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P5Y财年错误00017540680001754068美国-公认会计准则：授权会员2017-06-012017-06-300001754068Alvr:TwoThousandTwentyStockOptionAndGrantPlanMember2020-07-022020-07-020001754068Alvr:CancerResearchAndPreventionInstituteOfTexasMember美国-公认会计准则：授权会员2019-12-012019-12-310001754068US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001754068Alvr：Waltham LeasesMember2021-09-300001754068美国-GAAP：研究和开发费用成员2021-01-012021-12-310001754068US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001754068美国-GAAP：美国ReasurySecuritiesMember美国-GAAP：公允价值输入级别1成员2020-12-310001754068Alvr：BaylorCollegeOfMedicineMemberAlvr:AmendedAndRestatedExclusiveLicenseAgreementMember2021-12-310001754068US-GAAP：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：Corporation 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根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

勾选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅@Exchange Act规则12b-2中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为#美元。598.9以2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二季度的最后一个工作日，纳斯达克全球精选市场普通股的收盘价计算。在确定非关联公司普通股的市场价值时，注册人由高级管理人员、董事和关联公司实益拥有的普通股的股票已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

注册人普通股数量，每股票面价值0.0001美元，截至2022年2月4日已发行曾经是65,345,501.

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，在做出投资决定之前，您应该意识到这些风险和不确定性，包括“风险因素”一节中强调的风险和不确定性。这些风险包括但不限于以下风险：

上述风险因素摘要应与下面完整的风险因素文本一起阅读，在标题为“风险因素”的部分和本10-K表格年度报告中列出的其他信息中，包括我们的合并财务报表和相关注释，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中。上面总结的或下面完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们并不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

这份Form 10-K年度报告包含符合1995年“私人证券诉讼改革法案”的前瞻性陈述。本年度报告(Form 10-K)中包含的除有关历史事实的陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述，包括但不限于关于以下内容的陈述：

在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目标”、“进行中”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜在”、“应该”、“将”或“将会”或这些术语的否定来识别前瞻性陈述。或旨在标识关于未来的陈述的其他可比术语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息大不相同。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒投资者不要过度依赖这些陈述。

您应该阅读本年度报告(Form 10-K)第I部分第1A项中的“风险因素”一节，讨论可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。此外，我们在不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的Form 10-K表中的前瞻性陈述将被证明是准确的。除非适用法律另有要求，否则我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因。

您应该完整地阅读这份Form 10-K年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

我们是一家领先的临床晚期细胞治疗公司，正在开发高度创新的同种异体T细胞疗法，以治疗和预防破坏性的病毒性疾病。我们创新和专有的病毒特异性T细胞(VST)治疗平台使我们能够产生现成的VST，旨在恢复T细胞缺陷患者的免疫力，这些患者面临病毒疾病危及生命的后果。医学上迫切需要治疗方法来治疗大量患有病毒性疾病的患者，这些患者目前的治疗选择有限或没有选择。我们正在开发四种创新的、同种异体的、现成的VST疗法候选药物，针对12种不同的破坏性病毒。最先进的是Pooleucel(以前称为Viralym-M或ALVR105)，我们正在进行关键试验，用于治疗病毒相关性出血性膀胱炎(HC)，治疗腺病毒(ADV)感染，以及正在进行的概念验证(POC)临床试验，用于HCT中的多病毒预防和肾移植中的BKV治疗。

Posoleucel是一种多VST疗法，针对六种病毒：ADV，BK病毒，或BKV，巨细胞病毒，或CMV，Epstein-Barr病毒，或EBV，人类疱疹病毒6，或HHV-6，以及JC病毒。我们最初将重点放在免疫受损异基因造血细胞移植(HCT)和固体器官移植(SOT)患者中的后排卵细胞的发育，这些患者有很高的生命危险，这些病毒感染了后排卵细胞所针对的六种病毒。在我们的第二阶段概念验证试验中，58名同种异体HCT患者中有一种或多种治疗难治性感染，他们接受了后排卵治疗，93%的患者获得了临床应答。

Posoleucel有可能通过大幅降低或预防疾病发病率和死亡率，从根本上改变移植患者的治疗格局，从而极大地改善患者的预后。为了充分探索Pooleucel的临床益处，我们计划在2022年进行3期关键临床试验和1期2期POC试验，用于治疗和预防儿童和/或成人患者的危及生命的病毒疾病，每一项试验都代表着潜在的有意义的商业机会。为此，两项3期临床试验--一项针对HCT患者的病毒相关性HC和另一项针对HCT患者的ADV感染--以及BKV的POC试验正在进行中。在正在进行的开放标签第二阶段多病毒预防研究取得积极的初步结果后，针对HCT患者的第三阶段3期病毒预防试验预计将于2022年上半年启动。

根据我们的第二阶段POC治疗试验产生的数据和关键的医疗需求，POSOLEUCEL已被欧洲药品管理局(EMA)授予优先药物(PRIME)，用于治疗由其五种靶向病毒引起的HCT患者的严重感染。此外，Pooleucel还获得了美国食品和药物管理局(FDA)的两项再生医学高级疗法(RMAT)认证-第一项用于治疗同种异体HCT后成人和儿童BKV引起的HC，第二项用于治疗同种异体HCT后成人和儿童的ADV感染。Posoleucel是首批同时获得PRIME和RMAT称号的七种研究疗法之一，也是少数几种获得两种RMAT称号的研究疗法之一。虽然这些指定可能不会导致更快的开发过程，也不会增加候选产品获得FDA或EMA批准的可能性，但我们预计Prime和RMAT指定将增加EMA和FDA的互动，以支持我们的开发努力，并可能加快监管审查过程。此外，FDA已经授予Pooleucel孤儿药物称号，用于治疗病毒相关性HC，EMA的孤儿医疗产品委员会授予Pooleucel孤儿药物称号，用于HCT患者的所有五种靶向病毒。

到目前为止，在进行的临床试验中，我们已经用单病毒或多病毒靶向异基因VST治疗了300多名异基因HCT患者，我们的候选产品总体上耐受性良好，并与临床益处相关。在POosoleucel治疗由ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6和JCV引起的感染和疾病的第二阶段CHAMES研究中，免疫受损的难治性感染和疾病患者使用POosoleucel治疗所有6种病毒都取得了很高的应答率。去年公布的用于多病毒预防的POSS第二阶段开放标签研究的初步数据显示，在正在进行的研究中，接受了至少一剂POSS的高危异基因HCT患者的临床显著病毒感染或疾病的预期发病率大幅降低，并且没有终末器官疾病。我们相信，我们的同种异体现成VST可以使其他以T细胞缺陷为特征的患者受益，这些患者面临着威胁生命的病毒疾病的高风险，包括免疫受损的癌症患者、免疫系统不成熟的老年人和幼儿。我们正在推进VST疗法的管道，以便向免疫系统受损的个人和那些处于病毒疾病威胁生命后果的高危人群或遭受病毒疾病威胁生命后果的人提供VST疗法。

我们专有的VST制造平台能够快速、稳健和可重复地产生用于临床使用的单病毒和多病毒特异性细胞治疗候选细胞。我们的VST生产流程选择性地扩展多克隆(CD4+辅助细胞和CD8+细胞

细胞毒性)病毒靶向的T细胞群。我们已颁发和/或正在申请专利的现成VST平台的关键组件包括：

我们已将此专业知识应用于开发可能使高风险个人受益的其他候选产品：

如果获得批准，我们相信泊舒坦在治疗和预防毁灭性的病毒性疾病方面有很大的全球市场机会。根据我们的目标适应症的既定流行病学，我们估计，到2025年，可寻址的输卵管后移植患者人数每年将约为14.8万名HCT和SOT患者。我们认为，移植患者代表了大量遭受破坏性病毒感染的免疫受损患者中的一部分，这些患者可能会从绒毛膜后感染中受益。

作为ElevateBio LLC的子公司，我们能够利用ElevateBio的细胞治疗专业知识开发和制造用于临床试验和商业化的VST疗法。ElevateBio公司成立了ElevateBio Basecamp，Inc.，或称Basecamp，这是一家致力于为其附属公司生产产品的集中式细胞和基因治疗开发和制造设施。

我们的管理团队在成功推动产品从早期发现到商业化方面拥有丰富的经验。我们的首席执行官戴安娜·布雷纳德(Diana Brainard)在生物制药行业和学术医学领域拥有20多年的经验。在吉列德科学公司的10年任期内，戴安娜担任病毒学治疗领域的负责人，领导开发和推出了过去10年中一些最成功的药物，包括Sovaldi、Harvard oni、Epclusa和Biktarvy。2020年，她领导了全公司的行动，迅速推进Veklury(Redesivir)成为第一个也是唯一一个获得监管部门批准的治疗SARS-CoV-2的抗病毒药物，这为她赢得了全球对抗击SARS-CoV-2最具影响力的人之一的认可。她的行业生涯始于默克公司，在那里她担任过临床药理学和实验医学的职位。戴安娜还担任Nektar治疗公司的独立董事。

我们的总裁兼首席财务官维卡斯·辛哈(Vikas Sinha)在生物制药行业拥有超过25年的执行财务经验。他担任Alexion制药公司的首席财务官超过11年，在那里他监督了公司在50个国家的全球扩张，收入增长到30亿美元以上。在加入Alexion之前，维卡斯在世界各地的拜耳股份公司担任过各种职务，包括北美拜耳制药公司的首席财务官和日本拜耳雅库欣公司的首席财务官。他还担任ElevateBio的首席财务官、维罗纳的独立董事和审计委员会主席以及百仕通收购公司的独立董事和审计委员会主席。

到目前为止，我们已经通过私人融资筹集了总计1.569亿美元的毛收入，通过我们的IPO筹集了总计3.177亿美元的毛收入，IPO于2020年8月完成。

我们正在推进一项针对12种不同病毒的4种同种异体现成VST治疗候选药物的流水线，以治疗和预防危及生命的病毒性疾病。对于这些流水线疗法中的每一种，我们都拥有全球开发权和商业化权利。下面的图表汇总了有关我们计划的关键信息。

我们的目标是扩大我们在开发同种异体、现成VST细胞疗法方面的领导地位，为面临严重病毒性疾病威胁生命后果的患者提供服务。为达致这个目标，我们正采取以下策略：

在健康的个体中，适应性免疫反应形成身体自然防御系统的关键组成部分，并提供对多种致病病毒的保护，如下图所示。某些类型的T细胞在驱动对病毒的免疫反应中起着至关重要的作用。CD8+“细胞毒”T细胞的主要作用是杀死病毒感染或其他疾病的细胞，而CD4+“辅助”T细胞的主要作用是产生可溶性蛋白，称为细胞因子，产生直接的抗病毒作用，并支持CD8+T细胞的生存。CD4+T细胞也可以向其他类型的免疫细胞发出信号，包括产生抗体的B细胞，从而影响更广泛的抗病毒免疫反应。CD8+和CD4+T细胞是维持对许多破坏性病毒的适应性免疫的重要组成部分。

T细胞通过它们的T细胞受体(TCR)识别病毒，TCR选择性地识别存在于病毒感染细胞或抗原提呈细胞表面的、由相容的“自身”人类白细胞抗原(HLA)蛋白显示的“外来”病毒肽。一旦T细胞与多肽-HLA复合物结合，它们就会被激活并开始增殖，因为身体会产生免疫反应来控制或清除病毒。相反，如果HLA等位基因显示的肽不是“外来的”，而是来自“自身”抗原，那么T细胞就不会与细胞结合，也不会产生免疫反应。

为了达到临床效果，输注的同种异体现成的VST必须至少有一部分与患者相容或部分匹配，这样一些输注的T细胞才能与病毒肽-HLA复合物结合，从而对病毒感染的细胞产生选择性的抗病毒作用。

虽然人类白细胞抗原(HLA)等位基因提供了个体生物学的一个决定性特征，但人类中仅有有限数量的独特的人类白细胞抗原(HLA)类型。这一重要特征使我们能够从捐赠者那里开发出异基因VST，这些捐赠者经过精心挑选，为面临毁灭性病毒感染风险的广大患者群体提供HLA覆盖。

VST疗法是专门为增强和恢复T细胞功能而设计的。在T细胞缺乏的患者中，不受控制的病毒感染、复制和扩张可能会导致严重和毁灭性的后果。

有两种主要的移植程序：HCT和SOTS。在每个过程中，患者的免疫系统被抑制或消除，以防止移植的细胞或器官发生排斥反应。就HCT而言，这种免疫受损状态通常是暂时的，一旦移植的供体干细胞开始补充免疫系统的细胞，这种状态就会消失。在SOT中，大多数患者在移植后的前六个月需要大剂量的免疫抑制药物，在他们的余生中需要一定程度的免疫抑制治疗。

HCT是一种临床程序，用于治疗严重的、危及生命的疾病，主要是血液和免疫系统的疾病，包括某些形式的白血病和淋巴瘤、遗传病和其他以血液为基础的疾病。在HCT中，医生移除患病的血细胞，或者在某些遗传性疾病的情况下，移除丢失的血细胞，以及导致血细胞形成的干细胞。然后，医生用捐赠者健康的红血球和白血球形成干细胞替换患病或丢失的血细胞。破坏有缺陷的细胞的过程，即所谓的条件反射，也会导致患者的免疫细胞枯竭，使患者极易受到致病病毒的攻击，由于免疫系统减弱，这些病毒可能会危及生命。在捐赠者干细胞定居并开始重建功能性免疫系统之前，患者可能会在很长一段时间内保持脆弱状态。HCT的一个关键挑战是识别与患者免疫相容的移植材料。HCT手术捐献者的选择要求捐赠者的HLA抗原与患者的HLA抗原非常匹配，因为精确匹配的情况并不常见。使用更严格的条件处理的程序使这些患者能够接受来自异基因捐赠者的部分匹配的干细胞。这种更严格的条件，即所谓的清髓性条件作用，会使患者的免疫功能受到极大的抑制，极易患上潜在的致命病毒疾病。

高达90%的同种异体HCT患者，被抑制的免疫系统允许以前处于潜伏、静止状态的病毒重新激活，超过60%的同种异体HCT患者经历一种以上病毒的重新激活，包括BKV、CMV、ADV、EBV和HHV-6，如下图所示。在健康的、有免疫能力的人中，这些病毒通常会导致轻微的自限性感染。然而，在免疫功能低下的患者中，一旦重新激活，这些病毒中的每一种都有可能导致显著的发病率甚至死亡。据估计，与HCT有关的所有死亡中有20%以上是由感染引起的。

图2：大约90%的接受异基因HCT的患者至少有一种病毒感染，62%的患者有一种以上的病毒感染

SOT已被确定为器官衰竭患者的最终治疗选择。在过去的几十年里，SOT手术进展迅速，现在包括了各种固体器官，包括肾、肺、肝、心、肠和胰腺。器官移植的增加与移植物短期和长期存活率的提高相匹配。这在很大程度上是由于免疫抑制药物的使用，这些药物可以防止免疫系统排斥移植的器官。然而，SOT患者通常需要终生接受一定程度的免疫抑制治疗，这使得他们比HCT患者更容易受到病毒感染和疾病的影响。此外，高危SOT患者，包括大量HLA抗原不匹配的器官接受者、高度致敏的接受者或ABO血型不合的接受者，往往会接受更严格的免疫抑制诱导治疗，进一步增加这些患者感染潜在致命病毒疾病的风险。此外，患有我们的候选产品旨在治疗或预防的病毒感染和疾病的SOT患者，尽管目前的护理治疗标准如下图所示，但仍会遭受更糟糕的结果，包括移植物衰竭。

图3.肾移植受者中的BKV导致移植物存活率下降，尽管接受了标准的护理

我们认为，移植患者代表了大量遭受破坏性病毒感染的免疫受损患者中的一部分，他们可能会从同种异体、现成的VST疗法中受益。其他免疫系统薄弱的人，包括那些初级免疫缺陷的人、老年人和非常年轻的人，以及由于癌症或癌症治疗而导致免疫系统受损的患者，都面临着病毒疾病和感染造成的危及生命的后果的高风险。这些目标患者群体中的每一个都代表着一个巨大的潜在市场，而现有的治疗方法目前尚未开发或服务不足。

目前还没有FDA或EMA批准的抗病毒药物来治疗我们计划使用我们现成的同种异体VST治疗的大多数疾病和患者。当临床使用时，现有的抗病毒药物通常是无效的、有毒的，可能会导致病毒逃逸突变的出现，这些突变是难以治疗的，尽管使用了，但患者往往会死于感染。

同样，疫苗等预防方法在免疫抑制患者、老年人和幼儿中也有局限性，他们可能无法产生有效的免疫反应来保护目标病毒。

相比之下，领养转让离体在临床试验中，将VST扩大到HCT患者，在治疗一系列病毒性疾病方面产生了有希望的初步疾病结局措施和安全性数据。我们设计了一种方法，通过这种方法，VST可以从健康的第三方捐赠者那里获得，这些捐赠者表达对所有目标病毒呈阳性的常见HLA多态性。这些VST是通过用病毒抗原刺激外周血单个核细胞(PBMC)，然后离体扩张和冷冻保存，以便在患者需要时使用。然后，我们在临床上评估了这种同种异体VSTs，当作为部分HLA相合的现成疗法使用时，是否仍能以安全的方式提供临床益处。我们已经用单病毒或多病毒靶向的同种异体VST治疗了300多名异基因HCT患者。这些现成的VST通常耐受性良好，并与临床益处相关，这一点在免疫功能低下的药物难治性感染和疾病患者中表现出的高应答率表明了这一点。

医学上迫切需要治疗方法来治疗大量患有破坏性病毒疾病的患者，这些患者目前的治疗选择有限或没有选择。我们的方法包括通过VSTs的收养转移恢复病毒免疫力，VSTs预期来自健康、合格的捐赠者。如下图所示，这些细胞可立即用于“现成”给那些因T细胞缺乏而面临病毒性疾病破坏性后果风险的患者。异基因VST疗法与感染患者之间的部分HLA配型使输注的T细胞能够识别并选择性地杀死病毒感染的细胞，同时保持非病毒感染的宿主细胞完好无损，从而将治疗相关移植物抗宿主病(GVHD)的风险降至最低。

图4.过继转移现成的VST可杀死受病毒感染的细胞并恢复病毒特异性T细胞免疫

我们的VST是由一组健康的第三方献血者产生的，他们共同表达了一系列不同的HLA等位基因亚型。总体而言，这些VST可以识别由一系列不同的HLA等位基因显示的病毒多肽，形成了一个产品候选的迷你库，覆盖了我们目标人群中超过95%的患者。这些VST可以被储存在低温保存状态下，因此可以作为一种现成的治疗方法迅速地在全球范围内供应给患有或有可能感染一种或多种病毒性疾病的患者。

使用我们多功能和强大的现成VST平台，我们能够快速生成VST疗法，用于治疗一系列病毒性疾病。我们的四种创新的、同种异体现成的VST治疗候选药物针对多病毒(POosoleucel和ALVR106)和单病毒适应症(ALVR109和ALVR107)就证明了这一点。我们的产品组合不仅展示了我们针对多种破坏性病毒疾病的潜力，还突出了我们对新出现的疾病做出快速反应的能力。

正如我们的新冠肺炎项目所证明的那样，我们将继续使用抗病毒药物，并将现成的同种异体VST疗法扩展到移植患者之外，以便治疗其他有发展成病毒性疾病的高风险患者。

鉴于我们的团队在病毒学、免疫学和细胞治疗领域的丰富经验，我们在快速开发和实施T细胞疗法以治疗和/或预防一系列病毒性疾病方面处于独特的地位。我们利用这一专业知识设计了健壮且可重复的同种异体VST治疗生产流程，如下图所示。这个过程由三个步骤组成，能够可靠地产生同种异体的、现成的、单一或多病毒特异性的T细胞：(1)我们的病毒特异性T细胞分析和靶向捐赠者选择过程，细胞因子TM(2)快速、可扩展的现成VST制造；以及(3)我们专有的定制VST单元线选择流程，CytomMatchTM，这使得患者可以快速获得我们的同种异体VST疗法。

应用细胞因子鉴定免疫优势病毒抗原和选择靶向供体TM，从中产生针对这些免疫显性病毒抗原的VSTs。

为了确定免疫优势的等级，我们首先分析了自然控制病毒感染的健康个体中存在的T细胞免疫反应。为了描述哪些病毒抗原诱导最强的T细胞免疫反应，我们评估了两个参数：(1)T细胞识别每个表达的病毒抗原的供体数量和(2)每个抗原诱导的T细胞反应的强度，这是通过产生细胞因子等功能分析来测量的。使用这些参数，我们可以建立免疫优势等级，并确定选择哪些抗原并入我们的VST制造过程。我们在每个目标病毒中识别并推进至少两种病毒抗原。这使我们能够生成识别每个目标病毒的多个部分的多克隆VST，从而最大限度地降低我们的候选产品中病毒免疫逃逸的风险。

接下来，我们应用我们的细胞因子TM算法，如下图所示，以选择从中生成VST的供体的最佳组合。细胞因子TM将我们的目标患者群体的HLA类型与一群不同的健康、合格的血清阳性捐赠者进行比较，并确定捐赠者的子集，即迷你库，这些捐赠者总共为超过95%的患者提供了适当的部分HLA匹配的VST系列。为了确保冗余，并且每个患者都有多个VST线路选项，我们使用相同的策略建立了一个或多个额外的迷你银行。通过这种方式，我们可以确保VST银行覆盖患者的广度和深度。

应用我们的专利制造平台，选择性、高效、快速地扩大多克隆VST，这些多克隆VST是冷冻保存的，可以作为现成的治疗方法使用

为了选择性地激活和扩增VSTs，我们用重叠的肽库刺激供者外周血单个核细胞(PBMC)，这些肽库跨越免疫优势病毒靶抗原，在添加生长因子的细胞培养液中持续大约两周。在这段时间内，多克隆VST被刺激和扩增，而可能与未感染病毒的患者细胞发生反应并导致GVHD等毒性的T细胞被取消选择。此外，对于每种病毒，我们至少针对两种病毒抗原，以最大限度地减少病毒免疫逃逸的风险。一旦生成，这些VST将稳定地保持在低温保存状态，从而允许患者立即进入。每一次由个人捐赠者进行的生产都会产生数百种候选产品剂量。

我们能够在一个步骤中产生同种异体、现成的VST，这使我们能够最大限度地减少抗原竞争，并保持多克隆。因此，我们的多克隆VST由辅助性(CD4+)和细胞毒性(CD8+)病毒特异性T细胞组成，它们识别由不同HLA等位基因呈现的每个靶病毒抗原或病毒肽的多个部分。结果,

我们可以根据部分HLA配型将我们的产品候选交付给患者。同种异体VST细胞株与感染患者之间的部分HLA配型使输注的T细胞能够识别并选择性地杀死病毒感染的细胞。

为了促进我们临床试验的研究产品供应，我们目前正在外部cGMP CDMO生产我们的POSE和ALVR106 VST，并利用cGLP合同检测实验室网络。作为ElevateBio LLC的子公司，我们能够利用ElevateBio的细胞治疗专业知识开发和制造用于临床试验和商业化的VST疗法。ElevateBio公司成立了ElevateBio Basecamp，Inc.，或称Basecamp，这是一家致力于为其附属公司生产产品的集中式细胞和基因治疗开发和制造设施。因此，我们还将ElevateBio Basecamp添加到我们的制造网络中。

第三步：细胞匹配TM患者可以立即获得我们的同种异体VST疗法

使用Cytomatch为每个患者快速确定合适的VST线TM算法，确保高危患者立即获得治疗

我们过程的最后一个组成部分与我们现成的同种异体VST疗法的临床应用有关。“细胞匹配”(The CytomMatch)TM算法指导患者治疗VST线的选择。根据患者与VST细胞株之间的HLA配型水平选择输注的VST疗法，以两个HLA等位基因匹配为最低阈值。“最好的”VST细胞系很快被识别出来，并可以立即打包并运往治疗中心，在那里它可以被解冻和输注给患者，而不需要额外的操作。

我们的同种异体、现成的VST治疗候选方案旨在恢复患有或面临威胁生命的病毒性疾病患者的病毒特异性T细胞免疫。我们专有的VST治疗平台可用于产生商业规模的针对单个或多个病毒的同种异体细胞治疗。我们拥有所有细胞疗法的全球开发权和商业化权利。

我们的主要候选产品Pooleucel是一种针对六种病毒病原体的多VST疗法：ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6和JCV，它有可能从根本上改变免疫受损患者的治疗格局。

我们最初将重点放在免疫受损的HCT和SOT患者身上，这些患者具有威胁生命的病毒感染的高风险，我们最初关注的是Posoleucel的发展，重点是Posoleucel的使用，如下所示：

Posoleucel的设计目的是恢复病毒特异性T细胞免疫，根除活跃的病毒感染和相关疾病。我们相信，POSS有可能从根本上改变HCT和SOT患者以及其他机会性感染高危人群的病毒感染管理。我们相信，后排卵蛋白将大大减少或预防病毒相关的发病率和死亡率，并极大地改善患有其他破坏性病毒疾病的患者的预后。

根据我们的第二阶段概念验证治疗试验产生的数据和关键的医疗需求，POSSELUCEL已被EMA授予PRIME称号，用于治疗由五种目标病毒引起的HCT患者的严重感染。此外，POSSOLEUCEL已经被FDA授予了两个RMAT称号-第一个用于治疗同种异体HCT后成人和儿童由BKV引起的HC，第二个用于治疗同种异体HCT后成人和儿童的ADV感染。Posoleucel是首批同时获得PRIME和RMAT称号的七种研究疗法之一，也是少数几种获得两种RMAT称号的研究疗法之一。虽然这些指定可能不会导致更快的开发过程，也不会增加候选产品获得FDA或EMA批准的可能性，但我们预计Prime和RMAT指定将增加EMA和FDA的互动，以支持我们的开发努力，并可能加快监管审查过程。此外，FDA已经批准POSSELUCEL ODD用于治疗病毒相关的HC，EMA的孤儿医疗产品委员会(EMA‘s Committee for孤儿Medical Products)授予POSSELUCEL治疗HCT患者所有五种靶向病毒的孤儿药物(OMP)称号。

HCT预处理方案通常需要完全清除患者自身的干细胞，这一过程被称为骨髓清除术。这些患者没有正常工作的免疫系统，因此处于严重的免疫受损状态，直到他们的捐赠者干细胞站稳脚跟，或植入骨髓，并重新填充骨髓。在此期间，这些患者极易受到感染。我们相信，如下图所示，我们的VST候选疗法可以在患者自身几乎没有免疫功能的清髓治疗和供体干细胞植入并扩展到生理水平后免疫系统的重建之间发挥关键作用。我们相信在此期间通过恢复豁免权

在免疫功能严重受损的情况下，我们的VST候选疗法可以大幅降低或预防病毒相关的发病率和死亡率，从而显著改善患者的预后。

图9.Posoleucel被设计用来治疗和预防病毒性疾病，直到患者自身的免疫系统恢复为止

在大约90%的异基因HCT患者中，被抑制的免疫系统允许以前处于潜伏、静止状态的病毒重新激活。此外，超过60%的同种异体HCT患者经历了一种以上以绒毛膜后细胞为靶标的病毒的重新激活。这些病毒感染可能导致多器官疾病和多器官衰竭，可能危及生命，通常需要住院治疗。据估计，与HCT有关的所有死亡中有20%以上是由感染引起的。目前还没有FDA或EMA批准的疗法来治疗移植后的大多数病毒感染，目前的抗病毒疗法与显著的毒性相关，包括肾功能不全和骨髓抑制。

我们在2期开放标签POC试验中对58例治疗难治性感染的同种异体HCT患者进行了VSTs治疗，评估了Posoleucel。我们把这场审判称为魅力。

CHARMS的主要目标是确定针对六种病毒的部分相合的多VST疗法在持续的hct患者中的可行性和安全性，这项研究没有统计上的优势或意义。

病毒重新激活或感染。如果患者有ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6和/或JCV感染，并且尽管接受了标准的抗病毒治疗，但这些感染复发、重新激活或持续存在，则患者在接受任何类型的同种异体移植后都符合条件。

治疗计划包括最初的2x10次单次输液。7部分HLA相合的多VST/m2。如果患者在第一次输液后28天内出现部分反应或PR，根据病毒载量下降50%或更多的定义，他们有资格从第一次输液后第28天起接受最多4剂额外剂量，并从第28天起每周接受一次。

Charms的疗效终点是根据病毒载量衡量的目标感染的消退，以及由主要研究者确定的临床体征和症状的消退。根据方案，临床和病毒学应答在第6周前进行评估，并在可行的情况下在其他时间点进行评估。完全应答(CR)被定义为病毒载量恢复到正常范围以及临床症状和体征的消失。PR的定义是病毒载量比基线下降至少50%，或者临床症状和体征改善50%。无反应，或NR，被定义为稳定或进展性疾病。

在CHARMS试验中登记和治疗的58名独特患者的人口学和临床特征如表1所示。这些患者接受了与1到7个HLA等位基因匹配的输卵管后治疗。在这项临床试验中，我们观察到

部分HLA相合的VST的交付一般耐受性良好。这些中期试验结果于2017年8月发表在《临床肿瘤学杂志》上。

aCharms试验治疗了58名独特的患者。一名患者被计算了两次：两次入选，首先接受ADV治疗，然后接受JCV治疗。1例HHV-6患者的应答率无法评估。

在输液后6周评估疗效的58名独特患者中，17名患者有CR，37名患者有PR，有效率为93%，如下图所示。在57名在输液后12周评估疗效的独特患者中，41名患者有CR，12名患者有PR。在4名患者中观察到NR：2名ADV患者，1名CMV和HHV-6患者各1名。

图11.Posoleucel第二阶段概念验证试验(CHARMS)：在58名独特的患者中，病毒性疾病患者在6周内的总应答率为93%

对11例23例难治性病毒感染患者采用后排卵管治疗。10名患者同时感染了两种不同的病毒，一名患者感染了三种不同的病毒。所有11名患者(23例病毒感染中的19例)在输注后6周对绒毛膜后有反应。这证明了用现成的绒毛膜治疗多重病毒感染患者的潜力。

为了向HCT患者提供桥接免疫，同种异体现成VST必须持续存在，并提供持续的抗病毒保护，直到移植的干细胞植入和患者自身免疫功能恢复为止。为了检验我们的输卵管后细胞在患者体内持续多长时间，我们检测了循环T细胞的肽表位特异性，以区分输注的T细胞和内源性病毒特异性T细胞。在我们测试的16名患者中，我们能够确认11名患者的同种异体VST持续了长达12周。

对CHARMS试验中收集的初步安全性结果的总体分析表明，使用后排卵蛋白治疗总体上耐受性良好。

CHARMS试验中的安全监测包括几项评估，包括GVHD和严重不良事件(SAE)的评估，如下表所示。总体而言，试验期间发生了23例死亡，包括6例5级SAE；这些死亡均未被认为与治疗有关。7例患者报告了7例4级SAE，其中5例也有5级SAE。像5级SAE、4级SAE或De 诺沃移植物抗宿主病被认为与治疗无关。总体而言，安全性研究结果与异基因HCT患者的预期结果一致，包括已知的移植物抗宿主病(GVHD)风险。到目前为止，还没有

在已经接受异基因HCT的患者中，已经检测到了明显的安全信号，而且超出了预期的安全发现。

HC是HCT后BKV的主要临床表现，分别占儿童和成人患者的8-25%和7-54%。HC也可以由其他病毒引起，包括ADV和CMV。然而，高达90%的HC病例是由BKV引起的。

到10岁时，65-90%的人感染BKV。大多数感染都是无症状的，但病毒在体内仍然潜伏着，主要是终生在肾脏细胞中。BKV可以在免疫受损期间重新激活，在超过一半的HCT患者的尿液中检测到该病毒。

超过一半的HC患者出现凝块形成和/或严重的膀胱出血并伴有肾功能损害。出血可能危及生命，需要泌尿外科干预，包括切除膀胱或膀胱切除术。HC的临床表现包括肾功能障碍或衰竭，由于尿液中有血而出现鲜红色的尿液，以及严重的腹痛和虚弱的腹痛，患者经常需要持续的麻醉性输液。

最近在193名患者中对异基因HCT后BKV的自然病史进行了前瞻性多中心试验，结果发现：

目前还没有FDA或EMA批准的病毒相关性HC的治疗方法。目前的护理标准依赖于支持性护理来解决HC的症状和表现；膀胱冲洗以避免其被血块阻塞；麻醉药物以减轻痛苦；高压氧治疗；无法控制的出血病例的膀胱切除术；以及急性肾功能衰竭的透析。抗病毒药物西多福韦有时在标签外用于治疗病毒相关性HC。然而，西多福韦与肾脏毒性有关，这可能会加剧病毒相关性HC本身造成的肾脏损害。

在我们的后排卵管的第二阶段概念验证试验中，我们治疗了25名可评估的BKV病患者。其中，18名患者单独感染BKV，所有18名患者对输卵管后治疗均有反应。有7名患者感染了BKV，并至少同时感染了另外一种病毒：3名CMV，1名ADV，1名EBV，1名HHV-6，1名CMV和ADV同时感染，所有7名患者都对治疗有反应。这导致了25名患者对BKV的总体应答率为100%。总体应答率被定义为在注射后6周内达到PR或CR，如方案标准中所述。

在20名输注后排卵管的患者中，使用国家癌症研究所膀胱炎分级标准对HC严重程度进行了回顾性分级。这是由三名医生根据临床和实验室文献的图表审查独立完成的。如下图所示，根据第2、4和6周的评估，接受输卵管后治疗的患者显示出疾病严重程度的迅速改善。

Charms队列中大约60%的患者在输液后两周内病情好转。到了第6周，疾病痊愈的患者比例增加到大约75%，如下图所示。

在BCM进行的一项回顾性研究中，在接受当前治疗标准的33名平均BK-HC为3级的儿童异基因HCT患者中，只有36%的患者在6周时病情缓解，此外，不到10%的患者在2周时病情缓解。

我们相信我们的数据提供了初步证据表明，异体绒毛膜有可能满足患有病毒相关性HC的同种异体HCT患者未得到满足的医疗需求。

我们已经启动了我们的第三阶段病毒相关HC注册试验。这项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估与安慰剂相比，输卵管妊娠后治疗同种异体HCT后病毒相关性HC患者的安全性和有效性。主要终点是肉眼血尿消失的时间。

由于这些HCT患者经常经历多重病毒感染，次要终点包括ADV、CMV、EBV、HHV-6和JCV病毒载量的减少。这项研究预计在2023年上半年完成招生。

图14.阶段3，多中心、随机、双盲、安慰剂对照的病毒相关HC试验设计

除了EMA批准的PRIMAL和孤儿药物名称外，POSSIOLUCEL还获得了FDA的RMAT指定，用于治疗同种异体HCT后成人和儿童由BKV引起的HC。我们预计RMAT的指定将增加FDA的互动，以支持我们的开发努力，并可能加快产品审批的监管审查过程。

ADV病毒血症发生在32%的儿童异基因HCT患者和6%的成人异基因HCT患者。在HCT环境下，患者可能会因为重新激活或重新暴露而出现ADV病。感染通常发生在移植后两到三个月之间，是发病率和死亡率的重要原因。HCT患者的ADV相关疾病的范围从轻度的胃肠道或呼吸道症状到严重的出血性肠炎、出血性膀胱炎、肾炎、肝炎、肺炎、脑炎、心肌炎，以及经常与肝功能衰竭相关的潜在致命性多器官损害。标签外使用西多福韦已被确定为当前的护理治疗标准，以控制病毒复制和预防播散性病毒血症。然而，由于对肾脏的毒性和较差的生物利用度，它的疗效与剂量无关，其使用也受到限制。到目前为止，还没有进行动力充足、随机、对照良好的试验，证明使用西多福韦治疗腺病毒疾病与对照相比有显著疗效。

在我们的Charms试验中，在14名ADV感染患者中，8名患者单独感染ADV，6名(其中4名有反应数据)至少同时感染了一种其他病毒：3名CMV，1名BKV，1名EBV，1名BKV和CMV。输注后6周单用ADV的总有效率为75%(6/8)，附加病毒感染的总有效率为67%(4/6)。

我们在2021年底启动了我们的3期ADV试验。3期试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估排卵后疗法治疗患有ADV感染的儿童和成人异基因HCT患者的安全性和有效性。

图15.第3阶段，随机、双盲、安慰剂对照的腺病毒治疗试验设计

大约90%的异基因HCT患者经历过至少一种与BKV、CMV、ADV、EBV或HHV-6相关的感染，超过60%的患者在异基因HCT后100天内经历了这五种病毒中的两种或两种以上的感染。由于移植患者中与病毒感染相关的发病率和死亡率增加，因此预防病毒疾病对患者的整体健康和生存至关重要。预防疗法和先发制人疗法是用于预防疾病的两种主要策略，前者是对有病毒感染风险的患者进行的治疗，后者是对血液中有病毒复制证据的患者的治疗。临床指南建议，感染CMV或ADV的异基因HCT患者在HCT后至少前三个月应每周监测病毒复制情况，并使用灵敏的诊断技术。目前还没有FDA或EMA批准的抗病毒疗法，可以通过一种疗法预防移植患者的多种病毒疾病或感染。LETERMOVR被批准单独用于巨细胞病毒(CMV)，用于血清阳性患者的巨细胞病毒(CMV)。然而，随着LETERMOVR的使用，出现了抗药性CMV，这可能会限制或限制其用途。

在一项正在进行的开放标签的第二阶段多病毒预防研究中，23名高危异基因HCT患者接受了至少一剂后排卵，其中包括那些完成、停止或继续注射后排卵的患者，在2021年底提交的初步分析中，在第14周只观察到了3例临床上有意义的感染。截至初步分析数据截止点，无患者发生终末器官病毒性疾病。在完成第14周主要终点的13名患者中，11名仍然没有临床上有意义的感染。这些初步结果表明，在这一高危患者群体中，具有临床意义的病毒感染或疾病的预期发病率大幅下降。

在初步分析中，重复给药一般耐受性良好，没有意外的安全信号。观察到的移植物抗宿主病的发生率和严重程度没有超过这一高危allo-HCT患者群体的预期。报告了2例(9%)与治疗相关的严重不良事件。

我们预计将在2022年下半年提交这项第二阶段研究的最终数据。

根据使用POSSIOL预防高危异基因HCT患者临床显著病毒感染和疾病的开放标签第二阶段概念验证试验的积极初步结果，我们已原则上与FDA达成协议，在FDA对研究方案进行审查之前，启动POSEL用于预防多种病毒的第三阶段研究。我们预期可在今年上半年展开这项注册研究。第三阶段试验预计将是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估输卵管后治疗在高危异基因HCT患者中预防ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6和JCV引起的临床重大感染和终末器官疾病的有效性和安全性。

