根据2020年5月5日以保密方式提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的文件

作为注册说明书草稿的第1号修正案

注册编号333-

美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格S-1

注册声明

在……下面

1933年证券法

Avidity Biosciences，Inc.

( 注册人在其章程中指定的确切名称)

特拉华州		2834		46-1336960
(述明或其他司法管辖权 公司或组织)		(主要标准工业 分类代码编号)		(税务局雇主 识别号码)

托里派恩斯路北10975号，150号套房

加利福尼亚州拉荷亚，92037

(858) 401-7900

(注册人主要执行机构的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

莎拉·博伊斯

总裁兼首席执行官 官员

Avidity Biosciences，Inc.

托里派恩斯路北10975号，150号套房

加利福尼亚州拉荷亚，邮编：92037

(858) 401-7900

(提供服务的代理商的名称、地址(包括邮政编码)和电话号码(包括区号))

复制到：

切斯顿·J·拉森 马修·T·布什 阿莱娜·P·埃利斯 Latham&Watkins LLP 12670高崖 驱动器 加利福尼亚州圣地亚哥，邮编：92130 (858) 523-5400		约翰·W·沃伦三世(John W.Wallen III)，博士。 总法律顾问 亲和力生物科学公司 Inc. 托里派恩斯路北10975号，150号套房 加利福尼亚州拉荷亚，92037 (858) 401-7900		理查德·C·西格尔 查尔斯·S·金(Charles S.Kim) 迪瓦卡尔·古普塔 蔡志伟(Will H.Cai) Cooley LLP 东门商场4401号 加利福尼亚州圣地亚哥，邮编：92121 (858) 550-6000

建议向公众销售的大概开始日期：在本注册声明宣布生效后，在切实可行的范围内尽快开始。

如果根据1933年《证券法》(Securities Act)第415条规定，本表格中登记的任何证券将以延迟或连续方式发售，请勾选以下复选框。☐

如果此表格是为 根据证券法下的规则462(B)注册发行的额外证券而提交的，请选中以下框，并列出相同 发售的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订，请选中以下框并列出同一产品的较早生效注册表的 证券法注册表编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后修订 ，请选中下面的复选框，并列出同一产品的较早生效注册表的证券法注册表编号。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、 非加速申请者、较小的报告公司还是新兴成长型公司。请参阅交易法规则12b-2中的大型加速申报公司、加速申报公司、较小报告公司、 和新兴成长型公司的定义。

大型加速滤波器		☐		加速文件管理器		☐
非加速文件服务器				规模较小的报告公司
新兴成长型公司

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期 来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

注册费的计算

拟注册的各类证券的名称		建议的最大值 聚合产品 价格(1)		数量 注册费(2)
普通股，每股面值0.0001美元		$		$

(1)	估计仅用于根据修订后的1933年证券法第457(O)条计算注册费。包括承销商有权购买的普通股。

(2)	根据规则457(O)基于建议的最高总发行价的估计计算。

注册人特此修改本注册声明的生效日期，以将其生效日期延后至注册人提交进一步修订 ，明确规定本注册声明此后将根据1933年证券法第8(A)条生效，或直至注册声明于证监会根据上述第8(A)条决定的日期 生效。

这份初步招股说明书中的信息不完整，可能会被更改。在提交给美国证券交易委员会的注册声明生效之前，我们不能 出售这些证券。本初步招股说明书不是出售这些证券的要约，也不是在 任何不允许要约或出售的州或其他司法管辖区征求购买这些证券的要约。

初步招股章程(待完成)

, 2020

股票

普通股

这是Avidity Biosciences，Inc.的普通股首次公开发行。我们正在发行我们的普通股。

在这次发行之前，我们的普通股还没有公开市场。我们已申请将我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码为 RNA。我们预计首次公开募股(IPO)价格将在每股$至 $之间。

根据美国证券交易委员会(SEC)适用的规则，我们是一家新兴的成长型公司，并已选择遵守本招股说明书和未来备案文件中某些降低的上市公司报告要求。

我们的业务和对我们普通股的投资涉及重大风险。这些风险在本招股说明书第12页开始的标题《风险因素》 中进行了说明。

美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有确定本招股说明书是否真实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

		每股				总计
首次公开发行(IPO)价格		$				$
承保折扣和佣金 (1)		$				$
扣除费用前的收益捐给Avidity Biosciences，Inc.		$				$

(1)	有关支付给 承销商的赔偿的其他信息，请参阅标题为？承保？的章节。

我们已授予承销商为期30天的选择权，可以按公开发行价减去承销折扣和佣金从我们手中购买最多 股额外普通股。

承销商预计在二零二零年 向购买者交付普通股。

联合簿记管理经理

考恩		SVB Leerink
瑞士信贷(Credit Suisse)		富国银行证券(Wells Fargo Securities)

, 2020

目录

		页面
招股说明书摘要		1
风险因素		12
关于前瞻性陈述的特别说明		71
市场和行业数据		72
收益的使用		73
股利政策		75
大写		76
稀释		78
选定的财务数据		81
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析		83
业务		98
管理		143
高管和董事薪酬		150
某些关系和关联人交易		169
主要股东		173
股本说明		175
符合未来出售条件的股票		181
美国联邦所得税对非美国持有者的重大影响		184
包销		188
法律事项		196
专家		196
在那里您可以找到更多信息		196
财务报表索引		F-1

吾等或承销商均未授权任何人向阁下提供本招股说明书或由吾等或代表吾等编制的或我们已向阁下推荐的任何免费撰写的招股说明书中包含的信息以外的信息。我们和承保人对其他人可能提供给您的任何其他信息的可靠性不承担任何责任，也不能提供任何保证。我们和 承销商仅在允许要约和销售的司法管辖区出售普通股，并寻求购买普通股的要约。本招股说明书或任何免费撰写的招股说明书中包含的信息仅在其日期为止是准确的， 无论其交付时间或我们普通股的任何出售。自那以后，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能发生了变化。

对于美国以外的投资者：我们没有，承销商也没有采取任何措施，允许在除美国以外的任何司法管辖区发行或拥有或 分发本招股说明书。拥有本招股说明书的美国境外人士必须告知自己，并遵守 有关发行普通股和将本招股说明书分发到美国境外的任何限制。

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危险因素

投资我们的普通股有很高的风险。在做出投资决定之前，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本招股说明书中的所有其他信息，包括本招股说明书其他部分以及管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析 中包含的财务报表和相关说明。如果下列任何风险得以实现，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格 可能会下跌，您可能会损失部分或全部投资。

与我们有限的运营历史、财务状况和资本要求相关的风险

我们的运营历史有限，自成立以来一直遭受重大运营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损 。我们可能永远不会产生任何收入，也可能永远不会盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床前阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以据此评估我们的业务和前景。我们的所有开发计划，包括我们的主要候选产品AOC 1001，都处于临床前开发或药物 发现阶段。我们从2012年开始运营，到目前为止，我们主要专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的专有AOC技术平台、确定候选产品、 建立我们的知识产权组合以及进行研究和临床前研究。我们基于AOC平台发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道我们是否能够 开发出临床开发成功的候选产品或具有商业价值的产品。作为一个组织，我们尚未完成任何临床试验，尚未获得监管部门的批准，尚未生产商业规模的产品，或 尚未安排第三方代表我们这样做，也未进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来成功或可行性的任何预测都可能不像 那样准确。

自成立以来，我们遭受了重大运营亏损 。自成立以来，我们没有任何获准销售的产品，也没有产生任何产品收入。如果我们的候选产品没有成功开发和批准，我们可能永远不会产生任何可观的 收入。截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1120万美元和2470万美元，截至2020年3月31日的三个月，净亏损为610万美元。截至2020年3月31日， 我们的累计赤字为2,830万美元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研发计划相关的费用以及与我们的 运营相关的一般和管理成本造成的。我们所有的候选产品都需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管部门的批准，并开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的未来将继续 蒙受损失，我们预计随着我们继续开发、寻求监管部门批准我们的任何候选产品并可能将其商业化，这些损失将大幅增加。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终商业化产生可观收入的产品。这将 要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床前研究和临床试验，确定候选主导产品，发现其他候选产品，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售

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我们可能获得监管部门批准的产品。我们只是处于这些活动的初级阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会 产生足以实现盈利的收入。此外，我们尚未证明有能力成功克服快速发展的新领域(尤其是生物制药行业)中的公司经常遇到的许多风险和不确定性。由于与生物制药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额、何时或 是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现盈利并保持盈利，可能会对公司的 价值产生不利影响，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品多样化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能 导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得这笔 必要的资金，或者根本不能获得资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划、商业化努力或其他运营。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们预计与我们正在进行的 活动相关的费用将会增加，特别是当我们对我们的开发计划进行正在进行的和计划中的临床前研究、为我们的候选产品启动临床试验以及为我们当前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品寻求监管批准的时候。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们还预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床前研究或临床试验的 结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，在此次发行 完成后，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们不能在需要时或以有吸引力的条件 筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们相信，此次发行的净收益，加上我们现有的现金、现金等价物和有价证券，将使我们能够至少在未来几个月为我们的运营提供资金。特别是，我们预计此次发行的净收益以及我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够 。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比我们 目前预期的更快地使用我们的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外的资金，通过公共或私募股权或债务融资或其他资本来源，包括潜在的额外合作、许可证和其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们 相信我们目前或未来的运营计划有足够的资金。试图获得额外的融资可能会使我们的管理层从我们的日常工作 活动，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

我们未来的资本需求将取决于许多因素， 包括但不限于：

●

我们正在进行或可能选择在未来进行的候选产品的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时机、发现、临床前研究和临床 试验；

●

如果任何候选产品获得批准，我们候选产品的制造和商业制造的成本和时间；

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●

对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

●

建立和维护协作、许可和其他类似安排的条款和时间；

●

获取、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；

●

我们努力加强运营系统和增聘人员，以履行我们作为上市公司的义务， 包括加强财务报告的内部控制；

●

随着我们临床前和临床活动的增加，与雇佣更多人员和顾问相关的成本增加；

●

根据我们与礼来公司(Lilly)的研究合作和许可协议(礼来协议)或任何未来合作协议向我们支付里程碑或其他付款的时间和金额；

●

如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；

●

我们有能力从第三方付款人那里获得足够的市场接受度、覆盖面和足够的补偿，以及 任何批准的产品都有足够的市场份额和收入；

●

建立和维护协作、许可和其他类似安排的条款和时间；以及

●

与我们可能获得许可或 获取的任何产品或技术相关的成本。

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准， 可能不会获得商业成功。我们的商业收入(如果有的话)将来自销售我们预计在很多年内不会有商业用途的产品(如果有的话)。

因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。按可接受的条款，我们可能无法 获得足够的额外融资，或者根本无法获得。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，包括此次发行中普通股的购买者，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果 我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的额外合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。 我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括 清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。我们与硅谷银行(SVB)的贷款和安全协议(修订后的贷款协议)涉及的协议，以及任何未来的债务融资和优先股融资(如果有)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出、宣布 股息或扣押我们的资产以确保未来的债务。这些限制可能会对我们开展业务和执行业务计划的能力产生不利影响。

如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的 未来收入流、研究计划、候选产品或AOC平台的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下通过股权 或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们将

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需要延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本希望 自行开发和营销的候选产品的权利。

与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险

我们的开发工作处于早期阶段，我们所有的开发项目都处于临床前或发现阶段。如果我们无法成功开发、 获得监管部门批准并最终将候选产品商业化，或者在此过程中遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。

我们正处于开发工作的早期阶段，我们所有的开发项目，包括AOC 1001，都处于临床前或药物发现阶段 。我们投入了几乎所有的精力来开发我们的AOC平台，确定潜在的候选产品，并进行临床前研究。在开始临床开发之前，我们需要通过IND 启用研究并获得美国食品和药物管理局(FDA)的授权，才能在IND下进行AOC 1001和我们的其他候选产品。我们创造产品收入的能力(如果有的话)将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多 年内都不会出现。我们候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

●

成功完成临床前研究并取得良好结果，包括符合良好实验室规范(GLP)的毒理学研究、动物体内生物分布研究和最低有效剂量研究；

●

FDA接受INDS，或类似的外国监管机构对AOC 1001和我们的其他候选产品进行 临床试验，以及我们对未来临床试验的建议设计；

●

临床试验登记成功并完成临床试验，结果良好；

●

证明其安全性和有效性，使有关监管部门满意；

●

接收适用监管机构的上市批准，包括FDA的新药申请(NDA)，并保持此类批准；

●

与我们的第三方制造商安排或建立商业制造能力；

●

建立销售、营销和分销能力，并在 批准时单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；

●

为我们的候选产品建立和维护专利和商业秘密保护或法规排他性；

●

我们的产品在获得批准后保持可接受的安全状况；以及

●

维护并壮大一个能够开发我们的产品和技术并将其商业化的人员组织。

如果我们无法开发我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，则无法成功将其商业化。 我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们基于我们的 AOC平台发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道我们是否能够开发出任何有商业价值的产品，或者竞争的技术方法是否会限制我们候选产品的商业价值或使我们的AOC平台过时。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化基于我们专有的AOC 平台的产品的能力，该平台利用了一种新颖和

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未经验证的方法。虽然基于我们的技术平台，我们已经取得了良好的临床前研究结果，但我们还没有、也可能不会成功地证明 任何候选产品在临床试验中或之后获得市场批准的有效性和安全性。我们的主要候选产品AOC 1001处于晚期临床前开发阶段，我们尚未完成任何候选产品的临床试验。我们 基于寡核苷酸治疗的研究方法和新方法可能无法成功识别其他候选产品，基于我们技术平台的任何候选产品可能被证明具有有害副作用，或者 可能具有其他特征，可能需要额外的临床测试，或者使候选产品无法销售或不太可能获得上市批准。此外，由于我们所有的候选产品和开发计划都基于我们的AOC平台，因此我们其中一个计划的不利发展可能会对我们其他计划的实际或感知成功可能性和价值产生重大不利影响。

此外，生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速。我们未来的成功将在一定程度上取决于我们使用AOC方法保持竞争地位的能力。如果我们不能站在技术变革的前沿，利用我们的AOC平台创造和开发候选产品，我们可能无法有效地竞争 。我们的竞争对手可能会因为现有技术方法的进步或开发新的或不同的方法(例如，包括使用与我们不同的mAb或转运蛋白与寡核苷酸的组合)而使我们的AOC方法过时，或限制我们候选产品的商业价值，从而潜在地消除我们认为从我们的研究方法和专有技术中获得的药物发现过程中的优势。相比之下，与试图使用类似方法的其他公司相比，不利的发展可能会对我们的AOC平台的实际或感知价值以及我们候选产品的潜力产生不利影响。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响 并可能导致我们停止运营。

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程和不确定的结果，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们尚未在临床试验中测试我们的任何候选产品，我们的候选产品在临床试验中可能没有 个有利的结果(如果有的话)，或者没有及时获得监管部门的批准(如果有的话)。

临床前和临床 开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。我们不能保证任何临床前研究或临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)，并且在临床前研究或临床试验过程中的任何时间都可能发生失败 。尽管临床前或临床结果前景看好，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出人意料地失败。本行业候选产品的历史故障率 很高。

候选产品的临床前研究或临床试验的结果可能无法 预测候选产品的后续临床试验结果，临床试验的中期、背线或初步结果不一定代表最终结果。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示 所需的安全性和有效性特征，尽管已通过临床前研究和初步临床试验取得进展。特别是，虽然我们已经针对罕见肌肉疾病对AOC 1001和其他潜在候选产品 进行了某些临床前研究，但我们不知道AOC 1001或其他潜在候选产品在未来的临床试验中是否会像在之前的研究中那样发挥作用。我们在临床前动物模型中观察到的我们的产品 候选产品的积极结果可能不能预测我们未来的人类临床试验。此外，对于我们正在追求的一些迹象，包括DM1，没有

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人类疾病的动物模型，因此动物模型可能无法预测人类疾病的结果。在基于临床前研究和早期临床试验的临床试验中观察到出乎意料的结果并不少见，尽管早期结果非常有希望，但许多候选产品在临床试验中失败了。我们目前正在对AOC 1001进行启用IND的研究。 如果在这些研究中或在我们的任何其他开发计划的启用IND的研究中观察到意外的观察结果或毒性，这将推迟AOC 1001或我们的其他 开发计划的临床试验。此外，临床前和临床数据可能会受到不同解释和分析的影响。生物制药和生物技术行业的许多公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。

由于上述原因，我们不能确定我们正在进行的和计划中的 临床前研究和计划中的临床试验是否会成功。在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些适应症和 其他适应症中获得监管批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们计划的临床试验的开始或完成、终止或暂停方面的任何困难或延迟 都可能导致我们的成本增加、延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在我们为候选产品启动临床试验之前，我们必须向FDA或类似的外国监管机构提交临床前研究结果以及其他信息，包括有关候选产品的化学、制造和控制以及我们建议的临床试验方案的信息，作为IND申请或类似监管申请的一部分， 需要 才能授权进行临床开发。我们目前正在进行AOC 1001的IND支持研究，预计将在2021年提交IND。我们预计在2021年底启动AOC 1001的1/2期临床试验。在启动临床开发之前，我们还需要完成启用IND的研究，并为我们的其他开发计划提交IND。FDA或类似的外国监管机构可能要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们根据任何IND或类似的监管申请启动临床试验，这可能会导致延迟并增加我们的临床前开发计划的成本 。我们计划中的AOC 1001或任何其他候选产品临床试验的开始或完成时间出现任何此类延误，都可能严重影响我们的产品开发成本。

我们不知道我们计划中的试验是否会按时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成 可能会因多种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

●

获得监管部门批准开始试验或者与监管部门就试验设计达成共识 ；

●

FDA或类似的外国监管机构不同意我们的临床研究的设计或实施 ；

●

与合同研究机构(CRO)和临床试验地点达成协议的任何失败或延误，其条款可以进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和临床试验地点之间存在很大差异；

●

获得一个或多个机构审查委员会(IRBs)的批准；

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IRBs拒绝批准、暂停或终止在调查现场进行的试验，禁止招收 个额外的受试者，或者撤回对试验的批准；

●

修改临床试验方案；

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临床站点偏离试验方案或者退出试验的；

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生产足够数量的可供临床试验使用的候选产品；

●

受试者未能以我们预期的速度登记或留在我们的试验中，或未能回来接受治疗后的随访，包括受试者因搬家而未能留在我们的试验中。

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由新型冠状病毒新冠肺炎株引起的限制、健康原因或其他原因；

●

受试者为我们正在开发的候选产品的适应症选择替代疗法，或者 参与竞争性临床试验；

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缺乏足够的资金来继续临床试验；

●

出现严重或意想不到的药物不良反应的受试者；

●

在其他公司进行的同类药物试验中发生严重不良事件的；

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选择需要长时间临床观察或分析结果数据的临床终点；

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由于违反当前的良好制造规范(CGMP)法规或其他适用要求，或者在生产过程中对候选产品的感染或交叉污染，FDA或类似的外国 监管机构要求生产我们候选产品或其任何组件的工厂暂时或永久关闭；

●

可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改；

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第三方临床研究人员失去进行临床试验所需的执照或许可，未按预期时间表或与临床试验规程、良好临床实践(GCP)或其他法规要求相一致的方式进行临床试验。

●

第三方承包商未及时或准确地进行数据收集或分析；或

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第三方承包商因违反监管要求而被FDA或其他政府或监管机构禁止、暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销申请。

此外，新冠肺炎大流行造成的中断可能会增加我们在启动、登记、进行或完成我们计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或 延迟的可能性。如果我们、进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监控委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止临床试验，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行 临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、 不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外， 监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们将临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响成本、时间安排或临床试验的成功完成。

此外，在国外进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品 所做的那样，会带来额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括在国外登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些国家相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并因此类服务获得 报酬。在某些情况下，我们可能需要向fda或

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可比的外国监管机构。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了 利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点生成的数据的完整性， 临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的 营销审批被拒绝。

如果我们延迟完成或终止我们候选产品的任何临床试验 ，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将 增加我们的成本，减慢我们的候选产品开发和审批流程，并危及我们开始产品销售和创收的能力。

此外，许多导致或导致临床 试验终止或暂停、开始或完成延迟的因素最终也可能导致拒绝监管部门对候选产品的批准。我们可能会对我们的候选产品进行配方或生产更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来 。因此，我们的临床试验出现的任何延迟都可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，而我们的竞争对手可能会 先于我们将产品推向市场，而我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中招募受试者时遇到困难，我们的临床 开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的 候选产品进行临床试验。受试者登记是临床试验时间安排中的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、登记的患者无法完成临床试验的风险、我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、相互竞争的临床试验和临床医生以及 患者对正在研究的产品候选的潜在优势和风险的看法。包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新产品，以及 任何正在开发的候选产品。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的受试者。任何计划的临床试验的潜在受试者可能没有被充分诊断或识别出患有我们所针对的疾病，或者可能不符合此类试验的入选标准。我们最初正在开发针对基因定义的罕见肌肉疾病的候选产品，患者池有限，可供 临床试验使用。基因定义的疾病，包括我们目前的候选产品所针对的疾病, 发病率低，患病率低。我们在确定和招募具有适合我们计划的临床试验的疾病阶段 的受试者以及在治疗期间和治疗后对这些受试者进行充分监测方面也可能会遇到困难。如果我们无法找到足够数量的合格受试者 来参与FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断受试者的过程可能会被证明是昂贵的。

19

我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需随访期的完成情况。我们临床试验的资格标准一旦确定，将进一步限制可用的试验参与者。 如果患者出于任何原因不愿意参与我们的试验，包括存在针对相似患者群体的并行临床试验或获得批准的疗法，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募受试者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会延迟。我们无法为未来的任何临床试验招募足够数量的受试者 将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们希望依靠CRO和临床试验地点来确保我们未来临床试验的正确和及时进行 ，虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响将是有限的。

我们不能 向您保证，我们在确定预期临床试验时间表时使用的假设是正确的，或者我们不会遇到登记延迟的情况，这会导致此类试验延迟完成超过我们的预期时间表。

使用我们的候选产品可能与副作用、不良事件或其他属性或安全风险相关，这可能会延迟或阻止批准、 导致我们暂停或中止临床试验、放弃候选产品、限制已批准标签的商业形象或导致其他可能严重损害我们的业务、前景、运营 结果和财务状况的重大负面后果。

我们还没有在人体临床试验中对任何候选产品进行评估。虽然其他寡核苷酸疗法已获得监管批准，但我们的AOC将寡核苷酸与单抗相结合，是一种新的寡核苷酸疗法，与更成熟的疗法类别或基于寡核苷酸或单抗的疗法相比，这可能会带来与AOC 1001和 其他AOC疗法的安全性相关的更高的风险不确定性。此外，涉及使用寡核苷酸疗法的临床试验数量有限，没有涉及我们AOC平台中使用的专利技术的临床试验 。我们无法预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否会在人体内被证明是安全的。与 生物制药的一般情况一样，可能会有与我们的候选产品使用相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能显示副作用或意想不到的特征的严重程度和盛行率，这是不可接受的。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或类似的外国监管机构的监管批准 。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或登记患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。 任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中 与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃其开发，或将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些用途或子群中，不良副作用或其他 特征不太普遍、不太严重或从风险效益的角度看更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期(如果获得批准)。在我们开始临床试验之后，我们可能还需要根据 研究结果修改我们的研究计划。许多在早期测试中最初显示出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻碍该化合物的进一步发展。此外，监管机构 可能会得出不同的结论，或者需要额外的测试来确认这些决定。

当我们在更大、更长时间和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者当这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们受到监管)时，这是可能的。

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受试者可能会 报告在早期试验中观察到的批准、疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在先前试验中未发生或未检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或批准后才知道(如果有的话)，这些发现可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。

使用我们的产品治疗的患者，如果获得批准，可能会经历以前未报告的不良反应，FDA或其他 监管机构可能会要求额外的安全数据，作为我们努力获得我们的候选产品批准的条件，或与此相关。如果我们的产品(如果有)上市后发生或发现安全问题，我们 可能会做出决定或被监管部门要求修改我们的产品标签，召回我们的产品，甚至撤销对我们产品的批准。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品 导致的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

●

监管部门可以撤销、暂停或者限制对该产品的批准，或者对其 制造或者分销申请禁制令；

●

我们可能会被要求召回一种产品或改变给患者服用该产品的方式；

●

监管机构可能要求在标签上附加警告，例如黑匣子警告或 禁忌语；

●

我们可能需要实施风险评估和缓解策略(REMS)或创建药物指南，概述此类副作用的风险 以分发给患者；

●

我们可能被要求改变产品的分销方式，进行额外的临床试验或更改产品的标签，或者被要求进行额外的上市后研究或监测；

●

我们可能会被起诉，并对给病人造成的伤害承担责任；

●

产品的销售量可能会大幅下降，或者产品的竞争力可能会下降；以及

●

我们的声誉可能会受损。

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能 严重损害我们的业务、运营结果和前景。

作为一个组织，我们从未进行过任何临床试验或提交过监管审批申请 ，可能无法对我们的任何候选产品执行此操作。

我们的候选产品开发工作处于早期阶段 ，我们需要成功完成启用IND的研究、第一阶段临床试验以及后期和关键临床试验，才能获得FDA或类似的外国 监管部门批准将AOC 1001或任何其他候选产品推向市场。进行临床试验和提交成功的NDA是一个复杂的过程。作为一个组织，我们计划在2021年开始我们的第一阶段1/2临床， 如果获得在IND下进行的授权， 。我们之前没有进行过任何临床试验，作为一家公司，我们在准备、提交和起诉监管文件方面的经验有限，也没有为任何候选产品提交 IND或NDA或其他类似的外国监管文件。此外，我们与FDA的互动有限，不能确定需要多少AOC 1001或任何其他候选产品的临床试验，或者这些试验应该如何设计。因此，我们可能无法成功高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致监管部门提交并批准我们的任何候选产品。 我们可能需要更多时间

