，我们截至2021年12月31日的可用现金、现金等价物和有价证券，再加上额外的资本募集和来自合作、战略合作伙伴和研究资助的预期收入，将足以在本Form 10-K年度报告中的财务报表发布之日起至少12个月内为我们目前计划的运营提供资金，但我们将需要筹集大量额外资本，为我们候选产品的开发、制造和潜在的商业化提供资金。我们会定期考虑集资机会，并可能不时根据各种因素，包括市场情况和我们的营运计划，决定集资。此外，当我们专注于专有人类疗法时，我们将需要寻求FDA对我们的候选产品的批准，这一过程的成本可能超过
每件产品价值数亿美元。由于我们无法控制的外部因素，例如新兴生物科技公司的股票市场波动，以及美国和海外的总体经济和市场状况，我们在进入资本市场时可能会遇到困难。例如，我们筹集额外资本的能力可能会受到全球经济状况的不利影响，以及美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动，这可能会受到不断演变的新冠肺炎疫情的影响。我们不能确定我们是否能够以我们可以接受的条款获得融资，或者根本不能。如果我们不能及时获得足够的资金，将对我们的业务以及我们开发候选技术和产品的能力产生不利影响。
就我们通过发行股权证券筹集额外资本的程度而言，包括根据我们与Jefferies LLC的市场发售计划进行的出售，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式发行普通股、可转换证券或其他股权证券。新的投资者可以获得比我们现有股东更好的权利。
我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到限制。
虽然我们结转的一定数额的联邦净营业亏损(但受百分比限制)，但我们联邦和所有州结转的相当大一部分净营业亏损将分别从2024年和2029年开始到期，如果不使用的话。到期结转的净营业亏损可能到期未使用，无法抵销未来的所得税负债。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条，以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，这通常被定义为在三年期间其股权所有权价值变化超过50个百分点，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵销变更后收入或税收的能力可能是有限的。我们在过去经历了所有权的变化，未来我们还可能经历更多的所有权变化，这是我们随后股票所有权变化的结果，其中一些可能不是我们所能控制的。如果发生所有权变更，我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性的限制，这将损害我们未来的经营业绩，因为它实际上增加了我们未来的纳税义务。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损结转，这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。例如，加利福尼亚州对加利福尼亚州净营业亏损的可用性施加了限制，以抵消2019年之后至2023年之前开始的纳税年度加州的应税收入。因此，如果我们赚取净应纳税所得额, 我们可能无法使用我们的净营业亏损的全部或大部分结转和其他税务属性，这可能会导致我们未来的税务负担增加，并对我们未来的现金流产生不利影响。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的市场价格将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的证券或行业分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。
与我们对第三方的依赖有关的风险
如果与我们的承包商、合作者或其他业务伙伴发生冲突，这些冲突可能会限制我们实施战略的能力，并可能损害我们的业务和前景。
如果与我们的承包商、合作者或其他业务伙伴发生冲突，对方很可能会出于自身利益行事，这可能会限制我们实施战略的能力。例如，我们的一些合作者在他们与我们合作的每个领域内进行多个产品开发工作。我们的合作者可以单独或与其他人一起开发相关领域的候选产品，这些候选产品与他们与我们合作的候选产品具有竞争力。竞争产品，无论是由合作者开发的，还是合作者或拥有权利的，都可能导致他们撤回对我们的候选产品的支持。
我们的一些合作者未来也可能成为我们的竞争对手。我们的合作者可能开发或投资于竞争产品，阻止我们与其竞争对手进行合作，未能及时获得监管批准，意外或过早终止或违反他们与我们的协议，或未能为合作涵盖的候选产品的开发和商业化投入足够的资源。
此外，我们与我们的合作者之间可能会因有关我们或我们的合作者或战略合作伙伴在适用协议下的表现产生争议而产生冲突，包括因涉嫌违反我们与我们的合作者的协议而产生的争议。
这些冲突中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力，或者对我们的业务和前景产生不利影响。
我们的合作者控制着我们产品开发工作的某些方面，包括我们的某些临床试验，这可能会导致我们候选产品的商业化出现意想不到的延迟和其他障碍。
我们依赖合作者为我们的一些候选产品设计和进行某些临床试验。因此，这些临床试验可能不会以我们希望的方式或时间表进行，这可能会对我们的产品开发工作产生负面影响。例如，辉瑞是giroctocogene fitelparvovec第三阶段仿射试验的试验赞助商，我们依赖辉瑞的努力，努力寻求解除第三阶段仿射试验的临床搁置，恢复并完成试验。然而，辉瑞可能无法促使FDA及时解除临床搁置，或者根本无法解除临床搁置，或者如果临床搁置被解除，辉瑞可能不愿恢复试验，无论是因为FDA可能会对试验方案进行额外的更改，作为临床搁置解除的一部分，还是其他原因。
我们在与诺华、Biogen、Kite、赛诺菲、武田和辉瑞的协议中对产品开发的各个方面缺乏控制，这可能会导致我们候选产品的开发和商业化的延迟或其他困难，这可能会阻止我们及时完成预期的IND文件，并根据协议获得任何里程碑、特许权使用费和其他福利。此外，根据我们各自的协议，我们的第三方合作伙伴有权提前通知我们终止协议，因此，我们根据这些协议可能收到的实际里程碑付款可能大大低于这些协议规定的全部金额。
授权我们ZFP技术的合作伙伴可能决定采用替代技术或产品，或者可能无法或不愿意使用我们的ZFP技术开发商业上可行的产品，这将对我们的收入和我们开发使用ZFP技术的候选产品的战略产生负面影响。
我们的几项合作利用了我们的ZFP技术平台。这些合作者可能会选择在未来采用替代技术，这可能会降低我们ZFP技术平台的价值，并阻碍使用该平台的候选产品的开发。此外，因为我们的许多合作者可能从事不止一个开发项目，他们可以选择将他们的资源转移到他们正在与我们合作的项目之外的项目。如果他们这样做，这将推迟我们测试和开发我们的ZFP技术平台的能力，并将推迟或终止使用该平台的我们的候选产品的开发。此外，我们的合作者可以选择不开发由我们的合作产生的候选产品，或者不将足够的资源投入到这些候选产品的开发、制造、营销或销售中。如果他们终止与我们的合作，而我们希望继续开发候选产品，我们将被要求寻求其他合作者的支持或自行开发产品。我们可能无法确定合适的合作伙伴或协商有利的协作协议，而且我们内部可能没有足够的资源和专业知识，使我们无法继续开发这些候选产品。
我们技术的商业化将在一定程度上取决于与其他公司的合作。如果我们在未来找不到合作者，或者如果我们的合作者不努力进行产品开发工作，我们可能无法开发我们的技术或候选产品，这可能会减缓我们的增长并降低我们普通股的市场价值。
我们自己没有财力来充分开发、获得监管部门对我们的候选产品的批准并将其商业化。我们在很大程度上依赖与其他生物制药公司的合作来为我们的研究和开发努力提供资金，包括临床前研究和临床测试，并预计将在很大程度上依赖这种合作来为我们的候选产品商业化所需的漫长的监管审批过程提供资金。
例如，我们与诺华公司合作开发候选产品，用于治疗某些神经发育障碍，包括自闭症和智力残疾；与生物遗传研究公司合作开发候选产品，用于治疗阿尔茨海默病、阿尔茨海默病等与α-突触核蛋白相关的疾病以及其他神经系统疾病；与Kite合作开发治疗癌症的候选产品；与辉瑞公司合作开发候选产品，用于治疗与C9ORF72基因突变有关的血友病A和肌萎缩侧索硬化症以及额颞叶变性。
我们还与赛诺菲签署了一项合作协议，开发包括SCD在内的血红蛋白疾病的治疗方法。2021年12月，赛诺菲为方便起见通知我们终止了合作协议，并于2022年6月生效。因此，自终止之日起，赛诺菲将不再有义务开发或资助此类合作协议下的任何研究项目的开发。我们不能保证我们和赛诺菲能够根据合作协议就适当的过渡安排或以其他方式执行有序过渡达成协议。此外，尽管我们预计将完成与赛诺菲共同开发的治疗SCD的候选产品SAR445136的1/2 PRECIZIN-1期研究，但我们不能保证我们能够完成这项研究或在本研究完成后继续开发SAR445136。尽管我们目前正在探索各种方案，以推进
对于SAR445136的开发，包括寻找潜在的新合作伙伴，或利用我们现有的财务资源在全资基础上开发该项目，或者通过寻求新的财务资源，我们不能保证我们能够成功地获得任何此类选择。在这种情况下，我们可能无法继续开发SAR445136，或者可以选择停止开发SAR44136并停止该程序。该计划的任何延迟或中断都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。
如果我们无法获得更多合作，或者如果我们的合作者不能或不愿意努力推进我们候选产品的开发、监管批准和商业化，我们的增长可能会放缓，并对我们为我们的技术和候选产品的开发创造资金的能力产生不利影响。此外，我们的合作者可能会在几乎没有事先通知的情况下再授权或放弃开发计划，或者我们可能与我们的合作者发生分歧或纠纷，这可能会导致相关产品的开发放缓或停止。此外，我们的协作者的业务或运营可能会通过重组、收购和其他战略交易发生重大变化，这些交易可能会对他们推进我们计划的能力产生负面影响。由于疫情对我们的合作者及其业务和运营的影响，不断演变的新冠肺炎疫情可能同样会影响我们实现合作的预期好处的能力。
在典型的合作中，我们希望获得基于特定里程碑成就的候选产品研发收入，以及基于任何商业化产品销售额百分比的版税。实现这些里程碑将在一定程度上取决于我们合作者的努力以及我们自己的努力。如果我们或任何协作合作伙伴未能达到特定里程碑，则协作协议可能会终止，这可能会减少我们的收入。此外，如果商业化产品的销售未能达到预期，我们可能会收到比预期更低的版税。
与我们的知识产权有关的风险
由于为我们的技术和候选产品获取、维护和执行专利保护是困难、耗时和昂贵的，而且第三方可能已经做出了与我们类似的发明，因此我们可能无法确保对我们的技术和候选产品提供最佳的专利保护。
我们的商业成功可能在一定程度上取决于获得、维护和执行对我们的技术和候选产品的专利保护，并成功地保护我们可能受到挑战的任何专利。获得、维护和执行生物制药专利是昂贵、耗时和复杂的，我们可能无法在所有期望的司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或者以合理的成本或及时或根本无法维护、执行和许可任何可能从此类专利申请中发布的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。生物制药公司的专利地位可能非常不确定，可能涉及复杂的法律和事实问题。关于生物技术专利中允许的权利要求的广度，到目前为止还没有出现一致的政策。此外，未来的专利法律、法规、规则和法院裁决可能会影响我们当前和未来专利权利要求的范围、有效性、可执行性和相关补救措施。因此，我们无法预测我们拥有或许可的任何专利申请可能发出的索赔的广度，也无法预测是否有任何第三方专利可能会发出与我们的候选产品或技术相关的索赔。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的技术和候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或被视为不可执行。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到, 它的存在可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。此外，如果第三方也做出了类似的发明，它们可能会以多种方式影响我们自己的应用程序的覆盖范围。
我们是各种许可协议的一方，这些许可协议授予我们特定专利和专利申请的权利。我们也是各种许可协议的一方，根据这些协议，我们授予第三方在特定专利和专利申请下的权利。我们目前的许可证包含履约义务。如果我们不能履行这些义务，许可证可能会被终止。如果我们无法继续以商业上合理的条款许可这些技术，或者根本不能，我们可能会被迫推迟或终止我们的产品开发和研究活动的某些方面。
我们无法像对我们内部开发的知识产权行使那样，对我们从第三方授权的知识产权行使同样程度的控制。我们不控制对我们从第三方授权的某些专利申请的起诉；因此，专利申请可能不会像我们希望的那样或及时地进行起诉。
未来对我们所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：
•我们或我们的许可人是第一个构思和/或减少实施我们每一项未决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或我们的许可人最先为这些发明提交了专利申请；
•他人的专利不会对我们的经营能力产生不利影响；
•其他公司不会独立开发类似或替代技术或对我们的任何产品、流程或技术进行反向工程；
•我们的任何未决专利申请都将导致已颁发的专利；
•向我们、我们的合作者或战略合作伙伴颁发或许可的任何专利将为商业上可行的产品提供基础，或将为我们提供任何竞争优势；
•向我们发放或许可的任何专利不会受到第三方的质疑和无效；
•美国和外国的法律、法规、规则或法院裁决不会改变或解释为修改我们的专利权或影响我们执行或维护专利权的能力；或
•我们将开发更多可申请专利的产品、工艺或技术。
其他公司已经提交了专利申请，未来可能也会提交类似于我们的专利申请。我们知道，有一些学术团体和其他公司正在试图开发基于使用锌指、TALE、CRISPR/CA和其他DNA结合蛋白的技术，并且这些团体和公司已经提交了专利申请。尽管我们目前没有计划使用所声称的发明，但已经颁发了几项针对这项技术的专利。如果这些或其他专利申请作为专利发布，则任何专利或就这些申请授予的专利的持有者可能会对我们、我们的合作伙伴或战略合作伙伴提起侵权诉讼，要求赔偿损失，并试图禁止与受影响的产品和工艺相关的研究、开发或商业活动。无论结果如何，提起诉讼的费用都可能是巨大的。此外，我们无法预测我们、我们的合作者或战略合作伙伴是否会在任何行动中获胜。此外，如果相关专利主张被维持为有效和可执行的，并且我们的产品或方法被发现侵犯了一项或多项专利，我们或我们的合作者可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费，我们可能被阻止制造、使用、销售、提供销售或将相关产品或方法进口到美国，除非我们或我们的合作者能够获得许可或能够绕过专利主张进行设计。我们不能保证这样的许可将以商业上合理的条款提供给我们或我们的合作者，或者根本不能, 或者，我们将能够成功地围绕相关的专利主张进行设计。在基因组学或细胞治疗行业，可能会有关于专利和其他知识产权的重大诉讼，这可能会让我们面临代价高昂、冗长和分散注意力的诉讼，结果不可预测。
我们依靠商业秘密来保护我们认为不适合或不能获得专利保护的技术。然而，商业秘密很难保护。虽然我们要求员工、学术合作者和顾问签订保密协议，但我们可能无法充分保护我们的商业秘密或其他专有信息或执行这些保密协议。
我们的合作者、战略合作伙伴和科学顾问有权发布我们可能有权获得的数据和信息。如果我们不能对我们的技术和与我们的合作和战略合作伙伴关系相关的其他机密信息保密，那么我们可能无法获得专利保护或保护我们的专有信息。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位，并且可能会因司法管辖区而异。
专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是自其最早的美国非临时申请日或相应国际申请的申请日起20年。延长这一预期到期日的各种方法可能是可用的。无论如何，专利的有效期及其提供的保护都是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到不利影响，我们的业务也会受到损害。
我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以强制执行专利的方法以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分方式是与我们的员工、顾问、科学顾问、
合作者、合作伙伴和承包商。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施已经并可能在未来被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。另见题为“如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到损害，我们可能会经历不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们的业务运作中断和声誉损害”的风险因素。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。
尽管我们希望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问、合作者、合作伙伴和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或者我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。
此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方进行实质性披露，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们可能无法通过收购和许可证内许可获得或维护我们开发流程所需的产品组件、平台和流程的权利。
目前，我们相信，通过第三方的许可和我们拥有的专利，我们拥有开发我们的基因和细胞治疗产品候选产品的知识产权。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，如TX200和潜在的未来CAR-Treg疗法，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些专有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法以商业上合理的条款从第三方获得或许可我们确定的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取战略，以许可或收购第三方知识产权，包括我们可能认为有吸引力的其他公司和学术机构。其他公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。一旦我们想要的知识产权被许可给另一家公司，我们可能被排除在获得此类权利的许可之外。
此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们是许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议的缔约方，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将对我们施加各种尽职调查、里程碑、特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。
我们可能需要从第三方获得许可来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能保证第三方专利不存在
这可能会对我们当前的候选产品或未来的产品强制执行，导致禁止我们的销售，或者对于我们的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿。
在许多情况下，我们授权的技术的专利诉讼完全由许可方控制。如果我们的许可人未能从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对知识产权的权利或与这些权利相关的排他性，我们的竞争对手可能会使用这些知识产权来营销竞争产品。在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，并因我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。
我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。例如，Sangamo France从不列颠哥伦比亚省大学(UBC)获得了在TX200中独家使用这款车的权利。如果UBC终止此许可协议，我们可能不得不开发或购买适当的汽车，这将延长我们预期的开发时间表并增加费用，这可能导致我们无法实现收购Sangamo France的预期好处。
我们可能会卷入专利或知识产权诉讼或类似的纠纷，涉及我们控制的专利或第三方声称侵权的专利，这些诉讼可能昂贵、耗时，并损害或阻止开发和商业化活动。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，生物技术和制药行业中有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、宣告性判决诉讼、无效诉讼、干扰、反对、单方面或各方间复试、拨款后审查和各方间审查美国专利办公室和相应的外国专利局的诉讼程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。
第三方可能会断言，我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术，这些方可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。例如，我们知道第三方持有的某些专利与某些载体和载体制造方法相关，这些专利与我们的某些候选产品相关。我们还没有为我们的任何候选产品敲定商业规模的制造流程。如果我们的商业规模制造过程使用这些矢量制造方法，并且如果这些第三方专利在商业化时是有效和有效的，我们可能需要挑战这些专利，使用或开发非侵权替代产品，或者寻求这些专利的许可。在任何情况下，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止或阻碍我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的方方面面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得了许可证，或直到该等专利到期。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布, 可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。
在某些情况下，第三方可能会声称我们侵犯了他们的专利或其他专有权利，即使他们不是竞争对手或有关联的业务。这些诉讼人会提起侵权诉讼或诉讼威胁，目的是从我们那里获得和解款项，而不是进行昂贵和耗时的诉讼。
对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，可能会暴露专有信息，并将大量转移我们业务中的员工资源。在发生
如果我们成功地向我们提出侵权索赔，我们可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。
竞争对手也可能侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效，全部或部分不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。此外，如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生不利影响。
由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请有关的发明或其他库存事项的优先权。不利的结果可能会使我们面临重大的金钱损失，导致宝贵的知识产权损失，要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼、干扰、派生或其他程序的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。
我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。
我们雇用的人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们可能无法许可基因转移技术，如果获得批准，我们可能需要这些技术来将我们的ZFP技术和潜在产品商业化。
为了调节或修饰细胞中的基因，必须将ZFP有效地输送到细胞中。我们已经为我们的ZFP研究中的某些基因转移技术提供了许可，包括aav和mrna技术，我们正在评估这些系统和其他可能需要用于将zfp输送到细胞中的技术体外培养和体内申请。我们还没有开发我们自己的基因转移技术，我们依靠我们达成许可协议的能力来为我们提供必要的基因转移技术的权利。我们的方法一直是根据需要许可适当的技术。例如，我们知道第三方持有的某些专利与我们的某些候选产品目前正在使用的某些矢量制造方法相关。我们还没有为我们的任何候选产品敲定商业规模的制造流程。如果我们的商业规模制造过程使用这些矢量制造方法，并且如果这些第三方专利在商业化时有效，我们可能需要使用或开发一种非侵权制造方法或寻求这些专利的许可。然而，我们可能无法以合理的条款许可基因转移技术，如果有的话，这是开发我们的候选产品并将其商业化所必需的。如果不能以合理的商业条款获得与拥有此类技术的实体使用基因转移技术的许可证，可能会推迟或阻止我们候选治疗产品的临床前评估、药物开发合作、临床测试和/或商业化。
与我们的业务运营相关的风险
如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历不良后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断和声誉损害。
我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务，这些系统和基础设施既庞大又复杂。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储、处理和传输大量敏感信息，包括知识产权、专有业务信息、个人数据(包括个人健康信息)和其他机密信息。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以维护此类敏感信息的机密性、完整性和可用性。我们还将我们的业务要素(包括我们信息技术基础设施的要素)外包给第三方，因此，我们管理着一些第三方供应商，他们可能或可能访问我们的计算机网络或我们的机密信息。这些第三方中的许多人将他们的一些责任转包或外包给第三方。
尽管所有信息技术业务天生就容易受到无意或故意的安全漏洞、事件、攻击和暴露的影响，但我们的信息技术系统的规模、复杂性、可访问性和分布式性质，以及这些系统上存储的大量敏感信息，使这些系统可能容易受到对我们的技术环境的无意或恶意的内部和外部攻击。这种性质的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加。对信息系统和数据的威胁来自各种来源。除了传统的计算机黑客，威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、老练的民族国家和民族国家支持的行为者也参与了攻击。我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击(如凭据填充)、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件错误、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、广告软件、电信故障、自然灾害(如地震、火灾、洪水)、战争或恐怖主义。勒索软件攻击正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的运营严重中断、数据和收入损失、声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类款项。此外, 新冠肺炎疫情的影响加剧了我们对信息技术系统的依赖，因为我们的许多关键业务活动目前都是在远程进行的，我们对在家工作人员的依赖可能会增加我们的网络安全风险。
我们、我们的第三方供应商和/或业务合作伙伴的信息技术系统的重大中断或其他类似的数据安全事件可能会对我们的业务运营产生不利影响，和/或导致敏感信息的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务和声誉损害。例如，2018年4月，我们宣布了一起数据安全事件，涉及一名高管的公司电子邮件账户泄露。我们对事件的调查没有发现任何证据表明，我们的系统在其他方面与事件有关，或者有关患者或高管以外的其他个人的个人数据被访问或披露。然而，我们和其他实体的专有、机密和其他敏感信息被访问，并可能因该事件而被泄露。与这一事件相关的意外事态可能会发生，这可能会对我们产生进一步的不利影响。此事件引发的任何诉讼或监管审查或调查都可能导致我们面临重大法律风险。安全事件或其他中断也可能导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。
虽然我们知道上述公司电子邮件事件，但无法确定我们是否经历了任何尚未发现的其他数据安全事件。虽然我们没有理由相信情况会是这样，但攻击者在隐藏系统访问权限的方式上已经变得非常老练，许多受到攻击的公司并不知道自己受到了攻击。发现攻击的任何延迟都可能导致费用增加，并可能损害我们的声誉。我们或我们所依赖的第三方经历的任何安全事件或中断(包括上述公司电子邮件事件)都可能导致不良后果，包括政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)、额外的报告要求和/或监督、对处理数据(包括个人数据)的限制、诉讼(包括类索赔)、赔偿义务、对我们声誉的损害、货币资金转移和经济损失。适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。此外，未能维持与安全漏洞和网络安全有关的有效内部会计控制，可能会影响我们编制及时和准确的财务报表的能力，并使我们受到监管机构的审查。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动，以努力防范安全事件或其他中断。当我们有了
尽管实施了旨在保护我们的信息技术基础设施和数据的安全措施，但不能保证这些措施将成功地防止服务中断或进一步的安全事件。我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。此外，我们不能确定我们的保险范围(如果有)是否足以或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，不能确定此类保险将继续以商业合理的条款提供，或者根本不能确定，或者此类保险将支付未来的索赔。
我们在法国和英国有业务运营，这使我们面临额外的成本和风险。
我们在法国和英国的业务运营使我们面临与在美国以外开展业务相关的某些额外成本和风险，包括：
•在地理位置不同的地点管理国际业务所固有的复杂性和成本增加；
•遵守各种法规、财务和法律要求的挑战，这些要求随时可能发生变化；
•潜在的不利税收后果，包括适用的税收法律和法规的变化；
•潜在代价高昂的贸易法、关税、出口配额、关税或其他贸易限制，以及对它们的任何改变；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•对我们国际业务的活动或与之相关的责任；
•有效管理不同地理位置的员工所固有的挑战，包括需要使系统、政策、福利和合规计划适应不同的劳工和其他法规；
•自然灾害、政治和经济不稳定，包括战争、恐怖主义和政治动乱，卫生流行病的爆发，包括不断演变的新冠肺炎大流行，以及由此产生的全球经济和社会影响；
•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；以及
•与数据安全以及未经授权使用或访问商业和个人信息有关的不同法律法规。
此外，我们在法国和英国的国际业务使我们受到欧元与美元以及英镑与美元之间货币汇率波动的影响。鉴于货币汇率的波动性，不能保证我们将能够有效地管理货币交易和/或兑换风险。到目前为止，我们还没有签订衍生工具来抵消外汇波动的影响，因为外汇波动可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。无论如何，这些风险以及与我们在美国以外的业务相关的其他风险造成的困难可能会使我们面临更高的费用，损害我们的发展努力，对我们的财务状况和运营结果产生不利影响，并损害我们的竞争地位。
我们正在全球范围内扩大我们组织的规模，在招聘、整合和留住合格的熟练员工方面，我们已经并可能继续遇到困难
我们正在全球范围内扩大我们组织的规模，在招聘、整合和留住合格的熟练员工方面，我们已经并可能继续遇到困难。
我们组织的成长和稳定对我们成功实现战略目标的能力至关重要。我们可能无法招聘、整合和留住足够数量的具有适当经验和技能的合格员工来实现我们的增长目标。
目前缺乏具有发现、开发和制造基因组药物经验的熟练个人，这种情况可能会持续下去。因此，对这些人的竞争非常激烈，离职率可能很高。鉴于众多生物制药公司和学术机构之间对拥有这些技能的个人的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、整合和留住拥有这些技能的员工。此外，我们的临床前或临床试验或营销审批申请中的任何负面或意想不到的结果都将使雇用和留住合格的熟练员工变得更具挑战性。此外，不断演变的新冠肺炎疫情进一步挑战了我们招聘熟练员工的能力。如果我们没有实现我们的增长目标，我们的研发、制造和监管工作的进度将会放缓，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们依赖于我们管理团队的某些关键成员以及我们的某些科学、临床开发和制造人员，失去他们的服务可能会阻碍我们的研究、开发、制造和监管工作的进展。例如，2021年，我们的前首席财务官和我们的前总法律顾问以及其他几名高级财务和法律员工从Sangamo辞职，以寻求在其他各种生物技术公司的机会。考虑到生物技术行业对人才的激烈竞争，特别是在旧金山湾区，我们未来可能会遇到其他高管和员工辞职的情况。更多的辞职可能会对我们的增长和稳定造成更严重的干扰和威胁。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。我们没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。
我们可能不会成功地发现、许可或获取新的潜在产品候选并可能无法利用具有更大商业机会或更有可能成功的候选产品.
