美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至2019年12月31日的财年

或

在由至至的过渡期内

委托档案编号：001-37378

ATyr Pharma，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号(858)731-8389

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐不是

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐不是

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

是☐不是

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速滤波器☐加速文件管理器☐非加速文件服务器规模较小的报告公司新兴成长型公司

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐不是

根据2019年6月28日，也就是注册人最近完成的第二季度的最后一个工作日，注册人普通股在纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)的收盘价每股5.13美元，注册人非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为10,206,392美元。每位高管和董事持有的普通股都不在计算之列。对于其他目的，此附属公司地位的确定可能不是决定性的。

截至2020年3月19日，注册人普通股的流通股数量为9,352,498股，每股票面价值为0.001美元。

以引用方式并入的文件

根据第14A条向美国证券交易委员会(SEC)提交的与注册人2020年股东年会相关的委托书部分，将在本年度报告的10-K表格中引用并入本年度报告的第III部分。此类委托书将在注册人截至2019年12月31日的财年结束后120天内提交给美国证券交易委员会(SEC)。

ATyr Pharma，Inc.

表格10-K的年报

截至2019年12月31日的财年

目录

在这份Form 10-K(年度报告)年度报告中，除文意另有所指外，“aTyr Pharma”、“aTyr”、“Company”、“We”、“Our”和“us”指aTyr制药公司和我们的子公司盘古生物制药有限公司。

本年度报告中使用的市场数据和某些其他统计信息基于独立的行业出版物、政府出版物、市场研究公司的报告或其他独立来源。一些数据也是基于我们的善意估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。

我们拥有各种美国联邦商标申请和未注册商标，包括我们的公司名称。本年度报告中提及的所有其他商标或商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的商标和商号均不带符号^®和™，但这种提及不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指标。

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前瞻性陈述

除历史信息外，本年度报告和本文引用的信息还包含符合1933年证券法(修订后的证券法)第27A节和1934年修订的证券交易法(交易法)第21E节的前瞻性声明，包括有关我们的业务、我们的财务状况、生物制药产品的研究和开发、临床试验活动的时间以及其他描述我们的目标、预期、意图或信念的声明。这些陈述包括但不限于“业务”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报告中其他章节的陈述。这些陈述反映了我们目前的观点和假设，可能会受到风险和不确定性的影响，特别是生物制药产品开发和商业化过程中固有的风险和不确定性。实际结果可能与本年度报告中讨论的结果大不相同。可能导致或导致此类差异的因素包括但不限于本年度报告第23页开始的题为“风险因素”的项目11A中确定的因素，以及我们在提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件(包括我们的10-Q季度报告)中讨论的那些因素。因此，提醒您不要过度依赖这些前瞻性陈述。我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映此类陈述发表之日之后发生的事件或情况。

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第一部分

项目1.业务

我们是一家生物治疗公司，致力于基于新的免疫途径的创新药物的发现和开发。我们的研究和开发工作集中在一个新发现的生物学领域，即tRNA合成酶的细胞外功能和信号通路。在细胞外tRNA合成酶生物学及其对免疫反应影响的十多年基础科学的基础上，我们建立了一个全球知识产权体系，针对来自20个tRNA合成酶基因及其细胞外靶标(如神经粘连蛋白-2(NRP2))的潜在蛋白质组成管道。

我们的主要关注点是ATYR1923，这是一种临床阶段的候选产品，与NRP2受体结合，旨在下调间质性肺疾病(ILDS)的免疫参与。ATYR1923是一种融合蛋白，由组氨酸tRNA合成酶(HARS)的免疫调节域与人类抗体的片段囊化(Fc)区融合而成，是NRP2的选择性调节剂，在炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应。我们正在开发ATYR1923作为治疗ILDS患者的潜在药物，ILDS是一组免疫介导的疾病，导致肺组织进行性纤维化。我们选择肺结节病作为ILD的第一个适应症，目前正在招募患者进行概念验证1b/2a期临床试验。这项研究旨在评估多剂量ATYR1923的安全性、耐受性和免疫原性，并评估已建立的临床终点和某些生物标记物，以评估ATYR1923的初步活性。我们正在进行的1b/2a期临床试验的主要终点--安全性和耐受性的盲法中期分析显示，研究药物(ATYR1923或安慰剂)被观察到总体耐受性良好，没有与药物相关的严重不良事件(SAE)，这与早期在健康志愿者中进行的1期研究结果一致。我们目前的1b/2a期临床试验的最终结果将指导ATYR1923在肺结节病方面的未来发展，并为ATYR1923在其他ILDS(如慢性过敏性肺炎(CHP)和结缔组织病ILD(CTD-ILD))中的潜力提供洞察力。

2020年1月，我们与Kyorin制药有限公司(Kyorin)签订了在日本开发和商业化用于ILDS的ATYR1923的许可。根据与Kyorin的合作和许可协议(Kyorin协议)，Kyorin获得了在日本为所有形式的ILDS开发和商业化ATYR1923的独家权利。我们收到了800万美元的预付款，在实现某些开发、监管和销售里程碑后，我们有资格获得总计1.67亿美元的额外费用，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁左右不等的分级版税。根据Kyorin协议的条款，Kyorin将资助在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动，并支持我们为1923年ATYR1923所做的全球开发努力。

随着ATYR1923的临床开发，我们一直在扩大对NRP2抗体和tRNA合成酶的了解。

NRP2是一种受体，在淋巴发育和调节炎症反应中起关键作用。在许多形式的癌症中，NRP2的高表达与较差的预后相关。NRP2可以与多个配体和辅受体相互作用，影响它们的功能。我们正在积极研究NRP2受体生物学，包括在内部和与关键的学术思想领袖合作，以确定各种疾病的候选新产品，包括癌症、炎症和淋巴管生成。我们已经产生了一组特定的NRP2抗体，我们相信这些抗体在肿瘤学中具有潜在的治疗价值，目前正在实验模型中评估这些抗体。我们也在与其他合作者和学术界密切合作，在这些领域进行进一步的研究。例如，2019年1月，我们扩大了一项成功的试点研究，并与内布拉斯加大学医学中心(UNMC)和在NRP2生物学领域发表了大量论文的Kaustubh Datta博士进行了研究合作。2019年10月，我们与波士顿儿童医院的NRP2生物学专家Diane Bielenberg博士进行了一项研究合作，以检查抗NRP2抗体在潜在的新角色和适应症中的治疗效果。比伦伯格博士的研究将首先探索以平滑肌收缩不正常为特征的疾病，如尿失禁和胃肠道动力障碍，目前的治疗方法往往疗效有限，副作用严重。

我们对tRNA合成酶的持续研究是通过产业界和学术界的合作进行的。2019年3月，我们与CSL Behring(CSL)签订了一项研究合作和期权协议，以开发从我们的临床前流水线中衍生出的最多四种tRNA合成酶的候选产品。根据合作条款，CSL有义务为所有研究和开发活动提供资金，并将根据研究里程碑的成就和CSL继续开发的决心，为每个合成酶项目支付总计425万美元(如果所有四个合成酶项目都提前支付1700万美元)的期权费用。

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治疗候选管道

战略

我们战略的主要内容包括：

开发ATYR1923以解决间质性肺部疾病中未得到满足的医疗需求。我们相信，通过在肺结节病中建立概念验证，我们可以洞察ATYR1923在其他ILDS中的潜力，如CHP和CTD-ILD。我们的资源专门用于完成我们的ATYR1923阶段1b/2a临床试验，如果试验成功，我们相信我们可以加快开发用于肺结节病的ATYR1923，使其获得监管部门的批准。此外，我们ATYR1923阶段1b/2a试验和我们的Kyorin协议的成功，可能使我们有机会推出更多针对CHP和CTD-ILD的第二阶段临床试验。

利用我们在这一新兴生物学领域的领先地位，扩大我们对NRP2抗体治疗潜力的认识。NRP2是一种受体，在淋巴发育和调节炎症反应中起关键作用。在许多形式的癌症中，NRP2的高表达与较差的预后相关。这些关联可能代表着新的治疗药物机会。我们致力于将这一新发现的生物学突破性领域转化为治疗应用，无论是通过我们的内部研究，还是通过学术合作，例如我们与贝伦伯格博士和波士顿儿童医院的研究合作。

根据我们对细胞外tRNA合成酶生物学的理解，建立一个多样化的生物制剂管道。我们继续深化我们在基于tRNA合成酶的生物候选产品生产方面的专业知识，目标是开发具有多种治疗方式的计划。我们打算与业界和学术界的合作伙伴合作，进一步开发这一领域的产品。我们与CSL的合作将探索从我们的临床前流水线中开发多达四种额外tRNA合成酶的项目的潜力。

ATYR1923

ATYR1923概述

我们最初正在开发ATYR1923作为ILD患者的潜在治疗药物，ILD是一组免疫介导的疾病，导致肺组织进行性纤维化。ATYR1923是NRP2的选择性调节剂，在炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应。2018年6月，我们公布了ATYR1923的第一个人类阶段临床试验的数据。这项随机、双盲、安慰剂对照研究调查了36名健康志愿者静脉注射ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和药代动力学(PK)。结果表明，该药物在测试的所有剂量水平下总体耐受性良好，没有明显的不良反应，观察到的PK曲线支持每月一次给药方案的可能性。

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在进行第一阶段临床试验的同时，我们还在一些啮齿动物肺损伤和炎症的临床前模型中展示了ATYR1923的治疗潜力。例如，我们分别在2017年和2018年美国胸科学会(ATS)年会上展示了小鼠博莱霉素肺损伤模型和大鼠博莱霉素肺损伤模型的积极结果。此外，我们在硬皮病基金会2018年全国患者大会上展示了硬皮病慢性移植物抗宿主病模型的积极发现。在2019年ATS年会上，我们提供的数据表明，ATYR1923在各种ILD实验模型中具有阶段依赖性的抗炎和抗纤维化作用。

在咨询主要意见领袖的基础上，对这些数据进行了全面的回顾，最终我们选择了肺结节病作为我们ATYR1923 1b/2a期临床试验计划的第一个ILD适应症。

我们目前正在对36例肺结节病患者进行ATYR1923的1b/2a期概念验证临床试验。这项1b/2a期研究是一项ATYR1923的多剂量递增、安慰剂对照的首发患者研究，旨在评估多剂量ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK曲线。2019年12月，我们对安全性和耐受性进行了预先计划的盲目中期分析，这是我们正在进行的1b/2a期临床试验的主要终点，结果显示，研究药物(ATYR1923或安慰剂)总体耐受性良好，没有药物相关的SAE，这与早期对健康志愿者的1期研究结果一致。次要终点包括类固醇保留效应和其他已建立的临床终点的评估，以及评估ATYR1923初步活性的潜在生物标记物。

行动的背景和机制

ATYR1923是NRP2的选择性调节剂，在炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应。

ATYR1923计划的启动是为了利用我们对HARS家族(Resokine通路)胞外蛋白的了解来开发一种具有HARS N端免疫调节活性的治疗药物。

Resokine蛋白家族由HARS基因通过蛋白水解或选择性剪接而来。我们认为这些剪接变异体是先天免疫和获得性免疫激活的重要调节器。来自HARS基因的蛋白质，包括全长和剪接变体，都存在于循环中。我们将细胞外的HARS蛋白称为Resokine，以区别于参与蛋白质合成的细胞内酶。我们的科学家首先发现了Resokine途径的新的免疫调节作用。

HARS基因产生了许多剪接变异体，虽然大多数剪接变异体失去了催化活性，但许多仍保留着N-末端结构域(IMOD结构域)。这个N-末端结构域是在多细胞生物体的进化发展过程中附加到HARS上的，对蛋白质合成活性不是必需的，在原核生物中并不常见，并且在哺乳动物物种中保持着高度的同源性。HARS的选择性剪接可能在细胞生长和分化过程中受到差异调控，不同于全长蛋白的结构性高水平表达，这表明这些剪接变体可能在细胞生长和发育中发挥不同的作用。

最近，在阐明细胞外HARS衍生蛋白的作用方面取得了重大进展，包括通过表达4000多个细胞表面蛋白的细胞微阵列系统的筛选，鉴定了IMOD结构域的一个可能的细胞受体。这种筛选方法确定了两种NRP2亚型(Neuropilin 2A和2B)是IMOD结构域唯一令人信服和特异的结合伙伴。HARS与NRP2的相互作用似乎是由HARS的IMOD结构域特异性介导的，HARS的IMOD结构域与NRP2的结合是特异的，与Nrp1没有明显的结合，Nrp1是与HARS关系最密切的细胞表面受体。在其他氨基酰基tRNA合成酶中也发现了一个结构上与IMOD结构域相似的结构域(称为WHEP结构域)，但这些结构域没有与NRP2结合，表明这是一种高度特异的相互作用。Resokine/NRP2轴的发现代表了一种以前未知的生物调节机制，它可能作为一种通过神经毛细蛋白受体介导的细胞过程的动态平衡调节器。这些过程的放松可能导致一系列疾病，通过调节Resokine/NRP2轴来解决潜在的疾病病因，可以选择性地针对这些疾病。

NRP2是一种多效性共受体，参与多种生物学途径，包括免疫调节、淋巴管生成、神经元发育和重塑、细胞生长、迁移和分化以及癌症的发生。这些生物学过程是通过几个信号系统的复杂相互作用来介导的，这些信号系统包括信号素/丛状蛋白受体家族、VEGF-C/VEGFR3受体家族以及CCL21驱动的运输和整合素信号通路。越来越多的证据表明，NRP2会影响髓系细胞的生物学，如炎症部位的激活和募集。例如，肺泡巨噬细胞上NRP2的表达调节吸入性LPS引起的气道炎症反应。

ATYR1923的开发建立在我们对HARS细胞外活性的生物学理解的基础上。这种新的分子实体作为NRP2的选择性调节剂，在炎症反应中下调先天和获得性免疫反应。

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疾病状态。ATYR1923是一种融合蛋白，由HARS的免疫调节域与人抗体的Fc区融合而成。

临床前发展

我们的转化动物模型的临床前开发阶段被选择来帮助告知和降低ATYR1923的临床开发风险。我们通过一组不同的实验性肺部疾病模型以及在正常动物中评估了ATYR1923的生物活性和安全性，寻找活性信号和潜在的生物标志物，同时确认耐受性和良好的安全性。

博莱霉素致小鼠肺损伤的实验研究

ATYR1923显著减轻了两种博莱霉素诱导的小鼠肺损伤模型中的肺纤维化和炎症。博莱霉素诱导的肺损伤模型以前曾被用作ILD治疗药物开发的翻译模型，包括药物吡非尼酮(Esbriet®)和九替丹尼(Ofev®)，这两种药物都于2014年10月获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。ATYR1923在此模型中进行治疗性应用，可产生与吡非尼酮、抗TGF抗体和地塞米松相当或更强的活性。这些临床前实验在2017年5月于华盛顿举行的ATS国际大会上以海报的形式公布。

博莱霉素致大鼠肺损伤的实验研究

在博莱霉素诱导的大鼠肺损伤模型中，ATYR1923显著减轻了肺纤维化和炎症，并改善了肺功能。博莱霉素诱导的大鼠模型允许分析功能终点，如呼吸频率，这在老鼠身上是不可能的。数据显示，从第1天或第9天开始服用ATYR1923，可以使肺功能恢复到以呼吸分钟容积衡量的正常水平，呼吸分钟容积是衡量呼吸频率的一种指标，在炎症情况下会加剧。相反，9tedanib在减少这些动物的纤维化和间质/肺泡炎方面无效。这些结果可能表明，在模型的炎症阶段使用ATYR1923治疗可能有利于减少炎症依赖性纤维化。2018年5月，在加利福尼亚州圣地亚哥举行的ATS国际大会上，这项实验以海报的形式呈现。

小鼠硬皮病慢性移植物抗宿主病模型(SSC-cGVHD)

ATYR1923在早期给药的硬皮病慢性移植物对宿主疾病小鼠模型中显著降低了肺和皮肤纤维化的程度。我们采用了一种次要组织相容性抗原不匹配模型，据报道，该模型可以模拟人类疾病的许多病理症状。每周静脉注射ATYR1923(0.4 mg/kg)与每日口服9tedanib(60 mg/kg)进行比较，早期干预从第7天开始，晚期干预从第21天开始。

从第7天开始，ATYR1923在皮肤和肺部都显示出强劲和一致的治疗活性，与未经治疗的对照组相比，皮肤真皮厚度和肺部组织纤维化或Ashcroft评分显著降低。两个器官的肌成纤维细胞数量和羟脯氨酸(即胶原)含量也明显减少。每周服用ATYR1923的观察效果与每日服用九替丹尼相似。ATYR1923在0.4毫克/公斤的晚期干预在这种剂量模式下没有显著效果，这与我们的假设一致，即ATYR1923在疾病的活动性炎症阶段可能最活跃。在这个模型中，全身GvHD反应对肺和皮肤的损害是间接的，但我们观察到ATYR1923具有一致的治疗活性，支持我们的治疗假设，即ATYR1923可以下调组织损伤后的免疫反应和炎症，防止进展为纤维化，这为治疗ILD提供了一个有吸引力的药物概况。

该模型的数据于2018年7月在宾夕法尼亚州费城举行的硬皮病基金会全国患者教育会议上公布。这个全身性疾病模型的结果与之前在2017年和2018年ATS上公布的直接肺损伤模型是一致的。

SSC-cGVHD(SSC-ILD)；痤疮假单胞菌(结节病)；直链球菌(CHP)；SKG(Ra-ILD)

ATYR1923在以下ILD小鼠模型中进行了评估：硬皮瘤性慢性移植物抗宿主病(Scl CGVHD)、直立型糖多孢菌诱导的CHP、痤疮丙酸杆菌诱导的肺纤维化(结节病)和SKG小鼠类风湿性关节炎相关间质肺疾病(RA-ILD)。ATYR1923每周静脉注射1次，剂量为0.4~3 mg/kg。

在硬化性cGVHD模型中，小剂量ATYR1923(0.4 mg/kg)显著减轻了组织病理学和生化分析所确定的皮肤和肺纤维化。同样，ATYR1923降低了高炎性实验性慢性肝病和结节病模型中几种纤维化相关细胞因子或趋化因子(如干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白-1/CCL2、白细胞介素-6、CXCL10)的蛋白水平。此外，流式细胞术分析从SKG小鼠肺部分离的细胞显示，ATYR1923处理的动物的淋巴细胞数量明显减少。

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ATYR1923在硬皮病型cGVHD小鼠模型中具有药理活性，在该模型的活动性炎症阶段给药。此外，蛋白质和细胞分析表明，ATYR1923在ILD的其他动物模型中具有强大的免疫调节活性，这些作用在高度炎症或T细胞驱动的模型中最为突出。这些数据与我们的假设是一致的，即ATYR1923调节炎症反应，可能导致随后的下游抑制纤维化，就像在硬皮瘤性GvHD模型中观察到的那样。

