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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

☒	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的年度报告。

截至的财政年度12月31日, 2021.

☐	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告。

For the transition period from to .

委托文件编号：001-35347

克洛维斯肿瘤公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

特拉华州		90-0475355
(述明或其他司法管辖权公司或组织)		(税务局雇主识别号码)

熨斗大道5500号，套房100博尔德, 科罗拉多州		80301
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

(303) 625-5000

(注册人电话号码，包括区号)

不适用

(前姓名、前地址和前财政年度，如果自上次报告以来发生变化)

根据该法第12(B)条登记的证券



每节课的标题	交易代码	注册的每个交易所的名称
普通股每股票面价值0.001美元	CLVS	纳斯达克全球精选市场

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐ 不是 ⌧

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐ 不是 ⌧

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ⌧ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T条例第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。是 ⌧ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。


大型加速文件服务器	⌧	加速文件管理器	☐
非加速文件服务器	☐	规模较小的报告公司	☐
		新兴成长型公司	☐

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ No ⌧

在2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二季度的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的普通股总市值为每股0.001美元，即每股面值0.001美元。671,298,229以注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场当日的收盘价每股5.8美元计算。

截至2022年2月22日，注册人普通股的流通股数量(每股票面价值0.001美元)为142,244,650.

根据第14A条向证券交易委员会提交的注册人最终委托书中与注册人2022年股东年会相关的文件，将在注册人截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内提交，这些文件通过引用并入本年度报告的第三部分，表格10-K中所述的范围是通过引用的方式并入本年度报告第III部分的。该文件将根据第14A条提交给证券交易委员会，与注册人2022年股东年会有关，这些文件将在注册人截至2021年12月31日的会计年度结束后120天内提交，并以引用的方式并入本年度报告的第三部分。

		页面
第一部分
第1项。	生意场	3
第1A项。	危险因素	40
1B项。	未解决的员工意见	70
第二项。	特性	70
第三项。	法律程序	71
第四项。	煤矿安全信息披露	71
第二部分
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	71
第六项。	选定的财务数据	72
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	72
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	92
第八项。	财务报表和补充数据	93
第九项。	会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧	93
第9A项。	控制和程序	93
第9B项。	其他信息	96
第三部分
第10项。	董事、行政人员和公司治理	96
第11项。	高管薪酬	96
第12项。	某些实益拥有人的担保拥有权以及管理层和相关股东事宜	96
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	96
第14项。	主要会计费用和服务	96
第四部分
第15项。	展品和财务报表明细表	97
	签名

第一部分

这份以Form 10-K格式提交的年度报告和通过引用并入本文的信息包括属于或可能被视为“前瞻性陈述”的陈述。在某些情况下，这些前瞻性表述可以通过使用前瞻性术语来识别，包括术语“相信”、“估计”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”、“可能”、“将会”、“应该”、“大约”或在每种情况下，它们的负面或其他变体或类似术语，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。它们出现在本Form 10-K年度报告的多个地方，包括有关我们的意图、信念、预测、展望、分析或当前预期的陈述，这些陈述涉及我们批准的产品的市场接受度和商业可行性、我们销售和营销能力的发展和表现、我们的临床试验合作伙伴、第三方制造商和诊断合作伙伴的表现、我们正在进行和计划中的非临床研究和临床试验、我们提交监管申请的时间和我们为我们的候选产品获得和保持监管批准的能力。包括我们通过验证性试验和其他上市后要求确认经批准产品的临床益处和安全性的能力、我们产品的临床实用程度、尤其是在特定患者群体中的临床实用程度、有关临床试验数据的预期、对我们产品销售的预期、我们的经营业绩、财务状况、流动性、我们筹集资金的能力、前景、增长和战略、我们经营的行业，包括我们的竞争和可能影响该行业或我们的趋势。

从本质上讲，前瞻性陈述包含风险和不确定性，因为它们与事件、竞争动态和行业变化有关，并取决于未来可能发生或可能不发生的经济环境，或者可能发生的时间比预期的更长或更短。我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和流动性以及我们所经营的行业的发展可能与本文包含的前瞻性陈述大不相同。

我们在本Form 10-K年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅表示截至该声明发表之日，我们没有义务更新该等陈述以反映本Form 10-K年度报告日期之后发生的事件或情况，或反映意外事件的发生。

您还应仔细阅读本年度报告“Form 10-K”中“风险因素”一节中描述的因素，以便更好地了解我们业务中固有的风险和不确定性，以及任何前瞻性陈述所涉及的风险和不确定性。不过，我们建议您参考我们关于Form 10-Q的季度报告、Form 8-K的当前报告以及我们的网站中关于相关主题的任何进一步披露。

克洛维斯肿瘤学^®，Clovis徽标和Rubra^®是Clovis Oncology，Inc.在美国和其他选定国家/地区的商标。本报告中出现的所有其他品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除非上下文另有要求，本报告中提及的“Clovis”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指Clovis Oncology，Inc.及其合并的子公司。

第1项。

生意场

概述

我们是一家生物制药公司，专注于在美国、欧洲和其他国际市场收购、开发和商业化创新的抗癌药物。我们的开发计划针对癌症人群的特定亚群进行治疗，同时与合作伙伴针对那些需要它们的适应症开发诊断工具，旨在将正在开发的化合物引导到最有可能从其使用中受益的人群。

与躯体)相关的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，接受过两种或两种以上化疗，并根据FDA批准的Rubra伴随诊断选择接受治疗。Rubra于2018年4月获得FDA的第二次批准，用于对对铂类化疗完全或部分有效的复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者进行维持治疗。在这一维持治疗适应症中，患者不需要使用Rubra进行诊断测试。

在2020年5月，FDA还批准了Rubra用于治疗患有mCRPC的成年患者，这些患者与有害的BRCA突变(生殖系和/或体细胞)患者以前曾接受过雄激素受体导向治疗和紫杉烷类化疗，并根据FDA批准的Rubra伴随诊断选择进行治疗。FDA根据TRITON2临床试验的客观应答率和反应持续时间加速批准了这一适应症。作为一种加速批准，该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。TRITON3临床试验预计将作为Rubra在mCRPC中获得批准的验证性研究，并为我们寻求潜在的二线标签扩展提供基础。我们预计TRITON3的初步数据读数将于2022年第二季度公布。

在欧洲，欧盟委员会(European Commission)于2018年5月授予Rubra有条件的营销授权，作为对铂敏感、复发或进展性成人患者的单一疗法。BRCA突变(生殖系和/或体细胞)、高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，接受过两种或两种以上以铂为基础的化疗，不能耐受以铂为基础的进一步化疗。2019年1月，欧盟委员会批准了营销授权的变体，包括对对铂类化疗完全或部分有效的复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者进行维持治疗。有了这一批准，Rubra在欧洲被授权用于复发性卵巢癌维持治疗环境中的某些患者，无论他们BRCA突变状态。在成功的补偿谈判之后，Rubra分别在德国、英国、意大利、法国、西班牙、荷兰和瑞士销售。

除了我们标注的适应症，我们还有一个临床开发计划正在进行中，以进一步评估Rubra在各种实体肿瘤类型中的应用，无论是作为单一疗法还是与其他药物联合使用，包括雅典娜3期研究，这是我们与百时美施贵宝公司(“Bristol Myers Squibb”)正在进行的临床合作的一部分，以评估其免疫疗法Opdivo。^®(Nivolumab)与卢布拉卡联合应用。我们预计2022年雅典娜的两个独立读数的初步数据：Rubra单一疗法与安慰剂(Athena-mono)在2022年第二季度，对Rubra与Opdivo(雅典娜-COMBO)的单独分析结果预计在2022年第四季度。

上面讨论的雅典娜-MONO、雅典娜-COMBO和TRITON3这三个预期数据读数提供了在卵巢和前列腺癌早期治疗中获得更多患者群体的批准的可能性。在雅典娜-MONO的顶级结果公布后，我们计划向FDA提交一份补充新药申请(“sNDA”)，并请求更改欧洲MAA，我们计划对随后的TRITON3和雅典娜-COMBO预期数据读数做同样的事情，假设在每种情况下，第三期临床数据都是支持的。

每个阶段3数据读出的定时取决于协议规定的无进展生存(PFS)事件的发生，并且定时估计基于基于事件的预测。

我们拥有鲁布拉卡的全球经营权。

FAP-2286是我们与3B制药有限公司(“3BP”)开展的定向放射性核素治疗合作的首批候选产品。FAP-2286是一种多肽靶向放射性核素疗法(PTRT)和靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的显像剂。PTRT使用肿瘤细胞靶向多肽将放射核素特异性地输送到肿瘤。在FDA批准了2020年12月提交的两个IND以支持将FAP-2286用作成像和治疗剂后，我们于2021年6月启动了Lumiere临床研究的第一阶段。Lumiere是Lu-177标记的FAP-2286的1/2期研究(¹⁷⁷Lu-FAP-2286)评估该化合物在晚期实体肿瘤患者中的应用，以确定FAP-2286作为一种治疗药物的剂量、程序和耐受性，作为全球研究的一部分，计划在多种肿瘤类型中扩大队列

程序。用镓-68标记的FAP-2286(⁶⁸GA-FAP-2286)用于识别含有FAP的肿瘤，以便在本研究中进行治疗。

在2022年期间，我们还预计Lumiere的第一阶段数据将首次在核医学重点会议上展示，FAP-2286的非临床数据的更多展示，以及我们探索FAP-2286与其他肿瘤学化合物结合的联合研究计划的启动，以及2023年，可能的FAP-2286与FAP靶向的阿尔法发射器PTRT相关的IND申报。

我们拥有美国和全球对FAP-2286的权利，不包括欧洲(定义包括俄罗斯、土耳其和以色列)，3BP保留权利。

我们还在与3BP合作开展一项发现计划，该计划针对多达三个额外的、未披露的定向放射性核素治疗目标，我们将对任何最终的候选产品拥有全球权利。

我们目前正在临床开发的候选产品Lucitanib是一种研究、口服、有效的血管生成抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体1-3(“VEGFR1-3”)、血小板衍生生长因子受体α和β(“PDGFFRα/β”)以及成纤维细胞生长因子受体1-3(“FGFR1-3”)。Lucitanib抑制与Lenvima相同的三条通路^®(Lenvatinib)，已获得FDA批准与Keytruda联合用于某些人群的子宫内膜癌患者^®Pembrolizumab(Pembrolizumab)，PD-1抑制剂。再加上Lucitanib与PD-1抑制剂联合使用的临床前数据(与单一药物相比，PD-1抑制剂显示了更强的抗肿瘤活性)，这代表了Lucitanib与PD-1抑制剂联合开发的科学依据，2019年2月，Lucitanib被添加到我们与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的临床合作中。1b/2lio-1期研究正在评估Lucitanib和Opdivo在妇科癌症中的联合应用。来自非透明细胞卵巢癌扩展队列的中期数据在2021年ASCO大会上公布，初步疗效数据不支持非透明细胞卵巢癌的进一步发展。剩下的三个队列，包括非透明细胞子宫内膜癌、宫颈癌、透明细胞卵巢癌和子宫内膜癌，在每个队列的第一阶段都有足够的反应，可以进入第二阶段。来自宫颈队列的数据已经被接受为2022年3月妇科肿瘤学会2022年年会的全体报告，代表了这一妇科癌症子集的令人鼓舞的数据。然而，考虑到相互竞争的优先事项，包括FAP-2286的开发，我们已经决定，目前我们不会继续研究Lucitanib在妇科癌症中的进一步开发。

我们拥有Lucitanib的全球(不包括中国)开发权和商业化权利。

克洛维斯成立于2009年。我们已经建立了我们的组织，以支持创新的肿瘤学药物开发，用于治疗特定的癌症人群亚群。为了实施我们的战略，我们组建了一支经验丰富的团队，在全球临床和非临床开发、监管操作和肿瘤学商业化方面拥有核心能力，并与专门从事配套诊断开发的公司建立了合作关系。

我们仍然专注于三个关键战略：第一，我们寻求推动Rubra的收入增长；第二，我们打算扩大我们的定向放射性核素治疗计划，其中包括目前正在登记的FAP-2286的Lumiere 1/2期临床研究，这是针对FAP的PTRT；第三，我们寻求实现长期的财务稳定。

我们的产品和发展战略

我们继续评估Rubra在选定的患者群体中的使用情况，并在适当的情况下，与合作伙伴合作进行配套诊断开发。我们已经将Rubra的发展战略重点放在我们认为患者群体表现出更高频率的突变的适应症上。BRCA肿瘤或具有其他同源重组缺陷(“HRD”)的肿瘤，其中PARP抑制剂在肿瘤中表现出临床或临床前活性。在新兴的靶向放射性核素治疗领域，我们的主要候选药物FAP-2286针对成纤维细胞激活蛋白，该蛋白在多种实体肿瘤类型中高度表达，是肿瘤药物开发的一个越来越感兴趣的靶点。下表汇总了正在进行或计划中的主要Clovis或合作者赞助的研究：

在某些试验中，我们或我们的合作者可能会定期或持续地访问临时数据，而这些临时数据不会在我们获得这些数据的同一时间范围内公开提供，甚至根本不会公开。

Rubra-一种PARP抑制剂

概述

Rubra是一种口服的PARP1、PARP2和PARP3的小分子抑制剂。我们于2011年6月从辉瑞公司获得Rubra的授权，并拥有全球独家经营权。Rubra已经在美国和欧洲获得了用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的监管批准。Rubra还获得了美国监管部门的批准，作为成人患者的单一疗法治疗BRCA1/2-突变的复发性、转移性去势耐受前列腺癌。

在美国，Rubra被FDA批准用于治疗患有有害物质的成年患者BRCA(与受损DNA修复相关的人类基因)突变(生殖系和/或体细胞)相关的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，接受过两种或两种以上化疗，并根据FDA批准的Rubra伴随诊断选择接受治疗。BRCA突变被认为发生在大约25%的卵巢癌女性患者中。2018年4月，基于下文描述的3期ARIEL3临床试验的阳性日期，FDA第二次批准Rubra用于对铂类化疗完全或部分有效的复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者的维持治疗，这是一个更广泛和更早的适应症。在这一维持治疗适应症中，患者不需要使用Rubra进行诊断测试。

Rubra在美国也被批准用于治疗患有mCRPC的成年患者，这些患者与有害的BRCA突变(生殖系和/或体细胞)，他们以前接受过雄激素受体导向治疗和基于紫杉烷的化疗，并根据FDA批准的伴发诊断选择进行治疗

鲁布拉卡。FDA根据TRITON2临床试验的客观应答率和反应持续时间数据，于2020年5月加速批准了这一适应症。作为一种加速批准，该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。TRITON3临床试验预计将于2022年第二季度读出，预计将作为Rubra在mCRPC中批准的验证性研究，以及潜在的二线标签扩展。

在欧洲，Rubra被授权对复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者进行维持治疗，这些患者对以铂为基础的化疗完全或部分有效，无论他们的BRCA突变状态。在成功的补偿谈判之后，Rubra已经在德国、英国、意大利、法国、西班牙、荷兰和瑞士推出。

PARP抑制在肿瘤治疗中的作用

人体细胞不断受到可能对DNA造成损害的物质的攻击，包括阳光和其他形式的辐射，以及可能导致DNA组成变化的DNA结合化学物质。细胞已经进化出多种机制来实现这种DNA修复，这些机制是相辅相成的，每个机制都驱动特定类型的DNA损伤的修复。如果一个细胞的DNA损伤修复系统不堪重负，那么这个细胞就会在一种称为凋亡的自杀过程中死去。癌症治疗的一个基本原则是用辐射或DNA结合药物(如烷化剂或铂)对细胞进行深度损伤，以诱导细胞凋亡，从而导致癌细胞死亡。细胞中活跃的多种DNA修复机制可能会降低这些抗癌疗法的活性。

PARP家族由17个结构上相关的蛋白质组成，这些蛋白质是根据序列相似性确定的。PARP1、PARP2和PARP3在DNA修复中起核心作用。它们被迅速招募到DNA损伤部位，并催化招募启动受损DNA修复的额外蛋白质。乳腺癌1(“BRCA1“)和乳腺癌2(”BRCA2“)基因也在DNA修复途径中发挥重要作用，例如同源重组。根据国家癌症研究所的数据，BRCA1和BRCA2突变与卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的风险增加有关。

Rubra是PARP酶的抑制剂，包括PARP1、PARP2和PARP3。PARP抑制剂在BRCA1/2突变和同源重组(“HR”)通过一种称为合成致死性的机制修复缺陷的癌细胞系，在合成致死性机制中，细胞死亡需要丢失两个基因/途径。在潜在的遗传缺陷的情况下，通过给予PARP抑制剂来抑制/失活修复通路BRCA突变通过积累未修复的DNA损伤导致肿瘤细胞死亡。

DNA修复基因以外的其他基因的改变BRCA1/2已在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中观察到并导致遗传风险。PARP抑制剂已经显示出在具有非临床和临床活性的肿瘤中具有非临床活性的证据BRCAHR基因。由遗传和表观遗传改变引起的DNA修复缺陷可导致“BRCA-样“表型，也可能使肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。一种鉴定DNA修复缺陷患者的方法，这种缺陷是由基因突变以外的机制引起的BRCA或其他非-BRCAHR基因是评估杂合性丢失(“LOH”)，或一个基因的一个正常拷贝的丢失，当HR受损时，这是由容易出错的DNA修复途径引起的。

在这些科学观察的基础上，我们最初在卵巢癌患者中开发了Rubra，这些患者的肿瘤患有BRCA突变或其他HRD，这些分子标记将在Rubra第三阶段研究中进一步探索，预计将在2022年读出。

卵巢癌

根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，美国估计将有超过1.9万名女性被诊断出患有卵巢癌，到2022年，估计将有近1.3万人死于卵巢癌。根据GLOBOCAN的数据，2020年，欧洲估计有6.6万名女性被诊断出患有卵巢癌，卵巢癌是死亡率最高的癌症之一。根据美国国立卫生研究院国家癌症研究所的数据，超过75%的女性在晚期被诊断为卵巢癌。

Rubra在美国和欧洲的批准是经常性的BRCA突变卵巢癌治疗环境基于两个多中心、单臂、开放标签临床试验的数据，研究10(NCT01482715)和ARIEL2(NCT01891344)，研究对象为晚期卵巢癌女性BRCA-在之前的两次或两次以上化疗后进展的突变型卵巢癌。所有患者口服Rubra 600 mg，每日两次，作为单一治疗。治疗一直持续到病情恶化或出现不可接受的毒性。两项研究的主要疗效结果衡量标准均为客观应答率(ORR)，由研究者根据实体肿瘤反应评估标准(“RECIST”)1.1版进行评估。来自一项盲目的独立放射学审查(“BICR”)的结果是一致的。

在ARIEL3(NCT01968213)中研究了Rubra在卵巢癌维持治疗环境中的疗效。ARIEL3(NCT01968213)是一项双盲多中心临床试验，其中564名对铂类化疗有反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者被随机(2：1)分成两组，分别每天两次口服鲁布拉卡片600毫克(n=375)或服用安慰剂(n=189)。治疗一直持续到病情恶化或出现不可接受的毒性。所有患者对最近一次以铂为基础的化疗都取得了(完全或部分)反应。随机分组的依据是对最后一次铂治疗(完全或部分)的最佳反应、倒数第二次铂治疗后的进展时间(6至

初步疗效分析以递减方式评估了三个预期定义的分子亚组：1)肿瘤BRCA突变(“tBRCAmut”)患者，包括生殖系和体细胞BRCA突变(n=196)；2)HRD患者，包括tBRCAmut患者和BRCALOH高的野生型(n=354)，最后是意向治疗人群，或所有接受ARIEL3治疗的患者(n=564)。ARIEL3显示，与所有患者以及HRD和tBRCAmut亚组中的安慰剂相比，随机服用Rubra的患者的PFS有统计上的显著改善。在tBRCAmut患者中，Rubra组(n=130)的中位PFS为16.6个月(95%CI：13.4-22.9)，而安慰剂组(n=66)为5.4个月(95%CI：3.4-6.7)(危险比，或HR：0.23[95% CI: 0.16–0.34]Rubra组(n=106)的pBRCA野生型人群的中位PFS为9.7个月(95%CI：7.9-13.1)，而安慰剂组(n=52)的中位PFS为5.4个月(95%CI：4.1-5.7)(HR：0.44[95% CI: 0.29–0.66]); p

BICR结果一致。在一项由BICR评估的对无进展生存的关键独立次要终点的预先指定分析中，与安慰剂相比，Rubra组的PFS在所有三个人群中也都得到了改善。在tBRCAmut患者中，Rubra组的中位PFS为26.8个月(95%CI：19.2至未达)，而安慰剂组为5.4个月(95%CI：4.9-8.1)(HR：0.20[95% CI: 0.13–0.32]; pBRCARubra组(n=106)野生型人群的中位PFS为11.1个月(95%CI：8.2-NR)，而安慰剂组(n=52)为5.6个月(95%CI：2.9-8.2)(HR：0.55[95% CI: 0.35–0.89]; p=0.0135).

参加ARIEL3的患者包括三分之一的患者在之前的铂类治疗中取得了完全反应，三分之二的患者在之前的铂类治疗中取得了部分反应。在部分应答的患者中，37%在登记时有可测量的疾病，因此可以评估应答。研究人员评估的RECISTv1.1在接受Rubra治疗的tBRCAmut组中确认的总有效率为37.5%(15/40)，其中17.5%(7/40)为完全应答。相比之下，安慰剂组的这一比例为9%(2/23)(p=0.0055)。TBRCAmut安慰剂组没有看到完全反应。RECIST反应也观察到在BRCA野生型HRD阳性BRCA野生型HRD阴性亚群。在随后对ARIEL3数据进行的特别后探索性分析中，与安慰剂相比，tBRCAmut组和意向治疗人群(包括BRCAmut患者)中没有可测量疾病的患者的应答率也更高。RECIST的反应不是通过独立的盲法审查来评估的。

ARIEL3的安全性数据显示与先前的Rubra研究一致。与安慰剂组相比，ARIEL3 Rubra组的紧急不良事件(“TEAE”)一般是通过剂量调整来处理的，与死亡率或发病率的增加无关。最常见的(发生在5%的≥患者中)

在ARIEL3研究中，服用Rubra的患者报告的≥3级TEAE包括贫血/血红蛋白降低(21%)、ALT/AST升高(10%)、中性粒细胞减少(7%)、虚弱/疲劳(7%)和血小板减少(5%)。接受Rubra治疗的患者的TEAE停用率(不包括疾病进展)为15%，安慰剂组为2%。在ARIEL3中，出现骨髓增生异常综合征(“MDS”)/急性髓系白血病(“AML”)的患者出现在Rubra臂的比率为

在分析PFS时，总体存活率(OS)数据还不成熟(有22%的事件)。ARIEL3的综合数据集于2017年9月初在2017年欧洲医学肿瘤学会(“ESMO”)大会上公布，随后在柳叶刀。ARIEL3数据集构成了向FDA提交的sNDA以及2018年4月和2019年1月分别向EMA提交的营销授权变更的基础，支持Rubra在美国和2019年1月分别在美国和欧洲获得批准，作为对铂类化疗完全或部分有效的复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者的维持治疗。

ARIEL4验证性研究(Nct 02855944)是一项3期多中心随机对照Rubra与化疗的研究，纳入了349名复发性卵巢癌患者。BRCA接受过两种或两种以上化疗的突变(包括生殖系和/或体细胞)。这项研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期(“InvPFS”)，从有效人群(如果有意义)到意向治疗(“ITT”)人群进行逐级分析。有效人群包括具有有害肿瘤BRCA突变的患者组，并排除那些通过血液测试确定具有BRCA逆转突变的患者。在BRCA突变的癌症中，恢复BRCA蛋白功能的逆转突变的发展与基于铂的化疗和PARP抑制剂的耐药性有关，这种情况在铂耐药患者和铂敏感患者中更常见(在ARIEL2研究中，这两种情况分别为13%和2%)。

2020年12月，我们宣布，Rubra达到了主要研究终点，即在主要疗效人群中显著改善INPFS与化疗相比，风险比为0.64(p=0.001)。接受鲁卡帕利治疗的有效人群患者的中位PFS为7.4个月，而接受化疗的患者中位PFS为5.7个月。此外，在ITT人群中，Rucaparib组在PFS的主要终点方面比化疗组有统计学意义，风险比为0.67(p=0.002)。接受鲁卡帕利治疗的ITT患者的中位PFS为7.4个月，而接受化疗的患者中位PFS为5.7个月。不良反应与已知的Rubra和化疗的安全性相一致。BRCA逆转突变的患者占参加研究的患者的7%，正如预期的那样，这些患者的InvPFS结果显示，Rubra疗法的益处有限。总存活率的中期分析是研究中的次要终点，其中51%的事件发生在意向治疗的人群中。这项分析显示，化疗组有总体生存优势的趋势，但随着化疗的进展，按方案交叉到Rubra的高比率(64%)令人困惑。对ITT患者群体的分析表明，在试验的任何时候接受Rubra治疗的患者与没有接受治疗的患者相比，都有获得OS优势的趋势。ARIEL4研究结果于2021年3月在妇科肿瘤学会妇女癌症虚拟年会(SGO)上公布。ARIEL4的完成是在美国和欧洲的上市后承诺，该试验的临床研究报告已经提交给监管机构进行审查，以履行这一承诺。

前列腺癌

美国癌症协会(American Cancer Society)估计，2022年美国约有26.8万名男性被诊断出患有前列腺癌，而GLOBOCAN癌症情况说明书估计，2020年欧洲约有47.3万名男性被诊断出患有前列腺癌。对去势有抵抗力的前列腺癌发生转移的可能性很高。转移性去势耐药前列腺癌(“mCRPC”)是一种不治之症，通常与预后不良有关。预计到2020年，美国将有大约4.3万名男性被诊断出患有mCRPC。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，mCRPC的五年存活率约为30%。一些出版物已经报道了胚系或体细胞突变。BRCA1或BRCA2根据2017年发表在JCO Precision Oncology上的一篇文章，mCRPC中约有12%。这些分子标志物可用于选择接受PARP抑制剂治疗的患者。

海王星(T里亚尔的R乌卡帕尔i职业学士学位tATE Indicati在……上面S)前列腺癌计划于2016年下半年启动，目前包括两项由Clovis赞助的研究。TRITON2和TRITON3的注册均已完成。

TRITON2研究(NCT02952534)是一项针对患有mCRPC的男性患者进行的多中心第二阶段单臂Rubra研究，纳入了患有MCRPC的患者。BRCA其他同源重组修复基因的突变(包括种系和/或体细胞)或其他有害突变。TRITON2研究中的患者事先接受了至少一种雄激素受体(“AR”)导向治疗和一种以前基于紫杉烷的化疗，并对患者进行了有害胚系或体细胞突变的筛查。BRCA1, BRCA2或其他13个预先指定的同源重组(“HR”)基因之一。研究参与者根据基因突变的类型和疾病状态被分成三组，分别由基因组测序和RECIST标准确定。每个队列每天接受两次600毫克的Rubra治疗，并根据以下标准进行分组：a)在任何一种情况下发生突变BRCA1, BRCA2或者ATM基因，其肿瘤可以通过内脏和/或结节性疾病来测量；B)在以下两种疾病中的突变BRCA1, BRCA2或ATM基因，其肿瘤不能用内脏和/或结节性疾病测量，或C)突变，与对PARP抑制的敏感性有关，无论是否有可测量的疾病。主要研究终点包括根据修改后的RECIST v.1.1/PCWG3标准确认的ORR和反应持续时间(“DOR”)，这些标准由BICR通过独立评审对基线可测量疾病的患者进行评估，对基线无可测量疾病的患者进行PSA反应评估。次要终点包括总体存活率(“OS”)、临床受益率以及安全性和耐受性。

TRITON2的疗效和安全性数据构成了2019年末提交给FDA的sNDA的基础。SNDA数据集中的可评估患者群体包括：62名RECIST可评估的患者BRCA(生殖系和/或体细胞)突变和可测量疾病(BICR)；115名患有BRCA(生殖系和/或体细胞)突变和可测量或不可测量的疾病；以及209名HRD阳性的mCRPC患者。通过BICR，RECIST可评估的患者群体显示44%的ORR(N=62；95%CI 31，57)。具有生殖系的患者的客观应答率是相似的。BRCA与躯体BRCA突变。在数据截止点，中位DOR是不可评估的。此外，在对115名患有有害疾病的患者的分析中，观察到55%的确认PSA应答率(95%可信区间45，64)。BRCA突变(生殖系和/或体细胞)和可测量或不可测量的疾病。

TRITON2评估了在参加研究的209名HRD阳性mCRPC患者中，每日两次单药治疗Rubra 600毫克的安全性，包括115名BRCA-mCRPC突变。最常见的不良反应(大于或等于20%的患者；CTCAE 1-4级)发生在BRCA突变群体(n=115)为乏力/乏力、恶心、贫血、ALT/AST升高、食欲下降、便秘、皮疹、血小板减少、呕吐和腹泻。最常见的实验室异常(≥35%，CTCAE分级为1~4级)为ALT升高、白细胞减少、磷酸盐减少、中性粒细胞绝对数减少、血红蛋白减少、碱性磷酸酶升高、肌酐升高、甘油三酯升高、淋巴细胞减少、血小板减少、钠减少。

2020年5月，FDA批准Rubra用于治疗与有害的BRCA突变(胚系和/或躯体)相关的mCRPC成年患者，这些患者之前曾接受雄激素受体导向治疗和基于紫杉烷的化疗，并被选择接受FDA批准的伴随诊断的治疗。FDA根据TRITON2临床试验的客观应答率和反应持续时间加速批准了这一适应症。作为一种加速批准，该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。TRITON3临床试验预计将作为Rubra在mCRPC批准的验证性研究。基金会医学的基于血液的诊断测试FoundationOne Liquid CDX于2020年8月获得FDA批准，是一种辅助诊断方法，用于检测有害的BRCA突变(种系和/或体细胞)，以选择mCRPC患者接受Rubra治疗。

TRITON3研究(NCT02975934)是对参加mCRPC的男性进行的第三阶段比较研究BRCA突变型和ATM(包括生殖系和/或体细胞)患者，他们在AR靶向治疗方面取得了进展，并且还没有在去势抵抗的环境中接受化疗。TRITON3将在这些患者中将Rubra与医生选择的AR靶向治疗或化疗进行比较。这项研究计划的主要终点是放射学PFS。TRITON3在2017年第一季度启动，TRITON3的背线数据预计将在2022年第二季度发布，这取决于议定书规定的PFS事件数量的发生。

肿瘤学临床试验联盟正在赞助3期Caspar研究(NCT04455750)，将苯扎鲁胺和鲁布拉卡联合与单独使用苯扎鲁胺在mCRPC中进行比较。这项研究目前正在招生中

这项研究预计将在美国国家临床试验网络(NCTN)的全国范围内招募约1,000名患者，目前是唯一一项评估PARP抑制剂和一种具有总体生存终点的新型抗雄激素药物组合的研究。该联盟是由国家癌症研究所赞助的NCTN的一部分。卡斯帕目前正在招收病人。

肿瘤不可知性研究

LODESTAR临床研究(NCT04171700)是一项第2阶段研究，评估Rubra作为单一疗法治疗复发性实体肿瘤的患者，这些患者与同源重组修复(“HRR”)基因的有害突变有关，涉及多种肿瘤类型。主要队列包括患有肿瘤突变的患者。BRCA1, BRCA2,PALB2、RAD51C、RAD51D以及一个探索性队列，其中包括几个额外基因的肿瘤突变患者。这项研究始于2019年末，基于正在进行的研究的初步结果，我们看到了令人鼓舞的证据表明，患有双等位基因肿瘤突变的患者的活动情况令人鼓舞。BRCA或其他靶基因。重要的是，对于BRCA-突变的乳腺和胰腺以及某些其他类型的肿瘤，大多数肿瘤都有双等位基因丢失。尽管在分子定义的患者子集中有这些令人鼓舞的数据，但我们已经确定，与我们的其他替代方案(包括开发FAP-2286)相比，在这一人群中进行验证性研究的预期时间并不代表进一步研究的足够重要的机会。

Opdivo联合试验

我们与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)正在进行的合作包括评估Rubra与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)免疫疗法Opdivo的结合^®(Nivolumab)在雅典娜3期研究中用于卵巢癌。

我们认为，临床前的理论基础支持我们的PARP抑制剂Rubra与免疫检查点抑制剂(如PD-1抑制剂Opdivo)联合使用的潜力。BRCA1和BRCA2而其他HRD突变与肿瘤突变负担增加有关，这可能会产生额外的肿瘤特异性抗原或“新表位”。肿瘤突变负担的增加已被证明与免疫检查点阻断的益处增加相关。此外，由PARP抑制剂诱导的细胞死亡被认为是免疫原性的，并由于DNA片断释放到胞浆中而刺激了一条“刺状”途径。在小鼠研究中，Rucaparib和一种抗PD-1抗体显示出抗肿瘤活性。BRCA1变异的卵巢肿瘤。Rucaparib与抗PD-L1或抗CTLA-4抗体的组合在临床前研究中同样令人信服。

Clovis赞助的雅典娜3期研究正在评估Rubra和Opdivo的组合，2019年2月，Lucitanib与Opdivo组合被添加到临床协作中。

雅典娜是一项四臂一线维持治疗研究(NCT03522246)，旨在评估Rubra和Opdivo、Rubra、Opdivo和安慰剂在大约1000名新诊断的III/IV期高级别卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者中的疗效，这些患者已经完成了基于铂的化疗。主要目标是：第一，确定Rubra是否延长了PFS与安慰剂(Athena-mono)的对比；第二，确定Rubra和Opdivo的组合是否有效地延长了PFS与Rubra单一疗法(Athena-como)的对比。雅典娜的这项研究始于2018年，并于2020年第二季度完成登记，以逐步递减的方式评估Rubra的两个关键结果：在人力资源开发人群中，单一疗法与安慰剂在一线维持环境中的对比，包括BRCA，以及在所有来者(意向治疗)人群中，以及后来在所有来者(意向治疗)人群中Rubra和Opdivo组合的任何潜在优势。雅典娜是第一个在一项研究设计中评估PARP抑制剂作为单一疗法并与抗PD-1联合使用的一线开关维护研究。我们预计2022年第二季度在所有研究人群中使用Rubra单一疗法与安慰剂的结果，然后在2022年第四季度，在意向治疗研究人群中使用Rubra加Opdivo与Rubra的结果。两个雅典娜读数(雅典娜-MONO和雅典娜-COMBO)的时间取决于协议指定的PFS事件的发生。

1b/2lio-1期研究正在评估Lucitanib和Opdivo在妇科癌症中的联合应用。来自非透明细胞卵巢癌扩展队列的中期数据在2021年ASCO大会上公布，初步疗效数据不支持非透明细胞卵巢癌的进一步发展。剩下的三个队列，包括非透明细胞子宫内膜癌、宫颈癌、透明细胞卵巢癌和子宫内膜癌，在每个队列的第一阶段都有足够的反应，可以进入第二阶段。来自宫颈队列的数据已经被接受为2022年3月妇科肿瘤学会2022年年会的全体报告，代表了这一妇科癌症子集的令人鼓舞的数据。然而，考虑到相互竞争的优先顺序，

包括FAP-2286的开发，我们已经决定目前不会继续研究Lucitanib在妇科癌症中的进一步开发。

百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)赞助了Checkmate 9KD(NCT03338790)，这是一项mCRPC的第二阶段三臂研究，评估Opdivo+Rubra、Opdivo+Docetaxel+强的松和Opdivo+enzalutamine，目的是确定这些组合如何影响客观应答率和PSA应答率。这项研究于2017年第四季度启动，完成了生物标志物阴性或阳性疾病患者的招募，肿瘤组织样本被用于确定生物标志物的状态。百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)在2021年期间的医学会议上公布了这项研究的数据，结果显示，联合用药在化疗前或化疗后HR缺乏的mCRPC患者中显示出临床疗效，在存在明显活动的患者中值得注意。BRCA突变。HR熟练型肿瘤患者的临床活动有限。联合用药的安全性与预期一样，基于单个成分，没有新的安全信号，而且需要更长时间的随访和潜在的比较研究，以更好地表征在这一患者群体中添加Rucaparib的Opdivo的临床益处。正在进行的生物标志物分析将进一步探索化疗后人群中联合治疗受益的潜在预测因素。

百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)赞助的FRATION-GC(NCT02935634)是一项评估Opdivo与其他疗法联合治疗进展期胃癌的2期多臂研究。除了其他组合外，该试验还包括对Opdivo+Rubra、Yervoy+Rubra和Opdivo+Yervoy+Rubra的三联体组合进行评估。虽然观察到这些含有Rubra的组合具有安全和可耐受的安全性，但在这种免疫疗法-幼稚的、经过大量预处理的患者群体中并没有显示出有效性，因此，对这些组合在这一人群中的胃食道癌患者的研究将于2022年完成。

配套诊断

美国食品和药物管理局(FDA)批准的三种配套诊断测试已经商业化，可用于选择癌症患者接受Rubra治疗。

Foundation Medicine，Inc.(“Foundation”)销售其实体肿瘤综合配套诊断测试FoundationOne^®CDX(“F1CDx”)，一种基于测序的新一代体外诊断设备，用于检测324个基因的替换、插入和缺失改变以及拷贝数改变(包括BRCA1/2)，选择基因重排，以及基因组特征，包括杂合性缺失、微卫星不稳定性和肿瘤突变负担，使用肿瘤组织样本。F1CDx被批准为选择卵巢癌患者的辅助诊断工具BRCA1/2用于Rubra治疗的突变。

2020年8月，基金会获得了FoundationOne Liquid CDX的批准，这是一种基于下一代测序的定性体外诊断测试，分析了311个基因(包括BRCA1/2)利用从外周全血血浆中提取的循环无细胞DNA。一种液体CDX被批准为选择mCRPC和卵巢癌患者的辅助诊断方法BRCA使用Rubra治疗的1/2突变。

BRACAnalysis CDX^®，是一种基于血液的检测方法，用于定性检测和分类人类生殖系突变。BRCA1/2由Myriad Genetics实验室公司商业化的基因BRACAnalysis CDX被批准为选择卵巢癌患者的辅助诊断工具。BRCA1/2用于Rubra治疗的突变。

FAP-2286与放射性核素治疗发展计划

FAP-2286是一种针对成纤维细胞激活蛋白(“FAP”)的研究性诊断和治疗药物。2019年9月，我们获得了美国和全球对FAP-2286的使用权，不包括欧洲(包括俄罗斯、土耳其和以色列)，3B制药公司保留了FAP-2286的发现者权利。除了我们在FAP-2286开发方面的合作外，我们还在与3BP合作进行一项发现计划，该计划旨在针对多达三个额外的、未披露的定向放射性核素治疗目标，我们将获得任何最终产品候选的全球权利。

专利申请正在审理中，该专利申请要求FAP-2286一般和具体(包括关于物质组成的权利要求)，如果发布，有效期将在2040年。

成纤维细胞激活蛋白作为放射性药物靶点的作用

FAP在癌症相关成纤维细胞(“CAF”)中高度表达，这种细胞存在于大多数癌症类型中，这使得它有可能成为一种广泛的实体肿瘤的合适靶点。CAFs在许多癌症的肿瘤微环境中非常普遍，并且持续存在于肿瘤的所有恶性阶段，从原发肿瘤到转移。FAP在正常成纤维细胞上的表达有限，降低了在正常组织中发挥作用的可能性。

PTRT是肿瘤学中一种新兴的药物，它涉及系统地给药少量的放射性发射物质(一种放射性核素)，这种物质与多肽结合在一起，用作靶向药物。这种肽能够识别并结合癌细胞或其微环境中的特定靶点，预期的结果是向肿瘤提供高剂量的辐射，同时由于其快速的全身清除而节省正常组织。具有不同发射特性的放射性核素，主要是β粒子或更强的α粒子，被用来向肿瘤相关目标传递细胞毒性辐射。为了使靶向放射性药物安全有效，它必须迅速附着到癌细胞或靠近癌细胞，在肿瘤部位保留足够的时间，使放射性核素对癌细胞具有活性，对非癌细胞的附着最小，然后迅速从体内清除。在大多数情况下，放射性核素可以通过核医学成像技术进行可视化，以评估该制剂的特异性，支持一种精确的医学方法来传递该制剂的治疗形式。

针对FAP的小分子显像剂的临床研究已经在多种癌症适应症中验证了这一靶点，并支持PTRT的进一步评估。以FAP为靶点的放射性药物至少有两种潜在的抗肿瘤活性模式：辐射交叉，肿瘤细胞由于接近CAF而受到照射；CAF耗尽，扰乱肿瘤细胞和肿瘤间质之间的通讯。此外，在某些肿瘤类型中，如肉瘤和间皮瘤，FAP在肿瘤细胞本身也有表达，在这些肿瘤中，FAP靶向的放射性药物可能具有直接的抗肿瘤作用。

此外，一个明显的生物学基础支持将靶向放射性核素治疗与癌症治疗相结合，包括PARP抑制剂和抗PD(L)-1药物。虽然我们最初的开发重点将是FAP-2286的单一疗法，但我们打算在临床前和临床上探索这些类型的联合疗法。

FAP-2286候选产品包括选择性地与FAP结合的肽，以及可将放射性医用同位素连接到其上用作显像剂或治疗剂的连接物和位点。我们的初步发展计划包括使用镓-68(⁶⁸Ga)作为显像剂和~(177)Le(¹⁷⁷鲁)作为一种治疗剂。

人参皂甙抗肿瘤作用的实验研究¹⁷⁷LU-FAP-2286已经在表达FAP的肿瘤模型中进行了临床前评估。在2020年ESMO虚拟大会上提交的数据表明，单剂IV剂量的¹⁷⁷在两种不同的小鼠移植模型中，Lu-FAP-2286对肿瘤生长有显著的抑制作用：(1)稳定转染人FAP的HEK293细胞(HEK-FAP)；(2)表达内源性FAP的Sarc4809肉瘤患者来源的异种移植模型。

评估FAP在各种实体肿瘤类型中表达的非临床数据在2021年10月的AACR-NCI-EORTC会议上公布。FAP在胰腺导管腺癌、原发不明癌、涎腺、间皮瘤、结肠癌、膀胱癌、肉瘤、鳞状非小细胞肺癌、头颈部鳞癌等多种适应症中均有高表达。在这些肿瘤类型中，FAP在原发和转移肿瘤标本中均有高表达，且与肿瘤分期或分级无关。分析还表明，在大多数肿瘤类型中，FAP的表达主要定位于肿瘤细胞周围的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)，并整合到肿瘤微环境中。此外，在间叶性癌(包括肉瘤和间皮瘤)中，除了CAF外，肿瘤细胞中也有表达。这些数据支持在Lumiere计划的第二阶段扩展队列中对多种肿瘤类型进行FAP-2286的研究。在2022年期间的核医学会议上，预计会有更多的非临床报告和临床数据的初步报告。

FAP-2286报告的首例临床经验，命名为患者使用

如果在命名患者或类似计划下没有其他合适的选择，德国和某些其他国家的医生可能会用实验药物治疗患有危及生命的疾病或导致严重残疾的疾病的患者。医生可以开始治疗特定的病人，直到有了商业产品。

并鼓励患者在可能的情况下参加临床试验。指定的患者计划不是临床试验，治疗医生单独负责并独立做出所有决定，包括剂量以及疗效和安全性的评估，药物赞助商在决策中没有任何作用。

2019年12月，Richard P.Baum教授在德国巴德贝尔卡举行的国际精密肿瘤学基金会研讨会上报告了他在11名患者中使用FAP-2286的初步独立临床经验。在鲍姆教授的诊所，FAP-2286与⁶⁸用PET/CT扫描肿瘤显像剂GA，用~(177)Te作治疗剂。这些数据发表在2021年的“核医学杂志”(Journal Of Nuclear Medicine)上。

正如德国早期命名的患者用途所表明的那样，学术界已经对探索FAP作为成像和治疗靶点的潜力产生了浓厚的兴趣。

我们的FAP-2286临床开发计划

我们在2020年12月提交了FAP-2286的两个IND，用作成像和治疗药物，以支持一项初步的1/2期研究，以确定FAP-2286作为一种治疗剂的剂量、时间表和耐受性，作为全球开发计划的一部分，FAP-2286计划在多种肿瘤类型中扩大队列。FDA批准了这两种IND，我们在2021年6月启动了Lumiere第一阶段临床研究。Lumiere是一项1/2期的钚-177研究(¹⁷⁷LU)标记的FAP-2286(¹⁷⁷LU-FAP-2286)，并正在评估该化合物在晚期实体肿瘤患者中的应用。FAP-2286镓-68(⁶⁸Ga)标记FAP-2286(⁶⁸GA-FAP-2286)将用于确定FAP阳性肿瘤患者是否适合在本研究中进行治疗。

目前正在进行的Lumiere研究的第一阶段部分，目前正在进行第二剂量队列的登记，正在评估¹⁷⁷Lu-FAP-2286，并将确定对FAP阳性肿瘤患者推荐的研究治疗药物的第二阶段剂量和方案⁶⁸GA-FAP-2286。一旦确定了第二阶段的剂量，计划在多种肿瘤类型中进行第二阶段的扩展队列，预计将在2022年下半年启动。

在2期发展中识别要探索的肿瘤类型是我们相当关注的一个焦点，因为在多种肿瘤类型中观察到高水平的FAP表达，使得在这样的扩展队列中选择有限数量的肿瘤类型具有挑战性。我们相信，我们将有机会在一项单方案泛肿瘤研究中评估至少七种肿瘤类型，在每一种肿瘤类型中都有预先确定的停止和加速登记标准。我们相信FAP-2286为我们提供了在多种肿瘤类型中寻求加速批准的潜力。

在2022年期间，我们还期待正在进行的Lumiere研究的第一阶段数据首次在核医学重点会议上公布，以及启动我们的联合研究计划，以探索FAP-2286与其他肿瘤学化合物的结合。此外，我们预计可能会有FAP-2286的IND申请，该文件与阿尔法发射放射性核素Actdium-225(²²⁵AC)在2023年作为一种独特的PTRT治疗。

除了我们正在进行和计划中的研究外，加州大学旧金山分校还赞助了两项独立的、由研究人员发起的、仅限成像的研究，⁶⁸GA标记FAP-2286。第一项研究，NCT04621435调查了⁶⁸GA-FAP-2286检测实体瘤转移癌第二项研究，NCT05180162，评估了⁶⁸GA-FAP-2286用于确定肝、心和肺纤维化背景下的病理性纤维化。这两项研究目前都在进行中。

临床前评估

在我们正在进行的Lumiere研究中，我们将重点放在FAP-2286单一疗法的临床开发上，而在临床前，我们正在评估一些FAP-2286药物的组合。癌症发现和免疫学杂志据报道，非临床研究表明，表达FAP的CAF具有很强的免疫抑制活性，可以促进肿瘤的发展分子癌，可增强对PD-1/PD-L1阻断等基于免疫的治疗的抵抗力。我们目前正在评估FAP-2286和PD-1单克隆抗体在同基因小鼠肿瘤模型中的疗效和作用机制。

