美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格
(马克·科恩)
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根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的年度报告 |
截至的财政年度
或
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根据1934年《证券交易法》第13节或15(D)节的过渡报告,为从现在到现在的过渡期,即从现在到现在的过渡时期,即从现在到现在的过渡期内,即从现在开始到现在的过渡时期内,过渡报告将根据证券交易所法案第13节或15(D)节的规定提交,过渡期为从现在开始到现在为止的过渡期,即从现在到现在的两个月内的过渡期。 |
委员会文件编号:
(注册人的确切姓名载于其约章)
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(注册成立或组织的州或其他司法管辖区) |
(国际税务局雇主识别号码) |
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(主要行政办公室地址) |
(邮政编码) |
注册人电话号码,包括区号:(
根据该法第12(B)条登记的证券:
每节课的标题 |
交易代码 |
注册的每个交易所的名称 |
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根据该法第12(G)项登记的证券:无
用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。回答是肯定的。☐他说:“我不知道。”☒
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)节提交报告。回答是肯定的。☐*☒
用复选标记表示注册人是否:(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内),(1)已提交了1934年《证券交易法》第(13)或15(D)节要求提交的所有报告;(2)在过去90多天内,注册人一直遵守这样的备案要求。是的。☒*☐
用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。回答是肯定的。☒*☐
用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件管理器 |
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规模较小的报告公司 |
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加速文件管理器 |
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新兴成长型公司 |
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非加速文件服务器 |
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如果是新兴成长型公司,用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。回答是肯定的。
注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。
截至2020年2月20日,注册人普通股流通股数量为
以引用方式并入的文件
注册人提交给美国证券交易委员会(SEC)的最终委托书的部分内容,在根据本条例第14A条提交给证券交易委员会(SEC)之后,与注册人2020年股东年会相关,通过引用并入本年度报告的第III部分,格式为Form 10-K。此类委托书将在注册人截至2019年12月31日的财年结束后120天内提交给SEC。
库拉肿瘤公司
目录
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页面 |
第一部分 |
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第一项。 |
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业务 |
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项目1A。 |
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风险因素 |
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项目1B。 |
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未解决的员工意见 |
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第二项。 |
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属性 |
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第三项。 |
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法律程序 |
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第四项。 |
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煤矿安全信息披露 |
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第II部 |
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第五项。 |
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注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场 |
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第6项。 |
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选定的财务数据 |
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项目7。 |
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管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
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64 |
项目7A。 |
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关于市场风险的定量和定性披露 |
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第8项。 |
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财务报表和补充数据 |
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72 |
项目9。 |
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会计与财务信息披露的变更与分歧 |
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72 |
项目9A。 |
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管制和程序 |
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项目9B。 |
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其他信息 |
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第III部 |
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第(10)项。 |
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董事、高管与公司治理 |
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第11项。 |
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高管薪酬 |
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项目12。 |
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某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜 |
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76 |
第(13)项。 |
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某些关系和相关交易,以及董事独立性 |
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76 |
第(14)项。 |
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首席会计费及服务 |
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第IIIV部 |
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第15项。 |
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展品、财务报表明细表 |
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第16项。 |
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表格10-K摘要 |
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签名 |
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81 |
II
第一部分
前瞻性陈述
本“年度报告”(Form 10-K)或“年度报告”可能包括符合“1933年证券法”(修订后)或“证券法”第227A节的定义的前瞻性表述,这些前瞻性表述与未来事件或我们未来的财务表现有关,涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素,可能会导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。诸如但不限于“相信”、“预期”、“预期”、“估计”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“目标”、“可能”、“将会”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似的表达或短语,或这些表达或短语的否定,这些表述旨在识别前瞻性表述,尽管并非所有前瞻性表述都包含这些标识性词汇。这些陈述反映了我们对相关主题的信念和意见,并基于截至本年度报告日期我们掌握的信息。尽管我们相信本年度报告中包含的每一种前瞻性陈述都有合理的基础,但我们提醒您,这些陈述基于的信息可能是有限或不完整的,我们对未来的预测可能受到已知和未知风险和不确定性以及其他因素的影响,这些因素可能会导致这些前瞻性陈述明示或暗示的实际结果、活动水平、业绩或成就有所不同。这些陈述本质上是不确定的,提醒您不要过度依赖这些陈述。本年度报告中标题为“业务”、“风险因素”的章节, 和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报告中的其他部分,讨论一些可能导致这些差异的因素。这些前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述:
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我们研发活动、临床试验和临床前研究的启动、成本、时间、进度和结果; |
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正在开发的产品的早期阶段; |
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获得和维持我们现有候选产品、我们可能开发的任何候选产品、任何相关监管机构建立的任何临床限制以及任何批准的候选产品标签上的任何相关限制、限制和/或警告的时间和能力; |
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我们计划对未来的候选产品进行研究、开发和商业化; |
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我们有能力吸引具有开发、监管和商业化专业知识的合作者; |
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我们为我们的候选产品获得和维护知识产权保护的能力; |
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我们成功地将我们的候选产品商业化的能力; |
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我们候选产品的市场规模和增长,以及我们为这些市场提供服务的能力; |
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未来产品被市场接受的速度和程度; |
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已上市或即将上市的竞争性药物的成功; |
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政府监管; |
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美国和其他国家的监管动态; |
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我们第三方供应商和制造商的表现以及我们获得替代原材料来源的能力; |
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我们获得额外融资的能力; |
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我们对现金、现金等价物、投资和其他资源的使用; |
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我们对开支、未来收入、资本需求和额外融资需要的估计是否准确;以及 |
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我们吸引和留住关键管理、科学或临床人才的能力。 |
1
我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望,您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份年度报告中包含了重要的警告性陈述,特别是在“风险因素”部分,我们认为这些陈述可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。
您应该完整地阅读本年度报告和我们在本年度报告中引用的文件,并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的,我们不承担、也不特别否认任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。
第1项。 |
公事。 |
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,致力于实现治疗癌症的精准药物的承诺。我们的流水线包括以癌症信号通路为靶点的小分子候选产品。 在那些有强有力的科学和临床理由来改善结果的地方,我们打算将它们与分子或细胞诊断配对,以确定哪些患者最有可能对治疗有反应。我们计划通过内部开发和战略伙伴关系相结合的方式推进我们的候选产品,同时保持重要的开发和商业权利。
我们的主要候选产品tipifarnib是一种有效的、选择性的口服生物利用的法尼基转移酶抑制剂。Tipifarnib之前在5000多名癌症患者中进行了研究,在某些副作用可控的患者中显示出令人信服和持久的抗癌活性。我们目前正在评估替法尼布在多种实体肿瘤和血液学适应症中的应用。
我们最先进的tipifarnib实体肿瘤适应症是在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者身上,这些患者携带HRAS基因突变。2017年9月,我们报告了我们正在进行的针对HRAS突变复发或难治性HNSCC(RUN-HN)患者的概念性第二阶段临床试验,达到了其主要疗效终点。2018年10月,我们报告了来自Run-HN的最新数据,显示肿瘤HRAS突变等位基因频率与tipifarnib的临床益处之间存在显著关联。基于这些观察,我们在RUN-HN试验中引入了最小HRAS突变变异等位基因频率作为进入标准。根据美国食品和药物管理局(FDA)和其他监管机构的反馈,我们于2018年11月启动了替法尼布在HRAS突变株HNSCC中的全球、多中心、开放标签、非比较注册指导的临床试验。临床试验有两个队列:一个治疗队列,我们称为AIM-HN,以及一个非干预性筛查和结果队列,我们称为SEQ-HN。AIM-HN旨在招募至少59名具有高HRAS突变等位基因频率的可评估HNSCC患者,这些患者以前接受过铂类药物治疗。我们预计AIM-HN将在2021年第一季度全面入学。2019年10月,我们报告了最新数据从正在进行的Run-HN 我们相信的审判证实了HRAS突变等位基因频率与抗肿瘤活性之间的关联,我们相信进一步支持我们在HRAS突变HNSCC中进行的修订的AIM-HN注册导向试验的设计。2019年12月16日,我们报道了FDA批准tipifarnib快速追踪,用于治疗白金治疗进展后HRAS突变HNSCC患者。
2019年9月,我们报道了一项由研究人员赞助的针对携带HRAS突变的复发或难治性尿路上皮癌患者的替法尼布2期临床试验,达到了其主要疗效终点。该试验在韩国首尔的三星医疗中心进行。对该试验的进一步分析正在进行中,数据预计将在未来的医学会议上公布。另一项由研究人员赞助的替法尼布临床试验正在由西班牙肺癌联盟西班牙癌症集团(GECP)进行,用于治疗携带HRAS突变的肺鳞癌患者。
除了抗HRAS突变实体瘤的活性外,我们有数据支持替法尼布抑制CXCL12的产生,CXCL12是一种趋化因子,与受体CXCR4和CXCR7结合,并调节与癌症相关的一些关键细胞过程,包括增殖、存活、迁移、侵袭和转移。靶向CXCR4-CXCL12轴有可能影响表达CXCR4的原代肿瘤细胞,调节免疫反应,或与其他抗癌治疗协同作用。作为使用tipifarnib影响表达CXCR4的原代肿瘤细胞的一个例子,我们一直在评估tipifarnib在各种淋巴瘤和白血病中的潜在效用。
2
据报道,CXCL12可促进携带CXCR4受体的淋巴瘤和白血病的进展。我们先前已确定CXCL12表达水平与复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者的临床益处之间存在关联。,用替法尼布治疗。因此,我们设计了一个二期临床试验。审判前瞻性地检验这一假设,即替法尼布治疗将降低复发或难治性PTCL患者的CXCL12水平,并推动临床获益。
2019年6月,我们报告了本次试验的最新中期数据。这些数据表明,CXCL12的表达与临床益处以及两个预先指定的扩展队列中的临床概念验证之间存在显著的相关性:(1)血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)患者,这是一种侵袭性的T细胞淋巴瘤,其特征通常是高水平的CXCL12表达;(2)在CXCL12基因的3‘-非翻译区缺乏单核苷酸变异的PTCL患者。 此外,我们在辅助研究中表明,CXCL12表达水平升高是标准护理PTCL治疗的负面预后因素。综上所述,我们认为这些数据代表了第一次使用替法尼影响表达CXCR4的原发肿瘤T细胞的前瞻性临床验证,并丰富了替法尼在PTCL中的临床活性。
考虑到在AITL患者中观察到的高水平的临床活动,我们继续招募患者,以获得更多关于这一人群的安全性和耐受性的经验。在2019年12月8日于佛罗里达州奥兰多举行的美国血液病学会(ASH)年会上,我们公布了正在进行的tipifarnib试验的进一步中期结果,显示作为晚期AITL的单一疗法,Tipifarnib具有强大和持久的活性,包括携带杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR,3DL2)基因变异的AITL患者的活性增强。
基于这些结果和FDA在第二阶段结束会议上的反馈,我们计划启动一项替法尼治疗包括AITL在内的滤泡辅助T细胞表型的复发或难治性晚期T细胞淋巴瘤的注册指导试验。这项单臂试验的目标是招募128名复发或对至少一种先前的全身细胞毒治疗无效的患者。这项试验有两个独立的主要目标-所有入选患者的客观应答率(ORR)和携带KIR突变的患者的客观应答率(ORR)。将回顾性确定KIR突变状态。两个主要目标中的每一个都有9%的零假设,并且每一个都可以独立实现。我们预计在2020年下半年开始这项试验。.
CXCL12-CXCR4轴也被认为是肿瘤髓系细胞与骨髓微环境相互作用的关键介质,这些相互作用被认为是髓系肿瘤耐药和疾病复发的重要因素。鉴于tipifarnib调节表达CXCR4的原发肿瘤细胞的潜力,我们还在进行一项正在进行的第二期临床试验,以评估tipifarnib对复发或难治性急性髓系白血病(AML)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)患者的临床益处。我们预计在2020年会有更多来自CMML队列的数据。
此外,在2019年6月,我们报告了对之前进行的替法尼在复发或难治性淋巴瘤患者中进行的第二阶段临床试验的一项回顾性分析,该试验发现,治疗前肿瘤CXCL12的表达是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和真菌样肉芽肿(最常见的皮肤T细胞淋巴瘤,CTCL)患者临床受益的潜在生物标志物。趋化因子受体CXCR4及其配体CXCL12被认为与B细胞前体的滞留和B细胞归巢到淋巴结有关,因此可能在B细胞的发育中起重要作用。此外,CXCR4-CXCL12轴的高表达已被报道与真菌样肉芽肿的发病机制有关。鉴于CXCL12-CXCR4通路在许多血液系统恶性肿瘤中的重要性,以及我们的临床数据和我们对以前用替法尼布进行的临床研究的回顾性分析,我们相信我们的发现支持替普法尼在这些适应症中的更多潜在的临床开发。
我们相信tipifarnib有可能通过调节CXC12-CXCR4通路与其他抗癌治疗协同作用。2019年1月,我们报告了胰腺癌患者CXCL12表达与替普法尼临床益处之间的潜在关联。我们继续做额外的临床前工作,以验证替普法尼在CXCL12高亚群胰腺癌患者中的有效性。例如,我们已经生成了临床前数据,显示替法尼布可以阻断活化的胰星状细胞产生的CXCL12的产生。此外,在胰腺癌的临床前模型中,我们观察到替法尼布与化疗的协同作用。我们相信这些临床前数据以及我们对先前临床研究的回顾性分析支持替法尼布在包括胰腺癌在内的更广泛的血液学和实体肿瘤适应症中的潜在用途,其中CXCL12通路在肿瘤的发生和发展中发挥作用,我们预计将在2020年下半年启动胰腺癌的第二阶段概念验证临床试验。
3
我们的第二个候选产品是KO-947,它是一种有效的、选择性的细胞外信号相关激酶(ERK)小分子抑制剂,我们正在推动将其作为一种潜在的治疗方法,用于治疗由于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的突变或其他机制而导致活性失调的肿瘤患者。我们的临床前数据表明,KO-947在KRAS或BRAF突变的腺癌以及某些鳞状细胞癌亚型中具有抗肿瘤活性。我们一直在评估KO-947的第一阶段剂量递增审判相信我们已经达到了推荐的P单用2剂KO-947。我们打算发起一个评估队列来评估KO-947治疗慢性阻塞性肺疾病的安全性、药代动力学、药效学和临床活性HNSCC和食道Geal鳞状细胞癌,或称ESCC,带有染色体11q13的扩增。我们的目标是产生足够的临床数据允许美国将决定KO-947的潜在前进路线。
我们的第三个候选产品是KO-539,它是一种有效和选择性的小分子抑制剂,可抑制混合脑膜素白血病,或脑膜素-MLL,蛋白质-蛋白质相互作用。我们已经产生的临床前数据支持KO-539在急性白血病的基因定义的亚群中潜在的抗肿瘤活性,包括MLL基因重排或部分串联复制的亚群,以及那些在NPM1等基因上存在致癌驱动突变的亚群。2019年7月,我们从FDA获得了治疗AML的KO-539的孤儿药物名称。我们于2019年9月启动了KO-539治疗复发或难治性AML的1/2期临床试验。我们正在寻求在2020年底之前实现KO-539的推荐第二阶段剂量,并有可能丰富NPM1突变的AML和重新排列的MLL基因定义的亚组。
除文意另有所指外,本年度报告中提及的“我们”、“我们”和“我们”指的是库拉肿瘤公司(Kura Oncology,Inc.)。
我们的战略
我们的战略是发现、获得、开发和商业化肿瘤学适应症中的创新抗癌药物,这些药物具有重大的未得到满足的医疗需求和诱人的商业潜力。我们战略的主要组成部分包括:
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专注于开发治疗癌症的新型小分子候选产品; |
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确定分子、基因或其他与肿瘤相关的特征,以确定更有可能从我们的候选产品中受益的患者; |
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充分利用临床和病理学趋势,进行全面的肿瘤概况分析和辅助诊断; |
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优先开发替法尼布,用于高未满足需求的临床适应症,其中改善的结果与特定的生物标记物相关; |
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通过内部发展和战略伙伴关系相结合的方式推进我们的计划; |
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对我们的候选产品保持重要的开发和商业权利;以及 |
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建立可持续的产品线。 |
癌症治疗中的精准药物
癌症遗传学的进步和新的分子诊断工具正在帮助确定为什么一些患者对特定的治疗有反应,而另一些患者几乎没有临床益处。癌症药物发现和开发的这个新时代为创新治疗提供了潜力,这些治疗对患有特定癌症的患者更安全、更有效。我们的目标是通过将有针对性的疗法与将获得最大益处的患者相匹配,来改善患者的结果,并为降低医疗成本做出贡献。我们正在开发一系列小分子候选产品,旨在抑制驱动癌症生长的突变或功能异常的细胞通路,并打算将它们与分子诊断配对,以识别那些最有可能对治疗有反应的肿瘤患者。这种治疗方法被称为精准医学。
癌症精确医学的一个先驱例子是在晚期肺癌患者中开发针对表皮生长因子受体(EGFR)的小分子抑制剂。接受EGFR抑制剂治疗的EGFR突变患者的应答率在65%的范围内,而在未经选择的肺部患者中,应答率约为10%。埃洛替尼(Tarceva)®)在美国被批准为治疗慢性阻塞性肺疾病患者的一线药物
4
非小细胞肺癌,或以表皮生长因子受体突变为特征的非小细胞肺癌。使用精确医学方法开发的批准药物的其他例子包括ALK, BCR-ABL、BRAF和TRK抑制剂。
与传统药物开发相比,精准医学有几个优势。我们相信,对更有可能对基于肿瘤生物学的靶向治疗有反应的患者进行循证选择,可以提供以下潜力:更高的临床前研究到临床研究的可译性;提高总体应答率,临床开发需要更少的登记患者;以及在高度未得到满足的需求领域加快临床开发。我们相信,精确医学方法有可能以更低的风险、成本和时间表进行更有效的药物开发。然而,通过精确医学方法获得成功的前提是对肿瘤生物学和候选产品的作用机制有透彻的了解。为了加深这种理解,我们对我们的每个项目进行了广泛的翻译研究。
我们对肿瘤学精准药物发展的探讨
转化研究是综合我们对基础研究、临床前和临床数据的知识,对我们的候选产品的潜力进行“现场”理解的实践,它是我们用来指导我们的精确医学方法的主要方法。我们通过这两种方式评估我们的候选产品体外培养和体内使用多种工具,包括患者来源的异种移植(PDX)模型,评估其作为治疗药物的潜力。PDX模型大多保留了供体肿瘤的主要组织学和遗传学特征,在许多情况下被证明可以预测临床结果,并越来越多地被用于临床前药物评估、生物标记物识别、生物研究和个性化药物策略。我们在临床前PDX研究中对我们的候选产品进行评估,试图证实临床数据,确定潜在的临床适应症并确定其优先顺序。
因为我们经常针对可检测到的分子和/或基因改变,所以可以开发配套的诊断测试来识别这些改变。一旦我们确定了目标,我们将首先使用现有的诊断工具,如下一代测序或NGS,或RNA表达谱,以确定我们认为将从我们的候选产品中获得更多好处的患者子集。随着我们在临床上推进我们的候选产品并确定最重要的筛查标准,我们打算在技术合作伙伴的帮助下,在适当的情况下开发配套诊断,以寻求识别患者,如果我们的临床开发计划成功,将支持我们候选产品的潜在注册和营销。
我们的临床开发战略采用了一种有纪律的方法,旨在在开发早期识别响应信号,并降低开发风险。基于我们临床前研究的数据和临床数据,我们寻求在明确定义的患者群体中评估我们的候选产品,并相信这将使我们更有可能展示出临床益处。这种方法的目的是允许及早洞察候选产品的治疗潜力,以及快速临床开发和加快监管策略的可能性。
当我们推进我们的靶向治疗流水线时,我们在我们的各种项目中采用了上述的部分或全部步骤。我们相信,这种方法的优势在于,从临床前研究到临床研究有更高的可译性,能够利用临床和病理学趋势进行全面的肿瘤分析,以及加快临床开发的潜力。
临床项目和流水线
Tipifarnib-口服法尼基转移酶抑制剂
概述
Tipifarnib是一类被称为法尼基转移酶抑制剂(FTI)的候选产品的成员。2014年12月,我们从强生的附属公司扬森制药公司(Janssen PharmPharmtica NV)或扬森制药公司(Janssen)获得了tipifarnib的许可。此前,tipifarnib在70多个临床试验中对5000多名肿瘤患者进行了研究,观察到它作为单一药物一般耐受性良好,副作用可控。尽管tipifarnib具有良好的安全性,并在某些患者身上显示出令人信服和持久的抗癌活性,但在之前的任何临床试验中,它的活性都不足以支持FDA的上市批准。然而,临床和临床前数据表明,在某些选定的患者群体中,替法尼布有可能为治疗选择有限的癌症患者提供显著的益处。除病毒学外,我们在全球范围内都有权使用替法尼布。
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蛋白质法尼化与替法尼布
Tipifarnib是一种有效的、选择性的蛋白质法尼化抑制剂。某些细胞蛋白必须与细胞内膜结合才能发挥作用。蛋白质与细胞内膜结合的机制之一是法尼化,它通过连接法尼基来修饰蛋白质。蛋白质与膜结合的另一种相关机制是蛋白质香叶酰化,即香叶基与蛋白质的结合。蛋白质法尼化和香叶基香叶化,统称为蛋白质戊烯基化,由于法尼基和香叶基团的疏水性,导致细胞内蛋白质锚定在细胞膜的内侧。
催化法尼基与蛋白质结合的酶称为法尼基转移酶。已经发现了法尼基转移酶的小分子抑制剂,包括替法尼布在内的几种抑制剂已经在人体临床试验中进行了评估。小分子抑制剂通常被称为FTI。许多参与细胞信号传递的蛋白质都经历了戊烯基化,因为它们必须与肿瘤细胞内膜上的其他蛋白质结合才能正常发挥作用。用FTIs治疗肿瘤可以逆转肿瘤的几个特征,包括有丝分裂阻滞、诱导凋亡、生长抑制、组织侵袭、持续的血管生成和肿瘤生长,以及在动物模型中诱导肿瘤消退。
在估计的数百种蛋白质中,有些是完全法尼化的,或者完全是香叶化的;有些既是法尼化的,又是香叶化的;还有一些是自然法尼化的,但当法尼基转移酶被抑制时,变成了香叶化的香叶化。HRAS是完全法尼化的蛋白质的一个例子,而KRAS和NRAS是两种天然法尼化的蛋白质,但可能在用FTIs处理后变成香叶化的。
伴有HRAS突变的实体瘤
逆转录病毒相关DNA序列,或RAS,是一个膜相关蛋白家族,参与调节细胞分裂以响应生长因子刺激。HRAS是RAS家族的成员,包括其他原癌基因:KRAS和NRAS。这三个RAS基因共同构成了人类癌症中最频繁突变的癌基因家族之一。尽管在人类癌症中,相对于KRAS和NRAS突变,HRAS突变总体上不太常见,但它们在上消化道、皮肤癌、甲状腺癌和膀胱癌中的患病率较高。
HRAS蛋白参与调节细胞分裂以响应生长因子刺激。生长因子通过结合跨越细胞质膜的细胞表面受体发挥作用。一旦被激活,受体就会刺激细胞质中的信号转导事件,通过这个过程,蛋白质和第二信使将信号从细胞外传递到细胞核,并指示细胞生长或分裂。HRAs定位于细胞膜,在许多信号转导通路中起早期作用。HRAs起着分子开/关开关的作用--一旦HRAS被“打开”,它就会招募并激活受体信号传播所需的蛋白质。在某些肿瘤中,HRAS或其上游调节因子的突变导致HRAS永久“开启”,导致驱动肿瘤细胞生长的下游生长和增殖信号持续激活。FTI通过抑制HRAS的蛋白法尼化和随后的膜定位,从而关闭HRAS,从而防止依赖于这些信号通路的细胞的异常生长和增殖。HRAS膜的定位完全依赖于蛋白的法尼化,因此我们相信替法尼布具有治疗HRAS突变实体瘤的潜力。
HNSCC是由鳞状细胞引起的多种不同类型的癌症之一。鳞状细胞存在于皮肤的外层和粘膜中,粘膜是覆盖在体腔(如气道和肠道)的湿润组织。HNSCC发生于口、鼻和喉部的粘膜,并按其位置进行分类。HNSCC是由多种因素引起的,这些因素可以改变细胞中的DNA。患这种癌症的最大风险因素是吸烟、咀嚼烟草和大量饮酒。此外,感染某些人类乳头瘤病毒(HPV)株与HNSCC的发生有关。
HNSCC是一种高度未满足需求的疾病。 R三个被批准的二线代理商的应答率, 西妥昔单抗(Erbitux®),nivolumab(Opdivo®)和pembrolizumab(Keytruda®)在13-16%的范围内 在未选择的人群中,中位无进展生存期(PFS)约为2个月,中位总生存期不到8个月。文献中的数据以及我们自己的临床数据表明,HRAS突变患者的应答率可能更低。
6
其他类型的癌症可能由鳞状细胞引起,包括外阴、阴茎、皮肤和肺鳞状细胞癌。我们的临床前和临床数据表明,在HRAS突变的实体肿瘤中,鳞状细胞肿瘤对替法尼治疗敏感,在某些患者中,替法尼治疗可以产生持久的反应。
替法尼治疗HRAS突变型实体瘤的临床研究进展
HNSCC和其他SCC的概念验证试验。我们在2015年5月启动了一项概念验证第二阶段临床试验,以测试替普法尼是否可以用于治疗具有HRAS突变的晚期肿瘤。这项临床试验的启动是基于我们的临床前数据,这些数据表明替法尼布抑制小鼠模型中HRAS突变细胞的增殖和HRAS肿瘤的生长。这项临床试验最初设计为招募两个队列,每组18名患者,主要终点为ORR,肿瘤反应评估是根据实体肿瘤1.1版(RECIST 1.1)中的反应评估标准进行的,需要确认反应。
队列1纳入HRAS突变的甲状腺恶性肿瘤患者,与甲状腺组织学无关。10名可评估的患者被纳入队列1的第一阶段。尽管在几名患者中观察到了疾病稳定时间延长的证据,但我们在甲状腺队列的第一阶段没有看到客观的反应,队列接近于进一步的招募。Cohort 2最初的设计是为了招募任何符合资格标准的非血液性HRAS突变肿瘤(甲状腺癌除外)患者。2017年3月,我们在第15届国际靶向抗癌治疗大会上公布了这项试验的初步数据,包括使用tipifarnib治疗的三名HRAS突变HNSCC患者的队列数据,其中两人获得了确认的部分应答(PR)。基于这些数据,我们修改了临床试验方案,将队列2的登记完全集中在HRAS突变的HNSCC患者身上。此外,在我们的第二阶段临床试验中,一些患有HRAS突变唾液腺癌的患者接受了tipifarnib的治疗,其中几人肿瘤缩小,病情稳定时间延长。
2017年9月,我们报道了我们在HRAS突变HNSCC患者中进行的替法尼布概念性临床试验,在参加试验的前6名可评估的HNSCC患者中,有4名确认的部分反应达到了其主要疗效终点。在HRAS突变的HNSCC患者达到主要疗效终点后,我们进一步修改了临床试验方案,增加了HRAS突变的非HNSCC患者的第三个队列。
2018年10月,我们在欧洲医学肿瘤学大会上报告了我们在HRAS突变HNSCC患者中使用tipifarnib的概念验证临床试验的最新数据,以及我们在欧洲医学肿瘤学大会上其他HRAS突变SCC队列中的初步数据。对现有肿瘤活检样本的分析表明,肿瘤HRAS突变等位基因频率,或患者肿瘤中编码DNA的突变HRAS编码DNA与野生型HRAS DNA的比较,与接受替法尼治疗的患者的临床益处之间存在显著关联。在14例肿瘤HRAS突变等位基因频率大于20%的HNSCC或其他鳞癌患者中,7例获得PR,1例未确认PR,2例病情稳定超过6个月。在等位基因频率低于20%的7名患者中,没有观察到有意义的临床益处。来自癌症基因组图谱的数据表明,大约5%的HNSCC患者的HRAS突变等位基因频率超过20%。
在2018年10月数据更新后,我们修改了正在进行的针对HRAS突变SCC患者的tipifarnib第2期概念验证临床试验,引入了最低肿瘤HRAS突变等位基因频率作为进入标准,并每天两次口服600 mg作为起始剂量。在波士顿举行的AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗国际会议上, 马萨诸塞州2019年10月29日,我们提供了关于这项试验的最新数据,显示18名可评估疗效的患者中有10名获得了确认的PR,ORR为56%。此外,8名患者经历了疾病稳定,其中2名患者实现了未经证实的PR。接受tipifarnib治疗的18名可评估患者的中位PFS为6.1个月,而上一次治疗的中位PFS为2.8个月,其中使用tipifarnib取得PR的患者为8.3个月,病情稳定的患者为4.5个月。患者的中位数为之前两次治疗(范围0-6),在最后一次治疗中没有观察到任何反应。试验中出现的治疗不良事件与已知的替普法尼的安全性情况一致。最常观察到的不良事件是与血液学相关的,并在最佳支持性护理和/或剂量中断的情况下处理。值得注意的是,在试验中,共有5名可评估的HNSCC患者从600毫克剂量开始,所有人都获得了客观的临床反应。
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HRAS突变型HNSCC的注册导向试验。基于在我们的概念验证中观察到的积极结果临床根据FDA和其他监管机构的反馈,我们于2018年11月启动了一项针对HRAS突变HNSCC复发或转移患者的全球、多中心、开放标签、注册指导的临床试验。 该试验有两个队列:一个是非干预性筛查和结果队列,我们称之为SEQ-HN,另一个是治疗队列,我们称为AIM-HN。
SEQ-HN被设计为一项病例对照试验,以确定HRAS突变的复发或转移性HNSCC患者的治疗结果。SEQ-HN的主要目标是确定携带HRAS突变的HNSCC患者与不携带已知HRAS突变的HNSCC患者一线治疗的ORR。此外,这一筛查和结果队列有望使具有HRAS突变的患者能够确定是否有可能加入AIM-HN。
AIM-HN旨在招募至少59名HRAS突变型HNSCC患者,这些患者之前接受过基于铂的治疗。根据我们概念验证临床试验的观察,如果患者的血清白蛋白水平大于或等于3.5g/dL,AIM-HN患者的肿瘤HRAS突变等位基因频率必须大于或等于35%,或大于或等于20%。参加试验的患者将在28天的治疗周期中的第1-7天和第15-21天接受600毫克的口服替法尼,每天两次。试验的主要终点是ORR,这是根据RECIST 1.1标准确定的,并经独立的放射学审查证实。AIM-HN检测复发和转移疾病二线治疗ORR的零假说15%和感兴趣ORR的30%之间的差异的能力约为80%,其中15%是二线治疗对复发和转移性疾病的ORR的点估计,而30%是被认为是感兴趣的ORR。根据FDA的反馈,我们认为AIM-HN如果呈阳性,可能足以支持寻求加速批准的新药申请或NDA。我们预计这项临床试验将在2021年第一季度全面纳入。
研究人员赞助的HRAS突变型实体肿瘤试验. 除了我们公司赞助的针对HRAS突变实体瘤的临床试验外,一项由研究人员赞助的替法尼布治疗HRAS突变肺鳞癌的临床试验正在进行中。 这项概念验证临床试验由GECP进行,旨在招募至少18名患者。这项临床试验的主要终点是ORR,次要终点包括PFS、反应持续时间和安全性。
研究人员赞助的替法尼布临床试验也在进行中,用于治疗携带HRAS突变的晚期尿路上皮癌,这些癌症都曾接受过治疗。这项概念验证临床试验由韩国首尔的三星医疗中心赞助,旨在招募至少18名患者。这项临床试验的主要终点是6个月的PFS,次要终点包括ORR、反应持续时间和安全性。2019年9月,我们报告称,该试验达到了主要疗效终点。我们预计这些数据将在即将召开的医学会议上公布。
配套诊断 对于Tipifarnib在HRAS突变型实体瘤中。患者目前正在参加正在进行的第二阶段概念验证HRAS突变肿瘤临床试验和我们的AIM-HN临床试验,这些试验或者基于临床站点从临床站点使用的NGS面板获得的关于患者肿瘤HRAS突变状态的信息,或者基于从对临床站点的患者样本进行基因筛查的第三方实验室获得的信息。与我们的合作者合作,我们已经获得了研究设备豁免(IDE),用于将定性聚合酶链式反应(QPCR)检测用作我们的AIM-HN临床试验的配套诊断测试。我们预计,监管部门批准tipifarnib作为治疗HRAS突变肿瘤患者的药物将需要FDA批准HRAS试验,其形式为配套诊断试验,该试验已经过准确性、精确度和重复性的验证。
Tipifarnib在HRAS突变型实体瘤中的注册策略。我们对tipifarnib治疗HRAS突变型实体肿瘤的直接策略是生成一个数据包,以支持HRAS突变型HNSCC的上市批准申请。我们还将寻求扩大tipifarnib在其他HRAS突变实体肿瘤中的潜在用途,包括HRAS突变的SCC,而不是HNSCC,因为我们相信这可能代表着近期将tipifarnib的使用扩大到更广泛的HRAS突变癌症的机会。从长远来看,我们对tipifarnib的发展战略是朝着更早的治疗方向前进,并最终在系统治疗环境的连续统一体中治疗HRAS突变的SCC患者。我们认为有必要评估tipifarnib与其他药物的联合使用,包括化疗、免疫治疗和靶向治疗,以推进到更早的治疗路线,我们还在继续研究临床前疾病模型中的各种组合。
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替法尼布的临床研究进展作为CXCL12-CXCR4途径抑制剂
在过去的几年里,我们发现tipifarnib抑制了CXCL12的产生,CXCL12是一种被认为在人类癌症中发挥核心作用的趋化因子。 趋化因子是一类具有趋化作用的小肽。它们介导细胞功能,包括激活、存活、生长、分化和运输,并通过与靶细胞表面受体结合发挥作用。CXCL12是一种趋化因子,表达于多种细胞类型,包括不同器官的内皮细胞和基质细胞。它的受体CXCR4已被证实在大多数造血细胞类型上都有表达,包括T细胞、B细胞和所有其他类型的细胞。此外,CXCR4在多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中也有表达。有证据表明,CXCL12-CXCR4通路在癌细胞归巢和转移中起作用,因此是肿瘤治疗的潜在靶点。CXCL12与CXCR4和CXCR7受体结合,激活多条通路上的分化信号。CXCR4-CXCL12轴调节造血干细胞生态位。此外,最近的证据表明,抑制CXCR4信号可以恢复对CTLA-4和PD-1检查点抑制剂的敏感性。靶向CXCR4-CXCL12轴提供了影响表达CXCR4的原代肿瘤细胞、调节免疫反应或与其他靶向抗癌治疗协同作用的可能性。
2017年6月,我们通过对PTCL患者进行的第2期概念验证试验的回顾性分析,发现CXCL12-CXCR4通路是替法尼布的潜在治疗靶点。在其多种功能中,CXCL12被证明是髓系细胞归巢至骨髓,淋巴细胞归巢至淋巴结和其他器官所必需的。基于我们对CXCL12作为PTCL临床活动性潜在生物标志物的初步观察,我们开始研究CXCL12通路在其他适应症中的作用。
外周T细胞淋巴瘤/A血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
淋巴瘤是最常见的血癌。T细胞淋巴瘤占所有侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的20%,由许多不同亚型的快速生长淋巴瘤组成。这些患者的预后很差,5年存活率约为30%。尽管在过去十年中获得了几项批准,但复发和/或难治性PTCL的治疗仍然是一个重要的未得到满足的医疗需求。最近推出的三种药物,普拉曲克索(Pralatrexate) (弗洛廷®)、罗米迪菌素(Istodax)®)和贝利诺斯特(Beleodaq®),是基于对不到130名患者的单臂临床试验批准的,每个患者的应答率在25%-27%之间,在未选定的人群中只有两到三个月的中位PFS。此外,没有一种被批准的药物显示出生存益处。国家综合癌症网络指南目前建议对复发和/或难治性患者进行临床试验。
2018年12月,我们报告了在我们的替法尼布治疗复发或难治性PTCL患者的第二阶段临床试验中,来自两个扩大队列的ASH的初步数据。数据显示,在AITL扩展队列中,CXCL12的表达与临床益处以及临床概念验证的成就之间存在显著的相关性。根据试验方案,当观察到四个或更多反应时,扩展队列被认为是积极的。该试验还确定了AITL和非AITL患者中被认为是特别敏感的亚群。具体地说,CXCL12及其受体CXCR4高表达的患者使用替普法尼的ORR为50%(5/10),临床受益率为90%(9/10为完全缓解、部分缓解或稳定)。在这项第二阶段临床试验中,患者的中位数为之前的三条治疗路线(范围1-7)。在大约40%的PTCL患者中观察到CXCL12的高表达。CXCL12/CXCR4的高表达率对鉴别PTCL患者可能受益于替法尼有90%的敏感性和93%的特异性。
除了第2期临床数据外,ASH还报道了两项辅助的非临床研究的结果。首先,使用标准治疗药物治疗的PTCL患者的肿瘤库样本,研究了CXCL12和CXCR4的表达。CXCL12/CXCR4高表达的PTCL患者预后较差,提示CXCL12是标准PTCL治疗的不良预后因素。在第二个试验中,在小鼠骨髓培养模型中,研究了基质细胞与替吡法尼孵育对CXCL12分泌的影响。Tipifarnib减少基质细胞分泌CXCL12趋化因子,为观察到的临床活动提供了潜在的作用机制。
2019年6月,在阿姆斯特丹举行的欧洲血液病协会年会上,我们报告说,在第二阶段的每个扩展队列中都实现了主要疗效终点临床替法尼布治疗复发性或难治性PTCL的临床试验。此外,16例AITL患者的NGS显示包括KIR3DL2在内的杀伤细胞免疫球蛋白样受体的突变/变异率很高(50%)。在8名KIR3DL2突变患者中,有4名患者获得完全缓解(CR),2名患者获得PR,2名患者病情稳定。此外,KIR3DL2突变突变等位基因频率高可预测AITL对替法尼布的缓解率。KIR3DL2突变的肿瘤表达低水平的CXCL5及其受体CXCR1和CXCR2,这是对替法尼产生耐药性的潜在机制。
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2019年12月8日,在奥兰多举行的ASH年会上佛罗里达州,我们介绍了正在进行的第二阶段AITL患者的最新情况临床 替法尼布的临床试验在病人中复发或难治性PTCL。截至2019年11月11日数据截止日,共有26名复发或难治性AITL患者在试验的所有阶段入选。在20名可评估疗效的患者中,5名患者获得CR,5名患者获得PR,或在可评估的基础上为50%,在意向治疗的基础上为38%。此外,3名患者病情稳定。患者之前的三种方案的中位数(范围1-7)。 NGS 在19例患者的活组织检查中,有10例(53%)携带KIR3DL2变异体,其中四人获得一次CR和三次PR,CR率为40%,ORR为70%。相比之下,9例KIR3DL2野生型AITL患者的CR率为11%,ORR为22%。
Tipifarnib在第二阶段的耐受性一般良好临床试验,不良反应与其已知的安全性相一致。最常观察到的与治疗相关的不良事件(等级)≥(3)血液学相关,包括血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、发热、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。基于这些结果和FDA在第二阶段结束会议上的反馈,我们计划启动一项多中心、单臂注册指导的临床试验,对象是128名具有滤泡辅助性T细胞表型的晚期T细胞淋巴瘤患者,包括AITL,这些患者至少对一种先前的全身细胞毒治疗复发或无效。这项试验有两个独立的主要目标-所有登记的患者的ORR和携带KIR突变的患者的ORR。KIR突变状态需追溯确定。两个主要目标中的每一个都有9%的零假设,并且每一个都可以独立实现。我们预计在2020年下半年开始这项试验。
其他血液系统恶性肿瘤
CXCL12-CXCR4轴是癌性髓系细胞与骨髓微环境相互作用的关键介质,这些相互作用被认为是髓系肿瘤耐药和疾病复发的重要因素。考虑到tipifarnib调节CXCR4表达的原发肿瘤细胞的潜力,我们相信tipifarnib可能会为急性髓系疾病(AML)和慢性粒细胞白血病(CMML)以及其他淋巴瘤(如B细胞淋巴瘤,如DLBCL)和T细胞淋巴瘤以外的患者提供临床益处。伴有滤泡辅助T细胞表型的晚期T细胞淋巴瘤,如PTCL、CTCL和真菌样肉芽肿.
