美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

的过渡期                    至                    

委托文件编号：001-36544

Sage治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 299-8380

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是  ☒ No ☐

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则405规定必须提交的每一份交互数据文件。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅的定义“大型加速文件服务器、“加速文件管理器，” “规模较小的报告公司，”和“新兴成长型公司”在交易法第12b-2条中。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ☐ 

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的注册人有投票权和无投票权普通股的总市值约为$2,934,255,531，参考注册人在纳斯达克全球市场上报告的该日期普通股的收盘价计算。

截至2022年2月16日，有59,053,749普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

以引用方式并入的文件

目录

有关前瞻性陈述的注意事项

本年度报告以Form 10-K或年度报告的形式包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的否定词来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件以及对我们业务和未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括但不限于本年度报告第I部分第1A项风险因素和其他部分所述的因素。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

我们可能会不时提供有关我们的行业、一般商业环境和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括对这些市场的潜在规模和某些疾病的估计发病率和流行率的估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件、情况或数字，包括实际的疾病患病率和市场规模，可能与我们在本年度报告中提供的信息存在实质性差异。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据；行业、医疗和一般出版物；政府数据和类似来源获得本行业和商业信息、市场数据、流行信息和其他数据，在某些情况下应用我们自己的假设和分析，这些假设和分析在未来可能被证明是不准确的。

与我们的业务相关的风险摘要

我们的业务、前景、财务状况和经营业绩受到许多风险和不确定因素的影响，您在做出投资决定之前应该意识到这些风险和不确定因素，正如本年度报告第I部分第1A项风险因素和其他部分更全面地描述的那样。这些风险可能包括但不限于以下风险：

第一部分

本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除文意另有所指外，本报告中提及的“Sage”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是Sage治疗公司及其子公司。

项目1.业务

概述

我们是一家生物制药公司，致力于开发新药并将其商业化，这些新药有可能改变大脑衰弱障碍患者的生活。我们的第一个产品ZULRESSO®(布沙诺龙)CIV注射剂在美国获得批准，用于治疗成年人的产后抑郁症。我们还有其他候选产品组合，目前专注于调节两个关键的中枢神经系统或中枢神经系统，即GABA和NMDA受体系统。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，通过激活GABA来调节下游的神经和身体功能_A感受器。谷氨酸受体系统的NMDA型受体是中枢神经系统的主要兴奋性受体系统。这些系统的功能障碍与广泛的中枢神经系统疾病有关。我们目前的目标是大脑的疾病和紊乱，有三个关键的重点领域：抑郁症、神经学和神经精神病学。

我们的第一个产品ZULRESSO是一种专有静脉注射或静脉注射的布沙诺酮制剂，在美国被批准用于成人PPD的治疗。Brexanolone与allopregnanolone在化学上相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，充当GABA的正变构调节剂_A感受器。我们于2019年6月在美国推出了治疗产后抑郁的ZULRESSO商业用药。目前，ZULRESSO只能在合格的、医疗监督的医疗保健环境中使用。我们已经启动了一项开放标签临床试验，旨在评估在患者家中安全使用ZULRESSO治疗PPD的可能性，该研究被称为Sunbird研究，预计将于2022年底完成。

我们下一个最先进的候选产品是祖兰诺酮(SAGE-217)，这是一种正在开发的新型口服化合物，用于治疗某些情感障碍，包括重度抑郁障碍(MDD)和产后抑郁。Zuranolone是一种神经活性类固醇，与Brexanolone一样，是GABA的正变构调节剂_A针对突触和突触外GABA的受体_A感受器。我们计划在2022年下半年向美国食品和药物管理局(FDA)提交新药申请，寻求批准祖兰诺酮治疗MDD。预计2023年上半年将提交一份相关的保密协议申请，寻求批准祖兰诺龙用于PPD，等待PPD正在进行的Skylark研究的完成和结果。FDA于2022年初批准Zuranolone用于PPD的Fast Track称号，之前授予Zuranolone突破性治疗称号和Fast Track称号用于治疗MDD。

到目前为止，我们已经完成了5项关键的祖兰诺酮临床试验，4项针对MDD，1项针对PPD。评估Zuranolone治疗产后抑郁的已完成关键试验和评估Zuranolone治疗MDD的4项已完成关键试验中的3项达到了它们的主要终点。我们在2021年或2022年初宣布了以下祖兰诺酮关键临床试验的结果：

2022年2月16日，我们宣布了珊瑚研究的结果，这是一项安慰剂对照的3期临床试验，评估了为期两周的祖拉诺酮50 mg疗程，当与新实施的开放标签标准抗抑郁药物(ADT)共同启动时，与与安慰剂共同启动的开放标签护理标准ADT相比，作为MDD患者的急性快速反应治疗。临床试验中的患者接受50毫克的祖拉诺酮与开放标签治疗标准ADT或开放标签治疗标准ADT共同启动，每晚与安慰剂共同启动一次，为期14天，然后继续使用ADT进行额外的短期随访期。在珊瑚研究中，与ADT共同启动的祖兰诺酮50 mg在第3天达到了在统计学上显著减少抑郁症状的主要终点，并达到了

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在统计上，两组患者的抑郁症状有显著改善-每种情况下的周治疗期，与ADT 与安慰剂联合发起.

2021年6月，我们宣布瀑布研究达到了其主要终点，这是一项关键的3期双盲、随机、安慰剂对照临床试验，评估了祖兰诺酮50 mg在18至64岁患有MDD的成年人中的有效性和安全性。

2021年，我们报告了海岸线研究30 mg队列和50 mg队列的12个月阳性数据，这是一项开放标签的祖兰诺酮治疗MDD的3期临床试验，旨在评估成人重复服用祖兰诺酮的安全性、耐受性和必要性，最长可达一年。这项研究的50毫克队列的招募正在进行中。

Skylark研究是一项3期安慰剂对照临床试验，评估患有PPD的女性服用50 mg祖拉诺酮两周的疗程，并进行额外的短期随访，我们预计将在2022年年中报告TOPLINE结果。

我们正在美国与Biogen MA Inc.(BIMA)和Biogen International GmbH共同开发祖兰诺酮和我们的另一种晚期化合物SAGE-324，或者与BIMA一起，根据2020年12月生效的合作和许可协议或生物遗传研究合作协议共同开发生物遗传研究。

根据Biogen合作协议，如果我们的开发努力成功，我们还将与Biogen在美国联合商业化含有祖兰诺酮的产品(我们称为许可217产品)和含有SAGE-324的产品(我们称为许可324产品)。我们将217个许可产品和324个许可产品单独称为一个产品类别，并统称为许可产品。此外，我们已授予生物遗传公司在美国以外的地区(日本、台湾和韩国除外)开发和商业化特许产品的独家权利，或Shionogi领土，关于Zuranolone，我们已经授予了权利Shionogi&Co.，或称Shionogi。我们将美国以外的地区称为生物遗传领域，即生物遗传研究公司根据《生物遗传研究合作协议》就适用的许可产品拥有的权利。我们还与Shionogi就在Shionogi领土开发Zuranolone达成了一项合作协议。希诺基R最近报道了在日本完成了用于治疗中重度MDD患者的祖兰诺酮的第二阶段临床试验，Shionogi报告说达到了主要终点。

除了祖兰诺酮，我们还有一系列针对GABA的新型化合物_A受体，包括SAGE-324。SAGE-324是一种新型的GABA_A受体阳性变构调节剂，用于慢性口服给药。2021年4月，我们宣布，我们的安慰剂对照第二阶段动力学研究评估SAGE-324用于治疗成人特发性震颤达到了主要终点。我们在2021年底启动了SAGE-324的2b期安慰剂对照剂量范围临床试验，用于特发性震颤患者，称为KYNAMIC 2研究。SAGE-324的其他开发计划将作为我们与生物遗传公司战略合作的一部分确定。我们计划在2022年年中启动一项第二阶段临床试验，评估SAGE-324在特发性震颤患者中的安全性。我们相信SAGE-324还具有治疗其他一些神经系统疾病的潜力，包括癫痫和帕金森氏症。

我们关注的第二个领域为了发展是以NMDA受体为靶点的新型化合物。我们在这一领域选择的主要候选产品是SAGE-718，这是一种基于氧类固醇的NMDA受体正性变构调节剂，我们正在探索这种药物用于治疗与NMDA受体功能障碍相关的某些认知相关障碍，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知功能障碍。

SAGE-718目前正在进行一项针对亨廷顿病认知障碍患者的SAGE-718的双盲安慰剂对照第二阶段临床试验，称为维度研究，旨在评估三个月内每天服用一次的SAGE-718的疗效。开始的维度研究中的剂量

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2022年初。我们 计划在2022年年中启动SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的第二个安慰剂对照第二阶段临床试验，其中有一个健康的志愿者成分，称为 测量师研究, 其目标是产生证据，将认知表现的功效信号与现实世界的功能领域联系起来。我们还计划发起第三阶段开放标签研究 SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的应用2022年末. 美国食品和药物管理局有批准SAGE-718快速通道指定为亨廷顿病患者的潜在治疗方法。

我们还在2021年实现了开发里程碑，评估了SAGE-718用于治疗与帕金森氏症和阿尔茨海默病相关的认知问题。2021年5月，我们宣布了第二阶段开放标签研究SAGE-718的第一部分结果，该研究评估了帕金森氏病引起的轻度认知障碍患者，称为范式研究。来自范式研究的数据显示，SAGE-718对包括执行功能和学习和记忆在内的多个认知领域有积极影响，而改变简单注意力或反应时间的领域不受影响。范型研究中的四周剂量队列正在进行中，以收集帕金森氏病患者群体的额外数据。我们计划在2022年年中启动SAGE-718的安慰剂对照第二阶段临床试验，用于帕金森氏病引起的轻度认知障碍患者。2021年12月，我们报告了SAGE-718在阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆患者中进行的2期开放标签临床试验的背线数据，该研究被称为LUMINIC研究。来自LUMINIC研究的数据显示，使用SAGE-718治疗后，在执行绩效的多个测试中都得到了一致的改善，学习和记忆的关键测试也得到了改善。此外，到目前为止，SAGE-718在研究中耐受性良好。我们还计划在2022年底启动SAGE-718的随机安慰剂对照第二阶段临床试验，用于阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆患者。

我们还有其他处于开发早期阶段的计划，重点是急性和慢性大脑健康疾病。我们希望继续我们关于GABA变构调节的工作_A以及大脑中的NMDA受体系统。GABA_ANMDA受体系统被广泛接受为影响许多精神和神经障碍，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等障碍。我们相信，我们可能有机会从我们的内部组合中开发分子，目标是在未来解决一些这样的障碍。我们还认为，我们可能有机会使用我们的科学方法来探索GABA以外的目标_A和NMDA受体系统，并在大脑健康以外的未得到满足的需求领域开发化合物。

我们的战略

我们的目标是打造一家顶级生物制药公司，在脑健康疗法的开发和商业化方面处于领先地位。我们目前的重点是在抑郁症、神经学和神经精神病学领域建立我们的多特许经营机会。我们战略的关键要素是：

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了解我们方法的基础

中枢神经系统由一个由不同结构和细胞类型组成的庞大而复杂的网络组成，其中大多数直接或间接地为神经系统提供信号或与其他神经细胞通信的手段，以调节大脑功能。负责这种信号传递的细胞类型被称为神经元。化学或电信号对神经元施加影响的一种方式是穿过两个神经元之间的物理缝隙，称为突触。突触前神经元传递信号，而突触后神经元对信号做出反应。人类大脑包含大约860亿个神经元，每个神经元都有数百到数万个突触来进行这种交流。这个过程对所有事物都是必不可少的，从器官功能到运动，再到记忆和所有的行为过程。神经传递是由突触前神经元释放的信号分子，称为神经递质，穿过突触空间，与突触后神经元上的受体结合并相互作用的过程。根据神经递质和受体的性质，这种相互作用会导致接收神经元行为的兴奋、抑制或调制。

我们目前专注于开发基于中枢神经递质受体选择性变构调节的药物。变构调节剂是一类小分子，它们在与神经递质结合的位置不同的位置相互作用，并允许微调神经元信号的可能性。我们认为，在身体的任何地方，保持正常的节律比在大脑中更重要，因此，我们认为变构调节方法非常适合治疗大脑的疾病和障碍。

我们利用我们的专利化学能力来设计和识别变构调节剂，以及具有针对感兴趣适应症的特性的药物。我们的目标是选择我们认为能够不同程度地发挥预期活性的化合物进行开发，而不是完全激活或抑制受体。作为一家公司，我们的重点是大脑健康，我们目前的目标是两个关键的中枢神经系统受体系统：GABA和NMDA。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，部分地通过激活GABA来调节下游的神经和身体功能。_A感受器。γ-氨基丁酸_A受体在调节神经元兴奋性方面起着关键作用。谷氨酸受体系统的NMDA型受体是中枢神经系统的主要兴奋性受体系统。NMDA受体在中枢神经系统相关活动中起着关键作用。这些系统的功能障碍与广泛的大脑疾病有关。

我们专有的化学平台以我们对内源性神经活性类固醇化学骨架的了解为起点，内源性神经活性类固醇是GABA的变构调节剂_A或NMDA受体。我们利用这个平台组装了一个超过8,000种化合物的化学产品组合。我们相信，我们专有的化学平台使我们能够：

我们的目标是大脑的疾病和障碍，我们认为这些疾病和障碍的患者群体很容易识别，临床终点定义明确，发展路径可行。

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我们的产品线

下表汇总了截至本年度报告提交之日我们的产品和候选产品组合的状况。

卓瑞索®(Brexanolone)CIV注射剂

我们的第一个产品ZULRESSO是布洛沙诺酮的专利IV配方。Brexanolone与allopregnanolone在化学上相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，充当GABA的正变构调节剂_A感受器。我们于2019年6月在美国推出了ZULRESSO，用于治疗成人PPD，此前获得了FDA的批准，美国禁毒署(DEA)完成了布雷沙诺酮的受控物质清单，并将该时间表纳入了FDA批准的标签和其他产品信息。DEA将ZULRESSO列入《受控物质法》(CSA)附表四。ZULRESSO作为持续输液使用，超过两天半。由于ZULRESSO输液过程中过度镇静或突然失去知觉有造成严重伤害的风险，ZULRESSO必须在医疗监督的医疗环境中使用，该环境已根据风险评估和缓解策略(REMS)计划进行认证，并满足REMS计划的其他要求，包括与输液过程中监测患者相关的要求。服用ZULRESSO的患者被要求登记注册，这可能允许我们汇编额外的信息，以进一步了解过度镇静或ZULRESSO给药中的突然意识丧失及风险管理。鉴于ZULRESSO的管理模式和设置以及REMS计划的要求，到目前为止，ZULRESSO主要用于治疗患有严重产后抑郁的女性，我们预计这种情况将继续存在。我们估计大约20%到30%的被诊断患有产后抑郁的女性属于这一类。我们已经启动了一项开放标签临床试验，旨在评估在患者家中安全使用ZULRESSO治疗PPD的可能性，该研究被称为Sunbird研究，预计将于2022年底完成。

产后抑郁是怀孕期间和怀孕后最常见的内科并发症之一，其特征是在怀孕期间或分娩后12个月内可能出现抑郁症状。产后抑郁症状可能包括悲伤和抑郁情绪；焦虑或激动；对日常活动失去兴趣；饮食和睡眠习惯的改变；感到不知所措；疲劳和精力下降；无法集中注意力；对婴儿高度警惕或对婴儿缺乏兴趣；以及感到无用、羞愧或内疚。在美国，每年母亲出现产后抑郁症状的估计因州而异from 9.7% to 23.5%，总体平均值为13.2%。根据这些数据，我们估计美国每年有50万或更多的女性可能出现产后抑郁症状，其中约50%被正式诊断出来。我们估计，20%到30%的被诊断为产后抑郁的女性将

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体验严重的症状。产后抑郁会给女性和她的家庭带来毁灭性的后果。自杀是产妇分娩后死亡的主要原因之一。

ZULRESSO是唯一被特别批准用于PPD的药物疗法。目前对产后抑郁的护理标准包括心理治疗，对于患有中度或重度产后抑郁的妇女，谨慎使用药物治疗，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

自然产生的别孕酮在怀孕晚期妇女体内水平最高，通常在分娩后24小时内恢复正常水平。研究发现，患有产后抑郁的女性体内的别孕酮水平低于健康女性。可能是患有产后抑郁的女性在出生后对别孕酮的迅速下降特别敏感，这可能会导致GABA。_A-系统介导的情绪扰乱。这些数据导致了我们对评估GABA的变构调节剂的兴趣_A受体--如布朗诺酮和祖兰诺酮--用于治疗产后抑郁。

ZULRESSO在美国的批准是基于我们的蜂鸟第三阶段临床计划的积极结果，该计划由两个多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的第三阶段临床试验组成，旨在评估布雷沙诺龙治疗PPD女性患者的安全性和有效性，并有来自Brexanolone治疗PPD的第二阶段临床试验的支持证据。蜂鸟3期临床计划的结果发表在2018年9月22日的柳叶刀. 

Zuranolone(SAGE-217)

我们下一个最先进的候选产品是祖兰诺酮(SAGE-217)，这是一种正在开发的治疗MDD和PPD的新型口服化合物。我们计划在2022年下半年向FDA提交一份保密协议，寻求批准祖兰诺酮用于MDD。预计2023年上半年将提交一份相关的NDA申请，寻求批准祖拉诺龙用于产后抑郁治疗，等待正在进行的Skylark研究的完成和结果。Skylark研究是一项3期安慰剂对照临床试验，评估患有产后抑郁的女性服用50毫克祖拉诺酮两周的疗程，并进行额外的短期随访。Zuranolone是一种神经活性类固醇，与Brexanolone一样，是GABA的正变构调节剂_A针对突触和突触外GABA的受体_A感受器。我们还相信，祖拉诺龙在治疗难治性抑郁症、躁郁症和广泛性焦虑症等其他适应症上也有潜力。根据2020年12月生效的生物遗传研究合作协议，我们正在与生物遗传研究公司在美国联合开发祖兰诺龙，如果我们的开发努力成功，并且祖兰诺龙在美国获得批准，我们将在美国联合将其商业化。生物遗传研究合作协议涵盖任何含有祖兰诺龙的产品。我们已经授予生物遗传公司在美国以外的地区开发和商业化217种特许产品的独家权利，但在Shionogi地区除外，在那里我们已经向Shionogi授予了权利。FDA于2022年初批准Zuranolone用于PPD的Fast Track称号，之前授予Zuranolone突破性治疗称号和Fast Track称号用于治疗MDD。

MDD是一种严重的精神健康障碍，通常以抑郁情绪和/或对愉快活动失去兴趣的症状为特征，导致日常生活障碍。MDD的特征是持续至少两周的抑郁症状，并与情感、认知和功能的变化有关。在典型的抑郁症发作中，患者会经历情绪低落，失去兴趣和乐趣，精力减少，导致活动减少至少两周。许多患有MDD的人还患有焦虑症状和医学上无法解释的躯体症状。患有中度或重度MDD的人通常会因为抑郁症状而难以开展他或她的日常工作、学校、家庭或社会活动。抗抑郁药被广泛用于MDD的治疗，但许多患者对现有的治疗没有足够的反应。据估计，2019年美国有1900多万成年人报告至少有一次严重的抑郁发作。在2019年报告至少一次严重抑郁发作的美国成年人中，约有1280万人(66.3%)在前一年内接受了治疗；970万人接受了药物治疗。2020年4月至2021年4月进行的研究报告称，与新冠肺炎大流行之前相比，美国成年人抑郁症状增加了三到四倍。临床前和临床证据表明GABA的作用_A抑郁症中的受体功能障碍。在抑郁症患者的脑、脑脊液和血浆中发现低水平的GABA和别孕酮。

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到目前为止，我们已经完成五 枢纽临床试验评价唑兰诺酮, 四在MDD和PPD中各一例，其结果此前已披露. 评估Zuranolone治疗产后抑郁的已完成关键试验和评估Zuranolone治疗MDD的4项已完成关键试验中的3项达到了它们的主要终点。我们宣布了以下祖兰诺酮关键临床试验的结果在2021年或2022年初:

2022年2月16日，我们宣布了珊瑚研究的结果，这是一项安慰剂对照的3期临床试验，评估了与新给药的开放标签ADT共同启动时为期两周的祖兰诺酮50 mg疗程，与与安慰剂共同启动的开放标签护理标准ADT作为MDD患者的急性快速反应治疗时的结果。临床试验中的患者接受50毫克的祖拉诺酮与开放标签治疗标准ADT或开放标签治疗标准ADT共同启动，每晚与安慰剂共同启动一次，为期14天，然后继续使用ADT进行额外的短期随访期。研究结果显示，与基线相比，17项汉密尔顿抑郁量表，或HAMD-17，在与ADT联合应用的Zuranolone组患者在第3天的总分为-8.9±0.39(n=210)，而在ADT与安慰剂组联合应用的患者在第3天的平均得分为-7.0±0.38(n=215)。关键的次要终点衡量了所有预定就诊的两周治疗期内的治疗效果(在研究的第3、8、12和15天使用相等的加权平均数衡量)。接受祖兰诺酮联合ADT治疗的患者治疗期间的平均变化为-11.7±0.40(n=210)，而接受ADT联合安慰剂治疗的患者治疗期间的平均变化为-10.1±0.39(n=215)。在第8天和第12天，与ADT组相比，其他次要终点显示与ADT组联合启动的祖拉诺酮组的HAMD-17评分显著降低，而第15天显示出数字优势，第42天显示出同等的效果。结果还表明，与标准护理ADT共同启动的祖兰诺酮50 mg一般耐受性良好，没有发现新的安全信号。研究中的大多数患者都经历了治疗中的紧急不良事件，或TEAE，严重程度为轻度或中度，与之前的数据一致。任何一种治疗组(佐拉诺酮联合ADT与ADT联合安慰剂)的不良反应发生率都在10%或以上，分别是嗜睡(18.4%比8.3%)、头晕(13.2%比7.3%)、头痛(11.8%比14.7%)和恶心(9.0%比23.4%)。在与ADT组联合启动的祖拉诺酮组和与安慰剂组联合启动的ADT组中，报告导致药物停用的TEAE患者的比例分别为6.6%和3.7%。在与ADT联合启动的祖拉诺酮组和与安慰剂组联合启动的ADT患者中，报告TEAE导致ADT终止的患者比例分别为7.5%和5.5%。

2021年6月，我们宣布瀑布研究达到了其主要终点，这是一项关键的3期双盲、随机、安慰剂对照临床试验，评估了祖兰诺酮50 mg在18至64岁患有MDD的成年人中的有效性和安全性。在瀑布试验中，与安慰剂相比，Zuranolone 50 mg在第15天的HAMD-17总分(p值=0.0141)显示出显著的统计学意义和临床意义的抑郁症状的减少。Zuranolone手臂上的患者≥的HAMD-17基线得分下降50%在第15天，他们HAMD-17的改善在第42天(服药结束四周后)平均保留了86%。在第3天、第8天和第12天的HAMD-17结果中，治疗效果迅速显现。在瀑布研究中，祖拉诺隆总体耐受性良好，并显示出与以前的临床研究一致的安全性。Zuranolone组报告的TEAE发生率为60.1%(161/268)，而安慰剂组为44.6%(120/269)。报告的大多数TEAE为轻度至中度。≥报告说，在接受祖兰诺酮治疗的患者中，最常见的TEAE占5%(与安慰剂相比)，包括嗜睡15.3%(3.0%)、头晕13.8%(2.2%)、头痛10.8%(7.8%)和镇静7.5%(0.4%)。这些事件主要发生在14天的治疗期间。在整个研究过程中，共有四名患者报告了严重的不良反应，祖拉诺酮组和安慰剂组各有两人(0.7%)；研究中没有死亡病例。在祖兰诺酮组和安慰剂组中，报告TEAE导致停药的患者比例分别为3.4%(9/268)和1.5%(4/269)。

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我们还进行了一项开放标签的3期临床试验，称为海岸线研究，评估了成年MDD患者使用祖兰诺酮的安全性、耐受性和重复剂量的必要性，在该试验中，患者接受为期两周的祖兰诺龙和那些临床反应(与第一周期相比，HAMD-17基线评分下降50%(≥)的患者有机会接受长达一年的随访，并有资格在随访期内接受必要的再治疗。根据患者报告的患者健康问卷-9评分(≥10)和HAMD-17评估(≥20)的结果，每14天评估一次重复给药的必要性。临床试验的方案要求祖拉诺酮14天疗程之间至少56天，以便在随访期内最多进行5次治疗。

2021年12月，我们报告了来自50毫克海岸线研究的队列。报告的数据 对于这组患者(n=199)，显示大多数有过临床报告的患者对这个问题的回应最初的14天课程在研究期间，他们总共只接受了一个为期两周的疗程，近80%的人总共只接受了一个或两个疗程。具体地说，在146名对最初的两周治疗有临床反应的患者中，80名(54.8%)患者在研究期间只接受了单一的初始祖兰诺酮疗程，36名(24.7%)接受了总共两个疗程，15名(10.3%)接受了总共三个疗程，10个(6.8%)接受了总共四个疗程，5个(3.4%)接受了总共五个疗程。Zuranolone 50 mg的耐受性一般很好，到目前为止，在接受单次或重复剂量疗程的患者随访一年的长期安全数据中，没有发现新的安全发现或趋势。安全性在治疗期间和治疗疗程之间以及多次治疗过程中进行评估，以帮助了解随着时间的推移的耐受性。在整个研究过程中，199名(68.8%)接受祖拉诺酮50毫克治疗的患者中有137人报告至少有一次TEAE，与之前报道的30毫克相似。≥报告的最常见的TEAE在接受祖兰诺酮治疗的患者中占5%嗜睡(32例，16.1%)、头晕(30例，15.1%)、头痛(25例，12.7%)、镇静(20例，10.1%)、失眠(14例，7.0%)、恶心(13例，6.5%)、震颤(11例，5.5%)。大多数患者报告TEAE的最大严重程度为轻度至中度.