21

成本高于我们的竞争对手，可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或延迟我们计划的临床 试验，可能会阻止或延迟我们提交候选产品的NDA并将其商业化。

我们的候选产品必须遵守广泛的 法规和合规性，这既昂贵又耗时，这样的法规可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的审批。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销、分销 和不良事件报告，包括提交安全和其他信息，都受到美国FDA和国外市场类似外国监管机构的广泛监管。 在美国，我们在获得FDA监管批准之前，不允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程成本高昂，通常需要在临床 试验开始后数年才能完成，而且可能会因候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体的不同而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批流程中拥有相当大的自由裁量权，包括可以基于多种原因延迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了大量时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。在我们获得FDA批准之前，我们以及目前或未来的任何合作伙伴都不允许在美国销售我们的任何候选产品。

在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，我们或我们的合作者必须通过充分且受控良好的临床试验提供充分的证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。 临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA和类似的 外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构(视情况而定)还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验， 或者可能会反对我们临床开发计划的内容。

FDA或类似的外国监管机构可以基于多种原因推迟、限制或拒绝对候选产品的批准，包括：

●

这些权威机构可能不同意我们或我们当前或未来的合作者的临床试验的设计或实施 ；

●

我们的临床试验或结果的阴性或模棱两可的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构批准的统计显著性水平 ；

●

我们临床试验的参与者或 使用与我们候选产品相似的药物的个人可能会经历严重和意想不到的药物相关副作用；

●

这些机构可能不接受在临床机构或在医疗标准可能与美国不同的国家进行的试验的临床数据；

●

我们或我们当前或未来的任何合作伙伴可能无法证明候选产品是安全和 有效的，并且候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；

●

这些权威机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；

●

这些机构可能不同意从我们候选产品的临床试验中收集的数据是可接受的，或者 不足以支持提交保密协议或其他

22

提交或获得美国或其他地方的监管批准，此类机构可能会对额外的临床前研究或临床试验提出要求；

●

这些权威机构可能不同意我们候选产品的配方、标签和/或规格；

●

只有那些明显比我们申请的更有限和/或对分发和使用有其他 重大限制的适应症才能获得批准；

●

这些机构可能会发现我们的第三方 制造商的制造流程、审批政策或设施存在缺陷，我们或我们当前或未来的任何合作伙伴都与这些制造商签订了临床和商业供应合同；

●

此类机构的法规可能会发生重大变化，导致我们或我们未来的任何潜在合作者的临床数据不足以获得批准；或

●

此类机构可能会因为提交的内容或格式等原因而不接受提交。

关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及 额外的产品测试、行政审查期以及与价格主管部门的协议。此外，对某些上市生物药品的安全性提出质疑的事件可能会导致FDA和 类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得 适用的监管批准方面的任何延误都将阻止我们或我们未来的任何潜在合作伙伴将我们的候选产品商业化。

我们可能会花费 有限的资源来追求特定的候选产品，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或指示。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品和特定的适应症。因此，我们可能会放弃 或推迟寻找可能具有更大商业潜力的其他候选产品的商机。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。 我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场 ，在保留该候选产品的独家开发 和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过协作、许可和其他类似安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们可能无法获得或维护我们的任何候选产品的孤立药物指定， 并且我们可能无法保持与孤立药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少的患者 人群的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种产品旨在治疗一种罕见的疾病或病症，FDA可以将其指定为孤儿产品，这种罕见疾病或疾病通常被定义为在美国患者人数少于200,000人 ，或在美国患者人数超过200,000人，但没有合理的期望在美国从销售中收回开发药物的成本 。 这一定义通常是指在美国的患者人数少于200,000人 ，而在美国的患者人数超过200,000人，但没有合理的预期可以从美国的销售中收回研发药物的成本 。在欧盟，欧洲药品管理局(EMA)孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进用于诊断、预防或 治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病的产品的开发，这种疾病在欧盟影响不超过每10,000人中就有5人。我们在美国还没有收到任何候选产品的孤儿药物称号。我们可能会在美国和欧盟申请 孤儿药物称号

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适用于DM1患者的AOC 1001，我们可能会为我们的某些其他候选产品申请孤儿药物称号。不能保证FDA或EMA的孤儿药物产品委员会会为我们申请的任何适应症授予孤儿称号，也不能保证我们能够保持这样的称号。

在美国，孤儿指定使一方有权获得财政奖励，例如获得临床试验费用赠款资金的机会、 税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有孤儿指定的候选产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的第一次批准，则该产品 有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请(包括NDA)在七年内销售相同适应症的同一产品，除非在有限情况下，例如显示出 相对于具有孤儿药物独占性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧洲，适用的专营期为10年，但如果产品不再符合孤儿指定标准，或者如果产品的利润足够高，则市场专有期不再合理，则可将此专有期缩短至6 年。

即使我们获得了某个产品的孤立药物独占权，这种独占性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的 药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，FDA或类似的外国监管机构也可以随后针对相同的情况批准相同的药物，前提是监管机构得出结论认为，后来的药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献。如果FDA后来确定最初的指定请求存在重大缺陷，则孤儿药物的排他性也可能会丧失。此外，孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准含有不同活性成分的相同或类似适应症的竞争药物。此外，如果后续药物被批准 以与我们任何获得上市批准的候选产品相同或相似的适应症上市，我们可能会面临更激烈的竞争，失去市场份额，而不考虑孤立药物的独家经营权。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或审批过程中给药物带来任何优势。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求FDA的 突破性疗法指定或快速通道指定，但我们可能不会获得此类指定，即使我们获得了此类指定，此类指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或审批流程 ，也不会增加我们的产品候选获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求 突破性治疗或快速通道认证。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果 。对于已被指定为突破性疗法的药物或生物制品，FDA与试验赞助商之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径，同时最大限度地减少处于无效控制方案中的患者数量。

被FDA指定为突破性疗法的药物或生物制品 也有资格获得快速审查和批准。如果候选产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且临床或临床前数据显示有可能解决该疾病未得到满足的医疗需求 ，则赞助商可以申请快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予此称号，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得此称号，我们也不能 向您保证FDA会决定授予该称号。

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即使我们获得了一个或多个候选产品的快速通道认证，与非快速FDA审查程序相比，我们可能不会体验到更快的开发流程、审查或批准。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再受支持，它可能会撤销该指定。仅指定快速通道并不能保证符合FDA优先审查程序的资格 。

是否授予突破性治疗或快速通道指定由FDA自行决定。 因此，即使我们认为我们的某个候选产品符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的这些指定 可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能保证FDA最终 批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些指定，FDA稍后也可能会决定该候选产品不再符合资格条件。

我们可能会在美国以外的地方为我们的候选产品进行某些临床试验。然而，FDA和其他国外同类机构可能不会 接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。

我们可能会在美国以外为我们的候选产品进行一项或多项临床试验。虽然FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验数据，但接受这些数据需要遵守FDA施加的某些条件。如果外国临床试验的数据打算用作美国上市审批的基础，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据适用于美国 人口和美国医疗实践；研究由公认能力的临床研究人员进行；并且数据被认为是有效的，无需FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA可以通过现场检查或其他适当方式验证数据。对于仅在 美国以外的地点进行且不受IND约束的研究，FDA要求临床试验必须根据GCP进行，并且FDA必须能够通过 现场检查验证来自临床试验的数据(如果它认为有必要进行此类检查)。对于不受IND约束的此类研究，FDA通常不会预先对研究的临床方案发表意见，因此 FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床试验。 不能保证FDA会接受来自在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受我们候选产品的临床试验数据，很可能会导致需要额外的 临床试验, 这将是昂贵和耗时的，并延迟或永久停止我们的候选产品的开发。

在美国以外进行 临床试验还会使我们面临更多风险，包括与以下各项相关的风险：

●

其他外国监管要求；

●

外汇波动；

●

符合国外制造、海关、运输和仓储要求；

●

医疗实践和临床研究中的文化差异；以及

●

一些国家对知识产权的保护力度减弱。

我们不时公布或公布的临床前研究和临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者 数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的中期、初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，以及

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在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们还会进行假设、估计、 计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，一旦收到其他数据并进行全面评估，我们报告的中期、初步或背线结果可能与相同试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据还需要经过审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。我们还可能不时披露临床研究中的临时、初步或背线数据。我们可能完成的临床试验的中期、背线或初步数据可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的出现而发生实质性变化，这可能会导致一个或多个临床结果发生重大变化。 初步数据、背线数据或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能 以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的整体价值。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的材料或其他信息 应包括在我们的披露中的适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来有关特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的 候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和 其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及 其他可能影响FDA履行日常职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对资助 研发活动的其他政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药和生物制品或对 批准的药品和生物制品进行修改所需的时间，以获得必要的政府机构的审查和/或批准，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中(包括从2018年12月22日开始的35天内)， 美国政府已多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA关键员工休假并停止关键活动。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布打算 推迟对外国制造设施和产品的大部分检查，随后在2020年3月18日，食品和药物管理局宣布打算暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。 美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情。如果政府长时间关门，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他机构

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如果监管机构无法进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构 及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依靠第三方进行临床前研究，并将依靠第三方进行未来的临床试验。如果这些第三方 未能成功履行其合同职责、遵守适用的法规要求或在预期的最后期限内完成，我们的开发计划以及我们寻求或获得监管部门批准或将我们的产品商业化的能力可能会被推迟 候选产品。

我们依赖第三方进行我们的临床前研究，并希望依赖这些第三方进行我们未来的临床试验，包括我们计划的AOC 1001的1/2期临床试验。具体地说，我们已经并打算使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问来根据我们的临床规程和法规要求进行我们的 临床前研究和计划中的临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和计时以及随后 收集和分析数据方面发挥着重要作用。虽然我们已经并将会达成协议，规范我们第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响力有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO 必须遵守GCP要求，这是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP 。如果我们或我们的任何CRO或试验地点未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的， FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。此外, 我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。 我们未能遵守这些法规可能需要我们重复临床试验，这将延误监管部门的审批过程。

不能保证我们的任何CRO、调查人员或其他第三方将投入足够的时间和资源进行此类试验或按照合同要求进行试验。如果这些第三方中的任何一方未能在预期截止日期前完成，遵守我们的 临床方案或符合法规要求，或以其他不符合标准的方式执行，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与包括我们的竞争对手在内的其他商业实体有关系 ，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，我们临床试验的首席研究员 预计将不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的 利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑， 临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA推迟或拒绝我们提交的任何NDA。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法按 商业合理条款或根本无法与替代第三方达成安排。更换或增加额外的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外成本，需要我们管理层的时间和精力。此外，有一个自然的过渡期，当 个新的CRO

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开始工作。因此，延迟会发生，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地处理与CRO、 调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和 前景造成实质性的不利影响。

我们依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床开发。这种对第三方的依赖 增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会延误、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营制造设施，也没有发展自己的临床或商业规模制造能力的计划。我们依赖于， 并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品以及用于临床前和临床开发的相关原材料，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得了 市场批准)。第三方制造商用于生产我们候选产品的设施必须得到FDA和任何类似的外国监管机构的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议或向外国监管机构提交任何类似的文件后进行。我们不控制第三方制造商的制造过程，并且完全依赖第三方制造商遵守cGMP要求来生产产品。 如果这些第三方制造商不能成功生产符合我们的规范以及FDA或任何类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或 保持对其制造设施的监管批准。我们的AOCs，包括AOC 1001，由一种与寡核苷酸治疗相结合的专有mAb组成。我们所有的mAb都是从存储在 细胞库中的细胞开始制造的。我们有多个正常工作的细胞库和一个根据cGMP制造的mAb的主细胞库，并相信如果任何细胞库在灾难性事件中丢失，我们将有足够的备份。但是，我们 可能会丢失多个细胞库，并因需要更换细胞库而影响我们的生产。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够质量控制的能力。, 质量保证和 合格人员。如果FDA或任何类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的 制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的 法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、扣押或召回候选产品或产品、运营限制 和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

如果我们或第三方未能 按照商业上合理的条款并遵守cGMP执行我们的制造要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

●

无法启动我们正在开发的候选产品的临床试验；

●

延迟为我们的候选产品提交监管申请或获得上市批准；

●

让第三方制造设施或我们的制造设施接受监管部门的额外检查 ；

●

要求停止开发或召回我们的候选产品批次；以及

●

如果我们的候选产品获准上市和商业化，则无法满足 我们候选产品或任何其他未来候选产品的商业需求。

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此外，我们可能无法与第三方制造商建立任何协议，也无法以可接受的条款这样做 。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

●

第三方制造商未遵守法规要求并保持质量保证；

●

第三方违反制造协议的；

●

没有按照我们的规格制造我们的产品；

●

没有按照我们的计划生产我们的产品，或者根本没有；

●

盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及

●

第三方在代价高昂或给我们带来不便的时间终止或不续订协议。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争 制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或市场审批，任何相关的 补救措施实施起来可能成本高昂或耗时。我们目前没有安排多余的供应或第二来源的所有必要原材料用于生产我们的候选产品。如果我们现有的 或未来的第三方制造商不能按约定运行，我们可能会被要求更换这些制造商，并且我们可能无法及时或根本无法更换它们。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时获得市场批准并具有竞争力的产品进行商业化的能力产生不利影响。

我们对第三方的依赖 要求我们共享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们目前依赖第三方来生产我们的候选产品并进行质量测试，所以我们有时必须与他们共享我们的专有 技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议(如果适用)、合作 研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制 第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密 被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术或违反这些协议而被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将 损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

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我们依赖礼来公司的协议，以发现、开发和商业化针对免疫学和其他选择适应症中的特定靶点的AOC。在某些情况下，礼来公司可能会为了方便而单方面终止协议，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

2019年4月，我们签订了礼来公司协议，以发现、开发和商业化针对免疫学和其他选择适应症(Lilly AOCs)中的特定靶点的AOC。根据礼来公司的协议，礼来公司将独自负责为礼来公司AOC的临床前研究和发现活动、临床开发、监管批准和商业化提供资金 。根据礼来协议的条款，礼来公司主要控制研发活动，我们对此类活动缺乏控制可能会导致礼来公司AOC的开发和商业化出现延误或其他困难。与礼来公司的任何纠纷都可能导致礼来公司AOC的研究、开发或商业化的延迟或终止，并可能导致代价高昂的诉讼，转移我们管理层的注意力和资源。 日常工作这些活动可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

此外，礼来公司可以终止礼来公司协议(包括为方便起见)，如果礼来公司终止礼来公司协议，我们将被 阻止获得协议下的任何研发资金、里程碑付款、版税支付和其他福利。此外，礼来公司终止礼来公司协议的任何决定都可能对公众对我们AOC候选产品的看法产生负面影响 ，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们不能就与礼来公司的合作成功提供任何保证。上述任何事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大 不利影响。

我们可能会寻求加入其他合作、许可证 和其他类似的安排，但可能不会成功，即使我们成功了，也可能会放弃宝贵的权利，并且可能无法实现此类关系的好处。

由于候选产品的开发或商业化所需的资金成本或制造限制，我们可能会寻求就候选产品的开发或商业化达成合作、合资企业、许可和其他类似安排 。我们为我们的候选产品建立此类合作的努力可能不会成功，因为我们的研究和 开发管道可能不充分，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能认为我们的候选产品不具备 展示安全性和有效性或重大商业机会所需的潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。作为任何此类安排的一部分，我们可能不得不放弃 对我们未来的收入流、研究计划、候选产品或AOC平台的宝贵权利，或按可能对我们不利的条款授予许可，此类安排可能会限制我们与其他潜在合作伙伴签订 其他协议。我们不能确定，在合作、许可或战略交易之后，我们是否会获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

即使我们成功地建立了此类合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或审批延迟、候选产品的安全性受到质疑或获得批准的候选产品的销售情况不令人满意，我们可能无法 维持此类合作。

此外，我们的战略合作伙伴可能会终止未来的任何潜在合作，因此我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利 。此外，如果获得批准，战略合作伙伴可以协商某些权利来控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策，并且不能在 中进行这些活动

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方式与我们相同。如果我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力(如果它们进入市场)，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准， 可能会受到标签和其他营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品 候选产品在获得批准时遇到了意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

在我们的任何候选产品获得潜在批准后，FDA可能会对产品的指定用途或营销施加重大的 限制，或对可能昂贵且耗时的审批后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求，以监控该产品的安全性和有效性 。FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限的 分发方法、患者登记表和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们产品的制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验是否继续符合cGMP和GCP要求。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件 ，或我们的第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，可能会导致除其他事项外：

●

限制我们产品的销售或制造，将产品从市场上撤回，或自愿或 强制召回产品；

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对产品分销或使用的限制，或进行上市后研究或临床试验的要求；

●

罚款、赔偿、返还利润或收入、警告信、无标题信或暂停临床试验；

●

FDA拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请，或暂停或 撤销批准；

●

产品被扣押或扣留，或拒绝允许我们的产品进出口；以及

●

禁制令或施加民事或刑事处罚。

发生上述任何事件或处罚都可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力， 可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。

此外，如果我们的任何候选产品 获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。美国食品药品监督管理局严格监管有关药品的促销声明。具体地说，产品不得用于未经FDA批准的用途，如产品的批准标签所反映的那样。( 具体而言，不得推广该产品用于未经FDA批准的用途，如该产品的批准标签所反映的那样)。如果我们获得候选产品的市场批准，医生可能会在其独立的 医学判断中，以与以下内容不一致的方式向患者开具该产品的处方

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批准的标签。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在产品标签外使用的问题上的沟通。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构积极 执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会受到 重大制裁。联邦政府已经对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。 FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

FDA和其他监管机构的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的审批。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何 营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，本届美国政府的某些政策可能会影响我们的业务和 行业。也就是说，本届美国政府已经采取了几项行政行动，包括发布多项行政命令，这可能会对FDA让 参与常规监管和监督活动(如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规)的能力造成重大负担，或以其他方式严重拖延。很难预测这些行政行动(包括行政命令)将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些行政行动限制了FDA在正常过程中进行监督和执行活动的能力 ，我们的业务可能会受到负面影响。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或 采用新要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的 业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们候选产品的商业成功将取决于市场对此类候选产品的接受程度 医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人。

我们的候选产品 可能不会在商业上取得成功。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场认可。我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。市场对我们产品的接受程度将取决于许多 因素，包括：

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与其他更成熟的产品相比，展示了临床疗效和安全性；

●

我们的候选产品被批准的适应症；

●

我们目标患者群体的限制以及FDA批准的任何标签中包含的其他限制或警告；

●

医疗服务提供者及其患者接受相关适应症的新药；

●

我们产品的定价和成本效益，以及与 替代疗法和疗法相关的产品治疗成本；

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我们有能力从政府医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助、私人医疗保险公司和其他第三方付款人)获得并保持足够的第三方保险和足够的报销 计划；

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●

患者是否愿意支付全部或部分费用 自掏腰包在没有足够的第三方保险和足够的报销的情况下，与我们的产品相关的成本；

●

对我们产品使用的任何限制，以及任何不良影响的流行程度和严重程度；

●

潜在的产品责任索赔；

●

我们的产品和竞争药品上市的时机；

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我们或我们当前或未来任何潜在合作伙伴的销售和营销策略的有效性；以及

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与该产品有关的不良宣传。

如果任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人或患者的足够认可，我们 可能无法从该产品中获得足够的收入，也可能无法盈利或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会 成功。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。如果我们被发现或被指控不正当地推广标签外使用，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管机构严格监管有关处方药的促销声明，如果获得批准，我们的候选产品 也将如此。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如该产品的批准标签所反映的那样。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已经对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司 从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能 成功管理我们候选产品的促销，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们候选产品的成功商业化(如果获得批准)将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司 建立的保险范围、足够的报销水平和优惠的定价政策。如果我们的产品不能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们 创收的能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销充足，对于大多数患者来说都是能够负担得起我们的候选产品等处方药的关键。我们能否通过第三方付款人为我们的产品实现覆盖范围和可接受的 报销水平，这将影响我们成功将这些产品商业化的能力。此外，我们正在初步开发针对少数患者 人群的罕见肌肉疾病的候选产品。为了使专为治疗较小患者群体而设计的产品在商业上可行，此类产品的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们 需要为任何患者人数较少且潜在市场规模较小的已批准候选产品实施覆盖和报销策略。即使我们通过第三方付款人获得特定产品的保险， 由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为无法接受的共同付款。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和充分报销可能特别困难，因为此类药物通常价格较高。此外，产品本身或使用产品的治疗或程序可能无法 单独报销，这可能会影响医生的利用率。

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我们不能确保我们可能开发的任何产品都能在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，而且未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。

第三方付款人越来越多地挑战生物制药 产品和服务的价格，许多第三方付款人可能会在有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会将我们的产品视为可替代产品，并且只向患者报销价格较低的产品。即使我们成功地证明我们的产品提高了疗效或改善了给药的方便性，但现有药物的定价可能会限制我们对产品的收费金额 。这些付款人可能拒绝或撤销给定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法 实现产品开发投资的适当回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得满意的 财务回报。

与新批准的 产品的第三方付款人覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。某些第三方 付款人可能需要预先批准新的或创新设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测 第三方付款人将就我们产品的承保范围和报销做出什么决定。

获取和维护报销状态非常耗时、成本高且不确定。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他们的药品覆盖和报销政策的典范。但是，美国的第三方付款人之间没有统一的 产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将始终如一或 首先获得。此外，有关报销的规章制度经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规章制度很可能会发生变化。

在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，我们 相信欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的 价格控制机制的制约。其他国家允许公司固定自己的医疗产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价方面的其他变化 法规可能会限制我们能够对产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以 产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和 国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准的产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品支付足够的费用或提供足够的付款。我们预计将 遇到与以下方面相关的定价压力

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由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及额外的法律变化，我们的任何产品都无法销售。总体上，医疗费用，特别是处方药、外科手术和其他治疗费用的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更 有效，我们的业务以及我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。

生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，对专有和创新产品和候选产品的重视程度很高。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发 与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和流程。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争。 我们相信，目前有相当数量的产品正在开发中，未来可能会投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的疾病。特别是，RNA靶向治疗之间存在着激烈的竞争。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，这些机构可能会积极参与我们的目标指示，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验地点、招募临床试验受试者以及确定和授权新产品候选产品方面面临竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们预计每个候选产品都将面临来自现有产品和正在开发的产品的竞争。关于AOC 1001， 目前还没有批准的疗法来治疗DM1的根本原因。目前正在开发中的治疗DM1的产品包括：AMO制药公司针对DM1先天表型的GSK3？？抑制剂tidelusib处于临床晚期开发阶段 ；Expansion Treeutics公司正在早期临床开发中用于治疗DM1日间过度嗜睡的eRx-963；Audentes治疗公司临床前开发的AAV反义候选药物AT466；治疗DM1先天表型的抗体连接寡核苷酸。以及通过扩展疗法在临床前发展中与RNA相互作用的小分子。

目前肌肉萎缩的治疗主要集中在营养摄入和体育锻炼上。治疗恶病质肌肉萎缩的其他开发产品包括：赫尔辛医疗保健公司的3期临床试验中的Ghrelin激动剂Adlumiz和AEZS-130，以及Eeterna Zentaris公司的2期临床试验中的Ghrelin激动剂；葛兰素史克正在开发的雄激素受体调节剂GSK2881078；NGM生物制药公司的GSF15抑制剂NGM120；以及PF-

目前，DMD患者接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。 Deflazacort是由PTC治疗公司销售的FDA批准的皮质类固醇药物。此外，Sarepta治疗公司销售的还有两种FDA批准的跳过外显子的药物：eteplirsen，一种获准用于DMD患者的非结合PMO，可跳过外显子51；以及Vyondys 53，用于治疗DMD。专注于开发针对dystrophin机制的DMD治疗方法的公司，就像我们的DMD计划一样，包括Sarepta Treeutics with SRP-5051，这是一种目前正在评估的PPMO

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适用于符合外显子51的患者跳过51的第二阶段临床试验，以及PTC治疗公司使用阿托洛林的第二阶段临床试验，这是一种针对无义突变的小分子，在第三阶段临床试验中。此外，有几家公司正在开发基因疗法，包括Milo Biotechnology(AAV1-FS344)、辉瑞(PF-06939926)、赛瑞普塔治疗公司(SRP-9001和GART2基因疗法 计划)和Solid Biosciences Inc.(SGT-001)。我们也知道有几家公司瞄准了治疗DMD的非肌营养不良蛋白机制。

