crnx-10k_20201231.htm

在从中国到日本的过渡期内，中国从中国到日本，从中国到日本的过渡期，都是从中国过渡到中国，从中国到日本的过渡期。

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。*是，☐不是。

用复选标记表示注册人是否不需要根据法案的第13或15(D)节提交报告。是，☐公司是中国公司，不是中国公司。

勾选标记表示注册人是否：(1)已在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告；以及(2)在过去90天内，注册人一直遵守此类备案要求。(2)在过去的90天内，注册人一直遵守这样的备案要求。*☐：是的，注册人没有提交该报告。(2)在过去的90天内，注册人是否一直遵守这样的备案要求。

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在要求注册人提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T条例第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。*☐：是，不是。

用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见1934年证券交易法第12b-2条对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐表示：

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(根据1934年证券交易法第12b-2条的定义)。*是，☐不是空壳公司。

截至2020年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)，根据注册人普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价每股17.52美元，注册人非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为505.7美元。

截至2021年2月26日，注册人普通股的流通股数量为33,028,876股，每股面值0.001美元。

注册人根据第14A条向证券交易委员会提交的2021年股东年会的最终委托书的某些部分将在本表格10-K所涵盖的财政年度结束后120天内提交，通过引用将其并入本表格10-K的第III部分。

这份Form 10-K年度报告包含符合1934年“证券交易法”(修订后)第21E节或“交易法”含义的前瞻性陈述。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、预期产品、产品批准、研发成本、成功的时机和可能性、未来经营的计划和目标以及预期产品的未来结果的陈述，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些风险、不确定性和其他重要因素可能导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。这份Form 10-K年度报告还包含独立各方和我们作出的有关市场规模和增长的估计和其他统计数据，以及有关我们行业的其他数据。此数据涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计。此外，对我们未来表现的预测、假设和估计，以及我们经营的市场的未来表现，必然会受到高度不确定性和风险的影响。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语或这些术语或其他类似表述的否定意义来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告发布之日的情况，可能会受到许多风险、不确定性和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”中描述的风险、不确定性和假设。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的大不相同。此外，我们在不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律另有要求，否则我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因。

我们在这份年度报告中使用了我们未决的商标Crinetics。本年度报告还包括属于其他组织财产的商标、商标名和服务标记。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号在出现时未使用^®但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们的权利，或者适用所有者不会主张其对这些商标和商标名的权利，但这些引用并不以任何方式表明我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用所有者不会主张其对这些商标和商号的权利。

投资我们的证券有很高的风险。您应该仔细考虑本报告中包含的第1A项“风险因素”中总结的风险。这些风险包括但不限于以下风险：

我们是一家临床阶段的制药公司，专注于罕见内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的新疗法的发现、开发和商业化。内分泌途径起着维持体内平衡的作用，通常使用通过G蛋白偶联受体(GPCRs)作用的肽激素来调节生理的许多方面，包括生长、能量、新陈代谢、胃肠功能和应激反应。我们组建了一支经验丰富的团队，在内分泌GPCR方面拥有广泛的药物发现和开发专业知识，并建立了一个高效的药物发现组织。我们已经发现了一条口服非肽(小分子)新化学实体的管道，这些化学实体以多肽GPCRs为靶点，用于治疗各种罕见的内分泌疾病，这些疾病的治疗方案具有显著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我们的候选产品包括Paltusotine(前CRN00808)，它正在临床开发中，用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤(NETS)；CRN04777，它正在临床开发中，用于治疗先天性高胰岛素血症(HI)；CRN04894，它正在临床开发中，用于治疗过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)疾病，包括库欣病、先天性肾上腺增生(CAH)和异位ACTH综合征(EAS)。我们正在通过临床前发现和开发研究同时推进更多的候选产品。我们的愿景是打造领先的内分泌公司，不断开拓新的治疗方法，帮助患者更好地控制疾病，改善他们的日常生活。

我们专注于口服非肽治疗药物的发现和开发，这些药物以多肽GPCRs为靶点，具有众所周知的生物学功能，经过验证的生物标记物，并有可能显著改善内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤的治疗。我们的销售渠道包括以下候选产品：

我们的主要候选产品Paltusotine建立了一类新的口服选择性非肽2型生长抑素受体(Sst2)激动剂，用于治疗肢端肥大症和NET。生长抑素是一种神经肽激素，能广泛抑制脑下垂体分泌其他激素，包括生长激素(GH)。肢端肥大症是由良性垂体瘤引起的，它分泌过量的生长激素，进而导致肝脏分泌过量的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。生长激素轴的这种动态平衡的丧失会导致组织过度生长和全身其他不利的新陈代谢影响。在美国，大约有26000人患有肢端肥大症，取决于手术的成功与否，许多人都是慢性药物干预的候选对象，其中生长抑素肽类似物是主要的药物治疗方法。Net来源于肠道、肺或胰腺中常见的神经内分泌细胞。通常情况下，NET只有在发生广泛的转移性疾病时才能被诊断出来，而且往往会进展为肝功能衰竭。在美国，大约有171,000名成年人使用蚊帐。大多数NETs过度表达Sst2受体，注射多肽生长抑素类似物已成为许多NETS患者的一线治疗标准，国家综合癌症网络指南中详细说明了这一点。2020年，注射用生长抑素多肽类药物约占

全球销售额32亿美元，用于治疗肢端肥大症、蚊帐和其他用途。这些药物需要每月或每天痛苦的注射，就生长抑素肽类药物而言，往往无法完全控制许多肢端肥大症患者的疾病。2020年7月，我们宣布FDA批准帕多索坦治疗肢端肥大症的孤儿药物。

我们已经完成了两项针对肢端肥大症患者的帕托西汀的全球第二期临床试验，即杂技演员进化试验和杂技演员边缘试验。EVERVE试验是一项双盲、安慰剂对照、随机停药研究，旨在评估帕妥索汀在肢端肥大症患者中的安全性、有效性和药代动力学，这些患者的疾病是由奥曲肽LAR或兰瑞肽库单一疗法进行生化控制的。EDGE试验是一项开放标签的探索性研究，主要旨在评估帕托索汀在肢端肥大症患者中的安全性、有效性和药代动力学，这些患者接受生长抑素类似物单一疗法治疗，但其疾病不受生化控制。完成EVERVE和EDGE试验的患者有资格参加Acrobat Advance Trial，这是一项开放标签的长期扩展研究，旨在继续评估Paltusotine在患者身上的安全性和有效性。

2020年10月，我们宣布了肢端肥大症杂技第二阶段项目的阳性背线结果。Edge达到了预先指定的主要终点，表明在肢端肥大症患者从注射生长抑素受体配体(SRL)转换为奥曲肽或兰瑞肽单一疗法的库中，每天一次口服Paltusotine后，IGF-1水平在第13周保持不变[胰岛素样生长因子-1的变化=-0.034(-0.107，0.107)，中位数(智商)]。在这个预先指定的初级分析人群中，有25名患者入选(第1组)。在13周治疗结束后的四周内，第一组患者的IGF-1水平较基线有意义(>20%)和迅速(两周内)升高，这为肢端肥大症患者口服帕多索汀的治疗活性提供了证据。在此期间，第一组患者的IGF-1水平显著(>20%)和迅速(在两周内)上升，这为肢端肥大症患者口服帕多索坦的治疗活性提供了证据。EDGE还将另外22名患者纳入四个不同的研究人群(第2-5组)。

Evolve的注册提前终止，使数据能够在与Edge研究相同的时间线上用于监管互动。减少的样本量不允许在随机停药期间的各组之间进行有意义的统计比较。这些患者关于低剂量帕妥索汀的数据与Edge研究中大多数患者的数据一起被包括在特别后的剂量反应分析中，这些患者中的大多数都接受了较高的剂量。对Edge组(组1，n=25)和Evolve组(n=13)的患者进行了事后分析，以探讨帕洛托坦剂量对IGF-1抑制的影响。这些分析提供了10到40毫克剂量范围内剂量反应的证据。当评估对IGF-1水平的影响时，观察到了剂量依赖的结果：1)从注射SRL切换到Paltusotine，以及2)在洗脱阶段停用Paltusotine。这些数据为未来研究中将要评估的剂量的选择提供了依据。在60名杂技演员参与者(包括Edge和Evolve)中，Paltusotine总体上耐受性良好，这与之前在健康志愿者中的临床研究结果一致。没有因药物相关的不良事件而中断，在临床实验室分析中没有看到安全信号，没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)，也没有患者在治疗期间需要标准肢端肥大症药物的抢救治疗。最常见的紧急不良反应(>10%)包括：头痛、关节痛、乏力、周围肿胀、感觉异常和多汗。

根据我们与美国食品和药物管理局(FDA)和其他监管机构互动的反馈，我们已经确定了我们计划的第三阶段开发计划，该计划将包括两项安慰剂对照临床试验。我们计划进行PATHFNDR-1试验，这是一项为期9个月的双盲安慰剂对照临床试验，受试者为52名肢端肥大症患者，他们的平均IGF-1水平低于或等于正常上限(ULN)的1.0倍，并且正在接受稳定剂量的SRL单一疗法(奥曲肽LAR或兰瑞肽库)。主要终点是与安慰剂相比，服用帕洛托汀的9个月治疗期末IGF1ULN1.0×ULN患者的比例。我们还计划进行第二项研究，PATHFNDR-2试验，这是一项双盲、安慰剂对照、为期12周的试验，对象是74名IGF-1水平升高的肢端肥大症患者，他们的药物治疗很幼稚，或者没有接受药物治疗(未治疗的患者)。这项研究的主要终点也是与安慰剂相比，服用帕罗托西汀的患者在疗程结束时胰岛素样生长因子-1≤1.0×ULN的比例。一种新的帕托索汀片剂配方计划在这两个试验中使用。当在第一阶段药代动力学健康志愿者研究中进行评估时，与先前试验中使用的胶囊配方相比，该片剂的禁食要求较低，剂量比例暴露高达80毫克。我们计划在2021年第二季度启动我们的第三阶段计划，预计2023年这两项研究的主要数据都会公布。我们相信，如果成功，这些试验可以支持帕多索汀在美国和欧洲的注册，适用于所有需要药物治疗的肢端肥大症患者，包括未经治疗的患者和那些从标准治疗转向的患者。

我们还在开发CRN01941，这是一种研究、口服、非肽Sst2激动剂，最初正在开发中，用于治疗NETs。我们在健康志愿者身上完成了一期临床试验，以检查CRN01941的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。CRN01941的第一阶段数据显示，该化合物没有提供比帕洛托坦更好的疗效。因此，我们停止了CRN01941的开发，将我们的资源集中在用于肢端肥大症和NETS的帕托索坦的开发上。我们相信，专注于Paltusotine为我们的Sst2特许经营权提供了最佳的前进道路。我们计划启动第二阶段

CRN04777是我们的研究、口服、非肽类生长抑素受体5型(SST5)激动剂，设计用于治疗先天性高胰岛素血症(HI)。先天性HI是一种罕见的破坏性遗传病，与胰岛素分泌失调有关，在这种疾病中，过量的胰岛素从出生起就会产生危及生命的低血糖(低血糖)。失去对血糖水平的稳态控制可能会导致癫痫发作、发育障碍、学习障碍、昏迷甚至死亡。在美国，大约每25,000到50,000名新生儿中就有1名发生先天性HI。我们目前正在对健康志愿者进行CRN04777的双盲、随机、安慰剂对照的1期研究，以评估单剂和多剂CRN04777的安全性和耐受性。此外，这项研究旨在通过测量健康志愿者在葡萄糖或磺脲刺激下对胰岛素分泌的抑制来评估CRN04777的潜在作用机制。葡萄糖或磺脲是一种增加胰岛素分泌的药物。我们预计2021年年中来自单一上升剂量队列的初步数据，以及2021年下半年来自多个上升剂量队列的初步数据。2020年9月，我们宣布FDA批准CRN04777用于治疗先天性HI的罕见儿科疾病。

CRN04894是我们的研究、口服、非肽类候选产品，旨在对抗ACTH，用于治疗由过量ACTH引起的疾病，包括库欣病、CAH和EAS。库欣病是由于脑下垂体瘤分泌过多的ACTH引起的，而ACTH又会导致肾上腺向下游合成和过度分泌皮质醇。皮质醇是人体的主要应激激素，过量会导致死亡率和发病率的显著增加。CAH包括一系列疾病，这些疾病是由导致皮质醇合成受损的基因突变引起的。皮质醇的缺乏会导致反馈机制的丧失，导致ACTH水平持续升高，进而导致肾上腺皮质的过度刺激。由此导致的肾上腺增生和其他类固醇(特别是雄激素)和类固醇前体的过度分泌可以导致一系列的影响，从性腺发育不良到危及生命的矿质皮质激素调节失调。EAS是一种罕见的疾病，由分泌过量ACTH的非垂体肿瘤引起。EAS患者ACTH分泌的超生理学程度可能因库欣戈德和严重危及生命的影响而不同。我们目前正在对健康志愿者进行CRN04894的双盲、随机、安慰剂对照的第一阶段研究，以评估单剂和多剂CRN04894的安全性和耐受性，并测量CRN04894对外源性ACTH刺激后皮质醇、皮质醇前体和肾上腺雄激素的抑制作用。我们预计2021年上半年来自单一上升剂量队列的初步数据，以及2021年下半年来自多个上升剂量队列的初步数据。

患有其他许多衰弱内分泌疾病的患者正在等待新的治疗选择，我们正在不断评估下一步在哪里部署我们的药物发现努力。我们计划继续我们的药物发现工作，并利用我们的专业知识来评估其他情况，包括甲状旁腺机能亢进症、无功能垂体腺瘤和多囊肾病等适应症。我们所有的候选产品都已被发现、表征和内部开发，并成为物质专利申请的主体，包括已颁发的涵盖Paltusotine的美国专利，专利期限至2037年。我们保留将我们的候选产品商业化的全球权利，没有任何版税义务。随着时间的推移，如果获得批准，我们打算通过我们自己的商业组织销售我们的产品，我们相信该组织的规模可以适中，以覆盖相对较少的专业内分泌专家，他们治疗罕见的内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的患者。

我们的目标是通过创造多样化的新疗法组合来改变罕见内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的治疗方式，从而提高护理标准。为达致这个目标，我们正采取以下策略：

内分泌系统通过荷尔蒙的作用调节身体的大部分生理活动，荷尔蒙是从不同器官分泌的化学和生化信使，影响生长、胃肠功能、成熟和发育、生殖、应激、新陈代谢和几乎所有方面的动态平衡。激素在结构上是可变的，可以是单胺、类固醇、氨基酸、多肽或更大的蛋白质。内分泌系统包括垂体、下丘脑、胰腺、肾上腺、甲状腺和甲状旁腺、卵巢和睾丸等腺体和器官，以及专门的内分泌细胞。

荷尔蒙分泌是复杂的，身体通过几种机制施加正反馈和负反馈控制来维持体内平衡。例如，位于眼睛后方、位于大脑底部的脑下垂体，由于其调节多个内分泌系统，有时被称为“主内分泌腺”。垂体激素分泌的积极和消极控制通常由邻近的下丘脑决定，它整合了身体其他部位(包括大脑)的反馈反应。就生长激素而言，生长激素的合成和分泌受到生长激素释放激素(GHRH)的刺激，而生长抑素(生长抑素)则抑制它的合成和分泌，这两种激素都是下丘脑肽。另一个例子是分泌胰岛素和胰高血糖素的胰腺，它们分别降低和提高血糖水平。胰岛素和胰高血糖素的分泌都受到生长抑素的抑制，生长抑素也是由胰腺中的特定细胞局部产生和分泌的。

激素失调可由内分泌器官缺陷引起，包括损伤、炎症、遗传异常或来自内分泌细胞的肿瘤生长。这些侮辱会导致一种或多种荷尔蒙分泌不足或分泌过多，破坏体内平衡并导致疾病。例如，几种严重的临床疾病，包括肢端肥大症和库欣病，都是由垂体瘤分泌过量激素引起的。在胰腺中，遗传缺陷或细胞功能障碍可导致胰腺激素分泌不足或分泌过多的紊乱(例如，高胰岛素血症)。

不同的GPCRs在体内的每一种细胞中都有表达，它们的功能是将信号从细胞外穿过细胞膜传递到细胞内、细胞之间和器官系统之间的信号通路。由于这些关键作用，GPCR超家族是最大和最重要的药物靶标家族，大量针对这一类别的已获批准的治疗药物突显了这一点。然而，目前可用的大多数GPCR靶向药物作用于受体，其天然配体是小分子，如组胺、肾上腺素和神经递质。

大多数肽激素选择性地与位于靶组织细胞表面的特定受体结合。肽荷尔蒙的受体通常是GPCRs，它们在许多生物过程中发挥核心作用，并与广泛的疾病领域有关。已知的肽荷尔蒙有80多种，作用于120多种已知的不同受体。在历史上，人们假设小分子不能复制或竞争多肽与其同源GPCRs之间的复杂相互作用。因此，大多数针对多肽GPCR开发的药物本身就是多肽，这给制造和配方带来了困难，并迫使患者频繁注射，因为多肽通常不是口服生物利用型的。我们相信，我们开发独特地结合肽激素GPCRs的新型小分子候选产品的方法将使我们能够为患者提供口服生物利用度更高、更具选择性、更有效和更好耐受性的治疗药物。

生长抑素受体家族的多肽GPCRs是内分泌生物学和多肽激素生理学固有的复杂和微妙控制的例证。生长抑素是40多年前首次分离出来的多肽激素，由多种类型的细胞产生，在全身具有多效性，其中许多与抑制其他激素或神经递质的分泌有关，这种活性的选择性激活使生长抑素兴奋成为一种成熟的、商业上有效的机制。这些作用是由五种不同的生长抑素受体蛋白(SST1、SST2、SST3、SST4和SST5)介导的，它们降低了环磷酸腺苷(CAMP)的水平，cAMP是受GPCR激活调节的关键细胞内信号分子。这些受体中的每一个都在不同的组织亚群中表达。例如，Sst2是Net中表达最广泛的亚型，也是垂体中GH分泌被抑制的主要受体。SST5受体是由胰岛细胞表达的，在胰岛细胞中，SST5受体的激活可以有效地抑制胰岛素的分泌。

图1.GPCR信号由许多因素决定，包括配体的结合特性，这些特性决定了不同信号和调控通路的反应。选择性地偏爱一条途径而不是其他途径被称为有偏见的信号传递。一旦激活，GPCRs也可以被运输到细胞内，在那里它们要么被定向降解，要么被回收回细胞表面。

GPCRs最初被认为是对荷尔蒙和神经递质做出反应的简单开关，但后来显示出复杂多样的分子和细胞行为。许多结构和机制研究表明，不同的信号级联和反馈机制创造了具有不同生理反应的多维通路。这些不同的反应基于配体结合动力学、受体调节和转运(图1)。一些细胞将信号传递到细胞内部，以调节各种细胞功能。其他反应减弱激素信号以防止过度刺激，包括受体内化(从细胞表面移除GPCR，使其无法与外部配体结合)、脱敏和下调。GPCR配体优先影响其中一条途径(如G蛋白信号)的能力超过其他途径(如受体下调)的能力被称为有偏激动症。我们相信，我们对这些不同信号通路的了解使我们能够开发口服小分子候选产品，这些产品不仅对特定受体亚型具有高度选择性，而且还可以进一步定制，以激活特定的GPCR特性，并最终改善患者的预后。

我们所有的候选产品都是在内部发现和开发的，我们保留将候选产品商业化的全球权利，没有版税或许可义务。下表总结了我们的候选产品渠道。

我们的主导产品Paltusotine是一种口服选择性非肽Sst2激动剂，正在临床开发中用于治疗肢端肥大症。FDA批准帕多索坦为治疗肢端肥大症的孤儿药物。我们的帕罗托汀1期试验的结果显示，最初的临床概念验证是基于观察到健康志愿者的生长激素和胰岛素样生长因子-1分泌受到抑制。2020年10月，我们宣布了肢端肥大症的杂技边缘和进化第二阶段试验的阳性背线结果。Edge达到了预先指定的主要终点，表明在肢端肥大症患者中，每天口服一次Paltusotine，在第13周时IGF-1水平保持不变，这些患者从注射的生长抑素受体配体库中切换到奥曲肽或兰瑞肽单一疗法。我们目前正在准备启动Paltusotine的第三阶段计划，预计将于2021年第二季度启动。我们还计划在2021年启动一项针对NETS并发类癌综合征患者的2期试验。

肢端肥大症通常是由分泌过量生长激素的垂体瘤引起的。垂体瘤通常是良性腺瘤，除了生长激素分泌外，还表达生长抑素的膜受体。生长激素分泌增加会导致肝脏分泌过量的IGF-1。生长激素和胰岛素样生长因子-1促进组织生长，并对全身产生其他代谢作用。

肢端肥大症的症状包括手和脚的异常生长以及导致面部特征改变的骨骼形状变化。骨骼和软骨的过度生长和组织的增厚可导致关节炎、腕管综合征、关节疼痛、嘴唇、鼻子和舌头肿大，声带增大导致声音加深，由于气道阻塞和心脏、肝脏和其他器官增大而导致睡眠呼吸暂停。其他症状包括厚厚、粗糙、油性皮肤、皮肤标签、过度出汗和皮肤气味、疲劳和虚弱、头痛、甲状腺肿、性欲下降、女性月经异常和男性勃起功能障碍。随着肿瘤的生长，它可能会冲击视交叉的神经，导致视力问题和潜在的视力丧失。压迫周围的正常垂体组织会减少其他垂体激素的分泌，导致垂体功能减退。肢端肥大症患者的死亡率增加，主要是由于心血管疾病(糖尿病、高血压)、呼吸系统疾病和脑血管疾病。

肢端肥大症通常在患者出现四肢增大和面部特征改变时被怀疑。在临床检查中，由于严重头痛、视力改变或因其他原因引起的脑部影像学检查，垂体肿瘤也常被发现。血清IGF-1水平升高证实了肢端肥大症的怀疑，但正式诊断需要口服葡萄糖耐量试验对血清生长激素水平缺乏抑制。然后使用脑垂体的磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)来定位肿瘤，确定其大小，并评估手术干预的可能性。据估计，美国大约有26000名肢端肥大症患者。

治疗的主要目标是降低血清GH，使IGF-1水平正常化，改善症状，减轻肿瘤带来的任何压力。手术切除垂体瘤是首选治疗方案，通常能迅速改善症状。如果肿瘤很小，容易接近，可以完全切除，手术是可以治愈的。然而，许多肢端肥大症患者如果不适合手术或手术不成功，就会求助于药物治疗。生长抑素类似物奥曲肽(市场名称为Sandostatin)和兰瑞肽(市场名称为Somatuline)对Sst2受体具有选择性，是首选的一线药物治疗。然而，这些肽使许多患者没有得到充分的控制。例如，临床内分泌学和代谢杂志2014年发表的一项荟萃分析显示，在接受奥曲肽或兰瑞肽治疗的4000多名肢端肥大症患者中，约有50%未能实现生化控制。聚乙二醇粘合剂(市场名称为Somavert)是一种每日注射的生长激素受体拮抗剂，通常用于对生长抑素类似物耐药或不耐受的患者。帕西雷肽(市场名称为Signifor)是一种选择性较低的SST受体激动剂，也被使用，对SST5、SST3和SST2受体具有活性。然而，在治疗的头两到三周内，Psirepay治疗会导致患者的空腹血糖水平升高，并在6个月内由于其抑制胰岛素的SST5活性而显著转变为糖尿病前期和糖尿病(根据HbA1c水平来判断)。口服多巴胺激动剂，如卡麦角林，也可以使用，但在大多数患者中不能实现激素正常化。因此，多巴胺激动剂通常用作生长抑素类似物的辅助药物。虽然这些目前批准的药物可以减轻疾病负担, 尽管接受了治疗，但许多患者仍然报告了肢端肥大症的症状，特别是在每月给药周期结束时。2020年，奥曲肽胶囊(市场名称为MYCAPSSA)在美国获得上市批准，用于对奥曲肽或兰瑞肽治疗有效并耐受的肢端肥大症患者进行长期维持治疗。