来自50毫克队列的数据与我们在2021年3月, 从完成的30毫克队列中关于海岸线的研究。在30毫克的Zuranolone队列中，大约70%的对初始2周治疗有临床反应的参与者在12个月的研究中最多需要一次额外的Zuranolone治疗。在继续研究的489名患者中，210名(42.9%)患者在研究期间只接受单一的初始祖兰诺酮疗程，125名(25.6%)接受了总共两个疗程，58(11.9%)接受了总共三个疗程，53(10.8%)接受了总共四个疗程，43(8.8%)接受了总共五个疗程。在30毫克的队列中，368名(51%)患者报告至少有一次TEAE。≥报告的最常见的TEAE在接受祖兰诺酮治疗的患者中占5%是嗜睡(86; 11.9%), 头痛(103; 14.2%), 头晕目眩(54；7.4%)。报道的大多数TEAE都是轻度或中度的。

我们还在进行云雀研究，预计将在2022年年中报告背线结果。

2021年9月，Shionogi宣布实现了Zuranolone在日本用于治疗中重度MDD患者的第二阶段临床试验的主要终点。Shionogi在这项第二阶段研究中报告的数据显示，在从基线开始的第三天(第一次观察)到第15天(给药结束)，HAMD-17总分变化的第三天(第一次观察)到第15天(给药结束)期间，80名患者在两周内每天接受一次20毫克祖拉诺龙治疗，85名患者在两周内每天接受一次30毫克治疗，而接受安慰剂治疗的82名患者的HAMD-17总分显著改善。Shionogi报告说，所有不良反应都是轻微或中度的。Shionogi此前在日本完成了一项第一阶段临床试验，以评估祖兰诺酮在日本和高加索受试者中的安全性和耐受性。

我们可能会考虑将祖兰诺龙的更多开发机会作为生物遗传研究合作的一部分。

SAGE-324

除了祖兰诺酮，我们还有一系列针对GABA的新型化合物_A受体，包括SAGE-324，我们正在根据生物遗传研究合作协议与生物遗传研究公司共同开发。SAGE-324是一款

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新型GABA_A受体正性变构调节剂意欲用于慢性口服剂量。2021年4月，我们和Biogen报告了我们的安慰剂对照第二阶段 评估SAGE-324治疗特发性震颤的安全性和有效性的临床试验动力学研究. 特发性震颤是一种以节律性震颤为特征的神经退行性疾病，最常见的是上肢。s, 包括G The两手. T他头，声音，腿s或中继线也可能受到影响。症状通常会随着时间的推移而演变，并持续存在，并影响患者的功能n 独立的。特发性震颤是 其中最常见的运动障碍s据估计，在美国有600多万成年人受到影响，50岁及以上患者的患病率不断上升。治疗特发性震颤的一线药物包括β肾上腺素能阻滞剂普萘洛尔和抗惊厥药扑米酮。

评估SAGE-324用于治疗成人特发性震颤的第二阶段动力学研究(n=67全套分析)实现了其主要终点，即在基本震颤评级评估表(TETRAS)中，与安慰剂相比，在基本震颤评级评估表(TETRAS)中，在第29天，与安慰剂相比，在基线的基础上，SAGE-324的上肢震颤评分显著降低(p值=0.049)，这相当于服用SAGE-324的患者上肢震颤幅度比基线减少36%，而服用安慰剂的患者上肢震颤幅度减少21%。患者随机接受SAGE-324(60毫克)或匹配的安慰剂，每天早上一次。这项试验评估了SAGE-324的治疗剂量范围的较高端，日剂量可降至45毫克或30毫克。日常生活能力或ADL评分与所有时间点的上肢震颤评分均有统计学意义的相关性。尽管这项临床试验不能全面检查Tetras ADL，但SAGE-324在治疗期间的所有时间点上都优于安慰剂。报道的TEAE与先前报道的SAGE-324的安全性基本一致。在SAGE-324治疗组中，10%或更多的患者报告了最常见的TEAE，其发生率至少是安慰剂组患者的两倍，分别是：嗜睡68%；头晕38%；平衡障碍15%；复视12%；构音障碍12%；步态障碍12%。在动力学研究中，接受SAGE-324治疗的患者在基线时(达到或高于Tetras表现次量表第4项上肢震颤评分的中位数12分)(n=47)，在第29天时与安慰剂相比，Tetras表现次量表第4项上肢震颤评分较基线有显著降低(p值=0.007, 与服用SAGE-324的患者相比，服用SAGE-324的患者上肢震颤幅度比基线减少了41%，而服用安慰剂的患者上肢震颤幅度减少了18%。

2021年末，我们启动了一项2b期双盲、随机、安慰剂对照的SAGE-324在中到重度特发性震颤患者中的剂量-反应研究，称为KYNICAL 2研究。动力学2研究的主要目的是评估不同剂量的SAGE-324在减少上肢震颤方面的作用。研究的主要终点是从第91天时Tetras Performance子量表第4项总分的基线变化。我们计划在2022年年中启动一项第二阶段临床试验，评估SAGE-324在特发性震颤患者中的安全性。我们相信SAGE-324也有潜力用于治疗其他一些神经系统疾病，包括癫痫和帕金森氏症。

我们正在与生物遗传公司在美国联合开发SAGE-324，并将联合商业化获得许可的324种产品如果我们的开发工作取得成功，并且SAGE-324在美国获得批准，我们已授予Biogen在美国境外开发和商业化SAGE-324的独家权利。作为我们与Biogen合作的一部分，我们可能会考虑SAGE-324的其他开发计划和机会。

SAGE-718

我们的第二个重点领域是针对NMDA受体的新化合物的开发。涉及NMDA受体功能障碍的适应症的例子包括一些疾病的某些类型、方面或亚群，如亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、注意力缺陷多动障碍、精神分裂症和神经病理性疼痛。

我们在这一领域选择的主要候选产品是SAGE-718，这是一种基于氧类固醇的NMDA受体正性变构调节剂，我们正在探索这种药物用于治疗与NMDA受体功能障碍相关的某些认知相关障碍，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知功能障碍。

亨廷顿病

SAGE-718目前正在进行一项针对亨廷顿病认知障碍患者的SAGE-718的双盲安慰剂对照第二阶段临床试验，称为维度研究，旨在评估三个月内每天服用一次的SAGE-718的疗效。开始的维度研究中的剂量

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2022年初。 WE计划启动,在……里面mid-2022, a 第二安慰剂对照相位2项临床试验的圣人-718的患者中亨廷顿病认知障碍，有一个健康的志愿者组成部分, 被称为测量师研究，目的是产生证据，将认知表现的功效信号与现实世界的功能领域联系起来。 我们还计划启动SAGE-718在亨廷顿病患者中的第三阶段开放标签扩展研究认知障碍，预计将于2022年底启动。FDA已批准SAGE-718快速通道指定为亨廷顿氏病的潜在治疗方法。

帕金森氏病

2021年5月，我们公布了第一部分的结果SAGE-718评估帕金森病轻度认知障碍患者的2a期开放标签临床试验，称为范例研究。在这项临床试验中，8名年龄在50岁至75岁之间、患有帕金森氏症轻度认知障碍的患者连续14天每天服用3毫克SAGE-718。在14天的治疗中，患者在执行功能认知领域的多项测试中表现出较基线的表现改善。在几项测量中出现的信号也表明，在类似的时间范围内，在学习和记忆领域的认知测试中，基线的表现有所改善。SAGE-718在研究中总体耐受性良好；没有报告严重的不良反应，也没有TEAE被确定与SAGE-718有关，也没有导致研究药物停止或退出研究的情况。不出所料，鉴于其个人资料，SAGE-718在某些注意力和精神运动速度测试中显示出中性结果。范型研究中的四周剂量队列正在进行中，以收集帕金森氏病患者群体的额外数据。此外，我们计划在2022年年中启动SAGE-718的安慰剂对照第二阶段临床试验，用于帕金森氏病引起的轻度认知障碍患者。

阿尔茨海默病

2021年12月，我们报告了LUMINIC研究的背线数据，SAGE-718治疗阿尔茨海默病所致轻度认知障碍和轻度痴呆的2a期开放临床试验(n=26全套分析)，每天服用3毫克SAGE-718，连续14天. 结果显示，在14天的治疗期间，在执行功能认知领域的五项独特测试中有五项，在学习和记忆认知领域的四项独特测试中，有两项的表现比基线有所改善，这与评估SAGE-718作为帕金森氏症和亨廷顿病治疗方法的临床试验中看到的积极信号一致。通过蒙特利尔认知评估(MoCA)测试，患者的表现也有所改善，这是一种全球认知测试，与使用SAGE-718治疗的患者的基线相比，在第28天达到了统计学意义。在注意力和精神运动速度的某些测试中，SAGE-718显示出中性结果。在LUMINIC研究中，SAGE-718总体耐受性良好。7名受试者总共报告了11次TEAE，其中7次被认为与研究治疗有关，所有这些都被评为轻度或中度。最常见的TEAE是头痛(n=2)和便秘(n=2)。我们计划在2022年底启动SAGE-718的随机安慰剂对照第二阶段临床试验，用于阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆患者。

关于GABA的进一步探讨_A和NMDA受体与新的研究领域

我们希望继续将我们的研究和开发努力集中在GABA的变构调节上_A以及大脑中的NMDA受体系统。我们的新型GABA产品组合_A受体阳性变构调节剂包括SAGE-689，这是一种用于肌肉内给药的第一阶段临床开发的候选产品。我们还有其他处于早期开发阶段的化合物，主要针对急性和慢性大脑健康疾病，包括SAGE-319，一种突触外GABA_A受体偏爱的正变构调节剂，我们计划研究它作为一种潜在的口服疗法用于治疗社交互动障碍。我们也有专注于NMDA受体调节的早期化合物，包括SAGE-421，一种NMDA受体阳性变构调节剂，我们计划研究其在神经发育障碍和认知康复中的潜在用途。我们最近决定停止开发另一种NMDA受体阳性变构调节剂SAGE-904，因为第一阶段临床计划的结果显示，SAGE-904没有达到我们进一步开发的目标产品配置文件。GABA_ANMDA受体系统被广泛接受为影响许多精神和神经障碍，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等障碍。我们相信，我们可能有机会从我们的内部投资组合中开发分子，以在未来解决一些这样的障碍。我们识别和开发这种新型大脑健康疗法的能力得益于我们专有的化学平台，该平台以某些内源性神经活性类固醇化合物的化学支架知识为起点。我们相信，我们对变构调节剂的化学和活性的了解使我们能够有效地设计具有不同特征的分子。这种多样性使我们能够调节重要的性质，如半衰期、脑渗透和受体药理学，以开发具有更好潜力的候选产品

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与目前的治疗方法或以前开发失败的治疗方法相比，选择性、更高的耐受性和更少的非靶向副作用。 我们认为，我们还可能有机会使用我们的科学方法来探索目标。超越了γ-氨基丁酸_A和NMDA受体系统和至在国外未得到满足的需求领域开发化合物大脑健康障碍.

我们相信，我们广阔的潜在渠道减少了我们对任何一个项目成功的依赖。我们相信，我们设计和开发具有不同特征和受体亚型选择性的新型分子的能力也可能为我们提供选择，如果我们选择的话，可能会与拥有开发和商业化能力的第三方合作某些资产，以实现这些项目，例如我们最近与Biogen的战略合作。我们还可能评估从其他公司或学术机构获得新化合物、候选产品或产品的机会，如果我们认为这些机会将帮助我们实现目标或实现其他战略目标。

制造和供应

我们既不拥有也不运营，目前也没有拥有或运营任何制造设施的计划。我们目前通过第三方合同制造组织(CMO)采购所有临床和非临床材料供应。我们还从CMOS那里采购了我们专有的ZULRESSO配方的现有库存，用于商业销售，并打算从CMOS那里采购我们未来所有的商业供应ZULRESSO和祖拉诺龙以及其他候选产品，如果FDA批准的话。

我们与我们的CMO签订了关于ZULRESSO药物物质和药物产品的长期供应协议。我们有一份ZULRESSO药物物质和药物产品的库存，以帮助缓解任何潜在的供应风险。所有商业用品都是按照现行的良好制造规范或cGMP进行生产的。

我们已经与几家CMO建立了关系，根据主服务和质量协议，CMO根据采购订单为祖兰诺龙、SAGE-324、SAGE-718和其他候选产品生产临床和非临床供应的药物物质和药物产品。所有临床供应的药品和药品均按cGMP要求生产。支持这些候选产品生产的起始材料和关键中间体由其他CMO生产。我们目前没有安排长期供应或多余供应Zuranolone、SAGE-324或SAGE-718的药物或药物产品。如果开发继续下去，我们打算在适当的时候为祖拉诺龙和其他候选产品的药物物质和药物产品签订长期供应协议。我们计划通过库存管理和探索更多的制造商提供药品或药品，来缓解未来获得批准的任何产品的潜在商业供应风险。

我们目前正在与我们的CMO合作，为验证和商业生产做准备如果我们成功地在美国申请并获得监管批准，我们还打算改进我们其他候选产品的制造工艺，并随着开发进展生产临床用品。我们相信，我们目前手头有足够的祖兰诺酮药物物质，可以用于我们正在进行的第三阶段临床试验。

ZULRESSO、Zuranolone、SAGE-324和SAGE-718是以稳定结晶固体形式分离出来的小分子。我们相信ZULRESSO、Zuranolone、SAGE-324和SAGE-718的合成是可靠的，而且可以从现成的原料中重现，合成路线适合大规模生产，在生产过程中不需要特殊的设备。我们预计将继续确定和开发能够在合同制造设施进行成本效益生产的候选药物。

销售和市场营销

我们的第一个产品ZULRESSO于2019年6月在美国商业化销售，作为成人PPD的治疗方法。由于复杂的治疗要求以及最近的新冠肺炎疫情，我们的ZULRESSO销售收入受到了重大障碍的负面影响，这些因素预计将在未来继续对收入产生负面影响。ZULRESSO作为持续输液使用，超过两天半。由于ZULRESSO输液过程中过度镇静或突然失去意识而导致严重伤害的风险，ZULRESSO仅被批准在医疗监督的医疗保健中使用

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已通过REMS计划认证并满足REMS计划的其他要求的设置，包括与输液过程中监测患者相关的要求。医疗保健机构要准备好并愿意治疗患有产后抑郁的妇女所需的行动是复杂和耗时的。这些行动包括获得REMS认证；获得处方批准；建立管理ZULRESSO的协议；以及确保令人满意的报销。根据商业覆盖范围，网站经常必须在逐个付款人的基础上谈判补偿。 T他的可用性，条款和ZULRESSO的报道时间变量y从付款人到付款人，两者都是商业保险病人以及来自州医疗补助系统，我们已经遇到了一些国家强制实施显著的覆盖率对ZULRESSO偿还的限制或长期拖延. 因此，某些医疗保健设置将不会治疗医疗补助患者使用ZULRESSO即使它们是ZULRESSO的活跃照料地点。 这些要求给治疗造成了巨大的障碍。对于患有产后抑郁的女性。我们预计这些障碍将继续对ZULRESSO的收入增长产生负面影响。

这些壁垒因新冠肺炎疫情而变得更加复杂。新冠肺炎在美国的传播已经导致大量护理站点暂停、限制或推迟对新ZULRESSO患者的治疗，以及潜在的新护理站点暂停站点激活活动一段时间。我们认为，对接触病毒或其变种的担忧，以及大流行对美国医疗体系的破坏，也导致寻求使用ZULRESSO治疗的PPD女性人数和愿意开这种药的医生数量大幅减少。鉴于全国各地对新冠肺炎大流行的持续担忧，包括由于变种和突破性病例在完全接种疫苗的人群中的传播，以及由此在许多地点对医疗资源的干扰，我们预计在可预见的未来，此次大流行对ZULRESSO收入和我们销售ZULRESSO的运营业绩将继续产生重大不利影响。新冠肺炎疫情预期负面影响的范围和时间将取决于其他因素，其中包括疫情的范围和持续时间以及美国各地恢复正常业务运营的时间；疫苗接种活动、疫苗授权和其他控制疫情的努力的有效性；医疗人员短缺的程度；对客户和供应商的影响；为遏制新冠肺炎传播而采取的限制措施的持续时间和严重程度。鉴于新冠肺炎疫情的持续流动性，我们无法预测其进程，也无法预测它将在多长时间内以及在多大程度上对ZULRESSO的销售产生不利影响。

我们的ZULRESSO商业运营，包括我们的客户管理现场团队和销售代表，主要专注于那些拥有现有的活跃的ZULRESSO治疗站点的地区。我们预计，这种商业努力的方法可能会继续极大地限制ZULRESSO的收入机会。鉴于我们商业努力的重点有限以及新冠肺炎大流行的持续影响，在可预见的未来，成为ZULRESSO治疗场所的新医疗机构的数量可能非常有限。我们还可能发现，由于与ZULRESSO的管理和遵守REMS相关的复杂要求、相关的限制和限制，或者由于实际或预期的难以获得满意的报销或报销限制或其他原因，过去一直活跃的治疗场所的某些医疗保健环境可能不愿意保持输液准备状态。作为活跃站点的医疗保健设置也可能限制用于ZULRESSO输液的容量，或者继续等待以获得更多ZULRESSO临床概况的经验，并在增加患者接收之前获得直接报销经验。Sage Central是我们位于北卡罗来纳州罗利市的患者支持中心，继续提供一系列患者支持资源，在ZULRESSO治疗过程中帮助PPD女性及其家人。此外，我们的商业化基础设施包括医疗事务、市场准入、制造、质量控制、药物安全和药物警戒、健康经济学和结果研究(HEOR)以及合规方面的能力。

我们计划继续评估提高认识的机会，并帮助减少对患有产后抑郁的妇女进行适当治疗的障碍。例如，在2021年，我们启动了一项开放标签临床试验，旨在评估ZULRESSO在患者家中治疗PPD的安全使用情况，被称为Sunbird研究，预计将于2022年底完成。

Zuranolone的上市前规划和上市准备活动正在进行中，我们正在积极与Biogen合作，以确保我们在美国成功申请并获得监管部门批准的Zuranolone的商业化战略。如果Zuranolone获得MDD和/或PPD的监管批准，我们预计在美国将需要大量额外的销售和营销能力，因为它可能由专科医生(如精神病学家、神经科医生和产科医生/妇科医生)和初级保健医生开出。我们还计划利用更多的促销策略为医疗保健提供者提供产品和疾病教育

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和病人使用MDD和PPD如果Zuranolone被批准。这些策略包括，但不限于，直接-至-耐心而直接-至-消费者通过一系列媒体投放广告，以及在线医生教育。如上所述，我们作为我们合作的一部分，生物遗传公司同意，如果祖兰诺龙和SAGE-324被成功开发和批准，我们将在美国联合将这些产品商业化，包括在美国平分销售和营销活动以及损益。如果我们获得监管部门对此类产品的批准，生物遗传公司将记录217种授权产品的销售，我们将记录324种授权产品的销售。我们已授予生物遗传公司在美国以外地区将授权产品商业化的独家权利，但在Shionogi地区除外，在那里我们已向Shionogi授予此类权利。

许可证

我们已经就我们的产品和临床阶段候选产品签订了几项实质性许可协议，如下所述。

CyDex制药公司

2015年9月，我们修改并重申了我们与CyDex制药公司的现有商业许可协议，CyDex PharmPharmticals，Inc.是Ligand PharmPharmticals Inc.或CyDex的全资子公司。根据经修订和重申的商业许可协议条款，CyDex向我们授予了CyDex的Captisol药物配方技术和相关知识产权的独家许可，用于生产含有布雷沙诺酮和该公司化合物SAGE-689的药物产品，并开发和商业化所产生的产品，用于治疗、预防或诊断人类或动物的任何疾病或症状，但以下情况除外：(I)使用包括激素在内的制剂治疗任何疾病或状况；(Ii)局部治疗炎症情况；(Iii)治疗和预防人类真菌感染；以及(Iv)任何视网膜变性的眼科治疗。

根据CyDex许可证，在协议期限内，我们必须以商业上合理的努力继续积极、勤奋地开发授权产品，寻求授权产品的监管批准，并在监管批准后将授权产品商业化。我们必须定期向CyDex提交进度报告。

根据与CyDex修订和重述的许可协议，我们有义务根据临床开发和监管里程碑的实现情况支付里程碑式的付款，就Brexanolone而言，前两个领域的临床里程碑金额最高可达80万美元，监管里程碑金额最高可达380万美元；就Brexanolone而言，第三和第四个领域每个领域的临床里程碑金额最高可达130万美元，监管里程碑金额最高可达850万美元；SAGE-689，一个领域的临床里程碑和监管里程碑金额可达80万美元和180万美元。CyDex许可证在终止之前是永久的。为方便起见，我们可以提前180天书面通知CyDex终止与CyDex的协议。任何一方如未能在适用的补救期间内补救重大违约，均有权终止协议。我们向CyDex支付ZULRESSO销售的版税，如果成功开发SAGE-689，我们还将被要求支付基于净销售额水平的较低个位数的版税。2021年末，在CyDex许可下，我们达到了与SAGE-689相关的临床开发里程碑，并相应地向CyDex支付了10万美元。

我们也是与CyDex的供应协议的一方。根据供应协议，我们必须从CyDex购买我们对Captisol有关Brexanolone和SAGE-689的所有要求，CyDex必须为我们提供用于这些目的的Captisol，但受某些限制。

加州大学

2013年10月，我们与加州大学董事会或董事会签订了许可协议，该协议于2014年5月进行了修订。根据本协议，并在美国政府某些权利和董事保留的权利的约束下，董事根据董事的所有个人财产权向我们授予非独家、不可转让的许可，涵盖董事拥有的研究用新药或IND应用程序包中的有形个人财产，或数据，以及指定数量的cGMP级别孕酮或材料，以(I)使用数据作为参考或并入IND，将该材料用作治疗癫痫持续状态或SE，特发性震颤和/或产后抑郁和(Ii)使用材料或材料的修改以形成

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用于SE、特发性震颤和/或临床试验的药物配方PPD。授权给我们的权利不是可再许可的.

这项协议要求我们为第一个达到相关里程碑的衍生产品支付高达10万美元的里程碑付款，我们已经全部支付了。我们还必须在ZULRESSO和其他衍生产品(如果有的话)上向Regents支付低于1%的版税，期限为此类衍生产品首次商业销售后15年。本协议将于(I)生效日期后27年或(Ii)最后衍生产品首次商业销售后15年终止，两者以较早者为准。为方便起见，我们可以提前60天书面通知董事，提前终止本协议。如果发生重大违约，包括未能提供及时的进度报告，在适用的治疗期过后，或在我们破产的情况下，董事会可能会提前终止本协议。在本协议提前终止的情况下，我们有权在终止之日起120天内销售任何部分制造的衍生产品，但在终止后根据许可权利，我们无权制造、制造、使用、销售、销售、要约销售或进口含有别孕酮的产品。

2015年6月，我们与Regents签订了独家许可协议，根据该协议，我们获得了与使用别孕酮治疗各种疾病相关的某些专利权的独家许可。为了换取这样的许可证，我们预付了50,000美元，并支付了15,000美元的年度维护费，直到ZULRESSO第一次销售的日历年。我们有义务在实现特定的监管和销售里程碑后进行里程碑式的付款，总额分别高达70万美元和200万美元。我们以ZULRESSO净销售额的较低个位数百分比向Regents支付特许权使用费，但须遵守指定的最低年度特许权使用费金额。许可协议将在最后到期的专利或最后放弃的专利申请期满时(以较晚的为准)终止，除非根据法律的实施或双方根据协议条款的行为终止。

与生物遗传公司的合作和许可协议

在……里面2020年11月，我们与生物遗传公司签订了《生物遗传研究合作协议》，以开发、制造和商业化获得许可的217种产品和324种许可产品，该协议于2020年12月生效。

我们和生物遗传公司已同意，我们将在美国共同开发和商业化授权产品，生物遗传公司将单独在美国境外开发和商业化授权产品，但在Shionogi地区的217种授权产品除外。我们和生物遗传有义务在美国的每个产品类别中使用商业合理的努力至少开发一个产品，生物遗传也有义务在生物遗传区域的每个产品类别中使用商业合理的努力至少开发一个产品。我们和生物遗传研究公司已同意共同分担在美国开展生物遗传研究合作协议项下的活动，并仅为美国平分生物遗传研究基因合作协议项下活动的所有费用。《生物遗传研究合作协定》规定，生物遗传研究公司对生物遗传研究领域内的此类活动拥有独家责任和决策权。生物遗传研究公司独自负责在生物遗传研究领域内根据生物遗传研究合作协议开展活动的所有费用。在美国，我们有权选择退出某个产品类别(如下所述)。

除某些特定的例外情况外，我们已向Biogen授予我们的某些知识产权许可，该许可不可转让、可再许可，以执行Biogen合作协议项下的活动。此类许可证与我们在美国和我们一样，在生物遗传研究领域，受某些保留权利的限制，使我们能够根据《协定》和关于Shionogi领土行使我们的权利和履行我们的义务。

我们的活动是为了美国根据我们和生物遗传公司商定的联合开发计划，在逐个许可产品的基础上进行，并由联合指导委员会或JSC监督。JSC由来自我们每个人和Biogen的同等数量的代表组成。

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根据Biogen合作协议的条款，Biogen于2020年12月31日向我们支付了8.75亿美元的预付款。只要许可产品在美国，我们和Biogen将分担此类授权产品在美国产生的所有营业利润和亏损(美国和生物遗传各占50%)。生物遗传研究公司的合作协议规定，生物遗传研究公司将在全球销售217种获得许可的产品。我们将在美国登记324种许可产品的销售情况，生物遗传公司将在美国以外地区记录324种许可产品的销售情况，如果许可产品成功开发并获得批准，每种情况下都将登记。我们有权在产品类别的基础上选择不分享利润和亏损。美国，或者在每一种情况下，都是选择退出的权利。如果我们选择就某一产品类别行使我们的退出权利，我们已同意在美国过渡到该产品类别的生物遗传基因适用开发和商业活动，并且生物遗传基因已同意承担此类活动的全部运营和财务责任。

生物遗传研究公司合作协议规定，生物遗传研究公司向我们支付的监管/商业里程碑款项总额为：(I)217种授权产品，金额高达4.75亿美元；(Ii)授权324种产品，金额高达5.2亿美元。它还规定，生物遗传公司向我们支付的一次性销售里程碑付款总额为：(I)如果我们没有就该产品类别行使我们的退出权利，每个产品类别最高可支付3.0亿美元；(Ii)如果我们已就该产品类别行使我们的选择退出权利，则每个产品类别最高可支付5.25亿美元。

生物遗传研究公司还同意根据许可产品在生物遗传研究领域的净销售额向我们支付分级使用费，这些许可产品的比例从十几岁到二十岁以下。如果我们已经就某一产品类别在美国行使了退出权利，生物遗传研究公司同意根据该产品类别许可产品的净销售额向我们支付特定的版税。 在某些特定的习惯情况下，特许权使用费的支付可以减少。由于药物开发的不确定性和药物开发的高历史失败率，我们可能永远不会收到来自生物遗传公司的任何里程碑式的付款或任何版税付款。

在生物遗传研究合作协议的有效期内，吾等、生物遗传生物或我们各自的任何联属公司不得在生物遗传基因合作协议之外直接或间接开发、制造、进行医疗活动或将特定适应症的某些产品商业化，或与第三方订立协议或安排以进行任何上述活动。

除非早先终止，否则《生物遗传合作协议》将在(I)在生物遗传领域、该许可产品在该国家/地区的版税期限届满或(Ii)在美国，直到双方同意永久停止将此类许可产品商业化。为了方便起见，生物遗传公司可以终止整个生物遗传研究公司合作协议，或按产品类别逐个产品类别终止，或通过提前书面通知终止某一地区。在以下情况下，我们或Biogen均可终止《生物遗传研究合作协议》：(I)如果另一方在治疗期内发生全部或部分重大违约，以及(Ii)在另一方破产的情况下，每一方均受特定条件的限制。

就执行生物遗传研究合作协议而言，吾等与毕马威亦订立股份购买协议或生物遗传基因股份购买协议，以每股约104.14美元的价格向毕马威出售及发行6,241,473股本公司普通股或生物遗传基因股份，较订立生物遗传基因股票购买协议前30天的成交量加权平均股价溢价40%，总购买价为65,000,000美元。生物遗传股份的出售于2020年12月31日完成。

我们已授予BIMA关于Biogen股份的特定需求和搭载注册权。生物遗传研究公司股票购买协议还包括关于生物遗传研究公司股票的停顿条款、锁定限制和投票协议。根据Biogen股票购买协议的条款，BIMA已同意不直接或间接收购吾等的证券、寻求或建议吾等与BIMA之间的投标或交换要约或合并、就任何事项征求委托书或同意或采取其他指定行动，每种情况均受指定条件的规限。停滞限制在(I)生物遗传研究合作协议规定的监管里程碑、(Ii)生物遗传研究合作协议终止后一年和(Iii)2027年12月28日中最早的日期终止。

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BIMA还同意在18个月内不出售或转让任何生物遗传股份，并使其附属公司不出售或转让任何生物遗传股份自生物遗传股份出售结束起，有效期至2022年6月30日，并在符合特定条件和例外情况的情况下，在额外的18个月期间内限制股份的出售和转让。

与Shionogi&Co.，Ltd.的合作协议。

2018年6月，我们与Shionogi达成合作协议。根据这项协议，Shionogi负责Shionogi地区治疗MDD和其他潜在适应症的含有祖兰诺酮的产品的所有临床开发、监管备案和商业化。Shionogi在2018年预付了9000万美元，如果Shionogi实现了某些监管和商业里程碑，我们将有资格获得高达4.85亿美元的额外付款。

根据协议条款，未来潜在的里程碑付款包括用于实现特定监管里程碑的高达7000万美元，用于实现特定商业化里程碑的高达3000万美元，以及用于实现特定净销售额里程碑的高达3.85亿美元。如果开发努力成功，我们将从Shionogi领土的Zuranolone销售中获得分级特许权使用费，根据协议的其他条款，分级平均在低至中20%的范围内。由于药品开发的不确定性和药物开发的高历史失败率，我们可能不会从Shionogi收到任何额外的里程碑付款或任何版税付款。

