美国 个国家

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表单 10-K

☒根据1934年证券交易法第13或15(D)节提交的年度 报告

截至 财年7月31日, 2021.

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 。

佣金 文件号：000-55863

拉斐尔 控股公司

(注册人名称与其章程中规定的准确 )

520 布罗德街, 纽瓦克, 新泽西07102

(主要执行机构地址 ，邮政编码)

(212)658-1450

(注册人电话号码 ，含区号)

根据该法第12(B)条登记的证券 ：

根据该法第12(G)条登记的证券 ：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的，☐不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告，请用复选标记表示 。是的，☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒无☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人 被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规(本章232.405节)规则 405要求提交的每个交互数据文件。是☒无☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司 还是新兴的成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小的报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则 。☐

用复选标记表示 注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国法典第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制有效性的评估 是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所 提交的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是的，☐不是 ☒

根据纽约证券交易所(New York Stock Exchange)的报告，根据2021年1月29日(注册人最近结束的第二财季的最后一个工作日)B类普通股的收盘价 每股23.48美元，注册人非关联公司持有的有表决权和无表决权股票的总市值约为$330.2百万美元。

截至2021年10月11日，注册人普通股的流通股数量为：

通过引用合并的文档

将于2022年1月19日举行的注册人股东年会的最终委托书 以引用方式并入本表格10-K的第III部分，其范围与表格10-K中所述的范围相同。

索引

拉斐尔 控股公司

表格10-K的年度 报告

本年度报告包含符合1933年“证券法”第27A节和1934年“证券交易法”第21E节含义的前瞻性陈述 ，包括包含“相信”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算” 以及类似词语的陈述 。这些前瞻性陈述会受到风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能会导致实际结果与任何前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除了在 前瞻性陈述中特别指出的因素外，可能导致这些差异的其他重要因素、风险和不确定因素包括但不限于本年度报告第I部分第1A项“风险因素”中讨论的因素。前瞻性陈述是截至本年度报告日期 作出的，我们没有义务更新前瞻性陈述，也没有义务更新实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果不同的原因 。投资者应参考本报告中列出的所有信息以及我们根据1933年证券法和1934年证券交易法提交给美国证券交易委员会的报告 中列出的其他信息，包括我们的10-Q和8-K表格报告。

我们的业务、运营结果或财务 可能会受到与我们的任何一项业务相关的以下任何风险以及本文档其他部分强调的 其他风险的重大不利影响。我们普通股的交易价格可能会因为这些风险中的任何一种而下跌。注意： 以下各风险因素中使用的“我们”、“本公司”等是指提供该风险因素的业务。

如本节所述，我们的业务面临许多风险。 其中一些风险包括：

第 部分I

如本年度报告中使用的 ，除上下文另有规定外，术语“公司”、“拉斐尔控股”、“我们”、“我们”和“我们”统称为特拉华州的拉斐尔控股公司及其子公司 。本年度报告中提到的每个财年都是指截至所示日历年度的财年(例如，2021财年是指截至2021年7月31日的财年)。

第 项1.业务

概述

拉斐尔控股有限公司(纽约证券交易所代码：RFL)，(“拉斐尔控股”，“我们”或“公司”)是特拉华州的一家公司，持有临床和早期制药公司的权益，包括投资拉斐尔制药公司或拉斐尔制药公司，拉斐尔制药是一家晚期癌症新陈代谢治疗公司，其临床前癌症新陈代谢研究所鲍勒研究所(Beller Institute)(“BR}”)是一家晚期癌症新陈代谢治疗公司，它的临床前癌症代谢研究所(Beller Institute)(“BR}”)是一家晚期癌症新陈代谢治疗公司，拉斐尔制药公司(Rafael Holdings，Inc.)(“Rafael Holdings”，“WE”或“本公司”)持有临床和早期制药公司的权益。该公司致力于资助、发现和开发新型癌症疗法，包括持续投资拉斐尔制药公司、于2019年创建博勒研究所、持续投资以推进其临床前投资组合以及对其他早期肿瘤学公司的投资，目标是打造 一家专注于改善和延长患者生命的癌症新陈代谢治疗公司。(#**$$} ##*_。2021年6月17日， 公司签订了一项合并协议，收购拉斐尔制药公司的全部所有权，以换取向拉斐尔制药公司的其他股东发行公司B类普通股 。我们希望在本日历 年内将合并提交股东投票表决。

公司对拉斐尔制药公司的投资包括优先股和普通股权益，以及购买额外 股权的认股权证。2019年，该公司成立了Beller，作为一家早期小分子研究机构，专注于开发新型治疗化合物的流水线 ，包括调节癌症代谢的化合物，可能在癌症以外的其他适应症中有更广泛的应用 。Beller由一组科学家和学术顾问领导，他们被认为是癌症新陈代谢、化学和药物开发方面的顶尖专家。除了自己的内部发现努力外，Beller还在寻求与顶尖学术机构的顶尖科学家签订合作研究协议 和获得许可的机会。Farber Partners，LLC(简称“Farber”)就是围绕着与普林斯顿大学技术许可办公室就普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授实验室的技术达成的一项协议而成立的，该实验室获得了其SHMT (丝氨酸羟甲基转移酶)抑制剂计划的全球独家许可。该公司还持有LipoMedex制药有限公司(“LipoMedex”)的多数股权，LipoMedex是一家总部设在以色列的临床阶段肿瘤制药公司。此外，该公司最近还开始努力开发其他早期制药企业，包括以色列公司Levco PharmPharmticals Ltd.(“Levco”)，该公司成立的目的是与Alberto Gabizon博士和以色列的一家领先机构合作开发治疗癌症的新型化合物 。

公司持有的商业地产包括位于新泽西州纽瓦克布罗德街520号的一栋大楼，该大楼是公司和某些其他附属实体和租户的总部，以及一个相关的800辆车的公共车库，以及以色列一栋大楼的一部分 。该公司在2020年出售了其他房地产持股。

财务信息 在本年度报告第8项综合财务报表附注中的附注15中列出。

我们的 总部位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号，邮编07102。我们总部的主要电话号码是(212)658-1450 ，公司网站的主页是www.rafaelholdings.com。

我们 免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的所有修订 ，以及持有超过 10%股权的董事、高级管理人员和实益所有人提交的Form 3、4和5表中的所有实益所有权报告，在这些材料以电子方式提交给美国证券交易委员会(https://rafaeholdings.com/irpass.com))后，请在合理 可行的情况下尽快通过我们网站的投资者关系页面免费提供这些报告(FORM 10-K年度报告、FORM 10-Q季度报告、FORM 10-Q季度报告、FORM 8-K当前报告以及对这些报告的所有修订)。我们的网站还包含未包括在本10-K年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的信息 。

最近的 发展

2021年9月24日，我们与Rafael PharmPharmticals签订了信用额度贷款协议(“信用额度协议”)， 提供了2500万美元的贷款承诺。根据信贷额度协议借出的资金将由拉斐尔制药公司根据我们批准的预算使用 。在总金额中，190万美元是在2021年9月24日预付的 ，其余金额是在2021年10月1日预付的。

2021年8月，该公司完成了一次非公开发行，总收益约为1.05亿美元。本公司向机构投资者 出售了(I)总计2,833,425股B类普通股，每股面值0.01美元(“B类普通股”)，收购价为每股35.00美元；(Ii)向董事会主席霍华德·S·乔纳斯的一家关联公司出售了总计112,561股B类普通股，收购价为每股44.42美元。(Ii)本公司向董事会主席霍华德·S·乔纳斯(Howard S.Jonas)的一家关联公司出售了总计2,833,425股B类普通股，每股面值0.01美元(“B类普通股”)，收购价为每股35.00美元。

2021年6月，我们与RH Merge I，Inc.(特拉华州的RH Merge I，Inc.和Holdings的全资子公司RH Merge II，LLC，RH Merge II，LLC，以及Holdings 和特拉华州的Rafael PharmPharmticals，Inc.(“Pharma”)的全资子公司)签订了合并协议和计划(“合并协议”)，据此，Pharma将成为我们的全资有限责任 子公司。

2020年10月，拉斐尔制药公司宣布了其CPI-613临床试验计划的两个里程碑^®(Devimisat) 包括在2020年8月提前 计划完成转移性胰腺癌关键3期临床试验中500名患者的目标招募，并在2020年10月提前完成第100名患者在复发或难治性急性髓系白血病研究的关键3期研究中的目标招募。

2020年8月28日，我们以3,875,000美元的价格出售了位于新泽西州皮斯卡塔韦新不伦瑞克路225号的一栋3层、65,253平方英尺的办公楼。

业务 说明

我们 在两个不同的业务领域拥有和运营资产：制药和商业房地产。

制药业

概述

我们 投资了拉斐尔制药公司(Rafael PharmPharmticals)，这是一家基于癌症新陈代谢的晚期治疗公司。2019年，该公司成立了 Beller，作为一家全资拥有的早期小分子研究机构，专注于开发一系列新型治疗化合物， 包括调节癌症代谢的化合物，可能在癌症以外的其他适应症中有更广泛的应用。这家合资企业 由科学家和学术顾问组成，他们被认为是癌症新陈代谢、化学和药物开发方面的领先专家 。除了自己的内部发现努力外，持有者还在寻求与顶尖学术机构的顶尖科学家达成合作研究协议并获得许可 的机会。Farber是围绕着与普林斯顿大学技术许可办公室就普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授的实验室技术达成的一项协议而成立的，目的是获得其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酶)抑制剂计划的全球独家许可。该公司还持有以色列临床阶段肿瘤制药公司LipoMedex的多数股权。此外，公司 最近开始努力开发其他早期制药企业，其中包括以色列公司Levco，该公司成立了 ，与Alberto Gabizon博士和以色列一家顶级机构合作开发治疗癌症的新型化合物。2021年，公司 成立了Rafael Medical Devices，LLC(“Rafael Medical Devices”)，这是一家全资拥有的整形外科设备公司，开发器械和植入物，以推进上肢和下肢的微创手术。

拉斐尔 制药公司

我们 通过拥有90%股权的非运营子公司Pharma Holdings，LLC(“Pharma Holdings”)拥有我们在Rafael PharmPharmticals的权益。 Pharma Holdings拥有CS Pharma Holdings，LLC(“CS Pharma”)50%的股份，CS Pharma Holdings，LLC(“CS Pharma”)是一家非运营实体，拥有Rafael制药 制药公司的股权，以及Rafael PharmPharmticals D系列可转换优先股4400万股。979,617股普通股和 增持拉斐尔制药全部稀释后股权至多56%的认股权证(“认股权证”)。 认股权证可按股权融资出售价格的70%或每股1.25美元的较低价格行使，但须作出某些调整， 将于(I)合并生效时间(“生效时间”)或 发生时(以较早者为准)到期。 认股权证可按股权融资出售价格的70%或每股1.25美元的较低价格行使。 将于(I)合并生效时间(“生效时间”)或 日期(以较早者为准)到期。根据合并协议的条款，将(A)合并协议 在终止前生效的日历天数加上(B)2021年8月15日计算得出的日期。因此，本公司在Pharma Holdings直接持有的Rafael PharmPharmticals权益中拥有有效的 90%权益，在CS Pharma持有的 资产中持有有效的45%间接权益。

科学 和临床前：

消费物价指数-613^® (DEVISCIAT)是一种稳定的类似于正常瞬变、酰化的脂肪酸酯催化中间体。CPI-613中间体破坏线粒体功能，从而降低TCA循环功能；因此，CPI-613^®(Devimisat)误导这些肿瘤 系统，触发线粒体应激并关闭癌细胞TCA循环。CPI-613广泛影响肿瘤新陈代谢，包括破坏线粒体和潜在地嵌入癌细胞膜。代谢和线粒体应激在肿瘤细胞中触发凋亡和坏死细胞死亡途径(Zachar等人，J Mol Med，2011，89：1137-48； Stuart等人，Cancer Metab。2014年，2，4：由Bingham等人评审，专家Rev Clin Pharmacol。2014年，7：837-46和Hammudi 等人，中国癌症杂志。2011，；30：508-25)。因此CPI-613^®据信具有抗癌活性。组合 CPI-613^®对于像化疗这样的全身性代谢应激源，即使是像胰腺癌这样最难治的肿瘤也能被有效地杀死。到目前为止，这些效应在Rafael‘s PharmPharmticals的1/2期试验中观察到(Alistar， 等人，2017年；Pardee等人，2018年)。动物实验发现CPI-613在肿瘤中选择性蓄积。CPI-613是一种带脂肪酸尾巴的硫辛酸类似物，可能能够利用脂肪酸转运蛋白。已有研究表明，癌细胞可以上调脂肪酸代谢，以支持肿瘤的发生。Rafael制药公司继续研究devimisat及其作用机制。

CPI-613具有潜在的优势 ^®关于替代的抗新陈代谢和抗癌药物。据信 被癌细胞选择性摄取。因此，CPI-613^®(Devimisat)预计对健康的 细胞毒性最小(即安全，耐受性好)，有可能延长疗程。此外，它的毒性曲线允许cpi-613^® (Devimisat)与其他药物联合使用，并用于老年患者。这些联合疗法包括针对主要恶性肿瘤的既定护理标准 ，允许对无法手术切除的癌症进行潜在治疗。此外，这份毒性描述 支持服用可能与CPI-613协同作用的抗癌药物的鸡尾酒。^®。因此，CPI-613^® 该药具有广谱活性，并有可能通过靶向癌症代谢治疗多种肿瘤类型，包括难治性癌症、高危癌症、实体肿瘤以及血液系统恶性肿瘤和晚期癌症。

进行了几项临床前药理学和毒理学研究(包括良好实验室操作毒理学(GLP Tox)研究)，以 研究CPI-613的药代动力学(PK)、药物代谢、安全性和抗癌活性。^®(异常错误)。体外和体外研究，CPI-613^®(Devimisat)对一种肿瘤细胞株和细胞显示出抗癌活性。消费物价指数-613^® 在非恶性细胞中摄取较少。采用体内不同肿瘤类型的动物模型，评价CPI-613的剂量效应、pk和代谢。^® (异常错误)。该药物在所研究的动物模型中耐受性良好。与未经治疗的对照组相比，观察到延长了 生存期。普洛斯毒理学研究表明，任何与CPI-613有关的不良事件^® (Devimisat)被认为是短暂的，并且大多在急性给药期间观察到；动物在给药后恢复正常(即，毒性 是可逆的或可恢复的)。C的毒代动力学(TK)暴露_最大值CPI-613的(峰浓度)和曲线下面积(AUC)^® 在大鼠和小型猪身上进行的Tox研究表明，安全边际有望覆盖C-K暴露。_最大值 和CPI-613的AUC^®(Devimisat)在所研究的剂量下用于急性髓系白血病和胰腺癌患者。

临床 要点：

已有750多名患者服用CPI-613^®到目前为止，在21项正在进行或已完成的临床试验中。

目前， 7项临床试验正在进行中，其中一项已完成患者招募工作，其余6项试验仍在继续招募 名患者。

胰腺癌：CPI-613^®艾司米特联合改良FOLFIRINOX治疗一线转移性胰腺癌.

20名 名患者参加了1期研究。CPI-613的MTD^®(Devimisat)为500 mg/m²。在最大耐受剂量下接受治疗的中位数为11个周期。有两名患者在1000 mg/m的较高剂量下入选²，两者均具有剂量限制性毒性。没有因不良事件而死亡的报告。在给予最大耐受量的18名患者中，最常见的3-4级非血液学不良事件是高血糖、低钾血症、周围感觉神经病、腹泻和腹痛。最常见的3-4级血液学不良事件是中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和血小板减少。在18例患者中有17例记录到感觉神经病变(均为1-3级)，并根据护理标准通过降低剂量或停止使用奥沙利铂进行治疗。在给予最大耐受量的18名患者中，11名(61%)患者达到了客观反应 (完全或部分)。患者的中位总生存期(OS)为19.9个月，中位无进展生存期(PFS)为9.9个月。这项研究的中期结果发表在《柳叶刀肿瘤学》(Alistar等人，《柳叶刀·Oncol.2017年6月；18(6)：770-778)。 在评估FOLFIRINOX方案在转移性胰腺癌患者中的3期临床试验中，客观应答率(ORR) 为31.6%，中位OS为11.1个月，中位PFS为6.4个月(Conroy等，N Engl J Med 2011；364：1817-25)。据报道。

基于这项胰腺癌试验的临床经验，拉斐尔制药公司启动了一项3期关键试验(复仇者500^®) 的CPI-613^® (Devimisat)联合改良的FOLFIRINOX作为2018年12月转移性胰腺癌患者的一线治疗。本试验比较了FOLFIRINOX(FFX，对照ARM)和CPI-613的疗效和安全性^® (Devimisat)与改良的FOLFIRINOX(CPI-613)联合使用^®+mFFX，测试臂)。年龄18-75岁的转移性(IV期)胰腺癌患者，以前没有接受过转移性疾病治疗，并且ECOG功能状态 为0-1，有资格参加这项研究。这项试验在2020年8月提前完成了528名患者的招募。 预计今年将公布营收结果。

急性髓性白血病(AML)：CPI-613^® 维拉米特联合大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌治疗复发或难治性急性髓系白血病(AML)。

进行了两项 试验，以调查CPI-613的安全性和有效性^®维拉米特联合大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌治疗复发或难治性急性髓细胞白血病第一阶段研究的结果发表在《临床癌症研究》 (Pardee等人，《临床癌症研究》2018年5月1日；24(9)：2060-2073)上。总体而言，治疗耐受性良好。在复发或难治性急性髓细胞白血病的老年患者(≥50年)中，1期和2期试验的合并数据集显示52%的CR+CRI和10.4 个月的中位OS。相比之下，一项评估大剂量阿糖胞苷、米托蒽醌和L-天冬酰胺酶治疗老年复发或难治性急性髓细胞白血病(≥60岁)的临床试验显示，33%的CR+CRI和中位OS仅为5.2月(Ahmed等人，Leuk Res.2015年9月； 39(9)：945-949.)。

基于这些急性髓细胞白血病试验的临床经验，拉斐尔制药公司启动了CPI-613的3期关键试验(ARMADA 2000)^® (Devimisat)于2018年11月在复发或难治性AML患者中应用。本研究旨在比较CPI-613的疗效和安全性^®大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌(CHAM)联合大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌(HAM，对照组)。该研究后来被修改，以允许额外的对照药物标准治疗，包括： 米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷(MEC)的组合以及氟达拉滨、阿糖胞苷和非格列辛(FLAG)的组合。复发性或难治性急性髓细胞白血病患者≥50年，脑电地形图表现状态为0至2分的患者有资格参加这项研究。2021年7月，Rafael 制药公司在这项试验中报告了其预先计划的中期无效性分析的积极结果。基于142名意向治疗(ITT)患者的数据，独立数据监测委员会(IDMC)宣布该试验无效，并建议继续进行试验 。预计本日历年将进行计划中的中期无效性分析。

其他 正在进行的临床试验：

计划的 临床试验：

持票人

Beller Institute是一家成立于2019年的早期小分子研究机构，专注于开发一系列新型治疗性 化合物，包括调节癌症新陈代谢的化合物，以及可能适用于正在开发的资产的其他适应症。

Beller 组建了一支世界知名的科学和医疗顾问团队，帮助其发现和开发针对代谢途径的新型疗法，同时抑制亲癌免疫卫士，如保护肿瘤的MDSC、Tregs和M2巨噬细胞 ，刺激或保存CD8、CTL、NK和M1巨噬细胞，利用抗癌免疫系统杀死肿瘤。Beller的流水线项目 专注于已显示出高度临床活跃性的癌症新陈代谢领域，并基于Beller在了解癌症和免疫新陈代谢方面的领导地位 。Beller有多个针对核苷酸和叶酸代谢的早期计划。

核苷酸和叶酸代谢是已证实的抗癌靶点，基础药物包括5FU、甲氨蝶呤和培美曲塞。Beller正在利用对新陈代谢的深厚知识和严谨的科学，通过探索尚未得到回答的挑衅性问题来开发下一代核苷酸抑制剂。巴勒还瞄准了癌细胞在压力下使用的替代营养获取策略，比如自噬。简而言之，Beller正在追求临床数据显示新的代谢干预机会的目标。