此外，还出版了一些出版物，包括科学报道，分子癌症治疗和药理学前沿，报告靶向放射治疗与PARP抑制剂相结合的非临床支持

增强功效。放射疗法是通过放射性辐射造成DNA损伤而起作用的，如果这种损伤得不到修复，细胞最终会死亡。这些非临床研究还报道，抑制PARP与多种TRT药物联合使用可能会增强疗效。基于此，我们目前正在对FAP-2286与我们的PARP抑制剂Rubra在肿瘤模型中的联合进行临床前评估。

最后，科学报告、临床肿瘤学以及欧洲核医学和分子成像杂志已经公布的数据显示，已知辐射与一些目前被批准为特定癌症适应症的标准治疗药物有协同作用。例如,核医学与生物学报道称，吉西他滨作为胰腺癌和其他癌症的一线化疗药物，是一种众所周知的放射增敏剂，可能与FAP-2286联合使用。我们目前正在对已批准的肿瘤药物结合放射进行高通量筛选，以确定FAP-2286开发的更多潜在组合。

Lucitanib-一种VEGFR、PDGFR和FGFR抑制剂

Lucitanib是一种研究、口服、有效的血管生成抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1-3(“VEGFR1-3”)、血小板衍生生长因子受体α和β(“PDGFFRα/β”)以及成纤维细胞生长因子受体1-3(“FGFR1-3”)。

Lucitanib的物质成分专利将在美国和欧洲分别于2030年和2028年到期，专利期限最长可延长5年。我们拥有Lucitanib的全球(不包括中国)开发权和商业化权利。

血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子和成纤维细胞生长因子：酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤中的作用

血管内皮生长因子是一个相关的细胞外蛋白家族，正常情况下调节人类的血管和淋巴管发育。它们通过结合和激活VEGF受体发挥作用，VEGF受体是一种细胞表面蛋白，将生长信号传递给参与新血管发育的特定细胞。某些血管内皮生长因子通过刺激新血管的形成来促进多发性实体肿瘤的生长，从而滋养肿瘤并使其生长和转移。肿瘤会产生过量的血管内皮生长因子。这会导致VEGFR信号过多，并在肿瘤内形成新的血管。诱导血管生成的VEGF配体通常存在于各种癌症适应症中，包括一种名为肾细胞癌的肾癌，一种名为肝细胞癌的肝癌，胃癌，头颈癌和其他实体肿瘤。

血小板衍生生长因子家族由五种不同形式的血小板衍生生长因子配体组成，它们通过两种不同的受体(PDGF受体、α/？)与细胞反应结合并激活细胞反应。在肿瘤中，PDGF信号在促进细胞增殖、侵袭、迁移和血管生成的肿瘤发生发展的多个方面发挥着不同的作用。编码PDGFRα受体的基因扩增和/或突变在多种癌症中都能观察到，包括肺癌、一种被称为胶质母细胞瘤的侵袭性脑癌和一种被称为胃肠道间质瘤的胃肠道癌症。PDGFRα基因的扩增导致肿瘤细胞表面PDGFFRα蛋白的过度生产或过度表达。肿瘤细胞表面PDGFRα的过度表达导致受体信号增强，从而刺激某些类型的肿瘤细胞失控增殖。

FGFs是一个相关的细胞外蛋白家族，通常调节人类细胞的增殖和存活。FGF家族由22个配体组成，通过与4个FGFR(FGFR1-4)结合对细胞产生生理效应。与PDGF家族一样，一些肿瘤表现出FGF/FGFR基因的扩增/突变，导致FGFR信号通路的持续激活，导致细胞分裂失控。包括FGFR1基因扩增和含有几个FGF配体的染色体11q区域扩增的FGF异常发生率相对较高的肿瘤包括乳腺癌和肺癌。此外，在肉瘤、卵巢癌、肺腺癌、膀胱癌、结直肠癌和子宫内膜癌等多种癌症适应症中也可观察到FGFR基因的扩增/突变。

作为血管内皮生长因子受体1-3、血管内皮生长因子受体α/§和血管生长因子受体1-3的抑制剂，考虑到这些受体激酶在肿瘤进展和转移形成中的作用，Lucitanib具有在分子标记确定的目标患者群体中靶向三个相关的促血管生成生长因子的潜在好处。早期研究的数据表明，Lucitanib对VEGF的抑制可能是其活性的主要驱动力，临床前和临床数据都为Lucitanib与其他药物联合应用的进一步开发提供了科学依据。

靶向血管生成和免疫检查点通路可能对抗肿瘤活性有协同作用。根据临床肿瘤学自然评论(Fukumura 2018)，血管生成已被证明在肿瘤微环境中具有免疫抑制作用，抑制了抗肿瘤免疫反应。血管生成的免疫作用包括调节T细胞向肿瘤的浸润、抑制树突状细胞成熟、调节细胞粘附分子和免疫细胞群。小分子RTK抑制剂或单克隆抗体抑制血管生成可能逆转免疫抑制。这些数据提示，PD-(L)1抑制剂的临床活性可能通过卢西塔尼抑制血管生成而增强。Clovis对多种同基因肿瘤模型的临床前研究表明，Lucitanib与PD-1抑制剂联合使用可提供优异的活性。多期1-3期研究正在研究血管生成和PD-(L)1抑制剂在不同适应症中的结合。

Lucitanib抑制与Lenvima(Lenvatinib)相同的三个途径，Lenvima(Lenvatinib)与PD-1抑制剂Keytruda(Pembrolizumab)联合使用显示出令人鼓舞的结果，这种组合已被FDA批准加速治疗某些形式的子宫内膜癌。如上所述，再加上Lucitanib与PD(L)-1抑制剂联合使用的临床前数据，代表了开发Lucitanib与PD(L)-1抑制剂联合使用的科学依据，2019年2月，Lucitanib加入了我们与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的临床合作，评估与Opdivo的联合应用。

LIO-1是一项开放标签的1b/2期研究(NCT04042116)，目的是将Lucitanib联合Opdivo用于晚期妇科癌症和其他实体肿瘤，以确定Lucitanib联合Opdivo治疗晚期实体肿瘤(1b期)患者的推荐剂量；然后评估Lucitanib和Opdivo对晚期妇科实体肿瘤(第2期)患者(包括卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌)的安全性和有效性。根据RECIST V1.1，研究者评估的LiO-1研究的主要疗效终点是ORR。

来自非透明细胞卵巢癌扩展队列的中期数据在2021年ASCO大会上公布，初步疗效数据不支持非透明细胞卵巢癌的进一步发展。剩下的三个队列，包括非透明细胞子宫内膜癌、宫颈癌、透明细胞卵巢癌和子宫内膜癌，在每个队列的第一阶段都有足够的反应，可以进入第二阶段。来自宫颈队列的数据已经被接受为2022年3月妇科肿瘤学会2022年年会的全体报告，代表了这一妇科癌症子集的令人鼓舞的数据。然而，考虑到相互竞争的优先事项，包括FAP-2286的开发，我们已经决定，目前我们不会继续研究Lucitanib在妇科癌症中的进一步开发。

竞争

新药的开发和商业化竞争激烈，我们面临着来自世界各地主要制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构的竞争。我们的竞争对手可能会开发或销售比我们已经或将要商业化的任何产品或新技术更有效、更安全或成本更低的产品或新技术，或者可能比我们更快地获得监管部门对其产品的批准。

医药产品的收购或许可也非常激烈。更成熟的公司已经承认了许可或收购产品的战略，它们可能比我们更具竞争优势，其他采取类似或不同产品收购方式的新兴公司也是如此。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。我们的竞争对手还在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员以及建立临床试验地点和招募临床试验患者方面与我们竞争。

制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。竞争可能会进一步加剧，因为在技术的商业适用性方面取得了进展，在这些领域的投资获得了更多的资本。我们的成功将在一定程度上基于我们建立和积极管理药物组合的能力，这些药物组合可以满足未得到满足的医疗需求，并在患者治疗中创造价值。

鲁布拉卡大赛

林帕尔扎^®/olaparib(阿斯利康英国有限公司)是第一个上市的PARP抑制剂，并已在以下适应症中在美国获得批准：

●

对患有有害或疑似有害生殖系或躯体疾病的成年患者进行维持治疗BRCA-突变(“gBRCAm”或“sBRCAm”)晚期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，对一线铂类化疗完全或部分有效；

●

与贝伐单抗联合用于成人晚期上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者的维持治疗，这些患者对以铂为基础的一线化疗完全或部分有效，其癌症与HRD阳性状态相关，其定义如下：

o

有害的或疑似有害的BRCA突变，和/或

o

基因组不稳定；

●

用于治疗已接受过三种或三种以上化疗的恶性或疑似有害gBRCAm晚期卵巢癌的成年患者；

●

用于成人复发性上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗，这些患者对铂类药物化疗完全或部分有效；

●

对于患有有害或疑似有害的gBRCAm的成人患者，人表皮生长因子受体2(“HER2”)阴性的转移性乳腺癌在新辅助、辅助或转移环境下接受化疗；

●

维持治疗患有有害或怀疑有害的gBRCAm转移性胰腺癌的成年病人，而该病人接受以铂为基础的一线化疗方案至少16周后，病情仍未进展；以及

●

用于治疗患有有害或疑似有害胚系或体细胞同源重组修复(“HRR”)基因突变的mCRPC的成年患者，这些患者在使用苯扎鲁胺或阿比特龙治疗后出现进展。

Lynparza在欧洲被批准为治疗以下疾病的单一疗法：

●

成人晚期(FIGOⅢ、Ⅳ期)患者的维持治疗BRCA1/2-突变(生殖系和/或躯体)高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，在完成一线铂类化疗后有反应(完全或部分)；

●

对对铂敏感的复发性高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者进行维持治疗，这些患者对铂类化疗有反应(完全或部分)；

●

成人患者的生殖系治疗BRCA1/2-突变，HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。患者之前应该在(NEO)中接受蒽环类药物和紫杉烷类药物的治疗。佐剂或转移环境，除非患者不适合这些治疗。激素受体阳性的乳腺癌患者也应该在之前的内分泌治疗中或之后进展，或者被认为不适合内分泌治疗；

●

用于成人生殖系患者的维持治疗BRCA1/2-患有胰腺转移性腺癌的突变，并且在一线化疗方案内接受至少16周的铂治疗后仍未进展；以及

●

用于治疗抗去势转移性前列腺癌和BRCA1/2-突变(胚系和/或体细胞)，在之前的治疗(包括一种新的激素制剂)后取得进展。

Lynparza在欧洲被批准与贝伐单抗联合用于：

●

晚期(FIGO期III和IV期)高级别上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗，这些患者在一线铂类化疗联合贝伐单抗治疗后有反应(完全或部分)，其癌症与同源重组缺陷HRD阳性状态相关BRCA1/2突变和/或基因组不稳定；

阿斯利康公司和默克公司在全球肿瘤学方面进行了战略合作，共同开发并共同商业化治疗多种癌症的Lynparza。Lynparza正在接受单独和与其他药物联合进行的研究，涉及几种肿瘤类型的多个适应症。联合使用奥拉帕利和其他药物的多项卵巢癌试验预计在未来12-24个月内在一线设置(Duo-O，ENGOT-OV43)和二线设置(MEDIOLA)中读出数据。2022年2月，奥拉帕利布+阿比特龙治疗一线mCRPC的3期mCRPC试验的阳性数据被提交给了Gu ASCO会议。与其他药物联合使用奥拉帕利的数据读数预计也将在未来12-24个月内在mCRPC上公布(KEYLYNK-010)。新的奥拉帕利数据可能会削弱Rubra在卵巢癌和前列腺间隙中的相对价值。

泽居拉^®/niraparib(葛兰素史克)是第一个被批准在周期性环境下进行维护的PARP抑制剂，并在美国获得批准，具有以下适应症：

●

用于成人晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，这些患者对一线铂类化疗完全或部分有效；

●

维持治疗对铂类化疗完全或部分有反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；以及

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用于治疗患有晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者，这些患者之前曾接受过三种或三种以上化疗方案的治疗，并且其癌症与HRD阳性状态相关，其定义如下：

o

有害的或疑似有害的BRCA突变，或

o

这些患者基因组不稳定，在最后一次铂类化疗有效后6个多月出现进展。

Zejula在欧洲获得批准：

●

作为对铂敏感的复发性高级别浆液性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者的维持治疗的单一疗法，这些患者对以铂为基础的化疗(完全或部分)有反应；以及

●

作为维持治疗晚期上皮(FIGO III和IV期)高级别卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的单一疗法，这些患者在完成一线铂类化疗后有反应(完全或部分)。

Zejula在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌的其他临床研究正在进行中或计划中。杨森制药公司拥有专门为世界各地前列腺癌患者(日本除外)开发和商业化niraparib的许可权。在未来12-24个月内，尼拉帕利布联合其他药物进行的多项卵巢癌试验预计将在一线(第一)和第二线(Moonstone)环境中读出。来自mCRPC震级试验的积极数据于2022年2月在顾ASCO会议上公布。有关niraparib的新数据可能会损害Rubra在卵巢和前列腺空间的相对价值。

Talzenna™/talazoparib(辉瑞)在美国和欧盟被批准用于治疗具有有害或疑似有害生殖系的成年患者BRCA-突变(GBRCAm)HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。在TALAPRO-2和TALAPRO-3试验中，他唑帕利还分别在苯扎鲁胺加他唑帕利与安慰剂治疗新的mCRPC或HRD相关的mCSPC患者的第三阶段试验中接受评估。

有几种PARP抑制剂在临床开发中，包括艾伯维公司公司的维利帕利和ABT-767，以及百济神州公司的帕米帕利。虽然大多数PARP抑制剂的开发都集中在卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌上，但更多的努力也针对膀胱癌、肺癌和胰腺癌。

在PARP类之外，Avastin^®/bevacizumab在美国被批准用于卵巢癌的以下适应症：

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卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌联合卡铂和紫杉醇，然后阿瓦斯丁作为单一药物，用于初次手术切除后的III或IV期疾病；

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卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌联合紫杉醇、聚乙二醇脂质体阿霉素或拓扑替康治疗不超过2次化疗方案的铂耐药复发疾病；

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上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌联合卡铂和紫杉醇或卡铂和吉西他滨，然后阿瓦斯丁作为单一药物治疗铂敏感型复发疾病。

此外，阿瓦斯丁^®/bevacizumab在欧盟被批准用于卵巢癌的以下适应症：

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联合卡铂和紫杉醇一线治疗晚期(国际妇产科联合会(FIGO)III B、III C和IV期)上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；

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联合卡铂和吉西他滨，或联合卡铂和紫杉醇，用于治疗对铂敏感的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌首次复发的成人患者，这些患者以前没有接受贝伐单抗或其他血管内皮生长因子抑制剂或血管内皮生长因子受体靶向药物的治疗；以及

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与紫杉醇、拓扑替康或聚乙二醇化脂质体阿霉素联合用于治疗对铂耐药的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者，这些患者以前接受过不超过两种化疗方案，并且没有接受过贝伐单抗或其他VEGF抑制剂或VEGF受体靶向药物的治疗。

其他被批准用于晚期卵巢癌的类外药物包括化疗药物(例如，基于铂的对联疗法、铂单一疗法、非铂化疗等)、多西他滨(Doxil)、多西他滨(Doxil)^®(Janssen Biotech，Inc.)和Hycamtin^®(诺华制药公司)。在临床开发中，还有更多的类外药物可能会对Rubra构成未来的竞争威胁，包括单独使用或与其他药物联合使用多种PD-1抑制剂。

FAP-2286大赛

截至2022年1月，生物制药行业中至少有24家公司正在开发至少64种针对FAP的治疗剂或显像剂，包括PTRT、非肽基放射性核素疗法、肽靶向放射性核素显像剂、抗体药物结合疗法和其他FAP靶向疗法。在这64种药物中，至少有14种正在开发为FAP靶向放射性核素疗法。贝塔发射器¹⁷⁷Lu是用于治疗目的的主要放射性同位素；然而，α发射体(例如，²²⁵(AC)也在接受调查。

正在开发FAP靶向放射性核素疗法的公司有诺华公司、Point Biophma公司、Precision分子公司和Philogen S.p.A.公司。正在开发用于成像应用的FAP靶向放射性核素的公司有Sofie Biosciences公司、Lantheus公司和Noria Treeutics公司。公司还在开发FAP靶向疗法，这种疗法不会对实体肿瘤产生辐射。这些公司包括Avacta生命科学有限公司、分子伙伴公司、AG公司、安进公司、罗氏公司、Psioxus治疗公司、BioXcel治疗公司、Oncomatryx Biophma公司、Umoja Biophma公司和Evotec公司。

此外，公司正在开发针对FAP以外的配体的放射性核素疗法；这些疗法也可能与FAP-2286竞争，特别是如果它们寻求治疗Clovis肿瘤学感兴趣的同一种肿瘤类型的话。

对于我们感兴趣的实体肿瘤的治疗，被批准的、可广泛获得的或已建立的护理标准的药物也可能是对FAP-2286的竞争威胁。

开发FAP靶向放射性核素疗法或显像剂的公司

●	2021年3月，索菲生物科学公司授予诺华公司在全球独家开发和商业化针对FAP的治疗应用的权利，该资产库被称为“FAPI系列”，包括FAPI-46和FAPI-74。此外，该协议还包括诺华公司为这些资产开发成像应用程序的共同独家权利。截至2022年1月，诺华和苏菲生物科学公司都没有披露他们用于治疗应用的FAPI系列的临床开发计划。

●

Point Biophma Global Inc.正在开发PNT6555，这是一种基于D-Ala-boroPro的以放射性配体为目标的FAP。Point Biophma公司已经披露，它打算在多种肿瘤类型中开发PNT6555，并将于2022年开始进行一期临床研究。PNT6555正在与一个阿尔法发射器(²²⁵交流)和Beta发射器(¹⁷⁷鲁平)。此外，Point Biophma公司正在支持PNT2004计划，该计划正在开发其他FAP靶向药物。Point Biophma公司还与Avacta公司签订了一项独家许可协议，利用其技术(Precision)开发一系列FAP激活的放射性药物，包括作为FAP底物的阿霉素前体药物。

●	精密分子公司正在开发用于治疗应用的PMI31和用于成像应用的PMI07。

●	Philogen S.p.A.正在开发OncoFAP，这是一种小分子配体，具有不可切割的间隔基和DOTAGA螯合剂，可连接到包括放射性核素在内的各种有效载荷上。OncoFAP-68Ga已被用于诊断患有晚期实体肿瘤的癌症患者。

●	兰修斯/诺里亚治疗公司于2021年3月从诺里亚治疗公司获得了开发、制造和商业化NTI-1309的全球独家权利。NTI-1309是一种针对FAP的成像剂。2021年6月，拜耳收购了诺里亚治疗公司。

除了正在开发以FAP为目标的代理的公司外，大学和研究机构正在生成数据，这些数据可能会为以FAP为目标的代理的未来发展计划提供信息。这些机构和大学包括全印度医学科学研究所(正在开发小分子FAP抑制剂，包括DOTA.SA.FAPi和DOTAGA(SA.FAPi)2)，北京大学(开发了TEFAPI-06和TEFAPI-07，这两种都是白蛋白结合物靶向FAP的小分子抑制剂)，普渡大学(开发了FAPI-DOTA，一种针对FAP的PI3K抑制剂，FL-L1-TubBH和其他FAP配体显像剂明尼苏达大学(研制出B12IgG单克隆抗体)和拉德布大学医学中心奈梅亨(研制出28H1)。

开发非FAP靶向放射性核素疗法或显像剂的公司

Endocyte/诺华-2017年9月，Endocyte，Inc.授权开发和商业化靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的药物，包括候选药物177Lu-PSMA-617。2018年4月，Endocyte启动了VISION，这是一项随机、开放标签的3期试验，评估了177Lu-PSMA-617在研究人员选择的治疗标准下与对照组中最佳治疗标准治疗晚期前列腺癌的疗效和安全性。2018年12月，诺华公司收购了Endocyte，2021年3月，诺华公司宣布3期VISION试验(NCT03511664)满足了两个主要终点，包括总体存活率和放射学进展无进展存活率。这些数据随后发表在“新英格兰医学杂志”(New England Journal Of Medicine)上。

2021年9月，FDA批准对mCRPC患者优先审查177Lu-PSMA-617(处方药使用费法案日期预计在2022年上半年)。如果获得批准，177Lu-PSMA-617有可能改善FDA确定的严重疾病的治疗、诊断或预防。诺华公司还将利用欧洲第三阶段VISION试验的结果寻求177Lu-PSMA-617的营销授权。

此外，其他非FAP靶向放射性核素疗法正处于临床开发的早期阶段，包括但不限于FPI-2059(Fusion PharmPharmticals)、FPI-2059(以前称为IPN-1087和3BP-227)靶向神经降压素受体1。此外，拜耳正在开发三种化合物，包括BAY2287411(靶标mesothelin)、BAY2701439(靶标HER2)和BAY2315497

开发其他与放射性核素无关的FAP靶向疗法的公司

除了寻求将放射性核素输送到人体的FAP靶向制剂外，还在开发其他与放射性核素无关的FAP靶向制剂。

AVACTA生命科学有限公司有两个治疗平台(PRECTION和TMAC，“肿瘤微环境激活药物结合物”的缩写)，正被用于靶向FAP和其他配体。精确平台可用于产生在循环中不活跃的化疗药物的前药形式。TMAC平台正被用于设计活性药物结合物，以帮助将化疗毒素集中输送到肿瘤微环境。

AVA6000是一种使用Precision平台的FAP激活的阿霉素前体药物。在肿瘤微环境中，AVA6000与FAP结合并被FAP切割，从而将活性阿霉素输送到肿瘤。至少一项临床试验(NCT04969835)正在评估AVA6000在实体肿瘤中的安全性、药代动力学和疗效。

分子伙伴公司与安进公司合作，正在开发MP0310(也称为AMG506)，这是一种针对DARPin的多特异性FAP x 4-1BB^®毒品候选人。MP0310(AMG 506)被设计用来激活肿瘤中的免疫细胞，而不是身体其他部位的免疫细胞。MP0310(AMG 506)正在进行至少一项针对晚期实体肿瘤患者的临床试验(NCT04049903)的研究。

此外，分子伙伴公司正在开发MP0317，这是一种针对FAP和CD40的DARPin候选药物。MP0317正在至少一项临床试验中接受研究(NCT05098405)在晚期实体瘤患者中。分子伙伴公司透露，这项临床试验的结果将在2022年下半年公布。

2021年12月，分子合作伙伴公司披露，它正在与诺华公司合作，开发一种针对特定肿瘤相关抗原的DARPin偶联放射配基疗法。诺华公司将负责放射性配体疗法的临床开发和商业化。

罗氏正在开发几种针对FAP的药物，包括RO7122290(也称为RG7827)和RO7300490(也称为RG6189)。RG7827是一种与4-1BB配体相连的针对FAP的双特异性单克隆抗体。RG6189也是一种与CD40相似的针对FAP的双特异性单克隆抗体。

RO7122290/RG7827的两项临床试验包括一项1b期试验(NCT04826003)，该试验正在研究RO7122290在接受obinutuzumab预处理后在CEACAM5高表达的转移性、微卫星稳定的结直肠癌患者中联合使用ciBisatamab的情况，以及一项1b/2期伞形试验(NCT03869190)，该试验研究单药RG7827和RG7827与阿替唑单抗联合治疗患者的效果。

在一期1期试验(NCT04857138)中，RO7300490作为单一药物或与阿替唑单抗联合应用于实体瘤患者，正在评估其安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。

尽管罗氏正在开发另外两种针对FAP的药物(RG7461/RO6874281和RG7386/RO6874813)，但罗氏宣布已经停止了这两种药物的开发。

Psioxus治疗公司正在开发一种溶瘤腺病毒载体(NG-641)，旨在将基因输送到肿瘤细胞，产生针对肿瘤相关间质成纤维细胞的蛋白。NG-641病毒编码FAP靶向双特异性T细胞激活因子(FAP-TAC)、趋化因子CXCL9和CXCL10以及干扰素α的基因。截至2022年1月，ClinicalTrials.gov上列出了三项NG-641临床试验。

BioXcel治疗公司正在开发talobstat(BXCL701)，这是一种旨在抑制二肽基肽酶(DPP)8/9并通过靶向FAP阻止免疫逃避的分子。截至2022年1月，ClinicalTrials.gov上列出了12项他博斯特(BXCL701)的临床试验。

Oncomatryx Biophma SL正在开发OMTX705，这是一种与细胞溶素相连的抗FAP抗体药物结合物。体内实验表明，OMTX705与吉西他滨和/或紫杉醇联合应用时，肿瘤生长抑制率达100%，肿瘤消退。截至2022年1月13日，ClinicalTrials.gov上没有OMTX705的临床试验。

Umoja Biophma正在开发针对FAP的UB-TT500。TT500使用Umoja Biophma的“TumorTags”技术。TumorTag可以将分子与癌细胞结合，并将它们“标记”为CAR-T细胞的靶标。

Evotec正在开发一种小分子FAP抑制剂；然而，Evotec寻求将其技术授权给合作伙伴。

Lucitanib竞赛

在妇科癌症(主要是子宫内膜和宫颈)中，Lucitanib面临的竞争威胁包括其他激酶抑制剂和检查点抑制剂。

卫材和默克已经建立了战略合作，在全球范围内共同开发和共同商业化Lenvima(Lenvatinib)，这是一种激酶抑制剂，包括子宫内膜癌。LENVIMA目前处于第三阶段，与培溴利珠单抗联合用于晚期或复发子宫内膜癌的一线治疗(LEAP-001)。LENVIMA目前被批准用于治疗非微卫星不稳定-高或错配修复缺陷的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在之前的系统治疗后病情恶化，不适合进行根治性手术或放射治疗。

在宫颈癌方面，最近几种药物和组合的批准改变了这种癌症的治疗格局。在一线转移环境中，培溴利珠单抗联合化疗和贝伐单抗获得批准，与化疗和贝伐单抗相比具有显着的生存优势。SeaGen还获得了FDA的批准，用于宫颈癌复发转移环境中的tisotomab vedotin(ADC靶向组织因子)，Regeneron的cymplimab(PD-1抑制剂)也已被FDA接受优先审查，并于2022年1月做出决定。

许可协议

辉瑞。

2011年6月，我们与辉瑞公司(Pfizer，Inc.)签订了一项许可协议，以获得Rubra的全球独家开发和商业化权利。排他性权利是排他性的，即使对辉瑞也是如此，并且包括授予再许可的权利。根据许可协议的条款，我们向辉瑞支付了700万美元的预付款，并要求我们向辉瑞支付额外的款项，以实现许可协议要求的某些开发、监管和销售里程碑以及销售特许权使用费。在FDA批准Rubra之前，我们支付了140万美元的里程碑式付款，这笔款项被确认为收购的正在进行的研发费用。

从2016年到2020年，我们向辉瑞支付了总计8250万美元的里程碑式付款，这笔付款与FDA和欧盟委员会(European Commission)对Rubra的批准有关。这些里程碑式的付款被确认为无形资产，并在鲁布拉卡的估计剩余使用寿命内摊销。

根据许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化鲁布拉卡，我们对鲁布拉卡的所有正在进行的开发和商业化成本负责。如果达到了特定的临床研究目标和监管申报、接受和批准，我们需要向辉瑞支付监管里程碑款项，总额高达800万美元。此外，如果Rubra的特定年度销售目标得以实现，我们有义务向辉瑞支付销售里程碑款项，这些目标涉及2.5亿美元或更高的年度销售目标，总计可能达到1.7亿美元的里程碑付款总额，并按净销售额的青少年中期百分比分级支付特许权使用费，根据我们需要从第三方获得任何权利才能将Rubra商业化，我们有义务向辉瑞支付特许权使用费抵消的标准条款。

除非我们选择提前终止许可协议，否则与辉瑞的许可协议将一直有效，直到我们对辉瑞的所有特许权使用费和再许可收入义务到期为止，这是根据产品和国家/地区的情况确定的。如果我们未能履行协议规定的义务，并且不能在规定的时间内纠正此类失败，辉瑞可以终止协议，导致我们失去对Rubra的权利，并有义务向辉瑞转让或许可我们在Rubra拥有的任何知识产权或其他权利，包括我们对Rubra的监管备案、监管批准、专利和商标。

阿斯利康英国有限公司

于二零一二年四月，我们与阿斯利康英国有限公司(“阿斯利康”)订立许可协议，在一系列专利及专利申请下取得与Rubra相关的独家权利，该系列专利及专利申请声称可治疗某些适应症的PARP抑制剂患者的方法。该许可证使Rubra的开发和商业化可用于这些专利要求的用途。阿斯利康还从Rubra的净销售中获得特许权使用费。

3B PharmPharmticals GmbH(“3个基点”)

2019年9月，我们与3BP签订了一项全球许可和协作协议，以开发和商业化一种针对FAP的PTRT和成像代理。主要候选者在内部被指定为FAP-2286，正在根据缔约方商定的全球发展计划进行开发。我们负责计划中描述的所有临床前和临床开发活动的成本，包括有限数量的3个基点的全职等价物的成本，以及在合作的临床前开发阶段发生的外部成本。在2019年9月签署许可和协作协议后，我们向3BP支付了940万美元的预付款，我们确认这笔款项是收购的正在进行的研发费用。

根据FAP协议的条款，我们需要额外支付3个基点的年度技术接入费，并在某些开发和监管里程碑事件(或在某些日期，以较早发生者为准)实现后支付。我们还有义务根据每年实现的净销售额，为FAP靶向治疗产品和成像剂的净销售额支付3个基点的个位数到较低的两位数的特许权使用费。此外，根据我们可能授予的任何分许可，3BP有权获得任何对价的34%，不包括治疗产品的特许权使用费。

根据许可和合作协议，我们有义务勤奋努力开发FAP-2286，并将以FAP为目标的治疗产品和成像剂商业化，我们对我们地区的所有商业化成本负责。3个基点的协议将一直有效，直到我们对3个基点的特许权使用费义务到期，这是基于逐个产品和各国的基础上确定的，除非我们选择提前终止协议。如果我们不能履行协议规定的义务，并且不能在规定的时间内纠正这种失败，3BP可以终止协议，导致我们的权利丧失。3BP还有权在与我们的控制权变更相关的某些情况下终止协议，即收购方保留与FAP目标治疗产品竞争的产品，或者在尚未获得营销授权的情况下，不同意当时的全球开发计划。

我们在2020年12月提交了FAP-2286的两个IND，用作成像和治疗药物，以支持一项初步的第一阶段研究，以确定FAP-2286作为一种治疗剂的剂量和耐受性，作为全球开发计划的一部分，FAP-2286计划在多种肿瘤类型中扩大队列。2021年4月，由于FDA接受IND作为治疗剂，我们根据220万美元的许可和合作协议向3BP支付了里程碑式的付款。2021年9月，我们根据330万美元的许可和协作协议向3BP支付了里程碑式的付款，这是我们启动Lumiere 1/2阶段研究的结果。

2020年2月，我们与3BP敲定了一项药物发现合作协议的条款，以确定最多三个额外的PTRT未披露目标，我们将获得所有候选产品的全球权利。我们负责根据发现计划进行的所有临床前和临床开发活动的成本，包括有限数量的3个基点的全职等价物的成本，以及每个合作目标在发现和临床前开发阶段发生的外部成本。Discovery协作协议于2019年12月31日生效，为此我们产生了210万美元的技术访问费，我们累积了这笔费用，并将其确认为研发费用。

根据Discovery协作协议的条款，我们需要额外支付3个基点的年度技术访问费，以及在某些开发和监管里程碑事件(或在某些日期，以较早发生的日期)实现时支付的费用。我们还有义务根据实现的季度净销售额，为许可产品的净销售额(如协议中的定义)支付3个基点的6%的特许权使用费。

根据Discovery合作协议，我们有义务以勤奋的努力开发和商业化从Discovery计划中产生的候选产品(如果有的话)，我们对所有临床开发和商业化成本负责。3个基点的协议将一直有效，直到我们的

特许权使用费义务为3个基点，这是在逐个产品和逐个国家的基础上确定的，除非我们选择提前终止协议。如果我们不能履行协议规定的义务，并且不能在规定的时间内纠正这种失败，3BP可以终止协议，导致我们的权利丧失。

Advenchen实验室有限责任公司

于二零一三年十一月十九日，吾等以卖方代表身份，由本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR收购本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR于二零一三年十一月十九日由本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR订立的该等购股协议(日期为二零一三年十一月十九日)所载的所有已发行及已发行股本。收购完成后，EOS成为本公司的全资子公司。根据股票购买协议的条款，除了收购完成时支付的初始购买价和应支付给Advenchen的其他许可费(如下所述)外，吾等还有责任在获得FDA关于lucitanib的首次保密协议批准后向卖方支付6,500万美元的里程碑式付款。

2008年10月，ethical Oncology Science，S.p.A.(“EOS”)(现称Clovis Oncology Italia Srl)与Advenchen Laboratory LLC(“Advenchen”)签订独家许可协议，在全球(不包括中国)开发和商业化lucitanib。

我们有义务按Lucitanib的净销售额按年净销售额的中位数至个位数的百分比支付Advenchen分级特许权使用费。此外，在许可协议的第一次和第二次修订生效后，我们需要向Advenchen支付我们从分许可人那里获得的任何对价(不包括版税)的25%，以代替协议中规定的里程碑义务。根据协议，我们有义务使用商业上合理的努力开发和商业化至少一种含有Lucitanib的产品，我们还负责Lucitanib的所有剩余开发和商业化成本。

除非我们选择提前终止协议，否则与Advenchen的许可协议将一直有效，直到我们对Advenchen的所有版税义务到期为止，这是根据产品和国家/地区的具体情况确定的。如果我们未能履行协议规定的义务，并且不能在规定的时间内纠正此类故障，Advenchen可以终止协议，从而导致我们失去对Lucitanib的权利。

政府监管

美国政府当局(包括联邦、州和地方当局)和其他国家的政府当局对Rubra和我们的其他候选产品等医药产品的制造、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销、定价以及进出口等进行广泛监管。我们的候选产品必须通过NDA程序获得FDA的批准，然后才能合法地投放美国市场。在欧盟，产品在欧洲药品管理局(EMA)通过上市授权申请(MAA)程序对属于集中程序或国家MAA程序(尽管是通过相互认可或分散程序)范围内的产品进行良好评估后，需要获得欧洲委员会(EC)的批准。我们的候选产品在其他国家投放市场之前，将受到类似的要求。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。此外，不遵守适用的监管要求可能导致警告信、临床扣留、民事或刑事处罚、召回或扣押产品、禁令、取消律师资格、部分或全部暂停生产或将产品撤出市场。

美国政府监管

在美国，FDA根据“联邦食品、药物和化妆品法”(“FDCA”)及其实施条例对药物进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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完成广泛的非临床实验室测试(产品化学、毒性和配方评估)和非临床动物研究，所有这些都是根据FDA的良好实验室操作规程进行的；

●

向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效，并且必须至少每年更新；

●

进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定每个建议适应症的候选产品的安全性和有效性；

●

以NDA的形式向FDA提交产品首次商业销售的上市授权申请，或向FDA提交sNDA，要求批准新的适应症(如果该产品已被批准用于另一适应症)；

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圆满完成FDA对生产和测试活性药物成分(“原料药”)和成品的生产设施的批准前检查，以评估是否符合现行良好生产规范(“cGMP”)和/或参与临床研究的场所，以评估是否符合良好临床规范(“GCP”)；

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如果FDA召集了一个咨询委员会，咨询委员会的审查工作是否圆满完成；以及

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FDA在任何用于预期用途的药物的商业营销或销售之前，审查和批准上市授权申请和产品处方信息。

IND是FDA授权给人类使用候选药物以进一步研究候选药物的安全性和/或有效性的请求。IND提交的文件的中心焦点是候选药物的总体研究计划和人体研究的方案。IND还包括适当的动物研究或其他人体研究的结果，以及制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献，以支持候选产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出了担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，要求推迟拟议的临床研究，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA允许临床试验开始，也可能不会。

临床试验涉及在合格研究人员的监督下并根据GCP给人类受试者服用候选药物，其中包括要求所有研究受试者提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外，建议进行临床试验的每个医疗中心还必须获得机构审查委员会(IRB)的批准，然后才能启动试验，IRB必须监督研究直到完成。临床试验必须遵守中央注册和结果报告要求，例如在www.clinicaltrials.gov上。

候选产品的临床研究一般分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。调查的三个阶段如下：

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阶段1.阶段1包括将候选产品引入人体的初始阶段。第一阶段临床试验通常受到密切监测，可能会在目标疾病或状况的患者或健康志愿者中进行。这些研究旨在评估候选产品在人体内的安全性、剂量耐受性、新陈代谢和药理作用，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。在第一阶段临床试验期间，可以获得关于候选产品的药代动力学和药理作用的足够信息，以便设计控制良好、科学有效的第二阶段临床试验。第一阶段临床试验的参与者总数各不相同，但一般在20到80人之间。

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第二阶段包括进行的对照临床试验，以初步或进一步评估该产品候选产品在特定适应症患者中的有效性，以确定剂量耐受性和最佳剂量，并确定与该药物相关的可能的副作用和安全风险。在第二阶段进行的临床试验包括对特定适应症候选产品的初步或进一步评估的有效性，以确定剂量耐受性和最佳剂量，以及确定与该药物相关的可能的副作用和安全风险。第二阶段临床试验通常受到良好的控制，密切监测，并在有限的患者群体中进行，通常不超过数百名参与者。

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第三阶段临床试验通常是在扩大的患者群体中进行的对照临床试验，通常在地理上分散的临床试验地点进行。它们是在初步证据表明药物的有效性已经获得之后进行的，目的是进一步评估剂量、临床有效性和安全性，建立研究药物产品的总体效益-风险关系，并为产品批准提供充分的基础。第三阶段临床试验通常涉及数百至数千名参与者。

关键研究是一项临床研究，它充分满足监管机构对候选药物的有效性和安全性的评估要求，从而可以用来证明该产品的批准是合理的。一般来说，关键研究也是第三阶段研究，但如果试验设计提供了对临床益处的良好控制和可靠评估，特别是在医疗需求未得到满足的情况下，则可能是第二阶段研究。

人体临床试验本质上是不确定的，第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能无法成功完成。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为独立数据监测委员会(“IDMC”)。IDMC在临床试验期间获得对非盲目数据的特殊访问，如果它确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他原因(如没有显示疗效)，可能会停止临床试验。我们还可能根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，将以NDA或sNDA的形式向FDA提交详细的产品开发信息，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。

该申请包括从相关的非临床和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模糊的结果，以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上都足够，以确定候选产品的安全性和有效性，使FDA满意。

一旦提交的上市申请被接受备案，FDA的目标是在受理备案后10个月内审查申请，或者，如果赞助商已获得优先审查指定，则根据严重疾病治疗的改善，在接受备案后6个月内对申请进行审查。FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会大大延长。FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在FDA对NDA或sNDA进行评估并对将生产该药品和/或其原料药的临床研究设施和/或生产设施进行检查后，可以出具批准函或完整的回复函。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请还没有准备好审批。完整的回复函可能需要额外的临床数据和/或额外的关键3期临床试验，和/或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。即使提交了这样的附加信息，FDA也可能最终决定该申请不符合批准标准。FDA还可以批准NDA，并制定风险评估和缓解战略计划，以降低风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签、制定足够的控制和规范或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验等为批准条件。这种上市后测试可能包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测该产品在商业化后的安全性和有效性。对肿瘤学产品的监管批准通常要求对临床试验中的患者进行长时间的跟踪，以确定该药物的总体生存益处。

根据FDA批准生产或分销的产品受到FDA的持续监管，包括记录保存要求和药物不良反应的报告。该产品的不良事件体验必须及时向FDA报告，FDA要求实施药物警戒计划，以主动寻找这些不良事件。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。

药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，检查质量和合规性，这对我们和我们的第三方制造商提出了一定的程序和文件要求。在这种检查之后，FDA可能会在FDA 483表格上发布通知和警告信，这些通知可能会导致我们修改某些活动。表格FDA 483通知，如果在FDA检查结束时发布，可以列出FDA调查人员认为可能违反了cGMP或其他FDA法规或指南的情况。如果不能充分和迅速地纠正这些意见，可能会导致进一步的监管执法行动。除了FDA 483通知和警告信外，不遵守法定和监管要求的制造商还可能面临法律或监管行动，例如暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事处罚。此外，生产流程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。管理临床试验、产品许可、定价和报销的审批流程和要求因国家而异，时间可能比FDA审批所需的时间长或短。

无论我们是否持有FDA对某一产品的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧洲，临床试验申请(“CTA”)必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，就可以进行临床试验开发。

在欧盟，药品可以通过使用集中授权程序或国家授权程序进行授权。在中央程序下，营销授权申请提交给EMA，EMA的CHMP对申请进行审查并发布意见。该意见由负责决定申请的教统会考虑。如果申请获得批准，欧盟委员会将授予对所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威有效的单一营销授权。对于含有用于治疗某些疾病(包括癌症)的新活性物质的人类药物，集中化程序是强制性的。

国家授权程序，即分散和互认程序，适用于不强制实行集中程序的产品。使用分散程序，申请人可以在一个以上的欧盟国家申请同时批准尚未在任何欧盟国家获得授权且不属于集中程序的强制范围的医药产品。根据互认程序，一种药物首先在一个欧盟成员国根据该国的国家程序获得授权。在此之后，可以在相关国家同意承认原始的国家营销授权的程序中向其他欧盟国家寻求进一步的营销授权。

由于联合王国(下称“英国”)离开欧盟，英国不再是统一的欧盟药品网络的一部分。英国政府出台立法，允许继续注册、销售和获得药品。

这些产品包括允许执行“北爱尔兰议定书”的法规。建立了一个全面的国家制度，授权人类使用的医药产品；制造、进口、分销、销售和供应这些产品；标签和广告；以及药物警戒。在北爱尔兰，欧盟的规定将根据北爱尔兰议定书继续适用。

可用的特别监管程序

正式会议

鼓励我们在研究药物的开发和审查以及市场应用方面与卫生当局接触并寻求指导。在美国，我们和FDA之间可能会举行不同类型的官方会议。每种会议类型遵循不同的程序。每一次会议的结论和协议都包含在FDA发布的官方最终会议纪要中。

EMA还提供了与我们对话的机会。这通常是以科学建议的形式进行的，这是由CHMP的科学建议工作组提供的。每次科学咨询会议都会产生一笔费用。

FDA或EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等方面的问题而提供的。这样的建议对赞助商没有法律约束力。为了获得美国食品和药物管理局(FDA)的约束性承诺，可以使用特别议定书评估(SPA)程序。SPA是FDA对方案的评估，目的是与赞助商达成协议，即方案设计、临床终点和统计分析是可接受的，以支持监管部门批准候选产品在所研究适应症方面的有效性。FDA对SPA的协议对FDA具有约束力，除非在有限的情况下，例如FDA在临床研究开始后发现对确定产品的安全性或有效性至关重要的重大科学问题，或者如果研究赞助商没有遵循与FDA达成的协议。不能保证一项研究最终足以支持批准，即使这项研究受到SPA的约束。

孤儿药物名称

FDA可能会授予孤儿药物称号，这些药物旨在治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者如果在美国影响超过20万人，并且没有合理的预期针对这种疾病或疾病的药物的开发和制造成本将从美国的销售中收回。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗影响欧盟共同体不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是不合理的，可指定该产品。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。

在欧洲，孤儿药物指定还使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，并在药物或生物制品获得批准后授予10年的市场排他性。如果孤儿药物指定标准不再符合，包括证明该产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可能缩短至6年。

在提交上市审批申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

儿科发展

在美国，FDCA规定，如果应FDA的书面要求提交调查报告，研究一种药物在儿科人群中的使用情况，FDCA将为该药物额外提供六个月的市场排他性。除了这一潜在的排他性好处外，非处方药必须包含数据(或上市后活动的建议)，以评估所有相关儿科人群中声称适应症的研究药物产品的安全性和有效性，以便支持该药物对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或者如果满足某些标准，则批准全部或部分豁免。关于儿科发展计划的讨论可以在任何时候与FDA讨论，但通常发生在第二阶段会议结束和提交NDA之间的任何时间。

对于EMA，在提交初始营销授权申请和向现有营销授权提交变更以增加额外适应症之前，必须同意儿科调查计划和/或豁免或延期请求。

美国的突破性治疗指定

作为2012年食品和药物管理局安全与创新法案通过的结果，美国国会创建了突破性疗法指定计划。如果初步临床证据表明，一种用于治疗严重疾病的药物在一个或多个临床重要终点可能比现有疗法有实质性改善，FDA可能会授予该药物突破性治疗地位。突破性疗法的指定是为了促进和加快候选产品的开发和FDA审查，赞助商在提交或修改IND时可能会提出这一要求。具体地说，突破性疗法的指定可能使赞助商有权在药物开发期间与FDA举行更频繁的会议，对临床试验设计提供密集的指导，并由高级管理人员组成的跨学科团队加快FDA的审查。然而，与其他药物相比，该指定并不能保证更快的开发或审查时间，也不能保证该药物将获得FDA的最终上市批准。一旦获得批准，FDA可以随时撤销这一指定。

美国的快速审批

FDA有各种计划，包括快速通道、优先审查和加速审批，旨在加快或简化药物和生物制品的审查过程，和/或根据替代终点规定药物或生物制品的批准。即使一种药物符合这些计划中的一个或多个，FDA稍后也可能决定该药物不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段将缩短。一般来说，有资格参加这些计划的药物是那些治疗严重或危及生命的药物，那些有潜力解决未得到满足的医疗需求的药物，以及那些比现有治疗方法提供有意义益处的药物。例如，根据NDA中提交的3期临床试验的结果，在申请人的请求下，FDA可以授予NDA优先审查指定，将FDA对申请采取行动的目标日期设定为自60天申请日起6个月(如果药物是新的分子实体)，而不是FDA标准的10个月审查期。如果初步评估表明，如果一种产品获得批准，在没有令人满意的替代疗法的情况下，或与市场上的产品相比有可能有显著改善时，就会给予优先审查。优先审查指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

快速通道是一种更类似于突破性疗法指定的指定，但它是基于包括非临床或机械数据在内的初步数据授予的，并允许与FDA进行更频繁的沟通，以加快药物开发

加速审批规定，旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的新药在确定该产品对合理地可能预测临床益处并优于现有疗法的替代终点有效的情况下，可更早获得批准。替代终点是用作间接或替代测量的实验室测量或体征，代表临床上有意义的结果。FDA还将考虑这种情况的严重性、稀有性或流行率。作为加速批准的药物的批准条件，需要进行一项或多项上市后验证性研究，以确认