目前可用的治疗肢端肥大症的方法主要是需要注射的肽类药物，这使得它们既痛苦又不方便。奥曲肽和派瑞肽通常每月肌肉注射，兰瑞肽每月皮下深层注射，聚乙二醇胺每天皮下注射。少数患者报告在注射时和注射后数天疼痛、肿胀和瘀伤。此外，奥曲肽、兰瑞肽和派瑞肽标签需要由训练有素的医疗保健提供者注射，因此对患者不便。最后，患者在注射时和注射后数天都会报告疼痛、肿胀和瘀伤。此外，奥曲肽、兰瑞肽和派瑞肽标签需要由训练有素的医疗保健提供者进行注射，因此对患者不便。

我们认为，每天口服一次非肽类生长抑素激动剂，可以减少肢端肥大症患者过量的生长激素分泌，并使IGF-1水平正常化，通过消除痛苦的注射和减少就诊频率，将代表着一项重大的临床进步。此外，我们认为，与现有的库存疗法相比，它应该可以让医生更快地确定最佳剂量方案。

Net来源于胃肠道的肠内分泌系统细胞(约70%的病例)，但也可来源于肺部的神经内分泌细胞(约25%的病例)，或者更罕见的是来自胰腺的神经内分泌细胞。这些肿瘤通常生长缓慢，通常最初没有症状。因此，许多患者只有在广泛转移疾病的时候才被诊断出来，这些患者可能会进展为肝功能衰竭。在大约19%的病例中，这些肿瘤与5-羟色胺的过度分泌有关，导致类癌综合征，其特征是严重腹泻和潮红。在美国，大约有171,000名成年人患有NET，其中大约33,000名患者患有类癌综合征。虽然NETS仍然是一种孤儿疾病，但它是仅次于结肠癌的第二种最常见的胃肠道恶性肿瘤。

大多数Net过度表达Sst2受体，注射多肽生长抑素类似物已成为类癌综合征患者的标准护理。虽然生长抑素类似物在历史上主要用于类癌综合征患者，但对生长抑素类似物治疗对更广泛的NET患者群体的积极影响的认识正在演变。例如，根据一项长期研究，兰瑞肽被批准用于治疗胃肠胰脏网络，该研究显示无进展存活率有显著改善。然而，许多患者最终对需要增加仓库制剂剂量的生长抑素类似物产生越来越多的抗药性，或者使用短效类似物作为附加治疗。2017年，5-羟色胺合成抑制剂telotristat被批准与生长抑素类似物(SSA)联合治疗类癌综合征腹泻，治疗SSA治疗控制不充分的成年人。

Sst2在Net中的过表达也是生长抑素靶向放射成像诊断和分期肿瘤的基础。多肽生长抑素类似物被修饰成螯合剂，可以利用它们的Sst2结合活性在肿瘤组织中浓缩放射性同位素，然后可以用正电子发射断层扫描(PET)进行成像。最近，这种方法已经被用来提供β粒子发射器。¹⁷⁷鲁为抗肿瘤活性。一种使用这种机制的药物Lutathera显著提高了无进展存活率，并大幅降低了患病风险。

在生长抑素类似物治疗失败的Net患者的3期试验中，与双倍剂量的奥曲肽LAR治疗相比，加入奥曲肽LAR治疗后进展或死亡。Lutathera于2018年被批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。

Paltusotine是我们的主要候选产品，是用于治疗肢端肥大症的新型口服选择性非肽Sst2激动剂的先驱，是同类药物中的第一个已公布临床结果的药物。它旨在减少良性垂体瘤的过量生长激素分泌，并使肢端肥大症患者的IGF-1水平正常化。体外药理学研究表明，帕托索汀有效地刺激了Sst2受体的活性，这可以通过减少表达人Sst2受体(EC)的细胞中cAMP的积累来衡量₅₀=0.25 nM，达到50%cAMP抑制的浓度)。使用其他SST受体亚型进行的类似实验表明，Paltusotine对Sst2的选择性是其他SST受体亚型的4000倍。

除了生长抑素受体导向的药理作用外，Paltusotine在其他GPCRs、酶、离子通道和转运体的各种检测中几乎没有偏离目标的活性。根据对大鼠和狗的进一步体内研究，帕妥索汀抑制生长激素和胰岛素样生长因子-1的作用，这与其作用机制是一致的。我们在老鼠和狗身上进行了28天的良好实验室实践(GLP)毒性研究，没有发现剂量限制的毒性，这支持将Paltusotine转移到人类临床试验中。

我们于2017年底开始了一项第一阶段的双盲安慰剂对照试验，以评估99名健康志愿者服用帕妥索汀的安全性、耐受性、PK和PD。这项试验是在澳大利亚墨尔本的一个中心进行的。单次递增剂量(SAD，ARM)的受试者(最多20毫克)也被评估了帕妥索汀抑制生长激素分泌的能力。由于生长激素分泌在白天是脉动的，前五个SAD队列中的受试者被给予GHRH静脉推注(50微克)，以确保有一个可靠的高生长激素分泌窗口。这些生长激素反应在第一天(给药前一天)和第一天(给药帕妥索汀或安慰剂的第一天)进行评估。帕托索汀抑制血清IGF-1的能力是在多重递增剂量(MAD)队列中评估的。

在第一天服用GHRH导致血清GH迅速升高，持续约2小时。与第一天相比，血浆中帕托索坦的存在强烈地抑制了(约92%)刺激的生长激素分泌，这与化合物作为Sst2激动剂的活性一致。这种反应具有剂量依赖性。第一代Paltusotine胶囊约占禁食受试者口服相同剂量的血浆总曝光量(曲线下面积，AUC)的75%。然而，当胶囊与标准化的高脂餐一起服用时，血浆AUC降低了大约83%，这表明第一代胶囊制剂应该在禁食条件下服用。在药物-药物相互作用队列中，重复服用帕罗托汀不会改变敏感的CYP3A4报告者咪达唑仑的暴露，这表明帕妥索汀不太可能通过抑制主要由肝脏中主要CYP酶代谢的其他药物的代谢而导致药物相互作用。

在狂臂中，受试者服用帕罗托西汀7天(5 mg组)或10天(10-30 mg组)，每天测定血清IGF-1水平。在肢端肥大症患者和健康志愿者中，持续抑制生长激素释放会导致血清IGF-1水平降低。然而，与生长激素反应的快速反应相反，IGF-1水平已知下降得更缓慢，需要几天接触生长抑素激动剂才能产生明显的效果。随着帕托索汀浓度达到稳态，血清IGF-1浓度开始下降。这一下降在大约七天内达到稳定状态。值得注意的是，IGF-1在最后一次服药后几天仍然受到抑制，但随着帕多索坦血浆浓度的下降，IGF-1开始恢复。

Paltusotine在5毫克到30毫克的剂量范围内表现出剂量依赖性的增加，最终消除半衰期为42到50小时，这与每天给药一次的可能性一致。10毫克、20毫克和30毫克组对IGF-1水平的抑制作用相似，表明10毫克剂量达到了最大反应。帕托索坦对IGF-1的抑制程度与先前报道的健康志愿者研究中观察到的生长抑素类似肽(奥曲肽、兰瑞肽)相似。在健康志愿者中导致这种抑制水平的生长抑素类似物的浓度与最高批准剂量的患者的谷值浓度相当。这表明，在健康志愿者中导致IGF-1最大抑制的药物浓度可以转化为对肢端肥大症患者有意义的IGF-1抑制。

试验中帕妥索汀的安全性和耐受性与批准的多肽生长抑素类似物基本一致。在试验中，Paltusotine在大约30%的受试者中导致轻度胃肠紊乱(如腹痛、胃气、腹胀和腹泻)，在大约10%的受试者中导致胰腺酶轻度升高。一名受试者在单次服用40毫克后出现中度腹痛。其他不良事件包括头痛、头晕和心律异常(包括非持续性室性心动过速，或nsVT)，这些都不是剂量依赖性的，在安慰剂受试者和/或服药前也可以观察到。中度的严重不良事件一例

NsVT是在单剂量1.25 mg后观察到的，被认为不太可能与Paltusotine有关。根据这项第一阶段临床研究的结论，我们选择10毫克作为第二阶段试验的初始剂量。

在我们的第一阶段研究之后，我们对肢端肥大症患者进行了帕妥索坦的全球第二阶段临床试验。第一项试验名为EVERVE，是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，研究对象是IGF-1水平由奥曲肽或兰瑞肽单一疗法生化控制的患者。我们还进行了第二个开放标签的探索性试验，名为EDGE，以评估帕托索汀对IGF-1水平未被奥曲肽或兰瑞肽单独生化控制的患者的影响。我们还在进行先期试验，这是一项第2阶段开放标签的长期扩展研究，旨在评估Paltusotine在完成EVERVE或EDGE试验的患者中的安全性和有效性。

2020年10月，我们宣布了肢端肥大症Acrobat第二阶段项目的阳性背线结果。Edge达到了预先指定的主要终点，表明一旦每天口服帕洛托汀，肢端肥大症患者从注射SRL、奥曲肽或兰瑞肽单一疗法转换而来的患者，在第13周时胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平保持不变。[胰岛素样生长因子-1的变化=-0.034(-0.107，0.107)，中位数(智商)]。在这个预先指定的初级分析人群中，有25名患者入选(第1组)。在13周治疗结束后的四周内，第一组患者的IGF-1水平较基线有意义(>20%)和迅速(两周内)升高，这为肢端肥大症患者口服帕多索汀的治疗活性提供了证据。在此期间，第一组患者的IGF-1水平显著(>20%)和迅速(在两周内)上升，这为肢端肥大症患者口服帕多索坦的治疗活性提供了证据。EDGE还将另外22名患者纳入四个不同的研究人群(第2-5组)。

正如之前宣布的那样，Evolve的登记提前终止，使得Edge研究的第二阶段监管互动结束时可以获得数据。减少的样本量不允许在随机停药期间的各组之间进行有意义的统计比较。这些患者关于低剂量帕妥索汀的数据与Edge研究中大多数患者的数据一起被包括在特别后的剂量反应分析中，这些患者中的大多数都接受了较高的剂量。

对Edge组(组1，n=25)和Evolve组(n=13)的患者进行了组后分析，以探讨帕托西汀剂量对IGF-1抑制的影响。这些分析提供了10到40毫克剂量范围内剂量反应的证据。当评估对IGF-1水平的影响时，观察到了剂量依赖的结果：1)从注射SRL切换到Paltusotine，以及2)在洗脱阶段停用Paltusotine。这些数据和正在进行的暴露反应分析已经为选择纳入第三阶段计划的剂量提供了依据。

在60名杂技演员参与者(包括Edge和Evolve)中，Paltusotine总体上耐受性良好，这与之前在健康志愿者中的临床研究结果一致。没有因药物相关的不良事件而中断，在临床实验室分析中没有看到安全信号，没有与治疗相关的SAE，也没有患者在治疗期间需要标准的肢端肥大症药物进行抢救治疗。最常见的紧急治疗不良事件(>10%)包括：头痛、关节痛、乏力、周围肿胀、感觉异常和多汗。

根据我们与FDA和其他监管机构互动的反馈，我们已经确定了我们计划的第三阶段开发计划，该计划将包括两个安慰剂对照临床试验。我们计划进行PATHFNDR-1，这是一项为期9个月的双盲、安慰剂对照的帕托索汀临床试验，对象是52名肢端肥大症患者，他们的平均IGF-1水平低于或等于正常上限(ULN)的1.0倍，并且正在接受稳定剂量的SRL单一疗法(奥曲肽LAR或兰瑞肽库)。主要终点是与安慰剂相比，在9个月的帕洛托汀治疗结束时，胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子(≤)1.0×ULN的患者所占比例。我们还计划进行第二项研究，PATHFNDR-2，这是一项双盲、安慰剂对照、为期12周的试验，对象是74名IGF-1水平升高的肢端肥大症患者，他们的药物治疗很幼稚，或者没有接受药物治疗(未治疗的患者)。这项研究的主要终点也是与安慰剂相比，服用帕罗托西汀的患者在疗程结束时胰岛素样生长因子-1≤1.0×ULN的比例。一种新的帕托索汀片剂配方计划在这两个试验中使用。当在第一阶段药代动力学健康志愿者研究中进行评估时，与先前试验中使用的胶囊配方相比，该片剂的禁食要求较低，剂量比例暴露高达80毫克。我们计划在2021年第二季度启动我们的第三阶段计划，预计2023年这两项研究的主要数据都会公布。我们相信，如果成功，这些试验可以支持帕妥索汀在美国和欧洲的注册，适用于所有需要药物治疗的肢端肥大症患者。, 包括未经治疗的患者和那些从标准护理转变而来的患者。我们还计划在2021年启动一项针对NETS并发类癌综合征患者的2期试验。

我们正在开发CRN04777，这是一种研究、口服、选择性的非肽SST5受体激动剂，旨在抑制与先天性和获得性高胰岛素血症相关的胰岛素过度分泌，我们最初的重点是先天性HI。CRN04777旨在作用于SST5受体，SST5受体独立于许多导致先天性HI的突变，因此，CRN04777应该能够广泛适用于具有各种潜在突变的先天性HI患者。我们目前正在进行CRN04777的一期临床研究，预计2021年年中来自单一上升剂量队列的初步数据，以及2021年下半年来自多个上升剂量队列的初步数据。

2020年9月，我们宣布FDA批准CRN04777用于治疗先天性HI的罕见儿科疾病。

高胰岛素血症是一种异质性疾病，其危险的低血糖水平是由胰岛细胞分泌的胰岛素增加引起的。最严重的高胰岛素血症来自先天性HI，这是一种潜在的疾病，其潜在的病理是由涉及调节？细胞胰岛素分泌的关键基因的基因突变所驱动的。在美国，先天性HI的发病率约为每30,000到50,000名新生儿中就有1例。高胰岛素血症是新生儿和婴儿持续低血糖的最常见原因之一。早期诊断对于预防慢性低血糖引起的神经系统并发症至关重要，慢性低血糖可能导致呼吸暂停、癫痫、发育延迟、学习障碍、癫痫甚至死亡。高胰岛素血症也可能是胰岛素分泌肿瘤(胰岛素瘤)患者的严重并发症。胰岛素瘤是一种特殊类型的网状细胞，来源于分泌胰岛素并引起低血糖的胰岛细胞。胰岛素瘤的发病率为每100万人中有1至4例。此外，在接受胃旁路手术的患者中，大约有10%到15%的患者会出现餐后高胰岛素低血糖(通常称为倾倒综合征)。胃旁路手术的数量继续增加，从2011年的估计15.8万例增加到2018年的25.2万例。

通过喂养或输注葡萄糖来维持血糖水平是治疗先天性缺氧缺血性脑病的第一步。二氮嗪是唯一被批准的治疗高胰岛素血症的药物。它作用于ATP敏感的钾通道，即K_ATP，它们参与胰岛素分泌并抑制胰岛素分泌。然而，大约55%到60%的先天性HI患者存在这些通道的突变，这限制了该药物在这一人群中的疗效。二氮嗪也有严重的副作用，包括多毛症(身体大部分部位毛发异常和过度生长)和肺动脉高压，FDA就其在婴儿和儿童中的使用发出了警告。奥曲肽(标签外使用)在对二氮嗪反应不佳的患者中作为皮下注射使用，每天最多注射6次。奥曲肽是一种Sst2激动剂，可以抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。由于胰高血糖素是抵抗低血糖的主要生理防御机制，靶向Sst2对于先天性HI患者并不是最理想的，奥曲肽治疗大约70%到75%的患者失败。药物治疗失败的患者通常进展为部分或几乎完全的胰腺切除术，这可能导致I型糖尿病，必须在患者的余生中进行治疗。我们相信，口服SST5激动剂将提供一个重要的新治疗选择，它可以抑制胰岛素分泌，同时避免胰高血糖素抑制，使这些患者保持正常血糖水平，并可能避免胰腺切除术，即手术切除全部或部分胰腺。

在发现Paltusotine的过程中，我们合成了许多其他类药物非肽，其中一些还显示出对其他生长抑素受体亚型的活性，包括SST5。因为已知SST5的激活会强烈抑制胰岛素的分泌，所以我们专注于优化选择性的SST5激动剂，以确定潜在的候选产品。

CRN04777在先天性缺氧缺血性脑病大鼠模型中进行了检测(图2)。在这个模型中，大鼠接受磺脲格列本脲治疗，它通过作用于KATP通道来促进胰岛素的释放。此活动模拟K_ATP在大约一半的先天性HI患者中发现了通道突变。这种高水平的胰岛素会降低大鼠的血糖。当这些大鼠接受我们的发育候选药物治疗后，血糖水平恢复到正常水平，在更高的剂量下，甚至达到高血糖状态。重复给药实验表明，胰岛素在7天后继续受到抑制。此外，在这些实验中，胰高血糖素的分泌没有受到抑制。他说：

图2.CRN04777对格列本脲诱导的大鼠低血糖的有效抢救为了模拟类似先天性HI的低血糖状态，用磺脲类药物格列本脲(30 mg/kg，白色圆圈)或赋形剂(虚线)治疗大鼠。CRN04777在格列本脲3 mg/kg(白方)、10 mg/kg(灰方)、30 mg/kg(黑方)灌胃2h后灌胃。所有数据均为均数±标准差。

此外，CRN04777的类药物特性符合我们用来确定候选产品是否应该进入临床前开发的严格内部标准。这包括对多种药物的药理学、选择性、药物相互作用潜力、口服生物利用度和PK的广泛评估，合成可及性和初步的非GLP安全性评估，包括对老鼠的14天筛选毒理学和对狗的心血管安全性研究。

2021年初，我们启动了一项双盲、随机、安慰剂对照的第一阶段研究，以评估CRN04777 在健康成年志愿者中的安全性和耐受性。此外，这项研究旨在通过测量健康志愿者在葡萄糖或磺脲刺激下对胰岛素分泌的抑制来测试CRN04777的潜在作用机制。葡萄糖或磺脲是一种增加胰岛素分泌的药物。我们预计将在2021年年中报告单一上升剂量队列的初步数据，并在2021年下半年报告多个上升剂量队列的初步数据。

我们正在开发CRN04894，这是一种研究中的口服非肽类ACTH拮抗剂，旨在拮抗促肾上腺皮质激素(ACTH)，旨在治疗由过量ACTH引起的疾病，包括库欣病、CAH和EAS。我们目前正在进行CRN04894的一期临床研究，预计2021年上半年来自单一上升剂量队列的初步数据，以及2021年下半年来自多个上升剂量队列的初步数据。

库欣综合征是由哈维·库欣在一个多世纪前首次描述的，是由于长期接触高水平的糖皮质激素，特别是皮质醇造成的。常见的症状包括脂肪垫(锁骨、颈后、面部、躯干)的生长，过度出汗，毛细血管扩张，皮肤变薄，肌肉无力，多毛，抑郁/焦虑，高血压，骨质疏松症，胰岛素抵抗和高血糖，心脏病和一系列其他导致高发病率的代谢紊乱。虽然过量使用合成类固醇或肾上腺肿瘤可导致ACTH非依赖性疾病，但ACTH依赖型库欣综合征(称为库欣病)是最常见的类型，占所有病例的60%-80%，最常见的原因是垂体促肾上腺皮质激素细胞瘤分泌过多的ACTH。

库欣病是一种孤儿症状，在美国大约有10,000名患者。它在女性中更常见，通常在30岁到50岁之间。库欣病通常需要数年时间才能确诊，在普通人群中很可能被低估，因为它的许多症状，如嗜睡、抑郁、肥胖、高血压、多毛症和月经不规律可能被错误地归因于其他更常见的疾病。

CAH包括一系列疾病，这些疾病是由导致皮质醇合成受损的基因突变引起的。皮质醇的缺乏会导致反馈机制的崩溃，导致ACTH水平持续升高，进而导致肾上腺皮质的过度刺激。由此导致的肾上腺增生和其他类固醇的过度分泌

(尤其是雄激素)和类固醇前体可以导致一系列的影响，从性腺发育不良到危及生命的矿质皮质激素调节失调。CAH是一种孤儿适应症，在美国大约有2.7万名患者。

EAS是一种罕见的疾病，由分泌过量ACTH的非垂体肿瘤引起。EAS患者ACTH分泌的超生理学程度可能因库欣戈德和严重危及生命的影响而不同。

与肢端肥大症一样，库欣病的一线治疗方法是尽可能切除垂体肿瘤。当手术延迟、禁忌症或不成功时，需要药物治疗。肾上腺酶抑制剂(如美曲拉酮和酮康唑)可以阻止皮质醇的合成，可以改善症状，但由于前体类固醇的积累和由此导致的缺乏负面反馈而产生机械性副作用。例如，甲吡酮与女性多毛症有关，必须对患者进行仔细监测，以避免肾上腺素减少症。酮康唑通常需要逐渐增加剂量以维持疾病控制，但这最终受到药物肝毒性的限制。此外，它是肝脏中最重要的药物代谢酶之一CYP3A4的有效抑制剂，导致药物相互作用可能产生副作用。米非司酮是一种有效的糖皮质激素受体拮抗剂，已被批准用于控制库欣综合征的高血糖，但由于其强大的抗孕酮活性而难以滴定，并具有重大的风险。生长抑素类似物派西肽抑制促肾上腺皮质激素的分泌，但在最近发表的一项研究中，在3期试验中，只有15%-26%的患者尿游离皮质醇正常化，而73%的患者由于该化合物对胰岛素分泌的有效抑制而经历了与高血糖相关的不良事件。Osilodrostat是一种皮质醇合成抑制剂，于2020年在美国获得上市批准，用于治疗患有库欣病的成年患者，对这些患者来说，垂体手术不是一个选择，或者还没有治愈。

目前CAH的治疗方法是终生每日补充糖皮质激素，试图平衡皮质醇合成能力和缓解缺乏负反馈。不能精确地给糖皮质激素剂量往往会导致持续的过度或不足治疗周期。治疗不足会导致肾上腺危象，急性疾病肌肉内应激剂量的糖皮质激素是很常见的。与普通人群相比，CAH患者发生骨折的风险是普通人的两倍，通常患有高胆固醇血症、胰岛素抵抗和高血压。与普通人群相比，CAH患者的预期寿命缩短了7年，超过20%的CAH患者将死于并发肾上腺危象。因此，我们认为，对于同时治疗库欣病和CAH的改良药物存在重大的未得到满足的医疗需求。

EAS的治疗选择有限，如果可能，首要目标是手术切除肿瘤。如果不能选择手术，可以用药物治疗来阻止皮质醇的产生。在某些情况下，如果肿瘤不能被定位，并且药物治疗不能完全阻断皮质醇的产生，就需要肾上腺切除术。

ACTH通过一种名为黑素皮质素2型受体(MC2R)的多肽GPCR发挥作用，这种多肽在肾上腺中特异表达。ACTH激活MC2导致cAMP合成增加，皮质醇合成和分泌增加，肾上腺细胞肥大。CRN04894是MC2R的一种有效的、选择性的非肽拮抗剂，旨在阻断ACTH的作用，并防止其对库欣病和CAH患者肾上腺的过度刺激。CRN04894在模拟库欣病的啮齿动物ACTH挑战模型中阻断皮质酮分泌的能力证明了体内概念的正确性(图3)。

2021年初，我们启动了一项双盲、随机、安慰剂对照的1期研究，以评估单剂和多剂 在健康成年志愿者中的安全性和耐受性。此外，该研究旨在通过测量CRN04894在外源性ACTH刺激后抑制皮质醇、皮质醇前体和肾上腺雄激素的能力来测试其潜在的作用机制。我们预计2021年上半年来自单一上升剂量队列的初步数据，以及2021年下半年来自多个上升剂量队列的初步数据。

新药商业化竞争激烈，我们可能面临来自世界各地许多制药或生物技术公司的竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少或更方便的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准。影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性和便利性。

