于2021年2月12日秘密提交给美国证券交易委员会。
注册声明草案的第1号修正案尚未向美国证券交易委员会公开提交, 此处的所有信息均严格保密。
注册编号333-
美国
证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格S-1
注册声明
在……下面
1933年证券法
Instil Bio,Instant,Inc.
(注册人的确切姓名 如其章程所规定)
特拉华州 | 2836 | 83-2072195 | ||
(公司或组织的州或其他管辖权) | (主要标准工业 分类代码编号) |
(税务局雇主 识别号码) |
枫树大道3963号,350套房
德克萨斯州达拉斯,75219
(972) 499-3350
(注册人主要执行机构的地址,包括邮政编码和电话号码,包括区号)
布朗森·克劳奇
首席执行官
Instil Bio,Instant,Inc.
枫树大道3963号,350套房
德克萨斯州达拉斯,75219
(972) 499-3350
( 服务代理商的名称、地址(包括邮政编码)和电话号码(包括区号))
复制到:
迪瓦卡尔·古普塔 麦迪逊·A·琼斯 布伦特·B·希勒 Cooley LLP 55 哈德逊码 纽约,纽约10001 (212) 479-6000 |
内森·阿贾什维利 Latham&Watkins LLP 第三大道885号 纽约, 纽约10022 (212) 906-1200 |
建议向公众销售的大概开始日期:在本注册声明宣布生效后在切实可行的范围内尽快 。
如果根据1933年证券法规则415 ,本表格中注册的任何证券将以延迟或连续方式发售,请选中以下复选框。☐
如果本表格是根据证券法第462(B)条的规定为 一项发售登记额外证券而提交的,请勾选以下方框,并列出同一发售较早生效的登记声明的证券法登记声明编号。☐
如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订,请选中以下框并 列出同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐
如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后修订,请选中以下框并列出 同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、 非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅交易法规则12b-2中的大型加速申报公司、加速申报公司、较小报告 公司、新兴成长型公司的定义。
大型加速滤波器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ | |||
非加速文件服务器 | 规模较小的报告公司 | |||||
新兴成长型公司 |
如果是新兴成长型公司,请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的 过渡期来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
注册费的计算
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每一级的标题 证券须予注册 |
建议的最大值 集料 发行价(1) |
数量 注册费(2) | ||
普通股,每股面值0.000001美元 |
$ | $ | ||
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(1) | 估计仅用于根据修订后的1933年证券法第457(O)条计算注册费。包括承销商有权购买的额外股票的发行价。 |
(2) | 根据规则457(O)基于建议的最高总发行价的估计计算。 |
注册人特此将本注册声明修改为一个或多个必要的日期,以将其 生效日期延后至注册人提交进一步修订,明确规定本注册声明此后将根据1933年证券法第8(A)条生效,或直至注册声明于委员会根据上述第8(A)条决定的日期生效。
这份初步招股说明书中的信息不完整,可能会被更改。在提交给美国证券交易委员会的注册声明生效之前,这些 证券不得出售。本初步招股说明书不是出售这些证券的要约,也不寻求在任何不允许要约或出售的 司法管辖区购买这些证券的要约。
有待完成
日期 ,2021年
股票
Instil Bio,Instant,Inc.
普通股
Instil Bio,Inc.将发行 股普通股。这是我们的首次公开募股,我们的普通股不存在公开市场。我们预计首次公开募股 发行价将在每股$1到$1之间。
我们已申请将我们的普通股在纳斯达克全球市场挂牌上市,交易代码为?
我们是根据美国联邦证券法定义的新兴成长型公司,因此,本招股说明书和未来备案文件的上市公司报告要求将有所降低。见招股说明书摘要和作为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的影响。投资我们的普通股涉及风险。请参阅本招股说明书第14页开始的风险 因素。
每股 |
总计 |
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首次公开发行(IPO)价格 |
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承保折扣和佣金(1) |
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扣除费用前的收益,给我们 |
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(1) | 我们建议您联系承销商,了解有关承销商总赔偿的更多信息 。 |
我们已授予承销商为期30天的选择权,最多可额外购买 股我们的普通股。
美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券,也没有确定本招股说明书是否属实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。
承销商预计于2021年左右在纽约和纽约交割普通股。
联合 账簿管理经理
摩根士丹利 | 杰弗瑞 | 考恩 |
销售线索经理 |
Truist证券 |
本招股说明书日期为2021年
目录
除本招股说明书或我们准备的任何免费书面招股说明书中包含的信息或陈述外,我们和 承销商均未授权任何人提供任何信息或作出任何陈述。我们和承销商对 不承担任何责任,也不能保证其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性。我们仅在允许出售和出售普通股的司法管辖区出售普通股,并寻求购买普通股的要约。本招股说明书中包含的 信息仅在本招股说明书发布之日才是准确的,与本招股说明书的交付时间或普通股的任何出售时间无关。
对于美国以外的投资者:我们没有,承销商也没有采取任何措施,允许在除美国以外的任何司法管辖区进行此次发行或 拥有或分发本招股说明书。拥有本招股说明书的美国境外人士必须告知自己, 并遵守与发行普通股和将本招股说明书分发到美国境外有关的任何限制。
本招股说明书中出现的所有商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。仅为方便起见,本招股说明书中的商标和商品名称可能不含®和符号,但此类引用 不应被解释为其各自所有者不会主张其权利的任何指示。
财务信息展示
根据《修复美国地面运输法》的适用条款,我们将省略截至2020年9月30日的9个月的 简明财务报表。虽然规例 S-X对截至2020年9月30日止九个月的财务资料另有规定,但我们有理由相信,在拟进行发售时,该等资料将不会被要求包括在S-1表格文件内。我们打算修改 注册说明书,在向投资者分发初步招股说明书之前,纳入S-X法规要求的所有财务信息。
招股说明书摘要
本摘要重点介绍了本招股说明书中其他部分包含的信息,并对其全部内容进行了限定。此摘要未 包含您在投资我们的普通股之前应考虑的所有信息。在做出投资决定之前,您应仔细阅读整个招股说明书,特别是题为风险因素和管理层对 财务状况和运营结果的讨论和分析以及本招股说明书中其他地方的财务报表和相关注释的部分。如本招股说明书中所用,除非上下文另有规定, 凡提及WE、YOU、OUR、本公司、INSTIL和INSTIL Bio,Instil Bio。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,专注于开发自体肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗癌症患者的创新细胞治疗流水线。我们组建了一支成就卓著的团队,在多种细胞疗法的开发、制造、监管批准和商业化方面有着成功的 记录。使用我们优化和可扩展的制造工艺,我们正在推进我们的主要TIL候选产品ITIL-168,用于治疗晚期黑色素瘤。根据采用ITIL-168制造工艺的早期版本生产的TIL产品的慈悲使用计划的临床结果, 我们计划向美国食品和药物管理局(FDA)或FDA提交新药研究申请(IND),如果获得授权,还将在 启动第二阶段试验,我们相信这可以支持在 中提交BLA。我们 计划启动ITIL-168的1期临床试验,用于更多有重大医疗需求的适应症,包括皮肤鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、头颈癌和宫颈癌。如果获得批准,ITIL-168将在我们公司运营的内部制造设施中生产,用于我们的临床试验和商业销售。
我们还在开发一种新型的基因工程TIL疗法,使用我们的共刺激抗原受体(Costar)平台。这些修饰的TIL仍然依赖其天然的、患者特异性的T细胞受体(TCR)与肿瘤新抗原结合,但已增强为表达新的辅星分子,该分子与共享的肿瘤相关抗原结合,并为微环境中的T细胞提供强大的共刺激作用。我们相信,辅星在天然TCR介导的肿瘤新抗原识别的基础上增强TIL激活的能力,有可能将TIL治疗带给那些历史上对免疫治疗有抵抗力的癌症类型的患者。我们预计将提交我们的主要合作伙伴TIL-TIL候选产品ITIL-306的IND。
我们认为,与其他细胞疗法相比,TIL疗法的关键优势在于TIL固有的和多样化的抗肿瘤反应性。 与大多数实体肿瘤细胞疗法不同,TIL只能识别不同患者群体共享的单一靶抗原,TIL是多克隆的,因此能够识别每个患者特有的广泛抗原。这种全面的多克隆有助于克服CAR-T和TCR-TS等细胞疗法的主要局限性,因为它提供了必要的多样性,以匹配实体肿瘤的显著异质性。
通过利用我们团队的经验,我们正在执行我们的计划,高效地 启动制造、流程开发、临床运营、监管战略和研发方面的内部能力。我们已经创建了一个强大的、可重复的过程来产生具有良好特性和商业可行性的TIL候选产品,我们相信这些候选产品将为患者提供长期的治疗益处。
我们的 管道
我们正在建设一条优化的TIL候选产品的创新管道,包括未经修饰和基因工程的TIL,用于癌症患者的治疗。我们拥有所有候选产品的全球版权。我们目前的流水线汇总在下面的图表中。
1
* | 对于治疗黑色素瘤的ITIL-168,我们相信同情使用计划满足了1期临床试验的要求 。根据同情使用计划的临床结果和我们与FDA的讨论,我们计划提交IND,如果获得授权继续进行,将启动第二阶段试验。 |
我们的强项
我们的目标是成为设计、制造和向癌症患者提供TIL疗法的领先者。我们相信,以下优势将使我们能够实现这一目标:
| 经验丰富的团队。我们的高级管理团队和大部分运营人员在细胞治疗方面 拥有丰富的经验,其中许多人参与了Kite Pharma/Gilead的Yescarta和Tecartus的临床开发、制造和监管批准的设计和执行,以及其他临床阶段细胞治疗产品候选产品的开发。此外,我们的团队和科学顾问拥有在其他细胞治疗公司成功领导技术发现、工艺开发、GMP制造和临床运营职能的记录。 |
| TILs强大的临床开发经验。十多年来,我们的团队成员一直在研发和改进TIL疗法,我们使用ITIL-168制造工艺的早期版本制造的TIL产品已通过英国曼彻斯特克里斯蒂医院(Christie Hospital)的慈悲使用计划用于治疗难治性黑色素瘤患者,克里斯蒂医院是欧洲最大的单部位癌症中心。在通过同情心使用计划治疗的21名患者中,我们观察到4名患者(19%)完全缓解(CR),10名患者(48%)部分缓解(PR),结果总缓解率(ORR)为67%。在这21名患者中,我们观察到4名患者(19%)完全缓解(CR),10名患者(48%)部分缓解(PR),总缓解率(ORR)为67%。此外,4名患者报告病情稳定(SD),导致疾病控制率(DCR)为86%。21名患者中有10名死于疾病进展引起的并发症。爱心使用计划的结果不能保证ITIL-168被认为是治疗黑色素瘤或其他适应症的安全或有效的药物,在ITIL-168可以商业化治疗黑色素瘤之前,需要进行广泛的临床测试和监管部门的批准。基于这些结果,再加上我们的开发和制造专业知识,我们打算将TIL 疗法转变为我们认为对癌症患者来说将是一种可扩展、方便和有效的选择。 |
| 优化和可扩展的制造流程。我们正在开发为 自体TIL疗法定制的制造工艺,以最大限度地提高制造成功率和超越当前实践的临床疗效潜力。为确保产品质量和一致性,我们选择保持对整个制造过程的完全控制,从采购肿瘤样本到运送最终产品,而不外包任何核心制造过程或 |
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质量控制测试步骤。我们的过程包括在开始时对消化的肿瘤进行优化的冷冻保存,以保持细胞的活性和潜能,并在 结束时对最终产品进行冷冻,以延长保质期。重要的是,我们的冷冻保存过程也为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性。 |
| 公司运营的内部制造设施。 我们相信,我们处于有利地位,能够执行我们的临床开发计划,并利用我们现有的和计划中的基础设施服务于美国和欧洲市场。我们已经并计划继续投资于我们在两大洲的制造能力 ,一家工厂位于美国加利福尼亚州塔尔扎纳,另一家位于英国曼彻斯特。通过控制和运营我们在两大洲的制造设施,我们相信我们拥有独特的 能力,能够更有效地对我们的运营实施持续改进,并随时为广大地区的患者提供治疗。根据我们两个设施的计划产能,如果获得批准,我们预计将有足够的剂量 进行所有计划的临床试验,并满足ITIL-168的初始商业需求。 |
| 强大的大写字母。自2019年以来,我们已从领先的 全球机构投资者那里筹集了3.807亿美元的净收益。这笔资金使我们能够组建一支在细胞治疗开发的整个领域都拥有经验的团队,包括临床开发和运营、监管提交、过程工程、质量分析、制造和战略商业化规划。 |
TILs的背景
自从1988年史蒂文·A·罗森伯格(Steven A.Rosenberg,M.D.,Ph.D.)和他的同事首次证明TIL的临床益处以来,TIL治疗黑色素瘤和其他肿瘤的经验在过去30年里有了显著的增长。最近发表的一项TIL治疗临床试验的荟萃分析报告,在410名经过深度预处理的转移性黑色素瘤患者中,ORR为41%,CR率为12%。在可以获得详细随访的患者子组中,CRS被发现非常持久,28名患者中只有一人经历了疾病 复发。
除了黑色素瘤,TIL疗法还显示出对其他多种实体肿瘤的益处,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和宫颈癌。然而,尽管取得了这些令人信服的临床结果,但由于缺乏工业化和可扩展的生产工艺,TIL疗法在很大程度上仅限于学术或同情使用环境。
我们认为,关键因素包括:(I)肿瘤特异性抗原的多克隆识别;(Ii)优化的加工和制造方法;(Iii)TIL群体的组成。
我们的制造工艺
我们的生产流程包括三个不同的系列阶段:(I)肿瘤处理,包括组织采集和冷冻保存;(Ii)TIL生成,包括生长和快速扩张阶段;以及(Iii)最终产品处理,包括配制和冷冻保存。我们相信,与历史方法相比,我们针对这三个阶段的新方法 为我们提供了关键优势,总结如下。
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历史方法 | 我们的新方法 | 我们的潜力 优势 | ||||
肿瘤处理 |
用于连续生产的新鲜肿瘤的 传输 以 新鲜肿瘤碎片为起始材料 |
* 冷冻保存和运输消化的肿瘤 * 完全消化肿瘤悬液作为起始材料 |
* 从消化的肿瘤组织中释放出更多的TIL,增加了最终产品中的克隆多样性 * 增强了细胞的活力和效力 * 灵活的患者排班和高效的制造产能利用率 | |||
TIL生成 | 在开放式多孔板中进行肿瘤碎片的 种植 在人工灌流的平板中培养 TIL 手动控制静态烧瓶中T细胞的 扩增 *基于手机计数的 手动媒体馈送 |
在密闭透气培养袋中 接种肿瘤消化液 具有过程控制的悬浮生物反应器中T细胞的 扩增 * 恒定自动灌流 |
* 封闭式加工和自动化控制增强了制造的稳健性 *与传统烧瓶相比, 在生物反应器平台上进行优化的机会更多 | |||
最终产品加工 | 《 手册》 配方 * 发运新鲜的最终产品 |
* 自动配方 * 发运冷冻保存的最终产品 |
* 延长了保质期 * 为医生和患者提供的排班灵活性 |
我们相信,我们经过优化且可扩展的制造流程提供了几个额外的关键优势, 包括:
| 通过完全 消化和立即冷冻临床部位附近的肿瘤样本来捕获和保存每个患者TIL的最大健康和多样性的能力,以确保运输到我们的内部制造设施之一的过程中的稳定性; |
| 有限数量的人工处理步骤和功能封闭的制造流程,以提高流程 的可靠性和可扩展性;以及 |
| 通过对起始材料和最终产品进行超低温保存,灵活地协调新鲜组织收获与生产可用性。 |
这些特性使我们相信,我们将能够以以前其他基于TIL的方法所无法达到的健壮性、质量、一致性和规模来提供基于TIL的疗法。
我们的候选产品
ITIL-168
我们的主要候选产品ITIL-168是一种自体TIL疗法,我们最初正在开发该疗法,用于治疗PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤。我们正在利用优化且可扩展的制造流程,我们 相信该流程将使ITIL-168与其他电池区分开来
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治疗,包括其他TIL治疗。我们的ITIL-168治疗过程始于肿瘤组织的完全消化,这将从肿瘤微环境中释放出所有TIL,并在该过程开始时对消化的肿瘤进行冷冻保存,以保存细胞的活性和效力。此外,我们对最终产品进行冷冻保存,以延长保质期。我们在制造过程开始和结束时的冷冻保存 过程为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性。
我们已经在英国的爱心使用计划的背景下,使用先前版本的ITIL-168制造工艺生产的TIL产品,生成了晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性数据。2011年至2019年间,21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者接受了这项慈悲使用计划的治疗。治疗后ORR为67%,其中4名患者(19%)获得CR,10名患者(48%)获得PR。DCR(包括CR、PR或SD患者)为86%。在这21名患者中,15名患者按照标准的RECIST 1.1方法定期进行CT和/或MRI随访,其余6名患者接受PET/CT等非RECIST成像手段和临床监测。这6名患者中有2名患者在TIL治疗之前发生了黑色素瘤,这种黑色素瘤对BRAF抑制剂Dgrafenib联合MEK抑制剂治疗明显无效,但仍继续接受Dradfenib治疗,并短暂中断肿瘤收获和TIL输注,以防止通常伴随Dradfenib突然停止的疾病快速发展。两名患者在TIL治疗后都出现了持久的反应。有一名患者,之前的ipilimumab和PD-1阻断也失败了,在此期间,他的PR持续了大约14个月,在此期间继续使用地普拉非尼。第二名患者在TIL输注后接受了大约三个月的达普拉非尼治疗,在这一点上,达普拉非尼停止了治疗 。这位患者在TIL输注后大约12个月达到PR,在数据截止时TIL输注后持续了四年多的耐久CR。根据这些临床结果和我们与FDA的讨论, 我们计划提交ITIL-168的IND,如果获得授权,将在中启动第二阶段试验。我们相信 此试用如果成功,将支持在中提交BLA。此外,在 中,我们打算启动ITIL-168在已观察到免疫细胞识别和消除癌细胞证据的肿瘤类型的第一阶段试验,如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。
ITIL-306
我们还在开发用辅酶A修饰的基因工程TIL候选产品,以增强TIL在肿瘤微环境中的激活 。在临床前研究中,与正常T细胞相比,Costar+T细胞表现出明显的活性增强,包括细胞因子的表达和增殖能力的增强。Costar的模块化架构可用于 潜在靶向任何细胞表面抗原,这将使我们能够开发更多的Costar-TIL候选产品,增强多种实体肿瘤的TIL功能。
我们的主演-TIL候选产品ITIL-306, 表示合作伙伴用于识别叶酸受体α或FOLR1的分子,FOLR1是一种肿瘤相关抗原,表达于许多实体肿瘤上,包括卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌和肾癌。我们认为ITIL-306具有增强抗肿瘤活性的潜力,因为它能够促进增殖和促进细胞因子的分泌,同时保持TIL的特异性和多克隆性。我们打算在 中提交ITIL-306的IND,并在 中启动一期试验,以评估在多种肿瘤类型中的安全性、可行性和有效性。
其他Costar-TIL计划
我们的Costar平台的模块化特性允许开发多个候选产品,对分子的基本 架构进行最小程度的更改。我们已经产生了一些含有针对不同肿瘤相关抗原的抗原结合域的构建物,这些抗原在多种肿瘤类型中都有表达,包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我们打算选择我们的下一个Costar-TIL产品候选者进行IND-Enabling研究。
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我们的战略
我们的目标是利用我们优化和可扩展的制造流程,为癌症患者提供创新的、挽救生命的TIL疗法。为了实现这一目标,我们的战略涉及以下几个关键要素:
| 开发和商业化治疗晚期黑色素瘤的ITIL-168。我们打算 提交IND申请,并启动ITIL-168的第二阶段试验,用于治疗复发或难治性晚期黑色素瘤患者 。根据我们与FDA的讨论以及通过体恤使用计划产生的临床结果,我们使用的TIL产品是采用ITIL-168制造工艺的早期版本 ,我们正在设计我们的第二阶段试验,以支持中的BLA提交。我们相信,我们针对TIL疗法的 优化和可扩展的制造流程,再加上我们团队在开发和获得多种复杂的自体细胞疗法的监管批准方面的经验和成功,将使我们能够 高效地推进ITIL-168的开发、制造和监管批准。 |
| 将ITIL-168扩展为黑色素瘤以外的多发性实体瘤。除了黑色素瘤,我们打算在观察到免疫细胞识别和消除癌细胞证据的肿瘤类型中开发ITIL-168,如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。 在中,我们计划对ITIL-168的IND进行修订,并在局部 晚期或转移性CSCC患者中启动一期试验,PD-1阻断在这一适应症中显示出好处,但仍存在显著的未得到满足的医疗需求。此外, 在,我们预计将提交对我们IND的另一项修订,以启动一项针对非小细胞肺癌、HNSCC和宫颈癌患者的多适应症1期试验,这些患者的肿瘤 已建立了TIL治疗的临床概念证据。 |
| 利用我们在ITIL-168方面的经验来发展我们的合作伙伴工程化TIL疗法的平台。通过与我们的合作伙伴提高TILs的活性我们相信,通过开发新的免疫分子,我们将能够 证明对免疫疗法历来耐药的肿瘤类型(包括TIL)的疗效。我们观察到Costar增强了TILs分子对肿瘤细胞的反应能力明显增强。体外培养与正常T细胞相比。我们的临床前研究显示,依赖TCR和辅星的细胞增殖旺盛,激活细胞因子的分泌增加,进入肿瘤微环境的免疫抑制细胞因子水平降低。通过调节局部免疫环境,我们的Costar-TIL候选产品可以招募更多的抗肿瘤免疫细胞,并减少抑制细胞的招募。我们利用为ITIL-168开发的优化且可扩展的制造流程,用于我们的Costar-TIL候选产品,这将使我们能够高效地开发Costar-TIL的 产品组合管道候选人。我们计划评估Costar-TIL的安全性、可行性和有效性TIL尚未进行系统测试或对TIL治疗反应差的几种肿瘤类型的候选产品。我们打算为我们的主要合作伙伴提交一份IND-TIL候选产品ITIL-306,在 |
| 增强和扩大我们的全球制造能力和产能。我们已经投资并计划 继续投资于我们在两大洲的制造能力,一家工厂位于美国加利福尼亚州塔尔扎纳,另一家位于英国曼彻斯特。到 ,我们曼彻斯特设施的临床能力估计将达到每年150多个患者剂量,预计到,我们两个设施加起来的临床能力将扩大到每年500多个患者 剂量,我们相信这将完全支持我们项目的临床发展。随着持续的 投资和扩建,我们预计从2019年开始,我们将有足够的能力每年生产数千种商业患者剂量,我们相信 如果获得批准,这将足以满足ITIL-168的初始商业需求。虽然我们相信我们有能力利用现有的和计划中的基础设施服务于美国和欧洲市场,但我们打算根据需要继续将我们的制造网络扩展到更多地区。 |
| 不断改进和完善我们的制造工艺和操作。我们计划在两条截然不同但战略一致的道路上开展流程 开发工作。第一条路径包括我们的 |
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持续改进计划,旨在允许我们实施快速设计迭代,逐步提高流程效率、稳健性和控制力。第二条道路 包括我们的长期制造业创新计划,我们将推动对我们的制造方法进行代际和颠覆性的变革。例如,我们计划引入自动化生物处理设备,并从生产过程中淘汰精选的 试剂,以缩短生产时间并降低成本。我们相信,这些改进将继续降低制造和运营成本,同时保持产品质量,使我们有可能 使我们的TIL疗法在全球范围内都能获得。 |
我们的历史和团队
我们成立于2018年8月,2019年初,我们从 Immetacyte Ltd.获得了我们的基础TIL技术的许可,随后从医疗风险投资公司筹集了我们的首轮融资。2020年3月,我们收购了Immetacyte Ltd.,该公司在2011至2019年期间一直在英国克里斯蒂医院为慈悲使用计划生产TIL产品。自成立以来,我们已从领先的全球机构投资者那里筹集了总计约100万美元的净收益。
我们组建了一支在进行所有开发阶段(从早期临床试验到多个地区的监管批准)以及在细胞疗法的商业制造和营销方面拥有丰富经验的行业资深人士团队。我们的管理团队由曾在Kite Pharma/Gilead、Amgen、辉瑞、基因泰克和强生等细胞治疗和肿瘤学公司拥有 经验的企业家、医生和科学家组成。
与我们的业务相关的风险
我们的 业务面临许多风险,您应该在做出投资决策之前意识到这些风险。这些风险在题为风险因素的一节中有更详细的描述,其中包括:
| 自成立以来,我们遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损 ,可能永远无法实现或保持盈利。 |
| 我们的运营历史有限,没有产品商业化的历史,这可能会使 投资者很难评估我们业务到目前为止的成功程度,也很难评估我们未来的生存能力。 |
| 即使此次发行成功,我们也需要大量额外资金来履行我们的财务 义务和实现我们的业务目标。如果我们无法在需要的时候筹集资金,我们可能会被迫缩减计划中的业务和对增长战略的追求。 |
| 我们所有的候选产品目前都处于临床和临床前开发阶段。如果我们无法 成功开发、获得监管部门对我们寻求的候选产品的批准并将其商业化,或无法成功开发任何其他候选产品,或者在开发过程中遇到重大延误,我们的业务将受到 损害。 |
| 由于ITIL-168以及从我们的Costar平台开发的ITIL-306和任何未来的候选产品代表着治疗疾病的新方法,因此我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。 |
| FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时 且本质上不可预测。如果我们的候选产品不能获得所需的监管批准,我们的业务将受到严重损害。 |
| 临床前研究或早期临床试验的成功,包括我们的同情心使用计划,可能不能 预示未来临床试验的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话),或者获得监管部门的批准。 |
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| 公众对TIL疗法的负面意见以及对使用TIL的细胞疗法加强监管审查可能会 对我们当前和未来候选产品的开发或商业成功产生不利影响。 |
| 作为一个组织,我们正在准备进行第一次预期临床试验,没有 进行临床试验的经验,可能无法对我们可能开发的任何候选产品(包括ITIL-168)进行临床试验。此外,FDA、EMA或其他外国监管机构可能要求我们获取并 提交额外的非临床数据,以支持ITIL-168与英国慈悲使用计划评估的TIL产品的可比性,该TIL-168是使用先前版本的ITIL-168制造工艺生产的 ,或者可能根本不允许我们依赖慈悲使用计划中的数据来支持ITIL-168的开发,这可能会推迟ITIL-168的临床开发或上市批准。 |
| 我们建立其他候选产品渠道的努力可能不会成功。 |
| 我们的业务和运营可能会受到不断演变和持续的新冠肺炎全球疫情的不利影响。 |
| 细胞疗法很复杂,很难制造。我们可能会遇到制造问题,导致 我们候选产品的开发或商业化延迟,或者以其他方式损害我们的业务。 |
| 我们候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少, 这可能会影响我们候选产品的潜在市场。 |
| 我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争,如果我们不能有效竞争,我们的经营业绩将受到影响 。 |
| 如果我们无法获得或保护与我们的任何候选产品相关的知识产权,我们 可能无法在我们的市场上有效竞争。 |
| 第三方可能会提起法律诉讼,指控我们侵犯了他们的知识产权, 结果还不确定。 |
作为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的含义
我们符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的新兴成长型公司的资格。因此 只要我们仍然是一家新兴的成长型公司,我们就可以利用某些报告要求和其他一般适用于上市公司的负担的缓解。这些规定包括:
| 减少财务数据方面的义务,包括除了任何要求的未经审计的中期财务报表(相应减少)外,只需提交两年的已审计财务报表 管理层对财务状况和运营结果披露的讨论和分析; |
| 不符合经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求的例外情况; |
| 减少定期报告、委托书和注册说明书中有关高管薪酬安排的披露; |
| 免除就高管薪酬或黄金降落伞安排进行不具约束力的咨询投票的要求;以及 |
| 豁免遵守上市公司会计监督委员会关于在审计师的财务报表报告中传达关键审计事项的要求。 |
8
我们可以利用这些条款,直到本财年截止的最后一天( 本次发行五周年之后),或更早的时间,使我们不再符合新兴成长型公司的资格。我们将在下列日期中最早的日期停止成为新兴成长型公司:(I)2026年12月31日 (Ii)财年总收入至少10.7亿美元的财年最后一天;(Iii)我们被视为交易法第12b-2条规定的大型加速申报公司的财年最后一天;如果非关联公司持有的我们普通股的市值在本年度第二财季的最后一个营业日超过7.0亿美元,或者(Iv)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券,就会发生这种情况。我们可能会选择利用这些减轻的报告负担中的一部分(但不是全部)。我们利用了本招股说明书中某些降低的报告要求。因此,此处包含的信息可能与您从您持有股权的其他 上市公司获得的信息不同。
此外,根据就业法案,新兴成长型公司可以推迟采用新的或 修订后的会计准则,直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则,并采用新兴成长型公司可用的某些降低的 披露要求。由于会计准则选举的结果,我们将不会像其他非新兴成长型公司的上市公司一样,受到新的或修订的会计准则实施时间的限制,这可能会使我们的财务状况与其他上市公司的财务状况进行比较变得更加困难。由于这些选举,我们在此招股说明书中提供的信息可能与您 可能从您持有股权的其他上市公司获得的信息不同。此外,由于这些选举,一些投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降,这可能会导致我们普通股的交易市场不那么活跃,我们的股价波动更大。
我们也是一家规模较小的报告公司,这意味着我们由非附属公司持有的股票的市值加上此次发行给我们带来的拟议毛收入总额不到7亿美元,我们在最近结束的财年的年收入 不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元,或者(Ii)在最近结束的财年中,我们的年收入低于1亿美元,并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元,在此次发行后,我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们在不再是一家新兴成长型公司时是一家较小的报告公司,我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些 披露要求的豁免。具体地说,作为一家较小的报告公司,我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表,与新兴成长型公司类似,较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。
企业信息
我们于2018年8月根据特拉华州法律注册成立。我们的主要执行办公室位于德克萨斯州达拉斯75219号枫树大道3963Suit350,邮政编码: (972)4993350.我们的网站地址是instilBio.com。本招股说明书中包含或可通过本招股说明书访问的信息不包含在本招股说明书中,您不应将 本招股说明书中包含的或可通过本招股说明书访问的任何信息作为本招股说明书的一部分或在决定是否购买我们的普通股时考虑 。我们在此招股说明书中包括我们的网站只是作为非活跃的文本参考。
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供品
我们提供的普通股 |
股份。 | |
普通股将在本次发行后紧随其后发行 |
股票 (如果承销商完全行使购买额外股票的选择权,则为股票)。 | |
购买我们提供的额外股份的选择权 |
我们已经授予承销商为期30天的选择权,可以购买最多额外的普通股。 | |
收益的使用 |
我们估计,在扣除估计承销折扣和 佣金以及估计应支付的发售费用后,假设首次公开募股(IPO)价格为每股$s,即本招股说明书首页价格区间的中点,我们估计本次发行的净收益约为百万美元,如果承销商全面行使其购买最多额外普通股的选择权,则净收益约为百万美元。 假设首次公开募股(IPO)价格为每股$$,即本招股说明书首页列出的价格区间的中点。
我们目前打算 将此次发行的净收益,连同我们现有的现金和现金等价物,用于营运资金和其他一般公司用途。有关更多信息,请参阅标题为 n开始的收益使用部分。 | |
风险因素 |
在决定投资我们的普通股 之前,您应该阅读标题为?风险因素?的一节,了解您应该仔细考虑的因素,以及本招股说明书中包含的所有其他信息。 | |
建议的纳斯达克全球市场代码 |
%1%到%2% |
本次发行后我们普通股的流通股数量以我们截至2020年12月31日的流通股 为基础,在本次发行结束后,我们的可转换优先股的所有流通股将自动转换为普通股的总和 ,不包括:
| 根据我们的2018年股票激励计划或2018年计划,根据我们的2018年股票激励计划或2018年计划行使期权时可发行的普通股股票,截至2020年12月31日已发行,加权平均行权价为每股 $; |
| 我们的 普通股,根据2020年12月31日之后授予的2018年计划,在行使期权时可发行的普通股,加权平均行权价为每股 $; |
| 根据2018年计划为未来发行保留的我们 普通股的股票,这些股票将在我们的2021年股权激励计划或2021年计划生效时停止可供发行,并将根据2021年计划添加到并可供 发行; |
10
| 根据我们的2021年计划为未来发行保留的普通股股份,该计划将与本次发行相关生效,以及根据2021年计划为未来发行保留的普通股股数的任何自动增加; 和 |
| 根据我们的2021年员工购股计划(ESPP)为未来发行预留的普通股的股份,以及根据ESPP为 未来发行预留的普通股数量的任何自动增加,该计划将与此次发行相关生效。 |
除非另有说明,否则本招股说明书中包含的所有信息,包括本次发行后将发行的普通股数量,均假定或生效:
| 自动将我们可转换优先股的所有流通股转换为我们普通股的74,350,596股,这将在本次发行结束时发生; |
| a -换库存我们普通股的拆分于2021年生效 ; |
| 本次发行结束时,我们修订和重述的公司证书的备案和有效性,以及我们 修订和重述的章程的采纳情况; |
| 在2020年12月31日之后,不再行使上述尚未行使的期权;以及 |
| 承销商不行使购买我们普通股额外股份的选择权。 |
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财务数据汇总
下表列出了我们所指时期的汇总财务数据。我们已从本招股说明书其他部分包含的经审计财务报表中获取截至2019年12月31日和2020年12月31日的 年的运营报表数据和截至2020年12月31日的资产负债表数据。我们的历史结果不一定代表未来预期的结果 。
您应阅读以下汇总财务数据以及本招股说明书中其他地方包含的财务报表和相关注释,以及本招股说明书中名为《管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析》的章节。此 部分中的汇总财务数据并不用于替代我们的财务报表,其全部内容受本招股说明书其他地方包含的财务报表和相关注释的限制。
年终十二月三十一日, | ||||||||
2019 | 2020 | |||||||
(单位为千,不包括每 共享数据) |
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运营报表数据: |
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运营费用: |
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研发 |
$ | 4,027 | $ | |||||
一般事务和行政事务 |
2,558 | |||||||
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总运营费用 |
6,585 | |||||||
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运营亏损 |
(6,585 | ) | ||||||
利息收入 |
68 | |||||||
其他费用 |
(5 | ) | ||||||
净损失 |
$ | (6,522 | ) | $ | ||||
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每股净亏损,基本亏损和 摊薄(1) |
$ | (0.66 | ) | $ | ||||
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用于计算每股净亏损的股票,基本亏损和稀释亏损(1) |
9,872,144 | |||||||
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预计每股净亏损,基本和 摊薄(1) |
$ | |||||||
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用于计算预计每股基本净亏损和稀释后净亏损的股份(1) |
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(1) | 有关用于计算历史和预计每股净亏损以及历史和预计加权平均已发行普通股的 方法的说明,请参阅本招股说明书中其他部分包括的财务报表附注2和9。 |
截至2020年12月31日 | ||||||||||||
实际 | 形式上的(1) | 亲 格式为 调整后的(2) |
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(单位:千) | ||||||||||||
资产负债表数据: |
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现金和现金等价物 |
$ | $ | $ | |||||||||
营运资金(3) |
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总资产 |
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可转换优先股 |
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累计赤字 |
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股东(赤字)权益总额 |
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(1) | 使(I)在2021年第一季度从发行和出售我们的C系列可转换优先股中获得总计5250万美元的净收益,以及(Ii)在本次发行结束时将我们的可转换优先股的所有流通股转换为我们普通股的总计74,350,596股,就像这样的转换发生在2020年12月31日一样。 |
(2) | 在扣除估计承销费和 佣金以及本公司应支付的估计发售费用后,进一步实施本次发行中普通股的出售 ,假设首次公开募股(IPO)价格为每股 美元,这是本招股说明书首页列出的价格区间的中点。此备考表格(经调整后的资料)仅供参考,并将视乎实际首次公开发售价格及定价时厘定的本次发售的其他条款而定。假设本招股说明书封面所列价格区间的中点为每股1.00美元 ,每增加或减少1.00美元 ,将增加或减少备考现金和现金等价物、营运资金、总资产和总股东权益的调整金额 百万美元,假设我们在本招股说明书首页提出的股票数量,保持不变,在扣除估计承保折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用之后。假设假设每股首次公开发行价格不变,在扣除估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后,我们发行的股票数量每增加或减少100万股,预计现金和现金等价物、营运资金、总资产和总股东权益的调整金额将增加或减少100万美元。 |
(3) | 我们把营运资本定义为流动资产减去流动负债。有关我们流动资产和流动负债的详细信息,请参阅本招股说明书中其他地方包含的我们的财务报表 。 |
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危险因素
投资我们的普通股有很高的风险。在决定是否购买我们的普通股之前,您应该仔细考虑下面描述的风险和不确定性, 以及本招股说明书中的所有其他信息,包括我们的财务报表和相关注释。下面描述的风险和不确定性并不是我们 面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或目前认为不重要的额外风险和不确定性也可能成为影响我们的重要因素。如果实现以下任何风险,我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下,我们普通股的价格可能会下跌,你可能会损失部分或全部投资。
与我们的财务状况和资金需求相关的风险
自成立以来,我们遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损,可能永远无法实现或 保持盈利。
自成立以来,我们已经发生了重大的净亏损,我们预计在可预见的未来将继续发生重大费用和运营亏损。截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度,我们的净亏损分别为650万美元和100万美元。截至2020年12月31日,我们的累计赤字为100万美元。到目前为止,我们通过私募可转换优先股筹集了100万美元的净收益,为我们的运营提供了资金 。我们没有获准商业化的产品,也从未从 产品销售中获得任何收入。
我们所有的候选产品仍处于临床和临床前测试阶段。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计可能需要几年时间,如果有的话,我们才能有商业化的产品。我们的净亏损可能会在每个季度和每年大幅波动。 我们预计我们的费用将大幅增加,因为我们:
| 进行我们计划中的ITIL-168和ITIL-306临床试验,以及启动和完成未来候选产品或新适应症当前候选产品的额外临床试验; |
| 继续推进我们候选产品的临床前和临床开发,以及我们的临床前和 发现计划,包括在我们的Costar平台中; |
| 为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准; |
| 继续开发我们的候选产品流水线; |
| 扩大我们的临床和监管能力; |
| 在我们的制造工厂生产用于临床试验或潜在商业销售的当前良好生产规范或cGMP材料; |
| 建立并验证商业规模的cGMP生产设施; |
| 建立商业化基础设施,扩大内部和外部制造和分销能力 将我们可能获得监管批准的任何候选产品商业化; |
| 调整我们的合规工作,以纳入适用于市场产品的要求; |
| 维护、扩大和保护我们的知识产权组合; |
| 聘请额外的临床、制造质量控制、监管、制造和科学人员以及 管理人员; |
| 增加运营、财务和管理信息系统和人员,包括支持我们 产品开发和计划的未来商业化努力的人员;以及 |
| 在作为上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。 |
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到目前为止,我们还没有从产品销售中获得任何收入。要实现盈利并保持盈利, 我们必须成功开发并最终将产生可观收入的候选产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功,包括完成我们候选产品的临床前测试和临床 试验,获得监管批准,以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何候选产品,以及发现和开发其他候选产品。我们仅处于这些活动的初步阶段,我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功,即使我们成功了,也可能永远不会产生任何足以实现盈利的收入或收入 。
即使我们实现盈利,我们也可能无法维持或提高季度或年度盈利能力 。如果我们不能实现盈利并保持盈利,将会降低公司的价值,并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持开发努力、获得产品审批、使产品多样化或继续运营的能力。 我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们的运营历史有限,没有产品商业化的历史,这可能会使投资者很难评估 到目前为止我们业务的成功程度,也很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家临床阶段的生物制药公司,运营历史有限。我们于2019年开始运营,到目前为止,我们的运营主要集中在组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、收购我们的技术和候选产品、收购我们在加利福尼亚州塔尔扎纳的设施、发展我们的制造能力以及开发我们的临床和临床前产品候选,包括进行临床前研究和进行临床试验。到目前为止,我们尚未 证明我们有能力成功完成关键临床试验、获得监管批准、大规模生产产品、或安排第三方代表我们这样做,或开展成功商业化所需的销售和营销活动 。因此,如果我们拥有更长的运营历史或成功开发和 商业化产品的历史,您对我们未来的成功或可行性所做的任何预测都可能不那么准确。