2019年5月，在德克萨斯州达拉斯举行的ATS国际大会上，这些实验以海报的形式呈现。

基于我们的翻译生物学计划，通过直接肺损伤或全身病理学驱动的不同实验动物模型的活动，以及我们对ATYR1923和NRP2相互作用以及我们药物作用机制所涉及的细胞类型的了解，我们决定将该计划推进到患者试验中。在咨询主要意见领袖的基础上，对这些翻译数据进行了全面审查，最终我们选择肺结节病作为我们ATYR1923 1b/2a期临床试验计划的第一个ILD适应症。

ILDS、肺结节病和免疫学的作用

ILDS是一组免疫介导的疾病，导致肺组织进行性纤维化。ILD有100多种不同的类型，其中四种主要形式是：肺结节病、CTD-ILD、CHP和特发性肺纤维化。在各种形式的ILD中，我们将重点放在几种导致严重和进行性肺部疾病的疾病上，并分享免疫病理生理学特征，这些特征可能会受到ATYR1923的影响，正如我们的临床前模型所显示的那样。这些肺部疾病被认为具有可测量的免疫成分，涉及先天和获得性免疫机制，这些机制在几个细胞和非细胞水平上促进了发病，并可能导致进行性疾病，导致纤维化和死亡。我们临床关注的第一个ILD是肺结节病。

结节病的免疫发病机制尚不清楚。一个主要的假说是，肉芽肿的形成涉及抗原、人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类分子和T细胞受体之间的相互作用：一个假定的结节抗原被循环中的抗原提呈细胞(APC；巨噬细胞，树突状细胞)吞噬，随后APC和CD4+T细胞之间的相互作用启动了肉芽肿的形成。T淋巴细胞活化在结节病的发病机制中起着至关重要的作用。

结节病影响所有年龄段的人，但通常在50岁之前出现，发病率在20至39岁达到顶峰。这种疾病通常始于肺部、皮肤或淋巴结，但几乎可以影响任何器官。肺部的结节病称为肺结节病，90%或更多的结节病患者有肺部受累。肺结节病是ILD的一种主要形式。对患病率的估计各不相同；然而，我们认为大约有20万美国人患有肺结节病。肺结节病患者的预后从良性和自限性到慢性、衰弱的纤维性疾病和死亡率不等。

对于肺结节病患者，治疗的主要目标通常是改善患者的生活质量，同时次要地控制与肉芽肿相关的炎症，这些炎症可能导致更永久性的纤维化和肺功能损害。ATYR1923可能通过提供免疫调节功能来帮助消炎，从而对肺结节病提供治疗益处。此外，ATYR1923在T细胞和巨噬细胞中的作用机制可能与在肺结节病中观察到的细胞病理学重叠。在临床前研究中，已经观察到ATYR1923可以抑制参与调节炎症和免疫反应的细胞因子，减弱T细胞的激活，同时也调节巨噬细胞内小体的成熟。与我们的机制研究相关，我们还发现NRP2在包括巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞在内的髓系细胞激活过程中上调，ATYR1923可以与这些细胞上的NRP2结合。此外，在博莱霉素诱导的ILD动物模型中，已经观察到ATYR1923可以显著减少炎症依赖的肺纤维化，并改善呼吸功能参数，特别是在疾病的炎症阶段使用时。因此，基于这些数据，我们认为，通过抑制纤维化级联的炎症部分，ATYR1923可以为有症状的肺结节病患者提供一种比口服皮质类固醇和其他免疫抑制疗法更安全、潜在更有效、毒性更小的替代疗法，并防止进展为纤维化。

临床进展

ATYR1923 1期临床试验

2018年6月，我们宣布了在澳大利亚进行的首次人类ATYR1923第一阶段临床试验的结果。这项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了健康志愿者静脉注射(IV)ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK。第一阶段的研究招募了36名健康志愿者，他们被随机分到六个连续队列中的一个，接受单次静脉注射ATYR1923或安慰剂。队列递增的ATYR1923剂量范围为0.03 mg/kg~5.0 mg/kg。结果表明，该药物在测试的所有剂量水平下总体耐受性良好，在服用ATYR1923后或在整个一个月的随访期内，没有观察到明显的不良反应或诱导抗药物抗体。这个

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单次给药后ATYR1923的PK在评估的剂量范围内呈线性关系。较高剂量的ATYR1923在一个月的随访期结束时产生持续的血清浓度，高于预计的治疗阈值，支持每月一次给药方案的可能性。

同时，如上所述，我们通过进行几个体内和体外模型进一步阐明了ATYR1923的潜在临床用途，从而扩大了我们对ATYR1923治疗潜力的认识。这些翻译研究数据，以及第一阶段临床试验结果和与主要意见领袖的讨论，帮助指导了我们的ATYR1923的开发计划。2018年9月，我们宣布肺结节病为下一项研究的适应症。

ATYR1923 1b/2a期临床试验

在FDA于2018年10月接受我们的研究性新药申请(IND)后，我们于2018年12月启动了ATYR1923的概念验证1b/2a阶段临床试验。1b/2a期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量的首次住院试验，IVATYR1923在36名患者中进行。这项研究是在接受口服皮质类固醇(OCS)逐渐减少方案的肺结节病患者中进行的，三组各12名患者，剂量水平分别为1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。

该研究的主要目的是评估ATYR1923多个递增剂量的安全性和耐受性。次要目标包括评估ATYR1923的潜在类固醇节约效果。此外，还将评估ATYR1923 PK和多剂量给药后的免疫原性。其他令人感兴趣的终点包括对ATYR1923治疗肺结节病疗效的探索性评估，方法是评估以下各项随时间的变化：氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)/CT肺成像；以预测用力呼气容积百分比(FVC%)和肺一氧化碳弥散量(DLCO)评估肺功能；感兴趣的血清生物标志物；健康相关生活质量评估和问卷；以及皮肤损害的测量(基线为皮肤受累的患者)。

这项研究由三个交错剂量队列组成。每个队列将包括三个阶段：筛查期，为期20周的安慰剂对照治疗期，以及为期四周的随访期，最终研究评估在第24周结束。在每个队列中，12名患者将被随机分为ATYR1923(N=8)或安慰剂(N=4)。研究药物将通过静脉输注每4周给药一次，共6剂(治疗20周)。被评估的ATYR1923剂量水平分别为1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。将有大约36名患者入选。从第15天开始，患者将根据特定的指南开始缩减(减少)口服口服避孕药，从他们每天10-25毫克(或等量)的起始量到每天5.0毫克的目标剂量，并在第50天或之前完成。OCS剂量将在24周内逐渐减少，患者将在剩下的研究中接受跟踪，以确定他们维持这个5.0毫克剂量的能力。可选的是，如果调查者认为可行，可以在第16周访问后尝试将OCS剂量进一步减少到每天5.0毫克以下。在研究的任何时候需要增加OCS剂量的患者应该继续接受盲法研究药物，并一直跟踪到研究结束。

第一批到第三批将以交错的方式依次录取。在给定队列中至少有6名患者接受了至少3次静脉注射研究药物(ATYR1923或安慰剂)后，累积的非盲法安全性数据将由数据安全监测委员会(DSMB)审查。下一次预定(更高剂量)队列的登记可以在本审查完成、剂量递增获得DSMB批准以及其余6名患者已纳入当前队列后开始进行。在此审查完成后，可以开始登记参加下一个预定(更高剂量)的队列，剂量递增得到DSMB批准，其余6名患者已进入当前队列。剂量递增将继续以这种方式进行，直到达到ATYR1923的最高计划剂量水平，或满足暂停登记的标准。

2019年12月，我们宣布了一项预先计划的、盲目的安全性和耐受性中期分析的结果，这是我们1b/2a期临床试验的主要终点。研究药物(ATYR1923或安慰剂)被观察到总体耐受性良好，没有药物相关的SAE，这与健康志愿者早期的第一阶段研究结果一致。不良事件(AEs)的严重程度大多为轻度或中度，研究调查者将其评估为与研究药物无关。中期安全性数据结果来自15名肺结节病患者，他们至少接受了一剂盲法研究药物(ATYR1923或安慰剂)。接受评估的患者的平均年龄约为51岁。患者包括53%的男性和47%的女性，其中73%是高加索人，27%是非洲裔美国人。重复给药未见抗药物抗体的产生。临床化验值或生命体征没有明显的趋势。在我们的研究中完成了这一重要的中期步骤后，我们现在集中精力展示ATYR1923的活性，并推进我们的试验，以提供证据证明ATYR1923作为一种改善肺结节病患者生活的治疗选择的潜力。

我们正在与美国结节病研究基金会(FSR)合作，FSR是一个领先的非营利性组织，致力于寻找结节病的治疗方法，并改善对结节病患者的护理。根据合作条款，FSR将协助我们的ATYR1923阶段1b/2a临床试验的临床试验场地启动和患者登记。我们在美国有17个地点参与了这项研究。FSR的临床研究网络(FSR-CSN)由一个由领先临床中心的主要研究人员组成的指导委员会领导，已经投票支持这项概念验证研究。

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在试验继续进行的同时，由于最近在美国爆发的新冠肺炎疫情，我们正在进行的1b/2a期临床试验中的许多临床试验地点已经暂时暂停了以前登记的患者的剂量和/或新患者的登记。因此，我们预计临床试验的主要结果将被推迟。我们正在与我们的临床试验地点保持密切联系，以评估并试图减轻新冠肺炎对我们临床试验的影响，包括任何延误的范围。

京林协定

2020年1月，我们签订了《京林协议》，为日本ILDS开发和商业化ATYR1923。

根据Kyorin协议的条款，Kyorin获得了在日本为ILDS开发和商业化ATYR1923的独家权利，并将负责为日本的研究、开发、监管、营销和商业化活动提供相关成本的资金。我们负责为日本提供所有药品，并支持ATYR1923的开发活动。我们收到了800万美元的预付款，在实现某些开发、监管和销售里程碑后，我们有资格获得总计高达1.67亿美元的额外费用，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁左右不等的分级特许权使用费。特许权使用费义务继续以产品为基础，直到适用的许可专利最后到期、仿制药进入日本、任何监管专有期到期以及该产品在日本首次商业销售后十年(以较早者为准)。

除非早先终止，否则Kyorin协议的期限将持续到特许权使用费义务期满为止。在Kyorin协议生效一周年后，Kyorin有权提前90天向本公司发出书面通知，以任何理由终止协议。如果另一方违反协议并未能纠正违约、资不抵债或对协议下许可的某些知识产权提出质疑，任何一方均可终止《京林协议》。

我们的探索引擎

NRP2受体生物学

我们计划利用我们的发现引擎来确定感兴趣的NRP2受体生物学途径，并通过我们自己、合作者和学术界的共同努力，为各种疾病的临床前和临床研究选择更多的候选产品。

NRP2是一种受体，在淋巴发育和调节炎症反应中起关键作用。在许多形式的癌症中，NRP2的高表达与较差的预后相关。NRP2可以与多个配体和辅受体相互作用，影响它们的功能。我们正在积极研究NRP2受体生物学，包括在内部和与关键的学术思想领袖合作，以确定各种疾病的候选新产品，包括癌症、炎症和淋巴管生成。我们已经产生了一组特定的NRP2抗体，我们相信这些抗体在肿瘤学中具有潜在的治疗价值，目前正在实验模型中评估这些抗体。

NRP2是一种多效性细胞表面受体，最初是基于它在神经元发育过程中轴突引导的作用而被识别的，后来被证明在淋巴系统的发育中起着重要的作用。重要的是，NRP2基因敲除的小鼠已被证明淋巴发育受损。NRP2可以与多个配体和辅受体结合，影响多种功能，包括与3型信号素和丛状蛋白的相互作用，以及多种形式的血管内皮生长因子，特别是参与淋巴发生的VEGF-C和CCL21(Chemokine Ligand 21)。最近的研究表明，NRP2在多种免疫细胞上都有高水平的表达，它可能在免疫细胞的迁移、抗原提呈、吞噬和细胞间的相互作用中发挥重要作用。NRP2在免疫系统中的作用已经在最近的几篇论文中得到了描述，包括来自德国德累斯顿的理工大学(Schellenberg等人)。摩尔。免疫系统。90：239-244,2017)和UNMC(Roy等人，Front。免疫系统。2017年08时1228分)。与这一观点一致，NRP2在免疫系统的各种细胞中表达，如B细胞、T细胞、NK细胞、中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞，包括例如肺泡巨噬细胞，并在免疫细胞激活和迁移的调节中发挥重要作用(参见例如，Mendes-da-Cruz等人，PLoS one 9(7)e103405,2014)，包括内体成熟、自噬和外溢细胞的调节418 176-184 2018)。

这些文献表明，NRP2可能是许多不同环境中生物反应的重要调节因子，具有潜在的治疗干预作用。我们目前正在评估NRP2在控制免疫反应和淋巴发育方面的作用，特别是在肿瘤学的背景下。我们正在设计最佳的治疗方法，以调节这一新发现的途径，用于一些高度未得到满足的医疗需求的疾病，并进一步了解这一发现的潜在治疗意义及其对我们的翻译科学的影响。

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内布拉斯加大学医学中心

2019年1月，我们扩大了一项成功的试点研究，并与UNMC进行了研究合作。UNMC的Datta博士的实验室在NRP2领域发表了大量文章，致力于阐明该受体在肿瘤生物学中的作用，特别是与髓系细胞有关的作用。通过这次合作，我们希望扩大我们对用区域特异性抗体阻断NRP2在癌症中的潜在影响的理解。“

波士顿儿童医院

2019年10月，我们与NRP2生物学专家Diane Bielenberg博士和波士顿儿童医院开展了一项研究合作，以检查抗NRP2抗体在潜在的新角色和适应症中的治疗效果。比伦伯格博士的研究将首先探索以平滑肌收缩不正常为特征的疾病，如尿失禁和胃肠道动力障碍，目前的治疗方法往往疗效有限，副作用严重。具体地说，将检测抗NRP2抗体在小鼠模型中预防、抑制或逆转平滑肌失代偿的能力。

中空器官，如膀胱或胃肠道，通过平滑肌收缩作用排出废物。异常的压力，特别是膀胱内的压力，可引起膀胱壁肥大，导致炎症和纤维化，最终导致平滑肌失代偿，向肾脏传递的压力增加，并造成病理性肾损害。NRP2促进平滑肌松弛的能力，以及它在中空器官中的强健表达，暗示这一轴可以在以平滑肌收缩不适当为特征的情况下用于治疗。

我们的团队也在与其他致力于这些途径的现有团队合作，我们很高兴了解更多关于NRP2的信息，以及它如何在某些疾病中发挥作用，以及它如何与其他已知的受体相互作用。我们将继续研究NRP2如何利用共同的机制，包括VEGF-C、信号素3F和CCL21来调节不同的通路。我们相信，通过增加我们对NRP2功能的理解，使用活体实验，并建立在这一生物学新领域的新兴文献基础上，我们将能够选择和开发更多针对未得到满足的医学疾病的候选产品。

TRNA合成酶生物学

细胞外tRNA合成酶生物学代表了一组新发现的潜在的生理调节因子和潜在的治疗干预点。

TRNA合成酶最初被认为只在蛋白质合成中起作用，它通过催化tRNA的氨酰化作用合成相应的氨基酸。1999年，我们的董事会成员兼创始人Paul Schimmel，Ph.D.和他的同事发现，从tRNA合成酶的一个基因中提取的蛋白质可以作为血管生成的细胞外调节器。最近的研究进展进一步强化了这样的观点，即tRNA合成酶可能在细胞反应中发挥更广泛的作用，而不仅仅是它们在蛋白质合成中的典型作用。特别是，人们越来越认识到，tRNA合成酶可能参与了一系列以前未被认识到的作用，无论是在细胞内还是在细胞外环境中，tRNA合成酶都参与了响应细胞应激和组织内稳态的一系列角色。

以ATYR1923为模型，我们开发了一种将tRNA合成酶从概念推进到产品候选的过程。这一过程利用我们早期发现的数据以及当前的科学文献对tRNA合成酶蛋白结构、基因剪接和组织特异性调控的理解来确定潜在的活性蛋白结构域。筛选方法被用来鉴定这些tRNA合成酶衍生蛋白的靶细胞和细胞外受体。这些细胞系统随后可用于作用机制研究，以阐明这些蛋白质在细胞反应中所起的作用及其潜在的治疗作用。我们打算通过产业界和学术界的合作来扩大我们对tRNA合成酶生物学的了解。

凯斯莱

2019年3月，我们与CSL签订了一项研究合作和选项协议，以开发从我们的临床前流水线中衍生出的最多四种tRNA合成酶的候选产品。根据合作条款，CSL有义务在合作期间资助与开发适用的候选产品相关的所有研究和开发活动。根据研究里程碑的成就和CSL继续发展的决心，CSL可能有义务为每个合成酶项目支付总计425万美元的期权费用(如果所有四个合成酶项目都提前支付1700万美元)。此外，aTyr有义务授予CSL一项选择权，就此次研究合作中产生的每一位IND候选人的全球权利进行谈判。具体的许可条款将在每个计划选项行使后的排他期内协商。CSL拥有进入任何合成酶项目下一个研究阶段的全权决定权，不能保证CSL会选择与我们就研究合作产生的任何IND候选人谈判许可协议。

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香港科技大学

2007年10月，我们成立了香港子公司盘古生物制药有限公司(盘古生物制药)，以支持我们在tRNA合成酶生物学方面的基础和翻译研究。我们持有盘古生物制药98%的流通股，香港科技大学(科大)的一家子公司持有剩余的流通股。盘古生物制药最初与科大讯飞合作发现和开发氨基酰tRNA合成酶蛋白疗法。从2008年7月开始，盘古生物制药与香港科技大学合作，与香港特别行政区政府签订了一系列三项研究资助协议，以开展tRNA合成酶生物学的发现和开发方面的研究。2019年12月，盘古生物制药修改了与科大讯飞一家子公司的联合研究协议，根据该协议，盘古生物制药同意资助2020年进行的关于开发氨基酰tRNA合成酶蛋白疗法的研究。

作为根据这些协议开展的工作的结果，香港科技大学的研究人员在盘古生物制药公司的支持下，帮助发现了HARS的一种剪接变体，它可以将较小的、活性的IMOD结构域从全长tRNA合成酶中释放出来，并已被证明可以调节免疫系统。到目前为止，香港科技大学的研究人员已经发现了200多种被授予专利的新颖成分，并在同行评议的科学期刊上发表了6篇文章，详细介绍了他们的研究。

我们最近宣布，盘古生物制药与科大讯飞一起获得了大约75万美元的拨款，用于建立一个高通量的双特异性抗体开发平台。最初，这项研究将集中在包括癌症在内的疾病上，NRP2的过度表达与这些疾病有很大的关联。双特异性抗体方法为阐明NRP2及其辅助受体作为药物靶点的治疗潜力提供了进一步的差异化机会。NRP2直接与不同的辅助受体分子相互作用，包括某些丛蛋白、整合素和趋化因子受体，如CCR7，这使得它成为双特异性抗体的主要靶点，这些抗体可以同时针对这两个受体，并调节这些信号复合体的活性。这个为期两年的项目由香港政府创新科技署根据伙伴关系研究计划提供资金。这笔赠款将为估计项目总成本的大约50%提供资金，aTyr将贡献剩余的50%。