对于肢端肥大症手术失败的患者，注射多肽生长抑素激动剂和生长激素受体拮抗剂是主要的药物治疗方法。有三种注射生长抑素类似物被批准用于治疗肢端肥大症：奥曲肽(由诺华公司销售)、兰瑞肽(由Ipsen生物制药公司销售)。和派西肽(由诺华公司销售)。聚乙二醇粘合剂(由辉瑞公司销售)是一种每日注射的生长激素受体拮抗剂，通常用于生长抑素类似物不能完全控制的患者。也可以使用口服多巴胺激动剂，如溴隐亭和卡麦角林。2020年，Chiasma公司在美国获得了口服奥曲肽产品MYCAPSSA的市场批准，该产品用于对奥曲肽或兰瑞肽有反应并耐受治疗的肢端肥大症患者进行长期维持治疗。从临床开发的其他产品来看，都是多肽生长抑素激动剂或生长激素受体拮抗剂的新剂型。其他为肢端肥大症开发新药物疗法的公司包括Camurus AB公司、无畏制药公司、Enesi制药有限公司、Ionis制药公司/反义治疗有限公司、Midatech制药公司、Aqqtive治疗公司和Rani治疗公司。

多肽生长抑素类似物注射库用于治疗Net。在生长抑素治疗不能完全控制类癌综合征症状的成年人中，端曲坦乙酯(由Tersera治疗公司销售)是一种口服的附加疗法。靶向疗法伊维洛莫司(由诺华公司销售)和孙尼替尼苹果酸盐(由辉瑞公司销售)通常只用于高级别肿瘤患者，这些肿瘤只占NETs的一小部分。2018年，FDA批准诺华公司的Lutathera用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤，以及Progenics PharmPharmticals的放射治疗剂，用于治疗需要系统抗癌治疗的患者的碘酚胍扫描阳性、不可切除、局部晚期或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤。Camurus和ITM Isotopen Technologien目前正在进行用于治疗NET的新化合物的第三阶段试验。其他开发Nets疗法的公司还包括Aadi Bioscience、EpicentRx，Inc.、和记中国医疗技术公司、Ipsen、默克制药公司、诺华公司、Onoceutics公司、Provetus BiopPharmticals、RadioMedex、Tarveda Treeutics和Xencor。

对于CHI，通过喂养或输注葡萄糖来维持血糖水平是控制疾病的第一步。二氮嗪(由Teva制药公司销售)是唯一被批准的治疗高胰岛素血症的方法。奥曲肽(标签外使用)作为皮下注射用于对二氮嗪反应不佳的患者。药物治疗失败的患者通常进展为部分或几乎完全的胰腺切除术，这可能导致I型糖尿病，必须在患者的余生中进行治疗。Xeris制药公司(Xeris PharmPharmticals，Inc.)的即用胰高血糖素于2019年获得上市批准。开发潜在用于先天性HI的产品的公司包括Hanmi制药公司和带有胰高血糖素类似物的新西兰制药公司(Zharma A/S)。其他开发潜在用于先天性HI的产品的公司包括艾格生物制药公司(Eiger BiopPharmticals，Inc.)和瑞祖尔特公司(Rezolute，Inc.)。

与肢端肥大症一样，库欣病的一线治疗方法是尽可能切除垂体肿瘤。肾上腺酶抑制剂(甲吡酮、酮康唑)可阻止皮质醇的合成，并能改善症状。米非司酮(由Corcept治疗公司销售)是一种糖皮质激素受体拮抗剂，被批准用于控制库欣综合征的高血糖。Osilodrostat(由Recordati销售)是一种皮质醇合成抑制剂，已被批准用于治疗内源性库欣综合征。生长抑素激动剂派瑞肽也被批准用于库欣病。Strongbridge Biophma公司正在分别用左旋酮康唑进行3期临床试验。其他开发可能用于库欣病的产品的公司包括Corcept Treeutics，Inc.和Cyclacel PharmPharmticals，Inc。Neurocrine Biosciences和Spruce Biosciences正在开发用于治疗CAH的CRF受体拮抗剂。

可能还有其他早期临床项目，如果获得批准，将与我们的产品竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术在商业适用性方面取得的进步和更大的进步，竞争可能会进一步加剧

在这些领域投资的资金可获得性。我们的成功将在一定程度上基于我们建立和积极管理药物组合的能力，这些药物组合可以满足未得到满足的医疗需求，并在患者治疗中创造价值。

我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫我们的专利权。我们拥有已颁发的专利和与我们的候选产品相关的专利申请。例如，我们拥有与我们的主要候选产品Paltusotine相关的专利和专利申请，与我们的ACTH拮抗剂产品候选CRN04894相关的专利和专利申请，以及与我们的SST5产品候选CRN04777相关的专利申请。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区提交针对我们的专有技术、发明、改进和候选产品的专利申请，这些技术、发明、改进和产品候选对我们的业务发展和实施非常重要。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍以及持续的创新来发展、加强和保持我们在内分泌领域的专有地位。我们还计划依靠数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得并维护对我们的技术、发明和改进的专利和其他专有保护；保护我们的商业秘密的机密性；捍卫和执行我们的专有权，包括我们未来可能拥有的任何专利；以及在不侵犯有效和可强制执行的专利以及第三方其他专有权利的情况下运营的能力。

截至2021年3月30日，我们拥有四项已授权的美国专利、一项已授权的澳大利亚专利、一项未决的美国专利申请和19个外国司法管辖区的未决专利申请，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利组织、欧亚专利组织、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡、南非、台湾、乌克兰和委内瑞拉，这些专利申请针对我们的主要产品候选Paltusotine和其他相关化合物。作为物质的组合物，以及针对药物组合物和此类化合物的用途的权利要求，包括使用Paltusotine治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤和/或疼痛。美国的专利预计将于2037年7月到期，没有任何因监管延迟而延长专利期的情况。此外，我们拥有两项美国专利、一项未决的美国专利申请和19个外国司法管辖区的未决专利申请，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利组织、欧亚专利组织、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡、南非、台湾、乌克兰和委内瑞拉，其权利要求涉及我们主要产品候选Paltusotine的晶型(晶型)，以及针对药物组合物的权利要求。制造这种晶体形式的方法以及使用该晶体形式治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤。美国的专利预计将于2039年1月到期，没有任何因监管延迟而延长专利期的情况。我们还拥有一项未决的美国专利申请，该专利申请涉及我们的主要产品候选药物Paltusotine的配方，以及这些配方用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤。美国的专利申请如果发布，预计将于2041年9月到期，没有任何专利期限的调整或延长。

截至2021年3月30日，我们拥有一项美国专利，一项未决的美国专利申请，以及17个外国司法管辖区的未决专利申请，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利组织、欧亚专利组织、印度、以色列、印度尼西亚、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡、南非、台湾和乌克兰，这些申请针对我们领先的ACTH产品候选CRN04894作为物质成分，以及针对CRN04894的药物成分和用途的主张这项美国专利预计将于2039年6月到期，没有任何因监管延迟而延长专利期的情况。

截至2021年3月30日，我们拥有一项未决的美国专利申请，一项未决的国际专利申请，以及包括阿根廷、台湾和委内瑞拉在内的3个外国司法管辖区的未决专利申请，这些申请涉及我们的SST5产品候选CRN04777和其他相关化合物的物质组成，以及针对此类化合物的药物组成和用途的索赔，包括使用CRN04777治疗高胰岛素血症。美国的专利申请如果发布，预计将于2040年8月到期，没有任何专利期限的调整或延长。

我们拥有的其他专利和专利申请针对的是作为物质组合物的各种化合物、包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物的相关方法。这些已颁发的专利，以及我们未决专利申请中可能颁发的任何专利，预计将在2036年至2041年之间到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。我们还拥有与我们候选产品的开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密，包括相关的制造工艺和技术。我们还拥有向美国专利商标局提交的三份商标注册申请，在英国首次公开募股(IPO)提交的三份商标注册申请，以及向欧盟知识产权局(EUIPO)提交的三份商标注册申请。

关于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的候选产品和工艺，我们打算在可能的情况下寻求专利保护，包括成分、使用方法、剂量和配方。我们还可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。

已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利法律期限。一般来说，为在美国提交的申请颁发的专利可以提供自最早有效申请日期起20年的排他性权利。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已颁发美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限，这称为专利期限延长。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。美国以外地区的专利期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是从最早有效申请之日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延期的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于制药和生物技术领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。相关的专利法及其在美国以外的解释也是不确定的。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能保证未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品、产品的使用方法或制造方面具有商业用途。此外，即使我们已颁发的专利也不能保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定性。例如，第三方可能拥有阻止我们将候选产品商业化和实践我们专有技术的阻止专利，而我们发布的专利可能会受到挑战、无效或规避。, 这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们候选产品的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供保护或竞争优势，使我们不能对抗拥有类似技术的竞争对手。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在任何已颁发的专利所授予的权利范围之内。由于这些原因，我们可能会在产品候选方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要很长的时间，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少专利提供的商业优势。

此外，我们的大部分知识产权，包括我们领先项目的知识产权，都是通过使用我们的小企业创新研究基金(SBIR Grants)提供的美国政府资金产生的，该基金由美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予我们，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案，美国政府可能在我们当前或未来的候选产品中拥有某些知识产权。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们在某些情况下将这些发明中的任何一项授予第三方独家、部分独家或非独家许可。如果我们没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。

我们的非临床和临床研究候选产品的制造、测试和存储由第三方合同制造商和分销商进行。我们不打算建造工厂或设施来开发或商业规模生产或储存我们的候选产品。到目前为止，合同制造商已经满足了我们的制造要求，我们希望他们能够提供足够数量的我们的候选产品，以满足估计的全面商业需求。然而，合同制造商可能被要求增加生产规模，或者我们可能需要寻找替代供应商。

我们打算在主要市场建立商业基础设施，以有效地支持我们候选产品的商业化，如果我们认为监管部门即将批准特定地理市场的第一个候选产品的话。孤儿产品的商业基础设施通常由一支有针对性的专业销售队伍组成，他们需要一群专注的医生，由销售管理、医疗联络、内部销售支持、内部营销小组和分销支持提供支持。罕见疾病的商业化治疗面临的一个独特挑战是，由于疾病人群非常少，有时甚至是异质的，很难确定符合条件的患者。

对孤儿市场很重要的其他功能包括管理关键客户，如管理型护理组织、团购组织、专业药店和政府帐户。为了开发合适的商业基础设施，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源将在确认我们的任何候选产品将获得批准之前投入。

在适当的情况下，我们可能在未来选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售力量来协助我们的候选产品商业化。在某些情况下，我们可以考虑建造我们自己的商业基础设施。

美国联邦、州和地方各级政府当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行广泛的监管。新药必须通过NDA程序获得FDA的批准，才能在美国合法上市。

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候不遵守适用的美国要求可能会使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

一旦确定了要开发的候选产品，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须提交

临床前试验的结果，连同生产信息和分析数据一起，作为IND的一部分提交给FDA。IND是美国食品和药物管理局(FDA)授权给人类使用研究用新药产品的请求。IND还将包括一项协议，其中包括详细说明第一阶段临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准(如果第一阶段适合进行疗效评估)。即使在IND提交之后，一些临床前试验仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验存在安全担忧，或者不符合FDA的特定要求，在FDA通知赞助商暂停暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。

根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行，其中包括要求所有研究对象对参与任何临床试验提供书面知情同意。临床试验必须在详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的方案下进行。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA，对于严重的和意想不到的不良事件，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。在产品开发过程中进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或他或她的法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规定。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止批准其所在机构进行的临床试验。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。取决于它的宪章, 该小组可以基于对来自试验的某些数据的访问来确定试验是否可以在指定的检查点进行。

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的市场批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交NDA之前。可以要求在其他时间开会。这些会议可以为赞助商提供一个机会，让赞助商分享到目前为止收集的数据的信息，让FDA提供建议，并让赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交关键的第三阶段临床试验计划，他们认为这些计划将支持新药的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在ind处于活动状态并获得批准之前，必须至少每年向fda提交总结自上次进度报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进度报告，并且必须向fda和调查人员提交书面ind安全性报告，其中包括严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露在相同或类似药物下对人类有重大风险、动物或体外试验结果表明对人类有重大风险，以及任何临床上重要的严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中所列的增加。

此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商被要求注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。

产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息都将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议需要支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可以获得此类费用的豁免。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)的指导方针，FDA的目标是从提交标准NDA之日起10个月内，让一个新的分子实体对提交的材料进行审查并采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA在提交申请后有大约两个月的时间做出“备案”决定。FDA在接受备案之前，在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，以允许进行实质性审查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA备案。在这种情况下，必须重新提交保密协议以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。

FDA可能会将一种新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。如果FDA确定申请、制造工艺或生产设施不可接受，它将在提交文件中列出不足之处，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合审批的监管标准。

在FDA对NDA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的处方信息。CRL表示申请的审核周期已结束，将不会以目前的形式批准该申请。CRL通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的关键3期试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发放了CRL，赞助商必须重新提交保密协议，或者解决信件中指出的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会大大限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求赞助商进行第四阶段测试，其中包括临床试验，目的是在NDA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时设置其他条件，包括要求风险评估和缓解战略(REMS)，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不符合监管要求，或者在最初的营销之后出现问题，营销许可可能会被撤回。

儿科研究公平法案(PREA)要求赞助商对大多数药物进行儿科临床试验，包括新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所需的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现该药物在儿科临床试验完成之前已经准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从产品的销售中收回在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物产品的成本。在提交保密协议之前，必须请求指定孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿独占权的产品的临床优势或无法生产足够数量的产品。这种药物的指定还使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或者对于同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同适应症获得批准。如果竞争对手获得FDA定义的同一种药物的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，则孤儿独占也可能在七年内阻止我们的候选产品获得批准。此外，如果孤儿指定产品获得的销售许可范围大于指定的适应症，则它可能没有资格获得孤儿专卖权。

FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药产品的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。对于快速通道候选产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

任何提交FDA审批的候选产品，包括具有快速通道指定的候选产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。如果候选产品是为治疗严重疾病而设计的，并且如果获得批准，与市场上的产品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则候选产品有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估一项被指定为优先审查的新药申请

努力为审查提供便利。FDA努力在提交日期的6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物产品在确定候选产品对合理可能预测临床益处的替代终点有效，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有效(考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏)，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响后，即有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能会要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果赞助商未能进行所需的上市后试验，或者此类试验未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的药物可能会受到加速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

食品和药物管理局安全与创新法案，或FDASIA，建立了一类被称为“突破性疗法”的药物，这些药物可能有资格获得突破性疗法的指定。赞助商可寻求FDA将候选产品指定为“突破性疗法”，前提是该候选产品旨在单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有显著改善的效果，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。该指定包括所有快速通道计划功能，以及更密集的FDA互动和指导。突破性治疗指定是一种不同于加速批准和优先审查的状态，后者也可以在满足相关标准的情况下授予同一药物。

快速通道指定、优先审查和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一名候选产品符合其中一项或多项计划的资格，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。我们可能会在适当的时候为我们的候选产品探索其中的一些机会。

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，都需要FDA进一步审查和批准。药品制造商和其他参与批准药品的制造和分销的实体必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP法规和其他法律法规。生产流程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产过程，或未能遵守法规要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

此外，FDA还密切监管药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能提出那些与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明，这些声明是FDA批准的，并符合批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。不遵守这些要求可能导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

FDCA中的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了为期五年的美国境内非专利市场独家经营权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司根据第505(B)(2)条或第505(B)(2)条提交的另一种药物的缩写新药申请(ANDA)或根据第505(B)(2)条或505(B)(2)条提交的NDA进行审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症，如果申请人没有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的其中一项专利的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(不包括生物利用度研究)对批准申请是必要的，则美国食品药品监督管理局(Fda)也可以为新的食品药品管理局(Nda)提供三年的市场独家经营权，或者是对现有的新药品药品(Nda)的补充。, 现有药物的剂量或强度。这项为期三年的专营权仅涵盖该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活化剂的药物的ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上额外提供6个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药物专营权可能提供七年的市场专营期，除非在某些情况下。

对于我们可能寻求监管批准的任何候选治疗产品的覆盖范围和报销状态，存在很大的不确定性。在美国的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供足够的保险和足够的报销，其中包括联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)、TRICARE和退伍军人管理局(Veterans Administration)等政府医疗计划，以及管理型医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选治疗产品寻求报销的价格可能会受到付款人的质疑、降价或拒绝。

确定付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的报销费率的过程是分开的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将有足够的报销费率可用。此外，在美国，付款人之间对于保险或报销没有统一的政策。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。如果我们开发的任何产品没有覆盖范围和足够的报销，或者只能在有限的水平上获得足够的补偿，那么我们开发的任何产品都可能无法成功商业化，并获得令人满意的财务回报。

第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准上市的产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的研究，以证明任何产品的医疗必要性和成本效益，这将是获得监管批准所花费的费用之外的额外费用。与其他可用疗法相比，第三方付款人可能不认为我们的候选产品在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保优惠覆盖所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资实现适当回报。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管改革和拟议的改革，这些改革可能会阻止或推迟候选药品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响候选药品的有利可图的销售。

在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。

在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)(随后经“医疗保健和教育协调法案”(Health Care And Education Harciliation Act)修订，统称为ACA)获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。经修订的ACA除其他事项外：(1)提高了制造商在医疗补助药品退税计划下所欠的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到参加医疗补助管理保健组织的个人；(2)对生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体，根据它们在一些政府医疗计划中的市场份额，建立了不可抵扣的年费；(3)通过在340B药品定价计划中增加新的实体，扩大了340B药品定价计划下较低定价的可获得性(4)提高了医疗补助药品退税计划下制造商必须支付的法定最低退税；(5)扩大了医疗补助计划的资格标准；(6)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；(7)创建了一个新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，根据该计划，制造商必须同意在覆盖间隔期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%的销售点折扣, 作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分覆盖的条件；(8)建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；以及(9)在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药。

自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法、国会和行政方面的挑战。例如，2017年的减税和就业法案(Tax Act)包括了一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院确认了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，但将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，尽管尚不清楚最高法院将如何裁决。目前也不清楚废除、挑战或取代ACA的其他努力(如果有的话)将如何影响ACA

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括从2020年5月1日至2021年3月31日暂时暂停的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，以及减少对几种类型的医疗保险提供者的支付。此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。这些改革举措中的任何一项实施的可能性都不确定，特别是考虑到新的总统行政当局。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括

价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(Right To Trial Act)签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为患者提供了一个联邦框架，让患者可以获得某些已经完成I期临床试验的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA批准的情况下寻求治疗。“试用权法案”没有为任何一方或个人确立任何新的权利或积极的权利，也没有制定任何新的任务、指令或附加规定，要求符合条件的研究新药产品的制造商或赞助商提供更多的准入。

联邦和州医疗法律法规限制生物制药行业的商业行为。这些法律包括反回扣和虚假索赔法律法规和透明度法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何项目或服务。个人或实体不需要实际了解本法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或在知情的情况下制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对向联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义。此外，政府可以断言，就民事虚假索赔法案和民事罚款法规而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法(Health Insurance Porability and Accounability Act，简称HIPAA)制定了额外的联邦民事和刑事法规，其中禁止在知情和故意的情况下执行欺诈任何医疗福利计划的计划。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)支付或以其他方式转移价值有关的信息，从2022年开始，某些其他医疗专业人员、教学医院、适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告所有权和投资利益

类似的州和外国法律法规也可能限制生物制药行业的商业行为，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业行为，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者支付费用。要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告的州法律法规，这要求跟踪提供给医生、其他医疗保健提供者和实体的礼物和其他薪酬以及价值项目；要求药品销售代表注册的州和地方法律。

确保遵守适用的医疗法律和法规的努力可能涉及巨额成本。违反医保法可能会导致重大处罚，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在参与联邦医疗保险、医疗补助和其他美国医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少，以及削减或重组业务。

许多州、联邦和外国法律，包括消费者保护法律和法规，管理个人信息(包括与健康相关的信息)的收集、传播、使用、获取、保密和安全。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律法规(例如，联邦贸易委员会法案第5条)可能适用于我们的

运营或我们合作伙伴的运营。例如，经健康信息技术促进经济和临床健康法案修订的HIPAA对HIPAA涵盖的实体(包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所，以及代表其开展涉及受保护健康信息的某些活动的商业伙伴)的隐私、安全和传输提出了某些要求。在欧洲，GDPR于2018年5月生效，对欧洲经济区内个人个人数据的处理提出了严格的要求。此外，GDPR加强了对将个人数据从位于欧洲经济区的临床试验地点转移到美国和其他司法管辖区的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“足够的”数据保护法；2020年7月，欧盟法院通过宣布欧盟-美国隐私盾牌无效并对标准合同条款的使用施加进一步限制，限制了组织如何合法地将个人数据从欧洲经济区转移到美国，这可能会增加我们的成本和我们有效处理来自欧洲经济区的个人数据的能力。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及对不合规公司的潜在罚款，最高可达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守纳入英国国家法律的GDPR和GDPR, 后者有能力分别处以最高1750万英磅或全球营业额4%的罚款，以金额较大者为准。英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，例如，关于如何在每个司法管辖区之间合法转移数据，这将使我们面临进一步的合规风险。

截至2021年2月28日，我们有93名全职员工，其中29人拥有博士或医学博士学位。我们的员工中没有一人由工会代表，也没有一人受到集体谈判协议的保护。我们认为我们与员工的关系很好。此外，我们还依赖一些顾问来协助我们。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和以现金为基础的绩效奖金来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事，以通过激励这些个人尽其所能实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

我们为我们的临床试验维持有限的产品责任保险，每次发生的保险金额为1000万美元，总计1000万美元。然而，保险范围正变得越来越昂贵，我们可能无法以合理的成本或足够的金额获得或维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。

我们于2008年11月18日成立为特拉华州的一家公司。我们的主要执行办事处位于加州圣地亚哥2号大厦巴恩斯峡谷路10222号，邮编为92121，电话号码是(858450-6464)。2017年1月，我们成立了澳大利亚全资子公司Crinetics Australia Pty Ltd，简称CAPL，为我们在澳大利亚的产品和开发候选公司开展各种临床前和临床前活动。

我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交的报告修订可在我们的网站www.crinetics.com上免费获得，在我们以电子方式将这些材料提交给SEC或将其提供给SEC后，我们将在合理可行的范围内尽快将这些材料提交给SEC。SEC维护一个网站，其中包含以电子方式向SEC提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。该网站网址为www.sec.gov。SEC和我们网站中的信息或可通过SEC和我们的网站访问的信息不包含在本文件中，也不被视为本文件的一部分。此外，我们对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。

投资我们的普通股有很高的风险。在作出购买或出售普通股的投资决定之前，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。如果下列任何风险得以实现，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。下面描述的风险并不是我们可能面临的唯一风险，其他未知或我们目前认为无关紧要的风险或不确定性也可能损害我们的业务和未来前景。

我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大经营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入，也可能永远不会盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。

医药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们从2010年开始运营，到目前为止，我们主要专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、发现潜在的候选产品，以及进行临床前研究和临床试验。我们发现和开发候选产品的方法还没有得到证实，我们也不知道我们是否能够开发出任何有商业价值的产品。此外，我们的候选产品Paltusotine、CRN04777和CRN04894中只有三个处于临床开发阶段，而我们的其他开发项目仍处于临床前或发现阶段。我们尚未证明有能力成功完成任何关键的临床试验、获得监管部门的批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化医药产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损。如果我们的候选产品没有得到成功的开发和批准，我们可能永远不会产生任何收入。自成立以来，我们累计净亏损，截至2020年12月31日，我们累计赤字167.6美元。我们的亏损主要是由于与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的业务相关的一般和行政成本造成的。我们所有的候选产品都需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管部门的批准，并开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的未来将继续蒙受亏损，我们预计随着我们继续开发、寻求监管部门对任何批准的产品的批准并可能将其商业化，这些亏损将大幅增加。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终商业化产生可观收入的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，发现更多的候选产品，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动的初级阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。此外，我们还没有展示出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性的能力，特别是在生物制药行业。由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品多样化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他运营。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是我们正在进行和计划中的Paltusotine、CRN04777和CRN04894的临床试验，继续我们的研究和开发活动，并为我们的其他开发计划进行临床前研究，并寻求监管部门批准我们目前的候选产品和任何未来的候选产品，包括我们可能开发的甲状旁腺机能亢进症和无功能垂体腺瘤的候选产品。