如果我们现有的候选产品没有获得监管部门的批准或没有成功商业化，那么我们业务的成功将取决于我们通过发现、授权或收购继续扩大我们的产品线的能力。我们可能无法做到这一点。如果我们确实确定了用于许可或收购的潜在产品候选，我们可能无法与许可方或卖方达成可接受的条款。此外，可能存在与候选产品相关的风险和责任，而我们的尽职调查工作未能发现、未向我们披露、我们未充分评估或我们无法有效管理。此外，由于各种原因，我们可能无法实现此类许可或收购的预期收益，包括候选产品在临床试验中被证明不安全或有效、我们无法成功地将候选产品整合到我们的运营中，或者预期收益无法在预期时间内实现。
此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟对某些候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的迹象的机会的追求。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。或者，我们可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。
与我们的普通股和公司组织有关的风险
我们的股价一直在波动，而且可能会继续波动，这可能会给投资者带来重大损失，并可能受到公众对基因药物和生物技术行业看法的影响。
我们的股价一直在波动，而且可能会继续波动，这可能会导致股东遭受重大损失。我们普通股的活跃公开市场可能无法持续，我们普通股的市场价格可能会继续波动。我们普通股的市场价格因各种因素而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括但不限于以下因素：
•由我们或合作者发布的公告，提供候选产品的最新进展或开发状态或临床试验数据；
•启动或终止临床试验；
•同类公司的市场估值变化；
•整体市场和经济状况，包括新兴生物技术公司的股票市场；
•我们的经营结果与我们给出的指导方针的偏差；
•我们或我们的竞争对手宣布新的或增强的产品或技术或重大合同、收购、战略关系、合资企业或资本承诺；
•宣布我们的协作者在业务和运营方面的变化，或我们现有的合作协议的变化；
•基因药物舆论的变化；
•监管动态，包括加强对基因药物的监管审查；
•由我们的一名或多名证券分析师更改对我们股票的推荐、评级或覆盖范围；
•关键人员的增减；
•我们、高级管理人员或董事出售我们的普通股或其他证券，清算机构基金，这构成了我们持有的大量股票，并减少了我们的现金余额。
此外，股票市场经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多公司股权证券的市场价格，包括与持续和不断演变的新冠肺炎大流行有关，这导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素，包括潜在的恶化的经济条件和与不断演变的新冠肺炎疫情相关的其他不利影响或事态发展，以及政治、监管和其他市场条件，都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。
实际或潜在向市场出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的市场价格下跌或因各种原因阻止其上涨。
在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。我们已发行的普通股一般可以随时在公开市场上自由出售，只要符合1933年《证券法》(修订本)或《证券法》第144和701条规定的允许范围，或者只要此类股票的发行已经根据《证券法》登记并由我们的非关联公司持有。虽然Biogen同意在Biogen合作生效一周年之前不出售我们在2020年4月向Biogen发行的任何股票，并在两周年之前限制转售，但这些限制只是暂时的。此外，我们还同意，在受到某些限制的情况下，根据证券法登记转售我们向生物遗传公司发行的任何股票。我们还提交了登记声明，登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。此类股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受数量限制和适用于附属公司的禁售期的限制。此外，我们与Jefferies LLC签署了一项销售协议，允许我们不时酌情在公开市场上以当时的市场价格出售最多1.5亿美元的普通股。截至2022年2月22日，我们已根据销售协议出售了2,007,932股普通股，净收益约为2,710万美元。
此外，根据修订后的1934年《证券交易法》或《交易法》第10b5-1条规定的准则，以及我们关于股票交易的政策，c我们的员工、高级管理人员和董事已采用并可能继续采用股票交易计划，根据该计划，他们已安排在未来不时出售我们普通股的股票。一般来说，我们的高管和董事根据这样的计划进行的销售需要公开提交文件。我们的员工、高管、董事和关联股东也可以在不掌握重大、非公开信息的情况下，购买或出售规则10b5-1计划之外的额外股票。这些人对我们普通股的实际或潜在销售可能会被其他投资者视为负面，并可能导致我们普通股的价格下跌或阻止其上涨。
我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。
我们的公司注册证书、特拉华州法律和我们的章程中的反收购条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图撤换或更换现有的管理层。
特拉华州法律的反收购条款以及我们的公司注册证书和我们的章程可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使控制权的变更将有利于我们的股东。此外，这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。特别是，根据我们的公司注册证书，我们的董事会可以发行最多5,000,000股优先股，其权利和特权可能优先于我们的普通股，而无需普通股持有人的同意。此外，在股东没有进一步投票或采取任何行动的情况下，董事会将有权决定优先股的价格、权利、优惠、特权和限制。这种优先股如果发行，可能会优先于普通股持有人，并损害他们的权利。虽然发行优先股将为我们提供与可能的收购和其他公司目的相关的灵活性，但此次发行可能会使第三方更难收购我们大部分已发行的有表决权的股票。
同样，我们授权但未发行的普通股可供未来发行，无需股东批准。我们的公司注册证书进一步规定，股东不得在书面同意下采取行动。
此外，我们修订和重述的附例如下：
•规定提名进入董事会或提出可在股东会议上采取行动的事项的事先通知要求；以及
•禁止股东召开股东特别会议。
我们还受特拉华州公司法第203条的约束，该条款规定，除某些例外情况外，如果某人获得我们有投票权的股票的15%，则该人是“利益股东”，自该人获得15%或更多的股份或我们的有表决权股票之日起三年内不得与我们进行“业务合并”。在某些情况下，第203条的适用可能会阻止或阻止我们公司控制权的变更，即使这种变更可能对我们的股东有利。
我们修订和重述的章程为某些纠纷的裁决指定了专属论坛，这可能会限制我们的股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷的司法论坛上提出索赔的能力。
我们修订和重述的附则规定，位于特拉华州境内的州或联邦法院是以下事项的唯一和独家论坛：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•任何声称违反董事、高级职员或其他雇员或股东对我们或我们的股东所承担的受托责任的诉讼；
•根据特拉华州《公司法总则》、我们的章程或本章程的任何规定，根据特拉华州《公司法总则》赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼；以及
•任何主张受内政原则管辖的主张的行为。
我们修订和重述的附例进一步规定，美国联邦地区法院是根据修订后的《1933年证券法》提出的任何申诉的唯一和独家论坛。这些规定进一步规定，任何个人或实体获得我们股本股份的任何权益，将被视为已知悉并同意这些规定。
这些条款可能会限制股东在司法法庭上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现这些条款中的任何一项在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决纠纷而产生额外费用，这可能会严重损害我们的业务。
项目1B--未解决的工作人员意见
没有。
项目2--财产
根据一份将于2029年5月到期的租约，我们的公司总部在加利福尼亚州布里斯班拥有约87,700平方英尺的办公和研发实验室设施。根据2031年8月到期的租约，我们还租赁了约59,485平方英尺的研究和办公空间，根据2026年8月到期的租约，我们还在加利福尼亚州里士满租赁了约7,700平方英尺的办公空间。我们还在法国瓦尔邦租赁了约25,600平方英尺的办公和研发空间，租约从2025年6月至2030年1月到期。我们相信，我们目前的设施足以满足我们的需要。随着我们继续扩大业务，我们可能需要租赁或购买更多的设施。
项目3--法律诉讼
我们不是任何等待法律程序的重大事项的一方。有时，我们可能会卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。
项目4--矿山安全披露
不适用。
第II部
项目5--注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“SGMO”。
持有者
截至2022年2月22日，共有59名普通股持有者。这一数字不包括银行、经纪商、金融机构和其他被提名者持有的“街头名字”或受益持有人的股份。
分红
我们没有支付普通股的股息，目前也不打算在可预见的未来支付任何现金股息。
股票表现图表
上述股票表现图表和相关信息不应被视为“征集材料”或被美国证券交易委员会“存档”，也不应通过引用将此类信息纳入根据证券法或交易法(两者均经修订)规定的任何未来申报文件，除非我们通过引用明确地将其纳入此类申报文件。
ITEM 6 – [已保留]
根据美国证券交易委员会第33-10890号新闻稿中包含的对S-K规则第301项的修正，未提供响应第6项的数据。
项目7--管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中的讨论包含趋势分析、估计和其他前瞻性陈述，符合经修订的证券法第27A条和经修订的交易法第21E条的含义。这些前瞻性陈述包括但不限于包含“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“寻求”、“应该”、“将会”等词汇的表述，以及这些词汇或表述的其他类似含义或否定含义的表述。此类前瞻性陈述会受到已知和未知的风险、不确定性、估计和其他因素的影响，这些风险、不确定性、估计和其他因素可能会导致我们的实际结果、表现或成就或行业结果与此类前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。由于但不限于本年度报告10-K表格第I部分第1A项中描述的“风险因素”，实际结果可能与此类前瞻性陈述中陈述的结果大不相同。你应该阅读以下讨论和分析以及合并财务报表和附于这些报表的附注，这些报表包括在本报告其他地方。
此外，《管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析》一节一般讨论2021年和2020年的项目，以及2021年和2020年的同比比较。关于2019年项目的讨论以及2020年与2019年的同比比较不包括在本10-K年报中，但可以在我们于2021年2月24日提交给美国证券交易委员会的截至2020年12月31日的财年10-K年报第二部分的《管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析》中找到。
概述
我们是一家临床阶段的基因药物公司，致力于将突破性的科学转化为药物，改变患有严重疾病的患者和家庭的生活。我们计划利用我们的新科学和我们的内部制造能力，通过开发我们的临床和临床前候选产品来实现这一使命。
我们目前的临床阶段候选产品有：
•我们全资拥有的治疗法布里病的基因治疗产品ST-920，也被称为Isaralgagene Ciparvovec，目前正在我们的1/2期STAAR临床研究中进行评估，我们已经启动了3期临床试验计划；
•SAR445136是我们的锌指核酸酶或ZF核酸酶，是治疗镰状细胞病(SCD)的候选基因编辑细胞治疗产品，目前正在我们的1/2期PRECIZN-1临床研究中进行评估。我们正在与我们的合作伙伴赛诺菲公司或赛诺菲公司共同开发SAR445136，直到2022年6月28日，届时SAR445136将成为Sangamo全资拥有的候选产品；
•TX200，我们全资拥有的嵌合抗原受体，或CAR，工程调节性T细胞，或CAR-Treg，细胞治疗产品，用于预防人类白细胞抗原A2不匹配肾移植的免疫介导排斥反应，目前正在我们的1/2期坚定的临床研究中进行评估；以及
•Giroctocogene fitelparvovec，也被称为SB-525，是一种用于治疗中重度血友病A的候选基因治疗产品，是注册的3期仿生临床试验的对象。我们正在与我们的合作者辉瑞(或辉瑞)一起开发giroctocogene fitelparvovec。
我们的临床前开发集中在两个创新的优先领域：(I)用于自身免疫性疾病的CAR-Treg细胞疗法和(Ii)用于神经疾病的基因组工程。我们临床前项目的适应症包括神经发育障碍、癌症、炎症性肠病或IBD、神经病变和神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症和亨廷顿病，其中一些疾病是我们与合作伙伴Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH共同开发的，我们统称为Biogen、诺华生物医学研究研究所或诺华、辉瑞和武田制药有限公司。
我们与生物制药公司的多次合作为我们带来了重要的财务和战略利益，并加强了我们的研发努力和我们的ZF技术平台的潜力。他们利用我们合作者的治疗和临床专业知识以及商业资源，以期更快地将我们的药物带给患者。我们相信，这些合作反映了我们ZF技术平台的价值，并将潜在地扩大我们候选产品的潜在市场。到目前为止，我们已经收到了大约8.15亿美元的预付许可费、里程碑付款和向合作伙伴出售普通股的收益，除了潜在的产品版税外，我们有权在未来从我们的合作中赚取高达67亿美元的里程碑付款。
我们相信，我们的内部制造能力为我们提供了竞争优势。我们目前在加利福尼亚州布里斯班的总部设有腺相关病毒(AAV)制造厂，在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦设有细胞疗法制造厂。我们的制造战略是通过建立通过内部制造和合同制造组织(CMO)合作伙伴关系实现的平衡和必要的能力，投资于制造流程和分析，以及发展强大的供应链，提供更大的灵活性、质量和控制。
有关本公司业务的其他资料，请参阅本年度报告表格10-K第I部分第1项中的“业务”。
最近的业务亮点
法布里病
•2022年2月，我们公布了评估我们的全套新药--ST-920的1/2期STAAR研究的最新初步临床数据。‑在18岁时拥有治疗Fabry病的候选基因治疗产品这是年度世界研讨会。截至2021年11月9日截止日期：
◦队列1和队列2中的4名患者的α均高于正常‑Gal A活性，比上次测量的平均值高出3倍至15倍。
◦队列1中的两名患者保持α升高‑GAL A活动一年，目前正在进行长期随访研究。
◦队列3中的第一个患者表现为α‑到第二周，GAL A活动在平均正常范围内。
◦在表现出最高基线水平的患者中，lyso-Gb3水平仍然显著降低。
◦在五名接受治疗的患者中，候选基因治疗继续总体上耐受性良好。
•STAAR研究中的第六名患者，也就是第三队列中的第二名患者，是在截止日期之后服用的。我们预计将在2022年下半年提供最新数据。
•基于1/2期数据，我们已经启动了3期规划。
镰状细胞病
•2021年12月，我们提供了来自1/2期PRECIZN的更新的初步概念验证临床数据‑1与赛诺菲共同开发的ZF核酸酶基因编辑细胞疗法候选药物SAR445136的研究，在63岁研发美国血液病学会2021年年会和博览会，简称ASH。截至2021年9月22日截止日期：
◦没有与SAR445136相关的不良事件报告。
◦所有四名接受治疗的患者都经历了总血红蛋白、胎儿血红蛋白和F细胞百分比的增加。
◦所有患者植入后均不需要输血。
•我们预计，在这项研究中接受治疗的下四名患者将服用一种使用改进方法制造的候选产品，这种改进方法已在内部实验中显示出可增加长期祖细胞。我们预计在2022年第三季度完成这些患者的剂量。
•我们和赛诺菲正在合作，计划在2022年6月28日将赛诺菲在该计划下的权利和义务有序地过渡到Sangamo，同时我们探索推进该计划的选择，包括寻找潜在的新合作伙伴。
血友病A
•2021年12月，我们与我们的合作者辉瑞一起，公布了ASH中对巨细胞癌基因fitelparvovec的1/2期ALTA研究的最新后续数据，这是一种针对中重度血友病A患者的研究性基因疗法。截至2021年10月1日截止日期：
◦在104周时，最高剂量3e13Vg/kg队列中的5名患者通过发色凝血法测定第八因子(FVIII)的平均活性为25.4%。
◦在这个队列中，第一年的平均年化出血率为0。‑在整个随访期间，输液量为1.4‑向上。所有出血事件均发生在69周后‑输液。两名患者出现出血事件，需要外源性FVIII治疗。在最高剂量的队列中，没有参与者恢复预防。
◦Giroctocogene Fitelparvovec总体上继续被耐受性良好。
•2022年2月，辉瑞公司宣布，希望从卫生当局获得协议，恢复对giroctocogene fitelparvovec的仿射试验，并在2022年上半年开始重新开放试验点。这项试验以前被暂停，因为在这项试验中接受治疗的一些患者在治疗后FVIII活性超过150%。辉瑞公司宣布，它目前正在向进行这项试验的国家的卫生当局提交一项协议修正案，并准备对美国FDA临床搁置做出回应。超过50%的患者已经参加了第三阶段的仿射试验。
肾移植排斥反应
•2021年11月，第一位患者入选，预计很快就会在我们评估TX200的1/2期稳健研究中接受治疗，我们的全部‑拥有自体HL A-A2 CAR Treg细胞治疗产品候选，用于治疗接受活体捐赠者的HL A-A2不匹配肾脏的患者。我们预计这项研究中的第二名患者将在2022年年中开始服药。我们继续开设研究网站并对患者进行筛查。
制造业
•2021年，我们在加利福尼亚州布里斯班的总部和法国瓦尔邦的工厂完成了内部细胞疗法制造设施的建设并上线。除了我们于2020年在布里斯班上线的内部AAV制造设施外，我们现在还有这些设施。
持续的新冠肺炎大流行的影响
我们已经并将继续经历正在发生和演变的新冠肺炎大流行对我们的业务和运营的影响，随着大流行在美国、法国、英国和我们的临床研究和试验地点的发展，我们可能会继续经历这些或可能更严重的影响。我们继续根据修改后的运营计划进行业务运营，其中包括改进的工作场所安全协议和修改后的工作时间表。这些协议和修改已经在一定程度上降低了我们的工作效率，扰乱了我们的业务，而且很可能会持续到2022年的剩余时间。例如，在处理现场工作人员和临床试验患者的新冠肺炎阳性病例时，我们的现场运营经历了周期性的短期中断，如果我们的现场工作人员或临床试验患者中出现严重的新冠肺炎疫情，我们的运营未来可能会经历更长期的中断。此外，我们还不时被要求对我们的资源进行重组和优先排序，以缓解旅行限制、密度限制和供应限制对新冠肺炎的适度影响。如果我们的计划遇到长期中断，可能会影响我们在合作协议中设想的支持生物制药合作伙伴的能力，并可能导致我们调整时间表，尽管我们不认为到目前为止的短期中断已导致任何此类影响。
此外，我们评估isaralgagene Citizparvovec的1/2期STAAR临床研究已经并将继续经历其时间表的延迟，部分原因是新冠肺炎的影响以及医疗资源被转用来抗击大流行。例如，我们估计，由于新冠肺炎在英国的显著流行，这项研究在英国的第一个临床试验地点的开放经历了大约一年的延迟。此外，我们在为这项研究招募、招募和给药方面遇到了延误，部分原因是患者在疫情大流行期间不愿乘飞机前往驾车距离以外的试验地点和进入医疗机构，部分原因是试验地点将新冠肺炎临床护理置于STAAR研究等研究活动的优先地位。当某些患者在登记或服药前决定接种新冠肺炎疫苗或新冠肺炎检测呈阳性时，该研究也会出现延误。此外，由于新冠肺炎的影响，我们在为STAAR研究提供必要的原材料方面遇到了一些短期延误，在运输临床试验材料方面也遇到了一些短期延误。我们估计，这些挑战使我们的STAAR研究时间表倒退了大约三到六个月。如果新冠肺炎对我们的招募、筛选、招募和
由于疫苗接种延迟、新的新冠肺炎变种或意外事件，患者剂量和我们为这项研究采购的原材料数量增加。
此外，我们坚定不移地对TX200进行评估，这是我们全资拥有的治疗肾移植排斥反应的CAR-Treg细胞疗法候选产品，由于与我们CMO的制造和技术转让挑战相关的新冠肺炎影响，以及患者和捐赠者新冠肺炎检测呈阳性，其时间表已被推迟。我们估计，这些挑战将我们的临床研究时间表推迟了大约三个月。虽然我们现在已经招募了这项研究的第一名患者，预计很快就会给这名患者开药，并预计在2022年年中给这项研究的第二名患者开药，但如果新冠肺炎的影响导致更多延迟，这一时间表可能会被修改。
对于我们的合作项目，如果这些研究和试验经历了我们在STAAR和STESTRATE研究中已经并将继续经历的类似挑战，那么由我们的合作者管理的研究和试验的时间表也可能在未来受到延迟。
展望未来，我们将继续关注新冠肺炎对我们的运营、研究承诺和临床试验以及我们的合作者、临床试验地点和CMO的影响。这些影响的严重程度将在一定程度上取决于新冠肺炎疫情以及相关政府命令和限制措施的持续时间和严重程度，以及疫情如何限制我们和我们的商业伙伴正常运营业务的能力。这些操作的中断，以及未来可能由于政府命令或新政府命令的延长而可能出现的更严重的中断，这些命令或新的政府命令适用于我们运营的地方或我们的行业，或者特别适用于我们和我们的设施，可能会阻碍我们及时进行研究的能力，履行我们对合作者的研究义务，并推进我们治疗计划的发展。这些延误和中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况造成不利的实质性影响。
我们预计，新冠肺炎疫情不会对我们2022年的财务状况产生任何实质性的负面影响。我们相信，在短期内，我们在财务上处于有利地位，可以执行我们全资和合作的研究和临床项目。自.起2021年12月31日，我们有4.647亿美元的现金、现金等价物和有价证券。尽管我们认为我们目前资本充足，但疫情演变的影响可能会导致全球金融市场中断，削弱我们获得资本的能力，这可能会对我们未来的流动性产生负面影响。我们目前预计，新冠肺炎疫情不会对我们资产负债表上的金融资产或商誉的估值造成任何实质性损害。我们不认为我们为办公室员工实施的远程工作场所安排影响了我们的财务报告或控制系统。
新冠肺炎疫情将在多大程度上直接或间接影响我们的业务、运营和财务状况，将取决于目前仍高度不确定的未来事态发展。这些动态包括疫情的最终持续时间和严重程度、新的新冠肺炎变体的影响、旅行限制、美国、法国、英国和其他国家的新公共卫生限制、企业关闭或商业中断以及美国、法国、英国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性和及时性，包括疫苗接种计划的有效性和时机。该病毒新变种的激增，包括最近的奥密克戎变种，已经并可能在未来导致先前的命令和限制或新的检疫和庇护就地命令或其他限制。随着我们对事件的了解不断发展，以及获得更多信息，我们可能会大幅改变与我们的收入、费用和制造、临床试验和研发时间表相关的指导。
有关与不断演变的新冠肺炎大流行相关的风险和不确定性的更多信息，请参阅本年度报告的10-K表格第I部分第1A项中题为“风险因素”的部分。
经营成果的某些组成部分
我们的收入主要包括预付许可费、研究服务报销、里程碑成就和研究拨款资助的收入。我们预计收入将继续在不同时期波动，不能保证新的合作或合作伙伴报销将在其初始条款之后继续存在，也不能保证我们能够达到这些协议中规定的里程碑。
自成立以来，我们已出现净亏损，预计至少在未来几年内，随着我们继续我们的研究和开发活动，还将出现亏损。到目前为止，我们主要通过发行股权证券以及合作和研究赠款的收入来为我们的业务提供资金。
我们预计未来将继续在研发上投入大量资源，如果我们成功地将我们的候选产品从研究阶段推进到临床试验，预计未来几年的研发费用将会增加。根据我们与Biogen、Kite Pharma，Inc.或Kite、Novartis和Sanofi达成的协议条款，与研发活动相关的某些费用将向我们报销。报销资金
从生物遗传公司、Kite公司、诺华公司、辉瑞公司和赛诺菲公司获得的收入将被确认为收入，因为发生了相关成本，并且收集得到了合理的保证。
一般及行政开支主要包括行政人员、财务及行政人员的薪酬及人事相关开支、股票薪酬开支、专业费用、已分配设施开支、专利诉讼开支及其他一般公司开支。随着我们继续将我们的候选产品推广到诊所并通过诊所，我们预计我们业务的增长将需要增加一般和管理费用。
关键会计政策和估算
我们的综合财务报表及相关披露乃根据美国公认会计原则编制。在编制这些合并财务报表时，我们需要做出影响合并财务报表和附注中报告金额的估计、假设和判断。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为以下政策对于了解我们的财务状况和经营结果是最关键的，因为它们要求我们对本质上不确定的事项做出估计、假设和判断。
我们相信，我们与收入确认和长期资产(包括商誉和无形资产)估值相关的关键会计政策和估计是编制综合财务报表时使用的最重要的估计和假设。
有关我们的重要会计政策的完整说明，请参阅注1-重要会计政策的组织、列报依据和摘要在本年度报告Form 10-K第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
收入确认
我们一般将研究服务的收入确认为提供服务，而不可退还的预付费用的收入则通过使用投入方法衡量履行相关履约义务的进展情况(即累计实际成本相对于总估计成本)或在预期履约义务在一段时间内平均履行时(当存在可随时履行的义务时)以直线方式确认。
估计进展情况是复杂的，涉及重大判断，并受到我们对完成履行义务所需总费用的估计的影响，包括将发生的内部人员费用和外部费用总额，以及在某些情况下估计的可随时待命的债务期。这些估计的变化可能会对我们的收入确认产生实质性影响。
有关我们收入确认的进一步说明，请参阅附注4-大客户、伙伴关系和战略联盟在本年度报告Form 10-K第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
包括商誉和无形资产在内的长期资产的估值
我们至少每年或更频繁地审查商誉和无限期无形资产的减值，如果事件或环境变化更有可能使该等资产的公允价值低于其账面价值。截至2021年12月31日，未确认商誉减值或无限期无形资产减值。
长寿资产，包括物业及设备及有限年限无形资产，于任何事件或情况显示该等资产的账面价值可能无法收回时，均会检讨该等资产是否可能减值。评估是在可确认现金流基本上独立于其他资产和负债现金流的最低水平进行的。这些资产的可回收性是通过账面金额与资产预期从使用和最终处置中产生的未来未贴现现金流量的比较来衡量的。如该等审核显示物业及设备及无形资产之账面值不可收回，则该等资产之账面值将减至公允价值。于所呈列年度内，我们并无记录任何重大减值费用。
经营成果
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
收入 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位为千，百分比值除外) |
| 2021 | | 2020 | | 变化 | | % | | 2020 | | 2019 | | 变化 | | % |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 收入 | $ | 110,701 | | | $ | 118,192 | | | $ | (7,491) | | | (6) | % | | $ | 118,192 | | | $ | 102,428 | | | $ | 15,764 | | | 15 | % |
总收入包括来自合作协议和研究赠款的收入。我们预计未来几年的收入将主要来自我们与Biogen、诺华、Kite和辉瑞的合作协议，因为随着时间的推移，我们将继续确认根据此类协议收到的预付款和里程碑付款。
与2020年相比，2021年的收入减少了750万美元，这主要是由于里程碑费用减少了4740万美元，并确认了与我们的giroctocogene fitelparvovec和C9ORF72与辉瑞达成合作协议的主要原因是这些合作下的活动在2020年第四季度完成，与Kite合作协议相关的收入减少320万美元，与Dow AgroSciences LLC协议相关的再许可费收入减少280万美元，与赛诺菲合作协议相关的收入减少220万美元，这主要是由于对项目范围和相关项目成本的估计发生变化。
根据我们与诺华公司和生物遗传公司的合作协议，与确认预付许可费和研究收入相关的增加分别为3,270万美元和1,440万美元，部分抵消了这些减少。