Shionogi还授予我们在日本联合推广Zuranolone的某些权利。在我们和Shionogi之间，我们保留在Shionogi领土以外开发和商业化Zuranolone的独家权利。预付的现金以及任何里程碑和特许权使用费的付款都是不能退款和不能入账的。

与Shionogi的协议将在Shionogi领土内每个国家/地区对此类许可产品的许可使用费期限到期之日以许可产品为基础终止，并最终在最后一个到期的许可使用费期限届满时终止。Shionogi可在180天前发出书面通知，以任何理由或不以任何理由将韩国或台湾从覆盖地区移出。Shionogi可以在180天前发出书面通知，以任何理由或不以任何理由完全终止协议。如果发生严重的不良事件或临床失败，Shionogi也可以在60天前书面通知我们终止协议。任何一方在收到通知后180天内，如果发生未治愈的实质性违约，均可提前终止本协议。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术和技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品和成分、它们的使用方法和制造工艺以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他方面的发明的专利。我们也可能依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。为了保护我们专有技术和技术的权利，我们要求所有员工以及我们的顾问和合同研究组织(CRO，如果可行)签订协议，这些协议一般要求向我们披露和分配这些员工、顾问和CRO在为我们提供服务的过程中所做的想法、开发、发现和发明。

我们计划通过提交针对成分、使用方法、治疗和患者选择、配方和制造工艺的专利申请，继续扩大我们的知识产权，这些专利是我们正在进行的候选产品开发中创造或确定的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；保护和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依赖于专有技术和持续的技术创新，并可能寻求许可内机会来发展和保持我们的专有地位。争取获得国内外专利保护，争取对具有商业价值的新发明及时提出专利申请。

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像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律，科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，专利范围在发布后可以由法院重新解释。此外，包括美国在内的许多司法管辖区.S.，允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能导致专利权利要求进一步缩小甚至取消。我们无法预测我们目前正在进行或将来可能进行的专利申请是否将作为专利在任何特定司法管辖区颁发，或者任何已颁发专利的权利主张是否可强制执行或提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月甚至更长时间，而且科学或专利文献中发现的发布往往落后于实际发现，我们无法确定我们已发布的专利、我们的未决专利申请或我们未来可能提交的专利申请所涵盖的发明的优先级。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局或美国专利商标局宣布的干扰程序或派生程序，或美国以外的类似程序，以确定发明的优先权。

专利

我们在美国和某些外国持有已颁发的专利和待批的专利申请。我们持有的知识产权包括但不限于：

专利期

美国专利的基本期限是自该专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的申请日起20年。美国专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这将补偿专利所有者在美国专利商标局的行政延迟。在某些情况下，美国专利的期限会因终止免责声明而缩短，从而将其期限缩短到即将到期的专利的期限。

根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼法案》)，美国专利的期限也有资格延长，以说明至少在授予专利后药物处于开发和监管审查阶段的一些时间。关于FDA针对的一种药物

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批准是活性成分第一次被允许上市，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许延长一项美国专利的有效期，该专利包括至少一项权利要求，涵盖FDA批准的药物的成分、FDA批准的药物治疗方法和/或FDA批准的药物的制造方法。延长的专利期限不能超过专利未延长期满后的五年或自FDA批准药物之日起14年这两个较短的期限。包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有专利期限延长条款，允许延长涵盖经适用的外国监管机构批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的药品获得FDA批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品、其使用方法和/或制造方法的专利期限。

商业秘密

除了专利，我们还可以依靠商业秘密和专有技术来发展和保持我们的竞争地位。公司通常依靠商业秘密来保护其业务中不受专利保护或他们认为不适合专利保护的方面。我们通过与员工建立保密协议和发明转让协议来保护商业秘密(如果有的话)，并在可行的情况下与顾问、科学顾问、承包商和某些与我们有业务往来的其他实体建立保密协议和发明转让协议。这些协议一般规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，在关系期间和之后必须保密。这些协议还一般规定，为我们履行的工作或与我们的业务有关的所有相关发明，以及在受雇或转让期间构思或完成的所有相关发明，应为我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被第三方盗用。

竞争

生物制药行业竞争激烈。有许多公共和私营公司、大学、政府机构和其他研究机构积极参与产品的研究和开发，这些产品可能与我们的候选产品相似，或面向类似的市场。寻求开发与我们的产品类似或针对类似适应症的产品和疗法的公司数量可能会增加。

目前，除ZULRESSO外，还没有专门批准用于PPD治疗的药物。目前对产后抑郁的治疗标准通常包括心理治疗；然而，中度或重度产后抑郁的患者通常会开出抗抑郁药物，如SSRIs和SNRIs。

我们最先进的候选产品Zuranolone正在开发中，用于治疗MDD和PPD。MDD患者通常使用各种抗抑郁药物治疗，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病药物。如果成功开发和批准，祖兰诺龙还可能面临来自埃斯氯胺酮的竞争，埃斯氯胺酮被批准用于治疗难治性抑郁症。一些公司正在开发用于治疗MDD的候选产品，包括NMDA受体拮抗剂或部分拮抗剂，如右美沙芬/安非他酮。2021年4月，Axome治疗公司宣布，FDA已经接受并优先审查其NMDA受体拮抗剂AXS-05的NDA包，该包此前曾获得MDD的突破性治疗称号，但修订后的预期处方药用户费用法案或PDUFA的目标行动日期已推迟至2021年8月。此外，如果Zuranolone被成功开发并被批准用于PPD，可能会减少我们对ZULRESSO的商业机会。

在神经活性类固醇领域，主要关注GABA的调节_A除了受体，我们还面临着来自许多公司的竞争，包括Marinus PharmPharmticals，Inc.，Marinus和Praxis Precision Medicines，或Praxis。2021年9月，Marinus宣布FDA已接受其产品候选Ganaxolone(一种已知的GABA)的NDA备案并授予优先审查权限_A阳性变构调节剂神经活性类固醇，用于治疗与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作，一种罕见的遗传性癫痫。Marinus已经宣布，FDA已经将PDUFA针对该适应症的Ganaxolone的目标行动日期定为2022年3月。Ganaxolone还处于癫痫持续状态和结节性硬化症复合体的3期开发阶段。Praxis正在开发一种名为PRAX-114的GABA_A受体调节神经活性类固醇，目前正处于MDD的2/3阶段开发。

SAGE-324，一种新的GABA_A受体正性变构调节剂，正处于特发性震颤的二期开发阶段。如果成功开发并被批准用于治疗特发性震颤，SAGE-324将面临来自

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fIRST-Line治疗哪一个包括β肾上腺素能阻滞剂普萘洛尔和抗惊厥药扑米酮。SAGE-324可能也面临来自T型钙通道调节剂的竞争那Jazz制药公司公司 目前正在评估在……里面2b期特发性震颤的研究进展和一种二相T型钙通道调节器正在开发中作者：Praxis.

一些公司正在努力开发针对NMDA受体的产品，既有拮抗剂，也有激动剂。Aptinyx公司有多个2期NMDA受体调节剂正在开发中，用于多种适应症，包括正在开发的NYX-458，用于治疗帕金森氏病的认知障碍。

我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有显著更多的经验。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。我们预计，我们正在追求的适应症的竞争将集中在疗效、安全性、便利性、可用性和价格上。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测/药物警戒、安全和定期报告、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。一般而言，在某一司法管辖区销售一种新药之前，必须获得和/或生成大量证明其质量、安全性和有效性的数据，将其组织成每个监管机构特有的格式，提交审查，并且该药品必须得到有关监管机构的批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果不遵守适用的美国要求，公司可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA推迟或拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置临床调查、警告或无标题信件、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、民事处罚或刑事起诉。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们的候选产品必须通过NDA流程获得FDA的批准，才能在美国合法上市。FDA在药品在美国上市之前所需的流程需要大量的时间、精力和财力，通常涉及以下内容：

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支持NDA所需的数据在两个不同的发展阶段产生：非临床阶段和临床阶段。对于新的化学实体，非临床开发阶段通常涉及合成活性成分、开发配方和确定制造工艺，以及在实验室进行非人类毒理学、药理学和药物代谢研究，以支持随后的临床测试。非临床测试包括对产品化学、配方、稳定性和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物研究。进行非临床试验必须符合联邦法律和法规，包括动物研究方面的《动物福利法》和GLP。赞助商必须将非临床试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。

IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。即使在IND提交后，一些非临床试验也可能继续进行，但IND必须在人体临床试验开始之前生效。IND提交的文件的中心焦点是总体研究计划和人体试验方案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，包括受试者是否会面临不合理的健康风险，并在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不遵守规定的原因，对候选药物实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

开发的临床阶段涉及在合格的调查人员的监督下，向健康的志愿者或正在研究的疾病或状况的患者给予候选药物，通常是没有受雇于试验赞助商或在试验赞助商控制下的医生。临床试验必须按照GCP进行，它建立了进行临床试验、记录数据和报告临床试验结果的标准，旨在确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护研究参与者的权利、安全和福祉。GCP包括要求所有研究对象提供他们参与任何给定临床试验的知情同意。临床试验是根据描述临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数等细节进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。赞助临床试验的公司、研究人员和IRBs还必须遵守法规和指南，以获得研究患者的知情同意，遵循方案和研究计划，充分监测临床试验，并及时报告不良事件。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

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希望在医院外进行临床试验的赞助商美国可以，但不需要，获得FDA的授权，在工业国外研究在IND下进行的研究必须符合适用于在美国进行的研究的相同要求。如果外国临床试验不是根据IND进行的，只要临床试验是在符合GCP的情况下进行的，包括独立伦理委员会的审查和批准以及是否符合知情同意原则，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据以支持NDA，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证研究的数据。

临床试验

临床试验通常分三个阶段进行，可能会重叠，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以发现严重和意外的可疑不良事件、严重可疑不良事件的发生率增加，或者来自其他研究或动物或体外试验的发现，表明对人类受试者有重大风险。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。一个阶段的成功并不意味着结果将在后续阶段观察到。每个阶段都可能涉及多项研究。如果出现对候选产品安全性的担忧，FDA或其他监管机构可以停止临床试验，方法是在收到额外数据之前暂停临床试验，这可能会导致临床开发计划的延迟或终止。赞助公司、FDA或IRB可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现患者面临不可接受的健康风险。

同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，并可以基于各种理由随时暂停临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，我们必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。

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此外，必须选择适当的包装并测试必须进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

NDA和FDA审查程序

非临床研究和临床试验的结果以及其他详细信息，包括广泛的制造信息和关于药物成分和拟议标签的信息，以保密协议的形式提交给FDA，请求批准将该药物用于一个或多个指定的适应症。FDA审查NDA的目的之一是确定一种药物对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持该产品的特性、强度、质量和纯度。在药品可以在美国销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。

此外，根据《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。根据《儿童最佳药品法》，FDA还可以发出书面请求，要求赞助商进行与特定活性部分相关的儿科研究；如果赞助商同意并满足某些要求，赞助商可能有资格获得其含有此类活性部分的药物产品的额外市场独家经营权。

根据PDUFA，除非获得豁免，否则每个保密协议必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的收费时间表，截至2022年9月30日，需要临床数据的应用程序(如NDA)的使用费约为311万美元。PDUFA还对人类药物征收每年约30万美元的处方药计划费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿指定的适应症。

FDA在接受提交的所有NDA备案之前会对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA备案。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA根据PDUFA商定的目标和政策，FDA的目标是在提交标准NDA和优先NDA的日期起10个月内完成对NDA的初步审查，并在提交优先NDA的6个月内答复申请人。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

在提交的保密协议被接受备案后，FDA审查保密协议，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准NDA之前，FDA通常会对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定这些设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。在批准保密协议之前，FDA还可以审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求，并确保在保密协议中提交的数据的完整性。此外，FDA可以将新药申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。例如，咨询委员会可能会建议或FDA可能会确定为确保产品的安全使用，REMS计划是必要的。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对NDA的审查和评估过程既广泛又耗时，可能需要比最初计划更长的时间才能完成，我们可能不会及时获得批准，如果真的获得批准的话。

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FDA在对保密协议进行评估后，可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期为完成而且申请还没有准备好审批。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或一个或多个额外的关键3期临床试验，和/或其他与非临床试验相关的重要且耗时的要求研究或者是制造业。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这些额外的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

不能保证FDA最终会批准药品在美国上市，我们在审查过程中可能会遇到重大困难或成本。如果一种产品获得了上市批准，批准可能会明显限制在特定的患者群体和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA通常要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，并可能以对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行上市后测试或临床试验和监督以监测批准产品的效果为条件批准NDA。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，这可能涉及旨在进一步评估药物安全性和/或有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求REMS以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果FDA确定需要REMS，则在没有批准的REMS的情况下，FDA不会批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。例如，FDA要求对ZULRESSO进行REMS，以减少与ZULRESSO输液期间过度镇静和意识丧失风险相关的潜在伤害。作为RMS的一部分, ZULRESSO的管理仅限于在合格工作人员的监督下根据REMS计划进行认证的医疗环境，开ZULRESSO处方药的患者被要求登记在患者登记表中，这可能使我们能够汇编额外的信息，以进一步了解在使用ZULRESSO期间过度镇静或突然意识丧失所导致的严重伤害风险和风险管理。对我们任何产品的批准、营销或使用的任何限制都可能限制这些产品的商业推广、分销、处方或分发。如果上市后出现问题，或者如果FDA确定该产品不再安全或有效，产品批准可能会因不符合监管要求而被撤回。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可能会将一种用于治疗一种罕见疾病或状况的药物产品授予孤儿称号，这种疾病或状况通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，但没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗这种疾病或状况的药物产品的成本将从该产品的销售中收回。如果寻求孤儿产品指定，必须在提交针对拟议的罕见疾病或疾病的药物的NDA之前申请。如果FDA批准指定孤儿药物，则FDA将公开披露治疗剂的常用名称及其指定的孤儿用途。孤立产品指定本身不会在监管审查和批准过程中传递任何优势或缩短持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他赞助商针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。孤儿排他性独立于其他监管排他性和其他针对仿制药竞争的保护措施，包括我们为产品持有的专利。获得孤儿药物指定的产品申请的发起人，也可以为支持该申请的临床研究给予税收优惠。此外，FDA可以就孤儿药物的研究研究设计与赞助商进行协调，并可以行使其自由裁量权，根据适用患者群体的有限规模，根据比通常要求更有限的产品安全性和有效性数据来批准上市。

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然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的适应症不同。如果竞争对手获得FDA定义的相同产品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，导致相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果一种被指定为孤儿产品的药物获得了上市批准，其适应症的范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿产品的独家经营权。在某些情况下，FDA可以撤销一种产品的孤儿药物排他性，包括当获得批准的孤儿药物申请的持有人无法保证有足够数量的药物来满足患者的需求时。欧盟的孤儿药物地位有类似的好处，但不是完全相同的。

加快发展和审查计划

FDA有几个项目旨在加快或促进审查新药的过程，这些新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并证明有潜力解决这种疾病未得到满足的医疗需求，并提供比现有治疗更有意义的治疗益处。快速通道指定和突破性治疗指定是其中的两个计划，适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以在产品开发过程中的任何时候要求FDA将该药物指定为快速跟踪产品，并可以要求FDA根据符合FDA计划中概述的标准的初步临床证据将该药物指定为突破性疗法。在快速通道或突破性疗法加速计划下，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付了任何必要的使用费，则FDA可以在提交完整的NDA之前滚动审查营销申请的部分。

任何提交FDA上市的产品，包括快速通道或突破性治疗计划，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。

任何产品如果治疗了严重的疾病，并且与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防方面的安全性和有效性有显著改善，则有资格接受优先审查。显著的改善可能表现为治疗某种疾病的有效性提高的证据，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中安全和有效的证据。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查，并将FDA对上市申请采取行动的目标从NDA申请之日起10个月缩短至6个月。

如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处，则该产品也有资格获得加速批准。一种产品的加速批准意味着，它可以在充分和受控的临床试验的基础上获得批准，该试验证明该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对临床终点的影响，而不是存活或不可逆转的发病率。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论认为，一种被证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求进行它认为必要的上市后限制，以确保药物的安全使用，例如：

施加的限制将与该药物带来的具体安全问题相称。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

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儿科试验

2012年7月9日签署成为法律的《食品和药物管理局安全与创新法案》对FDCA进行了修订，要求计划提交包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药路线的药物营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA之间达成一致的情况下，提交初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。如果FDA了解到新的信息，它也可以要求赞助商修改最初的PSP。

上市后要求

在新产品获得批准后，制药公司和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存活动，向适用的监管机构报告该产品的不良反应，向监管机构提供最新的安全和疗效信息，产品抽样和分销要求，以及遵守宣传和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告标准，对用于药物或在患者群体中推广药物的限制(称为“标签外使用”)，对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的促销活动的要求。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外用途，但制造商可能不会销售或推广这种标签外用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能要求申请者开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。与新的新的NDA一样，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。任何处方药产品和药品样品的分销必须遵守美国《处方药营销法》和《药品供应链安全法》。

FDA的法规还要求批准的产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。使用合同制造商、实验室或包装商的保密协议持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些制造商必须遵守cGMP法规，其中除其他外，要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP和其他法律的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。发现违规情况，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或分销由其制造、加工或测试的产品的能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的保密协议持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。

发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括不良宣传、行政执法、FDA的警告或无标题信件、强制更正广告或与医生的沟通，以及民事处罚或刑事起诉等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，新的政府要求，包括那些由

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可能会制定新的立法，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止我们正在开发的产品获得监管部门的批准。

其他监管事项

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到许多监管机构的监管，包括在美国的卫生与公众服务部、美国司法部、DEA、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

在美国，FDA批准的药品也可能作为受控物质受到CSA的监管。CSA由DEA管理，除其他事项外，还规定了对受控物质的某些登记、安全、记录保存、报告、进口、出口和其他要求。CSA将受控物质分为五个附表：附表I、II、III、IV或V。FDA批准的药品可列入附表II、III、IV或V，其中附表II被认为是滥用或依赖的可能性最高的物质，而附表V物质是此类物质中相对滥用风险最低的物质。尚未获得FDA批准的已批准药物产品或候选药物可能会被列为CSA下的受控物质，具体取决于该药物的滥用可能性。对于FDA批准并被确定需要受CSA控制的药物，CSA要求DEA在FDA批准该药物后90天内发布临时最终命令，在FDA完成后，DEA收到卫生与公众服务部的科学和医学评估和安排建议。FDA建议并通过了DEA，将布雷沙诺酮列为附表IV受控物质。

在美国，与医疗保健专业人员、第三方付款人、患者和其他人的安排和互动使我们面临广泛适用的反欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔和其他医疗保健法律法规。这些广泛适用的法律和法规可能会限制我们销售、营销和分销我们批准的产品以及任何可能获得营销批准的未来产品的业务或财务安排或关系。在美国，可能影响我们运营的联邦和州医疗法律法规包括：

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我们需要大量资源，以确保我们与医疗保健专业人员、第三方付款人、患者和其他人的业务安排和互动符合适用的医疗保健法律和法规。尽管合规项目可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险并不能完全消除。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来的法规、法规或判例法，如果我们被发现违反了这些法律或任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、监禁、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，或者削减或重组我们的业务。任何因违反这些法律或法规而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

许多其他法律可能适用于我们的产品。定价和回扣计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助回扣要求，以及修订后的《患者保护和平价医疗法案》(本文称为ACA)中的最新要求(将在下文的“美国医疗改革”一节中进一步阐述)。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。许多州对药品制造商提出了各种要求，要求它们在价格上涨时报告开发成本和定价信息。对延迟或错误报告的惩罚可能会很严重。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

任何受控物质的处理必须遵守CSA和受控物质进出口法案。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、发出警告信或无标题信函、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

这些法律中的许多在很大程度上各不相同，可能不会产生相同的效果，从而使遵守工作复杂化。许多州法律允许州总检察长提起诉讼，并作为执行机制向消费者提供私人诉讼权利。对某些类型的健康信息也有更高的敏感性，例如敏感的状况信息或未成年人的健康信息，这些信息可能受到额外的保护。遵守这些法律是困难的，不断发展，而且很耗时。法律、法规或对现有法律或法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准我们候选药物的时间、持续时间和细节(如果有)，我们的一些美国专利可能有资格根据药品价格竞争和专利期限获得有限的专利期延长

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1984年的恢复法案，通常被称为哈奇-瓦克斯曼修正案。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般是IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间，或测试阶段，加上提交保密协议日期和批准申请之间的时间，或审批阶段。如果FDA发现申请人在测试阶段或批准阶段没有进行尽职调查，则该专利期限恢复期限可能会缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，如果情况允许，我们打算申请恢复我们当时拥有或许可的其中一项专利的专利期(如果有)，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和相关保密协议的提交所涉及的其他因素。即使在相关时间，我们拥有覆盖我们产品的有效已颁发专利，如果我们未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，并且我们没有任何其他独家经营权，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。

根据FDCA，我们的一些产品还可能有权获得某些与专利无关的数据独占权。FDCA为第一个获得新化学实体(NCE)NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，另一家公司不得为含有相同活性部分的另一种药物提交简化的新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症，还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有合法参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含创新者NDA持有者在FDA橙皮书中列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。FDCA还为完整的NDA提供三年的市场排他性，或者如果申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)被FDA认为对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，则为现有NDA的补充。三年的排他性使FDA无法批准ANDA和505(B)(2)申请，这些申请依赖于作为授予三年排他性的基础的信息。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改。, 并且不禁止FDA批准含有原始适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验所需的权利，以证明安全和有效。我们已经获得了Brexanolone的NCE独家经营权，并计划为我们当前和未来的候选产品寻求NCE独家经营权，如果有资格的话。

欧盟药物开发

在欧洲经济区，我们未来的产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得欧盟主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC或临床试验指令试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国以一种往往不统一的方式调换和应用了该指令的条款。这导致欧盟各成员国的临床试验管理规则有所不同。根据《临床试验指令》的制度，在启动临床试验之前，必须在有两个不同机构进行试验的地点的每个欧盟成员国获得批准：

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国家主管当局或NCA，以及一个或多个道德委员会或EC。在这个政权下《临床试验指令》，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。

为了简化整个欧盟对临床试验的监管，欧盟议会通过了(EU)第536/2014号条例，或欧盟临床试验条例。新的欧盟临床试验法规废除并取代了《临床试验指令》，对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革，包括新的临床试验授权协调程序，这让人想起药品上市授权的互认程序，并增加了赞助商公布临床试验结果的义务。该条例的主要特点包括：通过单一入口点简化申请程序，称为“欧盟门户”；为申请准备和提交单一文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，分为两部分。欧盟临床试验条例于2022年1月31日生效，并直接适用于欧洲经济区的所有国家(由27个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)。新的欧盟临床试验法规允许在2022年1月31日生效日期后一年的过渡期内根据临床试验指令启动和进行临床试验。适用时正在进行的试验的过渡期最长为欧盟临床试验条例实施之日起3年。在2023年1月31日之前，根据当前临床试验指令授权的临床试验可以继续根据临床试验指令进行到1月31日, 2025年。任何将正在进行的试验从当前的临床试验指令过渡到新的欧盟临床试验条例的申请都需要在过渡期结束前提交和批准。新的欧盟临床试验条例旨在简化和简化EEA中临床试验的批准。

在欧盟，儿科数据或批准的儿科调查计划或豁免必须在向欧洲药品管理局或欧盟成员国主管当局提交上市授权申请之前获得欧洲药品管理局或EMA的批准。在一些欧盟国家，我们还可能被要求在开始招募儿科患者参加临床试验之前获得批准的PIP。

欧盟药品审批和上市后要求

在欧洲经济区(由27个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，医药产品只有在获得相关的营销授权后才能商业化。医药产品的上市授权可以通过几种不同的程序获得。这些是通过集中的、相互承认的程序、分散的程序或国家程序(如果为单一的欧盟成员国寻求营销授权)。集中化的程序允许公司向环境管理协会提交单一申请。如果EMA提供了相关的正面意见，欧盟委员会将授予在所有欧盟成员国和组成EEA的四个欧洲自由贸易协会国家中的三个国家(冰岛、列支敦士登和挪威)有效的集中营销授权。

英国于2020年1月31日退出欧盟，即通常所说的英国退欧，这给英国与欧盟未来的关系带来了重大不确定性。尽管通过欧盟中央程序授予的营销授权在北爱尔兰有效，但此类营销授权在英国其他地区(英格兰、威尔士和苏格兰或联合王国)无效。在2022年底之前，在收到EMA人用药品委员会的积极意见后，可以通过英国欧盟委员会的决定依赖程序申请英国的营销授权。目前还不确定英国欧盟委员会的决定信赖程序是否会在2022年后继续适用。

欧盟集中程序对某些类型的产品是强制性的，例如生物技术药物产品、孤儿药物产品，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的药物产品。对于含有EEA尚未授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或者对于其批准集中营销授权符合欧盟患者利益的产品，集中化程序是可选的。

分散授权程序允许公司同时向几个欧盟成员国提交相同的授权申请，以获得尚未在任何欧盟成员国获得授权的药品

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州里。指定单一欧盟成员国(参考成员国)的主管当局审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国、有关成员国的主管当局随后被要求批准其领土的销售。在……的基础上这项评估。唯一的例外情况是，欧盟成员国认为与授权该产品有关的公众健康存在潜在的严重风险。在这种情况下，该事项被提交给药品机构的负责人 以备审查。互认程序允许已经在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的承认。

在欧盟，对营销授权申请进行评估的最长时间为210天，不包括申请者回答主管当局问题的时间段。在欧盟授予的初始营销授权的有效期为五年。除非国家主管当局或欧洲联盟委员会有正当理由决定再延长一次五年的续展期，否则授权可无限期续期。销售许可的续签取决于国家主管当局或环境管理协会对产品的风险-利益平衡进行重新评估。

持有欧盟药品上市授权的人还必须遵守欧盟的药物警戒立法。这包括要求进行药物警戒，或对医疗产品的安全性进行评估和监测。

各种要求适用于医药产品的制造和向欧盟市场投放。在欧盟制造医药产品需要制造授权，而向欧盟进口医药产品需要允许进口的制造授权。制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求。这些要求包括在制造医药产品和活性药物成分(或原料药)时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外制造原料药以打算将原料药进口到欧盟。同样，医药产品在欧盟境内的分销必须遵守适用的欧盟法律、法规和准则，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当的分销授权。营销授权持有人和/或制造授权持有人和/或分销授权持有人可能会受到民事、刑事或行政制裁，包括暂停生产授权，如果不符合欧盟或欧盟成员国适用于医药产品制造的要求。

在欧盟，医药产品的广告和促销受到欧盟成员国关于医药产品促销、与医生和其他医疗保健专业人员的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。例如，适用的法律要求与医药产品有关的促销材料和广告符合主管当局在批准上市时批准的产品的产品特性摘要或SmPC。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用产品的信息的文件。不符合SmPC的促销活动被认为是标签外的，在欧盟是被禁止的。违反欧盟医疗产品推广规则的行为可能会受到民事、刑事或行政制裁，其中可能包括罚款和监禁。这些法律可能会进一步限制或限制向公众宣传和推广医药产品，也可能会限制与医疗保健专业人员进行的宣传活动。

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欧盟监管数据排他性

在欧盟，根据完整档案接受营销授权且不属于全球营销授权概念范围的创新医药产品，在获得营销授权后有资格获得八年的数据独占性，并有资格额外获得两年的市场独占性。全球营销授权的概念防止相同的营销授权持有者或同一集团的成员，或就同一医药产品的营销达成默示或明确协议的公司，获得含有相同活性物质的医药产品的单独数据和市场排他期。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在自创新产品授权之日起八年内不得参考创新者的数据来评估仿制药申请或生物相似申请，之后可以提交仿制药或生物相似营销授权申请，并可参考创新者的数据。然而，仿制药或生物相似产品在此后的两年内不能在欧盟销售。总的十年期限可再延长一年至最多11年，如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比能带来显著的临床益处。

欧盟孤儿指定和排他性

在欧盟，孤儿药物指定由欧盟委员会根据EMA孤儿药物产品委员会的科学意见批准，涉及的医疗产品旨在诊断、预防或治疗影响欧盟每10,000人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，并且没有令人满意的诊断、预防或治疗方法(否则该产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的，则可被指定为该产品。