和多囊肾病，以及其他适应症。此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床前研究或临床试验的结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，我们预计作为一家上市公司会产生额外的运营成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资证券将使我们能够为至少未来12个月的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资，如我们于2020年4月完成的后续公开募股，或其他来源，如战略合作。我们目前没有任何现成的赠款，我们也不希望赠款收入成为未来收入的主要来源。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。例如，2019年8月，我们与SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或销售代理签订了销售协议或销售协议，根据该协议，我们可以不时通过销售代理出售高达7500万美元的普通股。然而，不能保证销售代理根据当时的市场条件或我们认为合适的数量或价格成功完成未来的销售。此外，在某些情况下(包括发生重大不利变化)，吾等或销售代理可在提前十天通知其他各方或任何一家销售代理的情况下，随时终止销售协议。试图获得额外的资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

确定潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入(如果有的话)将来自销售我们预计在很多年内不会有商业用途的产品(如果有的话)。

因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行(例如我们于2020年4月完成的后续公开发行)以及根据销售协议、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可证和其他类似安排)来为我们的现金需求融资。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可用)可能涉及包括契约在内的协议。

限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布分红。

如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。

我们的开发工作还处于早期阶段，临床开发中只有三种候选产品。我们所有的其他研究项目仍处于临床前或发现阶段。如果我们不能成功开发候选产品或在开发过程中遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。

我们的开发工作处于早期阶段，临床开发中只有三种候选产品：Paltusotine、CRN04777和CRN04894。我们所有的其他开发项目仍处于临床前或药物发现阶段。我们投入了几乎所有的精力和财力来开发我们当前的候选产品、潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，我们预计这在很多年内都不会发生。我们候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

我们业务的成功，包括我们为公司融资并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于Paltusotine以及我们的其他候选产品的成功开发、监管批准和商业化，而这可能永远不会发生。在未来，我们可能还会依赖于我们可能开发或获得的其他候选产品；然而，考虑到我们的早期开发阶段，可能需要几年(如果有的话)才能证明一种治疗的安全性和有效性足以保证其商业化。如果我们不能开发我们的候选产品，或无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们业务的成功主要取决于我们发现、开发和商业化利用我们内部能力创造的产品的能力，包括我们科学家和药物开发人员的经验。虽然我们相信我们拥有一个高生产率的药物发现和开发组织，但我们还没有、也可能不会成功地在临床试验中证明任何候选产品的有效性和安全性，或者在之后获得上市批准。我们可能无法成功地发现更多的候选产品，将这些候选产品从临床前研究转移到临床开发中，我们目前正在开发的任何候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有其他特征，可能需要额外的临床测试，或者使候选产品无法销售或不太可能获得上市批准。如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。

临床前和临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话)，或者获得监管部门的批准。

临床前和临床药物开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败可能在临床前研究或临床试验过程中的任何时候发生。尽管临床前或临床结果前景看好，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出人意料地失败。我们行业候选产品的历史不合格率很高。

候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能不能预测该候选产品后来的临床试验结果，临床试验的中期结果也不一定代表最终结果。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征，尽管

通过临床前研究和初步临床试验取得进展。特别是，虽然我们已经进行了临床前研究，并获得了治疗肢端肥大症患者的Paltusotine的第二阶段结果，但我们不知道Paltusotine在未来的临床试验中将表现如何，包括由于我们将在计划中的Paltusotine第三阶段临床试验中使用我们的新片剂配方而产生的任何差异。在临床试验中观察到基于临床前研究和早期临床试验的意想不到的结果并不少见，尽管早期结果非常有希望，但许多候选产品在临床试验中失败了。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。此外，尽管我们的候选产品都针对内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤，但我们不能向您保证，我们的临床前计划将能够在健康志愿者身上从候选鉴定进展到第一阶段临床概念验证。

由于上述原因，我们不能确定我们正在进行的和计划中的临床试验和临床前研究是否会成功。在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

临床试验的开始或完成、终止或暂停的任何延迟都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。此外，我们可能在一定程度上依赖于临床前、临床和质量数据，这些数据由临床研究机构(CRO)和其他第三方为我们的候选产品提交法规。虽然我们已经或将会就这些第三方的服务达成协议，但我们对它们的实际表现的影响力有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或(如果适用)根据我们与他们的协议及时提交监管报告，我们的开发计划可能会显著延迟，我们可能需要独立进行额外的研究或收集额外的数据。无论哪种情况，我们的开发成本都会增加。我们计划在2021年第二季度在肢端肥大症患者中启动Paltusotine的第三阶段计划。此外，我们于2020年提交了CRN04894的IND，并于2021年2月在美国开始了一期临床试验。我们还于2021年2月在德国启动了CRN04777的一期临床试验。我们可能会对美国以外的任何其他未来候选产品进行临床试验。Fda或类似的外国监管机构可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才能允许我们根据任何ind或类似的监管申请启动临床试验。, 这可能会导致额外的延迟，并增加我们临床前开发计划的成本。我们正在进行的和计划中的候选产品临床试验的开始或完成过程中出现的任何此类延误，都可能严重影响我们的产品开发成本。

我们不知道我们计划中的试验是否会按时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下方面相关的延迟：

此外，新冠肺炎大流行造成的干扰可能会增加我们在启动、登记、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。这些主管部门可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们将临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，在国外进行临床试验，就像我们目前正在并可能继续为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床协议，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的上市审批被拒绝。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

此外，许多导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的因素，也可能最终导致候选产品的监管审批被拒绝。我们可能会对我们的候选产品进行配方或生产更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以便将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。我们的临床试验因此出现的任何延误都可能缩短我们可能拥有独家商业化候选产品权利的任何期限，我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

新冠肺炎大流行可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的药品制造、非临床活动和临床试验。

2019年12月，一种新的冠状病毒株SARS-CoV-2及其引起的疾病新冠肺炎在中国武汉被发现。这种病毒继续在全球传播，并几乎存在于世界上每个国家和地区，包括那些我们拥有活跃临床试验地点的国家和地区。大流行和政府采取的应对措施也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。为了应对新冠肺炎的蔓延，我们已经关闭了办公室，除了实验室和数量有限的其他人员，而我们其余的员工则继续在办公室以外的地方工作。随着新冠肺炎疫情的持续，我们可能会遇到可能严重影响我们的业务、药品制造、非临床活动和临床试验的中断，包括：

此外，新冠肺炎的蔓延已经并可能继续严重影响我们普通股的交易价格，并可能进一步严重影响我们及时或根本无法筹集额外资本的能力。

新冠肺炎可能会在多大程度上影响我们的业务，包括我们的药品生产、非临床活动、临床试验和财务状况，这将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。就新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩产生不利影响的程度而言，它还可能增加本节中描述的许多其他风险。此外，如果未来新冠肺炎或其变体进一步爆发，另一种高传染性或传染性疾病或其他健康问题的爆发，我们可能会面临与新冠肺炎类似的风险。

我们可能会发现，考虑到患有我们正在开发的候选产品的疾病的患者数量有限，我们很难招募患者参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中遇到招募受试者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

受试者登记是临床试验时间安排的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准和排除标准、临床试验的设计、登记的患者无法完成临床试验的风险、我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、相互竞争的临床试验以及临床医生和患者的

对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势和风险的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药以及任何正在开发的药物。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的受试者。任何计划中的或正在进行的临床试验的潜在受试者可能没有被充分诊断或确定为我们所针对的疾病，或者可能不符合此类试验的进入标准。例如，我们的每一个目标适应症都是一个孤立的适应症，特别是我们的主要候选产品Paltusotine，它针对的是肢端肥大症，目前在美国大约有2.6万人患有这种疾病。我们在确定和招募适合我们计划或正在进行的临床试验的疾病阶段的受试者，以及在治疗期间和治疗后充分监测这些受试者时，也可能会遇到困难。如果我们找不到足够数量的合格受试者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断受试者的过程可能会被证明是昂贵的。

我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的随访期的完成情况。我们目前计划评估我们的候选产品的条件是孤儿或罕见疾病，可供临床试验的患者池有限。我们的临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用的试验参与者。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的试验，包括存在针对相似患者群体的并行临床试验，如果他们不愿意参加具有安慰剂对照设计的临床试验或获得批准的疗法，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募受试者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会推迟。我们无法招募足够数量的受试者参加我们未来的任何临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们未来临床试验的适当和及时进行，虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

我们不能向您保证，我们在确定预期临床试验时间表时使用的假设是正确的，或者我们不会遇到登记延迟的情况，这会导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间表之后。

使用我们的候选产品可能会产生副作用或不良事件，这可能会严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

就像药品的一般情况一样，很可能会有与我们候选产品的使用相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能显示副作用或意想不到的特征的严重程度和盛行率，这是不可接受的。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期(如果获得批准)。我们还可能被要求根据我们正在进行的临床试验的结果修改我们的研究计划。例如，在我们的Paltusotine第二阶段临床试验中观察到的最常见的副作用(>10%)是头痛、关节痛、周围肿胀、背痛和多汗。此外，虽然我们还没有完成任何其他候选产品的临床试验，但很可能会有与使用它们相关的副作用。许多在早期测试中最初显示出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻碍化合物的进一步发展。此外，监管部门可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试来确认这些决定。

当我们在更大、更长时间和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，包括使用不同的剂量方案和配方，或者当这些候选产品获得监管部门的批准后使用变得更加广泛时，在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况，都可能由受试者报告。如果这些副作用在开发后期或批准后才知道(如果有的话)，这些发现可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的候选产品受到广泛的监管和合规，这既昂贵又耗时，可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似外国监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不允许销售我们的候选产品。获得监管部门批准的过程成本高昂，通常在临床试验开始后需要数年时间，而且根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性，以及目标适应症和患者群体，可能会有很大差异。审批政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。在我们获得FDA的保密协议批准之前，我们和任何未来的合作伙伴都不允许在美国销售我们的任何候选产品。

在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，我们或我们未来的潜在合作伙伴必须通过充分和良好控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。非临床研究和临床试验的结果可以有不同的解释。即使我们相信我们候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。例如，虽然我们正计划在不同的患者群体(服用稳定剂量SRL单一疗法的患者和未接受药物治疗的患者)中进行Paltusotine的两项3期临床试验，但在NDA或同等外国营销申请获得批准之前，FDA或类似的外国监管机构可能会要求进行额外的临床试验，或建议对我们计划的临床试验进行修改，以支持批准NDA或同等的外国营销申请。FDA或类似的外国监管机构(视情况而定)还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的内容。

FDA或类似的外国监管机构可以基于多种原因延迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限以及与价格主管部门的协议。此外，对某些上市药品的安全性提出质疑的事件可能会导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将阻止我们或我们未来的任何潜在合作伙伴将我们的候选产品商业化。

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA或外国监管部门的审批程序，并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们最终完成临床试验并获得我们候选产品的NDA或国外营销申请的批准，FDA或类似的外国监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验(包括4期临床试验)的表现和/或REMS的实施情况而批准，这可能是确保批准后安全使用该药物所必需的。FDA或类似的外国监管机构也可能会批准比我们最初要求的适应症或患者人数更有限的候选产品，而FDA或类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对产品成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品、适应症和发现计划。例如，在2020年4月，我们宣布CRN01941在健康志愿者中的第一阶段数据显示，该化合物并不代表比帕洛托坦有改善。因此，我们停止了CRN01941的开发，将资源集中在Paltusotine的开发上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，这些机会本来可以有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过未来的合作、许可和其他类似安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

我们已经从FDA获得了治疗肢端肥大症的帕妥索汀的孤儿药物名称，并获得了欧洲药品管理局(EMA)的CRN04777治疗先天性HI的孤儿药物名称。我们还计划为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物名称。然而，我们可能无法获得或维护我们的任何候选产品的孤儿药物指定，并且我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种产品打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿产品。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，但没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)孤儿药物产品委员会(Committee For Orphan Medicinal Products)授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧盟，这种疾病的影响不超过每10,000人中就有5人。我们已经在美国获得了治疗肢端肥大症的帕图索汀的孤儿药物名称，我们打算在欧盟寻求类似的孤儿药物名称。我们还获得了CRN04777在欧洲用于治疗先天性HI的孤儿药物名称。我们还计划为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物名称。然而，不能保证FDA或EMA的孤儿药物产品委员会会为我们申请的任何适应症授予孤儿称号。

在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果被指定为孤儿的候选产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物独占权的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品质量。在欧洲，适用的专营期为10年，但如果产品不再符合孤儿指定标准，或者如果该产品的利润足够高，因此不再有理由获得市场专有权，则可以将此专有期缩短至6年。

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA或类似的外国监管机构得出结论认为，如果后者被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，那么该药物在临床上更优越，那么FDA或类似的外国监管机构随后也可以批准相同的药物治疗相同的疾病。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

FDA已经批准CRN04777用于治疗先天性HI的罕见儿科疾病，然而，不能保证FDA批准CRN04777将导致优先审查凭证。

2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商颁发优先审查代金券。该计划旨在鼓励用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品的开发。具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了对一种“罕见儿科疾病”的药物或生物治疗的批准，并且符合一定的标准，就有资格获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。

FDA已经批准CRN04777用于治疗先天性HI的罕见儿科疾病，然而，即使CRN04777获得FDA的批准，也不能保证我们能够获得优先审查凭证。此外，国会在法规中包括了一项日落条款，授权实施罕见儿科疾病优先审查代金券计划。具体地说，FDA不得将代金券授予上市申请的赞助商，除非(I)该药物于2024年9月30日获得罕见儿科疾病指定，然后不迟于2026年9月30日获得FDA的批准；或(Ii)国会重新授权该计划。即使我们在当前的法定截止日期2024年9月30日之前收到了CRN04777的罕见儿科疾病指定，如果我们在2026年9月之前没有获得批准，我们也可能无法收到凭证。即使立法延长了批准这种罕见的儿科疾病指定药物必须获得批准才能获得优先审查凭证的日期，我们也可能无法在该日期之前获得批准，即使我们获得了批准，我们也可能无法获得优先审查凭证。

我们已经并将继续在美国境外进行Paltusotine和CRN04777的临床试验，我们可能会对我们的其他候选产品这样做。然而，FDA和其他国外同行可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们在澳大利亚进行了Paltusotine的第一阶段临床试验，我们已经并计划在美国以外的中心进行更多的Paltusotine临床试验。此外，我们的CRN04777第一阶段临床试验目前正在德国进行。我们相信，在美国境外产生的临床数据将被FDA和国外的同类机构接受，因此，我们可以开始在美国或欧盟进行注册临床试验，而不需要重复早期的临床试验。如果FDA、英国药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)或其他外国对等机构不接受任何此类数据，我们可能会被要求进行额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟我们的开发计划的某些方面，这可能会损害我们的业务。

尽管FDA、MHRA和其他外国对等机构可能会接受完全在美国境外进行的临床试验的数据，而不是在IND下进行的，但接受这样的研究数据通常要遵守某些条件。例如，FDA要求临床试验必须按照GCP进行，如果FDA认为有必要进行现场检查，则必须能够通过现场检查来验证临床试验的数据。此外，当研究仅在美国以外的地点进行时，FDA通常不会预先对研究的临床或非临床方案进行评论，因此存在额外的潜在风险，即FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床或非临床试验。

在美国境外进行试验还会使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

例如，从2020年1月31日起，英国开始退出欧盟，通常被称为“英国退欧”，并在2020年12月31日英国退欧过渡期结束后，在不同的监管制度下运作。欧洲的立法，包括关于临床试验的立法(包括即将出台的欧盟临床试验条例，或欧盟CTR)，不再直接适用于英国。英国目前的临床试验规则源于现有的欧盟立法(如英国法律所实施的那样)，然而，展望未来，英国的规则可能会与欧盟法律背道而驰。虽然英国的监管当局已在“药物及医疗器械条例草案”中表示，英国的新规则会与欧盟的法例紧密配合，但详细的建议仍有待公布。此外，由于联合王国不再是欧洲联盟的一部分，加入欧盟的各种好处不再适用于联合王国，例如，联合王国赞助的横跨几个欧洲国家的试验现在需要有个人或组织在欧洲联盟担任法律代表或赞助商；尚不清楚联合王国是否可以进入欧洲联盟的临床试验数据库，如临床试验信息系统(用于临床试验信息存储的中央欧盟门户网站)；此外，新规则适用于从欧盟和欧洲经济区向英国进口研究用药品。因此，英国退欧可能会造成额外的行政负担，包括对我们计划在英国和欧盟进行的临床试验和活动造成的中断和不确定性, 影响我们与现有和潜在客户、合作伙伴、供应商和员工的关系。尽管英国和欧盟现在已经就未来的贸易关系达成协议，将于2021年1月1日起在欧盟-英国贸易与合作协议中实施，该协议包括商品零关税，并规定了监管合作，但该协议并不涵盖所有有关医药产品供应的监管领域，这可能会受到未来双边讨论的影响，这可能会进一步改变英国和欧盟在这方面的关系。影响我们在英国或其他欧盟国家开展业务的能力的变化，或适用于我们在这些国家的业务的监管制度的变化(如批准我们的候选产品)，可能会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床研究的初步或主要结果或数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。作为我们数据分析的一部分，我们还会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会对所有数据进行全面和仔细的评估。因此，一旦收到并充分评估了其他数据，我们报告的背线结果可能与未来相同研究的结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使此类结果合格。*背线数据还须遵守审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。有时，我们也可能会披露我们临床研究的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们依赖第三方进行许多临床前研究和临床试验。如果第三方未能根据GCP及时进行临床试验，可能会延误或阻碍我们寻求或获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化的能力。

我们依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，包括我们正在进行的Paltusotine、CRN04777、CRN04894的临床试验，以及我们候选产品的任何未来临床试验和临床前研究。具体地说，我们一直使用和依赖，并打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案和法规要求进行临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们对我们的第三方承包商的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和审判地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验地点未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。此外, 我们的临床试验必须使用cGMP规定生产的产品。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将延误监管部门的审批过程。

不能保证任何此类CRO、调查人员或其他第三方将投入足够的时间和资源进行此类试验或按照合同要求履行职责。如果这些第三方中的任何一方未能在预期截止日期前完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不达标，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们提交的FDA提交的任何NDA被推迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，延迟会发生，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。虽然我们谨慎地处理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方生产我们的临床前和临床开发候选产品，并期望在可预见的未来继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营制造设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品和用于临床前和临床开发的相关原材料，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。此外，我们候选产品的原材料在某些情况下来自单一来源的供应商。如果我们的任何候选产品或未来候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题或其他原因)意外失去供应，我们可能会遇到延迟、中断、暂停或终止，或需要重新启动或重复任何未决或正在进行的临床试验。例如，新冠肺炎疫情会在多大程度上影响我们为开发我们的产品和候选产品获得足够供应的能力，这将取决于病毒传播的严重程度和持续时间，以及为遏制新冠肺炎或治疗其影响而采取的行动。

第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议后进行。我们不控制第三方制造商的生产过程，并且完全依赖第三方制造商来遵守药品生产的cGMP要求。如果这些第三方制造商不能成功地制造出符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求(包括与制造高效力化合物相关的要求)的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

此外，我们可能无法与第三方制造商建立任何协议或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何表现不佳都可能延误临床开发或上市审批，任何相关的补救措施实施起来都可能是昂贵或耗时的。我们目前没有安排多余的供应或第二来源的所有必要原材料用于生产我们的候选产品。如果我们目前的第三方制造商不能按照协议履行，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换它们。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得市场批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

由于我们目前依赖其他第三方来生产我们的候选产品并进行质量测试，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分是通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工和顾问签订保密协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入他人技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他营销或退出市场的限制，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品在获得批准时遇到了意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

在我们的任何候选产品可能获得批准后，FDA可能会对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能昂贵和耗时的批准后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求，以监控产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们产品的制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验继续遵守cGMP和GCP要求。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销都将受到监管要求和持续的监管审查的约束。美国食品药品监督管理局严格监管有关药品的促销声明。具体地说，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的市场批准，医生可能仍然会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，2020年总统选举的结果可能会影响我们的商业和行业。也就是说，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令，这可能会对FDA从事常规监管和监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟，比如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来执行法规。很难预测这些行政行动是否或如何实施，或者在拜登政府的领导下是否会被撤销和取代。新政府的政策和优先事项是未知的，可能会对管理我们候选产品的法规产生重大影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法规、法规和政策的变化、FDA雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行日常职能的能力的事件。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助也受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药和生物制品或对批准的药品和生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布打算推迟对外国制造设施和产品的大部分检查，并于2020年3月18日暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，但须遵循基于风险的优先顺序制度。FDA打算使用这种基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动的类别，范围从关键任务检查到恢复所有监管活动。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们候选产品的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对这些候选产品的市场接受程度。

我们的候选产品可能不会在商业上取得成功。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场认可。我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。市场对我们产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人或患者的足够程度的接受，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立保险的程度、足够的报销水平和优惠的定价政策。如果我们的产品不能获得或维持承保范围并获得足够的报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销充足，对于大多数患者来说都是能够负担得起我们的候选产品等处方药的关键。我们是否有能力实现政府当局、私人健康保险公司和其他组织对我们产品的覆盖范围和可接受的报销水平，将影响我们成功将这些产品商业化的能力。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。我们不能确保我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。

第三方付款人越来越多地挑战药品和服务的价格，当有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并且只向患者报销价格较低的产品。即使我们成功地证明了我们的产品提高了疗效或改善了给药的方便性，现有药物的定价也可能会限制我们对产品的收费。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法实现产品开发投资的适当回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得令人满意的财务回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方付款人将就我们产品的承保范围和报销做出什么决定。

获得和维护报销状态既耗时、成本高，又不确定。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他们的药品覆盖和报销政策的典范。然而，在美国的第三方付款人中，对于产品的承保和报销没有统一的政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将得到始终如一的应用或首先获得足够的补偿。此外，有关报销的规章制度经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规章制度很可能会发生变化。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司固定自己的医疗产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或价格监管的其他变化可能会限制我们能够对我们的产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们的任何产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们面临着来自已经开发或可能开发生长抑素激动剂产品或其他候选产品的实体的竞争。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发产品并成功商业化的能力可能会受到不利影响。

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，对专利和创新产品以及候选产品的重视程度很高。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。尤其是内分泌紊乱领域竞争激烈。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，这些大学和其他研究机构可能活跃在内分泌研究领域，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、招募临床试验受试者以及确定和批准新产品候选方面面临竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

对于先天性HI，通过喂养或输注葡萄糖来维持血糖水平是控制疾病的第一步。二氮嗪(由Teva制药公司销售)是唯一被批准的治疗高胰岛素血症的方法。奥曲肽(标签外使用)作为皮下注射用于对二氮嗪反应不佳的患者。药物治疗失败的患者通常进展为部分或几乎完全的胰腺切除术，这可能导致I型糖尿病，必须在患者的余生中进行治疗。Xeris制药公司(Xeris PharmPharmticals，Inc.)的即用胰高血糖素于2019年获得上市批准。开发潜在用于先天性HI的产品的公司包括Hanmi制药公司和带有胰高血糖素类似物的新西兰制药公司(Zharma A/S)。其他开发潜在用于先天性HI的产品的公司包括艾格生物制药公司(Eiger BiopPharmticals，Inc.)和瑞祖尔特公司(Rezolute，Inc.)。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了对任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度以及患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。例如，竞争对手可以开发另一种生长抑素激动剂的口服配方或其他技术，使肽疗法的管理更加方便。如果我们不能有效地竞争，我们从我们可能开发的产品的销售中获得收入的机会，如果获得批准，可能会受到不利的影响。

我们的目标是患有罕见的内分泌疾病，包括肢端肥大症、Net、与ACTH过量相关的疾病，如库欣病、CAH和EAS，以及先天性HI，这些患者的数量很少，而且还没有得到准确的证实。如果我们产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们专注于治疗孤儿和罕见疾病的研究和产品开发。考虑到患有我们目标疾病的患者为数不多，我们继续成功地识别出患有这些疾病的患者，这对我们的增长和盈利能力至关重要。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们的产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能治疗的患者数量。此外，我们每种产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或可能无法接受我们的产品治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们的产品获得了很大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，即使我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