KT患者中BK病毒的重新激活是由于强化免疫抑制诱导治疗和维持免疫抑制治疗引起的T细胞免疫缺陷。BKV的重新激活会导致间质性肾炎和进行性同种异体移植物损伤。移植后BKV重新激活的常规筛查已被广泛推荐，并在大多数移植中心进行。在活动性感染过程中早期诊断和治疗BK病毒血症的目的是预防与BKV相关肾病相关的同种异体移植失败。高达20%的KT患者检测到BK病毒血症，高达50%的BK病毒血症患者进展为BK肾病，导致移植物功能和移植物存活率下降。所有发展为BK肾病的患者中，近一半经历了同种异体移植失败。由于KT患者终生处于免疫抑制状态，BK病毒血症和BK肾病的发病并不局限于移植后第一年。目前还没有FDA或EMA批准的疗法来治疗KT患者的BK病毒血症或BK肾病。治疗主要包括减少免疫抑制。然而，这会增加患者发生免疫介导的急性排斥反应的风险。

我们已经启动了一项用于治疗KT患者BKV的概念验证试验，我们希望在今年上半年公布这项研究的初步数据。这项2期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估过继转移后白血球治疗BK病毒血症患者的安全性、耐受性和有效性。

图17.肾移植试验设计中的2期，随机、双盲、安慰剂对照的BK病毒治疗

与HCT患者相似，SOT患者中病毒疾病的预防对移植物存活和患者的整体健康和生存都很重要。已发表的临床指南建议，占所有SOT患者近90%的所有高危和中危SOT患者都应该接受CMV的预防性治疗，CMV只是六种可能针对输卵管的病毒之一。目前还没有FDA或EMA批准的抗病毒疗法，可以通过一种疗法预防SOT患者的多种病毒疾病或感染。我们正在进行的异基因HCT患者多病毒预防研究和对患有BK病毒血症的肾移植患者进行的研究数据将为POC研究在SOT患者中预防多病毒提供信息。

爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)是一种潜伏的疱疹病毒，感染全球90%以上的人类，并在初次感染后建立终生潜伏期。在初次感染期间，具有免疫活性的宿主会产生旺盛的cd4。+和CD8+细胞免疫反应和这些T细胞控制着初次感染和任何周期性的EBV重新激活。然而，EBV的重新激活可导致免疫功能低下的患者显著的发病率和死亡率，而不加控制的EBV重新激活可导致暴发性病毒血症，并进展为威胁生命的移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)。

PTLD可以发生在任何年龄和所有类型的移植后，尽管异基因HCT患者的风险特别高。HCT后发生EBV相关性PTLD或EBV-PTLD的中位时间为2至4个月。发热和淋巴结病变是EBV-PTLD最常见的症状和体征，如果不治疗，PTLD通常会迅速进展为多器官衰竭和死亡。标签外的利妥昔单抗已用于治疗EBV-PTLD。然而，利妥昔单抗的反应并不普遍，在利妥昔单抗耐药的患者中死亡率仍然很高。

在我们的CHARMS试验中，三名EBV感染的可评估患者接受了Pooleucel治疗，一名患者单独感染了EBV，两名患者同时感染了至少一种其他病毒：一名感染了ADV，一名感染了BKV。在输注后6周，单独使用EBV和EBV与另一种病毒混合感染的总应答率为100%。

HHV-6有两个变异体：HHV-6A和HHV-6B，它们都可以感染不同类型的细胞，包括CD4+T淋巴细胞、单核细胞和其他上皮细胞、成纤维细胞和神经细胞，并建立潜伏期。目前还没有与HHV-6A有因果关系的疾病，其自然病史尚不清楚。相比之下，HHV-6B原发感染在生命的头两年无处不在，有时会导致细菌性红斑(也称为婴儿玫瑰花和第六种疾病)。随后的病毒潜伏期可能会重新激活并导致疾病。

HHV-6的重新激活是HCT后脑炎最常见的原因。疾病通常在移植后两到六周发病。最初的体征和症状包括神志不清、神志不清、短期记忆丧失、抗利尿激素分泌不当综合征和癫痫发作。长期后果可能导致脑损伤、记忆缺陷和死亡。HHV-6还与移植延迟、同种异体移植失败、急性移植物抗宿主病(GVHD)和巨细胞病毒(CMV)重新激活有关。目前还没有FDA批准的HHV-6治疗方法。标签外抗病毒药物的使用受到几个因素的限制。更昔洛韦与剂量限制的骨髓毒性有关，这可能会推迟HCT的植入，西多福韦与肾毒性有关，膦甲酸钠也与肾毒性有关，以及因其所需给药途径而产生的感染和深静脉血栓的风险。

在我们的CHARMS试验中，三名可评估的HHV-6感染患者接受了后排卵治疗。另外一名接受治疗的患者是不可评估的。可评估的患者中有两名单独感染HHV-6，一名合并感染BKV。输注后6周，HHV-6与BKV混合感染的总有效率为50%(1/2)，HHV-6合并BKV感染的总有效率为100%(1/1)。

医学上迫切需要治疗方法来治疗大量患有病毒性疾病的患者，这些患者目前的治疗选择有限或没有选择。我们将重点放在全球后排卵的开发和商业化上，因为我们看到了为世界各地遭受毁灭性病毒疾病和感染的患者提供服务的巨大机遇。

对于我们最初推出的治疗和预防移植患者病毒性疾病的适应症，我们相信，我们每年的潜在患者人口中，大约有30%在美国，35%在欧盟，5%在日本，30%在世界其他地区的其他11个目标市场。如下图所示，我们预计，到2025年，用于治疗和预防我们的目标病毒性疾病的可寻址的后排卵移植患者数量将增加到每年约148,000名HCT和SOT患者。由于找不到匹配或不匹配的干细胞捐献者，对HCT程序的需求有很大的未得到满足。通过治疗和预防病毒性疾病，我们相信，通过使更多的患者受益于治疗单倍体相合的HCT程序，POosoleucel可以解决这一未得到满足的医疗需求，这是现有同种异体HCT中增长最快的子集。

图18.Posoleucel在治疗和预防破坏性病毒疾病方面有很大的市场机会

2019年，我们的目标市场进行了大约3.5万例同种异体HCT。我们预计，到2025年，这一数字每年将增长3%，达到每年约42,000例，估计大约38,000名异基因HCT患者将有资格接受输卵管后治疗，用于病毒相关的HC、ADV和多病毒预防。

观察到病毒相关性HC在儿童和成人患者中的发生率分别为8-25%和7-54%，异基因HCT后的发生率高于自体HCT后的发生率，尤其是在半相合HCT并在移植后暴露于环磷酰胺作为GVHD的预防措施后。到2025年，我们估计每年将有6300名异基因HCT患者发展为病毒相关性HC。

ADV病毒血症在儿童异基因HCT患者中的发生率为32%，在成人异基因HCT患者中的发生率为6%。到2025年，我们估计每年将有4500名异基因HCT患者发展为ADV病毒血症。

大约90%的异基因HCT患者至少激活了我们的六种目标病毒中的一种。到2025年，我们估计多病毒预防的可寻址患者群体将约为38,000名患者，其中包括病毒相关的HC和ADV的可寻址患者群体。

国家骨髓捐赠者计划的一项分析计算出，对HCT程序的需求比美国进行的程序数量多出约290%。缺乏HLA相合或不相合的干细胞捐献者是异基因HCT需求得不到满足的一个因素。为了扩大捐赠者的范围，研究人员开发了单倍体相合的移植，在这种移植中，健康的一级亲属通常可以充当捐赠者。进行单倍体相合移植的捐献者只需要50%与患者匹配就可以了，而不是几乎完全匹配。除了更容易找到合适的捐赠者外，单倍体相合的移植通常比传统的无血缘关系的捐赠者移植更快。重要的是，这使更多的患者能够更快地接受这种针对其潜在疾病的根治治疗选择。单倍体相合HCT的成功结果依赖于T细胞充足的调节策略的使用，这反过来又使患者非常容易受到病毒疾病和感染的影响。通过治疗和预防病毒疾病和感染，我们相信，POOOLUCEL可以加速向单倍体相合HCT的范式转变，并使更多的患者从这种根治性的HCT过程中受益。

我们正在开发用于治疗KT患者的BK病毒血症和SOT患者的多病毒预防的POSS。2020年，我们的目标市场大约执行了11.4万次SOT，其中7.2万次是KTS。我们预计，到2025年，这一数字将以每年2%的速度增长到12.6万个SOT，其中近80000个是KT患者，我们估计大约有11万名KT和SOT患者将有资格接受BK病毒血症和多病毒预防的绒毛膜后疗法。

在高达20%的KT患者中检测到BK病毒血症，高达50%的BK病毒血症患者将进展为BK肾病，导致移植物功能和移植物存活率下降。我们估计，每年将有超过14,000名KT患者发展为BK病毒血症，并可从输卵管后治疗中受益。

已发表的临床指南建议，所有高危(血清阳性供体/血清阴性受体，或D+/R-)SOT患者和中等风险(D+/R+和D-/R+)SOT患者应接受CMV预防，CMV只是6种病毒正卵泡靶向之一。高危患者约占SOT患者的18%，中危患者约占69%。到2025年，我们估计所有SOT中用于多病毒预防的可寻址患者群体将约为11万名患者，其中包括BK病毒血症的可寻址患者群体。

我们相信，在患有与EBV、HHV-6和JC病毒相关的病毒性疾病的移植患者中，Posoleucel也可以解决高度未得到满足的医疗需求。EBV-PTLD是异基因HCT后的严重并发症。4%的HCT患者诊断为PTLD。目前，全球还没有FDA或EMA批准的针对EBV-PTLD患者的治疗方法。超过90%的人在两岁之前感染了HHV-6。在超过一半的异基因HCT患者中，HHV-6被重新激活，导致脑炎、植入延迟和移植物抗宿主病(GVHD)发生率增加，导致死亡率增加。一般人群中高达80%的人JCV血清阳性。由JC病毒引起的原发病PML的发病率在HCT患者中升高。患有PML的HCT患者的中位生存期不到两年。

我们认为，移植患者只代表了大量遭受破坏性病毒感染的患者中的一部分，这些患者可能会从后排卵中受益。其他免疫系统薄弱的人，包括那些初级免疫缺陷的人、老年人和非常年轻的人，以及由于癌症或癌症治疗而导致免疫系统受损的患者，都面临着病毒疾病和感染造成的危及生命的后果的高风险。这些目标患者群体中的每一个都代表着一个巨大的潜在市场，而现有的治疗方法目前尚未开发或服务不足。

如果获得批准，我们打算将我们高度创新的现成VST疗法在全球范围内商业化，以服务于大量遭受病毒性疾病威胁生命后果的患者。最初，为了推出我们治疗移植患者的晚期临床疗法，我们将建立一个以全球大容量移植中心为目标的有重点的商业基础设施。基于执行大多数移植程序的移植中心数量相对较少，我们相信我们的VST疗法的整个目标市场可以由一个小型的全球团队提供服务。在美国，大约有185个干细胞移植中心，其中前70个中心进行了80%的异基因HCT；在欧洲五个主要国家(德国、法国、英国、意大利和西班牙)，大约有410个干细胞移植中心，其中前129个中心进行了80%的异基因HCT。此外，美国大约有240个肾移植中心，其中排名前100位的中心进行了80%的移植。我们相信，这些移植中心中的许多也将参与我们的关键和概念验证试验，用于POOLEUCEL和ALVR106，并将在我们的研究性VST方面拥有丰富的经验，这将支持我们的疗法的商业推出和采用。随着我们最终取得进展，为面临病毒性疾病威胁生命后果的高风险非移植患者提供服务，我们将扩大我们的全球商业能力。

我们的团队在全球推出和商业化专业药物方面拥有丰富的经验，在实现广泛的患者接触方面有着良好的记录，从而推出了行业领先的产品。通过针对导致长时间住院、多器官疾病和衰竭以及死亡风险增加的严重病毒性疾病，目前治疗选择有限或没有治疗选择，我们相信，我们的治疗方法有可能改变全球患者的生活和护理。

随着发病率和死亡率的增加，异基因HCT患者中的病毒性疾病和感染对医疗费用产生了重大影响。我们进行了一项真实世界的索赔分析，以评估患有病毒相关性出血性膀胱炎的异基因HCT患者和没有病毒相关性HC的异基因HCT患者之间的经济负担、卫生资源利用和临床结果。研究人群包括来自Decision Resources Group现实世界证据数据库的13,363名患者，他们在2012年1月1日至2017年12月31日期间接受了首次(索引)异基因HCT手术。如下图所示，患有病毒相关性丙型肝炎的HCT患者的医疗报销费用显著增加(p

患者是否患有GHVD。病毒相关性丙型肝炎患者的住院时间(LOS)指数较高(p

图19.现实世界索赔分析证实了与病毒相关的HC和多种病毒感染的高经济负担

另外，这项索赔分析还显示，双链DNA病毒感染(BKV、CMV、ADV、EBV和HHV-6)增加的异基因HCT患者在接受异基因HCT后一年内的报销和医疗资源利用负担明显更高，患者预后更差。调整后的平均报销费用为：无病毒感染患者198,000美元，一种病毒感染患者314,000美元，两种病毒感染患者426,000美元，无GVHD患者三种或三种以上病毒感染患者571,000美元。在GVHD患者中，每增加一次感染，报销成本就会更高，同样也会大幅增加，有3例或更多感染的患者的报销成本为84.3万美元。我们的结果与之前发表的关于移植相关病毒感染的高经济负担的结果是一致的。

呼吸道病毒(包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、猪瘟病毒、人乳头状瘤病毒)和冠状病毒(如导致新冠肺炎的SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道感染是一个主要的公共卫生问题。例如，截至2021年1月31日，全球有超过1.032亿例SARS-CoV-2确诊病例和超过220万例直接归因于死亡，而呼吸道合胞病毒引起的毛细支气管炎是一岁以下儿童住院的最常见原因。缺乏获得批准的抗病毒药物来治疗许多呼吸道病毒，这突显了替代治疗和预防战略的必要性。

我们有两种针对破坏性呼吸道病毒的VST疗法候选药物：ALVR106，一种针对RSV、流感、PIV和hMPV的同种异体现成多病毒特异性T细胞疗法，以及ALVR109，一种针对RSV、流感、PIV和hMPV的同种异体现成VST疗法。

SARS-CoV-2。我们还修改了与BCM现有的赞助研究协议，我们称之为BCM SRA，以支持他们初步发现和开发同种异体、现成、病毒特异性T细胞疗法来对抗SARS-CoV-2。

我们正在开发ALVR106作为一种现成的同种异体VST疗法，旨在治疗或预防四种常见的呼吸道病毒，RSV、流感、PIV和hMPV。2021年底，我们启动了ALVR106的1/2期POC临床试验，以针对高危人群中的严重呼吸系统疾病。

如下所示，我们的临床前研究体外培养数据表明，ALVR106可以从健康的血清阳性捐赠者身上重复产生，反应细胞对每种目标病毒都有很强的抗病毒活性。此外，这些单元格并不

以未感染病毒的自体或同种异体细胞为靶点。我们相信，这一数据支持ALVR106在给患者使用时具有抗病毒益处和安全性的潜力。

图21。ALVR106对目标病毒具有选择性的抗病毒活性，使未感染病毒的目标保持不变。

在多达40%的异基因HCT患者中检测到由RSV、流感、PIV和hMPV引起的呼吸道感染。在这些患者中，大约有一半患者的病毒感染从症状与普通感冒相似的不太严重的上呼吸道感染发展到严重得多的下呼吸道感染，严重的症状包括肺炎和毛细支气管炎。这些更严重的感染与死亡率在20%-45%之间有关。

呼吸道合胞病毒(RSV)是移植后常见的感染性并发症，在HCT患者中的发病率高达12%。在具有免疫能力的成年人中，RSV感染通常会导致上呼吸道感染，其特征是咳嗽、发烧和流鼻涕。然而，在大约三分之二的HCT感染者中，RSV感染发展为下呼吸道感染，其特征是严重的症状，包括肺炎和毛细支气管炎。这些感染与高达28%的发病率和死亡率有关。HCT患者RSV感染的治疗主要包括支持性护理。雾化利巴韦林，或RBV，被FDA批准用于治疗RSV，但在后勤上很难管理，因为它需要一个专门的雾化设备连接到患者周围的气雾剂帐篷上。

在高达46%的异基因HCT患者中发现了流感感染。大约20%患有流感的HCT患者进展为肺炎，这与28%的30天死亡率有关。流感感染是免疫系统减弱的个人、老年人和慢性病患者发病和死亡的主要原因。虽然有预防流感的疫苗，但它们对HCT患者只有部分有效。现有的抗病毒药物与HCT患者高耐药率相关。

PIV主要影响幼儿，可引起上呼吸道感染和下呼吸道感染，包括普通感冒、咽喉炎、支气管炎、毛细支气管炎和肺炎。在具有免疫能力的个体中，由于先天免疫系统和获得性免疫系统的抗病毒反应，这些感染的病程是有限的。高达18%的免疫功能低下的HCT患者会发生PIV感染，这可能会导致肺功能下降、多器官衰竭和移植物丢失。感染PIV的HCT患者的死亡率可能高达60%。目前还没有FDA或EMA批准的PIV感染疫苗或治疗方法。

5-9%的HCT患者会发生hMPV感染。HMPV是一种无处不在的病毒，全球几乎所有人口在5岁之前就接触到了这种病毒。在大多数病例中，hMPV会导致上呼吸道感染，症状与普通感冒相似。然而，在21-40%的HCT患者的hMPV感染中，病毒感染从轻微的上呼吸道疾病进展为严重的下呼吸道疾病，病死率高达80%。目前还没有FDA或EMA批准的hMPV疗法或疫苗。

我们于2021年底在患有呼吸道病毒疾病的自体和异基因HCT患者中启动了我们的1/2期临床试验。这项POC试验是ALVR106的1/2期、双盲、安慰剂对照、剂量递增和扩大试验，此外还有评估ALVR106安全性和有效性的标准治疗。

在发达国家，有明确定义的高危人群，在这些人群中，RSV感染更有可能进展为严重的下呼吸道感染，包括三个月以下或早产的婴儿、老年人和免疫抑制患者。在儿童中，毛细支气管炎和肺炎是最常见的临床表现。呼吸道合胞病毒每年造成约66,000至199,000人死亡。在成人中，RSV感染每年在3-7%的老年人和4-10%的高危成年人中发展，可导致肺炎和支气管炎，并可能导致死亡。重要的是，以前的感染并不能赋予免疫力。到目前为止，还没有FDA或EMA批准的疫苗，也没有明确的证据表明，在任何人群中，使用抗病毒药物或消炎剂治疗可以减少感染时间或住院时间。一种中和性单克隆抗体palivizumab已被开发用于预防RSV感染的免疫预防；然而，它的使用仅限于高危婴儿，因为其有效性的证据在更广泛的患者群体中有限。

流感病毒感染会导致相当大的发病率和死亡率。世界卫生组织(WHO)估计，每年的流行病导致全球300-500万例严重疾病，与流感相关的呼吸道死亡估计在每年约29万至65万人之间。其中，75岁及以上人群的死亡率最高(每10万人中有51.3至99.4人)。在5岁以下的患者中，与呼吸相关的总死亡率也相对较高(每10万人中有2.1至23.8人死亡)。尽管有流感疫苗和抗病毒疗法可用，这些事件还是会发生。美国最近的一项研究表明，接种疫苗对甲型或乙型流感病毒感染只有38%的有效率。

在感染的情况下，患者可能会使用神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦和扎那米韦。然而，这些抗病毒药物不仅必须在病程早期使用，而且可能会诱导对流感病毒的抗药性。

PIV是世界上最常见的呼吸道感染之一，在儿童和成人中都与上呼吸道和下呼吸道感染有关。从上呼吸道感染到下呼吸道感染的进展最常见的是5岁以下的儿童和免疫功能低下的成年人，包括老年人和患有血液系统恶性肿瘤的人。在儿童中，季节性流行病占下呼吸道疾病住院病例的40%，占哮喘病例的75%。总体而言，5岁以下儿童因发热性呼吸道疾病住院的7%是由于PIV。根据2016年的一项研究，估计每年因PIV而导致的儿科住院和急诊室就诊成本超过2亿美元。PIV占成人呼吸道疾病的15%，最常见的表现为上呼吸道感染或肺炎。大约2.0-11.5%的成人因呼吸道疾病住院是由PIV引起的。目前还没有FDA或EMA批准的PIV疫苗或抗病毒疗法，感染的治疗包括支持性护理。

与其他呼吸道病原体相似，hMPV可引起上呼吸道和下呼吸道感染，最严重的疾病发生在婴儿、幼儿、老年人和免疫功能低下的患者身上。与hMPV相关的最常见的诊断是毛细支气管炎和肺炎。在医院或门诊环境中对儿童进行的研究表明，hMPV与6%至40%的急性呼吸道疾病有关。与其他呼吸道病毒相似，接触病毒并不能产生免疫力，尽管几乎所有人在5岁之前都感染了hMPV，但再感染发生在整个成年期，并与老年人口的发病率和死亡率有关。在一项研究中，46%的hMPV病例发生在65岁以上的患者中，其中60%的患者住院治疗。在一家老年护理中心的另一项研究中，50%的感染患者患上了支气管炎或肺炎，这导致了50%的死亡率。目前还没有FDA或EMA批准的hMPV疫苗或抗病毒疗法，感染的治疗包括支持性护理。

ALVR106是一种现成的同种异体VST候选疗法，旨在针对四种常见的呼吸道病毒，这四种病毒代表了HCT和SOT患者以及其他高危患者的发病率和死亡率的重要原因。

在HCT患者中，呼吸道病毒感染既发生在异基因HCT患者中，也发生在自体HCT患者中。呼吸道病毒会在移植后的第一年内或之后感染患者。我们ALVR106的目标人群包括接受了异体和自体HCT的患者，他们有下呼吸道感染和上呼吸道感染，发展为下呼吸道感染的风险为中或高。

我们预计，到2025年，在北美、欧洲、亚太地区和拉丁美洲的目标市场，异体和自体HCT手术的数量将以每年3%的速度增长，分别达到每年约42,000例和51,000例。到2025年，我们估计每年将有近16000名HCT患者感染ALVR106目标的四种呼吸道病毒之一。我们相信ALVR106对于感染一种或多种靶向呼吸道病毒的HCT患者将是有效的。

呼吸道病毒可以感染所有类型的SOTS患者，尽管大多数文献描述了对肺移植患者的破坏性后果。我们最初的目标人群将包括因呼吸道病毒而住院的肺移植患者。

我们预计，到2025年，我们目标市场的新肺移植数量将以每年2%的速度增长，达到每年约7000例。我们估计，在我们的目标市场中，流行的肺移植人群的规模接近56000名患者。到2025年，我们估计每年有超过12000名肺移植患者感染ALVR106目标的四种呼吸道病毒之一。

我们认为，移植患者只占大量患有破坏性呼吸道感染的患者中的一小部分，这些患者可能会从ALVR106中受益。其他免疫系统薄弱的人，包括初级免疫缺陷的人、老年人和非常年轻的人，以及因癌症或癌症治疗而导致免疫系统受损的患者，都面临着呼吸道感染严重后果的高风险。这些目标患者群体中的每一个都代表着一个巨大的潜在市场，而现有的治疗方法目前尚未开发或服务不足。

SARS-CoV-2感染会导致严重的、危及生命的病毒病--新冠肺炎。新冠肺炎已经成为内源性T细胞严重耗尽或淋巴细胞减少的代名词，导致急性免疫缺陷，使感染者容易患上压倒性肺炎，有时甚至是致命的肺炎。除了肺部，新冠肺炎是一种多器官疾病，影响心脏、肾脏、大脑、肝脏和胃肠道，还会导致血栓。

迄今为止的研究估计，65岁或65岁以上患者的死亡风险比30至59岁的患者高出500%。此外，严重新冠肺炎的其他危险因素包括慢性肺病或心脏病、高血压、糖尿病和潜在的免疫损害。因此，迫切需要迅速开发一种有效的新冠肺炎治疗方法。

众所周知，T细胞在控制病毒感染方面发挥着关键作用，包括SARS-CoV引起的呼吸道感染，SARS-CoV是已知与SARS-CoV-2同源性最高的冠状病毒。超过80%的新冠肺炎住院患者是淋巴细胞减少，CD_8~+和CD_4~+T细胞计数减少。T细胞数量的减少与存活率呈负相关。已观察到T细胞计数减少在老年新冠肺炎患者和患有严重疾病的患者中普遍存在，无论年龄大小。随着有关SARS-CoV-2免疫原性的进一步数据不断涌现，SARS-CoV-2特异性T细胞的重要保护作用日益被认识到。

ALVR109是一种针对SARS-CoV-2的候选T细胞产品，由多克隆(CD4+和CD8+)VSTs组成，这些VSTs来自健康、合格的血清阳性捐赠者，以免疫原性病毒抗原为靶标。如下所示，临床前体外培养根据BCM SRA开发的数据表明，ALVR109对呈现SARS-CoV-2抗原的靶细胞显示出选择性的细胞溶解活性，同时保持非病毒感染的靶细胞不变。去年在2021年IDWeek上公布的临床前数据表明，ALVR109具有抗病毒活性，并能覆盖多种SARS-CoV-2变异株。

图23。ALVR109显示了对SARS-CoV-2的选择性细胞溶解活性，同时保持了非病毒感染靶点的完整性。

关于ALVR109临床使用的有限数量的数据在去年被提出和发表。在2021年IDWeek会议上公布的早期临床数据中，ALVR109耐受性良好，与4名移植和非移植患者的临床改善有关，细胞在输注后扩张并持续存在。2021年12月，“美国移植杂志”发表了一份病例报告，详细介绍了ALVR109首次用于免疫受损的严重难治性SARS-CoV-2 Delta变种感染的心脏移植患者，在使用ALVR109治疗后，临床和病毒学迅速改善。

ALVR109的开发表明，我们有能力快速有效地开发新的VST治疗候选药物，以应对新出现的病毒病原体。我们的方法是与银行合作运送高危患者离体-由健康的免疫捐赠者产生的扩大的VST疗法旨在解决潜在的免疫缺陷。此外，VST疗法是前瞻性准备的，因此可以立即作为现成疗法使用。这些VST疗法是多克隆的，针对多个病毒表达的抗原，我们认为这使它们不太容易受到病毒点突变的影响，而病毒点突变通常会导致耐药性。我们相信，这些功能使我们的方法有别于目前正在开发的其他方法。

根据BCM SRA，作为试验赞助商，BCM在2020年第四季度启动了ALVR109的POC试验，有关ALVR109的活性、耐受性和持久性的早期临床数据在IDWeek 2021上报道。由于现有疫苗和治疗方法对预防严重疾病的有效性，我们没有看到我们的新冠肺炎疗法在广泛人群中的作用，BCM于2022年1月关闭了POC试验。根据SARS-CoV-2病毒的进化，未来可能会有一个角色来治疗那些没有得到现有疫苗和疗法充分服务的免疫受损患者。我们继续向医生提供ALVR109，以回应适当的体恤使用请求，我们正在监测SARS-CoV-2病毒和新冠肺炎大流行的演变，以指导该计划在我们更广泛的研发组合和优先事项的背景下采取的下一步行动。

据估计，全球HBV流行率在2.92亿至3.6亿人之间，其中约2.6亿人患有慢性HBV感染。乙肝病毒在西太平洋和非洲地区最为常见，那里大约有6%的成年人口受到感染。相比之下，欧洲和美洲地区分别只有大约1.6%和0.7%的人受到感染。大约30%的慢性乙肝患者发展为肝硬化，其中近23%的患者在发展为肝硬化的五年内死亡。

目前慢性乙型肝炎的治疗选择包括终生抗病毒治疗以抑制病毒复制。这可以减缓肝硬化的进展，降低肝癌的发病率。然而，目前还没有根治性的治疗方法。

如上所述，慢性HBV感染不仅与显著的发病率和死亡率有关，而且与内源性HBV特异性T细胞反应性弱或缺乏有关。相反，临床康复和有效的抗病毒治疗与HBV特异性T细胞的持续病毒控制有关。因此，一种可以治愈HBV的现成VST疗法将满足一个严重的未得到满足的医疗需求。

过继T细胞治疗实现功能性HBV治愈的潜力的POC已经确定。台湾2005年发表在“血液”杂志上的一项研究表明，接受异基因HCT移植并接受来自具有天然HBV免疫力的捐赠者的细胞的慢性乙型肝炎患者中，83%的患者在移植后实现了功能性HBV治愈。

ALVR107是一种同种异体、现成的VST疗法，旨在治愈HBV患者。ALVR107由由符合条件的第三方健康捐赠者制造的VST库组成，这些捐赠者对感染源和疾病风险因素进行了预先筛查。选择这些捐献者是为了反映和适应患者群体的HLA多样性。

ALVR107治疗和治愈乙肝病毒的临床前和工业使能研究将于2022年完成，以支持进入POC研究.

生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视自主产品。虽然我们相信我们的创新和专有技术、我们高管和科学团队的专业知识，以及我们在ElevateBio和Basecamp获得细胞治疗过程开发和制造专业知识的机会为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发并打算商业化的VST疗法可能会与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴，可能在市场上拥有比我们更成熟的存在，并拥有比我们更多的财力、技术和人力资源。竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员方面与我们展开竞争。通过与大型和成熟公司的协作安排，较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重或更便宜的产品，我们的商业潜力可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者使我们的开发变得更加复杂。

如果获得批准，我们的VST疗法将与用于治疗和预防我们VST疗法目标的病毒性疾病的细胞疗法和抗病毒药物竞争。

目前还没有FDA或EMA批准的细胞疗法来治疗或预防我们的目标病毒疾病和感染。Atara BioTreateutics，Inc.正在进行Tabelecleucel(TABCEL)的3期临床试验®)，一种现成的同种异体T细胞免疫疗法，适用于患有EBV+PTLD(EBV相关的移植后淋巴增生性疾病)的HCT和SOT患者。

目前还没有FDA或EMA批准的抗病毒疗法来治疗大多数移植后的病毒疾病和感染，目前的抗病毒疗法与显著的毒性相关，包括肾功能不全和骨髓抑制。尽管我们针对的一些病毒性疾病提供了抗病毒药物，但患者的发病率和死亡率仍然很高。此外，由于耐药性的出现，这些抗病毒药物的有效性受到限制。同样，疫苗等预防方法也有局限性，在免疫抑制患者、老年人和幼儿中可能效果不佳，因为他们无法产生有效的免疫反应。我们的同种异体、现成的VST候选疗法的适应症目前可用的抗病毒疗法如下所列。除非另有说明，否则没有FDA或EMA批准的抗病毒疗法来治疗或预防我们的目标病毒疾病：

Posoleucel：除了用于预防CMV疾病的valganciclovir、更昔洛韦和letermovir，以及用于治疗难治性CMV感染/疾病的maribavir之外，目前还没有FDA批准的产品用于治疗异基因HCT或SOT患者的ADV、EBV、BKV、HHV-6或CMV感染或它们继发的疾病。此外，目前还没有FDA或EMA批准的抗病毒疗法来预防移植患者的多重病毒疾病或感染。西多福韦有时用于治疗HCT患者中BKV相关的HC和ADV感染。此外，维拉治疗公司正在进行MAU868的第二阶段临床试验，用于治疗KT患者的BKV。Helcell公司正在进行其三重疫苗的第二阶段临床试验，以控制HCT患者的CMV感染。利妥昔单抗是一种被批准用于治疗类风湿性关节炎和B细胞非霍奇金淋巴瘤的抗病毒药物，在标签外用于治疗HCT和SOT患者的EBV感染。布林多福韦是西多福韦的脂质结合物，由SymBio制药公司早期开发，用于治疗同种异体HCT后的腺病毒疾病。最后，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)被用于预防和治疗肾移植患者的BKV相关性肾病，但不适用于HCT患者。即使在肾移植患者中，IVIG支持常规使用的疗效数据也是有限的。

ALVR106：FDA已经批准利巴韦林(气雾剂)用于治疗儿童呼吸道合胞病毒感染，而帕维珠单抗用于治疗两岁以下儿童的呼吸道合胞病毒感染。利巴韦林还用于治疗或预防HCT和SOT患者的RSV感染，以及HCT患者的PIV感染和hMPV感染。阿斯利康(AstraZeneca)正在进行尼赛维单抗(Nirsevimab)的二期临床研究，用于治疗免疫受损儿童的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。某些批准的非专利抗病毒药物，包括奥司他韦、扎那米韦和巴洛沙韦，在标签外用于治疗HCT和SOT患者的流感感染。安盛生物制药公司(Ansun BioPharma)正在进行DAS181的第二阶段临床试验，以治疗流感感染。有几种疫苗是FDA批准的，并已投入临床

预防流感感染的发展。安盛还在进行DAS181的3期临床研究，以治疗PIV感染。

ALVR107：有许多抗病毒疗法被FDA批准，并正在临床开发中，用于治疗慢性HBV感染。然而，目前这些慢性HBV的治疗选择包括终生抗病毒治疗以抑制病毒复制。这可以减缓肝硬化的进展，降低肝癌的发病率，但目前还没有治愈的方法。

我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括在美国和国际上为我们的专有技术、改进、平台、候选产品及其组件、新的生物发现、新的治疗方法和潜在的适应症以及其他对我们的业务重要的发明获得、维护、捍卫和实施专利保护。对于我们的候选产品，通常我们最初寻求的专利保护包括物质的成分、生产方法和使用方法。在我们候选产品的整个开发过程中，我们将寻求确定获得专利保护的其他方法，这些方法可能会提高商业成功，包括通过额外的药物配方、使用方法和生产。

截至2022年1月31日，我们的专利组合包括贝勒医学院(BCM)在我们这个领域独家授权的10个专利系列(其中一个由alloVir共同拥有)。这些家族包括与我们的同种异体、现成、单VST细胞和多VST细胞疗法、我们的临床候选产品Posolucel、ALVR106和ALVR109、各种临床前候选产品(包括ALVR107和ALVR108)相关的已颁发和正在申请的专利，以及我们目前用于生成VST细胞产品和库的临床和备份流程。具体地说，我们独家授权了至少4项已颁发的美国专利、32项在外国司法管辖区颁发的专利以及38项在全球待审的专利申请。我们已颁发的专利预计将在2030年至2033年之间到期，我们未决专利申请中可能颁发的任何专利预计将在2030年至2042年之间到期，不会进行任何专利期限调整或延长。至于延长专利期以恢复在产品开发和FDA监管审查过程中丢失的专利期，恢复期限不能超过5年，包括恢复期限在内的总专利期限不得超过FDA批准后的14年。

我们与我们的POSS候选产品相关的产品组合包括两个针对多VST组合物的专利系列，以及用于治疗的制造和使用此类组合物的方法。第一个家族包括两项已颁发的美国专利，这些专利针对我们制造多VST细胞系的临床和后备方法，相关专利申请正在美国和欧洲等待申请。这一系列的专利预计将在2030年到期，不会进行任何专利期调整或延长。第二个家族包括一项授权的美国专利和一项欧洲专利，其中一项专利的权利要求涉及制造POSSOLUCEL的方法，另一项欧洲专利的权利要求涉及包括POSOLEUCEL和ALVR106的多VST组合物的制造方法。这项欧洲专利在包括丹麦、法国、德国、西班牙和英国在内的19个欧洲国家有效。相关的专利申请正在美国和欧洲待决。这一系列的专利预计将在2033年到期，而不会如上所述进行任何专利期调整或延长。

我们与我们的ALVR106候选产品相关的产品组合包括上面讨论的两个关于绒毛膜的专利系列，以及根据专利合作条约(PCT)提交的一项未决的国际申请，该申请针对ALVR106产品以及用于治疗的制造和使用该产品的方法。本专利申请可能颁发的任何专利预计都将在2040年到期，不进行任何专利期调整或延长。

我们从BCM获得许可的产品组合还包括一项与我们的ALVR109候选产品相关的PCT专利申请，其中包括一项正在申请的PCT专利申请，以及使用该专利申请治疗新冠肺炎和其他冠状病毒感染的方法。在没有任何专利期调整或延长的情况下，这一系列专利申请中可能颁发的任何专利预计都将在2041年到期。

我们从BCM获得许可的产品组合还包括一项与VST组合物相关的未决美国临时专利申请，包括我们的ALVR107和ALVR108候选产品，以及用于治疗的制造和使用相同药物的方法。在没有任何专利期调整或延长的情况下，这一系列专利申请中可能颁发的任何专利预计都将在2042年到期。

我们的产品组合还包括与我们的VST技术相关的其他专利系列。例如，我们的产品组合包括一个正在申请中的PCT专利系列，该申请与我们选择VST生成供体的过程以及将患者与合适的VST细胞株相匹配的方法相关；一个专利系列中的专利申请正在申请中，涉及识别可能具有免疫原性的多肽的方法；还有一个专利系列由专利和正在申请的专利组成，其权利要求涉及快速扩增T细胞的方法。T细胞扩增家族的专利预计将于2032年到期，而任何专利

在没有任何专利期调整或延长的情况下，免疫原性家族或未决的PCT申请可能发出的专利预计将分别于2036年和2040年到期。

个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而定。通常，在美国，为定期提交的申请颁发的专利有效期为20年，从最早的有效非临时申请日期起算。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以收回美国专利商标局(USPTO)延迟发布专利的一部分，以及因FDA监管审查期限而实际损失的一部分期限。然而，如上所述，对于FDA的组成部分，恢复期不能超过5年，包括恢复期在内的总专利期在FDA批准后不能超过14年。

我们还依赖与候选产品相关的商业秘密，并试图保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作伙伴、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或透露给我们的所有关于我们的业务或财务的机密信息都将保密，除非在特定情况下，否则不会向第三方披露。我们与雇员和顾问的协议还规定，雇员或顾问在与我们的雇佣或咨询关系中构思的所有发明，或雇员或顾问使用我们的机密信息所构思的所有发明，都是我们的专有财产，并要求该等雇员和顾问将他们对该等发明的所有权、权利和权益转让给我们。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密(包括通过与我们的员工和顾问签订此类合同的方式)，但第三方可以独立开发实质上同等的专有信息和技术或以其他方式获取我们的商业秘密，包括违反与我们的员工和顾问的此类协议。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。