由替代标记物试验预测的对临床益处的影响，其定义为对患者的感觉、功能或生存方式具有积极影响。

欧盟的加速审查

根据欧盟的中央程序，对营销授权申请进行评估的最长时限为210天(不包括计时器停止，申请人将在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息)。在特殊情况下，当一种医药产品预期具有重大公众健康利益时，CHMP可能会给予加速评估，该评估由三个累积标准定义：要治疗的疾病的严重性(例如，严重致残或危及生命的疾病)；缺乏或不足适当的替代治疗方法；以及预期有很高的治疗效益。在这种情况下，EMA确保在提交MAA后150天内给出CHMP的意见，不包括时钟停顿。

药品承保范围、定价和报销

Rubra和我们获得监管批准的任何其他药品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，获得批准的药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人能否报销。第三方付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗服务提供者、公共和私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设定付款人将为药品支付的价格或报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单或处方集上的特定药物产品，其中可能不包括特定适应症(或批准药物的所有适应症)的FDA批准或欧盟委员会/特定国家批准的所有药物。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，并实施控制以管理成本。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得批准所需的成本。在任何情况下, 我们批准的产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将建立适当的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。第三方付款人在与制造商的合同中实施价格保护，以限制制造商提高价格的能力，以换取提供与其他竞争药品平等的机会。

美国政府管理的处方药福利为其提供了一定的成本控制工具。联邦医疗保险D部分处方药福利作为公共部门和私营部门的合作伙伴关系运作，联邦医疗保险D部分处方药计划从联邦医疗保险计划获得资金，这些计划用于向药房支付分发给联邦医疗保险D部分参保人的药物。D部分处方药计划寻求通过与制造商签订合同来控制成本，这些制造商支付回扣以换取有利的处方位置。抗癌药物目前在这些处方中有保证的有利地位，但医疗保险计划可以取消这一地位，这将导致更高的回扣支付。即使有了目前保证的有利处方安排，当患者进入被称为“甜甜圈洞”的覆盖空白期时，我们仍然必须支付患者费用的一部分。我们参加此Medicare Part D Coverage Gap折扣计划是因为这是我们产品获得Medicare Part D承保的前提条件。

在未来，我们与商业药房福利经理(“PBM”)和联邦医疗保险D部分处方药计划的安排存在一些不确定性。2020年11月，卫生与公众服务部监察长办公室(OIG)发布了一项最终规则，从2026年1月1日起，取消向联邦医疗保险(Medicare)D部分计划或代表此类计划向PBM支付的回扣的反回扣法规安全港。虽然我们无法预测这一变化对它目前合同方式的影响，但这个新框架可能会显著改变它与D部分计划发起人和代表此类计划的PBM开展业务的方式。这项规则制定还为药房柜台的销售点折扣建立了一个新的安全港，并为制药制造商和PBM之间的某些服务安排建立了一个新的安全港，从2021年1月1日起生效。我们目前的大多数合同都不符合将于2026年生效的要求。我们重新谈判这些协议可能会产生成本，而且它们的条款可能不那么优惠。

美国联邦政府正在继续寻求其他成本控制工具。在之前于2021年作为《重建更好法案》(Build Back Better Act)的一部分提出的立法中，有一些条款允许联邦政府就联邦医疗保险(Medicare)A部分和B部分涵盖的一些高成本药物的价格进行谈判。更广泛地说，如果所有药物的成本上涨速度快于通胀，所有药物都将受到通胀处罚。尽管BBBA尚未通过，但该法案的某些部分可能会被纳入其他可能更成功的法律中。

最近，政府对制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出了旨在改革政府计划补偿方法等内容的法案。美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。我们预计，美国联邦、州和地方政府将继续考虑立法限制医疗成本的增长，包括处方药的成本。未来的立法可能会限制对我们产品等药品的支付。

我们获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的适销性可能会受到政府和第三方保险和补偿决定对患者的影响。增加共同保险责任可能会阻止患者接受药物治疗，包括我们的产品。为了抵消共同保险对患者依从性的影响，我们向美国联邦医疗保健计划不覆盖的患者提供共同支付援助。然而，联邦医疗保险计划已经实施了一项新规定，由于继续向患者提供共同支付援助，这将导致我们对州医疗补助计划的回扣大幅增加。这项规定将于2023年1月1日生效，除非PhRMA对医疗保险计划的诉讼胜诉。如果这项规定生效，我们可能需要评估提供共同保险支持，这将对药物依从性非常不利。

其他国家也有不同的定价和报销方案，而且各国之间差别很大。在欧洲，政府通过其定价和报销规则以及对为消费者支付药品成本提供资金的国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格。这些司法管辖区实行的制度是，只有在就特定人群的补偿价格达成一致后，才能销售产品。根据具体国家的谈判，这一价格可能等同于欧盟委员会(European Commission)批准的适应症或受限人群。为了在欧洲获得报销和定价批准，其中一些欧洲国家可能需要额外的经济证据，称为卫生技术评估(HTA)。在欧洲国家，重复的价格/报销谈判根据当地的医疗状况进行，随着时间的推移可能会导致较低的报销价格。

医疗费用特别是处方药的总体下行压力很大。其结果是，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，特别是在欧洲，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。特别是，对于每一个新的适应症，都需要进行新的谈判才能在欧洲国家获得补偿；此外，欧洲国家的定价谈判往往与比较国的篮子挂钩；由于英国退欧，目前尚不清楚国家篮子的变化是否会很快发生。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧洲推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。此外，欧盟竞争法允许成员国之间平行进口品牌药品。这使得政府批准的鲁布拉卡价格相对较高的国家的买家可以从鲁布拉卡价格相对较低的国家购买。在我们售价相对较低的国家购买Rubra转售在我们售价相对较高的国家转售可能会影响我们在Rubra上的整体利润率，从而对我们的收益产生负面影响。

在美国和欧洲，保险政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

广告和促销

FDA和其他美国联邦监管机构通过FDCA和FDA的实施条例和标准等密切监管药品的营销和推广。FDA对营销和促销活动的审查包括，但不限于，直接面向消费者的广告、医疗保健提供者指导的广告和促销、销售代表与医疗保健专业人员的沟通、关于未经批准或“标签外”用途的沟通、行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。产品在获得批准之前不能进行商业推广。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。FDA的规定也对制造商关于标签外使用的通信施加了严格的限制。如果不遵守FDA关于未经批准的药物使用或其他违反其广告和标签法律法规的适用要求和限制，可能会导致FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局采取不利的宣传和执法行动。可能会有一系列可能产生重大商业后果的处罚，包括产品查封、禁令、行政补救、民事和/或刑事罚款、实质性限制公司促销或分销产品方式的协议，或可能要求向医疗保健专业人员或消费者发布纠正性广告或其他纠正性沟通的监管执法信函。

其他医疗法律和合规性要求

我们受到各种针对医疗保健行业欺诈和滥用的法律的约束，包括联邦和州的反回扣法和虚假申报法。违反这些法律可能会导致民事和刑事处罚，包括罚款、监禁和行政补救措施，如被排除在联邦医疗保健计划之外。

联邦反回扣条例禁止任何人在知情的情况下直接或间接故意索取、接受、提供或支付报酬，以引荐个人，或提供、推荐或安排商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)支付。“平价医疗法案”扩大了“反回扣法规”的适用范围，除其他事项外，该法案还修订了“美国联邦法典”第42编第1320a-7b节所载的联邦“反回扣法规”和“医疗欺诈刑事法规”的意图要求。根据这项法定修正案，个人或实体不再需要实际了解联邦反回扣法规或违反该法规的具体意图，即可实施违规。此外，政府可以断言，违反联邦反回扣法规提交的索赔，就民事虚假索赔法案(下文讨论)或民事罚款法规而言，构成虚假或欺诈性索赔。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者获得任何来源报销的医疗项目或服务，而不仅仅是联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助计划(Medicaid Program)。

联邦民事虚假索赔法案规定，除其他事项外，任何人故意提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦计划(包括联邦医疗计划)付款的索赔，都将承担责任。“虚假索赔法”中的“qui tam”条款允许个人代表联邦政府提起民事诉讼，指控被告向联邦政府提交虚假索赔，并分享任何金钱追回。此外，各州还颁布了类似于“虚假申报法”的虚假申报法。这些州法律中的许多都适用于向任何第三方付款人提交索赔的情况，而不仅仅是联邦医疗保健计划。当一家实体被确定违反了联邦虚假索赔法案时，它可能被要求支付最高三倍于政府承受的实际损害赔偿，外加民事罚款和罚款。

此外，任何人向联邦医疗保险或医疗补助受益人提供或转移任何报酬，包括免除共同支付和可扣除金额(或其中任何部分)，而该人知道或应该知道该报酬可能会影响受益人对联邦医疗保险或医疗补助应支付项目或服务的特定提供者、从业者或供应商的选择，则可能对每个不当行为处以最高2万美元的民事罚款。此外，在某些情况下，根据联邦反回扣法规和虚假索赔法案，经常放弃医疗保险和医疗补助受益人的共同支付和免赔额的提供者也可能被追究责任，该法案可能会施加额外的处罚。这一禁令的法定例外之一是，基于对财务需求的个性化确定或合理收集努力的耗尽，非常规、未经宣传的免赔额或可扣除金额。然而，卫生与公众服务部监察长办公室强调，这一例外应该

仅偶尔用于满足特定患者的特殊财务需求。虽然这一禁令仅适用于联邦医疗保健计划受益人，但对商业付款人覆盖的患者提供的共付金和免赔额的例行豁免可能会牵涉到适用的州法律，其中包括非法的欺诈计划、过高的服务费、对患者合同的侵权干预以及成文法或普通法欺诈。如果我们的患者援助计划被发现与适用法律不一致，我们可能会被要求重组或终止此类计划，否则将受到重大处罚。

除上述法律外，药品制造商还必须向CMS报告支付给医生和教学医院的款项，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。未向CMS提交所需信息可能会导致针对未及时、准确和完整地在年度提交中报告的所有付款、价值转移或所有权或投资利益，根据通货膨胀调整后的民事罚款，每年最高可达178,581美元(或因“明知失败”，每年最高可达11.9万美元)。适用的药品制造商必须收集每个日历年的数据，并在随后每个日历年的3月31日之前向CMS提交报告。此外，越来越多的州法律要求制造商向州报告定价和营销信息。这些法律施加了行政和合规负担，可能会影响我们的销售、营销和其他促销活动。

对于在美国受医疗补助计划覆盖的上市产品，我们有各种义务，包括政府价格计算、报告和退税要求，这些要求通常要求产品向医疗补助计划和某些购买者(包括根据340B药品折扣计划购买的“覆盖实体”)提供大幅回扣/折扣。我们还被要求向总务署联邦供应时间表的授权用户提供此类产品的折扣，根据该时间表，还应适用其他法律和要求。这些计划要求提交定价数据，根据复杂的法定公式计算折扣和回扣，以及执行受联邦采购条例管辖的政府采购合同。管理此类计算的指导并不总是明确的，可能需要在人员、系统和资源方面进行大量投资才能符合要求。如果不能正确计算我们的价格，或者提供所需的折扣或回扣，我们可能会受到很大的处罚。

根据医疗补助和340B计划计算的回扣和折扣的一个组成部分是“额外回扣”，这是一个复杂的计算，其部分基础是品牌药品的价格随着时间的推移相对于通货膨胀率的增长率(基于美国劳工部公布的CPI-U)。这一计算是基于与品牌药物的保密协议相关的第一个完整季度销售额的基准定价数据，即使在将保密协议转移给另一家制造商时，基准数据通常也不能重置。在某些情况下，如果价格涨幅与NDA第一季度的销售额相比相对较高，这种“额外回扣”计算可能会导致医疗补助回扣高达药品“平均制造商价格”的100%，340B的价格为一便士。另外，受指令89/105/EEC的控制，欧盟/欧洲经济区(“欧洲经济区”)的定价和报销受国家规则和政策管辖，成员国之间可能有所不同。

此外，1996年的“健康保险可携性和责任法案”(“HIPAA”)概述了几项联邦罪行，包括医疗欺诈和与医疗保健事项有关的虚假陈述。根据HIPAA，大多数需要开我们产品处方的医疗服务提供者和我们从他们那里获取患者健康信息的医疗服务提供者都受到隐私和安全要求的约束。虽然我们不直接受到HIPAA的约束，但如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式从HIPAA覆盖的实体获取个人可识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要对法规有实际了解，也不需要有违反该法规的具体意图就可以实施违规。

消费者信息的隐私和保护仍然是一个发展中的领域，我们继续关注美国和欧洲的立法和监管发展。例如，加州消费者隐私法(CCPA)于2020年1月1日生效，并要求我们就我们的数据收集、使用和共享做法向消费者进行新的披露。它还提供了数据泄露的行动原因。除了加州，其他许多州也在制定自己的数据隐私保护措施，这与CCPA一起，可能会给我们带来责任或增加我们的经营成本。其他国家也有或正在制定管理个人信息收集、使用和传输的法律。例如，《一般数据保护条例》(法规(EU)2016/679)、英国《2018年数据保护法》和《瑞士联邦数据保护法》以及《瑞士联邦数据保护法和数据保护条例》规范了英国、欧盟以及欧盟、英国以及欧盟和英国以外的国家之间对个人数据的处理，包括美国未能提供足够的隐私保护并保持对欧盟、英国和瑞士隐私法的遵守，这可能会危及商业交易

跨越国界，并导致重罚。与CCPA或其他美国州框架的影响类似，这些欧洲法律可能会给我们带来责任或增加我们的经营成本。

诊断性测试的规管

在美国，医疗器械设计和开发、非临床和临床测试、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口，以及上市后监督等方面，都受到FDCA及其实施条例和其他联邦和州法规的监管。根据FDCA，诊断测试被归类为医疗器械。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销前需要获得FDA的上市许可或批准，这取决于FDA对它们的分类。

在美国，设备根据FDA认为合理确保其安全性和有效性所需的控制措施被分为三类(I类、II类或III类)之一。I类和II类设备受一般控制，包括但不限于性能标准、上市前通知(也称为510(K)许可)和上市后监控。III类设备是指支持或维持人类生命的设备，在防止损害人类健康方面具有重要意义，或者存在潜在的、不合理的患病或受伤风险。与I类或II类设备相比，III类设备受到更严格的审查和批准要求，即所谓的上市前批准或PMA批准。由于我们的第三方合作伙伴正在开发的诊断测试在防止损害人类健康方面具有重要意义，因此它们被视为III类设备，需要经过PMA审批流程。

PMA的申请必须有有效的科学证据支持，这通常需要大量的数据，包括技术、非临床、临床和制造数据，以证明该设备的安全性和有效性，使FDA满意。对于诊断测试，PMA应用程序通常包括有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA审查的一部分，FDA将对一个或多个制造设施进行批准前检查，以确保符合质量体系法规(QSR)，该法规要求制造商遵循设计、测试、控制、文档和其他质量保证程序。根据法规，FDA对最初的PMA申请的审查需要6到10个月的时间，尽管这个过程通常需要更长的时间，可能需要几年的时间才能完成。如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出一封批准信或一封批准信，这通常包含一些必须满足的条件，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是有利的，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不被批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。一旦获得批准，如果不遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，FDA可能会撤回PMA批准。, 或者在最初的营销之后发现问题。

我们和正在开发配套诊断程序的第三方合作者协同工作，以生成与PMA应用程序一起提交所需的数据，诊断合作伙伴负责与FDA的设备和放射健康中心(“CDRH”)保持密切联系，以确保将要求的任何更改纳入开发计划。与FDA就我们的候选药物产品以及配套诊断产品候选召开的会议，通常会在适当的时候包括来自药物评估与研究中心和CDRH的代表，以确保NDA和PMA提交得到协调，使FDA能够对这两个提交进行并行审查。FDA已经发布了指导文件，涉及“体外伴随诊断设备”的开发和批准程序。根据这些指导文件，对于像我们的候选产品这样的新型治疗产品，配套诊断设备的PMA通常应该在治疗的同时开发和批准或批准。为了实现这一点，诊断可能要遵守批准后研究要求。

在欧盟，欧盟2017/746号法规从2022年5月26日开始对体外诊断的监管框架进行了实质性修改。该规定对体外诊断提出了某些要求，并对所谓的符合性评估机构起到了更强的作用。合格评估机构(所谓的“通知机构”)将在设备进入欧盟市场之前独立监控设备是否符合安全和性能要求。为了防止基本保健产品的供应中断，特别是在COVID的背景下-

19日的大流行，欧盟委员会同意逐步推出这项规定。法规要求的某些方面的适用日期已根据设备的风险类别进行了修改。

对于根据IVD法规不需要通知机构参与的CE标志设备，或对于“新”设备(即既没有通知机构证书也没有现行指令98/79/EC规定的符合性声明的设备)，不建议进行任何更改。对于这些类型的设备，IVD法规将从2022年5月26日开始适用。为美国PMA注册产生的数据可能足以满足欧盟和其他国家的监管要求。

专利和专有权利

我们候选产品、技术和专有技术的专有性质及其保护对我们的业务非常重要。我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力保护我们候选产品、技术和专有技术的专有性质，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们在美国和国际上为我们的候选产品和其他技术寻求专利保护。我们的政策是对我们认为对我们的业务发展很重要的技术、发明和改进申请专利或授予许可。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和不断创新来发展和保持我们的竞争地位。我们不能确保我们的任何待决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都会获得专利，我们也不能确保我们现有的任何专利或未来授予我们的任何专利在保护我们的技术方面都会有商业上的用处。

2011年6月，我们从辉瑞公司获得了独家的全球许可，可以开发和商业化鲁卡帕里。2012年4月，根据一系列专利和专利申请，我们获得了阿斯利康的独家许可，该专利和专利申请允许rucaparib用于治疗PARP抑制剂患者的某些方法的开发和商业化。

根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(“Hatch-Waxman Act”)，我们获得了针对rucaparib物质组成的6,495,541号美国专利的专利期延长至2023年11月22日。此外，其他专利和专利申请涉及制造方法、使用方法、给药方案、各种盐和多晶型，以及有效期到2035年的制剂。这些专利和专利申请包括从辉瑞公司获得许可的rucaparib camsyate盐/多晶型专利系列(将于2031年到期)，以及针对高剂量强度rucaparib片剂的专利系列(将于2035年到期)。到目前为止，Rucaparib Camsyate盐/多晶型专利已在53个司法管辖区(包括美国和欧洲)颁发，4个司法管辖区的申请正在审理中。针对高剂量强度Rucaparib片剂的专利，包括所有商业剂量强度，在美国和其他6个司法管辖区颁发，包括欧洲专利局在内的12个司法管辖区的申请正在等待中。声称涵盖Rubra及其用途的美国专利列在FDA批准的带有治疗等效性评估的药物产品中，通常被称为橙皮书。

由于Rubra不包含先前批准的有效成分，《哈奇-瓦克斯曼法案》在2016年12月19日获得批准后，提供了五年的新化学实体(NCE)专有期，在此期间，仿制药竞争对手不能为Rubra的仿制版本提交简化的新药申请(ANDA)，除非提交的文件包含第四段证明，即Rubra的橙皮书中列出的一项或多项专利是无效的、不可强制执行的或不会受到拟议的ANDA的侵犯也就是说，根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)的规定，2020年12月19日是仿制药竞争对手可以向FDA提交ANDA申请许可销售Rubra仿制药的最早日期。从那时起，仿制药实体被允许提交rucaparib的ANDA申请，并提供第四段认证，声明Rubra的橙皮书中列出的一项或多项专利未被侵犯、无效或不可强制执行。我们还没有收到任何第四段认证通知函，据我们所知，到目前为止还没有关于鲁卡帕里的ANDA申请。2021年3月，FDA发布了关于rucaparib camsyate的行业特定产品指南修订草案，取代了之前于2018年2月发布的指南。因为rucaparib camsyate被认为是一种细胞毒性药物，fda公布的指南要求任何寻求批准非专利形式rucaparib的各方都要提交Bio-Ind，并建议在“患有有害药物的女性患者”中显示生物等效性。BRCA与晚期癌症相关的突变，他们已经接受了两种或两种以上的化疗，并正在接受一种rucaparib camsyate方案。“该指南提出了额外的标准，包括证明生物等效性达到90%的置信区间。证明生物等效性

Rubra只是ANDA批准过程中的第一步。在一场潜在的ANDA诉讼中，仿制药挑战者还需要成功挑战或围绕Orange Book列出的专利进行设计，其中一些专利要到2035年才会到期。如果进行了第四段认证，仿制药公司必须提供第四段通知函，告知克洛维斯该认证。如果发生这种情况，克洛维斯将有机会对这家仿制药公司提起专利侵权诉讼。如果在收到第四款通知函后的45天内提起诉讼，《哈奇-瓦克斯曼法案》规定FDA有权在30个月内最终批准提议的仿制药。30个月的逗留期限一般从收到第四款通知函之日起算。30个月的缓期可能会缩短或延长，包括由于诉讼的和解、法院命令(包括地区法院对案件是非曲直的裁决)或专利到期。

Rucaparib Camsyate盐/多晶型专利家族中的两项欧洲专利(欧洲专利2534153和其分部欧洲专利3150610)遭到反对。特别值得一提的是，双方于2017年6月20日提交了反对欧洲专利2534153的通知。在2018年12月4日举行的口头听证会上，欧洲专利局反对部维持了修订和缩小形式的欧洲专利2534153，声称拥有某些结晶形式的rucaparib Camsyate，包括但不限于Rucaparib S-Camsyate Form A，即Rubra中的晶体形式。Clovis和对手Hexal AG对欧洲反对党分部的书面决定提出上诉，并于2019年11月提交了答复上诉摘要。上诉的口头听证会定于2022年12月8日举行。

通用电气(英国)有限公司于2020年4月30日对欧洲专利3150610提出了反对，理由与反对欧洲专利2534153的通知中提出的理由相似，这些理由在此类诉讼中很常见。克罗维斯对欧洲专利3150610中的反对通知做出了回应，修改了针对在抑制PARP活性或治疗癌症的方法中使用马来酸rucaparib的权利要求。也就是说，修改后的索赔不包括鲁布拉卡。在2021年11月18日举行的口头听证会上，欧洲专利3150610被撤销，欧洲专利局的书面决定日期为2021年12月15日。克洛维斯于2022年1月28日提交了上诉通知，并在2022年4月25日之前提交了上诉摘要。在上诉期间，反对部的裁决的效力暂缓生效，在技术上诉委员会发布自己的裁决之前，该专利仍然有效。

我们已经根据欧洲专利2534153申请了鲁布拉卡的补充保护证书，并相信可以延长到2033年。此外，在欧洲，监管排他性有效期为10年，外加一年的新适应症；因此，我们在2028年之前在欧洲拥有Rubra的监管排他性，包括所有形式的rucaparib，如果EMA批准了与现有疗法相比带来显著临床益处的后续适应症，直到2029年。

我们在2013年11月收购了EOS，并与Advenchen签订了许可协议，从而获得了lucitanib的使用权。我们有权在全球(不包括中国)开发和商业化Lucitanib。物质组成和使用方法Lucitanib和一组结构相关化合物的专利保护在美国、欧洲和日本发布，在其他司法管辖区发布或正在等待发布。在美国，物质组成专利将于2030年到期，在其他司法管辖区，它将于2028年到期。我们相信，根据美国“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)和其他司法管辖区的类似条款，专利期限的延长可以将我们的Composal of Matter专利延长至多五年。此外，针对Lucitanib制造方法的专利在美国、欧洲和中国颁发。

2019年9月，我们从3BP获得了开发多肽靶向放射性核素疗法(PTRT)和靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的显像剂(包括FAP-2286)并将其商业化的权利。我们拥有全球开发权，以及美国和全球商业化权利，不包括欧洲(包括俄罗斯、土耳其和以色列)，3BP在欧洲保留权利。专利申请正在审理中，该专利申请要求FAP-2286一般和具体(包括关于物质组成的权利要求)，如果发布，有效期将在2040年。

此外，我们打算在任何时候为我们未来获得的任何产品或候选产品和相关技术寻求专利保护。

像我们这样的制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，在专利颁发之前，专利申请中要求的覆盖范围可以大大减少。因此，我们不知道我们获得的候选产品或许可是否会获得专利保护，或者，如果颁发了任何专利，它们是否会提供重要的专有保护或会受到挑战，

被规避的或者被宣布无效的。由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月，而且科学或专利文献中发现的发布往往落后于实际发现，在此之前，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局(简称“美国专利商标局”)宣布的干涉诉讼，以确定发明或异议的优先权，或者在美国或外国专利局的其他第三方诉讼中，这两种诉讼中的任何一种都可能给我们带来巨额成本，即使最终结果对我们有利。不能保证专利一旦颁发，是否会被有管辖权的法院认定为有效。第三方专利纠纷的不利结果可能会使我们对第三方承担重大责任，需要从第三方获得有争议的权利许可，或者要求我们停止使用特定的化合物或技术。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家或司法管辖区，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，一项专利的期限可以通过调整专利期限来延长，这可以补偿专利权人在授予一项专利时的行政拖延，或者如果一项专利被最终放弃，而不是另一项专利，则可以缩短。

涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格延长，这允许专利期限恢复，作为FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将专利剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利期限。未来，如果我们的药品获得FDA的批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品的专利期限。

为了保护我们已颁发的任何专利和专有信息的权利，我们可能需要对侵权的第三方提起诉讼，或者利用法院或参加听证会来确定这些专利或其他专有权利的范围和有效性。这类诉讼通常代价高昂，对我们来说可能非常耗时，我们不能向您保证，决定当局会做出对我们有利的裁决。不利的决定可能会允许第三方使用我们的技术，而不需要向我们支付许可费，或者可能迫使我们将所需的技术许可给第三方。这样的决定甚至可能导致我们的专利无效或范围受到限制，或与我们的专利或未决专利申请相关的权利被没收。为慎重起见，我们打算对我们认为侵犯了我们的一项或多项专利的第三方提起诉讼。

此外，我们一直在寻求并打算继续寻求孤儿药物地位，只要有机会就会这样做。如果一种具有孤儿药物称号的产品随后获得了其具有这种称号的适应症的第一次监管批准，该产品有权获得孤儿排他性，这意味着适用的监管机构不得批准任何其他申请，除非在某些非常有限的情况下，否则在美国的七年内和在欧洲的十年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请。孤儿药物指定并不阻止竞争对手开发或销售不同的药物作为适应症。

我们的机密和专有信息也依赖于商业秘密保护。不能保证其他公司不会独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露此类技术，也不能保证我们能够切实保护我们的商业秘密。然而，我们相信，开发技术创新所需的大量成本和资源将有助于我们保护我们产品的竞争优势。

我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其披露的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，个人构思的所有发明都是我们的专有财产。然而，不能保证这些协议将在未经授权使用或披露商业秘密的情况下为我们的商业秘密提供有意义的保护或足够的补救措施。

制造业

我们目前与第三方签订合同，生产我们的候选产品，用于商业用途，或非临床研究和临床试验，并打算在未来这样做。我们目前与第三方合同制造组织(“CMO”)签订了长期协议，生产Rubra的活性成分和最终产品。我们不拥有或运营用于生产商业和临床批量候选产品的制造设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。为了满足我们对商业制造的预期需求，我们正在与我们现有的第三方供应商合作，以确保有足够的产能来满足我们的制造需求。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有丰富制造经验的人员来监督与合同制造商的关系。

我们已经开发了Rubra活性药物成分(“原料药”)的生产工艺，足以满足临床需求和预计的商业需求。鲁布拉卡原料药的生产由龙沙有限公司(“龙沙”)负责。2019年，先进中间体(即转换为原料药之前的库存)的制造业务扩大到第二个龙沙工厂。Rubra药物产品配方和生产该配方的制造工艺已经发展到足以满足临床需求和预计的商业需求的程度。一家能够同时进行配方开发和药品生产的第三方CMO目前正在生产Rubra药品。

到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了我们的制造要求，我们预计他们将满足预期的全面商业需求。

隆扎协议-鲁布拉卡

于二零一六年十月三日，吾等与龙沙订立制造服务协议(“协议”)，长期制造及供应鲁卡帕里布原料药。根据这项协议，龙沙在10年的协议期内是Rubra原料药的非独家制造商。龙沙在现有的龙沙工厂建造了一条生产列车，以生产Rubra原料药。生产线提供了制造能力，以满足我们目前对Rubra原料药商业供应的预期需求。我们按计划支付了资本计划费用，用于资本、设备和其他与生产列车建设相关的成本。从2018年第四季度开始，一旦设施投入运营，我们有义务在2025年12月31日到期的协议有效期内每季度支付固定的设施费用，除非经双方同意延长期限。

于订立协议时，吾等对协议进行整体评估，并分为租赁及非租赁部分，包括营运仓库空间租赁、设备融资租赁、购买租赁改进及按每项可交付项目的相对公允价值计算的预付制造成本。2018年10月，生产列车投入使用，我们记录了协议的各个组成部分。

2021年6月16日，我们与龙沙签订了“协定”第2号修正案(“修正案2”)。根据修正案2的条款，我们向龙沙支付了110万美元，以改变生产列车的用途，使龙沙能够利用该设施为第三方生产除Clovis原料药之外的其他产品。龙沙保证第三方生产列车的最低百分比使用率，龙沙将根据这一最低百分比使用率从2023年开始降低我们的固定设施费用。如果龙沙能够利用超过最低保证百分比的费用，它将增加对我们固定设施费用的减免。

任何一方均可因另一方实质性违反协议而终止协议，但须事先书面通知并有一段治疗期。如果鲁布拉卡因某些原因退出市场，我们可以提前90天书面通知终止协议。如果我方终止合同，或龙沙公司因我方重大违约而终止合同，我们有义务赔偿龙沙公司提供的任何服务，或龙沙公司因预期将向我们提供服务而产生的费用，并在协议剩余期限内向龙沙公司支付任何资本项目费用和季度固定设施费用的剩余金额。如果我们因龙沙的实质性违约而终止协议，龙沙有义务偿还我们之前支付的全部或部分资本项目费用。

FAP-2286

FAP-2286的前体(不含放射性核素的原料药)目前正由CMO生产。到目前为止，目前的生产工艺已经足以满足当前的临床需求。我们可能会进行额外的开发工作，以进一步优化前体的制造工艺。该药的成品¹⁷⁷LU-FAP-2286目前正在一家CMO制造。目前的产品和工艺已经充分开发，可以满足即时的临床需求。为了支持更大规模的临床开发或商业化需求，额外的放大工作和/或额外的生产能力将是必要的。

2021年10月，我们与ITM Isotope Technologies Munich SE签订了一项临床供应协议，为我们提供ITM的无载体治疗性放射性同位素¹⁷⁷卢，恩多鲁金·贝塔(Endolucin Beta)^®，用于未来五年FAP-2286的临床开发。

卢西坦尼

Lucitanib的API目前正由一家CMO生产。到目前为止，目前的生产工艺已经足以满足当前的临床需求。我们可能会承担额外的开发工作，以进一步优化活性药物成分的制造工艺。Lucitanib的成品药物目前正在一家CMO生产。目前的产品和工艺已经充分开发，可以满足即时的临床需求。为了支持更大规模的临床开发或商业化需求，额外的放大工作和/或额外的生产能力将是必要的。

商业运营

我们在美国和欧洲的商业组织已经到位，并支持Rubra的商业销售。我们相信，Rubra的肿瘤学市场可以通过一个有针对性的销售和营销组织来解决，该组织的能力包括管理关键客户，如管理性护理组织、团购组织、肿瘤学集团网络和政府帐户。我们通过由特定数量的专业药店和分销商组成的有限分销网络销售Rubra。医疗保健提供者给患者开鲁布拉卡，专业药店和分销商直接向患者分发鲁布拉卡。我们打算继续宣传Rubra目前的适应症和未来可能获得的任何其他适应症。我们在世界其他地方保留鲁布拉卡的权利。

2020年10月，我们通过了一项新的美国商业战略，以应对由于肿瘤学商业团队面对面接触肿瘤学实践的趋势而导致的具有挑战性的销售环境，新冠肺炎进一步加速了这一趋势，它严重限制了肿瘤学患者的就诊和癌症诊断。医生们越来越喜欢数字通信和虚拟点对点互动，他们可以在选择的时候访问这些互动。新的混合战略提升了数字编程、虚拟交流和点对点互动，同时减少了面对面推广，剩下的面对面活动将更具针对性。这种混合战略不需要规模庞大的美国商业组织，并且在2020年11月初，该组织的规模缩减到了大约85名员工。

顾客

我们目前获准在美国和欧洲市场销售Rubra。我们主要通过有限数量的专业分销商和专业药房供应商(统称为我们的客户)分销我们的产品。我们的客户随后将我们的产品出售给患者和医疗保健提供者。我们认为，失去其中一个客户不会对我们产品的分销能力产生重大影响，因为我们预计销售量将被剩余的客户平均吸收。另外，我们与某些付款人和其他第三方有安排，规定政府授权和私下协商的回扣、退款和折扣。

员工

截至2022年2月17日，我们有413名员工，其中278名在美国受雇，135名在美国以外受雇。我们的美国员工中没有一个是工会代表，极少数国际员工受到集体谈判协议的保护。

我们的成功有赖于我们能否留住和吸引高素质的管理和技术人员。人才管理对我们执行长期增长战略的能力至关重要。我们认识到留住、成长和发展员工的重要性。我们继续致力于倡导包容的文化，重视平等、机会和尊重。为了支持我们的包容性文化，我们相信我们提供有竞争力的薪酬和福利，包括每年的薪酬差距评估；提供尊重的工作场所培训，以加强员工的理解；并努力在组织的各个级别招聘多样化的人才库。

员工的安全和福祉对我们来说在任何一年都是至关重要的，鉴于新冠肺炎，我们在2020财年和2021财年尤其关注员工的安全和福祉。为了应对疫情，我们为远程工作的员工提供了生产力和协作工具和资源，包括培训和工具包，以帮助领导者有效地领导和管理远程团队。此外，2021年全年，我们继续加强和推动支持员工身心健康的计划。

关于克洛维斯

我们于2009年4月根据特拉华州的法律注册成立，并于2011年11月完成了我们普通股的首次公开募股(IPO)。我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“CLVS”。我们的主要行政办公室位于科罗拉多州博尔德市80301号套房100号熨斗大道5500号，我们的电话号码是(3036255000)。我们在旧金山、加利福尼亚州、奥克兰、加利福尼亚州、剑桥、英国、伦敦、英国、米兰、意大利和欧洲其他几个地方设有额外的办事处。我们的网址是Www.clovisoncology.com。我们的网站和网站上包含的或可以通过网站访问的信息不会被视为通过引用并入本报告，也不会被视为本报告的一部分。

可用的信息

作为一家上市公司，我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交报告和委托书。这些文件包括我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告和附表14A中的委托书，以及对该等报告和委托书的任何修订，这些文件在我们向美国证券交易委员会提交或向其提交后，可在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费查阅。一次在Www.clovisoncology.com，请访问投资者和新闻/美国证券交易委员会备案文件，查找此类报告的副本。美国证券交易委员会还在www.sec.gov上保留了一个网站，其中包含有关我们和其他以电子方式向美国证券交易委员会提交的发行人的报告、委托书和其他信息。

第1A项。危险因素

我们的业务面临重大风险和不确定性。某些因素可能会对我们的业务前景、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响，您应该慎重考虑。因此，在评估我们的业务时，除了本Form 10-K年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他公开文件中包含或引用的其他信息外，我们鼓励您考虑以下对风险因素的整体讨论。我们目前没有预料到或我们目前认为无关紧要的其他事件也可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

风险因素摘要

我们的业务运营受到许多风险和不确定性的影响，包括那些我们无法控制的风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致我们的业务、财务状况或经营业绩受到损害，包括以下风险：

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我们自成立以来已遭受重大亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损，再加上我们有限的营运资金和不可预测的鲁布拉卡销售额，令人对我们的财务可行性以及我们是否能够继续作为一家持续经营的企业产生重大怀疑；

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我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得，原因有很多，包括市场状况，我们从临床研究中产生积极数据的能力，以及我们的股东需要批准对我们的公司注册证书进行修订，以增加我们被授权发行的普通股的数量。如果不能获得额外的资金，可能会影响我们继续我们的发展计划和成功地将Rubra商业化的能力，以及我们继续作为一个持续经营的企业的能力；

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新冠肺炎疫情对我们的收入和继续经营业务的能力的影响；

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偿还我们的长期债务需要大量现金，我们的业务可能没有足够的现金流来支付我们的巨额债务；

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在发生根本性变化时，我们可能无法筹集到偿还债务所需的资金，我们债务中的条款可能会推迟或阻止对我们有利的收购；

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我们高度依赖Rubra的销售收入，市场接受度和商业可行性的速度和程度，包括Rubra和我们其他候选产品的安全性、有效性和效力，可能会限制Rubra的商业成功；

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如果我们对Rubra或我们获得市场批准的其他候选产品的销售、营销和分销能力不足，我们可能无法从销售我们的产品中获得足够的收入；

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我们不能保证Rubra在其他疗法和适应症方面的开发计划将会成功，或者我们的其他候选产品将获得监管部门的批准；

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我们对FDA和其他监管机构对我们候选产品的数据和信息的解释以及FDA和其他监管机构对我们提交的材料的解释、FDA和其他监管机构提交的决定、潜在的咨询委员会会议日期和咨询委员会建议以及FDA和其他监管机构的产品批准决定和相关时间表对我们业务的影响的预期；

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已上市或即将上市的竞争性药物的成功；

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我们的非临床研究和临床试验的成功和时机；

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我们有能力通过我们的验证性试验验证Rubra的临床益处，并满足其他上市后要求和上市后承诺，我们有能力获得和保持Rubra和我们其他候选产品的监管批准，以及Rubra的标签和我们可能获得的任何其他批准；

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我们有能力聘请和留住有足够能力和能力支持Rubra和我们的其他候选产品商业化的第三方制造商，以及这些第三方制造商的表现；

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我们为我们的候选产品获得和维护知识产权保护的能力，包括保护我们的知识产权免受挑战的能力；

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我们有能力保持与授权合作伙伴的合作，以开发我们的候选产品；

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我们候选产品的潜在市场的规模和增长，以及我们为这些市场服务的能力；

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关键科学技术人员或者管理人员流失；

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美国和其他国家的监管动态；

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我们的经营业绩很难预测，可能会波动，如果我们的经营业绩低于投资者或分析师的预期，我们股票的交易价格可能会下降；

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我们的股票价格已经并可能继续波动，这将影响您的投资价值和我们以优惠条款筹集额外资本的能力，或者根本没有影响；

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未来出售和发行我们的普通股或购买我们普通股的权利，包括通过我们的股权激励计划，可能会导致您的投资被稀释，并导致我们的股价下跌。

与新冠肺炎大流行相关的风险

新冠肺炎的爆发可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

2020年1月30日，世界卫生组织(“世卫组织”)宣布最近爆发的新型冠状病毒病(“新冠肺炎”)是国际关注的突发公共卫生事件，并于2020年3月11日宣布新冠肺炎疫情为大流行。这导致了更多的旅行限制，隔离，“工作时间-

在美国、欧洲和亚太地区(包括我们将Rubra商业化的国家和我们已经计划或正在进行临床试验的国家)，“家庭”和“就地避难所”订单以及某些非必要业务的长期关闭。随着美国和欧洲某些地区冠状病毒病例数量的重新上升，以及病例未来趋势的持续不确定性，这些限制、隔离、关闭和对全球企业的其他干扰继续发展，在许多领域还在增加。冠状病毒的影响很难评估或预测。

我们在截至2021年12月31日的年度和季度创造产品收入的能力受到新冠肺炎疫情的负面影响，这主要是因为疫情对肿瘤学治疗和实践，尤其是卵巢癌，造成更少的诊断，以及更少的患者前往美国的面对面办公室就诊。由于新冠肺炎疫情，我们的美国和欧洲销售团队接触医院、诊所、医生和药店的机会减少和/或受到限制。我们在欧洲的发射是在这样的环境下进行的，早在2020年2月下旬开始，我们的实地工作人员就不允许访问医院。同样，我们从2020年5月开始在美国推出治疗前列腺癌的Rubra，但我们实际接触医院、诊所、医生和药店的机会仍然有限。由于新冠肺炎形势的不可预测性和不断变化的竞争格局，很难识别或预测新患者启动的任何趋势。

新冠肺炎的爆发对金融市场、全球经济或特定国家或地区的经济产生了重大影响。具体地说，新冠肺炎疫情可能会导致我们所依赖的第三方制造商的运营减少，扰乱我们的供应链，或者以其他方式限制我们获得足够的材料来生产Rubra和我们的候选产品的能力。虽然我们相信鲁布拉卡和我们的候选产品有足够的供应来按计划继续我们的商业和临床运营，但鲁布拉卡和我们的候选产品或其中包含的材料来自受新冠肺炎影响地区的设施，或者随着新冠肺炎疫情或其中断的恶化而可能受到影响的设施。如果我们的原材料或成品供应链或分销链中的任何第三方受到新冠肺炎疫情造成的限制(包括人员短缺、生产放缓和交付系统中断)的不利影响，我们的供应链可能会中断，从而限制我们生产和分销Rubra用于商业销售的能力，以及我们的临床试验和研发运营的候选产品。不能保证最近的新冠肺炎疫情或任何潜在的未来疫情不会影响我们未来的供应链，这可能会对我们的临床试验计划和业务运营产生实质性的不利影响。

我们的销售人员进入医院、诊所、医生和药店的机会已经减少和/或受到限制，这可能会对我们未来的销售产生实质性的不利影响。虽然我们的现场员工可以使用数字工具来促进与医疗保健提供者的远程会议，但我们不能确保这些方法将是有效的。此外，目前可能正在使用Rubra的患者，或者可能有资格使用我们的产品的患者，可能无法与他们的医疗保健提供者面对面会面，这可能会减少重新配药或新患者开始的次数，影响我们在目前批准的卵巢癌适应症中从Rubra获得的收入，以及影响我们目前在BRCA-突变的转移性耐阉割前列腺癌，于2020年第二季度获得批准。

在截至2021年12月31日的3个月和12个月里，我们没有看到新冠肺炎大流行对我们的临床试验造成实质性干扰。然而，随着奥密克戎变异导致的新冠肺炎病例增加，以及隔离的可能性，被视为非必要的医疗服务不可用，或者患者不愿寻求治疗，我们可能会在2022年看到注册人数的延迟。例如，包括Lumiere在内的临床研究中的新患者招募可能会受到影响，临床试验的进行可能会因地理位置不同而有所不同，因为一些地区受到的不利影响更大。

此外，新冠肺炎可能会影响我们的员工、我们的代理商及其员工或与我们有业务往来的公司的员工，从而扰乱我们的业务运营。我们已经实施了在家工作的政策，可能会遇到员工资源方面的限制。我们对在家工作人员的日益依赖可能会对生产效率产生负面影响，或扰乱、延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。在家工作的影响和新冠肺炎给个人带来的其他负担可能会影响我们的员工留任。此外，我们对在家工作人员的依赖可能会增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响，其中任何一项都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与当地和联邦监管机构、制造地点、研究或临床试验地点以及其他重要机构和承包商的必要互动。

2020年3月18日，《家庭第一冠状病毒应对法》和《冠状病毒援助、救济和经济安全法》分别于2020年3月18日和27日颁布，以应对新冠肺炎大流行。FFCR法案和CARE法案包含许多所得税条款，例如放宽对利息抵扣和使用2017年12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损的限制。2021年3月11日，拜登总统签署了一项额外的冠状病毒救助方案，题为2021年美国救援计划法案，其中包括向一些美国人支付刺激性款项，延长几项CARE法案的救济计划，扩大儿童税收抵免，为疫苗接种提供资金，以及其他与新冠肺炎相关的援助计划。CARE法案、FFCR法案和ARPA尚未对公司产生实质性影响；不过，我们将继续研究这些法案以及任何未来的经济救济立法可能对我们的业务产生的影响。

由于冠状病毒的流行，我们的普通股和其他生物制药公司的交易价格一直非常不稳定。由于这种波动性和新冠肺炎未来对我们业务和运营的影响的不确定性，我们可能会面临融资困难，或者可能只能以不利的条款筹集资金。此外，冠状病毒传播导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。我们开展业务的地方的一些政府已经采取了刺激计划，以帮助受新冠肺炎影响的企业，包括通过促进贷款安排。我们可以获得这些贷款计划以获得额外的营运资金，但不能保证我们会获得任何此类贷款，而且我们目前不知道此类贷款计划的条款。

包括政府和非政府组织在内的外部各方在抗击新冠肺炎的蔓延和严重程度方面的有效性，可能会对我们遭受的损失产生实质性影响。这些事件在任何时期都可能对我们的经营业绩造成实质性的不利影响，根据其严重性，还可能对我们的财务状况产生实质性的不利影响。

与我们的财务状况和资本金要求有关的风险

我们自成立以来已遭受重大亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损，再加上我们有限的营运资金，这令人对我们的财务可行性以及我们是否能够继续作为一家持续经营的企业产生重大怀疑。

我们的审计师关于我们截至2021年12月31日的年度财务报表的报告中有一段说明，与我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在重大疑问有关。我们是一家经营历史有限的生物制药公司。我们没有盈利，自2009年4月成立以来，每年都出现亏损。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2.645亿美元、3.692亿美元和4.04亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为28.773亿美元。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，风险很高，需要大量的资本投资。我们继续产生巨额研发费用和其他与我们持续运营相关的费用。我们的营运资金有限。我们已经获得了监管部门的批准，可以在美国和欧洲销售Rubra，但不知道Rubra是否会在其他司法管辖区获得批准，或者是否会在其他肿瘤类型和适应症上获得批准，或者它是否会获得市场认可，并在长期内取得商业上的成功。虽然我们从产品销售中获得收入，但这些收入不足以支持我们的运营，而且可能永远不足以支持我们的运营。Rubra的收入在前几个季度并不稳定，主要是由于新冠肺炎的影响以及市场上来自其他产品的竞争。我们预计在可预见的未来将继续出现亏损和负现金流。我们需要大量的现金资源来执行我们的商业计划，我们将需要筹集更多的现金来继续为我们的运营计划提供资金。我们希望通过公共或私人股本或债券发行、合作等方式为我们的运营计划提供资金, 短期和长期的战略联盟和其他类似的许可安排。我们不能确定是否会以可接受的条件获得额外资金，或者根本不能肯定，原因有很多，包括市场状况、我们从临床研究中产生积极数据的能力，以及我们的股东需要批准对我们的公司注册证书进行修订，以增加我们被授权发行的普通股数量。上述因素在很大程度上不是我们所能控制的，这些因素使人对我们在提交本年度报告之日起一年内继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。随附的财务报表是以持续经营为基础编制的，考虑了正常业务过程中的资产变现和负债清偿情况。财务报表不包括与资产金额的可收回性和分类有关的任何调整，也不包括与资产金额的分类有关的任何调整。