我们可能会寻求与我们的产品进行合作、许可和其他类似的安排，但可能不会成功，即使我们成功了，我们也可能没有意识到这种关系的好处。

由于在此类市场开发或商业化候选产品所需的资金成本，我们可能会寻求达成合作、许可和其他类似安排，以开发或商业化我们的候选产品。我们为我们的候选产品建立此类合作的努力可能不会成功，因为我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能认为我们的候选产品不具备展示安全性和有效性或重大商业机会所需的潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。此外，任何未来的协作协议都可能限制我们与潜在的合作者签订其他协议。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

即使我们成功地建立了此类合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或审批延迟、候选产品的安全性受到质疑或批准的产品销售不令人满意，我们可能无法维持此类合作。如果我们不能成功地将这些协作与我们现有的运营和公司文化相结合，我们也可能无法实现此类协作的好处。

此外，任何潜在的未来合作可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，如果获得批准，战略合作伙伴可以协商某些权利来控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。如果我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们不能建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生产品收入。

我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们预计将建立一个具有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以在主要市场将每种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的。作为一家公司，我们以前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理地理上分散的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们也可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。我们可能无法在可接受的财务条件下进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，甚至根本无法。此外，如果我们在这些功能上依赖第三方，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们的产品商业化不成功, 无论是我们自己，还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法产生任何未来的产品收入，我们将招致重大的额外损失。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场的经营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发和商业化我们的候选产品的能力。在获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守众多不同的监管要求，包括安全性和有效性，以及管理我们候选产品的临床试验、商业销售、定价和分销等。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，并最终将我们的产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

我们的经营业绩可能波动很大，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由多种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：

这些因素的累积影响可能导致我们季度和年度经营业绩的大幅波动和不可预测性。因此，对我们的经营业绩进行逐期比较可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来业绩的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们可能向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了之前公布的任何我们可能提供的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些人或招聘更多的管理人员或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是首席执行官，以及我们的资深科学家和高级管理团队的其他成员。这些人中的任何一个人失去服务都可能延迟或阻碍我们产品流水线的成功开发、我们计划中的临床试验的启动或完成，或者我们候选产品的商业化。虽然我们已经与我们的高级管理团队的每位成员签署了雇佣协议或聘书，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法如期保留他们的服务。我们目前没有为我们的高管或任何员工的生命保有“关键人物”人寿保险。这种缺乏保险的情况意味着我们可能没有足够的赔偿来补偿这些人的服务损失。

我们将需要扩大和有效地管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以便成功地进行我们的临床开发和商业化努力。由于制药、生物技术和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在圣地亚哥地区，我们未来可能无法成功地保持我们独特的公司文化，继续吸引或留住合格的管理人员以及科学和临床人员。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到一些限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

我们在成功地管理我们的增长和扩大我们的业务方面可能会遇到困难。

截至2021年2月28日，我们有93名全职员工。随着我们继续开发和追求我们候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司，我们将需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们通过我们在澳大利亚的全资子公司进行某些研发业务。如果我们失去在澳大利亚运营的能力，或者如果我们的子公司无法获得澳大利亚法规允许的研发税收抵免，我们的业务和运营结果可能会受到影响。

2017年1月，我们成立了澳大利亚全资子公司CAPL，为我们在澳大利亚的产品和开发候选者开展各种临床前和临床活动。由于地理位置遥远，目前在澳大利亚缺乏员工，以及我们在澳大利亚缺乏运营经验，我们可能无法有效或成功地在澳大利亚监测、开发和商业化我们的主导产品，包括进行临床试验。此外，我们不能保证我们在澳大利亚为我们的候选产品进行的任何临床试验的结果将被FDA或外国监管机构接受，以进行开发和商业化审批。

此外，澳大利亚现行税收法规规定，可退还的研发税收抵免相当于合格支出的43.5%。如果我们失去在澳大利亚运营CAPL的能力，或者如果我们没有资格或无法获得

如果研发税收抵免，或者澳大利亚政府大幅减少或取消税收抵免，我们的业务和经营业绩可能会受到不利影响。

我们受到各种外国、联邦和州医疗法律法规的约束，如果我们不遵守这些法律法规，可能会损害我们的运营结果和财务状况。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排使我们面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得市场批准的任何产品。这些法律包括：

确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规可能涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的咨询和顾问委员会安排，其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿，不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规、机构指导或案例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、归还、个人监禁、合同损害、声誉损害、额外报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束)。

有关不遵守这些法律的指控，利润减少，以及我们业务的缩减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并且可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何针对我们的此类诉讼，我们的业务也可能会受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们受到政府监管和其他与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务的约束。遵守这些要求可能会给我们带来额外的成本和负债，或抑制我们收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

隐私和数据安全已经成为美国、欧盟和许多其他司法管辖区的重大问题，我们未来可能会在这些司法管辖区开展业务。隐私和数据保护的立法和监管格局在继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务，并可能增加我们的合规成本和责任敞口。当我们接收、收集、处理、使用和存储个人和机密数据时，我们正在或可能受到各种与数据隐私和安全相关的法律法规的约束，包括在美国的HIPAA和CCPA(定义如下)，以及在欧盟和欧洲经济区的一般数据保护条例或GDPR。遵守这些隐私和数据安全要求是严格和耗时的，可能会增加我们的业务成本，尽管我们做出了这些努力，但我们仍有可能面临罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性和不利的影响。

在美国，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经“促进经济和临床健康的健康信息技术法案”及其各自的实施条例修订后，除其他事项外，对覆盖实体及其业务伙伴持有的个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告等方面实施了某些标准。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。根据事实和情况，如果我们在知情的情况下以未经HIPAA授权或允许的方式从HIPAA覆盖的实体接收个人可识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。根据联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)或联邦贸易委员会(FTC)的说法，即使HIPAA不适用，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，也构成了违反联邦贸易委员会法(Federal Trade Commission Act)第5(A)条的不公平行为或做法，或违反了联邦贸易委员会法(Federal Trade Commission Act)第5(A)条。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，需要更强有力的保护措施。

此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能没有相同的要求，从而使合规工作复杂化。举例来说，加州颁布了2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，以及获得有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。此外，加州最近通过了“加州隐私权法案”(CPRA)。CPRA将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序，对数据使用的限制，对高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程改变。此外，CCPA还催生了许多关于新的联邦和州隐私立法的提案，如果这些立法获得通过，可能会增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。如果我们不遵守适用的法律和法规，我们可能会受到惩罚或制裁。, 如果我们在知情的情况下以未经HIPAA或适用州法律授权或允许的方式从承保实体获取或披露个人可识别的健康信息，包括刑事处罚。

在欧洲经济区，GDPR对个人数据的控制人和处理者提出了许多要求，例如，在获得个人同意以处理其个人数据方面的高标准、向个人披露的可靠信息和强有力的个人数据权利制度、数据泄露通知的短时间期限、对信息的保留和二次使用的限制、与健康数据和假名(即密钥编码)数据有关的重大要求，以及当我们与第三方处理者就个人数据的处理签约时的义务。GDPR允许欧盟

成员国制定额外的法律法规，进一步限制基因、生物识别或健康数据的处理。如果不遵守GDPR和欧盟成员国适用的国家数据保护法的要求，可能会被处以最高20,000,000欧元或上一财年全球年营业额4%(以较高者为准)的罚款，以及其他监管调查、声誉损害、命令停止/更改我们对我们数据的处理、执行通知和/或评估通知(强制审计)。我们还可能面临民事索赔，包括代表诉讼和其他集体诉讼类型的诉讼(个人受到伤害)，可能会带来巨额赔偿或损害赔偿责任，以及相关费用、内部资源转移和声誉损害。

我们还受欧盟关于跨境将个人数据转移出欧洲经济区的规则的约束。欧洲最近的法律发展造成了从欧洲经济区向美国转移个人数据的复杂性和不确定性。最近的一次是在2020年7月16日，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架(European-US Privacy Shield Framework，简称Privacy Shield)无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济局转移到根据隐私盾牌计划进行自我认证的美国实体。虽然CJEU支持标准合同条款的充分性(欧盟委员会批准的一种标准合同形式，认为这是一种充分的个人数据传输机制，也是隐私权盾牌的潜在替代方案)，但它明确表示，在所有情况下，仅依赖这些条款未必就足够了。现在必须在个案基础上评估标准合同条款的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度。CJEU接着表示，如果主管监管机构认为目的地国无法遵守标准合同条款，并且无法通过其他方式获得所需水平的保护，则该监管机构有义务暂停或禁止这种转让。这些最近的事态发展可能需要我们审查和修改我们向美国/在美国进行和/或接收个人数据传输的法律机制。由于监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括不能使用标准合约条款的情况，以及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外费用、投诉及/或监管调查或罚款。, 和/或如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间传输个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

此外，从2021年1月1日起，我们受GDPR和英国GDPR的约束，GDPR与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，例如，最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%以上的罚款。英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，也不清楚英国的数据保护法律和法规在中长期将如何发展，以及进出英国的数据传输将如何长期受到监管。目前，欧盟和英国贸易与合作协议(EU And UK Trade And Cooperation Agreement)商定了4至6个月的宽限期，最迟将于2021年6月30日结束，同时各方讨论有利于英国的充分决定。然而，目前尚不清楚欧盟委员会是否(以及何时)可以批准一项充分性决定，允许数据从欧盟成员国长期转移到联合王国，而不需要额外的措施。这些变化可能会导致额外的成本，增加我们的总体风险敞口，并要求我们寻找替代解决方案来合规地将数据转移到英国。

遵守美国和外国的数据隐私和安全法律、规则和法规可能会要求我们在合同中承担更繁重的义务，要求我们进行代价高昂的合规工作，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们或我们的合作伙伴或供应商在某些司法管辖区的运营能力。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。如果我们不遵守任何此类法律、规则或法规，我们可能面临政府调查和/或执法行动、罚款、民事或刑事处罚、私人诉讼或负面宣传，这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

最近颁布的法律、未来的法律和医疗改革措施可能会增加我们为候选产品获得市场批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新药的承保范围和报销范围，并影响我们以有利可图的方式销售任何获得上市批准的候选产品的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。

例如，2010年3月，美国颁布了ACA。在ACA中对我们的潜在产品候选具有重要意义的条款中，ACA：对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体设立不可抵扣的年费；扩大医疗补助计划的资格标准；提高制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的法定最低回扣；创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；建立一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；以及

在医疗保险和医疗补助服务中心建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。例如，税法包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院确认了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，但将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，尽管尚不清楚最高法院将如何裁决。目前也不清楚其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响ACA或我们的业务。

此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月2日，2011年预算控制法案签署成为法律，其中包括每财年向提供者支付的医疗保险金额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后对该法规的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2021年3月31日暂停支付除外。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家提供者支付的医疗保险，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，鉴于处方药成本不断上升，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。这些改革举措中的任何一项实施的可能性都不确定，特别是考虑到新的总统行政当局。

在州一级，美国各个州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们预计，这些新的法律和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格更大的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。

由于我们候选产品的临床试验，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品涉嫌在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、没有警告危险的指控。

候选产品固有的疏忽、严格责任和违反保修。临床试验参与者、患者或其他使用、管理或销售产品的人可能会对我们提出索赔，这些产品可能会在未来获得批准，或者可能会根据州消费者保护法提出索赔。

如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们目前总共拥有1000万美元的产品责任保险。随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。

如果我们批准的任何产品导致或导致不良医疗事件，我们和我们未来的任何潜在合作伙伴都将被要求向监管机构报告，如果不这样做，将导致对我们业务造成实质性损害的制裁。

如果我们和我们任何潜在的未来合作伙伴成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们的任何潜在未来合作伙伴报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件的话。我们有义务报告的时间将由我们意识到不良事件以及事件的性质的日期触发。我们和我们任何潜在的未来合作伙伴或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们或我们未来的任何潜在合作伙伴或CRO未能履行此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押我们的产品或推迟批准或批准未来的产品。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工和独立承包商(包括首席调查员、CRO、顾问和供应商)可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或行为违反了：(1)FDA的法律法规和其他类似的监管要求，包括那些要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律，(2)美国和国外的联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，或者(3)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药品，这些都可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即一个人或一个政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响。

本公司的财务状况和财务结果，包括但不限于施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及削减我们的业务，这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们可能会进行战略性交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑策略性交易，例如收购公司、购买资产，以及知识产权、产品或技术的外发或内发许可。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的任何交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能不会以优惠的条款提供，或者根本不会。这些交易可能永远不会成功，可能需要大量的时间和管理层的注意。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、有风险和代价高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，虽然不能保证我们将承担或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们确实完成的任何额外交易可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们通常通过在美国和海外提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务非常重要。我们的专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非且直到此类申请颁发专利，而且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围内。我们不能保证我们的专利申请会导致专利被发出，或者已经发出的专利能够提供足够的保护，使之不受具有类似技术的竞争对手的攻击，也不能保证发出的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们所有权的保护程度是不确定的。可能只有有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能获得与我们的候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

尽管截至2021年3月30日，我们在美国拥有12项已颁发专利，但我们不能确定美国专利商标局(USPTO)、美国专利商标局(USPTO)或外国专利局和法院是否会认为我们在美国的其他未决专利申请、相应的国际专利申请和某些外国领土上的专利申请中的权利要求可被视为可申请专利，也不能确定我们已颁发专利中的权利要求在受到挑战时不会被认定为无效或不可强制执行。

专利申请过程中存在许多风险和不确定性，不能保证我们或我们未来的任何潜在合作伙伴都能成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括但不限于以下内容：

专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时或在所有保护可能具有商业优势的司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

此外，尽管我们与我们的员工、外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或有效阻止其他候选竞争产品商业化的专利。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。即使我们目前或将来拥有的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有的任何专利可能会受到第三方的挑战或规避，或者可能会因为第三方的挑战而缩小或失效。因此，我们不知道我们的候选产品是可保护的，还是仍然受到有效和可强制执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后审查(PGR)和各方间审查(IPR)，或挑战我们拥有的专利权的其他类似程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们的专利可能会受到授权后的挑战程序，例如在外国专利局的反对，挑战我们的发明优先权或与我们的专利和专利申请相关的其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

我们的大部分知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对总部设在美国的公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们的大部分知识产权，包括我们的领先项目的知识产权，都是通过使用美国政府提供的资金产生的，这些资金是由美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)国家糖尿病和消化系统疾病研究所(National Institute of Di糖尿病and消化系统疾病)和肾脏疾病研究所(National Institute Of Health)在2020年前授予我们的SBIR补助金提供的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)或贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，如果美国政府确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为了满足公共卫生或安全需要而采取必要的政府行动；或者(Iii)为了满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)，政府采取行动是必要的，则美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可。如果我们没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外, 美国政府要求任何包含其中任何一项发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人或受让人能够证明已做出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。如果我们未来的任何知识产权也是通过使用美国政府资金产生的，那么贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。

我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果这些事件发生，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。如果第三方声称我们侵犯了他们的专有权，我们可能会承担损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上有赖于避免侵犯第三方的专利和专有权利。但是，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内和国外，生物制药行业都有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和以前的PGR诉讼。在此之前，美国国内和国外都有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和以前的PGR诉讼

美国专利商标局和/或相应的外国专利局。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。

随着生物制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与候选产品或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。也不能保证没有我们知道的、但我们认为与我们的业务无关的现有技术，尽管如此，这些技术最终可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并且可能：

尽管截至本Form 10-K年度报告的日期，没有第三方声称我们侵犯了专利，但其他人可能持有可能阻止我们候选产品上市的专有权利。任何与专利相关的诉讼都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，如果我们决定故意侵权，并要求我们获得制造或营销我们的候选产品的许可证，则可能会使我们承担潜在的损害赔偿责任，并试图禁止与我们的产品或工艺相关的商业活动。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供(如果有的话)。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或流程以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中的不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由於知识产权诉讼或行政诉讼需要披露大量资料，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或者对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上受到质疑，我们颁发的专利可能会被认定为无效或不可强制执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们未来的任何潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行性的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由包括被指控未能满足几项法定要求中的任何一项，包括但不是

仅限于缺乏新颖性、明确性、书面描述或不可使用性。不可执行性断言的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。

第三方也可以向美国专利商标局或国外专利局提出类似的无效索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括复审、PGR、知识产权、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的技术或平台，或我们可能开发的任何候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方在无效或不可强制执行的法律断言上获胜，我们将失去至少部分甚至全部对我们的技术或平台或我们可能开发的任何候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

法律断言无效和/或不可执行性之后的结果是不可预测的，现有技术可能会使我们的专利无效。不能保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在的现有技术都已找到。也不能保证没有我们知道但我们不相信会影响我们专利和专利申请中的权利要求的有效性或可执行性的现有技术，尽管如此，最终可能会被发现影响权利要求的有效性或可执行性。

如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权相关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或其他与我们知识产权有关的法律程序需要披露大量资料，我们的一些机密资料可能会因在这类诉讼或其他诉讼程序中披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能会阻止我们销售我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术，这些专利可能会阻止我们销售自己的专利产品和实践我们自己的专利技术。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告、听证结果、动议裁决以及诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

为了确定发明的优先权，派生程序可能是必要的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得权利许可。

由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的派生程序可能对于确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权是必要的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对派生程序的辩护可能会失败

而且，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生重大不利影响，这些合作伙伴关系将帮助我们将候选产品推向市场。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据“莱希-史密斯法案”，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在这个制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方最先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这就要求我们了解从发明到专利申请的时间。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(1)提交任何与我们的候选产品相关的专利申请或(2)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交现有技术，以及由美国专利商标局管理的授权后诉讼程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使我们的专利权无效，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利主张无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果我们的专利主张首先被第三方作为被告在地区法院诉讼中提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施药品专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、USPTO或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能面临前雇员或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功了

在对此类索赔进行辩护时，诉讼可能会导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们的候选产品没有获得专利期的延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman Amendment)获得有限的专利期恢复。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余期限，只有涉及该批准的药品、其使用方法或者制造方法的权利要求方可延长。(二)专利有效期的延长，自产品批准之日起不得超过十四年；只有涉及该批准的药品、其使用方法或者其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得延长或恢复专利期，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

尽管截至2021年3月30日，我们在美国已经颁发了12项专利，在美国和其他国家也在等待专利申请，但在世界所有国家提交、起诉和保护专利的费用都高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权的保护，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权利的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制授予第三方许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的

竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

获得和维持我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

我们的专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在我们的专利和/或申请有效期内的不同时间点支付给美国专利商标局和各个外国专利局。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各种外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，无意中的失误可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

即使我们已经向美国专利商标局提交了三份商标注册申请，我们也不能保证我们的注册或未注册的美国商标或商号，或在其他地区注册的相应商标或商号不会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，并且这些各方中的任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息(包括我们的商业秘密)，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，第三方仍可能获得该信息或可能独立获得该信息或类似信息，我们无权阻止他们利用该技术或信息与我们竞争。如果这些事件中的任何一种发生，或者如果我们失去了对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利公布前申请专利保护，或者我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在制药行业，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问来帮助我们开发候选产品，这在制药行业是很常见的。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他制药公司，或以前可能曾向其他制药公司提供或目前可能正在向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或

这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理团队和其他员工的注意力。

我们的普通股2018年才开始在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)交易，我们不能保证我们的普通股将能够保持活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们以股票为代价收购其他业务或技术的能力，这反过来可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们普通股的交易价格可能波动很大，我们普通股的购买者可能会遭受重大损失。

我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是制药公司的股票市场都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于他们支付的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能会受到本“风险因素”部分和许多其他因素的影响，包括：

此外，在过去，在制药公司股票的市场价格出现波动后，股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。

我们未能满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，可能导致我们的普通股被摘牌。

如果我们未能满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在希望出售或购买我们普通股的时候出售或购买我们普通股的能力。在退市的情况下，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动将允许我们的普通股重新上市，稳定市场价格或提高我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克最低出价要求，或防止未来不遵守纳斯达克的上市要求。

如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。

截至2021年2月26日，我们的高管、董事和超过5%的股东总共拥有我们已发行普通股的58%左右。因此，这些人共同行动，有能力控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项，包括选举和罢免董事，批准任何重大交易，以及我们的管理和商业事务。这种所有权集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在的收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易将使其他股东受益。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股价格的升值(如果有的话)。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。不能保证我们普通股的价值会升值，甚至不能保证股东购买股票的价格会保持不变。

我们的现有股东在公开市场出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票或认为这些出售可能会发生的想法可能会大大降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外的股本证券筹集足够资本的能力。

持有我们已发行普通股的7240,744股的持有者，或截至2021年2月26日我们已发行普通股总数的大约22%，根据证券法有权登记他们的股票。根据证券法注册这些股票将导致这些股票根据证券法不受限制地自由交易，但根据证券法第144条的规定，由关联公司持有的股票除外。这些股东出售证券可能会对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

我们是一家新兴的成长型公司，也是一家规模较小的报告公司，适用于这类公司的披露要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，根据就业法案的定义，我们是一家规模较小的报告公司，根据证券法颁布的规则，我们是一家较小的报告公司。我们可能会一直是一家新兴的成长型公司，直到本财年的最后一天，也就是我们首次公开募股(IPO)完成五周年后的最后一天。然而，如果某些事件发生在这一五年期结束之前，包括如果我们成为一家“大型加速申报公司”，我们的年总收入超过10.7亿美元，或者我们在任何三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券，我们将在这五年结束前不再是一家新兴的成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得新兴的成长型公司可以推迟采用这些会计准则，直到它们原本适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不利用这项豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或经修订的会计准则。

我们也是一家规模较小的报告公司，在确定我们的非附属公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日超过2.5亿美元，或我们最近一年的年收入超过1亿美元后，我们仍将是一家规模较小的报告公司，直到下一财年。

整个财年，我们非附属公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日超过7亿美元。与新兴成长型公司类似，规模较小的报告公司能够提供简化的高管薪酬披露，并承担某些其他减少的披露义务，包括(其中包括)只需提供两年的经审计财务报表，且无需提供选定的财务数据、补充财务信息或风险因素。

我们可能会选择利用新兴成长型公司和规模较小的报告公司可以获得的部分(但不是全部)豁免。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会降低或更加波动。

我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其成为潜在的收购对象，或推迟或阻止未经董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：

我们还受特拉华州一般公司法第2203节中包含的反收购条款的约束。根据第2203条，公司一般不能与任何持有其股本15%或以上的股东进行业务合并，除非持有该股票的股东已持有该股票三年，或(除其他例外情况外)董事会已批准这笔交易。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院将是我们和我们的股东之间基本上所有争议的独家论坛，而我们的修订和重述的章程规定，联邦地区法院应是解决根据证券法提出的任何申诉的独家论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称违反受托责任的诉讼、根据特拉华州一般公司法、我们的修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼的独家论坛，或者任何对我们提出受内部事务原则管辖的索赔的诉讼的独家论坛；但是，如果这一排他性论坛规定

或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，我们修订和重述的附例还规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。这些条款可能会限制股东在司法法庭上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的法律中的这一条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能是有限的。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不要指望在不久的将来就能盈利，而且可能永远不会实现盈利。只要我们继续因税收目的而蒙受损失，或NOL，此类NOL将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到此类NOL到期(如果到期)。截至2020年12月31日，我们收到的联邦、州和外国NOL分别约为118.2美元、124.1美元和160万美元。我们即将到期的联邦NOL和我们的州NOL将于2035年开始到期，除非以前使用过。在2017年12月31日之后的应税年度产生的联邦NOL可以无限期结转，但只能用于抵消2020年12月31日之后开始的应税年度我们应税收入的80%。我们的外国NOL不会过期。我们还有联邦和加州研发信贷结转，总额分别为450万美元和270万美元，可用于抵消所得税债务。联邦研发税收抵免将于2030年开始到期，除非之前使用过。加州的研发税收抵免不会过期。我们还有总计140万美元的联邦孤儿药物抵免，除非以前使用过，否则这些抵免将于2040年开始到期。