Beller 专注于核苷酸代谢，对如何激发抗肿瘤免疫和降低癌细胞活性有更丰富的理解。 Beller的SHMT抑制剂计划是基于打击人类癌症中变化最严重的代谢酶之一。临床前数据 显示了T急性白血病的单药活性以及与甲氨蝶呤的协同作用。Beller正在努力争取在2022年底/2023年初提交IND申请。博勒还有一个补充叶酸代谢工程计划，以推动抗肿瘤免疫。专注于未开发的核苷酸 挽救途径提供了更多专有的管道癌症靶点，这对公司来说是独一无二的。

双SHMT 抑制剂

一种 碳免疫增强剂(OCIE)

TK1 抑制剂

除了自己的内部发现努力外，Beller还在寻求与来自顶尖学术机构的领先科学家 签订合作研究协议和获得许可的机会。Farber Partners，LLC(以下简称“Farber”)就是围绕这样一项协议而成立的： 与普林斯顿大学技术许可办公室就普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授的实验室提供的技术达成协议，获得其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酶)抑制剂计划的全球独家许可 。

LipoMedex

LipoMedex 是一家临床阶段的以色列公司，专注于开发基于脂质体的创新、安全和有效的癌症治疗 。截至2021年7月31日，公司在LipoMedex的所有权权益为68%。

科学 和临床前：

LipoMedex 是为了促进丝裂霉素-C专利前体药物的制药和临床开发，并将其以脂质体形式有效地输送到受癌症影响的靶器官。此配方称为Promitil^®-聚乙二醇化脂质体丝裂霉素-C(PL-MLP)-克服了与临床使用丝裂霉素-C相关的毒性，使其成为一种靶向、 抗癌前药，有可能成为各种癌症的首选治疗方法。LipoMedex的发明者和科学创始人是以色列希伯来大学Shaare Zedek医学中心的Alberto Gabizon医学博士。他是Doxil的共同发明者和共同开发者 ^®(聚乙二醇化脂质体阿霉素)，这是一种基于类似药物开发策略的成功且广泛使用的抗癌产品。Gabizon教授是少数几位对脂质体药物的成功开发和商业化过程非常熟悉的科学家之一。

原生的^® 是一种创新的纳米药物，旨在以专利前药的形式控制化疗药物的释放。LipoMedex 认为，与传统抗癌药物相比，它在单一或联合治疗方面可能具有优势，因为这些药物副作用严重， 疗效有限，且对治疗产生抗药性。原生的^®基于这项突破性技术，可能会帮助癌症患者接受更安全的治疗，并具有更强的抗肿瘤效果。

在 临床前试验中，普罗米特^® 在动物模型(胰腺、结直肠、胃、乳腺、卵巢、黑色素瘤、膀胱)中抑制一系列癌症类型，包括多药耐药(MDR-1)肿瘤，并增强放射治疗和多种联合使用的抗癌药物的活性。API(MLP)是丝裂霉素C的前体药物，由聚乙二醇化脂质体传递系统携带，可延长体内循环时间并增强对肿瘤的传递。API在血浆中是稳定的，但在某些组织和存在丰富还原系统的肿瘤中通过还原裂解激活丝裂霉素-C。在临床前试验中，普罗米特^®比丝裂霉素-C更有效，毒性更小，是丝裂霉素-C的3倍。普罗米特疗效的临床前适应症^® 在 与辐射的结合中观察到体内小鼠结肠癌模型。原生的^®在小鼠结直肠癌模型中，放射治疗提高了抗肿瘤效果，而等毒剂量的丝裂霉素C则没有。原生的^® 是一种l放射增敏剂 ，与放射治疗相结合，可能会改善局部晚期癌症的治疗。脂质体给药系统在放化疗结合中的应用是一种新的方法，在癌症治疗中尚未被探索。

临床：

LipoMedex 已完成3项普罗米特的临床研究^®包括：

总共有149名患者接受了普罗米特的治疗^®作为单一药物或与其他抗癌药物 或在1A期、IB期临床研究和指定患者批准的框架下进行放射治疗联合使用。原生的^® 每3或4周静脉输注一次，耐受性良好。除轻度骨髓抑制外，普罗米特^® 似乎不会引起其他毒性，如皮肤刺激、口腔溃疡、神经性疼痛、腹泻或脱发。它是一种坚固耐用的产品，在冷藏条件下可保存数年(Gabizon等人，“Promil®的开发”， 一种聚乙二醇化脂质体中丝裂霉素c的脂质前体药物：从工作台到床边。)先进药物输送审查, 154-155:13-26, 2020).

原生的^®-基于 管道产品：

在添加到Promitil的 中^®，LipoMedex已经开发出其他原素^®具有潜在重要应用 的基于产品：

莱斯科

Levco 制药有限公司(Levco)成立于2020年9月，是一家总部设在耶路撒冷的以色列公司，由Alberto Gabizon博士领导。Levco正在开发一种用于治疗癌症的新型脂质体双药产品，最初的重点是治疗软组织肉瘤(STS)。

Levco的流水线 结合了先进的脂质体技术，包括聚乙二醇化(“隐形”)脂质体，以及使用被动和梯度远程加载的两种活性药物成分(API)的共封装 。正在开发的主要产品 是LVC-2020，也被称为PLAD：聚乙二醇化阿仑膦酸脂质体阿仑膦酸酯，这是一种脂质体产品，根据Shaare Zedek Science Co.和YIsm Hebrew 大学公司许可的专利技术，共包裹氨基二膦酸盐 (阿仑膦酸盐)和蒽环类药物(阿霉素)。

Levco 已经通过外部CRO完成了GMP前的大规模批量生产，并完成了初步的安全性研究。

用于治疗软组织肉瘤(STS)疾病的PLAD的孤儿药物指定(ODD)申请已于2021年8月提交给美国食品和药物管理局(FDA)。

我们的 战略

我们的目标是打造一家全面整合、专注于癌症新陈代谢治疗的公司，以改善和延长患者的生命。我们寻求 通过资助、发现和开发新的癌症疗法，通过我们对拉斐尔制药公司的持续投资和计划中的 合并，通过我们对Beller Institute的持续投资和对其他早期肿瘤学公司的其他投资，以及我们未来将寻求进行的其他投资，来实现这一目标。

我们 计划继续投资Rafael PharmPharmticals、Beller Institute和LipoMedex，这三家公司已获董事会批准并被视为具有战略意义。 根据临床试验和其他运营开发的进度和结果，这些公司将按照其计划执行 ，并根据结果和发展情况继续进行临床试验。我们还希望继续寻找其他机会投资 其他制药或生物技术资产。

与Rafael PharmPharmticals 拟议的合并对于我们成为一家完全整合的专注于癌症代谢疗法的公司的目标至关重要。

Rafael PharmPharmticals的使命是通过选择性地广泛针对癌症代谢，开发创新、高选择性、耐受性好和高效的小分子抗癌药物 。

Rafael 制药公司的目标是延长和提高难治性癌症患者的生命，这些癌症患者在选定的实体肿瘤和血液恶性肿瘤中有重大未得到满足的需求。

符合上述标准的Rafael PharmPharmticals将寻求继续目前正在进行的CPI-613® (Devimisat)临床试验，并继续进行其他适应症试验。

我们BARER的成立是这些目标的关键部分，目的是开发一系列治疗化合物，包括调节癌症代谢的化合物，以及可能适用于正在开发的资产的其他适应症。Beller正在寻求与顶尖学术机构的科学家 达成合作研究协议，以补充其临床前开发的早期药物项目。我们 打算继续投资于Beller的临床前开发，并在结果保证的情况下迈向临床阶段计划。

在 LipoMedex，我们的目标是确保Promitil的可靠生产^®使临床试验取得进展，包括 结合放射治疗和同步放化疗，以及LipoMedex流水线的持续研发、毒性和 产品开发。

在 Levco，我们目前正在评估下一步行动。

调节

在美国审查和批准药品

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)批准和监管药品，并实施法规。 在产品开发过程中、审批过程或批准后的任何时候，如果未能遵守FDCA和其他适用法律的要求，申请人和/或赞助商可能会受到各种行政或司法制裁，包括 FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、实施临床封存、发出警告信 全部或部分暂停生产或分销，禁令， 罚款，拒绝政府合同，恢复原状，返还利润，或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚 。

Rafael PharmPharmticals、LipoMedex‘s、Beller、Levco和Farber Partners(统称为“制药公司”)中的每一个候选产品都必须 由FDA通过新药申请(NDA)批准。寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须满足以下条件：

在 申请者开始测试一种对人体具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前测试 阶段。临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及药品的纯度和稳定性 ，以及体外培养和动物研究，以评估该药物的潜在安全性和活性，以便在人体上进行初步试验，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的实施必须符合联邦法规 和包括良好实验室操作规范在内的要求。赞助商必须将临床前试验结果与生产 信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。 IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的药物在州际商业中运输用于研究 临床试验，并请求FDA授权对人类进行研究药物管理。 IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的药物在州际商业中运输用于研究 临床试验，并请求FDA授权对人类进行研究药物管理。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的新药之前，必须获得此类授权 。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。 在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验前或临床试验期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选药物实施临床搁置。

赞助商可以选择(但不是必需)在IND下进行国外临床研究。当在IND下进行国外临床研究时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的， 赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND 或上市审批申请的支持。此类研究必须按照GCP进行，包括独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及受试者的知情同意。GCP要求涵盖临床研究的伦理和数据完整性标准 。FDA的规定旨在帮助确保参加非IND国外临床研究的人体受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国学习以可与IND研究相媲美的方式 进行。

临床 试验涉及在符合GCP要求的 合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前提供知情的 书面同意。临床试验根据书面研究方案进行，其中详细说明了研究目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及 要评估的有效性标准等。在美国开始临床试验之前，每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验计划 之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究 。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息 。

人类 临床试验通常分四个连续阶段进行，这四个阶段可能会重叠，也可能组合在一起：

阶段 1。该药物最初被引入少量健康的人体受试者，或在某些适应症(如癌症)中， 患有目标疾病或状况(如癌症)的患者，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，以获得其有效性的早期迹象并确定最佳剂量。

阶段 2.该药物适用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步 评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

阶段 3.这些临床试验通常被称为“关键”研究，指的是提出FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准一种药物的 数据的研究。该药物在受控良好的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点对更多的患者实施 给药，以便 生成足够的数据，以统计评估待批准产品的有效性和安全性，建立产品的总体风险-效益 概况，并为产品的标签提供足够的信息。

阶段 4。批准后的研究可以在最初的市场批准之后进行。这些研究用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验 。

进度 详细说明临床试验结果的报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重不良事件，则更频繁地提交。此外，对于下列情况之一，必须向FDA提交IND安全报告：严重的和意外的疑似不良反应；其他研究或动物或体外试验的结果表明，暴露于该药物的人体存在重大风险；如果严重疑似不良反应的情况比调查者手册中列出的情况有任何临床上重要的增加 ，则必须提交IND安全报告。

在进行临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学 和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求 最终确定商业批量生产产品的流程。制造过程必须能够持续生产高质量的候选药物批次，并且，除其他事项外，还必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的方法。此外， 必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有 发生不可接受的变质。

如果 临床试验成功，药物开发流程的下一步是准备NDA 或BLA(生物制品许可证申请)并提交给FDA。NDA或BLA是药品申请人正式建议FDA批准 一种或多种适应症的新药或生物在美国上市和销售的工具。产品开发、临床前 研究和临床试验的结果，以及对制造过程的描述、对 药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息，将作为申请批准产品上市的保密协议的一部分提交给FDA。 提交保密协议或BLA需要支付大量使用费；在某些 有限的情况下，可以获得此类费用的豁免。例如，具有孤儿药物名称的产品不收取使用费。

FDA审查所有提交的NDA，以确定是否存在任何缺陷，然后才能正式接受它们进行深入审查， 也称为NDA的“备案”。FDA还可以在决定是否接受NDA申请备案之前要求提供更多信息 。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。

提交的保密协议被接受备案后，FDA审查保密协议，以确定建议的产品对于其预期用途是否 安全有效，该产品是否按照cGMP生产，以保证和保存 产品的特性、强度、质量和纯度，并对该产品进行适当的标签以满足其预期用途。审查时间有两级 系统-标准审查和优先审查。优先审查指定意味着FDA的目标是在2个月的有效期之外，在6个月内(标准审查下为10个月)对申请采取行动 。在审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略(REMS)来确保 药物或生物的安全使用。如果FDA认为需要REMS，则NDA的赞助商必须提交建议的REMS； 如果认为需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准NDA。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产该产品的工厂。这些审批前检查 可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括药品成分制造(例如，活性药物成分)、 成品制造和控制检测实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定 制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保 产品在要求的规格内生产一致。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床场所 ，以确保符合GCP。

FDA被要求将一种新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有进行这样的转介。通常， 咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和 就是否应批准申请以及在哪些条件下提供建议。FDA不受咨询委员会的建议 的约束，但它在做出药物批准的决定时会仔细考虑这些建议。

根据FDA对NDA的评估和附带信息(包括对制造设施的检查结果)，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。 根据FDA对NDA的评估和附带信息(包括对制造设施的检查结果)，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准信授权 该产品进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处 ，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果 发出了完整的回复信，申请人可以提交完整的回复函，解决信中指出的所有不足之处 ，也可以撤回申请。如果FDA在重新提交NDA时对这些缺陷进行了满意的处理，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包含的信息类型 。即使提交了此附加信息，FDA最终仍可能判定该申请 不符合审批的监管标准。

如果产品获得监管部门的批准，批准可能仅限于特定的疾病和剂量，否则使用适应症可能会受到限制 ，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包含某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求进行第四阶段测试，其中包括为进一步评估产品的安全性和有效性而设计的临床试验 ，并可能要求测试和监控计划以监控已商业化的批准产品的安全性 。

快速跟踪、突破性治疗和优先审查指定

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在满足在治疗严重或危及生命的疾病或状况时未得到满足的医疗需求 。这些计划是快速通道指定、突破性治疗指定和 优先审查指定。

加速了 审批途径

FDA可根据确定产品对合理地 有可能预测临床益处的替代终点有效的基础上，加速批准严重或危及生命的情况下的产品，该产品可为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势 。如果产品对 中间临床终点有效，且该中间临床终点可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响进行测量，并且 考虑到 病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗， 合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，FDA也可批准加速批准此类疾病。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的法定 安全和有效性标准。如果上市后的临床研究未能证实临床 益处，FDA可能会撤回批准。

审批后 要求

获得FDA批准的任何 药物均受FDA持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应相关的要求 。批准后，通过提交 个补充NDA对批准的产品进行的大多数更改(如添加新的适应症或其他标签声明)均需事先获得FDA的审查和批准。对于任何市场上销售的产品和生产此类产品的机构，还有持续的年度使用费要求，以及针对具有临床数据的补充应用 的新申请费。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州政府机构注册 其机构，并接受FDA和这些州政府机构的定期突击检查，看是否符合cGMP要求。对制造流程的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA 批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商 必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

批准后，如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。 如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良 事件，或生产过程中出现的不良事件，或未能遵守监管要求，可能会 导致修订已批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估 新的安全风险；或实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格管理。只能根据批准的适应症并根据批准的标签的规定推广药品 。FDA和其他机构积极执行 禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

此外，处方药产品的分销还受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例，以及《药品供应链安全法》(DSCA)的约束，后者在联邦一级规范处方药和处方药样品的分销和追踪，并为各州对药品分销商的监管设定了最低标准。 PDMA及其实施条例和州法律限制处方药产品样品的分销，以及DSCA IMA

简写 仿制药的新药申请

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简化的监管计划，授权FDA批准那些被证明含有与FDA之前根据NDA批准的 药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请，或ANDA， 。ANDA是一份综合提交的文件，其中除其他事项外，还包含与仿制药的活性成分、生物等效性、药品配方、规格和稳定性有关的数据和信息，以及分析 方法、制造过程验证数据和质量控制程序。ANDA是“缩写”的，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。取而代之的是，为支持此类应用，仿制药制造商可以依赖之前根据NDA(称为参考上市药物或RLD)批准的药物产品之前进行的临床前和临床测试。

505(B)(2) 个NDA

作为根据《保密协议》修改FDA先前批准的产品配方或用途而获得FDA批准的替代途径，申请人可根据《食品药品监督管理局》第505(B)(2)条提交保密协议。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman )修正案的一部分制定的，允许在至少部分审批所需信息来自非申请人 进行或为其进行的研究的情况下提交保密协议。如果505(B)(2)申请人能够确定依赖FDA以前的安全性和有效性研究结果在科学和法律上是合适的 ，则可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。 FDA还可以要求公司进行额外的研究或测量，包括临床试验，以支持从之前批准的参考药物进行更改 。然后，FDA可以为所有或部分已批准参照药的标签适应症 以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准新产品候选。

儿科 研究和排他性

根据 儿科研究公平法，NDA或其附录必须包含足以评估药物产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性的数据，并支持 对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着FDASIA 2012的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科 研究计划。这些计划必须包含申请人 计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的任何其他信息。 申请人、FDA和FDA内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商， 并就最终计划达成一致。FDA或申请人可以随时要求修改该计划。FDA可以主动 或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品 用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。与放弃请求、延期请求和延期请求相关的附加要求和程序包含在FDASIA中。除非FDA颁布法规 另有说明，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。但是，根据FDARA 2017，某些孤儿指定药物不再免除进行儿科研究。FDARA要求，任何在2020年8月18日或之后提交的新活性成分的NDA或BLA原件必须包含分子靶向儿科癌症的研究，除非批准延期或豁免。, 如果用于治疗成人癌症的药物针对的分子靶点已被确定为与儿童癌症的生长或进展密切相关。

孤儿 药品名称和排他性

根据 《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见疾病或 病症，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响的人数少于200,000人，或者如果 无法合理预期在美国开发和生产用于治疗该疾病或病症的药物产品的成本将从该产品的销售中收回，则可将该药物产品指定为“孤儿药物”。 该药物产品旨在治疗一种罕见疾病或病症，这通常意味着该药物在美国影响的人数少于200,000人，而在这种情况下，该药物产品的开发和生产成本无法从该产品的销售中收回。公司必须在提交药物和罕见疾病或病症的保密协议 之前申请孤儿药物指定。如果申请获得批准，FDA将披露治疗剂的身份及其 潜在用途。孤儿药物指定不会缩短监管审查和审批流程的PDUFA目标日期，尽管 它确实传达了某些优势，例如税收优惠和免除PDUFA申请费。首次获得孤儿药物批准 的申请人有资格获得七年的独家专利权或十二年的生物药物独家专利权，在此期间，FDA不得 批准另一种具有相同有效成分的药物用于批准的孤儿适应症，除非随后的产品被证明具有 临床优势。

专利 期限恢复和延长

根据《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)，声称拥有新药产品或其使用方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，也称为专利期恢复 ，该法案允许对在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期进行最长五年的专利恢复 。专利期延长通常仅适用于其活性成分之前未经FDA批准的药品 。授予的恢复期限通常是IND生效日期和NDA提交日期(br})之间时间的一半，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期延长 不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。只有一项适用于批准的药品的专利 有资格延期，延期申请必须在相关专利到期前 提交。涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在与其中一个批准相关的情况下延长 。美国专利商标局在与FDA协商后审查和批准任何专利期延长的申请 。

FDA 对伴随诊断的批准和监管

如果 治疗药物的安全有效使用取决于体外培养如果是诊断，那么FDA通常会在FDA批准治疗产品的同时，要求批准或批准该诊断，也就是所谓的伴随诊断(COMPAYMENT DUSICATION)的同时，FDA通常会要求批准或批准该诊断(称为伴随诊断)。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，明确了将适用于批准治疗产品和体外培养附带 诊断程序。根据该指南，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，才能用于治疗产品的标签中所示的用途。

在欧洲和其他外国司法管辖区审查和批准药品

除了美国的法规外，制造商还受外国司法管辖区的各种法规约束， 他们选择在这些国家/地区销售任何药品。即使制造商获得FDA对产品的批准，在这些国家开始临床试验或产品营销之前，仍必须 获得外国监管机构的必要批准 。要在欧盟获得研究药物或生物制品的监管批准， 制造商必须向欧洲药品管理局(EMA)提交上市授权申请(MAA)。对于欧盟 以外的其他国家/地区，例如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，对进行临床 试验、产品许可、定价和报销的要求因国家/地区而异。在所有情况下，临床试验都应根据GCP以及源自赫尔辛基宣言的适用法规要求和伦理原则进行 。