我们在实现业务目标的过程中可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。 我们将需要开发商业能力,但我们可能不会成功做到这一点。
即使 如果此次发行成功,我们也需要大量额外资金来履行我们的财务义务和实现我们的业务目标。如果我们无法在需要的时候筹集资金,我们可能会被迫缩减我们的计划运营 和追求我们的增长战略。
自成立以来,我们的业务消耗了大量现金。识别和 获取潜在候选产品、进行临床前测试和临床试验以及为我们的候选产品开发制造操作是一个耗时、昂贵且不确定的过程,需要数年时间才能完成,而且我们 可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。我们预计在未来几年内,在对我们的候选产品进行临床试验、启动候选产品的未来临床试验、推进我们的临床前计划、建设我们的制造能力、为成功完成临床试验的任何候选产品寻求市场批准 以及推进我们可能开发或以其他方式收购的任何其他候选产品的过程中,我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外,我们的候选产品如果获得批准,可能不会获得商业成功。我们的收入(如果有)将来自销售我们 预计在几年内不会投入商业销售的产品(如果有的话)。如果我们开发或以其他方式收购的任何候选产品获得市场批准,我们预计将产生与产品 销售、营销、分销和制造相关的巨额商业化费用。我们还预计,与创建额外基础设施以支持上市公司运营相关的费用将会增加。因此,我们需要获得可观的额外 资金才能继续运营。
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截至2020年12月31日,我们拥有现金和现金等价物 百万美元。我们相信,此次发行的预期净收益,加上我们现有的现金和现金等价物,将足以 为我们的运营费用和资本需求提供资金。这一估计是基于可能被证明是错误的假设,我们可以比预期更快地使用我们的 可用资本资源。我们计划将此次发行的净收益用于。推进我们候选产品的开发将需要大量的 资金。此次发行的净收益,加上我们现有的现金和现金等价物,将不足以通过监管机构的批准为我们的任何候选产品提供资金。可能会发生我们无法控制的变化,导致我们 在此时间之前消耗我们的可用资金,包括我们开发活动的变化和进展、其他候选产品的收购以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素, 包括:
| ITIL-168、ITIL-306和未来候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、成本和结果; |
| 我们在产品候选渠道中开发、许可或获取其他候选产品和技术的程度 ; |
| 工艺开发和制造扩展的成本和时间 当我们在临床前和临床开发过程中推进产品候选和其他计划时,与这些活动相关的活动; |
| 我们可能追求的候选产品的数量和开发要求; |
| 对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果; |
| 随着我们扩大研发能力和建立商业基础设施,我们的员工数量增长和相关成本增加; |
| 建立和维护我们自己的商业规模cGMP生产设施的成本; |
| 对于我们获得市场批准的任何候选产品,未来商业化活动的成本和时间,包括产品制造、市场营销、销售、 和分销; |
| 准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间; |
| 我们已获得市场 批准的候选产品的商业销售收入(如果有);以及 |
| 作为一家上市公司的运营成本。 |
我们需要额外的资金来实现我们的业务目标。额外资金可能无法以优惠的 条款及时到位,或者根本不能到位,如果筹集到这些资金,可能不足以使我们继续实施我们的长期业务战略。此外,我们筹集额外资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化 以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎大流行而中断和波动的不利影响。如果我们无法筹集足够的额外资本 ,我们可能会被迫缩减我们的计划运营和对增长战略的追求。
筹集 额外资本可能会稀释我们的股东,限制我们的运营,或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前,如果我们能够产生可观的收入,我们可能会通过股权发行、 政府或私人团体赠款、债务融资以及许可和协作协议的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何其他承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或 可转换债务证券来筹集额外资本,您的所有权权益
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将被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资(如果可用) 可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约,例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方 的协作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金,我们可能需要放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利,以可能对我们不利的条款授予许可证,或承诺未来的支付流。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金,我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予开发和营销我们 希望自己开发和营销的候选产品的权利。
与我们的候选产品开发相关的风险
我们所有的候选产品目前都处于临床和临床前开发阶段。如果我们无法针对我们寻求的适应症成功开发、获得 监管部门对我们的候选产品的批准并将其商业化,或者无法成功开发任何其他候选产品,或者在开发过程中遇到重大延误,我们的业务将受到损害。
我们目前还没有获准商业化销售的产品,我们所有的候选产品目前都处于临床和临床前 开发阶段。到目前为止,我们在单个临床站点的慈悲使用计划的情况下拥有临床经验,TIL产品是使用ITIL-168的早期版本 制造的。但是,作为一个组织,我们正准备进行我们的第一个集中式制造的前瞻性多中心临床试验,以前没有进行过任何后期或关键临床试验,在准备、提交和起诉监管文件方面经验有限,并且之前没有提交任何候选产品的BLA。我们的每个计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、 监管审批、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织或成功外包商业化、大量投资和重大营销工作,然后才能从产品销售中获得任何收入 。我们没有任何获准商业销售的产品,我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。
我们从候选产品中获得收入的能力(如果有的话)将在很大程度上取决于候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化,我们预计这在几年内都不会发生。ITIL-168、ITIL-306或我们开发或以其他方式可能获得的任何其他候选产品 的成功将取决于几个因素,包括:
| 及时、圆满地完成临床前研究和临床试验; |
| 来自美国食品和药物管理局(FDA)或FDA的有效研究新药申请或IND, 或类似的外国申请,允许开始我们计划的临床试验或我们候选产品的未来临床试验; |
| 我们有足够的财政和其他资源来完成必要的临床前研究和临床试验 ; |
| 成功登记和完成临床试验,包括根据FDA的当前良好临床实践(GCP)和当前良好实验室实践; |
| 成功开发或与第三方制造商安排我们的商业 任何获得监管部门批准的候选产品的制造流程; |
| 及时收到相关监管部门的上市批准; |
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| 如果获得批准,单独或与他人合作启动产品的商业销售; |
| 接受我们产品的益处和使用,包括患者、医疗界和第三方付款人批准的适应症的给药方法(如果批准)。 |
| 使用ITIL-168、ITIL-306或任何其他候选产品所经历的不良事件的流行率和严重程度; |
| 我们开发的任何候选产品的替代疗法的可用性、感知优势、成本、安全性和有效性,以及该候选产品的任何适应症; |
| 我们有能力生产ITIL-168、 ITIL-306或我们在商业规模上开发的任何其他候选产品; |
| 获得并维护我们 候选产品的专利、商标和商业秘密保护以及监管排他性,并以其他方式保护我们在知识产权组合中的权利; |
| 保持遵守法规要求,包括cGMP,并有效遵守其他 程序; |
| 获得并维护第三方保险和适当的报销,以及患者的支付意愿自掏腰包在没有这种保险和足够的补偿的情况下;以及 |
| 在获得批准后,保持产品持续可接受的安全性、耐受性和有效性。 |
如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功,我们可能会遇到 重大延误或无法将我们开发的候选产品成功商业化,这将严重损害我们的业务。如果我们开发的任何候选产品都未获得营销批准,我们可能无法 继续运营。
由于ITIL-168以及从我们的Costar平台开发的ITIL-306和任何未来的候选产品代表着治疗疾病的新方法,因此我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。
人类免疫疗法产品是一种新的疗法类别,到目前为止,还没有FDA、EMA或其他外国监管机构批准使用人类免疫疗法。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预措施领域, 与我们的候选产品的开发、营销、报销和商业潜力相关的不确定性很多。不能保证试用期的长度、FDA将要求参加 试验的患者数量以确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和有效性,也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更长的时间来对我们提交的任何生物制品许可证申请或BLA做出决定,并可能最终确定我们的候选产品没有足够的数据、信息或经验来支持批准决定。FDA还可能要求我们进行 额外的上市后研究或实施风险管理计划,如风险评估和缓解策略(REMS),直到我们的候选产品获得更多经验。最后,在增加使用后,我们可能会发现我们的 候选产品没有预期的效果或产生意想不到的副作用,可能会危及最初或持续的监管审批和商业前景。
我们业务的成功在一定程度上取决于我们使用Costar平台开发工程TIL疗法的能力。Costar 平台是全新的,我们尚未启动或完成使用Costar平台开发的任何候选产品的临床试验。该平台可能无法提供对免疫疗法历来耐药的肿瘤类型有效的TIL疗法。即使我们能够使用Costar平台识别和开发TIL疗法,我们也不能保证这些候选产品将获得市场批准,以安全有效地治疗癌症。
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如果我们发现与我们的合作伙伴平台相关的任何以前未知的风险,或者如果我们在开发合作伙伴候选产品时遇到 意想不到的问题或延迟,我们可能无法实现构建TIL疗法渠道的战略。
我们还可能发现,我们候选产品的制造比预期的更困难,导致无法为我们的临床试验或(如果获得批准)商业供应生产足够数量的我们候选产品。此外,由于我们制造流程的复杂性和新颖性,我们在将流程从位于英国曼彻斯特的 工厂转移到位于加利福尼亚州Tarzana的新工厂时可能会遇到困难,这可能会阻碍我们复制生产以满足我们的临床开发或商业努力的能力。
不能保证我们的产品提供的方法会得到医生或患者的广泛接受,也不能保证政府 机构或第三方医疗保险公司愿意为推荐的候选产品提供报销保险。由于我们当前的候选产品和未来的任何候选产品都代表着治疗各种 情况的新方法,因此无论如何都很难准确估计这些候选产品的潜在收入。因此,我们可能会花费大量资金,试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。 我们成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计当前候选产品的商业化生产成本 ,生产这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大负面影响。我们的目标是降低制造和提供我们的候选产品的成本。然而,除非我们 能够将这些成本降低到可以接受的水平,否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不能根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化,或者为生产我们产品所使用的材料 找到合适且经济的来源,我们将无法盈利,这将对我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们的TIL疗法和我们的其他疗法可能会与第三方提供的其他药物一起提供给患者。 此类联合治疗的费用可能会增加治疗的总成本,并可能导致我们的治疗与其他代理之间的报销分配问题,所有这些都可能影响我们从政府或私人第三方医疗保险公司获得联合治疗的报销范围的能力。
临床前研究和临床试验是昂贵的、耗时的、难以设计和实施的,而且涉及不确定的结果。此外,我们在完成候选产品的开发过程中可能会遇到很大的延误。
我们所有的候选产品都处于临床和临床前开发阶段,他们失败的风险很高。我们候选产品的临床试验和 生产,以及我们产品的制造和营销(如果获得批准)将受到美国和我们打算测试和销售我们候选产品的其他 国家/地区众多政府机构的广泛而严格的审查和监管。在获得任何候选产品商业化销售的监管批准之前,我们必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前测试和 临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。特别是,由于我们的候选产品作为生物制品受到监管,我们需要证明它们是安全、纯净和有效的,可用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。
临床测试费用昂贵,可能需要数年时间才能完成,而且其结果本身也不确定。我们不能保证任何 临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。在临床试验过程中,任何时候都可能发生失败。即使我们未来的临床试验按计划完成,我们也不能确定他们的结果 是否支持我们候选产品的安全性和有效性,或者支持此类候选产品的继续临床开发。我们未来的临床试验结果可能不会成功。
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此外,即使这些试验成功完成,我们也不能保证FDA、 EMA或其他外国监管机构会像我们一样解读结果,在我们提交候选产品供审批之前,可能需要进行更多试验。此外,一个司法管辖区可接受的支持审批结果可能被另一个监管机构 认为不足以支持该另一个司法管辖区的监管审批。如果FDA、EMA或其他外国监管机构不满意试验结果以支持 营销申请,我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外试验,以支持我们候选产品的潜在批准。
到目前为止,我们还没有完成任何批准我们的候选产品所需的临床试验。我们在进行任何临床试验时可能会遇到延误,我们不知道我们的临床试验是否会按时开始,是否需要重新设计,是否按时招募和招募患者,或者是否如期完成,或者根本不知道。临床试验可能会因各种原因而延迟、暂停或终止,其中包括:
| 无法生成足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动; |
| 延迟充分开发、表征或控制适用于先进临床试验的制造工艺; |
| 就某些候选产品 而言,延迟开发合适的检测方法来筛选患者的试验资格; |
| 延迟与FDA、EMA或其他监管机构就我们临床试验的设计或实施达成协议 ; |
| 获得开始临床试验的监管授权; |
| 与临床试验地点或预期合同研究机构(CRO)就可接受的条款达成协议,这些机构或CRO的条款可以进行广泛谈判,不同的临床试验地点之间可能会有很大差异; |
| 在每个试验点获得IRB批准; |
| 招募合适的患者参加临床试验; |
| 患者完成临床试验或返回进行 治疗后随访; |
| 由适用的监管机构检查临床试验地点或操作,或实施临床暂停; |
| 临床站点、CRO或其他第三方偏离试验方案或退出试验; |
| 未按照适用的法规要求执行,包括FDA的GCP 要求或其他国家/地区的适用法规要求; |
| 解决试验过程中出现的患者安全问题,包括与候选产品相关的不良 事件的发生,这些事件被认为超过了其潜在的好处; |
| 增加足够数量的临床试验点; |
| 生产足够数量的可供临床试验使用的候选产品;或 |
| 由于多种因素(包括上述因素),IRBs暂停或终止正在进行此类试验的机构、数据安全监测委员会(DSMB)进行此类试验,或FDA或其他监管机构暂停或终止此类试验。 |
在临床试验期间或临床试验的结果中,我们可能会遇到许多不可预见的事件,这些事件可能会延迟或阻止我们获得 上市批准或将我们的候选产品商业化,或者显著增加此类试验的成本,包括:
| 我们可能会遇到监管要求或指南的变化,或者收到监管机构的反馈,要求我们修改临床试验的设计; |
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| 我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果,我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃开发计划; |
| 我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多, 这些临床试验的登记人数可能比我们预期的要慢,或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高; |
| 我们的第三方承包商可能无法及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务 ,或者根本不遵守; |
| 我们或我们的调查人员可能因各种 原因而不得不暂停或终止我们候选产品的临床试验,包括不符合法规要求、发现我们的候选产品有不良副作用或其他意想不到的特征,或者发现 参与者面临不可接受的健康风险; |
| 我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高,我们可能没有资金 来支付成本; |
| 我们候选产品的供应或质量或对我们的 候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不足; |
| 监管机构可能会修改批准我们的候选产品的要求,或者这些要求可能不是我们预期的 ;以及 |
| 任何未来进行临床试验的合作者都可能面临上述任何问题,并可能以他们认为对他们有利但对我们不利的方式进行临床 试验。 |
如果我们被要求对我们的候选产品进行 超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试,如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试,如果这些试验或 测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性,或者如果存在安全问题,我们可能会:
| 招致计划外费用; |
| 延迟获得我们候选产品的上市批准或根本没有获得上市批准; |
| 在一些国家获得上市批准,在另一些国家则没有; |
| 获得市场批准的适应症或患者群体不像预期或期望的那样广泛; |
| 通过包括重大使用或分销限制或安全警告(包括盒装警告或REMS)的标签获得市场批准; |
| 接受额外的上市后测试要求; |
| 产品的使用方式可能发生变化;或 |
| 在获得上市许可后,让监管部门撤回或暂停对该产品的批准或对其分销进行限制 。 |
如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止,我们可能会遇到延迟。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验,这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的 资金来继续临床试验。 这类机构可能会因以下原因而暂停或终止临床试验:未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点进行检查导致临床暂停或终止、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的 资金来继续临床试验。
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在我们准备 提交BLA或营销授权申请(MAA)以供监管部门批准之前,我们所有的候选产品都需要进行广泛的临床测试。我们无法肯定地预测我们是否或何时可能完成候选产品的临床开发,并提交BLA或MAA以供监管部门 批准我们的任何候选产品,或者任何此类BLA或MAA是否会获得批准。我们还可能寻求FDA、EMA或其他监管机构对我们的临床开发计划的反馈,FDA、EMA或此类监管机构可能无法及时提供此类反馈,或者此类反馈可能不太有利,这可能会进一步推迟我们的开发计划。
我们不能肯定地预测我们是否或何时可能完成一项给定的临床试验。如果我们的临床试验延迟开始或 完成,或者如果我们在完成前终止临床试验,我们候选产品的商业前景可能会受到损害,我们从候选产品获得收入的能力可能会延迟或丧失。 此外,临床试验中的任何延误都可能增加我们的成本,减缓开发和审批过程,并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能损害我们的业务、 财务状况和运营结果。此外,许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的产品 候选产品被拒绝监管部门批准。
FDA、EMA和类似的外国机构的监管审批过程冗长、耗时,而且 本质上是不可预测的。如果我们的候选产品不能获得所需的监管批准,我们的业务将受到严重损害。
获得FDA、EMA和类似外国机构的批准或其他上市授权所需的时间是不可预测的, 临床试验开始后通常需要数年时间,这取决于许多因素,包括监管机构的相当大的裁量权。此外,在候选产品的临床开发过程中,审批政策、法规以及获得审批所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化,并且可能因辖区而异。我们尚未获得监管部门对任何候选产品的批准, 我们可能永远不会获得监管部门对我们未来可能寻求开发的任何产品的批准。在我们获得FDA对BLA的监管批准 之前,我们以及当前或未来的任何合作伙伴都不允许在美国销售任何候选药物产品;在我们获得EMA对MAA的批准或其他国家/地区所需的监管批准之前,我们不能在欧盟销售BLA。到目前为止,我们仅与FDA、EMA以及药品和医疗保健产品监管机构就美国、欧盟和英国境内的任何候选产品的临床开发计划或监管审批进行了有限的讨论 。此外,我们没有与其他可比的外国机构就这些司法管辖区以外的任何候选产品的临床开发计划或监管审批进行讨论。
在获得批准将任何候选药物产品在美国或国外商业化之前,我们必须通过严格控制的临床试验提供充分的 证据,并使FDA、EMA或其他外国监管机构满意地证明,这些候选药物对于其预期用途是安全、纯净和有效的。临床前研究和临床试验的结果可以有不同的解释。即使我们相信我们候选产品的临床前或临床数据是有希望的,这些数据也可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验,或者它可能会反对我们临床开发计划的内容。
我们的候选产品可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准,包括以下原因:
| FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们 临床试验的设计或实施; |
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| 我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明 候选产品对于其建议的适应症是安全有效的; |
| 临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局(FDA)或国外同类监管机构批准的统计显著性水平; |
| 我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全性 风险; |
| FDA或类似的外国监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施;以及 |
| FDA或类似外国机构的批准政策或法规可能会以一种 的方式发生重大变化,使我们的临床数据不足以获得批准。 |
在大量正在开发的产品中,只有一小部分成功完成了FDA或外国监管机构的审批流程,并已商业化。漫长的审批和营销授权过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致 我们无法获得监管部门的批准和营销授权来营销我们的候选产品,这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们投入了大量的时间和财力来开发我们的临床和临床前产品 候选产品。我们的业务取决于我们是否有能力成功完成临床前和临床开发,获得监管部门的批准,并在获得批准的情况下,及时成功地将ITIL-168、ITIL-306和任何未来的候选产品商业化。
即使我们最终完成临床 测试,并获得ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的BLA或国外营销申请的批准,FDA、EMA或适用的外国 监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验(包括上市后临床试验)的表现授予批准或其他营销授权。FDA、EMA或适用的外国监管机构也可以 批准或授权销售比我们最初要求的更有限的适应症或患者群体的候选产品,而FDA、EMA或适用的外国监管机构可能不会批准或授权我们认为 对于候选产品成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准或其他营销授权方面的任何延误都会推迟或阻止该 候选产品的商业化,并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。
此外,FDA、EMA和其他监管机构可能会改变政策、发布附加法规或修订现有法规或采取其他行动,这可能会阻止或推迟我们未来正在开发的产品及时获得批准。此类政策或法规 更改可能会对我们施加额外要求,可能会延迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持可能已获得的任何营销授权的能力。
临床前研究或早期临床试验(包括同情使用计划)的成功可能不代表未来临床试验的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话),或者获得监管部门的批准。
临床前试验和早期临床试验(包括同情使用计划)的成功并不能确保以后的临床试验 将产生相同的结果或提供足够的数据来证明候选产品的有效性和安全性。临床前试验以及第一阶段和第二阶段临床试验的主要目的是测试安全性,研究药代动力学和药效学,并了解候选产品在不同剂量和时间表下的副作用。临床前或动物研究以及早期临床试验的成功并不能保证以后的大规模疗效试验会成功,也不能预测最终结果。
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结果。例如,我们可能无法为我们的候选产品确定合适的动物疾病模型,这可能会推迟或阻碍我们进入临床试验或获得 市场批准的能力。我们的候选产品可能无法在临床开发中表现出预期的安全性和有效性,尽管我们已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。
制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折,甚至在临床前试验和早期临床试验取得了令人振奋的结果之后也是如此。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释,这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外, 我们可能会因为许多因素而遇到监管延误或拒绝,包括我们的候选产品开发期间监管政策的变化。任何此类延迟都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步结果 可能会随着更多数据的出现而发生变化,并受到审计和验证程序的约束,这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公布临床试验的中期、顶级或初步结果。 我们可能完成的临床试验的中期结果可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的出现而发生实质性变化。初步或最重要的结果也仍然受到审计和核实程序的制约,这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此,在最终数据可用之前,应谨慎查看中期数据和 初步数据。初步数据、营收数据或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景, 可能会导致我们普通股的交易价格大幅波动。作为数据分析的一部分,我们还会进行假设、估计、计算和结论,我们可能没有收到或没有机会全面和 仔细评估所有数据。因此,一旦收到并充分评估了 其他数据,我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同,或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。
此外,包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的 假设、估计、计算、结论或分析,或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性,这可能会影响特定开发计划的价值、特定 候选产品或产品的批准或商业化,以及我们整个公司。此外,我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息,您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的材料或其他适当信息。我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人视为对未来的决策、 结论、观点、活动或与特定候选产品或我们的业务有关的其他方面有意义。如果我们报告的中期数据、主要数据或初步数据与实际结果不同,或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论,我们获得候选产品批准并将其商业化的能力可能会受到损害,这可能会严重损害我们的业务前景。
我们的临床前研究和临床试验可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性 ,或者在我们候选产品的开发过程中可能会发现严重的不良或不可接受的副作用,这可能会阻止、推迟或限制我们候选产品的监管审批范围,限制它们的 商业化,增加我们的成本,或者有必要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。
为了获得我们候选产品商业化销售所需的监管批准,我们必须通过冗长、复杂且昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的,可用于每个目标适应症。这些试验既昂贵又费时。
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消费,其结果本质上是不确定的。在开发过程中随时可能发生故障。临床前研究和临床试验通常无法证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性或 有效性,而且大多数开始临床试验的候选产品从未获得批准。
我们可能无法通过充分和良好控制的试验来证明我们的候选产品对于其预期用途是安全和有效的,并令FDA或 类似的外国监管机构满意。
细胞治疗产品可能出现的副作用包括血小板减少、寒战、贫血、发热、发热、中性粒细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、呕吐、低血压、呼吸困难、细胞因子释放综合征和神经毒性。 如果我们的候选产品在临床前研究或临床试验中与不良影响相关,或者具有意想不到的特征,则我们可能决定或被要求执行额外的临床前研究,或停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发 ,或者将其开发限制在更狭窄的用途或人群中,在这些应用或子群中,不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重,或者从风险效益的角度来看更容易接受 ,这可能会限制候选产品的商业预期(如果获得批准)。治疗医务人员可能无法正确认识或处理这些副作用,因为与我们的TIL候选产品一样,个性化细胞疗法引起的毒性通常不会出现在普通患者群体和医务人员身上。此外,英国的患者已经在慈悲使用计划下接受了TIL产品的治疗,TIL产品是使用ITIL-168制造工艺的先前版本制造的。如果在此计划中接受治疗的患者的体验与我们计划的ITIL-168公司赞助试验的结果不一致,它可能会 对人们对ITIL-168或我们业务的看法产生负面影响。此外,fda、ema或其他外国监管机构可能要求我们获得并提交额外的非临床数据,以支持我们的itil-168候选产品与英国慈悲使用研究中评估的til产品 的可比性。, 或者可能根本不允许我们依赖慈悲使用计划 中的数据来支持ITIL-168的开发,这可能会推迟ITIL-168的临床开发或上市审批。
如果发生任何此类不良事件,我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们无法证明任何不良事件 不是由药物引起的,FDA、EMA或外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症候选产品。即使我们能够证明所有 未来的严重不良事件都不是与产品相关的,此类事件也可能会影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外,如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验 ,这些候选产品的商业前景可能会受到损害,我们从这些候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。 任何这些情况都可能损害我们开发其他候选产品的能力,并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
如果我们的候选产品与临床试验中的副作用相关或具有意想不到的特征,我们可能需要 放弃其开发,或将开发限制在副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度更容易接受的更狭隘的用途。FDA或IRB还可能要求我们 根据安全信息暂停、中断或限制我们的临床试验,或者要求我们进行额外的动物或人体研究,以了解我们的候选产品的安全性和有效性,这是我们未曾计划或预期的。此类调查结果 可能进一步导致监管机构无法为我们的候选产品提供营销授权,或者限制批准的适应症的范围(如果获得批准)。许多在早期测试阶段显示出希望的候选产品后来被发现会导致副作用,从而阻碍候选产品的进一步开发。
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此外,如果我们的一个或多个候选产品获得市场批准,而我们或 其他人发现此类产品造成的不良副作用,可能会导致许多潜在的重大负面后果,包括:
| 监管部门可以暂停、撤回或限制对该产品的批准,或者寻求对其制造或分销的禁令。 |
| 监管部门可能要求在标签上附加警告; |
| 我们可能需要创建一份药物指南,概述此类副作用的风险,以便分发给 患者或符合REMS的其他要求; |
| 我们可能需要更改产品的管理方式或进行额外的试验; |
| 我们可能会被起诉,并对给病人造成的伤害承担责任; |
| 我们可能会决定将该产品从市场上撤下; |
| 我们可能无法实现或维持第三方付款人保险和足够的报销; |
| 我们可能会受到罚款、禁令或施加民事或刑事处罚;以及 |
| 我们的声誉和医生或患者对我们产品的接受度可能会受到影响。 |
不能保证我们会及时或完全令FDA或外国监管机构满意地解决与任何产品相关的不良事件相关的任何问题。此外,这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准),并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
公众对TIL疗法的负面意见以及对使用TIL的细胞疗法加强监管审查 可能会对我们当前和未来候选产品的开发或商业成功产生不利影响。
我们的TIL疗法的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众对使用TIL的细胞疗法的接受程度。公众对TIL疗法使用的任何负面态度都可能对我们登记临床试验的能力产生不利影响。 此外,我们的成功将取决于医生开出的处方,以及他们的患者是否愿意接受治疗,这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有疗法,并且可能有更多的临床数据可供使用。 此外,我们的成功将取决于医生开出的处方,以及他们的患者是否愿意接受治疗,这些治疗涉及我们可能开发的替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方案,并且可能有更多的临床数据可用。
更严格的政府法规或负面舆论 将对我们的业务或财务状况产生负面影响,一旦获得批准,可能会延迟或损害我们候选产品的开发和商业化或对任何产品的需求。我们或其他人的临床 试验中的不良事件,即使最终不能归因于我们的候选产品,由此产生的宣传也可能导致政府监管增加、公众印象不利、我们 候选产品的测试或审批过程中可能出现监管延迟、对已批准的候选产品提出更严格的标签要求,以及对任何此类候选产品的需求减少,所有这些都将对我们的业务和运营产生负面影响。
作为一个组织,我们正在准备进行我们的第一次预期临床试验,没有进行临床试验的经验, 并且可能无法对我们可能开发的任何候选产品(包括ITIL-168)这样做。
我们的候选产品开发工作处于早期阶段,需要成功完成正在进行的和计划中的临床 试验,包括关键临床试验,才能获得FDA批准将我们的任何候选产品推向市场。进行临床试验并提交成功的BLA是一种
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流程复杂。作为一个组织,我们正在准备进行我们的第一个集中式制造的预期多中心临床试验,没有进行任何 临床试验的经验,在准备监管提交文件方面经验有限,并且之前没有提交过任何候选产品的BLA。我们以前只用我们的TIL产品在同情使用计划中治疗过患者。此外,我们与FDA的互动有限,无法确定需要对我们的候选产品进行多少额外的临床试验,也无法确定应如何设计此类试验。因此,我们可能无法成功且 高效地执行和完成必要的临床试验,从而导致提交BLA并批准任何候选产品。我们可能需要比竞争对手更多的时间和更高的成本,并且可能无法成功获得监管部门对我们开发的候选产品的 批准。未能开始或完成或延迟我们计划的临床试验,可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。
我们在临床试验中注册和/或保留患者时可能会遇到延迟或困难,这可能会延迟或阻止我们获得必要的监管批准。
成功并及时完成临床试验将需要我们招收足够数量的患者 。患者登记是临床试验时间中的一个重要因素,它受到许多因素的影响,包括患者群体的大小和性质,以及与竞争对手对符合我们临床试验条件的患者的竞争 竞争对手可能正在对正在开发的候选产品进行临床试验,以治疗与我们的一个或多个候选产品相同的适应症,或者针对我们正在开发候选产品的条件 批准的产品。
试验可能会因为患者登记花费的时间比预期的更长或 患者撤回而受到延迟。如果我们无法按照FDA或外国 监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验,我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。我们无法预测我们在未来的临床试验中招募受试者的成功程度。科目收生受其他因素影响,包括:
| 被调查疾病的严重程度和诊断难度; |
| 有关试验的资格和排除标准; |
| 患者群体的大小和识别患者的过程; |
| 我们招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力; |
| 试验方案的设计; |
| 试验中候选产品的感知风险和益处,包括与细胞疗法相关的 方法; |
| 针对正在调查的疾病或病症的竞争性市售疗法和其他竞争性候选疗法的可用性 临床试验; |
| 患者是否愿意参加我们的临床试验; |
| 为及时招募临床试验提供便利的努力; |
| 新冠肺炎大流行可能造成的中断,包括: 开设临床站点、招募和留住参与者的困难、临床试验中的医疗资源转移、可能实施的旅行或检疫政策以及其他因素; |
| 医生的病人转诊做法; |
| 在治疗期间和治疗后充分监测病人的能力;以及 |
| 潜在患者的临床试验地点的近似性和可用性。 |
我们无法招募足够数量的患者进行临床试验,将导致严重延误,并可能要求我们完全放弃 一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能
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导致我们候选产品的开发成本增加,这将导致我们公司的价值下降,并限制我们获得额外融资的能力。此外,我们 希望依靠CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的正确和及时进行,我们对它们的表现的影响将是有限的。
此外,即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者,我们也可能难以在我们的临床试验中保持 这些患者的登记人数。
我们可能会为我们的某些候选产品申请孤儿药物指定,而我们 可能不会成功,或者可能无法为我们获得孤儿药物指定的候选产品保持与孤儿药物指定相关的好处,包括潜在的市场排他性。
我们可能会在特定的孤立适应症中为我们的部分或全部候选产品申请孤儿药物称号,这些候选产品在医学上有合理的使用依据。根据《孤儿药品法》,FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物的孤儿药物指定,该药物或生物药物的定义是在美国患者人数少于200,000 人,或在美国患者人数在200,000人或更多,且无法合理预期开发和提供药物或生物药物的成本将从美国的销售中收回的情况下的孤儿药物或生物药物。 在美国,孤儿药物或生物药物的定义是患者人数少于200,000人 ,而在美国患者人数超过200,000人,则无法从美国的销售中收回研发和提供药物或生物药物的成本。在提交生物制品许可证申请或BLA之前,必须申请指定孤儿药物。虽然我们可能会为我们的部分或全部候选产品申请孤儿药物称号,但我们可能永远不会获得这样的称号。
在美国,指定孤儿药物使一方有权获得税收优惠和用户费用减免等经济激励措施。 治疗罕见疾病的药物或生物制品的临床试验也有机会获得用于临床试验费用的赠款资金,无论药物或生物制品是否指定为孤儿使用。
此外,如果具有孤儿药物名称的药物或生物药物随后获得了其具有该名称的适应症的特定活性成分或主要分子结构特征的首次上市批准,则该产品有权享有七年的市场专营期,这将阻止FDA批准同一药物和适应症在该时间段内的另一营销申请 。除非在有限的情况下,例如显示出对具有孤儿药物独占性的产品的临床优势,或者FDA发现孤儿药物独占性持有人没有 证明它可以确保有足够数量的孤儿产品可供使用,以满足具有指定药物的疾病或状况的患者的需求。即使我们获得了候选产品的孤儿药物称号 ,由于与开发生物制品相关的不确定性,我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症上市批准的公司。如果我们寻求孤儿药物指定,我们可能无法为我们的候选产品获得此类孤儿药物指定 。即使我们为我们的任何候选产品获得了孤立药物独占权,我们也可能无法保持与孤立药物指定相关的好处,或者这种孤立药物独占性 可能无法有效保护这些候选产品免受竞争,因为不同的药物可以针对相同的情况获得批准,并且孤立药物独占性不会阻止FDA在另一个 适应症中批准相同或不同的药物。即使在孤儿药物被授予孤儿专营权并获得批准之后, 如果FDA 得出结论认为后一种药物在很大一部分目标人群中更安全、更有效或对患者护理有重大贡献,则FDA随后可以在七年专营期结束前批准针对相同疾病的同一药物的后续申请。(注:美国食品药品监督管理局(FDA) 结论是,后一种药物在很大一部分目标人群中被证明更安全,更有效,或者对患者护理做出了重大贡献)。此外,如果指定的孤儿药物的批准用途比其获得孤儿指定的适应症范围更广,则该药物不能 获得孤儿药物排他性。此外,如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者我们无法生产足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求,则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间,也不会在监管审查或审批过程中给药物带来任何优势。
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FDA对任何候选产品的突破性治疗指定可能不会导致 更快的开发或监管审查或审批过程,也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。