目前还没有治疗FSHD的根本原因的疗法。目前正在开发的治疗FSHD的产品包括：一水肌酸，一种增强肌肉性能的补充剂，正由默多克儿童研究所进行第二阶段临床试验评估；以及losmapimod，一种可能调节DUX4表达的p38 MAPK抑制剂，正由Fulcrum Treeutics Inc.进行第二阶段临床试验评估。唯一获得批准的庞培病治疗方法是Lumizyme(称为Myozyme我们知道临床开发中的多种ERT疗法，包括Amicus治疗公司的3期临床试验中的AT-GAA(使用药理伴侣)，以及赛诺菲Genzyme公司的3期临床试验中的neGAA。此外，还有几家公司正在开发基因疗法，包括Actus治疗公司(ACTUS101)、Asklepios生物制药公司(AAV2/8-LSPhGAA)、Audentes治疗公司(AT845)和火花治疗公司(SPK-3006)。

我们还将与开发替代科技方法的其他公司进行更广泛的竞争，包括致力于开发与寡核苷酸的偶联物用于肝外给药的其他公司，包括Alnylam制药公司、Aro生物疗法公司、箭头疗法公司、Dyne治疗公司、Ionis制药公司和Sarepta治疗公司，以及基因疗法和CRISPR方法。 其他公司 致力于开发肝外给药的寡核苷酸结合物，包括Alnylam制药公司、Aro生物疗法公司、箭头治疗公司、Dyne治疗公司、Ionis制药公司和Sarepta治疗公司，以及基因疗法和CRISPR方法。

我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、技术、制造、营销、销售和供应 资源或经验。如果我们成功获得任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理难度、患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、 报销范围和专利地位。竞争产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们 开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品或技术方法可能会使我们开发的任何产品或我们的AOC平台过时或不具竞争力。如果我们无法 有效竞争，如果获得批准，我们通过销售我们可能开发的产品获得收入的机会可能会受到不利影响。

如果我们产品的市场机会 比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们希望通过我们的候选产品解决的所有情况的确切发病率和流行率都是未知的。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或 市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。我们所有候选产品的总潜在市场最终将取决于 最终标签中为这些适应症批准销售的每个候选产品的诊断标准、替代疗法的可用性以及我们候选产品的安全性、方便性、成本和有效性。 相对于这些候选产品，我们所有候选产品的最终标签中包含的诊断标准、替代疗法的可用性以及我们候选产品的安全性、便利性、成本和有效性

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此类替代治疗、医学界和患者的接受度、药品定价和报销。美国和其他主要市场以及其他地区的患者数量可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都会对我们的运营结果和业务产生不利影响 。此外，即使我们的候选产品获得了很大的市场份额，因为我们的一些潜在目标人群非常少，即使我们获得了如此巨大的 市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

我们目前没有营销和销售组织，也没有将产品商业化的经验，我们可能需要投入 大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生产品收入。

我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准 ，我们必须建立一个具有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以便在主要市场将每种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的 ，或者与拥有直销队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。作为一家公司，我们在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有 以前的经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们招聘、留住和激励 合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部 销售、营销和分销能力开发的任何失败或延迟都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们进行销售、营销和 分销职能。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于营销、销售和分销我们自己开发的任何 产品。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地将我们的产品 商业化, 无论是我们自己，还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法产生任何未来的产品收入，我们将招致重大的额外损失。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险以及 不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发候选产品并将其商业化的能力。 在获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准 。要在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守众多不同的监管要求，包括安全性和有效性，以及管理临床试验、商业销售、定价 和我们候选产品的分销。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，并最终将我们的产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

●

国外对药品审批的监管要求不同；

●

减少对知识产权的保护；

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是否存在与我们的业务潜在相关的额外第三方专利权；

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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；

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●

经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；

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居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；

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外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他 义务；

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国外报销、定价和保险制度；

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在劳工骚乱普遍存在的国家，劳动力的不确定性；

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任何影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；以及

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因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或自然灾害(包括 地震、台风、洪水和火灾)而导致的业务中断。

与我们的业务运营和行业相关的风险

我们的经营业绩可能波动很大，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩 低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能波动很大，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由多种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：

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与我们的候选产品相关的研究、开发、监管审批和商业化活动的时间、成本和投资水平 这些活动可能会不时发生变化；

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有关我们的候选产品(如果获得批准)以及与我们产品 竞争的潜在未来药物的保险和报销政策；

●

制造我们的候选产品的成本，这可能会根据生产数量和我们与第三方制造商协议的条款而有所不同。 我们与第三方制造商的协议条款；

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根据礼来协议，我们可能收到的里程碑或其他付款的时间和金额；

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我们可能产生的获取、开发或商业化其他候选产品和技术的支出；

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对任何经批准的产品的需求水平，可能差异很大；

●

未来的会计声明或我们会计政策的变化；以及

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我们的候选产品或竞争产品 的临床前研究或临床试验的时机和成功或失败，或我们行业竞争格局中的任何其他变化，包括我们的竞争对手或合作伙伴之间的整合。

这些因素的累积影响可能导致我们季度和年度经营业绩的大幅波动和不可预测性。作为 结果，将我们在一期一期基础可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来业绩的指标 。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或 投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于 分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了之前公布的任何我们可能提供的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

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我们依赖于管理层以及其他临床和科学人员的服务，如果我们 无法留住这些人员或无法招聘额外的管理人员或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是我们的首席科学官Arthur Levin博士，以及我们的资深科学家和管理团队的其他成员。这些人员中的任何一个失去服务都可能延迟或阻碍我们产品管道的成功开发、启动或完成 我们的临床前研究和临床试验，或我们候选产品的商业化。虽然我们已经与我们的高级管理团队的每位成员签署了雇佣协议或聘书，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意 终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。我们目前没有为我们的高管或任何员工的生命保有关键人物人寿保险。缺乏保险意味着我们可能没有足够的赔偿来补偿这些个人的服务损失。

我们需要扩大并有效管理我们的 管理、运营、财务和其他资源，以便成功地进行我们的临床开发和商业化努力。由于生物制药、生物技术和其他行业(尤其是圣地亚哥地区)对合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法成功地保持我们独特的公司文化，并继续吸引或留住合格的管理人员以及科学和临床人员。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这些限制将 严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

我们在成功地管理我们的增长和扩大我们的业务方面可能会遇到困难。

截至2020年4月30日，我们有36名全职员工。随着我们继续开发和追求候选产品的潜在商业化， 以及作为一家上市公司，我们将需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们 预计我们将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化候选产品并有效竞争的能力 将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们贷款协议的条款限制了我们的运营 和财务灵活性。如果我们通过债务融资筹集额外资本，任何新债务的条款都可能进一步限制我们经营业务的能力。

截至2020年3月31日，根据我们与SVB的贷款协议，我们有一笔本金为350万美元的未偿还定期贷款。定期贷款 由一项留置权担保，该留置权几乎涵盖我们所有的个人财产、权利和资产，不包括受负质押约束的知识产权。贷款协议包含适用于我们的惯例肯定和否定契约和违约事件 。这些肯定公约包括要求我们维持政府批准、提交某些财务报告、维持保险范围和保护重大知识产权的公约。 负面契约包括限制转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、 出售资产和支付次级债务，每一种情况均受某些例外情况的限制。 负面契约包括限制转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、出售资产和对次级债务进行任何付款。贷款协议的限制性条款可能导致我们无法追求我们或我们的股东可能 认为有益的商机。此外，SVB可在发生其认为是贷款中定义的重大不利变化的任何事件时宣布违约。

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协议。如果我们在贷款协议下违约，SVB可能会加速我们的所有偿还义务并控制我们的质押资产，这可能需要我们以对我们不太有利的条款重新谈判我们的 协议，或者立即停止运营。此外，如果我们被清算，SVB的偿还权将优先于我们普通股持有人从清算中获得任何收益的权利。 SVB宣布发生违约事件可能会严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。如果我们筹集任何额外的债务融资，这些额外债务的条款可能会进一步 限制我们的运营和财务灵活性。

我们受到各种联邦、州和外国医疗保健和隐私法律法规的约束， 这些法律法规可能会增加合规成本，而我们不遵守这些法律法规可能会损害我们的运营结果和财务状况。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排 使我们面临广泛适用的外国、联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健和隐私法律法规。这些法律可能会约束我们开展 业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得市场批准的任何产品。这些法律包括：

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联邦反回扣条例，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接地索要、提供、收受或提供任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以换取个人推荐或购买、租赁或订购，或安排或推荐购买、租赁或订购任何物品、设施、物品或服务， 该法令禁止个人或实体在知情的情况下 索取、提供、收受或提供任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以换取个人转介或购买、租赁或订购任何物品、设施、物品或服务个人或 实体不需要实际了解联邦反回扣法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；

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联邦虚假申报法，包括民事虚假申报法和民事罚款法，除其他事项外，禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，明知而制作、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或声明，或明知而做出或导致做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒支付义务。 这些法律禁止个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准申请，或明知而做出或导致做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒支付义务。 这些法律禁止个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准申请，或明知而做出、使用或导致做出或使用虚假的记录或声明此外，政府可以断言 根据民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；

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1996年《联邦健康保险携带和责任法案》(HIPAA)，除其他事项外，对明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，规定刑事和民事责任 。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要对法规有实际了解，也不需要有违反该法规的具体意图 即可实施违规；

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联邦医生支付阳光法案，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年向Medicare&Medicaid服务中心(CMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)和教学医院进行的付款和其他价值转移有关的信息从2022年开始，适用的制造商也将被要求报告

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关于上一年向医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册护士助产士支付和转让价值的信息，以及持有的所有权和投资权益；

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类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或 营销安排和索赔；一些州法律要求生物技术公司遵守生物技术行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移 价值或营销支出有关的信息；一些州和地方法律要求注册 或药品销售代表；以及

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外国、联邦和州数据隐私、数据安全和数据泄露通知法律、法规、标准和 行为准则，这些法律、法规、标准和行为准则可能管理与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求 。HIPAA要求覆盖的实体限制受保护健康信息的使用和披露。美国联邦政府可能会对违反HIPAA要求的行为处以民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告或监督义务 。HIPAA经“经济和临床卫生信息技术法案”及其实施条例修订后，使HIPAA的隐私和安全标准 直接适用于商业伙伴、独立承包商或承保实体的代理人，设立了民事罚款等级，使民事或刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的 权力，可提起民事诉讼要求损害赔偿或强制执行HIPAA的禁令，并要求律师支付费用和费用。此外，许多州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，联邦法律往往没有先发制人，而且可能比联邦法律更具禁止性，从而使合规工作复杂化。

确保我们当前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗保健和隐私法以及 法规的努力将涉及持续的巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用的法规、法规或案例法 或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和 行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、 声誉损害、利润减少和未来收益以及我们业务的缩减或重组。针对任何此类行动进行辩护可能成本高、耗时长，并且可能需要大量的财力和人力资源。 因此，即使我们能够成功抵御任何针对我们的此类行动，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体 被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

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最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们为候选产品获得市场批准并将其商业化的难度和 成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制承保范围和 新批准药物的报销，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市批准的候选产品的能力。特别是，在美国联邦和州 层面已经并将继续实施多项旨在降低医疗成本和提高医疗质量的举措。

例如，2010年3月，美国颁布了《患者保护和平价医疗法案》(经《医疗保健和教育协调法案》修订，统称为ACA)。在《平价医疗法案》中对我们的潜在产品候选具有重要意义的条款包括： 《平价医疗法案》：对生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体规定每年不可抵扣的费用；扩大制造商对分配给参加医疗补助管理的医疗机构的 个人的承保药品的医疗补助回扣责任；扩大医疗补助计划的资格标准；扩大根据公共卫生计划有资格享受折扣的实体；增加 制造商的法定最低回扣。建立一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行比较 临床有效性研究，并为此类研究提供资金；并在CMS建立医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

ACA的某些方面仍然面临司法和国会的挑战，现任美国政府也在努力废除或 取代ACA的某些方面。例如，H.R.1，一项根据同时通过的2018财年预算决议第二章和第五章规定对账的法案，非正式名称为《减税和就业法案》( Tax Act)，其中包括一项条款，从2019年1月1日起废除《平价医疗法案》(Affordable Care Act)对未能在一年的全部或部分时间内维持合格 医疗保险的某些个人实施的基于税收的分担责任付款(通常称为个人强制)。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的 特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院确认了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，但将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2020年3月2日，美国最高法院批准了审查此案的移审令的请愿书，并拨出一小时进行口头辩论，预计将在秋季进行。目前尚不清楚此类诉讼和其他挑战、废除或取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自《平价医疗法案》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。 2011年8月2日，《2011年预算控制法案》签署成为法律，其中包括将支付给医疗保险提供者的医疗保险付款每财年减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于 对该法案的后续立法修订，该法案将一直有效到2029年，除非国会采取额外行动。由于新冠肺炎大流行，冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)将在2020年5月1日至2020年12月31日期间暂停这些医疗保险自动减支措施 。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括减少了向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

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此外，鉴于处方药成本不断上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。 这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度 ，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划产品的报销方法。在联邦层面，本届美国政府的2021财年预算提案包括1350亿美元的津贴，用于支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低成本的立法提案。自掏腰包 降低患者的药品成本，增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的机会。虽然这些措施和其他一些措施可能需要额外授权才能生效，但国会和现任美国政府都已 各自表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。任何减少联邦医疗保险和其他政府计划的报销都可能导致私人付款人的付款减少。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和 生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在其处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会降低对我们候选产品的最终 需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们预计，ACA、这些新法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致 联邦医疗保险和其他医疗资金进一步减少，覆盖标准更严格，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格都有额外的下行压力。联邦医疗保险或其他 政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或 将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商可能使用强力化学制剂和危险 材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置相关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们和 我们的任何第三方制造商或供应商以及当前或潜在的未来合作伙伴将使用生物材料、强力化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品、生物制剂和化合物，它们可能 危害人类健康和环境安全。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品 开发工作。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外伤害和一般责任保险单明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能会承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的 罚款，我们的临床试验或监管审批可能会被暂停。

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尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤而受伤而可能招致的某些成本和支出维持工人补偿保险，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为有毒侵权索赔提供保险，因为 可能因我们储存或处置生物、危险或放射性物质而对我们提出索赔。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生大量成本，这些法律法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。 不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化 。

由于我们候选产品的临床试验，我们面临固有的产品责任风险 ，如果我们将候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在产品测试、制造、 营销或销售过程中涉嫌造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告候选产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。 临床试验参与者、患者或其他使用、管理或销售将来可能获得批准的产品的人可能会对我们提出索赔。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会承担大量责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化 。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

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对我们产品的需求减少；

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损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；

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临床试验参与者退出；

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相关诉讼的辩护费用；

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转移我们管理层的时间和资源；

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对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

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产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；

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严重的财务负面影响；

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无法将我们的候选产品商业化；以及

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我们的股票价格下跌。

我们目前不承保产品责任保险，但需要在开始对我们的候选产品进行临床试验之前获得该保险。 随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。虽然我们将维持此类保险，但任何可能针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种 排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围限制的任何金额或

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不在我们的保险范围内，我们可能没有或无法获得足够的资金来支付这些金额。

我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险，这些风险会让我们承担大量未投保的责任。

我们不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。我们目前维护的一些保单包括财产、一般责任、就业福利责任、商务汽车、工人补偿、产品责任、恶意入侵我们的电子系统和临床试验、董事和高级管理人员责任、雇佣实践 和受托责任保险。然而，我们不知道我们是否能够保持足够的保险覆盖水平。任何重大的未投保责任都可能需要我们支付大量费用，这将对我们的 财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们的任何经批准的产品导致或导致不良医疗事件，我们以及我们当前和未来的任何潜在合作伙伴都将被要求向监管部门报告，否则将导致对我们业务造成实质性损害的制裁。

如果我们或我们当前和未来的任何潜在合作者成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构 将要求我们和这些合作者报告有关不良医疗事件的某些信息(如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件)。我们报告义务的时间将由我们 知道不良事件以及事件性质的日期触发。我们和我们当前或潜在的未来合作伙伴或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们或我们当前或未来的任何合作伙伴或CRO未能履行此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押我们的产品或延迟 批准或批准未来的产品。

我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或 当前或潜在的未来合作伙伴的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到重大破坏。

美国联邦、各州和外国政府已通过或提议有关收集、分发、使用、 安全和存储个人身份信息以及与个人相关的其他数据的要求，联邦和州消费者保护法正在适用于执行与收集、使用和传播此类 数据相关的法规。在正常业务过程中，我们收集、存储、传输和处理大量数据，包括但不限于专有业务信息和个人信息。尽管实施了安全措施 ，我们的内部技术系统(包括基础设施)以及我们当前和未来的CRO以及其他承包商、顾问和合作者的系统很容易受到计算机病毒、网络安全威胁(例如拒绝服务攻击、网络攻击或互联网上的网络入侵、黑客攻击、网络钓鱼和其他社会工程攻击)、未经授权的访问或使用、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或导致未经授权泄露或访问个人身份信息或 个人身份健康信息(违反某些隐私法，如GDPR)，则可能会导致我们的开发计划和业务运营受到实质性干扰，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的 中断。联邦、州和外国政府的一些要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们有战略关系的组织 经历的漏洞造成的。

任何安全漏洞或其他 事件，无论是真实的还是感知的，都可能影响我们的声誉，导致我们招致巨大的成本，包括法律费用，损害客户信心，损害我们的

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向新市场扩张，导致我们产生补救成本，或导致我们失去现有客户。例如，临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟 ，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何实际或感知的中断或安全漏洞影响我们的系统(或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的系统)，或导致 丢失或意外、非法或未经授权访问、使用、发布或以其他方式处理个人身份信息，或损坏我们的数据或应用程序，或不适当地披露机密或专有 信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟，我们可能会受到有关违反这些法律的潜在责任的进一步讨论，请参阅风险因素？我们、我们的合作者和我们的服务提供商可能受到各种隐私和数据安全法律以及 合同义务的约束，这可能会增加合规成本，如果我们不遵守这些法律，我们可能会面临巨额罚款或处罚，否则会损害我们的业务。

我们的业务受到最近全球范围内爆发的新冠肺炎和其他传染病的风险影响。

最近爆发的新冠肺炎已被世界卫生组织宣布为一场大流行，它已经蔓延到全球，并正在影响世界范围内的经济活动。包括新冠肺炎在内的流行病或其他公共卫生流行病可能会导致我们或我们的员工、承包商(包括我们的CRO、供应商、合作者和其他合作伙伴)在无限期内无法开展业务活动，包括由于疾病在这些团体内的传播或政府当局 要求或强制的停工。受影响地区的国际和美国政府当局正在采取行动，努力减缓新冠肺炎的传播，包括发布各种形式的在家 命令，以及限制家庭以外的商业功能。作为回应，我们关闭了行政办公室，让我们的行政员工继续远程工作，并限制了我们研发实验室的员工数量 。到目前为止，我们的业务运营还没有遇到实质性的中断。然而，虽然目前无法估计新冠肺炎在未来可能对我们的业务产生的影响，特别是在我们将候选产品推向临床开发的时候，但新冠肺炎的持续传播以及政府当局采取的措施可能会扰乱供应链， 用于我们的研究、临床前研究和临床试验的候选产品的药品和成品或单抗的制造或运输，会推迟、限制或阻止我们的员工和CRO继续进行研究和开发活动。妨碍我们临床试验的启动和招募以及患者继续进行临床试验的能力，阻碍试验、监测, 数据收集和分析以及其他相关活动，其中任何一项都可能 推迟我们的临床前研究和临床试验，增加我们的开发成本，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。新冠肺炎疫情 还可能影响食品和药物管理局、食品药品监督管理局或其他监管机构的业务，这可能会导致与计划中的临床试验相关的会议延迟。新冠肺炎疫情和缓解措施已经并可能继续对全球经济状况产生不利影响，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响，包括削弱我们在需要时筹集资金的能力。 新冠肺炎疫情对我们业绩的影响程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展，包括可能出现的有关病毒严重程度的新信息 以及遏制其影响的行动。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和 费用。

我们的行动可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件和医疗流行病的影响。

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以及其他自然或人为灾难或业务中断，我们主要为这些情况投保。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品临床供应的能力 可能会中断。此外，我们的 公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，靠近主要地震断层和火区，位于主要地震断层和火区附近并被巩固在某个地理区域对我们的最终影响是未知的 。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和费用。

我们的业务可能会受到诉讼、政府调查和执法行动的影响。

我们目前在一个高度监管的行业中的多个司法管辖区开展业务，我们可能会在美国就各种问题受到诉讼、政府调查和 执法行动的影响。在本公司或外国司法管辖区，包括但不限于知识产权、监管、产品责任、环境、举报人、虚假声明、隐私、反回扣、反贿赂、证券、商业、雇佣和其他索赔和法律程序。任何认定我们的运营或活动不符合现行法律或法规的行为都可能 导致对我们施加罚款、民事和刑事处罚、公平补救措施(包括退还、禁令救济和/或其他制裁)，而对任何此类调查结果的补救可能会对我们的业务产生不利影响 。

法律程序、政府调查和执法行动可能既昂贵又耗时。任何此类诉讼、调查或执法行动导致的不利结果 可能导致重大损害赔偿、罚款、处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、医疗保健禁令、禁令救济、产品召回、声誉损害和我们业务实践的修改，这可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的员工和 独立承包商(包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商)可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工和独立承包商(包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商)可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或披露违反了：(I)fda的法律法规和其他 类似的监管要求，包括那些要求向这些当局报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准，包括cGMP要求；(Iii)联邦和州数据 隐私、安全、欺诈和滥用以及美国和国外的其他医疗保健法律法规，或者(Iv)要求真实、完整和准确的法律。受这些法律约束的活动 还涉及不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息、在我们的临床前研究或临床试验中创建虚假数据或非法挪用药品，这 可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法 有效地控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临 个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险，即使没有发生。如果对我们采取任何这样的行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利, 这些行动可能会 对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于，施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在参加联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保险 之外。

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医疗保健计划、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和监督(如果我们受到 公司诚信协议或类似协议的约束)，以解决有关不遵守这些法律和削减我们业务的指控，任何这些都可能对我们运营 业务的能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会 损害我们的业务。

我们受制于出口管制和进口法律法规，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的《1977年美国反海外腐败法》、《美国联邦法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、美国爱国者法案和其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律在我们开展活动的 国家。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其员工、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴授权、承诺、提供、提供、 直接或间接向公共或私营部门的接受者索要或接受不当付款或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销往国外 ，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、CRO、承包商以及其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确 授权或实际了解此类活动。任何违反上述法律法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、禁止纳税、重新评估税款、违约和欺诈诉讼。, 名誉损害和其他后果。

我们可能会进行战略性交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性的 交易，例如收购公司、资产购买以及知识产权、产品或技术的外部许可或内部许可。我们未来可能考虑的其他 潜在交易包括各种业务安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的任何 交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能 无法以优惠条款获得或根本无法获得。这些交易可能永远不会成功，可能需要我们管理层投入大量时间和精力。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、有风险且成本高昂的工作，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何其他 交易，但我们确实完成的任何其他交易都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

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不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场最近经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升以及经济稳定性的不确定性。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响 。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难，成本更高，稀释程度更高。如果不能以有利的条件及时获得任何必要的融资 ，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、 制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济低迷，这可能会直接影响我们按时按预算实现运营目标的能力。

美国税法的变化可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响。

2020年3月27日，CARE法案签署成为法律，以应对新冠肺炎危机。CARE法案是一项约2万亿美元的紧急经济刺激计划，其中包括许多美国联邦所得税条款，其中包括修改：(I)净营业亏损(NOL)规则(如下所述)，(Ii)替代最低退税 ，以及(Iii)根据修订后的1986年国内收入法(该法规)第163(J)条规定的商业利息扣除限制。

税法还极大地改变了美国企业的联邦所得税。税法在许多方面仍不明确，一直是，而且可能继续是财政部和国税局(IRS)修订和技术更正的主题，以及解释和实施法规，这些已经减少或增加了税法的某些不利影响，并可能在未来继续这样做。此外，尚不清楚这些美国联邦所得税变化将如何影响州和地方税，州和地方税通常使用联邦应税收入作为计算州和地方税负债的起点 。我们将继续与我们的税务顾问和审计师合作，以确定税法和CARE法案将对我们产生的全面影响。我们敦促我们的投资者就税法和 CARE法案以及投资我们普通股的潜在税收后果咨询他们的法律和税务顾问。

我们使用净营业亏损结转和其他税收 属性的能力可能会因此次发售或其他所有权变更而受到限制。

我们在我们的 历史上遭受了巨大的亏损，不要指望在不久的将来实现盈利，而且可能永远不会实现盈利。在我们继续产生应税损失的情况下，未使用的损失将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到此类 未使用的损失到期(如果有的话)。截至2019年12月31日，我们的联邦和州NOL结转金额分别约为1530万美元和1500万美元。

