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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格 10-K
| | | | | | | | |
| (标记一) | | |
| ☒ | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的年度报告。 |
截至的财政年度12月31日, 2021 |
| 或 |
| ☐ | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告。 |
| For the transition period from to |
| 佣金档案编号 | 0-26301 |
联合治疗公司
(注册人的确切姓名载于其约章)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 52-1984749 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | (税务局雇主
识别号码) |
| 春街1040号， | 银泉， | 国防部 | | 20910 |
| (主要行政办公室地址) | | (邮政编码) |
(301) 608-9292
注册人的电话号码，包括区号
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每节课的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | Uthr | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：
无
(班级名称)
根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☐ | | 规模较小的报告公司 | ☐ |
| | | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 ☒
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒
据纳斯达克全球精选市场报道，根据2021年6月30日的收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$7,912,099,590.
截至2022年2月17日，发行人普通股的流通股数量，每股面值0.01美元，为45,132,102.
以引用方式并入的文件
注册人为计划于2022年6月27日召开的注册人2022年股东年会提交的最终委托书的部分内容通过引用并入本10-K表格的第三部分。
目录
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第一部分 | 3 |
第1项。 | 业务 | 3 |
第1A项。 | 风险因素 | 33 |
1B项。 | 未解决的员工意见 | 45 |
第二项。 | 属性 | 45 |
第三项。 | 法律诉讼 | 46 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 46 |
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第二部分 | 46 |
第五项。 | 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场 | 46 |
第六项。 | [已保留] | 47 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 48 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 59 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | F-1 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 60 |
第9A项。 | 控制和程序 | 60 |
第9B项。 | 其他信息 | 60 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 61 |
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第三部分 | 61 |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 61 |
第11项。 | 高管薪酬 | 63 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜 | 63 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事独立性 | 64 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 64 |
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第四部分 | 64 |
第15项。 | 展品和财务报表明细表 | 64 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 69 |
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签名 | 69 |
第一部分
项目1.业务
概述
我们依靠我们的研发专业知识和独特的创业文化，鼓励多样性、创新性、创造性、可持续性，简单地说，就是乐趣。自成立以来，我们的使命一直是寻找治疗肺动脉高压的方法(多环芳烃)和其他危及生命的疾病。为了实现这一目标，我们已经成功地获得了美国食品和药物管理局(FDA：行情)的批准.林业局)对于五种药物，我们一直在进行新的临床试验，我们正在努力创造用于移植的人造器官的无限供应。
我们是第一家以公益公司的形式上市的生物技术或制药公司(中国人民银行)。我们的公益目的是通过(A)开发新的药物疗法；以及(B)扩大可移植器官的可获得性的技术，为患者提供更光明的未来。与此同时，我们寻求为我们的股东提供卓越的财务业绩，并为我们的社区提供对地球敏感的能源利用。
我们在美国营销和销售四种治疗PAH的商业疗法：Tyvaso®(曲普替尼)吸入液(提瓦索)，包括Tyvaso吸入系统；Remodlin®(曲普替尼)注射液(重新调整)；Orenitram® 曲普替尼缓释片(奥伦硝胺)；和AdCirca®(他达拉非)片剂(建议)。Tyvaso还被批准用于治疗与间质性肺疾病相关的肺动脉高压(PH-ILD)。在美国，我们也营销和销售一种肿瘤学产品，联合图欣®(地诺昔单抗)注射液(单位图新)，它被批准用于治疗高危神经母细胞瘤，以及RemUnity®Remodrin泵(RemUnity)。在美国以外，我们通过销售Tyvaso、Remodlin和Unituxin获得收入。
我们正在积极推进一系列研发项目，其中包括我们现有产品的新适应症、配方和给药装置，以及治疗PAH和其他疾病的新产品。
我们的主要执行办事处位于马里兰州20910，银泉市斯普林街1040号和北卡罗来纳州研究三角公园亚历山大大道55号，邮编27709。
除文意另有所指或另有说明外，本年度报告中以表格10-K(此报告) to “联合治疗公司“并致”公司”, “我们”, “我们” or “我们的“是给联合治疗公司及其子公司的。
我们的商业产品
我们的商业产品组合包括以下内容：
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| 产品 | 交付方式 | 指示 | 现状 | 我们的领土 |
| 提瓦索 | 通过超声波雾化器吸入 | 多环芳烃与PH-ILD | 在美国、阿根廷和以色列的商业销售* | 世界范围 |
| 重新调整 | 连续皮下注射 | 多环芳烃 | 在美国、欧洲大部分地区**、阿根廷、加拿大、智利、哥伦比亚、以色列、日本、墨西哥、秘鲁、韩国和委内瑞拉进行商业销售 | 世界范围 |
| 重新调整 | 持续静脉注射 | 多环芳烃 | 在美国、欧洲大部分地区**、阿根廷、加拿大、哥伦比亚、以色列、日本、墨西哥、秘鲁、沙特阿拉伯和韩国进行商业销售 | 世界范围 |
| 用于重新调整的Remity泵 | 经预装盒连续皮下注射 | 多环芳烃 | 在美国的商业销售 | 世界范围 |
| 奥伦硝胺 | 口头的 | 多环芳烃 | 在美国的商业销售 | 世界范围 |
| 单位图新 | 静脉注射 | 高危神经母细胞瘤 | 在美国、加拿大和日本的商业销售 | 世界范围 |
| 建议 | 口头的 | 多环芳烃 | 在美国的商业销售 | 美国 |
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*Tyvaso仅在阿根廷和以色列被批准用于PAH。
*Remodlin在英国以外的大多数主要欧洲市场销售和销售。
治疗肺动脉高压的产品
世界卫生组织(谁)将肺动脉高压分为五组。PAH被指定为世卫组织第1组，包括多种病因，如特发性(意味着病因不明)和遗传性PAH，以及与结缔组织疾病相关的PAH。与肺疾病相关的肺动脉高压，如PH-ILD，已被列为世界卫生组织第三类肺动脉高压。此外，PAH患者根据临床严重程度被分成不同的类别，从功能I级(无症状)到功能IV级(严重症状)，范围从功能I级(无症状)到功能IV级(严重症状)。PAH疗法的标签适应症通常指出，该药物的临床研究主要包括一个或多个功能类别的患者。
我们的肺动脉高压产品最初被批准仅用于治疗肺动脉高压。2021年3月，我们的一种产品Tyvaso获得批准，除治疗PAH外，还可用于治疗PH-ILD。我们正在进一步研究和开发Tyvaso的其他适应症。有关更多详细信息，请参阅研究与开发下面。
肺动脉高压是一种威胁生命的疾病，会影响肺部的血管，其特征是肺动脉(从心脏到肺的血管)压力增加。在将血液输送到肺部时，肺动脉内的压力升高会使心脏的右侧承受压力。这最终会导致右心衰竭，最终导致死亡。PAH以血管壁结构改变、血小板聚集和平滑肌细胞功能改变为特征。我们相信，PAH影响着全球约50万人。我们看到被诊断患有这种疾病的人数有所增加，但由于这种疾病的罕见和诊断的复杂性，只有一小部分PAH患者正在接受治疗。
目前FDA批准的治疗PAH的方法主要集中在三个不同的分子途径上：前列环素途径、一氧化氮途径和内皮素途径。针对这三种途径的药物类别包括：
•前列环素类似物和ip前列环素受体激动剂。研究表明，肺动脉高压患者的前列环素水平降低，前列环素是一种自然产生的分子，可以松弛肺血管，防止血小板聚集，并抑制肺血管平滑肌细胞的增殖。模仿前列环素作用的药物，称为前列环素类似物，是公认的PAH治疗方法。另一类治疗称为IP前列环素受体激动剂，也通过前列环素途径处理PAH。与广泛模拟前列环素作用的前列环素类似物相比，IP前列环素受体激动剂选择性地与IP受体结合(并激活)，IP受体是几种前列环素受体之一。
•磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)刺激剂。PAH患者还被证明降低了负责产生一氧化氮的酶的水平，一氧化氮是体内一种自然产生的物质，会导致肺血管松弛。一氧化氮通过增加细胞内环磷酸鸟苷GMP(循环GMP)。因此，另一种公认的治疗方法是使用被称为PDE-5抑制剂的药物来抑制环状GMP的降解。此外，sGC是在内皮细胞中发现的一种酶，也是一氧化氮的受体。当一氧化氮与sGC结合时，该酶可促进环状GMP的产生。因此，sGC刺激物也被批准用于治疗PAH。
•内皮素受体拮抗剂。PAH患者还被证明内皮素-1水平升高，内皮素-1是体内一种自然产生的肽，会导致肺血管收缩和结构变化。因此，另一种公认的治疗方法是用被称为内皮素受体拮抗剂的药物来阻断内皮素的作用(ETRAS).
因为这三种途径中的任何一种或全部都可能成为患者的治疗靶点，所以这些类别的药物可以单独或联合使用来治疗PAH患者。我们目前在这些类别中的两个类别销售药物。Remodlin、Tyvaso和Orenitram都是前列环素类似物Treprostinil的制剂，Adcirca是一种PDE-5抑制剂。
PH-ILD也是一种罕见的疾病，在美国至少影响3万名患者。2021年3月，Tyvaso成为FDA批准的第一种也是唯一一种治疗PH-ILD的药物。此前，其他几种主要疗法已经在PH-ILD患者中进行了研究，但没有显示出益处，在某些情况下可能会显示出不良后果。
提瓦索
Tyvaso最初被FDA批准用于治疗PAH，并于2009年在美国商业化推出。我们向美国的专业药品分销商销售Tyvaso。我们确认Tyvaso产品净销售额为6.075亿美元、4.833亿美元和4.156亿美元，分别占截至2021年、2020年和2019年12月31日的总收入的36%、33%和29%。Tyvaso在美国、以色列和阿根廷获得批准并商业化。
Tyvaso每天四次，在每个治疗过程中最多呼吸12次，大约需要3分钟。Tyvaso需要使用我们专有的Tyvaso吸入系统进行管理，该系统由一个超声波雾化器和相关附件组成。一个含有Tyvaso的安瓶每天被排入Tyvaso吸入系统一次，因此Tyvaso吸入系统每天只需要清洁一次。Tyvaso受FDA监管，是一种药物-设备组合产品，由Tyvaso药物产品和Tyvaso吸入系统组成。
文塔维斯®(Iloprost)是市场上唯一另一种FDA批准的吸入型前列环素类似物。患者每天需要通过雾化器吸入文达维6-9次。根据其包装插页，每个文达维斯吸入剂包括
通过喷雾器持续吸入4到10分钟。我们在美国完成了一项开放标签研究，调查患者从Ventavis转向Tyvaso的临床效果。与Ventavis相比，这项研究中的患者在使用Tyvaso时平均每天节省约1.4小时。
确定Tyvaso有效性的研究主要包括有功能性III级症状的PAH患者(他们可能在休息时没有症状，但他们的活动因呼吸急促、疲劳或几乎晕倒而受到极大限制)。在我们的试验中，Tyvaso总体耐受性良好。最常见的副作用是一过性咳嗽、头痛、恶心、头晕和面色发红。
在2020年2月，我们报告了增加PH-ILD患者Tyvaso的3期注册研究，包括潜在的特发性肺纤维化患者(IPF)和合并肺纤维化和肺气肿。该研究满足其所有主要和次要端点。2021年1月和6月，来自增加这项研究发表在新英格兰医学杂志和柳叶刀呼吸医学，分别为。2021年3月，FDA批准了我们对Tyvaso NDA的功效补充，这导致了反映该结果的修订标签增加学习。因此，Tyvaso成为FDA批准的第一种也是唯一一种治疗PH-ILD的疗法，我们估计在美国至少有3万名患者受到影响。我们正在与一家国际分销商合作，寻求在欧洲和美国以外的其他地区批准Tyvaso用于PH-ILD，根据增加研究结果。
2018年8月，我们与屈臣氏实验室(Watson Laboratory，Inc.)就专利诉讼达成和解。华生)与其简短的新药申请相关(安达)寻求FDA批准在美国销售Tyvaso的仿制药。根据这项和解协议的条款，沃森可能会从2026年1月开始在美国推出其仿制药Tyvaso，尽管在某些情况下，沃森可能会被允许提前进入市场。有关更多详细信息，请参阅下面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战.
重新调整
雷莫林分别于2002年和2004年被FDA批准用于皮下和静脉注射，自2002年以来一直在美国商业化销售。我们向美国的专业药品分销商和国际药品分销商销售Remodlin。我们确认Remodlin净产品销售额为5.137亿美元、5.167亿美元和5.87亿美元，分别占截至2021年、2020年和2019年12月31日的总收入的31%、35%和40%。雷莫林被用于治疗肺动脉高压患者，以减轻与运动相关的症状。确定有效性的研究包括功能性II-IV级(中度到重度)症状的患者。如上表所示，在美国以外，雷莫德林用于治疗多环芳烃的产品在欧洲大部分地区、加拿大、墨西哥以及亚洲、中东和南美洲的各个国家都有销售和销售。
我们相信雷莫特林具有许多特性，使其成为竞争疗法的一种有吸引力的替代品。雷莫德林在室温下是稳定的，因此在输液过程中不需要冷却，患者也不需要使用冷冻包或冰箱来保持稳定。曲普替尼在一定条件下具有高度的溶解性和高效性，这使得我们能够在浓缩液中生产Remodlin。这使得治疗性浓度的雷莫德林可以通过皮下和静脉输液的微型输液泵以非常低的流速输送。在补充外部输液泵之前，可以连续输注Remodlin长达48小时。这一特点与市场上基于非曲前列的、持续注射的前列环素疗法形成了有利的对比-Flolan®、维莱特里®和非专利的环前列烯醇(Epoprotenol)。
氟烷和普通环前列烯醇在室温下不稳定(因此需要冷藏或使用冷却包)，但Veleri在室温下可能会稳定，具体取决于其浓度。氟罗兰、仿制依波前列烯醇和维莱特里的半衰期比雷莫德林短，需要在泵重新灌装之前混合。这些有竞争力的产品都不能通过皮下输液给药，因此只能静脉给药。
我们还面临着来自美国和国外的Remodlin仿制药制造商的竞争。请参阅下面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战.
患者必须使用第三方生产的外部泵来输送雷莫德林。史密斯医疗公司(Smiths Medical，Inc.)史密斯医疗公司)生产美国大多数患者用于给Remodlin注射的泵，包括CADD-MS® 3 (MS-3)用于皮下注射Remodlin的泵，以及CADD-Legacy®泵输送静脉注射雷莫德林。2015年，史密斯医疗公司通知我们，它计划停止生产MS-3泵和相关的墨盒。我们与史密斯医疗公司签订了一项协议，为进一步提供MS-3泵和药筒的制造提供资金，这些泵和药筒仅与品牌的Remodlin一起使用。我们最近开始销售一种名为RemUnity的下一代皮下泵 泵，并正在开发更多的下一代皮下和静脉给药系统，如下所述研究与开发.
雷莫林有严重的副作用。例如，当皮下注射Remodlin时，大多数患者会引起不同程度的输液部位疼痛和反应(发红和肿胀)。不能耐受皮下注射雷莫德林引起的输液部位疼痛的患者可以改为静脉注射雷莫德林。静脉注射雷莫德林通过外科植入的中心静脉导管持续给药，类似于氟兰、维莱特里和非专利环丙烯醇。通过植入静脉导管接受治疗的患者有发生血流感染和严重的全身感染(称为脓毒症)的风险。与皮下和静脉注射雷莫林相关的其他常见副作用
包括头痛、腹泻、恶心、下巴疼痛、血管扩张和水肿。如下所示，在研究与开发，我们正在开发一种名为RemoPro™的前药版本的Remodlin，以减少皮下注射曲普替尼引起的输液部位疼痛。
留置泵
在……里面二月 2021年，我们推出了限量商业销售的RemUnity泵，这是与DEKA研发公司(DEKA Research&Development Corp)合作开发的一种用于皮下注射曲普替尼的预充式半一次性系统。德卡)根据独家开发和许可协议。RemUnity泵由一个小型、轻便、耐用的泵和控制器组成，设计的使用寿命至少为三年。RemUnity泵使用装满Remodlin的一次性药筒，与填充其他目前可用的皮下泵相比，连接到泵上的患者操作较少。2019年11月，我们与DEKA的一家附属公司签订了一项供应协议，制造并向我们供应RemUnity泵。根据协议条款，我们将报销DEKA及其附属公司制造RemUnity泵的所有费用。
RemUnity泵主要由签约的专业药店提供给患者，这些药店提供预先装满Remodlin的RemUnity泵一次性药筒。如下所示，在研究与开发，我们正在开发一种新版本的RemUnity泵，使我们能够在制造过程中预装墨盒。这一版本预计将延长保质期，简化供应链，并将允许患者手头保留更多的药物产品。
根据RemUnity患者在推出后不久的初步反馈，我们了解到，在某些情况下，泵的警报可能过于敏感。这些警报问题不会引起安全问题，但为了确保泵持续的积极体验，我们最近暂停了向RemUnity介绍新患者的工作，同时我们与DEKA合作优化警报配置文件。在我们继续进行更广泛的发射之前，我们正在对泵的警报进行最后的测试。
奥伦硝胺
Orenitram是FDA批准的唯一口服前列环素类似物，也是唯一在美国批准的口服PAH前列环素类药物，可以滴定到最大耐受量，没有剂量上限。2013年，FDA批准奥仑硝胺用于治疗肺动脉高压患者，以提高运动能力。支持Orenitram疗效的主要研究是一项为期12周的单一治疗研究，在该研究中，PAH患者没有接受任何批准的背景PAH治疗。2018年8月，我们宣布我们对奥雷西兰的临床研究称为自由-电动汽车已经达到了第一次临床恶化事件的延迟时间这一主要终点。特别值得一提的是，初步结果显示，与安慰剂相比，口服多环芳烃背景疗法时，奥伦西兰的临床恶化风险降低了25%(p=0.0391)，与安慰剂相比，服用奥伦西兰的患者病情恶化的风险降低了61%(p=0.0002)。2019年10月，FDA批准了我们新药申请的一项补充(NDA)更新Orenitram标签以反映自由-电动汽车结果。因此，奥仑硝胺现在被证明可以延缓疾病进展，提高运动能力。随机治疗结束时，奥仑西兰组和安慰剂组的死亡率相似。然而，在可获得数据的参与者中(89%)，与研究结束时服用安慰剂相比，奥仑西兰的死亡风险降低了37%(p=0.0324)。这些死亡率数据没有反映在FDA批准的标签中，因为它们包括开放标签扩展研究中积累的数据。
中的次要端点自由-电动汽车这项研究包括6分钟步行距离与基线的变化(6MWD)、Borg呼吸困难评分(呼吸短促试验)、功能分级、NT-proBNP水平、6MWD和Borg呼吸困难联合评分。以下汇总了FDA批准的更新标签中未包含的次要端点数据：
•6MWD的变化：中位数6MWD在第24周趋于改善(Hodges-Lehmann治疗估计：7米)。与安慰剂相比，在36周(13米)和48周(21米)，奥仑硝胺改善了6MWD的中位数。
•Borg呼吸困难评分和WHO功能分级的变化: 当被分类为“改善”、“无变化”或“恶化”时，与安慰剂相比，在24、36和48周，Orenitram组的参与者在Borg呼吸困难评分和WHO功能分级上表现出显著的正向转变。
•NT-proBNP水平的变化: 在24周和36周，奥仑硝胺显著改善NT-proBNP水平。根据研究方案，48周时未对NT-proBNP进行评估。
•6MWD和Borg呼吸困难综合评分的变化综合6MWD和Borg呼吸困难评分，与安慰剂相比，在第24周评估时，Orenitram组显著改善。
2020年，我们发表了一项回顾性研究的结果，在该研究中，在治疗的前六个月，与Orenitram相比，selexipag与PAH相关的医疗费用平均高出67%。Selexipag和Orenitram是FDA批准的仅有的口服前列环素类药物。
我们向在美国销售Tyvaso和Remodlin的同一专业药品分销商销售Orenitram。我们确认Orenitram净产品销售额为3.061亿美元、2.931亿美元和2.253亿美元，分别占截至2021年、2020年和2019年12月31日的总收入的18%、20%和16%。确定疗效的研究主要包括功能性II-III级症状和病因为特发性或遗传性PAH(66%)或与结缔组织疾病相关的PAH(26%)的患者。最常见的副作用
在我们的临床研究中观察到头痛、恶心和腹泻。Orenitram目前只在美国获得批准。我们的经销商正寻求在美国以外的某些国家批准Orenitram。
2018年2月，我们与阿特维斯实验室FL，Inc.(阿特维斯)与其ANDA寻求FDA批准在美国销售仿制药Orenitram有关。根据这项和解协议的条款，阿特维斯可能会从2027年6月开始在美国推出其仿制药Orenitram，尽管在某些情况下，阿特维斯可能会被允许更早进入市场。我们还与另一家仿制药公司ANI制药公司(ANI PharmPharmticals，Inc.)就其寻求在美国销售仿制药Orenitram的ANDA进行专利诉讼。有关更多详细信息，请参阅下面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战.
建议
Adcirca是一种PDE-5抑制剂，其活性药物成分为他达拉非。他达拉非也是Cialis的有效药物成分。®，由礼来公司(Eli Lilly And Company)销售(莉莉)用于治疗勃起功能障碍。我们于2008年从礼来公司手中获得了Adcirca在美国处理多环芳烃的商业权。我们以礼来公司确定的价格出售Adcirca，这与Cialis的定价是平价的。我们确认Adcirca产品净销售额为5590万美元、6730万美元和1.072亿美元，分别占我们截至2021年、2020年和2019年12月31日的总收入的3%、4%和7%。
2009年，FDA批准Adcirca的推荐剂量为40毫克，使其成为治疗PAH的唯一每日一次的PDE-5抑制剂。提示加减可提高肺动脉高压患者的运动能力。确定有效性的研究主要包括功能性II-III级症状的患者。头痛是最常见的副作用。
2018年8月，Mylan N.V.宣布推出其仿制药Adcirca，这对Adcirca的净产品销售造成了实质性的不利影响。2019年2月，更多的公司推出了AdCirca的仿制药版本。2020年6月，我们修改了AdCirca许可协议，将其有效期延长至2023年12月31日。有关更多详细信息，请参阅下面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场独占性-非专利竞争和对我们知识产权的挑战。
治疗癌症的产品-联合图新
2015年3月，FDA批准了我们的生物制品许可证申请(BLA联合用药(Unituxin)联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-2和13-顺式维甲酸，用于治疗高危神经母细胞瘤(一种罕见的儿科癌症)患者，这些患者对先前的一线多药联合治疗至少部分有效。Unituxin是一种嵌合的单克隆抗体，由小鼠和人类的DNA组成，可诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，这是一种细胞介导的免疫机制，通过这种机制，免疫系统可以主动针对已被特定抗体结合的细胞。联合用药有严重的副作用，包括感染、输液反应、低钾血症、低血压、疼痛、发热和毛细血管渗漏综合征。2018年11月，我们获得加拿大卫生部批准将联合图新上市，并于2019年底在加拿大启动了该产品的商业销售。2021年6月，我们的日本经销商获准在日本销售联合图新，并在不久之后开始销售。
我们确认Unituxin净产品销售额为2.023亿美元、1.229亿美元和1.137亿美元，分别占截至2021年、2020年和2019年12月31日的总收入的12%、8%和8%。
研究与开发
我们的大部分研究和开发工作集中在以下流水线项目上。我们还参与了各种额外的研究和开发工作，包括旨在通过再生医学、三维器官生物打印、异种移植和其他技术增加可移植器官和组织的供应，并改善移植接受者的结果的技术。此外，我们还参与了其他各种研究和开发工作，包括旨在通过再生医学、三维器官生物打印、异种移植和体外实验肺灌注。请注意，我们对我们的研究和开发计划的期望会受到下述条款所述风险的影响管理层的讨论与分析--新冠肺炎对我们业务的影响和风险因素-与我们产品相关的风险-我们面临着与新冠肺炎大流行相关的风险和不确定性，这可能会在一段未知的时间内严重扰乱我们的运营和/或业务。
选择管道程序
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| 产品 | 交付方式 | 指示 | 现状
研究名称 | 我们的领土 | |
| Tyvaso DPI™(曲普替尼) | 通过预先填充的一次性墨盒吸入干粉 | 多环芳烃与PH-ILD | 第三阶段微风和关键的药代动力学研究完成；NDA正在等待FDA的批准，预计将在2022年5月做出决定 | 世界范围 | |
提瓦索
(曲普替尼) | 吸入 | PH-COPD | 第三阶段完美无缺学习 | 世界范围 | |
远程专业版™
(皮下注射雷莫林前体药物) | 连续皮下注射 | 多环芳烃 | 阶段1 | 世界范围 | |
| 替瓦索(曲普替尼) | 吸入 | IPF | 第三阶段提顿研究 | 世界范围 | |
Ralinepag
(IP受体激动剂) | 口头的 | 多环芳烃 | 第三阶段预支研究 | 在世界范围内，受某些亚洲地区授予的超额许可证的限制 | |
奥罗拉-GT™
(基因疗法) | 静脉注射 | 多环芳烃 | 蓝宝石留学(加拿大注册阶段) | 美国 | |
Remity泵和RemoPro
如上所述，在治疗肺动脉高压的产品--静脉泵2021年2月，我们启动了RemUnity泵的商业销售，这是与DEKA合作根据独家开发和许可协议开发的一种用于皮下注射曲普替尼的预充式半一次性系统。REMUNITY泵由一个小型、轻便、耐用的泵和单独的控制器组成。RemUnity泵使用装满Remodlin的一次性药筒，与填充其他目前可用的皮下泵相比，连接到泵上的患者操作较少。2019年11月，我们与DEKA的一家附属公司签订了一项供应协议，制造并向我们供应RemUnity泵。根据协议条款，我们将报销DEKA及其附属公司制造RemUnity泵的所有费用。
RemUnity泵主要由签约的专业药店提供给患者，这些药店提供预先装满Remodlin的RemUnity泵一次性药筒。我们还在开发该系统的一个版本，其中将包括作为制造过程的一部分预先填充的一次性组件。这一版本预计将延长保质期，简化供应链，并将允许患者手头保留更多的药物产品。
我们正在进行一系列的第一阶段研究，以开发一种名为RemoPro的新的曲普替尼前体药物，该药物旨在实现皮下给药，而不会出现目前与皮下Remodlin相关的部位疼痛。作为一种前体药物，RemoPro被设计为在皮下组织中不起作用，这将减轻或消除局部疼痛，并在被吸收到血液中后代谢为曲普替尼。
最后，我们正在与两家医疗设备制造商合作，为Remodlin开发额外的下一代泵系统。
提瓦索-完美无缺和提顿研究
我们正在注册一项第三阶段的注册研究，名为完美无缺，这是一项关于世界卫生组织(WHO)第三组肺动脉高压合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的Tyvaso的研究(PH-COPD)。目前还没有FDA批准的治疗PH-COPD的方法，我们估计在美国有10万名患者受到影响。
我们还注册了一项第三阶段的研究，名为提顿1，这是一项关于特发性肺纤维化患者的Tyvaso的研究。这项研究的主要终点是绝对用力肺活量(FVC)从基线到第52周。这个提顿1这项研究是由来自增加这项研究表明，患有纤维化肺疾病的肺动脉高压患者的某些关键肺功能参数得到了改善(改善了绝对用力用力肺活量，减少了潜在肺部疾病的恶化)。具体地说，在增加研究表明，在第8周和第16周，使用TYVISO治疗可以显著改善预计的用力肺活量百分比，其中特发性间质性肺炎(第8周：2.0%，p=0.0373和第16周：2.9%；p=0.0096)和特发性肺间质肺炎(第8周：2.5%；p=0.0380和第16周：3.5%；p=0.0147)的潜在病因改善最大。在慢性过敏性肺炎和环境/职业性肺部疾病患者中也观察到一致的阳性效果。这些数据点与曲普替尼抗纤维化活性的大量临床前证据相结合，表明Tyvaso可能为纤维化肺部疾病患者提供一种治疗选择。2020年12月，FDA批准了Treprostinil治疗IPF的孤儿称号。我们也在开始提顿2，这是关于IPF中Tyvaso的额外的3期研究，类似于提顿1，但将在美国以外的地方进行。
如果Tyvaso DPI获得批准，并且完美无缺和提顿研究成功后，我们还计划寻求FDA的批准，将Tyvaso-ILD的标签扩展到分别包括PH-COPD和IPF。
Tyvaso DPI
我们已经开发了一种名为Tyvaso DPI的吸入曲普替尼干粉制剂，获得了MannKind Corporation(MannKind Corporation)(曼肯德)。Tyvaso DPI结合了干粉配方技术和梦幻船®吸入器技术在曼肯德的Afrezza中的应用®(人胰岛素)Inhala该产品于2014年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。如果FDA批准Tyvaso DPI，我们相信这种新的吸入型Trepr与雾化的Tyvaso吸入溶液疗法相比，Ostinil疗法将为PAH和PH-ILD患者提供实质性的生活方式益处，因为它将：(1)管理时间更少，更容易维护，因为设备和药物将以预填充、一次性使用的盒装提供，不需要清洁和填充；以及(2)移动性和更方便，因为Dreambove设备和与Tyvaso DPI一起使用的药盒的紧凑设计使设备能够
我们完成了两项Tyvaso DPI的临床研究。一项是在健康志愿者中进行的研究，比较了Tyvaso DPI和Tyvaso吸入液的药代动力学。我们在2020年10月完成了这项研究，并在2021年1月宣布，这项研究证明了Tyvaso DPI和Tyvaso吸入液之间存在类似的全身性Treprostil暴露。2020年12月，我们完成了一项名为微风这项研究评估了将肺动脉高压患者从Tyvaso吸入液转换为Tyvaso DPI的安全性和药代动力学。这个微风研究证明，在从Tyvaso吸入液转为肺动脉高压的受试者中，Tyvaso DPI的安全性和耐受性，以及Tyvaso DPI和Tyvaso吸入液之间类似的全身性三磷酸腺苷暴露。2021年4月，我们向FDA提交了一份NDA，寻求批准Tyvaso DPI治疗PAH和PH-ILD。
2021年10月15日，FDA向我们提供了一封完整的回复信(CRL)，其中拒绝批准Tyvaso DPI NDA。在其完整的回应中，FDA列举了一个阻碍Tyvaso DPI获得批准的单一缺陷，这与第三方分析测试机构对Treprostinil药物物质的公开检查问题有关。CRL指出，但没有指出这是一个不足之处，FDA尚未完成对2021年7月提交给FDA的一份公民请愿书的审查，该请愿书涉及Tyvaso DPI中一种赋形剂的安全性。2021年12月，我们重新向FDA提交了NDA，解决了CRL中引用的单一缺陷。2022年1月，FDA接受了我们重新提交的保密协议进行审查，并将我们的保密协议指定为1级重新提交，预计两个月的审查期将于2022年2月结束。2022年2月，FDA要求提供有关Tyvaso DPI肺部安全性的更多信息。我们回应了FDA的要求，FDA表示，我们的回应构成了对Tyvaso DPI NDA的重大修订，该修订将FDA审查悬而未决的NDA的预期截止日期延长至2022年5月。
2021年8月，我们与MannKind签订了一项商业供应协议(供应协议)，后来于2021年10月修订。根据供应协议，MannKind负责制造Tyvaso DPI，并在成本加成的基础上向我们供应Tyvaso DPI。除非提前终止，否则供应协议的初始期限将持续到2031年12月31日，此后将自动续签连续两年的附加期限，除非我们在初始期限或任何附加续订期限结束前发出24个月的书面不续订通知，或MannKind发出48个月的书面通知不续签。每一方当事人都有惯常的终止权，包括对另一方当事人的重大违约行为的终止，这些违约行为在特定的时间范围内得不到补救，或者在另一方当事人清算、破产或资不抵债的情况下终止。
Ralinepag
Ralinepag是正在开发的治疗PAH的下一代口服、选择性和有效的前列环素受体激动剂。我们正在进行两项Ralinepag的3期研究：(1)提前取得成果，这是一项以首次临床恶化事件的主要终点为主要终点的PAH患者的Ralinepag的事件驱动研究；以及(2)超前容量研究雷尼培格对以心肺运动试验峰值摄氧量改变为主要终点的肺动脉高压患者运动能力的影响。 这两项研究都是全球性、多中心、安慰剂对照试验，对口服背景PAH疗法已获批准的患者进行试验。
极光-GT
我们正在进行一项临床研究(名为蓝宝石)一种名为Aurora-GT的基因治疗产品，在该产品中，分离出PAH患者自身的内皮祖细胞，并将其转染人内皮型一氧化氮合酶基因，进行扩增体外实验，然后送回给同一个病人。本产品旨在重建肺部受PAH损害的血管。这项研究正在加拿大进行，旨在作为加拿大监管机构提交的注册阶段研究，由加拿大北方治疗公司赞助，我们在该公司中拥有49.7%的投票权股份和71.8%的财务股份。我们有独家权利在美国追求这项技术，并将在以下情况下评估寻求FDA批准Aurora-GT的情况蓝宝石是成功的。
器官制造
每年，终末期器官衰竭导致数百万人死亡。这些患者中有相当一部分本来可以从器官移植中受益。不幸的是，在过去的半个世纪里，可用于移植的可用的捐赠器官的数量并没有显著增加，而需求却在飙升。我们的长期目标旨在解决这一短缺问题。随着技术的进步，我们相信，创造无限量的可耐受的人造器官现在主要是一个工程挑战，我们致力于寻找工程解决方案。我们致力于各种技术的研究和开发，旨在增加可移植器官和组织的供应，并通过再生医学、三维器官生物打印、异种移植和体外实验肺灌注。
2019年，我们与阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)开发一个试点规模的、指定的无病原体设施来饲养转基因猪，目标是在短期内开始对我们称为UKidney™的异种移植肾脏进行人体临床试验。2020年8月，UAB开始在该设施进行运营，首次引入转基因猪，并于2021年3月，该设施获得了美国实验室动物护理认可协会(American Association For Actified Of Labal Animal Care)的合规性重新认证。2019年，我们还与纽约大学朗格尼健康(NYU Langone Health)(纽约大学)和马里兰大学巴尔的摩分校，对我们的猪异种移植物进行临床前测试，这些异种移植物已经生成了关于我们的UKidney、UThymoKidney™和UHearts™的数据。
虽然我们继续开发和商业化针对罕见和危及生命的疾病的疗法，但我们认为器官制造是对一系列疾病的补充解决方案，其中许多疾病(如PAH)迄今已被证明通过更传统的药物和生物疗法是无法治愈的。出于这个原因，我们在2015年创建了一家全资拥有的中国人民银行，名为肺生物技术中国人民银行，特许成立的明确目的是“地址[英]国家对可移植肺和其他器官的严重短缺，以及各种技术，要么推迟了对这些器官的需求，要么扩大了供应。“这也是为什么我们把开发包括在内的原因。”扩大可移植器官可获得性的技术“作为我们明确的公共利益目标的一部分，我们在2021年将联合治疗公司转变为PBC。
最近，我们宣布了器官制造项目的几项关键成果：
•首例成功的猪心脏异种移植2022年1月，马里兰大学医学院的外科医生在FDA扩大准入授权的情况下，成功地将一个实验性的、转基因的UHeart移植到了一个活人身上。
•临床前人体模型中成功的UKidney测试：2021年9月，纽约大学和UAB的合作者在脑死亡的器官捐赠者身上测试了我们的转基因猪的UThymoKidney和UKidney，提供了临床前证据，证明转基因猪器官可以超越异种移植最接近的免疫学障碍。UAB实验的结果发表在美国移植杂志在2022年1月。
•前活人肺灌注：2022年1月，我们宣布超过200名患者在使用我们的集中式肺移植系统后接受了肺移植。体外实验肺灌注服务。体外实验肺灌注技术使外科医生能够评估边缘肺的功能，以确定肺是否适合移植，从而增加了可移植肺的数量。这样就可以使用原本不会被移植的肺。
•无人机运送器官：2021年10月，我们在多伦多总医院成功完成了有史以来第一次移植肺的交付，证明了我们用零碳足迹飞机交付我们制造的器官的目标的可行性。
已停产的计划
•特雷维恩特.2018年8月，我们收购了SteadyMed Ltd.(SteadyMed)，该公司正在开发Trevyent，一种用于皮下给药的药物-装置组合产品Trevyent。收购SteadyMed后，我们于2019年6月向FDA提交了Trevyent的保密协议。2020年4月，FDA向我们发布了一份CRL拒绝批准保密协议。在CRL之后，FDA提供的补充意见表明，我们需要重新设计产品，以在某些方面提高泵的准确性，并对重新设计的产品进行临床研究。这些额外的步骤可能会造成相当大的额外延迟，而额外的开发努力可能最终无法成功解决FDA的评论。考虑到FDA的这一额外反馈，我们认为继续开发Trevyent在商业上不再合理，并停止了为美国市场开发该产品的努力。
•植入型Remodlin系统.2021年6月22日，我们和美敦力公司(美敦力)同意停止进一步努力开发Remodlin植入型系统并将其商业化(ISR)。作为背景，我们自2009年以来一直与美敦力合作开发ISR，通过美敦力开发的植入式系统为PAH患者提供雷莫德林。2019年2月25日，我们与美敦力公司签订了一项商业化协议，规定双方合作在美国将ISR商业化(商业化协议)。尽管FDA批准了美敦力的上市前审批申请，但美国食品和药物管理局(FDA)(PMA)对于2017年12月的ISR，该产品的商业发布要求美敦力作为申请人满足其PMA批准的某些条件。基于过去几年PAH治疗方案和范例的演变，以及满足FDA批准条件所需的预期努力，我们和美敦力决定停止进一步努力开发ISR并将其商业化。我们正在与美敦力合作，共同商定一种方法来逐步结束开发计划，并支持已经登记参加ISR临床研究的患者，费用由我们承担。自2021年6月22日起，双方同意终止《商业化协议》。
•OreniPro. 2022年2月，我们停止了口服前药版本Orenitram的开发，我们称之为OreniPro，因为最近的药代动力学分析表明，OreniPro的剂量计划将与Orenitram相似。
销售及市场推广
我们的商业PAH和PH-ILD产品的营销战略是利用我们的销售和营销团队接触处方者群体：(1)提高PAH和PH-ILD的认识；(2)提高对PAH的渐进性和早期治疗的重要性的理解；(3)提高对我们的商业产品以及它们如何适应疾病发展和治疗的不同阶段的认识。
商业产品的分销
Tyvaso、Remodlin、Remunity泵、Orenitram和Unituxin在美国的分布
我们通过两家签约的专业药品分销商在全美分销Tyvaso、Remodlin、RemUnity泵和Orenitram：Accredo Health Group，Inc.及其附属公司(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS专业知识)。假设FDA批准，我们将通过这些分销商分销Tyvaso DPI。T这些分销商被要求保持一定的最低库存水平，以确保向服用我们疗法的患者提供不间断的供应。我们按服务收费的方式向Accredo和CVS Specialty支付与这些产品分销相关的某些辅助服务。如果我们的任何分销协议到期或终止，在某些情况下，我们可能会被要求回购我们的经销商持有的任何未售出的库存。
这些专业药品分销商负责帮助患者获得我们基于曲普替尼的产品的费用报销，并提供其他支持服务。根据我们的经销协议，我们以我们确定的转让价格向这些分销商销售我们的每一种基于曲普替尼的产品。我们还在美国建立了患者援助计划，向符合条件的未参保或参保不足的患者免费提供我们的基于曲普替尼的产品。Accredo和CVS Specialty协助我们管理这些计划。
我们通过与ASD Specialty Healthcare，Inc.(ASD Specialty Healthcare，Inc.)签订独家经销协议，在全美经销联合图欣。ASD)，美国卑尔根公司的附属公司。根据这项协议，我们以我们确定的转让价格将Unituxin出售给ASD，并为与Unituxin的分销和支持相关的服务支付ASD费用。
只要我们提高其中任何一种产品的价格，每年的涨幅通常都是个位数的百分比。
“广告”在美国的分布
根据我们与礼来公司的制造和供应协议，礼来公司通过其批发商网络代表我们制造和分销Adcirca，其方式与其分销自己的医药产品的方式相同。根据本协议的条款，在礼来公司完成Adcirca的制造后，我们将拥有Adcirca的所有权。Adcirca根据礼来公司收到的采购订单发货给客户。一旦发货，礼来公司就会发送发票，并按照惯例的折扣和回扣(如果有的话)从客户那里收取应付金额。尽管礼来公司代表我们提供这些服务，但我们仍然承担损失风险，因为它与库存、产品退货和不付款发票有关。制造和供应协议将一直有效，直到2023年12月31日我们的AdCirca许可协议到期或提前终止。根据许可协议，礼来公司保留了与Adcirca有关的所有监管活动的权力，以及其零售定价，零售定价一直并预计将保持与Cialis的平价。我们还在美国建立了一个患者援助计划，向符合条件的未参保或参保不足的患者免费提供Adcirca。
Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin的国际分布
我们目前在美国以外地区向各个分销商销售Remodlin，每个分销商在欧洲、中东、亚洲以及中南美洲的一个或多个国家拥有独家经销权。我们在美国以外的主要分销商是Grupo Ferrer Internacional，S.A.(费雷尔)，该公司在这些地区中的许多地区拥有Remodlin营销授权权。我们以商业方式向在以色列和阿根廷拥有独家经销权的分销商销售Tyvaso。我们还通过专业药品批发商在加拿大分销Remodlin和Unituxin。在一些我们没有获得销售Remodlin许可证的市场，如土耳其、台湾和英国，Remodlin可以在指定患者的基础上获得，但不是在市场上销售，在这种情况下，单个患者的治疗方案是由国家医学审查委员会、医院或医疗计划在个案的基础上批准的。在某些国家，类似的命名患者计划也适用于Tyvaso。2020年11月，我们与费雷尔签订了一项独家协议，在奥瑞硝胺也拥有Remodlin分销权的地区分销Orenitram。Ferrer计划向欧洲药品管理局(EMEA)提交奥伦硝胺的营销授权申请(EMA)2022年。2021年12月，我们与费雷尔达成了一项独家协议，在Tyvaso也拥有Remodlin分销权的地区分销Tyvaso。Ferrer计划寻求Tyvaso在欧洲和其他几个地区治疗PH-ILD的营销授权批准。我们通过一家在2021年第二季度获得日本营销授权的第三方分销商在日本分销联合图欣。
专利和其他专有权、战略许可和市场排他性
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品获得并保持专利保护，保护商业秘密，防止第三方侵犯我们的专有权，并在不侵犯美国和世界其他国家专有权的情况下运营。这些专有权中的许多都源于许可证和与第三方的其他战略关系。除了知识产权，美国和国际监管机构经常为生物制药产品制造商提供市场排他期。
专利为所有者提供了排除他人实施一项发明的权利。专利可能涵盖产品的有效成分、用途、配方、剂量、给药方式、给药机制、制造工艺和其他方面。任何特定产品的专利保护期通常取决于各种专利的到期日，并可能因国而异，具体取决于专利的类型、覆盖范围和一国可获得的侵权补救措施。我们的大多数商业产品和研究产品都受到专利的保护，这些专利的到期日期各不相同。
在美国和其他地方，生物制药产品和方法的专利保护范围和范围存在重大法律问题。因此，我们不能确定我们拥有或许可的专利申请是否会作为专利发布，或者我们发布的专利是否会针对竞争对手提供有意义的保护。专利一旦颁发，就会受到美国和其他国家的行政诉讼和司法诉讼的挑战。这样的程序包括复查，各方间评论(知识产权)、授权后审查和美国专利商标局的干预程序，以及欧洲专利局的反对程序。可能需要通过诉讼来强制执行、捍卫或获得我们的专利和其他知识产权。任何行政诉讼或诉讼都可能需要我们投入大量资源，而且根据结果，可能会对我们某些专利或其他专有权利的范围、有效性或可执行性产生不利影响。
Tyvaso、Remodlin和Orenitram专有权
我们有多项已颁发的专利和正在申请的专利，涵盖了我们的基于曲普替尼的产品Tyvaso、Remodlin和Orenitram。我们已经获得了两项与制造曲普替尼相关的专利，这两项专利将于2028年到期，并被列入FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中，通常被称为橙色书(见橙色书下图)，适用于Tyvaso、Remodlin和Orenitram。这两项专利均受制于下文讨论的知识产权程序仿制药竞争与我国知识产权面临的挑战.