我们目前正在进行的CMML第二阶段临床试验中评估tipifarnib。CMML是一种骨髓干细胞的紊乱,其中白细胞增多或单核细胞增多是一个明显的特征。CMML的临床表现各不相同,从主要的骨髓增生异常(一种无效的血细胞生产)到主要的骨髓增生(一种血细胞的过度生产)。
2017年12月,我们报告了我们在ASH进行的替法尼布治疗CMML的第二阶段临床试验的初步结果。这项试验的主要目标是在9名可评估的KRAS或NRAS野生型CMML患者中实现3个客观应答,总有效率为33%。虽然在RAS野生型患者中观察到的信号令人鼓舞,但我们对潜在CXCL12途径生物标志物的发现已将我们在CMML中的重点转移到评估替法尼布在CMML中的活性的其他潜在生物标志物,包括CXCL12途径的激活。
我们对正在进行的CMML临床试验数据的分析,以及由Janssen和其他AML和MDS的其他人赞助的先前临床试验的数据,证实了CXCL12通路的激活(通过CXCR4/CXCR2基因表达和骨髓细胞归巢的比率来衡量)是除CMML外,AML患者tipifarnib活性的潜在生物标志物。因此,我们修订了针对CMML患者的2期临床试验,纳入了预期的复发和/或难治性MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)队列,包括CXCL12途径生物标记物水平升高的CMML和AML患者。我们在这项试验中最初的关注点是CMML队列,我们预计CMML队列的数据将在2020年公布。
CXCL12由骨髓微环境产生,与白血病细胞上的同源受体CXCR4结合并激活,促进白血病细胞在骨髓微环境中的转运和归巢,并使白血病细胞与基质细胞和细胞外基质保持密切接触,从而产生促生长和抗凋亡信号。AML原始细胞高水平表达CXCR4被认为与不良预后有关。最近的临床前和临床研究表明,用小分子、多肽和单克隆抗体等不同类型的药物靶向治疗AML的CXCL12-CXCR4轴是安全的和潜在的临床实用价值。与tipifarnib正在调节CXCL12-CXCR4途径的假设一致,我们对27名先前未接受治疗的低风险和老年AML患者的骨髓样本中的基因表达进行了分析,这些患者在之前的癌症治疗评估计划(CTEP 20)第二阶段临床试验中接受了tipifarnib的治疗,结果表明CXCL12的高表达与这些患者的临床活动之间存在潜在的关联。
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替法尼布在其他潜在的CXCL12表达适应症中未来发展的其他机会可能包括弥漫性大B细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤和我真菌病,皮肤T细胞淋巴瘤的一种。在国家癌症研究所赞助的替普法尼在未选定的其他复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者中进行的第二阶段临床试验中,观察到了这些适应症中的每一种反应。
实体瘤
CXCL12的高表达被认为是某些实体肿瘤患者的不良预后因素,包括胰腺癌、肺癌和食管癌和胃癌。在胰腺癌的特定情况下,我们相信tipifarnib有可能通过调节CXC12-CXCR4通路与其他抗癌治疗协同作用。我们继续做额外的临床前工作,以验证替普法尼在CXCL12高亚群胰腺癌患者中的有效性。例如,我们已经生成了临床前数据,显示替法尼布可以阻断活化的胰星状细胞产生的CXCL12的产生。此外,在胰腺癌的临床前模型中,我们观察到替法尼布与化疗的协同作用。
为了研究CXCL12表达与胰腺癌患者临床益处之间的关系,我们对INT-11研究进行了回顾性分析。INT-11是一项由Janssen主持的晚期胰腺癌患者使用吉西他滨加替法尼布与吉西他滨加安慰剂进行的随机、安慰剂对照的3期临床试验。2019年1月,我们在2019年胃肠道癌症研讨会上公布了新的发现,确定了接受替法尼治疗的胰腺癌患者CXCL12表达与临床益处之间的潜在关联。
目前报道的胰腺癌的五年生存率约为10%,迫切需要确定新的分子机制来驱动抗肿瘤活性和提高生存率。我们相信我们的临床前数据以及我们对INT-11第3期研究的回顾性分析支持替法尼布治疗胰腺癌的潜在临床益处,在胰腺癌中CXCL12通路在肿瘤的发生和发展中起作用。
分析来自癌症基因组图谱的数据,我们还发现CXCL12的高表达与低KRAS突变等位基因频率(≤5%,约占胰腺癌患者的30%)的胰腺肿瘤之间存在关联。这一观察可能导致使用KRAS突变等位基因频率作为一种工具,可能有助于识别CXCL12过度表达且更有可能对替法尼治疗有反应的肿瘤患者。我们相信这些发现支持替普法尼治疗胰腺癌的发展,我们预计将在2020年下半年启动一项第二阶段的概念验证临床试验。
使用CXCL12生物标记物的替比法尼的注册策略。我们在CXCL12驱动的适应症中进行tipifarnib第二期临床试验的目的是确认tipifarnib的临床活性,验证生物标记物假说,并优化每种疾病的剂量和时间表,以告知是否继续进行注册研究。对于每种疾病的适应症,我们评估了一些标准来决定是否使用替法尼布(Tipifarnib)。这些标准包括:生物标记物验证、持久的临床益处证据、快速临床开发的潜力、进入早期治疗路线的潜力、专利和法规独占性的潜力以及商业潜力。基于我们的tipifarnib治疗复发性或难治性AITL的第二期临床试验结果以及这些患者尚未得到满足的高度需求,我们现在正准备启动一项注册指导试验,用于治疗包括AITL在内的滤泡辅助T细胞表型的复发性或难治性T细胞淋巴瘤。我们相信,我们与FDA第二阶段结束会议的反馈表明,按照设计,这项试验可能会支持NDA寻求加速批准tipifarnib这一适应症。
KO-947-一种有效的ERK1/2抑制剂
我们正在推进KO-947,一种ERK的小分子抑制剂,作为一种潜在的治疗方法,用于治疗由于MAPK途径的突变或其他机制而导致活性失调的肿瘤患者,包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌。2017年4月,我们给KO-947第一阶段临床试验中的第一名患者开了药。我们从阿拉克斯制药有限责任公司(或称阿拉克斯,一家私营生物制药公司)手中收购了KO-947。
KO-947,表现出对ERK激酶的有效抑制和相对于大约400个激酶的高选择性。KO-947也显示出对MAPK通路的长时间抑制。体内。在服用单剂后体内,KO-947几乎完全抑制MAPK信号通路72小时以上。该途径的长期抑制支持间歇性给药计划的可能性。
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KO-947已经在一个由200多种不同的PDX模型组成的小组中进行了评估,这些模型包括20种不同的临床适应症,利用间歇给药来识别潜在的铅临床适应症并确定其优先顺序。2017年4月在美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的临床前数据显示,KO-947表现出了强大和持久的活性,包括肿瘤的退化。 在含有KRAS和BRAF突变的肺、结直肠和胰腺肿瘤中HNSCC和ESCC缺少MAPK途径的突变。在这些以MAPK通路突变或失调为特征的肿瘤亚群中,KO-947的反应率超过50%。通过我们的临床前研究,我们已经确定了潜在的发展机会,包括KRAS和BRAF突变癌症和鳞状细胞癌。此外,我们已经确定了潜在的生物标志物,使临床开发的患者选择策略成为可能。
2018年4月,我们在AACR上公布了临床前数据,包括11q13扩增被确定为鳞癌中KO-947活性的潜在生物标志物。染色体11q13区扩增是鳞状细胞癌常见的基因改变,约占HNSCC的20%,ESCC的约50%。
我们已经在一期剂量递增试验中评估了KO-947。最近,我们在一名参加试验的患者身上观察到了剂量限制的严重不良事件,在评估KO-947的安全性和潜在的临床活性的同时,我们自愿暂停了新患者的招募。我们还与FDA会面讨论了安全性观察,FDA将KO-947第一阶段临床试验部分临床搁置。
我们相信,我们已经确定了KO-947作为单一疗法的推荐第二阶段剂量和额外的安全性监测,我们正在努力解除部分临床搁置,并启动扩大队列,以评估KO-947在携带染色体11q13扩增的HNSCC和ESCC患者中的安全性、药代动力学、药效学和临床活性。我们的目标是产生足够的临床数据,以便对KO-947的潜在路径做出数据驱动的决定。
KO-539-一种MENIN-MLL相互作用的选择性抑制剂
我们正在开发一种口服生物利用的脑膜素-MLL相互作用的小分子抑制剂,用于治疗基因定义的急性白血病亚群,包括急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病,或ALL。Menin-MLL项目是从密歇根大学(University Of Michigan)或密歇根大学(University Of Michigan)的董事会获得许可的。
MLL重排或MLL-r白血病的特征是MLL基因的染色体易位,主要见于AML和ALL患者,并影响儿童和成人。这些易位形成编码MLL融合蛋白的癌基因,在MLL-r白血病的发生、发展和发展中起着致病作用。MLL融合蛋白驱动与血细胞恶性转化相关的一小部分靶基因表达上调,然而,融合蛋白的功能依赖于与致癌辅助因子Menin的结合。这意味着,脑膜素-MLL相互作用是分子治疗的一个有价值的靶点,并支持发展脑膜素-MLL蛋白-蛋白质相互作用的抑制剂。
MLL融合蛋白的靶基因也被发现在更广泛的AML亚群中过表达,其特征是NPM1,DNMT3A,IDH1,IDH2突变和MLL基因的另一种突变,称为MLL-部分串联复制,或MLL-PTD。这些突变似乎也依赖于Menin和MLL之间的相互作用,这表明Menin-MLL复合体是由不同的致癌驱动突变驱动的表观遗传失调的中心节点,这些突变在AML和其他血液系统恶性肿瘤中非常重要。
在临床前研究中,KO-539已显示出对MLL-r白血病细胞系增殖的有效和选择性抑制作用。2017年11月,我们在AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上报告了临床前数据,显示出对体内以NPM1、DNMT3A、IDH1和IDH2的MLL重排或突变为特征的AML模型。我们进一步证明,脑膜素-MLL相互作用的抑制导致MLL融合靶基因的下调和分化标志物的上调。
2019年9月,我们启动了KO-539在复发或难治性AML患者中的1/2期临床试验,以调查KO-539在人类中的安全性和耐受性,确定推荐的2期剂量,表征KO-539的药代动力学,并评估任何早期抗肿瘤活性的证据。我们预计达到推荐的第二阶段剂量,有可能 在2020年丰富NPM1突变的AML和MLL重新排列的遗传定义的亚组。
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许可证和资产购买协议
扬森制药公司
2014年12月,我们与Janssen签订了许可协议,该协议于2016年6月修订,授予我们在病毒学以外的所有适应症中开发和商业化tipifarnib的独家全球权利,并包括授予再许可的权利。根据许可协议,我们有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化tipifarnib,并且,除了将Janssen现有的tipifarnib材料库存免费转让给我们之外,我们对tipifarnib的所有未来开发和商业化成本负责。根据许可协议,Janssen有权通过谈判从我们那里拿回独家许可,以真诚协商的条款开发和商业化tipifarnib,Janssen可以在Tipifarnib用于HRAS突变患者肿瘤学的第二阶段临床试验完成后的60天内行使该许可,并由我们向Janssen提供此类临床试验的完整数据包。2018年6月,扬森拒绝行使这一第一谈判权。
根据许可协议的条款,我们于2015年1月向强生创新-JJDC,Inc.发行了本金为100万美元的可转换本票,该票据在我们2015年3月的私募中自动转换为普通股。当tipifarnib开始商业销售时,我们有义务向janssen支付我们净销售额的十分之一的分级使用费,这取决于我们的净销售额,在发生仿制药竞争或强制许可的情况下,我们有义务向janssen支付标准的使用费抵销条款,以产品和国家为基础,直到最后一个在该国到期的许可产品许可专利的有效权利要求到期为止,也就是与此相关的任何监管排他性到期之时。如果第一个适应症获得特定的监管批准,我们还需要向Janssen支付总计高达2500万美元的监管里程碑付款,如果获得特定的监管批准,我们还需要为后续的每个适应症支付额外的款项。此外,如果超过指定的销售门槛,我们将被要求支付总计高达5000万美元的销售里程碑付款。如果我们根据从Janssen获得的许可授予再许可,我们需要向Janssen支付从我们的再被许可人收到的任何预付款、一次性付款或里程碑付款的一定百分比,但根据许可协议到期的监管里程碑付款的某些例外情况。
除非我们选择提前终止许可协议,否则与Janssen的许可协议将一直有效,直到我们对Janssen的所有版税和再许可收入义务到期为止,这是根据产品和国家/地区的具体情况确定的。如果我们未能履行许可协议下的义务,并且不能在指定的时间内纠正此类故障,Janssen可以终止许可协议,从而导致我们失去对tipifarnib的许可权利。
阿拉克斯制药有限责任公司
2014年12月,我们与阿拉克斯签订了一项资产购买协议,该协议于2015年2月修订并重述,根据该协议,我们购买了阿拉克斯在其ERK抑制剂计划中的所有专利权,包括KO-947和其他备用化合物,以及相关知识产权。当购买的专利权涵盖的候选产品开始商业销售时,我们有义务向Arax支付净销售额较低的个位数百分比的分级许可使用费,具体取决于我们的净销售额以及版税补偿的标准条款。我们还被要求向Araax支付总计高达970万美元的开发和监管里程碑付款,其中30万美元已经支付,如果实现了特定的开发事件和监管批准。根据资产购买协议的条款,2014年12月,我们向Araax发行了本金为50万美元的可转换本票,该票据在我们2015年3月的私募中自动转换为普通股。
密歇根大学
2014年12月,我们与密歇根大学签订了一项许可协议,该协议于2015年3月、2015年7月、2016年9月、2017年2月、2017年5月和2017年8月进行了修改,授予我们在某些专利权下对我们的Menin-MLL计划中的化合物的全球独家权利。根据本许可协议,我们向密歇根大学支付了不可退还的预付许可费,并有义务支付密歇根大学每年的许可维护费。我们还被要求向密歇根大学支付开发和监管里程碑付款,如果第一个适应症实现了特定的开发和监管事件,我们还需要向密歇根大学支付总计高达340万美元的款项,并为随后的每个适应症支付额外款项。如果我们根据密歇根大学的许可授予再许可,我们需要向密歇根大学支付从再许可中收到的一定金额的一定百分比。当许可专利权涵盖的产品开始商业销售时,我们有义务向密歇根大学支付我们净销售额的较低个位数百分比的分级使用费,具体取决于我们的
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净销售额,包括特许权使用费补偿和基于销售的里程碑的标准拨备。许可化合物的所有未来开发、监管和商业工作将由我们完全完成,费用由我们自理。密歇根大学保留将许可的化合物用于非商业性研究、内部和/或教育目的的权利,并有权向其他非营利性研究机构授予相同的有限权利。根据协议,作为我们2015年3月私募的结果,我们向密歇根大学发行了79,113股普通股,公允价值为50万美元。与密歇根大学的许可协议将在最后到期的专利权到期时终止,或由我们随时发出90天的书面终止通知终止,或由密歇根大学在我们破产、我们未能在30天内修复付款或我们严重违反协议而在60天内未修复时终止。
竞争
治疗癌症的新产品的开发和商业化竞争激烈,并受到快速而重大的技术变革的影响。虽然我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势,但我们面临着来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有明显更多的财力、技术和人力资源。规模较小的初创公司也可能被证明是重要的竞争对手,特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。因此,我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。
我们目前的候选产品面临竞争,未来的候选产品也将面临竞争,这些竞争来自制药、生物技术和其他相关市场的细分市场,这些市场寻求针对与癌症相关的分子改变和信号通路的方法。我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准,或者可能获得专利保护或其他知识产权,这限制了我们开发或商业化我们候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们的产品更有效、更方便、成本更低或安全性更好的药物,这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面可能比我们更成功。
此外,我们将需要与诊断公司合作开发我们的候选产品,并且在建立这些合作时将面临来自其他公司的竞争。我们的竞争对手还将在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。
此外,我们还面临着更广泛的市场竞争,以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗,包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗或这些方法的组合。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下,这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果有获得批准的话)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争,但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助使用,我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物,受专利保护,其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。我们预计,如果我们的候选产品获得批准,它们的定价将高于竞争对手的仿制药,包括品牌仿制药。因此,我们成功推向市场的任何候选产品要获得市场认可,并获得相当大的市场份额,都会带来挑战。此外,许多公司正在开发新的疗法,我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发过程中取得进展,护理标准将是什么。
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Tipifarnib大赛
虽然目前还没有针对法尼基转移酶的批准药物,但我们知道有几种化合物现在或以前已经在临床开发中,包括默克的Lonafarnib、百时美施贵宝的BMS-214662、阿斯泰拉斯制药公司(前身为OSI制药公司)、CP-609,754和阿斯利康的AZD3409。据我们所知,目前还没有正在进行的评估这些药物治疗癌症的临床试验。然而,在肿瘤学的背景下启动这些药物中的另一种药物的临床开发可能会变得具有竞争意义,如果tipifarnib或我们的其他候选产品不能提供相对于竞争产品的可持续优势,我们可能无法成功地与当前和未来的竞争对手竞争。
即使我们成功地开发了我们的候选产品,由此产生的产品也将在每个靶向治疗适应症上与各种现有药物竞争。尽管目前还没有被批准专门用于治疗HRAS突变实体瘤的药物,但已经有几种靶向疗法被批准用于治疗HNSCC,包括礼来公司/默克KGaA公司的西妥昔单抗(Erbitux®),百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的nivolumab(Opdivo®)和默克的pembrolizumab(Keytruda®),和Sq-NSCLC,包括Keytruda,Opdivo,罗氏的atezolizumab(腾讯®)和礼来公司的ramucirumab(Cyramza®)。虽然目前还没有针对CXCL12的已获批准的药物,但我们知道诺克森的奥拉普司聚乙二醇,目前正在临床开发中。目前批准用于PTCL的竞争药物包括Belinostat(Beleodaq®)和普拉曲辛(Folotyn®),由Spectrum PharmPharmticals,romidessin(Istodax)销售®),由Celgene和Brentuximab vedotin(Adcetris)销售®)用于间变性大细胞淋巴瘤,由西雅图遗传学公司销售。目前还没有被批准用于治疗CMML的靶向疗法。
ERK抑制剂竞赛
虽然目前还没有针对ERK的获批药物,但我们知道有几种化合物正在临床开发中,包括BioMed Valley Discoveries的ulixertinib(bvd-523)、礼来公司的LY-3214996、默克的MK-8353、诺华的LTT-462型、Asana的ASN007和ASTX的ASTX-029.此外,也有可能其他公司也在从事以ERK为靶点的化合物的发现或临床前开发。这些竞争对手如果在临床开发方面取得成功,可能会在我们的化合物之前获得临床活动、监管批准和市场采用,从而限制我们的化合物获得显著市场份额的能力。尽管我们认为KO-947与上述候选药物相比有几个潜在的优势,包括效力、延长的途径抑制和作为静脉输注的能力,但这些结果可能不会在临床试验中转化为更好的治疗效果。
Menin-MLL抑制剂竞争
虽然目前还没有针对脑膜素-MLL相互作用的批准药物,但我们知道有其他公司从事脑膜素-MLL抑制剂的发现、临床前或临床开发,包括Syndax。尽管目前还没有专门针对mll-r白血病的靶向治疗方法,但有几种产品正在临床开发中,包括艾必治公司的epz-5676和诺华公司的米多妥林。此外,辉瑞的Palbociclib(Ibrance)®)也在开发中,并已获得加速批准,与来曲唑联合治疗某些基因识别的绝经后妇女。
商业化
我们还没有建立销售、营销或产品分销基础设施,因为我们的主要候选者仍处于临床开发阶段。我们预计,我们将致力于保留我们的任何候选产品在北美的商业权,我们未来可能会获得营销批准。我们还可能寻求保留我们的任何候选产品在欧洲的商业权,我们未来可能会获得营销批准。我们目前预计,如果适当的话,我们将寻求通过一支专注、专业的内部销售队伍进入北美或欧洲肿瘤学市场。
在获得市场批准后,我们希望通过在北美建立一个专注于内部商业团队(营销、分析、市场准入和销售)来销售我们的产品,从而开始商业化活动。我们还可以在欧洲建立一个专注的商业团队来销售我们的产品。在我们保持商业权利的地区以外,我们可以与第三方就我们的任何候选产品在外国司法管辖区获得营销批准达成分销和其他营销安排。
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我们的目标还包括建立一个商业团队为我们未来可能推出的任何产品制定和实施战略带到市场。我们预计我们的目标是商业团队包括制定关于以下方面倡议市场开发或商业化任何经批准的产品。
我们目前预计,未来可能与我们合作开发与我们的治疗产品一起使用的任何商业配套诊断产品的任何第三方都将极有可能拥有这些诊断产品的商业权。
制造业
我们不拥有或经营,目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品,用于临床前和临床试验,以及我们可能商业化的任何产品的商业生产。我们所有的候选产品都是小分子,由可用的起始材料在合成过程中制造。化学目前在制造过程中不需要不寻常的设备。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以低成本高效地生产的候选产品。
对于我们所有的候选产品,我们的目标是在向FDA提交保密协议之前,识别和资格制造商提供活性药物成分或原料药,以及药品产品服务。
我们通常希望依靠第三方来制造我们或我们的合作者可能开发的任何配套诊断程序。
知识产权
我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品和我们的核心技术(包括新型生物标记和诊断发现以及其他技术诀窍)获得并维护专有或知识产权保护,从而在不侵犯他人专有权利的情况下运营,并防止他人侵犯我们的专有或知识产权。我们期望通过许可或提交我们自己的美国、国际和外国专利申请来保护我们的专有和知识产权地位,这些申请与我们的专有技术、发明和改进有关,这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位,我们通常通过与第三方签订合同义务来保护这一地位。
我们目前并预计将继续提交或许可针对我们的主要候选产品的专利申请,以努力建立关于这些候选产品的物质组成的知识产权地位,以及可能有助于选择合适的患者群体使用我们的任何候选产品、配方、使用这些候选产品治疗各种癌症的过程和方法的生物标记物的知识产权地位,我们预计将继续提交或许可针对我们的主要候选产品的专利申请,以努力建立关于这些候选产品的物质组成的知识产权地位,以及可能有助于选择合适的患者群体以使用我们的任何候选产品用于治疗各种癌症的生物标记物。我们拥有或许可一系列专利组合,包括已颁发的美国专利及其在多个外国司法管辖区的对应专利、待审的美国专利申请、根据《专利合作条约》待决的申请以及多个外国司法管辖区的相应待决专利申请。我们已经从Janssen那里独家授权了大约20个专利系列。获得许可的Janssen物质组成和使用方法专利于2016年在美国和欧洲到期。美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office,简称PTO)向我们授予了几项针对替法尼布治疗HRAS突变体HNSCC方法的专利,相应的专利已经在一些外国司法管辖区颁发。2019年7月和11月,美国PTO向美国颁发了针对使用任何法尼基转移酶抑制剂治疗HRAS突变HNSCC的专利。此外,2019年7月和2020年1月,欧洲专利局(European Patent Office,简称EPO)向美国授予了使用tipifarnib治疗HRAS突变HNSCC患者的方法的专利。美国PTO还向美国颁发了使用tipifarnib治疗AITL的方法和使用tipifarnib治疗表达CXCL12的PTCL或AML的方法的专利。2019年10月, 美国PTO向我们颁发了一项专利,涉及用任何法尼基转移酶抑制剂治疗表达CXCL12的PTCL或AML的方法。我们正在申请更多使用法尼基转移酶抑制剂的美国和外国的治疗方法专利,特别是使用替法尼布。我们还独家从纪念斯隆·凯特琳癌症中心获得了与替法尼布使用方法相关的专利家族许可。此外,美国专利商标局和包括欧洲专利局在内的一些外国司法管辖区已经向美国颁发了专利,涉及KO-947物质的组成和某些结构相关的化合物,以及使用这些化合物治疗癌症的方法,我们正在为KO-947申请更多的美国和外国专利。我们已经从密歇根大学获得独家许可,或共同拥有与我们的Menin-MLL项目相关的多个专利申请家族。美国PTO已经向密歇根大学和美国颁发了涵盖以下组成的专利
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KO-539和某些结构相关的化合物,以及使用这些化合物治疗癌症的方法,我们正在为KO-539申请更多的美国和外国专利。我们目前并预计将继续在美国向欧洲主要市场国家和世界其他主要市场的同行申请专利。
除了我们迄今提交的专利申请外,我们还计划通过提交针对肿瘤学分子靶标及其衍生物的剂型、治疗方法和其他抑制剂化合物的专利申请,继续扩大我们的知识产权组合。具体地说,我们预计,我们将在美国和国际上为涵盖这些化合物的新物质成分、制造这些化合物的化学成分和工艺、它们的中间体和/或代谢物、这些化合物在各种疗法中的使用以及为这些化合物的患者选择使用生物标记物寻求专利保护。但是,我们可能向第三方提交或许可的这些或其他专利申请可能不会导致专利的颁发,并且任何颁发的专利可能包括降低其价值和/或可能被质疑、无效或规避的有限索赔。请参阅“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”。
除了专利,我们还依靠非专利的商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们通过与合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议,以及与我们的员工和选定的顾问、科学顾问和合作者签订发明转让协议,在一定程度上保护我们的专有信息。保密协议旨在保护我们的专有信息,并在协议或条款要求发明转让的情况下,授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。
橙色图书列表
在通过NDA寻求药物批准时,申请人被要求向FDA列出某些专利,这些专利的权利要求涵盖申请人的产品。一旦获得批准,该药物申请中列出的每一项专利都将在FDA批准的带有治疗等效性评估的药物产品中公布,通常被称为橙皮书。任何申请简化的新药申请或ANDA,寻求批准橙书中列出的药物的仿制药等效版本或涉及橙书中列出的药物的第505(B)(2)条NDA的任何申请人必须向FDA证明:(1)作为申请标的的药物产品的专利信息没有提交给FDA;(2)该专利已经到期;(3)该专利到期的日期;(四)专利无效或者制造、使用、销售被申请药品不受侵犯的。最后一项认证称为第四段认证。必须向作为认证标的的专利的每个所有者以及ANDA或第505(B)(2)条申请所指的经批准的保密协议的持有人提供第四段认证的通知。申请人也可以选择提交一份“第VIII节”声明,证明其建议的标签不包含或刻出任何与专利使用方法有关的语言,而不是证明列出的使用方法专利。
如果NDA持有者和/或专利所有人在收到第四款认证通知后45天内对橙皮书列出的某项专利提出专利挑战,FDA在收到第四款认证、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对申请人有利的裁决后30个月内不得批准ANDA。ANDA或第505(B)(2)条的申请也将在橙皮书中列出的该参考药物的任何适用的非专利专有权到期之前不会获得批准,如下所述。
非专利专有性
除了专利排他性,上市药物的NDA持有人可能有权获得一段非专利排他期,在此期间,FDA不能批准依赖于上市药物的ANDA或第505(B)(2)条的申请。例如,制药商可以在FDA批准NCE后获得五年的非专利专有权,NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中都没有批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在五年的排他期内,FDA不能接受任何寻求批准该药物仿制药版本的ANDA或任何第505(B)(2)条对相同活性部分的NDA的申请,这取决于FDA对该药物的调查结果,但如果后续申请人进行了第四段认证,FDA可以接受四年后的申请。五年的NCE排他性并不妨碍提交、审查或批准505(B)(1)保密协议。
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专利期延长
在NDA批准后,相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半-从研究新药(IND)申请到NDA提交之间的时间-加上所有审查阶段-NDA提交和批准之间的时间,最长可达五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准,时间可以缩短。包括延期在内的总专利期自保密协议批准之日起不得超过14年。
对于在申请阶段可能到期的专利,专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年,最多可续展四次。每授予一项临时专利展期,批准后的专利展期将减少一年。美国专利商标局局长必须确定,正在寻求专利延期的专利所涵盖的药物很有可能获得批准。临时专利延期不适用于尚未提交保密协议的药物。
政府监管
FDA审批流程
在美国,药品受到FDA的广泛监管。除其他事项外,“联邦食品、药品和化妆品法”(Federal Food,Drug and Cosmetic Act)以及其他联邦和州法规和条例对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁,例如FDA拒绝批准待决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
在美国,新产品的药品开发或批准产品的某些更改通常涉及临床前实验室和动物试验,向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的IND,以及充分和受控的临床试验,以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。
临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估,以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求,包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA,包括有关产品化学、制造和控制的信息,以及拟议的临床试验方案。在IND提交后,可能会继续进行长期的临床前试验,例如生殖毒性和致癌性的动物试验。
在开始人体临床试验之前,每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内没有暂停IND,IND中提议的临床试验可能会开始。
临床试验涉及在合格的研究人员的监督下,给健康志愿者或患者使用正在研究的新药。临床试验必须:(I)符合联邦法规;(Ii)符合良好临床实践或GCP,这是一项旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准;以及(Iii)根据详细说明临床试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。
如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行,或者对临床试验患者构成不可接受的风险,FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验,或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验,或者可以施加其他条件。
支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行,但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段,即首次将该药物引入健康的人类患者时,对该药物进行测试,以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用,如果可能的话,在早期进行测试。
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有效的证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行临床试验,以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性,并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性,就会进行第三阶段临床试验,以获得更多关于临床疗效和安全性的信息,通常是在地理上分散的临床试验地点,以使FDA能够评估该药物的总体效益-风险关系,并为该药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下,FDA需要两个充分和控制良好的3期临床试验来证明该药物的疗效。在少数情况下,如果研究是一项大型的多中心临床试验,证明内部一致性,并且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义,并可能导致严重的后果,而在第二次临床试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的,则具有其他确凿证据的单一3期临床试验可能就足够了。
在完成所需的临床测试后,将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前,需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果,以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本很高,而且申请用户的费用通常每年都会增加。
FDA从收到NDA之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案,这是根据FDA的门槛确定的,即该申请足够完整,可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受,FDA就开始进行深入的审查。FDA已经同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标,以鼓励及时性。大多数标准审查药品的申请在提交后12个月内进行审查;大多数优先审查药物的申请在提交后8个月内进行审查。优先审查可以应用于FDA认为在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程再延长三个月,以考虑某些迟交的信息,或旨在澄清提交中已经提供的信息的信息。
FDA还可以将新药产品的申请,或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请,提交给外部咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估,并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它通常遵循这样的建议。
在批准NDA之前,FDA通常会检查一个或多个临床地点,以确保符合GCP。此外,FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品,除非符合当前良好的生产实践,或cGMP-规范生产的质量体系-令人满意,而且NDA包含的数据提供了大量证据,证明该药物在所研究的适应症中是安全有效的。
在FDA对NDA和制造设施进行评估后,它会发出一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处,并可能需要大量额外的测试或信息,以便FDA重新考虑申请。如果或何时,这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决,FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请,具体取决于所包括的信息类型。
批准函授权该药物的商业销售,并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件,FDA可能要求风险评估和缓解战略,或REMS,以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划,以及确保安全使用的要素,即ETASU。ETASU可以包括但不限于,针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外,产品批准可能需要大量的批准后测试和监测,以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准,如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题,产品批准可能会被撤回。
更改已批准申请中确定的某些条件,包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改,需要提交新的NDA或NDA补充件并获得FDA的批准,然后才能实施更改。新适应症的NDA补充通常需要类似于
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美国食品和药物管理局在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与其在审查NDA补充剂时使用的程序和行动相同。
快速审批指定和加速审批
FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查,这些药物没有有效的治疗方法,并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据Fast Track计划,候选新产品的赞助商可以要求FDA在候选产品IND提交的同时或之后,将特定适应症的候选产品指定为Fast Track药物。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。
根据FDA的加速审批规定,FDA可以批准一种治疗严重或危及生命的疾病的药物,该药物比现有治疗提供有意义的治疗益处,其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点,或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点,该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响,同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。
在临床试验中,替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床体征的测量,它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的批准后遵从性要求,包括完成4期或批准后临床试验,以确认对临床终点的影响。不进行所需的批准后研究,或在批准后研究期间确认临床益处,将允许FDA加速将该药物撤出市场。所有根据加速法规批准的候选产品的宣传材料都要经过FDA的优先审查。