盘古生物制药是根据这些协议进行的研究所产生的所有知识产权的唯一实益所有者，但须遵守科大讯飞子公司在进行研究时使用科大讯飞的某些背景知识产权的权利，如果盘古生物制药为研究计划下的任何工作申请个人资助，则须遵守任何涉及此类资助作品所有权的书面协议的条款和条件。盘古生物制药公司(Pangu BioPharma)每季度为这项研究提供资金。任何一方如未纠正对方违反协议的行为，均可终止协议。

我们还与盘古生物制药公司签订了一项许可协议，根据该协议，盘古生物制药公司向我们授予了盘古生物制药公司在世界各地研究、开发、制造、使用、进口、出口、分销、要约销售、销售和销售包含此类专利权和技术诀窍的产品的独家、版税许可(有权再许可)，以及盘古生物制药公司的某些独家和共同拥有的专利权和专有技术，用于在世界各地进行任何治疗、预测或诊断用途的研究、开发、制造、使用、进口、出口、分销、要约销售、销售和销售包含此类专利权和专有技术的产品。

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈。我们目前的候选产品以及未来我们可能开发或商业化的任何其他疗法都将面临来自制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构的竞争。我们的竞争对手可能拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和成熟的营销和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全或成本更低的药物产品。

虽然我们相信我们是唯一一家从事基于tRNA合成酶和NRP2受体生物学新功能的疗法的发现和开发的公司，但我们知道还有其他公司可以与我们的临床阶段候选产品ATYR1923竞争，用于治疗肺结节病和其他ILDS，如下所述。

ATYR1923

对于肺结节病患者，治疗的主要目标通常是改善患者的生活质量，同时次要地控制可能导致更永久性纤维化和肺功能损害的炎症。目前，FDA批准的唯一治疗结节病的药物是强的松(一种皮质类固醇)和H.P.Acthar Gel(一种由Mallinckrodt公司在全球销售的促肾上腺皮质激素注射剂)，这两种药物于1952年获得批准，由于毒性和成本问题，医生并未广泛使用。公认的护理标准是口服皮质类固醇(OCS)，它主要通过抑制炎症基因发挥作用。OCS疗法已被证明可以稳定或改善疾病症状，尽管一旦OCS疗法逐渐减少或停止，通常会复发。长期使用OCS与显著的副作用相关，包括体重大幅增加、胰岛素抵抗、骨质疏松和感染风险。替代方案，如免疫抑制和细胞毒性

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药物已被用作非甾体类药物；然而，这些疗法也可能有显著的副作用和毒性，包括恶性肿瘤。鉴于长期口服口服环磷酰胺、免疫抑制剂和细胞毒性治疗方案的已知毒性，结节病患者的治疗仅限于那些有症状且疾病被认为是活动期的患者。结节病肉芽肿的存在将疾病定义为活动期，肉芽肿性炎症是肺结节病纤维化的主要原因。到目前为止，研究还没有清楚地证明OCS或其他免疫抑制疗法可以防止疾病进展或纤维化的形成。对于结节病来说，需要更安全、更有效的治疗方法，以减少或取代长期口服口服药物治疗的需要。

如果ATYR1923治疗肺结节病成功，我们相信它可能在ILD的其他适应症中也有应用。免疫抑制疗法传统上被用来治疗大多数ILDS，尽管几乎没有证据表明这些适应症是安全或有效的。我们知道有两种FDA批准的产品具有治疗一种特殊形式的ILD的适应症，即特发性肺纤维化(IPF)。由F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Shionogi&Co.和Ildon制药有限公司在全球销售的Esbriet(吡非尼酮)和由勃林格-英格尔海姆国际有限公司(Boehringer Inglheim International GmbH)在全球销售的小分子酪氨酸激酶抑制剂Ofev(Inetedanib)均于2014年10月获得FDA批准用于治疗IPF。Esbriet®已于2008年和2011年分别在日本和欧洲获得批准。OFEV®在2019年获得了另一种形式的ILD的适应症，即系统性硬化症相关性ILD(SSC-ILD)。在对照的临床研究中，这些疗法可以减缓肺功能的下降，但在大多数患者中与显著的副作用、持续的症状和进展性疾病相关。有许多公司从事各种形式ILD潜在新疗法的临床开发，包括诺华制药公司、勃林格-英格尔海姆国际有限公司、百时美施贵宝公司、FibroGen公司、加拉帕戈斯公司、吉利德科学公司、Mallinckrodt公司和F.Hoffmann-La Roche有限公司等。然而，大多数开发活动集中在IPF上，主要活动有限。

销售及市场推广

我们打算在战略上适当的地方，在美国和欧洲建立必要的商业基础设施，以便有效地支持我们的候选产品商业化，如果我们认为监管部门即将批准特定地理市场的第一批候选产品的话。我们可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售队伍来帮助我们的产品在选定的地理位置或特定的适应症进行商业化。例如，我们最近向Kyorin授予了在日本开发和商业化ATYR1923的权利。

对治疗学营销很重要的其他功能包括管理护理组织、团购组织、专业药店和政府帐户等关键客户的管理。为了开发合适的商业基础设施，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源将在确认我们的任何候选产品将获得批准之前投入。

制造业

我们目前与第三方签订合同，为我们的临床前研究和临床试验候选产品进行制造和测试，并打算在未来这样做。我们不拥有或运营用于临床或商业生产候选产品的制造或测试设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。合同开发和制造组织(CDMO)和合同研究组织(CRO)的使用具有成本效益，并消除了我们在开发初期对制造设施和额外资源的直接投资的需要。虽然我们依赖CDMO和CRO，但我们有具有丰富生物制剂开发和制造经验的人员来监督此类CDMO和CRO。

ATYR1923是一种融合蛋白，通过包涵体表达和折叠重建天然结构在重组大肠杆菌中表达。为了成功生产ATYR1923临床前和临床药物物质和药物产品，我们与美国的CDMO在开发和当前的良好制造规范(CGMP)方面进行了合作。我们与CROS签订了合同，对ATYR1923进行标签、储存和分发到临床现场。

到目前为止，我们的CDMO和CRO已经满足了我们临床开发的制造要求，我们希望我们目前的CDMO和CRO能够提供足够数量的候选产品，以满足我们预期的临床开发需求。

专利和专有权利

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护专利保护，以涵盖我们候选产品的组成、它们的使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明。我们拥有或拥有独家许可，已颁发或允许的专利申请超过220项，预计到期日从2026年到2034年。除了专利保护，我们还依赖商业秘密。

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并仔细监控我们的专有信息，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。我们还依靠技术诀窍、持续的技术创新和许可内的机会来发展、加强和保持我们在细胞外tRNA合成酶生物学、它们的受体和相关的信号通路领域的专利地位，例如，NRP2的抗体疗法。

第三方可能持有知识产权，包括专利权，这对我们的产品开发是重要的或必要的。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业上合理的条款从这些第三方获得许可，否则我们的业务可能会受到损害，可能会受到实质性的损害。

我们计划通过提交针对新的治疗方法、疗法及其具有新的治疗或药代动力学特性的更多新产品形式的专利申请，继续扩大我们的知识产权。具体地说，我们在美国和国际上为涵盖我们的蛋白质疗法、抗体疗法、下一代产品形式以及这些组合物在各种疗法中的使用的新型物质组合物寻求专利保护。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可以大幅缩小，专利发布后可以重新解释其范围。因此，我们不知道我们的候选产品中是否有任何产品是可保护的，还是仍然受到可强制执行的专利的保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会作为专利在任何特定的司法管辖区颁发，或者任何颁发的专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月，而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现，我们不能确定未决专利申请所涵盖的发明的优先权。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)或外国专利局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或在授予专利后的挑战程序中，例如异议，挑战发明优先权或其他可专利性特征。即使最终结果对我们有利，这样的诉讼也可能导致我们招致巨额费用。

ATYR1923

我们的ATYR1923专利组合由多个与HARS衍生物相关的专利系列组成，包括IMOD结构域、相关的剪接变体、与其他疗法的组合，以及具有改进的治疗活性或药代动力学特性的下一代产品形式。截至2020年1月，我们的ATYR1923专利组合包括由我们和我们98%持股的子公司盘古生物制药共同拥有的专利系列，包括在美国、澳大利亚、中国、欧洲、日本和香港的已颁发专利，以及在美国、加拿大、中国和香港正在处理的专利申请。美国专利预计将在2030年至2031年之间到期，没有任何因监管延迟而延长专利期的情况，而前美国专利和从这些专利申请中颁发的专利(如果有)预计将在2030年到期，没有任何专利期延长。

ATYR1923的专利组合包括由我们和盘古生物制药公司共同拥有的另一个专利系列，其中包括针对HARS的相关剪接变体的专利申请。这一专利系列包括在美国、澳大利亚、中国、日本、新西兰和中国香港地区颁发的专利。美国和加拿大的专利申请正在审理中。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利(如果有的话)预计将于2031年到期，不会有任何专利期延长。

ATYR1923专利组合中还包括针对ATYR1923特定产品形式的已颁发专利和正在申请的专利申请，以及其他HARS剪接变体，包括针对Fc融合蛋白的专利系列，以及用于治疗肺部炎症的组合，以及其他适应症。一个针对特定Fc融合蛋白的家族包括在美国、欧洲、香港和日本获得的专利，以及在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、印度和日本正在申请中的专利。在某些情况下，专利申请是作为美国临时申请在美国提交的，在某些情况下是根据PCT作为国际申请提交的。如果发布，来自专利申请的专利预计将在2034年至2038年之间到期，没有任何专利期延长。

我们的胞外tRNA合成酶蛋白管道被一系列专利家族所覆盖，这些专利家族针对所有20个人胞质tRNA合成酶。在美国和其他地方颁发了许多专利，包括针对特定治疗性蛋白质组合物的美国专利，相应的蛋白质多核苷酸序列，以及某些抗体组合物

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特定的剪接变体。这些案件由我们和盘古生物制药公司共同拥有，包括在美国、澳大利亚、加拿大、欧洲、中国和日本的已颁发专利和/或未决申请。从这些申请中颁发的专利(如果有的话)预计将在2031年到期，不会有任何专利期延长。GARS(甘氨酰-tRNA合成酶)、DARS(天冬氨酰-tRNA合成酶)、YARS(酪氨酰-tRNA合成酶)和其他tRNA合成酶也分别提交了其他专利申请，这些专利申请颁发的任何专利预计都将在2026年至2030年之间到期，没有任何专利期延长。此外，我们正在积极扩大针对NRP2抗体的专利组合，包括治疗成分、使用方法和诊断用途。目前，抗NRP2的专利组合包括两个针对鼠源性抗体疗法的专利系列。这些专利申请颁发的任何专利预计都将在2039年至2040年之间到期，没有任何专利期延长。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们申请专利的大多数国家，专利期一般是从发出专利的非临时专利申请最早提交之日起20年。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格延长，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将专利剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖获批准药物的专利的有效期。未来，如果我们的药品获得FDA的批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品的专利期限。我们打算在任何可以获得专利的司法管辖区寻求延长我们颁发的任何专利的专利期，但不能保证适用当局(包括美国的FDA)会同意我们对是否应该批准此类延长以及即使批准了延长的期限的评估。

我们的机密和专有信息也依赖于商业秘密保护。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密(包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式)，但第三方可以独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或透露给我们的所有关于我们的业务或财务的机密信息都将保密，除非在特定情况下，否则不会向第三方披露。就雇员而言，协议规定，所有由个人构思的、与我们目前或计划中的业务或研发有关的发明，或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息进行的发明，都是我们的专有财产。

政府监管

美国的政府当局，包括联邦、州和地方当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对生物产品的制造、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销以及生物产品的进出口等方面进行广泛的监管，如我们正在开发的那些生物产品的生产、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销，以及我们正在开发的生物产品的进出口。这类产品的定价在许多国家也受到监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。

美国政府监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。任何未经批准的新生物或剂型，包括先前批准的生物制剂的新用途，都需要FDA批准才能在美国上市。生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。如果我们在产品开发过程、临床测试、批准过程中或在批准之后的任何时候未能遵守适用的FDA或其他要求，我们可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准悬而未决的申请、吊销或吊销执照、未命名或警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。FDA的任何执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

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FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定我们的候选产品是否会及时获得批准(如果有的话)。

IND是FDA授权在临床试验中给人类使用正在研究的新药或生物制品的请求。IND提交的材料包括总体研究计划和人体试验方案。IND还包括临床前测试的结果，包括动物和体外研究，以评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征；化学、制造和控制信息；以及任何可用人体数据或文献，以支持研究中的新药的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出了担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA允许临床试验开始，也可能不会。FDA可以在临床试验期间的任何时候实施临床搁置，并可以对试验施加某些限制的部分临床搁置，例如，施加剂量限制或限制试验的时间框架。

临床试验

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的疗效标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外，在启动试验之前，还必须获得每个临床试验地点的IRB的批准，并且IRB必须监督试验，直到试验完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

药物的临床研究一般分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

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在某些情况下，FDA可能会以赞助商同意在批准后进行额外的临床试验为条件批准候选产品的BLA。在其他情况下，赞助商可以在获得批准后自愿进行额外的临床试验，以获得更多关于该药物的信息。这类批准后研究通常被称为4期临床试验。在进行FDA要求作为批准条件的4期临床试验方面，如果不能进行尽职调查，可能会导致FDA撤回对该产品的批准。

临床试验赞助商必须在赞助商确定信息符合报告条件后15个历日内，向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的不良反应、严重疑似不良反应率比方案或研究人员手册中列出的任何临床重要不良反应发生率的增加，或其他研究或动物或体外试验的任何发现，表明暴露在候选产品中的人体存在重大风险。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。FDA、IRB或临床试验赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。我们还可以根据不断变化的业务目标或竞争环境暂停或终止临床试验。

BLA提交

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的检测，则有关研究用生物产品的详细信息将以BLA的形式提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。ATYR1923和我们其他潜在的候选产品都是蛋白质，它们将作为生物制品受到BLA营销途径的约束。根据联邦法律，大多数BLA的提交需要缴纳申请使用费，而获得批准的BLA的赞助商也需要缴纳年度处方药产品计划费。这些费用通常每年都会增加。孤儿药物产品的申请免收BLA使用费，除非申请包括罕见疾病或疾病以外的适应症。

BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上都足够，以确定研究新药产品的安全性和有效性，使FDA满意。在生物制剂可以在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

在批准BLA之前，FDA通常会对生产该产品的一个或多个设施进行批准前检查。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合GCP。

此外，FDA可能会将任何NDA或BLA，包括对提出安全性或有效性难题的新生物候选的申请，提交给咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA关于BLA的决定

FDA对血乳酸进行评估，以确定数据是否表明该生物是安全、纯净、有效或有效的。在FDA评估了BLA并对将生产该产品的制造设施进行检查后，它可能会出具批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表示申请的审查周期已完成，申请尚未准备好审批。CRL通常列出提交文件中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床数据或额外的关键3期临床试验，或与临床试验、临床前研究或临床试验相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。

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制造业。然而，即使提交了这一补充信息，FDA也可能最终认定BLA不符合批准标准，并发布否认声明。

FDA还可以通过风险评估和缓解战略(REMS)计划批准BLA，以降低与该产品相关的风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签、开发足够的控制和规范，或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验为条件批准。这种上市后测试可能包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测该产品在商业化后的安全性和有效性。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

加速审批和加速审批计划

赞助商可以根据旨在加快FDA对NDA和BLAS的审查和批准的计划，寻求其产品候选的批准。例如，可以将快车道指定给用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物，该疾病或状况有可能通过提供一种不存在的疗法或一种可能优于基于疗效或安全因素的现有疗法的疗法来解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求。快速通道指定的主要好处是在开发和测试期间与FDA更频繁的互动，以及优先审查的资格。FDA还可以在提交完整的申请之前滚动审查NDA或BLA中关于快速通道产品的部分，前提是赞助商和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。根据在BLA中提交的3期临床试验的结果，FDA可能会授予BLA优先审查指定，将FDA对申请采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后6个月。如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，则给予优先审查。如果不符合优先审查的标准, 该申请受FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。如果临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，赞助商可能会撤销该指定，或者FDA可能会撤销该指定。

根据加速审批计划，FDA可以根据合理可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以早于不可逆转的发病率或死亡率测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的影响，批准BLA，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。获得加速批准的药品和生物制品必须符合与获得传统批准的药品和生物制品相同的安全和有效性法定标准。上市后试验或上市批准后正在进行的试验的完成通常需要验证药物的临床益处与替代终点的关系，或最终结果与临床益处的关系。此外，赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果该药物打算单独或与一种或多种其他药物联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果。如果指定，FDA应采取行动加快产品营销申请的开发和审查，包括在产品开发过程中与赞助商会面，及时向赞助商提供建议，以确保收集临床前和临床数据的开发计划尽可能有效，让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查, 并为FDA审查小组指派一名跨学科的项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并作为审查小组和赞助商之间的科学联络人。

审批后要求

根据FDA的批准生产或分销的药品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明或对制造过程的一些更改，都要经过FDA的事先审查和批准。

药品制造商要接受FDA和州政府机构对cGMP要求的定期突击检查。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们候选产品的临床批量，并预计未来将依赖第三方生产商业批量。未来的fda和州检查可能会在我们的工厂或我们的合同制造商的工厂发现合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或者要求

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有大量的资源需要纠正。此外，如果发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求，可能会对产品、制造商或批准的BLA持有者造成限制，包括从市场上撤回或召回该产品，或采取其他自愿的、由FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动，或导致实施上市后研究或试验，以评估新的安全风险。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格管理。药品只能按照批准的适应症，并按照批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

孤儿指定和排他性

FDA可以将孤儿药物指定给旨在治疗一种罕见疾病或疾病的药物，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物的成本。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。

孤儿药物指定在监管审查和批准过程中不传达任何优势或缩短持续时间，但它使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种产品是第一个获得FDA批准其具有孤儿指定的适应症的产品，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，如果竞争对手获得FDA定义的用于治疗相同适应症或疾病的相同药物的批准，孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的一种产品获得批准。

儿科试验与排他性

根据修订后的2003年“儿科研究公平法”(PREA)，BLAS或BLA的补充必须包含足以评估研究药物或生物制品在所有相关儿科人群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该药物对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。如果赞助商计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药品提交营销申请，必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(PSP)，如果没有此类会议，则在启动第三阶段或第二/3阶段临床试验之前尽早提交初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括发起人计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或者如果满足某些标准，则批准全部或部分豁免。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验收集的数据考虑儿科计划的改变，赞助商可以在任何时候提交对商定的初始PSP的修正案。, 和/或其他临床开发计划。对儿科数据的要求不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症的药物或生物，除非在某些情况下。

在美国，儿科专有权是另一种非专利专有权，如果获得批准，可以在任何现有的监管专有权(包括孤儿专有权)的条款上附加额外的6个月的市场保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面要求，则可以授予这六个月的排他性。

世界其他地区的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。为众多不同的司法管辖区建立监管合规系统的成本可能非常高。尽管上述有关美国的许多问题同样适用于欧盟和其他司法管辖区，但审批过程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家或司法管辖区的监管批准不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。