药品 覆盖范围、定价和报销

在 美国和其他国家/地区的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和执行处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关医疗费用。患者 不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本 。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。 即使我们的候选产品获得批准，我们产品的销售在一定程度上也将取决于第三方 付款人，包括美国的政府医疗计划(如Medicare和Medicaid)、商业健康保险公司和管理的 护理组织为此类产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定 付款人是否将为产品提供保险的过程可能与设置价格或报销费率的过程不同，一旦保险获得批准，付款人 将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，检查医疗必需品，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方 付款人可以将承保范围限制在已批准列表(也称为配方表)上的特定产品，该列表可能不包括特定适应症的所有已批准 产品。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管提案，旨在 扩大医疗保健的可用性并控制或降低医疗保健成本。此类改革可能会对制药公司可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响 ，并可能影响其整体财务状况和开发候选产品的能力。

医疗保健 法律法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州的欺诈和滥用法律还限制了制药行业的商业行为。 适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

比赛

制药和生物技术行业的特点是技术进步迅速、竞争激烈，并且非常重视专有产品 。虽然我们相信拉斐尔制药公司的技术、开发经验和科学知识 为其提供了竞争优势，但拉斐尔制药公司面临着来自许多不同公司的潜在竞争，包括主要的 制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和 私营研究机构。Rafael PharmPharmticals成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争 。

Rafael 制药公司在制药、生物技术公司领域展开竞争，这些公司要么解决癌症新陈代谢问题，要么开发治疗胰腺癌或急性髓细胞白血病(AML)的药物。致力于开发癌症代谢领域疗法的公司包括但不限于Celgene，Inc.(现在是百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的一部分)、Servier PharmPharmticals，LLC、Pfizer，Inc.、Calithera Biosciences、 Inc.、Sagimet Biosciences，Inc.(以前称为3V Biosciences)。)，Aeglea Bio Treateutics，Inc.，Polaris PharmPharmticals，Inc.， Berg Health，Inc.，Rgenix，Inc.，Eleison PharmPharmticals LLC，Forma Treateutics Holdings LLC，TYME Technologies Inc.和Erytech Pharma。 一些开发胰腺癌药物的关键公司包括但不限于Celgene，Inc.(现在是百时美施贵宝的一部分 公司、Jazz制药公司、第一三共株式会社、AROG制药公司、 Inc.、Delta-Fly Pharma、Astex制药公司和Actdium制药公司。

知识产权

许可证

Rafael 制药公司与纽约州立大学石溪分校研究基金会( 或RF)保持独家许可协议，授予Rafael PharmPharmticals制造、使用和销售与硫辛酸衍生物相关的指定技术所涵盖产品的独家权利，并有权授予再许可的权利。本许可协议随后在2004、2007和2017年进行了修改 ，涉及拉斐尔制药公司的AEMD类化合物。Rafael PharmPharmticals与Altira Capital and Consulting，LLC签订了较低的个位数专利使用费协议 ，根据该协议，Rafael PharmPharmticals被授予针对硫辛酸 酸衍生物和其他技术的专利的独家所有权。

Rafael 制药公司与小野制药有限公司(简称ONO)保持独家许可协议，根据该协议，Rafael PharmPharmticals授予小野制造、使用和销售CPI-613的独家权利^®在日本、韩国、台湾、 和东南亚某些国家/地区的特定知识产权下，Rafael PharmPharmticals持有的(DEVERMISAT)及相关产品。小野授予Rafael PharmPharmticals 小野持有的制造、使用和销售CPI-613的非独家知识产权权利^®除日本、韩国、中国台湾地区和东南亚部分国家外，还销售其他国家的(Devimisat)及相关 产品。根据许可协议，小野 必须使用商业上合理的努力，在许可给小野的地区开发许可产品。本协议可 由小野或拉斐尔制药公司因小野的重大违约而无故终止。

巴勒研究所的子公司Farber Partners 签署了普林斯顿大学受托人在拉比诺维茨 实验室所做的有关能够刺激抗癌免疫反应的代谢物的全球独家和可分许可的许可，以支持其正在进行的巴勒研究所免疫代谢管道 。获得许可的知识产权是鲍勒研究所开发的一种潜在变革性免疫疗法组合的基础性工作 。

LipoMedex 与耶路撒冷希伯来大学的技术转让机构Yissm研发公司保持独家许可协议，授予LipoMedex独家制造、使用和销售与丝裂霉素亲脂性前体药物及其脂质体制剂(Promitil)相关的指定专利所涵盖的产品的权利^®)有权授予再许可。LipoMedex还与Shaare Zedek Medical Center(SZMC)的技术转让机构Shaare Zedek Science Company 签订了独家许可协议，授予LipoMedex独家许可SZMC开发的与丝裂霉素脂溶性前体药物及其脂质体制剂(Promil®)相关的任何新I.P.的权利，并有权授予再许可的权利。

专利

Rafael 制药公司为其认为对其业务发展非常重要的技术、发明和改进申请专利。 专利授予专利持有者在授予专利的司法管辖区排除任何未经授权使用专利标的的权利。 截至2021年8月19日，拉斐尔制药公司拥有或正在许可十几项美国专利，几十项在各国注册的外国专利，以及许多未决的美国和外国专利申请。随着研究的继续，还将提交更多的专利申请 。Rafael PharmPharmticals为其平台技术获得的专利以及基于Rafael PharmPharmticals目前正在审批的专利申请未来可能 发布的专利将于2028年 至2042年到期。这些日期不包括潜在的专利期延长。Rafael PharmPharmticals已获得美国孤儿药物编号 ，用于治疗胰腺癌、AML、MDS、Burkitt淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、软组织肉瘤和胆管癌。

Rafael 制药公司维护其铅开发化合物(CPI-613)的美国和国际商标^®(Devimisat)) 和胰腺癌临床试验(复仇者500^®)。可能的 品牌名称devimisat也保留了美国和国际商标。

截至2020年10月9日，LipoMedex拥有或许可了多个美国专利系列。随着研究的继续，将提交更多的专利申请 。LipoMedex已经获得的专利以及基于LipoMedex目前正在申请的平台技术专利 未来可能颁发的专利将于2032年至2035年到期。这些日期不包括潜在的专利 期限延长。

涵盖Promitil使用的三项新专利申请 ^®与其他化疗药物和放射治疗相结合， 与丝裂霉素前体药物和阿霉素共包裹的普罗米特的重新配方已于2018-2020年获得美国专利商标局的批准。 专利组合目前包括5个已授权专利系列和另外两个正在审查的申请。

拉斐尔 医疗设备公司为其认为对业务发展重要的技术、发明和改进申请专利。 截至2021年10月1日，拉斐尔医疗设备公司已向美国专利商标局和拉斐尔医疗设备公司提交了两项与其设备相关的临时专利申请。 拉斐尔医疗设备公司预计将在本日历年度提交非临时申请。

随着开发的进展，还将提交更多 项专利申请。

制造业

制药公司并不拥有或经营 ，目前也没有建立任何制造设施或填充和加工设施的计划。制药公司目前 并预计将继续依赖第三方生产其候选产品进行临床前和临床试验， 以及任何可能商业化的产品的商业化生产。制药公司在采购订单的基础上从这些 老牌合同制造商那里获得供应，没有长期的供应安排。制药公司 目前尚未安排批量药品或药品的多余供应，但是，如果我们朝着特定候选药品的商业化方向发展，我们可能会寻求 添加该功能。对于所有候选产品，制药 公司打算确定并鉴定其他制造商，以提供活性药物成分和配方 以及灌装和涂装。我们目前没有计划开发填充和完工设施的内部制造设施，包括 完成与Rafael PharmPharmticals的合并以及潜在的候选产品商业化。

对于拉斐尔制药公司来说，这些化合物是低分子量的有机化合物，通常被称为小分子。它们可以通过可靠且可重复使用的合成工艺从现成的原料中生产 。这种化学物质易于放大， 在制造过程中不需要特殊设备。Rafael PharmPharmticals预计将继续开发候选药物 ，这些候选药物可以在合同制造设施中以相对低成本的方式生产。

LipoMedex‘s Promitil^®和其他流水线候选药物是基于一种被称为MLP(丝裂霉素-C脂质前药的缩写 )的活性药物成分(API)，该成分被配制成定制的纳米颗粒。这些纳米粒子由脂质和聚乙二醇(PEG)聚合物组成，被称为聚乙二醇化脂质体。

LipoMedex 以采购订单为基础从现有合同制造商获得供应，并且在 处没有长期供应安排。LipoMedex目前没有关于原料药或药品 产品的商业供应或多余供应的安排。

雇员

截至2021年10月3日，Rafael Holdings拥有23名全职员工和2名兼职员工：11名员工主要致力于公司实体 ，7名员工致力于房地产集团，7名员工致力于博勒集团。拉斐尔制药公司雇佣了26名全职员工和4名兼职员工，他们从事运营、研发工作；LipoMedex除了Gabizon教授之外，还雇佣了1名全职员工和 2名兼职员工；Levco雇佣了1名全职员工和 3名兼职员工。

房地产 房地产

商业地产包括位于新泽西州纽瓦克布罗德街520号的大楼，该大楼是 公司的总部，以及某些附属实体、一个800辆车的公共车库，以及以色列一栋大楼的一部分。

新泽西州纽瓦克的布罗德街是一座20层的商业写字楼，面积约496,000平方英尺。该建筑 于1957年竣工，为钢框架结构，现浇混凝土楼板。立面由石材和金属 边框玻璃幕墙部分构成。公共车库有三层，加上额外的地面停车场，总共可以容纳大约800个停车位。纽瓦克市场正在经历更新，目前正在开发或即将上市的主要商业和住宅项目 。该建筑还位于机遇区内。商机区指定为商机区中资产的收购人提供了 多个潜在好处，包括暂时推迟将再投资于商机区投资的资本利得计入应税 收入；提高再投资于商机区投资的资本利得的基数；以及如果投资持有时间至少为10年，则从出售或交换商机 区投资中获得的资本利得永久排除在应纳税所得额之外。我们继续寻找机会，以多种方式最大化我们持有的房地产 的价值，我们还在评估通过将空置空间重新开发为更适销对路、从而更有价值的用途来实现价值最大化的其他途径。

2021年7月9日，本公司作为担保人、作为质押人的全资子公司Rafael Holdings Realty，Inc.和作为借款人的Realty的全资子公司远大大西洋联合有限责任公司(BRoad Atlantic Associates，LLC)与第三方贷款人520 BRoad Street LLC(“贷款人”)签订了一项贷款协议。贷款协议 规定一笔金额为1,500万美元的贷款，以(I)新泽西州纽瓦克市布罗德街520号07102的第一抵押为抵押；以及(Ii) 借款人股权的优先担保权益。

这座建筑是拉斐尔控股公司、IDT公司和精灵能源有限公司(“精灵”)的总部，它们占据了第二层到第四层。目前，大约25%的建筑被出租，包括租给IDT和Genie。

IDT租约将于2025年4月到期，租期为8万平方英尺，其中包括每千平方英尺租赁空间中的两个停车位。 年基本租金约为160万美元。IDT有权在提前四个月通知后终止租约，提前终止时，IDT将支付相当于剩余期限内到期租金部分25%的罚款。IDT有权 按照与基本租赁相同的条款，以25,000平方英尺为增量在该建筑中额外租赁50,000平方英尺。 租约到期后，IDT有权以基本相同的条款续签租约五年，租金每年增加2% 。

精灵租约将于2025年4月到期，租期为8,631平方英尺，每千平方英尺租赁空间包括两个停车位。 年基本租金约为214,800美元。精灵有权提前四个月通知终止租约，提前 终止时，精灵将支付相当于剩余期限内到期租金部分25%的罚款。租约期满 后，精灵有权按基本相同的条款再续约五年，租金按年增加2% 。

除了IDT和Genie租约外，大楼内还有三个额外的空间租约。第一次租赁的是 六楼的一部分，租期为十一年，其中前六年是不可取消的。第二次租期为地下和地下室的一部分，租期为十年零七个月，第三次租期为地下的另一部分，租期为 十年零四个月。租约已经全部开始了。截至2021年7月31日和2020年7月31日，布罗德街520号的土地、建筑和改善工程的账面价值分别为4170万美元和4290万美元。

以色列的房地产是2004年建造的一座办公楼的共管公寓部分，位于以色列耶路撒冷的Har Hotzvim区。 这套共管公寓有一层，面积约为12,400平方英尺(约合32平方米)。Har Hotzvim是一个位于耶路撒冷西北部的高科技工业园。它是该市科技公司的主要聚集区，其中包括英特尔、梯瓦和Mobileye。截至2021年7月31日，该空间已全部租给两个租户，一个是IDT租户，另一个是第三方租户。

折旧 2021财年和2020财年，物业、厂房和设备的费用分别为150万美元和190万美元。

竞争

在我们的房地产业务方面，我们在我们的建筑所在地区争夺商业(写字楼和零售)租户。 商业地产市场竞争激烈。许多商业物业在地理位置、租金、租户津贴、运营费用以及物业的质量和设计等方面与我们竞争租户。租户考虑的其他因素包括：提供的租户服务的质量和广度、现场便利设施以及业主和物业经理的声誉。

还有 收购房地产的竞争，包括来自国内外金融机构、房地产投资信托基金(REITs)、人寿保险公司、养老信托基金、信托基金、合伙企业、个人投资者等的竞争。如果我们决定处置房产，我们 还将与类似房产的卖家竞争，寻找合适的买家。2020年，我们出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋3层、65,253平方英尺的写字楼，售价为3,875,000美元，净收益为3,675,638美元。

我们的 战略

我们与房地产业务相关的 战略包括：

第 1A项。风险因素。

风险 因素

我们的业务、运营结果或财务 可能会受到与我们的任何一项业务相关的以下任何风险以及本文档其他部分强调的 其他风险的重大不利影响。我们普通股的交易价格可能会因为这些风险中的任何一种而下跌。注意： 以下各风险因素中使用的“我们”、“本公司”等是指提供该风险因素的业务。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们 资源有限，可能难以筹集额外资金。

我们 可能需要为运营筹集额外资本，以便股东实现证券增值。考虑到当前的全球经济和其他因素，如果我们需要筹集额外资金，不能保证我们能够 以商业合理的条款及时获得必要的资金。如果不能获得资金，可能会对我们的业务、前景和财务状况产生重大 不利影响。

我们 持有购买Rafael PharmPharmticals大量股份的认股权证，以及Rafael PharmPharmticals的其他股权和治理权， 我们目前不能全部行使这些权利，而且可能永远无法行使这些权利。

我们持有购买Rafael PharmPharmticals大量股份的认股权证 ，以及Rafael PharmPharmticals的其他股权和治理权，目前我们无法全面行使这些权利，而且可能永远无法行使。我们目前拥有Rafael PharmPharmticals 51%的已发行和已发行股本。 大约8%的已发行和已发行股本由我们的子公司CS Pharma拥有，43%由我们的子公司Pharma Holdings持有。 我们的子公司Pharma Holdings持有将我们的总股权增加到56%的非稀释选择权。根据拉斐尔制药截至2021年7月31日的当前已发行和已发行股票 ，我们及其附属公司需要支付约1,700万美元以 全部行使认股权证。在已转换为完全摊薄的基础上(针对拉斐尔制药的所有未偿还可转换证券)， 我们及其附属公司需要支付约1.26亿美元才能全面行使认股权证，包括根据 信用额度进行的额外发行。霍华德·乔纳斯持有Pharma Holdings 10%的权益，需要出资10%的现金才能 行使认股权证的任何部分。在任何行使之后，我们在Rafael PharmPharmticals的部分权益将继续 持有，以惠及Pharma Holdings和CS Pharma的其他股权持有人。受某些调整的影响，认股权证将于(I)合并生效时间或(Ii)生效时间没有发生时(即 根据其条款计算的合并协议终止前有效的日历天数)与(B)2021年8月15日之间的较早者 到期。(B)根据合并协议的条款，合并协议终止前的有效日历日为(B)2021年8月15日，两者以较早者为准；如果合并生效时间未发生，则 的有效期为(A)合并协议根据其条款终止前有效的日历天数至(B)2021年8月15日。如果合并没有完成，认股权证可能会在未行使的情况下到期。此外，鉴于公司的 预期可用现金, 我们将无法全面行使该认股权证，而且我们可能永远无法全面行使该认股权证 。Rafael PharmPharmticals还可能发行额外的股权，如股票期权，这将需要我们支付额外的 现金来维持我们的所有权比例或全面行使认股权证。

霍华德 Jonas有合同权利在发行时额外获得拉斐尔制药公司完全稀释后股本的10%的“红股”，这取决于实现某些里程碑。如果达到任何里程碑并发行 红股，我们将需要额外的现金来维持我们的持股比例或全面行使认股权证。

关于签订信贷额度协议，拉斐尔制药公司同意向RP Finance发行其普通股 股票，相当于拉斐尔制药普通股已发行和已发行股票的12%，此类权益受信贷额度协议中规定的反稀释 保护。如果发行额外的股票，我们将需要额外的现金来维持我们的 所有权百分比或全面行使认股权证。

鉴于 我们在这里描述的对拉斐尔制药公司的复杂所有权，市场可能会也可能不会适当地评估我们在拉斐尔制药公司的投资 。

我们 有限的运营历史使我们很难评估我们的业务和前景，并可能增加您的投资风险。

我们 只有有限的运营历史可以评估我们的业务和前景。我们预计会遇到我们所在行业中处于早期阶段的公司经常遇到的风险和困难 。

我们 尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验、获得 上市批准、生产商业规模药物或安排第三方代表我们这样做，或开展成功商业化所需的销售和 营销活动。通常，一种新药从发现到可用于治疗患者需要大约10到15年的时间 。因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来的成功或生存能力所做的任何预测都可能不会像它们所能做到的那样准确。

此外，我们可能会遇到临床阶段生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险 。我们还需要从一家专注于研究的公司 过渡到一家能够支持商业活动的公司。如果我们不能充分应对这些风险和困难 或成功实现这样的过渡，我们的业务将受到影响，我们未来的收入潜力可能会受到影响，我们实施增长战略和实现盈利的能力可能会受到影响。

我们 持有大量现金、现金等价物、受限现金和受各种市场风险影响的投资。

截至2021年7月31日，我们持有约1290万美元的现金和现金等价物以及限制性现金，约83.5万美元的第三方和关联方应收账款，约750万美元的RP Finance到期，约530万美元的对冲基金利息 ，以及另一家非流动性实体的约50万美元的证券。2021年8月，我们完成了一次私募 ，总收益约为1.04亿美元。对对冲基金的投资存在一定程度的风险，因为 不能保证我们能够随时赎回任何对冲基金投资，也不能保证我们的投资经理能够 准确预测证券和其他工具的价格走势，总体而言，近年来证券市场的特点是波动性和不可预测性很大。我们在其他实体中的被动权益目前不是流动的，我们不能保证我们能够在我们愿意的时候或永远清算它们。由于这些不同的市场风险， 我们持有的现金、现金等价物和投资可能会受到实质性的不利影响。

我们 的很大一部分收入依赖于IDT和Genie，IDT及其附属公司的收入损失或大幅减少将减少我们的收入，并对我们的运营结果产生不利影响。

我们 的大部分收入来自IDT和Genie。在截至2021年7月31日的财年中，IDT和Genie约占我们收入的65%。IDT和Genie的收入损失或大幅减少将对我们的 收入和运营结果产生重大不利影响。

与我们的制药业务相关的风险

我们 在很大程度上依赖于拉斐尔制药公司主要候选产品差异化(CPI-613)未来的成功^® 如果Rafael PharmPharmticals无法获得监管部门的批准或将其候选产品商业化，或者在此过程中遇到重大延误 ，我们的业务将受到严重损害。

我们 向拉斐尔制药公司投入了大量资金。Rafael PharmPharmticals当前和未来的所有候选产品 都需要临床前和临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的 商业制造能力以及重大的营销努力，才能从产品 销售中获得任何收入。

DEVERMISAT(CPI-613)的成功 ^®(Devimisat))和可能开发的任何其他候选产品将取决于许多 因素，包括以下因素：

这些因素中有许多 超出了我们或拉斐尔制药公司的控制范围，可能会导致重大延误或阻止拉斐尔制药公司 获得CPI-613或将其商业化^®(异常错误)或任何其他候选产品。如果Rafael PharmPharmticals 无法开发、获得监管部门对其候选产品的批准，或者(如果获得批准)成功将其候选产品商业化，我们 可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