如果提交被授予快速通道指定,赞助商可以与FDA进行更频繁的互动,FDA可以在申请完成之前审查NDA的部分内容。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表,并且申请者支付了适用的使用费,则可以进行滚动审查。然而,FDA审查申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外,如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持,FDA可能会撤销该指定。
突破性治疗指定
FDA还被要求加快开发和审查申请批准的药物,这些药物旨在治疗严重或危及生命的疾病或条件,如果初步临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性疗法计划,新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND提交的同时或之后,将特定适应症的候选产品指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得突破性疗法指定。
孤儿药物名称和排他性
“孤儿药品法”为开发治疗罕见疾病或疾病的产品提供了激励措施。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act),FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿。这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人,在美国影响超过20万人,而且没有合理的预期,无法从产品的销售中收回在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物的成本。如果赞助商证明一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病,FDA将授予该产品孤儿指定为孤儿疾病适应症,前提是同一药物尚未被批准用于赞助商正在寻求孤儿指定的适应症。如果相同的药物已经被批准用于赞助商寻求孤儿指定的适应症,赞助商必须提出看似合理的临床优势假设才能获得孤儿指定。在提交保密协议之前,必须请求指定孤儿。在FDA批准孤儿称号后,FDA披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。
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孤儿指定可以为制造商提供福利,如研究拨款、税收抵免、处方药使用费法案申请费用减免,以及获得孤儿药物专营权的资格。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的活性部分的第一次批准,该产品有权获得孤儿药物排他性,这在七年内禁止FDA批准另一种具有相同活性成分的产品用于相同的适应症,除非在有限的情况下。在某些情况下,孤儿药物专营权不会阻止另一种产品的批准,包括在相同适应症下,具有相同活性成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于获批准的产品,或者被证明对患者护理做出了重大贡献,或者如果拥有孤儿药物专营权的公司无法满足市场需求。此外,FDA可以批准一种以上的产品用于同一孤儿适应症或疾病,只要这些产品含有不同的有效成分。此外,竞争对手可能会因孤儿药物具有排他性的适应症而获得不同产品的批准,或者获得相同产品的批准,但可能获得孤儿药物排他性的不同适应症的批准。
在欧盟,指定孤儿还使一方有权获得财政奖励,如降低费用或免除费用,以及在药品或生物制品获得批准后给予10年的市场独占权。如果孤儿指定标准不再得到满足,这一期限可能缩短到六年,包括证明产品的利润足够高,不足以证明维持市场排他性是合理的。
在提交上市审批申请之前,必须要求指定为孤儿。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势,也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
审批后要求
一旦保密协议获得批准,产品将受到某些审批后要求的约束。例如,FDA密切监管药品的审批后营销和促销,包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定销售。然而,公司可能会分享真实且不具误导性的信息,否则这些信息与FDA批准的药物标签一致。
FDA批准NDA后,需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求批准后测试,即所谓的第四阶段测试、REMS和监督,以监控批准产品的效果,或者FDA可能会对批准施加条件,限制该产品的分销或使用。此外,质量控制、药品生产、包装和标签程序经批准后必须继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查,在此期间,FDA检查制造设施,以评估对cGMP的遵守情况。因此,制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力,以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守监管标准,如果该公司在初步营销后遇到问题,或者后来发现了以前没有意识到的问题,监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。
儿科信息
根据儿科研究公平法(PREA),NDA或NDA的补充剂必须包含数据,以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性,并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求,否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。
儿童最佳药品法案(BPCA)为NDA持有者提供了六个月的延长任何药物专有权-专利或非专利-如果满足特定条件的权利。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生益处,FDA提出儿科研究的书面请求,以及申请人同意在法定时间内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请,具有指定所赋予的所有好处。
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美国食品和药物管理局(FDA)关于陪伴诊断的规定
我们的药品可能依赖于体外培养配套诊断,用于选择我们认为对我们的癌症疗法有反应的患者。如果治疗产品的安全和有效使用取决于体外培养诊断,或IVD,FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断。该政策在2014年8月FDA的指导文件中进行了说明。
FDA要求体外培养伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者,以便在药物批准的同时获得该诊断的上市前批准(PMA)。我们相信FDA将要求PMA批准一个或多个体外培养配套诊断,以确定适合我们癌症治疗的患者群体。对这些问题的回顾体外培养伴随诊断与我们癌症治疗的审查一起涉及协调FDA的药物评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心的审查。
PMA过程,包括临床和非临床数据的收集,以及提交给FDA和FDA的审查,可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查,在此期间,申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全性和有效性的合理保证,以及关于该设备及其部件的信息,其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需交纳申请费。此外,某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且控制良好的临床试验的结果,以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是,对于诊断,申请人必须证明,当同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时,该诊断产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分,FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR),该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。
PMA的批准不能得到保证,FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定,并要求额外的临床试验或其他数据,这些数据的生成可能既昂贵又耗时,而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的,FDA通常会发出批准信,要求申请人同意特定的条件,如标签的更改,或特定的附加信息,如提交最终标签,以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准,FDA将为批准的适应症颁发PMA,这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件,其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。
在一款设备投放市场后,它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须在FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分,其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局(FDA)定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。
不遵守适用的监管要求可能导致FDA采取执法行动,这可能包括以下任何制裁:警告信、罚款、禁令、民事或刑事处罚、召回或扣押当前或未来的产品、运营限制、部分暂停或完全停产、拒绝提交新产品或撤回PMA批准。
临床试验和IDE
几乎总是需要临床试验来支持PMA应用。在某些情况下,一个或多个较小的IDE研究可能会先于关键的临床试验,旨在证明研究设备的安全性和有效性。
所有研究设备的临床研究都必须符合FDA的要求。如果根据FDA的规定,研究设备可能会对患者构成重大风险,FDA必须在开始研究使用之前批准IDE申请。IVD试验通常不需要IDE,因为FDA不认为它们有重大风险,因为结果不会影响试验中的患者。然而,在一项临床试验中,IVD
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结果指导癌症患者的治疗护理,我们相信FDA可能会认为这项调查存在重大风险,需要IDE应用。
IDE应用程序必须有适当的数据支持,例如实验室测试结果,这些数据表明在人体上测试设备是安全的,并且测试协议是科学合理的。FDA通常会批准特定数量的患者使用IDE。非重大风险设备不需要FDA批准IDE。重大风险和非重大风险的调查设备都需要获得将使用该设备的试验中心的IRBs的批准。
在临床试验期间,赞助商必须遵守FDA关于研究人员选择、临床试验监测、报告和记录保存的IDE要求。调查人员必须征得患者的知情同意,严格遵守调查计划和试验方案,控制调查设备的配置,并遵守所有报告和记录保存要求。在批准PMA批准之前,FDA通常会检查与试验进行有关的记录以及支持PMA申请符合适用要求的临床数据。
虽然QSR并不完全适用于调查设备,但对设计和开发控制的QSR要求确实适用。赞助商还必须按照IDE申请中描述的质量控制以及FDA可能对制造施加的任何IDE批准条件来制造研究设备。
外国监管
除了美国的法规外,只要我们选择在美国以外销售任何产品,我们还将受到有关我们候选产品的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规的约束。无论我们的产品是否获得FDA的批准,我们都必须获得外国监管机构的批准,才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。审批程序因国家而异,时间可能比FDA审批所需的时间长或短。各国对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求差别很大。与美国一样,批准后的监管要求,如有关产品制造、营销或分销的要求,将适用于任何在美国境外获得批准的产品。
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局,除其他外,广泛监管药品的研究、开发、测试、制造,包括任何制造变更、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告,以及我们正在开发的药品的进出口。
外国也有管理健康信息的隐私和安全以及使用个人信息销售或营销产品的法规,包括2018年5月25日生效的一般数据保护条例(EU)2016/679或GDPR,该法规对从位于欧盟的个人收集和/或处理健康数据和/或在欧盟销售或营销产品的任何实体施加隐私和安全义务。根据GDPR,对重大违规行为可以处以最高2000万欧元的罚款或最高占侵权者全球年营业额4%的罚款,以金额较大者为准。
其他医疗法规和环境问题
除了FDA对药品营销的限制外,我们还受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。这些法律包括透明度法、反回扣法、虚假声明法和有关提供药品样本的规定等。
除其他事项外,联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情的情况下故意提供、支付、索取或接受报酬,以诱导或回报推荐个人或购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。
联邦虚假索赔法律,包括《虚假索赔法案》,除其他事项外,禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假索赔,或在知情的情况下做出或导致做出虚假陈述以支付虚假索赔。根据这些法律,制药公司因涉嫌抬高药价而被起诉,它们向定价服务机构报告,而定价服务机构又被政府用来设定
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联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)报销费率,以及据称向客户免费提供产品,并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外,某些营销行为,包括标签外促销,也可能违反虚假声明法。
1996年的联邦健康保险可携性和责任法(HIPAA)规定,除其他外,执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗事务有关的虚假陈述,都要承担刑事和民事责任。
经“经济和临床健康卫生信息技术法案”或“HITECH法案”及其实施条例修订的HIPAA还规定了保护受保险实体及其业务伙伴使用和披露的受保护健康信息的隐私、安全和传输的义务,包括强制性合同条款,这些实体及其业务伙伴创建、接收、维护或传输与为受覆盖实体或代表受覆盖实体提供服务相关的受保护健康信息。许多州和外国司法管辖区也有管理个人可识别健康信息的隐私和安全的法律法规,这些法律彼此之间以及HIPAA之间往往有所不同。
联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与此类法律定义的向医生支付或进行其他价值转移有关的信息,以及教学医院。它还要求某些制造商和团购组织每年报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益。
大多数州也有类似于联邦反回扣法令和虚假申报法的法规或法规,适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务,或者在几个州,无论付款人如何,都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南,并可能要求制药商跟踪和报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息。某些州和地方法律也要求药品销售代表注册。我们的活动还可能受到某些有关健康信息隐私和安全的州法律的约束,HIPAA可能不会先发制人。
由於这些法律的范围广泛,而现有的法定例外情况和监管避风港的范围又很狭窄,我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的经营被发现违反了上述任何联邦和州法律或任何其他适用于我们的政府法规,我们可能会受到惩罚,包括潜在的重大行政、刑事和民事处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督,如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束,以解决有关不遵守这些法律的指控、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准。个人举报人以政府名义提起的私人“基坦”诉讼,或拒绝允许我们签订供应合同,包括政府合同,以及削减或重组我们的业务,任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
除了适用于或将来可能适用于我们的业务的监管计划外,我们正在或可能会受到各种环境、健康和安全法律法规的约束,这些法律法规管理着我们的实验室程序以及我们在研发活动中使用和处置的任何危险或潜在危险物质。我们目前并不期望这些环境、健康和安全法律或法规会对我们目前或计划中的未来活动产生重大影响。
承保和报销
我们任何可能获得批准的候选产品的销售,包括我们可能开发的任何药物或配套诊断方法,在一定程度上将取决于第三方付款人支付产品成本的程度。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的产品或处方清单上,其中可能不包括FDA批准的所有药品作为适应症。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。此外,一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。足够的第三方付款人报销可能不会
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使我们能够维持足够的价格水平,以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。
我们获得市场批准的任何候选产品可能不会被第三方付款人认为是医学上必要的或成本效益高的,我们可能需要在未来进行昂贵的药物经济学研究,以证明任何此类产品的医疗必要性和/或成本效益。尽管如此,我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或具有成本效益的。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗成本表现出越来越大的兴趣,包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。继续对此类控制和措施感兴趣并采取这些措施,以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策,可能会限制对药品(如我们正在开发的候选产品)的支付。
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议,以改变医疗保健系统,其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中,推动医疗体系改革的兴趣重大,其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国,制药业一直是这些努力的具体焦点,并受到重大立法倡议的重大影响。例如,2010年3月,经《医疗保健和教育和解法案》(简称ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)被签署为法律,旨在扩大获得医疗保险的机会,减少或限制医疗支出的增长,加强针对欺诈和滥用的补救措施,增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求,对医疗行业征收税费,并实施额外的医疗政策改革。在医药产品方面,ACA扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣,并对医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了修改。剩下的就是对ACA某些方面的司法和国会挑战。自2017年1月以来,特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令,旨在推迟ACA某些条款的实施,或者以其他方式规避ACA授权的一些医疗保险要求。与此同时,国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法,但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年颁布的立法,非正式名称为减税和就业法案包括一项条款,该条款从2019年1月1日起废除了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任支付,这通常被称为“个人强制医保”。此外,2020年联邦一揽子支出计划永久取消,从2020年1月1日起,ACA要求对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税,从2021年1月1日起,还取消了医疗保险公司税。2018年两党预算法案(BBA)等修订了ACA,自2019年1月1日起生效,将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%,并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口,通常被称为“甜甜圈洞”。2018年12月14日,德克萨斯州一名地区法院法官裁定,ACA法案整体违宪,因为作为减税和就业法案的一部分,国会已废除了这一“个人强制令”。此外,2019年12月18日,美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决,即个人强制令违宪,并将案件发回地区法院,以确定ACA的其余条款是否也无效。目前尚不清楚这一决定、未来的决定、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。
此外,自“咨询委员会条例”制定以来,还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括从2013年4月1日起每财年向提供者支付的医疗保险总额减少至多2%,由于随后对法规(包括BBA)的立法修订,除非国会采取额外行动,否则这些变化将一直有效到2029年。2013年1月,奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法),其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare),并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少,如果获得批准,这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
最近,政府加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查。例如,美国国会最近进行了几次调查,提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高药品定价的透明度,审查定价与制造商患者计划之间的关系,降低医疗保险下的药品成本,以及改革政府
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药品报销计划方法论。 在联邦层面,特朗普政府的财政年度预算提案2020 包含可能在预算过程中或在其他未来立法中颁布的进一步药品价格控制措施,例如,允许联邦医疗保险D部分计划谈判联邦医疗保险B部分下某些药品的价格的措施,允许一些州在医疗补助下谈判药品价格,以及取消低收入患者仿制药的成本分担的措施。此外,特朗普政府还发布了一份“蓝图”,或计划,以降低药品价格和降低药品的自付成本,这些药品包含增加药品制造商竞争的建议,增加某些联邦医疗保健计划的谈判力,激励制造商降低其产品的标价,并降低消费者支付的药品的自付成本。卫生与公众服务部(HHS)已经就其中一些措施征求了反馈意见,并根据现有的权力实施了其他措施。例如,2019年5月,CMS发布了一项最终规则,允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。这一最终规则编纂了CMS的政策变化,并于2019年1月1日生效。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效,但国会和特朗普政府都表示,将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级,立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
在接下来的几年里,可能会对政府健康项目进行更多的立法和监管改革,这可能会对制药公司和我们的候选产品的成功产生重大影响。
员工
截至2019年12月31日,我们总共有60名员工,其中57名是全职员工。。我们的员工都没有工会代表,也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
企业信息
我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥科学园路3033号Suit220,邮编92121,电话号码是(858500-8800)。我们还在马萨诸塞州剑桥市设有办公室。我们在www.kuraoncology.com上有一个网站。我们的网站和网站上包含的或可通过网站访问的信息不会被视为通过引用并入本年度报告,也不会被视为本年度报告的一部分。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年“证券交易法”(经修订)第13(A)和15(D)节或交易法提交或提交的此类报告的修正案,在我们以电子方式向SEC提交或向SEC提供这些材料后,在合理可行的情况下尽快在我们网站的投资者和媒体部分免费提供。
本年度报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。我们在本年度报告中使用或展示其他方的商标、商业外观或产品,不打算也不暗示商标或商业外观所有者与我们建立关系,或对我们进行背书或赞助。
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第1A项。 |
风险因素。 |
危险因素
除本文包含的历史信息或以引用方式并入的历史信息外,本年度报告和以引用方式并入的信息包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。这些报表包括对我们的会计和财务的预测、未来的计划和目标、未来的经营和经济业绩以及其他有关未来业绩的报表。这些声明不是对未来业绩或事件的保证。我们的实际结果可能与这里讨论的结果大不相同。可能导致或促成我们实际业绩差异的因素包括以下部分讨论的因素,以及在第二部分题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的项目7中讨论的因素,以及本年度报告的其他部分以及通过引用并入本年度报告的任何其他文件中讨论的因素。您应仔细考虑以下风险因素,以及本年度报告中包含或合并的所有其他信息。这些风险因素中的每一个,无论是单独存在还是合并在一起,都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响,也会对我们普通股投资的价值产生不利影响。可能还有我们目前不知道的或我们目前认为是无关紧要的额外风险,这也可能损害我们的业务和财务状况。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们预计未来几年将出现亏损,可能永远不会实现或保持盈利。
到目前为止,我们主要通过股权和债务融资来为我们的运营提供资金。在可预见的未来,我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在季度和年度之间大幅波动。我们预计,如果我们能做到这一点,我们的费用将大幅增加。:
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持续研发我们的候选产品; |
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为我们的候选产品启动新的临床试验; |
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为我们的候选产品寻求市场批准; |
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与我们的候选产品达成合作协议,进行配套诊断; |
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建立销售、营销和分销基础设施,将我们可能获得市场批准的任何产品商业化; |
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维护、扩大和保护我们的知识产权组合; |
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增聘人员; |
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增加运营、财务和管理信息系统和人员,包括支持我们的产品开发和计划的未来商业化努力的人员;以及 |
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由于作为一家上市公司继续运营而导致成本增加。 |
要想盈利并保持盈利,我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的产品,并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功,包括完成我们的候选产品的临床试验,成功开发配套诊断,为这些候选产品获得FDA和可比外国当局的营销批准,以及制造、营销和销售我们可能获得营销批准的产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功,即使我们成功了,也可能永远不会产生可观的、甚至足以实现盈利的收入。如果我们确实实现了盈利,我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利,可能会降低公司的价值,并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
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我们是一家临床阶段的公司,没有批准的产品,也没有历史上的产品收入。因此,我们预计我们的财务和经营业绩将在不同时期有很大不同。
我们是一家临床阶段的公司,自成立以来一直处于亏损状态,预计在可预见的未来还将继续亏损。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作,涉及到很大程度的不确定性。我们预计,由于各种因素,我们的实际财务状况和经营业绩将在季度和年度之间大幅波动,其中许多因素是我们无法控制的。可能导致这些波动的与我们业务相关的因素包括:
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我们的临床试验在临床发展的所有阶段都取得了成功; |
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延迟临床试验的开始、登记和时间安排; |
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我们确保和维持未来候选产品开发和/或商业化的协作、许可或其他安排的能力,以及这些安排的条款; |
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我们和我们的合作者为我们的候选产品开发和验证配套诊断的能力; |
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我们获得额外资金以开发我们的候选产品的能力,以及获得额外资金的及时性; |
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可能与我们的候选产品竞争的候选产品的临床试验或市场应用结果; |
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来自可能获得上市许可的现有产品或新产品的竞争; |
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我们候选产品的潜在副作用,可能会推迟或阻止批准,或导致批准的药物退出市场; |
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对我们的候选产品的监管审查和批准方面的任何延误; |
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我们识别和开发其他候选产品的能力; |
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患者或医疗保健提供者为我们的产品获得足够的保险和足够的报销的能力; |
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我们的能力,以及第三方(如合同研究机构或CRO)遵守临床试验和其他法规要求的能力; |
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第三方制造商生产我们的候选产品和进行临床试验所需的关键成分的能力,如果获得批准,将成功将我们的产品商业化; |
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我们的成本,以及我们以及任何第三方合作者获取、维护和保护我们知识产权的能力; |
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与未来任何知识产权诉讼相关的费用和结果; |
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我们充分支持未来增长的能力; |
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我们有能力吸引和留住关键人员,以有效地管理我们的业务; |
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政府法规、医疗保健政策、定价和报销制度的变化,以及我们在美国和其他地区制定和维持价格的能力;以及 |
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我们有能力建设我们的金融基础设施,并在必要的程度上改善我们的会计制度和控制。 |
因此,我们必须根据与临床期公司相关的许多潜在挑战和变数来评估我们成功的可能性,其中许多挑战和变数不在我们的控制范围内,不应依赖过去的运营或财务业绩作为未来业绩的指标。我们经营和财务业绩的波动可能会导致我们的股价下跌。有可能在未来的一些时期,我们的经营业绩将高于或低于证券分析师或投资者的预期,这也可能导致我们的股价下跌。
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我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度,也很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家临床阶段的公司,运营历史有限。到目前为止,我们的业务仅限于组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、确定和获得潜在的候选产品、承担候选产品的临床前、临床和监管开发,以及进行替普法尼的商业前和诊断相关活动。.我们还没有证明我们有能力成功完成支持FDA批准的临床试验或配套诊断开发,获得市场批准,生产商业规模的产品,或安排第三方代表我们这样做,或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动,我们还没有证明我们有能力成功完成临床试验或配套诊断开发,获得市场批准,生产商业规模的产品,或安排第三方代表我们这样做,或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。药物从被发现到获得上市批准,平均需要10到15年的时间来开发。因此,如果我们有较长的运营历史,您根据我们迄今较短的运营历史对我们未来的成功或生存能力做出的任何预测可能都不会像我们有较长的运营历史时那样准确。
此外,我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们未来可能需要从一家专注于研发的公司转变为一家有能力支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。
我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资本。筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释,限制我们的运营,或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的某些权利。
在此之前,如果有的话,因为我们可以产生足够的产品收入来支持我们的运营,我们将需要筹集与我们持续运营相关的额外资本。我们预计将通过股票发行和债务融资相结合的方式为我们的现金需求融资。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本,我们股东的所有权权益将被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他优惠,对我们股东作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约,例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
2019年3月,我们与中国签订了场内发行销售协议。SVB Leerink LLC和Stifel,Nicolaus&Company,InCorporation,SVB Leerink LLC and Stifel,Inc.或2019年自动柜员机设施,根据该条款,我们可随时全权决定发行总价高达7,500万美元的普通股。 我们尚未出售2019年自动取款机设施下的任何普通股。
2018年11月,我们进入了与硅谷银行或贷款人签订的贷款和担保协议,或SVB贷款协议,提供高达2000万美元的一系列定期贷款。根据SVB贷款协议的条款,贷款人最初向我们提供了750万美元的定期贷款,在2020年5月1日之前的任何时候都可以额外提供1,250万美元。除了我们的定期贷款安排,我们没有任何承诺的外部资金来源。虽然我们定期贷款安排下的任何金额都未偿还,但我们必须遵守肯定和限制性的契约,包括关于交付财务报表、维护库存、缴纳税款、维护保险、处置财产、企业合并或收购、产生额外债务以及与关联公司进行交易的契约,以及其他习惯契约。如果我们在定期贷款安排下违约,贷款人可能会加快我们的偿还义务,并控制我们质押的资产,这可能需要我们重新谈判协议中对我们不太有利的条款,或者立即停止运营。此外,如果我们被清算,贷款人获得偿还的权利将优先于我们普通股持有人从清算中获得任何收益的权利。当发生违约事件时,贷款人可以根据我们的定期贷款工具宣布违约,包括我们未能履行SVB贷款协议,违反了我们根据《联合国宪章》所订立的某些其他公约。SVB贷款协议或发生重大不利变化,从而要求我们立即偿还贷款,或试图通过谈判或诉讼撤销违约声明。贷款人对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景,并可能导致我们普通股的价格下跌。
我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金,或者根本不能。除有限的例外情况外,我们的定期贷款安排还禁止我们在没有贷款人事先书面同意的情况下产生债务。如果我们无法在需要时筹集更多资金,我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力。
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与我们候选产品的发现和开发相关的风险
我们高度依赖我们的主要候选产品tipifarnib的成功,它仍处于临床开发阶段,我们不能保证tipifarnib或任何其他候选产品将获得监管部门的批准,这在它们商业化之前是必要的。.
