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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格：10-K

(标记一)


☒	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告

截至的财政年度2019年12月31日

或


☐	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的过渡报告

在从中国到日本的过渡期内，中国从中国到日本，从中国到日本，从中国到中国，从中国到日本的过渡期，都是从中国到日本的过渡时期。

委托文件编号：001-37625

旅行者治疗公司

(注册人的确切姓名载于其约章)

特拉华州

46-3003182

(述明或其他司法管辖权

公司或组织)

(美国国税局雇主

识别号码)


悉尼街75号, 剑桥, 马萨诸塞州		02139
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

(857) 259-5340

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：


每节课的标题	交易代码	注册的每个交易所的名称
普通股，面值0.001美元	VYGR	纳斯达克全球精选市场

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐ 不是☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法的第(13)节或第(15)(D)节提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，(1)已提交了1934年证券交易法第(13)或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 ☒*编号： ☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。是 ☒*编号： ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。


大型加速文件管理器	☐	加速的文件管理器	☒
非加速文件服务器	☐	规模较小的新闻报道公司	☒
		新兴成长型公司	☒

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法规则第312b-2条所定义)。是 ☐*编号： ☒

截至2019年6月28日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，通过参考注册人普通股的价格计算，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$686.31000万美元(根据截至该日期纳斯达克全球精选市场的最新报告销售价格)。

截至2020年2月28日，有37,153,159注册人普通股的流通股，每股票面价值0.001美元。

以引用方式并入的文件

注册人的最终委托书中有关其2020年股东周年大会的部分内容以引用方式并入本年度报告第III部分的表格10-K(如有注明)。此类委托书预计将在与本报告相关的财年结束后120天内提交给美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)。

		页面
第一部分：第一部分。
第一项。	业务	4
项目1A。	风险因素	59
项目1B。	未解决的员工意见	123
第二项。	属性	123
第三项。	法律程序	123
第四项。	煤矿安全信息披露	123

第二部分。
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	123
第6项。	选定的财务数据	124
项目7。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	126
项目7A。	关于市场风险的定量和定性披露	142
第8项。	财务报表和补充数据	142
项目9。	会计与财务信息披露的变更与分歧	142
项目9A。	管制和程序	142
项目9B。	其他信息	143

第三部分。
第(10)项。	董事、高管与公司治理	144
第11项。	高管薪酬	144
项目12。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	144
第(13)项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	144
第(14)项。	首席会计师费用及服务	144

第四部分。
第15项。	展品、财务报表明细表	144
第16项。	表格10-K摘要	145

签名		F-44

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除本Form 10-K年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些风险、不确定性和其他重要因素可能导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。

词语“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“设想”、“预期”、“目标”、“意志”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”，“类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些标识性词语。这些前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

●

我们计划开发基于腺相关病毒(AAV)基因疗法的候选产品并将其商业化；

●

我们识别和优化候选产品和新型AAV基因治疗衣壳的能力；

●

我们正在进行和计划中的临床试验和相关时间表，包括我们继续推进VY-AADC(我们的合作伙伴Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine称为NBIB-1817)通过1b期临床试验、单独的1期临床试验和Restore-1 2期临床试验治疗帕金森病的能力，以及我们的临床前开发努力和研究；

●

对我们的候选产品进行配方更改，这可能需要我们进行额外的临床研究，以便将我们的修改后的候选产品与早期版本连接起来；

●

为我们的候选产品提交申请的时间以及我们获得和保持监管批准的能力，包括我们为我们的项目提交研究新药申请的能力，包括用于治疗亨廷顿病的VY-HTT01，用于治疗单基因形式的肌萎缩侧索硬化症的VY-SOD102，以及用于治疗Friedreich‘s共济失调的VY-FXN01；

●

我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；

●

我们继续开发基因治疗平台的能力；

●

我们有能力为我们的候选产品开发符合当前良好制造实践的制造能力；

●

我们获得、开发和获得监管许可的能力，以便将我们的AAV基因疗法输送到神经疾病的关键目标；

●

我们的知识产权地位以及我们获得、维护和加强对我们专有资产的知识产权保护的能力；

●

我们对候选产品的潜在市场规模的估计，以及我们为这些市场服务的能力；

●

一旦获得批准，我们的产品候选产品的市场接受率和程度；

●

我们与AbbVie生物技术有限公司和AbbVie爱尔兰无限公司的战略合作，或统称为AbbVie和Neurocrine，包括AbbVie根据适用的合作协议对我们的某些项目行使选择权的可能性和时机；

●

我们筹集额外资本的计划和能力，包括通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排；

●

我们的竞争地位和竞争产品的成功，这些产品已经或将要提供给我们正在追求的迹象；

●

政府法律法规的影响，包括在美国、欧盟和其他重要地区，如日本；

●

我们与1b期临床试验和单独的1期临床试验的结果保持一致的能力集中在未来的临床试验中，包括Restore-1阶段2试验；以及

●

我们进入未来合作、战略联盟或许可安排的能力。

这些前瞻性陈述只是预测，我们可能无法实际实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望。您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。我们在本年度报告(Form 10-K)中包含的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在“第一部分，第1A项-风险因素”中，这些因素可能会导致未来的实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读这份Form 10-K年度报告以及我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

第一部分

第一项：业务

我们是一家临床阶段的基因治疗公司，专注于为患有严重神经疾病的患者开发改变生命的治疗方法。我们专注于神经疾病，我们相信腺相关病毒(AAV)基因治疗方法可以增加或减少特定蛋白质的产生，可以减缓或减轻患者的症状，因此具有临床意义。我们已经建立了一个基因治疗平台，我们相信这将使我们成为AAV基因治疗和严重神经疾病交汇处的领先公司。我们的基因治疗平台使我们能够设计、优化、制造和交付我们的基于AAV的基因疗法，这些疗法有可能在一次给药后提供持久的疗效。

此外，我们正在努力识别新的AAV衣壳，这是包裹病毒有效载荷遗传物质的外层病毒蛋白外壳。我们在AAV基因治疗和神经科学领域的专家团队首先识别和选择了非常适合使用AAV基因治疗的严重神经疾病。然后，我们设计和优化AAV载体，以便将病毒有效载荷运送到目标组织或细胞。我们的制造流程采用了成熟的系统，我们相信这将使高质量的AAV载体能够在商业规模上生产。除了我们的衣壳优化努力外，我们还利用新颖的给药模式、既定的给药途径和剂量技术的进步，将我们的AAV基因疗法最大限度地输送到对感兴趣疾病至关重要的目标组织、区域和细胞类型。我们相信，我们可以直接做到这一点，通过对大脑的离散区域、脊髓进行有针对性的注射，或者通过系统地结合我们的新型衣壳来实现这一点。

我们的业务战略侧重于发现、开发、制造和商业化我们的基因治疗计划。作为这一战略的一部分，我们已经形成了特定于AAV基因疗法开发和制造的核心能力，并开始建设我们的商业基础设施。此业务战略还包括业务开发活动，其中可能包括许可内活动或与特定地区的某些计划合作

通过我们的合作，包括与赛诺菲Genzyme公司或赛诺菲Genzyme的合作，艾伯维生物技术有限公司和AbbVie爱尔兰无限公司，或联合AbbVie和Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine。自成立以来，我们的运营一直专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合、确定要研究的神经疾病、推进我们的候选产品(包括交付和制造)，以及进行临床前研究和临床试验。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们主要通过私募可赎回的可转换优先股、公开发行我们的普通股以及我们的战略合作来为我们的运营提供资金，包括我们与赛诺菲基因酶，或赛诺菲Genzyme合作(始于2015年2月，于2019年6月终止)，我们与AbbVie的合作，专注于tau相关疾病的合作，或AbbVie Tau合作，始于2018年2月，我们与AbbVie的合作，专注于α-突触核蛋白的病理物种，或AbbVie Alpha-synuclein合作，始于2019年2月，以及我们与Neurocrine Biosciences，或Neurocrine Collaboration，始于2019年3月

下表汇总了我们的基因治疗项目流水线：

我们的计划包括针对严重神经系统适应症的项目，包括帕金森病、亨廷顿病、单基因形式的肌萎缩侧索硬化症(ALS)、Friedreich共济失调、与tau相关的疾病(包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆或FTD)和进行性核上性瘫痪(PSP)，以及与α-突触核蛋白相关的疾病，包括帕金森氏病和其他同核病。我们可能会在美国、欧洲和日本为我们的某些候选产品寻求孤儿药物指定、突破性治疗指定或其他快速审查程序。

我们正在评估我们最先进的临床候选人，VY-AADC(其Neurocrine称为NBIB-1817)或VY-AADC(NBIB-1817)，通过Neurocrine协作治疗帕金森氏症在Restore-1阶段2随机、双盲、安慰剂手术对照试验中，评估了VY-AADC(NBIB-1817)治疗帕金森氏症的安全性和有效性，这些患者患有难以治疗的运动波动。Restore-1阶段2试验计划招募大约85名患者，这些患者被诊断患有帕金森氏症至少四年，对口服药物没有足够的反应，根据一份经过验证的自我报告的患者日记，他们白天至少有三个小时或更多的休息时间。符合资格标准的患者将被随机(2：1)一次性给予VY-AADC(NBIB-1817)(总剂量最高2.5×10¹²载体基因组或VG)或安慰剂手术。

我们正在寻求更多处于临床前开发阶段的候选产品，包括治疗亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、弗里德里希共济失调、tau相关的神经退行性疾病和以错误折叠的α-突触核蛋白异常堆积为特征的疾病，或称突触核病。2019年6月，随着我们与赛诺菲Genzyme基因治疗关系的重组，我们决定将资源重新分配给我们的亨廷顿病项目和新的发现工作。我们目前正在进行和审查我们的亨廷顿病项目VY-HTT01的临床前研究，预计将在2020年第二季度提供该项目的最新情况，包括提交研究新药或IND申请的计划。我们打算寻找合作伙伴来推进我们的SOD1 ALS临床前计划，并且不再期望在合作之前为我们的ALS计划提交IND申请。

其他临床前研究正在进行中，包括优化与Neurocrine协作有关的治疗Friedreich共济失调的主要临床候选药物的步骤。我们正在与AbbVie在两个不同的项目上合作，研究和开发由AAV或其他病毒衣壳和编码一种或多种抗体的病毒载体基因组组成的特定载体抗体化合物。这些项目正处于研究阶段，分别专注于tau相关疾病和α-突触核蛋白相关疾病。

除了上述计划外，我们还在继续评估可以通过应用基因替代或基因敲除方法使用AAV基因疗法治疗的其他严重神经疾病，并积极探索可以利用AAV载体的其他潜在治疗方法。2019年初，我们介绍了我们发现和开发的新型AAV衣壳，它在静脉或静脉注射后，通过改善脑和脊髓的转导，并利用神经元特异性突触素(SYN)启动子或星形胶质细胞特异性胶质纤维酸性蛋白(GFAP)启动子控制下的文库，对转导感兴趣细胞类型的衣壳变体施加选择性压力，从而发现和开发了新型AAV衣壳。作为这项工作的一部分，我们的科学家已经开发出一种专利系统，名为通过RNA或示踪剂的细胞类型特异性表达来实现AAV的趋向性重定向^TM，以便于选择具有血脑屏障交叉和细胞特异性转导特性的AAV衣壳，以用于特定的治疗应用。示踪系统是一种广泛适用的、基于RNA的功能性AAV衣壳筛选平台，允许快速检测AAV衣壳。体内野生型动物中具有细胞特异性转导特性的AAV衣壳的进化。在经过三轮选择后，已经确定了多种衣壳变异体，在小鼠模型中，在静脉注射AAV9之后，中枢神经系统转导能力比AAV9提高了1000倍。我们正在应用示踪系统在非人类灵长类动物中选择具有更好的血脑屏障穿透特性的AAV衣壳。

最后，我们开发了我们自己的实时、术中、核磁共振兼容的设备，可变轨迹阵列指南，或V-Tag™，可以与其他神经导航系统一起使用，用于给药和其他外科手术，以避免血管，降低手术中潜在出血的风险，并最大限度地扩大目标结构的药物覆盖面。2018年7月，FDA下属的美国食品和药物管理局(FDA)设备和放射健康中心(CDRH)为V-Tag提供了510(K)许可。我们目前正在与ClearPoint Neuro，Inc.(以前称为MRI干预公司)或CLPT合作开发和制造该设备，2019年3月，我们将V-Tag的上市前通知(510(K))许可转移到了CLPT。调查人员已经使用了另一种与MRI兼容的设备，称为ClearPoint^®系统在我们的1b期临床试验中VY-AADC(NBIB-1817)一期后弹道试验。RESTORE-1阶段2临床试验的研究人员可以使用V-Tag或ClearPoint系统。

赛诺菲Genzyme协作

2015年2月，我们与赛诺菲Genzyme达成战略合作，利用我们的综合专业知识和资产开发针对某些严重神经疾病的AAV基因疗法。根据协议，我们获得了6500万美元的预付现金，3000万美元的预付股权投资，以及500万美元的实物承诺，总计1.0亿美元。在协议开始时，我们有资格获得高达7.45亿美元的期权和里程碑付款，同时保留美国对大多数项目的商业权。根据合作条款，我们授予赛诺菲Genzyme独家选择权(I)许可、开发和商业化治疗帕金森氏症的VY-AADC(NBIB-1817)或VY-AADC计划、VY-FXN01用于Friedreich共济失调的VY-FXN01、或FA计划、用于亨廷顿病的VY-HTT01或亨廷顿计划的前美国权利，以及由赛诺菲Genzyme指定的未来计划

(Ii)授权、开发我们的脊髓性肌萎缩症计划VY-SMN101的全球版权并将其商业化；以及(Iii)在美国共同商业化VY-HTT01。赛诺菲Genzyme在逐个项目的基础上，在完成第一项原则证明人类临床研究(POP研究)后，触发了每个分割地区计划的选择。

2017年10月，赛诺菲Genzyme通知我们，它已决定不行使其对VY-AADC计划的前美国权利的选择权。因此，我们不再有权从赛诺菲Genzyme获得与VY-AADC计划相关的4500万美元和6000万美元的监管和商业里程碑付款。如果我们在VY-AADC(NBIB-1817)中使用某些赛诺菲Genzyme技术，赛诺菲Genzyme有权根据我们净销售额的百分比获得个位数的低使用费，我们可能有义务向第三方许可方支付某些监管里程碑款项。

2019年6月，我们和赛诺菲Genzyme签署了终止协议，终止了赛诺菲Genzyme合作协议或赛诺菲Genzyme终止协议。根据赛诺菲Genzyme终止协议的条款，赛诺菲Genzyme放弃了对亨廷顿计划、FA计划和未来计划的独家许可选择权。通过完成相应的原则证明人类临床研究或POP研究，我们已经解除了在这些计划下执行研究和开发服务的义务。结果，我们获得了亨廷顿计划的全球转播权，以及美国以外的足协计划转播权。根据我们与Neurocrine的合作和许可协议，或Neurocrine合作协议，前美国对FA计划的权利随后移交给Neurocrine。此外，我们和赛诺菲Genzyme签订了与某些AAV外壳相关的修订和重新签署的期权和许可协议，或修订后的外壳协议。根据修订的衣壳协议，赛诺菲Genzyme获得独家选择权，可以选择我们拥有或控制的最多两个新型AAV衣壳，独家使用最多两个非中枢神经系统或非中枢神经系统适应症。

根据赛诺菲Genzyme终止协议，我们向赛诺菲Genzyme支付了1,000万美元的预付款，并同意在提交IND申请后15天内向赛诺菲Genzyme支付1,000万美元的里程碑式付款，该候选产品包含根据亨廷顿计划开发的或与亨廷顿计划基本相关的某些知识产权，我们称之为终止后高清产品。我们同意向赛诺菲Genzyme支付(I)在(A)提交终止后HD产品IND申请或(B)在美国或某些欧洲国家为终止后HD产品进行临床试验的第一名患者剂量之前，从与终止后HD产品相关的再许可安排中获得的任何收入的50%，以及(Ii)从美国以外的与以下相关的再许可安排中获得的任何收入的低两位数百分比：(I)向Sanofi Genzyme支付在(A)提交终止后HD产品的IND申请或(B)在美国或某些欧洲国家对终止后HD产品的临床试验中的第一名患者进行剂量之前达成的任何收入的50%(I)从与终止后HD产品相关的再许可安排中获得的任何收入的50%，以及(Ii)从美国境外与我们称之为终止后FA产品，这些产品超过指定的阈值，并且在美国或某些欧洲国家对终止后FA产品的临床试验中的第一位患者进行剂量之前签订，在每种情况下都受到一定的限制。我们还同意为解约后高清产品的净销售额支付较低的个位数版税。根据赛诺菲Genzyme合作协议，我们有权获得某些实物服务。截至赛诺菲Genzyme终止协议生效之日，我们放弃了获得约40万美元未使用的实物服务的权利，我们已经放弃了脊髓性肌萎缩症计划的权利，我们不再有权收到任何期权付款，根据赛诺菲Genzyme合作协议，来自赛诺菲Genzyme的监管或商业里程碑付款或特许权使用费。

AbbVie Tau协作

2018年2月，我们与AbbVie或AbbVie Tau协作协议签订了独家协作和选项协议，用于研究、开发和商业化AAV以及其他基于病毒的基因治疗产品，用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病，以及与tau蛋白在人脑中的缺陷或过度聚集有关的其他神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。在.之下本协议的条款AbbVie Tau合作协议，我们收到一笔预付款6900万美元可能会收到未来期权费用、开发和监管里程碑付款以及特许权使用费。根据AbbVie Tau合作协议的条款，我们已同意履行指定研究、临床前和第一阶段开发有关以下方面的活动针对tau的矢量化抗体，此后AbbVie可以选择一个或多个矢量化抗体

抗体进入IND使能研究和临床开发。我们负责研究，IND-ENABLING研究和阶段1临床试验活动和成本。在第一阶段临床开发完成后，AbbVie有权许可矢量化tau抗体计划，然后将领导进一步的临床开发和全球商业化根据AbbVie Tau合作协议的候选产品。我们可以从此类临床前和第一阶段开发活动中赚取高达2.15亿美元的期权行使费。除了预付费用之外付款和这个潜力期权演练付款，我们有资格获得最高$895.0 每个矢量化tau抗体化合物的开发和调控里程碑数为百万。我们是也有资格接收分层服务，除某些特定例外情况外，版税在一定范围内递增，从高个位数的个位数增加到中到高的青少年百分比针对包括阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病在内的肌萎缩侧索硬化症的矢量化抗体的全球净销售额。我们还可以选择分担临床开发成本，以获得更高的特许权使用费。根据AbbVie Tau合作协议的条款，每一方将拥有在合作过程中首先由其或其附属公司或其再被许可人单独制造或发明的所有专有技术和专利权的全部权利、所有权和权益，但某些特定的例外情况除外。我们还同意向AbbVie授予由我们或合作各方共同开发的某些专有技术和专利权的全球许可。.

AbbVie Alpha-Synuclein协作

2019年2月，我们与AbbVie签订了独家协作和期权协议，即AbbVie Alpha-synuclein协作协议，用于针对病理种类的α-突触核蛋白的载体抗体的开发和商业化，用于帕金森氏病和其他突触核病的潜在治疗。根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议的条款，我们收到了6500万美元的预付款，可能会收到未来的期权费用、开发、监管和商业里程碑付款以及版税。根据AbbVie Alpha-Synuclein协作协议, 我们和AbbVie已经同意合作研究和开发特定的载体抗体化合物，或研究化合物，由AAV或其他病毒衣壳和病毒载体基因组组成，该病毒载体基因组编码一种或多种针对并结合α-突触核蛋白的抗体。合作由研究期和开发期组成。我们有义务进行针对构建一个或多个编码AbbVie指定抗体的病毒载体的研究活动。我们有义务以勤奋的努力进行抗体工程和其他研究活动，以创建研究化合物，并开发包含或包含此类研究化合物的候选产品，我们将其称为候选产品。我们完全负责研究期间的费用和费用。在研究期的一段特定时间内，AbbVie可能会行使其一个或多个独家开发选择权，以选择最多四种研究化合物及其对应的候选产品进入开发期，之后，AbbVie可能会在第一阶段结果公布后行使其许可这些候选产品的选择权，为此，我们可以赚取总计2.45亿美元的选择权行使付款。除了预付款和潜在的期权行使付款外，我们有资格为每个获得许可的研究化合物或获得许可的化合物获得最高7.275亿美元的开发和监管里程碑。我们还有资格获得相应候选产品的总净销售额的中位数个位数百分比范围内的分级递增版税，或基于许可化合物的许可化合物的许可产品，以及根据许可产品的年度总净销售额阈值最高可获得5.0亿美元的商业里程碑付款。特许权使用费可能会因生物相似产品的市场渗透率、专利权利要求到期和其他条款而减少，但受特定限制的限制。除某些例外情况外，我们和AbbVie各自同意对与其签订了使用许可内知识产权合同的第三方的所有付款承担财务责任。AbbVie Alpha-Synuclein协作协议.

神经分泌协作

2019年1月，我们签订了Neurocrine合作协议，对包括VY-AADC计划、FA计划和两个计划(即Discovery计划)在内的四个项目进行研究、开发和商业化。Neurocrine合作协议于2019年3月生效，此前根据1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案(经修订)规定的适用等待期到期，并满足惯常成交条件。根据Neurocrine协作协议的条款，我们收到了1.15亿美元的预付款，并可能获得未来开发和监管里程碑付款和特许权使用费。关于Neurocrine合作协议，Neurocrine还支付了5000万美元作为

股权购买我们普通股4,179,728股的对价。2019年6月，随着赛诺菲Genzyme合作协议的终止，我们获得了亨廷顿计划的全球权利和FA计划的美国以外的权利。根据Neurocrine合作协议，我们对FA项目的前美国权利转让给了Neurocrine Biosciences。为了促进将前美国对FA计划的权利转让给Neurocrine，我们和Neurocrine修改了Neurocrine合作协议，我们收到了Neurocrine支付的500万美元。“根据Neurocrine合作协议的条款，我们有义务使用商业上合理的努力来开发每个项目中的产品。Neurocrine根据商定的预算，负责我们为每个项目开展这些活动所产生的所有费用。

根据VY-AADC计划的Neurocrine合作协议的条款，Neurocrine将资助VY-AADC的Restore-1阶段2临床试验(NBIB-1817)的临床开发。在Restore-1第二阶段试验的数据读出后，我们可以选择：(I)根据50/50的成本和利润分享安排，与Neurocrine在美国共同商业化VY-AADC(NBIB-1817)，并根据美国以外的销售额获得里程碑和特许权使用费，或(Ii)授予Neurocrine全部全球商业权，以换取基于全球销售额的里程碑式付款和特许权使用费。根据FA计划的Neurocrine合作协议条款，Neurocrine将通过VY-FXN01的第一阶段临床试验为开发提供资金。在第一阶段试验的数据读出之后，我们可以选择：(I)根据60/40的成本和利润分享安排，在美国与Neurocrine共同商业化VY-FXN01；或(Ii)授予Neurocrine全部全球商业权，以换取基于全球销售额的里程碑式付款和特许权使用费，但须受赛诺菲Genzyme选择在美国以外国家商业化FA计划的限制。根据两个发现项目的Neurocrine合作协议的条款，Neurocrine将为这些项目的开发提供资金，我们有权根据全球销售额赚取里程碑式的付款和特许权使用费。

除了预付款外，我们还有资格根据(I)VY-AADC计划最高1.7亿美元、(Ii)FA计划最高1.95亿美元和(Iii)每项Discovery计划最高1.3亿美元的发展里程碑付款。我们还可能有权为每个协作产品获得总计2.75亿美元的商业里程碑付款，所有计划的商业里程碑付款总额上限为11亿美元。根据协作产品的未来净销售额，我们还有资格获得版税。适用于美国境内和境外净销售额的这种特许权使用费百分比的范围为(I)VY-AADC计划，分别从十几岁中期到三十岁和低青少年到二十岁；(Ii)对于FA计划，分别从低青少年到高青少年和高个位数到青少年中期；以及(Iii)对于每个Discovery计划，从高个位数到十几岁中期和中个位数到低青少年，

使命与战略

我们的使命是成为AAV基因疗法的世界领先者，专注于通过开发变革性疗法来治疗严重的神经疾病。我们实现这一使命的战略是：

●

优化推进VY-AADC(NBIB-1817)用于治疗帕金森氏症。我们最先进的临床候选人，VY-AADC(NBIB-1817)用于治疗帕金森氏症的药物包括在神经分泌合作项目中。我们将继续评估这两种药物的剂量和投放情况VY-AADC(NBIB-1817)目的：确定帕金森病患者获得有意义的临床益处的最佳安全剂量。我们正在评估VY-AADC(NBIB-1817)在1b期临床试验的经额(即头顶)手术分娩路线中，我们正在分别探索VY-AADC(NBIB-1817)在一期临床试验(分别为PD-1101和PD-1102)中使用后部轨迹(即头部手术分娩路线的后部)。PD-1101是一种开放标签、剂量范围广泛的1b期临床试验，用于VY-AADC(NBIB-1817)评价其安全性和有效性。我们招募了15名晚期帕金森病患者，并评估了增加的容量或浓度VY-AADC(NBIB-1817)在三个独立的队列中，每个队列由五名患者组成。PD-1102是一项独立的、开放标签的第一阶段临床试验，旨在探索VY-AADC(NBIB-1817)招收了8个便士患有晚期帕金森氏症的病人。我们已经完成了PD-1101和PD-1102的登记，并继续跟踪参加这些试验的患者。两项试验的初步数据都表明VY-AADC(NBIB-1817)已经得到了很好的容忍，而这届政府VY-AADC(NBIB-1817)改进型

患者的运动功能和生活质量通过标准分数和帕金森氏病试验中使用的测量来衡量。PD-1101的结果从2016年底开始报告，最近一次是在2018年11月。2019年5月，我们提供了PD-1102的12个月结果。

2018年12月，我们宣布对Restore-1阶段2中的第一名患者进行随机化，随机、双盲、安慰剂手术对照试验，评估VY-AADC(NBIB-1817)用于治疗运动波动患者的帕金森氏症，这些运动波动难以进行医疗处理。我们收到了FDA的书面反馈，包括FDA在B型会议期间收到的指导意见，即对于像帕金森氏症这样的疾病，建议进行两个充足的、控制良好的临床试验。根据从FDA收到的反馈，我们和Neurocrine已经修改了Restore-1临床试验方案，以支持VY-AADC(NBIB-1817)在美国治疗帕金森病的未来注册申请(如果成功)。方案修改包括将计划的入选患者从先前计划的42名患者增加到大约85名患者，并调整未来的入选试验，与之前的1：1随机化相比，分别将患者随机分配到VY-AADC(NBIB-1817)或安慰剂手术。资格标准保持不变，包括那些被诊断患有帕金森氏症至少四年，口服药物反应不充分，以及根据经过验证的自我报告的患者日记衡量，白天至少有三个小时或更多休息时间的患者。

对于Restore-1阶段2临床试验，我们选择了最高2.5x10的剂量¹²VGS，定义为最大双边总剂量。此剂量介于最大总载体基因组剂量之间考虑到使用杆状病毒系统产生的后部轨迹和载体给药的体积更大时，在PD-1101 1b期试验的2和3组给药。

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建立和推进以严重神经疾病为重点的基因治疗项目流水线。除了我们的帕金森氏病临床阶段计划外，我们还有一个深入的AAV基因治疗计划管道，处于临床前发展的不同阶段。我们相信，我们在针对严重神经疾病的AAV基因治疗方面的领先地位和我们的基因治疗平台为我们提供了评估和利用外部机会的必要能力。因此，我们计划通过收购、授权或其他战略交易来机会性地扩大我们的渠道。

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持续投资我们的AAV基因治疗平台。我们计划继续投资于我们的基因治疗平台，以保持我们在神经疾病AAV基因治疗领域的领先地位。具体地说，我们打算通过专注于(I)载体工程和优化；(Ii)基因制造；以及(Iii)剂量和输送技术，进一步开发和增强我们的基因治疗平台。我们计划通过设计和优化最适合目标疾病的载体来继续产生新的AAV载体。我们已经建立了现场最先进的工艺研究和开发设施，使实验室规模的高质量AAV基因治疗载体的制造成为可能。我们希望利用已建立的新技术来给我们的AAV基因疗法提供剂量，并将其输送到中枢神经系统。

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在商业化、高质量的AAV制造领域确立领先地位。我们相信，制造能力和专业知识是成功使用基因疗法治疗患者的关键。我们已经与多家当前良好的制造规范或cGMP合同制造商建立了合作关系。此前，我们通过与MassBiologics合作，发起了cGMP的生产活动。MassBiologics是一家获得FDA许可的制造商，隶属于马萨诸塞大学医学院(University Of Massachusetts Medical School)。最近，我们宣布与Brammer Bio和Fujifilm DiSynth BioTechnologies达成更多协议，这两家公司都是专门从事基因治疗和AAV载体的合同制造商。我们正在使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，这是一种在昆虫来源的细胞中大规模生产AAV载体的技术，最初是由我们生产团队的几名现任和前任成员在美国国立卫生研究院(NIH)发明和开发的，我们正在继续改进这项技术。我们相信，通过这些关键关系对我们自己的商业制造过程进行监督，对于确保具有商业产量的高质量产品至关重要。

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保留我们节目的商业化权利。我们拥有亨廷顿计划和肌萎缩侧索硬化症计划的全球转播权。在我们的Neurocrine合作下，我们保留了VY-AADC项目和FA项目的共同开发和共同商业化的权利。就像这些和其他随着临床开发进入后期阶段，我们打算建立我们自己的销售和营销基础设施，并利用我们的合作伙伴关系来支持我们保留商业化权利的项目。合作代表着我们通过与生物制药公司的合作伙伴关系来利用我们的AAV基因治疗平台和项目的战略的重要进展，这些合作伙伴关系除了资本之外，还带来了互补的专业知识、能力和经验。

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扩大我们的知识产权组合。我们寻求拥有业界领先的知识产权组合。为此，我们为我们项目的各个方面寻求专利权，包括矢量工程和结构设计、我们的生产流程以及我们临床产品的所有功能，包括成分和输送方法。我们预计将继续扩大我们的知识产权组合，积极为我们的基因治疗平台和候选产品的有前途的方面寻求专利权。

神经疾病的AAV基因治疗

基因治疗是一种通过直接改变患者的基因表达来解决疾病的根本原因或主要表现的方法。我们相信，基因治疗的靶向性可能会带来强大的治疗选择，并为这些患者提供有意义和持久的好处。

虽然AAV基因治疗可能被用于多种治疗方法，但我们目前的重点是基因替换、基因敲除和载体抗体方法。基因置换的目的是恢复一种蛋白质的表达，这种蛋白质不表达、表达水平异常低或因功能丧失而发生功能突变。基因敲除，或基因沉默，旨在减少具有有害影响的病理突变蛋白的表达。使用AAV向量传递抗体能够增加脑实质中大抗体的暴露，否则被动给药时不能以任何有意义的方式穿过血脑屏障.

我们的基因治疗方法使用AAV载体，我们认为AAV载体是基因治疗的理想载体，原因如下：

适用性广。AAV能够转导或转移治疗性基因到多种细胞类型，包括中枢神经系统的靶细胞。

安全。AAV被认为是安全的，目前还不知道会导致任何人类疾病。到目前为止，还没有关于接受AAV基因治疗的患者出现与媒介相关的严重不良反应(SAE)的报道。

不容易融合。AAV不容易整合到靶细胞的基因组中，从而降低致癌或诱发癌症的可能性。

可扩展性。AAV能够按商业质量和规模生产。

我们认为神经系统疾病非常适合用AAV基因疗法治疗，原因如下：

经过验证的目标。许多神经系统疾病是由明确定义的基因突变引起的，这些基因代表了AAV基因治疗的基因验证药物靶点。

定向投放。递送技术的进步使得AAV载体可以直接递送到大脑中的离散区域，通过脑脊液(CSF)更广泛地递送到整个脊髓，或者与我们的新型衣壳系统地结合使用。

持久表达式。用AAV载体一次性给药和转移治疗性基因后，可以在中枢神经系统实现长期的基因表达。中枢神经系统中的神经元是终末分化的，或者不再分裂，从而消除了细胞分裂的可能性，从而稀释了治疗基因的表达。重复或连续给药直接注射到中枢神经系统是复杂的，因此一次性AAV基因治疗具有显著的优势。

免疫特权站点。由于在自给自足的系统中局部投药，有害免疫反应或疗效降低的风险降低。

我们目前的重点是基因替换和基因敲除方法，我们还在积极探索其他可能的治疗方法，这些方法可以利用AAV载体，包括直接向中枢神经系统输送单克隆抗体(例如我们与AbbVie的合作)，以及通过基因编辑来纠正或删除细胞基因组中的基因。

旅行者基因治疗平台

我们已经建立了一个基因治疗平台，我们相信这将使我们成为AAV基因治疗和严重神经疾病交汇处的领先公司。我们在AAV基因治疗和神经科学领域的专家团队首先识别和选择了非常适合使用AAV基因治疗的严重神经疾病。然后，我们设计和优化AAV载体，以便将病毒有效载荷运送到目标组织或细胞。最后，我们利用已建立的给药途径和给药技术的进步，优化我们的AAV基因疗法向对相关疾病至关重要的靶细胞的输送，无论是直接向大脑的不同区域、脊髓进行定向输注，还是系统地输注。我们相信，优化这些参数中的每一个都是整个项目成功的关键因素。我们预计，我们目前和未来的流水线项目将利用我们的基因治疗平台产生的技术进步。

疾病选择

我们根据以下标准评估潜在的产品计划：

未得到满足的需求。该适应症还有大量未得到满足的医疗需求和巨大的商业潜力。

目标验证。有强有力的证据表明，特定基因的表达或缺失是导致或关键疾病状态的原因。

使用AAV交付。有强有力的证据支持使用AAV载体靶向相关组织和细胞的能力，以实现足够的靶基因表达。

临床读数。AAV基因治疗的临床影响可以清楚地衡量，包括通过被广泛接受的临床终点和使用现有的和新的生物标记物。

制造业的可扩展性。可以制造足够的AAV载体来提供晚期临床开发和商业化。

除了上述标准外，我们还寻找我们的知识可以转移的疾病组。举个例子，我们认为，一些传输参数和成像技术被用在VY-AADC PPROGRAM可以应用于亨廷顿病或其他需要直接、定向输送到大脑的AAV基因疗法。

向量工程及其优化

我们已经或打算推进我们的多个临床前计划，以使用我们认为最适合我们每个计划的AAV载体，通过使用我们现有的衣壳，通过对第三方覆盖的衣壳序列行使非独家的全球商业许可，或者通过设计或优化新型衣壳，来推动我们的多个临床前计划。AAV载体的关键组成部分包括：(I)衣壳；(Ii)治疗性基因，或转基因；(Iii)启动子，或驱动转基因表达的DNA序列。

我们团队的成员已经共同发现了许多已知的自然发生的AAV衣壳，也创造了有前途的基因工程AAV衣壳。基因工程衣壳已经产生了具有理想特性的载体，例如更高的生物效力和增强的组织特异性。我们认为，有机会进一步优化AAV衣壳，以提供与组织特异性和免疫原性等属性相关的所需特征。我们致力于使用多种不同的科学方法设计和筛选新型AAV衣壳。我们相信，这项工作产生的信息将增强我们合理设计具有特定特性的AAV衣壳用于特定治疗应用的能力。

对于通过AAV基因治疗传递的靶DNA，我们正在选择我们认为具有适当活性和组织的启动子，选择性地用于我们的特定基因治疗计划。我们还在设计转基因，一旦将其输送到目标细胞，就能提供最佳的表达。

商业质量和规模的制造

能否在商业规模上生产高质量的AAV载体是AAV基因治疗的关键成功因素。在NIH时，我们生产团队的前成员发明并开发了杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，我们正在使用该系统，并一直在改进。该系统具有许多我们认为能够实现高质量商业规模制造的属性，包括：

产量高。一次500升规模的生产可以生产数千剂AAV基因疗法。

高纯度。相对较高比例的AAV载体含有治疗性DNA，与替代的制造方法相比，减少了空衣壳的数量。此外，杆状病毒/Sf9系统消除了引入哺乳动物细胞来源的杂质的风险。

可扩展性。这个过程已经复制了0.02升到250升不等的体积。我们相信，现有的流程可以扩展到更高的产量。

我们在马萨诸塞州剑桥市的总部建立了一家最先进的工艺研发生产设施，用于现场生产研究级AAV载体。我们还与专门生产基因治疗和AAV载体的公司建立了多个合同制造关系。

优化投放方式和管理路线

确定AAV基因治疗的最佳给药途径和递送参数，如输液量、流速、载体浓度和剂量以及针对特定疾病的配方，对于在中枢神经系统的靶向位置实现安全和有效的转基因表达至关重要。我们的目标是开发临床上可行的方案，在患者中产生可重复性的结果。对于VY-AADC计划和亨廷顿计划，我们正在寻求直接脑内注射，称为实质内注射。对于我们的ALS SOD1计划和FA计划，我们正在评估多种给药途径，包括在脑脊液中注射，称为鞘内注射，以及静脉注射、实质内注射和其他给药选择。

V形标签^TM-引导下脑实质内注射

我们正在使用的外科手术方法VY-AADC(NBIB-1817)在某些方面，它类似于用于脑深部刺激或DBS的立体定向方法，DBS是一种市场上基于设备的帕金森病治疗方法。我们方法的一个主要区别是能够帮助医生可视化交付VY-AADC(NBIB-1817)使用实时、术中、磁共振成像(MRI)对壳核进行检查，以避免特定的血管，从而降低手术过程中潜在出血的风险，并最大限度地扩大壳核的覆盖面。

的1b期临床试验中的研究人员VY-AADC(NBIB-1817)单独的1期后道试验使用了CLPT的实时、术中MRI系统ClearPoint System®。然而，并不是美国境内的所有神经外科单位都使用该系统，而且可能使用与实时MRI成像不兼容的其他神经导航系统。

因此，我们开发了V-Tag™作为我们自己的设备，作为一种实时的、手术中的、与MRI兼容的设备，可以与其他神经导航系统一起用于这个和其他外科手术。2018年7月，我们获得了FDA的510(K)批准。2019年3月，我们将我们的上市前通知(510(K))许可转移到了CLPT，并继续与CLPT就该设备的制造和临床供应进行合作。我们相信，我们从VY-AADC P程序，包括V-Tag的潜在用途，可以应用于我们亨廷顿计划和可能的其他项目的AAV基因治疗。