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无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每个临床方案都必须向每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交临床试验授权申请(CTA)，这很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求被接受，临床试验就可以继续进行。

管理临床试验进行的要求和过程因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP适用的法规要求和起源于“赫尔辛基宣言”的伦理原则进行的。

药品承保范围、定价和报销

我们获得监管部门批准的任何产品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。在美国和其他国家，我们获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。私人付款人在制定自己的报销政策时，通常遵循医疗和医疗补助服务中心(CMS)关于联邦医疗保险和医疗补助的承保政策和支付限制的决定。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。可能没有或不足以提供足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司在盈利的情况下销售其产品。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。举例来说，ACA包含的条款可能会降低药品的盈利能力，例如，增加销售给医疗补助计划的药品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划，对某些联邦医疗保险D部分受益人提供强制性折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费。ACA的某些方面仍然面临司法和国会的挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了修改ACA某些条款的法律。例如，2018年两党预算法案(BBA)等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，以缩小大多数联邦医疗保险(Medicare)D部分计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。BBA还延长了覆盖差距折扣计划，从2019年开始将生物仿制药包括在内。2017年的减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。2018年6月14日, 美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向辩称欠他们的第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款。此案随后已上诉至美国最高法院。2018年12月14日，美国德克萨斯州北区地区法院法官(德州地区法院法官)裁定，个人强制令是ACA的关键和不可分割的特征，因此，由于作为2017年减税和就业法案的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2018年12月，CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划进一步向某些ACA合格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这种风险调整的方法的诉讼结果。此外，2020年联邦一揽子支出计划从2020年1月1日起永久取消了ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，并从2021年1月1日起取消了健康保险公司税。此外，2017年1月20日，特朗普总统签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款会给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保健机构、

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保险公司，或药品或医疗器械制造商。国会还可以考虑随后的额外立法，以修改、废除或取代被废除的ACA的内容。因此，ACA的全部影响，任何取代它的内容的法律，或者围绕它的废除或取代对我们业务的政治不确定性仍不清楚。采取政府控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品支付。

此外，特朗普政府2020财年的预算提案包含了进一步的药品价格控制措施，这些措施可能会在2020年预算过程中或未来的其他立法中实施，例如，允许联邦医疗保险D部分计划谈判联邦医疗保险B部分下某些药物的价格的措施，允许一些州根据联邦医疗补助计划谈判药品价格，以及取消低收入患者仿制药的成本分担。此外，特朗普政府还发布了一份降低药品价格、降低药品自付成本的“蓝图”，其中包含了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。美国卫生与公众服务部(HHS)已经就其中一些措施征求了反馈意见，并在现有权限下实施了其他措施。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这一最终规则将CMS的政策变化编纂为2019年1月1日生效。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

在欧共体，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗费用特别是处方药的总体下行压力很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性都可能受到影响。此外，美国和其他国家越来越重视成本控制措施，我们预计这将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

其他医疗法律和合规性要求

如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们可能会受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州对患者隐私的监管。可能影响我们运作能力的法律包括：

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ACA扩大了欺诈和滥用法律的适用范围，除其他外，修改了联邦反回扣法规的意图要求和包含在美国法典第42编第1320a-7b条中的适用的刑事医疗欺诈法规。根据法定修正案，个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA规定，政府可以断言，就民事虚假索赔法案或民事罚款法规而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者获得任何来源报销的医疗项目或服务，而不仅仅是联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助计划(Medicaid Program)。

我们还受到美国《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，FCPA)的约束，该法案禁止为了获得或保留业务而向外国政府及其官员支付或提供不正当的报酬。我们为阻止员工、顾问和其他人不当付款或提供付款而实施的保障措施可能无效，违反《反海外腐败法》和类似法律可能会导致严厉的刑事或民事制裁，或针对我们的其他责任或诉讼，其中任何一项都可能损害我们的声誉、业务、财务状况和运营结果。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括严厉的民事和刑事处罚、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外以及监禁、交还、损害赔偿、罚款、额外的报告要求和监管监督以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

员工

截至2019年12月31日，我们有44名员工，其中39名为全职员工。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

关于细分市场的财务信息

我们只在一个会计部门运营。请参阅本年度报告其他部分的综合财务报表附注1。

新兴成长型公司地位

根据2012年Jumpstart Our Business Startups Act(JOBS Act)，我们有资格成为一家新兴成长型公司。新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。到2020年12月31日，我们可能是一家新兴的成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。

企业信息

我们于2005年9月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥，邮编92121,250号套房约翰·霍普金斯法院3545号，我们的电话号码是(858731-8389)。我们的网址是www.atyrpharma.com。

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建议您将本年度报告与我们不时提交给证券交易委员会的其他报告和文件一并阅读。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提供的对这些报告的修订，在以电子方式向SEC提交或提交给SEC后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费提供。您可以直接从我们或SEC获得这些报告的副本。此外，SEC还为电子文件提交人(包括aTyr Pharma，Inc.)维护信息。在其网站www.sec.gov上。我们还在我们的网站上提供关于我们业务的新闻稿和其他财务信息和更新的副本。我们不会将我们网站上的信息或可通过我们网站访问的信息合并到本年度报告中，您也不应考虑将我们网站上或可通过我们网站访问的任何信息作为本年度报告的一部分。

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第1A项。风险因素

您应仔细考虑以下风险因素，以及本年度报告和我们其他公开申报文件中的其他信息。任何这些风险的发生都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景，或者导致我们的实际结果与我们在本报告中以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该考虑我们公开申报文件中描述的所有风险因素。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们将需要筹集额外的资本或建立战略合作伙伴关系，为我们的运营提供资金。

候选治疗产品的开发是昂贵的，我们预计我们的研发费用将会波动。截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和可供出售投资为3110万美元。从那时起，我们收到了与Kyorin协议有关的800万美元，以及我们承销的后续普通股公开发行的大约2070万美元的毛收入，这还没有扣除我们应支付的承销折扣、佣金和发售费用。我们相信，我们目前的现金、现金等价物和可供出售的投资，将足以满足我们从本年度报告发布之日起至少一年的预期现金需求。然而，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外的资金，通过股权或债务发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

无论如何，我们将需要额外的资金来完成更多的临床试验，包括更大的、关键的临床试验，以获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。

在当前的经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场状况有利，或者如果我们有具体的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者我们可能无法根据需要扩大我们的业务、维持我们现有的组织和员工基础或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们增发证券或发行此类证券的可能性可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将导致我们所有股东的股权被稀释。额外的债务将增加我们的固定支付义务，并可能要求我们同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的运营限制。此外，任何筹款活动都可能使我们的管理层从他们的日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

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我们可能决定加入更多的战略伙伴关系，包括与制药和生物技术公司的合作，以加强和加快我们候选产品的开发和潜在的商业化。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，由于各种原因，我们可能无法成功地为我们的任何候选产品和计划建立任何新的战略合作伙伴关系或其他协作安排，包括与合作伙伴的战略契合以及在商业价值和监管风险分析方面的差异。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法谈判战略伙伴关系。由于与建立战略伙伴关系相关的许多风险和不确定性，我们无法预测我们将在何时(如果有的话)建立任何新的战略伙伴关系。即使我们成功地建立了新的战略合作伙伴关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果我们在候选产品的开发或审批过程中遇到不利结果或延误，或者批准的产品的销量低于预期，我们可能无法维持这种战略合作伙伴关系。

我们有大量的债务，这可能会造成风险，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

截至2019年12月31日，我们与硅谷银行和Solar Capital Ltd.(贷款人)之间的贷款和担保协议(修订后的贷款协议)下的定期贷款(定期贷款)包括730万美元的未偿还本金，按月偿还，直至2020年11月。此外，我们还有180万美元的最终付款将于2020年第四季度到期。定期贷款以我们的所有资产和我们国内子公司的资产为抵押，但抵押品不包括我们或我们的子公司持有的任何知识产权，也不包括我们拥有或持有的外国子公司中超过65%的有表决权的证券。然而，根据与贷款人签订的负面质押安排的条款，我们已同意不会侵犯我们或我们子公司的任何知识产权。因此，如果我们拖欠贷款协议下的任何义务，贷款人可能会取消其担保权益的抵押品赎回权，并清算部分或全部抵押品，这将损害我们的业务、财务状况和运营结果，并可能要求我们减少或停止运营。

除其他事项外，我们的负债水平和性质可能包括：

我们还可能在未来承担更多的债务，这将增加上述与我们的债务相关的每一个风险。

除其他事项外，贷款协议限制了我们的以下能力：转让、出售、租赁、转让、转让或以其他方式处置我们的某些资产；从事我们目前从事的业务以外的任何业务或与其合理相关的业务或其合理扩展；经历某些控制权变更事件；创造、招致、承担或对某些债务承担责任；授予某些留置权；支付股息和进行某些其他限制性付款；进行某些投资；与任何附属公司进行任何重大交易(某些例外情况除外)；或允许我们的某些补贴。贷款协议包括一项重大不利变化条款，使贷款人能够在我们遇到重大不利变化时要求立即偿还未偿债务。重大不利变化条款涵盖贷款人对相关抵押品或该等抵押品价值的留置权的完善或优先权方面的重大减损、我们业务运营的重大不利变化或我们偿还剩余债务任何部分的前景的条件或重大减损。

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贷款协议中的经营限制和契约，以及我们未来可能签订的任何融资协议，可能会限制我们为我们的运营融资、从事商业活动或扩大或全面推行我们的商业战略的能力。我们遵守这些公约的能力可能会受到我们无法控制的事件的影响，我们可能无法履行这些公约。违反贷款协议下的任何契诺可能导致贷款协议下的违约，这可能导致定期贷款项下的所有未偿还债务立即到期和应付。

自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。

我们是一家临床阶段的生物治疗公司，我们还没有从产品销售中获得任何收入。自2005年成立以来，我们每年都出现净亏损，其中截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的合并净亏损分别为2380万美元、3450万美元和4820万美元。截至2019年12月31日，我们累计赤字为3.223亿美元。

我们已将大部分财力投入研发，包括我们的临床和临床前开发活动。到目前为止，我们主要通过出售股权证券和可转换债券以及风险债务和定期贷款来为我们的运营提供资金。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来支出的比率，以及我们通过股权发行、赠款资金、合作、战略伙伴关系和/或许可安排获得资金的能力。我们还没有开始对任何候选产品进行关键的临床试验，如果有的话，我们还需要几年时间才能有准备好商业化的候选产品。即使我们获得监管部门的批准销售候选产品，我们未来的收入也将取决于我们候选产品获得批准的任何市场的规模，以及我们在这些市场上获得足够的市场接受度、第三方付款人的报销和我们候选产品的足够市场份额的能力。

我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们预计，在以下情况下，我们的费用将随着我们正在进行的活动而波动：继续我们对ATYR1923或我们可能开发的任何其他候选产品的研究、临床前和临床开发；进一步开发我们候选产品的制造流程；为成功完成临床试验的候选产品寻求监管批准；最终建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何产品商业化；寻求识别和验证更多候选产品；维护、保护和扩大我们的知识产权组合；收购或获得许可的其他候选产品和技术；并创建额外的基础设施，以支持我们作为上市公司的运营以及我们的产品开发和规划的未来商业化努力。

我们造成的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的一个很好的指示。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略协作合作伙伴成功完成候选产品的开发并获得将产品商业化所需的监管批准的能力。我们预计在可预见的未来(如果有的话)不会从产品销售中获得收入。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：

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即使我们的一个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何这样的候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA或其他国内或国外的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

与我们候选产品的发现、开发和监管相关的风险

我们的临床试验可能会遇到重大延误和其他挑战，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验昂贵、耗时、经常延迟，而且结果不确定。我们不能保证我们在肺结节病患者身上进行的ATYR1923阶段1b/2a临床试验，或我们可能计划进行的未来试验，将按计划启动或进行，或如期完成(如果有的话)。我们不能向您保证，我们的候选产品在未来不会受到新的临床搁置或重大延迟的影响。由于临床搁置或其他原因而无法在美国启动或完成我们候选产品的临床试验，将推迟我们的临床开发计划，可能需要我们产生额外的临床开发成本，并可能削弱我们获得美国监管机构对此类候选产品的批准的能力。

一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括但不限于：

任何延迟或无法成功完成临床前和临床开发都可能导致我们的额外成本，并削弱我们的创收能力。此外，如果我们对候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与较早版本连接起来。

如果我们的临床试验结果，包括我们正在进行的针对肺结节病患者的ATYR1923阶段1b/2a临床试验，被认为是阴性或不确定的，或者如果我们的候选产品存在安全问题或不良事件，我们可能被要求进行额外的临床试验以支持批准或遵守额外的上市后测试要求；延迟获得对我们候选产品的市场批准(如果有的话)；获得对没有预期或期望的适应症或患者群体的批准；通过标签获得批准，包括让监管机构撤回对产品的批准或以修改后的风险评估和缓解策略(REMS)的形式对其分销施加限制；受到诉讼；或我们的声誉受到损害。

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到目前为止，ATYR1923在人体中的安全性和有效性还没有得到很大程度的研究。因此，ATYR1923和未来的候选产品可能会导致尚未预测的不良事件。此外，由于疾病的自然发展，将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件。如上所述，任何这些事件都可能阻止我们成功完成候选产品的临床开发，并削弱我们将任何产品商业化的能力。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床研究的初步或主要数据，这些数据基于对当时可获得的数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到更多数据并进行充分评估，我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看顶线数据。有时，我们也可能会披露我们临床研究的中期数据。

此外，我们可能只报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。例如，我们最近宣布了安全性和耐受性的盲目中期分析结果，这是我们正在进行的1b/2a期临床试验的主要终点。这些结果可能与本次试验的最终数据不一致。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对特定产品、候选产品或我们的业务的未来决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的主要数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

如果我们不能成功完成或以其他方式推进临床开发，不能获得监管或营销批准，或不能成功地将我们的候选治疗产品(包括ATYR1923)商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

到目前为止，我们已经花费了大量的时间、资源和精力来发现和开发与来自HARS家族(Resokine通路)和NRP2生物学的胞外蛋白相关的候选产品，包括进行临床前研究和临床试验。我们还没有开始或完成对我们的候选产品进行人体临床试验的任何评估，这些试验旨在展示令FDA满意的疗效。在我们能够在美国或其他司法管辖区营销或销售我们的候选治疗药物之前，我们需要开始和完成更多的临床试验(包括尚未开始的更大规模的关键试验)，管理临床和生产活动，从美国FDA和其他司法管辖区的类似监管机构获得必要的监管批准，获得充足的临床和商业生产供应，建立商业能力，这可能包括与第三方建立营销合作关系，以及在某些司法管辖区获得补偿授权等。我们不能向您保证，我们将能够成功完成必要的临床试验，获得监管部门的批准，确保足够的商业供应，或以其他方式成功地将我们的候选治疗药物商业化。如果我们的候选产品没有获得监管部门的批准，即使我们确实获得了监管部门的批准，我们也可能永远不会从商业销售中获得可观的收入(如果有的话)。如果我们不能成功地将我们的候选治疗药物商业化，我们可能无法产生足够的收入来维持和发展我们的公司，我们的业务、前景、财务状况和运营结果将受到不利影响。

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由于各种原因，我们在招募患者参加临床试验时可能会遇到困难，包括患有我们某些候选产品正在研究的疾病的患者数量有限，这可能会推迟或停止我们候选产品的临床开发。

确定患者并使其有资格参加我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们可能选择评估我们的候选产品的某些条件可能是罕见的疾病，可供临床试验的患者池有限。例如，我们目前正在评估ATYR1923在肺结节病患者中的1b/2a期临床试验。虽然对肺结节病患病率的估计各不相同，但我们估计美国大约有20万名患者患有肺结节病。然而，我们估计，在这些人口中，大约有30%的人患有进展性疾病，因此我们的目标人口要少得多。我们临床试验的资格标准可能会进一步限制我们试验中可用的参与者。特别是，在我们的ATYR1923 1b/2a期试验中，患者必须(除其他标准外)：(I)在规定的一段时间内有经活检证实的肺结节病的诊断；(Ii)根据肺功能测试、呼吸困难评估和FDG-PET扫描，有症状或活动性疾病；(Iii)在一定剂量下服用稳定剂量的类固醇。我们可能无法识别和招募足够数量的有问题的疾病患者，这些患者符合我们的临床试验的资格标准，并愿意参加。一旦登记，患者可能会因为不便、试验要求负担、与我们的候选产品相关的不良事件、试验方案要求的限制或其他原因而决定或被要求停止我们的临床试验。

我们能否及时识别、招募、招募和维持足够数量的患者，或那些在研究中具有实现多样性所需或期望的特征的患者，以及时完成我们的临床试验，包括我们针对肺结节病患者的ATYR1923阶段1b/2a临床试验，也可能受到其他因素的影响，包括：

我们计划在美国寻求初步的营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

此外，如果患者因我们的临床试验或生物技术或蛋白质疗法行业的不良事件的负面宣传或其他原因(包括类似患者群体的竞争性临床试验)而不愿参加我们的临床试验，招募患者、进行研究和获得监管机构对潜在产品的批准的时间可能会推迟。这些延迟可能导致成本增加、推迟我们的产品开发或完全终止我们的临床试验。如果我们因任何原因难以招募和维持足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

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我们目前的候选产品和我们可能从我们的发现引擎开发的任何其他候选产品代表了新的治疗方法，这些方法可能会导致重大延迟，或者可能不会产生任何商业上可行的药物。

到目前为止，我们的大部分研究和开发工作都集中在研究tRNA合成酶生物学的细胞外功能上，这是一个新发现的生物学领域。我们还确定NRP2是ATYR1923的受体，并将研究重点放在NRP2生物学上。我们未来的成功高度依赖于基于这些生物学新领域的候选产品的成功开发，包括ATYR1923和来自Resokine途径或其他途径的其他候选产品。基于细胞外tRNA合成酶的生物学和NRP2生物学代表了一种新的药物发现和开发方法，据我们所知，还没有使用这种方法或基于这种方法开发药物。尽管其他天然存在的蛋白质，如促红细胞生成素和胰岛素作为治疗药物已经成功开发，但来自Resokine途径和其他tRNA合成酶途径的蛋白质和相关抗体代表了一类新的蛋白质疗法，而我们对这些疗法的发展是基于我们对人类生理学的新理解。特别是，tRNA合成酶的作用机制及其在免疫调节和组织再生中的作用还没有得到广泛的研究，这类蛋白质疗法在人类中的安全性也没有得到广泛的评估。我们选择开发的候选治疗产品可能不具有我们目前赋予它们的生理功能，可能具有有限的治疗应用或没有治疗应用，或者可能出现我们还不知道的安全问题。我们不能确定我们的发现引擎将产生安全、有效、经监管机构批准、可制造、可扩展或有利可图的候选治疗产品。