根据税法，2017年12月31日之后产生的联邦NOL结转可以无限期结转。根据CARE 法案，在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的纳税年度中产生的NOL结转可以追溯到此类亏损的纳税年度之前的五个纳税年度中的每个纳税年度。由于我们在截至2019年12月31日的纳税年度 没有应税收入，这是我们的第一个公司纳税年度，因此我们预计CARE法案的此类条款不会与我们相关。联邦NOL结转的扣除额，特别是从2020年12月31日之后开始的纳税年度，可能会受到限制。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守税法或CARE法案。

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此外，我们的NOL结转受到美国国税局(IRS)和州税务机关的审查和可能的调整。 根据守则第382条，如果我们公司的所有权发生某些累积变化，我们的联邦NOL结转可能会受到年度限制。？如果一个或多个持有公司股票至少5%的股东或股东团体在三年滚动期间内的所有权比其最低所有权百分比 增加50个百分点以上，则通常会发生根据《守则》第382条进行的所有权变更。 如果一个或多个股东或一组股东持有公司至少5%的股票，其所有权在三年滚动期间内增加50个百分点以上 ，则会发生所有权变更。我们利用NOL结转和其他税收属性抵销未来应税收入或纳税义务的能力可能会因所有权变更而受到限制，包括与此产品相关的潜在变更 。类似的规则可能适用于州税法。我们尚未确定此次发售或其他交易导致我们所有权的累计变更金额，也未确定由此对我们 使用NOL结转和其他税收属性的能力造成的任何限制。如果我们赚取应税收入，这些限制可能会导致我们未来的所得税负担增加，我们未来的现金流可能会受到不利影响。我们已经记录了与NOL结转和其他递延税项资产相关的全部估值 津贴，原因是这些资产的未来收益最终实现存在不确定性。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们开发的治疗程序和其他专有技术获得 并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和 技术，我们成功将我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们能否在美国和其他国家获得并保持对我们 治疗计划和我们可能开发的其他专有技术的专利保护。我们寻求保护我们的专有地位，部分是通过在美国和海外提交与我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有 技术相关的专利申请。如果我们无法获得或保持与我们可能开发的治疗方案和其他专有技术相关的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到严重损害 。

美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护发明、获取、维护和执行我们知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们知识产权的价值或缩小我们的保护范围。我们无法预测我们目前正在申请的专利 是否会作为专利在任何特定司法管辖区颁发，或者任何已颁发专利的权利要求是否会针对竞争对手或其他第三方提供足够的保护。

专利起诉过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有 必要或理想的专利申请。我们也有可能无法及时识别我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与有权访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方(如我们的员工、公司合作者、 外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方)签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们 寻求专利保护的能力。此外，我们能否获得并维护有效和可强制执行的专利取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术获得专利。 此外，科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交18个月后才会发布，或者在 某些情况下根本不会发布。因此，我们不能确定

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我们或我们的许可人最先提出在我们拥有或许可的任何专利或未决专利申请中声明的发明，或者我们或我们的许可人最先为此类发明申请专利保护 。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的专利申请可能 不会导致颁发保护我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化的专利。

此外，在授予专利之前，专利申请中的权利要求覆盖范围可以大大减少。即使我们的专利申请以 专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。从我们的专利 申请中颁发的任何专利都可能被第三方挑战、缩小范围、规避或宣布无效。因此，我们不知道我们的治疗方案和其他专有技术是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。 即使授予专利，我们的竞争对手或其他第三方也可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避专利，这 可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，考虑到我们的治疗计划和最终候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护候选产品的专利可能会在候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人 将与我们相似或相同的产品商业化。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能需要接受第三方向美国专利商标局(USPTO)提交的现有技术的发行前申请，或者参与反对、派生、撤销、复审、授权后和各方之间的审查，或其他挑战我们专利权的类似诉讼。在任何 此类提交、诉讼或诉讼中做出不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效或无法执行，允许第三方将我们开发的治疗方案和其他专有技术商业化，并 在不向我们支付费用的情况下与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。即使最终结果对我们有利，此类程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。

我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权和专有权利 。

为我们的治疗计划和我们可能在世界所有国家开发的其他专有技术申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。因此，我们可能无法阻止 第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的 司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国 的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

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许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题 。某些国家(特别是某些发展中国家)的法律制度不支持实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品相关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们知识产权和专有权利的竞争产品。此外，欧洲、日本和中国等一些司法管辖区对可专利性的标准可能比美国更高，例如，要求原始专利申请中的权利要求有字面上的支持，以及限制使用原始专利申请中没有的支持数据 。根据这些更高的专利性要求，即使在美国和其他司法管辖区可以获得相同或类似的专利保护，我们也可能无法在某些司法管辖区获得足够的专利保护。

在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼可能会导致巨大的成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方 对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和 专有权利的努力可能不足以从我们开发的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制授予第三方许可。此外，许多 国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守 政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，定期维护费、续约费、年金费和各种其他专利和申请政府费用应支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利代理机构。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向美国和非美国专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似条款 。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。在某些情况下，疏忽可以通过 支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式修复。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效， 导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以相似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利 影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值， 从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。 假设满足可专利性的其他要求，

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在2013年3月之前，在美国，最先发明权利要求的发明享有专利权，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利权。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人提交申请制度，在该制度下，假设满足 可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论所要求的发明是否是第三方最先发明的。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利 申请的第三方，但在我们之前，即使我们在发明由该第三方制造之前已经制造了该发明，也可以被授予涵盖我们的发明的专利。这将要求我们了解从发明到专利申请提交的时间 。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在申请后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个 提交与我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术相关的任何专利申请或(Ii)发明我们的专利申请中要求的任何发明的公司。

美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响 专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、各方间审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。由于与美国联邦法院宣布专利主张无效所需的证据标准相比，美国专利商标局诉讼中的证据标准较低，因此第三方 可能会在美国专利商标局诉讼中提供足以使专利主张无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使权利要求无效。因此，第三方可以尝试使用USPTO程序来使我们的专利主张无效，如果第三方在地区法院诉讼中首先以被告身份提出质疑，我们的专利主张不会无效。因此，美国发明法及其 实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及这些专利申请颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，削弱了某些情况下专利所有者的权利 。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规 可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

如果在法庭 或美国或国外的行政机构受到挑战，涉及我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的已颁发专利可能会被发现无效或无法强制执行。

如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的专利 ，被告可以反诉该专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称 无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或 未启用。不可执行性断言的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的 声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出质疑专利有效性或可执行性的权利要求，甚至

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在诉讼环境之外。这类机制包括重新审查、授予后复审、当事各方复审、派生程序，以及外国法域的同等程序(如异议程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前 技术，而我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方胜过无效或不可强制执行的法律主张，我们将至少部分甚至全部失去对我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的专利 保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们的候选产品没有获得专利期的延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，根据1984年药品价格竞争和专利期限恢复行动(Hatch-Waxman修正案)，从我们的美国专利申请颁发的一项或多项专利可能有资格获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利延展期 (PTE)长达五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期延长不能超过自产品批准之日起14年的剩余专利期，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求。某些外国司法管辖区也有类似的专利期恢复条款，以补偿监管审查造成的商业化延迟，例如在欧洲，根据补充保护证书(SPC)。

我们可能会受到 质疑我们专利和其他知识产权清单的索赔。

我们可能会受到前员工、 合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能会因顾问或其他参与开发我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术的人员的义务冲突而产生库存纠纷 。可能需要通过诉讼来对抗挑战库存或我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的这些索赔和其他索赔 。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术非常重要的知识产权的独家所有权或 使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散我们管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术寻求专利保护外，我们还依靠商业秘密 和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。关于我们的AOC平台和开发 计划，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们重要的知识产权来源之一，包括我们对使用寡核苷酸和siRNA调节RNA过程、寡核苷酸药物传递技术和抗体偶联的广泛了解。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。特别是，与我们的AOC平台、开发程序和我们可能开发的其他专有技术相关的商业秘密和 专有技术可能会随着时间的推移

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通过独立开发在行业内传播，发表描述该方法的期刊文章，以及在学术和行业中担任科学职位的人员的流动 。

我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、 顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证已与可能或 已访问我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法 获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内和 国外的一些法院也不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们 使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们可能会受到第三方对我们的商业秘密拥有所有权利益的索赔。例如，我们可能会因员工、顾问或其他参与开发我们候选产品的人员的义务冲突 而产生纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战我们商业秘密所有权的指控。如果我们未能为任何 此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的商业秘密权利，例如对我们的治疗计划和我们 可能开发的其他专有技术非常重要的商业秘密的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

我们可能无法成功获得我们可能通过收购和 许可证内开发的任何候选产品的必要权利。

我们目前仅拥有治疗项目的知识产权。 其他制药公司和学术机构也可能已经或计划提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现从这些第三方知识产权持有者那里获得此类专利的许可是必要的，或者是 谨慎的。但是，我们可能无法从第三方获得此类许可或以其他方式获得或许可我们认为对我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术必需的任何成分、 使用方法、工艺或其他知识产权。许可或获取第三方知识产权 是一个竞争领域，其他几家老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或获取战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们拥有 竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们 也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需第三方的权利 或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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我们可能会受到以下指控：我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的一些员工、顾问和顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药 公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在工作中不使用他人的专有信息或专有技术 ，但我们或这些个人可能会被要求使用或披露任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能需要 诉讼来抗辩这些索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护， 诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求我们的员工 和可能参与知识产权构思或开发的承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与 实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能向我们提出的索赔辩护，以确定我们视为知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

针对我们或我们的合作者的知识产权侵权、挪用或其他侵权行为的第三方索赔可能会阻止或延迟 我们可能开发的治疗程序和其他专有技术的开发和商业化。

我们的商业成功 在一定程度上取决于我们避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的能力。生物技术和制药行业有大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局或反对案中的干扰、派生和复审程序，以及 外国司法管辖区的其他类似诉讼。如上所述，最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，包括各方间审查和授权后审查在内的新程序也已实施。如上所述 ，这一改革增加了未来挑战我们专利的可能性的不确定性。

在我们正在商业化或计划将我们的治疗方案商业化，以及我们正在开发其他专有技术的领域，存在着大量的美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的治疗计划和商业化活动可能会引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能向您保证我们的 治疗计划和我们可能开发的其他专有技术不会侵犯第三方现有或未来拥有的专利。我们可能不知道已经颁发的专利，第三方，例如，我们正在开发治疗计划领域的 竞争对手，可能声称受到了我们的侵犯。我们也有可能发现我们侵犯了第三方拥有的专利，这些专利是我们知道的，但我们不认为我们侵犯了这些专利，或者我们认为 我们对任何专利侵权索赔具有有效的抗辩能力。在不同国家颁发的相应专利具有不同的覆盖范围，这并不少见，因此在一个国家，第三方 专利不会构成实质性风险，但在另一个国家，相应的第三方专利可能会对我们计划的产品构成实质性风险。因此，我们监控相关药品市场的第三方专利。另外，因为

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专利申请可能需要数年时间才能发布，但可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请稍后可能会导致我们可能会侵犯已颁发的专利。

如果任何第三方声称我们侵犯了他们的专利，或我们未经 授权以其他方式使用他们的专有技术，并对我们提起诉讼，即使我们认为此类索赔没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定此类专利是有效的、可强制执行的和被我们侵犯的。在这种情况下，此类专利的持有者 可能能够阻止我们将侵权产品或技术商业化，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可强制执行。此类 许可证可能不会按商业合理条款提供，或者根本不会提供。即使我们能够获得许可，许可也可能要求我们支付许可费和/或版税，而且授予我们的权利可能是非排他性的， 这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们不能以商业上合理的条款获得必要的第三方专利许可，我们可能无法将侵权的 产品或技术商业化，或者此类商业化努力可能会显著延迟，进而可能严重损害我们的业务。

对侵权索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将从我们的业务中大量分流 管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能被禁止进一步开发或商业化侵权产品或 技术。此外，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可、支付版税和/或重新设计我们的侵权产品或 技术，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品或技术，这可能会严重损害我们的业务。 此外，我们无法预测是否会提供任何所需的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供许可证。如果我们无法获得许可，我们可能无法进一步开发我们的产品 候选产品并将其商业化(如果获得批准)，这可能会严重损害我们的业务。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费和/或版税，而且授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。

进行诉讼 针对侵犯专利和其他知识产权的第三方进行辩护是非常昂贵的，特别是对于我们这样规模的公司来说，这非常耗时。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担 诉讼或行政诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼的发起和 继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。发生上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

我们未来可能会就第三方专利提起无效诉讼。在法律上断言无效之后的结果是 不可预测的。即使解决方案对我们有利，这些法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公开 公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响 。这样的程序可能会大大增加我们的

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运营亏损并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源 来充分开展此类诉讼。其中一些第三者可能比我们更有效地承担这类诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。如果我们在专利诉讼中没有胜诉， 第三方可能会针对我们的候选产品提出专利侵权索赔。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的 专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时且不成功的。

第三方，如 竞争对手，可能会侵犯我们的专利权。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利无效或不可强制执行，或者可以以专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的发明。此外，我们的专利权可能会卷入发明权、优先权或有效性纠纷。反击或抗辩这类指控可能既昂贵又耗时。在 任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的专利权面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量信息披露要求，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而被泄露 。

即使解决方案对我们有利， 与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的 结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或 诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展 此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财力和更成熟、更发达的知识产权组合 。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响 。

我们的注册或未注册商标或商号可能被质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区拒绝我们的申请。尽管我们有机会回应这些 拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消 注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，这些商标可能无法通过此类诉讼。此外，我们建议在美国候选产品中使用的任何名称都必须获得FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对建议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性 。如果FDA或外国司法管辖区的同等行政机构反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源来确定 符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维护商标注册可能不能 针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供足够的辩护。

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我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户中建立 知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能 导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或 商标名的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商号、域名或其他知识产权相关的 专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权是有限制的，可能 无法充分保护我们的业务或使我们无法保持竞争优势。例如：

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其他公司可能能够制造与我们的候选产品相似的产品或使用类似的技术，但这些产品 不在我们许可或可能拥有的专利的权利要求范围内；

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我们可能不是第一个做出当前或未来专利申请所涵盖的发明的公司；

●

我们可能不是第一个提交涵盖我们发明的专利申请的公司；

●

其他公司可以自主开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权 ；

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我们现在或将来的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；

●

我们当前或未来专利申请颁发的任何专利都可能被认定为无效或不可执行，包括由于我们的竞争对手或其他第三方的法律挑战；

●

我们的竞争对手或其他第三方可能会在我们没有专利权的国家进行研发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

●

我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；

●

他人的专利可能会损害我们的业务；以及

●

我们可以选择不申请专利保护，以保护某些商业秘密或专有技术，然后第三方可以提交涉及这些知识产权的专利申请。

我们在一定程度上依赖于从第三方获得许可的知识产权，我们的许可方可能并不总是按照我们的最佳利益行事。如果我们未能履行我们在知识产权许可下的 义务，如果许可终止或出现与这些许可有关的纠纷，我们可能会失去对我们的业务非常重要的重大权利。

我们在一定程度上依赖于从别人那里获得许可的专利、技术诀窍和专有技术。我们获得 此类专利、技术诀窍和专有技术的许可可能不会在所有相关使用领域以及我们希望在未来开发或商业化产品的所有地区提供独家权利。 我们向他人许可专利、专有技术和专有技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。

例如，我们是获得艾伯塔大学独家全球许可的独家选择权协议的一方，根据 ，我们有权获得许可内密钥专利

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我们Exon 51的申请跳过了DMD和未来候选产品的AOC。如果我们决定行使此选择权，本协议将对我们施加各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、 保险和其他义务，我们未来签订的任何许可协议都可能执行同样的操作。如果我们未能遵守任何许可协议下的义务，我们的许可人可能有权终止我们的许可，在这种情况下，我们 将无法开发或销售这些协议许可的知识产权所涵盖的候选技术或产品。此外，我们可能需要从现有的许可人和其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何额外的许可证(如果有的话)。在任何一种情况下，我们都可能需要 花费大量时间和资源重新设计我们的技术、候选产品或制造方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能都不可行。如果我们 无法做到这一点，我们可能无法开发受影响的技术或候选产品或将其商业化。

如果我们或我们的许可方未能 充分保护我们的许可知识产权，我们将候选产品商业化的能力可能会受到影响。我们无法完全控制我们的 许可内专利和专利申请的维护、起诉和诉讼，并可能对未来可能处于许可内的知识产权进行有限的控制。例如，我们不能确定 我们的许可人维护和起诉等活动是否已经或将会遵守适用的法律和法规，或者是否会产生有效且可强制执行的专利和其他知识产权。 我们的许可方侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈，或者可能不符合我们的最佳利益。

此外，可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为的相关专利、技术诀窍和专有技术的权利范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务。我们与许可人之间可能发生的关于受许可协议约束的知识产权的纠纷 可能包括以下方面的纠纷：

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许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

●

我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

●

我们根据合作开发关系将专利和其他权利再许可给第三方的权利；

●

我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化有关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；以及

●

由我们的许可人和我们共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权 。

如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的技术或候选产品并将其商业化。因此，我们 知识产权许可证的任何终止或争议都可能导致我们丧失开发和商业化我们的AOC平台或AOC产品的能力，或者我们可能会失去其他重要权利，这些权利中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

例如，我们与某些第三方研究合作伙伴达成的协议 规定，在我们的关系过程中开发的改进可能只属于我们或我们的

60

第三方研究合作伙伴，或我们与第三方共同合作。如果我们确定与我们 合作的研究合作伙伴或其他第三方独有的此类改进的权利对于将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势是必要的，则我们可能需要从该第三方获得许可才能使用改进并继续开发、制造或营销我们的 候选产品。我们可能无法在独家基础上、按商业合理条款或根本无法获得此类许可，这可能会阻止我们将候选产品商业化，或者让我们的竞争对手或其他人有机会 访问对我们的业务非常重要的技术。我们还可能需要我们知识产权的任何共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类知识产权， 此类合作可能不会提供给我们。

我们可能无法通过收购和许可证内获得或维护对我们的 开发流程的产品组件和流程的必要权限。

我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用第三方专有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效工作，我们可能开发包含我们的化合物和预先存在的药物化合物的 候选产品，或者FDA或类似的外国监管机构可能要求我们提供配套诊断测试或 候选产品测试，任何这些都可能要求我们获得使用第三方持有的知识产权的权利。此外，对于我们可能与第三方共同拥有的任何专利， 我们可能需要向这些共同所有人授予对此类专利感兴趣的许可。我们可能无法从第三方获取或授予我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、流程或其他 第三方知识产权。此外，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证(如果有的话)。如果 发生这种情况，我们可能需要停止使用这些第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯这些知识产权的替代方法， 这可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这样的替代方法，这也可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这 意味着我们的竞争对手也可能获得获得许可给我们的相同技术的访问权限。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研究或开发。 在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可。即使我们拥有这样的选项，我们也可能无法 在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下与机构协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，这可能会阻止我们 继续我们的计划。

第三方知识产权的许可和获取是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或获取战略，以便将我们的候选产品商业化。由于规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力， 更多老牌公司可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利 分配或许可给我们。不能保证我们能够成功完成这些类型的谈判，并最终获得围绕我们 可能寻求开发或营销的其他候选产品的知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权或保持现有的知识产权，我们可能不得不放弃某些项目的开发， 我们的业务财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

61

我们、我们的合作者和我们的服务提供商可能会受到各种隐私和数据安全法律 和合同义务的约束，这可能会增加合规成本，如果我们不遵守这些法律，我们可能会面临巨额罚款或处罚，否则会损害我们的业务。

我们保存大量敏感信息，包括与我们的临床前 研究相关的机密业务和患者健康信息，并受管理此类信息隐私和安全的法律法规的约束。全球数据保护格局正在快速发展，我们未来可能会受到新的、修订的或现有的法律法规的影响或制约 ，包括随着我们的业务不断扩大，或者如果我们在其他司法管辖区开展业务。这些法律法规可能会有不同的解释，这增加了处理个人数据的复杂性。有关 实施和合规实践的指南通常会更新或以其他方式修订。

在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私 和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和 州消费者保护法。这些定律中的每一个都有不同的解释，并不断演变。举例来说，HIPAA对承保实体(健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者)及其各自的业务伙伴、创建、接收、维护或 传输受保护健康信息的个人或实体(与为承保实体或代表承保实体提供服务相关)施加隐私和安全要求，并针对单个 可识别的健康信息施加违规报告义务。HIPAA要求向美国卫生与公众服务部(HHS)、受影响的个人以及如果泄露的程度足够大的媒体报告某些健康信息泄露事件。由于违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审核而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS签订解决协议和纠正行动计划以了结有关HIPAA不遵守的指控， 可能面临重大的民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。根据联邦贸易委员会的规定，即使在HIPAA不适用的情况下，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全也可能构成违反联邦贸易委员会法(FTCA)第5(A)条的不公平行为或做法，或 影响商业。, “美国法典”第15编第45(A)节。联邦贸易委员会预计，考虑到公司持有的消费者信息的敏感性和数量、业务的规模和复杂性以及用于提高安全性和降低漏洞的可用工具的成本，公司的数据安全措施是合理和适当的。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，值得 采取更强有力的保护措施。

此外，某些州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中一些法律 比HIPAA更严格，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》(CCPA)扩大了加州居民访问和删除其个人信息、选择退出某些个人信息共享以及接收有关其个人信息使用方式的详细信息的权利。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对预计会增加数据泄露诉讼的数据泄露行为的私人诉权。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。一些观察家 指出，CCPA可能标志着美国更严格的隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。

在欧盟，2018年5月，一项新的隐私制度，即一般数据保护条例(GDPR)，在欧洲经济区(EEA)生效。GDPR管理欧洲人个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理。其中

62

其他方面，GDPR对个人数据的安全和向国家数据处理主管部门通报数据的义务提出了新的要求， 改变了可以处理个人数据的法律基础，扩大了个人数据的定义，要求改变知情同意做法，以及对临床试验对象和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR还加强了对个人数据从欧洲药品管理局临床试验地点转移到美国和其他司法管辖区的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有足够的数据 保护法，并对违规和违规行为处以巨额罚款(最高可达我们全球合并年度总收入的2000万美元或4%以上)。GDPR还授予 针对数据主体和消费者协会的私人诉讼权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。此外，英国 离开欧盟还可能导致进一步的立法和监管改革。目前尚不清楚英国的数据保护法律或法规在中长期内将如何发展，以及如何监管从 欧盟向英国传输的数据，特别是在英国于2020年1月31日离开欧盟之后。然而，英国通过《2018年数据保护法》(Data Protection Act 2018)将GDPR转变为国内法律，该法案在英国退出欧盟后仍然有效 。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程。, 我们可能需要建立额外的 机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和 运营结果产生不利影响。

我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。

我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。因此，当我们寻求将我们的 平台与商用产品结合使用时，我们可能需要按照不同的许可条款许可该软件，这在商业上合理的条款下可能根本不可能实现。如果我们无法以允许将软件用于商业目的的条款许可软件 组件，我们可能需要更换这些软件组件，这可能会导致延迟、额外成本和额外的监管审批。

使用和分发开源软件可能会带来比使用第三方商业软件更大的风险，因为开源许可方通常不会提供有关侵权索赔或软件代码质量的担保或其他合同保护 。一些开放源码许可证包含我们根据使用的开放源码软件的类型提供源代码以供我们 创建的修改或衍生作品的要求。如果我们以某种方式将我们的专有软件与开放源码软件结合起来，在某些开放源码许可下，我们可能被要求向公众发布我们的 专有软件的源代码。这可能会让我们的竞争对手以更少的开发工作量和时间创建类似的产品，并最终可能导致我们的产品销售损失。尽管我们监控开源软件的使用 ，但许多开源许可证的条款尚未得到美国法院的解释，而且这些许可证的解释方式可能会对我们将候选产品 商业化的能力施加意想不到的条件或限制。我们可能被要求向第三方寻求许可，以便继续提供我们的候选产品，重新设计我们的候选产品，或者在无法及时完成重新设计的情况下停止 销售我们的候选产品，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响 。

如果发生上述任何事件，都可能对我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生重大不利影响。

63

与我们的普通股和本次发行相关的风险

我们的普通股一直没有公开市场，活跃、流动和有序的普通股市场可能无法发展，您可能无法 以公开发行价或高于公开发行价转售您的普通股。

在此次发行之前，我们的普通股 尚未公开上市。虽然我们已经申请将我们的普通股在纳斯达克全球市场(Nasdaq)上市，但在此次发行之后，我们普通股的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。我们和承销商代表 将通过协商确定我们普通股的首次公开募股价格。这一价格不一定反映市场投资者在此次发行后愿意买卖我们股票的价格。此外，在本次发行完成后，活跃的交易市场可能不会发展，或者，如果发展起来，也可能无法持续。缺乏活跃的市场可能会削弱您在您希望出售股票的时间 或以您认为合理的价格出售股票的能力。不活跃的市场还可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他业务或技术的能力，这反过来可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们普通股的交易价格可能波动很大，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的股票市场都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以 或高于首次公开募股(IPO)的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能会受到本风险因素一节中讨论的因素和许多其他因素的影响，包括：