实质内分娩概述

提供：冲绳科学技术学院。

我们的管道概述

我们已经利用我们的基因治疗平台组装了一系列新的AAV基因疗法，用于治疗严重的神经疾病，这些疾病具有高度未得到满足的医疗需求。根据疾病的不同，我们目前的AAV基因治疗将使用基因替换、基因敲除或载体抗体方法。我们的目标是通过显著增加或减少中枢神经系统内靶点相关蛋白的表达来解决特定疾病的潜在病因或主要表现。

帕金森病：VY-AADC计划

疾病和VY-AADC(NBIB-1817)概述

帕金森氏症是一种慢性、进行性和衰弱的神经退行性疾病，在美国约有100万人受到影响，全球约有1000万人受到影响。帕金森氏症的特征是多巴胺及其功能丧失。多巴胺是大脑中产生的一种化学“信使”，参与控制运动。有些化学物质，如多巴胺，是由其他化学物质由称为酶的蛋白质制成的。当酶aadc(芳香l-氨基酸脱羧酶)将化学物质左旋多巴转化为多巴胺时，大脑中就会产生多巴胺。左旋多巴、AADC和多巴胺在健康人中均处于正常水平。

当大脑中的多巴胺水平下降，不再足以控制运动时，帕金森氏症的运动症状可能会发生，包括震颤、运动缓慢或运动丧失、僵硬和姿势不稳。当这种情况发生时，医生可能会开左旋多巴药物，AADC将其转化为多巴胺的方式与自然产生的左旋多巴转化为多巴胺的方式基本相同。

随着帕金森氏症的恶化，大脑中需要将左旋多巴转化为多巴胺的部分AADC酶减少。因此，每一剂左旋多巴药物所产生的多巴胺的数量可能会减少。当这种情况发生时，患者的运动功能可能会恶化，对药物的反应可能会出现更难预测的情况。

我们的研究基因疗法VY-AADC(NBIB-1817)目的是将AADC酶放入脑细胞中，在那里它可以将左旋多巴转化为多巴胺。要做到这一点，AADC基因在一个被称为“腺相关病毒载体”的转运体中传递，我们称之为AAV，就像一个字母，它携带大脑需要制造AADC酶的指令，AAV作为携带字母的信封。

统一帕金森氏病评定量表(UPDRS)是一种标准的、被广泛使用的帕金森氏病四部分临床评定量表，它评估认知、功能和运动缺陷，以及与药物相关的并发症。UPDRS第三部分通过医生检查来测量运动功能。UPDRS是在患者正在服用帕金森氏病药物(称为“开”药)和患者没有服用帕金森病药物(称为“关”药)的情况下进行的。此外，患者填写的豪泽日记记录了患者在几天的时间内的运动反应，当他们有良好的活动能力时，无论是否有非麻烦的运动障碍，或不受控制的非自愿运动；休息时间，当他们的活动能力较差时；以及当他们有不受控制的运动时，他们有麻烦的运动障碍。如下图所示，随着患者从蜜月期的早期进入帕金森氏症的晚期，按时写日记的人减少了，而休假时间和运动障碍的人增加了。

帕金森病(PD)进展综述

之前的1期临床试验

在加州大学旧金山分校(UCSF)进行的一项已完成的开放标签第一阶段临床试验中，VY-AADC(NBIB-1817)直接输送到帕金森氏病患者的壳核。这项试验的主要终点是安全性和耐受性。VY-AADC(NBIB-1817)。这些端点被满足为VY-AADC(NBIB-1817)耐受性良好，没有治疗相关的SAE报告。此外，还对其药理活性进行了研究。VY-AADC(NBIB-1817)都被观察到了。这项试验是在我们参与该计划之前完成的。

加州大学旧金山分校的第一阶段临床试验在总共10名帕金森氏病患者中进行。两剂安慰剂VY-AADC(NBIB-1817)进行了测试，9×10¹⁰载体基因组，或VG，和3×10¹¹VG组，每组5名患者。输液量为每个壳核100µl，或每个病人200µl。两个队列中的患者都接受了VY-AADC(NBIB-1817)显示出马达波动的适度改善。在治疗后的6个月，观察到平均减少了大约3个小时的不写日记的时间，也观察到没有运动障碍的日记按时写的相应增加。此外，在治疗后6个月，观察到UPDRS总分在服药前和服药后的UPDRS总分都有大约30%的改善，如下表所示。

第一阶段试验的UPDRS结果摘要⁽¹⁾

(1) Christine等人，神经病学(2009)，73：1662-1669。标题为“低剂量队列”的行代表了5名接受9X10治疗的患者的数据¹⁰VY-AADC01的VG。标题为“高剂量队列”的行代表了5名接受3X10治疗的患者的数据¹¹VY-AADC01的VG。标题为“联合队列”的那一行表示使用VY-AADC01治疗的所有10名患者的数据。标题“停药”下的栏目中的数据代表患者药物无效的时间段，以患者在基线、使用VY-AADC01治疗前和治疗后6个月的UPDRS总分衡量，以及从基线到6个月的百分比变化和相应的p值。“停药”标题下的数据表示患者药物无效的时间段，以患者在基线、使用VY-AADC01治疗前和治疗后6个月的UPDRS总分以及相应的p值来衡量。标题“关于药物”下的栏目中的数据代表患者的药物作用期间，根据患者在基线、使用VY-AADC01治疗前和使用VY-AADC01治疗后的6个月的UPDRS总评分以及从基线到6个月的百分比变化和相应的p值来衡量。当结果是随机发生的概率，而不是来自治疗效果的概率足够低时，结果被认为是统计上有意义的。用于测量结果的统计显著性的传统方法被称为“p值”，其表示机会导致该结果的概率(例如，p值=0.001意味着控制组和处理组之间的差异纯粹是由于随机机会的概率为0.1%或更小)。由于这项试验的规模较小，p值可能不可靠或不可重复，并且可能不会在未来的试验中重复。

虽然没有报道与基因治疗相关的SAE，但有3名患者出现了与手术相关的轻微出血。其中两个出血是无症状的，只在影像学上发现，一个有症状，患者几乎完全康复。然而，手术过程中使用的立体定向注射方案被修改，以避免特定的血管，并且没有进一步出血的报道。在我们正在进行的1b期临床试验中，我们使用了实时的术中MRI指导。我们相信，我们使用这种术中MRI引导是在载体传递方面的一个重大进步。

在这项第一阶段临床试验中，10名患者在治疗后进行了长达四年的随访，观察到AADC酶活性的持久、剂量依赖性表达。接受两种剂量基因治疗的患者正电子发射断层扫描(PET)信号或摄取增加。[18F]氟-L-m-酪氨酸示踪剂指示AADC酶活性，持续时间长达四年。与低剂量组相比，接受高剂量基因治疗的患者平均PET信号更高。

前一期临床试验中高剂量和低剂量AAV基因治疗患者长期AADC表达的PET成像研究⁽¹⁾

(1) Mittermeyer等人，人类基因治疗(2012)，23：377-381。本版权材料的出版商是Mary Ann Liebert，Inc.出版商。蓝线表示低剂量治疗的患者和黄线代表高剂量治疗的患者。

日本集知医科大学(JMU)也进行了类似的第一阶段临床试验，使用的载体与UCSF试验中使用的载体相同。这项试验的主要终点是治疗的安全性。这一终点被满足，因为治疗耐受性良好，没有报道与治疗相关的SAE。在这项试验中，6名患者接受了治疗，在治疗96周后监测的一组患者中，观察到了增强的PET信号。第二个开放标签阶段1/2试验在JMU进行，于2019年8月结束。这项试验的主要终点也是安全性。与我们正在进行的1b期和2期临床试验相比，这项试验使用的输液量和总剂量更低。重要的是，JMU试验没有使用实时的术中MRI引导。

虽然之前UCSF和JMU的临床结果令人鼓舞，并提供了AADC酶长期表达的证据，但观察到的临床益处的大小并没有超过之前在帕金森病患者手术治疗试验中观察到的安慰剂效果，UCSF和JMU的试验也不是盲目的。此外，根据术后成像和我们目前使用实时、术中MRI监测的工作，我们估计，在这些试验中，只有不到10%的壳核体积被输注覆盖，我们认为这是基因治疗载体在壳核中的次优分布。我们相信，通过进一步优化给药、剂量和输液量，大幅增加壳核的覆盖率，可以获得更实质性的临床益处。

VY-AADC(NBIB-1817)1b期试验(PD-1101)

2014年，UCSF启动了一项开放标签的1b期临床试验，以优化VY-AADC(NBIB-1817)。1b阶段试验的IND是由加州大学旧金山分校于2013年7月提交的，并于2015年10月移交给我们。2017年11月，我们完成了这项开放标签、剂量递增的PD-1101 1b阶段试验VY-AADC(NBIB-1817)。这项试验包括15名帕金森氏病患者，旨在评估递增剂量阿司匹林的安全性和有效性。VY-AADC(NBIB-1817)。在这项试验中，一次性给药VY-AADC(NBIB-1817)导致患者运动功能的改善，患者能够减少每天服用的左旋多巴和其他帕金森病药物。到目前为止，管理VY-AADC(NBIB-1817)已经被很好地容忍了。在这项试验中接受治疗的患者中，没有报告与病媒相关的严重不良事件。

在三个队列中的患者中，每组5名患者接受单次递增剂量的阿司匹林治疗。VY-AADC(NBIB-1817)在核磁共振引导下对壳核进行治疗，壳核是帕金森氏病患者运动功能受损的大脑区域。这项试验的主要终点是治疗的安全性和耐受性。本试验包含三个主要设计功能：

●在手术中使用实时、术中MRI系统来协助医生可视化分娩VY-AADC(NBIB-1817)在手术过程中，应尽量避免接触壳核，避免特定的血管，以降低出血的风险。

●设计更大的输液量以增加壳核的覆盖率VY-AADC(NBIB-1817).

●更高浓度的VY-AADC(NBIB-1817)向量与之前完成的加州大学旧金山分校第一阶段试验相比。

这项试验的次要终点，正被用来评估阿司匹林的潜在药理活性VY-AADC(NBIB-1817)包括UPDRS、AADC PET成像、生活质量、患者完成的Hauser日记，在没有麻烦的运动障碍的情况下及时监测，以及使用静脉注射左旋多巴治疗来测量患者对左旋多巴敏感性的变化的行为测试，以及用来测量运动功能的终点。

2018年11月，我们更新了正在进行的开放标签1b期临床试验的中期结果VY-AADC(NBIB-1817)用于治疗帕金森氏症。中期结果包括在队列1、2和3中接受治疗的所有15名患者(每个队列中有5名患者)的数据，包括队列1中的患者在3年、队列2在2年和队列3在18个月时的数据。队列1患者接受单次给药VY-AADC(NBIB-1817)浓度为8.3×10¹¹每毫升Vg，或Vg/ml，使用高达450µL/壳的输液量，或每个患者高达900µL的输液量，总剂量为7.5×10¹¹VG。队列2患者接受单次给药VY-AADC(NBIB-1817)浓度为8.3×10¹¹Vg/ml，使用高达900µL/壳的输液量，或高达1800µL/患者的输液量，总剂量为1.5×10¹²VG。队列3患者接受的VG浓度是对照组的三倍，为2.6×10¹²在输液量相同的情况下VY-AADC(NBIB-1817)与队列2患者接受的相似(每个壳核高达900µL)，总剂量高达4.5×10¹²VG。

行政管理VY-AADC(NBIB-1817)在三个队列中接受治疗的所有15名患者都耐受性良好，没有报道与病媒相关的SAE。15名患者中有14名在手术后两天内出院。正如之前报道的那样，一名患者经历了两次SAE：肺栓塞或肺内血块，以及相关的心律失常或心律不齐。研究人员确定，这些SAE最有可能与服用该产品期间的不动有关；因此，深静脉血栓的预防已被添加到临床试验方案中。

到目前为止，这项试验的主要发现包括：

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使用实时的、MRI引导的递送和增加输液量导致壳核的覆盖率逐渐增加，21%的壳核体积的平均覆盖率为VY-AADC(NBIB-1817)在队列1中，队列2的平均覆盖率为34%，队列3的平均覆盖率为42%。

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VY-AADC(NBIB-1817)与基线相比，治疗6个月时，队列1、2和3的平均壳核aadc酶活性分别增加了13%、56%和79%。¹⁸F-多巴PET扫描。壳核覆盖率与AADC酶活性高度相关(r=0.84p=0.0002)。

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一次性管理VY-AADC(NBIB-1817)结果减少了每日口服左旋多巴和相关药物的剂量。六个月后VY-AADC(NBIB-1817)在给药后，第1组患者的左旋多巴等效日剂量(LED)减少了15%，第2组患者的LED减少了33%，第3组患者的LED减少了42%。在队列2(24个月)和队列3(18个月)的最后一次随访中，LED保持下降。

参加队列1、2和3的患者包括：

●平均年龄为58岁，诊断为帕金森氏症的平均年限为10年。

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尽管使用了最佳的抗帕金森病药物治疗，但由于运动并发症致残，应接受包括脑深部刺激在内的手术干预。

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在基线时，没有麻烦的运动障碍的患者平均按时写日记10.5小时，平均不写日记的时间是4.6小时；这两种日记测量标准都归为醒着的一天16小时。

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UPDRS-III(运动功能)服药时平均得分为13.5分，UPDRS-III停药后得分为37.1分，UPDRS-II(日常生活能力)平均得分为3.9分，UPDRS-II停药得分为16.5分。根据统一的运动障碍评定量表，第3组的患者在基线时比第1组和第2组的患者有更严重的运动障碍进入试验，第3组的平均得分为30.2，而第1组和第2组的平均得分分别为19.2和17.4。

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在基线时，患者接受最佳水平的多种多巴胺能药物治疗，包括在许多情况下，用于治疗运动障碍或失控或不自主运动的金刚烷胺。患者平均每天服用1526毫克口服发光二极管的帕金森病药物。

结果继续显示，在一次性使用基因疗法后，患者运动功能的多项指标持续改善，患者的日记和UPDRS-III以及生活质量评估都证明了这一点。正在进行的PD-1101阶段1b试验的最新结果VY-AADC(NBIB-1817)包括队列1患者从基线到3年的平均好时率提高2.1小时，队列2的患者从基线到2年的平均改善2.7小时，以及队列3的患者从基线到18个月的平均改善1.7小时，如下表所示。

对于Restore-1阶段2临床试验，我们选择了最高2.5x10的剂量¹²VG，定义为最大双侧总剂量。考虑到使用杆状病毒系统产生的后部轨迹和载体给药的体积较大，这一剂量介于1b期试验的2和3队列中给予的最大总载体基因组剂量之间。在从1b期试验中选择了两个最高剂量的Restore-1第2期试验的剂量后，我们对第2和第3组中10名患者的结果进行了联合分析。第2和第3组中的10名合并患者的结果显示，在12个月(Restore-1第2期试验的主要终点的时间点)和18个月(两个队列的最新时间点)的平均每天良好时间比基线增加2.4小时，如下表所示。在第2组和第3组的10名患者中，有7名患者符合RESTORE-1阶段2试验的资格标准，这是基于运动障碍的严重程度和基线上的最短休息时间的限制。对于这7名患者，Restore-1阶段2试验相关组，良好准时的平均改善时间为2.8小时。

18个月时为12个月零2.5小时。这些结果是在每日口服左旋多巴和相关药物持续减少的情况下取得的，具有临床意义。

VY-AADC(NBIB-1817)后路一期临床试验(PD-1102)

在PD-1102一期临床试验中，我们探索了一种后脑或脑后的轨迹给药VY-AADC(NBIB-1817)与前述PD-1101阶段1b临床试验的第1至3组中使用的经额或头顶给药方法相比，这种给药方法对壳核是有效的。后路入路能更好地对齐输液VY-AADC(NBIB-1817)利用壳核的解剖结构，减少了所需的轨迹数，潜在地减少了总的手术时间，并增加了壳核的总覆盖率。行政管理VY-AADC(NBIB-1817)在8例无SAEs报道的患者中，这种后路入路的耐受性良好。大多数患者在手术后第二天就出院了。这项试验使用了与我们1b期临床试验的队列3相同的剂量浓度，但体积更大，产生的总剂量高达9.0×10¹²VG与总剂量高达4.5×10¹²队列3中的VG。2019年5月，我们提供了PD-1102的12个月结果。

PD-1102的最新结果

PD-1102试验包括8名晚期帕金森氏症患者。平均而言，PD-1102中登记的患者的基线特征与PD-1101中登记的患者的基线特征大体一致。在PD-1102试验中，被诊断为帕金森氏症的患者平均年龄为57岁，平均持续时间为9年，所有患者对口服药物的反应都不充分，由于致残的运动并发症，他们都适合接受手术治疗。在基线时，PD-1102患者的平均良好准点时间为9.1小时，当他们行动不便时的平均休班时间为6.8小时。

行政管理VY-AADC(NBIB-1817)与PD-1101相比，与PD-1101相比，与后弹道相比，PD-1101的壳核平均覆盖率为54%，输液时间减少了约2小时(从平均5.2小时减少到3.1小时)。在PD-1102中，使用VY-AADC(NBIB-1817)用正电子发射计算机断层扫描(PET)测定壳核中AADC酶的平均活性[18F]氟多巴，我们称之为18F-DOPA PET扫描，减少了85%。用18F-DOPA PET测量壳核中的AADC酶活性，反映了大脑中神经元将左旋多巴转化为多巴胺的能力。

通过以下方式进行治疗VY-AADC(NBIB-1817)在PD-1102中，通过多项评估，患者的运动功能从基线改善到12个月。这些评估包括患者自我报告的开关时间日记，包括良好的准时、UPDRS和日常生活能力测量。此外，患者的运动功能也得到了改善，帕金森病药物剂量(以左旋多巴当量计算)从6个月和12个月时每天1500毫克的基线水平平均减少了28%。

通过以下方式进行治疗VY-AADC(NBIB-1817)患者的平均良好准点率比基线提高了1.7小时，平均休假时间从基线减少了2.2小时至12个月。PD-1101中的探索性分析表明，在基线水平有高度运动障碍或冲动控制障碍(Icd)的患者可能表现出不同的结果，尤其是

在病人报告的日记措施中。根据统一运动障碍评定量表评分(≤30)和研究者确定的基线没有或低基线运动障碍的颈内动脉疾病患者亚组(n=4)的临床评估结果显示，这组患者(n=4)无或低基线运动障碍，且在基线时没有颈内动脉粥样硬化症。VY-AADC(NBIB-1817)在12个月时，患者的良好准点时间比基线提高了3.2小时，休假时间减少了3.2小时。

除了运动功能之外，VY-AADC(NBIB-1817)通过患者报告的39个项目的帕金森氏病问卷(PDQ-39)来衡量患者的生活质量。对于PDQ-39，VY-AADC(NBIB-1817)从基线到-7.6个月的12个月，患者的评分平均提高(降低)。灌输VY-AADC(NBIB-1817)在PD-1102治疗的8名患者中耐受性良好，没有SAE报告。

我们继续跟踪PD-1101和PD-1102的患者，并计划在2020年报告这些试验的最新结果。我们和Neurocrine希望在2020年的一个或多个医学大会上公布PD-1101试验的所有三个队列(总共15名患者)的三年数据，以及PD-1102试验(总共8名患者)的两年数据。

2019年1月，我们加入了Neurocrine合作，其中包括VY-AADC计划。根据Neurocrine协作协议，我们于2019年将VY-AADC计划的IND转移到了Neurocrine。Neurocrine现在负责所有的监管互动。我们负责执行程序开发的日常活动，包括Restore-1阶段2临床试验的制造和临床活动。

VY-AADC(NBIB-1817)Restore(恢复)和Restore(恢复)程序

2017年12月，我们提交了IND申请VY-AADC(NBIB-1817)提交给FDA。作为本IND的一部分，化学、制造和控制部分包含了显示两者之间可比性的数据VY-AADC(NBIB-1817)使用我们的杆状病毒/Sf9制造工艺和VY-AADC(NBIB-1817)由HEK293细胞的三次转染组成的哺乳动物细胞系统生产的，该系统用于我们的两个一期临床试验。两者都是在cGMP下生产的。我们的杆状病毒/Sf9制造工艺专为临床和商业规模生产AAV载体而设计，与基于哺乳动物的系统相比，具有提高产量和高效可扩展性的潜力。我们已经证明，这种生产平台的改变导致了类似的载体质量和活性。我们正在使用VY-AADC(NBIB-1817)我们的杆状病毒/Sf9系统在Restore-1第二阶段临床试验和计划中的Restore-2第三阶段临床试验中生产。2018年6月，FDA批准RMAT指定为VY-AADC计划基因治疗，这使得公司赞助商和FDA之间在整个开发计划中的互动水平得到了提高。该设计基于我们的1b期临床数据，VY-AADC(NBIB-1817)。美国食品药品监督管理局还批准了以下项目的快速通道VY-AADC(NBIB-1817).

2018年12月，我们宣布将Restore-1注册阶段2中的第一名患者随机分组，随机、双盲、安慰剂手术对照试验，评估VY-AADC(NBIB-1817)用于治疗运动波动患者的帕金森氏症，这些运动波动难以进行医疗处理。我们收到了FDA的书面反馈，包括在B型会议期间收到的FDA指导意见，即对于帕金森氏症这样的疾病，建议进行两个充足的、控制良好的临床试验。根据从FDA收到的反馈，我们和Neurocrine已经修改了Restore-1临床试验方案，以支持未来的注册申请，如果成功，用于VY-AADC(NBIB-1817)，用于治疗美国的帕金森氏症。方案修正案包括将计划的入选患者从之前计划的42名患者增加到大约85名患者，以及调整将来参加试验的人数随机化病人与之前的1：1随机对照相比，VY-AADC(NBIB-1817)或安慰剂手术的比例分别为2：1。参赛资格标准基本保持不变:该试验有可能用于被诊断患有帕金森氏症至少四年、口服药物反应不佳、白天至少有三个小时或更多休息时间的患者，根据一份经过验证的自我报告的患者日记来衡量，他们每天至少有三个小时或更多的休息时间，这些患者被诊断出患有帕金森氏症至少四年，对口服药物没有足够的反应。方案修正案预计将促进登记和患者方便，但方案修正案的实施将延长试验登记期限。我们和-1\f25 Neurocrine-1\f6期望在协议修正案实施后提供-1\f25 Restore-1\f6登记时间表的最新信息.

RESTORE-1的主要功效终点是与安慰剂相比，12个月时从基线到12个月的良好准时的平均改善，通过一份经过验证的自我报告的患者日记来衡量。次要端点包括日记休班时间的平均改善，其他运动功能和生活质量测量来自UPDRS-II和

UPDRS-III评分，帕金森氏病问卷(PDQ-39)的评估，以及通过参与者在临床总体印象(CGI)评分上有所改善的比例来衡量患者的整体功能。这项试验还将从非运动症状量表(NMSS)中测量非运动症状，以及安全性。患者每日口服左旋多巴和相关药物剂量的变化也将被记录下来。

生物标记物数据包括对壳核覆盖率的测量，壳核是大脑中特定的目标区域。VY-AADC(NBIB-1817)、18F-DOPA测定壳核中AADC酶的表达和活性。

我们预计在2020年下半年启动Restore-2阶段3临床试验。我们预计，如果恢复-1阶段2临床试验和计划中的恢复-2阶段3临床试验的结果呈阳性，可能会成为向FDA提交生物制品许可证申请(BLA)的潜在基础VY-AADC(NBIB-1817)治疗帕金森氏症 .

亨廷顿计划：VY-HTT01

疾病概述

亨廷顿病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，会导致运动和认知功能进行性下降以及一系列行为和精神障碍。平均发病年龄为39岁，患者通常在确诊后大约15至20年内死亡。根据美国亨廷顿病协会(Huntington‘s Disease Society of America)的数据，美国大约有3万名患者患有亨廷顿病。亨廷顿病是由亨廷顿蛋白(HTT)基因突变引起的。亨廷顿氏病是一种常染色体显性遗传病，这意味着如果一个人的父母中只有一个人受到影响，那么他就有遗传这种疾病的风险。M在美国，超过20万人面临从患病父母那里遗传突变基因的风险。虽然HTT基因在健康个体中的确切功能尚不清楚，但它对于出生前的正常发育是必不可少的，HTT基因的突变最终会导致异常的细胞内亨廷顿蛋白聚集体的产生，从而导致神经细胞死亡。目前，还没有针对亨廷顿病根本原因的已获批准的治疗方法，只有一种药物，即四苯那嗪，已被批准用于治疗亨廷顿氏病的特定运动症状。

我们的治疗方法

我们认为AAV基因疗法是治疗亨廷顿病的一种有吸引力的方法。由于导致亨廷顿病的HTT基因突变是毒性功能获得突变，我们相信我们可以采用AAV基因治疗方法来降低HTT基因的表达。此外，治疗的靶细胞主要位于大脑的离散区域-纹状体和皮质-可以通过AAV基因疗法直接进入大脑进行靶向治疗。VY-HTT01的作用机制是下调纹状体和皮层神经元中HTT基因的表达，从而降低这些脑区与突变蛋白相关的毒性水平，并减缓认知和运动症状的进展。我们相信我们可以用同样的手术方法来治疗这个项目VY-AADC(NBIB-1817)传输到大脑，使我们能够利用先前的临床经验。

临床前研究

2015年，我们加入了赛诺菲Genzyme合作，并授予赛诺菲Genzyme独家选择权，在美国境外许可、开发和商业化VY-HTT01，并在美国共同商业化VY-HTT01，以及其他项目的权利。因此，赛诺菲Genzyme的亨廷顿病基因治疗计划与我们当时的努力相结合。我们在赛诺菲Genzyme的合作者已经完成了重要的临床前工作，重点是AAV基因治疗亨廷顿病。赛诺菲Genzyme在亨廷顿病小鼠模型上的临床前研究证明了针对中枢神经系统HTT基因敲除的AAV基因治疗的安全性和有效性。

如下图所示，使用直接传递到中枢神经系统的AAV载体，观察到与对照组相比，治疗组HTT基因的表达平均降低了50%以上。没有毒性迹象的报道。

AAV交付后HTT的击倒⁽¹⁾

(1) Stanek等人，人类基因治疗(2014)；25；461-474。本版权材料的出版商是Mary Ann Liebert，Inc.出版商。

* p

此外，通过评估运动功能的转杆测试和测量小鼠抑郁行为的Porsolt Swim测试，治疗组观察到了显著的功能益处。在下图中，无论是正常小鼠还是野生型小鼠，以及HTT突变小鼠，或YAC128小鼠，都接受了以htt基因敲除为靶点的AAV载体(以下标记为AAV2/1-miRNA-Htt)或阴性对照载体(以下标记为AAV2/1-Null)治疗的评估。正如预期的那样，在对照组小鼠中观察到击倒HTT没有功能影响，而在YAC128小鼠中观察到击倒HTT有显著的功能益处。

减少亨廷顿病动物模型的行为缺陷⁽²⁾

(2) Stanek等人，人类基因治疗(2014)；25；461-474。本版权材料的出版商是Mary Ann Liebert，Inc.出版商。

* p

在临床前研究中，单次注射VY-HTT01耐受性良好，在非人类灵长类中枢神经系统疾病相关区域给药5周后，HTT信使RNA被强健而广泛地击倒。在我们的临床前研究中，htt mRNA抑制的程度(大于50%)和初级microRNA处理的高精度和高效率支持了我们的领先临床选择。

候选人。此外，大型哺乳动物的临床前数据已经证明，壳核内单次给药可显著降低壳核中的HTT。

最近的临床前给药研究进一步优化了给药模式。VT-HTT01由腺相关病毒衣壳(AAV1)和专有转基因组成，它利用RNA干扰途径选择性地下调或降低HTT mRNA的水平。在2018年末和2019年初，我们公布的结果显示，在成年非人类灵长类动物中，使用MRI引导的VY-HTT01手术交付和针对壳核和丘脑的新交付模式，在给药后五周，HTT mRNA显著减少。除了壳核外，以丘脑为靶点比单独向壳核投递更广泛、保存更完好的神经通路到达皮层。在成年非人类灵长类动物中，在给药5周后，这种新的剂量模式与VY-HTT01一起，导致纹状体和皮质神经元中HTT的耐受性良好和显著抑制，这两个神经元在疾病的发展中起着关键作用。

VY-HTT01计划状态

2019年6月，我们和赛诺菲Genzyme签署了赛诺菲Genzyme终止协议，根据该协议，赛诺菲Genzyme放弃了其对亨廷顿计划的权利，包括其对亨廷顿计划的独家许可选项的权利。结果，我们获得了亨廷顿病治疗项目的全球权利。

VY-HTT01目前正在进行临床前的IND使能研究。我们目前正在进行和审查我们的亨廷顿病计划(VY-HTT01)的临床前研究，预计将在2020年第二季度提供该计划的最新情况，包括提交研究性新药(IND)申请的计划。我们还计划在2020年年中启动一项针对先兆晚期和早期显性亨廷顿病患者的前瞻性观察研究。这项纵向研究将评估显性周围型亨廷顿病患者的临床和生物学演变，包括临床、神经影像、分子和数字生物标记物的结果。参与观察性研究的患者也可能有资格参加VY-HTT01阶段1临床试验。

肌萎缩侧索硬化症计划：VY-SOD102

疾病概述

肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经退行性疾病，会导致肌肉萎缩、痉挛和虚弱，以及言语、吞咽和呼吸障碍，随着疾病的进展，许多患者需要呼吸机支持。ALS的平均发病年龄为55岁，中位生存期约为最初症状出现后的三年。据估计，美国大约有2万名患者患有这种疾病。家族性或遗传性ALS约占ALS病例的10%，估计20%的家族性ALS是由超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变引起的。因此，据估计，美国有400-800名ALS患者是由SOD1基因突变引起的。

SOD1蛋白的正常功能是催化超氧阴离子(O₂^-)至过氧化氢(H₂O₂)和氧气(O₂)。SOD1的突变已被证明导致SOD1蛋白的毒性聚集体的形成，导致运动神经元的功能障碍和死亡。由SOD1基因某些突变引起的家族性肌萎缩侧索硬化症患者比其他形式的肌萎缩侧索硬化症患者进展更快，尽管这种更快进展的原因尚不清楚。

目前只有两种FDA批准的治疗ALS的方法，赛诺菲(Sanofi)的利鲁唑(Riluzole)和依达拉奉(Edaravone)，前者被证明只有温和的疗效，延长了几个月的生命，后者被证明可以减缓日常功能的下降。

我们的治疗方法

我们认为AAV基因治疗是治疗SOD1突变引起的单基因ALS的一种有吸引力的方法。由于引起肌萎缩侧索硬化症的SOD1基因突变是毒性功能获得突变，我们认为我们可以采用AAV基因治疗方法，以抑制SOD1基因的表达为目标。此外，主要的靶细胞-运动神经元-驻留在脊髓内，我们相信通过实质内注射和其他给药途径，AAV基因治疗可以有效地转导脊髓。VY-SOD102的作用机制是下调运动神经元中SOD1的表达，从而潜在地降低与突变蛋白相关的毒性水平，减缓功能衰退，延长呼吸机非依赖生存时间。

我们相信，也有可能利用我们的方法来治疗其他基因定义的肌萎缩侧索硬化症。

以SOD1为靶点治疗单基因ALS的临床前研究

我们的临床前研究结果表明，在治疗单基因ALS时，采用实质内AAV载体向脊髓支架内注射靶向突变型SOD1的方法治疗ALS。在被用作动物模型的小型猪中，由于它的脊髓大小与人脊髓相似，在脊髓实质内注射携带旨在抑制SOD1表达的转基因的AAV载体后，观察到SOD1表达显著下调。使用VY-SOD102的这一新的给药方法使脊髓中SOD1 mRNA在颈部和胸部(这两个对呼吸功能至关重要的区域)的平均降幅分别为70%和50%，在颈部注射部位附近的降幅为82%。此外，VY-SOD102使腰部SOD1 mRNA减少了22%。

SOD1基因的敲除也被报道在ALS动物模型中提供显著的生存益处。如下面的例子所示，与对照组相比，使用AAV载体抑制突变的人SOD1基因表达的SOD1突变小鼠的中位生存期延长了87天。

提高SOD1基因敲除后的生存能力⁽¹⁾

(1)

这些研究为我们用VY-SOD102治疗SOD1突变引起的单基因ALS提供了原则证明。

我们的计划状态

2016年末，在筛选了一系列衣壳、microRNA表达盒(一段DNA片段，包含选择性靶向SOD1基因表达的序列)和编码有效载荷后，我们确定VY-SOD101为主要的临床候选基因。我们筛选了100多个RNAi序列，每个序列都用下图中的条表示，并成功地识别了多个针对SOD1的高度有效的RNAi序列，如下图中的黄色条突出显示的那样：

SOD1基因敲除的miRNA靶序列研究进展

针对SOD1基因表达的最有效的RNAi序列在多个microRNA表达盒和许多载体基因组配置中进行了评估。我们已经完成了必要的实验，以评估这些潜在的候选线索，标准包括安全性、选择性、有效性以及microRNA处理的效率和精确度。

2017年底，我们启动了更多的临床前研究，以进一步优化我们的ALS计划的治疗方法，包括探索更多的给药途径和在大型动物模型中使用新型AAV衣壳。在这些研究的基础上，我们选择了VY-SOD102作为我们的主要候选者。VY-SOD102是我们治疗单基因形式肌萎缩侧索硬化症的临床候选药物，它由AAV衣壳和专有转基因组成，该转基因利用RNA干扰途径选择性地降低或降低SOD1 mRNA的水平。VY-SOD102有可能持久地降低脊髓中有毒突变SOD1蛋白的水平，以减缓疾病的进展。在2018年末和2019年初，我们公布了VY-SOD102的数据，该数据采用了一种新的交付模式，包括在椎板切除后一次性输液到脊髓的颈部区域。此前报道的临床前数据包括哥廷根迷你猪脊髓中SOD1 mRNA的显著减少，这种迷你猪的脊髓长度和直径与人类脊髓相似。使用VY-SOD102的这种新的给药方法在给药后四周产生了整个脊髓SOD1 mRNA的显著减少，且耐受性良好。2019年6月，随着我们与赛诺菲Genzyme基因治疗关系的重组，我们决定将资源重新分配给我们的亨廷顿计划和新的发现努力。我们打算寻找合作伙伴来推进我们的SOD1 ALS临床前计划，不再期望在合作之前提交VY-SOD102的IND申请。

弗里德里希的共济失调计划：VY-FXN01

疾病概述

Friedreich‘s共济失调是一种衰弱的神经退行性疾病，导致腿部和手臂协调不良，逐渐丧失行走能力，全身虚弱，感觉丧失，脊柱侧弯，糖尿病和心肌病，以及视力、听力和语言能力受损。典型的发病年龄为10到12岁，由于患者一般在35岁到45岁之间死于神经和心脏并发症，预期寿命会严重缩短。

根据弗里德里希的共济失调研究联盟，美国大约有6400名患者患有这种疾病。目前还没有FDA批准的治疗这种疾病的方法。

弗里德里希的共济失调患者有FXN基因突变，这种突变减少了Frataxin蛋白的产生，导致感觉通路退化和各种衰弱症状。弗里德里希共济失调是一种常染色体隐性遗传病，这意味着一个人必须从父母双方那里获得FXN基因的缺陷拷贝，才能患上这种疾病。一个健康的FXN基因拷贝，或正常Frataxin蛋白水平的50%，足以预防疾病表型。因此，我们认为，通过AAV基因治疗将FXN蛋白水平恢复到正常水平的至少50%可能是一种成功的治疗方法。

我们的治疗方法

我们正在开发一种AAV基因治疗方法，我们相信这种方法将通过静脉注射将功能性版本的FXN基因传递到感觉通路。我们认为这种方法有可能改善Friedreich‘s共济失调患者的平衡、行走能力、感觉能力、协调性、力量和功能能力。大多数Friedreich‘s共济失调患者产生的Frataxin蛋白水平较低，虽然不足以预防疾病，但会使患者的免疫系统暴露于Frataxin。这降低了AAV基因疗法表达的FXN蛋白引发有害免疫反应的可能性。

临床前研究

我们最初在非人类灵长类动物中进行了临床前研究，并在鞘内注射后，在脊髓区域的目标感觉神经节或神经元簇中获得了高水平的FXN表达。最近，我们在非人类灵长类动物中进行了静脉注射的临床前研究，并达到了感觉神经节和心脏中FXN的目标表达水平。使用AAV载体观察到的FXN表达水平平均高于对照正常人脑组织中的FXN水平。在小脑齿状核也观察到FXN的表达，这是中枢神经系统的另一个区域，经常受到Friedreich共济失调的影响，通常被认为很难进行治疗。

我们的计划状态

VY-FXN01目前正在与Neurocrine合作进行临床前开发。我们和Neurocrine正在寻找一个包含最佳衣壳、启动子和FXN转基因的候选基因。我们正在完成几个AAV衣壳筛选实验，以确定在静脉注射后以期望的方式有效地分布到疾病靶组织的衣壳。评估这些衣壳的标准包括安全性、转基因表达的总体水平、转基因表达的分布和转导的特定细胞类型。此外，我们正在优化VY-FXN01的启动子。为了评估我们的载体的治疗潜力，我们在一种新的弗里德里希共济失调遗传小鼠模型上进行了测试。在这个临床前模型中弗里德里希(氏)共济失调，我们的基因治疗候选者持久地改善了感觉功能，并挽救了弗里德里希(氏)共济失调基于多种功能测试的表型。在生理和行为分析中，我们的基因治疗候选药物在单次给药后10个月以上表现出剂量依赖性和持久性反应，防止了中枢和外周疾病的进展。我们还致力于更好地了解Friedreich共济失调的临床过程，并为未来的临床试验确定潜在的临床终点。

一旦我们和Neurocrine确定了这一计划的主要候选者，我们计划完成IND支持研究，以评估其安全性和有效性。

Tau计划

疾病概述

在健康人中，tau是一种丰富的可溶性细胞质蛋白，它与微管结合，微管是细胞中的关键结构蛋白，促进其稳定性和功能。在阿尔茨海默病和其他牛磺酸疾病中，tau聚集并形成不溶性的含有tau的神经原纤维缠结。Tau病理沿着大脑中不同的解剖路径逐渐扩散，与许多tauopathy的疾病进展和严重程度密切相关，包括阿尔茨海默病(alzheimer‘s disease)、功能性血小板减少性紫癜(FTD)和原发性血小板减少性紫癜(PSP)。此外，tau基因的突变已被证明会导致遗传性的tauopathy，包括FTD和PSP。由于阿尔茨海默病和其他tau病的tau病理程度与神经变性、突触丢失和认知障碍的严重程度密切相关，因此试图预防、减少或减缓tau病理的发展已成为这些疾病的重要治疗策略。