除了上面提到的曲普替尼专利外，我们还有其他特定于我们基于曲普替尼的产品的专利，包括以下专利：
•提瓦索。 我们已经获得了两项专利，一项是治疗肺动脉高压的方法，另一项是治疗肺动脉高压的试剂盒。这两项专利将于2028年到期，并列在《橘子书》中。与这两项专利相对应的专利在其他几个国家颁发。我们还获得了两项通过吸入给予曲普替尼治疗肺动脉高压的专利，这两项专利将于2024年到期。这两项专利也列在《橙色书》中。
•重新调整. 我们已经获得了三项美国专利，涵盖雷莫林的一种改进稀释剂，将于2028年和2029年到期。我们还有另一项专利，涉及静脉注射某些稀释剂的雷莫德林，该专利将于2024年到期。我们已经获得了两项专利，涉及一种带有柠檬酸缓冲液的曲普替尼配方，将于2024年到期。我们已经获得了另一项专利，该专利涉及一种通过静脉注射一定速率给予曲普替尼治疗肺动脉高压的方法，该专利将于2024年到期。所有这七项专利都列在《橙色书》中。
•奥伦硝胺. 我们的Orenitram专利涵盖治疗多环芳烃的使用方法、口服配方、受控水分储存和制造方法，以及Supernus制药公司授权给我们的控制释放配方。(上流星)。这些专利将在2024年至2031年期间在美国到期，并在2024年至2030年期间在世界各国到期。
我们还有更多与Tyvaso、Remodlin和Orenitram相关的美国和国际专利申请待决。
橙色书
在通过保密协议寻求药物批准时，或在批准保密协议后颁发新专利时，申请人必须向FDA提交每一项专利，该专利要求涵盖申请人的产品或产品的使用方法。提交的每一项专利随后都会发表在橙色书上。看见政府管制--专利期限与管制排他性有关更多详细信息，请参见下面的内容。Remodlin目前拥有9项未到期的橙书上市专利，到期日从2024年到2029年不等。Tyvaso目前有六项未到期的橙书上市专利将于2028年到期。Orenitram目前拥有12项未到期的橙皮书列出的专利，到期日期从2024年到2031年不等。更多的专利申请正在等待中，如果获得批准，可能有资格在橙皮书中列出。
监管排他性
•提瓦索。 2010年，FDA批准Tyvaso为孤儿药物指定，导致孤儿专营期于2016年7月到期。2021年3月，FDA授予Tyvaso为期三年的PH-ILD临床试验独家经营权，因为增加研究和扩展Tyvaso标签以包括PH-ILD适应症。这一专营期将延长至202年3月。4，如果Tyvaso DPI被批准用于PH-ILD，还将覆盖它。二零零四年，欧盟委员会将Tyvaso指定为治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的孤儿药物，这将赋予我们十年的专营期，如果我们获得上市批准的话。2020年12月，FDA批准了用于治疗IPF的曲普替尼的孤儿称号。因此，如果我们的提顿研究是成功的，FDA批准我们的补充NDA更新Tyvaso标签以包括IPF适应症，FDA应该为新适应症授予七年的孤儿药物专营权。
•雷莫德林。 Remodlin在美国和欧洲的监管排他性已经到期。
•奥伦尼特兰。 2019年11月，在我们的补充保密协议获得批准以反映自由-电动汽车结果在Orenitram的标签上，FDA授予孤儿专有权，因为新的适应症表明Orenitram可以延缓PAH患者的疾病进展。这项专营权将于2026年10月到期。
Supernus许可证
2006年，我们与Supernus签订了独家许可协议，使用Supernus的某些技术制造Orenitram。根据协议，我们在基于开发和商业推出用于PAH的Orenitram的特定里程碑实现时向Supernus支付一定的金额，如果我们开发Orenitram作为第二个适应症，我们将有义务支付额外的里程碑付款。此外，协议规定，我们将根据全球净销售额支付个位数的百分比特许权使用费。这项特许权使用费的期限将于2026年第二季度到期。
仿制药竞争与我国知识产权面临的挑战
Remodrin-仿制竞争
我们解决了与Sandoz，Inc.(桑多兹)与ANDA寻求FDA批准销售Remodlin的仿制药有关，2019年3月，Sandoz宣布其仿制药在美国上市。我们还与其他仿制药公司达成了类似的和解协议，其中一些公司还推出了Remodlin的仿制药的销售。到2021年12月31日，我们已经看到Remodlin在美国的销售因仿制药Treprostinil的竞争而受到的影响微乎其微。我们目前正在与Sandoz及其营销合作伙伴RareGen进行诉讼，RareGen是Liquidia Corporation(Liquidia Corporation)(Liquidia Corporation)的子公司。液化石膏)，涉及用于皮下输送雷莫德林的输液装置。我们了解到，仿制曲普替尼最初是由Sandoz/RareGen公司推出的，仅供静脉注射使用。2021年5月，Liquidia宣布，在FDA批准了一种可以通过史密斯医疗MS-3泵输送产品的药盒后，Sandoz的仿制曲普替尼已可用于皮下使用。见附注14-诉讼，我们的合并财务报表包含在本报告中。
多个欧洲国家的监管机构于2018年开始批准Remodlin的仿制药版本，随后于2019年和2020年在这些国家中的大多数国家批准定价并推出。因此，我们的国际Remodlin收入面临压力，原因是竞争加剧，以及某些国际分销商销售的Remodlin在受仿制药竞争影响的国家销售的合同转让价格降低。
Tyvaso和Orenitram-未来潜在的仿制药竞争
我们还与Watson和Actavis解决了与他们的ANDA相关的诉讼，寻求FDA批准在我们的某些美国专利到期之前分别销售Tyvaso和Orenitram的仿制药。根据和解协议，沃森和阿特维斯可以从2026年1月开始在美国销售他们的仿制药Tyvaso和Orenitram
和2027年6月，尽管在某些情况下他们可能会被允许更早进入市场。来自这些仿制药公司的竞争可能会减少我们的净产品销售额和利润。我们最近对ANI提起了专利侵权诉讼，因为ANI的ANDA正在寻求FDA的批准，以销售Orenitram的仿制药。这起诉讼还处于非常早期的阶段，审判定于2023年5月。如果ANI在悬而未决的诉讼中获胜，它可能会加速发起对Orenitram的仿制药竞争，这可能会减少我们的产品净销售额和利润。见附注14-诉讼，我们的合并财务报表包含在本报告中。
Liquidia-Yutrepia
我们正在与Liquidia就与Tyvaso相关的三项专利进行专利诉讼。诉讼同时在两个论坛进行：(1)联邦地区法院；(2)专利审判和上诉委员会(PTAB美国专利商标局)。
作为背景，Liquidia在2020年1月向美国食品和药物管理局提交了初步的保密协议，以批准Yutrepia™(前身为LIQ861)，这是一种用于吸入的曲普替尼的干粉制剂。Yutrepia NDA是根据505(B)(2)调控途径提交的，Tyvaso作为参考上市药物，并于2021年11月获得FDA的初步批准。如果Liquidia推出Yutrepia，它将与Tyvaso、Tyvaso DPI(如果获得批准)和我们其他基于Treprostinil的产品直接竞争。
在Yutrepia NDA最初提交后，我们向联邦地区法院提起诉讼，指控Liquidia侵犯了我们的三项专利。因此，FDA自动禁止在最长30个月(2022年10月到期)内批准Liquidia的NDA的最终批准，或在地区法院诉讼做出最终判决之前(以先发生者为准)。Liquidia争辩说，这三项专利的每一项主张都是无效的和/或没有受到Yutrepia的侵犯。审判定于2022年3月进行。
另外，Liquidia一直试图通过向PTAB提交知识产权请愿书来使这些专利无效。知识产权诉讼中的挑战者的举证责任(证据占优势)比地方法院诉讼(清晰和令人信服的证据)更低，可以成功地挑战专利权利要求的有效性。PTAB拒绝启动其中一项知识产权，另外两项正在单独的时间表上进行：
•美国专利号：9,593,066：2020年10月，PTAB拒绝提起与该专利相关的知识产权诉讼，因为Liquidia未能确定在该专利的任何权利要求上获胜的合理可能性。
•美国专利号：9,604,901：2021年10月，PTAB发布了关于Liquidia与该专利相关的知识产权的最终书面裁决。PTAB维持了这项专利的两项权利要求的可专利性，其中一项是在地方法院诉讼中对Liquidia提出的，并发现该专利的其他七项权利要求是不可申请专利的。在任何知识产权上诉耗尽之前，本专利的所有权利要求均有效。2021年12月，我们根据法院的权利要求解释裁决，在地区法院诉讼中提出了一项规定，即Liquidia不侵犯‘901专利。这一规定受我们有权在适当的时候对法院的索赔解释提出上诉的权利。
•U.S. Patent No. 10,716,793：2021年8月，PTAB提起了与该专利相关的知识产权诉讼。PTAB必须在2022年8月之前发布关于这一知识产权的最终书面决定。
为了在我们地区法院对Liquidia的诉讼中获胜，我们需要一个判决，证明这些专利中至少有一项的权利要求不是无效的，并且受到Yutrepia的侵犯。我们必须以证据优势来证明侵权行为，而为了使Liquidia公司在其无效抗辩中获胜，它必须通过明确而有说服力的证据来证明其无效。有关详情，请参阅附注14-诉讼，到我们的合并财务报表。
AdCirca-仿制药竞赛
Adcirca治疗肺动脉高压的美国专利于2017年11月到期，FDA授予的监管排他性于2018年5月到期，导致Mylan N.V.于2018年8月推出仿制药Adcirca，2019年2月由更多公司推出仿制药。Adcirca的仿制药竞争对Adcirca的净产品销售产生了实质性的不利影响。
一般信息
我们打算大力执行与我们产品相关的知识产权。然而，我们不能向您保证，我们将在捍卫我们的专利权方面取得胜利，或者其他ANDA申请者或其他挑战者不会就我们的产品提出额外的挑战。我们的专利可能会被宣布无效，无法强制执行，或者被发现不涵盖我们产品的一种或多种仿制药。如果任何ANDA申请者或品牌产品的505(B)(2)保密协议的申请者获得销售其Treprostinil产品的批准和/或在任何专利诉讼中获胜，我们受影响的产品将受到更激烈的竞争。专利到期、专利诉讼和来自仿制药或其他品牌曲前列丁醇制造商的竞争可能会对我们基于曲前列替尼的产品收入产生重大的不利影响-包括预期的新产品例如Tyvaso DPI-我们的利润，以及我们的股票价格。这些潜在的影响本质上很难预测。有关更多讨论，请参阅标题为的风险因素，我们的知识产权可能不能有效地阻止竞争对手开发竞争产品，如果成功，这些产品可能会对我们的收入和利润产生实质性的不利影响。%s，包含在第一部分, 项目1A--风险因素包括在本报告中。
AdCirca许可协议
2008年，礼来公司授予我们在美国开发、营销、推广和商业化治疗肺动脉高压的Adcirca的独家许可证。我们同意根据AdCirca的净产品销售额支付礼来公司的版税。礼来公司保留开发、制造和商业化含有他达拉非的药物产品的独家权利。他达拉非是Adcirca的活性药物成分，用于在美国境外治疗肺动脉高压和治疗世界各地的其他疾病。礼来公司保留了与Adcirca有关的所有监管活动以及制定Adcirca批发价的权力，AdCirca的批发价一直并预计将继续与Cialis的价格持平。2017年5月，我们修改了与礼来公司的Adcirca许可协议，以澄清和延长协议期限，并在2017年11月专利到期后修改协议的经济条款。因此，我们必须向礼来公司支付里程碑式的付款，相当于每100万美元的产品净销售额支付32.5万美元，外加相当于我们产品净销售额10%的特许权使用费。2020年6月，我们修改了AdCirca许可协议，将其有效期延长至2023年12月31日。此前，该协议原定于2020年底到期。到期后，我们仍有义务退还之前出售给分销商的到期未售出的任何Adcirca的购买价格。有关更多讨论，请参阅我们的建议产品说明包含在第一部分，项目1-业务概述-治疗肺动脉高压的产品。
我们还同意以固定的制造成本收购AdCirca。该协议提供了一种机制，通常与全国药品制造成本的增加有关，根据该机制，礼来公司可能会提高AdCirca的制造成本。
优尼图新专有权与监管排他性
我们在美国对联合用药的孤儿药物独家经营权将于2022年3月到期，这使得FDA不能批准任何以相同适应症销售相同药物的申请，除非在有限的情况下。此外，我们的BLA的批准授予了12年的数据独占期，直到2027年3月，在此期间，FDA可能不会批准联合利华的生物相似药物。根据与斯克里普斯研究所签订的非独家许可协议，我们支付联合利华净销售额1%的特许权使用费。我们没有覆盖优图新的专利。
代卡协议
2014年12月，我们与DEKA签订了一项独家协议，开发一种预充式、半一次性的雷莫林皮下给药系统，我们称之为雷莫林泵。我们与DEKA的协议将在根据协议推出第一个产品后的最后25年内到期，或在根据涵盖RemUnity泵的协议从DEKA获得许可的专利的最后一个有效权利要求到期时到期。根据协议条款，我们资助了与RemUnity泵相关的开发成本，并将继续资助与新版本泵相关的进一步开发成本。我们将根据RemUnity泵和与该系统一起使用的Remodlin药物产品的商业销售情况，向DEKA支付产品费用和个位数的特许权使用费。任何一方都可以在另一方重大违约并在相关治疗期后仍未治愈时立即终止协议，或者在另一方破产或资不抵债的情况下立即终止协议。2019年11月，我们与DEKA的一家附属公司签订了一项供应协议，制造和供应RemUnity泵。根据这份供货协议，我们负责制造RemUnity泵的所有费用。RemUnity泵在美国和其他国家的已颁发专利和正在申请的专利中均有涉及。目前颁发的美国专利的到期日从2027年到2033年不等。
Tyvaso DPI和MannKind协议
2018年9月，我们与MannKind签订了全球独家许可和合作协议，开发用于治疗PAH的Tyvaso DPI并将其商业化。该协议于2018年10月15日生效。
根据我们与MannKind的协议，我们负责与Tyvaso DPI相关的全球开发、监管和商业活动，我们与MannKind分担制造责任。根据协议条款，我们在2018年10月协议生效后向MannKind支付了4500万美元，在实现具体发展目标后，我们在2019年和2020年分别支付了2500万美元。MannKind还有权从我们产品的净销售额中获得较低的两位数版税。此外，我们有权自行决定扩大许可范围，以包括其他治疗肺动脉高压的活性成分。我们将向MannKind支付高达4000万美元的额外选择权行使和开发里程碑付款，用于根据此选项添加到许可证中的每个产品(如果有)，以及我们任何此类产品净销售额的两位数低特许权使用费。
根据我们与MannKind达成的许可协议，我们拥有与Treprostinil吸入粉和Dreambove设备相关的各种已授予和正在申请的专利和专利申请的独家许可，包括覆盖美国和其他主要市场国家的多个专利系列。这些专利涵盖药物配方、设备和设备部件，以及制造工艺和中间体。已颁发专利的到期日从本世纪20年代中期到本世纪30年代中期。受未决专利申请影响的额外专利，如果发布，到期日将是本世纪30年代末。我们相信，我们从MannKind获得许可的某些已发布和正在申请的专利(如果已发布)将有资格在Tyvaso DPI的橙皮书中列出。
Ralinepag与竞技场协议
2018年11月15日，我们与Arena PharmPharmticals，Inc.(竞技场)与ralinepag有关。2019年1月24日，为了完成许可协议预期的交易：(1)Arena向我们授予了在整个宇宙中开发、制造和商业化Ralinepag的永久、不可撤销和独家的权利；(2)Arena向我们转让了与Ralinepag相关的某些其他资产，其中包括相关域名和商标、许可证、某些合同、库存、监管文件、研究新药(工业(3)我们向Arena承担了某些有限责任，其中包括(但不限于)上述假定合同和IND项下在交易结束后产生的所有义务；(4)我们向Arena支付了8000万美元，这笔费用作为我们收购的正在进行的研发支出，并包括在截至2019年12月31日的年度综合运营报表中的研发支出。(3)我们承担了Arena的某些有限责任，包括但不限于上述假定合同和IND项下在交易结束后产生的所有义务；以及(4)我们向Arena支付了8000万美元，这笔款项作为收购进行中的研发支出，并包括在截至2019年12月31日的年度综合运营报表中。我们还将向Arena支付：(1)一次性支付2.5亿美元，用于我们在美国获得的治疗PAH的吸入型Ralinepag的上市批准(如果有)；(2)一次性支付1.5亿美元，用于我们在日本、法国、意大利、英国、西班牙或德国的任何一个国家获得的治疗任何适应症的口服版本的Ralinepag的上市批准；(2)一次性支付1.5亿美元，用于我们在日本、法国、意大利、英国、西班牙或德国获得的治疗任何适应症的口服版本的Ralinepag；以及(3)对任何含有雷尼帕格作为有效成分的药品的净销售额收取较低的两位数分级特许权使用费，但须对第三方许可证付款进行某些调整。根据我们与Arena的许可协议，我们拥有与Ralinepag相关的各种已授予和未决的专利和申请的独家许可，这些专利和申请涉及药物配方、制造和剂量等。这些专利和专利申请中的许多都有资格列入橙皮书。根据潜在的专利期限延长和额外的专利申请，我们认为美国对Ralinepag的专利保护可能至少会持续到本世纪30年代中期。
其他
我们是与正在开发的疗法和技术相关的各种其他许可协议的缔约方。这些许可协议要求，如果我们成功地商业化开发这些疗法，我们必须按销售额的百分比付款，并可能需要在实现某些里程碑时支付其他款项。
制造和供应
我们在自己的工厂生产一次供应的Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。特别是，我们在马里兰州银泉的工厂合成了Tyvaso和Remodlin中的活性成分Treprostinil和Orenitram的活性成分Treprostinil Diolamine。我们在我们的银泉工厂生产地努西单抗(Unituxin)的活性成分迪努昔单抗(Dinutuximab)。我们在银泉工厂生产Tyvaso、Remodlin和Unituxin药品。我们在北卡罗来纳州研究三角公园的工厂生产奥仑硝胺药物产品，并包装、仓储和分销Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。
我们根据预期需求至少维持两年的Tyvaso、Remodlin和Orenitram库存，我们与第三方合同制造商签订合同，以补充我们某些产品的产能，以减轻我们可能无法在内部生产足够数量来满足患者需求的风险。例如，Baxter Pharmtics Solutions，LLC获得了FDA、EMA和其他各种国际监管机构的批准，可以为我们生产Remodlin。我们依靠伍德斯托克消毒解决方案公司作为Tyvaso的另外一家制造商，我们完全依靠Minnetronix公司生产我们Tyvaso吸入系统中使用的雾化器。我们没有计划为联合用药的活性成分地努西单抗或成品联合用药或奥仑硝胺药物产品开发多余的制造来源。
德卡及其附属公司目前完全负责制造RemUnity泵。MannKind是Tyvaso DPI的唯一制造商。我们目前依靠第三方合同制造商来生产雷尼派格。
虽然我们相信更多的第三方可以提供类似的产品、服务和材料，但很少有公司可以取代我们现有的第三方制造商和供应商。供应商或制造商的变更可能会导致与我们各自产品相关的制造、分销和研究工作的延迟，或导致成本增加。另请参阅项目1A--风险因素包括在本报告中。
竞争
许多制药公司从事治疗心肺疾病和癌症的产品的研究、开发和商业化。在治疗多环芳烃方面，我们与美国和世界其他地区的许多经批准的产品竞争，包括以下产品：
•仿制曲普替尼和仿制他达拉非。如上所述，这些产品已分别于2019年和2018年在美国上市专利和其他专有权、战略许可和市场排他性-仿制药竞争。
•弗洛兰，维莱特里，和仿制的依波前列烯醇。氟罗兰(爱普前列烯醇)是一种通过静脉输注的前列环素。葛兰素史克(GlaxoSmithKline)(葛兰素史克)于1996年开始在美国销售氟罗兰。2008年，FDA批准仿制药依波前列烯醇用于治疗PAH。2010年，Actelion Limited(Actelion)(2017年被强生收购)开始销售维莱特里，这是静脉注射埃博司汀的另一个版本。
•追踪器® 和普通老板。Tracleer(Bosentan)是一种口服ETRA疗法，用于治疗PAH，2001年在美国获得批准，2002年在欧洲获得批准。Tracleer由Actelion在全球销售。仿制药Bosentan于2019年在美国上市，在其他国家也有销售。
•文塔维斯和伊洛梅丁®。文塔维斯(Iloprost)2004年在美国获得批准，2003年在欧洲获得批准，是一种吸入型前列环素类似物。Ventavis目前由Actelion在美国和拜耳先灵制药公司(Bayer Schering Pharma AG)销售。拜耳)在欧洲。拜耳还在美国以外的某些国家销售伊洛前列素，这种静脉注射形式被称为伊洛梅丁。
•REVATIO®和非专利柠檬酸西地那非。REVATIO(枸橼酸西地那非)于2005年在美国获得批准，是辉瑞生产的一种口服PDE-5抑制剂疗法。REVATIO含有枸橼酸西地那非，与伟哥具有相同的活性成分®。2012年，几家公司开始销售枸橼酸西地那非的仿制药。
•莱泰里斯®和非专利Ambrisentan。Letairis(Ambrisentan)于2007年在美国获得批准，是由Gilead Sciences，Inc.(基列)用于治疗多环芳烃。2008年，葛兰素史克获得了EMA对Letairis在欧洲的营销授权，该公司在欧洲被称为Volibra®。2015年，吉列德宣布了雄心壮志Ambrisentan和他达拉非作为治疗PAH的前期联合疗法的研究，我们认为这推动了Ambrisentan和他达拉非的更多使用。仿制药Ambrisentan于2019年在美国上市。
•最佳方案®.Opsumit(Macitentan)于2013年在美国和欧盟获得批准，是Actelion销售的一种治疗PAH的口服ETRA疗法。
•阿德帕斯®.Adempas(Riociguat)于2013年在美国获得批准，2014年在欧盟获得批准，是一种sGC刺激剂，目标是与PDE-5抑制剂类似的血管扩张途径，并被批准用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压和肺动脉高压。Adempas是拜耳销售的一种口服疗法。
•上行®. Uptravi(Selexipag)于2015年12月在美国获得批准，并于2016年5月获得EMA批准，是Actelion销售的口服IP前列环素受体激动剂。Actelion在其他多个司法管辖区也有申请待决。Uptravi还由日本新屋株式会社在日本销售。
在开发的后期阶段，还有多种研究用的多环芳烃疗法，包括以下几种：
•尤特雷皮亚使用Liquidia公司正在开发的一次性吸入器设计的一种用于肺深部给药的曲普替尼干粉制剂。2021年11月，Liquidia宣布FDA初步批准了Yutrepia治疗PAH的NDA，最终批准等待上述诉讼引发的监管缓期的解决专利和其他财产权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战。2020年末，Liquidia完成了与RareGen，LLC的业务合并，RareGen，LLC销售Remodlin的仿制药。Liquidia已经表示，在Tyvaso的监管排他性于2024年3月到期后，它计划寻求批准，将Yutrepia的标签扩大到包括PH-ILD。
•Sotatercept，一种注射的TGF-β调节剂，由Acceleron Pharma，Inc.(加速器)，该公司于2021年11月被默克公司(Merck&Co.，Inc.)收购。Acceleron公司于2020年1月宣布成功完成了针对PAH患者的第二阶段研究。第三阶段，注册试验，称为星光灿烂该项目于2020年12月启动，另外三项第3阶段研究已经开始。Acceleron已经表示，它也可能研究Sotatercept治疗PH-ILD。
•伊马替尼，一种目前用于治疗癌症的药物，商标为Gleevec®，正在由三家公司开发用于治疗多环芳烃。Tenax治疗公司宣布计划在2022年启动一项口服制剂的3期研究。Aerovate治疗公司宣布，它启动了伊马替尼吸入剂的2/3期临床研究。Aerami治疗控股公司正在进行吸入型伊马替尼的1期试验，并已宣布计划在2022年初启动2/3期试验。
•TPIP(NS1009)，一种棕榈曲普替尼吸入剂(一种曲普替尼前体药物的干粉纳米制剂)正在由Insmed Inc.(Insmed)。TPIP目前正在进行PAH患者的第二阶段研究，Insmed已经宣布计划开始对PH-ILD和IPF患者的研究。
•L606，一种吸入型脂质体形式的曲普替尼，由Pharmosa生物制药公司(Pharmosa Biopharm Inc.)正在开发。帕尔莫萨)，它完成了一项在健康志愿者中进行的第一阶段研究。Pharmosa于2021年8月启动了一项第三阶段研究。
•培济维他地尔(PB1046)(Pemziviptadil，PB1046)，这是一种皮下注射的、缓释的天然人血管活性肠肽类似物，由PhaseBio制药公司(PhaseBio PharmPharmticals，Inc.)正在开发。PhaseBio)。2021年12月，PhaseBio公司宣布暂停其针对帕金森氏症患者的2期研究，原因是新冠肺炎大流行对制造业、相关药品供应和该研究的登记率产生了影响。
•罗替利特乙酯(RVT-1201)，一种色氨酸羟化酶抑制剂，由Altavant Sciences，Inc.(阿尔塔凡特)，住友生物制药有限公司(Sumitovant Biophma Ltd.)的全资子公司，用于治疗PAH。Altavant正在进行PAH患者的2期临床研究，并正在进行IPF的1期研究。
•塞拉鲁替尼(GB002)Gossamer Bio，Inc.正在开发一种吸入型PDGF受体激酶抑制剂，用于治疗PAH。两项第二阶段临床研究正在进行中。
•TiVUS™是SoniVie公司正在开发的一种超声导管系统，用于治疗与肺动脉高压相关的去神经功能。该系统已经在肺动脉高压患者身上进行了1期试验。一场关键的审判正在进行中。
•MK-5475，一种每日一次的吸入型sGC兴奋剂，由Merck Sharpe&Dohme Corp.开发，用于PAH(2/3期)和PH-COPD(1期)。
•扎米卡斯特(BIA 5-1058)，一种口服有效和选择性的多巴胺β羟化酶抑制剂，由Bial Portela C.S.A.正在开发，用于治疗PAH。第二阶段研究已于2021年10月完成。
口服非前列环素治疗(如PDE-5抑制剂和ETRAs)通常作为病情最轻的PAH患者(功能性II级患者)的一线治疗。随着患者病情的发展(功能等级III和IV)，通常会增加更先进的批准疗法，如吸入前列环素类似物(如Tyvaso)或输注前列环素类似物(如Remodlin)。Orenitram是美国第一个被批准的口服前列环素类治疗PAH的药物，提供了一种比Remodlin和Tyvaso更方便的替代疗法。使用现有的口服疗法可能会推迟许多患者吸入或输注前列环素治疗的需要。因此，口腔治疗的可获得性影响了对我们吸入型和输液型产品的需求。
Orenitram面临来自Uptravi的直接竞争，Uptravi被证明可以延缓疾病进展，降低因PAH住院的风险。Orenitram的最初适应症仅限于提高运动能力，这可能导致医生开出Uptravi而不是Orenitram。然而，如上所述，Uptravi是一种口服前列环素受体激动剂。前列环素类似物如Orenitram广泛模拟前列环素的作用，而IP前列环素受体激动剂选择性地与IP受体结合，IP受体是几种前列环素受体之一。此外，Orenitram的标签允许医生灵活地根据耐受性将每个患者的剂量滴定到一定的水平，而没有任何规定的最大剂量。相比之下，Uptravi的标签将上调限制在特定的最大剂量。考虑到PAH的进行性，我们相信许多患者在他们的疾病进展到Uptravi后，会开始使用奥仑尼兰或我们的另一种基于曲普替尼的疗法。2018年8月，我们公布了我们的自由-电动汽车临床研究表明，奥仑硝胺延缓了临床恶化的时间，在关键的临床措施上都有改善，在研究结束时，表明对存活率有积极影响。2019年10月，FDA批准了我们的Orenitram NDA的一种补充剂，扩大了Orenitram的标签，表明除了提高运动能力外，它还可以延缓疾病的进展。我们认为，这些临床结果和最新的标签已经导致奥仑硝胺的使用增加。
自2018年8月在美国推出仿制药他达拉非以来，我们一直面临Adcirca的仿制药竞争，这大大减少了我们的Adcirca收入。自2019年以来，我们在美国和某些欧洲国家也面临着Remodlin的仿制药竞争。最后，我们已与阿特维斯和屈臣氏达成和解协议，允许他们在2027年6月和2026年1月分别推出Orenitram和Tyvaso的仿制药版本，或在某些情况下更早推出。有关这些和其他潜在仿制药竞争对手的详细信息，请参阅上面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战.
如果获得Yutrepia的最终批准，Tyvaso、Tyvaso DPI(如果获得批准)和我们的其他基于Treprostini的产品可能会面临来自Liquidia的竞争，Yutrepia是一种干粉吸入型Treprostinil。
除了Tyvaso，还没有批准的治疗PH-ILD的方法。没有任何治疗方法被批准用于治疗PH-COPD。我们计划为Tyvaso寻求PH-COPD适应症和Tyvaso DPI(如果获得批准)，假设我们的 完美无缺研究是成功的。如上所述，几种PAH候选药物也可能被开发用于PH-ILD或PH-COPD(e.g., Yutrepia、Sotatercept、MK-5476和TPIP)。其他公司现在正在开发或将来可能开发治疗世卫组织第3组肺动脉高压的疗法，包括INOPulse®，Bellerophon Treeutics，Inc.正在开发一种吸入型一氧化氮释放系统，用于治疗纤维化间质性肺疾病(Bellerophon Treateutics，Inc.)文件)有肺动脉高压风险的患者，以及与COPD和结节病等其他指征相关的肺动脉高压患者。FIRD的第三阶段研究正在进行中。
此外，使用抗纤维化疗法治疗潜在的肺部疾病(例如下面讨论的IPF疗法)可以推迟世卫组织第三组肺动脉高压的发病。
根据调查结果，增加在这项研究中，我们扩大了我们对吸入曲普替尼的研究力度，以检查其在治疗与PH-ILD相关的肺部疾病方面的使用情况，包括我们的提顿特发性肺纤维化患者的肺泡灌洗液研究如果提顿计划是成功的，我们期待为Tyva寻求IPF适应症SO和Tyvaso DPI(如果批准)。目前有两种疗法被批准用于治疗IPF：Ofev®(Inetedanib)，由勃林格-英格尔海姆国际有限公司(Boehringer Inglheim International GmbH)和Esbriet销售®(吡非尼酮)，由F.Hoffman-La Roche Ltd.(罗氏)。然而，临床研究表明，这些疗法只能减缓IPF患者的肺功能下降，导致对阻止或逆转IPF肺功能下降的治疗的需求严重不足。在IPF的高级临床开发中，有许多潜在的竞争疗法。这些疗法包括但不限于加拉帕戈斯公司的GLPG4716(第一阶段)、FibroGen公司的Pamrevlumab(第三阶段)、F.Hoffmann-La Roche AG的rhPTX-2、以前的PRM-151(重组人五肽-2)(第三阶段)、Galecto公司的GB0139(第二阶段)。赛诺菲公司(Sanofi S.A.)的belumosudil(KD025)(第2阶段)、MediciNova公司的tipelukast(MN-001)(第2阶段)、日东电工公司的ND-L02-S0201(第2阶段)、百时美施贵宝公司的Orencia® (Abatacept)(第2阶段)和BMS-986278(第2阶段)，Celgene Corporation的CC-90001(第2阶段)，以及Horizon Treeutics Plc的HZN-825型(第2阶段)。
联合图新可能面临来自卡尔孜巴的竞争® (Dinutuximab Beta)，一种由ApeIron Biologics AG开发的抗体产品，在欧洲获得批准用于治疗高危神经母细胞瘤，但在美国没有获得批准。2016年10月，EUSA Pharma(UK)Ltd宣布已获得Qarziba的全球商业化权利。此外，Y-mAbbs治疗公司(Y-mAbbs Treateutics，Inc.)Y-mAb)，正在开发几种针对候选药物的GD-2，并于2020年11月获得FDA对Danyelza的批准®(Naxitamab)-
GQGK)用于治疗复发和难治性(二线)骨或骨髓高危神经母细胞瘤的儿童和成人患者。Y-mAb还在进行纳西他单抗治疗一线高危神经母细胞瘤的研究。
我们与上述所有产品的开发商、制造商和分销商在客户、资金、许可、人员、第三方合作者、产品开发和商业化方面展开竞争。其中许多公司拥有比我们多得多的财务、营销、销售、分销和技术资源，以及在研发、产品开发、制造和营销、临床试验和监管事务方面的更多经验。
政府管制
药品审批流程
美国和其他国家的政府机构对药品的研究、开发、测试、制造、推广、营销、分销、抽样、储存、批准、标签、记录保存、批准后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国，不遵守联邦食品、药品和化妆品法案(FDC法案)、《公共卫生服务法》(PHSA)和其他联邦法规可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待决的NDA或BLAS、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
满足FDA的上市前审批要求是极其昂贵的，通常需要多年时间。根据产品或疾病的类型、复杂性和新颖性，所需的实际成本和时间可能会有很大不同。药品受到美国FDA、欧盟EMA和其他国家类似监管机构的严格监管。一种新药在美国上市前通常需要的步骤与大多数其他国家要求的步骤相似，包括：(1)临床前测试；(2)向FDA提交IND；(3)临床研究，包括在健康志愿者和患者身上进行良好控制的临床试验，以确定每个药物适应症的安全性、有效性和剂量-反应特性；(4)向FDA提交NDA；以及(5)FDA对NDA的审查和批准。
临床前试验
临床前试验包括产品化学和配方的实验室评估，以及探索毒性和概念验证的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。
呈交IND
临床前试验的结果作为IND的一部分提交给FDA，以及其他信息，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。如果FDA在提交IND后30天内没有异议，IND将生效，IND中提议的临床试验可以开始。
临床研究
临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康志愿者或患者使用正在研究的新药。临床试验必须：(1)符合联邦法规；(2)符合良好的临床实践(GCP)，这是一个国际标准，旨在保护患者的权利和健康，并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色；以及(3)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的标准的协议。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。
如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息还必须得到机构审查委员会的批准(IRB)。IRB也可因未能遵守IRB的要求而要求某一地点的临床试验暂时或永久停止，或施加其他条件。
支持NDA的临床试验通常是按顺序进行的，但这些阶段可能会重叠。
•阶段1包括将药物最初引入健康的人体受试者或患者，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，如果可能，还包括有效性的早期证据。
•第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行研究，以评估药物在特定的、有针对性的适应症中的疗效，探索耐受性和最佳剂量，并确定可能的不良反应和安全风险。
•第三阶段试验，也被称为关键研究、主要研究或高级临床试验，在更多的患者身上证明了临床有效性和安全性，通常是在不同的临床研究地点，并允许FDA评估药物的总体效益-风险关系，并为药物标签提供足够的信息。
•第四阶段研究通常在上市批准后进行，以满足法规要求或提供与药物使用相关的额外数据。
FDA审批流程
在成功完成所需的临床测试后，NDA通常会提交给美国的FDA，营销授权申请通常会提交给欧盟的EMA。在该产品可以在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和对照相关的数据汇编。
FDA在收到NDA后有60天的时间来决定申请是否会被接受备案。如果FDA确定申请不够完整，不足以进行实质性审查，它可以要求提供更多信息，并拒绝接受申请备案，直到提供信息为止。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已经同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。大多数非优先药物的申请都会在10到12个月内进行审查。特殊路径，包括“加速批准”、“快速通道”状态、“突破性治疗”状态和“优先审查”状态，被授予某些在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。这些特殊的途径可以显著减少FDA审查NDA所需的时间，但不能保证产品会获得FDA的批准。2018年5月，《试用权法案》建立了一条新的监管途径，以增加被诊断患有危及生命的疾病或状况的患者获得未经批准的调查性治疗的机会，这些患者已经用尽了批准的治疗方案，并且无法参与临床试验。
FDA可以将对新型药品或出现安全性或有效性难题的药品的申请提交给咨询委员会，该委员会通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以进行审查、评估，并就申请是否应被批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在审查过程中，FDA还审查该药物的产品标签，以确保向医疗保健专业人员和消费者传达适当的信息。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和制造药物的设施，以确保它们符合FDA当前的良好制造规范(环鸟苷酸).