未来,我们可能会为我们的候选产品申请突破性疗法指定,或在外国司法管辖区(如果有)申请同等资格。突破性疗法被定义为打算单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品,初步临床 证据表明,该候选产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善,例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的候选产品 ,FDA与试验赞助商之间的互动和沟通可帮助确定最有效的临床开发路径,同时最大限度地减少处于无效控制方案中的患者数量 。被FDA指定为突破性疗法的候选产品,如果在提交BLA时得到临床数据的支持,也有资格接受优先审查。
指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此,即使我们认为我们的一个候选产品 符合被指定为突破性疗法的标准,FDA也可能不同意,而是决定不做出这样的指定。在任何情况下,与根据FDA常规程序考虑批准的候选产品相比,收到候选产品的突破性治疗指定可能不会 带来更快的开发过程、审查或批准,也不能保证最终获得FDA的批准。此外,即使我们的一个或多个 候选产品符合突破性疗法的条件,FDA也可能稍后决定该候选产品不再符合资格条件,或者它可能决定不会缩短FDA审查或批准的时间段。
我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选产品或指示,而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或指示 。
由于我们的财务和管理资源有限 ,我们必须将重点放在我们为特定适应症确定的开发计划和候选产品上。因此,我们目前主要集中在开发用于治疗PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤的ITIL-168。因此,我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品 或稍后证明具有更大商业潜力的这些候选产品的其他指示。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会 。我们在当前和未来的开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估 特定候选产品的商业潜力或目标市场,在保留该候选产品的独家开发和 商业化权利对我们更有利的情况下,我们可能会通过协作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。
我们计划并可能在未来对 我们的候选产品在美国以外进行额外的临床试验,FDA和类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的此类试验的数据。
我们未来可能会选择在美国以外的地方进行临床试验,包括在澳大利亚、加拿大、欧洲或其他外国司法管辖区。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制,也可能根本不会被接受。如果在美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据,FDA通常不会仅根据外国数据批准申请,除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践;(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的;以及(Iii)数据可被认为有效,而无需FDA进行现场检查,或者FDA认为此类检查是有效的。
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必要时,FDA可以通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外,还必须满足FDA的临床试验 要求,包括足够的患者人数和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外,此类外国审判将受制于进行审判的外国司法管辖区的适用当地法律 。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。 如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据,将需要额外的试验,这将是昂贵和耗时的,并会延误我们业务计划的各个方面,并可能导致我们的产品 候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化的批准或许可。
我们在 建立其他候选产品渠道的努力可能不会成功。
除了我们目前的渠道之外,我们可能无法继续识别和开发新的 候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线,我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发。例如,候选产品 可能会显示出有害的副作用或其他特征,表明它们不太可能成功开发,更不用说获得市场批准并获得市场认可。如果我们不能根据我们的方法成功开发候选产品并将其 商业化,我们将无法在未来期间获得产品收入,这可能会对我们的财务状况造成重大损害,并对我们的股价产生不利影响。
如果我们不能在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的发展目标,我们产品的商业化可能会被推迟 。
我们可能会不时地估计各种科学、临床、法规、 制造和其他产品开发目标的完成时间,我们有时将这些目标称为里程碑。这些里程碑可能包括临床前研究和临床试验的开始或完成,以及监管文件的提交,包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是建立在各种假设的基础上的。与我们的估计相比,这些里程碑的实际时间可能会有很大差异 ,在某些情况下是由于我们无法控制的原因。在我们进行的任何未来临床试验期间或作为结果,我们可能会遇到许多不可预见的事件,这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市 批准或将我们的候选产品商业化的能力。
我们的业务和运营可能会受到不断演变和持续的新冠肺炎全球疫情的不利影响。
我们的业务和运营可能会受到最近不断演变的新冠肺炎病毒 影响的不利影响,该病毒被世界卫生组织宣布为全球大流行。新冠肺炎大流行已导致旅行 和其他限制,以减少疾病的传播,包括美国和欧盟的公共卫生指令和命令,其中包括指示个人在其居住地避难 ,指示企业和政府机构停止在实物地点的非必要行动,禁止某些非必要的 集会和活动,并下令停止非必要的旅行。未来的远程工作政策和类似的政府命令或其他与新冠肺炎疫情相关的业务运营限制可能会对生产率产生负面影响,并可能扰乱我们正在进行的研发活动以及我们的临床计划和时间表,其程度在一定程度上将取决于这些限制的长度和严重程度,以及我们正常开展业务的能力受到的其他限制。此外,此类订单还可能影响材料的可用性或成本,从而扰乱我们的供应链和 制造工作,并可能影响我们进行正在进行和计划中的临床试验和准备活动的能力。
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尽管到目前为止,我们计划的临床试验尚未受到 新冠肺炎大流行的影响,但我们未来可能会遇到相关中断,这可能会严重影响我们的临床试验,包括:
| 临床现场启动延迟、困难或暂停,包括招聘临床现场调查员和临床现场工作人员的困难; |
| 我们为试验生产和提供药品供应的能力中断; |
| 将医疗资源从临床试验的进行中转移,包括将用作我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员进行转移; |
| 作为应对新冠肺炎疫情的一部分,当地法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式,这可能会导致意想不到的成本,或者完全停止临床试验; |
| 中断关键临床试验活动,如临床试验地点监测,以及由于联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制,受试者是否有能力或 愿意前往试验地点; |
| 员工资源的限制,否则将专注于我们的临床试验的实施, 包括因为员工或他们的家人生病或员工希望避免与大群人接触; |
| 由于员工资源有限或政府雇员被迫休假,延误了与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构以及承包商的必要互动;以及 |
| FDA拒绝接受这些受影响地区的临床试验数据。 |
新冠肺炎的传播在全球范围内造成了广泛的影响,可能会对我们的经济造成实质性的影响。 虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响及其持续时间可能很难评估或预测,但一场大流行可能会导致全球金融市场严重混乱,降低我们获得资本的能力,这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。此外,新冠肺炎传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和普通股价值产生重大影响 。
全球新冠肺炎大流行 继续快速发展。新冠肺炎大流行对我们的业务和运营(包括我们的临床开发和监管工作)的影响程度将取决于 在本招股说明书发布时高度不确定和无法充满信心地预测的未来事态发展,例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、业务中断的持续时间和影响,以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而实施的旅行限制、隔离、社会距离要求和企业关闭的短期 影响和最终有效性。因此,我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济造成的潜在延误或影响的全部程度。但是,这些影响可能会对我们的业务、财务状况、 运营结果和增长前景产生不利影响。
此外,如果持续的新冠肺炎疫情 对我们的业务和运营结果产生不利影响,它还可能增加本风险因素一节中描述的许多其他风险和不确定性。
我们开发的任何当前或未来候选产品的市场机会,如果获得批准,可能仅限于那些 没有资格接受现有疗法或之前的疗法失败的患者,而且可能很小。
我们未来能从产品销售中获得的任何收入都将在一定程度上取决于美国市场的规模,以及我们获得监管部门批准和拥有的任何其他司法管辖区
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商业权。如果我们的目标市场或患者亚群不像我们估计的那样重要,即使 获得批准,我们可能也不会从此类产品的销售中获得可观的收入。
癌症治疗有时被分为一线、二线或三线,FDA通常最初只批准三线使用的新疗法 。当癌症被发现得足够早时,一线治疗,通常是化疗、免疫治疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些疗法的组合,有时足以治愈癌症或延长生命,而不需要治愈。当先前的治疗无效时,对患者实施二线和三线治疗。我们最初可能会寻求批准ITIL-168、ITIL-306和我们开发的任何其他候选产品,作为对接受过一种或多种先前治疗的患者的治疗。如果我们这样做,对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话), 我们预计可能会寻求批准作为一线治疗,但不能保证我们开发的任何候选产品,即使获得批准,也会被批准用于一线治疗,在获得任何此类批准之前,我们可能必须 进行额外的临床试验。
我们所针对的癌症类型的患者数量可能会低于 预期。此外,如果获得批准,我们当前或未来候选产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的。此外,即使我们的任何候选产品获得FDA或类似的外国 监管机构的批准,其批准的适应症也可能仅限于我们目标适应症的子集。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额,如果获得批准,如果潜在目标人群较少,如果没有获得额外适应症(包括用作一线或二线疗法)的营销批准,我们可能永远无法实现盈利。
我们可能会开发ITIL-168、ITIL-306和未来的候选产品 ,以便与其他疗法或第三方候选产品结合使用,这将使我们面临额外的监管风险。
我们可能会开发ITIL-168、ITIL-306和未来的候选产品 ,以便与目前批准的一种或多种癌症疗法结合使用。即使我们开发的任何候选产品获得市场批准或商业化,以便与其他现有疗法结合使用,我们仍将 面临FDA、EMA或类似的外国监管机构可能撤销与我们的候选产品结合使用的疗法的批准,或者这些 现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。这可能会导致我们自己的产品从市场上撤出,或者在商业上不那么成功。联合疗法通常用于癌症的治疗,如果我们 开发我们的任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用,我们将面临类似的风险。
我们还可能评估ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品,并结合一个或多个尚未获得FDA、EMA或类似的外国监管机构批准上市的其他第三方候选产品。如果是这样的话,我们将无法营销和销售ITIL-168、ITIL-306或我们在 组合中开发的任何候选产品以及最终未获得市场批准的任何此类未经批准的癌症疗法。
如果FDA或类似的国外 监管机构不批准这些其他生物制品或撤销其对我们选择结合ITIL-168、ITIL-306或我们开发的任何候选产品进行评估的生物制品的安全性、有效性、制造或供应问题,我们可能无法获得此类候选产品的批准或将其推向市场。
英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。
继2016年公投结果之后,英国于2020年1月31日脱离欧盟,也就是通常所说的英国退欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排,自2021年1月1日起,英国不再受
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过渡期,或过渡期,在此期间欧盟规则继续适用。过渡期结束后,预计联合王国与欧盟之间关于海关和贸易关系的谈判将继续 。
我们在英国有重要的业务。此外,由于英国的监管框架有很大一部分适用于我们的业务,而我们的候选产品源自欧盟指令和法规,因此过渡期过后,英国退欧可能会对我们候选产品在英国或欧盟的开发、制造、进口、审批和商业化方面的监管制度产生重大影响。 例如,由于围绕英国退欧的不确定性,EMA从伦敦迁至阿姆斯特丹。在 过渡期之后,英国将不再适用于从EMA获得欧盟范围内的营销授权的集中程序,除非达成具体协议,否则英国将需要一个单独的 药品授权流程,其潜在流程目前尚不清楚。由于英国退欧或其他原因导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准,都将 阻止我们的候选产品在英国或欧盟商业化,并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。此外,我们可能需要缴纳税款或关税,或者在将我们的候选产品进口到欧盟时 受到其他障碍,或者我们可能会为了规避这些障碍而在欧盟建立制造工厂的费用。如果出现 这些结果,我们可能会被迫限制或推迟在英国或欧盟寻求对我们候选产品的监管批准的努力,或者产生大量额外费用来运营我们的业务, 这可能会 严重损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。由于英国退欧或其他原因,国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化都可能对我们施加 意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展,或认为其中任何一种都可能发生的看法,可能会显著减少全球贸易,特别是受影响的国家与英国之间的贸易。还有一种可能是,英国退欧可能会对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响,特别是那些来自欧盟的员工。
与我们的候选产品制造相关的风险
细胞疗法很复杂,很难制造。我们可能会遇到制造问题,导致我们候选产品的开发或商业化 延迟,或者以其他方式损害我们的业务。
细胞疗法 产品的制造技术复杂,需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的可获得性。
药品制造商必须遵守严格执行的cGMP要求、州和联邦法规,以及适用时的外国要求。如果我们或我们的合同制造组织未能遵守或记录此类法规要求,可能会导致FDA、EMA或外国监管机构延迟或中断提供用于临床试验或执法行动的我们计划 材料。如果我们或我们的制造商未能遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定,可能会导致对我们实施制裁,包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉, 中的任何一个都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。我们未来可能依赖他人生产我们的候选产品,这也可能对我们未来的利润率以及我们将任何及时获得监管部门批准的候选产品进行商业化的能力产生不利影响,这些产品都是在及时且具有竞争力的基础上获得监管部门批准的。
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生物制品本来就很难制造。我们的计划材料 使用技术复杂的工艺制造,需要专门的设备和设施、高度特定的原材料、电池和试剂,以及其他生产限制。我们的生产流程需要大量高度特定的原材料、电池和试剂,供应商有限。尽管我们的目标是尽可能有后备的原材料、细胞和试剂供应,但如果我们的主要来源不可用,我们也不能确定这些供应是否足够。关键原材料、细胞系或试剂的短缺或制造过程中的技术问题可能会导致临床开发或商业化计划的延迟。我们使用的原材料组件的制造过程中的任何更改都可能 在我们的制造过程中造成意想不到或不利的影响,从而导致延迟。
细胞疗法生产的延迟或失败 (无论是我们、任何合作者还是我们的第三方合同制造商)都可能导致患者无法接受他们的细胞疗法,或者需要重新制造,这本身 会导致其他患者的生产延迟。任何延误、失败或不能及时生产都可能对患者的预后产生不利影响,并延误我们临床试验的时间表。此类延迟或故障或 无法制造可能是由以下原因造成的:
| 制造过程本身的故障,例如由于制造过程中的错误(无论是我们还是我们的第三方CMO)、设备或试剂故障、制造过程的任何步骤中的故障、未能维持GMP环境或适用于制造的质量体系中的故障、无菌故障、过程中的污染; |
| 由于与采集患者肿瘤或 其他样本相关的后勤问题、将材料运往分析实验室、使用冷链配送将最终产品运回给患者的位置、与 患者起始材料的差异相关的制造问题、细胞生长不一致以及产品特性的变异性而导致的产品丢失或故障; |
| 制造过程本身缺乏可靠性或可重复性,导致细胞疗法的最终生产变化多端 ,这可能导致监管机构暂停临床试验或要求提供有关该过程的更多信息,这反过来可能导致临床试验的延迟; |
| 患者起始材料或分离产品的变化导致产品少于预期,或产品 不可行,或不能用于成功制造细胞疗法; |
| 由于后勤问题造成的产品丢失或故障,包括与 患者之间的白细胞或特征差异相关的问题、处理中断、污染、未能在规定的时间范围内提供患者的分离材料(例如,由于进口或出口 停顿)或供应商错误; |
| 无法从CMO获得病毒载体制造槽,也无法获得足够的制造槽来 在患者需要生产时为这些患者生产细胞疗法; |
| 不能采购原料或者制造原料的; |
| 失去或关闭用于生产我们的细胞疗法的任何制造设施,或 无法及时找到替代制造能力; |
| 患者起始材料丢失或污染,需要从患者处重新获得起始材料或重新开始制造过程;以及 |
| 要求修改或更改任何制造流程,这可能还需要可比性 测试,从而延迟我们进行所需修改或及时执行任何所需可比性测试的能力,需要进一步的监管批准或需要成功向CMO转让技术才能继续生产。 |
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我们的候选产品是生物制剂,我们候选产品的制造 很复杂,我们可能会在生产中遇到困难,特别是在工艺开发或扩展我们的制造能力方面。如果我们遇到这样的困难,我们为临床试验或任何批准的产品提供候选产品的能力可能会被推迟或停止。
所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体 ,包括我们现有的候选产品组件的合同制造商,都受到广泛的监管。经欧盟批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗性产品的成分必须按照cGMP生产。本规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运行,以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他 污染物,或导致我们的候选产品的性能或稳定性在无意中发生变化,而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA或MAA的所有必要文件 。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过审批前检查,以确保符合 适用的法规,作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外,监管机构可以随时审核或检查与准备我们的候选产品或其他潜在产品或相关质量体系相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规,如果我们的合同开发和制造组织的设施没有通过此类审核或检查,他们可能会暂停我们的一项或多项临床试验 。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查, FDA将不会批准 该产品。
在批准产品销售后,监管机构还可以随时检查或 审计我们或我们第三方承包商的制造设施。如果任何此类检查或审核发现未遵守适用法规,或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况 ,我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施,包括暂时或永久 暂停临床试验或商业销售,或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能损害我们的业务。如果我们或我们的任何第三方 制造商未能保持监管合规性,FDA可以实施监管制裁,其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请,或撤销先前存在的批准。因此,我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到损害。此外,如果一家经批准的制造商的供应中断,商业供应可能会出现 重大中断。替代制造商将需要通过BLA和/或MAA补充获得资格,这可能会导致进一步的延迟。如果依赖新的 制造商进行商业生产,监管机构可能还需要额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本,并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。
这些因素可能会导致临床试验、监管提交、所需的审批或候选产品商业化的延迟 ,导致我们产生更高的成本,并阻止我们的产品成功商业化(如果获得批准)。此外,如果我们的供应商不能满足合同要求,并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商 ,我们的临床试验可能会被推迟,或者我们可能会损失潜在的收入。
虽然我们正在将ITIL-168的当前制造流程从我们位于英国曼彻斯特的制造厂转移到加利福尼亚州塔尔扎纳建立我们的制造厂,但如果需要,我们可能会利用第三方来生产我们的候选产品。因此,我们面临此类第三方可能无法令人满意的风险 。
尽管我们预计我们的制造设施将是ITIL-168和未来候选产品的主要临床和商业供应来源,但如果获得批准,我们可能会继续依赖外部供应商提供
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至少部分制造流程,并打算在必要时评估潜在的第三方制造能力,以满足进一步的临床和商业需求。如果 我们与第三方制造商接洽,而他们未能按照法规要求成功履行合同职责、在预期期限内完成或生产我们的候选产品,或者如果我们与任何第三方制造商之间存在分歧 ,我们可能会延迟生产足够的候选产品的临床和商业供应。在这种情况下,我们可能需要找到合适的替代第三方关系,该关系可能 不是现成的或以可接受的条款提供的,这将导致额外的延迟或增加的费用,从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
与我们自己制造候选产品相比,依赖第三方供应商可能会让我们面临更大的风险。我们的合同制造商用来生产我们的候选产品的设施 必须得到FDA的批准,检查将在我们向FDA提交我们的BLA后进行。我们不控制合同制造合作伙伴的制造流程,并且完全 依赖合同制造合作伙伴遵守法规要求,即生产我们候选产品的cGMP。如果我们的合同制造商不能成功生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料,他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外,我们无法控制我们的合同制造商 保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品,或者如果它在未来撤回任何此类批准,我们可能需要寻找替代的制造设施,这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。此外,任何 未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临风险,即我们可能不得不暂停生产我们的候选产品,或者可能会撤销获得的批准,这将 对我们的业务和声誉造成不利影响。更有甚者, 由于我们无法控制的因素,第三方提供商可能会违反他们与我们之间的现有协议。他们还可能因为自己的财务困难或业务优先事项而终止或拒绝续签协议,而此时的成本很高或对我们造成其他不便。如果我们不能及时找到足够的替代品或其他可接受的解决方案,我们的临床试验可能会推迟,或者我们的商业 活动可能会受到损害。
我们已经启动了ITIL-168当前制造流程的技术转让,从我们位于英国曼彻斯特的制造厂转移到我们位于加利福尼亚州塔尔扎纳的新制造厂,我们打算在我们未来的ITIL-168临床试验中使用在我们的新制造厂生产的材料。这一技术转移过程仍在进行中,到目前为止,我们还没有成功生产出一批ITIL-168。我们将 需要执行分析测试和其他基于动物或细胞的测试,以证明由我们的新制造设施或我们参与的任何其他第三方制造商生产的材料在所有方面(包括效力)都可与我们曼彻斯特制造设施生产的、用于ITIL-168先前临床和临床前研究的 产品相媲美。不能保证我们或我们 聘请的任何其他第三方制造商将成功生产ITIL-168,不能保证任何此类产品将通过所需的可比性测试,也不能保证我们或我们聘请的任何其他第三方制造商生产的任何材料对患者具有与我们迄今观察到的曼彻斯特制造厂生产的材料相同的效果。一旦技术转让完成,我们相信我们的制造网络将有足够的 能力来满足我们未来美国临床试验对ITIL-168的需求。尽管我们已经确定了更多符合cGMP的第三方制造商,我们相信这些制造商将能够与我们签订合同,以提供此类材料的更多来源,但如果供应中断或导致产量或质量不佳,仍有可能对我们的业务造成实质性损害。此外,我们可能会改变ITIL-168的制造工艺, 这可能会导致生产延迟,因为我们和我们的第三方制造商正在寻求改进和简化流程。
此外,我们目前没有生产ITIL-168的长期供应或制造安排。虽然我们打算建立长期供应的多种来源,包括我们的
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如果我们拥有商业规模的符合cGMP的制造设施和一个或多个第三方制造商,如果细胞治疗行业要发展壮大,我们可能会遇到对生产ITIL-168所需的 原材料和耗材的日益激烈的竞争。此外,对第三方cGMP制造设施的需求增长速度可能快于现有的制造能力,这 可能会扰乱我们寻找和保留能够生产足够数量的ITIL-168用于未来临床试验或满足美国初始商业需求的第三方制造商的能力。 除了我们自己的制造设施外,我们目前并预计将继续依赖其他第三方来生产我们候选产品的成分并执行质量测试。即使在我们建立了自己的符合cGMP的制造能力之后,我们仍打算保留这些成分的第三方制造商,并作为我们候选产品的额外来源,这将使我们面临以下风险:
| 减少对制造活动某些方面的控制; |
| 以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续订与第三方的制造和服务协议 ;以及 |
| 与我们的业务或运营无关的情况 导致我们的第三方制造商和服务提供商的运营中断,包括制造商或服务提供商破产。 |
建设我们的 新制造设施将需要额外投资、耗时且可能会受到延误,包括由于劳动力短缺或遵守监管要求。此外,建造制造设施的成本可能会 高于我们目前的预期。我们生产设施建设的延迟或问题可能会对我们为ITIL-168的开发和商业化提供供应的能力以及我们的财务状况产生不利影响。
这些事件中的任何一项都可能导致临床试验 延迟或无法获得监管部门的批准,或影响我们成功将ITIL-168商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础,包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停产品生产。
我们目前的业务集中在两个地点。我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、野火或其他自然灾害的不利影响,我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
我们正在从位于英国曼彻斯特的制造工厂过渡到位于加利福尼亚州塔尔扎纳的新制造工厂。任何计划外事件,如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗流行病或流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件,导致我们无法充分利用我们的设施, 可能会对我们的业务运营能力(特别是日常运营能力)产生实质性的不利影响,并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。 无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们的候选产品开发延迟或业务运营中断。地震、野火或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营, 并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果自然灾害、停电或其他事件使我们无法使用所有或很大一部分制造设施,或以其他方式中断运营,我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时,我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明 不够用。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质,我们可能会产生大量费用,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。 作为我们风险管理政策的一部分,我们将保险覆盖范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而,如果这些设施发生事故或事件, 我们不能向您保证 保险金额足以赔偿任何损害和损失。如果我们的设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行,即使是很短的一段时间,我们的任何或所有研发项目都可能受到损害 。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。
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我们依赖第三方供应商提供进行 临床前研究和生产我们用于临床试验的候选产品所需的材料,失去这些第三方供应商或他们无法向我们供应足够数量的足够材料,或无法以可接受的质量水平 及时提供这些材料,可能会损害我们的业务。
制造我们的候选产品需要许多试剂,这些试剂是在我们的制造过程中用于引起化学反应或生物反应的物质 ,以及其他特殊材料和设备,其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的,无法支持 商业生物制品生产。我们目前依赖数量有限的供应商提供某些材料和设备,这些材料和设备用于生产我们的候选产品。例如,我们目前使用外部合同 制造组织(CMO)的设施和设备,以及协作内部的供应源进行媒介供应。我们使用CMO会增加生产延迟或供应不足的风险,因为我们会将我们的 制造技术转让给这些CMO,而这些CMO在我们的供应需求方面积累了经验。其中一些供应商可能没有能力支持 生物制药公司在cGMP下生产的临床试验和商业产品,或者可能装备不足,无法支持我们的需求。我们也没有与其中许多供应商签订供应合同,可能无法以 可接受的条款或根本无法获得供应合同。因此,我们在接收支持临床或商业生产的关键材料和设备方面可能会遇到延误。
对于这些试剂、设备和材料中的一些,我们依赖于,将来也可能依赖于独家来源的供应商或数量有限的 供应商。生产我们的候选产品所需的试剂和其他特殊材料和设备的供应可能随时减少或中断。在这种情况下,寻找和接洽替代供应商或 制造商可能会导致延迟,我们可能无法找到其他可接受的供应商或制造商,条件可接受,甚至根本无法找到。更换供应商或制造商可能涉及大量成本,并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟 。如果我们更换供应商或制造商进行商业生产,适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商或制造商,或者 如果材料供应减少或停止供应,我们可能无法及时、有竞争力地开发、制造和营销我们的候选产品,甚至根本无法开发、制造和营销我们的候选产品。无法继续从这些 供应商中的任何一个采购产品,这可能是由于许多问题,包括影响供应商的监管措施或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或 质量问题,可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响,这可能会对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响,其中任何一项都可能 严重损害我们的业务。
随着我们继续开发和扩展我们的制造流程,我们预计将需要获得作为该流程一部分使用的某些材料和设备的 权利和供应。我们可能无法以商业合理的条款获得此类材料的权利,或者根本无法获得这些材料的权利,如果我们不能以商业上可行的方式改变我们的流程以避免使用此类材料或找到合适的替代品,这将对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们能够改变我们的流程以使用其他材料或设备,这种改变 也可能导致我们的临床开发和/或商业化计划延迟。如果已经处于临床测试中的候选产品发生这样的变化,这种变化可能需要我们在进行更高级的临床试验之前进行体外可比性研究和 从患者那里收集更多数据。这些因素可能会导致我们 开发的候选产品的研究或试验、监管提交、所需审批或商业化的延迟,导致我们招致更高的成本,并阻碍我们将候选产品成功商业化。
我们生产过程中的任何污染 或中断、原材料短缺或我们的试剂供应商未能交付必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。
鉴于细胞疗法生产的性质,存在污染的风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力产生不利影响,因此可能会损害我们的结果
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运营并造成声誉损害。我们生产过程中所需的一些原材料来自生物来源。此类原材料很难获得,可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料生产产生不利影响或中断,这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
更改候选产品的制造方法或配方可能会导致额外的成本或延误。
随着候选产品从临床前研究到后期临床试验,以获得潜在的批准和商业化,开发计划的各个方面,如制造方法和配方,在此过程中进行更改以努力优化工艺和产品特性,这是很常见的。此类更改有可能无法实现我们的预期目标。 任何此类更改都可能导致我们的候选产品表现不同,并影响计划中的临床试验或未来使用更改工艺制造的材料进行的其他临床试验的结果。 此类更改还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成,需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验,增加临床 试验成本,推迟我们候选产品的审批,并危及我们开始销售和创收的能力。此外,我们可能需要在整个管道中对上下游流程进行重大更改,这 可能会推迟我们未来候选产品的开发。
与我们候选产品商业化相关的风险
即使我们的任何候选产品获得市场批准,也可能无法获得 医生、患者、第三方付款人和医疗界其他人对商业成功所必需的市场接受度。
如果我们的任何 候选产品获得市场批准,它们仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度 ,我们可能不会产生可观的收入,也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售,市场接受程度将取决于多个因素,包括:
| 与替代疗法相比的有效性、安全性和潜在优势; |
| 我们有能力以有竞争力的价格出售我们的产品; |
| 与替代疗法相比,给药的方便性和简易性; |
| FDA、EMA或其他外国监管机构的产品标签或产品插入要求, 包括产品批准的标签中包含的任何限制或警告,包括任何黑盒警告或REMS; |
| 目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些治疗处方的意愿(br}); |
| 我们在美国雇佣和留住销售人员的能力; |
| 营销和分销支持的实力; |
| 获得批准后,ITIL-168、ITIL-306和任何其他候选产品的第三方覆盖范围和足够的报销; |
| 任何副作用的流行程度和严重程度;以及 |
| 任何限制我们的产品与其他药物一起使用的限制。 |
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如果我们无法为ITIL-168、ITIL-306或任何其他可能获得监管部门批准的候选产品建立销售、营销和分销能力,那么如果这些候选产品 获得批准,我们可能无法成功将其商业化。
我们没有销售或营销基础设施。要使 ITIL-168、ITIL-306或我们可能获得市场批准的任何其他候选产品取得商业成功,我们需要建立一个销售和营销组织。在 未来,如果我们的候选产品获得批准,我们希望建立一个有重点的销售和营销基础设施,以在美国推广我们的候选产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。 例如,招聘和培训销售人员既昂贵又耗时,可能会推迟任何产品发布。如果我们招聘销售人员并建立营销能力的候选产品的商业发布被推迟 或由于任何原因没有发生,我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂,如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员,我们的投资将会损失。
可能会阻碍我们自己推销产品的因素包括:
| 我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员; |
| 销售人员无法接触医生以教育医生了解我们的产品 候选产品一旦获得批准; |
| 缺乏销售人员提供的补充产品,这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势;以及 |
| 与创建独立的销售和营销组织相关的意外成本和费用。 |
如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力,而被迫与第三方达成协议并依赖第三方提供这些服务,我们的收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发这些能力的情况。此外,我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们候选产品的 安排,或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权,他们中的任何一方都可能无法投入 必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力,无论是我们自己还是与第三方合作,我们都不会成功地 将我们的候选产品商业化。
我们其他候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少,这可能会影响我们候选产品的潜在市场。
我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的 人数量的预测,以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集,是基于我们对这些 疾病的了解和了解而做出的估计。这些估计可能被证明是不正确的,新的研究可能会进一步降低这种疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地区的患者数量可能会低于 预期,可能无法接受我们的候选产品治疗,或者患者可能变得越来越难以识别和接触,所有这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和 前景产生不利影响。此外,即使我们获得了候选产品的批准,FDA或其他监管机构也可能会将其批准的适应症限制在我们针对候选产品开发的人群中更窄的用途或亚群。
我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于多个因素 ,包括最终标签中包含的诊断和治疗标准(如果批准在指定适应症中销售)、医学界的接受度、患者准入以及产品定价和报销。发病率和流行率估计 通常基于以下信息和假设
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不准确,也可能不合适,方法论具有前瞻性和投机性。我们在为目标适应症 制定估计发病率和流行范围时所使用的过程涉及从多个来源整理有限的数据。因此,应谨慎看待本招股说明书中包含的发病率和患病率估计。此外,本招股说明书中使用的数据和统计信息(包括从这些数据和统计信息得出的估计)可能与我们的竞争对手所做的信息和估计不同,也可能与独立来源进行的当前或未来研究不同。
在标签外使用或误用我们的产品可能会损害我们在市场上的声誉,导致 伤害,导致昂贵的产品责任诉讼,和/或如果我们未能遵守法规要求或遇到任何产品的意外问题,我们将受到惩罚。
如果我们的候选产品获得FDA批准,我们只能针对其特别批准的 适应症推广或营销我们的候选产品。我们将对我们的营销和销售人员进行培训,防止宣传我们的产品候选用于批准的适应症以外的用途,即所谓的非标签用途。但是,我们不能 阻止医生在其认为合适的独立专业医疗判断范围内,在标签外使用我们的产品。此外,将我们的产品用于FDA批准以外的 适应症可能无法有效治疗此类疾病。对我们候选产品的任何此类标签外使用都可能损害我们在医生和患者中的市场声誉。 如果医生试图将我们的产品用于这些未经批准的用途,可能还会增加患者受伤的风险,这可能会导致产品责任诉讼,这可能需要大量的财务和 管理资源,并可能损害我们的声誉。
在美国获得批准的任何候选产品的广告和促销都将受到FDA、美国联邦贸易委员会、司法部或司法部、美国卫生与公众服务部监察长办公室(HHS)、州总检察长、美国国会议员和公众的严格审查。此外,在美国境外获得批准的任何候选产品的广告和推广都将受到可比外国实体和利益相关者的严格审查。 违规行为,包括实际或据称为未经批准或标签外用途而推广我们的产品,将受到FDA、美国司法部或类似外国机构的执行函、调查和调查,以及民事和刑事制裁。任何实际或声称不遵守标签和促销要求的行为都可能导致罚款、警告信、强制要求医疗从业者提供更正信息、禁令或民事或 刑事处罚。
我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争,如果我们不能有效竞争,我们的运营业绩将受到影响。
药物开发竞争激烈,并受到快速而重大的技术进步 的影响。有几家大小制药公司专注于提供治疗转移性黑色素瘤和其他肿瘤学适应症的药物,我们未来可能会瞄准这些药物。此外, 未来很可能会有更多药物可用于治疗我们的目标适应症。
我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争,这些市场追求TIL或其他治疗实体肿瘤的细胞疗法的发展。正在开发TIL疗法的公司包括Iovance BioTreateutics Inc.,Adaptimmune Treateutics,Plc.,Achilles Treateutics,Ltd.,Intima Bioscience,Inc.,Nurix Treateutics,Inc.,KSQ Treeutics,Inc.,Obsidian Treeutics,Inc.,PACT Pharma,Inc.和Neogene Treateutics,B.V.此外,我们还可能面临来自专注于Poseida治疗公司和Immatics N.V.也有使用其他基于细胞的方法的公司,这些公司可能会与我们的候选产品竞争。例如,Celyad,S.A.和Nkarta,Inc.等公司正在开发针对和/或设计自然杀手(NK)细胞的疗法。
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我们的许多现有或潜在竞争对手拥有比我们多得多的财务、技术和 人力资源,在发现和开发候选产品以及获得美国和外国监管机构批准这些候选产品方面的经验也要丰富得多。我们当前和潜在的未来竞争对手也可能拥有更丰富的药物商业化经验,特别是细胞疗法和其他已获准上市的生物制品。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。
在肿瘤学领域,我们将面临来自其他药物或其他非药物产品(包括我们打算针对的治疗类别中的疾病和紊乱的治疗)的竞争 或未来将获得批准的其他非药物产品。因此,我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们的能力 :
| 开发和商业化优于市场上其他产品的药品; |
| 通过我们的临床试验证明,我们的候选产品有别于现有和未来的 疗法; |
| 吸引高素质的科研、产品开发和商务人才; |
| 为我们的药品获得专利或其他专利保护; |
| 获得所需的监管批准; |