在之前的动物模型临床前研究中，尽管在三到六个月内每周或每两周全身注射高剂量的抗tau单克隆抗体，但只有很低水平的抗体到达大脑，导致tau病理略有减少约40-50%。在使用非常高和频繁的系统剂量的这些抗体治疗后，tau病理的这种不完全和适度的减少可能会给患有各种tau病的人类带来治疗挑战。为了解决这些限制，我们的AbbVie Tau合作尝试开发AAV基因疗法将针对tau的单克隆抗体输送到大脑，作为治疗阿尔茨海默病和其他tau相关神经退行性疾病的潜在新疗法。

我们的计划状态

Tau计划目前正处于临床前阶段。我们已同意与AbbVie合作，研究和开发由AAV或其他病毒衣壳和病毒载体基因组组成的特定载体抗体化合物，该病毒载体基因组编码一种或多种针对tau蛋白并与tau蛋白结合的抗体。在我们合作的研究期间，我们和AbbVie同意在AbbVie Tau合作期间各自识别最多五种潜在的抗体进行评估。根据协议，最多可以选择三种研究抗体作为研究化合物的候选者。AbbVie有权选择三种研究抗体中的两种。在特定的研究期内，AbbVie可能会行使其独家开发选择权中的一个或多个，以选择最多三种研究化合物及其相应的候选产品进入开发期。

α-突触核蛋白计划

疾病概述

在健康人中，α-突触核蛋白是大脑中一种丰富的蛋白质，存在于突触前终末，对神经递质的运输非常重要。在患病的大脑中，改变的α-突触核蛋白积聚成被称为路易小体的包涵体，导致大脑功能受损和神经细胞丢失。异常α-突触核蛋白在大脑中的进行性扩散与进行性神经变性和症状严重程度密切相关。然而，目前每周或每两周一次的神经退行性疾病生物疗法的局限性之一是，只有少量的药物能够进入大脑。我们的AbbVie Alpha-synuclein合作旨在利用我们的基因治疗平台开发一种潜在的一次性治疗方法，通过交付AAV载体抗体来减少α-Synuclein病理和神经变性，AAV载体抗体编码遗传指令，在大脑内产生抗α-Synuclein抗体。

由于抗体很难通过血脑屏障转移，动物模型的临床前研究表明，尽管在三到六个月内每周或每两周全身注射高剂量的抗α-突触核蛋白单克隆抗体，但只有很低水平的抗体到达大脑。在使用非常高和频繁的全身性抗体剂量治疗后，中枢神经系统中的这种低水平抗体可能会对患有联核病的人类构成治疗挑战。为了解决这些限制，我们的AbbVie Alpha-synuclein合作试图开发

AAV基因疗法将针对α-突触核蛋白的单克隆抗体输送到大脑，作为治疗帕金森氏病和其他与α-突触核蛋白相关的神经退行性疾病的潜在新疗法。

我们的计划状态

α-突触核蛋白计划目前正处于临床前阶段。我们已同意与AbbVie合作，研究、开发特定的载体抗体化合物，并将其商业化，该抗体化合物由AAV或其他病毒衣壳和编码一种或多种针对α-突触核蛋白病理种类的抗体的病毒载体基因组组成，用于帕金森氏病和其他突触核病的潜在治疗。在我们合作的研究期间，我们同意进行特定的研究活动，构建一个或多个编码AbbVie指定抗体的病毒载体，费用由我们自费。AbbVie可能行使其独家开发选项中的一个或多个，以选择总共最多四个研究化合物和相应的候选产品进入开发期。

未来计划

我们正在评估其他严重的神经疾病，这些疾病可以通过应用基因替代或基因敲除方法，使用AAV基因疗法进行治疗。

协作和许可协议

AbbVie Tau协作

2018年2月，我们签订了AbbVie Tau合作协议，用于AAV的研究、开发和商业化和其他基于病毒的基因治疗产品用于治疗与人脑中tau蛋白聚集缺陷或过度聚集有关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。

根据AbbVie Tau合作协议，我们已同意与AbbVie合作研究和开发由AAV或其他病毒衣壳和病毒载体基因组组成的特定载体抗体化合物，该病毒载体基因组编码一种或多种针对tau蛋白并与tau蛋白结合的抗体。合作包括研究期、开发期和独家许可选项。

研发期和AbbVie开发选项

在研究期间，每一方都同意识别最多五种抗体，以便纳入合作。在某些条件和例外情况下，缔约方将选择最多三种抗体或研究抗体作为创建研究化合物或研究化合物的候选者，AbbVie有权选择三种研究抗体中的两种。我们有义务用勤奋的努力进行抗体工程和其他研究活动，以创造研究性化合物，并开发包含或包含此类研究性化合物的候选产品。我们将独自承担研究期间的费用和费用。在研究期或开发选择期的特定部分，AbbVie可以行使其一个或多个独家开发选择权(我们将每个选项称为开发选择权)，以选择最多三个研究化合物或选定的研究化合物及其相应的候选产品或选定的候选产品，以进入开发期。

开发期和AbbVie许可证选项

在开发期间，我们有义务勤奋地为选定的研究化合物和相应的候选产品进行开发活动，包括启用IND和第一阶段临床试验活动。我们将完全负责开发期间的成本和费用。在开发期或许可选择期的特定部分内，AbbVie可能会行使其独家许可选择权或许可选择权，以进一步开发和商业化所有研究化合物，或

许可化合物和相应的候选产品或许可产品。在AbbVie行使其许可选择权后，我们已同意向AbbVie授予独家的全球许可，并有权根据我们的某些知识产权进行再许可，以开发和商业化用于所有人类诊断、预防和治疗用途的许可化合物和许可产品。此外，在AbbVie行使许可选择权后，我们有一定的义务为任何研究化合物和候选产品完成尚未完成的任何剩余研究和开发活动。

治理

我们的研发活动将根据各方商定的计划进行，并由一个由双方同等数量的代表组成的联合治理委员会(JGC)监督。在AbbVie行使其许可选择权之前，我们将在JGC内拥有最终决策权，但受特定限制；此后，AbbVie将拥有最终决策权，但受特定限制。然而，对研究或开发计划的任何实质性修改都必须经双方同意，这可能是通过JGC进行的。

商业化

根据AbbVie Tau合作协议，AbbVie必须使用商业上合理的努力，在美国、日本、英国、德国、法国、意大利和西班牙各至少开发一种特许产品并将其商业化。在行使许可选择权后，AbbVie完全负责与许可化合物和许可产品相关的所有开发和商业化活动，费用和费用由其自行承担(受制于我们完成协议计划中规定的任何剩余研究和开发活动的义务)，但我们可以选择在逐个指示的基础上分担与许可产品相关的开发成本，以换取特定的版税增长。如果我们行使这一成本分摊选择权，我们可以向AbbVie偿还AbbVie的适用开发费用，或者在某些预算超支的情况下，AbbVie可能会从AbbVie欠我们的里程碑和特许权使用费中扣除不超过指定上限的适用开发费用。

制造业

在研究期间和开发期间，我们将单独负责研究化合物和候选产品的所有临床前和临床要求的制造和供应。如果AbbVie行使其许可选择权，应AbbVie的要求，我们将被要求将每个许可化合物和相应许可产品的制造流程全部转移到AbbVie。在此类转让之后，我们同意持续披露对许可产品制造流程的所有修改、增强和改进，AbbVie同意授予我们对AbbVie对制造流程进行修改的非排他性、免版税许可，每种情况均受特定限制。

财务术语

根据AbbVie Tau合作协议的条款，AbbVie在2018年2月向我们支付了6900万美元的预付款。AbbVie还同意在适用的行使日期后30天内向我们支付：(1)在AbbVie行使开发选择权时，(A)为第一个选定的研究化合物及其相应的选定候选产品支付8,000万美元，(B)为至多两个额外的选定研究化合物及其相应的选定候选产品分别支付3,000万美元，以及(2)在AbbVie行使许可选择权时，一次性支付7,500万美元。我们将有资格获得(1)指定开发和首次销售里程碑付款，每个许可化合物的阿尔茨海默氏症适应症最高可达5.5亿美元，阿尔茨海默氏症以外的第一个适应症最高可达2.3亿美元，随后的非阿尔茨海默病适应症最高可达1.15亿美元；和(2)递增的分级版税，范围从高个位数到中到高的青少年(或者，如果我们行使了我们的成本分摊选择权，则是低20%)百分比，按许可化合物按许可化合物计算的许可产品的总净销售额的百分比。(2)递增的版税，范围从高至个位数到中至高的青少年(或者，如果我们行使了成本分摊选择权，则为低20%)。特许权使用费可能会因生物相似产品的市场渗透率、专利权利要求到期和其他条款而减少，但须受具体规定的约束。

极限。对于每个许可产品，AbbVie可以一次性请求将其版税支付降低到指定的低个位数百分比，或者完全终止它们，以换取AbbVie按双方协商的公平市场价值一次性支付。如果双方不能就此类收购的条款达成一致，双方可根据AbbVie Tau合作协议中规定的争议解决程序寻求公平的市场价值确定。

知识产权

根据AbbVie Tau合作协议的条款，每一方将拥有在合作过程中首先由其或其附属公司或其再被许可人单独制造或发明的所有专有技术和专利权的全部权利、所有权和权益，但某些特定的例外情况除外。除规定的例外情况外，双方将共同拥有在合作过程中由该方或其附属公司或其分被许可人首先共同制造或发明的所有专有技术和专利权的所有权利、所有权和利益。无论AbbVie是否行使了开发选择权或许可选择权，我们已同意向AbbVie授予永久、独家或非独家(视情况而定)的全球许可，授予由我们或双方合作开发的某些专有技术和专利权。

排他性

在AbbVie Tau合作协议期间，(I)任何一方或其任何关联公司均不得直接或间接开发任何针对tau蛋白的矢量化抗体化合物(我们称之为矢量化抗体排他性)，以及(Ii)我们或我们的任何关联公司均不得直接开发针对tau蛋白的任何研究抗体(我们将其称为研究抗体排他性)，在每种情况下均受特定例外情况的限制，包括我们进行的基础研究。

终端

除非提前终止，否则AbbVie Tau合作协议将在(I)开发选择期(未由AbbVie行使开发选择权)、(Ii)许可选择期(未由AbbVie行使其许可选择权)和(Iii)所有国家/地区所有许可产品的最后到期许可使用费期限(以最早到期为准)到期。在治疗期的约束下，如果另一方未治愈的实质性违约，我们或AbbVie可以全部终止AbbVie Tau合作协议，或者在我们的情况下，在特定条件下部分终止AbbVie Tau合作协议。在特定条件下，我们或AbbVie也可以终止另一方的破产、在获得合作的某些监管许可方面的某些失败或延迟，或者双方共同确定科学上的不可行性。AbbVie可能会(I)无故全部终止AbbVie Tau合作协议，或在行使许可选择权后，在提前180天书面通知的基础上逐个国家终止，或(Ii)因我们不遵守某些反贿赂或反腐败公约。如果AbbVie或其附属公司质疑我们或共同持有的某些知识产权的有效性或可执行性，我们可以在特定条件下终止AbbVie Tau合作协议。

在某些情况下终止后，AbbVie已同意向我们授予某些许可化合物的恢复许可。在这种情况下，我们可能需要向AbbVie支付包含或包含此类许可化合物的许可产品净销售额的从低到高个位数百分比的版税，在某些情况下可能会减少。此外，在某些情况下终止时，矢量化抗体排他性和研究抗体排他性将持续到终止日期的三周年。如果双方都同意因不可行而终止，或者AbbVie因我们未能提交最终研究或开发报告而终止，我们或其任何附属公司在终止日期后的18个月内不得直接或间接开发靶向tau蛋白或与tau蛋白结合的矢量化抗体化合物。

神经分泌协作

2019年1月，我们签订了Neurocrine合作协议，对我们的某些AAV基因治疗产品进行研究、开发和商业化。根据Neurocrine协作协议，在适用等待期到期或终止以及收到包括反垄断审查在内的任何所需批准或许可后，我们已同意合作实施四个协作计划，我们统称为Neurocrine计划：治疗帕金森氏症的VY-AADC计划、治疗Friedreich共济失调的FA计划，包括开发VY-FXN01候选产品，该计划与VY-ADC计划一起，

协作和许可证

根据Neurocrine合作协议的条款，在我们根据协议保留的权利的约束下，我们同意与Neurocrine合作，并向我们的某些知识产权授予独家的、有版税的、不可转让的、可再许可的许可证，用于所有人类和兽医诊断、预防和治疗用途，用于基因治疗产品的研究、开发和商业化，在(I)VY-AADC计划下，我们称为合作产品，在全球范围内(Ii)在美国和“神经分泌合作协议”(Neurocrine Collaboration Agreement)在FA计划方面仍然有效的所有国家的FA计划；以及(Iii)在全球范围内的每个探索计划。

作为2019年6月赛诺菲Genzyme终止协议的结果，我们获得了亨廷顿计划的全球权利和FA计划的美国以外的权利。根据Neurocrine合作协议，我们随后将FA项目的前美国权利转让给了Neurocrine。为了促进我们将前美国对FA计划的权利转让给Neurocrine，我们和Neurocrine修改了Neurocrine合作协议，我们收到了Neurocrine支付的500万美元。

根据双方同意的开发计划(将由联合指导委员会或JSC监督)，除某些例外情况外，我们有运营责任在每个计划的过渡事件之前实施每个Neurocrine计划，如下所述，并要求我们使用商业上合理的努力来开发协作产品。Neurocrine已同意根据商定的预算为每个Neurocrine计划承担我们在开展这些活动时产生的所有费用。如果我们违反了我们的发展责任或在某些情况下发生了控制权变更，Neurocrine有权利但没有义务承担此类Neurocrine计划下的活动。

在每个Neurocrine计划的特定事件或过渡事件发生时，Neurocrine已同意承担我们对此类Neurocrine计划的开发、制造和商业化活动的责任，并就未来的净销售额支付里程碑和版税，如下所述。对于每个现有计划，我们有权在特定事件或共同触发事件发生时共同开发和共同商业化此类Neurocrine计划。如果我们选择行使我们的共同选择权，我们已同意与Neurocrine达成成本和利润分享安排或共同合作协议，根据该协议，我们同意共同开发和商业化此类Neurocrine计划或共同合作产品的协作产品，并分担其成本、利润和亏损，我们还同意在适用的共同合作协议有效期内放弃某些里程碑和美国净销售额的特许权使用费。过渡事件是：(I)关于VY-AADC计划，我们收到正在进行的Restore-1阶段2临床试验的背线数据VY-AADC(NBIB-1817)；(Ii)关于FA计划，我们收到FA计划产品候选产品的初始第一阶段临床试验的背线数据；以及(Iii)对于每个发现计划，我们准备并由Neurocrine批准由Neurocrine向FDA提交的针对此类发现计划中的第一个开发候选药物的试验性新药申请。(Iii)对于每个发现计划，由我们准备并由Neurocrine批准将由Neurocrine向FDA提交的针对此类发现计划中的第一个开发候选药物的研究新药申请。Co-Co触发事件是：(I)关于VY-AADC计划，我们收到正在进行的Restore-1阶段2临床试验的背线数据VY-AADC(NBIB-1817)以及(Ii)就FA计划而言，JSC确定的适用发展计划中规定的里程碑或指标的实现情况。

除Neurocrine Collaboration协议中指定的例外情况外，我们同意将我们的Co-Co期权项下的利润和亏损分别分配给Neurocrine 50%和我们50%，用于来自Neurocrine的协作产品VY-AADC PRogram和(Ii)向Neurocrine支付60%，并向我们支付40%用于FA计划的协作产品；但是，如果Neurocrine可以在FDA接受提交BLA后的指定时间内选择向我们支付3500万美元的费率转换费用，以改变VY-AADC P程序是55%给Neurocrine，45%给我们。双方同意，每个共同-公司协议将使我们有权在事先向Neurocrine和Neurocrine发出书面通知后以任何理由终止我们的控制权，并有权在我们变更控制权时在某些情况下终止我们的控制权。

治理

根据Neurocrine协作协议，我们的研究和开发活动将根据各方同意的计划逐个项目进行，并由JSC监督，JSC由双方同等数量的代表组成。司法人员叙用委员会可以将其职权范围内的事项转授给司法人员叙用委员会的小组委员会。此外，“神经分泌协作协议”还设立了工作组，按主题逐一处理具体事项。如果工作组或小组委员会不能在规定时间内就其职权范围内的事项达成一致，该事项应按顺序提交联委会，然后提交缔约方的执行干事。如果执行官员无法解决问题，则(I)对于每个现有计划，除特定例外情况外，(X)Neurocrine有权在我们对此类Co-Co产品行使Co-Co期权之前解决此类问题，或者如果此类Co-Co期权到期或未行使，以及(Y)在我们及时行使Co-Co期权之后，取决于该事项的主题，在某些情况下，或者是Neurocrine，或者是双方共同或JSC，(Y)在我们及时行使我们的Co-Co期权之后，取决于该事项的主题，Neurocrine，在某些情况下，或者双方或联合或JSC，(Y)根据该事项的主题，Neurocrine有权在我们对该等Co-Co产品行使Co-Co期权之前，或者如果该Co-Co期权到期或未行使，及(Ii)就以下事项而言发现计划，除特定的例外情况外，Neurocrine有权解决此类问题。

候选人选拔

双方承诺，在Neurocrine合作协议生效日期之后，将就Neurocrine有权为两个发现计划提名目标的最多8个目标基因或目标的名单达成一致。探索计划的每一个目标都必须得到JSC或执行官员的一致同意。

制造业

在Neurocrine计划的过渡活动之前，我们负责为该计划制造任何协作产品。交接活动结束后，双方应根据任何适用的合作协议条款协商制造和供应责任。

财务术语

根据Neurocrine合作协议的条款，Neurocrine已经向我们支付了1.15亿美元的预付款。关于Neurocrine合作协议，Neurocrine还支付了5000万美元作为股权购买我们普通股4179,728股的对价。Neurocrine协作协议规定，Neurocrine根据(I)VY-AADC计划、(Ii)FA计划(最高1.95亿美元)和(Iii)两个Discovery计划中的每个Discovery计划(每个Discovery计划)向我们支付的协作产品的开发里程碑付款总额最高为1.7亿美元；(Ii)FA计划最高为1.95亿美元；以及(Iii)两个Discovery计划中的每项计划最高可达1.3亿美元。我们可能有权为每个协作产品获得总计2.75亿美元的商业里程碑付款，所有Neurocrine计划的商业里程碑付款总额上限为11亿美元。

Neurocrine还同意根据未来合作产品的净销售额向我们支付特许权使用费。适用于美国境内和境外净销售额的此类特许权使用费百分比的范围(I)适用于VY-AADC P程序，分别从青少年中期到30岁和从低青少年到20岁；(Ii)FA计划，分别从低青少年到高青少年和高个位数到十几岁中期；以及(Iii)每个探索计划，从高一位数到高一位数

分别是十几岁左右的数字和十几岁以下的个位数。在逐个国家/地区和逐个计划的基础上，版税支付将从协作产品的第一次商业销售开始，终止于(A)涵盖协作产品或其在该国家/地区的使用方法的最后一项专利到期时，(B)自协作产品在该国家/地区首次商业销售起10年内，以及(C)在该国家/地区的法规排他性到期或版税期限届满时。在特定情况下，版税支付最高可减少50%，包括与协作产品相关的专利权到期、生物相似产品在给定国家/地区获得批准或需要向与任何协作产品的开发和商业化相关的第三方支付许可费。此外，授予Neurocrine的许可应在适用于该国家/地区的此类协作产品的版税期限到期后，自动转换为按国家/地区和产品的全额支付、非版税负担、永久、不可撤销、独家许可。

知识产权

根据Neurocrine合作协议的条款，除其中规定的例外情况外，每一方都拥有其员工或代理人在合作过程中单独取得的所有知识产权的全部权利、所有权和权益。双方共同拥有双方雇员或代理人共同制造或发明的所有知识产权的所有权利、所有权和利益。.

排他性

在Neurocrine合作协议期限内，任何一方或其各自的任何附属公司均不得直接或间接开发针对合作产品所针对的目标的任何基于AAV的基因治疗产品，但特定的例外情况除外，包括双方进行基础研究和我们在赛诺菲Genzyme合作下的活动。

终端

除非较早终止，否则Neurocrine合作协议将于(I)在相关地区内所有国家/地区的协作产品的版税期限最后一次到期或(Ii)所有Co-Co协议到期或终止时(以较晚者为准)到期。Neurocrine可以通过提供至少(A)180天的提前通知(如果该通知是在终止适用的协作产品首次商业销售之前提供的)或(B)如果该通知是在终止适用的协作产品的首次商业销售之后提供的提前一年的通知(如果该通知是在终止适用的协作产品的首次商业销售之后提供的)，来全部或逐个计划或逐个国家终止Neurocrine协作协议。如果(I)Neurocrine未能以总计约5,000万美元的收购价购买我们普通股的4,179,728股，或(Ii)Neurocrine质疑我们某些知识产权的有效性或可执行性，我们可以在符合特定条件的情况下终止Neurocrine合作协议。在治疗期的限制下，任何一方在另一方发生全部或部分实质性违约的情况下，均可终止Neurocrine合作协议，但须符合特定条件。如果指定的监管机构寻求禁止交易，或如果双方无法在适用的反垄断备案后180天内获得反垄断许可，任何一方也可终止Neurocrine合作协议。

在某些情况下终止后，Neurocrine已同意向美国授予某些Neurocrine知识产权的许可证，但须经双方协商确定此类知识产权的使用费费率。在我们违反Neurocrine计划的情况下，如果此类终止发生在过渡事件之后，则(I)如果该计划的合作协议生效，则Neurocrine可以终止该计划的合作协议，并且我们将不再拥有关于协作产品的共同开发和共同商业化权利；(Ii)在任何许可协议的约束下，Neurocrine将不再对由该计划产生的任何协作产品承担任何义务。(I)如果Neurocrine与该计划相关的合作协议生效，则Neurocrine可以终止该计划的合作协议，并且我们将不再拥有关于协作产品的共同开发和共同商业化的权利；(Ii)在任何许可协议的约束下，Neurocrine将不再对由该计划产生的任何协作产品承担任何义务。

AbbVie Alpha-Synuclein协作

2019年2月，我们与AbbVie签订了AbbVie Alpha-synuclein合作协议，以研究、开发和商业化AAV和其他针对α-synuclein病理物种的基于病毒的基因治疗产品，用于潜在治疗包括帕金森病和其他突触核病在内的适应症。

协作和AbbVie选项

根据AbbVie Alpha-synuclein协作协议，我们和AbbVie已同意合作研究和开发特定的载体抗体化合物，该抗体化合物由AAV或其他病毒衣壳和病毒载体基因组组成，该病毒载体基因组编码一种或多种针对并结合α-Synuclein蛋白的抗体。合作由研究期和开发期组成。

研发期和AbbVie开发选项

在研究期间，我们有义务进行研究活动，以构建一个或多个编码AbbVie指定的抗体或AbbVie指定的抗体的病毒载体，这些抗体最初将是AbbVie提供的抗体。我们有义务用勤奋的努力进行研究活动，创造研究化合物，并开发含有或包含此类研究化合物的候选产品。我们完全负责研究期间的费用和费用。在特定的研究期内，AbbVie可以行使其独家开发选项中的一个或多个，以选择最多四种研究化合物及其相应的候选产品进入开发期。

开发期和AbbVie许可证选项

在开发期间，我们有义务勤奋努力，为选定的研究化合物和相应的候选产品开展开发活动，包括IND应用启用和第一阶段临床试验活动。我们完全负责开发期间的成本和费用。在特定的开发期内，AbbVie可能会行使其独家许可权，进一步开发所有研究化合物和相应的候选产品并将其商业化。在AbbVie行使其许可选择权后，我们已同意向AbbVie授予独家的全球许可，并有权根据我们的某些知识产权进行再许可，以开发和商业化用于所有人类诊断、预防和治疗用途的许可化合物和许可产品。此外，在AbbVie行使许可选择权后，我们有一定的义务为任何研究化合物和候选产品完成尚未完成的任何剩余研究和开发活动。

治理

我们的研发活动将根据双方商定的计划进行，并由一个联合治理委员会(ASN JGC)监督，该委员会由我们每个人和AbbVie的同等人数的代表组成。在AbbVie行使其许可选择权之前，我们在ASN JGC内拥有最终决策权，但受特定限制；此后，AbbVie有权行使最终决策权，但受特定限制。然而，对研究或开发计划的任何实质性修改都必须经双方同意，这可能是通过ASN JGC进行的。

商业化

根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议，AbbVie必须使用商业上合理的努力，在美国、日本、英国、德国、法国、意大利和西班牙各开发至少一种授权产品并将其商业化。在行使许可选择权后，AbbVie完全负责与许可化合物和许可产品相关的所有开发和商业化活动，费用自负，但我们有义务完成商定计划中规定的任何剩余研究和开发活动。

制造业

在研究和开发期间，我们单独负责研究化合物和候选产品的所有临床前和临床要求的制造和供应。如果AbbVie行使其许可证选择权，应AbbVie的要求，我们将被要求将每个许可化合物和相应许可产品的制造流程全部转移到AbbVie。在此类转让之后，我们已同意持续披露对许可产品制造流程的所有修改、增强和改进，AbbVie已同意授予我们对AbbVie制造流程的修改的非排他性、免版税许可，在每种情况下，均受特定限制的限制。在此基础上，我们同意继续披露对许可产品的制造流程进行的所有修改、增强和改进，而AbbVie同意授予我们对AbbVie对制造流程进行修改的非独家、免版税许可。

金融

根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议的条款，AbbVie已同意在签订AbbVie Alpha-synuclein合作协议后15个工作日内向我们预付6500万美元。AbbVie还同意在适用的行使日期后30天内向我们支付：(I)在AbbVie行使开发选择权时，(A)为第一个选定的研究化合物及其相应的选定候选产品支付8000万美元，(B)为至多三个额外的选定研究化合物及其相应的选定候选产品支付各3000万美元，以及(Ii)在AbbVie行使许可选择权时，一次性支付7500万美元。我们有资格获得：(I)对于帕金森氏症适应症，每个特许化合物的指定监管里程碑付款，总额最高为4.5亿美元；如果是帕金森氏症以外的第一个适应症，我们有资格获得最高1.85亿美元的特许权使用费，对于随后的非帕金森病适应症，我们有资格获得最高1.85亿美元的指定商业里程碑付款；(Ii)所有适应症的所有特许产品的指定商业里程碑付款，总额最高为5.00亿美元；(Iii)分级递增的特许权使用费，在中位数的百分比范围内。特许权使用费可能会因生物相似产品的市场渗透率、专利权利要求到期和其他条款而减少，但受特定限制的限制。除某些例外情况外，我们和AbbVie已同意对根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议与其签订使用许可内知识产权合同的第三方的所有款项承担财务责任。

知识产权

根据AbbVie Alpha-Synuclein合作协议的条款，每一方都拥有在合作过程中首先由其或其关联公司或其再被许可人单独制造或发明的所有专有技术和专利权的全部权利、所有权和权益，但某些特定的例外情况除外。除规定的例外情况外，双方共同拥有在合作过程中由该方或其附属公司或其分被许可人首先共同制造或发明的所有专有技术和专利权的所有权利、所有权和利益。无论AbbVie是否行使了开发选择权或许可选择权，我们已同意向AbbVie授予永久、独家或非独家(视情况而定)的全球许可，授予由公司或合作各方共同开发的某些专有技术和专利权。

排他性

在AbbVie Alpha-synuclein合作协议期间，(I)任何一方或其任何附属公司均不得直接或间接开发任何针对α-synuclein蛋白的矢量化抗体化合物，或矢量化抗体排他性，(Ii)我们或我们的任何关联公司均不得直接或间接开发任何AbbVie指定的抗体，但均受特定例外情况的限制，包括AbbVie进行的基础研究。

终端

除非较早终止，否则AbbVie Alpha-synuclein合作协议将在(I)开发选择期(未由AbbVie行使开发选择权)、(Ii)许可选择期(未由AbbVie行使其许可选择权)和(Iii)针对所有国家/地区所有许可产品的最后到期许可使用费期限(以最早发生者为准)到期。在治疗期的限制下，任何一方都可以终止AbbVie Alpha-

Synuclein协作协议，在另一方未治愈的实质性违约的情况下，在符合特定条件的情况下，全部或部分(在我们的情况下)。在符合特定条件的情况下，任何一方也可以因另一方破产、未能或延迟获得合作的某些监管许可或双方共同认定科学上不可行而终止合作。AbbVie可能会(I)无故全部终止AbbVie Alpha-Synuclein合作协议，或在行使许可选择权后，在提前180天书面通知的基础上逐个国家终止，或(Ii)因我们不遵守某些反贿赂或反腐败公约。如果AbbVie或其附属公司质疑我们或共同持有的某些知识产权的有效性或可执行性，我们可以在特定条件下终止AbbVie Alpha-Synuclein合作协议。

在某些情况下终止时，矢量化抗体排他性和AbbVie指定排他性一直持续到终止日期的三周年。如果双方都同意因不可行而终止，或者AbbVie因我们未能提交最终研究或开发报告而终止，我们或我们的任何附属公司都不能在终止日期后的18个月内直接或间接开发靶向或结合α-synuclein蛋白的矢量化抗体化合物。

与马萨诸塞州大学签订的许可协议

2014年1月30日，我们与马萨诸塞大学(UMassus)签订了一项许可协议，根据该协议，马萨诸塞大学向我们授予了其某些许可专利在全球范围内的独家、收取版税的许可，以制造、制造、使用、出售、销售、销售和进口使用基因治疗应用程序的人类疾病领域的某些许可产品。我们的许可受可能需要授予美国政府的任何权利的约束，UMassus保留将许可的专利用于教育和研究以及在我们同意的情况下用于非商业性患者护理的权利，而无需向我们支付任何赔偿。

作为根据协议授予我们的权利的代价，我们向马萨诸塞州大学预付了20万美元。我们有义务向UMASS支付(I)根据许可产品的净销售额支付的低至个位数的特许权使用费，(Ii)每年30000美元的维护费，可抵免在此期间应支付的特许权使用费，(Iii)可从该期间应支付的特许权使用费中扣除的最低年度特许权使用费支付总额，本协议头四年每年的最低应付特许权使用费总额为低至六位数，每年的最低应付总金额为中位数六位数。根据开发和监管里程碑的实现情况，对前五种许可产品按许可产品收取费用，(V)再许可收入的百分比，随时间从较低的两位数百分比下降到个位数的中位数百分比。我们还同意在两年内偿还UMasss自协议生效之日起发生的专利相关费用约70万美元。

根据协议，我们同意以商业上合理的努力开发特许产品，并将该等特许产品推向商业市场，并进一步同意某些开发里程碑。

该协议将于(I)协议下最后一款许可产品首次商业销售后至少七年或(Ii)在没有涉及许可产品的有效索赔之日(以较晚的日期为准)终止。我们有权在收到书面通知后90天内以任何理由终止协议，如果对方未能在收到书面通知后60天内纠正书面违约，我们和UMasss有权终止协议。

MASS生物制品公司与UMASS合作协议

2014年10月20日，我们与UMassics和MassBiologics签订了一项合作协议，根据协议，我们将(I)为UMassor MassBiologics实施的某些项目提供资金，(Ii)资助UMassics的某些教育项目，包括从2015年开始在我们的实验室进行博士后研究，并从2015年开始举办年度系列讲座，以及(Iii)与MassBiologics合作，建立使用cGMP制造重组AAV载体产品的可扩展流程。

2014年11月，我们同意了该协议下的第一个项目，根据该项目，我们在16个月内为MassBiologics执行的某些研发服务提供了约290万美元的资金。该项目于2015年1月开工，2016年完工。我们和UMassand/或MassBiologics可能会同意在未来开展其他项目，届时将就条款达成一致。

本协议有效期为五年，并自动续签一年。任何一方都有权在每个续约期内以任何理由向对方发出90天的书面通知后终止本协议，或在书面通知的60天内另一方发生实质性违约而未得到纠正的情况下终止本协议。

我们将拥有根据本协议产生的涵盖AAV材料的所有知识产权，无论是由我们的员工、UMassics和/或MassBiologics员工产生的，还是由我们的员工和UMassas和/或MassBiologics员工共同产生的。我们和UMassand/或MassBiologics(视情况而定)将共同拥有我们的员工和UMassics和/或MassBiologics(如果适用)的员工根据本协议产生的不包括AAV材料的任何知识产权。

竞争

生物制药行业的特点是开发新技术和专有疗法的竞争激烈而充满活力。我们成功地开发成产品并商业化的任何候选产品都可能与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。虽然我们相信我们在基因治疗和神经科学领域的基因治疗平台、产品计划、候选产品和科学专长为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自各种来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和公共和私人研究机构的竞争。

我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的AAV基因疗法，包括AAVANTIBio，Inc.Abeona Treateutics，Inc.，Adverum BioTechnologies，Inc.，Aevitas Treateutics，Inc.APIC Bio，Inc.应用基因技术公司、Asklepios生物制药公司、Audentes治疗公司、AveXis公司(被诺华公司收购AG2018年)，或AveXis，Axovant Sciences Ltd.，或Axovant，Biogen，Inc.或Biogen，脑神经疗法Bio，Inc.GenSight Biologics SA，同源药品公司LogicBio Treateutics，Inc.、Lysogene SA、MeiraGTx Ltd.或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Passage Bio，Inc.，Pfizer，Inc.普罗韦治疗公司PTC治疗公司Regenxbio Inc.，Sarepta Treateutics，Inc.，Solid Biosciences，Inc.，Spark Treeutics，Inc.。(2019年被F.Hoffmann-La Roche Ltd.或Roche收购)，或Spark，StrideBio，Inc.和uniQure NV，或uniQure，以及几家公司正在研究其他修改基因和调节基因表达的方法。竞争对手在基因治疗技术方面取得的任何进步都可能被用来开发可以与我们的任何候选产品竞争的疗法。

我们预计VY-AADC(NBIB-1817) 将与目前市场上和正在开发的治疗帕金森氏症的各种疗法竞争，包括星展银行由美敦力、雅培(2017年从圣裘德医疗公司收购)和其他医疗器械公司销售的Duopa/Duodopa，以及由AbbVie销售的其他新颖的非口服形式的左旋多巴，包括三菱Tanabe制药公司(2017年从NeuroDerm收购)、阿科达治疗公司的吸入型左旋多巴、INBRIJA(CVT-301)和Sunovion制药公司帕金森病的基因治疗竞赛之前包括AMT-090或AAV-GDNF，但在2016年被uniQure剥夺了这一权利。Axova新台币正在开发第二代LentiVector基因疗法Axo-Lenti-PD(前身为OXB-102，于2018年获得牛津生物医学公司(Oxford Biomedica)授权)。MeiraGTx正在开发AAV-GAD，该公司于2018年从矢量神经科学公司收购。

我们预计，我们的临床前项目将与开发中的各种疗法竞争，包括：

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治疗亨廷顿病的VY-HTT01可能会与RG6042(IONIS-HTTR_x)由罗氏与Ionis制药公司或Ionis合作、WVE-120101和WVE-

120102由浪潮生命科学有限公司与武田药业有限公司或武田合作开发，由Sangamo治疗公司与夏尔公司合作开发的锌指蛋白疗法，以及由UnQure和Spark开发的基因疗法；

●

ALS的单基因形式的VY-SOD102可能会与BIIB067(Ionis-SOD1R)竞争_x)由Biogen与Ionis合作开发，基因疗法由AveXis开发和Apic Bio，Inc.；治疗Friedreich‘s共济失调的VY-FXN01将潜在地与辉瑞公司正在开发的AAV基因疗法竞争，PTC治疗公司StrideBio，Inc.与武田、AAVANTIBio，Inc.和AveXis合作；

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我们针对包括阿尔茨海默病、PSP和FTD在内的tau疾病的Tau计划将可能与罗氏基因技术公司与AC Immune SA、Eli Lilly&Co.、AbbVie、Biogen和其他几家公司合作开发的tau抗体以及Ionis与Biogen合作开发的反义寡核苷酸计划展开竞争；以及

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我们针对包括帕金森氏病、路易体痴呆和多系统萎缩在内的突触核素病的α-突触核蛋白计划，可能会与罗氏公司与普罗塞纳公司合作开发的α-突触核蛋白抗体、生物遗传公司与神经免疫股份公司合作开发的α-突触核蛋白抗体、阿斯利康与武田公司合作开发的，以及IONIS与生物遗传公司合作开发的反义寡核苷酸计划展开竞争，这一计划将与罗氏公司与普罗塞纳公司合作开发的α-突触核蛋白抗体、生物遗传公司与神经免疫公司合作开发的生物遗传研究公司、阿斯利康与武田公司合作开发的反义寡核苷酸计划.