运营费用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位为千，百分比值除外) |
| 2021 | | 2020 | | 变化 | | % | | 2020 | | 2019 | | 变化 | | % |
| 运营费用： | | | | | | | | | | | | | | | |
| 研发 | $ | 230,819 | | | $ | 180,647 | | | $ | 50,172 | | | 28 | % | | $ | 180,647 | | | $ | 145,922 | | | $ | 34,725 | | | 24 | % |
| 一般和行政 | 63,219 | | | 67,097 | | | (3,878) | | | (6) | % | | 67,097 | | | 61,686 | | | 5,411 | | | 9 | % |
| 总运营费用 | $ | 294,038 | | | $ | 247,744 | | | $ | 46,294 | | | 19 | % | | $ | 247,744 | | | $ | 207,608 | | | $ | 40,136 | | | 19 | % |
研究和开发费用
研发费用主要包括薪酬相关支出，包括股票薪酬、实验室用品、临床前和临床研究、生产临床用品、合同研究以及分配的设施和信息技术费用。
与2020年相比，2021年的研发费用增加了5,020万美元，这主要是由于我们试验的时间安排以及我们与生物遗传公司和诺华公司合作活动的增加，导致临床前、临床和实验室供应费用增加了2,220万美元，由于增加了支持我们的计划、临床试验和制造业务的员工人数，薪酬支出增加了1,890万美元，以及随着我们扩大内部制造业务，制造和管理费用增加了1,500万美元。由于解除了加州再生医学研究所(CIRM)与开发ST-400计划相关的赠款的偿还义务，研究和开发费用减少了520万美元，部分抵消了这些增加。ST-400计划于2021年第三季度停止。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，包括在研发费用中的股票薪酬支出分别为1,950万美元和1,350万美元。
下表显示了与我们的临床和临床前计划相关的研究和开发费用。如下表所示，临床前和研究计划在我们研发费用的增加中贡献了5880万美元，主要是由于我们技术平台的进步和我们全资拥有的临床前计划，但与2020年相比，2021年我们的临床计划减少了860万美元，这主要是由于我们的giroctocogene fitelparvovec和C9ORF72与辉瑞合作的项目。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | (单位：千) |
| 节目 | | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 临床计划： | | | | | | |
| 遗传性代谢紊乱临床方案 | | $ | 63,800 | | | $ | 59,030 | | | $ | 61,845 | |
| β-地中海贫血临床方案 | | 1,205 | | | 8,672 | | | 13,634 | |
与赠款终止有关的CIRM赔偿责任的调整(*) | | (5,150) | | | — | | | — | |
| 艾滋病毒临床项目 | | 3,935 | | | 3,289 | | | 1,762 | |
| 血友病临床计划 | | 1,688 | | | 3,108 | | | 12,805 | |
| 小计 | | 65,478 | | | 74,099 | | | 90,046 | |
| 临床前和研究计划： | | | | | | |
| 全资拥有的项目和早期研究活动 | | 116,991 | | | 78,540 | | | 36,480 | |
| CNS合作伙伴计划 | | 47,418 | | | 21,726 | | | 7,001 | |
| 肿瘤学项目 | | 894 | | | 6,214 | | | 12,281 | |
| 其他 | | 38 | | | 68 | | | 114 | |
| 小计 | | 165,341 | | | 106,548 | | | 55,876 | |
| 研发费用总额 | | $ | 230,819 | | | $ | 180,647 | | | $ | 145,922 | |
(*)这一数额与解除CIRM与ST-400临床计划相关的赠款的偿还义务有关，该计划于2021年停止。见注4-大客户、伙伴关系和战略联盟在本年度报告Form 10-K第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
我们预计未来将继续在研究和开发上投入大量资源，如果我们成功地推进了我们的临床计划，如果我们能够使我们的早期候选产品进入临床试验，预计未来几年的研究和开发费用将会增加。
完成我们的开发计划所需的时间长度和这些计划的开发成本可能会受到以下因素的影响：我们候选产品参加临床试验的范围和时间、我们在其他治疗领域进行开发计划的决定，以及我们是与合作伙伴或合作者一起还是独立开发我们的候选产品。例如，我们的候选产品正在多个治疗领域开发，我们还不知道我们将继续追求其中多少个治疗领域。此外，为每个追求的治疗领域获得监管批准所需的临床试验的范围和数量取决于适用监管机构的意见，我们尚未就我们可能选择开展的所有潜在治疗领域征求此类意见，即使在提供此类意见后，适用的监管机构可能会在基于我们或其他公司产生的新数据或出于我们无法控制的其他原因批准监管之前要求进行额外的临床研究。作为任何监管批准的条件，我们还可能受到上市后开发承诺的约束，包括额外的临床试验要求。由于上面讨论的不确定性，我们无法确定与我们的开发计划相关的持续时间或完成成本。
我们潜在的治疗产品受到漫长和不确定的监管过程的影响，这可能不会导致我们获得任何必要的监管批准。如果不能获得必要的监管批准，我们将无法将受影响的候选产品商业化。此外，我们候选产品的临床试验可能无法证明安全性和有效性，这可能会阻止或显著推迟监管部门的批准。COVID影响的全面程度‑19疫情对我们的业务、运营和财务业绩的影响将取决于许多我们可能无法准确预测的不断变化的因素。与我们的研究和开发活动有关的风险和不确定性的讨论，包括完成我们的候选产品的开发，以及对我们的业务、财务状况和增长前景的影响，可以在本年度报告10-K表格第I部分的第1A项中的“风险因素”中找到。
一般和行政费用
一般及行政开支主要包括与薪酬有关的开支，包括行政、法律、财务及行政人员的股票薪酬、专业费用、已分配的设施及资讯科技开支，以及其他一般公司开支。
与2020年相比，2021年一般和行政费用减少390万美元，主要原因是法律和专业费用减少350万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，包括在一般和行政费用中的基于股票的薪酬支出分别为1340万美元和1220万美元。
利息和其他收入，净额
与2020年相比，2021年利息和其他收入净额减少340万美元，主要是由于利率下降导致投资组合收益率下降，利息收入减少350万美元，外汇汇率波动导致利息收入减少340万美元，但由于取消偿还义务，CIRM提供的120万美元应计利息逆转，以及法国Sangamo公司获得的研究税收抵免增加140万美元，部分抵消了减少的利息和其他收入。
所得税费用
2021年、2020年和2019年的所得税拨备分别为30万美元、30万美元和零。2021年的所得税支出主要是由于与不确定的税收状况和外国所得税相关的长期负债增加。2020年的所得税支出主要与与不确定税收状况、外国所得税和国家所得税相关的长期负债增加有关。在这两年，这笔费用被一项海外递延税收优惠部分抵消。
截至2021年12月31日，我们的联邦和州所得税净营业亏损结转金额分别约为6.056亿美元和2.539亿美元。2018年前产生的联邦净运营亏损将于2022年开始到期，如果不加以利用，将持续到期到2037年。2018年产生的联邦净营业亏损将无限期结转。如果不加以利用，结转的国家净营业亏损将于2029年开始到期。我们还结转了联邦和州研究税收抵免，分别为2820万美元和2210万美元。联邦研究学分将于2022年开始到期，而州研究学分没有到期日。由于《国税法》和类似国家规定的所有权变更限制，对我们的净营业亏损结转和研究税收抵免结转的利用可能受到重大年度限制。年度限额可能会导致结转的净营业亏损和使用前的研究税收抵免结转到期。由于与净营业亏损和研发税收抵免相关的结转，我们预计在不久的将来不会支付任何与收入相关的美国联邦税。
流动性与资本资源
流动性
自成立以来，我们发生了重大的净亏损，我们主要通过发行股票证券、公司合作者和战略合作伙伴的付款以及研究拨款来为我们的运营提供资金。
自.起2021年12月31日，我们拥有总计4.647亿美元的现金、现金等价物和有价证券，而截至2020年12月31日。我们最重要的资本使用是用于员工薪酬和外部研发费用，如制造、临床试验和与我们的治疗计划相关的临床前活动。我们的现金和投资余额以各种计息工具的形式持有，包括美国政府支持的实体债务证券、商业票据证券、货币市场基金、公司债务证券、资产支持证券和存单。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，以期实现资本保值和流动性。
2020年8月，我们与Jefferies LLC签订了公开市场销售协议℠或销售协议，规定根据现有的货架登记声明，不时以市场上的产品出售我们高达1.5亿美元的普通股。在截至2021年12月31日的年度内，我们根据销售协议出售了2,007,932股普通股，净收益约为2,710万美元。
虽然我们预计未来我们的现金使用率将增加，特别是为了支持我们的产品开发工作，但我们目前相信，我们的可用现金、现金等价物、有价证券以及来自合作、战略伙伴关系和研究赠款的预期收入，将足以为我们目前计划的业务提供资金，至少在综合财务报表发布之日起的未来12个月内。我们可以选择通过额外的合作协议或出售额外的股权来筹集额外的资本，以满足我们未来12年后的需求
月份。在这段与新冠肺炎疫情相关的不确定性和波动性时期，我们将继续监控我们的流动性。
现金流
经营活动
2021年用于经营活动的现金净额为2.333亿美元，主要反映我们净亏损1.783亿美元，递延收入减少8,420万美元，应付帐款和其他应计负债减少770万美元，预付费用和其他资产增加720万美元，与终止赠款有关的CIRM奖励负债调整减少640万美元，长期负债减少‑租赁负债的定期部分减少430万美元。这些减少被与股票补偿、折旧和摊销、经营租赁使用权资产摊销和有价证券溢价(折价)净摊销有关的非现金支出5340万美元和非流动负债增加120万美元部分抵消。
2020年，经营活动提供的现金净额为1.699亿美元，主要反映了递延收入增加2.165亿美元，原因是与生物遗传研究公司合作协议和诺华合作协议相关的现金收入增加，应收账款和其他应计负债增加1070万美元，应收账款减少3170万美元，以及与基于股票的薪酬、经营租赁使用权资产的其他变化以及折旧和摊销有关的非现金支出3910万美元。这些增长被我们1.211亿美元的净亏损以及预付费用和其他资产增加1040万美元部分抵消。
投资活动
2021年，投资活动提供的现金净额为2.482亿美元，主要与有价证券的净到期日、销售和购买有关，但部分被购买财产和设备的2330万美元所抵消。2020年，用于投资活动的现金净额为2.716亿美元，主要用于净到期日和购买有价证券以及购买财产和设备。
融资活动
2021年，融资活动提供的现金净额为3290万美元，与在市场上发售的2790万美元相关，扣除发售费用80万美元，与行使股票期权的收入增加560万美元，与根据我们的员工股票购买计划发行普通股所获得的收入增加340万美元，与股票净额结算股权奖励相关的税款减少330万美元所抵消。2020年融资活动提供的现金净额为1.531亿美元，主要反映了向生物遗传公司发行的股票的估计公允价值为1.454亿美元，被290万美元的相关发行成本抵消，以及与行使股票期权和根据员工股票购买计划购买股票有关的收益增加1130万美元。
营运资本及资本开支要求
我们预计至少在未来几年内将继续出现营业亏损。尽管我们认为我们目前资本充足，但持续的新冠肺炎大流行的影响可能会导致全球金融市场严重混乱，削弱我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。未来12个月后的未来资本需求将是巨大的，我们将需要筹集大量额外资本，以通过股权或债务融资为我们的候选产品的开发、制造和潜在的商业化提供资金。此外，当我们将重点放在专有人类疗法上时，我们将需要寻求FDA对我们的候选产品的批准，这一过程可能会使每个产品的成本超过数亿美元。我们会定期考虑集资机会，并会不时根据各种因素，包括市场情况和我们的运作计划，决定是否集资。在我们可以接受的条款下，可能无法获得额外的资本，或者根本不能。如果没有足够的资金可用，或者如果潜在资金来源的条款不利，我们的业务和推进我们候选产品管道的能力将受到损害。此外，任何额外股权证券的出售，包括根据我们的市场发售计划进行的出售，都可能导致我们的股东股权被稀释，任何债务融资都可能包括限制我们业务的契约。
我们未来的资本需求将取决于许多前瞻性因素，包括：
•我们的候选产品和潜在候选产品的临床试验的启动、进展、时间安排和完成；
•监管审批的结果、时间和成本；
•我们合作协议的成功；
•监管要求变化可能造成的延误；
•我们追求的候选产品的数量；
•专利申请的提交和起诉以及专利权利要求的执行和辩护所涉及的费用；
•未来许可内和许可外交易的时间和条款；
•建立销售、营销、制造和分销能力的成本和时机；
•采购我们候选产品的临床和商业用品的成本；
•我们收购或投资于企业、产品或技术的程度，包括与此类收购和投资相关的成本；以及
•潜在纠纷和诉讼的成本。
合同义务
截至2021年12月31日，我们的合同义务和商业承诺如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 按期间到期的付款 |
| 合同义务 | | 总计 | | 短期 | | 长期的 |
| 经营租约 | | $ | 59,842 | | | $ | 6,605 | | | $ | 53,237 | |
| 许可义务 | | 760 | | | 146 | | | 614 | |
| 制造义务 | | 10,994 | | | 10,994 | | | — | |
| 合同债务总额 | | $ | 71,596 | | | $ | 17,745 | | | $ | 53,851 | |
运营租赁包括我们在加利福尼亚州布里斯班、加利福尼亚州里士满和法国瓦尔邦的设施的基本租金。
许可义务包括与可取消的许可内专利协议相关的持续许可维护费。
截至2021年12月31日，制造义务包括以下与制造相关的供应商安排下的不可取消材料合同承诺(以千为单位)： | | | | | | | | | | | | | | |
| 聚会 | | 总计 | | 到期日 |
| Brammer Bio MA-Thermo Fisher Science Inc.的子公司 | | $ | 3,727 | | | 2022年12月 |
不列颠哥伦比亚州荷兰龙扎 | | 7,267 | | | 2022年12月 |
| 制造业债务总额 | | $ | 10,994 | | | |
项目7A--关于市场风险的定量和定性披露
我们的市场风险敞口与我们的现金、现金等价物和有价证券有关。我们的投资政策的目标是保本、满足流动性需求，以及根据我们的投资政策参数和市场状况获得市场回报率。我们选择在这些指导方针下最大限度地增加利息收入的投资。为了实现我们的目标，我们维持着现金等价物和证券投资组合，这些证券具有高信用质量和不同的到期日，以满足预期的现金需求。
我们投资组合中的证券没有杠杆化，被归类为可供出售。这些可供出售的证券大多是短期证券，利率风险微乎其微。我们的投资目前包括美国政府支持的实体债务证券、商业票据证券、公司债务证券、资产担保证券和存单。我们的投资政策由董事会批准，限制了我们可以投资于任何一种类型的投资发行人的金额，从而降低了信用风险集中度。所有投资都按市价计价，市价与成本大致相当。我们在投资组合中不使用衍生金融工具。如果市场利率上升或下降100个基点，我们投资组合的公允价值将增加或下降一个微不足道的数额。
外币兑换风险
我们在美国和欧洲都有业务。各外资子公司的本位币为本币。我们面临外币风险，主要是通过我们在欧洲的子公司的业务，这些子公司主要以欧元开展业务。由于子公司的财务报表换算成美元，我们在股东权益中记录了收益和亏损。
将用于转换我们海外子公司业绩的汇率提高/(减弱)10%，将使截至2021年12月31日的年度净亏损增加/(减少)约310万美元，不会对我们的运营亏损产生实质性影响。
此外，我们还产生了与美国和欧洲之间的活动水平相关的外币交易收益和损失。2021年，我们发生了120万美元的外汇交易损失。2021年12月31日，欧元和美元汇率如果出现10%的不利变化，将对2021年的外币交易损失产生无形的影响。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们在美国以外币计价的现金余额分别约为690万美元和1680万美元。假设外汇汇率变化10%，将使截至2021年12月31日的年度净亏损增加/(减少)约70万美元，不会对我们的运营亏损产生实质性影响。
项目8--财务报表和补充数据
Sangamo治疗公司
合并财务报表索引 | | | | | |
| 页面 |
| |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | 87 |
合并资产负债表 | 89 |
合并业务报表 | 90 |
合并全面损失表 | 91 |
股东权益合并报表 | 92 |
合并现金流量表 | 93 |
合并财务报表附注 | 94 |
独立注册会计师事务所报告
致Sangamo治疗公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了Sangamo治疗公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的三个年度的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2022年2月24日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
| | | | | | | | |
| | 与诺华公司合作协议的收入会计 |
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| 有关事项的描述 | | 截至2021年12月31日，该公司与诺华生物医学研究所(“诺华”)就基因调控疗法的研究、开发和商业化达成了一项合作和许可协议，以治疗三种神经发育障碍。正如综合财务报表附注1所述，该公司的结论是，向诺华公司提供许可技术并不是与向诺华公司提供研究服务分开的一项单独的履行义务，因为除了根据协议将进行的研究服务外，许可技术对诺华公司没有独立的价值。因此，该公司根据研究服务在预计研究期内的比例表现，确认获得许可的技术预付款的收入。
在估计的研究期内的某个时间点，审计公司对进展的估计措施是复杂的，涉及重大判断。特别是，获得许可的技术的前期不可退还费用的收入衡量受到管理层对完成业绩义务所需的研究服务总成本的估计的影响，包括将产生的内部人员成本和外部成本总额。这些估计的变化可能会对确认的收入产生实质性影响。 |
| 我们是如何在审计中解决这个问题的 | | 我们了解、评估了设计，并测试了对本合作协议收入的公司会计控制的操作有效性，包括管理层评估交易价格的审查控制，包括前期许可技术费用和研究服务的估计可变对价，以及所有受限制的金额。
我们的审计程序包括了解和测试公司对每个项目的总预期成本的估计，以及测试公司在其收入确认模型中使用的基础数据的完整性和准确性。我们向负责具体开发项目的研发人员进行了询问，以证实管理层在公司对每个项目的总预期成本的估计中使用的假设，评估了开发时间表的任何变化和/或每个项目的总预期成本的增加或减少，并审查了支持收入确认模型的关键投入的证据，包括评估实际发生的成本是否符合合同条款。我们还将项目预期总成本的估计与实际发生的成本进行了比较，以评估管理层预测成本的能力。 |
/s/ 安永律师事务所
自1997年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州红杉城
2022年2月24日
Sangamo治疗公司
合并资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2021 | | 十二月三十一日，
2020 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 178,872 | | | $ | 131,329 | |
| | | |
| 有价证券 | 197,676 | | | 510,094 | |
| 应收利息 | 349 | | | 1,035 | |
| 应收账款 | 6,013 | | | 5,224 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 15,859 | | | 11,986 | |
| 流动资产总额 | 398,769 | | | 659,668 | |
| 非流通有价证券 | 88,169 | | | 50,530 | |
| 财产和设备，净额 | 51,523 | | | 41,324 | |
| 无形资产 | 53,760 | | | 58,128 | |
| 商誉 | 39,702 | | | 42,798 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 73,181 | | | 71,045 | |
| 其他非流动资产 | 15,319 | | | 13,557 | |
| 受限现金 | 1,500 | | | 1,500 | |
| 总资产 | $ | 721,923 | | | $ | 938,550 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 9,759 | | | $ | 12,553 | |
| 其他应计负债 | 11,577 | | | 18,612 | |
| 应计薪酬和雇员福利 | 20,840 | | | 20,738 | |
| 递延收入 | 85,711 | | | 91,644 | |
| 流动负债总额 | 127,887 | | | 143,547 | |
| 递延收入，非流动收入 | 166,776 | | | 245,045 | |
| 租赁负债的长期部分 | 44,055 | | | 38,396 | |
| 递延所得税 | 6,645 | | | 7,185 | |
| 其他非流动负债 | 1,217 | | | 7,011 | |
| 总负债 | 346,580 | | | 441,184 | |
| 承付款和或有事项 | | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，$0.01面值，5,000,000授权股份，以及不是已发行或已发行股份 | — | | | — | |
普通股，$0.01票面价值；320,000,000授权股份，145,921,530和142,063,203分别于2021年12月31日及2020年12月31日发行及发行的股份 | 1,459 | | | 1,421 | |
| 额外实收资本 | 1,334,138 | | | 1,269,375 | |
| 累计赤字 | (956,267) | | | (777,981) | |
| 累计其他综合(亏损)收入 | (3,987) | | | 5,419 | |
| 道达尔Sangamo治疗公司股东权益 | 375,343 | | | 498,234 | |
| 非控制性权益 | — | | | (868) | |
| 股东权益总额 | 375,343 | | | 497,366 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 721,923 | | | $ | 938,550 | |
请参阅合并财务报表附注。
Sangamo治疗公司
合并业务报表
(以千为单位，每股除外) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 收入 | $ | 110,701 | | | $ | 118,192 | | | $ | 102,428 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 230,819 | | | 180,647 | | | 145,922 | |
| 一般和行政 | 63,219 | | | 67,097 | | | 61,686 | |
| 总运营费用 | 294,038 | | | 247,744 | | | 207,608 | |
| 运营亏损 | (183,337) | | | (129,552) | | | (105,180) | |
| 利息和其他收入，净额 | 5,346 | | | 8,775 | | | 9,761 | |
| 所得税前亏损 | (177,991) | | | (120,777) | | | (95,419) | |
| 所得税费用 | 306 | | | 345 | | | — | |
| 净亏损 | (178,297) | | | (121,122) | | | (95,419) | |
| 非控股权益应占净亏损 | (11) | | | (126) | | | (233) | |
| Sangamo治疗公司股东应占净亏损 | $ | (178,286) | | | $ | (120,996) | | | $ | (95,186) | |
| Sangamo治疗公司股东每股基本和稀释后净亏损 | $ | (1.23) | | | $ | (0.90) | | | $ | (0.85) | |
| 用于计算Sangamo治疗公司股东每股基本和稀释后净亏损的股份 | 144,568 | | | 134,449 | | | 112,114 | |
请参阅合并财务报表附注。
Sangamo治疗公司
综合全面损失表
(单位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 净亏损 | $ | (178,297) | | | $ | (121,122) | | | $ | (95,419) | |
| 外币折算调整 | (8,351) | | | 8,345 | | | (1,573) | |
| 养老金净损失 | (716) | | | (193) | | | (28) | |
| 有价证券未实现(亏损)收益变动，税后净额 | (339) | | | (284) | | | 592 | |
| 综合损失 | (187,703) | | | (113,254) | | | (96,428) | |
| 非控股权益应占综合损失 | (11) | | | (126) | | | (233) | |
| Sangamo治疗公司的全面亏损。 | $ | (187,692) | | | $ | (113,128) | | | $ | (96,195) | |
请参阅合并财务报表附注。
Sangamo治疗公司
合并股东权益报表
(单位为千，不包括份额) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
赤字 | | 累计
其他
综合(亏损)收益 | | 非-
控管
利息 | | 总计
股东的
权益 |
| 股票 | | 金额 | | | | | |
| 2018年12月31日的余额 | 102,187,471 | | | $ | 1,022 | | | $ | 929,632 | | | $ | (562,696) | | | $ | (1,440) | | | $ | 739 | | | $ | 367,257 | |
累加效应调整ASC主题8422019年1月1日 | — | | | — | | | — | | | 897 | | | — | | | — | | | 897 | |
在行使股票期权并与限制性股票单位有关的情况下发行普通股，扣除税款 | 885,873 | | | 9 | | | 3,668 | | | — | | | — | | | — | | | 3,677 | |
员工购股计划下普通股的发行 | 249,364 | | | 2 | | | 2,042 | | | — | | | — | | | — | | | 2,044 | |
公开发行普通股，扣除发行成本 | 12,650,000 | | | 127 | | | 136,181 | | | — | | | — | | | — | | | 136,308 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 19,330 | | | — | | | — | | | — | | | 19,330 | |
收购Sangamo的额外股份
法国 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (321) | | | (321) | |