孤儿药品在所有欧盟成员国都有权享有十年的专营权。但是，在十年内，经原孤儿药品销售许可证持有人同意，或者原孤儿药品生产企业不能供应足够数量的产品时，可以对具有相同孤儿适应症的类似药品批准上市。具有相同孤儿适应症的类似药品，如果被认为比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，也可以批准上市。此外，如果确定不再符合指定孤儿的标准，例如，如果能够根据现有证据证明最初的孤儿医药产品利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则市场排他性期限可缩短至6年。

此外，欧盟委员会授予孤儿称号还使这一称号的持有者有权获得经济奖励，如减免费用或费用。在提交上市授权申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定本身并不会在监管审查和授权过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和授权过程的持续时间。

欧盟数据保护

欧盟成员国和我们未来可能开展业务的其他司法管辖区已经通过了数据保护法律和法规，这些法律和法规规定了重大的合规义务。例如，《一般数据保护条例》对收集、分析和传输个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。具体而言，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、与第三方共享个人数据、将个人数据转移出欧盟、安全违规通知、个人数据的安全和保密，以及对违反数据保护义务的行为处以巨额潜在罚款。义务还包括需要与临床试验地点就数据处理活动达成安排。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可以不同的方式解释GDPR和适用的相关国家法律，并在GDPR中规定的要求之外附加要求。在……里面

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此外，关于实施和合规做法的指南可能会更新或以其他方式修订，这增加了欧洲经济区处理个人数据的复杂性。

此外，GDPR限制公司将个人数据从欧洲经济区转移到美国和其他国家/地区的能力，这可能会对我们转移个人数据的能力产生不利影响，或者可能会导致我们在遵守适用的数据转移影响评估和实施合法的数据转移机制方面产生巨额成本。美国公司之前依赖的一种机制是欧盟-美国隐私盾牌框架，或称隐私盾牌。然而，2020年7月，欧洲法院裁定隐私盾牌为无效的数据传输机制，并确认欧盟委员会的标准合同条款或示范条款仍然有效，2021年6月，欧盟委员会公布了示范条款的更新版，必须在规定的时间框架内将其纳入新的和现有的协议，以便继续合法地将个人数据转移到欧盟以外的地区。因此，公司可能不再依赖隐私盾牌作为将个人数据从欧盟转移到美国的基础。总部位于美国的公司被允许依赖其他授权的手段和程序来转移GDPR提供的个人数据。由于欧洲法院2020年7月的裁决，示范条款可能也会受到更多的审查，尽管它们仍然是将个人数据转移到欧盟以外最常见的授权程序。在欧洲法院做出裁决后，欧洲数据保护委员会发表了一份声明，其中规定，在考虑是否依赖示范条款将数据从欧盟出口到第三国时，出口商和进口商负有主要责任, 确保进口商维持的保护水平基本上等同于GDPR根据《欧盟人权宪章》所保证的水平。根据2020年7月的判决，公司可能需要修改合同中使用的示范条款。尚未采取措施证明其在美国的示范条款和个人数据接收者适合转移以接收个人数据的公司，可能会因未能遵守相关的数据隐私规则而受到欧盟主管部门的执法行动。

此外，欧盟的隐私和数据安全格局仍在不断变化。英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，这给英国未来的数据保护监管带来了不确定性。欧盟委员会通过了一项关于英国数据保护水平的充分性决定。个人数据现在可以从欧洲经济区自由流动到英国；然而，如果欧盟委员会认定英国不再提供足够水平的数据保护，它可能会暂停充分性决定。

世界其他地区的监管

对于美国、英国和欧盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

一个司法管辖区的监管当局的批准并不保证其他司法管辖区的可比监管当局的批准。如果我们未能遵守适用于特定国家/地区的适用的外国监管要求，如果我们选择寻求此类批准，我们可能无法在该国家/地区为我们的候选产品获得监管批准，或者我们可能受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

承保和报销

美国医疗改革

控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。如果成功开发和批准，政府立法或法规的变化以及私人第三方付款人对我们产品报销政策的变化，可能会减少对医生、药店、患者和经销商的产品成本报销。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采用

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价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采用更具限制性的政策，可能会限制我们未来商业化产品的净收入和结果。

由于州和联邦医疗改革措施，我们产品的定价和报销环境未来可能会发生变化，并变得更具挑战性。例如，《2009年美国复苏和再投资法案》(American Recovery and ReInvestment Act of 2009，简称ARRA)分配了新的联邦资金，用于比较同一疾病不同疗法的有效性。这项研究的计划于2012年由卫生与公众服务部、医疗保健研究与质量局和国家卫生研究院公布，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。尽管ARRA没有强制使用比较有效性研究的结果用于报销目的，但尚不清楚该研究将对我们获得营销批准的任何产品的销售或公共和私人付款人的报销政策产生什么影响(如果有的话)。比较有效性研究表明竞争对手的产品有好处，这可能会对我们获得市场批准的任何产品的销售产生不利影响。例如，如果第三方付款人发现我们的产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会在获得批准后将我们的产品作为他们计划下的福利覆盖，或者，如果他们这样做了，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

ACA是一项全面措施，旨在扩大美国国内的医疗保险覆盖范围，主要是通过强制雇主和个人参加医疗保险，向参加医疗保险交易所提供的计划的合格个人提供补贴，以及扩大医疗补助计划。这项法律极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。可能影响我们业务的变化包括管理联邦医疗保健计划的登记、报销变化、Medicare Part D处方药计划(通常称为“甜甜圈洞”)覆盖缺口内患者的福利、医疗保险交易所有关处方药福利的规则、Medicaid药品回扣计划的变化、公共卫生服务法案340B药品定价计划或340B计划的扩展，以及欺诈和滥用执法。这些变化影响了以前的政府医疗保健计划，并导致了新计划的发展，包括为绩效计划支付联邦医疗保险，以及改进联邦医疗保险医生质量报告系统和反馈计划。

ACA的目标之一是扩大未参保者的覆盖范围，同时控制总体医疗成本。在药品方面，除其他事项外，ACA增加了制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的最低回扣，并将制造商的医疗补助回扣责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的个人分发的药品。ACA还要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与直接或间接付款以及向医生和教学医院进行其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属在公司持有的所有权和投资权益。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士支付和转移价值的信息。未能提交所需信息可能导致对未及时、准确或完整报告的每笔付款或所有权权益处以1,000至10,000美元的民事罚款(每年最高罚款150,000美元)，对每一次明知不报告的罚款为10,000美元至100,000美元(每年最高罚款为100万美元)。

一些州已经选择不扩大他们的医疗补助计划，将收入上限提高到联邦贫困水平的133%，这是ACA允许的。对于每个不选择扩大其医疗补助计划的州来说，总体上参保的患者可能会更少，这可能会影响我们获得批准并成功商业化的产品的销售，以及我们的业务和财务状况。如果医疗补助患者根据ACA提供的任何新选项获得保险，制造商可能会被要求为在这种情况下使用的药物支付医疗补助回扣，这一决定可能会影响制造商的收入。

《反腐败公约》的某些条款受到司法挑战，并受到废除或取代这些条款或改变其解释或执行的努力。例如，2017年12月签署成为法律的2017年美国减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除基于税收的分担责任支付

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由ACA对未能在一年的全部或部分时间内维持合格健康保险的某些个人强加的，这通常被称为“个人强制.我们预计，ACA、其实施、废除或取代或使ACA或其部分无效的努力，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，如果获得批准，可能会对我们的行业总体以及我们将候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。

自ACA颁布以来，美国已经通过了与补偿相关的其他立法变化。例如，2011年8月2日，《2011年预算控制法案》等法案成立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法的自动削减。与随后的立法相一致，这导致到2030年，向提供者支付的医疗保险总金额平均每财年减少2%(但因新冠肺炎大流行而从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外)。2021年12月10日，总裁·拜登签署了一项法律，规定在2022年第二季度实行1%的医疗保险自动减支，并允许此后一直到2030年全额2%的自动减支。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。只要这些削减仍然有效，它们就可能对我们未来可能商业化的任何产品的付款产生不利影响。我们预计未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预期价值，并降低我们的盈利能力。

可能会采用其他立法变更、法规变更或指导，这可能会影响我们的候选产品的潜在营销批准和报销(如果获得批准)。例如，美国在药品定价实践方面的立法、监管和执法方面的兴趣一直在增加。国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管倡议，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。美国个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括要求制药商在将价格超过特定门槛的新药推向市场时，或当他们将药品的价格提高到特定门槛以上时，向州政府机构报告。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，我们对任何经批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或我们的产品和任何未来产品的销售收入如果获得批准，可能会受到负面影响。

目前颁布或未来可能修改的ACA，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的覆盖和支付以及价格的额外下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。我们不能确定是否会在美国或美国以外实施更多的立法变化，或者监管变化、指导或解释是否会改变，或者这些变化可能会对我们的候选产品的营销批准产生什么影响(如果有)。

药品定价和报销

ZULRESSO和我们未来成功商业化的任何候选产品的销售(如果获得批准)取决于第三方付款人的覆盖范围和报销的可用性和程度，第三方付款人越来越多地减少对医疗产品和服务的报销。减少对我们产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品或通过例如要求事先授权来管理使用，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。在美国，医疗保健提供者通过Medicare、Medicaid和其他政府医疗保健计划，以及通过商业保险和管理的医疗保健组织，为承保的服务和产品报销。没有统一的药品覆盖和报销政策。因此，关于我们任何产品的保险范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。因此，覆盖范围确定过程通常是耗时且昂贵的过程，

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将要求我们单独向每个付款人提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不保证将获得保险和足够的补偿。

我们参加了医疗补助药品退税计划和其他政府计划。医疗补助药品回扣计划和其他政府计划规定了向联邦政府报告某些定价数据的义务以及其他合规义务。其他计划对我们被允许向某些实体收取的产品价格施加限制。有关这些计划及其要求的法律和法规变更或其他机构行动可能会对我们获得监管批准的产品的承保范围和报销产生负面影响，并可能对我们的运营结果产生负面影响或扩大我们的返点责任。例如，国会最近扩大了医疗补助和儿童健康保险计划(CHIP)下的产后保险范围，并可能制定立法，将医疗补助药品回扣计划下的回扣扩大到所有芯片的使用。

根据联邦医疗补助药品回扣计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由联邦医疗补助计划支付并分发给联邦医疗补助受益人的门诊药物的回扣，作为在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分下为我们的药物提供联邦资金的条件。这些回扣基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理联邦医疗保险和医疗补助计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，还包括每种药物的最优价格，通常代表制造商在任何定价结构中向美国任何批发商、零售商、提供商、医疗保健组织、非营利实体或政府实体提供的最低价格，计算时包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠。如果我们的平均制造商价格的增长速度快于通胀的速度，我们可能需要额外退税，因为我们的平均制造商价格已经超过了通胀的速度。目前，退税上限为制造商平均价格的100%，但从2024年1月1日起，这一退税上限将被取消，我们的退税责任可能会相应增加。

美国医学会(ACA)对医疗补助药品退税计划进行了重大改革，CMS发布了最终法规，并于2016年4月1日生效，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。2020年12月31日，CMS发布了一项最终规定，修改了之前的Medicaid药品回扣计划规定，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字(从2022年开始)；对“产品线扩展”、“新配方”和相关术语进行定义，其实际效果是扩大被视为受替代回扣公式约束的产品线扩展的范围(从2022年开始)；并修订制造商赞助的患者福利计划的最佳价格和平均制造商价格排除，特别是关于此类排除在药房福利经理“累加器”计划的背景下的适用性(从2023年开始)。我们不遵守这些价格报告和返点支付选项可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

联邦法律要求参加医疗补助药品回扣计划的任何公司也参加340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，要求参与计划的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药物的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。ACA扩大了覆盖实体的名单，包括某些独立的癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，但免除了这些覆盖实体的“孤儿药物”的最高价格要求。340B上限价格是使用法定公式计算得出的，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的涵盖门诊药品的平均制造商价格和返点金额，一般来说，受医疗补助价格报告和返点责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。更改制造商平均价格和医疗补助药品退税金额的定义也可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

HRSA发布了关于340B最高价格的计算以及对被发现故意多收费用的制造商实施民事罚款的最终规定，该规定于2019年1月1日生效。目前尚不清楚人权事务管理局将如何行使其根据

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监管。我们还被要求每季度向HRSA报告我们的340B最高价格，然后HRSA将其发布给覆盖的实体。此外，根据2021年1月13日生效的最终条例，人权事务管理局新设立了一个行政争议解决机构，或广告R,承保实体对制造商收取过高费用的索赔，以及制造商对承保实体违反禁止转用或重复折扣的禁令的索赔程序。此类索赔将通过由政府官员组成的ADR小组解决，该小组做出的决定只能在联邦法院上诉。ADR诉讼可能会使制造商受到繁重的程序要求，并导致额外的责任。

联邦法律还要求参加联邦医疗补助药品返点计划的公司每季度向CMS报告根据联邦医疗保险B部分计划支付的某些类别药物的平均销售价格信息。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS使用这些提交的文件来确定Medicare B部分下药品的付款率，从2023年开始，制造商必须向Medicare支付单源药物或生物制品或生物相似生物制品的退款，这些药物根据Medicare B部分报销并包装在单剂容器或一次性包装中，其报销的废弃药物单位超过Medicare B部分允许的该药物总费用的10%。未能支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。

法律或法规的变更或CMS指导可能会影响我们批准的产品的平均销售价格计算和由此产生的联邦医疗保险支付率，并可能对我们的运营结果产生负面影响。此外，根据国会颁布的立法，Medicare Part B药品支付方法可能会发生变化。例如，国会可以制定一项联邦医疗保险B部分通胀回扣，根据该政策，如果一种药品的平均销售价格增长快于通胀的速度，制造商将需要额外的回扣。

国会还可以制定额外的变化，影响我们的总体回扣责任和我们向政府报告的信息，作为价格报告计算的一部分。此外，国会可以制定一项药品价格谈判计划，根据该计划，某些高额医疗保险支出的单一来源药物的价格将参考非联邦制造商的平均价格进行上限。这一或任何其他立法变化可能会影响我们产品的市场状况。我们还预计，国会、机构和其他机构将继续审查政府价格报告和定价，并看到国家对价格报告、透明度和其他政策的兴趣增加，以解决药品定价问题。

定价和返点计算因产品和计划而异。计算很复杂，通常会受到我们、政府或监管机构和法院的解释。医疗补助退税金额将根据我们向CMS提交的当前制造商的平均价格和本季度的最佳价格来计算。如果我们意识到我们之前一段时间的医疗补助报告不正确，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务重新提交更正后的数据，期限不超过数据最初到期的三年。这种重述和重新计算将增加我们遵守管理医疗补助药品回扣计划的法律和法规的成本。对我们返点计算的任何更正都可能导致我们在过去几个季度的返点责任超额或未成年，具体取决于更正的性质。价格重新计算也可能影响我们根据340B计划向承保实体提供产品的最高价格，并可能要求我们向340B承保实体退款，这可能是昂贵和负担沉重的。

我们可能要对与提交定价数据相关的错误负责。如果我们被发现在报告每一次失实陈述和应用失实陈述的每一天的平均销售价格时做出了虚假陈述，或者如果我们被发现向340B承保实体收取的费用超过法定的最高限价，我们可以适用民事罚款。除了追溯回扣和340B计划退款的可能性外，如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，或歪曲该信息，我们可能会对每一项虚假信息承担重大民事罚款。我们未能及时提交月度/季度平均制造商价格和最佳价格数据，可能会导致每一天信息晚于截止日期，每天都会被处以巨额民事罚款。这些失败也可能成为CMS终止我们的Medicaid药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了Medicaid计划，或者，如果我们未能遵守340B计划的要求，HRSA可以决定终止我们的340B计划参与协议。如果CMS终止我们的返点

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协议或HRSA终止我们的340B计划参与根据协议，在联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分下，不会为我们承保的门诊药物提供联邦付款。

CMS和监察长办公室一直在追查那些被指未能及时向政府报告这些数据的制造商。政府机构还可以对计划的解释、要求或参与条件进行更改，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。我们不能保证我们提交的材料不会被CMS发现不完整或不正确。

为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付我们的产品，并由退伍军人事务部、国防部、公共卫生服务和海岸警卫队(统称为四大机构)和某些联邦受赠者购买，我们必须参加根据1992年退伍军人医疗法案第603节建立的退伍军人联邦供应时间表或FSS定价计划。在这项计划下，我们有义务让我们的“承保”药物(即创新药物和生物制品)根据FSS合同可供采购，并向四大机构收取不高于联邦最高价格或FCP的价格，FCP是根据法定公式计算的价格。FCP是从一个被称为“非联邦平均制造商价格”或非FAMP的计算价格点得出的，我们被要求计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商对每一项虚假信息处以巨额民事罚款。FSS合同还包含广泛的披露和认证要求。此外，2008财年《国防授权法案》第703条要求我们在使用通过国防部Tricare网络药店分发给Tricare受益人的承保药物时，向国防部支付季度回扣。返点的计算方法是产品分配当年的年度非FAMP和FCP之间的差额。如果我们在FSS合同或Tricare零售药房回扣计划方面向政府收取过高费用，无论是由于FCP错误陈述还是其他原因，我们都将被要求将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款以及对政府调查或执法行动的任何回应都将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

此外，在许多外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟成员国有权限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

在欧盟多个成员国，我们预计将继续采取成本削减措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为替代。在一些欧盟成员国，包括代表主要市场的国家，医疗产品的卫生技术评估(HTA)正在成为定价和报销程序中越来越常见的部分。卫生技术评估程序受这些国家的国家法律管辖，是对某一药品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。关于特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。2018年1月31日，欧盟委员会提交了一份关于卫生技术评估监管的提案。该提案于2021年12月通过，将于2025年1月起适用。这项欧盟HTA法规旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为在这些领域进行联合临床评估的欧盟层面的合作提供基础。

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员工和人力资本

我们的使命是开创解决方案，提供改变生活的大脑健康药物，让每个人都能茁壮成长这取决于我们吸引、发展、吸引和留住各方面多元化行业最高素质人才的能力。这一理解指导我们招聘、管理和支持我们的人力资本资源的方法。在Sage，我们努力营造一流的工作文化以及协作和包容的精神。我们一直在努力打造一家伟大的公司，并随着我们的发展而发展业务和文化。

一般信息。截至2022年2月16日，我们雇佣了471名全职员工，其中研发人员253人，销售、一般和行政人员218人，没有兼职员工。我们有38名员工拥有医学或博士学位。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们的员工关系很好。

多样性、公平性和包容性。

我们致力于采取行动融合多元化、公平、包容和机会均等，培养多元化的劳动力、归属感和创新思维。我们有四个核心重点领域：

我们对多样性、公平和包容性的承诺是我们领导团队的核心重点：我们的14名领导团队成员中有7名是女性和/或来自不同种族和民族的人。截至2021年年底，美国约61%的劳动力为女性，28%为种族或民族多样性。

薪酬、福利和持续职业发展。 

我们的愿景是无畏地引领创造一个大脑更健康的世界，这需要每个人始终如一地尽自己的最大努力。我们的目标是激励每一位员工实现他们真正的潜力。为了做到这一点，我们理解如何做到最好，这就是为什么我们优先考虑所有团队成员的健康和福祉。为了促进员工的持续福祉和发展，我们提供各种包容性的福利和机会。我们提供全面的工作、生活和收入保障福利，包括健康、牙科、视力、人寿保险、残疾和退休储蓄计划、带薪假期和探亲假、心理健康日、护理支持、健身补贴、技术福利、学费报销和员工援助计划。

我们增加了福利，以应对新冠肺炎疫情，并支持员工的大脑健康和健康。例如，我们增加了全公司的个人休假时间，提供资源和津贴让员工能够在家工作，并引入了教育和辅导支持。我们继续通过强有力的倾听战略优先考虑员工的需求，并专注于在整个新冠肺炎疫情期间及以后评估和响应不断变化的需求。

我们鼓励员工利用各种场所提供的一系列职业发展资源，包括继续学习课程、全公司范围的培训、播客和领导力圈子。我们相信，我们在学习和增长方面的投资使我们具有竞争优势，我们的战略侧重于最佳业绩、持续的专业增长和未来的工作能力，重点放在以下领域：

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加强我们对个人和职业成长的承诺：通过对个别员工的学习投资，提高敬业度和留存度。

我们致力于营造一种环境，在这种环境中，每个人都感到受到重视、尊重和授权，能够做出贡献，并提供这样做的资源和机会，同时为患者及其家人带来积极的影响。

企业信息

我们于2011年1月19日开始运营，名称为Sterogen Biophma，Inc.。2011年9月13日，我们根据第二次修订和重新发布的注册证书更名为Sage Treateutics，Inc.。我们的邮寄地址和行政办公室位于马萨诸塞州剑桥市第一街215号，该地址的电话号码是(617)299-8380。我们在以下地址维护一个互联网网站：www.sagerx.com。本年度报告或我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的任何其他文件中都不包含本公司网站上的信息。

我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年《证券交易法》(经修订)向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、我们关于Form 10-Q的季度报告以及我们目前关于Form 8-K的报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。

美国证券交易委员会维护一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的关于我们和其他发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。美国证券交易委员会的网站地址是http://www.sec.gov.

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第1A项。风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在作出投资决定之前，您应仔细考虑以下描述的风险以及本年度报告和我们其他公开申报文件中的其他信息。我们的业务、前景、财务状况或经营业绩可能会受到任何这些风险的损害，以及我们目前不知道的或我们目前认为不重要的其他风险。如果实际发生任何此类风险或不确定因素，我们的业务、财务状况或经营结果可能与本年度报告中包含的计划、预测和其他前瞻性陈述大不相同，包括在前述业务部分和后面题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及本报告的其他地方和我们的其他公开文件和公开声明中。我们普通股的交易价格可能会因为这些风险中的任何一种而下跌，结果是，我们的股东可能会损失他们的全部或部分投资。

与产品开发、监管审批和商业化相关的风险

我们可能永远不能在支持我们的投资和目标所需的水平或时间从ZULRESSO®(布沙诺龙)CIV注射剂的销售中获得有意义的收入。

我们的第一款产品ZULRESSO于2019年3月获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗成人产后抑郁症(PPD)，并于2019年6月上市。我们可能永远无法从ZULRESSO的销售中获得有意义的收入，或者收入达到支持我们的投资和目标所需的水平或时间。我们来自ZULRESSO的销售收入受到了复杂治疗要求产生的重大障碍的负面影响，最近又受到了新冠肺炎大流行的影响，以及这些因素预计将继续对未来的收入产生负面影响。

ZULRESSO作为持续输液使用，超过两天半。由于ZULRESSO输液过程中过度镇静或突然失去意识而导致严重伤害的风险，ZULRESSO仅被批准在医疗监督的医疗环境中使用，该环境已根据风险评估和缓解策略(REMS)计划进行认证，并满足REMS计划的其他要求，包括与输液过程中监测患者相关的要求。医疗保健机构要准备好并愿意治疗患有产后抑郁的妇女所需的行动是复杂和耗时的。这些行动包括获得REMS认证；获得处方批准；建立管理ZULRESSO的协议；以及确保令人满意的报销。根据商业覆盖范围，网站经常必须在逐个付款人的基础上谈判补偿。这些要求给患有产后抑郁的妇女造成了巨大的治疗障碍。我们预计这些障碍将继续对ZULRESSO的收入增长产生负面影响，但我们不知道预期影响的程度。新冠肺炎疫情加剧了这些障碍，进一步影响了ZULRESSO在美国的销售。新冠肺炎在美国的传播导致大量护理站点暂停ZULRESSO新患者的治疗，并可能出现新站点暂停站点激活活动一段时间。我们认为，对接触病毒风险的担忧以及大流行对美国医疗体系的破坏也导致寻求ZULRESSO治疗的PPD女性人数和愿意开这种药的医生数量大幅减少。我们预计，在可预见的未来，疫情对ZULRESSO收入的重大不利影响将持续下去。鉴于大流行的持续性，我们无法预测这种持续不利影响的持续时间或范围。

虽然我们致力于与寻求使用ZULRESSO的医疗保健提供者和患有产后抑郁症的妇女合作并计划继续评价提高认识和帮助减少适当治疗障碍的机会，我们对ZULRESSO的商业努力，包括我们的客户管理现场团队和销售代表主要专注于拥有现有的活跃ZULRESSO治疗地点的地区。我们预计，这种做法可能会继续大幅限制ZULRESSO的收入机会，并可能使我们难以实现收入增长和实现收入目标。鉴于这种方法，成为ZULRESSO治疗地点的新医疗保健设置的数量也可能是有限的，如果有的话。我们还可能发现，由于与ZULRESSO的管理和遵守REMS相关的复杂要求、相关的限制和限制，或者由于实际或预期的难以获得满意的报销或覆盖和报销方面的限制或其他原因，过去一直活跃的治疗场所的某些医疗保健环境可能不愿意保持输液准备状态。活跃的治疗场所的医疗保健设置也可能限制用于ZULRESSO输液的容量。

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在ZULRESSO商业化和创收方面，我们可能会遇到其他问题和挑战，包括：

我们还可能继续遇到与ZULRESSO的覆盖面和报销有关的挑战。这些限制包括与ZULRESSO将得到报销的PPD病例的严重性有关的限制，在ZULRESSO之前使用其他治疗的要求，或ZULRESSO或输液的报销范围、广度、可获得性或金额方面的其他限制。例如，各州医疗补助系统对ZULRESSO的覆盖范围、条款和时间预计将继续因州而异，我们可能会遇到施加重大限制或长期拖延的州。同样，某些医疗机构或患者可能会决定治疗的经济负担是不可接受的。例如，许多愿意向拥有商业保险的PPD女性实施ZULRESSO的医疗机构目前并不治疗医疗补助患者，这对我们从ZULRESSO获得收入的能力产生了不利影响。

这些问题中的任何一个都可能损害我们创造收入或满足我们对收入数额或时间的预期的能力。任何与我们的商业化努力相关的问题或障碍都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响，并可能导致我们进一步对我们的努力的范围和性质做出重大改变。我们不能保证我们在ZULRESSO方面的商业化努力会成功，也不能保证我们能够在支持我们的投资和目标所需的水平或时间上产生有意义的收入或收入。

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我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们单独或通过合作成功开发和获得监管机构批准我们目前的候选产品的能力，包括祖兰诺酮(SAGE-217)，它正处于严重抑郁障碍或MDD和PPD的第三阶段临床开发，我们打算为其提交一份 n新的药物申请，或NDA,2022年下半年用于治疗MDD和关联的保密协议2023年上半年PPD的治疗申请, 等待PPD正在进行的Skylark研究的完成和结果. 我们可能不会成功申请并获得监管部门对祖兰诺龙的批准为在我们预期的时间线上或根本没有MDD或PPD的治疗。我们不能确定我们将能够启动计划的临床试验，完成正在进行的临床试验，或宣布关于我们任何其他候选产品的此类试验的结果，在我们预期的或根本没有的时间线上，或我们的发展计划的结果将是积极的。我们不能成为C请记住，我们或者我们的合作者将能够推动我们的候选产品进入额外的试验，或成功开发、获得监管部门批准或成功将我们当前或未来的任何候选产品商业化。

我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们单独或通过我们的合作，成功开发和获得ZULRESSO以外的候选产品的监管批准的能力，包括祖兰诺龙。药物开发和产品获得监管批准涉及一个漫长、昂贵和不确定的过程，涉及高度风险。