2017年6月，我们与BCM签署了许可协议，获得了BCM在病毒感染领域的主题技术权利和相关专利权的全球独家许可。2020年5月，我们与BCM签订了经修订和重述的独家许可协议或A&R许可协议，根据该协议，我们获得了(A)独家全球许可，根据BCM的某些专利权和其他知识产权，我们有权在特定领域制造、制造、使用、营销、销售、提供销售、租赁、进出口产品，但此类许可在特定子领域内不是独家的，此外，对于某些专利权，该许可仅限于两个特定子领域的产品的制造、制造、使用、营销、销售、要约销售、租赁、进出口。根据特定第三方许可方独家许可给BCM的所有专利权和其他知识产权，在同一领域制造、制造、使用、营销、销售、提供销售、租赁、进出口产品。我们的权利受制于美国政府的权利和BCM保留的某些权利。

除非提前终止，否则A&R许可协议将以国家/地区为基础，在(A)涵盖该产品的专利或专利申请的有效权利要求在该国家/地区的最后一个到期时或(B)该产品在该国家/地区首次商业销售10年后(以较晚者为准)到期。为方便起见，我们可以在一定天数的书面通知后随时终止A&R许可协议的全部内容。BCM可能会因我们未固化的材料违约而完全终止A&R许可协议。

BCM保持对所有由我们授权的专利权的提交、起诉和维护的控制权，在协议期限内，我们负责所有相关的费用和开支。我们还补偿了BCM在协议生效日期之前发生的与提交、起诉和维护我们许可的专利权有关的费用和开支(包括合理的法律费用和开支)。如果BCM将我们许可的专利权授权给第三方用于其他使用领域，我们与专利相关的成本和费用的责任将按比例减少。

根据A&R许可协议，我们必须在某些国家使用商业上合理的努力来开发和商业化一种或多种产品。作为BCM根据2017年6月签署的原始协议转让的权利的部分对价，我们向BCM支付了25万美元的不可退还的许可费。在A&R许可协议期限内，我们有义务向BCM支付不可退还的年度许可维护费20,000美元，从原始协议日期的第一至四周年开始支付，并从原始协议日期的五周年开始支付40,000美元，但从原始协议日期的五周年开始，许可维护费将完全从适用年度到期的特许权使用费收入中扣除。我们需要在达到特定的临床、监管和销售里程碑时支付特定的里程碑付款。如果我们是

根据A&R许可协议，能够成功地开发、推出和商业化一种产品，里程碑付款总额可能超过4000万美元。BCM还有资格按不到1%到较低个位数的百分比按净销售额收取分级版税，这些产品由我们或我们的分被许可人商业化，包含、使用或使用我们许可的知识产权。只要我们根据A&R许可协议再许可我们的许可权，BCM将有资格以中个位数到低两位数的百分比获得分级再许可收入。

2020年11月，我们签署了A&R许可协议的第一修正案，即许可修正案。根据许可修正案，我们承担了BCM的责任，负责根据A&R许可协议提交、起诉和维护我们根据A&R许可协议从BCM获得的专利权，这些专利权与许可协议相同。此外，BCM还将针对第三方的强制执行权移交给我们，这些第三方涉嫌侵犯该等专利权的任何权利或滥用、挪用、盗窃或违反其他专有权的保密规定。

2020年11月，我们与BCM签署了第二份许可协议或第二份许可协议，根据该协议，我们获得了BCM在主题技术和病毒感染领域以外的相关专利权(上述许可协议修正案涵盖的领域以外的所有领域)的权利的全球独家使用费许可。

除非较早终止，否则第二许可协议将在以下两者中以国家/地区为基础到期：(A)涵盖该产品的专利或专利申请在该国的有效权利要求最后到期时或(B)该产品在该国家首次商业销售后10年，但第二许可协议不得迟于2040年3月25日到期。为方便起见，我们可以在一定天数的书面通知后随时终止第二许可协议的全部内容。BCM可能会因我们未固化的材料违约而完全终止第二个许可协议。

根据第二许可协议，BCM将我们许可的专利权的所有提交、起诉和维护的控制权移交给我们，在第二许可协议期限内，我们负责所有相关的成本和开支。BCM还将任何涉嫌侵犯专利权或滥用、挪用、盗窃或违反其他专有权的第三方的强制执行权移交给我们。我们还补偿了BCM在第二个许可协议生效日期之前发生的与提交、起诉和维护我们许可的专利权有关的费用和开支(包括合理的法律费用和开支)，但在A&R许可协议下我们尚未支付的部分。

根据第二个许可协议，我们必须在某些国家使用商业上合理的努力来开发和商业化一种或多种产品。作为BCM根据第二个许可协议转让权利的部分代价，我们向BCM支付了125,000美元的不可退还的许可费。在第二许可协议期限内，我们有义务向BCM支付不可退还的年度许可维护费：(A)第二许可协议生效日期一至四周年的许可维护费20,000美元，以及(B)生效日期五周年及之后的40,000美元，但从第五年开始，许可维护费将从适用年度到期的特许权使用费收入中全额抵扣。我们需要在达到特定的临床、监管和销售里程碑时支付特定的里程碑付款。如果我们能够根据第二个许可协议成功开发、推出和商业化多种产品，则里程碑付款总额可能超过3000万美元。BCM还有资格按不到1%到较低个位数的百分比按净销售额收取分级版税，这些产品由我们或我们的分被许可人商业化，包含、使用或使用我们许可的知识产权。在我们根据第二个许可协议再许可我们的许可权的范围内，BCM将有资格以中个位数到较低的两位数的百分比获得分级再许可收入。

2019年6月，我们与BCM签订了一项赞助研究协议(SRA-2)，根据该协议，我们同意向BCM支付与病毒特异性T细胞制造相关的某些研究活动的费用，为期一年，经双方书面同意可再延长一年。SRA-2要求我们向BCM支付总计100万美元，分四期等额支付。SRA-2于2020年3月进行了修订，包括发现和开发同种异体、现成的病毒特异性T细胞疗法，以对抗导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒。2020年6月，签订了第二项修正案，免费延长至2020年11月30日，协议终止。

2020年11月，我们与BCM签订了研究合作协议(Research Collaboration Agreement)，根据该协议，我们同意从2021年1月1日开始向BCM支付在Ann Leen博士的指导下开展某些研究活动的费用

并在此之后持续三年。研究协议要求我们每年向BCM支付总计约200万美元，在研究协议期限内总共支付600万美元。

我们的多功能VST制造平台支持快速、强大和可扩展的单病毒和多病毒特异性细胞治疗候选方案的临床使用。我们利用Cytokin，我们的专有算法来选择要从中生成VST的捐赠者，以便通过一组有效的捐赠者来覆盖广泛的患者HLA。来自健康血清阳性捐献者的病毒特异性T细胞通过完全良好的生产实践或cGMP兼容过程进行扩增，该过程可按比例从每次生产中生产数百剂患者剂量。我们的VST细胞疗法处于冷冻状态，随时可以“现成”使用。细胞匹配，我们专有的HLA配型算法，为每个患者识别最佳的VST。这些因素结合在一起，使我们能够有效地建立我们的全球供应链，为越来越多的患者提供服务，这些患者可以从我们高度创新的现成VST候选疗法中受益。

为了促进我们的POSSELUCEL和ALVR106临床试验的研究产品供应，我们目前正在外部cGMP CDMO生产POSSELUCEL和ALVR106，并利用cGLP合同检测实验室网络。我们相信，针对我们的临床候选产品的这种方法是具有成本效益的，并使我们能够根据我们的开发计划快速准备临床试验。

作为ElevateBio LLC的子公司，我们还能够利用ElevateBio的细胞治疗专业知识开发和制造用于临床试验和商业化的VST疗法。ElevateBio公司成立了ElevateBio Basecamp，Inc.，或称Basecamp，这是一家致力于为其附属公司生产产品的集中式细胞和基因治疗开发和制造设施。

在美国，生物制品受到联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C Act)、公共卫生服务法(PHS Act)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。FD&C法案和PHS法案及其相应法规均对涉及生物制品的研究、开发、临床试验、测试、制造、质量控制、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、营销、促销、广告、批准后监控和批准后报告等方面进行监管。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，而我们可能无法获得所需的监管批准。

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

根据良好实验室操作规范(GLP)和适用的实验动物人道使用要求或其他适用法规完成非临床实验室测试和动物研究；

向FDA提交研究性新药申请(IND)，该申请必须在人体临床试验开始之前生效；

在启动每项研究之前，由每个临床试验地点的独立机构审查委员会或IRB或伦理委员会批准方案和相关文件；

根据FDA的法规(通常称为良好临床实践或GCP)以及保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议生物制品用于其预期用途的安全性和有效性；

准备并向FDA提交生物制品许可证申请或BLA，以供市场批准，其中包括充分的证据，证明建议的生物制品用于其预期适应症的安全性、纯度和效力，包括根据非临床试验和临床试验的结果；

令人满意地完成FDA对生产生物制品的一个或多个制造设施的检查，以评估是否符合当前良好的制造规范(CGMP)，以确保设施、方法和控制足以保持生物制品的特性、强度、质量和纯度，以及(如果适用)FDA针对人体细胞和组织产品的当前良好组织规范(CGTP)；

FDA对产生支持BLA的数据的非临床研究和临床试验地点的潜在审计；

在适当的情况下，由FDA顾问委员会对候选产品进行审查(如果适用的话)；

在测试任何候选生物制品之前，在人体内，候选生物制品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品生物学特性、化学、毒性和配方的实验室评价，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

在美国开始候选产品的首次临床试验之前，必须向FDA提交IND，FDA必须允许IND继续进行。IND是对FD&C法案的豁免，该法案允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA允许在与此类试验相关的情况下对人类使用此类研究产品。这种授权必须在州际运输和管理之前获得。为了支持IND的申请，申请者必须提交每个临床试验的方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都必须作为IND的一部分提交给FDA。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可被置于临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许开始临床试验。

除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点符合NIH指南中关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南的规定。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义是：(1)由核酸分子连接而成并能在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或扩增的核酸分子，包括那些经过化学或其他修饰但能与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基配对的分子；或(3)复制第(1)或(2)项所述分子的分子。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延误。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床试验涉及在合格的调查人员的监督下给健康的志愿者或患者服用生物制品候选药物，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数，包括确保在发生某些不良事件时停止临床试验的停止规则。

代表每间参与临床试验的机构的内部评审委员会，必须在该机构开始任何临床试验的计划前，检讨和批准该计划，而该委员会必须最少每年进行持续的检讨和重新批准该项研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会，或DSMB。该小组根据只有该小组维护的对来自研究的可用数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

关于某些临床试验的某些信息也必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

阶段1。该研究产品最初被引入健康的人体受试者中，并进行了安全性测试。对于一些治疗严重或危及生命的疾病的产品，特别是当产品本身毒性太大而无法合乎道德地给健康志愿者使用时，最初的人体测试通常是在患者身上进行的。

第二阶段。研究产品在有限的患者群体中进行评估，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。

第三阶段。该研究产品用于扩大的患者群体，以进一步评估地理上分散的临床试验地点扩大的患者群体的剂量、临床疗效、效力和安全性。这些临床试验旨在确定产品的总体风险/收益比，并为批准和产品标签提供充分的基础。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿进行批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，在最初的上市批准之后。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期的安全随访。在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。书面的IND安全报告必须及时提交给FDA和调查人员，以发现严重的和意想不到的不良事件，来自其他研究的任何发现，实验室动物试验或体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试，或与方案或研究人员手册中列出的测试相比，临床上严重疑似不良反应发生率的任何重要增加。赞助商必须在确定该信息符合报告条件后15个历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商自行采取行动或根据赞助商数据安全监控委员会的建议，可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床试验没有按照该委员会的规定进行，或该生物制品与对病人造成意想不到的严重伤害有关，IRB可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关生物制品物理特性的额外信息，并根据cGMP和适用的CGTP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入不定性剂的风险，PHS法案强调了对属性无法精确定义的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，赞助商还必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括产品开发结果、实验室和动物研究结果、人体研究结果、有关产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。

在提交申请后的60天内，FDA会对提交的BLA进行审查，以确定在FDA接受申请之前它是否基本上完成了。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请也要接受审查，以确定在FDA接受提交之前是否基本上完成了申请。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳一笔可观的申请使用费，但在某些情况下，这笔费用可能会被免除。根据FDA根据处方药使用费法案(PDUFA)对原始BLAS实施的绩效目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月，完成对标准申请的初步审查并回应申请人，以及从提交日期起六个月内完成优先审查的申请。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品是否安全、纯净和有效，以满足其预期用途，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保其持续的安全性、纯度和效力。FDA可以将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略(REMS)来确保生物制品的安全使用。如果FDA断定需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准BLA。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。在适用的情况下，如果制造商不遵守CGTP，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法、设施和控制，HCT/Ps是用于植入、移植、输液或转移到人类患者体内的人类细胞或组织。CGTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P，并在适用的情况下，通过适当的筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP、CGTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

根据儿科研究公平法或PREA，新产品的BLA或补充BLA(例如，新的活性成分、新的适应症等)必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

在FDA对BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复函。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可以在没有首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签的情况下发布完整的回复函。在发出完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，将BLA置于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会大大限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，包括患者的亚群，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告、预防措施或相互作用。FDA可能会以REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件批准该产品。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一个或多个第四阶段的上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿。罕见疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从该产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA授予孤儿产品称号后，FDA将公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品指定不会在监管审查和审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。

如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有孤儿药物名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同适应症的同一生物药物，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则孤儿药物在美国的独家营销权可能会丧失。

孤儿药物指定还可能使一方有权获得财政奖励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制品的开发和FDA审查过程。要有资格获得快速通道指定，新药和生物制品候选药物必须旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以要求FDA在该产品的临床开发过程中的任何时候将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。例如，指定快速通道的一个好处是，如果满足某些条件，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA可以启动审查之前支付适用的用户费用。

根据FDA的突破性治疗计划，赞助商可以寻求FDA将其产品候选指定为突破性疗法，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该候选产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。突破性治疗指定带来了快速通道指定的所有好处，这意味着如果满足某些条件，赞助商可以滚动提交BLA的部分内容进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA启动审查之前支付适用的使用费。FDA可能会采取其他适当的措施来加快候选产品的开发和审查，包括与赞助商举行会议，并就开发计划向赞助商提供及时的建议，并与赞助商进行互动沟通。

如果候选产品治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，将显著改善严重疾病或状况的治疗、诊断或预防的安全性或有效性，则该候选产品有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在申请提交后的6个月内进行审查，而标准审查的审查时间为10个月。优先审查指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物制品可能会获得加速批准，这意味着它们可能会基于充分和受控的临床试验，确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对除存活率或不可逆转发病率以外的中间临床终点的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和受控的上市后临床试验，以验证临床益处与替代终点的关系或最终结果与临床益处的关系。此外，除非FDA另行通知，否则FDA目前要求，作为加速批准的条件，所有打算在上市批准后120天内传播或发布的广告和促销材料必须在批准前审查期内提交给该机构进行审查，并且在上市批准后120天之后，所有广告和促销材料必须在最初发布或发布的预定时间之前至少30天提交。例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。

作为2016年12月颁布的《21世纪治疗法案》的一部分，国会创建了再生医学高级疗法(RMAT)的名称，以促进符合以下标准的候选产品的有效开发计划和加快审查：(1)它符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类

细胞和组织产品，或使用这种疗法或产品的任何组合产品，除有限的例外情况外；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；(3)初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准。获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理可能预测长期临床益处的替代或中间终点，或依赖于从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。RMAT指定的好处还包括与FDA的早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在的替代物或中间终点。获得加速批准并受批准后要求约束的具有RMAT指定的再生医学疗法可酌情通过提交来自临床试验、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)的临床证据；收集更大的验证性数据集；或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足这些要求。像FDA的其他一些加速开发项目一样，RMAT指定不会改变批准的标准，但可能有助于加快开发或批准过程。

FDA在批准后继续对生物制品进行严格和广泛的监管，特别是在cGMP要求以及与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求方面。我们目前依赖，并可能继续依赖第三方生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。作为生产过程的一部分，制造商需要对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。在生物制品的BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次放行。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次执行的所有测试结果的摘要的放行协议。FDA还可能在放行批次供制造商分销之前，对一些产品进行一定的验证性测试。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

制造商还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中宣传产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能会导致限制产品的销售或将该产品从市场上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。

如果申请人或制造商在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待决的申请，撤销批准，临床搁置，警告或无题信件，产品召回，产品扣押，全部或部分暂停生产或分销，产品扣留或拒绝允许产品进出口，限制产品的营销或制造，禁令，罚款，拒绝政府合同，强制纠正广告或与医生或其他利益攸关方的沟通，禁止，归还，返还利润，或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其经营场所，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。此外，在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

根据FDA批准使用我们候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据Hatch-Waxman修正案获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期通常是IND生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期前提交。此外，一项专利只能延长一次，且仅适用于单一产品。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期的申请。将来，我们可能打算申请恢复我们其中一项专利的专利期，如果适用，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

2010年3月23日签署成为法律的平价医疗法案(ACA)包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。小灵通法案的这项修正案试图将重复测试降至最低。生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明。互换性要求产品与参比产品生物相似，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险。

FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起12年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是为了补充生物制品，或者是为了生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益的前身或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)，从而导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、递送系统、递送装置或强度，或者为了修改生物制品，则首次许可的日期不包括该生物制品的许可日期(且新的排他期不适用于该生物制品)，如果许可是为了补充该生物制品，或者是为了该生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)或者是效力。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响都存在很大的不确定性。

除了BPCIA规定的排他性外，生物制品还可以在美国获得儿科市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管专有期。这一为期6个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成一项儿科研究来授予。

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

1977年美国《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止美国公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或获得任何不正当利益，或影响以官方身份工作的人。向外国政府或国际公共组织、政党、政党官员或政治候选人的任何雇员或官员，或政党、政党官员或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。《反海外腐败法》的范围还包括国家的雇员和官员-

拥有或控制的企业，其中可能包括许多国家的医疗保健专业人员。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。

我们的业务也受到非美国反腐败法律的约束，如英国2010年《反贿赂法案》或《反贿赂法案》。与《反海外腐败法》一样，这些法律一般禁止我们以及我们的雇员和中介机构直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的款项或任何其他有价值的东西，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。根据《行贿法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。

此外，我们亦须遵守其他规管我们国际业务的法律和规例，包括由英国、美国政府和欧盟当局执行的规例，包括适用的出口管制规例、对某些国家和人士的经济制裁和禁运、反洗黑钱法例、进口和海关规定，以及统称为贸易管制法例的货币兑换规例。

如果不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》以及其他反腐败法和贸易管制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用。

除美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括研发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他涉及生物制品的促销做法以及我们产品的授权和批准。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源自赫尔辛基宣言的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每次临床试验都必须向每个国家的国家主管机构(NCA)和至少一个独立的道德委员会(EC)提交一份CTA，就像FDA和IRB一样。一旦CTA按照一个国家的要求获得批准，相应的临床试验就可以继续进行。根据现行制度(欧盟临床试验指令2001/20/EC和相应的国家法律)，在临床试验期间发生的所有疑似研究药物的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的欧盟成员国的NCA和ECS报告。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。它将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，新的临床试验条例将直接适用于所有成员国(这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如，新的临床试验规例规定，通过单一入口点简化申请程序，并严格规定临床试验申请的评估截止日期。预计新的临床试验条例将在通过独立审计确认临床试验信息系统的全部功能后生效。临床试验信息系统是新的临床试验条例预见的欧盟中央临床试验门户和数据库，目前预计将于2021年12月进行。

在欧洲经济区(由欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，即欧洲经济区，医疗产品，包括高级治疗药物，或ATMP，在上市前和上市后都受到广泛的影响。

欧洲经济区和国家两级监管机构的监管。根据(EC)第1394/2007号条例第2(1)条，或ATMP条例，ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品。体细胞治疗产品包括经过实质性操作的细胞，从而改变了与预期临床用途相关的生物学特性、生理功能或结构特性，其中这些细胞将被用于治疗、诊断或预防疾病。我们预计，我们目前开发的产品是体细胞治疗医疗产品，在欧洲经济区将作为ATMPs进行监管。

为了获得欧洲药品管理局(EEA)对ATMP的监管批准，我们必须根据欧洲药品管理局(EMA)管理的集中程序提交营销授权申请(MAA)。集中化的程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲经济区有效的单一营销授权。根据ATMP法规的规定，对ATMP的MAAS的科学评估主要由一个专门的科学委员会进行，该委员会名为高级治疗委员会(Committee for Advanced Treaties，简称CAT)。CAT准备了一份关于ATMP的质量、安全性和有效性的意见草案，这是MAA的主题，该草案被送往人用药品委员会(CHMP)进行最终批准。然后，CHMP建议被发送到欧盟委员会，该委员会通过了一项对所有欧洲经济区成员国具有约束力的决定。对ATMP的MAA进行评估的最长时限是自收到有效MAA之日起210天，不包括申请人在回答禁止酷刑公约和/或CHMP问题时提供补充信息或书面或口头解释。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，EMA会将意见和支持文件一起提供给欧盟委员会，后者在收到EMA的建议后67天内做出授予营销授权的最终决定。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这一要求，210天的评估期限将缩短至150天(不包括计时器停止), 但是，如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到集中程序的标准时限。

美国用来提交BLA的申请与欧盟的要求相若，除了ATMP规例所载的某些具体要求外，例如在产品特性摘要内须载有的某些详情，则不同之处是美国的申请与欧洲联盟的要求相若，不同之处是ATMP规例所列明的某些具体要求，例如在产品特性摘要内须载有的某些详情。在欧洲，ATMP的MAA持有者还必须建立一个系统，以确保每一种单独的产品及其起始和原材料都可以通过采购、制造、包装、储存、运输和交付到相关的医疗机构进行追踪。

既然英国(包括大不列颠和北爱尔兰)已经退出欧盟，英国将不再受集中营销授权的覆盖(根据北爱尔兰议定书，集中营销授权将继续在北爱尔兰得到承认)。所有具有当前集中营销授权的医药产品于2021年1月1日自动转换为英国营销授权。从2021年1月1日起的两年内，英国药品监管机构(MHRA)可能会依赖欧盟委员会(European Commission)在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地批准新的英国营销授权。然而，仍然需要单独的应用程序。

欧洲经济区还提供了市场排他性的机会。在获得欧洲药品管理局(EEA)的营销授权后，创新医药产品通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止仿制药或生物相似申请者在自欧洲药品管理局首次授权参考产品之日起的八年内申请仿制药或生物相似产品上市授权时，参考参考产品档案中包含的创新者的临床前或临床试验数据。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场专营期届满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年。在授权前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有完整的独立数据包，包括药物测试、临床前测试和临床试验，那么该公司也可以销售该产品的另一个版本。

在欧洲经济区被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的“类似医药产品”不得投放市场。“类似医药产品”的定义是含有与授权孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的市场独占权

已遵守已商定的儿科研究的儿科调查计划。任何补充保护证书不得基于孤儿适应症的儿科研究而延长。

欧盟指定“孤儿药品”的标准与美国原则上相似。根据条例(EC)141/2000第3条，符合以下条件的医药产品可被指定为孤儿医药产品：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或使人长期衰弱的疾病；(2)提出申请时，这种疾病在欧盟的流行率不得超过万分之五，或者如果没有孤儿身份带来的好处，该药物的销售不太可能在欧洲药品管理局产生足够的回报，以证明其所需的投资是合理的。(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法被授权在欧洲经济区销售，或者如果存在这样的方法，产品将对受(EC)847/2000号法规定义的疾病影响的人有重大益处。孤儿药品有资格获得减费或免费等财政奖励，并在获得营销授权后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占权。孤儿药品指定申请必须在申请上市许可前提交。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，则十年市场独占权可以减少到六年。否则，只有在非常特殊的情况下才能撤销孤儿药品营销独家经营权，例如在以下情况下：

从2021年1月1日起，英国将适用单独的孤儿药物指定程序。将不会有售前授权孤儿指定(在欧洲经济区有)，孤儿指定的申请将在销售授权申请时由MHRA审查。这些标准与欧洲经济区的标准相同，只是它们只适用于英国(例如，在英国必须没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法)。

在欧洲药品管理局，开发新医药产品的公司必须与EMA的儿科委员会(PDCO)就儿科调查计划(PIP)达成一致，并且必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关疾病或情况只发生在成人中)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症所建议的时间和措施。产品的营销授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非有豁免申请，或者PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，儿科临床试验必须在晚些时候完成。在这种情况下，产品的销售授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，或者PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，必须在晚些时候完成儿科临床试验。获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的上市授权的产品，即使试验结果为阴性，也有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)获得6个月的延长保护。在孤儿医药产品的情况下，孤儿市场专营权延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

2016年3月，欧洲药品管理局(EMA)发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症通常很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药品(Prime)，计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对代表实质性创新的产品提供加速评估，在这些产品中，上市授权申请将通过集中程序进行。符合条件的产品必须针对未得到满足的医疗需求的情况(EEA中没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来主要的治疗优势)，它们必须展示出通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商获得了许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，就临床试验设计和其他开发计划要素进行频繁讨论，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，来自人类医药产品委员会的专职机构联络人和报告员

高级治疗委员会(CHMP)或高级治疗委员会(Committee For Advanced Treatations)是在Prime计划的早期任命的，这有助于在EMA的委员会层面上增加对产品的了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于整体发展和监管战略的指导。如果一种药物在研发过程中不再符合资格标准，优质计划下的资助可能会被撤回。

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守一系列适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的要求。其中包括以下内容：

2016年6月，英国选民投票赞成脱离欧盟(俗称《脱欧》)。此后，该国于2017年3月正式通知欧盟，打算根据《里斯本条约》第50条退出。英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。过渡期从2020年2月1日开始，在此期间欧盟制药法仍然适用于英国，并于2020年12月31日结束。由于英国对药品的监管框架涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销，源于欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品的监管制度以及对候选产品的批准产生重大影响，因为英国的立法现在有可能与欧盟立法背道而驰。从长远来看，英国退欧将如何影响英国对产品候选和产品的监管要求，还有待观察。MHRA最近发布了过渡期结束后行业和组织应遵循的详细指南，这些指南将随着英国对医疗产品和医疗器械的监管立场随着时间的推移而更新。

我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗机构。在美国，对药品或生物制品的保险和报销没有统一的政策。因此，我们的任何产品的承保范围和报销金额将在付款人的基础上做出决定。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销费率的过程分开，一旦保险被批准，付款人将为该产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战收费，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为处方集)上的特定产品，该清单可能不包括特定适应症的所有批准的产品。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证将获得承保范围和足够的报销。

在美国和其他国家，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。政府当局

而其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。对于大多数患者来说，政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围对于他们能够负担得起基因治疗产品等治疗是至关重要的。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品候选的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销，这在很大程度上取决于我们的产品候选成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为此类药物通常价格较高。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的利用率。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销相关的还有很大的不确定性，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。付款人在确定报销时考虑的因素取决于产品是否符合以下条件：

药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。

越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否可以报销，如果可以报销，报销级别也是如此。

此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格(ASP)和最佳价格。在某些情况下，如果这些指标没有准确和及时地提交，可能会受到处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。

许多第三方付款人越来越多地限制新药的覆盖范围和报销水平。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否可以报销，如果可以报销，报销级别也是如此。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格(ASP)和最佳价格。在某些情况下，如果这些指标没有准确和及时地提交，可能会受到处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律的放松来降低。

此外，在一些外国，药品的建议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险系统为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何候选产品获得有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多.

此外，由于持续的新冠肺炎疫情，数以百万计的个人已经/将失去雇主保险，这可能会对我们的产品商业化能力产生不利影响。

在美国，除FDA外，我们目前和未来的业务还须受各个联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于CMS、HHS的其他部门(如监察长办公室、民权办公室、卫生资源和服务管理局)、美国司法部(DoJ)、司法部内的各个联邦检察官办公室以及州和地方政府。我们的临床研究、销售、营销和科学/教育资助计划可能受下列法律的约束，每项法律均已修订，视适用情况而定：

由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。

政府执法机构对制药公司的产品和患者援助计划(包括报销支持服务)表现出越来越大的兴趣，对这些计划的一些调查已导致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受该保险公司确定的某些特殊药物的自付优惠券。我们的自付优惠券计划可能成为保险公司类似行动的目标。此外，2013年11月，CMS向通过ACA市场销售的合格健康计划的发行者发布了指导意见，鼓励此类计划拒绝第三方提供的患者费用分担支持，并表示CMS打算监控此类支持的提供，并可能在未来采取监管行动加以限制。CMS随后发布了一项规定，要求个人市场合格的健康计划接受某些政府相关实体支付的第三方保费和费用分摊。2014年9月，HHS的OIG发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法律的制裁。因此，公司将这些D部分受益人排除在使用自付优惠券之外。保险公司有关自付优惠券政策的改变和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响这些患者支持计划，这可能会导致使用受影响产品的患者减少，因此可能会对我们的销售、业务和财务状况产生实质性的不利影响。

接受公司资金支持的第三方患者援助计划已经成为政府和监管机构加强审查的对象。OIG已经制定了指导方针，建议制药商向向医疗保险患者提供自付援助的慈善组织捐款是合法的，前提是这些组织(其中包括)是真正的慈善机构，完全独立于制造商，不受制造商的控制，根据一致的财务标准以先到先得的方式向申请者提供援助，并且不将援助与使用捐赠者的产品挂钩。然而，对患者援助项目的捐赠受到了一些负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，原因是有指控称，这些捐款被用来推广品牌药品，而不是其他成本较低的替代产品。具体地说，近年来，根据各种联邦和州法律，政府对其患者援助计划的合法性提出了质疑，导致了多项和解。我们可能会向独立的慈善基金会提供赠款，帮助经济上有困难的患者履行保费、共同支付和共同保险的义务。如果我们选择这样做，如果我们或我们的供应商或捐赠接受者被认为在这些项目的运营中未能遵守相关的法律、法规或不断变化的政府指导，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政制裁或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以保护我们的员工、业务合作伙伴的行为不受影响, 或可能违反我们所在司法管辖区法律或法规的供应商。无论我们是否遵守了法律，政府的调查都可能影响我们的商业行为，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，增加我们的费用，并减少为需要帮助的患者提供基础支持的机会。

2020年12月2日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划发起人降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理(PBM)，除非法律要求降价。该规则还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为

PBM和制造商之间的某些固定费用安排。这一变化的实施以及处方药产品销售点降价和PBM服务费的新安全港目前正在接受现任美国总统政府的审查，可能会被修改或废除。此外，2020年12月31日，CMS发布了一项新规定，自2023年1月1日起生效，要求制造商确保自付援助的全额转嫁给患者，否则这些美元将计入药物的平均制造商价格和最优价格计算。2021年5月21日，PhRMA在美国哥伦比亚特区地区法院起诉HHS，要求停止实施该规定，声称该规定违反了有关医疗补助退税的联邦法律。目前尚不清楚这起诉讼的结果将如何影响该规则。我们无法预测这一规则的实施和任何进一步的变化将如何影响我们的业务。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，而且现任美国总统政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但现任美国总统政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。如果我们的业务，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、刑事和/或民事处罚、损害赔偿、罚款、交还、名誉损害、监禁、排除或暂停联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)和禁止与美国政府签订合同，和/或削减或重组我们的业务。以及额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的处罚。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为这些法律中的许多没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大的系统以符合具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司违反一项或多项要求的可能性。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。

我们还可能受到美国和全球不同司法管辖区的数据隐私和安全法律的约束，我们在这些司法管辖区开展业务，或从这些司法管辖区收集或以其他方式处理个人身份信息(“个人信息”)。在美国，HIPAA将个人可识别健康信息的隐私、安全和违规报告义务强加给“覆盖实体”(健康计划、医疗信息交换所和某些医疗保健提供者)及其各自的业务伙伴、创建、接收、维护或传输受保护健康信息的个人或实体，这些个人或实体与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务有关。HIPAA要求将某些个人信息泄露情况报告给HHS、受影响的个人，如果泄露的规模足够大，还需要向媒体报告。因违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS签订解决协议和纠正行动计划，以了结有关HIPAA不遵守的指控，可能会面临重大的民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。根据联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)或联邦贸易委员会(FTC)的说法，即使HIPAA不适用，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，也构成了违反联邦贸易委员会法(Federal Trade Commission Act)第5(A)节或FTCA[美国联邦贸易委员会第15编第45(A)节]的不公平行为或做法，或违反了影响商业的不公平行为或做法。联邦贸易委员会预计，考虑到公司持有的消费者信息的敏感性和数量，以及业务的规模和复杂性，公司的数据安全措施是合理和适当的, 以及用于提高安全性和减少漏洞的可用工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，需要更强有力的保护措施。

此外，某些州管理健康信息和/或其他个人身份信息的隐私和安全，其中一些比HIPAA更严格，其中许多在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果不遵守这些法律，可能会导致重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。例如，加州最近颁布了CCPA，为加州消费者创造了新的个人隐私权(根据法律的定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方式。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长从2020年7月1日开始对违规者采取执法行动。虽然目前受HIPAA约束和/或在临床试验研究中收集、使用或披露的受保护健康信息有例外情况，但CCPA仍可能影响我们的业务活动。围绕CCPA实施的不确定性和执法表明，我们的业务易受与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格的隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。

此外，加州一项新的投票倡议-加州隐私权法案(California Privacy Rights Act，简称CPRA)于2020年11月获得通过。从2023年1月1日起，CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并将大幅修改CCPA，包括扩大消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA的影响可能是重大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和开支，以努力遵守并增加我们在监管执法和/或诉讼中的潜在风险。

某些其他州的法律规定了类似的隐私义务，我们也预计会有更多的州颁布类似CCPA的立法，为消费者提供新的隐私权，并增加处理此类消费者某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA已经推动了一系列关于新的联邦和州一级隐私立法的提案。此类拟议立法如果获得通过，可能会增加复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入更多资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策发生变化。

关于欧洲经济区(EEA)个人信息(包括个人健康数据)的收集、使用、存储、披露、转移或其他处理均受GDPR的约束，GDPR于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，自2021年1月1日起，英国2018年欧盟(退出)法案将GDPR(与2020年12月31日存在的GDPR相同，但须经某些英国具体修订)纳入英国法律(简称“英国GDPR”)。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度, 它独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。然而，英国现在被视为欧盟GDPR下的第三个国家，这意味着，除非欧盟GDPR承认的适当保障措施到位，否则从EEA向英国转移个人数据将受到限制。尽管根据欧盟-英国贸易合作协定，在过渡期结束后6个月内在英国和欧洲经济区之间转移个人数据是合法的，以期在此期间获得欧盟委员会的充分决定。与欧盟GDPR一样，英国GDPR限制将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护(这意味着从英国到欧洲经济区的个人数据转移仍然是自由流动的)。遵守GDPR和英国GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能会因我们在欧洲或英国的活动而面临罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

此外，世界各地的不同司法管辖区继续提出新的法律，以规范某些类型的个人数据的隐私和/或安全。要遵守这些法例，如获通过，将需要大量资源，如果我们不能遵守，可能会被罚款和惩罚。管理某些信息的收集、处理、储存、使用和共享的监管框架正在迅速演变，可能会继续受到不确定性和不同解释的影响。这些法律的解释和应用可能与我们现有的数据管理实践或我们的服务和平台功能的特点不一致。我们或与我们有业务往来的任何第三方未能或被认为未能遵守我们张贴的隐私政策、不断变化的法律、规则和法规、行业标准或我们或该等第三方正在或可能面临的合同义务，可能会导致政府实体或私人行为者对我们采取行动或提出其他索赔，花费大量成本、时间和其他资源，或招致巨额罚款、处罚或其他责任。此外，任何此类行动，特别是在我们被发现犯有违规行为或负有其他损害赔偿责任的情况下，都将损害我们的声誉，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议的改革已经并可能继续存在，目的是扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。例如，2010年3月，ACA颁布，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。除其他事项外，ACA：

自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

在拜登政府之前，2017年10月13日，前总统特朗普签署了一项行政命令，终止了根据ACA向保险公司报销的费用分摊补贴。前特朗普政府的结论是，ACA要求向保险公司支付的成本分担削减(CSR)没有收到国会的必要拨款，并宣布将立即停止这些支付，直到这些拨款到位。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官拒绝。2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)的未支付CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款，这些付款人辩称这些付款是欠他们的。2020年4月27日，美国最高法院推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊款项。目前还不清楚这些裁决将对我们的业务产生什么影响。

2019年12月20日，前总统特朗普签署了进一步综合拨款法案(H.R.1865)，该法案废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税种。

自平价医疗法案颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年的预算控制法案(Budget Control Act)等内容包括，每财年向医疗保险提供者支付的医疗保险总减幅为2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于对法规的立法修正案，包括2018年两党预算法案(BBA)，除非国会采取额外行动，否则BBA将一直有效到2030年。然而，由于新冠肺炎大流行，根据预算控制法案的联邦医疗保险自动减支计划已于2020年5月1日至2022年3月31日暂停。暂停后，从2022年4月1日至2022年6月30日将降低1%的付款，2%的付款减免将于2022年7月1日恢复。拟议中的立法如果获得通过，将把这一暂停措施延长至新冠肺炎大流行结束。2013年1月2日，2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少了向医院、影像中心和癌症治疗中心等几类提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2018年12月，CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划进一步向某些ACA合格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这种风险调整的方法的诉讼结果。从那时起，ACA风险调整计划的支付参数每年都会更新。此外，CMS公布了一项最终规则，从2020年起，各州将在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面给予各州更大的灵活性, 这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的计划所要求的基本健康福利。此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(或称Right to Trial Act)签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以请求获得某些试验性新药产品，这些产品已经完成了一期临床试验，目前正在进行调查，等待FDA的批准。根据《试用权法案》，制药商没有义务向符合条件的患者提供其药品。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也在不断增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA或国外的法规、指南或解释是否会更改，或者这些更改对我们候选产品的监管审批(如果有)可能会产生什么影响。在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人正越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致某些产品在某些市场的平均售价较低。例如，在美国，最近国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦一级，拜登总统于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示卫生和公众服务部提供一份报告，说明打击处方药定价过高的行动，加强国内药品供应链，降低联邦政府为药品支付的价格, 并指示FDA与那些建议根据2003年“医疗保险处方药、改进和现代化法案”以及FDA实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落开展合作，以解决该行业中的价格欺诈问题；并指示FDA与那些建议根据2003年“医疗保险处方药、改进和现代化法案”以及FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了这样的实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。2020年9月25日，CMS声明，各州根据这一规定进口的药物将没有资格根据社会保障法1927年条款获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被视为门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性的不利影响。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值(GDP)相似的经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD)国家的最低价格计算。然而，2021年8月6日，CMS宣布了一项拟议的规则，以废除最惠国规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商的降价避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非需要降价。

根据法律。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和添加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

我们预计，未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健药物和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

截至2021年12月31日，我们有107名全职员工，其中25人拥有博士或医学博士学位，80人从事研发活动。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股权的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，从而通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