如果我们不能在本年度报告提交之日起一年内继续经营下去，可能需要承担的债务。如果我们被迫缩减、重组、限制或停止运营，我们的股东可能会损失他们在我们公司的所有投资。

我们将需要大量额外资金，而这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，甚至根本无法提供。如果我们不能获得额外的资金，我们将无法继续我们的发展计划，为我们的运营计划提供资金，并继续作为一家持续经营的企业。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量资金来推进我们产品的临床开发，并推出我们的产品并将其商业化。在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求之前，我们预计短期和长期内都会通过公开或私募股权或债券发行、合作、战略联盟和其他类似的许可安排来为我们的运营计划提供资金。我们预计，在可预见的未来，我们预计不会有足够的产品收入来满足我们的现金需求，而且我们可能永远也不会做到这一点。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金，或者根本不能。我们获得额外融资的能力将取决于许多因素，其中包括我们从临床和临床前研究中产生积极数据的能力、资本市场状况以及这些风险因素中描述的其他风险。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们将无法为我们的运营计划提供资金，可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个产品的开发或商业化。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。我们可能无法继续我们的行动。

此外，为了继续通过出售股权证券(或可转换为我们股权证券的证券)筹集资金，我们将需要我们的股东在2022年股东年会上重新考虑并批准一项修订我们的公司注册证书的提案，以增加我们被授权发行的普通股数量。我们不能肯定我们的股东会批准这样的提议。如果我们的股东不批准这样的提议，我们筹集资金用于未来12个月后运营的能力将受到极大限制，我们将需要考虑可能更昂贵的资金来源，可能是通过招致更多债务或就我们的一个或多个产品或候选产品达成战略合作伙伴关系或许可安排，其中我们可能不得不放弃某些未来的商业化权利，以获得临时资金。我们不能确定我们是否能以可接受的条件或足够的金额获得这些其他资金来源，以满足我们的要求并继续我们的业务。

偿还长期债务需要大量现金，而我们的业务可能没有足够的现金流来偿还我们的巨额债务。

截至2021年12月31日，我们有3,000万美元的未偿还本金总额1.25%的可转换优先债券(“2025年债券”)，8580万美元的未偿还本金总额4.50%的可转换优先债券将于2024年到期(“2024年债券(2019年发行)”)，以及新一系列4.50%的2024年到期的可转换优先债券(“2024年债券(2020年发行)”)的未偿还本金总额5750万美元，连同2024年债券和2025年债券，此外，截至2021年12月31日，根据我们的雅典娜临床试验融资协议，我们有1.472亿美元的未偿还本金总额。我们有义务开始按季度偿还雅典娜临床试验融资，从以下最早发生的情况开始：(I)终止雅典娜试验，(Ii)FDA批准对Rubra新药申请(“NDA”)的标签部分进行更新，以便在标签中包括雅典娜试验产生的适应症的治疗，(Iii)我们确定雅典娜试验的结果不足以实现这种扩展，以涵盖基于以下条件的适应症的日期：(I)终止雅典娜试验的结果，(Ii)FDA批准对Rubra新药申请(“NDA”)的标签部分进行更新，以将雅典娜试验产生的适应症的治疗包括在标签中，(Iii)我们确定雅典娜试验的结果不足以实现这种扩展，以涵盖基于以下条件的适应症

我们是否有能力按计划支付票据的利息和本金，在发生根本变化时支付票据的回购价格，或在到期时开始偿还雅典娜临床试验融资，这取决于我们未来的表现，这受到经济、财务、竞争和其他我们无法控制的因素的影响。我们未来可能没有足够的现金来偿还债务。如果我们无法产生这样的现金流或获得额外的资金来源，我们可能需要采取一个或多个替代方案，例如重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外股本。我们对债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。我们可能无法参与其中的任何一项

或以合意的条件从事这些活动。如果我们不能履行债券下的义务，我们就会违约，这也可能导致我们其他债务义务的违约和加速。

我们可能无法在发生根本变化时筹集回购票据所需的资金，或在控制权变更时无法筹集雅典娜临床试验融资协议，我们未来和目前的债务可能会限制我们回购票据的能力。

倘吾等于债券到期日前进行债券契约所界定的重大变更，持有人可要求吾等以现金方式购回全部或任何部分债券，基本变更购回价格相等于待购回债券本金的100%，另加基本变更购回日(但不包括基本变更购回日)的应计及未付利息。此外，如果我们的控制权发生变更，我们必须根据雅典娜临床试验融资协议向贷款人支付，如果控制权变更发生在还款开始日期之前，我们必须向贷款人支付根据该协议我们借入的金额的1.75倍，如果控制权变更发生在还款开始日期之后(减去之前支付给贷款人的所有季度付款的金额)，我们必须向贷款人支付根据该协议借入的金额的2倍(“清偿金额”)。我们可能没有或没有能力在基本变动购回日借入回购债券所需的资金。此外，我们回购票据的能力可能会受到法律、监管机构或管理我们未来债务的协议的限制，包括对雅典娜临床试验融资协议中规定的某些债务的回购限制。我们未能在契约要求购回债券时购回债券，将构成契约项下的违约。契约违约或根本变化本身也可能导致管理其他当前债务的协议违约，如雅典娜临床试验融资协议，或我们未来的债务。例如，雅典娜临床试验融资协议下的违约事件(除其他事件外，包括违反或终止我们与Rubra相关的材料许可协议，以及我们其他材料债务项下的违约), 贷款人有权宣布立即到期应付的清偿金额。如果在任何适用的通知或宽限期之后加快偿还相关债务，我们可能没有足够的资金偿还债务和在需要时回购债券。

我们可能会招致更多债务或采取其他会加剧上述风险的行动；我们可能不会从未来的运营中产生足够的现金流来履行我们在票据、雅典娜临床试验融资协议下的义务，以及我们未来可能产生的任何债务。

我们未来可能会招致大量的额外债务，受我们未来签订的任何债务工具中包含的限制，其中一些可能是担保债务，如雅典娜临床试验融资协议。我们不受管理票据的契约条款的限制，不得招致额外的债务、担保现有或未来的债务、对我们的债务进行资本重组或采取不受管理票据的契约条款限制的其他一些行动，这些行动可能会削弱我们在到期时就票据或雅典娜临床试验融资协议付款的能力。我们是否有能力为债券或日后的债务进行再融资，将视乎当时的资本市场和我们的财政状况而定。此外，规管我们日后可能欠下的任何债务的协议，可能会包含财务及其他限制性公约，限制我们从事可能对我们的长远最佳利益有利的活动的能力。如果我们不遵守这些公约，可能会导致违约事件，如果不治愈或免除违约，可能会导致我们的部分或全部债务加速增长。

契约和雅典娜临床试验融资协议中的条款可能会推迟或阻止对我们的有利收购。

在票据和管理票据的契约中，以及雅典娜临床试验融资协议中的某些条款，可能会使第三方试图收购我们变得更加困难或昂贵。例如，如果接管构成了根本变化，那么持有者将有权要求我们以现金回购他们的票据。此外，如果接管构成了彻底的根本性变化，那么我们可能需要暂时提高转化率。在任何一种情况下，以及在其他情况下，我们在票据、管理票据的契约和雅典娜临床试验融资协议下的义务可能会增加收购我们的成本，或者以其他方式阻碍第三方收购我们或撤换现任管理层，包括在我们普通股的持有者或持有者可能认为有利的交易中。

与我们的工商业相关的风险

我们高度依赖鲁布拉卡的商业成功；鲁布拉卡可能不会获得市场认可，也可能不会在商业上取得成功，我们可能无法从运营中获得盈利和正现金流。

Rubra在美国和欧洲有商业销售。Rubra的市场接受度和商业成功程度将取决于许多因素，包括：

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我们销售和营销战略和运营的有效性;

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遵守所有适用于Rubra和我们的商业活动的法规要求，包括美国食品和药物管理局和美国食品药品监督管理局要求的上市后要求和上市后承诺，通过完成某些验证性试验、药理学研究和额外的诊断开发;来验证Rubra的临床益处或安全性

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患者和医学界对Rubra的接受度，以及替代和竞争产品和疗法的可获得性、感知优势和相对成本、安全性和有效性;

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卢布拉卡的持续可接受的安全概况以及在这些方面发生的任何意想不到的副作用、不良反应或误用，或任何不利宣传;

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我们的第三方制造商有能力生产Rubra的商业供应，保持与监管机构的良好关系，并开发、验证和维护商业上可行的制造工艺，这些工艺在要求的范围内符合cgmp法规;的要求。

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管理医疗计划、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和足够的补偿，以及患者为Rubra;付费的意愿和能力

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竞争产品或疗法的开发或商业化;

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对Rubra的营销和分销支持，包括批准的标签在多大程度上支持商业成功的促销活动;

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鲁布拉卡的实际市场规模，可能与预期的;不同

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我们在Rubra;公司内部和对其实施知识产权的能力

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我们能够避免第三方专利干扰或专利侵权索赔;和

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我们有能力获得监管部门的批准，包括定价和报销，将Rubra在美国和欧洲以外的市场商业化。

由于其中许多因素超出了我们的控制范围，我们不能向您保证，通过出售Rubra，我们将能够继续增加有意义的收入。此外，我们可能会经历Rubra的销售在不同时期的大幅波动。我们还有另外两种候选产品，Lucitanib和FAP-2286，正在进行临床开发。我们无法在美国、欧洲和任何其他可能获得批准的地区成功地将Rubra商业化，或此类批准的任何重大延误，都可能对我们执行业务战略的能力产生实质性的不利影响，并最终从Rubra获得足够的收入，以达到或维持盈利或维持我们预期的运营水平。

如果我们对Rubra或我们获得营销的候选产品的销售、营销和分销能力如果审批不充分，我们可能无法从产品销售中获得收入。

在Rubra推出之前，我们作为一家公司还没有将任何药品商业化。为了实现Rubra和任何可能获得FDA或类似外国监管机构批准的候选产品的商业成功，我们必须继续保持或扩大我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排提供这些服务。我们正在与目前拥有广泛、资金充足和更有经验的销售和营销业务的公司竞争。我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

我们已经建立了一个现场组织和其他能力，在美国和欧洲销售、营销和分销Rubra，建立和管理销售组织存在重大风险。可能阻碍我们自己有效地将Rubra商业化的因素包括：

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我们无法招聘、培训、留住和激励足够数量的合格和有效的销售和营销人员;

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销售人员无法产生足够的销售线索，无法接触医生或说服足够数量的医生使用或开Rubra;和

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我们无法有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队。

如果我们无法保持Rubra的有效销售、营销和分销能力，或者我们无法独立或与第三方为Rubra或我们获得营销批准的任何其他候选产品完全建立和维持在美国以外的销售、营销和分销能力，我们可能无法产生产品收入或可能无利可图。如果建立和维持一个销售和营销组织的成本超过了这样做的成本效益，我们可能无法盈利。

对于我们的候选产品，我们可以选择与拥有直销队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们在某些地区的销售队伍和分销系统。如果我们对我们的任何候选产品达成许可或联合促销安排，我们的产品收入可能会低于我们直接营销或销售我们批准的产品的收入。此外，我们因这类安排而获得的任何收入，将全部或部分视乎这些第三者的努力，而这些努力可能不会成功，而且一般不在我们的控制范围之内。如果我们不能以可接受的条款或根本不能达成这样的安排，我们可能无法成功地将我们获得监管部门批准的候选产品商业化。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们不能保证Rubra在其他疗法和适应症方面的开发计划将会成功，或者我们的其他候选产品将获得监管部门的批准。

到目前为止，我们已经投入了大量的精力和财力来获取和开发我们的候选产品。我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发和商业化。

我们的每一种候选产品都需要临床开发、临床、非临床和制造活动的管理、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应、建立商业组织和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品。到目前为止，我们已经获得了FDA和EMA的监管批准，可以分别在美国和欧洲销售Rubra。我们可能不会获得监管部门对Rubra用于更广泛的适应症和治疗路线或其他肿瘤类型的批准，我们也可能永远不会获得其他候选产品的监管批准。此外，我们的某些产品开发计划可能会考虑由第三方合作者开发配套诊断程序。配套诊断作为医疗设备受到监管，在我们的候选产品商业化之前，它们本身必须获得FDA或某些其他外国监管机构的批准才能上市。

我们不能确定Rubra能否成功开发以扩展其目前的标签以包括其他适应症，也不能确定我们的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，我们的候选产品即使在临床试验中取得成功，也可能得不到监管部门的批准。我们的两个候选产品，CO-101和Rociletinib，在最初有希望的数据公布后，遇到了开发和监管方面的挫折，导致我们停止了正在进行的临床试验的注册。即使我们成功获得监管部门的批准，销售我们的一个或多个其他候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们的诊断合作者是否有能力在需要时获得与我们的候选产品一起使用的配套诊断技术的监管批准，以及我们获得监管批准并拥有商业权的地区的市场规模。如果我们的目标市场没有我们估计的那么重要，如果获得批准，我们可能不会从这类产品的销售中获得大量收入。

我们计划寻求监管部门的批准，将我们的候选产品商业化，并在美国、欧洲和其他国家将Rubra的其他适应症商业化。虽然监管批准的范围在其他国家类似，但在许多其他国家，要获得单独的监管批准，需要遵守这些国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及对我们候选产品的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的监管要求，我们无法预测这些司法管辖区的成功。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的非临床研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征，尽管已经通过非临床研究和初步临床试验取得了进展。生物制药行业的公司在高级临床试验中由于缺乏疗效或不良安全性而遭受重大挫折的情况并不少见，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。事实上，基于一项关键研究的负面结果，我们停止了我们之前的候选产品CO-101的进一步开发，并且由于FDA发布了一封完整的回复信，我们决定停止正在进行的洛西替尼的开发。此外，我们未来的临床试验结果可能不会成功。

尽管我们正在进行临床试验，但我们可能会在正在进行的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否会按时招募患者，或者是否会如期完成。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下各项相关的延迟：

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取得监管部门批准开庭审理的；

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与未来的合同研究机构(“CRO”)和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可以进行广泛的谈判，不同的CRO和试验地点的条款可能会有很大差异；

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在每个地点获得机构审查委员会(“IRB”)的批准；

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招募合适的患者参加试验；

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及时开发和验证配套诊断；

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让患者完成试验或返回治疗后随访；

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临床站点偏离试验方案或者退出试验的；

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增加新的临床试验地点；或

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生产足够数量的可供临床试验使用的候选产品。

患者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的药物相对于其他现有疗法(包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药)的潜在优势的看法。此外，我们依赖CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。这些主管部门可能会由于一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作、试验地点或生产地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们在完成或终止任何候选产品的临床试验时遇到延迟，

我们候选产品的前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法获得监管部门对Rubra在其他适应症和治疗系列或我们其他候选产品的批准，我们的业务将受到严重损害。

获得FDA、EMA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们已经在美国和欧洲获得了Rubra的监管批准，Rubra可能无法获得更广泛的适应症和治疗路线或其他肿瘤类型的监管批准，或者我们现有的任何其他候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能无法获得监管批准。事实上，随着FDA就洛西替尼的NDA发布了一封完整的回复信，我们决定停止正在进行的洛西替尼的开发。

我们的候选产品可能无法获得监管部门的批准或审批可能会因多种原因而延迟，包括以下原因：

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FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；

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我们可能无法向FDA、EMA或类似的外国监管机构证明候选产品对于其建议的适应症是安全有效的；

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临床试验结果可能达不到FDA、EMA或国外同类监管机构批准的统计显著性水平；

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FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们对非临床研究或临床试验数据的解释；

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从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交NDA、MAA或其他提交，或者不足以获得美国、欧盟或其他地方的监管批准；

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FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不批准我们与其签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施；

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FDA、EMA或类似的外国监管机构可能无法批准我们考虑与合作伙伴共同开发的配套诊断方法；以及

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FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们为候选产品获得的任何监管批准也可能受到产品上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试、临床试验和监督要求，以监控候选产品的安全性和有效性。此外，如果FDA、EMA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，产品的制造流程、定价、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，继续遵守当前良好的生产实践和良好的临床实践。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造流程有关的问题，或未能遵守监管要求，除其他事项外，可能会导致：

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限制产品的销售或制造、从市场上召回产品或自愿或强制召回产品；

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罚款、警告函或者暂停临床试验的；

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FDA、EMA和类似的外国当局拒绝批准未决的申请或对我们提交的已批准申请的补充，或暂停或撤销产品许可证批准；

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扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；

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禁制令或施加民事或刑事处罚。

所有上述限制、义务和要求也适用于Rubra，我们已经在美国和欧盟获得了某些适应症的监管批准。

我们可以有条件地向美国和外国监管机构寻求一个或多个候选产品的批准，完全批准的条件是满足监管机构的要求。例如，我们从FDA获得了对Rubra的初步适应症的加速批准，并从EMA获得了对Rubra的初步适应症的有条件的营销授权。这些审批途径中的每一个都有一定的审批条件，其中一些可能是审批后的，例如使用尽职调查进行审批后的试验或确认性试验。如果我们不能满足监管机构的要求，即产品加速或有条件批准的条件，如果确认性试验显示不利的结果或增加或额外的不良副作用，或者如果监管机构重新评估我们候选产品的数据或风险效益概况，则加速或有条件批准的可用性可能会被撤回，或者我们的有条件批准可能不会导致完全批准或可能被撤销或不续签。或者，如果产品获得批准，我们可能会被要求更改候选产品的标签适应症，甚至将产品从市场上撤回。

FDA、EMA和类似的外国当局的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国、欧盟或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

Rubra和我们的其他候选产品可能会导致不良副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准(如果有的话)后的重大负面后果的特性。

可归因于我们候选产品的不良事件(“不良事件”)可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA、EMA或其他类似外国机构延迟或拒绝监管批准。到目前为止进行的临床研究已经产生了与我们的候选产品相关的不良反应，其中一些已经很严重。接受Rubra治疗的患者通常会出现恶心、呕吐、便秘、排便障碍、贫血/血红蛋白降低、食欲下降、腹泻、腹痛、血小板减少和乏力/乏力。在对Lucitanib的研究中，高血压、蛋白尿和需要补充的亚临床甲状腺功能减退是最常见的不良反应。就像所有肿瘤学药物的情况一样，在未来的试验中使用它们可能会有其他潜在的有害特征，包括更大、更长的第三阶段临床试验。当我们评估我们的候选产品与其他活性试剂的结合使用时，我们可能会遇到安全问题，因为每个代理的组合安全概况，这可能会对该开发战略构成重大挑战。

我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA、EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的不良事件可能会影响患者招募或登记患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

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这类产品的销量可能会下降；

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监管部门可以撤销或者限制对该产品的审批；

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监管部门可能要求在标签上附加警告；

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我们可能需要制定一份用药指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者；

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可能需要进行额外的非临床或临床研究、更改标签或更改制造工艺、规格和/或设施

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我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及

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我们的声誉可能会受损。

上述任何情况都将损害或阻止此类产品的销售，使我们无法实现或保持对候选产品的市场接受度，增加我们的费用，并削弱我们成功将Rubra商业化的能力。由于Rubra是商业化的，与临床研究相比，它可能在更广泛的人群和不那么严格控制的环境中使用。因此，监管机构、医疗从业者、第三方付款人或患者可能会认为或得出结论，使用Rubra与以前未知的严重不良影响相关，从而破坏我们的商业化努力。

如果不能成功验证、开发和获得配套诊断的监管批准，可能会损害我们的药物开发战略。

在适当的情况下，在我们的临床开发战略的背景下，我们寻求确定疾病类别中可能从我们正在开发的候选产品中获得选择性和有意义益处的患者亚群。通过与合作伙伴合作，我们可能会开发配套诊断技术，以帮助我们在临床试验期间以及与我们的候选产品商业化相关的过程中，更准确地识别特定子集内的患者。配套诊断作为医疗设备受到FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准。我们不在内部开发配套诊断程序，因此在开发和获得这些配套诊断程序的批准方面，我们依赖于我们的第三方合作者的持续合作和努力。我们和我们的合作者可能

在开发和获得配套诊断批准方面遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证相关的问题。我们的合作者开发配套诊断程序或获得监管部门批准的任何延误或失败都可能延误或阻止我们的候选产品获得批准。此外，我们的合作者可能会遇到生产困难，这可能会限制配套诊断的供应，他们和我们都可能难以在临床社区中接受配套诊断的使用。如果这样的配套诊断不能获得市场认可，将对我们从产品销售中获得收入的能力产生不利影响。此外，与我们签约的诊断公司可能决定停止销售或制造我们预期用于候选产品的开发和商业化的配套诊断程序，或者我们与该诊断公司的关系可能终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，获得与我们候选产品的开发和商业化相关的替代诊断测试，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化造成不利影响和/或延迟。

我们依赖第三方进行非临床研究和临床试验。如果这些第三方不能成功履行合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的非临床和临床项目的数据。我们依赖这些参与者来执行我们的非临床和临床研究，并且只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都是按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP，这是FDA、EMA和类似的外国监管机构对我们所有临床开发产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和审判地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的产品。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将延误监管部门的审批过程。

如果发生未治愈的重大违约事件，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果能够合理地证明参与我们临床试验的受试者的安全需要终止协议，如果我们为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止与我们的协议。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排或以商业上合理的条款这样做。此外，我们的CRO不是我们的员工，除了根据我们与此类CRO达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和非临床项目中。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果CRO需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

更换或添加额外的CRO涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，延迟会发生，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。虽然我们谨慎地处理与CRO的关系，但不能保证我们将来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们完全依赖第三方来生产我们的临床药物供应和Rubra的商业供应，如果这些第三方未能保持FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准、未能提供足够数量的药品或未能以可接受的质量水平或价格提供给我们，我们的任何候选产品的开发和商业化都可能被停止、推迟或利润下降。

我们目前没有也不打算在内部获得基础设施或能力来生产我们的临床药物供应，用于我们的临床试验，我们缺乏资源和能力来生产任何临床或商业规模的候选产品。对于活性药物物质和成品的生产，我们不控制其生产操作，完全依赖我们的合同生产伙伴遵守cGMP法规要求。如果我们的合同制造商不能成功生产符合FDA、EMA或类似外国监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们对我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。

我们依赖我们的制造商从第三方供应商那里购买生产我们产品所需的材料。我们用于生产药品的原材料供应商数量有限，包括中国供应商，可能需要评估替代供应商，以防止生产我们用于临床试验和商业销售的产品所需材料的生产可能中断。我们无法直接控制制造商采购这些原材料的过程或时间。此外，我们目前还没有就这些原材料的商业化生产达成任何直接协议。由于需要更换第三方制造商，产品或候选产品或其原材料组件的供应出现任何重大延误，都可能大大推迟我们的临床试验的完成和我们候选产品的潜在监管批准。如果我们的制造商或我们在我们的候选产品获得监管批准后无法购买这些原材料，我们候选产品的商业发布将被推迟或出现供应短缺，这将削弱我们从销售候选产品中获得收入的能力。

我们依赖我们的第三方制造商进行必要的工艺开发和放大工作，以支持我们候选产品更高的临床开发和商业化要求。以商业上合理的条件及时开展这些活动，对于我们候选产品的成功开发和商业化至关重要。我们希望我们的第三方制造商能够提供足够数量的我们的候选产品，以满足预期的临床和全面商业需求，但是，如果目前与我们合作的第三方不能满足我们的供应要求，我们将需要寻找替代供应商。虽然我们相信有其他合同制造商具有制造我们候选产品的技术能力，但我们不能确定确定并与这些来源建立关系不会导致重大延误或材料额外成本。还可能需要相当长的时间才能为我们的产品、候选产品和组件建立替代供应来源，并使任何此类新来源获得FDA或任何适用的外国监管机构的批准。

我们预计，在可预见的未来，我们将继续依赖第三方合同制造商。虽然我们与龙沙签订了长期协议，为鲁布拉卡生产原料药和成品药，但这些都是我们分别供应鲁布拉卡原料药和成品药的单一来源，我们还没有与任何替代供应商签订协议。根据目前的供应协议，我们目前通过个人采购订单获得成品药品的供应。

我们面临与关键原材料的可用性相关的风险，例如在生产我们的候选产品时使用的放射性同位素。

我们候选产品的制造¹⁷⁷Lu-FAP-2286及其伴生显像剂⁶⁸GA-FAP-2286将要求使用有时会受到全球供应限制的原材料，这可能会推迟我们对含有这些原材料的产品的工作。例如，对我们获得充足的钚-177供应的能力的任何限制¹⁷⁷Lu-FAP-2286可能会阻止我们在临床试验中收集足够的数据，或者当我们获得监管部门对该候选产品的营销批准时，有限的供应可能会阻止我们

满足商业需求。钚-177的供应限制也可能大幅增加其制造成本。¹⁷⁷Lu-FAP-2286，这将增加我们的临床试验成本，并降低候选产品的商业潜力。

此外，我们计划使用⁶⁸GA在我国显像剂开发中的应用⁶⁸GA-FAP-2286。增加的未来需求⁶⁸GA可能会超过目前的生产能力。如果我们不能获得足够数量的镓-68用于⁶⁸GA-FAP-2286，我们可能无法收集到足够的数据⁶⁸GA-FAP-2286用于临床试验或可能寻求批准⁶⁸GA-FAP-2286。此外，我们候选产品的批准在一定程度上取决于对患者群体的筛查和监测，以及配套的显像剂，如⁶⁸GA-FAP-2286在我们的临床试验中，如果我们不能获得足够的资金，我们将在这些候选产品的批准和商业化方面遇到相应的延误。⁶⁸佐治亚州。

我们的商业成功取决于我们的候选产品如果获得批准，在医生、患者、医疗保健付款人和癌症诊所的主要运营商中获得显著的市场接受度。

即使我们的其他候选产品获得了监管部门的批准，该产品也可能不会获得医生、医疗保健付款人、患者和医疗界的市场认可，而这些都是商业成功的关键。我们获得批准的任何候选产品是否被市场接受取决于许多因素，包括：

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临床试验证明的有效性和安全性；

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该候选产品和竞争产品投放市场的时机；

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批准该药品的临床适应症和经监管部门批准的产品标签，包括标签上可能要求的警告；

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同伴诊断的批准、可获得性、市场接受度和报销情况；

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被医生、癌症诊所的主要经营者和患者接受为安全有效的治疗方法；

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这种候选产品相对于替代疗法的潜在和可感知的优势，特别是关于我们针对这种候选产品的患者亚群；

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这种候选产品在更广泛的患者群体中的安全性，包括它在批准的适应症之外的使用；

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与替代治疗相关的产品成本、安全性和有效性；

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第三方付款人和政府当局是否有足够的补偿和定价；

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相对方便和容易管理；

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不良副作用的发生率和严重程度；以及

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我们销售和营销努力的有效性。

如果我们的候选产品获得批准，但未能获得医生、医疗保健付款人和患者的足够认可，我们将无法产生可观的收入，我们可能无法实现或保持盈利。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。此外，肿瘤学市场的竞争非常激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司和大学以及其他研究机构(见第一部分，第1项-商业，竞争部分)。

我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。葛兰素史克通过收购特萨罗公司(Tesaro Inc.)获得了Zejula的权利，收购于2019年1月完成。生物技术和制药行业的更多并购可能会导致更多的资源集中在

我们的竞争对手。因此，这些公司可能会比我们更快地获得监管部门的批准，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们目前正在开发或可能开发的任何候选药物更有效或成本更低的药物产品。如果获得批准，我们的候选产品将面临来自商业上可获得的药物的竞争，以及我们竞争对手正在开发并稍后进入市场的药物的竞争。

老牌制药公司可能会大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能会降低我们候选产品竞争力的新化合物。此外，任何与批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，才能克服价格竞争，并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护，获得FDA、欧盟委员会或其他监管机构的批准，或者发现、开发和商业化药物，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的候选产品在某些细分市场中的报销可能有限或不可用，这可能会使我们很难有利可图地销售我们的产品。

与新药的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。我们已经获得了Rubra在美国和欧盟的多种适应症的营销授权。我们打算寻求更多的批准，以便在美国、欧洲和其他选定的外国司法管辖区销售Rubra和其他候选产品。我们的产品在国内和国际市场的市场接受度和销售将在很大程度上取决于我们的任何产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。政府和其他第三方付款人越来越多地试图通过限制新药的覆盖范围和报销水平来控制医疗成本，因此，他们可能无法为我们的产品支付或提供足够的付款。这些付款人可能会得出结论，我们的产品比现有或以后推出的产品更不安全、效率更低或成本效益更低，第三方付款人可能不会批准我们的产品承保和报销，或者可能停止为这些产品提供承保和报销。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。我们不能保证我们的任何产品都有承保范围或足够的报销。即使我们为我们的产品获得保险，第三方付款人也可能无法建立足够的报销金额，这可能会减少对我们产品的需求，或降低我们产品的价格。如果我们未来的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们可能无法实现或维持盈利。

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经发生了，我们预计还会继续有一些立法和监管方面的变化，这些变化可能会影响我们销售产品的有利可图的能力。美国政府和其他国家政府对推进医疗改革表现出了浓厚的兴趣。特别是，2003年的医疗保险现代化法案修订了美国医疗保险计划下许多产品的支付方法。这导致了较低的报销率。2010年，颁布了经“医疗保健和教育和解法案”(统称为“平价医疗法案”)修订的“患者保护和平价医疗法案”。“平价医疗法案”(Affordable Care Act)极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。政府采取的此类改革措施可能会对美国或国际医疗保健产品和服务的定价以及政府机构或其他第三方付款人提供的报销金额产生不利影响。

此外，支付方法，包括对伴随诊断的支付，可能会受到医疗立法和监管举措的影响。例如，CMS已经开始捆绑在患者在医院门诊接受服务时订购的某些实验室测试的联邦医疗保险(Medicare)付款，2018年，CMS开始根据私人付款人、联邦医疗保险优势计划(Medicare Advantage Plan)和医疗补助管理的医疗保健计划(Medicaid Managed Care Plan)为实验室服务支付的报告价格的加权平均来支付临床实验室服务的费用。

联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。最近，政府对制造商为其上市产品定价的方式也加强了审查，导致国会进行了几次调查，并提出了旨在改革政府计划补偿方法等内容的法案。美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗机构和其他医疗服务支付者为控制或降低医疗成本所做的持续努力，可能会对我们可能获得监管批准的任何药品的需求，以及我们为产品设定令人满意的价格、创造收入以及实现和保持盈利的能力产生不利影响。

在一些国家，特别是在欧洲，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行额外的临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。如果我们的候选产品在特定国家/地区无法获得报销或报销范围或金额有限，或者如果定价水平不令人满意，我们可能无法在该国家/地区实现或维持我们产品的盈利能力。

如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的经营战略。此外，我们将需要扩大我们的组织，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

近年来，我们行业的管理人员流失率很高。我们能否在竞争激烈的生物科技和制药行业中竞争，有赖于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人才。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，特别是我们的总裁兼首席执行官Patrick J.Mahaffy博士，我们的临床开发和药物警戒执行副总裁兼首席医疗官Gillian C.Ivers-Read博士，我们的执行副总裁、技术运营和首席监管官Gillian C.Ivers-Read博士，以及我们的执行副总裁兼首席科学官Thomas Harding博士，他们的服务对成功实施我们的候选产品获取、开发和监管战略至关重要。

尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学、开发和商业团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。根据他们的聘用安排，我们的每一位行政人员都可以随时自愿终止聘用，只需提前30天通知即可。我们与所有员工的雇佣协议规定可以随意聘用，这意味着我们的任何员工都可以随时离开我们的工作，与我们的高管一起或与我们的高管以外的其他人一起离职，而不需要通知。失去任何高管或其他关键员工的服务，以及我们无法找到合适的替代者，都可能损害我们的业务、财务状况和前景。我们的成功还有赖于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中层和高级管理人员以及初级、中层和高级科学和医疗人员。

截至2022年2月17日，我们雇佣了413名员工。随着我们的发展计划和战略的发展，我们希望扩大我们的管理、运营、财务和其他资源的员工基础。未来的增长将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们的业务扩展，这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误，失去商业机会，失去员工，以及剩余员工的生产力下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中分流出来。如果我们的管理层不能有效地管理我们的预期增长，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们创造收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。

由于生物制药、生物技术、制药等行业对有限数量的合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理和科学人才。与我们竞争合格人才的许多其他制药公司比我们拥有更多的财政和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。他们还可以提供更多样化的机会和更好的职业晋升机会。这些特点中的一些可能比我们提供的更能吸引高素质的应聘者。为了吸引有价值的员工继续受雇于我们，我们提供了随时间推移而授予的股票期权。随着时间的推移，股票期权对员工的价值会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化候选产品的速度和成功将受到限制。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临的风险是，我们的员工和独立承包商，包括首席调查员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他非法活动。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽，未能遵守FDA和其他类似监管机构的法律和法规，向这些机构提供准确的信息，遵守我们建立的生产标准，包括cGMP要求，遵守美国和国外的联邦和州数据隐私、证券、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。员工或承包商的不当行为也可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们已经通过了《商业道德守则》和其他合规政策，但并不总是能够识别和阻止员工和承包商的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响，这些调查或行动或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。如果有人对我们采取这样的行动, 如果我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行为可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们与医疗保健专业人员、调查人员、顾问、客户(实际的和潜在的)和第三方付款人的关系正在并将继续受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度和披露(或“阳光”)法律、政府价格报告以及医疗信息隐私和安全法律的直接或间接约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

我们的业务可能直接或间接通过我们的客户，遵守各种联邦和州欺诈和滥用法律，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案。这些法律可能会影响我们目前与临床研究研究者和研究对象的活动，以及建议和未来的销售、营销、疾病意识和患者援助计划。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州对患者隐私的监管。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

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联邦反回扣条例“(Anti-Kickback Statement)规定，除其他事项外，禁止任何人在知情和故意的情况下索取、收受、提供或支付报酬，包括任何回扣、贿赂或某些回扣，直接或间接诱使或换取个人推荐，或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务，这些商品、设施、物品或服务将全部或部分根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)支付。个人或实体不需要实际了解联邦“反回扣条例”或违反法律的特殊意图即可实施违法；此外，政府可断言，根据联邦“虚假申报法”，包括因违反联邦“反回扣条例”而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；

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联邦虚假报销法，包括《虚假报销法》，对个人或实体故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦项目的付款或批准索赔，或故意做出虚假陈述，以不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务，施加刑事和民事处罚，包括通过民事“Qui-tam”或“告密者”诉讼；

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1996年的健康保险携带和责任法案，或HIPAA，除其他外，对故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划和做出与医疗事务有关的虚假陈述的计划施加刑事和民事责任。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规；

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经《经济和临床健康信息技术法案》及其实施条例修订的《健康信息技术促进经济和临床健康法案》，该法案还对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所，以及为他们提供涉及使用或披露个人可识别健康信息的服务的业务伙伴提出了某些要求，涉及保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。;

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联邦民事罚金法规，除其他事项外，禁止向知道或应该知道可能影响受益人选择可由联邦或州政府计划报销的特定项目或服务的医疗保险或医疗补助受益人提供或给予报酬；

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联邦医生支付阳光法案，该法案要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足医和脊椎按摩师)和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及所述医生持有的所有权和投资权益

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联邦消费者保护和不正当竞争法，这些法律广泛地监管市场活动和可能损害消费者的活动;

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联邦政府价格报告法，要求药品制造商计算复杂的定价指标并向包括CMS在内的政府机构报告，这些报告的价格可用于计算上市产品的报销和/或折扣。参与这些计划和遵守适用的要求可能会导致联邦医疗保健计划下需要报销的产品有潜在的大幅折扣，并增加基础设施成本，并可能限制制药商提供某些市场折扣的能力，;和

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类似的州法律和法规，例如州反回扣、虚假声明、消费者保护和不正当竞争法，这些法律可能适用于制药商业实践，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排，以及提交涉及任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。;州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，否则将限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项。;例如，在某些情况下，对提供给医疗保健专业人员和实体的礼物、补偿和其他报酬及价值项目的跟踪和报告，以及管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，我们的候选产品在美国以外的研究和开发，以及我们的产品或候选产品一旦在美国境外商业化后的任何销售，也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及大量成本，包括对基础设施和额外资源的投资。因为这些法律的广度和

由于法定例外和避风港的范围有限，我们的一些业务活动，包括我们的咨询协议和与医生的其他关系，可能会受到一项或多项此类法律的挑战。政府和执法当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

遵守数据隐私法律法规是复杂的，可能会使我们面临各种风险。

我们的运营环境依赖于对大量个人个人信息的收集、处理、分析和解释，而且在许多情况下，还要求数据跨越许多国家的边界传输，在这些国家，存在着不同的、可能相互冲突的有效数据隐私法。例如，2018年5月生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)和2020年1月生效的加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act)对我们以及与我们签约的第三方如何收集、共享、出口或以其他方式处理个人信息提出了严格要求，并对违反规定的行为规定了重大处罚。我们的系统或我们的第三方承包商的系统被破坏，或其他未能保护我们收集的数据不被第三方滥用或破坏的行为，可能会将此类个人信息暴露给未经授权的人。

任何涉及大量个人信息丢失或其他侵犯隐私的事件都可能导致重大责任、声誉损害、与商业合作伙伴的关系受损，以及根据世界各地制定或正在制定的法律可能受到巨额罚款。这类事件还可能导致我们使用个人信息和/或跨国转移个人信息的能力受到限制。

我们的业务活动可能受到“反海外腐败法”(“FCPA”)以及类似的反贿赂和反腐败法律的约束。

我们受到许多反腐败法律的约束，包括美国的《反海外腐败法》(U.S.FCPA)和英国的《反贿赂法案》(British Briefit Act)。我们不遵守适用于我们的反腐败法律可能会导致处罚，这可能会损害我们的声誉，并损害我们的业务、财务状况、运营结果、现金流或前景。《反海外腐败法》一般禁止公司及其中间人为了获得或保留业务和/或其他利益而向外国官员支付不当款项。《反海外腐败法》还要求上市公司保持准确的账簿和记录，并设计一套充分的内部会计控制制度。我们定期审查和更新我们的政策、程序和内部控制，旨在提供合理的保证，确保我们、我们的员工、分销商和其他中介机构遵守我们必须遵守的反腐败法律。然而，任何政策、程序和内部控制的有效性都有固有的局限性，包括可能出现人为错误，以及规避或凌驾于政策、程序和内部控制之上。不能保证这些政策、程序或内部控制在任何时候都有效，也不能保证我们不会因我们的员工、分销商和其他中介机构对我们的业务采取的行动而根据这些或其他法律承担责任。

美国证券交易委员会和司法部继续将《反海外腐败法》的执法活动视为高度优先事项。我们的所有员工、代理、承包商或合作者或我们附属公司的所有员工、代理、承包商或合作者是否都会遵守所有适用的法律和法规并不确定，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为都可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际业务、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

我们面临着固有的产品责任风险。例如，如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或销售过程中据称造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何这样的

产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，如果获得批准，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

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对我们的候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；

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损害我们的声誉；

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临床试验参与者退出；

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由监管机构发起调查；

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相关诉讼的辩护费用；

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转移管理层的时间和资源；

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对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

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增加保险费；

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产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；

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产品销售收入损失；

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无法将我们的候选产品商业化；以及

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我们的股票价格下跌。

我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。我们有一个产品责任保险计划，涵盖我们正在进行的临床试验；然而，我们维持的保险金额可能不足以支付我们可能招致的所有责任。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种各样的免责条款，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或通过和解协议达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他供应商、承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。

我们和我们的业务合作伙伴在我们的计算机网络上维护敏感的公司数据，包括我们的知识产权和专有业务信息，以及某些临床试验信息。网络安全攻击正变得越来越常见，包括但不限于恶意软件、试图未经授权访问数据(包括通过勒索软件、社会工程或其他手段)以及其他可能导致系统中断、信息被挪用和数据被破坏的电子安全漏洞。虽然我们已实施保安措施，但我们的内部电脑系统，以及我们的CRO和其他承办商及顾问的电脑系统，仍容易受到电脑病毒、未经授权进入、天灾、恐怖主义、战争、电讯及电力故障的破坏。这包括我们或我们的CRO、供应商、承包商或顾问没有成为目标，但间接受到网络攻击影响的事件。此外，为了应对新冠肺炎疫情，我们的大部分员工目前都在远程工作。这可能会增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响。虽然到目前为止，我们还没有遇到任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰。例如，丢失或无法访问已完成或正在进行或计划中的临床试验的临床试验数据，即使是暂时的，也可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，医疗保健提供者经常成为网络安全攻击的目标, 如果临床试验站点因此类攻击而受到干扰，它们继续参与试验或向我们提供试验数据的能力可能会受到影响。例如，爱尔兰医疗服务主管遭受了

2021年5月的重大勒索软件和敲诈勒索攻击，影响了爱尔兰各地医疗服务的提供。虽然我们的临床试验没有延迟或受到负面影响，我们的数据也没有受到影响，但我们的几个临床试验地点受到了攻击的影响。同样，我们依赖第三方生产我们的产品和候选产品，包括临床试验供应，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务和开发计划产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们的业务受到复杂和不断变化的美国和外国法律法规、信息安全政策以及与隐私和数据保护(包括个人信息的使用、处理和跨境传输)相关的合同义务的约束。这些法律和法规可能会发生变化和不确定的解释，可能会导致索赔、改变我们的业务做法或处以罚款，否则可能会损害我们的业务。我们接收、生成和存储大量且数量不断增加的敏感信息和业务关键信息，包括员工和个人数据、研发信息、商业信息以及商业和财务信息。网络攻击、入侵、中断或其他数据安全事件可能导致法律索赔或诉讼、联邦或州法律保护个人信息隐私的责任、监管处罚、巨额补救成本、扰乱关键业务运营并转移管理和关键信息技术资源的注意力。在美国和欧洲，必须向受影响的个人发出泄露个人信息的通知，对于广泛的泄露，可能需要向媒体或美国州总检察长或其他政府当局发出通知。这样的通知可能会损害我们的声誉和竞争能力。

英国脱离欧盟可能代价高昂，难以遵守，并可能损害我们的业务。

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。我们的大部分非美国临床、监管事务和药物警戒业务以及我们的欧洲商业组织都设在英国。在英国退欧的预期下，我们已经采取措施将某些活动从英国迁走，以便在英国退欧后继续遵守欧盟的某些法律法规。尽管英国的监管环境目前与欧盟一致，但随着英国决定取代或复制哪些欧盟法律，英国退欧可能导致法律不确定性，并可能导致各国法律法规出现分化。因此，我们可能被要求遵守英国的监管要求，这些监管要求是对欧盟监管要求的补充，或者与欧盟的监管要求不一致，从而导致某些成本重复，并给在欧洲运营带来新的挑战。英国退欧的全部影响是不确定的，因此，我们目前无法完全预测结果可能对我们的业务产生什么影响，特别是如果我们的欧洲业务或存在成为我们业务的更重要组成部分的话。

欧元或英镑价值的波动可能会对我们的运营结果产生负面影响，并增加我们的成本。

我们从鲁布拉卡在英国和欧盟的销售中获得收入。我们还在英国和其他欧洲国家开展研发活动，这些活动的部分付款以欧元和英镑计价。因此，我们面临外汇风险，我们的经营业绩可能会受到美元对欧元或英镑汇率波动的影响，例如英国退欧公投结果后英镑贬值。我们目前没有签订任何外币套期保值合约，以降低外币汇率变动的影响，外币套期保值具有内在的风险，可能会造成意想不到的损失。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环境法律和法规，这可能是昂贵的，并限制了我们的业务方式。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及我们拥有的危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物，预计将包括FAP-2286中包含的放射性物质。我们以及我们的制造商和供应商必须遵守有关这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置的法律法规。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物被储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们不能完全消除污染的风险，污染可能会导致我们的研发工作和业务运营中断，我们的员工和其他人受伤，环境破坏导致昂贵的清理工作。

以及管理这些材料和指定废物产品的使用、储存、搬运和处置的适用法律和法规规定的责任。虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时所采用的安全程序大体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围。我们目前不承保生物或危险废物保险。

环境、社会和治理问题可能会影响我们的业务和声誉。

除了财务业绩的重要性外，人们越来越多地根据公司在各种环境、社会和治理(“ESG”)问题上的表现来评判公司，这些问题被认为有助于公司业绩的长期可持续性。

各种组织衡量公司在这类ESG主题上的表现，这些评估的结果被广泛宣传。此外，投资于专门投资在此类评估中表现良好的公司的基金越来越受欢迎，主要机构投资者公开强调了此类ESG措施对其投资决策的重要性。评估中考虑的主题包括公司在气候变化和人权方面的努力和影响、道德和法律遵从性，以及公司董事会在监督各种可持续发展问题方面的作用。除了在此类评估中通常考虑的主题外，在我们的医疗保健行业，公众获得药品的能力问题尤其重要。

鉴于投资者越来越关注ESG问题，我们不能肯定我们会成功处理这些问题，或者我们是否会成功满足社会对我们适当角色的期望。我们在这方面的任何失败或被认为的失败都可能对我们的声誉和我们的业务、股价、财务状况或经营结果产生重大不利影响，包括随着时间的推移我们业务的可持续性。

气候变化、极端天气事件、地震和其他自然灾害可能会对我们的业务产生不利影响。

近年来，极端天气事件和不断变化的天气模式，如暴风雨、洪水、干旱、火灾和气温变化，变得更加常见。因此，我们可能面临各种自然灾害或极端天气风险，如飓风、龙卷风、火灾、干旱或洪水，或气候变化对环境的影响可能导致的其他事件，如海平面上升。例如，如果发生大地震，我们可能会经历业务中断、设施被毁和生命损失，所有这些都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

气候变化的潜在影响还可能包括与额外监管要求相关的运营成本增加，以及在减少能源、用水和温室气体排放方面的投资。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们在保护与我们的技术有关的知识产权方面的努力不够充分，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术相关的知识产权。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有或许可的专利申请可能无法在美国或其他国家获得专利。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。如果我们持有或追求的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会威胁到我们将候选产品商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，

我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，干扰程序可以由第三方发起，也可以由美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office，简称“PTO”)提起，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。

除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的方法，以及我们药物开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。虽然我们要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够获得我们的专有技术、信息或技术的第三方以达成保密协议，但我们不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不符。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们不能阻止向第三方披露与我们的技术相关的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。