我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否获得监管部门的批准,然后成功地将我们的主要候选产品tipifarnib商业化。我们的其他候选产品还处于早期开发阶段。我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发和商业化。我们还没有完成任何候选产品的开发;我们目前没有从任何产品的销售中获得收入,我们也没有证明我们可以成功地开发出适销对路的产品。
在我们从产品销售中获得任何收入之前,Tipifarnib将需要额外的临床开发、对临床、临床前和制造活动的评估、一个或多个司法管辖区的监管批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大的营销努力。FDA还通知我们,在HRAS突变体HNSCC中,需要经过批准的配对诊断才能获得tipifarnib的批准。伴随诊断作为医疗设备受到监管,必须单独获得FDA的批准才能上市。在我们获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前,我们不被允许营销或推广tipifarnib或任何其他候选产品,而且我们可能永远也不会获得这样的监管批准。尽管其他国家的监管批准范围类似,但在一些国家,存在额外的监管要求和潜在的监管风险,我们无法预测这些司法管辖区能否成功。
2018年11月,我们启动了第一项针对复发或难治性HRAS突变HNSCC患者的注册指导临床试验。不能保证这场审判会按时完成,或者根本不能保证。在获得批准将替吡法尼或未来的候选产品(如果有的话)在美国或国际上商业化之前,我们必须向FDA和其他监管机构证明,这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释,候选产品之前试验的有利结果可能不会在随后的临床试验中复制。即使我们相信临床前或临床数据是有希望的,这些数据也可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。我们与FDA和其他监管机构就我们的临床试验设计保持频繁、持续的对话,包括患者选择标准、剂量计划和统计分析计划。FDA或其他监管机构有可能在任何时候对我们临床试验的设计或实施提出反对意见。任何此类异议都可能推迟我们注册指导的临床试验的启动或完成。虽然我们从我们与FDA的讨论和我们与FDA第二阶段结束会议的会议纪要中相信,如果AIM-HN呈阳性,tipifarnib有可能加速批准tipifarnib用于治疗携带HRAS突变的复发或难治性HNSCC患者,但FDA在批准过程中有很大的自由裁量权,可能不会根据以下数据批准批准AIM-HN和RUN-HN。即使试验结果是阳性的,我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果。也不能保证来自SEQ-HN的数据将支持tipifarnib在HRAS突变体HNSCC中的任何潜在的市场应用。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意,以支持上市申请,我们可能需要花费大量额外资源进行额外试验,以支持蒂法尼布的潜在批准。
我们以前没有向FDA提交过保密协议,或类似的产品批准文件 此外,我们还不能确定替普法尼是否会在临床试验中获得成功,也不能确定任何适应症是否会获得监管部门的批准。我们无法预测是否或何时会寻求对替法尼布的监管审查,以寻找任何其他适应症。如果我们没有得到监管部门的批准,不能及时或完全成功地将替法尼布商业化,我们可能无法继续我们的业务。即使我们成功地获得了监管部门的批准,将替普法尼推向市场,我们的收入也将在一定程度上取决于我们的合作者将配套诊断药物商业化的能力,以及我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模。如果治疗HRAS突变HNSCC和其他疾病的市场机会没有我们估计的那么大,我们的业务和前景可能会受到损害。
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我们的发现、临床前和临床开发专注于为基因定义癌症患者开发靶向疗法,这是一个快速发展的科学领域,我们正在采取的发现和开发药物的方法可能永远不会产生适销对路的产品。
针对基因定义癌症患者的靶向疗法的发现和开发,以及形成我们努力发现和开发候选产品的基础的科学发现,都是一个相对较新和发展迅速的科学领域。支持基于这些发现开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的,也是有限的。我们候选产品的患者群体没有完全确定,但比一般治疗的癌症群体要少得多,需要对患者进行筛查和识别,才有资格接受我们的治疗。患者的成功识别取决于几个因素,包括筛选足够数量的患者以确定他们是否存在特定的基因改变或表达水平,确定特定的基因改变或表达水平对我们的候选产品有何反应,以及开发配套的诊断方法来确定此类基因改变或表达水平。此外,即使我们成功地识别了患者,我们也不能确定由此产生的患者数量是否足以让我们成功地将任何我们能够获得市场批准并实现盈利的产品商业化。因此,我们不知道我们治疗基因定义癌症患者的方法是否会成功。如果我们的方法不成功,我们的生意就会受到影响。
为了执行我们推进tipifarnib临床开发的战略,我们已经设计了tipifarnib的临床试验,并期望设计未来的tipifarnib和我们的其他候选产品的临床试验,包括具有特定属性的患者,例如我们认为与特定癌症亚群相关的特定基因改变、肿瘤组织学或表达水平。我们这样做的目标是招募对我们的候选产品有最高反应概率的患者,并在我们的概念验证第二阶段临床试验中招募这些患者,以显示早期和统计上有意义的临床疗效证据。我们在对替法尼在某些癌症适应症的临床试验数据的回顾性分析中确定的潜在分子生物标记物可能不会在我们正在进行的第二阶段临床试验或我们可能在这些适应症中进行的未来临床试验中被前瞻性地验证为替法尼布活性的生物标志物。如果我们无法识别可预测候选产品反应的分子或基因改变或生物标记物,或者我们无法在临床试验中包括具有适用的基因改变或表达水平的患者,或者如果我们的候选产品未能如我们预期的那样发挥作用,我们评估疗效、寻求参与FDA快速审查和批准计划(包括突破性治疗、快速通道指定、优先审查和加速批准)或其他寻求加速临床开发和监管时间表的能力可能会受到影响,从而导致开发时间延长
我们可能会发现很难招募患者参加替法尼布的临床试验。招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床试验。
确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度,如果我们在招募过程中遇到困难,我们的临床试验可能会出现延误。
除了我们的tipifarnib临床试验的潜在人群较少之外,我们的临床试验的资格标准将进一步限制可用的试验参与者,因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征,或者确保他们的疾病足够严重或不太先进,不能将他们纳入试验。此外,发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。例如,许多治疗HNSCC患者的医生不会常规筛查患者的基因突变,例如HRAS基因中存在的致癌突变。为了解决这些限制,我们已经与第三方实验室签订了合同,为我们的临床地点对患者进行基因筛查提供便利。然而,不能保证这些努力将是有效的。
我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床研究,这是因为接受试验的候选产品的已知风险和好处,包括试验所需程序和测试的次数和频率、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床试验地点的邻近和可用性,以及医生的患者转介做法。例如,随着免疫治疗药物nivolumab和pembrolizumab的批准,许多HNSCC患者在化疗和/或西妥昔单抗等一线治疗失败后,现在正在接受其中一种药物的治疗。如果患者或治疗他们的医生出于任何原因不愿意或不能参与我们的研究,招募患者、进行研究和获得潜在产品的监管批准的时间表可能会推迟。
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此外,在估计生物标记物的频率,如HNSCC患者中HRAS突变的频率时,我们依赖于科学文献中发表的数据以及我们和我们合作者的经验。对HNSCC中HRAS突变的频率进行了初步研究。人类乳头瘤病毒阴性人群没有反映HPV相关的HNSCC在美国。用来识别已发表数据集中突变的技术可能与我们目前使用的技术不同,这可能会使跨临床试验比较结果变得更加困难。此外,分子生物标志物学术研究中的样本质量可能不能反映侧重于病理诊断的标准临床实践。在我们的AIM-HN临床试验中,我们使用的肿瘤HRAS突变等位基因频率最低为20%。来自TCGA,HNSCC,Temporary的数据表明,HRAS突变等位基因频率大于20%的患者约占HNSCC总人数的5%。如果在我们的AIM-HN临床试验中检测到的肿瘤HRAS突变等位基因频率等于或大于临床截止值的发生率与TCGA数据库或我们的第二期临床试验经验显著不同,我们可能需要筛查更多的HNSCC患者,以确定那些携带HRAS突变的患者可能是我们的临床审判。即使携带HRAS突变的患者被确认,参与临床试验的兴趣也可能很低,而且可能是潜在的。审判在我们的临床试验地点,受试者可能距离太远而无法参与。我们或第三方合作者在筛选患者或识别HRAS突变患者以登记我们的AIM-HN时的任何延误或失败临床临床试验和其他正在进行的试验可能会推迟或阻止我们完成临床试验,这可能会阻止我们获得监管部门的批准或将替普法尼及时或有利可图地商业化,甚至根本无法实现。
如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验,我们候选产品的商业前景可能会受到损害,我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外,完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本,减缓我们的候选产品开发和审批过程,并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外,许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准,包括:
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不可预见的安全问题或不良副作用; |
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我们的配套诊断未能识别患者; |
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FDA或类似的外国监管机构对我们临床试验方案的修改,或IRB决定;以及 |
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我们的临床试验或与早期结果不一致的中期结果不明确或负面。 |
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程,结果不确定。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的结果,临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。我们可能会在完成或最终无法完成候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟。
我们的候选产品失败的风险很高。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前,我们必须进行广泛的临床前和临床测试,以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。这项测试费用昂贵,难以设计和实现,可能需要数年时间才能完成,而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中,任何时候都可能发生失败。此外,我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的结果,临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。例如,我们从替法尼布治疗HRAS突变型HNSCC的阳性2期临床试验可能无法预测AIM-HN或我们可能进行的任何其他后期临床试验的结果。AIM-HN的主要终点是ORR,根据RECIST 1.1标准确定,并由独立的放射学审查确定。独立放射学审查是指聘请与药物开发计划无关的第三方放射科医生对初级放射影像进行独立评估的正式过程。到目前为止,我们正在进行的HRAS突变型HNSCC第二阶段概念验证临床试验中披露的所有患者反应都经过了试验调查员的评估。与独立的放射学审查不同,调查员评估的反应是由调查员或他们的附属放射科同事执行的,他们可能知道试验治疗、患者病史或其他信息,这些信息可能会影响他们在应用RECIST 1.1的规则和惯例时的选择。相反,独立的放射学审查员对非放射学临床信息或其他辅助信息的访问有限,这些信息可能会通知他们应用RECIST 1.1响应规则。已发表的文献表明,当研究人员评估的应答率通过独立的放射学审查得到验证时,应答率持续下降。此外,由于解剖位置的复杂性,HNSCC病变很难评估。对于AIM-HN,我们将
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通过局部放射学检查,确定具有符合RECIST 1.1靶区标准的可测量疾病的试验受试者。这可能会进一步减少少数HRAS突变HNSCC患者中有资格加入AIM-HN的受试者数量。
在单个临床地点或少数临床地点进行的临床试验的结果可能不能预测其他临床地点或随后的临床试验的结果。此外,临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响,许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意,但仍未能获得其产品的市场批准。例如,FDA之前在2005年6月向Janssen发出了一封不批准tipifarnib作为治疗老年未经治疗的急性髓细胞白血病(AML)的信。我们不可能确切地预测我们的候选产品是否或何时会在人体上证明是有效或安全的,或者是否会获得监管部门的批准。
我们的临床试验可能会出现延误,我们不知道正在进行的或计划中的临床试验是否会按时开始或招募患者,是否需要重新设计或如期完成(如果有的话)。如果FDA或类似的外国监管机构或IRBs对我们的替法尼布或我们的任何其他候选产品的临床试验研究计划有意见,我们需要解决这些问题,这些研究可能会推迟,也可能根本不会开始。如果我们或FDA或其他类似的监管机构在任何时候确定患者可能或正在面临不可接受的健康风险(包括死亡风险),或者如果化合物不是按照cGMP法规或可接受的质量生产的,临床试验可能会被我们或FDA或其他类似监管机构推迟、暂停或提前终止。我们最近收到了FDA对我们的KO-947第一阶段临床试验的部分临床搁置,不能保证FDA会取消搁置,也不能保证FDA或其他类似的监管机构未来不会将我们的任何其他候选产品置于临床搁置状态。在临床试验期间或临床试验的结果中,我们可能会遇到许多不可预见的事件,这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力。临床试验可能会因为成本高于我们的预期或各种原因而延迟、暂停或提前终止,例如:
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未能做到产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外培养支持临床试验启动或继续的数据; |
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延迟或未能与FDA或类似的外国监管机构就我们能够执行的临床试验设计达成协议; |
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延迟或未能获得开始临床试验的授权,或者不能遵守监管机构就临床试验的范围或设计施加的条件; |
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延迟或未能与预期临床试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议; |
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无法、延迟或失败地确定和维持足够数量的临床试验地点,其中许多可能已经参与了其他临床项目; |
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延迟或未能招募合适的受试者参加临床试验; |
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延迟或未能让受试者完成临床试验或返回治疗后随访; |
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延迟或未能确定临床试验中候选产品的可接受剂量和时间表; |
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临床场地和研究人员偏离临床试验规程,未按规定要求进行临床试验或者退出临床试验的; |
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缺乏足够的资金来继续临床试验,包括由于登记延迟而产生的不可预见的成本,进行额外临床研究的要求,以及与我们的CRO和其他第三方服务相关的费用增加; |
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我们候选产品的临床试验可能产生否定或不确定的结果,我们可能决定或监管机构可能要求我们重新设计或修改我们的临床试验方案,进行额外的临床试验或放弃产品开发计划; |
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我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多,参加这些临床试验的人数可能比我们预期的要慢,或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高; |
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我们可能会在招募肿瘤患者时遇到延迟或困难,这些患者的肿瘤中含有我们的候选产品所针对的特定基因改变; |
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我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务,或者根本不遵守; |
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我们可能很难与经验丰富的CRO合作,这些CRO可以筛查那些肿瘤中含有适用的基因改变的患者,并有效地运行我们的临床试验; |
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监管机构或IRBs可能会因各种原因要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床研究,包括不遵守监管要求或发现参与者暴露在不可接受的健康风险中; |
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我们候选产品的供应或质量或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不足;或 |
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政府规章或行政行为可能会发生变化。 |
如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试,如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试,如果这些临床试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性,或者如果存在安全问题,我们可能会:
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延迟获得我们产品候选产品的上市批准; |
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根本没有获得上市许可; |
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获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛; |
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通过包括重大使用或分销限制或安全警告的标签获得批准,这些限制或安全警告可能会降低我们产品的潜在市场或抑制我们成功将产品商业化的能力; |
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须遵守额外的审批后限制和/或测试要求;或 |
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在获得上市批准后,将该产品从市场上撤下。 |
如果我们在测试或营销审批方面遇到延误,我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否需要重组,或者是否会如期完成,或者根本不知道。重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限,或者允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场,并削弱我们成功将候选产品商业化的能力,并可能损害我们的业务和运营结果。
到目前为止,已经进行的替法尼的临床前和临床试验可能没有按照适用的法规标准进行,这可能会导致进一步开发的成本增加或重大延误。
2014年12月,我们从Janssen那里获得了开发我们的主要候选产品tipifarnib的权利,在我们获得许可之前,tipifarnib的开发完全由Janssen或与其签约的任何第三方进行。因此,我们没有参与任何这些开发活动,也没有任何控制权。由于我们对Janssen与tipifarnib相关的开发活动没有投入,我们可能会发现Janssen执行的临床开发或制造活动的某些要素不符合适用的法规标准,或者存在其他缺陷,特别是相对于目前的要求,因为tipifarnib的开发始于20世纪90年代。Tipifarnib先前开发过程中的任何此类缺陷都可能对我们获得监管部门批准tipifarnib的能力产生不利影响。
我们的候选产品可能会导致严重的不良事件或产生不可接受的副作用,从而延迟、限制或阻止它们的开发。
如果我们的候选产品在临床前或临床试验中出现不可接受的副作用,或者具有意想不到的特征,我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发,或者将开发限制在更狭窄的用途或人群中,从风险效益的角度来看,在这些人群中,不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。
Tipifarnib已经在5000多名肿瘤科患者中进行了研究,总体耐受性良好,并显示出可控的副作用特征。任何级别的最常见的血液学不良事件都是中性粒细胞减少,或白细胞减少,贫血和血小板减少,或血小板减少。任何级别最常见的非血液学不良事件是胃肠系统疾病,如恶心、厌食、腹泻和呕吐、疲劳和皮疹。治疗
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在之前的替吡法尼临床研究中,停用的比例大约在20-25%之间。我们正在进行的第二阶段临床试验中正在探索一系列剂量和给药时间表。到目前为止,在我们正在进行的替法尼2期临床试验中观察到的副作用与之前的观察大体一致;然而,不能保证通过进一步的临床研究,包括我们的AIM-HN临床试验,不会发现更多或更严重的副作用。杨森公司已经授予艾格生物制药公司(Eiger BiopPharmticals)的子公司EB制药有限责任公司(EB Pharma LLC)开发用于病毒学适应症的tipifarnib的权利。EB Pharma公司可能在病毒学适应症中进行的临床试验中可能会发现不良副作用,这可能会对替法尼布的开发、商业化或潜在价值产生负面影响。
我们目前正在对非血液恶性肿瘤患者进行一期临床试验来评估KO-947,并正在进行一项1/2期临床试验,以评估KO-539在复发或难治性急性髓细胞白血病中的疗效。任何观察到的,与药物相关的副作用可能会影响患者对潜在治疗有效剂量药物的耐受性,这反过来可能会影响患者招募或登记患者完成临床试验的能力,或导致潜在的产品责任索赔。另外,如果r如果我们正在进行或计划中的替普法尼、KO-947或KO-539的临床试验结果显示严重不良事件或副作用的频率和严重程度不可接受,我们的试验可能会被暂停或终止,FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。生物制药行业开发的许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出希望,但后来发现它们会产生副作用,阻碍这些化合物的进一步发展。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症,而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财力和管理资源有限,我们必须专注于数量有限的研究项目和候选产品,以及特定的适应症。因此,我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的发现和临床前开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。
如果我们或我们的第三方合作伙伴未能成功开发和商业化供肿瘤学家使用的诊断测试平台,可能会损害我们开发和商业化我们的候选产品的能力。
我们商业战略的核心要素之一是筛选和识别可能从我们的候选产品中获得有意义的临床益处的分子或基因改变患者的子集。这些患者亚群的成功识别取决于灵敏、准确和成本效益高的分子和其他诊断测试的开发,以及这些测试在临床现场的广泛采用和使用,以筛选足够数量的患者,以确定他们是否适合使用我们的候选产品进行治疗。
由于我们没有内部诊断测试能力,我们广泛依赖第三方合作者来开发这些诊断测试并将其商业化。我们的目标是为肿瘤学家提供一种灵敏、准确和成本效益高的诊断测试解决方案,使他们能够获得分子测试数据,帮助他们确定他们的患者是否有资格参加我们的临床试验。此外,我们预计,如果tipifarnib获得市场批准,相当大比例的患者将使用NGS测试等诊断测试平台进行识别,而不是我们和我们的第三方合作者目前正在开发的基于qPCR的伴随诊断分析。
我们和我们的第三方合作者在开发和获得这些诊断测试的批准时可能会遇到困难。无论是在临床开发阶段,还是在批准商业销售时,我们在临床现场采用和使用这些诊断测试都可能会遇到困难。我们或第三方合作伙伴未能开发或获得监管部门对这些诊断测试的批准,或未能让足够数量的临床站点采用和使用这些诊断测试,都可能延迟或阻止我们的候选产品获得批准,这可能会阻止我们及时或有利可图地完成我们的临床试验或将我们的产品商业化(如果有的话)。
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如果不能成功验证、开发和获得监管部门对我们候选产品的配套诊断的批准,可能会损害我们的药物开发战略和运营结果。
作为我们业务战略和临床开发方法的核心要素之一,我们寻求筛选和识别可能从我们的候选产品中获得有意义的临床益处的分子或基因改变患者亚群。为了实现这一目标,我们的某些项目将需要开发和商业化配套的诊断程序,以获得市场批准。我们依靠第三方合作伙伴开发用于临床试验的配套诊断技术,如果成功,我们将依靠第三方合作伙伴开发配套诊断技术,将我们的候选产品商业化。伴随诊断是与相关产品的临床程序一起开发的,并作为医疗设备受到监管。例如,对于用于治疗HRAS突变型HNSCC的tipifarnib,我们和我们的第三方合作者已经获得了一种IDE,用于使用基于qPCR的检测来识别HRAS突变型肿瘤患者,作为AIM-HN这一适应症的伴随诊断。患者也可以根据临床站点从该站点或第三方使用的NGS小组获得的关于患者肿瘤HRAS突变状态的信息进行入选,以确定患者的肿瘤特征。此外,我们还引入了最低肿瘤HRAS突变等位基因频率作为AIM-HN的入选标准。我们临床站点使用的NGS面板的结果可能在不同的站点之间不准确或不一致,并且可能与我们的伴随诊断获得的结果不一致,因此我们的替吡法尼或伴随诊断的开发可能会延迟或复杂。
如果我们的tipifarnib或其他临床试验的第二阶段临床试验结果呈阳性,并且我们在这些临床试验中验证了我们的生物标记物假说,我们计划合作开发和验证配套诊断测试,以帮助在我们决定为这些候选产品进行的任何后续临床试验中选择患者,并在必要时准备并提交IDE申请,以便在临床试验中使用配套诊断。我们或我们的第三方合作者在开发或获得IDE批准以在我们的临床试验中使用配套诊断技术方面的任何延误或失败都可能推迟或阻止我们开始或完成临床试验。配套诊断与医疗器械一样,受到FDA和类似外国监管机构的监管,在商业化之前需要单独批准或批准。到目前为止,FDA已经要求癌症治疗的大多数伴随诊断应用PMA。FDA已经通知我们,要获得替法尼布在HRAS突变体HNSCC中的上市批准,需要经过批准的配对诊断。我们和我们的第三方合作者在开发和获得这些配套诊断程序的批准时可能会遇到困难。我们或第三方合作者开发配套诊断程序或获得监管部门批准的任何延误或失败都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。将配套诊断作为产品标签的一部分的批准将限制候选产品的使用,仅限于那些表达该产品开发用于检测的特定基因改变的患者。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴或谈判保险补偿计划方面遇到延误。, 所有这些都可能阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化,如果有利可图的话。
如果我们或我们的第三方合作伙伴未能成功将为我们的候选产品开发的配套诊断程序商业化,可能会损害我们将这些候选产品商业化的能力。
即使我们或我们的合作诊断协作者成功获得监管部门对我们候选产品的配套诊断的批准,我们的协作者:
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可能未按预期履行义务的; |
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不得为我们获得监管批准的候选治疗产品寻求配套诊断的商业化; |
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可以根据合作者的战略重点或可用资金的变化,或基于转移资源或创建竞争优先级的外部因素(如收购),选择不继续或续订商业化计划; |
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可能没有投入足够的资源来营销和分销该等产品或产品;以及 |
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可能会终止他们与我们的关系。 |
此外,我们或我们的合作者可能会遇到生产困难,这些困难可能会限制配套诊断程序的供应、影响易用性、影响价格或难以在临床社区接受配套诊断程序的使用。
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如果用于我们候选产品的配套诊断不能获得市场认可,我们从候选产品销售中获得收入的能力可能会受到损害。如果对执行配套诊断测试的实验室的保险报销不充分,利用率可能会很低,患者肿瘤可能不会被全面筛查,以确定是否存在预测对我们候选产品的反应的遗传标记。如果我们或我们的合作者未能将这些配套诊断技术商业化,我们可能无法与另一家诊断公司达成协议,以获得与我们的候选产品相关的替代诊断测试的供应,或者以商业合理的条款这样做,这可能会对我们候选产品的开发或商业化造成不利影响和延迟。
我们依赖第三方承包商和组织进行临床试验,这些第三方的表现可能不令人满意,包括未能在截止日期前完成此类临床试验。
我们依赖并预计将继续依赖第三方承包商、临床数据管理组织、独立承包商、医疗机构和临床研究人员来支持我们的临床前开发活动和进行我们的临床试验,包括我们在HRAS突变体HNSCC中进行的tipifarnib的注册指导临床试验,我们正在进行的tipifarnib的其他第二期临床试验,我们的KO-947期临床试验和KO-539的1/2期临床试验,以及任何其他后续的tipifarnib和这些协议可能会因各种原因终止,包括第三方未能履行。如果我们被要求达成替代安排,我们的产品开发活动可能会被推迟。
我们与许多其他公司竞争,其中一些公司可能是我们的商业竞争对手,争夺这些第三方的资源。大型制药公司往往与这些第三方供应商有更广泛的协议和关系,而这些第三方供应商可能会优先考虑这些大型制药公司的要求,而不是我们的要求。我们所依赖的第三方可能随时终止与我们的合约,这可能会导致我们候选产品的开发和商业化延迟。如果任何此类第三方终止与我们的合约或未能按照约定履行协议,我们可能会被要求达成替代安排,这可能会导致我们的产品开发计划发生重大成本和延误。此外,我们与这些第三方达成的协议一般不保证员工的流动率和可用性,这可能会导致这些第三方中断对我们的候选产品的研究。
我们对这些第三方进行临床试验的依赖减少了我们对这些活动的控制,但并不能减轻我们的责任。例如,我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照临床试验的一般调查计划和方案进行。此外,FDA和其他监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的GCP指南,以确保数据和报告的结果是可信和准确的,并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们还被要求在规定的时间内注册正在进行的临床试验,并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
此外,我们的临床试验数据在很大程度上依赖第三方数据管理器。不能保证这些第三方不会在设计、管理或保留我们的数据或数据系统时出错。不能保证这些第三方会通过FDA或其他监管审计,这可能会推迟或阻止监管批准。
如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验,我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准,并且我们将无法或可能延误我们的候选产品成功商业化的努力。
我们依赖第三方生产我们的产品,以供临床前和临床试验的候选产品使用,并期望继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本和质量获得足够数量的候选产品或产品的风险,这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们没有拥有或运营生产我们的候选产品的设施,我们也没有任何制造人员。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖,并预计将继续依赖第三方生产替法尼布和替法尼布的临床用品,并预计将继续依赖于第三方生产替法尼布和替法尼布的临床供应品。
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我们的其他候选产品可用于临床前和临床测试。如果我们的任何候选产品获得市场批准,我们也将依赖第三方进行商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险,这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们还希望依赖其他第三方来包装和标记药物产品,并为我们的临床试验储存和分发药品供应。
制药产品的制造是复杂的,需要大量的专业知识和资本投资,包括药物配方和制造技术的开发以及过程控制。原料药和医药产品的制造商在生产中经常遇到困难,特别是在扩大和验证初始生产和没有污染方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难,质量控制(包括产品的稳定性),质量保证测试,操作员错误,合格人员短缺,以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外,如果在我们的产品或制造我们产品的制造设施中发现污染物,这些制造设施可能需要关闭很长一段时间,以调查和补救污染。我们已经开发了一种改进的药品生产工艺和一种正在我们的AIM-HN临床试验中使用的替法尼布的改进片剂配方。尽管我们的第一阶段相对生物利用度研究显示了原始片剂和改良片剂之间的药代动力学可比性,但我们不能确定在我们的AIM-HN或其他临床试验中,我们不会观察到可能影响临床结果的片剂之间的差异。
如果我们无法开发具有可接受的稳定性和无菌特性的候选产品配方,或者我们的任何候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题或其他原因)出现意外延迟或供应中断,我们的业务可能会受到损害,我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止,或者我们可能被要求重新启动或重复进行中的临床试验。虽然我们通常不会开始临床试验,除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成临床试验,但如果我们对所需数量的估计被证明是不准确的、我们遭受候选产品供应的意外损失,或者我们被要求生产新的候选产品供应以满足法规要求或规格,我们可能需要制造额外的候选产品供应。由于需要更换供应商、合同制造商或其他第三方制造商,候选产品或其原材料组件的供应出现任何重大延迟或中断,都可能严重损害我们的业务,并延误我们候选产品的临床试验、产品测试和潜在的监管批准的完成。我们现有或未来的制造商、供应商或分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准或我们产品的商业化,造成额外的损失,并剥夺我们潜在的产品收入。我们目前没有安排大量药物和药物制品的多余供应或第二来源。如果我们目前的合同制造商不能履行协议, 我们可能会被要求更换这样的制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品,但在确定和鉴定任何此类替代产品时,我们可能会产生额外的成本和延迟。
我们可能无法与第三方制造商建立任何协议,或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议,依赖第三方制造商也会带来额外的风险,包括:
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依赖第三方进行监管合规和质量保证; |
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第三方组织发生的灾难性事件; |
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第三方可能违反制造协议; |
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可能盗用我们的专有信息,包括我们的商业秘密和专有技术;以及 |
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第三方可能在代价高昂或给我们带来不便的时候终止或不续签本协议。 |
我们的合同制造商用于生产我们候选产品的设施必须得到包括FDA在内的适用监管机构的批准,检查将在NDA提交给FDA后进行。我们完全依赖我们的合同制造合作伙伴来遵守FDA对替普法尼和我们其他候选产品的活性药物物质和成品的制造要求。如果我们的合同制造商不能成功地制造出符合我们的规格和FDA监管要求的材料,他们将无法获得或保持FDA对制造设施的批准。此外,我们对我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA或任何其他适用的监管机构
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如果我们的供应商或合同制造商决定不再为生产我们的候选产品而批准这些设施,或者如果我们的供应商或合同制造商决定不再供应或制造我们的产品,我们可能需要寻找替代的制造设施,在这种情况下,我们可能无法以可接受的条款确定临床或商业供应的制造商,或者根本无法确定制造商,这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力。第三方制造商可能无法遵守cGMP规定或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁,包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉,其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。
我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限,而且可能有能力为我们制造产品。
与监管部门批准我们的候选产品相关的风险以及其他法律合规性问题
如果我们不能获得所需的监管批准,或者在获得监管批准方面出现延误,我们将无法将我们的候选产品商业化,我们的创收能力将受到实质性损害。
在商业化之前,我们的候选产品必须根据美国的NDA获得FDA的批准,并获得欧洲药品管理局(EMA)和美国以外的类似监管机构的批准。无论是在美国还是在国外,获得营销批准的过程都是昂贵的,如果真的获得了批准,也需要很多年的时间,而且可能会根据各种因素而有很大的不同,包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。如果未获得候选产品的营销批准,我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们没有提交和支持获得市场批准所需的申请的经验,希望在这一过程中依赖第三方CRO来帮助我们。要获得上市批准,需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息,以确定候选产品的安全性和有效性。除其他要求外,获得市场批准还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息,并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果,可能只是中等效果,可能没有可接受的响应持久性,可能没有可接受的风险-收益概况,或者可能被证明具有不良或意想不到的副作用。, 毒性或其他特征,可能妨碍我们获得上市许可,或阻止或限制商业用途。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权,可以拒绝接受任何申请,也可以决定我们的数据不足以获得批准,需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外,对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。开发期间市场审批政策的变化、附加法规或法规的变更或对每个提交的产品申请的监管审查的变更也可能导致申请的延迟或阻止审批。
如果我们在获得批准方面遇到延误,或者如果我们无法获得候选产品的批准,我们候选产品的商业前景可能会受到损害,我们创造收入的能力将受到严重损害。
如果另一家公司在我们之前获得了对tipifarnib的监管批准,我们可能无法从可用的监管排他期中受益。
由于涵盖tipifarnib的物质专利组合已于2016年在美国和欧洲国家到期,而我们针对我们潜在的tipifarnib适应症的已颁发的美国和外国专利数量有限,我们的tipifnib商业战略依赖于获得使用方法和治疗方法专利,包括针对特定适应症和生物标志物的专利、与tipifarnib相关的其他专利、与包括tipifarnib在内的法尼基转移酶抑制剂相关的治疗专利以及非专利。在美国,制药商在FDA批准新化学实体(NCE)的NDA后,可以获得五年的非专利专有权,NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在五年的排他期内,FDA不能接受任何寻求批准该药物仿制药版本的ANDA或任何第505(B)(2)条对相同活性部分的NDA的申请,这取决于FDA对该药物的调查结果,但如果后续申请人进行了第四段认证,FDA可以接受四年后的申请。EB制药公司从杨森公司获得了开发用于病毒学适应症的tipifarnib的许可权。如果EB Pharma获得
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在我们的一种肿瘤学获得监管批准之前,监管部门批准tipifarnib用于病毒学适应症。或其他非病毒学如果有迹象表明,五年的专营期将从EB Pharma获得监管批准之日开始,因此,我们可能有权获得的监管专营期可能会缩短或取消,替普法尼的商业前景可能会因此而受到损害。
此外,如果EB Pharma获得tipifarnib用于病毒学适应症的批准,EB Pharma可能会以较低的价格销售tipifarnib,这可能会对我们销售tipifarnib用于肿瘤学或其他非病毒学适应症的价格产生不利影响。
我们可能无法获得我们寻求的候选产品的孤立药物独家经营权,这可能会限制这些候选产品的潜在盈利能力。
包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act),如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物,FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国,罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人。一般来说,如果具有孤儿称号的产品随后获得了其获得该称号的适应症的第一次上市批准,则该产品有权享有一段市场排他期,从而阻止适用的监管机构在排他期内批准同一药物的同一适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年,在欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿指定的标准,或者如果该药物的利润足够高,以至于市场排他性不再合理,那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求,则可能会失去孤儿药物的排他性。
2019年7月,FDA授予KO-539治疗AML的孤儿药物称号。如果KO-539获得了比AML更广泛的适应症的市场批准,KO-539可能不再有资格获得市场独家经营权。此外,我们打算为我们的一些其他候选产品申请孤儿称号,包括tipifarnib。然而,获得孤儿资格可能很困难,对于我们的其他候选产品,我们可能不会成功做到这一点。EMA通常不承认分子定义的非孤儿疾病适应症的子集为孤儿,例如,EMA之前拒绝了间变性淋巴瘤激酶或ALK阳性NSCLC药物产品的孤儿指定。因此,我们预计目前不能在欧洲获得HRAS突变体HNSCC子集中tipifarnib的孤儿药物称号。即使我们要获得候选产品的孤儿专有权,比如KO-539,这种专有性可能不能有效地保护产品免受同一孤儿条件下不同药物的竞争,这种竞争可能会在专有期内获得批准。此外,在一种孤儿药物获得批准后,如果FDA得出结论认为后一种药物被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献,那么FDA随后可能会批准针对相同疾病的另一种相同药物的申请。对于我们可能开发用于治疗罕见癌症的任何候选产品,如果未能获得孤儿指定,和/或无法在适用的专营期内保持该指定,可能会降低我们充分销售适用候选产品以平衡开发费用的能力,这将对我们的运营结果和财务状况产生负面影响。
如果我们获得孤儿称号和FDA批准我们的任何候选产品用于肿瘤学适应症,我们将有权获得该孤儿适应症的七年市场独家经营权。然而,如果竞争对手获得了此类候选产品的仿制药用于另一种适应症的批准,医生将不会被阻止在市场独占期内为孤儿适应症开仿制药。这种处方做法可能会对我们的孤儿适应症候选产品的销售产生不利影响。
FDA的快速通道指定,例如批准tipifarnib用于治疗白金治疗进展后HRAS突变HNSCC患者,可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程,也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病,并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力,药物赞助商可以向FDA申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号,即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号,我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。我们的替法尼布候选产品已被美国食品及药物管理局授予快速通道称号,用于治疗糖尿病。HRAS突变的HNSCC患者在白金治疗进展后,但不能保证我们将在未来的任何候选产品中获得这一称号。
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此外,尽管我们已经收到了替普法尼的称号,与传统的FDA程序相比,我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定,它可能会撤销该指定。许多获得快速通道指定的药物都未能获得药品批准。
FDA指定的突破性疗法,即使授予我们的任何候选产品,也可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程,也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们目前没有任何候选产品的突破性疗法称号,但如果我们的临床数据支持这样的称号,我们打算寻求这样的称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物,初步临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果,例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物,FDA和赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的开发途径。
指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此,即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准,FDA也可能不同意,而是决定不做出这样的指定。然而,缩短的时间表可能会给产品开发带来重大的化学、制造和控制挑战。在任何情况下,与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比,收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准,也不能确保FDA的最终批准。此外,即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法,FDA稍后也可能会决定这些候选产品不再符合资格条件,并撤销此类指定。
如果不能在国际司法管辖区获得营销批准,我们的候选产品将无法在国外销售。
为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品,我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准,并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异,可能涉及额外的测试和不同的审批标准。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外,在美国以外的许多国家,要求产品在获准在该国销售之前,必须获得报销批准。我们或我们的第三方合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准,美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而,在一些国家或司法管辖区未能获得上市批准可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准,也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。
我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的批准后监管要求的约束,并可能受到批准后的限制或退出市场,如果我们没有遵守监管要求,或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题,当其中任何产品获得批准时,我们可能会受到惩罚。
我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动,包括其测试、制造、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销,都受到FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括但不限于安全和其他批准后信息和报告的提交、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求,包括FDA和其他监管机构的定期检查、对向医生分发样品的限制或要求、对向医生和其他医疗保健提供者支付款项的跟踪和报告,以及记录保存要求。
FDA还可能要求进行昂贵的批准后研究或临床试验和监测,以监测该产品的安全性或有效性。美国食品药品监督管理局严密监管药品的审批后营销和促销活动,以
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确保药品的销售仅适用于批准的适应症,并符合批准的标签的规定。FDA对制造商使用其产品的沟通施加了严格的限制,如果我们超出他们批准的适应症推广我们的产品,我们可能会因标签外推广而受到执法行动的影响。违反与处方药推广相关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查,指控他们违反了联邦和州医疗欺诈和滥用法律,以及州消费者保护法。
此外,稍后发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题,或未能遵守法规要求,可能会产生各种结果,包括:
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对此类产品、制造商或制造工艺的限制; |
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对产品标签或营销的限制; |
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对产品分销或使用的限制; |
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进行批准后研究或临床试验的要求; |
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警告信或无标题信; |
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产品退出市场的; |
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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请; |
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产品召回; |
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罚款、返还或者返还利润或者收入; |
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暂停或者撤销上市审批; |
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拒绝允许我公司产品进出口的; |
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产品检获;或 |
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禁制令或施加民事或刑事处罚。 |
不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求,以及与为儿科人群开发产品相关的要求,也可能导致重大的经济处罚。同样,不遵守欧盟关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。
我们与客户和第三方付款人的关系以及我们的一般业务运营可能受到适用的反回扣、欺诈和滥用、隐私和其他医疗法律法规的约束,这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少等处罚。
医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规,这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括:
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联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情和故意的情况下,直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬,以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务,而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划进行支付;(2)联邦反回扣法规禁止个人直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬,以诱导或奖励或回报个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务,而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划支付; |
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联邦民事和刑事虚假索赔,包括可由普通公民代表政府通过举报人诉讼强制执行的民事虚假索赔法案,以及禁止个人和实体在知情的情况下或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔或作出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的民事罚款惩罚法; |
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HIPAA,除其他事项外,对执行欺诈任何医疗福利计划或做出与医疗保健事项有关的虚假陈述的计划施加刑事和民事责任; |
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经HITECH法案修正的HIPAA及其实施条例, 哪一个还规定了保护受保护健康信息的隐私、安全和传输方面的义务,包括强制性合同条款。关于覆盖实体其中包括某些医疗服务提供者、医疗计划和医疗信息交换所,以及他们的商业伙伴 其创建、接收、维护或发送与为被覆盖实体或代表被覆盖实体提供服务相关的受保护的健康信息; |
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这个联邦医生支付阳光法案,要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向CMS报告与此类法律定义的医生、教学医院以及某些制造商和团购组织持有的医生或其直系亲属持有的所有权和投资利益有关的信息,这些药物、设备、生物制品和医疗用品根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以获得付款,但具体例外情况除外; |
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类似的州和外国法律法规,如州反回扣和虚假索赔法,可能适用于销售或营销安排和索赔,涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务;以及 |
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在某些情况下管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律,其中许多法律在很大程度上彼此不同,而且往往没有被HIPAA抢先或与HIPAA冲突,从而使合规努力复杂化,包括GDPR于2018年5月25日生效,对收集和/或处理欧盟境内个人健康数据的任何实体施加隐私和安全义务。根据GDPR,对于重大违规行为,最高可处以2000万欧元或侵权者全球年营业额4%的罚款,以金额较大者为准。除了使我们的合规工作复杂化外,不遵守这些法律还可能导致处罚或重大法律责任。 |
一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南,并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移、营销支出和/或药品定价有关的信息。一些州和地方法律也要求药品销售代表注册。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论,我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的经营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规,如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束,以解决有关不遵守这些法律的指控,我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、额外的报告要求和监督。, 被排除在政府资助的医疗保健计划之外,如联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid),返还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少,以及我们业务的缩减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律,他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本,并影响我们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区,有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化,这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批,限制或监管审批后的活动,并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。
例如,2010年3月,奥巴马总统签署了患者保护和平价医疗法案,经医疗保健和教育和解法案修订,或统称为ACA,一项全面的法律旨在扩大获得医疗保险的机会,提高质量,减少或限制医疗支出的增长,加强针对欺诈和滥用的补救措施,增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求,对医疗行业征收新的税费,并实施额外的医疗政策改革。
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在ACA的条款中,对我们潜在的候选产品和我们的业务具有重要意义的条款如下:
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对生产或进口指定品牌处方药、生物制剂的单位征收不可抵扣的年费; |
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根据医疗补助药品回扣计划,提高制造商必须支付的法定最低回扣; |
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扩大医疗欺诈和滥用法律,包括民事虚假索赔法案和联邦反回扣法规,增加政府调查权力,并加强对违规行为的惩罚; |
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新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划,制造商现在必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣,作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件; |
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延长制造商的医疗补助退税责任; |
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扩大医疗补助计划的资格标准; |
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扩大公共卫生服务药品定价方案下有资格享受折扣的实体; |
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报告与医生和教学医院的某些财务安排的新要求; |
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新要求每年报告有关制造商和分销商向医生提供的药品样本的信息;以及 |
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一个新的以患者为中心的结果研究所,负责监督、确定优先事项,并进行临床疗效比较研究,同时为此类研究提供资金。 |
司法和国会方面的挑战依然存在,特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。ACA的某些变化,如联邦税收立法取消了ACA的个人健康保险任务,推迟实施某些ACA强制收取的费用,以及ACA为弥补大多数联邦医疗保险药物计划(通常称为“甜甜圈洞”)的覆盖差距而对ACA进行的其他变化,最近颁布或实施了这些变化,这些变化的效果尚不清楚。2018年12月14日,美国得克萨斯州一名地区法院法官裁定,ACA法案整体违宪,因为作为《减税和就业法案》的一部分,国会废除了《个人强制令》。此外,2019年12月18日,美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决,即个人强制令违宪,并将案件发回地区法院,以确定ACA的其余条款是否也无效。目前尚不清楚这一决定、未来的决定、随后的上诉以及废除和取代ACA的其他努力将如何影响ACA和我们的业务。我们无法预测医疗改革立法或法规的最终内容、时间或效果,也无法预测潜在的立法或法规对我们的影响。
此外,自“咨询委员会条例”制定以来,还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括,从2013年开始,向提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)支付总额从2013年开始每财年最高减少2%,由于随后的立法修订,除非国会采取额外行动,否则这一削减将持续到2029年。2013年1月,奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法),其中包括减少向某些医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare),并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律和其他可能的立法可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少,如果获得批准,这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
此外,最近政府加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查。因此,美国国会最近进行了几次调查,提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高药品定价的透明度,审查定价与制造商患者计划之间的关系,降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本,并改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面,特朗普政府的2020财年预算提案包含了进一步的药品价格控制措施,这些措施可能会在预算过程中或在未来的其他立法中颁布。此外,特朗普政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的“蓝图”,其中包含了增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。美国农业部卫生和公众服务部已就其中一些措施征求反馈意见,并根据其现有权限实施了其他措施。例如,在2019年5月,CMS发布了最终规则允许Medicare Advantage计划选项使用从1月1日开始B部分药物的阶梯疗法,2020.