在FDA对NDA和制造设施进行评估后，FDA可能会发出一封批准信或一封完整的回复信，其中通常会列出提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些条件得到了FDA满意的解决，FDA将发出一封批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使在重新提交之后，FDA也可能会决定该申请不符合批准的监管标准。
审批后法规要求
一旦保密协议获得批准，该产品将受到持续监管。例如，药品只能根据其批准的适应症和根据其批准的标签的规定进行销售。FDA严格监管处方药的审批后营销、标签和广告，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。
FDA批准NDA后，仍需提交不良事件报告和定期报告。此外，作为NDA批准的一项条件，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床研究，和/或风险评估和缓解策略(REMS)以帮助确保该药物的益处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划、处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监控和患者登记簿的使用。此外，质量控制以及药品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP要求。制造设施受到FDA和某些州机构的持续审查和定期检查。
如果一家公司未能遵守监管标准，或者后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤销产品批准或要求产品召回。如果发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件或制造工艺问题，或未能遵守法规要求，也可能导致(1)修订批准的标签；(2)实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或(3)根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：(1)限制产品的销售或生产；(2)罚款、警告信或批准后临床试验的搁置；(3)FDA拒绝批准待定的NDA或已批准的NDA的补充剂，或暂停或吊销产品许可证批准；(4)产品扣押或扣留，或拒绝允许产品进出口；或(5)禁令或施加民事或刑事处罚。
批准对已批准产品的更改
对已批准申请中确立的条件的某些更改，包括适应症、标签、设备或制造工艺或设施的更改，需要在更改之前提交和FDA批准的NDA或NDA补充件
可以实现。新适应症的NDA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。
孤儿药物
根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种药物的目的是治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者没有合理的预期美国销售额将足以收回开发和生产成本，申请人可以要求FDA将该产品指定为美国的“孤儿药物”。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得孤儿药物指定和FDA批准的NDA或BLA申请者，通过特定的递送方式治疗特定疾病的特定活性成分，有权在美国获得七年的独家营销期。在七年的时间里，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，这意味着它具有更高的有效性或安全性，或者对患者护理做出了重大贡献(例如改变了给药系统)。 孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。《21世纪治疗法案》(治愈法)，于2016年12月成为法律，扩大了有资格获得孤儿药物拨款的研究类型。孤儿药物指定也可能使申请人有资格获得与研发成本相关的联邦税收抵免。
专利期限与规制排他性
1984年，“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)为仿制药创建了一个更快的审批程序，称为ANDA。一般而言，ANDA规定销售的药物产品具有与批准药物相同强度、给药途径和剂型的相同活性成分，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与批准药物相同，该药物被称为参考上市药物(RLD)。除生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行或提交临床前或临床测试结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为批准药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为原始批准药物开出的处方进行替代。2018年，FDA推进了旨在促进药品竞争和患者获得仿制药的政策，例如发布关于制造复杂仿制药的指导意见，以及仿制药申请可能被推迟批准的情况。
NDA申请者被要求识别每一项专利，并要求其权利涵盖药物(药物物质或药物产品)或FDA批准的药物使用方法。一旦产品获得批准，这些专利就列在FDA批准的药物产品中，并附有治疗等效性评估，通常被称为橙皮书。2021年1月颁布的2020年橙书透明度法案修订了关于橙书中列出的专利类型和排他性相关信息的法定条款。这些变化的影响尚不清楚。每一位ANDA申请者都必须向FDA就RLD的每一项橙皮书列出的专利做出几项认证中的一项。第三段认证规定，ANDA申请人在专利到期后寻求批准。第四段认证声称，专利不会阻碍ANDA的批准，因为专利无效或不可强制执行，或者因为专利即使有效，也没有受到新产品的侵犯。如果申请人没有对所列专利提出异议，ANDA将在所有要求所引用产品的所列专利到期之前不会获得批准。或者，对于覆盖被批准的适应症的使用方法专利，ANDA申请人可以向FDA提交一份声明，说明该公司没有寻求批准所涵盖的适应症。作为一个实际问题，只有当RLD被批准用于多种适应症，其中至少有一种不受专利保护时，这才是可用的。
如果ANDA申请人已向FDA提交了第四款认证，一旦ANDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到30个月前、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决。
Hatch-Waxman法案还规定，专利期限可以延长，以补偿在FDA监管审查期间损失的部分专利寿命。这一延长期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间，加上NDA提交日期和其批准之间的全部时间，最长可延长5年，并限制专利期在批准后不能延长超过14年。一般说来，如果该产品代表了含有活性成分的药物的首次允许商业销售，则可以延长专利期。根据欧洲法律，类似的专利期限延长也是可以获得的。
ANDA也将在任何非专利专有权到期之前不会获得批准，例如获得新化学实体NDA批准的专有权到期。联邦法律规定，在批准不含之前批准的有效成分的药物后，有五年的期限，在此期间，除非提交的药物包含第四段证明，否则不能提交这些药物的仿制药的ANDA，在这种情况下，提交可以在原始产品批准后四年提交。在批准以新的剂型、给药途径或组合的形式销售含有先前批准的活性成分的药物的申请后，或者在新的使用条件下需要新的
对于赞助商或为赞助商进行的临床试验，FDC法案规定了三年的排他性，在此期间FDA不能有效批准ANDA用于满足某些法定要求的这种新的使用条件、剂型或强度。
第505(B)(2)条新药申请
大多数药品(生物制品除外)根据FDC法案第505(B)(1)条提交的NDA(ANDA)获得FDA的上市批准。第三种选择是根据FDC法案第505(B)(2)条提交的一种特殊类型的NDA，通常被称为第505(B)(2)条NDA，它使申请人能够部分依赖FDA对现有产品的安全性和有效性数据的发现，或出版的文献，以支持其申请。
第505(B)(2)条规定的新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途，可提供FDA批准的替代途径。第505(B)(2)条允许申请人提交保密协议，其中申请人至少部分依赖于为证明药物是否安全或有效而进行的研究中的信息，这些信息不是由申请人进行的，也不是为申请人进行的，申请人也没有获得参考或使用的权利。第505(B)(2)条的申请人如果能够确定依赖对先前批准的产品进行的研究在科学上是合适的，则可以消除进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以针对所有或部分已批准参考产品的标签适应症，以及第505(B)(2)条NDA申请人已提交数据的任何新适应症，批准新产品候选。
就第505(B)(2)条申请人依赖FDA先前的安全性和有效性调查结果而言，申请人必须向FDA证明与ANDA申请人相同的程度，证明橙皮书中以前批准的产品所列的任何专利。因此，条款505(B)(2)NDA的批准可以推迟到要求引用产品的所有列出的专利到期为止，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利专有权(例如获得新活性成分批准的排他性)过期为止，并且在第四款认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月才能解决诉讼或侵权案件中对条款505(B)(2)申请人有利的裁决。
在美国境外营销医药产品
在美国以外，我们营销产品的能力也取决于是否获得监管机构的营销授权。外国监管审批过程可能包括与上述FDA审查和审批过程相关的部分或全部风险，管理进行临床试验和上市授权的要求因国家而异。
生物制品
用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况的生物制品受FDC法案和PHSA的监管。生物制品是通过BLA批准上市的，BLA遵循申请程序，并带有与NDA非常相似的批准要求。为了帮助降低引入不确定因素增加的风险，PHSA强调对属性不能精确定义的产品进行生产控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停执照，在出现短缺和严重公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国引入或传播。
在BLA获得批准后，产品还可能需要正式批次放行，这意味着制造商必须向FDA提交每批产品的样品，以及显示批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。与药品一样，在生物制品获得批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或停产，并在获得批准后接受定期检查。
2009年“生物制品价格竞争与创新法案”(BPCI Act)为被证明与FDA许可的参考生物制品“生物相似”的生物制品创建了一条简短的审批途径，以最大限度地减少重复测试。生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，如果没有豁免，必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床研究来证明这一点。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的错综复杂，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在解决的实施构成了重大障碍。2018年7月，FDA宣布了一项行动计划，以鼓励生物仿制药的开发和高效审查，包括在该机构内设立一个新的办公室，专注于治疗性生物制品和生物仿制药。2020年12月20日，作为新冠肺炎救济法案的一部分，国会修改了公共卫生服务法，以进一步简化生物相似审查程序，使其可以选择证明标签中建议的使用条件之前已经为参考产品获得批准，而这曾经是申请的一项要求。2021年9月，FDA发布了两份指导文件，旨在通知潜在申请者，并促进拟议生物仿制药的开发和
可互换生物仿制药，以及描述FDA对BPCIA增加的某些法定要求的解释。
从参考产品第一次获得许可之时起，参考生物被授予12年的独家专利权。在简化批准路径下提交的第一个生物制品被批准为生物相似物，并且还满足与参考产品的互换性的附加标准，在设定的时间内对在简化批准路径下提交的其他生物制品具有排他性。从2020年3月起，根据FDC法案被批准为药物的某些产品，如胰岛素和人类生长激素，现在被视为PHSA下的生物制品，这意味着它们可能面临通过生物仿制药途径的竞争，它们可能没有资格获得授予新BLAS的12年专营期。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。
基于细胞和基于组织的产品
以细胞和组织为基础的产品制造商必须遵守FDA目前的良好组织规范(CGTP)，这是FDA的法规，规定了生产此类产品所使用的方法、设施和控制措施。CGTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的传入、传播和传播。细胞和组织产品也可能受到与其他生物和药物产品相同的批准标准，包括安全性和有效性的证明，如果它们符合某些标准，如细胞或组织的操作超过最低限度，或者如果它们打算用于非同源用途(与细胞来源不同的用途)。
治疗法案设立了一个新的FDA组织和高级治疗与再生高级治疗办公室(FAD.N：行情)大鼠)指定，这使得产品有资格接受FDA的优先审查和加速审批。有资格被指定为老鼠的疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法的任何组合产品，但某些例外情况除外。对于老鼠的指定，该产品还必须用于治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据必须表明该产品具有解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。
医疗器械的监管
我们目前没有任何独立的医疗设备授权，但我们确实拥有FDA对Tyvaso吸入系统的授权，作为Tyvaso的药物-设备组合NDA的一部分。此外，我们的业务合作伙伴拥有运送我们药品所需的医疗设备许可，例如，包括RemUnity泵。根据FDC法案，医疗器械也可能受到FDA的批准和广泛的监管。医疗器械分为三类：I类、II类或III类。等级越高，表明与该设备相关的风险程度越高，确保安全性和有效性所需的控制量也越大。
除非获得FDA法规的豁免，否则所有设备都必须遵守一套一般控制措施，包括遵守FDA质量体系法规(QSR)，其中规定了良好的制造规范要求；设施注册和产品上市；不良医疗事件的报告；真实和非误导性的标签；以及推广与其明确或批准的预期用途一致的设备。第二类和第三类设备受到额外的特殊控制，可能需要FDA批准上市前通知(510(k))或批准PMA申请。
大多数I类设备都不受FDA的上市前审查或批准。除了一些例外，第二类设备必须通过510(K)程序被FDA“批准”，该程序要求公司证明该设备与市场上已有的某些“断言”设备“实质上等同”。为了实质上等同，建议的装置必须与谓语装置具有相同的预期用途，或者具有与谓语装置相同的技术特征，或者具有不同的技术特征，并且不会引起与谓语装置不同的安全或有效性问题。一旦510(K)计划获得批准，任何可能严重影响设备安全或有效性的更改都需要提交并批准新的510(K)计划，然后才能实施更改。2018年11月，FDA宣布计划大幅修订510(K)计划，以鼓励依赖现代谓词(例如，历史不到10年的谓词)。2019年1月，FDA还最终敲定了针对知名设备类型的替代510(K)路径的指导方针，即“基于安全和性能的路径”，该路径依赖于现代基于性能的标准和当前的技术原则来证明实质上的等价性。
FDA认为构成最大风险的设备，如维持生命、维持生命或一些植入式设备，或有新的预期用途的设备，或使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术的设备，被归入III类，需要PMA申请的批准。PMA通常需要来自临床试验的数据，以确定该设备的安全性和有效性。一旦获得批准，某些影响设备安全或有效性的变更，例如制造设施、方法或质量控制程序的变更，或设计规范的变更，都需要提交PMA附录。一些“修订前”的设备(1976年5月28日之前合法上市的设备)是非机密的，但必须经过FDA的上市前通知和审批程序才能进行商业分销。510(K)计划有时也需要临床数据。
FDA还允许直接提交从头开始请愿书。该程序允许其新型设备被自动归类为III类的制造商根据其设备存在低或中等风险来请求将其医疗设备降级为I类或II类，而不需要提交和批准PMA。在2012年食品药品监督管理局安全与创新法案颁布之前(FDASIA)，医疗器械只能符合从头开始如果制造商首先提交了510(K)上市前通知，并收到FDA的确定，即该设备不是实质上等效的，则该设备将被归类。FDASIA简化了从头开始通过允许制造商请求分类路径从头开始直接分类，而不首先向FDA提交510(K)上市前通知，并收到实质上不等同的确定。
510(K)、从头开始或PMA过程可能昂贵、漫长且不可预测。FDA的510(K)审批过程通常需要3到12个月的时间，但也可能持续更长时间。获得PMA批准的过程比510(K)审批过程成本更高，也更不确定，通常需要一到三年的时间，甚至更长时间，从向FDA提交申请开始。此外，PMA批准通常需要进行一项或多项临床试验。尽管赞助商投入了时间、精力和成本，但设备可能不会获得FDA的批准或批准。治疗法案要求FDA建立一项计划，以加快对威胁生命或不可逆转的衰弱疾病或状况提供更有效治疗或诊断的设备的访问，这些疾病或条件不存在批准或批准的治疗方法，或者与现有的批准或批准的替代药物相比具有显著优势。2018年12月，FDA发布了关于这一“突破性”设备途径的最终指导意见，允许赞助商在开发过程中直接与FDA互动，并对其提交的材料进行优先审查。2021年1月，FDA发布了安全技术计划(SAFER Technologies Program)的最终指导意见(步骤)，鼓励创新和进入市场，这些设备技术比目前的替代方案更安全，但在其他方面不符合突破性的设备标准，包括治疗不危及生命或合理可逆情况的设备技术。STEP仿照突破性设备计划，旨在提供类似的好处，包括增加与FDA的沟通和优先审查。
医疗器械的临床试验与药物或生物制品的临床试验受到类似的要求。涉及重大风险设备(例如，可能对人体健康、安全或福利造成严重风险的设备)的临床试验必须获得FDA对研究设备豁免的批准(伊德)申请和IRB批准后方可开始研究。涉及非重大风险设备的临床试验不需要提交IDE以供FDA批准，但必须在研究开始前获得IRB批准。在研究期间，赞助商必须遵守FDA适用的要求，例如，包括试验监测、挑选临床研究人员并向他们提供研究计划、确保IRB审查、不良事件报告、记录保存要求，以及禁止推广研究设备或声称其安全性或有效性。临床研究中的临床研究人员还必须遵守FDA的规定，必须征得患者的知情同意，严格遵守研究计划和研究方案，控制研究设备的处置，并遵守所有报告和记录保存要求。此外，试验开始后，赞助商、FDA或IRB可以出于各种原因随时暂停或终止临床试验，包括认为研究对象的风险大于预期收益。
在一种设备被批准或批准上市后，大量且普遍的监管要求继续适用。这些措施包括：
•美国食品药品监督管理局(FDA)的设立登记和设备清单；
•要求制造商(包括第三方制造商)在设计和制造过程的所有方面都遵循严格的设计、测试、控制、文档和其他质量保证程序。;
•标签条例和FDA禁止推广研究产品，或推广已批准或已批准的产品的“标签外”用途；
•与促销活动有关的要求；
•批准或批准对510(K)批准设备的产品修改，这些修改可能会严重影响安全性或有效性，或者可能对我们批准的设备之一的预期用途造成重大改变，或者批准对PMA批准的设备;的某些修改
•医疗器械报告条例，要求制造商向fda报告其销售的设备可能已经导致或促成死亡或严重伤害，或者已经发生故障，并且如果故障再次发生;，该设备或其销售的类似设备可能会导致或促成死亡或严重伤害。
•更正、移除和召回报告条例，要求制造商向fda报告现场更正和产品召回或移除，以降低设备对健康构成的风险或补救可能对健康;构成风险的违反fdca的行为。
•美国食品和药物管理局的召回权力，根据这一权力，该机构可以命令设备制造商从市场上召回违反;和
•上市后监测活动和法规，当FDA认为有必要保护公众健康或为该设备提供额外的安全性和有效性数据时，适用这些活动和法规。
FDA对医疗器械拥有广泛的监管和执法权力，类似于药品和生物制品的监管和执法权力。这些规定很复杂，而且随着时间的推移，往往会变得更加严格。监管变化可能会导致额外的限制或要求。美国食品和药物管理局通过定期实施这些监管要求。
突击检查。任何不遵守适用法规要求的行为都可能导致FDA采取执法行动，其中可能包括以下任何制裁措施：
•不良宣传、警告信、无题信，已经引起了我们的注意，包括信件、罚款、禁令、同意法令和民事处罚；
•修理、更换、退款、召回或扣押产品；
•限产、部分停产、全面停产的；
•拒绝监管部门批准或PMA批准新产品或服务、新的预期用途或修改现有产品或服务的请求；
•撤回已经批准的监管许可或PMA批准；或
•刑事起诉。
各州还对医疗器械制造商和分销商提出了监管要求。FDA还对进出美国的医疗设备的进出口实施某些控制。此外，每个外国都对医疗器械提出了自己的监管要求。各州还对医疗器械制造商和分销商提出了监管要求。不遵守适用的联邦或州要求可能导致(除其他事项外)：(1)罚款、禁令和民事处罚；(2)召回或扣押产品；(3)生产限制、部分暂停或完全关闭生产；(4)拒绝批准新产品的请求；(5)撤回已批准的批准；以及(6)刑事起诉。
FDA还对进出美国的医疗设备的进出口实施某些控制。此外，每个外国都对医疗器械提出了自己的监管要求。在欧盟，医疗器械没有授权程序。医疗器械在合格评估过程(可能包括通知机构的参与)之后，由其制造商自行决定并在欧盟市场上进行CE标志和投放市场。
组合产品
组合产品是由两个或两个以上FDA监管的产品成分或产品组合而成的产品，例如药物-装置或装置-生物。组合产品可以采取多种形式，例如由物理或化学组合的组件制成的单个实体，或者由单独包装的产品组成的单个单元。每种联合产品都被分配了一个首席FDA中心，该中心有权进行上市前审查和监管，根据联合产品的哪个组成部分提供主要的行动模式，即预计对产品的总体预期治疗效果做出最大贡献的行动模式。如果组合产品的分类不明确或潜在客户中心分配不明确或有争议，赞助商可以要求召开会议，提交指定请求(RFD)，FDA将在RFD提交后60个日历日内发出指定函。根据组合产品的类型，FDA可能要求对组合产品单独申请批准、许可或许可，或要求对组成部件单独申请。在审查营销申请期间，领导中心可能会咨询或与FDA其他中心合作。2017年，FDA发布了最终文件，解决了cGMP要求的应用和与组合产品相关的分类问题。
“治疗法案”规定了一些与组合产品有关的条款，例如赞助商和FDA之间的分歧谈判程序，以及旨在简化FDA对含有已获批准成分的组合产品的上市前审查的要求。对于由FDA批准的药物和设备的主要作用模式组成的药物-设备组合产品，Cures Act将Hatch Waxman的要求应用于上市前审查过程，因此关于列出的药物的专利纠纷可能会导致组合产品的510(K)批准或PMA批准的延迟。此外，“治疗法”将排他性条款(例如，新的化学实体和孤儿药物排他性)应用于具有装置主要作用模式的组合产品的装置许可和审批过程。
政府对医药产品的报销
在美国，许多独立的第三方健康计划和政府医疗保健计划，如医疗补助和医疗保险，为患者使用我们的商业产品付费。根据这些政府计划，我们产品销售额的一大部分将得到报销。我们的产品能否获得足够的政府报销取决于影响这些计划的法规变化和控制。
医疗补助是一项联邦和州的联合计划，由各州管理，面向低收入和残疾受益人。我们参加了医疗补助药品回扣计划，根据该计划，作为根据联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分为我们的药物提供联邦资金的条件，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由医疗补助报销的覆盖的门诊药物的回扣。医疗补助回扣是基于我们每月和每季度向美国医疗保险和医疗补助服务中心(CES)报告的定价数据。胞质)，管理医疗补助和医疗保险计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有适用的销售和相关的返点、折扣和其他价格优惠。如果我们成为
意识到我们上一季度的报告是不正确的，或由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后最多三年内重新提交更正后的数据。
2020年12月31日，CMS发布了一项最终规定，修改了之前的医疗补助药品退税计划规定，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字(从2022年开始)；对“产品线延长”、“新配方”和相关术语进行定义，其实际效果是扩大被视为受替代退税公式约束的产品线延长的范围(从2022年开始)；并修订制造商赞助的患者福利计划的最佳价格和平均制造商价格排除，特别是关于此类排除在上下文中的适用性。
联邦医疗保险是由联邦政府管理的一项联邦计划，为65岁或以上的个人以及某些残疾人和慢性病患者提供有保险的医疗福利。我们需要提供平均销售价格(ASP)每季度向CMS提供我们某些产品的信息。我们报告的ASP必须基于法律定义的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算。CMS使用ASP信息来计算联邦医疗保险B部分承保的药品的联邦医疗保险报销费率。
联合用药完全作为住院治疗使用，通常会根据医疗保险A部分得到报销，A部分包括住院福利。然而，由于联合用药被指定用于治疗儿科癌症，医疗保险不太可能涵盖治疗，但医疗补助计划可能会覆盖需要护理的儿科患者。
根据医疗保险B部分，Remodlin和Tyvaso是可报销的，该部分涵盖医生服务和门诊护理。管理该计划的联邦医疗保险B部分承包商根据当地的覆盖范围确定覆盖Remodlin和Tyvaso，并根据法定指南提供补偿。
我们向向联邦医疗保险D部分产品(Adcirca和Orenitram)报销的赞助商支付回扣，作为联邦医疗保险D部分计划的一部分，这是一项自愿向联邦医疗保险受益人提供门诊处方药福利的计划IES。我们预计，如果得到FDA的批准，Tyvaso DPI也将根据联邦医疗保险D部分得到补偿。
州医疗补助计划还按照法定指导方针确定的费率报销我们商业产品的成本。如上所述，当Remodlin、Tyvaso、Adcirca、Orenitram和Unituxin由州医疗补助计划报销时，我们必须为这些州医疗补助计划支付产品回扣。我们预计，如果得到FDA的批准，Tyvaso DPI也将如此。联邦法律要求任何AT参与了医疗补助药品回扣计划，还参与了公共卫生服务的340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下的制造商的药品。340B计划由美国卫生资源和服务管理局(Health Resources And Services Administration)管理(HRSA)，要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过340B的制造商承保门诊药物的“最高价格”。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得医疗服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B上限价格使用法定公式计算，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的所涵盖门诊药物的平均制造商价格和返点金额，一般来说，受医疗补助价格报告和返点责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。
一项关于340B最高价格的计算和对明知和故意向覆盖实体收取过高费用的制造商施加民事罚款的规定于2019年1月1日生效。这一规定的实施可能会以我们无法预料的方式影响我们在340B计划下的义务和潜在责任。我们还被要求每季度向HRSA报告我们的340B最高价格，然后HRSA将其公布给340B覆盖的实体。此外，人权事务高级专员还设立了一个行政争议解决机构(adr)根据2021年1月13日生效的最终法规的流程，针对覆盖实体对制造商进行过高收费的索赔，以及制造商对340B覆盖实体违反禁止转移或重复折扣的禁令的索赔。这类索赔将通过由政府官员组成的ADR小组解决，该小组做出的决定只能在联邦法院上诉。ADR诉讼可能会使我们受到覆盖实体的发现和其他繁琐的程序要求的影响，并可能导致额外的责任。此外，可能会出台立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩大到更多的承保实体，将制造商的最高价格义务扩大到所谓的“合同药店”，或者要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供340B的折扣定价。未来对制造商平均价格和医疗补助退税金额定义的任何额外更改都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。
为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付我们的产品，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们还参加了美国退伍军人事务部(USDA)(弗吉尼亚州(美国个股)联邦供应日程表(FSS)定价计划。根据这一计划，我们有义务根据FSS合同提供我们的产品供采购，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向某些联邦机构收取不高于法定联邦最高价格(FCP)。FCP基于非联邦平均制造商价格(非FAMP)，我们每季度和每年计算并向退伍军人管理局报告。我们还参与了Tricare零售药房计划，根据该计划，我们对通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。定价和返点计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释，这可能会随着时间的推移而变化和发展。
此外，在美国，制药公司的药品定价目前受到密切关注，预计将继续受到密切关注，包括那些从其他公司收购产品后提高产品价格的公司。在联邦和州一级，有许多正在进行的努力，试图通过价格上限、基于价值的定价以及增加透明度和披露义务等工具，间接或直接监管药品价格，以降低总体医疗成本。有几个州已经通过或正在考虑立法，要求或声称要求公司报告定价信息，包括专有定价信息。例如，2017年，加利福尼亚州通过了一项处方药价格透明度州法案，要求提前通知某些超过指定门槛的药品的涨价，并对其做出解释。类似的法案以前也曾在联邦一级提出，其他州也颁布了，未来可能会提出更多的立法。
反回扣、虚假声明法和处方药营销法
联邦反回扣法令(AKS)禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排个人购买、租赁、订购或转介个人提供根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。这项法规被广泛解释为适用于药品制造商和处方者、购买者、处方经理和其他人之间的安排。“报酬”一词被广泛解释为适用于任何有价值的东西，包括，例如，礼物、现金支付、捐赠、免除付款、所有权权益，以及为公平市场价值以外的东西提供任何物品、服务或补偿。AKS下的责任可以在没有证明对法规的实际了解或违反该法规的具体意图的情况下被确立。虽然AKS有多项法定例外情况和规管上的避风港，可保障某些常见的商业安排和活动免受检控或监管制裁，但例外情况和规管上的避风港范围有限。涉及向开处方、购买或推荐药品和生物制品(包括某些折扣)的人支付报酬的做法，或者聘用顾问、顾问和演讲者等个人的做法，如果不完全符合例外或安全港的要求，可能会受到审查。此外，许多常见的做法都没有安全的避风港，比如教育和研究资助、慈善捐赠、产品支持和患者援助计划。监管避风港还受到多个政府机构的监管修订和解释。
例如，2020年11月，美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)敲定了一项之前被放弃的提案，该提案修改了AKS的折扣安全港规定，旨在激励制造商降低标价，并降低联邦计划受益者的自付成本。该规定修订了AKS折扣安全港，以排除制造商对Medicare Part D计划的直接或通过药房福利经理(DX.N：行情)的回扣.PBMS)，为预先设定的销售点降价创造了一个新的安全港，并为制造商为向制造商提供的服务向PBM支付的服务费创造了一个新的安全港。为了回应代表PBM的行业协会提出的法律挑战，拜登政府同意将该规定的生效日期推迟一年，至2023年1月1日。现在知道拜登政府是否会进一步推迟、重写或允许该规则生效还为时过早，如果是这样的话，该规则将对我们在Medicare Part D计划下的产品承保谈判产生什么影响，或者该规则是否会影响我们与商业保险公司的承保安排。目前还不清楚该规则是否会在不增加联邦医疗保险D部分保费的情况下降低净价和受益人自付成本，这可能会影响D部分计划覆盖我们产品的意愿，以及该计划或其PBM可能向我们寻求的价格优惠或其他条款。违反AKS的行为可被处以监禁、刑事罚款、损害赔偿、民事罚款、被排除在联邦医疗保健计划之外，以及联邦民事虚假索赔法案(TW.N：行情)规定的责任.FCA).
FCA禁止任何人提出或安排出示虚假或欺诈性的政府资金申索，或作出或安排作出对虚假或欺诈性的申索有重大意义的虚假陈述，以及禁止任何人提出或安排出示虚假或欺诈性的申索。根据边境禁区提出的诉讼可由律政司提出，或以龟潭个人以政府名义采取的行动。这些私人可以分担被告在追回或和解时向政府支付的金额。许多制药和其他医疗保健公司已根据FCA被起诉，罪名是涉嫌抬高药价，它们向定价服务报告，定价服务反过来被政府用来设定联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)的报销费率；涉嫌向客户免费提供产品，希望客户为产品开出联邦计划的账单；违反AKS；实质性偏离法定要求的制造标准；以及基于与某些营销行为(包括标签外促销)相关的指控。FCA的责任在医疗保健行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定，每项虚假或欺诈性索赔或声明将获得三倍的损害赔偿和重大强制性处罚，以及被排除在联邦医疗保健计划之外。
许多州也有类似于AKS和FCA的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。几个州已经颁布立法，要求制药公司建立营销合规计划；向州政府提交定期报告，包括向个别医疗保健提供者提供礼物和付款的报告；定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动；和/或注册其销售代表。一些州禁止某些销售和营销行为，包括向医疗保健提供者提供礼物、餐饮或其他物品，还有一些州禁止为某些处方药的患者提供自付支持。
联邦医生支付阳光法案，以开放支付计划的形式实施，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商，这些制造商可以根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康计划进行支付
保险计划(某些例外情况除外)每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册护士助产士支付和转移价值的信息。
我们还受到许多其他反贿赂和反欺诈法律的约束，包括美国“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act)、英国“反贿赂法”(Briefit Act)和联邦“民事货币处罚法”(Civil Monetary Payment Law)。
作为销售和营销过程的一部分，制药公司经常向医生提供批准的药物样本。处方药营销法(PDMA)对药品和药品样品的分销施加了要求和限制，并禁止各州向处方药分销商发放许可证，除非州许可计划满足某些联邦指导方针，其中包括储存和处理的最低标准，以及关于样品请求和分发的信息的记录保存要求。PDMA规定了对违规行为的民事和刑事处罚。此外，PDMA要求制造商和分销商向FDA提交类似的药品样本信息。
根据这些联邦和州法律，制裁可能包括三倍损害赔偿、民事处罚、根据政府计划将制造商的产品排除在报销范围之外、刑事罚款和监禁。
在美国以外，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则的约束。向医生提供福利或优惠，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品，这在欧盟是被禁止的，受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。某些欧盟成员国或行业行为准则要求公开披露支付给医生的费用。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
2010年患者保护和平价医疗法案(PPACA)
PPACA扩大了美国境内的医疗保险覆盖范围。PPACA极大地改变了政府和商业付款人为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，PPACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；建立了一种不同的方法，根据医疗补助药物回扣计划(MDRP)，对吸入、输液、滴注、植入或注射的门诊药物计算制造商欠下的回扣；提高制造商在MDRP下的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到登记在医疗补助管理的护理组织中的个人；对某些品牌处方药的制造商建立年费和税收；创建Medicare Part D承保缺口折扣计划，作为其产品在Medicare Part D下承保的条件之一，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品在协议价格基础上的销售点折扣；并扩大公共卫生服务法的340B药品定价计划，包括对违规行为设置新的处罚。
PPACA及其某些条款一直受到司法挑战，以及废除或取代它们或改变其解释或实施的努力。例如，2017年12月颁布的减税和就业法案，取消了根据1986年美国国税法(Internal Revenue Code)第5000A条的规定，对未能保持最低基本保险的个人的税基支付要求，通常指的是自2019年1月1日起生效的“个人强制令”。2018年12月14日，德克萨斯州一名美国地区法院法官裁定，由于国会废除了个人强制令，《平价医疗法案》整体违宪。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院(第五巡回法庭)确认了地区法院裁决中宣布个人授权违宪的部分，并发回给地区法院，由地区法院首先进行分析，根据哪些法规的规定可以与之分离，从而保持不变。在将案件发回地区法院之前，最高法院被要求审理此案。最高法院审理了此案，并推翻了第五法院的确认，理由是原告没有资格挑战这项法律，也没有涉及其合宪性。最高法院的裁决给ACA留下了更多挑战的机会。
2018年两党预算法修订了联邦医疗保险法(经PPACA修订)，将制造商必须同意在联邦医疗保险D部分承保折扣计划下向合格受益人提供的销售点折扣从50%提高到70%，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件，在2020年5月1日至2020年12月31日期间暂停联邦医疗保险自动减支。可能还会有与PPACA相关的额外立法变化、监管变化和司法挑战。目前尚不清楚PPACA及其实施，以及任何废除、取代或以其他方式修改或废除PPACA或其部分内容的努力将如何影响我们的业务。
21世纪治疗法案
2016年12月13日签署成为法律的治疗法案包含了广泛的条款，旨在促进临床研究，并简化和加快FDA的审查和批准过程。例如，该法律澄清了FDA在针对罕见疾病的药物方面的权力，并扩大了可用于支持基因靶向药物或变异蛋白靶向药物的药物或生物应用的数据和信息的类型。该法律要求FDA促进再生性先进疗法的开发计划，并提供快速审查。该法律进一步要求FDA建立一个项目，以评估真实世界证据的使用，即来自随机临床试验以外的来源的证据，以支持某些药物和生物制品申请的批准，并满足批准后的要求；2018年，FDA发布了评估真实世界证据的框架。2019年，FDA宣布了许多旨在改善和简化药品审批流程的举措和指导性文件。这些举措的效果尚不清楚，这些举措仍在实施和宣布中。与孤儿药物、联合产品和医疗器械相关的其他关键条款在上文单独讨论。
国家药品和医疗器械营销法
如果PPACA没有先发制人，几个司法管辖区要求制药公司报告与药品营销和促销相关的费用，并报告向这些司法管辖区的医疗从业者支付的礼物和付款，或者为销售代表获得执照，并要求他们满足教育和其他要求。其中一些司法管辖区也禁止各种与市场营销有关的活动。还有一些州要求公开与药品定价和临床研究及其结果相关的信息。此外，某些州要求制药公司实施合规计划或营销规范，其他几个州也在考虑类似的提议。遵守这些法律是困难和耗时的，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚或其他民事执法行动。
隐私法
我们必须遵守众多管理健康和其他个人信息隐私和安全的联邦、州和非美国法律。在美国，许多联邦和州法律法规管理着健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。这些法律中的许多在很大程度上是不同的，可能不会产生相同的效果，从而使遵守工作复杂化。遵守这些法律是困难的、不断发展的、耗时的。联邦监管机构、州总检察长和原告律师，包括集体诉讼律师，一直并可能继续活跃在这一领域。
“1996年健康保险可携性和责任法案”(希帕)将隐私、安全和违规报告义务(包括强制性合同条款)强加给受该规则约束的覆盖实体，涉及保护可单独识别的健康信息的隐私和安全。虽然我们不受HIPAA的直接约束(提供某些员工福利除外)，但如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。我们还可能从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。
此外，我们还必须遵守加州消费者隐私法(CCPA)。CCPA于2020年1月1日生效，对数据的使用和共享透明度设定了一定的要求，并为加州居民提供了有关使用、披露和保留其个人数据的某些权利。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。同样，美国有许多联邦和州一级的立法提案，这些提案可能会在影响我们业务的领域施加新的义务或限制。这些法律和法规正在演变，可能会对我们的活动施加限制或以其他方式对我们的业务产生不利影响。遵守CCPA的义务和不断变化的立法要求我们除其他外，更新我们的通知，并在内部和与我们的合作伙伴开发新的流程。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到罚款、处罚或私人诉讼。
在美国以外，隐私和数据安全方面的立法和监管格局仍在继续发展。隐私和数据安全问题越来越受到关注，这些问题可能会影响我们的业务，包括欧盟一般数据保护条例(GDPR)，该法案于2018年5月25日生效，如果未能遵守其要求，可能会处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。此外，CCPA和美国、欧洲、亚洲和拉丁美洲颁布的法律法规增加了潜在的执法和诉讼活动。
如果我们在欧盟招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们可能会受到额外的隐私限制，包括与收集、使用、存储、传输和其他处理与欧洲经济区个人有关的个人数据(包括个人健康数据)有关的限制(欧洲经济区)由GDPR管辖。GDPR对处理个人数据的公司提出了几项要求，对将个人数据转移出欧洲经济区(包括向美国)的行为制定了严格的规则，并对未能遵守GDPR和相关法规要求的公司处以罚款和处罚
欧盟成员国的国家数据保护法。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR下的义务可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与任何欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，给英国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，目前还不清楚进出英国的数据传输将如何受到监管。
由于新冠肺炎疫情导致我们实施了远程工作政策，通常受保护的信息(包括公司机密信息)可能不那么安全。网络安全和数据安全威胁不断演变，并增加了发生事件的风险，这些事件可能会影响我们的运营或危及我们的业务信息或敏感的个人信息，包括健康数据。
我们可能还需要从员工那里收集更多与健康相关的信息，以管理我们的员工队伍。如果我们或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守适用的数据保护和隐私法律法规以及相关雇佣规则，或者如果我们遭遇涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动或私人诉讼的影响。
此外，如果我们向欧洲经济区或瑞士以外转移个人数据的能力受到限制，我们的业务可能会受到不利影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。
其他法律法规
许多其他法律和监管制度影响着我们的业务和运营。例如，我们的研究和开发工作可能受到与安全工作条件、实验室操作、在研究和开发活动中使用动物以及购买、储存、移动、进口、出口以及使用和处置危险或潜在危险物质相关的法律、法规和建议的约束。反垄断法和竞争法可能会限制我们签订某些涉及独家许可权的协议的能力。未来的立法和行政行动将继续影响我们的业务，其程度和程度我们无法准确预测。
环境问题
我们受到许多法律法规的约束，这些法规要求我们遵守联邦、州和地方的环境保护法规。我们相信，我们的业务在所有实质性方面都遵守此类适用的法律和法规。我们对这些要求的遵守在过去一年中没有改变，预计不会对我们的资本支出、现金流、收益或竞争地位产生实质性影响。
人力资本
我们团结在一起，致力于为未得到满足的需求开发创新疗法，并致力于成为对患者、环境和社会产生积极影响的负责任的公民。我们的员工，我们称他们为“无神论者这些承诺对我们的使命至关重要，因为它们有着实现我们目标的共同激情和奉献精神。截至2021年12月31日，我们在全球的11家工厂约有965名员工。
我们的人民使命侧重于五个关键承诺，为Unitherans提供：
•富有挑战性、创新性的工作
•职业晋升的机会
•自主地做好他们最好的工作
•鼓舞人心的工作环境，使工作和生活融为一体
•有竞争力的薪酬和福利
2021年，我们实现了每位员工175万美元的收入，在我们的行业同行中名列前茅。我们强烈认为，如果不以我们的Unitherian家族为核心，并致力于确保他们的健康和参与度，这种行业领先的生产力是无法保持的。本公司董事会薪酬委员会(冲浪板)监督我们的人力资本管理优先事项。
“Unitherian”文化。我们有意识地努力保持我们的创业文化。我们相信，这会给Unitherers灌输更多的主人翁意识、意义和承诺，激励他们尽最大努力实现我们雄心勃勃的目标。此外，我们相信，我们的文化为我们提供了竞争优势，使我们能够吸引最优秀的人才来推动创新和卓越，以追求我们的关键战略目标。
PBC转换。2021年，我们将联合治疗公司转变为一家公益公司，成为本行业唯一家这样做的公司。作为一家公益公司，我们的董事会现在有义务平衡其以患者为中心的公共利益目标的利益、股东的财务利益以及其他利益相关者的利益，这些利益受到我们的行为的实质性影响，例如Unitherans。我们相信，这一转变有助于进一步强调我们对Unitherans的承诺，以及我们为患者创造更光明未来的使命驱动的公共利益目标。
招聘、留住和人才开发。我们努力招聘非常聪明的人，他们对我们的目标充满热情，并将在我们独特的文化中茁壮成长。我们为尤尼瑟人提供各种各样的个人和职业发展机会，让他们成长和茁壮成长。我们认为，与我们的行业同行相比，我们的招聘和人才开发努力是导致我们的人员流失率较低的关键因素，而我们的行业同行在历史上的趋势远远低于行业平均水平。2021年，我们延续了这一趋势，我们的自愿离职率为7.2%，远低于13.6%的行业平均水平(基于怡安/雷德福的数据，从2020年6月1日到2021年6月1日生命科学和医疗器械行业的人员流失研究，2021年12月出版)。
多样性和包容性。我们为我们多样化的劳动力感到自豪，我们坚信，成为一个伟大的工作场所意味着多样化和包容性。妇女占所有Unitherans的50%，我们的劳动力中有36%的人认为自己是种族或少数民族的成员。我们通过许多不同的方式促进多样性和包容性，包括支持Unitherian资源小组，以及通过我们的包容性咨询小组，该小组就多样性、公平性和包容性战略和倡议向我们的Dei执行委员会提供持续的意见。2021年，作为我们多年全公司培训计划的一部分，100%的Unithers员工参加了培训、促进讨论和其他活动，以促进和丰富人们对重要的多样性、公平和包容性主题的认识。
员工沟通和参与度。我们鼓励Unitherers直言不讳，当他们发现一个问题时，我们就采取行动。我们还采取措施促进我们管理团队的主动沟通，包括Unitherian认可、领导层的个人更新和跨职能参与。我们的Unitherian参与倡议包括将Unitherian与公司管理层联系起来的市政厅会议、将Unitherian与患者体验联系起来的以患者为中心的会议，以及使用Facebook的Workplace来创建Unitherian专用的社交环境以连接不同职能的Unitherian。我们还定期进行广泛的调查，以征求异教徒的意见。我们的努力在最近的Unitherian参与度调查结果中得到了证明，调查结果显示，大约93%的受访者“高度信任并有可能被留住”。
全面奖励和员工福利的整体方法。我们需要一支才华横溢的劳动力队伍。因为优尼瑟人是推动我们战略目标的关键，我们提供强有力的人力资源计划，证明我们对优尼瑟人的财务、心理和身体健康的高度重视。我们全面的总奖励方案包括短期和长期激励薪酬，使我们所有的全职Unitherers都能参与到我们的财务成功中来。例如，所有全职家庭佣工都有资格获得最低7.5万美元的年薪，包括工资和奖金。我们还通过我们的长期激励计划让每位全职Unitherian成为股东，从而为Unitherian提供有意义的机会，让他们分享我们的成功。我们提供市场领先的福利计划，并提供各种健康和健康设施和计划，例如现场托儿中心和最先进的健身中心，并提供全天候Unitherian援助计划。
我们的新冠肺炎回应。在新冠肺炎大流行期间，我们对Unitherian人健康的承诺至关重要，他们正在努力支持向我们的患者持续供应药品。在整个疫情期间，我们一直与Unitherans保持持续联系，以帮助保持他们的安全和感觉联系在一起。在大流行初期，我们迅速采取行动，将所有可以远程工作的Unitherers转变为在家工作的模式，并专注于为那些被要求在我们的设施工作的Unitherers提供尽可能安全的工作环境。2021年春，我们提前向员工传达了我们分阶段恢复面对面工作的计划，使Unitherers能够做出相应的计划，我们继续为混合工作安排提供灵活的选择。作为我们继续努力确保我们的Unitherers的健康和安全的一部分，我们要求所有Unitherers在2021年9月返回面对面工作之前全面接种疫苗。我们还鼓励Unitherans在他们有资格这样做时接受助推剂注射。我们继续为因COVID相关原因而需要隔离的Unitherers提供带薪假期。我们继续致力于确保尽可能安全的工作环境，并感谢Unitherans在这一史无前例的时期所做的贡献。
董事会监督。我们的董事会通过其薪酬委员会监督我们的人力资本管理战略，包括我们对多样性、公平和包容性的关注；工作场所环境和文化；以及人才发展和留住。这些议题通常至少每年在薪酬委员会和董事会全体会议上进行审查和讨论。
企业网站
我们的互联网网址是http://www.unither.com。我们就Form 10-K、Form 10-Q、Form 3、Form 4、Form 5、Form 8-K及其任何和所有修订提交给美国证券交易委员会(SEC)的文件，以及对这些文件的任何和所有修订，在合理可行的情况下，可尽快通过本互联网网站免费查阅(美国证券交易委员会)。也可以通过美国证券交易委员会获得这些信息，网址为http://www.sec.gov/edgar/searchedgar/companysearch.html.
关于我们执行官员的信息
以下是截至2022年2月24日的名单，列出了有关我们高管的某些信息。每位高管任职至年度股东大会后召开的第一次董事会会议，直至选出继任者并取得资格，或直至其提前辞职或被免职。根据其雇佣合同的条款，每名行政官员的任期将终止。
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| 名字 | 年龄 | | 职位 |
| 马丁·罗斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A. | 67 | | 董事长兼首席执行官 |
| 迈克尔·本科维茨 | 50 | | 总裁兼首席运营官 |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | 54 | | 首席财务官兼财务主管 |
| 保罗·A·马洪，J.D. | 58 | | 执行副总裁、总法律顾问、公司秘书 |
马丁·罗斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A..,联合治疗公司成立于1996年，自成立以来一直担任董事长兼首席执行官。此前，她创建了卫星广播公司SiriusXM。她是九项美国专利的发明人或共同发明人，还有其他专利正在申请中。她的开创性著作，你的生命还是我的生命：地理学如何解决异种移植中私人和公共利益之间的冲突预计全球病毒生物监测和可移植器官的供应将大大增加。
迈克尔·本科维茨2011年加入联合治疗公司，担任我们负责组织发展的执行副总裁，并于2016年晋升为总裁兼首席运营官。他负责我们所有的商业、医疗事务和公司合规活动，大多数全公司的行政职能，包括人力资源和信息技术，我们的许多业务开发工作，以及我们的几个关键业务联盟和合作伙伴关系。
詹姆斯·C·埃吉蒙德2013年1月加入联合治疗公司，担任财务主管兼战略财务规划部副总裁。埃吉蒙德于2015年3月晋升为首席财务官兼财务主管。在加入联合治疗公司之前，他在2008年至2013年1月期间担任克拉克建筑集团副总裁、公司总监和财务主管。1998年至2008年，他还在公司执行董事会公司担任过各种职务，2005年至2008年，担任董事财务部执行董事。他的职业生涯始于毕马威泥炭马威律师事务所(KPMG Peat Marwick LLP)，从1990年到1998年，他在那里担任过各种职务，包括离职前的高级经理。
保罗·A·马洪，J.D.自1996年联合治疗公司成立以来，一直担任该公司的总法律顾问和公司秘书。2001年，马洪先生全职加入联合治疗公司，担任高级副总裁、总法律顾问和公司秘书。2003年，马洪先生晋升为执行副总裁、总法律顾问和公司秘书。在2001年之前，他以一家专门从事技术和媒体法律的律师事务所的负责人和管理合伙人的身份为联合治疗公司服务，该公司于1996年成立。
第1A项。风险因素
与我们的产品和运营相关的风险
我们严重依赖Tyvaso、Remodlin和Orenitram的销售来创造收入和支持我们的运营。
Tyvaso、Remodlin和Orenitram的销售额占我们收入的绝大部分。其中任何一种产品的销售额大幅下降都可能对我们的运营产生实质性的不利影响。各种各样的事件，如撤销监管批准或处方做法或剂量模式的重大变化，其中许多将在下面的其他风险因素中描述，可能会导致这些产品的销售额大幅下降，或增长速度低于预期。我们产品目前和预期的仿制版本已经减少，并可能继续减少我们的收入。新疗法的批准，如Yutrepia，可能会对我们当前和潜在新产品的销售产生负面影响。如果制造、营销、分销或销售我们商业产品的第三方不能令人满意，或者我们不能管理我们的内部制造流程，销售额可能会下降。最后，如果我们不能在我们预期的时候成功推出Tyvaso DPI，或者由于监管或其他原因根本不能成功推出Tyvaso DPI，或者推出Tyvaso DPI后对它的需求没有达到我们的预期，那么我们的Treprostinil产品的收入机会可能会大大低于我们的预期。
如果我们的产品在临床试验中失败，我们将无法销售这些产品。
为了获得FDA和国际监管机构的批准来销售新产品，或者扩大我们现有产品的产品标签，我们必须进行临床试验，证明我们的产品是安全有效的。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权。监管机构可能会要求我们修改正在进行的试验或进行额外的试验，这些试验在过去和未来都可能导致重大延误和额外成本，可能不会成功。与法规要求更改或增加试验相关的延迟和成本可能会导致我们停止开发产品的努力，就像他们对Trevyent和ISR所做的那样。如果我们的临床试验不成功，或者我们没有充分解决已发现的缺陷，我们将不会获得销售新产品或新适应症所需的批准。我们无法确切预测完成必要的临床试验或获得监管部门对我们当前或未来产品的批准需要多长时间或花费多少钱。完成临床试验和获得监管批准所需的时间和成本因产品、适应症和国家而异。此外，未能获得监管部门的批准或延迟获得监管部门的批准，在过去和未来可能需要我们确认减值费用。
我们的临床试验过去曾进行过，未来可能会因各种原因而中止、推迟、取消或取消资格，这些原因包括：(1)新冠肺炎大流行，最初导致我们暂停了大部分临床研究的注册，并可能再次如此；(2)药物无效，或者医生和/或患者认为药物无效，或者其他疗法更有效或更方便；(3)患者没有按照我们预期的速度参加或完成临床试验；(4)临床试验场所或第三方在良好的临床实践下不遵守试验方案和要求的质量控制(GCP)美国以外的法规和类似法规；(5)患者在治疗过程中出现严重副作用或在我们的试验过程中因不良事件而死亡；(6)在特定国家进行的临床试验结果不为其他国家的监管机构所接受。
我们可能不会成功地与现有的或新开发的药物或产品竞争。
竞争可能会对我们的经营业绩产生负面影响。我们与老牌制药公司争夺市场份额，并在资金、执照、专业知识、人员、临床试验患者和研究人员、顾问和第三方合作者等方面展开竞争。与我们相比，许多竞争对手拥有更多的财务、营销、制造、销售、分销和技术资源，以及更多已获批准的产品。这些竞争对手中的许多人还在研发、临床试验、销售和营销以及监管事务等对成功至关重要的领域拥有更丰富的经验。
目前，许多治疗方法都在与我们的商业疗法竞争。例如，在治疗PAH方面，我们与超过15种品牌和仿制药竞争。2018年8月推出的仿制药Adcirca的销售对我们的Adcirca的销售产生了实质性的不利影响。Remodlin的仿制药在美国上市可能会对我们的收入产生重大影响，而仿制药竞争已经对我们在美国以外的Remodlin收入产生了重大影响。我们的竞争对手也在开发可能与我们竞争的新产品。例如，Liquidia正在开发Yutrepia，如果成功，它将直接与Tyvaso、Tyvaso DPI(如果获得批准)和我们其他以Treprostinil为基础的产品竞争。
如果患者和医生认为与我们竞争的产品比我们的更安全、更有效、侵入性更小、更方便和/或更便宜，他们可能会停止使用我们的产品。如果医生将我们的产品与竞争产品联合使用，他们可能会减少我们产品的处方剂量。此外，许多竞争疗法比我们的产品侵入性更小或更方便，使用这些竞争疗法往往会推迟或阻止我们的疗法的启动。
我们产品的成功商业化取决于第三方付款人(包括政府当局和私人健康保险公司)的承保范围和足够的报销。药品定价和报销压力可能会对我们的销售产生负面影响。
我们产品的商业成功在很大程度上取决于联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)等政府支付者以及私人保险公司的承保范围。国内或国外政府医疗保健计划的可获得性或报销范围的减少可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。政府支付者和/或第三方支付者越来越多地试图限制医药产品的价格，并经常挑战新药或昂贵药品的定价。在美国以外的许多市场，政府通过实施参考定价、降价、退税、与收入相关的税收和利润管制来控制处方药的价格。财政压力可能会导致美国政府付款人和/或私人健康保险公司实施政策，降低我们产品的报销费率，限制未来的价格上涨，将药品的报销费率限制在国际支付的费率，要求自动替代仿制药，要求对新产品的初始承保提出更严格的要求，实施阶梯疗法政策，要求患者在使用我们的产品之前尝试包括仿制药在内的其他药物，或者采取其他类似措施，使患者更难获得我们的产品。
我们的前列环素类似产品(Tyvaso、Remodlin和Orenitram)和我们的肿瘤学产品(Unituxin)都是昂贵的疗法。我们的专业药房分销商可能无法从商业和政府付款人那里为我们的产品获得足够的补偿，以激励他们支持我们的产品。第三方付款人可能会根据同一疾病的其他疗法定价的变化或开发新的付款方法来支付和偿还治疗成本，例如使用成本效益研究或基于价值的付款合同，从而减少我们产品的报销金额。第三方付款人通常鼓励使用价格较低的非专利替代疗法，这对我们的Adcirca收入产生了重大影响，也可能对我们的Remodlin收入产生重大影响。如果商业和/或政府付款人不承保我们的产品或限制付款率，患者和医生可以选择承保的竞争产品，并且可能具有较低的自付成本。
我们的制造战略使我们面临重大风险。
我们必须能够生产出足够数量的商业产品来满足需求。我们在自己的工厂生产Remodlin、Orenitram、Tyvaso和Unituxin，包括这些产品中的有效成分，并依赖第三方增加Remodlin和Tyvaso的生产能力。我们的商业和开发阶段产品的某些要素依赖于各种第三方独家制造商，详见以下标题为的风险因素：我们在一定程度上依赖于第三方来执行对我们的业务至关重要的活动。如果我们的任何内部或第三方制造和供应安排因合规问题、与新冠肺炎疫情相关的问题或其他原因而中断，我们可能没有足够的库存来满足未来的需求。供应商和/或服务提供商的变化可能会中断我们商业产品的生产，并阻碍我们商业发射计划和临床试验的进展。
我们的内部制造流程使我们在从事日益复杂的制造流程时面临风险。我们在没有FDA批准的后备生产基地的情况下生产所有供应的Orenitram和Unituxin，也不打算聘请第三方来生产这些材料。我们的长期器官制造计划将涉及异常复杂的制造过程，其中许多从未尝试过临床或商业规模。开发和实施这样的制造工艺需要大量的时间和资源，而我们可能永远无法成功做到这一点。我们制造战略的其他风险包括：
•我们、我们的第三方制造商和其他参与制造过程的第三方(如运营测试和存储设施的第三方)均受FDA当前的良好制造规范、当前良好的纸巾规范和类似的国际监管标准以及与设备制造相关的其他质量标准的约束。我们对第三方制造商的合规性进行控制的能力是有限的。
•在开发新产品的制造业务时，我们可能会遇到设计和实施流程和程序以确保符合适用法规的困难。
•自然灾害和人为灾害(如火灾、污染、断电、飓风、地震、洪水、恐怖袭击和战争行为)、疾病爆发以及新冠肺炎等影响我们内部和第三方制造基地的流行病都可能导致供应中断。
•即使我们、我们的第三方制造商和其他参与制造过程的第三方遵守适用的药品和器械制造法规，我们产品的无菌和质量也可能不合格，此类产品不能销售或使用或可能被召回。
•FDA及其国际同行将要求对我们产品的新制造商或我们运营的新制造设施进行新的测试和合规性检查。
•由于与新冠肺炎相关的延误或其他原因，美国食品药品监督管理局和其他监管机构可能无法及时检查我们或我们第三方制造商的设施，这可能会导致我们的产品无法获得必要的监管批准。
•我们可能无法以令人满意的条件或根本不能与所需的制造商签订合同。
•制造和包装我们的产品所需的材料和组件供应可能会变得稀缺或不可用，这可能会延误此类产品的制造和随后的销售。使用替代材料或部件制造的产品在销售前必须获得FDA和适用的国际监管机构的批准。
•为交付我们的产品而制造设备的业务合作伙伴必须遵守FDA的医疗设备要求。任何针对他们的不合规、召回或执法行动都可能对我们的销售和运营产生不利影响。
•我们内部制造设施的基础设施，以及我们第三方制造商的某些设施正在老化。这些设施拥有高度复杂的公用事业系统。如果这些系统中的任何一个需要长期维修或更换，受影响的设施可能在很长一段时间内无法生产产品。
•我们与我们的第三方制造商一起，依靠当地市政当局为我们的设施提供清洁的水，这些水被加工成高纯度的水，并作为我们三种商业药品的关键成分。如果当地市政当局无法提供符合相关质量标准的水，我们和我们的第三方制造商可能无法生产产品，直到这种情况得到补救。
•我们的原材料和耗材供应链遍布全球，非常复杂。总部设在中国的供应商在我们的供应链中扮演着重要的角色。涉及中国或我们供应链中其他国家的政治动荡或贸易争端可能会影响我们的能力以及我们第三方制造商采购原材料和消耗品的能力。
这些因素中的任何一个都可能扰乱我们商业产品的销售，推迟临床试验或新产品的商业化，导致产品责任索赔和产品召回，并导致更高的成本。考虑到通过第三方或内部制造流程获得替代安排的必要监管批准所涉及的时间长度和复杂性，我们的制造过程中的中断可能会很严重。
我们面临着与新冠肺炎疫情相关的风险和不确定性，这可能会在一段未知的时间内严重扰乱我们的运营和/或业务。
我们的业务、运营、财务业绩、流动性和股票价格可能会受到全球新冠肺炎疫情的负面影响。这种影响的程度，包括这种影响的持续时间和严重程度，将取决于许多我们目前无法准确预测或评估的不断演变的因素，其中除其他外包括：流行病的持续时间和范围，包括出现新的毒株，如“三角洲”、“奥密克戎”和未来的变种；它对全球和区域医疗基础设施的影响，以及患者获得医疗服务的能力；对全球和区域经济和经济活动的负面影响；政府、企业和个人为应对大流行而采取的行动；推出和长期安全。以及大流行消退后经济和医疗系统恢复的速度。由于社会疏远/自我孤立，大流行给医疗保健基础设施带来的负担，工作场所和医生办公室关闭，旅行中断，隔离，以及其他因素，我们的业务可能会受到实质性的不利影响，其中包括：
•中断了我们的开发管道。我们正在开发的新产品的审批，现有产品的潜在标签扩展，以及新批准的产品的推出可能会推迟或受阻，这将损害我们的收入增长前景。例如，与流行病相关的供应问题推迟了我们推出RemUnity泵的时间。此外，由于大流行的爆发，我们的许多临床试验的注册被暂停。虽然这些研究的注册已经恢复，但我们可能会遇到进一步的延迟或困难，包括临床站点启动和招募临床站点调查人员和临床站点工作人员的延迟或困难。我们的临床试验，包括主题数据和临床研究终点的完整性和完整性，也可能受到以下因素的影响或延迟：(1)由于医院或研究机构政策、政府法规的变化、医院和其他医疗资源优先用于应对大流行的努力或与大流行相关的其他原因，导致医疗资源从临床试验的进行中转移；(2)由于政府、雇主和其他方面强加或建议的旅行限制，或其他临床试验参与者访问和研究程序中断，导致关键临床试验活动(如临床试验地点数据监测)的中断；或(3)由于人员短缺、生产放缓或分销系统中断和中断，导致我们的研究候选药物或其他研究材料的供应中断。此外，我们的管道可能会因fda或其他监管机构的运作中断或延误而延误。, 他们非常忙于应对新冠肺炎疫情。由此类中断导致的临床试验的任何延长或取消优先级，或监管审查的延迟，都可能对我们的新产品和标签扩展的开发和研究产生重大影响。
•我们现有产品的收入减少。新冠肺炎使许多患者很难或不可能去他们的医生办公室确定我们的药物是否合适。因此，在2020年4月，我们经历了开始使用以曲普替尼为基础的药物的新患者数量的暂时下降。虽然新患者人数已恢复到大流行前的水平，但随着新冠肺炎大流行的持续，或者如果大流行导致获得医疗服务进一步受到限制，可能会再次出现下降，这可能会对我们的收入造成负面影响。患者可能无法到医生办公室就诊或接受所需的诊断测试以确保报销我们的治疗费用，或任何专业药房护士无法在适当情况下探望患者以提供使用我们治疗方法的培训和帮助，也可能导致现有患者停止使用我们的药物或阻止新患者开始使用我们的药物。此外，我们的商业现场团队与开处方的医生进行的虚拟会议可能没有面对面的会议那么有效，这可能会对医生开我们药物的频率产生负面影响。新冠肺炎对我们供应链造成的任何中断也可能对我们的收入产生负面影响。
•扰乱了我们的行动。新冠肺炎可能会扰乱我们运营的许多方面，这可能会损害我们的业务和前景。虽然我们在2021年9月对所有工作人员实施了强制性疫苗要求，但受某些医疗和宗教豁免的限制，我们继续对所有人员保持灵活的在家工作政策，但不包括维持最低基本手术所需的人员。我们对在家工作人员的依赖可能会对生产效率产生负面影响，或扰乱、延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。远程工作还可能增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响，其中任何一项都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与当地和联邦监管机构、制造地点、临床试验地点和其他第三方进行必要的互动。此外，我们以及与我们签约进行分销、生产和研发活动的第三方可能会遇到招聘和聘用关键人员的能力受到限制的情况，原因是旅行限制和“就地避难”令导致无法与候选人会面。我们和与我们接触的第三方也可能会遇到员工或其家人生病、员工希望避免与大群人接触或在家工作的员工带来的运营挑战。大规模疫苗生产和分销工作(如“翘曲速度行动”)，以及主要进口口岸的积压，影响了我们产品生产中使用的某些材料的可用性和交货期。如果我们或我们的第三方供应商和合同制造商无法采购材料，可能会阻止我们无限期地生产我们的产品，直到这些材料可用。
新冠肺炎以及此次疫情引发的地区和全球经济状况的动荡，也可能加剧或加剧本报告中讨论的其他风险因素，这些风险因素可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩、流动性和股票价格产生实质性的不利影响。此外，新冠肺炎大流行或未来任何疾病的爆发，也可能以我们目前未知或我们目前认为不会构成重大风险的方式影响我们的运营和财务业绩。新冠肺炎大流行的可能影响程度本质上很难预测，最终将取决于我们无法控制的一些因素，包括大流行的最终持续时间和严重程度以及由此带来的经济影响。
我们在一定程度上依赖于第三方来执行对我们的业务至关重要的活动。
第三方在对我们的运营至关重要的活动中为我们提供协助，例如：(1)生产我们的临床和商业产品；(2)进行临床试验、临床前研究和其他研发活动；(3)获得监管部门的批准；(4)开展药物警戒相关和产品投诉活动，包括药物安全、报告不良事件和产品投诉；(5)获得医疗器械许可和批准，用于输送我们的药物；以及(6)营销和分销我们的产品。第三方继续执行这些关键活动的能力的任何中断，包括新冠肺炎疫情造成的中断，都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。服务提供商的任何变动都可能中断我们产品和服务的生产和分销，并阻碍我们的临床试验、商业推出计划和相关收入的进展。
我们依靠不同的分销商来营销、分销和销售Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。如果他们的销售努力不成功，或者减少或停止销售，我们的收入可能会大幅下降。在美国以外，我们在很大程度上依赖我们的国际分销商来获得和维护我们产品的监管批准，并按照适用的法律法规营销和销售我们的产品。在美国，我们所有的Treprostine收入都来自对两家分销商Accredo和CVS Specialty的销售。如果这两家分销商中的任何一家在给定的时间段内下了明显较大或较小的订单，我们的收入可能会以一种不能反映患者需求的方式受到实质性影响。
礼来公司为我们制造和供应AdCirca。我们使用礼来公司的药品批发商网络来分销Adcirca。如果礼来公司无法生产或供应Adcirca，或者其分销网络中断，它可能会延迟、中断或阻止我们销售Adcirca。我们完全依赖第三方提供泵和其他运送Remodlin所需的供应品。市场上可用的泵数量有限，如果没有可行的替代泵供应，任何特定泵的停产都可能对我们的Remodlin收入产生重大不利影响。我们完全依赖Minnetronix公司作为Tyvaso吸入系统的唯一制造商。由于Tyvaso是一种药物-设备组合，如果没有Tyvaso吸入系统，我们就不能销售Tyvaso。
我们严重依赖MannKind和其他第三方来制造、测试和储存Tyvaso DPI，并满足所有与Tyvaso DPI制造相关的FDA要求。这包括维护符合FDA的设施，并解决FDA对制造过程的任何担忧。如果MannKind因任何原因无法为我们生产Tyvaso DPI，我们Tyvaso DPI的商业销售(如果获得FDA批准)可能会受到实质性的不利影响。
我们严重依赖DEKA及其附属公司来开发、制造和监管Remunity Remodlin泵。新冠肺炎造成的供应中断影响了德卡获得生产足够数量的RemUnity泵和配件所需的某些零部件和原材料的能力，推迟了我们开始商业销售的能力。最后，我们还依赖各种独家供应商提供与Ralinepag、RemoPro和我们正在为Remodlin开发的其他泵相关的制造活动。有关使用第三方合同制造商造成的风险的进一步讨论，请参阅上面标题为的风险因素。我们的制造战略使我们面临重大风险。.