制药公司可能无法成功识别或发现潜在的候选产品。

我们战略的关键要素是：Beller研究所识别、创建和测试针对癌症 细胞中发现的与其产生广为人知的癌症代谢能量相关的变化的化合物；Rafael制药公司开发并在临床上推进 CPI-613；LipoMedex寻找药物载体系统，如脂质体或其他纳米颗粒，以提供有效和安全的有效且安全的抗癌化合物，将毒性降至最低至关重要。制药公司 正在进行的研究中有很大一部分涉及新化合物和药物发现方法以及合适的药物输送系统，包括制药公司的 专利技术。制药公司使用制药公司的 专利技术进行的药物发现可能无法成功识别出对治疗癌症有用的化合物。制药公司的 研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生用于临床 开发的候选产品，包括：

研究 确定候选新产品的计划需要大量的技术、财务和人力资源。制药公司 可能会选择将制药公司的努力和资源集中在最终证明 不成功的潜在候选产品上。

如果 制药公司无法确定用于临床前和临床开发的合适化合物，制药公司 将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对制药公司的 财务状况造成重大损害，并对制药公司的估值产生不利影响。

制药公司可能会将其有限的资源用于追求特定的候选产品或适应症，而无法利用 可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于 制药公司的财务和管理资源有限，它们对可能或将确定用于特定适应症的研究计划和候选产品 的关注可能并不全面。因此，制药公司可能会放弃或 推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的商机。 制药公司的资源分配决策可能会导致它们无法利用可行的商业药物或盈利的市场机会。 制药公司在当前和未来研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果制药公司没有 准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留候选产品的独家开发和商业化权利 更有利的情况下，它们可能会通过协作、许可或其他版税安排将宝贵的权利 让给该候选产品。

临床前和临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。制药公司的临床前 和临床计划可能会延迟或永远不会推进，这将对它们及时或根本无法获得监管批准或将候选产品商业化的能力产生不利影响，这可能会对其业务产生不利影响。

要获得FDA的批准才能上市新药，产品赞助商必须证明该新药在人体上的安全性和有效性 ，使FDA满意。为了满足这些要求，制药公司必须进行充分且控制良好的临床试验 。临床测试费用昂贵，耗时长，而且容易受到不确定性的影响。

在 制药公司可以开始候选产品的临床试验之前，他们必须完成广泛的临床前研究，以 支持他们在美国计划和未来的IND。我们不能确定制药 公司的临床前研究是否及时完成或结果，也不能预测FDA是否会允许他们建议的临床计划继续进行，或者他们的临床前研究的结果 是否最终会支持他们计划的进一步发展。我们也不能确定制药 公司是否能够在我们预期的时间线上提交IND或类似的候选产品申请(如果真的话)，我们也不能确定提交IND或类似的申请是否会导致FDA或其他监管机构允许 临床试验开始。

进行临床前测试和临床试验是一个漫长、耗时且昂贵的过程。根据计划的类型、复杂性和新颖性，时间长度可能会有很大的不同 ，每个计划通常可以是几年或更长时间。与制药公司正在进行临床前研究的项目相关的延迟 可能会导致额外的运营费用。 候选产品的临床前研究和临床试验的开始和完成速度可能会因多种因素而延迟， 例如：

此外，新冠肺炎疫情造成的中断可能会增加制药公司在启动、登记、进行或完成任何计划中的和正在进行的临床前研究和临床试验方面遇到此类困难或延迟的可能性 。制药公司无法 成功启动或完成临床前研究或临床试验可能会导致额外的 成本或削弱我们从产品销售中获得收入的能力。此外，如果制药公司对其候选产品进行制造或 配方更改，他们可能会被要求或可能选择进行其他研究，以将修改后的 候选产品与较早版本连接起来。临床试验延迟还可能缩短任何上市产品受专利保护的时间 ，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们成功 将制药公司的候选产品商业化的能力，并可能严重损害我们的业务。

此外， 在国外进行临床试验，就像制药公司可能对其候选产品所做的那样，会带来额外的 风险，可能会推迟临床试验的完成。这些风险包括在国外登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守 临床协议，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类国家相关的政治和经济风险。

此外，制药公司临床试验的首席研究员可以不定期担任他们的科学顾问或顾问 ，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，制药公司 可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的 外国监管机构可能会得出结论，制药公司与主要研究人员之间的财务关系 造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构 可能会质疑在适用的临床试验地点生成的数据的完整性，临床试验的效用 本身可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的 外国监管机构延迟批准或拒绝上市申请(视情况而定)，并可能最终导致一个或多个候选产品的上市审批被拒绝。

延迟 完成制药公司候选产品的任何临床前研究或临床试验将增加我们的成本 ，减慢候选产品的开发和审批过程，并延迟或潜在地危及我们开始销售产品和创造产品收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素 也可能最终导致候选产品的监管审批被拒绝。制药 公司的临床前研究或临床试验因此出现的任何延误都可能缩短我们或他们拥有将此类候选产品商业化的独家权利的任何期限，我们的竞争对手可能会先于我们将产品推向市场， 并且任何候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、 财务状况和前景。

如果制药公司在招募患者参加临床试验时遇到延迟或困难，制药公司的 收到必要的监管批准可能会延迟或阻止。

如果制药公司或其合作者无法按照FDA或美国境外类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格 患者参与这些试验，则制药公司或其合作者可能无法启动或继续对制药公司的 候选产品进行临床试验。(br}制药公司或其合作者可能无法启动或继续对制药公司的 候选产品进行临床试验，如果制药公司或此类合作者无法按照FDA或美国境外类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格 患者参加这些试验。

对于制药公司在制药公司的 计划中瞄准的一些孤儿疾病，注册 可能特别具有挑战性。此外，用于临床研究的患者池可能有限。除了某些 罕见的疾病外，制药公司临床研究的资格标准将进一步限制可用的研究参与者 ，因为它们可能要求患者具有他们可以测量的特定特征，或确保他们的疾病 足够严重或不太先进，无法将他们纳入研究。此外，制药公司的一些竞争对手可能会 对正在开发中的候选产品进行临床试验，以治疗与制药公司的候选产品相同的适应症 ，否则有资格参加制药公司的临床试验的患者可能会 报名参加制药公司的竞争对手的候选产品的临床试验。

患者 登记还受到其他因素的影响，包括：

这些 因素可能会使制药公司难以招募足够的患者以及时且经济高效的方式完成临床试验 。制药公司无法招募足够数量的患者参加他们的临床 试验将导致重大延误，或者可能要求他们完全放弃一项或多项临床试验。 临床试验的注册延迟可能会导致制药公司候选产品的开发成本增加，并危及其 获得上市批准的能力。拉斐尔制药公司在注册方面经历了一些延误，特别是在大流行的早期。以复仇者500为例^®尝试转移性胰腺癌后，他们最终能够及时达到招生目标。此外，即使制药公司能够招募足够数量的 患者参加他们的临床试验，他们也可能很难在治疗 和任何随访期内保持对其临床试验的参与。

制药公司的候选产品单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用 ，这可能会导致 可能阻止监管批准、阻止市场接受、限制其商业潜力或导致重大负面后果的安全状况。

如果 制药公司的候选产品在临床前研究或临床试验中单独使用或与其他批准的产品或试验性新药联合使用时，出现不良副作用或意外特征 ，制药公司可能需要中断、推迟或放弃其开发，或将开发限制在更狭窄的用途或子群 ，在这些人群中，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益的角度看更容易接受 。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入选患者完成 试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何此类事件都可能阻止我们实现或保持对受影响候选产品的市场接受度 ，并可能严重影响我们的业务、财务状况和前景。

此外，许多最初在治疗癌症的早期试验中表现出希望的化合物后来被发现会产生副作用 ，从而阻止该化合物的进一步发展。此外，我们预计某些候选产品，包括CPI-613(DEVERMISAT) 将用于免疫系统减弱的患者，这可能会加剧与其使用相关的任何潜在副作用。 接受CPI-613(DEVERMISAT)或其他肿瘤学候选产品治疗的患者也可能正在接受手术、放疗和化疗 ，这些治疗可能会导致与CPI-613(DEVERMISAT)无关的副作用或不良事件，但仍可能影响临床试验的成功 将危重患者纳入临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件 ，原因是此类患者可能正在使用其他疗法或药物，或者由于此类患者病情的严重性。

如果在制药公司当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用 ，制药公司可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出此类试验， 或者他们可能被要求完全放弃试验或我们对候选产品的开发工作。制药公司、FDA、其他类似监管机构或IRB可出于各种 原因随时暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验中的受试者面临不可接受的健康风险或不良副作用。

此外， 如果制药公司的任何候选产品获得上市批准，与该产品以前在临床测试期间未见过的毒性相关的毒性也可能在获得批准后发展，并导致许多潜在的重大 负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何 都可能阻止制药公司实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准) ，并可能严重损害我们的业务。

随着更多的患者 数据可用，我们不时宣布或公布的临床试验的临时、 “一线”和初步数据可能会发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们和/或制药公司可能会不时公开披露临床前研究和临床试验的初步或一线数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的发现和结论 可能会发生变化。作为我们数据分析的一部分，我们和/或制药 公司也可能会做出假设、估计、计算和结论，而我们或他们 可能没有收到或有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，收到并全面评估其他 数据后，报告的主要或初步结果 可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使此类结果合格。最重要的数据仍需接受审核和验证程序，这可能会导致 最终数据与我们之前发布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看顶线数据 。

我们和/或制药公司可能还会不时披露临床前研究和临床试验的中期数据。临床试验的中期 数据可能会随着患者登记的继续进行和更多患者数据的出现或此类临床试验中的患者继续接受其他治疗方法而发生实质性变化。 初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会对我们的业务前景产生重大不利影响。

此外， 其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们或制药公司的假设、估计、 计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响 特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。 此外，我们或他们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息基于 通常广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息 应包括在我们的披露中。如果我们或制药公司报告的中期、主要或初步数据与 实际结果不同，或者如果包括监管部门在内的其他人不同意得出的结论，制药公司获得批准并将其候选产品商业化的能力可能会受到不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响 。

临床前研究和早期临床试验的结果 可能不能预测未来临床试验的结果。

临床前研究和早期临床试验的 结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的中期结果 不一定能预测未来临床试验的成功。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折， 制药公司可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准 ，临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。 制药公司在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床 试验来支持市场审批。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和 分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但 却未能获得候选产品的市场批准。即使制药公司或未来的合作伙伴 认为制药公司候选产品的临床试验结果值得上市批准， FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，并且可能不会批准制药公司候选产品的上市批准。

在 某些情况下，同一产品 候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，原因有很多，包括方案中规定的试验程序的变化、 患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及 临床试验参与者的退出率。如果制药公司在制药 公司候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，制药 公司最先进的候选产品的开发时间表、监管审批和商业化前景将受到负面影响，相应地，制药公司的业务和财务前景 将受到负面影响。

FDA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时且本质上不可预测， 如果制药公司最终无法获得其候选产品的监管批准，其业务将受到严重损害 。

获得FDA和类似外国机构批准所需的 时间不可预测，但通常需要 临床试验开始后数年时间，并取决于众多因素，包括监管机构的相当自由裁量权。 此外，审批政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品临床开发的 过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。制药公司尚未获得 任何候选产品的监管批准，他们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能 永远不会获得监管批准。在我们获得FDA的保密协议或其他类似申请的监管批准之前，制药公司和任何未来的合作伙伴都不允许在美国销售任何新药 。

在获得批准将候选产品在美国或国外商业化之前，制药公司或其合作者 必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。来自非临床研究和临床 试验的结果可以有不同的解释。即使我们相信制药公司候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求制药公司在批准之前或批准后 对其候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者它可能会反对拟议的临床开发计划的要素。

FDA或任何外国监管机构可以推迟、限制或拒绝批准制药公司的候选产品，或要求它们进行额外的非临床或临床测试，或放弃以下项目：

在大量开发中的药物中，只有一小部分成功完成了FDA或外国监管部门的审批流程 并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致 制药公司无法获得监管部门的批准，无法将其候选产品推向市场，这将严重损害我们的 业务、运营结果和前景。此外，即使制药公司获得批准，监管 当局可能会批准其任何候选产品的适应症少于或超过要求的范围，可能不会批准他们打算对任何批准的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验(包括第四阶段临床试验)的表现和/或实施REMS(这可能需要在批准后确保药物的安全使用)来批准产品。 FDA或适用的外国监管机构也可能会批准一种产品。 FDA或适用的外国监管机构也可以批准一种产品。 FDA或适用的外国监管机构也可以批准一种产品或者可以使用不包括候选产品成功商业化所必需或所需的标签声明的标签批准候选产品。上述任何情况都可能对制药公司候选产品的 商业前景造成实质性损害。

如果 FDA没有得出结论认为制药公司的某些候选产品满足第 505(B)(2)节监管审批途径的要求，或者如果根据第505(B)(2)节对这些候选产品的要求与他们预期的不同， 这些候选产品的审批途径可能会比预期花费更长的时间、更高的成本并带来更大的复杂性和风险，而且在任何一种情况下都可能不会成功。

制药公司可以开发它们计划根据美国的505(B)(2)监管途径寻求批准的候选产品。 例如，我们预计LipoMedex可能最终通过505(B)(2)途径寻求FDA批准普罗米特。

1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，也被称为《哈奇-瓦克斯曼法案》，在联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)中增加了第505(B)(2)节。FDCA第505(B)(2)条允许提交保密协议，条件是至少需要批准的部分信息 来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得 参考权。第505(B)(2)条(如果适用于FDCA)将允许提交给FDA的NDA部分依赖公共领域的数据 或FDA先前关于已批准化合物的安全性和有效性的结论，这可以通过潜在地减少制药公司为获得FDA批准而需要生成的 非临床和/或临床数据量来加速 某些制药公司候选产品的开发计划。

如果 FDA不允许任何制药公司按照预期遵循第505(B)(2)条监管途径，它们可能需要 进行额外的非临床研究和/或临床试验，提供额外的数据和信息，并满足监管批准的额外标准 。如果发生这种情况，为这些候选产品获得FDA批准所需的时间和财政资源 以及与这些候选产品相关的并发症和风险可能会大幅增加。此外，如果不能遵循第505(B)(2)条监管途径，可能会导致新的竞争产品比制药公司正在开发的任何候选产品更快地投放市场 ，这可能会对我们的竞争地位和前景产生不利影响。即使制药 公司被允许遵循第505(B)(2)条监管途径，我们也不能向您保证制药 公司开发的任何候选产品都将获得商业化所需的批准。

此外，尽管FDA根据第505(B)(2)条批准了一些产品，但某些制药公司和 其他公司反对FDA对第505(B)(2)条的解释。如果FDA对第505(B)(2)条的解释受到成功挑战，FDA可能会改变其505(B)(2)条的政策和做法，这可能会推迟甚至阻止FDA批准我们根据第505(B)(2)条提交的任何保密协议 。此外，制药行业竞争激烈，第505(B)(2)条 NDA受某些要求的约束，这些要求旨在保护在第505(B)(2)条中引用的先前批准药物的发起人的专利权。这些要求可能会引发专利诉讼，并根据任何诉讼的结果，强制推迟批准我们的NDA长达 至30个月或更长时间。获得批准的产品的制造商向FDA提交公民请愿书 ，要求推迟批准待定竞争产品或对其提出额外的批准要求，这种情况并不少见。 如果成功，此类请愿书可能会显著延迟甚至阻止新产品的批准。即使FDA最终拒绝了这样的请愿书 ，FDA在考虑和回应请愿书时也可能会大幅推迟批准。此外，即使制药 公司能够利用第505(B)(2)条监管途径，也不能保证这最终会简化 产品开发或更早获得批准。

制药公司可能无法获得孤儿药物指定，或无法获得或保持与孤儿药物指定相关的好处，例如孤儿药物独占性，即使他们这样做了，这种独占性也可能不会阻止FDA或其他类似的 外国监管机构批准竞争产品。

作为其业务战略的一部分，制药公司可能会为其开发的任何符合条件的候选产品寻求孤立药物指定或ODD ，但它们可能无法获得或保持此类指定的好处。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者群体相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物 或条件，通常定义为每年在美国患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，且无法合理预期开发和提供该药物的成本将从在美国的销售中收回，则FDA可将该产品指定为孤儿药物。 通常定义为每年在美国的患者人数少于200,000人或患者人数超过200,000人的患者人数在美国通常被定义为患者人数少于200,000人的患者人数，而在美国的患者人数超过200,000人，则FDA可将该产品指定为孤儿药物。Rafael制药公司已获得用于治疗胰腺癌、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、Burkitt淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤和胆道癌的奇数CPI-613(Devimisat) 。

在 美国，ODD使一方有权获得财政奖励，例如临床试验费用的拨款机会、 税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有ODD的产品随后获得FDA对其具有此类标识的疾病的特定 活性成分的首次批准，则该产品有权获得孤儿药物独家经营权。孤儿药物在美国的独占性规定，FDA不得批准任何其他申请，包括提交完整的NDA或其他类似的 申请，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出临床 优于具有孤儿产品独占性的产品，或者FDA发现孤儿独占性持有者没有证明 它可以确保获得足够数量的孤儿产品，以满足患有孤儿药物的患者的需求。

即使 如果制药公司获得候选产品的ODD，他们也可能无法获得或维护该候选产品的孤立药物独占权 。由于与开发制药 产品相关的不确定性，制药公司可能不是第一个获得 候选产品上市批准的公司，因为它们已经获得了孤儿指定适应症的ODD。此外，如果制药公司寻求批准 比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，则在美国的独家营销权可能受到限制，或者如果FDA后来确定指定请求 存在重大缺陷，或者如果制药公司无法确保能够生产足够数量的产品以 满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。

此外， 即使制药公司获得了某一产品的孤立药物专有权，这种专有性也可能无法有效地保护该产品免受竞争 ，因为具有不同有效成分的不同药物被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物 获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，或者具有孤儿排他性的产品的制造商无法维持足够的产品数量，则FDA随后可以针对相同的情况批准相同的药物。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或审批过程中给候选产品带来任何优势。

FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断 可能会阻碍他们招聘、保留 或部署关键领导和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化 ，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金 水平、法律、法规和政策变化、FDA雇用和留住关键人员以及接受 用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行日常职能的能力的事件。FDA的平均审查时间近年来波动很大。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断 还可能减慢新药或已批准药物的修改由必要的政府 机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中(包括从2018年12月 22日开始的35天内)，美国政府已多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA关键员工休假并停止关键活动。

另外， 为应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布打算推迟对外国制造设施和产品的大部分检查，并于2020年3月18日暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。 随后，FDA于2020年7月10日宣布，它打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，并遵循基于风险的优先排序系统 。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在给定地理区域内可能发生的监管活动类别 ，范围从关键任务检查到恢复所有 监管活动。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药品生产设施和临床研究场所进行 自愿远程互动评估的计划。根据该指南， FDA打算在不优先进行面对面检查、 被视为关键任务或直接检查受旅行限制限制、但FDA认为适合进行远程 评估的情况下，请求进行此类远程互动评估。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施 以应对新冠肺炎疫情。如果政府长时间关门，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重 影响FDA或其他监管机构及时审查和处理制药公司的监管 提交文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

即使 制药公司获得任何候选产品的监管批准，它们也将受到持续的监管义务 和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用。

制药公司可能获得的任何 候选产品的监管批准都将要求向监管机构和监督部门提交报告 以监控产品的安全性和有效性，可能包含与 对特定年龄段使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，还可能包括繁重的批准后研究 或风险管理要求。例如，FDA可能要求将REMS作为批准候选产品的条件，其中可能 包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的附加要素的要求，例如受限的 分发方法、患者登记表和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准候选产品，我们产品的生产流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、 广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。 这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及在批准后进行的任何临床试验中继续 遵守cGMP和GCP要求。已批准产品的制造商 及其设施将接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查 以确保符合cGMP法规和标准。后来发现上市产品存在以前未知的问题，包括 未预料到的严重程度或频率的不良事件，或第三方制造商或制造流程，或未能遵守 法规要求，除其他事项外，可能会导致：