| 从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿,并与第三方付款人协商具有竞争力的定价;以及 |
| 在新药的发现、开发和商业化方面与制药公司成功合作。 |
我们的竞争对手的产品供应可能会限制我们开发的任何候选产品的需求,以及我们能够 收取的价格。如果无法与现有或随后推出的药物竞争,将对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。此外, 其他公司批准的细胞疗法的报销结构可能会影响我们细胞疗法的预期报销结构(如果获得批准),以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
老牌制药公司可能会大举投资,以加快新化合物的发现和开发,或者授权使用可能会降低我们候选产品竞争力的新化合物。此外,任何与批准产品竞争的新产品都必须在 功效、便利性、耐受性和安全性方面显示出令人信服的优势,才能克服价格竞争并在商业上取得成功。因此,我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护、发现、开发、获得监管部门和 市场批准,或将药物商业化,这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。
任何我们打算寻求批准为生物制品的候选产品都可能比预期的更早面临竞争。
如果我们成功地获得了监管部门的批准,将我们开发的任何候选生物产品商业化,它可能会面临来自生物相似产品的 竞争。在美国,我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管,需要在BLA途径下获得批准。患者保护和平价医疗法案经医疗保健和教育协调法案(或统称为ACA)修订后,包括一个副标题,名为2009年生物制品价格竞争和创新法案,或BPCIA,它为生物相似于 或可与FDA许可的参考生物制品互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA,生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得美国食品和药物管理局许可之日起四年后才能提交给FDA。
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FDA。此外,生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得FDA许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内,如果FDA批准竞争产品的完整BLA(包含赞助商自己的临床前数据和来自充分且控制良好的临床试验的数据,以证明其产品的安全性、纯度和有效性),另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂,FDA仍在解释和实施。因此,它的最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用这些旨在实施BPCIA的工艺,但任何此类工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生不利影响 。
根据BLA 被批准为生物制品的我们的任何候选产品都有可能不符合12年专营期的资格,或者由于国会的行动或其他原因,该专营权可能会缩短,或者FDA不会将我们的候选产品 视为竞争产品的参考产品,从而有可能比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面,其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款,也是最近诉讼的主题 。此外,一旦获得批准,我们的任何一种参考产品将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代 的方式被替代,这还不清楚,这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。如果竞争对手能够获得我们候选的 生物仿制药的市场批准,如果获得批准,我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争,随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。
我们候选产品的成功将在很大程度上取决于覆盖范围和足够的报销,或者患者是否愿意为这些疗法买单。
我们相信,我们的成功取决于我们的 候选产品(包括用于治疗转移性黑色素瘤的ITIL-168)获得并保持覆盖范围和足够的报销,以及患者愿意支付的程度 自掏腰包对于这类产品,在没有报销全部或部分费用的情况下。在美国和其他国家/地区,接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如,Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销充足,对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品(如我们的候选产品) 至关重要。第三方付款人在设置自己的保险和报销政策时,通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。但是,有关 承保范围和报销金额的决定是根据付款人逐个做出的。一个付款人决定为药品提供保险并不能保证其他付款人也会提供保险和足够的 报销。关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出,CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销,而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。
第三方付款人决定他们将覆盖哪些产品和程序,并建立报销级别。即使第三方付款人 承保特定的产品或程序,由此产生的报销付款率也可能不够高。因某种疾病在办公室接受治疗的患者通常依靠第三方付款人 报销与该程序相关的全部或部分费用,包括与在该程序中使用的产品相关的费用,并且在没有此类保险和充分报销的情况下可能不愿意接受此类程序。 如果医生不在保险覆盖范围内,则可能不太可能提供此类治疗的程序,并且可能不太可能购买和使用我们的候选产品(如果获得批准),用于我们规定的适应症,除非提供保险并且 报销充足。 除非提供保险并且 报销充足,否则医生可能不太可能为我们的指定适应症购买和使用我们的候选产品(如果获得批准)。 除非提供保险,而且 报销充足此外,对于在医生监督下管理的产品,获得保险和适当的补偿可能特别困难,因为此类药物通常价格较高。
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第三方付款人的报销可能取决于多个因素,包括 第三方付款人确定程序安全、有效且在医学上是必要的;适合特定患者;经济高效;由同行评审的医学杂志支持;包括在临床实践指南中;以及 既不是美容的、实验的,也不是研究的。此外,美国和国外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本,可能会导致此类组织限制新批准产品的承保范围和 报销水平,因此,它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销,我们可能需要 进行昂贵的药物经济学研究,以证明我们产品的医疗必要性和成本效益,以及获得FDA或类似监管部门批准所需的成本。此外,我们可能还需要 向购买者、私人医疗计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此,我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具有成本效益,他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖,或者,如果他们认为是这样的话, 这一支付水平可能不足以让一家公司出售其产品赚取利润。我们 预计在潜在销售我们的任何候选产品时,都会遇到来自第三方付款人的定价压力。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品 可能会减少医生使用量和患者对产品的需求,还会对销售产生实质性的不利影响。
外国政府 也有自己的医疗报销制度,不同国家和地区的医疗报销制度差异很大,我们不能确保在任何外国报销制度下,我们的产品所使用的治疗都会得到覆盖和足够的报销 。
不能保证ITIL-168或任何其他候选产品(如果在美国或其他国家/地区获准销售)在医学上是合理和必要的,不能保证第三方付款人认为它具有成本效益,不能保证保险范围或报销水平足够 ,也不能保证在我们产品销售的美国和其他国家/地区的报销政策和做法不会对我们销售候选产品(如果它们被批准销售)的盈利能力产生不利影响。
针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任,并限制我们可能开发的任何产品的商业化 。
我们面临着与在人体临床试验中对我们的候选产品进行 测试相关的固有产品责任风险,如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售,我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或药物 造成伤害的索赔为自己辩护,我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何,责任索赔可能导致:
| 对我们可能开发的任何候选产品或药物的需求减少; |
| 损害我们的声誉和媒体的严重负面关注; |
| 临床试验参与者退出; |
| 相关诉讼的辩护费用较高; |
| 支付给试验参与者或患者的巨额金钱奖励; |
| 收入损失; |
| 减少管理层资源以推行业务策略;以及 |
| 无法将我们可能开发的任何产品商业化。 |
虽然我们维持产品责任保险范围,但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们 在扩大临床试验或开始将候选产品商业化时,可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以 合理的费用或足以支付可能出现的任何责任的金额维持保险范围。
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如果发生计算机系统故障、网络攻击或网络安全缺陷,我们的业务和运营将受到影响。
尽管实施了安全措施,但我们的内部计算机系统( 以及我们所依赖的第三方计算机系统)很容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、 电子邮件附件、组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加,安全漏洞或破坏的风险普遍增加,特别是通过网络攻击或网络入侵(包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子)。如果发生此类事件并导致我们的 运营中断,可能会导致我们的产品开发计划严重中断。例如,已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟,并 显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏,或不适当地披露机密或专有 信息,我们可能会招致重大法律索赔和责任,并对我们的声誉造成损害,我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。
我们受到各种隐私和数据安全法律的约束,如果我们不遵守这些法律,可能会损害我们的业务。
我们保存着大量敏感信息,包括与进行临床试验相关且与员工相关的机密业务和个人信息,我们受管理此类信息隐私和安全的法律法规的约束。在美国,有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律以及 法规,包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法 。隐私和数据保护的立法和监管环境在继续发展,人们越来越关注隐私和数据保护问题,这些问题可能会影响我们的业务,预计会增加我们的 合规成本和责任风险。在美国,许多联邦和州法律法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务,包括州数据泄露通知法、州健康 信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如,联邦贸易委员会法案第5条),这些法律和法规管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外, 我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获取临床试验数据的研究机构)获取健康信息,HIPAA的隐私和安全要求经 经济和临床健康法案及其下颁布的法规的健康信息技术修订。根据事实和情况,如果我们获得、使用, 或以未经HIPAA授权或允许的方式 披露个人可识别的健康信息。
在欧洲,一般数据保护条例(GDPR)于2018年5月生效。GDPR管理欧洲经济区(EEA)内个人个人数据(包括临床试验数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理。除其他事项外,GDPR对个人数据的安全和向主管的国家数据处理机构通知数据处理义务提出了要求,要求有合法的基础来处理个人数据,并要求改变知情同意 做法,以及向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外,GDPR加强了对从欧洲经济区向美国和其他司法管辖区转移个人数据的审查,欧洲 委员会不承认这些司法管辖区有足够的数据保护法;2020年7月,欧盟法院通过宣布欧盟-美国隐私盾牌无效并对标准合同条款的使用施加进一步限制,限制了组织如何合法地从欧洲经济区向美国转移个人数据,这可能会增加我们的成本和我们有效处理来自欧洲经济区的个人数据的能力 。GDPR会处以巨额罚款
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对于违规和违规行为(最高可达我们全球综合年度总收入的2000万欧元或4%,以较大者为准),并授予针对数据主体和消费者协会的私人诉讼权利,以向监管机构提出投诉,寻求司法补救,并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。与此相关的是,随着英国退出欧洲经济区和欧盟,以及于2021年1月1日结束的过渡期结束,公司必须同时遵守纳入英国国家法律的GDPR和GDPR,后者有能力分别处以最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款,金额以较大者为准。2021年1月1日,英国成为GDPR的第三个国家。
英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚,例如,有关如何在每个司法管辖区之间合法转移数据的问题,这将使我们面临进一步的合规风险。根据2020年12月24日的欧盟-英国贸易与合作协议, 在另一个过渡期内,从欧盟向英国的个人数据转移可以继续进行,无需额外的保障措施,截止日期为(1)欧盟委员会通过关于联合王国的适当决定之日;或(2)四个月的期限,除非欧盟或联合王国提出反对,否则将再延长两个月。(2)根据欧盟-英国贸易与合作协议,在另一个过渡期内,可以继续将个人数据从欧盟转移到英国,而不需要额外的保障措施,截止日期为(1)欧盟委员会通过关于联合王国的适当决定之日;或(2)四个月的期限,除非欧盟或联合王国提出反对,否则该期限将再延长两个月。目前尚不清楚欧盟委员会是否会就英国采取适当的决定。在额外过渡期结束后仍未作出此类决定的情况下,我们可能需要为从欧盟向英国转移个人数据 制定额外的保障措施,例如欧盟委员会批准的标准合同条款。
遵守这些 和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程,我们可能需要建立额外的机制来确保遵守新的数据保护规则。如果我们未能 遵守任何此类法律或法规,我们可能面临巨额罚款和处罚,这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外,法律并不一致,如果发生大范围的数据泄露,则合规成本高昂。此外,各州正在不断采用新法律或修改现有法律,需要注意频繁变化的监管要求。例如,加利福尼亚州颁布了加州消费者隐私法案(California Consumer Privacy Act,简称CCPA),于2020年1月1日生效,并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行,被称为美国第一部类似GDPR的法律。CCPA通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的 披露(该术语定义广泛),并为此类消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式,从而扩展了加州 居民访问和删除其个人信息、选择退出某些个人信息共享以及接收有关如何使用其个人信息的详细信息的权利。CCPA规定了对 违规行为的民事处罚,以及对预计会增加数据泄露诉讼的数据泄露行为的私人诉权。此外,加利福尼亚州最近通过了《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act,简称CPRA)。CPRA将对在加州开展业务的公司施加额外的数据 保护义务,包括额外的消费者权利程序,对数据使用的限制,以及对高风险数据的新审计要求, 并选择退出敏感数据的某些用途。它还将 创建一个新的加州数据保护机构,授权发布实质性法规,并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效, 可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程更改。尽管CCPA目前豁免某些与健康相关的信息,包括临床试验数据,但CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本 和潜在责任。其他州和联邦一级也提出了类似的法律,如果获得通过,这些法律可能会有潜在的冲突要求,这将使合规面临挑战。
如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规, 我们可能会受到罚款或处罚,或产生可能严重损害我们业务的成本。
我们以及与我们签约的任何制造商和供应商均受众多联邦、州和地方环境、健康和安全法律、法规和许可要求的约束,包括
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实验室程序;危险和受管制材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置;危险物质排放和排放到地面、空气和水中;以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料,包括化学品和生物材料。我们的业务也会产生危险废物。我们通常与第三方 签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害,我们可能要对 任何由此造成的损害负责,并且任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法,我们可能要对与我们当前或过去设施以及第三方设施的任何污染相关的费用负责。我们 还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。
遵守适用的环境法律和 法规可能代价高昂,当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外,我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险 。尽管我们维持工人补偿保险,以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支,但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物或危险废物保险,我们的财产、意外伤害和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款 。因此,如果发生污染或伤害,我们可能会承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款,我们的临床试验 或监管审批可能会被暂停,这可能会严重损害我们的业务。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们打算依赖第三方为我们的候选产品进行、监督和监督我们的大部分研究和临床前测试以及 临床试验,如果这些第三方不能成功履行合同职责、遵守法规要求或以其他方式令人满意地执行,我们可能无法获得监管批准 或将候选产品商业化,或者此类批准或商业化可能会延迟,我们的业务可能会受到严重损害。
我们打算聘请CRO和其他第三方进行我们计划的临床前研究或临床试验,包括我们计划的ITIL-168第二阶段 试验,并监控和管理数据。我们预计将继续依赖第三方,包括临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行这些临床试验。 这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的合约,有些是在重大违约未治愈的情况下终止的,有些是为了方便起见随时终止的。如果我们与这些第三方的任何关系终止,我们可能 无法及时与替代第三方达成安排,或者无法以商业上合理的条款这样做(如果有的话)。更换或增加CRO涉及大量成本,并且需要管理时间和重点。此外,当新的CRO开始工作时,还有一个 自然过渡期。因此,延迟会发生,这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们打算谨慎管理与CRO的关系,但不能保证我们将来不会遇到挑战或延误,也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。此外,我们 进行试验的CRO和其他第三方的表现也可能会因持续的新冠肺炎大流行而中断,包括旅行或检疫政策、CRO或临床站点或其他 供应商员工暴露的增加(他们是新冠肺炎的医疗保健提供者),或者针对大流行的资源优先顺序。
此外,进行我们临床试验的任何第三方都不是我们的员工,除了根据我们与这些第三方的 协议向我们提供的补救措施外,我们无法控制他们是否为我们的临床项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的截止日期内完成 ,如果需要更换这些第三方,或者如果这些第三方的质量或
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由于未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因,他们获得的临床数据的准确性受到影响,我们的临床试验可能会延长、 延迟或终止,我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此,我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害,我们的 成本可能会大幅增加,我们的创收能力可能会显著延迟。
我们依赖这些方 执行我们的临床前研究和临床试验,通常不控制他们的活动。我们在研发活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制,但不会减轻我们的责任。例如,我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外,FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准(通常称为良好临床实践或GCP),以确保数据和报告的结果是可信和准确的,并保护试验参与者的权利、完整性和 机密性。如果我们或我们的任何CRO或其他第三方(包括试验地点)未能遵守适用的GCP,在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证,在特定监管机构检查后,该监管机构 将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外,我们的临床试验必须使用在cGMP条件下生产的产品。如果我们不遵守这些规定,可能需要我们 重复临床试验,这将推迟监管审批过程。
我们还需要在指定的时间范围内注册某些正在进行的临床试验 ,并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
此外,我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问, 会获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下,我们可能需要向FDA报告其中一些关系。FDA可能会得出结论,我们与主要研究人员之间的财务关系 造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此,FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性,临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请,并可能最终导致ITIL-168、ITIL-306或任何其他候选产品的上市审批被拒绝。
我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验存储和 分发产品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准,或我们产品的商业化,造成额外的 损失,并剥夺我们潜在的收入。
我们可能会寻求与第三方合作,以开发我们的候选产品或将其 商业化。如果这些合作不成功,我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。
我们可能会寻求第三方合作伙伴来开发和商业化我们的候选产品,包括将我们的任何已批准在美国境外营销的候选产品商业化 。我们任何此类安排的可能合作者都包括地区和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方签订任何 其他此类安排,我们很可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中 创造收入的能力将取决于我们的协作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。
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涉及我们候选产品的协作将给我们带来以下风险:
| 协作者在确定将应用于这些 协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权; |
| 合作者可能未按预期履行义务的; |
| 协作者不得对获得监管部门 批准的任何候选产品进行开发和商业化,或者可以根据临床试验结果、协作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如收购)选择不继续或续订开发或商业化计划, 这些外部因素会转移资源或创造相互竞争的优先顺序; |
| 合作者可以推迟临床试验,为临床试验计划提供资金不足,停止临床试验或放弃候选产品,重复或进行新的临床试验,或要求新的候选产品配方进行临床测试; |
| 合作者可以独立开发或与第三方开发与我们的候选产品直接或间接竞争的产品,如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发或可以以比我们的更具经济吸引力的条款商业化,则可以独立开发或与第三方开发与我们的候选产品直接或间接竞争的产品; |
| 我们可以将独家权限授予我们的合作者,从而阻止我们与其他人合作; |
| 与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与 他们自己的候选产品或药物竞争,这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化; |
| 对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分销权限且获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源用于此类产品的营销和分销; |
| 与合作者的分歧,包括在专有权、合同解释或首选开发过程上的分歧,可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止,可能会导致我们对候选产品承担额外责任,或者可能导致 诉讼或仲裁,其中任何一项都将是耗时和昂贵的; |
| 合作者可能无法正确维护或捍卫我们或他们的知识产权,或可能使用我们或 他们的专有信息,从而招致诉讼,从而危及或使我们的知识产权或专有信息失效,或使我们面临潜在的诉讼; |
| 合作者可能侵犯第三方的知识产权,这可能使我们面临诉讼 和潜在的责任;以及 |
| 为方便协作者,合作可能会终止,如果终止,我们可能需要 筹集额外资金,以进一步开发或商业化适用的候选产品。 |
协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们未来的任何合作伙伴参与业务合并,我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、削弱或终止。
我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就任何协作达成最终协议将 取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、提议协作的条款和条件以及提议的协作者对许多因素的评估。这些因素可能 包括临床试验的设计或结果、可能性
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FDA、EMA或美国以外的类似监管机构的批准、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、技术所有权方面存在的不确定性(如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下)可能存在的不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术,以获得可能可供协作的类似指示,以及此类协作是否会 比我们与我们的候选产品协作更具吸引力。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外,大型制药 公司之间最近发生了大量业务合并,导致未来潜在合作伙伴的数量减少。
我们可能无法及时、按可接受的条款或根本无法协商额外的 协作。如果我们无法做到这一点,我们可能不得不缩减候选产品的开发,减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划, 推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围,或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己增加支出以 为开发或商业化活动提供资金,我们可能需要获得额外的资金,而这些资金可能无法以可接受的条款或根本无法获得。如果我们没有足够的资金,我们可能无法进一步开发我们的 候选产品或将它们推向市场并产生收入。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法获得或保护与我们的任何候选产品相关的知识产权,我们可能无法 在我们的市场上有效竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合 来保护与我们的候选产品和技术相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他 国家/地区获得并维护专利和其他知识产权保护的能力,这与我们的专有技术和候选产品有关。
截至招股说明书发布之日,我们目前没有授予任何知识产权许可,但我们未来可能会选择这样做。生物技术和制药领域的专利强度涉及复杂的法律和科学问题,可能会 不确定。我们不能保证我们的哪些专利申请将被发布,任何由此产生的专利的广度,或者任何已发布的专利是否会被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。我们 不能保证我们最终获得或授予的专利的广度足以阻止竞争对手开发和商业化与我们的一个或多个候选产品 竞争的产品,包括生物相似产品。不能保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在先前技术都已找到,这些技术可能会使专利无效或阻止专利从待决的专利申请中颁发。 由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后的一段时间内是保密的,我们不能确定我们或我们未来的许可方是否首先提交了与我们的产品和技术相关的任何专利申请 。此外,干扰程序可以由第三方发起或由美国专利商标局(USPTO)提起,以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题 。
此外,成功挑战这些专利或我们拥有的任何其他专利或在专利颁发后授予我们 的任何其他专利,都可能剥夺我们的任何候选产品和我们可能开发的技术成功商业化所必需的权利。即使我们的专利和专利申请未被质疑或此类第三方挑战未获成功,我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权、为我们的候选产品和技术提供专有性,或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有、获得或追求的专利和专利申请对我们的候选产品和技术提供的保护的广度或强度受到挑战,或者它们未能提供有意义的保护
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我们的候选产品和技术的独占性可能会威胁到我们将候选产品和技术商业化的能力。此外,如果我们在监管 审批方面遇到延迟,我们可以销售受专利保护的候选产品(如果获得批准)的时间段将会缩短。
专利诉讼过程既昂贵又耗时。我们可能无法及时或在所有司法管辖区以合理的商业成本准备、提交和起诉所有必要或理想的 专利申请。在获得专利保护之前,我们也有可能无法识别开发和商业化活动中的发明的可申请专利的方面 。此外,根据我们未来可能加入的任何内部许可的条款,我们可能无权控制专利申请的准备、备案和 起诉,或维护专利,包括从第三方获得内部许可的技术。因此,这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的 方式起诉和强制执行。除了我们的专利权提供的保护外,我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护专有的科学、商业和技术 信息和专有技术,这些信息和技术是不可或可能不可申请专利的,或者是我们选择不申请专利的。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作伙伴签订保密协议和 发明转让协议,在一定程度上保护我们的专有信息、数据和流程。虽然这些协议旨在保护我们的专有信息,但我们不能保证我们的商业秘密和其他 机密专有信息不会泄露,或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。尽管我们通常要求我们所有的 员工将他们的发明转让给我们,我们所有的员工、顾问, 尽管我们的顾问和任何第三方有权访问我们的专有技术诀窍、信息或技术以签订 保密协议,但我们不能保证所有此类协议都已与可能帮助开发我们的知识产权或访问我们的专有信息的所有第三方正式执行,或者 我们的协议不会被违反。 我们不能保证所有此类协议都已与可能帮助开发我们的知识产权或访问我们的专有信息的所有第三方正式执行,或者 我们的协议不会被违反。如果这些保密协议的任何一方违反或违反此类协议的条款,我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为,因此我们可能会丢失我们的商业机密 。
强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密,就像专利诉讼一样,费用昂贵且耗时,结果不可预测。此外,一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不符。保密协议的可执行性因司法管辖区而异 。因此,我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题,无论是在美国还是国外。此外,如果为保护我们的 商业秘密而采取的措施被认为不充分,我们可能没有足够的追索权来对抗盗用商业秘密的第三方。我们不能保证我们的员工、前员工或顾问不会提交专利申请,声称 我们的发明。因为?最先提交的文件根据美国法律,此类未经授权的专利申请可能会挫败我们为自己的发明获得 专利的努力。
商业秘密和技术诀窍可能很难保护,因为随着时间的推移,商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表期刊文章以及技术熟练的人员从公司到 公司或从学术到行业科学职位在行业内传播。此外,我们的竞争对手可以自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可能会购买我们的 产品,试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势,故意侵犯我们的知识产权,围绕我们受保护的技术进行设计,或者开发 不属于我们知识产权的自己的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的,我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该 技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密和专有技术泄露给竞争对手或由竞争对手自主开发,我们的竞争地位将受到损害。
我们还通过维护我们办公场所的物理安全 以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。
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监控未经授权的使用和泄露很困难,我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。
虽然我们对这些个人、组织和系统有信心,但我们的协议或安全措施可能会被违反,我们可能无法 获得足够的补救措施来应对任何违规行为。此外,如果我们采取的保护商业秘密的措施被认为是不充分的,我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。另外,其他人可以独立 发现我们的商业秘密和专有信息。例如,FDA正在考虑是否定期公开更多信息,包括我们可能认为是商业秘密或其他 专有信息的信息,目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术相关的非专利知识产权 ,并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护,我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势,这 可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
专利条款可能不足以 在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位,如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman Amendment)和类似的非美国立法获得保护,以延长适用于我们每个候选产品的 专利期,我们的业务可能会受到实质性损害。
专利的寿命是有限的。 在美国,专利的自然失效时间通常是其首次有效申请日期后的20年。虽然可能有各种延期,但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利 ,一旦产品的专利有效期过期,我们也可能面临来自仿制药的竞争。考虑到新产品的开发、测试和监管审查所需的时间 ,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和条件,我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和欧盟的类似立法获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman )允许涵盖批准产品的专利最多延长五年,作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。专利期延长不能 延长专利剩余期限自产品批准之日起共计14年。只能延长一项专利,并且只有那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才可以延长 。但是,如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求,我们可能得不到延期。更有甚者, 扩展名 的长度可能小于我们要求的长度。如果我们无法获得专利期延长,或者任何此类延长的期限比我们要求的要短,我们可以对该产品行使专利权的期限将缩短,我们的 竞争对手可能会更快获得市场竞争产品的批准。因此,我们来自适用产品的收入可能会减少,并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们未能履行未来可能需要的与第三方的任何知识产权许可强加给我们的义务,我们可能会失去对我们的业务非常重要的权利。
虽然我们目前没有与第三方签订任何知识产权 许可证,但将来可能需要获得其他第三方技术和材料的许可证。此类许可证将来可能无法获得,或可能无法以商业合理的条款获得,或者根本无法获得,这可能会 对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。即使我们获得了控制与我们的候选产品相关的许可和再许可知识产权的起诉、维护和执行的权利,我们 也可能需要我们的许可人和任何上游许可人的合作,而这可能不会实现。因此,我们不能确定起诉、维护和执行这些专利权的方式是否符合我们业务的最佳利益 。如果我们或我们的许可方不能
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此类专利,或者如果我们或我们的许可方失去对这些专利或专利申请的权利,我们已许可的权利可能会减少或取消,我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何 候选产品的权利可能会受到不利影响。除上述内容外,与我们从第三方授权的专利权相关的风险也将适用于我们未来可能拥有的专利权 。此外,如果我们不履行许可协议下的开发义务,我们可能会失去与该协议相关的专利权,这将影响我们在全球的专利权。
终止我们当前或任何未来的许可协议将减少或取消我们在这些协议下的权利,并可能导致我们 不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议,或者导致我们失去这些协议下的权利,包括我们对重要知识产权或技术的权利。上述任何一项都可能阻止我们 将我们的其他候选产品商业化,这可能会对我们的运营业绩和整体财务状况产生重大不利影响。
此外,我们将来许可的知识产权可能是 第三方拥有的知识产权下的子许可,在某些情况下可能会通过多个级别。因此,即使我们遵守了许可协议下的所有义务 ,我们的许可人的行为也可能会影响我们使用分许可知识产权的权利。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行其根据协议承担的义务(根据这些协议,他们获得了转授给我们的权利),或者此类协议被 终止或修改,我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到严重损害。
专利改革 立法可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们未来专利的不确定性和成本。
我们获得专利的能力非常不确定,因为到目前为止,一些法律原则仍未解决,而且在美国专利中允许的权利要求的广度或解释方面没有 一致的政策。此外,由于相关法律、科学和事实问题的复杂性,支持和解释专利权利要求所需的专利和专利申请的具体内容非常不确定 。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值 或缩小我们的专利保护范围。
例如,2011年9月16日,“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款影响专利申请的起诉方式,也可能影响专利 诉讼。美国专利商标局制定了新的、未经检验的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的全面实施,与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改,特别是第一个提交条款的修订,已于2013年3月生效。(br}=《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)还引入了一些程序,使第三方更容易挑战已颁发的专利,以及干预专利申请的起诉。最后,《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)包含了新的法定条款,要求美国专利商标局为其实施发布新的法规,法院可能需要数年时间才能解释新法规的条款。现在判断《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)会对我们的业务运营以及知识产权的保护和执行产生什么影响(如果有的话)还为时过早。然而,Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及未来专利的执行或保护的不确定性和成本。此外,美国最高法院近年来对几个专利案件做出了裁决,要么缩小了某些情况下的专利保护范围,要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外,这一系列事件在专利价值方面也产生了不确定性 , 一旦拿到了。根据美国国会、联邦法院和USPTO的行动,管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化,从而削弱我们获得新的 专利或实施我们拥有或许可的或未来可能获得的专利的能力。如果无法获得、执行和保护涵盖我们专有技术的专利,将对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响 。