我们的互联网地址是www。Allvir.com。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据1934年证券交易法(修订本)第13(A)、14和15(D)条提交或提交的报告的修正案，在我们以电子方式将这些材料提交给美国证券交易委员会或将其提供给美国证券交易委员会后，均可在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者”部分免费获取。我们网站上的信息不是本年度报告Form 10-K或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别将其并入本文。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为http://www.sec.gov。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

我们的业务面临许多风险。除了本Form 10-K年度报告中包含的其他信息，以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会(Standard Chartered Bank)的其他公开文件中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下所述的风险和不确定性。以下任何风险都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响，并可能导致我们普通股的交易价格下跌。

在我们依赖的第三方(包括CRO或CMO)拥有重要研发或制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区，我们的业务可能会受到卫生流行病(包括持续的新冠肺炎大流行)的负面影响，从而导致供应和服务中断。

在我们所依赖的第三方(如CRO或CMO)集中了临床试验地点或其他业务运营的地区，我们的业务可能会受到卫生流行病的不利影响，并可能对我们所依赖的第三方制造商和CRO的运营造成重大中断。2020年1月30日，世界卫生组织(WHO)宣布全球卫生紧急状态，因为SARS-CoV-2是一种起源于中国武汉的新型冠状病毒株，以及随着该病毒在全球范围内超出起源地传播而给国际社会带来的风险。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行，并继续在全球范围内传播。这种流行病的蔓延在美国和国际市场造成了巨大的波动和不确定性。这可能会导致经济低迷，并可能扰乱我们的业务，推迟我们的临床计划和时间表。

我们不会因为新冠肺炎或其他传染性疾病而导致隔离、就地或类似的政府命令，或认为可能会发生此类命令、关闭或其他业务运营限制，这可能会影响到我们在美国和其他国家的第三方制造工厂的人员，或者材料的可用性或成本，从而扰乱我们的供应链。材料的任何制造供应中断都可能对我们进行持续和未来研究和制造活动的能力产生不利影响。

此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行的影响，包括出现新的变种。由于针对新冠肺炎大流行的医疗保健系统资源的优先顺序，临床站点启动和患者登记可能会延迟。如果隔离阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。同样，能够招募和留住患者、首席研究人员和现场工作人员，作为医疗保健提供者，他们可能增加了对新冠肺炎的接触，并对我们的临床试验运营产生了不利影响。

新冠肺炎的传播已经在全球范围内产生了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗已经获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多疫苗。由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年“国防生产法案”(Defense Production Act)或同等的外国立法征用的制造设施和材料的潜力，可能会使我们更难获得临床试验所需产品的材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。

新冠肺炎在全球范围内的流行持续快速演变。新冠肺炎大流行或类似的卫生流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。

我们的开发工作还处于早期阶段，临床开发中只有少量候选产品。我们所有其他候选产品仍处于临床前开发阶段。如果我们或我们的合作者无法成功开发候选产品并将其商业化，或者在开发过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到严重损害。

我们的开发工作还处于早期阶段，我们的候选产品中只有一小部分正在或正在进入临床开发阶段。我们的大多数候选产品目前都处于临床前开发阶段。我们投入了大量资源来确定和开发潜在的候选产品，进行临床前研究和临床试验，并为我们的候选产品开发高效和可扩展的制造工艺。我们创造收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，我们预计这在几年内都不会发生。我们候选产品的成功以及我们创造收入和实现盈利的能力将取决于许多因素，包括以下因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功开发我们的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务造成严重损害。我们获得监管批准的任何候选产品的收入将在一定程度上取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果这些地区的潜在患者人数没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者合理接受治疗的人口因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，即使获得批准，我们也可能无法从产品销售中获得可观的收入。此外，我们预计与任何已批准的候选产品商业化相关的成本会很高。因此，即使我们创造了收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。如果我们不能实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法按计划继续运营，并可能被迫减少或停止运营。此外，监管机构可能会认定我们与我们的主要调查人员(其中一些人作为顾问获得报酬)之间的财务关系，无论是感知的还是实际的

利益冲突可能影响对研究的解释、在适用的临床试验地点产生的数据的完整性或临床试验的效用。

我们未来的成功取决于我们候选产品的监管批准。FDA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到实质性损害。

我们的任何候选产品都没有获得监管部门的批准，包括我们的临床阶段候选产品POSSIOL、ALVR106和ALVR109。我们的业务在很大程度上取决于我们是否有能力获得监管部门的批准，如果获得批准，我们的候选产品能否及时成功商业化。

在未获得FDA监管批准的情况下，我们不能在美国将候选产品商业化；同样，在未获得可比外国监管机构的监管批准之前，我们也不能将候选产品在美国以外的地区商业化。在获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须利用在临床前研究和临床试验中收集的大量证据，证明该候选产品用于该目标适应症是安全有效的，并且该候选产品的制造设施、工艺和控制足以保证安全性、纯度和效力。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前研究和临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括研究设计和监管机构的相当大的酌情决定权。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或任何未来的候选产品都可能永远不会获得监管批准。

我们的候选产品可能无法获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准，原因有很多，包括：

这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA或类似的外国监管机构可能需要更多信息，包括支持批准的额外临床前或临床数据，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能决定放弃开发计划。如果我们获得批准，监管机构可能会批准我们的任何候选产品的适应症比我们要求的更少或更有限(包括未能批准最具商业前景的适应症)，可能会根据昂贵的上市后临床研究的表现而批准，或者可能会批准其标签不包括候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，都是根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场来确定的。与其他更知名或经过广泛研究的候选药物或其他产品相比，我们的新型多VST细胞疗法等新候选产品的监管审批过程可能更复杂，因此成本更高，所需时间更长。目前还没有FDA或EMA批准的基于细胞的疗法来治疗病毒性疾病，包括我们的候选产品所针对的那些。此外，我们的候选产品可能在临床试验中表现不佳，或者可能与不良事件有关。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行日常职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助也受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓生物制品或生物制品，或对批准的生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

此外，截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它将继续确保在正在进行的新冠肺炎大流行期间，根据其用户收费绩效目标，及时审查医疗产品申请。然而，食品和药物管理局可能无法继续保持目前的速度，批准时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和药物管理局无法在审查期内完成此类必要的检查。自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务的工作，优先考虑其他更高层次的检查需求(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法对公共卫生进行监督检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程互动评估是足够的，则该机构表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间, 由于FDA无法完成对其申请的必要检查，许多公司宣布收到了完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对正在进行的新冠肺炎大流行，并可能会在监管活动中遇到延误。

适用于基因和细胞治疗候选产品的监管格局是严格、复杂、不确定的，并可能发生变化。我们的单VST和多VST细胞治疗候选产品代表了新的治疗方法，这些方法可能导致更严格的监管审查、临床开发延迟或延迟或我们获得监管批准的能力(如果有的话)，以及我们候选产品的商业化或付款人覆盖和报销(如果获得批准)。

我们未来的成功取决于我们的单VST和多VST细胞治疗方法。由于这些项目，特别是我们的来自捐赠者的生物工程候选同种异体T细胞产品的流水线，代表了一种独特的免疫疗法，用于治疗病毒感染的细胞，以恢复T细胞免疫，因此我们的候选产品的开发和商业化使我们面临许多挑战，包括：

基因治疗产品开发的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在CBER内设立了组织和高级治疗办公室，以巩固对基因疗法和相关产品的审查，并就审查向CBER提供建议。此外，根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，简称NIH)发布的指导方针，基因治疗临床试验也要接受机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督。IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，该机构的机构审查委员会(IRB)及其IBC会评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。此外，其他人在候选基因治疗产品的临床试验中发生的严重不良事件或进展可能会导致FDA或其他监管机构开始暂停我们的临床试验，或以其他方式改变对我们任何候选产品的审批要求。尽管FDA决定单个细胞和基因治疗方案是否可以继续进行，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。

在基因治疗和基因调控产品领域，其他机构进行的临床前研究或临床试验的不利发展可能会导致FDA、EMA和其他监管机构修改对我们可能开发的任何候选产品的审批要求，或者限制使用基因调控技术的产品的使用，其中任何一种都可能损害我们的业务。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的药品或其他候选产品更昂贵，花费的时间也更长。此外，由于我们正在为疾病开发新的潜在治疗方法，其中几乎没有使用新终点和新方法的临床经验，因此FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供临床有意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。与我们相应的临床试验具有相同终点的前瞻性设计的自然历史研究可能不会被FDA、EMA或其他监管机构接受。管理现有或未来法规或立法的管理机构不得允许及时或在技术上或商业上可行的条件下利用基因调控技术生产和销售产品。此外，监管行动或私人诉讼可能会导致我们的研究计划或最终产品的商业化产生费用、延误或其他障碍。

我们不能确定与我们的T细胞免疫治疗候选产品相关的制造工艺是否能生产出足够的安全、纯净和有效的令人满意的产品，可与我们的合作伙伴历史上生产的、可扩展或盈利的T细胞相媲美。

此外，实际或感知的安全性问题，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得适用的监管机构的批准，医生可能会对订阅新的治疗机制的意愿产生不利影响。FDA或其他适用的监管机构可能会要求具体的上市后要求，例如建立风险评估和缓解策略(REMS)，并且在监管批准之前或之后的任何时候都可能出现其他信息，告知我们产品的益处或风险。医生、医院和第三方付款人采用新产品、技术和治疗实践的速度往往很慢，这些都需要额外的前期成本和培训。

基于这些和其他因素，医院和付款人可能会决定这种新疗法的好处不会或不会超过其成本。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，如果不能成功和及时地进行临床试验并获得监管部门对我们候选产品的批准，将严重损害我们的业务。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。尽管在临床前研究和临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。

我们可能会在正在进行的或未来的临床试验中遇到延迟，我们不知道临床试验是否会按时开始或招募受试者，是否需要重新设计或是否会如期完成，如果有的话，例如由于新冠肺炎大流行及其对临床试验地点或我们所依赖的第三方服务提供商的影响。2020年7月，BCM为ALVR109提交的IND因与ALVR109特有的辅助试剂质量有关的安全问题而被临床搁置。FDA随后解除了这一临床限制，并批准了IND的ALVR109，但不能保证FDA或类似的外国监管机构未来不会对我们的任何候选产品进行临床试验。如果由于临床搁置或其他原因而无法开始或完成我们计划的候选产品临床试验，将推迟或终止我们的候选产品临床开发计划，可能需要我们承担额外的临床开发成本，并可能削弱我们最终获得FDA批准的候选产品的能力。临床试验可能会因各种其他原因而延迟、暂停或提前终止，例如：

此外，新冠肺炎大流行造成的干扰可能会增加我们在启动、登记、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。这些主管部门可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们将临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

我们目前依赖CRO、其他供应商和临床试验地点来确保我们的临床试验的正确和及时进行，虽然我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，我们或我们的合作者可能会在过程中或因以下原因而经历不可预见的事件

可能延迟或阻止候选产品获得上市批准或商业化的临床试验。如果我们或我们的合作者被要求对我们或我们的合作者目前预期之外的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们或我们的合作者无法成功完成此类候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在进行、完成或终止任何候选产品的临床试验过程中遇到延误或质量问题，该候选产品的审批和商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力也将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。如果延迟完成我们候选产品的临床试验，也可能缩短商业专营期。此外，许多可能导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们现有的临床试验候选产品，以及我们进入临床试验的任何其他候选产品，在以后的临床试验中可能不会有有利的结果，也可能不会获得监管部门的批准。

临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保后续的临床试验，包括我们的Pooleucel的第三阶段关键临床试验和第二阶段概念验证临床试验，将产生足够的数据来证明我们的任何候选产品的有效性和安全性。同样，制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在临床试验方面也遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中看到了令人振奋的结果。尽管我们的候选产品在早期的临床前研究或临床试验中报告了这些结果，但到目前为止，这些结果可能不会在后续的试验中复制，我们也不知道我们可能进行的临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管部门批准我们的同种异体T细胞免疫治疗平台开发的POSSEL、ALVR106、ALVR109或任何未来的候选产品上市。此外，我们的某些临床试验终点在我们试验人群中的特定人群中也可能没有足够的动力。此外，到目前为止，我们所有的临床试验都是开放标签试验。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的, 开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者仅仅因为意识到接受了实验性治疗而认为自己的症状有所改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。开放标签试验的结果可能不能预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，当在安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，我们包括一项开放标签临床试验。

前瞻性试验的疗效数据可能与回溯性亚组分析的结果有很大不同。此外，从临床试验中获得的临床数据与同种异体候选产品(如绒毛膜)相比，可能不会产生与自体候选产品相同或更好的结果。此外，临床前和临床数据往往易受不同因素的影响。

许多公司认为他们的候选产品在这类研究中表现令人满意，但仍未能获得FDA、EMA或其他必要的监管机构的批准。

如果后期临床试验没有产生有利的结果，我们为任何候选产品获得监管批准的能力将受到不利影响。即使我们相信我们有足够的数据支持监管部门批准我们的任何候选产品上市的申请，到目前为止还没有批准用于治疗病毒性疾病的基于细胞的疗法，FDA或其他监管机构可能不同意，并可能要求我们进行额外的临床试验，以支持我们的候选产品获得监管部门的批准。如果我们未能在我们计划和未来的临床前和临床活动和研究中取得足以满足相关监管机构要求的结果，任何潜在候选产品的开发时间表和监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，将受到重大不利影响。

我们可能会不时宣布或与监管机构分享的临床试验的临时、“顶线”或初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时宣布或与监管当局分享我们临床试验的临时“顶线”或初步数据，例如2021年12月宣布我们的第二阶段绒毛膜后病毒预防研究的初步结果，该结果基于对当时可用数据的初步分析，并且在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关的发现和结论可能会发生变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。初步数据或“顶线”数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前宣布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期数据、“顶线数据”和初步数据。初步、“顶线”或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会影响监管部门对受适用数据影响的任何候选产品的批准，并严重损害其前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们的总体业务。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的临时、“营收”或初步数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力、我们的业务、经营业绩、前景或财务状况可能会受到损害。

我们的候选产品、用于传递这些产品的方法或其剂量水平可能会导致不良副作用或具有其他属性，这些属性可能会延迟或阻碍其监管审批、限制已批准标签的商业形象或在任何监管审批后导致重大负面后果。

我们的候选产品、其给药方法或剂量水平可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或FDA或其他类似外国监管机构延迟或拒绝监管批准。由于我们在临床试验中可能遇到的安全或毒性问题，我们可能无法获得营销任何候选产品的批准，这可能会阻止我们产生收入或实现盈利。我们的试验结果可能会显示出令人无法接受的严重程度和副作用发生率，或者副作用超过了我们候选产品的好处。在这种情况下，我们的研究可能会被推迟、暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，虽然我们注意到了我们收集的安全发现摘要，但到目前为止，接受我们候选产品的某些患者可能比接受我们候选产品的其他患者更频繁或更严重地出现副作用，计划进行更多的临床研究，以更全面地了解我们候选产品在患者群体和重点适应症中的安全性。

此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而我们或其他人后来发现该产品造成的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果。例如，FDA可以要求我们采用REMS，以确保使用这种候选产品治疗的好处大于每个潜在患者的风险，其中可能包括与医疗从业者的沟通计划、患者教育、广泛的患者监测或分配系统和流程，这些系统和流程高度受控、限制严格，而且成本高于该行业的典型流程。如果我们或其他人后来发现我们单独开发或与合作伙伴开发的任何产品造成的不良副作用，我们或我们的合作者也可能被要求采用REMS或参与类似的行动，如患者教育、医疗保健专业人员认证或具体监测。其他潜在的重大负面后果包括：

这些事件中的任何一项都可能减少我们候选产品的使用或以其他方式限制其商业成功，并阻止我们实现或维持市场对受影响候选产品的接受程度(如果获得适用监管机构的批准)。

对于我们的候选产品，我们可能无法获得或维护孤儿药物指定，或者无法获得和维护与孤儿药物指定相关的好处。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数不到20万人。美国食品和药物管理局已经批准POL作为孤儿药物，用于治疗病毒相关性出血性膀胱炎。在欧盟，这种疾病的患病率不能超过万分之五。EMA已批准将输卵管后孤儿药物指定为HCT治疗。这一称号涵盖了所有HCT患者的POSSELUCEL靶向病毒的治疗：BK病毒(或BKV)、巨细胞病毒(或CMV)、腺病毒(或ADV)、Epstein-Barr病毒(或EBV)和人类疱疹病毒6(或HHV-6)。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

如果一种从FDA获得孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的特定活性成分的第一次FDA批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，包括BLA，以相同的适应症销售相同的生物制剂。除非在有限的情况下，如显示出相对于孤儿产品专有权的临床优势，或者FDA发现孤儿专营权持有人没有证明它可以确保有足够数量的孤儿产品可供使用，以满足患有指定产品的疾病或状况的患者的需求。即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿称号，由于与开发医药产品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得任何特定孤儿适应症上市批准的公司。排他性的范围限于任何批准的适应症的范围，即使孤儿指定的范围比批准的适应症更宽。此外，如果我们或我们的合作者寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症，独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，独家营销权可能会受到限制。此外，即使一种产品获得了孤儿药物的排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准之后, 如果FDA得出结论认为具有相同活性部分的产品更安全、更有效，或者对患者护理有重大贡献，则FDA可以随后批准具有相同活性部分的产品用于相同的疾病。此外，如果我们或我们的合作者无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿专营权。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。我们不知道fda将来是否、何时或如何改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何改变可能会如何。

影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

同样，在欧洲，根据条例(EC)141/2000第3条，药品可被指定为孤儿。这适用于为危及生命或长期虚弱的情况而设计的产品，或者(1)当提出申请时，此类情况在欧盟影响不超过10,000人中的5/10，或者(2)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，将不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。(2)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，从而证明必要的投资是合理的。此外，为了在欧盟获得孤儿称号，有必要证明没有令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法授权在欧盟销售，或者，如果存在这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。在欧盟，孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或减免费用，申请者可以受益于具体的监管援助和科学建议。在欧盟获得孤儿称号的产品可以获得10年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场独占权。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定的标准--例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，则10年市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时针对相同的适应症向类似产品授予营销授权：

如果我们或我们的合作者没有获得或保持对我们寻求这种指定的候选产品的孤儿药物指定，这可能会限制我们从这些候选产品实现收入的能力。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

我们面临着来自众多制药和生物技术企业的竞争，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少、成本更低或在市场上获得更多认可的产品，我们的商业机会将受到重大影响。此外，如果新的上游产品或治疗方案的改变降低了我们当前或未来目标人群中疾病的总发病率或流行率，我们的商业机会将受到重大影响。如果获得相关监管机构的批准，竞争可能会降低我们候选产品的销售和定价压力。此外，我们候选产品开发的重大延误可能会让我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们候选产品商业化的能力。

虽然目前还没有fda或ema批准的药物用于我们的适应症，但许多被批准或常用的药物和疗法，包括letermovir，cidofovir，ganciclovir，valganciclovir，focarnet，oseltamivir，zanamivir，baloxavir，ribavirin，tenofovir和entecavir，都是公认的，并被医生、患者和第三方支付的广泛接受的药物和治疗方案所使用，包括letermovir，cidofovir，ganciclovir，valganciclovir，focarnet，oseltamivir，zanamivir，baloxavir，ribavirin，tenofovir和entecavir其中一些药物是有品牌的，并受到专利保护，其他药物和营养补充剂也是在仿制药的基础上提供的。保险公司和其他第三方付款人可能鼓励使用通用产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的任何候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。在缺乏差异化和令人信服的临床证据的情况下，定价溢价可能会阻碍采用我们的产品，而不是目前批准的或常用的疗法，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，许多公司正在开发新的疗法，随着我们的产品继续在临床开发，我们无法预测护理标准将会是什么。

我们的许多竞争对手或潜在竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床研究、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们大得多的市场占有率、财力和专业知识，因此可能比我们更具竞争优势。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，包括通过与大型和成熟公司的合作安排或合并。这些第三方在招聘和留住合格的科学、商业和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册，以及获得与我们的计划互补或对我们的业务有利的技术和技术许可方面与我们展开竞争。

由于这些因素，这些竞争对手可能会在我们之前获得监管机构对其产品的批准，这将限制我们开发或商业化我们的候选产品的能力。我们的竞争对手可能还会开发出比我们更安全、更有效、更广泛使用和更便宜的药物，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。这些明显的优势可能会使我们的候选产品过时或在我们收回开发和商业化费用之前失去竞争力。

如果我们不能建立销售和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何收入。

我们正处於成立一个负责药剂产品的销售、市场推广和分销的组织的早期阶段，而建立和维持这样一个组织的成本可能会超过这样做的成本效益。为了销售任何可能被FDA和类似的外国监管机构批准的产品，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可能会与许多目前拥有广泛且资金雄厚的销售和营销业务的公司竞争。如果没有足够的规模、适当的时机和培训的内部商业组织，或者没有第三方的支持来执行销售和营销职能，我们可能无法与这些更成熟的公司竞争。

后排卵症的目标患者人群的发病率和流行率是基于估计和第三方来源。如果Pooleucel或我们的其他候选产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力可能会受到实质性的不利影响。

我们定期根据各种第三方来源和内部产生的分析，对目标患者人群的发病率和流行率进行估计。这些估计可能不准确，或者基于不精确的数据。例如，Posolucel的全部潜在市场机会将取决于医学界和患者对Posolucel的接受程度、药品定价和报销等。潜在市场的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受输卵管妊娠治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们已获得再生医学高级疗法(RMAT)，指定用于治疗异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后成人和儿童由BKV引起的HC，并获得EMA的资格，用于治疗HCT患者中BKV、CMV、ADV、EBV和HHV-6的严重感染，以治疗异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后的BKV、CMV、ADV、EBV和HHV-6感染。这些指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加这些候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经获得FDA的RMAT称号，用于治疗同种异体HCT后成人和儿童BKV引起的HC，以及用于治疗异基因HCT后ADV感染。我们还获得了EMA的PRIMAL指定，用于治疗HCT患者中BKV、CMV、ADV、EBV和/或HHV-6的严重感染。

一家公司可以要求对其候选产品进行RMAT认证，如果该产品符合以下标准，就可以授予该认证：(1)它是一种细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或者使用这些疗法或产品的任何组合产品，只有有限的例外；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈一种严重或危及生命的疾病或状况；(3)初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。RMAT指定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及潜在的滚动审查和优先审查资格。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据(包括在批准后扩大到更多地点，如果适当的话)而获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足批准后的要求。

PRIME是EMA提供的一项计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。要获得PRIME的资格，候选产品需要早期的临床证据，证明这种疗法有可能提供比现有疗法更好的治疗优势，或者使没有治疗选择的患者受益。Prime的好处包括任命了一名报告员，在营销授权申请之前提供持续支持并帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能在申请过程中更早对产品进行资格鉴定以加速审查。

RMAT指定和Prime资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格都会导致快速审查或批准，也不能保证批准的指示不会比RMAT指定或Prime资格所涵盖的指示范围更窄。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，则RMAT指定和使用PRIME的权限都可能被撤销。

即使我们的候选产品获得监管机构的批准，我们仍将面临广泛的持续监管要求和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用，我们的产品仍可能面临未来的开发和监管困难。

即使我们获得了候选产品的监管批准，它也将受到FDA和类似的外国监管机构的持续要求，这些监管机构管理安全和其他上市后信息的制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、不良事件报告、安全监督、进出口、广告、促销、记录和报告。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、机构注册和产品上市，以及我们和/或我们的合同制造组织(CMO)和CRO对我们进行的任何批准后临床试验的持续合规性。在获得批准后，任何产品的安全状况都将继续受到FDA和类似的外国监管机构的密切监控。如果FDA或类似的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息，他们可能会要求更改标签或建立REMS，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。

此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的初步和持续审查和定期检查，以确保符合当前的良好生产实践(CGMP)、良好临床实践(GCP)、当前良好组织实践(CGTP)和其他法规。对于某些商业处方药生物制品，制造商和供应链中涉及的其他方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以跟踪和追踪产品，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。如果我们、我们的候选产品或我们候选产品的制造设施不符合适用的法规要求，监管机构可以：

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将产品成功商业化的能力。

在美国获得批准的任何候选产品的广告和促销活动都将受到FDA、美国联邦贸易委员会(US Federal Trade Commission)、司法部(Department Of Justice)或美国司法部(DoJ)、HHS监察长办公室、州总检察长、美国国会议员和公众的严格审查。此外，任何在美国境外获得批准的候选产品的广告和促销都将受到可比的外国实体和利益相关者的严格审查。违规行为，包括实际或据称宣传我们的产品用于未经批准或标签外的用途，将受到FDA或类似外国机构的执行函、调查和调查以及民事和刑事制裁。任何实际或据称不遵守标签和宣传要求的行为都可能导致罚款、警告信、强制要求医疗从业者提供更正信息、禁令或民事或刑事处罚。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟任何当前或未来候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或不能适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准。如果我们或任何未来的合作者不遵守法规要求，包括安全监测或药物警戒，以及与儿科人群产品开发相关的要求，也可能导致重大经济处罚。

各种政府机构和组织发布的法规、指南和建议可能会影响我们候选产品的使用。

如果批准，对我们治疗的适应症倡导替代疗法的法规、建议或其他指南的改变可能会导致我们产品的使用减少。

我们可能无法成功识别、获取、开发或商业化新的潜在候选产品。

我们业务战略的一部分是通过识别和验证新的候选产品来扩大我们的候选产品渠道，我们可以自行开发、授权或以其他方式从他人那里获得这些候选产品。此外，如果我们现有的候选产品没有获得监管部门的批准或没有成功商业化，那么我们业务的成功将取决于我们是否有能力通过内部许可或其他收购来扩大我们的产品线。我们可能无法确定相关的候选产品。如果我们确实确定了这些候选产品，我们可能无法与我们希望获得许可或获得它们的任何第三方达成可接受的条款。

我们的商业成功取决于我们的候选产品如果获得批准，在医生、患者、医疗保健付款人和医学界(包括医院和门诊诊所)中获得显著的市场接受度。

即使我们将来可能开发或收购的任何候选产品获得监管部门的批准，该产品也可能不会获得医生、医疗保健付款人、患者或支持我们产品开发努力的医疗社区(包括医院和门诊诊所)的市场接受。我们获得批准的任何候选产品的市场接受度取决于许多因素，包括：

即使我们能够将我们的候选产品商业化，这些产品也可能得不到美国和我们寻求将产品商业化的其他国家/地区的第三方付款人的承保范围和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销相关的还有很大的不确定性，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物，并建立报销水平。医疗保健行业的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。除了获得监管批准所需的数据之外，第三方付款人还可能寻求额外的临床证据，在为特定患者群体覆盖我们的产品之前，证明其临床益处和价值。我们不能确保我们商业化的任何产品都有覆盖范围和足够的报销，如果有报销，报销水平是多少。承保范围和报销可能会影响我们获得监管部门批准的任何候选产品的需求或价格, 最终，我们有能力成功地将任何获得监管部门批准的候选产品商业化。付款人在确定报销时考虑的因素取决于产品是否符合以下条件：

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，可能只是暂时的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为此类药物通常价格较高。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的利用率。药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。美国的第三方付款人在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险(Medicare)覆盖政策和支付限制。我们开发的任何经批准的产品，如果不能及时从政府资助和私人付款人那里获得保险和有利可图的报销费率，可能会对我们的经营业绩产生实质性的不利影响。, 我们筹集产品商业化所需资金的能力和我们的整体财务状况。此外，由于新冠肺炎的流行，数以百万计的个人已经/将失去雇主保险，这可能会对我们的产品商业化能力产生不利影响。

我们的业务高度依赖于我们的主要候选产品POSSELUCEL，我们必须先完成临床测试，然后才能寻求监管部门的批准，并开始将我们的任何候选产品商业化。

不能保证我们的任何候选产品将继续进行临床前或临床开发或获得监管部门的批准。为任何候选产品获得上市批准的过程都非常漫长和有风险，我们将面临巨大的挑战，以便按计划或(如果有的话)获得营销批准。

不能保证在目前的临床研究或计划中的POL 3期临床试验中获得的结果将足以获得监管部门的批准或营销授权，用于HC、ADV、预防或任何其他适应症。我们主要候选产品开发的负面结果也可能影响我们获得其他候选产品的监管批准的能力，无论是完全还是在预期的时间范围内，因为尽管其他候选产品可能针对不同的适应症，但我们所有候选产品的基础技术平台、制造流程和开发流程都是相同的。因此，任何一项计划的失败都可能影响获得监管部门批准继续或实施其他候选产品的临床计划的能力。

此外，由于我们的财力和人力资源有限，并将重点放在主要候选产品的开发上，我们可能会放弃或推迟寻找其他未来候选产品的机会，这些候选产品后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及其他特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来候选产品。如果我们没有准确评估特定未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对这些未来候选产品有价值的权利，而在这种情况下，我们保留对这些未来候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

当前和未来的立法，包括潜在不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

管理新药产品的监管审批、覆盖范围、定价和报销等方面的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的监管审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们成功销售任何获得监管批准的候选产品的能力。特别值得一提的是，2010年3月，“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)--经“医疗和教育协调法案”(Health Care And Education Harciliation Act)修订--颁布了“平价医疗法案”(Affordable Care Act，简称ACA)，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，《平价医疗法案》及其实施条例提出了一种新的方法，用于计算某些药品和生物制品(包括我们的候选产品)在医疗补助药品退税计划下所欠的退税，提高医疗补助药品退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，将医疗补助药品退税计划扩大到使用在医疗补助管理的医疗机构登记的个人的处方，要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税，为增加联邦政府比较有效性研究和

ACA的一些条款尚未完全实施，而某些条款受到司法和国会的挑战，以及特朗普政府废除或取代ACA某些方面的努力。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但一些影响ACA下某些税收实施的法律已经签署成为法律。例如，2017年“减税和就业法案”(TCJA)包括一项条款，从2019年1月1日起，ACA对某些未能在通常被称为“个人强制医保”的一年或部分时间内保持合格医疗保险的个人征收的基于税收的分担责任付款，降至0美元。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。然而，2021年6月17日，美国最高法院驳回了原告对ACA的挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，除其他外，包括重新审查医疗补助示范项目和包括工作要求的豁免计划。, 以及对通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

自“平价医疗法案”(Affordable Care Act)颁布以来，美国还提出并通过了其他立法改革和医疗改革举措。2017年10月13日，前总统特朗普签署了两项行政命令，旨在推迟实施ACA的某些条款，或者以其他方式规避ACA授权的一些医疗保险要求。2017年1月20日，特朗普总统签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA中任何会给各州带来财政负担或给个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担的条款。此外，2017年10月13日，特朗普总统签署了一项行政命令，终止根据ACA向保险公司报销的费用分担补贴。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官拒绝。2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)的未支付CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向认为欠他们的第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款。2020年4月27日, 美国最高法院推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊付款。

2011年8月，“2011年预算控制法”(Budget Control Act)除其他外，包括在2013年4月生效的每一财年向提供者支付的医疗保险总减幅为2%，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2030年。冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或CARE法案，以及随后的立法，从2020年5月1日到2022年3月31日暂停了这些削减。然后，从2022年4月1日至2022年6月30日期间将进行1%的付款减免，2%的付款减免将于2022年7月1日恢复。此外，2013年1月，美国颁布了《2012年美国纳税人救济法》(American纳税人救济法，简称ATRA)，其中包括进一步减少了向包括医院和门诊诊所在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2018年12月，CMS发布了一项最终规则，允许根据平价医疗法案风险调整计划进一步向某些ACA合格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这一风险调整的方法的诉讼结果。从那时起，ACA风险调整计划的支付参数每年都会更新。此外，CMS公布了一项最终规则，从2020年起，各州将在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面给予各州更大的灵活性，这可能会放松ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(或称Right to Trial Act)签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以请求获得某些试验性新药产品，这些产品已经完成了一期临床试验，目前正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务向符合条件的患者提供其药品。2021年7月9日，拜登总统发布了一项行政命令，指示fda除其他事项外，继续澄清和完善生物仿制药的批准框架，包括生物制品的互换性标准，促进生物相似和可互换产品的开发和批准，澄清与审查和提交BLAS有关的现有要求和程序，并确定和解决任何阻碍生物相似竞争的努力。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和医疗服务的其他付款人继续努力控制或降低医疗成本，包括实施价格控制，这可能会对我们获得监管批准的候选产品的需求以及我们为我们的产品设定我们认为公平的价格的能力产生不利影响。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

制造患者计划，改革政府计划的药品报销方法。在联邦一级，拜登总统于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示卫生和公众服务部提供一份报告，说明打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决行业价格欺诈问题的行动；并指示FDA与提议根据2003年联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案以及FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了这样的实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。2020年9月25日，CMS声明，各州根据这一规定进口的药物将没有资格根据社会保障法1927年条款获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被视为门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性的不利影响。进一步在11月20日, 2020年CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销费率将根据人均国内生产总值(GDP)相似的经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD)国家获得的最低价格计算。然而，2021年8月6日，CMS宣布了一项拟议的规则，以废除最惠国规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和添加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

此外，340B药品定价计划也发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品设定了价格上限。2018年12月27日，哥伦比亚特区地区法院宣布340B药品定价计划下的报销公式更改无效，CMS随后更改了2019财年和2018财年特定承保门诊药物(SCOD)的报销公式。法院裁定，这项改变不是局长可酌情决定的“调整”，而是发还款额的根本改变。然而，最近一次是在2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化属于国务卿的权力范围。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重新审理EN Banc的请愿书(即在全体法院之前)，但于2020年10月16日被驳回。原告-被上诉人于2021年2月10日向最高法院提交了移审令的请愿书。2021年7月2日，最高法院批准了这份请愿书。目前尚不清楚这些发展将如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及我们未来可能向我们批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。

尽管其中一些提案和其他提案可能需要额外授权才能生效，但国会议员已经表示，他们将继续寻求新的立法或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，美国越来越重视管理医疗保健，欧盟则更加重视国家和地区的定价和报销控制，这将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和做法、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

此外，新批准的保健产品的报销状态存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。如果第三方付款人认为我们的产品与其他疗法相比不具成本效益，付款人在根据其计划被批准为福利后可能不会覆盖我们的产品，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

国外市场可能会实行价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸关方可能会对价格和补偿水平施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。在一些国家，我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或当局公布折扣可能会对公布国家和其他国家的价格或报销水平造成进一步的压力。如果我们的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到不利影响。

我们预计我们开发的候选产品将是受监管的生物制品，因此它们可能会比预期的更早受到竞争。

2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)是作为平价医疗法案的一部分颁布的，目的是为批准生物相似和可互换的生物制品建立一个简短的途径。监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与批准的生物制品的相似性，可能将其指定为“可互换的”生物制剂。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在参考产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然FDA何时可以完全采用旨在实施BPCIA的工艺还不确定，但这些工艺中的任何一个都可能对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。

我们认为，我们开发的任何根据BLA在美国被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将主题产品候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

此外，批准一种与我们的产品生物相似的生物产品可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，因为它推向市场的成本可能会低得多，而且价格可能会比我们的产品低得多。

我们与客户、第三方付款人、医生和医疗保健提供者的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害和利润减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得监管批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们进行研究以及营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。作为一家制药公司，尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规，可能会影响我们的运营能力的限制包括：

在美国，为了帮助患者买得起我们批准的产品，我们可能会利用各种计划来帮助他们，包括患者援助计划和符合条件的患者的自付优惠券计划。政府执法机构对制药公司的产品和患者援助计划(包括报销支持服务)表现出越来越大的兴趣，对这些计划的一些调查已导致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受该保险公司确定的某些特殊药物的自付优惠券。我们的自付优惠券计划可能成为保险公司类似行动的目标。此外，2013年11月，CMS向通过ACA市场销售的合格健康计划的发行者发布了指导意见，鼓励此类计划拒绝第三方提供的患者费用分担支持，并表示

CMS打算监督此类支持的提供，并可能在未来采取监管行动加以限制。CMS随后发布了一项规定，要求个人市场合格的健康计划接受某些政府相关实体支付的第三方保费和费用分摊。2014年9月，HHS的OIG发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法律的制裁。因此，公司将这些D部分受益人排除在使用自付优惠券之外。保险公司有关自付优惠券政策的改变和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响这些患者支持计划，这可能会导致使用受影响产品的患者减少，因此可能会对我们的销售、业务和财务状况产生实质性的不利影响。

2020年12月2日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划发起人降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理(PBM)，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为PBM和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。这一变化的实施以及处方药产品销售点降价和PBM服务费的新安全港目前正在接受现任美国总统政府的审查，可能会被修改或废除。此外，2020年12月31日，CMS发布了一项新规定，自2023年1月1日起生效，要求制造商确保自付援助的全额转嫁给患者，否则这些美元将计入药物的平均制造商价格和最优价格计算。2021年5月21日，PhRMA在美国哥伦比亚特区地区法院起诉HHS，要求停止实施该规定，声称该规定违反了有关医疗补助退税的联邦法律。目前尚不清楚这起诉讼的结果将如何影响该规则。我们无法预测这一规则的实施和任何进一步的变化将如何影响我们的业务。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，而且现任美国总统政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但现任美国总统政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排，以及我们的业务总体上继续遵守适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合任何此类法律和法规。如果我们的业务，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，被发现违反了任何此类法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，监禁，名誉损害，被排除在政府资助的医疗计划之外，如Medicare和Medicaid，返还，额外的报告要求，和/或削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决指控，我们可能会受到额外的报告义务监督。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的处罚。

更改或未能遵守美国联邦、州和外国隐私和数据保护法律、法规和标准可能会对我们的业务、运营和财务表现产生不利影响。

在美国，HIPAA经HITECH修订后，对“承保实体”(医疗计划、医疗信息交换所和某些医疗保健)规定了个人可识别健康信息的隐私、安全和违规报告义务

提供者)及其各自的商业伙伴、创建、接收、维护或传输与为被覆盖实体或代表被覆盖实体提供服务相关的受保护健康信息的个人或实体。HIPAA要求向卫生和公众服务部(HHS)、受影响的个人以及如果泄露的规模足够大的媒体报告某些个人可识别的健康信息被泄露的情况。因违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS签订解决协议和纠正行动计划，以了结有关HIPAA不遵守的指控，可能会面临重大的民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。根据联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)或联邦贸易委员会(FTC)的说法，即使HIPAA不适用，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，也构成违反“联邦贸易委员会法”(Federal Trade Commission Act)第5(A)节或FTCA[“美国联邦法典”第15编第45(A)节)的不公平行为或行为或影响商业的行为。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，需要更强有力的保护措施。联邦贸易委员会关于适当保护消费者个人信息的指导与HIPAA安全法规所要求的类似。