发生上述任何事件或处罚可能会抑制制药公司将其候选产品商业化并创造收入的能力 ，可能需要制药公司花费大量时间和资源来应对， 可能会产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规， 可能会阻止、限制或推迟对制药公司候选产品的监管审批。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、 性质或程度。 例如，2020年美国总统选举的结果影响了我们的商业和行业。也就是说，特朗普政府 采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令，这些行政命令对FDA从事日常监督活动的能力造成了重大负担，或者造成了 实质性拖延，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。很难预测在拜登政府的领导下，这些订单 是否会被撤销和替换，或者会以何种方式被撤销。任何政府的政策和优先事项都是未知的，可能会对管理我们候选产品的法规产生重大影响。如果我们或制药公司缓慢或无法使 适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或他们无法保持监管 合规性，我们或他们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果 制药公司的任何候选产品获得批准，并且发现这些产品因 未经批准的用途而被不当宣传，制药公司可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方药产品(如制药公司的候选产品)提出的促销声明(如果获得批准)。特别是，产品不得用于未经FDA或其他 监管机构批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果制药公司获得了候选产品的市场批准 ，医生仍然可以以与批准的 标签不一致的方式给患者开处方。如果制药公司被发现推广此类未经批准或标签外的用途，它们可能会承担重大责任 。美国联邦政府对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外推广。FDA还要求公司将 写入同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，特定的促销行为将被改变或减少。如果制药 公司不能成功管理其候选产品的促销活动(如果获得批准)，它们可能承担重大的 责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

即使 制药公司的任何候选产品获得市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度 。

如果制药公司的任何候选产品获得市场批准，它们仍可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医疗界其他人的足够 市场接受度。例如，目前的癌症治疗 如化疗和放射治疗在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗。 如果制药公司的候选产品没有达到足够的接受度，制药公司 可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。制药公司的 候选产品如果获准商业化销售，其市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果 制药公司的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、 医院、医疗保健付款人和患者的足够接受程度，他们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，其财务 结果可能会受到负面影响。

我们 的各种功能都依赖于第三方。这些安排可能不会给我们提供我们预期的好处。

我们 依赖第三方来执行各种功能。我们签署了许多协议，将我们的候选产品的开发 赋予 临床研究组织、代工组织、顾问和其他服务提供商重大责任。我们还依赖医疗和学术机构对候选产品进行临床试验。 此外，我们研发战略的一个要素是向学术机构和政府机构授予技术和产品候选许可，以最大限度地减少或消除对早期研究的投资。我们可能无法在没有不适当延迟或支出的情况下进入新的安排 ，这些安排可能无法让我们成功竞争。此外，如果第三方 没有按照法规 要求或适用协议成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们的候选产品可能不会被批准上市和商业化，或者此类批准可能会被推迟 。如果发生这种情况，我们或我们的合作者将无法或可能延迟将我们的产品 候选产品商业化。

如果制药公司未来无法建立销售和营销能力，或无法与第三方 签订协议来销售和营销制药公司的候选产品，则制药公司可能无法成功 在其候选产品获得批准后将其商业化。

制药公司没有销售或营销基础设施，在医药产品的销售、营销或分销方面几乎没有经验 。要使制药公司保留销售和营销职责的任何已批准药品取得商业成功，它们必须建立销售和营销组织，或将这些职能外包给其他第三方 。未来，制药公司可能会选择构建集中的销售和营销基础设施，以便在某些候选产品获得批准后，销售它们的候选产品，或与其合作者一起 参与这些候选产品的销售活动。

建立制药公司自身的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的 安排都涉及 风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时 ，可能会推迟任何产品发布。如果制药公司招聘 销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，它们将过早或不必要地 招致这些商业化费用。这可能代价高昂，如果制药公司不能 留住或重新安置其销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能阻碍制药公司自行将其药品商业化的因素包括：

如果制药公司与第三方达成协议进行销售、营销、报销和分销服务， 其产品收入或产品收入的盈利能力可能会低于制药公司 营销和销售其自己开发的任何药品的情况。此外，制药公司可能无法成功地 与第三方达成销售和营销其候选产品的安排，或者可能无法以有利的条款这样做。 制药公司很可能对这些第三方几乎没有控制权，任何一家制药公司都可能无法投入必要的 资源和注意力来有效地销售和营销制药公司的药品。如果制药公司 不能单独或与第三方合作成功地建立销售和营销能力，制药 公司将无法成功地将其候选产品商业化。

制药公司面临激烈的竞争，如果他们的竞争对手比制药公司更快地 开发和销售技术或产品，或者比制药 公司开发的候选产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速、竞争激烈，并且非常重视专利和创新产品以及候选产品。新药产品的开发和商业化竞争非常激烈。 制药公司面临当前候选产品的竞争，制药公司及其合作者将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，竞争对象是他们或他们的合作者未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品。 目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售产品，或正在为其开发产品 比如胰腺癌和急性髓性白血病等等。其中一些有竞争力的产品和疗法基于 类似于制药公司的方法的科学方法。潜在竞争对手还包括学术机构、 政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立协作 安排的公共和私人研究组织。

制药公司正在开发大多数用于治疗癌症的初始候选产品。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物是联合使用以提高疗效的，而癌症 药物经常被医疗保健专业人员开出标签外的处方。目前批准的一些药物疗法是品牌的，受专利保护，其他的是仿制药或生物相似药。这些批准的药物中有许多都是公认的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励 使用非专利产品。制药公司预计，如果他们的候选产品获得批准，它们的定价将比竞争对手的仿制药或生物相似产品高出 个显著的溢价。这可能会使他们很难实现其业务 将其候选产品与现有疗法结合使用或用其候选产品替换现有疗法的战略 。

我们 和Rafael PharmPharmticals专注于一个称为癌症新陈代谢的领域，还有一些候选产品正在进行临床前 或第三方的临床开发，通过针对癌症新陈代谢来治疗癌症。这些公司包括大型制药公司，包括但不限于阿斯利康、礼来公司、罗氏控股公司及其子公司基因泰克公司、葛兰素史克、默克公司、诺华公司、辉瑞公司和赛诺菲公司。还有各种规模的生物技术公司正在开发针对癌症代谢的疗法，包括但不限于3V Biosciences、Threshold PharmPharmticals、Eleison PharmPharmticals、Forma Treeutics、Alexion PharmPharmticals，Inc.、BioMarin Pharmtics Inc.、Calithera Biosciences，Inc.、Agios PharmPharmticals，Inc.、Forma Treateutics Holdings LLC、Shire Biochem Inc.。

LipoMedex 面临来自以下方面的竞争：(I)治疗实体肿瘤的其他脂质体和纳米药物产品(例如，多西西(Doxil)(Janssen)、奥尼维德(Onivyde)、艾伯维(Abraxane)(Celgene))；(Ii)其他最近开发或正在开发的胃肠道恶性肿瘤非脂质体化疗药物 (例如，治疗结直肠癌的TAS-102(TAIHO))；(Iii)生物疗法(包括小分子激酶抑制剂)(Iv)胃肠道恶性肿瘤的免疫疗法 (例如默克美国)、抗体和/或疫苗；以及(V)罗氏等其他大公司。

制药公司的竞争对手可能会开发比 他们正在开发的产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品，或者这些产品可能会使他们的候选产品过时或没有竞争力。此外，制药 公司的竞争对手可能会发现比制药公司的 方法更有效地测量代谢途径的生物标志物，这可能使它们在开发潜在产品方面具有竞争优势。制药公司的竞争对手 还可能比制药公司 更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的上市批准，这可能会导致制药公司的竞争对手在进入市场之前建立强大的市场地位 。

许多 制药公司的竞争对手在研发、 制造、临床前试验、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面比 制药公司拥有更多的财力和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源 集中在制药公司的少数竞争对手中。较小的和其他临床阶段的公司 也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些 第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、 建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取制药公司项目的补充技术或必要技术方面与制药公司展开竞争。

即使 制药公司或其合作伙伴能够将任何候选产品商业化，此类产品也可能 受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害制药 公司的业务。

制药公司候选产品的 商业成功在很大程度上取决于国内外 制药公司候选产品的费用将在多大程度上由第三方付款人支付，包括 政府卫生行政部门和私人健康保险公司。如果无法获得保险和报销，或者 报销仅限于有限级别，则制药公司或任何未来的合作伙伴可能无法成功 将制药公司的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额 也可能不足以让我们或任何未来的合作伙伴建立或保持足够的定价，以实现制药公司或其投资的充分回报 。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策 ，产品的承保和报销可能因付款人而异。 因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要制药公司 为每个付款人分别提供使用其产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和 充分的报销将得到一致的应用或首先获得足够的报销。

与第三方付款人覆盖范围和新药报销相关的不确定性很大。新药产品的上市审批、定价 和报销因国家而异。有些国家/地区需要批准药品的销售价格 才能将其投放市场。在许多国家/地区，定价审查期从批准上市或产品许可后开始。 在某些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后仍受政府持续管制 。因此，制药公司或任何未来的合作伙伴可能会在 特定国家/地区获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟该产品的商业发布，可能会延迟较长时间 ，这可能会对制药公司在该 国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍制药公司或任何未来合作伙伴的能力 收回制药公司或其在一个或多个候选产品上的投资，即使制药公司的 候选产品获得市场批准。

为其病情提供医疗服务的患者 通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用 。因此，制药公司以及任何未来合作伙伴将这些制药公司的任何候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于这些产品和相关治疗的承保范围和报销范围 这些产品和相关治疗将在多大程度上从第三方付款人处获得。第三方付款人决定他们将承保哪些药物 并建立报销级别。医疗保健行业非常关注成本控制，无论是在美国还是在其他地方都是如此。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本，这可能会影响制药公司或任何未来合作伙伴 销售制药公司候选产品的盈利能力。这些付款人可能不认为制药公司的 产品(如果有)具有成本效益，并且可能无法向制药公司的客户、 或任何未来合作伙伴的客户提供保险和报销，或者可能不足以允许制药公司的产品(如果有)在竞争基础上销售 。成本控制计划可能会导致我们或任何未来的合作伙伴降低制药 公司或他们可能为产品设定的价格，这可能会导致产品收入低于预期。如果 制药公司的产品降价(如果有的话)，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供保险或 没有足够的报销，制药公司的收入和盈利前景将受到影响。

在获得新批准的药物的承保和报销方面也可能会有延迟，并且承保范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的适应症 更有限。此外，获得报销资格 并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖制药公司的成本，包括研究、开发、生产、销售和分销。 举例来说，报销费率可能会根据产品的使用和使用的临床环境而有所不同。报销费率还可以基于已经为较低成本的药品设置的报销级别 ，也可以并入其他服务的现有付款中。

此外，越来越多的第三方付款人要求提供更高级别的证据来证明新技术的益处和临床结果 ，并对所收取的价格提出质疑。制药公司不能确保他们或任何未来的合作伙伴商业化的任何候选产品都可以获得保险 如果有的话，报销费率是否足够。此外，如果目前限制从药品以低于美国的价格销售的国家/地区进口药品的法律发生变化，则药品的 净报销金额可能会进一步降低。如果制药公司的候选产品或任何未来的合作伙伴无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得承保范围和足够的付款率 ，则可能会严重损害制药公司的运营 业绩、制药公司筹集产品商业化所需资金的能力以及制药公司的整体财务状况 。(#xA0； ； ；

产品 针对制药公司或其合作者的责任诉讼可能会导致重大责任，并可能限制制药公司或其合作者可能开发的任何药品的商业化 。

制药公司及其合作者在人体临床试验中面临与制药 公司候选产品测试相关的固有产品责任风险，如果制药公司或他们 商业化销售制药公司或他们可能开发的任何药物，将面临更大的风险。如果制药公司或其合作者 不能成功地针对制药公司的候选产品或药品造成伤害的索赔为自己辩护，制药公司可能会承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔 都可能导致：

虽然 制药公司维持产品责任保险范围，但它可能不足以覆盖 制药公司可能产生的所有责任。我们预计，制药公司将需要增加其保险覆盖范围，因为 它们继续进行临床试验，并且如果它们成功地将任何药物商业化。此设置中的保险范围越来越贵 。制药公司可能无法以合理的成本或足够的金额 维持保险范围，以满足可能出现的任何责任。此外，如果他们的一个协作合作伙伴受到产品责任索赔的约束 或无法针对此类索赔成功为自己辩护，则任何此类协作合作伙伴都更有可能终止 此类关系，从而极大地限制制药公司产品的商业潜力。

如果制药公司未能遵守环境、健康和安全法律法规，它们可能会受到 罚款或处罚，或者产生可能对其业务成功产生重大不利影响的成本。

制药公司受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室 程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。制药公司的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。制药 公司的业务还会产生危险废物产品。制药公司通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同 。制药公司无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。 如果因使用危险材料而造成污染或伤害，制药公司 可能要对由此造成的任何损害负责，并且任何责任都可能超出其资源范围。制药公司还可能 招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然 制药公司维持员工补偿保险，以支付因使用危险材料而导致员工受伤的费用和开支，但该保险可能无法针对潜在的 责任提供足够的保险。制药公司可能没有为与其储存或处置生物、危险或放射性材料有关的环境责任或有毒侵权索赔保持足够的保险。

此外，制药公司为了遵守当前或未来的环境、健康和 安全法律法规，可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害制药公司的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

当前的 和未来的立法可能会增加制药公司和任何未来的合作者获得制药公司其他候选产品的营销批准的难度和成本 并影响获得的价格。

在 美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的多项立法和法规更改以及拟议的更改 可能会阻止或延迟制药公司的其他候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响制药公司或任何未来合作伙伴 有利可图地销售制药公司或制药公司获得营销批准的任何产品的能力 。(#xA0； ； ；)制药公司预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对制药公司、 或任何未来的合作伙伴可能获得的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。

例如，2010年3月，经《医疗保健和教育负担能力协调法案》(或统称《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)签署成为法律。在ACA的条款中，对制药公司的 业务和制药公司的候选产品具有潜在重要性的条款如下：

自 ACA颁布以来，已有许多行政和法律挑战以及国会采取行动废除和取代该法律的条款 。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战 ，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险 。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑 其限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目 和包括工作要求的豁免计划，以及对通过医疗补助或ACA获得医疗保险造成不必要障碍的政策 。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响制药公司的业务。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，美国《2011年预算控制法案》(U.S.Budget Control Act of 2011)除其他内容外，还包括每财年向供应商支付的医疗保险总额减少2%。这些削减 于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行了立法修订，将一直有效到2030年， 除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2021年12月31日暂停实施除外。 此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣越来越大。 具体地说，鉴于处方成本的上升，政府加强了对药品定价做法的审查 这样的审查导致最近几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州 立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与 制造商患者援助计划之间的关系，以及改革药品的政府计划报销方法。

在 州一级，各个州越来越积极地通过立法和实施旨在控制 药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些 产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他 国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序 来确定哪些药品和供应商将包括在其处方药和其他医疗计划中。 这些措施一旦获得批准，可能会降低对制药公司产品的最终需求，或者给我们的 产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能 限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致需求减少 或降低制药公司候选产品的定价，或者带来额外的定价压力。

我们 预计未来可能采取的医疗改革措施可能会对制药 公司的整个行业以及我们维持或增加他们成功商业化的任何候选产品的销售的能力产生实质性的不利影响。

已提出立法 和监管建议，以扩大审批后要求，并限制药品 产品的销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA的法规、指南或解释 是否会更改，或者此类更改对我们候选产品的上市审批(如果有)会产生什么影响。此外， 美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，因为 还会使我们受到更严格的产品标签和上市后测试以及其他要求的影响。

与依赖第三方相关的风险

制药公司目前并计划在未来依赖第三方进行和支持其临床前研究和临床试验 。如果这些第三方未正确、成功地履行其合同职责或未能在预期期限内完成， 制药公司可能无法获得监管部门对其候选产品的批准或将其商业化。

制药公司已经并计划继续利用和依赖 医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴等独立研究人员和合作者，根据 书面协议开展和支持他们的临床前研究和临床试验。制药公司通常必须与CRO、试验点和CMO谈判预算和合同 ，他们可能无法以优惠条件这样做，这可能会导致预期的开发时间表延迟和成本增加。

我们 预计制药公司在其临床前研究和临床 试验过程中将严重依赖这些第三方，并且它们将仅控制其活动的某些方面。因此，与完全依靠自己的员工相比，制药公司对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理的直接 控制将会减少。 与完全依靠自己的员工相比，制药公司对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理将不那么直接 。然而， 制药公司有责任确保其每项研究都按照适用的协议、 法律法规要求和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。 制药公司和这些第三方必须遵守GCP要求，这是FDA和类似的外国监管机构 对临床开发中的候选产品执行的法规和指导方针。监管机构 通过对试验发起人、主要调查员和试验地点以及这些各方的相应账簿和记录进行定期检查(包括已宣布和未宣布的检查)来执行这些GCP要求。

如果制药公司或上述任何第三方未能遵守适用的GCP法规，则在其临床试验中产生的临床数据 可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求他们在批准任何营销申请之前进行 额外的临床试验。我们不能向您保证，经过检查，此类监管机构 将确定制药公司的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，此类临床 试验必须使用根据cGMP规定生产的药品进行，并且需要大量测试患者。 制药公司未能或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者 可能需要我们或他们重复临床试验，这将延误监管审批过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反了联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规 或医疗保健隐私和安全法律，我们的 业务可能会受到影响。

进行制药公司临床试验的任何 第三方将不是其员工，并且，除了根据我们与此类第三方的协议向他们提供的补救措施 外，制药公司无法控制是否有任何第三方人员 会将足够的时间和资源投入到制药公司的候选产品上。这些第三方还可能与其他商业实体(包括竞争对手)有 关系，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的业绩。如果这些第三方未能成功履行其 合同职责或义务或未能在预期截止日期前完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床 数据的质量或准确性因未能遵守临床方案或法规要求或其他原因而受到影响， 制药公司的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且他们可能无法完成其候选产品的开发 、获得监管部门的批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和 商业前景将受到不利影响，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会延迟。

制药公司目前和未来都将依赖于在第三方工厂中使用生产套件或第三方来生产我们的候选产品，如果获得批准，我们可能会依赖第三方来生产和加工我们的产品。 如果我们无法使用第三方生产套件，或者第三方制造商 无法向我们提供足够数量的候选产品或无法以可接受的质量或价格提供这些产品，我们的业务可能会受到不利影响。

我们 目前没有任何可用作临床规模制造和加工设施的设施，目前必须依赖 外部供应商来生产制药公司的候选产品。制药公司尚未实现 其候选产品的商业化生产，因此可能无法实现这一目标。我们预计，我们的制药公司 将需要与这些外部供应商就供应我们的候选产品进行谈判并维护合同安排， 他们可能无法以优惠条款这样做。

在制药公司向FDA或其他类似的外国监管机构提交申请后进行检查后，合同制造商用于生产批准产品的设施还必须获得FDA或其他类似的外国监管机构的批准。 检查将在制药公司向FDA或其他类似的外国监管机构提交申请后进行。制药公司可能无法控制且可能 完全依赖合同制造合作伙伴遵守FDA或其他监管机构在生产产品和候选产品方面的cGMP要求和任何其他监管要求 。除定期审核外，制药 公司无法控制其合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和 合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产 任何已批准的产品，或者如果它在未来撤回任何批准，制药公司可能需要寻找替代制造设施 ，这将需要产生显著的额外成本，并对开发、 获得监管部门批准或营销任何候选产品的能力产生重大不利影响。同样，如果 制药公司将依赖的任何第三方制造商未能以足以满足预期需求的质量水平和足以实现盈利的成本生产大量候选产品，以满足监管 要求，则我们的业务、 财务状况和前景可能会受到重大不利影响。

预期对数量有限的第三方制造商的依赖使我们面临许多风险，包括以下风险：

第三方提供商造成的业务中断可能会对我们的业务 产生重大不利影响， 可能会对我们未来潜在的收入和财务状况产生重大不利影响，并增加我们的成本和支出。这些风险中的每一个都可能延迟或阻止 制药公司的临床试验完成或FDA批准制药公司的任何候选产品 ，导致更高的成本或对任何候选产品的商业化产生不利影响。

我们 未来可能会形成或寻求合作或战略联盟或达成许可安排，而我们可能无法实现此类合作、联盟或许可安排的 好处。

我们 未来可能会与 第三方结成或寻求战略联盟、建立合资企业或合作关系，或者与第三方签订许可协议，我们相信这些安排将补充或加强我们在制药 公司候选产品以及我们或他们可能开发的任何未来候选产品方面的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求 我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行稀释我们现有股东权益或扰乱我们管理和业务的证券 。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为 任何候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为他们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方 可能认为这些候选产品不具备展示安全性和有效性并获得市场批准所需的潜力。