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同样,其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化、 执行这些法律和法规的政府机构的变化或相关政府机构执行专利法律或法规的方式的变化可能会削弱我们获得新专利或执行未来可能获得的专利的能力。此外,一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。因此,我们在保护和捍卫我们在美国和国外的知识产权方面可能会遇到重大问题 。例如,如果在特定国家颁发涵盖某项发明的专利之后,没有在其他国家颁发涵盖同一发明的专利,或者如果在一个国家颁发的专利中对权利要求或书面描述或启用的 有效性、可执行性或范围的任何司法解释与在另一个国家颁发的相应专利的解释不同,那么我们在这些国家保护我们的 知识产权的能力可能会受到限制。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会大幅降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围 。
竞争对手可能会带着我们候选产品的仿制版本进入市场,这可能会导致我们候选产品的销售额 大幅下降。
我们可能无法成功保护或维护我们开发或许可的产品和技术的专有专利 保护。此外,如果授予并列在橙皮书中的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼被成功挑战,受影响的 产品可能会更直接地面临仿制药竞争,其销售额可能会大幅下降。如果销售额下降,我们可能不得不注销与受影响产品相关的部分或全部无形资产,我们的 运营和现金流的结果可能会受到实质性的不利影响。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的 专利的诉讼,这可能是昂贵、耗时且不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们已颁发的专利或因我们未决或未来的专利申请而颁发的任何专利 。为了打击侵权或未经授权的使用,我们可能会被要求提出侵权索赔,这可能是昂贵和耗时的。此外,在侵权诉讼中, 法院可能会裁定我们的专利无效或不可强制执行,或者可能会以我们的专利不涵盖 问题中的技术为由,拒绝阻止侵权诉讼中的另一方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险,并可能使我们的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。
如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利, 被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中,声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见,第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项,包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性断言的理由可能是有人在起诉期间向专利商标局隐瞒了相关信息,或做出了误导性的陈述, 。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔,即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括复审、拨款后审查、各方间审查和外国司法管辖区的同等程序(例如,反对程序、无效程序或诉讼或无效审判或无效程序)。此类诉讼可能导致 撤销或修改我们的专利,使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于我们专利的有效性,例如 ,我们不能确定没有我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效的先前技术。如果被告以无效的法律主张获胜
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和/或不可执行性,我们将失去对候选产品的至少部分甚至全部专利保护。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险,可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险,并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
由第三方引起或由我们提起的干扰或派生程序可能是必要的,以确定关于我们的专利申请或由此产生的专利、或第三方的专利申请或由此产生的专利的发明或发明的 库存(可能还有所有权)的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关的 技术,或者强制我们在胜利方的专利权下获得许可(如果有)。此外,如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证,我们的业务可能会受到损害。我们对 诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败,即使成功,也可能导致巨额成本,并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止我们的知识产权被盗用, 特别是在那些法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。
此外,由于知识产权诉讼需要披露大量信息,因此我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。还可以公开 公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。
我们可能无法识别相关的第三方专利,或可能错误地解释第三方 专利的相关性、范围或过期时间,这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。
我们不能保证我们的任何专利 搜索或分析,包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期,都是完整或彻底的,我们也不能确定我们已经识别出与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的每一项第三方专利和 在美国和国外的待处理申请。
专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史确定。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的,这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品不在 第三方专利的覆盖范围内,或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对我们 认为相关的任何美国或国外专利的到期日期的确定可能不正确,这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。如果我们不能识别并正确解释相关专利,可能会对我们开发和营销我们的 产品的能力产生负面影响。
我们可能无法成功许可或从第三方获取知识产权,这可能需要开发 我们的候选产品并将其商业化。
第三方可能拥有知识产权,包括对我们候选产品的开发和商业化非常重要或必要的专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选产品商业化,在这种情况下,我们将被要求 从这些第三方获取或获得此类知识产权的许可,而我们可能无法以商业合理的条款或根本无法做到这一点。许可或收购第三方知识产权是一个竞争激烈的领域 ,另外几家老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。由于规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力,这些老牌公司可能比我们更具竞争优势。此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法许可或 获取第三方知识产权
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允许我们从投资中获得适当回报或根本不能获得回报的条款的财产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权 或保持我们现有的知识产权,我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
第三方可能会提起法律诉讼,指控我们侵犯了他们的知识产权, 结果还不确定。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯或以其他方式侵犯第三方专利和专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选药物和使用我们的专有技术的能力。随着我们当前和未来的候选产品走向商业化, 针对我们的专利侵权索赔的可能性增加。生物技术和制药行业有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼,包括专利侵权诉讼、 干预、派生程序、授权后审查、各方之间的审查,以及在美国专利商标局或外国司法管辖区的异议和其他类似诉讼中的复审程序。我们正在开发候选产品的领域中存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的 专利和待处理的专利申请,可能存在与使用或制造我们的候选产品和技术相关的要求材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利申请。包括我们的竞争对手在内的第三方可能会对我们提起法律诉讼,指控我们侵犯或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权。
我们不能保证我们当前和未来的产品 候选产品不会侵犯其他方的专利或其他专有权,竞争对手或其他方可能会声称我们在任何情况下侵犯了他们的专有权。我们可能会参与或威胁有关我们当前和未来候选产品知识产权的敌对诉讼或诉讼,包括在美国专利商标局进行的干扰或派生诉讼。即使我们认为此类主张没有法律依据,但有管辖权的法院 可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的,这可能会对我们将ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何这类美国专利的有效性,我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重,要求我们就任何此类美国专利主张的无效性提出明确而令人信服的证据,因此不能保证有管辖权的法院会同意我们的意见并宣布任何此类美国专利的主张无效。再者,由於我们的科技领域有大量专利,我们不能肯定我们没有侵犯现有的专利,或我们不会侵犯将来可能批出的专利。
虽然我们可能决定在未来发起诉讼以质疑这些或其他专利的有效性,但我们可能不会成功, 美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。此外,由于专利申请可能需要数年时间才能发布,并且在提交后可能会保密18个月或更长时间,而且 待处理的专利权利要求可以在发布之前进行修改,因此可能会有目前正在处理的申请可能会导致已发布的专利因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。无论何时提交申请,我们都可能 无法识别相关的第三方专利或专利申请,或者我们可能错误地得出第三方专利无效或未被我们的候选产品或活动侵犯的结论。如果专利持有者认为我们的某个候选产品 侵犯了其专利,即使我们的技术已获得专利保护,专利持有者也可能起诉我们。此外,第三方将来可能会获得专利,并声称我们的候选产品或技术侵犯了这些专利 。此外,我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔,这些实体没有相关的药品收入,因此我们自己的专利组合可能没有威慑作用。 如果针对我们的专利侵权诉讼受到威胁或提起,我们可能会被迫停止或推迟作为实际或威胁诉讼标的的药物或候选产品的研究、开发、制造或销售。
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如果我们被发现侵犯了第三方的有效知识产权,我们可能需要 获得该第三方的许可才能继续将我们的候选产品商业化。但是,我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使可以按 可接受的条款获得许可,这些权利也可能是非排他性的,这可能会使我们的竞争对手获得许可给我们的相同技术或知识产权。如果我们无法获得所需的许可证,我们可能 无法基于我们的技术有效地销售候选产品,这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力,并可能阻止我们创造足够维持运营的收入。 或者,我们可能需要重新设计侵权产品,这可能是不可能的,或者需要大量的时间和金钱支出。在某些情况下,我们可能会被迫(包括法院命令)停止将我们的 候选产品商业化。此外,在任何此类诉讼或诉讼中,如果我们被发现故意侵犯相关专利 ,我们可能会被判承担巨额金钱损害赔偿责任,可能包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化,或者迫使我们停止一些业务运营,这可能会损害我们的业务。如果第三方声称我们盗用了他们的 机密信息或商业机密,可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他诉讼程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的,即使解决方案对我们有利,诉讼也会转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的 费用,因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研究和 开发工作,并限制我们继续运营的能力。
我们可能会受到员工、顾问、 或独立承包商不当使用或泄露第三方机密信息的索赔。
我们雇用的人员 以前受雇于其他生物技术或生物制药公司。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用 其他人的专有信息或技术诀窍,但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或泄露我们的员工、前雇主或其他 第三方的机密信息。我们可能还会受到前雇主或其他第三方对我们未来专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。不能保证成功地为这些索赔辩护,即使我们胜诉,诉讼也可能导致巨额成本,并 分散我们管理层和其他员工的注意力。
我们可能会面临对我们 未来专利和其他知识产权的发明权或所有权提出质疑的索赔。
我们还可能受到以下索赔的影响:前员工、合作者或其他 第三方对我们的专利申请、因我们未决或未来的申请而颁发的未来专利或其他知识产权拥有所有权权益。我们未来可能会受到所有权纠纷的影响,例如,由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议,但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议,并且我们 不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护,或者是否不会被违反,对于这些挑战,我们可能没有足够的补救办法。知识产权转让可能不会 自动执行或可能违反转让协议,因此可能需要提起诉讼来抗辩这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱
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损害,我们可能会失去有价值的知识产权,例如有价值的知识产权的独占所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响 。即使我们成功地反驳了这类索赔,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层和其他员工的注意力。
依赖第三方要求我们共享我们的商业秘密,这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性 。
如果我们依赖第三方来制造或商业化我们的 候选产品,或者如果我们与其他第三方合作开发此类候选产品,我们有时必须与他们分享商业机密。我们还可能进行联合研发计划,这可能需要我们 根据我们的研发合作伙伴关系或类似协议的条款共享商业机密。在开始研究或披露专有信息之前,我们寻求通过与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议以及(如果适用)材料转让 协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制 第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款,但由于需要共享商业秘密和其他机密信息, 此类商业秘密可能会被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入他人的技术中,或者被披露或违反这些协议而被使用。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密,竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。
此外,这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的 数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密,但我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权泄露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。 此外,我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。监控 未经授权的使用和泄露是困难的,我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问 违反或违反任何这些协议的条款,我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为,我们可能会因此丢失我们的商业机密。此外,如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息 被无意中泄露或遭到破坏或违规,我们可能要对该机密信息的所有者承担责任。就像专利诉讼一样,强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的,结果是不可预测的。此外,美国以外的法院有时不太愿意保护商业机密 。
对于某些专利,我们可能只享有有限的地理保护,而且我们可能无法在全球范围内保护我们的 知识产权。
在全球所有国家提交和起诉涵盖我们 候选产品的专利申请和保护专利的费用将高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品,此外,还可以向我们拥有专利保护的地区出口 其他侵权产品,但执行权没有美国或欧洲那么强。这些产品可能会与我们的候选产品竞争,我们未来的专利或其他 知识产权可能不会有效或不足以阻止它们竞争。
此外,我们可能会决定在授予之前放弃 个国家和地区专利申请。每一项国家或地区专利申请的审查都是一项独立的程序。因此,专利
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同一系列中的申请可能会在某些司法管辖区(如美国)作为专利颁发,但可能会以不同范围的权利要求颁发专利,甚至可能在其他司法管辖区被拒绝。 同样常见的情况是,根据国家的不同,同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。
虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权,但我们不能确保我们能够 在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区 启动或保持类似的努力。因此,我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够,这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功将我们的候选产品商业化的能力产生不利的 影响。如果我们在保护知识产权方面遇到困难,或因其他原因无法有效保护这些司法管辖区内对我们业务至关重要的知识产权 ,这些权利的价值可能会降低,我们可能会面临来自这些司法管辖区内其他国家的额外竞争。
某些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不及美国和欧洲的法律或规章制度,许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了很大困难。某些国家(特别是某些发展中国家)的法律制度不支持 执行专利、商业秘密和其他知识产权,特别是与生命科学相关的知识产权,这可能使我们很难阻止侵犯我们未来专利或销售竞争产品的行为 普遍侵犯我们的专有权。此外,许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家/地区,专利可能提供有限的好处,甚至没有任何好处 。此外,我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。
在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼,无论是否成功,都可能导致巨额成本,将我们的 努力和注意力从我们业务的其他方面转移,可能会使我们未来的专利面临被无效或狭义解释的风险,我们的专利申请可能不会作为专利颁发,并可能引发第三方对我们提出 索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜,所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外,虽然我们打算在我们预期的 重要市场保护我们的知识产权,但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此,我们在全球范围内实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或从第三方获得许可的知识产权中获得显著的商业优势。
一些国家也有强制许可法,根据这些法律,专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外,一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家,专利权人的补救措施可能有限,这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们 被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可,我们的竞争地位可能会受到损害。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和 其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们的专利和/或申请以及我们将来可能获得的任何专利权的有效期内,定期维护费、续期费、年金费和其他各种专利和/或申请政府费用将 支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利代理机构。此外,美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和 其他专业人员,并依赖这些第三方来帮助我们遵守
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对于我们拥有的专利和专利申请,这些要求和影响支付这些费用,如果我们许可知识产权 ,我们可能不得不依赖我们的许可人来遵守这些要求,并对我们许可的任何专利和专利申请支付这些费用。在许多情况下,专利或专利申请的意外失效可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式来治愈。但是,在某些情况下,不遵守规定可能会导致 专利或专利申请被放弃或失效,从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下,潜在的竞争对手可能会进入市场,这可能会对我们的 业务产生实质性的不利影响。
我们已经获得或可能获得的任何商标都可能被侵犯或以其他方式侵犯或成功挑战,从而损害我们的业务。
我们希望将商标作为一种手段,将我们的候选产品(如果获得批准上市)与我们竞争对手的药品区分开来。一旦我们选择了新的商标并申请注册,我们的商标申请可能不会被批准。虽然我们将有机会回应这些拒绝,但我们可能无法 克服这些拒绝。第三方可能反对或试图取消我们的商标申请或商标,或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战,我们可能会被迫 重新命名我们的药品,这可能会导致品牌认知度下降,并可能需要我们将资源投入到广告和营销新品牌上。我们的竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的商标,而我们可能没有足够的 资源来执行我们的商标。上述任何事件都可能对我们的业务产生重大不利影响。此外,我们在美国的候选产品中使用的任何名称都必须获得FDA的批准,无论 我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查,包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们 提议的任何专有产品名称,我们可能需要花费大量额外资源来确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。
我们未来可能达成的任何协作安排都可能不会成功, 这可能会对我们开发候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。
我们可能会寻求与制药或生物技术公司的合作 安排,以开发或商业化我们的候选产品,具体取决于与达成合作安排相比,为我们保留商业化权利的优点 。如果我们决定签订合作协议,我们将在寻找合适的合作者方面面临激烈的竞争。此外,协商、记录、实施和维护协作安排既复杂又耗时。 如果我们选择这样的安排,我们建立和实施合作或其他替代安排的努力可能不会成功。我们可能建立的任何合作或其他 安排的条款可能对我们不利。
我们未来进行的任何合作都可能不会成功。我们协作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险,其中可能包括:
| 协作者在确定将应用于 协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权; |
| 合作伙伴可能不会对我们的候选产品进行开发和商业化,也可能会根据临床试验结果、因收购竞争产品而导致其战略重点的变化、资金可用性或其他外部因素(例如转移资源或创造竞争优先级的业务组合)而选择不继续或续订开发或商业化计划。 |
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| 合作者可以推迟临床试验,为临床试验计划提供资金不足,停止临床试验,放弃候选产品,重复或进行新的临床试验,或者要求新的候选产品配方进行临床测试; |
| 合作者可以独立开发或与第三方开发直接或 间接与我们的产品或候选产品竞争的产品; |
| 拥有一个或多个产品的营销、制造和分销权利的合作者可能无法投入足够的资源进行这些活动,或者在执行这些活动时表现不佳; |
| 我们可以将独家权限授予我们的合作者,从而阻止我们与其他人合作; |
| 合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权,或可能以某种方式使用我们的知识产权或专有信息,从而导致实际或威胁的诉讼,从而危及我们的知识产权或专有信息或使我们承担潜在责任; |
| 我们与合作者之间可能发生纠纷,导致研究延迟或终止, 我们当前或未来产品的开发或商业化,或导致昂贵的诉讼或仲裁,分散管理层的注意力和资源; |
| 合作可能会终止,如果终止,可能需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的当前或未来产品。 |
| 合作者可能拥有或共同拥有我们与其合作产生的产品的知识产权,在这种情况下,我们没有开发或商业化该知识产权的独家权利;以及 |
| 协作者的销售和营销活动或其他操作可能不符合适用的 法律,从而导致民事或刑事诉讼。 |
知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有 潜在威胁。
我们的知识产权提供的未来保护程度 是不确定的,因为知识产权是有限制的,可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的:
| 其他公司可能能够生产与我们的候选产品相似或在其他方面具有竞争力的产品,但 这些产品不在我们当前或未来专利的权利要求范围内; |
| 许可方可能终止制造、使用、销售、出售或 进口我们的一个或多个候选产品所需的内部许可; |
| 我们或未来的合作者可能不是第一个做出我们已颁发或未来颁发的专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司; |
| 我们或未来的合作者可能不是第一个提交专利申请的人,这些专利申请涵盖我们的某些 发明; |
| 其他公司可以自主开发类似或替代技术,或复制我们的任何技术,而不侵犯我们的知识产权 ; |
| 我们未决的专利申请有可能不会产生已颁发的专利; |
| 由于竞争对手的法律挑战,我们拥有的或许可中的已颁发专利可能会被认定为无效或 无法强制执行; |
| 我们拥有或许可的已颁发专利可能不会在所有国家/地区覆盖我们候选产品的所有 方面; |
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| 我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家开展研发活动 ,然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品,在我们的主要商业市场销售; |
| 我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术;以及 |
| 别人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。 |
如果这些事件中的任何一种发生,都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
与法律和监管合规事项相关的风险
我们与客户、医疗保健提供者(包括医生)和第三方付款人的关系直接或 间接受联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律,我们可能会面临重大处罚。
美国和其他地区的医疗保健提供者(包括医生和第三方付款人)将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人之间的安排使我们受制于 各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗法律,包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律以及通常被称为医生付款的法律 阳光法案和根据此类法律颁布的法规。这些法律将影响我们的临床研究、拟议的销售、营销和教育计划,以及与医疗保健专业人员的其他互动。此外,我们 可能受到联邦政府和我们开展或可能开展业务的州的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于:
| 联邦反回扣法规,除其他事项外,禁止个人或实体明知 并故意索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣),直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物换取或诱使推荐个人,或 购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁、订购或安排任何商品、设施、物品或服务例如医疗保险和医疗补助计划。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。虽然有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉,但例外和避风港的范围很窄。如果涉及报酬的做法可能被指控旨在诱导处方、购买或推荐,如果它们不符合 例外或避风港的资格,则可能会受到审查。一个人不需要实际了解这一法规,也不需要有违反它的具体意图,就可以实施违规行为; |
| 联邦民事和刑事虚假申报法,包括但不限于联邦虚假申报法, 可由普通公民通过民事举报人或刑事诉讼强制执行的法律,以及民事罚款法律,其中禁止个人或实体在知情的情况下或导致提交联邦政府(包括联邦医疗保险、医疗补助和其他政府付款人)的付款或批准索赔,这些索赔是虚假的或欺诈性的,或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录。减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。索赔包括对提交给美国联邦政府的任何金钱或财产的请求或要求。几家制药和其他医疗保健公司已根据这些法律被起诉,因为它们涉嫌向客户免费提供产品,并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也因导致虚假声明而被起诉 |
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提交的原因是公司营销产品用于未经批准的用途,因此不能报销。此外,政府可以主张 根据联邦虚假申报法,包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔; |
| 1996年的联邦《健康保险携带和责任法案》(HIPAA),该法案制定了额外的 联邦刑法,除其他事项外,禁止任何人明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划,并明知并 故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实,或作出任何与医疗福利、项目的交付或支付有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述与联邦《反回扣法规》类似,个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规; |
| 联邦透明度法,包括联邦医生支付阳光法案,该法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或州儿童健康保险计划可以付款的药品、医疗器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与以下方面有关的信息:(I)向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生)支付的款项或其他价值转移从2022年1月1日起,这些报告义务将扩大到包括前一年向医生助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士进行的价值转移;以及 |
| 类似的州和外国法律法规;州法律,要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息 ;州法律,要求制药公司遵守制药行业自愿 合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南,或以其他方式限制向医疗保健提供者付款;以及州和地方法律,要求制药 销售代表注册。 |
由于这些法律的范围很广,法定例外情况和监管安全港的范围很窄,我们的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。政府当局可能会得出结论,我们的业务实践可能 不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规 ,我们可能会受到重大处罚,包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束,以解决 不遵守这些法律的指控、合同损害、减少)。任何一件事都可能损害我们的生意。
我们被发现违反这些法律的风险增加了,因为其中许多法律没有得到 监管部门或法院的充分解释,而且它们的条款有多种解释。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规的努力将涉及大量成本 。任何针对我们违反这些法律的行为,即使我们成功地进行了辩护,也可能导致我们招致巨额法律费用,并转移我们管理层对业务运营的注意力。 法规遵从性环境的变化以及
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构建和维护强大且可扩展的系统,以符合具有不同合规性和/或报告要求的多个司法管辖区,增加了医疗保健公司与一个或多个要求冲突的可能性 。
即使我们获得监管部门对 ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的批准,它们仍将受到持续的监管监督,这可能会导致大量额外费用。
即使我们对ITIL-168、 ITIL-306或任何未来的候选产品(此类候选产品)获得任何监管批准,它们仍将受到适用于制造、标签、包装、储存、广告、促销、 抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息等方面的持续监管要求的约束。对于ITIL-168、ITIL-306 或任何未来的候选产品,我们获得的任何监管批准也可能受到风险评估和缓解策略、对该药物可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制,或者要求我们进行 可能代价高昂的上市后测试和监控研究,包括第四阶段试验和监控,以监控该药物的质量、安全性和有效性。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会 导致市场审批被撤回。我们还将被要求立即向监管部门报告任何严重和意想不到的不良事件以及产品的某些质量或生产问题,并提交其他 定期报告。
任何解决药品安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟, 或增加成本以确保合规。我们还必须遵守有关产品广告和促销的要求。有关处方药产品的促销信息受各种法律和 法规限制,且必须与产品批准标签中的信息一致。因此,我们将不被允许为未经批准的适应症或用途宣传我们的产品,这通常被称为标签外促销。批准的BLA的持有人必须提交新的或补充的申请,并事先获得批准,才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。 公司如果被发现不当推广其产品的标签外用途,可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。
此外,药品制造商还必须支付使用费,并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查,以确保遵守cGMP要求,并遵守在BLA或国外营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现一种药物存在以前未知的问题,例如 意想不到的严重程度或频率的不良事件,或该药物的生产设施存在问题,或者如果监管机构不同意该药物的促销、营销或标签,监管机构可能会对该药物、该生产设施或我们施加 相关限制,包括请求召回或要求将该药物从市场上召回或暂停生产。
如果我们在批准ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品后未能遵守适用的法规要求,监管机构可以:
| 出具一封无标题的信或警告信,声称我们违反了法律; |
| 申请禁制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款; |
| 暂停或者撤销监管审批; |
| 暂停任何正在进行的临床试验; |
| 拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的待定营销申请或已批准申请的补充申请或类似的国外营销申请(或其任何补充申请); |
| 限制药品的销售或者生产; |
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| 扣押、扣留或者以其他方式要求将药品撤出市场的; |
| 拒绝允许进口或出口产品或候选产品;或 |
| 拒绝允许我们签订供应合同,包括政府合同。 |
任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应,并可能 产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品商业化的能力 ,并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
即使我们在美国或欧盟获得FDA或EMA批准 我们的任何候选产品也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或商业化,这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。
为了在任何特定司法管辖区销售任何产品,我们必须在以下方面建立并遵守众多不同的法规要求 逐个国家的基础上关于安全性和有效性。
美国FDA或欧盟EMA的批准并不确保其他 国家或司法管辖区的监管机构批准。然而,在一个司法管辖区未能获得批准可能会对我们在其他司法管辖区获得批准的能力产生负面影响。此外,在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构 接受,一个国家的监管批准不能保证任何其他国家的监管批准。
审批流程因国家/地区而异,可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查 周期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本,并需要额外的临床前研究或临床试验,这可能是昂贵和耗时的。监管要求可能因国家/地区而异,可能会延迟或阻止我们的产品在这些国家/地区推出。我们没有在任何司法管辖区(包括国际市场)批准销售的候选产品,我们也没有 在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求,或未能获得并保持所需的批准,或者如果国际市场的监管批准被推迟,我们的目标市场将会减少,我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。
医疗保健立法或监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。
在美国和一些外国司法管辖区,已经并将继续有多项关于医疗保健系统的立法和法规变更以及 提议的变更,这些变更可能会阻止或推迟候选产品的上市审批,限制或规范审批后活动,并影响我们 获得上市审批的任何候选产品的盈利销售能力。
在美国和其他地方的政策制定者和付款人中,有很大的兴趣推动 医疗系统的变革,其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国,制药业一直是这些努力的重点,并受到重大立法倡议的重大影响。例如,2010年3月,ACA获得通过,它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式,并对美国制药行业产生了重大影响。 ACA除其他事项外:(I)对生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体设立不可抵扣的年费 根据这些实体在一些政府医疗保健计划中的市场份额进行分配;(Ii)扩大根据340B药品定价计划有资格享受折扣的实体;(Iii)提高制造商根据医疗补助药品回扣必须支付的法定最低回扣。
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计划将大多数品牌和仿制药的平均制造商价格分别提高到23.1%和13%,并将创新药物的总返点金额限制在平均制造商价格(AMP)的100%;(Iv)扩大了医疗补助计划的资格标准,除其他外,允许各州为更多的个人提供医疗补助,并为收入低于联邦贫困水平133%(按计算,占138%)的个人增加新的资格类别,从而可能会增加(V)解决了一种新的方法,制造商在医疗补助药品返点计划下欠下的回扣是针对某些吸入、输液、滴注、植入或注射的药物和生物制品计算的 ;(Vi)引入了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划,制造商必须 现在同意提供70%销售点在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物的谈判价格折扣,作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件 (根据2018年两党预算法,从2019年1月1日起从50%提高);(Vii)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所, 监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究,并为此类研究提供资金;以及(Viii)在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心(Center For Medicare And Medicaid Innovation),以监督、确定优先事项,并进行临床有效性比较研究,并为此类研究提供资金;以及(Viii)在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心(Center For Medicare And Medicaid Innovation)
ACA的某些方面仍然面临司法和国会的挑战,特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然国会还没有通过全面的废除立法,但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年减税和就业法案,或税法,包括一项条款,从2019年1月1日起废除ACA对某些个人实施的基于税收的分担责任支付,这些个人未能在一年的全部或部分时间内维持合格的医疗保险,这通常被称为个人强制。2018年12月14日,德克萨斯州地区的一名法院法官裁定ACA整体违宪,因为作为税法的一部分,国会已废除了个人强制此外,2019年12月18日,美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决,即个人强制令违宪,并将案件发回地区法院,以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院 目前正在审查此案,但尚不清楚何时会做出裁决。目前也不清楚这类诉讼以及其他挑战、废除或取代ACA的努力将如何影响ACA或我们的业务。