此外，目前从事非神经系统疾病基因疗法的公司可以随时决定开发神经系统疾病的基因疗法。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对候选产品的批准以及将这些候选产品商业化方面的经验也要丰富得多。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得候选产品的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的候选产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效，或者更有效地营销和销售，在我们能够收回开发和商业化任何候选产品的费用之前，可能会使我们的治疗方法过时或缺乏竞争力。

生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的受试者注册，以及获得补充或必要于我们项目的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们预计，随着新产品候选产品进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何候选产品都将以有效性、安全性、管理和交付的便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

制造业

基因治疗产品的制造在技术上很复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的可获得性。为了满足我们目前和计划中的未来试验的要求，我们开发了一个专有的制造平台，为AAV的生产提供了一个健壮和可扩展的流程。我们正在使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，这是一种在昆虫来源的细胞中大规模生产AAV载体的技术。我们专注于开发内部流程和能力，以生产高产量和高质量的基因疗法。该工艺已经成功地转移到我们的合同制造组织，在那里它根据FDA的cGMP用于临床材料的制造。我们已经与Brammer Bio和Fujifilm DiSynth BioTechnologies达成协议，进一步扩大我们的制造能力，以支持我们的基因治疗计划的发展。我们还建立了现场最先进的工艺研究和开发设施，以便能够在实验室规模制造高质量的AAV基因治疗载体。

我们目前与第三方签订合同，生产我们的节目材料。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。使用合同制造和依赖协作合作伙伴相对具有成本效益，并且消除了我们在开发初期对制造设施和额外员工进行直接投资的需要。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有制造和质量经验的人员来监督我们的合同制造商。

知识产权

概述

我们努力保护专有技术、发明和专有技术，以加强对我们业务发展具有重要商业意义的改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发还是从第三方获得许可。我们还依靠与我们的专有技术平台相关的商业秘密和技术诀窍，依靠持续的技术创新和许可内的机会来发展、提高和保持我们在基因治疗领域的地位，这可能对我们的业务发展至关重要。此外，我们还可以依赖于通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们的能力：获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效的可强制执行的专利和知识产权的情况下运营。我们阻止第三方制造、制造、使用、销售、提供销售或进口我们的产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的许可证、专利或商业秘密拥有的权利的程度。在某些情况下，这些权利可能需要由第三方许可方强制执行。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面具有商业用途。

我们有272项专利申请在美国和其他司法管辖区待决。在美国和外国司法管辖区，至少有27项专利申请已经提交，并正在等待中，这些申请是由大学或代表大学提交的，这些大学已经授予了我们对这项技术的独家许可权。到目前为止，已经向我们的许可方颁发了72项专利，这些许可方已经授予了我们对该技术的独家许可权。到目前为止，已经向我们的许可方颁发了106项专利，这些许可方已经授予了我们对该技术的非独家许可权，还有45项申请正在审批中。我们的政策是提交专利申请，以保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和发明的改进。我们为各种技术寻求美国和国际专利保护，包括：研究工具和方法、将遗传物质转化为细胞的方法、基于AAV的生物制品、设计新型AAV结构的方法、治疗感兴趣疾病的方法以及我们基于AAV的产品的制造方法。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权

保护可能用于发现和验证目标以及可能用于识别和开发新生物制品的其他技术。我们在一定程度上通过保密和专有信息协议寻求保护。我们是各种其他许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发中使用特定技术的权利。

公司自有知识产权

帕金森氏病

我们拥有5个正在申请的专利家族，其中3个已颁发专利，55个专利申请针对编码AADC基因用于治疗的AAV结构。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

亨廷顿病

我们拥有5个正在申请专利的家族，其中31个专利申请针对药物组合物和靶向HTT治疗亨廷顿病的方法。这一系列的专利通常预计将于2037年开始到期，但可能会延长专利期。

肌萎缩侧索硬化症

我们拥有5个未决专利家族，28项专利申请针对治疗肌萎缩侧索硬化症的SOD1，我们拥有第六个专利家族的所有权权益，其中两项专利申请针对治疗肌萎缩侧索硬化症的药物成分和方法，以保护我们的知识产权，这些专利是由肌萎缩侧索硬化症协会资助的。我们拥有一个正在申请专利的家族，其中一个专利申请针对9号染色体开放阅读框72，或C9orf72，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

弗里德里希(氏)共济失调

我们拥有三个正在申请的专利家族，有11项专利申请，我们拥有一个正在申请的专利家族的所有权，其中两项专利申请针对编码Frataxin结构的AAV，用于治疗Friedreich‘s共济失调。这些专利家族授予的专利通常预计将于2036年开始到期，但可能会延长专利期限。

肌萎缩侧索硬化症、联体核病症和抗体

我们拥有7个针对抗体的正在申请的专利系列，有16项专利申请。第一个专利家族有五项专利申请，涉及中和抗体的检测方法。接下来的6个专利家族有10项针对矢量化抗体和其他疗法的专利申请。最后一个专利家族有一项针对蛋白质矢量化增强的专利申请。这些家族的专利通常预计将于2036年开始到期，但可能会延长专利期。

我们有一个正在申请的专利家族，有两个专利申请，涉及治疗阿尔茨海默病的药物组合物和方法。我们还有一个正在申请的专利家族，其中一个专利申请针对药物组合物和治疗牛皮病的方法。这些家族的专利通常预计将于2040年开始到期，但可能会延长专利期。

我们有一个正在申请的专利家族，其中一个专利申请是针对药物组合物和治疗同型核病的方法。这一系列的专利通常预计将于2040年开始到期，但可能会延长专利期。

神经病理性疼痛

我们拥有一个正在申请专利的家族，其中一个专利申请针对治疗神经性疼痛的药物成分和方法。这一系列的专利通常预计将于2040年开始到期，但可能会延长专利期。

可调控的表达

我们拥有两个正在申请的专利家族，其中五个专利申请是针对AAV转基因的可调控表达控制。这一专利家族授予的专利一般预计将于2036年开始到期，但可能会延长专利期限。

送货

我们拥有一个正在申请的专利系列，其中两个专利申请针对套管输送系统和使用方法。这一专利家族授予的专利一般预计将于2039年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们拥有针对轨迹阵列输送设备的两个未决专利家族的所有权权益，包括V-Tag设备和使用方法。这些专利家族授予的专利通常预计将于2037年开始到期，但可能会延长专利期限。

工程学

我们拥有8个正在申请的专利家族，其中20个专利申请是针对AAV生产和/或外壳的工程，我们拥有两个专利家族的所有权，其中两个专利申请是针对外壳的工程。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们拥有三个专利家族，43项针对载体基因组工程的专利申请。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们拥有一个专利家族和一个针对基因组工程的专利申请。这一专利家族授予的专利通常预计将于2040年开始到期，但可能会延长专利期限。

生产、化学、制造和控制

我们拥有22个正在申请的专利家族，其中33项专利申请针对AAV生产和CMC。这一专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

许可知识产权

我们已经获得了针对物质成分和使用方法的专利的独家许可和非独家许可。

在人类疾病基因治疗的独家领域，我们已经授权了六个家族的专利和专利申请，这些专利和专利申请针对的是来自马萨诸塞大学的RNAi结构作为载体有效载荷，它们的设计和在神经疾病治疗中的使用。这些专利和申请系列在美国和其他地区正在申请和/或授权，包括85项已授权专利和14项申请。专利已在#年获得授权。

美国、加拿大、欧洲、以色列、日本、韩国和澳大利亚。一些成员国的国有化已经在德国、西班牙、法国、英国、意大利和荷兰发生。这些专利家族授予的专利一般预计将在2022年至2025年之间到期，但可能会延长专利期限。

我们已经从马萨诸塞大学独家授权了针对新型AAV衣壳的三个系列的专利和专利申请。这些专利和申请系列在美国和其他地区待批和/或授权，包括31项已授权专利和18项申请。专利已在美国、欧洲和日本获得。瑞士、德国、丹麦、西班牙、法国、英国、爱尔兰、意大利、荷兰和瑞典对一些成员进行了国有化。这些专利家族授予的专利一般预计将在2030年至2035年之间到期，但可能会延长专利期限。

我们已经从美国卫生与公众服务部NIH获得了针对在昆虫细胞中生产AAV的专利系列的非独家许可。这一系列专利在美国、加拿大、澳大利亚和欧洲获得授权，在德国、法国和英国进一步国有化，包括8项已授予的专利。这一专利家族授予的专利一般预计将于2022年到期，但可能会延长专利期限。

我们从利兰·斯坦福初级大学董事会那里获得了一项针对新颖AAV衣壳的非独家许可专利系列。这个家族包括五项已授权的专利。这些专利家族授予的专利一般预计将从2027年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们从Ablexis，LLC获得了两个系列的专利和专利申请的非独家许可。这些专利和专利申请系列在美国和其他地区正在申请和/或授权，包括31项已授权专利和18项申请。专利已在澳大利亚、加拿大、欧洲、韩国、新西兰和美国获得。奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、波兰、西班牙、瑞士和英国对一些成员进行了国有化。这些专利家族授予的专利一般预计将在2029年至2030年之间到期，但可能会延长专利期限。

我们已经从加州理工学院获得了针对AAV衣壳的两个非独家专利和专利申请系列。这些专利和专利申请系列在美国和国际上都在申请中，其中包括18项已授权专利和22项申请。专利已在美国获得授权。这些专利家族授予的专利通常预计将于2034年开始到期，但可能会延长专利期限。

商标保护

我们拥有美国注册局。第4,545,283号服务标志为Voyager Treeutics，4,621,083号服务标志为Voyager Treeutics标识，用于“基因治疗领域的药物研究和开发”。这些商标分别于2014年6月3日和2014年10月14日在美国专利商标局主册(USPTO)获得注册。

我们还在美国专利商标局申请商标V-Tag和V-Tag徽标，用于“医疗系统，包括用于在医疗过程中引导、定位或放置诊断设备或治疗设备的外科设备，即支架、探针、针、引线、移植物、泵、注射器、导管和植入物，以及作为一个单元销售的相关软件，用于神经学领域；核磁共振兼容的医疗系统，包括用于引导、定位或放置诊断设备或治疗设备的核磁共振兼容外科设备，即在核磁共振引导过程中引导、定位或放置诊断设备或治疗设备，即支架、探针、针头、引线、移植物、泵、注射器、导管和植入物，以及作为一个单元出售的相关软件，用于神经病学领域“以及欧洲共同体对旅行者轨迹阵列指南(017430042号，2018年5月8日注册)和V-TAG(017430182号，2018年5月8日注册)的商标注册

我们计划注册与我们的生物制品相关的商标。

商业秘密保护

最后，在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

政府管制与产品审批

在美国，生物制品，包括基因治疗产品，根据公共卫生服务法(PHS Act)获得FDA许可上市，并受联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)监管。除其他事项外，FDCA和PHS法案及其相应的法规都对涉及生物制品的检测、制造、安全、纯度、效力、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、进出口、报告、广告和其他促销活动进行管理。在对生物制品进行临床测试之前，必须获得FDA的批准，基因治疗产品的每一项临床研究方案都要经过FDA的审查，在某些情况下，NIH还会通过其RAC进行审查。在生物制品上市前，还必须获得FDA的许可。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。在CBER内部，组织和高级治疗办公室(OTAT)负责基因治疗的审查和评估。CBER与NIH及其RAC密切合作，后者就基因治疗问题向NIH提出建议，并参与与拟议和正在进行的基因治疗方案相关的科学、安全、伦理和社会问题的公开讨论。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。FDA还公布了有关基因治疗产品的一般指导文件、临床前评估、观察参与延迟不良事件基因治疗研究的受试者、病毒脱落、环境评估、效力测试以及基因治疗IND中的化学、制造和控制信息。FDA的指导文件提供了该机构对特定主题的当前想法，但没有法律约束力。

美国生物制品开发进程

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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根据良好的实验室操作规范(GLP)和适用的实验动物人道使用要求或其他适用法规完成非临床实验室测试和动物研究；

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按cGMPs标准编制临床试验材料；

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向FDA提交IND申请，该申请必须在人体临床试验开始前生效；

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机构评审委员会(IRB)在启动每项临床试验之前对每个临床地点进行评审；

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由机构生物安全委员会(IBC)批准，评估临床研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险；

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根据FDA的法规(通常称为良好临床实践或GCP)和保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的生物制品的安全性、纯度、效力和有效性；

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向FDA提交一份BLA以供上市批准，其中包括来自非临床试验和临床试验结果的安全性、纯度、效力和有效性的实质性证据；

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在BLA批准生产生物制品的一个或多个制造设施之前，FDA满意地完成检查，以评估是否符合cGMP，以确保该设施、方法和控制足以保持生物制品的特性、强度、质量和纯度；

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FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床研究地点进行审计；

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FDA咨询委员会的潜在会议，以征求专家对关键问题的意见，并包括外部委员会成员的投票；

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FDA对BLA的审查和批准或许可，以及相关使用费的支付；以及

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c符合任何审批后要求，包括实施风险评估和缓解策略，或REMS，以及进行审批后研究的潜在要求。

在对任何生物候选产品(包括基因治疗产品)进行人体测试之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床试验，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

以前，当基因治疗研究在接受NIH重组DNA研究资助的机构进行时，在IND提交给FDA之前，必须根据NIH涉及重组DNA分子的研究指南或NIH指南，向NIH生物技术活动办公室(OBA)提交方案和相关文件，并在OBA注册。对于接受NIH资金用于涉及重组DNA研究的机构的调查人员来说，遵守NIH指导方针是强制性的，但许多公司和其他不受NIH指导方针约束的机构自愿遵循了这些指导方针。根据FDA和NIH在2018年的一项提案，重组DNA咨询委员会(RAC)在审查基因治疗方案方面的作用将被完全取消，赞助商将不再需要向NIH提交有关此类方案的报告。展望未来，NIH表示，RAC将继续作为NIH在基因编辑、合成生物学和神经技术等新兴领域的顾问委员会发挥作用。

FDA发布了各种关于基因治疗的指导文件，包括最近于2020年1月发布的最终指导文件，涉及基因治疗IND的化学、制造和控制信息，罕见疾病的基因治疗和视网膜疾病的基因治疗。虽然FDA已经表示，之前发布的这些和其他指导文件没有法律约束力，但我们认为，我们遵守这些指导文件很可能是获得我们可能开发的任何基因治疗候选产品获得批准所必需的。这些指导文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及基因疗法的适当临床前评估；IND应用程序中应包括的化学、制造和控制信息；测试的适当设计以衡量支持IND或BLA应用的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷进行。

临床研究赞助商必须向fda提交临床前试验的结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案。

Ind.一些临床前试验通常在IND提交后继续进行。IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将研究产品用于人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在研究开始前要求对方案进行某些修改，或者FDA在30天内将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。对于基因治疗协议，如果FDA允许IND继续进行，但RAC决定有理由对该协议进行全面的公开审查，FDA将在其IND审查完成时要求赞助商将该协议的启动推迟到RAC审查过程完成之后。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物制品候选产品实施临床封存。如果FDA强制实施临床搁置，则在没有FDA授权的情况下，研究可能不会重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。

临床试验涉及在合格的调查人员(通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生)的监督下，给健康的志愿者或受试者服用生物制品候选药物。临床试验是在详细说明临床研究的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床研究将被停止的停止规则。每个协议和对协议的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床研究都必须由一个独立的IRB审查和批准，该委员会在进行临床研究的每个机构或为其提供服务。评审委员会负责保障研究参与者的福利和权利，并会考虑参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床研究受试者或他或她的法律代表签署，并必须监督临床研究直到完成。此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。涉及重组或合成(或两者兼而有之)核酸分子的临床试验由接受NIH资助的机构进行或赞助，也必须由IBC审查，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构进行的基础和临床研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

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第一阶段。生物制品最初被引入健康的人体，并进行安全性测试。对于一些治疗严重或危及生命的疾病的产品，特别是当产品本身毒性太大而无法合乎道德地给健康志愿者使用时，最初的人体测试通常是在患者身上进行的。OTAT发布的基因治疗产品临床试验指南指出，FDA已经确定，这些产品的益处-风险比不能保证它们在健康的人体受试者中进行评估。

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第二阶段。生物产品在有限的患者群体中进行评估，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。

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第三阶段。在地理上分散的临床试验地点进行临床试验，以进一步评估剂量、临床疗效、效力和安全性。这些临床试验旨在确定产品的总体风险/收益比，并为产品标签提供充分的基础。

批准后的临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，可能会在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期的安全随访。FDA建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良反应的受试者15年，包括至少5年。

对受试者进行为期数年的年度检查，然后对受试者进行为期十年的面对面或问卷调查。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重的和意想不到的不良事件，来自其他研究的任何发现，在实验室动物或动物身上的测试结果，书面的IND安全报告必须迅速提交给FDA，NIH和调查人员体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试，或与方案或研究人员手册中列出的测试相比，临床上严重疑似不良反应发生率的任何重要增加。赞助商必须在确定该信息符合报告条件后15个历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样地，如果某项临床试验没有按照该委员会的规定进行，或该生物制品与对病人造成意想不到的严重伤害有关，IRB可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。

人类基因治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证研究期的长短、FDA为确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和效力而需要纳入研究的患者数量，也不能保证这些研究中产生的数据是否可以被FDA接受以支持上市批准。NIH和FDA有一个公众可访问的数据库，即基因修饰临床研究信息系统，其中包括基因转移研究的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些研究的不良事件。FDA已经发布了各种关于基因治疗的指导文件，包括2018年7月发布的关于人类视网膜疾病的基因治疗和罕见疾病的基因治疗的指导文件草案，2019年1月15日，FDA发表了一份声明，表示将发布额外的指导意见，以促进基因治疗产品的开发。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关生物制品物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入不定性剂的风险，PHS法案强调了对属性无法精确定义的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，赞助商还必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。欧盟和其他国家也有公布临床试验信息的类似要求。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究药物的机会。FDA的规定允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在急诊和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在考虑IND应用程序为了扩大获得研究产品的机会，以治疗一名患者或一组患者为目的，赞助商和治疗医生或调查人员将在以下所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰临床研究的启动、进行或完成，这些研究可能支持该产品的上市批准，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

2016年12月13日，“21世纪治疗法”(21世纪治疗法)建立(以及后来修订的“2017年食品和药物管理局重新授权法”)，要求一种或多种治疗严重疾病或疾病的研究药物的发起人公开其评估和回应扩大个别患者准入请求的政策。虽然这些要求是随着时间的推移而推出的，但现在已经全面生效。这一规定要求药品和生物公司公开他们的政策，扩大个人患者获得用于严重疾病的产品的机会。

赞助商必须在2期或3期研究启动的较早时间，或在药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些研究用新药产品，这些产品已经完成了I期临床试验，正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权利法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者，但制造商必须制定一项内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

美国审查和审批流程

生物制品的临床试验完成后，在该生物制品商业化销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发结果、实验室和动物研究结果、人体研究结果、有关产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。此外，根据儿科研究公平法(PREA)，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准(如果有的话)。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费。根据联邦法律，大多数申请的提交都需要缴纳申请使用费，2020财年，需要临床数据的申请的使用费为2942965美元。获得批准的申请的赞助商还需要缴纳项目年费，2020财年的年费为325,424美元。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，被指定为孤儿药物的候选产品的BLAS不会评估使用费，除非候选产品还包括非孤儿适应症。

在提交申请后的60天内，FDA会审查提交的BLA，以确定其是否实质上完整，然后再接受该机构提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，

BLA必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。申请还需要以可以通过FDA电子系统处理的电子格式发布和提交。如果电子提交与FDA的系统不兼容，BLA可以被拒绝提交。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全、有效和有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将提出安全性或有效性难题的新型生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会(通常是一个包括临床医生和其他专家的小组)进行审查、评估，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略(REMS)来确保生物制品的安全使用。如果FDA断定需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保临床试验是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了保证符合cGMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

最后，对于基因治疗产品，如果制造商不遵守良好的组织实践或GTP，FDA也不会批准该产品。这些标准可以在FDA的法规和指南中找到，这些法规和指南管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法、设施和控制，HCT/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受体体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的传入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P，并在适用的情况下，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。

尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。如果FDA决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一封完整的回复信，通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可能包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会大大限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以风险管理计划的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。作为批准的条件，FDA还可能要求额外的非临床测试作为第四阶段的承诺。

FDA根据PDUFA同意的绩效目标之一是在提交后10个月内审查标准BLAS，并在提交后6个月内审查优先BLAS，随后将做出审查决定。FDA并不总是达到PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交文件中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

审批后要求

要基本遵守适用的联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后仍在继续，特别是在cGMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。批准后，这些生产设施将接受FDA生物制品团队的每两年一次的检查，这种检查可能导致FDA Form 483缺陷观察或警告信的发布，这可能导致工厂关闭和其他更严重的处罚和罚款。在制定任何制造变更制度之前，需要确定是否需要FDA事先批准。如果不符合FDA的预期，FDA可能会限制供应，并可能采取进一步行动。年度产品报告要求每年提交。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分, 制造商被要求对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次执行的所有测试结果的摘要的放行协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。需要建立系统来记录和评估卫生保健提供者和患者报告的不良事件，并评估产品投诉。严重程度的增加或新的不良事件可能导致标签更改或产品召回。商业产品的制造缺陷可能导致产品召回。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中宣传产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能会导致限制产品的销售或将该产品从市场上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准或吊销执照、临床封存、警告或无题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其经营场所，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量方面花费时间、金钱和精力。

控件以保持cGMP遵从性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿药物称号(ODD)，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。“孤儿药品法”(Orphan Drug Act)规定，该药物或生物制品用于治疗罕见疾病或疾病，通常是一种在美国影响不到20万人或超过20万人的疾病或疾病，并且无法合理预期在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请ODD。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。ODD不会在监管审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。

如果一种具有ODD的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的生物制品，除非在有限的情况下，例如不能为患者提供该产品，或者显示出比具有孤儿独占权的产品更好的临床优势。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。

然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者对于同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示获得批准。特别是，在基因疗法的背景下，什么是构成孤儿药物排他性的“同一药物”的概念仍然在变化，FDA已经发布了指导意见草案，建议不会仅仅因为转基因或载体的微小差异就认为两种基因治疗产品是不同的药物。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的生物制品获得了比指定范围更广的适应症的上市批准，它可能没有资格获得孤儿产品独家经营权。

加快审批程序

FDA有各种计划，包括快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的生物制品的开发和FDA审查过程，并展示解决未得到满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新生物制品。为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明其有潜力满足未得到满足的医疗需求。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未得到满足的医疗需求。除了其他好处，如能够与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track BLA部分的审查，这一过程被称为滚动审查。

FDA可能会优先审查那些治疗严重疾病的生物制品，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA下的标准审查10个月。

指导方针。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，被研究的生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的生物制品，可能会得到加速批准，并可能基于充分和良好控制的临床试验，确定生物制品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的生物制品的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期影响，该生物制品可能需要进行加速停药程序。

此外，根据2012年颁布的“食品和药物管理局安全与创新法案”，赞助商可以要求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种生物制品，它旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的生物制品也有资格获得加速批准。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

即使一种产品符合这些计划中的一项或多项，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

针对严重疾病的再生医学治疗加速项目

作为21世纪治疗法案的一部分，国会修订了FDCA，为再生医学先进疗法创建了一个快速开发和批准计划，其中包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。截至2017年11月，FDA对这一定义的解释如下：导致细胞或组织持久修饰的基因疗法，包括转基因细胞，可能符合再生医学高级疗法的定义。FDA现在已经确定， ‘体外培养根据这一定义，基因疗法将被称为再生医学高级疗法。VY-AADC(NBIB-1817)是一个‘体外培养“帕金森氏症的基因疗法”，并于2018年6月18日获得这一称号。再生医学高级疗法不包括仅受公共卫生服务法第361条和21CFR第1271部分监管的人体细胞、组织以及细胞和组织产品。这项新计划旨在促进再生医学先进疗法的有效开发和加快审查，这些疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。

药品赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求FDA将一种药物指定为再生医学高级疗法。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步的临床证据表明，该药物有可能解决严重或危及生命的疾病或状况的未得到满足的医疗需求。再生医学高级疗法的新药申请或BLA可能有资格通过(I)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点或(Ii)依赖于从大量地点获得的数据，获得优先审查或加速批准。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论任何用于支持加速批准的潜在替代或中间终点。获得加速审批并受到审批后要求的再生医学高级疗法可以满足

这些要求包括提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。

美国专利期恢复

根据FDA批准使用我们候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过1400年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和BLA的提交日期之间的时间的一半，加上BLA的提交日期和该申请获得批准之间的时间，减去申请人未尽到应有努力的任何时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能打算为我们目前拥有或许可的其中一项专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利期，这取决于临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

市场和数据独占性

这个2010 患者保护和平价医疗法案，或ACA，这是于2010年3月23日签署成为法律，包括在内副标题为《2009年生物制品价格竞争与创新法案》或者BPCIA。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。截至2020年1月1日，FDA已批准26种生物相似产品在美国使用。目前还没有批准可互换的生物仿制药。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。FDA预计将在短期内敲定额外的指导意见。

根据BPCIA，制造商可以提交符合以下条件的生物制品的许可证申请：生物相似于“或”可与互换“a先前批准的生物制品或者“参考产品”为了让FDA批准生物相似产品，它必须找到那边的那个是在临床上没有意义的区别参考文献产品和建议的生物相似产品的安全性、纯度和效力。对于FDA批准一种生物相似产品可与参考产品, 这个林业局必须发现那生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果, 和(对于多次使用的产品)即生物制剂和参考生物制剂可以在先前给药后进行切换，而不会增加安全风险，也不会增加与单独使用参考生物制剂相关的药效降低的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请可能不是提交给FDA，直到参考产品获得批准之日起四年。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年后才能批准生物相似产品。即使一种产品是如果被认为是有资格获得独家专利的参考产品，另一家公司可以销售该产品的竞争版本，前提是FDA批准该产品的完整BLA，该产品包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性。BPCIA还为批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些专有期。在这一关头，还不清楚FDA认为“可互换”的产品实际上是否会被受州药剂法管辖的药房轻易取代。

儿科排他性

儿科专有权是另一种类型的非专利在美国的排他性和，如果获得批准，规定在任何现有的监管排他性条款上附加额外六个月的营销保护，或

专利保护，包括非专利和孤儿专有权。这项为期六个月的专营权可能会被授予如果申请赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA的书面请求对于这样的情况数据。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为是公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管专营期或专利保护期延长6个月。因此，儿科排他性将现有的专营期增加6个月适用于生物制品根据BPCIA，即FDA不会考虑生物相似产品的申请的四年期限，以及FDA不会批准生物相似产品申请的12年期限。

其他医疗保健法

虽然我们目前市场上没有任何产品，但我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州当局的额外医疗法规和执法的约束。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规，如果我们的候选产品获得批准，我们开始商业化，其中许多法律和法规可能会变得更适用于我们。如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

此外，ACA旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收税费，并实施额外的医疗政策改革。关于生物制药产品，除了2009年生物药品价格竞争和创新法案外，ACA，在其他方面，ACA扩大和提高了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并修改了医疗保险处方药福利的覆盖要求。的一些规定ACA这些条款尚未得到充分执行，而某些条款受到司法和国会的挑战。2017年1月，国会投票通过了一项2017财年预算决议，虽然这不是一项法律，但被广泛视为朝着通过立法迈出的第一步，该立法将废除该法案的某些方面ACA.

本届政府还采取了破坏或拖延执行的行政行动。ACA的。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，推迟了某些措施的实施的条文ACA或以其他方式规避以下规定的医疗保险要求ACA。一项行政命令指示联邦机构在以下条款下拥有权力和责任ACA放弃、推迟、豁免或推迟任何条款的实施的ACA将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二项行政命令终止了根据ACA向保险公司报销的费用分摊补贴。几个州总检察长提起诉讼，要求阻止特朗普政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官驳回。此外，中心位置Medicare&Medicaid Services最近提出了一些法规，这些法规将在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面给予各州更大的灵活性，这可能会放松ACA对通过此类市场销售的计划所要求的基本健康福利。另外，在2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府无需支付超过$12.0 ACA风险走廊向第三方付款人支付了10亿美元，这些付款人辩称欠他们的。这一决定正在接受美国最高法院在本届任期内的审查。这一决定正在接受美国最高法院在本届任期内的审查。这一报销差距对第三方付款人的全部影响，ACA市场、提供商，以及我们潜在业务的生存能力，目前尚不清楚。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》(TCJA)的颁布，美国国会废除了《个人强制令》。这项规定要求大多数美国人只购买最低水平的医疗保险，于2019年生效。此外，2020年的联邦一揽子支出计划被永久取消，从1月1日起生效，2020年，ACA规定对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，从2021年1月1日起，还取消了健康保险公司税。此外，2018年两党预算法案等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。国会可能会考虑其他立法来取代ACA的内容。

此外,2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为减税和就业法案的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。特朗普政府和CMS都表示，这项裁决不会立即生效，2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。考虑到这一判决，特朗普政府最近向上诉法院提出申诉，表示不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了该案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认了下级法院的裁决，即ACA的个人授权部分违宪，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对ACA的条款进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝迅速审查这一决定。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

此外，还有最近美国国会进行了几次调查，并提出了联邦和拟议的州立法，旨在除其他外，为药物定价，查看定价与制造商患者计划之间的关系，降低毒品根据医疗保险和改革政府计划报销方法药品。例如，已经有了美国国会最近的几次调查以及拟议的联邦和拟议的州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，并改革政府计划的药品报销方法。这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低医疗保险下的药品成本，以及改革政府计划的药品报销方法产品。在联邦层面，国会和特朗普政府各自表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药物成本。例如,2018年5月11日，特朗普政府发布了一份计划降低药品价格。根据这一行动蓝图，特朗普政府表示，卫生与公众服务部将：采取措施结束制药商操纵监管和专利程序以不公平地保护垄断；推进生物仿制药和仿制药以促进价格竞争；评估将价格纳入制药商的ADS以加强价格竞争；通过澄清保险公司和制药商之间共享信息的政策来加快获得新药并降低其成本；通过扩大联邦医疗保险和医疗补助计划的基于结果的支付来更多地依赖基于价值的定价来避免过度定价；努力审查哪些联邦医疗保险B部分药物可以通过D部分计划以更低的价格进行谈判，并改进B部分竞争收购计划的设计；更新联邦医疗保险的药品定价仪表板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止药剂师告知患者何时可以通过不使用保险而减少自付费用的“恶作剧规则”；并要求D部分计划成员提供计划付款、自付支出和药品价格上涨的年度对账单。此外，2019年12月23日，特朗普政府公布了一项拟议的规则制定，如果最终敲定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供FDA审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康和安全构成额外风险，并可为消费者节省大量成本。与此同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口自己批准在其他国家销售的FDA批准的药物(多市场批准的产品)。

在州一级，各州在通过立法和实施旨在控制的法规方面越来越咄咄逼人。药品和生物制品定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

美国“反海外腐败法”

美国“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act)禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

美国同伴诊断学的回顾与批准

如果安全有效地使用治疗药物取决于体外培养在诊断时，FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时，批准或批准该诊断，也就是所谓的伴随诊断。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据该指南，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签上指明的用途。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。

如果FDA确定配套的诊断设备或输送设备(组合产品)对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果该配套的诊断或输送设备没有被批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。配套诊断或输送设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。的回顾体外培养因此，伴随着对我们癌症治疗方法的审查而进行的伴随诊断很可能涉及FDA的药物评估和研究中心和FDA的CDRH办公室的审查的协调。

在FDCA下，体外培养诊断(包括伴随诊断)作为医疗设备进行管理。在美国，FDCA及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理医疗器械的设计和开发、临床前和临床试验、上市前审批等。

或审批、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督。除非适用豁免，否则诊断测试在商业销售前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是上市前通知(也称为510(K)批准)和上市前批准(PMA批准)。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需缴纳医疗器械产品审查费。在2020联邦财政年度，PMA审查的标准费用为340,995美元，小企业费用为85,249美元。

510(K)必须证明建议的设备实质上等同于另一个合法销售的设备，或不需要上市前批准的谓词设备。在评估510(K)时，FDA将确定该设备是否具有与谓词设备相同的预期用途，以及(I)是否具有与谓词设备相同的技术特征，或(Ii)具有不同的技术特征，以及(A)支持实质等价性的数据包含信息，包括适当的临床或科学数据，如果FDA认为有必要，这些信息可以证明该设备与合法上市的设备一样安全和有效，以及(B)它不会引起与谓词设备不同的安全性和有效性问题。大多数510(K)计划不需要临床数据才能获得批准，但FDA可能会要求提供这样的数据。FDA寻求在提交后90天内审查510(K)计划并采取行动，但如果该机构发现审查510(K)计划需要更多信息，可能需要更长的时间。如果FDA得出结论认为新设备实质上不等同于谓词设备，新设备将被归类为第III类，制造商将被要求提交PMA以销售产品。2018年7月23日，FDA的CDRH为我们的V-Tag批准了510(K)^TM与磁共振成像兼容的设备。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，与IND非常相似，例如，每个欧盟国家的每项临床试验都要提交临床试验申请；在日本，临床试验通知是必须的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

生物医药产品的覆盖范围、定价和报销

如果我们的产品获准上市，我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗机构。这些第三方付款人越来越多地减少医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖和报销限制以及仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，并在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，

可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的公司信息

我们于2013年6月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办事处位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街75号，邮编：02139。其他业务，包括实验室空间，位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街64号，邮编：02139。我们租用位于马萨诸塞州剑桥市两个地点的办公室和实验室，面积约为74,000平方英尺。我们的租约将于2026年到期。

员工

截至2019年12月31日，我们在美国雇佣了185名全职员工，其中研发人员144人，一般和行政人员41人，兼职员工1人。我们有60名员工拥有医学博士、博士或药学博士学位。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们的员工关系是积极的。

法律程序

截至本年度报告(Form 10-K)的日期，我们并未参与任何重大法律事务或索赔。在未来，我们可能会成为在正常业务过程中产生的法律问题和索赔的一方，我们预计这些问题的解决不会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

可用的信息

我们的互联网地址是Http://www.voyagertherapeutics.com。我们在以电子方式向美国证券交易委员会提交或提交这些材料后，在合理可行的情况下，尽快在我们的网站上或通过我们的网站免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告、委托书以及根据“证券交易法”第13(A)或15(D)条提交或提交的这些报告的任何修订。我们网站上的信息不是本年度报告(截至2019年12月31日)的一部分。

项目11A. 风险因素

以下风险因素和本年度报告中的10-K表格中的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注对此应慎重考虑。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本年度报告(Form 10-K)的第3页。如果以下风险之一发生了，我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景可能会受到实质性的不利影响.

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的基因治疗公司，运营历史有限，尚未从我们候选产品的销售中获得收入。对生物技术公司的投资具有高度的投机性，因为它需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何候选产品都将无法安全和

有效，获得监管部门的批准或在商业上可行。我们还没有证明有能力完成我们的候选产品的任何临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动。为了将我们的候选产品商业化，我们继续在研发和其他运营方面产生巨额费用。因此，我们没有，也从来没有盈利过，自成立以来就出现了亏损。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日，我们的净亏损分别为4360万美元、8830万美元和7070万美元。截至2019年12月31日，我们累计逆差312.6美元。

我们历来主要通过私募我们的可赎回可转换优先股、公开发行我们的普通股来为我们的运营融资。和战略协作，包括使用Sanofi Genzyme Corporation或Sanofi Genzyme、AbbVie Biotechnology Ltd和AbbVie爱尔兰无限公司，或统称为AbbVie和Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine. 2015年11月16日，我们完成了首次公开募股(IPO)，我们以每股14.00美元的公开发行价出售了575万股普通股，包括承销商充分行使购买额外股份的选择权后发行的75万股普通股，扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用后，我们获得的净收益为7290万美元。2017年11月7日，我们以每股12.00美元的发行价向公众出售了517.5万股普通股，其中包括67.5万股承销商充分行使增发选择权后发行的普通股，扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用后，我们获得的净收益为5800万美元。2019年3月11日，在与Neurocrine的合作中，我们以每股11.9625美元的价格向Neurocrine出售了4179,728股普通股，为我们带来了5,000万美元的净收益。

到目前为止，我们已经投入了几乎所有的财力来搭建我们的基因治疗平台，选择产品方案，进行研究和开发，包括我们候选产品的临床前开发，建立我们的知识产权组合，建设我们的团队，并建立战略合作伙伴关系。合作。我们预计可能需要几年时间才能实现商业化产品，如果我们能成功做到这一点的话。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度有很大的波动。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

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继续投资于我们的基因治疗平台，以优化衣壳工程和有效载荷开发、制造、剂量和输送技术；

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与我们的协作合作伙伴Neurocrine合作推进VY-AADC(NBIB-1817)作为帕金森氏病的一期开发和VY-AADC Restore-1期二期临床试验的一种治疗方法；

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为我们的其他项目启动额外的临床前研究和临床试验，并继续研究和开发；

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在我们的战略合作下进行联合研发，为我们的某些流水线项目进行研究、开发和商业化；

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继续我们的工艺研发活动，并建立我们的研究级和商业制造能力；

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确定使用我们的AAV基因疗法治疗的其他神经疾病，并开发其他计划或候选产品；

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致力于识别和优化新型AAV外壳；

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扩大我们的制造能力；

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开发、获得和维护提供我们的AAV基因疗法的设备的监管许可，并向制造和供应这些设备以用于我们的临床开发计划的合作伙伴提供财务和运营支持；

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寻求营销和监管部门的批准VY-AADC(NBIB-1817)或从我们成功完成临床开发的项目中产生的其他候选产品或设备；

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维护、扩大、保护和执行我们的知识产权组合；

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识别、获取或授权其他候选产品和技术；

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建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何候选产品商业化；

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扩大我们的运营、财务和管理系统和人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；

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在我们扩大临床试验和商业化努力的同时，增加我们的产品责任和临床试验保险覆盖范围；以及

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继续作为上市公司运营。

由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果出现以下情况，我们的费用将会增加：

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美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们重新设计或修改试验或研究，或进行目前预期之外的试验或研究；

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在收到监管许可以开始我们计划的临床项目或使用此类临床项目所需的配套设备方面存在任何延误；或

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在我们的临床试验或候选产品的开发过程中，患者的招募或完成过程中会有任何延误。

为了实现盈利并保持盈利，我们必须单独或与我们的合作伙伴开发并最终将具有巨大市场潜力的候选产品商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动包括：完成候选产品的临床前研究和临床试验；获得候选产品的上市批准；开发和获得任何所需配套设备的营销批准；临床和商业规模的生产；营销和销售获得批准的产品；满足任何上市后要求，并获得市场对此类产品的足够接受程度，并从第三方付款人那里获得和维持足够的覆盖范围和报销额度；保护我们的知识产权组合的权益。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。

我们可能无法从候选产品的商业化中获得足够的收入，而且可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与我们的协作合作伙伴成功完成当前和未来候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管批准的能力。我们的主要候选产品VY-AADC(NBIB-1817)我们可以选择与美国的Neurocrine共同商业化，目前正在1b期临床试验、单独的1期临床试验和Restore-1 2期临床试验中进行评估。我们预计在接下来的几年里不会从产品销售中获得收入，而且我们可能永远也不会成功做到这一点。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们和我们的合作者在以下方面的成功：

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完成我们的候选产品和任何必需的配套设备的临床前和临床开发，并确定新的候选产品；

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为我们完成临床试验的候选产品寻求并获得监管和市场批准；

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通过建立销售、营销和分销基础设施或与商业化合作伙伴合作，推出并商业化我们获得监管和营销批准的候选产品；

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如果获得批准，政府和第三方付款人将为我们的候选产品获得并维持足够的保险和报销；

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为我们的载体和候选产品维护和增强可持续的、可扩展的、可重复的和可转让的制造流程；

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与具有财务、运营和技术能力的第三方建立和维护供应和制造关系，以在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持临床开发和市场对我们候选产品的需求(如果获得批准)；

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使我们的候选产品获得足够的市场接受度，作为一种可行的治疗方案；

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应对任何相互竞争的技术和市场发展；

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根据需要实施额外的内部系统和基础设施；

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在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中协商有利条件，并在此类合作中履行我们的义务；

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获取、维护、保护、执行和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；

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避免和抗辩第三方关于干扰或侵权的指控；以及

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吸引、聘用和留住人才。

即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与任何已批准的候选产品商业化相关的成本也会很高。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们重新设计或修改临床前研究或临床试验，或在我们目前预期的基础上进行临床前研究或临床试验，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要时获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止某些产品开发工作或其他操作。

我们预计与我们正在进行和计划中的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、继续或启动我们的候选产品的临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。自2015年11月16日首次公开募股(IPO)完成以来，我们还产生了与上市公司运营相关的成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或进行业务开发交易，我们可能会被迫推迟、减少或取消某些研究和开发计划或任何未来的商业化努力。.