此外， 涉及我们候选产品的协作可能会面临许多风险，其中可能包括以下风险：

因此，如果我们签订未来的协作协议和战略合作伙伴关系，或超过制药公司的 候选产品许可，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化 整合在一起，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能 确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类 交易合理的收入或特定净收入。此外，如果我们未来的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们发生冲突， 另一方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。与我们的候选产品相关的未来合作或战略合作伙伴协议的任何延迟 都可能延迟我们候选产品在某些地区的开发和商业化 ，这将损害我们的业务前景、财务状况 和运营结果。

制药公司与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束 。如果他们或他们各自的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴或供应商违反了这些法律，他们可能会面临重大处罚。

制药公司与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束 。这些法律可能会影响我们的临床研究计划，以及我们计划和未来的销售、 市场营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的促销、销售和营销受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛 法律法规的约束。这些法律法规可能会 限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励和其他业务安排 。制药公司还可能受到联邦、州和外国法律的约束，这些法律规定了可识别患者信息的隐私和安全 。可能影响他们运营能力的美国医疗法律法规包括但不限于 ：

制药公司还可能受到上述每项医保法律的州和外国等价物的约束，其中一些法律的范围可能更广。 例如，我们可能会受到以下约束：州反回扣和虚假索赔法律， 可能适用于涉及由非政府第三方(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔，或者无论付款人如何都适用；州法律，要求制药公司遵守 制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南； 州法律，要求药品制造商报告与付款和其他价值转移相关的信息。要求药品销售人员和医疗代表注册的州和地方法律；以及在某些情况下管理 医疗信息隐私和安全的州和外国法律，如欧盟一般数据保护条例(GDPR)，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA通常不会抢占 ，从而使合规工作复杂化。此外，我们可能受到联邦消费者保护和 不正当竞争法的约束，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。

由于这些法律的广度，以及可用的法定例外和监管安全港的范围狭窄， 我们的一些业务活动或我们与医生的安排可能会受到一项或多项此类法律的挑战。 并非总是能够识别和阻止员工不当行为或业务违规行为，我们为检测和 防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府 调查或因不遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼。确保 我们的业务安排符合适用的医疗保健法律的努力可能会涉及大量成本。政府 和执法部门可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来的法律、法规或解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的 案例法。如果制药公司或其各自的 员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商违反这些法律，我们可能会受到调查、 执法行动和/或重大处罚，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、 损害赔偿、返还、罚款、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外 、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入。额外的报告要求和/或监督 如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控， 并削减制药公司的运营, 其中任何一项都可能对其运营 业务的能力和运营结果产生不利影响。此外，制药公司在美国以外的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法的外国等价物的约束， 以及其他外国法律。

与我们的商业地产业务相关的风险

影响整体房地产市场或可能影响商业办公空间使用模式的经济、 监管和社会经济变化可能会导致我们的经营业绩受损并降低我们房地产的价值。

如果 我们的物业不能产生足够的收入来支付运营费用和资本支出，可能会导致我们的经营业绩 受损并降低我们房地产的价值。除其他因素外，以下因素可能会对我们物业的运营绩效和长期或短期价值产生不利影响：

这些因素中的任何一个都可能使我们无法保持房地产的价值。

我们所持房地产的地理位置可能使我们特别容易受到这些地区房地产市场不利经济发展的影响 。

除了总体、地区和国家经济状况外，我们的经营业绩还受到新泽西州和以色列经济状况的影响。新泽西州或以色列的任何不利经济或房地产发展，例如企业裁员或裁员、 行业放缓、企业搬迁、人口结构变化和其他因素，或当地商业环境导致的办公空间需求下降，都可能对我们的房地产收入产生不利影响，从而影响净运营收入。

遵守环境和其他政府法律法规的成本 可能会对我们产生不利影响。

所有不动产和在不动产上进行的操作均受联邦、州和地方法律法规(包括外国司法管辖区的法规)的约束，这些法规与环境保护和人类健康和安全有关。这些法律和法规一般管理 废水排放、空气排放、地下和地上储罐的操作和拆除、固体和危险材料的使用、储存、处理、运输和处置，以及与处置相关的污染的补救。我们还 必须遵守各种地方、州和联邦消防、健康、生命安全和类似法规。其中一些法律和法规可能会要求租户或业主承担调查或修复受污染物业的费用的连带责任。 无论业主是否知道或是否对危险 或有毒物质的存在负责，这些法律法规通常都会施加责任。移除或补救的成本可能会很高。此外，这些物质的存在或 未能正确补救这些物质，可能会对我们出售或租赁房产或将房产用作 借款抵押品的能力产生不利影响。

环保 法律法规还可能对物业的使用方式或企业的经营方式施加限制，而这些 限制可能需要我们投入大量资金。环境法律和法规规定了不遵守情况下的制裁 ，并可由政府机构执行，或在某些情况下由私人执行。第三方可就暴露于释放的危险物质造成的人身伤害或财产损失向不动产所有者 寻求赔偿。遵守 新的或更严格的法律或法规，或对现有法律进行更严格的解释，可能需要我们支付大量费用。例如， 已经实施或正在考虑实施各种联邦、地区和州法律法规，以减轻 温室气体排放导致的气候变化的影响。除其他事项外，“绿色”建筑规范可能寻求通过强制实施设计、建筑材料、水和能源使用和效率以及废物管理标准来减少排放 。 我们不了解任何此类现有要求，我们认为这些要求将对我们当前的运营产生实质性影响。但是，未来的 要求可能会增加维护或改进我们现有物业或开发新物业的成本。

我们的 与遵守《美国残疾人法》相关的成本可能会影响我们运营的可用现金，或用于支付分配 或进行额外投资。

我们 房地产一般受修订后的1990年美国残疾人法案的约束。根据该法，所有公共场所 都必须遵守与残疾人进入和使用有关的联邦要求。该法对“公共住宿”和“商业设施”有不同的遵守要求 ，一般要求建筑物和服务必须向残疾人提供无障碍设施和服务 。该法案的要求可能要求消除准入障碍， 可能导致强制令救济、罚款或在某些情况下判给损害赔偿金。我们尝试收购 符合该法或外国司法管辖区任何相关法律或法规的物业，或将负担加到卖方或 其他第三方(如租户)身上，以确保符合这些法律或法规。但是，我们不能向您保证我们 能够以这种方式获得财产或分配责任。

租约到期后，我们 可能无法续订租约或重新出租空间。

如果 租户决定在租约到期时不续签，我们可能无法重新出租空间。即使租户续签或我们可以 重新出租空间，续签或新租赁的条款也会考虑到物业的改善成本和 租赁佣金等因素，可能不如到期租约中的条款优惠。此外，租户的空间使用变化 可能会影响我们续订或重新出租空间的能力，而不需要在翻新或重新设计相关物业的内部 配置时产生大量成本。如果我们不能及时续签租约或以类似的费率重新出租空间，或者如果我们在续签或重新出租空间时产生了大量成本，我们的现金流以及偿还债务和向证券持有人支付股息和分派的能力 可能会受到不利影响。

我们 面临着争夺租户的激烈竞争。

房地产租赁竞争激烈。主要的竞争因素是租金、位置、提供的服务以及待租赁物业的性质和条件 。在我们物业所在的区域 ，我们与所有拥有类似空间的业主、开发商和运营商直接竞争。我们的商业办公物业集中在新泽西州。我们的物业所在的多个竞争对手 写字楼物业可能比我们的物业更新或更好，可能会对我们租赁物业办公空间的能力以及我们能够收取的有效租金产生重大的不利影响 。

与知识产权相关的风险

如果 我们不能充分保护我们的专有技术和候选产品，如果获得的专利保护范围不够广泛，或者如果我们的专利条款不足以在足够的时间内保护我们的候选产品，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品，我们成功将候选产品 商业化的能力可能会受到严重损害。

我们 主要依靠专利、商标、商业秘密保护和其他知识产权以及 保密、保密和其他合同协议来保护与我们的品牌、候选产品、 和其他专有技术相关的知识产权。我们的成功取决于我们是否有能力开发、制造、营销和销售我们的候选产品(如果获得批准)，并使用我们的专有技术，而不会被指控或实际侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的 专利和其他知识产权。在制药和生物技术行业，已经出现了许多主张专利和其他知识产权的诉讼和其他程序。我们不能向您保证我们的候选产品 不会侵犯现有或未来的第三方专利。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后可能会保密 18个月或更长时间，因此可能会有我们不知道的正在等待的申请，这些申请可能会导致已颁发的 专利，我们可能会通过将候选产品商业化来侵犯这些专利。我们也可能知道已颁发的专利或正在处理的专利申请 ，但我们认为这些专利或申请与我们的候选产品无关，最终可能会发现这些专利或申请因我们候选产品的制造、销售或使用而受到侵犯。此外，我们可能会面临非执业实体的索赔，这些实体没有相关的 产品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。此外, 我们的许多候选产品 具有复杂的结构，因此很难对所有潜在的相关第三方专利进行彻底搜索和审查。 由于我们尚未对与候选产品相关的专利进行正式的自由操作分析，因此我们可能不知道 第三方可能主张的已颁发专利被我们当前或未来的候选产品之一侵犯，这可能会严重 损害我们将候选产品商业化的能力。即使我们根据我们的产品或候选产品努力搜索第三方专利以查找潜在侵权 ，我们也可能无法成功找到我们的产品或候选产品可能侵权的专利。如果我们 无法确保并保持运营自由，其他人可能会阻止我们将候选产品商业化。

获得专利保护的过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时起诉所有必要或合意的 专利申请。我们可以选择不为某些创新或 产品寻求专利保护，也可以选择不在某些司法管辖区寻求专利保护，根据某些司法管辖区的法律，专利 或其他知识产权可能无法获得或范围有限，在任何情况下，我们获得的任何专利保护都可能是 有限的。因此，在某些司法管辖区，我们目前或未来的一些产品可能不受专利保护。我们通常 在那些我们打算制造、已经制造、使用、提供销售或销售产品的国家/地区申请专利，我们在这些国家/地区评估侵权风险以证明寻求专利保护的成本是合理的。但是，我们可能无法准确预测最终需要专利保护的所有国家/地区。如果我们未能在任何此类国家或主要市场及时提交专利申请， 我们可能会被禁止在以后这样做。竞争对手可以在我们未获得专利 保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利 保护但可能不足以终止侵权活动的地区。此外，专利提供的实际保护因国家/地区的不同产品而有所不同 ，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围 、与监管相关的延期的可用性、特定国家/地区的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性 。

此外， 我们不能保证任何未决或未来拥有或许可的专利申请将授予任何专利，也不能保证任何当前或未来的专利将为我们提供任何有意义的保护或竞争优势。即使颁发了专利，现有或未来的专利 也可能受到挑战，包括在所有权、范围缩小、失效、无法强制执行或规避方面，其中任何一项都可能 限制我们阻止竞争对手和其他第三方开发和营销类似产品的能力，或限制我们对候选产品的 专利保护期限。此外，如果我们无法在拥有重要商业市场的司法管辖区获得临床相关输液速率的有效专利覆盖范围 ，我们在这些司法管辖区延长和加强这些候选产品专利 保护的能力可能会受到不利影响，这可能会限制我们阻止竞争对手 和其他第三方开发和营销类似产品的能力，或者限制我们对这些候选产品的专利保护期限 。其他公司也可能围绕我们的专利、许可或开发的技术进行设计。此外， 专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止专利， 可能会阻止我们营销我们的产品或实践我们自己的专利技术。

生物技术和制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题，重要的法律原则仍未解决。因此，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业 价值可能不确定。美国专利商标局(USPTO)及其外国同行用来授予专利的标准并不总是可以预测或统一应用的。专利法、实施 条例或专利法解释的改变都可能降低我们权利的价值。某些国家的法律制度没有 像美国法律那样保护知识产权，许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了严重的 问题。例如，包括欧洲等重要商业市场在内的各个司法管辖区的专利法对人体治疗方法的可专利性的限制超过了美国的法律 。此外，许多国家(包括欧洲的某些国家)都有强制许可法，根据这些法律，专利 所有者可能会被强制向第三方授予许可(例如，专利所有者未能在该国“实施”发明 ，或者第三方已获得专利改进)。此外，许多国家/地区限制专利针对 政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有者的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低专利的价值。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成积极实施专利和其他知识产权保护。, 这使得阻止侵权变得困难。

由于美国、欧洲和许多其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发布， 或者在某些情况下根本不发布，而且科学文献中发现的发布落后于实际发现，因此我们不能 确定我们是第一个构思或减少实践我们已颁发的专利或未决专利申请中要求的发明的公司， 或者我们是第一个申请保护我们的专利或未决专利申请中规定的发明的公司。我们不能保证 与我们的专利和专利申请相关的所有潜在技术都已找到；被忽略的 技术可能会被第三方用来质疑我们专利的有效性、可执行性和范围，或者阻止专利从未决的专利申请中颁发 。因此，我们可能无法获得或维持对某些发明的保护。因此， 我们的专利在美国、欧洲和其他国家/地区的有效性、可执行性和范围无法确定 ，因此，我们拥有或许可的任何专利都可能无法针对我们的竞争对手提供足够的保护。

第三方 可以通过发证办公室的对抗性诉讼程序或 法庭诉讼程序挑战我们拥有或许可的任何现有专利或未来专利，包括作为对我们的专利对他们的任何主张的回应。在任何此类诉讼中，有管辖权的法院或机构 可能会认定我们的专利无效和/或不可强制执行，或者即使有效和可强制执行，也不足以针对足以实现我们的业务目标的竞争产品和服务提供保护 。如果第三方对我们拥有或许可的美国专利的任何主张提出了实质性的专利性问题，我们可能需要接受第三方的预先颁发 将现有技术提交给USPTO，或由USPTO重新审查。2011年9月通过的《Leahy-Smith America Invents Act》或《Leahy-Smith Act》为第三方提供了更多使美国专利主张无效的机会，包括各方间审查 和授权后审查程序。在美国以外，我们拥有或许可的专利可能会受到专利异议或 类似诉讼的影响，这可能会导致某些权利要求或整个专利范围的丧失。此外，这样的程序非常复杂和昂贵，可能会分散我们管理层对核心业务的注意力。如果我们的任何专利在我们的产品商业化之前受到挑战、无效、 被第三方规避或以其他方式限制或到期，并且如果我们不拥有或 拥有保护我们的产品或其他技术的其他可强制执行的专利的独家权利，竞争对手和其他第三方 可能会销售与我们的产品基本相似或优于我们的产品和使用的流程，我们的业务将受到影响。

未来对我们专有权的保护程度不确定，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法 充分保护我们的权利或允许我们获得或保持竞争优势。例如：

我们 在保护我们许可的知识产权方面通常也面临与我们拥有的 知识产权相同的所有风险。我们目前从第三方获得某些知识产权的许可，以便能够在我们的产品和候选产品中使用这些知识产权，并帮助我们的研究活动。将来，我们可能会从其他许可方获得知识产权 的许可。我们可能会依赖这些许可人中的某些人来提交和起诉专利申请，维护或协助我们维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受这些专利的影响。我们可能对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权拥有有限的 控制。例如， 我们不能确定这些许可人的此类活动已经或将会勤奋地进行或遵守适用的 法律法规，或者是否会产生有效且可强制执行的专利和其他知识产权。我们可能对许可人发起或支持我们发起针对第三方知识产权侵权者的侵权诉讼的方式 进行有限控制 ，或保护我们获得许可的某些知识产权。如果我们或我们的许可方 未能充分保护此知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们 可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时的 ，而且不会成功。

竞争对手 可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权， 或我们许可方的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权、盗用、未经授权使用或其他侵权行为，我们可能需要提交 法律索赔，这可能既昂贵又耗时，并分散我们管理层和科学人员的时间和注意力。 在某些情况下，可能很难或不可能检测到第三方对我们知识产权的侵权或挪用 即使是与已发布的专利索赔相关的侵权行为，证明任何此类侵权行为可能更加困难。

我们 可能无法单独或与我们的被许可人或任何未来的许可人一起阻止侵犯、挪用或其他侵犯我们知识产权的行为 ，特别是在法律可能不像美国那样全面保护这些权利的国家。 我们对被认为是侵权者提出的任何索赔都可能促使这些各方对我们提起反诉，声称我们侵犯了 他们的专利。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉司空见惯。 在法律上声称无效和不可执行之后的结果是不可预测的。我们不能确定是否没有使 以前的技术失效，我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方或被告在 无效或不可强制执行的法律断言中胜诉，我们将失去对我们当前或未来候选产品 的未来专利保护的至少部分甚至全部。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。此外，在专利侵权诉讼中 法院可能会裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行， 我们无权阻止对方使用争议标的。还有一种风险是，即使此类专利的有效性得到维持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不涵盖此类技术为由，裁定我们无权阻止对方使用其技术。在涉及我们专利的诉讼或程序中出现不利的 结果可能会限制我们针对这些方或其他 竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造、使用, 进口和销售类似或有竞争力的产品 。这些事件中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。 类似地，如果我们提出商标侵权索赔，法院可能会裁定我们所主张的商标无效或不可执行， 或者我们所主张的商标侵权所针对的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们 最终可能被迫停止使用此类商标。

在 任何侵权、挪用或其他知识产权诉讼中，我们获得的任何金钱赔偿可能不具有商业价值。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现要求， 我们的一些机密信息可能会在诉讼期间因披露而泄露。此外，不能保证 我们是否有足够的财政或其他资源来提交和追查此类侵权索赔，此类索赔通常持续数年 才能结案。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。我们可能无法 检测或防止盗用我们的知识产权，尤其是在法律可能无法像美国那样全面保护这些权利的国家/地区。如果胜诉方在诉讼中不以商业上合理的条款向我们提供 许可证，我们的业务可能会受到损害。任何强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败， 即使胜诉，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们的 商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权的情况下运营的能力 。

生物技术和制药行业在专利和其他知识产权方面受到快速技术变革和重大诉讼的影响。我们在美国和海外的竞争对手可能已经申请或获得专利，或可能在未来申请或获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的产品和服务的能力。 我们在美国和海外的许多竞争对手拥有更大的资源 并在专利组合和竞争技术方面进行了大量投资。与我们的产品和服务相关的领域存在大量第三方专利， 包括我们在内的行业参与者很难识别与我们的候选产品、服务和技术相关的所有第三方专利权。 随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的候选产品 可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，由于某些专利申请在一段时间内被保密，我们不能确定第三方没有提交涵盖我们 候选产品、服务和技术的专利申请。因此，不确定颁发任何第三方专利是否需要 我们改变我们的候选产品的开发或商业策略或流程，或者是否需要获得许可证或停止某些 活动。

专利 可能会颁发给我们最终可能被发现侵犯的第三方。第三方可能拥有或获得有效且可强制执行的 专利或专有权利，这些专利或专有权利可能会阻止我们使用我们的技术开发产品。如果有管辖权的法院 持有任何第三方专利，以涵盖我们候选产品的制造过程、在制造过程中使用或形成的结构或分子，或者任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们 将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到此类专利过期或被确定为无效或不可强制执行。如果我们不能获得或保持对我们当前和未来候选产品进行开发或商业化所需的任何技术的许可，可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果 。此外，我们还会面临诉讼的威胁。

我们可能不时参与或威胁与第三方(包括非执业实体)提起诉讼或进行其他诉讼， 他们声称我们的候选产品、候选产品的组件、服务和/或专有技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。我们可能成为此类诉讼或 诉讼当事人的情况类型包括：

这些 诉讼和诉讼，无论案情如何，发起、维护、辩护或和解都既耗时又昂贵，可能会 分散管理和技术人员的时间和注意力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。任何此类声明都可能 还会强制USE执行以下一项或多项操作：

我们的一些 竞争对手可能比我们更有效地承担复杂知识产权诉讼的费用，因为 他们拥有更多的资源。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，对潜在客户造成不利影响，导致产品发货延迟，或禁止我们将产品、服务和技术 商业化 。任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性 都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或者对我们的业务、运营结果、财务状况或现金流产生重大不利影响。

此外，对于与我们的候选产品相关的第三方侵犯知识产权的索赔，我们可能会对我们的客户和经销商进行赔偿 。第三方可能会向我们的客户或总代理商提出侵权索赔。 这些索赔可能要求我们代表我们的客户或总代理商提起旷日持久且代价高昂的诉讼或为其辩护，而不管这些索赔的是非曲直。 如果其中任何索赔成功，我们可能会被迫代表我们的客户、供应商 或总代理商支付损害赔偿金，或者可能被要求获得候选产品或他们使用的服务的许可证。如果我们不能以合理的商业条款获得所有必要的 许可证，我们的客户可能会被迫停止使用我们的产品或服务。