自ACA颁布以来,还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的2011年预算控制法,向提供者支付的联邦医疗保险 每财年总计减少2%,由于随后对该法规(包括BBA)的立法修订,这些支付将一直有效到2030年,但 从2020年5月1日至2021年3月31日暂停支付除外,除非采取额外的国会行动。2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)除其他外,进一步减少了向多家医疗服务提供者(包括医院和癌症治疗中心)支付的医疗保险费用,并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健 资金的进一步减少,如果获得批准,这可能会对我们候选产品的客户以及我们的财务运营产生不利影响。
此外,鉴于处方药和生物制品成本的上涨,美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查,并提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高产品定价的透明度,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革政府计划产品的报销方法。在联邦一级,特朗普政府2021财年的预算提案包括(在一段时间内)1350亿美元的津贴,以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低成本的立法提案。自掏腰包患者的药品成本 ,并增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的机会。2020年3月10日,特朗普政府向国会提交了药品定价原则,呼吁立法,除其他外,限制联邦医疗保险D部分受益人自掏腰包药房
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费用,提供每月为Medicare Part D受益人设置上限的选项自掏腰包费用,并限制 药品价格上涨。2020年7月24日和2020年9月13日,特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令,寻求实施政府的几项 提案。因此,FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则,为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外,2020年11月20日,HHS最终敲定了一项法规,取消了 药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护,直接或通过药房福利经理,除非法律要求降价。该规定还为降价创造了一个新的避风港 ,反映在销售点,此外,2020年11月,CMS发布了一项临时最终规则,实施最惠国(MFN)模式,根据该模式,某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销费率将根据 制造商在人均国内生产总值相似的经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development,简称OECD)国家获得的最低价格计算。最惠国范本条例要求确定的B部分提供商参与,并将适用于美国所有州和地区,有效期为7年,自2021年1月1日起至2027年12月31日止。2020年12月28日,加利福尼亚州北部的美国地区法院在全国范围内发布初步禁令,禁止 实施临时最终规则。特朗普政府其他任何改革举措实施的可能性都不确定,特别是考虑到最近的美国总统选举。
我们预计,这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准,并 给我们收到的任何批准药物的价格带来额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。 成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。政府也有可能采取更多行动来应对新冠肺炎大流行。
此外,FDA可能会以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式对FDA的法规和指南进行修订或重新解释。例如,2020年美国总统大选的结果可能会影响我们的商业和行业。特朗普政府采取了几项行政行动,包括发布多项行政命令,这可能会对FDA从事日常监督活动的能力造成重大负担,或以其他方式大幅推迟,例如通过制定规则、发布 指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。很难预测这些要求是否或如何被解释和实施,或者在拜登政府执政期间是否会被废除和取代。 新政府的政策和优先事项尚不清楚,可能会对管理我们候选产品的法规产生重大影响。任何新的法规或指南,或对现有法规或指南的修订或重新解释,都可能 对ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品施加额外成本或延长FDA的审查时间。我们无法确定法规、法规、 政策或解释在何时发布、颁布或采用时会如何影响我们未来的业务。除其他事项外,这些变化可能需要:
| 在获得批准之前需要进行额外的临床试验; |
| 改变制造方法; |
| 召回、更换或停产我们的一个或多个产品;以及 |
| 额外的记录保存。 |
此类更改可能需要大量时间并带来巨大成本,或者可能降低ITIL-168、ITIL-306或其他候选产品的潜在商业价值,并可能对我们的业务和财务业绩造成实质性损害。此外,延迟收到或未能收到任何其他产品的监管许可或审批 将损害我们的业务、财务状况和运营结果。
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与员工事务和管理我们的增长相关的风险
我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们的高管在管理、开发、临床、财务和业务发展方面的专业知识。我们的每位 高管目前都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或员工提供关键人员保险。
招募和留住合格的科学和临床人员,如果我们推动我们的产品管道的发展,以扩大商业化、制造和销售和营销人员的规模,这也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们实现发展和 商业化目标,并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外,更换高管和关键员工可能很困难,而且可能需要较长时间,因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的人员 数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈,考虑到众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争,我们可能无法 以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外,我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定开发和商业化战略。我们的顾问和 顾问可能受雇于我们以外的雇主,并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺,这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才 ,我们实施增长战略的能力将受到限制。
我们预计将扩大我们的临床开发和监管 能力,并可能实施销售、营销和分销能力,因此,我们在管理增长方面可能会遇到困难,这可能会扰乱我们的运营。
截至2020年12月31日,我们拥有员工。随着我们开发的进展,我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长,特别是在临床产品开发、法规事务、制造以及如果我们的任何候选产品获得营销 批准、销售、营销和分销的领域。为了管理我们预期的未来增长,我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务系统,扩大我们的设施,并继续招聘和培训更多的 合格人员。由于我们的财力有限,而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限,我们可能无法有效地管理我们业务的扩张,也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本,并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能延迟我们业务计划的执行或 中断我们的运营。
我们的员工、独立承包商、顾问、合作者、首席调查员、CRO、 供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守法规标准和要求。
我们面临员工、独立承包商、顾问、合作者、首席调查员、CRO、供应商 和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括违反FDA法规的故意、鲁莽和/或疏忽行为,包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、联邦和州医疗保健法律法规,以及要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。尤其是销售、市场营销和商业
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医疗保健行业的安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规 可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这些各方的不当行为还可能涉及不正当使用个人 可识别信息,包括但不限于在临床试验过程中获得的信息,这可能导致监管制裁并严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止 不当行为,我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失,或保护我们免受因 未遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼,而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利,这些行动可能会对我们的业务产生重大影响, 包括施加重大的民事、刑事和行政处罚,包括但不限于损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束,以解决有关违反这些法律的指控),以及
与此次发行相关的风险、我们普通股的所有权以及我们作为上市公司的地位
我们普通股的活跃交易市场可能无法发展,您可能无法以或高于初始发行价转售您的普通股 (如果有的话)。
在此次发行之前,我们的普通股 尚未公开上市。我们普通股的首次公开发行价格是通过与承销商的谈判确定的,可能不能代表本次发行结束后我们普通股的交易价格。虽然我们已 申请将我们的普通股在纳斯达克全球市场上市,但在此次发行之后,我们股票的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果我们普通股的活跃市场没有形成或持续,您可能很难 以有吸引力的价格出售您在本次发行中购买的股票。
我们普通股的 股票的交易价格可能会波动,购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。
我们的股价可能会 波动。一般的股票市场,特别是生物制药公司的市场都经历了极端的波动,这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种 波动,投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响,包括:
| 我们的ITIL-168、ITIL-306临床试验或我们未来可能进行的任何临床试验的开始、登记或结果,或我们候选产品的开发状态的变化; |
| 我们对ITIL-168、ITIL-306或我们可能开发的任何其他候选产品的监管备案的任何延迟,以及与适用的监管机构审查此类备案相关的任何不利发展或被认为不利的发展,包括但不限于FDA发布拒绝提交信函或请求提供更多信息; |
| 临床试验延迟或终止的; |
| 不利的监管决定,包括未能获得监管部门对我们的候选产品的批准; |
| 与使用ITIL-168、ITIL-306或任何其他候选产品相关的意想不到的严重安全问题; |
| 我们或任何可能跟踪我们股票的股票研究分析师的财务估计变化; |
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| 我们行业的状况或趋势; |
| 同类公司的市场估值变化; |
| 我们的竞争对手宣布新的候选产品或技术,或临床试验结果或 监管决定; |
| 可比公司的股票价格和成交量波动,特别是那些在生物制药行业运营的公司的股价和成交量波动; |
| 发表有关本公司或本行业的研究报告,或证券分析师提出正面或负面建议或撤回研究报道 ; |
| 我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作或资产剥离; |
| 我们与合作者的关系; |
| 宣布对我们的运营进行调查或监管审查,或对我们提起诉讼; |
| 投资者对我们公司和业务的普遍看法; |
| 关键人员的招聘或者离职; |
| 股票市场的整体表现; |
| 本公司普通股成交量; |
| 与专有权相关的争议或其他发展,包括专利、诉讼事项以及我们 为我们的技术获得专利保护的能力; |
| 重大诉讼,包括专利或股东诉讼; |
| 改变医疗保健支付制度的结构; |
| 一般政治和经济状况;以及 |
| 其他事件或因素,其中许多是我们无法控制的。 |
股票市场,特别是纳斯达克全球市场和生物技术公司,经历了极端的价格和成交量波动 通常与这些公司的经营业绩无关或不成比例,包括最近与正在进行的新冠肺炎大流行有关的波动,这导致许多公司的股价下跌,尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。无论我们的实际经营业绩如何,广泛的市场和行业因素,包括潜在的经济状况恶化和与持续的新冠肺炎疫情相关的其他不利影响或事态发展,都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险,包括本节描述的风险,都可能对我们普通股的市场价格产生重大和实质性的不利影响。
此外,在过去,股东曾在制药和生物技术公司的股票市场价格波动 段后对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼,可能会导致我们产生巨额费用,并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。
如果您在此次发行中购买我们的普通股,您的投资将立即受到稀释。
我们普通股的首次公开募股(IPO)价格大大高于我们 普通股的每股有形账面净值(赤字)。因此,如果您在本次发行中购买我们的普通股,
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本次发行后,您将支付的每股价格将大大超过我们预计的调整后每股有形账面净值。基于本招股说明书封面所述价格区间的中点--每股 $的假设首次公开募股价格,您将立即感受到每股 $的稀释,即本次发行后我们预计的调整后每股有形账面净值与假设的 首次公开募股价格之间的差额。
此外,截至2020年12月31日,我们拥有已发行的股票期权,可按加权平均行权价每股 美元购买总计 股普通股。在行使这些未偿还期权的情况下,此次发行将进一步稀释投资者的权益。参见稀释。
如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告,或发表不利的研究或报告,我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的有关我们和我们业务的 研究和报告的影响。作为一家新上市的公司,我们只有有限的股票研究分析师的研究报道。股票研究分析师可能会选择不提供我们普通股的研究覆盖范围 ,这种研究覆盖范围的缺失可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道,我们将无法控制分析师或其报告中包含的内容和意见 。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究,我们的股票价格可能会下跌。如果一位或多位股票研究分析师停止对我们公司的报道,或者 未能定期发布有关我们的报告,对我们股票的需求可能会减少,进而可能导致我们的股价或交易量下降。
我们总流通股的很大一部分被限制立即转售,但可能在不久的 将来出售给市场。这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌,即使我们的业务表现良好。
我们的大量普通股随时可能在公开市场上出售。如果我们的股东或市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量我们的普通股, 我们普通股的市场价格可能会大幅下降。
本次发售完成后,我们将拥有 股已发行普通股,在自动将我们的已发行可转换优先股转换为74,350,596股普通股后 ,并假设未行使未偿还期权购买我们的可赎回可转换优先股的股份。在这些股票中, 本次发行中出售的股票将可以自由交易,在我们的一些股东与承销商之间的锁定协议 到期后180天,从本招股说明书发布之日起,几乎所有的额外普通股都将可以在公开市场上出售。摩根士丹利有限公司、Jefferies LLC和Cowen and Company,LLC可以随时解除这些股东与承销商的锁定协议,而无需通知,这将允许更早地在公开市场出售股票。
此外,在本次发行结束后,我们打算根据修订后的1933年证券法或证券法立即提交一份或多份S-8表格注册声明,登记普通股的发行 ,受根据我们的股权激励计划发行或预留用于未来发行的期权或其他股权奖励的约束。根据本注册声明以表格S-8注册的股票 将可在公开市场出售,但须遵守归属安排和行使期权、 上述锁定协议以及规则144的限制(对于我们的关联公司)。
此外,在本次发行之后,我们普通股的持有者或他们的受让人共计74,350,596股,将有 权利要求我们提交一份或多份关于他们股票的登记声明,或将他们的股票包括在我们可能为我们自己或其他股东提交的登记声明中。如果我们登记这些股票的转售,它们可以在公众中自由出售
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市场。如果这些额外的股票在公开市场上出售,或者如果人们认为它们将被出售,我们普通股的交易价格可能会下降。
我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东更换我们 管理层的尝试,并阻碍获得我们控股权的努力,因此我们普通股的市场价格可能会更低。
我们的公司注册证书和章程中有一些条款将在本次发行结束后生效,这些条款可能会使第三方很难获得或试图收购我们公司的控制权,即使您和其他股东认为控制权的变更是有利的。例如,我们的董事会将有权发行最多 股优先股。董事会可以确定优先股的价格、权利、优惠、特权和限制,而无需 我们的股东进一步投票或采取任何行动。优先股的发行可能会延迟或阻止控制权变更交易。因此,我们普通股的市场价格以及我们股东的投票权和其他权利可能会 受到不利影响。发行优先股可能会导致其他股东丧失表决权控制权。
我们的 宪章文件还将包含其他可能具有反收购效力的条款,包括:
| 我们每年只选举三个级别的董事中的一个; |
| 股东只有在有理由的情况下,才有权以662/3%的票数罢免董事; |
| 股东不得在书面同意下采取行动; |
| 股东不能召开股东特别会议; |
| 股东必须提前通知提名董事或提交建议供股东 会议审议。 |
此外,我们还受特拉华州公司法第203节的反收购条款约束,该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的业务合并来规范公司收购。这些规定可能会阻碍潜在的收购提案 ,并可能延迟或阻止控制权变更交易。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果,包括可能符合您最大利益的交易。这些规定 还可能阻止我们的管理层变动或限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。
我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东手中,这可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。
我们的高管、董事和目前持有5%或更多普通股的实益所有人及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的%。因此,这些人一起行动,将能够显著影响所有需要股东批准的事项,包括选举和罢免董事、任何合并、合并、出售我们所有或几乎所有资产,或其他重大公司交易。
这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如,由于这些股东中的许多人以大大低于我们普通股当前市场价格的价格购买了他们的 股票,并且持有的时间更长,他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者,或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的 战略。
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我们是一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司 ,由于适用于新兴成长型公司和较小报告公司的披露和治理要求降低,我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。
我们是一家新兴成长型公司,符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义,我们打算 利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的一些报告要求豁免,包括:
| 在财务报告的内部控制评估中未被要求遵守审计师的认证要求 ; |
| 未被要求遵守上市公司会计监督委员会可能采纳的关于强制轮换审计公司的任何要求或提供有关审计和财务报表的额外信息的审计师报告的补充; |
| 减少定期报告、委托书和注册说明书中有关高管薪酬的披露义务;以及 |
| 不需要就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何 黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票。 |
我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降 ,因为我们将依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降,我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃,我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免 ,直到我们不再是一家新兴成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司,直到本财年的最后一天(I)在我们首次公开募股(Br)结束五周年之后,(Ii)我们的年总收入至少为10.7亿美元,或(Iii)我们被视为大型加速申报公司,这意味着截至前一年6月30日,非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元,以及我们发行了超过10亿美元的不可转换股票的日期之前,我们将一直是一家新兴的成长型公司。
即使在我们不再有资格成为新兴成长型公司后,在某些情况下,我们仍有资格成为较小的报告公司,这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免,包括在我们的定期报告和代理 声明中减少关于高管薪酬的披露义务。
我们将在使用此次发行所得收益方面拥有广泛的自由裁量权,并可能以您不同意的方式以及可能不会增加您投资价值的方式投资或使用所得收益 。
我们将对此次发行收益的 使用拥有广泛的自由裁量权。您可能不同意我们的决定,我们使用收益可能不会给您的投资带来任何回报。我们预计将使用此次发行给我们的净收益,以及我们现有的现金和现金等价物 ,来。请参阅收益的使用。此外,我们可能会使用此次发售的部分收益来实施我们的战略,以获得许可或获得更多候选产品。我们未能有效运用此次发行的净收益可能会影响我们实施增长战略的能力,我们可能无法 从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。您将没有机会影响我们如何使用此次发行的净收益的决定。
由于我们预计在可预见的将来不会对我们的普通股支付任何现金股息,因此资本增值(如果有的话)将 成为您唯一的收益来源,并且您的投资可能永远得不到回报。
您不应依赖对我们 普通股的投资来提供股息收入。到目前为止,我们还没有宣布或支付我们普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的收益,
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如果有,为我们业务的发展和增长提供资金。因此,在可预见的未来,我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。寻求现金分红的投资者 不应购买我们的普通股。
我们修订并重述的公司注册证书规定, 特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家论坛,这可能限制我们的股东 获得有利的司法论坛解决与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷的能力。
我们修订并 重述的公司注册证书规定,特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法庭:
| 代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序; |
| 主张违反受托责任的任何行为; |
| 根据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼;以及 |
| 任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。 |
这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外,《证券法》第22条规定,联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼同时拥有管辖权。因此,州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在 多个司法管辖区提起诉讼,以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素,我们修订并重述的公司注册证书进一步规定,美国联邦地区法院将是解决任何根据证券法提出诉因的投诉的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的,但股东仍可以 寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下,我们期望大力维护我们修订和 重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用,并且不能保证这些规定将由其他 司法管辖区的法院执行。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力,这可能会阻碍针对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和 重述的公司证书中的任何一项排他性论坛条款在诉讼中不适用或不可执行,我们可能会在解决其他司法管辖区的纠纷时产生更多重大额外费用,所有这些都可能严重损害我们的业务。
一般风险因素
作为一家上市公司,我们将 增加成本和对管理层的要求。
作为一家在美国上市的上市公司,我们将产生大量额外的法律、会计和其他成本,我们预计每年可能在100万至200万美元之间。这些额外的成本可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外, 更改与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准,包括SEC和Nasdaq Stock Market实施的法规,可能会增加法律和财务合规成本,并使某些活动更加耗时 。这些法律、法规和标准有不同的解释,因此,随着监管机构和理事机构提供新的指导,它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。
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我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准,这项投资可能会导致一般和行政费用增加,并将 管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准,但我们没有遵守,监管机构可能会对我们提起法律 诉讼,我们的业务可能会受到损害。
不遵守这些规则还可能使我们更难 获得某些类型的保险,包括董事和高级管理人员责任保险,我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围,或者为获得相同或类似的承保而招致更高的费用。这些 事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高级管理层成员。
如果我们不能保持适当和有效的内部控制,我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害 。
本次发行结束后,我们将遵守1934年证券交易所法案、2002年萨班斯-奥克斯利法案或萨班斯-奥克斯利法案的报告要求,以及我们普通股上市的股票市场的规则和规定。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告保持有效的披露 控制程序和内部控制。
从截至2022年12月31日的财年开始,我们 必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试,以便管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求,在我们该年度的10-K表格申报文件中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这将需要我们产生大量额外的专业费用和内部成本来扩展我们的会计和财务功能,并且我们需要花费大量的管理努力。在此次发行之前,我们从未被要求在指定期限内测试我们的内部控制,因此,我们可能会遇到及时满足这些报告要求的困难 。
我们可能会发现内部财务和会计控制系统中的薄弱环节 以及可能导致我们财务报表出现重大错报的程序。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有的错误和欺诈。无论控制系统的设计和操作有多好, 都只能提供合理的、而不是绝对的保证,确保控制系统的目标能够实现。由于所有控制系统的固有限制,任何控制评估都不能绝对保证不会发生 因错误或欺诈而导致的错误陈述,或保证检测到所有控制问题和欺诈实例。
如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求,或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制,我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果 发生这种情况,我们股票的市场价格可能会下跌,我们可能会受到我们普通股上市的证券交易所、美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)或其他监管机构的制裁或调查。
我们的有效税率可能会波动,我们在税收管辖区承担的义务可能会超过应计金额。
我们在多个税收管辖区缴税。因此,我们的有效税率是由我们运营的各个地方适用的 税率的组合得出的。在编制我们的财务报表时,我们估计在每个这样的地方将需要缴纳的税款。然而,由于许多因素,我们的有效税率可能与过去有所不同 ,包括新颁布的税法的通过、我们的盈利能力组合从一个司法管辖区到另一个司法管辖区的变化、我们税务申报的审查和审计结果、我们无法与税务机关达成或维持 可接受的协议、所得税会计核算的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致我们
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实际税率明显不同于前几期或我们当前的预期,并可能导致纳税义务超过我们财务报表中的应计金额 。
我们可能无法利用我们结转的净营业亏损的很大一部分。
我们已经产生并预计在未来将继续产生重大的联邦和州净营业亏损(NOL)结转。 这些NOL结转可能到期,未使用且无法用于抵消未来的所得税负债。根据经CARE法案修改的减税和就业法案或税法,在2017年12月31日之后的纳税年度和未来纳税年度发生的联邦NOL可以无限期结转,但此类联邦NOL在2020年12月31日之后的纳税年度发生的扣除是有限的。目前还不确定各州 将如何回应《税法和关爱法案》(Tax Act And CARE Act)。此外,根据1986年修订的《国内税法》(Internal Revenue Code)第382条以及州法律的相应条款,如果一家公司在三年内经历所有权变更(按价值计算,一般定义为股权变更超过50%),公司使用变更前净资产结转和其他变更前税收属性抵销变更后收入或税款的能力可能会受到限制。本次发行完成后,连同我们成立以来进行的私募和其他交易, 可能会根据第382条触发此类所有权变更。我们还没有完成第382条的分析。我们可能会因为随后的股权变更而经历所有权变更,其中一些变更可能不在我们的控制范围内。 如果所有权发生变化,我们使用NOL结转的能力受到实质性限制,这将有效地增加我们未来的纳税义务,从而损害我们未来的经营业绩。我们对包括NOL在内的 递延税项资产有全额估值津贴。
我们的商业活动将受到《反海外腐败法》(FCPA)以及类似的反贿赂和反腐败法律的约束。
当我们在美国以外扩展我们的业务活动,包括我们的 临床试验工作时,我们将受到FCPA和我们所在国家/地区的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止提供、承诺、给予或授权他人 直接或间接向非美国政府官员提供任何有价值的东西,以影响官方行动,或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录,并设计和维护适当的内部会计控制系统。我们的业务受到严格监管,因此 涉及与包括非美国政府官员在内的公共官员的重大互动。此外,在许多其他国家,开药的医疗保健提供者 受雇于其政府,而药品的购买者是政府实体;因此,我们与这些处方者和购买者的交易将受到《反海外腐败法》的监管。最近,美国证券交易委员会(SEC)和司法部(Department Of Justice)增加了针对生物技术和制药公司的“反海外腐败法”(FCPA)执法活动。我们的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者或我们附属公司的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者是否都会遵守所有适用的法律和法规,这一点并不确定。 尤其是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工处以罚款、刑事制裁,关闭工厂,包括我们的供应商和制造商的工厂,并要求获得出口许可证。, 停止在受制裁国家的业务活动,实施合规计划,并禁止开展业务 。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家/地区提供我们的产品,以及在制造或继续开发我们的产品时遇到困难,并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力,以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
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由于资金短缺或全球健康问题而导致的FDA、SEC和其他政府机构的中断 可能会阻碍他们聘用和保留关键领导和其他人员的能力,阻碍新产品和服务的及时开发或商业化,或者以其他方式阻止这些机构 履行我们的业务运营可能依赖的正常业务职能,这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响,包括政府预算和资金 水平、聘用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力,以及法律、法规和政策变化。因此,该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外,政府对SEC和我们业务可能依赖的其他政府机构(包括那些为研发活动提供资金的机构)的资金受到政治过程的影响,这一过程本质上是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断还可能减慢新药或生物制品由 必要的政府机构审查和/或批准所需的时间,这将对我们的业务产生不利影响。例如,在过去几年中,包括最近一次从2018年12月22日到2019年1月25日,美国政府已经多次关门,FDA和SEC等某些监管机构不得不让FDA、SEC和其他政府关键员工休假,并停止关键活动。如果政府长时间停摆,可能会严重影响 FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力,这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
另外,为了应对新冠肺炎疫情,食品和药物管理局于2020年3月10日宣布打算推迟对外国制造设施和产品的大部分检查,随后在2020年3月18日,食品和药物管理局暂时推迟了对国内制造设施的例行监督检查。随后,在2020年7月10日,FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查, 受基于风险的优先排序系统的约束。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定特定地理区域内可能发生的监管活动类别,范围从关键任务检查到恢复所有监管活动。针对新冠肺炎疫情,美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施,监管活动可能会出现延误。。如果政府长期停摆,或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构照常开展业务或进行 检查、审查或其他监管活动,可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。我们未来临床试验的部分 可能在美国境外进行,不利的经济条件导致美元贬值将使这些临床试验的操作成本更高。此外,严重或持续的 经济低迷,包括当前新冠肺炎疫情或政治动荡导致的衰退或萧条,可能会给我们的业务带来各种风险,包括对我们 候选产品或任何未来候选产品(如果获得批准)的需求减弱,以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资金的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济或政治中断,包括任何国际贸易争端,也可能给我们的制造商或供应商带来压力,可能导致供应中断,或导致我们的客户推迟付款购买我们的潜在产品。上述任何一种情况都可能严重损害我们的业务,我们无法 预测政治或经济环境和金融市场状况可能严重损害我们业务的所有方式。
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关于前瞻性陈述的特别说明
本招股说明书含有涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。前瞻性陈述主要包含在招股说明书摘要、风险因素、管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析、商业和本招股说明书的其他部分 的标题为:招股说明书摘要、风险因素、管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析的章节中。在某些情况下,您可以通过以下术语来识别前瞻性陈述,例如:可能、将会、?应该、?预期、?计划、?预期、?可能、?打算、 ?目标、?项目、?估计、?相信、?预测、?潜在?或?继续?或这些术语的否定或旨在识别有关 未来的陈述的其他类似表述。这些陈述仅说明截至本招股说明书之日,涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素,可能导致我们的实际结果、业绩或成就与 前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测, 我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述包括但不限于以下陈述:
| ITIL-168、ITIL-306和任何未来候选产品的临床前研究和临床试验的时间、进度和结果,包括有关我们计划提交IND的时间、研究或试验的启动和完成以及相关准备工作、试验结果将在多长时间内可用以及我们的研发计划的声明; |
| 提交任何申请以供监管部门批准的时间,以及我们获得和保持对我们当前和未来的候选产品的监管批准的能力; |
| 我们的制造能力和战略,包括我们 制造方法和流程的可扩展性和商业可行性; |
| 我们能够识别由我们的候选产品治疗的疾病患者,并将这些患者纳入我们的临床试验 ; |
| 如果我们的产品被批准用于商业用途,我们对患者群体大小、市场接受度和候选产品的机会以及 临床实用性的期望; |
| 我们对任何批准的ITIL-168、ITIL-306或任何其他候选产品适应症范围的期望; |
| 我们成功地将我们的候选产品商业化的能力; |
| 我们利用Costar平台识别和开发未来候选产品的能力; |
| 我们对费用、持续亏损、未来收入、资本需求和获得额外资金的需要或能力的估计,然后我们才能预期从产品销售中获得任何收入,以及我们预计此次发行的净收益与我们现有的现金和现金等价物一起足以为我们的 运营提供资金的期间; |
| 我们对此次发行所得资金的预期用途; |
| 我们的竞争地位以及与我们的竞争对手或行业相关的发展和预测;以及 |
| 影响我们临床前研究或临床试验的启动、患者登记、开发和操作的业务中断,包括公共卫生危机,例如新冠肺炎的爆发。 |
上述前瞻性陈述列表并不详尽。您应参考本 招股说明书中的风险因素部分,了解可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。本招股说明书的其他部分可能包含可能 损害我们的业务和财务业绩的其他因素。此外,我们还在
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不断发展的环境。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现,管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。由于这些 因素,我们不能向您保证本招股说明书中的前瞻性陈述将被证明是准确的。除适用法律另有要求外,我们不打算因任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因而公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述。 但是,您应审阅我们将在本招股说明书 日期之后不时向SEC提交的报告中描述的因素和风险以及其他信息。
由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响,其中一些风险和不确定性无法 预测或量化,而有些风险和不确定性超出了我们的控制范围,因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为本招股说明书中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础 ,但我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生,实际结果可能与前瞻性陈述中预测的大不相同。
您应完整阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用并作为证物提交给注册 声明(本招股说明书是其中一部分)的文件,并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。
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市场和行业数据
本招股说明书中包含的行业、统计和市场数据来自我们自己的内部估计和研究,以及 行业和一般出版物以及由第三方进行的研究、调查和研究。本招股说明书中使用的所有市场数据都涉及许多假设和限制,这些数据的来源不能保证此类信息 的准确性或完整性。虽然我们不知道有关第三方信息的任何错误陈述,并且我们相信这些研究和出版物中的每一项都是可靠的,但由于各种重要因素(包括标题为风险因素的章节中描述的因素),我们经营的行业面临着高度的不确定性和风险。这些因素和其他因素可能会导致结果与第三方和我们在 估计中表达的结果大不相同。
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收益的使用
我们估计,本次发行给我们带来的净收益约为 百万美元(如果承销商 全面行使其购买最多额外股份的选择权,则约为百万美元),假设首次公开募股价格为每股 $,这是本招股说明书封面上价格区间的中点,并扣除估计承销 折扣和佣金以及估计我们应支付的发售费用。