此外，某些州在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中一些州比HIPAA更严格，其中许多州在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果不遵守这些法律，可能会导致重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。例如，加利福尼亚州最近颁布了加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方式。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长从2020年7月1日开始对违规者采取执法行动。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息例外，但CCPA可能会影响我们的业务活动。此外，加州选民于2020年11月3日通过了一项新的加州隐私法-加州隐私权法案(California Privacy Rights Act，简称CPRA)，以修订和扩大CCPA。CPRA将对计划于2023年1月1日生效的个人信息的处理和存储增加额外的义务(某些条款具有追溯效力至2022年1月1日)。我们将继续关注与《全面和平协议》有关的事态发展。, 并预计与合规相关的额外成本和开支。围绕CCPA实施的不确定性表明，我们的业务容易受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。

在我们操作或处理个人信息的世界各地的各个外国司法管辖区，我们也可能受到额外的隐私限制。关于欧洲经济区(EEA)个人信息(包括个人健康数据)的收集、使用、存储、披露、传输或其他处理，均受2018年5月25日生效的2016/679一般数据保护条例(GDPR)约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的经营成本，或者要求我们改变我们的商业惯例，尽管我们做出了这些努力，但我们可能会面临罚款、处罚和诉讼的风险。, 以及与我们在欧洲的活动有关的声誉损害。此外，英国决定脱离欧盟，通常被称为英国退欧，这给英国的数据保护监管带来了不确定性。此外，世界各地的不同司法管辖区继续提出新的法律，以规范某些类型的个人数据的隐私和/或安全。要遵守这些法例，如获通过，将需要大量资源，如果我们不能遵守，可能会被罚款和惩罚。

我们高度依赖我们的关键人员，预计将招聘新的关键人员。如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的经营战略。

我们能否在竞争激烈的生物科技和制药行业中竞争，有赖于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人才。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括我们的董事长兼前首席执行官David Hallal、我们的首席执行官Diana Brainard、我们的总裁兼首席财务官Vikas Sinha和我们的首席科学官Ann Leen。虽然我们预计在整合新任命的高管和经理(如2021年5月17日被任命为首席执行官的戴安娜·布雷纳德(Diana Brainard))时，我们将参与一个有序的过渡进程，但我们面临着与管理层过渡有关的各种风险和不确定性，包括将管理层的注意力从业务上转移，未能留住其他关键人员或失去机构知识。此外，失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，都可能导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。例如，Leen博士是一个

他是贝勒医学院的教授，也是Marker治疗公司的联合创始人。可能会转移注意力，将注意力更多地放在她的其他服务义务上，这样失去她对我们的服务可能会导致我们的产品开发延迟，并影响我们的运营。此外，我们的一些高管、董事和其他人员在阿洛维和我们的附属公司ElevateBio之间分配时间。例如，大卫·哈拉尔是ElevateBio公司的首席执行官，同时也是全能生物公司和ElevateBio公司的董事长，维卡斯·辛哈是全能生物公司和ElevateBio公司的首席财务官。因此，这些人可能无法全神贯注于我们，这可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。

我们在马萨诸塞州沃尔瑟姆和得克萨斯州休斯顿的设施中开展业务。这两个地区都是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。我们市场对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人才的能力，甚至根本不能。美国移民和工作授权法律法规的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律法规，可能会受到政治力量和经济活动水平的重大影响。如果移民或签证法律法规的立法或行政变更损害了我们的招聘流程和目标或涉及非美国公民的项目，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

为了鼓励有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金奖励外，我们还提供了随着时间的推移授予的限制性股票和股票期权。随着时间的推移，限制性股票和股票期权对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与我们的主要员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论事先通知与否。我们的成功还有赖于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中层和高级管理人员以及初级、中层和高级科学和医疗人员。

我们的某些董事和高管可能因为他们在ElevateBio的职位而存在实际或潜在的利益冲突。

我们是ElevateBio的子公司。我们的执行主席兼前首席执行官David Hallal兼任ElevateBio的董事长兼首席执行官，我们的首席财务官Vikas Sinha兼任ElevateBio的首席财务官。我们董事会的两名成员安斯伯特·加迪克(Ansbert Gadicke)和莫拉娜·约万-恩比里科斯(Morana Jovan-EmBiricos)也是ElevateBio的董事会成员。此外，这些人中的某些人拥有ElevateBio的股权，这可能占这些人净资产的很大一部分。尽管我们采取了书面的关联方交易政策，规定此类交易必须得到我们的审计委员会的批准，但当我们要求这些个人做出可能对ElevateBio产生不同影响的决定时，他们在ElevateBio的职位以及任何ElevateBio股权或股权奖励的所有权会造成或可能造成利益冲突的外观。

我们可能需要扩大组织规模，在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2021年12月31日，我们拥有107名员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们开始作为一家上市公司运营，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员，以及更多的设施来扩大我们的业务。特别是，我们可能需要增加大量额外的人员和其他资源，以支持我们的候选产品的开发和潜在的商业化。随着我们的开发和商业化计划和战略的继续发展，或由于未来的任何收购，我们对额外的管理、运营、制造、销售、营销、财务和其他资源的需求将会增加。我们现有的管理、人员和系统可能不足以支持未来的增长。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

随着我们业务的扩大，我们还需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够管理我们的发展努力和

有效地进行临床前和临床研究，并聘用、培训和整合更多的管理、研发、制造、行政以及销售和营销人员。如果我们不能完成这些任务中的任何一项，都可能阻碍我们公司的成功发展。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们带来重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA或可比外国监管机构的类似法规、向FDA或可比外国监管机构提供准确信息、遵守我们已制定的制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。不当行为也可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，我们采取的检测和防止此类行为的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加重大罚款或其他制裁，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害)。, 利润和未来收益的减少，以及我们业务的缩减，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致机密或专有信息(包括个人数据)泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在我们的平台和产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，例如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他资产被窃取或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害的恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括财务信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。虽然我们投入资源保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会阻止信息安全漏洞，这些漏洞会对我们的业务、法律、财务或声誉造成损害，或者会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。任何未能防止或减轻安全漏洞或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者个人数据的行为都可能导致州法律规定的重大责任。, 如州违约通知法、联邦法律(如经HITECH修订的HIPAA)和国际法(如GDPR)，可能会对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们进行新研究的能力，并可能扰乱我们的业务。

此外，我们所依赖的各种第三方的计算机系统，包括我们的CRO和其他承包商、顾问以及律师和会计师事务所，可能会受到计算机病毒、未经授权的访问、数据泄露、网络钓鱼攻击、网络罪犯、自然灾害(包括飓风和地震)、恐怖主义、战争以及电信和电力故障的损害。我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并针对任何此类故障、缺陷或漏洞进行识别和纠正。如果我们或我们的第三方提供商未能有效地维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预见、计划或管理对我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷、监管制裁或处罚、运营费用增加、费用增加、收入损失或其他不利后果，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果、财务产生实质性的不利影响。任何此类第三方未能防止或减轻安全漏洞或不当获取或披露此类信息都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们不能

为了防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务受到潜在的干扰。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们候选产品的开发计划受到实质性破坏。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们目前和未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害以及电信和电气故障的破坏。我们很少或根本不控制这些第三方，这增加了我们在他们的系统出现问题时的脆弱性。虽然到目前为止，我们还没有遇到任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰。例如，来自已完成或未来的临床前研究和临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟，我们的业务可能会受到其他不利影响。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要为这些情况提供自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和费用。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

美国或外国税法的变化或我们有效税率的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税以及外国所得税的规则不断受到参与立法过程的人员、美国国税局(Internal Revenue Service)、美国财政部和外国税务当局的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，适用的税法发生了许多变化，未来可能还会继续发生变化。

例如，减税和就业法案(TCJA)于2017年颁布，对公司税进行了重大改革，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，将净利息支出的减税限制为调整后应税收入的30%(某些小企业除外)，以及在符合以下讨论的CARE法案对税法进行的某些修改的情况下，限制从12月31日之后的纳税年度扣除净营业亏损。2017年至本年度应税收入的80%，消除截至2017年12月31日的应税年度产生的净营业亏损结转(尽管任何此类净营业亏损可能无限期结转)，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。此外，在2020年3月27日，特朗普总统签署了《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》或《CARE法案》，其中包括针对新冠肺炎疫情对税法进行的某些修改，旨在刺激美国经济，包括对净运营亏损、利息扣除限制和工资税事项的处理进行暂时有益的修改。

无法预测是否会在何时、以何种形式或生效日期颁布新税法，或根据现有或新税法制定、颁布或发布法规和裁决，这可能导致我们或我们股东的税负增加，或要求我们改变经营方式，以最大限度地减少或减轻税法或税法解释变化的任何不利影响。

我们在美国和外国司法管辖区都要纳税，确定我们在全球范围内的纳税义务是复杂的，需要重大的判断。如果相关税务机关不同意我们报告的税务立场，我们可能会招致额外的纳税义务。我们的有效税率可能会受到以下因素的不利影响：不同法定税率国家收益组合的变化、对我们转让定价实践的挑战、递延税项资产和负债估值的变化、税收法律法规的变化，以及由于税务审计导致的我们纳税申报的变化。

我们利用净营业亏损、结转和其他税收属性的能力可能有限。

我们利用美国联邦、美国各州和国外的净营业亏损来抵消潜在的未来应税收入和相关所得税的能力取决于我们未来应税收入的产生，我们不能确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们所有的净营业亏损。

从2018年1月1日之前的纳税年度和之前的纳税年度开始的未使用的美国联邦税收损失将结转，以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到此类未使用的损失到期。2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的未使用的美国联邦税收亏损不会到期，可能会无限期结转，通常也不能结转到之前的纳税年度，但根据CARE法案，2018年、2019年和2020年产生的净营业亏损可以结转到此类亏损纳税年度之前的五个纳税年度中的每个纳税年度。此外，在2020年12月31日之后的纳税年度，此类美国联邦净营业亏损的扣除额不得超过我们未来任何纳税年度应纳税所得额的80%。此外，如果我们经历“所有权变更”，我们当前和未来未使用的美国联邦和州税收损失以及未使用的美国联邦和州研发税收抵免都可能受到1986年“国内税法”(修订后)第382和383条或该法规的限制。“所有权变更”通常被定义为某些股东在三年滚动期间的股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。截至2021年12月31日，我们报告美国联邦和州净营业亏损结转分别约为1330万美元和850万美元，联邦和州研发税收抵免结转分别为280万美元和80万美元。我们利用这些净营业亏损结转的能力可能会受到如上所述的“所有权变更”的限制，这可能会导致我们的纳税义务增加。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

过去几年，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少，消费者信心下降，经济增长下滑，失业率上升，经济稳定存在不确定性。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的一般业务策略可能会受到任何此类经济下滑、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，或者没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难，成本更高，稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过这段艰难的经济时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济的不景气。

从历史上看，证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们被起诉，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床研究中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。我们的临床研究对象、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们目前持有产品责任保险的水平，我们认为这是类似情况下公司的惯例，足以为我们提供可预见风险的保险，但可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果我们对正在开发的候选产品获得监管机构的批准，我们打算扩大我们的产品保险范围，将商业产品的销售包括在内，但我们可能无法为任何获得监管机构批准的产品获得商业上合理的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，由此产生的诉讼可能代价高昂，耗时长，可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们和我们的合作伙伴，包括BCM，不侵犯第三方的专利和专有权利。但是，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。在美国国内外，有大量的诉讼和其他对抗性诉讼，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼、干扰或派生诉讼、异议、复审和各方间以及在美国专利商标局和非美国专利局进行的授权后审查程序。在我们正在开发的领域中存在大量美国和非美国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请，并可能开发我们的候选产品。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加，因为包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖范围取决于法院的解释，解释并不总是统一的或可预测的。此外，许多依赖知识产权的行业的公司，包括生物科技和制药行业，都利用知识产权诉讼作为一种手段，以获得相对于竞争对手的优势。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼的费用。此外，只专注于通过实施专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会把目标对准我们。

第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权索赔，声称我们未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法，但我们无法识别这些专利或专利申请。例如，涉及我们候选产品的专利申请可能是其他人在我们不知情的情况下提交的，因为这些申请通常在提交日期后的一段时间内保持保密。即使是已经公布的未决专利申请，包括我们知道的一些专利申请，也可能在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或它们的使用或制造。在专利发布后，专利权利要求的范围仍然取决于法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。此外，我们可能已经分析了我们认为与我们的活动相关的第三方专利或专利申请，并认为我们可以自由操作我们的任何候选产品，但我们的竞争对手可能会获得已发布的索赔，包括我们认为无关的专利，这可能会阻碍我们的努力，或可能导致我们的任何候选产品或我们的活动侵犯他们的索赔。

如果我们或我们的合作伙伴(包括BCM)被起诉侵犯专利，我们需要证明我们的候选产品、产品和方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明一项专利是无效的或不可强制执行是困难的，即使我们在

如果我们没有参与相关诉讼，我们可能会招致巨额费用，我们的管理人员和科学人员的时间和注意力可能会从其他活动中分流出来。如果任何已颁发的第三方专利被有管辖权的法院裁定为有效和可强制执行，并涵盖我们的材料、配方、制造方法或治疗方法的各个方面，我们可能会被迫(包括通过法院命令)停止开发、制造或商业化相关候选产品，直到相关专利到期。或者，我们可能希望或被要求获得该第三方的许可，以便使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。但是，我们可能无法以合理的商业条款获得任何所需的许可，或者根本无法获得许可。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得对我们许可的相同知识产权的访问权。此外，如果针对我们的知识产权索赔成功，我们可能需要支付巨额损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和律师费(如果我们被发现故意侵犯专利)，或者重新设计我们的侵权候选产品，这可能是不可能的或技术上不可行的，或者需要大量的时间和金钱支出。除了支付金钱赔偿外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，对我们提出索赔的当事人可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会对我们的业务行为施加限制。

我们可能面临盗用第三方机密信息或商业秘密的指控。如果我们被发现盗用了第三方的商业秘密，我们可能会被阻止进一步使用这些商业秘密，这可能会限制我们开发候选产品的能力。

无论结果如何，针对知识产权索赔进行辩护都可能是昂贵和耗时的。因此，即使我们最终胜诉，或在最终判决前达成和解，任何诉讼都可能给我们带来大量意想不到的费用。对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。在任何知识产权诉讼过程中，诉讼中可能会有听证结果、动议裁决和其他临时程序的公开公告，这些公告可能会对我们的候选产品、计划或知识产权的感知价值产生负面影响。任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或者对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。由于上述原因，任何实际的或受到威胁的知识产权索赔都可能阻止我们开发或商业化候选产品，或迫使我们停止某些方面的业务运营。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

第三方可能侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。我们的专利申请不能针对实践这些申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从申请中颁发，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围内。在未来，我们或我们的合作伙伴可以选择启动法律程序，以强制或捍卫我们或我们合作伙伴的知识产权，保护我们或我们合作伙伴的商业秘密，或确定我们知识产权的有效性、所有权、可执行性或范围。我们或我们的合作伙伴对被认定的侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们或我们的合作伙伴提出反诉，声称我们或我们的合作伙伴侵犯了他们的知识产权，或者我们的知识产权无效或无法强制执行。

由第三方引起、由我们或我们的合作伙伴提起、或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序，对于确定与我们的专利或专利申请有关的发明或库存事项的优先权可能是必要的。我们或我们的合作伙伴也可能参与其他诉讼，如复审或异议诉讼，各方间在美国专利商标局或在非美国司法管辖区进行的与我们的知识产权或其他人的知识产权有关的审查、授权后审查或其他授权前或授权后程序。这些诉讼中的任何不利结果都可能导致我们失去宝贵的知识产权，要求我们或我们的合作伙伴停止使用相关技术并将我们的候选产品商业化，或者要求我们向胜利方授权使用相关技术。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们或我们的合作伙伴提供许可(如果提供任何许可)，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够使用许可给我们或我们的合作伙伴的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。

任何知识产权诉讼都可能既昂贵又耗时。与我们或我们的合作伙伴相比，我们或我们合作伙伴在这些诉讼中的对手可能有能力投入更多的资源来起诉这些法律行动。因此，尽管我们或我们的合作伙伴做出了努力，我们或我们的合作伙伴可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权，特别是在法律保护我们的权利不像美国那样充分的国家。即使我们在相关诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们的管理人员和科学人员的时间和注意力可能会从其他活动中分流出来。此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的一个或多个

专利全部或部分无效或不可强制执行，或可能以我们的专利不涵盖有争议的技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者对这些宣布持负面看法，我们普通股的价格可能会受到不利影响。

我们可能会受到以下指控：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

就像生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇佣的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会被指控无意或以其他方式使用或泄露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们是一家临床晚期的细胞治疗公司，自成立以来已出现净亏损。我们预计，在可预见的未来，我们将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，而且有很大的风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。到目前为止，我们还没有批准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入，我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的大量研究和开发以及其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来的每一个时期都出现了亏损。自成立以来，我们将几乎所有的财政资源和努力都投入到研究和开发上，包括临床前研究和临床试验。我们的财务状况和经营业绩，包括净亏损，可能会在每个季度和每年都有很大的波动。因此，您不应依赖任何季度或年度业绩作为未来经营业绩的指标。此外，净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.72亿美元和6980万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.971亿美元。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，随着我们继续研究和开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，这些损失将会增加。

我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：

如果美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验，如果我们在为候选产品建立适当的生产安排方面出现任何延误，或者我们的临床试验或任何候选产品的开发因任何原因(包括由于冠状病毒病19或新冠肺炎大流行)而延迟完成，我们的费用可能会超出我们的预期。

我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我公司成立于2013年8月。自成立以来，我们已将几乎所有资源投入到筹集资金、组织和配备公司人员、业务规划、开展发现和研究活动、获取或发现候选产品、建立和保护我们的知识产权组合、开发和改进POSSIOLUL、ALVR106、ALVR109和其他候选产品以及为临床试验做准备以及与第三方建立安排以生产我们的候选产品和零部件材料。我们主要通过私募优先股和2020年8月首次公开募股(IPO)为我们的运营提供资金。我们尚未证明我们有能力成功完成任何3期临床试验、获得监管部门批准、始终如一地生产商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或开展任何候选产品成功商业化所必需的销售和营销活动。此外，我们的细胞疗法中的同种异体、现成的、多病毒特异性T细胞疗法是新的，而且在很大程度上是未经证实的。考虑到我们有限的运营历史和缺乏批准的产品，任何关于我们未来成功、业绩或生存能力的预测，特别是考虑到快速发展的免疫治疗领域，都可能是不准确的。

此外，由于我们的运营历史有限，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素。我们需要从一家专注于研发的公司转型为一家有能力支持商业活动的公司，在这样的转型中可能不会成功。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们任何季度或年度的财务业绩可能不能预示未来的经营业绩。

我们将需要大量的额外资金，如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品发现和开发计划或商业化努力。

开发药品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们预计将继续花费大量资金来继续我们当前和未来项目的临床前和临床开发。如果我们能够获得我们开发的任何候选产品的市场批准，包括我们正在开发或可能开发的Posolucel的任何适应症，我们将需要大量额外资金才能推出和商业化这些候选产品，前提是此类发布和商业化不是我们未来可能与之签约的合作伙伴的责任。此外，在我们的开发过程中可能会出现其他意想不到的成本。根据我们与每个合作伙伴(包括贝勒医学院或BCM)的许可协议条款，我们有义务在实现某些开发、法规和商业里程碑时付款。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，由于联邦、州或地方法律法规或临床站点政策的变化而导致的任何与新冠肺炎相关的项目受挫或延迟都可能影响我们候选产品的开发时间和成本。

截至2021年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资2.481亿美元。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金，或者根本不能。我们没有确定的额外资本来源，如果我们不能以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品或其他研发计划的开发或商业化。如果我们无法履行协议项下的付款或其他义务，我们当前或未来的任何许可协议也可能被终止。我们相信，首次公开募股的净收益，加上我们现有的现金、现金等价物和短期投资，将使我们能够为2023年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。这一估计可能被证明是错误的，我们可以比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。此外，不断变化的环境(其中一些可能是我们无法控制的)可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们打算为我们的同种异体、现成的单VST细胞疗法和多VST细胞疗法开发一个高效、高生产力的制造供应链。在验证药品生产过程的过程性能资格认证方面的延迟可能会推迟监管部门的批准，从而影响我们的开发计划，从而限制我们创造收入的能力。

我们与ElevateBio的合作提供了ElevateBio的Basecamp细胞治疗过程开发和制造专业知识。ElevateBio公司已经建立了一个中央设施，专门为其附属公司生产细胞和基因治疗产品，这样每家公司就不再需要建造自己的设施和雇佣适当的专业知识，并打算成为我们的药物产品的供应商。ElevateBio计划提供额外的GMP制造能力和药品供应。支持Basecamp生产所需的设施调试和资格鉴定活动将于2022年2月完成。支持临床开发和商业生产资质活动的特定产品资质正在进行中。如果我们现有CMO或设施的适当监管审批被推迟，我们可能无法生产足够数量的候选药物，这将限制我们的开发活动以及我们增长和收入的机会。

除了“与我们对第三方的依赖有关的风险”中描述的风险外，我们现有的CMO、Basecamp、合同检测实验室或现有的原材料供应商将接受FDA、EMA或其他类似监管机构的持续定期检查，以确保符合cGMP和CGTP。我们或他们未能遵守并记录我们对这些法规或其他法规要求的遵守，可能会导致临床或未来商用产品供应的重大延迟，可能导致临床试验的终止或搁置，或者可能延迟或阻止我们候选产品的商业营销申请的提交或批准。我们还可能在以下方面遇到问题：

不遵守适用法规还可能导致对我们或我们的合作伙伴实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、要求暂停或搁置我们的一项或多项临床试验、监管机构未能批准我们的候选产品上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销执照、扣押或召回候选药物、操作限制和刑事起诉，所有这些都可能损害我们的业务。

要充分利用我们或我们合作伙伴的设施，需要开发先进的制造技术和过程控制。如果没有进一步的投资，制造技术的进步可能会使我们或我们合作伙伴的设施和设备不足或过时。

我们的许多候选产品，如果获得相关监管机构的批准，可能需要大量的商业供应来满足市场需求。为了满足这样的需求，我们可能需要在最初的生产水平上增加或“放大”生产过程中的一个重要因素。如果我们不能做到这一点，或者延迟这样做，或者如果扩大规模的成本对我们来说在经济上不可行，或者我们找不到第三方供应商，我们可能无法生产足够数量的候选产品来满足未来的需求。

我们和我们的第三方合作伙伴面临多种制造风险，任何一种风险都可能大幅增加我们的成本并限制我们候选产品的供应。

在获得现有候选产品许可证的同时，我们还从合作伙伴那里获得了制造工艺技术，在某些情况下，还获得了工艺中间体和临床材料的库存。转移制造过程、测试和相关的技术诀窍是复杂的，涉及审查和合并可能随时间演变的文件化和无文件化的过程。此外，将生产转移到不同的设施可能需要使用新的或不同的工艺来满足特定设施的特定要求。每个阶段都会追溯并同时验证是否符合适当的法规，并确认没有发生需要进行任何衔接研究以保持生产数据的有效性以支持我们的临床候选产品或任何未来批准的产品的变化。因此，存在以下风险：我们的合作伙伴没有将所有相关的技术诀窍充分转让给我们，或者之前的执行不符合适用的法规。

此外，我们还需要进行重大的开发和扩大工作，以转移这些流程，并为各种研究、临床试验和商业投放做好准备，生产我们的每一种候选产品。如果我们选择在我们的网络内转移生产，我们需要证明在新的或“接收”设施中生产的产品与在原始或“发送”设施中生产的产品具有可比性。无法向每个适用的监管机构证明生产了可比药品，可能会推迟我们候选产品的开发。

我们候选产品的制造工艺最初是由我们的合作伙伴为临床目的而开发的。我们打算与我们的合作伙伴一起发展现有的流程，以支持先进的临床研究和商业化要求。开发商业上可行的制造工艺是一项困难和不确定的任务，而且与扩展到先进临床研究或商业化所需的水平相关的风险包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、试剂或原材料的一致性和及时可用性。我们候选产品的制造设施可能会受到地震和其他自然灾害、设备故障、劳动力短缺、电力故障和许多其他因素的不利影响。

细胞疗法的制造过程容易因污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误而导致产品损失。对于我们的任何候选产品，即使与正常制造和分销流程的微小偏差都可能导致产量降低、对关键产品质量属性的影响，以及其他供应中断。产品缺陷也可能意外发生。如果在我们的候选产品或制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间，以便我们能够调查和补救污染。因为我们的多VST细胞治疗候选产品是由第三方捐赠者的血液制造的，所以制造过程很容易受到第三方捐赠者材料可用性的影响。开发可以商业化的产品的过程可能特别具有挑战性，即使它们在其他方面被证明是安全和有效的。这些候选产品的制造涉及复杂的过程。其中一些过程需要专门的设备和高技能和训练有素的人员。这些候选产品的制造过程将容易受到额外风险的影响, 考虑到需要在整个制造过程中保持无菌条件。无论是供体材料还是制造过程中使用的材料中的病毒或其他病原体的污染，或者微生物材料在过程中的任何时候进入，都可能导致受污染或无法使用的产品。这种类型的污染可能会导致产品制造的延迟，从而可能导致我们候选产品的开发延迟。这些污染物还可能增加不良副作用的风险。此外，我们的同种异体产品最终由许多单独的细胞系组成，每个细胞系都有不同的HLA图谱。因此，选择和分配用于治疗的适当细胞系需要临床操作、供应链和质量保证人员之间的密切协调。

任何影响我们候选产品生产运营的不利发展都可能导致批次故障、库存短缺、发货延迟、产品撤回或召回或我们药品供应的其他中断，这可能会延误我们候选产品的开发。我们还可能不得不注销库存，为供应不符合规格的药品而招致其他费用和开支，采取代价高昂的补救措施，或寻求更昂贵的制造替代方案。不能满足我们候选产品的需求可能会损害我们的声誉和我们产品在医生中的声誉，

医疗保健付款人、患者或支持我们产品开发努力的医疗社区，包括医院和门诊诊所。

维持临床和商业时间表依赖于我们的端到端供应链网络来支持制造；如果我们与第三方供应商遇到问题，我们候选产品的开发和潜在商业化可能会被推迟。

我们在一定程度上依赖我们的CMO或我们的合作伙伴来生产我们的候选产品，以及获取在我们的候选产品的制造或测试中并入或使用的材料。我们的CMO或合作伙伴不是我们的员工，除了根据我们与CMO或合作伙伴的协议向我们提供的补救措施外，我们无法直接控制他们是否投入足够的时间和资源(包括经验丰富的员工)来为我们正在进行的临床前研究和临床试验提供供应。

为了满足我们对临床和商业材料的预期供应需求，以支持我们的活动，我们需要将这些材料的制造转移到CMO或我们自己的工厂，以通过监管部门的批准和商业生产POSSIOL、ALVR106、ALVR109或我们的同种异体T细胞免疫治疗平台产生的任何未来候选产品。无论在哪里生产，我们都需要与关键原材料或试剂的供应商发展关系，扩大生产规模，并证明这些设施生产的材料与以前生产的材料具有可比性。转移制造过程和技术诀窍是复杂的，涉及审查和合并可能随时间演变的文件化和无文件化的过程。此外，将生产转移到不同的设施可能需要使用新的或不同的工艺来满足特定设施的特定要求。我们预计还需要进行额外的可比性工作，以支持某些制造工艺和工艺改进的转移。在完成旨在证明以前生产的材料与我们的CMO产生的材料的可比性的研究和相关评估完成之前，我们不能确定所有相关的技术诀窍和数据已充分纳入制造过程。

如果我们不能成功地转移和生产可比较的候选产品，我们进一步开发和生产候选产品的能力可能会受到负面影响。

虽然进入ElevateBio制造设施为我们的制造网络提供了灵活性，但我们仍可能需要确定其他CMO来继续生产我们的一些候选产品。鉴于我们生产工艺的性质，拥有制造我们候选T细胞免疫疗法产品所需技能和能力的CMO数量有限。我们已经确定了数量有限的替代供应商，以防ElevateBio和我们目前使用的CMO无法规模化生产，或者我们在其他方面遇到任何问题。

细胞疗法的制造受到FDA和世界各地类似监管机构的复杂和严格的监管，尽管存在具有必要的制造和监管专业知识和设施的替代第三方供应商，但安排替代供应商、将制造程序转移给这些替代供应商以及证明这些新供应商生产的材料的可比性可能会很昂贵，并且需要大量时间。任何候选产品或中间体的新制造商都将被要求符合适用的法规要求。这些制造商可能无法以成本或足够数量制造我们的候选产品，或无法及时完成我们候选产品的开发或生产商业上成功的产品。如果我们不能安排替代的第三方制造来源，或者不能以商业上合理的条款或及时这样做，我们可能无法完成我们候选产品的开发，或者无法营销或分销这些产品。此外，如果FDA或类似的监管机构不同意我们对这些材料的候选产品规格和可比性评估，我们候选产品的进一步临床开发可能会大大推迟，我们将产生大量额外费用。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖第三方来遵守法规和质量保证，第三方制造商可能没有维持财政资源来履行制造协议规定的义务，第三方由于我们无法控制的因素而违反制造协议的可能性，包括未能按照我们的规格制造我们的候选产品或我们最终可能商业化的任何产品，挪用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和技术诀窍，以及基于它自己的业务优先顺序，而这个时间对我们来说是昂贵的或具有破坏性的。此外，FDA和其他监管机构要求我们的候选产品和我们最终可能商业化的任何产品都必须按照cGMP、CGTP和类似的监管管辖标准生产。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。FDA或类似的外国监管机构也可以随时实施新的标准，或者改变他们对产品制造、包装或测试的现有标准的解释和执行。我们对制造商遵守这些法规和标准的控制有限，尽管我们监控我们的

对于制造商，我们依赖他们提供诚实和准确的信息。如果我们的第三方制造商未能遵守CGMP或CGTP，或未能扩大生产流程，包括未能及时交付足够数量的候选产品，包括由于传染病爆发(例如新冠肺炎大流行)而导致的问题，都可能导致我们的任何候选产品延迟或无法获得监管部门的批准。此外，此类失败可能成为FDA发出警告信、撤回之前授予我们的候选产品的批准或采取其他监管或法律行动的依据，包括召回或扣押候选产品的外部供应、完全或部分暂停生产、暂停进行中的临床研究、拒绝批准待决申请或补充申请、拘留或生产、拒绝允许产品进出口、禁令或施加民事和刑事处罚。

我们在候选产品中使用的一些零部件和材料依赖于有限数量的供应商，在某些情况下，还依赖于一家独家供应商。

我们目前依赖数量有限的供应商，在某些情况下还依赖于一家独家供应商，提供生产药品生产过程中使用的消耗品、原材料和起始材料所需的一些零部件和设备。具体地说，我们利用细胞培养液、肽、细胞因子和药品配方缓冲液的单一来源供应商生产药品。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手或决定不继续为我们生产这些材料的另一家公司购买。我们使用单一或有限数量的原材料、零部件和成品供应商，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般来说，这些部件的替代供应来源相对较少。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件建立额外的或替换供应商可能需要大量时间，而且可能很难建立符合法规要求的替换供应商。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延误。例如，如果我们依赖新的供应商，FDA或EMA可能需要额外的补充数据、生产数据和可比性数据，直到(包括)临床试验数据。任何供应商或制造地点的任何供应中断，包括由于新冠肺炎疫情的影响，都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们被要求更换供应商，我们候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，对我们的业务造成不利影响。建立额外的或替代的供应商可能不会很快完成。虽然我们寻求保持候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品获得批准，则可能会削弱我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。

此外，作为FDA批准我们的候选产品的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，其中包括我们供应商的原材料、制造过程和设施。我们目前的一些供应商没有经历过这一过程，也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。

我们对这些供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：

如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。其中一些事件可能是FDA或其他监管机构采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停我们候选产品的生产。

如果我们和我们的第三方制造商不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和我们的第三方制造商受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们或我们的第三方制造商使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。虽然我们维持工伤保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但我们认为保单限额对于处境相似的公司来说是惯常的，足以为我们提供可预见风险的保险，但该保险可能不足以为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们唯一的原材料供应商、临床或商业药品生产设施被损坏或摧毁，或者这些设施的生产因其他原因中断，我们的业务将受到负面影响。

我们目前在一家外部cGMP CMO和ALVR106 VST生产POSSIOL和ALVR106 VST，ALVR109已经在一家学术cGMP工厂生产，我们主要依靠一个合同测试实验室进行每个药物产品的释放测试。我们还利用单一来源的供应商提供细胞培养液、肽、细胞因子和药品配方缓冲剂，用于生产药品。我们计划对备用和多余的原材料供应商和额外的CMO进行资格审查，以提高制造能力。如果我们制造网络中的任何制造设施、原材料或药品，或这些设施中的设备被损坏或摧毁，我们可能无法迅速或廉价地更换我们的制造能力或根本无法更换。此外，在转移或设置新的制造设施过程中发生的制造工艺变化可能需要我们进行衔接研究，然后才能继续进行临床或商业制造活动。如果设施或其设备临时或长期丢失，我们可能无法在维持供应所需的时间内将生产转移给第三方。即使我们可以将生产转移给第三方，转移也可能是昂贵和耗时的，特别是因为新工厂需要遵守必要的监管要求，或者在销售在该工厂生产的任何产品之前可能需要监管部门的批准。这样的事件可能会推迟我们的临床研究或减少我们的商业产品销售。

目前，我们为财产损失提供保险，并支付业务中断和研发恢复费用。然而，我们的保险覆盖范围可能不会补偿我们，或者可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。如果我们当前的制造设施或工艺发生灾难性事件或故障，我们可能无法满足我们对候选产品的要求。

我们依靠第三方进行临床试验，并进行一些研究和临床前研究。如果这些第三方不能令人满意地履行合同职责或未能在预期期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟或增加成本，每一项都可能对我们的业务和前景产生不利影响。

我们没有能力自己进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们现在并预计将继续依赖第三方来进行我们正在进行的临床试验以及我们候选产品的任何未来临床试验。因此，这些试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。具体地说，我们预计CRO、临床研究人员和顾问将在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。然而，我们无法控制他们活动的方方面面。然而，我们有责任确保我们的每一项试验都是按照适用的协议进行的。

以及法律、法规和科学标准，我们对CRO和其他第三方的依赖并不能免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们目前的所有候选产品和临床开发中的任何未来候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的产品。如果我们不遵守这些规定，可能需要我们停止和/或重复临床试验，这将延误上市审批过程。

不能保证我们所依赖的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方会在我们的开发活动上投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。此外，我们的CRO的表现也可能会被持续的新冠肺炎大流行所中断，包括由于旅行或检疫政策，作为医疗保健提供者的CRO工作人员对新冠肺炎的暴露增加，或者为大流行安排资源的优先顺序。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足法规要求、其他方面表现不达标或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会延长或延迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难或不可能的。此外，我们临床试验的临床试验调查员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA或类似的外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁。, 这可能会导致我们由FDA或任何类似的外国监管机构提交的任何营销申请被推迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将当前候选产品和任何未来候选产品商业化。

我们在很大程度上依赖于包括BCM在内的第三方许可的知识产权，终止这些许可中的任何一项都可能导致重大权利的损失，这将损害我们的业务。

我们依赖于专利、技术诀窍和专有技术，既有我们自己的，也有别人授权的。我们的知识产权、数据和专有技术在很大程度上依赖于与BCM签订的数据和专有技术独家许可协议，我们称之为BCM许可证。BCM许可证将各种开发、勤奋、商业化和其他义务强加给我们，我们预计未来的许可证协议将会强加给我们。本许可证可能在某些条件下终止。本许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选产品商业化的能力。如果BCM未能履行其在许可证下的义务(我们无法控制)，我们可能会失去BCM许可证的好处。将来，我们还可能签订对我们的候选产品开发至关重要的附加许可协议。

根据许可协议，我们与我们的许可人之间可能还会发生知识产权纠纷，包括与以下事项相关的纠纷：

如果围绕我们已许可或未来许可的知识产权的争议阻碍或削弱我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，任何此类纠纷的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可以依赖我们向其许可专有技术的第三方提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受他们的影响。我们可能对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权的控制有限。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动是否符合适用的法律法规，或者是否会产生有效且可强制执行的专利和其他知识产权。我们可能对我们的许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或者对可能被许可给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能没有我们自己进行的那么激烈。

我们通常还面临与我们许可的知识产权保护相同的所有风险，就像我们拥有的知识产权一样，如下所述。如果我们或我们的许可方不能充分保护这些许可的知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们可能没有意识到我们未来可能形成的战略联盟的好处，或者未来潜在的产品收购或许可的好处。

我们可能希望结成战略联盟，建立合资企业或合作关系，与第三方签订许可协议，或收购产品或业务，在每一种情况下，我们都认为这将补充或扩大我们现有的业务。例如，我们已经获得了BCM许可证。这些关系或交易，或类似的交易，可能需要我们招致非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，降低作为关系主题的产品的潜在盈利能力，或者扰乱我们的管理和业务。此外，在寻求适当的战略联盟和交易方面，我们面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂，即使我们希望这样做，也不能保证我们能达成其中任何一项交易。此外，我们为未来的候选产品和计划建立战略联盟或其他替代安排的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品和计划可能被认为处于协作努力的早期开发阶段，第三方可能认为我们的候选产品和计划不具备展示积极风险概况所需的潜力。与我们的候选产品相关的新战略联盟协议的任何延迟都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场也是如此。

如果我们许可产品或收购业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处。我们不能确定，在收购或许可之后，我们是否会实现证明这笔交易合理的财务或战略结果。

如果我们不能为我们的候选产品和制造过程获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化和有效竞争的能力可能会受到不利影响。

我们依靠专利、商标、商业秘密和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权，这些专利、商标、商业秘密和保密协议都是我们拥有或拥有的，或者由我们的合作伙伴根据包括BCM许可证在内的许可而拥有或拥有的。当我们提到“我们的”技术、发明、专利、专利申请或其他知识产权时，我们指的既是我们拥有或拥有的权利，也是我们许可的权利，其中许多权利对我们的知识产权保护和我们的业务至关重要。例如，我们的候选产品和平台技术主要受我们授权的合作伙伴的专利或专利申请以及保密技术和商业秘密的保护。此外，我们的早期候选产品尚未受到任何专利或专利申请的保护。如果我们所依赖的知识产权得不到充分保护，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势。

在生物技术领域，发明的可专利性以及专利的有效性、可执行性和范围是高度不确定的，因为它涉及复杂的法律、科学和事实考虑，而且近年来一直是重大诉讼的主题。此外，美国专利商标局(USPTO)和非美国专利局在授予专利时应用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于生物技术专利中允许的专利标的或权利要求的范围，世界范围内没有统一的政策。