此外， 由于与知识产权诉讼相关的大量发现要求，我们的某些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果 ，这可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响 。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响 。任何此类事件的发生都可能对我们的业务、 运营结果、财务状况或现金流产生重大不利影响。

如果 我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利和商标保护，我们还依靠商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有 信息来维持我们的竞争地位。由于我们预计将依赖第三方生产我们的候选产品， 并且我们希望继续与第三方合作开发我们的候选产品，因此我们有时必须与他们分享交易秘密 。我们寻求保护我们的商业秘密，在一定程度上是通过与 在披露我们的专有信息之前有权访问这些商业秘密的各方签订保密和保密协议，例如我们的顾问和供应商，或者我们的前任或 现任员工。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密)的权利。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明转让协议。尽管 做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的商业秘密和其他未经专利或注册的专有信息 ，一旦披露，我们很可能会失去对商业秘密的保护。监控未经授权使用和披露我们的知识产权非常困难 ，我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的措施 是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行当事人非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外, 美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意执行商业秘密保护。竞争对手 发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、经营业绩和 财务状况产生不利影响。此外，我们不能确定竞争对手不会获得我们的商业秘密和其他专有 机密信息或独立开发实质上相同的信息和技术。

专利法中的更改 可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护现有和未来产品 候选产品和工艺的能力。

正如 其他生物技术和制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是 专利。在生物技术和制药行业获得和实施专利涉及技术和法律的复杂性， 因此成本高、耗时长，而且本质上是不确定的。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。最近的专利改革立法可能会增加 起诉我们的专利申请以及执行或保护我们已颁发的专利的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括： 影响专利申请的起诉方式，重新定义现有技术，可能影响专利诉讼，并将美国专利 制度从“先发明”制度改为“先申请”制度。在“先申请”制度下， 假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权 获得一项发明的专利，而不管其他发明人是在更早的时候构思或减少实施该发明。美国专利商标局最近制定了管理《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)管理的新法规和程序，与《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相关的专利法的许多实质性修订，特别是首次提交申请的条款，直到2013年3月16日才生效。因此，如果有的话，还不清楚是什么。, Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生影响。Leahy-Smith 法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的 实施或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

此外，未来可能会通过专利改革立法，这可能会导致围绕我们的专利和待决专利申请的起诉、强制执行和辩护 的额外不确定性和成本增加。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，削弱了某些情况下专利所有者的权利。此外， 美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院已经并可能继续对美国专利法的解释方式进行修改。同样，外国法院已经并可能继续对其各自管辖范围内的专利法的解释方式做出改变 。我们无法预测专利 法律解释的未来变化，或可能由美国和外国立法机构颁布成为法律的专利法变化。这些变化可能会对我们的专利或专利申请以及我们未来获得额外专利保护的能力产生实质性的 影响。

美国联邦政府根据《专利和商标法修正案》或《贝赫-多尔法案》保留在其财政资助下生产的发明的某些权利。 美国联邦政府根据《专利和商标法修正案》或《贝赫-多尔法案》在其财政援助下生产的发明保留某些权利。联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔法案也为联邦机构提供了“游行权利”。进行权 允许政府在特定情况下要求承包商或专利所有权继承人向“一个或多个负责任的申请人”授予“非排他性、 部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝 这样做，政府可以自行授予许可证。我们与多所大学合作，包括爱荷华州大学和德克萨斯大学西南医学中心，就我们的某些研究、开发和制造而言，我们的合作伙伴包括爱荷华大学(University Of Iowa)和德克萨斯大学西南医学中心(University Of Texas Southwest Medical Center)。虽然 我们的政策是避免让我们的大学合作伙伴参与存在联邦资金可能被混合的风险的项目，但我们 不能确定任何共同开发的知识产权将不受贝赫-多尔法案规定的政府权利的约束。如果在 未来，我们共同拥有或许可使用联邦资金全部或部分开发的对我们的业务至关重要的技术(br}受《贝赫-多尔法案》约束)，我们强制执行或以其他方式使用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。

如果 我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律就我们的候选产品获得专利期延长 ，从而可能延长此类候选产品的营销排他性期限， 我们的业务可能会受到损害。

在 美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利可能有资格获得延长期限，旨在恢复在FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期的 期限。根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期限延长，该法案允许 专利期限在正常到期后最多延长五年，前提是该专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)延长专利期，作为对专利期限损失的补偿。 根据《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)，我们的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期延长，作为对专利期限损失的补偿 仅限于专利涵盖的已批准的适应症(以及在延长期内可能批准的其他适应症) 。此延期仅限于一项专利，该专利涵盖已批准的产品、产品的已批准用途或制造产品的方法 。但是，包括美国FDA和USPTO在内的适用机构以及其他国家/地区的任何等效 监管机构可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝 授予我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。

如果我们未能在适用期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或 未能满足适用要求，我们 可能无法获得延期。即使我们获准延期，延期的持续时间也可能比我们要求的短 ，而且专利期仍可能在我们获得FDA上市批准之前或之后不久到期。如果我们无法 延长现有专利的到期日或获得到期日更长的新专利，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和临床试验方面的投资， 参考我们的临床和临床前数据，在我们的专利到期后获得 竞争产品的批准，并比其他情况下更早推出其产品。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求 ，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利代理机构在专利申请过程中要求遵守一系列程序、文件、费用支付和 其他类似规定。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内 支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。虽然在许多情况下，非故意失误可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式修复 ，但在某些情况下，不遵守规定可能导致 放弃或失效专利或专利申请，从而导致相关司法管辖区部分或全部丧失专利权。 可能导致放弃或失效专利或专利申请的不遵守规定事件包括但不限于未能在规定时间内对官方行动做出回应 如果我们未能维护涵盖我们的候选产品或程序的专利和专利申请，我们可能无法 阻止竞争对手销售与我们的产品相同或相似的产品，这将对我们的业务 产生重大不利影响。

如果 我们的商标和商号没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场建立知名度 ，我们的业务可能会受到不利影响。

我们 尚未为我们的候选产品注册商业商标，包括在美国或其他地方。 在商标注册过程中，我们的商标申请可能会被拒绝。虽然我们有机会 回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方可以反对未决的商标申请并寻求注销注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼 ，我们的商标可能无法继续使用。此外，我们计划在美国与候选产品 一起使用的任何名称都必须获得FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对建议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称 混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费 大量额外资源，以努力确定符合适用商标法的合适替代名称， 不侵犯第三方的现有权利并为FDA所接受。

我们的 注册或未注册商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避、宣布通用或被认定为 侵犯其他商标。我们可能无法保护我们在这些商标和商号上的权利，我们需要这些来与我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户建立 名称认知度。此外，第三方已在外国司法管辖区使用了与我们的商标相似和相同的商标，并且已经或可能在将来申请注册此类商标。 如果他们成功注册或发展了此类商标的普通法权利，而我们未能成功挑战此类第三方 权利，我们可能无法使用这些商标在这些国家/地区销售我们的产品。在任何情况下，如果我们无法根据我们的商标和商号建立 名称认知度，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利的 影响。

我们 可能无法在全球范围内充分保护我们的知识产权。

我们的某些关键专利系列已在美国以及美国以外的多个司法管辖区提交了申请。但是， 我们在美国以外的某些司法管辖区的知识产权可能不那么强大。一些国家的法律 对知识产权的保护程度不如美国法律。例如，对专利性的要求 在某些国家/地区可能会有所不同，特别是在发展中国家，我们可能无法获得包含声明 的已颁发专利，这些专利可以充分覆盖或保护我们当前或未来的候选产品。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护 和保护知识产权方面遇到了重大问题。一些国家，特别是发展中国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，特别是与生命科学有关的专利和其他知识产权保护。 这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权 。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。 此外，许多国家还限制专利对第三方(包括政府机构或政府承包商)的可执行性。 在这些国家，专利可能提供有限的好处或根本没有好处。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼 ，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移 。此外，虽然我们打算在我们预期的 重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们 希望营销当前或未来候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的技术 ，或在我们没有知识产权的其他司法管辖区内销售或进口使用我们的技术制造的产品 。竞争对手可以在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但 这些地区的执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利 或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。因此，我们在这些国家 保护我们的知识产权的努力可能是不够的。此外，美国和其他国家 法院的法律和法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术获得和执行充分的知识产权保护的能力 。

我们 可能无法识别相关的第三方专利，或者可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间 ，这可能会对我们开发和营销候选产品的能力产生不利影响。

我们 不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析(包括识别相关专利、 专利权利要求的范围或相关专利的到期时间)是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经识别了 与我们的候选产品商业化 相关或必要的在美国和国外的每一项第三方专利和待定申请 。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请和在该日期之后提交的某些美国专利申请 在专利发布之前不会在美国境外提交，因此将保密。 美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种 最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们候选产品的专利申请 可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的。此外，已公布的待定专利申请可能会受到某些限制，以后可能会修改为涵盖我们的候选产品或使用我们的产品。 专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露以及专利的起诉历史。 我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能不正确, 这可能会对我们 营销候选产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的候选产品不在第三方专利 的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方待决的专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对我们认为相关的任何美国或国外专利的到期日期的确定 可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品和服务的能力产生负面 影响。我们未能识别并正确解释相关 专利可能会对我们开发和营销候选产品和服务的能力产生负面影响。

如果 我们不能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证我们 能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被强制 支付损害赔偿外，我们可能会被暂时或永久禁止将我们的任何候选产品商业化，这些产品被认为是侵权的 。如果可能，我们还可能被迫重新设计产品、候选产品或服务，以使我们不再侵犯 第三方知识产权。这些事件中的任何一项，即使我们最终获胜，也可能需要我们将原本可以投入到业务中的大量财务和管理资源 转移出去。

专利 条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利 的生命周期有限，专利提供的保护也有限。在美国，如果及时支付所有维护费， 专利的自然到期时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。即使获得了涵盖 我们候选产品的专利，一旦涵盖某一产品或候选产品的专利过期，我们可能会 接受来自竞争产品和服务的竞争。因此，我们的专利组合可能无法为我们提供足够的权利 来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

知识产权 不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

虽然我们在现有专利申请中寻求广泛的覆盖范围，但对产品或流程的更改可能会 为竞争对手提供充分的基础来避免侵犯我们的专利主张，这始终存在风险。此外，如果授予专利，则专利将到期，我们无法 保证任何可能颁发的专利将充分保护我们的候选产品。一旦授予专利，在准予或授予后的特定期限内，专利仍可 接受无效挑战，包括反对、干扰、复审、授予后复审、各方间复审、无效 或在法庭或专利局或类似诉讼中的派生诉讼，在此期间第三方可以对此类授予提出异议。在这类诉讼过程中(可能会持续很长时间 )，专利权人可能被迫限制被攻击的已允许或已授予权利要求的范围，或可能完全失去已允许或已批准的权利要求 。

此外，我们的知识产权未来提供的保护程度是不确定的，因为即使授予知识产权也是有限制的 ，可能无法充分保护我们的业务，为我们的竞争对手或潜在竞争对手提供进入壁垒，或允许我们保持竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权 ，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。 以下示例具有说明性：

如果发生 任何此类事件，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和 前景产生重大不利影响。

我们 可能会受到员工、顾问或独立承包商不当使用或泄露其前雇主或其他第三方机密信息的索赔 。

我们 确实并可能雇用以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司的个人，包括 我们的许可人、竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和独立承包商 不会在他们的工作中使用他人的专有信息或技术诀窍，而且我们目前不会受到任何关于我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或泄露第三方机密信息的索赔，但我们 将来可能会受到此类索赔的影响。

可能需要诉讼 来抗辩这些索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们 可能会失去宝贵的知识产权或人员。此类知识产权可以授予第三方， 我们可能需要获得此类第三方的许可才能将我们的技术或候选产品商业化。此类许可证 可能无法按商业合理条款或根本无法获得。即使我们成功抗辩此类索赔，诉讼 也可能导致巨额成本，分散管理层和其他员工的注意力，并可能导致客户为该技术寻求其他 来源，或停止与我们开展业务。

我们与第三方的知识产权协议可能会在合同解释上存在分歧，这可能会 缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围。

我们的知识产权协议中的某些 条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合同解释分歧 可能会影响我们对相关知识产权或技术的权利范围，或影响相关协议下的财务 或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权构思或开发的员工、顾问和承包商 签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际构思或开发我们视为自己的知识产权的各方执行此类 协议。如果我们未能 获得此类转让，此类转让不包含自动执行的知识产权转让，或者此类转让 协议被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们知识产权的所有权，这可能会干扰我们获取此类知识产权商业价值的能力 。如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能 失去宝贵的知识产权或人员。此类知识产权可以授予第三方，我们 可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。此类许可证可能无法按商业合理条款 获得，或者根本无法获得。即使我们成功起诉或辩护此类索赔，诉讼也可能 导致巨额成本，并分散我们的管理层和科学人员的注意力。有关知识产权所有权或发明权的纠纷 也可能在其他情况下发生，例如合作和赞助研究。我们可能会受到以前的合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔 。如果我们 受到挑战我们的专利或其他知识产权权利的纠纷, 这样的纠纷可能代价高昂且耗时。 如果我们不成功，我们可能会失去我们认为是自己的知识产权的宝贵权利。

我们 可能无法通过收购和许可证内获得未来产品的必要知识产权。

虽然 我们打算通过自己的内部研究来开发产品和技术，但我们也可能寻求收购或许可技术 以扩大我们的产品和技术组合。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法从第三方获得与任何此类产品或技术相关或必需的知识产权 或许可内知识产权 。在 事件中，我们可能无法开发或商业化此类产品或技术。我们也可能无法确定我们认为适合本公司的产品或技术 ，并保护与此类 产品和技术相关或必要的知识产权。

为候选产品授予许可和获取第三方知识产权是一个竞争领域，许多 更成熟的公司也在采取战略，为我们可能认为有吸引力或必要的产品 授予许可或获取第三方知识产权。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、 现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们 。如果我们无法成功获得更多技术或产品的权利， 我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到影响。

此外，我们预计未来对我们有吸引力的产品和 技术在许可内或获取第三方知识产权方面的竞争可能会加剧，这可能意味着我们合适的机会减少，同时 获取或许可成本也会上升。我们可能无法按照可使我们的投资获得适当回报的条款授予产品或 技术的第三方知识产权或获取这些知识产权。

与员工事务相关的风险 、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

公共卫生威胁可能会对公司的运营和财务业绩产生不利影响。

2020年，一种新型冠状病毒病新冠肺炎被宣布为大流行，并在世界各地蔓延，包括美国、欧洲和亚洲。这场流行病和政府采取的应对措施也对企业和商业产生了重大影响，无论是直接的还是间接的，因为工人短缺，供应链中断，设施和生产 已暂停 。

对运营的影响，特别是对制药公司正在进行的临床试验的影响，已由 各自的药品管理团队积极管理，他们与适当的监管机构密切合作，以尽可能减少影响的方式继续开展临床试验 活动，包括从各自的 监管机构获得某些临床试验活动的豁免以继续研究。

在大流行影响的前几天，拉斐尔制药公司在某些临床 试验中遇到了一定的延迟。然而，我们相信，这些试验的招募目标最终及时实现了。

我们 实施了一系列措施来保护员工的健康和安全，包括对可以在家工作的员工 实施强制性的在家工作政策，以及对商务旅行、工作场所和面对面会议的限制。

由于新冠肺炎大流行，我们可能会遇到进一步的中断，严重影响我们的业务、临床前研究 和临床试验，包括：

新冠肺炎疫情还可能在多个方面对我们的房地产业务产生负面影响，包括：

由于已知和未知的风险，包括隔离、关闭和疫情导致的其他限制，我们的业务和我们所持的业务可能会受到不利影响。 此外，由于新冠肺炎形势的演变，我们目前无法合理地 评估或预测新冠肺炎疫情可能对我们的业务、财务状况、运营业绩和现金流造成的负面影响的全面程度。影响将取决于未来的事态发展，例如新冠肺炎在美国和全球传播的最终持续时间和严重程度、联邦、州、地方和外国政府为缓解和传播新冠肺炎而采取的行动的有效性 、大流行对美国和全球经济的影响、大流行引发的客户 行为的变化以及我们恢复正常运营的速度等。由于所有这些原因，我们可能会 产生与我们无法控制的此类事件相关的费用或延迟，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。

要 成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，我们面临着 对经验丰富的人才的激烈竞争。我们高度依赖管理层、科研人员和医务人员的主要成员。如果我们不能成功吸引和留住合格的人才，特别是管理层的人才，可能会 对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘合适的接班人，失去一名或多名 高管可能对我们不利。生物技术领域对合格人才的竞争非常激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住未来业务成功所需的合格人员 。我们将来可能难以吸引有经验的人员到我们公司 ，并且可能需要花费大量的财政资源来招聘和留住员工。

与我们竞争人才的许多其他生物技术公司 比我们拥有更多的财务和其他资源、不同的 风险状况和更长的行业历史。它们还可以为职业发展提供更多样化的机会和更好的前景 。对于高素质的应聘者来说，这些特点中的一些可能比我们提供的更具吸引力。如果 我们无法继续吸引和留住高素质人才，我们发现、开发和商业化候选产品的速度和成功率将受到限制，我们成功发展业务的潜力将受到损害。

作为一家上市公司的 要求可能会给我们的资源带来压力，导致更多的诉讼，并转移管理层的注意力。

作为一家上市公司，我们现在是并将继续遵守修订后的1934年证券交易法或交易法、2002年萨班斯-奥克斯利法案、萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案或多德-弗兰克法案、纳斯达克上市要求和其他适用的证券规则和法规的报告要求。遵守这些规则和法规的情况有所增加，这将增加我们的法律和财务合规成本，使某些活动更加困难， 耗时或成本高昂，并增加对我们系统和资源的需求。交易所法案要求我们提交有关我们业务和经营业绩的 年度、季度和当前报告。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求，除其他事项外，我们必须保持有效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。我们被要求 每季度披露财务报告内部控制的变化。为了维持并在需要时 改进我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制以达到此标准，可能需要大量资源 和管理监督。因此，管理层可能会将注意力从其他业务上转移，这 可能会对我们的业务和运营业绩产生不利影响。我们可能还需要雇佣更多员工或聘请外部顾问 来遵守这些要求，这将增加我们的成本和支出。

此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准给上市公司 带来了不确定性，增加了法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时。这些法律、法规和标准 和标准在许多情况下会受到不同的解释，因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用 可能会随着时间的推移而演变。这可能导致合规事项的持续不确定性 ，以及持续修订披露和治理实践所需的更高成本。我们已经投资了 ，并打算继续投资资源以符合不断发展的法律、法规和标准，这项投资可能会导致 增加一般和行政费用，并将管理层的时间和注意力从创收活动 转移到合规活动上。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力与监管机构 或管理机构因其应用和实践相关的含糊不清而产生的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼 ，我们的业务可能会受到不利影响。

这些 新规则和法规可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本更高，而且在未来，我们 可能需要接受降低的承保范围或产生更高的承保成本。这些因素也可能使我们更难 吸引和留住合格的董事会成员，尤其是在我们的审计委员会和薪酬委员会任职，以及合格的高管。通过在要求我们作为上市公司提交的文件中披露信息，我们的 业务和财务状况将继续变得更加明显，我们认为这可能会导致威胁或实际的诉讼， 包括竞争对手和其他第三方。如果这些索赔成功，我们的业务可能会受到严重损害。即使 索赔不会导致诉讼或解决方案对我们有利，解决这些索赔所需的时间和资源可能会分散我们管理层的 资源，严重损害我们的业务。

如果 我们未能实施和维护有效的内部控制系统，我们可能无法准确报告运营结果， 无法履行报告义务或防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心， 这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告进行有效的 内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，再加上充分的披露 控制和程序旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难 都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404条或第404条进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所 随后进行的任何测试，都可能揭示我们对财务报告的内部控制缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者 可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者确定需要进一步关注或改进的其他领域。 劣质的内部控制还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会产生负面影响

我们 需要每季度披露内部控制和程序的变更，我们的管理层需要 每年评估这些控制的有效性。但是，只要我们是一家新兴的成长型公司，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据 第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可以是一家新兴成长型公司，直到我们最初 与我们从IDT剥离相关的注册声明提交五周年之后的财年结束，或者更早不再是新兴成长型公司 ，如果我们这样做了，我们向股东提供的信息可能与您从 持股的其他上市公司收到的信息不同。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，或者在三年内发行超过10亿美元的不可转换债务，我们将不再是一家新兴成长型公司。