假设我们在本招股说明书封面上列出的首次公开发行股票数量保持 不变,假设我们发行的股票数量保持不变,则假设我们的首次公开募股(IPO)每股发行价每增加或减少1.00美元(即本招股说明书封面上列出的价格区间的中点),我们从此次发行中获得的净收益将增加或减少 百万美元。(注:本招股说明书首发价格为每股1美元),即本招股说明书封面上列出的价格区间的中点,假设我们提供的股票数量保持不变 ,并扣除估计的承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用。假设假设每股首次公开发行(IPO)价格不变,在扣除我们估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后,我们发行的股票数量每增加或减少100万股,我们从此次发行中获得的净收益将增加或减少 百万美元。我们预计,发行价或股票数量的变化不会对我们计划使用此次发行的 净收益产生实质性影响,尽管这可能会影响我们可能需要寻求额外资本之前的时间量。
截至2020年12月31日,我们的现金和现金等价物为100万美元。在2020年12月31日之后,我们通过发行和出售C系列可转换优先股获得了5250万美元的净收益 。我们打算使用此次发行的净收益,以及我们现有的现金和现金等价物,如下所示:
| 大约 百万美元到; |
| 大约 百万美元到;以及 |
| 其余部分用于营运资金和其他一般公司用途。 |
我们还可以将剩余净收益的一部分用于许可、收购或投资于 互补业务、技术、产品或资产,尽管我们目前没有这样做的协议、承诺或谅解。
我们相信,此次发行的净收益,加上我们现有的现金和现金等价物,将使我们能够通过 为我们的运营提供资金。根据我们目前的运营计划和假设,我们预计此次发行的净收益,加上我们的现金和现金等价物,将足以。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计,我们可以比预期更快地使用我们的可用资金 资源。
本次发行的净收益以及我们现有的现金和现金等价物的预期用途 代表了我们基于当前计划和业务条件的意图,这些计划和业务条件在未来可能会随着我们计划和业务条件的变化而变化。我们实际支出的金额和时间可能会因多种因素而有很大差异,包括我们的开发进度、临床试验的状态和结果、我们可能与第三方就我们的候选产品进行的任何合作以及任何不可预见的现金需求。
我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来运用此次发行的净收益,投资者将依赖于我们管理层对这些净收益的应用 判断。我们实际支出的时间和金额将基于许多因素,包括运营现金流和我们业务的预期增长。在 使用之前,我们计划将此次发行的净收益投资于短期计息债务、投资级票据、存单或美国的直接或担保债务。
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股利政策
我们从未宣布或支付过,在可预见的将来也不会宣布或支付我们股本的任何现金股息。 我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益,以支持我们的运营,并为我们业务的增长和发展提供资金。
82
大写
下表列出了截至2020年12月31日的我们的现金和现金等价物以及我们的资本:
| 在实际基础上; |
| (I)在2021年第一季度收到发行和出售C系列可转换优先股的净收益合计5250万美元,(Ii)将我们的可转换优先股的所有流通股转换为我们普通股的总计74,350,596股,就像这种 转换发生在2020年12月31日一样,以及(Iii)我们修订和重述的公司注册证书在本次发行结束时提交和生效;以及(Iii)实现(I)在2021年第一季度发行和出售C系列可转换优先股的净收益总额为5250万美元,(Ii)将我们的可转换优先股的所有流通股转换为我们普通股的总计74,350,596股,就像这种 转换发生在2020年12月31日一样,以及 |
| 在调整后的备考基础上,在扣除估计承销折扣 和佣金以及本公司应支付的估计发售费用后,以假设的首次公开发行价格(每股 $)(即本招股说明书封面所列价格区间的中点)进一步发行和出售本次发行中的普通股 。(br}= |
本次 发行结束后我们的资本将取决于实际的首次公开募股(IPO)价格和定价时确定的本次发行的其他条款。您应将此信息与我们的财务报表和本招股说明书末尾的相关注释(本招股说明书标题为管理层对财务状况和运营结果的讨论与分析以及本招股说明书中包含的其他财务信息)一起阅读。
截至2020年12月31日 | ||||||||||||
实际 | 形式上的 | 亲 格式为 调整后的(1) |
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(以千为单位,不包括每股和每股金额) | ||||||||||||
现金和现金等价物 |
$ | $ | $ | |||||||||
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|
|
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A系列可转换优先股,面值0.000001美元;25,000,000股已授权、已发行 已发行、实际发行和未发行的已发行股票,形式和调整后的形式 |
$ | $ | $ | |||||||||
B系列可转换优先股,票面价值0.000001美元;34,600,523股已授权、已发行 已发行、实际已发行和未发行的已发行股票,形式和调整后的形式 |
||||||||||||
C系列可转换优先股,面值0.000001美元;14,750,075股授权股票, 10,575,523股已发行和已发行股票,实际和无授权和已发行股票,形式和调整后的形式 |
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股东(赤字)权益: |
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普通股,面值0.000001美元;授权股份 股;已发行和流通股,实际股份,不包括应没收的股份; 股,授权股份;已发行的预计和预计股份,调整后;已发行股份,预计数; 股已发行股份,调整后预计数 |
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额外实收资本 |
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累计赤字 |
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股东(赤字)权益总额 |
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总市值 |
$ | $ | $ | |||||||||
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(1) | 假设首次公开募股(IPO)价格为每股 $,即本招股说明书首页价格区间的中点,每增加或减少1.00美元,将增加或减少 |
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预计现金和现金等价物、额外实收资本、股东权益总额和总资本的调整金额为 百万美元,假设我们在本招股说明书封面上列出的股票数量保持不变,扣除 预计承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用。同样,假设假设每股首次公开发行(IPO)价格不变,在扣除估计承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后,我们的股票数量每增加或减少100万股,经调整的现金和现金等价物、额外实收资本、股东权益总额和总资本的调整 金额将增加或减少 百万美元。 |
上表中我们普通股的流通股数量 不包括:
| 我们的 普通股,在根据截至2020年12月31日的2018年计划行使期权时可发行,加权平均行权价为每股 $; |
| 我们的 普通股,根据我们于2020年12月31日之后授予的2018年计划,在行使期权时可发行的普通股,加权平均行权价为每股 $; |
| 根据2018年计划为未来发行保留的我们 普通股的股票,这些股票将在2021年计划生效时停止可供发行,并将被添加到2021年计划中,并可根据2021年计划进行发行; |
| 根据2021年计划为未来发行预留的普通股股份,该计划将与本次发行相关生效,以及根据2021年计划为未来发行预留的普通股股数的任何自动增加; 和 |
| 根据ESPP为未来发行保留的我们 普通股的股票,该股票将在本次发行后生效,以及根据ESPP为未来发行保留的普通股数量的任何自动增加。 |
84
稀释
如果您在本次发行中投资于我们的普通股,您的所有权权益将立即稀释至首次公开募股(IPO)每股价格与本次发行后我们普通股的调整后每股有形账面净值之间的预计差额 。
截至2020年12月31日,我们的历史有形账面净值(赤字)为 百万美元,或每股普通股1美元。我们的历史 每股有形账面净值(赤字)等于总有形资产减去总负债,除以截至2020年12月31日我们已发行普通股的股数。
截至2020年12月31日,我们的预计有形账面净值为 百万美元,或每股普通股1美元。预计有形账面净值代表我们的有形资产总额减去我们的总负债,在实施(I)在2021年第一季度从发行和出售C系列可转换优先股 中收到5250万美元的净收益和(Ii)将我们的可转换优先股的所有流通股转换为总计74,350,596股普通股后,就像这种转换发生在2020年12月31日一样。预计每股有形账面净值是预计有形账面净值除以截至2020年12月31日的流通股总数,在这些预计调整生效后。
在进一步实施以假设的首次公开募股(IPO)价格每股$出售此次发行中的普通股 ,这是本招股说明书首页规定的价格区间的中点,扣除我们估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后,截至2020年12月31日,我们的预计调整有形账面净值为 百万美元,或每股$。这一数额意味着我们现有股东的每股有形账面净值预计立即增加 美元,而此次发行的新投资者的每股预计有形账面净值立即稀释 $。我们通过从新投资者在本次发行中购买普通股所支付的现金金额中减去预计值,即本次发行后调整后的每股有形账面净值来确定摊薄。
下表 说明了这种稀释:
假设每股首次公开发行(IPO)价格 |
$ | |||||||
截至2020年12月31日的每股有形账面净值(亏损) |
$ | |||||||
可归因于上述预计交易的每股有形账面净值(亏损)预计增加 |
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截至2020年12月31日的预计每股有形账面净值 |
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预计增加,调整后每股有形账面净值可归因于新投资者参与此次发行 |
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预计本次发行后调整后每股有形账面净值 |
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对参与本次发行的新投资者每股摊薄 |
$ | |||||||
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以上讨论的稀释信息仅供参考,将根据实际的首次公开发行价格和定价时确定的本次发行的其他条款进行更改。假设本次招股说明书首发价格为每股 $$,即本招股说明书封面所列价格区间的中点,每股预计发行价每增加或减少1.00美元,预计本次招股后调整后每股有形账面净值将增加或减少$,向新投资者摊薄的预计有形账面净值将增加或减少 $,前提是本招股说明书封面所列我们提供的股票数量:保持不变,在扣除估计的承保折扣和佣金以及估计的我们应支付的发售费用后 。我们的股票数量增加了100万股
85
假设假设每股首次公开募股价格不变,扣除估计承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用后,此次发售后的预计每股有形账面净值将增加 $,并将对参与此次发售的新投资者的每股摊薄减少 $。假设假设每股首次公开发行(IPO)价格不变,在扣除预计承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用后,我们发售的股票数量减少100万股,预计本次发售后调整后每股有形账面净值将减少 $,并将对参与此次发售的新投资者的每股摊薄增加 $。
如果承销商行使选择权,全额购买我们普通股的额外股份,预计本次发行后调整后的有形账面净值将为每股$,预计有形账面净值的增量将为每股$br},对新投资者的稀释将为 $每股,在每种情况下,假设首次公开募股(IPO)价格为每股 $。这是本招股说明书封面所列价格区间的中点。
下表汇总了截至2020年12月31日,在上述调整后的备考基础上,向我们购买的 股票数量、以现金支付给我们的总对价以及现有股东和新投资者购买此类股票的每股平均价格之间的差额。此计算是基于假设的首次公开募股(IPO)价格 为每股$,即本招股说明书封面上列出的价格区间的中点,然后扣除估计承销 折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用。
总股份数 | 总对价 | 加权的- 平均值 单价 分享 |
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数 | 百分比 | 金额 | 百分比 | |||||||||||||||||
现有股东 |
% | $ | % | $ | ||||||||||||||||
新投资者 |
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总计 |
100 | % | $ | 100 | % | |||||||||||||||
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上述表格和计算基于截至2020年12月31日我们的普通股流通股数量 ,在实施将我们的所有可转换优先股的流通股转换为总计74,350,596股普通股之后,就好像这种转换发生在2020年12月31日, 不包括:
| 我们的 普通股,在根据截至2020年12月31日的2018年计划行使期权时可发行,加权平均行权价为每股 $; |
| 我们的 普通股,根据我们于2020年12月31日之后授予的2018年计划,在行使期权时可发行的普通股,加权平均行权价为每股 $; |
| 根据2018年计划为未来发行保留的我们 普通股的股票,这些股票将在2021年计划生效时停止可供发行,并将被添加到2021年计划中,并可根据2021年计划进行发行; |
| 根据2021年计划为未来发行预留的普通股股份,该计划将与本次发行相关生效,以及根据2021年计划为未来发行预留的普通股股数的任何自动增加; 和 |
| 根据ESPP为未来发行保留的我们 普通股的股票,该股票将在本次发行后生效,以及根据ESPP为未来发行保留的普通股数量的任何自动增加。 |
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只要我们行使股票期权,根据我们的股权激励计划 发行新的股票期权,或者我们未来增发普通股,参与此次发行的投资者将进一步稀释。此外,出于市场状况或战略 考虑,我们可能会选择筹集额外资本,即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本,这些证券的发行可能会导致 对我们股东的进一步稀释。
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管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析
您应该阅读以下关于我们的财务状况和运营结果的讨论和分析 ,以及我们的财务报表和本招股说明书其他部分包含的相关说明。本讨论和分析中包含的或本招股说明书中其他地方陈述的一些信息,包括与我们的业务计划和战略有关的信息,包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响,包括本招股说明书中题为风险因素的部分阐述的因素,我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,专注于开发自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的创新细胞治疗流水线,用于癌症患者的治疗。我们正在推进我们的主要TIL候选产品ITIL-168,用于治疗晚期黑色素瘤。根据使用先前版本ITIL-168制造工艺生产的TIL产品的慈悲使用计划的临床结果,我们计划向美国食品和药物管理局(FDA)提交一份试验性新药申请(IND), 如果获得授权,我们将启动第二阶段试验,我们相信该试验可以支持在 中提交BLA。我们计划启动ITIL-168的第一阶段试验,用于更多有重大医疗需求的适应症,包括皮肤鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、头颈癌和宫颈癌。如果获得批准,ITIL-168将在我们公司运营的内部制造设施中生产,用于我们的临床试验和商业销售。
我们还在开发一种新型的基因工程TIL疗法,使用我们的共刺激抗原受体(Costar)平台。这些修饰的TIL仍然依赖其天然的、患者特异性的T细胞受体(TCR)与肿瘤新抗原结合,但已增强为表达新的辅星分子,该分子与共享的肿瘤相关抗原结合,并为微环境中的T细胞提供强大的共刺激作用。我们预计将在 中为我们的主要合作伙伴TIL-TIL候选产品ITIL-306提交IND。
我们成立于2018年8月。2019年2月,我们与Immetacyte Ltd.或Immetacyte签订了一项许可协议,根据该协议,我们获得了Immetacyte的专有技术、专有技术和知识产权的全球许可,用于TIL疗法的研究、开发、制造和商业化。Immetacyte自2011年以来一直在一项慈悲使用计划下制造TIL产品。根据这项许可协议,我们有义务支付预付款,以及与实现开发和商业里程碑相关的付款,以及净销售额的特许权使用费(如果有的话)。这笔交易被计入资产收购 ,由于资产被确定为没有其他未来用途,我们在截至2019年12月31日的年度内确认了一笔正在进行的研发费用。我们还 有义务支付某些研发、制造、监测和其他服务的费用。
2020年3月,我们 以总现金和非现金对价(包括或有对价)1,550万美元收购了Immetacyte的100%股本。关于此次收购,我们终止了 Immetacyte许可协议和相关的付款义务。
自成立以来,我们已通过向领先的全球机构投资者发行和出售可转换优先股筹集了总计3.807亿美元 的净收益。截至2020年12月31日,我们手头的现金为 百万美元。2021年第一季度,我们从C系列可转换优先股融资中额外获得了5250万美元的净收益 。
新冠肺炎疫情对我们运营的影响
2020年3月11日,世界卫生组织将新冠肺炎的爆发定性为全球大流行,并建议采取遏制和缓解措施。从那以后,非同寻常的行动
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国际、联邦、州和地方公共卫生和政府当局为控制和抗击新冠肺炎在全球 地区的爆发和传播而采取的措施,包括我们的大部分行动所在的英国和加利福尼亚州。这些行动包括旅行禁令、隔离、 ?呆在家里?命令和类似的命令,要求许多个人严格限制日常活动,并要求许多企业缩减或停止正常的 运营。我们一直在密切关注新冠肺炎疫情的持续发展及其对我们业务的潜在影响。由于使用新冠肺炎,我们 已采取预防措施,以将病毒对员工的风险降至最低,包括暂停所有非必要的商务旅行。此外,我们的大多数员工现在 都在远程工作。到目前为止,我们已经能够继续我们的主要业务活动,并推进我们的临床项目。然而,在未来,招募参与者参加我们的临床试验可能会变得更加困难,这 可能会推迟我们的临床开发时间表。虽然新冠肺炎疫情对我们的运营结果和整体财务业绩的更广泛影响仍然不确定,但到目前为止,新冠肺炎疫情还没有对我们的运营结果或筹集资金以维持运营的能力产生实质性的不利影响。大流行的经济影响和由此产生的社会变化目前无法预测 ,未来的金融影响可能与预期的不同。
有关新冠肺炎对我们业务的潜在不利影响,请参阅风险因素? 进一步讨论。
运营结果的组成部分
运营费用
研究与开发
研发费用占我们运营费用的很大一部分。研发费用主要包括研发、制造、监控和其他服务付款以及向Immetacyte支付的许可证内付款,其次是工资、福利和其他与人员相关的成本,包括基于股票的薪酬、专业服务费以及设施和其他相关成本。对Immetacyte的许可内付款被视为正在进行的研发 ,并在发生时计入费用,因为使用许可内TIL技术的候选产品已确定将来没有替代用途。截至2019年12月31日的年度,我们没有按计划分配研发费用。
我们预计,在可预见的未来,我们的研发费用将大幅增加,因为我们将继续加强临床开发活动,并产生与招聘更多人员来支持我们的研发工作相关的费用。我们在未来非临床和临床开发项目上的支出在时间和完成成本方面受到许多不确定性的影响。临床试验和候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于 各种因素,包括:
| 临床试验和其他研发活动的范围、进度和费用; |
| 监管机构要求的潜在安全监测和其他研究; |
| 重大而不断变化的政府监管;以及 |
| 监管批准的时间和接收(如果有的话)。 |
进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管机构批准的过程既昂贵又耗时,候选产品的成功开发也非常不确定。与我们的研发项目相关的风险和不确定性在本招股说明书的风险因素一节中进行了更全面的讨论。由于这些风险和不确定性,我们无法在任何程度上确定我们的研发项目的持续时间和完成成本,或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。
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一般事务和行政事务
一般和行政费用主要包括薪酬和人事相关费用,包括基于股票的薪酬, 我们的行政、财务和其他行政职能人员的薪酬。一般费用和行政费用还包括为会计、审计、法律、税务和咨询服务支付的专业费用、保险费、招聘费用、差旅费 费用、摊销和折旧以及其他一般费用和行政费用。
我们预计,在可预见的未来,我们的一般和管理费用将大幅增加,因为我们将继续增加员工人数,以支持我们的研发活动和运营、我们业务的增长,以及如果我们的任何候选产品获得 营销批准,则支持商业化活动。作为上市公司运营,我们还将产生额外费用,包括与遵守SEC规则和法规相关的费用、额外的董事和高级管理人员保险费、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。
利息收入
利息收入主要包括从我们的现金和现金等价物上赚取的利息收入。
所得税拨备
在评估递延税项资产的变现能力时,管理层会考虑部分或全部递延税项资产是否更有可能无法变现。递延税项资产的最终变现取决于这些暂时性差额可扣除期间未来应税收入的产生情况。由于我们经营的业务的不确定性,很难预测未来的盈利能力,过去的盈利能力并不一定预示着未来的盈利能力。管理层认为递延税项资产 实现的可能性不大,因此,我们在2019年12月31日设立了150万美元的估值拨备,我们的财务报表中没有确认任何递延税项资产和相关的税收优惠。截至2019年12月31日,我们有130万美元的联邦所得税净营业亏损结转(生效税收),这将无限期结转。
经营成果
截至2019年12月31日的年度
下表汇总了截至2019年12月31日的年度运营结果 (单位:千):
年终 十二月三十一日, 2019 |
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成本和费用: |
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研发 |
$ | 4,027 | ||
一般事务和行政事务 |
2,558 | |||
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总运营费用 |
6,585 | |||
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运营亏损 |
(6,585 | ) | ||
利息收入 |
68 | |||
其他费用 |
(5 | ) | ||
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净损失 |
$ | (6,522 | ) | |
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研发费用
截至2019年12月31日的年度,研发费用主要包括350万美元的研究和开发、制造、监测和其他服务,以及向Immetacyte支付的许可证内付款,这些付款与研究的技术诀窍和知识产权有关, 利用许可内TIL技术开发和制造TIL疗法。截至2019年12月31日的年度研发费用还包括50万美元的工资、 福利和其他与人员相关的成本,包括基于股票的薪酬、专业服务费和设施以及其他相关成本。
一般和行政费用
截至2019年12月31日的年度,一般和行政费用主要包括110万美元的薪酬和 与人事相关的成本、70万美元的法律费用、50万美元的咨询和外包管理费以及30万美元的设施和其他相关成本。
利息收入
在截至2019年12月31日的 年度,我们的现金和现金等价物的利息收入为10万美元。
流动性和资本资源
流动资金来源
自我们成立以来,我们没有从产品销售中获得任何收入,我们发生了重大的运营亏损。我们没有任何 产品已获得监管部门的营销批准,我们预计在几年内不会从任何候选产品的销售中获得收入(如果有的话)。
到目前为止,我们主要通过发行和出售可转换优先股来为我们的运营提供资金。从我们成立到2019年12月31日,我们通过发行A系列可转换优先股股票筹集了1500万美元的现金净收益。截至2019年12月31日,我们的现金和现金等价物为890万美元, 累计赤字为720万美元。
自2019年12月31日以来,我们已通过发行和出售可转换优先股筹集了总计365.7 百万美元的现金净收益。2020年5月,我们完成了A系列可转换优先股融资的第二次结束,出售了额外的A系列可转换优先股,净收益为1,000万美元 。2020年6月,我们完成了B系列可转换优先股融资的结束,净收益为1.702亿美元。2020年12月,我们完成了C系列可转换优先股 融资的首次结束,净收益为1.33亿美元。2021年1月和2月,我们完成了C系列可转换优先股融资的额外完成,净收益为5250万美元。
资金需求
根据我们目前的运营计划,我们相信此次发行的净收益,加上我们现有的现金和现金等价物, 将足以满足我们的运营费用和资本支出要求。我们基于的假设可能 被证明是错误的,因此我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。在可预见的未来,我们预计将继续投入大量资源。
我们用现金为运营提供资金,主要是为我们的研发支出和相关的人员成本提供资金。我们预计,在可预见的未来,随着我们继续投资于研发活动,特别是随着我们将候选产品推进到开发的后期阶段并进行更大规模的临床试验, 寻求监管部门批准任何成功完成临床试验的候选产品并将其商业化,招聘更多的人员,投资和发展,我们的费用将大幅增加。
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我们的业务,扩大和保护我们的知识产权组合,并作为一家上市公司运营。由于与我们候选产品的研究、开发和 商业化相关的众多风险和不确定性,我们无法估计我们资金需求的确切时间和金额。我们未来的营运开支会视乎很多因素而定,包括:
| 我们临床和临床前开发活动的范围、进度、成本和结果; |
| 我们开发或获得的任何其他候选产品的数量和特点; |
| 获得监管部门对ITIL-168或任何未来候选产品的批准的时间和涉及的成本,以及监管部门批准所需的试验次数; |
| 制造ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品以及我们成功商业化的任何产品的成本; |
| 与我们的制造和其他设施相关的成本; |
| 我们候选产品的商业化活动成本(如果批准销售),包括营销、销售和分销成本。 |
| 如果获得批准,ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的时间、接收和销售金额; |
| 与建造新的临床和商业生产设施以及扩建实验室空间相关的成本 ; |
| 我们收购或许可其他公司 候选产品和技术的程度; |
| 我们有能力建立和维护战略合作、许可或其他安排以及任何此类安排的财务条款,包括任何此类协议规定的任何未来里程碑、特许权使用费或其他付款的时间和金额; |
| 任何产品责任或其他诉讼; |
| 吸引、聘用和留住技术人才所需的费用; |
| 我们对运营、财务和管理信息系统的投资; |
| 与上市公司运营相关的成本; |
| 准备、备案、起诉、维护、辩护和执行我们的知识产权组合所涉及的成本 ;以及 |
| 持续的新冠肺炎疫情导致的任何延迟或问题。 |
根据我们与Immetacyte于2019年12月31日生效的许可协议,我们有付款义务 ,这取决于未来事件,例如我们是否实现了指定的开发、监管和商业里程碑,并被要求支付与销售根据这些协议开发的产品相关的版税。
2020年3月,我们以总现金和非现金 对价(包括或有对价)收购Immetacyte 100%股本1,550万美元。关于此次收购,我们终止了Immetacyte许可协议和相关的付款义务。截至2020年12月31日,未支付的最高对价为1,480万美元,具体金额视未来事件而定。
在我们能够从销售我们的候选产品中获得可观的 收入之前,我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(可能包括与第三方的战略合作或其他安排)为我们的运营提供资金。 我们可能无法以可接受的条款获得额外资金,或者根本无法获得额外资金。如果我们通过发行股权或可转换债务证券来筹集额外资金,我们的股东将受到稀释,这些证券的条款可能包括清算 或其他优惠。
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这对我们普通股股东的权利造成了不利影响。债务融资(如果可行)可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约, 如果发生破产,债券持有人将在我们的股权证券持有人收到我们公司资产的任何分配之前得到偿还。如果我们通过与第三方合作或其他类似安排筹集资金,我们可能 必须放弃对技术、未来收入流、候选产品或研究计划的宝贵权利,或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。我们筹集额外资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。如果我们无法在需要时以可接受的条件获得必要的资金,或者根本不能,这可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化 努力或其他运营。
在正常业务过程中,我们与CRO和其他第三方就临床前 研究和临床试验、研发供应以及其他测试和制造服务签订合同。这些合同通常不包含最低采购承诺,并且通常为我们提供在交付货物或提供服务之前根据我们的业务需求取消、重新安排和调整我们的要求的选项 。但是,由于 我们义务的条件性质以及每个特定协议涉及的独特事实和情况,无法预测这些协议下未来潜在的最大付款金额。
现金流
下表汇总了截至2019年12月31日的年度现金流(单位:千):
年终 十二月三十一日, 2019 |
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现金净额由(用于): |
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用于经营活动的现金 |
$ | (5,293 | ) | |
用于投资活动的现金 |
(760 | ) | ||
融资活动提供的现金 |
14,948 | |||
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现金及现金等价物净增加情况 |
$ | 8,895 | ||
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经营活动的现金流
截至2019年12月31日的年度,经营活动中使用的现金为530万美元,其中包括净亏损650万美元,部分被90万美元的非现金费用和其他调整所抵消,以将净亏损与经营活动中使用的净现金进行调整,以及我们的净运营资产和负债的净变化40万美元。非现金费用包括30万美元的基于股票的薪酬。此外,收购的正在进行的研发费用60万美元计入净亏损,计入投资 现金流。我们营业资产和负债的净变化主要是由于应付帐款增加了30万美元,应计费用和其他负债增加了40万美元,部分被预付费用和其他流动资产增加 30万美元所抵消。
投资活动的现金流
截至2019年12月31日的年度,用于投资活动的现金为80万美元,其中包括与购买物业和设备相关的20万美元,以及与从Immetacyte收购正在进行的研发资产相关的60万美元。
融资活动的现金流
截至2019年12月31日的年度,融资活动提供的现金全部来自 发行和出售A系列可转换优先股股票所得的1,490万美元现金净收益。
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关键会计政策和估算
管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析基于我们的财务报表, 这些报表是根据美国公认的会计原则(GAAP)编制的。编制财务报表要求我们作出估计和假设,这些估计和假设会影响财务报表日期的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露,以及报告期内发生的报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和 我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素,这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础,而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下,实际 结果可能与这些估计值不同。
虽然我们的重要会计政策在本招股说明书其他部分的财务报表附注中进行了 描述,但我们认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务业绩最为重要。
基于股票的薪酬
我们维持基于股票的薪酬计划,作为对员工、董事和顾问的长期激励。该计划允许发行 股票期权、股票增值权和限制性股票单位。
我们在必要的服务期内以直线方式确认基于股票的 奖励的基于股票的薪酬支出,并在发生没收时对其进行核算。对于有绩效条件的股票奖励,只有在绩效条件为 有可能发生时,才会确认股票薪酬费用。我们的股票薪酬成本是基于授予日期的公允价值,使用Black-Scholes期权定价模型估计的。此模型使用高度主观假设的输入,通常需要 重要判断。这些假设包括:
| 普通股公允价值见下面标题为普通股估值 的小节。 |
| 预期期限?预期期限代表基于股票的奖励预计未偿还的期限 ,并确定为归属时间以及奖励的合同期限。 |
| 预期波动率由于我们是私人持股,我们的普通股没有任何交易记录 ,预期波动率是根据可比上市生物技术公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率估计的。可比较的公司是根据 它们在生命周期或专业领域中相似的规模、阶段来选择的。 |
| 无风险利率无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息 ,期限与预期奖励期限相对应。 |
| 预期股息收益率我们从未为我们的普通股支付过股息,也没有计划为我们的普通股支付 股息。因此,我们使用的预期股息收益率为零。 |
有关我们在应用Black-Scholes期权定价模型以确定截至2019年12月31日的 年度授予的股票期权的估计公允价值时使用的某些具体假设的详细信息,请参阅本招股说明书其他部分包含的财务 报表附注8。其中一些假设涉及固有的不确定性和重大判断的应用。因此,如果因素或预期结果发生变化,而我们使用的假设或估计大不相同, 我们的基于股票的薪酬可能会有很大不同。
在截至2019年12月31日的 年度,我们记录的股票薪酬支出为30万美元。截至2019年12月31日,我们有120万美元的未确认股票薪酬成本,我们
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预计在1.34年的估计加权平均期内确认。我们预计未来将继续授予股票期权和其他基于股票的奖励,如果我们这样做了, 我们在未来期间确认的基于股票的薪酬支出可能会增加。下表按授予日期汇总了从2019年12月31日至 本招股说明书日期授予的普通股基础股票期权的股份数量,以及相关的每股行权价和授予日我们普通股的每股估计公允价值:
格兰特 日期 |
数量 库存 选项 授与 |
锻炼 价格 |
公允价值 每股 普普通通 库存 |
集料 格兰特 约会集市 价值 |
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总计 |
普通股估值
从历史上看,在本次发行之前的所有时期,我们以股票为基础的奖励所涉及的普通股股票的公允价值都是由我们的董事会在每个授予日进行 估计的。我们的董事会考虑了管理层的意见,除其他事项外,还考虑了我们普通股的估值,这些估值是由独立的第三方评估公司根据美国注册会计师协会2013执业援助(American Institute Of Certified Public Accounters 2013 Practice Aid)提供的指导准备的。作为补偿发行的私人持股股权证券的估值,或练习辅助计划。
在2020年3月对我们的普通股进行估值时,我们业务的公允价值或企业价值是使用收益法确定的。 收益法根据我们未来估计现金流的现值和预测期后的剩余价值来估计公司的公允价值。这些未来现金流,包括超出预测期 剩余价值的现金流,使用适当的贴现率折现到现值,以反映我们公司实现这些估计现金流所固有的风险。
在2020年7月评估我们的普通股时,我们的业务的企业价值是使用市场 方法的反解法确定的,该方法考虑了我们B系列可转换优先股向第三方投资者的销售价格,并反算出我们的企业价值。
对于执行的所有估值,确定的企业价值随后进行调整,以加回截至估值日期的现金和现金等价物 ,以得出股权价值。一般来说,由此产生的股权价值然后使用期权定价方法(OPM)分配给我们的普通股。在确定股权价值并将其分配给各种类别的股票后,将应用 缺乏市场性的折扣(DLOM)来得出普通股的公允价值。DLOM反映了与在既定市场频繁交易的证券相比,不可自由转让的证券的价值较低。
这些估值背后的假设代表了管理层的最佳估计,这涉及固有的不确定性 和管理层判断的应用。如果我们使用了截然不同的假设或估计,我们普通股的公允价值和我们基于股票的薪酬支出可能会有很大的不同。
鉴于没有公开交易市场,我们的董事会在管理层的参与下,考虑了许多客观和主观因素 以确定每个授权日普通股的公允价值。这些因素包括但不限于:
| 独立第三方评估公司根据实践援助进行的估值; |
| 我们所处的发展阶段和与我们业务相关的重大风险; |
| 我们研发项目的进展情况,包括临床前研究的状况和结果; |
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| 我们的业务状况和预测; |
| 出售我们的可转换优先股; |
| 我们的可转换优先股相对于我们普通股的权利、优先权和特权; |
| 作为一家民营公司,我国普通股和可转换优先股缺乏市场化; |
| 我们的经营业绩和财务业绩; |
| 根据当时的市场状况,实现流动性事件(如首次公开募股或出售我们公司)的可能性 ; |
| 生命科学和生物技术行业的趋势、发展和状况; |
| 分析生命科学和生物制药行业的首次公开募股(IPO)以及类似上市公司的市场表现和股价波动;以及 |
| 总体经济状况。 |
对于本次发行完成后的估值,每股标的普通股的公允价值将以我们普通股的收盘价 为基础,该收盘价在我们普通股交易的第一证券交易所于授予日公布。
最近的会计声明
有关更多信息,请参阅本招股说明书中其他地方的财务报表附注2。
关于市场风险的定量和定性披露
利率风险
截至2019年12月31日,我们的现金和现金等价物为890万美元。我们通常将现金存放在计息货币市场 账户中。我们相信,在本报告所述期间,利率的历史波动并未对我们的经营业绩产生实质性影响。
由于我们的投资风险较低,假设利率在本招股说明书中其他部分的1个百分点的变动不会对我们的财务报表产生实质性影响, 将不会对本招股说明书中其他部分包括的财务报表产生实质性影响。
新兴成长型公司地位
根据就业法案的定义,我们是一家新兴的成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司,我们就被允许 并打算依赖于各种上市公司报告要求的某些豁免,包括不要求我们的财务报告由我们的独立注册会计师事务所根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条进行审计,减少我们在定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务,以及免除对高管薪酬和任何之前未获批准的金降落伞付款进行不具约束力的咨询投票的要求。特别是,在本招股说明书中,我们只提供了两年的经审计财务报表,并未包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管薪酬相关信息 。因此,此处包含的信息可能与您从您持有股票的其他上市公司收到的信息不同。
此外,新兴成长型公司可以推迟采用《就业法案》(JOBS Act)颁布后发布的新会计准则或修订后的会计准则,直到这些准则适用于私营公司。我们
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已选择利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则,这些会计准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期 ,直至我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。因此,我们的财务报表可能无法 与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。
我们将 保持新兴成长型公司,直至(I)2026年12月31日,(Ii)本财年总收入至少10.7亿美元的财年最后一天,(Iii)本财年的最后一天 ,根据《交易法》第12b-2条规则的定义,我们被视为大型加速申请者,如果 非关联公司持有的我们普通股的市值在本年度第二财季的最后一个工作日超过7.00亿美元,或者(Iv)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期,就会发生这种情况。
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生意场
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,专注于开发自体肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗癌症患者的创新细胞治疗流水线。我们组建了一支成就卓著的团队,在多种细胞疗法的开发、制造、监管批准和商业化方面有着成功的 记录。使用我们优化和可扩展的制造工艺,我们正在推进我们的主要TIL候选产品ITIL-168,用于治疗晚期黑色素瘤。根据采用先前版本的ITIL-168制造工艺生产的TIL产品的慈悲使用计划的临床结果,我们计划向美国食品和药物管理局(FDA)或FDA提交研究用新药申请(IND),如果获得授权,还将在中启动第二阶段试验 ,我们相信该试验可以支持在 中提交BLA。 我们计划在具有重大未满足医疗需求的其他适应症中启动ITIL-168的第一阶段试验。非小细胞肺癌、头颈癌和宫颈癌。如果获得批准,ITIL-168将在我们公司运营的内部制造设施中生产,用于我们的临床试验和商业销售。
我们还在开发一种新型的基因工程TIL疗法,使用我们的共刺激抗原受体(Costar)平台。这些修饰的TIL仍然依赖其天然的、患者特异性的T细胞受体(TCR)与肿瘤新抗原结合,但已增强为表达新的辅星分子,该分子与共享的肿瘤相关抗原结合,并为微环境中的T细胞提供强大的共刺激作用。我们相信,辅星在天然TCR介导的肿瘤新抗原识别的基础上增强TIL激活的能力,有可能将TIL治疗带给那些历史上对免疫治疗有抵抗力的癌症类型的患者。我们预计将提交我们的主要合作伙伴TIL-TIL候选产品ITIL-306的IND。
我们认为,与其他细胞疗法相比,TIL疗法的关键优势在于TIL固有的和多样化的抗肿瘤反应性。 与大多数实体肿瘤细胞疗法不同,TIL只能识别不同患者群体共享的单一靶抗原,TIL是多克隆的,因此能够识别每个患者特有的广泛抗原。这种全面的多克隆有助于克服CAR-T和TCR-TS等细胞疗法的主要局限性,因为它提供了必要的多样性,以匹配实体肿瘤的显著异质性。
美国国家癌症研究所(NCI)的史蒂文·A·罗森伯格(Steven A.Rosenberg,M.D.,Ph.D.)和他的同事于1988年首次发表了成功使用TIL疗法治疗实体肿瘤的文章,他们证明了接受TIL治疗的晚期黑色素瘤患者的病情有所缓解。自从这些初步报告以来,对TIL的临床研究已经有了很大的扩展 。在一项发表在《纽约时报》上的研究中肿瘤学年鉴2019年,U.Dafni和他的同事对1988年至2016年发表的TIL疗法的临床试验进行了荟萃分析,结果显示,在410名经过深度预处理的转移性黑色素瘤患者中,总缓解率(即ORR)为41%,完全缓解率(CR)为12%。如下所示,在可以获得详细随访的患者中,发现CRS非常耐用,28名患者中只有一人经历了疾病复发。
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TIL治疗显示持久的CRS
1988-2016年间黑色素瘤患者的临床试验
除黑色素瘤外,TIL治疗还对多种实体肿瘤有效,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和宫颈癌。然而,尽管取得了这些令人信服的临床结果,但由于缺乏工业化和可扩展的生产工艺,TIL疗法在很大程度上仅限于学术或同情用途。
通过利用我们团队的经验,我们正在执行我们的计划,高效地推出制造、流程开发、临床运营、监管战略和研发方面的内部 能力。我们已经创建了一个强大的、可重复的过程,以产生具有良好特性和商业可行性的TIL候选产品 ,我们相信这些产品将为患者提供长期的治疗益处。
我们的强项
我们的目标是成为设计、制造和向癌症患者提供TIL疗法的领先者。我们相信以下 优势将使我们能够实现这一目标:
经验丰富的团队。我们的高级管理团队和大部分 运营人员在细胞治疗方面拥有丰富的经验,其中许多人参与了Kite Pharma/Gilead的Yescarta和Tecartus的临床开发、制造和监管审批的设计和执行,以及 其他临床阶段细胞治疗候选产品的开发。此外,我们的团队和科学顾问拥有成功领导其他细胞治疗公司的技术发现、工艺开发、GMP制造和临床 操作职能的记录。
