美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

For the transition period from to .

委托文件编号：001-37539

全球血液治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 741-7700

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是的☐不是 ☒

注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为#美元。888.3截至2021年6月30日，基于纳斯达克全球精选市场报告的收盘价。每位高管和董事持有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为注册人的关联公司。其他人持有的普通股股份，包括持有普通股流通股10%以上的某些持有人，并未被排除在外，因为这些人不被视为关联公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2022年2月18日，注册人拥有64,821,441普通股，面值0.001美元，已发行。

以引用方式并入的文件

注册人将在2022年股东年会上向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交的最终委托书的部分内容通过引用并入本报告的第三部分。此类委托书将在注册人截至2021年12月31日的财年结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

全球血液治疗公司。

2021年Form 10-K年度报告

目录

i

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告中所作的非历史信息陈述属前瞻性陈述，符合1933年《证券法》(修订本)第27A条和1934年《证券交易法》(修订本)第21E条的规定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

II

我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》中的安全港条款作出上述声明。这些陈述会受到某些风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定因素可能导致实际结果与预测或预期的结果大相径庭。尽管我们相信，截至本报告发表之日，我们的前瞻性陈述所依据的假设是合理的，但我们不能向您保证，本报告中陈述的前瞻性陈述将被证明是准确的。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”或这些词语的否定或其他类似术语来识别前瞻性陈述。一些可能导致我们的实际结果与我们的预期或信念大不相同的因素在“风险因素”标题下披露，以及本报告的其他部分，包括但不限于：与新冠肺炎相关的风险和不确定性，包括对我们业务的影响的程度和持续时间；我们将Oxbryta商业化的结果；Oxbryta和我们的候选产品的潜在安全性、有效性或其他治疗益处；我们的资本资源；商业市场估计；启动的时间、数据的可用性和完成；我们正在进行和计划中的临床试验和这些临床试验的结果、Oxbryta和我们的候选产品的监管批准途径、我们正在进行的和未来的研究和开发努力、专利保护、医疗改革的影响、政府和第三方付款人行动、对第三方的依赖, 以及下面列出的其他风险。所有前瞻性陈述仅在发表之日发表，我们无意更新前瞻性陈述，以反映随后的事态发展或实际结果。除非法律另有要求，否则我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，或修改任何前瞻性陈述以反映本报告日期后发生的事件或发展，即使未来有新的信息可用。因此，您不应认为我们随着时间的推移保持沉默意味着实际事件如之前在任何此类前瞻性声明中所表达或暗示的那样。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得本行业、企业、市场和其他数据。

在这份10-K表格年度报告中，除文意另有所指外，“GBT”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指全球血液治疗公司及其合并子公司。Oxbryta，GBT源解决方案®和GBT来源®是GBT的商标。本表格10-K还包含第三方的商标，任何此类商标都是其所有者的财产。

三、

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论可在下面的“风险因素”标题下找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应仔细考虑本年度报告Form 10-K和我们提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息。

四.

v

第一部分

第1项。业务

概述

我们是一家生物制药公司，我们的使命是发现、开发和提供改变生活的治疗方法，为未得到充分服务的患者群体带来希望，从镰状细胞疾病或SCD开始。SCD成立于2011年，我们的目标是改变SCD的治疗和护理，这是一种终生的、毁灭性的遗传性血液疾病，其特征是红细胞或RBC破坏、血流受阻和缺氧，从而导致贫血、中风、多器官衰竭、严重疼痛危机和缩短患者寿命。SCD的特点也是历史上缺乏理解、投资和关注。尽管SCD的根本原因已经被理解了几十年，但与许多其他罕见疾病相比，治疗创新和获得护理的机会在历史上一直落后。例如，在美国，患有SCD的人数大约是囊性纤维症患者的三倍。然而，自1983年通过《孤儿药物法》以来，只有4种药物被批准用于治疗SCD，相比之下，至少有15种药物被批准用于囊性纤维化。由于缺乏治疗选择，SCD患者遭受严重的发病率和过早死亡。

我们继续在为SCD社区带来创新疗法的使命上取得进展。我们的第一种药物Oxbryta是一种每天服用一次的口服疗法，是FDA批准的第一种也是唯一一种直接抑制镰状血红蛋白聚合(HBS)的药物，HBS聚合是SCD患者红细胞呈镰状和破坏的根本原因。Oxbryta于2019年11月获得美国食品和药物管理局(FDA)的加速批准，用于治疗12岁及以上成人和儿童的SCD，自那以来，我们一直在商业上种植Oxbryta，服用Oxbryta的患者净数量每季度都在增加。此外，在2021年10月，Oxbryta还获得了享有盛誉的最佳生物技术产品奖。

我们还一直在努力将Oxbryta的覆盖范围扩大到更年轻的患者，因为我们相信早期干预对SCD患者至关重要。在生命的早期开始疾病修正治疗可能有助于预防SCD患者随着时间的推移而出现的症状和终末器官损害。这可能会改善儿童及其家人的日常生活，改善患者结果，并导致更少的医疗保健利用率，降低患者和家庭的医疗成本，以及整个医疗体系。2021年12月，FDA加速批准Oxbryta将治疗SCD的适应症扩大到4岁至12岁以下的儿童。FDA还批准Oxbryta片剂用于口服混悬剂，这是一种分散的每日一次的片剂剂型，适合4岁至12岁以下的患者以及吞咽整个片剂有困难的老年患者。我们将继续研究Oxbryta在6个月至4岁以下的患者中的应用，因为我们希望有可能进一步扩大Oxbryta的使用范围。

在世界范围内，有数百万人患有SCD，这种疾病主要发生在非洲、中东和南亚血统的人口中，据估计，全球每年有25万至30万新生儿出生。我们正在执行我们认为是一种深思熟虑和可持续的方法，并将考虑分销和融资方法，以潜在地在全球范围内提供获得我们产品的机会，包括在撒哈拉以南非洲和印度。在美国、欧洲、海湾合作委员会或GCC、中东地区和拉丁美洲等我们目前的重点地区，我们相信在未来几年内有机会将Oxbryta带给超过350,000名SCD患者。

2022年2月，欧盟委员会(EC)批准Oxbryta作为单一疗法或与羟基尿素(羟基尿素)联合使用，用于治疗12岁及12岁以上成人和儿童患者因SCD引起的溶血性贫血(由于红细胞破坏而导致的低血红蛋白)，这种授权包括欧洲联盟或欧盟的所有成员国以及欧洲经济区的其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)。在欧盟委员会批准之前，欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会(CHMP)于2021年12月通过了一项积极的意见，建议Oxbryta获得营销授权，随后我们向英国的药品和保健品监管机构(MHRA)提交了一份申请，要求使用EC Decision Reliance程序获得英国营销授权。
 

为了在可能获得上市批准之前为患者提供早期访问，我们为美国以外的符合条件的SCD患者建立了早期访问并命名了患者计划，这些计划的注册人员包括位于英国、法国和德国的患者。在欧洲，英国和法国的SCD患者占大多数。
 

根据与我们的分销合作伙伴Biophma-中东和非洲，或Biophma-MEA的独家协议，我们继续推进在组成GCC地区的六个国家(巴林、科威特、阿曼、

1

卡塔尔、沙特阿拉伯和阿拉伯联合酋长国(简称阿联酋)。在GCC法案中，可以参考美国对Oxbryta的批准，以便在卫生当局进行审查时获得该药物。2021年第三季度，我们获得了阿联酋卫生与防御部(MOHAP)对Oxbryta的营销授权，用于治疗12岁及以上成人和儿童的SCD，阿联酋是美国以外第一个批准Oxbryta获得监管批准的国家。

我们在多个国家和地区正在进行和计划进行临床试验，以进一步评估Oxbryta的安全性和有效性，包括旨在证明改善血红蛋白和减少溶血导致器官功能障碍改善的试验。这些试验包括2a期HOPE-CHILDS 1试验，这是一项开放标签、单剂量和多剂量试验，评估Oxbryta在6个月大的儿童患者中的安全性、耐受性、药代动力学和探索性治疗效果。这些试验还包括HOPE-KILDS 2研究，这是我们于2019年12月启动的一项批准后验证性研究，作为Oxbryta在美国加速批准的条件，该研究使用经颅多普勒(TCD)血流速度来寻求证明患有SCD的2至15岁儿童中风风险的降低。

除了Oxbryta，我们还从事其他研究和开发活动。我们的开发计划包括Clacumab，一种P-选择素抑制剂，目前处于第三阶段开发，以研究其减少痛苦的血管闭塞危象(VOC)的发生率和由此导致的住院的可能性。此外，我们正在推进我们的下一代血红蛋白聚合抑制剂GBT601，这是我们的科学家发现的，处于第一阶段开发。我们的药物发现团队继续致力于新的靶点，以潜在地开发下一波SCD的治疗方法。作为我们建立渠道的努力的一部分，我们签订了许可内和协作协议，并定期评估许可内、收购或投资新业务、技术或资产或与其他业务实体进行相关讨论的机会。

2020年3月，美国疾病控制和预防中心(CDC)宣布发生与导致2019年冠状病毒病的病毒SARS-CoV-2或新冠肺炎有关的全球大流行，这场大流行影响了我们的业务，包括我们Oxbryta的商业化和我们的研发活动。例如，我们看到Oxbryta每周新开的患者处方从2020年3月初的峰值大幅下降，我们预计新患者处方的比率可能会保持较低水平，这取决于疫情的进程。虽然我们已经恢复了在疫情开始时暂时暂停的大部分业务，但在某些情况下，我们的方法已经改变，以适应新的环境，例如更多地使用数字和基于互联网的教育和外联，以接触医疗保健专业人员和付款人。我们不知道我们在业务中所做的调整或整个大流行将如何长期影响我们的业务。值得注意的是，大流行并没有对我们的Oxbryta供应造成重大影响。我们仍然相信我们有足够的Oxbryta供应来维持预计的患者需求到2023年，我们正在继续生产Oxbryta片剂。

总体而言，我们的商业模式与我们的社会目标是一致的，我们的社会目标集中在强调SCD患者的差异和不平等。这包括通过教育、对SCD社区的支持和参与以及慈善捐赠来帮助解决这些问题，例如通过我们在2021年设立的GBT基金会。我们相信，培养一种价值观驱动的文化，发展和支持我们的员工，并为我们的员工创造一个更加多样化、公平和包容的环境，可以帮助我们更好地为SCD患者提供服务。

战略

我们是SCD领域的专业领导者，我们的目标是使SCD成为一种得到很好管理的慢性疾病，并深刻影响这些患者面临的医疗保健差异。我们相信，通过Oxbryta以及我们创新的患者支持计划GBT源解决方案，我们已经建立了良好的执行记录，并做出了更坚定的承诺来支持SCD社区。展望未来，我们正在努力推动Oxbryta在美国的商业化，包括通过我们专注于在最近扩大的标签下推出Oxbryta，适用于4岁至12岁以下的儿童；在欧盟将Oxbryta商业化；扩大临床数据，支持Oxbryta在批准人群和潜在的年轻患者中使用；在欧洲和中东确保更多的监管批准和补偿；以及寻求向拉丁美洲扩张。我们还拥有强大的潜在同类最佳疗法的强大管道，使用clacumab和GBT601，我们积极寻求新的创新来补充我们的SCD产品组合和SCD以外的其他罕见疾病。

我们战略的主要内容如下：

在美国推出Oxbryta的基础上

2021年，大约有3500张新处方是为Oxbryta开的。尽管受到新冠肺炎大流行的影响，但启动的基本面仍然强劲，这继续扩大了像慢性阻塞性肺病这样服务不足的社区的健康和经济差距。2020年6月，疾控中心确定SCD是少数几种潜在的健康状况，会使任何年龄的成年人患严重疾病和死于导致新冠肺炎的病毒的风险增加。我们认为，2021年大流行继续对SCD患者到初级保健中心的就诊产生负面影响，对SCD患者到医疗保健处方医生和医院的就诊有记录的影响

2

VOCs的住院日。此外，我们还看到Oxbryta每周新开的患者处方从2020年3月初的峰值大幅下降，我们预计新患者处方的比率可能会保持较低水平，这取决于疫情的进程。

尽管受到大流行的影响，几个积极的驱动因素和动态推动了我们对Oxbryta的信心。自Oxbryta最初推出以来，服用Oxbryta的净患者数量每个季度都在增加，越来越多的现实世界经验表明，患者在服用Oxbryta的同时改善了整体健康状况。我们还在2021年12月和2022年1月进行的市场调查显示，医生对Oxbryta的知晓率很高：在2021年12月的美国血液学会(ASH)年会和博览会之后，参加会议的半数受访HC回忆起提供的关于Oxbryta的真实证据，这些证据显示，在使用Oxbryta后，VOCs、输血和住院时间在统计上显著减少。这一点很重要，因为超过一半接受调查的Oxbryta处方者提到，这些现实世界的证据将显著增加Oxbryta的使用，超过90%的非处方者表示，这些数据将激励他们开Oxbryta。患者和护理人员的意识也在提高，调查显示，自我们开始测量以来，意识水平达到了最高水平。此外，超过70%的Oxbryta现有患者表示，它在控制他们的SCD方面效果非常好，几乎所有现有的Oxbryta用户都回应说，他们可能会向其他人推荐它。此外，我们还收到了支持我们推出的教育和营销材料的积极反馈，包括2021年8月发起的突破性直接面向消费者的广告活动，重点是受患者欢迎的流媒体平台。此外，GBT源解决方案是我们为患者提供的全面计划，在患者的整个治疗过程中为他们提供支持，目标是提高总体依从性。此外, 2021年12月，FDA加速批准Oxbryta将治疗SCD的适应症扩大到4岁至12岁以下的儿童，并加快批准Oxbryta片剂用于口服混悬剂，这是一种分散的、每天一次的片剂剂型。

考虑到这些驱动力，我们预计Oxbryta的需求将在2022年继续：

3

扩大支持Oxbryta的临床数据和潜在的批准产品标签

Oxbryta的加速批准是基于我们的第三阶段HOPE(血红蛋白氧气亲和力调节抑制HBS聚合)研究和我们的开放标签2a HOPE-KIDES 1阶段研究的结果，该研究表明，Oxbryta的治疗导致12岁及以上患者和4岁至12岁以下患者的血红蛋白水平在临床上有意义和统计上的显著改善，并伴随着红细胞破坏(溶血)的减少。

我们有一个全面的计划，继续建立支持Oxbryta安全性和有效性的临床证据。该计划包括临床试验，旨在证明改善血红蛋白和减少溶血可以改善器官功能障碍(根据对不同器官的评估)。我们的临床试验包括2a期HOPE-CHILD1试验、第3期HOPE-CHILD2试验和Oxbryta的其他临床试验，以进一步研究Oxbryta在实际使用中对SCD患者的疗效和安全性。2a期HOPE-CHILDS 1研究是一项开放标签、单剂量和多剂量试验，正在评估Oxbryta在6个月大的儿童患者中的安全性、耐受性、药代动力学和探索性治疗效果。HOPE-CHIDS 2研究是我们于2019年12月启动的一项批准后验证性研究，作为Oxbryta在美国加速批准的条件，该研究正在使用TCD血流速度来寻求证明患有SCD的2至15岁儿童中风风险的降低。

2021年年中，我们启动了一项回顾研究，以评估Oxbryta治疗镰刀细胞病患者的结果，并通过注册数据登记来评估Oxbryta在镰刀细胞病患者中的长期安全性和有效性，以使人们能够更深入地了解Oxbryta的长期疗效和安全性。这项复古研究的初步结果于2021年6月在欧洲血液学协会或EHA 2021年虚拟大会上公布，并于2021年12月在美国血液病学会(ASH)年会和博览会上公布，表明Oxbryta治疗与血红蛋白水平升高和溶血标志物减少相关。我们预计将在2022年公布更多来自回顾研究的发现和来自前景研究的初步结果。

此外，我们正在计划一项全面的计划，以收集和评估现实世界的证据和历史数据，以进一步评估血红蛋白改善与器官损伤和长期结果之间的长期联系，最初的重点是中风和静止性脑梗塞。我们还计划研究Oxbryta对脑内血流、神经认知功能和腿部溃疡愈合的潜在影响。我们的Oxbryta整体临床开发计划的这些和其他方面也旨在使我们能够随着时间的推移寻求潜在的批准，用于小于当前年龄限制(4岁)、最小到9个月大的患者的Oxbryta产品标签。

扩大Oxbryta在欧洲、中东和拉丁美洲的批准使用

在欧洲，大约有52,000名SCD患者，其中大部分分布在英国和法国这两个国家。2020年12月，我们在欧洲和美国以外的其他地区启动了一项早期获取计划，用于治疗12岁及以上SCD患者的溶血性贫血。通过该计划，拥有早期获得监管和法律途径的国家的医生可能能够为符合条件的SCD患者申请Voxelotor，这些患者无法在临床试验中获得药物。早期接入计划正在英国、法国和德国这三个SCD的关键欧洲市场招募符合条件的SCD患者。

2021年1月，EMA接受了我们的营销授权申请(MAA)，寻求Oxbryta的全面营销授权，用于治疗12岁及以上SCD患者的溶血性贫血(这是由于红细胞被破坏而导致的低血红蛋白)；2021年12月，EMA的CHMP通过了积极的意见，建议Oxbryta作为单一疗法或与羟基尿素(羟基尿素)联合营销；以及2022年2月，EC批准Oxbryta作为单一疗法或与羟基尿素(羟基尿素)联合治疗12岁及以上儿童SCD引起的溶血性贫血。欧盟营销授权包括欧洲联盟或欧盟的所有成员国，以及欧洲经济区的其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)。
 

MAA基于我们的第三阶段HOPE研究和我们的第二阶段HOPE-CHILD1研究的数据，这两项研究都在欧洲的临床地点招募了患者。EMA已将Oxbryta纳入其优先药物(Prime)计划，EC已将Oxbryta指定为治疗SCD患者的孤儿药物。
 

4

2021年6月，Oxbryta成为第一个也是唯一一个获得英国MHRA颁发的前景光明的创新药物(PIM)称号的SCD治疗药物。根据CHMP的积极意见，建议在欧盟批准Oxbryta，我们向MHRA提交了一份申请，要求使用EC Decision Reliance程序获得英国营销授权。2022年1月，MHRA根据Oxbryta的早期获得药品计划(EAMS)授予了积极的科学意见，这意味着患有SCD并符合资格标准的英国患者可以在MHRA完成对MAA的审查时获得Oxbryta。

 

在GCC地区，估计有超过100,000名12岁及以上的SCD患者，我们与Biophma-MEA达成了一项独家协议，有可能获得监管部门的批准，并在该地区分销Oxbryta。在GCC地区，可以参考美国对Oxbryta的批准，以便在卫生当局进行审查时获得该药物。2021年第三季度，我们获得了阿联酋MOHAP对Oxbryta的营销授权，用于治疗12岁及以上成人和儿童的SCD，阿联酋是美国以外第一个批准Oxbryta的国家。

在拉丁美洲，大约有10万名SCD患者，其中大部分在巴西，我们计划与当地合作伙伴建立一项分销协议，以潜在地获得监管部门的批准，并在该市场分销Oxbryta。

推进我们的创新流水线：clacumab、GBT601和其他下一代治疗方法

我们的战略包括通过发现和开发治疗SCD和严重血液疾病的新方法来扩大我们的产品线，这些努力包括我们的内部计划Clacumab和GBT601，以及我们与Syros PharmPharmticals，Inc.或Syros合作的早期研究计划。此外，我们的内部药物发现和业务开发团队积极寻找新的机会，以潜在地扩大我们的产品线。例如，2021年3月，我们与赛诺菲公司(Sanofi S.A.)达成了一项协议，独家在全球范围内授权SCD的两个早期研究项目的全球版权：一个追求一种新的抗病机制，另一项利用一种新的方法来减少炎症和氧化应激。这些机制与Oxbryta的机制截然不同，具有潜在的互补性。下表总结了我们批准的产品和最先进的研发计划：

Hbf，胎儿血红蛋白；POC，概念验证。

*批准包括欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威。对于英国，GBT已经向药品和保健产品监管机构(MHRA)提交了一份申请，要求使用欧盟决定信赖程序获得英国营销授权。

我们的领先开发候选药物clacumab是一种新型的全人抗P-选择素的单抗，P-选择素是SCD的临床验证靶点，已知可以减少VOCs的发生率。我们于2018年8月从F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.(合称“Roche”)那里获得了clacumab的许可。在授权给我们之前，罗氏进行了临床研究，招募了700多名非SCD患者，并证明了令人鼓舞的药代动力学、安全性和耐受性。

5

Clacumab的资料。我们正在利用罗氏之前的临床研究中的安全数据来开发clacumab，作为一种潜在的治疗方法，以减少SCD患者的VOCs频率，并降低因VOC首次发作而需要住院治疗的患者的医院VOC再住院率。我们在2021年下半年启动了两项关键临床试验的患者招募工作。一项研究是慢性预防研究，终点是在48周的治疗期内VOCs的减少，另一项研究的终点是再次住院，终点是VOC首次住院后90天内再次入院的比率降低。

我们的下一代血红蛋白聚合抑制剂GBT601也在开发中，这是我们的科学家发现和设计的一种分子。GBT601具有与Oxbryta相同的作用机制，但有可能通过以显著较低的剂量获得更高的血红蛋白占有率而获得更好的疗效。2021年12月，我们在第63届ASH年会和博览会以及我们的研发日上展示了我们GBT601的第一阶段临床试验的数据。第一阶段的数据显示，GBT601在健康志愿者和SCD患者中耐受性良好，在接受多次递增剂量GBT601的6名SCD患者队列中，每日维持剂量为100毫克的3周后，平均血红蛋白占有率超过30%。在研究治疗期间，所有6名患者的血液学参数均有改善，包括网织红细胞和绝对网织红细胞、乳酸脱氢酶(LDH)和间接胆红素。此外，根据氧合扫描测试的评估，所有患者的红细胞健康状况都有所改善。我们相信，这些第一阶段的研究结果提供了概念上的证据，即在每日一次的药片中相对较低剂量的GBT601可以达到高目标Hb占有率。将这些数据结合到我们的药代动力学模型中预测，在相对较低的剂量下，可能会实现更高的血红蛋白占有率，从而使我们能够进一步开发临床GBT601。我们预计在2022年年中之前在SCD患者中启动GBT601的第二阶段临床试验。

虽然仍处于早期阶段，但我们与Syros正在根据2019年12月签订的许可和合作协议或Syros协议进行合作，以发现、开发和商业化治疗SCD和β地中海贫血的新疗法。我们目前正在探索口服的小分子药物，旨在上调胎儿血红蛋白。胎儿血红蛋白增加10%至30%可以稀释参与聚合的脱氧血红蛋白S的浓度，防止形成血红蛋白聚合体。上调胎儿血红蛋白水平可能对SCD和β地中海贫血有药理疗效。根据Syros协议，我们有权获得独家全球许可，以开发、制造和商业化合作产生的任何化合物或产品，但Syros有权在美国共同推广第一款产品。

2021年3月，我们与赛诺菲达成了一项许可协议，即赛诺菲协议，在全球范围内独家许可SCD的两个早期研究项目的权利：一个追求一种新的抗病机制，另一项利用一种新的方法来减少炎症和氧化压力。这些机制与Oxbryta的机制截然不同，具有潜在的互补性。这些计划来自赛诺菲的Bioverativ子公司，补充了我们现有的管道，并支持我们从多种方法解决SCD的战略。根据赛诺菲协议的条款，我们将在全球范围内进行所有研究、开发、监管和商业化活动。赛诺菲收到了225万美元的预付款，并有权在实现某些开发、监管、商业和销售方面的里程碑以及全球净销售额的个位数分级特许权使用费后，获得最高约3.51亿美元的付款。

改善全球SCD患者的护理

全球SCD患者人口的大部分在美国以外，包括全球发病率的75%以上在撒哈拉以南非洲地区以及印度、中东和拉丁美洲的大量人口。由于复杂的医疗保健系统，每个地区在提供医疗服务方面都面临着独特的挑战，需要一种满足当地社区需求的可定制方法。我们的临床计划包括美国以外的地点，我们临床试验的参与者有机会继续服用Oxbryta，直到它在他们的国家商业化。我们正在制定战略，以一种我们长期可持续的方式，让这些地区的所有患者都能获得Oxbryta。此外，我们相信，GBT601的潜在特征可以进一步增强我们的药品不仅在美国，而且对世界各地的患者都具有广泛的获取潜力。

2021年关键亮点

监管/商业

6

SCD社区

医学会议演示文稿和出版物

7

临床与研究开发

公司

8

镰状细胞病概述

SCD是一种毁灭性的罕见的遗传性血液疾病，会影响血红蛋白，血红蛋白是一种由红细胞携带的蛋白质，它将氧气输送到全身的组织和器官。它攻击身体的每个器官，并导致广泛的并发症，包括炎症、多器官损伤和衰竭以及早期死亡。其中许多都是从贫血和溶血开始的。从童年开始，由于器官血流受阻，患者可能会遭受不可预测的反复发作的剧烈疼痛或危机，这往往会导致身体和心理社会残疾。此外，红细胞的不断破坏及其内容物释放到血液中往往会导致血管受损或病变，从而进一步加剧血液流动障碍和多器官损害。SCD的后果可在儿童早期表现出来，可能包括中风、脾功能衰竭、肺动脉高压、急性胸部综合征、肝脏疾病、肾功能衰竭、腿部溃疡、阴茎异常勃起(由于顽固性阴茎勃起而导致的医疗紧急情况)和过早死亡。在美国，据估计，即使有可用的医疗护理，SCD也会使患者的预期寿命缩短约30年。

SCD是一种遗传性血液疾病，由血红蛋白β链中的单基因突变引起，导致突变的血红蛋白，即HBS。血红蛋白是红细胞中的一种蛋白质，它将氧气从肺部输送到身体组织，在组织中释放氧气，并将二氧化碳从组织返回肺部。血红蛋白通过与氧结合，然后通过变构作用释放氧来实现这一点，这意味着血红蛋白分子改变其形状，在氧气丰富的肺部对氧具有高亲和力，在必须释放氧的组织中对氧具有低亲和力。氧合血红蛋白是血红蛋白的高氧亲和力形式，当氧气与血红蛋白分子结合时，在呼吸过程中在肺中形成。脱氧血红蛋白是血红蛋白的一种低氧亲和力形式，当血液从肺流向身体组织时，氧分子从结合部位被移除时形成。在SCD患者中，脱氧的HBS分子在RBC内聚合形成长而硬的棒状结构，就像“气球里的剑”。结果，通常圆形而柔软的红细胞变得僵硬，并伸长成“镰刀状”。镰状红细胞在血液中不能正常流动；它们堵塞小血管，减少流向器官的血液。这会导致所有身体组织的氧气供应不足，或缺氧，这可能导致多器官衰竭和过早死亡。

下图显示了SCD患者出现镰刀状的过程，这是由于红细胞中的脱氧HBs聚合，导致红细胞破裂，从而导致贫血和/或血流闭塞。贫血和血流闭塞都会导致多器官功能障碍。

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RBC，红细胞；GU，泌尿生殖系统

SCD表现在从父母那里继承了至少一个HBS基因，并从另一个父母那里继承了第二个β珠蛋白基因的额外突变的个体。SCD有几种不同的基因类型，包括以下主要基因类型：

SCD患者和社区的影响

美国疾病控制与预防中心估计，美国SCD的患病率超过10万人。据估计，在美国，SCD的发病率约为每2,000至2,500名新生儿中就有1例。此外，欧洲估计有52,000人患有这种疾病，GCC地区有10,000多名12岁及以上的人，拉丁美洲约有10,000人患有这种疾病，主要是在巴西。SCD主要发生在非洲、中东和南亚后裔的人口中，据估计，全球每年有25万至30万新生儿出生。虽然在美国、巴西、哥斯达黎加、法国、英国、西班牙和荷兰，新生儿筛查是强制性的，但在世界其他地区的国家，包括欧洲、拉丁美洲、中东、南亚和撒哈拉以南非洲，新生儿筛查仍然不一致。

在美国的SCD患者中，大约45%的人年龄在18岁以下，大约60%到65%的人具有HbSS基因，这通常被称为镰状细胞性贫血，其余35%到40%的人具有其他基因类型。在所有类型的SCD中，导致疾病后果的机制涉及HBs在其脱氧状态下的聚合，这导致RBC镰刀状。我们的第三阶段HOPE研究包括所有SCD基因类型的SCD患者，并显示Oxbryta在所有SCD基因类型中都是活跃的。因此，Oxbryta被批准用于所有SCD基因型。