由于我们的工作代表了一种新的治疗方法，我们的候选产品(包括ATYR1923)的开发和商业化使我们面临许多挑战，包括：

此外，公众对安全问题的看法，包括采用新的疗法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，医生可能会对采用和开出新的疗法的意愿产生不利影响。医生、医院和第三方付款人在采用新产品、技术和治疗实践方面往往行动迟缓。医生可能会认为这种疗法太复杂或未经证实而不能采用，并可能选择不实施这种疗法。基于这些和其他因素，医疗保健提供者和付款人可能会决定，我们获得监管批准的任何候选治疗方案的好处不会或不会超过其成本。任何不能成功开发商业上可行的药物都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的临床前研究中产生的数据和与Resokine途径相关的患者样本数据可能不能预测或指示我们的候选产品在患者身上的免疫调节活性或治疗效果(如果有的话)。

我们的科学家使用体内筛选系统发现了Resokine途径，该系统旨在测试严重免疫活动或炎症的动物模型中潜在的免疫调节活性，并结合Jo-1抗体在一组肌病患者中潜在阻断Resokine途径的数据，这种疾病发生在一种特殊的罕见疾病-抗合成酶综合征中。转化医学，或应用基本科学发现来开发促进人类健康的疗法，受到一些固有风险的影响。特别是，临床前观察形成的科学假设可能被证明是不正确的，在动物模型中产生的数据或在有限的患者群体中观察到的数据可能价值有限，并且可能不适用于在适用的法规要求和我们的方案要求的受控条件下进行的临床试验。例如，我们还没有广泛研究ILDS患者中Resokine通路的活性，这构成了我们正在进行的ATYR1923在肺结节病患者中的临床试验的基础。

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我们对Jo-1抗体患者这一途径活性的了解可能不适用于我们的目标患者人群。此外，我们基于免疫细胞过度激活或缺乏的疾病分类，以及我们的假设，即这些都是我们候选产品的潜在适应症，可能被证明没有治疗意义。因此，我们从动物研究和患者样本数据中得出的关于含有IMOD结构域的分子潜在的免疫调节活性的结论可能无法在其他动物模型或临床试验中得到证实。此外，基于NRP2参与ATYR1923作用机制的发现，我们对NRP2通路的作用，特别是Resokine通路如何调控疾病病理的认识还在不断扩大。任何未能在受控临床试验中证明我们的候选产品所需的安全性和有效性的情况都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们之前已经在美国以外的地方进行过ATYR1923的临床试验，我们可能还会进行其他的临床试验。然而，FDA可能不会接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

2018年6月，我们在澳大利亚完成了ATY1923在健康受试者中的第一阶段临床试验。这项随机、双盲、安慰剂对照研究调查了36名健康志愿者静脉注射ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK。此外，我们可能会选择在美国以外的国家进行ATYR1923的额外临床试验，这取决于适用的监管批准。

虽然FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这样的研究数据通常会受到某些条件的限制。例如，如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)该数据适用于美国人群和美国医疗实践；以及(Ii)该试验是由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行的。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。此外，当研究仅在美国以外的地点进行时，FDA通常不会预先对研究的临床方案发表意见，因此，FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床试验，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

在美国境外进行临床试验也会使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

我们的候选治疗产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准(如果有的话)后的重大负面后果的特性。

我们的候选产品引起的不良副作用，或在我们的临床前研究、临床试验或未来可能出现的安全性、耐受性或毒性问题，可能会导致我们或监管机构中断、限制、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他类似外国机构推迟或拒绝监管批准。

在我们于2016年和2017年完成的第一个临床试验候选药物ATYR1940的1b/2期临床试验中，我们观察到一些受试者服用ATYR1940后，ATYR1940的抗体水平较低。虽然这些抗体观察到没有相关的临床症状，但在较长的疗程中发展出更高水平的此类抗体可能最终会限制疗效，并引发阴性的自身免疫反应，包括发生抗合成酶综合征。抗合成酶综合征可包括以下一种或多种临床特征：ILD、炎症性肌病和炎症性多发性关节炎。在我们的ATYR1940 1b/2期临床试验中，一些患者出现了全身输液相关反应(IRR)和停药。我们建立了程序性措施，包括降低ATYR1940的浓度和静脉给药速率，以努力将全身性IRRS的发生和抗药物抗体的形成降至最低。在实施这些程序后，我们确实在临床试验中观察到IRR率下降，但我们不能保证这些措施将有效地将正在进行的ATYR1923 1b/2a期临床试验或任何未来临床试验中出现的全身性IRR或抗药抗体的形成降至最低，或导致患者留在未来的临床试验中。全面性IRR和其他并发症或副作用可能会损害我们候选产品的进一步开发和/或商业化，包括ATYR1923。此外，我们的候选产品设计为静脉注射，这可能会引起副作用，包括急性免疫反应和注射部位反应。不良免疫反应的风险仍然是

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我们非常关注蛋白质疗法，我们不能保证这些或其他风险不会在我们的任何临床试验中发生，我们的候选产品。长期接触蛋白质疗法还存在延迟不良事件的风险，这种疗法必须重复使用，以管理慢性疾病，如抗体的产生，这种情况可能会随着时间的推移而发生。如果发生任何此类不良事件，可能包括抗体导致的抗合成酶综合征或与抗体相关的IRR的出现，我们的临床试验的进一步进展可能会停止或延迟，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或其他安全问题，可能会导致一些潜在的重大负面后果。

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

我们发现或发现其他候选产品的努力可能不会成功。

我们战略的一个关键要素是将ATYR1923的应用扩展到其他免疫介导的疾病，并利用我们的发现引擎来确定NRP2生物和源自tRNA合成酶的细胞外蛋白的治疗潜力，以帮助识别或发现其他候选产品。我们正在进行的研究中有很大一部分涉及新化合物和药物发现方法，包括我们的专利技术。我们的药物发现活动使用我们的专利技术，可能不能成功地识别出对治疗疾病有用的候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在产品候选上。如果我们不能为临床前和临床开发和监管批准确定合适的候选产品，我们将无法产生产品收入，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们可能会面临生产停顿和其他与我们的tRNA合成酶治疗药物的临床或商业生产相关的挑战。

所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同开发和制造组织(CDMO)，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或在晚期临床试验中使用的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运行，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致污染物的引入，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的CDMO必须及时提供支持生物许可证申请(BLA)的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的FDA的良好实验室规范(GLP)和cGMP规定。我们CDMO和其他CRO的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品的条件。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA将不会批准这些产品。

监管部门还可以在批准产品销售后的任何时候对该产品的生产设施进行审计。如果对我们的设施或我们的CDMO和CRO的设施进行的任何此类检查或审核发现未能遵守适用的法规，或者如果违反我们的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，我们或相关监管机构可能会要求我们或第三方采取可能代价高昂或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或者暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

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如果我们或我们的任何CDMO和CRO未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准新生物产品的未决申请，或撤销先前存在的批准。此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，临床或商业供应可能会严重中断。另一家制造商将需要通过补充BLA获得资格，这可能会导致进一步的延误。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构可能还会要求进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

此外，我们基于tRNA合成酶的治疗候选药物的生产带来了与生物制品生产相关的挑战，包括更大、更复杂的分子的内在不稳定性，以及需要确保在不同设施或不同批次生产的药物物质的一致性。由于污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误，生物制品的生产过程极易受到产品损失的影响。对于我们的任何候选产品，即使与正常制造和分销流程的微小偏差都可能导致产量降低、产品缺陷和其他供应中断。此外，尽管tRNA合成酶代表了一类蛋白质，它们在不同的生理途径中可能具有共同的免疫调节特性，但每种tRNA合成酶都有不同的结构，并且可能具有独特的制造要求，这些要求不适用于整个类别。例如，融合蛋白，如ATYR1923，包括一个额外的抗体结构域来改善PK特性，因此可能需要比其他基于tRNA合成酶的候选治疗方法更复杂和更耗时的制造过程。目前，我们正在大肠杆菌中生产ATYR1923分子，方法是在包涵体中表达并折叠以重建天然结构。我们其中一个候选产品的制造流程可能不适合我们开发的其他候选产品，我们可能需要聘请多个第三方制造商来生产我们的候选产品。任何影响我们候选产品生产操作的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次失败, 我们的药品和药品供应中的撤回、召回或其他中断可能会延误我们候选产品的开发。我们还可能不得不注销库存，为供应不符合规格或过期的药品而招致其他费用和开支，采取代价高昂的补救措施，或寻求更昂贵的制造替代方案。任何生产中断或延迟，或任何不能持续生产充足的候选产品以供我们的临床试验或商业规模使用，都将损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且任何批准的范围可能比我们预期的要窄。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床试验中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，我们可能会因为未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者监管机构政策的变化而受到延误或拒绝。监管机构还可以批准比要求的适应症更少或更有限的候选产品，可以对剂量施加限制，也可以根据上市后研究的表现给予批准。此外，监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

根据我们可能提交的任何孤儿药物指定申请，我们可能不会为我们的候选产品获得孤儿药物指定，并且我们已经收到或可能收到的任何孤儿药物指定可能不会授予市场排他性或其他预期的商业利益。

我们可以为我们的候选产品申请孤儿药物称号。对于第一个在指定适应症上获得批准的特定产品，孤儿药物状态在欧洲可以获得长达10年的市场独家经营权，在美国可以获得长达7年的市场独家经营权。我们不能向您保证，我们将能够获得孤儿药物指定，或依赖孤儿药物或类似的指定，以排除其他公司使用相同的主要作用机制制造或销售产品，以达到我们在这些时间框架后追求的相同适应症。此外，如果最初的指定标准在孤儿产品的市场授权后发生了重大变化，欧洲的市场排他性可以从10年减少到6年。即使我们是第一个获得孤儿药物适应症上市授权的公司，在某些情况下，竞争对手的产品也可能在市场独占期内被批准用于相同的适应症，例如，如果后者被证明在临床上优于孤儿产品，或者如果后来的产品被认为是与我们的产品不同的产品。此外，市场排他性不会阻止竞争对手获得与我们相同的候选产品的批准，这些候选产品的适应症不同于我们已被授予孤儿药物称号的那些适应症，或者用于与我们的孤儿产品相同适应症的其他类型的产品。

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FDA的突破性治疗或快速通道指定可能不会导致加速开发或监管审查或批准。

我们可能会不时地为我们的候选产品寻求突破性治疗或快速通道指定，尽管我们可能会选择不这样做。突破性的治疗指定是针对一种打算治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，初步临床证据表明，与现有疗法相比，该候选产品可能会在临床显著终点上显示出实质性的改善。快速通道指定是针对治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，并且临床前或临床数据表明有可能解决未得到满足的医疗需求。FDA拥有广泛的自由裁量权，决定是否批准这些指定。因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得突破性治疗或快速通道指定，我们也不能向您保证FDA会决定批准。即使我们接受突破性治疗或快速通道指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为该产品不再符合资格标准，它可能会撤回突破性治疗或快速通道指定。此外，突破性治疗计划是一个相对较新的计划。因此，我们不能确定我们的候选产品是否有资格或将有资格获得突破性治疗指定。如果我们不能利用这些或任何其他加快发展和监管的途径，我们的业务可能会受到损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。

即使我们获得了候选产品的监管批准，此类产品也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、上市后研究、不良事件报告以及提交安全性、有效性和其他上市后信息的持续监管要求的约束，包括美国的联邦和州要求以及可比的外国监管机构的要求。

我们和我们的CDMO将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况以及对任何BLA或营销授权申请(MAA)中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和其他与我们合作的人将需要继续在法规遵从性的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为候选产品获得的任何监管批准都可能受到产品上市的批准指示用途或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验，以及监测候选产品的安全性和有效性的监督要求。如果出现新的安全问题，我们可能会被要求更改标签。任何解决药物安全或疗效问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保遵从性的成本。

我们必须遵守有关产品广告和促销的要求。违规行为，包括实际或据称促销我们的产品用于未经批准或标签外的用途，将受到执行函、调查和调查，以及民事和刑事制裁。任何实际或据称不遵守标签和促销要求的行为都可能对我们的业务产生负面影响。在美国，根据联邦和州法规，从事不允许的促销我们的产品用于标签外用途也可能使我们面临虚假索赔诉讼，这可能导致民事和刑事处罚和罚款，这些协议将实质性限制我们宣传或分销我们药品的方式，并将我们排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划之外。这些虚假索赔法规包括联邦虚假索赔法案，该法案允许任何个人代表联邦政府对制药公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致提交此类虚假或欺诈性索赔，由联邦医疗保险(Medicare)或医疗补助(Medicaid)等联邦计划支付。如果政府在诉讼中获胜，个人将分担任何罚款或和解资金。如果我们不合法推广我们批准的产品，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功防御此类行为，这些行为可能会损害我们盈利的能力。

批准的BLA或MAA的持有者必须提交新的或补充的申请，并获得批准对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。我们还可以被要求进行上市后的临床试验，以验证我们的产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通过加速审批途径获得的，我们可能需要进行一次成功的上市后临床试验，以确认我们的产品的临床益处。不成功的上市后研究或未能完成这样的试验可能会导致撤回上市批准。

如果监管机构发现某种产品存在以前不为人知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或生产该产品的设施存在问题，或不同意对该产品进行促销、营销或贴标签，该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会采取其他措施：

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任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

与我们依赖第三方相关的风险

我们依赖于与Kyorin和CSL的合作，并可能依赖于与其他第三方的合作来开发我们的某些候选产品并将其商业化。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们已经并可能继续就特定候选产品的研究和开发进行研究合作。我们唯一的收入来源有赖于这些合作者履行他们在这些安排下的职责。例如，我们最近与Kyorin签订了一项许可协议，在日本开发和商业化用于ILDS的ATYR1923，根据该协议，我们收到了800万美元的预付款。我们还有资格在实现某些开发、监管和销售里程碑后，获得总计高达1.67亿美元的额外收入，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁不等的分级特许权使用费。我们之前与CSL签订了一项研究合作协议，涉及开发最多四种tRNA合成酶衍生的候选产品，CSL将为研发活动提供资金，并可能有义务根据研究里程碑的成就和CSL继续开发的决心，为每个合成酶项目支付总计425万美元的选择费。我们的合作者的开发努力受到与我们独立开发的候选产品相同的风险和不确定因素的影响。

有些合作者的产品开发工作可能不会成功。我们的合作者可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准，也可能无法成功地营销和商业化获得监管部门批准的任何此类产品。其他协作者可能没有在这些安排涵盖的计划上投入足够的时间或资源，我们可能无法控制这些协作者分配给这些计划的时间或资源。任何这些事件的发生都可能导致我们从这些安排中获得很少或没有收入，失去验证我们的候选产品的机会，或者迫使我们减少或停止在这些领域的开发努力。

我们的合作者可能会违反或终止与我们的协议，包括在符合某些事先书面通知要求的情况下无故终止，并且我们可能无法成功签订和维护其他候选产品开发的合作安排。例如，在Kyorin协议生效一周年后，Kyorin有权提前90天书面通知我们，以任何理由终止协议。根据CSL协议，CSL有权自行决定进入任何合成酶项目的下一个研究阶段，并且不能保证CSL将选择与我们就研究合作产生的任何IND候选人谈判许可协议。此外，如果我们无法维持现有的协作安排或进入新的协作安排，我们产生许可、里程碑或版税收入的能力将受到严重损害。

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，这些第三方的表现可能不会令人满意。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方对我们的候选产品进行部分或所有方面的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并不能免除我们确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的任何候选产品，只要我们继续自主开发和商业化，我们将继续负责确保我们的每项临床试验都按照适用的研究计划和方案以及GCP进行。

如果这些第三方未根据法规要求或我们声明的研究计划和协议成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究和开发活动(包括临床试验)，我们

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将无法完成或可能延迟完成支持未来BLA提交和批准我们的候选产品所需的临床前研究和临床试验。

我们依赖并打算依赖第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业供应。

除了一些支持临床前活动的内部能力外，我们没有，也不打算在内部获得生产我们的临床前和临床候选产品数量的基础设施或能力，我们缺乏在临床或商业规模生产我们的任何候选产品的内部资源和能力。依赖CDMO和CRO会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或未能获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

此外，如果适用的制造流程不属于CDMO或在公共领域内，则每个CDMO可能需要许可证才能制造我们的候选产品或其组件，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权。这些因素可能会导致我们候选产品的临床开发、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻碍我们的产品成功商业化。

我们目前依靠单一的CDMO进行ATYR1923的工艺开发和扩大，包括生产原料药，以满足我们初步临床试验的预计需求。我们与我们的CDMO没有长期合同，我们的CDMO可能会因各种原因终止与我们的协议，包括技术问题或我们实质性违反适用协议规定的义务。此外，如果我们在某些情况下延迟生产，我们的CDMO可能会将资源重新分配给我们的候选产品的生产，而制造我们候选产品的制造设施可能会受到地震和其他自然灾害、劳动力短缺、停电和许多其他因素的不利影响。如果我们的CDMO未能达到合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代CDMO，我们的临床开发活动可能会延迟，或者我们可能会损失潜在的收入。生物药物的生产受到FDA和世界各地类似监管机构的复杂和严格的监管，尽管存在具有必要的制造和监管专业知识和设施的替代CDMO，但安排替代CDMO、将制造程序转移到这些替代CDMO以及证明由这些新CDMO生产的材料的可比性可能非常昂贵且需要大量时间。任何产品的新CDMO都将被要求遵守适用的法规要求。这些CDMO可能无法以成本、批量或及时的方式生产我们的候选产品，以完成我们候选产品的临床开发或生产商业上成功的产品。

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行、监督和监控我们的临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们一直依赖，并预计将继续依赖第三方CRO、临床研究人员和临床试验地点，以确保我们的临床试验正确和及时地进行。虽然我们已经并将继续就他们的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响将是有限的。我们将只控制我们CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。

我们和我们的研究人员和CRO必须遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查研究赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行GCP。如果我们或我们的研究人员和CRO未能遵守适用的GCP，在我们未来的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准任何上市申请之前进行额外的意外临床试验。经过检查，FDA可能会确定我们的临床试验不符合GCP。此外，我们未来的临床试验将需要足够数量的测试对象来评估我们候选产品的安全性和有效性。因此，如果我们的研究人员和CRO未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者，我们可能会被要求重复此类临床试验，这将延误监管部门的审批过程。

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我们的研究人员和CRO不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否在我们的临床和临床前项目上投入了足够的时间和资源。他们还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们的研究人员或CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期截止日期前完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会推迟，我们候选产品的商业前景将受到不利影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

我们依靠第三方来生产我们的候选产品，我们与业界和各种学术机构合作，开发基于tRNA合成酶生物学的治疗应用的发现引擎。在这些活动中，我们有时被要求与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，前提是提前通知我们，并且可能会推迟发布一段指定的时间，以确保我们有权从合作中获得知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能会与其他各方共享这些权利。我们还开展联合研发计划，这可能要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或发布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在发布时没有专有权或其他受保护的权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能取得、维持或保护与我们的候选产品有关的知识产权，或这些知识产权保护的范围不够广泛，我们可能不能在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方为我们的专有技术和产品候选在美国和其他国家获得和维护专利和其他知识产权保护的能力。

为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外提交了与我们的新技术和候选产品相关的专利申请，这些技术和产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