不能保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在的现有技术都为我们所知，或者在进行搜索的情况下已经找到。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，在某些情况下甚至根本不发表。因此，我们可能不知道现有技术可以用来使已颁发的专利无效或防止

作为专利发布的待决专利申请。也可能存在我们知道但我们不认为会影响我们其中一项专利或专利申请的权利要求的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响该权利要求的有效性或可执行性。例如，在我们提交涵盖我们的POSS技术的专利申请之前，我们收到了与我们的POSS技术相关的NIH拨款。如果美国或其他司法管辖区认定NIH授予与我们的专利申请相关的现有技术，这可能会影响我们获得有效和可执行的专利主张以保护我们的POSSIOL计划的能力。由于这些和其他因素的影响，我们的专利申请可能无法产生涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品的已颁发专利。

即使专利已经或确实从专利申请中成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能对其有效性、所有权、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致这些专利被缩小、无效、规避或认定为不可执行。不能保证如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行。

即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请或其他知识产权也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。存在这样的可能性，即其他公司将独立开发与我们的候选产品具有相同或相似效果且不侵犯我们的专利或其他知识产权的产品，或者其他公司将围绕我们已发布的涵盖我们候选产品的专利的权利要求进行设计。如果我们的专利和专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会危及我们将候选产品商业化的能力，并阻止公司与我们合作。

我们还可能希望向拥有知识产权的第三方寻求许可，该许可可能是必要的或有用的，用于为我们的候选产品提供排他性，或提供以不受限制的方式开发候选产品并将其商业化的能力。不能保证我们能够以商业上合理的条款从这样的第三方获得许可，或者根本不能保证。

获得和执行生物制药专利是昂贵、耗时和复杂的，我们可能无法以合理的成本或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或者维护、执行和许可任何可能从此类专利申请中获得的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们可能没有权利控制专利申请的准备、提交和起诉，或者保持从第三方获得许可的专利。我们可能对我们的许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或者对可能被许可给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能没有我们自己进行的那么激烈。例如，根据BCM许可证，我们有权对所有起诉发表评论；但是，BCM没有义务按照我们的评论进行。此外，BCM有权对第三方侵权活动提起诉讼或诉讼，尽管如果BCM未能提起此类诉讼或诉讼，我们有插手的权利。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。

我们和我们的合作伙伴已经提交了多项专利申请，涵盖我们的候选产品或使用或制造这些候选产品的方法。我们不能保证就这些待决的专利申请将授予哪些专利(如果有的话)，最终授予的任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否会被认定为无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，因此我们不能确定我们或我们的合作伙伴是第一个提交与候选产品相关的专利申请的公司。我们或我们的合作伙伴也可能卷入与我们的专利有关的诉讼，包括专利侵权诉讼、干扰或派生诉讼、异议、复审和各方间以及向美国专利商标局、欧洲专利局和其他非美国专利局提交的授权后审查程序。

即使获得授权，专利的寿命也是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效通常发生在美国最早的非临时申请提交后20年。虽然在满足某些条件的情况下可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们在临床试验或获得监管部门批准方面遇到延误，如果获得批准，我们可以独家销售任何受专利保护的候选产品的时间可能会缩短。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能在竞争中变得脆弱。

由于我们可能无法阻止竞争对手使用与我们的候选产品相似或相同的产品进入市场，因此我们可能无法阻止生物相似产品进入市场。

在美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利可能有资格延长期限，旨在恢复FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期。根据FDA对候选产品进行上市批准的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的“药品价格竞争和专利期限恢复法”或“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期延长，该法案允许涵盖获批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余期限，只有批准的药品、使用方法或者制造方法的权利要求方可延长。在欧盟，我们的产品候选产品可能有资格根据类似的法律延长期限。然而，在任一司法管辖区，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或以其他方式未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。即使我们获准延期，延期的时间也可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长，或者如果任何此类延长的期限少于我们的要求，我们可以对该产品行使专利权的期限实际上将缩短，我们的竞争对手可能会更快获得市场竞争产品的批准。由此产生的适用产品的多年收入可能会大幅减少。

此外，根据贝赫-多尔法案，美国联邦政府保留在其财政援助下产生的发明的某些权利。联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔法案也为联邦机构提供了“游行权利”。进入权允许政府在特定情况下要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。我们的一些特许专利受“贝赫-多尔法案”的约束。如果我们的合作伙伴不遵守贝赫-多尔法案的规定，他们可能会失去受此类规定约束的任何专利的所有权，这可能会影响我们在专利下的许可权，以及我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制对我们的技术和产品的专利保护。

在世界各国为我们所有候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步。我们在美国以外的某些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，某些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。因此，我们和我们的合作伙伴可能无法阻止第三方在美国以外的国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的侵权产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护或我们在相关专利下没有独家权利的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们和我们的合作伙伴拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些侵权产品可能会在我们或我们的合作伙伴没有颁发专利或我们没有相关专利下的专有权的司法管辖区与我们的候选产品竞争，或者我们的专利主张和其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们进行这样的竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的实施，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们和我们的合作伙伴难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们知识产权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，转移我们对我们业务其他方面的注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们的合作伙伴提出索赔。我们或我们的合作伙伴可能不会在我们或我们的合作伙伴发起的任何诉讼中获胜，即使我们或我们的合作伙伴胜诉，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

在包括欧盟国家在内的一些司法管辖区，强制许可法强制专利所有者向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何人

合作伙伴被迫根据与我们业务相关的专利向第三方授予许可，或者如果我们或我们的合作伙伴被阻止对第三方实施专利权，我们在这些司法管辖区的竞争地位可能会受到严重损害。

我们已经从包括BCM在内的合作伙伴那里获得了相当大一部分知识产权的授权。如果我们违反与这些合作伙伴的任何许可协议，我们可能会失去继续开发和潜在商业化我们的一个或多个候选产品的能力。

根据与合作伙伴签订的许可协议(包括BCM许可)，我们拥有对我们的业务非常重要的权利。我们的发现和开发平台在一定程度上是围绕着从我们的合作伙伴那里获得许可的专利权而建立的。根据我们现有的许可协议(包括BCM许可)，我们有多种义务，包括开发和商业化活动的尽职义务、实现某些里程碑时的付款义务以及产品销售的版税。如果我们与我们的交易对手之间就我们在这些许可协议下的权利或义务存在任何冲突、争议、分歧或不履行问题，包括由于我们未能履行尽职调查或付款义务而引起的任何冲突、争议或分歧，我们可能要承担损害赔偿责任，我们的交易对手可能有权终止受影响的许可。终止与我们的合作伙伴之一(包括BCM)的任何许可协议可能会对我们在药物发现和开发工作中利用受该许可协议约束的知识产权的能力、对一个或多个受影响的候选产品签订未来合作、许可和/或营销协议的能力以及我们将受影响的候选产品商业化的能力产生重大不利影响。我们目前向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务。更有甚者, 这些许可协议中任何一项的不一致都可能损害我们与合作伙伴的关系，这可能会对我们业务的其他方面产生负面影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密和其他专有信息的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务可能会受到损害。

除了寻求专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程，以及我们技术、发现和开发过程中涉及专利不包括的专有技术、信息或技术的其他要素。第三方对我们机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，包括使他们能够开发与我们的候选产品基本相似或具有竞争力的产品并将其商业化，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与员工、顾问以及外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和发明转让协议来保护我们的专有技术和工艺。这些协议旨在保护我们的专有信息。尽管我们采取合理措施保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商、合作者或外部科学顾问可能会有意或无意地将我们的商业秘密或机密、专有信息泄露给我们的竞争对手。此外，我们的竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。如果我们的任何机密专有信息由竞争对手合法获取或独立开发，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。

强制要求第三方非法获取和使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，某些国家的法律对商业秘密等专有权利的保护程度或方式与美国法律不符。挪用或未经授权披露我们的商业秘密给

第三方可能会削弱我们在市场上的竞争优势，并可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，无意中的失误可以通过支付滞纳金或根据适用的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况会对我们的业务产生实质性的不利影响。

美国或外国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国或非美国司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利授权的执行或保护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《美国发明法》(America Invents Act)，美国过渡到第一发明人申请专利制度，即假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否最先发明该发明。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，即使我们在该第三方做出发明之前已经发明了该发明，也可以被授予涵盖我们的发明的专利。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，并勤奋地提交专利申请，但情况可能会阻止我们及时提交关于我们的发明的专利申请。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。

美国发明法还包括一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也影响了专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序，各方间审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利主张无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果我们的专利主张首先被第三方作为被告在地区法院诉讼中提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及执行或保护我们拥有或许可的已发行专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，企业在生物制品和药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生实质性的不利影响。

我们不知道是否会为我们的普通股发展一个活跃、流动和有序的交易市场，或者我们普通股的市场价格是多少，因此，我们的股东可能很难出售我们普通股的股票。

我们的IPO于2020年8月3日截止。在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。尽管我们已经完成首次公开募股，我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市交易，但活跃的股票交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果我们普通股的股票交易不活跃，我们的股东可能无法快速或按市场价格出售股票。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作伙伴关系或以普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了本季度报告中“风险因素”一节和其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，整个股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和分散管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、财务状况、经营业绩和未来前景。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大影响。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事和5%的股东实益拥有我们约64%的普通股。这些股东将有能力通过这一所有权地位影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为我们的股东可能认为这符合他们的最佳利益。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃对我们候选产品的权利。

我们可能会通过各种方式寻求额外资本，包括通过私募和公开发行股票以及债务融资。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优惠。如果有债务融资，可能会涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，包括招致额外债务、进行资本支出、达成发牌安排或宣布股息。如果我们从第三方筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选者有价值的权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们针对候选产品的产品开发或商业化努力，授予他人开发和营销候选产品的权利，否则我们将倾向于开发和营销我们自己或采取其他不利于我们业务的行动。

未来出售和发行我们的普通股或普通股购买权，包括根据我们2020年的股票期权和激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来可能需要大量额外资本来继续我们计划中的运营，包括进行临床试验、扩大研究和开发活动，以及与上市公司运营相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有者的权利、优惠和特权。

根据我们2020年的股票期权和激励计划或2020年计划，我们的管理层有权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权。

根据2020年计划预留供发行的普通股数量于2021年1月1日增加，此后每年1月1日将累计增加上一历年12月31日已发行普通股总数的5%，或董事会决定的较少数量的普通股。除非我们的董事会每年选择不增加可供未来授予的股票数量，否则我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股票价格下跌。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将以我们股票的价值为限。

我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。此外，我们可能会签订协议，禁止我们在未经签约方事先书面同意的情况下支付现金股息，或者其他哪些条款禁止或限制我们的普通股可能宣布或支付的股息金额。因此，对股东的任何回报都将仅限于他们股票的升值，而这可能永远不会发生。

我们是一家新兴成长型公司，也是一家规模较小的报告公司，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年4月颁布的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票和股东批准任何黄金降落伞付款的要求。我们可能会在2020年之后的五年内成为一家新兴的成长型公司，也就是我们完成IPO的那一年，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们的ipo结束五周年之后，(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求我们的非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7亿美元，以及(2)我们发行了超过10亿美元的不可转换股票的日期，两者中的较早者为准。(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或者(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求我们非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7亿美元，以及(2)我们发行了超过10亿美元的不可转换股票的日期。

根据就业法案，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不“选择退出”遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将在私人公司采用新的或修订的会计准则时采用新的或修订的会计准则，并将一直这样做，直到我们(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。

即使我们不再有资格成为一家新兴的成长型公司，我们仍然有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够继续利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

作为一家上市公司，我们的运营成本大幅增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。我们必须遵守修订后的1934年证券交易法或交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会(Standard Chartered Bank)提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会和纳斯达克全球精选市场随后为实施萨班斯-奥克斯利法案的条款而采纳的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月，“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案”(Dodd-Frank Wall Street改革and Consumer Protection Act)或“多德-弗兰克法案”(Dodd-Frank Act)颁布。多德-弗兰克法案(Dodd-Frank Act)中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，比如“薪酬话语权”和代理访问。最近的立法允许新兴成长型公司在更长的时间内，从我们的IPO定价起最多五年内实施其中的许多要求。我们打算利用这项新法例，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早实施这些规定，从而招致意想不到的费用。股东激进主义，当前的政治环境，以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的监管和

信息披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预期的方式运营业务的方式。

我们预计，适用于上市公司的规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收入或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，我们预计这些规则和规定将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，我们可能需要产生巨额成本才能保持相同或类似的承保范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

我们的现有股东在公开市场出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票或认为这些出售可能会发生的看法可能会压低我们普通股的市场价格，可能会使您更难在您认为合适的时间和价格出售您的普通股，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们无法预测销售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。

我们对现金和现金等价物的使用拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以使用我们的现金和现金等价物为我们的运营提供资金，并可以将这些资金用于不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在我们用来为运营提供资金之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金和现金等价物。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州通用公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的法律中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权或发起。

这些行为受到当时的董事会的反对，也可能推迟或阻碍涉及我公司的合并、要约收购或代理权争夺战。这些规定还可能阻碍委托书竞争，使股东更难选举他们选择的董事，或者导致我们采取他们想要的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们修订和重述的法律将某些法院指定为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和排他性论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的章程规定，除非我们以书面形式同意另一个法庭，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和排他性法庭，这些诉讼涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和员工对我们或我们的股东负有受托责任的诉讼，(Iii)根据特拉华州通用公司法的任何规定提出索赔的任何诉讼。我们经修订及重述的公司注册证书或经修订及重述的公司注册证书，或(Iv)任何声称受内部事务原则管辖的诉讼，在每宗案件中，均受衡平法院对被列为被告的不可或缺的各方拥有个人管辖权的诉讼管辖，或受特拉华论坛条款管辖。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼理由。我们修订和重述的章程进一步规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何申诉的唯一和独家论坛，因为我们的主要办事处位于马萨诸塞州沃尔瑟姆。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体都被视为已知悉并同意上述条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。

我们修订和重述的章程中的特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院在2020年3月裁定，根据特拉华州法律，联邦论坛选择条款声称要求根据证券法提出的索赔必须在联邦法院提出，但根据特拉华州的法律，其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。如果联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制财务报表提供合理保证的过程。在首次公开募股的过程中，我们开始记录、审查和改进我们的内部控制和程序，以符合萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的要求，这将要求管理层对我们财务报告内部控制的有效性进行年度评估。我们已经开始招聘更多的财务和会计人员，他们具备上市公司所需要的某些技能。

对我们的内部控制实施任何适当的改变都可能会分散我们的官员和员工的注意力，需要大量的成本来修改我们现有的流程，并需要大量的时间才能完成。然而，这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此而无法及时编制准确财务报表的情况，都可能增加我们的运营成本，损害我们的业务。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表，这可能会损害我们的股价，并使我们更难向新老客户有效地营销和销售我们的服务。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师目前没有，也可能永远不会发表对我们公司的研究。如果没有

如果证券或行业分析师开始报道我们的公司，我们股票的交易价格可能会受到负面影响。在证券或行业分析师发起报道的情况下，如果一名或多名跟踪我们的分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们的主要业务是在马萨诸塞州沃尔瑟姆租用的空间进行的，该空间旨在用于一般办公、研发、实验室使用和轻工制造。我们在马萨诸塞州沃尔瑟姆的物业包括与英国石油公司海湾殖民地有限责任公司的租约和与AMAG制药公司的办公空间转租。我们有权将沃尔瑟姆的租赁空间租借到2030年7月30日。我们还租赁了一个位于德克萨斯州休斯敦的办公空间，其中包含一个可容纳6个人的单室套房。租约将于2022年9月到期。此外，我们还从ElevateBio转租了位于马萨诸塞州剑桥市的一个设施，该设施拥有2879平方英尺的办公空间。转租以按月租赁为基础，自2022年1月31日起终止。我们相信现有的设施足以应付目前和短期的需要，如有需要，我们会提供适当的额外地方。

我们可能会不时地受到仲裁、诉讼或在正常业务过程中提出的索赔的影响。我们目前不是任何重大仲裁或法律程序的一方。未来任何索赔或诉讼的结果都不能肯定地预测，无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和诉讼成本、管理资源转移以及其他因素而对我们产生不利影响。

项目5.注册人普通股、关联股票市场持有者重要和发行人购买股票证券。

我们的普通股于2020年7月30日在纳斯达克全球精选市场开始交易，代码为“ALVR”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

截至2022年1月31日，我们大约有64名普通股持有者。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知，亦不包括在上述数字内。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们预计，我们将保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，在可预见的未来不会支付现金股息。此外，未来的债务工具可能会在很大程度上限制我们支付普通股股息的能力。未来派发现金股息(如有)将由董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、当时现有债务工具的要求以及董事会认为相关的其他因素。

我们认为，在2020年8月首次公开募股(IPO)完成之前，根据我们的股权补偿计划发行的股权授予和行使股票期权，根据证券法第701条的规定，可以豁免登记为补偿福利计划和与补偿相关的合同下的证券要约和销售。在任何豁免注册的交易中，每一位证券接受者都收到或通过雇佣、业务或其他关系充分接触到关于我们的信息。

2020年8月3日，我们完成了首次公开募股(IPO)，我们总共发行和出售了18,687,500股普通股，包括向承销商授予的额外股份，公开发行价为每股17.00美元。这包括全面行使承销商额外购买2437500股的超额配售选择权。

我们首次公开募股中出售的所有普通股都是根据证券法根据S-1表格(REG.1)的登记声明进行登记的。第333-239698号和注册号第333-240181号)，于2020年7月29日宣布生效。在出售了与我们的首次公开募股(IPO)结束相关的股票后，发售终止。摩根士丹利、摩根大通证券(J.P.Morgan Securities LLC)和SVB Leerink LLC担任此次IPO的联席簿记管理人，派珀·桑德勒公司(Piper Sandler&Co.)担任联席管理人。

在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的发售费用后，可用于公开发售的总收益净额为2.92亿美元，其中包括超额配售所得收益。吾等并无直接或间接向本公司任何董事或高级职员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券10%或以上之人士或任何其他联属公司支付发售费用。

有关使用注册证券收益的信息在此并入，参考我们最终招股说明书中与IPO相关的“收益使用”部分。我们根据证券法第424(B)(4)条于2020年7月30日提交给美国证券交易委员会(Sequoia Capital)的招股说明书中描述的此次发行所得净收益的计划用途没有实质性变化。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况和经营业绩。

您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告(Form 10-K)中其他部分的相关附注。本讨论以及本年度报告Form 10-K的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如我们的计划、目标、预期和意图的陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分陈述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

我们是一家领先的临床晚期细胞治疗公司，正在开发高度创新的同种异体T细胞疗法，以治疗和预防破坏性的病毒性疾病。我们创新和专有的病毒特异性T细胞(VST)治疗平台使我们能够产生现成的VST，旨在恢复T细胞缺陷患者的免疫力，这些患者面临病毒疾病危及生命的后果。医学上迫切需要治疗方法来治疗大量患有病毒性疾病的患者，这些患者目前的治疗选择有限或没有选择。我们正在开发四种创新的、同种异体的、现成的VST疗法候选药物，针对12种不同的破坏性病毒。最先进的是Pooleucel(以前称为Viralym-M或ALVR105)，为此，我们正在进行关键试验，用于治疗病毒相关性出血性膀胱炎(HC)，治疗腺病毒(ADV)感染，以及正在进行的用于HCT的多病毒预防和肾移植中的BKV治疗的POC临床试验。

Posoleucel是一种针对ADV、BK病毒、巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、人类疱疹病毒6型和JC病毒等六种病毒的多VST细胞疗法。Posoleucel有可能通过大幅降低或预防疾病发病率和死亡率，从根本上改变移植患者的治疗格局，从而极大地改善患者的预后。为了充分探索Pooleucel的临床益处，我们计划在2022年进行3期3期关键试验和1期2期POC试验，用于治疗和预防儿童和/或成人异基因HCT患者的危及生命的病毒疾病，每一项试验都代表着潜在的有意义的商业机会。三期临床试验中的两项--一项针对HCT患者的病毒相关性HC和一项针对HCT患者的ADV感染--和一项针对BKV的POC试验正在进行中。在高危异基因HCT患者中进行多病毒预防的第三阶段3期试验预计将于2022年上半年启动。

我们正在筹备中的其他研究中的VST疗法可能会使高危个体受益。ALVR106是我们的第二个现成、多VST候选产品，目标是由人类偏肺病毒(HMPV)、流感、副流感病毒(PIV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的破坏性呼吸道疾病。ALVR106的1/2期POC临床研究于2021年底开放登记。ALVR109是一种同种异体、现成的单一病毒靶向细胞疗法，旨在针对导致严重威胁生命的病毒性疾病新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒。2021年报告了ALVR109的POC临床试验的数据，我们继续向医生提供ALVR109，以回应适当的同情使用请求。在临床前领域，我们正在推进ALVR107，旨在针对乙肝病毒(HBV)感染细胞，旨在治疗慢性HBV感染。ALVR107治疗和治愈乙肝病毒的临床前研究和工业支持研究将于2022年完成，以支持进入POC研究。

自成立以来，我们已将几乎所有资源投入到筹集资金、组织和配备公司人员、业务规划、开展发现和研究活动、获取或发现候选产品、建立和保护我们的知识产权组合、开发和改进POSSIOLUL、ALVR106、ALVR107、ALVR109和其他候选产品以及为临床试验做准备，并与第三方就我们的候选产品和零部件材料的生产建立安排。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。2020年8月3日，我们完成了普通股的首次公开募股(IPO)，以每股17.00美元的公开发行价发行和出售了18,687,500股普通股，扣除承销折扣和佣金以及发行成本后，净收益为2.92亿美元。在首次公开募股之前，到目前为止，我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金，并从出售我们的优先股中获得了1.563亿美元的收益，扣除发行成本后的净额为60万美元。

2021年8月6日，我们向美国证券交易委员会提交了一份自动生效的S-3表格登记说明书(以下简称注册说明书)，登记了数量不详的普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任意组合的发行、发行和销售。吾等同时与作为销售代理的SVB Leerink LLC订立销售协议，规定本公司根据注册声明及随注册声明提交的相关招股说明书(“自动柜员机计划”)不时在“市场”发售最多1,000万美元普通股。截至2021年12月31日，没有根据自动取款机计划进行任何销售。

自成立以来，我们出现了重大运营亏损，其中截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度净亏损分别为1.72亿美元和6980万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.971亿美元。

这些亏损主要是由于与研发活动相关的成本以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额且不断增加的费用和运营亏损，特别是如果我们：

我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他我们作为私人公司没有发生的费用。因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源(包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。我们无法在需要的时候筹集资金，这可能会对我们的财务状况和执行业务战略的能力产生负面影响。然而，我们不能保证会实现目前的运作计划，也不能保证会以我们可以接受的条件提供额外的资金，或者根本不能保证。

截至2021年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资2.481亿美元。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够为2023年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见“-流动性和资本资源”。

我们候选产品的开发在未来可能会受到大流行、流行病或传染病爆发的干扰和实质性不利影响，例如正在进行的新冠肺炎大流行。新冠肺炎的传播影响了全球经济，影响了我们的运营，包括我们的临床前和临床试验活动中断，以及我们的供应链可能中断。例如，新冠肺炎大流行推迟了临床试验。如果新冠肺炎大流行造成的中断持续下去，我们计划中的关键临床试验也可能会由于政府订单和大流行导致的现场政策而被推迟，并且如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务，一些患者可能不愿意或无法前往研究地点、参加我们的试验或无法遵守临床试验方案，这将推迟我们进行临床前研究和临床试验或发布临床试验结果的能力，并可能推迟我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力。此外，新冠肺炎可能会影响我们的员工或我们依赖的研究网站和服务提供商(包括合同研究组织或CRO)以及与我们有业务往来的公司(包括我们的供应商和合同制造组织或CMO)的员工，从而中断我们的业务运营。我们和与我们有业务往来的公司所在司法管辖区的政府实施的隔离和旅行限制可能会对员工进入临床前和临床地点、实验室、制造地点和办公室的能力产生重大影响。为了我们员工的健康和安全, 公司已经实施了在家工作的政策，我们通常将现场员工限制在那些完全接种疫苗或对候选产品的开发和研究至关重要的员工；因此，我们可能会遇到员工资源方面的限制。此次疫情以及我们、我们的供应商或与我们有业务关系的其他第三方，或政府可能就新冠肺炎大流行采取的任何其他预防或保护措施，都可能扰乱、延误或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们仍在评估我们的业务计划以及新冠肺炎大流行可能对我们推进候选药物的测试、开发和生产的能力产生的影响，包括对我们依赖的研究地点、服务提供商、供应商或供应商的不利影响，或者筹集资金支持我们候选药物的开发。不能保证此分析将使我们能够避免新冠肺炎传播或其后果的部分或全部影响，包括总体或本行业的商业信心下滑。我们目前无法预测任何

如果我们或我们所依赖的任何第三方或与我们开展业务的任何第三方遭遇关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大不利影响。

2018年9月17日，我们与ElevateBio签订了A2系列优先股购买协议，或A2系列协议。ElevateBio成立于2017年11月，总部设在马萨诸塞州剑桥市，专注于开发通过与生物技术公司的业务开发活动获得的一系列新颖的细胞治疗计划。ElevateBio的结构是一家控股公司，由专注于管道资产开发的特定资产子公司以及一家拥有提供药物开发和制造服务专业知识的制造子公司组成。由于ElevateBio收购了我们的A2系列优先股，这些优先股在我们的IPO完成后转换为普通股，ElevateBio获得了我们在本10-K表格中其他地方出现的经审计的合并财务报表的所有权权益。ElevateBio的首席财务官目前在我们公司担任类似的管理职务。2021年5月，戴安娜·M·布雷纳德医学博士接替ElevateBio公司首席执行官大卫·哈拉尔担任公司首席执行官。哈拉尔先生继续担任公司董事会执行主席。除哈拉尔先生和辛哈先生外，公司董事会的另外两名成员莫拉纳·约万-恩比里科斯和安斯伯特·加迪克也担任ElevateBio公司的董事会成员。

2020年8月3日，公司完成首次公开募股(IPO)，以每股17.00美元的公开发行价发行和出售了18,687,500股普通股，总收益为3.177亿美元。在扣除承保折扣和佣金以及发行成本后，该公司获得了2.92亿美元的净收益。IPO结束后，所有当时已发行的可转换优先股按当时有效的适用转换比率自动转换为39,859,139股普通股。

研究和开发费用主要包括与我们的研究和开发活动相关的成本，包括我们的药物发现努力和我们候选产品的开发。我们按实际发生的费用支付研发费用，其中包括：

某些活动的成本是根据使用我们的供应商提供给我们的信息等数据对完成特定任务的进度进行评估，以及分析我们的发现研究或执行的其他服务的进度来确认的。在确定任何报告期末的应计费用余额时，会作出重大判断和估计。

我们将在确定候选产品之前发生的研究和开发成本描述为发现成本。一旦确定了候选产品，所发生的研发成本将作为候选产品成本进行分配。

我们的直接外部研发费用主要包括支付给与我们的流程开发、制造和临床开发活动相关的外部顾问、CRO、CMO和研究实验室的费用。我们的直接外部研发费用还包括根据许可协议和知识产权购买协议产生的费用。一旦我们确定了成熟的候选产品，我们就会逐个项目地跟踪这些外部研发成本。

我们不会将员工成本、与我们的发现工作相关的成本以及设施(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此没有单独分类。我们主要使用内部资源和第三方顾问来进行我们的研究和发现活动，以及管理我们的过程开发、制造和临床开发活动。

我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。我们计划在可预见的未来大幅增加我们的研发费用，因为我们继续开发我们的候选产品和制造工艺，并为我们的临床项目开展发现和研究活动。由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们不能确定我们产品候选产品当前或未来临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床开发时间表、成功概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床试验结果、法规发展以及我们对每种候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品，以及向每种候选产品投入多少资金。我们未来将需要筹集大量额外资本。随着我们正在进行的临床试验，我们的临床开发成本预计将大幅增加。我们预计我们的费用将大幅增加，特别是由于与开发候选产品相关的众多风险和不确定性，包括以下不确定性：

在临床开发中，这些变量中任何一个变量的结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。在临床开发中，这些变量中的任何一个变量的结果都可能意味着与这些候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改某些候选产品的临床试验，或者将重点放在其他候选产品上。例如，如果FDA、EMA或其他监管机构推迟我们的临床试验计划开始，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在计划中的任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。

一般及行政费用主要包括与员工有关的成本，包括薪金、奖金、福利、股票薪酬及其他相关成本，以及外部专业服务费用，包括法律、会计及审计服务及其他顾问费、租金及其他一般行政费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们的会计、审计、法律、监管、合规以及董事和高管保险成本，以及与上市公司运营相关的投资者和公关费用都大幅增加。

利息收入包括现金、现金等价物和金融机构持有的短期投资的利息收入。

“其他收入(亏损)，净额”主要包括投资摊销和短期投资折扣的增加、汇兑损益、基于有资格报销的支出和利息支出的政府赠款的其他收入。

截至2021年12月31日的一年，研发费用为1.207亿美元，而截至2020年12月31日的一年为4970万美元。增加7,110万美元，主要是因为：

截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为4910万美元，而截至2020年12月31日的一年为2160万美元。2740万美元的增长主要包括与人事有关的成本增加2160万美元，包括基于股票的费用补偿1750万美元，原因是员工人数增加，法律和会计专业和咨询费增加160万美元，保险增加270万美元，软件和IT服务增加100万美元。

截至2021年12月31日的年度，“其他收入(亏损)，净额”总额为110万美元，而截至2020年12月31日的年度为150万美元。减少270万美元的主要原因是汇兑损益减少120万美元，短期投资的摊销变化和折扣增加导致减少70万美元，以及政府赠款的其他收入减少60万美元。

截至2021年12月31日的一年，所得税支出为100万美元，而截至2020年12月31日的一年，所得税支出为0美元。所得税支出的增加是由于2021年在税收管辖区之间转让知识产权。

截至2021年12月31日，我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金，并在首次公开募股(IPO)中从出售优先股中获得约1.563亿美元的现金净收益，从出售普通股中获得2.92亿美元的净收益。2021年8月6日，我们向美国证券交易委员会提交了注册声明，同时作为自动取款机计划的销售代理，与SVB Leerink LLC签订了销售协议。截至2021年12月31日，没有根据自动取款机计划进行任何销售。

我们目前没有持续的重大融资承诺，如信贷额度或担保，预计将影响我们未来五年的流动性，但我们的制造、许可和租赁义务如下所述。

截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资为2.481亿美元。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够满足我们的运营费用和资本支出要求。

进入2023年下半年。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早地花费我们的资本资源。

我们预计，在可预见的未来，当我们通过临床开发推进我们的候选产品、寻求监管部门的批准并寻求任何批准的候选产品的商业化时，我们将招致巨额费用和运营亏损。我们预计，由于我们计划的研发活动，我们的研发以及一般和行政成本将会增加。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他我们作为私人公司没有发生的费用。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用，这取决于我们选择在哪里商业化。我们还可能需要额外的资金来获取许可证内或收购其他候选产品。

由于与候选药品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们所需的营运资金数额。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

在此之前，如果有的话，因为我们可以产生大量的产品收入来支持我们的成本结构，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作和其他类似安排的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将会或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。

截至2021年12月31日的年度，用于经营活动的现金净额为1.063亿美元，净亏损1.72亿美元，但被4630万美元的非现金费用部分抵消。非现金费用主要包括非现金租赁费用、短期投资折价摊销和股票补偿费用。我们净营业资产和负债的变化为1,940万美元，主要原因是应付帐款、应计费用和应付关联方金额增加2,030万美元，应付所得税增加100万美元，部分被预付费用和其他流动资产增加120万美元以及其他资产增加110万美元所抵消。

截至2020年12月31日的一年，经营活动中使用的现金净额为6080万美元，净亏损6980万美元，但被1000万美元的非现金费用部分抵消。非现金费用主要包括折旧和摊销、短期投资折价摊销和股票补偿费用。我们净营业资产和负债的变化为100万美元，这主要是由于预付费用、其他流动资产和应计利息增加了400万美元，但被应付帐款、应计费用和应付关联方的270万美元的增加以及未开单的应收赠款减少了30万美元所部分抵消。

与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的一年中用于经营活动的现金增加了4550万美元，这主要是由于推进Pooleucel、ALVR106和ALVR109的开发并作为上市公司运营而导致的研发费用以及一般和行政费用的增加，包括与我们增加员工人数和我们加大努力确定候选产品有关的人员成本增加。

在截至2021年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金为1.86亿美元，这主要是由于2.626亿美元的投资到期日，但被7660万美元的投资购买部分抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为1.695亿美元，这主要是由于购买了3.003亿美元的投资以及购买了20万美元的财产和设备，但被1.31亿美元的投资到期日部分抵消了。

由于行使股票期权的收益，截至2021年12月31日的一年，融资活动提供的净现金为20万美元。

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为2.92亿美元，这是由于我们首次公开募股(IPO)的收益，扣除了支付的发行成本。

经营租赁付款代表我们对我们位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的公司总部未来最低租金的承诺，以及对在第三方合同制造组织(CMO)和ElevateBio Basecamp生产alloVir产品的专用制造套件的未来最低租金的承诺。我们的经营租赁义务的支付总额在…

2021年12月31日3,610万美元，其中780万美元将于未来12个月到期，其余款项将于各自的租约条款内到期支付。有关租赁的更多详细信息，请参阅我们合并财务报表的附注5.

2020年11月，我们与BCM签订了一项研究合作协议(“研究协议”)，于同一天生效，根据该协议，我们同意向BCM支付在Ann Leen博士的指导下开展某些研究活动的费用，从2021年1月1日开始，此后持续三年。研究协议要求公司每年向BCM支付总额约为200万美元的款项，在研究协议期限内支付总额约为600万美元。这些付款包含在上表中。

我们在正常业务过程中与CRO和其他第三方供应商签订临床试验、测试和制造服务合同，其中可能包含最低购买承诺或其他不可取消的义务。截至2021年12月31日，我们的不可撤销合同债务总额为500万美元，其中300万美元将在未来12个月内到期。大多数合同不包含最低购买承诺，只要我们书面通知，我们就可以取消。取消时应支付的款项包括对所提供服务的付款或发生的费用，包括在取消之日起一年内提供的服务的不可取消义务。这类付款的金额和时间尚不清楚。

我们可能会在我们实现临床、监管和商业里程碑(视情况而定)时产生潜在的或有付款，或者我们可能被要求根据我们与各种实体签订的许可和授予协议支付使用费，根据这些协议，我们已经对某些知识产权进行了内部许可。由于根据这些协议需要支付的事件的实现和时间的不确定性，我们目前需要支付的金额不是固定的或可确定的，也没有包括在上表中。有关我们的许可协议的说明，请参阅“商业赞助的研究、协作和许可协议”以及我们经审计的合并财务报表的附注8。

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则(美国公认会计原则)编制的。编制我们的合并财务报表和相关披露要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们合并财务报表中报告的资产、负债、成本和费用金额，以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本报告其他地方的经审核综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对编制我们的综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。

我们向员工、顾问和董事授予限制性股票和股票期权。我们根据授予日期股票奖励的公允价值计量员工和非雇员的股票薪酬，并在我们得出结论认为在必要的服务期内很可能使用分级归属基础实现绩效条件时，确认有绩效条件的奖励的股票薪酬成本。对于只有服务条件的奖励，我们在必要的员工服务期(通常是相应奖励的获得期)内以直线方式支出基于股票的薪酬。

基于股票的补偿费用在我们的综合经营报表和综合亏损报表中根据提供相关服务的职能或受让人的工资成本分类或受让人的服务付款分类的相同方式进行分类。

在首次公开募股之前，我们估计了每个股票期权授予和限制性普通股奖励的公允价值。我们考虑IPO前普通股的公允价值，这是期权定价模型的一项投入，也是一项关键的会计估计。

每个期权授予的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计的，该模型需要基于某些主观假设的投入，包括普通股的公允价值和我们对预期股价波动、期权的预期期限、接近期权预期期限的一段时间内的无风险利率以及我们的预期股息收益率所做的假设。

我们授予员工和非员工的期权的预期期限是利用符合“普通”期权资格的奖励的“简化”方法确定的，我们使用归属日期和合同期限之间的中点来计算这些奖励的预期期限。无风险利率是根据授予奖励时有效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。我们没有支付，也不预期支付普通股的股息；因此，预期股息收益率假设为零。

在我们首次公开募股之前，每个受限普通股奖励的公允价值都是在授予之日根据我们普通股在同一天的公允价值估计的。在估计其股票价格时，该公司使用了由期权定价方法和零值情景组成的混合方法。我们根据对一组准则公司的报告数据的分析来确定授予的奖励的波动性，这些公司发布了条款基本相似的期权。预期波动率是使用这组指导公司的历史波动率衡量标准的加权平均值来确定的。我们预计将继续这样做，直到我们有足够的历史数据表明我们在纳斯达克上的普通股交易价格的波动性。

由于我们的普通股在首次公开发行之前没有公开市场，考虑到我们最近可获得的第三方对普通股的独立估值，我们普通股的历史估计公允价值已经得到了我们的董事会的批准。根据美国注册会计师协会会计与估值指南中概述的指南，作为补偿发行的私人持股股权证券的估值，一家第三方评估公司使用期权定价方法或OPM或混合方法对我们的普通股进行估值，这两种方法都使用市场方法来估计我们的企业价值。

除了考虑第三方估值的结果外，我们的董事会还考虑了各种客观和主观因素，以确定我们普通股在每个授予日的公允价值，该日期可能晚于最近的第三方估值日期，包括：

这些估值中蕴含着重要的判断和估计。这些估值背后的假设代表了管理层的最佳估计，这涉及到固有的不确定性和管理判断的应用。因此，如果因素或预期结果发生变化，而我们使用的假设或估计大不相同，我们的基于股票的薪酬支出可能会有很大不同。

在我们首次公开募股结束后，我们普通股的公允价值是根据我们普通股的报价市场价格确定的。

2012年4月5日，“启动我们的企业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(JOBS Act)颁布。“就业法案”(JOBS Act)规定，除其他事项外，“新兴成长型公司”可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这一规定允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。作为一家新兴的成长型公司，我们已不可撤销地选择利用《就业法案》提供的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则，因此，我们将在采用该等准则的相关日期遵守新的或修订的会计准则。

对于非新兴成长型上市公司，需要根据具体情况进行调整。因此，我们的合并财务报表可能无法与那些在上市公司生效之日遵守新的或修订的会计声明的公司相比。

我们打算依赖于就业法案提供的某些其他豁免和减少的报告要求。作为一家新兴的成长型公司，我们不需要(I)根据第404(B)条就我们的财务报告内部控制制度提供审计师证明报告，以及(Ii)遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制性审计公司轮换的任何要求，或对提供有关审计和财务报表(审计师讨论和分析)更多信息的审计师报告进行补充。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)我们财政年度的最后一天(A)上市结束五周年后，(B)我们的年总收入至少达到10亿美元，或(C)根据美国证券交易委员会规则，我们被视为“大型加速申报公司”，这意味着截至第二季度最后一天，我们非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，这意味着我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)本财年的最后一天(A)上市结束五周年后，(B)我们的年总收入至少为10亿美元，或(C)我们被视为“大型加速申报公司”，这意味着截至第二季度的最后一天，我们非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元(2)我们在前三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的会计年度，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的股票市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。(I)非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)我们在最近结束的会计年度的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的股票的市值低于7亿美元。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

对最近发布的可能影响我们财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本年度报告10-K表格中其他地方的合并财务报表的附注2中披露。

我们的综合财务报表以及独立注册会计师事务所的报告从本年度报告的F-1页开始，采用Form 10-K格式。

我们维持“交易法”下规则13a-15(E)和规则15d-(E)中定义的“披露控制和程序”，旨在确保公司在其根据“交易法”提交或提交的报告中要求披露的信息在“美国证券交易委员会”规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给我们的管理层，包括我们的主要高管和主要财务官，以便及时做出有关要求披露的决定。

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2021年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。根据对我们截至2021年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

在本Form 10-K年度报告所涵盖期间，我们的财务报告内部控制没有发生重大影响或合理地可能重大影响财务报告内部控制的变化，这些变化与交易所法案规则13a-15(E)和规则15d-(E)所要求的评估相关。

本报告不包括管理层对新上市公司财务报告内部控制的评估报告，也不包括我所注册会计师事务所的认证报告，因为《美国证券交易委员会》规则为新上市公司设立了过渡期，因此，本报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告，也不包括我所注册会计师事务所的认证报告。

由于新冠肺炎疫情，某些员工从2020年3月开始远程工作。尽管我们的工作环境发生了这些变化，但我们没有发现财务报告的内部控制有任何重大变化。我们将继续监测和评估新冠肺炎的情况，以确定对我们财务报告内部控制的设计和运行有效性有任何潜在的影响。

我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制旨在为实现预期的控制目标提供合理的保证。我们的管理层认识到，任何控制系统，无论设计和操作得多么好，都是基于某些判断和假设，不能绝对保证其目标能够实现。同样，控制评估不能绝对保证由于错误或欺诈造成的错误陈述不会发生，或者所有控制问题和欺诈实例(如果有的话)都已被检测到。

第10项要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用包含在本文中。

第11项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并以引用的方式包含在本文中。

第12项：某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

第12项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用包含在本文中。

第13项要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用包含在本文中。

我们的独立会计师事务所是德勤律师事务所(Deloitte&Touche LLP), 美国马萨诸塞州波士顿，PCAOB审计师事务所ID34.