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和可交易债务证券为$281.5百万美元。根据我们目前的运营计划，我们预计我们现有的现金、现金等价物和可出售的债务证券，以及与Neurocrine合作和许可协议(或Neurocrine合作协议)相关的开发成本预期的持续偿还金额，将使我们能够满足2022年年中之前的运营费用和资本支出要求。.

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

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我们的候选产品和任何必需的配套设备的产品发现、临床前研究和临床试验的范围、进度、结果和成本；

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我们研发项目的范围、进度、结果、成本、优先顺序和数量；

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我们战略协作的进展和状态，包括我们负责的任何研发成本、我们的协作合作伙伴可能行使的开发或许可某些产品和候选产品的选择权，以及我们可能从我们的协作合作伙伴那里收到未来的里程碑付款和版税；

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根据我们可能成为参与方的任何其他合作协议，我们有义务偿还或有权获得临床前开发和临床试验费用的补偿，或达到里程碑或发生其他触发付款的开发；在何种程度上，我们有义务报销或有权获得报销的临床前开发和临床试验成本，或实现里程碑或发生触发付款的其他开发；

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对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

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我们有能力以有利的条件为我们的候选产品建立和维持合作、分销或其他营销安排(如果有的话)；

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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间；

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我们在多大程度上收购或许可其他候选产品和技术，包括与该等候选产品和技术相关的任何知识产权，或收购或投资于其他业务，例如我们对CLPT的投资；

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与评估可能对我们的候选产品交付有用的替代设备(包括我们的潜在交付设备，如可变轨迹阵列向导或V-Tag™)相关的成本；

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提高我们的制造能力以及确保商业前和商业生产的制造安排的成本；

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我们或我们的合作者在未来获得市场批准的任何候选产品的产品销售水平；

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作为一家上市公司的运营成本，满足适用的财务、监管和质量控制标准，满足医疗合规要求，以及保持足够的产品、临床试验和董事和高级管理人员责任保险覆盖范围；以及

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建立或签约销售、制造、营销、分销和其他商业化能力的成本，如果我们获得监管部门的批准来营销我们的候选产品的话.

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们可能永远不会生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入(如果有)以及根据我们的协作协议支付的任何商业里程碑付款或特许权使用费付款将来自销售可能在很多年内无法商业销售的产品(如果有的话)。因此，我们将需要继续依靠额外的融资和业务发展来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资或业务发展交易，或者根本无法获得。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生足够的产品收入来实现盈利，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。除了我们有权从我们的协作合作伙伴那里获得的金额以外，我们没有任何承诺的外部资金来源，用于潜在的期权练习、实现指定的监管和商业里程碑，以及根据我们的协作协议支付特许权使用费。如果我们通过出售股本或与股本挂钩的证券(包括可转换债券)筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有股东作为普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、获得额外资本、收购或剥离业务、进行资本支出或宣布股息。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。我们发行额外的证券，无论是股票还是债务，或者这种发行的可能性，都可能导致我们普通股的市场价格下降。此外，我们现有的股东可能不同意此类融资的条款。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销产品或候选产品的权利。

否则我们更愿意发展和推销我们自己。因此，这种合作、联盟或许可安排可能会导致普通股的市场价格下跌。

我们有限的经营历史可能会让我们的股东很难评估到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床分期公司。我们的运营历史很短，到目前为止仅限于建立我们的团队、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合、确定要研究的神经疾病、推进我们的候选产品(包括交付和制造)以及进行临床前研究和临床试验。因此，如果我们有更长的经营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。为了实现我们目前的目标，我们需要在未来从一家专注于研发的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险

我们的AAV基因治疗候选产品基于一种相对较新的技术，这使得预测我们候选产品的开发持续时间和成本，并随后获得监管部门批准变得困难，甚至可能是不可行的。目前只有两种AAV基因疗法产品在美国获得批准。在欧洲，只有两种AAV基因治疗产品获得批准。

到目前为止，我们的研究和开发努力集中在我们的基因治疗平台上，确定了我们最初的目标疾病适应症和最初的候选产品。我们未来的成功取决于我们成功开发出可行的AAV基因治疗候选产品。目前，我们的候选产品只有一个，VY-AADC(NBIB-1817)，正在进行临床开发，我们其余的候选产品正在进行临床前开发。AAV基因疗法是一项相对较新的技术。我们无法准确预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者这些候选产品是否会获得上市批准。不能保证我们在候选产品的临床前测试或开发过程中不会遇到问题或延迟，不能保证此类问题或延迟不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类问题或延迟能够及时或有利可图地解决(如果有利可图)。在扩大我们的制造能力方面，我们也可能遇到意想不到的问题或延误。

FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或更广泛研究的候选产品相比，基因疗法等新产品候选的监管审批过程可能更昂贵，耗时更长。在2017年8月之前，FDA从未批准过基因治疗产品。从那时起，它已经批准了Spark为遗传性视力丧失患者提供的AAV基因治疗产品Luxturna，以及诺华公司AVEXIS的AAV基因治疗产品Zolgensma，用于患有脊髓性肌萎缩症的儿童患者。FDA还批准了两种非AAV基因治疗产品，诺华国际公司的Kymriah用于儿童和年轻人的急性淋巴细胞白血病，Kite Pharma公司的Yescarta用于某些形式的非霍奇金淋巴瘤的成人患者。在欧洲，两种AAV基因治疗产品-uniQure N.V.的Glybera或uniQure和Spark的Luxturna-已获得营销授权；然而，uniQure决定在2017年不寻求续签此类授权，并已将Glybera撤出欧洲市场。欧盟委员会还批准了四种非AAV基因治疗产品，Strimvelis by

Orchard Treeutics(荷兰)BV、Kymriah、Yescarta和ZYNTEGLO通过蓝鸟生物治疗一种输血依赖型β地中海贫血。

很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或欧盟获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选产品需要多长时间才能商业化。到目前为止，为数不多的监管批准可能不表明FDA、欧盟委员会或其他监管机构可能需要批准什么，或者是否需要不同或额外的临床前研究或临床试验来支持特定司法管辖区的监管批准。延迟或未能获得将潜在候选产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准所需的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。这样的要求可能会延长监管审查过程，要求我们修改当前的研究或执行额外的研究，或者增加我们的开发成本，这反过来可能会迫使我们推迟、限制或终止某些项目。

FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)监管人类使用的生物制品。CBER内部的组织和高级疗法办公室(OTAT，前身为细胞、组织和基因疗法办公室)负责审查基因疗法和相关产品，并成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会(Ccell，Organization and Gene Treaties Consulting Committee)，为CBER的审查提供建议。

NIH资助的机构需要让他们的机构生物安全委员会(IBC)以及机构审查委员会(IRB)审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。PD-1101 1b期临床试验VY-AADC(NBIB-1817)和PD-1102第一阶段试验，探索交付VY-AADC(NBIB-1817)使用后弹道在多个地点进行，因此受到这些当局的监督。如果试验方案被修改，这些试验将需要由各自的机构IRBs重新审查。对于任何新的临床试验方案，包括Restore-1阶段2临床试验方案，都适用相同的流程和问题。

我们或其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的审批要求。同样，EMA和欧盟内个别国家的地方卫生当局可能会发布关于基因治疗药物的临床开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。EMA和美国联邦和州一级的机构都表示有兴趣进一步监管新的生物技术，包括基因疗法。此外，基因治疗产品被认为是转基因生物或转基因产品，在每个国家都有这样的监管。转基因产品类型的指定以及随后的处理和处置要求可能因国家而异，在整个欧盟也是不同的。满足每个特定国家的要求并获得在这些国家开始临床试验的批准，可能会导致临床试验的启动、进行或完成的延迟。包括亚太地区在内的世界其他地区也可能面临类似的问题。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。除其他事项外，我们已要求fda提供反馈，包括VY-AADC(NBIB-1817)以及我们提出的关键方案的设计。2018年全年，我们与FDA进行了多次互动，并收到了某些需要进一步澄清的书面反馈。2018年12月，我们与FDA举行了B型会议，讨论了以下项目的总体发展和关键计划VY-AADC(NBIB-1817)。关于我们的Neurocrine合作协议，我们同意将赞助商VY-AADC P给Neurocrine的程序，这要求相关的研究新药或IND申请转移到Neurocrine。过渡过程需要向美国食品和药物管理局提交更多的监管文件并进行审查。. 我们收到了FDA的书面反馈，包括FDA的指导意见

在B型会议期间收到的，建议在帕金森氏症等疾病中进行两个充分和良好控制的临床试验。根据从FDA收到的反馈，我们和Neurocrine已经修改了Restore-1临床试验方案，以支持VY-AADC未来的注册申请(NBIB-1817)在美国用于治疗帕金森氏症。方案修改包括将计划的入选患者从之前计划的42名患者增加到大约85名，未来参加试验的患者将以2：1的比例随机分配到VY-AADC(NBIB-1817)或安慰剂手术，与之前的1：1随机比较。我们可能从fda得到的任何进一步指导都可能导致对临床的进一步修改。VY-AADC(NBIB-1817)协议和协议中的额外成本或延迟VY-AADC P程序。

我们计划继续寻求FDA的指导，并将其纳入我们正在进行的每个潜在临床候选患者的开发计划中，包括VY-AADC(NBIB-1817)我们与Neurocrine在这方面进行了合作。如果我们未能咨询监管机构或征求监管机构的指导，或无法从监管机构获得足够频繁或详细的指导，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。由于监管审批过程增加或延长以及对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们或我们的合作者造成负面影响’能够及时完成临床试验并将我们当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能说明晚期临床试验的有效性。

我们所有的候选产品都处于早期开发阶段。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。我们的候选产品可能无法在临床前测试或临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在早期的临床前研究或临床试验中显示出了令人振奋的结果。此外，临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。同样，临床试验产生的中期结果不一定能预测最终结果，一项已完成的临床试验的结果可能不会在随后的类似研究设计的临床试验中重复。我们的一些临床试验，包括1b期临床试验和单独的1期临床试验，探索将VY-AADC(NBIB-1817)使用后轨迹(分别为PD-1101和PD-1102)的研究是在较小的患者群体中进行的，并且不是盲法或安慰剂对照，因此很难预测我们在此类试验中观察到的有利结果是否会在更大和更先进的临床试验中持续或重复。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。

通过临床前研究和临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。如果更多的患者没有体验到阳性结果，如果这些结果不可重现，或者如果我们的产品随着时间的推移活性减弱，我们的产品可能不会获得EMA或FDA的批准。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会因为很多因素而遇到监管延误或拒绝，包括在产品开发期间监管政策的变化。如果不能通过在更大患者群体的晚期临床试验中证明我们产品的安全性和有效性来确认早期试验的有利结果，可能会损害我们的业务，我们可能永远不会成功实现商业化或创造产品收入。

壳核的剂量和覆盖率VY-AADC(NBIB-1817)1b期临床试验、单独的1期临床试验和Restore-1 2期临床试验与之前由其他方进行的临床试验中壳胺的剂量和覆盖率不同。在Restore-1第二阶段临床试验中选择的最大载体基因组总剂量可能不能证明VY-AADC(NBIB-1817)在Restore-1阶段2临床试验中，或在计划中的Restore-2阶段3试验中。任何未能证明安全性或有效性的决定都可能导致在任何后续的临床试验中修改壳胺的剂量和/或覆盖范围，这样的决定可能会导致延迟实现市场授权，或者可能导致限制或完全终止该计划。.

我们的一些合作者的临床试验结果受到了在临床试验设计之前没有完全预料到的因素的负面影响。例如，在AAV2-AADC的第一阶段临床试验中观察到的一些临床反应的大小与以前的帕金森病外科治疗中观察到的安慰剂效果相似。因此，我们不能依赖之前的第一阶段试验的结果作为治疗效果的指标。VY-AADC(NBIB-1817)。我们和Neurocrine认为，为了增加临床受益的可能性，输液的剂量和体积VY-AADC(NBIB-1817)应该进行优化，以大幅增加壳核的覆盖率，壳核是大脑的目标区域VY-AADC(NBIB-1817)。然而，目前还不可能知道我们是否正在优化这些参数，因此，我们是否能够实现壳核的充分覆盖和临床益处是不可能的。

PD-1101 1b期临床试验VY-AADC(NBIB-1817)结合了几个设计特点，试图增加壳核的覆盖面积，特别是后壳核。我们使用了更大的输液量和更高剂量的VY-AADC(NBIB-1817)，我们使用ClearPoint^®为外科医生提供实时、术中磁共振成像或MRI辅助的系统VY-AADC(NBIB-1817)给病人的。

在PD-1102的1期临床试验中，我们使用了后部或后部的分娩方式VY-AADC(NBIB-1817)与前述1b期临床试验的第1至3期队列中使用的经额或头顶给药方法相比，这种方法更容易进入壳核。后路入路能更好地对齐输液VY-AADC(NBIB-1817)利用壳核的解剖结构，潜在地减少了总的手术时间，并增加了壳核的总覆盖率。行政管理VY-AADC(NBIB-1817)这种后路手术到目前为止耐受性良好，没有严重不良反应或SAE的报道。

由于第一阶段临床开发中使用的技术的性质，以及许多可以改变的变量，这项试验产生的数据可能不能提供统计上显著或持久的临床益处的证据。例如，医生可能会在输液过程中使用套管，也就是不同长度的小管，或者可能使用不同的输液速度或输液角度。这些差异可能会影响VY-AADC(NBIB-1817)最终到达壳核，导致高度可变的结果。同样，到目前为止，我们对后置分娩入路的经验有限，我们已经选择该入路作为Restore-1期2临床试验的首选手术给药途径。此外，使用后侧入路可能不会产生临床上优于经额入路的结果。

对于Restore-1阶段2临床试验，我们选择了最高2.5x10的剂量¹²载体基因组作为最大双侧总剂量。考虑到使用杆状病毒系统产生的后部轨迹和载体给药的体积较大，这一剂量水平介于1b期试验的队列2和3中给药的最大总载体基因组剂量之间。我们以前没有在临床试验中评估过这个剂量水平。为了达到安全性、一级和二级疗效终点，为Restore-1期2临床试验选择的剂量浓度和体积可能会被修改，无论选择的剂量浓度和体积如何，我们可能永远不会达到预期的安全性和有效性结果。

Restore-1阶段2试验是一项随机、双盲、安慰剂手术对照试验，计划招募大约85名患者参加，这些患者被诊断患有帕金森氏症至少四年，对口服药物没有足够的反应，根据一份经过验证的自我报告的患者日记，他们白天至少有3个小时的休息时间。患者将被随机分为2：1至VY-AADC(NBIB-1817)或安慰剂手术。患者资格标准和方案设计，包括试验中的患者总数和

接受治疗的病人人数VY-AADC(NBIB-1817)或安慰剂，在试验过程中可能会随着招募挑战、临床患者评估、数据收集、统计分析修改和其他因素(如迄今对临床试验方案的修改)而发生变化。

Restore-1阶段2临床试验的主要疗效终点是从基线到12个月的平均改善，没有麻烦的运动障碍，或者是良好的准时，根据一份经过验证的自我报告的患者日记在12个月时与安慰剂相比衡量。次要终点包括美国帕金森氏病评定量表(UPDRS-II，-III评分)、帕金森病问卷(PDQ-39)中的日记休息时间、其他运动功能和生活质量测量，以及由临床总体印象(CGI)评分改善的参与者比例衡量的患者的整体功能。该试验还将从非运动症状量表(NMSS)中测量非运动症状，以及安全性。主端点和次端点可以在试验期间根据协议设计的变化进行调整。

在Restore-1第二阶段临床试验期间收集的生物标记物数据将包括壳核覆盖范围的测量，壳核是大脑的特定区域VY-AADC(NBIB-1817)，并使用Fluodopa F-18通过正电子发射断层扫描(PET)测量壳核中AADC酶的表达和活性。患者每日口服左旋多巴和相关药物剂量的变化也将被记录下来。

我们计划继续寻求FDA的指导，并将其纳入我们的临床试验计划。我们目前正在评估FDA的书面反馈，包括B型会议的指导意见，以便对大量患者(如帕金森氏症)进行两项充分和良好控制的临床试验。与FDA关于Restore-1和Restore-2临床试验计划的额外互动可能会导致当前计划的改变。

此外，在Restore-1阶段2临床试验和计划中的Restore-2阶段3临床试验中，我们正在对我们的AAV基因治疗载体使用不同的制造工艺。我们已经开始生产VY-AADC(NBIB-1817)使用我们的杆状病毒/Sf9系统，而不是在HEK 293细胞中制造，HEK 293细胞用于一期临床试验。我们已经进行了研究，以证明当前版本和新版本之间的可比性。然而，帕金森氏病的Restore-1期2临床试验和计划中的Restore-2期3临床试验的结果可能与1b期(PD-1101)或基于使用的单独的1期临床试验(PD-1102)的结果不同VY-AADC(NBIB-1817)使用我们的杆状病毒/Sf9系统生产，而不是使用HEK 293细胞。

我们未来可能并打算在美国以外的地点对候选产品进行临床试验，FDA可能不会接受在这些地点进行的试验数据。

到目前为止，我们只在美国进行了临床试验。然而，我们未来可能会选择进行一项或多项临床试验，或者将地点包括在美国以外的当前或未来临床试验中。我们可能会将国际站点纳入Restore-1阶段2临床试验。国际足联赞助商的转让VY-AADC PNeurocrine的程序要求Neurocrine在任何国际地点都是Restore-1阶段2临床试验的赞助商。任何赞助过渡都可能需要向监管官员提交额外的监管文件并进行审查，并可能导致启动Restore-1阶段2临床试验和在这些国际网站招募患者方面的额外成本或延迟.

虽然FDA可能会接受来自美国以外地点或临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须经过精心设计，并由合格的研究人员按照道德原则进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验或试验地点受适用的当地法律约束，但FDA是否接受数据将取决于其确定试验或试验地点是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受来自美国以外的任何试验或试验地点的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。

进行国际临床试验或使用国际试验场地所固有的其他风险包括：

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外国监管要求可能会限制或限制我们进行临床试验的能力；

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遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的行政负担，包括对药品和生物技术产品和治疗的监管；

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由于医疗服务或文化习俗的差异，入选患者未能遵守临床规程或对临床数据的收集和评估不足；

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外汇波动；

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相关司法管辖区对知识产权的保护减弱或丧失；以及

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与外国有关的政治和经济风险。

我们可能会在临床前研究或临床试验的开始、登记或完成过程中遇到重大延迟或困难，或者可能无法展示出令相关监管机构满意的安全性和有效性，这可能会阻止我们及时将当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)。

在获得监管部门批准销售我们当前和未来的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品的安全性和有效性。要进行临床试验，我们必须首先完成临床前试验和研究，以支持IND申请或其他司法管辖区的类似申请。我们不能确定我们的临床前测试和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或美国以外的类似监管机构是否会接受我们计划中的临床计划，或者我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持我们临床前计划的进一步发展。

我们在临床试验方面的经验非常有限。国际足联赞助商的转让VY-AADC PNeurocrine的程序要求Neurocrine在任何地点都是Restore-1期2临床试验的赞助商. 任何赞助过渡都可能需要向FDA、欧盟或其他监管官员提交额外的监管文件并进行审查，并可能导致在这些地点启动Restore-1阶段2临床试验的额外成本或延迟.

米非司酮的Restore-1期2期临床试验VY-AADC(NBIB-1817)正在几个地点进行。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。临床试验失败可能发生在测试的任何阶段。同样，我们未来临床试验的启动可能会有延迟或困难。由于与基因治疗产品相关的额外的监管不确定性，我们没有启动RESTORE-1阶段2临床试验VY-AADC(NBIB-1817)作为帕金森氏症的一种治疗方法，直到我们与OTAT会面，讨论了我们提议的试验设计和整体开发计划。虽然我们已收到OTAT的反馈并将其适当地纳入我们的计划中，但设计的临床试验可能无法实现预期定义的主要临床终点或提供有利的效益风险比来支持生物制品许可证申请或BLA申请或批准。

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。根据FDA、EMA或其他监管机构的要求，我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或那些具有所需或所需特征的患者，以及时或根本不能完成我们的临床试验。患者登记和试验完成受到许多因素的影响，包括：

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AAV基因疗法治疗神经系统疾病的风险和益处；

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分娩程序的感知风险，例如颅内输液VY-AADC(NBIB-1817);

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对我们的候选产品进行配方更改，这可能需要我们进行额外的临床研究，以便将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来；

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患者群体的大小和识别患者的程序；

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试验方案的设计；

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资格和排除标准；

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对基因治疗载体已有抗体的患者不能参与试验；

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被研究产品候选的感知风险和收益；

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竞争疗法和临床试验的可用性；

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被调查疾病的严重程度；

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对潜在患者进行基因检测的可用性；

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为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；

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患者补偿不足；

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获得并维护患者同意的能力；

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参加试验的患者在试验结束前退出的风险；

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我们有能力找到训练有素的医生来进行这样的临床试验，这对VY-AADC(NBIB-1817)恢复-1阶段2和恢复-2阶段3临床试验，就像我们历史上使用并期望使用的ClearPoint系统一样，该系统仅在美国少数学术医疗中心可用；

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商业化推出的能力V形标签，我们的实时、手术中、与MRI兼容的设备，并培训医生使用该设备进行临床试验；

●

患者参加安慰剂对照试验的意愿；

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医生的病人转介做法；以及

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在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力。

此外，我们计划在美国、欧盟和其他司法管辖区寻求上市批准，这可能要求我们在外国进行临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

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难以建立或管理与临床研究机构或CRO和医生的关系；

●

临床试验的实施标准不同；

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在一些国家缺乏具有足够监管专门知识来审查AAV基因治疗方案的现有小组；

●

我们无法为此类临床试验找到合格的本地合作伙伴或合作者；以及

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遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对制药和生物技术产品和治疗的监管。

如果我们很难招募到足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止一些或所有地方正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

其他可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

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延迟与监管部门或合作者就试验设计达成共识；

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延迟与预期的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议；

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在每个临床试验地点延迟开放临床试验地点或获得所需的IRB或独立伦理委员会的批准；

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由于发生严重不良事件，或在检查了我们的临床试验操作或试验地点，或我们的决定，或监管机构或IRBs因各种原因(包括不遵守监管要求或发现参与者面临不可接受的健康风险)要求暂停或终止临床研究后，监管机构强制实施临床暂停；

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我们、我们的合作伙伴、我们聘请的任何CRO或任何其他第三方未能遵守临床试验方案或法规要求；

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我们、我们的合作伙伴、我们聘请的任何CRO或任何其他第三方未按照FDA的良好临床实践或GCP或欧盟适用的监管指南执行；

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医生未能遵守给药方案导致不同的结果；

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我们候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟，包括与我们签约执行某些功能的第三方的延迟；

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我们的候选产品或进行候选产品临床试验所需的其他材料的供应或质量不足或不充分，包括与商业供应相关的帕金森氏病Restore-1期2临床试验的潜在延迟V形标签;

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延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；

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临床试验地点或患者退出试验的比率高于我们的预期；

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选择需要较长时间的临床观察或结果数据分析的临床终点；

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收到阴性或不确定的临床试验结果；

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与候选产品相关的严重不良事件的发生，这些不良事件被认为超过了其潜在的好处；

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其他发起人进行的同类药物试验发生严重不良事件的；

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需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化；或

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我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高。

任何不能成功完成临床前研究和临床试验的情况都可能给我们带来额外的成本和潜在的延误，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。此外，如果我们对候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与较早版本连接起来。临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或SAE，我们可能会：

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如果我们有能力的话，在获得我们的候选产品的市场批准方面要延迟；

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获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；

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使用包括重大使用或分销限制或安全警告的标签获得批准；

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产品的使用方式可能会发生变化；

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需要进行额外的临床试验以支持批准或接受额外的上市后测试要求；

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让监管机构撤销或暂停对该产品的批准，或以风险评估和缓解战略(REMS)的形式对其分销施加限制；

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需附加警告或禁忌证等标签说明；

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被起诉；或

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我们的声誉受到损害。

我们的候选产品或管理候选产品的流程可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻碍其监管审批，限制其商业潜力，或在任何潜在的市场审批之后导致重大负面后果。

在过去由其他人用非AAV基因治疗载体进行的临床试验中，基因治疗引起了几个显著的副作用，包括报道的白血病和死亡病例。其他潜在的副作用可能包括免疫反应和插入性肿瘤形成，这是一个过程，在这个过程中，插入

在细胞生长或分裂中起重要作用的基因附近的功能基因会导致细胞分裂失控，这可能会增加恶性转化的风险。如果我们的载体显示出类似的不良反应或其他不良反应，我们可能会被要求停止或推迟我们的候选产品的进一步临床开发，或者在批准后将该产品从市场上撤回。例如，在最近发表的一篇关于肝细胞癌患者的综述中，发现一小部分AAV2包含野生型AAV2的完整基因组序列，提示AAV2可能与插入癌的发生有关。

除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也会引起副作用。VY-AADC(NBIB-1817)VY-HTT01将直接注射到大脑中的目标区域和细胞，需要患者接受脑部手术。在加州大学旧金山分校进行的前一期1期临床试验中，有3名患者因接受手术治疗而出血。VY-AADC(NBIB-1817)。在恢复-1期2期临床试验中VY-AADC(NBIB-1817)，我们正在使用ClearPoint系统提供壳核内插管的准确位置，并允许实时的术中MRI来帮助医生可视化分娩VY-AADC(NBIB-1817)在手术过程中，应尽量避免接触壳核，避免特定的血管，以降低出血的风险。到目前为止，ClearPoint系统仅用于有限的基因治疗神经外科手术。在1b期试验中，一名患者经历了两次SAE，肺栓塞或肺内血块，以及相关的心律失常或心律失常，这些被确定与外科手术和长时间不动有关，而不是VY-AADC(NBIB-1817)。在第二阶段和未来的试验中，我们可能会使用V-Tag，这是我们与CLPT共同开发的一种专有的实时、手术中、与MRI兼容的设备。对于用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的VY-SOD102，候选产品计划直接注射到脊髓。这种给药途径的临床数据有限。如果出现与上述手术程序相关的其他副作用，或者在使用ClearPoint系统或V-Tag时遇到问题，我们的临床试验可能会暂停或终止。

如果将来我们无法证明此类副作用是由给药过程或相关程序引起的，或无法充分修改试验方案来解决此类副作用，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症候选产品。对于“击倒”或减少基因表达或其编码蛋白生产的产品，它们对身体其他部位的影响，或“偏离目标”的效应，可能会导致不可预见的毒性。即使我们能够证明未来的任何SAE都不是与产品相关的，并且监管机构没有命令我们停止进一步开发我们的候选产品，这种情况也可能会影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止任何候选产品的临床试验，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保好处大于风险。这样的REMS可以包括，其中包括概述要分发给患者的产品的风险的用药指南，以及向健康护理从业者的沟通计划，或者将该产品的使用限制在受过专门培训的神经外科医生和/或特定中心。此外，最初被认为与临床试验的研究治疗无关的不良事件稍后可能被发现是由研究治疗引起的。如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

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监管部门可以暂停或者撤销对该产品候选产品的审批；

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监管部门可能要求在标签上附加警告；

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我们可能会被要求改变候选产品的给药方式或进行额外的临床试验；

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我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及

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我们的声誉可能会受损。

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

我们可能无法获得我们的任何候选产品的孤儿药物指定或独家经营权，我们为这些候选产品寻求此类指定。如果我们的竞争对手能够获得与我们的候选产品构成相同药物和治疗相同适应症的产品的孤儿药物独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用监管机构的批准。对于我们可能获得孤儿药物指定或独家专利的产品，我们可能无法根据监管机构关于产品“同一性”的决定阻止其他类似产品的批准或上市授权。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)或《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物或生物制品。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物或生物制品的成本。我们收到了FDA的反馈，VY-AADC(NBIB-1817)用于治疗帕金森氏症的药物不符合孤儿疾病的指定标准，因为它在帕金森氏症早期阶段的使用潜力超过了美国20万患者的标准。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧盟，这种疾病的影响不超过每万人中就有5人。此外，被指定为孤儿的产品是用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，并且在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明在开发该药物或生物制品方面的必要投资是合理的。我们收到了孤儿药品委员会的反馈，可能不会被授予孤儿称号VY-AADC(NBIB-1817)这是因为该委员会不会对针对疾病更严重阶段的产品授予此类地位。

一般而言，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这使得适用的监管当局不能批准在该市场排他期内治疗相同适应症的构成相同药物的产品的另一营销申请，但在有限的情况下除外。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们可能会被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果BLA赞助商提交的儿科数据充分回应了FDA对此类数据的书面要求，则美国的专有期可以延长9个月。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场独占，那么在欧盟的专营期可以缩短到六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，孤儿药物的排他性可能会被撤销。

我们相信，我们目前的所有项目都有资格获得孤儿药物指定资格，但以下情况除外VY-AADC(NBIB-1817)治疗帕金森氏症。2019年3月15日，我们收到FDA的通知，VY-HTT01，一种AAV基因疗法，含有编码靶向亨廷顿蛋白信使RNA的microRNA的转基因，已被批准用于治疗亨廷顿病的孤儿药物指定。即使我们获得了候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物或生物制品可能会被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物或生物制品不是相同的药物或生物制品，或者在临床上被证明更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准另一种药物或生物制品治疗相同的疾病。特别值得一提的是，

在基因疗法的背景下，什么是孤儿药物排他性的“同一药物”的概念仍然在变化，FDA最近发布了指导意见草案，建议不会仅仅因为转基因或载体的微小差异就认为两种基因治疗产品是不同的药物。在欧盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

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第二申请人可以在其申请中证明，其药品虽然与已获授权的孤儿药品相似，但更安全、更有效或临床效果更好；

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原孤儿药品上市授权书持有人同意再次申请孤儿药品的；

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持有原孤儿药品上市授权书的，不能供应足量的孤儿药品。

即使我们为候选产品寻求FDA、欧盟委员会或其他监管机构的孤儿药物指定，也不能保证监管机构会批准这种指定。此外，将我们的任何候选产品指定为孤儿药物并不能保证任何监管机构最终会批准该候选产品或阻止其他产品因适用监管机构关于产品“相同”的决定而获得上市授权。

2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年重新授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的管理解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项新立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿专营期，无论其临床优势如何。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA为我们的候选产品指定的潜在突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经并可能在未来为我们的一些候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制品，初步临床证据表明，该药物或生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物或生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定这些药物或生物制品不再符合资格条件。

FDA为我们的候选产品指定潜在的再生药物高级疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经并可能在未来为我们的一些候选产品寻求再生医学高级疗法(RMAT)的称号。根据21世纪治疗法案，或治疗法案，有资格获得FDA的RMAT指定的候选产品必须(I)被认为是治疗法案定义的“再生医学疗法”；(Ii)打算治疗、修改、逆转或治愈一种或多种严重或危及生命的疾病或病症；以及(Iii)初步临床证据表明，有可能解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求。基因疗法，包括转基因细胞，导致细胞或组织的持久修饰，可能符合《治疗法》中关于再生医学疗法的定义。

RMAT计划旨在促进此类疗法的有效开发和加速审查。获得RMAT指定的候选产品的新药申请或BLA可能有资格通过(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点或(2)依赖于从大量地点获得的数据，获得优先审查或加速批准。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在的替代物或中间终点。已获得加速批准的RMAT指定并受到批准后要求的候选产品可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、收集更大的验证性数据集或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足这些要求。

2018年6月，FDA批准RMAT指定为VY-AADC(NBIB-1817)帕金森氏病患者运动波动的基因治疗，这对医疗管理是很困难的。这一指定是基于1b期临床试验的数据。

指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的其他候选产品之一符合RMAT指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，FDA稍后可能会决定，获得RMAT指定的候选产品不再符合指定条件。

FDA的快速通道指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以申请FDA快速通道指定。VY-AADC(NBIB-1817)已被FDA授予快车道称号。我们可能会为我们的其他候选产品寻求这样的称号。快速通道指定并不能确保候选产品将获得市场批准或在任何特定时间范围内获得批准。因此，与传统的FDA程序相比，Fast Track产品可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到候选产品临床开发计划数据的支持，它可能会撤销该指定。快速通道指定本身并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

FDA的优先审查指定可能不会带来更快的监管审查或批准过程，而且无论如何，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种没有足够治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是标准的10个月审查期限。我们可能会要求优先审查我们的候选产品。FDA在以下方面拥有广泛的自由裁量权

无论是否授予候选产品优先审查地位，因此，即使我们认为特定候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，与传统的FDA程序相比，优先审查指定并不一定意味着更快的监管审查过程，也不一定会在批准方面带来任何优势。接受FDA的优先审查并不保证在六个月的审查周期内或之后获得批准。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻碍我们获得部分或全部候选产品商业化的批准。如果我们或任何当前或未来的合作伙伴无法获得所需的监管批准，或者延迟获得所需的监管批准，我们或他们可能无法将我们的产品商业化，我们的创收能力可能会受到严重损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销、出口和进口，都受到美国FDA和其他监管机构以及美国食品和药物管理局(EMA)以及其他国家类似监管机构的全面监管。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方CRO来帮助我们完成这一过程。

要获得上市批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得上市批准的过程都是昂贵的；如果需要额外的临床试验，如果完全获得批准，可能需要多年时间，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。例如，在美国，获得美国市场批准的提交费用超过200万美元，未来可能会更高。在开发期间、附加法规或法规的颁布过程中，或在针对每个提交的产品申请的监管审查中，如果营销审批政策发生变化，可能会导致申请审批或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们或任何当前或未来的合作伙伴最终获得的任何营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

此外，2018年7月，我们从FDA设备和放射健康中心(CDRH)获得了我们潜在的递送设备V-Tag的510(K)监管许可。要使该设备可供使用，还需要额外的步骤，包括产品的制造以及符合州和联邦医疗设备的法律法规。我们希望在我们潜在的交付设备的开发和制造中依赖于第三方。例如，2018年5月，我们与CLPT签订了主服务和供应协议，规定CLPT按照我们的要求执行某些制造、供应、开发和服务，包括供应ClearPoint系统和插管设备，以及在V-Tag上进行合作。2019年3月，我们将V-Tag设备的上市前通知(510(K))许可转给了CLPT。CLPT独家负责与V-Tag相关的法规遵从性。

因此，如果我们或任何当前或未来的合作伙伴在获得批准方面遇到延误，或者我们或他们未能获得或保留对我们的候选产品和设备的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力可能会受到严重损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。

即使我们为我们的候选产品获得了任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存和提交安全及其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件或包含可能代价高昂的上市后测试(包括第四阶段临床试验)的要求，以及监控产品质量、安全性和有效性的监督。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA中的规格的情况。FDA的指导意见建议，接受某些类型基因治疗的患者要接受长达15年的潜在不良事件的随访观察。批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构必须持续审查和定期检查cGMP的遵守情况、要求以及遵守BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，或者该监管机构不同意该产品的促销、营销或标签，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。

如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

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发出一封警告信，声称我们是违法的；

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申请禁制令或者处以行政、民事、刑事处罚或者罚款的；

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暂停或者撤销监管审批；

●

暂停任何正在进行的临床试验；

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拒绝批准我们或我们的合作伙伴提交的悬而未决的BLA或类似的国外营销申请或其任何补充申请；

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限制产品的销售或者生产；

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扣押、扣留该产品或者以其他方式要求该产品退出市场的；

●

拒绝允许进出口产品的；

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拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生

可能会抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的业务和财务状况，以及我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。

我们预计，我们的临床前项目将与开发中的各种疗法竞争，包括：

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治疗亨廷顿病的VY-HTT01可能会与RG6042(IONIS-HTTR_x)由罗氏与Ionis制药公司或Ionis合作，WAVE-120101和WVE-120102由浪潮生命科学有限公司与武田药业株式会社合作开发，或武田，由Sangamo正在开发的锌指蛋白疗法

治疗公司与Shire公司合作，UnQure和Spark正在开发基因疗法；

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我们针对帕金森氏病、路易体痴呆和多系统萎缩等共核疾病的α-突触核蛋白计划，可能会与罗氏公司与普罗塞纳公司合作开发的α-突触核蛋白抗体、生物遗传公司与神经免疫股份公司合作开发的α-突触核蛋白抗体、阿斯利康与武田公司合作开发的，以及爱奥尼斯公司与生物遗传公司合作开发的反义寡核苷酸计划展开竞争。

我们还知道有几家公司和机构已经或正在开发与V-Tag竞争的实时、手术中、MRI兼容的设备。1b期、单独的1期后弹道试验和RESTORE-1期2期临床试验的研究人员VY-AADC(NBIB-1817)已经使用并正在使用CLPT的ClearPoint系统。

我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，拥有更多的财务、技术和其他资源，如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的并购，包括最近涉及多家基因治疗公司的交易，可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作协议。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手也可能比我们更快或更早地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，或者可能获得孤儿药物或其他市场独家经营权，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者减少我们临床试验的可注册对象数量，以支持监管机构提交和批准我们的产品。此外，我们的竞争对手开发或获得的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。这些第三方还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点以及为患者注册临床试验方面与我们竞争。

此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多与竞争对手产品相关的专利的有效性和范围方面的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。如果我们不能有效地与潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营就会受到损害。

即使我们获得并保持FDA对我们的候选产品的批准，我们的候选产品也可能永远不会在美国以外获得批准，这将限制我们的市场机会，并对我们的业务产生不利影响。

FDA对美国候选产品的批准并不能确保该候选产品得到其他国家或司法管辖区监管机构的批准，也不能保证得到一个外国监管机构的批准

不能确保获得其他国家的监管机构或FDA的批准。我们的候选产品在美国以外的销售将受到有关临床试验和上市审批的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市，外国的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造和营销。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期限，也可能比美国的要求更繁琐，包括额外的临床前研究或临床试验或生产控制要求。在美国以外的许多国家，候选产品必须单独批准报销，然后才能在该国批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。我们打算向EMA提交营销授权申请，以批准我们在欧盟的候选产品，但根据EMA的意见获得欧盟委员会的批准是一个漫长而昂贵的过程。即使候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会也可能限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或者要求昂贵而耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。美国和欧盟以外的国家的监管机构也有批准候选产品的要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管机构的批准和遵守外国监管机构的要求可能会导致重大延误。, 这将给我们带来困难和成本，并可能延迟或阻碍我们的候选产品在某些国家的推出。