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这一最终规则将2019年1月1日生效的CMS政策变更编入法典. 虽然许多这样的潜力和其他潜力措施可能需要额外授权才能生效,国会和特朗普政府都表示,将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级,立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。未来的立法可能会改变药品定价动态。我们无法预测未来医疗改革、立法或监管可能影响我们业务的所有方式。
我们预计,已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准,并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
已经提出了立法和监管建议,以扩大批准后的要求,并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的立法修改,或FDA的法规、指南或解释是否会改变,或者这些改变对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外,美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批,并使我们受到更严格的产品标签和审批后测试和其他要求的影响。外国立法变化也可能影响我们将候选产品商业化的能力。
此外,加利福尼亚州最近颁布了被称为美国第一部“类似GDPR”的法律。加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act,简称CCPA)为消费者创造了新的个人隐私权(这个词在法律中有广泛的定义),并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。从2020年1月1日起,CCPA要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息,为这些消费者提供新的方式选择退出某些个人信息的销售,并允许数据泄露的新诉讼理由。CCPA可能会影响(可能显着)我们的业务活动,并表明我们的业务不仅容易受到网络威胁,而且还会受到与个人数据相关的不断变化的监管环境的影响。
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制,这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。
在一些国家,特别是欧盟国家,处方药的定价受到政府的管制。在这些国家,在收到产品上市许可后,与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准,我们可能需要进行一项临床试验,将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销,或者报销范围或金额有限,或者定价水平不令人满意,我们的业务可能会受到损害,可能会受到严重影响。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规,我们可能会受到罚款或处罚,或者产生可能损害我们业务的成本。
我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束,包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料,包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同,处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害,我们可能要对由此造成的任何损害负责,任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律法规的惩罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工伤赔偿保险,以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支,但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
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此外,为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规,我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的发现、临床前开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能为我们的候选产品获得和维护知识产权保护,或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛,我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品,我们将候选产品成功商业化的能力可能会受到损害。
我们打算依靠法规专有期、专利、商业秘密保护、保密协议和许可协议的组合来保护与我们当前的候选产品和开发计划相关的知识产权。如果我们可能拥有、许可或追求的任何专利、专利申请或未来专利对我们当前或未来的候选产品或产品提供的保护的广度或强度受到威胁,可能会威胁到我们将当前或未来的候选产品或产品商业化的能力。此外,如果我们在开发工作中遇到延误,我们可以销售我们当前或未来的任何候选产品或我们获得任何专利保护的产品的时间段将会缩短。考虑到新产品候选产品或产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品或产品商业化之前或之后不久到期。
如果竞争对手设计出在不侵犯我们专利权的情况下与我们竞争的产品,我们的专利权可能无法保护我们受专利保护的产品和候选产品。例如,我们在tipifarnib上的专利权受到限制,影响了我们排除第三方与我们竞争的能力。特别是,涵盖替吡法尼原料药的物质专利组合物的专利期于2016年在美国和欧洲国家到期。原料药的物质组成专利通常被认为是最强有力的知识产权保护形式,因为这种专利提供的保护与所用原料药的任何特定使用、制造或配方无关。美国PTO向我们授予了几项针对替法尼布治疗HRAS突变型HNSCC方法的专利,一些外国司法管辖区也颁发了相应的专利。2019年7月和11月,美国PTO向美国颁发了针对使用任何法尼基转移酶抑制剂治疗HRAS突变HNSCC的专利。此外,在2019年7月和2020年1月,欧洲专利局向我们授予了针对用替法尼布治疗HRAS突变HNSCC患者的方法的专利。美国PTO还向美国颁发了使用tipifarnib治疗AITL的方法和使用tipifarnib治疗表达CXCL12的PTCL或AML的方法的专利。2019年10月,美国PTO向我们颁发了一项专利,涉及使用任何法尼基转移酶抑制剂治疗表达CXCL12的PTCL或AML的方法。
虽然这些专利目前是有效的,但不能保证法院会同意其中任何一项专利是有效的或可强制执行的。此外,如果竞争对手开发tipifarnib用于专利要求以外的适应症,我们将无法阻止他们根据我们目前颁发的专利在美国或其他司法管辖区销售tipifarnib。数量有限的专利针对某些HRAS突变型HNSCC患者使用替法尼布已在外国司法管辖区获得批准。我们正在为替法尼和法尼基转移酶抑制剂申请更多美国和外国的治疗方法专利,但不能保证会授予任何这样的专利。
我们已在美国和多个外国司法管辖区(包括欧洲)发出专利,涵盖KO-947物质和某些结构上相关的化合物的组成,以及使用该等化合物治疗癌症的方法。我们还在美国颁发了专利,涉及KO-539物质的组成和某些结构相关的化合物,以及使用这些化合物治疗癌症的方法。虽然这些专利目前是有效的,但不能保证法院会同意其中任何一项专利是有效的或可强制执行的。
我们正在为KO-947和KO-539申请更多的美国和外国专利,但不能保证会授予任何此类专利。在美国可以延长专利期限,以说明监管机构在获得候选产品的人类市场批准方面的延迟;但是,每个上市化合物只能延长一项专利。根据我们与Janssen就tipifarnib达成的许可协议,我们和Janssen同意在获得可用的专利期延长方面进行合作。我们和杨森可能不会达成协议,也不会获得专利期延长。此外,包括美国专利商标局和FDA在内的适用机构以及其他国家/地区的任何同等监管机构可能不同意我们对此类延期是否可用的评估,并可能拒绝授予专利延期,或可能授予比请求更有限的延期。如果发生这种情况,我们的竞争对手将获得
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只要竞争对手不侵犯我们可能持有的任何使用方法专利,必要的监管批准就可以提供与tipifarnib相同原料药的产品。竞争对手可能会参考我们的临床和临床前数据,利用我们在开发和临床试验方面的投资,比其他情况下更早推出他们的产品。
我们预计,在专利到期和我们能够获得的任何监管排他性之后,竞争对手可能会以较低的价格制造和销售替普法尼的仿制药,这将减少替普法尼的收入。在某些司法管辖区,立法强制品牌药物的仿制药替代。
我们依赖我们的许可方起诉和维护对我们的业务至关重要的专利和专利申请。如果我们的许可方未能有效保护这些知识产权,可能会对我们的业务和运营产生不利影响。
我们从第三方获得了一些开发项目的专利权,包括Janssen的tipifarnib和密歇根大学(University Of Michigan)的Menin-MLL项目中的化合物。作为第三方的被许可方,我们依赖这些第三方提交和起诉专利申请,维护专利,并根据我们的一些许可协议保护被许可的知识产权。对于我们的某些专利或专利申请和其他知识产权,我们没有也没有对这些活动拥有主要控制权。我们不能确定第三方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规,或将导致有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的一些许可人签订的许可协议的条款,许可人可能有权控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩,即使我们被允许执行或抗辩,我们也需要我们许可人的合作。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护,以保护我们在被许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方,不利的结果也可能损害我们的业务,因为这可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权,以运营我们的业务。
关于tipifarnib的专利组合(从杨森那里获得许可),杨森保留起诉和维护该组合内的专利和专利申请的权利,并对我们许可范围内外的侵权者主张此类专利,并针对无效和不可强制执行的索赔对此类专利进行抗辩。在专利组合中,杨森有权起诉和维护专利组合内的专利和专利申请,并对我们许可范围内外的侵权者主张此类专利,并针对无效和不可强制执行的索赔对此类专利进行辩护。虽然我们有权就所采取的行动以及起诉和执行的后备权利与Janssen进行磋商,但授予另一被许可人(如EB Pharma)的tipifarnib权利可能会影响Janssen在行使其起诉、维护和执行权时的利益,其方式可能比我们更有利于该其他被许可人的利益。
如果我们违反了从第三方向我们的候选产品授予商业化权利的任何协议,我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权,我们的运营可能会受到实质性的损害。
我们已经从Janssen那里获得了除病毒学以外的所有适应症的使用、开发和商业化权利,用于我们的主要候选产品tipifarnib。我们还拥有密歇根大学薄荷-MLL项目中KO-539和其他化合物的授权权。此外,我们还获得了纪念斯隆·凯特林癌症中心与替法尼使用方法有关的专利系列的全球独家许可。因此,我们目前的业务计划取决于我们是否满足某些条件,以维持扬森协议,以及我们在该协议和其他许可内协议下获得许可的权利。Janssen许可协议和密歇根大学许可协议分别规定,我们必须履行与各自候选产品的商业化和开发、里程碑付款、特许权使用费支付和其他义务相关的尽职义务。如果我们未能遵守与janssen的许可协议中的任何条件或义务,或违反我们与janssen签订的任何其他许可协议或许可协议,而我们的业务或产品候选者依赖这些许可协议或许可协议,janssen或其他许可人可能有权全部或部分终止适用的协议,从而使我们对许可技术和知识产权的权利和/或我们为开发和商业化某些候选产品而获得的任何权利失效,包括就我们与janssen的许可协议而言,tipifarninier。失去根据我们与扬森的许可协议、我们的其他许可协议或我们可能签订的任何未来许可协议授予我们的权利,这些许可协议授予我们的业务或产品候选者所依赖的权利。, 这将使我们无法进一步开发适用的候选产品,并将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成重大损害。
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制药和生物技术公司的专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题,如果对我们不利,可能会对我们的专利地位产生负面影响。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定,涉及复杂的法律和事实问题,近年来一直是许多诉讼的主题。此外,外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。某些在美国可以申请专利的发明可能不会在其他国家获得专利,反之亦然。此外,我们在外国司法管辖区执行专利权的能力可能没有在美国那么有效。例如,一些外国,如印度和中国,可能不允许或执行治疗人体的方法的专利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现,美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表,有时甚至根本不发表。因此,我们无法确定我们或我们的许可人是否最先提出了我们拥有或许可的专利或未决专利申请中要求保护的发明,或者我们或我们的许可人是最先为此类发明申请专利保护的。因此,我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发专利,从而保护我们的技术或产品的全部或部分,或有效地阻止其他公司将具有竞争力的技术和产品商业化。无论是美国等国专利法的修改,还是专利法解释的改变,都有可能降低我国专利的价值,缩小我国专利保护的范围,甚至完全取消我国的专利保护。
专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日,《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款影响专利申请的起诉方式,也可能影响专利诉讼。美国专利局制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理,与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改,特别是第一个提交条款的修改,于2013年3月16日生效。因此,尚不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而,Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本,所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
此外,我们可能需要向美国专利商标局提交第三方预先发行的现有技术,或参与反对、派生、复审、各方间审查、授予后审查或干扰诉讼,挑战我们的专利权或其他人的专利权。?任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效,允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争,而无需向我们付款,或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外,如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁,可能会阻止公司与我们合作,对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。
即使我们拥有和许可的专利申请作为专利颁发,它们的颁发形式也不会为我们提供任何有意义的保护,阻止竞争对手与我们竞争,或以其他方式为我们提供任何竞争优势。即使我们拥有和特许的专利可能提供这种保护或竞争优势,我们也可能没有资源有效地执行我们在这些专利下的权利,这可能是昂贵和耗时的。此外,我们的竞争对手可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有或许可的专利。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的,我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致独家经营权或经营自由的丧失,或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行,从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力,或限制我们技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此,我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利办公室和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用,我们聘请了一家外部公司,并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利办公室和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守,在许多情况下,无意中的失误可以通过支付滞纳金或根据适用的规则通过其他方式得到纠正。然而,在某些情况下,不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效,从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下,我们的竞争对手可能会进入市场,这种情况会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼,这可能是昂贵、耗时和不成功的。
由于我们行业的竞争非常激烈,竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们颁发的专利、许可人的专利或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用,我们可能会被要求提出侵权索赔,这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉,声称我们侵犯了他们的专利。此外,在专利侵权诉讼中,法院可以裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可强制执行,狭隘地解释该专利的权利要求,或以我们的专利不包括有关技术为由拒绝阻止对方使用有关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险。我们也可以选择签订许可协议,以解决专利侵权索赔或在诉讼前解决纠纷,任何此类许可协议都可能要求我们支付版税和其他可能高额的费用。此外,由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大,我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。
第三方可能会提起法律诉讼,指控我们侵犯了他们的知识产权,其结果将是不确定的,并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们以及我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业有相当多的知识产权诉讼。我们可能会成为未来与我们的产品和技术有关的知识产权对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁,包括在美国专利商标局的干扰或派生诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。
如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权,我们可能需要获得该第三方的许可才能继续开发和营销我们的产品和技术。但是,我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外,如果我们被发现故意侵犯专利,我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任,包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化,或者迫使我们停止一些业务运营,这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们开发管道所需的权利。
目前,根据Janssen的独家许可,我们拥有在病毒学以外的所有领域开发tipifarnib的知识产权,纪念斯隆·凯特琳癌症中心拥有与tipifarnib使用方法有关的专利系列的全球独家许可,以及密歇根大学对我们的脑膜-MLL计划中KO-539和其他化合物的所有治疗适应症的全球独家许可。因为我们的节目可能
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如果我们的产品涉及其他候选产品,可能需要使用第三方持有的专有权,我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些专有权的能力。此外,配套诊断程序可能需要我们或开发该诊断程序的第三方合作者获得第三方拥有的专有权,而这些专有权可能是不可用的。我们可能无法从我们确定的第三方获取或授权任何成分、使用方法或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域,一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势,因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。
例如,我们可能会与美国和外国学术机构合作,根据与这些机构达成的书面协议,加快我们的发现和临床前开发工作。通常,这些机构为我们提供了一个选项,让我们可以通过谈判获得该机构在协作中获得的任何技术权利的许可。无论知识产权的第一次谈判权如何,我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点,该机构可能会将知识产权提供给其他方,可能会阻止我们继续执行我们的计划。
此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权,我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性,我们的商业和竞争地位就会受到损害。
除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外,我们还依靠商业秘密,包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息,来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密,部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议,例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们寻求保护我们的机密专有信息,部分是通过与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议,但是,我们不能确定已经与所有相关方签订了此类协议。此外,在我们签订此类协议的范围内,任何一方都可能违反协议,泄露我们的专有信息,包括我们的商业秘密,而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的,结果是不可预测的。此外,美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的,我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手自主开发,我们的竞争地位将受到损害。
与我们候选产品商业化相关的风险
即使我们的任何候选产品获得市场批准,也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。
如果我们的任何候选产品获得市场批准,它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如,目前的癌症治疗方法,如化疗和放射治疗,在医学界已经很成熟了,医生可能会继续依赖这些治疗方法,而不是我们的候选产品。此外,与我们的产品相比,医生、患者和第三方付款人可能更喜欢其他新产品,例如最近批准的免疫肿瘤疗法,人们对这些产品的认识和兴趣越来越高。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度,我们可能不会产生显著的产品收入,也可能不会盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售,市场接受程度将取决于多个因素,包括:
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与替代疗法相比的有效性和安全性以及潜在的优势和劣势; |
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我们有能力以有竞争力的价格出售我们的产品; |
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与替代疗法相比,给药的方便性和简易性; |
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目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿; |
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我们强大的营销和分销支持; |
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第三方保险的可用性和足够的报销,包括患者费用分担计划,如Copay和免赔额; |
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我们开发或与第三方合作者合作开发配套诊断的能力; |
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任何副作用的流行程度和严重程度;以及 |
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任何限制我们的产品与其他药物一起使用的限制。 |
我们目前没有营销和销售队伍。如果我们无法建立有效的销售或营销能力,或无法与第三方达成协议,以便在我们的候选产品获得监管部门批准的情况下销售或营销我们的候选产品,则我们可能无法有效地销售或营销我们的候选产品(如果获得批准),或产生产品收入。
我们目前没有营销或销售团队来营销、销售和分销我们的任何能够获得监管部门批准的候选产品。要将任何候选产品商品化,我们必须逐个地区建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力,或与第三方安排这些服务,这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管机构的批准,我们打算建立一支具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队,将我们的候选产品商业化,这将是昂贵和耗时的,需要我们的高管高度关注才能管理。有商业经验的有能力的经理可能需要确定并成功招聘到我们公司。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何产品的商业化产生不利影响。对于我们所有或某些候选产品的商业化,我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上,与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作,以增强我们自己的销售队伍和分销系统,或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能在需要时以可接受的条款或根本不能达成这样的安排,我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化,或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们没有成功地将我们的候选产品商业化,无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的合作, 我们未来的产品收入将受到影响,我们可能会遭受重大的额外损失。
我们面临着激烈的竞争,这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化竞争产品。
新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争,未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品,或者正在开发用于治疗我们正在开发的候选产品的疾病适应症的产品。其中一些有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法,而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。
具体地说,有大量公司正在开发或营销癌症治疗药物,包括许多主要的制药和生物技术公司,它们可能会与替吡法尼、KO-947、KO-539和任何其他未来的候选产品直接竞争。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品,我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准,这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场或放慢我们的监管批准之前建立强大的市场地位。此外,在许多情况下,我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响,这些付款人试图鼓励使用仿制药。仿制药目前正在市场上寻找我们正在寻求的适应症,预计在未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选产品获得市场批准,我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。
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与我们相比,我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手,特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册,以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们展开竞争。
新批产品的承保范围和报销情况不确定。如果不能获得或维持新产品或现有产品的承保范围和足够的报销,可能会限制我们营销这些产品的能力,并降低我们创造收入的能力。
政府和私人付款人提供的保险和报销的范围和范围对于大多数患者来说是能够负担得起昂贵的治疗费用的关键。我们候选产品在国内外的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付,或由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销,或仅限于有限的级别,我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险,批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价,以实现足够的投资回报。
与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国,关于新药报销的主要决定通常是由卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构CMS做出的,因为CMS决定一种新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下得到覆盖和报销。私人付款人经常(但不总是)遵循CMS关于保险和报销的决定。很难预测CMS将就像我们这样的根本性新产品的承保和补偿做出什么决定,因为这些新产品没有既定的做法和先例。一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外,付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。我们或我们的合作者可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明我们产品的医疗必要性和成本效益,以及获得FDA批准所需的成本。尽管如此,我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。
美国以外国家的报销机构可能比CMS更为保守。例如,一些抗癌药物在美国已获准报销,而在某些欧洲国家尚未获批报销。在美国以外,国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管,我们相信,欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家,作为国家卫生系统的一部分,医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说,这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的药品价格,但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此,在美国以外的市场,与美国相比,我们产品的报销可能会减少,可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外,美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本,可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平,因此,它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。此外,制药公司的药品定价也受到了更严格的审查。具体地说,美国国会最近进行了几次调查,并提议并颁布了联邦和州立法,旨在通过要求制药公司通知保险公司和政府监管机构涨价并解释涨价原因,降低处方药的自付成本,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革政府计划药品报销方法等方式,提高药品定价的透明度。我们预计,由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化,我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗费用总体上的下行压力,特别是处方药和
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外科手术和其他治疗,已经变得非常紧张。因此,新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。
除了CMS和私人付款人,国家综合癌症网络和美国临床肿瘤学会等专业组织也可以通过确定护理标准来影响新药报销的决定。此外,许多私人付款人与销售软件的商业供应商签约,这些供应商提供的指导方针试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用,并因此对其进行报销。此类组织可能会制定限制报销或使用我们产品的指导方针。
此外,一旦获得批准,我们或我们的合作者将被要求单独获得配套诊断测试的覆盖范围和报销,除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。由于适用于我们的候选产品的相同原因,我们和我们的合作者是否有能力获得任何配套诊断测试的覆盖范围和足够的报销存在重大不确定性。如果我们候选产品的配套诊断测试的保险覆盖范围和报销不足,利用率可能会很低,并且可能无法全面筛查患者肿瘤是否存在预测对我们候选产品的反应的遗传标记。
针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任,并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险,如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售,我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护,声称我们的候选产品或产品造成了伤害,我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何,责任索赔可能导致:
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对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求减少; |
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损害我们的声誉和媒体的严重负面关注; |
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临床试验参与者退出; |
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相关诉讼的辩护费用较高; |
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给予临床试验参与者或患者大量的金钱奖励; |
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收入损失; |
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减少管理层资源以推行业务策略;以及 |
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无法将我们可能开发的任何产品商业化。 |
我们目前的产品责任保险覆盖范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验,或者如果我们开始将我们的候选产品商业化,我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围,以应付可能出现的任何责任。
与员工事务、增长管理和宏观经济状况相关的风险
我们目前的员工数量有限,高度依赖我们的首席执行官,我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们是一家临床阶段的公司,运营历史有限,截至2019年12月31日,我们只有57名全职员工和3名兼职员工。我们高度依赖于Troy E.Wilson博士,J.D.,我们的总裁兼首席执行官,以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书协议,但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现,并严重损害我们成功的能力。
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实施我们的业务战略。此外,更换高管和关键员工可能很困难,而且可能需要较长的时间,因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈,鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争,我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外,我们依赖顾问和顾问,包括科学和临床顾问,来帮助我们制定我们的发现和临床前开发以及商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主,并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺,这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才,我们实施增长战略的能力就会受到限制。
我们预计将扩大我们的开发和监管能力,并可能实施销售、营销和分销能力,因此,我们在管理增长方面可能会遇到困难,这可能会扰乱我们的运营。
我们预计,如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销,我们的员工数量和业务范围将大幅增长,特别是在监管事务和商业领域。为了管理我们预期的未来增长,我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统,扩大我们的设施,并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限,而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限,我们可能无法有效地管理我们业务的扩张,也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本,并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济低迷,如最近的全球金融危机,可能会给我们的业务带来各种风险,包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。这在欧洲尤其如此,欧洲正在经历持续的严重经济危机。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力,可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务,我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。
英国脱欧公投已经并可能继续对全球资本和货币市场造成干扰。然而,英国退欧决定的全部影响仍不确定。根据英国和欧盟之间的正式退出安排,英国将受到过渡期的约束,直至2020年12月31日,或过渡期。在过渡期结束后,联合王国和欧洲联盟之间关于联合王国和欧洲联盟之间的海关和贸易关系的谈判预计将继续进行。在过渡期和随后的谈判期间,我们的经营结果和获得资本的机会可能会受到利率、汇率和其他市场和经济波动以及监管和政治不确定性的负面影响。英国退欧也可能对我们的客户、分销商和供应商产生不利影响,这反过来又会对我们的财务状况产生不利影响。
我们的业务可能会受到网络安全威胁的负面影响。
在我们的正常业务过程中,我们使用我们的数据中心和网络来存储和访问我们专有的业务信息。我们面临各种网络安全威胁,包括对我们的信息技术基础设施的网络安全攻击,以及其他人试图获取我们的专有或敏感信息。我们用来监控这些威胁和减少我们暴露的程序和控制可能不足以防止网络安全事件。这些事件的结果可能包括业务中断、失去机会、虚报财务数据、被盗资产或信息的责任、实施额外安全保护措施导致的成本增加、诉讼和声誉损害。此外,窃取我们的知识产权或专有业务信息可能需要花费大量费用才能补救。与网络安全事件相关的任何补救费用或其他责任可能无法通过其他方式获得全额保险或赔偿。
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如果系统发生故障,我们的业务和运营将受到影响。
尽管我们实施了安全措施,但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的CRO、合作者和第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们到目前为止还没有经历过任何这样的系统故障、事故或安全漏洞,但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断,可能会导致我们的药物开发计划受到实质性的破坏。例如,已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟,我们可能会在尝试恢复或复制数据时产生大量成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏,或不适当地披露机密或专有信息,我们可能会招致责任和/或我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。
我们的运营很容易受到自然灾害、断电、恐怖活动和其他我们无法控制的事件的干扰,这些事件的发生可能会对我们的业务造成实质性的损害。
位于加利福尼亚州的企业过去曾因可用电力短缺而遭受停电,未来的任何停电都可能扰乱我们的运营。我们很容易受到大地震、野火和其他自然灾害的影响,我们没有对任何此类自然灾害对我们业务的潜在后果进行系统分析,也没有合适的恢复计划。我们不投保任何业务中断保险,以补偿我们可能发生的业务中断造成的实际损失,我们造成的任何损失或损害都可能导致我们的业务遭受重大损失。
与我们普通股所有权相关的风险
我们的股票价格可能会有很大波动,根据我们股票目前的交易量,您可能很难卖出您的股票。
自2015年11月5日以来,我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)上市,代码为“KURA”。纳斯达克报告的我们普通股在2015年11月5日至2019年12月31日期间的每股高价和低价,分别为24.03美元和2.50美元。我们无法预测投资者对我们公司的兴趣能在多大程度上维持纳斯达克或任何其他交易所未来活跃的交易市场。我们有几个股东,包括关联股东,他们持有我们的大量股票。我们的任何大股东出售大量股票都可能对我们的交易价格产生不利影响,特别是考虑到我们的历史交易量很小。如果持有我们普通股的股东出售,表明有意在公开市场出售大量普通股,或者如果他们被认为将在公开市场出售大量普通股,我们普通股的交易价格可能会下降。此外,如果活跃的交易市场不能持续,或者交易量有限,我们普通股的持有者可能很难出售他们的股票。
我们普通股的价格可能会波动,可能会受到许多因素的影响,其中一些因素是我们无法控制的。
我们普通股的市场可能会因为各种因素而大幅波动,其中一些因素可能是我们无法控制的。除了本“风险因素”一节和本报告其他部分讨论的因素外,这些因素还包括:
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我们寻求的候选产品,以及我们获得开发、商业化和营销这些候选产品的权利的能力; |
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我们决定启动临床试验,不启动临床试验或终止现有临床试验; |
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• |
临床试验中实际或预期的不良结果或延迟; |
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• |
如果获得批准,我们的候选产品未能商业化; |
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改变医疗保健支付制度的结构; |
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• |
与使用我们的任何候选产品相关的意想不到的严重安全问题; |
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• |
不利的监管决定; |
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关键科学技术人员或者管理人员的增减; |
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• |
适用于我们的候选产品的法律或法规的变化,包括但不限于审批的临床试验要求; |
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与专利和其他专有权以及我们为候选产品获得专利保护的能力有关的争议或其他发展; |
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我们对第三方的依赖,包括CRO以及我们生产配套诊断产品的潜在合作伙伴; |
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• |
未能达到或超过我们可能向公众提供的有关发展里程碑的任何财务指导或期望; |
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季度经营业绩、流动性或财务状况的其他指标的实际或预期变化; |
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未能达到或超过投资界的估计和预测; |
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股票市场的整体表现和其他可能与我们的经营业绩或竞争对手的经营业绩无关的因素,包括类似公司的市场估值变化; |
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生物技术和生物制药行业的市场状况或趋势; |
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介绍我们或我们的竞争对手提供的新产品; |
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宣布我们或我们的竞争对手的重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺; |
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我们有能力保持适当的增长速度,并管理这样的增长; |