对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的 评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制中未发现的重大缺陷可能会导致 我们的财务报表重述，并要求我们承担补救费用。

此外， 财务报告内部控制无效可能使我们面临更大的欺诈或滥用公司资产的风险，并使 我们可能面临从我们上市的证券交易所退市、监管调查以及民事或刑事制裁。

Howard S.Jonas与IDT Corporation、Genie Energy和Rafael PharmPharmticals，Inc.之间的 关系可能与我们股东的 利益冲突。

霍华德·S·乔纳斯(Howard S.Jonas)，我们的董事会主席和前首席执行官，也是IDT公司的董事长和精灵董事会主席 ，除了通过 拥有我们的普通股而持有拉斐尔制药公司的权益外，他还持有拉斐尔制药公司的某些直接和间接权益。这些关系可能会导致与我们股东的利益冲突。

保险 保单很贵，只能保护我们免受一些商业风险，这会让我们承担未投保的责任。

我们目前维护的一些保单 包括一般责任、雇佣责任、财产责任、产品责任、 工伤赔偿、保护伞以及董事和高级管理人员保险。这些保单可能不足以涵盖我们的业务可能遇到的所有 类风险。

我们将来购买的任何额外产品责任保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失 。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险 ，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们为制药公司的任何候选产品获得市场批准 ，我们打算购买保险，包括商业 产品的销售；但是，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。 成功的产品责任索赔或针对我们提出的一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围 ，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制我们开发的任何候选产品的开发 和商业化。我们可能没有提供足够的特定生物或危险废物保险 ，我们的财产、意外伤害和一般责任保险单明确不包括因暴露或污染生物或危险废物而造成的损害和罚款 。因此，如果发生污染或伤害事件，我们可能会承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管审批可能会被 暂停。

我们 还预计，作为上市公司运营将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵 ，我们可能需要接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同的 或类似的承保范围而招致更高的成本。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人才加入我们的董事会、 我们的董事会委员会或担任高管。但是，我们不知道我们是否能够保持现有保险的覆盖范围达到足够的 水平。任何重大的未投保责任都可能需要我们支付大量费用，这将对我们的现金 状况和经营结果产生不利影响。

我们 严重依赖信息技术，该技术的任何故障、不足、中断或安全疏忽，包括 任何网络安全事件，都可能损害我们有效运营我们和制药公司业务的能力。

尽管 实施了安全措施，我们和制药公司的内部计算机系统以及与我们和制药公司签订合同的第三方的计算机系统仍然容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、 自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。系统故障、事故或安全漏洞可能 导致我们和制药公司的运营中断，并可能导致他们的临床 、商业化活动和业务运营的实质性中断，此外还可能需要花费大量资源进行 补救。临床试验数据的丢失可能会导致我们和制药公司的监管审批工作延迟 ，并显著增加他们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞 导致我们或制药公司的数据或应用程序丢失或损坏，或者机密 或专有信息披露不当，我们和制药公司可能会承担责任，其产品研究、开发和商业化 工作可能会延迟。

我们的 保险单可能不足以赔偿任何此类中断、故障或安全漏洞造成的潜在损失 。此外，在经济上合理的条件下，我们将来可能无法获得这样的保险，或者根本不能获得这样的保险。此外，我们的 保险可能不会覆盖针对我们的所有索赔，在任何情况下都可能有很高的免赔额，而且无论 胜诉与否，为诉讼辩护都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

与合并相关的风险

各方可能无法实现合并的预期收益和成本节约。

虽然我们和拉斐尔制药公司将继续独立运营，直到合并完成，但合并的成功将在一定程度上取决于我们和拉斐尔制药公司能否通过合并我们和拉斐尔制药公司的业务来实现预期的收益和成本节约 我们和拉斐尔制药公司的业务合并 我们和拉斐尔制药公司的业务实现预期收益和成本节约的能力将在一定程度上取决于我们和拉斐尔制药公司是否有能力实现预期的收益和成本节约。各方实现这些预期收益和成本节约的能力 会受到某些风险的影响，其中包括：

如果 我们和Rafael PharmPharmticals无法在预期时间内成功整合其业务，或者根本不能成功整合业务，则 预期的成本节约、协同运营效率和合并带来的其他好处可能无法完全实现，或者可能需要比预期更长的时间才能实现，合并后的公司可能不会像预期的那样表现。

未能完成合并 可能会对我们的股价以及未来的业务和财务业绩产生负面影响。

双方各自完成合并的义务取决于满足或放弃合并协议中规定的多个条件 。不能保证完成合并的条件将得到满足或放弃 或合并将完成。如果由于任何原因没有完成合并，我们和拉斐尔制药公司正在进行的业务 可能会受到实质性的不利影响，并且在没有意识到完成合并的任何好处的情况下，我们和拉斐尔制药公司 将面临许多风险，包括以下风险：

此外，我们和Rafael PharmPharmticals均可能因未能完成合并或 具体履行Our或Rafael PharmPharmticals在合并协议项下义务的任何程序而面临诉讼。如果这些 风险中的任何一个成为现实，它们可能会对我们的业务、财务状况、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响。

有关与合并相关的其他风险因素，请参阅我们于2021年9月14日提交给证券交易委员会的S-4表格注册声明(文件编号： 333-259524)中的风险因素部分。

与我们普通股所有权相关的风险

我们 目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将 取决于我们普通股的价值增值。

我们 从未宣布或支付过股权证券的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来收益 用于业务的发展、运营和扩张，在可预见的 未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限于我们普通股价值的任何增值，这一点并不确定。

我们的前首席执行官兼董事会主席霍华德·S·乔纳斯(Howard S.Jonas)的八个 信托基金 持有的股份合计占我们已发行股本投票权总和的大部分以上，这 可能会限制其他股东影响我们管理层的能力。

我们的前首席执行官兼 董事会主席霍华德·S·乔纳斯(Howard S.Jonas)儿女的8个 信托基金，对我们普通股的5,126,612股(其中包括我们A类普通股的787,163股，可按1比1转换为我们的B类普通股，以及我们B类普通股的4,339,449股)合计拥有投票权， ，约占总和的69%。此外，截至2021年7月31日，霍华德·S·乔纳斯持有我们B类普通股101,254股。每个信托都有不同的独立受托人。 我们不知道任何信托和/或Howard S.Jonas之间有任何投票协议，但如果存在或将要完成此类投票协议或 其他类似安排，或者如果所有或几个或所有信托一致行动，某些 或所有信托和/或Howard S.Jonas将能够控制需要我们股东批准的事项，包括选举 整合或出售我们的全部或基本上 所有资产。因此，我们的任何其他股东影响我们管理层的能力可能都是有限的。

在公开市场上出售我们的大量普通股 可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场出售我们的大量普通股 ，或者市场认为持有大量普通股的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。我们 普通股的流通股可以在证券法第144和701条允许的范围内， 或已经根据证券法登记并由我们的非关联公司持有的范围内，随时在公开市场上自由出售。此外，在某些条件下，持有我们相当数量普通股的 持有者有权要求我们提交有关其股票的注册 声明，或将其股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的注册声明中。 我们还注册了根据我们的股权补偿计划可能发行的或在行使 未偿还期权后可发行的所有普通股。这些股票在发行时可以在公开市场自由出售，一旦授予，受适用于关联公司的数量限制 。如果这些额外股份中的任何一股在公开市场出售，或者如果人们认为它们将在公开市场出售， 我们普通股的市场价格可能会下降。

我们 是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低 我们的普通股对投资者的吸引力。

根据就业法案的定义，我们 是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴成长型公司，直到(A)本财年总收入达到10.7亿美元或更多的财年最后一天，(B)剥离完成五周年(2023年7月31日)后的 财年的最后一天，(C)我们在过去三年中发行了超过10亿美元不可转换债务的日期，或(D)我们被视为这意味着，截至我们最近完成的第二财季的最后一个工作日，我们非附属公司持有的普通股市值超过了7亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司 ，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。 这些豁免包括：

我们 可以选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。特别是，我们没有包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管 薪酬信息。如果我们依赖这些豁免，我们无法预测投资者是否会发现 我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降， 我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

根据 《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则 适用于私营公司。我们打算利用延长的过渡期，根据《就业法案》采用新的或修订的会计准则 ，作为一家新兴的成长型公司。由于这次选举，我们的财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司 进行比较。

我们 是一家“较小的报告公司”，降低适用于较小报告公司的披露要求可能会降低 我们的普通股对投资者的吸引力。

我们 被认为是一家“规模较小的报告公司”。因此，我们有权依赖某些降低的披露要求， 例如免除提供选定的财务数据和高管薪酬信息。由于我们是一家规模较小的报告公司，我们在提交给美国证券交易委员会的文件中的这些豁免和减少的披露 可能会使投资者更难分析我们的运营结果 和财务前景。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而觉得我们的普通股吸引力下降。 如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃， 我们的股票价格可能会更加波动。

一般风险因素

如果 我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致 我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会不时评估各种收购机会和战略合作，包括许可或收购互补的 产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略合作伙伴关系都可能带来许多 风险，包括：

投资者 可能会受到稀释。

我们 可以进行股权融资，为我们未来的运营和增长提供资金，或者在商业或其他交易中发行股权证券。 如果我们通过发行股权证券来筹集额外资金，或者发行股权证券用于其他目的，股东的所有权权益可能会 大幅稀释(相对于持有的总证券的百分比，以及相对于其证券的 账面价值)，并且此类证券可能拥有优先于我们普通股持有人的权利。此外。 如果我们不向我们的制药公司提供它们所需的资本，它们可能会从其他来源寻求资金，这将 导致我们在这些公司的权益被稀释、可能从属或以其他方式减值。

我们B类普通股的交易价格可能会保持波动，我们B类普通股的购买者可能会 蒙受重大损失。

我们的 股价可能会继续波动。一般的股票市场，特别是制药公司的市场都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种 波动，投资者可能无法以或高于购买股票的价格出售他们的B类普通股。我们B类普通股的市场价格 可能受到许多因素的影响，包括：

任何上述风险或任何广泛的其他风险(包括本“风险因素” 部分中描述的风险)的实现可能会对我们普通股的市场价格产生巨大而不利的影响。

如果 证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究报告或发表不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降 。

我们普通股的 交易市场将在一定程度上依赖于股票研究分析师可能发布的关于我们 和我们业务的研究和报告。我们目前没有分析师的报道，也可能永远不会获得股票研究分析师的研究报道。股票 研究分析师可能选择不提供我们普通股的研究覆盖范围，这种研究覆盖范围的缺失可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响 。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制 分析师或其报告中包含的内容和观点。如果一个或多个股票研究分析师 或其他人下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一位或多位股票研究分析师停止对我们公司的报道 或未能定期发布有关我们公司的报告，对我们股票的需求可能会减少，进而可能导致我们的股票价格或交易量下降 。

我们 可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会分散管理层的注意力。

我们普通股的 市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动 的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。证券 针对我们的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务问题上转移开，这 可能会严重损害我们的业务。

第 1B项。未解决的员工评论。

没有。

第 项2.属性。

我们的主要执行办公室位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号。

博勒研究所位于宾夕法尼亚州费城市场街3675号，私人实验室和办公室的年租金总额约为19.3万美元。

LipoMedex 与Shaare Zedek Science Ltd.签订了一项研究和服务协议，根据该协议，Shaare Zedek医学中心的实验室空间将用于研发活动 。本协议有条件为Shaare Zedek纳米肿瘤学研究中心提供直接 从LipoMedex或通过以色列创新权威基金(以色列首席科学家办公室)间接提供的支持。此安排自2012年起 开始实施，奖助金支持可协商并每年续签。但是，不能保证Shaare Zedek将来会继续执行此协议。

LipoMedex 从希伯来大学租借了吉瓦特拉姆高科技园区的一间行政办公室。租金为每年3600美元，租赁协议将持续到2021年。

Levco 与Shaare Zedek Science Ltd签订了一项赞助研究协议，根据该协议，Shaare Zedek医学中心的实验室空间将用于研发活动 。Levco将为研究项目提供资金，以换取研究成果的许可以及与研究相关的所有知识产权 。

有关公司出于投资目的持有的物业的讨论，请参见 第1项-“房地产”；有关此类设施的详细清单，请参阅第8项--“财务 报表和补充数据”。

第 项3.法律诉讼

2019年12月31日，本公司的一名员工就导致上文 所述的OSHA检查的事件向新泽西州最高法院提出申诉，称2019年1月31日在新泽西州纽瓦克市布罗德街520号发生的事件对本公司和其他各方造成人身伤害。本公司打算积极为此事辩护。此损失被视为 远程损失，未记录应计费用。

公司可能会不时受到正常业务过程中可能出现的法律诉讼的影响。虽然在这方面无法 作出保证，但除上文所述外，本公司并不预期任何该等法律程序会对本公司的经营业绩、现金流或财务状况造成重大不利 影响。

第 项4.矿山安全披露

不适用 。

第 第二部分

第 项5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

普通股价格 范围

我们的B类普通股在纽约证券交易所交易，代码为“RFL”。2018年3月27日在纽约证券交易所开始交易 ，2019年11月21日，公司开始在纽约证券交易所交易。

到2021年10月11日，我们B类普通股的 记录持有人有300人，A类普通股的记录持有人有8人。A类普通股的所有股份均由霍华德·乔纳斯实益拥有。我们B类普通股的持有者人数不包括其股票 通过经纪人在代名人或“街头名下”账户中持有的人数。2021年10月15日，纽约证券交易所(NYSE)公布的B类普通股的最新销售价格为每股30.54美元。

我们 在实现可持续盈利(在满足所有运营 需求之后)并保留一定的最低现金储备之前，不会为普通股支付股息。分配将根据需要保留收益，以投资于增长机会或收购补充资产。 任何特定期间的股息支付将由我们的董事会全权决定 。

S-K法规第201(D)项要求的 信息将包含在我们年度股东大会的委托书中， 我们将在2021年7月31日之后120天内向美国证券交易委员会提交委托书，并通过引用将其并入本文 。

股票业绩 图表

我们 是1934年《证券交易法》第12b-2条规定的较小的报告公司，不需要提供本项目下的 信息。

发行人 股票证券回购

没有。

第 项6.[已保留].

第 项7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

本 年度报告包含符合1933年“证券法”第27A节和 1934年“证券交易法”第21E节的前瞻性陈述，包括包含“相信”、“预期”、“预期”、“ ”计划、“打算”以及类似词语的陈述。这些前瞻性陈述会受到风险和不确定性的影响 ，这些风险和不确定性可能会导致实际结果与任何前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除了前瞻性表述中特别指出的 因素外，可能导致这些 差异的其他重要因素、风险和不确定因素包括但不限于本年度报告第1A项至第I部分“风险因素”中讨论的那些因素。 前瞻性表述是截至本年度报告日期作出的，我们没有义务更新前瞻性 表述，或更新实际结果可能与前瞻性表述中预测的结果不同的原因。投资者 应参考本报告中列出的所有信息以及我们根据1933年《证券法》和1934年《证券交易法》向证券交易委员会提交的 报告中列出的其他信息，包括 我们关于Form 10-Q和8-K的报告。

以下讨论应与本年度报告第8项中包含的综合财务报表及其附注一起阅读。 本年度报告第8项中包含的综合财务报表及其附注应一并阅读。

概述

拉斐尔控股有限公司(纽约证券交易所代码：RFL)，(“拉斐尔控股”，“我们”或“公司”)是特拉华州的一家公司，持有临床和早期制药公司的权益，包括投资拉斐尔制药公司或拉斐尔制药公司，拉斐尔制药是一家晚期癌症新陈代谢治疗公司，其临床前癌症新陈代谢研究所鲍勒研究所(Beller Institute)(“BR}”)是一家晚期癌症新陈代谢治疗公司，它的临床前癌症代谢研究所(Beller Institute)(“BR}”)是一家晚期癌症新陈代谢治疗公司，拉斐尔制药公司(Rafael Holdings，Inc.)(“Rafael Holdings”，“WE”或“本公司”)持有临床和早期制药公司的权益。该公司致力于资助、发现和开发新型癌症疗法，包括持续投资拉斐尔制药公司、于2019年创建博勒研究所、持续投资以推进其临床前投资组合以及对其他早期肿瘤学公司的投资，目标是打造 一家专注于改善和延长患者生命的癌症新陈代谢治疗公司。(#**$$} ##*_。2021年6月17日， 公司签订了一项合并协议，收购拉斐尔制药公司的全部所有权，以换取向拉斐尔制药公司的其他股东发行公司B类普通股 。我们希望在本日历 年内将合并提交股东投票表决。

公司对Rafael PharmPharmticals的投资包括优先股和普通股权益，以及购买额外 股权的认股权证(“认股权证”)。2019年，该公司成立了Beller，作为一家早期小分子研究机构， 专注于开发一系列新的治疗化合物，包括调节癌症代谢的化合物，在癌症以外的其他适应症中可能有更广泛的应用 。Beller由一组科学家和学术顾问领导，他们被认为是癌症新陈代谢、化学和药物开发方面的领先专家 。除了自己的内部发现努力外，Beller还在寻求与顶尖学术机构的顶尖科学家签订合作研究协议和获得许可的机会。Farber Partners，LLC(下称“Farber”)， 就是围绕着与普林斯顿大学技术许可办公室就普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授的实验室 的技术达成的一项协议而成立的，获得其SHMT (丝氨酸羟甲基转移酶)抑制剂计划的全球独家许可。该公司还持有LipoMedex制药有限公司(“LipoMedex”)的多数股权，LipoMedex是一家总部设在以色列的临床阶段肿瘤制药公司。此外，该公司最近还开始努力开发其他早期制药企业，包括以色列公司Levco PharmPharmticals Ltd.(“Levco”)，该公司成立的目的是与Alberto Gabizon博士和以色列的一家领先机构合作开发治疗癌症的新型化合物 。

公司持有的商业地产包括位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号的一栋大楼，该大楼是公司和其他某些实体和租户的总部 ，以及一个相关的800辆车的公共车库，以及以色列一栋大楼的一部分。 公司在2020年出售了其他房地产资产。

2021年6月17日，我们与RH Merge I，Inc.(特拉华州的RH Merge I，Inc.)和Holdings的全资子公司RH Merge II，LLC(特拉华州的有限责任公司和特拉华州的Rafael PharmPharmticals，Inc.(“Rafael PharmPharmticals”或“Pharma”)的全资子公司)签订了合并协议和计划(“合并协议”)，据此

我们 于2021年9月14日向美国证券交易委员会提交了初步委托书/招股说明书。

商务 更新-新冠肺炎

2019年12月，一种新的冠状病毒(现在称为新冠肺炎)在全球范围内传播，事实证明，这种病毒具有很高的传染性。 我们积极监控疫情及其对我们和我们所持业务的潜在影响。

对我们及其附属公司运营的 影响，特别是对我们所持药品的正在进行的临床试验的影响，已由各自的药品管理团队积极 管理，他们与适当的监管机构密切合作，以尽可能最小的影响继续临床 试验活动，包括从各自的 监管机构获得某些临床试验活动的豁免以继续研究。

尽管 最近有所缓解，但基于新冠肺炎疫情，全国商业房地产市场仍然存在一定程度的不确定性，因此，我们的房地产投资组合价值以及将这些资产货币化的努力都会受到潜在影响。

我们 已经实施了一系列措施来保护我们员工的健康和安全，包括针对可以在家工作的员工的自愿在家工作政策 ，以及对商务旅行的限制。

由于 已知和未知风险，包括隔离、关闭和疫情引发的其他限制，运营和我们所持的这些 可能会受到不利影响。此外，由于新冠肺炎形势的演变，我们目前无法合理地 评估或预测新冠肺炎疫情可能对我们的业务、财务状况、运营业绩和现金流造成的负面影响的全面程度。影响将取决于未来的发展，例如新冠肺炎在美国和全球传播的最终持续时间和严重程度、联邦、州、地方和外国政府为缓解和传播新冠肺炎而采取的行动的有效性 、大流行对美国和全球经济的影响、大流行引起的客户行为变化 以及我们恢复正常运营的速度等。由于所有这些原因，我们可能会产生费用 或与我们无法控制的此类事件相关的延迟，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

运营结果

我们的 业务由两个需要报告的部门组成-制药和房地产。我们主要根据研发努力和临床试验结果来评估我们制药部门的业绩 ，而我们的房地产部门主要根据运营结果 来评估。因此，以下运营损失项下的收入和支出项目仅包括在综合 运营结果的讨论中。

制药 部门

我们制药部门的 综合费用如下：