在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前，非临床研究和临床试验必须证明该候选产品在每个目标适应症中使用是安全和有效的。我们或我们的合作者可能无法在临床开发的每个阶段证明我们的任何当前候选产品或任何未来候选产品的有效性和安全性，或者我们可能会在监管提交所需的任何临床试验或非临床研究中遇到其他问题。非临床研究或早期临床试验或临床试验中期结果的成功可能不会在涉及相同化合物或其他候选产品的正在进行的、未来的或已完成的研究或试验中重复或观察到。我们或我们的合作者的部分或全部临床试验可能无法满足其主要或关键的次要终点，引发安全问题或产生喜忧参半的结果。例如，在2019年12月，我们宣布了治疗MDD的Zuranolone的3期临床试验-Mountain研究-没有达到其主要终点。我们可能会发现，研究我们候选产品的替代配方或剂量以获得更高或更低的患者暴露可能会导致意想不到的不良事件或引发其他安全问题，或可能会产生负面结果。例如，在我们正在进行的SAGE-324剂量范围研究中，也就是动力学2研究中，我们正在评估多个剂量，包括我们在先前研究中评估的相同的SAGE-324最大剂量，但我们计划增加剂量持续时间。我们可能会决定评估不同的剂量、配方, 以及我们的任何候选产品在未来进行其他研究或计划的剂量持续时间。我们候选产品在任何阶段的临床试验或非临床研究的结果可能不支持进一步的开发，或者可能不足以在我们预期的或根本没有的时间表上申请和获得监管部门的批准。FDA或其他监管机构的其他决定或行动可能会影响我们的计划、进度或结果。

配方的变化或需要改进或扩大生产工艺，就像我们对任何候选产品所做的那样，也可能会推迟开发，或要求我们进行额外的临床试验或非临床研究，或进行批准后分析，或者可能导致与早期配方或工艺不同的结果。我们或我们的合作者可能无法在我们预期的时间内启动或完成我们的临床试验或宣布临床试验的结果。我们或我们的合作者可能会在我们的临床试验中遇到比预期更慢的站点招募或患者登记和随机化，特别是在需要住院或频繁现场访问、患者人数较少、登记标准比历史上使用的更具选择性、现有疗法或其他公司正在进行大型临床试验的临床试验中。还可能出现临床站点启动慢于预期、数据分析延迟或出现问题、可能需要更多分析或数据或需要招募更多患者，或其他意想不到的问题，如我们的任何临床试验中的不良事件。这类延误或问题可能导致审判的完成和结果公布的延误。

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新冠肺炎在美国和美国以外的持续流行可能会对我们正在进行和计划中的发展活动产生负面影响。对新冠肺炎以及相关预防措施、限制和医疗人员短缺的持续担忧可能会使患者很难纳入我们的临床试验，或者可能增加患者在登记后退出我们临床试验的比率。一些临床站点可能会拒绝或推迟参与我们的试验，以便优先安排医疗资源为新冠肺炎患者的治疗或因建议或要求限制的非必要业务。这些顾虑，预防措施，限制而新冠肺炎大流行带来的资源限制可能会大大减缓临床在任何情况下，这都可能严重影响我们满足预期时间表的能力，或显著影响我们的成本或业务的其他方面，或导致我们不得不改变计划。例如,在我们的某些临床试验中，我们看到招募速度较慢，特别是在老年患者和我们的Skylark研究中，在PPD患者中。W我们认为，云雀研究的注册人数比预期的要慢UE降到更低的水平寻求产后抑郁护理的妇女数量和较低的分娩率在此期间新冠肺炎大流行. A3.It‘由于招生人数比预期的要慢，我们修改了我们的预期报告来自云雀研究的背线数据的时间表。

为了应对新冠肺炎疫情或由于联邦、州或地方当局强加或建议的限制，我们或我们的临床站点在某些情况下已采取措施，帮助将临床试验参与者对站点的访问次数降至最低，包括限制或修改临床试验程序和数据收集访问。同样，一些临床站点对关键的临床试验活动施加了其他限制或限制，例如与临床研究组织对站点的监测有关的限制。其中一些措施未来可能会继续或增加，这取决于许多因素，包括特定社区的新冠肺炎病例比率、疫苗接种运动的成功，以及导致新冠肺炎的病毒变体传播的任何不利影响，包括在完全接种疫苗的人群中出现的“突破性”病例。对研究程序、研究访问或数据收集的限制或修改、对监测或审计等关键临床试验活动的限制，或其他可能影响数据分析活动的限制，可能需要机构审查委员会进行额外的评估和评估；对我们试验数据的完整性或完整性、试验的动力性、临床研究终点的完整性或相关性产生负面影响；或影响结果可用的时间。

药物开发过程可能需要多年时间，可能包括上市后研究和监测，这将需要花费大量资源。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分能成功完成FDA的监管批准程序，并将商业化。因此，即使我们在需要时有必要的财政资源继续为我们的开发工作提供资金，我们也不能向您保证，我们当前或未来的任何候选产品将在美国或美国以外的任何国家成功开发或商业化。即使我们或我们的合作者进行了FDA要求的试验或与FDA讨论的试验，FDA可能最终决定，设计、试验数量和类型、研究的患者数量或结果，即使是阳性的，也不足以申请或获得监管部门对我们研究的适应症中的任何候选产品的批准，或不支持产品的安全性或有效性或我们的预期配置文件。例如，我们向FDA提交NDA并获得监管部门批准用于治疗MDD和/或PPD的计划可能不会在我们预期的时间内或根本不成功。尽管我们之前与FDA进行了讨论，但FDA可能会发现我们计划中的祖兰诺酮NDA或我们提交的数据中的不足和不足之处，并可能决定不接受NDA的备案。即使FDA接受寻求批准Zuranolone申请的NDA, FDA可能会发现NDA中包含的数据不足以获得批准，因此可能不会批准NDA。我们可能会从正在进行的祖兰诺酮临床试验中收到负面结果，这些结果会对我们获得祖兰诺龙批准的能力产生不利影响，或者损害祖兰诺龙的潜在产品概况。FDA可能需要额外的试验或数据来批准祖拉诺龙作为MDD和/或PPD的治疗方法，其中任何一项都可能显著推迟并危及我们获得批准的努力，而且可能不会成功。FDA可能无法达到预期的审查时间表，或者在监管提交和审查周期的任何时间点可能会出现延误，从而对我们的计划和预期产生负面影响，包括预期的上市时间表和MDD或PPD的计划，如果祖拉诺龙获得批准。FDA或其他监管机构的其他决定或行动也可能对Zuranolone计划、我们的计划、进度或结果以及潜在的产品概况和Zuranolone的成功产生不利影响。

即使我们或我们的合作伙伴获得了我们当前或未来的任何候选产品的批准，我们也可能永远无法成功地将此类新产品商业化，或者在时间和销售收入或利润方面达到我们的预期。例如，即使Zuranolone被批准，我们也不能确定我们或我们的合作者是否能够成功地将Zuranolone在批准的适应症中商业化。

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ZULRESSO、我们当前或未来的候选产品以及任何未来的产品，如果成功开发和批准，可能会造成不良副作用，限制其商业形象；推迟或阻止进一步的开发或监管批准；导致监管机构要求标签声明，如盒装警告或REMS；或导致其他负面后果。

在我们候选产品开发的任何阶段，我们可能会在非临床研究或临床试验中观察到不良副作用或其他潜在的安全问题。临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限，ZULRESSO、任何当前或未来的候选产品或任何未来产品的某些副作用，如果成功开发和批准，可能只会在接触该产品的更多患者中暴露出来。这些副作用可能是严重的或危及生命的。如果我们或其他人发现由ZULRESSO、Zuranolone、任何其他现有或未来候选产品或任何未来批准产品引起的不良副作用：

我们认为，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响产品的接受程度，可能会大幅增加开发我们的候选产品或将我们的产品商业化的风险和成本，并可能对我们和我们的合作者成功开发、获得监管部门批准并将我们当前的候选产品或未来产品商业化并创造收入的能力产生重大不利影响。

获得监管机构批准将我们的任何候选产品推向市场是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA和美国以外的监管机构可能会以多种理由推迟、限制或拒绝批准我们的任何候选产品。在获得监管机构对我们候选产品的批准或我们开始营销我们产品的能力方面的任何挫折或延迟，如果获得批准，可能会对我们的业务和前景产生重大不利影响。

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在我们或我们的合作者获得FDA或任何其他国家/地区的保密协议批准之前，我们不允许在美国销售我们的任何候选产品，直到我们或我们的合作者从这些国家/地区获得必要的营销批准。在美国获得保密协议的批准或在美国以外的任何国家获得营销批准是一个复杂、漫长、价格昂贵和不确定的过程。FDA和美国以外的监管机构可能会推迟，限制或拒绝批准我们的任何产品候选人原因很多，其中包括：

这些因素中的任何一个都可能危及或推迟我们或我们的合作者获得监管机构批准并成功营销我们的候选产品的能力，其中许多因素是我们无法控制的。即使我们或我们的合作者

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在我们的任何候选产品获得上市批准后，监管机构或其他政府机构仍可能施加重大限制，包括对指定用途或营销的限制，或者可能对可能代价高昂的批准后研究施加持续要求。例如，FDA对ZULRESSO的批准施加了批准后的义务。我们可能无法按照FDA的时间表履行这些义务，或者根本无法履行。FDA可能会建议有关以下方面的日程安排祖兰诺酮或我们的任何一位其他当前或未来的候选产品。在这种情况下，就像ZULRESSO的情况一样，在产品推出之前，美国禁毒署(DEA)将需要确定产品的受控物质时间表，考虑到这是FDA的建议。调度过程的时序会不会推迟我们营销任何成功开发和批准的候选产品的能力。

此外，FDA和其他机构的延误、资源限制和其他中断可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，包括FDA在内的某些监管机构不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果未来发生长期的政府停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

FDA的快速通道和突破疗法指定或欧洲药品管理局(EMA)的优先药物或Prime指定不一定会导致更快的开发路径或监管审查过程，也不会增加监管批准的可能性。如果相关机构认为快速通道或突破性治疗的指定不再得到我们临床开发计划的数据支持，FDA可能会撤回快速通道或突破性治疗的指定，EMA可能会撤回Prime指定。

新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们ZULRESSO的销售以及我们非临床研究和临床试验的启动、进行和完成。

新冠肺炎在美国的流行导致大量护理站点暂停对ZULRESSO新患者的治疗，并可能出现新的护理站点暂停一段时间的站点激活活动。我们认为，对接触这种病毒或其变种的担忧，以及大流行对美国医疗体系的破坏，也导致寻求使用ZULRESSO治疗的PPD女性人数和愿意开这种药的医生数量大幅减少。鉴于对新冠肺炎疫情在全国范围内的持续担忧，包括由于变种和突破性病例在完全接种疫苗的人群中的传播，以及由此在许多地点对医疗资源的干扰，我们预计大流行对祖莱索收入的重大不利影响将持续下去。除其他因素外，预期负面影响的范围和时间将取决于：大流行的范围和持续时间以及美国各地恢复正常商业运营的时间。；这些因素包括：疫苗接种活动、疫苗授权及其他控制疫情的努力的有效性；疫苗对新冠肺炎及其变种有效的持续时间；导致新冠肺炎的病毒变种对疫苗接种和其他控制疫情的努力产生负面影响的程度；为遏制新冠肺炎传播而采取的任何限制性措施的持续时间和严重程度；因新冠肺炎导致的医疗保健人员短缺的程度；以及疫情对我们的客户和供应商的影响。我们无法预测新冠肺炎疫情将在多长时间内以及在多大程度上对ZULRESSO的销售产生不利影响。

由于新冠肺炎大流行，我们还可能继续遇到延误或其他中断，这些延误或中断可能会对我们正在进行和计划中的开发活动产生负面影响，包括启动和完成非临床研究和临床试验的时间，或我们在这些研究或试验中收集的数据的完整性、完整性或有用性。这些延误和中断可能包括：

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新冠肺炎疫情还造成了经济混乱，可能会损害我们的业务前景。此外，未来新冠肺炎的激增或当前控制疫情的努力的失败可能会导致进一步的经济混乱，并在未来可能对资本市场造成不利影响，使我们无法以可接受的条件获得额外资本，或者如果我们寻求资金的话，根本无法获得。

我们的产品和候选产品所针对的疾病和障碍患者的数量可能比我们预期的要少，或者我们对我们的产品和候选产品的潜在市场的其他假设可能不正确，市场可能比我们预期的要小得多。

我们的第一个产品ZULRESSO已在美国获得批准，用于治疗成人PPD。我们计划在2022年下半年在美国提交一份保密协议，寻求批准祖拉诺龙用于治疗MDD，并预计在2023年上半年提交相关的保密协议，寻求批准祖兰诺龙用于PPD，等待PPD正在进行的Skylark研究完成和结果。我们正在开发SAGE-324作为一种潜在的口服疗法，用于治疗神经系统疾病，如特发性震颤、癫痫和帕金森氏症。我们正在开发SAGE-718，作为一种潜在的治疗亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病相关认知功能障碍的药物。没有准确的方法来确定任何地区在任何时间段内患有任何这些疾病的患者的实际数量。对于PPD、MDD、原发性震颤和我们正在开发或计划开发我们的候选产品的其他适应症，我们估计疾病或紊乱的患病率，我们对患病率的估计，包括我们在确定估计时应用的假设，可能不准确。在每一种情况下，出版的文献和市场研究中都有一系列的估计，其中包括低于我们估计的范围内的估计。例如，我们对产后抑郁患病率的估计高于一些已发表的文献中报告的估计，以及从某些分析索赔数据库的研究中获得的结果。我们认为，这些差异可能是由于分析方法的差异，可能是由于缺乏筛查和报告，以及一些患者不愿在临床实践中寻求治疗而导致的PPD诊断不足。PPD、MDD、原发性震颤、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病患者的实际人数, 然而，我们选择开发我们的候选产品的任何其他迹象可能比我们认为的要低得多。即使我们的患病率估计是正确的，我们开发的任何经批准的产品可能只适用于相关疾病或障碍患者的子集或由其使用。我们对ZULRESSO的市场以及Zuranolone和我们目前和未来的其他候选产品的潜在市场的假设和估计可能不准确。如果我们正在研究的疾病和障碍患者的数量明显低于我们的预期，我们或我们的合作者在招募患者参加我们的临床试验时可能会遇到困难，这可能会推迟或阻碍我们候选产品的开发。如果我们的流行率估计为

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如果任何迹象或我们的其他市场假设不准确，这些迹象的任何批准产品的市场可能比我们预期的要小，这可能会限制我们的收入和实现盈利的能力，或满足我们关于收入或利润水平和时间的预期。

我们候选产品的非临床研究和临床试验的阳性结果不一定预测我们候选产品在相同适应症或其他适应症的后续非临床研究和临床试验的结果。非临床研究和临床试验的中期结果一旦完成，可能无法预测此类非临床研究或临床试验的结果。如果我们不能在后来的非临床研究和临床试验中将我们候选产品的早期非临床研究和临床试验的积极结果复制到相同的适应症或其他适应症中，或者我们不能在我们完成的非临床研究和临床试验中复制我们的中期结果，我们可能无法成功开发我们的候选产品、获得监管部门的批准并将其商业化。

我们候选产品的非临床研究和临床试验的阳性结果不一定预测我们或我们的合作者可能从使用相同候选产品或其他候选产品的后续非临床研究或临床试验中获得的结果。例如，与早期的祖兰诺酮在MDD和PPD中的试验不同，评估MDD患者的祖兰诺酮的第三阶段山地研究没有达到其主要终点。我们或我们的合作者可能会发现，正在进行的或未来正在进行的或未来的祖拉诺龙或我们的任何其他候选产品的临床试验也可能无法满足其主要终点。同样，非临床研究和临床试验的中期结果可能不能预测一旦完成的非临床研究或临床试验的结果。

我们或我们的合作者还可能在临床试验或非临床研究中观察到我们或他们在早期临床研究或非临床研究中没有观察到或认识到的候选产品的安全性问题，或者事件的不同比率或严重程度，包括由于剂量增加或给药频率或持续时间的增加，研究不同的患者群体或与先前研究的不同适应症，或者使用伴随药物的候选产品。例如，在我们正在进行的SAGE-324剂量范围研究中，我们正在评估多个剂量，包括我们在先前研究中评估的相同的SAGE-324最大剂量，但我们计划增加剂量持续时间。这些研究中的任何一项都可能导致意想不到的不良事件，或引发其他安全问题，或可能产生负面结果。

来自非临床动物模型的结果可能不会在临床试验中重复。许多候选产品，包括许多针对中枢神经系统疾病的候选产品，在非临床方面前景看好，但未能在人体上证明类似的安全性、无毒性和有效性。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。许多药物未能在更大或更复杂的后期试验中复制疗效和安全性结果。此外，非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在非临床研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA的批准。如果我们或我们的合作者未能在我们正在进行和计划中的任何候选产品的非临床研究或临床试验中产生积极的结果，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，将受到重大不利影响。

我们正在进行的和计划中的当前和未来候选产品临床试验的开始或完成失败或延迟可能会导致我们无法满足预期的时间表或导致我们的成本增加，并可能延误、阻止或限制我们获得监管部门对任何此类候选产品的批准以及从最终产品(如果有的话)中获得收入的能力。

在开发的每个适用阶段成功完成临床试验是向FDA提交保密协议或在美国境外提交同等文件的先决条件，从而最终批准我们的任何候选产品并将其用于我们开发这些产品的适应症的商业营销。我们不知道我们正在进行的任何临床试验是否会完成，结果是否会公布，或者未来的试验是否会按计划或预期开始，如果可以的话，因为临床试验的开始和完成以及结果的公布可能会因多种原因而被推迟或阻止，其中包括：

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此外，临床试验可由我们、FDA或其他监管机构、IRB或道德委员会或EC在IRBs或ECs监督临床试验的地点暂停或终止，或由监督所涉临床试验的数据和安全监测委员会或其他监管机构建议终止或终止，原因包括：

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此外，在我们的非临床研究和临床试验期间，法规要求或指南的变化或意外事件可能会迫使我们或我们的合作者修改非临床研究和临床试验方案，或者适用的监管机构可能会强加额外的非临床研究和临床试验要求。临床试验方案的修订或更改将需要重新提交FDA和IRBs进行审查和批准，这可能会对临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。如果我们或我们的合作者遇到延迟完成，或者如果我们或我们的合作者终止我们的任何非临床研究或临床试验，或者如果我们或我们的合作者被要求进行额外的非临床研究或临床试验，我们候选产品的开发途径以及最终的商业前景可能会受到损害，我们从最终产品中获得产品收入的能力(如果有的话)将被推迟。

我们或我们的合作伙伴可能永远不会寻求或获得监管部门的批准，以在美国境外营销我们的任何产品或候选产品，或者在美国境外获得可接受水平的定价和报销.

我们或我们的合作伙伴可能不会寻求或可能寻求但永远不会获得监管部门的批准，以在美国以外或任何特定国家或地区营销我们的产品或候选产品。为了在美国境外销售任何产品，我们或我们的合作者必须建立并遵守其他国家/地区众多且各不相同的安全性、有效性和其他法规要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的非临床研究或临床试验、与控制的制造和分析测试相关的额外工作，以及额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。一个国家的上市审批不能确保另一个国家的上市审批，但在一个国家获得上市审批的失败或拖延可能会对其他国家的监管流程产生负面影响。在其他国家/地区的上市审批流程可能会牵涉到上面详述的有关FDA在美国的审批的所有风险以及其他风险。特别是，在美国以外的许多国家，产品在商业化之前必须获得定价和报销批准。获得这一批准可能需要更多的研究和数据，并可能导致产品在这些国家推向市场的重大延误，从商业角度来看，考虑到市场机会或所需投资水平，这种投资可能是不合理的。即使我们或我们的合作者生成了我们认为可能足以在美国以外的地区或国家/地区对我们的任何产品或候选产品提出监管批准申请的数据和信息，相关监管机构可能会发现我们不符合批准要求, 或者，即使我们的申请获得批准，我们也可能有重大的批准后义务。

即使我们或我们的合作者能够成功开发我们的候选产品并在美国以外的国家/地区获得营销批准，我们或他们也可能无法在该国家/地区获得可接受水平的定价和报销批准，并且我们或他们可能获得的任何定价和报销批准可能会受到严格的限制，如上限、返点或其他障碍或报销限制。如果不能在没有与定价相关的繁琐限制或限制的情况下在美国以外的国家获得营销和定价批准，或在获得此类批准时出现任何延迟或其他挫折，将损害我们或我们的合作者在此类海外市场成功或根本无法销售我们的候选产品的能力。任何此类减值都将减少我们潜在市场的规模或收入潜力，这可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们的候选产品在美国以外的国家或地区获得监管批准或开始营销(如果获得批准)的任何挫折或延迟，我们或我们的合作者认为继续进行具有商业意义的国家或地区可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

我们完全依赖第三方供应商为我们的候选产品生产ZULRESSO的商业供应和临床药物供应，如果获得批准，我们打算未来依赖第三方生产Zuranolone的商业供应，以及我们批准的产品和候选产品的非临床、临床和商业供应。

我们目前没有，也不打算在内部获得或开发基础设施或能力，以生产用于商业用途的ZULRESSO，或我们现有或未来的任何其他候选产品，用于进行我们的临床试验和非临床研究，或用于未来的商业用途，我们完全依赖第三方供应商提供活性药物物质和成品。

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我们依赖我们的合同制造商提供关于ZULRESSO的活性药物物质、成品药物以及包装和标签产品的商业供应。我们还依赖我们的合同制造商生产足够数量的祖兰诺龙，以完成我们正在进行的临床试验，生产验证批次，如果祖兰诺龙获得FDA批准，则生产活性药物物质、成品药物以及包装和标签产品的商业供应。我们还依赖我们的合同制造商生产足够数量的SAGE-324，SAGE-718， Sage-689和我们的其他候选产品用于正在进行和计划中的临床试验和非临床研究，如果我们的开发努力成功，预计将依赖它们来扩大我们的制造工艺，以用于未来的临床试验。我们希望我们的合同制造商遵守CGMPs在我们的产品制造中。我们的合同制造商用于生产活性药物成分和最终药物产品的设施通常必须完成FDA和其他类似外国监管机构的批准前检查，以评估是否符合适用的要求，包括CGMPs，在我们向适用的监管机构提交相关的保密协议或同等的外国监管提交后，我们预计这将与我们的计划的呈交一个2022年下半年用于治疗MDD的Zuranolone的NDA。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或适用的外国监管机构的严格监管要求的材料，并在我们预期的时间内或根本不能通过监管检查，他们将无法确保和/或保持对其针对我们产品的制造设施的监管批准。此外，我们无法直接控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。此外，我们所有的第三方合同制造商都与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的第三方合同制造商在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此，如果不能满足生产这些材料和产品的监管要求，可能会影响我们合同制造商工厂的监管许可。如果FDA或适用的外国监管机构现在或将来确定这些用于生产我们的产品和候选产品的设施不符合要求，我们可能需要寻找替代制造设施，这将对我们任何批准的产品的商业化努力以及我们为我们的候选产品开发和获得监管批准的能力产生不利影响。我们对合同制造商的依赖也使我们面临这样的可能性，即他们或有权访问其设施的第三方将获得并可能侵占我们的商业秘密或其他专有信息。还有, 如果自然灾害中断或停止我们的第三方合同制造商的药品或药品的生产，或导致批次损失，我们可能会遇到供应短缺或面临重建供应的巨额成本。

我们与我们的合同制造商有关于ZULRESSO药物物质和药物产品的长期供应协议。我们有一份ZULRESSO药品和药物的库存，以帮助缓解任何潜在的供应风险，但不能保证这一库存将是足够的。我们还没有与我们的合同制造商就祖拉诺龙或我们的任何其他候选产品的药物物质或药物产品达成长期供应协议。我们候选产品的每一批药物物质和药物产品都通过受我们的主服务和质量协议管辖的采购订单单独签订合同。如果我们其他候选产品的现有合同制造商不愿意签订长期供应协议，或者不愿意或无法向我们供应药品或药品，如果我们成功并获得批准，我们可能被要求聘用新的合同制造商，他们需要扩大制造流程，才能将他们生产的药品或药品用于临床试验或未来的商业化。此外，任何合同制造商都需要完成验证批次，通过FDA和其他适用的外国监管机构的检查，并被监管机构批准为我们的制造商，然后我们才能将他们制造的药品或药物用于商业目的，这可能会导致产品供应的重大延迟或缺口。如果获得批准，我们计划继续依靠合同制造商生产我们的产品的商业批量。如果我们无法维持第三方制造的安排，或不能以商业上合理的条款这样做, 或无法及时获得与我们的合同制造商相关的监管批准，我们可能无法成功地将任何批准的产品商业化，或成功完成我们当前或未来候选产品的开发。

ZULRESSO或任何未来的产品，如果我们正在进行的开发工作取得成功，可能无法在足够的水平上获得广泛的市场接受或报销，这将限制我们从其销售中获得的收入。

ZULRESSO或Zuranolone或我们当前或未来的任何其他候选产品的商业成功，如果由FDA或其他适用的监管机构成功开发和批准，将取决于医学界(包括医生、患者和医疗保健付款人)的认识和接受程度，以及足够水平的报销。

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要使大多数患者能够获得并负担得起治疗，覆盖范围和报销的充分性是至关重要的。服用处方药治疗疾病的患者通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。政府当局，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)，美国卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构，以及第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物付费，并为这些药物设定报销水平。成本控制是美国医疗行业和其他地方的主要担忧。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。付款人可能会对承保范围进行限制，比如要求患者在报销我们的产品之前尝试其他成本较低的疗法，要求患者满足比我们产品批准的标签更严格的严重性或其他标准，或者要求繁琐且耗时的事先授权程序，或者他们可能会限制报销金额。这些限制或限制可能会阻碍我们的产品在批准的适应症中的适当使用。对报销或延迟获得保险的限制和限制可能因付款人和付款人类型的不同而有很大差异。因此，与第三方付款人覆盖范围和已批准药品的报销有关的不确定性很大。药品的监管审批、定价和报销因国家而异。第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于许多因素, 包括第三方付款人确定产品的使用是其健康计划下的保障福利；安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；成本效益高；既不是试验性的，也不是研究性的。

我们或我们的合作者无法迅速从政府资助和私人支付人那里获得并维持ZULRESSO和我们开发的任何其他经批准的产品的承保范围和足够的报销率，可能会对我们的经营业绩、我们成功将产品商业化的能力、我们筹集资金的能力和我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。即使提供了保险，我们也可能无法建立或维持足够的定价来实现足够的投资回报。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准可能是一个昂贵且耗时的过程，可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。例如，对于商业保险患者和州医疗补助系统，ZULRESSO的覆盖范围、条款和时间因付款人而异，我们遇到了一些州对ZULRESSO的报销施加显著的覆盖限制或长期拖延。因此，某些医疗保健机构将不会使用ZULRESSO治疗Medicaid患者，即使他们是ZULRESSO的积极治疗地点。 行业竞争将被包括在第三方支付者的药品处方中，即第三方支付者提供保险和报销的药物清单中，这往往会导致药品的定价压力下降。此外，当有价格较低的仿制药或其他替代品时，第三方付款人可以拒绝在其处方中包括特定品牌药物，或以其他方式限制患者获得品牌药物。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律放松，药品的净价可能会降低。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。如果没有准确和及时地提交这些指标，可能会受到处罚。在批准报销之前，付款人可能要求我们证明我们的候选产品除了治疗目标适应症外，还为患者提供增量健康福利或节省医疗成本。如果祖兰诺龙获得监管部门的批准, 我们计划与付款人采取基于价值的协议战略。付款人可能不接受基于价值的协议的使用，或者可能不同意我们的方法，这样的策略可能不会增加市场接受度或准入。如果我们认为基于价值的协议战略不会成功，我们可能会改变我们的做法。我们不能确保对我们或我们的合作者商业化的祖兰诺龙或任何其他候选产品提供足够的保险或报销。

市场对ZULRESSO、Zuranolone或我们成功开发的任何其他候选产品的接受程度将取决于许多因素，其中包括：

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在允许的范围内，我们改变特定疾病的治疗模式或教育医学界和第三方付款人了解任何当前或未来产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。如果ZULRESSO或我们未来可能获得批准的任何候选产品，包括祖兰诺龙，没有达到患者、医生、医疗保健机构和付款人足够的接受度，或者没有达到合理水平的报销，或者如果任何此类产品获得批准的患者人数少于我们预期，我们可能无法从我们的产品中产生足够的收入来实现或保持盈利，或为运营提供足够的资金，或者可能无法在我们预期的时间内做到这一点。

即使一种产品获得上市批准，我们也可能面临重大的上市后义务以及未来的开发和监管困难。

监管当局可能会对任何产品的批准施加重大的、可能代价高昂的上市后义务，包括上市后研究、CMC额外工作和额外的儿科研究。例如，FDA对ZULRESSO的批准施加了上市后承诺，我们在这些上市后承诺的实施过程中可能会遇到问题或延迟，或者我们可能会产生意想不到的结果。