●

我们的临床前研究和临床试验结果，以及我们的竞争对手或我们市场领域的其他 公司的试验结果；

●

我们在未来的临床试验中招募受试者的能力；

●

监管机构对我们的候选产品的批准，或对特定标签适应症或患者群体使用的限制，或监管审查过程中的更改或延迟；

●

美国和其他国家的监管动态；

●

改变医疗保健支付制度的结构；

●

我们开发、收购或许可其他候选产品的努力的成功或失败；

●

关于我们竞争对手的创新、临床试验结果、产品批准和其他发展；

●

我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺 ；

●

制造、供应或分销延迟或短缺；

●

我们与任何制造商、供应商、合作伙伴或其他战略合作伙伴关系的任何变化；

●

实现预期的产品销售和盈利能力；

●

我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；

●

生物制药行业的市场状况和证券分析师报告或建议的发布；

●

本公司普通股成交量；

●

无法获得额外资金；

●

内部人和股东出售本公司股票；

●

一般经济、行业和市场状况其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的；

64

●

关键人员的增减；

●

知识产权、产品责任或其他针对我们的诉讼。

此外，在过去，在生物制药公司股票的 市场价格波动期间，股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们产生巨额成本，并分散我们管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们可能会以您和其他股东可能不同意的方式分配此次发行的净收益。

我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来运用本次发行的净收益，包括用于收益的使用 中所述的任何目的。由于决定我们使用本次发行的净收益的因素的数量和可变性，它们的最终用途可能与其当前的预期用途有很大不同。我们的 管理层可能不会以最终增加您的投资价值的方式运用我们的净收益，如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会损害我们的业务。在使用之前，我们可能会将此次发行的净收益 投资于美国政府的中短期有息债务、投资级票据、存单或直接或担保债务。这些投资可能不会给我们的股东带来良好的回报。 如果我们不以提高股东价值的方式投资或运用此次发行的净收益，我们可能无法实现预期的结果，这可能会导致我们的股价下跌。

你购买的普通股的有形账面净值将立即大幅稀释。

本次发行完成后，我们普通股的首次公开募股价格大幅高于我们已发行普通股的调整后每股有形账面净值的预计价格。假设首次公开募股(IPO)价格为每股 $，即本招股说明书封面上设定的价格区间的中点，本次发行普通股的购买者将立即经历每股约 $的稀释。在过去，我们发布了以远低于首次公开募股(IPO)价格的 价格收购普通股的期权。在这些未偿还期权最终被行使的情况下，在此次发行中购买普通股的投资者将遭受进一步稀释。有关此次发行后您将立即体验到的稀释 的详细说明，请参阅稀释。

此次发行后，如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们将继续有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。

本次发行完成后，我们的高管、董事和超过5%的股东合计将拥有我们已发行普通股的约 %(假设没有行使承销商购买额外股份的选择权，也没有行使 未偿还选择权)。因此，这些人共同行动，将有能力控制或显著影响提交给我们董事会或股东批准的所有事项，包括我们管理层的任命、董事的选举和罢免以及任何重大交易的批准，以及我们的管理和商务事务。这种所有权集中可能会导致延迟、推迟或阻止控制权变更，阻碍 涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在收购方提出收购要约或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使此类交易将使其他 股东受益。

65

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您能否从您的投资中获得 回报将取决于我们普通股价格的升值(如果有的话)。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金 股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。此外，根据我们的贷款协议条款，我们不得在未经贷款人同意的情况下支付任何现金股息，未来的任何债务协议可能会阻止我们支付股息。因此，对股东的任何回报都将 限于其股票的增值。不能保证我们普通股的价值会升值，甚至不能保证股东购买股票的价格会保持不变。

我们的现有股东在公开市场出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票或认为这些出售可能发生的看法可能会显著 降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。

根据截至2020年3月31日的已发行普通股，本次发行结束后，假设没有行使购买额外股份的承销商选择权和 已发行期权，本次发行后我们将有总计 股普通股流通股。在这些股票中，只有我们在此次发行中出售的普通股，加上在行使 承销商购买额外股票的选择权后出售的任何股票，将在此次发行后立即在公开市场自由交易，不受限制，除非它们是由我们的一家附属公司购买的。

我们几乎所有未偿还证券的董事、高管和持有人已与承销商签订了 锁定协议，根据该协议，未经考恩公司、有限责任公司、SVB Leerink LLC、瑞士信贷证券(美国)有限责任公司和富国银行证券有限责任公司事先书面同意，在本招股说明书发布之日起180天内，他们不得提供、出售或以其他方式转让或处置我们的任何证券。承销商可自行决定是否允许我们的高级管理人员、董事和其他受锁定协议约束的证券持有人在锁定协议到期前随时出售股票。请参阅承销。出售这些股票，或认为这些股票将被出售，可能会导致我们普通股的交易价格下跌。锁定协议到期后，最多 股普通股将有资格在公开市场上出售，其中 股由董事、高管和其他关联公司持有，并将受证券法规则第144条的数量限制 。

此外，自2020年3月31日起，在各种归属时间表、锁定协议和证券法第144条和第701条的规定允许的范围内，根据我们的员工福利计划，受未偿还期权限制或为未来发行预留的普通股股票将 有资格在公开市场出售。如果这些额外的 普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

本次发行后，我们 已发行普通股的持有者，或截至2020年3月31日我们已发行普通股总数的大约%，将有权根据证券法 登记他们的股票，但须受归属和上述180天禁售期协议的限制。参见资本说明 股票注册权。根据证券法注册这些股票将导致股票可以不受证券法的限制自由交易，关联公司持有的股票除外

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证券法第144条规定。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，适用于新兴成长型公司和较小报告公司的披露要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》(JOBS Act)的定义，我们是一家新兴成长型公司 ，在本次发行完成五周年后的财年最后一天之前，我们可能一直是一家新兴成长型公司。但是，如果某些事件在这五年期满之前发生，包括我们成为大型加速申请者，我们的年收入超过10.7亿美元，或者我们在任何三年期内发行了超过10亿美元的不可转换债券，我们将在这五年期末之前停止成为 新兴成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市 公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

●

除任何要求的未经审计的中期财务报表外，只允许提供两年的已审计财务报表，相应地减少管理层对财务状况和运营结果披露的讨论和分析；

●

在根据萨班斯-奥克斯利法案评估我们对 财务报告的内部控制时，没有被要求遵守审计师的认证要求；

●

不需要遵守上市公司会计监督委员会(br}可能通过的关于强制轮换审计公司或补充审计师报告提供有关审计和财务报表的附加信息的任何要求，除非SEC认为新规则对于保护公众是必要的；

●

减少有关高管薪酬的披露义务；以及

●

免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求 。

我们利用了此 招股说明书中减轻的报告负担。特别是，在本招股说明书中，我们只提供了两年的经审计财务报表，并未包括如果我们不是新兴成长型公司所需的所有高管薪酬相关信息 。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会降低或更加波动。此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这允许 新兴成长型公司推迟采用这些会计准则，直到它们适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免，因此，我们将不会遵守与其他非新兴成长型公司的上市公司相同的新的或修订的 会计准则。

我们也是 交易法中定义的较小的报告公司。即使我们不再是一家新兴的成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。只要我们的非附属公司持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或者我们在最近完成的财年的年收入低于1.00亿美元，我们就可以利用规模较小的报告公司可获得的某些按比例披露的信息， 只要我们的非附属公司持有的有投票权和无投票权普通股的价值低于2.5亿美元。

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作为一家上市公司，我们的运营成本将大幅增加，我们的管理层将被要求 将大量时间投入到新的合规计划中。

作为一家上市公司，我们将产生大量的法律、会计和 其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。我们将遵守《交易法》的报告要求，其中要求我们向SEC提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施萨班斯-奥克斯利法案的规定而采纳的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求 建立和维持有效的披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案，SEC在这些领域通过了额外的 规则和法规，例如当我们不再是一家新兴成长型公司时，将适用于我们的强制性薪酬投票要求。股东激进主义、当前的政治环境以及目前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预期的方式运营业务的方式 。

我们预计适用于上市公司的规章制度将大幅增加我们的法律和财务 合规成本，并使某些活动更加耗时和成本高昂。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。 增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。以 为例，我们预计这些规则和法规将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能需要支付巨额费用才能保持相同或类似的承保范围。我们 无法预测或估计响应这些要求可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响还可能使我们更难吸引和留住合格人员加入我们的 董事会、董事会委员会或担任高管。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究报告或 不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。我们目前没有，也可能永远不会获得证券和行业分析师的研究覆盖范围 。如果没有证券或行业分析师开始报道我们的公司，我们股票的交易价格将受到负面影响。在我们获得证券或行业分析师报道的情况下，如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，我们的股票价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止跟踪我们或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的兴趣可能会降低，这可能会导致我们的股价或交易量 下降。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley)第404条，我们的管理层必须从截至2021年12月31日的财年年度报告开始，报告我们对财务报告的内部控制的有效性 。当我们失去新兴成长型公司的地位并达到加速申报门槛时，我们的独立注册公共会计 事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理我们管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则非常复杂， 需要大量文档、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》中作为报告公司的要求，我们需要升级我们的信息技术系统；实施额外的财务和管理措施

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管理控制、报告系统和程序；并聘请额外的会计和财务人员。如果我们或我们的审计师(如果需要)无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来不会出现重大缺陷或重大缺陷。 任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法确定我们对财务报告的内部控制 是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大缺陷或重大缺陷，一旦该公司开始 第404条审查，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、SEC或其他 监管机构的制裁或调查。未能弥补我们财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维护上市公司所需的其他有效控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致 管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及将在紧接本次发售完成之前生效的修订和重述章程 将包含一些条款，这些条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其可能导致潜在收购，或推迟或阻止未经我们董事会同意的控制权变更或管理层变动 。我们宪章文件中的条款将包括以下内容：

●

一个三年交错任期的分类董事会，这可能会推迟股东改变我们大多数董事会成员 的能力；

●

在董事选举中没有累积投票权，这限制了少数股东选举董事候选人的能力 ；

●

除非董事会授予股东这样的权利，否则本公司董事会有权 选举一名董事填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或免职而导致股东无法填补本公司董事会空缺的空缺；

●

必须获得至少66-2/3%的有权投票罢免董事的股份批准 ，并禁止无故罢免董事；

●

我们的董事会有权授权发行优先股，并决定这些股票的价格和 其他条款，包括优先股和投票权，这可能被用来显著稀释敌意收购的所有权；

●

董事会在未经股东批准的情况下修改和重述公司章程的能力；

●

必须获得至少66-2/3%的有权投票的股份的批准才能通过、 修订或废除我们修订和重述的公司章程或废除我们修订和重述的公司证书中有关选举和罢免董事的规定；

●

禁止股东在书面同意下采取行动，强制股东在年度或特别股东会议上采取行动；

●

一项排他性法庭条款，规定特拉华州衡平法院将是 某些行动和程序的排他性法庭；

●

要求股东特别会议只能由董事会召开，这可能会推迟我们的股东强制考虑提案或采取行动(包括罢免董事)的能力；以及

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●

股东必须遵守的预先通知程序，才能提名候选人进入我们的董事会，或 在股东大会上提出要采取行动的事项，这可能会阻止或阻止潜在的收购方征集代理人以选举收购方自己的董事名单，或以其他方式试图获得我们的 控制权。

我们还必须遵守特拉华州公司法第203条中包含的反收购条款。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行业务合并，除非持有该股票的股东已持有该股票三年，或除其他例外情况外， 董事会已批准该交易。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律将规定，特拉华州衡平法院将成为我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的 董事、高级管理人员或员工之间的纠纷。

我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的法律将规定： 特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称违反受托责任的诉讼、根据 特拉华州一般公司法、我们的修订和重述的公司证书或我们的修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼的独家法庭，或者任何主张对我们提出受内部事务原则管辖的索赔的诉讼；但前提是，本条款 不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，我们修订和重述的公司注册证书还将规定，除非我们书面同意选择替代的 法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。这些法院条款的选择可能会限制股东 在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工的此类诉讼。但是，通过同意 此条款，股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其下的规则和法规的遵守。此外，在其他 公司的公司注册证书中选择类似的论坛条款的可执行性在法律程序中也受到了挑战, 法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的公司证书中选择的法院条款 在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和 财务状况产生不利影响。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临此类诉讼，可能会导致巨额成本，并分散我们 管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

70

关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书包含前瞻性陈述。除本招股说明书中包含的历史事实的陈述外，本招股说明书中包含的所有陈述，包括有关我们未来运营和财务状况、业务战略、研发计划、我们正在进行和计划中的临床前研究以及计划中的临床试验的预期时间、成本、设计和进行的陈述 ，我们利用AOC产品平台扩大候选产品渠道和开发适销对路产品的计划，我们候选产品的监管备案和批准的时间和可能性，新冠肺炎对我们业务的 影响，我们的能力如果获得批准，开发未来候选产品的潜力、 战略合作的潜在好处以及我们达成任何战略安排的意图、成功的时机和可能性、未来运营的管理计划和目标以及预期的产品开发工作的未来结果，均为 前瞻性声明。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或 成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过以下术语来识别前瞻性陈述： ？可能、？将、？应该、？预期、？计划、？预期、？可能、？意向、？目标、？项目、？沉思、？相信、 ？估计、？预测、？潜在？或？继续？或这些术语或其他类似表述的否定。本招股说明书中的前瞻性陈述仅为预测。我们这些 前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述仅包含截至本招股说明书日期的 ，受风险因素和管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析以及本招股说明书中其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，有些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测 。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与 前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律另有要求，否则我们没有义务公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性声明，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。然而，你应该这样做。, 查看我们将在本招股说明书发布之日后不时向证券交易委员会提交的报告中描述的 因素和风险。查看哪里可以找到更多信息。

此外，我们认为的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述 基于截至本招股说明书发布之日向我们提供的信息，虽然我们认为此类信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为 表明我们已对所有潜在可用的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖它们。

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市场和行业数据

本招股说明书中使用的行业、市场和竞争地位数据来自我们自己的内部估计和研究，以及来自独立市场研究、行业和一般出版物及调查、政府机构和公开信息的 ，以及第三方进行的研究、调查和研究。内部评估基于 行业分析师和第三方来源发布的公开信息、我们的内部研究和行业经验，并基于我们基于此类数据以及我们对行业和市场的了解做出的假设， 我们认为这些假设是合理的。在某些情况下，我们并未明确提及此数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到此类数据的一个或多个来源时，您应假定同一段落中出现的 此类其他数据来自相同的来源，除非另有明确说明或上下文另有要求。此外，尽管我们相信本 招股说明书中包含的行业、市场和竞争地位数据是可靠的，并且基于合理的假设，但此类数据包含风险和不确定性，可能会根据各种因素(包括风险因素中讨论的因素)而发生变化。这些因素和其他因素可能会导致 结果与独立各方或我们的估计中所表达的结果大不相同。

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收益的使用

我们估计，假设首次公开发行(IPO)价格为每股 美元(这是本招股说明书封面上价格区间的中点)，扣除估计的承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用后，出售我们正在发售的普通股的净收益约为 百万美元(如果承销商行使其全额购买额外股份的选择权，则为 百万美元)。

假设我们在本招股说明书封面上提出的首次公开募股(IPO)价格为每股$1美元，这是本招股说明书封面上设定的估计价格区间的中点， 每增加(减少)1.00美元，我们从此次发行中获得的净收益将增加(减少)约 百万美元，假设我们在本招股说明书首页提供的股票数量保持不变 ，并在扣除估计承销折扣和佣金后保持不变。假设假设首次公开募股价格保持不变，我们发行的股票数量每增加(减少)100万股，在扣除我们估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，本次发行给我们的净收益将增加(减少)约100万美元。

此次发行的主要目的是获得额外资本以支持我们的 运营，为我们的普通股创建一个公开市场，并为我们未来进入公开股票市场提供便利。

我们打算使用此次发行的 净收益，以及我们现有的现金和现金等价物，如下所示：

●

通过完成我们计划的1/2期临床试验， 为DM1推进AOC 1001的开发，资金约为100万美元；

●

大约百万美元，用于通过以下途径促进我们的肌肉萎缩AOC的发展；

●

大约百万美元，用于通过以下方式推进我们的DMD AOC开发；以及

●

其余用于与推进我们的AOC平台相关的其他开发工作，以及营运资金和一般 公司用途。

我们还可以使用剩余净收益的一部分以及我们现有的现金和现金等价物来授权、收购或投资于互补的业务、技术、产品或资产。然而，我们目前没有这样做的承诺或义务。

我们相信，根据我们目前的运营计划，此次发行的净收益加上我们现有的现金和现金等价物，将 足以为我们至少从本招股说明书发布之日起的未来几个月的运营提供资金。但是，根据我们 目前的计划和业务状况，我们对上述发行所得资金的预期用途代表了我们目前的意图。我们不能肯定地预测本次发行所得净收益的所有特定用途，或我们将在上述用途上花费的实际金额。此次发行的净收益， 加上我们的现金和现金等价物，将不足以让我们通过监管部门的批准为所有候选产品提供资金，我们需要筹集额外的资金来完成每个候选产品的开发和商业化 。

我们实际支出的金额和时间将取决于众多因素，包括进行我们正在进行和计划中的临床前研究和计划中的临床研究所需的时间和成本

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试验、此类研究和试验的结果，以及风险因素中描述的其他因素，以及我们运营中使用的现金数量和任何不可预见的现金需求。 因此，我们的实际支出可能与上述估计值大不相同。我们可能会发现将净收益用于其他目的是必要的或可取的，我们将在使用净收益时拥有广泛的自由裁量权。

在完成上述用途之前，我们计划将本次发行的净收益投资于中短期、投资级计息工具 。

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股利政策

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们 业务的运营提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来与股息政策相关的任何决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、 运营结果、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受未来任何融资工具所包含的限制的约束。此外，根据我们的贷款协议条款，未经SVB同意，我们 不得支付任何现金股息。

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大写

下表列出了截至2020年3月31日我们的现金和现金等价物以及资本化情况：

●

在实际基础上；

●

在预计的基础上反映(I)可转换优先股的所有流通股 自动转换为我们普通股的37,804,563股，以及可转换优先股和优先股权证负债的账面价值在紧接本次发售结束前重新分类为永久股权， 和(Ii)我们修订和重述的公司注册证书在紧接本次发售结束之前的备案和有效性；以及(I)在紧接本次发售结束之前，我们的可转换优先股和优先股权证负债的账面价值和永久股本的相关重新分类。 和(Ii)我们修订和重述的公司注册证书在紧接本次发售结束之前提交和生效；以及

●

在调整后的备考基础上，在扣除估计承销折扣和佣金以及本公司应支付的估计发售费用后，进一步以假设的首次公开募股价格(每股 美元)发行和出售本次发行中我们普通股的 股，这是本招股说明书首页规定的价格区间的中点。

下面的备考调整信息 仅供参考，本次发行结束后我们的现金和现金等价物及资本化将根据定价时确定的实际首次公开募股价格和本次发行的其他条款进行调整 。您应将本信息与本招股说明书中其他地方包含的财务报表和相关注释以及本招股说明书中包含的管理层对财务状况和运营结果的讨论与分析以及其他财务信息一起阅读。

		截至2020年3月31日
(单位为千，股票和面值数据除外)		实际				形式上的				形式上的 作为调整后的(1)
						(未经审计)
现金和现金等价物		$	88,751			$	88,751			$
可转换优先股，面值0.0001美元；已授权38,054,628股，已发行37,804,563股，实际流通股 ；无已授权、已发行和已发行股票，形式和调整后的形式		$	136,920			$	–
优先股权证负债			45				–
长期债务			3,878				3,878
股东权益(赤字)：
优先股，面值0.0001美元；没有授权、发行和流通股，实际； 授权股份，没有发行和流通股，形式和调整后的形式			–				–
普通股，面值0.0001美元；授权股份52,042,016股，实际发行和流通股6,391,311股， 包括298,893股，实际包括298,893股或回购权利；授权股份，44,195,874股，其中包括298,893股 ，形式上包括298,893股 股份；授权股份，已发行股份和 流通股，包括298,893股			1				4
额外实收资本			(42,694	)			94,268
累计赤字			(28,270	)			(28,270	)
股东权益总额(赤字)			(70,963	)			66,002
总市值		$	69,880			$	69,880			$

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(1)	假设招股说明书首发价格为每股 $，即本招股说明书封面所列价格区间的中点，每股增加(减少)1.00美元，将增加(减少)我们每个现金和现金等价物、额外实收资本、股东总股本(赤字)和总资本的调整后 金额的备考金额约 $，假设本招股说明书首页所述我们提供的股票数量，保持 不变，在扣除估计的承保折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用之后。假设首次公开发行(IPO)价格为每股$ ，我们的股票数量每增加(减少)100万股，在扣除我们估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，我们的预计现金和现金等价物、额外实收资本、股东权益(赤字)总额和总资本的调整金额将增加(减少)约$。

在本次发售结束前， 我们所有已发行的可转换优先股自动转换为37,804,563股普通股后，上述发行后我们的 普通股的流通股数量基于截至2020年3月31日的44,195,874股我们的已发行普通股，包括298,893股被没收或我们的回购权的普通股，不包括：

●

截至2020年3月31日，可通过行使已发行股票期权发行的5,091,513股普通股，加权平均行权价为每股0.55美元；

●

截至2020年3月31日，在行使流通权证时可发行的普通股36,392股，加权平均行权价为每股1.16美元；

●

根据我们的2020计划为未来发行预留的普通股 ，该计划将与本次发行相关生效(该数量包括截至2020年3月31日根据我们的2013计划剩余可供发行的股份(这些股票将在2020计划生效后根据2020计划可供发行)，但不包括根据2020计划的条款任何潜在的常青树增长)；以及

●

根据我们的ESPP为未来发行预留的普通股 ，该普通股将与本次发行相关而生效(该数字不包括根据ESPP的条款任何潜在的常青树增长)。

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稀释

如果您在本次发行中投资于我们的普通股，您的所有权权益将立即稀释至本次发行后每股首次公开募股(IPO)价格与我们普通股调整后每股有形账面净值之间的差额(预计值为调整后的每股有形账面净值)。

截至2020年3月31日，根据截至该日期已发行和已发行的6,391,311股普通股计算，我们的历史有形账面净值(赤字)为7,100万美元，或普通股的每股亏损(11.10美元)，其中包括截至该日期的298,893股 被没收或我们的回购权。我们每股的历史有形账面净值等于总有形资产减去总负债和可转换优先股，除以截至2020年3月31日的普通股流通股数量。

在预计基础上，在实施将我们 可转换优先股的所有流通股自动转换为37,804,563股普通股，并在紧接本次发售结束前将可转换优先股和优先股权证负债的账面价值相关重新分类为永久股权后，我们截至2020年3月31日的预计有形账面净值约为6600万美元，或每股普通股约1.49美元。

在进一步实施本次发行中 普通股股票的出售，假设首次公开募股(IPO)价格为每股$，这是本招股说明书封面 页规定的价格区间的中点，扣除我们估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，截至2020年3月31日，我们的预计调整有形账面净值约为 约100万美元。或每股约$。 这一数额意味着我们现有股东的预计有形账面净值立即增加约为每股$，对于购买本次发行普通股的新投资者来说，预计有形账面净值立即稀释约为每股$。

对新投资者的每股摊薄是通过从新投资者支付的每股首次公开募股(IPO)价格中减去本次发行后调整后每股有形账面净值的预计值来确定的。下表说明了这种稀释(不影响承销商行使购买额外股份的选择权)：

假设每股首次公开发行(IPO)价格						$
截至2020年3月31日的每股有形账面净值(亏损)		$	(11.10	)
由于上述预计调整，截至2020年3月31日的历史有形每股账面净值预计增长			12.59
截至2020年3月31日的预计每股有形账面净值			1.49
可归因于参与此次发行的新投资者的预计每股有形账面净值的增加
预计本次发行后调整后每股有形账面净值
对参与本次发行的新投资者每股摊薄						$

假设首次公开募股(IPO)价格为每股 $，即本招股说明书封面所述价格区间的中点，每股增加(减少)1.00美元，将使本次发行后调整后的每股有形账面净值预计增加(减少)约$，并向新 投资者摊薄调整后每股有形账面净值约$，假设我们提供的股票数量

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在本招股说明书的首页，在扣除估计的承销折扣和佣金以及本公司应支付的估计发售费用后，价格保持不变。假设假设首次公开募股(IPO)的假设价格每股 $保持不变，在扣除预计承销折扣和佣金以及预计应支付的发售费用后，我们的预计发行股票数量每增加(减少)100万股，预计本次发行后的调整后每股有形账面净值将增加(减少)约 $，并将对参与此次发行的投资者的摊薄减少(增加)约 $。

如果承销商在此次发行中行使选择权全数购买我们普通股的额外股份，则预计发行后调整后的有形账面净值约为每股$，预计调整后每股有形账面净值对现有股东的增量约为每股$，向新投资者摊薄的每股摊薄将为 $/股。在每种情况下，假设首次公开募股(IPO)价格为每股 $，这是本招股说明书封面上设定的价格区间的中点。