由于Rubra不包含先前批准的有效成分，《哈奇-瓦克斯曼法案》在2016年12月19日获得批准后，提供了五年的新化学实体(NCE)专有期，在此期间，仿制药竞争对手不能为Rubra的仿制版本提交简化的新药申请(ANDA)，除非提交的文件包含第四段证明，即Rubra的橙皮书中列出的一项或多项专利是无效的、不可强制执行的或不会受到拟议的ANDA的侵犯也就是说，根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)的规定，2020年12月19日是仿制药竞争对手可以向FDA提交ANDA申请许可销售Rubra仿制药的最早日期。从那时起，仿制药实体被允许提交rucaparib的ANDA申请，并提供第四段认证，声明Rubra的橙皮书中列出的一项或多项专利未被侵犯、无效或不可强制执行。我们还没有收到任何第四段认证通知函，据我们所知，到目前为止还没有关于鲁卡帕里的ANDA申请。如果进行了第四段认证，仿制药公司必须提供第四段通知函，告知克洛维斯该认证。如果发生这种情况，克洛维斯将有机会对这家仿制药公司提起专利侵权诉讼。如果在收到第四款通知函后的45天内提起诉讼，《哈奇-瓦克斯曼法案》规定FDA有权在30个月内最终批准提议的仿制药。30个月的逗留期限一般从收到第四款通知函之日起算。但是，如果在第一次NDA批准之日起的五年NCE专营期内获得第四款认证，则30个月的逗留期限从产品首次获得批准之日起延长至五年。30个月的缓期可能会缩短或延长，包括由于诉讼的和解、法院命令(包括地区法院对案件是非曲直的裁决)或专利到期。提起ANDA诉讼的一方也可以在诉讼中反诉我们的一项或多项专利是无效的、不可强制执行的和/或没有受到侵犯。如果Orange-Book列出的所有专利都被认定为无效、可强制执行和/或未被侵犯，则可能会在这些专利到期之前销售与之竞争的仿制药，这将损害我们的业务。

在我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请方面，可能需要通过第三方或美国专利办公室提起的干扰程序来确定发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

知识产权侵权的第三方索赔可能会阻碍或推迟我们的药物发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上有赖于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括干扰、各方间审查和复审美国专利商标局的程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

第三方可能会断言我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的第三方专利。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能会有当前正在处理的专利申请，这可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可强制执行为止。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得许可、限制我们的使用，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可强制执行。在任何一种情况下，这样的许可都可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、限制我们的使用、支付版税或重新设计我们的侵权候选产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们的一些候选产品的专利保护、专利起诉和专利执法都依赖于第三方。

虽然我们通常寻求并获得全面起诉、维护和强制执行与我们的候选产品相关的专利的权利，但有时与我们的候选产品相关的平台技术专利可能由我们的许可方控制。阿斯利康许可的使用方法专利就是这种情况。如果阿斯利康或我们未来的任何许可合作伙伴不能适当地起诉、维护或执行适用于我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各地为我们所有候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移开来。

如果我们违反了我们向第三方候选产品授予商业化权利的任何协议，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们授权所有候选产品的使用、开发和商业化权利，并可能在未来获得类似的许可。根据我们现有的每一项许可协议，我们都必须遵守商业化和开发、勤勉义务、里程碑付款义务、特许权使用费支付和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反许可协议，包括未能使用商业上合理的努力来开发或商业化候选产品，我们的许可合作伙伴可能有权全部或部分终止许可。一般来说，我们的任何一个执照或其他执照在未来的损失可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成实质性的损害。

知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能不能充分保护我们的业务，或使我们能够保持我们的竞争优势。以下示例是说明性的：

●

其他公司可能能够制造与我们的候选产品相似的化合物，但这些化合物不在我们拥有或独家许可的专利权利要求的范围内；

●

我们或我们的许可人或战略合作伙伴可能不是第一个做出我们拥有或独家许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；

●

我们或我们的许可人或战略合作伙伴可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的公司；

●

其他公司可以自主开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；

●

我们未决的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；

●

我们拥有或独家许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或者可能会因为我们的竞争对手的法律挑战而被认定为无效或不可执行；

●

我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息，开发出有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

●

我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；以及

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别人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

与我们普通股、可转换优先票据和长期债务所有权相关的风险

我们的经营业绩很难预测，可能会波动。如果我们的经营业绩低于证券分析师或投资者的预期，我们股票的交易价格可能会下降。

我们的经营业绩很难预测，可能会在不同季度和年度间大幅波动。因此，尽管我们可能会不时为Rubra提供销售指导，但您不应依赖Rubra在任何时期的销售业绩作为未来业绩的指标。此外，这样的指导是基于可能不正确或可能随季度变化的假设，在我们最近获得市场批准的适应症中正确预测销售额可能特别困难。此外，鲁布拉卡的销售额有时低于证券分析师和投资者的预期，也低于前期销售额，未来鲁布拉卡的销售额也可能低于前期销售额、我们自己的指导和/或证券分析师和投资者的预期。如果我们没有达到我们可能给出的任何指引，或者分析师或投资者的预期，我们的股价可能会受到负面影响，可能会很大。我们认为，我们的季度和年度运营业绩可能会受到多种因素的影响，包括：

●

Rubra的客户订购模式，在不同时期可能会有很大不同；

●

对鲁布拉卡的总体需求水平，包括任何竞争产品的影响以及接受鲁布拉卡治疗的患者的疗程；

●

政府和卫生行政部门、私人健康保险公司、管理医疗项目和其他第三方付款人为Rubra提供保险和补偿的程度；

●

我们有能力建立或向患者和医学界证明Rubra的安全性、有效性或价值，以及与现有和未来的治疗方法相比，Rubra在复发卵巢癌适应症和Rubra未来可能获得批准的其他适应症方面的感知优势；

●

从销售总额中扣除的金额的变化，包括政府规定的回扣、退款和折扣，这些变化可能会因为政府折扣百分比的变化而变化，包括我们已经或未来可能采取的价格上涨导致的政府折扣百分比的增加，或者由于有权获得政府回扣和折扣的实体的不同利用水平以及患者人口结构的变化；

●

扩大客户以政府折扣价格购买Rubra或获得政府规定的购买Rubra回扣的资格范围；

●

我们销售成本的变化；

●

Rubra批准的适应症中新患者的发生率；

●

我们支持Rubra销售的销售和营销工作的时间、成本和投资水平；以及

●

我们或我们的合作伙伴在我们的研发和其他活动中投资的时间、成本和水平，这些活动涉及Rubra、Lucitanib和我们的其他候选产品。

此外，我们业务的变化，如与我们的开发计划相关的开发、制造和临床试验费用的增加，或我们承担额外计划、业务活动或进入战略交易，包括未来可能收购的产品、技术或业务，也可能导致我们的费用大幅波动。

由于这些和其他原因，我们很难准确预测Rubra的未来销售额、运营费用或未来的利润或亏损。因此，我们未来的经营业绩可能会低于我们可能给出的任何指引，也可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们普通股的交易价格下降，可能会大幅下降。

我们的股票价格一直在波动，而且可能会继续波动，你可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的交易价格一直不稳定，而且可能继续波动，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。在截至2021年12月31日的12个月内，我们在纳斯达克全球精选市场上的普通股价格从每股2.7美元到10.34美元不等。除了本“风险因素”一节和本报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

●

我们的能力以及其他人对我们是否能够继续经营下去的看法；

●

监管行为或决定的不良后果；

●

我们的产品未能成功商业化；

●

临床试验中实际或预期的不良结果或延迟；

●

与使用我们的任何产品相关的意想不到的严重安全问题；

●

适用于我们产品的法律或法规的变化，包括但不限于审批的临床试验要求；

●

与专有权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为产品获得专利保护的能力；

●

我们决定启动临床试验，不启动临床试验或终止现有临床试验；

●

不能为经批准的药品获得充足的产品供应或者不能以可接受的价格获得足够的产品供应；

●

我们对包括CMOS和CRO在内的第三方以及为我们提供配套诊断产品的合作伙伴的依赖；

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关键科学技术人员或者管理人员的增减；

●

未能达到或超过我们可能向公众提供的有关发展里程碑的任何财务指导或期望；

●

季度经营业绩的实际或预期变化；

●

未能达到或超过投资界的估计和预测；

●

股票市场的整体表现和其他可能与我们的经营业绩或竞争对手的经营业绩无关的因素，包括类似公司的市场估值变化；

●

生物技术和生物制药行业的状况或趋势；

●

介绍我们或我们的竞争对手提供的新产品；

●

宣布我们或我们的竞争对手的重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；

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债务或股权证券的发行，以及对我们有能力发行额外的债务和股权证券以对债务义务进行再融资并为我们的运营提供资金的看法；

●

重大诉讼，包括专利或股东诉讼；

●

我们或我们的股东将来出售我们的普通股；

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本公司普通股成交量；

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发表有关本公司或本行业的研究报告，或证券分析师提出正面或负面建议或撤回研究报道；

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内部控制不力；

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一般政治经济条件；

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天灾人祸的影响；以及

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其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。

此外，整个股市，特别是纳斯达克全球精选市场和生物技术公司，都经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括这些“风险因素”中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。

由于我们已发行的债券可以转换为我们普通股的股票，我们普通股的波动或低迷价格可能会对我们债券的交易价格产生类似的影响。此外，债券的存在可能会鼓励市场参与者卖空我们的普通股，因为转换债券可能会压低我们普通股的价格。

部分或全部债券的转换可能会稀释现有股东的所有权权益。2025年未偿还债券的持有者可以在紧接2025年5月1日前一个营业日交易结束前的任何时间转换这些债券。未偿还2024年债券的持有者可以在紧接2024年8月1日前一个营业日交易结束前的任何时间转换这些债券。转换后，债券持有人将获得普通股。在公开市场上出售转换后发行的普通股股票可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。我们无法预测未来发行的规模或它们可能对我们普通股的市场价格产生的影响(如果有的话)。大量普通股的发行和出售，或认为此类发行和出售可能发生的看法，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，并削弱我们通过出售额外股本或可转换债券筹集资金的能力。

在一家公司的股票价格经历了一段时间的波动之后，经常会有人对公司提起诉讼。在2015年11月罗西替尼监管更新导致我们的股价下跌之后，已经对我们提起了一些诉讼，并达成了和解。与罗西替尼有关的其余诉讼将在第一部分第3项--法律诉讼中讨论。如果对我们提起这些诉讼和其他类似的诉讼，可能会导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大和不利的影响。

我们的雅典娜临床试验融资协议包含许多公约和其他条款，如果违反这些条款，可能会导致我们的未偿债务立即加速。

根据我们的雅典娜临床试验融资协议，我们必须偿还我们从贷款人那里借来的金额，上限是特定的季度金额，这是基于出售Rubra产生的收入以及我们可能就Rubra达成的任何外部许可安排或和解所收到的其他金额。如果在2025年12月30日或之前支付的总金额少于在此之前借入的总金额，我们还将被要求向贷款人额外支付相当于该日差额的一次性付款。在该日期之后，季度付款继续进行，直到贷款人收到的付款相当于融资协议下借款金额的两倍。

根据融资协议，我们同意对我们的业务进行某些限制，包括对股息、股票回购和偿还某些债务的限制，以及对某些契约的限制，包括对雅典娜审判的限制。我们在融资协议下的义务以我们与Rubra相关的所有资产(包括知识产权)的优先担保权益为担保。

如果根据融资协议发生违约事件(包括违反或终止我们任何材料许可协议下的违约或终止，以及我们其他重大债务项下的违约)，贷款人有权要求立即偿还我们的债务，其金额可能高达我们根据该协议借入的金额的两倍。

此外，如果我们在到期时(包括到期日或发生流动性事件时)没有支付融资协议下的债务，该事件包括我们控制权的变更或违约事件发生后的要求，贷款人将有权取消我们作为抵押品质押的资产的抵押品赎回权，并出售这些资产，出售所得将用于偿还债务。

我们不能保证我们不会违反融资协议的契诺或其他条款，或者不会根据融资协议发生违约事件；如果发生违约或违约事件，我们也不能保证我们能够按照我们认为可以接受的条款，从贷款人那里获得必要的豁免或修订，或者对相关债务进行再融资，或者根本不能保证。融资协议下的违约也可能触发管理我们优先可转换票据的契约下的违约。

因此，任何未能在到期时支付我们的义务，任何违反或违约我们的契诺或融资协议下的其他义务，或任何其他允许任何贷款人要求立即偿还借款的事件，都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。此外，融资协议可能会降低我们对潜在收购者的吸引力；如果我们的控制权发生变化，要求从我们的可用现金或收购收益中解除融资协议，将减少我们股东可获得的收益。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的运营。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在一次以上的交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售还可能导致对我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有者的权利、优惠和特权。

根据债券预留供日后发行的普通股，在债券条款允许的范围内，将有资格在公开市场出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

根据我们的股权激励计划，我们的薪酬委员会(或其指定人员)有权向我们的员工、董事和顾问发放基于股权的激励奖励。见第二部分，第5项-注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股票证券，了解我们2011年股票激励计划下未来可供授予的普通股数量。根据我们的2011年计划，未来期权和限制性股票单位的授予和普通股的发行可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。此外，我们保留了相当数量的普通股，以便在转换债券时发行。

我们的宪章文件和特拉华州法律中的一些条款可能具有反收购效果，可能会阻碍其他公司收购我们，即使收购对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会让我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。这些规定包括：

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授权发行“空白支票”优先股，其条款可以设定，股票可以在未经股东批准的情况下发行；

●

限制股东罢免董事；

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创建交错的董事会；

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禁止股东在书面同意下采取行动，从而要求所有股东行动必须在我们的股东会议上进行；

●

取消股东召开股东特别会议的能力；

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允许我们的董事会在某些导致控制权变更的交易中加速授予尚未行使的期权；以及

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规定提名进入董事会或提出可在股东大会上采取行动的事项的事先通知要求。

这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或撤换我们目前的管理层。由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能会阻止、推迟或阻止某人收购我们或与我们合并，无论这是否符合我们的股东的愿望或对我们有利。根据特拉华州的法律，一家公司一般不能与任何持有其股本15%或更多的股东进行商业合并，除非持有者持有该股票已有三年，或者除其他事项外，董事会已经批准了这笔交易。公司注册证书或章程或特拉华州法律中任何具有推迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。此外，我们未偿还票据的某些条款可能会使第三方更难或更昂贵地收购我们。债券的回购价格必须以现金支付，这一义务可能会阻碍、推迟或阻止对本公司的收购，否则将有利于我们的证券持有人。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价很可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。事实上，我们已经有分析师在2021年停止了对我们公司的报道。

我们的普通股可能没有一个可行的公开市场，因此，您可能很难出售您持有的我们普通股的股份。

我们的普通股在2011年11月首次公开募股之前没有公开交易。我们普通股在纳斯达克全球精选市场上活跃的交易市场可能无法持续。由于这些和其他因素，你可能无法以对你有吸引力的价格转售你的股票。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作伙伴关系或以普通股作为对价收购公司或产品的能力。

1B项。

未解决的员工意见

不适用。

第二项。

特性

我们的主要办事处位于五个租赁设施中：位于科罗拉多州博尔德的一个29,256平方英尺的设施，主要用于公司职能；位于加利福尼亚州旧金山的一个24,877平方英尺的设施，用于临床开发运营；位于加利福尼亚州奥克兰的一个32,660平方英尺的设施，用于临床开发运营和研究实验室空间；位于英国剑桥的一个11,805平方英尺的设施，用于我们的欧洲监管和临床业务；以及位于意大利米兰的一个393平方英尺的设施，用于商业活动。这些租约分别于2023年1月、2026年12月、2028年4月、2029年7月和2022年11月到期。我们还在欧洲各地的几个地点租赁办公场所。我们相信，我们现有的设施足以满足我们在可预见的未来的需要。

第三项。

法律程序

见注12，承诺和或有事项.

第四项。

煤矿安全信息披露

不适用。

第二部分

第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

市场信息和持有者

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，交易代码为CLVS。

2022年2月15日，共有26名普通股持有者登记在册。记录数量的持有人不包括其股票通过银行、经纪商和/或其他金融机构在代名人账户或街道名称账户中登记持有的人数大幅增加。

分红

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来与我们的股息政策有关的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会认为相关的其他因素。根据我们的雅典娜临床试验融资协议，我们同意对某些初级付款进行限制，包括支付股息。

根据股权补偿计划授权发行的证券

股权薪酬计划信息

截至2021年12月31日


				数量
				证券
				剩余
				可用
				用于发行
				在权益项下
				补偿
		加权的-		平面图
	要发行的证券数量	平均值		(不包括
	在锻炼时发放	行权价格		证券
	未完成期权的数量	杰出的		反射
	和限制性股票	选项		(A)栏中)
计划类别	(a)	(b)		(c)
证券持有人批准的股权补偿计划(1)(2)	10,693,461	$	33.36	9,832,300
未经证券持有人批准的股权补偿计划	—		—	—
总计	10,693,461	$	33.36	9,832,300

(1)	截至2021年12月31日，根据我们的2020股票激励计划(于2021年6月10日修订的“2020计划”)授权发行的股票有10,970，00股，该计划于2020年4月22日生效，也就是我们的董事会批准2020计划的日期。

(2)	截至2021年12月31日，根据我们于2021年4月生效的2021年员工购股计划(ESPP)，共有2783,229股可发行。2022年2月9日，我们董事会的薪酬委员会修改了ESPP，将根据该计划可发行的股票总数从300万股减少到100万股。

性能图表⁽¹⁾

下图比较了2016年12月31日至2021年12月31日假设将100亿美元现金投资于我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。这样的回报是基于历史结果，并不是为了暗示未来的表现。纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的数据假设股息进行再投资。

(1)

就1934年修订的证券交易法第18条而言，本绩效图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为已向美国证券交易委员会“存档”，也不应被视为以其他方式承担该条款下的责任，也不应被视为通过引用纳入Clovis Oncology，Inc.根据修订的1933年证券法提交的任何文件。

第六项。

选定的财务数据

不是必需的。

第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和相关附注，这些内容出现在本年度报告末尾的Form 10-K表格中。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分陈述的一些信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应该阅读本报告的“风险因素”一节，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同的重要因素。

概述

鲁布拉卡^®是一种口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶小分子抑制剂(“PARP”)，在美国上市，用于治疗复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的两种适应症，也是转移性去势抵抗前列腺癌(“mCRPC”)的适应症。最初的适应症于2016年12月获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，涵盖了对患有有害物质的成年患者的治疗BRCA(与受损DNA修复相关的人类基因)突变(生殖系和/或体细胞)相关的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，接受过两种或两种以上化疗，并根据FDA批准的Rubra伴随诊断选择接受治疗。Rubra于2018年4月获得FDA的第二次批准，用于对对铂类化疗完全或部分有效的复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者进行维持治疗。在这一维持治疗适应症中，患者不需要使用Rubra进行诊断测试。

除了我们标注的适应症，我们还有一个临床开发计划正在进行中，以进一步评估Rubra在各种实体肿瘤类型中的应用，无论是作为单一疗法还是与其他药物联合使用，包括雅典娜Pahse 3研究，作为我们与百时美施贵宝公司(“Bristol Myers Squibb”)正在进行的临床合作的一部分，以评估其免疫疗法Opdivo。^®(Nivolumab)与卢布拉卡联合应用。我们预计2022年雅典娜的两个独立读数的初步数据：Rubra单一疗法与安慰剂(Athena-mono)在2022年第二季度，对Rubra与Opdivo(雅典娜-COMBO)的单独分析结果预计在2022年第四季度。

每个阶段3数据读出的定时取决于协议规定的无进展生存(PFS)事件的发生，并且定时估计基于基于事件的预测。

我们拥有鲁布拉卡的全球经营权。

FAP-2286是我们与3B制药有限公司(“3BP”)开展的定向放射性核素治疗合作的首批候选产品。FAP-2286是一种多肽靶向放射性核素疗法(PTRT)和靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的显像剂。PTRT使用肿瘤细胞靶向多肽将放射核素特异性地输送到肿瘤。在FDA批准了2020年12月提交的两个IND以支持将FAP-2286用作成像和治疗剂后，我们于2021年6月启动了Lumiere临床研究的第一阶段。Lumiere是Lu-177标记的FAP-2286的1/2期研究(¹⁷⁷作为全球开发计划的一部分，FAP-2286(LU-FAP-2286)将评估该化合物在晚期实体肿瘤患者中的应用，以确定FAP-2286作为一种治疗药物的剂量、时间表和耐受性，该药物计划用于多种肿瘤类型的扩展队列。用镓-68标记的FAP-2286(⁶⁸GA-FAP-2286)用于识别含有FAP的肿瘤，以便在本研究中进行治疗。

我们拥有美国和全球对FAP-2286的权利，不包括欧洲(定义包括俄罗斯、土耳其和以色列)，3BP保留权利。

我们还在与3BP合作开展一项发现计划，该计划针对多达三个额外的、未披露的定向放射性核素治疗目标，我们将对任何最终的候选产品拥有全球权利。

我们拥有Lucitanib的全球(不包括中国)开发权和商业化权利。

我们于2009年4月开始运营。到目前为止，我们已将几乎所有资源投入到确定候选产品和授权产品、执行与候选产品相关的开发活动以及对这些操作的一般和行政支持上。在截至2021年12月31日的一年中，我们创造了1.488亿美元的产品收入，与Rubra的销售相关。我们主要使用公开发行普通股、可转换优先票据和与雅典娜试验相关的融资协议的净收益为我们的运营提供资金。

我们从来没有盈利过，截至2021年12月31日，我们的累计赤字为28.773亿美元。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们分别发生了2.645亿美元、3.692亿美元和4.04亿美元的净亏损，截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物总计1.434亿美元。

自成立以来，我们遭受了巨大的净亏损，我们预计在可预见的未来，运营亏损和负现金流将持续下去。

产品许可协议

有关我们的产品许可协议的讨论，请参阅注释13：许可协议，在第二部分第8项所列合并财务报表附注中，财务报表和补充数据，请参阅本年报的10-K表格。

财务运营概述

收入

2021年期间，我们录得与Rubra销售相关的1.488亿美元收入。有关我们的收入确认政策的进一步讨论，请参阅下面的“关键会计政策和重要判断和估计”。我们创造收入和盈利的能力取决于我们成功地将产品商业化的能力。我们无法在美国、欧洲和任何可能获得批准的外国地区成功地将Rubra商业化，或此类批准的任何重大延误，都可能对我们执行业务战略的能力产生实质性的不利影响，并最终从Rubra获得足够的收入，以达到或维持盈利或维持我们预期的运营水平。

我们通过我们的患者援助计划免费向符合条件的患者提供商业标签的Rubra，这些患者中的大多数都在接受联邦医疗保险(Medicare)的治疗，而这些患者由于经济上的需要而符合条件。本产品通过代表我们管理程序的独立供应商分发。它不是通过我们的专业经销商和专业药房网络分销的。此产品既不包含在交易价格中，也不包含在实现产品收入的可变考虑因素中。与此免费产品相关的制造成本包括在销售、一般和管理费用中。在截至2021年和2020年12月31日的一年中，这种免费药物的供应量分别约占商业供应量的18%和17%，或商业价值分别相当于2480万美元和3040万美元。

我们在截至2021年12月31日的财年中创造产品收入的能力受到了新冠肺炎疫情的负面影响，这主要是因为疫情对肿瘤治疗和实践，尤其是卵巢癌的持续影响，导致美国的诊断和亲自前往办公室就诊的患者减少。由于新冠肺炎疫情，我们的美国和欧洲销售团队无法实际进入医院、诊所、医生和药店，和/或受到限制。我们在欧洲的发射是在这样的环境下进行的，早在2020年2月下旬开始，我们的实地工作人员就不允许访问医院。同样，我们从2020年5月开始在美国推出治疗前列腺癌的Rubra，但我们实际接触医院、诊所、医生和药店的机会仍然有限。由于新冠肺炎形势的不可预测性和不断变化的竞争格局，很难识别或预测新患者启动的任何趋势。

研发费用

研发费用包括为开发我们的候选产品和配套诊断而产生的成本，其中包括：

●

与收购许可内产品有关的许可费和里程碑付款，这些费用和里程碑付款在我们的合并运营报表和收购的正在进行的研究和开发的全面亏损中报告；

●

与员工相关的费用，包括工资、福利、差旅和以股份为基础的薪酬费用；

●

根据与CRO和进行临床试验的研究地点达成的协议而发生的费用；

●

获取、开发和制造临床试验材料的成本；

●

与非临床活动和监管业务相关的成本；

●

市场研究和疾病教育；以及

●

与为我们的候选产品开发配套诊断程序相关的活动。

研究和开发成本在发生时计入费用。与许可内的产品和技术相关的许可费和里程碑付款，如果确定它们将来没有其他用途，将计入费用。一定要支付的费用

开发活动，如临床试验和临床供应品的制造，是基于对完成特定任务的进度进行评估的基础上进行的，使用的数据包括患者登记、临床站点激活或供应商提供给我们的信息。与2020年相比，我们2021年的研发费用有所下降。我们预计2022年全年的研发成本将与2021年基本持平。

在截至2021年12月31日的一年中，我们没有看到新冠肺炎大流行对我们的临床试验造成实质性干扰。然而，随着奥密克戎变异导致的新冠肺炎病例增加，以及隔离的可能性，被视为非必要的医疗服务不可用，或者患者不愿寻求治疗，我们可能会在2022年看到注册人数的延迟。例如，包括Lumiere在内的临床研究中的新患者招募可能会受到影响，临床试验的进行可能会因地理位置不同而有所不同，因为一些地区受到的不利影响更大。此外，我们可能会放慢或推迟某些试验的登记，以管理费用。

下表列出了我们正在开发的产品在特定计划基础上的研发和已获得的正在进行的研发成本。与人员相关的成本、折旧和基于份额的薪酬没有分配给具体的方案，因为它们被部署在多个正在开发的项目中，因此在下表中被单独归类为人事和其他费用。


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019

	(单位：千)
鲁卡帕里布费用
研发	$	96,255	$	159,364	$	184,617
Rucaparib合计		96,255		159,364		184,617
FAP费用
研发		9,230		6,928		3,633
收购的正在进行的研究和开发		5,476		—		9,440
FAP总计		14,706		6,928		13,073
Lucitanib费用
研发		9,353		6,860		5,128
Lucitanib合计		9,353		6,860		5,128
洛西替尼费用
研发		(176)		(1,089)		1,101
洛西替尼合计		(176)		(1,089)		1,101
人事和其他费用		71,940		85,644		88,667
总计	$	192,078	$	257,707	$	292,586

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括行政、商业、财务、法律、投资者关系、人力资源和信息技术职能人员的工资和相关费用。其他一般及行政开支包括设施费、通讯费、资讯科技费、公司保险费，以及法律、谘询及会计服务的专业费用。随着FDA于2016年12月19日批准Rubra，与Rubra相关的所有销售和营销费用都包括在销售、一般和管理费用中。由于新冠肺炎大流行，我们的美国和欧洲销售团队实际接触医院、诊所、医生和药店的机会减少和/或受到限制，这降低了2021年的销售和营销费用，并可能延续到2022年，至少在很大程度上延续到2022年。此外，由于美国、欧洲和亚太地区增加了旅行限制、隔离令、“在家工作”和“就地避难”命令，以及延长了某些非必要业务的关闭，需要出差的面对面会议将继续减少，从而减少我们的销售、一般和行政费用。

新冠肺炎的流行加速了肿瘤学实践对更多数字节目的偏好，包括数字、点对点互动和减少面对面的推广。为了满足这些不断变化的偏好，我们采取了一种混合商业战略，将增加数字推广活动、增加在线资源和更多的点对点互动与减少和更有针对性的面对面推广相结合。2020年第四季度推出了基于这种混合方法的新工具和绩效指标。我们采用这一策略是为了更好地接触客户，达到他们想要的方式，从而实现恢复增长的目标。

特别是在新冠肺炎持续影响降低的情况下。在截至2021年12月31日的一年中，由于我们的美国商业机构在2020年第四季度减少了大约45名员工，采用这一战略还有助于降低销售和营销费用。我们预计，与2021年相比，2022年的销售、一般和行政成本总体上将保持一致。

收购的正在进行的研发费用

收购的正在进行的研究和开发费用包括获得一种新药化合物的预付款，以及随后的里程碑式付款。如果药物没有获得上市监管部门的批准，而且没有获得这种批准，未来没有其他用途，那么获得的正在进行的研究和开发付款将立即支出。一旦获得监管部门的批准，收购权利的付款和相关的里程碑付款将资本化，此类资产的摊销将计入产品销售成本。

其他收支

其他收入和支出主要包括与CRO、调查地点和合同制造商的交易产生的外币损益，这些交易以美元以外的货币支付。其他支出还包括与我们的可转换优先票据相关的已确认利息支出。

关键会计政策与重大判断和估计

我们对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。在编制这些财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、费用、收入和相关披露报告金额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与收入、无形资产减值、临床试验应计项目和基于股份的补偿费用相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)其他部分的合并财务报表附注中有更详细的描述。我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最为关键。

收入确认

我们目前获准在美国和欧洲市场销售Rubra。我们主要通过有限数量的专业分销商和专业药房供应商(统称为我们的客户)分销我们的产品。我们的客户随后将我们的产品出售给患者和医疗保健提供者。另外，我们与某些付款人和其他第三方有安排，规定政府授权和私下协商的回扣、退款和折扣。

产品销售收入在履行履行义务时确认，即客户在某个时间点(通常是在交货时)获得对我们产品的控制权。如果我们本应确认的资产的预期摊销期限为一年或更短时间，我们将在发生合同时支出获得合同的增量成本。

根据合同条款，我们有权这样做。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额在未来期间很可能不会发生重大逆转的情况下，才会包含在净销售价格中。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们会调整这些估计，这将影响这些差异已知期间的产品收入和收益。

在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了1.488亿美元的产品收入。关于产品收入核算的完整讨论，见附注3。收入确认.

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据我们当时了解的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。预计应计研究和开发费用的示例包括：

●

支付给CRO的与临床研究相关的费用；

●

支付给与临床研究有关的调查地点的费用；

●

向供应商支付与非临床开发活动相关的费用；

●

支付给与开发配套诊断相关的供应商的费用；以及

●

向供应商支付的与临床用品的产品制造、开发和分销相关的费用。

我们根据与代表我们进行和管理临床研究的多个CRO签订的合同，对所接受的服务和花费的努力进行估计，以此为基础支付与临床研究相关的费用。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于一些因素，如患者的成功登记和临床试验里程碑的完成。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段、病人登记人数、启用的地点数目，以及在每段期间所需的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付金额。尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。

基于股份的薪酬

要确定要记录的基于股票的补偿金额，我们需要对股票期权截至授予日期的公允价值进行估计。补偿费用在奖励的授权期内确认。计算股票奖励的公允价值需要我们做出高度主观的假设。我们使用Black-Scholes期权定价模型来评估我们的股票期权奖励。使用这种估值方法需要我们对预期股息率、我们普通股的价格波动性、接近我们股票期权预期期限的一段时间的无风险利率以及我们股票期权的预期期限做出假设。我们将股息收益率定为零，因为我们从未支付过现金股利，目前也无意支付现金股利。

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度的股票期权公允价值是在授予日使用以下各个时期的加权平均假设估计的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
股息率	—		—		—
波动性(A)	101	%	99	%	93	%
无风险利率(B)	1.30	%	0.49	%	1.67	%
预期期限(年)(C)	6.2		6.0		5.9

(a)	波动率：预期波动率是使用我们的历史数据估计的。

(b)	无风险利率：利率基于授予日零息美国国债的收益率，该债券的到期日接近期权的预期期限。

(c)	预期期限：预计获奖期限是根据我们的历史数据估算的。

我们确认截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，基于股票的薪酬支出分别约为2550万美元、5080万美元和5430万美元。截至2021年12月31日，与未归属期权相关的未确认基于股份的补偿支出(经预期没收调整后)为840万美元，预计将在加权平均剩余归属期间1.5年内确认。截至2021年12月31日，与RSU相关的未确认基于股份的补偿支出(经预期没收调整后)为2590万美元，预计将在估计的加权平均剩余归属期间确认为1.9年。

我们估计预计将发生的没收水平，并仅记录我们最终预计将授予的那些奖励的补偿费用。

库存

存货以先进先出(“FIFO”)为基础，以成本或估计可变现净值中较低者为准。库存包括活性药物成分(“原料药”)、合同制造成本和间接费用分配。一旦监管部门批准，我们就开始对发生的库存相关成本进行资本化。在监管部门批准之前，可能用于支持我们产品商业投放的药物制造成本被确认为研究和开发费用。

我们定期分析库存水平的过剩数量和陈旧(过期)，考虑的因素，如历史和预期的未来销售与现有量比较，以及Rubra的剩余保质期。Rubra成品自制造之日起保质期为四年。我们希望在保质期前把成品卖出去。原料药目前的保质期为自制造之日起5年，但可以非物质成本重新测试，效力不会预期下降，从而根据需要延长其保质期。根据我们对Rubra的长期销售预测，我们预计在大约7年的时间里消耗几乎所有的原料药。

我们减记过时的库存、成本基础超过估计可变现价值的库存和/或超过预期销售需求的库存。过期的产成品库存将被处理，相关成本将作为产品收入成本注销。资产负债表日后12个月内预计不会消耗的库存被归类为长期库存。长期库存主要由原料药组成。

API目前由龙沙公司生产。由于原料药在我们购买时已经针对其预期用途进行了大量生产，因此我们将原料药归类为在制品库存。此外，我们目前与一家第三方制造商共同生产Rubra成品。原料药供应中断或终止，或我们商业产品的生产中断或终止，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。由于损坏而注销的API以及与龙沙生产列车相关的某些成本都包括在综合运营和全面亏损报表中的其他运营费用中。

临床试验中使用的库存在被确定为研究和开发费用时，作为研究和开发费用支出。

截至2021年12月31日，我们有1370万美元的当前库存和1.098亿美元的长期库存。

无形资产

与许可协议下资本化里程碑相关的固定寿命无形资产在其剩余使用寿命(估计为剩余专利寿命)期间按直线摊销。如果我们对产品使用寿命的估计短于剩余的专利寿命，则使用较短的周期。摊销费用作为销售成本的一个组成部分记录在合并经营报表和全面损失表中。

无形资产的减值评估至少在第四季度每年进行一次，如果存在减值指标，则评估的频率更高。可能导致损害或触发临时损害评估的事件包括决定停止药物开发、收到有关我们的候选药物或具有潜在竞争力的候选药物的更多临床或非临床数据、候选药物临床开发计划的变化，或有关该药物潜在销售的新信息。就任何减值评估而言，无形资产截至评估日期的公允价值与无形资产的账面价值进行比较。如果无形资产的账面价值既不可收回又超过其公允价值，则确认减值损失。

经营成果

截至2021年12月31日的年度与截至2020年12月31日的年度比较(单位：千)


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021						2020
	美国		前美国		总计		美国		前美国		总计
成交价	$	146,357	$	60,133	$	206,490	$	178,427	$	36,035	$	214,462
销售扣除额：
政府退税和退款		(18,426)		(24,155)		(42,581)		(19,620)		(16,312)		(35,932)
折扣和费用		(12,258)		(2,894)		(15,152)		(12,548)		(1,460)		(14,008)
销售扣除额合计		(30,684)		(27,049)		(57,733)		(32,168)		(17,772)		(49,940)
产品收入		115,673		33,084		148,757		146,259		18,263		164,522
运营费用：
外部销售成本--产品		22,526		10,929		33,455		29,526		6,602		36,128
销售成本--无形资产摊销		2,480		2,891		5,371		2,287		2,890		5,177
研发		178,643		7,959		186,602		249,444		8,263		257,707
销售、一般和行政		104,145		24,255		128,400		139,455		24,439		163,894
收购的正在进行的研究和开发		5,476		—		5,476		—		—		—
其他运营费用		15,220		—		15,220		3,804		—		3,804
总费用		328,490		46,034		374,524		424,516		42,194		466,710
营业亏损	$	(212,817)	$	(12,950)		(225,767)	$	(278,257)	$	(23,931)		(302,188)
其他收入(费用)：
利息支出						(34,103)						(30,508)
外币损失						(3,177)						(72)
可转换优先票据转换亏损						—						(35,075)
债务清偿损失						—						(3,277)
法定结算损失						(2,325)						—
其他收入						444						1,361
其他收入(费用)，净额						(39,161)						(67,571)
所得税前亏损						(264,928)						(369,759)
所得税(费用)福利						404						547
净亏损					$	(264,524)					$	(369,212)

产品收入。在截至2021年12月31日的一年中，产品总收入与上年同期相比有所下降，主要原因是美国确诊病例减少和患者就诊人数减少，这主要是由于正在进行的新冠肺炎大流行，因为随着肿瘤学实践和患者继续适应病毒的影响和来自市场上其他产品的竞争，前往面对面办公室就诊的患者减少，包括卵巢癌一线维持治疗的增加可能对二线维护的影响。

截至2021年12月31日的一年中，美国产品收入与上年同期相比减少了3060万美元，而截至2021年12月31日的一年中，不含美国的产品收入与上年同期相比增加了1480万美元。除美国外产品收入的增长是由于Rubra将于2019年和2020年在欧洲国家推出。

产品收入是在扣除包括回扣、退款和其他折扣在内的可变因素后入账的。截至2021年12月31日的一年，产品收入在美国为1.157亿美元，在美国以外为3310万美元。总可变因素分别占截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度确认交易价格的28.0%和23.3%。可变因素的增加主要是因为与我们在欧洲的销售相关的欧洲国家医疗服务回扣，以及与我们在美国的销售相关的PHS/340B折扣。与美国相比，欧洲国家签订了更大的政府回扣和折扣，这导致了可变因素的总体增加。随着欧洲销售额占总销售额的百分比增加，可变因素也将增加。由于承保实体扩大了340亿药品计划的采购，与我们在美国销售相关的小灵通折扣有所增加。

销售成本-产品。截至2021年12月31日的一年，产品销售成本下降，主要原因是产品收入减少。产品销售成本主要涉及该期间与Rubra销售相关的制造、运费和特许权使用费成本。

由于产品收入的减少，截至2021年12月31日的一年中，美国产品销售成本比上年同期减少了700万美元。

由于产品收入的增加，截至2021年12月31日的一年中，不含美国的产品销售成本比上年同期增加了430万美元。

销售成本-无形资产摊销。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的一年中，我们确认的销售成本分别为540万美元和520万美元，与FDA和欧盟委员会批准Rubra相关的资本化里程碑付款摊销相关。

研发费用。除了与医学研究和疾病教育相关的活动外，研究和开发费用都归因于我们的美国部门。在截至2021年12月31日的一年中，研究和开发费用与上年同期相比有所下降，这主要是由于Rubra的研究和开发成本降低。这一下降与我们针对前列腺癌的Triton研究、针对卵巢癌的Ariel和Athena研究、制造成本、分子诊断成本和人员成本有关。这些减少被与FAP和Lucitanib相关的成本增加部分抵消。

销售、一般和行政费用。在截至2021年12月31日的一年中，销售、一般和行政费用与上一年同期相比有所下降，原因是人员成本、营销成本和基于股份的薪酬支出减少了2960万美元，这主要是因为我们的美国商业机构在2020年第四季度缩减了大约45名员工。此外，我们的法律费用减少了560万美元。在截至2021年12月31日的一年中，销售、一般和管理费用的总降幅主要与我们的美国部门有关，而我们在美国以外的销售、一般和管理费用与上年同期相比保持相对稳定。

收购了正在进行的研发费用。2021年4月，由于FDA接受IND作为治疗剂，我们根据220万美元的许可和合作协议向3BP支付了里程碑式的付款。2021年9月，我们根据许可和协作协议向3BP支付了330万美元的里程碑式付款。

其他营业费用。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们确认了与龙沙生产列车相关的其他运营费用。这笔费用与我们每个季度支付给龙沙的固定设施费用有关，当我们不在龙沙生产库存时，我们将这笔费用确认为其他运营费用。

如注释12所述，承诺和或有事项，我们在2021年6月修订了该协议，导致取消了对原始协议中承认的租赁组成部分的确认。取消确认租赁部分，向龙沙支付110万美元，以及取消确认与龙沙生产列车相关的固定资产，导致亏损30万美元，包括在其他运营费用中。龙沙保证最低

根据这一最低百分比使用率，第三方和龙沙生产列车的使用率将从2023年开始降低我们的固定设施费用。如果龙沙能够利用超过最低保证百分比的费用，它将增加对我们固定设施费用的减免。

利息支出。在截至2021年12月31日的一年中，利息支出与前一年同期相比有所增加，原因是我们与雅典娜试验相关的融资协议下的利息支出增加了930万美元。这部分被上一年发生的与我们的可转换优先票据交易相关的430万美元未摊销债务发行成本的注销所抵消。我们在本年度没有类似的冲销。

外币损失。以功能货币以外的货币计价的交易根据交易发生时的汇率进行记录。在截至2021年12月31日的一年中，由于年内发生的重大汇率波动，交易损失与上年同期相比有所增加。

可转换优先票据转换亏损。2020年1月，我们完成了以每股9.25美元的价格注册直接发行我们的普通股共计17,777,679股。我们利用股票发行所得在私下谈判的交易中回购了总计1.234亿美元的2024年票据(2019年发行)本金。此外，我们还支付了与交易相关的常规费用和开支。这些交易导致截至2020年12月31日的年度亏损780万美元。在截至2021年12月31日的年度内，没有类似的交易。

2020年11月，我们与我们2024年债券(2019年发行)的持有者签订了一项私下谈判的交换和购买协议。根据协议，为换取持有人持有的2024年票据(2019年发行)本金总额约6480万美元，吾等同意向持有人发行若干普通股(“交换股份”)，其交换比率部分基于协议执行后七天定价期内普通股的每日成交量加权平均价格(“VWAP”)。

交换股票的数量是利用交换比率计算的，该比率部分基于我们普通股的平均VWAP(以下限为准)，定价期限为7天，从2020年11月5日开始，到2020年11月13日结束(包括2020年11月13日)。2020年11月，我们根据债务交换交易发行了15,112,848股互换股票。因此，我们在交易中确认了2730万美元的损失。

债务清偿损失。2020年4月，我们与我们2021年票据的持有人签订了一项私下谈判的交换协议，根据该协议，我们向该持有人发行了目前未偿还的2024年票据(2019年发行)中约3610万美元的额外2024年票据(2019年发行)，以换取该持有人持有的2021年票据的本金总额约3280万美元，这导致了330万美元的债务清偿损失。

法律和解损失。于2021年第四季度，我们记录了一笔230万美元的费用，与附注12中讨论的综合衍生品投诉的和解有关，承诺和或有事项.