发明的可专利性，以及生物技术和制药领域专利的有效性、可执行性和范围涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。因此，出于多种原因，我们拥有的或许可中的专利申请可能不会作为涵盖我们候选产品的专利颁发，或者根本不会在美国或其他国家或地区作为专利颁发。例如，不能保证我们是第一个发明或第一个就我们的专利申请中声称的发明提交专利申请的公司，也不能保证我们的专利申请要求专利标的。我们也可能不知道与我们的专利和专利申请相关的潜在现有技术，如果有，这些现有技术可能会被第三方用作寻求使专利无效或阻止专利从待决专利申请中颁发的理由。即使专利确实成功颁发，即使这些专利披露了我们候选产品的某些方面，第三方也可能会质疑它们的有效性，

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可执行性或范围，可能导致此类专利缩小或失效。此外，即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们对候选产品持有、许可或追求的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会威胁到我们将候选产品商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，如果获得批准，我们可以销售任何受专利保护的候选产品的时间将会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。美国和其他司法管辖区专利法的改变也可能降低我们的专利和专利申请的价值，或者缩小我们的专利保护范围。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，而第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们拥有或授权的与我们的计划或候选产品相关的专利申请不作为专利颁发，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们不能为我们的候选产品提供排他性，这可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们未来产品的商业化能力。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否会被认定为无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，专利有一个有限的期限。在美国，专利的自然失效时间一般是提交后20年。虽然可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的任何未决专利申请确实获得了专利，监管审批的可能延迟也可能意味着，我们可以销售受专利保护的候选产品的时间可能会比我们通常预期的要短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，所以我们不能确定我们是第一个提交与候选产品有关的专利申请的公司。此外，如果第三方已经提交了这样的专利申请, 在美国，第三方可以发起干涉程序，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。即使获得了涵盖我们候选产品各个方面的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能面临来自仿制药的竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们亦致力保障我们的资料和商业秘密的完整性和保密性，方法是维持我们处所的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，但这些保安措施可能会被违反。虽然我们期望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够获得我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或者我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。例如，任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。, 我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。盗用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果我们为保护我们的商业秘密而采取的措施不充分，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方盗用我们的专有信息和流程。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化(如果有的话)。

如果我们不能阻止向第三方披露与我们的技术相关的非专利知识产权，并且不能保证我们会有任何这样的可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成实质性的不利影响。

此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不符。因此，在阻止第三方在美国以外的国家实施我们的发明，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品时，我们可能会遇到重大问题。

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关于我们的候选产品或我们未来产品的制造、销售或使用侵犯第三方专利或其他知识产权的索赔可能会导致代价高昂的诉讼，或者即使避免了诉讼，也可能需要大量的时间和金钱来解决。

我们的商业成功在一定程度上有赖于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼、干扰、反对和向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的当事人之间的复审程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会断言我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们获得了适用专利的许可，或者直到该等专利到期。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得许可或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可都可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这些可能无法以合理的商业条款或根本无法获得，或者需要大量的时间和金钱支出。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

我们可能无法通过收购和许可获得或保持对我们开发流水线的候选治疗产品和流程的必要权利。

我们相信，通过第三方的许可和我们拥有的专利，我们拥有知识产权，这对于开发我们的候选产品是必要的或有用的。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法根据合理的商业条款或根本无法从第三方获得或授予许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议加快我们的临床前研究或开发。这些机构可能会为我们提供一个选项，以协商该机构从合作中获得的技术权利的许可。无论知识产权的第一次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

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此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们签署了许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们预计未来的许可协议也将如此。如果我们未能履行这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。

我们可能需要从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的商业条款获得任何这些许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能保证不存在可能对我们当前候选产品或未来产品强制实施的第三方专利，从而导致禁止我们的销售，或者就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付版税或其他形式的赔偿。

在某些情况下，我们许可技术的专利诉讼由许可方控制。如果我们的许可人不能从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对知识产权的权利或与这些权利相关的专有权，我们的竞争对手可能会使用这些知识产权来营销竞争产品。在某些情况下，我们可以控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会对我们的许可人承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，而且由于我们行业中科学发现的快速发展，这一问题变得复杂起来。根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、我们许可人的专利或我们的其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的知识产权。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可强制执行或未被侵犯，或可能以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。

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由第三方引起或由我们提起的干扰或派生程序对于确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明或其他库存事项的优先权可能是必要的。我们还可能参与美国专利商标局或其外国同行关于我们的知识产权或他人知识产权的其他诉讼，例如复审或反对诉讼。任何此类诉讼的不利结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得相关技术的权利，或者可能导致我们失去宝贵的知识产权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可(如果提供任何许可的话)，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。我们也可能在知识产权归属方面与他人发生纠纷。例如，我们与某些方面共同开发知识产权。, 因此，在根据这些关系开发的知识产权的所有权方面可能会出现分歧。如果我们不能解决这些纠纷，我们可能会失去宝贵的知识产权。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能会受到以下指控：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

我们雇佣的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会被指控无意或以其他方式使用或泄露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。例如，我们可能会因为参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。针对这些和其他挑战库存或所有权的索赔，我们可能有必要提起诉讼，或者我们可能会达成协议，澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请律师事务所和其他专业人员帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可强制执行。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、拨款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与许多其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此获得、维护和实施生物技术专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，美国和其他地方最近的立法和司法发展在某些情况下取消了对专利权人的保护，使专利更难获得，或者增加了获得、维护和执行专利的能力的不确定性。例如，国会最近通过了内容广泛的专利改革法案，美国目前正在实施，未来可能还会通过进一步的专利改革法案。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.案中，美国最高法院裁定，对自然产生的物质的某些主张不能申请专利。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利都会因为这一裁决而被判无效，但我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决会如何影响我们专利的价值。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的总体价值带来了不确定性。取决于美国国会、联邦法院、USPTO及其各自的外国对应机构的决定和行动, 管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或维护和执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的有效性或辩护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，还可能影响专利诉讼。美国专利商标局目前正在制定管理《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)管理的法规和程序，与《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一批提交条款的修改，已于2013年3月16日颁布。虽然尚不清楚《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)，但《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已授权专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

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许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

与我们的业务运营相关的风险

我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的业务战略、研究计划或候选产品，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的战略、计划或候选产品。

由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟追求某些战略机会或某些后来被证明具有更大商业潜力的计划、候选产品或指示的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。此外，我们可能会选择追求一种研究、临床或商业策略，但最终不会产生我们想要的结果。我们在当前和未来候选产品研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品有价值的权利，如果我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利，或者我们可能会将内部资源分配给某个治疗领域或市场的候选产品，而在该领域或市场中进行合作安排会更有利。任何未能以成功的方式配置资源或利用战略的行为都将对我们的业务产生不利影响。

我们的业务可能会受到健康流行病的影响，包括最近爆发的新冠肺炎疫情，这些疫情发生在我们或我们所依赖的第三方集中了临床试验地点、重要的制造设施或其他业务运营的地区。他说：

我们的业务可能会受到包括新冠肺炎在内的健康流行病的不利影响，因为在我们或我们依赖的第三方集中了临床试验地点、重要的制造设施或其他业务运营的地区。

如果新冠肺炎疫情继续蔓延，我们可能需要限制我们的业务运营或实施限制，包括延长在家工作的政策。如果疫情传播到更大的人口或更广泛的地理区域，可能会更难控制，在这种情况下，这里描述的风险可能会显著增加。

我们正在进行的针对肺结节病患者的ATYR1923阶段1b/2a临床试验将受到新冠肺炎爆发的影响。特别是，患者的登记和参与可能会困难或延迟。根据美国疾病控制和预防中心的数据，患有包括肺部疾病在内的严重慢性疾病的人因新冠肺炎而患重病的风险更高。因此，我们正在进行的1b/2a期临床试验中的现有或潜在患者可能会选择不登记、不参加后续临床访问或退出试验，以防感染新冠肺炎。此外，如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。在试验继续进行的同时，由于最近在美国爆发的新冠肺炎疫情，我们正在进行的1b/2a期临床试验中的许多临床试验地点已经暂时暂停了以前登记的患者的剂量和/或新患者的登记。因此，我们预计临床试验的主要结果将被推迟。我们正在与我们的临床试验地点保持密切联系，以评估并试图减轻新冠肺炎对我们临床试验的影响，包括任何延误的范围。这些事件中的任何一项都可能显著推迟我们的1b/2a期临床试验，增加完成我们1b/2a期临床试验的成本，并导致人们对我们1b/2a期临床试验数据的完整性、可靠性或稳健性提出质疑。

此外，根据Kyorin协议的条款，我们依赖Kyorin为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金，并支持我们为1923年ATYR1923所做的全球开发努力。如果在日本或在京林运营或依赖第三方运营的其他地区，由于新冠肺炎疫情爆发，京林的运营受到限制，ATYR1923在日本或全球的开发可能会严重延迟并受到不利影响，这反过来可能会推迟或限制我们根据“京林协议”收到的任何额外付款。

此外，我们目前依赖并预计将继续依赖第三方对我们的候选产品进行部分或所有方面的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试。当很多材料都放在

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如果我们依赖不止一家供应商获得我们所依赖的材料，新冠肺炎疫情导致的港口关闭、旅行禁令和其他限制可能会扰乱我们的供应链，或者限制我们获得足够材料开展业务的能力。

由于这些事件和不确定性，我们可能需要通过股票发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排的组合，以及可能通过债务融资(如果以可接受的条款提供或根本不存在)来获得额外资金。我们可能无法以可接受的条件筹集额外资金，或者根本无法筹集。新冠肺炎对资本市场的影响可能会影响我们未来可获得的融资的可获得性、金额和类型。如果我们无法筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。

新冠肺炎疫情或类似的卫生疫情的最终影响高度不确定，随时可能发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们所依赖的第三方业务、我们的临床试验、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖执行团队的主要成员，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。我们的行业目前缺乏技术人才，这种情况很可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可以接受的条件吸引和留住人才，因为很多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，如果移民法的变化增加了对移民的限制，现有的熟练员工池可能会进一步减少。未能在临床前研究或临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。此外，我们的普通股目前的交易价格低于我们大多数已发行股票期权的行权价格。因此，对于我们现有的员工来说，这些“水下”选项作为激励和留住员工的工具就不那么有用了。

我们未来可能会进行内部重组活动，这些活动可能会导致我们的业务中断，或者对我们的运营结果或财务状况造成实质性损害。

我们可能会不时进行内部重组活动，因为我们会根据业务战略和长期运营计划的发展，继续评估和尝试优化我们的成本和运营结构。例如，我们在2018年5月实施了一项企业重组和计划优先顺序计划，其中包括裁员。任何此类重组活动都可能导致核销或其他重组费用。我们不能保证我们已经或将来进行的任何重组活动都会达到我们最初预期的成本节约、运营效率或其他好处。重组活动还可能导致在过渡期及之后失去连续性、积累知识和效率低下。此外，内部重组可能需要管理层和其他员工大量的时间和精力，这可能会转移人们对商业运营的注意力。如果我们进行或未来进行的任何内部重组活动未能实现部分或全部预期收益，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。

我们面临着与国际业务相关的各种风险，这些风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

目前，我们与香港科技大学合作，通过盘古生物制药开展研究活动。此外，我们已经在欧盟(EU)和澳大利亚进行了临床试验，未来可能会在国际上进行临床试验。如果我们的任何候选产品被批准在美国以外的地方商业化，我们希望要么使用我们自己的销售组织，要么有选择地与第三方签订协议，在全球或更有限的地理区域营销我们的产品。我们正在并预计将继续面临与国际业务相关的各种风险，包括：外国对药品和生物制品审批的不同监管要求；对知识产权的保护减少或不确定；关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；以及可能导致收入减少的外汇波动，以及在另一个国家开展业务的其他义务。

如果不能继续我们的国际业务或将我们的候选产品在美国以外的地区商业化，可能会削弱我们的创收能力，并损害我们的业务、前景和运营结果。

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我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定，向FDA和非美国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔胜诉，我们可能会招致重大责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者，或者即使这种伤害与我们的候选产品无关，也被认为伤害了患者，我们的监管批准可能会被撤销或受到其他负面影响，我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的产品责任索赔。

在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们为我们的临床试验投保产品责任保险，每次保险金额为1,000万美元，总金额最高可达1,000万美元，但受某些免赔额和免赔额的限制。尽管我们相信我们的保险金额对于我们行业中类似的公司来说是典型的，但我们可能没有足够的保险范围，或者无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任而造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，并对我们的声誉造成不利影响，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

患有我们候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，可能既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能与我们的候选产品有关。此类事件可能使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，延误、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃商业化努力。即使在我们不相信不良事件与我们的产品相关的情况下，对该情况的调查也可能很耗时或不确定。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的候选产品获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

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如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工伤保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

在我们开展业务的司法管辖区，我们受到反腐败法律的约束。

我们受到许多反腐败法律的约束，包括《反海外腐败法》和其他各种反腐败法律。《反海外腐败法》一般禁止公司及其中间人为了获得或保留业务和/或其他利益而向外国官员支付不当款项。我们的业务依赖于政府和监管实体的批准和许可，因此，我们与这些实体的互动会带来一定的风险。虽然我们已经通过了一项商业行为和道德准则，其中包括管理员工与政府实体互动的条款，以减轻这些风险，但不能保证这将成功防止违反反腐败法的行为。如果我们不遵守反腐败法律和其他管理与政府实体开展业务的法律(包括当地法律)，我们可能会受到刑事和民事处罚以及其他补救措施，这可能会损害我们的声誉，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。对任何实际或涉嫌违反此类法律的调查也可能损害我们的声誉或对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

我们利用信息技术系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。随著数码技术的使用日益增加，网络事件，包括蓄意攻击和企图未经授权进入电脑系统和网络，可能导致我们的知识产权被盗，其发生的频率和复杂性都有所增加。这些威胁对我们的系统和网络的安全以及我们数据的机密性、可用性和完整性构成了风险。不能保证我们会成功地防止网络攻击或减轻其影响。

虽然我们已实施保安措施，但我们的内部电脑系统，以及我们的承办商和顾问公司的电脑系统，都很容易受到这类网络攻击的破坏，包括电脑病毒、未经授权的进入、自然灾害、恐怖主义、战争、电讯和电力故障。这样的事件可能会导致我们的运营中断。例如，我们候选产品的已完成临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们的成本。此外，窃取我们的知识产权或专有业务信息可能需要花费大量费用才能补救。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏、我们的知识产权被盗或不适当地披露机密或专有信息，我们可能遭受声誉损害，或面临诉讼或不利的监管行动，我们候选产品的开发可能会被推迟。

我们可能会受到某些法规的约束，包括联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及医疗信息隐私和安全法律。任何不遵守这些规定的行为都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们的运营可能会受到各种联邦和州医疗法律的约束，包括但不限于欺诈和滥用法律(包括虚假索赔和反回扣法律)、数据隐私和安全法律(包括经《经济和临床健康信息技术法案》修订的1996年《医疗保险携带和责任法案》)，以及有关向医疗保健提供者提供付款或其他价值项目的透明度法律。这些法律可能会影响我们的研究、拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州对患者隐私的监管。我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的行政民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、可能被排除在参加联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保险之外。

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医疗保健计划、额外的报告要求和监管监督以及我们业务的缩减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

此外，自2018年5月25日起，《一般数据保护条例》(GDPR)规范了欧盟内个人数据的收集和使用。GDPR涵盖任何向欧盟居民提供商品或服务的企业，无论其位置如何，因此可以纳入我们在欧盟成员国的活动。GDPR对个人数据的控制者和处理者提出了严格的要求，包括对“敏感信息”的特殊保护，包括居住在欧盟的个人的健康和基因信息。GDPR赋予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下要求删除个人信息，并赋予个人在其认为其权利受到侵犯时寻求法律补救的明确权利。此外，GDPR对将个人数据从欧盟转移到尚未被认为提供“充分”隐私保护的地区(如目前的美国)实施了严格的规定。不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会稍微偏离GDPR，可能会导致警告信、强制性审计和经济处罚，包括高达全球收入的4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准。由于GDPR的实施，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。

此外，与数据保护当局将寻求强制遵守GDPR的方式有关的不确定性很大。例如，目前尚不清楚当局是会对在欧盟做生意的公司进行随机审计，还是只在接到投诉称违反GDPR后才采取行动。缺乏合规标准和先例、执法不确定性以及与确保GDPR合规相关的成本可能会非常繁重，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭某些个人数据的实体施加了更多隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关这些公司收集、使用和共享数据做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式，并为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长可能会从2020年7月1日开始对违规行为采取执法行动。CCPA于2018年9月23日修订，目前尚不清楚这项立法将做出哪些进一步修改(如果有的话)，或者将如何解释。正如目前所写的那样，CCPA可能会影响我们的业务活动，并体现出我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断。例如，2017年3月，英国政府向欧盟发出正式法律通知，称英国将退出欧盟(俗称英国退欧)，这可能导致一段相当不确定的时期，特别是与全球金融市场相关的时期，这可能会对我们筹集额外资本的能力产生不利影响。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括无法在需要时以可接受的条件筹集额外资本(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的CDMO带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、干旱、洪水、火灾或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们位于加利福尼亚州圣地亚哥，我们的制造活动由美国各地的代工组织进行。我们在澳大利亚进行了ATYR1923的第一阶段临床试验，并在香港赞助了研究。我们目前的ATYR1923阶段1b/2a试验正在美国各地进行，并可能扩展到欧洲的地点。这些地理位置中的一些过去曾经历过自然灾害，包括严重的地震。地震、干旱、洪水、火灾、疾病流行或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用所有或大部分设施，损坏关键基础设施(如我们CDMO的制造设施)，或者中断运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，以及我们的保险覆盖范围的限制，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

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与我们候选产品商业化相关的风险

如果我们不能建立销售和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有任何销售、营销和分销药品的基础设施。为了推销我们的候选产品，如果获得FDA或任何其他监管机构的批准，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果我们与第三方达成协议或合作，进行销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些产品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何药物的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们依靠第三方制造商来生产我们的候选产品，但我们还没有与任何这样的制造商达成支持商业化的协议。

我们还没有确保我们的任何候选产品的商业批量的制造能力。虽然我们打算依赖第三方制造商进行商业化，但我们尚未签订支持全面商业化生产的长期商业供应协议，我们或我们的CDMO可能无法处理签订商业供应协议所需的验证活动，或以其他方式与制造商协商协议，以支持我们以商业合理的条款进行商业化活动。

我们可能会遇到与开发或制造有关的技术或科学问题，我们可能无法及时解决或无法利用现有资金解决这些问题。如果我们或我们的CDMO无法规模化生产我们候选产品的商业批量，或者我们的CDMO没有通过所需的监管审批前检查，我们的商业化努力将受到损害。

此外，我们与CDMO关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。我们的候选产品有相对较少的潜在制造商，这些制造商可能无法在我们需要的时候供应我们的药物产品，或者以商业上合理的条件供应这些产品。如果我们与目前的CDMO以及未来与我们签约的任何制造商的关系中断，都将导致我们完成候选产品的临床开发或商业化的能力延迟，并可能需要我们招致额外的成本。