我们的NOL和其他税收属性(包括税收抵免)将受到美国国税局和州税务机关的审查和可能的调整。此外，一般而言，根据经修订的1986年“国内税法”(Internal Revenue Code)第382和383条或该法典，经历“所有权变更”的公司利用其所有权变更前的NOL或税收抵免来抵消未来的应税收入或所得税负债的能力受到限制。出于这些目的，所有权变更通常发生在持有公司股票至少5%的一个或多个股东或股东群体的股票所有权在三年滚动期间的总和超过50个百分点的情况下。如果最终敲定，目前根据守则第382条提出的财政部法规可能会进一步限制我们利用所有权变更前的NOL或税收抵免的能力，如果我们在未来经历这样的所有权变更的话。类似的规则可能适用于州或外国税法。在2015年第四季度、2018年第一季度和2020年第二季度，我们经历了代码第382节所指的所有权变更。这些所有权变更已经并将继续受到我们的NOL和税收抵免的年度使用限制。然而，假设我们在未来一段时间内有应纳税所得额或所得税负债，我们的NOL和税收抵免预计不会在未使用的情况下到期。虽然我们预计这些限制不会限制我们NOL或税收抵免的使用，但这些限制可能会导致我们的NOL或税收抵免在可以使用之前到期，如果我们是盈利的，我们未来的现金流可能会因为我们增加的纳税义务而受到不利影响。此外，我们股票所有权的未来变化，其中许多不是我们所能控制的, 可能导致额外的所有权变更和进一步的年度限制。由于最终实现这些资产未来收益的不确定性，我们已经记录了与我们的NOL和其他递延税项资产相关的全额估值津贴。

我们和我们的任何第三方制造商和供应商可能使用强力化学制剂和危险材料，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能耗时或代价高昂。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商将使用生物材料、强力化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品、生物制剂和化合物，它们可能会危害人类健康和环境安全。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、搬运和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能会承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能会被暂停。

虽然我们为员工因使用危险材料或其他工伤而受伤而可能产生的某些成本和开支维持工伤赔偿保险，但该保险可能不提供

对潜在责任有足够的保险。我们不为可能因储存或处置生物、危险或放射性物质而对我们提出的有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会招致巨额费用，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来的潜在合作伙伴的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO和其他承包商、顾问和合作者的计算机系统很容易受到计算机病毒、网络安全威胁、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。由于新冠肺炎大流行，我们还可能面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能会为网络罪犯利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常在针对目标启动之前不会被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品。, 与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会中断。此外，我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，靠近主要地震断层和火区，位于主要地震断层和火区附近，并被巩固在某个地理区域内，对我们的最终影响尚不清楚。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和费用。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受制于出口管制和进口法律法规，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》和由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁法规，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的美国1977年《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、《美国旅游法》、《美国爱国者法》。以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反贪法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当付款或任何其他有价值的公共或私营部门收受款项。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为这一事件承担责任。

即使我们没有明确授权或实际了解我们的员工、代理、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动，我们也不会向他们提供任何信息。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

作为一家上市公司，我们的运营产生了巨大的成本，我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用。我们必须遵守交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会(SEC)提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会(SEC)和纳斯达克为实施萨班斯-奥克斯利法案条款而随后通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案，SEC在这些领域通过了额外的规则和规定，例如强制性的“薪酬话语权”投票要求，当我们不再是一家新兴成长型公司时，这些要求将适用于我们。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预期的方式运营业务的方式。

适用于上市公司的规则和条例已经增加，并可能继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收入或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本。例如，我们预计这些规则和规定将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能需要承担大量费用才能保持相同或类似的保险范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究报告或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。我们目前对证券和行业分析师的研究报道有限。如果证券或行业分析师不继续报道我们的公司，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，我们的股价很可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们，或未能定期发布有关我们的报告，人们对我们股票的兴趣可能会下降，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第404节，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位时，除非我们不再是一个加速申报的公司，否则我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则非常复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》中作为报告公司的要求，我们正在实施额外的财务和管理控制以及报告系统和程序。如果我们或我们的审计师不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。

虽然我们已经确定我们的财务报告内部控制自2020年12月31日起生效，但我们不能向您保证，未来我们的财务报告内部控制将不会存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所一旦开始其第404条审查，就确定我们对财务报告的内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性、市场失去信心。

我们普通股的价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克(Nasdaq)、美国证券交易委员会(SEC)或其他监管机构的制裁或调查。如果不能纠正我们在财务报告内部控制方面的任何重大弱点，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

税法的变化，包括2020年美国总统和国会选举的结果，可能会影响我们的财务状况和运营结果。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，或对我们不利的解释、更改、修改或应用，其中任何一项都可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。特别是，美国最近的总统和国会选举可能会导致税收立法、法规和政府政策的重大变化和不确定性，这些法律、法规和政府政策直接影响我们的业务或间接影响我们，因为影响到我们的制造商和供应商。例如，美国政府可能对商业实体的税收进行重大改革，其中包括永久提高企业所得税税率，提高适用于全球无形低税收入的税率，取消某些免税，以及对某些类型的收入征收最低税率或附加税。目前还没有提出具体的美国税收立法，这些变化被颁布或实施的可能性尚不清楚。我们目前无法预测这些变化是否会发生，如果会，对我们业务的最终影响。如果这些变化对我们、我们的供应商或我们的客户有负面影响，包括由于相关的不确定性，这些变化可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。

过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，占地29,499平方英尺。我们的公司总部主要用于公司、研究、开发、临床、监管、制造和质量职能。我们对这个设施的租约将于2025年8月到期，根据某些条件，我们可以选择将租期再延长五年。

我们相信我们的设施足以应付目前的需要，如有需要，日后会按商业上合理的条款，提供合适的额外空位。

我们目前不是任何重大法律程序的一方。我们可能会不时地卷入法律诉讼，或受到正常业务过程中附带的索赔的影响。无论结果如何，由于辩护和和解费用、资源转移和其他因素，此类诉讼或索赔可能会对我们产生不利影响，也不能保证会取得有利的结果。

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，股票代码为“CRNX”。

截至2021年2月26日，我们普通股的登记持有人有13人。这一数字是从我们的股东记录中得出的，不包括我们普通股的受益所有者，他们的股票是以各种交易商、结算机构、银行、经纪人和其他受托人的名义持有的。

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们的业务运营提供资金，并预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关股息政策的任何决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受任何未来融资工具所包含的限制的限制。

有关我们的股权补偿计划的信息，请参阅本年度报告第三部分表格10-K中的第(12)项，在此引用作为参考。

2018年7月17日，美国证券交易委员会宣布，我们在与首次公开募股相关的S-1表格(第333-225824号文件)上提交的注册声明(文件编号333-225824)生效。IPO于2018年7月20日结束，我们以每股17.00美元的价格向公众发行和出售了690万股普通股，其中包括全面行使承销商购买额外股份的选择权。在扣除约820万美元的承销折扣和佣金以及估计约260万美元的发售费用之前，我们从IPO中获得了1.173亿美元的毛收入。此次发行的主承销商是摩根大通证券有限责任公司、Leerink Partners LLC和Piper Jaffray&Co，没有直接或间接向我们的董事或高级管理人员、拥有我们任何类别股权证券10%或以上的人或我们的任何附属公司支付或支付发售费用。

截至2020年12月31日，我们已将首次公开募股(IPO)所得资金中约5790万美元用于一般企业用途，包括Paltusotine的开发以及我们其他开发项目的临床前和临床开发。与我们首次公开募股(IPO)招股说明书中描述的用途相比，该等收益的计划用途没有实质性变化。

您应该阅读以下关于我们财务状况和经营结果的讨论，以及本年度报告中其他地方的合并财务报表及其附注。

我们是一家临床阶段的制药公司，专注于罕见内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的新疗法的发现、开发和商业化。内分泌途径起着维持体内平衡的作用，通常使用通过G蛋白偶联受体(GPCRs)作用的肽激素来调节生理的许多方面，包括生长、能量、新陈代谢、胃肠功能和应激反应。我们组建了一支经验丰富的团队，在内分泌GPCR方面拥有广泛的药物发现和开发专业知识，并建立了一个高效的药物发现组织。我们已经发现了一条口服非肽(小分子)新化学实体的管道，这些化学实体以多肽GPCRs为靶点，用于治疗各种罕见的内分泌疾病，这些疾病的治疗方案具有显著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我们的候选产品包括Paltusotine(前身为CRN00808)，它正在临床开发中，用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤(或NETS)；CRN04777，它正在临床开发中，用于治疗先天性高胰岛素血症(HI)；以及CRN04894，它正在临床开发中，用于治疗过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)疾病，包括库欣病、先天性肾上腺增生和异位ACTH综合征。我们正在通过平行的临床前研究推进更多的候选产品。我们的愿景是打造领先的内分泌公司，不断开拓新的治疗方法，帮助患者更好地控制疾病，改善他们的日常生活。

我们专注于口服非肽治疗药物的发现和开发，这些药物以多肽GPCRs为靶点，具有众所周知的生物学功能，经过验证的生物标记物，并有可能显著改善内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤的治疗。

到目前为止，我们已经将几乎所有的资源投入到药物发现、进行临床前研究和临床试验、获得和维护与我们的候选产品相关的专利，以及为这些操作提供一般和行政支持。我们已经确认了各种研发拨款的收入，但没有任何产品被批准销售，也没有产生任何产品销售。到目前为止，我们的运营资金主要来自我们的赠款收入、我们优先股的私募以及我们普通股的销售。截至2020年12月31日，我们拥有170.9美元的无限制现金、现金等价物和投资证券。

自成立以来，我们累计净亏损，截至2020年12月31日，我们累计赤字1.676亿美元。根据我们临床试验和临床前研究的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出，我们的净亏损可能会在季度之间和每年之间波动很大，这取决于我们的临床试验和临床前研究的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。我们预计，随着我们进行正在进行的和计划中的临床试验、继续我们的研发活动和进行临床前研究、招聘更多的人员、保护我们的知识产权并产生与上市公司相关的成本，包括与保持遵守交易所上市和证券交易委员会(SEC)的要求、董事和高级管理人员保险费以及投资者关系成本相关的审计、法律、监管和税务相关服务，我们的费用和运营亏损将大幅增加。

我们预计不会从产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成开发，并获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准，我们预计这将需要数年时间。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，在我们能够从销售我们的候选产品中获得可观的收入之前(如果有的话)，我们预计将通过股票发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本不能筹集额外资金或达成这样的其他安排。如果我们不能在需要时筹集资金或达成其他安排，将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、缩减或停止现有候选产品的开发，或我们扩大产品线的努力。

2017年1月，我们成立了Crinetics Australia Pty Ltd，简称CAPL，这是一家全资子公司，成立的目的是为我们的产品和开发候选人开展各种临床前和临床活动。我们相信，CAPL将有资格获得澳大利亚政府为研发费用提供的某些财政奖励。具体地说，澳大利亚税务局规定，澳大利亚研究和发展税收激励计划(Australian Research and Development Tax Incentive Program，简称澳大利亚税收激励计划)下的合格研发支出的43.5%的现金退还给与此类项目相关的大部分研发活动在澳大利亚运营的澳大利亚公司，可以获得可退还的税收抵免。非澳大利亚母公司的澳大利亚全资子公司有资格获得可退税的税收抵免，前提是该澳大利亚子公司保留对数据的权利

以及在澳大利亚产生的知识产权，并提供母公司及其合并子公司在申请退税抵免期间的总收入低于2000万澳元。如果我们失去在澳大利亚运营CAPL的能力，或者如果我们没有资格或无法获得研发税收抵免，或者澳大利亚政府大幅减少或取消税收抵免，我们收到的实际退款金额可能与我们的估计不同。

到目前为止，我们还没有从批准的产品的商业销售中获得任何收入，我们预计至少在可预见的未来(如果有的话)也不会从我们候选产品的商业销售中获得收入。2020、2019年和2018年的收入来自美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)国家糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所授予我们的小企业创新研究补助金(SBIR Grants)。我们目前没有任何有效的SBIR赠款，我们也不希望赠款收入成为未来资金的重要来源。

到目前为止，我们的研究和开发费用主要与我们候选产品的发现努力以及临床前和临床开发有关。研究和开发费用被确认为已发生，在收到用于研究和开发的货物或服务之前所支付的款项被资本化，直到收到货物或服务为止。

我们认识到澳大利亚的税收优惠是一种减少研发费用的措施。金额是根据符合条件的研发支出确定的。当有合理保证将收到澳大利亚税收激励，相关支出已发生，且澳大利亚税收激励金额能够可靠衡量时，确认澳大利亚税收激励。

我们的直接研发费用主要包括外部成本，例如支付给与我们的临床试验、临床前和非临床研究相关的CRO、研究地点和顾问的费用，以及与临床试验材料制造相关的成本。在截至2020年12月31日的三年中，我们的大部分第三方费用与Paltusotine的研发有关。我们将我们的人员和设施相关资源部署到我们所有的研发活动中。

我们计划在可预见的未来大幅增加我们的研发费用，因为我们将继续开发我们的候选产品和发现新的候选产品。由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们无法确定我们候选产品当前或未来的临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。我们未来将需要筹集大量额外资本。此外，我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，何时会确保这样的安排(如果有的话)，以及这样的安排会在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。

一般和行政费用主要包括行政、财务和其他行政职能人员的薪金和与员工有关的费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括与设施相关的成本、与知识产权和公司事务相关的法律费用、会计和咨询服务的专业费用、保险费和商业规划费用。我们预计未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们持续的研发活动，如果我们的任何候选产品获得市场批准，还将支持商业化活动。我们还预计，与保持遵守交易所上市和证券交易委员会要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务、董事和高级管理人员保险费以及与上市公司运营相关的投资者关系成本都将增加。

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则(即美国公认会计原则)编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们合并财务报表中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与收入确认、应计费用和基于股票的薪酬相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)其他部分的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策和估计对编制我们的综合财务报表最为关键。

根据澳大利亚税收优惠，CAPL有资格从澳大利亚税务局获得符合条件的研发支出的现金退款。当有合理保证将获得澳大利亚税收优惠、相关支出已经发生且金额可以可靠计量时，澳大利亚税收优惠被确认为研发费用的减少。虽然我们预计我们的估计与实际收到的金额不会有实质性差异，但如果我们对收到澳大利亚税收优惠的金额和时间的估计与实际收到的金额不同，这可能会导致我们报告的任何特定时期的金额过高或过低。

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们根据我们当时了解的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研发活动相关的服务所发生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。

在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致研发费用的预付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动进行时或收到货物时支出，而不是在付款时支出。

虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。直至目前为止，我们对这类开支的估计与实际招致的金额并无重大差异。

本公司在安排开始时决定该安排是否为租约。期限超过12个月且被确定为经营租赁的租赁，根据该安排规定的最低租赁付款现值计入综合资产负债表中的经营租赁资产、应计费用以及其他流动负债和非流动经营租赁负债。最低租赁付款的租赁费用在租赁期限内以直线基础确认。

基于股票的薪酬支出是指股票期权奖励的估计授予日期的公允价值和员工股票购买计划权利在奖励的必要服务期(通常是归属期间)内以直线方式摊销的成本。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计所有股票期权授予的公允价值，并在发生没收时确认没收。

使用诸如Black-Scholes期权定价模型等估值模型估计截至授予日的股票奖励的公允价值，受到一些复杂变量的假设的影响，这些变量包括预期股价波动性、无风险利率、股票期权的预期期限、预期股息收益率以及授予日相关普通股的公允价值。假设的变化可能会对公允价值以及最终确认多少股票薪酬支出产生重大影响。这些输入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。

由于没有足够的公开市场来交易我们的普通股，也缺乏足够的特定于公司的历史和隐含波动率数据，我们对预期波动率的估计是基于一组类似的上市公司的历史波动率。为了进行这些分析，我们选择了具有与我们相似的特征的公司，包括企业价值、风险概况和在行业中的地位。历史股价信息足以满足股票奖励的预期寿命。我们使用选定公司股票在计算出的股票奖励预期期限的等价期内的每日收盘价来计算历史波动性数据。我们将继续应用这一过程，直到获得关于我们普通股价格波动性的足够历史信息。我们已经使用“简化”方法估计了我们员工股票期权的预期寿命。据此，预期寿命等于期权的归属期限和原始合约期限的平均值。期权预期期限内的无风险利率以零息美国国库券的收益率为基础。

下表汇总了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

赠款收入。-Grant收入与我们的SBIR Grant相关的可报销费用相关，截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别为71,000美元和120万美元。我们2020和2019年的收入主要与一项SBIR补助金的研究活动有关，该基金于2020年第一季度完成。我们预计赠款收入在未来一段时间内不会很大。

研发费用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，平均研发费用分别为5700万美元和4150万美元。这一增长主要是由于制造和开发活动的支出增加了840万美元，这与我们的Paltusotine临床和非临床活动以及我们的其他临床和临床前研究计划有关。此外，我们2020年的业绩显示成本增加了630万美元，这主要是由于雇佣了更多的人员(其中包括200万美元的额外股票薪酬)和110万美元的咨询服务额外支出。

一般和行政费用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，总费用和行政费用分别为1800万美元和1350万美元。增加的主要原因是与人事有关的费用增加了400万美元(其中包括210万美元的额外股票薪酬)，以及用于招聘费用和商业化前活动的支出50万美元。

其他收入(费用)。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，其他收入(支出)净额分别为110万美元和340万美元。减少的原因是我们的可供出售投资证券组合的收入减少，原因是此类证券的市场收益率下降。

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

赠款收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的财年，Grant的收入总额分别为120万美元和240万美元。我们2019年的收入主要与一项SBIR赠款的研究活动有关，而我们2018年的收入主要与两项此类赠款的研究活动有关。

研发费用。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，平均研发费用分别为4150万美元和2450万美元。这一增长主要是由于制造和开发活动的支出增加了990万美元，这与我们的Paltusotine的临床和非临床活动以及我们的其他临床和临床前计划有关。此外，我们2019年的业绩反映出，由于招聘了额外的人员(其中包括210万美元的额外股票薪酬)，成本增加了450万美元。

一般和行政费用。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，总支出和行政费用分别为1350万美元和670万美元。这一增长主要是因为与人事相关的成本增加了320万美元(其中包括190万美元的额外股票薪酬)，用于商业化前活动和公司法律服务的支出增加了160万美元，以及作为上市公司运营的相关费用。

其他收入(费用)。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，其他收入(支出)净额分别为340万美元和160万美元。这一增长主要是由于2018年从投资者那里筹集的资金导致现金和投资余额增加而获得的利息收入。

自公司成立以来，我们已累计出现净亏损和运营现金流为负的情况，并预计在可预见的未来，我们将继续出现净亏损。截至2020年12月31日，我们累计逆差167.6美元，无限制现金、现金等价物和投资证券170.9美元。

下表提供了截至2020年12月31日的三年期间我们每一年的现金流信息(单位：千)：

经营活动。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，运营活动中使用的净现金分别为6200万美元和4640万美元。运营中使用的现金增加主要是由于与Paltusotine相关的开发和制造活动以及我们的其他临床和临床前项目，以及与人员相关的成本增加。在截至2020年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金主要是由于我们净亏损7380万美元，经1140万美元的非现金费用(包括股票薪酬和折旧费用)调整后，以及我们运营资产和负债的40万美元变化。在截至2019年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金主要是由于我们的净亏损5040万美元以及我们的运营资产和负债的210万美元的变化，经620万美元的非现金费用(包括基于股票的薪酬和折旧费用)进行了调整。

投资活动。投资活动主要包括投资证券的购买和到期日，其次是与购买财产和设备相关的现金流出。这些活动导致2020年和2019年分别净流入约20万美元和4170万美元的资金。

融资活动。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，融资活动提供的净现金分别为1.146亿美元和6.7万美元。2020年融资活动提供的现金净额主要是2020年4月我们公开发行普通股的净收益1.079亿美元，以及我们自动取款机发售的股票净收益640万美元(定义如下)，以及行使普通股期权的30万美元。2019年融资活动提供的现金净额是股票期权行使的结果，扣除股票回购活动后的净额。

经营活动。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，运营活动中使用的净现金分别为4640万美元和1950万美元。运营中使用的现金增加主要是由于与Paltusotine相关的开发和制造活动以及我们的其他临床和临床前项目，以及与人员相关的成本增加。在截至2019年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金主要是由于我们的净亏损5040万美元以及运营资产和负债的210万美元的变化，经620万美元的非现金费用(包括基于股票的薪酬和折旧费用)进行了调整。在截至2018年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金主要是由于我们净亏损2710万美元，经240万美元的非现金费用(主要是基于股票的薪酬和折旧费用)调整后，以及530万美元的运营资产和负债变化。

投资活动。投资活动主要包括投资证券的购买和到期日，其次是与购买财产和设备相关的现金流出。这些活动导致2019年资金净流入约4170万美元，而2018年使用的资金约为1.195亿美元。

融资活动。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，融资活动提供的净现金分别为6.7万美元和1.702亿美元。2019年融资活动提供的现金净额是股票期权行使的结果，扣除股票回购活动后的净额。2018年融资活动提供的现金净额主要归因于出售B系列可转换优先股的净收益6,330万美元，我们7月份首次公开募股(IPO)筹集的1.065亿美元的净收益，以及行使普通股期权的50万美元。

截至2020年12月31日，我们拥有170.9美元的无限制现金、现金等价物和投资证券。根据我们目前和预期的运营水平，我们相信我们的现金、现金等价物和短期投资将足以在本10-K表格年度报告提交给证券交易委员会之日起至少一年内履行我们的预期义务。然而，我们对我们的财政资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。

我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地使用我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选产品的过程是昂贵的，这些试验的进展和费用的时间也是不确定的。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入来支持我们的成本结构，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)为我们的现金需求提供资金。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。

2019年8月，我们与SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或统称为销售代理签订了销售协议或销售协议，根据该协议，我们可以不时通过销售代理或自动取款机发售总发行价高达7500万美元的普通股。根据销售协议进行的普通股销售将直接在纳斯达克全球精选市场上或通过我们于2019年8月19日提交的S-3表格中的有效搁置登记声明，以普通经纪商按市价交易的方式进行。此外，根据销售协议的条款，我们还可以通过销售代理在纳斯达克全球精选市场或其他地方以协商价格或与当时市场价格相关的价格出售普通股。吾等并无责任，亦不能提供任何保证，保证吾等会继续根据销售协议出售股份。在某些情况下(包括发生重大不利变化)，销售代理(就其本身而言)或吾等可在向其他各方发出10天通知后随时终止销售协议，或由销售代理就其本身在任何时间终止销售协议。我们将向销售代理支付相当于每股销售总价3%的佣金，作为他们代理普通股销售的佣金。2020年，在扣除佣金后，我们在ATM机发行中发行了257,764股普通股，净收益为640万美元。

2020年4月17日，我们完成了822.25万股普通股的公开发行，公开发行价为每股14.00美元。扣除折扣和佣金以及730万美元的发售成本后，我们从那次发售中获得了大约1.079亿美元的收益。

在提交的期间内，我们没有，目前也没有任何表外安排，这是根据适用的证券交易委员会规则定义的。

我们的现金、现金等价物和投资证券包括随时可用的支票和货币市场账户中持有的现金，以及短期债务证券。我们面临着与利率和市场价格波动相关的市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感度，利率敏感度受到美国利率总体水平变化的影响。不过，由於我们投资组合中的工具属短期性质，预料市场利率的突然变动不会对我们的财政状况或经营业绩造成重大影响。

我们与几个国家的供应商、CRO和调查地点签订合同，包括南美、欧洲和亚太地区的国家。因此，我们受到与这些协议相关的外币汇率波动的影响。我们不会对冲我们的外币汇率风险。到目前为止，我们没有因为这些合同上的外币变化而产生任何实质性的不利影响。