如果我们或我们的合作者选择或被要求在任何适应症中对我们的任何候选产品进行儿科研究，监管机构还可能要求在开始此类儿科研究之前完成额外的非临床研究或临床试验。

与布沙诺龙的情况一样，如果获得批准，FDA可能会建议我们当前或未来的候选产品(包括祖兰诺酮)进行受控物质调度。在这种情况下，DEA将需要考虑FDA的建议来确定受控物质时间表。如果产品被确定为受管制物质，产品的制造、运输、储存、销售和使用将受到额外的

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监管。这些药物的分销、处方和配药也受到监管。由于它们的限制性，这些法律和法规可能会限制我们的候选产品含有受控物质的商业化。不遵守这些法律和法规也可能导致我们的DEA注册被撤销、制造和分销活动中断、同意法令、刑事和民事罚则以及国家行为，以及其他后果。DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。根据定义，附表一物质没有既定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为具有最高的滥用风险，而附表V物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。Brexanolone目前被作为附表四管制物质加以管制。其他附表IV管制物质包括镇静催眠药，如苯二氮卓类药物。

ZULRESSO现在是，未来任何批准的产品也将受到FDA持续的要求，管理产品的标签、包装、储存和推广，以及记录保存和提交安全和其他上市后信息。FDA拥有重要的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息更改标签，并要求上市后研究或临床试验评估儿科人群或替代剂量或剂量方案的严重安全风险、安全性和有效性。

作为保密协议或批准后的一部分，FDA也有权要求提交REMS。例如，FDA要求ZULRESSO的REMS。FDA要求的任何REMS都可能导致成本增加，以确保遵守REMS，以及额外的批准后监管要求和对批准产品销售的潜在要求或限制，所有这些都可能导致销售量和收入下降。此外，如果我们不能遵守ZULRESSO REMS或对未来产品实施的任何REMS，我们可能会面临额外的限制、限制或重大处罚，其中任何一项都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

我们、我们的合作者、我们的药品和药品的第三方制造商以及我们各自的工厂在生产我们的产品和候选产品(包括GMP)时受到广泛的监管，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合GMP和其他法规。如果我们、我们的合作者或监管机构发现我们批准的产品或候选产品存在问题，例如生产过程控制不善，或制造我们产品的设施或在制造过程中出现其他问题，污染物的引入，或意外严重或频率的不良事件，监管机构可能会对我们的产品、制造商或我们或我们的合作者施加限制，包括要求此类产品退出市场或暂停生产。如果我们、我们的合作者、我们批准的产品、我们的候选产品或我们产品的制造商或候选产品未能遵守适用的监管要求，监管机构可能会采取其他措施：

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如果成功开发和批准，竞争疗法可能会存在或出现，对我们能够从销售ZULRESSO或我们当前或未来的任何候选产品中产生的收入产生不利影响。

生物制药行业竞争激烈。有许多公共和私营公司、大学、政府机构和其他研究组织积极参与产品的研究和开发，这些产品可能与我们的产品或候选产品相似，或面向类似的市场。寻求开发与我们的产品类似或针对类似适应症的产品和疗法的公司数量可能会增加。我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有显著更多的经验。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。我们预计，我们正在追求的适应症的竞争将集中在疗效、安全性、便利性、可用性和价格上。如果我们的竞争对手开发和商业化被认为比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

目前，除ZULRESSO外，还没有专门批准用于PPD治疗的药物。目前对产后抑郁的治疗标准通常包括心理治疗；然而，中度或重度产后抑郁的患者通常会被开出抗抑郁药物的处方，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

我们最先进的候选产品Zuranolone正处于MDD和PPD的第三阶段开发。MDD患者通常使用各种抗抑郁药物治疗，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病药物。如果成功开发和批准，祖兰诺龙还可能面临来自埃斯氯胺酮的竞争，埃斯氯胺酮被批准用于治疗难治性抑郁症。一些公司正在开发用于治疗MDD的候选产品，包括NMDA受体拮抗剂或部分拮抗剂，如右美沙芬/安非他酮。2021年4月，Axome治疗公司宣布，FDA已经接受并优先审查其NMDA受体拮抗剂AXS-05的NDA包，该包此前曾获得MDD的突破治疗称号，但预期的PDUFA目标作用日期2021年8月已被推迟。此外，如果Zuranolone被成功开发并被批准用于PPD，可能会减少我们对ZULRESSO的商业机会。

在神经活性类固醇领域，主要关注GABA的调节_A除了受体，我们还面临着来自许多公司的竞争，包括Marinus PharmPharmticals，Inc.，Marinus和Praxis Precision Medicines，或Praxis。2021年9月，马里纳斯宣布那美国食品和药物管理局已接受对保密协议的备案并获得优先审查对于其产品候选Ganaxolone，一种已知的GABA_A阳性变构调节剂神经活性类固醇，用于治疗与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作，一种罕见的遗传性癫痫。Marinus已经宣布，FDA已经将PDUFA针对该适应症的Ganaxolone的目标行动日期定为2022年3月。Ganaxolone还处于癫痫持续状态和结节性硬化症复合体的3期开发阶段。Praxis正在开发一种名为PRAX-114的GABA_A受体调节神经活性类固醇，用于目前处于2/3阶段开发的MDD。

SAGE-324，一种新的GABA_A受体正性变构调节剂，正处于特发性震颤的二期开发阶段。如果成功开发并被批准用于治疗特发性震颤，SAGE-324将面临来自目前一线治疗药物的竞争，这些一线治疗包括β肾上腺素能阻滞剂心得安和抗惊厥药扑米酮。SAGE-324还可能面临来自T型钙通道调节剂的竞争，Jazz PharmPharmticals Inc.目前正在评估针对特发性震颤的2b阶段开发，以及Praxis正在开发的第2阶段T型钙通道调节剂。

一些公司正在努力开发针对NMDA受体的产品，既有拮抗剂，也有激动剂。Aptinyx公司有多个2期NMDA受体调节剂正在开发中，用于多种适应症，包括正在开发的NYX-458，用于治疗帕金森氏病的认知障碍。

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我们与Biogen和Shionogi的现有合作，以及未来的任何合作，可能不会导致候选产品的成功开发或监管批准或产品的商业化。我们的合作者可能有相互竞争的优先事项、相互冲突的激励措施，或者在关键决策(包括适当的计划支出)上与我们有不同的观点，这可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，或者增加我们的成本。如果我们的任何合作者未能履行其义务或终止我们的合作，或者如果我们不能以商业合理的条款建立我们认为对我们的业务重要的未来合作，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药和生物技术公司合作，在某些或所有市场开发这些候选产品并进行潜在的商业化。

我们现有的和未来的合作，如果有的话，可能不会导致任何产品的成功开发和商业化。如果我们单独参与活动，我们的合作者在候选产品的开发和商业化方面将面临同样的挑战和障碍，以及与在合作下运营相关的额外挑战。例如，我们已经与Biogen MA Inc.或BIMA和Biogen International GmbH签订了合作和许可协议，或与BIMA和Biogen共同在美国联合开发和商业化Zuranolone和SAGE-324，并授予Biogen在日本、台湾和韩国以外的世界其他地区开发和商业化这些候选产品的权利，如果是Zuranolone，则为Shionogi领域。我们与Shionogi&Co.，Ltd.或Shionogi有单独的合作，根据该合作，我们授予Shionogi在Shionogi地区开发和商业化Zuranolone的权利。这些合作下的努力可能不会成功，我们可能永远不会从Biogen或Shionogi收到任何额外的里程碑付款、利润分享收入或特许权使用费付款。此外，在大多数协作下，包括我们现有的协作，决策制定的一定程度的控制权被转移到我们的协作者或与我们的协作者共享。我们的合作者可能会利用他们的决策权做出可能会延迟、降低我们候选产品的开发和商业化潜力或以其他方式对其产生不利影响的决定。同样，在我们分享决策权的情况下, 在决策上取得一致的需要可能会减缓或阻碍我们计划的进展，并导致我们无法满足我们的时间表或实现我们的目标。我们的合作者可能有相互竞争的优先事项或不同的激励措施，导致他们从我们的协作中分流资源，或者我们可能无法就适当的支出水平达成一致，这可能会阻碍我们的整体开发和商业化努力，或者增加我们的整体支出。我们的合作者可以独立开发或与竞争对手一起开发竞争产品，或者可能认为在协作中评估的候选产品可能与合作者自己的产品具有竞争力。在与生物遗传公司合作的情况下，两家公司都同意在特定适应症中对某些产品的某些排他性条款，这可能会限制合作之外的某些开发机会。此外，如果我们在全球或关键地区的主要产品开发工作中依赖合作者的能力和资金，那么如果我们的合作者未能履行协议规定的义务或合作终止，我们的业务可能会受到不利影响。与合作者共同开发的技术或产品的所有权方面也可能会出现争议，这可能会对我们开发和商业化任何受影响的候选产品的能力产生不利影响。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们可能无法及时、以可接受的条款谈判更多的合作，甚至根本无法谈判。

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我们可能无法成功地识别或发现现有候选产品之外的其他候选产品，或以我们预期的速度提交新药或IND临床开发申请，或者我们可能将有限的资源用于追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们业务的成功取决于我们和我们的合作伙伴基于我们目前的候选产品成功开发产品、获得批准并将其商业化的能力，以及我们为未来开发产生新化合物并成功完成提交INDS以进行此类新化合物临床开发所需的非临床工作的能力。我们的研究计划可能无法产生符合非临床开发标准的新化合物，而且，即使我们成功地产生了此类化合物，我们也可能无法产生支持IND临床开发应用所需的非临床数据和其他数据，在每种情况下，都无法以我们预期的数量或速度或完全出于多种原因而产生。例如，我们可能无法在我们感兴趣的领域确定足够数量的新目标。我们的研究方法可能不能成功地产生足够数量的新化合物，适合在我们确定的目标区域进行非临床测试。即使我们在我们感兴趣的领域产生了新的化合物，我们可能会确定这些化合物不适合于非临床开发，或者我们可能会在非临床开发中生成不支持临床开发IND文件的数据。在确定靶点、生成化合物、进行非临床研究和准备IND所需的不同阶段，我们可能没有或没有投入足够的技术、财政和人力资源来进行研究工作。其他潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能没有积极的风险/收益概况，或者可能具有可能使候选产品不适合进一步开发或不太可能获得上市批准的其他特征。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于有限数量的临床和研究项目和候选产品，目前专注于某些大脑健康障碍。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的计划或候选产品上，这些计划或产品最终被证明是不成功的，可能不会产生任何商业上可行的药物。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用其他可行的机会。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留此类独家开发和商业化权利更有利的情况下，通过未来的合作、许可或其他特许权使用费安排放弃宝贵的权利。如果这些事件中的任何一种发生，都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依赖，并预计我们将继续依赖第三方为我们的候选产品进行任何临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、遵守适用标准并在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们产品的批准或将其商业化(如果获得批准)，我们的业务可能会受到严重损害。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，对我们的候选产品进行临床试验。我们与第三方CRO签订协议，为我们正在进行的临床试验提供监测和管理数据。我们严重依赖这些方为我们的候选产品执行临床试验，并仅控制其活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对这些临床试验的进行、时间安排和完成以及通过临床试验开发的数据的管理的直接控制较少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

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这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们、临床研究人员和我们的CRO必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和指南，包括GCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险。这些规定由FDA、欧洲经济区(EEA)成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对临床开发或临床试验中的任何候选产品执行。如果我们或我们的CRO或合同制造商未能遵守这些规定，或者如果由于未能遵守我们的临床方案或其他法规要求或其他原因而导致获得的临床数据的质量或准确性受到影响，并且我们无法依赖收集的临床数据，我们可能会被要求重复临床试验或延长临床试验的持续时间，或增加我们的临床试验的规模。这将推迟监管审批过程，还可能使我们面临最高可达民事和刑事处罚的执法行动。如果我们与第三方CRO的任何关系终止或需要更换CRO, 我们可能无法及时或根本不能与其他CRO达成安排。这些问题中的任何一个都可能大大推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品，并需要大幅增加支出。在这种情况下，我们认为我们的财务业绩可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们从ZULRESSO以外的产品获得收入的能力可能会被推迟。

随着我们的发展和商业化努力的推进，我们预计将继续显著发展和扩大我们的公司，我们在管理这种发展和扩张方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

鉴于开发和商业化医药产品所需的活动和资源的复杂性和水平，我们一直在不断壮大我们的公司，如果我们计划的发展和监管努力取得成功，我们预计将继续需要大幅增加我们的员工数量和业务范围。例如，要将未来的任何产品商业化，我们将需要招聘和培训更多合格的销售人员，并继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度。我们可能无法有效地管理我们业务的任何扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，并导致操作错误或延误、失去商业机会、员工流失和剩余员工的生产率下降。如果我们的管理层无法有效地管理任何潜在的重大扩张，我们的支出可能会比预期的增加得更多，如果我们的候选产品获得批准，我们成功开发和获得监管部门批准并创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将成功开发的任何未来产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理公司未来潜在扩张的能力。

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我们未来的成功取决于我们吸引、留着并激励合格的人才。

为了实现我们的目标，我们需要一支在研发、临床开发和商业化方面拥有专业知识的强大管理团队。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们每一位都是“随意”受雇的，并可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的人才是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学人员的竞争。未能在临床试验中取得成功或未能获得监管部门的批准，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们的发展努力、商业化活动、业务、财务状况、经营结果和增长前景都可能受到不利影响。

我们面临潜在的产品责任风险，如果有人对我们提出索赔，我们可能会招致重大责任。

出售ZULRESSO和任何未来批准的产品，以及在临床试验中使用我们的候选产品，将使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者或其他使用、开处方、销售或以其他方式接触我们的产品和候选产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。例如，如果任何产品或候选产品据称在临床试验、制造、营销、销售或商业使用期间造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险(包括与酒精或其他药物相互作用的结果)、风险知识、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们受到产品责任索赔的约束，而不能成功地为自己辩护，我们可能会招致巨大的责任。无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致：

我们维持产品责任保险，每年总承保限额为2000万美元。然而，我们的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失，包括如果保险范围变得越来越昂贵。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本，即使解决对我们有利，也可能是巨大的，特别是考虑到我们的业务规模和财务资源。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果我们未能成功抗辩此类索赔，而由此产生的判决超出了我们的保险范围，我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大不利影响。

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如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参加的医疗补助药品回扣计划和其他政府计划要求我们向联邦政府报告定价数据，要求我们支付回扣并参加折扣计划。其他计划对我们被允许向某些实体收取的ZULRESSO或我们获得监管批准的任何未来产品的价格施加限制。有关这些计划及其要求的法律和法规变更或具有约束力的指导意见可能会对ZULRESSO或我们获得监管批准的任何未来产品的覆盖范围和报销产生负面影响，并可能对我们的运营结果产生负面影响。我们未能遵守这些价格报告和返点付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。修订后的《患者保护和平价医疗法案》在这里被称为ACA，以及根据该法案颁布的法规可能会以我们无法预料的方式影响我们的义务。

定价和返点计算因产品和计划而异。计算很复杂，通常会受到我们、政府或监管机构和法院的解释。如果我们有义务重新申报或重新计算我们根据这些计划报告的金额，我们遵守管理医疗补助药品回扣计划的法律和法规以及我们的价格折扣和回扣的成本可能会增加。此外，我们可能要为我们根据医疗补助药品返点计划和其他联邦或州药品定价计划提交的定价数据相关的错误负责，包括追溯返点和计划退款，如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，我们将对每一项虚假信息处以民事罚款。某些未能提交所需数据的情况可能会导致信息逾期的每一天的民事罚款，并成为CMS终止我们的Medicaid药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了Medicaid计划，或者，如果我们未能遵守340B计划的要求，卫生资源和服务管理局(HRSA)可以决定终止我们的340B计划参与协议。如果CMS终止我们的回扣协议或HRSA终止我们的340B计划参与协议，则不会根据联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分为我们承保的门诊药物支付任何联邦款项。

我们受到其他法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

我们受到联邦政府以及我们目前或未来可能开展业务的州和外国政府的多项医疗保健和其他法定和监管要求和执法的约束。

我们目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者、患者、医疗保健机构以及在ZULRESSO的推荐、处方、报销和管理中发挥作用的其他人的互动和安排，如果成功开发和批准，将对我们的任何未来产品发挥类似的作用，部分受广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销ZULRESSO或预期营销、销售和分销任何未来批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

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确保我们未来的实践和业务安排符合适用的医疗法律和法规，代价高昂。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践和安排不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的行为或运营，包括我们的商业团队或其他员工、顾问或供应商进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何可能适用于我们的其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款，并被排除在政府资助的医疗保健计划之外，例如联邦医疗保险和医疗补助，任何这些都可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。如果政府当局得出结论认为我们的一个合作者的商业行为不符合适用的法律，我们也可能受到实质性的负面影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们和我们的员工还受到与我们的业务相关的其他法律和法规的约束，包括：如前所述，由FDA和适用的非美国监管机构实施的法规；反贿赂和反

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适用于美国境外活动的腐败法律和法规；关于及时准确报告财务和其他信息或数据的规则；以及与内幕交易相关的规则。

虽然我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于员工未能遵守这些法律或法规而引起的。

数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境传输的限制性法规的约束.

我们必须遵守众多管理健康和其他个人信息隐私和安全的联邦、州和非美国法律。如上所述，HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。此外，当我们在美国进行临床试验时，与这些试验相关的任何收集的个人信息也受联邦保护人类受试者政策(共同规则)的监管，该政策规定了我们公司在进行这些试验时的义务。

如果我们计划在欧盟、欧盟或其他国家招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们可能会受到额外的隐私限制，包括与收集、使用、存储、传输和其他处理与这些个人有关的个人数据(包括个人健康数据)的限制。例如，欧洲经济区的临床试验活动受与个人数据处理有关的一般数据保护条例或GDPR的监管。GDPR对处理个人数据的公司提出了几项要求，对将个人数据转移出欧洲经济区的行为制定了严格的规则，包括向美国转移个人数据，以及对未能遵守GDPR要求和欧盟成员国相关国家数据保护法的罚款和处罚。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并在某些情况下获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。GDPR下的义务可能繁重，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与任何欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。目前，与个人数据传输相关的问题存在很大的不确定性，如果此类数据传输受到挑战，将无法合理地确定其是否符合欧盟法律。英国退出欧盟，通常被称为英国退欧, 给英国未来的数据保护法规带来了不确定性。欧盟委员会通过了一项关于英国数据保护水平的充分性决定。个人数据现在可以从欧洲经济区自由流动到英国；然而，如果欧盟委员会认定英国不再提供足够水平的数据保护，它可能会暂停充分性决定。世界上许多其他国家都有类似的法律，这些法律(正在发展和扩大)产生了复杂的、可能不一致的义务，可能会影响我们的业务。

我们还受《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)的约束，该法案为加州消费者创造了个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。加州最近举行的全民公投也对CCPA进行了修订，从2023年开始增加了额外的义务。2020年11月，加州选民批准了加州隐私权法案(CPRA)投票倡议，该倡议对CCPA提出了重大修订，并建立并资助了一个专门的加州隐私监管机构-加州隐私保护局(CPPA)。CPRA提出的修正案计划于2023年1月1日起生效，预计CPPA将出台新的实施条例。不遵守CCPA可能会导致重大的民事处罚和禁令救济，或法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能会导致重大责任和损害。至少有两个州已经通过了可能会影响我们未来商业活动的一般隐私法，还有更多的州正在评估类似的一般隐私法。围绕《反海外腐败法》和其他州已制定或潜在的法律的实施和解释的不确定性、模棱两可、复杂性和潜在的不一致就是这种脆弱性的例证

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与个人数据和受保护的健康信息的隐私、安全和机密性相关的不断变化的监管环境，是我们业务的一个重要组成部分。 如果不遵守此类法律，我们可能会受到罚款、处罚或私人诉讼。 我们已经实施了管理遵守CCPA的流程，并在获得更多信息和指导后，继续评估CPRA以及其他联邦和州立法对我们业务的影响。

FDA和其他监管和执法机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管和执法机构严格监管可能对处方药提出的促销主张，并执行禁止推广非标签用途的法律法规。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品的批准标签所反映的那样。如果我们被发现推广任何产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。制药公司也被起诉，并根据《虚假申报法》遭受重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿和罚款，原因是它们涉嫌在标签外推销药品。我们或我们的任何员工在标签外使用ZULRESSO或我们未来批准的任何产品的任何宣传都可能使我们承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担、价格控制、报销问题和其他风险和不确定性的影响，并可能对我们的美国业务产生负面影响。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们自己或通过我们的合作者将我们的产品和候选产品在国外市场商业化的能力。

处方药的定价受美国以外的政府控制。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们产生收入和盈利的能力可能会受到损害。

在一些国家，包括欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的做法。政府和其他利益攸关方可能对价格和补偿水平施加相当大的压力，包括作为费用控制措施的一部分。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。各国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价国家之间进行套利，可以进一步降低价格。在美国，最近的立法和行政提案表明了降低美国药品价格的愿望。如果建立这样的立法或行政举措，我们或我们在美国以外的合作伙伴未来在美国能够对我们的产品收取的价格可能会受到限制。第三方付款人或当局发布折扣可能会导致出版物所在国家和其他国家/地区的价格或报销水平受到进一步压力。如果定价设置在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法得到报销或在范围或金额上受到限制，我们或我们的合作者的销售收入以及我们产品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。

将我们的产品和候选产品在国外市场商业化将使我们面临更多的风险和不确定性，包括：

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我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。例如，英国退欧已经并可能继续对欧洲和/或全球的监管状况产生不利影响。英国退欧可能会继续导致欧盟和英国的法律不确定性，并可能导致欧盟和英国的国家法律法规不同，包括与处方药定价相关的法律，因为英国决定复制或取代哪些欧盟法律，如果我们选择在欧盟和英国寻求将我们的任何产品商业化，这可能会削弱我们未来在欧盟和英国进行交易的能力。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法充分保护我们的专有技术，或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求旨在涵盖我们的产品和成分、它们的使用方法以及对我们的业务发展重要的任何其他发明的专利。我们也可能依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；是否有能力捍卫和执行我们的专利(如果他们发布)；保护我们的商业秘密的机密性；以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们候选产品的专有地位。

我们不能保证我们的任何未决专利申请将成熟为已颁发的专利。例如，美国专利商标局，或美国PTO，已经发布了对我们的一项专利申请的最终拒绝，该专利申请声称我们的一项专有GABA_A正变构调节剂化合物，缺乏新颖性和非显着性。我们正处于挑战拒绝的过程中，可能无法成功推翻拒绝。

我们可能无法获得涵盖我们专有化合物的专利。我们不能保证我们颁发的任何专利是可强制执行的，或包括范围足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的索赔。例如，为ZULRESSO提供覆盖范围的已发布专利和专利申请仅涵盖特定配方和使用此类配方治疗抑郁障碍(如PPD和MDD)的特定方法。因此，此类已颁发的专利以及可能从此类专利申请中颁发的任何专利都不会阻止第三方竞争对手创造、制造和销售不属于专利权利要求范围的布洛沙诺酮的替代配方或实践替代方法。此外，其他方已经开发了可能与我们的方法相关或与我们的方法竞争的技术，并且可能已经或可能提交了专利申请，并且可能已经或可能已经收到了可能与我们的专利申请重叠或冲突的专利，无论是通过要求相同的方法或配方，还是通过要求可能

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主宰我们的专利地位。这种第三方专利地位可能会限制甚至丧失我们为某些发明获得专利保护的能力。

生物技术和制药公司的专利地位，包括我们的专利地位，涉及复杂的法律和事实问题，因此，我们可能获得的任何专利权利要求的颁发、范围、有效性和可执行性无法确定地预测。专利一旦颁发，可能会受到挑战、被视为不可执行、无效或被规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰程序、派生程序单方面复试，或各方间复核程序、拨款后复核程序、补充审查和在地方法院的质疑。专利可能会受到反对、授权后审查或在各种外国、国家和地区专利局提起的类似诉讼。这些诉讼程序可能导致专利的丧失或专利申请的拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围的丧失或缩小。此外，这样的诉讼可能代价高昂。例如，我们授权的欧洲专利涵盖布雷沙诺酮静脉注射。遭到了第三方的反对，反对程序正在进行中。因此，我们可能拥有或独家许可的任何专利，如果他们颁发，可能不会提供任何针对竞争对手的保护。此外，干扰程序或派生程序中的不利决定可能会导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力。此外，尽管专利的颁发被推定为有效和可强制执行，但它的颁发并不能确定其有效性或可执行性，而且它可能无法为我们提供足够的专有保护或竞争优势，以对抗拥有类似产品的竞争对手。即使一项专利颁发，并被认为是有效和可强制执行的，竞争对手也可能能够绕过我们的专利进行设计，例如使用预先存在的或新开发的技术。其他缔约方可以为更有效的技术、设计或方法开发并获得专利保护。

我们也可能无法阻止顾问、供应商、前员工和现任员工未经授权披露或使用我们的技术知识或商业机密。一些外国的法律对我们的专有权的保护程度不如美国的法律，我们在这些国家保护我们的专有权利可能会遇到重大问题。如果发生这些发展，如果我们的任何候选产品在这些国家获得批准，它们可能会对我们的销售产生实质性的不利影响。我们行使专利权的能力取决于我们检测侵权行为的能力。很难发现不宣传其产品中使用的组件的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品侵权的证据。任何强制或捍卫我们专利权的诉讼，即使我们胜诉，也可能代价高昂且耗时，并将转移我们管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

此外，强制执行或保护我们的专利的程序，如果和当发布时，可能会使我们的专利面临被无效、不可执行或狭隘解释的风险。此类诉讼还可能引发第三方对我们提出索赔，包括我们的一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或以其他方式不可执行。如果我们的产品或候选产品的任何专利失效或无法强制执行，我们的财务状况和经营结果可能会受到实质性和不利的影响。此外，如果法院发现第三方持有的有效、可强制执行的专利涵盖了我们的候选产品，我们的财务状况和运营结果也可能受到实质性的不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：

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我们可能依赖非专利的商业秘密，依赖非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位，我们寻求通过与我们的员工以及我们的CRO、合作者和顾问签订保密协议来部分保护我们的竞争地位。与我们的业务相关的技术可能会由不是此类协议缔约方的人独立开发。此外，如果作为这些协议当事人的员工和顾问违反或违反了这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来补救任何此类违反或违规行为，我们可能会因此类违反或违规行为而丢失我们的商业秘密。此外，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发努力，并阻止我们商业化或增加ZULRESSO和我们的其他候选产品的商业化成本(如果获得批准)。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。我们不能向您保证我们的业务、产品和方法不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他方可能会声称，我们的产品或候选产品或使用我们的技术侵犯了他们所拥有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。随着我们继续开发目前的候选产品，并将ZULRESSO和任何未来的产品商业化，竞争对手可能会声称，我们的技术侵犯了他们的知识产权，这是旨在阻碍我们成功商业化的商业战略的一部分。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此第三方可能有当前正在处理的专利申请，这可能会导致我们的产品或候选产品可能会侵犯已发布的专利，或者这些第三方声称我们的技术侵犯了这些专利。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品, 产品或方法要么不侵犯相关专利的专利权利要求，要么专利权利要求无效或不可执行，我们可能无法做到这一点。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们产生实质性的不利影响。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果尚不确定。专利诉讼既昂贵又耗时。任何与知识产权侵权有关的索赔如果被成功地针对我们提出，可能会要求我们支付实质性损害赔偿，包括如果我们被发现故意侵犯另一方的专利，则支付三倍的损害赔偿金和律师费，如果我们被迫接受许可，则需要为过去对所主张的知识产权的使用和使用费以及未来的其他考虑。此外，如果

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如果任何此类索赔被成功地针对我们提出，并且我们无法获得此类许可证，我们可能会被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式将我们的产品或候选产品商业化。在商标索赔的情况下，如果我们被发现侵权，我们可能被要求重新设计或重新命名我们的部分或所有候选产品，以避免侵犯第三方的知识产权，这可能是不可能的，甚至如果可能，这可能是昂贵和耗时的。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。