下表在上述调整后的备考基础上汇总了截至2020年3月31日向我们购买的 股数量、以现金支付给我们的总对价、现有股东为本次发行前发行的股票支付的每股平均价格以及新投资者在此次发行中支付的价格之间的差额。以下是 计算，是根据招股说明书封面 页所列价格区间的中点每股$的假设首次公开发行(IPO)价格计算的，然后扣除估计的承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用。

		股票 购得						总计 考虑事项								加权的- 平均值 价格每股
		数		百分比				金额				百分比
本次发行前的现有股东						%		$						%		$
参与此次发行的新投资者																$
总计					100.0	%			$				100.0	%

如果承销商行使他们的选择权，全额购买我们普通股的额外股份：

●

本次发行前现有股东持有的普通股比例将降至本次发行后已发行普通股总数的约 %；

●

参与此次发行的新投资者持有的股票数量将增加到 ，约占本次发行后我们已发行普通股总数的 %。

前述表格和调整后的备考和备考计算基于我们截至2020年3月31日的44,195,874股已发行普通股，包括298,893股被没收或我们的回购权，在紧接本次发售结束之前，我们的所有可转换优先股自动转换为37,804,563股我们的普通股，不包括：

●

截至2020年3月31日，可通过行使已发行股票期权发行的5,091,513股普通股，加权平均行权价为每股0.55美元；

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●

截至2020年3月31日，在行使流通权证时可发行的普通股36,392股，加权平均行权价为每股1.16美元；

●

根据我们的2020计划为未来发行预留的普通股 ，该计划将与本次发行相关生效(该数量包括截至2020年3月31日根据我们的2013计划剩余可供发行的股份(这些股票将在2020计划生效后根据2020计划可供发行)，但不包括根据2020计划的条款任何潜在的常青树增长)；以及

●

根据我们的ESPP为未来发行预留的普通股 ，该普通股将与本次发行相关而生效(该数字不包括根据ESPP的条款任何潜在的常青树增长)。

如果行使任何未偿还的期权、认股权证或其他权利，或者我们未来发行额外的股权或可转换证券， 将进一步稀释新投资者的权益。

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选定的财务数据

下表列出了我们选定的截至所示日期和截止日期的历史财务数据。我们已从本招股说明书其他部分包含的经审计财务报表中得出截至2018年12月31日和2019年12月31日的精选运营报表数据和截至2018年12月31日和2019年12月31日的精选资产负债表数据。我们已 从本招股说明书其他部分包括的未经审计的财务报表中提取了截至2019年3月31日和2020年3月31日的选定的三个月的营业报表数据和截至2020年3月31日的选定的资产负债表数据。 我们的未经审计的财务报表的编制基础与本招股说明书其他部分包括的经审计的财务报表一致，管理层认为，这些调整仅包括正常的经常性 调整，对于公平陈述我们截至2019年3月31日和2019年3月31日的三个月的运营业绩是必要的。您应将这些数据与本招股说明书其他部分以及管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析中包含的财务报表和 相关注释一起阅读。？我们之前任何时期的历史业绩不一定代表我们的 未来业绩。

		年终十二月三十一日，								截至三个月 三月三十一号，
(以千为单位，不包括每股和每股数据)		2018				2019				2019				2020
										(未经审计)
运营报表数据：
收入：
协作和合同研究		$	379			$	2,319			$	–			$	1,358
总收入			379				2,319				–				1,358
运营费用：
研发			8,436				14,539				1,262				5,544
一般事务和行政事务			2,441				5,112				912				1,964
总运营费用			10,877				19,651				2,174				7,508
运营亏损			(10,498	)			(17,332	)			(2,174	)			(6,150	)
利息和其他收入(费用)：
利息收入			–				–				–				143
利息支出			(718	)			(7,387	)			(372	)			(78	)
认股权证负债的公允价值变动			–				(15	)			(3	)			–
利息和其他收入(费用)合计			(718	)			(7,402	)			(375	)			65
净损失		$	(11,216	)		$	(24,734	)		$	(2,549	)		$	(6,085	)
每股基本净亏损和稀释后每股净亏损(1)		$	(2.15	)		$	(4.32	)		$	(0.46	)		$	(1.01	)
加权平均已发行股份/单位、基本股份和 稀释股份(1)			5,224,812				5,724,115				5,554,680				6,001,323
预计每股基本和摊薄净亏损 (未经审计)(1)						$	(0.68	)						$	(0.14	)
预计加权-已发行普通股、基本普通股和稀释普通股的平均股份(未经审计)(1)							26,224,719								43,628,777

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(1)	请参阅本招股说明书其他部分的财务报表附注2，了解用于 计算每股基本和摊薄历史净亏损、每股基本和摊薄预计净亏损以及用于计算每股金额的股份数量的方法。

		自.起十二月三十一日，								自.起 三月三十一号，2020
(单位：千)		2018				2019
										(未经审计)
资产负债表数据：
现金和现金等价物		$	3,090			$	94,578			$	88,751
营运资金(赤字)(1)			(1,374	)			85,440				78,916
总资产			3,982				96,907				92,678
可转换票据(包括应计利息)			3,184				–				–
长期债务，包括当期债务			7,140				4,544				3,878
可转换优先股/股票			32,693				134,720				136,920
前置预算/累计赤字			(41,555	)			(22,185	)			(28,270	)
会员/股东合计权益(赤字)			(41,129	)			(65,357	)			(70,963	)

(1)	我们将营运资本(赤字)定义为流动资产总额减去流动负债总额。有关我们流动资产和流动负债的详细信息，请参阅本招股说明书中其他部分包含的财务报表 。

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管理层对财务状况和财务状况的讨论和分析

行动结果

您应该 阅读下面对我们的财务状况和运营结果的讨论和分析，以及本招股说明书中其他地方包含的我们的财务报表和相关注释。本次讨论和 分析中包含的一些信息在本招股说明书的其他部分阐述，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，以及涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于 许多因素(包括风险因素中列出的那些因素)，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们正在开创一种新的基于寡核苷酸的疗法，称为AOCs，旨在克服目前寡核苷酸疗法的局限性，以治疗广泛的严重疾病。我们利用我们专有的AOC平台来设计、设计和开发 结合单抗的组织选择性和寡核苷酸疗法的精确度的疗法，以便获得以前无法用药的组织和细胞类型，并更有效地针对疾病的潜在遗传驱动因素。我们 最初专注于肌肉疾病，以展示我们AOC的能力，我们的肌肉专营权由五个项目组成。我们的主要候选产品AOC 1001设计用于治疗DM1，一种罕见的单基因肌肉疾病。我们预计在2021年提交AOC 1001的IND，并计划在同年年底启动1/2期临床试验。我们还打算在我们的其他四个肌肉项目中推出AOC候选产品，这些项目侧重于治疗肌肉萎缩、DMD、FSHD 和庞培病。除了我们的肌肉专营权外，我们还致力于免疫和其他细胞类型的开发。

自2012年 成立以来，我们已将几乎所有资源投入到公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、开发我们专有的AOC平台、确定潜在的候选产品、建立我们的 知识产权组合、开展研究和临床前研究，以及为这些运营提供其他一般和行政支持。我们没有从产品销售中获得任何收入，截至2020年3月31日，我们 总共筹集了1.662亿美元来支持我们的运营，其中包括出售和发行可转换优先股以及股票和可转换票据的毛收入总计1.316亿美元，根据合作和研究服务协议提供的 资金总计2760万美元，以及我们与SVB的信贷安排下的贷款700万美元。截至2020年3月31日，我们拥有8880万美元的现金和现金等价物。

自成立以来，我们每年都出现营业亏损。截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1,120万美元和2,470万美元，截至2020年3月31日的三个月，净亏损为610万美元。截至2020年3月31日，我们累计赤字为2,830万美元。我们预计我们的费用和运营亏损 将大幅增加，因为我们正在进行和计划中的临床前研究和临床试验，继续我们的研发活动，利用第三方生产我们的候选产品和相关原材料，雇佣 额外人员，保护我们的知识产权，并产生与上市公司相关的额外成本，包括与 保持遵守交易所上市和SEC要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务，董事和高级管理人员保险费，以及投资者关系成本。我们的净亏损可能会从 季度到季度和年复一年，取决于我们的临床前研究和临床试验的时间，以及我们在其他研发活动上的支出，以及任何协作和服务收入的产生。

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根据我们目前的运营计划，我们相信，此次发行的估计净收益， 加上我们现有的现金和现金等价物，将足以为我们至少从此次发行之日起的未来几个月的运营提供资金。虽然我们可能会根据当前和/或未来的协作协议 产生收入，但在我们成功完成开发并获得一个或多个候选产品的监管批准之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入，我们预计这将需要 几年时间，而且可能永远不会发生。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。 因此，在我们能够通过销售候选产品获得可观收入之前，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的 合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本不能筹集额外资金或达成这样的其他安排。如果我们在需要时未能筹集资金或达成此类 安排，将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自行开发和营销的候选产品的权利 。

转换协议和计划

2019年4月，我们签订了一项转换协议和计划，根据该协议，我们将特拉华州有限责任公司Avidity Biosciences LLC(Avidity LLC)转换为特拉华州Avidity Biosciences，Inc.(Avidity Inc.)。Avidity LLC的所有成员权益被转换为Avidity Inc.的证券，具体如下：(I)Avidity LLC的每个已发行普通股 转换为Avidity Inc.的一股普通股；(Ii)Avidity LLC的每个A系列未偿还可转换优先股转换为Avidity Inc.的A系列可转换优先股一股；以及 (Iii)Avidity LLC的每个未发行的B系列可转换优先股转换为一股Avidity LLCAvidity LLC的 员工福利和激励薪酬计划下的未偿还可转换票据、认股权证和股票奖励继续以相同的条款和条件进行，并对Avidity Inc.具有约束力。

研究 与礼来公司的协作和许可协议

2019年4月，我们与礼来公司签订了礼来协议，在全球范围内发现、开发免疫学和其他选择适应症的AOC产品并将其商业化。根据礼来公司的协议，我们和礼来公司将就此类产品的临床前研究和发现活动进行合作，礼来公司 将负责双方为此类活动提供资金。礼来公司还将独自承担费用，领导所有此类产品的临床开发、监管批准和商业化。我们授予礼来公司全球独家 版税许可，有权根据我们的技术进行再许可，以研究、开发、制造和销售最多针对六个mRNA目标的含有AOC的产品。我们保留使用我们的技术来履行协议规定的义务以及未授予礼来公司的所有目的的权利。

礼来公司在2019年向我们支付了2000万美元的预付许可费， 我们有资格为每个目标获得最高6000万美元的开发里程碑付款、最高1.4亿美元的监管里程碑付款和最高2.05亿美元的商业化里程碑付款。我们有资格 从礼来公司获得全球许可产品年净销售额从中位数到低两位数的分级版税，条件是生物相似产品的市场准入、许可产品专利覆盖范围的丧失以及就许可产品在该地区商业化所需的额外权利向第三方支付的具体和上限降幅 。

与礼来协议同时，我们向礼来公司(礼来公司票据)发行了可转换本票，并在2019年获得了1500万美元的现金收益。礼来公司债券的单利年利率为8.0%，如果不转换，将于2020年10月到期。关于2019年11月出售我们的C系列可转换优先股，所有未偿还的 本金和

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礼来公司票据项下的应计利息转换为我们C系列可转换优先股的4,576,342股，转换价格相当于C系列可转换优先股融资的 投资者支付的每股现金价格的80%。

经营成果的构成要素

收入

到目前为止，我们的收入 来自根据礼来协议收到的付款和其他研究服务协议下的研究服务付款。我们根据这些其他研究服务协议提供的服务已于2018年初基本完成， 因此，2019年未确认相关收入，预计未来也未确认相关收入。在可预见的未来，我们可能会从礼来协议下的服务报销以及我们当前和/或未来合作协议下的预付款和 里程碑付款的组合中获得收入。除非我们的候选产品已通过临床开发和 监管批准(如果有的话)，否则我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们预计，我们创造的任何收入，如果有的话，都将从季度到季度由于与此类服务和里程碑相关的付款时间和金额，以及我们的任何产品获得批准和成功商业化的程度。如果我们未能完成候选产品的临床前和临床开发或获得监管部门的批准，我们未来创造收入的能力以及我们的运营结果和财务状况将受到不利影响。

运营费用

研究与开发

研发费用包括与我们的研发活动相关的外部和内部成本，包括我们的发现 和研究努力，以及我们候选产品的临床前和临床开发。我们的研发费用包括：

●

外部成本，包括根据与第三方(如CRO、合同制造商、顾问和我们的科学顾问)的安排而发生的费用；以及

●

内部成本，包括：

●

与员工有关的费用，包括工资、福利和股票薪酬；

●

实验室供应以及获取、开发和制造临床前研究材料的成本；以及

●

设施、信息技术和折旧，包括设施租金和维护 以及租赁改进和设备折旧的直接和分配费用。

研发成本，包括根据我们与礼来公司的合作报销的第三方 成本，作为已发生的费用计入费用，此类金额的报销被确认为收入。我们将在提供服务或收到货物时将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款计入不可退还的费用。

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在任何时候，我们都在从事多个项目。我们的内部资源、员工和 基础设施与任何一个研究或药物发现计划没有直接关联，通常部署在多个计划中。因此，我们不会跟踪特定计划的内部成本。下表汇总了所示期间的外部 成本和内部成本(以千为单位)：

		年终十二月三十一日，								截至三个月 三月三十一号，
		2018				2019				2019				2020
										(未经审计)
外部成本		$	1,448			$	6,634			$	40			$	3,006
内部成本：
薪金和福利			3,582				5,011				940				1,582
设施和其他未分配费用			3,406				2,894				282				956
内部总成本			6,988				7,905				1,222				2,538
研发费用总额		$	8,436			$	14,539			$	1,262			$	5,544

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续进行 正在进行的研发活动，推动我们的临床前研究计划走向临床开发，包括进行启用IND的研究，以及进行临床试验，我们的研发费用将会增加。 进行获得监管部门批准所需的临床前研究和临床试验的过程既昂贵又耗时。我们可能永远不会成功地使我们的任何候选产品获得市场批准。

研发活动的时间表和成本是不确定的，每个候选产品和开发计划的时间和成本可能会有很大差异 ，并且很难预测。我们预计，我们将根据临床前和临床结果、法规发展、对每个计划的商业潜力的持续评估，以及我们维持或加入新合作的能力，持续确定要推行哪些计划以及为每个计划提供多少资金，只要我们确定合作者的资源或专业知识对给定计划有利。我们 未来将需要筹集大量额外资金。此外，我们无法预测哪些开发项目可能会受到未来合作的影响，何时会确保此类安排(如果有的话)，以及此类 安排会在多大程度上影响我们的发展计划和资本要求。

根据以下因素，我们的开发成本可能会有很大差异：

●

临床前和IND支持研究的数量和范围；

●

每位患者的试验费用；

●

需要批准的试验次数；

●

参与试验的地点数目；

●

进行试验的国家；

●

登记符合条件的病人所需的时间长短；

●

参与试验的患者数量；

●

患者接受的剂量；

●

患者的辍学率或中断率；

●

监管机构要求的潜在额外安全监控；

●

患者参与试验和随访的持续时间；

●

制造我们的候选产品的成本和时间；

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●

我们候选产品的开发阶段；以及

●

我们候选产品的有效性和安全性。

一般事务和行政事务

一般和 管理费用主要包括财务、会计、法律、业务发展和支持部门员工的与员工相关的费用，包括工资、福利和基于股票的薪酬。其他一般费用和 管理费用包括已分配的设施、信息技术和折旧相关成本，否则不包括在研发费用和审计、税收、知识产权和法律服务的专业费用中。 由于此类费用能否收回，与提交和申请专利申请有关的成本被确认为已发生的一般和行政费用。

我们预计，在可预见的未来，我们的一般和管理费用将增加，以支持我们增加的研发活动 和上市公司运营成本的增加。这些增加的成本可能包括与保持遵守交易所上市和SEC 要求相关的审计、法律、监管和税务服务相关的费用增加，董事和高级管理人员保险费以及与上市公司运营相关的投资者关系成本增加。

利息和 其他收入(费用)

利息收入

利息收入主要由我们的现金和现金等价物赚取的利息组成。

利息支出

利息支出包括与我们的融资安排相关的 现金和非现金利息支出，其中包括我们与SVB的贷款协议项下的借款以及与我们某些投资者的可转换票据。

其他费用

我们将购买A系列可转换优先股股票的已发行权证 归类为资产负债表上的负债，按其估计公允价值计算，因为标的可转换优先股被归类为临时股本。在每个 报告期结束时，估计公允价值在该期间的变动被记录为利息和其他费用的组成部分。

运营结果

截至2019年3月31日和2020年3月31日的三个月比较

下表汇总了截至2019年3月31日和2020年3月31日的三个月的运营结果(单位：千)：

		截至三个月三月三十一号，
		2019				2020
		(未经审计)
收入		$	–			$	1,358
研发费用			1,262				5,544
一般和行政费用			912				1,964
利息和其他收入(费用)			(375	)			65
净损失		$	(2,549	)		$	(6,085	)

收入

截至2019年3月31日的三个月的收入为0美元，而截至2020年3月31日的三个月的收入为140万美元。截至2020年3月31日的三个月的收入来自于2019年4月签订的礼来协议。

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研发费用

截至2019年3月31日的三个月的研发费用为130万美元，而截至2020年3月31日的三个月的研发费用为550万美元。420万美元的增长主要是由于与AOC 1001和我们的其他开发计划相关的研究和临床前研究(包括制造活动)费用增加了360万美元，以及人员成本增加了60万美元。

一般和行政费用

截至2019年3月31日的三个月，一般和行政费用为90万美元

相比之下，截至2020年3月31日的三个月为200万美元。110万美元的增长主要是由于人员成本增加了70万美元和知识产权专利申请成本增加了40万美元。

利息和其他收入(费用)

截至2019年3月31日的三个月的利息和其他支出为40万美元，而截至2020年3月31日的三个月的利息和其他收入为10万美元。开支的减少主要是由于2019年11月向我们的某些投资者发行的所有未偿还可转换票据的转换导致利息支出减少。

截至2018年12月31日与2019年12月31日止年度比较

下表汇总了截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

		年终 十二月三十一日，
		2018				2019
收入		$	379			$	2,319
研发费用			8,436				14,539
一般和行政费用			2,441				5,112
利息和其他费用			718				7,402
净损失		$	(11,216	)		$	(24,734	)

收入

截至2018年12月31日的财年收入为40万美元，而截至2019年12月31日的财年收入为230万美元。截至2019年12月31日的年度收入 来自于2019年4月签订的礼来协议。截至2018年12月31日的年度收入来源于根据与其他各方达成的协议开展的研发活动 ，这些活动已于2018年初基本完成。

研发费用

截至2018年12月31日的年度研发费用为840万美元，而截至2019年12月31日的年度研发费用为1450万美元。610万美元的增长主要是由于与AOC 1001和我们的 其他开发计划相关的研究和临床前研究(包括制造活动)费用增加了470万美元，以及人员成本增加了140万美元。

一般和行政费用

截至2018年12月31日的年度的一般和行政费用为240万美元，而截至2019年12月31日的年度为510万美元。2019年增加270万美元的主要原因是人员成本增加了110万美元，专业服务增加了40万美元，与礼来协议相关的法律成本增加了30万美元，知识产权专利申请成本增加了20万美元。

利息和其他费用

截至2018年12月31日的年度的利息和其他费用为70万美元，而截至2019年12月31日的年度的利息和其他费用为740万美元。增加670万美元主要是因为

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与我们向我们的某些投资者发行的未偿还可转换票据相关的2019年产生的利息支出，包括570万美元的非现金利息支出，代表 债务溢价和发行成本的增加，以及与贷款协议相关的额外利息。

流动性与资本资源

流动资金来源

从我们 成立到2020年3月31日，我们通过出售可转换优先股以及股票和可转换票据总共获得了1.316亿美元的总收益，根据礼来协议和其他研究服务协议获得的研究资金总计2760万美元，根据贷款协议获得的贷款总计700万美元。

可转换本票

2018年7月和2019年2月，我们向某些现有投资者发行了可转换本票，分别获得了300万美元 和450万美元的收益(2018年票据和2019年票据)。2018年债券和2019年债券的应计单利年利率分别为8%和10%，到期日为2020年12月，以较早的 转换为准。

此外，如上所述，在2019年4月，与礼来协议相关，我们发行了礼来公司票据，并获得了现金 1500万美元的收益。

2019年11月，在我们的C系列融资交易中，2018年票据、2019年票据和礼来公司票据的所有未偿还本金和 应计利息(总计2380万美元)被转换为我们C系列可转换优先股的总计6893,036股。

SVB贷款和担保协议

2017年6月， 我们与SVB签订了贷款协议修正案，分两批提供了高达700万美元的可用借款。2017年，我们提取了首批500万美元，其中460万美元用于偿还我们对SVB的 现有债务。2018年8月，我们提取了第二批200万美元。未付本金余额的利息按“华尔街日报”最优惠利率加0.20%的年利率调整。除了我们每月支付的本金和利息外，我们的还款义务还包括在2021年6月贷款最终到期时支付6.5%的原始预付本金。截至2020年3月31日，根据贷款协议，350万美元的 本金未偿还，我们在该协议下没有可供借款的金额。

贷款协议以我们的几乎所有资产(不包括知识产权)为抵押，并受负质押的约束。贷款协议包含适用于我们的习惯性肯定和否定公约以及违约事件。这些肯定公约包括要求我们保持政府批准、提交某些财务报告、维持保险覆盖范围和保护重大知识产权的公约。负面公约包括限制我们转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、出售资产以及对次级债务进行任何 付款，每种情况均受某些例外情况的限制。 其他条款包括限制我们转让抵押品、招致额外债务、从事合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、出售资产以及对次级债务进行任何 付款。

就签署贷款协议而言，吾等已向SVB发行 认股权证，按每股2.2615美元的行使价购买16,474股A系列可转换优先股，可于发行后随时行使。优先股权证的期限为十年。本次发售完成后，认股权证将可按每股2.2615美元的行使价行使，可行使的普通股总数为16,474股。关于第一个

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2017年6月，我们增发了SVB认股权证，以每股0.25美元的行使价购买19,918股普通股，可在发行后随时行使。 普通股认股权证的有效期为七年。

未来资本需求

截至2020年3月31日，我们拥有8880万美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们相信 此次发行的估计净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，至少在本招股说明书发布之日起的未来几个月将足以为我们的运营提供资金。然而，我们 对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一 估计，我们可能会比预期更快地耗尽我们的资本资源。此外，在临床试验中进行临床前研究和测试候选产品的过程成本高昂，这些研究和试验的进展和费用的时间也不确定。

我们未来的资本需求很难预测，将取决于许多因素，包括但不限于：

●

我们正在进行或可能选择在未来进行的候选产品的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时机、发现、临床前研究和临床 试验；

●

如果任何候选产品获得批准，我们候选产品的制造和商业制造的成本和时间；

●

对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

●

建立和维护协作、许可和其他类似安排的条款和时间；

●

获取、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；

●

我们努力加强运营系统和增聘人员，以履行我们作为上市公司的义务， 包括加强财务报告的内部控制；

●

随着我们临床前和临床活动的增加，与雇佣更多人员和顾问相关的成本增加；

●

根据礼来公司协议或任何未来合作协议向我们支付里程碑或其他付款的时间和金额 ；

●

如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；

●

我们有能力从第三方付款人那里获得足够的市场接受度、覆盖面和足够的补偿，以及 任何批准的产品都有足够的市场份额和收入；

●

建立和维护协作、许可和其他类似安排的条款和时间；以及

●

与我们可能获得许可或 获取的任何产品或技术相关的成本。

根据我们与SVB的贷款协议或其他承诺的 资金来源，我们目前没有额外的借款可用。在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求(如果有的话)之前，我们预计将主要通过股票发行、债务融资或其他资本来源(包括 潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们未来的现金需求。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本不能筹集额外资金或达成这样的其他安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本 ，我们股东的所有权权益将被稀释或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠

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这对我们普通股股东的权利造成了不利影响。债务融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定 行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的其他合作或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的 技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求 推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或者授予我们向第三方开发和营销候选产品的权利，否则我们更愿意自己开发和营销这些产品。

现金流

下表显示了我们在报告期间的现金流 摘要(以千为单位)：

		年终十二月三十一日，								截至三个月 三月三十一号，
		2018				2019				2019				2020
										(未经审计)
现金净额(用于)由以下机构提供：
经营活动		$	(9,655	)		$	2,490			$	(2,086	)		$	(7,140	)
投资活动			(49	)			(235	)			–				(10	)
融资活动			5,144				89,233				3,822				1,323
现金净(减)增		$	(4,560	)		$	91,488			$	1,736			$	(5,827	)

经营活动

截至2019年3月31日的三个月，运营活动中使用的现金为210万美元，而截至2020年3月31日的三个月为720万美元。510万美元的增长是由于我们的净亏损经非现金项目增加调整后增加了总计350万美元，以及营运资本净变化总计增加了 160万美元。