与收购Sangamo法国公司相关的发行成本 | — | | | — | | | (25) | | | — | | | — | | | — | | | (25) | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | — | | | (1,573) | | | | | (1,573) | |
| 养老金净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (28) | | | — | | | (28) | |
有价证券未实现收益净额，税后净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | 592 | | | — | | | 592 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (95,186) | | | — | | | (233) | | | (95,419) | |
| 2019年12月31日的余额 | 115,972,708 | | | 1,160 | | | 1,090,828 | | | (656,985) | | | (2,449) | | | 185 | | | 432,739 | |
在行使股票期权并与限制性股票单位有关的情况下发行普通股，扣除税款 | 1,395,956 | | | 14 | | | 8,545 | | | — | | | — | | | — | | | 8,559 | |
员工购股计划下普通股的发行 | 274,382 | | | 3 | | | 2,012 | | | — | | | — | | | — | | | 2,015 | |
与生物遗传研究合作协议有关的普通股发行，扣除发行成本 | 24,420,157 | | | 244 | | | 142,282 | | | — | | | — | | | — | | | 142,526 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 25,708 | | | — | | | — | | | — | | | 25,708 | |
收购Sangamo的额外股份
法国 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (927) | | | (927) | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | — | | | 8,345 | | | — | | | 8,345 | |
| 养老金净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (193) | | | — | | | (193) | |
有价证券未实现净亏损，税后净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | (284) | | | — | | | (284) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (120,996) | | | — | | | (126) | | | (121,122) | |
| 2020年12月31日的余额 | 142,063,203 | | | 1,421 | | | 1,269,375 | | | (777,981) | | | 5,419 | | | (868) | | | 497,366 | |
发行与市场发行有关的普通股，扣除发行费用后的净额 | 2,007,932 | | | 20 | | | 27,079 | | | — | | | — | | | — | | | 27,099 | |
在行使股票期权并与限制性股票单位有关的情况下发行普通股，扣除税款 | 1,417,288 | | | 14 | | | 2,375 | | | — | | | — | | | — | | | 2,389 | |
员工购股计划下普通股的发行 | 433,107 | | | 4 | | | 3,366 | | | — | | | — | | | — | | | 3,370 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 32,956 | | | — | | | — | | | — | | | 32,956 | |
收购Sangamo的额外股份
法国 | — | | | — | | | (70) | | | — | | | — | | | (64) | | | (134) | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | — | | | (8,351) | | | — | | | (8,351) | |
| 养老金净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (716) | | | — | | | (716) | |
有价证券未实现净亏损，税后净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | (339) | | | — | | | (339) | |
| 买断非控股权益 | — | | | — | | | (943) | | | — | | | — | | | 943 | | | — | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (178,286) | | | — | | | (11) | | | (178,297) | |
| 2021年12月31日的余额 | 145,921,530 | | | $ | 1,459 | | | $ | 1,334,138 | | | $ | (956,267) | | | $ | (3,987) | | | $ | — | | | $ | 375,343 | |
请参阅合并财务报表附注。
Sangamo治疗公司
合并现金流量表
(单位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 经营活动： | | | | | |
| 净亏损 | $ | (178,297) | | | $ | (121,122) | | | $ | (95,419) | |
| 对净亏损与经营活动提供的现金净额(用于)进行的调整： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 9,439 | | | 5,682 | | | 3,930 | |
| 有价证券溢价(折价)摊销净额 | 2,844 | | | (825) | | | (4,708) | |
| 经营性租赁使用权资产摊销及其他变动 | 8,199 | | | 7,687 | | | 5,677 | |
| 免费股收益 | (18) | | | (63) | | | (488) | |
| | | | | |
| 处置财产和设备的净(利)损 | (52) | | | 222 | | | 68 | |
| 基于股票的薪酬 | 32,956 | | | 25,708 | | | 19,330 | |
| 与赠款终止有关的CIRM赔偿责任的调整 | (6,427) | | | — | | | — | |
| 租赁终止时的净亏损 | — | | | — | | | 218 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 营业资产和负债的净变化： | | | | | |
| 应收利息 | 686 | | | (353) | | | (307) | |
| 应收账款 | (789) | | | 31,685 | | | (32,236) | |
| 预付费用和其他资产 | (7,175) | | | (10,411) | | | (6,660) | |
| | | | | |
| 应付账款和其他应计负债 | (7,664) | | | 10,703 | | | (4,192) | |
| 应计薪酬和雇员福利 | 373 | | | 6,877 | | | 4,129 | |
| 递延收入 | (84,202) | | | 216,546 | | | (35,693) | |
| 租赁负债的长期部分 | (4,340) | | | (3,761) | | | (1,800) | |
| 其他非流动负债 | 1,216 | | | 1,300 | | | 3,749 | |
| 经营活动提供的现金净额(用于) | (233,251) | | | 169,875 | | | (144,402) | |
| 投资活动： | | | | | |
| | | | | |
| 购买有价证券 | (338,159) | | | (570,779) | | | (443,711) | |
| 有价证券的到期日 | 602,885 | | | 314,570 | | | 404,847 | |
| 有价证券的销售 | 6,870 | | | — | | | — | |
| 购置财产和设备 | (23,278) | | | (14,714) | | | (20,675) | |
| 购买额外的Sangamo法国股票 | (119) | | | (704) | | | (262) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | 248,199 | | | (271,627) | | | (59,801) | |
| 融资活动： | | | | | |
| 在市场上发行的收益，扣除发行费用 | 27,099 | | | — | | | — | |
| 公开发行普通股所得收益，扣除发行成本 | — | | | — | | | 136,308 | |
| 与生物遗传研究公司合作协议相关的普通股发行所得收益，扣除发行成本 | — | | | 142,526 | | | — | |
| 与股权奖励的股份净额结算有关的已支付税款 | (3,258) | | | (765) | | | (422) | |
| 根据员工购股计划发行普通股所得款项 | 3,369 | | | 2,015 | | | 2,044 | |
| 行使股票期权和限制性股票单位的收益 | 5,648 | | | 9,324 | | | 4,099 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 32,858 | | | 153,100 | | | 142,029 | |
| 汇率变动对现金和现金等价物以及限制性现金的影响 | (263) | | | (447) | | | 184 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增加(减少) | 47,543 | | | 50,901 | | | (61,990) | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | 132,829 | | | 81,928 | | | 143,918 | |
| 现金、现金等价物和受限现金，期末 | $ | 180,372 | | | $ | 132,829 | | | $ | 81,928 | |
| 补充现金流披露： | | | | | |
| | | | | |
| 列入未付负债的财产和设备 | $ | 1,535 | | | $ | 4,569 | | | $ | 2,114 | |
| 买断非控股权益 | $ | 943 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 以租赁义务换取的使用权资产 | $ | 10,418 | | | $ | 1,333 | | | $ | 31,291 | |
见合并财务报表附注
Sangamo治疗公司
合并财务报表附注
NOTE 1 – 重大会计政策的组织、列报依据和汇总
业务的组织和描述
Sangamo治疗公司(“Sangamo”或“本公司”)于1995年6月在特拉华州注册成立，并于2017年1月从Sangamo生物科学公司更名。Sangamo是一家临床阶段的基因组药物公司，致力于将突破性科学转化为改变严重疾病患者生活的药物。
陈述的基础
随附的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的，包括本公司及其附属公司的账目。所有公司间余额和交易均已在合并财务报表中注销。对于本公司拥有或面临低于100%经济风险的合并实体，本公司在其综合经营报表中记录非控股权益应占净亏损，相当于各非控制方在该等实体中保留的经济或所有权权益的百分比。
流动性与管理计划
Sangamo目前正在进行一些涉及实验技术的长期开发项目。这些项目可能需要数年时间和大量支出才能完成，最终可能不会成功。该公司计划用可用的现金资源、合作和战略伙伴关系基金、研究赠款以及发行股权或债务证券为业务提供资金。Sangamo认为，截至2021年12月31日，其可用现金、现金等价物和有价证券，以及预期的未来里程碑和来自合作、战略伙伴关系和研究赠款的研究服务收入，将足以为其目前计划的业务提供资金，至少在自合并财务报表发布之日起的未来12个月内。Sangamo将需要大量额外的财政资源来完成其候选产品的开发和商业化。额外资本可能无法以公司可接受的条款获得，如果有的话。如果没有足够的资金，或者如果潜在资金来源的条款不利，公司的业务和开发其技术和治疗产品的能力将受到损害。此外，任何额外股权证券的出售都可能导致公司股东的股权稀释，任何债务融资都可能包括限制公司业务的契约。
重要会计政策摘要
预算的使用
根据美国公认会计原则编制随附的综合财务报表要求管理层作出影响综合财务报表和附注中报告的金额的估计和假设。管理层会持续评估其估计，包括关键会计政策或与收入确认、临床试验应计项目、所得税、资产及负债的公允价值(包括收购所得)及股票薪酬有关的估计。估计乃根据过往经验及本公司认为在当时情况下属合理的各种其他特定市场及其他相关假设而作出，其结果构成对资产及负债账面值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易显现。实际结果可能与这些估计不同。
在截至2021年12月31日的年度内，该公司记录了与与赛诺菲公司(“赛诺菲”)合作协议相关的估计变化相关的收入调整。这些估计数变动的原因是，2021年9月项目范围和相关项目费用发生变化，以及随后于2022年6月28日发出终止合作协议的通知，这导致比例累计执行情况的衡量标准发生变化。这些调整使收入减少了#美元。1.6百万美元，净亏损增加$1.6百万美元，并使公司每股基本和稀释后净亏损增加了$0.01截至2021年12月31日的年度。
在截至2020年12月31日的年度内，由于与赛诺菲和辉瑞的合作协议(“辉瑞”)的估计发生变化，该公司记录了与收入相关的调整。这些估计数的变化是由于项目范围和相关项目费用的变化，这导致了比例累计执行情况计量的变化。这些调整使收入增加了美元。8.9百万美元，净亏损减少$8.9百万美元，并将公司每股基本和稀释后净亏损减少#美元0.06截至2020年12月31日的年度。
在截至2019年12月31日的年度内，本公司记录了与与辉瑞达成的giroctocogene fitelparvovec合作协议的估计变化相关的收入调整。这一估计数的变化是由项目范围和相关项目费用的变化推动的，这导致了比例累计执行情况计量的变化。这些调整使收入增加了美元。5.7百万美元，净亏损减少$5.7百万美元，并将公司每股基本净亏损减少$0.05截至2019年12月31日止年度。
收入确认
本公司根据会计准则编纂(“ASC”)主题606的规定对其收入进行会计处理，与客户签订合同的收入(“ASC主题606”)。该公司的合同收入来自合作协议，包括许可安排和研究活动赠款。研究和许可协议通常包括预先签署或许可费、研究服务的成本补偿、最低再许可费、里程碑付款和未来被许可方产品销售的版税。该公司有固定和可变对价协议。不可退还的前期费用和研发活动的资金被认为是固定的，而里程碑付款通常被确定为可变对价。Sangamo的研究赠款通常是多年期协议，规定偿还赠款协议条款中界定的合格的研究和开发费用。研究资助协议项下的收入一般在发生相关的合格研究费用时确认。递延收入主要是指已收到但未赚取的研究或许可付款部分。
在确定公司履行其协议规定的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(1)确定合同中承诺的货物或服务；(2)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(3)衡量交易价格，包括对可变对价的限制；(4)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(5)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。
履约义务是合同中将独特的商品或服务转让给客户的承诺，是ASC主题606中的计算单位。该公司的履约义务包括许可权、开发服务以及与监管提交和审批程序相关的服务。根据合作协议赚取的研究服务收入一般在提供相关服务时确认为收入。不可退还的预付费用的收入是通过使用投入方法(即累计实际成本相对于估计总成本)衡量履行相关履约义务的进展情况，或在预期履约义务在一段时间内平均履行时(或当实体有现成的履约义务时)以直线方式确认的。在厘定一项安排所需的努力程度及本公司预期完成该项安排下的履行责任的期间时，需要作出重大的管理层判断，该期间可能包括将会产生的内部人员成本及外部成本总额，以及在某些情况下估计的可随时待命的责任期间。这些估计的变化可能会对确认的收入产生实质性影响。如果公司不能合理地估计其履行义务何时完成或变得无关紧要，则收入确认将被推迟，直到公司能够合理地做出该等估计为止。该公司将不受限制的估计可变对价金额计入交易价格。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。在随后的每个报告期结束时, 本公司重新评估交易价格所包含的估计变动代价及任何相关限制，并于必要时调整其对整体交易价格的估计。然后使用累积追赶法在剩余的估计业绩期间确认收入。估计的绩效期间和项目成本，如人员和制造成本，每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司目前对交付时间的假设。
作为对这些安排的会计处理的一部分，公司必须制定假设，这些假设需要判断，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。该公司使用关键假设来确定独立销售价格，其中可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率。这些安排下的相关成本和支出历来接近确认的收入。
主要合作协议和研究活动赠款的收入占总收入的百分比如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 生物遗传研究公司 | 38 | % | | 24 | % | | — | |
| 诺华生物医学研究所。 | 34 | % | | 4 | % | | — | |
| 风筝制药公司 | 23 | % | | 24 | % | | 34 | % |
| 赛诺菲公司 | 3 | % | | 5 | % | | 22 | % |
| 辉瑞。 | — | % | | 40 | % | | 40 | % |
从公司的合作伙伴收到的资金一般不退还，当公司履行其业绩义务时，这些资金将被记录为收入，这些义务随着时间的推移而得到满足(即，标准‑或使用输入法(即累计实际费用与估计总费用之比)。当公司产生了可从其合作伙伴那里报销的合格研发成本，并且有合理保证此类成本将得到报销时，收入也会得到确认。在完成相关履约义务之前从合作伙伴收到的任何付款均记为递延收入。
应收帐款
应收账款包括支付给公司合作伙伴的研究服务费用报销金额。来自合作的应收账款通常是无担保的，集中在生物制药行业。因此，该公司可能面临通常与生物制药公司有关或与其合作协议有关的信用风险。本公司记录扣除信贷损失准备后的应收贸易账款。本公司采用账龄方法估计信贷损失，并考虑其历史损失资料(经调整以顾及当前情况)，以及对影响其客户的未来经济状况的合理及可支持的预测。截至2021年12月31日，公司未发生任何与该等应收账款相关的损失。截至2021年12月31日和2020年12月31日，单独占应收账款10%或更多的协作合作伙伴的应收账款百分比如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 生物遗传研究公司 | 46 | % | | 52 | % |
| 诺华生物医学研究所。 | 32 | % | | 21 | % |
| 赛诺菲公司 | 11 | % | | 19 | % |
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商誉与无形资产
商誉是指在企业合并中所取得的资产和承担的负债所转移的对价超出公允价值的部分。使用年限不确定的无形资产与已购买的正在进行的研发(“IPR&D”)项目有关，并按其于收购日期各自的公允价值计量。使用年限不确定的商誉和无形资产不摊销。与知识产权研发项目有关的无形资产被认为是无限期的--在相关研究和开发工作完成或放弃之前一直存在。如果和当开发完成时，通常发生在获得监管机构批准销售产品时，相关资产将被视为有限寿命，然后将根据其在该时间点各自的估计使用寿命进行摊销。本公司每年对商誉及无限期无形资产进行减值测试，如本公司发现任何事件或环境变化显示该等资产的公允价值低于其各自的账面价值，本公司会在年度测试之间测试该等资产的减值。截至2021年12月31日，不是商誉减值或无限期无形资产已确认。
长寿资产的估值
当内部或外部的事实或情况可能暗示资产的账面价值可能无法收回时，长期资产，包括财产和设备以及有限寿命的无形资产，都会被审查减值。这些资产的可回收性是通过将每项资产的账面价值与资产使用及其最终处置预期产生的未来未贴现现金流量进行比较来衡量的。如该资产被视为减值，则任何减值金额均以减值资产的账面价值与公允价值之间的差额计量。截至2021年12月31日，不是确认了长期资产的减值。
公允价值计量
由现金及现金等价物、应收账款、应付账款及其他应计负债组成的金融工具的账面金额因其短期到期日而接近公允价值。有价证券按其估计公允价值列报。自由股份资产采用二项式点阵定价模型计量，并在每个报告期进行审查，并根据需要进行调整，以接近公允价值。
现金、现金等价物和受限现金
Sangamo将在购买日购买的原始到期日为三个月或更短的所有高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括活期货币市场账户中的现金和存款。受限现金由一份金额为#美元的信用证组成。1.5100万美元，相当于租用加州布里斯班公司总部的保证金。
合并资产负债表中报告的现金、现金等价物和限制性现金与合并现金流量表中报告的金额的对账情况如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 178,872 | | | $ | 131,329 | | | $ | 80,428 | | | |
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| 非流动受限现金 | 1,500 | | | 1,500 | | | 1,500 | | | |
| 现金流量表中报告的现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 180,372 | | | $ | 132,829 | | | $ | 81,928 | | | |
有价证券
Sangamo将其有价证券归类为可供出售，并根据几乎相同资产的报价市场价格或可观察到的市场投入，按估计公允价值记录其投资，未实现持有损益计入累计其他全面收益(亏损)(“AOCI”)。本公司将不需要在当前业务中使用的、在12个月后到期的投资归类为所附综合资产负债表中的非流动有价证券。
本公司的投资须接受定期减值审查。本公司在决定是否确认减值费用时会考虑各种因素，包括公允价值低于本公司成本基准的时间长短及程度、被投资人的财务状况及近期前景，以及本公司持有有关投资的意向及能力足以令市场价值有任何预期回升。有价证券的已实现收益和损失计入利息和其他收入净额，采用特定的确认方法确定。与有价证券相关的信贷损失计入利息和其他收入(费用)，并通过信贷损失准备计入综合经营报表净额，而不是作为证券摊销成本基础的减值。
信用风险和其他风险的集中度
现金、现金等价物和有价证券包括可能使公司承受集中信用风险的金融工具，其程度取决于综合资产负债表中记录的公允价值。该公司将不需要的现金主要投资于风险最小的高流动性工具。公司制定了有关证券质量、多样化和到期日的政策，使公司能够管理其信用风险。若持有本公司现金、现金等价物及综合资产负债表所记录的投资的金融机构或发行人违约，本公司将面临信贷风险。
公司在运营中使用的某些材料和关键部件是通过单一供应商获得的。由于关键部件和材料的供应商必须在向美国食品和药物管理局(FDA)提交的调查性新药申请(IND)中列出，如果需要新供应商的资格，可能会出现重大延误。如果公司供应商的材料交付因任何原因而中断，公司可能无法供应其任何候选产品进行临床试验。
财产和设备
财产和设备按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧是根据相关资产的估计使用年限采用直线法计算的，估计使用年限一般为三至五年。对于租赁改进，根据使用年限或租赁期限中较短的一个，使用直线法计算摊销。每当事件或情况变化显示某项资产的账面金额可能无法收回时，本公司便会审核其物业及设备的减值情况。
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括人员费用，包括薪金、福利和股票薪酬、合同研究组织进行的临床研究、材料和用品以及由各种支助和与设施有关的费用组成的间接费用分配。研究和开发成本在发生时计入费用。
一般和行政费用
一般和行政费用包括财务、人力资源、法律和其他行政活动。这些费用主要包括人事费用，包括薪金、福利和基于股票的补偿、设施和间接费用、法律费用以及其他一般和行政费用。
基于股票的薪酬
本公司根据奖励授予日的估计公允价值计量和确认向Sangamo员工和董事支付的所有股票支付奖励的补偿费用，包括员工股票期权、限制性股票单位(“RSU”)和与员工股票购买计划(“ESPP”)相关的员工股票购买。股票奖励的公允价值在奖励的归属期间采用直线法摊销。
为了估计奖励的公允价值，该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型。该模型需要诸如预期寿命、预期波动率、预期股息和无风险利率等输入。这些投入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。虽然对预期寿命和波动性的估计主要来自该公司的历史数据，但无风险利率是基于授予时有效的美国国债收益率曲线，与预期寿命假设相称。本公司对发生期间的没收进行核算。
所得税
所得税费用是用负债法计算的。递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额厘定，该差额由当这些差额拨回时生效的已制定税率计量。如果根据现有证据，递延税项资产不太可能变现，本公司将为递延税项资产净值提供估值准备。
本公司只有在税务机关根据税务状况的技术价值进行审查后，更有可能维持该税务状况的情况下，才会确认来自不确定税务状况的税务利益。在公司的综合财务报表中确认的来自这些职位的税收优惠是根据实现可能性大于50%的最大优惠来衡量的。本公司确认与税务相关的利息和罚款为所得税拨备的一部分，并将应计利息和罚款与相关所得税负债一起计入其综合资产负债表中的其他应计负债。本公司定期评估不确定的税务状况，并在事实和情况发生变化时对这些应计项目进行调整，例如结束税务审计或改进估计。
租契
本公司通过评估一项安排是否包含已确认的资产以及其是否有权控制已确认的资产来确定该安排在开始时是否为租赁或包含租赁。使用权(“ROU”)资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。租赁负债于租赁开始日根据租赁期内未来租赁付款的现值确认。净收益资产基于对租赁负债的计量，还包括在租赁开始之前或租赁开始时支付的任何租赁付款，并不包括租赁奖励和最初产生的直接成本(视情况而定)。
由于本公司租约的隐含利率一般未知，本公司根据租约开始日可得的资料，采用递增借款利率厘定剩余租赁付款的现值。递增借款利率是对本公司在租赁开始时因在类似经济环境下的租赁期限内以抵押为基础借入相当于租赁付款的金额而产生的利率的估计。本公司在计算其递增借款利率时，会考虑其信用风险、租期及租赁付款总额，并在有需要时按抵押品的影响作出调整。租赁条款可包括在合理确定公司将行使任何此类选择权时延长或终止租约的选择权。本公司经营租赁的租金支出按租赁期内的直线基础确认。
本公司已选择不将其房地产和复印机租赁的租赁和非租赁组成部分分开，因此，将任何租赁和非租赁组成部分作为单一租赁组成部分进行会计处理。本公司亦已选择不将确认要求应用于任何年期为12个月或以下的租约，亦不包括购买本公司合理肯定会行使的标的资产的选择权。
外币折算