第14条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中，并通过引用包含在本文中。

所有财务报表明细表都被省略，因为它们不适用，不是必需的，或者所要求的信息显示在合并财务报表或附注中。

S-K条例第601项和本年度报告表格10-K第15(B)项要求的展品列在下面的展品索引中。展品索引中列出的展品在此引用作为参考。

根据美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的规定，本展品的部分内容(以星号表示)已被省略。

+根据S-K法规第601(B)(2)项，分租和租赁的附表已被省略，因为它们包含的信息既不是实质性的，也是注册人视为私人和机密的类型。注册人应要求向美国证券交易委员会提供任何此类时间表的副本。

根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签名人代表其签署本报告.

每名个人签名如下的人士现授权及委任戴安娜·布雷纳德全权替代及再代理，并全权担任其真正合法的事实受权人及代理人，以其姓名、地点及代其行事，并以每名人士的名义及代表，个别及以下述身份签立，并以表格10-K提交对本年度报告的任何及所有修订，以及将该年度报告连同所有证物及与此相关的其他文件提交证券及交易所。授予该事实代理人和代理人完全的权力和权力去做和执行每一项行为和事情，批准和确认该事实代理人和她的代理人或她的一名或多名代理人可以合法地作出或导致作出的所有事情。

根据修订后的1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

我们审计了公司及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的两个年度的相关综合经营表和全面亏损、可转换优先股及股东权益(赤字)和现金流量的变化，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，这些财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的两年内每年的运营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

1.业务性质

AllVir，Inc.(“AllVir”或“The Company”，前身为ViraCyte，Inc.)是一家领先的临床晚期细胞治疗公司，正在开发高度创新的同种异体T细胞疗法，以治疗和预防破坏性的病毒性疾病。该公司创新和专有的病毒特异性T细胞(VST)治疗平台使alloVir能够产生现成的VST，旨在恢复T细胞缺陷患者的免疫力，这些患者面临病毒疾病危及生命的后果。医学上迫切需要治疗方法来治疗大量患有病毒性疾病的患者，这些患者目前的治疗选择有限或没有选择。该公司正在开发四种创新的、同种异体的、现成的VST疗法候选药物，针对12种不同的破坏性病毒。最先进的是POosoleucel(以前称为Viralym-M或ALVR105)，该公司正在进行一项关键试验，用于治疗病毒相关性出血性膀胱炎(HC)，治疗腺病毒(ADV)感染，以及正在进行的概念验证(POC)临床试验，用于HCT中的多病毒预防和肾移植中的BKV治疗。

该公司的主要候选产品POSSOLEUCEL是一种多VST细胞疗法，针对6种病毒：ADV、BK病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、人类疱疹病毒6和JC病毒。Posoleucel有可能通过大幅降低或预防疾病发病率和死亡率，从根本上改变移植患者的治疗格局，从而极大地改善患者的预后。为了充分探索Pooleucel的临床益处，该公司计划在2022年进行3期3期关键试验和1期2期POC试验，用于治疗和预防儿童和/或成人异基因HCT患者的危及生命的病毒疾病，每一项试验都代表着潜在的有意义的商业机会。三期临床试验中的两项--一项针对HCT患者的病毒相关性HC和一项针对HCT患者的ADV感染--和一项针对BKV的POC试验正在进行中。在高危异基因HCT患者中进行多病毒预防的第三阶段3期试验预计将于2022年上半年启动。

该公司正在筹备中的其他研究VST疗法可能会使高危个人受益。ALVR106是该公司第二个现成的多VST候选产品，目标是由人类偏肺病毒(HMPV)、流感、副流感病毒(PIV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的破坏性呼吸道疾病。ALVR106的1/2期POC临床研究于2021年底开放登记。ALVR109是一种同种异体、现成的单一病毒靶向细胞疗法，旨在针对导致严重威胁生命的病毒性疾病新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒。2021年报告了ALVR109的POC临床试验的数据，该公司继续向医生提供ALVR109，以回应适当的体恤使用请求。在临床前领域，该公司正在推进ALVR107，旨在针对乙型肝炎(HBV)感染细胞，旨在治疗慢性HBV感染。ALVR107治疗和治愈乙肝病毒的临床前研究和工业支持研究将于2022年完成，以支持进入POC研究。

本公司成立于2013年8月16日，是一家特拉华州有限责任公司，名称为AdCyte LLC，并于2014年7月29日更名为ViraCyte LLC。2018年9月17日，公司从特拉华州的有限责任公司转变为特拉华州的公司(“有限责任公司转换”)，并更名为ViraCyte，Inc.。2019年5月22日，公司更名为alloVir，Inc.。公司在马萨诸塞州的沃尔瑟姆、得克萨斯州的休斯敦和马萨诸塞州的剑桥市设有主要办事处。

2019年8月8日，阿洛维尔成立了在爱尔兰成立的全资子公司--阿洛维尔国际指定活动公司。

2019年10月9日，阿洛维尔证券公司被注册为马萨诸塞州证券公司，马萨诸塞州证券公司是阿洛维尔的全资子公司。

2019年11月10日，阿洛维尔国际成立了意大利全资子公司阿洛维尔意大利公司(简称：阿洛维尔意大利公司)。

2020年8月3日，公司完成了首次公开募股(IPO)，公司通过首次公开募股(IPO)进行了发行和出售18,687,500普通股，公开发行价为$17.00每股，毛收入为$317.7百万美元。公司收到了$292.0扣除承销折扣和佣金以及发行成本后的净收益为100万美元。

首次公开发行结束时，所有当时已发行的可转换优先股自动转换为39,859,139按当时有效的适用换股比例发行的普通股。在IPO结束后，有不是已发行的可转换优先股的股份。

2021年7月20日，阿洛维尔公司成立了阿洛维尔美国公司(简称“阿洛维尔美国公司”)，这是阿洛维尔公司的全资子公司。

ElevateBio LLC

2018年9月17日，公司在转换有限责任公司的同时，与特拉华州的ElevateBio，LLC签署了A2系列优先股购买协议(“A2系列协议”)。ElevateBio成立于2017年11月29日

F-7

Allovir，Inc.

合并财务报表附注-(续)

该公司总部设在马萨诸塞州剑桥市，专注于开发通过与生物技术公司的业务开发活动获得的一系列新型细胞治疗计划。ElevateBio的结构是一家控股公司，由专注于管道资产开发的特定资产子公司以及一家拥有提供药物开发和制造服务专业知识的制造子公司组成。作为购买该公司A2系列优先股的结果，ElevateBio公司获得了该公司的所有权权益。ElevateBio公司的首席执行官、首席财务官和其他高管以前或目前曾在阿洛维尔公司担任过类似的管理职务。2021年5月，戴安娜·M·布雷纳德医学博士接替ElevateBio公司首席执行官大卫·哈拉尔担任公司首席执行官和首席执行官。

持续经营的企业

根据会计准则更新(“ASU”)2014-15，披露实体作为持续经营企业的能力的不确定性(小主题205-40)在综合财务报表发布之日起一年内，本公司已评估是否有合计考虑的条件和事件令人对本公司作为持续经营企业的能力产生重大怀疑。

该公司受到生物技术行业早期公司常见的风险和不确定因素的影响，包括但不限于竞争对手对新技术创新的开发、对关键人员的依赖、对专有技术的保护、遵守政府规定以及获得额外资本为运营提供资金的能力。目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量额外的研究和开发努力，包括临床前和临床测试以及监管部门的批准。这些努力需要大量额外资本、充足的人员和基础设施以及广泛的合规和报告能力。即使该公司的产品开发工作取得成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。

随附的综合财务报表是根据经营的连续性、资产的变现以及正常业务过程中的负债和承诺的清偿情况编制的。截至2021年12月31日，该公司的运营资金主要来自出售普通股、研究赠款和出售优先股的收益。公司自成立以来发生经常性亏损，包括普通股股东应占净亏损#美元。172.0截至2021年12月31日的年度为百万美元和69.8截至2020年12月31日的一年为100万美元。此外，截至2021年12月31日，公司的累计亏损为#美元。297.1百万美元。该公司预计在可预见的未来将继续产生营业亏损。

该公司相信它的美元201.7百万美元的现金和现金等价物以及46.5截至2021年12月31日持有的100万短期投资足以为计划中的运营提供至少12个月的资金，从这些合并财务报表可供发布之日起算。

“新冠肺炎”的思考

未来，传染病的大流行、流行或爆发可能会中断候选产品的开发，并对其产生实质性的不利影响，例如最近的新冠肺炎大流行。新冠肺炎的蔓延影响了全球经济，影响了公司的运营，包括临床前和临床试验活动中断，以及公司供应链可能中断。例如，新冠肺炎大流行推迟了临床试验。如果新冠肺炎疫情造成的干扰持续下去，计划中的关键临床试验也可能会因为政府订单和与疫情相关的现场政策而被推迟，如果检疫措施阻碍患者流动或中断医疗服务，一些患者可能不愿意或无法前往研究地点、参加试验或无法遵守临床试验方案，这将推迟该公司进行临床前研究和临床试验或发布临床试验结果的能力，并可能推迟该公司获得监管部门批准和将候选产品商业化的能力。此外，新冠肺炎可能会影响本公司的员工或本公司所依赖的研究网站和服务提供商的员工，以及与本公司有业务往来的公司的员工，包括供应商和合同制造组织或CMO，从而扰乱业务运营。本公司及其与之有业务往来的公司所在司法管辖区的政府实施的隔离和旅行限制可能会对员工进入临床前和临床现场、实验室、制造场所和办公室的能力产生重大影响。为了我们员工的健康和安全, 公司已经实施了在家工作的政策，我们通常将现场员工限制在那些完全接种疫苗或对候选产品的开发和研究至关重要的员工；因此，公司可能会遇到员工资源方面的限制。此次疫情以及本公司、其供应商或与其有业务关系的其他第三方，或各国政府可能就新冠肺炎疫情采取的任何其他预防或保护行动，可能会扰乱、延误或以其他方式对业务产生不利影响。

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Allovir，Inc.

合并财务报表附注-(续)

该公司仍在评估业务计划以及新冠肺炎疫情可能对其推进候选药物测试、开发和制造能力的影响，包括对公司所依赖的研究场所、服务提供商、供应商或供应商造成的不利影响，或为支持我们候选药物的开发筹集资金。不能保证这一分析将使公司能够避免新冠肺炎传播或其后果的部分或全部影响，包括总体上或特别是本行业的商业情绪下降。本公司目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度，但如果本公司或其所依赖或与其开展业务的任何第三方遭遇关闭或其他业务中断，本公司按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大不利影响。

2.主要会计政策摘要

列报和整理的基础

随附的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。合并财务报表包括公司的帐目及其全资子公司的帐目。所有公司间账户、交易和余额都已在合并中注销。

段信息

运营部门被定义为企业的组成部分，其独立和离散的信息可供首席运营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。本公司拥有一操作部分。该公司的唯一重点是研究、开发和商业化现成的VST疗法，以预防和治疗严重的病毒相关疾病。公司首席运营决策者兼首席执行官负责综合管理公司的运营，以分配资源为目的。该公司所有的长期资产都在美国持有。

预算的使用

按照美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响在财务报表日期报告的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。估计和假设的变化反映在已知期间的报告结果中。实际结果可能与这些估计不同。

现金和现金等价物

现金和现金等价物是短期、高流动性的投资，原始到期日为三个月在购买之日或更少。符合现金等价物资格的投资主要包括货币市场基金、公司债券和商业票据。

短期投资

短期投资包括美国国债、公司债券和被归类为可供出售的商业票据，这些债券的到期日低于一年。可供出售证券按公允价值列账，未实现损益在其他综合收益(亏损)中列报。这类债务证券的摊销成本是根据溢价摊销和到期折价增加进行调整的。这种摊销或增值计入“其他收入(亏损)，净额”。

卖出证券的成本是根据具体的识别方法计算的。归类为可供出售的债务证券的利息包括在利息收入中。为确定是否存在非临时性减值，本公司考虑其是否有能力和意图持有该投资直至市场价格回升，以及表明投资成本可收回的证据是否超过相反的证据。有几个不是有减值的个人证券在2021年12月31日和2020年12月31日.

受限现金

任何类型限制的现金账户都被归类为限制性现金。该公司已限制在一家银行的现金存款，作为向该公司租赁的沃尔瑟姆设施的房东开具的信用证的抵押品，作为保证金。公司于2021年12月31日将此金额归类为随附的简明综合资产负债表中的非流动限制性现金。曾经有过不是受限制的现金余额为2020年12月31日.

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Allovir，Inc.

合并财务报表附注-(续)

财产和设备，净值

公司将财产和设备记录在成本和使用直线法确认各自资产估计使用年限内的折旧具体情况如下：


资产类别		预计使用寿命
计算机设备		3年
实验室设备		5年

本公司定期评估是否发生了可能需要修订财产和设备的预计使用寿命的事件和情况。维修和维护资产的支出在发生时计入费用。在报废或出售时，处置资产的成本和相应的累计折旧将从相关账户中扣除，任何由此产生的收益或亏损都将反映在经营业绩中。在建工程在投入使用前不会折旧。待处置的财产和设备按公允价值减去出售成本列账。

长期资产减值

本公司根据ASC主题360对长期资产进行会计处理。物业、厂房和设备(“ASC 360”)。美国会计准则360要求公司：(I)只有在长期资产的账面金额根据其未贴现的未来现金流量无法收回的情况下才确认减值亏损，以及(Ii)将减值亏损计量为资产的账面金额与公允价值之间的差额。

每当事件或环境变化显示资产或资产组的账面价值可能无法完全收回时，本公司将测试将持有和使用的长期资产(包括财产和设备)的减值情况。可回收性的确定基于对资产使用及其最终处置所产生的未贴现未来现金流的估计。如果该等现金流预期不足以收回资产的账面金额，则该等资产会减记至其公允价值。本公司拥有不是3.在截至本年度止年度内，T确认任何减值亏损2021年12月31日和2020年12月31日.

公允价值计量

ASC主题820，公允价值计量根据美国会计准则(“ASC 820”)，为按公允价值计量的工具建立了公允价值层次结构，区分了基于市场数据的假设(可观察到的投入)和公司自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从本公司以外的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察到的投入是反映公司对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的投入的假设，是根据当时可获得的最佳信息制定的。

ASC 820将公允价值确定为交换价格或退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债将收到的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构，该层次结构区分了以下几个方面：

•

第1级-根据活跃市场对公司有能力获得的相同资产或负债的未经调整的报价进行估值。

•

第2级-根据活跃市场中类似资产或负债的报价、非活跃市场中相同或类似资产或负债的报价以及所有重要投入均可直接或间接观察到的模型进行估值。

•

第3级-基于不可观察和对整体公允价值计量有重要意义的投入进行估值。

在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，本公司在确定公允价值时所作的判断程度最大的是分类为第3级的工具。公允价值层次中的金融工具的水平是基于对公允价值计量有重要意义的任何投入中的最低水平。

公司的金融工具包括现金等价物、短期投资、应付帐款、应付关联方金额和应计费用。公司的某些金融资产，包括现金等价物和短期投资，

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合并财务报表附注-(续)

按交易价进行初始估值，随后利用第三方定价服务或其他可观察到的市场数据，在每个报告期结束时重新估值。定价服务利用行业标准估值模型和可观察到的市场投入来确定价值。

其他金融工具，包括应付帐款、应付关联方金额及应计费用，均按成本列账，由于期限短及期限至到期日，成本与公允价值大致相同。

递延发售成本

该公司将与正在进行的股权融资直接相关的某些法律、专业会计和其他第三方费用作为递延发售成本，直至此类融资完成。完成股权融资后，这些成本在综合资产负债表中作为从各自发行的股权工具的账面金额直接减值列示。如果放弃正在进行的股权融资，递延发售成本将立即在综合经营报表和全面亏损中计入营业费用。于2020年8月完成IPO后，递延发售成本被取消确认，并计入IPO所得款项的借方，记入额外实收资本。2021年12月31日和2020年12月31日，该公司拥有不是递延发行成本。

云计算安排

该公司将云计算协议(即服务合同)中产生的内部使用软件的某些实施成本资本化。与云计算安排相关联的合格成本，例如开发或获得在正常业务过程中使用的软件业务应用所产生的实现成本，根据ASC 350被资本化。当软件基本上完成并准备好用于其预期用途时，以及在所有实质性测试完成之后，资本化就停止了。摊销是在预期使用年限内以直线方式记录的。三年财务报表中同一项目的内部使用软件成本和综合损失作为相关云计算安排的费用支出。与公司云计算安排相关的摊销费用已确认为#美元0.1百万美元和$0在截至2021年12月31日和2020年12月31日.

其他收入(亏损)，净额

在产生合格成本的同一时期，该公司将利息支出、投资摊销和增值以及其他政府赠款(不被视为ASC 606中的客户)记录在“其他收入(亏损)净额”中。在发生费用或满足奖励条件之前，从其他政府赠款收到的收益将确认为递延赠款收入，直到提供服务和满足赠款条件为止。如果在收到资金之前已经发生了符合条件的成本，公司将在确认这些费用后记录一笔未开账单的应收赠款。

研发成本

研究和开发费用在发生时计入费用。研发费用包括进行研发活动所发生的成本，包括人事相关成本、股票薪酬、设施、研究相关间接费用、临床试验成本、签约服务、研究相关制造、许可费和其他外部成本。当服务完成或收到货物时，公司将在未来的研究和开发活动中作为费用对货物和服务的预付款进行不可退还的会计处理。

应计研究与开发费用

公司已经签订了各种研发合同。根据这些合同支付的款项在发生时记为研究和开发费用。该公司记录估计的正在进行的研究成本的应计负债。在评估应计负债的充分性时，公司分析研究的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期末的应计余额时作出判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。该公司的历史应计估计与实际成本没有实质性差异。

研究与发展补助金

奖助金被认为是一种奖励。应收账款在有合理保证将收到赠款且公司将遵守所有附加条件的情况下，按其公允价值计价。应收赠款在系统的基础上确认为各期间的收入。

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必要使它们与它们打算补偿的相关成本相匹配。已赚取的赠款，除属于ASC 606项下的赠款(公司确定授予人是客户)外，在综合经营和全面损益表中作为“其他收入(亏损)，净额”列示。

基于股票的薪酬费用

公司向员工、顾问和董事授予限制性股票和股票期权。如果公司得出结论认为有可能达到绩效条件，则确认绩效条件奖励的股票薪酬成本。对于只有服务条件的奖励，公司在必要的员工服务期内以直线方式支付基于股票的薪酬，或者对于具有绩效条件的奖励，在必要的员工服务期内按分级授予的基础上支出。对员工和非员工的奖励计算方式类似。公司在综合经营报表中记录与授予限制性股票和股票期权相关的基于股票的补偿费用，并根据授予之日的估计公允价值记录全面亏损。该公司在其综合经营报表中对基于股票的补偿费用和全面亏损进行分类，分类方式与受让人的工资成本分类或受让人服务付款分类的方式相同。没收是按发生的情况计算的。

每个股票期权授予的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。由于公司普通股在2020年8月首次公开发售之前没有公开市场，普通股的估计公允价值是由公司董事会在每次期权授予之日、管理层的意见、考虑其普通股的第三方估值以及公司董事会对其认为相关的其他客观和主观因素的评估后确定的，这些客观和主观因素从最近第三方估值之日起到授予之日可能已经发生了变化。在此之前，公司普通股的估计公允价值是由公司董事会根据管理层的意见、考虑到第三方对普通股的第三方估值以及公司董事会对其他客观和主观因素的评估而确定的，这些客观和主观因素从最近的第三方估值之日起到授予之日可能发生了变化。这些第三方估值是根据美国注册会计师协会会计和估值指南中概述的指导进行的。作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值。首次公开发行股票结束后，公司普通股的公允价值根据普通股的市场报价确定。该公司还缺乏其股票特定于公司的历史和隐含波动率信息。该公司根据上市同行公司的历史波动性估计其预期的股价波动性，并预计将继续这样做，直到它拥有关于其自身交易的股票价格波动性的充分历史数据。本公司股票期权的预期期限是采用“简化”方法确定的。“简化”方法将股票期权的预期期限估计为加权平均授予时间和合同到期日之间的中间点。无风险利率是根据授予奖励时有效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。的确有不是预期股息收益率，因为本公司从未就普通股支付过现金股息，并且预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。

每股净亏损

每股基本和摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行的加权平均普通股。由于我们在呈报的所有期间都发生了营业亏损，未偿还股票期权和未授予的限制性普通股已被排除在计算之外，因为它们的影响将是反稀释的。因此，用于计算每股基本亏损和稀释亏损的加权平均份额是相同的。

所得税

本公司按照资产负债法按照美国会计准则第740条核算所得税。所得税。根据这一方法，递延税项资产和负债根据现有资产和负债的财务报表账面金额与各自的计税基础之间的差额可归因于估计的未来税项后果进行确认。递延税项资产及负债以预期收回或结算该等暂时性差额的年度的现行税率计量。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则会提供估值免税额。管理层认为，很可能所有递延税项资产都不会变现。

该公司确认与不确定的税收状况有关的可能向各税务机关支付税款的责任。这些负债是基于确定在解决了与税收优惠相关的任何潜在或有事项后，公司在其报税文件中获得的税收优惠是否以及在多大程度上更有可能实现。与这种不确定的税收状况相关的潜在利息和罚款(如果有的话)被记录为所得税费用的组成部分。

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该公司根据管理层对截至报告日期的事实、情况和信息的评估，评估其所得税头寸，并记录所有需要审查的年度的税收优惠。对于那些更有可能维持税收优惠的税务状况，本公司记录的税收优惠金额最大，最终与完全了解所有相关信息的税务机关达成和解的可能性超过50%。对于那些税收优惠不太可能持续的所得税头寸，本公司不会在合并财务报表中确认税收优惠。

信用风险和表外风险的集中度

使公司面临信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物、限制性现金和短期投资。该公司定期在经认可的金融机构保持超过联邦保险限额的存款。本公司将现金存入其认为具有较高信用质量的金融机构，并未在此类账户上遭受任何损失，并且不认为其面临任何超出与商业银行关系相关的正常信用风险的不寻常信用风险。这样的存款已经并将继续超过联邦保险的限额。该公司的现金存款没有出现任何亏损。

在…2021年12月31日和2020年12月31日，公司没有表外风险。

外汇

由于2021年9月的某些公司间交易，本公司已确定阿洛维尔国际公司和阿洛维尔意大利公司的本位币为美元(“美元”)。在作出这一决定之前，阿洛维尔国际公司和阿洛维尔意大利公司的本位币是欧元；然而，由于之前在阿洛维尔国际公司和阿洛维尔意大利公司发生的交易并不重要，因此决定从欧元转换为美元的影响并不重大，也不被视为报告中会计原则的变化。报告货币过去一直是，现在仍然是美元。

在阿洛维尔国际公司和阿洛维尔意大利公司的功能货币发生变化之前，资产和负债按资产负债表日的有效汇率换算成美元。股本余额(留存收益除外)按历史汇率换算。收入项目和支出按期间有效的平均汇率换算。未实现换算损益在合并资产负债表中记为累计换算调整。

外币交易按交易当日的有效汇率重新计量为相关子公司的功能货币。这些交易产生的任何货币资产和负债都按资产负债表日或结算时的有效汇率换算成功能货币。由此产生的损益记入合并报表内的“其他收益(亏损)、净额”。运营成本和综合亏损。

综合损失

综合损失是指企业在一段时期内因非所有者来源的交易而发生的权益变动。综合亏损包括净亏损和不包括在净亏损中的股东亏损的某些变化。本公司于截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的可供出售证券及外币折算调整均为净变动，符合其他全面收益标准，因此，本公司的综合亏损包括可供出售证券的未实现收益(亏损)及功能货币变动前外国子公司的外币折算调整对于阿洛维尔国际公司和阿洛维尔意大利公司

租契

有效2019年1月1日、本公司通过并根据ASC 842对其租约进行核算，租契(“ASC 842”)，采用修正的追溯过渡法，适用于所列最早的比较期间。在一项安排开始时，本公司决定该安排是否为租约或包含租约。年期超过一年的租赁在综合资产负债表上确认为使用权(“ROU”)资产以及流动和非流动租赁负债(视何者适用而定)。该公司做出了一项会计政策选择，即所谓的短期租赁确认豁免，该政策允许公司不确认任何类别标的资产的短期租赁(12个月或以下)产生的净收益资产和租赁负债。该公司在评估租赁安排时通常只包括初始租赁期。除非有合理确定本公司将分别续订或不会取消租约，否则续订或取消租约的选择权不包括在本公司的评估内。该公司每季度监测其租赁情况。

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经营租赁负债及其相应的ROU资产根据预期剩余租赁期内未来租赁付款的现值入账。经营性租赁的租赁成本在租赁期内按直线法确认为经营性费用。对于租赁预付款或收到的奖励等项目，可能需要对ROU资产进行某些调整。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司利用其递增借款利率，该利率反映了本公司在类似经济环境下以相同货币、类似期限、以抵押方式借款的固定利率。

本公司已选择将所有现有类别的标的资产的租赁和非租赁组成部分一并核算。

后续事件

该公司评估在我们附带的合并资产负债表日期之后发生的事件，以便在我们的合并财务报表中进行潜在的确认或披露。本公司未发现需要对随附的合并财务报表(已确认的后续事件)进行调整的任何重大后续事件。合并财务报表中需要披露的项目(未确认的后续事件)已相应披露。请参阅附注17了解更多细节。

近期会计公告

新的会计声明不时由财务会计准则委员会(“FASB”)或其他准则制定机构发布，并由公司自指定生效日期起采用。除非另有讨论，否则最近发布的尚未生效的准则的影响不会对公司采纳后的合并财务报表产生实质性影响。根据经修订的二零一二年Jumpstart Our Business Startups Act(“JOBS Act”)，本公司符合新兴成长型公司的定义，并已根据JOBS法案第107(B)节选择延长过渡期，以符合若干新的或经修订的会计准则。如下所述，某些新的或修订的会计准则很早就被采纳了。

最近采用的会计公告

2019年12月，FASB发布了ASU 2019-12-所得税(话题740)(“ASU 2019-12”)，其中删除了指导中的某些例外情况，并简化了某些地区所得税的会计处理。“公司”(The Company)通过 ASU 2019-12 on 2021年1月1日。曾经有过不是采用这一新准则对公司合并财务报表产生重大影响。

最近发布的尚未采用的会计公告

2016年6月，FASB发布了ASU 2016-13，金融工具--信贷损失(主题326)：金融工具信贷损失计量(“ASU 2016-13”)。ASU 2016-13年度显著改变了大多数金融资产和某些其他工具的减值模式。ASU 2016-13年度将要求立即确认预计在许多金融资产的剩余寿命内发生的估计信贷损失，这通常会导致提前确认贷款和其他金融工具的信贷损失拨备。ASU 2016-13年度在2022年12月15日之后开始的本公司会计年度以及随后的过渡期内有效。采用这一标准预计不会对公司的综合财务报表和相关披露产生实质性影响。

3.短期投资

下表汇总了公司有价证券的摊销成本和估计公允价值，这些证券被认为是可供出售的投资，并包括在综合资产负债表上的短期投资中：


	2021年12月31日
(单位：千)	摊销成本		未实现收益		未实现损失			公平价值
美国政府国库券	$	25,092	$	—	$	(20	)	$	25,072
有价证券：
商业票据		11,568		1		—			11,569
公司债券		9,821		—		(3	)		9,818
总计	$	46,481	$	1	$	(23	)	$	46,459

	2020年12月31日
(单位：千)	摊销成本		未实现收益		未实现损失			公平价值
美国政府国库券	$	233,687	$	—	$	(24	)	$	233,663
总计	$	233,687	$	—	$	(24	)	$	233,663

某些原始到期日低于三个月的短期债务证券计入综合资产负债表上的现金和现金等价物，不包括在上表中。2021年12月31日和2020年12月31日，所有投资都在一年内合同到期日。

4.公允价值计量

下表提供了有关该公司按公允价值经常性计量的金融资产的信息：


	2021年12月31日
(单位：千)	1级		2级		3级		总计
现金等价物：
货币市场基金	$	141,378	$	—	$	—	$	141,378
有价证券：
商业票据		—		7,998		—		7,998
公司债券		—		753		—		753
总计	$	141,378	$	8,751	$	—	$	150,129
短期投资：
美国政府国库券	$	25,072	$	—	$	—	$	25,072
有价证券：
商业票据		—		11,569	$	—		11,569
公司债券		—		9,818		—		9,818
总计	$	25,072	$	21,387	$	—	$	46,459


	2020年12月31日
(单位：千)	1级		2级		3级		总计
现金等价物：
货币市场基金	$	55,505	$	—	$	—	$	55,505
美国政府国库券		39,998		—		—		39,998
总计	$	95,503	$	—	$	—	$	95,503
短期投资：
美国政府国库券	$	233,663	$	—	$	—	$	233,663
总计	$	233,663	$	—	$	—	$	233,663

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年中，水平之间没有转移。该公司将其货币市场基金和美国政府国库券归类为公允价值等级下的1级资产，因为这些资产是按照活跃市场的报价进行估值的，没有任何估值调整。公司对其有价证券进行分类

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该等资产(公司债券及商业票据)属公允价值层次下的二级资产，因为该等资产的定价投入并非活跃市场报价，于报告日期可直接或间接观察到，而公允价值是使用模型或其他估值方法厘定的。

由于这些资产和负债的短期性质，预付费用和其他流动资产、应付账款、应付关联方金额和应计费用的账面价值接近其公允价值。

5.租契

短期租约

根据一项于#年到期的经营租约，该公司在得克萨斯州休斯敦租赁了一处办公空间。2022年9月。该公司还按月分租了ElevateBio位于马萨诸塞州剑桥市的部分办公空间，从2022年1月31日。在截至2021年12月31日和2020年12月31日，确认的短期租赁费用总额为$0.4百万美元(其中约为$37.5千美元涉及非租赁费，如水电费和清洁费)，以及#美元0.4百万美元(其中约为$58.2千元分别涉及公用事业和清洁等非租赁费。

在……里面2021年4月，公司与第三方供应商签订了于年生效的开发和制造服务协议(“DMS协议”)的工作说明书(“SOW”)。2019年7月。该SOW将租用一个专用制造套件，用于在该工厂生产阿洛维尔公司的产品。2021年7月30日，本公司向于2022年第一季度终止本租赁协议的第三方供应商发出减产通知。在截至2021年12月31日和2020年12月31日，根据本SOW确认的租赁费用总额为$0.5百万美元和$0，分别为。

经营租约

经营租赁负债及其相应使用权(“ROU”)资产根据预期剩余租赁期内未来租赁付款的现值入账。ROU资产代表本公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表本公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。净收益资产及负债于租赁开始日根据租赁期内租赁付款的现值确认。在确定租赁付款现值时，本公司采用基于开始日期可获得的信息的递增借款利率。递增借款利率代表承租人在类似期限内以抵押方式借款所需支付的利率，其金额相当于类似经济环境下的租赁付款。该公司根据当时的市场状况、可比较的公司和信用分析、抵押的影响以及公司每份租赁协议的期限来估计这一利率。

2019年3月，本公司签订了临时服务协议，最终于2019年7月与第三方供应商签订了DMS协议。DMS协议规定了在该工厂生产allVir产品的专用制造套件。DMS协议将于以下日期中较晚的日期到期：1)两年自生效日期起，或2021年7月(2)完成所有母猪的服务。这个词可能是扩展经双方同意，在当时的期限届满前至少30天书面通知供应商，可延长两年的期限。 DMS协议(或任何单独的SOW)可能是已终止在此之前，阿洛维可以随时提供190天的通知。本公司延长了DMS协议，并估计提前终止的情况不一定会发生。预计总租赁期约为4.25年限将在2023年7月。2019年3月，在本租赁开始时，公司记录了ROU资产和租赁负债#美元。6.9百万美元。2019年9月，公司ex根据DMS协议为另一个专用制造套件执行SOW，其条款与原始SOW基本相同。2019年9月，在本租赁开始时，公司记录了ROU资产和租赁负债#美元。6.3百万美元。SOW要求每月通过以下方式支付固定款项2023年7月，并附加两年制续订选项。预计总租赁期约为3.75年限将在2023年7月。它的用法在这些制造套件中，有资格作为ASC 842的租赁，因为它包括一项已确定的资产，由公司在其指示下独家使用。

2020年5月，公司与ElevateBio Basecamp，Inc.签订了新的开发和制造服务协议(“2020 DMS协议”)，并于2020年11月签署了SOW。2020年DMS协议和相关SOW包含一份专用制造套件的嵌入租约，用于在该工厂生产alloVir的产品，因为公司指导套件的使用方式和用途，并获得套件的几乎所有经济利益。作为交换，阿洛维将向供应商支付每月固定套间使用费和其他相关固定成本，共计$。3.2百万美元以上两年制租赁期(一年使用一年期更新选项)，这包括与为alloVir预留容量相关的成本，以及清洁服务、水电、处理和维护制造套件的费用。本公司估计，行使一年期续期选择权合理地肯定会发生，公司合理地确定其不会行使其提前解约权，规定总的预计租赁期为两年过期时间2023年1月. 作为

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这个除上述安排外，还有未计入租赁计量的材料、非固定分批付款、仓储、知识和技术转让以及其他公共区域维护费的可变费用。该设施的租赁被确定为经营租赁，并于2021年2月开始，届时新设施区域已基本完工，可供本公司使用。因此，一开始，该公司记录的净资产为#美元。3.1百万美元，租赁负债为$2.5百万美元。公司预付$0.6套间使用费中的100万美元，在租赁开始时从预付费用重新分类为ROU资产。

于2021年9月，本公司与BP Bay Colony LLC订立新的租赁协议，并与AMAG PharmPharmticals Inc.就租赁马萨诸塞州沃尔瑟姆的物业订立新的租赁协议(统称为“沃尔瑟姆租约”)。根据沃尔瑟姆租约确定的空间将用于一般办公空间、研发、实验室使用和照明制造。华咸村的租约已被分类为营运租契，并于#年开始生效。2021年9月。在成立之日，公司已记录的ROU资产和租赁负债为#美元。6.0 租赁费用为100万美元，ROU资产和租赁负债为$17.3，000,000,000,000,000,000美元的分租July 30, 2030沃尔瑟姆租约的截止日期。作为安排的一部分，公共区域维护费也有变动费用，这些费用没有计入租赁的计量中。该协议还提供了一笔$3.1百万租户改善津贴，由业主在第一个月内发还两年沃尔瑟姆的租约。自.起2021年12月31日不是当局已使用免税额，因此，租客改善免税额并无减少。公司将监测报销的时间，并在此期间调整ROU资产和租赁负债。本公司拥有续订租赁空间的选项额外的一段时间五年并由本公司书面通知。自.起2021年12月31日，本公司并无合理把握这项延长选择权会否获行使。

营业租赁负债到期日为2021年12月31日情况如下(单位：千)：


2022	$	7,767
2023		5,273
2024		3,177
2025		3,255
2026		3,334
此后		13,247
租赁付款总额		36,053
减去：利息(3.40% - 5.75%)		(5,987	)
租赁总负债	$	30,066
租赁负债-流动	$	6,591
租赁负债--长期	$	23,475

总租赁成本为$6.2百万美元和$4.0截至年底的年收入为百万美元2021年12月31日和2020年12月31日，分别为。为经营租赁支付的现金为#美元。5.2百万美元和$3.6截至该年度的百万美元分别是2021年12月31日和2020年12月31日。公司与经营租赁相关的可变非租赁成本总额为#美元，如材料、非固定批次付款、仓储、技术转让和其他公共区域维护费。14.5百万美元和$4.5截至年底的年收入为百万美元分别是2021年12月31日和2020年12月31日。加权平均剩余租期为7.17年在2021年12月31日。加权平均贴现率为4.96%.