SCD与较高的医疗利用率和经济负担相关。据估计，在美国，有并发症的SCD患者每年的医疗费用高达286,000美元，末端器官损伤推动了主要的医疗利用，SCD患者平均每年接受30至54天的医疗服务。此外，可能会给患者和社会带来巨大的经济负担：据估计，SCD患者被剥夺了大约70万美元的终生收入损失，这还不包括对照顾者生产力的影响。因此，我们相信，安全、有效和方便的口腔治疗SCD有可能受到患者、医生和付款人的欢迎。

近50%的SCD患者在一年内会经历一次或多次VOC。在SCD患者的所有住院治疗中，至少有80%是因为VOC，在其中约50%的病例中，患者将在90天内再次入院接受另一种VOC，这增加了指数住院的成本。因此，我们相信，一种安全、有效和方便的治疗方法可以减少VOCs和相关的再次住院的频率，有可能受到患者、医生和付款人的欢迎。

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其他当前的治疗方案

从历史上看，SCD疗法的创新有限，SCD患者的医疗需求仍有很大的未得到满足。近年来，这种情况已经开始改变，包括FDA于2019年11月批准Oxbryta，以及FDA批准的孤儿药物大幅增加。然而，目前批准的其他治疗方案也有局限性。

第一种被批准用于治疗SCD的药物被称为羟基尿素，最初被批准作为化疗药物，于1998年被FDA批准用于治疗每年有三次或三次以上痛苦危象的成年人的镰状细胞性贫血。羟基脲的使用受到其副作用、患者反应多变以及对长期毒性的担忧的显著限制。羟基脲的副作用包括生育障碍、抑制白细胞或中性粒细胞减少，以及抑制血小板或血小板减少，这会使患者面临感染和出血的风险。

2017年7月，FDA批准L-谷氨酰胺口服粉用于5岁及以上的SCD患者，以减少与该疾病相关的严重并发症。2018年1月，Endari的营销商Emmaus Life Science，Inc.®(L-谷氨酰胺口服粉)宣布该产品可供患者使用。Endari以粉末的形式提供给患者，需要大量服用(5克-15克)与液体或食物混合，每天两次。

2019年11月，FDA批准了Adakveo®(Crizanlizumab)用于减少16岁及以上SCD成人和儿童患者VOCs或疼痛危机的频率，并在2019年底之前向患者提供。Crizanlizumab由医疗保健提供者每月一次通过30分钟的静脉注射或静脉输注给药。

除了使用羟基尿素、L-谷氨酰胺和Crizanlizumab治疗外，输血也是一种选择，可以帮助缓解贫血(SCD的常见症状)，减少红细胞的镰状。输血有许多局限性，包括治疗费用、缺乏统一的可及性，以及从过敏反应到血液传播感染和铁超载等严重并发症的风险，这些并发症可能会导致器官损伤。目前对SCD患者唯一有可能治愈的治疗方法是骨髓移植，这需要合适的匹配捐赠者，但存在巨大的风险，包括大约5%的死亡率。尽管目前有其他治疗选择，如输血和姑息治疗急性疼痛发作，但SCD患者仍面临严重的发病率和过早死亡。

鉴于SCD对患者的破坏性影响和这些患者的高昂护理成本，对以下治疗的需求一直未得到满足：

此外，虽然已经批准了治疗VOCs患者或疼痛危象的方法，但仍有机会通过以下治疗来改善护理：

Oxbryta-一种一流的每日一次口服疗法

2019年11月，我们获得FDA加速批准Oxbryta用于治疗12岁及以上成人和儿童SCD，2021年12月，我们获得FDA加速批准Oxbryta用于治疗4岁至12岁以下儿童SCD。在批准扩大标签的同时，FDA批准了Oxbryta的新配方：口服混悬片，一种分散的每日一次的片剂剂型，适用于4岁至12岁以下的患者以及吞咽整个片剂有困难的老年患者。Oxbryta是一种每日一次的口服疗法，是FDA批准的第一种直接抑制镰状血红蛋白聚合的治疗方法，镰状血红蛋白聚合是SCD的根本原因。此外，Oxbryta最近被批准用于

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在欧盟销售治疗12岁及以上成人和儿童SCD引起的溶血性贫血，作为单一疗法或与羟基尿素(羟基尿素)联合使用，并在阿联酋销售用于治疗12岁及以上成人和儿童SCD。

我们认为Oxbryta的美国标签突出了医生和患者的几个重要属性，包括：

血红蛋白生物学及Oxbryta的作用机制综述

血红蛋白将氧气从肺部输送到人体组织，将氧气释放到组织中，并通过改变其形状使其在氧气丰富的肺部对氧气具有高亲和力，而在必须释放氧气的组织中对氧气具有低亲和力，从而将二氧化碳从组织返回肺部。评估血红蛋白在肺部获得和结合氧气以及向组织中释放氧气的难易程度的一个重要工具是氧平衡曲线，或称OEC。OEC代表氧合血红蛋白的比例，以垂直轴上的氧饱和度(O2%饱和度)相对于血液中溶解的氧气量的百分比测量，表示为水平轴上的氧分压(PO2)，单位为毫米汞(MmHg)。

我们已经在临床前模型中证明了我们的新型血红蛋白修饰剂，包括Oxbryta，与血红蛋白结合，导致氧亲和力增加。Oxbryta对测量的OEC的影响是曲线左移。换句话说，在给定的血液中普遍存在的氧分压下，我们观察到在服用Oxbryta后，血液中的氧饱和度百分比或氧合血红蛋白比例更高。

在几项SCD的临床前研究中，科学家们已经证明，氧合状态的血红蛋白是一种有效的HBS聚合抑制物。由于HBs聚合发生在脱氧状态，我们认为增加氧合血红蛋白的比例，或使OEC左移，应该可以延缓HBs的聚合，防止红细胞的镰刀状，这可能会改善SCD的许多临床表现。重要的是，我们能够测量血红蛋白修饰的比例(%HbMOD)，它表示为Oxbryta占据或结合的血红蛋白分子的百分比。

HBF在胎儿发育过程中存在，在婴儿中持续长达6至9个月，直到被成人血红蛋白取代，它对氧气具有固有的高亲和力，这对发育中的胎儿从母亲的血液中获取氧气至关重要。患有SCD的新生儿直到大约6到9个月大时才会经历红细胞镰刀样改变，在此之后不再表达HBF。此外，人们还观察到，少数遗传了HBS突变和基因修饰的人，尽管他们的血液中表达了高达90%的HBS，但他们的红细胞中持续表达10%至30%的HBF的人在成年后没有表现出SCD的临床表现。HBF稀释了可参与聚合的脱氧HBs的浓度，从而阻止了血红蛋白聚合物的形成。

基于这些观察，在我们开发Oxbryta的过程中，我们假设为了延迟HBS的聚合，Oxbryta只需要与患者血液中总血红蛋白的大约10%到30%结合。关于增加血红蛋白对氧的亲和力的一个理论问题是，过高的氧亲和力可能会阻止血红蛋白向组织中释放氧气，从而导致缺氧。然而，我们还没有观察到我们的临床项目中有任何发现表明有任何这种组织损伤的证据。基于HBF数据、我们的动物毒理学研究和我们的临床研究，我们相信我们已经证明，我们对患者血液中总血红蛋白的目标修饰不会对组织的氧气输送造成不利影响。这一点得到了我们在SCD患者和健康志愿者中进行的运动测试的支持，这些测试表明SCD患者和健康志愿者的氧耗正常，参加HOPE研究的患者的促红细胞生成素水平没有剂量水平或暴露相关的增加。

Oxbryta通过与血红蛋白的阿尔法链结合来增加血红蛋白对氧气的亲和力。Oxbryta已被证明保持一定比例的HBS处于氧化状态，因此它不能参与聚合。与HBF类似，Oxbryta通过稀释总HBs和一定比例的Oxbryta结合的血红蛋白，防止血红蛋白聚合物的形成。根据其作用机制，我们认为Oxbryta可以减少SCD的身体和临床表现。

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Oxbryta 3期及其他临床试验综述

第三阶段希望研究

我们完成了Oxbryta在成人和青少年SCD患者中的随机、双盲、安慰剂对照、多国家3期临床试验，我们将其称为HOPE(血红蛋白氧亲和力调节抑制HBS聚合)研究，我们将其中期结果用作我们根据FDA NDA法规H分部加速批准的基础。来自第三阶段HOPE研究的274名12岁及以上的SCD患者的数据显示，HOPE研究达到了其主要终点：与安慰剂相比，服用Oxbryta 1500 mg的患者在24周时血红蛋白增加超过1g/dL：在24周的治疗后，接受Oxbryta的患者中有51.1%的患者血红蛋白增加超过1g/dL，而接受安慰剂的患者中这一比例为6.5%(P

随着Oxbryta的加速批准，我们于2020年9月向FDA提交了第三阶段HOPE研究的最终研究报告。这份报告包括了第三阶段HOPE研究的完整长期结果，该结果表明，Oxbryta 1500毫克可在治疗72周后持续改善血红蛋白水平和溶血标志物。如下图所示，与安慰剂(约25%)相比，绝大多数患者(约90%)在研究期间的一个或多个时间点的Hb较基线改善了1g/dL以上。研究还发现，间接胆红素和网织红细胞百分比中的溶血标志物显著改善。与24周的数据一致，Oxbryta的治疗仍然耐受性良好。最常见的副作用是头痛、腹泻、腹痛、恶心、关节痛、皮疹和发热。最终的第三阶段研究数据发表在2021年5月的柳叶刀血液学.

Hb，血红蛋白

资料来源：Voxelotor在患有镰状细胞病的青少年和成人中的长期疗效和安全性：HOPE试验72周分析，ASH 2020海报#1716

正如在2020年12月的ASH年度会议和博览会上提出的那样，服用Oxbryta 1500 mg的患者VOCs的年化发病率(2.4)低于安慰剂(2.8)；在研究前一年经历过两次或更多VOCs的患者中，这一数字差异更大。此外，对第三阶段HOPE研究的长期结果进行的后期分析发现，服用Oxbryta后达到的较高血红蛋白水平与72周内VOCs的发生率较低相关。平均血红蛋白水平最高超过72周的患者服用Oxbryta的VOCs最少，随着Hb水平的增加，VOC率逐渐降低。虽然3期HOPE研究并不是为了显示对VOCs的影响而设计或提供的，但这些结果表明，通过抑制聚合来减少SCD患者的溶血和提高血红蛋白的重要性。

对第三阶段HOPE研究的长期结果的另一项分析使用了临床全球变化印象(CGI-C)量表，这是一种经过验证的结果衡量标准，提供了对治疗效果的整体评估。结果显示，与安慰剂相比，接受Oxbryta治疗的医生在72周后对患者整体健康状况的改善程度进行了统计上显着的提高。

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作为加速批准Oxbryta的一部分，我们与FDA达成协议，从2021年到2025年，每年6月向FDA提交中期报告，对所有接受治疗的患者完成至少五年的随访。我们在2021年12月的ASH年会和博览会上报告了HOPE研究的这个开放标签扩展(OLE)的第一个结果。如下图所示，这些数据证实了长期服用Oxbryta对12岁及以上的SCD患者的持久疗效，这一点从之前接受900 mg和1500 mg Oxbryta的患者在OLE期间血红蛋白和溶血标志物的持续改善中得到证明。此外，从安慰剂转向Oxbryta的患者从OLE开始到第120周，血红蛋白水平和溶血指标都有所改善，这与第三阶段HOPE研究结果一致。HOPE研究OLE的安全性数据与对12岁及以上SCD患者进行的HOPE第三阶段研究的数据一致。

真实世界使用研究

来自Oxbryta真实世界经验的数据和分析在2020年和2021年的医学会议上提交，包括最近在2021年12月举行的ASH年会和博览会上。这些医学会议演示的亮点包括：

其他研究

我们正在进行并计划进行Oxbryta的更多临床试验，包括我们的2a期HOPE-CHIES 1研究、我们的3期HOPE-CHILDS 2研究、我们的积极研究以及专注于睡眠质量、脑内血流、神经认知功能和腿部溃疡愈合的研究。希望儿童1号研究、希望儿童2号研究以及我们的Oxbryta整体临床开发计划的其他方面也是为了让我们能够随着时间的推移寻求批准Oxbryta用于小于当前年龄限制(4岁)、最小到9个月大的患者的产品标签。

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阶段2a希望-儿童1研究

我们正在进行的2a期临床试验中，继续评估单剂和多剂Oxbryta在青少年和儿童SCD患者中的安全性和药代动力学，我们称之为HOPE-KILD1研究。我们正在进行的HOPE-CHILDS 1研究始于2016年8月，是一项开放标签、单剂和多剂的2a期研究，旨在评估Oxbryta在4至17岁SCD儿童患者中的安全性、耐受性、药代动力学和探索性治疗效果。研究的A部分评估了13名6至17岁的患者单次服用600毫克Oxbryta，而B部分的目的是探索Oxbryta每天900 mg和1500 mg的剂量，40名12至17岁的患者连续24周服用Oxbryta。研究的C部分是对4至17岁的患者进行长达48周的单次1500毫克剂量(或相当于重量的治疗)的评估，D部分是通过治疗紧急不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAE)来评估6个月至4岁以下患者按相当于1500毫克的重量计算的Oxbryta的安全性。

A部分青少年(12至17岁)的药代动力学或PK数据表明，Oxbryta在青少年和成人中的PK和半衰期相似，结果支持每天一次给药。A部分儿童患者(6-11岁)的数据显示，与青少年和成人相比，儿童的PK暴露更高，这为12岁以下儿童未来的儿科研究提供了剂量选择。

B部分的主要目标是评估Oxbryta对贫血的效果。次要目标包括对溶血和PK图谱的临床测量的影响。此外，在这项研究中，我们能够评估TCD血流速度测量的探索性终点，因为TCD是衡量儿童和青少年SCD患者卒中风险的指标。在HOPE CHIDS-1研究中，TCD测量不是主要或次要终点或资格标准。B部分显示出对Oxbryta治疗的血液学反应，表现为溶血和贫血的一个或多个标记物(血红蛋白、未结合胆红素和网织红细胞百分比)的改善。

C部分的主要目标是通过TCD血流速度来评估脑血流的变化，它已经完成了对4至17岁患者的登记。C部分的次要指标包括对临床溶血指标、脑血流变化和PK谱的影响。对C部分登记的45名4至11岁的SCD儿童的数据进行的中期分析表明，Oxbryta(1500毫克或以体重为基础的等效物分散在适合儿科的配方中)治疗后，血红蛋白迅速和持续改善。47%的患者早在两周前就观察到血红蛋白比基线增加超过1g/dL，并持续到24周，这与第三阶段HOPE研究中12岁及以上患者的结果一致。同时也观察到溶血标志物的改善。

D部分于2020年开始招募6个月至4岁以下的患者，并将评估以体重为基础的等量1500毫克的安全性作为主要终点。次要指标包括对临床溶血指标和PK谱的影响。

第三阶段希望-儿童2研究

作为在美国加速批准Oxbryta的条件，并有可能获得Oxbryta的完全监管批准，我们将继续在HOPE-KILDS研究中研究Oxbryta，这是我们于2019年12月发起的一项批准后验证性研究，该研究使用TCD血流速度来寻求证明2至15岁儿童中风风险的降低。HOPE-CHIDS 2是一项随机、安慰剂对照的第三阶段试验，将在美国、欧洲和非洲的大约50个地点招募大约220名条件TCD血流速度(170-199厘米/美国证券交易委员会)的患者。这项研究的主要目标是通过TCD水平的平均变化来评估Oxbryta在24周后降低SCD儿童中风风险方面的效果。关键的辅助指标包括96周时TCD转为正常或异常，随着时间的推移，血红蛋白的变化以及对临床溶血指标的影响。

HOPE-KILD 2试验活动正在进行中，美国以及非洲和中东和北非地区的许多国家已经开始对参与者进行筛选和登记。整个治疗周期为96周，鉴于Oxbryta的加速批准，我们已与FDA达成协议，在2025年7月之前提交中期研究报告，在2026年3月之前完成试验，并在2026年9月之前提交最终研究报告。

积极学习

我们正在进行的第四阶段活动(使用Voxelotor改善动作图)研究是一项开放标签的单臂研究，旨在评估接受Oxbryta治疗的12至55岁SCD患者的日常体力活动和睡眠质量。

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销售和市场营销

我们的商业足迹包括一支由大约100名面向客户的人员组成的现场队伍。这包括我们的销售资源、付款人帐户管理以及患者和分销支持。此外，我们的基础设施包括基于家庭办公室的商业营销、患者支持和分销团队。Oxbryta的推出在整个大流行期间一直在继续，直到最近，一直只专注于12岁及以上的患者。我们的商业努力一直以17个州为目标，这些州大约80%的SCD患者居住在美国。我们的商业足迹使我们能够拜访美国主要的SCD医疗保健提供者和中心，包括为SCD患者看病的血液学家、儿科血液学家和初级保健医生。

随着Oxbryta的标签最近扩展到包括4岁至12岁以下的儿童，我们正在积极推出这一产品线延伸。我们继续呼吁大多数SCD儿科HCP，其中许多人在12岁及以上的儿科患者中有Oxbryta的经验，我们相信这将导致更有效的推出。此外，在扩大标签获得批准后，我们已经在我们的目标列表中增加了一些额外的HCP，以确保大多数儿科专家都能接受教育。

我们还提供一个全面的患者支持计划，称为GBT源解决方案，以支持我们在美国的商业化。这一高度接触的支持计划通过以下方式帮助患者完成整个流程：(I)审查保险覆盖范围选项并解释福利；(Ii)与专业药房合作伙伴网络合作，协调将Oxbryta运送到患者选择的任何地方；(Iii)为符合条件的患者提供财政和共同支付援助；以及(Iv)帮助患者按照治疗医生的处方与护士支持团队进行治疗。

关于Oxbryta在美国以外的商业化，我们已经在欧洲建立了战略位置的子公司，并正在建设一支小型团队和可能需要的额外能力，以有效地支持这种潜在的商业化，但需要获得任何必要的批准。随着Oxbryta最近在欧盟获得批准(以及我们最近向MHRA申请潜在的英国营销授权)，我们目前正将这些能力集中在拥有最多SCD患者的有限数量的核心欧洲市场，我们预计在这些市场推出Oxbryta的内部销售队伍较少。在适当的情况下，我们还可以利用战略合作伙伴、分销商或合同销售队伍来扩大Oxbryta的商业供应。例如，我们已经与Biophma-MEA建立了在GCC地区分销Oxbryta的分销协议。

我们目前预计，我们将不需要大型制药合作伙伴将Oxbryta或我们的候选产品商业化，尽管我们可能会考虑在某些地区为某些新分子实体(NME)或用于其他战略目的的适应症进行合作。我们在推进项目时，会定期评估我们的商业化战略。

竞争

生物制药行业竞争激烈。有许多公共和私营生物制药公司、大学、政府机构和其他研究机构积极参与产品的研究和开发，这些产品可能与我们的候选产品相似，或面向类似的市场。此外，寻求开发和商业化类似Oxbryta和我们的候选产品的产品和疗法的公司数量可能会增加。

关于Oxbryta、Clacumab和GBT601，我们面临着来自FDA目前批准的三种治疗方法的竞争：羟基尿素(以几个品牌销售，包括Siklos®Medunik USA，Inc.和Droxia.®百时美施贵宝公司以及仿制药)，批准用于减少镰状细胞性贫血患者治疗成人和两岁及以上SCD儿童患者的痛苦危象和输血需求；Endari®(由Emmaus Medical，Inc.销售)，被批准用于减少5岁及以上SCD患者的急性并发症；Adakveo(由诺华制药公司销售)，被批准用于减少16岁及以上SCD成人和儿童患者的VOCs频率。多家公司正在开发SCD慢性治疗的候选产品，其他几家公司正在进行早期临床试验，以研究SCD慢性治疗的新作用机制。例如，Forma Treateutics Holdings，LLC和Agios PharmPharmticals，Inc.分别使用etavopivat和mitapivat评估临床开发中用于SCD潜在治疗的丙酮酸激酶-R(PKR)激活剂。另一个例子是Fulcrum治疗公司，该公司使用口服胎儿血红蛋白(HBF)诱导剂FTX-6058用于SCD患者的临床开发。我们还可能面临针对严重SCD患者的一次性治疗的竞争，包括造血干细胞移植、基因治疗和基因编辑。例如，蓝鸟生物公司目前正在从事lovo-cel的临床开发，其目标是通过在体外将功能性人类β-珠蛋白基因植入患者自身的造血干细胞，然后将修改后的干细胞移植到患者的血液中来治疗SCD。蓝鸟已经表示，它计划在SCD寻求其基因治疗产品的加速开发和批准途径。此外，基因编辑是改变基因组DNA特定序列的过程，多家公司正在研究SCD的潜在治疗方法。例如，CRISPR Treeutics AG和Vertex

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制药公司目前正在参与CTX001的临床共同开发，以潜在治疗SCD，合作的重点是使用CRISPR的CRISPR/Cas9基因编辑技术，以发现和开发针对人类疾病潜在遗传原因的潜在新疗法。此外，几种药物正在开发中，用于治疗SCD患者的VOC。

我们的一些潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，拥有比我们多得多的财力、技术和人力资源，并在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有显著更多的经验。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

Oxbryta在国际市场的监管路径

2022年2月，欧共体批准Oxbryta作为单一疗法或与羟基尿素(羟基尿素)联合使用，用于治疗12岁及12岁以上成人和儿童患者因SCD引起的溶血性贫血，这种授权包括欧盟所有成员国以及欧洲经济区的其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)。在欧共体批准之前，CHMP采纳了积极的意见，建议Oxbryta获得营销授权。

现在英国(包括大不列颠和北爱尔兰)已经退出欧盟，通常被称为英国退欧，英国将不再被欧盟授予的集中式MA覆盖，因此，英国不在EC为Oxbryta颁发的集中式营销授权的覆盖范围内(同时，根据北爱尔兰议定书，集中式MA将继续在北爱尔兰得到承认)。因此，Oxbryta在英国的潜在监管批准现在将需要向英国药品监管机构MHRA提出申请。从2021年1月1日起的两年内，MHRA可能依赖于欧盟委员会根据中央程序批准MA的决定，以可能更快地授予新的英国MA。根据CHMP的积极意见，建议在欧盟批准Oxbryta，我们向MHRA提交了使用这种EC Decision Reliance程序的英国MA的申请。

在提交我们的MAA之前，2016年11月，欧盟委员会授予Oxbryta治疗SCD的欧盟孤儿药物称号，并于2017年6月授予Oxbryta治疗SCD的Prime称号。Prime计划是一种监管机制，为药物开发商提供早期和积极的EMA支持，以帮助患者尽早从创新的新产品中受益，这些产品已显示出显著满足未满足的医疗需求的潜力。2022年1月，MHRA根据EAMS向Oxbryta授予了积极的科学意见。此外，我们还在欧洲启动了一项针对患者和医生的早期访问计划，这些患者和医生可能需要在潜在的营销授权之前访问Oxbryta。

2020年9月，我们与Biophma-MEA达成独家协议，在GCC地区分销Oxbryta。生物医药-MEA负责向每个国家的相关监管机构注册Oxbryta，以可能使其广泛使用。虽然这一过程仍在进行中，但可以参考美国对Oxbryta的批准，以便在监管部门进行审查期间允许在GCC地区获得该药物。

制造业

我们正在将Oxbryta片剂形式的固体口服制剂和最近获得FDA批准的一种新的口服悬浮形式的片剂商业化。我们相信，我们已经获得了充足的这两种制剂的供应，以满足我们迫切的商业、临床和非临床需求。

在制造方面，我们没有拥有或运营，也没有任何建立制造设施的计划。我们目前依赖第三方合同制造组织(CMO)来满足我们的商业、临床和非临床活动对原材料、药物物质和药物产品的所有要求，我们已经与一些CMO签订了商业制造协议，以支持Oxbryta的商业化。我们打算继续依赖CMO来实现Oxbryta的商业化和持续开发，以及任何其他候选产品的开发和商业化，包括Clacumab和GBT601。虽然我们依赖CMO，但我们有具有丰富制造经验的人员和第三方顾问来监督与我们的合同制造商的关系。

为了降低药品供应中断的风险，当我们认为这样做是合理的时，我们从多个供应商采购材料，因此，一般来说，任何一个供应来源的损失都不应对商业生产、项目时间表或我们研究或临床试验的供应库存产生重大不利影响。例如，我们已经建立了一个

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商业药物物质的第二来源和Oxbryta商业供应的成品药物的第二来源。然而，目前我们只有一家或有限数量的供应商为Oxbryta和其他项目提供这些材料，失去主要供应来源可能会推迟Oxbryta的供应或推迟我们的开发计划。我们保持某些材料的安全库存，以帮助避免生产延误，但我们不知道这些库存是否足够。我们不能保证我们是否或何时可以建立额外的来源，或者这些来源在我们可能遇到的所有情况下是否都是足够的。

药物发现与开发

我们的目标是建立一个强大的产品线，专注于发现和开发治疗SCD和严重血液疾病的新疗法。我们的研发流水线针对多种病理疾病，包括血管闭塞和血红蛋白聚合，我们最先进的开发项目是clacumab和GBT601。

我们有一个积极的业务发展战略，这可能提供新的机会，以扩大我们的产品线，为SCD的下一代治疗。为此，我们已经与罗氏、赛诺斯和赛诺菲公司达成了协议。

与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.的许可协议

2018年8月，我们与罗氏签订了许可协议，即罗氏协议，根据某些专利权和专有技术，罗氏授予我们独家和可再许可的全球许可，以开发和商业化Clacumab，包括任何针对P-选择素的、从Clacumab衍生的修饰化合物，用于除诊断用途外的所有适应症和用途。罗氏保留了Clacumab的非独家、全球范围内的永久、免版税许可，仅用于任何诊断用途。

我们正在开发Clacumab作为治疗SCD患者VOCs的方法，我们希望能够利用罗氏之前的临床研究中的安全性数据，这些数据没有在SCD患者中使用，随着我们继续开发Clacumab。我们已经启动了Clacumab的两个关键的3期临床试验。一项研究旨在衡量SCD患者在一年内每12周服用clacumab(30 mg/kg)或安慰剂时VOCs频率的减少。第二项研究将根据首次VOC住院后VOC的90天再住院率的主要终点来评估Clacumab。该试验的参与者将在VOC住院后接受单剂Clacumab(30 mg/kg)或安慰剂，在出院期间。

根据罗氏协议，我们已向罗氏支付了200万美元的预付款和总计730万美元的临床开发里程碑付款。根据该协议，我们有义务为SCD适应症向罗氏支付总计1.255亿美元的里程碑付款，其中包括根据SCD适应症中Clacumab某些临床开发和监管里程碑的成就而支付的最高4,050万美元，以及根据Clacumab年净销售额达到某些门槛而支付的最高8,500万美元。此外，根据该协议，我们有义务向罗氏支付总计640万美元的里程碑式付款，这些付款是根据Clacumab的此类临床开发和监管里程碑的实现而欠第三方的。我们还将根据除SCD适应症以外的任何其他适应症的某些临床开发和监管里程碑的成就，向罗氏支付高达1925万美元的里程碑付款。我们有权在没有罗氏同意的情况下将我们在罗氏协议下的权利再许可给我们的关联公司。在某些条件和限制的约束下，包括罗氏在下文中所述的第一次谈判权，我们也将有权在罗氏事先书面同意的情况下，根据合作伙伴协议，将我们在罗氏协议下的权利再许可给非关联公司，该协议不会被无理拒绝或推迟。如果在《罗氏协议》项下的特许权使用费或其他付款义务到期或《罗氏协议》提前终止之前的任何时间，我们打算签订合作伙伴协议，向clacumab再许可权利，则罗氏将有权在排他期内与我们真诚地协商该拟议交易的条款和条件。