公司境外子公司的本位币主要为欧元。以外币计价的资产和负债按资产负债表日的汇率折算成美元。外币换算调整在股东权益内记为AOCI的一个组成部分。本公司海外子公司的收入和支出按交易发生期间的每月平均汇率换算。外币交易损益在本公司的综合经营报表中计入利息和其他收入净额。
每股净亏损
Sangamo治疗公司股东应占每股基本净亏损的计算方法为：Sangamo治疗公司股东应占净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数。Sangamo治疗公司股东应占每股摊薄净亏损的计算方法为：Sangamo治疗公司股东应占净亏损除以普通股的加权平均数加上在此期间发行的潜在摊薄证券。
在计算Sangamo治疗公司股东的稀释每股净亏损时，不包括受股票期权和已发行股票单位约束的股票总数以及为发行而保留的ESPP股票，这些股票都是反稀释的。截至2021年、2020年和2019年12月31日，已发行的股票期权和RSU以及为发行而保留的ESPP股票为15,159,908, 14,237,871，以及10,750,550，分别为。
细分市场
该公司在以下地区运营一细分市场。管理层使用一种衡量盈利能力的指标，并不将其业务分开进行内部报告。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的大部分资产保留在美国。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内，公司的所有收入和大部分运营费用都是在美国产生和发生的。
近期会计公告
没有。
NOTE 2 – 公允价值计量
本公司按公允价值按经常性基础计量某些金融资产和负债，包括现金等价物、有价证券和自由股资产。公允价值是在公允价值计量和披露的权威指导下根据三级层次结构确定的，公允价值计量中使用的投入优先顺序如下：
第1级：相同、不受限制的资产或负债在计量日可获得的活跃市场的未经调整的报价；
第2级：在资产或负债的整个期限内，不活跃的市场报价或可直接或间接观察到的投入；以及
第3级：价格或估值技术需要对公允价值计量有重大意义但不可观察的投入(即，很少或根本没有市场活动的支持)。
该公司的现金等价物、有价证券和自由股资产的公允价值计量在公允价值体系内的以下水平确定(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 公允价值计量 |
| 总计 | | 1级 | | 2级 | | 3级 |
| 资产： | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 119,919 | | | $ | 119,919 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 总计 | 119,919 | | | 119,919 | | | — | | | — | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府支持的实体债务证券 | 30,614 | | | — | | | 30,614 | | | — | |
| 商业票据证券 | 105,757 | | | — | | | 105,757 | | | — | |
| 公司债务证券 | 33,682 | | | — | | | 33,682 | | | — | |
| 存单 | 45,091 | | | — | | | 45,091 | | | — | |
| 资产支持证券 | 70,701 | | | — | | | 70,701 | | | — | |
| 总计 | 285,845 | | | — | | | 285,845 | | | — | |
| 现金等价物和有价证券总额 | $ | 405,764 | | | $ | 119,919 | | | $ | 285,845 | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2020年12月31日 |
| 公允价值计量 |
| 总计 | | 1级 | | 2级 | | 3级 |
| 资产： | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 53,165 | | | $ | 53,165 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 总计 | 53,165 | | | 53,165 | | | — | | | — | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府支持的实体债务证券 | 257,298 | | | — | | | 257,298 | | | — | |
| 商业票据证券 | 213,533 | | | — | | | 213,533 | | | — | |
| 公司债务证券 | 59,574 | | | — | | | 59,574 | | | — | |
| 存款单 | 12,311 | | | — | | | 12,311 | | | — | |
| 资产支持证券 | 17,908 | | | — | | | 17,908 | | | — | |
| 总计 | 560,624 | | | — | | | 560,624 | | | — | |
| 现金等价物和有价证券总额 | $ | 613,789 | | | $ | 53,165 | | | $ | 560,624 | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 自由股份资产 | $ | 70 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 70 | |
现金等价物和有价证券
本公司一般将其有价证券分类为2级。当使用在不太活跃的市场交易的相同证券的可观察市场价格时，工具被归类为2级。当无法获得相同证券的可观察市场价格时，此类工具使用基准曲线、同类证券的基准、行业分组、矩阵定价和估值模型进行定价。这些估值模型是定价提供商或经纪商专有的，包含了许多信息，包括按照大致的优先顺序：基准收益率、报告的交易、经纪商/交易商报价、发行人价差、双边市场、基准证券、出价、报价和包括市场研究出版物在内的参考数据。对于某些安全类型，可能会使用其他输入，或者某些标准输入可能不适用。评估者可以根据市场情况在任何一天对任何证券的投入进行不同的优先排序，并不是列出的所有投入都可用于任何一天的每一项证券评估的评价过程。
自由股份资产
由于于2018年7月20日订立股份购买协议(“Sangamo France SPA”)以收购Sangamo France(见附注5-收购Sangamo France)，本公司与约477,000
Sangamo France的“免费股份”，据此，本公司有权向持有人购买该等股份(认购期权)，而该等持有人有权不时向本公司出售该等股份至2021年年中(认沽期权)。截至2021年12月31日，公司已购买了所有477,000免费股票，现金支付总额约为$1.1百万美元，在行使看跌期权时。截至2021年12月31日，有不是本公司须购买已发行的免费股份。自由股资产的公允价值为#美元。0.1截至2020年12月31日，为100万人。
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| 自由股估值假设： | 2020年12月31日 |
| Sangamo股价(美元) | $ | 15.61 | |
| 法国Sangamo公司股票价格(欧元) | € | 3.85 | |
| 欧元/美元汇率 | 0.82 | |
| Sangamo和Sangamo法国股票价格的估计相关性 | 100.0 | % |
| Sangamo股价(美元)波动率估计 | 88.9 | % |
| Sangamo France股价(欧元)波动率估计 | 88.9 | % |
| 欧元/美元汇率波动率预估 | 6.3 | % |
| 预计行使日期前的债务无风险利率和成本 | 各不相同 |
NOTE 3 – 现金等价物和有价证券
下表汇总了该公司的现金等价物和有价证券(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 估计数
公允价值 |
| 2021年12月31日 | | | | | | | |
| 资产 | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 119,919 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 119,919 | |
| | | | | | | |
| 总计 | 119,919 | | | — | | | — | | | 119,919 | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府支持的实体债务证券 | 30,700 | | | 1 | | | (87) | | | 30,614 | |
| 商业票据证券 | 105,792 | | | 7 | | | (42) | | | 105,757 | |
| 公司债务证券 | 33,723 | | | 1 | | | (42) | | | 33,682 | |
| 存单 | 45,116 | | | 1 | | | (26) | | | 45,091 | |
| 资产支持证券 | 70,807 | | | 1 | | | (107) | | | 70,701 | |
| 总计 | 286,138 | | | 11 | | | (304) | | | 285,845 | |
| 现金等价物和有价证券总额 | $ | 406,057 | | | $ | 11 | | | $ | (304) | | | $ | 405,764 | |
| | | | | | | |
| 2020年12月31日 | | | | | | | |
| 资产 | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 53,165 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 53,165 | |
| | | | | | | |
| 总计 | 53,165 | | | — | | | — | | | 53,165 | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府支持的实体债务证券 | 257,284 | | | 19 | | | (5) | | | 257,298 | |
| 商业票据证券 | 213,500 | | | 41 | | | (8) | | | 213,533 | |
| 公司债务证券 | 59,575 | | | 16 | | | (17) | | | 59,574 | |
| 存单 | 12,311 | | | — | | | — | | | 12,311 | |
| 资产支持证券 | 17,905 | | | 10 | | | (7) | | | 17,908 | |
| 总计 | 560,575 | | | 86 | | | (37) | | | 560,624 | |
| 现金等价物和有价证券总额 | $ | 613,740 | | | $ | 86 | | | $ | (37) | | | $ | 613,789 | |
按合同到期日计算的有价证券的公允价值如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 在一年或更短的时间内到期 | $ | 197,676 | | | $ | 510,094 | |
| 一年至五年后到期 | 88,169 | | | 50,530 | |
| 总计 | $ | 285,845 | | | $ | 560,624 | |
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内，投资销售的已实现损益微不足道。
该公司通过其投资政策管理与其投资组合相关的信用风险，该政策将购买限制在高质量的发行人身上，并限制了其投资组合可投资于单一发行人的金额。《公司》做到了不是T在截至2021年、2020年或2019年12月31日的年度内，记录与其有价证券相关的信用损失或其他减值费用准备。
该公司在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中出现了与其有价证券相关的未实现亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日，对于持续未实现亏损超过12个月的有价证券，公司没有重大的未实现亏损，无论是个别的还是总体的。根据其投资的预定到期日，本公司确定其更有可能将这些投资持有一年
一段足够收回其成本基础的时间。证券的未实现收益总额与AOCI的净收益在2021财年并不重要。这些未实现亏损并非归因于信贷风险，而是与市场状况的变化有关。该公司定期审查其有价证券，以寻找信贷损失的迹象。本公司考虑的因素包括持续时间、价值下降的幅度及原因、潜在的回收期、证券发行人的信誉及其出售意向等。至于有价证券，委员会亦会考虑是否(I)本公司更有可能须在收回其摊销成本基准前出售债务证券，及(Ii)由于信贷损失而无法收回摊余成本基准。并无重大事实或情况显示本公司所持证券的发行人的信誉有任何重大恶化。根据公司对这些证券的审查，包括对未实现亏损的持续时间和严重程度的评估，以及公司持有这些投资直至到期的能力和意图，公司确定，在2021年12月31日或2020年12月31日，不需要为与其有价证券相关的信贷损失拨备。
NOTE 4 – 大客户、合作伙伴关系和战略联盟
诺华生物医学研究所。
2020年7月27日，该公司与诺华生物医学研究所(“诺华”)就基因调控疗法的研究、开发和商业化达成合作和许可协议，以治疗三种神经发育障碍。根据该协议(自签署之日起生效)，该公司根据诺华公司的相关专利和技术，向诺华公司授予独家、特许权使用费和全球许可，以开发、制造和商业化其某些锌指蛋白(“ZFP”)转录因子(“ZFP-TF”)，这些转录因子针对三个与某些神经发育障碍(包括自闭症谱系障碍和智力残疾)相关的未披露基因。该公司在合作期间为每个基因靶标进行早期研究活动，并生产此类研究所需的ZPF-TF，其费用由诺华公司提供资金。诺华公司负责其他研究活动、支持IND的研究、临床开发、监管批准、临床前、临床和批准产品的制造以及全球商业化。除协议中规定的某些例外情况外，该公司不得开发、制造或商业化任何针对作为合作主题的三种基因中的任何一种的治疗产品。诺华公司还可以选择许可该公司的某些专有腺相关病毒(“AAV”)，其唯一目的是开发、制造和商业化合作产生的许可产品。
根据协议，诺华公司向该公司支付了$75.02020年8月预付许可费为100万美元。除了这笔费用和早期研究活动的费用补偿外，该公司还有资格从诺华公司获得最高达#美元的收入420.0百万美元的发展里程碑，最高可达300.0百万美元的商业里程碑。该公司还有资格从诺华公司从合作产生的许可产品的潜在商业净销售额中赚取从诺华公司分级的高个位数到十几岁以下的两位数版税。由于专利到期、失去市场独占性以及根据第三方知识产权的某些许可证支付的费用，这些特许权使用费支付将会减少。该协议将在逐个产品和逐个国家的基础上继续进行，直到适用的特许权使用费期限到期。诺华公司有权在规定的通知期后，以任何理由完全或逐个目标地终止协议。双方还有权因另一方的破产或重大的、未治愈的违约而终止协议。
根据本协议收到的所有付款，在赚取后，均不退还和不可贷记。成交价为1美元95.1百万美元包括预付许可费$75.0百万美元，估计研究成本为$20.1在估计的研究期内将提供100万美元。在协议开始时，所有临床或监管里程碑金额都被认为是完全受限的。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括目前里程碑的实现是不确定的，并取决于与可变对价相关的不确定性得到解决的未来时期。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，本公司将重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变对价和所有受限制的金额。
该公司根据ASC主题606对与诺华公司的协议进行了评估，得出诺华公司是客户的结论。该公司在这一安排中确定了一项单一的履行义务，作为对技术和持续研究服务的许可。该公司的结论是，许可证不是离散的，因为除了根据协议将进行的研究服务外，它对诺华公司没有独立的价值。因此，公司根据持续研究服务在预计研究期内的按比例表现确认预付款的收入。对履行履约义务和项目成本的进度的估计每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司目前对履行履约义务时间的假设。截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司的应收账款为1.9百万美元和美元1.1分别为100万美元和递延收入1美元40.9百万美元和美元70.9百万美元，分别与这项协议有关。
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | | |
| 与诺华协议相关的收入： | | | | | | | | |
| 确认预付许可证费 | $ | 29,945 | | | $ | 4,143 | | | $ | — | | | | |
| 研究服务 | 7,999 | | | 1,109 | | | — | | | | |
| 总计 | $ | 37,944 | | | $ | 5,252 | | | $ | — | | | | |
该公司支付了$1.5在截至2020年12月31日的年度内，财务顾问费为百万美元，相当于2% of $75.0与诺华公司的合作和许可协议相关的预付许可费获得了100万美元。该公司确认了$1.5百万美元作为合同资产，因为这样的金额代表获得协议的成本。该余额在与根据ASC主题340向诺华转移服务相一致的系统基础上摊销并包括在一般和管理费用中，其他资产和延期成本(“ASC主题340”)。该公司摊销了$0.6百万美元和美元0.1在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内分别为100万美元。
生物遗传研究公司
2020年2月，公司与Biogen MA，Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(连同BIMA，“Biogen”)签订了一项合作和许可协议，以研究、开发用于治疗神经系统疾病的基因调控疗法并将其商业化。两家公司计划利用该公司通过AAV提供的专有ZFP技术来调节涉及神经疾病的关键基因的表达。在执行合作协议的同时，本公司与BIMA订立股份购买协议，据此BIMA同意购买24,420,157公司普通股(“生物遗传股份”)，每股价格为$9.2137，购买总价约为$225.0百万美元。
合作协议在根据经修订的1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》终止等待期后于2020年4月生效，并满足了其他惯例成交条件，包括支付#美元。225.0100万美元用于购买生物遗传公司的股份。
根据合作协议，生物遗传公司向该公司预付了#美元的许可费。125.0到2020年5月，这一数字为100万。该公司还有资格获得研究、开发、监管和商业里程碑付款，总额可能高达约美元2.410亿美元，如果Biogen选择了协议允许的所有目标，并且实现了协议中规定的所有指定里程碑，其中包括最高可达$925.0百万美元的审批前里程碑付款和高达1.5第一次商业销售和其他基于销售的里程碑付款为10亿美元。此外，该公司有资格从合作产生的许可产品的潜在商业净销售额中获得一位数到十几岁以下的分级高额版税。由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的费用，这些特许权使用费可能会减少。
根据合作协议，该公司根据其相关专利和专有技术向Biogen授予独家、特许权使用费和全球许可，以开发、制造和商业化某些基于ZFP和/或AAV的产品，目标是十二由Biogen选择的神经疾病基因靶点。生物遗传公司已经选择了其中的四种：ST-501用于治疗肌萎缩侧索硬化症，ST-502用于治疗包括帕金森氏症在内的同型核病，第三种针对DM1的候选产品，一种神经肌肉疾病，以及第四种未披露的神经疾病基因靶点。生物遗传公司有权提名最多八目标选择期内的其他目标五年。对于生物遗传公司选择的每个基因目标，该公司进行早期研究活动，费用由两家公司分担，目的是开发专有的中枢神经系统递送载体和针对治疗相关基因的ZFP-TF(或潜在的其他ZFP产品)的组合。生物遗传公司承担了IND使能研究、临床开发、相关的监管相互作用和全球商业化的责任和成本。该公司负责首次临床试验的制造活动三该公司将继续开发合作产品，并计划酌情利用其目前正在开发的内部制造能力。生物遗传研究公司负责首次临床试验以外的生产活动。三产品。公司对于任何目标的研究活动将在不超过一段时间内进行七年了自协议生效之日起(即至2027年4月止)。除合作协议中规定的某些例外情况外，该公司被禁止开发、制造或商业化任何针对生物遗传公司选择的目标的治疗产品。
协作协议继续按产品和国家/地区进行，直到所有适用的版税条款到期。生物遗传有权在规定的通知期后，以任何理由全部或逐个目标地终止合作协议，并有权替换十目标。任何一方均有权因另一方破产或重大违约行为而终止本协议。此外，如果生物遗传公司对本公司授予生物遗传研究公司的任何专利提出异议，该公司可以终止合作协议。
根据股份购买协议的条款，生物遗传已同意不会在未经本公司事先书面同意的情况下及在符合特定条件及例外情况下，直接或间接收购本公司已发行普通股的股份、寻求或提出要约收购或交换要约或双方之间的合并、就任何事项征求委托书或同意，或进行与潜在收购本公司额外股权有关的其他指定行动。此类停顿限制将于下列日期中较早的时间到期三年制合作协议生效周年纪念日和Biogen实益拥有少于5占公司普通股的%。
购股协议还规定，从合作协议生效一周年起，到两周年为止，生物遗传将至少持有并不出售50%的生物遗传股份，此外还受某些数量限制。股票购买协议还规定，在受到某些限制的情况下，在根据1933年证券交易法(经修订)颁布的第144条规则可以在90天内出售所有剩余的生物遗传股票之前，生物遗传可以要求本公司在提交给证券交易委员会的登记声明中登记任何生物遗传股票以供转售。
此外，生物遗传已同意，除特定特别事项外，将根据本公司的建议投票表决生物遗传股份，并已就上述事项授予本公司不可撤销的委托书。该等表决条文将于下列日期中较早者失效：两年制合作协议生效周年，(二)生物遗传研究公司实益拥有少于5(三)合作协议终止之日；但在任何情况下，该到期日不得早于合作协议生效一周年。
该公司根据ASC主题606评估了与生物遗传公司的合作协议，得出生物遗传公司是客户的结论。成交价为1美元204.6百万美元包括预付许可费$125.0百万美元，以及购买股票产生的额外对价$79.6百万美元，这代表着美元与225.0购买生物遗传股份所收到的百万美元和145.4已发行股权的估计公允价值为百万美元。向生物遗传公司发行的股权是使用期权定价模型进行估值的，以反映某些持有期限制。所有目标选择费用和临床或监管里程碑都没有包括在交易价格中，因为所有这些金额都受到完全限制。作为对限制的评估的一部分，本公司考虑了许多因素，包括目前提名额外目标和实现里程碑是不确定的，并取决于与可变对价相关的不确定性得到解决的未来时期。当不确定事件得到解决或情况发生其他变化时，公司将重新评估交易价格。
该公司在生物遗传研究公司的合作协议中确定了单一的履行义务，这是一种随时可用的义务，包括一系列不同的研究服务日，在此期间，生物遗传研究公司获得了公司的许可证和研究资源。预付许可费的收入与获得许可以及公司有义务随时准备进行与Biogen选择的目标相对应的研究服务有关。由于有义务在合同期限内提出要求时提供研究服务，预付许可费和股票购买的额外对价将在一段时间内以直线基础确认，与预计用于提供研究服务的资源保持一致，直至2027年4月，也就是预计的义务期限。预计的履约期每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司目前对交付时间的假设。生物遗传公司对Sangamo进行的早期研究活动的分摊费用的报销收入被确认为进行研究服务。截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司的应收账款为2.8百万美元和美元2.7分别为100万美元和递延收入1美元154.0百万美元和美元183.2百万美元，分别与这项协议有关。
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | | |
| 与Biogen协议相关的收入： | | | | | | | | |
| 认可执照和备用费 | $ | 29,224 | | | $ | 21,356 | | | $ | — | | | | |
| 研究服务 | 13,076 | | | 6,545 | | | — | | | | |
| 总计 | $ | 42,300 | | | $ | 27,901 | | | $ | — | | | | |
该公司支付了$7.0在截至2020年12月31日的年度内，财务顾问费为百万美元，相当于2% of $225.0出售股份所得的百万元及2% of $125.0预付费用为100万英镑。产生的费用既与与生物遗传公司的合作协议有关，也与出售股份的股票购买协议有关。本公司认为，按相对公允价值在两份协议之间分配费用是合理的。该公司确认了$4.1百万，这代表着2成交价的百分比为$204.6百万美元，作为合同资产。这一余额按照ASC主题340的规定，根据向生物遗传研究公司转移服务的情况，在系统基础上摊销并计入一般和行政费用。该公司摊销了$0.6百万美元和美元0.4在截至以下年度内
分别是2021年12月31日和2020年12月31日。该公司确认了$2.9百万美元，这代表着2美元的百分比145.41,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000股已发行股本的估计公允价值，作为股票发行成本，并将此金额计入股本中，作为净收益的减少额。
风筝制药公司
2018年2月，本公司与吉利德科学公司旗下Kite Pharma，Inc.(“Kite”)签订了一项全球合作和许可协议，该协议于2018年4月生效，并于2019年9月修订和重述，用于癌症潜在工程细胞疗法的研究、开发和商业化。在这次合作中，Sangamo正在与Kite合作开展一项研究计划，根据该计划，两家公司正在设计锌指核酸酶(ZFN)和病毒载体，以干扰并插入T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)中的某些基因，包括插入编码嵌合抗原受体(CARS)、T细胞受体(TCR)和NK细胞受体(NKRs)的基因。Kite负责所有临床开发、制造和任何最终产品的商业化。
根据本协议的条款，本公司根据本公司的相关专利和专有技术向Kite授予了独家的、有版税的、全球可再许可的许可证，用于开发、制造和商业化特定的细胞治疗产品，用于治疗癌症，这些产品可能来自研究计划和工程设计的特定细胞治疗产品离体使用选定的ZFN和根据该研究计划开发的病毒载体来表达针对候选靶点的CAR、TCR或NKR。
在研究计划期内，除根据本协议规定外，公司不得出于治疗癌症的目的研究、开发、制造和商业化任何细胞治疗产品，除非符合本协议的规定。离体基因组编辑，表达针对人类癌细胞上或其中表达的靶点的CAR、TCR或NKR。在研究计划期限结束后，除根据本协议外，除某些例外情况外，公司将被禁止为治疗癌症的目的而开发、制造和商业化任何细胞治疗产品，其结果是离体基因组编辑，表达针对候选目标的CAR、TCR或NKR。
生效日期后，本公司收到一美元150.0Kite预付了一百万美元。此外，Kite还报销了公司开展联合研究计划的直接费用。Sangamo还有资格获得基于或有开发和销售的里程碑付款，总额可能高达$3.010亿美元，如果实现了本协议规定的所有具体里程碑。在这笔钱中，大约有$1.310亿美元用于特定研究、临床开发、监管和首个商业销售里程碑的成就，以及约美元1.8如果特许产品的全球年净销售额达到特定的水平，10亿美元与实现基于特定销售的里程碑有关。每个基于开发和销售的里程碑付款(I)对于每个许可产品仅支付一次，而不管该许可产品实现相关里程碑事件的次数，以及(Ii)仅针对第一次10实现关联里程碑事件的次数，而不考虑可能实现此类里程碑事件的许可产品的数量。此外，该公司有权根据未来授权产品的全球年度净销售额，获得按个位数的百分比逐步递增的专利使用费。由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的费用，这些特许权使用费可能会减少。