我们在很大程度上依赖第三方合同研究机构、合同实验室、临床研究场所和其他第三方来进行临床试验、临床前研究和其他研发活动。此外，我们正在开发的某些产品的成功将取决于第三方赞助的临床试验。第三方未按照研究方案、质量控制、GCP或其他适用要求进行或协助我们进行临床试验
或者提交相关的监管文件，可能会限制或阻止我们在寻求监管批准时依赖这些试验结果的能力。
有关与我们产品相关的实际或预期副作用和不良事件的报告可能会导致我们的销售额下降。
有关与我们产品相关的副作用和不良事件的报告可能会影响医生开处方的决定或患者使用我们产品的意愿，这可能会对我们产品的销售产生重大不利影响。与静脉注射雷莫德林使用的输送系统相关的已知风险的一个例子是脓毒症，这是一种由多种细菌引起的严重的、潜在威胁生命的血液感染。此外，Unituxin与严重的副作用有关，其标签包含与潜在的输液反应和神经毒性相关的方框警告。我们被要求向FDA报告某些不良事件。新产品的开发，以及现有产品的新配方和适应症，可能会导致新的副作用和不良事件，这些副作用和不良事件的性质可能很严重。
特殊利益集团的负面关注可能会损害我们的业务。
我们的早期研发涉及监管部门要求的动物试验，我们直接进行，也通过与第三方的合同进行。我们的异种移植和再生医学项目在很大程度上依赖于使用动物来制造和测试我们的产品。某些特殊利益集团明确反对将动物用于研究目的。任何针对我们动物研究活动的负面关注、威胁或破坏行为都可能阻碍我们业务的运作。
我们可能没有维持足够的保险范围来保护我们免受重大产品责任索赔。
药品和诊断药物的测试、制造、营销和销售涉及产品责任风险。我们可能无法将目前的产品责任保险维持在可接受的费用(如果有的话)。此外，我们的保险范围可能不足以承保所有可能的索赔。如果损失大大超过我们的责任保险覆盖范围，我们可能会遇到财务困难，或者可能被迫倒闭。临床测试和最终营销和销售新产品、现有产品的重新配方版本或在新适应症中使用现有产品可能会使我们面临现有政策未涵盖的新产品责任风险。
如果我们不能吸引和留住关键管理人员和合格的科技人才，我们就可能无法实现我们的经营目标。
我们的管理团队成员，包括我们的创始人、董事长兼首席执行官马蒂娜·罗斯布拉特博士，在确定我们的业务战略和维护我们的企业文化方面发挥着至关重要的作用。失去罗斯布拉特博士或我们高级管理团队的任何其他成员的服务和领导可能会对我们的业务产生不利影响。我们不为我们的高级管理团队成员购买关键人物人寿保险。如果不能为我们的高级管理团队成员物色、聘用和留住合适的继任者，并且不能有效地传递知识，可能会阻碍我们实现业务目标。我们今后的成败，还取决于我们能否吸引和留住科技人才。我们行业对这类人才的竞争非常激烈。如果我们不能吸引和留住这些和睦家，我们可能就不能成功地开发和商业化治疗PAH和其他疾病的新疗法。
与合法合规相关的风险
我们必须遵守美国和其他国家广泛的法律法规。如果不能及时获得批准或不遵守这些要求，可能会延误、中断或阻碍我们产品的商业化。
我们开发的产品必须经过监管机构的批准才能上市和销售。我们的研发工作必须遵守广泛的法规，包括FDA和美国农业部颁布的法规。获得和维持新药监管审批的过程漫长、昂贵且不确定。对于我们的移植项目，监管审批过程尤其不确定，这些项目包括异种移植、再生医学、3D器官生物打印和基于细胞的产品的开发。一旦获得批准，我们产品的生产、分销、广告和营销都将受到广泛的监管，包括产品标签、严格的药物警戒和不良事件及医疗器械报告、投诉处理、储存、分销和记录要求。我们的候选产品在过去和将来可能无法获得监管部门的批准。如果获得批准，产品批准可以以完成上市后临床研究为条件，同时对特定产品的使用或营销施加重大限制，并因未能遵守监管要求(如上市后要求和上市后承诺)或在商业引入后发生不良事件而撤回。我们的产品获得FDA批准的能力一直受到，未来也可能受到提交给监管机构的临床试验和其他数据的结果和质量的实质性影响，以及我们的制造业务和我们的第三方合同制造商和合同实验室的质量。此外，第三方可以向FDA提交公民请愿书，要求推迟批准我们的产品或对我们的产品附加批准条件。如果成功，公民请愿可能会大大推迟, 甚至阻止，对我们产品的认可。例如，第三方向FDA提交了一份公民请愿书，要求FDA拒绝批准Tyvaso DPI，和/或为了批准该产品而施加额外要求。这促使FDA要求提供有关Tyvaso DPI的更多信息，并将Tyvaso DPI NDA的预期审查截止日期从2022年2月推迟到2022年5月。
FDA和其他监管机构对我们目前上市的产品的监管批准仅限于那些已证明临床安全性和有效性的特定适应症和条件。
对我们产品的任何监管批准仅限于FDA认为我们的产品安全有效的特定疾病和适应症。批准的产品的新配方和新适应症也需要FDA的批准。虽然医生可能会为产品标签中未说明的用途以及不同于监管机构批准的用途(称为“标签外”用途)开出药物处方，但我们推广产品的能力仅限于FDA特别批准的那些适应症。不遵守FDA与促销和广告相关的规则和指南，可能导致FDA拒绝批准产品、暂停或从市场上撤回批准的产品、产品召回、执法行动、民事诉讼或刑事起诉。
我们必须遵守世界各地司法管辖区限制某些营销行为的各种法律。
我们的业务活动可能会受到世界各地限制特定营销行为的司法管辖区法律的挑战，例如：
•反回扣和虚假索赔法规、“反海外腐败法”和“英国行贿法”。在美国，联邦反回扣法令禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬(即任何有价值的东西)，以诱导或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据任何联邦资助的医疗计划(如联邦医疗保险或医疗补助)可报销的任何医疗产品或服务。该法规被广泛解释为适用于药品制造商和处方者、购买者、专业药房、处方经理、患者和其他人之间的安排。根据这项法规，我们的做法可能并不总是符合安全港保护的要求。
•联邦虚假索赔法案，禁止任何人在知情的情况下提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或做出或导致虚假陈述对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。根据这项法律，制药和医疗保健公司因销售产品用于未经批准和不可报销的用途而导致虚假索赔而面临法律责任。
•类似的州法律和法规，包括反回扣和虚假报销法，适用于根据医疗补助报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人，包括私人付款人。
在各州的基础上遵守这些和类似的法律是困难的、耗时的，并且需要大量的资源。根据这些法律与我们的运营相关的任何调查、调查或其他法律程序，即使我们成功地进行了辩护，或因未能遵守而对我们施加的任何惩罚，都可能对我们的业务和财务状况或声誉产生实质性的不利影响。根据这些联邦和州法律，制裁可能包括三倍的民事罚款、支付损害赔偿金、罚款、将我们的产品排除在联邦医疗保健计划的报销范围之外、监禁以及削减或重组我们的业务。
政府医疗改革和其他改革可能会对我们的收入、成本和运营结果产生不利影响。
我们的行业受到严格监管，法律或政府医疗保健计划的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。我们无法预测未来与医疗改革相关的联邦或州立法或行政改革将如何影响我们的业务。
政治、经济和监管的影响可能会导致美国医疗行业发生根本性变化，特别是考虑到目前美国对处方药成本的批评越来越多。我们预计将继续有立法和监管建议，以影响我们将产品商业化和有利可图地销售产品的能力。例如，我们预计拜登政府、美国国会、州立法机构和监管机构可能会通过或加快采用旨在控制医疗成本的新医疗政策和改革，例如联邦和州政府对政府资助的药品报销(包括联邦医疗保险和医疗补助)的控制，向政府医疗保健计划支付处方药回扣和罚款的新要求或加强要求，以及旨在要求制药公司通过必要的披露证明其价格合理的额外药品成本透明措施。
在联邦一级，已经并将继续有许多与医疗保健相关的立法和监管举措和改革，这些举措和改革对制药业产生了重大影响。例如，PPACA极大地改变了政府和商业付款人为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。PPACA是一项广泛的措施，旨在扩大美国国内的医疗覆盖范围，主要是通过对雇主和个人实施与医疗覆盖相关的任务，以及扩大医疗补助计划。PPACA及其某些条款一直受到司法挑战，以及废除或取代它们或改变其解释或实施的努力。目前尚不清楚PPACA及其实施，以及废除、取代或以其他方式修改或废除PPACA或其部分内容的努力将如何影响我们的业务。
此外，在美国，有关药品定价实践的立法、监管和执法方面的兴趣也与日俱增。除其他事项外，美国国会已经进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度；降低政府支付者计划下处方药的成本；审查定价与制造商患者计划之间的关系；以及改革政府计划的药品报销方法。例如，2020年11月20日，CMS发布了
在上述讨论的最惠国示范项目中，还有一项拟议的立法正在待定，该立法将建立一种基于国际参考价格的医疗保险B部分药品和生物支付方法。
美国各个州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括旨在鼓励从其他国家进口和批量采购的措施。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。
我们预计，PPACA和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会对我们任何批准的产品的承保范围和付款造成额外的下行压力，并对我们的业务产生不利影响。任何减少医疗保险和其他政府计划的报销都可能导致商业支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。未来进一步采取的州和联邦医疗改革措施可能会限制州和联邦政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。2020年10月，美国卫生与公众服务部(HHS)和FDA发布了关于向美国进口低成本药物的两条新途径的最终规则和指导意见。最终规定允许从加拿大进口某些处方药，该指导意见描述了药品制造商为在国外生产并原本打算在外国销售的FDA批准的药品和生物制品进口到美国的程序。此外，在2020年11月，HHS通过了一项规则，将取消保护医疗保险D部分向药房福利经理提供回扣的避风港，使其免受反回扣法规的影响。为了回应代表PBM的行业协会提出的法律挑战，拜登政府同意将该规定的生效日期推迟到2023年1月1日。很难预测任何此类立法或行政行动对我们产品在美国的使用和报销的影响(如果有的话)，包括进口我们产品的仿制版本的可能性。
如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们参与了医疗补助药品回扣计划和其他要求我们为产品支付回扣或提供折扣的政府计划，并对这些计划负有一定的价格报告义务。某些计划，如340B计划和退伍军人管理局FSS定价计划，对我们被允许向某些实体收取的产品或我们获得监管批准的任何未来产品的价格施加了限制。有关这些计划及其要求的法律和法规变化可能会对这些计划对我们的产品或我们获得监管批准的任何未来产品的覆盖范围和报销产生负面影响，并可能对我们的运营结果产生负面影响。如果我们不遵守这些价格报告、返点支付或定价要求，可能会对我们的财务业绩产生不利影响。适用的法律和法规，包括PPACA及其颁布的法规，可能会以我们无法预料的方式影响我们的义务。
定价和返点计算因产品和计划而异。计算很复杂，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释。如果我们必须重新陈述或重新计算根据这些计划提供的信息，我们的合规成本可能会增加。此外，我们可能要对与提交定价数据相关的错误负责，包括追溯返点和计划退款。如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，在我们的ASP数字报告中做出虚假陈述，故意提供与非FAMP申请相关的虚假信息，或者向340B覆盖的实体收取超过法定最高价格的费用，我们可能会招致重大的民事罚款。某些未能及时提交所需数据的情况也可能导致信息每迟交一天的民事罚款。我们还可能成为“虚假申报法”和其他法律法规的指控对象。此外，误报和未及时向CMS报告数据也可能是CMS终止我们的医疗补助药品退款协议的理由，根据该协议，我们参与了医疗补助药品退款计划。如果CMS终止我们的回扣协议，则在联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分项下，不能为我们承保的门诊药物支付任何联邦款项。
卫生与公众服务部(CMS)、退伍军人事务部(VA)和卫生与公众服务部监察长办公室(OIG)都在追查那些被指没有及时向政府报告数据的制造商。政府机构也可能对计划的解释、要求或参与条件做出改变，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。我们不能保证我们提交的材料不会被CMS、退伍军人管理局或其他政府机构发现不完整或不正确。
根据我们关于通过与参与340B计划的承保实体签订合同的第三方药房(称为“340B合同药房”)以340B上限价格分销340B计划药物的现行政策，我们可能会受到执法或处罚。越来越多地使用340B合同药房，再加上缺乏监督和透明度，导致与340B购买的药品被转移给340B承保实体以外的个人相关的340B法定违规行为的风险增加，并导致当340B购买的药品也向医疗补助收费时，禁止“重复折扣”。过去十年来，340B合同药店的使用呈指数级增长，加剧了这些计划的完整性风险。我们采用了一项新的340B合同药房政策，通过限制发货给符合特定标准的340B合同药房来解决这些风险。我们新的合同药房政策旨在
保护患者的访问权限，同时解决合同药店激增带来的合规性和完整性问题-这些问题给这一重要的安全网计划蒙上阴影，并有可能破坏这一计划。尽管如此，某些340B覆盖的实体和HHS在一份不具约束力(现已撤回)的咨询意见中指出，在他们看来，340B计划中的制造商有义务以340B的最高价格向作为覆盖实体代理的所有合同药房销售340B药物。
我们和其他一些制造商提起诉讼，挑战咨询意见和HRSA对合同药房的总体立场。HRSA随后撤回了咨询意见，但向包括我们在内的制造商发出信函，威胁称，如果制造商不放弃他们的340B合同药房政策，就会采取执法行动。我们于2021年6月23日在美国哥伦比亚特区地区法院对HHS和HRSA提起诉讼。2021年9月22日，HRSA与其他制造商一起向我们发出信函，对HRSA的340B解释提出质疑，称HRSA正在将“这一问题提交HHS监察长办公室(OIG)“，以便采取可能的执法行动。我们还没有收到OIG关于我们340B合同药房政策的任何沟通。2021年11月5日，法院批准了我们的即决判决动议，裁定威胁执行行动的信件“包含基于对第340B条的错误解读的法律推理”。HRSA于2021年12月28日提交了上诉通知，上诉正在审理中。如果HRSA在上诉中获胜或发展出一种新的责任理论，我们可能面临执法行动或处罚，以及负面宣传。我们预计，像我们这样的政策遵守情况将继续受到诉讼。
如果我们和其他制造商不能遏制340B合同药店造成的滥用行为的激增，我们可能会看到340B最高限价下调后的销售增加，这可能会对我们的收入产生实质性的不利影响。
药品的患者援助计划已经受到政府、立法机构和执法机构越来越多的关注。这些活动可能导致有效降低我们产品的价格或需求，损害我们的业务或声誉，或使我们受到罚款或处罚。
公司赞助的患者援助计划，包括保险费和共同支付援助计划，以及制造商对提供此类援助的第三方慈善机构的捐赠，都受到了更严格的审查。律政司(美国司法部)已对涉嫌违反联邦虚假索赔法和其他与患者援助计划相关的法律的制药公司采取执法行动。2017年12月，我们与美国政府达成民事和解协议，以解决司法部对我们支持非营利性患者援助项目的调查，并在和解时向美国政府支付了2.1亿美元(外加利息)。我们还签订了公司诚信协议(中央情报局)与OIG合作，OIG要求我们维持公司合规计划，并在五年内承担一系列明确的公司诚信义务。
我们可能会被要求在未来承担巨额费用来遵守中央情报局(CIA)的规定。如果我们未能遵守适用的监管要求或中央情报局，或者如果我们的供应商或捐赠接受者未能遵守适用的要求或指导，我们可能会受到包括罚款、暂停监管审批(导致我们暂停生产、分销或营销活动)、产品召回、扣押我们的产品、刑事起诉、被排除在包括Medicare和Medicaid在内的政府医疗保健计划之外的惩罚，以及繁重的补救措施。这些处罚中的任何一项都可能对我们的经营业绩、我们公司的价值和我们的声誉产生不利影响。患者和医生可能会避免使用我们的产品，即使我们已经解决了导致不利监管行动的问题。
国会议员呼吁OIG发布关于患者援助计划的修订指南。由于这次全行业调查，OIG、美国司法部或其他机构采取的行动可能会减少对我们产品的需求和/或联邦和州医疗保健对我们产品的覆盖。如果这些事件中的任何一个或全部发生，我们的业务、前景和股价都可能受到实质性的不利影响。
付款人和PBM已经开发出机制，通过自付累加器计划限制商业保险计划的自付援助的好处。这些计划不允许使用自付援助的患者将制造商的自付费用计入他们每年自付的最高金额。因此，使用自付援助的患者因使用这些计划而受到经济上的惩罚。一些州已经通过立法，限制使用自付累加器计划，而另一些州则表示，应该允许这些计划限制医疗成本，并鼓励患者使用成本较低的仿制药。此外，一些州在有治疗等价物的情况下，对制造商自付计划施加了限制。越来越多地使用此类计划或新的法律限制制造商提供自付援助的能力，可能会影响患者获得我们的产品并限制产品的使用，这反过来可能对我们的业务、前景和股票价格产生不利影响。
对我们活动中使用的危险材料处理不当可能会使我们承担重大的补救责任。
我们的研发和制造活动涉及化学品和危险物质的受控使用。我们正在扩大这些活动的规模和地点。患者可能会使用我们无法控制的方式处理我们的产品。此类活动使我们受制于管理、储存和处置危险材料的众多联邦、州和地方环境和安全法律法规。遵守当前和未来的环境法律法规可能需要付出巨大的代价。这些材料造成意外污染或伤害的风险无法完全消除。一旦化学和危险物质离开我们的设施，我们就无法控制承包商处置这些危险废物的方式。我们可能要承担与危险材料排放清理相关的重大民事损害或费用，这类责任可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
社交媒体平台的日益使用带来了新的风险和挑战。
社交媒体越来越多地被用来交流有关我们的产品和我们的疗法旨在治疗的疾病的信息。我们行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的。这种演变带来了不确定性和不合规风险。例如，患者和其他人可能会使用社交媒体渠道来评论产品的有效性或报告所谓的不良事件。当此类披露发生时，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者由于我们对产品的言论受到限制，我们可能无法抵御社交媒体产生的政治和市场压力。在任何社交网站上，也存在不恰当地披露敏感信息或负面或不准确的评论的风险。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任，面临过度限制性的监管行动，或对我们的业务造成其他损害。
与我们的知识产权和数据隐私相关的风险
如果我们许可或获得知识产权的任何协议被违反或终止，我们可能会失去继续开发、制造和销售此类协议涵盖的产品的权利。
我们的业务有赖于我们持续利用我们根据涵盖药品或其他产品或技术的产品许可和购买协议从第三方获得的知识产权的能力。我们可能需要许可第三方拥有的额外知识产权，才能继续开发我们的产品并将其商业化。这种对他人知识产权的依赖涉及以下风险：
•我们可能无法以合理的成本或根本不能获得我们的业务所需的知识产权；
•如果我们的任何产品许可或购买协议终止，我们可能会失去开发、制造和销售与该等许可或协议相关的产品的权利；
•我们开发和销售与知识产权有关的产品的权利往往仅限于特定地区和使用领域(例如治疗特定疾病)；以及
•如果知识产权许可人未能维护被许可的知识产权，我们可能会失去任何阻止他人开发或销售此类知识产权所涵盖的类似产品的能力。此外，我们可能被迫自己承担维护知识产权的巨额费用，或采取法律行动迫使许可人这样做。
我们的知识产权可能不能有效地阻止竞争对手开发竞争产品，如果成功，这些产品可能会对我们的收入和利润产生实质性的不利影响。
我们的商业和发展疗法受我们的专利权保护的期限是有限的。我们目前合成和生产曲普替尼(Tyvaso、Tyvaso DPI、Remodlin和Orenitram的活性成分)的三项美国专利已于2017年10月到期，还有三项将于2028年到期。我们与基于曲普替尼的个别产品相关的专利将在2024年至2031年期间不同时间到期。我们与一些仿制药公司达成了和解协议，允许某些公司在美国推出Remodlin的仿制版本，允许其他公司在美国推出Orenitram和Tyvaso的仿制版本。Adcirca治疗肺动脉高压的美国专利于2017年11月到期，FDA授予的监管排他性于2018年5月到期，导致Adcirca的仿制药于2018年8月推出。我们没有涵盖优图信的已颁发专利或未决专利申请。有关更多详情，请参阅第一部分，项目1-商业-专利和其他专有权、战略许可和市场排他性-非专利竞争和对我们知识产权的挑战。
我们不能确定我们现有的或任何新的专利将有效地阻止或推迟竞争对手将新产品推向市场的努力，或者更多的专利申请将导致新的专利。当我们的专利到期时，竞争对手可能会开发我们产品的仿制版本，并以更低的价格销售它们，以与我们的产品竞争。竞争对手还可能寻求围绕我们的专利进行设计，或将专利治疗方法(如受专利保护的适应症)从我们产品的仿制版本标签中排除，以努力开发不侵犯我们专利的竞争产品。此外，外国司法管辖区的专利法可能不会像美国的专利法那样保护我们的专利权。
第三方已经并可能在未来通过专利诉讼和/或向美国专利商标局或其他适用的专利申请局或其他适用的专利申请局提起诉讼程序(包括重新审查、知识产权、授权后审查和干预程序)挑战我们专利的有效性，并可能在未来通过其他方式挑战我们专利的有效性。2020年3月，Liquidia就我们的两项曲前列相关专利提交了知识产权申请，2020年10月，PTAB就其中一项专利提起了知识产权诉讼，并拒绝就另一项专利提起诉讼。于2020年4月，我们收到Liquidia的第四段通知信，其中指出Liquidia的保密协议包含一项证明，声称Yutrepia不会侵犯Tyvaso橙皮书中目前列出的任何专利，因为这些专利无效、不可强制执行，和/或不会因Yutrepia的商业制造、使用或销售而受到侵犯。2020年6月，我们对Liquidia提起专利侵权诉讼，涉及其对Yutrepia的保密协议。2021年1月，Liquidia提交了一份知识产权申请，要求获得一项额外的专利，我们将该专利列在Tyvaso的橙皮书中，并在悬而未决的诉讼中对Liquidia提出了指控。我们还在与ANI进行与其ANDA相关的专利诉讼，寻求FDA批准销售Orenitram的仿制药。
专利诉讼可能会耗时、令人分心、成本高昂，其结果可能难以预测，对我们不利。如果我们不能成功地保护我们的专利，我们的业务可能会受到负面影响。即使我们的专利被确定为有效或可强制执行，竞争对手也可以通过有效地围绕我们的专利权利进行设计来绕过我们的专利。因此，我们的专利可能不会为我们提供任何竞争优势。
我们还依靠商业秘密来保护我们的专有技术诀窍和其他我们不公开披露的技术进步。我们与Unitherers以及我们向其披露商业秘密和机密信息的其他人签订的保密协议不一定能防止在未经我们授权的情况下使用或披露我们的商业秘密。这些协议可能难以执行、耗时且成本高昂，或者在未经授权披露的情况下可能无法提供足够的补救措施。如果我们的商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传播此类技术或信息的人利用该技术或信息与我们竞争，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。
第三方可能声称我们的产品或服务侵犯了他们的专利和其他知识产权，这可能导致支付版税，对我们的利润产生负面影响，使我们面临代价高昂且耗时的诉讼，或导致我们失去销售相关产品的能力。
如果我们目前没有获得许可的第三方专利对于我们制造、使用或销售我们的产品是必要的，那么我们就需要获得必要的许可以防止侵权。对于利用战略合作伙伴或其他供应商的知识产权的产品或服务，这些供应商可能有义务自费获得这些专利所需的许可；否则，我们将负责这些许可的成本。根据这些许可证支付的特许权使用费和其他费用将侵蚀我们销售相关产品和服务的利润。此外，我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得这些许可证。如果我们无法获得所需的许可或无法更改产品的设计以避免侵犯第三方专利，我们将无法继续制造或销售相关产品。
如果第三方对我们的侵权行为提起法律诉讼，我们可能会招致巨额诉讼辩护费用，我们管理层的注意力可能会从我们的日常业务运营上转移开，无论诉讼是否有可取之处。诉讼产生的不利判决或和解可能要求我们为侵权行为支付巨额损害赔偿金，或获得继续使用侵权索赔标的知识产权的许可，或者可能导致限制我们开发、制造或销售产品能力的禁令救济。
信息技术安全漏洞和其他干扰可能危及我们的信息，并使我们承担法律责任，这将导致我们的业务和声誉受损。
我们越来越依赖信息技术系统和基础设施，其中大部分外包给第三方，包括基于“云”的平台。我们收集、存储和使用敏感或机密数据，包括知识产权、我们的专有业务信息、供应商、客户和业务合作伙伴的专有业务信息以及个人身份信息。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。我们受制于美国及海外的法律法规，例如1996年的《健康保险可携带性及责任法案》(Health Insurance Porability And Accounability Act)和欧盟有关数据隐私的法规，这些法规要求我们保护某些类型信息的隐私和安全。我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客的攻击，由于员工失误、渎职或其他中断而被攻破，或者受到系统故障的影响。由于用于获取未经授权的访问、禁用或降级服务或破坏系统的技术经常变化，并且可能很难在很长一段时间内被检测到，因此我们可能无法预料到这些技术或实施足够的预防措施。任何漏洞或故障都可能危及存储在我们的网络或第三方网络上的敏感和机密信息，并将此类信息暴露在公开披露、丢失或被盗的风险之下。任何实际或所谓的未经授权访问、披露或其他信息丢失都可能导致法律索赔或诉讼、根据保护个人信息隐私的法律承担责任、扰乱我们的运营以及损害我们的声誉，任何这些都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。我们可能因上述任何一项而产生的费用，可能会对我们的业务、财务状况产生不利影响。, 或行动的结果。鉴于新冠肺炎大流行以来，越来越多的人使用会议技术开展业务，这些网络安全风险正变得更加普遍。
与我们的融资能力、负债和投资相关的风险
如果我们需要额外的融资，但无法获得，我们的产品开发和销售努力可能会受到限制。
我们可能需要寻求额外的资金来源，以满足计划外或计划内的支出。计划外支出可能是巨大的，可能是由于在临床试验中遇到困难而对产品开发计划或产品供应进行了必要的修改。我们还可能在准备商业销售的产品或维持我们目前市场上销售的治疗产品的销售水平方面面临意想不到的成本。我们的信贷协议包含肯定和消极的契约，其中包括限制我们招致额外债务的能力。如果我们不能以商业上合理的条款或根本不能获得额外的资金，我们可能会被迫推迟临床研究，缩减手术，或者通过可能要求我们放弃某些产品或潜在市场的权利的合作安排来获得资金。
我们可能无法产生足够的现金来偿还或偿还我们的债务，这可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生实质性的不利影响。
根据我们的信贷协议，我们最多可以借到15亿美元，该协议将于2025年12月到期。目前，我们的未偿还本金余额为8.0亿美元。我们偿还或再融资信贷协议下的债务义务的能力以及我们未来可能产生的任何债务将取决于我们的财务状况和经营业绩，这些因素受到许多我们无法控制的因素的影响。我们可能无法从经营活动中维持足够的现金流水平，使我们能够支付债务的本金和利息。我们无法产生足够的现金流来履行我们的债务义务，这将对我们的财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。如果我们不能在债务到期时偿还或再融资，我们可能会被迫采取不利行动，包括减少或推迟投资和资本支出，处置物质资产或业务，寻求额外的债务或股本，或重组或再融资我们的债务。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法实施任何此类替代措施，即使成功，这些行动也可能无法使我们履行任何此类偿债义务。此外，我们承受竞争压力和应对行业变化的能力可能会受到损害。
我们可以根据我们的信贷协议选择使用伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)计算的利率。伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)监管机构宣布，打算在2023年6月之后停止强制银行提交计算信贷协议中使用的LIBOR利率的利率。如果相关的LIBOR利率在2023年6月之后不复存在，我们和作为行政代理的富国银行可能会修改信贷协议，以建立替代基准参考利率。如果我们的利率上升，我们的利息支出就会增加，这可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。
我们的投资组合受到市场、利息、运营和信用风险的影响，这些风险可能会降低其价值。
我们维持着一个投资组合，包括：(1)公司债务证券；(2)对公开交易的股权证券的战略投资；以及(3)对非上市公司的战略债务和股权投资。这些投资受一般经济条件、金融市场波动、市场和行业动态、利率变化、影响证券发行商业务、前景和信用评级的行业和公司发展以及其他因素的影响，这些因素中的每一个都已经并可能在未来影响我们从投资中获得的收入、我们投资的可变现净值，以及我们出售这些投资的能力。这些因素已经并可能在未来导致我们：(A)我们的投资收入下降；(B)创纪录的减值费用降低我们投资组合的账面价值；或(C)以低于我们的收购成本出售投资；每一种情况都可能对我们的流动性和我们的收益产生负面影响。我们通过分散投资和监控投资组合的整体风险来缓解这些风险的努力可能不会成功，我们投资的价值可能会下降。我们投资的私人持股公司可能特别容易受到上述因素的影响，因为这些公司通常处于开发技术或产品的早期阶段，这些技术或产品可能永远不会实现，这可能导致我们在这些公司的全部或大部分投资损失。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的价格可能波动很大，可能会下跌。
在制药和生物技术领域，普通股的价格可能波动很大。因此，市场的重大价格和成交量波动可能与经营业绩无关。由于一般市场状况以及以下因素，我们普通股的价格可能会大幅下跌，其中包括：
•与新冠肺炎疫情相关的事态发展和相关的经济影响，以及它们对我们的业务、财务状况或运营结果的影响；
•季度和年度财务业绩以及未能达到我们或证券分析师的预期；
•入选时间和临床试验结果；
•关于与我们的产品相关的知识产权面临的通用或其他挑战、推出我们的产品或其他竞争产品的仿制版本以及来自仿制和其他产品的竞争对我们收入的影响的公告；
•关于诉讼事宜的公告，包括Sandoz和RareGen对我们提起的诉讼，以及我们与Liquidia正在进行的专利诉讼，涉及其对Yutrepia的保密协议等；
•关于我们努力获得FDA批准并推出新产品(如Tyvaso DPI)的公告；
•医生、患者、投资者或公众对我们或他人销售或开发的产品的有效性和/或安全性的担忧；
•影响政府付款人报销我们的治疗产品的变化或新的法律法规，私营保险公司报销政策的变化，以及围绕高价治疗费用的负面宣传；
•宣布技术创新或新产品或关于我们现有产品的公告，特别是包括开发新的、与之竞争的PAH疗法；
•我们或我们的现有股东大量出售我们的普通股，或担心可能发生此类出售；
•我们未来发行普通股或其他可能被视为稀释我们股东权益的活动；
•投资者和/或分析师关于我们的公司、我们的产品或我们的业务的谣言或不正确的陈述；
•未能或延迟获得或维持国内或国际监管部门的批准；
•发现我们的市场产品存在以前未知的问题，或我们的制造、监管、合规、促销、营销或销售活动出现问题，导致我们的产品受到监管处罚或限制，直至我们的产品退出市场；以及
•对冲基金或其他投资者在我们的普通股中积累了大量空头头寸，或者对冲基金或其他机构投资者通过可能导致短期持有的投资策略大量积累了我们的普通股。
特拉华州法律、我们的章程、章程以及雇佣和许可协议等条款可能会阻止或推迟可能对我们的公众股东有利的控制权变更或管理层变更。
特拉华州法律的某些条款、我们重述的公司注册证书以及我们第九个修订和重述的章程可能会阻止、推迟或阻止合并、要约收购或委托书竞争；由我们大量证券的持有者接管控制权；和/或由我们的股东更换或撤换目前的管理层。例如，我们之前重述的公司注册证书将我们的董事会分为三类。我们董事会最近的解密将分阶段进行，所有董事在2023年年度股东大会之前都不会每年选举一次。在此之前，这一规定可能会增加股东更换多数董事的难度。它还可能通过限制普通股的投票权来阻止大量普通股的积累。此外，由于我们最近转变为中国人民银行，我们的董事会在评估收购要约时，必须考虑和平衡股东的财务利益、受我们的行为重大影响的利益相关者的利益，以及我们追求特定公共利益的目的。特拉华州PBC法律的这一要求可能会使我们公司成为比传统营利性公司更不具吸引力的收购目标。
我们大部分雇佣协议中的竞业禁止条款和所有其他限制性条款将在未经董事会批准的控制权变更时终止。同样，在某些情况下，控制权的改变可能会加速已发行股票期权和限制性股票单位的授予。由于控制权变更的宣布以及我们广泛的控制权变更遣散费计划导致我们股价的任何上涨，根据该计划，如果Unitherers在控制权变更后被无故解雇(或他们有充分理由终止雇佣)，他们可能有权获得遣散费福利，这可能会使收购我们公司的成本对买家来说明显更高。
我们签订了某些许可协议，一般禁止我们的交易对手或其关联公司采取必要步骤，在整个协议期限内以及之后的一段指定期限内直接或间接收购或与我们合并。我们也是某些许可协议的一方，这些许可协议限制我们将许可给我们的权利转让或转让给第三方，包括我们希望与之合并的第三方，或者那些试图收购我们的人。这些协议通常要求，如果我们考虑变更控制权，必须事先征得交易对手的同意。如果这些交易对手拒绝同意，相关协议可能被终止，我们将失去相关许可权。例如，礼来公司和MannKind公司有权在某些控制权交易发生变化时分别终止我们与Adcirca和Tyvaso DPI相关的许可协议。这些限制性的控制权变更条款可能会阻碍或阻止可能使我们的股东受益的合并或其他交易。
我们的股东必须依靠股票升值来获得他们在我们的投资的任何回报。
我们从未支付过，也不打算支付现金股息。我们的信贷协议可能会限制我们这样做。因此，对我们普通股的投资回报完全取决于我们普通股价格未来的升值(如果有的话)。
我们的独家论坛章程可能会限制我们的股东在他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他工会人士发生纠纷的论坛上提出索赔的能力。
我们的章程规定，在法律允许的最大范围内，除非我们以书面形式同意另一个法院，否则：(A)特拉华州衡平法院(或者，如果该法院没有管辖权，或拒绝接受，则是另一个州法院或位于特拉华州的联邦法院)将成为任何声称公司内部索赔的投诉的独家法院，包括基于董事现任或前任高管、工会或股东违反职责，或因以下原因而对公司权利提出的索赔：(A)特拉华州衡平法院(或，如果该法院没有管辖权，则为另一州法院或位于特拉华州的联邦法院)以及(B)联邦地区法院将是根据修订后的1933年证券法提出的任何申诉的独家论坛。论坛条款的选择可能会限制我们的股东在论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他尤尼瑟人发生纠纷的索赔的能力，并可能会阻止此类诉讼。法院是否会执行这一规定还存在不确定性。如果法院裁定选择法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生额外的费用，以解决其他司法管辖区的此类诉讼。我们选择法院条款的目的是在法律允许的最大程度上适用于上述类型的诉讼和诉讼，包括根据州法律或联邦证券法主张索赔的任何衍生诉讼。我们的股东不会
根据所选择的论坛条款的实施，视为放弃了我们遵守所有适用的联邦证券法及其下的规则和法规的义务。
2021年9月，我们改建为特拉华州人民银行。转换可能不会带来我们预期的好处，要求我们的董事平衡股东利益和其他利益，并可能使我们面临额外的诉讼和其他风险。
2021年9月30日，我们的股东批准了我们重述的公司注册证书的修正案，成为PBC，我们在同一天完成了向PBC的转换。虽然我们的董事会认为我们转换为PBC符合股东的最佳利益，但我们作为PBC的地位可能不会带来我们预期的好处。例如，我们可能无法实现我们的公益目的，也可能无法实现作为中国人民银行的预期积极影响。
PBC与传统的特拉华州营利性公司的主要区别之一是，PBC的董事在作出决策时，有义务平衡股东的财务利益、受PBC行为重大影响的利益相关者的利益，以及追求公司特定的公共利益目的。这一平衡义务的应用可能允许我们的董事根据中国人民银行转换前适用的受托责任做出他们不可能做出的决定。不能保证我们的董事会将解决我们股东的财务利益、我们特定的公共利益目标或受我们行为重大影响的利益相关者之间的冲突，从而有利于我们股东的财务利益。例如，在出售控制权交易中，我们的董事会将被要求考虑和平衡上述因素，并可能因考虑其他因素而选择接受不会使短期股东价值最大化的要约。特拉华州PBC法律的这一要求可能会使我们公司成为比传统营利性公司更不具吸引力的收购目标。
特拉华州人民银行还必须至少每隔一年向其股东提交一份声明，说明人民银行对其促进公共利益目的的努力的成功程度的评估，以及受人民银行行为重大影响的那些人的最佳利益。如果公众认为我们没有成功地促进我们的公共利益目标，或者我们对公共利益目标的追求对我们股东的财务利益产生了负面影响，这种看法可能会对我们的声誉产生负面影响，这可能会对我们的业务、运营业绩和股价产生不利影响。此外，特拉华州的PBC法规可能会被修改，要求更明确或更繁琐的报告要求，这可能会增加遵守规定所需的时间和费用。
作为特拉华州的PBC，我们可能会面临更大的诉讼风险。
特拉华州人民银行的股东(如果他们个人或集体拥有人民银行2%的流通股，或(2)提起诉讼之日市值在200万美元或以上的股份，以较小者为准)可以提起衍生品诉讼，指控董事未能平衡股东和公众利益。传统的特拉华州营利性公司不受这一潜在责任的约束。作为一家中国人民银行，我们可能会受到越来越多的衍生品诉讼，这可能会代价高昂，需要管理层的关注，这可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，目前涉及人民银行的判例法有限(包括解释和适用人民银行董事的平衡义务的判例法)，这可能会使我们面临更多的诉讼风险，直到制定更多的判例法或采取更多的立法行动。
1B项。未解决的员工意见
没有。
项目2.属性
马里兰州-我们在马里兰州银泉市拥有一个41.5万平方英尺的实验室和办公大楼综合体，作为我们的联合总部，用于生产我们的产品。这些生产活动包括合成Tyvaso、Tyvaso DPI和Remodlin中的活性成分Treprostinil、Orenitram中的活性成分Treprostinil diolamine以及Unituxin中的活性成分地诺昔单抗。我们还在我们的银泉综合体生产Tyvaso、Remodlin和Unituxin药品。 2019年，我们完成了新的细胞培养和纯化设施的建设。2021年初，我们决定改变这个设施的用途，以生产自体细胞，用于将肺支架细胞化，用于临床研究。
北卡罗来纳州-我们在北卡罗来纳州研究三角公园拥有一座38万平方英尺的联合制造工厂和写字楼。RTP设施)，这是我们的联合总部，由我们的临床研发、商业化以及我们的物流和制造人员占据。我们生产奥仑硝胺药品，我们在这个地方包装、仓储和分销Tyvaso、Remodlin、Orenitram和Unituxin。我们还拥有一块132英亩的土地，在我们的RTP设施旁边有大约160,000平方英尺的建筑空间，我们使用这些空间来研究、开发和制造与我们的肺再生计划、办公空间相关的设施，并用于未来的扩建。
我们相信这些设施，连同其他各种自有和租赁设施，足以应付我们目前的业务，并有合理的额外土地和设施可供日后扩建。
项目3.法律诉讼
目前，在正常业务过程中，我们不时会在法律程序中受到索偿的影响。虽然我们目前认为，这些诉讼的最终结果，无论是个别的还是总体的，都不会对我们的财务状况、现金流或经营结果造成实质性的损害，但法律诉讼本身就是不确定的，不利的裁决可能个别地或总体地对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。请参阅附注14-诉讼，我们的合并财务报表，在此并入作为参考。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第二部分
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“UTHR”。
持有人人数
截至2022年2月17日，共有34名普通股持有者登记在册。
股利政策
我们从未支付过现金股息，目前也没有打算在可预见的未来支付普通股的现金股息，我们的信贷协议包含可能限制我们这样做的契约。我们打算保留任何收益用于我们的业务运营。
发行人购买股票证券
在截至2021年12月31日的一年中，我们没有回购任何未偿还的股权证券。
五年累计股东报酬率比较
下图显示了我们的普通股从2016年12月31日到2021年12月31日的表现，与对纳斯达克美国基准TR指数和纳斯达克ICB：4577制药股指数中分别代表的股票的投资进行了比较，假设期初的投资为100美元，以及股息(如果有的话)的再投资。
第六项。[已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下讨论应与我们的合并财务报表和合并财务报表的相关注释一起阅读。本文件中的所有陈述均截至本报告提交给美国证券交易委员会(SEC)之日(美国证券交易委员会)。我们不承担公开更新或修改这些声明的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。
以下管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析以及本报告的其他部分包含根据1934年证券交易法第21E条的安全港条款作出的前瞻性陈述(《交易所法案》)和1995年的《私人证券诉讼改革法》。这些陈述基于我们对未来结果的信念和预期，以及截至本10-K表格报告提交给美国证券交易委员会之日可获得的信息，其中包括与以下内容相关的陈述：
•新冠肺炎疫情对我们的业务、运营结果、流动性和运营的潜在影响，以及我们缓解这种潜在影响的能力；
•对收入、支出、盈利能力和现金流的预期，包括Tyvaso收入的预期增长，因为它的标签扩大到包括与间质性肺疾病相关的肺动脉高压(PHH：行情)(T.N：行情).PH-ILD);
•我们手头有足够的现金来支持运营；
•我们有能力以对我们有利或完全有利的条件获得融资；
•我们有能力获得并保持国内和国际监管部门的批准；
•鉴于竞争日益激烈，包括来自仿制药的竞争，以及来自政府和其他付款人要求降低与医疗保健相关的成本的压力，我们有能力保持我们产品的有吸引力的定价；
•我们商业产品的预期销售量和销售时间，以及未来潜在的商业产品，包括各项研究和开发工作对这些产品销售的预期影响；
•临床研究、其他研究和开发工作以及相关法规备案和批准的时间和结果包括我们正在处理的新药申请(NDA)用于Tyvaso DPI；
•FDA和其他监管和政府执法机构未决的和潜在的未来法律和监管行动的结果，以及我们产品的监管排他性的预期持续时间；
•正在进行的诉讼的时间和结果，包括Sandoz，Inc.(桑多兹)和Liquidia PAH，LLC(前身为RareGen，LLC)(RareGen)；MSP Recovery对我们提起的诉讼；我们与Liquidia Technologies，Inc.的专利诉讼(液化石膏)与其对Yutrepia的保密协议有关，以及与ANI制药公司(ANI PharmPharmticals，Inc.)(阿尼)与其简短的新药申请相关(安达)寻求FDA批准销售仿制药Orenitram；以及我们与美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)(MS.N：行情)的诉讼(T.N：行情)HHS)和美国卫生资源服务管理局(HRSA)与公共卫生服务的340亿药品定价计划(340B计划);
•竞争疗法对我们商业产品销售的影响以及我们即将到期的未售出产品的库存量，包括仿制药Adcirca和Remodlin的影响；已有疗法(如Uptravi)和新开发疗法(如Yutrepia)的影响；
•期望我们能够通过我们的内部制造能力和第三方制造基地生产足够数量的商业产品并保持足够的库存，以及我们获得并保持FDA和其他监管机构的相关批准的能力；以及我们将能够通过我们的内部制造能力和第三方制造地点生产足够数量的商业产品并保持足够的库存，以及我们获得并保持FDA和其他监管机构的相关批准的能力；
•我们的知识产权保护是否充分，我们拥有或许可的专利的有效期和到期日，以及我们产品的监管专有期；
•我们最近转变为特拉华州一家公益公司的影响(中国人民银行);
•任何包含“相信”、“寻求”、“预期”、“预期”、“预测”、“计划”、“打算”、“估计”、“应该”、“可能”、“可能”、“将会”、“计划”或类似表述的陈述；以及
•本报告中包含或通过引用并入的非历史事实的其他陈述。
我们提醒您，这些陈述不是对未来业绩的保证，可能会受到许多不断变化的风险和不确定性的影响，我们可能无法准确预测或评估这些风险和不确定性，这可能会导致我们的实际结果与预期结果大不相同，包括我们在第一部分，第1A项--风险因素在我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中，我们对本报告和其他警示声明中描述的因素、警示语言和风险因素进行了详细说明。
新冠肺炎对我们业务的影响
随着新冠肺炎疫情进入第三个年头，我们仍然关注我们患者和员工的健康和福祉，我们称之为无神论者，同时保持业务连续性。仍然很难预测这场大流行及其相关的经济影响最终将对我们的业务产生什么影响，特别是在达美航空和奥密克戎等新变种不断涌现的情况下。
我们的财政状况很好。我们仍然相信，我们健康的资产负债表使我们处于有利地位，能够承受这场大流行的影响。手头有足够的现金、现金等价物和有价证券为我们今天的运营提供至少两年的资金，无论我们未来的收入如何，我们能够留住和聘用新的Unithers员工，继续我们的研发和商业活动，并进行新的战略投资。
我们的产品供应充足。新冠肺炎疫情给制药和医疗器械制造商的供应链带来了巨大的压力。然而，到目前为止，我们已经设法避免了由于我们长期的库存政策和供应冗余而造成的任何材料供应中断。
就我们的屈前列尼类产品而言，根据我们长期的库存政策，我们有足够的成品屈前列尼类药物产品(Tyvaso、Remodlin和Orenitram)在目前的需求水平下供应市场至少两年。此外，我们还生产自己的曲普替尼活性药物成分(API接口)，在我们位于马里兰州银泉市的工厂有足够三年使用的曲普替尼原料药，并备有大量制造该原料药所需的关键原材料库存。这些产品和原料药供应品都存放在我们在美国自己的仓库里。我们的基于屈前列尼的产品的生产，无论是在内部还是在我们的合同制造商，基本上都在照常进行，我们目前预计我们的基于屈前列尼的产品不会出现任何供应短缺。
我们还保持了大量的Unituxin药品供应和额外生产所需原材料的库存，并打算继续生产足以满足当前患者需求的Unituxin。与我们的曲普替尼产品不同，联合妥泰是一种保质期较短的生物制剂，因此我们维持长期库存的能力是有限的。因此，供应链中断比我们基于曲普替尼的产品更有可能导致联合妥欣供应中断。此外，与我们基于曲普替尼的产品相比，新冠肺炎疫苗的生产对联合图新制造所使用的供应的可用性产生了更大的不利影响。
对于我们目前最畅销的两种产品：Tyvaso和Remodlin，我们有多余的合格生产基地。如果任何一个地点受到疫情的影响，生产活动可能会转移到另一个合格的地点，每个地点都有能力供应全球市场。我们的内部制造和包装业务独立配备人员，并按技术能力(例如口服固体剂量、无菌小瓶灌装等)进行物理隔离。如果任何内部运营受到疫情的影响，我们相信该地区和员工可以分别关闭和隔离，而不会影响其他制造地区。
到目前为止，我们还没有遇到支持我们正在进行的临床试验所需的药物产品和设备供应的任何中断。
向患者分发药品的工作仍在继续，没有中断。专业药房分销商，我们要求他们在任何给定的时间保持至少30天的库存，继续向患者和医院运送我们的产品。专业药店向我们保证，他们已经执行了业务连续性计划，以避免供应中断。他们还向我们保证，他们的护理支持服务将继续通过面对面和虚拟访问相结合的方式进行，这些服务是治疗开始和治疗过程中培训患者安全用药所必需的。同样，我们没有意识到联合用药对神经母细胞瘤患者的治疗分布有任何干扰。我们已经制定了应急计划，以确保替代产品运输能力，以便在传统货运业务中断的情况下将我们的产品交付给分销商。
我们的商业化努力保持灵活性。在疫情爆发之初，我们的实地商业团队只能虚拟地与医生会面。此外，患者开始我们的治疗变得更加困难，因为患者无法去医生的办公室确定我们的药物是否合适，以及医生担心引发新的肺动脉高压(多环芳烃)通过远程医疗进行治疗。这对我们2020年第二季度的收入产生了负面影响，我们认为，在成功的自由-电动汽车奥仑硝胺FDA标签的研究与改进。从那时起，我们的实地团队越来越能够恢复与医生的面对面访问，尽管虚拟访问仍然很常见，这取决于大流行(包括变种)对任何特定地区或医院的影响。
我们的临床研究受到了影响。由于大流行，我们正在进行的大多数临床研究最初在2020年第一季度暂停了登记，但已经参加研究的患者继续接受研究药物并根据需要完成必要的临床评估。我们所有研究的注册暂停都被取消了，但最初我们只能在有限的几个临床试验地点重新开放注册。我们继续经历与新冠肺炎相关的注册延迟，但越来越多地恢复到更典型的、大流行前的投保率。
有关新冠肺炎给我们的业务带来的风险的更多讨论，请参阅上面标题为我们面临着与新冠肺炎大流行相关的风险和不确定性，这可能会在一段未知的时间内严重扰乱我们的运营和/或业务.