与Syros制药公司的合作。

2019年12月，我们签署了Syros协议，以发现、开发和商业化治疗SCD和β地中海贫血的新疗法。根据协议，Syros将使用其领先的基因控制平台来确定治疗靶点并发现可能诱导胎儿血红蛋白的小分子药物，我们有权获得独家全球许可，有权根据Syros在合作中产生的相关知识产权和专有技术，开发、制造和商业化合作产生的任何化合物或产品，但须受Syros选择在美国共同推广第一个产品的限制。如果我们行使选择权，我们将负责化合物或产品的所有开发、制造、监管活动和商业化。Syros和我们将负责我们自己进行研究活动的费用，但我们将为至少三年的临床前研究提供总计4000万美元的资金。除非提前终止或延长，否则协议下的研究计划将在协议三周年时结束。

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根据Syros协议，我们向Syros支付了2,000万美元的预付款，如果我们行使期权，我们可能有义务向Syros支付高达3.15亿美元的期权行使、开发、监管、商业化和基于销售的里程碑，这些都是合作产生的每个候选产品和产品。我们还有义务向Syros支付中高个位数的分级版税，作为协作产生的任何产品的日历年净销售额的百分比，但要进行一定的削减。

与赛诺菲公司签订的许可协议。

2021年3月，我们签订了赛诺菲协议，根据赛诺菲控制的某些专利权和专有技术，赛诺菲向我们授予了独家和可再许可的许可，允许我们使用、开发、制造、商业化和以其他方式开发某些化合物，包括针对两个特定目标之一或调节两个特定目标之一的化合物，以及任何含有用于诊断、预防和/或治疗全球人类疾病的许可化合物的产品。赛诺菲保留使用其技术进行非临床开发和制造化合物的权利，而不是根据赛诺菲协议获得许可的化合物或许可产品。

根据赛诺菲协议，我们向赛诺菲支付了225万美元的预付款，并同意在与许可产品相关的某些开发、监管、商业和销售里程碑实现后，支付总计3.51亿美元的里程碑付款。我们还同意向赛诺菲支付许可产品年净销售额的低个位数到中个位数百分比的版税，从许可产品在该国的首次商业销售开始，一直持续到(I)该许可产品在该国首次商业销售后十年，(Ii)根据许可专利权或涵盖该许可产品的某些派生专利权提出的最后一项有效索赔到期，以及(Iii)该许可产品在该国家/地区的监管排他性到期。在某些情况下，专营权费率可能会有所下调。

我们自费负责授权产品在全球范围内的所有开发、制造、监管活动和商业化。根据赛诺菲协议，我们同意在某些地区使用商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准并将一种或多种授权产品商业化。

赛诺菲协议将在所有适用的特许权使用费条款到期之日起按许可产品和国家/地区到期，除非提前终止。在赛诺菲关于许可产品和国家/地区的协议到期后，我们关于适用国家/地区中适用许可产品的许可将成为全额支付、永久和不可撤销的许可。任何一方都可以在治疗期过后或在发生某些破产事件时，因另一方的重大违约行为而终止赛诺菲协议。我们可以在提前90天书面通知赛诺菲后，以任何理由或无任何理由终止赛诺菲协议，如果我们对赛诺菲专利权的有效性或可执行性提出质疑，赛诺菲可能会终止赛诺菲协议。在赛诺菲协议到期前终止时，赛诺菲根据赛诺菲协议授予我们的所有权利和许可，或与特定终止的许可产品有关的权利和许可(视情况而定)将终止并归还赛诺菲。

社会、治理、人力资本与环境

社交

我们致力于解决SCD社区长期面临的医疗不平等问题，并与医疗体系内外的不公正现象作斗争。2021年3月，我们成立了GBT社会赋权理事会，这是一个由独立顾问组成的小组，其中包括少数族裔活动家、医生、公共卫生专家和民间领袖，以提供不同的观点和建议，说明我们如何应用我们的专业知识和资源，在未来对SCD社区和我们生活和工作的社区产生积极影响。2021年9月，我们成立了GBT基金会，这是一个501(C)(3)非营利性组织，主要由我们公司资助。GBT基金会寻求改善世界各地服务不足社区的健康和福祉，特别是SCD患者的健康和福祉，并将通过为严重疾病患者提供教育、赋权和创新，为关注健康、性别和种族公平的组织提供资金。

多样性与包容性

自我们成立以来，我们一直认识到，拥有一个更加多样化、公平和包容的环境可以通过提高绩效、更好的决策、提高生产率和更大的动力来帮助我们更好地为患者提供服务。我们的信念是，为了促进创新、增加机会和减少差距，我们的员工队伍需要反映我们所服务的患者和社区，并根据为患者、护理人员和社区带来的价值获得补偿。从2021年提交委托书开始，我们开始发布年度员工数据，作为我们对透明度的承诺的一部分，这些数据表明我们的团队代表了广泛的文化和专业背景，我们相信这丰富了我们的文化

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并将推动我们未来的发展和成功。2021年和2022年，我们被纳入彭博社性别平等指数，该指数包括承诺通过政策制定、代表性和透明度披露其支持性别平等的努力的上市公司。2022年，该指数涵盖了418家公司，其中只有23家是医疗保健公司。

我们致力于在我们的公司和整个生物技术行业促进工作场所的发展、多样性和包容性，或WDDI，并采用了生物技术创新组织(BIO)创建的WDDI原则。我们致力于走在努力发展多元化和有才华的全球劳动力队伍的前沿。我们承诺尽自己的一份力量，促进我们的员工、客户和患者之间的多样性和包容性。

人力资本资源

截至2021年12月31日，我们在全球拥有457名全职员工，其中包括153名研发人员和304名销售、一般和行政人员，其中包括我们的商业团队。如果我们的业务需要，我们已经并预计将继续不时保留顾问。

我们认为我们的员工是我们服务客户和实现改变SCD待遇的目标的关键因素，这取决于我们是否有能力继续吸引、聘用和留住合格的人员。我们认为，从历史上看，我们的员工流动率一直相对较低，低于生命科学公司的平均水平，但随着我们最近员工人数的增长和向商业阶段公司的演变，以及新冠肺炎疫情的影响，我们经历了员工离职人数的增加。鉴于我们的财力和往绩，我们继续能够填补空缺的职位，并增加我们的员工人数，以支持我们的使命。

为了帮助吸引、聘用和留住技术人才，我们提供激励的工作环境、定期的绩效反馈、发展机会、职业晋升潜力以及专注于我们的使命和员工福祉的工作场所文化。我们提供学习和发展机会，以提高所有员工的领导和管理能力以及职业发展，提供技术和职能培训，并支持多元化和包容性目标。此外，我们还监控并定期调整我们的薪酬计划，以期提供具有竞争力的薪酬(包括工资、奖励奖金和股权)和福利组合。从2020年开始，我们通过年度独立评估确认，没有证据表明我们基于性别和种族的整体薪酬做法存在重大差异。

我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们的员工关系很好。

环境与气候变化

我们寻求建立一家可持续、充满活力的公司，为全球患者开发具有最佳疗效和安全性的药物。我们认识到，我们公司的可持续性与我们以一致和有意义的方式理解和接触所有利益相关者的能力息息相关。从我们的董事会和领导团队开始，我们致力于在治理、社会责任和诚信支柱推动下的长期价值，贯穿于我们所做的一切，包括员工敬业度、研发、运营、商业化和患者获得药物的机会。我们在帮助保护环境和减少我们对气候变化的影响方面所做的努力包括，通过LEED Silver认证搬到我们的新总部所在地；利用技术来减少能源和水资源消耗；在可行的情况下减少、回收和重新利用我们的资源；促进员工通勤计划；以及与第三方组织合作，在研究中以伦理方式对待动物。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖Oxbryta和我们的候选产品和组合物的专利和专利申请，它们的使用方法和制造工艺，以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他发明方面。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们计划继续扩大我们的知识产权组合。我们努力为具有商业价值的新发明迅速提交国内和国际专利申请，包括针对我们正在开发的候选产品所创造或确定的组合物和治疗方法的申请。我们的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得和保持专利和其他专有权利，保护我们与我们业务相关的具有商业重要性的技术、发明和专有技术，捍卫和执行我们当前和未来发布的专利(如果有)，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依赖于

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技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可机会，以开发和维护我们的知识产权组合。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利(如果有)发布之前大幅缩小，专利范围可以在专利发布后由法院重新解释。此外，许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能导致专利主张的进一步缩小甚至取消。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者如果发布任何专利主张，是否会为我们的业务提供足够的保护，使其免受竞争对手的攻击。

由于美国和其他某些司法管辖区的专利申请被保密18个月甚至更长时间，而且科学或专利文献中的发现往往滞后于实际发现，我们无法确定未决专利申请所涵盖的发明的优先级。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)宣布的干扰诉讼或派生诉讼，以确定发明的优先权。

专利

我们的专利组合包括多项已颁发的美国和外国专利，以及处于不同起诉或许可阶段的多项美国和外国专利申请。我们的主要专利和专利申请涉及我们的一般HBS知识产权组合，其中包括Oxbryta及其类似物。

我们的HBS知识产权组合包括与Oxbryta和/或抑制HB聚合的类似物相关的多个专利系列和专利申请。这些专利家族包括专门与Oxbryta有关的专利和专利申请，涵盖某些物质组成、使用方法、制造方法、商业配方以及Oxbryta及其类似物的多晶型。未决的专利申请分布在多个司法管辖区，包括美国、《专利合作条约》下的司法管辖区和其他国家。

关于Oxbryta，我们是Oxbryta的唯一美国专利获得者，包括Oxbryta的物质组成、使用方法、配方和晶型。这些已颁发的涵盖Oxbryta的美国专利列在FDA橙皮书中，将在2032年至2037年之间到期，没有任何适用的专利期限延长。此外，特别是Oxbryta，我们是欧洲和某些其他外国司法管辖区已颁发的成分物质专利的唯一所有者。我们在美国与Oxbryta相关的未决专利申请或相应的外国专利申请可能颁发的任何专利，如果颁发，预计将在2032年至2037年之间到期，不会有任何适用的专利期限延长。其中一些未决的专利申请是由我们和加州大学的董事共同拥有的，如下所述。

我们的HBS知识产权组合中的其他专利包括涵盖Oxbryta类似物的额外颁发的美国专利。这些专利，以及我们与美国Oxbryta类似物相关的未决专利申请或相应的外国专利申请可能颁发的任何专利，目前预计将在2032年至2039年之间到期，不会有任何适用的专利期限延长。其中一些未决的专利申请由我们和Regents共同拥有，如下所述。

对于我们和Regents共同拥有的那些专利和待处理的申请，我们已经从Regents那里独家授权了Oxbryta和某些Oxbryta类似物的全球专利权，其中一些专利权是我们与Regents共同拥有的。作为我们独家许可的交换，我们同意在未来的净销售额上向Regents支付低于1%的特许权使用费，并使用商业上合理的努力来开发、制造、营销和销售许可专利涵盖的产品。与共同拥有专利权相关的风险在“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节中得到了更充分的讨论。

具体来说，关于GBT601，我们是涵盖其物质组成的已发布美国专利的唯一所有者，该专利将于2039年到期，没有任何适用的专利期延长，我们也是欧洲已发布的物质组成专利的唯一所有者，以及同一专利系列在其他外国司法管辖区的未决申请。欧洲专利以及从同一专利家族颁发的任何其他外国专利将于2039年到期，不会有任何适用的专利期限延长。

关于Clacumab，我们是罗氏公司与Clacumab相关的专利组合的全球独家许可获得者，其中包括已颁发的美国和外国专利以及涉及Clacumab成分的未决申请。我们预计，如果Clacumab获得批准，将有资格在美国和欧洲等不同司法管辖区获得监管排他性(例如，生物制品的数据排他性和孤儿药物排他性)，这些排他性可能会延续到专利到期之后。

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除了我们的HBS和Clacumab知识产权组合外，我们还拥有其他已获授权的美国和外国专利，寻求获得更多已获授权的专利，并随着时间的推移提交与我们其他研发项目相关的专利申请。

 

专利期

美国专利的基本期限是自专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的提交日期起20年，假设所有维护费都已支付。美国专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这是对专利所有者在USPTO的行政延迟进行补偿，其程度被专利所有者在USPTO获得专利时的延迟所抵消。在某些情况下，美国专利的期限会因终止免责声明而缩短，从而将其期限缩短到即将到期的专利的期限。根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称哈奇-瓦克斯曼法案)，美国专利的期限可能有资格延长专利期限，以说明至少在授予专利后药物处于开发和监管审查阶段的一些时间。对于FDA批准是活性成分第一次获准上市的药物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许延长一项美国专利的有效期，该专利包括至少一项权利要求，涵盖FDA批准的药物的成分、FDA批准的使用该药物的治疗方法和/或FDA批准的药物的制造方法。延长的专利期限不能超过专利未延长期满后的五年或自FDA批准药物之日起14年这两个较短的期限。包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有类似的专利期限延长条款，允许延长涵盖经适用的外国监管机构批准的药物的专利的期限。在FDA批准Oxbryta之后，我们申请了Oxbryta物质组成专利的延长, 我们预计未来将为任何其他获得FDA批准的符合条件的候选产品申请延长专利期限，以及在其他可延长专利期限的司法管辖区申请延长专利期限。

商业秘密

除了专利，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。我们通常依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们通过与员工、顾问、科学顾问和承包商建立保密协议和发明转让协议来保护商业秘密和专有技术。这些协议一般规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，在关系期间和之后都必须保密。这些协议通常还规定，为我们履行的或与我们的业务有关的工作产生的所有发明，以及在受雇或转让期间构思或完成的所有发明，应为我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被第三方盗用。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。这类产品的定价在许多国家也受到监管。一般来说，在新产品投放市场之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。

美国药物和生物制品开发

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)对药品进行监管，根据FDCA和公共卫生服务法案(Public Health Service Act)对生物制品及其实施条例进行监管。药品和生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁包括FDA拒绝批准待定申请或已批准申请的补充、撤回批准、吊销许可证、临床封存、无标题或警告函、自愿或强制性产品召回、从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还、或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

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我们的候选产品必须通过NDA或生物制品许可证申请或BLA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

非临床和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定我们的任何候选产品的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。支持NDA或BLA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：非临床和临床。非临床开发阶段通常包括合成活性成分、开发配方和确定制造工艺，以及在实验室进行非人类毒理学、药理学和药物代谢研究，以支持后续的人体临床测试。作为产品候选赞助商，我们必须将非临床研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内将IND置于临床搁置状态。FDA也可能在试验开始后进行临床搁置。当临床暂停后，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或恢复之前解决任何悬而未决的问题或问题。FDA还可能实施部分临床搁置，将试验限制在一定的剂量或一定的时间长度或一定数量的受试者。

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP向健康志愿者或患者提供候选产品，这些研究人员通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的独立内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

临床试验

临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

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批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的市场批准之后进行，以从预期治疗适应症的患者的治疗中获得更多经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。此外，作为加速批准的一部分，例如我们根据FDA的H分部法规获得的Oxbryta，至少需要一项上市后研究来验证临床益处。

作为候选产品赞助商，我们必须至少每年向FDA提交详细的临床试验结果和其他信息的进度报告，以及针对严重和意外的可疑不良事件向FDA和研究调查人员提交的书面IND安全报告，其他研究或动物或体外试验的结果表明暴露于该候选产品的人类存在重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应的发生率相比有任何临床上重要的增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。与临床试验同步进行, 公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，其中必须包括测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

严重疾病或疾病候选产品的制造商被要求提供其关于评估和回应个别患者获得该候选产品的请求的政策，例如通过在其网站上张贴。这一要求适用于候选产品的2期或3期试验首次启动时，或(如果适用)候选产品被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生先进疗法后15天。

NDA、BLA和FDA审查程序

非临床研究和临床试验的结果，连同其他详细信息，包括广泛的制造信息和关于候选产品的组成和拟议标签的信息，以NDA或BLA的形式提交给FDA，请求批准将药物或生物制品用于一个或多个指定的适应症。FDA审查NDA以确定药物对于其预期用途是否安全有效，以及BLA以确定生物制品对于其预期用途是否安全、纯净和有效，以及该产品是否按照cGMP要求生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在药物或生物制品可以在美国合法销售之前，必须获得FDA对NDA或BLA的批准。

根据PDUFA，每个NDA和BLA通常都附有用户费用(按年调整)。根据FDA的收费时间表，截至2022年9月30日，NDA或BLA的使用费为3,117,218美元。PDUFA还对人类药物和生物制品征收处方药产品计划年费(369,413美元)。免除或减免的费用是

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在某些情况下可以使用，包括对雇员人数少于500人的小企业提出的第一次申请免除申请费。此外，根据FDCA第526条，已被指定为治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品(称为孤儿药物)的产品的申请不收取申请费，除非申请包括治疗非罕见疾病或疾病的适应症。用于治疗SCD的Oxbryta已被FDA和EC批准为孤儿药物。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前会对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的备案。FDA应该在收到提交的文件后60天内决定是否接受NDA或BLA提交申请。一旦NDA或BLA被接受备案，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA根据PDUFA商定的目标和政策，FDA应完成对其已接受审查的NDA或BLA的初步审查，并在规定的期限内(对于标准NDA或BLA，在10个月内，对于机构指定的优先审查的NDA或BLA，在6个月内)回复申请人。然而，FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先NDA和BLA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

在批准NDA或BLA之前，FDA将对新产品的制造设施(如果适用，包括合同制造商的设施)进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可能审计临床试验的数据，以确保符合GCP要求。此外，FDA可以将新产品候选或提出安全性或有效性难题的候选产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在审查过程中，FDA和申请人之间可能会进行广泛的讨论。FDA对NDA和BLA的审查和评估非常全面和耗时，可能需要比最初计划更长的时间才能完成。

此外，根据管理加速审批的FDA NDA条例H分部，FDA可根据充分和受控的临床试验批准新药产品的NDA，该试验证明该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响，或基于对除存活率或不可逆转发病率以外的临床终点的影响。相应的生物制品加速审批条款在FDA生物制品条例的E分部。FDA根据H分部批准加速批准治疗严重或危及生命的疾病并为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处的新药，而Oxbryta的NDA根据H分部获得FDA批准，根据H分部批准的药物，如Oxbryta，需要在至少一项上市后研究中进行进一步评估，以验证临床益处。作为加速批准的条件，FDA还可能施加营销限制，以限制分销或使用，以确保药物的安全使用，尽管FDA没有对2019年加速批准Oxbryta片剂或2021年加速批准Oxbryta片剂口服暂停使用提出任何此类要求。根据H分部寻求加速审批并不能确保更快的开发时间表或确保监管审批。

在FDA对NDA或BLA进行评估后，它将发布批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准，并且通常会描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的临床试验，和/或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或BLA，解决信中发现的所有不足之处，撤回申请，或请求举行听证会。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA或BLA不符合批准标准。

美国孤儿药物名称

2015年，我们被FDA批准为Oxbryta治疗SCD的孤儿药物。根据美国的《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人的疾病或疾病(如果没有合理的预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品在美国的销售中收回，则在美国影响到不到20万人)。在提交保密协议或BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿产品指定不会在监管审查和审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间，但确实会带来如下所述的其他潜在开发和商业化好处。

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我们的NDA正在寻求Oxbryta用于治疗SCD的批准，有资格免除PDUFA申请费中的孤儿使用费。此外，我们应该有资格获得额外的激励措施，包括为Oxbryta合格的临床试验提供税收抵免，Oxbryta也有资格获得相当长一段时间的监管市场独占期，这段时间将于2026年11月到期。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或病症的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对相同适应症销售相同药物或生物制品的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全的方式或通过对患者护理做出重大贡献来显示出对孤儿独家产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，并可能因同一产品不同于孤儿产品具有排他性的适应症而获得批准。竞争对手还可以通过获得相同产品(或包含我们候选产品的竞争对手产品)的孤立产品独家经营权，在七年内阻止我们的某一产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的产品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该产品可能没有资格获得孤儿产品独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是相同的。

加快开发和审查计划

除了美国的孤儿药物指定外，Oxbryta还获得了FDA对SCD潜在治疗的快速通道指定。FDA的快速通道计划旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病的新药或生物制品的过程，在这些情况下，非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求。快速通道指定既适用于候选产品，也适用于正在研究的特定适应症。对于具有快速通道指定的候选产品，赞助商可能会与FDA有更频繁的互动。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定具有Fast Track称号的候选产品可能有效，则FDA还可以在申请完成之前启动对候选产品营销申请的部分进行审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后部分提交时才开始。

任何提交给FDA进行营销的候选产品，包括根据Fast Track计划提交的，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。任何候选产品如果治疗严重或危及生命的疾病，都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，将在安全性和有效性方面提供显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的候选产品的申请。我们对Oxbryta的保密协议由FDA根据优先审查进行审查，并根据H分部获得加速批准。

此外，Oxbryta还获得了FDA对SCD潜在治疗的突破性治疗指定。根据FDA的突破性治疗指定计划，赞助商可以寻求FDA将其产品候选指定为突破性疗法，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该候选产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，此外，FDA还提供密集的指导，以确保有效的药物开发计划。快速通道指定、优先审查、加速审批和突破性指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

儿科信息

根据修订后的《儿科研究公平法》，NDA或BLA或NDA或BLA的补充必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。赞助商如果计划提交候选产品的营销申请，其中包括新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，则需要在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，如果没有第二阶段会议，则应在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽早提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。赞助商可以将修改提交到

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如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据来考虑儿科计划的变化，则可在任何时候达成一致的初始PSP。一般来说，具有已被批准为孤儿药物指定的适应症的候选产品可以免除要求包含对所声称的儿科患者适应症的产品的安全性和有效性的评估的要求。因此，我们对Oxbryta的保密协议不需要进行此PREA评估。

上市后要求

在新产品获得批准后，公司和批准的产品将受到FDA的持续监管，包括监测和记录保存活动、提交NDA或BLA年度报告、报告不良体验、产品抽样和分销要求，以及遵守复杂的宣传和广告要求，其中包括限制推广用于或产品未获批准的患者群体的药物(称为“标签外使用”)，以及限制行业赞助的科学和教育活动以及与医疗保健提供者的互动。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类标签外用途。处方药宣传材料必须在首次使用这些材料时提交给FDA，并可能要求在某些情况下提前审查，例如新产品发布，包括根据FDA的H分部加速审批条例批准的Oxbryta等药物。上市批准后120天后，加速批准药物的促销材料必须在使用前30天提交。此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，公司可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或BLA，或NDA或BLA补充剂的批准，这可能需要额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括添加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施, 包括风险评估和缓解策略或REMS，或进行上市后研究以评估新发现的安全问题。FDA有权在某些情况下要求对产品降低的有效性进行上市后研究，FDA可能会要求与新的降低有效性信息相关的标签更改。

任何处方药产品和药品样品的分销都必须遵守美国《处方药营销法》(PDMA)，该法案在联邦一级对药品和药品样品的分销进行监管，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。《药品供应链安全法案》(Drug Supply Chain Security Act，简称DSCSA)于2013年颁布，旨在建立一个电子系统，以识别和跟踪在美国分销的某些处方药，包括生物制品。DSCSA要求制造商、批发商和分销商在10年内承担分阶段和资源密集型的义务，预计将于2023年11月结束。该法律的要求包括对可疑产品进行检疫和迅速调查，以确定其是否为非法产品，并向贸易伙伴和FDA通报任何非法产品。制造商及其合作者还被要求在处方药包装上放置唯一的产品标识符。该识别码由国家药品编码、序列号、批号和有效期组成，以二维数据矩阵条形码的形式，可由人和机器读取。

FDA的规定要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP要求。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP要求生产我们的产品的临床和商业数量。我们的第三方制造商必须遵守cGMP要求，其中包括质量控制和质量保证、记录和文件的维护，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。发现违规条件，包括不符合cGMP要求，可能会导致执法行动，而在批准后发现产品问题可能会导致对产品、制造商或已批准的NDA或BLA的持有者进行限制，包括召回。

橙色图书清单

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可以提交给FDA，以请求新药的上市授权。第505(B)(1)条保密协议是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的应用程序。第505(B)(2)条规定的保密协议是这样一种申请，在该申请中，申请人部分地依赖于并非由申请人或为其进行的调查，并且申请人没有从由其进行或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。第505(J)条通过提交简化的新药申请(ANDA)，为批准的药品的仿制药建立了简化的审批流程。ANDA规定了一种

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具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途等的仿制药产品。有限的变化必须通过FDA的适宜性请愿书预先批准。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括非临床和临床数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过体外、体内或其他测试，科学地证明他们的产品与创新者药物在生物上等效，或以相同的方式发挥作用。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将等量的有效成分输送到受试者的血液中，并且通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方进行替代。

在通过保密协议(包括505(B)(2)保密协议)寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出某些专利，这些专利要求涵盖申请人的产品和使用方法。在NDA批准后，该药物申请中列出的每一项专利都将在具有治疗等效性评估的批准药物产品中发布，也被称为橙皮书。潜在竞争对手可能会引用这些产品来支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

任何申请人申请ANDA或505(B)(2)NDA，寻求批准橙皮书中所列药物的仿制药等效版本，必须向FDA提交与提交给FDA的参考产品专利有关的专利证明：(1)没有向FDA提交作为申请标的的参考药物或使用方法的专利信息；(2)提交给FDA的任何和所有此类专利已经过期；(3)任何此类专利的有效期，且ANDA或505(B)(2)NDA在该专利到期后方可申请批准；或(4)任何此类专利无效或不会因制造、使用或销售ANDA或505(B)(2)NDA的药品而受到侵犯。最后一项认证称为第四款认证。一般而言，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过第四款认证对上市专利提出质疑，或者申请人不寻求批准专利使用方法，否则ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利到期之前不能获得批准。如果申请人未对所列专利提出异议，或未表明其不寻求批准专利使用方法，则ANDA或505(B)(2)保密协议申请将不会获得批准，直到所有要求参考产品的所列专利均已到期。

如果竞争对手已经向FDA提供了第四款认证，竞争对手还必须在FDA接受申请备案后20天内向参考上市药物的NDA持有人和专利所有人发送第四款认证的通知。然后，保密协议持有人或专利权人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证通知后45天内提起专利侵权诉讼，将阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申请，直到诉讼日期、专利到期、诉讼和解、侵权案件中对申请人有利的裁决或法院可能下令的较短或较长期限(以较早的30个月为准)。这一禁令通常被称为30个月的滞留。

在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第四款证明的情况下，NDA持有人或专利权人定期采取行动触发30个月的暂缓执行，因为他们认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所作的专利认证和参考药品赞助商发起专利诉讼的决定。

关于我们批准的Oxbryta片剂原始配方的NDA，我们在橙色手册中列出了9项专利，对于我们批准的Oxbryta片剂口服混悬剂的NDA，我们在橙色手册中列出了8项专利。

美国专利期限恢复和在美国和欧盟的市场排他性和生物仿制药

根据FDA批准Oxbryta和我们的任何候选药物的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期限延长(也称为专利期限恢复)。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利期恢复，作为对产品开发和FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA的提交日期之间的时间的一半，加上NDA的提交日期和该申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的期间内，审查期限将被缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延长专利期限，延长专利期限的申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何延长专利期限的申请。在FDA批准Oxbryta之后，我们申请了Oxbryta的专利期恢复。

根据FDCA的营销排他性条款，第一个获得新化学实体NDA批准的申请人在美国境内有五年的非专利营销排他性。一种药物是一种新的化学实体，如果

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FDA之前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的ANDA或505(B)(2)NDA进行审查，无论该药物是用于与原始创新者药物相同的适应症，还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利。然而，如果申请包含由持有活性药物保密协议的创新者向FDA列出的专利之一的专利无效或非侵权证明，则可以在四年后提交申请。FDA已授予Oxbryta为期五年的营销独家经营权，该独家经营权将于2024年11月到期。

FDCA还为含有先前已批准的活性部分的药品提供三年的NDA或现有NDA的补充，如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究)对于批准申请至关重要，例如新的适应症、剂量或现有药物的强度。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。

五年和三年的排他性不会推迟竞争对手提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利，这些试验是证明安全性和有效性所必需的。儿科排他性是美国另一种类型的监管市场排他性，如果获得批准，将使现有排他期和专利条款的结束时间增加六个月，并可根据FDA发布的此类儿科试验的预先批准书面请求自愿完成儿科试验，其中有关在儿科人群中使用候选产品的信息可能会在该人群中产生健康益处。