截至2020年12月31日的年度与截至2019年12月31日的年度比较(单位：千)


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020						2019
	美国		前美国		总计		美国		前美国		总计
成交价	$	178,427	$	36,035	$	214,462	$	160,450	$	7,867	$	168,317
销售扣除额：
政府退税和退款		(19,620)		(16,312)		(35,932)		(13,437)		(1,771)		(15,208)
折扣和费用		(12,548)		(1,460)		(14,008)		(9,826)		(277)		(10,103)
销售扣除额合计		(32,168)		(17,772)		(49,940)		(23,263)		(2,048)		(25,311)
产品收入		146,259		18,263		164,522		137,187		5,819		143,006
运营费用：
销售成本-产品		29,526		6,602		36,128		28,179		1,747		29,926
销售成本--无形资产摊销		2,287		2,890		5,177		1,956		2,804		4,760
研发		249,444		8,263		257,707		275,518		7,628		283,146
销售、一般和行政		139,455		24,439		163,894		161,132		21,637		182,769
收购的正在进行的研究和开发		—		—		—		9,440		—		9,440
其他运营费用		3,804		—		3,804		9,711		—		9,711
总费用		424,516		42,194		466,710		485,936		33,816		519,752
营业亏损		(278,257)		(23,931)		(302,188)		(348,749)		(27,997)		(376,746)
其他收入(费用)：
利息支出						(30,508)						(19,405)
外币损失						(72)						(547)
可转换优先票据转换亏损						(35,075)						—
(损失)债务清偿收益						(3,277)						18,480
法定结算损失						—						(26,750)
其他收入						1,361						6,342
其他收入(费用)，净额						(67,571)						(21,880)
所得税前亏损						(369,759)						(398,626)
所得税优惠(费用)						547						(1,798)
净亏损					$	(369,212)					$	(400,424)

产品收入。在截至2020年12月31日的一年中，产品收入与上年同期相比有所增长，这主要是由于Rubra的销售持续增长，Rubra已获准在美国和欧洲市场销售。在成功的报销谈判之后，Rubra已于2019年和2020年在欧洲国家推出。2020年5月，FDA批准Rubra作为一种单一疗法治疗成年患者BRCA1/2-突变的复发、转移性去势耐受前列腺癌，我们已经在美国推出了针对前列腺癌的Rubra。产品收入是在扣除包括回扣、退款和其他折扣在内的可变因素后记录的。截至2020年12月31日的一年，产品收入在美国为1.463亿美元，在美国以外为1820万美元。可变因素分别占截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度确认交易价格的23.3%和15.0%。可变因素的增加主要是由于与我们在欧洲的销售相关的欧洲国家医疗服务回扣。与美国相比，欧洲国家签订了更大的政府回扣和折扣合同，这导致了可变因素的总体增加。由于欧洲的销售额与美国相比按百分比计算有所增加，可变因素也将增加。在美国，截至2020年12月31日的一年中，小灵通的按存储容量使用计费比前一年有所增加。此外，在美国，在截至2020年12月31日的一年中，GPO折扣有所增加，从2020年1月开始，我们开始提供付款人回扣，这包括在截至2020年12月31日的年度的折扣和费用中。

销售成本-产品。截至2020年12月31日的一年，产品销售成本增加，主要原因是产品收入增加。产品销售成本主要涉及该期间与Rubra销售相关的制造、运费和特许权使用费成本。

由于产品收入的增加，截至2020年12月31日的一年中，美国产品销售成本比上年同期增加了130万美元。

由于产品收入的增加，截至2020年12月31日的一年中，不含美国的产品销售成本比上年同期增加了490万美元。

销售成本-无形资产摊销。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们确认的销售成本分别为520万美元和480万美元，与FDA和欧盟委员会批准Rubra相关的资本化里程碑付款摊销相关。

研发费用。除了与医学研究和疾病教育相关的活动外，研究和开发费用都归因于我们的美国部门。在截至2020年12月31日的一年中，研究和开发费用与上年同期相比有所下降，这主要是由于Rubra的研究和开发成本降低。减少与我们针对前列腺癌的Triton研究、针对卵巢癌的Ariel研究、终止我们的ATLAS研究、诊断开发成本和人员成本有关。这些减少部分被我们雅典娜联合研究与百时美施贵宝的卵巢癌免疫疗法Opdivo相关的成本增加所抵消。雅典娜研究于2018年第二季度启动，我们在2020年第二季度完成了目标招生。此外，与FAP和Lucitanib相关的研究和开发成本比上一年有所增加。

销售、一般和行政费用。在截至2020年12月31日的一年中，销售、一般和行政费用与上年同期相比有所下降，原因是营销成本减少了1310万美元，基于股票的薪酬支出减少了320万美元。此外，由于新冠肺炎大流行，旅行减少了400万美元。

在截至2020年12月31日的一年中，美国的销售、一般和行政费用与上年同期相比减少了2,170万美元，这是由于营销成本下降、基于股份的薪酬支出以及新冠肺炎疫情导致的旅行减少。

在截至2020年12月31日的一年中，不含美国的销售、一般和行政费用比前一年同期增加了280万美元，这是由于2020年与Rubra在欧洲国家推出相关的商业活动所致。

收购了正在进行的研发费用。在2019年9月与3BP签署许可和协作协议后，我们向3BP支付了940万美元的预付款，这与我们的美国部门相关。

其他营业费用。在截至2020年12月31日的年度内，我们确认了与注销一些损坏的API相关的其他运营费用，以及与我们在龙沙的生产列车相关的某些成本，这与我们的美国部门相关。我们预计2021年期间与我们每个季度的固定设施费用相关的这些费用将增加，因为我们预计有足够的库存，并不计划在2021年期间在龙沙生产库存。

利息支出。在截至2020年12月31日的一年中，由于与我们的雅典娜试验相关的2019年5月融资协议，利息支出与前一年同期相比有所增加。此外，我们年内的可转换优先票据交易导致了430万美元的未摊销债务发行成本的注销，这笔成本被记录为利息支出。

清偿债务的损益。2020年4月，我们与我们2021年票据的持有人签订了一项私下谈判的交换协议，根据该协议，我们向该持有人发行了目前未偿还的2024年票据(2019年发行)中约3610万美元的额外2024年票据(2019年发行)，以换取该持有人持有的2021年票据的本金总额约3280万美元，这导致了330万美元的债务清偿损失。

2019年8月，我们回购了未偿还2021年票据的本金总额1.903亿美元和200万美元的应计利息，回购总价为1.718亿美元。这次回购导致注销了200万美元的未摊销债务发行成本，并确认了1850万美元的债务清偿收益。

法律和解损失。2019年第二季度，我们记录了2680万美元的费用，以了结安第斯国内合作伙伴提出的投诉。

其他收入。在截至2020年12月30日的一年中，由于我们的可供出售证券赚取了利息收入，其他收入有所下降。从截至2020年6月30日的季度到2020年12月31日，我们没有可供出售的证券。

流动性与资本资源

持续经营和管理层的计划

自成立以来，我们遭受了巨大的净亏损，并依赖于我们通过债务和股权融资为我们的运营提供资金的能力。我们预计，在可预见的未来，营业亏损和负现金流将持续下去，即使鲁布拉卡现在创造了收入。Rubra在前几个季度的收入并不一致，主要原因是新冠肺炎的影响以及来自市场上其他产品的竞争，包括卵巢癌一线维持治疗增加可能对二线维护的影响，这使得预测收入变得困难。除了其他因素外，Rubra未来的收入将在一定程度上取决于从新冠肺炎的影响中复苏的时机和程度，任何这样的复苏预计都需要几个季度的时间才能对我们的财务业绩产生重大影响。我们预计在可预见的未来，Rubra的收入不足以满足我们的现金需求，而我们可能永远无法做到这一点。我们需要大量的现金资源来执行我们的商业计划，我们将需要筹集更多的现金来继续为我们的运营计划提供资金。我们不能确定是否会以可接受的条件获得额外资金，特别是考虑到我们将需要股东批准对我们公司注册证书的修订，以增加我们被授权发行的普通股数量。上述因素在很大程度上不是我们所能控制的，这些因素使人对我们在提交本年度报告之日起一年内继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。随附的财务报表是以持续经营为基础编制的。, 它考虑的是正常业务过程中的资产变现和负债清偿。该等财务报表并不包括任何与资产金额的可收回性及分类或负债分类有关的调整，而该等调整可能须于年报10-K表格所载的财务报表发出之日起一年内作为持续经营企业继续经营。

在短期内，我们相信我们的运营计划有一定的灵活性，特别是在管理某些可自由支配的开支方面，以适应我们预期Rubra收入的变化，以及潜在融资来源的可用性和时机，以满足我们的营运资金需求。然而，根据我们雅典娜临床融资协议目前的现金、现金等价物和流动性，以及目前对Rubra销售产生的收入的估计，我们将需要在短期内筹集额外的资本，以便为我们未来12个月的运营计划提供资金。我们获得额外融资(包括通过合作和许可安排)的能力将取决于一系列因素，其中包括我们从临床研究中产生积极数据的能力，重要的是我们的雅典娜-单声道临床试验(我们预计2022年第二季度的初步数据)、资本市场状况和下文中描述的其他风险。风险因素在这份Form 10-K年度报告中。我们预计在短期和长期内通过公开或私人股本或债券发行、合作、战略联盟和其他类似的许可安排来为我们的运营计划提供资金。

根据我们之前建立的自动取款机计划，我们目前有能力额外发行约1,530万美元的普通股，假设我们普通股的剩余授权但未发行的股票以每股1.69美元的发行价出售，这是我们普通股在纳斯达克全球精选市场2022年2月22日的收盘价。不能保证我们将能够根据自动柜员机计划或关于我们能够出售任何此类股票的价格出售我们普通股的任何股份，而根据自动柜员机计划出售我们普通股的任何股票的价格可能会导致公司现有股东的额外稀释。

在我们的股东在我们的2022年股东年会上批准我们的公司注册证书修正案以增加公司授权发行的普通股股票数量之前，我们极不可能通过公开或私人股本发行(或发行可转换为我们的股权证券的证券)来筹集足够的额外资本。我们不能肯定我们的股东会批准这样的提议。如果我们的股东不批准这样的提议，我们筹集资金为未来12个月的运营提供资金的能力将受到极大限制。

鉴于我们通过潜在的股权发行筹集足够资本的能力存在不确定性，我们还将考虑其他资金来源，可能是通过进一步负债或就我们的一个或多个产品或候选产品达成战略合作伙伴关系或许可安排，在这些情况下，我们可能不得不放弃某些未来的商业化权利，以获得临时资金。我们正在为我们的产品和美国以外的候选产品探索各种合作和许可安排，但这在很大程度上将取决于我们从临床研究中产生积极数据的能力。我们不能肯定我们是否有其他资金来源，或以可接受的条件，或有足够的金额来满足我们的要求。

如果我们无法筹集足够的额外资本(这取决于我们无法控制的因素)，我们将需要进一步削减开支，包括可能推迟、缩减或取消某些管道开发计划，并对我们的业务进行更重大的重组，以便继续作为一家持续经营的企业，为我们承诺的义务和营运资金需求提供资金。我们不能保证我们能够实现这样的重组，也不能保证这样的重组在长期内会成功，从而使我们能够为我们的要求和我们的计划提供足够的资金，以便为FAP-2286的开发提供资金，最大限度地发挥其潜力。

现金的来源和用途

下表列出了以下每个期间的主要现金来源和用途：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019

	(单位：千)
用于经营活动的现金净额	$	(196,057)	$	(252,728)	$	(323,615)
投资活动提供的净现金(用于)		(312)		126,328		143,398
融资活动提供的现金净额		100,157		203,644		119,888
汇率变动对现金及现金等价物的影响		(589)		1,152		286
现金及现金等价物净(减)增	$	(96,801)	$	78,396	$	(60,043)

经营活动

在截至2021年12月31日的一年中，经营活动中使用的净现金与上年同期相比有所下降，主要原因是经非现金项目调整后的净亏损减少以及营运资本组成部分的变化。

在截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的净现金与上年同期相比有所下降，主要原因是经与我们债务交易相关的非现金项目调整后，净亏损减少。此外，这一期间的存货付款减少，部分被预付和应计研究和开发费用的付款所抵消。

投资活动

在截至2021年12月31日的一年中，没有重大的投资活动，而在截至2020年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金包括1.446亿美元的可供出售证券的销售，部分被1000万美元的可供出售证券的购买和800万美元的里程碑付款所抵消。

截至2019年12月31日的年度，投资活动提供的净现金包括6.220亿美元的可供出售证券的销售，部分被4.598亿美元的可供出售证券的购买和1580万美元的里程碑付款所抵消。

融资活动

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金包括我们在2021年期间“在市场”发行的1.169亿美元净收益，以及根据我们与雅典娜试验相关的融资协议借款获得的4750万美元，部分被支付我们2021年票据的6440万美元所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金包括发行普通股的收益2.467亿美元，发行我们的2024年票据(2020年发行)的收益5660万美元，部分被我们支付的2024年票据的1.644亿美元所抵消。此外，根据我们的融资协议，我们还有6510万美元的借款收益。

截至2019年12月31日的年度，融资活动提供的净现金包括我们发行2024年票据(2019年发行)的2.549亿美元收益，我们融资协议下的借款收益3290万美元，以及员工股票购买计划下员工股票期权行使和股票发行收到的330万美元，部分被我们2021年票据1.7亿美元的清偿所抵消。

于2021年5月17日，吾等与摩根大通证券有限责任公司及美国银行证券有限公司作为代理人(“代理人”)订立分销协议(“分销协议”)，根据该协议，吾等可不时透过代理人发售及出售总发行价高达7,500万美元的普通股股份，而该等交易被视为根据1933年证券法(经修订)第415(A)(4)条所界定的“在市场上”发售，包括所作的销售。包括直接在纳斯达克全球精选市场或任何其他现有的股票交易市场，或通过大宗交易或法律允许的任何其他方式(包括谈判交易)向做市商出售股票。销售可以按照销售时的市场价格进行，也可以按照与当时的市场价格相关的价格进行，也可以按照协商价格进行。在2021年5月18日至2021年6月9日期间，我们根据分销协议出售了总计13,492,231股普通股，扣除佣金和发售费用后，我们获得的毛收入为7500万美元，净收益为7250万美元，有效地完成了我们根据分销协议可能进行的销售。

分销协议项下股份的发行及出售乃根据吾等于2021年2月25日提交予美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)之S-3表格之有效登记声明(档案号333-253485)及经于2021年5月5日提交美国证券交易委员会之S-3表格生效前修正案第1号修订而作出。本次发行在本公司日期为2021年5月7日的招股说明书中进行了描述，并在日期为2021年5月17日的招股说明书附录中进行了补充，该说明书于2021年5月17日提交给美国证券交易委员会。我们已经并打算使用本次发售的净收益用于一般公司目的，包括为我们的开发计划提供资金，与Rubra相关的销售和营销费用，偿还、回购或再融资我们的债务，根据我们的许可协议支付里程碑，一般和行政费用，收购或许可其他候选产品或企业，以及营运资金。

于2021年8月16日，吾等与代理商订立分销协议(“八月分销协议”)，根据该协议，吾等可不时透过代理商发售本公司普通股，总发行价最高可达1.25亿美元，交易总额根据1933年证券法第415(A)(4)条的定义被视为“在市场上”发售，包括以普通经纪交易方式进行的销售，包括直接在纳斯达克全球精选市场或任何或向做市商或通过做市商以大宗交易或任何其他允许的方式进行的销售

法律，包括私下协商的交易。销售可以按照销售时的市场价格进行，也可以按照与当时的市场价格相关的价格进行，也可以按照协商价格进行。在2021年8月17日至2021年9月15日期间，我们根据8月分销协议出售了总计9379,976股普通股，扣除佣金和发售费用后，我们获得的毛收入为4300万美元，净收益为4150万美元。在2021年11月5日至2021年11月16日期间，我们总共出售了731,292股普通股，扣除佣金和发售费用后，我们获得的毛收入为310万美元，净收益为300万美元。在2022年1月18日至2022年2月15日期间，我们总共出售了12697,044股普通股，扣除佣金和发售费用后，我们获得的毛收入为2810万美元，净收益为2720万美元。

根据我们于2021年2月25日向美国证券交易委员会提交的S-3表格的有效登记声明(第333-253485号文件)，以及经于2021年5月5日提交给美国证券交易委员会的该表格生效前修正案第1号修订，根据8月分销协议的股份发行及出售乃根据本公司于2021年2月25日提交予美国证券交易委员会的S-3表格的有效登记声明(第333-253485号文件)而进行。本次发行在公司日期为2021年5月7日的招股说明书中进行了描述，并在日期为2021年8月16日的招股说明书附录中进行了补充，该说明书于2021年8月16日提交给美国证券交易委员会。我们已经并打算将此次发售的净收益用于一般公司目的，包括为我们的开发计划提供资金、与Rubra相关的销售和营销费用、偿还、回购或再融资我们的债务、根据我们的许可协议支付里程碑、一般和行政费用、收购或许可其他候选产品或企业以及营运资金。

现金需求

我们预计在可预见的未来会出现重大亏损，因为我们将Rubra商业化，并扩大我们的销售、一般和行政职能，以支持我们商业组织的增长，以及我们完成与FAP-2286和Lucitanib相关的研究和开发活动。

截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物总计1.434亿美元，流动负债总额为1.252亿美元。如上所述，在2021年12月31日之后，我们通过“在市场上”的股票发行计划额外筹集了2720万美元的净收益。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

●

我们Rubra产品的销售收入；

●

我们追求的候选产品、伴随诊断和适应症的数量和特征；

●

实现各种开发、监管和商业里程碑，从而根据我们的许可协议条款向合作伙伴支付所需款项；

●

研究和开发我们的候选产品和相关配套诊断以及进行临床和非临床试验的范围、进度、结果和成本；

●

为我们的候选产品和配套诊断获得监管批准的时间和所涉及的成本；

●

商业化活动的成本，包括营销和分销成本；

●

我们成功商业化的任何候选产品的制造成本；

●

专利权利要求的准备、提交、起诉、维持、辩护和执行所涉及的费用，包括诉讼费用和诉讼结果；以及

●

我们产品的销售时间、收据和销售金额(如果有的话)。

下表汇总了我们在2021年12月31日的合同义务(单位：千)：


	少于1						超过5个
	年		1至3年		3至5年		年数		总计
可转换优先票据	$	—	$	143,282	$	300,000	$	—	$	443,282
可转换优先票据的利息		10,198		17,727		1,260		—		29,185
融资协议(本金和利息)(B)		8,500		68,000		104,718		113,218		294,436
经营租赁承诺		5,224		9,342		9,780		4,952		29,298
购买和其他承诺(A)		13,152		20,385		9,863		—		43,400
总计	$	37,074	$	258,736	$	425,621	$	118,170	$	839,601

(a)

于二零一六年十月三日，吾等与一家非独家第三方供应商就Rubra有效成分的生产订立制造及服务协议(“协议”)。根据协议条款，我们将向第三方供应商提供Rubra活性成分供应的滚动预测，我们将按季度更新该预测。我们有义务订购足以满足任何预测中规定的初始数量的材料。此外，第三方供应商在其现有设施中建造了一条生产列车，以生产Rubra活性成分。我们有义务按计划支付资本计划费用，用于资本设备和与生产列车建造相关的其他成本。设施于2018年10月投入运营后，除非经双方同意延长，否则我们有义务在2025年12月31日到期的协议有效期内每季度支付固定设施费用。

(b)

就融资协议于资产负债表及上表所反映之金额为吾等于指定期间应付予贷款人之最高金额。根据我们的融资协议应支付的款项在很大程度上是基于我们和我们的被许可人对Rubra的净销售额。Rubra的销量在历史上一直不稳定，未来的销量很难预测。因此，我们的融资协议截至2021年12月31日的预期到期日是根据融资协议中规定的季度上限金额和某些其他强制性付款显示的。实际付款可能会波动，可能会少于上表中反映的金额。关于融资协议及其项下我们的付款义务的完整说明，见附注9，债务.

版税和许可费承诺

鲁布拉卡。根据与第三方签订的许可协议，我们有一定的义务，这取决于实现各种发展、监管和商业里程碑。从2016年到2020年，我们向辉瑞支付了总计8250万美元的里程碑式付款，这笔付款与FDA和欧盟委员会(European Commission)对Rubra的批准有关。这些里程碑式的付款被确认为无形资产，并在鲁布拉卡的估计剩余使用寿命内摊销。

FAP。2019年9月，我们与3BP签订了一项全球许可和协作协议，以开发和商业化一种针对FAP的PTRT和成像代理。主要候选者在内部被指定为FAP-2286，正在根据缔约方商定的全球发展计划进行开发。我们负责计划中描述的所有临床前和临床开发活动的成本，包括有限数量的3个基点的全职等价物的成本，以及在合作的临床前开发阶段发生的外部成本。在2019年9月签署许可和协作协议后，我们向3BP支付了940万美元的预付款，我们确认这笔款项是收购的正在进行的研发费用。

根据FAP协议的条款，我们需要额外支付每年3个基点的技术接入费，以及在某些开发和监管里程碑事件(或某些

日期，以较早者为准)。我们还有义务根据每年实现的净销售额，为FAP靶向治疗产品和成像剂的净销售额支付3个基点的个位数到较低的两位数的特许权使用费。此外，根据我们可能授予的任何分许可，3BP有权获得任何对价的34%，不包括治疗产品的特许权使用费。

我们在2020年12月提交了FAP-2286的两个IND，用作成像和治疗药物，以支持一项初步的第一阶段研究，以确定FAP-2286作为一种治疗剂的剂量和耐受性，作为全球开发计划的一部分，FAP-2286计划在多种肿瘤类型中扩大队列。2021年4月，由于FDA接受IND作为治疗剂，我们根据220万美元的许可和合作协议向3BP支付了里程碑式的付款。2021年9月，我们根据许可和协作协议向3BP支付了330万美元的里程碑式付款。

根据Discovery合作协议，我们有义务以勤奋的努力开发和商业化从Discovery计划中产生的候选产品(如果有的话)，我们对所有临床开发和商业化成本负责。3个基点的协议将一直有效，直到我们对3个基点的特许权使用费义务到期，这是基于逐个产品和各国的基础上确定的，除非我们选择提前终止协议。如果我们不能履行协议规定的义务，并且不能在规定的时间内纠正这种失败，3BP可以终止协议，导致我们的权利丧失。

卢西塔尼。于二零一三年十一月十九日，吾等以卖方代表身份，由本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR收购本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR于二零一三年十一月十九日由本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR订立的该等购股协议(日期为二零一三年十一月十九日)所载的所有已发行及已发行股本。收购完成后，EOS成为本公司的全资子公司。根据股票购买协议的条款，除了收购完成时支付的初始购买价和应支付给Advenchen的其他许可费(如下所述)外，吾等还有责任在获得FDA关于lucitanib的首次保密协议批准后向卖方支付6,500万美元的里程碑式付款。

我们有义务按Lucitanib的净销售额按年净销售额的中位数至个位数的百分比支付Advenchen分级特许权使用费。另外，在第一条和第二条生效之后，

对于许可协议的修订，我们需要向Advenchen支付我们从再许可人那里获得的任何对价(不包括特许权使用费)的25%，以代替协议中规定的里程碑式的义务。根据协议，我们有义务使用商业上合理的努力开发和商业化至少一种含有Lucitanib的产品，我们还负责Lucitanib的所有剩余开发和商业化成本。

新冠肺炎大流行的影响

这种物理访问的减少和/或限制降低了2021年的销售和营销费用，并可能延续到2022年，至少在很大程度上延续到2022年。此外，由于美国、欧洲和亚太地区增加了旅行限制、隔离令、“在家工作”和“就地避难”命令，以及延长了某些非必要业务的关闭，需要出差的面对面会议和会议将会减少，从而减少我们的销售、一般和行政费用。我们相信，我们有足够的Rubra和我们的候选产品供应，可以按计划继续我们的商业和临床业务。

新冠肺炎的流行加速了肿瘤学实践对更多数字节目的偏好，包括数字、点对点互动和减少面对面的推广。为了满足这些不断变化的偏好，我们采取了一种混合商业战略，将增加数字推广活动、增加在线资源和更多的点对点互动与减少和更有针对性的面对面推广相结合。2020年第四季度推出了基于这种混合方法的新工具和绩效指标。我们采取这一战略是为了更好地接触客户，以他们想要的方式接触他们，目标是恢复增长，特别是在新冠肺炎的持续影响降低的情况下。

由于冠状病毒的流行，我们的普通股和其他生物制药公司的交易价格一直非常不稳定。由于新冠肺炎对我们业务和运营未来影响的这种波动性和不确定性，我们可能会面临融资困难，或者可能只能以不利的条款筹集资金。

表外安排

在提交期间，我们没有任何表外安排，目前也没有，这是美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)颁布的规则所定义的。

税损结转

截至2021年12月31日，我们有大约18亿美元的净营业亏损(“NOL”)结转，以抵消未来的联邦所得税。我们还结转了2.593亿美元的研发和孤儿药品税收抵免，以抵消未来的联邦所得税。联邦净营业亏损结转和研发结转以及孤儿药品税收抵免结转将在不同时间到期，直至2041年。

我们相信，根据美国国税法第382条定义的所有权变更是因为我们于2012年4月完成了普通股的公开发行。从成立到所有权变更日期累计的联邦净营业亏损和税收抵免结转的未来使用将受到年度限制，以抵消未来的应税收入。所有权可能会在未来发生变化，这将限制自上次估计所有权变化以来产生的NOL数量。截至2021年12月31日，我们在美国的净递延税资产8.739亿美元计入了100%的估值津贴，因为我们认为税收优惠很可能不会完全实现。在未来，如果我们确定与我们的税收结转相关的部分或全部税收优惠将实现，净收入将在确定期间增加。

近期采用和发布的会计准则

关于最近通过和发布的会计准则的讨论，见附注2，重要会计政策摘要，在第二部分第8项所列合并财务报表附注中，财务报表和补充数据，请参阅本年报的10-K表格。

第7A项。

关于市场风险的定量和定性披露

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2021年12月31日，我们拥有现金，现金等价物1.434亿美元，包括银行活期存款和货币市场基金。我们的投资政策的主要目标，是保留本金和维持适当的流动资金，以应付营运需要。我们的投资政策规定了我们投资的信用质量标准，并限制了任何单一发行、发行人或投资类型的信用敞口。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是短期证券。我们可供出售的证券面临利率风险，如果市场利率上升，其价值将会下降。由于我们投资组合的期限较短，而且我们的投资风险较低，立即调整利率100个基点不会对我们投资组合的公允价值产生实质性影响。

我们与全球的合同研究机构、调查地点和合同制造商签订合同，在这些合同中，付款以美元以外的货币支付。此外，2016年10月3日，我们与一家瑞士公司签订了生产和供应Rubra活性成分的制造和服务协议。根据这项协议的条款，鲁布拉卡活性成分的供应以及用于资本设备的预定资本计划费用以及与建造生产列车相关的其他成本将以瑞士法郎支付。一旦生产设施于2018年10月投入运营，我们有义务在协议有效期内每个季度支付固定的设施费用，该协议将于2025年12月31日到期。

截至2021年12月31日，根据瑞士制造和服务协议，我们有4340万美元的采购承诺，我们需要汇出到期的瑞士法郎金额。由于可能存在的其他变数，很难量化汇率特定变动的影响。然而，我们估计，如果截至2021年12月31日，美元相对于瑞士法郎的价值升值10%，那么美国的总价值将会减少。

瑞士制造和服务协议项下的美元采购承诺增加约1,060万美元。同样，美元对瑞士法郎贬值10%将使美元购买承诺总额增加约330万美元。

虽然我们定期持有外币，主要是欧元、英镑和瑞士法郎，但我们不使用其他金融工具来对冲外汇风险。以功能货币以外的货币计价的交易根据交易发生时的汇率进行记录。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的总负债中分别约有4%和3%是以功能货币以外的货币计价的。

第八项。

财务报表和补充数据

本项目所需的财务报表载于本报告项目15，从F-1页开始列报。

第九项。	会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

没有。

第9A项。

控制和程序

关于信息披露控制和程序有效性的结论

我们的披露控制和程序旨在确保我们根据1934年修订的“证券交易法”(“交易法”)提交或提交的报告中要求披露的信息在证券交易委员会的规则和表格规定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务和会计官，以便及时做出有关所需披露的决定。任何管制和程序，无论其设计和运作如何完善，都只能提供合理的保证，以达致预期的管制目标。

截至2021年12月31日，我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，对《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规定的披露控制和程序的设计和操作的有效性进行了评估。根据这项评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序的设计和运营在合理的保证水平上是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性。财务报告内部控制是由公司主要行政人员和主要财务官设计或监督，并受董事会、管理层和其他人员影响的程序，旨在根据公认会计原则对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：

●

与保存合理详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；

●

提供合理保证，确保按需要记录交易，以便按照普遍接受的会计原则编制综合财务报表，并且我们的收入和支出仅根据管理层和董事的授权进行；以及

●

提供合理保证，防止或及时发现可能对合并财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间的任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

截至2021年12月31日，我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了我们对《交易法》第13a-15(F)或15d-15(F)条规定的财务报告的内部控制的有效性。在进行评估时，管理层使用了#年建立的标准。内部控制-集成框架(2013年框架)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。根据其评估，我们的管理层决定，截至2021年12月31日，我们根据这些标准对财务报告保持了有效的内部控制。

此外，我们截至2021年12月31日的财务报告内部控制有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所(Ernst&Young，LLP)审计。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有任何变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

独立注册会计师事务所报告

致Clovis Oncology，Inc.的股东和董事会。

财务报告内部控制之我见

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，审计了Clovis Oncology，Inc.截至2021年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，截至2021年12月31日，Clovis Oncology，Inc.(本公司)在所有重要方面都保持着对财务报告的有效内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益(亏损)和现金流量，以及2022年2月23日的相关说明和我们的报告就此发表了无保留意见，其中包括一段关于本公司作为持续经营企业继续经营的能力的说明性段落。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都保持了有效。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及其局限性

公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/s/安永律师事务所

科罗拉多州丹佛市

2022年2月23日

第9B项。

其他信息

没有。

第三部分

本Form 10-K年度报告中省略了第III部分要求的某些信息，在此引用了我们根据1934年证券交易法第14A条(经修订)与我们的2022年股东年会有关的最终委托书，在本Form 10-K中也称为我们的2022年委托书，我们预计不迟于2022年4月30日向美国证券交易委员会提交该委托书。

第10项。

董事、行政人员和公司治理

关于我们董事的信息，包括审计委员会和审计委员会财务专家，以及高管和遵守交易所法案第16(A)条的情况将包括在我们的2022年委托书中，并通过引用并入本文。

我们已根据纳斯达克治理规则的要求和适用的美国证券交易委员会规则的定义，为我们的所有董事、高级管理人员和员工制定了商业道德准则。股东可以在我们的网站上找到我们的商业道德准则的副本，网址是Www.clovisoncology.com或从以下地址免费索要副本：

克洛维斯肿瘤公司

注意：投资者关系

熨斗大道5500号，套房100

科罗拉多州博尔德，邮编：80301

我们将在我们的网站上公布“商业道德守则”的任何修订和“美国证券交易委员会”或“纳斯达克”规则要求披露的任何豁免。

第11项。

高管薪酬

本项目要求的有关高管薪酬的信息将包括在我们的2022年委托书中，并通过引用并入本文。

第12项。

某些实益拥有人的担保拥有权以及管理层和相关股东事宜

本条款要求的有关某些受益所有者和管理层的担保所有权的信息将包括在2022年委托书中，并通过引用并入本文。

第13项。

某些关系和关联交易与董事独立性

本项目要求的有关某些关系和关联交易以及董事独立性的信息将包括在2022年委托书中，并通过引用并入本文。

第14项。

主要会计费用和服务

本项目要求的有关主要会计费用和服务的信息将包括在2022年委托书中，并通过引用并入本文。

第四部分

第15项。

展品和财务报表明细表

(a)	以下文件作为本报告的一部分提交：

(一)财务报表。

请参考本报告F-1页上的Clovis Oncology，Inc.财务报表索引。

(2)财务报表附表。

所有财务报表附表都被省略了，因为它们不适用或不需要，或者因为这些信息包括在财务报表或其附注中的其他地方。

(3)展品。

请参阅作为本年度报告10-K的一部分提交的展品索引。

展品索引

展品数		展品说明

3.1(5)		Clovis Oncology，Inc.公司注册证书的修订和重新发布。

3.2(17)		Clovis Oncology，Inc.修订和重新注册的注册证书的修订证书。

3.3(5)		修订和重新制定Clovis Oncology，Inc.的附则。

3.4(20)		Clovis Oncology，Inc.修订和重新修订的章程的第1号修正案。

4.1(3)		Clovis Oncology，Inc.普通股证书表格

4.2(13)		截至2018年4月19日的契约，由Clovis Oncology，Inc.和纽约银行梅隆信托公司(Bank of New York Mellon Trust Company，N.A.)作为受托人签署。

4.3(13)		截至2018年4月19日的第一份补充契约，由Clovis Oncology，Inc.和纽约梅隆银行信托公司(Bank of New York Mellon Trust Company，N.A.)共同签署。

4.4(18)		截至2019年8月13日，由Clovis Oncology，Inc.和纽约银行梅隆信托公司(Bank of New York Mellon Trust Company，N.A.)作为受托人签署的契约.

4.5(19)		根据1934年证券交易法第12条登记的注册人证券的说明。

4.6(22)		截至2020年11月17日，由Clovis Oncology，Inc.和作为受托人的纽约梅隆银行信托公司(Bank of New York Mellon Trust Company，N.A.)之间签署的与2024年债券(2020年发行)有关的契约。

10.1*(4)		Clovis Oncology，Inc.和辉瑞签署的许可协议，日期为2011年6月2日。

10.2+(1)		克洛维斯肿瘤公司2009年股权激励计划。

10.3+(4)		克洛维斯肿瘤公司。2011年股票激励计划。

10.4+(26)		克洛维斯肿瘤公司2020年股票激励计划。

10.5+(1)		克洛维斯肿瘤公司2009年股权激励计划股票期权协议的形式。

10.6+(4)		克洛维斯肿瘤公司2011年股票激励计划股票期权协议的形式。

10.7+(21)		Clovis Oncology，Inc.202表格0股票激励计划期权协议。

10.8+(21)		Clovis Oncology，Inc.202表格0股票激励计划限售股单位协议。

10.9+(3)		雇佣协议，日期为2011年8月24日，由Clovis Oncology，Inc.和Patrick J.Mahaffy签署。

10.10+(3)		雇佣协议，日期为2011年8月24日，由Clovis Oncology，Inc.和Gillian C.Ivers-Read签署。

10.11+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Paul Klingenstein之间的赔偿协议，日期为2009年5月15日。

10.12+(1)		Clovis Oncology，Inc.和James C.Blair之间的赔偿协议，日期为2009年5月15日。

展品数		展品说明

10.13+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Edward J.McKinley之间的赔偿协议，日期为2009年5月15日。

10.14+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Thorlef Spickschen之间的赔偿协议，日期为2009年5月15日。

10.15+(1)		Clovis Oncology，Inc.和M.James Barrett之间的赔偿协议，日期为2009年5月15日。

10.16+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Brian G.Atwood之间的赔偿协议，日期为2009年5月15日。

10.17+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Patrick J.Mahaffy之间的赔偿协议，日期为2009年5月12日。

10.18+(1)		Clovis Oncology，Inc.和Gillian C.Ivers之间的赔偿协议，日期为2009年5月12日-Read。

10.19+(4)		Clovis Oncology，Inc.2011年现金奖金计划。

10.20+(2)		Clovis Oncology，Inc.和Ginger L.Graham之间的赔偿协议，日期为2013年6月13日。

10.21+(2)		Clovis Oncology，Inc.和Keith Flaherty之间的赔偿协议，日期为2013年6月13日。

10.22(6)		于二零一三年十一月十九日由本公司、EOS、附件A所列卖方及Sofinnova Capital V FCPR(以卖方代表身份行事)签订的股票购买协议，由本公司、EOS、附件A所列卖方及Sofinnova Capital V FCPR以卖方代表的身份签署。

10.23*(6)		Advenchen Laboratory LLC和ethical Oncology Science S.P.A.签订的、日期为2008年10月24日的开发和商业化协议，经日期为2010年4月13日的第一修正案和日期为2012年7月30日的第二修正案修订。

10.24+(9)		Clovis Oncology，Inc.和Lindsey Rolfe之间的赔偿协议，自2015年8月3日起生效。

10.25+(15)		修订和重新签署的雇佣协议，日期为2019年2月27日，由Clovis Oncology UK Limited、Clovis Oncology，Inc.和Lindsey Rolfe博士签署。

10.26+(7)		Clovis Oncology，Inc.和Daniel W.Muehl之间的赔偿协议，日期为2016年2月17日。

10.27+(12)		雇佣协议，日期为2017年7月6日，由Clovis Oncology，Inc.和Daniel Muehl签署。

10.28*(8)		Clovis Oncology，Inc.与辉瑞签订的许可协议第一修正案，日期为2016年8月30日。

10.29+(10)		克洛维斯肿瘤公司2011年股票激励计划RSU协议的形式。

10.30*(10)		制造服务协议，由Clovis Oncology，Inc.和龙沙有限公司签署，日期为2016年10月3日。

展品数		展品说明
10.31*(11)		Clovis Oncology，Inc.和Strata Oncology，Inc.之间签署的Strata试验合作协议，日期为2017年1月30日。

10.32+(14)		Clovis Oncology，Inc.和Robert W.Azelby之间的赔偿协议，日期为2018年10月11日。

10.33+(14)		Clovis Oncology，Inc.和Richard A.Fair之间的赔偿协议，日期为2018年10月11日。
10.34+(15)		雇佣协议，日期为乌利6,2017，由Clovis Oncology，Inc.和PAUL毛利率.

10.35+(15)		Clovis Oncology，Inc.和P之间的赔偿协议，日期为2016年9月9日奥尔·E·格罗斯.

10.36 (16)		Clovis Oncology，Inc.、其中指定为担保人的某些子公司、不时的贷款人和行政代理方之间的融资协议，日期为2019年5月1日。

10.37(16)		质押和担保协议，日期为2019年5月1日，由设保人一方和行政代理方签订。

10.38#(23)		许可和合作协议，日期为2019年9月20日，由3B制药有限公司和Clovis Oncology，Inc.签署，或由3B PharmPharmticals GmbH和Clovis Oncology，Inc.签署。

10.39+(24)		雇佣协议，日期为是啊4,2021年，由Clovis Oncology，Inc.和托马斯·C·哈丁(Thomas C.Harding)撰写，并在两者之间。

10.40+(24)		赔偿协议，日期为是啊2021年3月3日，Clovis Oncology，Inc.和T霍姆斯·C·哈丁.

10.41+(25)		赔偿协议，日期为JULY 12，2021年，由Clovis Oncology，Inc.和R奥尼特·西曼托夫.

10.42+(26)		克洛维斯肿瘤公司。2021年员工股票购买计划。

21.1(27)		Clovis Oncology，Inc.子公司名单。

23.1		独立注册会计师事务所的同意书.

31.1		根据修订后的1934年证券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)条认证主要执行人员。

31.2		根据修订后的1934年证券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)条认证主要财务官。

32.1		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350节对主要高管的认证。

32.2		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条通过的《美国法典》第18篇第1350节对主要财务官的认证。

101		以下材料摘自Clovis Oncology，Inc.截至2021年12月31日的10-K表格年度报告，报告格式为在线可扩展商业报告语言(IXBRL)：(I)综合经营报表和全面亏损报表，(Ii)综合资产负债表，(Iii)

100

展品数		展品说明
		合并股东权益表(亏损)、(Iv)合并现金流量表和(V)合并财务报表附注

104		Clovis Oncology公司截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告的封面采用iXBRL格式。

(1)	2011年6月23日在S-1表格(档案号333-175080)上作为证物与注册人的注册声明一起提交。

(2)	于2013年6月14日作为证物与注册人当前的8-K表格报告(档案号001-35347)一起提交。

(3)	于2011年8月31日以表格S-1(档案号333-175080)的注册人注册说明书第2号修正案作为证物提交。

(4)	于2011年10月31日以表格S-1(档案号333-175080)的注册人注册说明书第3号修正案作为证物提交。

(5)	作为证物于2012年3月15日提交注册人年度报告Form 10-K。

(6)	于2013年11月19日作为证物与注册人当前的8-K表格报告(档案号001-35347)一起提交。

(7)	于2016年4月1日与注册人目前的8-K报告(档案号001-35347)一起作为证物提交。

(8)	于2016年11月4日作为证物与注册人的10-Q表格季度报告一起提交。

(9)	于2016年2月29日在注册人年度报告表格10-K中作为证物提交。

(10)	作为证物于2017年2月23日提交注册人年度报告Form 10-K。

(11)	作为证物于2017年5月4日与注册人的季度报告一起提交给10-Q表格。

(12)	于2017年7月7日与注册人目前的8-K报告(档案号001-35347)一起作为证物提交。

(13)	作为证据于2018年4月19日与注册人当前的8-K报告(档案号001-35347)一起提交。

(14)	作为证据于2018年10月12日与注册人当前的8-K报告(档案号001-35347)一起提交。

(15)	作为证物于2019年2月28日提交注册人年度报告Form 10-K。

(16)	于2019年5月2日与注册人当前的8-K报告(档案号001-35347)一起作为证物提交。

(17)	于2019年6月6日与注册人当前的8-K报告(档案号001-35347)一起作为证物提交。

(18)	于2019年8月13日与注册人当前的8-K报告(档案号001-35347)一起作为证物提交。

(19)	作为证物于2020年2月26日提交注册人年度报告Form 10-K。

(20)	作为证物于2020年4月16日与注册人现行的8-K表格报告(档案号001-35347)一起提交。

(21)	于2020年6月4日与注册人当前的8-K报告(档案号001-35347)一起作为证物提交。

(22)	于2020年11月17日与注册人目前的8-K报告(档案号001-35347)一起作为证物提交。

(23)	于2021年2月25日提交注册人年度报告Form 10-K作为证物。

(24)	于2021年5月5日以10-Q表格随注册人季度报告提交作为证物。

(25)	作为证据于2021年7月13日与注册人当前的8-K表格报告(档案号001-35347)一起提交。

(26)	于2021年8月4日与注册人季度报告10-Q表格一起作为证物提交。

(27)	于2021年11月3日与注册人季度报告10-Q表格一起作为证物提交。

+表示管理合同或补偿计划。

*已寻求或批准对本展览的部分内容进行保密处理，这些部分已被省略并单独提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)。

# 根据S-K和Clovis条例第601(B)(10)项对本展品的机密部分进行了编辑

Oncology，Inc.同意向美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)提供一份任何经过编辑的信息或遗漏的时间表和/或根据要求提供展览。

101

合并财务报表索引

合并财务报表索引

独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42)	F-2

合并经营报表和全面亏损	F-5

合并资产负债表	F-6

合并股东权益报表(亏损)	F-7

合并现金流量表	F-8

合并财务报表附注	F-9

F-1

独立注册会计师事务所报告

致Clovis Oncology，Inc.的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了Clovis Oncology公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益(亏损)和现金流量，以及相关的附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2022年2月23日发布的报告对此发表了无保留意见。

公司作为一家持续经营的公司继续经营的能力

随附的综合财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。正如财务报表附注1所述，本公司自成立以来一直遭受经常性亏损和运营现金流为负，预计在可预见的未来将继续遭受经常性亏损和运营现金流为负，并表示对公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大疑问。附注1中还介绍了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

以下传达的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，而吾等亦不会透过传达以下关键审计事项，就关键审计事项或与该等事项相关的账目或披露提供单独意见。

研究与开发应计项目


对该事项的描述	截至2021年12月31日，该公司应计3510万美元的研发成本。公司应计研究和开发成本中发生的某些临床研究费用的完整性和估值受到与所收到的服务和花费的努力相关的估计不确定性风险的影响。如本公司合并财务报表附注2所述，

F-2

开发活动(如临床试验)是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，使用的数据包括患者登记、临床站点激活或供应商提供给公司的有关实际成本的信息。这些活动的付款依据个别安排的条款，这些条款可能与所发生的费用模式不同。

审计管理层对研发费用的应计是复杂和可判断的，这是因为管理层在确定提供服务的时间段、患者登记人数、激活的地点数量和每个阶段要花费的工作水平时需要进行重大估计。该公司与代表其进行和管理临床研究的多个合同研究机构(“CRO”)签订了合同。这些协议的财务条款可能会经过谈判和修改，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。

我们是如何在审计中解决这一问题的

我们得到了了解，评估了设计，并测试了对公司应计研发成本会计控制的操作有效性。例如，我们测试了对管理层审查研发应计计算的控制，包括审查CRO的确认、患者登记、激活的地点以及相关的合同成本。

为了测试估计的应计研究和开发，我们执行了审计程序，其中包括评估方法和测试上面讨论的重要假设，测试管理层使用的基础数据，以及评估管理层估计的历史准确性。我们询问了临床研究经理以了解重要试验的状态，讨论了研究的任何延迟或新进展，以了解活动对研究会计的影响，并直接与CRO确认了重要成本驱动因素的状态，如患者登记和站点激活。

第六街融资协议

对该事项的描述

截至2021年12月31日，该公司自成立以来已经提取了1.473亿美元的本金，并产生了3120万美元的利息支出，这与第六街融资安排有关。正如综合财务报表附注10所述，本公司于2019年订立融资协议，计划借入所需款项以偿还每个财政季度临床试验的实际成本及开支。他们有义务按季度偿还贷款，偿还的时间和金额取决于几个确定的事件。这些付款是基于收入的一定百分比，每个季度的最高还款金额。因此，借入的金额和偿还的金额是可变的。每期，本公司将根据修订后的预期剩余现金流估计确定新的实际利率。新的实际利率将用于对剩余期间的利息支出进行前瞻性确认。

审计融资协议是复杂的，对未来预期现金流的估计是主观的，并受到预期的未来市场或经济状况的影响。对这些条款和未来现金流的评估对协议的会计有重大影响。

我们是如何在审计中解决这一问题的

我们对融资协议的公司会计控制进行了了解、评估和测试，包括管理层对某些条件或事件的可能性的审查，以及在计算利率时使用的某些其他假设，包括收入增长率和预计发生的临床费用。

F-3

为了测试融资协议，我们执行了审计程序，其中包括测试用于计算利率的预期现金流背后的假设，包括收入增长率和预计产生的临床费用。我们将管理层使用的假设与当前的行业和经济趋势进行了比较，并评估了公司客户基础或产品批准的变化以及其他因素是否会影响这些假设。我们还评估了管理层对某些条件或事件的概率的估计，这推动了某些会计结论。我们评估了管理层估计的历史准确性，并对重大假设进行了敏感性分析，以评估这些假设变化将导致的计算利息支出的变化。

/s/ 安永律师事务所

自2009年以来，我们一直担任本公司的审计师。

科罗拉多州丹佛市

2022年2月23日

F-4

克洛维斯肿瘤公司

合并经营报表和全面亏损


`	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019

	(单位为千，每股除外)
收入：
产品收入	$	148,757	$	164,522	$	143,006
运营费用：
销售成本-产品		33,455		36,128		29,926
销售成本--无形资产摊销		5,371		5,177		4,760
研发		186,602		257,707		283,146
销售、一般和行政		128,400		163,894		182,769
收购的正在进行的研究和开发		5,476		—		9,440
其他运营费用		15,220		3,804		9,711
总费用		374,524		466,710		519,752
营业亏损		(225,767)		(302,188)		(376,746)
其他收入(费用)：
利息支出		(34,103)		(30,508)		(19,405)
外币损失		(3,177)		(72)		(547)
可转换优先票据转换亏损		—		(35,075)		—
(损失)债务清偿收益		—		(3,277)		18,480
法定结算损失		(2,325)		—		(26,750)
其他收入		444		1,361		6,342
其他收入(费用)，净额		(39,161)		(67,571)		(21,880)
所得税前亏损		(264,928)		(369,759)		(398,626)
所得税(费用)福利		404		547		(1,798)
净亏损		(264,524)		(369,212)		(400,424)
其他全面收益(亏损)：
扣除税后的外币换算调整		874		567		(272)
可供出售证券未实现净亏损，税后净额		—		(6)		41
其他全面收益(亏损)：		874		561		(231)
综合损失	$	(263,650)	$	(368,651)	$	(400,655)

基本普通股和稀释后普通股每股亏损：
普通股基本和稀释后净亏损	$	(2.29)	$	(4.38)	$	(7.43)
已发行基本和稀释加权平均普通股		115,528		84,307		53,873

请参阅合并财务报表附注。

F-5

克洛维斯肿瘤公司

合并资产负债表


	十二月三十一日，
	2021		2020

资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	143,428	$	240,229
应收账款净额		26,868		26,511
库存，净额		13,688		30,714
预付研发费用		2,397		4,245
其他流动资产		11,706		9,130
流动资产总额		198,087		310,829
盘存		109,848		104,123
财产和设备，净值		6,554		12,085
使用权资产，净额		19,109		30,438
无形资产净额		60,371		65,743
商誉		63,074		63,074
其他资产		15,790		19,262
总资产	$	472,833	$	605,554
负债和股东权益(赤字)
流动负债：
应付帐款	$	27,308	$	26,692
应计研究与开发费用		35,121		43,500
租赁负债		3,414		5,330
可转换优先票据		—		64,198
融资协议项下的借款		8,500		—
其他应计费用		50,871		45,208
流动负债总额		125,214		184,928
长期租赁负债-减去流动部分		19,731		31,640
可转换优先票据-减去流动部分		436,772		434,846
融资协议项下借款--减去本期部分		169,956		110,917
其他长期负债		—		1,971
总负债		751,673		764,302
承付款和或有事项(附注12)
股东权益：
优先股，面值$0.001每股；10,000,000授权股份，不是在2021年12月31日和2020年12月31日发行和发行的股票		—		—
普通股，$0.001每股面值，200,000,000分别于2021年12月31日和2020年12月31日授权的股票；129,109,543和103,699,109股票已发布和杰出的分别于2021年12月31日和2020年12月31日		129		104
额外实收资本		2,641,712		2,498,179
累计其他综合损失		(43,430)		(44,304)
累计赤字		(2,877,251)		(2,612,727)
股东亏损总额		(278,840)		(158,748)
总负债和股东赤字	$	472,833	$	605,554

请参阅合并财务报表附注。

F-6

克洛维斯肿瘤公司

合并股东权益报表(亏损)


						累计
				其他内容		其他
	普通股			实缴		全面		累计
	股票	金额		资本		收益(亏损)		赤字		总计

	(除股份金额外，以千为单位)
2019年1月1日的余额	52,797,516	$	53	$	2,034,141	$	(44,634)	$	(1,843,091)	$	146,469
员工购股计划下普通股的发行	175,634		—		1,905		—		—		1,905
股票期权的行使	188,829		—		1,361		—		—		1,361
通过归属限制性股票单位发行普通股	312,304		—		—		—		—		—
基于股份的薪酬费用	—		—		54,304		—		—		54,304
法律和解	1,482,058		2		22,745		—		—		22,747
可供出售证券未实现净收益	—		—		—		41		—		41
外币折算调整	—		—		—		(272)		—		(272)
其他融资成本	—		—		(388)		—		—		(388)
净亏损	—		—		—		—		(400,424)		(400,424)
2019年12月31日的余额	54,956,341		55		2,114,068		(44,865)		(2,243,515)		(174,257)
普通股发行，扣除发行成本	11,090,000		11		83,416		—		—		83,427
员工购股计划下普通股的发行	283,588		1		1,419		—		—		1,420
股票期权的行使	34,599		—		(57)		—		—		(57)
通过归属限制性股票单位发行普通股	1,012,699		1		(1)		—		—		—
基于股份的薪酬费用	—		—		50,794		—		—		50,794
可供出售证券未实现净收益	—		—		—		(6)		—		(6)
外币折算调整	—		—		—		567		—		567
可转换优先票据转换	36,321,882		36		248,599		—		—		248,635
其他融资成本	—		—		(59)		—		—		(59)
净亏损	—		—		—		—		(369,212)		(369,212)
2020年12月31日的余额	103,699,109		104		2,498,179		(44,304)		(2,612,727)		(158,748)
普通股发行，扣除发行成本	23,603,499		24		116,900		—		—		116,924
员工购股计划下普通股的发行	375,153		—		1,146		—		—		1,146
股票期权的行使	7,087		—		35		—		—		35
通过归属限制性股票单位发行普通股	1,424,695		1		(1)		—		—		—
基于股份的薪酬费用	—		—		25,453		—		—		25,453
外币折算调整	—		—		—		874		—		874
净亏损	—		—		—		—		(264,524)		(264,524)
2021年12月31日的余额	129,109,543	$	129	$	2,641,712	$	(43,430)	$	(2,877,251)	$	(278,840)