上市产品概述
我们营销和销售以下商业产品：
•提瓦索，一种前列环素类似物Treprostinil的吸入制剂，由FDA和阿根廷和以色列的监管机构批准，用于改善PAH患者的运动能力。Tyvaso还于2021年3月被FDA批准用于改善PH-ILD患者的运动能力。
•重新调整，这是一种持续输注的曲普替尼制剂，FDA批准用于皮下和静脉给药，以减轻PAH患者与运动相关的症状。雷莫林也已在美国以外的多个国家获得批准。2021年2月，我们开始在美国销售Remunity泵，这是一种新的Remodlin皮下给药系统。
•奥伦硝胺，一种片剂剂型的曲普替尼，由FDA批准，用于延缓PAH患者的疾病进展和提高运动能力。
•单位图新，一种在美国、加拿大和日本被批准用于治疗高危神经母细胞瘤的单克隆抗体。
•建议，这是FDA批准的一种口服PDE-5抑制剂，用于改善PAH患者的运动能力。
有关我们商业产品的更多详细信息，请参阅第一部分，项目1-业务-我们的商业产品。
研究与开发
我们致力于为我们现有的产品研发新的适应症和输送装置。这包括Tyvaso DPI，一种Tyvaso的干粉吸入剂。WE最近还开发了一种用于Remodlin的新泵，称为RemUnity泵，目前正在开发一种新版本的Remunity泵。 我们还在与两家医疗器械制造商合作，开发雷莫林的新给药系统。我们正在研究PH-COPD患者的Tyvaso(完美无缺研究)和特发性肺纤维化(提顿研究)。
此外，我们正在开发治疗PAH的新产品(RemoPro、Ralinepag和Aurora-GT)。我们还致力于一些器官移植相关技术的早期研究和开发，包括再生医学、三维器官生物打印、异种移植和体外实验肺灌注。有关我们的研发计划的更多详细信息，请参阅第I部，第1项—业务—研究和开发。
收入
我们的产品净销售额包括上述五种商业产品的销售额。我们已经与Accredo Health Group，Inc.及其附属公司签订了单独的、非独家分销协议(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS专业知识)在美国经销Tyvaso、Remodlin、Remunity泵和Orenitram，我们已经与amerisourceBergen Corporation的子公司ASD Specialty Healthcare，Inc.签订了独家经销协议，在美国经销Unituxin美国。我们最近修改了与Accredo和CVS Specialty的协议，包括Tyvaso DPI的分销，如果它得到FDA的批准的话。WE还向国际分销商销售Tyvaso、Remodlin和Unituxin。我们通过礼来公司(Eli Lilly And Company)的药品批发网络销售Adcirca(莉莉)。只要我们提高了这些产品的价格，每年的涨幅通常都是个位数的百分比，除了Adcirca，它的价格完全由礼来公司制定。
我们要求我们的专业药品分销商为我们的基于Treprostini的疗法保持合理的库存储备水平，因为这些疗法的中断可能会危及生命。我们的专业药品分销商通常根据当前的使用趋势以及合同的最低和最高库存要求按月下单。因此，我们的基于屈前列腺素的疗法的销售可能会因订单的时间和数量而有所不同，并不能准确反映患者需求的变化。
运营费用
我们将大量资源投入到我们的各种临床试验和其他研发工作中，这些工作既有内部进行的，也有通过第三方进行的。我们还不时地授权或获取更多的技术和化合物，以便纳入我们的开发流程。我们的运营费用包括下面描述的成本。
产品销售成本
我们的产品销售成本主要包括制造产品的成本、授予我们销售相关产品权利的许可协议下的特许权使用费和里程碑付款、销售产品时产生的直接和间接分销成本，以及当前和预计报废的库存储备成本。这些成本还包括直接制造和间接支持人员的基于股份的薪酬和工资相关费用、商业分销的质量审查和放行、直接材料和用品、折旧、与设施相关的费用和其他管理费用。
研究与开发
我们的研发费用主要包括与产品研发和上市后研究承诺相关的成本。这些成本还包括研发职能的基于股份的薪酬和薪资相关费用、临床前和临床研究的专业费用、与临床制造相关的成本、与设施相关的费用、监管成本，以及在FDA批准相关产品之前向第三方合同制造商支付相关费用的相关成本。费用还包括第三方安排的费用，包括正在开发的治疗的许可安排所要求的预付费用和里程碑付款。由于我们流水线项目的扩大，我们已经并预计将继续招致与临床试验相关的巨额费用。
销售、一般和管理
我们的销售、一般和管理费用主要包括与批准的产品商业化相关的成本，以及支持我们运营的一般和管理成本。销售费用还包括基于股份的薪酬、与工资相关的费用、产品营销和销售运营成本，以及为支持我们的销售努力而产生的其他成本。一般和行政费用还包括我们的核心企业支持职能，如人力资源、财务、法律和外部成本，以支持我们的核心业务，如保险费、律师费和其他专业服务费。
基于股份的薪酬
从历史上看，我们在修订和重新设定的股权激励计划下授予股票期权，在我们的股票跟踪奖励计划下授予奖励(STAP)。根据这些计划发放的奖励已于2015年停止发放。目前，我们根据联合治疗公司修订和重新制定的2015年股票激励计划授予股票期权和限制性股票单位(修订至今，2015年计划)，规定发行最多11,000,000股我们的普通股，包括根据我们股东于2021年6月批准的2015年计划修订和重述而增加的1,000,000股。2019年2月，我们的董事会批准了2019年激励股票激励计划(The2019年激励计划)，其中规定根据授予新聘用的Unitherian人的奖励，发行最多99,000股我们的普通股。目前，我们根据2015年计划以股票期权和限制性股票单位的形式向Unitherers和董事会成员发放股权奖励，并根据2019年激励计划向新聘用的Unitherers授予限制性股票单位。股票期权和限制性股票单位的授予日期公允价值在其归属期间按比例确认为基于股份的补偿费用。
STAP奖励和股票期权的公允价值是使用Black-Scholes-Merton模型下的投入和假设来衡量的。限制性股票单位的公允价值是使用授予日我们的股票价格来计量的。虽然我们不再颁发STAP奖，但我们仍然有大约伊利110万截至2021年12月31日，N STAP奖项悬而未决。我们将STAP奖励记为负债，因为它们是以现金结算的。因此，我们必须在每个财务报告期末重新衡量STAP奖励的公允价值，直到奖励不再悬而未决。这种重新计量导致的STAP负债的变化被记录为基于股份的薪酬费用(福利)的调整，并可能在我们的运营费用中造成期间内的大幅波动。除其他因素外，以下因素对各个时期确认的与STAP奖励相关的基于股票的补偿支出(福利)金额有重大影响：(1)我们普通股价格的波动(具体而言，我们普通股价格的上涨通常会导致我们的STAP负债和相关补偿支出的增加，而我们股票价格的下降通常会导致我们的STAP负债和相关补偿支出的减少)；以及(2)未偿还奖励的数量的变化。(2)我们的普通股价格的波动(具体地说，我们普通股价格的上涨通常会导致我们的STAP负债和相关补偿支出的增加)；以及(2)未予奖励的数量的变化。
未来展望
我们预计近期的整体收入增长将主要受到以下因素的推动：(1)Tyvaso的销售额增长，因为它的标签扩大到包括PH-ILD；(2)在我们扩大Orenitram的标签以反映其结果后，使用Orenitram的患者数量继续增加；(2)在我们扩大Orenitram的标签以反映其结果后，使用Orenitram的患者数量继续增加自由-电动汽车研究；(3)推出Tyvaso DPI的销售(四)经批准的；Tyvaso可能被批准在欧洲和其他新市场用于治疗PH-ILD；以及(5)我们一些产品的价格小幅上涨；被Adcirca的进一步仿制药侵蚀部分抵消。我们相信，中长期的额外收入增长将通过将我们正在筹备中的四个关键治疗平台商业化来推动，这些平台包括以下所述的使能技术：
| | | | | |
| 站台 | 支持技术 |
| Tyvaso(吸入曲普替尼) | 泰瓦索DPI完美无缺学习,提顿研究 |
| 瑞莫林(肠外曲普替尼) | RemoPro、RemUnity(机器填充)、附加下一代泵系统 |
| 新化学物质和新生物制品 | 拉里纳帕格，蓝宝石学习 |
| 器官制造与移植 | 异种移植，三维器官生物打印，再生医学，体外实验肺灌注 |
我们相信，这四个治疗平台的多样化组合将在中长期内带来显著的收入增长。有关我们的研究及发展计划的更多详情，请参阅第一部分，项目1-业务-研究和开发。
我们实现目标、发展业务和保持盈利的能力将取决于许多因素，其中包括：(1)我们开发的产品的临床前研究、临床试验和监管批准申请的时机和结果；(2)我们成功推出新产品的时机和程度；(3)对我们产品的需求；(4)我们产品的价格以及公共和私人健康保险组织对我们产品的报销；(5)我们在行业内面临的竞争，包括来自仿制药公司和新的PAH疗法的竞争；(4)我们产品的价格和公共和私人健康保险组织对我们产品的报销；(5)我们在行业内面临的竞争，包括来自仿制药公司和新的PAH疗法的竞争；(6)我们在日益复杂的法律和监管环境中有效管理业务的能力；(7)我们抵御专利挑战的能力；(8)新冠肺炎大流行的持续时间和严重程度；以及(9)第一部分，第1A项--风险因素，包括在本报告中。
我们在一个竞争激烈的市场中运营，其中少数大型制药公司控制着大多数可用的PAH疗法。这些制药公司在市场上地位稳固，拥有比我们更多的财务、技术和营销资源。此外，还有一些处于后期开发阶段的研究产品，如果获得批准，可能会侵蚀我们现有商业疗法的市场份额，并使我们未来试图销售的任何疗法更难获得市场接受。
经营成果
本报告的这一部分一般讨论2021年、2020年和2019年的项目以及2021年和2020年的同比比较。有关2020年和2019年同比比较的讨论未包括在本报告中，请参阅第二部分，项目7-管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析-经营成果我们于2021年2月24日提交的10-K表格(我们的2020年度报告).
收入
下表列出了总收入的组成部分(以百万美元为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑换 | | 百分比变化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 产品净销售额： | | | | | | | | | | | | | |
| 提瓦索 | $ | 607.5 | | | $ | 483.3 | | | $ | 415.6 | | | $ | 124.2 | | | $ | 67.7 | | | 26 | % | | 16 | % |
| 重新调整 | 513.7 | | | 516.7 | | | 587.0 | | | (3.0) | | | (70.3) | | | (1) | % | | (12) | % |
| 奥伦硝胺 | 306.1 | | | 293.1 | | | 225.3 | | | 13.0 | | | 67.8 | | | 4 | % | | 30 | % |
| 单位图新 | 202.3 | | | 122.9 | | | 113.7 | | | 79.4 | | | 9.2 | | | 65 | % | | 8 | % |
| 建议 | 55.9 | | | 67.3 | | | 107.2 | | | (11.4) | | | (39.9) | | | (17) | % | | (37) | % |
| 总收入 | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | | | $ | 1,448.8 | | | $ | 202.2 | | | $ | 34.5 | | | 14 | % | | 2 | % |
与2020年相比，2021年我们基于曲普替尼的产品(Tyvaso、Remodlin和Orenitram)的净产品销售额增长了1.342亿美元。
与2020年相比，Tyvaso公司2021年的产品净销售额有所增加，这主要是因为销售量增加，反映了PH-ILD标签扩大后患者数量的增加，其次是价格上涨。
与2020年相比，2021年Remodlin净产品销售额下降，原因是美国Remodlin净产品销售额减少了2890万美元，但国际Remodlin净产品销售额增加了2590万美元，部分抵消了这一影响。美国Remodrin净产品销售额的下降主要是由于销售量的减少，其次是毛收入对净收入的扣除增加。国际Remodrin净产品销售额的增加主要是因为一家国际分销商在2020年减少了订单，以减少其库存，这是仿制药竞争预期影响的结果。
与2020年相比，Unituxin 2021年的净产品销售额有所增加，原因是销量增加，价格上涨的程度较小。2021年销售数量的增加包括与在日本推出Unituxin相关的1840万美元。
毛净比扣除额
我们确认的收入净额包括：(1)返点和退款；(2)即时支付折扣；(3)销售退货津贴；(4)分销商费用。这些扣减被称为从总额到净额的扣除，主要基于反映历史经验以及合同和法定要求的估计数。我们目前使用分销商的报告和现有的行业数据(包括我们对分销渠道中剩余库存的估计)来估算我们的销售退货额度。下表包括与这些扣除相关的负债账户的对账(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日的年度 |
| | 返点和退款 | | 及时支付折扣 | | 销售退货准备 | | 分销商费用 | | 总计 |
| 余额，2021年1月1日 | | $ | 65.3 | | | $ | 3.0 | | | $ | 12.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 84.5 | |
| 可归因于以下方面的销售拨备： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 217.0 | | | 38.5 | | | — | | | 31.3 | | | 286.8 | |
| 前期 | | 1.6 | | | — | | | (3.9) | | | 0.2 | | | (2.1) | |
| 归因于以下方面的销售的付款或积分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (151.8) | | | (34.7) | | | — | | | (22.4) | | | (208.9) | |
| 前期 | | (64.3) | | | (3.0) | | | (2.3) | | | (4.9) | | | (74.5) | |
| 余额，2021年12月31日 | | $ | 67.8 | | | $ | 3.8 | | | $ | 6.3 | | | $ | 7.9 | | | $ | 85.8 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2020年12月31日的年度 |
| | 返点和退款 | | 及时支付折扣 | | 销售退货准备 | | 分销商费用 | | 总计 |
| 平衡，2020年1月1日 | | $ | 51.7 | | | $ | 2.6 | | | $ | 14.2 | | | $ | 4.1 | | | $ | 72.6 | |
| 可归因于以下方面的销售拨备： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 196.1 | | | 32.5 | | | — | | | 20.6 | | | 249.2 | |
| 前期 | | (0.2) | | | — | | | — | | | (0.3) | | | (0.5) | |
| 归因于以下方面的销售的付款或积分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (139.7) | | | (29.6) | | | — | | | (16.9) | | | (186.2) | |
| 前期 | | (42.6) | | | (2.5) | | | (1.7) | | | (3.8) | | | (50.6) | |
| 平衡，2020年12月31日 | | $ | 65.3 | | | $ | 3.0 | | | $ | 12.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 84.5 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2019年12月31日的年度 |
| | 返点和退款 | | 及时支付折扣 | | 销售退货准备 | | 分销商费用 | | 总计 |
| 余额，2019年1月1日 | | $ | 54.7 | | | $ | 3.2 | | | $ | 22.4 | | | $ | 4.8 | | | $ | 85.1 | |
| 可归因于以下方面的销售拨备： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 172.8 | | | 31.3 | | | (2.6) | | | 19.0 | | | 220.5 | |
| 前期 | | 5.9 | | | — | | | (3.6) | | | — | | | 2.3 | |
| 归因于以下方面的销售的付款或积分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (126.1) | | | (28.9) | | | — | | | (15.0) | | | (170.0) | |
| 前期 | | (55.6) | | | (3.0) | | | (2.0) | | | (4.7) | | | (65.3) | |
| 余额，2019年12月31日 | | $ | 51.7 | | | $ | 2.6 | | | $ | 14.2 | | | $ | 4.1 | | | $ | 72.6 | |
产品销售成本
下表按主要类别汇总了产品销售成本(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑换 | | 百分比变化 |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 类别： | | | | | | | | | | | | | |
| 产品销售成本 | $ | 116.7 | | | $ | 101.0 | | | $ | 117.4 | | | $ | 15.7 | | | $ | (16.4) | | | 16 | % | | (14) | % |
基于股份的薪酬费用(1) | 5.8 | | | 7.1 | | | 0.2 | | | (1.3) | | | 6.9 | | (18) | % | | NM(2) |
| 产品销售总成本 | $ | 122.5 | | | $ | 108.1 | | | $ | 117.6 | | | $ | 14.4 | | | $ | (9.5) | | | 13 | % | | (8) | % |
(1)参考基于股份的薪酬下面的章节进行讨论。
(2)计算没有意义。
产品销售成本，不包括基于股份的薪酬。与2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度产品销售成本增加，主要是因为RemUnity泵在2021年2月推出后发货。
研究与开发
下表按主要类别汇总研发费用(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑换 | | 百分比变化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 类别： | | | | | | | | | | | | | |
| 研发项目 | $ | 515.7 | | | $ | 328.2 | | | $ | 1,182.2 | | | $ | 187.5 | | | $ | (854.0) | | | 57 | % | | (72) | % |
基于股份的薪酬费用(1) | 24.4 | | | 29.5 | | | 0.4 | | | (5.1) | | | 29.1 | | | (17) | % | | NM(2) |
| 研发费用总额 | $ | 540.1 | | | $ | 357.7 | | | $ | 1,182.6 | | | $ | 182.4 | | | $ | (824.9) | | | 51 | % | | (70) | % |
(1)参考基于股份的薪酬下面的章节进行讨论。
(2)计算没有意义。
研究和开发，不包括以股份为基础的薪酬。与2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度研发费用增加的原因是：(1)与我们2021年3月决定停止在美国开发Trevyent有关的1.073亿美元正在进行的研发减损费用；(2)1.05亿美元购买儿科疾病优先审查代金券，我们在提交Tyvaso DPI NDA后赎回该代金券；以及(3)1160万美元的减损费用，与重新调整以下项目之一的用途有关这些增长被我们与MannKind的许可和协作协议下里程碑付款的减少以及第三阶段完成后成本的降低部分抵消截然不同2020年的联合图新研究。
销售、一般和管理
下表按主要类别汇总了销售、一般和管理费用(以百万美元为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑换 | | 百分比变化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 类别： | | | | | | | | | | | | | |
| 一般事务和行政事务 | $ | 294.3 | | | $ | 241.8 | | | $ | 230.7 | | | $ | 52.5 | | | $ | 11.1 | | | 22 | % | | 5 | % |
| 销售和市场营销 | 64.4 | | | 54.9 | | | 60.7 | | | 9.5 | | | (5.8) | | | 17 | % | | (10) | % |
基于股份的薪酬费用(1) | 108.3 | | | 127.2 | | | 44.8 | | | (18.9) | | | 82.4 | | | (15) | % | | 184 | % |
| 销售、一般和管理费用合计 | $ | 467.0 | | | $ | 423.9 | | | $ | 336.2 | | | $ | 43.1 | | | $ | 87.7 | | | 10 | % | | 26 | % |
(1)参考基于股份的薪酬下面的章节进行讨论。
一般和行政，不包括基于股份的薪酬。与2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度一般和行政费用增加，主要原因是：(1)诉讼费用增加；(2)咨询费用增加。
基于股份的薪酬
下表按主要类别汇总了基于股份的薪酬支出(福利)(以百万美元为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑换 | | 百分比变化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 类别： | | | | | | | | | | | | | |
| 股票期权 | $ | 25.4 | | | $ | 44.0 | | | $ | 70.5 | | | $ | (18.6) | | | $ | (26.5) | | | (42) | % | | (38) | % |
| 限制性股票单位 | 24.7 | | | 20.5 | | | 13.3 | | | 4.2 | | | 7.2 | | 20 | % | | 54 | % |
| STAP大奖 | 86.6 | | | 97.8 | | | (39.7) | | | (11.2) | | | 137.5 | | (11) | % | | 346 | % |
| 员工购股计划 | 1.8 | | | 1.5 | | | 1.3 | | | 0.3 | | 0.2 | | 20 | % | | 15 | % |
| 以股份为基础的薪酬费用总额 | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | | | $ | 45.4 | | | $ | (25.3) | | | $ | 118.4 | | | (15) | % | | 261 | % |
下表按合并运营报表中的项目汇总了基于股份的薪酬支出(以百万美元为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | | 美元兑换 | | 百分比变化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 产品销售成本 | $ | 5.8 | | | $ | 7.1 | | | $ | 0.2 | | | $ | (1.3) | | | $ | 6.9 | | | (18) | % | | NM(1) |
| 研发 | 24.4 | | | 29.5 | | | 0.4 | | | (5.1) | | | 29.1 | | | (17) | % | | NM(1) |
| 销售、一般和管理 | 108.3 | | | 127.2 | | | 44.8 | | | (18.9) | | | 82.4 | | | (15) | % | | 184 | % |
| 以股份为基础的薪酬费用总额 | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | | | $ | 45.4 | | | $ | (25.3) | | | $ | 118.4 | | | (15) | % | | 261 | % |
(1)计算没有意义。
与2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度基于股票的薪酬支出减少，主要原因是：(1)由于2021年授予和未偿还的奖励减少，股票期权费用减少；(2)2021年我们的股价上涨42%，导致STAP费用减少，而2020年我们的股价上涨了72%，这部分被限制性股票单位费用的增加所抵消。请参阅注释8-以股份为基础的薪酬，请访问我们的合并财务报表以获取更多信息。
其他收入，净额
与2020年同期相比，截至2021年12月31日的一年的其他收入净额发生变化，主要是因为确认了我们对股权证券投资的未实现和已实现净收益以及我们的或有对价资产的未实现净损益。请参阅注释4-投资及注5-公允价值计量，有关更多信息，请参阅我们的合并财务报表。
私人持股公司的投资减值
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们分别记录了与我们对私人持股公司的投资相关的减值费用230万美元和910万美元。
所得税费用(福利)
截至2021年12月31日的一年，所得税支出为1.181亿美元，而2020年同期为1.241亿美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的有效所得税税率(ETR)分别约为20%和19%。与截至2020年12月31日的年度相比，我们截至2021年12月31日的年度的ETR有所增加，这主要是由于混合州所得税税率的提高和税收抵免的减少，但部分被递延税项估值免税额的减少所抵消。有关更多详细信息，请参阅附注10-所得税我们的合并财务报表。
财务状况、流动性与资本资源
我们的运营资金主要来自销售我们的商业产品，并不时地通过第三方融资安排。我们相信，我们目前的流动资金足以为正在进行的业务和未来的业务计划提供资金，因为我们预计我们的商业产品收入将总体增长。此外，我们的客户群保持稳定，我们认为它的信用风险最小。然而，对未来现金流的任何预测都固有地受到不确定性的影响，我们可能会寻求其他形式的融资。2018年6月，我们签订了信贷协议(信贷协议)，该公司提供高达15亿美元的无担保循环信贷额度。根据2025年到期的信贷协议，我们的未偿还余额总额为8.0亿美元，截至2021年12月31日和2020年12月31日，在我们的综合资产负债表中被归类为非流动负债。
有关波动解释的信息，请参阅2020和2019，请参阅我们的2020年度报告。
现金和现金等价物与有价证券投资
现金及现金等价物和有价证券包括以下内容(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 百分比变化 |
| 2021 | | 2020 | | 2021 v. 2020 |
| 现金和现金等价物 | $ | 894.8 | | | $ | 738.7 | | | 21 | % |
| 适销对路的投资--当前 | 1,035.9 | | | 1,096.3 | | | (6) | % |
| 适销对路的投资--非流动投资 | 1,649.9 | | | 1,149.6 | | | 44 | % |
| 现金及现金等价物和有价证券投资总额 | $ | 3,580.6 | | | $ | 2,984.6 | | | 20 | % |
现金流
现金流包括以下内容(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 百分比变化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 v. 2020 | | 2020 v. 2019 |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | $ | 598.2 | | | $ | 755.7 | | | $ | (206.6) | | | (21) | % | | 466 | % |
| 用于投资活动的净现金 | $ | (486.9) | | | $ | (738.5) | | | $ | (335.4) | | | 34 | % | | (120) | % |
| 融资活动提供(用于)的现金净额 | $ | 44.8 | | | $ | (16.9) | | | $ | 611.2 | | | 365 | % | | (103) | % |
经营活动
我们的营业资产和负债主要由应收账款、存货、应付账款、应计费用、STAP奖励的负债以及与税收相关的应收账款和应收账款组成。
与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的一年，经营活动提供的现金净额减少了1.575亿美元，这主要是由于：(1)购买了一张儿科疾病优先审查凭证；(2)支付的所得税现金增加了6050万美元；(3)支付给STAP奖励的现金增加了5500万美元，但利息支付的现金减少了450万美元，以及其他资产和负债的变化被部分抵消。
投资活动
与截至2020年12月31日的一年相比，截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额减少了2.516亿美元，这主要是因为用于总购买、销售和有价证券投资到期的现金减少了3.155亿美元，但用于购买房产、厂房和设备的现金增加了6150万美元，部分抵消了这一减少。
融资活动
与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度用于融资活动的现金净额减少6,170万美元，主要原因是：(1)截至2021年12月31日的年度，我们的信贷额度没有偿还，而截至2020年12月31日的年度，我们的信用额度偿还了5,000万美元；(2)与截至2021年12月31日的年度相比，在截至2021年12月31日的年度，行使股票期权的收益增加了1,620万美元。(2)截至2021年12月31日的年度，我们的信贷额度没有偿还，而截至2020年12月31日的年度，我们的信贷额度偿还了5,000万美元；(2)与截至2021年12月31日的年度相比，行使股票期权的收益增加了1,620万美元。
无担保循环信贷安排
2018年6月，我们签署了信贷协议，其中规定了高达15亿美元的无担保循环信贷安排。2018年6月27日，我们在这一安排下借入2.5亿美元，并用这笔资金偿还了2018年终止的前一项信贷安排下的未偿债务。2019年1月，我们在该融资机制下额外借入了8.0亿美元，并将这笔资金用于与Arena的全球许可协议相关的预付款。在截至2021年12月31日的年度内，我们没有偿还信贷协议下的余额。于截至2020年12月31日止年度内，我们根据信贷协议支付了5,000万美元及2亿美元余额。2019，分别为。截至2021年12月31日和2022年2月24日，总余额8.0亿美元仍未偿还。请参阅注7-债务，我们的合并财务报表。
合同义务
截至2021年12月31日，我们有以下合同义务(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 按期到期付款 |
| | | 总计 | | 不到1年 | | 2-3年 | | 4-5年 | | 5年以上 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 经营租赁义务 | | $ | 18.9 | | | $ | 3.1 | | | $ | 5.1 | | | $ | 3.5 | | | $ | 7.2 | |
长期债务义务(1) | | 863.9 | | | 16.0 | | | 31.9 | | | 816.0 | | | — | |
STAP规定的义务(2) | | 99.2 | | | 99.2 | | | — | | | — | | | — | |
SERP规定的义务(3) | | 86.7 | | | 18.2 | | | 22.8 | | | 6.8 | | | 38.9 | |
购买义务(4) | | 477.1 | | | 342.6 | | | 100.6 | | | 19.3 | | | 14.6 | |
总计(5) (6) | | $ | 1,545.8 | | | $ | 479.1 | | | $ | 160.4 | | | $ | 845.6 | | | $ | 60.7 | |
(1)长期债务包括信贷协议项下基于LIBOR的浮动利率债券的未来本金和利息支付，假设信贷协议的合同到期日。信贷协议将于2025年12月到期。截至2021年12月31日，我们已将全部8.0亿美元的未偿余额归类为非流动负债，因为我们无意在2022年期间偿还未偿余额的任何部分。请参阅注7-债务请参阅我们的合并财务报表以了解更多细节。
(2)根据截至2021年12月31日的可行使未偿还STAP奖励的内在价值进行估计。请参阅注释8-以股份为基础的薪酬请参阅我们的合并财务报表以了解更多细节。
(3)由精算派生的、未贴现的、估计的未来福利支出组成。请参阅附注11-雇员福利计划-补充行政人员退休计划请参阅我们的合并财务报表以了解更多细节。
(4)购买义务主要包括：(1)与新产品和现有产品的研发(包括临床试验)相关的承诺；(2)主要与我们继续投资建设更多设施以支持产品和技术的开发和商业化有关的资本支出的公开采购订单；(3)在正常业务过程中采购商品和服务的公开采购订单。我们履行义务的时间和金额可能会根据未来的某些事件而有所不同。
(5)除上表所列金额外，根据合同规定，我们有义务在我们与第三方签订的协议达到各种开发、监管和商业里程碑时付款。这些付款取决于未来发生的各种事件，其中一些事件发生的不确定性很高。该等或有付款并未计入上表，除有关或有对价债务的公允价值外，并未计入我们的综合资产负债表。请参阅附注12-承诺和或有事项请参阅我们的合并财务报表以了解更多细节。
(6)截至2021年12月31日，我们合并资产负债表中的其他非流动负债包括390万美元的未确认税收优惠负债，包括相关利息和罚款。由于可能取消这些未确认税收优惠的未来事件的时间存在高度不确定性，我们无法估计结算期，因此我们已将这些未确认税收优惠排除在上表之外。请参阅附注10-所得税请参阅我们的合并财务报表以了解更多细节。
许可协议下的义务
我们向礼来公司支付相当于我们Adcirca净产品销售额的10%的特许权使用费，以及每1,000,000美元AdCirca净产品销售额的里程碑付款，相当于325,000美元。根据与Supernus的许可协议，我们根据Orenitram的产品净销售额支付个位数的百分比版税。我们还向斯克里普斯研究所支付联合图新销售1%的特许权使用费。我们还签订了其他许可协议，根据这些协议，我们需要在实现某些开发和商业化目标时支付里程碑式的付款，并在许可协议涵盖的产品商业化时支付特许权使用费。请参阅附注12-承诺和或有事项请参阅我们的合并财务报表以了解更多细节。
表外安排
我们持有一个未合并的可变利息实体的权益(VIE)。我们确定我们不是这个实体的主要受益者。因此，我们没有巩固这个VIE。请参阅附注4-投资-可变利益实体。我们没有任何其他S-K规则第303(A)(4)项所指的表外安排。
关键会计政策和估算摘要
我们根据美国公认的会计原则编制我们的综合财务报表(公认会计原则)。GAAP要求我们做出影响合并财务报表中报告的金额和时间的估计和假设。随着我们意识到最新信息或新的发展，这些估计和假设可能会发生变化，并对报告的金额产生重大影响。我们认为以下会计政策对我们的合并财务报表至关重要，因为它们需要我们在应用时使用我们的判断和估计(包括前瞻性的判断和估计)。
收入确认
我们从销售我们的五种商业产品中获得收入：Tyvaso、Remodlin、Orenitram、Unituxin和Adcirca。收入在我们将产品控制权转让给经销商时确认，因为我们的合同只有一项履约义务(交付我们的产品)。这些收入受到各种产品销售津贴的影响，称为毛净扣除，从收入中扣除，以确定产品净销售额。有关我们相关会计政策的说明，请参阅附注2-重要会计政策摘要-收入确认我们的合并财务报表。
以下类别的从总额到净额的扣除涉及使用重大估计和判断以及从外部来源获得的信息。
返点和退款
我们最重要的回扣与我们参加州医疗补助计划、向某些国内分销商提供合同回扣以及向涵盖联邦医疗保险D部分和商业计划的管理型医疗机构提供的合同回扣有关。退款与我们参与美国退伍军人事务部和340B覆盖实体的计划有关。虽然我们在确认收入的同时应计回扣和退款，但向分销商销售我们产品的实际回扣或退款直到未来一段时间才会向我们开具发票，通常是在销售之日起六个月内。由于这一时间滞后，我们必须估计将累积的回扣和退款金额。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们与返点和按存储容量使用计费相关的负债分别为6780万美元和6530万美元。
与我们参与州医疗补助计划相关的估计特别容易受到调整，因为在我们记录应计项目与单个州医疗补助计划最终开具发票之间可能会有很长的时间间隔，这可能会发生在我们的产品销售后数年。由于医疗补助和其他退税的时间滞后，在任何特定季度，我们的调整可能会包括对前几个季度应计项目的修订。从历史上看，调整我们的估计以反映实际结果或更新的预期对我们的整体财务业绩并不重要。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的每一年，归因于前期销售的拨备不到我们产品净销售额的1%。
有关与我们的毛净扣除额相关的负债账户的前滚，请参阅上面标题为运营结果--从总额到净额的扣除额.