此外，在美国，2009年的《生物制品价格竞争和创新法》为被证明与FDA批准的生物制品“高度相似”或“生物相似”或“可互换”的生物制品建立了一条简化的审批途径。这一途径允许竞争对手参考FDA关于创新生物制品的先前批准和与BLA一起提交的数据，以在创新生物制品获得批准12年后获得生物相似申请的批准。12年的专营期从创新者产品的最初批准开始，而不是从后来的新适应症(如果有的话)的批准开始。此外，12年的专营期并不妨碍另一家公司独立开发与创新产品高度相似的产品，生成全面BLA所需的所有数据并寻求批准。此外，生物相似的申请人可以通过推断一个适应症的临床数据来支持对其他适应症的批准，从而获得对创新者产品批准的一个或多个适应症的批准。在欧盟，一旦创新者产品的市场独家经营权到期，欧盟委员会也同样授予生物仿制药的营销授权。EMA已经发布了一般和特定产品类别的指南，以帮助生物相似开发商准备生物仿制药的营销授权申请。在欧盟申请生物类似物上市授权的申请人必须通过与参考生物药物的可比性研究来证明：(I)他们的生物药物与参考药物高度相似, 尽管所有生物药物固有的自然变异性；以及(Ii)生物相似药物和参考药物在安全性、质量和疗效方面没有临床上有意义的差异。美国和欧盟都为生物制剂竞争者提供了在相关专营期结束时或在某些情况下，在这一时期到期之前寻求批准生物相似产品的途径(例如，如果生物相似申请者通过从一个适应症推断临床数据来支持对其他适应症的批准，从而获得对创新者产品批准的一个或多个适应症的批准)。我们知道，许多制药和生物技术公司以及其他公司正在积极从事生物仿制药或可互换产品的研究和开发。

联邦、州和外国医保法，包括反回扣、欺诈和滥用以及卫生信息隐私和安全法

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到许多监管机构的监管，包括在美国的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、美国司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

尽管我们不提供医疗服务，不提交第三方报销申请，也不直接从Medicare、Medicaid或其他第三方付款人为我们的产品付款，但我们受到联邦和州政府广泛适用的医疗欺诈和滥用监管和执法的约束。此外，医疗保健提供者和第三方付款人在推荐药品和其他医疗项目和服务方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、向医生和教学医院支付款项的报告以及患者隐私法律法规和其他医疗保健法的约束。

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可能适用于我们业务的医疗欺诈和滥用以及健康信息隐私和安全法律包括：

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此外，定价和返点计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。任何受控物质的处理必须符合美国《受控物质法》和《受控物质进出口法》。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)自愿召回或停止生产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

在美国，为了帮助患者负担得起我们批准的产品，我们可能会利用各种计划来帮助他们，包括患者援助计划和符合条件的患者的自付优惠券计划。政府执法机构对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销支持服务，对这些计划的一些调查已导致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受该保险公司确定的某些特殊药物的共付券。我们的自付优惠券计划可能成为保险公司类似行动的目标。此外，2013年11月，CMS向通过ACA市场销售的合格健康计划的发行者发布了指导意见，鼓励此类计划拒绝第三方提供的患者费用分担支持，并表示CMS打算监控此类支持的提供，并可能在未来采取监管行动加以限制。CMS随后发布了一项规定，要求个人市场合格的健康计划接受第三方保费和

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某些与政府有关的实体的费用分摊付款。2014年9月，卫生部监察长办公室(OIG)发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施，排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法律的制裁。因此，公司将这些D部分受益人排除在使用自付优惠券之外。

接受公司资金支持的第三方患者援助项目已成为政府和监管机构加强审查的对象。OIG制定了指导方针，建议制药商向向医疗保险患者提供共同支付援助的慈善组织捐款是合法的，前提是这些组织是真正的慈善机构，完全独立于制造商，不受制造商控制，根据一致的财务标准以先到先得的方式向申请者提供援助，并且不将援助与捐赠者的产品的使用挂钩。然而，对患者援助项目的捐赠受到了一些负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，原因是有指控称，这些捐款被用来推广品牌药品，而不是其他成本较低的替代产品。具体地说，近年来，根据各种联邦和州法律，政府对其患者援助计划的合法性提出了质疑，导致了多项和解。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一些调查、起诉、定罪和和解。2020年11月，OIG发布了欺诈警报，强调了其观点，即药品宣传演讲节目可能构成高风险的欺诈和滥用。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。

关于数据收集以及个人信息的使用、处理和跨境转移的规定

我们在欧洲有子公司、员工和业务，这使我们受到额外的隐私限制，包括与员工信息有关的限制。我们还在某些司法管辖区进行，并预计将继续进行临床试验或继续招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，在这些试验中，我们可能会受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、提供数据违规行为的通知、确保采取某些问责措施以及在使用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外, GDPR包括对跨境数据传输的限制。GDPR增加了我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。遵守GDPR将继续是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国2018年《数据保护法》是对欧盟GDPR的实施和补充，在英国生效。2021年6月，欧共体通过了一项关于向英国转移个人数据的充分性决定，为期四年(至2025年6月)。同样，英国已经决定，它认为整个欧洲经济区(EEA)(由欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)对于数据保护来说是足够的。这确保了英国和欧洲经济区之间的数据流不受影响。

加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。自2020年1月起，CCPA要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些销售或转移个人信息的方法，并监管员工信息。此外，加州选民于2020年11月通过了一项新的加州隐私法--加州隐私权法案，简称CPRA。CPRA将增加关于处理和存储个人信息的义务，这些义务计划于2023年1月生效(某些条款具有追溯效力至2022年1月)。虽然目前CCPA和CPRA中有受保护的例外情况

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受HIPAA、CCPA和CPRA约束的健康信息正在并将影响我们的业务活动。美国其他州也在考虑制定综合性隐私立法，行业组织经常在这些领域采用并倡导新标准。

欧盟药物开发、孤儿药物和优质名称

在欧盟，我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC或指令试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国以不同的方式调换和应用了指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。在目前的制度下，在启动临床试验之前，必须在每个欧盟国家批准，在这些国家中，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构或NCA，以及一个或多个道德委员会。根据现行制度，在临床试验期间对被调查药物发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的会员国的国家药品管理局和道德操守委员会报告。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，或称条例，该条例于2022年1月取代了目前的临床试验指令2001/20/EC，彻底改革了欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，新条例直接适用于所有成员国(这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的批准。例如，新规则规定了通过单一入口点简化申请程序，并严格规定了临床试验申请评估的最后期限。

2016年11月，欧共体根据EMA孤儿药品委员会(COMP)的积极建议，将Oxbryta指定为治疗SCD的孤儿药品。欧盟的孤儿药物地位与美国的孤儿药物地位有类似但不相同的要求和好处，包括批准上市授权后10年的市场独家经营权，EMA指定的特定产品咨询，以及某些监管费用的减免。

2017年6月，EMA授予Oxbryta治疗SCD的Prime称号。Prime计划是一种监管机制，为药物开发商提供早期和积极的EMA支持，以帮助患者尽早从创新的新产品中受益，这些产品已经证明有潜力显著满足未得到满足的医疗需求，在欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法的情况下，或者如果有，新药将带来主要的治疗优势。它的目的是建立在EMA提供的科学建议计划和加速评估程序的基础上。该计划是自愿的，药物必须符合资格标准才有资格获得Prime。Prime计划对正在开发的药物开放，申请者打算通过集中程序对其进行初步MAA。如果为Prime方案选择了一种药物，EMA：

被选入Prime计划的药品预计也将受益于EMA在申请上市授权时的加速评估程序。在研发过程中，如果一种药物不再符合资格标准，可撤销Prime计划下的资助。

欧盟药品审查和批准

在欧盟，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的MA：

集中MA由EC根据CHMP的意见通过集中程序发布，并在整个EEA区域内有效。集中化程序对于某些类型的产品是强制性的，例如

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生物技术药物产品、孤儿药物产品、高级治疗药物(基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物)以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒疾病的新活性物质的药物产品。鉴于2016年Oxbryta被指定为治疗SCD的孤儿药物，这一强制性集中程序适用于治疗SCD的Oxbryta。

对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。

根据中央程序，环境影响评估评估的最长时限一般为210天，但不包括计时停顿时间，届时申请人应提供补充书面或口头信息，以回答《气候变化框架公约》提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见和支持文件一起提供给欧共体，欧共体在收到EMA的建议后67天内发出营销授权，欧共体做出最终决定。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品有望对公众健康产生重大影响时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括时钟停顿，但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时限。

国家MA由欧盟成员国主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土，适用于不属于集中程序强制范围的产品。如果一种产品已经被授权在欧盟成员国销售，则该国家MA可以通过相互承认程序在其他成员国得到承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散程序在不同的成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个作为参考成员国或RMS。RMS主管当局编制评估报告草案、产品特性概要草案或SmPC，以及标签和包装传单草案，送交其他成员国(称为有关成员国)批准。如果相关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，对RMS建议的评估、SmPC、标签或包装没有提出异议，则该产品随后在所有相关成员国(即RMS和相关成员国)获得国家MA。

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

既然英国(包括大不列颠和北爱尔兰)已经离开欧盟，英国将不再被集中的MA覆盖(根据北爱尔兰议定书，集中的MA将继续在北爱尔兰得到承认)。所有具有当前集中MA的医药产品于2021年1月自动转换为英国MA。从2021年1月开始的两年内，MHRA可能依赖于欧盟在集中程序中批准新的MAA的决定，以更快地批准新的英国MA。需要单独的应用程序。MHRA还有权考虑欧盟成员国通过分散或相互承认程序批准的MA，以期更快地在英国授予MA。

欧盟数据和市场排他性

在欧盟，创新的医药产品在获得市场授权后，有资格获得八年的数据独家经营权和另外两年的市场独家经营权。如果授予数据排他性，当在欧盟申请仿制药或生物相似MA时，禁止仿制药或生物相似申请者参考参考产品档案中包含的创新者的临床前或临床试验数据。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药或生物相似的MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，MA持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被确定为与现有疗法相比具有显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多11年。然而，不能保证一种产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据排他性。即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的MA，并具有药物测试、临床前测试和临床试验的完整独立数据包，则该公司也可以销售该产品的另一个版本。

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欧盟孤儿指定和排他性

在欧盟，欧共体在审查了EMA的孤儿药物产品委员会的意见后，批准指定孤儿药物，以促进以下产品的开发：(1)旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)要么(I)这种疾病影响欧洲经济区不超过10,000人中的5人，要么(Ii)如果没有孤儿身份带来的好处，药物的开发不太可能产生足够的回报，证明其开发所需的投资是合理的，(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者，如果存在这种方法，产品将对受这种疾病影响的人产生重大好处，如(EC)847/2000条例所定义。

在欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得财务激励，如降低费用或免除费用，并在MA批准后授予10年的市场排他性。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或欧盟成员国的任何主管当局都不能接受申请或批准MA购买“类似的医药产品”。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。如果在五年后确定不再符合孤儿药物指定标准，包括证明该产品足够有利可图而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。在非常特殊的情况下，市场排他性也可以被撤销，例如，如果(I)确定类似的医药产品比授权产品更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)营销授权持有人同意这种撤销；或(Iii)营销授权持有人不能供应足够的孤立医药产品。在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。2016年11月，我们在欧盟获得Oxbryta的孤儿药物指定，用于SCD的潜在治疗。

自2021年1月起，英国将采用单独的孤儿药物指定程序。没有上市前的授权孤儿指定(在欧盟有)，孤儿指定的申请将在MAA时由MHRA审查。这些标准与欧盟的标准相同，只是它们只适用于英国(即在英国必须没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法)。

欧盟的儿科发展

在欧盟，开发新医药产品的公司必须与EMA的儿科委员会(PDCO)就儿科调查计划或PIP达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关疾病或状况仅发生在成人中)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。产品的营销授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免，或者PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，必须在晚些时候完成儿科临床试验。获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的上市授权的产品有资格根据补充保护证书(SPC)将保护延长六个月，前提是在提交产品的SPC申请的同时，或在SPC到期前的任何时候，即使试验结果为阴性，也可以申请延长保护。在孤儿药品的情况下，孤儿市场的专有权可以延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月，英国选民投票赞成脱欧(俗称脱欧)。此后，该国于2017年3月正式通知欧盟，它打算根据《里斯本条约》第50条退出。英国于2020年1月底正式脱离欧盟。有一段过渡期，在此期间欧盟制药法继续适用于英国，该法律于2020年12月到期。然而，欧盟和英国达成了一项贸易与合作协议，即TCA，该协议自2021年1月起暂时适用，自2021年5月起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有预见英国和欧盟药品法规的大规模相互承认。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》、欧盟监管框架)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。

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将继续在北爱尔兰适用)。因此，英国的监管制度目前与欧盟的监管制度一致，但由于英国的监管制度独立于欧盟，而且TCA没有规定相互承认英国和欧盟的药品立法，因此这些制度未来可能会有所不同。从长远来看，英国退欧将如何影响英国对医疗产品和器械的监管要求，仍有待观察。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，如GCC地区、拉丁美洲、东欧或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。此外，临床试验必须根据GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们或我们的合作伙伴未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

报销

我们产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人为我们的产品提供保险的程度，例如政府医疗计划(例如，联邦医疗保险和医疗补助)、商业保险和托管医疗组织，以及这些第三方付款人为我们的产品提供的报销水平。患者和提供者不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。在美国，没有统一的药品保险和报销政策，一个付款人决定为产品提供保险和足够的报销，并不能保证其他付款人也会做出类似的决定。因此，关于我们任何产品的保险范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。然而，许多私人支付者使用CMS确定的承保决定和付款金额作为制定其承保和补偿政策的指导方针。承保范围的确定过程往往既耗时又昂贵，可能需要我们为每个付款人单独提供科学和临床支持，以使用我们的候选产品，但不能保证获得承保和足够的补偿。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划旨在限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销，以及要求用仿制药取代品牌处方药。例如，ACA包含的条款可能会降低药品的盈利能力，方法是增加医疗补助计划报销的药品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额对某些联邦医疗保险D部分受益人和年费进行强制折扣。采取一般控制和措施，再加上在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。

医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得联邦匹配资金的条件，用于制造商向医疗补助患者提供的门诊药物。自2010年起，ACA对医疗补助药品退税计划进行了几项改革，包括将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格的15.1%提高到AMP的23.1%，增加了制药商的退税责任，并增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(即新配方，如缓释制剂)的新退税计算，创建了一种计算吸入、输注、滴注、植入或注射药品的退税的新方法，以及通过修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围，要求制药商从2010年起为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口(到2014年分阶段实施)。定价和回扣计划还必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助回扣要求。

2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物支付费用，每个药物计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方必须由

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药房和治疗委员会。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的药物的需求。D部分处方药计划涵盖的任何我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。自2010年起，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，这些新符合条件的实体(儿童医院除外)将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。由于340B药品定价是基于AMP和医疗补助返点数据确定的，上述对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。

此外，340B药品定价计划也发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品的价格设定了上限。例如，针对340B药品定价计划下的补偿公式更改的诉讼正在进行中，该计划目前正在美国最高法院待决。此外，还有多起与众多制药商试图根据340B计划限制销售有关的法庭案件。目前尚不清楚这些发展如何影响可能购买我们当前或未来产品的承保医院，以及影响我们可能向此类产品收取此类设施的费率。

2009年的《美国复苏和再投资法案》为联邦政府提供了资金，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。这项研究的计划由卫生与公众服务部、医疗研究和质量局和国家卫生研究院于2012年发布，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。虽然比较有效性研究的结果并不是为了授权公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚研究将对Oxbryta或我们的候选产品的销售产生什么影响(如果任何此类药物或它们打算治疗的情况是此类研究的主题)。也有可能的是，比较有效性研究证明了竞争对手的药物的益处，可能会对Oxbryta或我们的候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人不认为我们的药物与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款或使用水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物。

近年来，其他法律导致某些医疗保险提供者的直接或间接报销减少，包括：

这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来通过，其中任何一项都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。我们预计，美国对成本控制措施的日益重视将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

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在许多外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。在任何监管批准之后，还可能需要很长一段时间才能在不同的成员国获得各种定价和报销批准。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。

美国医疗改革和监管改革

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人已经并将继续颁布法律，以控制医疗成本，并总体上改革美国的医疗体系。例如，ACA于2010年3月通过，极大地改变了政府和私营保险公司提供和资助医疗保健的方式。ACA扩大了对未参保者的覆盖范围，同时控制了总体医疗成本。关于药品，除其他事项外，ACA提出了一种新的方法，即对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在Medicaid药品回扣计划下的回扣，增加了Medicaid药品回扣计划下制造商的最低Medicaid回扣，并将回扣计划扩大到在Medicaid管理的护理组织中登记的个人，对某些品牌处方药的制造商建立了年费和税收，以及Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，在该计划中，制造商必须同意在保险间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的50%的销售点折扣。作为制造商的门诊药物被纳入联邦医疗保险D部分的一项条件，根据随后的立法，所需的折扣在2019年1月增加到70%。

ACA的一些条款尚未完全实施，而某些条款受到了司法和国会的挑战。2021年6月，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月至2021年8月的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

2017年10月，前总裁·特朗普签署了一项行政命令，终止了根据ACA向保险公司报销的成本分担补贴。前特朗普政府得出的结论是，ACA要求向保险公司支付的成本分担削减或CSR尚未收到国会的必要拨款，并宣布将立即停止支付这些款项，直到这些拨款到位。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们要求发布限制令的请求在2017年10月被一名联邦法官驳回。2020年8月，美国联邦巡回上诉法院在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)的未支付CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。此外，2018年6月，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款，第三方付款人辩称这些付款是欠他们的。然而，2020年4月，美国最高法院推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊付款。目前尚不清楚这些裁决将对我们的业务产生什么影响。此外，2019年12月，前总裁·特朗普签署了《进一步综合拨款法案》(H.R.1865)，废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税。

ACA的全部影响、任何废除、取代或修改其中内容的法律，以及围绕其废除、取代或修改对我们业务的政治不确定性仍不清楚。我们预计未来可能会采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健药品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预期价值，降低我们的盈利能力，并可能增加我们的监管负担和运营成本。

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在美国，关于药品定价做法的立法和执法兴趣越来越大，包括特殊药品。在联邦一级，总裁·拜登于2021年7月签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持降低处方药和生物制品价格的立法改革，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示HHS提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格、以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》和FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安人部落合作。

此外，在2020年12月，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的拆除和增加工作已推迟到2023年1月。此外，拜登政府目前正在审查这一变化的实施情况以及处方药产品销售点降价和药房福利经理服务费的新安全港，可能会进行修改或废除。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

最终，2018年5月，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

研究与开发

截至2021年12月31日的年度的研发费用为2.116亿美元，截至2020年12月31日的年度为1.551亿美元，截至2019年12月31日的年度为1.746亿美元。

关于细分市场的财务信息

我们在一个报告部门运营，该部门致力于发现、开发和商业化治疗严重血液疾病的新疗法。请参阅本报告其他部分所列合并财务报表附注1“列报的组织和依据”。

企业信息

我们于2011年2月在特拉华州注册成立，并于2012年5月开始运营。我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州旧金山南部Oyster Point大道181号，邮编：94080。我们的电话号码是(650)741-7700，电子邮件地址是Investors@gbt.com。我们的互联网网址是www.gbt.com。我们网站的任何部分都不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中。

建议您阅读本Form 10-K年度报告以及我们不时提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他报告和文件。特别是，请阅读我们的Form 10-Q季度报告和我们可能不时提交的任何最新Form 8-K报告。您可以直接从我们这里或从美国证券交易委员会获取这些报告的副本。此外，美国证券交易委员会还为电子申报机构(包括全球血液治疗公司)维护信息。在其网站www.sec.gov上。我们在美国证券交易委员会以电子方式存档或提供此类材料后，在合理可行的范围内尽快在我们的互联网网站上免费提供我们的定期和最新报告。

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第1A项。风险因素

这份Form 10-K年度报告包含基于我们当前预期的前瞻性信息。由于我们的业务受到许多风险的影响，我们的实际结果可能与我们所作或代表我们所作的任何前瞻性陈述大不相同，这一部分包括对可能影响我们的业务、经营业绩、财务状况和我们普通股交易价格的重要因素的讨论。您应仔细考虑这些风险因素，以及本Form 10-K年度报告中包含的所有其他信息以及我们提交给美国证券交易委员会的其他公开文件。

与商业化相关的风险

我们的业务在很大程度上取决于我们成功地将Oxbryta商业化的能力，Oxbryta或我们可能开发或获得的任何未来药物的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人以及医学界和市场中的其他人对市场的接受程度。

我们的业务在很大程度上依赖于我们能否成功地将我们第一个也是唯一获得批准的用于治疗镰状细胞病(SCD)的产品Oxbryta商业化。Oxbryta或我们批准用于商业销售的任何未来药物可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界和市场上其他人的足够市场接受度。如果Oxbryta或任何其他批准的药物没有达到足够的接受度，我们可能无法从药品销售中获得大量收入，我们也可能无法盈利。在批准报销之前，医疗保健付款人可能要求我们证明该药物除了治疗目标适应症外，还为患者提供了递增的健康益处。例如，政府和私人付款人根据FDA的H分部法规或H分部对美国食品和药物管理局(FDA)批准的产品的承保范围进行限制的例子数不胜数。我们教育医学界和第三方付款人了解Oxbryta或任何未来获准商业销售的药物的好处的努力将需要大量资源，而且可能永远不会成功。市场对Oxbryta和我们可能追求的任何其他批准药物的接受程度将取决于一系列因素，包括：

例如，在我们推出Oxbryta后不久，导致2019年冠状病毒病(新冠肺炎)的新型冠状病毒SARS-CoV-2的爆发演变为一场全球大流行，对世界各地的人和实体产生了重大影响。鉴于新冠肺炎疫情，我们暂停了现场团队的大多数面对面互动，包括访问医生办公室、诊所和医院，以及与付款人的面对面会议。虽然我们最近在遵循适当的新冠肺炎协议的某些情况下增加了面对面的接触，但我们仍然在更大程度上利用基于数字和互联网的教育和外联，而不是大流行之前。新冠肺炎疫情也降低了我们与医学界和投资界接触的能力。这些措施和其他措施已经影响了我们将Oxbryta商业化的能力，并可能对我们的整体业务产生重大影响，我们的商业努力可能会继续受到干扰，以及其他可能对我们的业务产生实质性影响的中断。

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如果我们对Oxbryta的销售和营销能力无效，或者我们无法为任何未来获准在美国或其他地理市场进行商业销售的药物建立或确保有效的销售和营销能力，我们的商业努力可能会失败。

2019年，我们建立了我们认为足以在2019年12月在美国商业推出Oxbryta的基础设施。这包括建立一个具有技术专长的销售和营销组织，并支持分销能力，使Oxbryta在美国商业化。我们在美国的Oxbryta商业化将继续是昂贵的、困难的、有风险的和耗时的，随着时间的推移，我们可能无法部署或拥有足够的资源来支持Oxbryta的成功商业化。对于我们在欧洲和美国以外的其他地区潜在地将Oxbryta商业化的努力，这一点也是次要的。我们商业努力中的任何失败或延误，包括推出后相关组织结构、资源或活动的任何变化，都可能对Oxbryta或任何其他产品的商业化产生不利影响，如果有任何产品获得批准的话。

尽管我们的许多员工在受雇于其他公司时都有将产品商业化的经验，但我们2019年推出的Oxbryta是我们作为管理团队一起营销和销售药物的第一次经验。为了成功地将Oxbryta或我们可能开发或获得的任何其他药物商业化，我们将需要继续发展和加强我们的商业能力，无论是我们自己还是与其他人合作。我们对所需销售队伍规模的估计可能会大大超过或低于将Oxbryta或任何其他候选产品有效商业化所需的实际销售队伍规模(如果有)。例如，我们的销售代表人数可能比要求的多得多，因此可能会产生额外的成本。

鉴于新冠肺炎疫情，我们暂停了现场团队的大多数面对面互动，包括访问医生办公室、诊所和医院，以及与付款人的面对面会议。虽然我们最近增加了面对面的接触，并继续通过数字和基于互联网的教育和外联与医疗专业人员和付款人接触，但减少面对面互动的影响尚不清楚，尽管我们相信这可能影响了Oxbryta的新患者处方。我们已经看到Oxbryta每周的新患者处方从2020年3月初的峰值大幅下降，我们预计新患者处方的比率可能会保持较低水平，这取决于大流行的进程。

我们商业努力的另一个潜在挑战是SCD患者就诊的频率。我们认为，患有SCD的医疗补助和医疗保险患者中，近一半每年至少没有一次看血液学家。这种看医生的频率很低，在新冠肺炎大流行期间加剧了这种情况，可能会阻碍Oxbryta的处方。

对于某些地理市场，我们可能会寻求与其他实体合作，以利用它们在当地的营销和分销能力，例如我们与Biophma-中东和非洲的分销协议，或Biophma-MEA，以在海湾合作委员会或GCC地区分销Oxbryta，但我们可能无法以优惠的条款订立或维持此类协议。如果我们的合作者没有投入足够的资源将Oxbryta或未来的药物商业化(如果有的话)，并且我们无法自行开发必要的销售和营销能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们还可能与目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务的公司竞争。例如，2019年11月，FDA批准诺华公司的生物药物crizanlizumab用于减少SCD患者血管闭塞危象(VOC)的频率；2020年10月，诺华公司宣布欧盟委员会(EC)批准crizanlizumab用于预防SCD患者的VOC复发；2021年10月，英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)宣布建议使用Crizanlizumab作为管理准入协议的一部分。如果没有有效的内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们将无法成功地与更成熟的公司竞争，我们的商业努力和创造收入的能力将受到损害。

我们的盈利能力将在很大程度上取决于我们以具有竞争力的价格销售足够数量的产品的能力，以及是否有足够的保险和通过政府或私人第三方付款人进行补偿。在美国和其他地方，新批准的产品的保险范围和报销状态是不确定的，由于价格控制、资源限制或报销限制，如果不能为Oxbryta或我们可能开发的任何其他产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并损害我们创造收入的能力。

我们的目标患者人数很少，因此，Oxbryta或我们的任何候选产品的定价、覆盖范围和报销如果获得批准，必须足以支持我们的商业基础设施。为了实现盈利，我们的人均价格必须足以收回我们的开发和制造成本以及其他费用，并且我们必须能够以这些价格销售足够数量的产品。此外，为Oxbryta和任何其他候选产品提供政府资助或私人保险，如果有任何批准的适应症，以及政府和私人付款人的报销程度，对于大多数患者来说，如果获得批准，能够购买Oxbryta或我们的任何其他特殊产品将是至关重要的。在……里面

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特别是，Oxbryta片剂和口服缓释片在美国的每月批发采购成本(WAC)为10,417美元，而美国相当大比例的SCD患者依赖于政府计划，如Medicare和Medicaid，以获得药物和其他医疗保健，因此Oxbryta的联邦和州覆盖范围对于我们在美国Oxbryta的商业化努力的成功至关重要。Oxbryta或我们可能开发或获得的任何未来药物的销售将在很大程度上取决于国内外此类药物的费用将由第三方付款人支付的程度，如私人健康保险公司，包括健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织，以及政府健康管理计划。如果无法获得报销，或者只能获得有限的报销，我们可能无法成功地将Oxbryta或我们可能开发或获得的任何未来药物商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

新批准的药物产品的保险范围和报销存在很大的不确定性，更多的不确定性与产品的保险范围有关，如Oxbryta，这些产品根据H分部获得FDA的加速批准(包括在要求进行上市后验证性研究以验证临床益处之前)。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。例如，付款人的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为高得令人无法接受的共同支付。此外，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否是：其健康计划下的承保福利；安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；成本效益；以及既不是试验性的也不是研究性的。

在美国，关于新药报销的重大决定由联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，它决定新药是否以及在多大程度上将根据联邦医疗保险覆盖和报销，联邦和州计划与制药商签订合同，就Medicare、VA/Federal Supply Schedule、340B和Medicaid药品返点计划下的Medicaid等提供折扣药品价格。与这些安排有关的做法和要求非常复杂，并受到不同的监管要求和时间框架的制约，这将影响Oxbryta的商业化。例如，药品制造商为购买医疗补助而支付的回扣由各州决定，在某些情况下，如果一家公司没有签订回扣协议，其医疗补助销售将受到“事先授权”程序的约束，该程序要求州机构批准才有资格获得医生的处方报销。限制也可能来自当地医疗保险运营商、财政中介机构或医疗保险行政承包商等实体。此外，为某些联邦医疗保险患者提供药房福利的联邦医疗保险D部分并不要求参与的处方药计划涵盖一类产品内的所有药物。如果私人或政府付款人，包括Medicare Part D处方药计划，如果获得批准，限制获取Oxbryta或我们的任何候选产品，或拒绝或限制报销，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续对Oxbryta以及我们可能开发或获得的任何未来药物的潜在定价和使用施加压力。在许多国家，例如欧洲的许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的约束，随着时间的推移，这些法规的变化会增加我们在美国以外的候选产品获得定价和使用批准的能力的不确定性。此外，这种制度下的药品价格总体上比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向美国以外的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润，使我们能够在特定市场开始或继续商业化。