截至2019年12月31日的年度内，运营活动提供的现金为250万美元，而截至2018年12月31日的年度内，运营活动中使用的现金 为970万美元。增加1,210万美元是递延收入增加1,890万美元的结果，但被经总计720万美元的非现金项目增加和总计50万美元的营运资本净变化减少而调整后的净亏损增加1,350万美元 部分抵消。

投资活动

截至2020年3月31日的三个月，投资活动中使用的净现金为10,000美元，而截至2019年3月31日的三个月为0美元。这一变化主要是由于额外购买了财产和设备。

截至2019年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为20万美元，而截至2018年12月31日的年度为49,000美元。这一变化主要是2019年额外购买房产和设备的结果。

融资活动

截至2019年3月31日的三个月，融资活动提供的净现金为380万美元，而截至2020年3月31日的三个月为130万美元。在截至2019年3月31日的三个月内，我们从发行可转换票据中获得了450万美元，并就我们的贷款协议支付了70万美元的本金 。在截至2020年3月31日的三个月中，我们通过出售我们C系列可转换优先股的股票获得了220万美元，支付了70万美元的贷款协议本金，并支付了 20万美元的递延融资成本。

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截至2019年12月31日的年度内，融资活动提供的净现金为8920万美元，而截至2018年12月31日的年度为510万美元。2019年，我们从出售我们C系列可转换优先股的股票(扣除发行成本)和 发行可转换票据中获得了9210万美元。2018年，我们从发行可转换票据中获得了300万美元，从贷款协议下的提取中获得了200万美元。

合同义务和承诺

下表 汇总了我们在2019年12月31日的合同义务和承诺(单位：千)：

		按期到期付款
		总计				较少 比1年				1-3年				3-5年				更多 比5年
长期债务，包括利息和最后付款(1)		$	4,822			$	2,947			$	1,875			$	–			$	–
经营租赁义务(2)			798				393				405				–				–
不可取消的购买义务(3)			6,092				5,950				142				–				–
总计		$	11,712			$	9,290			$	2,422			$	–			$	–

(1)	我们将按照要求的付款时间表向SVB支付本金和利息。

(2)	代表与我们位于加利福尼亚州圣地亚哥的公司总部相关的运营租赁义务项下的每月付款。 我们根据2021年12月到期的运营租约租赁了8561平方英尺的办公空间。

(3)	代表与两个合同制造组织签订的采购承诺，用于生产我们的 临床前和计划临床试验中使用的材料。

截至2020年3月31日，我们与两家代工组织签订了840万美元的不可取消采购承诺，用于生产用于我们的临床前和计划临床试验的材料。约820万美元的购买承诺预计将在未来 12个月内支付。

我们在正常业务过程中就合同研究服务、合同制造服务、 专业服务以及其他用于运营目的的服务和产品签订合同。这些合同一般规定在通知期后终止，因此属于可撤销合同，不包括在上表中。

表外安排

我们没有按照美国证券交易委员会的规章制度进行任何表外安排。

关键会计政策和估算

本 管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析基于我们的财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。编制这些 财务报表需要我们做出影响资产、负债、收入和费用报告金额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断。我们的估计基于历史 经验和我们认为在这种情况下合理的各种假设。这些估计和假设构成了对资产和负债的账面价值以及收入和 费用的记录的判断的基础，这些收入和费用从其他来源看起来并不容易显现。实际结果可能与这些估计大不相同。

虽然我们重要的 会计政策在本招股说明书其他部分的财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对于理解和评估我们的历史和 未来业绩最为关键。

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收入确认

到目前为止，我们所有的收入都来自我们与礼来公司和其他各方签订的合作和研究协议。这些安排的条款 包括向我们支付以下费用：不可退还的预付许可费；开发、监管和商业里程碑 付款；我们提供的研发服务或我们可能通过合同制造商提供的制造供应服务的付款；以及许可产品净销售额的版税。

自2019年1月1日起，我们开始按照会计准则编纂(ASC)主题606的规定确认收入。 与客户签订合同的收入 (主题 606). 采用修改后的追溯方法的主题606对我们的财务状况、运营结果或现金流没有实质性影响，因为我们在2019年1月1日没有任何有效的创收安排 。根据主题606，我们执行以下五个步骤来确定我们履行这些协议下的义务时应确认的适当收入数额：(I)识别与客户的合同；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同上下文中是否不同； (Iii)交易价格的测量，包括对可变对价的任何限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)在下列情况下确认收入， (Iii)测量交易价格，包括对可变对价的任何限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)在下列情况下确认收入， (Iii)测量交易价格，包括对可变对价的任何限制；以及(V)在以下情况下确认收入：

如果协议包括我们知识产权的许可，并且该许可被确定为不同于协议中确定的其他 履行义务，当许可转让给客户并且客户能够使用该许可并从中受益时，我们确认分配给该许可的收入。对于 与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是在一段时间内还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移， 为确认不可退还的预付费用收入的目的而衡量进度的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

关于我们对礼来公司协议的评估，我们确定了 多项交付商品和服务的承诺，其中包括：(I)技术和专利、信息和专有技术的许可证；以及(Ii)合作，包括公司提供的研究服务、技术和监管支持 。公司为协议下的所有交付内容确定了一项履约义务，因为交付的要素要么不能区分，要么在 合同范围内不能区分。因此，公司将确认固定或可确定协作的收入，其金额与所发生的协作费用和预计在 履行其绩效义务的五年期间内的总协作费用成正比。我们会在适当的时候定期检查和更新估计的协作费用，这会调整该期间确认的收入百分比。虽然我们 预估的此类变化不会对我们报告的现金流产生影响，但该期间记录的收入金额可能会受到重大影响。

截至2018年12月31日，我们确认了许可证预付款或未来获得许可证选项的收入、定义的研发活动产生的里程碑式付款以及战略联盟和协作协议下的其他研发 和开发服务的金额。当以下四个标准全部满足时，我们确认收入：(I)有令人信服的安排证据存在；(Ii)产品已交付或提供 服务；(Iii)销售价格是固定或可确定的；以及(Iv)可收回性得到合理保证。

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在列报的所有期间，在满足上述收入确认标准 之前收到的金额将确认为递延收入，直到所有适用的收入确认标准都得到满足。递延收入是指收到的尚未赚取的付款部分。

基于股票的薪酬

基于股票的 薪酬支出是指授予日在奖励的必要服务期(通常是归属期间)内以直线方式确认的股权奖励的公允价值的成本。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权 奖励的公允价值，并在发生没收时予以确认。

Black-Scholes期权定价模型要求 使用主观假设，包括无风险利率、预期股价波动率、股票期权的预期期限、预期股息率以及授予日标的普通股的公允价值。 假设的变化可能会对公允价值产生重大影响，并最终影响到多少基于股票的薪酬支出被确认。这些输入是主观的，通常需要判断才能形成。有关我们在应用Black-Scholes期权定价模型以确定截至2018年12月31日和2019年12月31日的 年度以及截至2020年3月31日的三个月授予的股票期权的估计公允价值时使用的某些具体假设的信息，请参阅本招股说明书其他部分包括的财务 报表的附注8。截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度以及截至2020年3月31日的三个月，基于股票的薪酬总额分别约为10万美元、40万美元和4000美元。

截至2020年3月31日，与股票 期权相关的未确认股票薪酬支出为760万美元，预计将在约3.6年的加权平均期间确认为支出。根据假设的公开发行价每股$，截至2020年3月31日，所有未偿还股票期权的内在价值约为 百万美元，这是本招股说明书封面上列出的 估计发行价区间的中点，其中约100万美元与既有期权有关，约 百万美元与非既有期权有关。

普通股估值

在进行公允价值计算时，我们必须估计作为股权奖励基础的普通股的公允价值。作为我们股权奖励基础的普通股的公允价值 由我们的董事会在每个授予日确定，并考虑到管理层的意见和独立的第三方估值分析。购买我们 普通股股票的所有期权都将根据我们在授予日所知的信息，以不低于授予日这些期权相关普通股每股公允价值的行权价授予。在我们的普通股没有公开交易市场的情况下，我们会在每个授予日对普通股的公允价值进行估算，以确定期权授予的行使价。我们对普通股公允价值的确定采用与美国注册会计师协会会计和估值指南一致的方法、方法和假设：作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值 (练习辅助器)。

我们的董事会考虑了各种客观和主观因素，以及来自

管理层，以确定我们普通股的公允价值，包括：

●

在独立第三方估值专家的协助下对我们的普通股进行估值；

●

我们所处的开发阶段和业务战略，包括我们的产品 候选产品的研发情况，以及与我们的业务和行业相关的重大风险；

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●

我们的经营业绩和财务状况，包括我们的可用资本资源水平；

●

生命科学和生物技术领域上市公司的估值，以及最近完成的同行公司的合并和收购；

●

作为一家民营公司，我国普通股缺乏市场化；

●

我们在公平交易中出售给投资者的可转换优先股的价格，以及我们的可转换优先股相对于我们普通股的权利、优先权和特权；

●

在当时的市场条件下，为我们普通股持有者实现流动性事件的可能性，如首次公开募股(IPO)或出售我们公司的 ；

●

本行业的趋势和发展；以及

●

影响生命科学和生物技术行业的外部市场状况。

实践援助规定了几种确定企业价值的估值方法，如成本法、收益法和市场法，以及 将企业价值分配到普通股的各种方法。成本法根据复制或更换财产的成本减去折旧和功能或经济上的陈旧(如果存在)来确定企业的价值。收益法根据合理反映我们未来业务的未来现金流现值确定企业价值，并以适当的风险 调整后的贴现率或资本化率折现到现值。市场法的基础是假设一项资产的价值等于具有相同特征的替代资产的价值。我们的 评估中考虑了每种评估方法。

在历史上，我们使用反向求解方法估计业务和基础股票期权授予的企业价值，并使用 期权定价方法(OPM)来分配企业价值。反向求解方法是一种市场方法，它根据最近一轮融资或投资分配隐含的企业价值，并允许纳入外部投资者分配的投资决策的隐含的 未来收益和风险。在OPM下，股票的估值是通过创建一系列看涨期权来实现的，这些期权的行权价格基于每个股权类别的清算偏好和转换条款 。优先股和普通股的价值是通过分析这些期权来推断的。我们认为，考虑到对各种潜在流动性结果的预期，以及考虑到我们处于早期发展阶段， 选择和支持适当的企业价值存在困难，OPM是当时最合适的方法。2020年3月，我们改用OPM和概率加权预期收益率法(PWERM)的混合方法。PWERM是一种基于情景的分析， 根据预期未来投资回报的概率加权现值(考虑到我们可以获得的每种可能结果，以及每种股票类别的经济和控制权)来估计每股价值。在 这种混合方法下，我们考虑了预期的首次公开募股(IPO)流动性情景，但也使用了OPM在近期首次公开募股(IPO)不发生的情况下捕捉所有其他情景。

在确定我们普通股的公允价值时，有许多内在的判断和估计。这些判断和估计包括对我们未来经营业绩、完成首次公开募股(IPO)或其他流动性事件的时间以及适当估值方法的确定的 假设。如果我们做了不同的假设，我们的基于股票的 薪酬费用、每股净亏损和每股普通股净亏损可能会有很大的不同。

本次发行完成后， 我们普通股的公允价值将以我们普通股交易的一级证券交易所在授予日报告的收盘价为基础。

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应计研究和开发成本

我们需要对与CRO、制造商、供应商和 顾问签订的合同规定的与开展研发活动相关的义务所产生的应计费用进行估算。这些合同的财务条款因合同而异，可能导致付款流程与根据此类合同提供材料或服务的期限 不匹配。我们在财务报表中通过将研发费用与服务和努力支出的时间相匹配来反映这些费用。我们根据 临床前研究的进展情况(通过研究或相关活动的各个方面的时间来衡量)来核算这些费用。在对这些活动进行应计时，我们从各种来源获取信息，并估计分配给每个期间的工作或费用水平。

虽然我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对执行的 服务的状态和时间的估计与执行的服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们对此类费用的估计 与实际发生的金额之间没有实质性差异。

其他公司信息

净营业亏损和研发结转等所得税信息

截至2019年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损(NOL)结转分别为1,530万美元和1,500万美元。 2019年产生的净亏损将无限期结转，但在2020年12月31日之后的纳税年度中产生的联邦NOL结转只能用于抵消高达80%的未来税收收入。状态NOL 结转将于2039年开始过期，除非以前使用过。

截至2019年12月31日，我们还拥有联邦和州研究信贷 结转30万美元。联邦研发税收抵免结转从2039年开始到期，除非以前使用过，而州研发税收抵免结转不会过期。我们尚未 完成第382节的研究，以评估所有权变更是否已发生，或者自我们成立以来，由于此类研究的复杂性和成本，以及未来可能会有更多此类所有权变更的事实，是否发生了多次所有权变更。根据本守则第382和383节，如果所有权在三年内累计变更超过 50%，我们的NOL和研发税收抵免结转的年度使用可能受到限制。

最近采用的会计公告

有关最近采用的会计声明，请参阅本招股说明书中其他部分的财务报表附注2。

关于市场风险的定量和定性披露

我们的现金和现金等价物由现成的支票账户和货币市场账户中的现金组成。我们不持有任何短期 投资。因此，我们投资组合的公允价值对利率变化相对不敏感。由于我们现金和现金等价物的性质，假设利率立即发生10%的变化不会对我们的现金和现金等价物的公允价值产生实质性影响 。

我们面临着与外币汇率变化相关的市场风险。我们 与位于美国以外的供应商签订合同，某些发票以外币计价。我们会受到与这些安排相关的外币汇率波动的影响。到目前为止，这些波动 并不明显，这是基于我们的预期

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在2020财年，与这些供应商的销量相比，汇率变动10%不会对我们的运营业绩或财务状况产生实质性影响

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和研发合同成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们在本报告所述期间的运营结果产生了 实质性影响。

就业法案

作为一家符合《就业法案》的新兴成长型公司，我们可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则 。这使得新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择利用新的或修订的会计准则的豁免 ，因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。我们还打算依赖 《就业法案》提供的其他豁免，包括但不限于不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的审计师认证要求。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)本次发行完成五周年后的财政年度的最后一天；(Ii)我们的年度总收入至少为10.7亿美元的财政年度的最后一天；(Iii)本财年的最后一天，在该财年中，我们被视为交易法规则12b-2中定义的大型加速 申请者，如果截至本财年第二财季最后一个营业日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过 $7.00亿美元，则会发生这种情况；或(Iv)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期。

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生意场

我们正在开创一种新的基于寡核苷酸的疗法，称为抗体寡核苷酸结合物(AOCs)，旨在克服目前寡核苷酸疗法的局限性，以治疗广泛的严重疾病。我们利用我们专有的AOC平台设计、设计和开发结合了单克隆抗体(MAb)的组织选择性和寡核苷酸疗法的精确性的疗法，以便获得以前无法用药的组织和细胞类型，并更有效地针对疾病的潜在遗传驱动因素。我们最初专注于肌肉疾病，以展示我们AOC的 能力，我们的肌肉专营权由五个项目组成。我们的主要候选产品AOC 1001设计用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1)，这是一种罕见的单基因肌肉疾病。我们预计将在2021年提交AOC 1001的研究新药申请(IND)，并计划在同年年底启动1/2期临床试验。我们还打算在我们的其他四个肌肉项目中推出AOC候选产品，这些项目主要用于治疗肌肉萎缩、杜氏肌营养不良症(DMD)、面肩肱骨肌营养不良症(FSHD)和庞培病。除了我们的肌肉专营权外，我们还致力于免疫和其他细胞类型的开发。

我们的AOC平台

寡核苷酸 疗法是基于基因组信息设计的，专门用于抑制或改变疾病相关蛋白和RNA的表达。在利用寡核苷酸的潜力方面已经取得了相当大的进展，多种寡核苷酸疗法已经被批准用于治疗几种疾病。然而，考虑到寡核苷酸的物理性质，有效地系统地将其输送到广泛的细胞和器官一直是限制其应用的最重要的因素之一。我们在寡核苷酸疗法、RNA过程的调节、抗体工程和偶联以及药物输送技术方面的丰富经验为我们努力解决寡核苷酸疗法的一些关键限制奠定了基础。我们统称源自此经验的专有技术和专有技术，以及它们在我们候选产品的设计和开发 中的系统应用，作为我们的AOC平台。

利用我们的AOC平台，我们已经建立了一个框架，用于筛选潜在的细胞表面蛋白-mAb对，以确定哪些对非常适合将寡核苷酸递送到特定的细胞类型以诱导药理学变化。除了工程优化的mAb，我们还能够设计和部署各种类型的寡核苷酸，其特定的作用机制被设计成以不同的方式修饰RNA功能。这种灵活性使我们能够使用有可能调节特定疾病 过程的寡核苷酸，并进一步设计我们的寡核苷酸，以最大限度地提高其特异性、效力和稳定性。除了我们设计的AOCs的特定单抗和寡核苷酸成分外，我们还优化了抗体偶联设计，包括 接头，以实现稳定性和持久性。

我们相信，从我们的AOC平台派生的候选产品将有潜力提供 以下独特的优势：

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扩大寡核苷酸治疗疾病的范围：(I)利用已识别的细胞表面 蛋白质-抗体对设计寡核苷酸，以解决各种以前无法用药的组织和细胞类型，从而在这些组织和细胞中诱导药理变化；(Ii)灵活地针对不同疾病部署适当的寡核苷酸 类型；以及(Iii)优化我们AOCs的所有结构成分，以便有效地传递给药，包括寡核苷酸、单抗和抗体偶联设计。

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通过限制药物暴露来减轻毒性的可能性：(i)选择最有效的寡核苷酸类型；(Ii)定向递送到组织和细胞；以及(Iii)不频繁给药。

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使用频率较低的药物：(I)在我们的临床前模型中观察到的，在 浓度下向组织和细胞输送寡核苷酸以产生显著和持久药效的能力；以及(Ii)选择适当的寡核苷酸机制以最大限度地提高耐用性的能力。

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易于复制和扩展：(I)使用成熟且可扩展的方法合成的AOC，用于制造mAb和寡核苷酸；以及(Ii)能够在多个计划中使用单个mAb，这大大降低了与每个增量肌肉计划相关的开发成本和时间表。例如，我们在所有肌肉项目中使用针对TfR1的相同单抗。

我们最初专注于肌肉疾病，我们相信我们的AOC 方法可以克服目前寡核苷酸疗法的局限性。例如，单次给小鼠注射AOC显示，小鼠骨骼肌中的靶基因表达降低了95%，这在一定程度上使我们专注于开发肌肉疾病中AOC的管道。

我们的肌肉专营权中的第一个计划专注于DM1的治疗，我们正在 开发我们的主要候选产品AOC 1001，作为一种潜在的疾病修饰疗法。DM1是一种单基因常染色体显性进行性疾病，主要影响骨骼肌和心肌，由营养不良症肌强直蛋白激酶(DMPK)基因产物或DMPK RNA突变引起。据估计，DM1在美国影响了超过4万人，欧洲也有类似的患病率估计。然而，我们认为，与其他罕见疾病一样，由于缺乏可用的治疗方法，患者群体目前被低估了。AOC 1001由一种专有的mAb组成，它与转运蛋白转铁蛋白受体1(TfR1)结合，与一种小干扰 RNA(SiRNA)结合，旨在通过降低DMPK RNA的水平来解决DM1的根本原因。在临床前研究中，我们观察到我们的AOC能够将siRNA运送到肌肉细胞，并以持久的、剂量依赖的方式降低导致疾病的分子驱动因素DMPK基因的信使RNA(MRNA)水平，这意味着一种与AOC给药量成正比的长期效应。我们预计将在2021年提交AOC 1001的IND，我们计划 在同年年底之前在DM1患者中启动1/2期临床试验，以评估与AOC 1001相关的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和探索性临床措施。由于这种罕见疾病缺乏可用的 治疗方法，如果我们的试验成功，我们计划探索AOC 1001进入注册试验的可能性，以便加快AOC 1001可用于迫切需要的患者群体。

我们肌肉专营权中的第二个项目专注于肌肉萎缩。肌肉萎缩是骨骼肌块的丧失，导致肌肉无力和身体残疾，可由营养不良、药物、损伤或疾病(如骨质疏松症、恶病质和许多罕见的遗传性肌肉疾病)引起。我们的AOC由我们专有的针对TfR1的单抗与一种旨在下调肌肉特异性泛素连接酶(E3连接酶)mRNA水平的siRNA 结合而成，该酶已被证明在诱导肌肉萎缩时上调。通过以MuRF1为靶点，我们将重点放在了一种利用与肌肉细胞中蛋白质降解相关的分解代谢和合成代谢途径的共同效应器的方法，而不是以前试图寻找主要针对分解代谢或合成代谢途径的治疗药物。在 临床前研究中，我们观察到，在超过20周的时间里，我们的AOC中单剂量3 mg/kg的siRNA导致MuRF1 mRNA的下降超过50%。我们正在挑选一种治疗肌肉萎缩的候选产品。 在监管机构批准后，我们计划在2022年将一种候选产品推进到健康志愿者的第一阶段临床试验中，这些志愿者的肢体暂时被固定，以导致肌肉萎缩。在这项试验中，我们计划评估治疗前后对MuRF1表达、生物标记物和组织学变化的测量，以及我们认为可以显示活性信号的某些临床测量。我们持续的 开发活动将告知我们对要追求的适应症和发展道路的看法。

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我们肌肉专营权中的第三个项目专注于DMD，这是最常见和最严重的肌肉营养不良，是渐进性的、不可逆转的，最终是致命的。DMD大约发生在每3500到5000名活男婴中就有一名，据估计在美国有10000到15000人受到DMD的影响。DMD是由DMD基因突变引起的，DMD基因编码基因产物dystrophin，这是一种对肌肉细胞正常功能至关重要的蛋白质。这些突变导致某些外显子被误读，导致肌营养不良蛋白功能丧失。我们的 寡核苷酸旨在促进这些外显子的跳过，以恢复肌营养不良蛋白的功能版本。我们将最初的努力集中在AOC的开发上，这些突变可以跳过外显子44、外显子45和外显子51。我们打算将这些寡核苷酸偶联到我们专有的针对TfR1的mAb上。在DMD的临床前模型，即MDX小鼠模型中，我们观察到，与等摩尔剂量的非结合寡核苷酸相比，用AOC治疗MDX小鼠导致外显子跳跃增加50倍以上。在监管部门批准之后，我们计划在2022年开始DMD的临床试验。

我们还在进行FSHD和Pompe病的项目，这两种疾病都是罕见的肌肉疾病。FSHD是最常见的肌营养不良之一，通常发生在青少年和年轻人。FSHD是由双同源盒4(DUX4)基因在成人骨骼肌中异常表达引起的，以进行性骨骼肌丢失为特征。我们对FSHD的治疗策略是使用基于我们针对TfR1的专有单抗的AOC来传递靶向DUX4mRNA的siRNA。Pompe病是一种罕见的常染色体隐性溶酶体储存性疾病，由编码酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)的基因突变引起 ，导致体内细胞内糖原积聚，导致正常组织和器官功能受损。庞培病目前用酶替代疗法(ERT)治疗，它不能充分解决与该病相关的肌肉组织的分解问题。我们的Pompe病项目还利用基于我们针对TfR1的专有mAb的AOC来递送针对糖原合成酶1(GYS1)mRNA的siRNA，以减少 糖原在肌肉中的毒性积累。我们正在开发FSHD和Pompe病的主要候选药物。

除了肌肉外，我们还打算在细胞类型上继续研究AOC的发展 。在临床前模型中，我们观察到AOCs不仅可以输送到肝脏、骨骼和心肌，还可以输送到其他组织和细胞类型，包括免疫细胞。例如，我们已经确定了多个受体-抗体对，它们可以用于我们的AOCs，以便将siRNA传递到不同的免疫细胞，包括那些与免疫肿瘤学相关的细胞。在临床前研究中，我们观察到在CD8+和CD4+肿瘤浸润性淋巴细胞和T-regs中AOC介导的mRNA显著下调。体内对脾脏T、B细胞mRNA水平无影响。这些围绕AOCs的特异性和选择性的观察是我们对探索AOCs在免疫学中的效用感兴趣的基础。我们计划继续投资于我们的AOC平台，以探索我们的AOC在以前无法接触到的组织和细胞类型中的潜力，从而开发下一代寡核苷酸疗法。

我们拥有所有肌肉项目的全球 开发和商业化权利。我们有一套严谨的战略来最大化我们渠道的价值，我们计划保留这些候选产品、适应症和 地理位置的开发权和商业化权利，我们相信这些产品最终可以靠我们自己成功商业化。我们计划合作开发我们认为在疾病领域或患者群体中有前景的候选产品，这些产品可以得到其他生物制药公司的资源 或特定专业知识的更好服务。例如，2019年4月，我们与礼来公司(Lilly)签订了研究协作和许可协议(礼来协议)，在全球范围内发现、开发和商业化最初针对免疫学和其他选定适应症的多达6个mRNA靶点的AOC。