2017年1月，我们在澳大利亚成立了全资子公司CAPL，这使我们面临外币汇率风险。CAPL的功能货币是美元。境外子公司的非本位币资产和负债按资产负债表日的有效外币汇率重新计量为美元，非货币性资产和资本账户除外，它们按交易日有效的历史外币汇率重新计量。费用一般按外币汇率重新计量，汇率与每个期间的实际平均汇率接近。外币交易和重新计量的已实现和未实现净损益在合并经营表中的其他收入(费用)净额中报告，截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别约为160,000美元和50,000美元。

截至2020年12月31日，理论上澳元汇率变动10%的影响不会带来实质性的得失。

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们在本报告所述期间的经营业绩有实质性影响。

根据本项目的要求，我们的综合财务报表和我们的独立注册会计师事务所的报告在此引用本报告第15项中的适用信息，并从第F-1页开始列示。

我们维持信息披露控制和程序，旨在确保在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时间内记录、处理、汇总和报告我们的交易所法案报告中需要披露的信息，并将这些信息积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时做出关于所需披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。此外，任何控制系统的设计，部分也是基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计在所有潜在的未来情况下都能成功实现其所述目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被检测到。

截至2020年12月31日，我们在我们的管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的监督下，在我们的管理层(包括我们的首席财务官)的参与下，对我们的披露控制程序和程序的设计和操作的有效性进行了评估，如交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2020年12月31日，我们的披露控制程序在合理的保证水平下是有效的。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。财务报告内部控制是在我们的管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的监督和参与下设计的一个过程，目的是为财务报告的可靠性和根据公认会计准则编制外部财务报表提供合理保证。我们对财务报告的内部控制包括那些政策和程序：(I)与保存合理详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；(Ii)提供合理保证，保证交易被记录为必要的，以便根据GAAP编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据我们管理层和董事的授权进行；(Iii)就防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权的收购、使用或处置我们的资产提供合理保证。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现所有的错报。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在财务报表的编制和列报方面提供合理的保证。

截至2020年12月31日，我们的管理层使用特雷德韦委员会内部控制-综合框架(2013)赞助组织委员会提出的标准评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。根据这一评估，我们的管理层得出结论，截至2020年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。

在截至2020年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响，或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

本项目要求的信息将包含在我们提交给证券交易委员会的与我们的2021年股东年会相关的最终委托书或最终委托书中，最终委托书预计将在我们截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内提交，标题为“董事选举”、“公司治理”、“我们的高管”，以及(如果适用)“拖欠第16(A)条报告”，并通过引用并入本文。

我们已经通过了适用于我们的高级管理人员、董事和员工的商业行为和道德准则，该准则可在我们的网站www.crinetics.com上查阅。“商业行为和道德守则”包含按照最高商业道德标准开展公司业务的一般准则，旨在符合2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第406条和S-K条例第406项的“道德准则”。此外，我们打算迅速披露(I)适用于我们的主要高管、首席财务官、首席会计官或控制人或执行类似职能的人员的对我们的“商业行为和道德准则”的任何修订的性质，以及(Ii)对授予这些指定人员的我们的道德准则条款的任何豁免(包括默示的豁免)的性质、获得豁免的人的姓名以及将来在我们的网站上的豁免日期。

本项目要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“高管薪酬和其他信息”，并以引用的方式并入本文。

第十二条某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。

本条款要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“某些受益所有者和管理层的担保所有权”，并通过引用并入本文。

本项目要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“某些关系和相关人员交易”、“董事会独立性”和“董事会委员会”，并通过引用并入本文。

本项目要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“独立注册会计师费用”，并以引用的方式并入本文。

Crinetics制药公司的财务报表与独立注册会计师事务所BDO USA LLP的财务报表一起包含在这份Form 10-K年度报告中。

所有明细表都被省略，因为它们不适用，或者要求的信息显示在财务报表或附注中。

本年度报告的10-K表格的展品清单列在紧接签名页之前的展品索引上，并通过引用并入本文。

我们审计了Crinetics PharmPharmticals，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表，截至2020年12月31日止三年内各年度的相关合并经营及全面亏损报表、可转换优先股及股东权益(亏损)和现金流量，以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，综合财务报表在各重大方面公平地反映了本公司于2020年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日止三年内各年度的经营业绩及现金流量，符合美国公认的会计原则。

正如综合财务报表附注2所述，由于采用会计准则编纂主题842租赁，本公司于2019年改变了租赁会计方法。

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

	12月31日， 2020			12月31日， 2019
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	93,087		$	40,326
投资证券		77,793			78,066
预付费用和其他流动资产		6,612			4,947
流动资产总额		177,492			123,339
财产和设备，净值		3,181			3,946
经营性租赁使用权资产		2,232			2,510
受限现金		500			500
其他资产		40			82
总资产	$	183,445		$	130,377

负债与股东权益
流动负债：
应付账款和应计费用	$	5,588		$	5,498
应计薪酬和相关费用		4,066			2,118
其他流动负债		835			724
流动负债总额		10,489			8,340
经营租赁负债，非流动		4,014			4,849
未归属股票负债		23			49
总负债		14,526			13,238
承担和或有事项(附注7)
股东权益：
优先股，面值0.001美元；授权10,000股，无股份已发行或未偿还日期为2020年12月31日或2019年12月31日		—			—
普通股和实收资本，面值0.001美元；授权股份200,000股，截至2020年12月31日，已发行和已发行的33,017股和33,001股；截至2019年12月31日，已发行和已发行股票分别为24,296股和24,263股		336,508			210,793
累计其他综合收益		25			148
累计赤字		(167,614	)		(93,802	)
股东权益总额		168,919			117,139
总负债和股东权益	$	183,445		$	130,377

	截至十二月三十一日止的年度，
	2020			2019			2018
赠款收入	$	71		$	1,193		$	2,428
运营费用：
研发		56,998			41,506			24,479
一般事务和行政事务		18,026			13,519			6,659
总运营费用		75,024			55,025			31,138
运营亏损		(74,953	)		(53,832	)		(28,710	)
其他收入(费用)：
利息收入		991			3,460			1,748
其他收入(费用)，净额		150			(50	)		(153	)
其他收入合计(净额)		1,141			3,410			1,595
净损失		(73,812	)		(50,422	)		(27,115	)
其他全面收益(亏损)：
投资证券的未实现收益(亏损)		(123	)		87			61
综合损失	$	(73,935	)	$	(50,335	)	$	(27,054	)
每股净亏损：
每股净亏损-基本和摊薄	$	(2.42	)	$	(2.09	)	$	(2.23	)
加权平均股份-基本股份和稀释股份		30,448			24,175			12,142

	敞篷车优先股						普通股		普普通通股票和实缴		累计其他全面			累计			总计股东的
	股票			金额			股票		资本		收入			赤字			股权投资(赤字)
2018年1月1日的余额		28,763		$	29,700			1,550	$	1,243	$	—		$	(16,265	)	$	(15,022	)
发行B系列可转换债券首选，扣除225美元的费用净额		19,641			63,275			—		—		—			—			—
转换优先股换成普通股		(48,404	)		(92,975	)		14,713		92,975		—			—			92,975
发行普通股，扣除交易成本后的净额		—			—			6,900		106,472		—			—			106,472
股份归属的规限回购		—			—			541		21		—			—			21
股票期权的行使		—			—			337		231		—			—			231
以股票名义发行的股票采购计划		—			—			20		282		—			—			282
基于股票的薪酬		—			—			—		2,320		—			—			2,320
综合收益		—			—			—		—		61			—			61
净损失		—			—			—		—		—			(27,115	)		(27,115	)
2018年12月31日的余额		-			-			24,061		203,544		61			(43,380	)		160,225
股份归属的规限回购		—			—			63		94		—			—			94
股票期权的行使		—			—			90		126		—			—			126
以股票名义发行的股票采购计划		—			—			49		735		—			—			735
基于股票的薪酬		—			—			—		6,294		—			—			6,294
综合收益		—			—			—		—		87			—			87
净损失		—			—			—		—		—			(50,422	)		(50,422	)
2019年12月31日的余额		—			—			24,263		210,793		148			(93,802	)		117,139
发行普通股，扣除交易成本后的净额		—			—			8,499		114,283		—			—			114,283
股份归属的规限回购		—			—			17		26		—			—			26
股票期权的行使		—			—			171		288		—			—			288
以股票名义发行的股票采购计划		—			—			51		691		—			—			691
基于股票的薪酬		—			—			—		10,427		—			—			10,427
综合损失		—			—			—		—		(123	)		—			(123	)
净损失		—			—			—		—		—			(73,812	)		(73,812	)
2020年12月31日的余额		—		$	—			33,001	$	336,508	$	25		$	(167,614	)	$	168,919

	截至十二月三十一日止的年度，
	2020			2019			2018
经营活动：
净损失	$	(73,812	)	$	(50,422	)	$	(27,115	)
将净亏损与经营活动中使用的净现金进行对账：
基于股票的薪酬		10,427			6,294			2,320
折旧及摊销		948			887			471
非现金租赁费用		278			226			—
购买折扣和摊销的增加投资证券的净溢价		(227	)		(1,229	)		(433	)
其他，净额		(17	)		(4	)		—
因以下方面的变化而增加(减少)的现金：
预付费用和其他资产		(1,623	)		(2,221	)		(1,802	)
应付账款和应计费用		2,723			696			7,361
经营租赁负债		(724	)		(608	)		—
递延租金		—			—			(261	)
用于经营活动的现金净额		(62,027	)		(46,381	)		(19,459	)
投资活动：
购买投资证券		(135,592	)		(108,136	)		(118,399	)
投资证券的到期日		135,995			150,295			—
购置物业和设备		(186	)		(492	)		(1,059	)
投资活动提供(用于)的现金净额		217			41,667			(119,458	)
融资活动：
发行可转换优先股的收益，扣除交易成本		—			—			63,275
发行普通股所得收益(扣除交易成本)		114,283			—			106,472
行使股票期权所得收益		288			126			451
回购未归属股份		—			(59	)		—
融资活动提供的现金净额		114,571			67			170,198
现金、现金等价物和限制性现金净变化		52,761			(4,647	)		31,281
现金、现金等价物和限制性现金-期初		40,826			45,473			14,192
现金、现金等价物和限制性现金-期末	$	93,587		$	40,826		$	45,473
现金、现金等价物和限制性现金的构成：
现金和现金等价物	$	93,087		$	40,326		$	44,973
受限现金		500			500			500
期末现金、现金等价物和限制性现金	$	93,587		$	40,826		$	45,473
非现金融资活动：
根据股票采购计划发行的股票	$	691		$	735		$	282
购置财产和设备应累算的金额	$	6		$	112		$	42
未归属股票负债的变动	$	26		$	94		$	21
租户改善津贴	$	—		$	—		$	3,304

Crinetics制药公司(以下简称“公司”)是一家临床阶段制药公司，于2008年11月18日在特拉华州注册成立，总部设在加利福尼亚州圣地亚哥。该公司专注于罕见内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的新疗法的发现、开发和商业化。2017年1月，公司成立了澳大利亚全资子公司Crinetics Australia Pty Ltd(“CAPL”)，为其开发候选公司开展各种临床前和临床活动。

2018年7月6日，公司对其普通股进行了3.29股1股的反向股票拆分。普通股的票面价值和授权股份没有因反向股票拆分而进行调整。反向股票拆分导致公司A系列和B系列优先股的转换价格进行了调整，以反映转换后将发行的普通股数量按比例减少。随附的合并财务报表和合并财务报表附注对所有列示期间的反向股票拆分具有追溯力。

合并财务报表包括本公司和CAPL的账目。所有公司间账户和交易已在合并中取消。本公司和CAPL的本位币均为美元。未以功能货币计价的资产和负债按资产负债表日的有效外币汇率重新计量为美元，非货币性资产除外，这些资产按交易日有效的历史外币汇率重新计量。外币交易和重新计量的已实现和未实现净损益在合并业务表中的其他收入(费用)中列报，并不是所有列报期间的实质性损益。

经营部门被确定为企业的组成部分，其离散的财务信息可供首席运营决策者在做出有关资源分配和评估业绩的决策时进行评估。该公司在一个运营部门中查看其运营并管理其业务。

从一开始，该公司就将其几乎所有的努力都投入到药物发现和开发以及进行临床前研究和临床试验上。该公司的经营历史有限，公司业务和市场的销售和收入潜力未经证实。实现盈利业务的成功过渡取决于实现足以支持公司成本结构的收入水平。

截至2020年12月31日，该公司拥有1.709亿美元的无限制现金、现金等价物和投资证券。该公司相信，它有足够的现金来满足这些财务报表发布之日起至少未来12个月的资金需求。

公司自成立以来经营活动出现净亏损和负现金流，截至2020年12月31日累计亏损1.676亿美元。该公司预计在可预见的未来将继续出现净亏损，并相信它将需要筹集大量额外资本来完成未来几年的业务计划。该公司计划继续通过股票发行、债务融资或其他来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排，为其运营亏损和资本融资需求提供资金。如果公司无法获得足够的额外资金，公司可能被迫削减开支，延长与供应商的付款期限，清算资产，或暂停或削减计划的计划。这些行动中的任何一项都可能对公司的业务、经营结果和未来前景造成实质性损害。我们不能保证将来是否可以获得这种融资和资本，也不能保证这些资金和资本的条款是否可用，也不能保证将来可能会有这样的融资和资本。

新冠肺炎疫情在全球范围内造成了重大的商业中断。新冠肺炎对公司运营和财务业绩的影响程度将取决于某些事态发展，包括疫情的持续时间和蔓延情况，以及对公司的临床试验、员工和销售商的影响。为了应对新冠肺炎的蔓延，该公司已经关闭了除实验室和数量有限的其他人员之外的所有办公室，而其余员工则继续在公司办公室以外的地方工作。在这一点上，

新冠肺炎可能会影响公司的财务状况或未来的经营结果不确定。长期的疫情爆发可能对该公司的财务业绩和业务运营产生重大不利影响，包括该公司完成某些临床试验的时间和能力，以及推进其候选药物的开发和筹集额外资本所需的其他努力。

为应对这场大流行，《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》(简称CARE法案)于2020年3月27日签署成为法律。除其他事项外，CARE法案包括与可退还工资税抵免、推迟雇主的社会保障支付、净营业亏损利用和结转期、修改净利息扣除限制以及对合格装修物业的税收折旧方法进行技术更正等相关的税收条款。CARE法案对公司截至2020年12月31日的年度所得税规定没有产生实质性影响。

该公司的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。编制本公司的合并财务报表要求其作出估计和假设，这些估计和假设会影响本公司合并财务报表和附注中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。公司合并财务报表中最重要的估计涉及澳大利亚研发税收激励计划下的应收账款、应计费用和相关研发费用、为确定公司经营租赁使用权资产而确定的估计增量借款利率所依据的假设，以及为确定基于股票的补偿而确定股权奖励公允价值所依据的假设。虽然这些估计是基于该公司对当前事件和未来可能采取的行动的了解，但实际结果可能最终与这些估计和假设大不相同。

会计指引界定了公允价值，为计量公允价值建立了一致的框架，并扩大了按公允价值经常性或非经常性基础上计量的每个主要资产和负债类别的披露范围。公允价值被定义为退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转移负债所支付的金额。因此，公允价值是一种基于市场的计量，应该根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑此类假设的基础，会计准则建立了一个三级公允价值层次结构，对计量公允价值时使用的投入进行了优先排序，如下所示：

第三级：无法观察到的输入，其中市场数据很少或没有，这要求报告实体制定自己的假设。

由于该等工具属短期性质，本公司流动金融资产、受限制现金及流动金融负债的账面值被视为代表其各自的公允价值。

现金和现金等价物包括随时可用的支票和货币市场账户中持有的现金，以及购买时到期日为3个月或更短的短期债务证券。限制性现金是指作为公司设施租赁抵押品持有的现金，在随附的综合资产负债表中报告为长期资产。

所有投资均被归类为“可供出售”，并根据期末类似证券的报价市场价格或定价模式确定的公允价值列账。资产负债表日合同到期日少于12个月的投资被视为短期投资。合同期限超过一年的投资也被归类为短期投资，因为该公司有能力在未来12个月内清算投资，用于运营。

投资证券的已实现损益计入收益，并使用确定出售证券成本的特定识别方法得出。本公司并未因出售以下产品而录得任何重大损益

在所列任何期间可供出售的投资证券。由于本公司的所有投资持股均以债务证券的形式存在，因此被认定为临时性的未实现损益将作为累计其他全面收益的组成部分进行报告。任何证券的公允价值低于成本被认为是暂时性的，这会导致计入收益并为该证券建立一个新的成本基础。利息收入在赚取时确认，并包括在投资收入中，购买溢价的摊销和投资证券购买折扣的增加也是如此。

可能使公司面临严重集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和投资证券。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。该公司在这些账户中没有遭受任何损失，并相信其现金余额不会因为持有这些存款的存款机构的财务状况而面临重大风险。此外，该公司还制定了关于已批准投资和投资到期日的指导方针，旨在保持安全性和流动性。

本公司在安排开始时决定该安排是否为租约。从2019年1月1日开始，期限超过12个月的租赁被确定为经营租赁，根据安排要求的最低租赁付款现值，计入综合资产负债表中的经营租赁资产、应计费用和其他流动负债和非流动经营租赁负债。最低租赁付款的租赁费用在租赁期限内以直线基础确认。

物业和设备包括租赁改进、实验室和各种其他设备。该等资产按成本列报，并在相关资产的预计使用年限内按直线折旧。该公司估计其实验室和其他设备的使用寿命如下：实验室设备-三到五年；办公设备-三到五年；计算机和软件-三年。租赁改进按改善工程的估计使用年限或相关租约的剩余期限摊销。

维修和维护成本在发生时计入费用，大幅延长资产使用寿命的支出计入资本化。

长期资产包括财产和设备。当事件及情况显示资产可能减值，而该等资产估计产生的未贴现现金流少于该等资产的账面金额时，则计入减值亏损。本公司在这些综合财务报表列报的任何期间均未确认任何减值损失。

该公司的设施租赁包括以租金减免和租赁改善津贴的形式提供的激励措施，以及固定的年度租金上涨。本公司在考虑激励措施和规定的租金上涨后，以直线方式在租赁期内确认租金总支出。在2019年1月1日之前，租金费用与租赁支付金额之间的差额被记录为递延租金。

该公司的赠款收入来自美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)提供的小企业创新研究补助金(“SBIR补助金”)。该公司确认SBIR奖助金收入为可报销奖助金成本，在预算期间内发生的奖助金成本超过预先批准的奖励限额。与这些报销相关的成本作为研究和开发费用的一个组成部分反映在所附的综合业务报表中。超过账单的收益作为预付费用和其他流动资产的组成部分包括在内。

研发(R&D)费用主要包括工资、工资税、员工福利和参与研发工作的个人的股票薪酬，以及咨询费、第三方研发费用、实验室用品、临床材料和管理费用(包括设施和折旧成本)，这些费用被澳大利亚的税收优惠所抵消。

下面将对此进行讨论。研发费用在发生时计入费用。在收到将用于研发的货物或服务之前支付的款项将资本化，直到收到货物或服务为止。根据与进行和管理该公司临床试验的合同研究机构签订的合同产生的成本也包括在研究和开发费用中。这些协议的财务条款和活动因合同而异，可能导致费用水平参差不齐。一般来说，这些协议规定了推动费用记录的活动，如启动和启动活动、患者的登记和治疗，或完成其他临床试验活动。与临床试验相关的费用是根据服务提供商对所做工作的估计和/或陈述而累计的，包括患者登记的实际水平、患者研究的完成情况和临床试验的进展情况。其他与患者登记或治疗相关的附带费用在合理确定的情况下应计。如果本公司根据其临床试验协议有义务支付的金额被修改(例如，由于临床试验方案或将要执行的工作范围的变化)，本公司将在预期基础上相应调整其应计项目。合同付款义务的修订在引起修订的事实变得合理确定的期间计入费用。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，应计研发费用分别为210万美元和280万美元，是合并资产负债表中应付账款和应计费用的组成部分。

根据澳大利亚研发税收激励计划(“澳大利亚税收激励计划”)，CAPL有资格从澳大利亚税务局获得符合条件的研发支出的现金退款。如有合理保证相关开支已发生、金额可可靠计量及将获得澳洲税务优惠，则澳洲税务优惠被确认为研发费用的减少。该公司确认，截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，研发费用分别减少了60万美元、100万美元和120万美元。

基于股票的补偿支出是指公司股权奖励的估计授予日期公允价值，包括股票期权和根据公司的员工股票购买计划发行的股票，按直线方式在此类奖励的必要服务期(通常是归属期间)内确认。该公司在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计股权奖励的公允价值，并在发生没收时予以确认。如果股票奖励的归属受到基于业绩的里程碑的约束，则在很可能实现里程碑或达到业绩条件后的剩余服务期内记录费用。

该公司按照资产负债法核算所得税，这要求确认已包括在合并财务报表中的事件的预期未来税收后果的递延税项资产和负债。根据此方法，递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将会拨回的年度的现行税率，以厘定递延税项资产及负债。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。

公司确认递延税项净资产的程度是，公司认为这些资产更有可能变现。在作出这样的决定时，管理层会考虑所有可用的正面和负面证据，包括现有应税暂时性差异的未来逆转、预计未来的应税收入、税务筹划战略以及最近经营的结果。如果管理层确定公司未来能够实现超过其记录净额的递延税项资产，管理层将对递延税项资产估值拨备进行调整，这将减少所得税拨备。

本公司按两步程序记录不确定的税务仓位，即(1)管理层根据仓位的技术优点决定是否更有可能维持税务仓位，以及(2)对于那些更有可能达到确认门槛的税务仓位，管理层确认最终与相关税务机关达成和解时可能实现的50%以上的最大税收优惠金额。(2)对于那些更有可能达到确认门槛的税务仓位，管理层确认最终与相关税务机关达成和解时可能实现的50%以上的最大税收优惠金额。该公司在所得税支出中确认与未确认的税收优惠相关的利息和罚款，任何应计利息和罚款都将包括在相关的税收负债中。在截至2020年12月31日的三年中，没有记录此类成本。

综合亏损由本公司的净亏损和本公司各期投资证券的未实现收益组成。

每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数量，不考虑潜在的稀释证券。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以使用库存股和IF折算法确定的期间已发行普通股和稀释普通股等价物的加权平均股数。稀释普通股等价物由可转换优先股、需要回购的普通股和根据公司的股票期权计划发行的期权组成。在列报的所有期间，用于计算基本和稀释已发行股票的股份数量没有差别，因为纳入潜在的稀释证券将是反稀释的。

不包括在稀释每股净亏损计算中的潜在摊薄证券(普通股等值股票)如下(以千计)，因为这样做将是反摊薄的：

2019年12月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)2019-12号，关于所得税(话题740)，简化了所得税的会计处理(ASU 2019-12年)。董事会发布了这一ASU，作为其简化倡议的一部分，目的是改进GAAP的领域，降低成本和复杂性，同时保持有用性。影响公司的主要条款是，当持续业务和其他项目(例如，非持续业务和其他全面收入)出现亏损时，取消期间内递增税额分配方法的例外情况。ASU 2019-12适用于年度期间，以及这些年度期间内的过渡期，从2020年12月15日之后开始。允许提前领养，包括在过渡期内领养。该公司已选择在2020财年第四季度提前采用ASU 2019-12；但是，提前采用并不会产生累积效应。

2018年8月，FASB发布了ASU 2018-13年度的“披露框架-公允价值计量的披露要求的变化”，提高了ASC 820“公允价值计量和披露”要求的披露的有效性，并修改了公允价值计量的披露要求，包括考虑成本和收益。本公司于2020年采用该准则；该准则的采用并未对公司的合并财务报表产生实质性影响。

2016年6月，FASB发布了ASU No.2016-13《金融工具--信贷损失(主题326)：金融工具信用损失的计量》(主题326)。主题326修订了关于报告以摊余成本为基础持有并可供出售的债务证券的资产的信贷损失的指导方针。对于以摊余成本为基础持有的资产，主题326取消了当前GAAP中可能的初始确认阈值，而是要求实体反映其对所有预期信贷损失的当前估计。信贷损失准备是从金融资产的摊余成本基础上扣除的计价账户，用以表示预计应收回的净额。对于可供出售的债务证券，信用损失应以类似于现行GAAP的方式计量，但第326主题将要求将信用损失作为津贴而不是减记来列报。ASU的这一更新影响到持有金融资产和租赁净投资的实体，这些租赁没有通过净收入按公允价值核算。这一更新对公司在2022年12月15日之后的财年有效，包括这些财年内的过渡期。该公司目前正在评估即将采用的这一新准则对其合并财务报表的影响。