此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。我们任何候选产品的监管审批都可能被撤回。如果我们不遵守监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到损害。

此外，2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，也就是通常所说的英国退欧。经过旷日持久的谈判，英国于2020年1月31日脱离欧盟。根据退出协议，有一个过渡期至2020年12月31日(最长可延长两年)。联合王国和欧洲联盟之间的讨论迄今主要集中在最后确定退出问题和过渡协议上，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定的大纲。还有很多问题有待解决，但首相已经表示，英国不会寻求将过渡期延长到2020年底之后。如果在过渡期结束前没有达成贸易协议，可能会出现重大的市场和经济混乱。首相还表示，英国不会接受与欧盟高度监管结盟。

由于英国医药产品的监管框架(涵盖医药产品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销)源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品和候选产品的监管制度产生重大影响。由于英国退欧或其他原因导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准，都可能迫使我们限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

与第三方相关的风险

到目前为止，我们所有的收入都来自于我们与赛诺菲Genzyme、AbbVie和Neurocrine。我如果任何正在进行的或未来的协作协议被终止，我们的业务财务状况、运营结果和前景都可能受到损害。

2015年2月，我们签署了赛诺菲Genzyme合作协议，以利用我们在神经系统疾病基因治疗方面的综合专业知识和资产。根据赛诺菲Genzyme合作协议，我们收到了大约1.0亿美元的预付款。根据协议，我们授予赛诺菲Genzyme独家许可、开发和商业化(I)帕金森病计划(或VY-AADC计划)、Friedreich共济失调计划(FA计划)、亨廷顿病计划(或亨廷顿计划)以及未来计划(统称为Split Region计划)的前美国权利，并有增量选择权将我们在美国的亨廷顿计划候选产品共同商业化，以及(Ii)全球范围内有权将我们在美国的亨廷顿计划候选产品共同商业化

我们的脊髓性肌萎缩症项目。如果赛诺菲Genzyme已经行使了除VY-AADC计划之外的分割地区计划的选择权，它将被要求向我们支付选择权行使权。在协议开始时，我们有资格在达到指定的监管和商业里程碑后获得总计7.45亿美元的专利使用费，以及根据赛诺菲Genzyme行使其选择权的计划或所选计划候选产品净销售额的百分比进行分级特许权使用费支付。

2019年6月，我们和赛诺菲Genzyme签署了终止协议，终止了赛诺菲Genzyme合作协议或赛诺菲Genzyme终止协议。根据赛诺菲Genzyme终止协议的条款，赛诺菲Genzyme已经放弃了对亨廷顿计划、FA计划和上述未具名的未来计划的独家许可选择权。根据赛诺菲Genzyme合作协议，我们已经解除了根据这些计划提供研发服务的义务。结果，我们获得了亨廷顿项目的全球转播权和美国以外的足协项目转播权。根据Neurocrine合作协议，我们对FA计划的前美国权利又从我们转移到了Neurocrine Biosciences。关于赛诺菲Genzyme终止协议，我们还放弃了根据该协议我们对脊髓性肌萎缩症计划的权利。截至终止日期，我们放弃了获得约40万美元未使用的实物服务的权利，我们放弃了脊髓性肌萎缩症计划的权利，我们不再有权根据赛诺菲Genzyme合作协议从赛诺菲Genzyme获得任何期权付款、监管或商业里程碑付款或特许权使用费。

2018年2月，我们与AbbVie签订了独家合作和期权协议，我们称之为AbbVie Tau合作协议，用于研究、开发AAV基因治疗产品并将其商业化，用于治疗中枢神经系统疾病和其他与tau蛋白在人脑中聚集缺陷或过度聚集有关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。根据AbbVie Tau合作协议的条款，我们收到了6900万美元的预付款，并可能获得期权行使付款、未来发展和监管里程碑付款以及特许权使用费。

根据AbbVie Tau合作协议，我们有义务以勤奋的努力开展研究和开发活动，包括启用IND和第一阶段临床试验活动，这些活动由我们独自承担财务责任。我们与此合作相关的研发活动可能不会成功。我们无法准确预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者这些候选产品是否会获得上市批准。不能保证我们在开发候选产品时不会遇到问题或延迟，也不能保证这些问题或延迟不会导致意想不到的成本，也不能保证任何这样的开发问题都能得到解决。如果AbbVie Tau合作协议在指定的合作期限到期之前决定不行使其一个或多个选择权，则AbbVie Tau合作协议将自动终止。如果AbbVie没有行使其一项或多项选择权，我们将产生巨额研发费用，但不会收到合作项下的任何未来选择权行使、里程碑或特许权使用费付款。

此类研究和开发活动应按照双方商定的计划进行，并由联合治理委员会(JGC)监督。最初，我们在司法人员叙用委员会内拥有最终决定权，但须受指定的限制所规限。然而，如果AbbVie行使其许可证选择权，AbbVie将在JGC内部拥有最终决策权。如果AbbVie行使许可选择权，它还将完全负责与根据协议获得许可的化合物和产品相关的所有开发和商业化活动，并且，在AbbVie的要求下，我们可能被要求全面转移此类化合物和产品的制造工艺。即使AbbVie不行使AbbVie Tau合作协议下的任何选择权，我们也已同意向AbbVie授予永久、独家或非独家(视情况而定)的全球许可，以获得由我们或我们与AbbVie合作开发的某些专有技术和专利权。

AbbVie可能无法有效地管理JGC、获得对我们合作产生的候选产品的批准，或者将所产生的产品商业化或制造。此外，AbbVie与合作相关的目标可能与我们的最佳利益不一致。AbbVie可能会以对我们不利的方式利用其对JGC或其根据AbbVie Tau合作协议许可的知识产权的领导权，或者可能停止、减缓或剥夺合作项下的开发和商业化努力。在任何这样的情况下，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的损害。

2019年1月，我们签订了Neurocrine合作协议，对四个项目进行研究、开发和商业化，其中包括VY-AADC计划、我们的FA计划，以及我们和Neurocrine稍后将确定的两个计划，即Discovery计划。根据协议条款，我们收到了1.15亿美元的预付款，并可能获得未来开发和监管里程碑以及特许权使用费。关于Neurocrine合作协议，Neurocrine还支付了5000万美元作为股权购买我们普通股4179,728股的对价。2019年6月，随着赛诺菲Genzyme合作协议的终止，我们和Neurocrine修改了Neurocrine合作协议，以促进我们从Sanofi Genzyme获得的FA计划的前美国权利转让给Neurocrine。关于这项修正案，我们收到了Neurocrine支付的500万美元。

根据Neurocrine合作协议的条款，在我们根据协议保留的权利的约束下，我们同意与Neurocrine合作，并向我们的某些知识产权授予独家的、有版税的、不可转让的、可再许可的许可，使我们的某些知识产权在(I)VY-ADC计划下，在全球范围内用于基因治疗合作产品的研究、开发和商业化；(Ii)FA计划，在全球范围内用于基因治疗合作产品的研究、开发和商业化；(Ii)FA计划，用于基因治疗合作产品的所有人类和兽医诊断、预防和治疗用途(I)VY-ADC计划，在全球范围内；(Ii)FA计划，基于VY-ADC计划；(Ii)FA计划，用于基因治疗合作产品的研究、开发和商业化我们把这些项目中的每一个都称为神经分泌项目，统称为神经分泌项目。

根据双方同意的开发计划(将由联合指导委员会监督)，除某些例外情况外，我们对每个Neurocrine计划的实施负有运营责任(在每个计划的特定过渡事件之前)，并要求我们使用商业上合理的努力来开发协作产品。Neurocrine已同意根据商定的预算为每个Neurocrine计划承担我们在进行这些活动时产生的所有费用。如果我们违反了我们的发展责任或在某些情况下发生了控制权变更，Neurocrine有权利但没有义务承担此类Neurocrine计划下的活动。

在每个项目发生特定事件时，Neurocrine已同意承担此类项目的开发、制造和商业化活动的责任，并向我们支付未来净销售额的里程碑和特许权使用费。对于VY-AADC计划和FA计划中的每一个，我们可以选择在特定事件发生时共同开发和共同商业化此类计划。如果我们选择行使我们的共同开发和共同商业化选项，我们和Neurocrine已同意达成一项成本和利润分享安排，根据该协议，我们和Neurocrine同意为该项目共同开发和商业化协作产品，并分担其成本、利润和亏损，我们还同意在适用的共同开发和共同商业化协议有效期内放弃某些里程碑和美国净销售额的特许权使用费。如上所述，我们与协作相关的研发活动可能不会成功。Neurocrine可以在终止适用的协作产品首次商业销售之前提供至少180天的提前通知，或者在终止适用的协作产品首次商业销售之后提供至少一年的提前通知，从而完全终止Neurocrine协作协议，或者在每个计划或国家/地区的基础上终止Neurocrine协作协议。如果Neurocrine终止协议，我们将负责与Neurocrine项目相关的所有研究和开发费用，并且不会收到根据Neurocrine合作协议未来的任何里程碑付款或特许权使用费付款。

Neurocrine可能无法成功获得我们合作产生的候选产品的批准，或者无法将所产生的产品商业化或制造。此外，Neurocrine与合作相关的目标可能与我们的最佳利益不一致。关于我们授予Neurocrine的权利，Neurocrine可能会采取对我们不利的行动，也可能会停止、减缓或剥夺其在合作下的开发和商业化努力。在任何这样的情况下，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的损害。

2019年2月，我们达成了一项合作协议，我们称之为AbbVie Alpha-synuclein Collaboration Agreement，用于研究、开发针对α-synuclein的AAV基因治疗产品，并将其商业化，用于帕金森氏症和其他突触核病等适应症。根据AbbVie Alpha-Synuclein合作协议的条款，我们收到了6500万美元的预付款，并可能获得期权行权付款、未来发展和监管里程碑付款以及特许权使用费。

根据协议条款，我们和AbbVie已同意在特定载体抗体化合物或研究化合物的研究和开发方面进行合作。我们有义务进行针对构建一个或多个编码AbbVie指定抗体的病毒载体的研究活动。我们有义务以勤奋的努力进行抗体工程和其他研究活动，以创造研究性化合物，并开发含有或由此类研究性化合物组成的候选产品，我们称之为候选产品。我们完全负责研究期间的费用和费用。在研究期的特定时间内，艾伯维可能会行使其独家开发选项中的一个或多个，以选择最多四种研究化合物及其相应的候选产品进入开发期。如上所述，我们与协作相关的研发活动可能不会成功。如果AbbVie决定在指定的合作期限到期之前不行使其一个或多个选择权，则AbbVie Alpha-synuclein合作协议将自动终止。如果AbbVie没有行使其一项或多项选择权，我们将产生巨额研发费用，但不会收到合作项下的任何未来选择权行使、里程碑付款或特许权使用费。

此类研究和开发活动应按照双方商定的计划进行，并由JGC监督。最初，我们在司法人员叙用委员会内拥有最终决定权，但须受指定的限制所规限。然而，如果AbbVie行使其许可证选择权，AbbVie将在JGC内部拥有最终决策权。如果AbbVie行使许可选择权，它还将完全负责与根据AbbVie Alpha-synuclein协作协议获得许可的化合物和产品相关的所有开发和商业化活动，并且，在AbbVie的要求下，我们可能被要求全面转移该化合物和产品的制造工艺。即使AbbVie不行使AbbVie Alpha-synuclein合作协议项下的任何选择权，我们也已同意向AbbVie授予永久、独家或非独家(视情况而定)的全球许可，以获得由我们或我们与AbbVie共同开发的某些专有技术和专利权，这些专有技术和专利权是由我们和AbbVie合作开发的。

AbbVie可能无法有效地管理JGC、获得对我们合作产生的候选产品的批准，或者将所产生的产品商业化或制造。此外，AbbVie与合作相关的目标可能与我们的最佳利益不一致。AbbVie可能会以对我们不利的方式利用其对JGC或其根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议许可的知识产权的领导权，或者可能停止、减缓或剥夺合作项下的开发和商业化努力。在任何这样的情况下，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的损害。

到目前为止，我们只使用ClearPoint系统来交付我们的候选产品。虽然未来可能会使用其他交付设备，但ClearPoint系统或ClearPoint系统制造商的任何问题都可能导致我们某些候选产品的开发和商业化延迟，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们正在使用的外科手术方法VY-AADC(NBIB-1817)在某些方面类似于星展银行使用的立体定向方法。我们方法的一个主要区别是能够帮助医生可视化交付VY-AADC(NBIB-1817)使用实时、术中磁共振成像扫描(或MRI成像)对壳核进行检查，以避免特定的血管，从而潜在地降低手术过程中出血的风险，并最大限度地扩大壳核的覆盖面。

1b期临床试验、单独的1期后弹道试验和Restore-1期2临床试验的研究人员VY-AADC(NBIB-1817)已经使用并正在使用称为ClearPoint系统的实时、术中MRI成像系统。ClearPoint系统由CLPT制造。并不是美国所有的神经外科单位都使用ClearPoint系统，而且可能使用与实时MRI成像不兼容的其他神经导航系统。我们和Neurocrine打算在Restore-1阶段2临床试验中的某些位置使用ClearPoint系统，并可能选择在未来的临床试验中使用它VY-AADC(NBIB-1817)以及任何其他直接注射到大脑的候选产品。因此，ClearPoint系统的任何问题，如发现使用ClearPoint系统导致不良事件或产品召回，或ClearPoint系统制造商CLPT的问题，如破产或由于缺乏盈利能力而决定停止生产该系统，都可能推迟我们某些候选产品的开发或商业化，包括维-

AADC(NBIB-1817)，因为目前没有其他的ClearPoint系统制造商。在美国以外，ClearPoint系统并没有在神经外科部门广泛使用或使用。

我们已经开发了V-Tag，作为我们自己的实时、术中设备，它与MRI成像兼容，并可以与其他神经导航系统一起使用VY-AADC(NBIB-1817)以及其他外科手术。我们相信，我们从交付过程中获得的经验VY-AADC(NBIB-1817)在我们到目前为止的临床试验和我们开发V-Tag的工作中，可能会为我们的亨廷顿计划和其他项目提供AAV基因治疗。2018年7月，我们从CDRH获得了V-Tag的510(K)监管许可。要使该设备可供使用，还需要其他步骤，包括产品的制造以及符合州和联邦医疗设备的法律法规。

我们希望在我们潜在的交付设备的开发和制造中依赖于第三方。2018年5月，我们与中兴通讯就包括V-Tag在内的设备开发和制造签订了主服务和供应协议。该协议规定CLPT执行某些制造、供应、开发和其他服务，包括供应ClearPoint系统和插管装置。2019年3月，我们将V-Tag设备的上市前通知(510(K))许可转移给了CLPT，并将与CLPT就该设备的制造和临床供应进行合作。

截至2019年12月31日，CLPT报告现金和现金等价物为570万美元，初级担保债务总额约为210万美元，还报告截至2019年12月31日的年度净亏损550万美元。中电集团披露，它的运营收入不足以为其活动提供资金，它的运营资金依赖外部来源，而且中电集团存在无法获得必要融资以继续运营的风险。2019年4月，CLPT还承认，其审计师在其关于CLPT截至2018年12月31日的年度合并财务报表的报告中，对CLPT作为一家持续经营的企业继续存在的能力表示了极大的怀疑。2020年1月，ClearPoint Neuro宣布，它已经完成了与PTC治疗公司和Petrichor Opportunities Fund I LP的1750万美元融资。即使有了这项战略投资，ClearPoint Neuro也可能无法保持足够的资金来继续运营，并长期履行我们与ClearPoint Neuro达成的协议规定的义务。如果CLPT或CLPT的任何潜在继任者不能履行我们与CLPT达成的协议下的义务，如果我们不能为ClearPoint系统或V-Tag的供应做出适当的替代安排，ClearPoint系统和V-Tag在我们的临床试验中的使用可能会受到不利影响，我们的临床试验，包括Restore-1阶段2临床试验，可能会被推迟。在这种情况下，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到实质性的损害。

我们未来可能会寻求与其他第三方进行合作。如果我们无法进行这样的合作，或者如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们未来可能会寻求进行更多协作，包括销售、营销、分销、开发、许可和/或更广泛的协作协议。我们可能的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司、生物技术公司和医疗器械制造商。然而，我们可能无法以有利的条件或根本不能进行额外的合作。我们从协作中创造收入的能力将取决于我们和我们的合作者成功履行这些安排中分配给我们每个人的职能的能力。此外，我们的合作者可能有能力放弃研究或开发项目并终止适用的协议。此外，在我们的合作者负责的任何临床试验中，如果结果不成功，可能会损害公众对我们基因治疗平台的看法和前景。

我们与当前或未来任何合作伙伴的关系可能会带来几个风险，包括以下风险：

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合作者在决定他们将应用于这些合作的努力和资源的数量和时间方面有很大的自由裁量权；

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合作者可能未按预期或期望履行其义务；

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作为这些合作的一部分进行的临床前研究和临床试验可能不会成功；

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合作者不得对获得监管部门批准的任何候选产品进行开发和商业化，也不得基于临床前研究或临床试验结果、合作者战略重点的变化或可获得的资金或外部因素(如收购)选择不继续或续订开发或商业化计划；

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合作者可以推迟临床前研究和临床试验，为临床前研究和临床试验提供资金不足，停止临床前研究或临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床前研究或临床试验，或要求新的候选产品配方用于临床前研究或临床试验；

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我们可能无法访问或可能被限制披露有关正在合作开发或商业化的候选产品的某些信息，因此，向我们的股东告知该候选产品的状态的能力可能有限；

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合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化；

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与我们合作开发的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品竞争，这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化；

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对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分销权利并获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销任何此类候选产品；

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与合作者的分歧，包括对任何候选产品的专有权、合同解释或首选开发过程的分歧，可能导致该候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能导致我们对该候选产品承担额外的责任或费用，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；

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合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能会使用我们的专有信息，从而招致可能危害或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；

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在根据我们的合作开发的知识产权的所有权或发明权方面可能会出现争议；

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合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；

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我们的合作协议条款可能会限制我们与其他第三方建立某些关系，从而限制我们的选择；以及

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为了合作者的方便，我们可能会终止合作，如果终止，我们可能需要筹集更多资金，以进一步开发或商业化适用的候选产品。

协作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们的合作不能成功地开发产品并将其商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金，也不会收到合作下的里程碑或特许权使用费付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。此外，根据其对我们的合同义务，如果我们的合作者参与业务合并，可能会弱化或终止任何经我们许可的候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商界和金融界的看法可能会受到不利影响。本定期报告中描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动。

在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们能否与任何未来的合作者达成最终的合作协议，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及建议的合作者对几个因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选对象产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性(如果存在对此类所有权的挑战而不考虑挑战的是非曲直)，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。根据未来的许可协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者签订特定条款的协议。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和承担开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条款或根本无法获得的。如果我们不能达成合作，没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也无法继续开发我们的基因治疗平台。如果我们向候选产品授予权利，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

我们一直依赖，我们预计将继续依赖第三方来进行、监督和监督我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，我们的业务可能会受到损害。

我们希望依靠CRO、临床试验地点和其他供应商来确保我们的临床前研究和临床试验能够正确和及时地进行。我们还可能聘请第三方(如临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员)进行或协助我们的临床试验或其他临床前和临床研发工作。虽然我们会就他们的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响将是有限的。我们将只控制我们第三方服务提供商活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是根据适用的方案、法律、法规和科学标准进行的。我们对这些第三方的依赖并不能免除我们的监管责任。例如，阿斯利康的1b期临床试验VY-AADC(NBIB-1817)和单独的第一阶段试验，探索交付VY-AADC(NBIB-1817)使用后弹道在几个位置进行。我们预计将在20多个临床试验地点进行Restore-1阶段2临床试验，包括神经外科和神经科患者转诊地点。如果任何地点终止临床试验，我们将被要求找到另一方进行任何新的试验。我们可能无法找到新的团体来对我们的候选产品进行新的试验，或者为此类试验获得我们的候选产品或AAV载体的临床供应。如果我们

选择将目前由我们的第三方服务提供商执行的与进行我们的临床前研究或临床试验相关的部分或全部活动内部化，或者如果由于服务提供商终止我们的关系而要求我们这样做，则我们可能需要采购更多的技术和人员来执行相关活动。我们将部分或所有相关活动内部化的努力可能不会成功，无论是在期望的时间表上，还是完全不成功。

我们和我们的第三方服务提供商必须遵守FDA的良好实验室操作规范(GLP)和实施、记录和报告启用IND的临床前研究和临床研究结果的GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求在规定的时间内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和实验室来执行这些GLP和GCP，FDA可能会在这些实验室确定我们的临床试验不符合GLP或GCP。如果我们、我们的合作者或我们的第三方服务提供商未能遵守适用的GLP或GCP，在我们未来的临床前研究或临床试验中产生的临床前或临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准相关的IND或市场应用之前进行额外的临床前研究或临床试验。此外，我们未来的临床试验将需要足够数量的患者来评估我们候选产品的安全性和有效性。因此，如果我们、我们的合作者或我们的第三方服务提供商未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者，我们可能需要重复此类临床前研究或临床试验，这将延误监管审批过程。不遵守规定还可能导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

我们的第三方服务提供商不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否在我们的临床和非临床项目上投入了足够的时间和资源。这些第三方服务提供商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们的第三方服务提供商未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床前或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床前研究或临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，或无法成功将我们的候选产品商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

与制造业相关的风险

基因疗法及其伴随的诊断方法是新颖、复杂且难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。

基因治疗产品的制造在技术上很复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的可获得性。为了满足我们目前和计划中的未来试验的要求，我们开发了一个专有的制造平台，为AAV的生产提供了一个健壮和可扩展的流程。我们正在使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，这是一种在昆虫来源的细胞中大规模生产AAV基因治疗载体的技术。该过程已经成功地转移到我们的合同制造组织，在那里它被用于根据FDA当前的良好制造实践(CGMP)制造临床材料。我们还建立了现场最先进的工艺研究和开发设施，以便能够在实验室规模制造高质量的AAV基因治疗载体。

我们目前与第三方签订合同，生产我们的节目材料。我们目前正在评估我们的制造能力，虽然我们目前还没有自己的临床或商业规模的制造，但我们可能会选择建立这些能力。使用合同制造和依赖协作合作伙伴相对具有成本效益，并且消除了我们在开发初期对制造设施和额外员工进行直接投资的需要。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有制造和质量经验的人员来监督我们的合同制造商。

到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了我们对计划材料的制造要求。我们希望第三方制造商能够提供足够数量的我们的计划材料，以满足预期的临床试验规模需求。为了满足我们对商业制造的预期需求，我们目前与之合作的第三方可能需要扩大他们的生产规模，或者我们将需要寻找替代供应商。我们相信，我们的计划材料有其他供应来源，可以满足我们的临床和商业需求，尽管我们不能确定，如果有必要，确定并与这些来源建立关系不会导致重大延误或材料额外成本。

到目前为止，我们的第三方制造商已经达到了我们计划材料的质量标准。药品制造商必须遵守严格执行的cGMP要求、州和联邦法规，以及适用的外国要求。如果我们或我们的合同制造组织未能遵守或记录此类法规要求，可能会导致我们临床研究项目材料的延迟或中断。如果我们或我们的制造商不遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。我们未来可能依赖他人生产我们的候选产品，这也可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的获得监管批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物制品本来就很难制造。我们的项目材料是使用技术复杂的工艺制造的，需要专门的设备和设施，高度特定的原材料、电池和试剂，以及其他生产限制。这些原料、电池和试剂中有几个是由有限数量的供应商提供的。尽管我们的目标是尽可能有后备物资和原材料、电池和试剂的供应商，但如果我们的主要来源不可用，我们也不能确定它们是否足够。关键原料、细胞系或试剂的短缺或生产过程中的技术问题可能会导致临床开发或商业化计划的延迟。我们使用的原材料组件的制造过程中的任何变化都可能对我们的制造过程造成意想不到的或不利的影响，包括延误。

可能需要配套的诊断设备来诊断遗传病或确定产品中某些成分的患者抗体水平，还可能需要复杂的、技术复杂的制造工艺。如果我们或我们的代工组织未能制造此类诊断或遵守相关法规要求或批准，我们可能会寻求将此类制造流程转移到另一家代工组织。我们可能无法及时或根本不能过渡这样的过程，我们的商业化和开发努力可能会被推迟。

延迟获得对我们或我们的合作者的制造的监管批准流程和设施或中途中断这样的制造业流程可能会推迟或扰乱我们的商业化努力。直到最近，美国还没有一家cGMP基因治疗制造厂获得FDA的批准，可以生产获得批准的基因治疗产品。

在我们可以开始在我们自己的设施或合作者的设施中商业化生产候选产品之前，我们必须获得FDA对我们的制造过程和我们合作者的设施的监管批准。制造授权还必须获得相应的欧盟监管机构的批准。直到最近，美国还没有一家cGMP基因治疗制造厂获得FDA的批准，可以生产获得批准的基因治疗产品，因此，我们获得批准所需的时间还不确定。此外，在我们的任何候选产品获得上市批准之前，我们必须通过FDA和其他相关监管机构对我们或我们的合作者的制造设施进行的审批前检查。为了获得批准，我们需要确保我们的所有流程、方法和设备都符合cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审核。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合cGMP，在我们与这些第三方合作纠正违规或寻找合适的替代供应商时，我们可能会遇到生产延迟或中断的情况。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的过程中，我们有义务花费时间、金钱和精力。

在生产过程中，记录保存和质量控制，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们不遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何产品。

如果不遵守正在进行的监管要求，可能会导致我们暂停生产，或者采取昂贵或耗时的补救措施。

监管部门在批准销售产品后，可以随时对该产品的生产设施进行审计，或者每两年进行一次检查。如果任何此类检查或审核发现未遵守适用法规，或者如果违反产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，则相关监管机构可能要求采取实施成本高昂或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭制造设施。强加给我们的第三方制造商、我们的合作者或我们的任何此类补救措施都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们的第三方制造商、我们的合作伙伴或我们未能遵守适用的cGMP法规，FDA和外国监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准待决的新产品候选申请或暂停或撤销原有的批准。这种情况可能会导致我们的业务、财务状况、经营业绩和前景受到损害。

此外，如果任何第三方制造商的供应延迟或中断，我们的临床或商业材料的供应可能会严重中断。我们已经与我们的合同制造商签订了协议，根据这些协议，我们正在就cGMP制造流程和分析方法进行合作，以生产我们的AAV候选产品。因此，如果我们无法与合同制造商达成协议，为我们的产品计划生产临床或商业材料，或者如果我们与合同制造商的协议终止，我们将不得不寻找合适的替代制造商。这可能会推迟我们或我们的合作者进行临床试验或将我们当前和未来的候选产品商业化的能力。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管部门还可能要求进行额外的试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

我们的产品或候选产品的制造过程中的任何污染，原材料、细胞或试剂短缺，或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划的延误。

鉴于生物制品生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按期生产候选产品的能力产生不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们生产过程中所需的一些原材料来自生物来源。这些原材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

候选产品供应中断或库存损失可能会损害我们的经营业绩和财务状况。

我们的候选产品和产品输送设备采用技术复杂的工艺制造，需要专门的设备、高度特定的原材料和其他生产限制。这些过程的复杂性，以及政府对我们的候选产品和输送设备的制造和储存的严格标准，使我们面临制造风险。虽然发布用于临床试验或商业化的候选产品批次要进行样本测试，但某些缺陷可能要在产品发布后才能发现。此外，工艺偏差或已批准工艺更改的意外影响可能会导致这些中间产品不符合稳定性要求或规范。我们的候选产品和输送装置必须在一定温度范围内无菌环境下储存和运输。如果这些温度和环境

如果条件发生变化，候选产品的剩余货架期和设备的实用性可能会受到损害，或者其有效性和安全性可能会受到负面影响，使其不再适合使用。

制造和分销困难的发生或疑似发生可能会导致库存损失，在某些情况下还会导致产品召回，从而造成声誉损害和产品责任风险。任何发现的问题的调查和补救都可能导致生产延迟、巨额费用、销售损失和新产品发布的延迟。任何成品供应的中断或损失都可能阻碍我们及时分销产品和满足客户需求的能力。任何不可预见的产品储存失败或供应损失都可能推迟我们的临床试验，如果我们的候选产品获得批准，将导致我们的市场份额损失，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

失败为了获得访问或保护与我们的产品或候选产品的制造相关的知识产权可能会导致更改、延迟和/或无法制造此类产品或候选产品。

与生物制品生产相关的知识产权是复杂的。如果我们无法保持对制造技术(如我们的商业秘密)的控制，或者我们无法在足够多的司法管辖区全面保护正在进行的改进，这将影响我们生产用于商业销售的产品或用于临床前测试或临床试验的候选产品的能力，我们的开发时间表和运营时间表可能会受到不利影响。

与我们的业务运营相关的风险

我们在确定或发现其他候选产品的努力中可能不会成功，也可能无法利用可能具有更大商业机会或更有可能成功的计划或候选产品。

我们业务的成功取决于我们识别、开发和商业化通过我们的基因治疗平台产生的候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。虽然VY-AADC(NBIB-1817)如果我们的产品目前处于临床开发阶段，而我们的其他候选产品处于临床前开发阶段，我们可能会因为几个原因而无法确定其他潜在的临床开发候选产品。例如，我们的研究可能无法成功确定潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，可能在商业上不可行于制造，或者可能具有其他可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的特征。

此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻找某些计划或候选产品或后来证明具有更大商业潜力的指示的机会。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。或者，我们也可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们未来的成功取决于我们能否留住管理团队的关键成员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖管理、科学和临床团队主要成员的管理、技术和科学专长，包括总裁兼首席执行官G.Andre Turenne。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议或聘书，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。我们目前没有“密钥”

任何员工的“人身保险”。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标。

为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，对我们的成功也是至关重要的。目前缺乏具有丰富基因治疗经验的熟练个人，这种情况很可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和载体制造在内的对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为很多制药、生物科技公司和学术机构都在争夺拥有类似技能的人。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功，或申请上市批准，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。

如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。我们不能保证我们将来会有足够的资源来管理我们所有的计划项目。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，可能导致显著的额外成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施很可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在每个领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、首席调查员、顾问、合作者和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们采用了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况产生重大影响。, 行动和前景的结果，包括施加巨额罚款或其他制裁。

当前和未来的法律可能会增加我们和任何合作者获得我们候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有许多关于医疗保健系统的法律和法规变更以及拟议的变更，这些变更可能会阻止或延迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们或任何合作者销售我们或他们获得营销批准的任何产品的盈利能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能获得的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。

2010年3月，奥巴马总统将“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)签署为法律，该法案经“医疗保健和教育和解法案”(Health Care And Education Harciliation Act)修订，我们统称为“平价医疗法案”(ACA)。在ACA的条款中，对我们的业务和我们的候选产品具有潜在重要性的条款如下：

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aN年度，不可免赔额对任何制造或进口的实体收取的费用指定品牌处方药与生物代理；代理

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aN提高制造商必须支付的法定最低退税根据医疗补助药品退税计划；

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e扩大医疗欺诈和滥用法律，包括民事虚假索赔法案和联邦反回扣法规，新的政府调查权力和加强对不遵守规定的惩罚；

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a新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意在协商价格的基础上提供50%的销售点折扣;

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e扩展制造商的医疗补助退税责任;

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e扩大医疗补助计划的资格标准；

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扩展了有资格享受公共卫生折扣的实体服务药品定价程序；

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nEW要求报告与医生和教学医院的某些财务安排；

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a每年报告制造商和分销商向医生提供的药品样本的新要求；以及

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a以患者为中心的新理念结果研究所将监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，同时为此类研究提供资金。

此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)和2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)，该法案从2013年开始，导致向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额从2013年开始每财年最多减少2%，由于随后对该法规的立法修订，该法案将一直有效到2025年，其中包括减少向几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府追回向提供者多付的款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，

审查定价和制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，并改革政府对药品的计划报销方法。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何批准的产品而获得的报销水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》的颁布，美国国会废除了《个人强制令》。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。此外，从1月1日起永久取消2020年联邦支出计划，2020年，ACA规定对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，从2021年1月1日起，还取消了健康保险公司税。此外，2018年两党预算法案等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。国会可能会考虑其他立法来取代ACA的内容在下一届国会会议期间。

特朗普政府还采取了行政行动，破坏或推迟ACA的实施。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或者以其他方式规避ACA授权的一些医疗保险要求。一项行政命令指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二项行政命令终止了根据ACA向保险公司报销的费用分摊补贴。几个州总检察长提起诉讼，要求阻止特朗普政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官驳回。此外，CMS最近还提出了一些规定这将使各州在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面拥有更大的灵活性，这可能会放松ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向认为欠他们的第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款。这一决定正在接受美国最高法院在本届任期内的审查。这一报销差距对第三方付款人、ACA市场、提供商以及潜在的我们业务的生存能力的影响尚不清楚。

此外，医疗保险和医疗补助中心(CMS)提出了一些法规，将在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面给予各州更大的灵活性，这可能会放松ACA对通过此类市场销售的计划所要求的基本健康福利。2018年11月30日，CMS宣布了一项拟议的规则，该规则将修改Medicare Advantage和Medicare Part D处方药福利规定，以降低计划参与者的自付成本，并允许Medicare计划就某些药物的较低费率进行谈判。除其他事项外，拟议的规则修改将允许Medicare Advantage计划对六类受保护的药物使用预授权(PA)和阶梯疗法(ST)，但某些例外情况下，允许在Medicare B部分药物中实施PA和ST的计划；改变“协商价格”的定义，同时在法规中增加“价格让步”的定义。目前还不清楚我们是否会接受这些提议的改变，如果接受，这些改变将对我们的业务产生什么影响。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向辩称ACA风险走廊付款的第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款

他们被拖欠款项。这一报销差距对第三方付款人、ACA市场、提供商以及潜在的我们业务的生存能力的影响尚不清楚。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。特朗普政府和CMS都表示，这项裁决不会立即生效，2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。特朗普政府最近向上诉法院表示，考虑到这一判决，它不反对下级法院的裁决。目前尚不清楚这一决定以及任何随后的上诉和其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为减税和就业法案的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。特朗普政府和CMS都表示，这项裁决不会立即生效，2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。考虑到这一判决，特朗普政府最近向上诉法院提出申诉，表示不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了该案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认了下级法院的裁决，即ACA的个人授权部分违宪，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对ACA的条款进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝迅速审查这一决定。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议的州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议的州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。在联邦层面，国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。例如，2018年5月11日，特朗普政府发布了降低药品价格的计划。根据这一行动蓝图，特朗普政府表示，卫生与公众服务部将：采取措施结束制药商操纵监管和专利程序以不公平地保护垄断；推进生物仿制药和仿制药以促进价格竞争；评估将价格纳入制药商的ADS以加强价格竞争；通过澄清保险公司和制药商之间共享信息的政策来加快获得新药并降低其成本；通过扩大联邦医疗保险和医疗补助计划的基于结果的支付来更多地依赖基于价值的定价来避免过度定价；努力检查哪些联邦医疗保险B部分药物可以通过D部分计划以较低的价格进行谈判, 并改进B部分竞争性收购计划的设计；更新联邦医疗保险的药品定价仪表板，以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括“恶作剧规则”，防止药剂师告知患者何时可以通过不使用保险减少自付费用；并要求D部分计划成员提供计划付款、自付支出和药品价格上涨的年度报表。此外，2019年12月23日，特朗普政府公布了一项拟议的规则制定，如果最终敲定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供FDA审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康和安全构成额外风险，并可为消费者节省大量成本。与此同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口自己批准在其他国家销售的FDA批准的药物(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区性的

医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最后，还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市审批(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们和任何合作者受到更严格的产品标签和上市后测试及其他要求。

根据治疗法案和特朗普政府的监管改革倡议，FDA的政策、法规和指导意见可能会被修改或撤销，这可能会阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准，这将影响我们的创收能力。

2016年12月，《治疗法案》签署成为法律。《治疗法案》(Cures Act)的目的之一是使药品监管现代化，并刺激创新，但其最终实施情况尚不清楚。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能会影响我们的商业和行业。也就是说，特朗普政府已经采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令，这可能会对FDA从事常规监管和监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。FDA人手不足可能会导致FDA的响应延迟，或导致其审查提交或申请、发布法规或指导、及时或根本不能实施或执行监管要求的能力出现延误。此外，2017年1月30日，特朗普总统发布了一项行政命令，适用于包括FDA在内的所有执行机构，其中要求，对于2017财年将发布的每一份拟议规则制定或最终法规通知，该机构应确定至少两项现有法规将被废除，除非法律禁止。这些要求被称为“二送一”条款。这项行政命令包括一项预算中立条款，要求2017财年所有新法规(包括被废除的法规)的总增量成本不超过零，但在有限情况下除外。2018财年及以后, 行政命令要求各机构确定法规，以抵消新法规的任何增量成本，并近似计算与每个新法规或已废除法规相关的总成本或节省的成本。在2017年2月2日OMB内部的信息和监管事务办公室发布的临时指导意见中，特朗普政府表示，这两个为一的规定可能不仅适用于机构法规，也可能适用于重要的机构指导文件。此外，2017年2月24日，特朗普总统发布行政命令，指示每个受影响的机构指定一名机构官员担任“监管改革官员”，并成立一个“监管改革特别工作组”，以执行有关审查联邦法规的二合一条款和其他先前发布的行政命令，但很难预测这些要求将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些行政行动限制了FDA在正常过程中从事监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

我们可能直接或间接地受到联邦、州和外国医疗法律法规的约束，包括欺诈和滥用法、虚假申报法以及健康信息隐私和安全法。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，遵守各种联邦和州法律和法规，包括但不限于联邦“反回扣法令”、联邦“民事和刑事虚假索赔法案”，以及“医生支付阳光法案”。这些法律将影响我们提议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私法的约束。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括但不限于：

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联邦反回扣条例“，除其他事项外，禁止个人和实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或回报个人推荐或购买、推荐、租赁或提供联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)下可报销的物品或服务。这项法规被解释为适用于一方面是制药制造商，另一方面是处方者、购买者和处方管理人之间的安排。此外，ACA还修改了联邦反回扣法规的意图要求。个人或实体不再需要对该法规有实际了解或有违反该法规的具体意图；

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联邦民事和刑事虚假报销法和民事货币惩罚法，包括民事虚假报销法，除其他事项外，禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他政府付款人的付款或批准索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。ACA提供的和最近针对药品和医疗器械制造商的政府案件支持这样的观点，即违反联邦反回扣法规和某些营销做法，包括标签外促销，可能牵涉到民事虚假索赔法案；