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发行债务证券或股权证券; |
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我们或我们的股东在未来出售我们的普通股,或者认为这种出售可能发生; |
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本公司普通股成交量; |
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我们对财务报告或披露控制程序的内部控制无效; |
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一般政治经济条件; |
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天灾人祸的影响;以及 |
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其他事件或因素,其中许多是我们无法控制的。 |
此外,股票市场,特别是小型生物技术公司的股票,经历了极端的价格和成交量波动,这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何,广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。这些事件还可能导致证券诉讼,无论案情或结果如何,辩护都可能是昂贵和耗时的。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险,包括这些“风险因素”中描述的风险,都可能对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。
我们在使用现金方面拥有广泛的自由裁量权,可能不会有效地使用我们的现金,这可能会对我们的运营结果产生不利影响。
我们的管理层在运用我们的现金资源方面拥有广泛的自由裁量权。由于决定我们使用现金资源的因素的数量和多变性,我们的管理层可能不会以最终增加我们普通股价值的方式使用我们的现金。如果我们的管理层不能有效地运用我们的现金,可能会损害我们的业务。在使用之前,我们可以将现金投资于短期、投资级、有息证券。这些投资可能不会给我们的股东带来有利的回报。如果我们不以提高股东价值的方式投资或运用现金,我们可能无法实现预期的财务结果,这可能会导致我们的股票价格下跌。
FINRA销售行为要求可能会限制股东买卖我们股票的能力。
金融行业监管局(Financial Industry Regulatory Authority,简称FINRA)已通过规则,要求经纪自营商在向客户推荐投资时,必须有合理理由相信该投资适合该客户。在向非机构客户推荐投机性或低价证券之前,经纪自营商
56
必须合理努力获取客户的财务状况、纳税状况、投资目标等信息。根据对这些规则的解释,FINRA已经表示,它认为投机性或低价证券很可能不适合至少一些客户。如果这些FINRA要求适用于我们或我们的证券,它们可能会使经纪自营商更难建议至少一些他们的客户购买我们的普通股,这可能会限制我们的股东买卖我们普通股的能力,并可能对我们普通股的市场和价格产生不利影响。
我们有效的货架登记声明所涵盖的股票的转售可能会对我们的普通股的市场价格产生不利影响公开市场上的股票一旦发展起来,反过来又会对我们筹集额外股本的能力产生负面影响。
我们普通股在公开市场上的出售或可供出售,可能会对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。这可能会削弱我们通过出售股权或股权挂钩证券筹集额外资本的能力。我们向美国证券交易委员会(SEC)提交了一份已被宣布生效的搁置登记声明,登记了13,947,599股我们普通股的转售。货架登记声明允许随时转售这些股票,但须遵守以下条件适用法律规定的限制。这个在公开市场上转售我们的大量普通股可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响,并使您更难在您认为合适的时间和价格出售我们的普通股。此外,我们预期,由于有大量股份根据搁置登记声明登记,因此在该登记声明中点名的出售股东将在相当长一段时间内继续发售搁置登记声明所涵盖的股份,这段时间的确切持续时间无法预测。因此,根据搁置登记声明进行发售所产生的不利市场和价格压力可能会持续很长一段时间,对我们普通股市场价格的持续负面压力可能会对我们筹集额外股本的能力产生重大不利影响。
我们会因为遵守影响上市公司的法律法规而增加成本和对管理层的要求,这可能会损害我们的经营业绩。
作为一家上市公司,我们已经并将承担大量的法律、会计和其他费用,包括与上市公司报告要求相关的成本。我们还已经并将产生与当前公司治理要求相关的成本,包括第404节的要求和2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act),以及美国证券交易委员会(SEC)或纳斯达克(Nasdaq)或任何其他证券交易所或交易商间报价系统实施的规则,我们的普通股未来可能在这些系统上上市。近年来,上市公司用于报告和公司治理的费用大幅增加。
如果我们不能保持适当和有效的内部控制,我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害,这可能会损害我们的经营业绩、我们的业务运营能力和投资者对我们的看法。
我们被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节的某些方面。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条要求上市公司除其他外,对其财务报告内部控制进行年度审查和评估。确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序,以便我们能够及时编制准确的财务报表,这是一项既昂贵又耗时的工作,需要经常进行评估。我们未能按照萨班斯-奥克斯利法案的要求保持内部控制的有效性,可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心,这可能会对我们普通股的价格产生不利影响。此外,如果我们遵守新的或更改的法律、法规和标准的努力与监管机构的预期活动不同,监管机构可能会对我们提起法律诉讼,我们的业务可能会受到损害。
未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利,包括根据我们的股权激励计划、未偿还股票期权、认股权证或其他方式,可能会导致我们股东的持股比例被稀释,并可能导致我们的股价下跌。
我们预计,未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的运营。为了筹集资本,我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。
57
如果我们在不止一次交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券,之前交易中的投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。此外,任何这样的出售都可能导致我们现有股东的实质性稀释,新的投资者可以获得优先于我们普通股持有者的权利、优惠和特权。此外,我们未来出售我们的普通股或现有股东转售我们的普通股,或认为可能发生这样的出售,都可能导致我们普通股的市场价格下跌。2019年3月,我们进入了 2019自动柜员机设施,根据这一设施,我们可以随时根据我们的单独判断,提供和出售我们普通股的股票,总发行价最高可达7500万美元。根据协议,我们尚未出售任何普通股。 2019自动取款机设施。 2019年6月,我们完成了公开募股,以每股17.00美元的价格出售了总计678.5万股普通股。在扣除承销折扣、佣金和发售费用后,公开发售的净收益约为1.081亿美元。
根据我们的修订并重申2014年股权激励计划,或根据2014年计划,我们有权向我们的员工、董事和顾问授予由普通股组成的股权奖励。截至2019年12月31日,我们拥有d 800,835 根据2014年计划为未来发行预留的普通股股份以及购买最多总计4,080,031股已发行普通股。根据2014计划,未来可供授予的股票数量将在每年1月1日至2025年1月1日自动增加,增幅为上一历年12月31日我们已发行普通股总数的4%,这取决于我们董事会在任何给定年份采取行动减少增加规模的能力。2020年1月1日,根据2014年计划自动增持,导致根据2014年计划未来可供授予的额外股份为1,815,361股。
此外,我们可能会授予或规定授予购买我们普通股股份的权利,根据我们的2015年员工购股计划,或ESPP。截至2019年12月31日,我们根据ESPP为未来发行预留了199,162股普通股。根据ESPP为发行预留的普通股数量将在截至2025年1月1日的每个日历年1月1日自动增加,减去上一日历年12月31日已发行普通股总数的1%和2,000,000股,这取决于我们董事会在任何给定年份采取行动减少增加规模的能力。2019年12月,董事会决定不自动增加我们根据ESPP在2020年发行的普通股预留股份数量。此外,截至2019年12月31日,以每股3.31美元的行使价购买最多33,988股我们普通股的权证尚未发行。
任何未来的拨款任何可行使或可转换为我们普通股的期权、认股权证或其他证券的行使或转换,或该等股票的行使或转换,以及该等股票在市场上的任何出售,都可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。
我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更,这可能会限制我们普通股的市场价格,并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。
我们修订和重述的公司注册证书,以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动。其中一些规定包括:
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• |
禁止股东通过书面同意采取行动,这要求所有股东的行动都必须在我们的股东会议上进行; |
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• |
股东特别会议必须由董事会主席、首席执行官或者授权董事总数的过半数才能召开; |
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• |
股东提名和提名进入董事会的提前通知要求; |
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• |
把我们的董事会分成三个级别; |
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• |
我们的股东不得罢免董事会成员的要求,除非有任何理由,并且除法律规定的任何其他投票外,还须经不少于66票的批准。2⁄3当时有权在董事选举中投票的我们有表决权股票的全部流通股的百分比; |
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• |
要求获得不少于66次的批准2⁄3通过股东行动修改任何章程或修改公司注册证书的具体条款的我们有表决权股票的全部流通股的%; |
58
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• |
董事会在未经股东批准的情况下,按照董事会决定的条款发行优先股的权力,优先股可以包括高于普通股持有人权利的权利; |
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• |
规定特拉华州衡平法院将是(I)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序、(Ii)任何声称违反我们或我们股东的受托责任的任何诉讼、(Iii)根据特拉华州一般公司法或我们的公司注册证书或章程的任何规定对我们提出索赔的任何诉讼,或(Iv)根据内部事务原则(这些选择)对我们提出索赔的任何诉讼的唯一和独家法庭(该等选择)将是(I)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序,(Ii)任何声称违反我们的任何董事或高级管理人员对我们或我们的股东的受托责任的诉讼,(Iii)根据特拉华州公司法或我们的公司注册证书或章程的任何条款对我们提出索赔的任何诉讼,或(Iv)根据内部事务原则(这些选择交易法,或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔)。 |
此外,由于我们是在特拉华州注册成立的,我们受特拉华州一般公司法第2203节的条款管辖,该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书中的其他条款,以及修订和重述的章程,可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权,或者发起当时的董事会反对的行动,还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理权竞争。这些规定还可能阻碍委托书竞争,并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。
对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变更可能会产生实质性的不利影响。关于我们的业务、现金流、财务状况或经营结果。
任何时候都可能颁布新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规章或条例,这可能会影响我们国内外收入的税收待遇。任何新的税收都可能对我们的国内和国际业务运营以及我们的业务和财务业绩产生不利影响。此外,现有的税务法律、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用于我们。例如,2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案的立法,对修订后的1986年美国国税法(Internal Revenue Code)进行了重大修订。美国国税局(Internal Revenue Service)和其他税务机构未来关于减税和就业法案的指导可能会影响我们,减税和就业法案的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。此外,目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案或任何新颁布的联邦税收立法。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税净资产的变现、外国收益的征税以及根据减税和就业法案或未来改革立法对费用的扣除可能会对我们的递延税项资产的价值产生实质性影响,可能会导致重大的一次性费用,并可能增加我们未来的美国税费。
我们使用净营业亏损结转和某些其他税收属性来抵消未来应税收入或税款的能力可能有限。
根据减税和就业法案,2018年和未来几年发生的联邦净运营亏损可能会无限期结转,但此类联邦净运营亏损的扣除是有限的。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案。此外,根据修订后的1986年国税法第382和383条,以及州法律的相应规定,如果一家公司经历了“所有权变更”,这就是通常被定义为在三年期间股权所有权价值变化超过50%,公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力或税收可能是有限的。我们在过去和现在都经历过所有权变更。E也可能会经历其他内容由于我们股票所有权的后续变化,未来的所有权也会发生变化,其中一些可能不在我们的控制范围之内. 如果所有权发生变化,我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性的限制,这将有效地增加我们未来的纳税义务,从而损害我们未来的经营业绩。此外,在州一级,可能会有一段时间暂停或以其他方式限制使用净营业亏损结转,这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。因此,如果我们赚取应税收入净额,我们可能无法使用我们的净营业亏损的全部或大部分结转和其他税收属性,这可能会导致我们未来的纳税义务增加,并对我们未来的现金流产生不利影响。
59
在可预见的将来,我们不打算为我们的股本支付现金股息。
我们从未宣布或支付过普通股的任何股息,在可预见的未来也不会支付任何股息。未来任何现金股息的支付将取决于我们的财务状况、合同限制,包括我们定期贷款安排下的限制、适用公司法实施的偿付能力测试、经营结果、预期的现金需求和其他因素,并将由我们的董事会酌情决定。我们的股东不应该指望我们会为我们的已发行股本支付现金或其他股息。
第1B项。 |
未解决的员工评论。 |
没有。
第二项。 |
财产。 |
我们与阿拉克斯签订的转租合同将于2020年4月到期,我们在加利福尼亚州圣地亚哥拥有约5216平方英尺的可出租办公空间。2020年1月,我们在加利福尼亚州圣地亚哥签订了一份13,420平方英尺的写字楼租赁合同,预计将于2020年5月开始,与我们目前公司总部的分租到期相关。根据2020年8月到期的租约,我们还在马萨诸塞州剑桥市占据了约3766平方英尺的办公空间。我们相信我们的设施足以应付目前的需要,并会在有需要时提供适当的额外空间。
第三项。 |
法律诉讼。 |
我们目前不是任何实质性法律程序的当事人,我们的财产也不是任何重大法律程序的标的。
第四项。 |
煤矿安全信息披露。 |
不适用。
60
第二部分
第五项。 |
注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。 |
市场信息
自2015年11月5日起,我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场挂牌上市,交易代码为“KURA”。
纪录持有人
截至2020年2月20日,有大约128个持有者我们普通股的记录,不包括我们普通股的实益所有人,他们的股票是以各种交易商、结算机构、银行、经纪人和其他受托人的名义持有的。
股利政策
我们从未为我们的任何股本支付过现金股息,目前我们打算保留我们未来的收益(如果有的话),为我们业务的发展和增长提供资金。在可预见的将来,我们不打算向普通股持有者支付现金红利。此外,我们的定期贷款条款目前禁止我们支付现金股息,但有惯例例外。未来任何与我们的股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定。并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求以及董事会认为相关的其他因素。.
根据股权补偿计划授权发行的证券
有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息,通过引用本年度报告第三部分第12项的方式并入本报告。
61
股票表现图与累计总回报
下图显示了假设在2015年11月5日投资100美元(以及此后股息的再投资)在(I)Kura Oncology,Inc.的普通股,(Ii)Nasdaq综合指数和(Iii)Nasdaq生物技术指数的每一只股票上的累计总股东回报。下图中的比较是基于历史数据,并不表示或意在预测我们普通股或指数的未来表现。
前述图表仅随本年报提供,并未随本年报一起提交,且不应被视为通过引用方式并入根据证券法或交易法提交的任何其他文件中,无论是由我们在本年报日期之前或之后提交的,无论该等文件中使用的任何一般注册语言如何,除非我们通过引用明确将这些材料纳入任何此类文件中。
62
第6项 |
选定的财务数据。 |
下表列出了截至2019年12月31日、2018年、2017年、2016年和2015年的精选历史财务数据。所有选定的历史财务数据均取自我们经审计的财务报表,除每股数据外,均以千元计。
请参阅以下精选财务数据,连同本年报其他部分所载的第7项“管理层对财务状况及经营成果的讨论及分析”,以及本公司经审核的财务报表及相关附注。
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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2016 |
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2015 |
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运营报表数据: |
(单位为千,每股数据除外) |
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运营费用 |
$ |
67,479 |
|
|
$ |
62,883 |
|
|
$ |
36,077 |
|
|
$ |
28,367 |
|
|
$ |
23,865 |
|
净损失 |
$ |
(63,140 |
) |
|
$ |
(60,447 |
) |
|
$ |
(35,434 |
) |
|
$ |
(27,560 |
) |
|
$ |
(22,625 |
) |
每股基本和摊薄净亏损 |
$ |
(1.51 |
) |
|
$ |
(1.72 |
) |
|
$ |
(1.52 |
) |
|
$ |
(1.47 |
) |
|
$ |
(2.28 |
) |
用于计算每股净亏损的共享,基本亏损和摊薄亏损 |
|
41,946 |
|
|
|
35,191 |
|
|
|
23,237 |
|
|
|
18,701 |
|
|
|
9,933 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12月31日, |
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|||||||||||||||||
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2019 |
|
|
2018 |
|
|
2017 |
|
|
2016 |
|
|
2015 |
|
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资产负债表数据: |
(单位:千) |
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|||||||||||||||||
现金、现金等价物和短期投资 |
$ |
236,891 |
|
|
$ |
178,985 |
|
|
$ |
93,145 |
|
|
$ |
67,790 |
|
|
$ |
85,746 |
|
营运资金 |
$ |
224,039 |
|
|
$ |
167,582 |
|
|
$ |
84,610 |
|
|
$ |
63,359 |
|
|
$ |
81,814 |
|
总资产 |
$ |
241,972 |
|
|
$ |
182,379 |
|
|
$ |
95,851 |
|
|
$ |
69,821 |
|
|
$ |
87,259 |
|
长期负债 |
$ |
7,627 |
|
|
$ |
7,779 |
|
|
$ |
5,955 |
|
|
$ |
7,494 |
|
|
$ |
101 |
|
累计赤字 |
$ |
(212,877 |
) |
|
$ |
(149,737 |
) |
|
$ |
(89,290 |
) |
|
$ |
(53,856 |
) |
|
$ |
(26,296 |
) |
股东权益 |
$ |
218,781 |
|
|
$ |
160,985 |
|
|
$ |
79,865 |
|
|
$ |
56,876 |
|
|
$ |
82,103 |
|
63
第7项。 |
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。 |
以下关于库拉肿瘤公司财务状况和经营结果的讨论应与本年度报告中的财务报表和这些报表的注释一起阅读。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他地方陈述的一些信息,包括与我们的业务计划和战略有关的信息,包括涉及风险、假设和不确定性的前瞻性陈述。可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素包括但不限于“项目1A”中提出的那些因素。本年度报告中的“风险因素”。 本年度报告中包含的所有前瞻性陈述均以提交本年度报告时我们掌握的信息为基础,除非法律另有要求,否则我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述。关于截至2018年12月31日和2017年12月31日的会计年度财务结果的比较,请参阅我们公司的《管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析》项目7截至2018年12月31日的财年Form 10-K年度报告,于2019年3月5日提交给SEC.
所提及的“Kura Oncology,Inc.”、“We”、“Us”和“Our”指的是Kura Oncology,Inc.。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,致力于实现精准药物治疗的承诺。癌症的治疗。我们的产品线由小分子候选产品组成,以癌症信号通路为目标,在这些途径中,有强有力的科学和临床理由来改善结果,我们打算将它们与分子或细胞诊断配对,以识别那些最有可能对治疗有反应的患者。我们计划通过内部开发和战略伙伴关系相结合的方式推进我们的候选产品,同时保持重要的开发和商业权利。
我们的主要候选产品tipifarnib是一种有效的、选择性的口服生物利用的法尼基转移酶抑制剂。Tipifarnib之前在5000多名癌症患者中进行了研究,在某些副作用可控的患者中显示出令人信服和持久的抗癌活性。我们目前正在评估替法尼布在多种实体肿瘤和血液学适应症中的应用。
我们对替吡法尼最先进的实体肿瘤适应症是针对携带HRAS基因突变的HNSCC患者。2017年9月,我们报告了我们正在进行的针对HRAS突变复发或难治性HNSCC患者的Run-HN概念验证第二阶段临床试验达到了其主要疗效终点。2018年10月,我们报告了来自Run-HN的最新数据,显示肿瘤HRAS突变等位基因频率与tipifarnib的临床益处之间存在显著关联。基于这些观察,我们在RUN-HN试验中引入了最小HRAS突变变异等位基因频率作为进入标准。根据FDA和其他监管机构的反馈,我们于2018年11月启动了替普法尼在HRAS突变体HNSCC中的全球、多中心、开放标签、非比较注册指导的临床试验。临床试验有两个队列:一个治疗队列,我们称为AIM-HN,以及一个非干预性筛查和结果队列,我们称为SEQ-HN。AIM-HN旨在招募至少59名具有高HRAS突变等位基因频率的可评估HNSCC患者,这些患者以前接受过铂类药物治疗。我们预计AIM-HN将在2021年第一季度全面入学。2019年10月,我们报告了正在进行的Run-HN试验的最新数据,我们认为这些数据证实了HRAS突变等位基因频率与抗肿瘤活性之间的关联,我们相信进一步支持我们在HRAS突变HNSCC中进行的修订的AIM-HN注册导向试验的设计。2019年12月16日,我们报道了FDA批准tipifarnib用于这是一种特殊的治疗方法。铂类药物治疗进展后HRAS突变型HNSCC患者。
2019年9月,我们报道了一个由调查人员赞助的第二阶段临床在携带HRAS基因突变的复发或难治性尿路上皮癌患者中进行的替法尼布试验达到了其主要疗效终点。该试验在韩国首尔的三星医疗中心进行。对该试验的进一步分析正在进行中,数据预计将在未来的医学会议上公布。GECP正在进行另一项由研究人员赞助的替法尼布临床试验,用于治疗携带HRAS突变的肺鳞癌患者。
除了抗HRAS突变实体瘤的活性外,我们有数据支持替法尼布抑制CXCL12的产生,CXCL12是一种趋化因子,与受体CXCR4和CXCR7结合,并调节与癌症相关的一些关键细胞过程,包括增殖、存活、迁移、侵袭和转移。靶向CXCR4-CXCL12轴有可能影响表达CXCR4的原代肿瘤细胞,调节免疫反应,或与其他抗癌治疗协同作用。作为使用tipifarnib影响表达CXCR4的原代肿瘤细胞的一个例子,我们一直在评估tipifarnib在各种淋巴瘤和白血病中的潜在效用。
64
据报道,CXCL12可促进携带CXCR4受体的淋巴瘤和白血病的进展。我们之前已经发现,在接受替法尼治疗的复发或难治性PTCL患者中,CXCL12的表达水平与临床益处之间存在关联。因此,我们设计了一项2期临床试验,以前瞻性地检验这一假设,即替法尼布治疗将降低复发或难治性PTCL患者的CXCL12水平,并推动临床益处。
2019年6月,我们报告了这项试验的最新中期数据,这些数据显示,CXCL12的表达与临床益处以及两个预先指定的扩展队列中的临床概念验证之间存在显著关联:(1)AITL患者,这是一种侵袭性形式的T细胞淋巴瘤,通常以CXCL12高表达为特征;(2)PTCL患者,他们在CXCL12基因的3‘-非翻译区缺乏单核苷酸变异。 此外,我们在辅助研究中表明,CXCL12表达水平升高是标准护理PTCL治疗的负面预后因素。综上所述,我们认为这些数据代表了第一次使用替法尼影响表达CXCR4的原发肿瘤T细胞的前瞻性临床验证,并丰富了替法尼在PTCL中的临床活性。
考虑到在AITL患者中观察到的高水平的临床活动,我们继续招募患者,以获得更多关于这一人群的安全性和耐受性的经验。在2019年12月8日于佛罗里达州奥兰多举行的ASH年会上,我们公布了正在进行的tipifarnib试验的进一步中期结果,显示作为晚期AITL的单一疗法,Tipifarnib具有强大和持久的活性,包括携带KIR3DL2基因变异的AITL患者的活性增强。
基于这些结果和FDA在第二阶段结束会议上的反馈,我们计划启动一项替法尼治疗包括AITL在内的滤泡辅助T细胞表型的复发或难治性晚期T细胞淋巴瘤的注册指导试验。这项单臂试验的目标是招募128名复发或对至少一种先前的全身细胞毒治疗无效的患者。这项试验有两个独立的主要目标-所有登记的患者的ORR和携带KIR突变的患者的ORR。将回顾性确定KIR突变状态。两个主要目标中的每一个都有9%的零假设,并且每一个都可以独立实现。我们预计在2020年下半年开始这项试验。.
CXCL12-CXCR4轴也被认为是肿瘤髓系细胞与骨髓微环境相互作用的关键介质,这些相互作用被认为是髓系肿瘤耐药和疾病复发的重要因素。鉴于tipifarnib调节表达CXCR4的原发肿瘤细胞的潜力,我们还在进行一项正在进行的第二期临床试验,以评估tipifarnib对复发或难治性AML和CMML患者的临床益处。我们预计在2020年会有更多来自CMML队列的数据。
此外,在2019年6月,我们报告了对先前进行的替法尼在复发或难治性淋巴瘤患者中进行的第二阶段临床试验的一项回顾性分析,该试验确定治疗前肿瘤CXCL12的表达是DLBCL和真菌病(CTCL的最常见形式)患者潜在的临床益处的生物标志物。在Tipifarnib对复发或难治性淋巴瘤患者进行的第二阶段临床试验中,我们发现治疗前肿瘤CXCL12的表达是DLBCL和真菌病(CTCL的最常见形式)患者临床受益的潜在生物标志物。趋化因子受体CXCR4及其配体CXCL12被认为与B细胞前体的滞留和B细胞归巢到淋巴结有关,因此可能在B细胞的发育中起重要作用。此外,CXCR4-CXCL12轴的高表达已被报道与真菌样肉芽肿的发病机制有关。鉴于CXCL12-CXCR4通路在许多血液系统恶性肿瘤中的重要性,以及我们的临床数据和我们对以前用替法尼布进行的临床研究的回顾性分析,我们相信我们的发现支持替普法尼在这些适应症中的更多潜在的临床开发。
我们相信tipifarnib有可能通过调节CXC12-CXCR4通路与其他抗癌治疗协同作用。2019年1月,我们报告了胰腺癌患者CXCL12表达与替普法尼临床益处之间的潜在关联。我们继续做额外的临床前工作,以验证替普法尼在CXCL12高亚群胰腺癌患者中的有效性。例如,我们已经生成了临床前数据,显示替法尼布可以阻断活化的胰星状细胞产生的CXCL12的产生。此外,在胰腺癌的临床前模型中,我们观察到替法尼布与化疗的协同作用。我们相信这些临床前数据以及我们对先前临床研究的回顾性分析支持替法尼布在包括胰腺癌在内的更广泛的血液学和实体肿瘤适应症中的潜在用途,其中CXCL12通路在肿瘤的发生和发展中发挥作用,我们预计将在2020年下半年启动胰腺癌的第二阶段概念验证临床试验。
65
我们的第二个候选产品是KO-947,这是一种有效的、选择性的ERK小分子抑制剂,我们正在开发这种药物,作为一种潜在的治疗方法,用于治疗由于MAPK途径中的突变或其他机制而导致活性失调的肿瘤患者。我们的临床前数据表明,KO-947在KRAS或BRAF突变的腺癌以及某些鳞状细胞癌亚型中具有抗肿瘤活性。我们已经在一期剂量递增试验中对KO-947进行了评估,并相信我们已经达到了推荐的KO-947作为单一疗法的第二期剂量。我们打算发起一个评估队列来评估KO-947治疗HNSCC的安全性、药代动力学、药效学和临床活性带有染色体11q13扩增的ESCC。我们的目标是产生足够的临床数据允许美国将决定KO-947的潜在前进路线。
我们的第三个候选产品是KO-539,它是一种有效的、选择性的脑膜素-MLL蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂。我们已经产生的临床前数据支持KO-539在急性白血病的基因定义的亚群中潜在的抗肿瘤活性,包括MLL基因重排或部分串联复制的亚群,以及那些在NPM1等基因上存在致癌驱动突变的亚群。2019年7月,我们从FDA获得了治疗AML的KO-539的孤儿药物名称。我们于2019年9月启动了KO-539治疗复发或难治性AML的1/2期临床试验。我们正在寻求在2020年底之前实现KO-539的推荐第二阶段剂量,并有可能丰富NPM1突变的AML和重新排列的MLL基因定义的亚组。
流动性概述
截至2019年12月31日,我们拥有现金、现金等价物和短期投资236.9美元。 百万美元。根据下文所述的SVB贷款协议条款,我们可自行决定在2020年5月1日之前的任何时间向贷款人额外借款最多1,250万美元。2019年6月,我们完成了公开募股,净收益约为1.081亿美元。2019年3月,我们进入了2019年自动柜员机设施,根据该条款,我们可随时全权决定发行总价高达7,500万美元的普通股。我们还没有出售2019年自动取款机设施下的任何普通股。到目前为止,我们还没有从产品销售中产生任何收入,我们也没有任何批准的产品。自成立以来,我们主要通过股权和债务融资为我们的运营提供资金。我们预计,我们未来将需要大量的额外融资,以继续为我们的运营提供资金,如下文“流动性和资本资源”标题下更全面地讨论的那样。
财务运营概述
研发费用
我们专注于产品方案的研究和开发。我们的研发费用包括与我们的研发活动相关的成本,包括工资、福利、以股份为基础的薪酬和其他人员成本、临床试验成本、非商业产品的制造成本、支付给外部服务提供商和顾问的费用、设施成本和用品、临床和临床前研究和研发所使用的设备和材料。所有这些费用都计入已发生的研发费用。我们就某一特定研发项目的授权技术支付的款项,如果将来在其他研发项目或其他方面没有其他用途,因此没有单独的经济价值,则在发生该等成本时作为研发成本支出。截至2019年12月31日,我们没有获得许可的技术,这些技术在研发项目或其他方面有替代的未来用途。
我们不能确定我们候选产品当前或未来的临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。目前,由于临床前和临床开发本身的不可预测性,我们无法确定地估计我们在继续开发我们的候选产品和其他流水线项目时将产生的成本和所需的时间表。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们未来的研究和开发费用将取决于我们开发的每个候选产品的临床前和临床成功程度,以及对这些候选产品的商业潜力的持续评估。此外,我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响,何时会确保这样的安排(如果有的话),以及这样的安排会在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。
66
临床试验的完成可能需要几年或更长时间,时间长短通常根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。由于临床开发过程中出现的差异,临床试验的成本在项目的整个生命周期内可能会有很大差异,其中包括:
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• |
每位患者的临床试验成本; |
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• |
需要批准的临床试验数量; |
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• |
纳入临床试验的地点数目; |
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• |
招收合适病人所需的时间长短; |
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• |
患者接受的剂量; |
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• |
参与临床试验的患者人数; |
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• |
患者的辍学率或中断率; |
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• |
患者随访时间; |
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• |
潜在的额外安全监测或监管机构要求的其他研究; |
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• |
临床试验期间进行的分析和测试的数量和复杂性; |
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• |
候选产品的开发阶段;以及 |
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• |
候选产品的有效性和安全性。 |
一般和行政费用
一般及行政开支主要包括员工在行政、财务、业务发展及支援职能方面的薪金、福利、以股份为基础的薪酬及其他人事成本。其他重大的一般和行政费用包括与获得和维护我们的专利组合相关的成本、审计、法律、投资者和公共关系的专业服务、公司活动和分配的设施。
其他收入(费用)
其他收入(费用)主要包括管理费收入、利息收入、利息支出和债务清偿损失。管理费收入是根据与阿拉克斯签订的经修订的管理服务协议赚取的。利息支出主要包括长期债务的利息。于2018年,吾等因于2018年11月订立SVB贷款协议而录得债务清偿亏损。
所得税
我们发生了净亏损,没有记录任何美国联邦或州所得税优惠,因为它们已被估值津贴抵消。
经营成果
截至2019年12月31日和2018年12月31日的财政年度比较
下表以千为单位列出了我们历年的经营成果:
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
|
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2018 |
|
|
变化 |
|
|||
研发费用 |
|
$ |
47,826 |
|
|
$ |
46,787 |
|
|
$ |
1,039 |
|
一般和行政费用 |
|
|
19,653 |
|
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16,096 |
|
|
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3,557 |
|
其他收入,净额 |
|
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4,339 |
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2,436 |
|
|
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1,903 |
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67
研发费用。下表以千为单位说明了我们在过去几年中研发费用的构成:
|
截至2019年12月31日的年度, |
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|||||
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2019 |
|
|
2018 |
|
|
变化 |
|
|||
Tipifarnib相关成本 |
$ |
26,835 |
|
|
$ |
27,762 |
|
|
$ |
(927 |
) |
KO-947相关费用 |
|
3,416 |
|
|
|
3,149 |
|
|
|
267 |
|
KO-539相关费用 |
|
2,496 |
|
|
|
3,946 |
|
|
|
(1,450 |
) |
人员费用和其他费用 |
|
11,652 |
|
|
|
7,307 |
|
|
|
4,345 |
|
基于股份的薪酬费用 |
|
3,427 |
|
|
|
4,623 |
|
|
|
(1,196 |
) |
研发费用总额 |
$ |
47,826 |
|
|
$ |
46,787 |
|
|
$ |
1,039 |
|
与2018年相比,截至2019年12月31日的年度与tipifarnib相关的研发费用减少的主要原因是,伴随诊断减少了140万美元,临床用品制造活动减少了110万美元;临床试验成本增加了150万美元,部分抵消了这一减少。KO-539相关研发费用的大幅减少主要是由于2018年IND支持活动的完成。KO-539的1/2期临床试验于2019年9月启动,人员成本和其他费用包括员工工资及相关费用、设施费用和管理费用。人员成本和其他费用的增加是为了支持我们的替吡法尼注册指导临床试验和KO-539的1/2期临床试验。非现金股份薪酬支出的减少主要是由于2018年完全归属的限制性股票奖励。我们预计,随着我们继续推进替普法尼、KO-947和KO-539的临床开发和研究活动,未来我们的研究和开发费用将会增加。
一般事务和行政事务费用。与2018年相比,截至2019年12月31日的年度一般和行政费用增加,主要是由于基于非现金股份的薪酬增加了200万美元,人员成本增加了180万美元。我们预计我们的一般和行政费用将在未来一段时间内增加,以支持我们计划增加的研发活动和商业化前的努力。
其他收入,净额. 增加与2018年相比,截至2019年12月31日的一年的其他收入净额主要是由于利息收入增加了150万美元。
流动性与资本资源
自成立以来,我们主要通过股权和债务融资为我们的运营提供资金。我们致力于资助研究和开发项目,包括发现性研究、临床前和临床开发活动。
2019年6月,我们完成了公开募股,以每股17.00美元的价格出售了总计678.5万股普通股。在扣除承销折扣、佣金和发售费用后,公开发售的净收益约为1.081亿美元。
2019年3月,我们进入2019年ATM设施根据该条款,我们可随时全权决定发行总价高达7,500万美元的普通股。我们尚未出售2019年自动取款机设施下的任何普通股。
2018年11月,我们签订了SVB贷款协议,提供高达2000万美元的一系列定期贷款。于订立SVB贷款协议时,吾等借入750万美元,或A期贷款,所得款项部分用于偿还与牛津金融有限责任公司及矽谷银行于2016年4月27日订立的贷款及担保协议(经2017年5月及2017年10月修订)下的未偿还债务余额,或SVB-Oxford定期贷款。在偿还SVB-牛津定期贷款后,A期贷款的净收益约为60万美元。根据SVB贷款协议的条款,我们可全权酌情在2020年5月1日之前的任何时间额外借款最多1,250万美元,或B期贷款,以及与A期贷款一起的B期贷款。此外,每笔B期贷款的金额必须等于500万美元或B期贷款下剩余的金额,两者以较小者为准。所有的定期贷款。都将到期在……上面的预定到期日。2023年5月1日, 或到期日。定期贷款的偿还期限仅为2020年11月30日之前的利息,然后从2020年12月1日开始每月等额支付本金加应计利息。定期贷款的年利率为(I)5.50%和(Ii)(A)《华尔街日报》报道的最优惠利率加(B)0.25%之和。此外,最后支付的款项为房租的7.75%
68
提取的定期贷款的金额将在到期日、提早还款或提前还款中较早的日期到期。如果我们选择提前偿还定期贷款,预付费相当于1%或 2% 世界上最大的然后未偿还的本金余额也将到期,这取决于提前还款的时间。请参阅备注7,长期债务,在未来财务报表附注,了解定期贷款安排的进一步细节。
我们在SVB贷款协议下的义务以我们除知识产权以外的几乎所有资产为抵押,但包括出售、许可或以其他方式处置我们知识产权的收益。我们的知识产权受到负面公约的约束,其中包括禁止我们出售、转让、转让、抵押、质押、租赁、授予担保权益或以其他方式侵犯我们的知识产权,但有限的例外情况除外。
我们自成立以来就出现了营业亏损,经营活动产生了负现金流。截至2019年12月31日,我们积累了赤字为2.129亿美元。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加,特别是当我们继续研究和开发、继续和启动我们的候选产品的临床试验并寻求营销批准的时候。此外,如果我们的任何候选产品获得市场批准,我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用,因为此类销售、营销和分销不是潜在合作伙伴的责任。此外,我们预计,作为一家上市公司,我们将继续产生与运营相关的额外成本。因此,我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金,我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。
截至2019年12月31日,我们拥有现金、现金等价物和短期投资2.369亿美元。根据我们目前的计划,我们相信我们现有的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们到2022年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定,包括:
|
• |
我们候选产品的药物发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、结果和成本; |
|
• |
对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果; |
|
• |
如果我们获得监管部门的批准来推销我们的候选产品,建立或签订销售、营销和分销能力的合同的成本; |
|
• |
确保和生产用于临床前研究、临床试验和商业供应的药物物质和药物制品材料的成本; |
|
• |
确保开发活动和商业生产的制造安排的成本; |
|
• |
我们研发项目的范围、优先顺序和数量; |
|
• |
根据未来合作协议,我们有义务报销或有权获得临床试验费用报销的程度(如果有的话); |
|
• |
我们获得或许可其他候选产品和技术的程度; |
|
• |
我们目前或未来的配套诊断测试合作是否成功;以及 |
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• |
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本。 |
到目前为止,我们还没有从产品销售中获得任何收入,我们也没有任何经过批准的产品。我们不知道什么时候,或者我们是否会从产品销售中获得任何收入。除非我们获得监管部门的批准,并将我们目前或未来的候选产品之一商业化,否则我们预计不会从产品销售中获得可观的收入。我们在开发新的治疗产品时面临所有风险,我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计,我们将需要大量额外资金用于我们的持续运营。
在此之前,如果我们能够产生可观的产品收入,我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略合作伙伴关系或许可安排的组合来满足我们的现金需求。除了我们的定期贷款安排,我们没有任何承诺的外部资金来源。在合理的条件下,可能无法获得额外的资本(如果有的话)。除有限的例外情况外,我们的定期贷款安排也禁止我们负债。
69
未经贷款人事先书面同意。如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资本,我们股东的所有权权益将被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资(如果可行)可能涉及的协议包括增加固定支付义务,以及限制或限制我们采取具体行动的能力的契约,例如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息、出售或许可知识产权以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的经营限制。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金,我们可能不得不放弃对我们的候选产品有价值的权利,包括我们的其他技术、未来的收入流或研究计划,或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们不能在需要的时候筹集额外的资金,我们就可能无法执行我们的商业计划。因此,我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或授予开发和商业化我们的候选产品的权利,即使我们更愿意自己开发和商业化这些候选产品,并且我们的业务、财务状况和运营结果将受到实质性的不利影响,我们也可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予开发和商业化我们的候选产品的权利。
下表以千为单位汇总了我们历年的净现金流活动:
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截至2019年12月31日的年度, |
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|
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|
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2019 |
|
|
2018 |
|
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变化 |
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|||
用于经营活动的现金净额 |
|
$ |
(54,760 |
) |
|
$ |
(48,655 |
) |
|
$ |
(6,105 |
) |
用于投资活动的净现金 |
|
|
(46,325 |
) |
|
|
(79,300 |
) |
|
|
32,975 |
|
融资活动提供的现金净额 |
|
|
111,101 |
|
|
|
132,641 |
|
|
|
(21,540 |
) |