2020年8月，FASB发布了ASU 2020-06，可转换债务和其他期权的债务(分主题470-20)和实体自有股权的衍生品和套期保值合同(分主题815-40)：实体自有股权中可转换工具和合同的会计处理，这简化了某些具有以下特点的金融工具的会计处理

负债和权益，包括可转换工具和实体自有权益的合同。具体地说，ASU 2020-06通过取消当前GAAP要求的主要分离模式，简化了可转换工具发行的会计处理。此外，ASU取消了股权合约有资格获得衍生品范围例外所需的某些结算条件，并简化了某些领域的稀释每股收益(EPS)的计算。ASU 2020-06将在2023年12月15日之后的财年生效，包括这些财年内的过渡期。允许提前采用，从2020年12月15日之后的财年开始，包括这些财年内的过渡期。财务会计准则委员会已明确规定，一个实体应在其年度财政年度开始时采用该指导意见。修正案将以修改后的追溯或完全追溯的过渡方式通过。*公司目前正在评估采用ASU 2020-06可能对其合并财务报表和相关披露产生的潜在影响。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，可供出售的投资证券包括以下内容(以千为单位)：

所有在2020年12月31日和2019年12月31日持有的可供出售的投资证券的到期日都不到24个月。

截至2020年12月31日，公司所有可供出售的投资证券均未出现重大未实现亏损。本公司审查了截至2020年12月31日的投资持有量，并根据(I)发行机构的财务实力和(Ii)没有证券处于未实现亏损状态12个月或更长时间的事实，确定其未实现亏损不被视为临时亏损。因此，本公司并未在其财务报表中确认与其可供出售投资证券相关的任何减值。

该公司持有由高流动性、投资级债务证券组成的投资证券。本公司根据其投资会计和报告服务提供商报告的一个或多个估值确定其投资证券的公允价值。投资服务提供商使用分级证券定价模型对证券进行估值，该模型主要依赖于行业公认的估值服务提供的估值。此类估值可能基于相同资产或负债的活跃市场交易价格(一级投入)，或使用直接或间接可观察到的投入(二级投入)的估值模型，例如类似资产或负债的报价、收益率曲线、波动性因素、信用利差、违约率、损失严重性、标的工具或债务的当前市场和合同价格、经纪商和交易商报价以及其他相关经济指标。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，按公允价值经常性计量的金融资产如下(单位：千)：

该公司的政策是在事件发生之日或导致转移的环境变化之日确认公允价值层次之间的转移。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，没有调入或调出3级。

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的三年，折旧费用分别为90万美元、90万美元和50万美元。

2018年经营租赁。2018年2月，经2018年3月修订后，本公司就加利福尼亚州圣地亚哥的一家新设施签订了一份不可撤销的运营租赁。租约的初始期限为七年，将于2025年8月到期，本公司有权将租期再延长五年，并有终止选择权

需缴纳提前解约费。该租约须支付基本租赁费以及公共区域维护和其他成本的额外费用，并包括某些租赁奖励和租户改善津贴。租金费用是在租赁期内以直线方式确认的。该公司估计的递增完全抵押借款利率为8.0%，用于其现值计算，因为设施租赁没有规定的利率，隐含利率也不容易确定。

根据租赁条款，公司向出租人提供金额为50万美元的不可撤销信用证。如果公司根据租赁条款违约，出租人有权使用信用证。

未来的最低还款额。截至2020年12月31日，不可取消经营租赁下的未来最低付款如下(以千为单位)：

租金费用在本公司设施租赁期内以直线方式记录。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的财年，租金支出分别为100万美元、100万美元和60万美元。

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的每一年中，计入租赁负债的营业租赁现金流金额支付的现金为110万美元。

在正常业务过程中，公司可能会不时受到各种索赔和诉讼的影响。本公司预计这些问题的解决不会对其财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

2017年4月和12月，根据2015年10月签订的A系列优先股购买协议，该协议要求初步成交，在达到某些指定里程碑后，随后完成交易，公司发行了总计11,505,268股A系列可转换优先股，毛收入为1,200万美元，扣除发售成本40,000美元。2018年2月和3月，该公司发行了总计1964.12万股B系列可转换优先股，扣除与此次发行相关的发行成本20万美元，总收益为6350万美元。

可转换优先股的持有者有权获得某些惯例优惠，例如相对于普通股股东的股息和清算优先权，以及某些反稀释保护。可转换优先股被归类在股东权益(亏损)之外，因为这些股票包含某些赎回特征，而这些特征并不完全在公司的控制范围之内。就本公司首次公开发售(“IPO”)而言，本公司A系列及B系列可转换优先股的流通股自动转换为14,712,571股普通股(见附注9)。

为配合本公司于2018年7月20日完成首次公开招股，本公司修订及重述公司注册证书，授权发行2亿股普通股，每股面值0.001美元，以及授权发行1000万股优先股，每股面值0.001美元。

该公司于2018年7月完成首次公开募股(IPO)，以每股17.00美元的价格向公众出售了690万股普通股。扣除承销折扣和佣金以及1080万美元的发行成本后，首次公开募股(IPO)的收益约为1.065亿美元。

2020年4月17日，该公司完成了822.25万股普通股的公开发行，公开发行价为每股14.00美元。此次发行的收益约为1.079亿美元，扣除承销折扣和佣金以及730万美元的发行成本。该等股份是根据本公司下文讨论的货架登记声明登记的。

2019年8月13日，本公司提交了S-3表格的登记说明书(《搁置登记说明书》)，内容涵盖发行高达3.00亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和单位。注册声明于2019年8月29日生效。

于2019年8月13日，本公司亦与SVB Leerink LLC及Cantor Fitzgerald&Co.(统称为“销售代理”)订立销售协议(“销售协议”)，根据该协议，本公司可不时透过销售代理(“自动柜员机发售”)出售总发行价最高达7,500万美元的普通股股份(“自动柜员机发售”)。货架注册声明包括一份招股说明书，其中包括不时通过自动柜员机发售、发行和出售高达7500万美元的公司普通股的招股说明书。根据销售协议将出售的股票可以根据货架登记声明进行发行和出售。

在截至2020年12月31日的一年中，在扣除20万美元的佣金后，该公司根据自动取款机发售的普通股总共出售了257,764股，净收益为640万美元。

2015年10月，有关发行本公司A系列可转换优先股，本公司若干创办人订立股份限制协议，据此，于股东终止聘用本公司或终止对本公司的服务时，1,914,893股先前未受限制的普通股须由本公司回购。本公司的765,957股普通股回购权利于2015年10月失效，其余股份将按每月23,936股的速度失效，因此普通股将于2019年10月完全归属。根据股份限制协议的条款，普通股股份在发生某些事件时亦须加速归属，以致所有该等限制性股份于本公司B系列优先股融资于2018年2月结束时全部归属。股票限制协议导致普通股被视为注销和重新发行，因此，出于会计目的，回购的股票在归属之前不被视为已发行。这些股份截至2015年10月的公允价值被确认为归属期间的补偿费用。在截至2018年12月31日的年度内，公司确认了这些奖励的基于股票的薪酬40万美元。

公司于2018年7月通过了《2018年度激励奖励计划》(《2018年度计划》)。根据将于2028年7月到期的2018计划，公司可向身为本公司雇员、高级管理人员、董事或顾问的个人授予基于股权的奖励。根据2018计划发行的期权一般自授予和归属之日起10年期满，为期四年。截至2020年12月31日，根据2018年计划，共有1967191股普通股可供发行。

2018年计划包含一项条款，允许在截至2028年1月1日的每个日历年的第一天每年增加可供发行的普通股数量，金额相当于：(I)上一日历年12月31日本公司已发行普通股总数的5%，或(Ii)本公司确定的较小金额。根据这项常青树条款，2021年1月1日，根据2018年计划，可额外发行1,650,846股股票。

2015年2月，公司通过了“Crinetics PharmPharmticals，Inc.2015股票激励计划”(“2015计划”)，规定向公司员工、董事会成员和顾问发放股权奖励。一般来说，根据该计划发行的期权在四年内授予，10年后到期。在2018年计划通过后，不能根据2015年计划进行额外的股权奖励。

根据2015年计划颁发的某些奖励允许在授予之前行使。根据该等提前行使条款发行的股份可由本公司回购，直至完全归属为止。截至2020年12月31日，根据提前行使条款发行的15,951股未归属股份需由本公司回购。合并资产负债表反映了截至2020年12月31日和2019年12月31日的未归属股票负债分别为2.3万美元和4.9万美元。

2018年7月，公司通过了《2018年员工购股计划》(以下简称《ESPP》)。ESPP允许参与者通过工资扣除购买普通股，扣除额最高可达其合格薪酬的20%。截至2020年12月31日，根据ESPP，共有614,223股普通股可供发行。

ESPP包含一项条款，允许在每个日历年的第一天至2028年1月1日每年增加可供发行的普通股数量，金额相当于：(I)上一日历年12月31日公司普通股已发行股票总数的1%，或(Ii)本公司决定的较小金额。根据这项常青树条款，2021年1月1日，根据ESPP，未来可供发行的额外330,169股股票。巴塞罗那

在截至2020年12月31日的一年中，公司股票期权计划下的活动如下：

				加权的-		加权的-		集料
				平均值		平均值		固有的
	选项			锻炼		剩余		价值
	杰出的			价格		术语		(000’s)
2019年12月31日的余额		3,127,391		$	11.52
授与		1,604,470		$	19.16
练习		(170,696	)	$	1.68
没收和过期		(139,632	)	$	19.51
2020年12月31日的余额		4,421,533		$	14.42		8.1	$	15,930
已归属，预计将于2020年12月31日归属		4,421,533		$	14.42		8.1	$	15,930
可于2020年12月31日行使		1,957,407		$	11.02		7.4	$	11,766

合计内在价值是指公司普通股在2020年12月31日的收盘价与执行价低于收盘价的股票期权的行权价之间的差额。

2020、2019年和2018年期间行使的期权总内在价值分别为250万美元、200万美元和240万美元。

该公司利用布莱克·斯科尔斯期权定价模型对其股权计划下的奖励进行估值。下表汇总了用于估计根据公司股票期权计划授予的股票期权的公允价值的加权平均假设，以及在本报告所述期间根据ESPP可购买的股票：

在确定股权奖励的公允价值时使用的关键假设以及公司的基本原理如下：(I)预期期权期限--预期期限代表期权预期未偿还的期限，并已使用简化方法估算，该期限是合同期权期限及其归属期的平均值；(Ii)预期波动率--预期波动率假设是基于生物技术行业同类公司的波动性，这些公司的股票价格是公开可得的；(I)预期波动率假设是基于生物技术行业类似公司的同业集团的波动性，这些公司的股价是公开可得的；(Ii)预期波动率假设是基于生物技术行业类似公司的同业集团的波动性，这些公司的股价是公开可得的；(Iii)无风险利率--无风险利率是基于授予到期日接近预期奖励条件的零息美国国库券时有效的美国国债收益率；(Iv)预期股息率--预期股息率假设为零，因为公司从未支付过股息，目前也无意在未来这样做。

在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，授予员工的股票期权的加权平均公允价值分别为每股12.83美元、16.35美元和4.66美元。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，ESPP下奖励的加权平均公允价值分别为每股8.07美元、10.59亿美元和8.15美元。

公司向员工和非员工发放股权奖励的股票薪酬支出如下(单位：千)：

截至2020年12月31日，与期权奖励相关的未确认股票薪酬成本为2690万美元，预计将在剩余约2.4年的加权平均期间确认。截至2020年12月31日，公司ESPP项下与股票购买权相关的未确认的基于股票的补偿成本为130万美元，预计将在大约1.6年的剩余加权平均期间确认。

该公司在美国、各个州的司法管辖区和澳大利亚都要纳税；然而，由于该公司自成立以来一直处于亏损状态，因此它没有在其经营的任何司法管辖区缴纳所得税。截至2020年12月31日，公司的联邦、州和外国净营业亏损分别约为118.2美元、124.1美元和160万美元。2017年后产生的1.119亿美元的联邦结转亏损将无限期结转，可用于抵消未来年度应税收入的80%，而2018年前产生的结转亏损将于2035年到期，除非以前使用过。国家亏损结转也从2035年开始到期，除非以前使用过，而本公司的国外亏损结转不会到期。该公司还拥有联邦和加州研发信贷结转，总额分别为450万美元和270万美元。联邦信用额度将于2030年开始到期，除非之前使用过，而州信用额度不会到期。该公司还拥有总计140万美元的联邦孤儿药物信贷结转，除非以前使用过，否则将于2040年开始到期。

由于根据美国国税法第382和383条未来可能发生的所有权变更，该公司用于抵消未来应税收入的NOL和信贷结转可能受到重大年度限制。这些所有权的改变可能会限制NOL和信贷结转的金额，这些结转可以分别用于抵消未来的应税收入和所得税。一般来说，税法定义的“所有权变更”是指在三年内发生的一次或一系列交易，导致某些股东或公众团体对公司已发行股票的所有权变更超过50%。在2020年期间，该公司完成了一项研究，以评估在2020年7月15日之前的一段时间内是否发生了第382条所指的所有权变更。研究发现，在研究期间发生了几次这样的所有权变动，这导致公司的净资产和信用结转的年度使用受到限制，或“税收属性”结转；然而，研究结果也表明，在研究期间产生的公司税收属性结转都不会

该税项的到期完全是由于该税项属性结转的年度使用限制所致。未来的所有权变更仍可能发生，这可能会进一步限制公司利用其税收属性结转的能力。

本公司自2017年起的联邦所得税报税表、自2016年起的州所得税报税表以及自2018年开始的澳大利亚纳税申报单均须经税务机关审核；然而，本公司在封闭年产生的税务属性结转也须经审核和重新计量。目前还没有进行这样的审计。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，递延税净资产由以下内容组成(单位：千)：

递延税项资产的变现取决于未来收益(如果有的话)，而收益的时间和金额是不确定的。管理层评估现有的正面和负面证据，以估计未来是否会产生足够的应税收入来使用现有的递延税项资产。根据现有证据的份量，包括公司的营业亏损历史，管理层已经确定，公司的递延税金净资产很有可能无法变现。因此，本公司已设立估值津贴，以完全抵销该等递延税项净资产。

在截至2020年12月31日的三年期间，所得税费用与通过对截至2020年12月31日的三年期间的运营亏损适用法定联邦所得税税率计算的金额的对账如下(以千为单位)：

由于估值免税额的存在，未来未确认税收优惠的变化不会对本公司的实际税率产生任何影响。该公司预计其未确认的税收优惠在未来12个月内不会有任何实质性变化。

展品

数

展品说明

以引用方式并入本文

已归档

特此声明

表格

日期

数

3.1

修订及重订的公司注册证书

8-K

7/20/2018

3.1

3.2

修订及重新制定附例

8-K

4/14/2020

3.1

4.1

证明普通股股份的股票证样本

S-1/A

7/09/2018

4.1

4.2

由注册人及其某些股东于2018年2月9日修订和重新签署的投资者权利协议

S-1

6/22/2018

4.2

4.3

注册证券说明

10.1#

Crinetics制药公司2015年股票激励计划(经修订)

S-1/A

7/09/2018

10.1

10.2#

Crinetics PharmPharmticals，Inc.2015年股票激励计划下经修订的股票期权协议格式

S-1

6/22/2018

10.2

10.3#

Crinetics制药公司2018年奖励计划

S-1/A

7/09/2018

10.3

10.4#

Crinetics PharmPharmticals，Inc.2018年激励奖励计划下的股票期权协议格式

S-1/A

7/09/2018

10.4

10.5#

Crinetics PharmPharmticals，Inc.2018年员工股票购买计划及其要约文件

S-1/A

7/09/2018

10.5

10.6#

R.Scott Struthers和登记人之间修订和重新签署的就业协议，自2018年5月25日起生效

S-1

6/22/2018

10.6

10.7#

修订和重新签署的雇佣协议，自2018年5月22日起生效，由马克·J·S·威尔逊(Marc J.S.Wilson)和注册人之间签署

S-1

6/22/2018

10.7

10.8#

由Alan Krasner医学博士和注册人签署并于2018年6月15日生效的雇佣协议

S-1/A

7/09/2018

10.8

10.9#

修订和重新签署的就业协议，自2018年5月22日起生效，由Ajay Madan和登记人之间签署

10-Q

8/07/2020

10.1

10.10#

董事及高级人员的弥偿协议格式

S-1/A

7/09/2018

10.9

10.11#

6262 Lusk Investors LLC和注册人之间的租赁协议，日期为2018年2月21日，经修订

S-1

6/22/2018

10.9

10.12#

非员工董事薪酬计划

S-1/A

7/09/2018

10.11

10.13

本公司、SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.之间的销售协议，日期为2019年8月13日。

S-3

8/13/2019

1.2

21.1

注册人子公司名单

S-1

6/22/2018

21.1

23.1

BDO USA，LLP，独立注册会计师事务所同意

31.1

根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。

31.2

根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。

根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的以下签名者代表其签署。

根据修订后的1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

特拉华州		26-3744114
(州或其他司法管辖区指公司或组织)		(税务局雇主识别号码)

巴恩斯峡谷路10222号，2号楼，加利福尼亚州圣地亚哥		92121
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

每节课的标题	注册的每个交易所的名称
普通股，每股票面价值0.001美元	纳斯达克全球精选市场

大型加速文件管理器	☐	加速的文件管理器	☐
非加速文件服务器		规模较小的新闻报道公司
新兴成长型公司

		页面
第一部分
项目1	业务	3
项目A	风险因素	28
项目1B	未解决的员工意见	67
项目2	属性	67
项目3	法律程序	67
项目4	煤矿安全信息披露	67

第二部分
第5项	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	68
项目6	选定的财务数据	68
项目7	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	69
第7A项	关于市场风险的定量和定性披露	76
项目8	财务报表和补充数据	76
项目9	会计与财务信息披露的变更与分歧	76
项目9A	管制和程序	76
项目9B	其他信息	77

第III部
第10项	董事、高管与公司治理	78
项目11	高管薪酬	78
项目12	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	78
项目13	特定关系、关联交易与董事独立性	78
项目14	首席会计费及服务	78

第四部分
项目15	展品、财务报表明细表	79
项目16	表格10-K摘要	79
	签名

	页面
独立注册会计师事务所报告	F-2
合并资产负债表	F-3
合并经营报表和全面亏损	F-4
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损)	F-5
合并现金流量表	F-6
合并财务报表附注	F-7



		图3.口服CRN04894 1毫克/千克(浅灰色方块)、3毫克/千克(深灰色方块)或10毫克/千克(黑色方块)抑制ACTH刺激的大鼠皮质酮释放，与赋形剂处理的动物(白色圆圈)相比。

	截至十二月三十一日止的年度，						美元
	2020			2019			变化
赠款收入	$	71		$	1,193		$	(1,122	)
运营费用：
研发		56,998			41,506			15,492
一般事务和行政事务		18,026			13,519			4,507
总运营费用		75,024			55,025			19,999
运营亏损		(74,953	)		(53,832	)		(21,121	)
其他收入(费用)，净额		1,141			3,410			(2,269	)
净损失	$	(73,812	)	$	(50,422	)	$	(23,390	)

	截至2020年12月31日
	摊销成本		毛收入未实现收益		毛收入未实现损失			公平市场价值
可供出售的投资证券：
美国政府和机构的义务	$	74,222	$	6	$	(5	)	$	74,223
存单		2,161		14		—			2,175
公司债务证券		1,385		10		—			1,395
总计	$	77,768	$	30	$	(5	)	$	77,793

	截至2019年12月31日
	摊销成本		毛收入未实现收益		毛收入未实现损失			公平市场价值
可供出售的投资证券：
美国政府和机构的义务	$	43,275	$	94	$	(1	)	$	43,368
存单		5,931		51		—			5,982
商业票据		17,645		—		—			17,645
公司债务证券		11,067		7		(3	)		11,071
总计	$	77,918	$	152	$	(4	)	$	78,066

	截至2020年12月31日
	1级		2级		3级		总计
投资证券：
美国政府和机构的义务	$	60,222	$	14,001	$	—	$	74,223
存单		—		2,175		—		2,175
公司债务证券		—		1,395		—		1,395
按公允价值计量的总资产	$	60,222	$	17,571	$	—	$	77,793

	12月31日， 2020		12月31日， 2019
预付研发费用	$	3,062	$	2,478
澳大利亚应收税收优惠		1,720		929
预付保险		693		648
应收利息		113		224
预付费用和其他资产		1,024		668
总计	$	6,612	$	4,947

	12月31日， 2020		12月31日， 2019
租赁权的改进	$	3,494	$	3,494
实验室设备		1,551		1,468
办公设备		653		567
计算机和软件		41		41
按成本价计算的物业和设备		5,739		5,570
减去累计折旧和摊销		2,558		1,624
总计	$	3,181	$	3,946

截至十二月三十一日止的年度：	最低要求付款
2021	$	1,173
2022		1,208
2023		1,244
2024		1,280
2025		871
未来最低租赁付款总额		5,776
扣除的利息		927
经营租赁总负债		4,849
减少经营租赁负债，当期		835
经营租赁负债，非流动	$	4,014

	截至十二月三十一日止的年度，
股票期权奖励	2020			2019			2018
预期期权期限	6.0年			59年			6.0年
预期波动率		78	%		78	%		70	%
无风险利率		0.8	%		2.3	%		2.8	%
预期股息收益率		—	%		—	%		—	%

	截至十二月三十一日止的年度，
ESPP	2020			2019			2018
预期期权期限	1.4年			1.8年			1.1年
预期波动率		84	%		65	%		66	%
无风险利率		0.2	%		2.2	%		2.4	%
预期股息收益率		—	%		—	%		—	%

	十二月三十一日，
	2020			2019
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	33,994		$	15,990
资本化研究费用		4,231			4,864
研发和其他税收抵免		6,881			4,676
基于股票的薪酬		3,233			1,343
租赁责任		1,358			1,560
应计费用和其他净额		1,932			886
递延税项资产总额		51,629			29,319
递延税项负债：
使用权资产		(625	)		(702	)
其他递延税项负债		(132	)		(22	)
递延税项资产负债净额		50,872			28,595
减去：估值免税额		(50,872	)		(28,595	)
递延税项净资产	$	—		$	—

	公司名称

日期：2021年3月30日	由以下人员提供：	/s/R.斯科特·斯特拉瑟斯
		R·斯科特·斯特拉瑟斯(R.Scott Struthers)博士
		总裁兼首席执行官

名字	标题	日期

/s/R.斯科特·斯特拉瑟斯	总裁、首席执行官兼董事	2021年3月30日
R·斯科特·斯特拉瑟斯(R.Scott Struthers)博士	(首席执行官)

/s/马克·J·S·威尔逊(Marc J.S.Wilson)	首席财务官	2021年3月30日
马克·J·S·威尔逊	(首席财务会计官)

/s/*温德尔·维伦加(Wendell Wierenga)博士	董事会主席	2021年3月30日
温德尔·维伦加(Wendell Wierenga)博士

/s/卡米尔·贝德罗西安(Camille Bedrosian)	导演	2021年3月30日
卡米尔·贝德罗辛

/s/马修·K·福斯特(Matthew K.Fust)	导演	2021年3月30日
马修·K·福斯特

/s/s斯蒂芬·卡尔多(Stephen Kaldor)博士	导演	2021年3月30日
斯蒂芬·卡尔多(Stephen Kaldor)博士

韦斯顿·尼科尔斯(Weston Nichols)博士	导演	2021年3月30日
韦斯顿·尼科尔斯博士

/s/s斯蒂芬妮·奥基(Stephanie Okey)	导演	2021年3月30日
斯蒂芬妮·奥基