这些风险中的任何一项都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们与我们的员工、顾问、CRO、外部科学合作者和其他顾问签订保密和知识产权分配协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权分配给我们。例如，即使我们与学术顾问签订了咨询协议，根据该协议，该学术顾问必须将为我们提供服务而开发的任何发明转让给我们，该学术顾问也可能无权将此类发明转让给我们，因为这可能与他或她将所有此类知识产权转让给他或她的雇佣机构或另一方的义务相冲突。

我们的大多数员工以前也曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们还聘请同时受雇于大学或为其他实体提供服务的顾问和顾问。我们可能会受到以下索赔的影响：员工、顾问或顾问为我们执行的工作与此人对第三方(如雇主)的义务相冲突，因此第三方对为我们执行的工作产生的知识产权拥有所有权利益。

诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他手续和规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

即使我们拥有或许可的专利申请被发布，竞争对手也可能侵犯这些专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯，或者可以以我们的专利应被狭隘地解释且不包括所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。不利的结果

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在任何诉讼或辩护中，诉讼程序可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。

由第三方引起或由我们提起的干扰程序或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

如果在法庭上受到挑战，涉及我们的产品或我们的任何候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的一位合作者或许可人对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或我们的任何候选产品的专利(如果且在颁发时)，被告可以反诉覆盖我们的产品或我们的任何候选产品的专利无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由包括与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或发表误导性声明的指控。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、单方面复试，各方间审查、派生程序或干预以及外国法域的同等程序，例如反对或撤销程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或竞争产品。例如，我们授权的欧洲专利涵盖布雷沙诺酮静脉注射。遭到了第三方的反对，反对程序正在进行中。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性，例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去适用产品或候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在世界所有国家和司法管辖区提交专利申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设权利是在美国获得的。此外，一些外国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期是以我们每项专利申请的优先日期为基础的。

竞争对手可以在我们不寻求专利保护的司法管辖区使用我们的技术。他们可以申请并获得自己的专利保护来开发自己的产品。此外，他们可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。

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这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

一些外国法律对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术和药品有关的专利和其他知识产权保护。例如，美国贸易代表办公室2021年的一份报告指出，包括印度和中国在内的一些国家报告了专利权采购和执法方面的挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入该报告。这可能会使我们很难阻止在这些司法管辖区侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致大量成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

对于ZULRESSO和我们的某些候选产品，我们依赖于授权的知识产权。如果我们失去了许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能无法继续开发或商业化我们的某些产品或候选产品。如果我们违反任何协议，根据这些协议，我们将从第三方获得我们的候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，或者在某些情况下，我们未能在特定的开发期限内完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许多许可协议的缔约方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务至关重要的知识产权权利，我们预计未来可能需要签订额外的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将规定我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。例如，如果任何当前或未来的许可证终止，如果许可人未能遵守许可证的条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可证，我们的业务可能会受到影响。

正如我们以前所做的那样，我们可能需要从第三方获得许可证来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能提供任何第三方专利的存在，如果没有这样的许可证，可能会对我们当前的候选产品或未来的产品强制执行这些专利。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。如果我们无法获得许可，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。

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知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、业务和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，或者无法成功地开发和商业化受影响的候选产品。

我们已经签订了几个许可证，以支持我们的各种计划。我们可能会签订对我们的业务必要或有用的第三方知识产权的额外许可。我们当前的许可证和我们可能加入的任何未来许可证对我们施加了各种特许权使用费付款、里程碑和其他义务。例如，许可人可以根据许可协议保留对专利起诉和维护的控制权，在这种情况下，我们可能无法充分影响专利起诉或防止因未能支付维护费而导致的意外覆盖失误。如果我们未能履行当前或未来许可协议下的任何义务，许可方可能会声称我们违反了许可协议，并可能相应地寻求终止我们的许可。此外，未来的许可方可以随意决定终止他们与我们的许可。终止我们当前或未来的任何许可可能会导致我们失去使用许可知识产权的权利，这可能会对我们开发候选产品或将产品商业化的能力产生重大不利影响，并损害我们的竞争业务地位和业务前景。

此外，如果我们的许可人未能遵守许可的条款，如果许可人未能阻止第三方的侵权行为，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务可能会受到严重影响。

我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，使我们不得不在报告要求方面花费资源，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们许可的一些知识产权可能是通过使用美国政府资金产生的，因此可能受到某些联邦法规的约束。例如，根据与加州大学校董会的许可协议，我们获得的一些知识产权可能是使用美国政府资金产生的。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对我们当前的产品或当前或未来的候选产品所体现的知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在下列情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为满足公共卫生或安全需求而有必要采取政府行动；或(Iii)有必要采取政府行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。

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如果我们未能或适用的许可方未能向政府披露发明，并且未能在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。此外，美国政府可以在任何没有在规定期限内提交专利申请的国家获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求包含主题发明的任何产品或通过使用主题发明生产的任何产品都必须在美国大量制造。如果知识产权所有者能够证明已经做出合理但不成功的努力，以类似条款向潜在被许可人授予许可，而这些许可很可能在美国大量制造，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

如果我们达成了涉及政府资助的未来安排，并且我们因这种资助而发现了化合物或候选产品，则此类发现的知识产权可能受《贝赫-多尔法案》适用条款的约束。

如果我们没有为我们的候选产品获得新的化学实体或其他类型的营销和数据排他性，如果我们没有根据哈奇-瓦克斯曼修正案和类似的外国立法通过延长我们候选产品的专利期限来获得额外的保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)下的营销排他性条款可能会推迟其他公司对与我们销售或未来可能销售的产品具有相同活性部分的产品的某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体(NCE)NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对批准申请是必要的，FDCA还为完整的NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性, 现有药物的剂量或强度。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。我们已经获得了Brexanolone的NCE独家经营权，并计划为我们当前和未来的候选产品寻求NCE独家经营权。不能保证我们的候选产品有资格根据这些规定获得营销或数据独家经营权，也不能保证仅我们任何产品的这种独家经营权就足以满足我们的业务需求。适用的五年和三年的NCE专有期或FDCA下的数据专有期不会延误完整NDA的提交或批准。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格在未来根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。即使在相关时间，我们拥有涵盖我们产品的有效已颁发专利，如果我们不能满足适用的要求，我们也可能不会获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，并且我们没有任何其他独家经营权，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况或运营结果可能会受到不利影响。

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美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近还颁布了范围广泛的专利改革立法：《莱希-史密斯美国发明法》，简称《美国发明法》。美国发明法包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。目前还不清楚美国发明法将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们专利申请可能颁发的任何专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，美国最高法院的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，2012年3月，在梅奥协作服务，DBA梅奥医学实验室等人。V.普罗米修斯实验室公司美国最高法院认为，从患者样本中测量药物代谢物水平并将其与药物剂量相关联的几项索赔不是专利主题。这一裁决似乎影响了仅仅通过一系列例行公事应用自然规律的诊断专利，并给某些发明获得专利保护的能力带来了不确定性。此外，2013年6月，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，美国最高法院裁定，声称分离的基因组DNA不能申请专利，但声称互补DNA分子符合专利条件，因为它们不是天然产品。2014年6月，在爱丽丝公司。Ltd.诉CLS Bank International等人案。，一个涉及专利权利要求的案件，涉及一种减轻和解风险的方法，美国最高法院认为，针对抽象概念、自然产品和自然法则的权利要求的专利资格应使用普罗米修斯。美国专利商标局发布了一套指南，列出了确定针对抽象概念、自然产品和自然法则的权利要求的标的物资格的程序，符合普罗米修斯, 万千，以及爱丽丝决定。本指南不限制以下内容的应用万千而是将这一决定应用于其他天然产品。这些决定对我们业务的全面影响尚不清楚。

除了关于我们获得未来专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的这些和其他决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行未来可能颁发的任何专利的能力。

国会提出的立法如果通过成为法律，可能会限制我们产品的专利专有权，或促进更早进入仿制药竞争。

国会议员提出了许多立法倡议，旨在限制药品的专利排他性，或促进已批准药物的仿制药更早进入市场。已经提出的法案的例子包括：一项法案，如果获得通过，将对涵盖药物产品的第一项专利以外的专利建立无效推定，从而将证明这些后续专利是单独可申请专利的发明的责任转移到创新者身上，有别于第一项专利；如果获得通过，将授权联邦贸易委员会调查涵盖药物产品的大量专利组合是否构成反竞争行为，并在这种情况下提起反垄断诉讼；以及一项法案，如果获得通过，将限制FDA批准仿制药的30个月缓期，仅限于ANDA诉讼涉及要求药物物质的成分专利的情况。这种立法如果通过成为法律，可能会对ZULRESSO或任何未来的产品产生不利影响，或者导致我们的药物的仿制药更早进入市场。

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与我们的行业相关的风险

旨在降低医疗成本的医疗法规可能会对我们的业务或运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，无论是在联邦和州一级，还是在许多外国司法管辖区，都已经并可能继续有旨在降低医疗成本的立法和立法、行政和监管提案。实施不合理的成本控制措施、药品定价控制或其他不承认创新药物临床价值的改革，如果获得批准，可能会对我们来自ZULRESSO、Zuranolone或任何其他成功开发和批准的产品的收入产生不利影响，并可能限制我们实现盈利的能力。

例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，提供了一种新的方法，用于计算制造商在医疗补助药物回扣计划下对吸入、输注、滴注、植入或注射药物的回扣，增加了医疗补助药物回扣计划下制造商所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到登记在医疗补助管理的护理组织中的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意提供70%(根据2018年两党预算法，自2019年起生效)适用品牌药品在承保间隔期内向符合条件的受益人提供议价的销售点折扣，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分承保的条件。

《反腐败公约》的某些条款受到司法挑战，并受到废除或取代这些条款或改变其解释或执行的努力。例如，2017年12月签署成为法律的2017年美国减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。我们预计，ACA、其实施、废除或取代或使ACA或其部分无效的努力，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，如果获得批准，可能会对我们的行业总体以及我们将候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。

在美国，有关药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会已经进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。为了解决药品定价问题，国会和行政部门做出了多项努力。目前还不清楚是否会通过任何这样的立法或其他公共政策，如果是的话，它可能会对我们的业务产生什么影响。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及价格透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

外国、联邦和州各级一直存在、并可能继续存在旨在遏制或降低医疗成本或限制药品专营期的立法和监管提案。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

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我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致进一步削减联邦医疗保险和其他医疗保健资金，更严格的覆盖标准，更低的报销，以及新的支付方法。这可能会降低我们收到的任何经批准的产品的价格。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会阻止我们从ZULRESSO的销售中产生足够的收入，成功地将未来批准的任何产品商业化，并实现盈利。

我们的内部计算机系统或网络、云平台或我们的合作者、我们的第三方CRO或我们的其他承包商、顾问或服务提供商可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的开发计划严重中断，泄露与我们业务相关的个人或敏感信息，或导致我们承担可能对我们的业务产生不利影响的重大责任。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务，尽管我们实施了安全措施，我们的内部计算机系统和我们的合作者、我们的第三方CRO和我们的其他承包商、顾问和服务提供商仍然容易受到网络安全威胁，包括未经授权的访问、盗窃、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、系统故障造成的损害，或者来自恶意第三方的网络攻击(包括部署有害的恶意软件、勒索软件、病毒、蠕虫、拒绝服务攻击、供应链攻击、社会工程计划和其他手段)，以影响服务可靠性和威胁机密性。信息的完整性和可用性)。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划严重中断或导致我们对披露客户个人信息承担责任。例如，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管提交和审批工作的延迟，并在可能的情况下显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断、灾难或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟或阻止。

我们可能需要花费大量的资金和其他资源来应对这些威胁或入侵，并修复或更换信息系统、网络或云平台。我们还可能遭受经济损失或宝贵的机密信息的损失。此外，我们可能会受到个人和团体在私人诉讼中提出的监管行动和/或索赔的影响，这些诉讼涉及与数据收集和使用实践和其他数据隐私法律和法规相关的隐私问题，包括滥用或不当披露数据的索赔，以及违反联邦贸易委员会法案第5(A)条或联邦贸易委员会法案第5(A)条的不公平或欺骗性行为或做法。美国联邦贸易委员会(Federal Trade Commission，简称FTC)预计，考虑到公司持有的消费者信息的敏感性和数量、业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本，公司的数据安全措施将是合理和适当的。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。FTC关于适当保护消费者个人信息的指导类似于HIPAA安全规则所要求的指导，HIPAA安全规则为覆盖实体建立了保护个人电子个人健康信息的国家标准。HIPAA安全规则要求所涵盖的实体具有适当的行政、物理和技术保障措施，以帮助确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和安全性。联邦贸易委员会根据《联邦贸易委员会法》执行可导致民事处罚或执行行动。

虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制措施，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而持续监测和更新。此外，我们不能保证我们或我们的第三方CRO或我们的其他承包商、顾问或服务提供商的安全措施足以防止数据丢失和其他安全漏洞。尽管我们做出了努力，但发生这些事件的可能性不能完全消除，也不能保证我们采取的任何措施都能防止可能对我们的业务产生不利影响的网络攻击或安全漏洞，包括可能在很长一段时间内未被发现的安全漏洞，这可能会大大增加该漏洞造成重大不利影响的可能性。

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与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们是一家生物制药公司，运营历史有限，到目前为止还没有产生显著的收入。自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们将出现亏损。

我们是一家生物制药公司，运营历史有限，投资者可以根据这些历史做出投资决定。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们于2010年4月注册成立。我们只有一种批准的产品，并且在2019年第二季度才开始从产品销售中产生收入。

到目前为止，我们的运营资金主要来自出售普通股的收益，包括向BIMA出售股票；在我们首次公开募股之前可赎回的可转换优先股，以及少量发行可转换票据。从我们成立到2021年12月31日，我们已经从这类交易中获得了总计28亿美元的净收益。通过与Biogen和Shionogi的合作，我们还收到了10亿美元的预付款。截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为17亿美元。自公司成立以来，我们每年都发生净亏损，但截至2020年12月31日的年度净收益为6.061亿美元，反映了根据与生物遗传公司的合作和许可协议确认的收入。截至2021年12月31日，我们的净亏损为4.579亿美元，截至2021年12月31日的累计赤字为15亿美元。

我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的销售、一般和行政成本造成的。我们预计，在未来几年和可预见的未来，运营亏损水平将不断上升。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计我们的研究和开发费用将大幅增加，特别是当我们在非临床研究和临床试验中推进我们的候选产品，为成功完成临床开发的祖兰诺龙和任何其他候选产品寻求监管批准，以及继续我们的发现努力。我们还产生了大量的销售、一般和管理成本，用于支持ZULRESSO正在进行的商业化努力以及与其他活动相关的其他活动，包括与Zuranolone和其他候选产品在开发过程中相关的允许的投放前和投放准备活动。此外，如果我们获得Zuranolone或ZULRESSO以外的任何其他当前或未来候选产品的营销批准，我们将产生巨额销售、营销和外包制造费用。作为一家上市公司，我们招致了大量的法律和会计成本。我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受更多重大且不断增加的运营亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。

我们盈利的能力取决于我们创造产品收入的能力。我们于2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，并于2019年6月推出了我们的第一款产品ZULRESSO。我们预计，我们为ZULRESSO提供的收入机会将继续有限。我们能否从任何未来批准的产品中获得可观的产品收入取决于许多因素，包括但不限于：

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如果我们无法产生可观的产品收入，我们就不会盈利，而且如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们预计，我们将需要在未来的某个时候筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本不能获得。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。即使我们认为我们有足够的资金用于目前或未来的运营计划，如果市场状况有利或考虑到其他战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。 如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东在我们公司的所有权权益将被稀释。

我们目前正在将ZULRESSO商业化，准备在美国申请Zuranolone的上市批准，并开始允许与Zuranolone的潜在批准相关的上市前和上市准备活动，并通过非临床和临床开发推进我们的其他候选产品。将一种产品商业化并开发更多的小分子产品是昂贵的。我们预计我们的研究和开发费用将大幅增加，特别是当我们在非临床研究和临床试验中推进我们的候选产品并继续我们的发现努力时。我们还产生了与ZULRESSO商业化和其他活动相关的巨额费用，包括与祖兰诺龙相关的允许的投放前和投放准备活动，如果获得批准，预计将大幅增加商业化其他产品的费用，包括祖兰诺龙。我们预计未来将需要更多资本来满足运营需求。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的适应症和/或地理位置，对我们已经在寻求的超出预期试验的适应症进行额外的临床试验，寻找新的潜在机会，或者以比我们目前预期更快的速度扩大我们的活动，我们可能需要更快地筹集额外资金。

截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为17亿美元。根据我们目前的运营计划，我们预计，除了持续的合作资金外，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以在本年度报告提交之日起至少未来24个月内为我们预期的运营水平提供资金。我们目前的业务计划没有考虑我们可能开展的其他发展活动，或所有目前计划的活动将以相同的速度进行，或所有活动将在这段时间内完全启动或完成。根据我们目前的运营计划，我们可能会比预期更快地使用可用的资本资源。此外，我们的运营计划可能会发生变化。我们可能需要或选择比计划更早地寻求额外资金，通过股权或债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的组合。无论如何，我们预计我们将需要额外的资金来扩大未来的开发努力，获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。如果当前或未来的经济状况在很长一段时间内影响资本市场，或者如果我们的业务前景受损或资本市场因任何其他原因中断，我们可能无法以可接受的条件获得额外资本，或者根本不能获得额外资本。如果在需要时不能获得资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他运营。即使我们认为我们有足够的资金用于目前或未来的运营计划，如果市场状况有利或考虑到其他战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。如果我们从我们的关键临床项目中收到负面数据，或者在我们的开发或监管活动或商业化努力中遇到其他重大挫折，我们的股价可能会下跌，这将使未来的融资变得更加困难，并可能对我们现有的股东造成更大的稀释。例如，在2019年12月5日宣布祖拉诺龙三期山地研究的背线结果后，我们的股价大幅下跌。此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或者这种发行的可能性，都可能导致我们股票的市场价格下跌。债务的产生将导致固定付款义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生债务的能力的限制。

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额外的债务、对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或候选产品的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营产生实质性的不利影响。结果和前景。

如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东在我们公司的所有权权益将被稀释。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的知识产权、未来收入流的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何经批准的产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

与我们普通股相关的风险

市场波动可能会影响我们的股价和我们股票投资的价值。

与其他生物制药公司一样，我们普通股的市场价格也是不稳定的。我们普通股的市场价格可能会因一些我们无法控制的因素而大幅波动，其中包括：

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我们在如何使用现有现金和未来潜在的后续公开募股收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效使用这些现金和收益，这可能会影响我们的运营业绩，并导致我们的股票价格下跌。

我们在使用我们的现金和应用未来潜在的后续公开发行的净收益方面拥有相当大的自由裁量权。我们可以将现金和净收益用于不会为我们的股东带来显著回报或任何回报的目的。此外，在使用之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资任何潜在的未来后续发行的净收益。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，即使是对我们的股东有利的收购，也可能会阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。这些规定包括一个保密的董事会，禁止经我们股东的书面同意采取行动，以及我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们相信这些条款通过要求潜在收购者与我们的董事会进行谈判，为股东提供了一个为股东获得更大价值的机会，但即使我们董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。

未来出售我们的普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或认为这些出售可能会发生，可能会大大降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。例如，BIMA持有的6,241,473股本公司普通股有18个月的锁定期，2022年6月30日到期，在此之后，BIMA将能够出售一定数量的股份，但受某些销售和数量限制，或者，如果BIMA根据其登记权要求登记其股票，则不受此类销售和数量限制。在2023年12月31日到期的第二个18个月期限之后，BIMA将能够不受限制地出售股票。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目2.财产

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。我们根据一份日期为2011年12月的租约租赁了一栋多租户建筑中63,017平方英尺的办公空间，该租约于2019年3月修订，将于2024年8月31日到期。

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2016年5月，我们签订了经修订的租约2018年4月，我们在马萨诸塞州剑桥市的一栋独立的多租户建筑中租用了40,419平方英尺的额外办公空间。本租期将于2024年8月31日到期。

我们已经签订了其他非物质租赁，并可能在租赁期满之前租赁更多空间，以满足业务需求。

项目3.法律诉讼

我们不是任何法律程序的一方，我们不知道有任何针对我们的重大索赔或行动悬而未决或受到威胁。未来，我们可能会不时卷入与我们正常业务过程中产生的索赔有关的诉讼，我们预计这些诉讼的解决不会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

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第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

2014年7月18日，我们的普通股开始在纳斯达克全球市场交易，交易代码为SAGE。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股东

截至2022年2月16日，我们的普通股有五个登记在册的股东。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪商以街头名义持有或由其他被提名者持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

性能图表

下图显示了自2017年1月1日至2021年12月31日我们的普通股与两个指数：纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计股东总回报的比较。该图表假设在2016年12月31日对我们的普通股、纳斯达克综合指数成分股和纳斯达克生物技术指数成分股的初始投资为100美元。历史股东回报并不一定代表未来任何时期的预期业绩。

累计总回报比较*

在圣人治疗公司中，纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数

业绩图表不应被视为通过引用方式将本年度报告纳入根据1933年证券法(经修订)或1934年证券交易法(经修订)提交的任何文件的一般声明，除非我们通过引用特别纳入该等信息，并且不得被视为根据该等法案提交。

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股利政策

我们从未对我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的运营结果、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及我们董事会认为相关的其他因素。

发行人购买股票证券

于本年报所述期间，吾等并无购买任何注册股本证券。

第六项。[已保留]

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

您应阅读以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告(Form 10-K)中其他部分的相关说明。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和流动性，以及我们所经营的业务和行业的发展，可能与本年度报告中包含的前瞻性陈述中讨论或预测的结果存在实质性差异。我们在本报告其他部分讨论我们认为可能导致或促成这些潜在差异的风险和其他因素，包括本年度报告第I部分第1A项“风险因素”和“有关前瞻性陈述的警示说明”。此外，即使我们的经营业绩、财务状况和流动性，以及我们的业务和我们经营的行业的发展与本年度报告中包含的前瞻性陈述一致，它们也可能不能预测未来的结果或发展。 我们提醒读者不要过度依赖我们所作的任何前瞻性陈述，因为此类陈述仅代表它们发表之日的情况。我们不承担任何义务，除非法律和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的规则明确要求我们公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明可能基于的事件、条件或情况的任何变化，或者可能影响实际结果与前瞻性声明中阐述的那些内容的可能性。

与2019财年有关的信息包括在公司截至2020年12月31日的10-K表格年度报告中，第82至100页，第二部分，第7项，“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，该报告于2021年2月24日提交给美国证券交易委员会。

概述

我们是一家生物制药公司，致力于开发新药并将其商业化，这些新药有可能改变大脑衰弱障碍患者的生活。我们的第一个产品ZULRESSO®(布沙诺龙)CIV注射剂在美国获得批准，用于治疗成年人的产后抑郁症。我们还有其他候选产品组合，目前专注于调节两个关键的中枢神经系统或中枢神经系统，即GABA和NMDA受体系统。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，通过激活GABA来调节下游的神经和身体功能_A感受器。谷氨酸受体系统的NMDA型受体是中枢神经系统的主要兴奋性受体系统。这些系统的功能障碍与广泛的中枢神经系统疾病有关。我们目前的目标是大脑的疾病和紊乱，有三个关键的重点领域：抑郁症、神经学和神经精神病学。

我们的第一个产品ZULRESSO是布雷沙诺酮的专有静脉制剂，在美国被批准用于成人PPD的治疗。Brexanolone与allopregnanolone在化学上相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，充当GABA的正变构调节剂_A感受器。我们于2019年6月在美国推出了治疗产后抑郁的ZULRESSO商业用药。目前，ZULRESSO只能在合格的、医疗监督的医疗保健环境中使用。我们已经启动了一项开放标签临床试验，旨在评估在患者家中安全使用ZULRESSO治疗PPD的可能性，该研究被称为Sunbird研究，预计将于2022年底完成。

我们下一个最先进的候选产品是祖兰诺酮(SAGE-217)，这是一种正在开发的新型口服化合物，用于治疗某些情感障碍，包括重度抑郁障碍(MDD)和产后抑郁。Zuranolone是一种神经活性类固醇，与Brexanolone一样，是GABA的正变构调节剂_A针对突触和突触外GABA的受体_A感受器。我们计划在2022年下半年向美国食品和药物管理局(FDA)提交新药申请，寻求批准祖兰诺酮治疗MDD。预计2023年上半年将提交一份相关的保密协议申请，寻求批准祖兰诺龙用于PPD，等待PPD正在进行的Skylark研究的完成和结果。FDA于2022年初批准Zuranolone用于PPD的Fast Track称号，之前授予Zuranolone突破性治疗称号和Fast Track称号用于治疗MDD。

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到目前为止，我们已经完成了5项关键的祖兰诺酮临床试验，4项针对MDD，1项针对PPD。评估Zuranolone治疗产后抑郁的已完成关键试验和评估Zuranolone治疗MDD的4项已完成关键试验中的3项达到了它们的主要终点。我们在2021年或2022年初宣布了以下祖兰诺酮关键临床试验的结果：

2022年2月16日，我们宣布了珊瑚研究的结果，这是一项安慰剂对照的3期临床试验，评估了为期两周的祖拉诺酮50 mg疗程，当与新实施的开放标签标准抗抑郁药物(ADT)共同启动时，与与安慰剂共同启动的开放标签护理标准ADT相比，作为MDD患者的急性快速反应治疗。临床试验中的患者接受50毫克的祖拉诺酮与开放标签治疗标准ADT或开放标签治疗标准ADT共同启动，每晚与安慰剂共同启动一次，为期14天，然后继续使用ADT进行额外的短期随访期。在REALL研究中，与服用安慰剂的ADT相比，与服用ADT的患者相比，与服用ADT的患者相比，服用50毫克的祖兰诺酮在第3天达到了抑郁症状显著减少的主要终点，也达到了两周治疗期间抑郁症状显著改善的主要次要终点。

2021年6月，我们宣布瀑布研究达到了其主要终点，这是一项关键的3期双盲、随机、安慰剂对照临床试验，评估了祖兰诺酮50 mg在18至64岁患有MDD的成年人中的有效性和安全性。

2021年，我们报告了海岸线研究30 mg队列和50 mg队列的12个月阳性数据，这是一项开放标签的祖兰诺酮治疗MDD的3期临床试验，旨在评估成人重复服用祖兰诺酮的安全性、耐受性和必要性，最长可达一年。这项研究的50毫克队列的招募正在进行中。

Skylark研究，一项评估祖兰诺酮50 mg两周疗程的3期安慰剂对照临床试验对患有产后抑郁的妇女进行额外的短期随访，正在进行中，我们预计将在2022年年中报告背线结果。

我们正在美国与Biogen MA Inc.(BIMA)和Biogen International GmbH共同开发祖兰诺酮和我们的另一种晚期化合物SAGE-324，或者与BIMA一起，根据2020年12月生效的合作和许可协议或生物遗传研究合作协议共同开发生物遗传研究。根据Biogen合作协议，如果我们的开发努力成功，我们还将与Biogen在美国联合商业化含有祖兰诺酮的产品(我们称为许可217产品)和含有SAGE-324的产品(我们称为许可324产品)。我们将217个授权产品和324个授权产品统称为授权产品。此外，我们已授予Biogen独家权利，在美国以外的日本、台湾和韩国或Shionogi领土开发和商业化有关Zuranolone的特许产品，在那里我们已授予此类权利Shionogi&Co.，或称Shionogi。我们将美国以外的地区称为生物遗传领域，即生物遗传研究公司根据《生物遗传研究合作协议》就适用的许可产品拥有的权利。希诺基R最近报道了在日本完成了用于治疗中重度MDD患者的祖兰诺酮的第二阶段临床试验，Shionogi报告说达到了主要终点。

除了祖兰诺酮，我们还有一系列针对GABA的新型化合物_A受体，包括SAGE-324。SAGE-324是一种新型的GABA_A受体阳性变构调节剂，用于慢性口服给药。2021年4月，我们宣布，我们评估SAGE-324治疗成人特发性震颤的安慰剂对照第二阶段动力学研究已经达到了主要终点。我们在2021年底启动了SAGE-324在特发性震颤患者中的2b期剂量范围临床试验，称为KYNICAL 2研究。SAGE-324的其他开发计划将作为我们与生物遗传公司战略合作的一部分确定。我们计划启动第二阶段临床