经营活动. 这个截至2019年12月31日的年度,经营活动中使用的现金净额比2018年增加610万美元,主要原因是净亏损增加270万美元,应付帐款和应计费用增加430万美元,但因溢价摊销减少80万美元和有价证券折扣增加而部分抵消。
投资活动。这个与2018年相比,截至2019年12月31日的年度用于投资活动的现金净额减少3300万美元,主要是由于有价证券的到期日和销售增加了2310万美元,有价证券的购买量减少了990万美元。
融资活动. 截至2019年12月31日止年度融资活动提供的现金净额主要包括我们2019年6月公开发行普通股的收益总额约为1.082亿美元。截至2018年12月31日的年度,融资活动提供的净现金主要包括2018年1月我们与Cowen and Company,LLC之前的市场安排下出售普通股的收益,以及我们2018年7月公开募股的收益,总额约为1.322亿美元。
合同义务
以下是截至2019年12月31日我们的重要合同义务摘要(以千为单位):
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按期到期付款 |
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低于 |
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1-3 |
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3-5 |
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超过 |
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总计 |
|
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1年 |
|
|
年数 |
|
|
年数 |
|
|
5年 |
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|||||
长期债务,包括当期债务(1) |
$ |
7,500 |
|
|
$ |
250 |
|
|
$ |
6,000 |
|
|
$ |
1,250 |
|
|
$ |
— |
|
长期债务的利息支付(2) |
|
1,506 |
|
|
|
419 |
|
|
|
488 |
|
|
|
599 |
|
|
|
— |
|
经营租约(3) |
|
361 |
|
|
|
361 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
总计 |
$ |
9,367 |
|
|
$ |
1,030 |
|
|
$ |
6,488 |
|
|
$ |
1,849 |
|
|
$ |
— |
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______________________
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(1) |
我们与SVB的定期贷款安排的本金支付。 |
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(2) |
我们与SVB的定期贷款安排的利息支付。定期贷款的年利率为(I)5.50%和(Ii)(A)《华尔街日报》报道的最优惠利率加(B)0.25%之和。截至2019年12月31日的利率为5.50%。此外,已提取的定期贷款金额的7.75%将于到期日、提早还款或提前还款中较早的日期到期。 |
|
(3) |
根据我们在加利福尼亚州圣地亚哥和马萨诸塞州剑桥的经营租约,未来的最低租赁付款。上表不包括于2020年1月签订的新的公司总部将于2020年5月在加利福尼亚州圣地亚哥开业。 |
70
我们在正常过程中签订了短期的、可撤销的协议。运营部使用用于临床研究的临床站点和CRO、专业顾问和各种第三方对于临床前研究,临床供应制造业和其他服务业通过采购订单或其他文件,或除发票外未记录的文件。此类短期协议的未履行期限一般少于一每一年以现金支付,并在货物和服务交付时以现金支付。根据这些协议进行的工作的性质是,在大多数情况下,服务可能被取消在事先通知……的情况下9少于0天。取消时应支付的款项通常仅包括所提供服务的付款和截至取消之日为止发生的费用,包括我们服务提供商的不可取消义务。这些付款不包括在上面的合同义务表中。
排除在上表是里程碑或合同付款义务,取决于某些里程碑或事件的实现情况,如果此类义务的金额和时间未知或不确定的话。我们的许可协议可在180天或更短的时间内由我们以书面通知取消。如果实现了许可内协议下的监管和商业里程碑,我们可能需要支付最高约8000万美元的里程碑付款,外加销售特许权使用费。在2020年1月,我们与BRE CA Office Owner LLC租赁位于加州圣地亚哥高崖大道12730号,邮编92130,或圣地亚哥租赁的大楼,面积约13,420平方英尺。圣地亚哥租赁预计将于2020年5月1日开始。圣地亚哥租约的初始期限为五年零四个月,将于2025年8月31日到期,我们有一次性选择权将圣地亚哥租约再延长五年。根据圣地亚哥租约,第一年的最低租金约为每月58,000美元,比最初的租期每年增加3.0%。我们预计将使用该办公场所作为我们新的主要行政办公室和一般办公用途。
表外安排
根据美国证券交易委员会(SEC)适用法规的定义,我们没有任何表外安排,这些安排合理地可能对我们的财务状况、经营业绩、流动性、资本支出或资本资源产生当前或未来的重大影响。
关键会计政策和管理估算
美国证券交易委员会将关键会计政策定义为,在管理层看来,对描述我们的财务状况和经营结果以及要求管理层做出判断很重要的那些政策。管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的,这些报表是按照美国公认会计原则编制的。编制这些财务报表需要影响资产、负债和费用报告金额的估计和判断,以及财务报表中或有资产和负债的披露。在持续的基础上,我们评估我们的估计和判断,包括与应计费用和基于股份的薪酬相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素进行估计,这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础,而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下,实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的主要会计政策在本年度报告的财务报表附注2中有更详细的描述,但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计至关重要。
研发费用
我们根据我们当时了解的事实和情况,在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同,我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款,包括将在未来研发活动中使用的过程开发或临床用品的制造和分销费用,将被递延,并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。我们就某一特定研发项目支付的与许可内技术相关的付款,无论将来是否用于其他研发项目,都没有其他用途,因此在发生此类成本时,没有单独的经济价值作为研发成本支出。
71
临床试验成本和应计项目
我们根据完成的工作应计临床试验费用。在确定应计金额时,我们依赖于基于登记、临床试验完成和其他事件而产生的总成本的估计。我们采用这种方法是因为我们相信可以对临床试验不同阶段的费用做出合理可靠的估计。然而,临床试验的实际成本和时间是高度不确定的,受到风险的影响,可能会根据许多因素而变化。实际临床试验成本与我们在任何前期累积的估计临床试验成本之间的差异将在实际成本已知的下一阶段确认。从历史上看,我们估计的应计费用与实际发生的费用大致相同;然而,未来可能会出现重大差异。
股份支付
我们通过使用Black-Scholes期权定价模型或Black-Scholes模型估计每个股票期权在授予之日的公允价值,来核算与授予员工、董事会成员和非雇员顾问的股票期权相关的基于股票的薪酬支出。Black-Scholes模型要求使用主观假设,包括标的普通股的公允价值、波动性、预期期限、无风险利率和预期股息收益率。预期授予的奖励的公允价值是在奖励的必要服务期减去实际没收后按直线基础确认和摊销的。
最近采用的会计公告
见本年度报告财务报表附注3,近期会计公告。
第7A项。 |
关于市场风险的定量和定性披露。 |
利率风险
我们持有某些金融工具,现行利率的变化可能会导致有价证券本金的波动。可能使我们面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。我们将多余的现金主要投资于货币市场基金、公司债务证券、美国国债和商业票据。我们投资活动的主要目标是确保流动性和保本,同时在不显著增加风险的情况下最大化我们从有价证券中获得的收入。此外,我们制定了关于批准的投资和投资期限的指导方针,旨在维护安全和流动性。对于我们的短期投资,我们认为市场利率的上升或下降不会对实现价值或运营报表和全面亏损产生重大影响。我们认为,如果利率在2019年12月31日发生10.0%的变化,这一变化不会对截至该日我们投资组合的公允价值产生实质性影响。
如附注7所述,我们的定期贷款也会受到利息费用波动的影响。长期债务, 在本年度报告的财务报表附注中,其中截至2019年12月31日的债券计息以一定的速度等于(I)为5.50%,(Ii)为(A)为《华尔街日报》报道的最优惠利率加(B)为0.25%,两者中较大者因此,在2023年5月的到期日之前,它们都会受到利率变化的影响。 如果利率在2019年12月31日发生10%的变化,截至那时,这一变化不会对我们的利息支出产生实质性影响。
通货膨胀风险
通货膨胀通常通过增加我们的临床试验成本来影响我们。我们不认为通胀在截至2019年12月31日、2018年或2017年12月31日的年度内对我们的业务、财务状况或运营结果产生了实质性影响。
第8项。 |
财务报表和补充数据。 |
根据本项目要求提供的财务报表和补充数据包括在本年度报告的第(15)项中,并从F-1页开始列示。
第九项。 |
会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧。 |
没有。
72
第9A项。 |
控制和程序。 |
我们维持信息披露控制和程序,旨在确保根据《交易所法案》要求在我们的报告中披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时限内得到记录、处理、汇总和报告,并积累此类信息并将其传达给我们的管理层,包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定),以便及时做出有关所需披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时,管理层认识到,任何控制和程序,无论设计和操作多么完善,都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证,而在达到合理的保证水平时,管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。
根据美国证券交易委员会规则13a-15(B)的要求,我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督下,对截至本年度报告所涵盖期间结束时我们的披露控制程序的设计和运作的有效性进行了评估。基于上述,我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是,我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义的对财务报告的充分内部控制。在本公司管理层(包括行政总裁及财务总监)的监督及参与下,我们于#年根据该架构所订立的准则,对本公司财务报告内部控制的成效进行评估。《内部控制框架-综合框架(2013框架)》由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。基于这一评估,我们的管理层得出结论,我们对财务报告的内部控制自2019年12月31日起有效。
由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外,对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险,即由于条件的变化,控制可能会变得不充分,或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
截至2019年12月31日,我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永律师事务所(Ernst&Young LLP)审计,这份报告包含在本文中。
财务报告内部控制的变化
我们对财务报告的内部控制没有发生变化,这与管理层在截至最近一个季度的季度对此类内部控制的评估有关。2019年12月31日,已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的公司。
73
独立注册会计师事务所报告
致库拉肿瘤公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据内部控制中建立的标准,审计了Kura Oncology,Inc.截至2019年12月31日的财务报告内部控制 — 特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的综合框架(2013年框架)(COSO标准)。在我们看来,Kura Oncology,Inc.(本公司)根据COSO标准,截至2019年12月31日,在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准,审计了Kura Oncology,Inc.截至2019年12月31日和2018年12月31日的资产负债表,截至2019年12月31日的三年中每一年的相关经营报表和综合亏损、股东权益和现金流量,以及相关的附注。(统称为“财务报表”)我们2020年2月25日的报道对此发表了毫无保留的意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制,并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得合理的保证,以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都保持了有效。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制,评估存在重大弱点的风险,根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性,以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及其局限性
公司对财务报告的内部控制是一个过程,旨在根据公认的会计原则,为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序:(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录;(2)提供合理的保证,保证交易被记录为必要的,以便按照公认的会计原则编制财务报表,并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行;(2)提供合理的保证,以便于根据公认的会计原则编制财务报表,以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行;(2)提供合理的保证,以记录必要的交易,以便按照公认的会计原则编制财务报表,并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行;(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。
由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外,对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险,即由于条件的变化,控制措施可能会变得不充分,或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/安永律师事务所
加利福尼亚州圣地亚哥
2020年2月25日
74
项目9B. |
其他信息。 |
没有。
75
第三部分
第10项。 |
董事、高管和公司治理。 |
本项目要求且以下未列明的信息将在我们的2020年度股东大会的最终委托书(或委托书)中的“董事选举”和“高管人员”部分列出,委托书将在截至2019年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会,并通过引用并入本文。
我们已为董事、高级管理人员(包括我们的首席执行官和首席财务会计官)和员工制定了一份书面道德准则,称为“商业行为和道德准则”。商业行为和道德准则可在我们的网站上查阅,网址为Www.kuraoncology.com在我们的投资者和媒体页面的公司治理部分。我们将在我们的网站上及时披露(I)适用于我们的主要高管、首席财务官、首席会计官或控制人或执行类似职能的人员的对《商业行为和道德准则》的任何修订的性质,以及(Ii)根据SEC规则和法规要求披露的针对这些特定个人之一的《商业行为和道德准则》条款的任何豁免的性质,包括默示放弃的性质、获得豁免的人的姓名和豁免的日期。(I)对于根据SEC规则和法规要求披露的这些特定个人之一,我们将及时披露适用于我们的主要高管、首席财务官、首席会计官或控制人或执行类似职能的人员的任何修订的性质,包括默示放弃的性质。
第11项。 |
高管薪酬。 |
本项目所要求的信息将在我们的委托书中标题为“高管薪酬”和“非雇员董事薪酬”的章节中陈述,并在此并入作为参考。
第12项。 |
若干实益拥有人及管理层的担保所有权及相关股东事宜。 |
本条款所要求的信息将在委托书中的“某些受益所有人和管理的担保所有权”一节中阐述,并在此引入作为参考。
S-K条例第(201)(D)项所要求的信息将在我们的委托书中标题为“高管薪酬”的章节中陈述,并通过引用并入本文。
第13项。 |
某些关系和相关交易,以及董事独立性。 |
本项目要求的信息将在我们的委托书中标题为“某些关系和关联方交易”和“关于董事会和公司治理的信息”的章节中陈述,并通过引用并入本文。
第14项。 |
主要会计费及服务费。 |
本项目所要求的信息将在本公司委托书中的“批准独立注册会计师事务所选择”一节中列出,并在此并入作为参考。
76
第四部分
第15项。 |
展品、财务报表明细表。 |
|
1. |
财务报表。作为本年度报告的一部分,我们提交了以下文件: |
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页面 |
独立注册会计师事务所报告 |
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F-1 |
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资产负债表 |
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F-3 |
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营业报表和全面亏损表 |
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F-4 |
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股东权益表 |
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F-5 |
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现金流量表 |
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F-6 |
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财务报表附注 |
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F-7 |
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2. |
财务报表明细表。 |
没有提供财务报表明细表,因为要求提供的信息要么不需要,要么显示在财务报表或附注中。
|
3. |
陈列品 |
展品 数 |
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描述 |
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已归档 特此声明 |
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在此以引用方式并入本文 从表格或 进度表 |
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提交日期 |
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安全文件/注册表 数 |
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2.1 |
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协议和合并计划,日期为2015年3月6日,由注册人、Kura Operations,Inc.和Kura Oncology,Inc.签署,并由注册人、Kura Operations,Inc.和Kura Oncology,Inc.之间签署。 |
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8-K (附件2.1) |
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3/12/2015 |
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000-53058 |
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2.2 |
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注册人与Kura Oncology,Inc.之间于2015年3月6日签署的关于注册人更名的协议和合并计划。 |
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8-K (附件2.2) |
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3/12/2015 |
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000-53058 |
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3.1 |
|
修改后的注册人注册证书。 |
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8-K (附件3.1) |
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6/14/2017 |
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001-37620 |
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3.2 |
|
修订及重订注册人章程。 |
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8-K (附件3.2) |
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6/14/2017 |
|
001-37620 |
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4.1 |
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普通股证书格式。 |
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8-K (附件4.1) |
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3/12/2015 |
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000-53058 |
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4.2 |
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注册人于2016年4月27日向牛津金融有限责任公司购买股票的权证。 |
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10-Q (附件4.3) |
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8/10/2016 |
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001-37620 |
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4.3 |
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注册人普通股说明。 |
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X |
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10.1+ |
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Kura Oncology,Inc.修订和重新启动了2014年股权激励计划及其下的股票期权协议、行使通知和股票期权授予通知的格式。 |
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8-K (附件10.1) |
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3/12/2015 |
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000-53058 |
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10.2+ |
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Kura Oncology,Inc.修订和重新制定的2014股权激励计划下的限制性股票购买协议和限制性股票购买奖励通知的格式。 |
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|
8-K (附件10.2) |
|
3/12/2015 |
|
000-53058 |
77
展品 数 |
|
描述 |
|
已归档 特此声明 |
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在此以引用方式并入本文 从表格或 进度表 |
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提交日期 |
|
安全文件/注册表 数 |
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10.3+ |
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库拉肿瘤公司。2015年员工股票购买计划。 |
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8-K (附件10.3) |
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3/12/2015 |
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000-53058 |
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10.4+ |
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注册人及其每名董事和高级职员之间的赔偿协议格式。 |
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8-K (附件10.4) |
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3/12/2015 |
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000-53058 |
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10.5* |
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注册人和Janssen PharmPharmtica NV之间于2014年12月18日签署的许可协议。 |
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8-K/A (附件10.6) |
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7/2/2015 |
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000-53058 |
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10.6* |
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由注册人和Arax Pharma LLC修订和重新签署的资产购买协议,日期为2015年2月12日。 |
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8-K (附件10.7) |
|
3/12/2015 |
|
000-53058 |
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10.7 |
|
转租,日期为2016年12月20日,由注册人和WellSpring Biosciences,Inc.承租。 |
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|
10-K (附件10.11) |
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3/14/2017 |
|
001-37620 |
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|
10.8* |
|
注册人和注册人之间的专利许可协议,自2014年12月22日起生效密歇根大学校董会,于2015年3月3日、2015年7月22日、2016年9月29日、2017年2月1日修订. |
|
|
|
10-K (附件10.12) |
|
3/14/2017 |
|
001-37620 |
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|
10.9* |
|
《专利许可协议第五修正案》,自2017年5月24日起生效,由注册人和密歇根大学校董会. |
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|
|
10-Q (附件10.2) |
|
8/7/2017 |
|
001-37620 |
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|
10.10+ |
|
库拉肿瘤公司修订并重申了非雇员董事薪酬政策。 |
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10-K (附件10.10) |
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3/12/2018 |
|
001-37620 |
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|
10.11* |
|
服务协议,自2014年10月1日起生效,由注册人和WellSpring Biosciences签署,并在两者之间生效公司 |
|
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|
S-1/A (附件10.13) |
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6/2/2015 |
|
333-203503 |
|
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|
10.12* |
|
管理服务协议,由注册人和Arax Pharma LLC签署,自2014年10月1日起生效。 |
|
|
|
S-1/A (附件10.14) |
|
6/2/2015 |
|
333-203503 |
|
|
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|
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|
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|
10.13 |
|
办公室租赁协议,日期为2015年8月1日,由注册人和55 Cambridge Parkway,LLC之间签订。 |
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|
|
S-1 (附件10.16) |
|
10/20/2015 |
|
333-207534 |
|
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10.14+ |
|
修订和重新签署的高管雇佣协议,自2016年1月29日起生效,由注册人和Troy E.Wilson,Ph.D.,J.D.签订,并由注册人和特洛伊·E·威尔逊(Troy E.Wilson,Ph.D.,J.D.)共同签署。 |
|
|
|
10-K (附件10.15) |
|
3/17/2016 |
|
001-37620 |
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10.15+ |
|
注册人和公司之间修订和重新签署的高管聘用协议,自2016年1月29日起生效。安东尼奥·瓜尔贝托,医学博士,博士。 |
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|
10-K (附件10.16) |
|
3/17/2016 |
|
001-37620 |
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10.16 |
|
注册人和Arax Pharma LLC之间的管理服务协议第一修正案,自2016年4月1日起生效。 |
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10-Q (附件10.1) |
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8/10/2016 |
|
001-37620 |
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10.17 |
|
注册人和Janssen PharmPharmtica NV之间于2016年6月6日签署的许可协议的第1号修正案。 |
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|
10-Q (附件10.3) |
|
8/10/2016 |
|
001-37620 |
78
展品 数 |
|
描述 |
|
已归档 特此声明 |
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在此以引用方式并入本文 从表格或 进度表 |
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提交日期 |
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安全文件/注册表 数 |
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10.18* |
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《专利许可协议第六修正案》,自2017年8月24日起生效,由注册人和密歇根大学校董会. |
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|
10-K (附件10.23) |
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3/12/2018 |
|
001-37620 |
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|
10.19 |
|
注册人和Arax Pharma LLC之间的管理服务协议第二修正案,自2018年4月1日起生效。 |
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10-Q (附件10.1) |
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5/8/2018 |
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001-37620 |
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10.20+ |
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注册人和首席执行官约翰·法南签署的高管聘用协议,自2018年7月1日起生效. |
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10-Q (附件10.5) |
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8/6/2018 |
|
001-37620 |
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10.21+ |
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高管聘用协议,由注册人和前Marc Grasso,M.D.签署,于2018年8月21日生效。 |
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10-Q (附件10.2) |
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11/5/2018 |
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001-37620 |
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10.22 |
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贷款和担保协议,日期为2018年11月1日,由注册人和硅谷银行签署。 |
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10-Q (附件10.3) |
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11/5/2018 |
|
001-37620 |
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10.23 |
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转租第一修正案,日期为2019年3月1日,由注册人和WellSpring Biosciences,Inc. |
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10-K (附件10.24) |
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3/5/2019 |
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001-37620 |
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10.24 |
|
销售协议,日期为2019年3月5日,由注册人SVB Leerink LLC和Stifel,Nicolaus&Company,Inc.签署。 |
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8-K (附件10.1) |
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3/5/2019 |
|
001-37620 |
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10.25 |
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转租转让和承担,日期为2019年8月2日,由注册人、WellSpring Biosciences,Inc.和Arax Pharma LLC之间进行。 |
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|
10-Q (附件10.1) |
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11/5/2019 |
|
001-37620 |
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|
|
|
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10.26+ |
|
《高管雇佣协议第一修正案》,自2018年8月21日起生效,由注册人和Marc Grasso,M.D. |
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|
|
10-Q (附件10.2) |
|
11/5/2019 |
|
001-37620 |
|
|
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|
|
|
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|
10.27+ |
|
高管雇佣协议,由注册人和凯瑟琳·福特签署,自2019年8月9日起生效。 |
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|
10-Q (附件10.3) |
|
11/5/2019 |
|
001-37620 |
|
|
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|
|
|
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10.28 |
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办公室租赁协议,日期为2020年1月8日,由注册人和BRE CA Office Owners LLC签署。 |
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X |
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10.29+ |
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分居协议,日期为2020年2月5日,由注册人和前安东尼奥·瓜尔贝托(Antonio Gualberto,M.D.,Ph.D.)签署。 |
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X |
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23.1 |
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独立注册会计师事务所同意。 |
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X |
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24.1 |
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授权书(见签名页)。 |
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31.1 |
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根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第302条颁发首席执行官证书。 |
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31.2 |
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根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302条认证首席财务官。 |
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79
展品 数 |
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描述 |
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已归档 特此声明 |
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在此以引用方式并入本文 从表格或 进度表 |
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安全文件/注册表 数 |
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32.1 |
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根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第906节(“美国法典”第18编第1350页)颁发的首席执行官和首席财务官证书。 |
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101.INS |
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内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中,因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
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101.SCH |
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内联XBRL分类扩展架构文档。 |
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101.CAL |
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内联XBRL分类扩展计算链接库文档。 |
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101.DEF |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 |
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101.LAB |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。 |
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101.PRE |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。 |
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104 |
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封面交互数据文件(格式为内联XBRL,包含在附件101.INS中)。 |
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表示管理合同或补偿计划。 |
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本展品的某些部分已获得保密待遇。省略的部分已单独提交给美国证券交易委员会(SEC)。 |
第16项。 |
表格10-K摘要。 |
没有。
80
签名
根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求,注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本年度报告。.