协议中的初始研究条款为六年。Kite有权将研究期限延长至二其他内容一年制期间另行收取预付费用$10.0每年百万美元。本协议项下的所有或有付款，在赚取后，将不退还和不可贷记。关于2019年9月协议的修订和重述，公司与Kite签订了一项新的研究计划，估计可报销的服务费用约为#美元3.4百万美元，包括在总成交价中。该公司根据本协议得出的交易总价为$189.3百万美元，包括预付许可费$150.0百万美元和美元39.3在估计执行期内，确定的研究项目的估计可偿还服务费为100万美元。此外，该公司得出的结论是，推定行使研究期限延长期权的估计费用和所有里程碑金额都受到完全限制。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括目前里程碑的实现是不确定的，并取决于目前不确定的未来事件。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，公司将重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变对价和所有受限制的金额。所有基于开发和销售的里程碑付款都没有包括在交易价格中。
公司根据ASC主题606评估了与Kite的协议，得出Kite是客户的结论。Kite有权在指定的通知期后，以任何理由终止本协议的全部内容或每个许可产品或每个候选目标。任何一方均有权因另一方破产或重大违约行为而终止本协议。
该公司已确定Kite协议中的主要履约义务为：(1)技术许可证以及随时准备进行研究服务的义务，以及(2)持续的研究服务。前期许可费的收入与获得许可和公司有义务随时准备执行此类研究服务有关，因为Kite选择了更多的目标。由于有义务在合同期限内根据要求提供研究服务，许可证和待命义务的费用将随着时间的推移以直线方式确认，直至2024年4月，即待命义务的估计期限。与可提供综合服务有关的可偿还费用的收入在提供研究服务时确认。这些安排下的相关成本和支出历来接近确认的收入。预计的绩效期间和项目成本每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司目前对交付成果时间的假设。截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司的应收账款为0.1百万美元和美元0.4分别为100万美元和递延收入1美元56.5百万美元和美元81.4百万美元，分别与这项协议有关。
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | | |
| 与风筝协议相关的收入： | | | | | | | | |
| 认可执照和备用费 | $ | 24,977 | | | $ | 25,046 | | | $ | 24,977 | | | | |
| 研究服务 | 476 | | | 3,562 | | | 9,373 | | | | |
| 总计 | $ | 25,453 | | | $ | 28,608 | | | $ | 34,350 | | | | |
辉瑞。
Giroctocogene Fitelparvovec全球协作和许可协议
于2017年5月，本公司与辉瑞订立独家全球合作及许可协议，据此，本公司建立合作关系，以研究、开发其治疗血友病A的基因治疗产品Fitelparvovec及密切相关产品，并将其商业化。
根据这项协议，该公司负责进行1/2期临床试验和某些原癌基因fitelparvovec的制造活动，而辉瑞公司负责随后在全球范围内对原癌基因fitelparvovec的开发、制造、营销和商业化。Sangamo还可能合作研究和开发其他基于AAV的血友病A基因治疗产品。
根据协议条款，公司向辉瑞授予了独家的全球特许权使用费许可，有权授予再许可，以使用公司控制的某些技术来开发、制造和商业化girococogene fitelparvovec及其相关产品。辉瑞向该公司授予了非独家的、全球范围内的、免版税、全额支付的许可，有权授予再许可，以使用根据协议开发并由辉瑞控制的某些制造技术来生产使用AAV交付系统的公司产品。在特定时期内，该公司和辉瑞公司都不得在合作之外的临床上开发或商业化某些基于AAV的血友病A基因治疗产品。
除非在较早前终止，本协议的期限以每种产品和每个国家为基础，直到(I)涵盖产品在一个国家的专利权到期，(Ii)一个产品在一个国家的监管排他性到期，和(Iii)十五年在一个国家的产品第一次商业销售之后。辉瑞有权在没有理由的情况下终止整个协议，或按产品或国家/地区终止协议。协议还可以由任何一方基于另一方未治愈的实质性违约或另一方的破产而终止。一旦因任何原因终止，本公司授予辉瑞公司开发、制造和商业化giroctocogene fitelparvovec及相关产品的许可证将自动终止。当公司在任何一个或多个国家或地区因原因或辉瑞公司终止合同时，辉瑞公司将根据辉瑞公司控制的某些技术自动向公司授予独家、有版税的许可，以便在被终止的一个或多个国家/地区开发、制造和商业化giroctocogene fitelparvovec。
在执行协议时，公司收到预付费用#美元。70.0百万美元，并有资格获得最高$208.5根据特定的临床开发、知识产权和监管里程碑的实现支付百万美元，最高可达$266.5为giroctocogene fitelparvovec和可能的其他产品的第一个商业销售里程碑支付100万美元。假设实现协议中规定的所有里程碑，潜在的临床开发、知识产权、监管和首个商业销售里程碑付款总额最高可达$475.0百万美元，其中包括高达300.0为giroctocogene fitelparvovec提供100万美元，最高可达$175.0根据协议可能开发的其他产品的费用为100万美元，但根据第三方知识产权的某些许可证支付的费用将有所减少。此外，辉瑞同意向公司支付根据协议开发的每一种潜在许可产品的特许权使用费，这些特许权使用费是此类产品年净销售额的两位数递增百分比，以及
由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的费用减少。到目前为止，二里程碑：$55.0然而，总计已实现并支付了100万美元不是产品已获批准，因此不是根据协议，已经赚取了特许权使用费。
该公司根据ASC主题606评估了与辉瑞的协议，并得出结论，辉瑞是客户。本协议项下的交易总价为$134.0百万美元，即预付费用和研究服务费#美元79.0百万元及与以下有关的费用二取得的里程碑总金额为#美元55.0百万美元。Sangamo负责内部和外部研究费用，作为预付费用的一部分，如果满足某些条件，Sangamo有权要求辉瑞公司额外报销。任何受限的临床或监管里程碑都没有包括在交易价格中。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括目前里程碑的实现是不确定的，并取决于与可变对价相关的不确定性得到解决的未来时期。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，公司将重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变对价和所有受限制的金额。
该公司已将协议中的履约义务确定为技术和持续研究服务的许可证。该公司的结论是，许可证不是离散的，因为它除了根据协议由公司执行的研究服务外，对辉瑞公司没有独立的价值。因此，公司根据持续研究服务的按比例表现确认预付款的收入，直至2020年，即公司提供研究服务的期间。对履行其履约义务和项目成本的进展情况的估计每季度进行一次审查，并根据需要进行调整，以反映公司对交付成果时间的假设。2020年12月，公司履行了安排内的交付成果和研究服务责任。因此，公司于2020年12月确认了预付款的剩余递延收入，并不是在截至2021年12月31日的年度内确认了收入。
2019年12月，本公司签署了合作协议修正案，根据该协议，本公司将giroctocogene fitelparvovec的IND转让给辉瑞。在这次转移中，公司获得了$25.0100万个里程碑，因为达到里程碑的条件已经满足。与这一里程碑相关的累计确认收入为#美元25.0截至2020年12月31日1.3在截至2020年12月31日的年度内确认的百万美元。
2020年9月，本公司确定很有可能实现一美元30.0辉瑞对原癌基因fitelparvovec的百万里程碑。这一里程碑随后在2020年10月初第三阶段临床试验中的第一个受试者剂量上实现。与这一里程碑相关的累计确认收入为#美元30.0在截至2020年12月31日的年度内，
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | |
与辉瑞赤霉菌基因Fitelparvovec协议相关的收入： | | | | | | | |
| 确认前期费用和研究服务 | $ | — | | | $ | 3,111 | | | $ | 15,697 | | | |
| 里程碑式的成就 | — | | | 31,338 | | | 23,662 | | | |
| 总计 | $ | — | | | $ | 34,449 | | | $ | 39,359 | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
2019年3月，公司更新了该计划下的估计项目成本和相关收入。这一调整是2019年第一季度项目范围扩大和相应费用增加的直接结果，这导致比例执行情况的衡量标准有所减少。2019年12月，本公司在将giroctocogene fitelparvovec的IND转让给辉瑞后，更新了其估计项目成本和相关收入。这一调整是2019年第四季度项目规模和相应费用减少的直接结果，这导致比例执行情况的衡量标准有所增加。截至2019年12月31日止年度，本公司确认15.7与辉瑞的giroctocogene fitelparvovec协议相关的收入为100万美元，其中包括约美元8.7在截至2019年12月31日的三个月中，与更新的估计项目成本相关的收入增加了100万美元，但被约1美元抵消3.0在截至2019年3月31日的三个月中，由于更新的估计项目成本，收入减少了100万。
2020年3月，该公司记录了与与辉瑞达成的giroctocogene fitelparvovec合作协议的估计变化相关的收入调整。这一调整是决定减少项目范围和相应成本的直接结果，因为在将giroctocogene fitelparvovec候选产品成功转移到辉瑞后，这两项决定都导致了比例累积绩效衡量标准的提高。这
调整使收入增加了美元2.4百万美元，净亏损减少$2.4百万美元，并将公司每股基本净亏损减少$0.02截至2020年12月31日止年度。
C9ORF72研究协作和许可协议
于2017年12月，本公司与辉瑞就潜在基因治疗产品的开发及商业化订立单独的独家全球合作及许可协议，这些产品使用ZFP-TFS治疗肌萎缩侧索硬化症和与基因突变相关的额颞叶变性C9ORF72吉恩。根据这项协议，该公司同意与辉瑞公司合作一项研究计划，以确定、表征和临床前开发结合并特别减少突变形式的ZFP-TF的表达C9ORF72吉恩。
根据本协议的条款，公司根据公司的相关专利和专有技术向辉瑞授予了独家的、有版税负担的全球许可，用于开发、制造和商业化使用符合预先商定标准的ZFP-TF的基因治疗产品。在特定期限内，本公司和辉瑞均不得在合作之外研究、开发、制造或商业化任何与C9ORF72吉恩。
除非在较早前终止，本协议的期限以每个许可产品和每个国家/地区为基础，直到(I)涵盖许可产品在国家/地区的专利权利要求到期，(Ii)许可产品在国家/地区的监管排他性到期，和(Iii)十五年在授权产品在主要市场国家进行首次商业销售后。辉瑞还有权在没有理由的情况下终止整个协议，或者按产品或国家/地区终止协议。协议还可以由任何一方基于另一方未治愈的实质性违约或另一方的破产而终止。如果公司无法在特定时间段内确定任何主要候选人进行开发，或者辉瑞公司选择在特定时间段内不将领先候选人提升到超过特定开发里程碑，则协议也将终止。一旦因任何原因终止，本公司根据协议授予辉瑞公司开发、制造和商业化许可产品的许可证将自动终止。在任何一个或多个国家或地区因任何特许产品或特许产品而被公司或辉瑞无故终止时，公司将有权与辉瑞谈判，以获得由辉瑞控制的特定技术下的非独家、有版税的许可，以便在被终止的一个或多个国家/地区开发、制造和商业化许可产品。
在辉瑞因重大违约而被公司终止后，辉瑞将不被允许研究、开发、制造或商业化专门与C9ORF72基因有一段时间。在辉瑞因公司的重大违约而终止后，公司将不被允许研究、开发、制造或商业化专门与C9ORF72基因有一段时间。
该公司收到了一美元12.0从辉瑞公司获得100万美元的预付款，并有资格获得最高$60.0辉瑞公司根据特定的临床前开发、临床开发和第一个商业销售里程碑的实现情况支付100万美元的开发里程碑付款，最高可达90.0如果授权产品的全球年净销售额达到指定水平，则支付百万美元的商业里程碑付款。此外，辉瑞公司将根据授权产品全球年净销售额的递增、中高个位数百分比向公司支付特许权使用费。由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的费用，这些特许权使用费可能会减少。每一方都将对其执行研究计划的费用负责。辉瑞公司将负责授权产品的后续开发、制造和商业化的运营和财务责任。到目前为止，一个里程碑是$5.0然而，已经实现并支付了100万美元不是产品已获批准，因此不是特许权使用费是根据C9ORF72辉瑞的协议。
该公司根据ASC主题606评估了与辉瑞的协议，并得出结论，辉瑞是客户。该公司根据本协议得出的交易总价为$17.0百万美元，相当于预付费用$12.0百万美元和与实现一个里程碑有关的费用，金额为$5.0百万美元。任何受限的临床或监管里程碑都没有包括在交易价格中。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括目前里程碑的实现是不确定的，并取决于与可变对价相关的不确定性得到解决的未来时期。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，公司将重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变对价和所有受限制的金额。
本公司已将本协议中的履约义务确定为技术和持续研究服务的许可证。该公司的结论是，许可证不是离散的，因为它除了根据协议由公司提供的服务外，对辉瑞公司没有独立的价值。因此，公司根据持续研究服务的按比例表现确认预付款的收入，直至2020年，即公司提供研究服务的期间。估计履行其履行义务的进展情况，以及
项目成本每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司对交付时间的假设。本公司于2020年9月履行了该安排内的交付成果及研究服务责任，因此于2020年9月确认预付款的剩余递延收入。
2020年9月，公司盈利1美元5.0与该公司与辉瑞公司合作开发使用ZFP-TFS的基因组调节疗法治疗糖尿病的研究活动完成相关的百万个里程碑C9ORF72与肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性相关。这一里程碑是在辉瑞通知该公司选择根据合作协议支付第一笔开发里程碑付款后实现的。这笔里程碑式的付款恕不退还，公司按累计金额确认$5.0在截至2020年12月31日的一年中，
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | |
与辉瑞相关的收入C9ORF72协议： | | | | | | | |
| 确认预付费用 | $ | — | | | $ | 7,985 | | | $ | 1,827 | | | |
| 里程碑式的成就 | — | | | 5,000 | | | — | | | |
| 总计 | $ | — | | | $ | 12,985 | | | $ | 1,827 | | | |
于截至二零二零年十二月三十一日止年度内，本公司录得与C9ORF72与辉瑞的合作协议。这些调整是决定缩小项目范围和方案推进所产生的相应费用的直接结果，这导致了比例累积绩效衡量标准的增加。这些调整使收入增加了美元。8.8百万美元，净亏损减少$8.8百万美元，并将公司每股基本净亏损减少$0.06截至2020年12月31日的年度。
赛诺菲公司
2014年1月，该公司签订了一项独家全球合作和许可协议，以开发针对贝塔地中海贫血和镰状细胞病(“SCD”)的治疗方法。该协议最初是与BIMA签署的，BIMA随后将其转让给Bioverativ Inc.，后者后来被赛诺菲收购。根据协议，该公司原本是联合进行二研究计划：2021年第三季度停止的贝塔地中海贫血计划，以及导致开发SAR445136的SCD计划，SAR445136是一种ZF核酸酶基因编辑的细胞治疗产品，用于治疗SCD，目前仍处于活跃状态。
2021年12月，赛诺菲为方便起见通知公司终止合作协议，自2022年6月28日(“终止日期”)起生效。赛诺菲在给该公司的通知中表示，其终止与赛诺菲改变战略方向有关，将重点放在同种异体通用基因组药物方法上，而不是自体个性化细胞疗法。自终止之日起，合作协议将全部终止，自终止之日起，本公司将无权从赛诺菲获得任何里程碑式的付款或特许权使用费。自终止之日起，赛诺菲将不再有义务根据合作协议制定或资助任何合作研究项目的发展。
在SCD计划中，该公司和赛诺菲在IND申请之前共同负责研究和开发活动，但赛诺菲现在负责随后根据协议开发的授权产品的全球临床开发、制造和商业化。在符合协议条款的情况下，公司已向赛诺菲授予独家、有权收取特许权使用费的许可，有权授予再许可，以使用公司控制的某些ZFP和其他技术，以研究、开发、制造根据协议开发的特许产品并将其商业化。该公司还授予赛诺菲在全球范围内的非独家、免版税的全额许可，并有权根据该公司在根据该协议开发的某些其他知识产权的权益授予再许可。在协议期限内，除协议外，公司不得研究、开发、制造或商业化某些针对与授权产品相关的基因的基因治疗产品。
根据协议，公司收到一笔预付许可费#美元。20.0百万美元，并有资格获得最高$115.8在实现特定的临床开发和监管里程碑时支付百万美元，以及最高可达$160.5在实现指定的销售里程碑时支付百万美元。假设实现协议中所有指定的里程碑，潜在的监管、临床开发和销售里程碑付款总额最高可达$276.3百万美元。此外，该公司将收到每种特许产品的特许权使用费，按每种产品年净销售额的两位数百分比分级支付。赛诺菲将偿还Sangamo与Sangamo进行的研发活动有关的商定费用。到目前为止，一美元6.0百万人的里程碑已经到来
获得与ST-400有关的治疗贝塔地中海贫血的费用和另一美元7.5然而，与SCD相关的成就已经达到了一百万个里程碑不是产品已获批准，因此不是根据赛诺菲的协议，已经赚取了特许权使用费。
根据该协议，所有或有付款在赚取后不能退还，也不能贷记。成交价为1美元96.3百万美元包括预付许可费$20.0百万美元，两个不受限制的里程碑，金额为#13.5百万美元，估计研究成本为$62.8在估计业绩期间，已确定的研究项目的费用为100万美元，因为所有未实现的里程碑数额都受到充分限制。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括目前里程碑的实现是不确定的，并取决于与可变对价相关的不确定性得到解决的未来时期。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，本公司将重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变对价和所有受限制的金额。任何受限的临床或监管里程碑都没有包括在交易价格中。
该公司根据ASC主题606评估了与赛诺菲的协议，并得出结论，赛诺菲是客户。本公司已将本安排中的履约义务确定为对技术和持续研究服务活动的许可。该公司的结论是，许可证不是离散的，因为除了根据协议将进行的研究服务外，它对赛诺菲没有独立的价值。因此，公司根据持续研究服务的按比例表现确认预付款的收入，直至2022年6月28日，也就是公司将提供研究服务的预计期间。在履行履约义务和项目成本方面取得进展的估计每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司目前对可交付成果时间的假设。这些安排下的相关成本和支出历来接近确认的收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司的应收账款为0.6百万美元和美元1.0分别为100万美元和递延收入1美元1.1百万美元和美元1.2百万美元，分别与这项协议有关。
2019年8月，公司实现了6.0赛诺菲在ST的第三个受试者剂量上的百万里程碑‑400例β地中海贫血1期临床试验。与这一里程碑相关的累计确认收入约为#美元5.9截至2021年12月31日为百万美元，其中包括0.1在截至2021年12月31日的年度内确认的百万美元。
2019年12月，公司实现了7.5在SCD第一阶段临床试验中给第一个受试者剂量时，赛诺菲的100万里程碑。与这一里程碑相关的累计确认收入约为#美元7.3截至2021年12月31日为百万美元，其中包括0.1在截至2021年12月31日的年度内确认的百万美元。
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 与赛诺菲协议相关的收入： | | | | | |
| 确认预付费用 | $ | 34 | | | $ | 298 | | | $ | 3,494 | |
| 研究服务 | 3,057 | | | 4,823 | | | 6,367 | |
| 里程碑式的成就 | 23 | | | 201 | | | 12,819 | |
| 总计 | $ | 3,114 | | | $ | 5,322 | | | $ | 22,680 | |
在截至2021年12月31日的年度内，该公司记录了与与赛诺菲合作协议相关的估计变化相关的收入调整。这些估计数变化的原因是，2021年9月项目范围和相关项目费用发生变化，随后通知终止合作协议，导致比例累计执行情况计量发生变化。这些调整使收入减少了#美元。1.6百万美元，净亏损增加$1.6百万美元，并使公司每股基本和稀释后净亏损增加了$0.01截至2021年12月31日的年度。
在截至2020年12月31日的年度内，由于与赛诺菲的合作协议估计的变化，该公司记录了与收入相关的调整。这一调整是2020年3月决定扩大项目范围和相应费用的直接结果，这两项决定都导致按比例累计执行情况的衡量标准减少。这一调整使收入减少了1美元。2.2百万美元，净亏损增加$2.2百万美元，并使公司每股基本净亏损增加$0.02截至2020年12月31日的年度。
加州再生医学研究所
2018年5月，加州再生医学研究所(CIRM)颁发了战略合作伙伴奖，奖励美元8.0以Sangamo的ZFN基因组编辑技术为基础，资助一种具有潜在疗效的ZFP疗法治疗β地中海贫血的临床研究。这笔赠款提供了匹配的资金来支持ST-400，ST-400是一种针对输血依赖型贝塔地中海贫血患者的基因编辑细胞治疗候选药物。根据CIRM赠款的条款，该公司有义务根据CIRM资助的候选产品或CIRM资助的技术的净销售额的较低个位数专利使用费百分比支付版税和许可费。本公司有权拒绝CIRM授予的任何和所有金额，作为收入分享的替代方案，本公司有权将奖励转换为贷款，但截至2020年12月31日尚未做出这样的选择。该公司收到了#美元5.2截至2020年12月31日，该奖项下的100万美元。该公司已记录了$6.4百万美元，包括应计利息#美元1.2100万美元，作为截至2020年12月31日的综合资产负债表上其他非流动负债中与这笔奖励有关的贷款。
由于2021年11月决定停止ST-400的开发，以便优先开发其他候选产品，赠款被终止。关于该方案的终止和中止，公司决定不将奖励转为贷款，并确认不予退还的奖励金额#美元。5.2百万美元，用于减少研发费用，以及1.2在公司截至2021年12月31日的年度综合经营报表上，奖励的应计利息作为利息和其他收入净额。不是截至2021年12月31日，与这一奖励有关的金额包括在综合资产负债表中。
与Sigma-Aldrich公司达成协议
2007年，Sangamo与Sigma-Aldrich Corporation(“Sigma”)签订了一项许可协议，向Sigma提供Sangamo的ZFP专有技术，以及独家使用该技术开发研究领域的研究试剂产品和服务并将其商业化的权利，不包括Sangamo之前许可给陶氏化学公司全资子公司Dow AgroSciences LLC(“DAS”)的某些农业研究用途。Sangamo利用其ZFP技术在一年多的时间里开发了实验室研究试剂三年制研究服务期。自那以后，Sangamo将ZFP制造技术转让给了Sigma。
2009年10月，Sangamo扩大了与Sigma的许可协议。除了许可协议的原始条款外，Sigma还获得了开发和分销ZFP转基因细胞系的独家权利，用于商业生产蛋白质药物和某些用于商业应用的ZFP转基因动物。根据协议条款，Sigma预付了#美元的现金。20.0百万美元，其中包括$4.9购买了100万636,133Sangamo普通股，价值$4.9百万美元，以及一美元15.1百万美元的预付许可费。Sangamo还有资格获得#美元的商业许可费。5.0百万美元，按净销售额和再许可收入的百分比计算，此后版税税率降低为10.5净销售额和分许可收入的%。此外，在达到某些累积的商业里程碑后，Sigma将向Sangamo支付里程碑式的付款，总额高达$25.0百万美元。根据协议，Sangamo没有额外的持续业绩义务。
根据与西格玛的协议，截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度确认的收入为1.1百万，$0.5百万美元和美元0.6分别为100万美元。
与DAS达成协议
2005年，Sangamo与DAS签订了独家商业许可证，最初的三年制研究术语。根据这项协议，Sangamo将向DAS提供其专有的ZFP技术，并独家使用该技术来修改植物细胞、植物或植物细胞培养物的基因组或改变核酸或蛋白质的表达。Sangamo保留使用植物或植物衍生产品将ZFP-TFS或ZFN输送到人类或动物体内用于诊断、治疗或预防目的的权利。2008年，DAS行使其选择权并获得商业许可证，销售使用公司ZFP技术生产的含有植物细胞或从植物细胞衍生的产品。选择权的行使触发了一笔一次性商业许可费#美元。6.0百万美元，支付剩余的$2.3之前商定的百万美元4.0百万美元的研究里程碑，每种产品的开发和商业化里程碑付款，以及产品销售的版税。2010年12月，公司修改了与DAS的协议，将试剂制造服务和研究服务的期限延长至2012年12月31日。
与DAS的协议规定，DAS有权与第三方签订某些分许可，以使用源自公司ZFP技术的ZFP产品(“许可计划”)，并规定了每年10月向Sangamo支付的最低年度付款义务，前提是许可计划未被DAS终止。年费从1美元到1美元不等0.3百万至美元3.0百万美元，总额为$25.3100多万11五年，最后一次付款是在2020年10月，数额为#3.0百万美元。该公司已将这一安排中的履行义务确定为该技术的许可证。2021年7月，DAS向公司发出终止许可计划的通知，自2021年9月起生效。然而，Sangamo对DAS的再许可仍然有效，DAS协议本身也是如此。如果协议终止，使用本公司ZFP技术的所有权利将归Sangamo和DAS所有
将不再被允许实践Sangamo的ZFP技术，或开发任何源自公司ZFP技术的产品，或在有限的情况下将其商业化。
根据与DAS的协议，收入为$0.2百万，$3.0百万美元，以及$3.0分别在2021年、2020年和2019年期间达到100万。
NOTE 5 – 收购法国Sangamo公司
2018年，Sangamo达成了各种协议，最终目标是收购100%的法国Sangamo公司的股本，包括与大约477,000Sangamo France的自由股份，据此，本公司有权向持有人购买该等股份(认购期权)，而该等持有人有权不时向本公司出售该等股份至2021年年中(认沽期权)(统称为“自由股份期权”)。截至2021年12月31日，公司收购了所有477,000免费股票，导致100法国Sangamo的%所有权。
于2018年10月1日(“收购日期”)，自由股份期权的公允价值估计为负债#美元。0.2百万美元。见注2-公允价值计量 – 自由股份资产获取有关估值方法的信息。自由股份期权的公允价值根据期权期间公司股票价格的变化而变化。自由股份期权的公允价值估计为#美元的资产。0.1截至2020年12月31日。
对Sangamo France的收购被视为根据ASC主题805的业务合并，企业合并，作为交换，总代价约为$45.9在收购之日为百万美元。Sangamo France在收购日期后的经营业绩已包括在公司的综合经营报表中。曾经有过不是截至2021年、2020年或2019年12月31日止年度的商誉减值。
非控制性权益
在收购所有自由股份之前，剩余非控股权益的公允价值是根据包括非控股权益和美元的已发行自由股份的数量确定的。2.99截至收购日的每股收购价格。非控股权益在公司截至2020年12月31日的综合资产负债表中作为股东权益的一部分列示。截至2021年12月31日，收购100%的普通股，非控股权益的账面金额记为额外支付‑在公司的综合资产负债表上计入资本。
截至2021年12月31日的非控股权益如下(单位：千)： | | | | | |
| 总计 |
| 年初余额 | $ | (868) | |
| 收购的额外股份的公允价值 | (64) | |
| 可归属于非控股权益的损失 | (11) | |
| 买断非控股权益 | $ | 943 | |
| 年终余额 | $ | — | |
NOTE 6 – 其他资产负债表明细
财产和设备，净额
财产和设备净额包括以下各项(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 实验室设备 | $ | 31,988 | | | $ | 24,737 | |
| 租赁权改进 | 21,970 | | | 15,953 | |