我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司和大学以及其他研究机构。虽然我们相信我们是唯一一家从事基于tRNA合成酶和NRP2生物学新功能的疗法的发现和开发的公司，但我们知道还有其他公司可以与我们的候选产品ATYR1923竞争治疗肺结节病和其他ILDS。

我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。

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任何当前候选产品或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

即使获得FDA和类似的外国监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和第三方付款人是否接受我们的候选产品具有医疗用途、成本效益和安全性。我们向市场推出的任何产品都可能不会获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。

即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源，而我们的竞争对手可能拥有更多的资源或品牌认知度来有效地营销他们的产品。如果我们的候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够认可，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。

新批产品的承保范围和报销情况不确定。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医学和医疗补助服务中心(CMS)做出，由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者在制定自己的报销政策时，通常遵循CMS的覆盖政策和支付限制。很难预测CMS将如何决定对像我们这样的根本性新产品的补偿，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。获得新批准药品的报销可能会有重大延误，我们无法迅速从第三方付款人那里获得任何批准药品的承保范围和有利可图的付款费率，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国以外，国际销售通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。

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此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。例如，2010年3月通过的“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)(统称为ACA)已于2010年3月通过，该法案经2010年的“医疗保健和教育协调法案”(Health Care And Education Conciliation Act)修订，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。ACA的某些方面仍然面临司法和国会的挑战，特朗普政府最近也在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日开始取消对不遵守ACA购买医疗保险的个人授权的处罚。此外，2020年联邦一揽子支出计划从2020年1月1日起永久取消了ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，并从2021年1月1日起取消了健康保险公司税。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA法案整体违宪，因为作为2017年《减税和就业法案》的一部分，国会已废除了《个人强制令》。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。目前还不清楚这一决定是如何做出的。, 未来的裁决、随后的上诉以及废除和取代ACA的其他努力将影响ACA和我们的业务。此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及其他立法变化(包括可能废除和取代ACA)，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

此外，在我们产品可能销售的市场，药品价格受到严格审查。药品定价和其他医疗保健费用继续受到巨大的政治和社会压力，我们预计这种压力将在全球范围内继续并不断上升。如果承保和报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得市场批准的候选产品商业化。因此，我们可能难以筹集资金，我们的经营业绩可能会受到不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

从历史上看，我们普通股的市场价格一直非常不稳定，而且很可能会继续波动，你可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的市场价格一直在波动，可能会受到各种因素的影响而出现广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。*除了本报告的这一部分和其他地方讨论的因素外，这些因素还包括：

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此外，在股票市场交易的公司，特别是在纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)和生物技术公司交易的公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

作为一家上市公司，我们已经并将继续招致巨大的成本，我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担我们作为私人公司没有发生的法律、会计和其他费用。此外，萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)以及美国证券交易委员会(SEC)和纳斯达克证券市场(Nasdaq Stock Market)随后实施的规则对上市公司提出了各种要求。2010年7月，《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》(Dodd-Frank Act)颁布。多德-弗兰克法案(Dodd-Frank Act)中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求SEC在这些领域采取额外的规章制度，例如“薪酬话语权”和代理访问。最近的立法允许规模较小的“新兴成长型公司”从首次公开募股(IPO)定价之日起，在更长的一段时间内，最多五年内实施其中的许多要求。我们选择利用这项立法，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地实施这些要求，从而招致意想不到的费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预期的方式运营业务的方式。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如, 我们预计这些规则和规定将使我们更难和更昂贵地维持董事和高级管理人员责任保险，我们被要求支付巨额费用来维持我们目前的此类保险水平。

我们的高管、董事、5%的股东和他们的关联公司目前拥有我们相当大比例的股票，并将能够对提交给股东批准的事项施加重大控制。

截至2020年3月19日，根据我们掌握的最新信息，我们的高管、董事、我们所知拥有我们5%有表决权股票的持有人及其附属公司拥有我们大约25.01%的有表决权股票。*我们的一个主要股东拥有我们已发行的无投票权可转换优先股的全部股份，如果转换，将进一步增加我们的首席执行官、董事、我们所知的持有我们5%有表决权股票的股东及其附属公司持有我们的有表决权股票的比例。因此，我们的高管、董事、据我们所知，持有我们5%有表决权股票的股东及其附属公司将有能力通过他们的所有权状况来影响我们，并可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，或许能够控制董事选举、我们组织文件的修改或批准。

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任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

我们是一家“新兴成长型公司”，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据“就业法案”的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型上市公司的各种报告要求的豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，减少关于高管薪酬和我们的定期报告和委托书的披露义务，以及免除就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款进行非约束性咨询投票的要求。在2020年12月31日之前，我们可能是一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括如果在此之前的任何6月30日，我们由非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，或者如果我们在此之前的任何财年的总年收入达到10.7亿美元或更多，在这种情况下，我们将不再是一家新兴成长型公司，在接下来的12月31日，或者，如果我们在此之前的任何三年期间发行超过10亿美元的不可转换债券，我们将不再是新兴成长型公司。我们将立即停止成为一家新兴的成长型公司。即使我们不再有资格成为一家新兴的成长型公司，我们仍可能有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多同样的豁免，不受披露要求的限制。, 包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少了关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

根据就业法案，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

未来股权证券的出售和发行可能会导致我们的股东被稀释，对我们的业务施加限制或限制，并可能导致我们的股票价格下跌。

我们未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务，我们可能会通过股票发行、债务、赠款资金、合作、战略合作和/或许可安排的组合来寻求额外的资金。例如，2020年2月，我们完成了4,235,294股普通股的承销后续公开发行，向公众公布的价格为每股4.25美元。2020年3月，承销商充分行使了超额配售选择权，额外发行635,294股普通股，在扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用之前，发行总收益约为2,070万美元。这些融资活动可能会对我们的股东权利、我们普通股的市场价格和我们的运营产生不利影响，并可能要求我们放弃一些技术、知识产权或候选产品的权利，发行额外的股本或债务证券，或以其他方式同意对我们不利的条款。

此外，2019年5月，我们与H.C.Wainwright&Co.，LLC(Wainwright)签订了一项市场产品计划(ATM Offering Program)的销售协议，根据该计划，我们可以提供和出售总发行价高达1000万美元的普通股。Wainwright有权按相当于总收益3%的固定佣金费率收取佣金。根据与Wainwright的自动柜员机发售计划，截至2019年12月31日，我们已以每股5.43美元的平均价格出售了总计611,687股普通股，净收益约为300万美元。

此外，我们的现有股东在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者认为这些出售可能会发生，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响，即使这种出售与我们的业务表现之间没有关系。

我们还注册或计划注册所有根据我们的员工福利计划可能发行的普通股，以及作为奖励授予的购买我们普通股股票的普通股基础期权的股票。因此，一旦注册，这些股票可以在发行时在公开市场上自由出售，但受到证券法的限制。此外，我们的董事和高级管理人员可以根据交易法规则10b5-1建立程序化的出售计划，以实现我们普通股的销售。如果这些事件中的任何一个导致我们的股票在公开市场上大量出售，出售可能会降低我们普通股的交易价格，并阻碍我们未来筹集资金的能力。

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如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少分析师开始报道或继续报道我们，我们股票的交易价格可能会下降。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的估值，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。例如，2018年，三名分析师停止覆盖我们的股票，2019年，一名分析师停止覆盖我们的股票，一名分析师跳槽时，一家银行的覆盖范围被暂停。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本和管理层注意力和资源的转移，这可能会损害我们的业务，并导致我们的股价下跌。

我们可能无法遵守纳斯达克资本市场的所有适用上市要求或标准，纳斯达克可能会将我们的普通股退市。

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场上市。为了维持上市，我们必须满足最低财务和其他持续上市的要求和标准。其中一个要求是，我们普通股的最低出价至少为每股1.00美元。例如，2018年8月，我们收到纳斯达克证券市场(Nasdaq)上市资格部的一封信，通知我们在通知日期前连续30个交易日，我们普通股的买入价已收于根据Nasdaq上市规则5450(A)(1)(最低买入价要求)在Nasdaq全球精选市场继续上市所需的每股最低买入价1.00美元以下。

2019年2月，我们将普通股从纳斯达克全球精选市场转移到纳斯达克资本市场上市。2019年6月28日，我们向特拉华州国务卿提交了我们重新注册的公司证书的修正案证书，以实现我们已发行和已发行普通股的14股1股反向拆分。反向股票拆分于下午5点生效。美国东部时间2019年6月28日，我们的普通股于2019年7月1日开始在纳斯达克资本市场进行拆分调整交易。

2019年7月16日，我们接到纳斯达克通知，截至2019年7月15日，我们已连续10个交易日将收盘价维持在1.00美元以上，因此重新遵守了最低投标价格要求。不能保证我们未来会继续遵守1.00美元的最低买入价要求，或遵守纳斯达克的其他持续上市标准。

如果未来我们不能在分配的宽限期内遵守最低投标价格要求，我们的普通股将被摘牌。如果我们的普通股没有资格继续在纳斯达克或其他国家证券交易所上市，我们普通股的交易可以在场外交易市场进行，也可以在为非上市证券设立的电子公告牌(如粉单或场外公告牌)上进行。在这种情况下，出售我们的普通股或获得准确的普通股报价可能会变得更加困难，证券分析师和新闻媒体对我们的报道也可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格进一步下跌。此外，如果我们不在大型交易所上市，我们可能很难筹集额外的资本。

我们在使用现金、现金等价物和投资时拥有广泛的自由裁量权，并面临与我们可能购买的有价证券相关的风险。

我们在运用现有现金、现金等价物和投资方面拥有相当大的自由裁量权。我们预计将使用我们现有的现金为研发活动提供资金，并用于营运资金和一般企业用途，包括为上市公司的运营成本提供资金。此外，在使用之前，我们可能会将现有现金投资于某些短期投资，包括但不限于投资级计息证券。从历史上看，对这些证券的投资一直具有很高的流动性，只经历了非常有限的违约。然而，近年来金融市场的波动给这些投资的流动性和安全性带来了额外的不确定性。此外，我们可能会将这些收益用于不会为我们的股东带来显著回报或任何回报的目的。

我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

截至2019年12月31日，我们的联邦净营业亏损结转(NOL)约为1.637亿美元，其中2018年12月31日之后产生的5120万美元的NOL将无限期结转，1.125亿美元的NOL将于2025年开始到期。我们有大约1.633亿美元的州NOL结转，这些结转将于2021年开始到期。缺少未来的应税项目

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收入将对我们在某些NOL到期前使用的能力产生不利影响。在截至2017年12月31日的纳税年度产生的未使用亏损不会到期，可能会无限期结转，但在任何给定年度只能扣除本年度应纳税所得额的80%(计算时不考虑NOL的扣除)。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守新颁布的联邦税法。

一般而言，根据修订后的1986年国内收入法(Internal Revenue Code)第382节或该法典，经历“所有权变更”(如该法典第382节和适用的财政部条例所界定)的公司利用变更前的NOL抵销未来应税收入的能力受到限制。我们过去经历过所有权变更，并且可能会经历未来的所有权变更(可能包括与此次发行相关的所有权变更)，这可能会影响我们利用NOL抵消收入的能力。此外，我们利用已收购或未来可能收购的公司的NOL的能力可能会受到限制。还有一种风险是，由于监管变化，如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的NOL可能到期或无法用于减少未来的所得税负担，包括出于州税收的目的。由于这些原因，即使我们实现盈利，我们也可能无法利用资产负债表上反映的大部分NOL，这可能会导致我们未来的纳税义务增加，并可能对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将以我们的股票价值为限。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

此外，根据贷款协议，吾等不得在未经贷款人同意的情况下派发现金股息，而未来的债务工具可能会实质上限制我们就普通股支付股息的能力。任何有关派息政策的未来决定将由吾等董事会酌情作出，并将取决于(其中包括)吾等的经营业绩、财务状况、资本要求、税务考虑、法律或合约限制、业务前景、现有或当时存在的债务工具的要求、一般经济状况及董事会认为相关的其他因素。

我们修订和重述的公司证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难撤换我们目前的管理层、收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会让我们的股东受益。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的法律和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：

这些条款单独或共同可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或管理层变动。

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此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。

我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院是我们和股东之间某些纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司章程规定，特拉华州衡平法院将是以下方面的唯一和独家论坛：(I)任何代表我们提起的派生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或员工违反对我们公司或我们股东的受托责任的索赔的诉讼；(Iii)根据特拉华州公司法或我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何规定对我们公司提出索赔的任何诉讼；或(Iv)任何声称违反我们公司或我们的股东的受托责任的诉讼；或(Iv)任何根据特拉华州公司法或我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何条款而产生的针对我们公司的索赔的诉讼，或(Iv)这种法院条款的选择不适用于为执行证券法或交易法规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员、其他员工或股东发生纠纷的某些索赔的能力，这可能会阻止与此类索赔有关的诉讼，尽管我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和法规的遵守。如果法院发现这一选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

1B项。未解决的员工评论。

不适用。

项目2.财产

根据2023年5月15日到期的租赁协议，我们租用了位于加利福尼亚州圣地亚哥#250套房约翰·霍普金斯法院3545号的总部。租赁范围包括20,508平方英尺的可出租办公和实验室空间。我们相信我们的设施足以满足我们的需要，并会在需要时提供适当的额外空间。

3.法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。我们在日常业务活动中可能会不时受到各种法律程序和索赔的影响。虽然诉讼及索偿的结果不能确切预测，但我们不相信本行是任何索偿或诉讼的一方，而该等索偿或诉讼的结果如对吾等不利，则合理地预期会个别或整体对吾等的经营业绩或财务状况产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

第四项矿山安全信息披露

不适用。

第二部分

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场交易，代码为“LIFE”。

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纪录持有人

截至2020年3月19日，我们普通股的记录持有者约为43人。持有者的大致数量是基于在该日期在我们的记录中登记的实际持有者数量，不包括“街头名下”的持有者或由存托信托公司维护的证券头寸名单中确定的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。此外，根据我们的贷款协议，我们不得在未经贷款人同意的情况下支付现金股息，未来的债务工具可能会严重限制我们支付普通股股息的能力。未来与我们的股息政策有关的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、税务考虑、法律或合同限制、业务前景、现有或当时存在的债务工具的要求、一般经济状况以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划授权发行的证券

关于我们股权补偿计划的信息在此并入本年度报告第三部分第12项。

最近出售的未注册证券

在截至2019年12月31日的年度内，我们没有发行或出售任何未在Form 10-Q季度报告或当前Form 8-K报告中披露的未注册证券。

发行人购买股票证券

在截至2019年12月31日的年度内，我们没有回购任何证券。

第六项：精选财务数据。

以下所列精选财务数据来自我们经审计的综合财务报表，可能不能代表未来的经营业绩。以下选定的财务数据应与合并财务报表及其附注以及本年度报告中其他部分的第7项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一并阅读。除每股金额外，金额以千为单位。

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第七项管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

你应该阅读下面的讨论和分析，同时阅读本年度报告中其他地方的“项目6.财务数据精选”以及综合财务报表和相关附注。以下讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于各种因素，包括标题为“第1A项”的因素，我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。风险因素。“

概述

我们是一家生物治疗公司，致力于基于新的免疫途径的创新药物的发现和开发。我们的研究和开发工作集中在一个新发现的生物学领域，即tRNA合成酶的细胞外功能和信号通路。在细胞外tRNA合成酶生物学及其对免疫反应影响的十多年基础科学的基础上，我们建立了一个全球知识产权体系，针对来自20个tRNA合成酶基因及其细胞外靶标(如神经粘连蛋白-2(NRP2))的潜在蛋白质组成管道。

我们的主要关注点是ATYR1923，这是一种临床阶段的候选产品，与NRP2受体结合，旨在下调间质性肺疾病(ILDS)的免疫参与。ATYR1923是一种融合蛋白，由组氨酸tRNA合成酶(HARS)的免疫调节域与人类抗体的片段囊化(Fc)区融合而成，是NRP2的选择性调节剂，在炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应。我们正在开发ATYR1923作为治疗ILDS患者的潜在药物，ILDS是一组免疫介导的疾病，导致肺组织进行性纤维化。我们选择肺结节病作为ILD的第一个适应症，目前正在招募患者进行概念验证1b/2a期临床试验。这项研究旨在评估多剂量ATYR1923的安全性、耐受性和免疫原性，并评估已建立的临床终点和某些生物标记物，以评估ATYR1923的初步活性。我们正在进行的1b/2a期临床试验的主要终点--安全性和耐受性的盲法中期分析显示，研究药物(ATYR1923或安慰剂)被观察到总体耐受性良好，没有与药物相关的严重不良事件(SAE)，这与早期在健康志愿者中进行的1期研究结果一致。我们目前的1b/2a期临床试验的最终结果将指导ATYR1923在肺结节病方面的未来发展，并为ATYR1923在其他ILDS(如慢性过敏性肺炎(CHP)和结缔组织病ILD(CTD-ILD))中的潜力提供洞察力。

2020年1月，我们与Kyorin制药有限公司(Kyorin)签订了在日本开发和商业化用于ILDS的ATYR1923的许可。根据与Kyorin的合作和许可协议(Kyorin协议)，Kyorin获得了在日本为所有形式的ILDS开发和商业化ATYR1923的独家权利。我们收到了800万美元的预付款，在实现某些开发、监管和销售里程碑后，我们有资格获得总计1.67亿美元的额外费用，以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁左右不等的分级版税。根据Kyorin协议的条款，Kyorin将资助在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动，并支持我们为1923年ATYR1923所做的全球开发努力。

随着ATYR1923的临床开发，我们一直在扩大对NRP2抗体和tRNA合成酶的了解。

NRP2是一种受体，在淋巴发育和调节炎症反应中起关键作用。在许多形式的癌症中，NRP2的高表达与较差的预后相关。NRP2可以与多个配体和辅受体相互作用，影响它们的功能。我们正在积极研究NRP2受体生物学，包括在内部和与关键的学术思想领袖合作，以确定各种疾病的候选新产品，包括癌症、炎症和淋巴管生成。我们已经产生了一组特定的NRP2抗体，我们相信这些抗体在肿瘤学中具有潜在的治疗价值，目前正在实验模型中评估这些抗体。我们也在与其他合作者和学术界密切合作，在这些领域进行进一步的研究。例如，2019年1月，我们扩大了一项成功的试点研究，并与内布拉斯加大学医学中心(UNMC)和考斯塔布·达塔博士展开了研究合作，后者在

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NRP2生物学领域。2019年10月，我们与波士顿儿童医院的NRP2生物学专家Diane Bielenberg博士进行了一项研究合作，以检查抗NRP2抗体在潜在的新角色和适应症中的治疗效果。比伦伯格博士的研究将首先探索以平滑肌收缩不正常为特征的疾病，如尿失禁和胃肠道动力障碍，目前的治疗方法往往疗效有限，副作用严重。

我们对tRNA合成酶的持续研究是通过产业界和学术界的合作进行的。2019年3月，我们与CSL Behring(CSL)签订了一项研究合作和期权协议，以开发从我们的临床前流水线中衍生出的最多四种tRNA合成酶的候选产品。根据合作条款，CSL有义务为所有研究和开发活动提供资金，并将根据研究里程碑的成就和CSL继续开发的决心，为每个合成酶项目支付总计425万美元(如果所有四个合成酶项目都提前支付1700万美元)的期权费用。