8.赞助研究、合作和许可协议

修改并重新签署了与BCM的独家许可协议

于二零一七年六月，本公司与BCM签订许可协议(“许可协议”)，据此，本公司取得BCM于病毒感染领域之主题技术权利及相关专利权之全球独家许可。于2020年5月，本公司修订并重述许可协议(“A&R许可协议”)，根据该协议，本公司获得(A)独家全球许可，并有权根据BCM的某些专利权及其他知识产权，再许可在特定领域制造、制造、使用、营销、销售、提供销售、租赁、进出口产品，但该许可在特定子领域内非排他性，此外，就某些专利权而言，该许可仅限于两个特定子领域，以及根据特定第三方许可方独家许可给BCM的所有专利权和其他知识产权，在同一领域制造、制造、使用、营销、销售、提供销售、租赁、进出口产品。该公司的权利受美国政府的权利和BCM保留的某些权利的约束。

除非提前终止，否则A&R许可协议将以国家/地区为基础，在(A)涵盖该产品的专利或专利申请的有效权利要求在该国家/地区的最后一个到期时或(B)该产品在该国家/地区首次商业销售10年后(以较晚者为准)到期。为方便起见，本公司可在一定天数的书面通知后，随时终止A&R许可协议的全部内容。BCM可能会因公司未治愈的材料违约而全部终止A&R许可协议。

BCM保持对本公司许可的其专利权的所有申请、起诉和维护的控制权，本公司负责协议有效期内的所有相关成本和支出。本公司亦补偿BCM在本协议生效日期前就本公司许可专利权的提交、起诉及维持而发生的费用及开支(包括合理的法律费用及开支)。如果BCM将公司许可的专利权授权给第三方用于其他使用领域，则公司在专利相关成本和支出方面的责任将按比例减少。

根据A&R许可协议，该公司必须使用商业上合理的努力在某些国家开发和商业化一种或多种产品。作为BCM根据2017年6月签订的原始协议转让权利的部分代价，本公司向BCM支付了一笔不可退还的许可费#美元。250,000。在A&R许可协议期限内，公司有义务向BCM支付不可退还的年度许可维护费，但从原始协议日期后的第五年开始，许可维护费可从适用年度到期的特许权使用费收入中全额抵扣。本公司需要在达到特定的临床、监管和销售里程碑时支付某些里程碑付款。如果公司能够根据A&R许可协议成功开发、推出和商业化产品，则里程碑付款总额可能超过$40.0百万美元。Bcm还有资格获得按以下百分比计算的分级版税。1本公司或其分被许可人将纳入、使用或使用本公司许可的知识产权的任何商业化产品的净销售额降至较低的个位数。在本公司根据A&R许可协议再许可其许可权的范围内，BCM将有资格按中个位数至低两位数的百分比获得分级再许可收入。

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合并财务报表附注-(续)

2020年11月，本公司还签订了A&R许可协议第一修正案(“许可修正案”)。根据许可修正案，本公司从BCM承担责任，负责提交、起诉和维护本公司根据A&R许可协议从BCM获得的与许可协议相同的专利权。此外，BCM还将针对第三方涉嫌侵犯该等专利权的任何权利或滥用、挪用、盗窃或违反其他专有权的强制执行权移交给本公司。

与BCM签订独家许可协议

于2020年11月，本公司与BCM签订第二份许可协议(“第二许可协议”)，据此，本公司取得BCM于病毒感染领域(A&R许可协议涵盖范围以外的所有领域)的主题技术权利及相关专利权的全球独家许可使用费。

除非较早终止，否则第二许可协议将在以下两者中以国家/地区为基础到期：(A)涵盖该产品的专利或专利申请在该国的有效权利要求最后到期时或(B)该产品在该国家首次商业销售后10年，但第二许可协议不得迟于2040年3月25日到期。为方便起见，本公司可在一定天数的书面通知后，随时终止第二许可协议的全部内容。BCM可能会因公司未治愈的材料违约而完全终止第二个许可协议。

根据第二许可协议，BCM将本公司许可专利权的所有提交、起诉和维护控制权移交给本公司，本公司负责第二许可协议期限内的所有相关成本和开支。BCM还将针对第三方的任何涉嫌侵犯专利权或滥用、挪用、盗窃或违反其他专有权的强制执行权移交给本公司。本公司亦向BCM支付于第二许可协议生效日期前与本公司许可专利权的提交、起诉及维持有关的费用及开支(包括合理的法律费用及开支)，惟本公司尚未根据A&R许可协议支付。

根据第二项许可协议，该公司必须在某些国家/地区使用商业上合理的努力来开发和商业化一种或多种产品。作为BCM根据第二许可协议转让权利的部分代价，公司向BCM支付了一笔不可退还的许可费#美元。125,000。在第二份许可协议期限内，公司有义务向BCM支付不可退还的年度许可维护费(A)$20,000第二个许可协议生效日期的一至四周年，以及(B)$40,000自生效之日起五周年起(但从第五年开始)，许可证维护费可从适用年度到期的特许权使用费收入中完全抵扣。本公司需要在达到特定的临床、监管和销售里程碑时支付某些里程碑付款。如果公司能够根据第二个许可协议成功开发、推出和商业化多个产品，则里程碑付款总额可能超过$30.0百万美元。Bcm还有资格获得按以下百分比计算的分级版税。1本公司或其分被许可人将纳入、使用或使用本公司许可的知识产权的任何商业化产品的净销售额降至较低的个位数。在本公司根据第二许可协议再许可其许可权的范围内，BCM将有资格按中个位数至低两位数的百分比获得分级再许可收入。

与BCM签署赞助研究协议

于2019年6月，本公司与BCM订立一项赞助研究协议(“SRA-2”)，根据该协议，本公司同意向BCM支付与病毒特异性T细胞制造有关的若干研究活动。一年期期限，可续期一次一年期合同期限经双方书面同意。SRA-2要求公司向BCM支付总额为#美元的款项。1.0百万美元，须于四等额分期付款。SRA-2于2020年3月进行了修订，包括发现和开发同种异体、现成的病毒特异性T细胞疗法，以对抗导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒。2020年6月，签订了第二项修正案，免费延长至2020年11月30日，协议终止。

与BCM的协作协议

于二零二零年十一月，本公司亦与BCM订立研究合作协议(“研究协议”)，根据该协议，本公司同意向BCM支付在Ann Leen博士指导下进行若干研究活动的费用，自2021年1月1日起持续一年。三年制之后的一段时间。研究协议要求公司向BCM支付总额约为#美元的款项。2.0每年100万美元，总计约为$6.0在研究协议期限内超过100万美元。

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合并财务报表附注-(续)

根据上述协议和BCM提供的服务，公司总共支付了$3.3百万美元和$1.1在截至以下年度的年度内2021年12月31日和2020年12月31日这笔款项在合并经营报表和综合亏损报表中被归类为研发费用和综合亏损。该公司还触发了三会议期间发生的里程碑式的事件截至2021年12月31日的年度并已占到$0.2应计里程碑费用，在简明综合资产负债表中归入应计费用项下。

CPRIT赠款

2017年8月，该公司获得了一笔美元9.0美国得克萨斯州癌症研究和预防研究所(“CPRIT”)提供了一笔600万美元的赠款(“CPRIT赠款”)，用于进行IIB期临床试验，以确定Pooleucel对患有干细胞移植后常见的非常严重的病毒感染(BK病毒)的成人和儿童的安全性和有效性。授权期为三年从2017年9月1日至2020年8月31日。这笔赠款有一个匹配要求，即公司有义务匹配50用于该项目的赠款资金的%。此外，这笔赠款还包括其他合规要求，包括该公司在德克萨斯州的主要营业地点经营的义务。有几个不是获得或履行合同所产生的费用。2019年11月，本公司向CPRIT发出书面通知，表明其终止赠款的意向。2019年12月，该公司退还了$2.6收到的赠款资金为100万美元，包括与这些基金有关的利息#美元0.1100万美元，并将其递延收入余额减少到零。本公司于2020年1月收到CPRIT的终止通知。CPRIT赠款还要求公司向CPRIT授予根据赠款开发的技术的非商业性许可，并向CPRIT支付使用CPRIT基金开发的商业产品销售收入的一部分，相当于收入的较低个位数，直到CPRIT获得等于400奖助金收益的%。不是特许权使用费的支付是根据本许可协议在截止的年度内支付的。2021年12月31日和2020年12月31日，分别为。

SBIR拨款不属于ASC 606的范围，因为NIH不符合客户的定义，而且NIH的拨款是为了公众健康的利益，而不是为了金钱补偿。因此，根据这笔赠款收到的资金在综合经营报表和全面亏损报表中确认为“其他收入(亏损)、净额”。

11.股票薪酬

2018年股权激励计划

公司2018年计划规定公司向公司员工、高级管理人员、董事会成员、顾问和顾问发行限制性股票、限制性股票单位、激励性股票期权、非法定股票期权和其他基于股票的奖励。2018年计划最近一次修订是在2020年7月。根据本计划授予的奖励通常授予四年制句号，并有一个10年期合同条款。

2021年12月31日，公司已批准6,715,4152018年计划下的普通股，包括总计64,042根据2018年计划行使未偿还期权后可发行的普通股。在授予的奖项中，31,600在截至该年度的年度内，奖励已被没收或取消。2021年12月31日. 不是根据2018年计划，股票仍可供未来发行。2018年计划下任何悬而未决的期权或奖励都将继续悬而未决且有效。

2020年股票期权和授予计划

于二零二零年七月二日，本公司董事会通过并于二零二零年七月股东批准二零二零年购股权及授予计划(“二零二零年计划”)，该计划于二零二零年七月二十八日(即与首次公开发售有关的注册声明宣布生效日期的前一天)生效，因此其后并无根据2018年计划作出进一步奖励。最初，根据2020年计划根据股票奖励可能发行的普通股总数为8,008,734股份。根据2020年计划为发行预留的普通股数量将于2021年1月1日累计增加，此后每年1月1日5% 上一历年12月31日已发行的普通股总数或董事会确定的较少数量的普通股。除非我们的董事会每年选择不增加可供未来授予的股票数量，否则我们的股东可能会经历额外的

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稀释，这可能会导致我们的股价下跌。根据本计划授予的奖励通常授予四年制句号，并有一个10-年合同期限。

2021年12月31日，这里有一大堆6,091,013根据2020年计划行使未偿还期权后可发行的普通股1,443,520根据2020年计划授予的限制性普通股。有一群人聚集在一起3,812,396根据2020年计划为未来发行预留的股份2021年12月31日。在2022年1月1日，3,258,517根据2020年计划，股票被添加到可用股票数量中。

限制性普通股

下表汇总了截至本年度的受限普通股活动。2021年12月31日：


	股票			加权平均值授予日期公允价值
未归属于2021年1月1日		3,410,979		$	3.55
授与		1,192,513			33.61
没收		(127,104	)		25.91
既得		(1,609,479	)		2.87
未归属于2021年12月31日		2,866,909		$	15.45

在截至2020年12月31日的年度内，已授予的限制性股票的加权平均授予日期公允价值为$21.07每股，授予日的加权平均限制性股票的公允价值为#美元。1.84每股。2021年12月31日，一共是$34.1与限制性股票相关的未确认的基于股票的薪酬成本，预计将在加权平均期间确认3.01好几年了。

股票期权

下表汇总了股票期权活动(单位为千，不包括股票和每股数据)：


	股票			加权平均值锻炼价格		加权平均值合同生命		集料固有的价值
2021年1月1日未偿还期权		3,972,909		$	17.84	9.6		$	81,822
授与		2,478,888			32.41				—
练习		(25,152	)		9.25				274
没收		(271,590	)		25.31				1,047
2021年12月31日未偿还期权		6,155,055		$	23.42		8.8	$	480
在2021年12月31日归属并可行使的期权		1,310,019		$	17.87		8.6	$	294

期权的总内在价值是指在期末行权价格低于普通股公允价值的股票期权的行权价格与公司普通股公允价值之间的差额。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内授予的股票期权的加权平均授予日公允价值是$24.76每股及$13.77分别为每股。在…2021年12月31日，一共是$73.5与未归属股票期权相关的未确认的基于股票的薪酬支出，这笔费用在一段时间内得到确认2.88好几年了。

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公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型在以下加权平均假设下估计的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021			2020
预期期限(以年为单位)		6.06			6.08
预期波动率		95	%		95	%
无风险利率		0.87	%		0.36	%
预期股息收益率		—			—
普通股公允价值	$	32.41		$	18.08

基于股票的薪酬费用

基于股票的薪酬费用如下：


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)	2021		2020
研发	$	20,632	$	3,571
一般事务和行政事务		23,343		5,858
基于股票的薪酬总费用	$	43,975	$	9,429

2020年员工购股计划

2020年7月，董事会通过了《2020年员工购股计划》(以下简称《2020年员工持股计划》)，并经股东批准。2020年ESPP的目的是为符合条件的公司和其他指定公司的员工提供购买公司普通股的机会，面值为$0.0001每股。611,354为此目的而批准和预留的普通股总数，加上2021年1月1日及此后的每年1月1日至2030年1月1日，根据本计划预留和可供发行的普通股数量应累计增加至少下列(I)项1,222,707普通股股份，(Ii)1在紧接12月31日前一天发行和发行的普通股数量的百分比，以及(Iii)由署长决定的普通股数量。董事会决定，截至2021年1月1日和2022年1月1日，不增加可用股票数量。

12.所得税

该公司按照资产负债法按照美国会计准则第740条所得税核算所得税。根据这一方法，递延税项资产和负债根据现有资产和负债的财务报表账面金额与各自的计税基础之间的差额可归因于估计的未来税项后果进行确认。递延税项资产及负债以预期收回或结算该等暂时性差额的年度的现行税率计量。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则会提供估值免税额。管理层认为，很可能所有递延税项资产都不会变现。

该公司根据管理层对截至报告日期的事实、情况和信息的评估，评估其所得税头寸，并记录所有需要审查的年度的税收优惠。对于那些更有可能维持税收优惠的税务状况，本公司记录的税收优惠金额最大，最终与完全了解所有相关信息的税务机关达成和解的可能性超过50%。

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对于那些税收优惠不太可能持续的所得税头寸，本公司不会在合并财务报表中确认税收优惠。

扣除所得税拨备前的收入(亏损)包括以下内容：


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)	2021			2020
联邦制		49,045			(68,356	)
外国		(220,000	)		(1,428	)
所得税拨备前亏损	$	(170,955	)	$	(69,784	)

截至年度的所得税拨备2021年12月31日和2020年12月31日包括以下内容：


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)	2021		2020
当期所得税费用(福利)：
联邦制	$	987		—
状态		20		—
外国		—		—
当期所得税费用(福利)总额		1,007		—
递延所得税费用(福利)：
联邦制		—		—
状态		—		—
外国		—		—
递延所得税费用(福利)合计		—		—
所得税费用(福利)合计	$	1,007	$	—

本公司截至年度的所得税支出(利益)2021年12月31日和2020年12月31日与联邦、州和外国税收管辖区相关的金额与根据以下条件应用法定联邦所得税税率确定的金额不同：


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)	2021					2020
按联邦税率享受福利	$	(35,901	)	21.0	%	$	(14,655	)	21.0	%
由以下原因引起的增加(减少)：
国外税率差异		43,786		(25.6	)%		—		—
州税，扣除联邦福利后的净额		1,018		(0.6	)%		(1,943	)	2.8	%
更改估值免税额		22,268		(13.0	)%		17,756		(25.4	%)
知识产权转让		(25,538	)	14.9	%		—		—
税收抵免		(5,540	)	3.3	%		(1,220	)	1.7	%
高级船员补偿		2,648		(1.5	)%		—		—
股票薪酬		(2,464	)	1.4	%		—		—
其他		730		(0.5	)%		62		(0.1	)%
所得税费用(福利)合计	$	1,007		(0.6	)%	$	—		—

在.期间在截至2021年12月31日的一年中，本公司在不同税务管辖区之间转让知识产权，从而根据我们无形资产的差额获得递延税收优惠。额外递延税项资产由

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估值免税额，因此不会对递延税项支出(福利)产生净影响。知识产权的转让产生了美国目前的所得税支出为#美元。1.0使用净营业亏损和税收抵免结转后的百万欧元。

递延所得税的构成如下：


	十二月三十一日，
(单位：千)	2021			2020
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	5,460		$	20,866
税收抵免结转		4,683			2,215
无形资产		25,538			—
经营租赁负债		6,865			2,244
不合格股票补偿		8,028			1,326
限制性股票薪酬		1,778			—
其他		1,646			910
递延税项资产总额		53,998			27,561
估值免税额		(46,823	)		(24,555	)
递延税金净资产(负债)	$	7,175		$	3,006
递延税项负债：
经营性租赁使用权资产		(6,791	)		(2,244	)
限制性股票薪酬		—			(629	)
折旧		(350	)		(65	)
其他		(34	)		(68	)
递延税项负债总额		(7,175	)		(3,006	)
递延税金净资产(负债)	$	—		$	—

该公司的递延税金会计涉及评估与其递延税金净资产变现有关的若干因素。该公司主要考虑的因素包括营业亏损的历史、公司递延税项资产的性质，以及在这些暂时性差异和结转可扣除期间未来应税收入的时间、可能性和金额(如果有的话)。于二零二一年十二月三十一日、二零二一年及二零二零年十二月三十一日，本公司认为递延税项资产变现的可能性不大；因此，已设立全额估值拨备，并未在随附的综合资产负债表中显示递延税项资产。截至2021年12月31日止的年度，递延税项资产的估值免税额增加了#美元。22.3这主要是由于知识产权转让产生的净营业亏损和税基所致。

2021年12月31日和2020年12月31日，公司有未使用的联邦净营业亏损结转$13.3百万美元和$88.6分别为百万美元。结转的联邦净营业亏损没有到期日。CARE法案暂时允许公司将2018、2019年和2020年产生的净营业亏损结转到五以前的纳税年度。此外，这些年产生的净营业亏损可以完全抵消上一年的应税收入，而不需要802017年12月22日颁布的TCJA规定的应纳税所得额的%。本公司自成立以来一直产生亏损，因此CARE法案下的净营业亏损结转拨备不适用于本公司。

2021年12月31日和2020年12月31日，公司有未使用的国家净营业亏损结转$8.5百万美元和$31.7分别为百万美元。结转的国家净营业亏损于#年到期。2035.

于二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日，本公司有未使用境外净营业亏损结转$16.8百万美元和$1.3分别为百万美元。结转的国外净营业亏损没有到期。

2021年12月31日和2020年12月31日，公司有$2.8百万美元和$1.8数百万的研发税收抵免结转，可以通过以下方式抵消未来的联邦所得税2040。此外，在2021年12月31日，该公司有一项与合格研究相关的联邦孤儿药物信贷(ODC)，金额为$1.3百万美元，将于2019年开始到期2041。在…2021年12月31日和2020年12月31日，公司也有$0.8百万美元和$0.5数百万的研发税收抵免结转，可以通过以下方式抵消马萨诸塞州未来的州所得税2035.

净营业亏损和研发税收抵免结转的使用可能受到1986年修订的美国国税法第382节的重大年度限制，原因是所有权变更以前发生过或未来可能发生。这些所有权变更可能会限制每年可分别用于抵消未来应税收入和税费的净营业亏损和研发税收抵免结转金额。本公司拥有

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自成立以来完成了几笔融资，这可能会导致“国税法”第382条规定的控制权变更，或者可能导致未来控制权的变更。

本公司遵守美国会计准则第740条的规定，对其不确定的税务状况进行会计处理。美国会计准则第740条解决了纳税申报单上申报或预期申报的税收优惠是否应记录在合并财务报表中的确定问题。根据美国会计准则第740条，本公司只有在税务机关根据税务状况的技术价值经审核后较可能不会维持该税务状况时，才可确认该不确定税务状况带来的税项利益。2021年12月31日和2020年12月31日，该公司拥有不是不确定的税收状况。

该公司确认与所得税支出中未确认的税收优惠和罚款相关的应计利息。该公司拥有不是利息和罚款的应计费用2021年12月31日和2020年12月31日。

本公司按照其所在司法管辖区的税法的规定提交纳税申报单。美国国税局和州税务机关评估的诉讼时效在12月31日的纳税年度内仍然有效。2018一直到12月31日，2021本公司于2018年9月注册成立。目前没有进行联邦、州或外国所得税审计。税务问题的解决预计不会对本公司的综合财务报表产生实质性影响。

自2019年1月1日起，公司为其员工通过了401(K)计划，该计划旨在符合美国国税法第401(K)节的资格。符合条件的员工可以在法定和401(K)计划限额内为401(K)计划缴费。该公司提供了等额捐款#美元。0.5百万美元和$0.1截至年底的年收入为百万美元2021年12月31日和2020年12月31日，分别为。


特拉华州	83-1971007
(述明或其他司法管辖权公司或组织)	(税务局雇主识别号码)
冬街1100号沃尔瑟姆, 体量	02451
(主要行政办公室地址)	(邮政编码)


		页面
与我们业务相关的重大风险摘要		1
关于前瞻性陈述的特别说明		2

第一部分		4
第1项。	业务	4
第1A项。	风险因素	60
1B项。	未解决的员工意见	106
第二项。	属性	106
第三项。	法律程序	106
第四项。	煤矿安全信息披露	106

第二部分		107
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	107
第六项。	选定的财务数据	107
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	108
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	119
第八项。	财务报表和补充数据	119
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	119
第9A项。	管制和程序	119
第9B项。	其他信息	119
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	119

第三部分		120
第10项。	董事、高管与公司治理	120
第11项。	高管薪酬	120
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	120
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	120
第14项。	首席会计费及服务	120

第四部分		121
第15项。	展品、财务报表明细表	121
项目16	表格10-K摘要	123


特点		数字(%)
Sex (N = 59)a
男性		30 (50.8)
女性		29 (49.2)
Age (N = 59)a
儿科(年满18岁)		19 (32.2)
成虫		40 (67.8)
Race (N = 59)a
黑人或非裔美国人		3 (5.1)
白色		53 (89.8)
亚洲人		3 (5.1)
病毒感染患者数量(N=59)a
BKV		18 (30.5)
巨细胞病毒		17 (28.8)
高级		8 (13.6)
HHV-6病毒		3 (5.1)
EB病毒		1 (1.7)
JCV		1 (1.7)
多病毒感染	BKV+CMV	3 (5.1)
	CMV+ADV	3 (5.1)
	BKV+ADV	1 (1.7)
	BKV+EBV	1 (1.7)
	BKV+HHV-6	1 (1.7)
	ADV+EBV	1 (1.7)
	BKV+CMV+ADV	1 (1.7)
每位患者输液次数(N=59)a
1		44 (74.6)
2		11 (18.6)
3		4 (6.8)



14例急性移植物抗宿主病(末次输液后42天)	8例既有移植物抗宿主病患者 3例I级和1例II级皮肤移植物抗宿主病：通过局部治疗得以解决或改善 2级皮肤GVHD：局部治疗和/或小剂量皮质类固醇不变 1例II级皮肤移植物抗宿主病发作：强的松剂量恢复到输液前水平后消失 1级GI GVHD耀斑：与快速皮质类固醇减量同时发生，在增加可的松剂量后消失 6例患者患有多发性硬化症从头开始GVHD 4I级皮肤移植物抗宿主病：通过局部治疗解决 1级皮肤移植物抗宿主病：用他克莫司和泼尼松解决 1级皮肤GVHD：通过局部治疗加静脉注射氢化可的松解决

6例5级SAE(死亡)	第三组多器官功能衰竭第一次呼吸衰竭第一例因进展性疾病死亡第1例死亡未另行说明

7例4级SAE(来自7名患者的报告，其中5例也报告了5级SAE并包括在上面)	第2期呼吸衰竭 2天冬氨酸氨基转移酶升高 1缺氧和呼吸困难 1 sepsis #1呕吐


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021			2020			变化
运营费用：
研发	$	120,735		$	49,663		$	71,072
一般事务和行政事务		49,083			21,646			27,437
总运营费用		169,818			71,309			98,509
运营亏损		(169,818	)		(71,309	)		(98,509	)
其他收入(亏损)合计，净额：
利息收入		1,315			1,330			(15	)
其他(亏损)收入，净额		(2,452	)		195			(2,647	)
所得税前亏损		(170,955	)		(69,784	)		(101,171	)
所得税费用		1,007			—			1,007
净损失	$	(171,962	)	$	(69,784	)	$	(102,178	)


☒	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告


☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从到的过渡期过渡报告


大型加速文件服务器	☐	加速文件管理器	☐

非加速文件服务器	☒	规模较小的报告公司	☒

		新兴成长型公司	☒


展品数		描述
3.1		第三次修订和重新修订的注册人注册证书(通过引用注册人于2020年8月3日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-39409)的附件3.1并入)。

3.2		第二次修订和重新修订注册人章程(通过引用注册人于2020年8月3日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-39409)附件3.2并入)。

4.1		修订和重新签署了注册人与其若干股东之间的投资者权利协议，自2019年5月8日起生效(合并内容参考注册人于2020年7月6日提交的S-1表格登记说明书(第333-23969号文件)附件4.2)。

4.2		根据经修订的1934年证券交易法第12节注册的注册人证券的描述(通过参考2021年2月12日提交的注册人年度报告10-K表格(第001-39409号文件)附件4.2并入)。

10.1#		2018年股权激励计划及其奖励协议的格式(通过引用注册人于2020年7月6日提交的S-1表格注册说明书附件10.1(第333-23969号文件)并入)。

10.2#		2020年股票期权和授予计划及其授予协议的格式(通过引用注册人于2020年7月23日提交的S-1/A表格注册声明(第333-239698号文件)附件10.2并入)。

10.3#		2020年员工购股计划(参考2020年7月23日提交的注册人S-1/A表格注册说明书(文件编号333-239698)附件10.3)。

10.4*#		高级管理人员现金奖金计划

10.5#		注册人与其每名董事之间的赔偿协议表(通过参考注册人于2020年7月6日提交的注册人S-1表格注册说明书(第333-23969号文件)附件10.4合并而成)。

10.6#		注册人与其每名行政人员之间的赔偿协议表(通过参考注册人于2020年7月6日提交的注册人S-1表格注册说明书(第333-23969号文件)附件10.5合并而成)。

10.7		注册人与Regus Management Group，LLC之间的租赁协议，日期为2019年1月3日，经2019年12月10日签订的续签协议修订(合并内容参考注册人于2020年7月6日提交的S-1表格注册说明书(第333-23969号文件)附件10.6)。



10.8		贝勒医学院和注册人之间的独家许可协议的修订和重新签署，日期为2020年5月11日(通过参考注册人于2020年7月23日提交的S-1/A表格注册声明(文件编号333-239698)的附件10.7合并)。

10.9		贝勒医学院和注册人之间的赞助研究协议，日期为2019年6月18日，经2020年4月7日签订的赞助研究协议修正案修订(合并时引用了注册人于2020年7月23日提交的S-1/A表格注册说明书(第333-239698号文件)附件10.8)，该协议由贝勒医学院和注册人签署，日期为2019年6月18日，经2020年4月7日签订的赞助研究协议修正案修订(通过引用注册人于2020年7月23日提交的S-1/A表格注册说明书(第333-239698号文件)附件10.8并入)。

10.10		资产租赁协议，由ElevateBio Management，Inc.和注册人签订，日期为2019年5月1日(通过引用注册人于2020年7月6日提交的S-1表格注册说明书(第333-23969号文件)附件10.9合并)。

10.11		转租协议，由ElevateBio Management，Inc.与注册人签订，日期为2019年5月1日(通过参考注册人于2020年7月6日提交的S-1表格注册说明书(第333-23969号文件)附件10.10合并)。

10.12#		Juan Vera和注册人之间的咨询协议，日期为2018年10月1日(通过引用注册人于2020年7月6日提交的S-1表格注册说明书附件10.11(第333-23969号文件)合并)。

10.13#		由Ann Leen和注册人之间签订的咨询协议，日期为2018年10月1日(通过参考注册人于2020年7月6日提交的S-1表格注册说明书附件10.12(第333-23969号文件)合并)。

10.14		注册人及其若干股东之间的可赎回优先股赎回协议，自2018年9月17日起生效(合并内容参考注册人于2020年7月23日提交的S-1/A表格注册说明书(第333-239698号文件)附件10.13)。

10.15#		注册人和戴安娜·布雷纳德之间的高管雇佣协议，自2021年3月17日起生效(合并内容参考注册人于2021年3月22日提交的8-K表格当前报告的附件10.1(文件编号001-39409))。

10.16#		登记人和大卫·哈拉尔之间的过渡协议，日期为2021年5月18日(引用注册人于2021年8月6日提交的10-Q表格季度报告(文件编号001-39409)附件10.1).

10.17#		AllVir，Inc.和David Hallal签署的咨询协议，自2021年7月22日起生效(通过引用注册人于2021年8月6日提交的Form 10-Q季度报告(文件编号001-39409)的附件10.2合并)。

10.18#		注册人和Vikas Sinha之间修订和重新签署的高管雇佣协议，日期为2019年10月2日(通过参考注册人于2020年7月23日提交的S-1/A表格注册声明(第333-239698号文件)附件10.15并入)。

10.19#		注册人和奥古斯丁·梅利安之间的高管聘用协议，日期为2019年3月21日(通过参考注册人于2020年7月23日提交的S-1/A表格注册声明(第333-239698号文件)附件10.16而并入)。

10.20#		注册人和Ercem Atillasoy之间的高管聘用协议，日期为2020年7月14日(通过参考注册人于2021年2月12日提交的Form 10-K年度报告(第001-39409号文件)附件10.17并入)。

10.21		贝勒医学院和注册人之间签订的独家许可协议，日期为2020年11月30日(引用注册人于2021年2月12日提交的10-K表格年度报告的附件10.18(文件编号001-39409))。

10.22		贝勒医学院和注册人之间签订的研究合作协议，日期为2020年11月30日(引用注册人于2021年2月12日提交的10-K表格年度报告附件10.19(文件编号001-39409))。

10.23		贝勒医学院和注册人之间修订和重新签署的独家许可协议的第一修正案，日期为2020年11月30日(通过引用注册人于2021年2月12日提交的Form 10-K年度报告(文件编号001-39409)的附件10.20合并)。


10.24+		AlloVir公司和AMAG制药公司之间的转租，日期为2021年9月8日(通过引用注册人于2021年9月13日提交的8-K表格当前报告的附件10.1(文件编号001-39409)合并)。

10.25+		AlloVir，Inc.和BP Bay Colony LLC之间的租约，日期为2021年9月8日(通过引用注册人于2021年9月13日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-39409)的附件10.2合并)。

21.1*		注册人子公司名单。

23.1*		经独立注册会计师事务所德勤会计师事务所同意。

24.1*		授权书(包括在签名页上)。

31.1*		根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。

31.2*		根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。

32.1*		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的认证。

32.2*		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的认证。

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104		封面交互数据文件(嵌入在内联XBRL文档中)


	Allovir，Inc.

日期：2022年2月10日	由以下人员提供：	/s/戴安娜·布雷纳德
		戴安娜·布雷纳德(Diana Brainard)
		董事首席执行官兼首席执行官 (首席行政主任)


签名	标题	日期

/s/戴安娜·布雷纳德(Diana Brainard)，医学博士	董事首席执行官兼首席执行官 (首席行政主任)	2022年2月10日
戴安娜·布雷纳德(Diana Brainard)

/s/Vikas Sinha	总裁、首席财务官兼董事 (首席财务官和首席会计官)	2022年2月10日
维卡斯·辛哈(Vikas Sinha)

/s/David Hallal	高管董事	2022年2月10日
大卫·哈拉尔

/s/Jeffrey Bornstein	董事	2022年2月10日
杰弗里·伯恩斯坦

马尔科姆·布伦纳(Malcolm Brenner)，医学博士，博士	董事	2022年2月10日
马尔科姆·布伦纳，医学博士，博士

/s/安斯伯特·加迪克(Ansbert Gadicke)，医学博士	董事	2022年2月10日
安斯伯特·加迪克，医学博士

/s/莫拉娜·约万-恩比里科斯(Morana Jovan-EmBiricos)博士	董事	2022年2月10日
莫拉娜·约万-恩比里科斯博士

/s/胡安·F·维拉，医学博士	董事	2022年2月10日
胡安·F·维拉，医学博士

/s/约翰·威尔逊	董事	2022年2月10日
约翰·威尔逊


截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度综合财务报表：
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID号34)	F-2
合并资产负债表	F-3
合并经营报表和全面亏损	F-4
可转换优先股合并报表与股东权益变动(亏损)	F-5
合并现金流量表	F-6
合并财务报表附注	F-7


	十二月三十一日，
(以千为单位，不包括每股和每股金额)	2021			2020
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	201,661		$	122,661
短期投资		46,459			233,663
应计利息		50			450
预付费用和其他流动资产		5,178			4,543
流动资产总额		253,348			361,317
受限现金		852			—
其他资产		1,102			—
财产和设备，净值		1,549			812
经营性租赁使用权资产		29,743			8,692
总资产	$	286,594		$	370,821
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	8,361		$	963
应计费用		20,152			7,530
应付所得税		1,007			—
经营租赁负债，流动		6,591			3,229
应付关联方金额		1,742			572
流动负债总额		37,853			12,294
长期经营租赁负债		23,475			5,463
总负债		61,328			17,757
股东权益：
优先股，$0.0001面值：10,000,000分别于2021年12月31日和2020年12月31日授权的股票；0分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行和发行的股票		—			—
普通股，$0.0001面值：150,000,000分别于2021年12月31日和2020年12月31日授权的股票；65,170,332和65,106,873分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行的股票；以及63,565,886和61,931,255分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行的股票		7			7
额外实收资本		522,479			478,272
累计其他综合损失		(155	)		(112	)
累计赤字		(297,065	)		(125,103	)
股东权益总额		225,266			353,064
总负债和股东权益	$	286,594		$	370,821


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020		变化
按计划直接支付研发费用：
绒毛膜	$	49,696	$	20,384	$	29,312
ALVR106		9,224		5,206		4,018
ALVR109		3,122		753		2,369
发现		1,798		583		1,215
未分配的研发费用：
人事费用(含股票薪酬)		52,019		20,723		31,296
其他费用		4,876		2,014		2,862
研发费用总额	$	120,735	$	49,663	$	71,072


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021			2020
用于经营活动的现金净额	$	(106,319	)	$	(60,811	)
投资活动提供(用于)的现金净额		185,983			(169,497	)
融资活动提供的现金净额		232			291,975
汇率变动对现金及现金等价物的影响		(44	)		(90	)
现金及现金等价物净增加情况	$	79,852		$	61,577


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)	2021			2020
经营活动的现金流
净损失	$	(171,962	)	$	(69,784	)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
折旧及摊销		189			73
非现金租赁费用		928			—
短期投资折价的摊销和递增		1,197			502
股票补偿费用		43,975			9,429
营业资产和负债变动情况：
未开单赠款应收账款		—			298
应计利息		400			(188	)
预付费用和其他流动资产		(1,241	)		(3,867	)
其他资产		(1,102	)		—
应付所得税		1,007			—
应付帐款、应计费用和应付关联方金额		20,290			2,726
用于经营活动的现金净额		(106,319	)		(60,811	)
投资活动的现金流
购置房产和设备		(26	)		(235	)
购买短期投资		(76,591	)		(300,262	)
短期投资的到期日		262,600			131,000
投资活动提供(用于)的现金净额		185,983			(169,497	)
融资活动的现金流
支付首次公开发行(IPO)费用		—			(3,474	)
首次公开发行(IPO)时发行普通股的收益，扣除承销折扣$22,238		—			295,449
行使股票期权所得收益		232			—
融资活动提供的现金净额		232			291,975
汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响		(44	)		(90	)
现金、现金等价物和限制性现金净增加		79,852			61,577
期初现金、现金等价物和限制性现金		122,661			61,084
期末现金、现金等价物和限制性现金	$	202,513		$	122,661
非现金投融资活动
可供出售证券的未实现收益(亏损)	$	1		$	(90	)
以经营性租赁负债换取的使用权资产	$	26,386		$	—
购置应收账款中包含的财产和设备及应计费用	$	899		$	300

首次公开发行时将优先股转换为普通股	$	—		$	173,127

	截至十二月三十一日止的年度，


	十二月三十一日，
(单位：千)	2021			2020
实验室设备	$	1,395		$	368
计算机设备		435			—
在建工程		—			536
总资产和设备		1,830			904
减去：累计折旧		(281	)		(92	)
财产和设备，净值	$	1,549		$	812


	B系列优先股						系列A 优先股						普通股				其他内容实缴		累计其他全面			累计			总计股东的权益
(单位为千，份额除外)	股票			金额			股票			金额			股票		金额		资本		(亏损)收入			赤字			(赤字)
2019年12月31日的余额		14,877,697		$	120,923			44,520,653		$	52,204			2,099,740	$	—	$	3,748	$	68		$	(55,319	)	$	(51,503	)
首次公开发行(IPO)，扣除承销后的净额折扣、佣金和报价成本		—			-			—		$	—			18,687,500	$	2	$	291,973		—		$	—		$	291,975
转换可转换优先股首次公开发行时转为普通股提供产品		(14,877,697	)		(120,923	)		(44,520,653	)		(52,204	)		39,859,139		5		173,122		—			—			173,127
基于股票的薪酬		—			—			—			—			—		—		9,429		—			—			9,429
归属时发行普通股受限制的股票		—			—			—			—			1,284,876		—		—		—			—			—
可供销售未实现亏损证券		—			—			—			—			—		—		—		(90	)		—			(90	)
外币折算调整		—			—			—			—			—		—		—		(90	)		—			(90	)
净损失		—			—			—			—			—		—		—		—			(69,784	)		(69,784	)
2020年12月31日的余额		—		$	—			—		$	—			61,931,255	$	7	$	478,272	$	(112	)	$	(125,103	)	$	353,064
基于股票的薪酬		—			—			—			—			—		—		43,975		—			—			43,975
归属时发行普通股受限制的股票		—			—			—			—			1,609,479		—		—		—			—			—
行使时发行普通股普通股		—			—			—			—			25,152		—		232		—			—			232
可供出售的未实现收益证券		—			—			—			—			—		—		—		1			—			1
外币折算调整		—			—			—			—			—		—		—		(44	)		—			(44	)
净损失		—			—			—			—			—		—		—		—			(171,962	)		(171,962	)
2021年12月31日的余额		—		$	—			—		$	—			63,565,886	$	7	$	522,479	$	(155	)	$	(297,065	)	$	225,266


	截至十二月三十一日止的年度，
(以千为单位，不包括每股和每股数据)	2021			2020
分子：
净亏损--基本亏损和摊薄亏损	$	(171,962	)	$	(69,874	)
分母：
加权平均已发行普通股-基本普通股和稀释普通股		62,782,126			26,897,390
每股净亏损-基本和摊薄	$	(2.74	)	$	(2.59	)