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库拉肿瘤公司 |
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日期:2020年2月25日 |
由以下人员提供: |
特洛伊·E·威尔逊博士,J.D. |
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特洛伊·E·威尔逊博士,J.D. |
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|
总裁兼首席执行官 |
授权书
通过此等陈述,我知道所有人,以下签名的每个人构成并指定Troy E.Wilson,Ph.D.,J.D.和Marc Grasso,M.D.,以及他们中的每一个人作为其真正合法的事实上的代理人,以任何和所有身份完全替代他或她,签署本Form 10-K年度报告的任何修正案,并将其连同证物和与之相关的其他文件提交给证券交易委员会。特此批准并确认上述每一名事实代理人或他们的一名或多名替代者可根据本条例作出或导致作出的一切。
根据修订后的1934年证券交易法的要求,本年度报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。
名字 |
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标题 |
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日期 |
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特洛伊·E·威尔逊博士,J.D. |
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总裁、首席执行官和 |
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2020年2月25日 |
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特洛伊·E·威尔逊博士,J.D. |
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(首席行政主任) |
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马克·格拉索(Marc Grasso),医学博士 |
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首席财务官和首席业务官 |
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2020年2月25日 |
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马克·格拉索医学博士 |
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(首席财务会计官) |
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/s/Faheem Hasnain |
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导演 |
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2020年2月25日 |
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法希姆·哈斯奈恩 |
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罗伯特·E·霍夫曼 |
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导演 |
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2020年2月25日 |
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罗伯特·E·霍夫曼 |
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/s/托马斯·马利 |
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导演 |
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2020年2月25日 |
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托马斯·马利 |
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/s/黛安·帕克斯 |
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导演 |
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2020年2月25日 |
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黛安·帕克斯(Diane Parks) |
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/s/史蒂文·H·斯坦,医学博士 |
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导演 |
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2020年2月25日 |
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史蒂文·H·斯坦医学博士 |
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/s/Mary Szela |
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导演 |
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2020年2月25日 |
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玛丽·塞拉 |
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81
独立注册会计师事务所报告
致库拉肿瘤公司的股东和董事会。
对财务报表的意见
我们审计了Kura Oncology,Inc.(本公司)截至2019年12月31日和2018年12月31日的资产负债表,截至2019年12月31日期间每个年度的相关经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量,以及相关附注(统称“财务报表”)。我们认为,财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2019年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况,以及截至2019年12月31日的三年中每一年的运营结果和现金流,符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准,根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)中确立的标准,对公司截至2019年12月31日的财务报告内部控制进行了审计,我们于2020年2月25日的报告对此发表了无保留意见。
采用ASU编号2016-02
如财务报表附注3所述,由于采用会计准则更新(ASU)2016-02号,本公司于2019年改变了租赁会计方法。租契(主题842),以及相关的修正案。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评估财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项:(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露;(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见,我们也不会通过传达下面的关键审计事项,就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
F-1
累计R搜索和D发展E体验
对该事项的描述 |
2019年,公司产生了4780万美元的研发费用,截至2019年12月31日,公司累计产生了700万美元的研发费用。如财务报表附注2所述,该公司记录了研发活动估计成本的应计项目,其中包括临床试验合同服务和相关的临床制造成本。第三方进行的临床试验活动是根据根据与合同研究机构(“CRO”)和临床试验地点达成的协议在单个临床试验的整个生命周期内完成的工作比例和患者参保率的估计来计提和支出的。估计是通过审查合同、供应商协议和采购订单,以及通过与内部临床人员和外部服务提供商就试验或服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论来确定的。
审计管理层对应计的第三方临床试验研究和开发费用的核算尤其具有挑战性,因为评估公司研发协议下各项活动的进展或完成阶段取决于来自第三方服务提供商和内部临床人员的大量数据,这些数据在电子表格和其他终端用户计算程序中进行跟踪。 |
我们是如何在审计中解决这一问题的 |
我们对应计第三方临床试验研发费用的会计控制进行了了解、评估和操作有效性测试,包括管理层对第三方临床试验研究和开发费用估算基础假设和数据的评估。
为了测试公司累积的第三方临床试验研究和开发费用的完整性,以及其他程序,我们获得了为重大临床试验进行的研究和开发活动的支持性证据。我们与会计和临床项目经理一起参加了内部临床试验和项目状态会议,以确认重大研究和开发活动的状况。为了验证应计研发成本的适当计量,我们将样本交易的成本与相关发票和合同进行了比较,与第三方服务提供商确认了迄今发生的金额,并进行了回顾分析。我们还检查了后续付款的样本,以评估累积的第三方临床试验研究和开发费用的完整性。 |
/s/安永律师事务所
自2015年以来,我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州圣地亚哥
2020年2月25日
F-2
库拉肿瘤公司
资产负债表
(单位为千,面值数据除外)
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12月31日, |
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2019 |
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2018 |
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资产 |
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流动资产: |
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现金和现金等价物 |
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短期投资 |
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应收账款,关联方 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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财产和设备,净值 |
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其他长期资产 |
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总资产 |
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负债与股东权益 |
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流动负债: |
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应付账款和应计费用 |
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长期债务的当期部分,净额 |
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流动负债总额 |
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长期债务,净额 |
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其他长期负债 |
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总负债 |
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承担和或有事项(附注9) |
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股东权益: |
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优先股,$ |
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普通股,$ 日期分别为2019年12月31日和2018年12月31日 |
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额外实收资本 |
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累计其他综合收益(亏损) |
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累计赤字 |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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$ |
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请参阅财务报表附注。
F-3
库拉肿瘤公司
营业报表和全面亏损
(单位为千,每股数据除外)
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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运营费用: |
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研发(包括相关方 这笔交易的总金额为美元。 (截至2019年12月31日、2018年和2017年) |
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$ |
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一般和行政(包括关联方 这笔交易的总金额为美元。 (截至2019年12月31日、2018年和2017年) |
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总运营费用 |
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其他收入(费用): |
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管理费收入,关联方 |
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利息收入 |
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利息支出 |
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债务清偿损失 |
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其他收入合计 |
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净亏损 |
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每股基本和稀释后净亏损 |
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计算中使用的加权平均份额数 **基本和稀释后每股净亏损 |
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综合亏损: |
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净损失 |
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其他全面收益(亏损): |
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有价证券的未实现收益(亏损) 人民币和外币 |
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) |
综合损失 |
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( |
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( |
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$ |
( |
) |
请参阅财务报表附注。
F-4
库拉肿瘤公司
股东权益表
(单位:千)
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累计 |
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其他内容 |
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其他 |
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总计 |
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普通股 |
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实缴 |
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全面 |
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累计 |
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股东的 |
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股票 |
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帕尔 价值 |
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资本 |
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收益(亏损) |
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赤字 |
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权益 |
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2016年12月31日的余额 |
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发行普通股(扣除发行成本) |
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基于股份的薪酬费用 |
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已归属的限制性股票奖励 |
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通过行使期权发行普通股 |
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其他综合损失 |
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净损失 |
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2017年12月31日的余额 |
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发行普通股(扣除发行成本) |
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基于股份的薪酬费用 |
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已归属的限制性股票奖励 |
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通过行使期权发行普通股 员工持股计划和员工购股计划 |
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其他综合损失 |
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净损失 |
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2018年12月31日的余额 |
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发行普通股(扣除发行成本) |
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基于股份的薪酬费用 |
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通过行使期权发行普通股 员工持股计划和员工购股计划 |
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其他综合收益 |
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净损失 |
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2019年12月31日的余额 |
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请参阅财务报表附注。
F-5
库拉肿瘤公司
现金流量表
(单位:千)
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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经营活动 |
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净损失 |
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调整以调节净亏损与经营中使用的净现金 *活动: |
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基于股份的薪酬费用 |
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非现金利息支出 |
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债务清偿损失 |
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折旧费用 |
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摊销溢价和递增折扣 *购买有价证券,净额 |
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用于投资活动的净现金 |
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发行普通股所得款项净额 |
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发行长期债券所得款项,净额 |
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偿还长期债务 |
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支付与长期债务有关的费用 |
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融资活动提供的现金净额 |
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现金及现金等价物净增加情况 |
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期初现金及现金等价物 |
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期末现金和现金等价物 |
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补充披露现金流信息: |
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支付的利息 |
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请参阅财务报表附注。
F-6
库拉肿瘤公司
财务报表附注
1.业务说明
Kura Oncology,Inc.是一家临床阶段的生物制药公司致力于实现治疗癌症的精准药物的承诺。我们的流水线包括以癌症信号通路为靶点的小分子候选产品。 在那些有强有力的科学和临床理由来改善结果的地方,我们打算将它们与分子或细胞诊断配对,以确定哪些患者最有可能对治疗有反应。我们计划通过内部开发和战略伙伴关系相结合的方式推进我们的候选产品,同时保持重要的开发和商业权利。
本财务报表注释中提及的“Kura Oncology,Inc.”、“We”、“Our”或“Us”指的是Kura Oncology,Inc.。
2.主要会计政策摘要
重新分类
某些上期余额已重新分类,以符合本期列报。
预算的使用
我们的财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制我们的财务报表要求管理层作出估计和假设,这些估计和假设会影响财务报表日期的资产和负债报告金额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。
报告的金额和附注披露反映了最有可能发生的总体经济状况以及管理层打算采取的预期措施。实际结果可能与这些估计大不相同。对会计估计的所有修订都在修订估计的期间和任何未来受影响的期间确认。
细分市场报告
经营部门被确认为企业的组成部分,其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在做出有关资源分配和评估业绩的决策时进行评估。我们在一个单一的行业领域开展业务,那就是发现和开发治疗癌症的精确药物。我们的首席运营决策者在汇总的基础上审查运营结果,并将运营作为一个单一的运营部门在美国进行管理。
现金和现金等价物
现金和现金等价物包括支票、货币市场和高流动性投资,这些投资很容易转换为现金,原始到期日不超过三个月。由于这些票据的到期日较短,账面金额接近公允价值。
短期投资
短期投资是指自购买之日起到期日超过三个月的有价证券,是专门为当前业务提供资金的有价证券。这些投资被归类为流动资产,即使规定的到期日可能比当前资产负债表日期晚一年或更长时间,这反映了管理层打算在必要时利用出售这些证券的收益为我们的运营提供资金。短期投资的成本是根据溢价摊销或到到期时增加折扣进行调整的,这种摊销或增加计入利息收入。股息和利息收入在营业报表上确认为利息收入,在赚取时确认为全面亏损。短期投资被归类为可供出售证券,并按公允价值列账,未实现损益计入其他全面收益(亏损),并作为股东权益的单独组成部分计入。出售可供出售证券的已实现损益和被判定为可供出售证券的价值下降
F-7
除临时投资外,短期投资(如有)以特定识别基准厘定,并从全面亏损中重新分类,并计入营业报表及全面亏损的利息收入。
公允价值计量
公允价值被定义为退出价格,代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转移负债所支付的金额。因此,公允价值是一种基于市场的计量,应该根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑此类假设的基础,指导意见建立了一个三级公允价值等级,对计量公允价值时使用的投入进行了优先排序,如下所示:
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• |
第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价(未经调整); |
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• |
第2级-直接或间接可观察到的第1级所包括的报价以外的投入; |
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• |
第三级-市场活动很少或根本不存在的不可观察的输入,因此需要一个实体对市场参与者在定价中使用的假设进行自己的假设。 |
信用风险集中
可能使我们面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。我们将联邦保险金融机构的存款维持在超过联邦保险限额的水平。我们已经制定了指导方针,通过向高信用质量的金融机构进行投资,分散我们的投资组合,并进行期限保持安全和流动性的投资,来限制我们对信用风险的敞口。我们定期审查和修改这些指导方针,以最大限度地提高收益率和利率的趋势,而不会损害安全性和流动性。
财产和设备
财产和设备在资产的预计使用年限内按成本列报,并使用直线法折旧。计算机软件和设备在其预计使用年限内折旧
长期资产减值
每当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时,我们就会审查我们的长期资产的减值。如果该等情况被确定存在,则对长期资产产生的未贴现未来现金流量(包括其最终剩余价值)的估计与账面价值进行比较,以确定是否存在减值。如预期该等现金流不足以收回资产的账面金额,则该等资产将减记至其估计公允价值。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度,
租契
我们在一开始就确定一项安排是租赁还是包含租赁内容。初始期限为12个月或以下的短期租赁不计入资产负债表。对于初始期限大于12个月的经营租赁,我们根据开始日租赁期限内的租赁付款现值确认经营租赁使用权(ROU)资产和经营租赁负债。经营租赁ROU资产由租赁负债加上支付的任何租赁款项组成,不包括租赁奖励。
如果租约被修改,则对修改后的合同进行评估,以确定它是租约还是包含租约。如果租约继续存在,当租约修改授予承租人未包括在原始租约中的额外使用权,并且租赁付款与额外ROU的独立价格相称时,租约修改将被确定为单独的合同。产生单独合同的租约修改将以与新租约相同的方式入账。对于不是单独合同的修改,我们使用
F-8
经修订的条款及条件以及截至修订生效日期的事实及情况,并确认经修订租赁的租赁负债重新计量金额为对相应ROU资产的调整。
研发费用
研发费用包括与我们的研发活动相关的成本,包括工资、福利、以股份为基础的薪酬和其他人员成本、临床试验成本、非商业产品的制造成本、支付给外部服务提供商和顾问的费用、设施成本和用品、临床和临床前研究及研发所使用的设备和材料。所有这些费用都计入研究和开发费用,当这些支出没有其他未来用途时发生的费用。我们有义务在执行某些研发协议时预付款项。将用于未来研发活动的商品或服务的预付款,包括不可退还的金额,将被推迟。该金额在相关货物交付或提供相关服务时确认为费用,或在我们预期不会交付货物或提供服务时确认为费用。我们就某一特定研发项目支付的与许可内技术相关的付款,无论将来是否用于其他研发项目,都没有其他用途,因此在发生此类成本时,没有单独的经济价值作为研发成本支出。截至2019年12月31日,我们没有获得许可的技术,这些技术在研发项目或其他方面有替代的未来用途。
临床试验成本和应计项目
我们临床试验成本的很大一部分与合同研究组织(CRO)的合同有关。我们CRO合同的财务条款可能导致付款流程与根据此类合同向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们的目标是通过将这些费用与服务和努力花费的时间相匹配,在我们的财务报表中反映适当的临床试验费用。作为编制财务报表过程的一部分,我们依赖我们的CRO提供的关于每月费用以及传递成本报销的成本信息。我们还需要估计我们在CRO合同下承担的义务所产生的某些费用。因此,我们的临床试验收益取决于CRO和其他第三方供应商的及时和准确报告。例如,如果由于临床试验方案或要执行的工作范围的变化而修改合同金额,我们将在预期的基础上相应地修改我们的应计项目。合同范围的修改在引起修改的事实变得合理确定的期间计入费用。从历史上看,我们的临床试验费用没有发生重大变化,对我们的运营结果或财务状况产生了实质性影响。
专利费
我们承担与专利申请有关的所有费用,包括直接申请费,以及与提出此类申请相关的法律和咨询费用,这些费用计入营业报表和综合损失的一般和管理费用。
股份支付
我们的股票奖励在授予之日以普通股的估计公允价值为基础按公允价值计量。预期授予的奖励的公允价值是在奖励的必要服务期减去实际没收后按直线基础确认和摊销的。每个股票期权的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型或Black-Scholes模型估计的,该模型要求使用主观假设,包括波动性、预期期限、无风险利率和相关普通股的公允价值。
在通过了会计准则更新,或ASU,2018-07 2019年1月1日,我们衡量了在标准采用之日授予非员工的奖励,并确认了奖励剩余授权期内的费用。在采用ASU 2018-07年度之前,授予非雇员的奖励必须在其归属条款内定期重估。非雇员奖励的公允价值于每个报告期作为相关奖励归属重新计量,除非该工具于授予之日已完全归属、可立即行使及不可没收。我们根据股票期权的估计公允价值,使用Black-Scholes模型记录了授予非雇员股票期权的费用。授予非雇员的限制性股票奖励的估计公允价值于业绩承诺日期或所需服务完成日期(以较早者为准)记录,并在服务期间按公允价值重新计量。作为非雇员限制性股票奖励的背心,它们被重新衡量为
F-9
公允价值和按内在价值法计价,内在价值法曾经是以限制性股票奖励支付的行权价格与回购权利在每个归属期间失效时的股份公允价值之间的差额衡量。
所得税
所得税采用资产负债法核算。根据资产负债法,递延税项资产及负债乃按现有资产及负债的财务账面金额及其各自税基与营业亏损及税项抵免结转之间的差额而确认的未来税项后果。递延税项资产和负债按适用于预计收回或结算暂时性差额的年度应税收入的制定税率计量。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包含制定日期的期间的收入中确认。如果根据所有现有证据的权重,部分或全部递延税项资产很可能无法变现,则计入递延税项资产的估值拨备。对于达到“更有可能”门槛的不确定税务头寸,我们在财务报表中认识到不确定税收头寸的好处。
综合损失
综合亏损被定义为期内因交易和其他事件以及非所有者来源造成的权益变化。在本报告期间,累计的其他综合收益(亏损)包括有价证券和外币的未实现损益。
每股净亏损
每股普通股净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数,不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以按库存股方法确定的期间已发行普通股和普通股等价物的加权平均数。就此计算而言,未偿还股票期权、未归属限制性股票奖励、未偿还认股权证和员工购股计划权利不包括在所述期间普通股每股摊薄净亏损的计算范围内,因为它们的影响将是反摊薄的。在提交的所有期间,由于证券的反稀释作用,用于计算基本和稀释已发行股票的股票数量没有差别。
下表汇总了p不包括在我们计算稀释后每股净亏损(以千为单位)的极具稀释性的证券:
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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股票期权 |
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搜查令 |
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员工购股计划权利 |
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未归属的限制性股票奖励 |
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总计 |
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F-10
3.近期会计公告
2016年2月,财务会计准则委员会(FASB)发布了ASU 2016-02租赁(主题842),修订了之前的租赁会计准则。ASU 2016-02要求承租人在资产负债表上确认ROU资产和租赁负债,并要求扩大关于租赁安排的披露。 随后,FASB发布了ASU 2018-11,租赁(主题842):有针对性的改进。ASU 2018-11为实体提供了另一种过渡选择,允许实体在采用当年财务报表中列报的比较期间不适用新标准。我们于2019年1月1日采用了新的租赁标准,使用了ASU 2018-11提供的替代修改过渡方法,不追溯适用于之前的期间。我们选择了过渡时期允许的“一揽子实际权宜之计”,允许我们不重新评估我们对现有合同是否为租约或包含租约的历史评估,以及现有租约安排的分类,并在不分配租约和非租约部分的情况下计算固定付款的现值。由于采用了新标准,我们确认经营租赁ROU资产和经营租赁负债#美元
2018年6月,FASB发布了ASU 2018-07,非员工基于股份的支付会计的改进(主题718),将主题718的范围扩大到包括从非员工获得商品和服务的基于股票的支付交易。新的指导方针旨在通过调整发放给员工和非员工的基于股票的薪酬的会计,以简化发放给非员工的基于股票的薪酬的各个方面,因为这涉及到衡量日期和绩效条件的影响。该标准适用于2018年12月15日之后的财年,以及这些年度内的过渡期。我们于2019年1月1日采用了ASU 2018-07。采用ASU 2018-07并未对我们的财务报表产生实质性影响。
2019年12月,FASB发布了ASU 2019-12,简化了所得税的会计处理。新的指导方针旨在简化所得税会计的各个方面,包括取消ASC 740中与期间税收分配方法有关的指导方针的某些例外情况,以及其他变化。本标准适用于2020年12月15日以后的会计年度和该年度内的过渡期。允许提前领养。我们选择提前采用ASU 2019-12,自2019年1月1日起生效。采用ASU 2019-12没有对我们的财务报表产生实质性影响。
2016年6月,美国财务会计准则委员会(FASB)发布了ASU 2016-13年度报告,其中包括金融工具-信用损失:金融工具信用损失的衡量,这改变了大多数金融资产和某些其他工具的减值模式。对于应收贸易账款和其他票据,实体将被要求使用一种新的前瞻性预期损失模式,这种模式通常会导致提前确认损失拨备。对于有未实现亏损的可供出售债务证券可归因于信贷的,损失将在收益中确认为津贴。本指南适用于2019年12月15日之后开始的年度报告期,包括这些年内的过渡期,仅允许从2018年12月15日之后开始的年度报告期开始提前采用。我们于2020年1月1日采用了ASU 2016-13,预计新标准的采用不会对我们的财务报表产生实质性影响。
F-11
4.投资
我们投资于可供出售的证券,包括货币市场基金、公司债务证券、美国国债和商业票据。可供出售证券在资产负债表上被归类为现金和现金等价物或短期投资的一部分。
下表按主要证券类型汇总了我们按公允价值经常性计量的投资,单位为千:
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2019年12月31日 |
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到期日 (年) |
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摊销 成本 |
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未实现 收益 |
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未实现 损失 |
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公允价值 |
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现金等价物: |
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货币市场基金 |
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短期投资: |
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公司债务证券 |
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美国国债 |
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商业票据 |
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短期投资总额 |
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总计 |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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2018年12月31日 |
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到期日 (年) |
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摊销 成本 |
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未实现 收益 |
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未实现 损失 |
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公允价值 |
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现金等价物: |
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货币市场基金 |
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短期投资: |
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公司债务证券 |
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美国国债 |
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商业票据 |
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短期投资总额 |
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可供出售的投资被归类为流动资产,即使规定的到期日可能比当前资产负债表日期晚一年或更长时间,这反映了管理层打算在必要时利用出售这些证券的收益为我们的运营提供资金。
在每个报告日期,我们都会对我们的有价证券进行评估,以确定任何未实现的损失是否是临时性的。在确定亏损是否是暂时性亏损时考虑的因素包括(I)发行机构的财务实力,(Ii)公允价值低于成本基础的时间长度和程度,以及(Iii)我们持有未实现亏损头寸的意图和能力,直到我们收回其摊余成本基础。根据我们的评估,我们确定我们的未实现损失是
F-12
5.公允价值计量
截至2019年12月31日和2018年12月31日,我们有现金等价物和短期投资,按公允价值经常性计量。我们金融工具的账面价值,包括现金等价物、预付费用、应付账款和应计费用,主要由于其短期性质,接近其截至2019年12月31日和2018年12月31日的公允价值。这些工具的公允价值估计是根据相关市场信息在特定时间点进行的。这些估计可能是主观的,涉及不确定因素和重大判断事项,因此无法准确确定。
可供出售的有价证券包括使用一级投入以公允价值计量的美国国债,以及使用二级投入以公允价值计量的公司债务证券和商业票据。我们借助第三方使用专有估值模型和分析工具提供的估值来确定二级相关证券的公允价值。这些估值模型和分析工具使用市场定价或类似工具的价格,这些工具既是客观的,也是公开的,包括矩阵定价或报告的交易、基准收益率、经纪人/交易商报价、发行人价差、双边市场、基准证券、出价和/或要约。我们通过将这些公允价值与第三方定价来源进行比较来验证二级金融工具的公允价值。在本报告所述期间,没有发生级别之间的转移。
下表按主要证券类型汇总了我们的现金等价物和短期投资,这些现金等价物和短期投资按公允价值经常性计量,并使用公允价值层次结构分类(以千计):
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2019年12月31日 |
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天平 |
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1级 |
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2级 |
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现金等价物: |
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货币市场基金 |
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短期投资: |
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公司债务证券 |
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美国国债 |
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商业票据 |
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短期投资总额 |
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总计 |
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2018年12月31日 |
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天平 |
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1级 |
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2级 |
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现金等价物: |
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货币市场基金 |
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短期投资: |
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公司债务证券 |
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美国国债 |
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商业票据 |
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短期投资总额 |
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我们认为,我们的定期贷款安排的利息利率接近具有类似特征的工具的现行市场利率,因此,定期贷款安排的账面价值接近公允价值。我们定期贷款安排的公允价值是根据公允价值层次中的第2级投入确定的。有关我们定期贷款安排的进一步细节,请参阅附注7,长期债务。
F-13
6.资产负债表明细
财产和设备由以下组成,单位为千:
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12月31日, |
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2019 |
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2018 |
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计算机软件和设备以及实验室设备 |
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$ |
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减去:累计折旧 |
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( |
) |
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( |
) |
财产和设备,净值 |
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$ |
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$ |
— |
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曾经有过
应付账款和应计负债由以下千元组成:
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12月31日, |
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2019 |
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2018 |
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应付帐款 |
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$ |
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$ |
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应计研究与开发费用 |
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应计薪酬和福利 |
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其他应计费用 |
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应付账款和应计费用总额 |
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$ |
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$ |
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7.长期债务
2016年4月,我们与牛津金融有限责任公司(Oxford Finance LLC,简称Oxford)和硅谷银行(Silicon Valley Bank,简称SVB)签订了贷款和担保协议,并于2017年5月和2017年10月进行了修订,根据该协议,我们进行了借款$
2018年11月1日,我们与SVB或贷款人签订了贷款和担保协议,或SVB贷款协议,提供高达$
根据定期贷款安排,我们必须遵守惯常的肯定和限制性契约。我们在SVB贷款协议下的义务以我们目前和未来几乎所有资产的优先担保权益为担保。
F-14
而不是我们的知识产权。我们还同意,除非SVB贷款协议允许,否则不会阻碍我们的知识产权资产。
SVB贷款协议还包含习惯性赔偿义务和习惯性违约事件,其中包括(其中包括)吾等未能履行SVB贷款协议项下的某些义务以及吾等的业务、运营或条件(财务或其他方面)发生重大不利变化、偿还任何部分贷款的前景受到重大损害、或贷款人对抵押品或该等抵押品的留置权或抵押品价值的完善或优先权出现重大损害。如果吾等根据SVB贷款协议违约,贷款人将有权行使其根据该协议提供的补救措施,包括加快偿还债务的权利,据此,吾等可能被要求偿还SVB贷款协议下当时未偿还的所有金额。与违约事件相关的有条件可行使看涨期权被认为是一种嵌入的衍生品,需要将其分成两部分,并作为单独的金融工具进行核算。在本报告所述期间,嵌入衍生品的价值不是重要的,但如果违约事件的可能性比目前估计的更高,那么在未来的时期可能会成为重要的价值。截至2019年12月31日及2018年12月31日,我们遵守了SVB贷款协议下的所有财务契约,没有发生实质性的不利变化。
下表汇总了截至2019年12月31日定期贷款工具下的未来最低还款额,以千为单位:
截至十二月三十一日止的年度: |
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2020 |
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2021 |
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2022 |
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2023 |
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未来最低付款总额 |
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减去:利息支付 |
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) |
长期债务本金 |
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长期债务的当期部分 |
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( |
) |
长期债务,净额 |
$ |
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8.许可协议
扬森许可协议
2014年12月,我们与扬森制药公司(Janssen PharmPharmtica NV,简称Janssen)签订了许可协议,该协议于2016年6月修订,根据该协议,我们获得了与tipifarnib相关的某些知识产权。除以下情况外的所有迹象病毒学费用不能退还
本协议将在最后到期的专利权或最后到期的专利权使用费期限结束时终止,也可以由我们通过以下方式终止
密歇根大学许可协议
2014年12月,我们与密歇根大学或密歇根大学的董事会签订了许可协议,该协议于2015年3月、2015年7月、2016年9月、2017年2月、2017年5月和2017年8月进行了修订,根据该协议,我们获得了不可退还的预付许可的某些许可权、年度维护费以及在实现某些开发和销售里程碑时的付款。获得许可的资产由几种化合物组成,包括我们的开发候选KO-539。该资产的所有未来开发、监管和商业工作将全部完成,费用由我们承担。密歇根大学保留将资产用于非商业性研究、内部和/或教育目的的权利,并有权将同样有限的权利授予其他非营利性研究机构。
F-15
本协议将在最后到期的专利权到期时终止,或可由我们随时终止
许可协议下的未来里程碑付款
总体而言,我们的所有许可协议都规定了特定的开发、监管和基于销售的里程碑付款,总金额最高可达$
阿拉克斯资产购买协议
2014年12月,我们与Arax Pharma LLC(即Araaxs Pharma LLC)签订了一项资产购买协议,该协议在2015年2月进行了修订和重述,根据该协议,我们购买了与肿瘤学领域化合物相关的某些早期专利权,购买价格为1美元。
9.承担及或有事项
经营租约
2014年8月,我们与WellSpring Biosciences,Inc.或Arax的全资子公司WellSpring签订了一项转租协议,即转租位于加利福尼亚州拉霍亚北托里松路的办公空间。分租合同于2014年9月1日生效,规定每月租金为#美元。
2016年12月,我们与WellSpring签订了转租协议或新转租协议,该协议于2019年8月从WellSpring转让给Arax,用于
2015年8月,我们签订了一份租赁协议,租期约为
F-16
增加。租赁期内应付的基本租金总额为$
我们确定,加利福尼亚州圣地亚哥的新转租和马萨诸塞州剑桥市在2019年1月1日采用ASU 2016-02之前存在的租约是ASC 842下的运营租约。我们确定2019年3月对新转租的修订没有修改ROU资产,因此不是一份单独的合同。因此,我们重新评估了租赁分类,并得出结论,经营租赁分类仍然是合适的。经修订的租赁条款已计入于修订日期厘定分租租约的租赁付款现值。因此,我们确认了大约#美元的调整。
经营租赁费用如下(以千计):
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年终 |
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2019年12月31日 |
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经营租赁成本 |
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$ |
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经营租赁成本,关联方 |
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经营租赁总成本 |
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$ |
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与我们的经营租赁相关的补充现金流信息如下(以千计):
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年终 |
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2019年12月31日 |
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为计量租赁负债所包括的金额支付的现金: |
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营业租赁的营业现金流 |
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$ |
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经营租赁产生的经营现金流,关联方 |
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为计入租赁负债的金额支付的现金总额 |
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$ |
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以经营租赁负债换取的净资产 |
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$ |
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以经营租赁负债换取的净资产,关联方 |
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以经营租赁负债换取的总ROU资产 |
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$ |
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与我们的经营租赁相关的补充资产负债表信息如下(以千计)(租赁期和贴现率除外):
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2019年12月31日 |
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经营租赁ROU资产 |
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$ |
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经营租赁ROU资产,关联方 |
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经营租赁ROU资产总额 |
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流动租赁负债 |
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$ |
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流动租赁负债,关联方 |
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经营租赁负债总额 |
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加权-平均剩余租期(以年为单位) |
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加权平均贴现率 |
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% |
截至2019年12月31日,我们的剩余租赁负债约为美元。
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日止年度的租金开支约为$
F-17
2020年1月,我们签订了 a 租赁协议 使用BRE CA Office Owner LLC在圣地亚哥的办公空间,加利福尼亚预计将开始在……里面2020年5月,或这个圣地亚哥租赁公司。请参阅注释16,后续事件,了解更多有关圣地亚哥租赁公司.
诉讼
我们在正常业务运作过程中,可能会不时涉及与索偿有关的纠纷,包括诉讼。这些索赔中的任何一项都可能使我们承担昂贵的法律费用,虽然我们通常认为我们有足够的保险来覆盖许多不同类型的责任,但我们的保险公司可能会拒绝承保,或者我们的保单限额可能不足以完全满足任何损害赔偿或和解。如果发生这种情况,任何此类赔偿的支付都可能对我们的运营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外,任何此类索赔,无论成功与否,都可能损害我们的声誉和业务。我们目前并未参与任何法律诉讼,管理层认为个别或整体的不利结果将对我们的经营业绩或财务状况产生重大不利影响。
10.股东权益
2019年6月,我们完成了一次公开募股,在这次公开募股中,我们总共出售了
2019年3月,我们与中国签订了场内发行销售协议。SVB Leerink LLC和Stifel,Nicolaus&Company,InCorporation,SVB Leerink LLC and Stifel,Inc.或者2019年的自动取款机设施,根据该条款,我们可以随时全权决定发行总价最高可达$的普通股股票。
2018年7月,我们完成了公开募股,总共出售了
2018年1月,我们总共销售了
2017年8月,我们完成了公开募股,总共出售了
11.以股份为基础的薪酬
股权激励计划
2015年3月,我们的董事会通过了我们的修订和重新修订2014股权激励计划,或2014计划,它规定向我们的员工和其他服务提供商授予激励性股票期权、非法定股票期权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、基于业绩的股票奖励和其他形式的股权薪酬。以及我们普通股的可供未来授予的股票数量根据2014计划,到2025年1月1日,每年1月1日将自动增加
截至2019年12月31日,共计
F-18
股票期权
授予的所有股票期权的行权价不低于授予日该股票的估计公允市值。股票期权通常授予3%至3%以上的
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数量: 股票 |
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加权的- 平均值 锻炼 单价 分享 |
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加权的- 平均值 剩余 合同 期限(年) |
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集料 固有的 价值 |
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截至2018年12月31日未偿还 |
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授与 |
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练习 |
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取消 |
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截至2019年12月31日未偿还 |
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已归属,预计将于2019年12月31日归属 |
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可于2019年12月31日行使 |
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上表中的合计内在价值是我们普通股在2019年12月31日的收盘价与美元之间的差额。
下面以千为单位总结了有关股票期权的某些信息:
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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期内行使期权所收现金 |
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$ |
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期内行使期权的内在价值 |
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$ |
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$ |
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使用Black-Scholes模型估算授予员工的股票期权公允价值的假设如下:
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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加权平均授出日每股公允价值 |
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预期波动率 |
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预期期限(以年为单位) |
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5.50 — 6.08 |
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5.50 — 6.08 |
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5.50 — 6.08 |
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无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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— |
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— |
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在估计根据2014年计划发行的股票期权的公允价值时,预期波动率在一定程度上是基于我们的历史波动性和可比上市公司的历史波动性,因为我们的普通股自2015年9月16日以来才公开交易。由于缺乏期权行使的历史数据,我们采用简化的方法对期望期进行了估计。无风险利率是基于美国财政部的零息债券,到期日与被估值的预期期限相似。预期股息率为零,反映我们自成立以来一直未派发现金股利,在可预见的未来亦不打算派发现金股利。实际没收在发生时适用,以前确认的未完成必要服务的奖励的任何补偿成本将在没收奖励的期间冲销。
截至2019年12月31日,与期权相关的未确认估计薪酬支出为$
F-19
限制性股票奖
限制性股票奖励的授予价格等于授予当天的估计公平市值。限制性股票奖励一般授予
在截至2018年和2017年12月31日的年度内,归属的限制性股票奖励的公允价值总额为$
员工购股计划
2015年3月,我们的董事会通过了2015年员工购股计划,简称ESPP。ESPP允许符合条件的员工在规定的提供期间通过工资扣减以折扣价购买我们的普通股。符合条件的员工可以选择扣留最多
截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度,行使购买权收到的现金约为#美元。
使用Black-Scholes模型估算ESPP股票购买权的公允价值时所用的假设如下:
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
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2018 |
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加权平均授出日每股公允价值 |
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每股加权平均行权价 |
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预期波动率 |
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预期期限(以年为单位) |
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无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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— |
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— |
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在估计已发行ESPP购买权的公允价值时,预期波动率是基于我们的历史波动率。预计期限为六个月,代表每个购买期的长度。无风险利率以美国财政部零息债券为基础,到期日与预期期限相似。预期股息率为零,反映我们自成立以来一直未派发现金股利,在可预见的未来亦不打算派发现金股利。
F-20
下表汇总了所有基于股份的报酬安排的基于股份的报酬费用(以千为单位):
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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研发 |
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一般事务和行政事务 |
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以股份为基础的薪酬费用总额 |
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限制性股票奖励: |
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员工 |
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总计 |
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股票期权: |
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员工 |
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非员工 |
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总计 |
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员工购股计划: |
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员工 |
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总计 |
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12.关联方交易
我们的总裁兼首席执行官也是阿拉克斯的唯一管理成员,也是我们每个人和阿拉克斯的重要股东。以下是截至2019年12月31日、2018年和2017年与阿拉克斯的交易摘要:
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• |
资产购买协议 |
根据与阿拉克斯的资产购买协议,在截至2017年12月31日的一年中,我们向阿拉克斯支付了一笔里程碑式的付款,金额为#美元。
|
• |
设施转租 |
我们从阿拉克斯那里转租加利福尼亚州圣地亚哥的办公场所。截至2019年12月31日止年度、2018及2017年度与分租及新分租(视何者适用而定)有关的租金开支(包括营运成本)约为$
2016年12月,我们与WellSpring签订了新的转租合同,该合同于2019年8月从WellSpring分配给阿拉克斯,用于加利福尼亚州圣地亚哥的办公空间。新的分租租约于#年开始。
F-21
|
• |
管理费 |
我们与阿拉克斯签订了一项管理服务协议,根据该协议,阿拉克斯每月向我们支付管理服务费,费用是根据我们向阿拉克斯提供服务时发生的成本加上合理的加价计算的。*截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日止年度,我们录得约$
|
• |
服务协议 |
F-22
13。员工福利计划
我们为所有员工制定了明确的缴费401(K)计划。根据该计划的条款,员工可以按百分比或确定的补偿金额进行自愿供款。我们提供了一个安全的避风港
14.所得税
在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的几年里,我们做到了
我们的有效所得税税率与法定的联邦税率不同。
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截至2019年12月31日的年度, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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按法定联邦税率征收的所得税 |
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州所得税,扣除联邦福利后的净额 |
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研发税收抵免 |
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基于股份的薪酬 |
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其他 |
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减税和就业法案 |
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估值免税额 |
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所得税费用 |
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我们递延税金资产的重要组成部分如下所示(以千计):
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12月31日, |
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2019 |
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2018 |
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递延税项资产 |
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净营业亏损结转 |
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研发税收抵免结转 |
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基于股份的薪酬 |
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应计项目 |
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无形资产 |
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其他 |
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递延税项资产总额 |
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递延税项负债 |
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减去估值免税额 |
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递延税项净资产 |
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截至2019年12月31日,我们有联邦净运营亏损(NOL)结转RDS$
我们按照我们所在司法管辖区的税法的规定提交纳税申报单。由于未使用的净营业亏损和研发抵免的结转,我们自成立以来的纳税年度受到联邦和州司法管辖区的审查。我们没有,目前也没有受到联邦或任何州税务当局的审查。
F-23
管理层评估现有的正面和负面证据,以估计未来是否会产生足够的应税收入来使用现有的递延税项资产。根据证据的分量,包括我们自成立以来的有限存在和亏损,管理层已确定递延税项资产更有可能无法变现,因此已就递延税项计入全额估值拨备。估值免税额增加$
根据IRC第382和383条,如果所有权在三年内累计变更超过50%,我们的NOL或研发信贷结转的年度使用可能受到限制。我们之前完成了一项研究,以评估IRC第382节定义的所有权变更是否从我们的成立到2016年3月31日发生。根据这项研究,我们确定发生了所有权变更,但得出的结论是,年度使用量限制将足以在到期前利用我们的所有权变更NOL和研发积分。我们完成了其他研究,得出的结论是在2018年12月31日之前没有发生进一步的所有权变更。我们还没有完成2019年的研究,然而,我们预计NOL或研发信用的使用不会有任何实质性限制。未来的所有权变更可能会限制我们利用剩余税收属性的能力。任何因该等额外限制而在使用前到期的结转将从递延税项资产中剔除,并相应降低估值免税额。
根据权威指引,不确定所得税状况的影响在经相关税务机关审计后“更有可能”持续的最大金额确认。
下表汇总了与我们未确认的税收优惠相关的活动(单位为千):
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12月31日, |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
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年初未确认的税收优惠总额 |
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与上一年度税收状况有关的增加 |
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本年度税收头寸的增加 |
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年底未确认税收优惠总额 |
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我们的做法是在所得税费用中确认与所得税有关的利息和罚金。曾经有过
我们预计未确认的税收优惠在未来12个月内不会有重大变化。由于估值免税额的存在,我们未确认的税收优惠未来的变化不会影响我们的实际税率。
F-24
15.选定季度财务数据(未经审计)
以下是我们截至2019年12月31日和2018年12月31日的季度业绩摘要(单位:千)(每股数据除外):
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季度 |
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年终 |
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第一 |
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第二 |
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第三 |
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第四 |
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2019年12月31日 |
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运营费用 |
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净损失 |
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每股基本和摊薄净亏损 |
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Shared用于计算每股净亏损, 它是基本的和稀释的。 |
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季度 |
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年终 |
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第一 |
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第二 |
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第三 |
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第四 |
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2018年12月31日 |
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运营费用 |
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净损失 |
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每股基本和摊薄净亏损 |
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Shared用于计算每股净亏损, 它是基本的和稀释的。 |
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每个季度的每股净亏损都是独立计算的。因此,季度每股计算的总和不一定等于年度每股计算的总和。
16.后续事件
2020年1月8日,我们与BRE CA Office Owner LLC签订了圣地亚哥租约,租期约为
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