请参阅合并财务报表附注。

F-7

克洛维斯肿瘤公司

合并现金流量表


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019

	(单位：千)
经营活动
净亏损	$	(264,524)	$	(369,212)	$	(400,424)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
基于股份的薪酬费用		25,453		50,794		54,304
折旧及摊销		8,496		8,198		7,768
可供出售证券溢价和折扣摊销		—		(174)		(1,521)
债务发行成本摊销		2,430		2,672		2,858
冲销与可转换优先票据交易有关的债务发行成本		—		4,345		—
可转换优先票据转换亏损		—		35,075		—
债务清偿损失		—		3,277		(18,480)
法定结算损失		—		—		22,747
其他		1,817		340		804
营业资产和负债变动情况：
应收账款		(746)		(5,407)		(7,518)
库存		12,574		5,321		(26,160)
预付和应计的研发费用		(5,088)		(8,313)		23,233
其他经营性资产和负债		(2,941)		10,831		(6,837)
应付帐款		736		(5,852)		12,289
其他应计费用		25,736		15,377		13,322
用于经营活动的现金净额		(196,057)		(252,728)		(323,615)
投资活动
购置物业和设备		(312)		(354)		(3,290)
出售财产和设备所得收益		—		—		275
购买可供出售的证券		—		(9,962)		(459,835)
出售可供出售的证券		—		144,644		621,998
收购的正在进行的研发-里程碑付款		—		(8,000)		(15,750)
投资活动提供的净现金(用于)		(312)		126,328		143,398
融资活动
出售普通股所得收益，扣除发行成本		116,924		246,668		—
发行可转换优先票据所得款项，扣除发行成本		—		56,619		254,879
支付可转换优先票据		(64,418)		(164,443)		—
可转换优先票据的终绝		—		—		(169,853)
根据融资协议借款所得收益		47,462		65,119		32,871
行使股票期权和购买员工股票所得收益		1,182		1,362		3,266
融资租赁的付款方式		(780)		(1,470)		(1,115)
对其他长期负债的偿付		(213)		(211)		(160)
融资活动提供的现金净额		100,157		203,644		119,888
汇率变动对现金及现金等价物的影响		(589)		1,152		286
(减少)现金和现金等价物增加		(96,801)		78,396		(60,043)
期初现金及现金等价物		240,229		161,833		221,876
期末现金和现金等价物	$	143,428	$	240,229	$	161,833
补充披露现金流信息：
支付利息的现金	$	11,071	$	12,075	$	10,515
非现金投融资活动：
限制性股票单位的归属	$	10,019	$	7,493	$	5,442

请参阅合并财务报表附注。

F-8

克洛维斯肿瘤公司

合并财务报表附注

1.业务性质

鲁布拉卡^®是一种口服小分子聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(“PARP”)抑制剂，在美国上市，用于二对于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症，也是转移性去势耐药前列腺癌(“mCRPC”)的适应症。最初的适应症于2016年12月获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，涵盖了对患有有害物质的成年患者的治疗BRCA(与受损DNA修复相关的人类基因)突变(生殖系和/或体细胞)相关的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌二或更多化疗，并根据FDA批准的Rubra伴随诊断选择治疗。Rubra于2018年4月获得FDA的第二次批准，用于对对铂类化疗完全或部分有效的复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者进行维持治疗。在这一维持治疗适应症中，患者不需要使用Rubra进行诊断测试。

在欧洲，欧盟委员会(European Commission)于2018年5月授予Rubra有条件的营销授权，作为对铂敏感、复发或进展性成人患者的单一疗法。BRCA突变(生殖系和/或体细胞)、高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌二或更多以前以铂为基础的化疗路线，以及无法耐受进一步以铂为基础的化疗的人。2019年1月，欧盟委员会批准了营销授权的变体，包括对对铂类化疗完全或部分有效的复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者进行维持治疗。有了这一批准，Rubra在欧洲被授权用于复发性卵巢癌维持治疗环境中的某些患者，无论他们BRCA突变状态。在成功的补偿谈判之后，Rubra分别在德国、英国、意大利、法国、西班牙、荷兰和瑞士销售。

除了我们标注的适应症，我们还有一个临床开发计划正在进行中，以进一步评估Rubra在各种实体肿瘤类型中的应用，无论是作为单一疗法还是与其他药物联合使用，包括雅典娜3期研究，这是我们与百时美施贵宝公司(“Bristol Myers Squibb”)正在进行的临床合作的一部分，以评估其免疫疗法Opdivo。^®(Nivolumab)与卢布拉卡联合应用。我们预计初始数据来自二雅典娜2022年期间的独立读数：鲁布拉卡单一疗法与安慰剂(雅典娜-Mono)在2022年第二季度的对比，对鲁布拉卡与Opdivo(雅典娜-COMBO)的单独分析结果预计将在2022年第四季度公布。

这个三上面讨论的雅典娜-MONO、雅典娜-COMBO和TRITON3预期数据读数提供了在卵巢癌和前列腺癌的早期治疗中获得更多患者群体的批准的可能性。在雅典娜-Mono的主要结果公布后，我们计划提交补充新药

F-9

我们向FDA提交了申请(“sNDA”)，并要求对欧洲MAA进行修改，我们计划对随后的TRITON3和雅典娜-COMBO预期数据读数进行同样的操作，前提是这两种情况下的3期临床数据都是支持的。

每个阶段3数据读出的定时取决于协议规定的无进展生存(PFS)事件的发生，并且定时估计基于基于事件的预测。

我们拥有鲁布拉卡的全球经营权。

FAP-2286是我们与3B制药有限公司(“3BP”)开展的定向放射性核素治疗合作的首批候选产品。FAP-2286是一种多肽靶向放射性核素疗法(PTRT)和靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的显像剂。PTRT使用肿瘤细胞靶向多肽将放射核素特异性地输送到肿瘤。在FDA批准了2020年12月提交的两个IND以支持将FAP-2286用作成像和治疗剂后，我们于2021年6月启动了Lumiere临床研究的第一阶段。Lumiere是Lu-177标记的FAP-2286的1/2期研究(¹⁷⁷作为全球开发计划的一部分，FAP-2286(LU-FAP-2286)将评估该化合物在晚期实体肿瘤患者中的应用，以确定FAP-2286作为一种治疗药物的剂量、时间表和耐受性，该药物计划用于多种肿瘤类型的扩展队列。用镓-68标记的FAP-2286(⁶⁸GA-FAP-2286)用于识别含有FAP的肿瘤，以便在本研究中进行治疗。

我们拥有美国和全球对FAP-2286的权利，不包括欧洲(定义包括俄罗斯、土耳其和以色列)，3BP保留权利。

我们还在与3BP合作开展一项发现计划，该计划针对多达三个额外的、未披露的定向放射性核素治疗目标，我们将对任何最终的候选产品拥有全球权利。

我们目前正在临床开发的候选产品Lucitanib是一种研究、口服、有效的血管生成抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体1-3(“VEGFR1-3”)、血小板衍生生长因子受体α和β(“PDGFFRα/β”)以及成纤维细胞生长因子受体1-3(“FGFR1-3”)。Lucitanib抑制与Lenvima相同的三条通路^®(Lenvatinib)，已获得FDA批准与Keytruda联合用于某些人群的子宫内膜癌患者^®Pembrolizumab(Pembrolizumab)，PD-1抑制剂。再加上Lucitanib与PD-1抑制剂联合使用的临床前数据(与单一药物相比，PD-1抑制剂显示了更强的抗肿瘤活性)，这代表了Lucitanib与PD-1抑制剂联合开发的科学依据，2019年2月，Lucitanib被添加到我们与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的临床合作中。1b/2lio-1期研究正在评估Lucitanib和Opdivo在妇科癌症中的联合应用。来自非透明细胞卵巢癌扩展队列的中期数据在2021年ASCO大会上公布，初步疗效数据不支持非透明细胞卵巢癌的进一步发展。剩下的三包括非透明细胞子宫内膜癌、宫颈癌、透明细胞卵巢癌和子宫内膜癌在内的队列显示，每个队列在第一阶段都有足够的反应，可以进入第二阶段。来自颈部队列的数据已经被接受为2022年3月召开的妇科肿瘤学会2022年年会的全体报告，代表了这一妇科癌症子集的令人鼓舞的数据。(注：非透明细胞子宫内膜癌、宫颈透明细胞癌和透明细胞卵巢癌和子宫内膜癌)在每个队列的第一阶段都有足够的反应，可以进入第二阶段。来自颈部队列的数据已经被接受为2022年3月妇科肿瘤学会2022年年会的全体报告，代表着令人鼓舞的数据。然而，考虑到相互竞争的优先事项，包括FAP-2286的开发，我们已经决定，目前我们不会继续研究Lucitanib在妇科癌症中的进一步开发。

我们拥有Lucitanib的全球(不包括中国)开发权和商业化权利。

持续经营和管理计划

自成立以来，我们遭受了巨大的净亏损，并依赖于我们通过债务和股权融资为我们的运营提供资金的能力。我们预计，在可预见的未来，营业亏损和负现金流将持续下去，即使鲁布拉卡现在创造了收入。Rubra的收入在前几个季度并不一致，主要是由于新冠肺炎的影响以及来自市场上其他产品的竞争，包括对第二季度的影响-

F-10

这可能是由于卵巢癌一线维持治疗的增加而导致的线路维护，这使得预测收入变得困难。除了其他因素外，Rubra未来的收入将在一定程度上取决于从新冠肺炎的影响中复苏的时机和程度，任何这样的复苏预计都需要几个季度的时间才能对我们的财务业绩产生重大影响。我们预计在可预见的未来，Rubra的收入不足以满足我们的现金需求，而我们可能永远无法做到这一点。我们需要大量的现金资源来执行我们的商业计划，我们将需要筹集更多的现金来继续为我们的运营计划提供资金。我们不能确定是否会以可接受的条件获得额外资金，特别是考虑到我们将需要股东批准对我们公司注册证书的修订，以增加我们被授权发行的普通股数量。上述因素在很大程度上不是我们所能控制的，这些因素使人对我们在提交本年度报告之日起一年内继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。

在短期内，我们相信我们的运营计划有一定的灵活性，特别是在管理某些可自由支配的开支方面，以适应我们预期Rubra收入的变化，以及潜在融资来源的可用性和时机，以满足我们的营运资金需求。然而，根据我们雅典娜临床融资协议目前的现金、现金等价物和流动性，以及目前对Rubra销售产生的收入的估计，我们将需要在短期内筹集额外的资本，以便为我们未来12个月的运营计划提供资金。我们获得额外融资(包括通过合作和许可安排)的能力将取决于一系列因素，其中除其他外，包括我们从临床研究中产生积极数据的能力，重要的是我们的雅典娜-单声道临床试验(我们预计初步日期为2022年第二季度)、资本市场状况以及本10-K表格年度报告中风险因素项下描述的其他风险。我们预计在短期和长期内通过公开或私人股本或债券发行、合作、战略联盟和其他类似的许可安排来为我们的运营计划提供资金。

我们目前有能力发行大约$15.3根据我们先前建立的自动柜员机计划，额外发行100万股普通股，假设我们普通股的剩余授权但未发行的股票以$#的发行价出售。1.69每股，即我们普通股在纳斯达克全球精选市场2022年2月22日的收盘价。不能保证我们将能够根据自动柜员机计划或关于我们能够出售任何此类股票的价格出售我们普通股的任何股份，而根据自动柜员机计划出售我们普通股的任何股票的价格可能会导致公司现有股东的额外稀释。

在我们的股东在我们的2022年股东年会上批准我们的公司注册证书修正案以增加公司授权发行的普通股股票数量之前，我们极不可能通过公开或私人股本发行(或发行可转换为我们的股权证券的证券)来筹集足够的额外资本。我们不能肯定我们的股东会批准这样的提议。如果我们的股东不批准这样的提议，我们筹集资金的能力将为我们下一步的运营提供资金。12个月将会受到很大的限制。

如果我们无法筹集足够的额外资本(这取决于我们无法控制的因素)，我们将需要进一步削减开支，包括可能推迟、缩减或取消某些管道开发计划，并对我们的业务进行更重大的重组，以便继续作为一家持续经营的企业，为我们承诺的义务和营运资金需求提供资金。如果根据我们的雅典娜临床融资协议发生违约事件，或者如果违约事件被确定为可能发生，我们将把根据该协议到期和应付的所有债务归类为流动负债。我们不能保证我们能够实现这样的重组，也不能保证这样的重组会在

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从长远来看，这将使我们能够为我们的需求和我们的计划提供足够的资金，以充分发挥其潜力为FAP-2286的开发提供资金。

2.主要会计政策摘要

陈述的基础

所附财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。合并财务报表包括我们的账目和我们的全资子公司。所有重要的公司间余额和交易都已在合并中冲销。随附的财务报表是以持续经营为基础编制的，考虑了正常业务过程中的资产变现和负债清偿情况。财务报表不包括任何与资产金额的可回收和分类或负债分类有关的调整，如果我们无法在财务报表发布之日起一年内继续经营下去，则可能需要对资产金额或负债分类进行调整。

预算的使用

按照美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响资产、负债、费用和收入以及相关披露的报告金额。在持续的基础上，我们评估我们的估计，包括与收入扣除、无形资产减值、临床试验应计项目和基于股份的补偿费用相关的估计。我们根据历史经验和我们认为在这种情况下合理的其他特定市场或其他相关假设进行估计。实际结果可能与这些估计或假设不同。

收入确认

我们目前获准在美国和欧洲市场销售Rubra。我们主要通过有限数量的专业分销商和专业药房供应商(统称为我们的客户)分销我们的产品。我们的客户随后将我们的产品出售给患者和医疗保健提供者。另外，我们与某些付款人和其他第三方有安排，规定政府授权和私下协商的回扣、退款和折扣。见注3，收入确认.

销售成本-产品

产品销售成本主要包括材料、第三方制造成本以及应付给Rubra销售许可合作伙伴的运费和版税。

销售成本-无形资产摊销

无形资产摊销的销售成本包括FDA批准Rubra后向我们的许可合作伙伴支付的资本化里程碑付款的摊销。里程碑付款在Rubra的预计剩余专利寿命内按直线摊销。

金融工具的公允价值

现金和现金等价物按公允价值列账。金融工具，包括其他流动资产和应付账款，按成本列账，考虑到其短期性质，成本接近公允价值(见附注5，公允价值计量).

现金和现金等价物

我们将购买三个月或以下的原始到期日的所有高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括主要投资于存单、商业票据以及美国政府和美国政府机构债务的银行活期存款和货币市场基金。

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应收帐款

我们根据经验和具体确定的风险提供信用损失准备金。当我们确定不太可能收回应收账款并停止收款努力时，应收账款将从备用金中注销。

库存

存货以先进先出(“FIFO”)为基础，以成本或估计可变现净值中较低者为准。库存包括活性药物成分(“原料药”)、合同制造成本和间接费用分配。一旦监管部门批准，我们就开始对发生的库存相关成本进行资本化。在监管部门批准之前，可能用于支持我们产品商业投放的药物生产所发生的成本被确认为研究和开发费用。

我们定期分析库存水平的过剩数量和陈旧(过期)，考虑的因素，如历史和预期的未来销售与现有量比较，以及Rubra的剩余保质期。鲁布拉卡成品的保质期为四年了从制造之日起。我们希望在保质期前把成品卖出去。该原料药目前的保质期为五年从制造之日起，但可以以非物质成本重新测试，而不会降低效力，从而根据需要延长其保质期。我们预计在大约一年的时间内消耗几乎所有的原料药。七年了基于我们对Rubra的长期销售预测。

我们减记已过时的产成品库存、成本基础超过其预计可变现价值的库存和/或超过预期销售需求的库存。过期库存将被处置，相关成本将作为产品收入成本注销。资产负债表日后12个月内预计不会消耗的库存被归类为长期库存。长期库存主要由原料药组成。

API目前由龙沙公司生产。由于原料药在我们购买时已经针对其预期用途进行了大量生产，因此我们将原料药归类为在制品库存。此外，我们目前与一家第三方制造商共同生产Rubra成品。原料药供应中断或终止，或我们商业产品的生产中断或终止，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。由于损坏而注销的API和与龙沙生产列车相关的某些成本包括在综合运营报表和全面亏损中的其他运营费用。

临床试验中使用的库存在被确定为研究和开发费用时，作为研究和开发费用支出。

财产和设备

财产和设备按成本减去累计折旧列报。财产和设备在资产的预计使用年限内使用直线折旧。对购买用于生产和临床试验的设备进行评估，以确定该设备是否仅对处于开发阶段的候选药物有益，或者是否有替代用途。具有替代用途的设备是大写的。符合某些融资租赁标准的租赁资产被资本化，相关租赁付款的现值计入负债。融资租赁安排下的资产在估计使用年限内采用直线法折旧。租赁改进按资产的经济寿命或租赁期限(以较短的为准)摊销。维护费和维修费在发生时计入。我们资本化资产的估计使用年限如下：


		估计数
		使用寿命
计算机硬件和软件		3至5年份
租赁权的改进		6年份
实验室、制造和办公设备		5至7年份
家具和固定装置		10年份

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长寿资产

当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，我们会审查长期资产的减值。回收能力是通过将资产的账面价值与资产预期产生的未来未贴现净现金流进行比较来衡量的。如果资产的账面价值超过其未来的未贴现净现金流量，则就资产账面价值超过资产公允价值的金额确认减值费用。

无形资产净额

与许可协议下资本化里程碑相关的固定寿命无形资产在其剩余使用寿命(估计为剩余专利寿命)期间按直线摊销。如果我们对产品使用寿命的估计短于剩余的专利寿命，则使用较短的周期。摊销费用作为销售成本的一个组成部分记录在合并经营报表和全面亏损报表中。

商誉

商誉于2013年11月因收购EOS而入账。商誉是指收购价格超过在企业合并中收购的净资产公允价值的部分，按照收购会计方法核算，不摊销，但在第四季度至少每年进行减值测试，或者在发现可能表明潜在减值的触发事件时进行减值测试。我们的组织方式是二我们根据我们的运营部门(美国和不包括美国)确定我们的商誉被分配给美国报告单位，并通过评估定性因素来确定报告单位的公允价值是否比其账面价值更有可能(即超过50%)低于其账面价值，从而进行减值测试。根据我们的定性评估以及美国报告单位的账面价值为负值，我们确定报告单位的公允价值不太可能低于其账面价值。因此，没有必要进行商誉减值量化测试。的确有不是截至2021年12月31日的商誉减值。

其他流动资产

其他流动资产包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2021		2020
预付保险	$	794	$	782
预付费IT		769		753
预付费变量注意事项		1,336		1,191
预付费用-其他		1,936		2,193
应收增值税(“增值税”)		4,307		2,202
应收账款-其他		2,499		1,884
其他		65		125
总计	$	11,706	$	9,130

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其他应计费用

其他应计费用包括以下费用(以千计)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2021		2020
应计人事费用	$	15,714	$	18,334
可转换优先票据的应计利息		3,283		2,991
应付所得税		1,579		907
应计公司律师费及专业服务		141		459
应计特许权使用费		5,463		6,617
应计变量考虑因素		17,211		11,701
应计法定结算损失		2,325		—
应计费用-其他		5,155		4,199
总计	$	50,871	$	45,208

段信息

我们有二运营和可报告部门(美国和不包括美国)，基于按地理区域划分的产品收入。我们根据首席运营决策者(“CODM”)(即我们的首席执行官)用于决策和评估业绩的内部报告来指定我们的报告分部作为我们的可报告分部的来源。CODM根据地理区域的产品收入分配资源并评估每个运营部门的绩效。因此，我们认为我们的业务是二可报告的运营部门，用于评估业绩、分配资源、设定运营目标和预测我们未来的财务业绩。

我们在公司的基础上管理我们的资产，而不是按部门管理，因为我们的许多资产是共享或混合的。我们的CODM不会按可报告部门定期审查资产信息。这两个细分市场的大部分长期资产都位于美国。

研发费用

研究和开发成本在发生时计入费用，包括但不限于工资和福利、基于股份的薪酬、临床试验活动、药物开发和制造、配套诊断开发和第三方服务费，包括合同研究机构和调查地点。

某些开发活动(如临床试验)的成本是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，使用的数据包括患者登记、临床站点激活或供应商提供给我们的有关实际成本的信息。这些活动的付款基于个别安排的条款，这些条款可能与已发生的成本模式不同，并在综合资产负债表中作为预付或应计研究和开发费用反映在综合资产负债表上。

已获得的正在进行的研发费用

我们已经获得并预计将继续获得开发和商业化新药候选药物的权利。获得一种新药化合物的预付款，以及随后的里程碑付款，立即作为收购的正在进行的研究和开发支出，前提是该药物尚未获得上市监管部门的批准，而且如果没有获得这种批准，未来没有其他用途。一旦获得监管部门的批准，收购权利的付款和相关的里程碑付款将资本化，此类资产的摊销将计入产品销售成本。

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基于股份的薪酬费用

以股份为基础的薪酬被确认为发放给员工和董事的所有以股份为基础的奖励的费用，并基于估计公允价值。我们使用Black-Scholes期权定价模型在授予日确定基于股权的薪酬。最终预期授予的奖励的价值在必要的服务期内以直线方式确认为费用。估计的罚没率的任何变化都将被前瞻性地考虑在内。

广告费

由于2016年FDA批准了Rubra并进行了商业投放，我们开始产生广告费用。广告费用是在提供服务或送货时支出的。我们招致了$18.1百万，$17.0百万美元和$21.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度支出分别为100万英镑。

法定结算损失

在我们于2015年11月监管机构宣布我们正在进行的罗西替尼临床试验出现不利进展后，我们和我们的某些现任和前任高管在各种证券诉讼中被点名。由于这些诉讼，在截至2021年12月31日的一年中，我们记录了一笔$2.3百万美元以了结附注12所述的综合衍生工具投诉，承诺和意外情况。在2019年，我们记录了一笔$26.8一百万美元，以了结对南极的控诉。

信用风险集中

可能使我们面临集中信用风险的金融工具主要是现金和现金等价物。我们以货币市场账户的形式在我们认为信誉良好的金融机构维持现金和现金等价物余额。我们没有存在表外会计损失风险的金融工具。

外币

我们对外业务的资产和负债按现行汇率换算成美元，经营结果按报告期的平均汇率换算。由此产生的换算调整计入综合资产负债表中的累计其他全面亏损。以功能货币以外的货币计价的交易根据交易发生时的汇率进行记录。交易损益在综合经营表和全面损失表上计入外币损益。截至2021年12月31日和2020年12月31日，大约4%和3我们总负债的百分比分别以功能货币以外的货币计价。

所得税

我们按资产负债法核算所得税。递延税项资产及负债按预期该等差额会影响应课税收入的年度的现行税率，就现有资产及负债的账面金额与其各自课税基础之间的差额所导致的未来税项后果予以确认。当税务状况在审计期间更有可能持续时，才会确认税收优惠。如果目前的证据表明这些好处被认为更有可能无法实现，递延税项资产就会减去估值拨备。

最近采用的会计准则

2020年8月，FASB发布了指导意见，简化了发行人对债务和股权工具的会计处理。该指导意见适用于2021年12月15日之后的财年，包括这些财年内的过渡期。允许提前申请。我们于2022年1月1日采纳了该指南这对我们的合并财务报表和相关披露没有实质性影响。

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3.收入确认

产品收入

产品销售收入在履行履行义务时确认，即客户在某个时间点(通常是在交货时)获得对我们产品的控制权。如果我们本应确认的资产的预期摊销期限为一一年或更短的时间。

可变对价准备金

产品销售收入按销售净价(交易价)计入，其中包括对已建立准备金的可变对价的估计，并因价格优惠而产生，价格优惠包括回扣、退款、折扣、自付援助、预计产品返还以及我们与客户、医疗保健提供者、付款人和其他与我们产品销售相关的间接客户之间的合同中提供的其他津贴。这些准备金是根据在相关销售中赚取或索赔的金额计算的，并被归类为应收账款减少或流动负债。在适当情况下，这些估计考虑了一系列可能的结果，这些结果是根据相关因素进行概率加权的，例如我们的历史经验、当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式。总体而言，这些储备反映了我们根据合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额在未来期间很可能不会发生重大逆转的情况下，才会包含在净销售价格中。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们会调整这些估计，这将影响这些差异已知期间的产品收入和收益。

政府退税。回扣包括医疗补助药品回扣计划、医疗保险覆盖缺口计划、Tricare健康计划以及各种欧洲国家医疗服务、患病基金和退款计划下的强制折扣。回扣是在最终向福利计划参与者分发产品后欠下的金额，基于与公共部门福利提供者的合同协议或法律要求。该等储备于确认相关收入的同一期间入账，导致产品收入减少及建立流动负债，并计入综合资产负债表的应计开支。我们的返点估计是基于一系列可能的结果，这些结果是对估计的付款人组合进行概率加权的。回扣的应计金额是基于我们自Rubra产品发布以来积累的历史数据的预期使用率。

GPO和付款人返点。我们与各种私人付款人组织和团购组织(GPO)签订合同，主要是保险公司、药房福利经理和医院，就使用我们的产品支付回扣。我们估计了这些回扣，并在确认相关收入的同一时期记录了这些估计，导致产品收入减少，并建立了流动负债。

按存储容量使用计费。按存储容量使用计费是指签约客户(目前主要包括GPO、公共卫生服务(“PHS”)组织和联邦政府实体通过联邦供应时间表采购)以折扣价直接从我们的专业分销商购买时发生的折扣。专科分销商反过来收取专科分销商最初支付的价格与医疗保健提供者支付给专业分销商的折扣价格之间的差额。这些准备金是在确认相关收入的同一时期建立的，导致产品收入和应收账款减少。专业经销商按存储容量使用计费的应计费用是根据已知的按存储容量使用计费比率和针对专业经销商的已知销售额(根据医疗保健提供商的估计利用率进行调整)估算的。

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折扣和费用。我们的付款条件从30至60天。向专业经销商和专业药店提供各种形式的对价，包括服务费和在指定期限内付款的即时支付折扣。我们预计这些客户将立即获得工资折扣，因此，当收入确认时，我们将从产品销售中扣除全部折扣和服务费。

自付援助。拥有商业保险并符合一定资格要求的患者可以获得自付援助。这项计划的目的是降低患者自掏腰包的费用。自付援助的责任基于第三方管理员在月底提供的实际计划参与情况。

退货。按照行业惯例，我们通常只向客户提供被认为是保质期较短的产品或超过保质期六个月的产品的退货权利。到目前为止，我们只有最低限度的产品退货，目前我们没有产品退货的应计项目。我们将继续根据更多的历史经验评估我们对产品退货的估计。

我们每个单独占总收入10%或更多的客户(均为美国细分市场的客户)的产品收入包括以下内容：


	十二月三十一日，	十二月三十一日，
	2021	2020
客户A	15%	21%
客户B	9%	14%
客户C	15%	18%
客户D	11%	11%
客户E	5%	10%
客户费用	16%	6%

4.财产和设备

财产和设备包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日，
	2021		2020
实验室、制造和办公设备	$	1,145	$	1,267
租赁权的改进		12,111		17,256
家具和固定装置		2,735		2,782
计算机硬件和软件		2,013		1,835
总资产和设备		18,004		23,140
减去：累计折旧		(11,450)		(11,055)
财产和设备合计(净额)	$	6,554	$	12,085

与财产和设备有关的折旧费用约为#美元。3.1百万，$3.0百万美元和$3.0截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。

5.公允价值计量

公允价值被定义为于计量日在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移资产或负债的本金或最有利市场上的负债(按退出价格)而收到的交换价格或支付的交换价格。可用于计量公允价值的三个级别的投入包括：

1级：	相同资产或负债在活跃市场上的报价。我们的一级资产包括货币市场投资。我们没有1级债务。

第2级：	1级价格以外的可观察投入，例如活跃市场中类似资产或负债的报价，或可观察到或可由资产或负债整个期限的可观察市场数据证实的其他投入。我们没有二级资产或负债。

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第3级：	市场活动很少或没有市场活动支持的不可观察的投入。我们没有三级资产或负债。

下表列出了我们在经常性基础上按公允价值计量的资产(以千计)：


	天平		1级		2级		3级
2021年12月31日
资产：
货币市场投资	$	72,934	$	72,934	$	—	$	—
按公允价值计算的总资产	$	72,934	$	72,934	$	—	$	—
2020年12月31日
资产：
货币市场投资	$	147,921	$	147,921	$	—	$	—
按公允价值计算的总资产	$	147,921	$	147,921	$	—	$	—

有几个不是截至2021年12月31日或2020年12月31日按公允价值经常性计量的负债。

未按公允价值记录的金融工具包括我们的可转换优先票据。截至2021年12月31日，2024年债券(2019年发行)的账面金额为$84.4百万美元，即扣除剩余债务发行成本后的本金总额，公允价值为#美元。65.1百万美元。截至2021年12月31日，2024年债券(2020年发行)的账面金额为$56.8百万美元，即扣除剩余债务发行成本后的本金总额，公允价值为#美元。47.5百万美元。于2021年12月31日，2025年债券的账面金额为$295.5百万美元，即扣除剩余债务发行成本后的本金总额，公允价值为#美元。205.4百万美元。公允价值是根据若干投资银行公布的指示性定价或可转换优先票据的交易水平(没有在任何证券交易所上市或在交易商间自动报价系统上报价)使用第2级投入确定的。见注9，债务讨论可转换优先票据。应付账款和应计费用的账面价值因其短期到期日而接近其公允价值。

6.库存

下表显示了截至2021年12月31日和2020年12月31日的库存(单位：千)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2021		2020
在制品	$	85,084	$	102,507
成品净额		38,452		32,330
总库存	$	123,536	$	134,837

在2021年12月31日，我们有$13.7百万美元的当前库存和109.8数以百万计的长期库存。

7.无形资产

截至2021年12月31日和2020年12月31日，许可协议下与资本化里程碑相关的无形资产包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2021		2020
无形资产-里程碑	$	79,850	$	79,850
累计摊销		(19,479)		(14,107)
无形资产总额(净额)	$	60,371	$	65,743

这些无形资产的预计使用寿命是根据Rubra的预计剩余专利寿命计算的，在欧洲延长到2031年，在美国延长到2035年。

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我们记录的摊销费用为#美元。5.4百万美元和$5.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，分别有100万美元与资本化里程碑付款有关。摊销费用计入销售成本--合并经营报表和全面亏损的无形资产摊销。

截至2021年12月31日的无形资产预计未来摊销费用如下(单位：千)：


2022	$	5,371
2023		5,371
2024		5,371
2025		5,371
2026		5,371
此后		33,516
	$	60,371

8.租契

在安排开始时，我们会根据独特的事实和情况来确定安排是否属于或包含租约。期限超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产、租赁负债和长期租赁负债(如适用)。我们选择不在资产负债表上确认一年或一年以下的租期。租赁负债及其相应的使用权资产根据预期租赁期内的租赁付款现值入账。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，我们采用适当的递增借款利率，即在类似经济环境下以类似期限以抵押方式借款的利率，其金额相当于租赁付款。对于支付的初始直接成本或收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行某些调整。

租赁的组成部分应分为三类：租赁组成部分(例如土地、建筑物等)、非租赁组成部分(例如公共区域维护、维护、消耗品等)。和非组成部分(如财产税、保险等)。然后，固定和实质固定合同对价(包括任何与非租赁组成部分相关的对价)必须根据分配给租赁组成部分和非租赁组成部分的公允价值进行分配。

我们的设施经营租赁有租赁组成部分、非租赁组成部分和非租赁组成部分，我们之所以将它们分开，是因为非租赁组成部分和非组成部分的租赁支付是可变的，不计入租赁负债的计量。租赁部分导致使用权资产被记录在资产负债表上，并在营业报表中以直线基础作为租赁费用摊销。

我们在美国和欧洲租用了所有的办公设施。初始租期为12个月或以下的租约不计入资产负债表；我们按租赁期内的直线原则确认这些租约的租赁费用。大多数租约包括一个或多个续订选项。租约续期选择权的行使由我们全权决定。我们的租赁协议不包含任何重大剩余价值担保或重大限制性契约。

在2021年6月30日之前，我们在龙沙的生产列车上获得了某些设备的融资租赁和运营租赁，龙沙是我们的Rubra原料药的非独家制造商。根据附注12中讨论的修正案2的条款，承诺和或有事项，我们取消了在与龙沙的原始协议中确认的租赁组成部分。这包括经营租赁负债和使用权(“ROU”)资产、融资租赁负债和ROU资产以及租赁改进资产和负债。取消确认租赁组成部分，支付#美元。1.1100万美元给龙沙，与龙沙生产列车相关的固定资产被取消确认，造成了#美元的损失。0.3百万美元，包括在截至2021年12月31日的年度的综合运营和全面亏损报表中的其他运营费用中。我们还评估了预付制造成本的减值，并确定不是截至2021年12月31日的年度减值。

F-20

租赁费用和相关现金流的构成如下(以千计)：


	截至十二月三十一日止的年度，		截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020
租赁费
融资租赁成本：
使用权资产摊销	$	947	$	1,895
租赁负债利息		363		816
经营租赁成本		5,223		4,649
短期租赁成本		320		401
可变租赁成本		2,193		2,071
总租赁成本	$	9,046	$	9,832

融资租赁的营业现金流	$	363	$	816
营业租赁的营业现金流	$	5,223	$	4,649
融资租赁产生的现金流	$	780	$	1,470

加权平均剩余租期和加权平均贴现率如下：


	2021年12月31日		2020年12月31日
加权平均剩余租赁年限(年)
经营租约		5.9		6.6
融资租赁		不适用		5.0
加权平均贴现率
经营租约		8%		8%
融资租赁		不适用		8%

截至2021年12月31日，根据这些租赁协议到期的未来最低承诺如下(以千为单位)：


	经营租约
2022		5,224
2023		4,673
2024		4,669
2025		4,825
2026		4,955
此后		4,952
现值调整		(6,153)
租赁付款现值	$	23,145

F-21

9.债项

以下为我们于2021年12月31日及2020年12月31日的可转换优先票据摘要(本金金额以千计)：


	本金金额		本金金额				每1,000美元的转换率
	2021年12月31日		2020年12月31日		利率，利率	到期日	本金(股)
2021年票据	$	—	$	64,418	2.50%	2021年9月15日	16.1616
2024年票据(2019年发行)		85,782		85,782	4.50%	2024年8月1日	137.2213
2024年债券(2020年发行)		57,500		57,500	4.50%	2024年8月1日	160.3334
2025年票据		300,000		300,000	1.25%	May 1, 2025	13.1278
总计		443,282		507,700
未摊销债务发行成本		(6,510)		(8,656)
可转换优先票据	$	436,772	$	499,044

2021年票据

2014年9月，我们完成了一项私募，募集资金为287.5本金总额为百万美元2.52021年到期的可转换优先票据(“2021年票据”)的净收益为$278.3扣除招股费用后的百万美元。根据会计准则，转换特征不符合分叉标准，全部本金在合并资产负债表中作为长期负债记录。

于2020年4月，吾等与2021年票据持有人(“持有人”)订立一项私下协商的交换协议，根据该协议，吾等向该持有人发行约$2021年票据。36.1我们目前未偿还的2024年票据(2019年发行)的本金总额为100万美元，以换取约$32.8由该持有人持有的2021年票据本金合计为百万元(“交易所交易”)，所得款项为$3.3债务清偿损失百万。我们没有从交易所交易中获得任何现金收益。

2021年9月15日，我们全额付清了64.4我们2021年未偿还票据的本金为100万英镑。

2024年票据(2019年发行)

2019年8月，我们完成了对合格机构买家的定向增发，金额为$263.0本金总额为百万美元4.502024年到期的可转换优先票据百分比(“2024年票据(2019年发行)”)，净收益为$254.9在扣除承保折扣和佣金以及发售费用后，为100万美元。根据会计准则，转换特征不符合分叉标准，全部本金在合并资产负债表中作为长期负债记录。

2024年债券(2019年发行)受作为发行人的公司和作为受托人的纽约梅隆银行信托公司之间的契约条款管辖。2024年债券(2019年发行)为优先无担保债券，息率为4.50年息%，每半年支付一次，于2月1日和八月一日每一年。2024年债券(2019年发行)将于2024年8月1日到期，除非提前回购或转换。

持有人可以在紧接到期日前一个营业日交易结束前的任何时间转换全部或任何部分2024年债券(2019年发行)。转换后，持有者将获得我们普通股的股份，初始转换率为137.2213每1,000美元股票，本金为2024年债券(2019年发行)，相当于换股价格约为1,000美元7.29每股。转换率可能会在契约中描述的某些事件发生时进行调整。此外，在到期日之前或我们发出赎回通知之前发生的某些公司事件之后，在某些情况下，我们将提高与此类公司事件相关或在相关赎回期间选择转换2024年票据(2019年发行)的持有人的转换率。

我们将无权在2024年票据(2019年发行)到期前赎回。如果我们在2024年票据(2019年发行)到期日之前进行契约定义的根本改变，持有人可能要求我们以现金方式回购全部或部分2024年票据(2019年发行)，基本改变回购价格等于100将回购的2024年债券(2019年发行)本金的百分比，加上基本变化回购日期(但不包括)的应计和未付利息。2024年债券(2019年发行)不提供偿债基金。

F-22

2024年票据(2019年发行)的偿付权优先于我们的任何在偿付权上明显从属于2024年票据(2019年发行)的债务；与我们所有不是如此从属的负债(包括2025年票据)的偿付权相等；在担保此类债务的资产价值范围内，实际上优先于任何有担保的债务，包括我们在第六街融资协议下的借款；在结构上低于所有债务和其他负债(包括贸易)。

关于发行2024年债券(2019年发行)，我们产生了$8.0上百万美元的债券发行成本。债务发行成本在综合资产负债表上从可转换优先票据中扣除，并使用实际利息法在2024年票据(2019年发行)的预期寿命内摊销为利息支出。我们确定债务的预期寿命等于五年期2024年债券(2019年发行)期限。

2020年1月，我们完成了注册的直接发行17,777,679我们普通股的价格为$9.25每股出售给我们2024年债券(2019年发行)的有限数量的持有者。我们利用股票发行所得资金，从这些股东手中回购了总额为#美元的股票。123.42024年票据(2019年发行)的本金金额为2024年票据(2019年发行)的本金。此外，我们还支付了与交易相关的常规费用和开支。因此，$3.6百万美元的未摊销债务发行成本被取消确认，我们确认了一美元7.8在交易中损失百万美元。

2020年4月，我们完成了上面2021年票据部分讨论的交易所交易。

在交易所交易中发行的额外2024年票据(2019年发行)作为该契约项下的额外票据发行，日期为2019年8月13日(“契约”)，由本公司和作为受托人的北卡罗来纳州纽约梅隆银行信托公司之间发行，其条款与我们目前未偿还的2024年票据(2019年发行)基本相同，只是额外发行的2024年票据(2019年发行)将从2020年2月1日起计息，额外2024年票据的首次付息日期为2024年。持有人从2020年2月1日至2020年4月20日(包括该日)向本公司支付了额外的2024年票据(2019年发行)的应计利息。额外的2024年票据(2019年发行)被视为单一系列证券，目前未偿还的2024年票据(2019年发行)。

在2020年4月和5月，大约24.32024年发行的债券本金(2019年发行)转换为3,331,870按以下转换率计算的我们普通股的股份137.22132024年债券本金为每股1,000股(2019年发行)。

2020年11月，我们与我们2024年债券(2019年发行)的持有者签订了一项私下谈判的交换和购买协议。根据协议，以换取大约$64.8考虑到持有人持有的2024年债券(2019年发行)的本金总额为100万美元，我们同意向持有人发行若干普通股(“交换股份”)，使用的交换比率部分基于协议执行后七天定价期内普通股的每日成交量加权平均价格(“VWAP”)。

此外，根据协议，我们向持有者出售了$。57.5百万美元的新系列债券的本金总额4.502024年到期的可转换优先债券百分比(“2024年债券(2020年发行)”)，购买价为$1,000本金每$1,000。

交换股票的数量是利用交换比率计算的，该比率部分基于我们普通股的平均VWAP(以下限为准)，定价期限为7天，从2020年11月5日开始，到2020年11月13日结束(包括2020年11月13日)。2020年11月，我们发布了15,112,848根据债务交换交易交换股份。因此，$1.4百万美元的未摊销债务发行成本被取消确认，我们确认了一美元27.3在交易中损失百万美元。

2024年债券(2020年发行)

2024年债券(2020年发行)受作为发行人的公司和作为受托人的纽约梅隆银行信托公司之间的契约条款管辖。2024年发行的债券(2020年发行)为优先无担保债券，息率为4.50年息%，每半年支付一次，于2月1日和八月一日每一年。2024年债券(2020年发行)将于2024年8月1日到期，除非提前回购或转换。

F-23

持有者可以在紧接到期日前一个营业日交易结束前的任何时间转换全部或任何部分2024年债券(2020年发行)。转换后，持有者将获得我们普通股的股份，初始转换率为160.33342024年债券(2020年发行)本金为每股1,000美元的股票，相当于换股价格约为1,000美元6.24每股。初始转换价格相当于溢价约为10%至上次报告的售价$5.672020年11月4日每股。转换率可能会在契约中描述的某些事件发生时进行调整。此外，在到期日之前或我们发出赎回通知之前发生的某些公司事件之后，在某些情况下，我们将提高与此类公司事件相关或在相关赎回期间选择转换2024年票据(2020年发行)的持有人的转换率。

我们将无权在2024年债券(2020年发行)到期前赎回。如果我们在2024年票据(2020年发行)到期日之前进行契约定义的根本改变，持有人可能要求我们以现金方式回购全部或部分2024年票据(2020年发行)，根本改变回购价格等于100将回购的2024年债券(2020年发行)本金的%，加上基本变化回购日期(但不包括)的应计和未付利息。2024年发行的债券(2020年发行)不提供偿债基金。

2024年票据(2020年发行)的偿付权排在我们任何明确从属于2024年票据(2020年发行)的债务的偿付权之上；与我们所有不是如此从属的负债(包括2024年票据(2019年发行)和2025年票据)的偿付权相等；实际上，在担保此类债务的资产价值范围内，包括我们在第六街融资协议下的借款(如下所述)，我们对任何有担保债务的偿付权实际上较低；以及结构

关于发行2024年债券(2020年发行)，我们产生了$0.9上百万美元的债券发行成本。发债成本于综合资产负债表中从可转换优先票据中扣除，并按实际利息法于2024年票据(2020年发行)的预期年期内摊销为利息开支。我们确定债务的预期寿命等于四年制2024年债券(2020年发行)期限。

2025年票据

2018年4月，我们完成了承销的公开募股(IPO)，募集资金为300.0本金总额为百万美元1.252025年到期的可转换优先票据(“2025年票据”)的净收益为$290.9在扣除承保折扣和佣金以及发售费用后，为100万美元。根据会计准则，转换特征不符合分叉标准，全部本金在合并资产负债表中作为长期负债记录。

2025年发行的票据受作为发行人的公司和作为受托人的纽约梅隆银行信托公司之间的契约条款管辖，并辅之以该债券的某些第一个补充契约的条款。2025年债券为优先无抵押债券，息率为1.25年息%，每半年支付一次，于五月一日和11月1日每一年。除非提前兑换、赎回或回购，否则2025年债券将于2025年5月1日到期。

2025年债券持有人可以在紧接到期日前一个营业日交易结束前的任何时间转换全部或任何部分2025年债券。转换后，持有者将获得我们普通股的股份，初始转换率为13.1278每股1,000股，本金为2025年债券，相当于换股价格约为1,000美元76.17每股。转换率可能会在契约中描述的某些事件发生时进行调整。此外，在到期日之前或我们发出赎回通知之前发生的某些公司事件发生后，在某些情况下，我们将提高2025年债券持有人在与此类公司事件相关的情况下或在相关赎回期间选择转换2025年票据的转换率。

在2022年5月2日或之后，我们可以根据自己的选择赎回2025年债券，全部或部分，如果我们普通股的最后报告销售价格至少是150当时有效的转换价格的%，至少在20在任何时间内的交易日(不论是否连续)30结束的连续交易日不超过二于本公司发出书面赎回通知日期前一个交易日，赎回价格为100%的

F-24

将赎回的2025年期债券的本金金额，另加赎回日(但不包括赎回日)的应计未付利息。2025年债券没有提供偿债基金。

若吾等于2025年票据到期日前进行契约所界定的根本改变，持有人可要求吾等以现金方式购回全部或部分2025年票据，其根本改变回购价格相等于100将购回的2025年债券本金的%，另加基本变动购回日(但不包括)的应计及未付利息。

2025年债券的偿付权优先于我们在偿付权上明确从属于2025年票据的任何债务；在担保该等债务的资产价值范围内，实际上优先于任何有担保债务的偿付权；在结构上低于我们子公司的所有债务和其他负债(包括贸易应付账款)。

关于发行2025年债券，我们产生了$9.1上百万美元的债券发行成本。发债成本于综合资产负债表中从可转换优先票据中扣除，并按实际利率法于2025年票据的预期年期内摊销为利息开支。我们确定债务的预期寿命等于七年期2025年债券的期限。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，与可转换优先票据相关的未摊销债务发行成本余额为$6.5百万美元和$8.7分别为百万美元。

截至2021年12月31日，我们的可转换票据的到期日包括以下内容(以千为单位)：


2022	$	—
2023		—
2024		143,282
2025		300,000
2026		—
此后		—
		443,282
降低债券发行成本		(6,510)
当前部分		—
长期部分	$	436,772

第六街融资协议

2019年5月1日，我们与Sixth Street Partners，LLC(“Sixth Street”)的某些附属公司签订了一项融资协议(“融资协议”)，根据该协议，我们计划向Sixth Street借款，以偿还我们在每个财季发生的实际成本和支出(仅限于商定的预算金额)，因为与雅典娜临床试验相关的支出总额最高可达$175百万(实际借款金额，即“借款金额”)。雅典娜是我们最大的临床试验，目标登记人数为1,000患者横跨多个国家270网站至少在25国家。Clovis赞助的雅典娜晚期卵巢癌3期研究正在一线维持治疗环境中，评估Rubra加nivolumab(PD-1抑制剂)、Rubra、nivolumab和一种安慰剂在完成铂类化疗的新诊断患者中的应用。这项研究于2018年第二季度启动，在2020年第二季度完成登记，雅典娜研究的主要数据预计将于2022年公布，具体取决于协议指定的PFS事件的发生。