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2022年年中对特发性震颤患者使用SAGE-324的安全性试验。我们相信SAGE-324也有潜力用于治疗一批其他神经状况,包括癫痫和帕金森氏症。

我们关注的第二个领域为了发展是以NMDA受体为靶点的新型化合物。我们在这一领域选择的主要候选产品是SAGE-718，这是一种基于氧类固醇的NMDA受体正性变构调节剂，我们正在探索这种药物用于治疗与NMDA受体功能障碍相关的某些认知相关障碍，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知功能障碍。我们在2021年实现了开发里程碑，评估了SAGE-718用于治疗与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病相关的认知问题。

SAGE-718目前正在进行一项针对亨廷顿病认知障碍患者的SAGE-718的双盲安慰剂对照第二阶段临床试验，称为维度研究。该维度研究旨在评估每日服用一次的SAGE-718在三个月内的疗效。维度研究中的剂量于2022年初开始。我们计划在2022年年中启动SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的第二个安慰剂对照第二阶段临床试验，有一个健康的志愿者部分，被称为测量者研究，目的是产生证据，将认知表现的功效信号与现实世界的功能领域联系起来。我们还计划在2022年底启动SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的第三阶段开放标签研究。FDA已经批准SAGE-718快速通道被指定为亨廷顿病患者的潜在治疗方法。

我们还在2021年实现了开发里程碑，评估了SAGE-718用于治疗与帕金森氏症和阿尔茨海默病相关的认知问题。2021年5月，我们宣布了第二阶段开放标签研究SAGE-718的第一部分结果，该研究评估了帕金森氏病引起的轻度认知障碍患者，称为范式研究。来自范式研究的数据显示，SAGE-718对包括执行功能和学习和记忆在内的多个认知领域有积极影响，而改变简单注意力或反应时间的领域不受影响。范型研究中的四周剂量队列正在进行中，以收集帕金森氏病患者群体的额外数据。我们计划在2022年年中启动SAGE-718的安慰剂对照第二阶段临床试验，用于帕金森氏病引起的轻度认知障碍患者。2021年12月，我们报告了SAGE-718在阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆患者中进行的2期开放标签临床试验的背线数据，该研究被称为LUMINIC研究。来自LUMINIC研究的数据显示，使用SAGE-718治疗后，在执行绩效的多个测试中都得到了一致的改善，学习和记忆的关键测试也得到了改善。此外，到目前为止，SAGE-718在研究中耐受性良好。我们还计划在2022年底启动SAGE-718的随机安慰剂对照第二阶段临床试验，用于阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆患者。

我们还有其他处于开发早期阶段的计划，重点是急性和慢性大脑健康疾病。我们希望继续我们关于GABA变构调节的工作_A以及大脑中的NMDA受体系统。GABA_ANMDA受体系统被广泛接受为影响许多精神和神经障碍，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等障碍。我们相信，我们可能有机会从我们的内部组合中开发分子，目标是在未来解决一些这样的障碍。我们还认为，我们可能有机会使用我们的科学方法来探索GABA以外的目标_A和NMDA受体系统，并在大脑健康以外的未得到满足的需求领域开发化合物。

我们从2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，并于2019年6月推出了我们的第一款产品ZULRESSO。在2020年第四季度，我们记录了与生物遗传的战略合作和股票购买的收入。

自我们成立以来，我们每年都发生净亏损，但截至2020年12月31日的年度净收益为6.061亿美元，反映了根据生物遗传研究合作协议确认的收入，截至2021年12月31日，我们的累计赤字为15亿美元。截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为4.579亿美元和6.802亿美元。这些亏损主要来自与研发活动相关的成本，以及与我们的运营和商业建设相关的销售、一般和行政成本。我们预计在可预见的未来将产生巨额费用和不断增加的运营亏损。

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我们预计，在可预见的未来，我们与持续活动相关的费用将大幅增加，如果我们：

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计主要通过收入、股权或债务融资和其他来源来为我们的运营提供资金，包括我们的

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与Biogen和Shionogi的合作以及未来可能的合作。我们可能不会成功地将ZULRESSO或任何其他产品商业化产品，以及在支持我们的投资和目标所需的水平或时间上，可能无法产生有意义的收入或收入。我们可能永远不会成功地完成任何当前或未来候选产品的开发、申请或获得必要的监管批准。候选人，或使任何最终获得批准的产品具有商业可行性。我们可能无法为我们的产品或候选产品获得或保持足够的专利保护或其他排他性。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们无法在需要的时候筹集资金，这将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。与现有合作伙伴的协议要求我们放弃某些技术或候选产品的权利，未来的任何合作都可能要求我们放弃额外的权利。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。

我们预计，截至2021年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上持续的合作资金，将使我们能够根据我们目前的运营计划，为至少未来24个月的运营费用和资本支出需求提供资金，从本年度报告提交之日起算。见“--流动性和资本资源”。

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财务运营概述

收入

我们2019年第二季度开始从产品销售中产生收入，并于2019年6月推出了我们的第一款产品ZULRESSO。

我们的ZULRESSO销售收入受到了复杂治疗要求带来的重大障碍的负面影响，最近又受到新冠肺炎在美国的传播的影响。ZULRESSO是作为持续输液服用的，超过两天半。由于ZULRESSO输液过程中过度镇静或突然失去知觉有造成严重伤害的风险，ZULRESSO只能在经过风险评估和缓解策略(REMS)计划认证并符合REMS计划的其他要求(包括与输液过程中监测患者相关的要求)的医疗保健环境中使用。医疗保健机构要准备好并愿意治疗患有产后抑郁的妇女所需的行动是复杂和耗时的。这些行动包括：获得REMS认证；获得处方批准；建立管理ZULRESSO的协议；以及确保令人满意的报销。根据商业覆盖范围，网站经常必须在逐个付款人的基础上谈判补偿。这些要求对治疗造成了巨大的障碍，预计将继续限制未来的收入增长。这些壁垒因新冠肺炎疫情而变得更加复杂。新冠肺炎在美国的传播导致大量护理站点暂停, 限制或推迟ZULRESSO和潜在新护理部位的新患者的治疗，暂停部位激活活动一段时间。我们认为，对接触病毒或其变种的担忧，以及大流行对美国医疗体系的破坏，也导致寻求使用ZULRESSO治疗的PPD女性人数和愿意开这种药的医生数量大幅减少。鉴于对新冠肺炎疫情在全国范围内的持续担忧，包括由于变种和突破性病例在完全接种疫苗的人群中的传播以及由此在许多地点对医疗资源的干扰，我们预计在可预见的未来，疫情对卓尔索收入和我们销售卓尔索的运营业绩的重大不利影响将持续下去。除其他因素外，预期负面影响的范围和时间将取决于以下因素：疫情的范围和持续时间，以及美国各地恢复正常业务运营的时间；疫苗接种活动、疫苗授权和其他控制疫情的努力的有效性；疫苗对新冠肺炎及其变种的效力持续时间；导致新冠肺炎的病毒变种对疫苗接种和其他控制流行病的努力产生负面影响的程度；为遏制新冠肺炎的传播而采取的任何限制性措施的持续时间和严重程度；新冠肺炎造成的医疗人员短缺的程度；以及疫情对我们的客户和供应商的影响。鉴于新冠肺炎疫情的持续流动性，我们无法预测其进程，也无法预测它将在多长时间内以及在多大程度上对ZULRESSO的销售产生不利影响。

2020年4月，我们实施了裁员，主要影响了ZULRESSO的商业运营和相关支持职能，包括当时我们整个销售团队的裁员。虽然我们仍然致力于与寻求获得ZULRESSO的医疗保健提供者和患有产后抑郁症的妇女合作，并计划继续评估提高认识和帮助减少适当治疗障碍的机会，但我们正在进行的商业努力，包括我们的账户管理现场团队和销售代表现已就位，主要集中在有现有的活跃的ZULRESSO治疗地点的地理位置。我们预计，这种商业努力的方法可能会继续极大地限制ZULRESSO的收入机会。

我们预计，ZULRESSO的收入可能会在每个季度之间波动。除非我们或我们的任何合作者成功开发、获得监管部门批准并将我们当前或未来的候选产品之一商业化，否则我们不会从其他产品中获得收入。如果我们与第三方就我们的候选产品签订额外的协作协议，我们可能会从这些协作中获得收入。我们预计，如果有的话，我们可能会在我们现有的或未来的由于许可费、临床材料付款或制造服务的时间和金额的不同，协作协议将在每个季度波动。里程碑付款，支付给我们的特许权使用费以及我们因销售任何商业化产品和其他付款而产生的协作利润或亏损份额。

2018年6月，我们与Shionogi达成战略合作，为Shionogi领土治疗MDD和其他潜在适应症的祖兰诺酮进行临床开发和商业化。根据协议条款，Shionogi负责Shionogi的所有临床开发、监管备案以及用于MDD和潜在其他适应症的祖兰诺酮的商业化和制造

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领土。2018年10月，我们还与Shionogi签订了祖兰诺龙临床材料的供应协议。到目前为止，我们与Shionogi合作的收入来自签署合作协议时的初始预付许可费9,000万美元，这笔费用在截至2018年12月31日的年度记录为合作收入，以及为Shionogi的临床试验提供活性药物协议或API.

2020年11月，我们与Biogen签订了Biogen合作协议，以开发、制造和商业化获得许可的产品。在执行生物遗传研究合作协议时，我们还签订了一项股票购买协议，向BIMA出售和发行6,241,473股我们的普通股。生物遗传研究合作协议于2020年12月生效，股票购买协议下普通股的出售于2020年12月31日完成。由于BIMA购买了普通股，Biogen已成为我们的关联方。根据Biogen合作协议的条款，我们将共同开发许可产品，如果成功，将在美国将其商业化，而Biogen将单独在生物遗传领域开发和商业化许可产品。我们和生物遗传研究公司已同意平分生物遗传研究合作协议项下的活动的所有费用，仅为美国。生物遗传研究公司独自负责生物遗传研究领域生物遗传研究合作协议项下活动的所有成本。于截至二零二零年十二月三十一日止年度，我们录得与协作收入相关的交易金额为11亿美元，包括预付款8.75亿美元加上股权购买协议项下股权投资的超额收益2.325亿美元(按公允价值计算)。. 关于生物遗传研究合作协议会计的进一步讨论，请参阅附注6，协作协议、在本年度报告其他部分的合并财务报表附注中。

协作安排

我们分析我们的合作安排，以评估此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方既是活动的积极参与者，又面临重大风险和回报，这取决于此类活动的商业成功，因此属于会计准则编纂或ASC主题808的范围。协作安排，或主题808。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的主题808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素被认为在主题808的范围内，以及协作的哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在ASC主题606的范围内，与客户签订合同的收入或主题606。对于根据专题808核算的协作安排的要素，通过类比权威会计文献或通过适用合理和理性的政策选择，确定并一致适用适当的确认方法。对于根据专题606核算的安排要素，我们适用五步收入确认模式，并在合并业务报表和全面收益(亏损)中将安排作为协作收入列报。关于生物遗传研究合作协议会计的进一步讨论，请参阅附注6，协作协议、在本年度报告其他部分的合并财务报表附注中。

对于主题808范围内的协作安排，我们评估损益表分类，以便根据每个单独活动的性质列报与协作安排中的多个活动相关联的其他参与者的应付或欠下的金额。作为协作关系而不是客户关系的付款或报销，例如共同开发和共同商业化活动，如果在一段时间内向协作合作伙伴付款，则被记录为研发费用或销售、一般和管理费用，或者在协作合作伙伴在一段时间内偿还的情况下，记为这些费用行项目的减少额。

销货成本

销售成本包括与ZULRESSO制造和分销相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费、按产品净收入支付的第三方使用费以及与ZULRESSO相关的无形资产摊销。我们估计，在可预见的未来，我们的商品销售成本占产品净收入的百分比将保持在个位数的中位数百分比范围内。我们预计将在较长一段时间内利用ZULRESSO的零成本库存。

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运营费用

自成立以来，我们的运营费用主要包括与研发活动以及销售、一般和行政活动相关的成本。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括与我们的产品研究和开发工作相关的成本，在发生时计入费用。研究和开发费用主要包括：

我们认为与SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同开发、共同商业化和共同制造相关的合作活动是主题808范围内的单独核算单位，因为我们和Biogen都是开发和商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排中活动的开发和商业成功。与共同开发和共同制造活动有关的向生物遗传研究公司支付的款项或从生物遗传研究公司获得的补偿被计入研究和开发费用的增加或减少。在截至2021年12月31日的一年中，我们从Biogen公司获得了7980万美元的净报销，这笔费用从我们的研究和开发费用中扣除，因为我们产生的这些费用比Biogen公司更多。在截至2020年12月31日的一年中，没有可比的成本或报销。

某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商和我们的临床站点提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

我们一直在开发我们的候选产品，并专注于其他研究和开发计划，包括探索性工作以确定新化合物，对已确定的化合物进行目标验证，并领导我们先前验证的计划的优化。我们的直接研发费用以计划为基础进行跟踪，主要包括外部成本，如支付给研究人员、中心实验室、CRO和合同制造组织的与我们的非临床研究和临床试验相关的费用；与我们的候选产品相关的第三方许可费；以及支付给为我们的计划工作的外部顾问的费用。我们不将与员工相关的成本和其他间接成本分配给特定的研发计划，因为这些成本部署在研发下的多个产品计划中，因此被单独归类为研发费用中的未分配或基于股票的薪酬。

研发活动是我们业务的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续或启动某些候选产品的临床试验和非临床研究，并继续进行我们候选产品的临床开发，我们的研究和开发费用将继续增加。

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我们不能确定我们候选产品的当前或未来临床试验的持续时间和成本。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

此外，正在进行的新冠肺炎疫情也可能对我们正在进行和计划中的开发活动产生负面影响，并增加我们的研发成本。新冠肺炎疫情引起的担忧、预防和限制可能会大幅减缓我们临床试验的招募及启动和登记速度，可能会影响我们试验的进行、审核、监测或完成，可能会损害或阻碍我们数据收集和分析工作的及时性和完整性，或者导致我们暂停试验，在每种情况下，这些都可能会严重影响我们实现预期时间表的能力，或导致我们改变计划，并可能大幅增加我们的研发成本。例如,在我们的某些临床试验中，我们发现招募速度较慢，特别是在老年患者和我们对PPD患者进行的Skylark研究中，这导致我们修改了报告该研究背线数据的预期时间表。

对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，以完成候选产品的临床开发或获得监管部门的批准，或者如果我们在任何临床试验中遇到重大延迟或需要招募更多患者，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

未能及时完成任何潜在候选产品开发的任何阶段，都可能对我们的运营、财务状况和流动性产生重大不利影响。关于不能按时或根本不能完成我们的计划的一些风险和不确定因素，以及不能如期完成的潜在后果的讨论，见第一部分，第1A项，“风险因素”。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括人员成本，包括高管、财务、业务、商业、公司发展和其他行政职能的工资、福利和差旅费用，以及基于股票的薪酬费用。销售、一般和管理费用还包括根据与第三方达成的与ZULRESSO商业化有关的协议产生的专业费用；与祖兰诺龙相关的允许的发射前和发射准备活动；公关、审计、税务和法律服务，包括寻求知识产权专利保护的法律费用；以及我们信息技术、设施和其他相关费用的一部分，包括租金、折旧、设施维护、保险和用品。

2020年4月，我们实施了一项裁员计划，主要影响了ZULRESSO的商业运营和相关的支持职能，包括取消我们当时的全部销售队伍。虽然我们仍然致力于与寻求使用ZULRESSO的医疗保健提供者和患有产后抑郁症的女性合作并计划继续评价提高认识和帮助减少适当治疗障碍的机会，我们正在进行的商业努力，包括我们现有的客户管理现场团队和销售代表，主要专注于拥有现有的活跃的ZULRESSO治疗站点的地区。W我们预计将继续产生巨额的商业化费用，包括工资和相关费用，以支持我们与ZULRESSO相关的持续商业活动。我们预计未来销售、一般和管理费用将会增加，因为我们

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进展开发工作和准备工作e对于潜在的商业化祖兰诺酮，如果获得批准，和我们的另一个当前或未来的候选产品，如果成功开发并实现了批准了。我们预计将继续产生与一般业务相关的大量费用，包括与会计和法律服务有关的费用、董事和官员保险费、设施和其他公司基础设施费用以及与办公相关的费用，如信息技术费用.

我们认为与SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同开发、共同商业化和共同制造相关的合作活动是主题808范围内的单独核算单位，因为我们和Biogen都是开发和商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排中活动的开发和商业成功。与联合商业化活动相关的向生物遗传公司支付的款项或从生物遗传公司获得的补偿被计入销售、一般和行政费用的增加或减少。在截至2021年12月31日的一年中，我们从销售、一般和管理费用中扣除了1,130万美元的净报销，因为我们产生的这些费用比生物遗传公司更多。在截至2020年12月31日的一年中，没有可比的成本或报销。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。我们的合并财务报表和相关披露的编制要求我们做出影响资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露报告金额的估计和假设。我们相信下述会计政策所涉及的估计和假设可能对我们的综合财务报表有最大的潜在影响，因此，我们认为这些是我们的关键会计政策。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。虽然我们的主要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。

收入确认

我们从出售ZULRESSO以及与我们的合作者的合作和供应协议中获得收入。到目前为止，合作协议的收入来自分配给我们的合作者的知识产权许可证的初始预付款，来自与Biogen Collaboration协议或Biogen Equity购买相关的我们普通股的出售，以及根据供应协议为临床试验提供材料.

在ASC主题606下，与客户签订合同的收入，或主题606，实体在其客户获得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体预期从这些货物或服务的交换中获得的对价。为了确定实体确定在主题606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。包括可由客户酌情行使的额外商品或服务的权利的安排通常被认为是备选办法。我们评估这些选项是否为客户提供了实质性的权利，如果是，则将其视为绩效义务。为会计目的，物质权利的行使可被视为合同的修改或合同的延续。

对于被确定在主题606范围内的合同，我们评估每份合同中承诺的货物或服务是否不同，以确定哪些是履约义务。这种评估涉及主观确定，要求管理层对个别承诺的货物或服务以及这些货物或服务是否可与合同关系的其他方面分开作出判断。承诺的货物和服务被认为是不同的，条件是：(1)客户可以单独或与其他人一起从货物或服务中受益

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客户可随时获得的资源和(2)实体将货物或服务转让给客户的承诺与合同中的其他承诺分开识别。

我们将交易价格(我们预期有权从客户那里获得的对价金额)分配给每项履约义务，并在履行每项履约义务时确认相关收入。我们对每份合同成交价格的估计包括我们预期有权获得的所有可变对价。.

协作和许可证收入

在评估承诺的商品或服务在受主题606约束的协作或许可安排的评估中是否不同时，我们考虑诸如协作合作伙伴的研究、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场中的可用性等因素。在评估承诺的货物或服务是否可以与合同中的其他承诺分开识别时，我们也会考虑合同的预期利益。如果承诺的商品或服务不是不同的，我们需要将该商品或服务与其他承诺的商品或服务结合起来，直到我们识别出一包不同的商品或服务。

然后，交易价格被确定，并按其相对SSP基础上的独立销售价格或SSP按比例分配给已确定的履约义务。SSP是在合同开始时确定的，不会更新以反映合同开始到履行义务得到履行之间的变化。确定履约义务的SSP需要作出重大判断。在制定履约义务的SSP时，我们会考虑适用的市场条件和相关的特定实体因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素和估计成本。在某些情况下，如果独立销售价格被认为是高度可变或不确定的，我们可以应用残差法来确定商品或服务的SSP。我们通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排对价的分配产生重大影响来验证SSP的履约义务。

如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们估计我们有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转移给客户。我们通过使用期望值方法或最可能数量法来确定变量对价金额。我们将不受限制的估计可变对价金额计入交易价格。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。于其后各报告期结束时，吾等会重新评估交易价格所包含的估计变动对价及任何相关限制，并于必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶的方式记录的。

如果安排包括开发和监管里程碑付款，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，通常在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。

在确定交易价格时，如果支付时间为我们提供了显著的融资收益，我们将调整对货币时间价值的影响的考虑。我们不会评估一份合同是否有重要的融资部分，如果合同开始时的预期是，从被许可人付款到将承诺的货物或服务转让给被许可人之间的时间将是一年或更短的时间。我们评估了我们与Shionogi和Biogen的安排，得出的结论是，这两项安排都不存在重要的融资部分。对于知识产权许可安排，包括基于销售的使用费，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与使用费相关的主要项目，我们在(I)发生相关销售时，或(Ii)当已分配使用费的履约义务得到履行时，确认使用费收入和基于销售的里程碑。

然后，当每项履约义务在某个时间点或一段时间内得到履行时，我们将分配给相应履约义务的交易价格的金额确认为收入，如果随着时间的推移，这是基于使用产出或投入方法。我们与Shionogi的合作协议的收入来自于执行协议时的初步预付考虑，以及为Shionogi临床供应药品的收入

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审判. 我们与Biogen的合作协议的收入来自最初的、前期的考虑 请注意la泰德到了签立这个生物遗传研究合作协议和来自Biogen股权收购的. 有关更多信息，请参阅转接至N奥特 6, 协作协议s，出现在我们的合并财务报表中其他地方在本年度中报告.

产品收入，净额

我们在控制权转移到客户时，即产品交付到客户所在地时，在我们的合并财务报表中确认产品收入，扣除与使用预期值法确定的某些津贴和应计项目相关的可变对价后的净额。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。我们为ZULRESSO确定的唯一履行义务是将产品交付到客户订单指定的地点。我们在综合经营报表和全面收益(亏损)中将与向客户交付产品相关的运输和处理成本记录在销售、一般和管理费用中。如果资产的预期摊销期限不到一年，我们就会按发生的方式支出获得合同的增量成本。如果我们产生摊销期限超过一年的增量成本，这些成本将作为合同资产资本化，因为它们预计将被收回，并将在与资产相关的商品或服务转移给客户的基础上通过系统摊销来支出。截至2021年12月31日，我们没有任何合同资产(未开账单的应收账款)，因为客户发票通常发生在收入确认之前或确认时。截至2021年12月31日，我们没有任何合同责任，因为我们没有收到任何提前履行我们对客户的履约义务的付款。被视为贸易应收账款的已开出或开具发票的金额计入综合资产负债表上的预付费用和其他流动资产。截至2021年12月31日和2020年, 公司没有为应收贸易账款计提任何坏账准备，应收贸易账款数额不大。

我们根据合同条款记录了与报告期内销售的产品相关的以下可变对价部分的准备金，以及报告期结束时我们对客户分销渠道库存中剩余产品的估计。如有必要，我们会每季度更新我们的估计，并记录在确定期间的任何重大调整。

按存储容量计费：我们估计直接从我们购买产品的客户因合同承诺以低于向我们客户收取的标价向符合条件的医疗机构销售产品而产生的折扣退款。客户根据他们向我们支付的产品价格与符合条件的医疗保健设置的销售价格之间的差额向我们收取费用。按存储容量使用计费准备金包括我们预计将为每个报告期结束时保留在分销渠道库存中的设备发放的信用额度，我们预计这些设备将出售给符合条件的医疗机构，以及客户已申请但我们尚未发放信用额度的按存储容量使用计费。

政府退税：根据包括医疗补助在内的政府计划，我们必须承担折扣义务。我们在确认相关产品收入的同一时期内记录了回扣准备金，导致ZULRESSO产品收入减少，并在我们综合资产负债表的应计费用中计入了流动负债。我们对这些回扣的负债包括收到前几个季度尚未支付或尚未收到发票的索赔的发票、本季度的索赔估计以及对已确认为收入但在每个报告期结束时仍在分销渠道中的产品未来索赔的估计。

贸易折扣和津贴：我们通常为客户提供ZULRESSO销售的常规发票折扣，以便及时付款，并支付销售订单管理、数据和分销服务的费用。我们估计我们的客户将获得这些折扣和费用，并在确认相关收入时从ZULRESSO总收入和应收账款中全额扣除这些折扣和费用。

经济援助：我们为拥有商业保险的患者提供自愿经济援助计划，这些患者有保险范围，并居住在允许经济援助的州。我们估计ZULRESSO的财政援助金额，并将任何此类金额记录在合并资产负债表的应计费用中。财政援助应计费用的计算是基于我们预计将收到的索赔估计数和每次索赔的成本，使用的是已登记并获得批准的援助患者的人口统计数据。任何调整都记录在相关收入确认的同一期间，导致

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减少产品收入和建立流动负债，该负债作为应计费用的一个组成部分 合并资产负债表。

产品退货：与行业惯例一致，我们向客户提供损坏、缺陷或过期产品的退货权利，只要这些产品在我们的退货政策中规定的产品到期日附近的指定期限内。我们估计我们的客户可能退还的产品销售额，并将这一估计记录为相关产品收入确认期间的收入减少，以及在我们的综合资产负债表中的应计费用中的准备金。到目前为止，产品退货一直是无关紧要的，预计未来也将如此。

协作安排

我们分析我们的协作安排以评估这种安排是否涉及由既是活动的积极参与者又暴露于重大风险和报酬的各方所执行的联合经营活动，这些风险和回报取决于这些活动的商业成功，因此在ASC主题808的范围内，协作安排，或主题808。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的主题808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素被认为在主题808的范围内，以及协作的哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在主题606的范围内。对于根据专题808核算的协作安排的要素，通过类比权威会计文献或通过适用合理和理性的政策选择，确定并一致适用适当的确认方法。对于根据专题606核算的安排的那些要素，我们适用上述五步收入确认模式，并在合并业务报表和全面收益(亏损)中将安排作为协作收入列报。

对于主题808范围内的协作安排，我们评估损益表分类，以便根据每个单独活动的性质列报与协作安排中的多个活动相关联的其他参与者的应付或欠下的金额。作为协作关系而不是客户关系的付款或报销，例如共同开发和共同商业化活动，如果在一段时间内向协作合作伙伴付款，则被记录为研发费用或销售、一般和管理费用，或者如果协作合作伙伴在一段时间内偿还，则记录为这些费用行项目的减少。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员和供应商沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但也有一些需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们根据与代表我们进行和管理临床试验的多个CRO签订的合同，对所收到的服务和花费的努力的估计，来计算与临床试验相关的费用。这些协议的财务条款因合同而异，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于一些因素，如患者的成功登记和

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完成临床试验里程碑。在确定应计费用时，我们估计每个期间将提供服务的时间段、患者登记人数、激活的站点数量和要花费的工作水平。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的费用在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们还没有对我们先前对应计研究和开发费用的估计进行任何重大调整。

基于股票的薪酬

我们确认基于股票的奖励的补偿费用，包括授予股票期权和限制性股票单位，根据授予之日的估计公允价值，在必要的服务期内向雇员、非雇员董事和非雇员顾问支付的补偿费用。我们只为预期授予的那部分奖励确认基于股票的薪酬支出。

对于在达到业绩条件时授予的奖励，我们在满足业绩条件时或在被认为可能达到业绩条件的期间确认补偿费用，使用管理层的最佳估计，该估计考虑了与里程碑的未来结果有关的内在风险和不确定性。

每个股票期权授予的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计的。在截至2019年12月31日的一年中，我们使用上市同行公司的历史波动率和我们普通股的波动率的加权平均值来估计预期波动率。从2020年1月1日起，我们开始只使用普通股的历史波动率，因为有足够的预期期限的历史数据。

我们授予雇员、非雇员董事和非雇员顾问的股票期权的预期期限，是利用“简化”方法确定的，以获得符合“普通”股票期权资格的奖励。无风险利率是通过参考授予之日生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于授予的预期期限。预期股息率是基于我们从未支付过现金股息，也不期望在可预见的未来支付任何现金股息。

我们还应用罚没率来计算基于股票的薪酬费用。预期的没收是基于我们的历史经验和管理层对未来没收的预期。如果实际没收金额与估计数不同，差额将记为订正估计数期间的累计调整数。

根据我们的股权计划授予的每个股票期权的公允价值是在授予之日使用以下加权平均假设计算的：