| 家具和固定装置 | 9,080 | | | 4,870 | |
| 制造设备 | 8,781 | | | 1,089 | |
| 在建工程 | 4,729 | | | 12,091 | |
| 76,548 | | | 58,740 | |
| 减去：累计折旧和摊销 | (25,025) | | | (17,416) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 51,523 | | | $ | 41,324 | |
折旧和摊销费用为#美元9.42021年达到100万美元，5.72020年为100万美元，3.92019年将达到100万。
无形资产
无形资产的变动情况如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 年初余额 | $ | 58,128 | | | $ | 53,156 | |
| | | |
| 外币折算调整 | (4,368) | | | 4,972 | |
| 年终余额 | $ | 53,760 | | | $ | 58,128 | |
商誉
商誉的变化如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 年初余额 | $ | 42,798 | | | $ | 39,273 | |
| | | |
| 外币折算调整 | (3,096) | | | 3,525 | |
| 年终余额 | $ | 39,702 | | | $ | 42,798 | |
其他应计负债
其他应计负债包括以下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 应计研究与开发费用 | $ | 4,878 | | | $ | 4,257 | |
经营租赁负债--流动负债 | 4,026 | | | 3,690 | |
| 应计专业费用 | 869 | | | 1,532 | |
| 客户预付款 | — | | | 5,000 | |
| 其他 | 1,804 | | | 4,133 | |
| 其他应计负债总额 | $ | 11,577 | | | $ | 18,612 | |
NOTE 7 – 承付款和或有事项
租契
Sangamo占据了大约87,700根据一份将于2029年5月到期的租约，在加利福尼亚州布里斯班拥有一平方英尺的办公和研发实验室设施。Sangamo还占据了大约59,485平方英尺的研究和办公空间，租约将于2031年8月到期，约7,700办公空间，租约将于2026年8月到期，位于加利福尼亚州里士满。此外，该公司还租赁了大约25,600位于法国瓦尔邦的办公和研发空间为平方英尺，租约将于2025年6月至2030年1月到期。
于2020年5月，本公司对现有租约作出修订，以收购约8,500位于加利福尼亚州里士满的一平方英尺的额外研究和办公空间。经修订的租赁于2020年10月1日生效，公司记录了租赁负债和相应的使用权资产#美元。1.3此经修订租约开始时，租金为百万元。
于2021年1月，本公司对现有租约作出修订，以收购约5,000位于加利福尼亚州里士满的一平方英尺的研究和办公空间。有了这项修订，现有租约将于2026年8月到期。在本修订租约的有效期内，租赁支付总额约为$0.9百万美元。可变租赁付款包括业主在建筑物的运营和管理中发生的成本和支出中公司分摊的份额。2021年2月1日，即租赁开始之日，公司记录了经营性租赁使用权资产和相应的租赁负债#美元。0.7百万美元。
于2021年1月，本公司亦订立新租约，收购约5,800位于法国瓦尔邦的一平方英尺研究和办公空间，将于2030年1月到期。在本修订租约的有效期内，租赁支付总额约为$0.8百万美元。可变租赁付款包括业主在建筑物的运营和管理中发生的成本和支出中公司分摊的份额。2021年1月29日，即租赁开始之日，公司记录了经营性租赁使用权资产和相应的租赁负债#美元。0.6百万美元。
于2021年10月，本公司订立一项协议，将其位于加利福尼亚州里士满的研究及办公空间的租期延长至五年直到2031年8月。该公司还租赁了一家额外的7,997从2021年11月到2031年8月，同一地点的办公空间面积为2平方英尺。经修订的租赁于2021年10月1日生效，公司对租赁负债和相应的使用权资产进行了调整，金额为#美元。9.1此经修订租约开始时，租金为百万元。根据经修订的租约条款，业主同意向公司赔偿最多#美元。2.6100万，与租户改善津贴有关。
其中某些租约包括在公司选择续签或延长租约以增加五至十年。在厘定与该等租赁有关的投资回报资产或租赁负债时，该等可选期间并未计算在内，因为本公司并不认为其会合理地肯定其会行使该等选择权。
该公司对其合同进行了评估，并确定其确定的每个租约都是经营性租约。经营租赁的组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 经营租赁成本 | $ | 10,839 | | | $ | 10,400 | |
| 可变租赁成本 | 2,831 | | | 2,300 | |
| 总计 | $ | 13,670 | | | $ | 12,700 | |
可变租赁费用未计入公司营业ROU资产和租赁负债的计量。这一可变费用主要由公司按比例分摊的营业费用、财产税和保险组成，由于公司选择不将租赁和非租赁部分分开，因此被归类为租赁费用。
截至2021年12月31日的年度，计入经营租赁负债计量的现金为#美元。6.9已计入本公司综合现金流量表的经营活动所用现金净额。
与租赁协议有关的租金费用为#美元。10.8百万，$10.4百万美元，以及$7.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。截至2021年12月31日，租赁义务下的未来最低付款包括以下内容(以千为单位)： | | | | | |
| 总计 |
| 2022 | $ | 6,605 | |
| 2023 | 7,332 | |
| 2024 | 7,486 | |
| 2025 | 7,566 | |
| 2026 | 7,543 | |
| 此后 | 23,310 | |
| 租赁付款总额 | 59,842 | |
| 更少： | |
| 推定利息 | (11,761) | |
| 总计 | $ | 48,081 | |
| |
截至2021年12月31日的报道： | |
| 租赁负债的短期部分(包括在综合资产负债表的其他应计负债中) | $ | 4,026 | |
| 租赁负债的长期部分 | 44,055 | |
| 总计 | $ | 48,081 | |
截至2021年12月31日，加权平均剩余租赁期限为8.0年，用于确定经营租赁负债的加权平均增量借款利率为5.6%用于公司的经营租约。
合同承诺
下表列出了截至2021年12月31日与制造相关的供应商安排下的不可取消材料合同承诺(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | |
| 聚会 | | 总承诺额 | | 到期日 |
| Brammer Bio MA-Thermo Fisher Science Inc.的子公司 | | $ | 3,727 | | | 2022年12月 |
不列颠哥伦比亚州荷兰龙扎 | | 7,267 | | | 2022年12月 |
| 合同承诺总额 | | $ | 10,994 | | | |
该公司还拥有$0.8截至2021年12月31日，与其知识产权相关的许可义务达100万美元。
或有事件
Sangamo不参与任何悬而未决的法律程序。有时，Sangamo可能会卷入正常业务过程中出现的法律程序。
NOTE 8 – 股东权益
优先股
本公司的公司注册证书授权本公司签发最多5,000,000优先股，可由公司董事会酌情发行。截至2021年12月31日，不是该公司的优先股已发行或已发行。
普通股
2020年6月，公司股东批准了对公司注册证书的修正案，以增加公司普通股的授权发行股票总数，从160,000,000共享至320,000,000股份。截至2021年12月31日，145,921,530该公司的普通股已发行。
关于本合并财务报表附注4所述与BIMA的合作协议，本公司与BIMA订立股份购买协议，据此，BIMA同意以每股$#的价格收购Biogen股份。9.2137，购买总价为$225.0百万美元。本公司于2020年4月完成生物遗传股份的出售。
2019年4月，公司完成了普通股的包销公开发行，公司共出售了12.7100万股普通股，公开发行价为1美元11.50每股。在扣除承销折扣和佣金及其他发售费用后，本公司出售本次发售股份所得款项净额约为$136.3百万美元。
在市场上发售协议
于二零二零年八月，本公司与Jefferies LLC(“Jefferies”)就一项市场发售计划订立公开市场销售协议℠，根据该计划，本公司可不时全权酌情发售合共发行价高达$的本公司普通股股份150.0通过杰富瑞作为公司的销售代理或委托人。根据出售协议，本公司并无义务出售任何股份。截至2021年12月31日，公司出售2,007,932其普通股，净收益约为$27.1百万美元。截至2020年12月31日，不是根据销售协议，股份已被出售。
2018年股权激励计划
于2020年5月，本公司股东批准修订及重述2018年度股权激励计划(“2018年度计划”)，以增加2018年度计划下预留供发行的本公司普通股股份总数9,900,000股份。
根据2018年计划授予的股票期权的行权价格不得低于100授予股票期权之日，公司普通股公允市值的%，期权期限不超过10好几年了。如果获得股票期权的人是10%的股东，授予的股票期权符合激励股票期权的条件，则每股行权价不低于110授予日公司普通股公允市值的%，期权期限不超过五年。一般来说，根据2018年计划授予的股票期权将在四年以一种25批地日期一年周年时的百分率；其后每月1/48及期满10在授予之日之后数年，或在终止对公司的雇用或服务时更早。
根据2018年计划预留供发行的普通股数量将减少：(I)1-根据该计划授予股票认购权或股票增值权的普通股每股1比1的基准；(2)固定比率1.33根据该计划授予的全价值奖励发行的每股普通股换取普通股。
受2018年计划下任何未偿还股票期权或其他奖励约束的股票，如果在发行之前到期或以其他方式终止，则受该等股票期权或奖励约束的股票将可用于根据2018年计划后续发行。本公司其后根据2018年计划下的回购权购买的根据2018年计划发行的任何未归属股份，将于日重新加入根据2018年计划预留供发行的股份数目1-以1为基础或a1.33-1的基础(取决于股票储备在原始奖励中借记的比率)，并将相应地可用于根据2018年计划的条款进行后续发行。
截至2021年12月31日，有7,799,855根据公司2018年计划为未来奖励预留的公司普通股股份。
2020年员工购股计划
2021年5月，公司股东批准了公司2020年员工购股计划(“ESPP”)。ESPP规定了总共5.0预留供发行的普通股百万股。符合条件的员工可以在以下位置购买普通股85在适用的第一天，公司普通股公允市值的较小者的百分比两年制提供期限或适用日期的最后一天六个月购买期限。截至2021年12月31日，有4,782,452根据ESPP为未来发行而保留的公司普通股。
股票期权活动
该公司的股票期权活动摘要如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量
股票 | | 加权的-
平均值
每项锻炼
股价 | | 加权平均
剩余
合同条款 | | 集料
固有的
价值 |
| | | | | (单位：年) | | (单位：千) |
| 2020年12月31日未偿还期权 | 11,478,698 | | | $ | 10.02 | | | | | |
| 授予的期权 | 3,619,775 | | | $ | 11.13 | | | | | |
| 行使的期权 | (725,058) | | | $ | 7.79 | | | | | |
| 选项已取消 | (2,410,138) | | | $ | 10.67 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未偿还期权 | 11,963,277 | | | $ | 10.36 | | | 7.30 | | $ | 4,603 | |
| | | | | | | |
| 在2021年12月31日可行使的期权 | 6,541,228 | | | $ | 10.51 | | | 6.14 | | $ | 3,968 | |
所行使期权的内在价值为#美元。2.8百万，$5.4百万美元和美元4.7在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内分别为100万美元。
限售股单位
于截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度内，本公司2,140,785, 2,517,101，以及834,745分别为RSU。在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内授予的RSU的平均授予日期公允价值为11.16, $8.06及$9.49，分别为。这些奖项通常授予一系列三连续等额的年度分期付款。于截至二零二一年十二月三十一日、二零二零年及二零一九年十二月三十一日止年度内归属的总公平价值为9.0百万，$3.7百万美元和美元2.0分别为100万美元。
该公司的RSU活动摘要如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量
股票 | | 加权平均
剩余
合同条款 | | 聚合本征
价值 |
| | | (单位：年) | | (单位：千) |
| 截至2020年12月31日未偿还的RSU | 2,671,528 | | | | | |
| 获奖的RSU | 2,140,785 | | | | | |
| 释放的RSU | (985,350) | | | | | |
| 被没收的RSU | (687,369) | | | | | |
| 截至2021年12月31日未偿还的RSU | 3,139,594 | | | 1.02 | | $ | 23,547 | |
| | | | | |
于截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度归属的股份单位按股份净额结算，公司扣留价值相当于雇员对适用收入及其他收入的最低法定责任的股份。
就业税，并将现金汇给适当的税务当局。被扣留的股份总数约为293,120, 90,617，以及39,160分别于截至二零二一年、二零二一年及二零一九年十二月三十一日止年度，按本公司收市价厘定的RSU于各自发行日期的价值计算。雇员向税务机关缴纳的税款总额为#美元。3.3百万，$0.8百万美元和美元0.4分别在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内，作为一项融资活动反映在随附的合并现金流量表中。这些股份净额结算具有本公司回购股份的效果，因为它们减少和注销了本应因归属而发行的股份数量，且不对本公司构成支出。
NOTE 9 – 基于股票的薪酬
下表显示了在随附的合并操作报表中确认的基于库存的报酬费用总额(以千为单位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 研发 | $ | 19,534 | | | $ | 13,523 | | | $ | 10,135 | |
| 一般和行政 | 13,422 | | | 12,185 | | | 9,195 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | $ | 32,956 | | | $ | 25,708 | | | $ | 19,330 | |
截至2021年12月31日，与未归属股票期权相关的未来期间将确认的基于股票的薪酬支出总额为$31.6百万美元，预计将在加权平均期间2.59好几年了。截至2021年12月31日，与未归属RSU相关的未来期间将确认的基于股票的薪酬支出总额为$21.8百万美元，预计将在加权平均期间1.76好几年了。曾经有过不是截至2021年12月31日、2020年或2019年12月31日的资本化股票员工薪酬支出。
估值假设
根据员工持股计划，对股票期权和员工股票购买使用Black-Scholes期权估值模型来确定员工股票薪酬支出。期权估值模型需要输入主观假设，而这些假设可能会随着时间的推移而变化。RSU的公允价值以授予日相关普通股的收盘价为基础。
该公司通过评估其普通股的历史波动性来确定预期波动率。本公司依赖其历史行使和既有终止活动来估计其预期期限，以用于确定这些期权的公允价值。
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度已授出购股权的加权平均估计每股公允价值为$7.34, $5.25、和$6.37分别基于布莱克-斯科尔斯估值模型中使用的假设。用于估计员工股票期权公允价值的假设如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 无风险利率 | 0.95-1.22% | | 0.34-0.61% | | 1.68-2.25% |
| 预期期限(以年为单位) | 5.46-5.52 | | 5.51-5.57 | | 5.50-5.62 |
| 股票预期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 预期波动率 | 77.30-79.77% | | 77.61-80.32% | | 76.46-78.39% |
购买的员工433,107, 274,382和249,364普通股通过ESPP以加权平均行权价$7.78, $7.34、和$8.53分别于截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度内每股盈利。截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度内，根据本公司股东特别提款权计划购入的股份之加权平均估计公允价值为4.48, $8.02及$4.70分别基于布莱克-斯科尔斯估值模型中使用的假设。
用于估计ESPP购买权公允价值的假设如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 无风险利率 | 0.01-2.80% | | 1.53-2.80% | | 1.53-2.42% |
| 预期期限(以年为单位) | 0.01-2.0 | | 0.5-2.0 | | 0.5-2.0 |
| 股票预期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 预期波动率 | 32.54-97.88% | | 51.02-91.96% | | 51.02-91.96% |
NOTE 10 – 员工福利计划
本公司根据《国税法》第401(K)节的规定，发起了一项涵盖所有全职员工的固定缴款储蓄计划(简称Sangamo 401(K)计划)。Sangamo 401(K)计划旨在符合《国内税法》第401条的规定。
该公司将员工的缴费与100% in 2021 and 50第一次为%82020和2019年为%，最高限额为$4,0002021年、2020年和2019年。配套资金在出资时完全归属。该公司对Sangamo 401(K)计划的贡献为$1.5百万，$1.2百万美元，以及$0.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
NOTE 11 – 所得税
所得税前亏损的国内和国外部分如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 国内 | $ | (185,216) | | | $ | (126,624) | | | $ | (77,354) | |
| 外国 | 7,225 | | | 5,847 | | | (18,065) | |
| 所得税前亏损 | $ | (177,991) | | | $ | (120,777) | | | $ | (95,419) | |
I所得税支出由以下部分组成(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 所得税支出： | | | | | |
| 当前： | | | | | |
| 联邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 状态 | — | | | 133 | | | — | |
| 外国 | 886 | | | 686 | | | — | |
| 小计 | 886 | | | 819 | | | — | |
| 延期： | | | | | |
| 联邦制 | — | | | — | | | — | |
| 状态 | — | | | — | | | — | |
| 外国 | (580) | | | (474) | | | — | |
| 小计 | (580) | | | (474) | | | — | |
| 所得税费用 | $ | 306 | | | $ | 345 | | | $ | — | |
所得税支出与通过对所得税前亏损适用联邦法定所得税税率计算的金额之间的差异解释如下(以千为单位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 按联邦法定税率征税 | $ | (37,372) | | | $ | (25,363) | | | $ | (20,038) | |
| 州税，净额 | (6,734) | | | (3,168) | | | (9,597) | |
| 外币利差 | 362 | | | 376 | | | (665) | |
| 全球无形低税收入 | 637 | | | 1,335 | | | — | |
| 不可扣除的股票薪酬 | 2,770 | | | 4,232 | | | 2,817 | |
| 研究学分 | (5,230) | | | (3,657) | | | (3,429) | |
| 更改估值免税额 | 45,373 | | | 26,537 | | | 29,655 | |
| 其他 | 500 | | | 53 | | | 1,257 | |
| 所得税费用 | $ | 306 | | | $ | 345 | | | $ | — | |
递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的临时差异的净税收影响。公司递延税项资产和负债的重要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 资产： | | | |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 159,740 | | | $ | 164,276 | |
| 研究与开发税收抵免结转 | 35,260 | | | 27,679 | |
| 基于股票的薪酬 | 6,691 | | | 5,321 | |
| 递延收入 | 61,114 | | | 20,681 | |
| 固定资产 | 10,130 | | | 10,525 | |
| 租赁责任 | 11,279 | | | 10,251 | |
| 应计项目和准备金 | 1,119 | | | 430 | |
| 其他 | 106 | | | 308 | |
| 递延税项资产总额 | 285,439 | | | 239,471 | |
| 估值免税额 | 259,820 | | | 214,351 | |
| 递延税项资产 | 25,619 | | | 25,120 | |
| 负债： | | | |
| 无形资产 | (13,856) | | | (14,321) | |
| 经营性租赁使用权资产 | (17,348) | | | (17,510) | |
| 递延税项负债 | (31,204) | | | (31,831) | |
| 递延纳税净负债总额 | $ | (5,585) | | | $ | (6,711) | |
基于税务管辖区的递延税项资产和负债在综合资产负债表中列示如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 递延税项资产(包括在综合资产负债表上的其他非流动资产内) | $ | 1,060 | | | $ | 474 | |
| 递延税项负债 | (6,645) | | | (7,185) | |
| 递延税项净负债 | $ | (5,585) | | | $ | (6,711) | |
当所有或部分递延所得税资产很可能无法变现时，计入估值准备。本公司定期评估是否需要就其递延所得税资产计提估值拨备，方法是考虑与本公司递延所得税资产变现的可能性是否较大有关的正面及负面证据。在评估公司在产生递延所得税资产的司法管辖区内收回递延所得税资产的能力时，公司考虑了所有可用的积极和消极证据，包括递延所得税负债的预定冲销、预计的未来应纳税收入、税务筹划战略和最近经营的结果。因此，根据本公司对这些因素的分析，递延税项净资产已由估值拨备大幅抵销。估值免税额增加#美元。45.5百万，$26.6百万美元和美元29.6截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
截至2021年12月31日，Sangamo在联邦和州所得税方面的净营业亏损结转约为$605.6百万美元和美元253.9分别为100万美元。2018年前产生的联邦净运营亏损将于2022年开始到期，如果不加以利用，将持续到期到2037年。2018年产生的联邦净运营亏损将无限期结转。如果不加以利用，结转的国家净营业亏损将分别于2029年开始到期。该公司的法国净营业亏损结转余额为#美元144.1一百万美元，无限期地延续下去。该公司还拥有联邦和州研究税收抵免结转$28.2百万美元和美元22.1分别为100万美元。联邦研究学分将于2022年开始到期，而州研究学分没有到期日。由于《国税法》和类似国家规定的所有权变更限制，本公司净营业亏损结转和研究税收抵免结转的使用可能受到重大年度限制。年度限额可能会导致结转的净营业亏损和使用前的研究税收抵免结转到期。
该公司的政策是将其非美国子公司的收益再投资于这些业务。该公司不为外国子公司的收益计提美国税，因为该公司打算将这些收益无限期地再投资于海外。然而，如果这些资金被汇回国内，公司将被要求应计和支付适用的美国税和预扣税。由于在国外产生的累积损失，没有收益可以汇回国内。
该公司提交联邦和州所得税申报单，但有不同的限制法规。由于净营业亏损或税收抵免的结转，从2002年起的纳税年度仍有待审查。本公司亦提交英国及法国的所得税报税表，自2008年起及其后的课税年度在英国仍然开放，而2018及其后在法国的课税年度仍有待审核。
本公司的做法是在所得税支出中确认与所得税事项相关的利息和/或罚款。截至2021年12月31日，该公司拥有0.1百万美元的应计利息和/或罚款。对于在正常业务过程中出现的项目，未确认的税收优惠可能在下一年发生变化。如果确认任何未确认的税收优惠，将影响实际税率的金额为#美元。1.2百万，$0.6百万美元，以及零分别截至2021年、2020年和2019年12月31日。
下表汇总了与该公司未确认的税收优惠相关的活动(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 期初余额 | $ | 12,892 | | | $ | 11,630 | | | $ | 6,288 | |
| 根据与本年度相关的纳税状况计算的增加额 | 2,454 | | | 2,834 | | | 5,393 | |
| 增加前几年的纳税状况 | 130 | | | 1,982 | | | — | |
| 前几年的减税情况 | (414) | | | (3,554) | | | (51) | |
| 期末余额 | $ | 15,062 | | | $ | 12,892 | | | $ | 11,630 | |
NOTE 12 – 关联方交易
该公司收购了185,400根据自由股份期权的行使，从Sangamo的一名前高管那里获得免费股份，价格约为$0.4在2020年12月31日的年度内，现金达到百万美元。有几个不是截至2021年12月31日止年度内的重大关联方交易。
项目9--会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
项目9A--控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们维持披露控制和程序，旨在提供合理的保证，确保在我们的交易所法案报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。
在我们首席执行官和代理首席财务官的监督下，我们评估了截至2021年12月31日我们的披露控制和程序(如交易所法案规则13a-15欧元和15d-15(E)所定义)的有效性。基于这一评估，截至2021年12月31日，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
对控制和程序的固有限制