在许多非美国司法管辖区，包括欧盟或欧盟的一些国家，药物的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。在许多国家/地区，定价审查期在批准营销或产品许可后开始，在某些情况下可能无法获得报销。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。各国对药品定价的要求差别很大，产品在获得批准后可能会继续受到政府的控制。例如，在欧盟，报销必须在逐个国家的基础上进行谈判，在许多国家，在报销获得批准之前，该产品不能商业化推出。此外，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度所提供的医疗产品的范围。

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委员会建议缔约国采取必要的措施，以减少医疗费用，并控制供人使用的医药产品的价格，包括批准医药产品的具体价格，或对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。此外，为了在一些国家获得保险和报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较，或者满足定价批准的其他标准。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何产品或候选产品做出有利的报销和定价安排。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为Oxbryta或我们的候选产品提供足够的保险或支付足够的款项。我们预计将面临与Oxbryta以及我们可能开发或获得的任何未来药物的销售相关的定价压力，原因是管理医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及额外的立法和政治变化。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。例如，第三方付款人越来越需要新技术的益处和临床结果的更高水平的证据，与其他疗法进行基准比较，寻求基于性能的折扣，并挑战所收取的价格。我们不能确定Oxbryta或我们商业化的任何其他产品是否有保险，如果有，报销率是否足够，因为新产品进入市场的壁垒越来越高。此外，药品价格在我们产品销售或可能销售的市场受到严格审查，药品定价和其他医疗成本继续受到巨大的政治和社会压力，我们预计这些压力将在全球范围内继续并升级。

我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们是否有能力将Oxbryta和我们的候选产品商业化，并在美国和欧洲以外的市场获得足够的补偿。如果Oxbryta或我们的候选产品(如果获得批准)无法获得或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，或者基于居住在国外的大量SCD患者，我们的业务和运营可能会受到损害，我们的股票价格可能会受到不利影响，我们可能会经历一段时间的波动，我们可能难以筹集资金，我们的运营结果可能会受到不利影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们目前的计划包括在欧洲、GCC地区和拉丁美洲追求Oxbryta的商业化。将Oxbryta以及我们可能开发或获得的任何未来药物在国外市场商业化，使我们面临更多的风险和不确定性，包括：

这些因素中的任何一个都可能削弱我们将Oxbryta以及我们可能在美国以外开发或获得的任何未来药物商业化的能力，这可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

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在Oxbryta的监管批准下，对于在任何司法管辖区获得监管批准的任何其他候选产品，我们正在并将受到持续的监管义务和审查，其中可能包括与产品标签、分销或其他上市后要求相关的重大限制。

即使候选产品获得批准，监管机构仍可能对其指示用途、批准的标签、分销或营销施加重大限制，或者可能对可能代价高昂的上市后研究提出持续要求。例如，由于FDA在H分部下的加速审批路径下批准了Oxbryta，我们必须至少进行一次上市后验证性研究来验证临床风险/益处，我们打算通过HOPE-CHILDS 2研究来满足这一要求，但我们可能无法成功和及时地完成该研究或任何其他上市后验证性研究，以保持批准或获得完全批准。此外，FDA已经限制了批准标签下的Oxbryta的指示使用，只允许4岁及以上的患者使用。虽然我们计划进行更多的研究，以可能将指示的年龄范围降低到9个月岁，但如果未能与FDA就这些研究达成一致，未能从这些研究中获得足够的结果，或者与监管机构就结果的解释存在分歧，可能会阻止在我们批准的标签内扩大年龄范围。

此外，任何涉及药物安全或其他药物相关问题的新立法都可能导致延误或增加成本，以确保遵守。对于Oxbryta和任何其他获得批准的候选产品，它们至少都将遵守当前标准的现行法规要求，即标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息，包括美国的联邦和州要求。此外，监管机构不得批准Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

例如，开发用于预防儿童SCD患者的Oxbryta是我们当前业务战略的重要组成部分，如果我们无法获得针对所需年龄范围或其他关键标签参数的Oxbryta的全面监管批准，我们的业务可能会受到影响。

此外，制造商及其工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造实践，即cGMP。对于Oxbryta、Clacumab、GBT601和我们可能追求的任何其他候选产品，我们完全依赖第三方合同制造商提供临床以及任何候选产品和产品的商业供应。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续审查和定期检查，以评估cGMP要求的合规性，并必须继续在合规性的所有领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。我们还被要求向FDA和类似的外国监管机构报告某些生产问题，并遵守Oxbryta和任何未来产品的广告和促销要求。此外，我们有义务及时报告与Oxbryta和我们的候选产品有关的任何不良事件或严重不良事件。我们未能在规定的时间范围内报告我们意识到的不良事件，可能会对我们的商业化、开发计划、业务和运营产生严重的负面后果。此外，处方药的任何宣传信息或材料都受到各种复杂的法律和法规限制，包括但不限于与批准产品的批准标签保持一致。不遵守Oxbryta或任何其他经批准的产品(如果有)的这些标准营销要求，可能会对我们的商业化活动、业务和运营产生严重的负面后果。

如果FDA或任何类似的外国监管机构发现产品存在以前未知的问题，如意外严重或频率的不良事件，或产品生产设施的问题，或不同意赞助商与产品促销、营销或标签相关的活动，这些监管机构可能会对该产品或我们实施限制或制裁，包括要求将该产品从市场上召回。此外，在美国，根据联邦反回扣、欺诈和滥用法规，与候选产品有关的广泛商业化和上市前活动可能面临重大民事和/或刑事责任和制裁。如果我们未能遵守这些复杂的适用监管要求中的任何一项，监管机构或执法当局可以：

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作为一家公司，我们在获得批准、推出任何候选产品或产品并将其商业化，以及遵守大多数复杂的持续监管要求以保持获得批准的产品上市方面的经验仅限于Oxbryta。在美国、欧洲和我们寻求将Oxbryta或任何其他候选产品商业化的任何其他司法管辖区(如果获得批准)，将继续付出巨大的努力和管理层的关注来满足这些要求。确保业务安排符合适用的医疗法律和监管要求，以及应对政府可能对涉嫌违法的行为进行的调查，可能需要我们花费大量时间和资源进行回应，并可能分散管理层对我们业务的注意力，并产生负面宣传，即使不会产生重大责任。任何未能遵守这些复杂的持续监管要求的行为都可能严重影响我们将Oxbryta商业化并从Oxbryta获得收入的能力，或获得批准、推出、商业化并从Clacumab、GBT601或任何其他候选产品获得收入的能力。如果我们受到监管机构的制裁，或者如果监管机构撤回或限制对我们候选产品的批准，我们的业务、前景、财务状况和运营结果将受到严重损害。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系正在或将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

我们目前和未来的业务是或将直接或间接通过我们的处方者、客户和第三方付款人进行的，受各种美国联邦和州医疗保健法律法规的约束。这些法律可能会影响我们目前的业务运营，包括我们的销售、营销、分销、商业化、医疗和教育项目以及我们的临床研究活动，它们可能会约束我们的业务和财务安排以及我们与医疗保健提供者、医生和其他方的关系，我们通过这些安排来营销、销售和分销Oxbryta以及我们可能开发或获得的任何未来药物。在我们开展业务的司法管辖区，我们还可能受到额外的医疗保健、法律和监管要求以及外国监管机构的强制执行。可能影响我们运作能力的法律包括联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法律、1996年美国联邦健康保险可携带性和责任法案或HIPAA、医生支付阳光法案，以及类似的州法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法律以及类似的非美国欺诈和滥用法律法规，这些法律和法规可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人报销的医疗项目或服务的索赔。

确保我们的业务活动(包括我们的运营和与第三方的安排)遵守适用的医疗法律和法规是复杂、耗时、成本高昂的，并可能对我们的运营产生实质性影响。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用、价格报告或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。

尽管有效的合规计划可以降低因违反这些要求而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。此外，实现和保持遵守适用的联邦、州和外国隐私、安全和欺诈要求的成本很高。任何因违反这些要求而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了防御，也可能导致我们产生巨额法律费用，转移我们管理层对业务和运营的注意力，并可能对我们的普通股价格产生负面影响。

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境和其他因素的快速变化的影响。美国的联邦和州执法机构经常在医疗行业进行大量调查、起诉、定罪和和解，在欧盟，对一般数据保护条例2016/679，即GDPR的执行正在增加。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、将产品或个人排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、个人监禁、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束)，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的缩减或重组。此外，防御任何这样的

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行动可能代价高昂、耗费时间，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用的要求，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有许多关于医疗保健系统的立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会限制或规范批准后的活动，影响我们以盈利方式销售Oxbryta和我们获得上市批准的任何其他候选药物的能力，并阻止或推迟我们候选药物的上市批准。例如，2010年，经《医疗与教育协调法案》或《平价医疗法案》(ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)获得通过，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗服务提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。自颁布以来，ACA的许多方面都面临着许多司法、行政和立法方面的挑战。ACA对我们业务的全面影响，任何挑战的潜在影响，包括任何废除和/或取代其中内容的法律，以及围绕任何废除或取代立法的政治不确定性，仍不清楚。

此外，在联邦一级，法规和条例通常会影响与联邦计划和医疗补助相关的各种参数。例如，CMS于2016年发布的关于医疗补助药品回扣计划的最终规则，修订了参与该计划的制造商计算“制造商平均价格”的方式。这些联邦法律法规以及未来可能提出和通过的其他新法律和改革措施的全部影响仍不确定，但可能会导致医疗补助和其他医疗保健资金的进一步减少，或生产成本上升，这可能对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

最近，美国国会进行了多次调查，提出并通过了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品和生物制品的计划报销方法。此外，国会和多个总统政府已经表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。一旦获得批准，这些措施可能会减少对Oxbryta和我们的候选药物的最终需求，或者随着时间的推移对我们的产品定价施加压力。

此外，近年来还针对生物制药行业进行了其他一些立法和监管方面的改革。例如，《药品质量和安全法》对生物制药产品制造商规定了与产品跟踪和追踪有关的义务。在这项立法的要求中，制造商必须向产品所有权转让的个人和实体提供有关产品的某些信息，在产品上贴上产品标识，并保留有关产品的某些记录。制造商必须以电子方式将信息传输给后续产品所有者。制造商还被要求核实购买制造商产品的人是否获得了适当的许可。此外，制造商有产品调查、检疫、处置和FDA和贸易伙伴通知责任，涉及假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品，这些产品会导致严重的健康后果或对人类造成死亡，以及作为欺诈性交易对象的产品，或者以其他方式不适合分销，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡的产品。

我们预计，美国未来可能采取的联邦和州医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，增加监管负担和运营成本，减少我们药品的净收入，并对我们收到的Oxbryta和我们任何获准使用的候选药物的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些立法和行政努力大大增加了医疗保健计划的可用性、保险覆盖范围和报销作为一般事项以及Oxbryta和我们的候选产品的不确定性，我们无法预测这些事件将如何影响我们的业务或运营。

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因此，目前很难确定这些努力对我们业务的全面影响。在美国，许多SCD患者参加了Medicaid计划，与ACA或医疗保健计划、保险覆盖范围或报销相关的不确定性或变化的影响通常对我们的业务或运营结果有特别重大的影响。此外，保险公司有关自付优惠券政策的变化和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响我们的患者支持计划，这可能会导致更少的患者使用Oxbryta或我们可能开发和商业化的其他产品，因此可能对我们的销售、业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出与我们类似、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功将Oxbryta和我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们目前知道各种现有的治疗和开发候选药物正在或可能与Oxbryta、Clacumab和GBT601竞争SCD的潜在治疗。例如，FDA在2019年11月批准了诺华的crizanlizumab。Crizanlizumab和Clacumab都是用于治疗SCD患者VOCs的人源性P-选择素单抗。FDA对Crizanlizumab的批准导致了另一种新的创新SCD产品比Oxbryta早约一周进入美国SCD市场，并且比我们的clacumab候选产品(可能是Crizanlizumab的直接竞争对手)或GBT601的任何潜在批准都要早得多。此外，诺华公司于2020年10月宣布，欧盟委员会批准Crizanlizumab用于预防SCD患者的VOCs复发，2021年10月，英国NICE宣布建议使用Crizanlizumab作为受控准入协议的一部分，这意味着在欧盟委员会批准Oxbryta在欧盟使用之前，Crizanlizumab在欧洲获得批准。因此，如果我们成功开发并获得SCD患者候选产品的批准，Crizanlizumab的商业化可能会影响Oxbryta以及Clacumab和GBT601的商业化。

我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、专业制药公司和生物技术公司。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、营销和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司获得监管批准的速度可能比我们更快，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透的产品。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使Oxbryta或我们的候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地营销任何药物或候选产品来对抗竞争对手。

如果Oxbryta或我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。我们成功识别患者并获得可观市场份额的能力将是我们实现盈利和增长所必需的。

我们最初的开发和商业化努力集中在Oxbryta治疗SCD的潜力上。我们对患有SCD的人数以及有可能从Oxbryta治疗中受益的SCD患者子集的预测都是基于我们的信念和估计。这些估计是从包括科学文献在内的各种来源得出的，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变SCD的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力正在进行中，我们无法准确预测可能获得治疗的患者数量。此外，Oxbryta和我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受Oxbryta或我们的候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触到，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。对任何批准的产品的标签限制，包括根据H分部的任何批准可能施加的任何限制，也可能限制Oxbryta和我们的候选产品的潜在市场规模。此外，即使我们为Oxbryta或我们可能开发或获得的任何其他药物获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群很少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

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与我们的财务状况、我们对额外资本的需求和我们的债务有关的风险

我们是一家生物制药公司，只有一种药物获准在美国上市，而且运营历史有限。我们自成立以来已经蒙受了重大损失，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受损失。我们自成立以来产生的收入有限，再加上我们有限的运营历史，可能会使您难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家生物制药公司，只有一种药物Oxbryta获准上市，而Oxbryta目前仅获准在美国和欧盟两个主要市场上市。我们也有有限的经营历史，您可以根据它来评估我们的业务和前景。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们主要专注于Oxbryta的开发，我们目前的临床开发活动集中在Oxbryta和我们的候选药物上。自2011年2月成立以来，我们没有盈利，自2012年5月开始主营业务以来，每年都出现亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3.031亿美元和2.476亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为13亿美元。我们只是在2019年12月Oxbryta商业推出时才开始产生收入，主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金，其次是通过债务融资，包括可转换债券。我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用，并预计在可预见的未来会出现亏损。我们预计这些损失将会增加，因为我们：

在2019年12月Oxbryta商业推出之前，我们从未从产品销售中获得任何收入，我们可能永远无法实现显著的收入或盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。我们未能保持足够的现金储备来将Oxbryta商业化、推进我们的开发计划或获得将任何其他产品商业化的批准，或我们未能实现持续盈利，都将削弱我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、营销Oxbryta、使我们的研发渠道多样化、营销我们可能确定和追求的任何其他候选产品(如果获得批准)或继续运营的能力。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们可能需要大量的额外资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时以可接受的条件获得此类资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止Oxbryta的商业化活动、我们的产品开发努力或其他运营。筹集额外资本可能会使我们受到不利条款的影响，导致我们现有股东的股权稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对Oxbryta、我们的候选产品或技术的权利。

我们目前正在将Oxbryta商业化，并研究Oxbryta的临床开发，以支持其可能获得FDA的全面批准，以及可能的标签扩展机会。在其他活动中，我们正在评估单剂和多剂Oxbryta的安全性和药代动力学，这是我们的HOPE-KILDS 1研究，这是一项针对青少年和儿童SCD患者的2a期临床试验。我们的Oxbryta临床计划还包括我们的希望-儿童2研究，这是我们的TCD

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Oxbryta在SCD中的确证后研究(潜在地满足FDA关于H分部下的确证后研究的要求)。鉴于新冠肺炎疫情，我们暂时推迟或暂停了我们的研发活动，包括暂停所有由GBT赞助的临床试验的筛查和登记(包括我们的HOPE-KILDS 2研究)。我们的临床试验活动已经恢复，我们认为适当的措施已经到位。此外，我们已经开始并计划开始对我们的候选产品Clacumab和GBT601进行临床试验，我们正在进行其他项目的非临床研究活动。虽然我们已经恢复了临床试验活动，但我们继续看到我们的临床试验的登记和某些其他方面的负面影响，我们认为这些方面与持续的新冠肺炎大流行有关，我们不确定地知道新冠肺炎大流行对我们临床开发活动的长期影响。

发现、开发和商业化生物制药产品是昂贵和耗时的，我们预计我们的销售、一般和管理以及研发费用将因我们正在进行的活动而大幅增加，特别是在我们继续将Oxbryta商业化并致力于Oxbryta、Clacumab、GBT601和其他我们可能在临床试验中识别和追求的候选产品的研发工作的情况下。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的营运资本分别为7.14亿美元和5.531亿美元，资本资源包括现金和现金等价物以及投资，分别为7.348亿美元和5.609亿美元。我们预计，我们现有的资本资源包括现金和现金等价物以及有价证券，将足以为我们的运营提供至少未来12个月的资金。由于商业化、报销以及任何临床开发和监管审批过程的结果非常不确定，我们无法合理估计成功将Oxbryta商业化并完成我们正在进行的和计划中的Oxbryta或任何其他候选产品活动的额外开发所需的实际资本额。

由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资或其他来源，如战略合作或许可证和开发协议。任何额外的筹款努力可能会转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们可能确定和追求的任何其他候选产品的能力产生不利影响。此外，这种融资可能导致对股东的稀释，强制实施债务契约和偿还义务，或可能影响我们业务的其他限制。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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在我们需要的时候，在我们可以接受的条件下，或者根本就没有额外的资金可用。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能被要求推迟、限制或终止我们对Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们可能确定和追求的任何其他候选产品的开发或商业化活动，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们已经背负了大量的债务，未来可能会产生更多的债务。偿还债务需要大量现金，而我们的业务可能没有足够的现金流来支付我们的巨额债务。

截至2021年12月31日，我们的总负债为5.804亿美元，包括我们2028年到期的1.875%可转换优先债券(即2028年债券)项下的3.34亿美元未偿债务，以及我们修订和重述的贷款协议下的2.244亿美元债务，或定期贷款，资金由Pharmakon Advisors LP管理，它们是作为抵押品代理的BioPharma Credit PLC，作为贷款人的BPCR Limited Partnership，以及作为贷款人的Biophma Credit Investments V(Master)LP。在我们现有和未来债务条款的限制下，我们可能会产生额外的债务，确保现有或未来的债务，或对我们的债务进行再融资。我们可能需要使用运营现金流的很大一部分来支付债务的利息和本金。我们是否有能力按计划支付债务本金、支付利息或对债务进行再融资，取决于我们未来的表现以及我们从业务中产生足够现金流的能力，这些都受到经济、金融、竞争和其他我们无法控制的因素的影响。此类支付将减少我们可用于研发、营运资本、资本支出和其他企业用途的资金，并限制我们为研发、营运资本、资本支出、扩张计划和其他投资获得额外融资的能力，这反过来可能会限制我们实施业务战略的能力，增加我们在业务、行业或整体经济低迷中的脆弱性，限制我们计划或应对业务和行业变化的灵活性，并阻止我们在商机出现时利用它们。此外，如果我们无法产生足够的现金流来偿还债务和为我们的运营提供资金, 我们可能被要求采取一个或多个替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外股本。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。

此外，就目前的新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩产生不利影响的程度而言，它还可能导致本“风险因素”部分描述的许多其他风险加剧，例如与我们根据2028年票据所承担的债务相关的风险、定期贷款、我们需要筹集更多资本以支持我们的运营和偿还债务的需要，以及我们遵守管理我们债务的协议中所载公约的能力。

我们在可转换优先票据下产生了债务，并且是一项贷款和担保协议的一方，该协议包含可能限制我们的业务和融资活动的经营契约。

2021年12月，我们发行了2028年债券，根据该债券，我们每半年支付一次利息，年利率为1.875%。2028年债券将于2028年12月15日到期，除非提前转换或回购，届时我们将根据自己的选择，以现金、普通股或两者的组合结算2028年债券的任何转换。在某些情况下，2028年票据持有人可能会要求吾等在到期日期前以现金偿还2028年票据项下尚未偿还的全部或部分本金及利息，这可能会对我们的财务业绩产生不利影响。

于2021年12月，吾等就优先担保信贷安排订立定期贷款，根据该贷款安排，吾等在签署原始贷款协议或于2019年12月根据先前贷款协议提取本金总额7,500万美元及于2020年11月根据先前贷款协议提取本金总额7,500万美元的后续定期贷款部分的基础上，再获额外提供1,000万美元。定期贷款项下的借款以我们所有资产的优先担保权益和留置权为担保，但某些例外情况除外。

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定期贷款除其他事项外，还限制了我们的能力：

此外，根据定期贷款，我们必须遵守各种运营契约和违约条款，这些条款可能会限制我们为我们的运营提供资金、从事业务活动或扩大或全面推行我们的业务战略的能力。违反这些契约或条款中的任何一项都可能导致定期贷款违约，这可能导致该贷款下的所有未偿债务立即到期和支付。

任何无法遵守2028年票据或定期贷款条款的行为都可能对我们的业务运营和财务状况产生负面影响。

转换可转换债务证券，如2028年债券，可能会稀释我们股东的所有权权益，或者可能压低我们普通股的价格。

2020年8月，财务会计准则委员会发布了会计准则更新号2020-06，具有转换和其他选择权的债务(分主题470-20)和衍生工具和对冲--实体自身权益的合同(分主题815-40)，这是我们很早就采用的。该准则改变了可转换债务工具的会计处理，包括取消受益转换特征和现金转换模式，使更多可转换工具作为一个单位核算，并简化了资产负债表上债务的分类和每股收益的计算。在计算稀释每股收益时，所有可以全部或部分现金结算的可转换工具(包括2028年票据)将被要求使用IF转换方法。“如果转换”的方法可能会稀释我们股东的所有权利益。在2028年票据转换时，由于我们已选择不可撤销地将结算方式固定为管理票据的契约中的实物结算，因此在这种转换时可发行的普通股在公开市场上的任何销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。此外，2028年债券的存在可能会鼓励市场参与者卖空，因为2028年债券的转换可以用来满足空头头寸，或者2028年债券预期转换为我们普通股的股票可能会压低我们普通股的价格。

我们与2028年债券相关的有上限的看涨期权交易可能会对我们的普通股价值产生不利影响。

关于2028年债券的定价，我们与2028年债券的某些初始购买者和其他金融机构签订了封顶看涨期权交易，我们称之为封顶看涨交易对手。大写字母C预计All一般会在转换任何2028年债券时减少潜在的股权摊薄，但此类减少有上限。在建立其对上限催缴的初始对冲时，上限催缴对手方或其各自的关联公司告知我们，他们购买了我们普通股的股份或就我们的普通股进行了各种衍生品交易。受上限催缴对手方或其各自联营公司可于2028年债券到期日前于二级市场交易中订立或解除与我们普通股有关的各种衍生工具或买入或出售我们的普通股或其他证券以调整其对冲头寸(并可能于受上限催缴的每一行权日(预计将于票据到期日前的第31个预定交易日起计的30个交易日开始的每个交易日，或在与回购、赎回或提早转换2028年债券有关的任何上限催缴终止后)作出调整。这一活动可能会导致我们普通股的市场价格下降或避免上升。这些交易和活动对我们普通股市场价格的潜在影响(如果有的话)将在一定程度上取决于市场状况，目前无法确定。这些活动中的任何一项都可能对我们普通股的价值产生不利影响。

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我们受制于有上限的通话交易的交易对手风险。

有上限的赎回对手方是金融机构，我们面临的风险是，它们中的任何一家或所有机构都可能在上限赎回下违约。我们对有上限的看涨期权交易对手的信用风险敞口将不会由抵押品担保。过去的全球经济状况导致了许多金融机构实际或被认为的失败或财务困难。若有上限催缴对手进入破产程序，吾等将成为该等程序中的无抵押债权人，其债权相当于吾等当时在与该上限催缴对手的上限催缴下的风险敞口。我们的风险敞口将取决于许多因素，但一般来说，我们风险敞口的增加将与市场价格的增加和我们股票价格的波动相关。普通股。此外，一旦有上限的赎回交易对手违约，我们可能会遭受比我们目前预期的普通股更多的稀释。我们不能对有上限的看涨期权交易对手的财务稳定性或生存能力提供保证。

逐步取消、替换或无法获得伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)可能会影响定期贷款的利率，以及我们以优惠条款获得未来债务融资的能力。

我们对定期贷款项下的浮动利率贷款承担利率风险。在我们的信贷安排下，贷款以三个月期LIBOR为基准来确定利率。2017年7月，金融市场行为监管局(LIBOR的监管机构)表示，将在2021年后逐步取消LIBOR作为基准，以便有序过渡到替代参考利率，并提出了替代方案。定期贷款规定，如果三个月期LIBOR不能作为确定定期贷款适用利率的基准，或确定了一个特定日期，在该日期之后，三个月期LIBOR将不再用于确定贷款利率，吾等和贷款人将努力制定替代利率，该利率考虑到当时美国确定贷款利率的现行市场惯例，并将对定期贷款进行修订，以反映双方商定的利率，以及可能适用的其他相关定期贷款变化。目前尚不清楚建议的三个月伦敦银行同业拆息的替代参考利率是否会获得市场的长期接受，以取代三个月伦敦银行同业拆息。此外，逐步淘汰或更换伦敦银行同业拆息可能会扰乱整体金融市场。此外，从伦敦银行同业拆借利率过渡的后果可能会导致我们可变利率债务的借款成本增加，这可能会对我们的利息支出、运营业绩和现金流产生不利影响。这种逐步退出的性质和选择替代参考利率的不确定性，加上金融市场的混乱，可能对我们的财政状况产生重大不利影响。, 这可能会对我们的经营业绩和现金流产生不利影响，并可能对我们以有利条件获得未来债务融资的能力产生不利影响。

与我们的业务和我们的候选产品的临床开发、监管审查和批准相关的风险

如果我们无法获得监管部门的批准，在美国进一步扩大Oxbryta的标签，或在其他司法管辖区获得Oxbryta的监管批准，或在一个或多个司法管辖区获得Clacumab、GBT601或我们可能识别和开发的任何其他候选产品的监管批准，我们的业务将受到严重损害。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。FDA和类似的外国监管机构，如欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)的批准是漫长和不可预测的，取决于许多因素。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。我们只在美国和欧盟两个主要市场获得了Oxbryta的监管批准。此外，由于英国退出欧盟(通常被称为英国退欧)，英国将不再被集中的MA覆盖，其中包括我们针对Oxbryta的MA。因此，我们正在利用从2021年1月1日起为期两年的EC Decision Reliance程序，寻求英国药品和保健品监管机构(MHRA)批准Oxbryta。虽然与与我们的MAA同时向EMA提出完全不同的申请相比，利用EC Decision Reliance程序可以显著加快Oxbryta在英国的潜在监管批准速度，但不能保证MHRA是否或何时会批准此类申请。根据我们在GCC的经销安排，我们计划随着时间的推移，寻求相关国家对Oxbryta的更多监管批准。我们可能永远无法获得Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们未来可能寻求开发的任何其他候选产品的这些或任何其他监管批准。

候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括但不限于：

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漫长的监管审查和审批过程，以及非临床研究和临床试验结果固有的不可预测性，以及我们对任何候选产品的依赖，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法在美国以外的其他司法管辖区销售Oxbryta，或我们可能在美国或其他地方推出的Clacumab、GBT601或其他候选产品，这将严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

Oxbryta的加速开发和监管审批计划，如H分部下的加速审批，可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，可能不会导致任何批准，并可能导致稍后撤回的批准。

FDA通过H分部下的加速审批程序批准了Oxbryta，并根据H分部下的加速审批程序批准了我们的监管申请，即扩大Oxbryta标签以包括4至11岁儿童的SCD治疗。虽然FDA根据H分部批准了Oxbryta，但我们不能保证我们可能开发的任何其他候选产品有资格在美国(包括H分部)或任何外国监管司法管辖区享受任何此类加速计划或从中受益。
 