基于股份的薪酬
我们的股票奖励分为负债(STAP奖励)或权益(股票期权、限制性股票单位和员工股票购买计划下的股票购买权)。我们根据(1)授予日和每个报告期结束时尚未支付的STAP奖励的公允价值；(2)授予日股票期权和限制性股票单位的公允价值；(3)根据我们的员工股票购买计划购买股票的购买日期公允价值，确认基于股票的相关薪酬支出。除限制性股票外，我们使用Black-Scholes-Merton估值模型估计所有基于股票的奖励的公允价值。我们使用授予日的股价来衡量限制性股票单位的公允价值。估值模型，如Black-Scholes-Merton模型，需要使用可能对公允价值和相关补偿费用的估计产生重大影响的主观假设才能确认。这些假设包括我们股票价格的预期波动性和预期的奖励期限。发展这些假设需要使用判断力。有关Black-Scholes-Merton估值模型中使用的假设的更多信息，请参见附注8-以股份为基础的薪酬，我们的合并财务报表。
近期发布的会计准则
见注3-近期发布的会计准则，请参阅我们的合并财务报表，了解我们预期将采用最近发布的会计准则的信息。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
投资风险
截至2021年12月31日，我们已在公司债务证券以及美国政府和机构证券上投资了27亿美元。这些投资的市值与现行市场利率的变化成反比。一般来说，随着利率的上升，债务投资的市场价值预计会下降。相反，随着利率的降低，债务投资的市场价值预计会增加。到目前为止，我们还没有经历这些投资价值的大幅波动。然而，为了应对市场风险，我们投资期限不超过三年的债务证券，通常将这些投资持有至到期，以便它们可以按其声明或面值赎回。我们的许多投资可能会在到期前被各自的发行人赎回。下表汇总了截至2021年12月31日的预期到期日和加权平均利率(单位：百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 预期到期日 |
| 2022 | | 2023 | | 2024 |
| | | | | |
| 可供出售的投资 | $ | 1,004.8 | | | $ | 1,153.4 | | | $ | 496.5 | |
| 加权平均利率 | 1.1 | % | | 0.6 | % | | 0.8 | % |
在金融市场持续不稳定和不明朗的时期，我们可能会面临额外的与投资有关的风险，这些风险可能会对我们投资的价值和流动性产生重大影响。鉴于这些风险，我们积极关注我们所投资的证券和证券类别的市场状况和发展。此外，我们认为我们保持保守的投资方式，因为我们只投资于期限相对较短的非结构化、高评级证券，我们认为这些证券可以减少我们面临的过度风险。虽然我们认为我们采取审慎措施来降低与投资相关的风险，但此类风险无法完全消除，因为可能会发生我们无法控制的情况。
利率风险
截至2021年12月31日和2020年12月31日，根据我们的信贷协议，我们有8.0亿美元的未偿还本金总额，该协议按浮动利率计息。因此，我们在这类浮动利率债务上面临利率风险。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度里，我们借款的可变利率部分每增加100个基点，我们的年度利息支出将分别增加约800万美元或43%，800万美元或34%。请参阅注7-债务，我们的合并财务报表。
股价风险
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的股票跟踪奖励计划下分别有110万和210万个奖项悬而未决。这些奖项被称为STAP大奖。STAP奖励传达了以现金形式获得相当于我们普通股增值的数额的权利，这是根据授予和行使之日之间我们普通股收盘价的增加来衡量的。截至2021年12月31日和2020年12月31日，STAP奖励总负债余额分别为1.024亿美元和9680万美元。估计STAP奖励的公允价值需要使用某些投入，这些投入可能会对公允价值的确定和我们确认的基于股份的薪酬支出(收益)的金额产生重大影响。在估计公允价值时使用的投入包括我们普通股的价格、我们普通股价格的预期波动率、无风险利率、STAP奖励的预期期限和预期股息率。截至2021年12月31日和2020年12月31日，在其他因素保持不变的情况下，我们的股价每变动一美元，我们STAP奖励负债的公允价值将分别增加或减少约100万美元和160万美元。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们持有可随时确定公允价值分别为7040万美元和7840万美元的股权证券投资，这些投资包括在当前适销对路的投资在我们合并的资产负债表中。我们对这些公开交易的股权证券的投资按公允价值记录，并受市场价格波动的影响。这些投资的公允价值变动记录在我们的综合经营报表中其他收入，净额。截至2021年12月31日和2020年12月31日，价格变化10%将使这些投资的公允价值分别增加或减少700万美元和780万美元。
项目8.财务报表和补充数据
联合治疗公司
合并财务报表索引
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独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | | F-2 |
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截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表 | | F-5 |
| | |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的综合营业报表 | | F-6 |
| | |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的综合全面收益表 | | F-7 |
| | |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的股东权益合并报表 | | F-8 |
| | |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的合并现金流量表 | | F-9 |
| | |
合并财务报表附注 | | F-10 |
独立注册会计师事务所报告
致联合治疗公司的股东和董事会：
对财务报表的几点看法
我们已经审计了随附的联合治疗公司(The United Treateutics Corporation)的合并资产负债表。公司截至2021年12月31日和2020年12月31日，截至2021年12月31日的三个年度的相关综合经营报表、全面收益、股东权益和现金流量，以及指数中列于第15(A)(2)项的相关附注和财务报表明细表(统称为合并财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PASB)的标准进行了审计(PCAOB)，公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制，依据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》中确立的标准(2013年框架)和我们2022年2月24日的报告，对此发表了毫无保留的意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指在对已传达或要求传达给本公司审计委员会的综合财务报表进行当期审计时产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。传达关键审计事项不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，而吾等亦不会透过传达以下关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独意见。
| | | | | | | | |
| | 收入减少-考虑回扣 |
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描述
这件事 | | 截至2021年12月31日，累计回扣和退款为6780万美元，其中一部分与回扣有关，在截至2021年12月31日的一年中，该公司确认了与回扣和退款相关的2.186亿美元的收入减少。正如综合财务报表附注2所述，公司确认扣除回扣后的收入，通常称为“收入减少”或“毛净扣除”。回扣津贴包括由于公司参加各种政府医疗保健计划而规定的折扣、向某些国内分销商提供的合同回扣以及与商业付款人签订的合同折扣。该公司根据实际收入、合同折扣率、每份合同的预期利用率、历史付款经验、产品定价的变化以及有关计划法规和指导方针变化的信息，以产品为基础估计应计返点。该公司在产品销售的同一时期内应计返点；然而，第三方报告和支付返点金额会有一定的时间滞后。 由于与第三方报告返点金额相关的时间滞后、用于确定返点价格的政府定价的计算以及时间滞后假设的判断性，审计返点是复杂的。与政府定价计算相关的复杂性需要专家的参与。 |
| | |
我们是如何解决问题的
这件事发生在
我们的审计 | | 我们测试了解决与回扣测量和估值相关的重大错报风险的控制措施。例如，我们测试了对管理层审查应计回扣的控制，包括由第三方提供的重要假设和数据输入。 为了测试回扣，我们的审计程序包括评估使用的方法和假设以及公司使用的基础数据等。我们对照历史趋势评估了管理层使用的假设，评估了前期估计应计项目的变化，并对照实际结果评估了公司估计的历史准确性。我们进行了按产品分类的实质性分析。我们利用政府定价专家评估公司的政府定价方法，并计算用于估计公司产品样本回扣的政府价格。 |
| | |
/s/ 安永律师事务所
自2003年以来，我们一直担任本公司的审计师。
泰森，弗吉尼亚州
2022年2月24日
独立注册会计师事务所报告
致联合治疗公司的股东和董事会：
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013年框架)》中确立的标准，对联合治疗公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。COSO标准)。在我们看来，联合治疗公司(The United Treateutics Corporation)公司)根据COSO标准，截至2021年12月31日，在所有重要方面保持对财务报告的有效内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PASB)的标准进行了审计(PCAOB)，本公司截至2021年12月31日及2020年12月31日的综合资产负债表，截至2021年12月31日止三个年度各年度的相关综合经营报表、综合收益、股东权益及现金流量，以及指数所列第15(A)(2)项本公司的相关附注及财务报表附表，以及本公司于2022年2月24日的报告，均就此发表无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都保持了有效。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及其局限性
公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产交易和处置的记录；(2)提供合理保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收入和支出只有在获得公司管理层和董事的授权后才能进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有在公司管理层和董事授权的情况下才能进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/安永律师事务所
泰森，弗吉尼亚州
2022年2月24日
合并资产负债表
(以百万为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 894.8 | | | $ | 738.7 | |
| 适销对路的投资 | 1,035.9 | | | 1,096.3 | |
应收账款，不是2021年和2020年的津贴 | 198.7 | | | 157.4 | |
| 库存，净额 | 93.8 | | | 86.5 | |
| 其他流动资产 | 100.4 | | | 88.3 | |
| 流动资产总额 | 2,323.6 | | | 2,167.2 | |
| 适销对路的投资 | 1,649.9 | | | 1,149.6 | |
| 商誉和其他无形资产净额 | 44.6 | | | 158.1 | |
| 财产、厂房和设备、净值 | 780.9 | | | 731.6 | |
| 递延税项资产，净额 | 261.9 | | | 238.6 | |
| 其他非流动资产 | 108.2 | | | 169.9 | |
| 总资产 | $ | 5,169.1 | | | $ | 4,615.0 | |
| 负债与股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付账款和应计费用 | $ | 174.6 | | | $ | 187.0 | |
| | | |
| | | |
| 股票跟踪奖励计划 | 102.4 | | | 96.8 | |
| | | |
| 其他流动负债 | 28.4 | | | 39.5 | |
| 流动负债总额 | 305.4 | | | 323.3 | |
| 信用额度 | 800.0 | | | 800.0 | |
| 其他非流动负债 | 104.8 | | | 96.5 | |
| 总负债 | 1,210.2 | | | 1,219.8 | |
| 承付款和或有事项--附注12 | | | |
| | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，面值$.01, 10,000,000授权股份，不是已发行股份 | — | | | — | |
| | | |
普通股，面值$.01, 245,000,000授权股份，71,727,021和71,126,314已发行的股份，以及45,107,805和44,507,098分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行的股票 | 0.7 | | | 0.7 | |
| 额外实收资本 | 2,245.4 | | | 2,148.7 | |
| 累计其他综合损失 | (23.0) | | | (14.2) | |
国库股，26,619,2162021年12月31日和2020年12月31日的股票 | (2,579.2) | | | (2,579.2) | |
| 留存收益 | 4,315.0 | | | 3,839.2 | |
| 股东权益总额 | 3,958.9 | | | 3,395.2 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 5,169.1 | | | $ | 4,615.0 | |
请参阅合并财务报表附注。
合并业务报表
(单位为百万，每股数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 收入： | | | | | |
| 产品净销售额 | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | | | $ | 1,448.8 | |
| | | | | |
| 总收入 | 1,685.5 | | | 1,483.3 | | | 1,448.8 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 产品销售成本 | 122.5 | | | 108.1 | | | 117.6 | |
| 研发 | 540.1 | | | 357.7 | | | 1,182.6 | |
| 销售、一般和管理 | 467.0 | | | 423.9 | | | 336.2 | |
| | | | | |
| 总运营费用 | 1,129.6 | | | 889.7 | | | 1,636.4 | |
| 营业收入(亏损) | 555.9 | | | 593.6 | | | (187.6) | |
| | | | | |
| 利息收入 | 16.7 | | | 28.6 | | | 44.2 | |
| 利息支出 | (18.6) | | | (23.5) | | | (44.2) | |
| | | | | |
| 其他收入，净额 | 42.2 | | | 49.3 | | | 22.6 | |
| 对私人持股公司的投资减值 | (2.3) | | | (9.1) | | | — | |
| 其他收入合计(净额) | 38.0 | | | 45.3 | | | 22.6 | |
| 所得税前收入(亏损) | 593.9 | | | 638.9 | | | (165.0) | |
| 所得税(费用)福利 | (118.1) | | | (124.1) | | | 60.5 | |
| 净收益(亏损) | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | | | $ | (104.5) | |
| 每股普通股净收益(亏损)： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 10.60 | | | $ | 11.65 | | | $ | (2.39) | |
| 稀释 | $ | 10.06 | | | $ | 11.54 | | | $ | (2.39) | |
| 已发行普通股加权平均数： | | | | | |
| 基本信息 | 44.9 | | | 44.2 | | | 43.8 | |
| 稀释 | 47.3 | | | 44.6 | | | 43.8 | |
请参阅合并财务报表附注。
综合全面收益表
(单位：百万)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 净收益(亏损) | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | | | $ | (104.5) | |
| 其他综合(亏损)收入： | | | | | |
| | | | | |
| 固定收益养老金计划： | | | | | |
| | | | | |
| 期间产生的扣除税后的精算收益(亏损) | 5.6 | | | (8.0) | | | (10.6) | |
| 精算收益和前期服务成本摊销，计入定期养老金净额和税后结算净额 | 0.6 | | | 1.3 | | | (1.7) | |
| 总固定收益养老金计划(扣除税收) | 6.2 | | | (6.7) | | | (12.3) | |
| 可供出售证券的未实现(亏损)收益，税后净额 | (15.0) | | | 6.7 | | | 6.0 | |
| 其他综合(亏损)收入，税后净额 | (8.8) | | | — | | | (6.3) | |
| 综合收益(亏损) | $ | 467.0 | | | $ | 514.8 | | | $ | (110.8) | |
请参阅合并财务报表附注。
股东权益合并报表
(单位：百万)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他内容
实缴
资本 | | 累计
其他
全面
损失 | | 财务处
库存 | | 留存收益 | | 股东权益 |
| | 股票 | | 金额 | |
| 余额，2018年12月31日 | 70.2 | | | $ | 0.7 | | | $ | 1,940.2 | | | $ | (7.9) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,434.8 | | | $ | 2,788.6 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (104.5) | | | (104.5) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售证券的未实现收益 | — | | | — | | | — | | | 6.0 | | | — | | | — | | | 6.0 | |
| 固定收益养老金计划 | — | | | — | | | — | | | (12.3) | | | — | | | — | | | (12.3) | |
| 根据员工购股计划发行的股票 | — | | | — | | | 4.1 | | | — | | | — | | | — | | | 4.1 | |
为限制性股票单位发行的普通股(RSU)既得 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 预扣税金的RSU | — | | | — | | | (2.1) | | | — | | | — | | | — | | | (2.1) | |
| 股票期权的行使 | 0.2 | | | — | | | 9.9 | | | — | | | — | | | — | | | 9.9 | |
| 基于股份的薪酬 | — | | | — | | | 85.1 | | | — | | | — | | | — | | | 85.1 | |
| 会计变更的累积影响 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (5.1) | | | (5.1) | |
从临时权益改划为永久权益(1) | — | | | — | | | 10.8 | | | — | | | — | | | — | | | 10.8 | |
| 可变利益实体的解体 | — | | | — | | | (0.1) | | | — | | | — | | | — | | | (0.1) | |
| 余额，2019年12月31日 | 70.5 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,047.9 | | | $ | (14.2) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,325.2 | | | $ | 2,780.4 | |
| 净收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 514.8 | | | 514.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售证券的未实现收益 | — | | | — | | | — | | | 6.7 | | | — | | | — | | | 6.7 | |
| 固定收益养老金计划 | — | | | — | | | — | | | (6.7) | | | — | | | — | | | (6.7) | |
| 根据员工购股计划发行的股票 | 0.1 | | | — | | | 4.7 | | | — | | | — | | | — | | | 4.7 | |
| 为归属的RSU发行的普通股 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 预扣税金的RSU | — | | | — | | | (3.7) | | | — | | | — | | | — | | | (3.7) | |
| 股票期权的行使 | 0.4 | | | — | | | 33.8 | | | — | | | — | | | — | | | 33.8 | |
| 基于股份的薪酬 | — | | | — | | | 66.0 | | | — | | | — | | | — | | | 66.0 | |
| 会计变更的累积影响 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (0.8) | | | (0.8) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2020年12月31日 | 71.1 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,148.7 | | | $ | (14.2) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,839.2 | | | $ | 3,395.2 | |
| 净收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 475.8 | | | 475.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售证券的未实现亏损 | — | | | — | | | — | | | (15.0) | | | — | | | — | | | (15.0) | |
| 固定收益养老金计划 | — | | | — | | | — | | | 6.2 | | | — | | | — | | | 6.2 | |
| 根据员工购股计划发行的股票 | 0.1 | | | — | | | 5.6 | | | — | | | — | | | — | | | 5.6 | |
| 为归属的RSU发行的普通股 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 预扣税金的RSU | — | | | — | | | (10.8) | | | — | | | — | | | — | | | (10.8) | |
| 股票期权的行使 | 0.4 | | | — | | | 50.0 | | | — | | | — | | | — | | | 50.0 | |
| 基于股份的薪酬 | — | | | — | | | 51.9 | | | — | | | — | | | — | | | 51.9 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 余额，2021年12月31日 | 71.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,245.4 | | | $ | (23.0) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 4,315.0 | | | $ | 3,958.9 | |
(1)根据与东丽实业公司(TORAY Industries Inc.)的许可协议(东丽)，我们发布了200,000我们普通股的股份(后来拆分成400,000东丽于2007年向东丽出售股份)，并赋予东丽要求我们以每股1美元的价格回购股份的权利。27.21每股(纠正错误)，这导致此类股份在临时股权内进行分类。在2019年，我们终止了与东丽的许可协议，看跌期权也终止了。因此，在许可协议终止后，我们将$10.8百万美元，从临时股本到额外的实收资本。
请参阅合并财务报表附注。
合并现金流量表
(单位：百万)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 经营活动的现金流： | | | | | |
| 净收益(亏损) | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | | | $ | (104.5) | |
| 对净收益(亏损)与经营活动提供(用于)的现金净额进行调整： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 49.9 | | | 49.9 | | | 45.9 | |
| 基于股份的薪酬费用 | 138.5 | | | 163.8 | | | 45.4 | |
| 对私人持股公司的投资减值 | 2.3 | | | 9.1 | | | — | |
| 财产、厂房和设备的减值 | 19.2 | | | 5.4 | | | 17.2 | |
| 无形资产减值费用 | 113.4 | | | — | | | — | |
| 出售股权证券的已实现收益 | (92.6) | | | (3.4) | | | (2.6) | |
| 其他 | 65.9 | | | (47.0) | | | (29.7) | |
| | | | | |
| 营业资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款 | (41.3) | | | (6.0) | | | 24.4 | |
| 盘存 | (7.5) | | | 10.3 | | | 12.9 | |
| 应付账款和应计费用 | (12.5) | | | 38.6 | | | (16.3) | |
| | | | | |
| 其他资产和负债 | (112.9) | | | 20.2 | | | (199.3) | |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | 598.2 | | | 755.7 | | | (206.6) | |
| 投资活动的现金流： | | | | | |
| 购买房产、厂房和设备 | (120.8) | | | (59.3) | | | (83.7) | |
| 出售财产、厂房和设备所得收益 | — | | | 2.4 | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| 持有至到期投资的销售/到期日 | — | | | — | | | 39.7 | |
| 购买可供出售的债务证券 | (1,895.3) | | | (2,308.8) | | | (1,271.5) | |
| 可供出售债务证券的到期日 | 1,370.1 | | | 1,523.4 | | | 799.2 | |
| 出售可供出售的债务证券 | 47.6 | | | 76.5 | | | 180.9 | |
| 出售股权证券投资 | 111.5 | | | 27.3 | | | 20.5 | |
| 购买私人持股公司的投资 | — | | | — | | | (8.0) | |
| | | | | |
| 可变利息实体解除合并导致现金减少 | — | | | — | | | (12.5) | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 用于投资活动的净现金 | (486.9) | | | (738.5) | | | (335.4) | |
| 融资活动的现金流： | | | | | |
| 信贷额度收益 | — | | | — | | | 800.0 | |
| 偿还信用额度 | — | | | (50.0) | | | (200.0) | |
| | | | | |
| 债券发行成本的支付 | — | | | (1.7) | | | (0.7) | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 行使股票期权所得收益 | 50.0 | | | 33.8 | | | 9.9 | |
| 根据员工购股计划发行股票所得款项 | 5.6 | | | 4.7 | | | 4.1 | |
| 预扣税金的限制性股票单位 | (10.8) | | | (3.7) | | | (2.1) | |
| | | | | |
| 融资活动提供(用于)的现金净额 | 44.8 | | | (16.9) | | | 611.2 | |
| 现金及现金等价物净增加情况 | $ | 156.1 | | | $ | 0.3 | | | $ | 69.2 | |
| 现金和现金等价物，年初 | 738.7 | | | 738.4 | | | 669.2 | |
| 现金和现金等价物，年终 | $ | 894.8 | | | $ | 738.7 | | | $ | 738.4 | |
| 补充现金流信息： | | | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 16.2 | | | $ | 20.7 | | | $ | 41.0 | |
| 缴纳所得税的现金 | $ | 153.3 | | | $ | 92.8 | | | $ | 120.2 | |
| | | | | |
| 非现金投融资活动： | | | | | |
| | | | | |
| 物业、厂房和设备的非现金附加费 | $ | 3.7 | | | $ | 3.5 | | | $ | 54.5 | |
| | | | | |
请参阅合并财务报表附注。
合并财务报表附注
1.组织机构和业务描述
联合治疗公司是一家生物技术公司，专注于创新产品的开发和商业化，以满足慢性和危及生命的患者未得到满足的医疗需求。2021年9月30日，我们转变为特拉华州的一家公益公司，以明确的公益目的通过(A)开发新的药物疗法；以及(B)扩大可移植器官的可获得性的技术，为患者提供更光明的未来.
我们已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准(林业局)销售以下疗法：Tyvaso®(曲普替尼)吸入液(提瓦索)、Remodlin®(曲普替尼)注射液(重新调整)、Orenitram®曲普替尼缓释片(奥伦硝胺)、Unituxin®(地诺昔单抗)注射液(单位图新)和AdCirca®(他达拉非)片剂(建议)。我们还从销售Tyvaso、Remodlin和Unituxin中获得美国以外的收入。
在本公司合并财务报表的这些附注中使用的，除文意另有所指外，术语“我们”, “我们”, “我们的“，类似的术语指的是联合治疗公司及其合并子公司。
2. 重要会计政策摘要
列报依据和合并原则
随附的联合治疗公司及其合并子公司的综合财务报表是按照美国普遍接受的会计原则编制的(公认会计原则)。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。上一年度的某些金额已重新分类，以符合本年度的列报方式。在合并现金流量表的经营活动部分，我们将上期金额的一部分重新归类为其他资产和负债添加到行项目出售股权证券的已实现收益与本期报表保持一致。
预算的使用
根据公认会计原则编制我们的合并财务报表要求我们的管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们在合并财务报表日期报告的资产和负债额以及报告期内报告的收入和费用。我们的估计是基于我们认为合理和适当的关于历史经验、当前可获得的信息和预期发展的假设。然而，由于估计的使用涉及到固有程度的不确定性，实际结果可能与这些估计不同。估计用于但不限于收入确认、基于股份的薪酬、确定在企业合并中收购的资产和承担的负债的公允价值、有价证券投资、公允价值计量(包括那些与或有对价相关的)、库存储备、对私人持股公司的投资、所得税、商誉和其他无形资产，以及与我们的补充高管退休计划相关的义务。
公允价值计量
公允价值是以市场为基础的计量，而不是特定于实体的计量。公允价值计量的目标是估计在当前市场条件下，在计量日期市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债的价格。出售资产或转让负债的此类交易假设发生在该资产或负债的主要市场，或在没有主要市场的情况下，发生在该资产或负债的最有利市场。
须按公允价值计量披露的资产及负债，须根据用于厘定公允价值的投入(或假设)的三级公允价值层次进行分类。在公允价值层次中披露资产或负债的水平是基于对相关公允价值计量整体意义重大的最低水平投入。公允价值计量框架下的指引适用于财务会计准则委员会(FASB)的其他现有会计指引(FASB)要求或允许公允价值计量的编码。请参阅附注5中的相关披露-公允价值计量。
现金等价物
现金等价物包括自收购之日起到期日不超过三个月的高流动性投资。
适销对路的投资
我们的可销售投资主要是债务证券，我们将其归类为可供出售的债券。如果我们既有积极的意图，又有能力持有证券到到期日，那么证券就被归类为持有到到期日。我们在收购证券时确定证券的适当分类，并在每个资产负债表日评估此类分类的适当性。可供出售债务证券按公允价值入账，未实现损益中与信用无关的部分计入公允价值的组成部分。累计其他综合收益(亏损)股东权益，直到实现。持有至到期的债务证券按摊销成本记录，并根据折价或溢价的摊销进行调整。相关的折价和溢价在这些证券的期限内摊销，作为对收益率的调整，使用实际利息法。有市场的投资被归类为以下两种类型中的一种当前或非流动资产根据其合同到期日在我们的合并资产负债表中。
我们每季度监测我们的可供出售投资的减值情况，如果情况允许，我们会更频繁地监测。如果债务证券的账面价值超过其公允价值，我们会评估任何减值是否是信用损失或其他因素造成的。对于处于未实现亏损状态的投资，我们通过考虑有关该工具的可收回性、当前市场状况、投资发行人的财务状况和业务前景以及对经济状况的合理和可支持的预测的信息来确定是否存在信用损失。如果投资公允价值的下降是信用损失的结果，而与信用损失无关的未实现损失将记录在我们的综合经营报表中，则应计入信用损失拨备。其他综合收益(亏损).
我们的有价证券投资还包括对上市公司的投资。我们在这些公司持有的股权证券按公允价值记录。上市股权证券的公允价值变动记录在我们的综合经营报表中其他收入，净额.
盘存
存货按成本(先进先出法)或可变现净值中较低者列报，由以下各项组成，减去准备金后的净额(单位：百万)： | | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一号， |
| | 2021 | | 2020 |
| 原料 | $ | 17.6 | | | $ | 18.4 | |
| 正在进行的工作 | 31.9 | | | 29.5 | |
| 成品 | 44.3 | | | 38.6 | |
| 总库存 | $ | 93.8 | | | $ | 86.5 | |
商誉和其他无形资产
商誉账面值不摊销，但须接受年度减值测试。我们在第四季度每年进行商誉减值测试，如果存在减值指标，我们会更频繁地进行商誉减值测试。首先，我们评估各种相关的定性因素，以评估商誉分配给的报告单位的公允价值是否比其账面价值更有可能低于其账面价值。这些定性因素包括：(1)行业和市场状况；(2)当前和预期的销售和成本因素；以及(3)整体财务表现。如果我们根据我们的定性评估得出结论认为报告单位的公允价值很可能低于其账面价值，则我们将计量该报告单位的公允价值，并将其公允价值与其账面价值进行比较(商誉减值测试的第一步)。自2020年1月1日采用ASU 2017-04后，我们不再需要进行第二步商誉减值测试。减值费用仅限于分配给报告单位的商誉金额，因此，新准则取消了使用步骤2计算商誉减值费用的要求。我们对2021年和2020年的商誉减值测试进行了定性评估。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年中，我们对商誉的评估不是不会造成任何减值损失。在截至2019年12月31日的年度内，我们注销了$3.5与可变权益实体解除合并有关的百万商誉，如附注4所述-投资—可变利息实体—解除可变利益实体的合并。
寿命不定的无形资产不摊销，但如果存在减值指标，则每年或更频繁地评估减值。我们的无限期无形资产包括购买的正在进行的研发(知识产权研发)资产，这些资产是按其收购日期的估计公允价值计量的。在截至2021年12月31日的年度内，我们确认知识产权研发减损费用为113.4与我们决定停止在美国开发Trevyent有关的百万美元®我们决定停止与生物力学肺相关的研究和开发工作，分别在下面商誉表的脚注1和2中描述。有几个不是截至2020年12月31日止年度内与无限期无形资产有关的减值亏损。截至2019年12月31日止年度，我们确认减值费用为$8.8百万与我们终止的与可变利益实体的许可协议相关的知识产权研发资产，如附注4所述-投资—可变利息实体—解除可变利益实体的合并。
只要发生事件或环境变化表明无形资产的账面价值可能无法收回，应摊销的无形资产就会被审查减值。减值损失在该等资产的账面价值超过其公允价值时予以计量和确认。我们录制了不是截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内，减值损失与应摊销的无形资产相关。
商誉和其他无形资产包括以下内容(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 | | 截至2020年12月31日 |
| | 毛收入 | | 累计摊销 | | 网络 | | 毛收入 | | 累计摊销 | | 网络 |
| 商誉 | $ | 28.0 | | | $ | — | | | $ | 28.0 | | | $ | 28.0 | | | $ | — | | | $ | 28.0 | |
| 其他无形资产： | | | | | | | | | | | |
| 技术、专利和商号 | 6.7 | | | (5.6) | | | 1.1 | | | 6.7 | | | (5.5) | | | 1.2 | |
正在进行的研究和开发(1)(2) | 15.5 | | | — | | | 15.5 | | | 128.9 | | | — | | | 128.9 | |
| | | | | | | | | | | |
| 总计 | $ | 50.2 | | | $ | (5.6) | | | $ | 44.6 | | | $ | 163.6 | | | $ | (5.5) | | | $ | 158.1 | |
(1)2021年3月，由于FDA在2021年2月提供的书面意见，我们决定停止Trevyent在美国的开发。根据FDA于2020年4月发出的完整回复信，FDA在我们与FDA开会讨论我们计划为Trevyent重新提交NDA之后，提供了这些书面意见。我们将这一决定确定为与Trevyent相关的知识产权研发资产减值的潜在指标，该资产的账面价值为#美元。107.3截至2020年12月31日，这一数字为100万。基于我们决定停止Trevyent在美国的开发，我们在2021年期间完全减值了与Trevyent相关的知识产权研发资产。$107.3百万美元的减值费用记录在研发在我们的合并运营报表中。
(2)2021年1月，我们决定停止与生物力学肺相关的研发工作。由于这一决定，我们完全减损了与这些努力相关的知识产权研发资产，其账面价值为#美元。6.1在2021年期间，这一数字为100万。减损费用记录在研发在我们的合并运营报表中。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度相关摊销费用为0.1百万，$0.2百万美元，以及$0.2分别为百万美元。截至2021年12月31日，在接下来的五年及以后的每一年中，与已确定寿命的无形资产相关的摊销费用总额估计不到$1.0每年百万美元。
物业、厂房和设备
财产、厂房和设备按成本记录，并使用直线法在其估计使用年限内折旧。按主要类别划分的财产、厂房和设备的估计使用年限如下：
| | | | | | | | |
| 土地改良 | | 15年数 |
| 建筑物 | | 25-39年数 |
| 建筑改善 | | 10-39年数 |
| 家具、设备和车辆 | | 3-25年数 |
| 租赁权的改进 | | 剩余租赁期或改善工程的预计使用年限，以较短者为准 |
| | |
物业、厂房和设备(PP&E)由以下内容组成(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一号， |
| | 2021 | | 2020 |
| 土地及土地改善工程 | $ | 132.6 | | | $ | 74.9 | |
| 建筑物、建筑物改进和租赁改进 | 612.7 | | | 593.6 | |
| 在建建筑物 | 55.1 | | | 47.4 | |
| 家具、设备和车辆 | 322.9 | | | 325.0 | |
| 小计 | 1,123.3 | | | 1,040.9 | |
| 减去累计折旧 | (342.4) | | | (309.3) | |
| 财产、厂房和设备、净值 | $ | 780.9 | | | $ | 731.6 | |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度折旧费用为49.8百万，$49.7百万美元，以及$45.7分别为百万美元。
在建楼宇包括与我们的建筑工程有关的直接成本。
2019年，我们完成了新的细胞培养和纯化设施的建设。在2021年，我们决定改变这个设施的用途，以生产自体细胞，我们打算用这些细胞来细胞化肺支架，用于临床研究。改变该设施用途的决定是该设施受损的一个指标，我们在2021年对其进行了评估。根据我们的减损评估，我们记录了一美元11.62021年我们重新调整设施用途时处置的设备的减损费用为100万英镑。在截至2021年12月31日的一年中，我们录得19.2总计百万的PP&E减值费用，其中16.7一百万美元被记录在研发在我们的综合运营报表和$2.5一百万美元被记录在销售、一般和管理在我们的合并运营报表中。在截至2020年12月31日的一年中，我们录得5.4百万PP&E减值费用，记录在销售、一般和管理在我们的合并运营报表中。
2021年10月，我们获得了一个141,960位于马里兰州银泉市的一座平方英尺的商业建筑，用于未来的扩建。总成交价是$。50.9包括税收、关闭成本和其他相关费用，其中大部分作为土地和基于我们对物业的预期用途的土地改善而资本化。
对私人持股公司的投资
我们使用计量替代方案来衡量我们在私人持股公司的非控股股权投资，因为这些投资的公允价值不容易确定。在这种选择下，投资是按成本减去任何减值来计量的，并根据任何可观察到的价格变化进行调整。我们单独监测这些投资是否有任何可观察到的价格变化或减值指标。对于同一发行人的相同或类似投资，我们调整这些投资的计量，以确保有序交易中可观察到的价格变化。我们在评估是否有任何可观察到的价格变动时，会考虑于资产负债表日或该日之前发生的相关交易，包括任何潜在的融资机会。当确定相关交易时，有必要仔细审查随之而来的权利和义务，如投票权、清算优惠和保护条款，以评估此类交易是否被视为类似或相同的投资。当一笔交易被确定为与我们的投资相似或相同时，我们会在估值模型或分析中使用各种投入(如贴现率、清算事件的时间和波动性)来评估投资的公允价值。我们将我们对私人持股公司的投资包括在其他非流动资产在我们合并的资产负债表中。
这些投资必须接受定期减值审查，如果减值，投资将按照FASB会计准则编撰(FASB会计准则汇编)的公允价值进行计量和记录。ASC) 820, 公允价值计量。在每个报告日期，我们通过评估是否发生了可能对投资公允价值产生重大不利影响的事件或情况，对这些投资进行单独的减值审查。如果发生此类事件或情况，我们将估计投资的公允价值。在这种情况下，我们使用不可观察到的输入(包括公司管理层的假设)来确定投资的估计公允价值。
库存股
回购的库存股按成本入账，包括佣金和手续费。库藏股出售或再发行的成本采用先进先出法确定。出售库存股的相关损益确认为对股东权益的调整。
收入确认
我们根据以下五个步骤为我们与客户的合同安排确定收入确认：(1)确定与客户签订的每份合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)当(或作为)我们履行相关履约义务时确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。
收入来自于出售我们的五商业批准的产品：Tyvaso、Remodlin、Orenitram、Unituxin和Adcirca。我们在将产品控制权转让给经销商时确认收入，这通常是产品发货或交付给经销商的时候。未来交付我们产品的收入将基于我们的分销商提供给我们的订单。
见附注13-段信息，获取按商业产品、地理区域和客户分类的收入信息。
毛净比扣除额
按照制药行业的惯例，我们的产品销售额是扣除各种形式的毛净扣除额后记录的。这些扣减项目包括：(1)回扣和退款；(2)即时付款折扣；(3)销售退货津贴；(4)分销商费用和其他津贴。我们估计这些储备是在我们确认产品收入的同一时期内进行的。
销售给分销商。确认的产品净销售额代表我们认为未来收入不会发生重大逆转的金额。
估计从总额到净额的扣除额涉及到使用重要的假设和判断，以及从外部来源获得的信息。对于我们的返点和退款负债，特别是在支付退款或退款方面经历的时间滞后可能会导致这些应计项目在未来一段时间内进行修订。然而，基于我们估计这些应计项目的重要历史和经验，以及我们基于预期值法对这些应计项目的发展，我们认为在销售期间记录的我们的估计不会有重大变化。我们总共认出了一笔$2.1在截至2021年12月31日的一年中，我们的产品净销售额增加了100万美元，总计为0.5在截至2020年12月31日的一年中，我们的产品净销售额增长了100万美元，总销售额为2.3截至2019年12月31日的一年，我们的产品净销售额减少了100万美元，与前期产品销售确认的收入有关。
返点和退款. 返点补贴包括因参加各种政府医疗保健计划而获得的强制折扣、对某些国内分销商的合同返点以及与商业付款人签订的合同折扣。我们会考虑实际收入、合同折扣率、每份合同下的预期利用率和历史付款经验，以产品为基础估计我们的返点负债。我们还会考虑产品定价的变化以及有关计划法规和指导方针变化的信息。我们的按存储容量使用计费是指分销商为特定产品支付给我们的发票价格与分销商客户为该产品支付的合同价格之间的差额应支付给分销商的合同折扣。我们在逐个产品的基础上估计我们的按存储容量使用计费责任，主要考虑历史付款经验。虽然我们在产品销售的同一时期应承担返点和退款的责任，但第三方报告和支付返点或退款的金额会有一段时间的滞后，大部分退款和退款都是在销售期间内支付的。六个月从销售之日起。我们对回扣和退款的负债包括在我们综合资产负债表的应付帐款和应计费用中。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的应计回扣和退款为$67.8百万美元和$65.3分别为百万美元。此外，在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们确认了218.6百万，$195.9百万美元，以及$178.7与回扣和按存储容量使用计费相关的收入扣减分别为100万英镑。
即时付款折扣. 我们向我们的许多经销商提供即时付款折扣，通常是在以下时间内付款30几天。根据我们向符合条件的总代理商销售的经验，在销售期内估计即时支付折扣。我们的国内经销商经常利用这些折扣，我们预计他们会继续这样做。即时工资折扣被记录为从我们综合资产负债表中显示的应收账款余额中扣除。
产品退货. AdCirca和Unituxin的销售条款包括贯穿整个分销渠道的退货权。对于Adcirca，我们承认退货补贴，因为客户有权退还过期产品，最长可达12产品到期后几个月(通常24至36在最初的销售之后几个月)。退货产品被销毁。Adcirca的监管排他性于2018年5月到期，Adcirca的仿制药版本从2018年第三季度开始可供购买。由于仿制药的上市，我们经历了Adcirca需求的大幅下降，这可能导致经销商和其他下游客户持有的库存到期而未售出。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们对AdCirca的产品退货津贴为$6.3百万美元和$12.5分别为百万美元。我们将退货津贴记录在其他电流和非流动负债在我们合并的资产负债表中。我们制定了截至2021年12月31日和2020年12月31日的退货责任，这是基于我们对下游渠道中Adcirca库存数量的估计，以及我们预计经销商和其他下游客户不会销售的库存数量。这些估计是利用我们分销商的报告和其他第三方数据得出的，包括对Adcirca配方的估计，以及仿制药进入者对我们认为可与Adcirca相媲美的其他品牌产品的历史影响。在截至2021年12月31日的年度内，我们确认减少了$3.9与我们的产品退货津贴相关的收入减少了100万美元。在截至2020年12月31日的年度内，我们认识到不是与我们的产品退货免税额相关的收入扣除的变化。在截至2019年12月31日的年度内，我们确认减少了$6.2与我们的产品退货免税额相关的百万美元的收入扣减。
对于联合图信，我们发运的产品的保质期通常是九至14在第一次销售几个月后。然而，我们的历史回报并不是实质性的，因此，我们没有记录联合利华的退货津贴。对于我们其他商业产品的销售，我们不会向客户提供一般的退货权利。
分销商费用和其他津贴. 分销商费用包括支付给某些分销商的分销费和其他服务费。这些费用是根据合同金额或适用于购买我们的产品或在给定时间内提供的服务单位的费率计算的。我们对分销商费用的责任包括在应付账款和应计费用在我们合并的资产负债表中。
应收贸易账款
在确认收入后，我们向客户开具发票并收到付款，从而产生客户的应收账款，其列示方式如下应收账款在我们合并的资产负债表中。应收账款由分销商应收的短期款项组成(一般30至90天数)，并按我们预计收取的金额列明。如果认为有必要，我们会根据对特定经销商账户可收款能力的评估，为可疑账户拨备。我们没有确认截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年的应收账款的任何减值损失。应收账款的变化主要是由于我们产品订单的时间和数量、我们产品控制权何时移交给我们的经销商以及现金收取的时间。
建议
Adcirca是由礼来公司为我们制造的，并代表我们通过其药品批发商网络进行分销。具体地说，礼来公司代表我们处理与销售AdCirca相关的所有行政职能，包括接收和处理客户采购订单，向客户发货，以及为客户开具发票和收取客户付款。我们确认Adcirca的总销售额(扣除从总到净扣除的准备金)是基于我们确定，由于我们在产品转移给我们的客户之前对产品的控制，我们充当了委托人。我们对产品库存的实际所有权，我们承担所有库存风险的事实，我们对产品是否被客户接受的主要责任，以及我们通过与商业支付者的合同决策和参与政府资助的项目影响产品净销售额的能力，都证明了我们的控制能力。
研究与开发
研发费用按已发生的费用计入，但在向我们提供服务之前支付的费用除外。相关费用包括内部劳动力和管理费用、购买药品和开发产品权利的成本、临床试验中使用的材料、支付给第三方的服务费以及与药物开发和临床试验相关的材料。
作为我们业务战略的一部分，我们可能会授权开发和商业化候选产品的权利。对于每个许可证内交易，我们都会评估我们是否获得了流程或活动以及足以构成GAAP定义的“业务”的输入。按照公认会计原则的定义，“业务”由输入和应用于那些有能力创造输出的输入的流程组成。虽然企业通常有产出，但一套完整的活动不一定要有产出才有资格成为企业。当我们确定我们没有获得足够的流程或活动来构成一项业务时，任何预付款以及商业前里程碑付款将立即在产生它们的期间作为收购的知识产权研发支出。在监管机构批准后向第三方支付的里程碑付款将作为无形资产资本化，并在相关产品的估计剩余使用寿命内摊销。
我们确认以下成本，以及其他成本，作为发生相关成本期间的研究和开发费用：
•在获得FDA批准之前，与内部或合同制造活动相关的成本，或对我们的制造流程进行未经证实的重大更改的成本；
•在研究和开发阶段对未来没有替代用途的技术的权利进行许可所产生的成本；以及
•与在监管批准之前获得药品候选产品许可证和分销权的安排相关的预付款，未来没有任何替代用途。
基于股份的薪酬
一般来说，股票期权授予的公允价值在授予日期计量，相关补偿费用在必要的服务期内按比例确认。我们在行使股票期权时发行新的普通股。此外，某些高管有时拥有绩效条件的股票期权，这些条件的既得权与特定目标标准的实现挂钩。所有奖励的基于股份的薪酬支出在其归属期间按比例记录，这取决于奖励的具体条款和特定业绩条件的实现情况。没收行为在发生时予以确认。请参阅附注8-基于股份的薪酬.
我们使用授予日的股价来计量限制性股票单位的公允价值，相关补偿费用在归属期间按比例确认。每个限制性股票单位使持有者有权获得一归属时我们普通股的份额。我们在限制性股票单位归属后发行新的普通股。
根据我们的股票跟踪奖励计划，奖励需要在行使时现金结算，并被归类为负债。因此，相关现金支付奖励的公允价值在每个报告日期重新计量，直至奖励被行使或不再未偿还为止。在每个财务报告日期，未清偿现金结算奖励的公允价值的相关变化被确认为基于股份的薪酬支出的调整。
我们在要约期开始或授予日通过我们的员工股票购买计划衡量拟购买的股票的公允价值，并在必要的服务期(要约期)按比例确认相关补偿费用。我们在每个发行期或行使日结束时发行新的普通股。
所得税
我们按照资产负债法核算所得税。根据这一方法，我们根据财务报表账面金额与资产和负债的计税基础之间的差额确定递延税项资产和负债，采用预计暂时性差额有望逆转的年度的现行税率。如果根据现有证据，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，我们将对任何递延税项净资产适用估值扣除。
我们认识到已经采取的不确定的税收状况的好处，或者我们预计只有在这种税收状况更有可能持续的情况下，我们才会接受所得税申报单。我们确认收益的金额等于我们确定的最大金额，该金额在和解时实现的可能性超过50%。不确定税收状况的最终解决可能导致与我们的合并财务报表中确认的金额不同的金额。
我们已选择将全球无形低税收入税作为减税和就业法案的一部分，作为税收发生期间的税收支出的一部分进行核算。
每股收益
每股基本收益(亏损)的计算方法是将净收益(亏损)除以期内已发行普通股的加权平均股数。每股普通股摊薄收益(亏损)的计算方法是净收入(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数，再加上其他证券转换或行使时的潜在摊薄效应。在我们发生净亏损期间，每股基本亏损和摊薄亏损都是通过净亏损除以加权平均流通股来计算的。潜在的稀释证券被排除在计算之外，因为它们的影响将是反稀释的。
信用风险集中
面临信用风险的金融工具包括现金、货币市场基金、存单、可交易债务证券和贸易应收账款。我们在联邦保险的金融机构维持我们的现金和货币市场基金。虽然存入这些机构的余额经常超过联邦存款保险公司的限额，但到目前为止，我们还没有在相关账户上遇到任何损失。此外，我们通过在我们认为信誉良好和财务稳健的金融机构保持资金来限制我们的风险敞口。我们的有价证券投资是由信用等级较高的法人实体和政府出资企业发行的。我们通过投资期限相对较短的高评级证券来缓解投资风险，我们认为这些证券不会使我们面临不适当的投资或信用风险。此外，我们的投资政策并没有规定投资复杂或结构性金融工具。在任何时候，我们的贸易应收账款都集中在少数主要客户中。如果其中任何一家金融机构、发行人或客户未能履行这些金融工具条款下的义务，我们面临的潜在损失的最大风险将等于我们综合资产负债表中报告的金额。
3. 近期发布的会计准则
采用的会计准则
2019年12月，美国财务会计准则委员会(FASB)发布会计准则更新(ASU) No. 2019-12, 简化所得税的核算 (ASU 2019-12)，通过删除740专题(所得税)一般原则的某些例外，简化了所得税的核算，并通过澄清和修订现有指导方针，提高了适用的一致性。ASU 2019-12财年从2020年12月15日之后开始生效。我们于2021年1月1日采用了新准则，对我们的财务报表没有实质性影响。
2020年1月，FASB发布了ASU第2020-01号，投资-股权证券(主题321)、投资-股权方法和合资企业(主题323)以及衍生品和对冲(主题815)-澄清主题321、主题323和主题815(新兴问题特别工作组的共识)之间的相互作用 (ASU 2020-01)，它涉及转换和退出权益法的会计问题，并衡量某些购买的期权和远期合同以获得投资。ASU 2020-01从2020年12月15日之后的财年开始生效。我们于2021年1月1日采用了新准则，对我们的财务报表没有实质性影响。
尚未采用的会计准则
2020年3月，FASB发布了ASU第2020-04号，参考汇率改革(主题848)：促进参考汇率改革对财务报告的影响 (ASU 2020-04)，它提供了可选的权宜之计和例外，以减轻参考LIBOR或其他可能因参考汇率改革而终止的参考利率的合同修改和对冲关系的会计负担。ASU 2020-04立即生效，有效期至2022年12月31日。本指南适用于我们的信贷协议，它引用了伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)。请参阅注7-债务了解更多有关我们信用协议的信息。本指引的采纳和未来的选举预计不会对我们的综合财务报表产生实质性影响，因为如果有必要，该指引将放宽对汇率改革未来影响的会计要求。
4. 投资
适销对路的投资
可供出售的债务证券
可供出售债务证券按公允价值入账，未实现损益中与信用无关的部分计入公允价值的组成部分。累计其他综合损失股东权益，直到实现。可供出售的债务证券包括以下内容(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 | 摊销成本 | | 未实现毛利 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 |
| 美国政府和机构证券 | $ | 2,178.9 | | | $ | 2.0 | | | $ | (7.3) | | | $ | 2,173.6 | |
| 公司债务证券 | 482.5 | | | 0.6 | | | (2.0) | | | 481.1 | |
| 总计 | $ | 2,661.4 | | | $ | 2.6 | | | $ | (9.3) | | | $ | 2,654.7 | |
| 在我们的综合资产负债表中以下列标题报告： | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | | | | | | $ | 39.3 | |
| 当前适销对路的投资 | | | | | | | 965.5 | |
| 非流动有价证券投资 | | | | | | | 1,649.9 | |
| 总计 | | | | | | | $ | 2,654.7 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日 | 摊销成本 | | 未实现毛利 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 |
| 美国政府和机构证券 | $ | 1,902.4 | | | $ | 9.8 | | | $ | (0.1) | | | $ | 1,912.1 | |
| 公司债务证券 | 331.2 | | | 3.2 | | | — | | | 334.4 | |
| 总计 | $ | 2,233.6 | | | $ | 13.0 | | | $ | (0.1) | | | $ | 2,246.5 | |
| 在我们的综合资产负债表中以下列标题报告： | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | | | | | | $ | 79.0 | |
| 当前适销对路的投资 | | | | | | | 1,017.9 | |
| 非流动有价证券投资 | | | | | | | 1,149.6 | |
| 总计 | | | | | | | $ | 2,246.5 | |
下表汇总了可供出售的债务证券的合同到期日(单位：百万)。实际到期日可能与合同到期日不同，因为其中某些债务证券的发行人有权赎回证券或提前偿还证券下的义务，无论是否处以罚款。
| | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| | 摊销成本 | | 公允价值 |
| 一年内到期 | $ | 1,003.8 | | | $ | 1,004.8 | |
| 一到三年后到期 | 1,657.6 | | | 1,649.9 | |
| | | |
| 总计 | $ | 2,661.4 | | | $ | 2,654.7 | |
公允价值易于确定的股权证券投资
我们持有可随时确定公允价值为$的股权证券投资。70.4百万美元和$78.4分别截至2021年12月31日和2020年12月31日当前适销对路的投资在我们合并的资产负债表中。我们投资的一家私人持股公司于2020年上市，另一家于2021年上市。因此，我们对这些公司股权证券的投资现已按公允价值入账，并计入当前适销对路的投资在我们的综合资产负债表中，而不是按下文所述进行计量对私人持股公司的投资。上市股权证券的公允价值变动记录在我们的综合经营报表中其他收入，净额。请参阅注5-公允价值计量.