我们 组建了一支在RNA疗法的发现、开发和商业化方面拥有丰富经验的管理团队，包括对寡核苷酸的广泛了解

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治疗学、RNA过程的调节、抗体工程和偶联，以及药物输送技术。我们的总裁兼首席执行官Sarah Boyce在RNA疗法的开发和商业化以及建立全球组织方面拥有丰富的经验，最近担任Akcea治疗公司的总裁。我们的首席科学官Arthur A.Levin博士是RNA治疗领域的关键意见领袖，他领导的团队负责许多寡核苷酸的开发，包括第一批获得批准的反义药物和第一批进入临床试验的微型RNA靶向治疗药物。我们的首席运营官Joseph Baroldi在RNA疗法方面拥有丰富的业务开发经验，领导过20多项战略交易，最近担任Ionis制药公司业务开发部副总裁。

此外，我们的投资者还包括领先的生命科学机构，包括RTW Investments、Alethea Capital、Alexandria Venture Investments、塔维斯托克集团(Tavistock Group)的Boxer Capital、Brace Pharma Capital、Cormorant Asset Management、LP、CureDuchenne、EcoR1 Capital、Logos Capital、Partner Fund Management、感知顾问公司(Perceptive Advisors LLC)、圣医药和武田风险投资公司(Takeda Ventures)。

我们的战略

我们的目标是发现、开发和商业化新的AOC疗法，克服目前寡核苷酸输送的障碍，释放它们治疗目前缺乏适当治疗选择的一系列严重疾病的潜力。我们实现这一目标的战略的关键要素 是：

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将我们的主要候选产品AOC 1001推向临床概念验证以获得认可。我们正在开发AOC 1001用于治疗DM1，这是一种严重的罕见单基因疾病，目前还没有可用的治疗方法。因此，我们高度关注一条能够使我们尽快为有需要的患者提供治疗的发展道路。AOC 1001是专门设计用来降低DMPK mRNA水平的，DMPK mRNA是一种基因产物，当突变时会导致DM1。在临床前研究中，我们 观察到我们的AOC能够将siRNA运送到肌肉细胞，并以持久的、剂量依赖的方式降低DMPK基因的mRNA水平，DMPK基因是疾病的分子驱动因素。我们预计在2021年提交AOC 1001的IND，并计划在同年年底启动1/2期临床试验。假设我们的1/2期临床试验结果为阳性，我们计划与监管部门会面，讨论可能加快的监管途径。

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实现临床应用机制证明用于 我们的肌肉萎缩计划。我们正在选择治疗肌肉萎缩的主要候选药物，这种疾病与几种疾病有关，包括石棺减少症、恶病质和罕见的遗传性肌肉疾病。通过靶向MuRF1(一种肌肉特异的E3连接酶，已被证明在诱导肌肉萎缩时上调)，我们正在开发一种解决方案，该方案利用与肌肉细胞中蛋白质降解相关的分解代谢和合成代谢途径的共同效应器，而不是以前试图通过只解决其中一条途径来找到解决方案。在监管机构批准后，我们计划在2022年将一种候选产品推进到健康志愿者的1期临床试验中，这些志愿者的肢体暂时被固定以导致肌肉萎缩。在这项试验中，我们计划评估治疗前后对MuRF1表达、生物标记物和组织学变化的测量，以及我们认为可以显示活动信号的某些临床测量。我们持续的发展活动将为我们提供关于要追求的迹象和发展道路的看法。

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推动我们的DMD计划进入临床开发，并推进我们的其他罕见肌肉疾病计划。我们 正在开发AOCs来治疗DMD的根本原因。我们使用寡核苷酸来促进特定外显子的跳跃，以解决Dystrophin基因中的一些特定突变。我们最初的发育努力预计将 出现在携带DMD突变的男孩身上，这些突变可以跳过外显子44、外显子45和外显子51。在临床前研究中，我们观察到使用AOC治疗引起大约

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与非结合寡核苷酸相比，外显子跳跃增加了50倍。2022年，在监管部门批准后，我们计划开始临床试验 。我们努力探索AOCs在FSHD和Pompe病中的作用，这进一步补充了我们的深层肌肉管道，前提是我们的AOCs非常适合于解决由单个 基因异常表达引起的肌肉疾病。

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将我们的渠道扩展到更多的组织和细胞类型。在临床前模型中，我们观察到AOCs不仅可以输送到肝脏、骨骼肌和心肌，还可以输送到免疫细胞和其他组织和细胞类型。关于免疫肿瘤学的潜力，在临床前研究中，我们观察到在CD8+和CD4+肿瘤浸润性淋巴细胞和T-regs中AOC介导的mRNA显著降低。体内。这些关于我们AOC的特异性和选择性的观察结果是我们对探索AOC在免疫学中的效用感兴趣的基础，也是我们与礼来公司合作的基础。 我们的AOC的特异性和选择性是我们有兴趣探索AOC在免疫学中的用途的基础，也是我们与礼来公司合作的基础。我们计划继续投资于我们的AOC平台，以发掘我们的AOC在 其他以前无法访问的组织和细胞类型中的全部潜力。

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在我们认为可以最大限度地实现价值的地方，独立地将任何批准的产品商业化 ，并寻求其他选项来实现我们平台的全部潜力。我们有一套严谨的战略，通过保留候选产品的开发和商业化权利， 我们相信，如果获得批准，我们最终可以自行成功商业化，从而最大限度地提高我们渠道的价值。我们计划在我们认为在疾病领域或患者群体中有前景的实用产品候选产品上进行合作 ，这些产品可以得到其他生物制药公司的资源或特定专业知识的更好服务。我们与礼来公司的合作是一个例子，表明我们相信战略合作很好地服务于某些免疫学目标的开发。

我们的AOC产品平台

概述

我们正在开创一种新的基于寡核苷酸的疗法，称为抗体寡核苷酸结合物(AOCs)，旨在克服目前寡核苷酸疗法的局限性，以治疗广泛的严重疾病。我们利用我们专有的AOC 平台设计、设计和开发结合了单克隆抗体(MAb)的组织选择性和寡核苷酸疗法的精确度的疗法，以便获得以前无法用药的组织和细胞类型，以及更多 有效针对疾病潜在遗传驱动因素的疗法。我们所有的寡核苷酸都针对与疾病相关的RNA。RNA是一种聚合物分子，在基因的编码、解码、调控和表达过程中起着至关重要的作用。我们在寡核苷酸疗法、RNA过程的调节、抗体工程和偶联以及药物输送技术方面积累了丰富的经验 。我们统称从这一经验中诞生的专有技术和专有技术，以及它们在我们候选产品的设计和开发中的系统应用，作为我们的AOC平台。

寡核苷酸治疗学研究进展

寡核苷酸疗法通常是通过化学合成制造的修饰RNA或DNA的短链。它们是根据使用Watson和Crick碱基配对规则的基因组信息设计的，用来抑制或改变特定疾病相关蛋白和RNA的表达。由于信使RNA(MRNA)是合成所有蛋白质的模板，调节疾病相关RNA的水平或功能会以高度特异的方式改变疾病相关蛋白的产生，进而改变疾病过程。当将寡核苷酸运送到需要改变功能的细胞中时，已证明寡核苷酸在改变疾病的分子基础方面是有效的。

在利用寡核苷酸的潜力方面已经取得了相当大的进展，多重寡核苷酸疗法已经被批准用于治疗几种疾病。然而，

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鉴于寡核苷酸的物理性质，如其大小和水溶性，有效的系统递送寡核苷酸到广泛的细胞和器官一直是限制其用途的最重要的因素之一。 由于它们的大小和水溶性，有效的系统地将寡核苷酸输送到广泛的细胞和器官一直是限制其应用的最重要的因素之一。

单链硫代寡核苷酸(通常称为反义寡核苷酸)与血浆和细胞表面蛋白非特异性结合。因此，作为这些器官自然过滤功能的一部分，ASO在肝脏和肾脏中积累。然而，即使肝脏是输送的目标器官，ASO的非特异性结合和摄取也会导致大多数药物被输送到非实质细胞，而不是真正的治疗活性靶点， 肝实质细胞。 ASO的非特异性结合和摄取导致大多数药物被输送到非实质细胞，而不是真正的治疗活性目标肝脏实质细胞。因此，许多早期基于ASO的疗法仅限于局部特异性给药是有效治疗方法的器官，例如鞘内给药至中枢神经系统(CNS)或玻璃体内给药至视网膜。

与ASO不同，小的 干扰RNA(SiRNA)和磷酸二酯吗啉低聚物(PMO)的物理性质使它们只能与血浆或细胞表面蛋白弱结合。因此，它们最终通过肾滤过从血浆中迅速清除，部分 在肾脏重吸收。如果未结合或未合成，这些寡核苷酸对靶器官的摄取极少。因此，它们需要经常服用高剂量，增加毒性的可能性，同时产生有限的活性。

尽管这些早期的非结合寡核苷酸技术存在局限性，但公司已经使用这些方法将寡核苷酸药物 商业化，这些药物在2019年创造了总计超过20亿美元的销售额。

在这些早期的方法之后， 领域转向寻找合适的结合物来帮助寡核苷酸的传递，以增加摄取。第三方已经将基于PMO的寡核苷酸偶联到带电的多肽上，以便 穿透细胞。这些多肽PMOS(PPMO)有助于增加对肌肉等细胞的摄取，但清除仍然相对较快，这些高电荷的穿透性多肽的积累与肾功能变化有关 。在临床试验中，这些化合物还没有显示出比未结合的PMO有改善的疗效，也没有建立长期的安全性概况。

最近，研究人员已经开始在细胞表面结合蛋白质，通过一种称为受体介导摄取的过程来增强寡核苷酸的输送。将糖分子(GalNAc)连接到寡核苷酸上，以结合亚洲糖蛋白(ASGPR)，ASGPR是一种主要在肝实质细胞表面表达的转运蛋白，它促进了寡核苷酸治疗药物的细胞内递送，与未结合的寡核苷酸相比，效率更高。围绕GalNAc-ASGPR方法的新出现的临床前和临床数据，以及最近FDA批准使用这种方法的吉沃西兰，支持了受体介导的摄取是寡核苷酸疗法可行的给药策略的论点。

为了增加寡核苷酸的摄取，还努力使用抗体结合物作为将寡核苷酸输送到细胞内的一种手段。抗体是免疫系统产生的天然蛋白质，它首先识别抗原，然后通过选择性地与这些外来物质结合，中和或清除抗原，如细菌、病毒和其他物质。单抗是识别特定分子实体的单一同质实体，例如细胞表面蛋白。今天，mAb经常被设计成具有理想的特性，如对其靶细胞表面蛋白的高选择性和高亲和力，因此，理论上可以促进寡核苷酸治疗药物进入这些细胞。然而，我们相信，其他人已经尝试过制造具有活性的抗体结合寡核苷酸，但由于未能对mAb、 寡核苷酸和抗体结合设计进行优化，因此未能成功制造出有活性的抗体结合寡核苷酸，这是因为没有对每个mAb、 寡核苷酸和抗体结合设计进行优化。要找到正确的转运蛋白和正确的mAb，需要了解是否有足够的密度

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目标细胞表面受体将所需数量的治疗分子移动到细胞内，以及如何适当地运输治疗分子。

总体而言，我们认为寡核苷酸领域的进展支持这样一种假设，即使用细胞表面特定蛋白质识别的适当的偶联物，可以极大地提高寡核苷酸的递送。

我们的方法

我们的AOC平台是基于我们在寡核苷酸治疗、RNA过程调节、抗体工程和偶联以及药物输送技术方面的丰富经验而开发的。基于数据驱动的假设，即通过使用抗体作为结合物可以极大地增强寡核苷酸的输送，我们的科学家已经建立了一个框架，用于筛选潜在的细胞表面蛋白-mAb对，以确定我们认为哪些对非常适合将活性寡核苷酸输送到特定类型的细胞。我们已经鉴定出多个细胞表面蛋白-mAb对，它们可以将寡核苷酸输送到不同的组织和细胞类型，从而诱导药理学变化。例如，我们使用了构建在mAb或mAb片段支架上的AOC，该片段与转铁蛋白受体1(TfR1)高度选择性和亲和力地结合，从而将寡核苷酸输送到肝脏外的细胞类型，特别是肌肉。

我们的AOC平台还允许我们选择部署各种类型的寡核苷酸，包括siRNA和PMO，它们的特定作用机制 以不同的方式修饰RNA功能。这种灵活性使我们能够使用量身定做的寡核苷酸来调节特定的疾病过程。这些寡核苷酸的作用机制可以从用siRNAs降低疾病相关RNA的表达，到用剪接修饰寡核苷酸纠正RNA的异常加工。

在临床前研究中，我们的AOC通过肝脏、骨骼肌、心肌、B细胞和T细胞、淋巴细胞亚群以及巨噬细胞的mRNA减少而显示出药理反应(见下图1)。

图1：目标基因表达的百分比减少

在每种细胞类型中使用不同的AOCs和对照组，这两种细胞是独立研究的。各组织的mAb/siRNA分别为：肝脏：ASGPR/因子VII；肌肉/心脏：TfR1/myostatin；B细胞：TfR1/HPRT；Tregs：mAbx/HPRT；CD8+TIL：TfR1/SHP2；巨噬细胞：ABY/HPRT。

我们的AOC平台专有化学

成功设计有源AOC需要对AOC的每个组件的精确特性(如 )以及它们在协调行动时的行为有深入的了解。我们已经部署了大量的技术诀窍来优化我们的AOC，从它们的单个寡核苷酸和单抗成分开始。

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寡核苷酸的优化。我们对寡核苷酸进行了改造，以最大限度地提高其稳定性、效力和特异性。在我们的许多应用中，我们使用的寡核苷酸是由乘客链和引导链组成的双链siRNA。对客体链的修饰旨在减少RNA 诱导的沉默复合体(RISC)的负载量，从而降低无意中的RNA干扰(RNAi)活性。相比之下，对引导链(也称为活性链)的修饰旨在增强RISC的负载，增加在新转录的RNA中匹配 序列的可能性。匹配后，RISC中的酶将切割目标mRNA，从而有效地破坏它并降低与疾病相关的RNA水平(见下图2)。我们的siRNA已经稳定下来，可以抵抗溶酶体中的核酸酶，增强了它们在AOC内化和抗体降解后逃离溶酶体的能力。

图2： 我们AOCs中使用的寡核苷酸的作用机制

在临床前研究中，我们观察到循环中的AOCs至少稳定了7天。AOC的生物学活性与血浆循环次数无关，因为AOC从血浆中清除的速度比组织中快。一旦进入细胞，我们的寡核苷酸疗法是稳定的，特别是当载入RISC时，具有持久的活性。在用我们的AOC治疗的小鼠中，肌肉组织中siRNA的半衰期约为12天(见下面图3的左面板)。相比之下，siRNA在RISC中的半衰期预计为 约80天，这表明一旦进入组织，siRNA就在RISC中稳定下来，延长了作用时间(见下面图3的右图)。

图3：小鼠肌肉组织和RISC中siRNA的半衰期

Ln代表组织浓度的对数。

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我们认为，siRNA的化学修饰推动了它们的长期药理活性。我们 观察到，单次给小鼠注射3毫克/公斤的AOC中的siRNA可以降低肌肉中靶向mRNA肌肉环指蛋白-1(MuRF1)的水平超过5个月(见下图4)。我们认为，这些结果 表明，治疗肌肉疾病的AOC可能会以罕见的静脉剂量给予，类似于肝脏中与其他siRNA疗法一起使用的剂量。

图4：对单次3毫克/千克剂量的反应持续时间

与生理盐水对照相比，数据以平均值(SE)表示。

MAb的优化。由于mAb是我们寡核苷酸的关键递送剂，我们专注于识别和定制mAb，以提高其选择性并将毒性降至最低。例如, 我们所有的肌肉项目都采用了我们专有的、效应器功能无效的、完全人源化的针对人TfR1的IgG1mAb。选择该抗体是为了最大限度地减少对转铁蛋白结合的干扰，最大限度地减少靶细胞对铁摄取的改变。此外，我们的抗体对TfR1具有选择性，并且不与在肝脏中广泛表达的TfR2发生交叉反应。我们的抗转铁蛋白受体 抗体对人和食蟹猴TfR1的选择性可以归因于我们的抗体结合域，以及人TfR1和食蟹猴TfR1之间保守的表位。为了最大限度地减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体结合，我们引入了突变来消除效应器功能。铅克隆的ADCC已显示出降低。根据高产量和优化的理化性质，选择了最终的克隆表达细胞。筛选出的mAb对人骨骼肌细胞具有良好的转染性。体外培养在食蟹猴的研究中，与siRNA的良好生物偶联，以及mAb的多克隆版本显示出良好的递送和药效学。

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系统的优化设计抗体共轭设计。除了寡核苷酸 和mAb之外，我们还优化了两者的连接，包括连接子。我们的连接子针对稳定性和耐久性进行了优化，临床前研究证明，我们观察到一些连接子比其他连接子的稳定性更高 (见下图5)。

图5：0.5毫克/千克不同连接物的AOCs

除了优化我们的接头，我们还优化了其他几个关键方面，包括连接位点和寡核苷酸与抗体的 比率。

我们AOC产品平台的优势

我们相信，从我们的AOC平台派生的候选产品将有可能提供以下独特的优势：

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扩大寡核苷酸治疗疾病的范围：(I)利用已识别的细胞表面 蛋白质-抗体对设计寡核苷酸，以解决各种以前无法用药的组织和细胞类型，从而在这些组织和细胞中诱导药理变化；(Ii)灵活地针对不同疾病部署适当的寡核苷酸 类型；以及(Iii)优化我们AOCs的所有结构成分，以便有效地传递给药，包括寡核苷酸、单抗和抗体偶联设计。

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通过限制药物暴露来减轻毒性的可能性：(i)选择最有效的寡核苷酸类型；(Ii)定向递送到组织和细胞；以及(Iii)不频繁给药。

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较少频繁服药：(I)向组织和细胞输送浓度为 的寡核苷酸的能力，该浓度可产生我们的临床前模型中观察到的显著和持久的药效学效应；以及(Ii)选择适当的寡核苷酸机制以最大限度地提高耐用性的能力。

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易于复制和扩展：(I)使用成熟且可扩展的方法合成的AOC，用于制造mAb和寡核苷酸；以及(Ii)能够在多个计划中使用单个mAb，这大大降低了与每个增量肌肉计划相关的开发成本和时间表。例如，我们在所有肌肉项目中使用针对TfR1的相同单抗。

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我们的发展计划

我们利用我们在寡核苷酸疗法、RNA过程的调节、抗体工程和偶联以及药物输送技术方面的丰富经验，建立了一系列AOC开发计划。利用我们对大量mAb文库的访问和我们用于筛选潜在细胞表面蛋白-mAb对的框架，我们已经研究了100多种不同的mAb和数十个siRNA序列，以形成我们不断发展的管道的基础。下面的图表是我们全资拥有的发展项目的摘要，这些项目的重点是肌肉疾病：

除了我们全资拥有的肌肉疾病项目外，我们还致力于免疫和其他细胞类型的开发。根据礼来公司的协议，我们正在与礼来公司合作，发现、开发和商业化针对多达6个选定的mRNA靶标的AOC，用于免疫学和肌肉以外的其他选定适应症。

我们的肌肉疾病专营权

我们已经 选择肌肉作为探索AOC潜力的第一种组织类型。在我们的早期筛选工作中，我们观察到，使用我们测试的AOC，小鼠骨骼肌中的靶基因表达降低了95%，这在一定程度上导致我们 专注于开发AOCs的深层管道，这些AOC旨在治疗五种肌肉疾病，如DM1、肌肉萎缩、DMD、FSHD和Pompe病。我们在我们的肌肉计划中使用相同的针对TfR1的专有mAb，我们相信这使我们能够显著地利用与每个增量肌肉计划相关的开发成本和时间表。

AOC 1001治疗强直性肌营养不良1型(DM1)

我们的主要候选产品AOC 1001是一种潜在的治疗DM1疾病的药物。AOC 1001由针对TfR1的专有单抗与siRNA结合组成，siRNA旨在降低营养不良症肌强直蛋白激酶(DMPK)RNA的水平，DMPK RNA是突变时导致DM1的基因产物。在小鼠和食蟹猴的临床前研究中，我们 观察了AOC 1001向肌肉细胞运送siRNA并降低DMPK RNA水平的能力。我们预计在2021年提交AOC 1001的IND，并计划在同年年底启动1/2期临床试验。由于这种罕见疾病缺乏可用的治疗方法，如果我们的试验成功，我们计划探索AOC 1001进入注册试验的可能性，以加快AOC 1001对患者的可用性。

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疾病概述

DM1是一种单基因、常染色体显性、进行性疾病，主要影响骨骼肌和心肌。DM1患者可能出现各种症状，包括肌强直和肌肉无力、呼吸问题、疲劳、嗜睡、心脏异常、严重的胃肠道(GI)并发症以及认知和行为障碍。

DM1是由于在DMPK基因产物的3个非编码区发现的CUG三联体重复数增加所致。重复次数从健康人的大约35个到DM1患者的数千个不等。高于正常数量的CUG重复形成大的发夹环，将DMPK前-mRNA困在细胞核中，并给予毒性活性，称为毒性功能增益。具体地说，突变的DMPK Pre-mRNA隔离了一种关键的CUG结合蛋白--肌盲样蛋白(MBNL)，形成了核病灶，抑制了其指导许多其他基因转录产物的Pre-mRNA加工的正常功能。结果，编码关键蛋白的多个前-mRNA被错误处理。由此产生的非典型蛋白被翻译，最终导致DM1。当DPMK mRNA水平降低导致DMPK和CUG水平降低时，核病灶减少，MBNL可以正常发挥其功能。这一疾病过程如下面的图6所示。

图6：DM1疾病流程

据估计，DM1在美国影响了40,000多人，欧洲也有类似的患病率估计。然而，我们认为，与其他罕见疾病一样，由于缺乏可用的治疗方法，患者群体目前被低估了。DM1在疾病严重程度、表现形式和发病年龄方面具有很高的变异性。随着 我们努力更好地描述DM1患者的实际人群，随着新疗法的出现，诊断率提高，我们相信总体患病率估计将会增加。根据发病年龄和症状的严重程度，DM1通常被分为四种重叠的表型：晚发性、经典型(成人发病)、儿童期和先天性(CDM1)。

除晚发性外，所有形式的DM1都与高水平的疾病负担和过早死亡有关。不包括新生儿cDM1死亡， 预期寿命从45岁到60岁不等。70%的早期死亡是由心肺并发症引起的。由于肌肉无力(尤其是膈肌无力)导致的呼吸衰竭至少占早期死亡率的40%，包括猝死在内的心脏异常约占30%。DM1的临床病程通常进展缓慢，但可能会变得极度残疾，特别是当出现更广泛的肢体无力和呼吸性肌肉受累时。全身症状，如疲劳、胃肠道并发症、大小便失禁和日间过度嗜睡，极大地影响患者的生活质量。因此，DM1会导致身体损伤、活动受限以及减少参与社会活动和工作。

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表2：DM1表型

表型		主要临床体征		估计百分比为 DM1患者 (大约)		发病年龄
晚发性		肌强直 轻度肌肉无力 白内障				20-70年
古典主义 (成人发病)		肌肉无力和消瘦 肌强直 心脏传导异常 呼吸功能不全 疲劳/白天过度困倦 GI干扰 白内障		75%		10-30年
童年		心理社会问题 低智商 大小便失禁				1至10年
先天性(Cdm1)		婴幼儿低张症 严重的全身性虚弱 呼吸缺乏症 智力残疾 成人出现的典型体征		15%		出生

当前的治疗现状和局限性

目前还没有被批准的治疗DM1的方法，治疗主要集中在症状管理上。由于传递的众所周知的挑战，之前用非结合反义寡核苷酸治疗DM1的尝试被终止。因此，对新的疾病修正疗法的医学需求仍然很高。

Tidelusib是一种糖原合成酶激酶3(GSK3-？)的抑制剂，目前正处于cDM1的晚期临床开发阶段。另一种候选产品ERX-963正在进行一期临床试验，用于治疗DM1患者的日间过度嗜睡。然而，两种候选产品都没有解决DM1的潜在遗传原因。我们也知道 基因治疗DM1的临床前努力。

我们的解决方案

AOC 1001由一种专有的mAb组成，它与TfR1结合，与siRNA siDMPK.19结合，靶向DMPK RNA，并被设计为作为静脉输液给患者 。我们相信，AOC 1001的以下特性使其在为DM1患者开发有效疗法的历史和当前努力中具有优势：

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解决这种疾病的根本原因？DM1是由于DMPK基因产物中出现的CUG三联体重复数 增加所致。AOC 1001旨在抑制有毒DMPK RNA的水平，从而减轻细胞核中CUG的负担，从而释放MBNL，以允许正常的mRNA处理(见下图7和8)。

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有效地将药物输送到患病细胞为了解决之前 将未结合的寡核苷酸导入肌细胞的努力中发现的挑战，AOC 1001的TfR1抗体成分有助于将AOC 1001有效地输送到骨骼和心脏

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