2017年6月，EMA授予Oxbryta治疗SCD的Prime称号。Prime计划是一种监管机制，为药物开发商提供及早和积极的EMA支持，以帮助患者尽早从创新的新产品中受益，这些产品已显示出显著满足未得到满足的医疗需求的潜力。我们不能保证Oxbryta或我们可能开发的任何其他候选产品将从Prime资格中受益。

根据H分部批准的药物需要在至少一项上市后研究中进行进一步评估，以验证临床益处。为了满足这一要求，我们正在进行TCD后验证性研究，HOPE-CHILDS 2研究。我们之前宣布，FDA同意将TCD血流速度作为Oxbryta批准后验证性研究的一个可接受的主要终点，以证明FDA完全批准了降低中风风险的目的，并且我们已经与FDA就TCD验证后研究的设计达成了最终协议。

我们可能无法完成HOPE-KILDS 2研究或任何其他成功的上市后验证性研究，以维持批准并实现完全批准。此外，我们要求的上市后确认计划的数据和结果可能无法验证Oxbryta维持批准和实现完全批准的临床益处，在这种情况下，该产品可能需要从市场批准中撤回。

由于新冠肺炎疫情的影响，我们暂停了HOPE-KILDS 2研究的筛选和注册。我们的临床试验活动已经恢复，我们认为适当的措施已经到位。在我们恢复临床治疗期间

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在试验活动中，我们继续看到登记和我们临床试验的某些其他方面的负面影响，我们认为这些方面与持续的新冠肺炎大流行有关，我们不能肯定地知道新冠肺炎大流行对我们的HOPE-KILDS 2研究的长期影响。

如果FDA或外国监管机构认为我们的临床开发数据不再支持任何加速计划，包括通过FDA(如根据H分部进行的加速批准)，则可以撤回对该计划的加速批准，并且如果(其中包括)所需的上市后验证性研究尚未完成或FDA确定上市后验证性研究的结果不能证实临床益处，则可以撤销根据H分部进行的加速批准。

我们除Oxbryta外的所有项目仍处于早期开发阶段，因此我们仍然非常依赖Oxbryta在临床和市场上的潜在成功。如果我们不能成功地将Oxbryta用于SCD的商业化或按照我们的计划完成Oxbryta的临床开发活动，或者在这样做的过程中遇到延误，我们的业务将受到实质性的损害。

到目前为止，我们已经在Oxbryta的非临床和临床开发上投入了我们的大部分精力和财力，包括进行非临床研究和临床试验，寻求监管批准，并为这些操作提供一般和行政支持。我们的其他候选临床产品处于早期开发阶段，我们唯一的Oxbryta临床开发计划是SCD。我们未来的成功在很大程度上取决于我们继续成功地继续开发、获得和维持监管部门对Oxbryta的批准，以及将Oxbryta在美国国内外用于SCD的商业化能力。

我们正在进行的HOPE-CHILD1研究、HOPE-CHILDS 2研究(这是我们批准后的验证性研究)以及其他正在进行和计划中的临床试验中评估Oxbryta在SCD患者中的应用。鉴于新冠肺炎疫情，我们暂时推迟或暂停了某些研发活动，包括暂停所有GBT赞助的临床试验的筛选和登记。我们的临床试验活动已经恢复，我们认为适当的措施已经到位。虽然我们已经恢复了临床试验活动，但我们继续看到我们的临床试验的登记和某些其他方面的负面影响，我们认为这些方面与持续的新冠肺炎大流行有关，我们不确定地知道新冠肺炎大流行对我们临床开发活动的长期影响。此外，我们目前和计划中的临床试验，以及其他实体的镰刀细胞相关临床试验，都是针对相同或相似的患者群体，而招募这些患者的竞争可能会使我们的招募速度比预期的更慢或更困难。

我们所有的其他项目都处于研究和开发的早期阶段。因此，即使获得了clacumab计划的许可，我们的业务、前景、财务状况和运营结果也非常依赖Oxbryta。我们也非常依赖我们从Oxbryta临床项目中获得的数据和结果，包括HOPE-KILDS 2研究。HOPE-CHIDS 2研究的主要终点与TCD测量有关，我们以前没有使用这一主要终点在SCD患者中进行过Oxbryta的任何3期临床研究，我们也不认为这一测量方法已被用作任何其他SCD疗法的注册研究的主要终点。

随着我们继续Oxbryta的临床开发，我们产生的额外数据可能与迄今为止与FDA讨论的数据不同，包括在有效性和/或安全性方面不太有利。如果发生这种情况，可能会对我们继续开发Oxbryta和将其商业化产生重大影响。此外，根据我们从HOPE-CHIDS 2研究中获得的结果，如果所需的上市后确认计划没有完成，或者FDA确定结果不能证实临床风险/益处，则可能会撤回H分部下的批准加速Oxbryta(这也意味着无法实现完全批准，也可能意味着Oxbryta可能被要求从市场上移除)，这取决于我们打算满足H分部下的批准后确证要求的结果。我们没有与FDA就我们的HOPE-CHILDS 2研究达成特殊的协议评估协议。

我们不能确定Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们寻求开发的任何其他候选产品将在非临床研究或临床试验中成功，也不能获得并保持任何监管批准。如果我们没有获得监管部门对Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候选产品的监管批准，或未能成功将其商业化，我们可能需要花费大量额外的时间和资源来确定其他候选产品，推进它们的非临床和临床开发，并申请监管批准，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

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Oxbryta作为SCD患者潜在的疾病修改抗镰刀剂的开发代表了一种新的治疗方法，我们的临床试验结果可能不会有利或以其他方式支持任何寻求、批准、扩大范围或维持任何监管批准的进一步决定。

我们将我们的产品研究和开发努力集中在开发新的、基于机制的疗法上，用于治疗具有重大未得到满足的需求的严重血液疾病，我们未来的成功取决于这种治疗方法的成功。FDA和其他类似监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定任何候选产品的安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。到目前为止，只有四种已获批准的治疗SCD、Oxbryta、Crizanlizumab、羟基脲和L-谷氨酰胺的药物，Oxbryta是第一个被批准的直接针对SCD患者防止血红蛋白分子聚合的治疗方法，作为减少SCD患者红细胞镰状的一种机制。因此，针对SCD患者这种机制的候选治疗产品(如Oxbryta)的临床试验的设计和进行受到未知风险的影响，我们正在进行或计划进行的Oxbryta治疗SCD的临床试验可能会遇到挫折，因为对这些患者的临床经验有限。

特别是，美国和欧洲的监管机构还没有就如何衡量和实现SCD治疗的有效性发布明确的指导意见。基于我们与FDA关于HOPE研究设计的讨论，我们决定测量血红蛋白水平的变化作为第三阶段HOPE研究的主要终点。这一主要终点以前没有在任何SCD治疗的登记研究中使用。虽然FDA和欧盟委员会批准Oxbryta上市的部分依据是这一新的终点，但其他监管机构可能不接受此类数据作为监管申请或批准的支持。

我们没有在HOPE研究A部分中的任何一个潜在的关键次级终点(与VOCs发作和我们开发的患者报告结果工具有关)方面取得统计学上显著的结果，并且我们可能不会在其他临床试验中获得关键终点，包括Oxbryta的任何上市后确证研究。此外，在其他正在进行的临床试验中，我们可能不会在HOPE研究A部分的主要终点方面获得相同的结果，包括我们正在进行的TCD验证性后研究，HOPE-CHILDS 2研究。任何无法按照适用监管机构可接受的方案和终点设计临床试验，以及无法获得和保持Oxbryta、Clacumab、GBT601和我们可能追求的任何其他候选产品的监管批准的情况，都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

早期研究的结果可能不能预测未来的临床试验结果，初步研究可能无法为Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们可能寻求的其他候选产品建立或维护足够的安全性或有效性概况，以证明进入高级临床试验或申请监管批准是合理的。

Oxbryta、Clacumab、GBT601和我们可能追求的任何其他候选产品的非临床研究和临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。例如，到目前为止，我们在SCD中Oxbryta的非临床研究和临床试验主要涉及一种SCD基因，称为HbSS，这些研究的结果可能不会在临床试验或普通患者群体中复制到其他SCD基因类型中。此外，在我们针对12岁及以上SCD患者的发展计划中获得的结果，例如在我们的第三阶段希望研究中，可能不会在我们正在进行的儿科人群研究中复制，包括我们的希望-儿童1研究和希望-儿童2研究。

在上市后研究中评估的产品和在临床试验后期阶段的候选产品可能无法证明预期的安全性和有效性，尽管已经通过非临床研究和早期临床试验取得了进展。尽管在早期的研究中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良反应，生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。由于Oxbryta根据H分部获得批准，要求成功完成验证性临床试验以获得FDA的完全批准，如果我们的验证性研究结果不能证明有效性和安全性足以获得Oxbryta的完全监管批准并保持其在美国的上市批准，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大影响。

此外，非临床和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在非临床研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得上市批准，部分原因是监管机构对数据和结果的不同解释。例如，我们的HOPE-KILDS 1研究旨在评估Oxbryta对运动能力的影响，通过心肺运动试验(CPET)在12岁及以上的SCD患者中进行测量，该研究采用了“开放标签”试验设计，我们未来可能会使用开放标签试验设计。开放标签临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。在许多情况下，开放标签临床试验

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只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试，就像我们的HOPE-CHILDS 1研究一样。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，在这种情况下，患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了研究中的治疗，或者是“调查者偏见”，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道对患者实施的治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。在安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，开放标签试验的结果可能无法预测Oxbryta或我们的任何候选产品的未来临床试验结果。此外，后来的研究或项目的数据和结果可能会因为各种其他原因与早期的发现相冲突。

我们在任何正在进行的或未来的临床试验中，如果不能证明支持Oxbryta继续营销所需的特性、FDA的完全批准、Oxbryta在美国或国外的额外营销批准，或对Clacumab、GBT601或我们可能选择开发的任何其他候选产品的营销批准，将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成严重损害。

在我们能够获得Oxbryta在美国和欧盟以外的任何营销批准之前，外国监管机构可能会施加额外的要求，目前还不完全清楚这些要求的范围。

在我们能够获得任何潜在适应症的候选产品的营销批准之前，我们必须成功地完成临床试验。FDA通常要求至少两项关键的、控制良好的3期临床试验作为提交NDA或BLA的条件，通常不认为一项3期临床试验足以支持产品批准。FDA通常只会在以下情况下才会考虑依赖一项关键试验：此外，还存在对该药物的其他良好对照研究(例如，针对其他剂型或其他人群)，或者如果关键试验是一项多中心试验，提供了高度可靠和统计上强有力的证据，证明了重要的临床益处，并且基于伦理原因很难进行验证性研究。

FDA批准Oxbryta在H分部加速批准途径下用于治疗SCD，这一加速途径下的批准意味着我们需要进行至少一项上市后验证性研究，足以验证Oxbryta的临床益处，我们打算通过我们的HOPE-KILDS研究满足这一要求。在欧洲，根据人用药品委员会(CHMP)的积极意见，欧共体批准Oxbryta用于治疗SCD引起的溶血性贫血。根据CHMP的积极意见，我们向MHRA提交了使用EC Decision Reliance程序的英国营销授权申请，尽管有这种积极的意见和欧盟的批准，但不能保证MHRA是否或何时将授权Oxbryta在英国上市。

外国当局可能不认为我们正在进行的、计划中的或未来可能进行的Oxbryta临床试验的结果足以获得或维持美国以外的任何监管和/或定价或报销批准。例如，Oxbryta可能不会被批准在英国上市。如果需要，任何上市后的验证性研究都会导致成本增加，并可能导致美国以外的临床开发和上市审批流程的延迟，这可能需要我们花费比我们可用的资源更多的资源。此外，FDA和类似的外国当局可能会对成功的保密协议或其他适用的上市授权申请所需的要素持有不同的意见，这可能会导致我们改变开发、监管和/或商业化战略。

我们在进行或完成临床试验方面可能会遇到很大的延误，这反过来又会导致额外的成本，并可能最终阻止Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们可能确定和追求的任何其他候选产品的临床开发和商业化的成功或及时完成。

在获得监管部门批准销售我们的任何候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。此外，由于FDA在H分部的加速审批路径下批准了Oxbryta，我们必须至少进行一次上市后验证性研究，以验证临床风险/益处，我们打算通过我们的HOPE-CHILDS 2研究来满足这一要求。临床测试是昂贵、耗时和不确定结果的，我们不能保证我们目前或未来针对Oxbryta或我们可能寻求的任何其他候选产品的任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。例如，鉴于新冠肺炎疫情，我们暂停了HOPE-CHIDS 2研究的所有站点激活、筛选和注册活动(在可行的情况下，合同和其他行政研究启动活动除外)。我们的临床试验活动已经恢复，我们认为适当的措施已经到位。虽然我们已经恢复了临床试验活动，但我们继续看到我们的临床试验的登记和某些其他方面的负面影响，我们认为这些方面与持续的新冠肺炎大流行有关，我们不确定地知道新冠肺炎大流行对我们临床开发活动的长期影响。此外，目前还不清楚我们未来是否会被要求暂停或推迟我们的临床试验活动。

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一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

如果临床试验因任何原因暂停或终止，我们也可能遇到延迟(这可能是由于我们、进行此类试验的机构的IRBs或伦理委员会、此类试验的独立安全审查委员会或FDA或其他监管机构终止的结果)。临床试验可能因各种原因而暂停或终止，包括未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验、我们或FDA或其他监管机构检查临床试验操作或试验地点导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，或未能证明使用Oxbryta或候选药物有好处。此外，如果我们对Oxbryta或我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以将开发计划从先前版本的数据和结果连接到修改后的版本。

临床试验延迟可能会缩短我们拥有将候选药物或产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将Oxbryta和我们的候选产品商业化的能力。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的药物开发和审批过程，或危及我们维持FDA目前对Oxbryta的批准的能力(或在美国以外实现FDA的全面批准或额外的产品批准)，并危及我们继续或开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

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在我们的临床试验中招募患者或保持对剂量或其他要求的遵从性的困难可能会推迟或阻止Oxbryta或我们的候选产品的临床试验，这反过来可能会推迟或阻止我们获得或保持将Oxbryta和我们的候选产品商业化所需的监管批准的能力。

确定并使患者有资格参与我们正在进行的和计划中的Oxbryta、Clacumab、GBT601和我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验，这对我们的成功至关重要。我们的临床开发工作最初专注于罕见的慢性血液疾病。例如，根据疾病控制和预防中心的估计，在美国，以Oxbryta为标志的SCD的流行率约为10万人。因此，在我们的目标适应症中，可以用于临床试验的患者池有限。我们可能无法确定、招募和招募足够数量的受试者来完成我们的临床试验，原因包括：研究药物的已知风险和益处、竞争疗法的可用性、我们正在进行的其他临床试验以及其他实体针对相同或相似患者群体的镰状细胞相关临床试验、潜在受试者的临床试验地点的邻近和可用、患者参与临床试验的可用性和意愿以及医生的转介做法等因素。

此外，如果我们临床试验中的受试者未能遵守我们的剂量方案或临床试验中的其他要求，我们可能无法在我们的试验中生成FDA或类似监管机构可接受的临床数据。例如，我们的HOPE-CHILDS 2研究(我们的批准后验证性研究)的成功进行将需要TCD测量的一致性，这就是为什么我们为参与此类临床试验的临床试验地点提供特定培训和设备的原因。如果不能获得一致的高质量读数，可能会导致数据难以解释，或者延迟或混淆结果。如果临床站点或患者出于任何原因不愿意或无法参与、完成或遵守我们的研究方案，招募受试者、进行研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间可能会推迟。

如果我们在登记过程中遇到困难或延迟，或因其他原因无法成功完成Oxbryta或我们可能追求的任何其他候选产品的临床试验，我们的成本可能会增加，我们获得和保持监管批准(或实现Oxbryta的完全监管批准)并从Oxbryta获得产品收入的能力将受到损害，任何这些候选产品都将受到影响。任何这些情况都会损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

如果在Oxbryta或我们的候选产品的开发过程中发现了严重的不良事件或不可接受的副作用，我们可能需要推迟、限制或终止我们的临床开发活动。

临床试验本质上只利用了潜在患者群体中的一小部分样本。例如，我们在SCD患者中进行的第三阶段HOPE研究只代表了SCD患者中非常小的一部分。Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们可能开发的任何其他候选产品的副作用可能仅在临床试验的后期阶段、或仅在涉及不同患者群体(如儿科患者)的试验中、或仅在批准后研究中发现，例如我们的HOPE-KILDS研究(我们的TCD验证性研究)，或批准产品所需的安全性报告。许多最初在早期测试中表现出希望的批准药物和候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍它们的进一步开发。此外，在非人类中使用Oxbryta进行的非临床毒理学研究以及涉及其他血红蛋白修饰剂(Oxbryta除外)的临床试验表明，当相当大比例的血红蛋白被修饰时，组织中的氧气输送减少。通过增加HBS对氧气的亲和力，血红蛋白修饰剂可以引起氧气水平的变化，从而潜在地导致组织缺氧。到目前为止，Oxbryta的临床研究还没有显示出组织缺氧的证据。然而，如果Oxbryta或我们可能开发的任何其他候选产品与组织缺氧或任何其他不良副作用或临床试验或非临床研究中的意外不良特征有关，我们可能需要放弃它们的开发或将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，对于Oxbryta，这样的结果也可能显著影响或要求我们终止Oxbryta的商业销售。

尽管FDA和欧盟委员会已分别批准Oxbryta用于治疗SCD的孤儿药物指定，但我们可能不会收到Clacumab、GBT601或任何其他候选产品的孤儿药物指定，我们可能会为其提交新的孤儿药物指定申请，并且我们已经收到或未来可能收到的任何孤儿药物指定可能不会授予市场排他性或其他预期的商业利益。

我们的业务战略专注于开发治疗罕见的慢性血液疾病的候选产品，这些产品可能符合FDA或欧盟孤儿药物指定的条件。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。2015年和2016年，FDA和EC(根据EMA的积极建议采取行动)分别批准Oxbryta用于治疗患者的孤儿药物

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使用SCD。
 

一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一产品的相同适应症的另一营销申请。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。
 

尽管FDA和EMA已分别授予Oxbryta治疗SCD的孤儿药物称号，但我们可能会在其他司法管辖区申请Oxbryta的孤儿药物称号，或申请其他适应症，或为clacumab、GBT601或我们未来可能开发和追求的其他候选产品申请孤儿药物称号。适用的监管机构可能不会授予我们这些额外的指定。此外，我们从FDA和EMA获得的或可能从任何其他监管机构(如果有)获得的任何孤立药物指定项下授予的独家经营权，可能无法有效保护Oxbryta或我们追求的任何其他候选产品免受竞争，因为不同的产品可以针对相同的条件获得批准。例如，在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种产品在临床上优越，或者FDA可以批准同一产品的竞争对手申请，但适应症与孤儿药物名称不同，则FDA可以随后批准另一种产品用于治疗相同的疾病。此外，立法者或监管机构可以重新评估和选择修改孤儿药物专有性法律或法规，其方式可能对现有或未来的孤儿药物指定产生实质性影响。我们不知道这些当局未来是否、何时或如何改变他们的孤立药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。任何无法确保或维持孤儿药物指定或该指定的排他性利益的情况都将对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，即使我们收到的任何孤儿药物名称保持不变，我们也可能无法从这些针对Oxbryta或我们追求的任何其他候选产品的法规排他性中实现显著的商业利益。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖并将继续依赖第三方来进行我们的一些非临床研究和所有临床试验，并为我们执行其他任务。如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO，包括我们用于Oxbryta临床试验的CRO，以监控和管理我们正在进行的一些非临床研究和所有临床计划的数据。我们依赖这些方来执行这些非临床研究和临床试验，并仅控制其活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO和其他供应商必须遵守所有适用的cGMP、GCP和当前的良好实验室实践或GLP，这些都是由FDA、欧洲经济区成员国主管当局或EEA和类似的外国监管机构执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查研究赞助商、主要研究人员、研究地点、制造设施、非临床测试设施和其他承包商来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO或其他供应商未能遵守适用的法规，在我们的非临床研究和临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，适用的监管机构可能会暂停监管批准，或者要求我们在批准我们的营销申请之前重复或执行额外的非临床和临床研究，这将推迟监管审查和批准过程，可能会造成重大影响。

此外，非临床研究和临床试验的执行，随后产生的数据和结果的汇编和分析，以及为我们的试验和商业化提供产品，需要各方之间的协调。为了有效和高效地履行这些职能，这些各方必须相互沟通和协调。这些第三方可以在短时间内就我们未治愈的重大违约或在某些其他情况下终止与我们的协议。如果我们与第三方CRO或其他主要供应商(包括制造和测试设施)的任何关系终止，我们可能无法及时或根本无法与替代CRO或其他主要供应商达成安排，或以商业合理的条款这样做。此外，我们的CRO和其他主要供应商不是我们的员工，除了根据我们与他们的协议提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的计划投入了足够的时间和资源。此外，这些第三方CRO或其他主要供应商也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果CRO或其他主要供应商未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的数据和结果的质量或准确性或他们提供的产品因任何原因(包括未能遵守我们的协议或法规要求)受到影响，我们的开发活动可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法寻求、获得或维持监管部门对或

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成功地将Oxbryta或我们的任何候选产品商业化。更换或增加CRO或任何其他主要供应商涉及额外的成本、时间和管理资源以及重点。此外，我们的CRO或其他主要供应商也可能产生比预期更高的成本。

此外，对于我们候选产品的任何营销申请，监管机构可能会对我们的设施和/或参与药物开发计划的第三方进行批准前检查，包括在我们非常依赖的临床试验地点、CMO或其他第三方。审批前检查的重大负面结果，如果有的话，可能会实质性地推迟候选药物的潜在批准。因此，我们对第三方CRO、其他主要供应商和其他第三方的依赖可能会使我们面临挑战、延误和成本，对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们正在或将完全依赖第三方生产Oxbryta、Clacumab、GBT601以及我们可能用于非临床研究和临床试验的任何其他候选产品，我们预计将继续这样做，以满足Oxbryta的商业供应和我们可能进行的任何其他产品商业化。如果任何第三方不能向我们提供足够数量的药品，或不能以可接受的质量或数量水平或价格提供，我们的业务可能会受到损害。

我们目前没有，也不打算在内部获得为Oxbryta的商业销售以及我们正在或可能为Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候选产品制造药品供应的基础设施或能力，目前我们预计我们不会建立或获得商业规模生产Oxbryta或我们的任何候选产品所需的资源。我们完全依赖，并预计将继续依赖第三方制造商来生产我们的候选产品，用于我们的临床试验，以及Oxbryta的商业生产或任何必要的上市后研究，我们希望对获得上市批准的任何其他候选产品也采取同样的做法。如果与我们签约的任何制造商未能履行其义务，我们可能会被迫自己制造材料，目前没有或预计会开发必要的能力或资源，或者与一个或多个不同的制造商达成协议，而我们可能无法在合理的条款和时间内做到这一点，如果根本没有的话。虽然我们通常不会开始临床试验，除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成试验，但由于需要更换第三方制造商等可能的原因，正在进行的临床试验的候选产品或其原材料供应的任何重大延迟或中断都可能极大地推迟临床开发和我们候选产品的潜在监管批准，这可能会损害我们的业务和运营结果。我们预计将依赖多个第三方生产Oxbryta的商业用品，以及Clacumab、GBT601或任何其他候选产品(如果获得批准)。

我们可能无法与第三方制造商就Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候选产品建立或维护任何协议，或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立或维护Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候选产品的协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们在clacumab方面对第三方制造商的依赖带来了额外的潜在风险，包括由于我们制造生物制品的经验少于我们制造口服药物的经验。因此，我们将更加依赖我们的第三方制造商的专业知识和经验。

此外，我们所有的合同制造商都与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的制造商在生产此类第三方材料和产品时面临监管和市场风险。因此，未能满足生产这些材料和产品的监管要求可能会影响对我们合同制造商工厂的监管评估或许可，行业整合、定价或其他市场因素可能会导致我们的合同制造商缩减、终止或拒绝续订我们的

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材料。这些因素中的任何一个都可能对我们将Oxbryta商业化或开发、获得额外的监管批准或进一步推广Oxbryta或我们的候选产品(如果获得批准)的能力产生负面影响。

Oxbryta、Clacumab、GBT601和我们可能确定和追求的任何其他候选产品可能会与其他候选产品和上市药物竞争生产设施。我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能推迟或损害临床开发、营销批准或商业化。尽管我们相信我们有足够的供应来商业化Oxbryta并进行我们正在进行的临床试验，但如果我们无法与其他合同制造商建立关系，或者我们当前或未来的合同制造商不能按协议执行，我们可能会遇到延误，并在我们持续的商业化和临床开发活动中产生额外成本。我们目前和预期未来在生产Oxbryta、我们的候选产品和任何其他上市药物方面对他人的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将Oxbryta或任何其他在及时和具有竞争力的基础上获得上市批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

如果我们所依赖的代工设施不能继续满足监管要求或无法满足我们的供应需求，我们的业务将受到损害。

所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的Oxbryta和我们的候选产品的合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗产品的成分必须按照cGMPs或美国以外的类似法规要求生产。这些规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和运行，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致污染物的引入，或导致Oxbryta或我们的候选产品的性能或稳定性无意中发生变化。我们的第三方制造商或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床持有、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、暂停生产、扣押或自愿召回候选产品或上市药物、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们的任何其他候选产品的临床或商业供应造成重大不利影响。

在其他要求中，我们或我们的合同制造商必须提供所有必要的文件，以支持寻求及时批准候选产品的营销申请，并必须遵守FDA和其他监管机构通过其设施检查计划执行的GLP和cGMP法规。我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过审批前检查，以确保符合适用的法规，作为Oxbryta获得监管批准的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们的任何其他候选产品或相关质量体系的制备有关的制造设施。虽然我们监督合同制造商，但我们不能控制合同制造合作伙伴的制造过程，而且完全依赖合同制造合作伙伴遵守这些复杂的法规要求。如果这些制造商、设施、记录或系统没有通过审批前检查和审查，Oxbryta的额外监管批准或Clacumab、GBT601或我们的任何其他候选产品的监管批准可能永远不会获得批准或可能被大幅推迟。

此外，在批准产品销售后的任何时间，监管机构还可以对我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，另一家制造商将需要通过补充营销申请获得资格，这将导致进一步的延误、不确定性和成本。如果发生这种情况，随着我们建立替代供应来源，我们的商业分销或临床试验可能会显著推迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始制造商的专利，我们在寻求将此类技能转移给备用或替代供应商时可能会受到合同限制或其他挑战。除了验证任何新制造商的设施和程序是否符合质量标准和所有适用法规，我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺将根据先前提交给FDA或其他监管机构或批准的规格生产我们的产品或候选产品。与新制造商验证相关的延迟和成本可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。

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此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，对于供应我们候选产品的制造商来说，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行衔接研究。我们可能无法成功地证明临床供应的可比性，这可能需要进行更多的临床试验，并导致我们的商业化活动和临床开发计划暂停或延迟。这些因素中的任何一个都可能导致我们产生更高的成本，并可能导致Oxbryta或我们的候选产品的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟或终止。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密和机密信息，这增加了竞争对手发现它们或我们的关键信息被挪用或披露的可能性。

由于我们确实或将依赖第三方来生产Oxbryta和进行我们临床开发活动的其他方面，以及Clacumab、GBT601和我们可能追求的任何其他候选产品，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与任何合作者、CRO、制造商和顾问签订保密协议以及(如果适用)其他形式的协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密和机密信息可能被我们的竞争对手知晓、可能无意中被纳入其他人的技术中、或被披露或以违反这些协议的方式使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或机密信息，或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们的协议通常限制某些合作者、CRO、制造商、其他主要供应商和顾问发布数据的能力，尽管我们的许多合同规定了在特定情况下发布数据的权利。严重违反这些出版条款可能会损害我们的竞争地位。此外，我们还开展联合研究和开发计划，这可能需要我们分享商业秘密和其他机密信息。尽管我们努力保护我们的商业秘密和机密信息，但我们的竞争对手可能会通过违反与这些程序相关的协议、独立开发或发布我们在发布时没有专有权或其他受保护的权利的信息来发现它们。竞争对手发现我们的商业秘密或机密信息将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们或我们的许可方无法为Oxbryta或我们的候选产品获得并维护足够的知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的候选产品，而我们成功将Oxbryta、Clacumab、GBT601和我们可能追求的其他候选产品商业化的能力可能会受到损害。专利政策和规则的变化可能会削弱我们保护我们产品的能力，并增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上取决于我们获得和维护知识产权保护的能力，特别是专利，我们可能就Oxbryta和我们的候选产品和技术(包括Clacumab和GBT601)获得独家许可或与美国和其他国家的其他公司单独和联合拥有这些专利。我们寻求通过在美国和海外提交与Oxbryta以及我们的候选产品和技术相关的专利申请来保护我们的专有地位。