2018年5月，我们实施了公司重组和计划优先计划(重组计划)，以简化我们的运营，并将开发努力集中在我们的候选治疗药物ATYR1923的推进上。在重组计划方面，我们裁员约30%，至42名全职员工。我们于2018年6月完成裁员。我们记录了大约90万美元的员工遣散费和其他相关的解雇福利，以及大约40万美元的一次性非现金股票补偿费用，这是因为根据我们的高管离职和控制变化政策，基于时间的未偿还股权奖励的归属条款加快了。

财务运营概述

组织与业务；合并原则

我们几乎所有的活动都是通过特拉华州的一家公司aTyr Pharma，Inc.在我们位于加利福尼亚州圣地亚哥的工厂进行的。ATyr制药公司于2005年9月在特拉华州注册成立。合并财务报表包括我们的账目以及截至2019年12月31日我们在香港持有98%多数股权的子公司盘古生物制药有限公司。所有公司间交易和余额在合并中都会被冲销。

租契

2019年1月1日，我们通过了会计准则更新(ASU)第2016-02号，租赁(主题842)(ASU第2016-02号)。对于我们的长期经营租赁，我们在合并资产负债表中确认了使用权资产和租赁负债。租赁负债被确定为未来租赁付款的现值，采用我们将在租赁开始日以抵押基础借入等值资金时支付的估计利率。使用权资产基于经任何预付或递延租金调整后的负债。我们在开始日期决定租赁期时，会考虑续期选择权和终止选择权是否有合理的保证可以行使。

我们选择了新标准中过渡指导允许的一揽子实际权宜之计，其中包括允许我们从综合资产负债表中剔除期限为12个月或以下的租赁(短期租赁)的确认，我们选择不将长期租赁的租赁组成部分和非租赁组成部分分开。

经营租赁的租金费用在租赁期内以直线方式确认，并计入我们综合经营报表中的经营费用。

上期金额继续按照我们的历史会计惯例在以前的租赁指导下进行报告，会计准则编纂(ASC)840，租赁。有关采用ASU No.2016-02的影响的更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的合并财务报表附注1中的“-最近的会计声明”。

收入确认

2019年3月，我们与CSL签订了一项研究合作和选项协议，以开发源自我们临床前流水线中最多四种tRNA合成酶的候选产品(CSL协议)。根据CSL协议的条款，CSL将在合作期间为与开发适用的候选产品相关的所有研究和开发活动提供资金。CSL向我们报销所有研发活动的费用。双方将分六个阶段进行研发活动。第一阶段总额为60万美元，于2019年5月获得资金，未来阶段将按季度提供资金。

此外，CSL将根据研究里程碑的成就和CSL继续开发的决心，为每个合成酶项目支付高达425万美元的期权费用(如果所有四个合成酶项目都提前支付1700万美元)。截至2019年12月31日，尚未达到任何研究里程碑。我们将授予CSL一项选择权，就此次研究合作产生的每个研究新药(IND)候选药物在全球范围内的权利进行谈判。具体的许可条款将在每个计划选项行使后的排他期内协商。

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CSL有权提前45天通知终止全部研究合作和期权协议，或终止一个或多个合成酶的研究合作和期权协议。任何一方都有权在另一方实质性违约或资不抵债的情况下终止本协议。

在截至2019年12月31日的一年中，我们根据CSL协议确认了422,000美元的协作收入。

研发费用

到目前为止，我们的研究和开发费用主要用于我们候选产品的开发和临床试验，以及针对其他基于tRNA合成酶的免疫调节剂的潜在治疗应用的研究努力(包括为我们以前与斯克里普斯研究所的研究合作提供资金)，以及最近与NRP2生物学相关的研究努力。这些费用主要包括：

处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计本年度我们的研究和开发费用水平将增加，主要包括与我们的ATYR1923阶段1b/2a临床试验和研究相关的费用，以及基于我们的tRNA合成酶生物学和NRP2生物学的其他潜在疗法。

我们不能确定我们候选产品当前或未来的临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。特别是，由于最近在美国爆发的新冠肺炎疫情，我们正在进行的1b/2a期临床试验中的许多临床试验地点已经暂时暂停了以前登记的患者的剂量和/或新患者的登记。因此，我们预计临床试验的主要结果将被推迟。这一延迟还可能导致与试验相关的某些研究和开发费用在未来几个季度发生，最终，与临床试验有关的这些费用的产生可能会发生重大转移。目前，由于临床前和临床开发本身的不可预测性，以及我们计划的早期阶段，我们无法确定地估计我们将产生的成本或我们继续开发候选产品所需的时间表。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。此外，我们无法预测哪些计划或候选产品可能会受到未来合作的影响，何时会确保这样的安排(如果有的话)，以及这样的安排会在多大程度上影响我们的发展计划和资本要求。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括员工在行政、财务及行政、公司发展及行政支援职能方面的薪金及相关成本，包括以股票为基础的薪酬开支及福利。其他重要的一般和行政费用包括会计、法律服务、与申请和维护专利相关的费用、保险费用、各种顾问的费用、占用费用、信息系统费用和折旧。

其他收入(费用)

2016年11月，我们与硅谷银行和Solar Capital Ltd.(贷款人)签订了经修订的贷款和担保协议(Loan Agreement)，最多借入2000万美元，可分三批发行(定期贷款)，其中1000万美元于2016年11月获得资金，其中500万美元于2017年6月获得资金，500万美元于2017年12月获得资金。除其他收入(费用)外，净额主要包括现金、现金等价物和投资赚取的利息收入，以及我们向贷款人提供的未偿还定期贷款的利息支出，如下所述。

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关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些合并财务报表是根据美国公认的会计原则(GAAP)编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响截至合并财务报表之日报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的费用。我们监测和分析这些项目的事实和情况的变化，这些估计可能在未来发生重大变化。我们根据我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，这些因素的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源并不容易看出。估计的变化反映在报告的结果中，在这段时间内，这些变化已为人所知。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。

我们在本年报其他部分的经审核综合财务报表附注2中讨论了涉及较高判断性和复杂性的会计政策和假设。我们相信，我们与研发费用应计项目相关的会计政策在对我们报告的综合财务结果进行会计核算时涉及最重要的估计和判断。

研究与开发费用应计项目

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据当时已知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。预计应计研究和开发费用的例子包括支付给研究地点和与临床试验相关的CRO的费用；与临床前开发活动相关的服务提供商；以及与产品制造、开发和临床用品分销相关的服务提供商。

我们目前依赖第三方进行我们候选产品的临床开发和生产，以支持我们正在进行的和未来的临床试验。我们根据合同安排向这些第三方(包括顾问、CRO、制造商和其他服务提供商)支付费用，其中可能包括基于时间和材料的付款、基于项目的费用和里程碑付款。我们对这些费用的应计费用是根据我们对根据合同安排接受的服务和花费的努力的估计计算的。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的服务提供商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于一些因素，如患者的成功登记和临床里程碑的完成。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务的实际执行时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。

虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，我们可能会报告在任何特定时期内过高或过低的金额。到目前为止，我们的估计和实际发生的金额之间没有实质性的差异。

经营成果

截至2019年12月31日与2018年12月31日止年度比较

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

收入。收入包括我们与CSL的研究协作和期权协议下的协作收入。

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研发费用。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，研发费用分别为1400万美元和2040万美元。减少640万美元的主要原因是人员相关成本减少了280万美元，这主要是由于2018年5月开始减少人员，与我们与斯克里普斯研究所(我们于2018年11月终止的研究合作)相关的成本减少了170万美元，临床前研发费用减少了170万美元，以及由于产品制造成本降低而减少了70万美元。与我们的ATYR1923阶段1b/2a临床试验相关的70万美元的增加部分抵消了这一减少。

一般和行政费用。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，一般和行政费用分别为940万美元和1240万美元。减少300万美元的主要原因是，人员相关费用减少220万美元，主要原因是2018年5月减少兵力，以及专业费用减少80万美元。

其他收入(费用)，净额。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，其他收入(支出)净额分别为80万美元和170万美元。90万美元的减少主要是由于我们与贷款人之间的定期贷款本金余额下降，我们于2018年6月开始偿还这些贷款。

截至2018年12月31日的年度与截至2017年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

研发费用。截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度，研发费用分别为2040万美元和3010万美元。减少970万美元的主要原因是与完成与ATYR1923和ATYR1940有关的临床前和某些临床研究有关的减少420万美元、产品制造成本减少330万美元、人员相关成本减少170万美元(这主要是重组计划的结果)、总体研究和开发费用减少140万美元以及基于非现金股票的薪酬支出减少20万美元。与启动我们的ATYR1923阶段1b/2a临床试验相关的110万美元的增加部分抵消了这一减少。

一般和行政费用。截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度，一般和行政费用分别为1240万美元和1710万美元。减少460万美元的主要原因是，由于2017年高管换届，非现金股票薪酬支出减少了320万美元，由于员工人数减少，人员相关成本减少了60万美元，这主要是重组计划的结果，以及知识产权和法律费用减少了80万美元。

其他收入(费用)，净额。截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度，其他支出分别为170万美元和110万美元。60万美元的增长主要是因为与我们的定期贷款相关的利息支出增加。

流动性与资本资源

自成立以来，我们的运营出现了亏损和负现金流。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为3.223亿美元，预计在可预见的未来将继续出现净亏损。截至2019年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和可供出售的投资3110万美元。从那时起，我们收到了与Kyorin协议有关的800万美元，以及我们承销的后续普通股公开发行的大约2070万美元的毛收入，这还没有扣除我们应支付的承销折扣、佣金和发售费用。我们相信，我们目前的现金、现金等价物和可供出售的投资，将足以满足我们从本年度报告发布之日起至少一年的预期现金需求。

流动资金来源

从我们成立到2019年12月31日，我们主要通过出售股权证券和可转换债券以及风险债务和定期贷款为我们的运营提供资金。

债务融资

我们与贷款人就定期贷款签订了贷款协议。根据贷款协议，我们有义务在2018年6月1日之前只支付利息，然后通过

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到期日为2020年11月18日。因此，我们从2018年6月开始支付定期贷款的本金余额。根据“华尔街日报”(Wall Street Journal)的报道，定期贷款在计息月份的前一个月的最后一天按最优惠利率计息，外加4.10%。当定期贷款到期或提前支付相应的未偿还余额时，应支付相当于资金金额8.75%的最后付款。我们可以选择全额预付定期贷款的未偿还余额，根据预付款发生的时间，预付费从1.0%到3.0%不等，包括任何非使用费。我们打算在2020年11月的到期日注销根据我们的贷款协议到期的未偿还金额。

关于第一批，我们向每家贷款人发行了认股权证，以每股43.93美元的行使价购买3415股我们的普通股。关于第二批，我们向每家贷款人发行了认股权证，以每股50.37美元的行使价购买1,489股我们的普通股。关于第三批，我们向每家贷款人发行了认股权证，以每股51.98美元的行使价购买1,443股我们的普通股。认股权证可立即行使，合约期最长为七年。

出售股权证券

2016年6月，我们与Cowen and Company，LLC(Cowen)签订了一项市场产品计划(ATM Offering Program)的销售协议，根据该协议，我们能够不时提供和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达3500万美元。2019年5月，我们终止了与考恩的自动柜员机发售计划。根据与考恩的自动柜员机发售计划，我们以每股7.88美元的平均价格出售了总计243,393股普通股，净收益为180万美元。

2019年5月，我们与H.C.Wainwright&Co.，LLC(Wainwright)就自动柜员机发售计划达成了一项销售协议，根据该计划，我们可以发售总发行价高达1000万美元的普通股。Wainwright有权按相当于总收益3%的固定佣金费率收取佣金。根据与Wainwright的自动柜员机发售计划，截至2019年12月31日，我们已以每股5.43美元的平均价格出售了总计611,687股普通股，净收益为300万美元。

2020年2月，我们完成了4235,294股普通股的承销后续公开发行，向公众公布的价格为每股4.25美元。2020年3月，承销商全面行使增发635,294股普通股的超额配售选择权。在扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用之前，承销的后续公开发行的总收益(包括超额配售)约为2070万美元。我们预计将此次发行的净收益用于一般企业用途，包括临床试验费用、研发费用、制造费用和一般行政费用。

现金流

下表汇总了所示各期间的现金流量净额活动(以千为单位)：

经营活动。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，运营活动中使用的净现金分别为2000万美元、3110万美元和4240万美元。这些期间在经营活动中使用的现金净额主要是由于我们的净亏损。在截至2019年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关，包括：折旧60万美元，基于股票的薪酬180万美元，债务贴现增加和非现金利息支出70万美元，使用权资产增加70万美元，以及我们的净运营资产和负债减少20万美元。在截至2018年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关，包括：折旧和摊销70万美元，基于股票的薪酬340万美元，债务贴现增加和非现金利息支出100万美元，以及我们的净运营资产和负债增加140万美元。在截至2017年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关，包括：折旧和摊销70万美元，基于股票的薪酬680万美元，债务贴现增加和非现金利息支出60万美元，以及我们的净运营资产和负债增加210万美元。

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投资活动。截至2019年12月31日的年度，投资活动提供的净现金包括500万美元的投资证券净到期日。截至2018年12月31日的年度，投资活动中提供的净现金包括3780万美元的投资证券净到期日，部分被60万美元的财产和设备购买所抵消。截至2017年12月31日的一年，投资活动中使用的现金净额包括2630万美元的投资证券净购买额和130万美元的财产和设备购买额。

融资活动。截至2019年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为130万美元，主要包括扣除发行成本的普通股市场发行收益440万美元，以及扣除发行成本的注册直接发行收益490万美元，部分被定期贷款本金支付的800万美元所抵消。在截至2018年12月31日的一年中，融资活动使用的现金净额为420万美元，主要包括定期贷款本金支付470万美元，扣除发行成本后，部分被普通股市场发行的40万美元净收益所抵消。截至2017年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为5270万美元，主要包括私募股权证券收益4250万美元(扣除同期支付的发售成本)和第二批和第三批定期贷款(扣除发行成本)的990万美元。巴塞罗那

资金需求

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续推进ATYR1923的临床开发，继续我们关于基于tRNA合成酶生物学和NPR2生物学的其他潜在疗法的研究和开发活动，以及为我们可能开发的候选产品寻求市场批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。我们目前没有销售或营销能力，需要扩大我们的组织来支持这些活动。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能大不相同。

我们未来的资本需求很难预测，并会视乎很多因素而定，包括：

在我们能够产生可观的产品收入之前(如果有的话)，我们预计将通过股权发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排的组合，以及当我们更接近将我们的候选产品商业化(可能通过债务融资)的时候，为我们的现金需求提供资金。如果我们通过出售股权筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们普通股股东的权利产生不利影响。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的其他技术、未来的收入流或研究计划的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。额外的债务将增加我们的固定支付义务，并可能要求我们同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的运营限制。我们可能无法以可接受的条件筹集额外资金，或者根本无法筹集。新冠肺炎对资本市场的影响可能会影响我们未来可获得的融资的可获得性、金额和类型。如果我们不能筹集到更多的资金，我们可能会被要求推迟，限制，

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减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。

合同义务和承诺

下表汇总了截至2019年12月31日我们的合同义务：

我们在正常业务过程中与临床试验地点和临床用品制造机构以及供应商签订了临床前安全性和研究研究、研究用品和其他服务和产品用途的合同。这些合同一般规定在通知期后终止，因此属于可撤销合同，不包括在合同义务和承诺表中。

近期会计公告

有关最近发布的会计声明的讨论，请参阅本年度报告中我们的合并财务报表附注2中题为“最近的会计声明”的章节。

表外安排

在提交期间，我们没有，目前也没有任何表外安排，正如SEC的规则和法规所定义的那样。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

利率风险

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2019年12月31日，我们拥有总计3110万美元的现金、现金等价物和可供出售投资。我们将多余的现金投资于投资级、有息证券。我们投资活动的主要目标是保持本金和流动性。为了实现这一目标，我们投资于货币市场基金、美国国债、公司和金融机构的高质量可销售债务工具，以及合同到期日不到一年的政府支持和资产支持证券。如果与2019年12月31日的利率相比，利率立即统一上调100个基点，那么加息不会对我们的运营业绩产生实质性影响。

我们不认为我们的现金、现金等价物和可供出售的投资有重大的违约或流动性不足风险。虽然我们相信我们的现金和现金等价物不包含过度风险，但我们不能绝对保证未来我们的投资不会受到市场价值不利变化的影响。此外，我们在一家或多家金融机构持有大量现金和现金等价物，这些现金和现金等价物超过了联邦保险的限额。

我们的定期贷款以浮动利率计息，利率等于最优惠利率的总和，正如“华尔街日报”在计息月份前一个月的最后一天报道的那样，加4.10%。因此，提高这些公布的利率将增加我们在定期贷款项下的利息支付。利率每提高一个百分点，每年将增加大约10万美元的支出，不会对我们的经营业绩产生实质性影响。

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外币兑换风险

根据以美元以外的货币(包括英镑、欧元、港元和澳元)计价的合同义务，我们在美国以外的地区发生了费用，包括临床研究机构和临床试验地点的费用。在每个报告期结束时，这些负债按当时适用的外汇汇率兑换成美元。因此，我们的业务受到美元与外币汇率波动的影响。我们进行外币对冲交易并不是为了减轻我们面临的外币兑换风险。汇率波动可能会对我们的费用、经营业绩、财务状况和现金流产生不利影响。由于英国政治决定退欧(Brexit)，英镑经历了更高的波动性。然而，到目前为止，包括与英国退欧相关的波动对我们没有产生重大影响，美元兑英镑或美元兑欧元汇率变动10%不会对我们的运营结果或财务状况产生实质性影响。

通货膨胀的影响

通货膨胀通常通过增加劳动力成本、制造成本、临床试验成本以及其他研发和管理成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们的经营结果或财务状况在本报告所述期间有实质性影响。

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项目8.财务报表和补充数据

独立注册会计师事务所报告

ATyr制药公司的董事会和股东。

对财务报表的意见

我们审计了aTyr Pharma，Inc.(本公司)截至2019年12月31日和2018年12月31日的合并资产负债表、截至2019年12月31日的三个年度的相关合并经营表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日的三年内每年的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。

采用ASU编号2016-02

如综合财务报表附注2所述，由于采用会计准则更新(ASU)2016-02号租赁(主题842)及相关修订，本公司于2019年改变了租赁会计方法

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/安永律师事务所

自2008年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣地亚哥

2020年3月26日

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ATyr Pharma，Inc.

合并资产负债表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

请参阅随附的说明。

67

ATyr Pharma，Inc.

合并业务报表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

请参阅随附的说明。

68

ATyr Pharma，Inc.

合并全面损失表

(单位：千)

请参阅随附的说明。

69

ATyr Pharma，Inc.

股东权益合并报表

(单位为千，共享数据除外)

请参阅随附的说明。

70

ATyr Pharma，Inc.

合并现金流量表

(单位：千)