在截至2021年、2020和2019年12月31日的年度内，我们收到了111.5百万，$27.3百万美元，以及$20.5出售这些股权证券所得的现金分别为100万美元。2021年，我们出售了在两家上市公司的投资，实现了美元的收益。92.6百万美元。在2020至2019年期间，我们出售了在一家上市公司的投资，实现了1美元的收益3.4百万美元和$2.6分别为百万美元。收益记录在其他收入，净额在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度综合运营报表中。
对私人持股公司的投资
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们对民营公司的非控股股权投资保持在美元。31.1百万美元和$84.8总计分别为百万美元。我们付了$8.0在截至2019年12月31日的一年中，对私人持股公司的投资为100万美元。不是这些款项是在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内支付的。
当可观察到的价格交易与我们的投资相似或相同时，我们会执行估值分析，使用各种输入信息(例如折扣率、清算事件的时间和同行公司股票的价格波动性)来评估我们投资的公允价值。我们根据估值分析调整投资的公允价值，并确认可观察到的价格变动期间的损益。在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的几年中，我们总共实现了零, $25.5百万美元，以及$1.2我们的投资价值分别为100万美元。这些收益是在其他收入，净额在我们的合并运营报表中。
在2021年期间，我们观察到我们在以下领域的投资的减值指标二我们投资的私人公司，这导致我们确认了总计#美元的减值费用。2.3百万美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们录得9.1百万和零分别扣除与我们对私人持股公司的投资相关的减值费用。这些减损费用记录在对私人持股公司的投资减值在我们的合并运营报表中。
私人持股公司非控制性股权投资的累计减值和向下公允价值调整，以及私人持股公司的累计公允价值向上调整为#美元。4.1百万美元和$1.9截至2021年12月31日，分别为100万。
可变利息实体
我们对您进行评估R可变权益实体的权益(VIES)，并将合并我们在其中拥有控股权并被视为主要受益人的任何VIE。控股财务权益具有以下两个特征：(1)有权指导VIE的活动，从而对其经济表现产生最大影响；(2)有义务吸收VIE可能对VIE产生重大潜在影响的损失，或有权从VIE获得可能对VIE产生重大影响的利益。如果同时满足这两个特征，我们将被视为主要受益者，因此将把该VIE整合到我们的综合财务报告中社会声明。
未合并的可变利息实体
2019年11月，我们与DEKA研发公司(DEKA Research&Development Corporation)的一家附属公司签订了一项供应协议(德卡)制造和供应RemUnity®给我们打气。根据供应协议的条款，我们报销附属公司制造和供应RemUnity泵的所有费用。我们确定联属公司是VIE，因为我们目前是联属公司的唯一客户，而联属公司目前依赖我们对其成本的报销来维持其运营。我们已确定我们不是该关联公司的主要受益者，因为我们没有权力指导或控制其与医疗器械制造相关的重大活动。因此，我们没有将联属公司的经营业绩和财务状况与我们合并。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的合并资产负债表包括10.6百万美元和$11.7分别有数百万美元的资产与供应协议有关。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的合并资产负债表包括2.0百万美元和$24.0我们有义务偿还与供货协议有关的费用，责任分别为100万英镑。虽然供应协议的条款使我们面临各种未来的损失风险，因为我们有责任偿还联属公司制造和供应RemUnity泵所产生的所有费用，但我们相信，截至2021年12月31日，由于我们与联属公司的参与，我们面临的最大损失风险为#美元。10.6100万美元，与上述供应协议相关的资产金额。
可变利息实体的合并
2019年8月，我们签订了一项运营协议和信托协议，该协议涉及将一项资产贡献给一个新设立的信托，我们是该信托的受益人。该信托基金是出于法律和行政目的而创建的，预计未来不会进行购买。作为资产的运营方，我们必须承担与资产运营和维护相关的所有未来费用。因此，该信托被认为是VIE，因为它依赖我们的资本来维持未来的运营费用。我们被认为是VIE的主要受益人，因为我们是财政支持的唯一提供者，可以在没有原因的情况下单方面罢免受托人。因此，我们合并了VIE的资产负债表和经营结果。
截至2021年12月31日，我们的合并资产负债表包括49.3因整合此VIE而产生的百万资产，包括在财产、厂房和设备、净值。在合并未被认为是ASC 805中定义的企业的VIE之后，企业合并, 不是确认了损益。该VIE对我们的资产和一般信用没有追索权，VIE资产不能用于清偿VIE债务。我们的总损失险是$。49.3我们贡献了百万资产，如上所述。
可变利益实体的解体
2017年4月，我们赚了一美元7.5向一家私人持股公司投资100万美元的少数股权。除了我们的投资，我们还签订了独家许可、开发和商业化协议(许可协议)与这家公司合作。许可协议赋予我们足够的控制权，要求我们将该公司视为VIE，并将该公司的资产负债表和经营结果合并为该公司的主要受益者。
2019年6月，我们选择终止许可协议。许可协议的终止导致我们在2019年损害了一项相关的知识产权研发资产，并确认了1美元的减值费用。8.8百万美元，包括在研发在我们的合并运营报表中。自2019年许可协议终止生效后，我们不再有权指导实体的活动。因此，我们在2019年解除了该实体的合并。我们对实体资产负债表的解除合并，其中包括$3.5百万美元的商誉和8.4百万美元的临时股本，导致解除合并净亏损$2.0百万美元。我们没有进一步的义务为该实体提供资金。2021年，我们确认了一笔减值费用，相当于我们在这家私人持股公司的股权投资的全部价值。1.3百万元，并将减值费用记入对私人持股公司的投资减值在我们的合并运营报表中。
5. 公允价值计量
须按公允价值计量的资产和负债须在公允价值层次内披露。公允价值层次结构对用于确定公允价值的投入的质量和可靠性进行排名。因此，按公允价值列账或允许按公允价值列账的资产和负债，根据对计量公允价值有重要意义的最低水平投入，在公允价值层次结构中归类为以下类别之一：
第1级-公允价值是通过使用活跃市场上相同资产和负债的未调整报价来确定的。
第2级-公允价值是通过使用直接或间接可观察到的第1级报价以外的投入来确定的。投入可以包括活跃市场中类似资产和负债的报价或非活跃市场中相同资产和负债的报价。相关的输入还可以包括估值或其他定价模型中使用的那些，如利率和收益率曲线，这些都可以得到可观察到的市场数据的证实。
第3级-公允价值是通过使用不可观察和未经市场数据证实的投入来确定的。使用这些输入涉及重大的主观判断。
我们按公允价值对某些资产和负债进行会计处理，并将这些资产和负债归类到公允价值层次中。我们的其他流动资产和其他流动负债拥有接近其账面价值的公允价值。应按公允价值计量的资产和负债如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| | 1级 | | 2级 | | 3级 | | 天平 |
| 资产 | | | | | | | |
货币市场基金(1) | $ | 516.7 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 516.7 | |
| | | | | | | |
美国政府和机构证券(2) | — | | | 2,173.6 | | | — | | | 2,173.6 | |
公司债务证券(2) | — | | | 481.1 | | | — | | | 481.1 | |
股权证券(3) | 70.4 | | | — | | | — | | | 70.4 | |
或有对价(4) | — | | | — | | | 1.2 | | | 1.2 | |
| 总资产 | $ | 587.1 | | | $ | 2,654.7 | | | $ | 1.2 | | | $ | 3,243.0 | |
| 负债 | | | | | | | |
或有对价(5) | — | | | — | | | 20.8 | | | 20.8 | |
| 总负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 20.8 | | | $ | 20.8 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2020年12月31日 |
| | 1级 | | 2级 | | 3级 | | 天平 |
| 资产 | | | | | | | |
货币市场基金(1) | $ | 323.1 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 323.1 | |
| | | | | | | |
美国政府和机构证券(2) | — | | | 1,912.1 | | | — | | | 1,912.1 | |
公司债务证券(2) | — | | | 334.4 | | | — | | | 334.4 | |
股权证券(3) | 78.4 | | | — | | | — | | | 78.4 | |
或有对价(4) | — | | | — | | | 4.1 | | | 4.1 | |
| 总资产 | $ | 401.5 | | | $ | 2,246.5 | | | $ | 4.1 | | | $ | 2,652.1 | |
| 负债 | | | | | | | |
或有对价(5) | — | | | — | | | 17.1 | | | 17.1 | |
| 总负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 17.1 | | | $ | 17.1 | |
(1)包括在现金和现金等价物在我们合并的资产负债表中。
(2)包括在现金和现金等价物和当前和非流动有价证券投资在我们合并的资产负债表中。请参阅附注4-投资—可上市投资-可供出售的债务证券以获取更多信息。这些证券的公允价值主要由相同证券的交易数据衡量或证实，这些证券的相关交易活动不够频繁，不足以被视为一级投入或交易更活跃的可比证券。
(3)包括在当前适销对路的投资在我们合并的资产负债表中。这些证券的公允价值是根据活跃市场中相同工具的市场报价计算的。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们确认了50.8百万美元和$25.1这些证券的净未实现收益和已实现收益分别为100万美元。我们在年内将这些损益记录在我们的综合经营报表中。其他收入，净额。请参阅注释4-投资—适销对路的投资--对公允价值易于确定的股权证券的投资.
(4)包括在其他非流动资产在我们截至2021年12月31日的综合资产负债表中其他流动资产和其他非流动资产在我们截至2020年12月31日的综合资产负债表中。我们使用蒙特卡罗模拟来估计或有对价的公允价值。蒙特卡洛模拟纳入了第三级输入，包括同行公司股票的价格波动性和在特定时间段内完成某些里程碑的可能性。我们或有对价资产的公允价值减少了#美元。2.9从2020年12月31日到2021年12月31日。损失记录在其他收入，净额在我们的合并运营报表中。
(5)包括在其他非流动负债在我们合并的资产负债表中。我们的或有对价债务的公允价值已使用概率加权贴现现金流模型(DCFS)。DCFS纳入了第3级投入，包括我们认为市场参与者将认为与定价相关的估计折扣率以及预计的现金流时间和金额，这些信息部分是根据每项收购协议的具体要求进行估计和制定的。我们或有对价负债的公允价值增加了$。3.7从2020年12月31日到2021年12月31日。损失记录在研发在我们的合并运营报表中。
金融工具的公允价值
现金及现金等价物、应收账款、应付账款和应计费用的账面价值因到期日较短而接近公允价值。我们的有价证券投资和或有对价的公允价值在公允价值层次中如上所述。请参阅附注4-投资。我们债务的账面价值是根据债务的可变利率对未偿债务的公允价值进行的合理估计。
6. 应付账款和应计费用
应付账款和应计费用按主要类别包括以下内容(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一号， |
| | 2021 | | 2020 |
| 应付帐款 | $ | 3.8 | | | $ | 4.1 | |
| | | |
| 应计费用： | | | |
| 与销售相关(版税、返点和费用) | 85.3 | | | 84.5 | |
| 与薪资相关的 | 53.6 | | | 47.9 | |
| 与研发相关的 | 19.0 | | | 27.8 | |
| 其他 | 12.9 | | | 22.7 | |
| 应计费用总额 | $ | 170.8 | | | $ | 182.9 | |
| | | |
| 应付账款和应计费用总额 | $ | 174.6 | | | $ | 187.0 | |
7. 债务
信贷协议
2018年6月，我们签订了信贷协议(信贷协议)与富国银行(Wells Fargo Bank)、全国银行(National Association)(富国银行(Wells Fargo))，作为行政代理和Swingline贷款方，以及各种其他贷款方，提供：(1)高达#美元的无担保循环信贷安排1.010亿美元；以及(2)第二笔最高可达#亿美元的无担保循环信贷安排。500.0百万美元(根据我们的要求，这些设施最高可增加$300.0在获得现有的或新的贷款人对这种增加和其他条件的承诺的情况下，总共有100万美元)。在2020年12月，我们将信贷协议的到期日延长了一年，至2025年12月。
根据我们的选择权，根据信贷协议借入的金额按LIBOR利率或浮动基准利率计息，在每种情况下，外加基于我们的总负债与利息、税项、折旧及摊销前收益(根据信贷协议计算)的综合比率按季度确定的适用保证金。到目前为止，我们选择对伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)的未偿还余额加上适用的保证金计算利息。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们在信贷协议下的未偿还本金余额为$800.0所有这些都被归类为非流动负债，因为我们不打算在一年内偿还这笔金额的任何部分。
信贷协议包含习惯违约事件和习惯肯定和否定契约。截至2021年12月31日，我们遵守了这些公约。Long Biotechnology PBC是我们根据信贷协议为我们的义务提供担保的唯一子公司，尽管我们的一个或多个其他子公司可能需要不时地为我们的义务提供担保。
关于信贷协议，我们将债务发行成本资本化，这些成本将在信贷协议的合同期限内摊销为利息支出。截至2021年12月31日，美元2.4年录得百万美元其他流动资产及$6.9百万英寸其他非流动资产在我们合并的资产负债表中。
在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的每一年，我们的综合运营报表中报告的利息支出与我们在信贷协议下的借款有关。
8. 基于股份的薪酬
截至2021年12月31日，我们有二股东批准的股权激励计划：联合治疗公司修订和重新启动的股权激励计划(The1999年计划)和联合治疗公司修订并重新修订了2015年股票激励计划(修订至今，2015年计划)。2015年计划规定发放最多11,000,000根据2015年计划授予的奖励，我们普通股的股份，其中包括1,000,000根据我们股东于2021年6月批准的2015年计划修订和重述而增加的股份。根据1999年的计划，不会再颁发任何奖励。我们也有一股权激励计划，联合治疗公司2019年激励股票激励计划(The2019年激励计划)，这还没有得到我们股东的批准，这是纳斯达克证券市场规则允许的。2019年激励计划于2019年2月由我公司董事会批准，规定发放最多99,000根据授予新员工的奖励，我们普通股的股份。目前，我们以股票期权和限制性股票单位的形式向员工和董事会成员发放基于股权的奖励(RSU根据2015年计划，我们根据2019年激励计划向新聘用的员工发放RSU。请参阅标题为股票期权和下面的RSU。
我们之前在联合治疗公司股票跟踪奖励计划(2008 STAP)和联合治疗公司2011年股票追踪奖励计划(2011 STAP)。我们将2008年STAP和2011年STAP统称为STAP以及在这两项计划中的任何一项下未完成的奖励STAP大奖。请参阅标题为股票跟踪奖励计划下面。我们于2015年6月停止发放STAP奖项。
2012年，我们的股东批准了联合治疗公司(United Treateutics Corporation)员工股票购买计划(ESPP)，其结构符合《国税法》第423条。请参阅标题为员工购股计划下面。
下表反映了在我们的合并营业报表中确认的基于股份的薪酬费用的组成部分(以百万为单位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 股票期权 | $ | 25.4 | | | $ | 44.0 | | | $ | 70.5 | |
| RSU | 24.7 | | | 20.5 | | | 13.3 | |
| STAP大奖 | 86.6 | | | 97.8 | | | (39.7) | |
| 员工购股计划 | 1.8 | | | 1.5 | | | 1.3 | |
| 基于股份的税前薪酬支出总额 | $ | 138.5 | | | $ | 163.8 | | | $ | 45.4 | |
| 以股份为基础的薪酬作为库存的一部分资本化 | $ | 1.0 | | | $ | 1.0 | | | $ | 0.7 | |
股票期权
我们使用Black-Scholes-Merton估值模型来估计股票期权的公允价值，这要求我们做出一些假设，这些假设可能会对公允价值和相关补偿费用的估计产生重大影响。用于估计公允价值的假设包括我们普通股的价格、我们普通股的预期波动率、无风险利率、股票期权奖励的预期期限和预期股息收益率。
在2017年3月和2018年3月，我们向某些高管发放了带有业绩条件的股票期权，这些期权的授予条件与达到指定的业绩标准有关，这些标准的目标业绩水平从一至三年。在履约期结束时，衡量所达到的业绩水平，并确定可归属的最终股份数量。这些奖励的基于股份的薪酬支出在其归属期间按比例记录，这取决于奖励的具体条款和指定业绩标准的预期实现情况。截至2021年12月31日，这些奖项的表演期已经结束，2017年3月和2018年3月授予的奖项已经归属。在2021年和2020年期间，我们没有授予带有业绩归属条件的股票期权。
下面描述了用于确定股票期权公允价值的需要估计的关键投入：
预期期限-预期期限反映了我们预计仍未获奖的估计时间段。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的几年里，我们使用简化的方法为我们的股票期权开发这一投入，因为我们没有足够的与股票期权行使相关的历史数据。在简化方法下，预期期限反映了归属日期和奖励到期日之间的加权平均中点。有关与我们的STAP奖项相关的预期术语输入，请参阅股票跟踪奖励计划下面一节。
预期波动率-波动率是对我们普通股价格在一段时间内波动(历史波动率)或预期波动(预期波动率)的衡量标准。我们使用历史波动率，基于我们的普通股在紧接奖励之前的一段时间内的每周价格观察，该期限等于其预期期限，最长期限为五年。我们认为，我们普通股价格在过去几年中的波动五年通常提供对未来长期波动性的可靠预测。
无风险利率-无风险利率是与美国国库券可用收益率一致的平均利率，期限等于奖励的预期期限。
预期股息收益率-我们不会为普通股支付现金股息，未来也不会这样做。因此，股息收益率是零.
以下加权平均假设用于估计截至2021年、2020年和2019年12月31日的12个月内授予员工的股票期权的公允价值：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 预计获奖期限(年) | 5.7 | | 5.6 | | 5.8 |
| 预期波动率 | 32.5 | % | | 33.4 | % | | 33.8 | % |
| 无风险利率 | 1.0 | % | | 0.5 | % | | 2.4 | % |
| 预期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
我们的股权激励计划下的股票期权活动和状况摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 选项数量 | | 加权平均行权价 | | 加权平均剩余
合同期限(年) | | 合计内在价值(单位：百万) |
| 在2021年1月1日未偿还 | 7,680,194 | | | $ | 126.27 | | | | | |
| 授与 | 43,653 | | | 177.33 | | | | | |
| 练习 | (405,536) | | | 123.47 | | | | | |
| 没收 | (333) | | | 146.03 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未偿还金额 | 7,317,978 | | | $ | 126.73 | | | 4.6 | | $ | 653.9 | |
| 可于2021年12月31日行使 | 5,592,698 | | | $ | 125.92 | | | 4.4 | | $ | 504.2 | |
| 未归属于2021年12月31日 | 1,725,280 | | | $ | 129.34 | | | 5.3 | | $ | 149.7 | |
于截至二零二一年十二月三十一日止三年内，每年授予之购股权之加权平均公允价值为$。56.69, $34.56，及$39.63，分别为。在截至2021年12月31日的三年期间，每年授予的股票期权的总公允价值为$。50.4百万，$73.5百万美元，以及$37.4分别为百万美元。
与股票期权相关的股票薪酬支出总额记录如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 产品销售成本 | $ | 0.1 | | | $ | 0.5 | | | $ | 0.8 | |
| 研发 | 0.5 | | | 2.0 | | | 3.7 | |
| 销售、一般和管理 | 24.8 | | | 41.5 | | | 66.0 | |
| 基于股份的税前薪酬支出 | 25.4 | | | 44.0 | | | 70.5 | |
| 相关所得税优惠 | (0.8) | | | (3.1) | | | (16.0) | |
| 以股份为基础的薪酬费用，扣除税款后的净额 | $ | 24.6 | | | $ | 40.9 | | | $ | 54.5 | |
| | | | | |
截至2021年12月31日，与股票期权相关的未确认薪酬成本为$25.7百万美元。截至2021年12月31日，未归属未偿还股票期权的加权平均剩余归属期间为1.2好几年了。
股票期权行权数据汇总如下(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 使用的选项数量 | 405,536 | | | 466,731 | | | 191,508 | |
| 从行使期权收到的现金 | $ | 50.0 | | | $ | 33.8 | | | $ | 9.9 | |
| 行使期权的总内在价值 | $ | 26.6 | | | $ | 22.9 | | | $ | 11.5 | |
通过行使期权实现的税收优惠(1) | $ | 5.3 | | | $ | 5.4 | | | $ | 2.6 | |
(1)我们在所得税(费用)福利范围内的合并营业报表中确认了这些税收优惠。
RSU
2016年6月，我们开始向非雇员董事发放RSU。2017年10月，我们也开始向员工发放RSU。每个RSU使收件人有权一归属时我们普通股的份额。我们使用授予日的股票价格来衡量RSU的公允价值。RSU的股份补偿费用在其归属期间按比例记录。
以下是截至2021年12月31日的年度内与RSU有关的活动和状况摘要：
| | | | | | | | | | | |
| | RSU数量 | | 加权平均授予日期公允价值 |
| 未归属于2021年1月1日 | 440,528 | | | $ | 102.40 | |
| 授与 | 188,378 | | | 166.19 | |
| 既得 | (210,676) | | | 106.23 | |
| 没收/取消 | (27,691) | | | 121.33 | |
| 未归属于2021年12月31日 | 390,539 | | | $ | 129.76 | |
与RSU相关的基于股份的薪酬费用总额记录如下(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 产品销售成本 | $ | 2.1 | | | $ | 1.6 | | | $ | 1.0 | |
| 研发 | 8.2 | | | 7.0 | | | 4.4 | |
| 销售、一般和管理 | 14.4 | | | 11.9 | | | 7.9 | |
| 基于股份的税前薪酬支出 | 24.7 | | | 20.5 | | | 13.3 | |
| 相关所得税优惠 | (5.9) | | | (4.8) | | | (3.0) | |
| 以股份为基础的薪酬费用，扣除税款后的净额 | $ | 18.8 | | | $ | 15.7 | | | $ | 10.3 | |
| | | | | |
截至2021年12月31日，与授予RSU相关的未确认补偿成本为#美元31.5百万美元。截至2021年12月31日，未归属未偿还RSU的加权平均剩余归属期限为1.8好几年了。
股票跟踪奖励计划
STAP奖励传达了以现金形式获得相当于我们普通股增值的数额的权利，这是根据授予和行使之日之间我们普通股收盘价的增加来衡量的。STAP奖项将于十在大多数情况下，它们在授予日期的每个周年纪念日期间以相等的增量授予四年制句号。
短期联合行动计划的总负债余额为#美元。102.4百万美元和$96.8截至2021年12月31日和2020年12月31日，分别为100万欧元，所有这些都在我们的合并资产负债表中归类为流动负债。
估计STAP奖励的公允价值需要使用某些投入，这些投入可能会对公允价值的确定和我们确认的补偿费用(收益)金额产生重大影响。在估计公允价值时使用的投入包括我们普通股的价格、我们普通股价格的预期波动率、无风险利率、STAP奖励的预期期限和预期股息率。STAP奖励的公允价值是在每个财务报告期结束时计量的，因为奖励是以现金结算的。请参考这些需要估计的关键输入的说明，这些输入用于确定中奖励的公允价值股票期权上文节。STAP奖项的预期期限输入说明如下：
预期期限-预期期限反映了我们预计仍未获奖的估计时间段。我们使用剩余合同期限的加权平均中点来计算未完成STAP奖励的预期期限。
下表包括用于衡量未完成STAP奖励的公允价值的加权平均假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一号， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 预计获奖期限(年) | 1.3 | | 1.7 | | 2.0 |
| 预期波动率 | 30.0 | % | | 34.8 | % | | 29.1 | % |
| 无风险利率 | 0.4 | % | | 0.1 | % | | 1.6 | % |
| 预期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
我们普通股的收盘价是$。216.08, $151.79，及$88.08分别是2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日。
截至2021年12月31日的一年中，STAP奖项的活动和状况摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 获奖人数 | | 加权平均行权价 | | 加权平均剩余合同期限(年) | | 合计内在价值(单位：百万) |
| 在2021年1月1日未偿还 | 2,121,860 | | | $ | 118.48 | | | | | |
| 授与 | — | | | — | | | | | |
| 练习 | (1,027,738) | | | 112.72 | | | | | |
| 没收 | (562) | | | 145.30 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未偿还金额 | 1,093,560 | | | $ | 123.89 | | | 2.5 | | $ | 100.8 | |
| 可于2021年12月31日行使 | 1,083,560 | | | $ | 124.55 | | | 2.6 | | $ | 99.2 | |
| 未归属于2021年12月31日 | 10,000 | | | $ | 52.57 | | | 0.9 | | $ | 1.6 | |
与STAP奖励相关的基于股份的薪酬支出(福利)如下(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 产品销售成本 | $ | 3.5 | | | $ | 4.9 | | | $ | (1.7) | |
| 研发 | 15.0 | | | 19.9 | | | (8.2) | |
| 销售、一般和管理 | 68.1 | | | 73.0 | | | (29.8) | |
| 基于股份的税前薪酬支出(福利) | 86.6 | | | 97.8 | | | (39.7) | |
| 相关所得税(福利)费用 | (14.7) | | | (19.3) | | | 9.0 | |
| 基于股份的薪酬费用(福利)，税后净额 | $ | 71.9 | | | $ | 78.5 | | | $ | (30.7) | |
在截至2021年12月31日和2019年12月31日的年度内，为结算STAP演习而支付的现金为$81.1百万，$26.1百万美元，以及$7.6分别为百万美元。
员工购股计划
2012年6月，我们的股东批准了ESPP，该计划的结构符合美国国税法第423条的规定。ESPP为符合条件的员工提供了在每个提供期末通过可选的累计工资扣除以折扣价购买我们普通股的权利。服务期从2012年开始，连续出现六个月期从每年的9月5日和3月5日开始。合资格的雇员最高可供款至15基本薪资的百分比，受ESPP中定义的某些年度限制的限制。股票的收购价等于以下两者中的较低者85在特定发行期的第一个交易日或最后一个交易日，我们普通股收盘价的百分比。此外，ESPP规定，任何符合条件的员工不得购买超过4,000在任何发行期间的股票。ESPP有一个20年期期限，并将根据ESPP可以发行的股票总数限制为3.0百万美元。
9. 股东权益
普通股每股收益
每股普通股的基本收益(亏损)是用净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数来计算的。每股普通股摊薄收益(亏损)的计算方法是净收入(亏损)除以期内已发行普通股的加权平均股数，并根据我们的已发行股票期权、RSU和根据ESPP可发行的股票的潜在稀释影响进行调整，就像它们被授予和行使一样。
普通股基本收益和稀释后收益(亏损)的构成如下(除每股金额外，以百万计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 分子： | | | | | |
| 净收益(亏损) | $ | 475.8 | | | $ | 514.8 | | | $ | (104.5) | |
| 分母： | | | | | |
| 加权平均流通股-基本 | 44.9 | | | 44.2 | | | 43.8 | |
稀释证券的影响(1): | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 股票期权、RSU和员工股票购买计划 | 2.4 | | | 0.4 | | | — | |
加权平均股份-稀释(2) | 47.3 | | | 44.6 | | | 43.8 | |
| 每股普通股净收益(亏损)： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 10.60 | | | $ | 11.65 | | | $ | (2.39) | |
| 稀释 | $ | 10.06 | | | $ | 11.54 | | | $ | (2.39) | |
股票期权和RSU不在计算范围内(2) | 0.1 | | | 6.6 | | | 7.2 | |
(1)使用库存股方法计算。
(2)某些股票期权和RSU的普通股被排除在稀释后每股收益的计算之外，因为它们的影响将是反稀释的。在截至2019年12月31日的一年中，我们出现了净亏损，因此，所有根据ESPP可发行的已发行股票期权、RSU和股票都被排除在我们的稀释每股收益计算之外。
累计其他综合损失
下表包括按组成部分、税后净额划分的累计其他综合亏损变动情况(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益养老金计划(1) | | 外币兑换损失 | | | | 可供出售证券的未实现损益 | | 总计 |
| 余额，2021年1月1日 | $ | (6.7) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | 10.4 | | | $ | (14.2) | |
| 改叙前的其他综合(亏损)收入 | 5.6 | | | — | | | | | (15.0) | | | (9.4) | |
| 从累计其他全面亏损中重新分类的金额 | 0.6 | | | — | | | | | — | | | 0.6 | |
| 本期其他综合(亏损)收入净额 | 6.2 | | | — | | | | | (15.0) | | | (8.8) | |
| 余额，2021年12月31日 | $ | (0.5) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (4.6) | | | $ | (23.0) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益养老金计划(1) | | 外币兑换损失 | | | | 可供出售证券的未实现损益 | | 总计 |
| 平衡，2020年1月1日 | $ | — | | | $ | (17.9) | | | | | $ | 3.7 | | | $ | (14.2) | |
| 改叙前的其他综合(亏损)收入 | (8.0) | | | — | | | | | 6.7 | | | (1.3) | |
| 从累计其他全面亏损中重新分类的金额 | 1.3 | | | — | | | | | — | | | 1.3 | |
| 本期其他综合(亏损)收入净额 | (6.7) | | | — | | | | | 6.7 | | | — | |
| 平衡，2020年12月31日 | $ | (6.7) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | 10.4 | | | $ | (14.2) | |
(1)请参阅附注11-员工福利计划—补充行政人员退休计划，其中确定了我们的合并运营报表中确认了重新分类调整的标题及其相关的税务影响。
10. 所得税
所得税费用(福利)的组成部分包括以下内容(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 当前： | | | | | |
| 联邦制 | $ | 112.3 | | | $ | 114.6 | | | $ | 63.1 | |
| 状态 | 24.6 | | | 20.0 | | | 9.4 | |
| 总电流 | 136.9 | | | 134.6 | | | 72.5 | |
| 延期 | | | | | |
| 联邦制 | (10.1) | | | 1.6 | | | (120.1) | |
| 状态 | (8.7) | | | (12.1) | | | (12.9) | |
| 延期总额 | (18.8) | | | (10.5) | | | (133.0) | |
| 所得税费用(福利)合计 | $ | 118.1 | | | $ | 124.1 | | | $ | (60.5) | |
以下是2021年、2020年和2019年按21%的法定联邦税率计算的所得税费用(福利)与报告的所得税费用(福利)(以百万为单位)的对账：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 按法定税率缴纳的联邦税 | $ | 124.7 | | | $ | 134.2 | | | $ | (34.7) | |
| 更改估值免税额 | (18.7) | | | (3.1) | | | (5.7) | |
| 州税，扣除联邦福利后的净额 | 14.6 | | | 7.0 | | | (3.1) | |
| 不可扣除的补偿 | 11.8 | | | 11.5 | | | 6.3 | |
| 一般商业信贷 | (11.5) | | | (24.0) | | | (21.3) | |
| 从国外获得的无形收入的扣除 | (2.8) | | | (2.2) | | | (3.3) | |
| 不确定的税收状况 | (1.0) | | | 4.8 | | | (0.3) | |
| 其他 | 1.0 | | | (4.1) | | | (1.6) | |
| 国外收入调整 | — | | | — | | | 5.1 | |
| VIE的解固 | — | | | — | | | (1.9) | |
| 所得税费用(福利)合计 | $ | 118.1 | | | $ | 124.1 | | | $ | (60.5) | |
| 实际税率 | 20 | % | | 19 | % | | 37 | % |
递延税金净资产的组成部分如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一号， |
| | 2021 | | 2020 |
| 递延税项资产： | | | |
| 无形资产 | $ | 186.1 | | | $ | 176.0 | |
| 基于股份的薪酬 | 73.4 | | | 73.1 | |
| 准备金和应计负债 | 18.3 | | | 18.8 | |
| SERP | 10.9 | | | 10.9 | |
| 诺尔斯 | 8.3 | | | 9.7 | |
| 投资中的基差 | 1.4 | | | 7.4 | |
| 其他 | 5.0 | | | 5.6 | |
| 递延税项资产总额 | 303.4 | | | 301.5 | |
| 减去：估值免税额 | (11.5) | | | (35.5) | |
| 递延税项净资产总额 | 291.9 | | 266.0 |
| 递延税项负债： | | | |
| 厂房和设备主要是由于折旧的差异 | (28.2) | | | (26.1) | |
| 其他 | (1.8) | | | (1.3) | |
| 递延税项负债总额 | (30.0) | | | (27.4) | |
| 递延税项总资产，净额 | $ | 261.9 | | | $ | 238.6 | |
截至2021年12月31日，我们结转的联邦、外国和州净营业亏损总额为零, $4.3百万美元，以及$131.3它们要么在2030年开始的不同日期到期，要么没有到期日期。我们预期该等结转将有大量到期而未使用，因此我们已为相关递延税项资产设立估值免税额。
我们在美国和各个外国司法管辖区都要缴纳联邦和州税。2013年前的纳税年度，我们不再需要接受美国国税局(Internal Revenue Service)和所有其他主要司法管辖区的所得税审查。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们拥有3.6百万美元和$4.5百万未确认的税收优惠，不包括利息和罚款，如果确认将影响我们的实际税率. 与我们的税务状况相关的未确认税收优惠总额可能会根据未来的事件而发生变化，这些事件包括但不限于正在进行的税务审计和评估的结算以及适用的诉讼时效到期。考虑到审查带来的潜在调整的不确定性，未确认税收优惠的余额在未来12个月内可能会发生重大变化，这是合理的。然而，由于尚待审查的年数，我们无法估计对未确认税收优惠总额余额可能进行的全部调整。s.