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1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案，或HIPAA，它制定了额外的联邦刑法，禁止任何人故意和故意执行或试图执行计划，或做出虚假或欺诈性陈述以欺骗任何医疗福利计划，无论付款人是谁(例如，公共或私人)；

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HIPAA，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》(HITECH)及其实施条例修订，并经HIPAA最终总括规则修订，根据HITECH和《遗传信息非歧视法》对HIPAA隐私、安全、执行和违反通知规则进行修改；对HIPAA于2013年1月公布的其他修改，其中对受规则约束的实体(如健康)在未经适当授权的情况下对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求

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联邦透明度法，包括作为ACA一部分的联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以付款的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商，除具体的例外情况外，每年向CMS报告与向医生和教学医院提供的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。此后每个历年的第一天，CMS会在公开的网站上披露该等信息；以及

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州和/或外国法律等同于上述每一项联邦法律，例如可能适用于涉及医疗保健项目或服务的安排和索赔的州反回扣和虚假索赔法律

这些法律包括：向非政府第三方付款人支付费用的州法律；州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或以其他方式转移价值或营销支出有关的信息；州法律要求制药公司遵守制药业自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南；以及规范某些情况下健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而在特定情况下，例如在特定的疾病州，使合规努力复杂化。

由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、合同损害、名誉损害、利润和未来收益减少、监禁以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

欧盟禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励他们开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国2010年《反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

支付给某些欧盟成员国医生的款项必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR一直是并将继续是一个严格且耗时的过程，它已经增加并将继续增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们或我们的合作者可能会因任何欧洲活动而面临罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与在临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们可能面临更大的风险。如果我们不能

如果我们成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

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对我们可能开发的任何候选产品的需求减少；

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收入损失；

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对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

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为相关诉讼辩护所需的大量时间和费用；

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临床试验参与者退出；

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无法将我们可能开发的任何候选产品商业化；以及

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损害了我们的声誉和媒体的严重负面关注。

尽管我们维持产品责任保险的承保金额为每次事故100万美元和总计200万美元，临床测试责任保险的承保金额为每次事故1000万美元和总计1000万美元，但此保险可能不足以覆盖我们可能招致的所有责任。我们预计，每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们都需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果我们、我们的合作者或我们或我们的合作者聘请的任何第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能损害我们业务的费用。

我们、我们的合作者以及我们雇佣的任何第三方制造商都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的产生、处理、运输、处置和暴露的法律法规，以及与职业健康和安全相关的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料或任何其他与工作相关的伤害导致污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们为员工因使用危险材料或其他工伤而受伤而可能招致的某些费用和开支维持一般责任保险和工伤赔偿保险，但该保险可能不足以应付潜在的责任。我们不会为因储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会招致巨额费用，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，对于任何当前或未来的合作者或第三方合同制造商的运营，如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们产品相关的废物，我们可能要对由此产生的任何后果负责。

100

我们的候选产品或产品在制造和供应过程中可能会受到损害、声誉损害或中断。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和混乱。严重或长期的经济低迷，如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。正从严重经济危机中复苏的欧盟尤其如此。疲软或衰退的经济可能会给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

例如，2019年12月，中国和其他国家报告了一种新的冠状病毒株。冠状病毒对我们结果的影响程度将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能出现的有关冠状病毒严重程度的新信息，以及遏制冠状病毒或补救其影响所需的行动等。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及我们目前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、破坏、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们到目前为止还没有遇到任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营或与我们签约的第三方的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息丢失或其他类似中断，而且可能需要花费大量资源才能进行补救。例如，已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还可能面临信息系统和网络中维护的信息(包括员工的个人信息)被盗用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失所造成的风险。外部人员可能试图侵入我们的系统或与我们签约的第三方的系统，或以欺诈手段诱使我们的员工或此类第三方的员工披露敏感信息以访问我们的数据。

随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得更加复杂而持续监测和更新。尽管我们作出了努力，但这些事件发生的可能性仍不能完全消除。尽管我们为可能因网络相关事件而招致的某些费用保有网络风险保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位和市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的信誉可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

2017年的减税和就业法案可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

2017年12月22日，特朗普总统签署了TCJA，使之成为法律，该法案对修订后的1986年美国国税法(Internal Revenue Code)进行了重大修订。除其他事项外，TCJA还包含了对公司税的重大变化，

101

包括将企业税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，将净利息支出的扣除额限制在调整后收益的30%(某些小企业除外)，将净营业亏损的扣除额限制在本年度应纳税所得额的80%，以及取消净营业亏损结转(尽管任何此类净营业亏损可以无限期结转)，对离岸收益进行一次性减税，无论是否取消对外国收入征收的美国税(某些重要的例外情况除外)，立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。尽管降低了企业所得税税率，但TCJA的整体影响并不确定，我们的业务和财务状况可能会受到不利影响。此外，目前还不确定各州将如何应对TCJA。这项税收改革对我们普通股持有者的影响也是不确定的，可能是不利的。我们敦促我们的股东与他们的法律和税务顾问就这项立法以及投资或持有我们普通股的潜在税收后果进行磋商。

我们可能无法利用我们结转的净营业亏损的很大一部分。

截至2019年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为1.752亿美元和1.792亿美元，从2033年开始到期。这些净营业亏损结转可能到期，未使用，无法用于抵消我们未来的所得税负债。根据TCJA，2018年和随后几年发生的联邦净运营亏损可以无限期结转，但此类联邦净运营亏损的扣除是有限的。目前还不确定各州将如何回应TCJA税法。如果我们利用历史净营业亏损结转的能力受到实质性限制，将会有效增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

与我们候选产品商业化相关的风险

我们候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们候选产品的潜在市场。

我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的人数的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们对这些疾病的了解和理解而做出的估计。我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于一系列因素，包括最终标签中包含的诊断和治疗标准(如果被批准用于特定适应症的销售)、医学界的接受度、患者准入以及产品定价和报销。流行率估计往往基于不准确和可能不合适的信息和假设，方法是前瞻性和投机性的。我们在为我们的目标适应症制定估计流行范围的过程中，涉及到从多个来源整理有限的数据。虽然我们相信这些消息来源是可靠的，但我们还没有独立核实数据。因此，我们向美国证券交易委员会(SEC)提交或提交的定期报告和其他报告中包含的患病率估计值应谨慎看待。此外，该等报告所使用的数据及统计资料，包括由这些资料所得出的估计，可能与我们的竞争对手所作的资料及估计有所不同，或与目前或未来由独立来源进行的研究有所不同。

这些数据的使用涉及风险和不确定因素，这些数据可能会根据各种因素而发生变化。我们的估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变我们寻求解决的疾病的估计发病率或流行率。我们在美国、欧盟和其他地方的目标疾病患者数量可能会低于预期，或者可能无法接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，所有这些都会损害我们的运营结果和业务。

如果我们不能建立销售、医疗事务和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何产品收入。

为了成功地将我们的临床开发项目可能产生的任何产品商业化，我们将需要进一步开发这些能力，无论是我们自己还是与其他人合作。我们公司的建立和发展

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拥有自己的商业团队或建立合同销售队伍来营销我们可能开发的任何产品都将是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布。此外，我们不能确定我们是否能够成功地发展这一能力。

根据AbbVie Tau合作协议，AbbVie有权推动某些化合物的进一步开发，并获得独家的全球许可，并有权根据我们的某些知识产权，开发和商业化用于所有人类诊断、预防和治疗用途的此类化合物和相应产品。如果AbbVie行使这些期权中的任何一个，我们将有资格获得指定的期权费用。此外，我们将有资格获得在我们的TAU合作下开发的产品的全球商业净销售额的特定开发和监管里程碑付款和分级特许权使用费。

根据Neurocrine合作协议，Neurocrine将通过宣读VY-A的Restore-1阶段2临床试验为临床开发提供资金ADC(NBIB-1817)。在Restore-1阶段2试验的数据读出之后，我们可以选择：(1)联合商业化VY-AADC(NBIB-1817)(2)根据授予Neurocrine的全部全球商业权，保留根据全球销售额收取里程碑式付款和特许权使用费的权利，或(2)根据Neurocrine获得的全部全球商业权，与Neurocrine在美国各占一半的成本和利润分享安排，获得里程碑式的付款和特许权使用费，或(2)保留根据Neurocrine获得的全球销售额的里程碑式付款和特许权使用费的权利。根据FA计划的Neurocrine合作协议条款，Neurocrine将通过VY-FXN01的第一阶段临床试验为开发提供资金。在第一阶段试验的数据读出后，我们可以选择：(1)根据60/40的成本和利润分享安排，在美国与Neurocrine共同商业化VY-FXN01，或(2)保留根据授予Neurocrine的全部全球商业权，根据全球销售额获得里程碑式付款和特许权使用费的权利。

根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议，AbbVie有权推动某些化合物的进一步开发，并获得独家的全球许可，并有权根据我们的某些知识产权，开发和商业化用于所有人类诊断、预防和治疗用途的此类化合物和相应产品。如果AbbVie行使这些期权中的任何一个，我们将有资格获得指定的期权费用。此外，我们将有资格获得特定的监管和商业里程碑付款，以及根据我们的alpha-synuclein合作开发的产品的全球商业净销售额的分级特许权使用费。

未来，我们可能会寻求与其他实体就我们的其他候选产品达成合作，以利用他们已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款达成此类协议(如果有的话)。如果当前或未来的任何合作伙伴没有投入足够的资源将我们的产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的医疗事务、营销和销售业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。我们可能会面临与创建一个独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。我们的销售人员也可能面临接触医生或说服足够数量的医生使用或开出我们的产品的困难，或者如果我们缺乏补充产品，则销售我们的产品，这可能会使我们与拥有更广泛产品线的公司相比处于不利地位。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于我们潜在产品的复杂性和独特性，这些努力可能需要比通常需要更多的资源。如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得医生、患者或第三方付款人的市场认可，我们将无法从此类产品中获得大量收入，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

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新批产品的承保范围和报销情况不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们预计，当基因治疗产品获得监管部门的批准时，例如我们正在开发的那些产品，一次给药的成本将是巨大的。我们预计，政府和私人付款人的覆盖和报销将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于国内外，我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或者将由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用是否符合以下条件的确定：

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其健康计划下的覆盖福利；

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安全、有效和医学上必要的；

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适用于特定的患者和适应症；

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与其他治疗方法相比，方便且易于管理；

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与其他疗法相比，成本效益更高；以及

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既不是试验性的也不是调查性的。

第三方付款人对生物制药产品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，此类产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，从第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个不同的付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，并得到医学协会和技术评估委员会的支持。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以实现我们的投资(包括我们的研究、开发、制造、销售和分销费用)的足够回报。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。假设我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为其病情开具处方药的患者及其处方医生, 通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和足够的报销对新产品的接受度至关重要。此外，在获得新近批准的药物和生物制品的承保和报销方面可能会有重大延误，而且承保范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。

与新批准的产品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助计划(Medicaid)等政府付款人，在决定新药和生物制品的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)计划越来越多地被用作私人支付者和政府支付者如何制定覆盖和报销政策的典范。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。

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CMS负责确定是否应根据联邦医疗保险计划批准产品的承保和报销。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的承保和补偿，因为对于这些类型的产品，没有大量的既定做法和先例。目前，CMS还没有批准任何基因治疗产品的覆盖和报销。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更为保守。例如，几种抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧盟成员国尚未获批报销。很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定，特别是考虑到我们候选产品的成本可能非常高，而且此类产品的定价非常不确定。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，欧盟、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视可能会给我们带来定价压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的产品收入。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。付款人越来越多地考虑将新的指标作为报销标准的基础，例如平均销售价格(ASP)、平均制造商价格(AMP)和实际采购成本。基于其中一些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州已经开始调查采购成本数据，以设定医疗补助报销费率，CMS已经开始至少每月公开提供药房全国平均药品采购成本和全国平均零售价格数据。管理新药和设备产品的上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得某一产品在特定国家的市场批准，但随后会受到价格法规的约束，这会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间。, 并对我们在那个国家销售产品所能产生的收入产生负面影响。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

因此，很难预测这些不断变化的报销指标对付款人覆盖我们或我们的合作伙伴能够商业化的候选产品的意愿的影响。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下行压力变得很大。因此，对像我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国FDA、欧盟EMA和其他国际监管机构的必要批准，我们的候选产品在商业上的成功也将取决于

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这一部分是关于医学协会和技术评估委员会、医生、患者和一般的基因治疗产品的医疗保健付款人，特别是我们的候选产品的支持和接受，认为这是医学上必要的、具有成本效益的和安全的。我们商业化的任何产品都可能得不到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。市场对基因治疗产品，特别是我们的候选产品的接受程度，如果获准商业化销售，将取决于几个因素，包括：

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临床试验证明的这些候选产品的有效性和安全性；

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候选产品相对于替代疗法的潜在和感知优势；

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相对于替代疗法的治疗费用；

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候选产品获得FDA或欧盟委员会或其他监管机构批准的临床适应症；

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患者意识到并愿意寻求基因分型；

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医生开出新疗法的意愿；

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医生是否愿意接受有关产品候选人管理的专门培训；

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目标患者群体尝试新疗法的意愿；

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任何副作用的流行率和严重程度；

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FDA、EMA或其他监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品经批准的标签中包含的任何限制或警告，或限制将我们的产品与其他药物一起使用；

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相对方便和容易管理；

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营销和分销支持的实力；

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竞争产品投放市场的时机；

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宣传我们的产品或竞争产品和治疗方法；以及

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足够的第三方付款人保险和报销。

即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能完全知道。

我们的基因治疗方法利用来自病毒的载体，病毒可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因疗法的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的安全性的看法，并对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止，美国和欧盟批准的基因治疗产品很少。公众的认知可能会受到基因治疗不安全的主张的影响，以及基因治疗

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可能得不到公众或医学界的认可。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的遗传病的医生，他们开出的治疗处方涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们熟悉的、可能获得更多临床数据的现有治疗方法。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括在使用非AAV基因治疗载体的其他试验中看到的白血病和死亡病例。我们的临床试验或涉及基因治疗产品或我们竞争对手产品的其他临床试验中的SAE，即使最终不能归因于相关候选产品，以及由此引起的宣传，都可能导致政府监管加强、公众印象不利、我们候选产品的测试或审批可能出现监管延误、对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，特别是在英国或欧盟，与国际业务相关的各种风险可能会损害我们的业务。

我们预计，在将我们的候选产品在美国境外商业化时，我们将面临额外的风险，包括：

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国外对药品和生物制品审批的监管要求不同；

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减少或丧失对我们知识产权的保护；

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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；

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经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；

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在国外居住或旅行的员工遵守税法、就业法、移民法和劳动法；

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外汇波动，这可能导致营业费用增加，收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；

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在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；

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影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的短缺；

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因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或自然灾害(包括地震、台风、洪水和火灾)或由于经济或政治不稳定而造成的业务中断；以及

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在美国以外的司法管辖区执行我们的合同的难度更大。

我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划运作的每个司法管辖区的众多法律和法规。《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的簿册和记录，并为国际业务设计和维持足够的内部会计控制系统。

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遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。在许多外国，其他人从事适用于我们的美国法律和法规(包括《反海外腐败法》)所禁止的商业行为是很常见的。此外，FCPA给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院是由政府运营的，医生和其他医院员工被认为是外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并导致了FCPA的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们将业务扩展到美国以外，将需要我们投入更多资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。SEC还可能暂停或禁止发行人因违反FCPA的会计规定而在美国交易所交易证券。虽然我们期望执行旨在遵守这些法律和政策的政策和程序，但不能保证我们的员工、承包商和代理商将遵守这些法律和政策。如果我们不能成功应对国际扩张和运营的挑战，我们的业务和运营业绩可能会受到损害。

与我们的知识产权有关的风险

我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可条款和条件。

我们依赖来自第三方的某些专利权和专有技术的许可，这些专利权和专有技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造过程和候选产品相关的技术。这些许可和其他许可可能不会提供在我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有相关使用领域和所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。这些许可还可能要求我们将某些权利返还给许可人，并支付与协议项下的再许可专利和其他权利相关的某些金额。

在某些情况下，特别是在与学术机构的许可中，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、强制执行或保护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和强制执行。如果我们的许可人未能保留这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。在某些情况下，我们拥有或可能以非独家方式从第三方获得技术许可。在这种情况下，其他被许可人可能有权在不受我们监督或控制的情况下，在各自的领域实施我们许可的专利。其他被许可人可能选择以损害我们利益的方式强制执行我们许可的专利，例如，倡导权利要求解释或同意与我们的立场或利益相冲突的无效立场。除上述外，与我们从第三方授权的专利权相关的风险也将适用于我们拥有或将来可能拥有的专利权。

此外，在我们的许多许可协议中，我们有责任对侵犯我们许可的专利的任何第三方提起诉讼。我们的某些许可协议还要求我们达到开发门槛以维护许可，包括为产品开发和商业化设定时间表，以及在产品开发和商业化过程中的最低年度尽职义务。我们的某些许可协议包含“无异议”条款，这些条款禁止和阻止我们采取任何限制或缩小知识产权的行动。

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许可人的财产。在某些情况下，这些限制延伸到我们许可方的任何知识产权，而不仅仅是授权给我们的知识产权。这些限制可能会限制我们开发或商业化产品的能力，或将此类努力扩展到任何许可证范围之外。根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：

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许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

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我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

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我们合作开发关系下的专利和其他权利的再许可；

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我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

●

由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和专有技术的发明或所有权；以及

●

专利技术发明的优先权。

如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果我们未能履行这些许可协议下的义务，或者我们处于破产状态，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发、制造或销售许可涵盖的产品，或者可能面临协议下的其他处罚。终止我们的任何涉及知识产权的协议，或减少或取消我们在这些协议下的权利，可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。终止还可能导致与此类终止相关的不利条款，或者可能导致我方承担许可或将知识产权返还给先前许可人的义务。

此外，导致我们某些特许专利权和技术的研究是由美国政府资助的。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有一定的权利，或者说进行权。当在美国政府资助下开发新技术时，美国政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权美国政府或第三方代表美国政府将发明用于非商业目的的非排他性、免版税许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则美国政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。政府或第三方代表政府行使此类权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

如果我们的产品和技术不能获得和保持专利保护，或所获得的专利保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功将产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他国家获得并保持对我们候选产品和制造技术的专利保护的能力。我们和我们的

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许可方已经并打算在未来通过在美国和海外提交与我们的许多技术和产品候选相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些技术和产品对我们的业务非常重要。

专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们可能没有、也可能没有能力在一些或所有相关司法管辖区以合理成本或及时提交、起诉、维持、执行、抗辩或许可所有必要或可取的专利申请。例如，在某些情况下，基因治疗领域的某些学术研究人员的工作已经进入公共领域，这可能会危及我们为与这些先前工作相关或在此基础上进行的某些发明获得专利保护的能力。因此，我们可能无法获得任何此类专利，以防止他人使用我们的技术、开发和营销竞争产品来治疗这些适应症。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。在某些情况下，我们可能能够获得专利保护，但这种保护可能会在我们将受这些权利保护的产品商业化之前到期，从而使我们的产品得不到有意义的保护。在其他情况下，当我们的知识产权由第三方合作者、被许可人或合作伙伴管理时，该第三方可能会在起诉、维护、保护或强制执行我们的专利时不尽职尽责。这种行为可能导致无法维护或获得保护、权利丧失、专利期丧失，或者在第三方行为疏忽或不公平的情况下，专利被发现无法强制执行。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们和我们许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值是高度不确定的。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。特别是，在任何专利申请的起诉过程中，基于该申请的任何专利的颁发可能取决于我们生成额外的临床前或临床数据的能力，这些数据支持我们提议的权利要求的专利性。我们可能无法及时生成足够的额外数据，甚至根本无法生成。美国和其他国家专利法或专利法解释的改变可能会降低我们和我们许可人的专利保护的价值、缩小范围或消除其可执行性。

我们可能不知道可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中发现的发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，或者在某些情况下，只有在发布时才发表，或者根本不发表。因此，我们不能确定我们或许可方是第一个分别在任何已拥有的或任何许可的专利或未决专利申请中提出权利要求的发明，或者在该专利申请作为专利发表或发布之前，哪个实体是第一个申请专利保护的实体。专利和出版物的数据库以及搜索它们的方法天生就是有限的，因此审查和了解所有已发布和待决专利申请的全部范围是不切实际的。因此，我们和我们许可的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的。

即使我们许可的或将来可能拥有的专利申请确实以专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

尽管有法律上对有效性的推定，但专利的颁发对于其发明性、所有权、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，这可能会在美国和国外的法院和专利局受到质疑。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

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我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，导致我们终止对此类知识产权的访问，或者增加我们对许可人的财务或其他义务。

我们目前向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为的相关知识产权或技术的权利范围，导致我们无法使用相关协议，或增加我们认为是相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能无法通过收购和许可证内获得对我们的候选产品的必要权利。

我们目前拥有某些知识产权的权利，可以通过第三方的许可来开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权，也可能无法获得这些成分、使用方法、工艺或其他知识产权的许可。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床或技术开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。

我们有时与非营利性和学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，让我们可以通过谈判获得该机构在协作中获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻碍我们开发我们的项目的能力。

如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权或保持现有的知识产权，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

获得和维持我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们获得许可的专利和/或申请的有效期内，我们将向美国专利商标局(USPTO)和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和其他各种专利和/或申请的政府费用，以及我们未来可能拥有的任何专利权。我们依靠我们的外部法律顾问或我们的许可合作伙伴向专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守，我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守关于我们许可的知识产权的这些要求。在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式来纠正疏忽。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失，并可能损害

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我们投资组合中的其他知识产权。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。

2019年2月1日，委内瑞拉政府作为对美国某些制裁的回应，开始要求外国实体支付所有官方费用包括专利费(无论是悬而未决的事项还是新的请愿书)，在2018年2月尼古拉斯·马杜罗(Nicolás Maduro)政府创建的一种“加密货币”Petro中，这是一种在避免美国2018年3月19日根据特朗普总统的行政命令发布的金融制裁的情况下筹集美元的方式。该行政命令禁止涉及“由委内瑞拉政府、为委内瑞拉政府或代表委内瑞拉政府在2018年1月9日或之后发行的任何数字货币、数字硬币或数字令牌”的交易。这项禁令适用于任何美国实体，除非获得许可证豁免。我们没有这样的许可证，因此可能无法在委内瑞拉获得专利。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步。我们的知识产权可能因国而异，外国的保护可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是那些与生物技术产品或治疗方法有关的保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。例如，美国贸易代表办公室2014年4月的一份报告指出，包括印度和中国在内的一些国家报告了专利权采购和执法方面的挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入报告。随着英国退欧，在英国获得、捍卫和执行知识产权存在不确定性。由于这一过渡而颁布的国际条约和条例可能会阻碍或丧失我们在联合王国获得或维护有意义的知识产权的能力。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。相应地，, 我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

涵盖我们候选技术或产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。

如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们的技术或候选产品的专利，被告可以反诉覆盖该技术或候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是指控与专利诉讼有关的个人，包括发明家、公司雇员、合作者或顾问，在起诉期间向美国专利商标局隐瞒有关专利性的信息材料，或做出误导性陈述。

112

第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括发行前提交，单方面复查，拨款后审查，各方间在外国司法管辖区的审查和同等程序。其中一些机制甚至可能被第三方匿名利用。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选技术或产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的现有技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们的一个或多个候选产品或我们的支持技术的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护、保密和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、合作者、承包商和其他第三方签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品和使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们可能成为有关我们产品和技术的侵权诉讼索赔的一方或受到威胁，包括来自竞争对手或非执业实体的索赔，这些索赔没有相关的产品收入，我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。此外，我们可能会成为与我们的候选产品和技术有关的知识产权对抗程序或诉讼的一方或受到威胁，包括单方面复审、拨款后审查和各方间在美国专利商标局或外国专利局之前进行审查。第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑索赔的是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张其专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们的候选产品或所主张的第三方专利所涵盖的任何其他候选产品或技术商业化的能力造成不利影响。为了成功地在联邦法院挑战任何此类声称的第三方美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效性提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。其他司法管辖区也存在类似的挑战。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可强制执行的知识产权，我们可能需要获得该第三方的许可才能继续开发、制造和营销我们的候选产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫停止开发，包括法庭命令。, 侵权技术或者候选产品的制造和商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯一项专利或其他专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。

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知识产权。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们的候选产品，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。此外，我们可能被迫重新设计我们的候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务、声誉、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

竞争对手可能侵犯我们的知识产权或我们许可合作伙伴的知识产权，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。反击侵权或未经授权的使用索赔或针对侵权索赔进行辩护可能是昂贵和耗时的。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们拥有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多董事、员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们尽力确保这些个人在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工、顾问、顾问和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这类索偿，诉讼也可能导致巨额费用，并会分散管理层的注意力。

美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

专利改革立法可能会增加围绕专利申请起诉和专利授权执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对

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美国专利法。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“最先发明”制度转变为“最先发明人申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在第一发明人到申请制下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，无论是否有另一位发明人在更早的时候做出了这项发明。美国专利商标局颁布了管理Leahy-Smith法案管理的法规和程序，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交申请的发明人条款，于2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案增加了对更早提交申请的投资，从而增加了围绕我们专利申请起诉的不确定性和成本，并可能增加对我们已颁发专利的强制执行或保护，所有这些都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)设立的行政法庭，即专利审判和上诉委员会(Patent Trial and Appeals Board，简称PTAB)，可能会对我们未来的业务运营产生影响。例如，PTAB自2013年成立以来，专利挑战程序的初步结果导致许多美国专利主张无效。因此，PTAB作为一个成本更低、速度更快、潜在效力更强的专利挑战法庭，可能会增加我们自己的许可专利受到挑战的可能性，从而增加维护和执行这些专利的不确定性和成本。而且，如果出现这样的挑战，我们可能没有权利控制防守。在某些情况下，我们可能需要依赖我们的许可方来考虑我们的建议并为此类挑战辩护，可能它不会以最好地保护我们的利益的方式这样做。

我们还可能接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与其他有争议的程序，如异议、派生、复审、各方间审查，或授权后审查程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的产品。

从事生物制品和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定，因为法院正在处理基因或基因产品专利等问题。项下提供的最新指导伯克海默诉惠普公司。(2018年4月19日)和Vanda PharmPharmticals，Inc.诉West-Ward PharmPharmticals(2018年6月7日)就适用于天然产品和原则(包括所有自然存在的核酸)的法院裁决的后果指示USPTO审查员。我们某些候选产品的专利包含与自然产生的特定DNA序列相关的权利要求，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，美国专利商标局最近的指导意见可能使我们不可能在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似的专利主张。

我们不能向您保证，我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述法院裁决、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。我们不能完全预测最高法院的裁决会对我们产生什么影响。梅奥合作服务诉普罗米修斯实验室案和分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.或其他适用的法院裁决可能会对生命科学公司在未来获得或执行与其产品和技术相关的专利的能力产生影响。这些决定、USPTO发布的指导意见和其他案件的裁决，或者USPTO指导意见或程序的改变，都可能对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生不利影响。

此外，尽管最高法院裁定自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利条件的标的物，但某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场，或通过付费获得这些主张的许可来为自己辩护。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能成功抗辩

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如果专利侵权，我们可能会被迫支付损害赔偿金，或者被禁止使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

在美国以外，其他法院也开始处理遗传物质的专利问题。2015年8月，澳大利亚高等法院裁定，孤立的基因不能在澳大利亚申请专利。该决定没有涉及使用遗传物质的方法。在其他国家，任何类似范围的裁决都可能影响我们的知识产权范围。所有国家关于遗传物质专利的含糊不清和不断变化的法律可能会直接影响我们确保和/或保持对我们产品的专利保护的能力。

如果我们没有获得候选产品的专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利(可能包括非基因治疗化合物)可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许最长五年的专利延长期，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不能超过自产品批准之日起的14年，每个FDA批准的产品只能延长一项专利，只有那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才能延长。此外，我们目前或将来的某些许可可能无法根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)控制许可方或其他被许可方对橙书上市的决定或专利期延长决定。因此，如果我们的一项重要许可专利符合《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)规定的专利期延长资格，并且它涵盖了除我们自己的候选产品之外的另一被许可人的产品，如果另一被许可人首先寻求并获得该延期，我们可能无法获得该延期。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。

2009年的“生物制品价格竞争和创新法案”为参考生物制品提供了长达12年的市场排他性。我们的产品可能无法获得这样的专营权。此外，在任何此类延期期间提供的专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利期限的延长，或者任何这种延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们在美国专利商标局拥有“Voyager Treeutics”和“Voyager Treeutics Logo”标志的服务商标注册，以及“V-Tag”和“Voyager轨迹阵列指南”标志的欧洲共同体商标注册。我们还在美国专利商标局申请“V-Tag”、“V-Tag Logo”和“Tracer”商标。我们的商标或商标名可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被发现侵犯了先前的第三方商标。我们可能无法保护我们在商标或商号上的权利，这是我们在感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度所必需的。竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，包含我们的注册或未注册商标或商号变体的先前注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立起名称认可，那么我们就可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利的影响。我们执行和保护与商标、商业秘密、域名、版权和其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

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知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗，因为知识产权是有限度的，而这些权利可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如：

●

其他人也许能够制造与我们的候选产品相似的基因治疗产品，但这些产品不在我们拥有、许可或未来可能获得的专利主张的覆盖范围内；

●

我们，或我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个做出我们许可或将来可能拥有的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；

●

我们，或我们的许可合作伙伴，或当前或未来的合作者，可能不是第一个提交涉及我们或他们的某些发明的专利申请；

●

其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有或许可的知识产权；

●

我们未决的专利申请或我们未来可能拥有的专利申请可能不会导致已颁发的专利；

●

我们拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手的法律挑战；

●

我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息，开发出有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

●

我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；

●

他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响；以及

●

我们可以选择不为某些发明、商业秘密或专有技术申请专利，然后第三方可以申请涵盖这些知识产权的专利。

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

由于我们目前依赖某些第三方生产全部或部分候选产品并进行质量测试，而且我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗平台和流水线，因此我们有时必须与他们分享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议以及材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议(如果适用)。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入他人技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他

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未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或由第三方发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的高管、董事、主要股东和他们的关联公司对我们的公司具有重大影响。

我们高管、董事、主要股东及其附属公司(包括附属于Third Rock Ventures、LLC和Neurocrine的投资基金)持有的股份总计约占我们截至2019年12月31日已发行普通股总股本的36%。因此，如果这些股东一起行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括董事选举和任何出售、合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

●

推迟、推迟或阻止我们控制权的变更；

●

妨碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并；或

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阻止潜在的收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们的控制权。

我们普通股的活跃交易市场可能不会持续下去。

我们的普通股于2015年11月11日开始在纳斯达克全球精选市场交易。考虑到我们普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场有可能无法持续，这可能会给我们普通股的市场价格带来下行压力，从而影响我们股东出售股票的能力。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场将在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有分析师对我们进行报道，我们股票的交易价格可能会下跌。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的估值，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

出售相当数量的股票我们的普通股在公开市场上使我们的股票价格坠落.

在我们首次公开募股之前是我们股东的人继续持有我们普通股的大量股份。如果这些人在公开市场上出售或表示有意出售我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。

此外，根据我们的股票激励计划，受未偿还期权或限制性股票单位或RSU约束的普通股股票，或根据我们的股票激励计划预留供未来发行的普通股，在各种归属时间表的规定以及修订后的1933年证券法第144条和第701条允许的范围内，将有资格在公开市场出售。我们还提交了S-8表格的登记声明，允许行使期权或结算RSU而发行的普通股股票在公开市场上自由出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们的

118

普通股可能会下跌。我们已在表格S-3的登记声明中登记，出售总额高达3.0亿美元的不确定数量的普通股和优先股，不确定本金的债务证券，以及不确定数量的认股权证。注册声明还注册了普通股的发行、发行和销售，最高总发行价为1亿美元，而我们可能会发布并在市场上出售3.00亿美元的货架注册声明。报价或协商交易根据我们于2019年11月6日根据构成注册声明一部分的销售协议招股说明书与考恩签订的销售协议。本货架登记声明于2019年12月2日生效，截至目前未有任何证券根据该货架登记声明发行。

在符合特定条件的情况下，我们普通股的某些持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者造成重大损失。.

我们普通股的价格可能会波动，可能会有很大波动。从2019年1月1日到2019年12月31日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的销售价格从最高的28.79美元到最低的7.76美元不等。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

●

我们成功地将任何获得市场批准的候选产品商业化；

●

我们的候选产品或我们的竞争对手的监管行动和临床试验结果；

●

有竞争力的产品或技术的成功；

●

我们候选产品的临床试验结果；

●

竞争对手候选产品的临床试验结果；

●

我们合作的开始、终止和成功，包括我们的合作伙伴履行对我们的义务的能力或意愿；

●

美国和其他国家的法规或法律发展；

●

与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；

●

关键人员的招聘或者离职；

●

与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；

●

我们努力发现、开发、获取或许可其他候选产品或技术的结果、将这些候选产品商业化的成本以及任何此类候选产品或技术的开发成本；

●

关于财务业绩、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；

●

我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；

●

能够为我们的候选产品获得第三方报销；

●

改变医疗保健支付制度的结构；

119

●

制药和生物技术行业的市场状况；

●

一般经济、工业和市场状况；以及

●

本年度报告中“风险因素”一节和本10-K表格中其他部分描述的其他因素.

如果我们的经营业绩在一段时间内低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们的经营业绩在不同时期的任何波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们财务业绩的这种比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

在过去，在一家公司的证券市场价格波动之后，经常会有针对该公司的证券集体诉讼。如果我们不能获得监管部门对我们候选产品的批准，或者如果我们无法将我们的产品商业化，我们还可能面临证券集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们支付巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们在如何使用我们的可用资金方面拥有广泛的自由裁量权，我们可能无法有效地使用这些资金，这可能会影响我们的运营结果，并导致我们的股价下跌。

我们的管理层将在运用我们现有的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，并可能以不会改善我们的经营业绩或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。如果我们的管理层未能有效利用我们的可用资金，可能会造成财务损失，从而导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品和临床前项目的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的可用资金。

我们是一个“新兴成长型公司“和”较小的报告公司“，以及适用于这类公司的信息披露要求的降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。.