获得和执行生物制药专利是昂贵、耗时、不确定和复杂的，我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或维护、执行和许可可能从此类专利申请中发布的任何专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护授予第三方或从第三方获得许可的专利的权利。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。如果我们当前或未来的许可方、被许可方或合作伙伴未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，则此类权利可能会减少或取消。如果我们的许可人、被许可人或合作伙伴在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，则此类专利权可能会受到损害。

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生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律、技术和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。此外，我们可能不知道可能与Oxbryta或我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的，还是第一个为此类发明申请专利保护的。因此，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值仍然存在高度不确定性。专利审查过程可能要求我们或我们的许可人、被许可人或合作伙伴缩小我们或我们的许可人、被许可人或合作伙伴的未决和未来专利申请的权利要求范围，这可能会限制可能获得的专利保护范围。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候选产品的全部或部分专利，或有效阻止其他候选竞争产品商业化的专利。即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护的形式发布, 防止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代的候选产品，或者通过成功地缩小我们的专利范围或使其无效或使其不可执行来绕过我们的专利。我们和我们的许可人、被许可人或合作伙伴的专利申请不能针对实践该等申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非且直到专利从该等申请中颁发，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。

我们不能向您保证与我们的专利和专利申请相关的所有可能相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。此外，我们可能会将现有技术提交给美国专利商标局或USPTO进行第三方预发行，或参与反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授予后审查或干扰诉讼，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将Oxbryta或我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化Oxbryta、Clacumab、GBT601或任何其他候选产品。

此外，专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同候选产品或将其商业化的能力，或限制Oxbryta或我们候选产品的专利保护期限。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们类似或相同的药物商业化。

美国不时制定专利改革立法，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而降低我们的专利和专利申请的价值，缩小我们的专利保护范围，或者削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。

假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月15日之前的美国，最先提出所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act，简称AIA)，美国开始实行类似于其他国家的先申请制度。AIA还包括一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。美国和其他国家的专利法或专利法解释的任何进一步变化都可能降低我们的专利和专利申请的价值，或缩小我们潜在的专利保护范围。

我们的产品和候选产品可能有资格在不同司法管辖区的不同期限内获得各种监管排他性。例如，我们预计clacumab如果获得批准，将有资格获得监管排他性，包括数据

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生物制品的排他性和孤儿药物的排他性，在美国和欧洲等不同的司法管辖区，其排他性可能会延伸到clacumab专利到期之后。美国和欧盟都为生物制剂竞争者提供了在相关专营期结束时或在某些情况下，在这一时期到期之前寻求批准生物相似产品的途径(例如，如果生物相似申请者通过从一个适应症推断临床数据来支持对其他适应症的批准，从而获得对创新者产品批准的一个或多个适应症的批准)。因此，现有的排他性形式可能无法为我们提供足够的保护，以排除其他人将与我们类似或相同的药物商业化。

我们可能会受到指控侵犯第三方专利或专有权利的索赔，和/或试图使我们的专利无效的索赔，这将是昂贵、耗时的，如果成功地对我们提出主张，将推迟或阻止Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们可能开发的任何其他候选产品的开发和商业化。

我们不能保证Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们可能开发的任何其他候选产品不会侵犯现有或未来的第三方专利。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，因此可能会有我们不知道的正在等待的申请，这些申请可能会导致我们以后将Oxbryta或我们可能开发的任何候选产品商业化而侵犯已颁发的专利。此外，我们可能不知道一项或多项已颁发的专利会因Oxbryta、Clacumab、GBT601或我们的任何其他候选产品的制造、销售或使用而受到侵犯。

在未来，我们可能会成为Oxbryta、Callacumab、GBT601或任何其他候选产品的第三方知识产权诉讼的一方或受到针对我们的诉讼的威胁，这将导致我们产生巨额费用，如果对我们不利，如果我们被发现故意侵犯第三方的专利，可能导致我们支付巨额损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和律师费。我们还可能被要求赔偿与我们有合同关系的当事人不受此类索赔的影响。如果对我们提起专利侵权诉讼，我们可能被迫停止或推迟作为诉讼标的的产品或候选产品的研究、开发、制造或销售。由于专利侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们可能选择或被要求寻求第三方的许可，以继续开发、制造和营销Oxbryta和我们的候选产品，并很可能被要求支付许可费或版税，或两者兼而有之，这可能是一笔巨大的费用。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手能够获得向我们许可的相同知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫重新设计产品，或停止某些方面的业务运营。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，此类诉讼也可能是昂贵、不确定和耗时的，并会将管理层的注意力从我们的核心业务上转移开。这些事件中的任何一件都可能严重损害我们的业务。

除了针对我们的侵权索赔外，如果第三方在美国准备并提交专利申请，并且也声称拥有与我们相似或相同的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干扰或派生程序，以确定哪一方有权获得有争议的发明的专利。我们还可能参与美国专利商标局的授权后或各方之间的审查，欧洲专利局的反对程序，或其他司法管辖区专利局关于我们与Oxbryta和我们的候选产品和技术有关的知识产权的类似程序。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手或其他方可能侵犯我们的专利或其他知识产权。尽管我们目前没有卷入任何知识产权诉讼，但如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖Oxbryta或我们的候选产品之一的专利，被告可能会反驳称，涵盖Oxbryta或我们候选产品的专利无效和/或不可执行。此外，根据2009年《生物制品价格竞争和创新法》，还有一条简短的监管途径，用于监管批准生物相似或可互换的生物产品，这可能会为第三方挑战覆盖clacumab的专利创造一条诉讼途径。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉司空见惯，对有效性的质疑或不可执行的断言有多种潜在理由。在法律上断言无效和不可执行之后的结果往往是非常不可预测的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。

此外，我们的诉讼辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响，包括我们将Oxbryta商业化、筹集继续我们的临床试验所需的资金、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系，以帮助我们将Oxbryta和我们的候选产品推向国内外市场的能力。

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此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。例如，发明权纠纷可能源于开发我们的候选产品所涉及的第三方义务的冲突，或者是由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。可能有必要提起诉讼，以抗辩这些和其他挑战库存或所有权的索赔，或者我们可以达成协议，澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响，包括我们筹集将Oxbryta商业化所需资金的能力，继续我们的临床试验，继续我们的研究计划，从第三方获得必要的技术许可，或者建立开发合作伙伴关系，帮助我们将我们的候选产品推向市场。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们与第三方共同拥有专利和专利申请。在某些情况下，我们利用或强制执行这些专利权，或阻止第三方向他人授予与这些专利权有关的许可的能力可能是有限的。

我们与第三方共同拥有某些专利和专利申请。在与共同所有专利权的每个共同所有人没有达成协议的情况下，我们将受到关于共同所有权的默认规则的约束。有些国家要求所有共同所有人同意才能实施、许可或转让共同拥有的专利，如果我们不能从共同所有人那里获得同意，我们可能无法在这些国家利用该发明或许可或转让我们在这些专利和专利申请下的权利。例如，我们从加州大学的Regents或Regents独家授权了涵盖Oxbryta和某些Oxbryta类似物的全球专利权，其中一些专利权是我们与Regents共同拥有的。此外，在美国，每个共同所有人可能被要求加入我们可能希望提起的任何索赔或诉讼的一方，以强制执行这些专利权，这可能会限制我们追查第三方侵权索赔的能力。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

我们雇用的人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密或其他机密信息的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和发明转让协议，在一定程度上保护我们的机密专有信息。这些协议旨在保护我们的专有信息。然而，我们不能确定已经与所有相关方签订了此类协议，我们也不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。例如，任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。我们还试图通过维护我们的房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全来维护我们机密专有信息的完整性和机密性，但这些安全措施可能会被破坏。强制要求第三方非法获得并使用商业秘密或机密技术是昂贵、耗时和不可预测的。保密协议的可执行性因管辖区不同而不同。如果我们的任何机密

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如果专利信息是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。

未能获取或维护商业秘密或保密的专有技术贸易保护可能会对我们的竞争地位产生不利影响。此外，我们的竞争对手可以独立开发实质上同等的专有信息，甚至可以就这些信息申请专利保护。如果成功获得这种专利保护，我们的竞争对手可能会限制我们使用我们的商业秘密或机密技术。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们雇用外部公司，并依赖他们支付其中的许多费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些复杂的程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来纠正。然而，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家对Oxbryta和我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在全球所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以向我们拥有专利保护但专利执法力度不强的地区出口侵权产品。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在世界各地，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。执行我们专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能无法发布，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利法或专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术复杂性，也涉及法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。此外，AIA最近在美国颁布，导致美国专利制度发生重大变化。

AIA带来的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国转变为在要求同一发明的不同当事人提交两项或更多专利申请时，决定哪一方应被授予专利的“先到案”制度。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将

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这要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们发明的专利申请。

AIA引入的其他一些变化包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的范围，并为第三方提供在USPTO挑战任何已发布专利的机会。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。AIA及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

美国专利商标局最近制定了管理AIA管理的法规和程序，与AIA相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月才生效。因此，法院尚未解决其中许多条款，目前尚不清楚友邦保险将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。AIA及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人或合作伙伴的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人或合作伙伴已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，或在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了增加了我们未来获得专利的能力的不确定性外，这也增加了一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。同样，近年来，欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型方面相对严格。这些变化可能会限制我们未来获得可能对我们的业务重要的新专利的能力。

与我们的商业和工业有关的风险

引发新冠肺炎的新型冠状病毒SARS-CoV-2引发的流行病，以及类似的疫情和其他公共卫生危机，可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的商业化活动、临床试验和临床前研究。

流行病、类似疫情和其他公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。例如，新冠肺炎大流行对世界各地的个人和实体产生了重大影响。由于新冠肺炎疫情，我们已经并可能继续经历可能对我们的业务产生实质性影响的中断。这场大流行或其他健康危机，或法律法规的变化，如就地避难令，对我们业务和经营业绩的影响程度将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能出现的关于新冠肺炎的新信息，以及为遏制新冠肺炎或应对其影响而采取的行动等。

由于新冠肺炎疫情，我们业务运营的各个方面已经并可能继续受到干扰。为了应对疫情，我们实施了在家工作的政策，让我们的行政人员和某些其他员工继续在我们办公室以外的地方工作，并将现场员工限制为只有数量有限的员工，这些员工有迫切需要留在设施中。远程工作的增加可能会增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响，任何通信中断都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与当地和联邦监管机构、伦理委员会、制造地点和临床试验地点的必要互动。此外，由于就地避难令或其他强制性旅行限制，进行现场研究和开发的工作人员进入我们的实验室空间的机会可能有限，这些核心活动可能会受到严重限制或减少，可能会持续很长一段时间。

新冠肺炎疫情还降低了与医学界和投资界接触的能力，包括由于会议取消或重新安排格式。例如，鉴于新冠肺炎疫情，我们暂停了现场团队的大多数面对面互动，包括访问医生办公室、诊所和医院，以及与付款人的面对面会议。虽然我们最近增加了面对面的接触，并继续通过数字和基于互联网的教育和外联与医疗专业人员和付款人接触，但减少面对面互动的影响尚不清楚，尽管我们相信这可能影响了Oxbryta的新患者处方。这些措施和其他措施可能会显著影响我们将Oxbryta商业化的能力，例如继续限制新患者登记。

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此外，我们正在进行和计划中的临床试验已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的影响。例如，鉴于新冠肺炎大流行，我们暂停了所有由GBT赞助的临床试验的筛查和招募(在可行的情况下，某些合同和其他行政研究启动活动除外)。我们的临床试验活动已经恢复，我们认为适当的措施已经到位。虽然我们已经恢复了临床试验活动，但我们继续看到我们的临床试验的登记和某些其他方面的负面影响，我们认为这些方面与持续的新冠肺炎大流行有关，我们不确定地知道新冠肺炎大流行对我们临床开发活动的长期影响。此外，未来是否会要求我们再次暂停或推迟此类活动，目前还不得而知。此类中断导致我们的临床试验的任何延长或取消优先顺序，或监管审查的延迟，都可能对Oxbryta或我们的候选产品的开发和研究产生重大影响。由于医院或研究机构政策、联邦、州或地方法规的变化、医院和其他与大流行相关的原因，研究程序(尤其是任何可能被认为不必要的程序)、现场启动、参与者招募和登记、参与者剂量、研究化合物的运输、临床试验材料的分发、研究监测、现场检查和数据分析可能会由于医院或研究机构政策、联邦、州或地方法规的变化、医院和其他医疗资源的优先顺序用于大流行工作或其他与大流行相关的原因而延迟或暂停。部分取决于新冠肺炎大流行的程度和持续时间, 一些参与者和临床研究人员可能无法遵守临床试验方案，我们可能会遇到更多的患者研究撤回或方案偏差。例如，如果隔离或其他旅行限制(无论是自愿的还是必需的)阻碍参与者的行动，影响对研究地点的访问，或长时间中断医疗服务，就可能发生这种情况。因此，我们可能无法进行临床试验。

此外，新冠肺炎疫情已经并可能继续导致美国食品和药物管理局及其他国内外监管机构的运作中断或延迟，这可能会影响我们的临床试验的进行、征求机构对我们的监管策略的意见的能力以及可能提交的文件或与监管机构的互动，这些监管机构负责监督我们的研究、开发和促销活动。例如，新冠肺炎疫情导致美国食品和药物管理局暂停了一些国内外的检查。2021年4月，FDA发布了行业指南，正式宣布计划使用远程互动评估，使用风险管理方法，以满足用户费用承诺和目标日期。FDA开发了一个评级系统，以帮助确定何时何地进行优先国内检查最安全，2021年7月，FDA开始逐步过渡到国内监督检查的标准操作水平。2021年11月，FDA宣布正在制定一项计划，从2022年2月开始恢复优先的外国检查，包括监视和应用相关检查。持续的旅行限制和其他不确定因素继续影响监督行动。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。如果FDA确定需要进行检查才能批准营销申请，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查, 如果FDA发现了对设施或场地的充分性的担忧，或者目前没有足够的信息来确定设施或场地的可接受性，并且已经发现了其他缺陷，FDA表示，它通常打算分别发出带有或不带有与场地相关的缺陷的完整回复信。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，并且没有发现其他缺陷，FDA可能会推迟对申请采取行动，直到检查完成。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，监管活动也可能出现延误。任何此类中断或延误的程度和影响目前都无法预测。

我们和我们的供应商以及合作者的研究、临床前开发和制造运营也可能受到新冠肺炎疫情的不利影响。我们目前利用第三方供应和制造原材料、组件和Oxbryta以及我们的候选产品，运输Oxbryta和我们的候选产品以及制造材料，以及执行与Oxbryta和我们的候选产品相关的某些测试，包括临床研究和稳定性测试。如果我们或我们供应链中的任何第三方在生产Oxbryta或我们的候选产品或进行研发时使用的材料受到冠状病毒爆发造成的限制的不利影响，我们的供应链可能会中断，我们制造和运输Oxbryta和我们的候选产品用于商业和研发活动的能力可能会受到限制。特别是，自新冠肺炎大流行开始以来，FDA已经为新冠肺炎的三种疫苗授予了紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的潜力，可能会使获得支持Oxbryta商业化或开发我们候选产品所需的材料或制造槽变得更加困难。

此外，由于新冠肺炎疫情，我们普通股和其他生物制药公司的交易价格一直非常不稳定。因此，我们可能会面临通过股权或债务融资筹集资金的困难，或者此类融资交易可能会以不利的条款进行。虽然经济衰退带来的潜在经济影响和持续时间

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大流行可能很难评估或预测，它已经造成并可能导致全球金融市场进一步严重混乱，这可能会降低我们获得资本的能力，无论是完全还是以有利的条件。此外，新冠肺炎疫情引发的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们的普通股价值产生实质性的不利影响。

新冠肺炎大流行或任何其他卫生流行病的最终影响非常不确定，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的商业化活动、我们的临床和临床前计划、我们的临床、临床前、研究、制造和监管活动、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性的不利影响，我们将继续密切关注情况。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖高管以及团队其他成员在管理、商业、研发、临床、财务和业务发展方面的专业知识。虽然我们与我们的每一位高管都有聘书，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科学、医疗、临床、技术运营人员以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。在我们的行业和地理市场，招聘合格人员的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。自新冠肺炎疫情爆发以来，此类努力已经并可能继续变得更具挑战性，由于其他疫情爆发或其他重大业务中断，我们未来可能会经历类似的挑战。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索要，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问。, 协助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们已经实施并预计将继续完善我们的销售、营销和分销能力，并预计扩大我们的产品开发能力，因此，我们在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

随着Oxbryta商业化所需的基础设施的建立，以及我们目前和计划中的产品开发活动，我们的员工数量和业务范围都有了显著而快速的增长，特别是在销售、营销和分销、监管事务、研究和药物开发方面，我们预计随着Oxbryta最近在欧盟获得批准，我们的基础设施将进一步扩大。为了管理这一增长和未来的增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘、培训和保留足够数量的合格人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理我们最近或未来增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

如果我们不能成功地发现、开发、获得或商业化更多的候选产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力可能会受到损害。

尽管我们的大量努力将集中在继续商业化、临床测试和寻求Oxbryta的额外监管批准上，但我们战略的一个关键要素是利用专有发现和开发技术来追求、开发和商业化一系列产品。我们正在寻求通过我们的内部研究计划来做到这一点，也可能有选择地寻求商业上的协同作用，在许可内或收购更多的资产，如clacumab。除Oxbryta外，我们所有其他潜在的候选产品仍处于早期开发阶段。研究计划以

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确定候选产品需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括以下原因：

如果我们不能成功地开发和商业化clacumab、GBT601或任何其他候选产品，我们的业务和未来前景可能会受到损害，我们的业务将更容易受到我们在开发和商业化Oxbryta过程中遇到的任何问题的影响。

如果对我们提出了成功的产品责任索赔，我们可能会产生大量的责任和成本。如果使用Oxbryta或我们的候选产品伤害了患者，或者被认为伤害了患者，即使这种伤害与Oxbryta或我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

Oxbryta的商业化，Oxbryta和我们的候选产品，包括clacumab和GBT601，在临床试验中的使用，以及我们获得营销批准的任何其他产品的销售，使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。Oxbryta或我们的候选产品可能会引发不良事件。由于Oxbryta已获批准并正在销售，产品责任索赔的风险可能会增加。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

根据我们目前的商业活动和临床计划，我们提供的产品责任保险的金额是我们认为足够的，但我们可能无法以合理的成本或足够的金额获得并维持保险范围，以保护我们免受因责任而造成的损失。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能与我们的产品或候选产品有关，也可能与之无关。解决此类事件可能很耗时，可能会使我们面临代价高昂的诉讼，需要我们

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向受伤患者支付巨额费用，可能会推迟、负面影响或终止我们获得或保持监管部门批准将我们的产品或候选产品推向市场的机会，如果获得批准，可能会要求我们暂停或放弃任何获得批准的候选产品的商业化努力，或者可能会削弱我们筹集资金进行开发或商业化努力的能力。对这些事件的调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选接收或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们可能选择使用我们的财务和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而不是利用最终可能更有利可图或成功可能性更大的其他计划或候选产品。

由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟对计划或候选产品或后来被证明具有比我们所追求的更大商业潜力的指示的机会的追求。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来候选产品研发计划上的支出，包括Clacumab和GBT601，可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略合作、许可或其他合作安排放弃对该候选产品有价值的权利，如果我们保留该候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利，或者我们可能会将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，而在该领域达成合作安排会更有利。

我们目前或未来任何潜在的合作、分销或其他安排可能不会成功，这可能会对我们的运营和财务状况产生不利影响。

我们可能会寻求与制药或生物技术公司的合作、分销或其他安排，以开发Oxbryta、Clacumab、GBT601和其他候选产品或将其商业化。例如，我们与Syros PharmPharmticals，Inc.签订了发现、开发和商业化治疗SCD和β地中海贫血的新疗法的许可与合作协议；与赛诺菲签订了许可协议，根据该协议，我们获得了赛诺菲控制的某些知识产权下的独家许可，可以使用、开发、制造、商业化和以其他方式开发某些化合物来治疗SCD和其他人类疾病；与Biophma-MEA签订了独家经销协议，在GCC地区分销Oxbryta。与在美国和国际上与领先的制药或生物技术公司就我们的产品或候选产品达成选择性安排相比，我们可能会选择性地进行额外的合作、分销或其他安排，这取决于为我们保留商业化权利的好处。如果我们决定达成这样的安排，我们在寻找合适的合作伙伴方面将面临激烈的竞争。我们是否就任何合作、分销或其他安排达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专业知识的评估、拟议安排的条款和条件，以及拟议合作伙伴对一些因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或类似的外国监管机构批准的可能性，产品或候选产品的潜在市场，制造和向患者交付产品或候选产品的成本和复杂性, 竞争产品的潜力，我们对技术所有权的任何不确定性，如果我们的所有权受到挑战，而不考虑挑战的是非曲直以及行业和市场状况，就可能发生这种情况。此外，谈判、记录和执行这些安排既复杂又耗时，如果我们选择这样做，我们在建立和执行更多合作或其他替代安排方面的努力可能不会成功。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。

我们达成的任何合作、许可、分销或其他安排可能不会成功，可能会以对我们不利的方式进行修改或实施，并可能增加我们的潜在责任。我们安排的成功将在很大程度上取决于我们和我们的合作伙伴的努力和活动，他们通常有很大的自由裁量权来决定他们将应用于这些合作的努力和资源。安排当事方之间在研究、开发和商业化事项上的分歧可能导致开发进程的延误或可适用产品或候选产品的商业化，在某些情况下还会导致昂贵和耗时的争端、谈判或安排的终止。这些分歧很难成功解决，任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。此外，我们依赖我们的合作伙伴遵守他们所在地区的适用法律和法规，例如在GCC地区关于我们与比亚普马-中东和非洲地区的安排。合作伙伴不遵守适用法律可能会导致我们承担责任，并对我们的运营和商业声誉造成负面影响。由于各种各样的原因，制药和生物技术行业的许多此类安排都没有取得成功的结果。

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我们目前和预期的国际业务可能会使我们面临与在美国以外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、财务、定价和报销以及经济风险。

我们的业务战略目前包括国际运营和扩张，包括计划在美国国内外进行持续和更多的研究，计划在欧盟和英国(有待监管部门批准)将Oxbryta商业化，并计划寻求监管部门批准在更多患者群体中将Oxbryta商业化。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

任何此类因素可能会对我们目前和计划在美国以外的活动施加额外的责任、义务或责任，我们可能需要建立额外的机制并支付额外的费用，以确保遵守现有和新的要求，这可能会严重损害我们的国际业务和潜在的扩张，从而损害我们的运营结果。

我们受制于美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规(统称为“贸易法”)。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，贸易法禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接地向公共或私营部门的接受者支付腐败或不正当的款项或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，随着时间的推移，我们在美国以外的活动将会增加。我们聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，我们已经与Biophma-MEA签订了在GCC地区分销Oxbryta的独家协议，如果获得批准在任何此类地区上市，我们预计将与更多第三方签订在美国以外地区分销和商业化Oxbryta和我们的其他候选产品的合同。我们可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

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我们的员工、代理商、承包商或合作者的不当行为或其他不当行为可能会对我们的声誉、我们的业务、前景、经营业绩和财务状况造成不利影响。

我们不能确保我们的合规控制、政策和程序在任何情况下都能保护我们免受员工、代理、承包商或合作者的行为的影响，这些行为会违反我们所在司法管辖区的法律或法规，包括FDA、医疗保健、雇佣、海外腐败行为、环境、竞争和患者隐私法规。我们的员工、代理、承包商或合作者的不当行为可能包括故意或无意未能做到：

特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。不当行为还可能涉及不当使用(包括交易)在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。

此外，我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》以及我们所在国家/地区类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。

我们不能确定我们的所有员工、代理商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些要求的高度复杂性。我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能在控制未知或未管理的风险或损失方面无效，或者在保护我们免受政府调查或因未能遵守这些要求而引起的其他行动或诉讼方面无效。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响。

我们的内部计算机系统或第三方供应商的计算机系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的业务和运营受到实质性干扰。

尽管我们实施了安全措施，但我们的内部计算机系统和我们的第三方供应商的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏，而访问机密信息的移动设备的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险。关于我们的数据和信息技术基础设施，我们继续投资于保护这类基础设施，但不能保证我们的努力将防止服务中断或发现我们系统中的漏洞。

如果发生任何此类事件并导致我们的运营中断，可能会对我们的业务和运营造成不利影响，或者导致关键或敏感信息的丢失，这可能会给我们造成财务、法律、商业或声誉损害。例如，Oxbryta或我们的任何候选产品的已完成或正在进行的临床试验或非临床研究中的数据丢失可能会损害我们的商业化活动，导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关违规行为的索赔。因此，任何此类网络攻击或入侵都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

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与我们的股票证券相关的风险

我们普通股的市场价格一直并可能继续高度波动。

自2015年8月首次公开募股以来，我们普通股的市场价格经历了波动，而且可能会继续波动。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，包括以下因素：

此外，在股票市场交易的公司，尤其是在纳斯达克市场交易的公司，都经历过极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素，包括新冠肺炎疫情对全球经济的影响，都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。例如，关于药品定价和制药公司涨价的负面宣传已经并可能继续对生物技术和制药股票市场产生负面影响。在过去，在市场经历一段时间的波动之后，证券公司经常会被提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致

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大量成本和转移管理层的注意力和资源，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会出现大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们的经营业绩可能会因各种因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的财务指导，这样的股价下跌也可能发生。

未来出售和发行我们的普通股或普通股购买权，包括根据我们的股权激励计划或在2028年票据转换时，将导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。2020年8月，我们提交了一份S-3表格的注册声明，涉及我们的普通股、优先股、债务证券、权证和单位或其任何组合的注册。与该登记的提交同时进行

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根据声明，我们进入了一项“在市场”发行计划，即ATM，规定我们不时地发行、发行和出售我们普通股的最高股票，总销售毛收入最高可达2亿美元，根据修订后的1933年证券法的定义，这被视为“在市场上发行”。自.起2021年12月31日，我们有根据自动柜员机出售和发行普通股1,601,884股，扣除承销折扣、佣金和我们应支付的其他发售费用140万美元之前，总收益为4540万美元。根据本注册声明或其他规定进行的任何额外证券出售或发行都可能导致我们的股东的股权被稀释，并可能导致我们股票的市场价格下跌。此外，购买我们未来可能发行和出售的证券的新投资者可以获得高于我们现有股东权利的权利。

我们还被授权根据我们修订和重新修订的2015年股票期权和激励计划，或2015年计划，向我们的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励。根据2015年计划，未来可供授予的股票数量将自动每年增加多达前一历年12月31日我们已发行股本的4%，这取决于我们的董事会或薪酬委员会是否有能力在任何给定年份采取行动减少增加的规模。此外，我们修订和重新修订的2017年激励计划，或2017年激励计划，使我们和我们的子公司能够授予非限制性股票期权和其他基于股权的奖励，以吸引目前没有受雇于我们或我们的子公司的员工接受我们或我们的子公司的工作。截至2022年1月31日，根据2017年激励计划(受重组、资本重组、股票股息、股票拆分或股本类似变化的调整)，有1,611,486股预留股票供发行给新入职员工。我们还保留了普通股，以根据我们修订和重新制定的2015员工购股计划(2015 ESPP)进行发行，从2016年1月1日至2025年1月1日，普通股数量将自动每年增加3,000,000股普通股，(Ii)截至前一日历年12月31日我们已发行股本的1%，或(Iii)我们2015 ESPP管理人确定的较少数量的股票。目前，我们计划根据2015年计划，即2017年激励计划，登记可供发行的股票数量的任何增加, 并在任何此类增加的有效性之后立即提交2015年ESPP。如果我们的董事会选择根据2015年计划、2017年激励计划或2015 ESPP增加未来可供授予的股票数量，我们的股东可能会经历额外的稀释，我们的股价可能会下跌。