下表显示了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度未确认税收优惠负债总额(不包括利息和罚款)的对账(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 未确认的税收优惠，期初 | $ | 4.5 | | | $ | — | | | $ | 0.5 | |
| 与上期税务头寸相关的毛减 | (0.1) | | | — | | | (0.5) | |
| 与上期税务头寸相关的毛增 | — | | | 3.8 | | | — | |
| 与本期税务头寸相关的毛增 | 0.7 | | | 0.7 | | | — | |
| 本期结算造成的毛数减少 | (1.5) | | | — | | | — | |
| 未确认的税收优惠，期末 | $ | 3.6 | | | $ | 4.5 | | | $ | — | |
我们将与不确定税位相关的利息和罚金记录为所得税费用的一个组成部分。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们对未确认税收优惠的负债约为0.3百万美元和$0.4利息和罚金的应计费用分别为100万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们记录了大约0.1百万收益和$0.3在我们的综合经营报表中，利息和罚金的应计费用分别为100万英镑。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们对未确认的税收优惠(包括相关利息和罚款)的总负债约为美元。3.9百万美元和$4.9分别为百万美元。截至2019年12月31日，我们做到了不是否有任何未被承认的税收优惠。
从2022年开始，2017年的减税和就业法案取消了在发生研发支出期间扣除研发支出的选项，并要求纳税人根据美国国税法第174条在5或15年内摊销研发支出。尽管国会正在考虑将摊销要求推迟到以后几年的立法，但我们不能保证摊销要求会被废除或以其他方式修改。如果这一要求不被废除或推迟，它将增加我们从2022年开始支付所得税的现金。
11. 员工福利计划
补充行政人员退休计划
我们维持联合治疗公司补充高管退休计划(SERP)为我们管理团队的某些高级成员提供退休福利。
适龄退休的参与者60或年龄较大者有资格领取按月付款或一次过付款，这是根据他们过去一年的总基本工资的平均值计算的。36有几个月的活跃就业时间，但需要进行某些调整。相关福利支付从以下日期的第一天开始六退休后的第几个月。选择每月获得付款的参与者将在其余生中继续获得付款。此外，选择接受一次过发放的参与者将获得一笔相当于退休时估计每月付款现值的款项。截至2021年12月31日和2020年12月31日，所有SERP参与者都选择了一次性发放。参与者因死亡、残疾或年龄前控制权变更以外的任何原因终止雇佣60将无权根据SERP获得任何福利。
由于我们不为SERP提供资金，我们确认的负债等于在每个财政年度结束时衡量的预计福利义务。
预计福利债务的期初和期末余额对账如下(以百万计)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 年初预计福利义务 | $ | 68.6 | | | $ | 56.1 | |
| 服务成本 | 3.4 | | | 2.8 | |
| 利息成本 | 0.9 | | | 1.3 | |
| | | |
| 已支付的福利 | — | | | — | |
| 净精算(收益)损失 | (5.8) | | | 8.4 | |
| 年底预计福利义务 | $ | 67.1 | | | $ | 68.6 | |
计入其他流动负债的金额(1) | $ | 18.2 | | | $ | 19.1 | |
| 计入其他非流动负债的金额 | $ | 48.9 | | | $ | 49.5 | |
(1)这一数额是对有资格退休的参与者的福利义务，他们的福利支付可以在一年各自的资产负债表日期。
使用以下加权平均假设来衡量SERP债务：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 贴现率 | 2.05 | % | | 1.49 | % |
| 加薪 | 4.00 | % | | 4.00 | % |
| 一次性利率 | 2.75 | % | | 2.25 | % |
与2020年同期相比，2021年12月31日终了年度的贴现率和一次性利率的增加导致预计福利义务减少#美元。1.3百万美元和$4.02021年12月31日，分别为100万。
在我们的合并经营报表中确认的定期养老金净成本构成如下(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 服务成本 | $ | 3.4 | | | $ | 2.8 | | | $ | 2.2 | |
| 利息成本 | 0.9 | | | 1.3 | | | 1.4 | |
| 摊销先前服务费用 | 0.7 | | | 1.3 | | | 1.5 | |
| 精算净收益摊销 | — | | | — | | | (2.2) | |
| 安置点 | — | | | — | | | (1.9) | |
| 总计 | $ | 5.0 | | | $ | 5.4 | | | $ | 1.0 | |
服务成本构成在以下范围内报告运营费用其他组件在中报告其他收入，净额在我们的合并运营报表中。
已在其他综合(亏损)收入中确认的与SERP有关的金额如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 精算净收益(亏损) | $ | 5.8 | | | $ | (8.4) | | | $ | (12.9) | |
| 前期服务成本 | 0.7 | | | 1.3 | | | 1.5 | |
| 安置点 | — | | | — | | | (1.9) | |
| 在其他综合(亏损)收入中确认的总额 | 6.5 | | | (7.1) | | | (13.3) | |
| 税收(费用)优惠 | (0.3) | | | 0.4 | | | 1.0 | |
| 合计(扣除税金) | $ | 6.2 | | | $ | (6.7) | | | $ | (12.3) | |
下表列出了与SERP有关的金额，这些金额包括在我们的合并业务表中尚未确认为定期养老金净成本组成部分的累计其他全面亏损中(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 净精算(收益)损失 | $ | (2.0) | | | $ | 3.8 | | | $ | (4.5) | |
| 前期服务成本 | 1.3 | | | 2.0 | | | 3.3 | |
| 计入累计其他综合亏损的合计 | (0.7) | | | 5.8 | | | (1.2) | |
| 税费 | 1.2 | | | 0.9 | | | 1.2 | |
| 合计(扣除税金) | $ | 0.5 | | | $ | 6.7 | | | $ | — | |
累计福利义务(一项不考虑参与者未来工资增长的衡量标准)为#美元。59.1百万美元和$58.72021年12月31日和2020年12月31日分别为100万人。
根据目前的假设，包括选择一次性分配和预期的未来服务，未来的估计福利支付如下(以百万为单位)：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | |
| 2022 | $ | 18.2 | |
| 2023 | 6.3 | |
| 2024 | 16.5 | |
| 2025 | 6.8 | |
| 2026 | — | |
| 此后 | 38.9 | |
| 总计 | $ | 86.7 | |
员工退休计划
我们维持401(K)条减薪计划，该计划对所有符合条件的全职员工开放。根据401(K)计划，符合条件的员工可以做出不超过法定限额的税前或税后贡献。目前，我们对401(K)计划的酌情匹配缴费等于40参与者所选薪资延期的百分比。已受雇于以下项目的参与者可立即获得等额缴费三年制；否则，匹配的缴款将按年授予，每隔一年以三分之一的增量递增三年制一段时间，直到三年制已达到聘用要求。
12. 承诺和或有事项
租契
我们根据运营租赁安排租赁设施和设备，这些安排的期限将在不同日期到期，直至2031年。某些租赁安排包括续签选择权和升级条款。此外，我们所签订的各种租约，都要求我们在整个租期内遵守某些习惯契约。如果我们不能遵守这些公约，在不遵守的情况下不能达成令人满意的解决方案，这些协议可能会终止。
截至2021年12月31日，不可取消经营租赁的未来最低租赁付款如下(以百万为单位)：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2022 | $ | 3.1 | |
| 2023 | 2.7 | |
| 2024 | 2.4 | |
| 2025 | 1.7 | |
| 2026 | 1.8 | |
| 此后 | 7.2 | |
| 总计 | $ | 18.9 | |
总运营租赁费用为$3.6百万，$3.5百万美元，以及$4.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。在经营租赁费用中记录的金额包括非实质性的短期租赁。
2021年8月，我们签订了一项商业供应协议(供应协议)与MannKind Corporation(曼肯德)，后来于2021年10月修订。根据供应协议，MannKind负责制造Tyvaso DPI，并在成本加成的基础上向我们供应Tyvaso DPI。除非提前终止，否则供应协议的初始期限将持续到2031年12月31日，此后将自动续签两年制除非任何一方提供不续订通知，否则本合同条款。我们确定供应协议包含某些租赁组成部分，并选择了将租赁和非租赁组成部分合并为单一租赁组成部分的权宜之计。所有付款义务的性质是可变的，费用为#美元。9.6在截至2021年12月31日的一年中产生了100万美元。
里程碑付款和版税义务
我们是某些许可协议的缔约方，根据这些协议，我们已获得或获得了涵盖我们的商业和/或开发阶段产品的知识产权。一般来说，这些协议要求我们在实现某些产品开发和商业化目标时支付里程碑式的现金付款，并在商业销售时支付版税。下表概述了我们根据其中某些协议承担的财务义务：
| | | | | | | | |
| 交易对手 | 相关产品 | 我们的财务义务 |
| Supernus制药公司 | 奥伦硝胺 | 到2026年第二季度，Orenitram产品净销售额的个位数特许权使用费 |
| 莉莉 | 建议 | 十净销售额的特许权使用费百分比，外加里程碑付款$325,000每$1,000,000在产品净销售额中 |
| 斯克里普斯研究所 | 单位图新 | 一联合图信产品净销售额的特许权使用费百分比 |
| 德卡研发公司(Deka Research&Development Corp.) | 留置泵 | RemUnity泵的产品净销售额和系统使用的Remodlin的净销售额的产品费用和个位数特许权使用费；DEKA开发和制造成本的报销 |
| 曼肯德公司 | Tyvaso DPI | Tyvaso DPI产品净销售额的两位数版税较低，最高可达$50.0百万美元的发展里程碑付款(所有款项都已经支付) |
| 竞技场 | Ralinepag | 对ralinepag(任何管理途径)的产品净销售额收取较低的两位数、分级版税；一次性支付$250.0在FDA批准用于治疗PAH的Ralinepag吸入剂配方后，支付100万美元；以及一次性支付#美元150.0在某些非美国司法管辖区批准口服版本的ralinepag治疗任何适应症后， |
13. 段信息
我们的运作方式是一该中心致力于运营细分市场，专注于产品的开发和商业化，以满足慢性病和危及生命的患者未得到满足的需求。我们的首席执行官作为我们的首席运营决策者，在综合的基础上管理和分配资源到我们公司的运营中。这使我们的首席执行官能够评估我们可用资源的总体水平，并确定如何根据我们全公司的长期战略目标，在功能、治疗领域和研发项目中最好地部署这些资源。
我们每种商业产品的净产品销售额、产品销售成本和毛利润如下(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的年度 | 提瓦索(1) | | 重新调整(1) | | 奥伦硝胺 | | 单位图新 | | 建议 | | 总计 |
| 产品净销售额 | $ | 607.5 | | | $ | 513.7 | | | $ | 306.1 | | | $ | 202.3 | | | $ | 55.9 | | | $ | 1,685.5 | |
| 产品销售成本 | 26.8 | | | 37.9 | | | 19.7 | | | 14.2 | | | 23.9 | | | 122.5 | |
| 毛利 | $ | 580.7 | | | $ | 475.8 | | | $ | 286.4 | | | $ | 188.1 | | | $ | 32.0 | | | $ | 1,563.0 | |
| | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | |
| 产品净销售额 | $ | 483.3 | | | $ | 516.7 | | | $ | 293.1 | | | $ | 122.9 | | | $ | 67.3 | | | $ | 1,483.3 | |
| 产品销售成本 | 24.5 | | | 23.2 | | | 18.7 | | | 12.6 | | | 29.1 | | | 108.1 | |
| 毛利 | $ | 458.8 | | | $ | 493.5 | | | $ | 274.4 | | | $ | 110.3 | | | $ | 38.2 | | | $ | 1,375.2 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2019年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | |
| 产品净销售额 | $ | 415.6 | | | $ | 587.0 | | | $ | 225.3 | | | $ | 113.7 | | | $ | 107.2 | | | $ | 1,448.8 | |
| 产品销售成本 | 19.6 | | | 21.1 | | | 15.0 | | | 15.7 | | | 46.2 | | | 117.6 | |
| 毛利 | $ | 396.0 | | | $ | 565.9 | | | $ | 210.3 | | | $ | 98.0 | | | $ | 61.0 | | | $ | 1,331.2 | |
(1)产品净销售额和产品销售成本包括相应产品的输送装置的销售额，就Remodlin而言，包括RemUnity泵。
地理收入是根据我们的客户(分销商)所在的国家/地区确定的。按地理区域划分的外部客户总收入如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 美国 | $ | 1,564.2 | | | $ | 1,412.1 | | | $ | 1,323.2 | |
| 世界其他地区 | 121.3 | | | 71.2 | | | 125.6 | |
| 总计 | $ | 1,685.5 | | | $ | 1,483.3 | | | $ | 1,448.8 | |
我们在美国的三家分销商的收入超过了总收入的10%。这三家分销商的收入占总收入的百分比如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 总代理商1 | 50 | % | | 55 | % | | 54 | % |
| 总代理商2 | 29 | % | | 28 | % | | 22 | % |
| 总代理商3 | 11 | % | | 8 | % | | 8 | % |
按地理区域划分的长期资产(房产、厂房和设备)如下(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 美国 | $ | 768.1 | | | $ | 717.3 | | | $ | 723.1 | |
| 世界其他地区 | 12.8 | | | 14.3 | | | 15.4 | |
| 总计 | $ | 780.9 | | | $ | 731.6 | | | $ | 738.5 | |
14. 诉讼
桑多兹反垄断诉讼
2019年4月16日，Sandoz Inc.(桑多兹)及其营销合作伙伴RareGen，LLC(现名为Liquidia PAH，LLC，Liquidia Corporation的子公司)(RareGen)，向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控US和Smiths Medical ASD，Inc.(史密斯医疗公司)，声称我们和史密斯医疗公司在原告推出其仿制药Remodlin的努力中从事了反竞争行为。特别是，起诉书声称，我们和史密斯医疗公司签订了一项生产CADD-MS的协议，非法阻碍了竞争。®3个药筒，专门用于输送皮下Remodlin，而不使这些药筒可用于输送Sandoz的仿制药Remodlin。双方在预计原告将于2019年10月4日提出动议，寻求初步禁令救济的情况下，完成了快速证据开示。我们和史密斯医疗公司提交了驳回申诉的动议，我们于2019年10月25日提出反对原告要求初步禁令的动议。2020年1月29日，法院发布了一项裁决，驳回了桑多斯和拉雷根寻求的初步禁令请求。根据法庭的说法，“[Sandoz和RareGen]没有履行他们的责任，证明在诉讼中最终胜诉的可能性是合理的。“法院还驳回了Our and Smiths Medical提出的驳回整个诉讼的动议。原告拒绝就法院拒绝他们的初步禁令动议提出上诉。2020年3月30日，原告提交了一份修改后的起诉书，增加了一项指控，指控我们拒绝允许Sandoz接触墨盒，违反了我们早先与Sandoz达成的专利和解协议。双方已经基本完成了发现，Sandoz和联合治疗公司已经就各种问题通报了即决判决动议。我们正在等待法院对这些动议的裁决，审判日期尚未确定。我们预计最早在2022年年中之前不会进行审判。
史密斯医疗公司于2020年11月13日被从该案中解职，这是基于解决原告与史密斯医疗公司之间的纠纷达成的和解协议。作为和解协议的一部分，史密斯医疗公司向原告支付了#美元。4.25该协议向原告披露并向原告提供与MS-3墨盒相关的某些规格和其他信息，并授予原告在美国获得史密斯医疗公司与MS-3墨盒相关的专利和版权以及与MS-3泵和墨盒相关的某些其他信息的非独家、免版税的许可。
我们认为原告的主张是毫无根据的，并打算积极为诉讼辩护。然而，由于任何诉讼固有的不确定性，我们不能保证不会产生不利的结果。任何这种性质的诉讼都可能涉及巨额费用，不利的结果可能导致对我们的业务不利的巨额金钱损失和/或禁令救济。我们目前无法合理估计由于诉讼的早期阶段以及审判结果固有的不可预测性而造成的一系列潜在损失。
与Liquidia Technologies，Inc.的诉讼
2020年3月30日，Liquidia Technologies，Inc.液化石膏)提交二请愿书各方间回顾(知识产权)与专利审讯及上诉委员会(PTAB美国专利商标局(USPTO)。在请愿书中，Liquidia寻求使美国专利号9,604,901(‘901专利) and 9,593,066 (the ‘066专利)，两者都涉及一种制造曲普替尼的方法，曲普替尼是Tyvaso、Tyvaso DPI、Remodlin和Orenitram中的活性药物成分。这些专利于2017年3月颁发，并被列入FDA批准的药物产品治疗等效性评估出版物，也被称为橙皮书，适用于Tyvaso、Remodlin和Orenitram。2020年7月，我们对请愿书提交了初步答复。2020年10月13日，PTAB拒绝就‘066专利提起知识产权诉讼，因为Liquidia未能确定与’066专利相关的任何索赔获胜的合理可能性。同样在2020年10月13日，PTAB对901号专利提起知识产权诉讼。我们在2021年10月8日收到了PTAB的最终书面决定。最终书面裁决发现，Liquidia已证明七901专利的权利要求，但未能证明二其他索赔。每一方都有权对本决定提出上诉，在任何上诉得到解决之前，任何索赔的取消都不会生效。PTAB目前正在处理决定后的问题，上诉时间尚未开始。
2020年1月，Liquidia向FDA提交了一份NDA，要求批准Yutrepia，一种曲普替尼的干粉吸入剂，用于治疗PAH。该NDA是根据505(B)(2)调控途径提交的，Tyvaso作为参考上市药物。2021年11月，FDA初步批准了Liquidia的NDA。
在2020年4月，我们收到了第四段认证通知函(通知信)，声明它打算在Tyvaso的橙书中列出的所有专利到期之前销售Yutrepia。通知函指出，Liquidia对Yutrepia的保密协议包含第四段证明，声称这些专利无效、不可强制执行，和/或不会因Yutrepia的商业制造、使用或销售而受到侵犯。
2020年6月4日，我们向美国特拉华州地区法院提起诉讼，指控Liquidia侵犯了‘901和’066两项专利，这两项专利都将于2028年12月到期。我们是在以下时间内提起诉讼的45收到Liquidia关于其NDA申请的通知的天数。因此，根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，FDA被法规禁止批准Liquidia的NDA，期限最长可达303个月或直至诉讼解决为止，两者以先发生者为准。2020年7月16日，Liquidia对我们的投诉提交了答复，其中包括反诉，其中指控诉讼中有争议的专利无效，不会因Yutrepia的商业制造、使用或销售而受到侵犯。
2020年7月21日，美国专利商标局向我们颁发了一项与Tyvaso相关的新专利。新专利，美国专利号10,716,793(‘793专利)，2027年5月14日到期，并列在Tyvaso的橙色书中。2020年7月22日，我们对Liquidia提交了修改后的起诉书，其中包括侵犯‘793专利的索赔。‘793号专利涉及一种通过吸入给药的方法，并包括对用于给药Tyvaso的剂量方案的权利要求。2020年8月5日，Liquidia对我们修改后的申诉提出了答复，该申诉重复了其抗辩和反诉，并增加了与‘793专利相关的新抗辩和反诉。2020年8月26日，我们提交了一项动议，驳回Liquidia基于转让人禁止反言对‘793专利的无效抗辩。法院驳回了我们的动议，认为鉴于有必要进行密集的事实调查，现在就最终解决这个问题还为时过早。我们可以继续主张转让人禁止反言抗辩，并在以后的案件中提出解决方案，无论是在审判中还是在明确的预审动议中。2021年12月28日，我们根据法院的权利要求解释裁决，提出了一项关于Liquidia不侵犯‘901专利的规定。这一规定受我们有权在适当的时候对法院的索赔解释提出上诉的权利。2022年1月7日，Liquidia提出简易判决动议，理由是鉴于早些时候做出的宣布相关专利(美国专利No.8,497,393)无效的决定，‘901和’066号专利基于附随禁止反言而无效。双方目前正在向该动议通报情况，听证会日期尚未确定。此案定于2022年3月28日开庭审理。
2021年1月7日，Liquidia再次向PTAB提交知识产权申请。在请愿书中，Liquidia寻求使‘793专利无效。2021年8月11日，PTAB发布了启动审查的决定。双方目前正在根据案件时间表提交证据和论点，PTAB发布关于‘793专利的最终书面裁决的最后期限将是2022年8月。对PTAB最终书面裁决的任何上诉都将推迟任何最终结果。
2021年6月4日，我们在特拉华州地区的专利案件中提交了一项动议，要求提交一份修改后的起诉书，增加对Liquidia和Liquidia前员工Robert Roscigno博士的商业秘密挪用索赔。法院驳回了这项动议，因为增加额外的索赔会影响案件时间表。因此，我们在北卡罗来纳州法院将这些索赔作为单独的案件提交给Liquidia和Robert Roscigno。Liquidia和Roscigno向美国北卡罗来纳州中区地区法院撤销了这些索赔。双方目前正在通报该案是应该在州法院还是在联邦法院提起诉讼。
我们计划大力执行与Tyvaso相关的知识产权。
MSP回收诉讼
2020年7月27日，MSP Recovery Claims，Series LLC；MSPA Claims 1，LLC；以及Series PMPI，MAO-MSO Recovery II，LLC(原告)提起“集体诉讼”(The投诉)反对关爱之声联盟，Inc.(CVC)和我们在美国马萨诸塞州地区法院。起诉书称，我们在向肺动脉高压基金捐款时与CVC进行协调，从而违反了联邦Racketeer影响和腐败组织法和各种州法律，以便这些捐款将用于服用我们生产和销售的药物的联邦医疗保险患者的共同支付义务。原告声称收到了来自各种Medicare Advantage医疗计划和其他保险实体的任务，这些实体允许他们代表这些实体提起诉讼，以追回他们为我们的药品支付的据称夸大的金额。2021年4月6日，法院批准了我们将此案移交给佛罗里达州南区美国地区法院的动议。二可能属于这一类别的成员Humana Inc.和UnitedHealthcare Insurance Company已通知我们，他们可能会直接向我们索赔，以追回所称的多付款项。
2021年10月15日，我们对诉状提出判决动议，驳回原告的诉讼请求。同一天，原告提交了修改后的起诉书(修改后的申诉)这包括基于所谓事实的国家反垄断索赔，这些事实与Sandoz和RareGen在上述问题上提出的事实类似。修改后的起诉书增加了MSP Recovery Claims Series 44，LLC作为原告，史密斯医疗ASD和CVC作为被告。由于修改后的申诉，法院裁定我们要求对诉状作出判决的动议是没有意义的。2021年12月15日，我们提交了一项动议，驳回修改后的起诉书中原告的所有索赔，包括新的反垄断索赔。驳回的动议仍然悬而未决。法院已经制定了案件时间表，审判将于2024年6月开始。
我们打算对这起诉讼进行有力的抗辩。
向ANI制药公司提起专利诉讼。
I2021年2月，我们收到了ANI的第四段认证通知函，表明ANI提交了一份简短的新药申请(安达)向FDA申请在以下专利到期前销售Orenitram的仿制药：
| | | | | |
| 美国专利号 | 到期日 |
| 8,252,839 | May 2024 |
| 9,050,311 | May 2024 |
| 9,278,901 | May 2024 |
| 7,544,713 | 2024年7月 |
| 7,417,070 | 2026年7月 |
| 8,497,393 | 2028年12月 |
| 9,604,901 | 2028年12月 |
| 9,592,066 | 2028年12月 |
| 8,747,897 | 2029年10月 |
| 8,410,169 | 2030年2月 |
| 8,349,892 | 2031年1月 |
ANI的通知信指出，ANDA包含第四段认证，声称这些专利是无效的、不可强制执行的，和/或不会因ANI的ANDA提交文件中描述的拟议产品的商业制造、使用或销售而受到侵犯。作为对ANI通知函的回应，我们于2021年4月1日向美国特拉华州地区法院提起诉讼，指控ANI侵犯了上述每一项专利。根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，FDA被自动排除在最长时间内批准ANI的ANDA30自收到ANI的通知函起数月，或直至美国地区法院就构成暂缓执行的所有专利(以先发生者为准)作出不利我们的最终判决为止。法院已经为该案设定了时间表，审判定于2023年5月8日开始，双方目前正在进行发现和解决索赔构建。
我们之前与阿特维斯实验室FL公司(Actavis Laboratory FL，Inc.)就诉讼达成和解。阿特维斯)与其向FDA提交的ANDA相关，以销售Orenitram的仿制药。根据我们的和解协议，阿特维斯被允许在2027年6月销售其仿制版本的Orenitram。如果ANI在悬而未决的诉讼中胜诉，它可能会加快Actavis的推出日期。我们不知道Actavis是否获得并保留了180天的独家专利权，如果是的话，根据其第一次申请的地位，它是否获得了其他仿制药竞争对手的独家专利权。
我们打算大力执行与Orenitram相关的知识产权。
340B计划诉讼
我们参与了公共卫生服务的340亿药品定价计划(340B计划)，我们通过它以折扣价向承保实体销售我们的产品，包括通过与此类承保实体有合同的药店(340亿家合同药房)。越来越多地使用340B合同药房，再加上缺乏监督和透明度，导致与340B购买的药品被转移给340B承保实体以外的个人相关的340B法定违规行为的风险增加，并导致当340B购买的药品也向医疗补助收费时，禁止“重复折扣”。2020年11月13日，我们通知了美国卫生资源和服务管理局(HRSA)我们将开始实施量身定做的340B合同药房政策，目标是在不扰乱现状或给承保实体或其患者带来困难的情况下，遏制340B计划的滥用。大约在同一时间，其他一些制造商也宣布了他们自己的政策，旨在遏制340B计划的滥用。
2020年12月30日，美国卫生与公众服务部(HHS)总法律顾问发布不具约束力的咨询意见(The咨询意见)得出的结论是，除其他事项外，制药商有义务以340B折扣价将其药品出售给不限数量的340B合同药店。2021年5月17日，HRSA给我们发了一封信，声明我们的340B合同药房政策违反了340B法规。HRSA还向五其他制药商。我们对这封信作出了回应，澄清了我们的政策，并要求HRSA提供更多信息。到目前为止，HRSA还没有做出回应。
联邦政府关于使用340B合同药店的声明引发了各种诉讼。在其中一起案件中，法院得出结论认为咨询意见存在“法律缺陷”，作为回应，卫生和公众服务部撤回了咨询意见。尽管撤回了咨询意见，但HRSA已明确表示，它不会撤回2021年5月17日给我们的信和执法行动的威胁。
2021年6月23日，我们在美国哥伦比亚特区地区法院开始对HRSA和HHS提起诉讼，试图证明我们340B计划合同药房政策的合法性。尽管有诉讼，但在2021年9月22日，HRSA与其他制造商一起向我们发出信函，对HRSA的340B解释提出质疑，称HRSA正在将“这一问题提交HHS监察长办公室(HHS Office Of The Inspector General)(OIG)“，以便采取可能的执法行动。我们没有收到OIG关于我们340B合同药房政策的任何信息。与此同时，各方提交并全面通报了
即决判决的交叉动议，法院于2021年10月12日听取了对这些动议的口头辩论，以及涉及诺华的一起相关案件中的类似动议。2021年11月5日，法院部分批准了我们的即决判决动议，并发布了一项裁决，认为HRSA威胁执行行动的信件“包含基于对第340B条的错误解读的法律推理”。法院解释说：“[t]法规通俗易懂的语言、目的和结构不符合禁止药品制造商不得在通过合同药店销售承保药品时附加任何条件。他们也不会许可证所有条件。因此，任何未来的执法行动都必须以新的法律规定、新的立法规则或成熟的法律理论为基础，即第340B条排除了这里所讨论的具体条件。“HRSA和HSS于2021年12月28日向美国哥伦比亚特区巡回上诉法院提出上诉，上诉正在审理中。
涉及其他制造商的诉讼也在与我们的案件同步进行，这些案件中发布的裁决对HRSA和HHS对340B法规的解释得出了不同的结论。
我们打算大力捍卫我们的340B项目合同药房政策。
15. 竞技场许可协议
2018年11月15日，我们与Arena签订了与Ralinepag相关的独家许可协议，Ralinepag是一种正在开发的治疗PAH的下一代口服、选择性和有效的前列环素受体激动剂。2019年1月24日，为了完成许可协议预期的交易：(1)Arena向我们授予了在整个宇宙中开发、制造和商业化Ralinepag的永久、不可撤销和独家的权利；(2)Arena向我们转让了与Ralinepag相关的某些其他资产，其中包括相关域名和商标、许可证、某些合同、库存、监管文件、研究新药(工业)109021号申请(与Ralinepag有关)，以及非临床、临床前和临床试验数据；(3)我们承担了Arena的某些有限责任，其中包括上述假定合同和IND项下在关闭后产生的所有义务；以及(4)我们向Arena支付了#美元的预付款。800.0在2019年第一季度的综合运营报表中，这笔费用作为收购的正在进行的研发支出，并计入研发费用中。我们还将向Arena支付：(1)一次性付款$250.0100万美元，用于我们在美国获得的治疗PAH的吸入型Ralinepag的上市批准(如果有的话)；(2)一次性支付#美元150.0我们在日本、法国、意大利、英国、西班牙或德国获得的首个(如果有的话)口服版本雷尼培格用于治疗任何适应症的上市批准费用为100万美元；以及(3)任何含有雷尼培格作为有效成分的药品的净销售额的较低两位数分级特许权使用费，取决于对第三方许可付款的某些调整。
16. 优先复核凭证
2020年12月28日，我们达成了一项协议，以#美元的价格获得儿科罕见疾病优先审查券。105.0百万美元。2021年1月21日，我们完成了交易，并将美元105.0百万内研发在截至2021年12月31日的年度综合营业报表中。我们在2021年4月提交Tyvaso DPI的保密协议时兑换了这张代金券。
附表II-估值及合资格账目
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度
(单位：百万)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 递延税项资产的估值免税额 |
| | | 年初余额 | | 从费用中扣除的附加费用 | | 其他附加功能 | | 扣减 | | 年终余额 |
截至2021年12月31日的年度(1) | | $ | 35.5 | | | $ | 4.4 | | | $ | — | | | $ | (28.4) | | | $ | 11.5 | |
截至2020年12月31日的年度(2) | | $ | 36.6 | | | $ | — | | | $ | 3.0 | | | $ | (4.1) | | | $ | 35.5 | |
截至2019年12月31日的年度(3) | | $ | 42.6 | | | $ | 1.9 | | | $ | 0.9 | | | $ | (8.8) | | | $ | 36.6 | |
(1)扣除涉及资本投资的变化和我们对外国实体的投资。
(2)其他增加与我们对外国实体投资的变化有关。扣除主要与资本投资和国家净营业亏损的变化有关。
(3)其他增加与我们对外国实体投资的变化有关。扣除涉及资本投资的变化和收购外国实体。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 库存储备 |
| | 年初余额 | | 从费用中扣除的附加费用 | | 扣减 | | 年终余额 |
| 截至2021年12月31日的年度 | $ | 16.8 | | | $ | 10.0 | | | $ | (11.1) | | | $ | 15.7 | |
| 截至2020年12月31日的年度 | $ | 20.9 | | | $ | 7.7 | | | $ | (11.8) | | | $ | 16.8 | |
| 截至2019年12月31日的年度 | $ | 26.0 | | | $ | 8.4 | | | $ | (13.5) | | | $ | 20.9 | |
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在董事长兼首席执行官、首席财务官和财务主管的参与下，评估了截至2021年12月31日，根据1934年证券交易法第13a-15(E)和15d-15(E)条规定的披露控制和程序的有效性。基于这一评估，我们的董事长兼首席执行官、首席财务官兼财务主管得出结论，我们的披露控制和程序自2021年12月31日起生效。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制(根据1934年证券交易法修订后的规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)。我们对财务报告的内部控制旨在向我们的管理层和董事会提供关于财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制外部财务报表的合理保证。所有针对财务报告的内部控制，无论设计得有多好，都有固有的局限性。由于这些固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的内部控制，也只能对财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制外部财务报表提供合理保证。
我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会于#年提出的标准，评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。内部控制-综合框架(2013)。管理层的评估包括对我们财务报告内部控制设计的评估，以及对我们财务报告内部控制操作有效性的测试。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。
独立注册会计师事务所安永会计师事务所(Ernst&Young LLP)发布了一份关于我们财务报告内部控制的认证报告。安永律师事务所的报告载于项目8这份报告的一部分。
独立注册会计师事务所认证
我们独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的认证报告载于项目8本报告的标题为“独立注册会计师事务所报告”，并通过引用并入本报告。
财务报告内部控制的变化
在截至2021年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有任何变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
第9B项。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
有关本公司董事会成员的资料载于下文标题。董事会。第10项要求提供的关于在以下情况下出现的被提名人和董事的补充资料建议1： 选举董事在我们目前定于2022年6月27日召开的2022年年度股东大会的最终委托书中(2022年委托书)在此引用作为参考。有关我们高级管理人员的信息请参见项目1本报告标题下的有关我们高管的信息。关于我们的审计委员会和我们的审计委员会的财务专家的信息出现在标题下本公司董事会各委员会--审计委员会在我们的2022年委托书中，本文通过引用将其合并于此。
显示在标题下的信息拖欠款项第16(A)条报告在我们的2022年委托书中，本文通过引用将其合并于此。
我们有书面的行为和商业道德准则，适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官以及联合治疗公司的每一个其他董事、高级管理人员和员工。行为守则和商业道德可在我们的互联网网站上查阅，网址为http://ir.unither.com/corporate-governance。我们将免费提供一份《行为准则》和《商业道德规范》，方法是提出书面请求并将其邮寄到我们的公司总部办公室，以引起投资者关系部的注意。如对“操守及商业道德守则”中适用于主要行政人员、主要财务人员及主要会计人员的条文作出任何修订或豁免，我们打算在四个工作天内将该等资料张贴在我们的互联网网站上，网址为Www.unither.com.
董事会
克里斯托弗·考西(Christopher Causey)，工商管理硕士。
前顾问和医疗主管
雷蒙德·德韦克(Raymond Dwek)，C.B.E.，F.R.S.
牛津大学名誉退休董事牛津糖生物学研究所
理查德·吉尔特纳
前Lyxor Asset Management投资组合经理，Lyxor Asset Management是法国兴业银行(SociétéGénérale，S.A.)的资产管理集团。
凯瑟琳·克莱因(Katherine Klein)博士。
宾夕法尼亚大学沃顿商学院副院长兼教授
雷·库兹韦尔
董事工程，谷歌公司。
琳达·马克斯韦尔，医学博士，工商管理硕士。
头颈外科医生；生物医学公司董事创始人区域(加拿大)
尼尔达·梅萨，J.D.
哥伦比亚大学城市可持续发展与股权规划项目兼职教授兼董事
朱迪·D·奥利安(Judy D.Olian)，博士。
昆尼皮亚克大学校长
克里斯托弗·帕塔斯基，J.D.，M.G.A.
Patusky Associates，LLC创始负责人
马丁·罗斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A.
联合治疗公司董事长兼首席执行官
路易斯·沙利文医学博士
美国卫生与公众服务部前部长
汤米·汤普森，J.D.
威斯康星大学系统临时校长；美国卫生与公众服务部前部长
项目11.高管薪酬
有关第11项要求的高管薪酬的信息将出现在标题下董事薪酬, 薪酬讨论和分析，以及高管薪酬数据在我们的2022年委托书中，并以引用的方式并入本文。
有关第11项要求的赔偿委员会的信息将出现在标题下薪酬委员会报告在我们的2022年委托书中，并以引用的方式并入本文。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项
第12项要求的有关我们普通股实益所有权的信息将出现在普通股的实益所有权在我们的2022年委托书中，并以引用的方式并入本文。
根据股权补偿计划授权发行的证券
下表列出了截至2021年12月31日我们根据股权补偿计划授权发行的证券的信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 计划类别 | | 在行使未偿还期权和RSU时将发行的证券数量(A)(3) | | 未平仓期权的加权平均行权价(B)(4) | | 根据股权补偿计划未来可供发行的证券数量(不包括(A)栏所反映的证券)(C)(5) |
证券持有人批准的股权补偿计划(1) | | 7,701,852 | | | $ | 126.73 | | | 5,964,775 | |
未经证券持有人批准的股权补偿计划(2) | | 6,665 | | | — | | | 75,768 | |
| 总计 | | 7,708,517 | | | $ | 126.73 | | | 6,040,543 | |
(1)所有已发行的股票期权都是根据我们的两个股权激励计划发行的，这两个计划分别于1999年和2015年获得证券持有人的批准。大多数未完成的RSU是根据2015年计划发放的。此外，作为我们ESPP的一部分，我们的员工有权以折扣价购买我们的普通股，该计划于2011年获得证券持有人的批准。根据1999年的计划，不会再颁发任何奖励。有关这些图则的资料载于附注8-基于股份的薪酬我们的合并财务报表。
(2)我们有一个股权激励计划，即2019年诱致性股票激励计划，该计划没有得到我们股东的批准，这一计划没有得到《纳斯达克股票市场规则》的许可。2019年激励计划于2019年2月由我们的董事会批准，根据授予新员工的奖励，我们将发行总计最多99,000股普通股。目前，我们只向2019年激励计划下的新员工发放RSU。有关此计划的资料载于附注8-基于股份的薪酬我们的合并财务报表。
(3)(A)栏包括7,317,978股根据1999及2015计划发行的已发行购股权行使后可发行的普通股；383,874股根据2015年计划发行的已发行RSU可发行的股份；以及6,665股根据2019年诱因计划发行的已发行RSU归属后可发行的股份。2015年计划和2019年激励计划使用股份计算公式来确定计划下可供发行的股票数量。按照这一公式，根据2015计划发行的每个期权计为1股，而根据2015计划和2019年激励计划发行的每个RSU分别计为1.35股和2.14股。(A)栏下的数字代表在未实施股份计算公式的情况下，根据我们的未偿还奖励可发行的实际股份数目。
(4)(B)栏仅代表已发行股票期权的加权平均行权价。未偿还的RSU不包括在此计算中，因为它们没有行使价。
(5)(C)栏分别包括2,581,300股、3,383,475股和75,768股，分别根据ESPP、2015年计划和2019年激励计划可供未来发行。根据ESPP，员工可以在6个月的发行期内购买股票，购买金额相当于(1)发行期第一天普通股收盘价的85%，或(2)发行期最后一天普通股收盘价的85%。请参阅注释8-股份薪酬-员工购股计划以获取更多信息。(C)栏下的数字假设包括在(A)栏内的所有390,539个未完成的RSU都归自己所有。每个RSU在(A)栏中只计为一股，因为在归属时只有一股可以发行。然而，如果任何RSU没有归属，根据2015年计划和2019年激励计划，未来可供发行的股票数量将分别增加1.35股和2.14股，这是因为上文附注(3)中描述的股份计算公式。
第十三项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
有关第13项要求的关联方交易和董事独立性的信息将出现在标题下其他事项-某些关系和关联方交易，我们的公司治理-董事会和被提名人-董事的独立性，以及我们的公司治理-董事会结构-董事会委员会在我们的2022年委托书中，并以引用的方式并入本文。
项目14.首席会计师费用和服务
第14项要求提供的有关注册人支付的主要会计费用和审计委员会的审批前政策和程序的信息将列在标题下审计事项在我们的2022年委托书中，并以引用的方式并入本文。
第四部分
项目15.证物和财务报表明细表
在审查作为本报告证物纳入或纳入作为参考的协议时，重要的是要注意，这些协议是为了向投资者提供有关其条款的信息，并不打算提供任何其他事实或披露有关联合治疗公司或协议其他各方的任何其他信息。这些协议包含适用协议的每一方所作的陈述和保证。这些陈述和保证完全是为了适用协议的其他各方的利益而作出的，并且：(1)不应被视为对事实的明确陈述，而应被视为各方之间分担风险的一种方式；(2)在某些情况下，通过与适用协议谈判有关的向另一方作出的披露而受到限制，这些披露不一定反映在协议中；(3)可能以不同于投资者可能具有重大意义的方式适用重要性标准；以及(4)仅在适用协议的日期或协议中规定的其他一个或多个日期作出，并以最近的事态发展为准。
因此，这些陈述和保证可能不描述截至其作出之日或任何其他时间的实际情况。有关联合治疗公司的更多信息，可以在本报告和我们的其他公开文件中找到，这些文件可以通过美国证券交易委员会的网站免费获得，网址是：http://www.sec.gov.
| | | | | |
| (a)(1) | 作为本报告10-K表格的一部分提交的我们的财务报表在本表格10-K第II部分第8项下的合并财务报表索引中列出。 |
| (a)(2) | 附表II-估值和合格账户作为本10-K表格的一部分提交。所有其他时间表都被省略，因为它们不适用或不需要，或者因为我们的合并报表或附注中包含了所需的信息。 |
| (a)(3) | 作为本表格10-K的一部分提交的展品列在展品索引中，在此引用作为参考。 |
本报告的某些证物仅包括在提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的本报告副本中。在向联合治疗公司提出书面要求并支付合理费用(包括提供复印件的费用)后，将向股东提供个别展品的副本。股东可以联系：联合治疗公司，收信人：投资者关系部，马里兰州20910，银泉春街1040Spring Street，1040Spring Street，1040Spring Street，Silver Spring，邮编：20910。
展品索引
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证物编号： | 描述 |
| 2.1* | Arena PharmPharmticals，Inc.和注册人之间的独家许可协议，日期为2018年11月15日，通过引用附件2.1并入注册人于2019年1月25日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 3.1 | 重述的注册人注册证书，通过引用注册人2021年10月1日提交的8-K表格当前报告的附件3.1并入。 |
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| 3.2 | 第九条修订和重新修订的注册人章程，通过引用注册人2021年2月5日提交的当前8-K表格报告的附件3.1并入。 |
| 4.1 | 请参考展品。3.1和3.2. |
| 4.2*** | 根据交易法第12条注册的证券说明。 |
| 10.1 | 注册人与其每一位董事和高级管理人员之间的赔偿协议表，通过引用注册人于2021年10月1日提交的当前8-K表格报告的附件10.1并入。 |
| 10.2** | 注册人与玛蒂娜·罗斯布拉特于2009年1月1日签订的经修订并重新签署的高管聘用协议，该协议通过参考注册人截至2009年3月31日的10-Q表格季度报告的附件10.2合并而成。 |
| 10.3** | 注册人与玛蒂娜·罗斯布拉特博士之间于2015年1月1日修订并重新签署的高管雇佣协议修正案，通过引用附件10.1并入注册人2014年12月17日提交的当前表格8-K报告中。 |
| 10.4** | 注册人与Michael Benkowitz之间的雇佣协议，日期为2016年6月26日，通过引用附件10.1并入注册人于2016年6月22日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 10.5** | 注册人与Michael Benkowitz之间的控制权变更协议，日期为2012年2月14日，通过引用附件10.2并入注册人2016年4月28日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 10.6** | 注册人与James Edgeond之间的雇佣协议，日期为2015年3月13日，通过引用附件10.55并入注册人截至2014年12月31日年度的Form 10-K年度报告中。 |
| 10.7** | 注册人与James Edgeond之间的雇佣协议修正案，日期为2016年10月25日，通过引用注册人截至2016年9月30日的Form 10-Q季度报告的附件10.1并入。 |
| 10.8** | 注册人与James Edgeond于二零一四年十一月十二日订立的控制权变更协议，于截至二零一四年十二月三十一日止年度注册人的10-K表格年报中引用附件10.56并入。 |
| 10.9** | 注册人与保罗·马洪于2001年6月16日签订的雇佣协议，该协议以注册人截至2002年3月31日的Form 10-Q季度报告的附件10.4为依据。 |
| 10.10** | 2002年12月11日注册人与保罗·马洪之间的雇佣协议修正案，该修正案通过引用注册人截至2002年12月31日的财政年度10-K表格的附件10.43并入。 |
| 10.11** | 保罗·A·马洪与注册人于2001年6月16日签订的雇佣协议的2004年12月29日修正案，该修正案先前经修订，通过引用注册人于2004年12月29日提交的当前8-K表格报告的附件10.4并入。 |
| 10.12** | 对保罗·马洪和注册人于2001年6月16日签订的经修订的就业协议的修正案，日期为2006年7月31日，通过引用注册人于2006年8月4日提交的当前8-K表格报告的附件10.3并入。 |
| 10.13** | 注册人与Paul Mahon之间的雇佣协议修订表，日期为2009年1月1日，通过引用注册人截至2009年3月31日季度10-Q表格的附件10.3并入。 |
| 10.14** | 注册人与保罗·马洪之间的雇佣协议修正案表格，日期为2010年2月22日，通过引用注册人截至2009年12月31日年度10-K表格年度报告的附件10.46并入。 |
| 10.15** | 联合治疗公司修订后的股权激励计划自2004年9月24日起生效，通过引用注册人截至2004年9月30日的10-Q表格季度报告的附件10.1并入其中。 |
| 10.16** | 联合治疗公司修订和重新启动股权激励计划的第一修正案，自2015年6月2日起生效，通过引用附件10.6并入注册人截至2015年6月30日的Form 10-Q季度报告中。 |
| 10.17** | 注册人根据修订和重订的股权激励计划授予员工的奖励条款和条件的格式，该计划通过引用注册人于2004年12月17日提交的当前8-K表格报告的附件10.1并入。 |
| 10.18** | 注册人根据修订和重订的股权激励计划授予非雇员奖励的条款和条件的格式，该计划通过引用注册人于2004年12月17日提交的当前8-K表格报告的附件10.2并入。 |
| 10.19** | 联合治疗公司补充高管退休计划，自2006年7月1日起生效，通过引用注册人于2006年5月4日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.20 | 联合治疗公司补充行政人员退休计划拉比信托文件于2007年12月28日由注册人与作为受托人的威尔明顿信托公司签订，注册人于2007年12月28日提交的8-K表格的附件10.1通过引用注册人当前报告的附件10.1注册成立。 |
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证物编号： | 描述 |
| 10.21** | 联合治疗公司股票跟踪奖励计划，通过引用注册人截至2008年6月30日的10-Q表格季度报告的附件10.1并入。 |
| 10.22** | 联合治疗公司股票跟踪奖励计划的第一修正案，通过引用注册人于2009年9月18日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.23** | 联合治疗公司股票跟踪奖励计划的第二修正案，通过引用注册人于2012年2月6日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.24** | 注册人根据联合治疗公司股票跟踪奖励计划授予非雇员奖励的条款和条件的格式，该条款和条件通过引用注册人截至2008年6月30日的10-Q表格季度报告的附件10.2并入。 |
| 10.25** | 注册人在2010年1月1日之前根据联合治疗公司股票跟踪奖励计划授予员工的奖励条款和条件的表格，该计划通过引用注册人截至2008年6月30日的Form 10-Q季度报告的附件10.3并入。 |
| 10.26** | 注册人于2010年1月1日或之后根据联合治疗公司股票追踪奖励计划向员工授予奖励的条款和条件的表格，该计划通过引用注册人截至2009年12月31日的10-K表格年度报告的附件10.48并入。 |
| 10.27** | 在2011年3月15日或之后，根据联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划和联合治疗公司2008年股票跟踪奖励计划授予员工的奖励的条款和条件的格式，该计划通过参考2011年5月2日提交的注册人的S-8表格注册声明(注册号333-173858)的附件10.2并入。 |
| 10.28** | 注册人在联合治疗公司股票跟踪奖励计划下使用的授权函格式，通过引用注册人截至2008年6月30日的季度10-Q表格中的附件10.4并入。 |
| 10.29 | 根据注册人截至2010年9月30日的季度报告10-Q表的附件10.1，在针对其中指明的注册人董事和高级管理人员的衍生品诉讼的各方之间，签署了2010年10月25日的和解条款，该条款通过引用注册人截至2010年9月30日的10-Q表格季度报告中的附件10.1并入。 |
| 10.30** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划，通过引用注册人于2011年3月18日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.31** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划的第一修正案，通过引用注册人于2012年2月6日提交的8-K表格当前报告的附件10.2并入。 |
| 10.32** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划第二修正案，通过引用注册人截至2012年9月30日的10-Q表格季度报告的附件10.1并入。 |
| 10.33** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划的第三修正案，通过引用注册人于2013年2月4日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.34** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划第四修正案，通过引用注册人于2014年1月31日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.35** | 注册人在2011年3月15日或之后根据联合治疗公司股票跟踪奖励计划或联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划授予非雇员的奖励的条款和条件的格式，这些条款和条件通过引用注册人于2011年3月18日提交的当前8-K表格的附件10.3并入。 |
| 10.36** | 注册人在联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划下使用的授权函格式，通过引用注册人于2011年3月18日提交的8-K表格当前报告的附件10.4并入。 |
| 10.37** | 联合治疗公司员工股票购买计划，通过引用注册人截至2012年6月30日的10-Q表格季度报告的附件10.1并入。 |
| 10.38** | 联合治疗公司修订和重新启动了2015年股票激励计划，该计划通过引用注册人提交的2021年6月25日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.39** | 根据联合治疗公司2015年股票激励计划授予非雇员董事的授出通知表格和非限制性股票期权的标准条款和条件，该计划通过引用注册人2015年6月29日提交的当前8-K表格报告的附件10.2并入。 |
| 10.40** | 授予通知表格和根据联合治疗公司2015年股票激励计划授予某些高管的不合格股票期权的标准条款和条件，该计划通过引用注册人于2015年6月29日提交的8-K表格当前报告的附件10.3并入。 |
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证物编号： | 描述 |
| 10.41** | 授予通知表格和根据联合治疗公司2015年股票激励计划授予员工的不合格股票期权的标准条款和条件，该计划通过引用注册人2015年6月29日提交的8-K表格当前报告的附件10.4并入。 |
| 10.42** | 授予通知表格及根据联合治疗公司2015年股票激励计划授予非雇员董事的限制性股票单位标准条款和条件，该计划通过参考注册人截至2016年6月30日的Form 10-Q季度报告的附件10.1并入。 |
| 10.43** | 授予通知表格及根据联合治疗公司2015年股票激励计划授予员工的不合格股票期权的标准条款和条件(绩效归属)，该计划通过引用附件10.59并入注册人截至2016年12月31日止年度的10-K表格年报。 |
| 10.44** | 根据联合治疗公司2015年股票激励计划向员工授予的授予通知表格和限制性股票单位标准条款和条件，该计划通过引用附件10.45并入注册人截至2017年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.45** | 授予联合治疗公司若干高管的授出通知表格及购股权标准条款及条件修订并重新修订了2015年股票激励计划(适用于2019-2022年股票期权)，该计划通过引用附件10.45并入注册人截至2018年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.46** | 联合治疗公司2019年诱导股票激励计划，通过引用附件10.1并入注册人2019年3月1日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 10.47** | 限制性股票单位授出通知表格和2019年诱导股票激励计划下的条款和条件，通过引用附件10.2并入注册人于2019年3月1日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 10.48* | 批发产品采购协议，日期为2018年1月1日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution开展业务)与注册人签订，日期为2018年1月1日，注册人通过引用注册人截至2017年12月31日的Form 10-K季度报告中的附件10.51合并。 |
| 10.49 | 对批发产品采购协议的第一修正案，日期为2018年11月27日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution经营业务)和注册人之间签署，通过引用附件10.47并入注册人截至2018年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.50 | 对批发产品采购协议的第二次修订，日期为2019年2月1日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution经营业务)和注册人(通过引用附件10.48并入注册人截至2018年12月31日的10-K年度报告)签署。 |
| 10.51* | 第三次产品批发采购协议修正案，日期为2019年3月1日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution经营业务)和注册人(通过引用附件10.49并入注册人截至2018年12月31日的Form 10-K年度报告)。 |
| 10.52+ | 第四次产品批发采购协议修正案，日期为2019年9月18日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution经营业务)和注册人(通过引用附件10.52并入注册人截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告)。 |
| 10.53+ | 第五次产品批发采购协议修正案，日期为2019年11月13日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution经营业务)和注册人(通过引用附件10.59并入注册人截至2019年12月31日的10-K表格年度报告)签署。 |
| 10.54+ | 第六次产品批发采购协议修正案，日期为2020年3月1日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution开展业务)和注册人(通过引用注册人的Form 10-Q季度报告中的附件10.1合并)对截至2020年3月31日的季度进行修订。 |
| 10.55+ | 第七次产品批发采购协议修正案，日期为2020年5月12日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution开展业务)和注册人(通过引用注册人的Form 10-Q季度报告中的附件10.1合并)对截至2020年6月30日的季度进行修订。 |
| 10.56 | 第八次产品批发采购协议修正案，日期为2020年5月13日，由Priority Healthcare Distribution，Inc.(以CuraScript SD Specialty Distribution开展业务)和注册人(通过引用注册人的Form 10-Q季度报告中的附件10.2合并)对截至2020年6月30日的季度进行修订。 |
| 10.57+*** | 第九修正案批发产品采购协议，日期为2021年10月6日，由作为CuraScript SD专业分销开展业务的Priority Healthcare Distribution，Inc.和注册人之间签署。 |
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证物编号： | 描述 |
| 10.58 | 专业药房网络协议，日期为2018年1月1日，注册人与Accredo Health Group，Inc.之间的协议，通过引用附件10.52并入注册人截至2017年12月31日的Form 10-K季度报告中。 |
| 10.59 | 信贷协议，日期为2018年6月27日，注册人、其某些附属公司作为担保人，其中提及的贷款人和富国银行全国协会(Wells Fargo Bank，National Association)作为行政代理和Swingline贷款人，通过引用注册人于2018年6月28日提交的当前8-K表格报告的附件10.2并入。 |
| 10.60 | 信贷协议第一修正案，日期为2018年11月2日，注册人、其某些附属公司作为担保人，其中提及的贷款人和富国银行全国协会(Wells Fargo Bank，National Association)作为行政代理和Swingline贷款人，通过引用注册人2020年12月2日提交的当前8-K表格报告中的附件10.1并入。 |
| 10.61 | 信贷协议第二修正案，日期为2020年12月1日，注册人、其某些附属公司作为担保人，其中提及的贷款人和富国银行全国协会(Wells Fargo Bank，National Association)作为行政代理和Swingline贷款人，通过引用注册人2020年12月2日提交的当前8-K表格报告中的附件10.2并入。 |
| 10.62 | 美利坚合众国于2017年12月19日通过美国司法部并代表卫生与公众服务部监察长办公室与登记人签署的和解协议，通过引用附件10.1并入登记人于2017年12月20日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 10.63 | 注册人与卫生与公众服务部监察长办公室于2017年12月18日签署的公司诚信协议，通过引用附件10.2并入注册人于2017年12月20日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 21*** | 注册人的子公司。 |
| 23.1*** | 独立注册会计师事务所安永律师事务所同意。 |
| 31.1*** | 根据1934年证券交易法第13a-14(A)条颁发首席执行官证书。 |
| 31.2*** | 根据1934年证券交易法第13a-14(A)条认证首席财务官。 |
| 32.1*** | 根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条颁发首席执行官证书。 |
| 32.2*** | 根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条认证首席财务官。 |
| 101*** | 以下财务信息来自我们于2022年2月24日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K，格式为内联可扩展商业报告语言(IXBRL)：(1)我们截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表，(2)我们截至2021年12月31日期间每一年的综合经营报表，(3)我们截至12月31日期间每一年的综合全面收益表。2021年，(5)我们截至2021年12月31日的三年的合并现金流量表，(6)我们的合并财务报表附注。 |
| 104*** | 封面交互式数据文件(嵌入在iXBRL文档中) |
+本展品中遗漏了某些已识别的信息，因为这些信息(1)不是实质性的，(2i)如果公开披露会对竞争造成伤害。
*根据经修订的1933年证券法第406条或经修订的1934年证券法第24b-2条，对本展品的某些部分给予保密待遇。本文件中遗漏的部分已提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)。
**指定管理合同和薪酬计划。
*现送交存档。
注：除上文另有说明外，所有引用注册人先前向证券交易委员会提交的报告而纳入的证物均在第000-26301号文件下存档。
项目16.表格10-K总结
没有。
签名
根据1934年证券交易法第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的以下签名人代表其签署。
| | | | | | | | |
| | 联合治疗公司 |
| | | |
| 由以下人员提供： | /s/玛蒂娜·罗斯布拉特 |
| 2022年2月24日 | | 马丁·罗斯布拉特，博士。 董事长兼首席执行官 |
根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 | |
| | | | | | |
| /s/玛蒂娜·罗斯布拉特 | | 董事长兼首席执行官兼董事
(首席行政主任) | | 2022年2月24日 | |
| 玛蒂娜·罗斯布拉特 | | | |
| | | | | | |
| /s/James C.EDGEMOND | | 首席财务官兼财务主管
(首席财务官和首席会计官) | | 2022年2月24日 | |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | | | |
| | | | | | |
| /s/克里斯托弗·考西(Christopher Causey) | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 克里斯托弗·考西 | | | |
| | | | | | |
| /s/Raymond Dwek | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 雷蒙德·德韦克 | | | |
| | | | | | |
| /s/理查德·吉尔特纳 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 理查德·吉尔特纳 | | | |
| | | | | | |
| /s/凯瑟琳·克莱恩(Katherine Klein) | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 凯瑟琳·克莱恩 | | | |
| | | | | | |
| /s/Raymond Kurzweil | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 雷蒙德·库兹韦尔 | | | |
| | | | | | |
| /s/琳达·麦克斯韦尔 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 琳达·马克斯韦尔 | | | |
| | | | | | |
| /s/尼尔达·梅萨 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 尼尔达·梅萨 | | | |
| | | | | | |
| /s/朱迪·D·奥利安 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 朱迪·D·奥利安 | | | |
| | | | | | |
| /s/Christopher PATUSKY | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 克里斯托弗·帕塔斯基 | | | |
| | | | | | |
| /s/路易斯·W·沙利文(Louis W.Sullivan) | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 路易斯·W·沙利文 | | | |
| | | | | | |
| /s/汤米·G·汤普森 | | 董事 | | 2022年2月24日 | |
| 汤米·汤普森 | | | |