只要我们仍然是一家“新兴成长型公司”，即“就业法案”中定义的EGC，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

●

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的规定，在评估我们对财务报告的内部控制时，没有要求遵守审计师的认证要求；

●

没有被要求遵守上市公司会计监督委员会可能采取的关于强制轮换审计公司的任何要求，或者不遵守提供关于审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充；

●

减少有关高管薪酬的披露义务；以及

●

免除对高管薪酬进行不具约束力的咨询投票的要求，以及股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付的要求。

我们可以利用这些豁免，直到我们不再是EGC为止。我们将在以下较早的日期停止成为EGC：(I)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的财政年度的最后一天；(Ii)我们IPO完成五周年后的财政年度的最后一天，即2020年12月31日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务的日期；或(Iv)根据美国证券交易委员会的规则，我们被视为大型加速申请者的日期，意味着截至6月30日，我们非关联公司持有的普通股市值超过700.0美元的第一年后的第一天。

120

我们预计将继续利用部分(但不是全部)可用的豁免。即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们可能仍有资格成为一家规模较小的报告公司，即SRC，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括减少有关高管薪酬的披露义务。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动，可能会下跌。

此外，就业法案规定，EGC可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使企业管治委员会可以延迟采纳某些会计准则，直至该等准则适用于私营公司为止。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC或SRC之后，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。此外，2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”以及美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。例如，这些规则和规定使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者承担更高的成本才能获得相同或类似的保险。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人才加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第2404节，或第2404节，我们将被要求由我们的管理层提交一份关于我们财务报告内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是EGC，但我们不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了在规定的期限内达到第404条的规定，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能在规定的时间框架内，或者根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404节的要求。如果我们在财务报告的内部控制中发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

我们修订和重述的公司注册证书、章程和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会挫败或阻止我们的股东试图更换或

121

通过增加股东更换董事会成员的难度来撤换目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：

●

建立分类董事会，每年只选举三类董事会成员中的一类；

●

仅经董事会决议，方可变更本公司授权的董事人数；

●

限制股东从董事会罢免董事的方式；

●

制定股东提案的提前通知要求，以便在股东大会和董事会提名中采取行动；

●

要求股东行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；

●

限制召开股东大会的人数；

●

授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一项股东权利计划，即所谓的“毒丸”，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及

●

要求我们的所有股东有权投票修订或废除我们修订和重述的公司注册证书或章程的某些条款时，需要获得至少75%的股东的批准。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州一般公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意另一个论坛，否则特拉华州衡平法院将是以下情况的唯一和独家论坛：(I)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和雇员违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼；(Iii)根据特拉华州通用公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼；或(Iii)根据特拉华州通用公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼。在每一案件中，均受衡平法院管辖，对其中被指名为被告的不可或缺的当事人具有属人管辖权。任何人士购买或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何权益，将被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书的这项规定。此选择法院条款不适用于根据1934年修订的“证券交易法”引起的诉讼，我们同样不打算将此选择的法院条款应用于根据修订的1933年“证券法”引起的诉讼。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法论坛上提出不符合1934年证券交易法(修订后)或1933年证券法(修订后)的索赔的能力，因为他或她认为司法论坛有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷，这可能会阻止针对我们以及我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼，即使诉讼成功，可能会使我们的股东受益。

122

向衡平法院提出索赔的股东在寻求任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近的话。衡平法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书的这一条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，或者不能强制执行，我们可能会招致额外的费用和业务中断，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

1B项。发布了未解决的员工评论

不适用。

项目2. 和属性

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。我们目前租赁了我们所有的设施，包括大约7.4万平方英尺的办公和实验室空间，位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街75号和悉尼街64号。

第三项：要求进行法律诉讼

在日常业务运作中，我们不时涉及知识产权、商业安排和其他事宜的诉讼、索偿、调查、法律程序和诉讼威胁。虽然这些诉讼和索赔的结果无法确切预测，但截至2019年12月31日，我们没有参与任何可能或最近已经对我们的财务状况或盈利能力产生重大影响的法律事项、索赔或仲裁程序。没有悬而未决的政府诉讼，据我们所知，也没有人打算对我们不利。吾等并不参与任何重大程序，而在该程序中，吾等的任何董事、高级管理人员或联营公司的任何一方对吾等或吾等的附属公司不利，或拥有对吾等或吾等的附属公司不利的重大利益。

项目4. -矿山安全披露

不适用。

第二部分

第五项：是注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。

我们的普通股自2015年11月11日起在纳斯达克全球精选市场交易，交易代码为“VYGR”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。2020年2月28日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)的最后一次报告售价为每股10.90美元。

股东

截至2020年2月28日，我们普通股的记录持有者约为15人。实际的股东人数大于这个记录持有人的人数，并且包括受益的股东。

123

所有者，但其股票以街头名义由经纪人和其他被提名者持有。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

分红

自成立以来，我们的普通股没有支付过任何现金股利，在可预见的将来也不会支付现金股利。

根据股权补偿计划授权发行的证券

关于我们股权薪酬计划的信息在此并入，以10-K表格形式的本年度报告第三部分的第(12)项作为参考。

发行人或关联购买者购买股权证券

下表列出了截至2019年12月31日的三个月期间回购我们普通股股票的相关信息。


				总人数	近似美元
				购买的股份	以下股票的价值
				作为公开活动的一部分	可能还没到
	总人数	平均价格		已宣布的计划	被购买
期间	购买的股份	按股支付		或程序	根据计划
2019年10月1日-10月31日	-		-	-	-
2019年11月1日-11月30日	-		-	-	-
2019年12月1日-12月31日	58,823	$	0.0425	-	-

截至2019年12月31日止年度，本公司修改了其创始人的一项业绩奖励，回购了此前根据该奖励发行的58,823股普通股。

项目6. 选定的财务数据

阅读以下财务数据时应结合“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”、财务报表和相关附注以及本10-K年度报告中包含的其他财务信息。

124

我们从本年度报告中其他部分包括的经审计的财务报表中提取了截至2019年12月31日、2019年12月31日、2018年和2017年的运营报表数据，以及截至2019年12月31日、2019年和2018年的资产负债表数据。我们将截至2016年12月31日和2015年12月31日的年度运营报表数据以及截至2017年12月31日、2016年12月31日和2015年12月31日的资产负债表数据来源于我们未包括在本Form 10-K年度报告中的经审计的合并财务报表。历史结果并不一定预示着未来一段时期的预期结果。


	截至2011年12月31日的年度
	2019		2018		2017		2016		2015
	(金额以万元为单位，不包括每股和每股收益)
合并运营报表数据：
协作收入	$	104,391	$	7,619	$	10,135	$	14,220	$	17,334
运营费用：
研发		119,735		64,905		62,260		42,249		27,679
一般事务和行政事务		36,335		33,809		19,738		13,270		9,909
总运营费用		156,070		98,714		81,998		55,519		37,588
运营亏损		(51,679)		(91,095)		(71,863)		(41,299)		(20,254)
利息收入		6,457		3,310		1,227		976		332
其他收入(费用)，净额		1,625		(683)		(62)		182		(9,750)
所得税前亏损		(43,597)		(88,468)		(70,698)		(40,141)		(29,672)
所得税优惠(规定)		—		180		—		(52)		—
净损失	$	(43,597)	$	(88,288)	$	(70,698)	$	(40,193)	$	(29,672)
其他综合损失
可供出售证券未实现收益(亏损)净额		29		34		(235)		199		(251)
综合损失	$	(43,568)	$	(88,254)	$	(70,933)	$	(39,994)	$	(29,923)
将净亏损调整为普通股股东应占净亏损：
净损失	$	(43,597)	$	(88,288)	$	(70,698)	$	(40,193)	$	(29,672)
优先股对赎回价值的增值		—		—		—		—		(7,373)
A系列优先股的应计股息		—		—		—		—		(1,245)
普通股股东应占净亏损	$	(43,597)	$	(88,288)	$	(70,698)	$	(40,193)	$	(38,290)
普通股股东每股净亏损--基本亏损和稀释亏损⁽¹⁾	$	(1.21)	$	(2.75)	$	(2.64)	$	(1.59)	$	(9.14)
普通股股东应占每股净亏损中使用的普通股加权平均数-基本和稀释⁽¹⁾		35,898,266		32,065,781		26,803,711		25,302,414		4,191,210

125


	截至2013年12月31日。
	2019		2018		2017		2016		2015
	(单位：万人)
合并资产负债表数据：
现金、现金等价物和有价证券	$	281,533	$	155,806	$	169,052	$	174,418	$	224,345
营运资金⁽²⁾		228,647		130,808		155,893		164,984		171,963
总资产		354,760		177,029		184,477		189,566		229,457
普通股和额外实收资本		412,264		315,630		295,051		225,989		219,147
股东权益总额		99,512		46,446		134,051		135,922		169,074

(1)有关计算普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损以及计算每股金额时使用的加权平均股数的详情，请参阅营业报表数据和财务报表附注2。

(2)我们将营运资本定义为流动资产减去流动负债。有关我们流动资产和流动负债的进一步详情，请参阅我们的财务报表。

项目七、管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告(Form 10-K)中其他部分的相关附注。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同。我们在下面和本报告的其他部分讨论我们认为可能导致或促成这些差异的因素，包括项目1a中列出的因素。在本年度报告Form 10-K中的“风险因素”和“前瞻性陈述”项下。

我们的业务战略侧重于发现、开发、制造和商业化我们的基因治疗计划。作为这一战略的一部分，我们已经形成了特定于AAV基因疗法开发和制造的核心能力，并开始建设我们的商业基础设施。此业务战略还包括业务开发活动，其中可能包括许可内活动或与专一地理位置与合作者之间的关系，正如我们通过我们的协作，包括使用赛诺菲Genzyme公司，我们将其称为赛诺菲基因酶, 艾伯维生物科技有限公司和AbbVie爱尔兰无限

126

公司，我们统称为AbbVie，以及Neurocrine Biosciences，Inc.我们称之为神经内分泌。自成立以来，我们的运营一直专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合、确定要研究的神经疾病、推进我们的候选产品(包括交付和制造)，以及进行临床前研究和临床试验。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们主要通过私募可赎回的可转换优先股、公开发行我们的普通股以及我们的战略合作来为我们的运营提供资金，包括我们与赛诺菲基因酶，或赛诺菲Genzyme合作，始于2015年2月，于2019年6月终止，我们与艾伯维专注于tau相关疾病，或AbbVie Tau合作，始于2018年2月，我们与艾伯维关注α-突触核蛋白的病理种类，或2019年2月开始的AbbVie Alpha-synuclein合作，以及我们与Neurocrine的合作，或称Neurocrine协作，始于2019年3月.

2017年11月7日，我们完成了517.5万股普通股的公开发售，发行价为每股12.00美元，其中包括67.5万股承销商充分行使增发选择权后发行的普通股，扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用后，净收益为5800万美元。2019年3月11日，在与Neurocrine的合作中，我们以每股11.9625美元的价格向Neurocrine出售了4179,728股普通股，为我们带来了5,000万美元的净收益。

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日，我们的净亏损分别为4360万美元、8830万美元和7070万美元。截至2019年12月31日，我们累计逆差312.6美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们预计，我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

●

继续投资于我们的基因治疗平台，以优化衣壳工程学和有效载荷开发制造、配料和输送技术；

●

与我们的协作合作伙伴Neurocrine合作推进VY-AADC(NBIB-1817)作为帕金森氏病的第一阶段治疗发展与VY-AADCRestore-1期2期临床试验；

●

为我们的其他项目启动额外的临床前研究和临床试验，并继续研究和开发；

●

在我们的战略合作下进行联合研发，为我们的某些流水线项目进行研究、开发和商业化；

●

继续我们的工艺研发活动，并建立我们的研究级和商业制造能力；

●

确定使用我们的AAV基因疗法治疗的其他神经疾病，并开发其他计划或候选产品；

●

致力于识别和优化新型AAV外壳；

●

扩大我们的制造业功能;

●

开发、获得和维护提供我们的AAV基因疗法的设备的监管许可，并向制造和供应这些设备以用于我们的临床开发计划的合作伙伴提供财务和运营支持；

127

●

寻求营销和监管部门的批准VY-AADC(NBIB-1817)或从我们成功完成临床开发的项目中产生的其他候选产品或设备；

●

维护、扩大、保护和执行我们的知识产权组合；

●

识别、获取或授权其他候选产品和技术；

●

建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何候选产品商业化；

●

扩大我们的运营、财务和管理系统和人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；

●

在我们扩大临床试验和商业化努力的同时，增加我们的产品责任和临床试验保险覆盖范围；以及

●

继续作为上市公司运营。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。在截至2019年12月31日的一年中，我们确认了3180万美元的协作收入赛诺菲基因酶从AbbVie Tau协作中获得1130万美元的协作收入，从AbbVie Alpha-synuclein协作中获得130万美元的协作收入，从Neurocrine协作中获得6,000万美元的协作收入。有关我们与协作相关的收入确认政策的更多信息，请参阅标题为“-关键会计政策和估计-收入”的部分。

在可预见的未来，我们预计我们几乎所有的收入都将来自我们与AbbVie、Neurocrine以及我们可能达成的任何其他战略关系的合作协议。如果我们的开发努力取得成功，我们还可以从产品销售中获得收入。

费用

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的项目发现工作，以及我们的项目和基因治疗平台的开发，其中包括：

●

与员工有关的费用，包括工资、福利和股票薪酬费用；

●

为代表我们进行研发、临床前活动、制造和生产设计的第三方进行的研究提供资金的成本；

●

用于设计、开发和制造临床前研究材料的实验室用品和非资本设备的采购成本；

●

咨询费；

128

●

设施成本，包括租金、折旧和维修费用；以及

●

根据我们的第三方许可协议维护许可的费用。

研究和开发成本在发生时计入费用。某些活动(如制造、临床前研究和临床试验)的成本通常根据供应商和合作者提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估来确认。

目前，我们无法合理估计或知道完成我们的候选产品开发所需的工作的性质、时间和估计成本。我们也无法预测何时(如果有的话)会从我们候选产品的销售中开始大量的现金净流入。这是由于与开发此类候选产品相关的众多风险和不确定性造成的，包括以下方面的不确定性：

●

成功登记并完成临床试验；

●

建立适当的安全概况；

●

建立商业制造能力或与第三方制造商进行安排；

●

收到相关监管部门的上市批准；

●

单独或与他人合作，在获得批准后将候选产品商业化；

●

为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；

●

产品在获得批准后持续可接受的安全状况；以及

●

留住关键研发人员。

对于我们的任何候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本、时机和可行性。

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们开发计划的进展，研发成本将大幅增加，包括我们继续支持PD-1101和PD-1102，并继续登记Restore-1阶段2临床试验VY-AADC(NBIB-1817)作为治疗帕金森氏症的药物，并使我们的其他候选产品进入临床试验。此外，我们预计与我们战略合作下的活动相关的研发成本将会增加。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前还不能根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和管理因素将影响我们的临床开发计划和计划。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、业务发展、法律和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用中没有包括的公司设施成本、与专利和公司事务相关的法律费用以及会计和咨询服务费用。

129

我们预计未来我们的一般和管理费用将增加，以支持持续的研究和开发活动，包括恢复-1阶段2临床试验VY-AADC(NBIB-1817)与我们的战略合作相关的扩大努力，以及我们其他候选产品的持续研发活动和临床试验的启动。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的增加的费用和外部顾问的费用。我们还预计与上市公司相关的费用将增加，包括审计、法律、监管和税务相关服务的成本、董事和高级管理人员保险费、业务发展活动以及投资者关系成本。

其他收入(费用)

其他收入(费用)主要包括在ClearPoint Neuro，Inc.(以前称为MRI Intermediation，Inc.)或CLPT的股权证券投资的收益(亏损)。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的综合财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些综合财务报表是按照美国公认的会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出判断和估计，这些判断和估计会影响我们合并财务报表中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件，以及在这种情况下被认为是合理的各种其他因素。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。在持续的基础上，我们根据环境、事实和经验的变化来评估我们的判断和估计。对估计进行重大修订的影响(如有)将从估计发生变化之日起前瞻性地反映在财务报表中。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)中其他地方的合并财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为在编制财务报表时使用的以下会计政策需要最重要的判断和估计。

收入确认-ASC 606

截至2019年12月31日，我们的收入来自赛诺菲Genzyme协作、AbbVie Tau协作、AbbVie Alpha-synuclein协作和Neurocrine协作。我们根据财务会计准则委员会，或FASB，会计准则编纂，或ASC，主题606确认收入从与客户的合同中获得的收入，或ASC 606。自2018年1月1日起，我们采用了修改后的追溯过渡法，采用了ASC 606的规定。在这种方法下，我们记录了自通过之日起对所有合同最初应用新标准的累积效果。

我们签订了ASC 606范围内的合作协议，根据这些协议，我们向我们的某些候选产品授权并提供研发服务。这些安排的条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付费用；研究和开发成本的报销；开发、监管和商业里程碑付款；以及特许产品净销售额的特许权使用费。

根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期以这些商品或服务换取的对价。为确定在ASC 606范围内的安排应确认的适当收入金额，我们执行以下五个步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的测量，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)在(或作为)我们履行每项履约义务时确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转让给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。

130

我们协议中承诺的商品或服务通常包括我们的知识产权或研发服务的许可权。我们为合同中的其他项目提供期权，当客户选择行使此类期权时，这些项目将作为单独的合同入账，除非期权为客户提供了实质性的权利。我们评估客户的物质权利选项，或免费或打折购买额外商品或服务的选项。如果客户选择权被确定为代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被确认为一项单独的履行义务。履约义务是指合同中承诺将一种独特的货物或服务转让给客户的货物或服务，当(I)客户可以单独或与其他随时可用的资源一起从货物或服务中受益，以及(Ii)承诺的货物或服务可与合同中的其他承诺分开识别时，该义务被认为是不同的。在评估承诺的货品或服务是否独特时，我们会考虑多项因素，例如基本知识产权的发展阶段、客户自行开发知识产权的能力、是否有所需的专业知识，以及该等货品或服务与合约内其他货品或服务是不可分割或相辅相成的。

我们根据转让合同中承诺的货物或服务的预期收入额来估算交易价格。对价可以包括固定对价或变动对价。在每项包含可变对价的安排开始时，我们都会评估潜在的付款金额和收到付款的可能性。我们使用最可能金额法或预期金额法来估计预期收到的金额，基于哪种方法最能预测预期收到的金额。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额很可能在未来期间不会发生重大逆转的情况下，才会包含在交易价格中。

我们的合同通常包括开发和监管里程碑付款，这些付款是根据最可能的金额方法评估的，如果很可能发生重大收入逆转，则会受到限制。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。在每个报告期结束时，我们会重新评估实现该等发展里程碑的可能性和任何相关限制，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期内的协作收入。到目前为止，我们尚未确认任何与实现开发、监管或商业里程碑收入相关的考虑因素，这些收入来自我们的任何协作安排。

对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目的安排，我们将在(I)相关销售发生时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配到的履约义务已经履行(或部分履行)时(以较晚者为准)确认收入。到目前为止，我们尚未确认任何与我们的任何协作安排产生的基于销售的版税收入相关的考虑因素。

我们根据每项履约义务的估计独立销售价格来分配交易价格。我们必须建立一些假设，这些假设需要判断来确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。我们利用关键假设来确定服务义务的独立销售价格，这可能包括其他可比交易、交易谈判中考虑的定价以及估计成本。此外，在确定材料权利的独立售价时，我们利用了可比交易、产品开发和临床试验成功概率的行业标准以及期权行使可能性的估计。可变对价具体分配给合同中的一项或多项履约义务，当可变对价的条款与履行义务的履行情况有关，而分配的金额与我们预期为履行每项履行义务而获得的金额一致时，可变对价被具体分配给合同中的一个或多个履行义务。

当相关货物或服务的控制权转移时，分配给每项履约义务的对价被确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法。我们

131

评估每个报告期的进度衡量标准，如有必要，调整绩效衡量标准和相关收入确认。

预付款和费用在收到或到期时记为递延收入，直到我们履行这些安排下的义务为止。当我们的对价权是无条件的时，金额被记录为应收账款。.

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据我们当时了解的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研发活动相关的服务所发生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，将与研究和开发活动相关的费用记录在我们对收到的服务和花费的努力的估计上。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致研发费用的预付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付金额。将用于未来研发活动的货物和服务的不可退还的预付款是在活动进行或收到货物时而不是在付款时支出的。

虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。直至目前为止，我们对这类开支的估计与实际招致的金额并无重大差异。

基于股票的薪酬

我们根据ASC主题718对我们的基于股票的薪酬奖励进行核算。薪酬-股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向员工、非员工和董事支付的所有股票，包括限制性股票单位和股票期权的授予，都必须根据授予日期的公允价值在运营报表中确认为费用。我们估计使用Black-Scholes期权定价模型授予的期权的公允价值。我们使用普通股的公允价值，在授予日确定限制性股票奖励和单位的公允价值。

Black-Scholes期权定价模型需要基于某些主观假设的投入，包括(A)预期股价波动率，(B)预期奖励期限的计算，(C)无风险利率和(D)预期股息。由于缺乏特定于公司的历史和隐含波动率数据，我们根据一组公开交易的类似公司的历史波动率来估计预期波动率，这些公司与我们普通股最近的历史波动期混合在一起。历史波动率是根据与预期期限假设相称的一段时间计算的。预期波动率的计算是以一组与我们有相似特征的代表性公司的历史波动率为基础的，包括产品所处的阶段。

132

发展与生命科学产业聚焦。我们使用SEC工作人员会计公告第107号规定的简化方法，股份支付，来计算授予员工的股票期权的预期期限，因为我们没有足够的历史行使数据来提供一个合理的基础来估计预期期限。对于授予非雇员的股票期权，我们利用安排的合同条款作为预期期限假设的基础。无风险利率以期限与股票期权预期期限一致的国库券为基础。预期股息收益率假设为零，因为我们从未支付过股息，目前也没有为我们的普通股支付任何股息的计划。

我们的基于时间的股票薪酬奖励的公允价值是在相关服务期(通常是接受相关服务的期间)内以直线方式支出的。当管理层确定有可能达到绩效条件时，我们将根据绩效条件在剩余服务期间记录基于股票的薪酬奖励的费用。管理层根据截至报告日期对绩效条件的预期满意度来评估是否有可能实现绩效条件。

发放给员工和董事的每个期权的公允价值是在授予之日利用布莱克-斯科尔斯期权定价模型在以下加权平均假设下估计的：


	截至2011年12月31日的年度
	2019		2018		2017
无风险利率	2.2	%	2.8	%	2.0	%
预期股息收益率	—	%	—	%	—	%
预期期限(以年为单位)	6.0		6.0		6.0
预期波动率	74.7	%	74.4	%	73.7	%

管理层的结论是，三项业绩奖励中的一项的业绩里程碑已在2016年实现。因此，在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度中，与这项奖励相关的股票薪酬支出分别为30万美元和140万美元。2019年12月，我们修改了剩余的绩效奖励之一,回购58,823股之前发行给我们的一位创始人的普通股。此外，我们将该奖项修改为纯背心基于时间而不是基于性能。我们在修改日期重新评估了奖励，并在三年归属期内以直线方式确认费用。与这项奖励相关的股票薪酬在#年是最低限度的。在截至2019年12月31日的年度内。截至2019年12月31日，其余绩效奖励的绩效里程碑尚未达到。

在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的一年中，基于股票的薪酬总额分别约为1560万美元、1570万美元和920万美元。截至2019年12月31日，我们分别有10万美元、490万美元和2740万美元的未确认薪酬支出与限制性股票奖励、限制性股票单位和股票期权奖励相关，预计将分别在加权平均剩余归属期间约3.0年和2.6年内确认。我们预计，由于我们普通股和员工人数的潜在增长，我们授予员工、董事和其他服务提供商的限制性股票奖励、限制性股票单位和股票期权的基于股票的薪酬支出的影响在未来将会增长。

133

经营成果

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度对比：

下表汇总了我们分别截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营业绩，以及这些项目(以美元计)的变化：


	年终
	2011年12月31日
	2019		2018		变化
	(单位：千)
协作收入	$	104,391	$	7,619	$	96,772
运营费用：
研发		119,735		64,905		54,830
一般事务和行政事务		36,335		33,809		2,526
总运营费用		156,070		98,714		57,356
其他收入：
利息收入		6,457		3,310		3,147
其他收入(费用)		1,625		(683)		2,308
其他收入合计		8,082		2,627		5,455
所得税前亏损		(43,597)		(88,468)		44,871
所得税优惠		—		180		(180)
净损失	$	(43,597)	$	(88,288)	$	44,691

协作收入

截至2019年12月31日的年度，协作收入为1.044亿美元，截至2018年12月31日的年度，协作收入为760万美元。2019年协作收入增加了9680万美元，这主要是由于赛诺菲Genzyme在2019年6月终止了合作，以及我们在2019年初加入了Neurocrine合作和AbbVie Alpha-synuclein合作。作为终止的结果，我们向赛诺菲Genzyme支付了1000万美元，并预计在提交研究新药(IND)申请后15天内再支付1000万美元。包含某些知识产权的候选产品，这些知识产权是根据或实质上与用于亨廷顿病的VY-HTT01开发的，或离职后高清产品。2019年，我们确认了与赛诺菲Genzyme合作相关的3180万美元收入。这一金额包括与在终止日期之前提供的研究服务有关的290万美元、与实物相关的服务20万美元，以及在终止日期根据协议剩余的4870万美元递延收入。这些金额已经或将被2019年6月支付的1000万美元和预计在提交IND终止后HD产品申请后15天内支付给赛诺菲Genzyme的1000万美元所抵消。此外，我们确认了与AbbVie Tau协作、AbbVie Alpha-synuclein协作和Neurocrine协作相关的收入分别为1130万美元、130万美元和6000万美元，用于提供与协作相关的服务和报销费用。

研发费用

研发支出增加了5480万美元，从截至2018年12月31日的6,490万美元增加到截至2019年12月31日的1.197亿美元。下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度研发费用：


	年终
	2011年12月31日
	2019		2018		变化
	(单位：千)
外部研发费用	$	64,212	$	28,890	$	35,322
与员工和承包商相关的费用		38,211		26,075		12,136
设施、技术和其他费用		16,693		9,305		7,388
许可费		619		635		(16)
研发费用总额	$	119,735	$	64,905	$	54,830

134

截至2019年12月31日的年度研发费用变化主要归因于以下几个方面：

●

大约3530万美元用于增加的外部研发成本，主要与帕金森病计划(我们称为VY-AADC计划)的临床和制造活动有关，以及我们用于亨廷顿病的VY-HTT01(我们称为亨廷顿计划)的临床前和制造活动。

●

大约1210万美元，用于增加研发员工相关和顾问薪酬成本(包括增加270万美元的股票薪酬)，因为我们继续增加研发人员，以支持我们的计划渠道；以及

●

大约740万美元，用于增加设施和其他费用，包括租金、折旧、维修和其他费用，原因是在悉尼街64号和75号租用了额外空间；

一般和行政费用

一般和行政费用增加了250万美元，从截至2018年12月31日的年度的3380万美元增加到截至2019年12月31日的年度的3630万美元。一般和行政费用的变化主要是由于以下原因：

●

大约640万美元，用于由于员工人数增加和基于股票的薪酬增加而增加的员工薪酬成本。这一增长被确认与我们的前首席执行官史蒂文·保罗博士在截至2018年12月31日的年度的退休协议有关的540万美元的股票薪酬所抵消；

●

约110万美元，用于增加法律和知识产权费用；以及

●

大约40万美元用于增加设施和其他费用，包括租金、折旧、维护和其他费用。

其他收入，净额

在截至2019年和2018年12月31日的年度中，确认的利息和其他收入分别约为810万美元和260万美元，与有价证券余额的利息收入有关，由于我们与AbbVie Alpha-synuclein和Neurocrine的合作，2019年有价证券余额的利息收入增加了2.35亿美元，此外，我们对ClearPoint Neuro，Inc.(前身为MRI Inc.)普通股的投资和购买ClearPoint Neuro，Inc.(前身为MRI Inc.)普通股的认股权证的损益也增加了2.35亿美元。

所得税

截至2019年12月31日的年度没有应付所得税。

135

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度比较：

下表汇总了我们截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度经营业绩，以及这些项目(以美元计)的变化：


	年终
	2011年12月31日
	2018		2017		变化
	(单位：千)
协作收入	$	7,619	$	10,135	$	(2,516)
运营费用：
研发		64,905		62,260		2,645
一般事务和行政事务		33,809		19,738		14,071
总运营费用		98,714		81,998		16,716
其他收入：
利息收入		3,310		1,227		2,083
其他费用		(683)		(62)		(621)
其他收入合计		2,627		1,165		1,462
所得税前亏损		(88,468)		(70,698)		(17,770)
所得税优惠		180		—		180
净损失	$	(88,288)	$	(70,698)	$	(17,590)

协作收入

截至2018年12月31日的财年，协作收入为760万美元，截至2017年12月31日的财年，协作收入为1010万美元。合作收入包括与赛诺菲Genzyme合作相关的金额，以及与AbbVie Tau合作相关的研究服务，该合作于2018年2月开始。收入减少主要是因为承认赛诺菲-Genzyme决定在截至2017年12月31日的一年中不行使其在赛诺菲Genzyme合作下收购VY-AADC项目的前美国权利的选择权，或PD选择权，截至2018年1月1日采用ASC 606，导致2018年使用比例绩效方法，而不是2017年使用直线法，以及成本估计的变化，以达到原则证明这就是我们所说的FA计划。这些减少被在AbbVie Tau合作下执行的研究服务确认的收入所抵消。

在截至2017年12月31日的一年中，我们确认了550万美元的收入，这与赛诺菲Genzyme合作项下分配给赛诺菲Genzyme与PD选项相关的权利的预付对价部分有关。在截至2017年12月31日的一年中，赛诺菲Genzyme决定不行使PD期权，我们确认了当时分配给他们期权的所有金额。此外，自2018年1月1日起，我们采用了ASC 606的收入确认条款。

136

研发费用

研发支出增加了260万美元，从截至2017年12月31日的6,230万美元增加到截至2018年12月31日的6,490万美元。下表汇总了截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度研发费用：


	年终
	2011年12月31日
	2018		2017		变化
	(单位：千)
外部研发费用	$	28,890	$	33,816	$	(4,926)
与员工和承包商相关的费用		26,075		20,919		5,156
设施、技术和其他费用		9,305		6,705		2,600
许可费		635		820		(185)
研发费用总额	$	64,905	$	62,260	$	2,645

研究和开发费用的变化主要归因于研究和开发，包括以下内容：

●

大约520万美元用于增加研发员工薪酬成本，因为我们继续增加研发人员，以支持我们临床和临床前项目和平台的持续发展；

●

约260万美元，用于设施和其他费用的增加，包括租金、折旧、维护和因租用的额外空间而产生的其他费用；

●

由大约480万美元抵消，用于资助进行研发的第三方进行的研究的费用。这一减少包括临床前活动的减少，但被临床和制造活动的增加所抵消；进一步减少的大约10万美元可归因于‑由赛诺菲Genzyme产生并通过赛诺菲Genzyme合作向我们提供的实物研发服务；以及大约20万美元与降低许可成本有关。

一般和行政费用

一般和行政费用增加了1410万美元，从截至2017年12月31日的1,970万美元增加到截至2018年12月31日的3,380万美元。一般和行政费用的变化主要是由于以下原因：

●

大约960万美元用于增加员工薪酬成本，因为我们增加了行政人员，以支持我们不断增长的业务。这一增长包括确认与我们前首席执行官史蒂文·保罗博士的退休协议有关的540万美元的股票薪酬；

●

约270万美元，用于一般、业务发展和知识产权支持方面增加的法律费用；以及

●

大约170万美元用于增加设施和其他费用，包括租金、折旧、维护和其他费用。

137

其他收入，净额

在截至2018年和2017年12月31日的年度中，确认了约260万美元和120万美元的其他收入，这些收入与有价证券余额的利息收入有关，被我们购买普通股的权证和我们在CLPT的普通股投资的亏损所抵消。其他收入的增加在很大程度上是现金余额逐年增加的结果。

所得税

我们记录了20万美元的所得税拨备，与我们的替代最低税(AMT)负债相关，导致截至2017年12月31日的一年应缴所得税10万美元。应付款项是由于确认了与赛诺菲Genzyme合作有关的递延收入，用于所得税目的。截至2018年12月31日的年度无需缴纳所得税.

流动性与资本资源

流动资金来源

我们主要通过私募可赎回的可转换优先股、我们普通股的公开发行、赛诺菲Genzyme合作(始于2015年2月、于2019年6月终止)AbbVie Tau为我们的运营提供资金2018年2月开始的合作，2019年2月开始的AbbVie Alpha-synuclein合作，以及我们与Neurocrine Biosciences或Neurocrine Collaboration的合作始于2019年3月.

2015年11月16日，我们完成了首次公开募股(IPO)，以每股14.00美元的公开发行价出售了575万股普通股，其中包括承销商充分行使购买额外股份选择权后发行的75万股普通股，扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的发售费用后，我们获得的净收益为7290万美元。2017年11月7日，我们以每股12.00美元的发行价向公众出售了517.5万股普通股，其中包括67.5万股承销商充分行使增发选择权后发行的普通股，扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用后，我们获得的净收益为5800万美元。

截至2019年12月31日，我们拥有281.5美元的现金、现金等价物和可销售的债务证券。

现金流

下表提供了截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日的年度现金流信息：


	年终
	2011年12月31日
	2019		2018		2017
	(单位：千)
现金净额(用于)由以下机构提供：
经营活动	$	48,666	$	(15,887)	$	(61,350)
投资活动		(90,477)		26,467		(3,681)
融资活动		80,994		4,749		59,920
现金及现金等价物净增(减)	$	39,183	$	15,329	$	(5,111)

经营活动的现金流

截至2019年12月31日的一年中，运营活动提供的净现金为4870万美元，而截至2018年12月31日的一年中，运营活动中使用的现金为1590万美元。增加

138

经营活动提供的现金主要是由于与AbbVie Alpha-synuclein合作和Neurocrine合作相关的预付款增加了1.57亿美元，但由于我们增加了研发活动和基础设施以支持我们的计划计划，扣除股票薪酬和折旧后的运营费用增加了5740万美元。

截至2018年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金为1590万美元，而截至2017年12月31日的一年中，这一数字为6140万美元。用于运营活动的现金减少的主要原因是，2018年与AbbVie Tau合作相关的预付款增加了6900万美元的递延收入，但由于研发活动增加以及一般和行政费用增加，扣除股票薪酬和折旧后的运营费用增加了1670万美元。业务活动中使用的现金减少也被预付费用和其他流动资产增加以及应计费用减少所抵消。

投资活动的现金流

截至2019年12月31日的一年中，投资活动中使用的净现金为9050万美元。截至2019年12月31日的年度，投资活动中使用的现金主要是由于购买了4.942亿美元的有价证券以及购买了510万美元的房地产和设备，但被4.113亿美元的有价证券到期收益所抵消。

在截至2018年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金为2650万美元。截至2018年12月31日的年度，投资活动提供的现金主要是3.64亿美元有价证券到期的收益，被购买3.332亿美元的有价证券以及购买430万美元的房地产和设备所抵消。

截至2017年12月31日的一年中，用于投资活动的净现金为370万美元。截至2017年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金是由于购买了400万美元的房地产和设备，但被30万美元的到期和购买有价证券的净收益所抵消。

融资活动的现金流

在截至2019年12月31日的年度内，融资活动提供的净现金为810亿美元，主要涉及根据与Neurocrine合作的股票购买协议向Neurocrine发行4179,728股普通股，以及行使股票期权的收益。

在截至2018年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为470万美元，与行使股票期权的收益以及员工根据员工购股计划购买普通股有关。

在截至2017年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为5990万美元，这是由我们2017年11月出售普通股的5800万美元净收益和行使股票期权的收益推动的.

资金需求

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、继续或启动我们的候选产品的临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与计划销售、营销、制造和分销相关的巨额费用，因为此类销售、营销和分销不是潜在合作伙伴的责任。此外，我们预计作为一家上市公司会产生额外的运营成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或进行业务开发交易，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

139

根据我们目前的运营计划，我们预计我们现有的现金、现金等价物和可出售的债务证券将使我们能够为2022年年中之前的运营费用和资本支出需求提供资金。。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

●

我们的候选产品和任何必需的配套设备的产品发现、临床前研究和临床试验的范围、进度、结果和成本；

●

我们研发项目的范围、进度、结果、成本、优先顺序和数量；

●

项目的进展和现状我们的战略协作，包括我们负责的任何研发成本、我们的协作合作伙伴可能行使的开发或许可某些产品和候选产品的选择权，以及我们可能从我们的协作合作伙伴那里收到未来的里程碑付款和版税；

●

对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

●

我们有能力以有利的条件为我们的候选产品建立和维持合作、分销或其他营销安排(如果有的话)；

●

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间；

●

我们获得或许可其他候选产品和技术的程度，包括与这些候选对象或技术相关的任何知识产权，或收购或投资于其他业务，如我们对中旅的投资；

●

与评估可能对我们的候选产品交付有用的替代设备(包括我们的潜在交付设备，如可变轨迹阵列向导或V-Tag™)相关的成本；

●

提高我们的制造能力以及确保商业前和商业生产的制造安排的成本；

●

我们或我们的合作者在未来获得市场批准的任何候选产品的产品销售水平；

●

建立或签订销售、制造、营销、分销和其他商业化能力的合同的成本(如果我们获得监管部门的批准来营销我们的候选产品)。

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们可能永远不会生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入(如果有的话)和任何商业里程碑付款

140

或根据我们的协作协议支付的特许权使用费，将来自销售可能在很多年内无法商业销售的产品(如果有的话)。因此，我们将需要继续依赖额外的融资和业务发展交易来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。

在此之前，如果我们能够产生足够的产品收入来实现盈利，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。除了根据我们的协作协议，我们有权从我们的协作合作伙伴那里获得的金额以外，我们没有任何承诺的外部资金来源，用于潜在的期权演练、实现指定的监管和商业里程碑，以及支付特许权使用费。如果我们通过出售股本或与股本挂钩的证券(包括可转换债券)筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有股东作为普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、获得额外资本、收购或剥离业务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。

合同义务

下表汇总了截至2019年12月31日各期限的付款到期日我们的重要合同义务：


			低于						超过
	总计		1年前		1年至3年		3年至5年		5年
	(单位：千)
经营租赁承诺⁽¹⁾	$	45,830	$	5,960	$	12,461	$	13,219	$	14,190

(1)

我们在马萨诸塞州剑桥市悉尼街75号和悉尼街64号租赁办公空间，租约将于2026年11月到期，不可撤销。

2018年2月，我们执行了第二项修正案，在现有租约的同时，对位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街75号的额外空间进行了第二次修订，租期至2024年12月。2018年6月，我们执行了第三次修正案，要求在悉尼街75号增加空间，包括将期限延长至2026年11月。此外，我们还对悉尼街64号的租约进行了修订，将租期延长至2026年11月。

我们在正常的业务过程中与临床研究组织、合同制造组织和机构签订协议，以许可知识产权。我们没有将这些未来付款包括在上面的合同义务表中，因为我们可以随时取消合同，通常是在提前30至90天书面通知的情况下。

我们的知识产权许可协议包括潜在的里程碑付款，这取决于使用协议许可的知识产权的产品的开发，并取决于临床试验或监管批准里程碑的实现。根据适用协议的条款，我们还可能被要求支付年度维护费或最低应付金额，从低四位数到低五位数不等。

141

如本年度报告Form 10-K中的其他部分所述，包括第一部分，第1项-业务我们目前还与包括AbbVie和Neurocrine在内的对手方签订了合作协议。

表外安排

根据美国证券交易委员会(SEC)的适用规则，我们在提出的期间内没有，目前也没有任何表外安排。

就业法案

2012年4月，美国颁布了《就业法案》(JOBS Act)。JOBS法案第107条规定，新兴成长型公司或EGC可以利用修订后的1933年证券法或证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，企业管治委员会可延迟采纳某些会计准则，直至该等准则适用于私营公司为止。

在符合某些条件的情况下，作为EGC，我们打算依赖其中某些豁免，包括但不限于：(I)根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)条提供关于我们财务报告内部控制制度的审计师证明报告，以及(Ii)遵守上市公司会计监督委员会(PCAOB)可能采用的关于强制性审计公司轮换或提供有关审计和财务报表的附加信息的审计师报告(称为审计师)的任何要求，这些豁免包括但不限于：(I)根据萨班斯-奥克斯利法(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)条提供关于我们的财务报告内部控制制度的审计师证明报告，以及(Ii)遵守上市公司会计监督委员会(PCAOB我们将一直是EGC，直到(I)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的会计年度的最后一天；(Ii)2020年12月31日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券；或(Iv)根据美国证券交易委员会的规则，我们被视为大型加速申报公司的日期。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露

我们面临着与利率变化相关的市场风险。我们有政策要求我们投资于高质量的发行人，限制我们对任何单个发行人的敞口，并确保充足的流动性。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资(包括现金等价物)以货币市场基金和有价证券的形式存在，并投资于美国财政部和美国政府机构债务。由于我们的投资组合期限较短，而且我们的投资风险较低，立即调整利率100个基点不会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响。

我们目前没有面临与外币汇率变化相关的市场风险；但我们未来可能会与位于亚洲和欧洲的供应商签约，届时可能会受到外币汇率波动的影响。

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们认为，在截至2019年12月31日的一年中，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

项目8. 财务报表和补充数据

根据本项目第(8)项要求提交的财务报表附在本报告之后。这些财务报表的索引见项目615。

项目9. 在会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧

没有。

项目9A。控件和程序

管理层对信息披露控制和程序的评估

我们维持《交易法》第13a-15(E)或15d-15(E)条规定的“披露控制和程序”，指的是公司旨在确保所需信息的控制和其他程序。

142

在证券交易委员会的规则和表格规定的期限内，记录、处理、汇总和报告公司在其根据“交易法”提交或提交的报告中披露的信息。我们的披露控制和程序包括但不限于控制和其他程序，旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中需要披露的信息得到积累，并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时做出有关要求披露的决定。

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2019年12月31日我们的披露控制程序的有效性。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而管理当局在评估可能的控制和程序的成本效益关系时，必须运用其判断。我们的首席执行官和首席财务官根据上述评估得出结论，截至2019年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

我们继续审查和记录我们的披露控制和程序，并可能不时做出旨在提高其有效性和确保我们的系统与我们的业务同步发展的更改。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条将财务报告内部控制定义为由公司主要执行人员和主要财务官或履行类似职能的人员设计或监督，并由公司董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：

●

关于保持合理、详细、准确和公平地反映公司资产交易和处置的记录；

●

提供合理保证，确保按需要记录交易，以便按照普遍接受的会计原则编制财务报表，并确保公司的收支仅按照管理层和董事的授权进行；以及

●

提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

在首席执行官和首席财务会计官的监督和参与下，我们的管理层根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会在内部控制-综合框架(2013框架)中提出的标准，评估了截至2019年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2019年12月31日起有效。

第9B项。其他信息

没有。

143

第三部分

项目10. 董事、高管和公司治理