我们按季度根据融资协议产生借款，从截至2019年3月31日的季度内发生的此类费用开始，一般在以下情况中最早发生时结束：(I)雅典娜试验终止，(Ii)雅典娜试验临床研究方案下所有活动的完成日期，(Iii)我们支付出院金额的日期(融资协议中的定义)，(Iv)发生对我们的控制权变更(或出售我们所有或几乎所有与Rubra相关的资产)的日期，或我们收到我们违反与Rubra相关的重大许可协议项下义务的通知的日期，以及(V)2022年9月30日。

F-25

我们有义务在季度结束后30天内按季度偿还款项，从下列最早发生的情况开始：(I)终止雅典娜试验，(Ii)FDA批准对Rubra新药申请(“NDA”)的标签部分进行更新，以便在标签中包括雅典娜试验产生的适应症的治疗，(Iii)我们确定雅典娜试验的结果不足以实现Rubra标签的这种扩展以涵盖基于适应症的日期2022年(“还款起始日”)。我们预计在2022年10月30日之前支付第一笔款项，除非其他事件之一发生在2022年9月30日之前。

●

9.75%(该比率可以递增增加到大约10.25%如果借款金额超过$166.5百万)本季度我们和我们在世界各地的子公司以及我们在美国的未来授权厂商(如果有的话)记录的Rubra直接净销售额；

●

19.5%我们和我们的子公司在本季度收到的基于我们未来在美国以外的外部许可方销售Rubra的任何特许权使用费支付(如果有的话)；以及，如果有的话，我们和我们的子公司在该季度收到的任何特许权使用费；以及

●

19.5%我们和我们的子公司收到的与Rubra的任何其他商业化安排相关的任何其他金额，包括任何预付款和里程碑付款以及侵权索赔的收益(这些付款不受下文所述上限的限制)。

季度付款上限为$8.5100万美元，除非FDA扩大Rubra NDA的标签部分，在标签上包括雅典娜试验产生的适应症的治疗，在这种情况下，季度付款上限为$13.5百万美元。如果借款总额超过$166.5，这样的季度限额将逐步提高到最高约$8.94百万美元和$14.19分别为百万美元。根据协议，需要偿还的最高金额是二乘以借入的总金额，可以是$350百万美元，如果我们全额借款的话175融资协议项下的百万美元。

如果我们在2025年12月30日或之前没有支付至少等于借款金额的款项，我们将被要求一次性付款，金额等于该借款金额减去上述所有先前季度付款的总和。所有其他付款都取决于鲁布拉卡的表现。融资协议没有最终到期日。

根据质押和担保协议，我们在融资协议下的义务以我们与Rubra相关的所有资产的优先担保权益为担保，包括知识产权和我们全资子公司Clovis Oncology UK Limited和Clovis Oncology爱尔兰有限公司的股权质押(Clovis Oncology UK Limited)和Clovis Oncology爱尔兰有限公司(Clovis Oncology爱尔兰Limited)。此外，这些债务由Clovis Oncology UK Limited和Clovis Oncology爱尔兰有限公司担保，并由这些子公司所有资产的优先担保权益担保。

根据融资协议，吾等已同意对吾等业务的若干限制，包括对支付若干限制性次级付款的限制，包括支付股息、留置权限制，以及对我们的非担保人附属公司拥有与Rubra相关的若干资产及产生债务的能力的若干限制。

吾等可随时向贷款人支付相等于(A)(A)(I)之款项(“清偿金额”)，终止融资协议(如该日期早于还款开始日期)。1.75乘以借款金额，或(Ii)如果该日期晚于还款开始日期，2.00乘以借款金额减去(B)以前支付给贷款人的所有季度付款的总额加上(B)根据贷款文件应计但尚未支付的所有其他债务，包括费用偿还。

如果(I)吾等控制权发生变更，吾等必须向贷款人支付清偿金额，以及(Ii)融资协议项下的违约事件(其中包括违反或终止吾等与Rubra相关的材料许可协议项下的违约或终止，以及吾等其他重大债务项下的违约)，贷款人有权宣布清偿金额立即到期和应付。

在截至2021年12月31日的一年中，我们录得170.0百万美元作为综合资产负债表中的长期负债，未来季度提取将作为长期负债记录在综合资产负债表中。在这笔交易中，我们产生了$1.8上百万美元的债券发行成本。债务发行成本在综合资产负债表中从第六街融资负债中扣除，并作为利息摊销。

F-26

使用直线法计算融资协议预期寿命内的费用。截至2021年12月31日和2020年12月31日，未摊销债务发行成本余额为1美元。1.3百万美元和$1.5分别为百万美元。

在截至2021年12月31日的一年中，我们使用的实际利率为13.7%。对于随后的期间，我们将使用前瞻性方法，即根据对剩余现金流的修订估计来确定新的实际利率。新利率是将修订后的剩余现金流估计的现值与债务的账面金额相等的贴现率，将用于确认剩余期间的利息支出。在这种方法下，实际利率不是恒定的，预期现金流的任何变化都被前瞻性地确认为对有效收益率的调整。

就融资协议于资产负债表及下表所反映之金额为吾等于指定期间应付予贷款人之最高金额。根据我们的融资协议应支付的款项在很大程度上是基于我们和我们的被许可人对Rubra的净销售额。Rubra的销量在历史上一直不稳定，未来时期的销量很难预测。因此，我们的融资协议截至2021年12月31日的预期到期日(以千为单位)如下所示，以上述季度上限金额和融资协议中规定的某些其他强制性付款为基础。实际付款可能会波动，可能少于下表中反映的金额。有关融资协议及其项下我们的付款义务的完整说明，请参阅上文。


2022	$	8,500
2023		34,000
2024		34,000
2025		70,718
2026		34,000
此后		113,218
		294,436
降低债券发行成本		(1,278)
较少未确认的利益		(114,702)
当前部分		(8,500)
长期部分	$	169,956

下表列出了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度确认的利息支出总额(单位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
可转换票据的利息	$	11,363	$	11,934	$	13,680
债务发行成本摊销		2,430		2,672		2,858
与可转换债券交易相关的债券发行成本取消确认		—		4,345		—
融资租赁利息		363		816		759
融资协议项下借款的利息		19,894		10,624		1,997
其他利益		53		117		111
利息支出总额	$	34,103	$	30,508	$	19,405

10.股东权益

普通股

普通股持有者有权一对所有将由我们的股东投票表决的事项进行每股投票。根据可能适用于任何优先股流通股的优惠，普通股持有人有权按比例获得董事会可能宣布的股息(如果有的话)。

F-27

2020年5月，我们出售了11,090,000我们的普通股公开发行，价格为$。8.05每股。此次发行的净收益为$。82.8在扣除承保折扣和佣金以及发售费用后，为100万美元。

于2021年5月17日，吾等与摩根大通证券有限责任公司及美国银行证券股份有限公司作为代理人(“代理人”)订立分销协议(“分销协议”)，根据该协议，吾等可不时透过代理人发售及出售合计发行价高达$$的普通股股份。75.0根据1933年“证券法”(修订本)第415(A)(4)条所界定的“在市场上”发售的交易，包括通过普通经纪交易(包括直接在纳斯达克全球精选市场或向其他现有的股票交易市场)进行的销售，或以大宗交易或法律允许的任何其它法律允许的方式(包括协商交易)向市场庄家进行的销售，以及向或通过市场庄家进行的销售(根据1933年证券法(修订本)第415(A)(4)条的定义)。销售可以按照销售时的市场价格进行，也可以按照与当时的市场价格相关的价格进行，也可以按照协商价格进行。在2021年5月18日至2021年6月9日期间，我们总共销售了13,492,231根据分派协议，我们的普通股产生的总收益为#美元。75.0百万美元，净收益为$72.5在扣除佣金及要约开支后，本公司的销售总额为600万欧元，有效地完成了根据经销协议我们可能作出的销售。我们已经并打算将此次发售的净收益用于一般公司目的，包括为我们的开发计划提供资金、与Rubra相关的销售和营销费用、偿还、回购或再融资我们的债务、根据我们的许可协议支付里程碑、一般和行政费用、收购或许可其他候选产品或企业以及营运资金。

于2021年8月16日，吾等与代理商订立分销协议(“八月分销协议”)，根据该协议，吾等可不时透过代理商发售普通股股份，总发行价最高可达$。125.0根据一九三三年证券法(修订本)第415(A)(4)条所界定的“在市场上”发售的交易，包括以普通经纪交易方式进行的销售，包括直接在纳斯达克全球精选市场或其他现有的股份交易市场进行的销售，或以大宗交易或法律允许的任何其他方式(包括私下协商的交易)向市场庄家或通过市场庄家进行的销售。销售可以按照销售时的市场价格进行，也可以按照与当时的市场价格相关的价格进行，也可以按照协商价格进行。在2021年8月17日至2021年9月15日期间，我们总共销售了9,379,976根据8月份的分销协议，我们的普通股产生了#美元的总收益43.0百万美元，净收益为$41.5在扣除佣金和提供费用后，为100万美元。在2021年11月5日至2021年11月16日期间，我们总共销售了731,292我们普通股的股份带来的总收益为$3.1百万美元，净收益为$3.0在扣除佣金和提供费用后，为100万美元。

年终后，于2022年1月18日至2022年2月15日期间，我们总共出售了12,967,044我们普通股的股份带来的总收益为$28.1百万美元，净收益为$27.2在扣除佣金和提供费用后，为100万美元。

我们已经并打算将此次发售的净收益用于一般公司目的，包括为我们的开发计划提供资金、与Rubra相关的销售和营销费用、偿还、回购或再融资我们的债务、根据我们的许可协议支付里程碑、一般和行政费用、收购或许可其他候选产品或企业以及营运资金。

累计其他综合损失

累计的其他全面亏损包括外币换算调整的变化，包括子公司本位币的变化，以及可供出售证券的未实现损益。

F-28

与其他综合收益(亏损)各组成部分相关的累计余额变动情况汇总如下(单位：千)：


	外币		未实现		累计总额
	翻译调整		(亏损)收益		其他全面损失
2019年12月31日的余额	$	(44,732)	$	(133)	$	(44,865)
其他综合收益(亏损)		567		(6)		561
税前合计		(44,165)		(139)		(44,304)
税收效应		—		—		—
2020年12月31日的余额		(44,165)		(139)		(44,304)
其他综合收益(亏损)		874		—		874
税前合计		(43,291)		(139)		(43,430)
税收效应		—		—		—
2021年12月31日的余额	$	(43,291)	$	(139)	$	(43,430)

有几个不是在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中，从累计其他综合亏损中重新分类。

11.以股份为基础的薪酬

股票期权

2020年4月，我公司董事会批准了《2020年股权激励计划》(简称《2020年计划》)，并于批准后施行。2020年计划规定向我们的员工和董事授予不合格股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位、绩效奖励和其他基于股票的奖励(统称为“奖励”)。根据2020年计划授权发行的普通股有10,970,000在2021年12月31日，这代表了最初的储备。可按比例授予的股票期权一年期句号或三年制董事董事会拨款期限。员工股票期权通常授予三-或四年制句号为33% or 25在第一年之后的期权悬崖归属的百分比和剩余的期权在随后的每个月按比例归属。所有股票期权到期10自授予之日起数年。

二零一一年八月，本公司董事会批准了二零一一年股票激励计划(“二零一一年计划”)，该计划于二零一一年十一月首次公开发售结束时生效。2011年计划规定向我们的员工和董事授予激励性和非限制性股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位、绩效奖励和其他基于股票的奖励。可按比例授予的股票期权一年期句号或三年制董事董事会拨款期限。员工股票期权通常授予四年制句号为25%的期权在第一年后悬崖归属，其余的期权在随后的每个月按比例归属。所有股票期权到期10自授予之日起数年。

2020年计划的通过不影响根据2011年计划授予的任何悬而未决的奖励的条款和条件。2020计划通过后，将不再根据2011计划发放未来的赠款，但2011计划将继续对根据该计划发放的尚未发放的奖励有效。

分别截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度基于股份的薪酬支出在随附的综合经营报表和全面亏损报表中确认如下(以千计)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
研发	$	12,924	$	25,577	$	25,838
销售、一般和行政		12,529		25,217		28,466
以股份为基础的薪酬费用总额	$	25,453	$	50,794	$	54,304

我们做到了不是在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内，我们不会确认与基于股票的薪酬支出相关的税收优惠，因为我们保持了净营业亏损结转，并已针对截至2021年12月31日的整个递延税净资产建立了估值拨备。

F-29

下表汇总了与我们购买普通股的期权相关的活动：


				加权
		加权		平均值	集料
		平均值		剩余	固有的
	数量	锻炼		合同	价值
	选项	价格		期限(年)	(千人)
在2020年12月31日未偿还	6,502,169	$	37.78
授与	1,205,469		5.93
练习	(7,087)		4.98
没收	(690,512)		27.41
截至2021年12月31日的未偿还金额	7,010,039	$	33.36	5.4	$	—
已归属，预计将于2021年12月31日归属	6,868,290	$	33.90	5.3	$	—
于2021年12月31日归属并可行使	5,518,597	$	39.99	4.5	$	—

上表中的合计内在价值代表税前内在价值，基于我们的收盘价#美元。2.71截至2021年12月31日，如果所有持有现金期权的期权持有人在2021年12月31日行使了期权，期权持有人本应收到的期权。

下表汇总了截至2021年、2020年和2019年12月31日及截至2019年12月31日的股票期权信息(单位为千，不包括加权平均授予日期每股公允价值)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
加权平均授予日每股公允价值	$	4.70	$	5.67	$	13.53
行使期权的内在价值	$	15	$	381	$	1,525
从股票期权行权中收到的现金	$	35	$	236	$	1,361

截至2021年12月31日，与未归属期权相关的未确认的基于股份的薪酬支出(经预期没收调整后)为1美元。8.4百万元，估计加权平均剩余归属期间为1.5好几年了。

根据下表中提供的加权平均假设，使用Black-Scholes期权定价模型在授予日估计每个股票奖励的公允价值：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
股息率	—		—		—
波动性(A)	101	%	99	%	93	%
无风险利率(B)	1.30	%	0.49	%	1.67	%
预期期限(年)(C)	6.2		6.0		5.9

(a)	波动率：预期波动率是使用我们的历史数据估计的。

(b)	无风险利率：该利率基于到期期限接近期权预期期限的零息美国公债授予日的收益率。

(c)	预期期限：获奖的预期期限是根据我们的历史数据估计的。

截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度内归属的股票期权总公平价值为$13.4百万，$22.4百万美元和$32.8分别为百万美元。

限制性股票

从2016年开始，我们根据2011计划和2020计划向员工发放限制性股票单位(RSU)。RSU授予以下任一项：(I)两年同50归属百分比一年由批出日期起计，余下的50归属百分比两年由批出日期起计或(Ii)以上四年了同25归属百分比一年由批出日期起计，余下的75在接下来的每个季度按比例授予以下项目三年，如赠款协议中所定义的。归属RSU在归属期末以我们普通股的股份支付。RSU是根据授予日标的股票的公允价值计量的。归属时向员工发行的普通股价值的最低法定税额由我们通过出售我们普通股的登记股份来支付。

F-30

下表汇总了与我们的未授权RSU相关的活动：



		加权
		平均值
	数量	授予日期
	单位	公允价值
未归属于2020年12月31日	2,964,297	$	14.36
授与	2,689,091		6.19
既得	(1,424,695)		16.76
没收	(545,271)		8.30
未归属于2021年12月31日	3,683,422	$	8.36
预计在2021年12月31日之后归属	3,289,585	$	8.51

截至2021年12月31日，与RSU相关的未确认的基于股份的薪酬支出(经预期没收调整后)为美元。25.9百万元，估计加权平均剩余归属期间为1.9好几年了。

预留供发行的普通股

截至2021年12月31日，我们为未来发行预留普通股如下：


		可用于
		格兰特	的总股份
	普通股	或未来	普通股
	杰出的	发行	已保留
2011年股票激励计划	6,783,310	—	6,783,310
2020年股票激励计划	3,910,151	7,049,071	10,959,222
2011年员工购股计划	—	2,783,229	2,783,229
总计	10,693,461	9,832,300	20,525,761

员工购股计划

2021年4月，我们的董事会通过了Clovis Oncology，Inc.2021年员工股票购买计划(ESPP)，我们的股东随后于2021年6月批准了该计划。根据2021年的ESPP，3,000,000普通股可供购买。我们之所以采用2021年ESPP，是因为根据其条款，2011 ESPP已于2021年8月24日到期。在2021年ESPP获得批准后，不是未来的报价是根据2011年ESPP提供的，但2011年ESPP将继续对其下的当前报价有效。

2021年ESPP规定了连续的六个月期优惠期，在此期间，参与计划的员工可以选择最多拥有10在每个要约期结束时扣留并用于购买普通股的补偿的%。普通股的收购价为85普通股在每个发售期间的第一个交易日的公允价值较低的百分比，或者普通股在发售期间的最后一个交易日的公允价值较低的百分比。董事会可以在他们认为必要或建议的任何方面随时修改2021年ESPP，前提是股东对某些事件的批准。董事会或薪酬委员会也可以随时暂停或终止2021年ESPP。

根据2011年的ESPP，我们出售了158,382和283,588分别在2021年和2020年向员工发放股票。根据2021年ESPP，我们出售了216,7712021年向员工发放股份。有几个2,783,229截至2021年12月31日，根据2021年ESPP可供出售的股票。截至二零一一年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度，根据二零一一年及二零二一年公共服务电子化计划授予的购买奖励之加权平均估计授权日公平价值为$。2.18及$4.63分别为每股。2011年ESPP和2021年ESPP记录的基于股份的薪酬支出总额约为#美元。0.7百万，$1.1在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内，分别为100万美元和100万美元。2022年2月9日，我们董事会的薪酬委员会修改了员工持股计划，以减少根据该计划可发行的股票总数。3,000,000至1,000,000股份。

F-31

在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内，发放给我们员工的购买奖励的公允价值是根据下表中提供的加权平均假设使用Black-Scholes期权定价模型估算的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
股息率	—		—		—
波动性(A)	91	%	138	%	79	%
无风险利率(B)	0.10	%	0.90	%	2.20	%
预期期限(年)(C)	0.5		0.5		0.5

(a)	波动率：预期波动率是使用我们的历史数据估计的。

(b)	无风险利率：该利率基于授予时有效的美国国债收益率，条款类似于购买权的合同条款。

(c)	预期期限：奖励的预期期限代表购买计划的六个月提供期限.

12.承担及或有事项

制造和服务协议承诺

于二零一六年十月三日，吾等与一家非独家第三方供应商就Rubra有效成分的生产订立制造及服务协议(“协议”)。根据协议条款，我们将向第三方供应商提供Rubra活性成分供应的滚动预测，我们将按季度更新该预测。我们有义务订购足以满足预测中规定的初始数量的材料。此外，第三方供应商已经在其现有设施中建造了一列生产Rubra活性成分的生产线。我们按计划支付了资本计划费用，用于资本、设备和其他与生产列车建设相关的成本。从2018年第四季度开始，一旦设施投入运营，我们有义务在2025年12月31日到期的协议有效期内每季度支付固定的设施费用，除非经双方同意延长期限。截至2021年12月31日，美元43.4根据该协议，仍有数百万的购买承诺。

2021年6月16日，我们与龙沙签订了第2号修正案(“修正案2”)。根据修正案2的条款，我们向龙沙支付了$1.1此外，龙沙公司还将重新调整生产线的用途，以便龙沙公司能够利用该工厂为第三方生产除用于Clovis的原料药外的其他产品。龙沙保证第三方生产列车的最低百分比使用率，龙沙将根据这一最低百分比使用率从2023年开始降低我们的固定设施费用。如果龙沙能够利用超过最低保证百分比的费用，它将增加对我们固定设施费用的减免。我们评估了修正案2，并确定我们在2021年6月30日不再与龙沙签订租约，因为修正案2修改了协议条款，因为龙沙将为第三方使用部分生产列车。该协议不再转让指导使用已确定资产的权利，克洛维斯不再有权从该资产获得基本上所有的经济利益。因此，这一安排不再属于ASC 842“租赁”的范围，从而取消了对原始协议中确认的租赁组成部分的确认。这包括经营租赁负债和ROU资产、融资租赁负债和ROU资产和租赁改进资产和负债。取消确认租赁组成部分，支付#美元。1.1100万美元给龙沙，与龙沙生产列车相关的固定资产被取消确认，造成了#美元的损失。0.3百万美元，包括在截至2021年12月31日的年度的综合运营和全面亏损报表中的其他运营费用中。我们还评估了预付制造成本的减值，并确定不是截至2021年12月31日的年度减值。

F-32

法律诉讼

我们和我们的一些官员在几起诉讼中被列为被告，如下所述。我们不能合理地预测这些法律诉讼的结果，也不能估计可能造成的损失金额或损失范围(如果有的话)。这些诉讼中的不利结果可能会对我们的运营结果、现金流或财务状况产生重大不利影响。

洛西替尼相关诉讼

2017年3月，二本公司的假定股东Macalinao和McKenry(“原告”)向特拉华州衡平法院对本公司的若干董事和高级管理人员提出股东派生投诉。2017年5月4日，Macalinao和McKenry诉讼被合并为一个诉讼程序，标题为Re Clovis Oncology，Inc.衍生品诉讼，案件编号2017-0222(“合并衍生品诉讼”)。

2017年5月18日，原告提起合并核实股东派生诉状(《合并派生诉状》)。综合衍生工具控诉一般指称，被告违反其对本公司的受信责任，涉嫌导致或容许对本公司的业务运作及前景作出失实陈述，未能确保针对洛西替尼的Tiger-X临床试验是按照适用的规则、规例及协议进行，以及从事内幕交易。除其他事项外，综合衍生品起诉书还要求赔偿金钱损害赔偿金。

2017年7月31日，被告提出动议，要求驳回合并衍生品诉讼。原告于2017年8月31日对驳回动议提出异议，被告于2017年9月26日提出答辩，进一步支持驳回动议。

虽然驳回动议仍悬而未决，但2018年11月19日，原告提交了一项动议，要求允许提起补充合并申诉，并于2018年11月20日，法院批准了这项动议。2018年11月27日，原告提交了补充诉状(“补充衍生品诉状”)，其中增加了有关公司、马哈菲先生和马斯特先生与美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)达成和解的指控。根据法院输入的简报时间表，被告于2019年2月6日提交了一项补充动议，要求驳回补充衍生品诉讼；原告于2019年2月22日提交了反对简报；被告于2019年3月5日提交了回复简报。2019年6月19日，法院就被告的驳回动议进行了口头辩论。在口头辩论中，法院命令各方提交关于驳回动议的补充信函摘要。

2019年10月1日，特拉华州衡平法院副校长约瑟夫·R·斯莱茨三世(Joseph R.Slights III)发布了一份备忘录，部分同意和部分拒绝被告的驳回动议。补充衍生品诉讼被驳回，因为原告对不当得利和内幕交易的衍生品索赔被驳回。法院允许原告因违反受托责任而提出的剩余派生索赔继续进行。被告于2019年12月27日提交了对补充衍生品投诉的答复。

2019年12月17日，当事人参加调解，未达成和解。于2019年12月22日，本公司董事会成立特别诉讼委员会(“SLC”)，对补充衍生工具起诉书中声称的索赔进行调查。2020年2月18日，SLC采取行动，搁置综合衍生诉讼的所有法律程序，等待其调查完成。原告于2020年3月3日提交了对留任动议的反对意见，SLC于2020年3月13日提交了答复。2020年5月12日，在听取了口头辩论后，斯莱茨副校长批准了SLC的动议，将程序推迟到2020年9月18日，以便SLC可以完成调查。2020年9月11日，副校长斯莱茨批准了各方的请求，将暂缓期限延长至2020年10月31日，以便让SLC有更多时间完成调查。2020年10月26日，副总理斯莱茨批准了各方的请求，将逗留期限进一步延长至2020年11月15日。2020年11月13日，副总理斯莱茨批准了各方的请求，将逗留期限进一步延长至2020年12月15日。

在2020年12月16日，法律顾问委员会提交了一份载有其调查结果的报告(下称“法律顾问委员会报告”)。SLC报告的结论是，综合衍生品诉讼中声称的索赔缺乏可取之处。具体地说，SLC的报告认定，被告没有违反与该公司的Tiger-X有关的受托责任

F-33

临床试验。因此，在SLC报告提交的同一天，SLC向特拉华州衡平法院提出了终止综合衍生诉讼的动议。关于终止动议的简报时间表尚未确定。

2021年3月26日，应原告的要求，SLC提出了一项保护令的动议，试图阻止对SLC调查的索赔的案情进行发现。2021年3月29日，该公司加入了SLC的保护令动议。根据法院于2021年4月5日录入的日程安排规定，原告于2021年4月16日对保护令动议提出异议，SLC于2021年4月30日提交答辩状。2021年8月10日，副校长斯莱斯批准了各方的请求，即取消对SLC提出的保护令动议的口头辩论，因为各方表示，他们已经就该动议达成了协议。

2022年1月7日，原告、本公司、SLC三方参加调解，双方原则上达成和解未决诉讼的协议。在签署最终和解协议及(其中包括)法院批准等条件下，本公司同意采取若干企业管治改革，包括(其中包括)选举一2023年股东年会前，克洛维斯董事会将设立新的独立董事，并成立管理层披露委员会。本公司或任何被告均不会就和解的主要条款作出财务贡献。此外，根据协议的原则条款，公司同意不反对或反对原告要求判给不超过$的律师费和费用的申请。2.325法院最终判给本公司的款项将由本公司支付。

欧洲专利对抗赛

二RUCAPARIB Camsyate盐/多晶型专利家族中的欧洲专利(欧洲专利2534153及其分部欧洲专利3150610)遭到反对。特别值得一提的是，双方于2017年6月20日提交了反对欧洲专利2534153的通知。在2018年12月4日举行的口头听证会上，欧洲专利局反对部维持了修订和缩小形式的欧洲专利2534153，声称拥有某些结晶形式的rucaparib Camsyate，包括但不限于Rucaparib S-Camsyate Form A，即Rubra中的晶体形式。克洛维斯和一对手Hexal AG对欧洲反对党分部的书面决定提出上诉，并于2019年11月提交了答复上诉摘要。上诉的口头听证会定于2022年12月8日举行。

通用电气(英国)有限公司于2020年4月30日对欧洲专利3150610提出了反对，理由与反对欧洲专利2534153的通知中提出的理由相似，这些理由在此类诉讼中很常见。克罗维斯对欧洲专利3150610中的反对通知做出了回应，修改了针对在抑制PARP活性或治疗癌症的方法中使用马来酸rucaparib的权利要求。也就是说，修改后的索赔不包括鲁布拉卡。在2021年11月18日举行的口头听证会上，欧洲专利3150610被撤销，欧洲专利局的书面决定日期为2021年12月15日。克洛维斯于2022年1月28日提交了上诉通知，并打算在2022年4月25日之前提交上诉摘要。在上诉期间，反对部的裁决的效力暂缓生效，在技术上诉委员会发布自己的裁决之前，该专利仍然有效。

在欧洲，监管排他性有效期为10年，外加一年的新适应症；因此，我们在2028年之前在欧洲拥有Rubra的监管排他性，包括所有形式的rucaparib，如果EMA批准了与现有疗法相比带来显著临床益处的后续适应症，直到2029年。

F-34

13.许可协议

鲁布拉卡

2011年6月，我们与辉瑞公司签订了一项许可协议，以获得Rubra的全球独家开发和商业化权利。排他性权利是排他性的，即使对辉瑞也是如此，并且包括授予再许可的权利。根据许可协议的条款，我们赚了$7.0根据许可协议的要求，该公司向辉瑞支付了100万美元的预付款，并需要向辉瑞支付额外款项，以实现某些开发、监管和销售里程碑，以及销售版税。在FDA批准Rubra之前，我们支付了里程碑式的付款$1.4100万美元，其中确认为收购的正在进行的研究和开发费用。

2016至2020年间，我们总共向辉瑞支付了82.5与FDA和欧盟委员会(European Commission)为Rubra收到的批准相关的里程碑式付款100万美元。这些里程碑式的付款被确认为无形资产，并在鲁布拉卡的估计剩余使用寿命内摊销。

根据许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化鲁布拉卡，我们对鲁布拉卡的所有正在进行的开发和商业化成本负责。我们被要求向辉瑞支付监管里程碑款项，最高可额外支付$8.0如果特定的临床研究目标和监管申报、接受和批准得以实现，则总计为100万。此外，如果Rubra的具体年度销售目标实现，我们有义务向辉瑞支付销售里程碑款项，这些目标与#美元的年销售目标相关。250.0100万美元及以上，总计可能达到里程碑式的付款总额#美元。170.0鲁布拉卡的价格为600万欧元，并按净销售额的十几岁左右的百分比分级支付特许权使用费，根据我们需要从第三方获得任何权利才能将Rubra商业化的程度，有标准的特许权使用费补偿条款。

2012年4月，我们与阿斯利康签订了一项许可协议，在一系列专利和专利申请下获得与Rubra相关的独家权利，这些专利和专利申请要求在某些适应症下治疗PARP抑制剂患者的方法。该许可证使Rubra的开发和商业化可用于这些专利要求的用途。阿斯利康还从Rubra的净销售中获得特许权使用费。

FAP-2286和放射性核素治疗发展计划

2019年9月，我们与3BP签订了一项全球许可和协作协议，以开发和商业化一种针对FAP的PTRT和成像代理。主要候选者在内部被指定为FAP-2286，正在根据缔约方商定的全球发展计划进行开发。我们负责计划中描述的所有临床前和临床开发活动的成本，包括有限数量的3个基点的全职等价物的成本，以及在合作的临床前开发阶段发生的外部成本。在2019年9月签署许可和协作协议后，我们获得了9.4100万的预付款增加到3个基点，我们确认这是收购的正在进行的研发费用。

根据FAP协议的条款，我们需要额外支付3个基点的年度技术接入费，并在某些开发和监管里程碑事件(或在某些日期，以较早发生者为准)实现后支付。我们还有义务根据每年实现的净销售额，为FAP靶向治疗产品和成像剂的净销售额支付3个基点的个位数到较低的两位数的特许权使用费。此外，3BP有权获得34任何对价的%，不包括治疗产品的特许权使用费，根据我们可能授予的任何再许可。

根据许可和合作协议，我们有义务勤奋努力开发FAP-2286，并将以FAP为目标的治疗产品和成像剂商业化，我们对我们地区的所有商业化成本负责。3个基点的协议将一直有效，直到我们对3个基点的特许权使用费义务到期，这是基于逐个产品和国家的基础上确定的，除非我们选择终止协议。

F-35

早些时候。如果我们不能履行协议规定的义务，并且不能在规定的时间内纠正这种失败，3BP可以终止协议，导致我们的权利丧失。3BP还有权在与我们的控制权变更相关的某些情况下终止协议，即收购方保留与FAP目标治疗产品竞争的产品，或者在尚未获得营销授权的情况下，不同意当时的全球开发计划。

我们在2020年12月提交了FAP-2286的两个IND，用作成像和治疗药物，以支持一项初步的第一阶段研究，以确定FAP-2286作为一种治疗剂的剂量和耐受性，作为全球开发计划的一部分，FAP-2286计划在多种肿瘤类型中扩大队列。2021年4月，根据许可和协作协议，我们向3个基点支付了里程碑式的付款，金额为$2.2美国食品和药物管理局接受IND作为治疗剂的结果是600万美元。2021年9月，我们赚了一美元3.3根据许可和合作协议，100万里程碑付款增加到3个基点。

2020年2月，我们敲定了与3bp的药物发现合作协议的条款，以确定三其他未披露的PTRT目标，我们将获得所有候选产品的全球权利。我们负责根据发现计划进行的所有临床前和临床开发活动的成本，包括有限数量的3个基点的全职等价物的成本，以及每个合作目标在发现和临床前开发阶段发生的外部成本。Discovery协作协议于2019年12月31日生效，为此我们产生了$2.1百万技术接入费，我们累积了这笔费用，并将其确认为研发费用。

根据Discovery协作协议的条款，我们需要额外支付3个基点的年度技术访问费，以及在某些开发和监管里程碑事件(或在某些日期，以较早发生的日期)实现时支付的费用。我们也有义务支付3个基点的年薪。6许可产品净销售额(根据协议中的定义)的版税百分比，基于实现的季度净销售额。

卢西坦尼

于二零一三年十一月十九日，吾等以卖方代表身份，由本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR收购本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR于二零一三年十一月十九日由本公司、EOS、其股东(“卖方”)及Sofinnova Capital V FCPR订立的该等购股协议(日期为二零一三年十一月十九日)所载的所有已发行及已发行股本。收购完成后，EOS成为本公司的全资子公司。根据股票购买协议的条款，除了收购完成时支付的初始购买价格和应支付给Advenchen的其他许可费(如下所述)外，我们还有义务向卖方支付里程碑式的付款$65.0在获得FDA关于Lucitanib的第一个NDA批准后，

我们有义务按Lucitanib的净销售额按年净销售额的中位数至个位数的百分比支付Advenchen分级特许权使用费。此外，在许可协议的第一次和第二次修改生效后，我们需要向Advenchen支付25除特许权使用费外，我们从分许可人处获得任何对价的%，以代替协议中规定的里程碑义务。根据协议，我们有义务使用商业上合理的努力开发和商业化至少一种含有Lucitanib的产品，我们还负责Lucitanib的所有剩余开发和商业化成本。

除非我们选择终止与Advenchen的许可协议，否则与Advenchen的许可协议将一直有效，直到我们对Advenchen的所有版税义务到期为止，这是根据产品和国家/地区的具体情况确定的

F-36

早些时候达成了协议。如果我们未能履行协议规定的义务，并且不能在规定的时间内纠正此类故障，Advenchen可以终止协议，从而导致我们失去对Lucitanib的权利。

14.普通股每股净亏损

每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以期内已发行普通股的加权平均数。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以已发行普通股等价物的加权平均数，对于股票期权和RSU采用库存股方法，对于可转换优先票据采用IF转换方法。由于我们在报告期间的净亏损，所有可能稀释的普通股等价物都被认为是反稀释的，不包括在稀释每股净亏损的计算中。

由于其反稀释作用，下表所列各期结束时的流通股不包括在每股摊薄净亏损的计算中(以千计)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021	2020	2019
股票激励计划下的普通股	3,683	3,095	2,480
可转换优先票据	24,928	25,969	41,598
潜在稀释股份总数	28,611	29,064	44,078

15.所得税

我们要缴纳美国联邦、州和外国所得税。所得税前亏损的地理构成如下(以千计)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
国内	$	(265,578)	$	(370,839)	$	(399,497)
外国		650		1,080		871
所得税前总亏损	$	(264,928)	$	(369,759)	$	(398,626)

所得税拨备由以下当期和递延税项费用(福利)金额组成(以千为单位)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
当期税额：
美国联邦和州	$	18	$	50	$	3
外国		(422)		(597)		1,795
总当期费用(收益)		(404)		(547)		1,798
递延税金：
美国联邦和州		—		—		—
外国		—		—		—
递延总收益(收益)		—		—		—
所得税费用(福利)合计	$	(404)	$	(547)	$	1,798

F-37

下面提供了美国联邦法定所得税税率与我们的有效税率之间的对账：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		2019
法定税率的联邦所得税优惠	21.0	%	21.0	%	21.0	%
州所得税优惠，扣除联邦优惠后的净额	2.6		1.6		2.9
税收抵免	2.3		1.5		1.1
不确定税收状况的变化	(0.2)		(0.1)		4.3
可转换债务交易	—		(2.2)		—
上一年真实的UPS	1.1		(0.9)		(0.1)
基于股份的薪酬	(2.5)		(2.6)		(2.3)
税率变动	2.4		(1.4)		(0.1)
更改估值免税额	(25.4)		(16.1)		(26.5)
其他	(1.1)		(0.6)		(0.8)
有效所得税率	0.2	%	0.2	%	(0.5)	%

我们递延税项资产和负债的重要组成部分如下(以千计)：


	十二月三十一日，
	2021		2020
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	441,548	$	414,932
税收抵免结转		250,781		247,064
利息支出限额结转		8,026		5,371
无形资产		125,679		94,558
基于股份的薪酬费用		31,246		33,169
产品采购成本		5,571		4,992
租赁负债		5,553		6,122
应计负债及其他		10,253		7,488
递延税项资产总额		878,657		813,696
估值免税额		(873,898)		(806,622)
递延税项资产，扣除估值免税额后的净额		4,759		7,074
递延税项负债：
使用权资产		(4,581)		(6,799)
预付费用和固定资产		(178)		(275)
递延税项负债总额		(4,759)		(7,074)
递延纳税净负债	$	—	$	—

美国于2017年12月22日颁布了减税和就业法案(以下简称法案)，要求美国股东对某些外国子公司赚取的全球无形低税收入(GILTI)征税。财务会计准则委员会工作人员问答，题目740，第5号，“全球无形低税收入的会计处理”指出，一个实体可以做出会计政策选择，要么确认暂时性基础差额递延税额，预计在未来几年将其转回为GILTI，要么在税收发生当年只作为期间费用计提与GILTI相关的税费。我们已经选择在税收发生的年份对GILTI进行核算。

递延税项资产的变现取决于许多因素，包括未来收益，其时间和金额都是不确定的。由于管理层认为这些资产在可预见的将来不太可能变现，因此为递延税净资产余额设立了估值拨备。我们录得净增的估值免税额为#美元。67.3百万美元和$56.1截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的净营业亏损及应摊销研发费用分别为100万欧元，主要是由于年内产生的净营业亏损及应摊销研发费用的增长所致。

此外，如果税项优惠在有关税务机关根据技术价值进行审核后更有可能持续，我们会确认该等税项优惠。如果不确定的税收状况在审计期间持续的可能性低于50%，则不会被确认。如果达到门槛，则在结算时以高于50%可能性门槛的最大金额计量和确认税收优惠。截至2021年12月31日的未确认税收优惠余额为$8.5百万英镑，如果确认，只要我们继续受制，就不会影响我们的实际税率。

F-38

到全额估值津贴。下表汇总了未确认的税收优惠总额(以千为单位)：


		截至十二月三十一日止的年度，
		2021	2020
年初余额	$	8,004	$	7,525
与上期纳税状况相关的变化		31		64
与本期税务头寸相关的增加		450		415
与税务机关达成和解		—		—
诉讼时效届满		—		—
年终余额	$	8,485	$	8,004

截至2021年12月31日，我们大约有1.8亿美元，1.7十亿美元，零美国联邦、州和外国净营业亏损分别结转。美国联邦政府在该法案颁布前产生的净营业亏损总计为#美元。1.1十亿美元，将从2029至2037如果不加以利用，则在该法案颁布后产生的美国联邦净营业亏损总计为#美元。0.710亿美元，不会过期，而且会无限期结转。美国州净营业亏损将于2025至2041 如果不利用的话。我们有研发和孤儿药品税收抵免结转$259.3如果不加以利用，从2030年到2041年将有100万美元到期。

我们相信，根据美国国税法第382条定义的所有权变更是因为我们于2012年4月完成了普通股的公开发行。自成立至所有权日期变更期间累积的联邦营业净亏损(“NOL”)和税收抵免结转的未来使用将受到年度限制，以抵消未来的应税收入。所有权可能会在未来发生变化，这将限制自上次估计所有权变化以来产生的NOL数量。2009年1月1日至2014年12月31日期间(孤儿药品税收抵免除外)以及2016年1月1日至2021年12月31日期间的联邦和州所得税仍可接受审计。我们的境外子公司在2017年12月31日至2021年12月31日期间还接受其运营所在司法管辖区税务机关的税务审计。

我们可能会被评估与税务头寸结算相关的利息和罚款，这些金额将在评估时在所得税费用中确认。到目前为止，还没有确认利息和罚款。

16.雇员福利计划

我们为我们的美国员工维持退休计划，该计划符合美国国税法第401(K)节的规定。该计划允许符合条件的员工自行决定将税前薪酬推迟到美国国税局(IRS)的年度限额。我们把捐款匹配到4符合条件的雇员补偿的%或法律允许的最高金额。向美国员工捐款的总费用约为#美元。1.9百万，$2.1百万美元和$2.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。我们的国际雇员参加退休计划或退休后人寿保险计划，受他们居住的国家有效的当地法律管辖。我们为国际雇员的退休计划或退休后人寿保险计划贡献了大约$。1.4百万，$1.5百万美元和$1.1截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。

F-39

17.细分市场信息

下表提供了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度可报告细分市场的信息(以千为单位)：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021						2020						2019
	美国		前美国		总计		美国		前美国		总计		美国		前美国		总计
产品收入	$	115,673	$	33,084	$	148,757	$	146,259	$	18,263	$	164,522	$	137,187	$	5,819	$	143,006
运营费用：
销售成本-产品		22,526		10,929		33,455		29,526		6,602		36,128		28,179		1,747		29,926
销售成本--无形资产摊销		2,480		2,891		5,371		2,287		2,890		5,177		1,956		2,804		4,760
研发		178,643		7,959		186,602		249,444		8,263		257,707		275,518		7,628		283,146
销售、一般和行政		104,145		24,255		128,400		139,455		24,439		163,894		161,132		21,637		182,769
收购的正在进行的研究和开发		5,476		—		5,476		—		—		—		9,440		—		9,440
其他运营费用		15,220		—		15,220		3,804		—		3,804		9,711		—		9,711
总费用		328,490		46,034		374,524		424,516		42,194		466,710		485,936		33,816		519,752
营业亏损	$	(212,817)	$	(12,950)		(225,767)	$	(278,257)	$	(23,931)		(302,188)	$	(348,749)	$	(27,997)		(376,746)
其他收入(费用)：
利息支出						(34,103)						(30,508)						(19,405)
外币损失						(3,177)						(72)						(547)
可转换优先票据转换亏损						—						(35,075)						—
(损失)债务清偿收益						—						(3,277)						18,480
法定结算损失						(2,325)						—						(26,750)
其他收入						444						1,361						6,342
其他收入(费用)，净额						(39,161)						(67,571)						(21,880)
所得税前亏损						(264,928)						(369,759)						(398,626)
所得税(费用)福利						404						547						(1,798)
净亏损					$	(264,524)					$	(369,212)					$	(400,424)

F-40

18.季度资料(未经审计)

截至2021年12月31日和2020年12月31日的季度运营结果如下(单位：千)：


	三月三十一号，		六月三十日，		9月30日，		十二月三十一日，		三月三十一号，		六月三十日，		9月30日，		十二月三十一日，
	2021		2021		2021		2021		2020		2020		2020		2020
收入：		`
产品收入	$	38,053	$	36,820	$	37,916	$	35,968	$	42,564	$	39,887	$	38,772	$	43,299
运营费用：
销售成本-产品		8,268		8,294		8,506		8,387		9,096		9,120		8,438		9,474
销售成本--无形资产摊销		1,343		1,343		1,343		1,342		1,212		1,280		1,343		1,342
研发		52,805		45,759		46,222		41,816		68,221		69,878		62,902		56,706
销售、一般和行政		29,941		32,918		32,196		33,345		42,598		41,902		38,636		40,758
收购的正在进行的研究和开发		—		2,204		3,272		—		—		—		—		—
其他运营费用		3,707		3,884		3,841		3,788		3,449		355		—		—
总费用		96,064		94,402		95,380		88,678		124,576		122,535		111,319		108,280
营业亏损		(58,011)		(57,582)		(57,464)		(52,710)		(82,012)		(82,648)		(72,547)		(64,981)
其他收入(费用)：
利息支出		(8,037)		(8,770)		(8,786)		(8,510)		(9,561)		(6,739)		(6,859)		(7,349)
外币(亏损)收益		(546)		(206)		(1,248)		(1,177)		(877)		142		633		30
可转换优先票据转换亏损		—		—		—		—		(7,791)		—		—		(27,284)
债务清偿损失		—		—		—		—		—		(3,277)		—		—
法定结算损失		—		—		—		(2,325)		—		—		—		—
其他收入		183		107		101		53		841		239		79		202
其他收入(费用)，净额		(8,400)		(8,869)		(9,933)		(11,959)		(17,388)		(9,635)		(6,147)		(34,401)
所得税前亏损		(66,411)		(66,451)		(67,397)		(64,669)		(99,400)		(92,283)		(78,694)		(99,382)
所得税优惠(费用)		134		3		(13)		280		68		36		18		425
净亏损	$	(66,277)	$	(66,448)	$	(67,410)	$	(64,389)	$	(99,332)	$	(92,247)	$	(78,676)	$	(98,957)
普通股基本和稀释后净亏损	$	(0.64)	$	(0.61)	$	(0.56)	$	(0.50)	$	(1.39)	$	(1.15)	$	(0.89)	$	(1.02)
已发行基本和稀释加权平均普通股		102,246		108,481		121,217		128,471		71,662		80,453		88,255		96,681

F-41

签名

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签名者代表其签署本报告。

	克洛维斯肿瘤公司

	由以下人员提供：	/S/Patrick J.Mahaffy
		帕特里克·J·马哈菲
日期：2022年2月23日		董事总裁兼首席执行官

根据修订后的1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员代表注册人在指定的日期以注册人的身份签署：

名字	标题	日期

/S/Patrick J.Mahaffy	董事总裁兼首席执行官(首席行政主任)	2022年2月23日
帕特里克·J·马哈菲	董事总裁兼首席执行官(首席行政主任)	2022年2月23日

/S/Daniel W.Muehl 丹尼尔·W·穆尔(Daniel W.Muehl)	执行副总裁兼首席财务官 (首席财务官和首席会计官)	2022年2月23日

/S/布莱恩·G·阿特伍德布莱恩·G·阿特伍德	董事	2022年2月23日

/S/Robert W.AZELBY 罗伯特·W·阿泽尔比	董事	2022年2月23日

/S/詹姆斯·C·布莱尔詹姆斯·C·布莱尔	董事	2022年2月23日

/S/理查德·A·费尔理查德·A·费尔	董事	2022年2月23日

/S/Keith Flaherty 基思·弗莱厄蒂	董事	2022年2月23日

/S/Ginger L.Graham 生姜L.格雷厄姆(Ginger L.Graham)	董事	2022年2月23日

/S/保罗·克林根斯坦保罗·克林根斯坦	董事	2022年2月23日

/S/Edward J.McKinley 爱德华·J·麦金利	董事	2022年2月23日

/S/罗尼特·西曼托夫罗尼特·西曼托夫	董事	2022年2月23日

/S/THORLEF SPICKSCHEN 索尔夫·斯皮克钦	董事	2022年2月23日