我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，并不期望我们的披露控制和程序以及我们对财务报告的内部控制将防止所有错误和所有欺诈。无论控制系统的设计和运作有多好，都只能提供合理的保证，确保控制系统的目标得以实现。控制系统的设计反映了资源的限制；控制的好处必须相对于其成本加以考虑。由于所有控制系统都有固有的局限性，任何控制评估都不能绝对保证我们公司的所有控制问题和舞弊事件(如果有)已经或将被检测到。由于这些固有限制是披露和财务报告程序的已知特征，因此有可能在这些程序中设计保障措施，以减少--尽管不是消除--这些风险。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策中的判断可能是错误的，故障发生是因为简单的错误或错误。控制也可以通过某些人的个人行为、两个或更多人的串通或通过控制的管理优先来规避。任何控制系统的设计在一定程度上都是基于对未来事件可能性的某些假设。虽然我们的披露控制和程序以及我们对财务报告的内部控制旨在为实现其目标提供合理的保证，但不能保证任何设计在所有未来条件下都能成功实现其所述目标。随着时间的推移，由于条件的变化或对政策或程序的遵守程度的恶化，控制可能变得不充分。由于具有成本效益的控制系统的固有局限性, 由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责为我们的公司建立和维护充分的财务报告内部控制(该术语在交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义)。我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的“内部控制-综合框架”(2013年框架)中提出的框架，对我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估。根据该框架下的评估，我们的管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制在合理的保证水平下是有效的。
截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计，这份报告包括在本文中。
财务报告内部控制的变化
在截至2021年12月31日的三个月内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)所要求的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
独立注册会计师事务所报告
致Sangamo治疗公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，审计了Sangamo治疗公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，截至2021年12月31日，Sangamo治疗公司(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准对公司2021年综合财务报表进行了审计，我们于2022年2月24日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/安永律师事务所
加利福尼亚州红杉城
2022年2月24日
项目9B--其他资料
没有。
项目9C--关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
没有。
第三部分
本10-K表格报告中遗漏了第III部分要求的某些信息，因为我们打算根据修订后的1934年证券交易法第14A条为我们的下一届股东年会提交最终委托书，或2022年委托书，不迟于本10-K年度报告所涵盖的财政年度结束后120天，将包括在2022年委托书中的某些信息通过引用并入本文。
项目10--董事、执行干事和公司治理
本项目要求的信息将包括在我们的2022年委托书中，如下所示：
•有关我们的董事和董事提名人的信息将包括在标题为“董事选举”的部分；
•与我们的执行干事有关的信息将包括在题为“执行干事”的部分；
•关于我们的审计委员会和审计委员会财务专家的信息将包括在“董事选举-审计委员会”一节中；
•有关股东向我们董事会推荐被提名人的程序的信息将包括在题为“关于这些代理材料和投票的问答”的部分；以及
•有关遵守《交易法》第16(A)条的信息将包括在题为“拖欠第16(A)条报告”的章节中。
这些信息在此引用我们的2022年委托书，前提是如果2022年委托书没有在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交，遗漏的信息将被包括在不迟于该120天期间结束前提交的本10-K表格年度报告的修正案中。
项目11--高管薪酬
本条款所要求的资料将纳入我们的2022年委托书中，其标题为“高管薪酬”、“董事薪酬”、“董事选举-薪酬委员会联锁与内部人士参与”及“薪酬委员会报告”，并以参考方式并入本文中，但倘若2022年委托书未于本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交，则遗漏的资料将会包括在不迟于该120天期间结束前提交的10-K表格年度报告修正案中。
项目12--某些实益所有人的担保所有权以及管理层和有关股东事项
本条款所要求的有关股权补偿计划的信息将包括在我们的2022年委托书中的“股权补偿计划信息”一节下，而本条款所要求的有关某些受益人和管理层的担保所有权的信息将包括在我们的2022年委托书中的标题为“某些受益人和管理层的担保所有权”一节下，在每种情况下都通过引用并入本文，前提是如果2022年委托书没有在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交，遗漏的资料将包括在不迟于120天期限结束前提交的本10-K表格年度报告的修正案中。
项目13--某些关系和相关交易，以及董事的独立性
此项目所要求的资料将包括在我们的2022年委托书中，其标题为“若干关系及相关交易”及“选举董事-董事会独立性”一节，并以参考方式并入本公司的2022年委托书内，但如本年度报告以Form 10-K表格涵盖的财政年度结束后120天内仍未提交2022年委托书，则所遗漏的资料将于不迟于该120天期间结束前以Form 10-K表格提交的本年报修正案中包括在内。
项目14--主要会计费和服务
此项目所要求的信息将包括在我们的2022年委托书中题为“批准独立注册会计师事务所”的部分，并通过引用并入本文，但如果2022年委托书没有在本年度报告10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交，遗漏的信息将被包括在不迟于该120天期间结束前提交的本10-K表格年度报告的修正案中。
第四部分
项目15--证物和财务报表附表
(A)本年报的表格10-K包括下列文件：
1.财务报表--见项目8中的合并财务报表索引。
2.财务报表附表--不适用。
3.展品
| | | | | |
展品 数 | 文件说明 |
| 2.1 | 本公司与签名页上所列出售TxCell股东之间于2018年7月20日签订的购股协议(通过参考2018年7月23日提交的公司当前报告8-K表的附件2.1并入)。 |
| 2.2 | 公司与TxCell S.A.于2018年10月1日签订的股份购买协议修订协议(通过参考2018年11月6日提交的公司当前报告8-K表的附件2.2合并而成)。 |
| 2.3 | 公司与TxCell S.A.于2018年7月20日签署的收购要约协议(通过参考2018年7月23日提交的公司当前报告8-K表的附件2.2合并而成)。 |
| 2.4 | 公司与TxCell S.A.于2018年10月1日签订的投标要约协议第1号修正案(通过参考2018年11月6日提交的公司当前报告8-K表的附件2.4合并而成)。 |
| 3.1 | 第七份经修订及重订的公司注册证书，经修订(引用本公司于2017年8月9日提交的10-Q表格季度报告的附件3.1并入)。 |
| 3.2 | 第七次修订后的公司注册证书的第四次修订证书(通过引用本公司于2020年5月22日提交的8-K表格当前报告的附件3.1并入)。 |
| 3.3 | 第四次修订和重新修订的章程(通过引用本公司于2020年12月15日提交的当前8-K表格报告的附件3.1并入)。 |
| 4.1 | 股本说明(参照公司于2021年2月24日提交的10-K年报附件4.1) |
| 4.2 | 普通股证书样本格式(通过参考2017年1月6日提交的公司当前8-K表的附件4.1并入)。 |
| 10.1(+) | 修订及重订2013年度股票激励计划(“2013计划”)(参照本公司于2018年5月10日提交的10-Q表季度报告附件10.2)。 |
| 10.2(+) | 修订和重述2018年股权激励计划(“2018年计划”)(通过引用附件10.1并入本公司于2020年5月22日提交的8-K表格的当前报告)。 |
| 10.3(+) | 2018年股权激励计划法式股票期权子计划(“法式期权子计划”)(通过引用公司2019年3月1日提交的10-K表格年度报告的附件10.3并入)。 |
| 10.4(+) | 2018年股权激励计划法国限制性股票单位奖励子计划(以下简称《法国RSU子计划》)(参照公司于2019年3月1日提交给美国证券交易委员会的10-K年报附件10.4(文号：000-30171)纳入)。 |
| 10.5(+) | 2020年员工购股计划(通过引用2020年10月15日提交的公司S-8表格注册说明书附件99.1并入)。 |
| 10.6(+) | 2013年计划下的限制性股票奖励协议表格(通过引用本公司2013年6月14日提交的当前8-K表格中的附件10.2并入)。 |
| 10.7(+) | 2013年度计划授予股票期权通知书表格(参照本公司于2013年6月14日提交的当前8-K表格附件10.3并入)。 |
| 10.8(+) | 2013年计划下的股票期权协议表格(通过引用本公司2013年6月14日提交的当前8-K表格中的附件10.4并入)。 |
| 10.9(+) | 2013年计划下授予股票期权通知表格-董事初始授予(合并于公司2013年6月14日提交的当前8-K表格中的附件10.5)。 |
| 10.10(+) | 2013年计划下授予股票期权通知表格-董事年度授予表格(合并于公司2013年6月14日提交的当前8-K表格中的附件10.6)。 |
| 10.11(+) | 2013年计划下的自动股票期权协议表格(通过引用本公司2013年6月14日提交的当前8-K表格中的附件10.7并入)。 |
| 10.12(+) | 2018年计划下的股票期权授予通知格式和期权协议格式(通过引用附件99.2并入公司2018年6月15日提交的当前8-K报表的附件99.2)。 |
| | | | | |
展品 数 | 文件说明 |
| 10.13(+) | 2018年计划下的股票期权授予通知表格和期权协议表格(非雇员董事)(通过参考2018年6月15日提交的公司当前8-K表格中的附件99.3并入)。 |
| 10.14(+) | 2018年计划下的股票期权授予通知表格和期权协议表格(英国员工)(通过引用附件99.4并入公司2018年6月15日提交的当前8-K表格报告的附件99.4)。 |
| 10.15(+) | 2018年计划和法式期权次级计划(通过参考2019年3月1日提交的公司10-K表格年度报告附件10.14并入)下的股票期权授予通知表格(法国员工)。 |
| 10.16(+) | 2018年计划和法国期权次级计划(通过参考2019年3月1日提交的公司10-K表格年度报告附件10.15并入)下的股票期权协议表格(法国员工)。 |
| 10.17(+) | 2018年计划下的限制性股票单位授出通知表格和限制性股票单位奖励协议表格(美国员工)(通过引用附件99.5并入公司2018年6月15日提交的8-K表格的当前报告中)。 |
| 10.18(+) | 2018年计划限售股授出通知书及限售股奖励协议(非雇员董事)表格(参照本公司于2018年6月15日提交的8-K表格的附件99.6并入)。 |
| 10.19(+) | 2018年计划下的限制性股票单位授出通知表格和限制性股票单位奖励协议(英国员工)表格(通过引用附件99.7并入公司2018年6月15日提交的8-K表格的当前报告中)。 |
| 10.20(+) | 2018年计划和法国RSU子计划下的限制性股票单位授予通知和限制性股票单位奖励协议(法国员工)的格式。(引用本公司于2019年3月1日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告(文件号：000-30171)的附件10.19)。 |
| 10.21(+) | 修订和重新制定的服务计划(通过引用公司于2019年3月1日提交给美国证券交易委员会的10-K年报(文件号：000-30171)附件10.20并入)。 |
| 10.22(+) | 修订和重新制定了激励薪酬计划(通过引用公司2018年5月10日提交的10-Q表格季度报告的附件10.2并入)。 |
| 10.23(+) | 赔偿协议表(参照本公司于2020年5月11日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.3)。 |
| 10.24(+) | 公司与Alexander(Sandy)Macrae的雇佣协议，日期为2016年5月17日(通过参考公司于2016年8月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1而并入)。 |
| 10.25(+) | 本公司与Sung Lee的雇佣协议于2019年10月31日生效(参考本公司于2020年2月28日提交的Form 10-K年报附件10.24并入)。 |
| 10.26(+) | 本公司与Sung Lee于2021年1月22日订立的函件协议(于2021年1月28日提交的本公司现行8-K报表附件10.1)。 |
| 10.27(+) | 公司与加里·勒布的雇佣协议于2019年6月6日生效(参考公司2020年2月28日提交的Form 10-K年度报告的附件10.25) |
| 10.28(+) | 公司与罗尔夫·安德鲁(安迪)·拉梅尔迈尔的雇佣协议于2017年11月1日生效(通过引用附件10.26并入公司2020年2月28日提交的Form 10-K年度报告的附件10.26)。 |
| 10.29(+) | 关于安德鲁·拉梅尔迈尔特别奖金的书面协议(通过引用本公司2020年8月5日提交的10-Q表格季度报告的附件10.2并入)。 |
| 10.30(+) | 本公司与Jason Fontenot于2019年1月28日签订的函件协议(引用本公司于2021年5月4日提交的Form 10-Q季度报告附件10.3并入本公司)。 |
| 10.31(+) | 本公司与Robert J.Schott于2021年1月6日签订的函件协议(引用本公司于2021年5月4日提交的Form 10-Q季度报告附件10.4)。 |
| 10.32(+) | 公司与Prahyusha DuraiBabu于2021年5月21日签署的函件协议(通过参考公司2021年8月5日提交的Form 10-Q季度报告附件10.1并入)。 |
| 10.33(+) | 公司与Scott Willoughby之间日期为2021年8月2日的信函协议(通过引用2021年11月4日提交的公司10-Q季度报告附件10.1并入)。 |
| 10.34(+) | 本公司与David马克·麦克朗于2021年11月1日签订的信函协议。 |
| | | | | |
展品 数 | 文件说明 |
| 10.35(+) | 公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租约，日期为1997年5月23日(通过引用公司S-1(REG.第333-30314号)，经修订，2000年2月24日提交)。 |
| 10.36 | 2004年3月12日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC签订的Triple Net实验室租约的第一修正案(通过引用公司2005年2月23日提交的Form 10-K年度报告的附件10.20而并入)。 |
| 10.37 | 2007年3月15日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租约的第二次修订(通过引用公司2013年11月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1并入)。 |
| 10.38 | 2013年8月1日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁第三次修正案(通过引用公司2013年11月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2并入)。 |
| 10.39 | 2016年6月10日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁第四修正案(通过引用公司于2019年3月1日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年报附件10.33(文件号：000-30171)合并)。 |
| 10.40 | 公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC于2017年7月10日签订的Triple Net实验室租赁第五修正案(通过引用公司于2019年3月1日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年报附件10.34(文件号：000-30171)合并)。 |
| 10.41 | 公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC于2018年5月11日签订的Triple Net实验室租赁第六修正案(通过引用公司2018年8月8日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.9并入)。 |
| 10.42 | 2020年5月20日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁的第七次修正案(通过引用公司于2020年8月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.4并入)。 |
| 10.43 | 2020年5月29日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁的第八次修订(通过引用公司于2020年8月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.5并入)。 |
| 10.44 | 公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC于2021年1月4日签订的Triple Net实验室租约第九修正案(通过引用公司2021年5月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2并入)。 |
| 10.45 | 修订和重新签订了公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的办公室和实验室租约，日期为2021年10月18日。 |
| 10.46 | 公司与Marina Boulevard Property的租赁协议，日期为2017年11月3日(通过参考2018年3月1日提交的公司年度报告Form 10-K的附件10.21合并)。 |
| 10.47 | 公司与滨海大道物业租赁协议第一修正案，日期为2019年1月1日(通过引用公司于2019年3月1日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告(文件号：000-30171)附件10.37而并入)。 |
| 10.48 | 公司与Jefferies LLC的公开市场销售协议，日期为2020年8月5日(通过参考公司于2020年8月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件1.1并入)。 |
| 10.49 | 本公司与Jefferies LLC于2021年5月5日签订的公开市场销售协议的第1号修正案(通过参考2021年5月5日提交的公司S-3表格注册声明的附件1.3合并而成)。 |
| 10.50† | 修订及重订本公司与Shire International GmbH于2015年9月1日订立的合作及许可协议(合并内容参考本公司于2015年10月30日提交的10-Q表格季度报告附件10.1)。 |
| 10.51† | 公司与Biogen MA Inc.(Bioverativ Inc.)于2014年1月8日签署的全球研究、开发和商业化合作和许可协议(通过引用公司于2014年5月7日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1而并入)。 |
| 10.52† | 《全球研究、开发和商业化合作与许可协议的信函修正案》，公司与Biogen MA Inc.(Bioverativ Inc.)，日期为2015年12月14日(通过引用公司2016年2月18日提交的Form 10-K年度报告的附件10.63而并入)。 |
| 10.53† | 公司与Biogen MA Inc.(Bioverativ Inc.)之间的信函协议和豁免，日期为2016年3月24日(通过引用公司2016年5月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1并入)。 |
| | | | | |
展品 数 | 文件说明 |
| 10.54† | 公司与辉瑞的合作与许可协议，日期为2017年5月10日(参考公司2017年8月9日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
| 10.55⁑ | 2019年12月17日对公司与辉瑞的合作和许可协议的修订函，日期为2017年5月10日(通过引用公司于2020年2月28日提交的Form 10-K年报附件10.45并入)。 |
| 10.56† | 公司与辉瑞签订的研究合作与许可协议，日期为2017年12月28日(通过引用公司2018年3月1日提交的Form 10-K年报附件10.40并入)。 |
| 10.57† | 2019年3月21日公司与辉瑞签订的研究合作与许可协议第1号修正案(通过引用2019年5月8日提交的公司季度报告10-Q表的附件10.3并入)。 |
| 10.58⁑ | 本公司与辉瑞于2020年7月31日签订的《研究合作与许可协议》第2号修正案(通过引用本公司于2020年11月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.3而并入)。 |
| 10.59† | 修订并重新签署了本公司与Kite Pharma，Inc.于2019年9月11日签订的合作与许可协议(通过引用本公司于2019年11月6日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1合并)。 |
| 10.60⁑ | 公司、Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH之间的合作和许可协议，日期为2020年2月26日(通过引用公司于2020年5月11日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1而并入)。 |
| 10.61 | 公司与Biogen MA，Inc.于2020年2月26日签订的股票购买协议(通过引用本公司于2020年5月11日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2而并入)。 |
| 10.62⁑ | 公司与诺华生物医学研究所于2020年7月27日签订的合作与许可协议(通过引用2020年11月4日公司提交的Form 10-Q季度报告中的附件10.2而并入)。 |
| 21.1 | 本公司的附属公司。 |
| 23.1 | 独立注册会计师事务所同意。 |
| 24.1 | 授权书(包括在签名页上)。 |
| 31.1 | 第13a-14(A)条对特等执行干事的认证。 |
| 31.2 | 细则13a-14(A)首席财务干事的证明。 |
| 32.1* | 根据《美国法典》第18编第1350条的认证。 |
| |
| 101.INS | XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
| 101.SCH | XBRL分类扩展架构文档 |
| 101.CAL | XBRL分类扩展计算链接库文档 |
| 101.DEF | XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
| 101.LAB | XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
| 101.PRE | XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
| 104 | Sangamo截至2021年12月31日的年度Form 10-K年度报告的封面采用内联XBRL格式，载于附件101 |
________________________† 根据美国证券交易委员会的命令，对本文档中包含的某些信息给予保密处理。这些信息已被省略，并单独提交给美国证券交易委员会。
⁑本展品的某些部分(由“”表示[*]“)已根据《联邦判例汇编》第17章229.601(B)款予以省略。
(+)表示管理合同或补偿计划或安排。
* 根据《美国法典》第18编的规定，本年度报告以10-K表的形式附在附件32.1中的证书 1350，通过后 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节，且不应被视为本公司根据修订后的1934年《证券交易法》第18节提交的文件。
项目16--表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已于2022年2月24日正式授权下列签署人代表其签署本报告。 | | | | | | | | | | | |
| 日期：2022年2月24日 | | | |
| | Sangamo治疗公司 |
| | 发信人： | / S / ALEXANDER D. MACRAE |
| | | 亚历山大·D·麦克雷 总裁与首席执行官 |
以下签名的每个人均以此等身份构成并委任Alexander D.Macrae和Scott Willoughby为其真正合法的事实代理人和代理人，并有充分的权力以其姓名、职位或代理人的名义、职位或替代，以任何和所有身份签署对本Form 10-K年度报告的任何和所有修正案(包括生效后的修正案)，并将其连同证物和其他相关文件提交美国证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人，而他们中的每一人，完全有权作出和执行在该处所及其周围所必需和必须作出的每一项作为和事情，尽其可能或可以亲自作出的所有意图和目的，在此批准并确认所有上述事实律师和代理人，或他们的一名或多名代理人，可以合法地作出或安排作出凭借本条例而作出的一切作为和事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人员以登记人的身份在下列日期签署： | | | | | | | | |
| 签名 | 标题 | 日期 |
| | |
/S/Alexander D.Macrae | 首席执行官总裁
(首席执行官)和董事 | 2022年2月24日 |
| Alexander D.Macrae，M.B.，Ch.B.，Ph.D. |
| | |
| /S/PRATHYUSHA DURAIBABU | 高级副总裁和首席财务官(首席财务会计官) | 2022年2月24日 |
| 帕特苏沙·杜莱巴布 |
| | |
/S/H.斯图尔特·帕克 | 董事和董事会主席 | 2022年2月24日 |
| 斯图尔特·帕克 |
| | |
/S/罗伯特·F·凯里 | 董事 | 2022年2月24日 |
| 罗伯特·F·凯里 |
| | |
/S/Kenneth J.Hillan | 董事 | 2022年2月24日 |
| 肯尼斯·J·希兰，M.B.，Ch.B. |
| | |
/S/詹姆斯·R·迈尔斯 | 董事 | 2022年2月24日 |
| 詹姆斯·R·迈耶斯 |
| | |
/S/John H.Markels | 董事 | 2022年2月24日 |
| 约翰·H·马克尔斯博士。 |
| | |
/S/Saira Ramasastry | 董事 | 2022年2月24日 |
| 塞拉·罗马萨塞 |
| | |
/ S/凯伦·L·史密斯 | 董事 | 2022年2月24日 |
| Karen L.Smith，M.D.，Ph.D.，M.B.A.，L.L. |
| | |
/ S约瑟夫·S·扎克尔泽夫斯基 | 董事 | 2022年2月24日 |
| 约瑟夫·S·扎克尔泽夫斯基 |