在不久的将来，我们总流通股的很大一部分可能会在市场上出售，这可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。我们普通股的相当大一部分流通股由少数股东持有，包括我们的董事、高级管理人员和重要股东。我们的股东出售相当数量的股票，或预期可能发生这样的出售，可能会大大降低我们普通股的市场价格。

我们也已登记或打算登记我们普通股的所有股份，但须受根据我们的股权激励计划已发行或预留供未来发行的期权或其他股权奖励的约束。因此，根据归属安排和行使期权，以及适用证券法律的限制，这些股票将可在公开市场出售。此外，我们的董事、高管和某些关联公司已经或可能在未来根据《交易法》第10b5-1条制定计划出售计划，以实现我们普通股的销售。如果这些事件中的任何一个导致我们的股票在公开市场上大量出售，出售可能会降低我们普通股的交易价格，并阻碍我们筹集未来资本的能力。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

根据最新的公开信息，截至2021年12月31日，我们的高管、董事、5%的股东及其附属公司实益拥有我们约52%的已发行普通股。这些股东有能力通过他们的所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

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我们在使用我们的资本资源时拥有广泛的自由裁量权，包括现金和现金等价物以及短期和长期有价证券，并可能以您不同意的方式或最终可能不会增加您投资价值的方式投资或使用我们的资本资源。

我们在使用我们的资本资源方面拥有广泛的自由裁量权，包括现金和现金等价物以及短期和长期有价证券。您可能不同意我们的决定，我们使用我们的资本资源可能不会给我们的股东带来任何回报。我们希望利用我们现有的资本资源继续将Oxbryta用于治疗SCD的商业化和临床开发，包括在我们的2a阶段HOPE-CHIES 1研究、我们的第3阶段HOPE-CHIES 2研究、我们的其他研究和开发活动，包括其他临床和非临床研究，包括Clacumab和GBT601，以及用于营运资本和一般企业用途。如果我们不能有效地利用我们的资本资源，可能会损害我们追求增长战略的能力，而且我们对这些资源的投资可能无法获得显著回报(如果有的话)。我们的股东将没有机会影响我们如何使用我们的资本资源的决策。

我们重述的公司注册证书和修订和重述的章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。

我们重述的公司注册证书、修订和重述的法律和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们重述的公司注册证书以及修订和重述的附则包括以下条款：

这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。

我们重述的公司注册证书或修订和重述的法律或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们未来利用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，预计在不久的将来不会盈利，我们可能永远也不会实现盈利。在我们继续产生应税损失的情况下，未使用的损失将结转以抵消未来的应税收入，直到该等未使用的损失到期。根据修订后的1986年《国税法》第382和383条，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，通常定义为在三年期间其股权所有权发生了超过50%的变化(按价值或投票权)，该公司使用变更前净营业亏损结转或NOL以及其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵销变更后收入或税收的能力可能是有限的。我们经历了由于首次公开募股而发生的所有权变更，以及由于我们的一些

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后续产品；然而，我们不认为这些所有权变更会显着限制我们使用变更前NOL结转的能力。我们可能会经历随后的股票所有权变化，包括我们未来的后续发行，其中一些是我们无法控制的。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变化前的NOL结转来抵消美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。此外，根据2017年减税和就业法案(经2020年冠状病毒援助、救济和经济安全法案修订)，我们不得使用2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的净营业亏损结转，以减少2021年12月31日之后任何年度的应纳税所得额超过80%，并且我们不得将2021年12月31日之后结束的纳税年度产生的任何净营业亏损结转到之前年度。无论“所有权变更”发生与否，这些新规则都适用。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，我们的股东实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格升值。

在可预见的未来，我们目前不打算为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的未来，你不太可能从你的普通股上获得任何股息。由于我们不打算支付股息，您是否有能力从您的投资中获得回报，将取决于我们普通股未来的市场价值是否会升值。不能保证我们的普通股会升值，甚至维持持有者购买时的价格。

一般风险因素

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们投资和拓展业务并履行财务义务、吸引和留住第三方承包商及合作伙伴以及筹集更多资本的能力取决于我们的经营和财务业绩，而这又受许多因素的影响，包括当前的经济和政治形势以及金融、商业和其他我们无法控制的因素，例如失业率(尤其是新冠肺炎疫情造成的失业率)、美国未投保人数、总统选举结果、其他政治影响和通胀压力。例如，由于失业、就业不足或可能废除ACA的某些条款，美国个人的保险覆盖面全面减少或丧失，可能会减少对医疗服务和药品的需求。此外，由于新冠肺炎大流行，目前医疗服务和资源的可获得性受到限制。如果更少的患者因为没有保险覆盖范围而寻求医疗护理，或者由于医疗保健系统的资源限制而无法获得医疗护理，我们可能会在Oxbryta的商业化和我们候选产品的任何最终商业化方面遇到困难，我们的业务、运营结果、财务状况和现金流可能会受到不利影响。

此外，某些事件已经并可能引起或促成全球金融危机，这些危机已经引发并在未来可能导致资本和信贷市场的极端波动和混乱。例如，2020年1月，英国正式退出欧盟(俗称英国退欧)。英国退欧已经并可能继续对欧洲和/或全球经济和市场状况产生不利影响，并可能继续加剧全球金融市场的不稳定，并围绕我们的业务制造不确定性，包括影响我们与进行一些非临床研究和临床试验的第三方的现有关系，以及我们与供应商和其他第三方承包商建立新关系的能力，这可能会对我们的业务、财务业绩和运营产生不利影响。这些措施还可能对我们筹集额外资本的能力产生不利影响，有可能扰乱我们目前开展和计划开展业务的市场以及我们开展业务的税务管辖区，并对这些或其他司法管辖区的税收优惠或债务产生不利影响。此外，国家和国际法律法规的变化和法律上的不确定性可能会给我们的临床和监管战略带来困难。

严重或长期的经济低迷，包括新冠肺炎疫情的结果，可能会给我们的业务带来各种风险，包括在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力降低(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能使我们与承包商和潜在合作伙伴的关系紧张。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见新冠肺炎疫情、当前经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

78

为了遵守适用于我们作为一家上市公司的规则，包括2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们产生了巨大的成本，并花费了大量的时间和精力。如果我们未能遵守这些规则，包括对财务报告保持适当和有效的披露控制和内部控制系统，我们的财务报告的准确性和及时性可能会受到不利影响，我们可能会受到制裁或其他惩罚，从而损害我们的业务。

作为一家上市公司，我们必须遵守修订后的1934年证券交易法或2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条的报告要求，以及纳斯达克的规则和条例。《交易法》要求我们向美国证券交易委员会提交准确、及时的季度、年度和当前报告。第404条一般要求我们的管理层和独立注册会计师事务所报告我们财务报告内部控制的有效性，并要求我们包括我们独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制有效性的意见。我们还必须遵守《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(简称《多德-弗兰克法案》)中与公司治理和高管薪酬相关的重要条款，包括美国证券交易委员会根据《多德-弗兰克法案》采纳的“薪酬话语权”规则。我们承担了大量的法律、会计和其他费用，并花费了管理层和其他人员大量的时间和精力来遵守适用于我们作为上市公司的规则。

我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，对我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估，目的是提供第404条要求的报告。根据我们的评估和使用特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)的标准，我们的管理层、首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，我们的独立注册会计师事务所已经测试了我们财务报告控制的设计和操作有效性，并就我们的财务报告内部控制提供了所需的证明报告。然而，在我们或他们随后的审查和测试过程中，可能会发现重大缺陷或重大缺陷，我们可能无法在提供所需报告之前对其进行补救。如果未来发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷或重大缺陷，我们可能无法及时发现或纠正错误，我们的合并财务报表可能会出现重大错报。我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续地得出我们对财务报告具有有效的内部控制的结论，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们股票的交易价格下跌。此外，任何未能准确和及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼, 我们的股票从纳斯达克退市或其他将对我们的业务造成实质性损害的不良后果。

此外，股东激进主义、当前的政治环境以及更高水平的政府审查和监管改革可能会导致上市公司面临大量新的监管和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施任何新的合规倡议。此外，任何新的规则和法规都将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和规定将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能需要产生大量成本来维持我们目前的此类保险水平。新的法律法规以及影响上市公司的现有法律法规的变化，包括萨班斯-奥克斯利法案的条款和美国证券交易委员会和纳斯达克通过的规则，可能会导致我们在回应他们的要求时增加成本。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、疾病爆发(例如新冠肺炎)或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震、疾病爆发(如新冠肺炎)或其他自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。由于新冠肺炎疫情，我们被阻止使用我们总部的全部或大部分设施，未来发生的事件(包括流行病、地震、停电或自然灾害)可能会阻止我们在未来使用我们的全部或大部分设施。此外，关键基础设施的损坏或使用受到限制，例如我们的第三方合同制造商的制造设施或对我们的研发活动至关重要的其他设施，可能会使我们难以或在某些情况下无法在相当长的一段时间内继续我们的业务的某些方面。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财务状况产生负面影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的股东或我们产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。例如，2017年12月，国会通过了《减税和就业法案》，对税法进行了广泛而复杂的修改。此外，现任美国总统政府和国会继续考虑修改美国税法。我们无法预测税务法律、法规和裁决是否会在何时、以什么形式或在什么日期颁布、颁布或决定，这可能会导致我们或我们股东的纳税义务增加，或者要求我们改变经营方式，以将我们纳税义务的增加降至最低。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究，或者发表不准确或不利的研究，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师可能没有发表足够数量的关于我们公司的研究报告，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。此外，如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌或增加波动性。此外，如果我们的经营业绩未能达到分析师的预测，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

第二项。属性

我们的总部位于加利福尼亚州旧金山南部，我们在那里拥有办公和研发实验室空间，根据不可取消的运营租赁或租赁，我们在那里租赁了164,150平方英尺的空间。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要和可预见的未来。

第三项。法律诉讼

截至本年度报告10-K表格的日期，我们并未参与任何重大法律诉讼。将来，我们可能会受到正常业务过程中出现的法律程序和索赔的影响。

第四项。煤矿安全信息披露

不适用。

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第II部

第五项。注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股于2015年8月12日在纳斯达克全球精选市场开始交易，交易代码为“GBT”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

最近出售的未注册证券

2021年12月30日，我们向一位认可投资者发行了83,132股普通股，总购买价约为210万美元。

根据《证券法》第4(A)(2)节，上述证券的发售和出售被视为不涉及公开发行的发行人的交易而获得豁免登记。这笔交易的买方在购买证券时向我们表示，它是为了投资而不是为了分销而收购证券，它可以承担投资的风险，并无限期持有证券。买方收到书面披露，这些证券没有根据《证券法》进行登记，任何转售都必须根据登记或可获得的此种登记豁免进行。就《证券法》而言，上述证券被视为受限证券。

除上文所披露的发行及出售外，于截至2021年12月31日止年度内，吾等并无发行或出售任何未于Form 10-Q季度报告或当前Form 8-K报告中披露的非注册证券。

发行人购买股票证券

在截至2021年12月31日的季度内，我们没有回购任何证券。

普通股持有者

截至2022年2月18日，共有6名登记持有人持有64,821,441股我们普通股的流通股。我们相信，在那个日期，我们普通股的受益所有者人数要多得多。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关本公司股权薪酬计划的资料以本年报第III部分第12项作为参考。

股利政策

我们从未宣布或支付过任何现金股息。我们目前预计将保留所有未来的收益，用于我们业务的运营和扩展，因此，在可预见的未来，我们预计不会支付任何现金股息。

性能图表

以下内容不被视为已向美国证券交易委员会“备案”，也不会以引用方式并入我们根据修订后的1933年证券法提交的任何文件中，无论是在本文件日期之前或之后进行的，也不考虑此类文件中以参考语言进行的任何一般合并。

下图将环球血液治疗公司的五年累计普通股股东总回报与纳斯达克综合指数、纳斯达克生物技术指数和纳斯达克制药指数的累计总回报相匹配。该图表跟踪了从2016年12月31日到2021年12月31日在我们的普通股和每个指数(包括所有股息的再投资)中投资100美元的表现。

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此图中包含的股价表现并不一定预示着未来的股价表现。

第六项。已保留

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第7项。管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及本年度报告中题为“财务数据精选”的部分，以及本年度报告中其他部分包含的我们的综合财务报表和相关注释。本讨论和本年度报告的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。在本年度报告中，诸如“可能”、“将”、“预期”、“预期”、“估计”、“打算”等词语和类似的表述(以及涉及未来事件、条件或情况的其他词语或表述)旨在识别前瞻性陈述，如本文其他部分所述。由于许多因素，包括本年度报告“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家生物制药公司，我们的使命是发现、开发和提供改变生活的治疗方法，为未得到充分服务的患者群体带来希望，从镰状细胞疾病或SCD开始。SCD成立于2011年，我们的目标是改变SCD的治疗和护理，SCD是一种终生的、破坏性的遗传性血液疾病，以红细胞破坏、血流闭塞和缺氧为特征，会导致贫血、中风、多器官衰竭、严重疼痛危机和缩短患者寿命。SCD的特点也是历史上缺乏理解、投资和关注。尽管SCD的根本原因已经被理解了几十年，但与许多其他罕见疾病相比，治疗创新和获得护理的机会在历史上一直落后。例如，在美国，患有SCD的人数大约是囊性纤维症患者的三倍。然而，自1983年通过《孤儿药物法》以来，只有4种药物被批准用于治疗SCD，相比之下，至少有15种药物被批准用于囊性纤维化。由于缺乏治疗选择，SCD患者遭受严重的发病率和过早死亡。

我们继续在为SCD社区带来创新疗法的使命上取得进展。我们的第一种药物Oxbryta是一种每天服用一次的口服疗法，是FDA批准的第一种也是唯一一种直接抑制镰状血红蛋白聚合的药物，镰状血红蛋白聚合是SCD中红细胞呈镰状和破坏的根本原因。Oxbryta于2019年11月获得美国食品和药物管理局(FDA)的加速批准，用于治疗12岁及以上成人和儿童的SCD，自那以来，我们一直在商业上种植Oxbryta，服用Oxbryta的患者净数量每季度都在增加。此外，在2021年10月，Oxbryta还获得了享有盛誉的最佳生物技术产品奖。

我们还一直在努力将Oxbryta的覆盖范围扩大到更年轻的患者，因为我们相信早期干预对SCD患者至关重要。在生命的早期开始疾病修正治疗可能有助于预防SCD患者随着时间的推移而出现的症状和终末器官损害。这可能会改善儿童及其家人的日常生活，改善患者结果，并导致更少的医疗保健利用率，降低患者和家庭的医疗成本，以及整个医疗体系。2021年12月，FDA加速批准Oxbryta将治疗SCD的适应症扩大到4岁至12岁以下的儿童。FDA还批准Oxbryta片剂用于口服混悬剂，这是一种分散的每日一次的片剂剂型，适合4岁至12岁以下的患者以及吞咽整个片剂有困难的老年患者。我们将继续研究Oxbryta在6个月至4岁以下的患者中的应用，因为我们希望有可能进一步扩大Oxbryta的使用范围。

在世界范围内，有数百万人患有SCD，这种疾病主要发生在非洲、中东和南亚血统的人口中，据估计，全球每年有25万至30万新生儿出生。我们正在执行我们认为是一种深思熟虑和可持续的方法，并将考虑分销和融资方法，以潜在地在全球范围内提供获得我们产品的机会，包括在撒哈拉以南非洲和印度。在美国、欧洲、海湾合作委员会或GCC、中东地区和拉丁美洲等我们目前的重点地区，我们相信在未来几年内有机会将Oxbryta带给超过350,000名SCD患者。

2022年2月，欧盟委员会(EC)批准Oxbryta作为单一疗法或与羟基尿素(羟基尿素)联合使用，用于治疗12岁及12岁以上成人和儿童患者因SCD引起的溶血性贫血(由于红细胞破坏而导致的低血红蛋白)，这种授权包括欧洲联盟或欧盟的所有成员国以及欧洲经济区的其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)。在欧盟委员会批准之前，欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会(CHMP)于2021年12月通过了一项积极的意见，建议Oxbryta获得营销授权，随后我们向英国的药品和保健品监管机构(MHRA)提交了一份申请，要求使用EC Decision Reliance程序获得英国营销授权。

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为了在可能获得上市批准之前为患者提供早期访问，我们为美国以外的符合条件的SCD患者建立了早期访问并命名了患者计划，这些计划的注册人员包括位于英国、法国和德国的患者。在欧洲，英国和法国的SCD患者占大多数。
 

根据与我们的分销合作伙伴Biophma-中东和非洲或Biophma-MEA达成的独家协议，我们继续努力在组成GCC地区的六个国家(巴林、科威特、阿曼、卡塔尔、沙特阿拉伯和阿拉伯联合酋长国或阿联酋)扩大Oxbryta的准入。在GCC法案中，可以参考美国对Oxbryta的批准，以便在卫生当局进行审查时获得该药物。2021年第三季度，我们获得了阿联酋卫生与防御部(MOHAP)对Oxbryta的营销授权，用于治疗12岁及以上成人和儿童的SCD，阿联酋是美国以外第一个批准Oxbryta获得监管批准的国家。

我们在多个国家和地区正在进行和计划进行临床试验，以进一步评估Oxbryta的安全性和有效性，包括旨在证明改善血红蛋白和减少溶血导致器官功能障碍改善的试验。这些试验包括2a期HOPE-CHILDS 1试验，这是一项开放标签、单剂量和多剂量试验，评估Oxbryta在6个月大的儿童患者中的安全性、耐受性、药代动力学和探索性治疗效果。这些试验还包括HOPE-KILDS 2研究，这是我们于2019年12月启动的一项批准后验证性研究，作为Oxbryta在美国加速批准的条件，该研究使用经颅多普勒(TCD)血流速度来寻求证明患有SCD的2至15岁儿童中风风险的降低。

除了Oxbryta，我们还从事其他研究和开发活动。我们的开发计划包括Clacumab，一种P-选择素抑制剂，目前处于第三阶段开发，以研究其减少痛苦的血管闭塞危象(VOC)的发生率和由此导致的住院的可能性。此外，我们正在推进我们的下一代血红蛋白聚合抑制剂GBT021601或GBT601的开发，这是我们的科学家发现的，处于第一阶段开发。我们的药物发现团队继续致力于新的靶点，以潜在地开发下一波SCD的治疗方法。

作为我们建立渠道的努力的一部分，我们签订了许可内和协作协议，并定期评估许可内、收购或投资新业务、技术或资产或与其他业务实体进行相关讨论的机会。

根据我们于2018年8月签订的许可协议或罗氏协议，我们从F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.(统称“罗氏”)获得了clacumab的许可。在向我们授权Clacumab之前，罗氏进行了临床研究，招募了700多名非SCD患者，并证明了Clacumab令人鼓舞的药代动力学、安全性和耐受性。我们希望能够利用罗氏之前的临床研究中的安全数据，继续开发clacumab作为一种潜在的治疗方法，以减少SCD患者的VOC频率，并降低因VOC首次发作而需要住院治疗的患者的医院VOC再住院率。2021年7月，我们宣布启动两项关键的Clacumab 3期临床试验。一项研究是一项慢性预防研究，主要终点是48周治疗期内VOCs的比率，另一项研究的重点是再次住院，主要终点是VOC首次住院后90天内再次入院的比率。

我们还与Syros PharmPharmticals，Inc.或Syros合作开展了一个正在进行的早期研究计划，根据2019年12月签订的许可和合作协议或Syros协议，以发现、开发和商业化治疗SCD和β地中海贫血的新疗法。我们目前正在探索口服的小分子药物，旨在上调胎儿血红蛋白。根据Syros协议，我们有权获得独家全球许可，以开发、制造和商业化合作产生的任何化合物或产品，但Syros有权在美国共同推广第一款产品。

此外，我们在2021年3月与赛诺菲公司或赛诺菲公司签订了一项许可协议，根据该协议，我们获得了赛诺菲公司控制的某些知识产权下的独家许可，可以使用、开发、制造、商业化或以其他方式开发某些化合物，包括针对或调节两个特定靶点之一的化合物，或获得许可的化合物，用于治疗全球人类疾病。我们目前打算探索可能治疗SCD的许可化合物，我们相信这些机制是不同的，可能是Oxbryta的补充。

2020年3月，美国疾病控制和预防中心(CDC)宣布发生与导致2019年冠状病毒病的病毒SARS-CoV-2或新冠肺炎有关的全球大流行，这场大流行影响了我们的业务，包括我们Oxbryta的商业化和我们的研发活动。例如，我们看到Oxbryta每周新开的患者处方从2020年3月初的峰值大幅下降，我们预计新患者处方的比率可能会保持较低水平，这取决于疫情的进程。虽然我们已经恢复了在大流行开始时暂停的大部分业务，但在某些情况下，我们的做法已经改变，以适应新的环境，例如

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更多地使用基于数字和互联网的教育和外联来接触医疗保健专业人员或HCP和付款人。我们不知道我们在业务中所做的调整或整个大流行将如何长期影响我们的业务。值得注意的是，大流行并没有对我们的Oxbryta供应造成重大影响。我们仍然相信我们有足够的Oxbryta供应来维持预计的患者需求到2022年，我们正在继续生产Oxbryta片剂。

总体而言，我们的商业模式与我们的社会目标是一致的，我们的社会目标集中在强调SCD患者的差异和不平等。这包括通过教育、对SCD社区的支持和参与以及慈善捐赠来帮助解决这些问题，例如通过我们在2021年设立的GBT基金会。我们相信，培养一种价值观驱动的文化，发展和支持我们的员工，并为我们的员工创造一个更加多样化、公平和包容的环境，可以帮助我们更好地为SCD患者提供服务。

我们没有盈利，自成立以来，每年都会因运营而蒙受亏损和负现金流。我们主要通过出售股权证券和债务融资为我们的业务提供资金，包括2019年的几次后续发行，通过这些发行，我们额外出售了3986,890股普通股，扣除承销成本和佣金以及发售费用后的收益为2.197亿美元。2019年12月，我们签订了一项1.5亿美元的定期贷款协议，即2019年定期贷款，扣除债券发行成本后，我们提取了7250万美元的收益，并于2020年11月提取了剩余的7480万美元债券发行成本净额。2021年12月，我们签订了修订和重新签署的贷款协议，即A&R定期贷款，修订了2019年定期贷款，将定期贷款总额增加了1.00亿美元。扣除350万美元的债券发行成本，我们获得的总收益为9650万美元。2021年12月，我们发行了本金总额为3.45亿美元的2028年到期的1.875%可转换优先债券，或以私募方式发行的2028年债券。2028年发行债券的本金总额反映首次购买者已全面行使购买选择权，以额外购买总值4,500万元的2028年债券本金。扣除债券发行和发行成本，我们获得的总收益为1100万美元，其中3.34亿美元来自此次发行。

截至2021年12月31日的年度，我们的净亏损为3.031亿美元；截至2020年12月31日的年度，净亏损为2.476亿美元；截至2019年12月31日的年度，净亏损为2.668亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为13亿美元。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的销售、一般和行政成本造成的。截至2021年12月31日，我们拥有7.348亿美元的现金、现金等价物和投资。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

收入确认

我们根据会计准则汇编，主题606，确认收入。与客户签订合同的收入，或ASC 606, 一旦将承诺的产品或服务的控制权转让给客户，其金额反映了我们期望从这些产品或服务中获得的对价。

为了确定我们确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配到合同中的履约义务；以及(V)在我们履行履约义务时确认收入。只有当我们很可能会收取我们有权获得的基本上所有对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模式应用于合同。

产品销售，净额

我们的产品销售包括Oxbryta在美国的销售，我们于2019年12月开始向客户发货。在2019年12月之前，我们没有产品销售。我们在美国向有限数量的专业药店和一家专业公司销售Oxbryta

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总代理商(每个人都是“客户”或统称为我们的“客户”)。与我们客户的这些协议规定，在产品交付给客户时，产品的所有权将转移。客户随后将我们的产品直接分发给患者或将我们的产品转售给医院和某些药店。

当客户获得我们产品的控制权时，我们确认产品销售收入，这发生在某个时间点，通常是在交付给我们的客户时。在这一点上，我们有权获得付款，我们的客户获得所有权以及所有权的风险和回报。运输和搬运活动被认为是履行活动，而不是单独的履行义务。付款期限通常是交货后30-60天给我们的客户。

我们考虑了可以降低交易价格的项目的影响，如可变对价和支付给客户或付款人的对价。与这些项目有关的数额在合同开始时估计，并在每个报告期结束时更新，以获得更多信息。我们在考虑了各种形式的可变对价的影响后，记录了产品销售收入。我们在收入确认时记录的这些可变对价项目中的每一项都需要大量的估计、判断和从外部来源获得的信息。如果管理层的估计与实际结果不同，我们将记录在调整期内会影响产品销售的调整。

返点：我们受制于美国政府规定的医疗补助药品退税计划、联邦医疗保险D部分处方药福利计划和其他政府医疗保健计划的退税。返点金额基于与公共部门福利提供者的合同协议或法律要求。我们使用期望值方法根据法定贴现率和预期使用率来估计这些回扣。回扣的预期利用率是根据专业药店和专业分销商的第三方数据进行估计的。对这些回扣的估计每季度进行调整，以反映最新的信息。我们记录了与产品相关的未付回扣的应计负债，这些回扣的控制权已转移给客户。

即时付款折扣：如果我们的客户在所有权转让后的规定时间内为我们的产品付款，我们将向他们提供折扣，这些条款在合同中明确规定。我们使用最可能的金额方法来估计即时付款折扣。我们希望我们的客户能获得即时付款折扣。因此，当收入确认时，我们从产品总销售额中扣除全部折扣，并将这些折扣记录为应收账款的减少。

共同缴费援助：我们为拥有商业保险并符合一定资格要求的患者提供共同支付援助。我们使用期望值方法，根据第三方管理员提供的数据，基于对计划赎回的估计来估计共同付款援助。共同支付援助的估计数每季度调整一次，以反映实际情况。我们记录了与控制权已转移给客户的产品相关的未赎回共同付款援助的应计负债。

联邦医疗保险D部分覆盖差距：联邦医疗保险D部分承保缺口是一项联邦计划，旨在补贴美国联邦医疗保险受益人的处方药成本，该计划要求制造商为出售给符合条件的患者的处方药提供部分联邦医疗保险D部分保险覆盖缺口。覆盖缺口的资金通常开发票并以欠款方式支付。我们使用期望值方法估计联邦医疗保险D部分承保缺口的影响，该方法基于本季度活动的预期金额加上已知前几个季度的应计余额。对Medicare Part D承保缺口影响的估计每季度调整一次，以反映实际经验。我们记录了与Medicare Part D承保缺口相关的未付准备金的应计负债。

产品退货：与行业惯例一致，我们提供有限的产品退货权利，通常允许退回损坏或有缺陷的产品，或在产品到期前几个月内至产品到期后几个月内退货。我们在估计潜在产品退货时考虑了几个因素，包括发货产品的到期日、有限的产品退货权、监控渠道库存水平的第三方数据、产品的保质期、处方趋势以及其他相关因素。我们预计产品退货将无关紧要。除了这些有限的退货，我们不提供任何产品保修。

按存储容量计费：按存储容量使用计费是签约方直接从专业分销商购买时发生的折扣。合同方目前主要包括公共卫生服务机构和通过联邦供应时间表采购的联邦政府实体，通常以折扣价购买产品。专业经销商反过来收取专业经销商最初支付的价格与与我们签约的各方支付给专业经销商的折扣价格之间的差额。按存储容量使用计费的准备金是基于已知的对合同方的销售。我们在确认相关收入的同一时期建立了冲销准备金，导致产品收入和应收账款的减少。

总代理商费用：我们的专业经销商根据合同确定的固定销售百分比，向我们提供有偿的分销服务。我们估计这些分销商费用，并在确认相关收入的同一时期记录此类估计，导致产品收入减少。我们记录了未支付分销商费用的应计负债。

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上述项目均为可变对价，我们在收入确认时予以记录，并需要大量估计、判断和从外部来源获得的信息。如果管理层的估计与实际结果不同，我们将记录在调整期内会影响产品销售的调整。

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度与我们的销售津贴和应计项目有关的活动(单位：千)：