TILs强大的临床开发经验。十多年来,我们的团队成员一直在研发和改进TIL疗法,我们生产的一种TIL产品已经通过英国曼彻斯特的克里斯蒂医院(Christie Hospital)的慈悲使用计划用于治疗难治性黑色素瘤患者,克里斯蒂医院是欧洲最大的单一癌症中心。在21名患者中,我们观察到4名患者(19%)完全缓解(CR),10名患者(48%)部分缓解(PR),结果ORR为67%。这21名患者使用的TIL产品是使用ITIL-168制造工艺的先前版本生产的TIL产品进行的慈悲使用计划治疗的患者,我们观察到了4名患者(19%)的CR和10名患者(48%)的部分缓解(PR)。此外,4名患者报告了SD,导致疾病控制率(DCR)为86%。21名患者中有10名死于疾病进展引起的并发症。爱心使用计划的结果不能保证ITIL-168被认为是安全或有效的治疗黑色素瘤或其他适应症,在ITIL-168可以商业化治疗黑色素瘤之前,还需要广泛的临床测试和监管部门的批准。基于这些结果, 结合我们的开发和制造专业知识,我们打算将TIL疗法转变为我们认为对癌症患者来说将是一种可扩展、方便和有效的选择。
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优化和可扩展的制造流程。我们正在开发一种为自体TIL疗法定制的制造工艺,以最大限度地提高制造成功率和超越当前实践的临床疗效潜力。为了确保产品质量和一致性,我们选择保持对整个制造过程的完全控制,从肿瘤样本的采购到最终产品的运输,而不会对核心制造过程或质量控制测试步骤进行任何外包。我们的过程包括对 最初消化的肿瘤进行优化的冷冻保存,以保持细胞的活力和效力,并在最后对最终产品进行冷冻,以延长保质期。重要的是,我们的冷冻保存过程还为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性。
公司运营的内部制造设施。我们 相信我们处于有利地位,能够执行我们的临床开发计划,并利用我们现有的和计划中的基础设施服务于美国和欧洲市场。我们已经并计划继续投资于我们在两大洲的制造能力,一家工厂位于美国加利福尼亚州塔尔扎纳,另一家位于英国曼彻斯特。通过控制和运营我们在两大洲的制造设施,我们相信我们拥有独特的能力,能够更有效地对我们的运营实施持续改进,并随时为广大地区的患者提供治疗。根据我们两个设施的计划产能,如果获得批准,我们预计将有足够的剂量进行所有临床 试验,并满足ITIL-168的初始商业需求。
强大的 大写。自2019年以来,我们已经从领先的全球机构投资者那里筹集了3.807亿美元的净收益。这笔资金使我们能够组建一支在细胞疗法 开发的整个领域都有经验的团队,包括临床开发和运营、监管提交、过程工程、质量分析、制造和战略商业化规划。
我们的管道
我们正在建设一条优化的TIL候选产品的创新管道,包括未经修饰的TIL和基因工程TIL,用于癌症患者的治疗。我们拥有所有候选产品的全球版权。我们目前的渠道汇总在下图中 。
* | 对于治疗黑色素瘤的ITIL-168,我们相信同情使用计划满足了1期临床试验的要求 。根据同情使用计划的临床结果和我们与fda的讨论,我们计划提交IND,如果获得授权继续进行,则启动第二阶段试验。 |
我们的主要候选产品ITIL-168是一种自体TIL疗法,我们最初正在开发该疗法,用于治疗PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤。我们正在利用优化且可扩展的制造工艺 ,我们相信该工艺将使ITIL-168的特性有别于其他细胞疗法,包括其他TIL疗法。我们的ITIL-168制造工艺 始于肿瘤组织的完全消化,这将从肿瘤微环境中释放出所有TIL,并使消化的肿瘤能够在工艺开始时进行冷冻保存,以保持细胞的活性和效力。
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此外,我们还对最终产品进行冷冻保存,以延长保质期。我们在制造过程开始和结束时的冷冻保存过程为医生和患者提供了显著的 日程安排灵活性。
我们已经在 英国慈悲使用计划的背景下生成了治疗晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性数据,使用的TIL产品是使用ITIL-168制造工艺的早期版本生产的。2011年至2019年间,21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者接受了这一慈悲使用计划的治疗。治疗后ORR为67%,其中4名患者(19%)获得CR,10名患者(48%)获得PR。DCR(包括CR、PR或SD患者)为86%。根据这些临床结果和我们与FDA的讨论,我们计划提交ITIL-168的IND,如果获得授权继续进行,将在 中启动第二阶段试验。我们相信,如果试验成功,可以支持中的BLA提交 。此外,在中,我们打算启动ITIL-168在肿瘤类型(如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌)中的1期 试验,在这些肿瘤类型中观察到免疫细胞识别和消除癌细胞的证据。
我们还在开发用costar修饰的基因工程TIL候选产品。增强肿瘤微环境中TIL的活性。在临床前研究中,与正常T细胞相比,Costar+T细胞表现出明显的活性增强,包括细胞因子的表达和增殖能力的增强。Costar的模块化结构可以被改造成潜在地靶向任何细胞表面抗原,这将使我们能够开发更多的Costar-TIL候选产品,以增强多种实体肿瘤中的TIL功能。
我们的主演-TIL候选产品ITIL-306, 表示合作伙伴用于识别叶酸受体α或FOLR1的分子,FOLR1是一种肿瘤相关抗原,表达于许多实体肿瘤上,包括卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌和肾癌。我们认为ITIL-306具有增强抗肿瘤活性的潜力,因为它能够促进增殖和促进细胞因子的分泌,同时保持TIL的特异性和多克隆性。我们打算在 提交ITIL-306的IND,并在 启动一期试验,以评估在多种肿瘤类型中的安全性、可行性和初步疗效。
我们的Costar平台的模块化特性允许开发多个候选产品,对分子的基本 架构进行最小程度的更改。我们已经产生了一些含有针对不同肿瘤相关抗原的抗原结合域的构建物,这些抗原在多种肿瘤类型中都有表达,包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我们打算选择我们的下一个Costar-TIL产品候选者进行IND-Enabling研究。
我们的历史和团队
我们成立于2018年8月 ,2019年初,我们从Immetacyte Ltd获得了基础TIL技术的许可,随后从医疗风险投资公司筹集了首轮融资。2020年3月,我们收购了 Immetacyte Ltd.,该公司从2011年到2019年一直在英国克里斯蒂医院为慈悲使用计划生产TIL产品。自成立以来,我们已从领先的全球机构投资者那里筹集了总计 百万美元的净收益。
我们组建了一支在所有开发阶段都拥有丰富经验的行业资深人士团队,从早期临床试验 到多个地区的监管批准,以及细胞疗法的商业制造和营销。我们的管理团队由具有细胞治疗经验的企业家、医生和科学家以及Kite Pharma/Gilead、Amgen、辉瑞、基因泰克和强生等肿瘤学公司组成。
我们的战略
我们的目标是利用我们优化和可扩展的制造流程,为癌症患者提供创新的、挽救生命的TIL疗法。为了实现这一目标,我们的战略涉及以下几个关键要素:
| 开发和商业化治疗晚期黑色素瘤的ITIL-168。我们打算 提交IND申请,并启动ITIL-168在复发或难治性晚期黑色素瘤患者中的第二阶段试验 |
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输入。根据我们与FDA的讨论,以及通过采用ITIL-168制造流程的早期版本生产的TIL产品的体恤使用计划产生的临床结果,我们正在设计我们的第二阶段试验以支持中的BLA提交 。我们相信,我们针对TIL疗法的优化且可扩展的制造流程,再加上我们团队在 开发多种复杂的自体细胞疗法并获得监管批准方面的经验和成功,将使我们能够有效地推动ITIL-168的开发、制造和监管批准。 |
| 将ITIL-168扩展为黑色素瘤以外的多发性实体瘤。除了黑色素瘤,我们打算在观察到免疫细胞识别和消除癌细胞证据的肿瘤类型中开发ITIL-168,如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。 在中,我们计划对ITIL-168的IND进行修订,并在局部 晚期或转移性CSCC患者中启动一期试验,PD-1阻断在这一适应症中显示出好处,但仍存在显著的未得到满足的医疗需求。此外, 在,我们预计将提交对我们IND的另一项修订,以启动一项针对非小细胞肺癌、HNSCC和宫颈癌患者的多适应症1期试验,这些患者的肿瘤 已建立了TIL治疗的临床概念证据。 |
| 利用我们在ITIL-168方面的经验来发展我们的合作伙伴工程化TIL疗法的平台。通过与我们的合作伙伴提高TILs的活性我们相信,通过开发新的免疫分子,我们将能够 证明对免疫疗法历来耐药的肿瘤类型(包括TIL)的疗效。我们观察到Costar增强了TILs分子对肿瘤细胞的反应能力明显增强。体外培养与正常T细胞相比。我们的临床前研究显示,依赖TCR和辅星的细胞增殖旺盛,激活细胞因子的分泌增加,进入肿瘤微环境的免疫抑制细胞因子水平降低。通过调节局部免疫环境,我们的Costar-TIL候选产品可以招募更多的抗肿瘤免疫细胞,并减少抑制细胞的招募。我们利用为ITIL-168开发的优化且可扩展的制造流程,用于我们的Costar-TIL候选产品,这将使我们能够高效地开发Costar-TIL的 产品组合管道候选人。我们计划评估Costar-TIL的安全性、可行性和有效性TIL尚未进行系统测试或对TIL治疗反应差的几种肿瘤类型的候选产品。我们打算为我们的主要合作伙伴提交一份IND-TIL候选产品ITIL-306,在 |
| 增强和扩大我们的全球制造能力和产能。我们已经投资并计划 继续投资于我们在两大洲的制造能力,一家工厂位于美国加利福尼亚州塔尔扎纳,另一家位于英国曼彻斯特。到 ,我们曼彻斯特设施的临床能力估计将达到每年150多个患者剂量,预计到,我们两个设施加起来的临床能力将扩大到每年500多个患者 剂量,我们相信这将完全支持我们项目的临床发展。随着持续的 投资和扩建,我们预计从2019年开始,我们将有足够的能力每年生产数千剂商业患者剂量,我们 相信,如果获得批准,这将足以满足ITIL-168的初始商业需求。虽然我们相信我们有能力利用现有的和计划中的 基础设施服务于美国和欧洲市场,但我们打算根据需要继续将我们的制造网络扩展到更多地区。 |
| 不断改进和完善我们的制造工艺和操作。我们计划在两条截然不同但战略一致的道路上开展流程 开发工作。第一条路径包括我们的持续改进计划,旨在允许我们实施快速设计迭代,逐步提高流程效率、健壮性和控制力。 第二条道路包括我们的长期制造业创新计划,我们将推动对我们的制造方法进行代际和颠覆性的改变。例如,我们计划引进自动化的 生物处理设备,并从生产过程中淘汰精选试剂,以缩短生产时间并降低成本。我们相信,这些改进将继续降低制造和运营成本,同时保持产品质量,使我们有可能在全球范围内获得我们的TIL疗法。 |
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TILs的背景
工程化T细胞疗法综述
T细胞是免疫系统的关键细胞类型之一。它们的作用包括针对对我们的健康构成威胁的细胞,如感染或癌细胞,进行直接杀伤,以及产生可溶性免疫介质,如细胞因子,以改善或以其他方式调节整体免疫反应。T细胞识别并靶向这些细胞,通过主要组织相容性复合体(MHC)呈现在靶细胞表面的肽抗原与TCR的 结合来杀伤这些细胞。T细胞疗法可以从采集的外周血液中产生,并通过白细胞分离来分离T 细胞,然后对T细胞进行基因改造,以表达相关的TCR或CARS。或者,T细胞疗法可以从从切除的肿瘤中收集的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)中产生。
CAR-T和TCR-T疗法是由T 细胞组成的细胞产品,这些T细胞已经过基因工程,能够识别肿瘤细胞表面的特定癌症相关抗原。最近,针对B细胞抗原CD19的多种CAR-T疗法,如Yescarta,Tecartus和Kymriah,在证明对几种B细胞恶性肿瘤的疗效后,已经获得了监管部门的批准。尽管在血癌方面取得了这些成功,但CAR-T和TCR-T疗法在实体肿瘤的治疗中显示出有限的疗效。除了普遍缺乏抗肿瘤活性外,在实体肿瘤的多个临床试验中也观察到了这些疗法常见的严重和潜在的致命毒性。这些副作用包括与靶抗原的正常组织分布有关的副作用,如细胞因子释放综合征、神经毒性和长期全血细胞减少等抗原非依赖性毒性。由于这些原因,目前还没有批准的CAR-T或TCR-T疗法来治疗实体肿瘤。
肿瘤的异质性是使用单一抗原靶向方式(如CAR-TS和TCR-TS)成功治疗实体肿瘤的主要障碍 。肿瘤内的单个癌细胞在克隆性上是多样化的,因此它们表达的抗原图谱也有很大的不同。由于大多数CAR-T和TCR-T疗法都是针对单一抗原设计的,它们缺乏解决实体肿瘤中发现的深刻的抗原异质性的能力。接受过这些治疗的实体瘤患者克隆逃逸的风险增加,克隆逃逸是指不表达治疗靶向抗原的肿瘤细胞的生长。克隆逃逸,也被称为靶向阴性复发,是单抗原靶向疗法在癌症治疗中失败的一种广为人知的机制。
CAR-T和TCR-T疗法的其他限制与靶抗原本身的组织分布有关。CAR-T细胞以正常组织和肿瘤中经常发现的细胞表面蛋白为靶标,导致靶上和肿瘤外的毒性。在抗CD19CAR-T细胞产品的情况下,完全消除正常的B细胞是一个预期的副作用,并可能导致 可能的永久性免疫抑制。此外,由于CAR-T疗法只能针对表面抗原,它们不能识别细胞内肿瘤特异性蛋白,这大大限制了潜在分子靶向的数量。相比之下,TCR识别所有由MHC分子呈递的细胞抗原,使T细胞能够识别和攻击癌细胞,包括那些表达细胞内或膜锚定的肿瘤特异性蛋白的细胞。然而,尽管TCR-ts具有更广泛的抗原识别能力,但MHC依赖机制需要转基因TCR和患者之间仔细的组织 匹配,从而将可寻址的患者群体限制在那些具有适当MHC等位基因的患者。最后,CAR-T或TCR-T疗法的靶抗原必须在患者之间广泛共享。因此,这些疗法不能识别独特的、患者特有的抗原,否则这些抗原可能是有吸引力的靶点。
TIL疗法综述
TILs治疗实体肿瘤的应用始于1988年,当时这些细胞首次在美国国家癌症研究所作为实验疗法使用。当时,史蒂文·A·罗森伯格(Steven A.Rosenberg,M.D.,Ph.D.)和他的同事发表的结果表明,接受TIL治疗的患者黑色素瘤消退离体。在过去的30年里,人们对TIL治疗黑色素瘤和其他实体肿瘤的兴趣已经扩大。
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远远超出学术界,目前有数十项学术和行业赞助的临床试验正在进行,范围从TIL与Checkpoint 抑制剂联合使用的第一阶段探索性试验,到将TIL与既定疗法进行比较的第三阶段随机试验。
一项评估TIL 疗法的临床试验的荟萃分析发表在该杂志上。肿瘤学年鉴并报告了在410名经过深度预处理的转移性黑色素瘤患者中的ORR为41%。12%的患者获得了长期持久的CR,28名患者中只有一人经历了疾病复发。
我们认为以下关键因素对于开发一种针对患者的TIL治疗实体肿瘤非常关键:
肿瘤特异性 抗原的多克隆识别。TIL被激活,根据肿瘤细胞与肿瘤特异性抗原结合的能力来识别和杀死肿瘤细胞。与CAR-T细胞和其他工程细胞疗法不同,CAR-T细胞和其他工程细胞疗法只识别一个靶抗原,该抗原需要同时在所有肿瘤细胞表面表达,并在不同患者之间共享,而TIL是多克隆的,能够识别每个患者独特的广泛抗原集。这种全面的、患者特有的多克隆为TIL治疗提供了必要的多样性,以应对患者肿瘤的显著克隆异质性,解决了CAR-T和TCR-TS等细胞治疗的主要局限性。
优化的加工和 制造方法。TIL疗法依赖于从每个患者切除的肿瘤中获得的患者来源的材料。切除后立即切除的新鲜肿瘤组织的处理方法会影响最终TIL产品的特性,包括其潜在疗效。为了确保制造和临床的成功,需要简化和及时的肿瘤采购、加工和运输。
TIL种群的构成。TIL是天然存在于某些肿瘤中的免疫细胞,由CD8+和CD4+T细胞两种类型的T细胞组成。CD8+T细胞是一种细胞毒T细胞,能够直接杀死肿瘤细胞。CD4+T细胞是一种辅助性T细胞,它分泌细胞因子并参与其他活动,以刺激和招募其他免疫细胞,包括其他T细胞、巨噬细胞和树突状细胞,到达肿瘤部位。相关研究表明,肿瘤及其周围组织中高水平的T细胞与许多实体肿瘤的预后改善有关,这两种类型的T细胞的存在是有效控制肿瘤所必需的。
我们的方法
我们的目标是成为设计、制造和向癌症患者提供TIL疗法的领先者。我们相信,使我们脱颖而出的关键 要素包括我们经验丰富的团队、我们优化和可扩展的制造流程以及我们公司运营的内部制造设施。
我们经验丰富的团队
我们组建了一支在细胞疗法的制造、临床开发和监管批准方面拥有丰富经验的团队。我们的流程和工程团队基于他们在细胞疗法研究、开发和商业化方面公认的记录,严格管理我们制造流程的变更。我们的临床运营团队在FDA、EMA和其他领先监管机构的监督下,开发了CAR-T和TCR-T疗法,在多个地区的各种疾病、治疗路线和患者群体的临床试验中进行。我们拥有自体细胞治疗产品的组织收集、身份链和保管、物流和管理方面的操作诀窍。我们的 团队有在多个临床试验地点、外部供应商和内部流程成功完成监管审核的记录。值得注意的是,我们团队的许多成员在Yescarta和Tecartus的制造、临床开发和监管批准方面发挥了重要作用。
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我们优化且可扩展的制造流程
我们设计了TIL制造流程,以最大限度地提高生产成功率和临床疗效潜力,超越当前的行业实践 。为了确保产品质量和一致性,我们选择保持对整个制造过程的完全控制,从肿瘤样本的采购到最终产品的运输,而不会外包 核心制造过程或质量控制测试步骤。我们的过程包括在制造过程开始时对完全消化的肿瘤进行优化的冷冻保存,以保存细胞活力和潜能,并在制造过程结束时对最终的 产品进行冷冻保存,以提供更长的保质期。重要的是,我们的冷冻保存过程还为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性,这可能会提高我们及时为患者提供治疗的能力。
凭借我们团队在细胞疗法商业化方面的丰富经验,我们 了解在制造过程中持续改进的可行性和价值。我们设计了以合规性为重点的强大质量体系,其中包括发布的例行测试、我们的流程文档以及评估任何更改对最终产品性能的影响 。这些数据的质量至关重要,因为监管机构依赖这些数据来了解产品之间的关系,这些产品可能是由修改或更新的制造程序产生的。 除了我们的不断改进之外,我们还专注于长期的制造创新计划,这些计划将推动我们的制造方法发生代际变化。例如,我们正在开发一个自动化、标准化的平台,以 最大限度地减少人工处理,并提供可用于缩短制造时间、提高制造成功率和降低成本的在线过程测量。
细胞疗法生产过程的另一个关键组成部分是用于表征最终产品的释放标准。我们已经开发并正在验证一种强大的效力分析,旨在了解我们的TIL疗法的作用机制。根据与监管机构就我们的效价测定和支持我们IND的其他释放方法的初步讨论, 我们相信我们的测定方法和最终产品释放标准将满足指南,并满足FDA和其他监管机构的期望。此外,我们还开发了针对纯度、安全性和剂量的可靠检测方法,以 确保我们产品的质量。除了我们的释放分析外,我们还生成了一套全面的表征数据来支持我们的IND。
我们公司运营的内部制造设施
我们正在投资扩大我们在英国曼彻斯特和美国加利福尼亚州塔尔扎纳的工厂的制造能力,这些工厂自2011年开始运营,预计将于2021年投入运营。这两家工厂都完全由我们控制和运营,这将使我们能够更高效地推出新的候选产品并实施 下一代制造技术。此外,通过在两大洲拥有设施,如果获得批准,我们将有能力为广大地区的患者提供治疗,并不断改进我们的运营。
我们在塔尔扎纳的工厂将于 开始生产患者剂量,该工厂采用灵活的模块化技术,使用预制的模块化洁净室吊舱,实现了未来流程的可扩展性,并最大限度地减少了与 现场施工需求相关的延迟。这些模块化洁净室吊舱还提供所需的隔离,以允许在同一制造设施内同时制造不同的自体产品,如ITIL-168和ITIL-306。我们曼彻斯特设施的临床能力目前为每年70个患者剂量,预计到 将达到每年150个患者剂量。我们的Tarzana制造厂最初的临床生产能力为每年300剂患者剂量。我们相信,这些 设施的总容量将足以满足我们所有计划的临床开发活动。我们计划在 之前将容量增加到每年2500到3100个商业患者剂量,如果获得批准,我们相信这将足以满足ITIL-168的初始商业需求。
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我们的瓷砖制造工艺
我们的生产流程包括三个不同的系列阶段:(I)肿瘤处理,包括组织采集和冷冻保存;(Ii)TIL生成,包括生长和快速扩张阶段;以及(Iii)最终产品处理,包括配制和冷冻保存。我们相信,与历史方法相比,我们针对这三个阶段的新方法 为我们提供了关键优势,总结如下。
历史方法 | 我们的新方法 | 我们的潜力 优势 | ||||
肿瘤处理 | 用于连续生产的新鲜肿瘤的 传输 以 新鲜肿瘤碎片为起始材料 |
* 冷冻保存和运输消化的肿瘤 * 完全消化肿瘤悬液作为起始材料 |
* 从消化的肿瘤组织中释放出更多的TIL,增加了最终产品中的克隆多样性 * 增强了细胞的活力和效力 * 灵活的患者排班和高效的制造产能利用率 | |||
TIL生成 | 在开放式多孔板中进行肿瘤碎片的 种植 在人工灌流的平板中培养 TIL 手动控制静态烧瓶中T细胞的 扩增 *基于手机计数的 手动媒体馈送 |
在密闭透气培养袋中 接种肿瘤消化液 具有过程控制的悬浮生物反应器中T细胞的 扩增 * 恒定自动灌流 |
* 封闭式加工和自动化控制增强了制造的稳健性 *与传统烧瓶相比, 在生物反应器平台上进行优化的机会更多 | |||
最终产品加工 | * 手册配方 * 发运新鲜的最终产品 |
* 自动配方 * 发运冷冻保存的最终产品 |
* 延长了保质期 * 为医生和患者提供的排班灵活性 |
肿瘤处理
我们候选TIL产品的起始材料是从手术切除的患者肿瘤样本中分离出来的TIL进行个性化。这些肿瘤样本含有肿瘤细胞、间质细胞和TIL。当TIL治疗首次在学术研究环境中开发时,患者接受肿瘤切除手术的手术室与进行TIL治疗的实验室物理上非常接近。因此,从操作室到制造现场的运输所需的时间和复杂性都被最小化。随着TIL产品候选从 个单一机构的临床试验发展到支持注册的全球多个临床地点和集中生产的试验,必须对切除的肿瘤组织的稳定性进行控制。我们已经开发了一种专有的 流程,在该流程中,切除的组织将立即处理并在我们的一个区域中心进行冷冻保存,该中心位于
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临床现场,确保我们的起始材料稳定并保存,以便运往我们的一个内部制造设施进行进一步的 处理。
我们这个过程的第一步是将肿瘤组织完全分离成细胞悬浮液,通过酶消化和温和的、自动的搅动相结合的方式将肿瘤组织完全分解成细胞悬浮液。这是我们专利过程中的第一步,目的是在不影响细胞活性的情况下采集所有嵌入肿瘤内的TIL。我们的工艺与典型的制造工艺不同,典型的制造工艺是从手工切碎的肿瘤组织碎片开始的。我们的技术可确保从切除时到整个制造 过程中保留最大可能的独特TCR多样性,如下所示:
我们的肿瘤处理方法被释放和保留
所有肿瘤样本中的TIL
启动肿瘤材料的快速且可重复的稳定性对于实现可扩展的商业流程以治疗广泛地域的患者至关重要。后勤挑战,包括患者日程安排与医院可用性、新鲜肿瘤材料的运输和制造槽的可用性的协调, 是自体细胞疗法成功商业化的重大障碍。我们开发的将肿瘤采购产业化的流程和基础设施既保留了最初的肿瘤材料,又提供了灵活性,使我们能够彼此独立地安排肿瘤切除和TIL制造。此外,起始材料一旦超低温保存,可在 生产开始之前在受控条件下储存较长时间,从而降低因组织降解而导致制造失败的风险,并为医生和患者提供治疗灵活性。我们的新方法将允许在常规活组织检查或去髓鞘手术中收集开始的肿瘤材料,以用于未来的TIL治疗。
作为我们临床试验的一部分,为了最大限度地减少从最初的肿瘤切除到肿瘤组织的加工、冷冻和运输的时间,我们计划部署一支训练有素的TIL恢复专家团队,为位于主要治疗中心附近的区域处理中心配备工作人员。 能够让我们经过专门培训的员工尽可能早地控制肿瘤组织,并使用我们的专有方法对其进行处理,这有助于确保起始材料中的TIL具有尽可能高的质量,并符合我们的制造标准 。
TIL生成
我们流程中的TIL生成步骤包括扩展和快速扩展阶段,如下所示,以确保我们最终的TIL产品 包含更多TIL,从而最大限度地发挥潜在的临床疗效。
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我们TILs的发展和快速扩张导致了最终产品
包含扩展的磁贴人口
外生期。一旦超低温保存的肿瘤样本到达我们的内部生产设施之一,我们就会解冻悬液,并将TIL和肿瘤细胞培养在一起,以促进TIL识别肿瘤新抗原。此TIL生长阶段旨在最大限度地将各种完整的TIL群体暴露于克隆性异种肿瘤细胞。
我们在肿瘤处理步骤中使用的完全肿瘤消化可将所有TIL从肿瘤中释放出来。在生长阶段,所有的TIL都暴露于细胞悬液中浓度一致的白细胞介素-2(IL-2),或IL-2,一种强有力的T细胞生长因子,并与肿瘤细胞自由结合。我们的消化过程允许收集所有收获的TIL,并将其过渡到制造的快速扩展 阶段(即REP),并包括在最终产品中。相反,碎片法将肿瘤样本手动切成小片段,然后在生长过程中进行整体培养,这依赖于通过遵循IL-2梯度将 TIL从片段中迁移出来。只有那些成功离开肿瘤片段并进入批量培养的细胞才被收集起来,并用于生产的种子;那些留在肿瘤片段内的细胞在生长阶段结束时被丢弃,因此被阻止包含在代表和最终产品中。在我们的过程中TIL生长阶段结束时,培养物主要由 活的肿瘤教育T细胞组成,包括CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助T细胞,并为进一步处理做好准备。
快速 扩展阶段。 在生产过程中,我们优化了培养条件,以利于T细胞的扩增,而T细胞构成了TIL治疗的最终细胞剂量。我们用IL-2、OKT3(一种能激活所有TCR的抗CD3抗体)和饲养细胞(支持最佳生长条件的外周血单核细胞)刺激细胞。一旦细胞产物达到了我们定义的治疗量,达到了足够的扩张量,培养物就会被收获,并为最终配方和冷冻保存做好准备。
我们相信,我们经过优化且可扩展的制造流程提供了几个关键优势,包括:
| 通过完全 消化和立即冷冻临床部位附近的肿瘤样本来捕获和保存每个患者TIL的最大健康和多样性的能力,以确保运输到我们的内部制造设施之一的过程中的稳定性; |
| 有限数量的人工处理步骤和功能封闭的制造流程,以提高流程 的可靠性和可扩展性;以及 |
| 通过对起始材料和最终产品进行超低温保存,灵活地协调新鲜组织收获与生产可用性。 |
这些特性使我们相信,我们将能够以以前其他基于TIL的方法所无法达到的健壮性、质量、一致性和规模来提供基于TIL的疗法。
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我们的候选产品
ITIL-168
我们的主要TIL候选产品ITIL-168是一种自体TIL疗法,我们最初正在开发用于治疗晚期黑色素瘤的 。我们已经在慈悲使用计划的背景下生成了晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性数据,使用的TIL产品是用ITIL-168的先前版本 制造工艺生产的。2011年至2019年间,21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者接受了治疗。治疗后ORR为67%,其中4名患者(19%)获得CR,10名患者(48%)获得PR。包括CR、PR或SD患者在内的DCR为86%。根据这些临床结果和我们与FDA的讨论,我们计划提交ITIL-168的IND,如果获得授权继续进行,将在 启动第二阶段试验。我们相信,如果试验成功,可以支持中的BLA提交 。除了黑色素瘤,我们打算在 中启动ITIL-168在肿瘤 类型中的第一阶段试验,这些肿瘤已经观察到免疫细胞识别和消除癌细胞的证据,如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。
黑色素瘤概述
黑色素瘤是最致命的皮肤癌,占皮肤癌死亡的大部分。它源于皮肤中黑素细胞的恶性增殖。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计,到2020年,美国将有超过10万人被诊断为黑色素瘤,6850人死于黑色素瘤。局限性皮肤黑色素瘤是美国第五大最常见的恶性肿瘤,而且发病率还在上升。大多数被诊断为局限性皮肤黑色素瘤的患者预后良好;然而,在疾病远处转移的患者中,5年存活率只有27%。
患黑色素瘤的主要风险因素是暴露在紫外线下,包括阳光和日光浴。紫外线和其他环境毒素会导致DNA损伤,如果不修复,会导致更多的基因突变。部分由于这种DNA损伤,黑色素瘤通常含有大量的突变。此外,大约一半的黑色素瘤有致癌驱动突变,例如原癌基因B-Raf或BRAF的基因突变。致癌驱动因素和其他 突变都是黑色素瘤细胞与健康细胞的重要区别特征,并构成了最近开发的治疗方案的病理生理学基础。
大约一半的皮肤黑色素瘤在BRAF基因中有激活突变。BRAF 激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径,加速细胞向癌细胞的转化。BRAF抑制剂在治疗黑色素瘤方面显示出各种积极的临床效果,包括肿瘤消退和生存改善。由于许多BRAF突变的患者也存在其他癌基因突变,与单独抑制BRAF相比,BRAF抑制剂和丝裂原激活的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂(MAPK 通路中的一种酶)联合使用被证明进一步提高了应答率和生存率。多种BRAF抑制剂,如维莫拉非尼(Zelboraf)、达普拉非尼(Tafinlar)和恩可拉非尼(Braftovi),以及MEK抑制剂,如曲美替尼(Mekinist)、Cobimetinib(Cotelic)和比尼美替尼(Mektovi),已被批准用于治疗转移性黑色素瘤。
最近,被称为检查点抑制剂的多种新型免疫疗法已被批准用于治疗晚期黑色素瘤。这些抑制剂 可阻断途径,如PD-1/PD-L1和CTLA4,它们是T细胞功能的负调节因子。这些突破性的疗法改变了转移性黑色素瘤的治疗格局,极大地提高了患者的应答率和存活率。
不符合 手术条件的患者通常使用这些系统疗法进行治疗。然而,尽管BRAF/MEK抑制剂和免疫疗法取得了显著的应答率,但很大一部分患者要么完全没有反应,要么在最初的反应后产生耐药性 ,需要额外的治疗。对这些治疗无效或复发的黑色素瘤患者面临着缺乏
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治疗方案。没有标准的方法来管理这些患者,在这种情况下使用的有限的药物已经显示出低应答率、高毒性和有限的生存益处,如下所示。
已发表的晚期黑色素瘤治疗试验综述
主要作者 (出版年份) |
N |
治疗 |
或 |
毒性 |
总体生存 | |||||
齐默尔(2017) |
37 | Ipilimumab+nivolumab | 21% | 33%的停产 | 55%(1年) | |||||
鲍耶(2016) |
40 | Ipilimumab | 10% | 35%的3级以上免疫相关不良事件(AEs) | 未报告 (中位数 进展 自由生存 5 个月) | |||||
基什伯格(2016) |
9 | 小剂量ipilimumab+pembrolizumab | 0% | 极小 | 8个月 (中位数) | |||||
阿雅(2016) |
9 | Ipilimumab | 22% | 56%的3级以上免疫相关不良反应 | 未报告 (中位数 进展 自由生存 3.1 个月) | |||||
维琴塔尔(2019) |
200 | 五花八门 | 4-22% | 10-36%的3级以上高级工程师或停止使用 | 9.2 15.6 月份 | |||||
布赫宾德(2019年) |
40 | 大剂量IL-2 | 23% | 一个周期后20%停止使用 | 29.4个月 |
根据科学文献,TIL疗法被认为是治疗晚期黑色素瘤患者最有效的治疗方法之一,包括检查点抑制剂和BRAF/MEK抑制剂失效后。然而,由于包括TIL疗法在内的自体细胞疗法推广的复杂性,这种可能挽救生命的 疗法仅限于参加临床试验或以同情方式治疗的患者。此外,大多数TIL治疗的临床试验都是在单一的学术中心进行的,在分离、激活和扩大组成最终产品的TIL的制造方法上几乎没有标准化 。我们相信,我们的优化工艺将使我们的主要TIL候选产品ITIL-168的生产标准化和规模化,从而为晚期黑色素瘤患者提供显著的临床益处。
我们的 解决方案:ITIL-168
我们打算启动ITIL-168在几种实体肿瘤类型上的全球多中心临床试验,首先是PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤。我们针对ITIL-168的 流程始于由我们一名训练有素的专家采购切除的肿瘤。在我们位于临床点附近的一个区域处理中心,切除的肿瘤被放入装有培养基和组织消化酶的无菌袋中。然后对袋子进行热封,并通过温和的搅拌和酶活性来消化其内容物,以产生含有肿瘤细胞和TIL的均质细胞悬浮液。这种专利方法可以完全消化肿瘤组织,并从肿瘤微环境中释放出所有的TIL。然后,细胞悬浮液被冷冻保存,然后运往我们的一个内部制造设施,在那里解冻。然后启动激活和扩展TIL的过程。制造完成后,将制定最终候选产品并进行冷冻保存以备发货
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回到临床现场。在淋巴清除化疗和ITIL-168治疗后,患者接受IL-2治疗以支持ITIL-168的进一步增殖。体内。根据我们目前的工艺,制造周期大约需要24天。我们针对ITIL-168的 制造和处理流程如下图所示:
ITIL-168的制造和处理工艺
一项临床前研究使用类似于ITIL-168的过程从三个不同的患者身上提取TIL,持续杀死肿瘤细胞。此外,这项研究还显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。体外培养有证据表明,即使在TIL与肿瘤细胞比率很低的情况下,也有肿瘤杀伤的证据,如下所示:
一项临床前研究证实了剂量依赖性的抗肿瘤活性离体
同情心使用计划的临床数据
我们已经生成了英国晚期黑色素瘤爱心使用计划的初步安全性和有效性数据,该计划使用的TIL 产品是使用ITIL-168制造工艺的早期版本生产的。慈悲使用计划是根据药品和医疗保健 产品监管机构颁发的制造特殊产品许可证授权的。当地肿瘤学家将个别患者转介给MBBS FRCP博士Robert Hawkins教授,他是我们的首席战略顾问,也是英国曼彻斯特克里斯蒂医院(Christie Hospital)著名的内科肿瘤学家和细胞疗法研究员,接受评估和治疗。
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2011年至2019年间,共有21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者 接受了我们打算在ITIL-168临床试验中评估的大致相同的治疗方案:淋巴清除化疗、TIL输注和TIL-2后治疗。这些患者中大多数有肺和其他非中枢神经系统部位的转移,称为M1c期,或脑转移,称为M1d期,包括14例超过3个部位的转移灶和7例脑转移灶。这些患者在接受了之前平均三次系统疗法的治疗后被转介到霍金斯医生那里,但均以失败告终。超过90%的患者CTLA4抑制剂ipilimumab治疗失败,12名患者在接受PD-1抑制剂和ipilimumab治疗时或治疗后病情恶化。超过一半的患者有BRAF突变,并在使用BRAF抑制剂方面取得了进展。
如下表所示,在这21名患者中,采用TIL治疗的ORR为67%,其中4名患者(19%)获得CR,10名患者(48%)获得PR。DCR为86%,除CRS和PR外,还包括4例SD患者。在这21例患者中,15例定期进行CT和/或MRI随访,随访方式与RECIST 1.1标准方法一致;在这组患者中,ORR为53%,CR率为13%。另外6名患者接受PET/CT等非RECIST成像手段的随访和临床监测。这六名患者中有两名患上了黑色素瘤,这种黑色素瘤对BRAF抑制剂Dgrafenib与MEK抑制剂联合治疗在TIL治疗之前立即出现了明确的难治性 ,但在接受TIL治疗之前仍继续接受Dgrafenib治疗,并短暂中断肿瘤采集和TIL输注,以防止通常伴随Drapfenib突然停止的疾病快速发展。两名患者在TIL治疗后都出现了持久的反应。有一名患者,之前的ipilimumab和PD-1阻断也失败了,他获得了PR,持续了大约14个月,直到注射达普拉非尼,在此期间继续使用Dradfenib。第二名患者在TIL输注后接受了约三个月的达普拉非尼治疗,此时达普拉非尼停止使用。这位患者在TIL输注后大约12个月达到PR,在数据截断时TIL输注后转变为耐用CR,持续时间超过4 年。
接受体恤使用计划治疗的所有患者的反应摘要 (n=21)
n (%) | |||||
总缓解率 |
14 (67% | ) | |||
部分缓解率 |
10 (48% | ) | |||
完全缓解率 |
4 (19% | ) | |||
疾病控制率 |
18 (86% | ) |
截至2019年12月31日的数据截止日期,14名应答者中有8名仍然健在,所有 4名CRS患者均未出现疾病进展,如下所示。
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TIL治疗使转移性黑色素瘤患者在慈悲使用计划中获得长期生存
在同情使用计划中,其中一名有反应的患者是一名16岁男性,广泛转移和肿大(病灶直径总和=103 mm),BRAF突变黑色素瘤,对三种先前的治疗方案无效,包括CTLA4抑制剂ipilimumab和BRAF抑制剂Dgrafenib。在接受TIL治疗后,该患者的疾病负担迅速减轻,如下图所示。在接下来的一年里,反复扫描证实了他的全身和脑转移持续减少,随后他实现了CR,七年多来一直没有疾病进展。
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在7年以上的时间里持续完全缓解16岁--患者患有
转移性黑色素瘤的同情心使用计划
在之前至少有一种PD-1抑制剂和ipilimumab失败的12名患者中,有7名患者(58%)获得缓解,包括1名获得CR的患者(8%)。包括两名SD患者在内的DCR为75%,如下表所示。
对PD-1和CTLA4抑制剂复发性或难治性黑色素瘤患者的慈悲治疗方案的反应总结(n=12)
n (%) | |||||
总缓解率 |
7 (58% | ) | |||
部分缓解率 |
6 (50% | ) | |||
完全缓解率 |
1 (8%) | ||||
疾病控制率 |
9 (75% | ) |
所有21名患者的中位有效时间在2个月以下,中位总生存期为21.3个月,如下面的Kaplan-Meier生存图所示。爱心使用计划的结果不能保证ITIL-168被认为是治疗黑色素瘤或其他适应症的安全或有效的药物, 在ITIL-168可以商业化治疗黑色素瘤之前,需要进行广泛的临床测试和监管部门的批准。
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慈悲使用TIL方案治疗晚期黑色素瘤患者的存活率
安全问题
总体而言,TIL方案的淋巴滤除、TIL输注和TIL-2治疗后的安全性研究结果与已发表的TIL治疗黑色素瘤患者的文献一致。副作用主要是暂时性的、自限性的,通常可归因于淋巴清除化疗方案和TIL-2治疗后。TIL输注后最常见的不良反应是一过性低血球计数和IL-2的生理表现,包括发热、心动过速和水肿。没有人被认为与治疗方案有关。截至数据截止日期,21名患者中有10名死于疾病进展引起的并发症。
治疗医生没有系统地对参加这种同情使用计划的患者进行AES分级,也没有始终如一地收集AE的归因或严重性。相反,不良反应是根据症状和体征以及与治疗顺序相关的发病时间进行总结的。淋巴耗竭化疗期最常见的不良反应是中性粒细胞减少(9例,43%)和恶心(4例,19%)。所有其他AEs各报告一例(5%)。输注TIL后最常见的不良反应是血小板减少(13例,62%)、发热(12例,57%)和僵硬(9例,43%)。中性粒细胞减少和心动过速各有6例(29%),肺水肿和血管漏各有5例(24%)。4例(19%)出现皮疹,3例(14%)出现心房颤动、心血管不稳定、胸部感染和水肿。所有其他AEs发生在两个或更少的患者中(
临床发展计划
根据同情使用计划的结果,我们计划提交一份IND,如果获得授权,将启动ITIL-168的第二阶段试验,用于PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤患者。我们预计将在中获得TOPLINE 安全性和有效性数据,我们相信此第二阶段试验如果成功,将有可能支持向FDA提交BLA和 向欧洲药品管理局(European Medicines Agency)提交营销授权申请。
我们正在设计我们的第二阶段试验,招募大约75到100名复发或难治性皮肤黑色素瘤患者,他们 使用PD-1抑制剂和BRAF抑制剂(如果适用)治疗失败。患者将接受手术切除少量肿瘤,以启动制造过程。一旦针对患者的ITIL-168完全制造完成并送回临床现场,患者将
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使用淋巴清除性化疗。输注ITIL-168后再用IL-2治疗以支持ITIL-168的进一步增殖在体内。这项试验的主要终点将是ORR,次要终点侧重于安全性和有效性的其他方面。
ITIL-168在其他肿瘤类型中的临床研究进展
在我们的PD-1抑制剂治疗复发或难治性晚期黑色素瘤的第二阶段试验启动后不久,我们打算 在其他实体肿瘤类型中启动ITIL-168的临床试验,这些实体肿瘤已经观察到免疫细胞识别和消除癌细胞的证据,如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。
在中,我们计划提交ITIL-168的IND修正案,并在PD-1抑制剂复发或难治性、局部进展性或转移性CSCC患者中启动一期试验,CSCC是最常见的紫外线诱导皮肤癌类型,其潜在病理生理类似于黑色素瘤。据估计,美国每年有100万名患者被诊断为CSCC。虽然大多数局限性CSCC患者预后良好,但在美国,局部晚期、不能切除或转移的CSCC每年导致多达15,000人死亡。直到最近,这种典型的化疗难治性癌症的治疗选择对患者来说还很少 。自2018年以来,两种PD-1抑制剂已被批准用于治疗局部晚期、不能切除或转移的CSCC患者,这表明T细胞在CSCC治疗中发挥了重要作用。然而,这些患者中的大多数最终都会经历疾病的进展,需要额外的治疗。我们正在设计我们的第一阶段试验,以评估ITIL-168治疗PD-1抑制剂复发或难治性、局部晚期或转移性CSCC的安全性、可行性和有效性。
此外,我们计划评估ITIL-168对复发或难治性NSCLC、HNSCC和宫颈癌的治疗效果。第三方TIL疗法已经在这些肿瘤类型中的每一种中证明了临床概念,在第三方TIL疗法治疗HNSCC的临床试验中报告的ORR为31%,在用于治疗NSCLC的第三方TIL疗法的临床试验中报告的ORR为25%。此外,PD-1抑制剂已经在临床试验中证明了对这些肿瘤的有效性,进一步支持了T细胞免疫反应性在治疗这些癌症中的作用。然而,所有这些肿瘤类型仍然有一个重要的未得到满足的医疗需求。2019年,美国非小细胞肺癌、HNSCC和宫颈癌的年死亡率分别超过12万人、1万人和4000人。我们预计将针对ITIL-168对我们的IND进行另一次修订,并在 中启动多适应症第一阶段试验。在这项试验之后,我们预计将在这三种肿瘤类型中的每一种中开启第二期试验,以评估ITIL-168在这些适应症中的安全性和有效性。
Costar:基因工程TILs的共刺激平台
我们正在开发一类新型的基因工程TIL候选产品,旨在表达共刺激抗原受体(Costar)分子,以增强TIL在肿瘤微环境中的激活,从而潜在地提高抗肿瘤活性。我们相信 联合主演的能力在识别肿瘤新抗原后增强TIL的激活,有可能将TIL治疗带给那些历史上对免疫治疗产生抵抗力的癌症类型的患者。在临床前研究中,我们观察到与正常T细胞相比,Costar+T细胞表现出明显的活性增强,包括细胞因子的表达和增殖能力的增强。我们正在利用我们为ITIL-168开发的优化且 可扩展的制造流程来开发特定于Costar-TIL的制造流程步骤治疗。
我们计划评估Costar-TILTIL尚未确定概念或对TIL治疗有反应的几种肿瘤类型的治疗一直很差。我们期待为我们的主要合作伙伴提交IND-TIL候选产品, ITIL-306,在
共刺激在T细胞活化中的作用
T细胞的激活通常不仅需要识别与靶细胞表面的MHC结合的抗原肽。 最大的T细胞激活通常需要这种抗原特异性信号和
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第二个不依赖抗原的信号称为共刺激。当T细胞表面的共刺激分子与靶细胞上的配体结合,同时TCR与MHC呈递的抗原结合时,共刺激就会发生。共刺激的要求也适用于T细胞疗法。例如,第一代CAR-T疗法不包含任何额外的共刺激分子,如下所示,因此依赖于内源性共刺激来增强肿瘤微环境中的活性。因此,这些第一代产品的抗肿瘤活性较低。随后的几代CAR-T疗法包括一个或多个共刺激结构域,已被证明可以增强它们的抗肿瘤活性。然而,这些疗法仍然受到单一抗原靶向的限制,包括靶上和肿瘤外的毒性。
第一代共刺激结构域与。
下一代CAR-T疗法
CoSTAR的设计和预期功能
我们的搭档Platform包含一类新颖的CARS,旨在通过跨膜序列连接到细胞外单链可变 片段或scFv的两个细胞内共刺激结构域提供有效的共刺激,从而提高我们的TIL候选产品的抗肿瘤活性 。当联合主演时单链抗体在TIL表面表达,其设计目的是与共同表达的、共有的肿瘤相关抗原结合,从而向T细胞传递强大的共刺激 信号。这种共刺激信号仅在TIL的天然TCR与肿瘤细胞表面的肿瘤特异性新抗原结合时才相关,如下所示。在临床前研究中,我们没有观察到在没有TCR识别肿瘤新抗原的情况下,共用肿瘤相关抗原的共星参与对T细胞的任何可测量的影响 。
117
Costar与第二代或更高代汽车的主要区别在于,Costar的设计目的是 独家诱导共同刺激。这种效果是通过消除CD3 实现的 统一包含在CAR-T产品中的信令域。缺少CD3 域呈现Costar单独结扎不能导致T细胞活化或细胞溶解活性。与ITIL-168相似,辅星+T细胞的完全激活首先依赖于天然TCR对肿瘤特异性抗原的识别。主演之一修饰仅用于在发生TCR结合时增强T细胞的激活。在临床前研究中,我们没有观察到在没有肿瘤新抗原的TCR识别的情况下,共有的肿瘤相关抗原的共星参与对T细胞的任何可测量的影响。
我们相信,与CAR-T疗法相比,我们的Costar-TIL中肿瘤识别和激活之间的功能分离提供了以下关键优势 :
在不改变特异性的情况下增强效力。将CAR导入T细胞,从根本上改变了它对表达CAR单链抗体结合抗原的靶细胞的特异性。因为靶抗原不是单个肿瘤细胞所特有的,所以CAR-T细胞会杀死任何表达该抗原的细胞,包括健康细胞。这种缺乏辨别力通常会导致靶点上的、肿瘤外的毒性,就像抗CD19CAR-T疗法所观察到的那样,这种疗法消除了表达CD19的正常B细胞,导致了长期的免疫抑制。相比之下,联合主演不会改变TIL的特异性,因为T细胞的激活仍然完全依赖于细胞天然TCR对靶细胞呈递的独特肿瘤新抗原的识别。 costar为充分激活T细胞提供必要的共刺激信号。通过选择并入到辅星中的特定scFv在此基础上,共刺激机制以肿瘤特异性方式触发,提供微环境特异性信号,导致TIL激活增加。
保留多克隆抗原识别。我们的辅星-TIL依赖于每个T细胞表达的独特的内源性TCR来识别肿瘤细胞呈递的异质肿瘤新抗原。使用Costar-Tile在治疗过程中,直接从患者肿瘤中分离出来的T细胞已由免疫系统自然选择,并通过我们的制造工艺进行保存,以针对患者特定的新抗原。我们认为,靶向多种抗原的能力是实体肿瘤细胞治疗成功的关键,因为实体肿瘤中癌细胞在肿瘤内的异质性,以及迄今为止观察到的单一抗原细胞治疗方法的有限成功。
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增强细胞因子的分泌和分布。我们的Costar-TIL候选产品 设计用于在TILs原生TCR结合靶细胞结合Costar时,将高水平的激活细胞因子分泌到其周围的微环境中。此外, 免疫抑制细胞因子的产生也减少了。我们相信,Costar-TIL的这些特性将刺激免疫细胞迁移到肿瘤中,这反过来可能会推动对肿瘤的额外免疫反应,导致免疫原性差的肿瘤(内源性免疫细胞很少)转化为具有广泛激活免疫细胞亚群的炎症性肿瘤。这种发炎的肿瘤已经被证明更容易接受免疫疗法的治疗,并有更好的预后。
以共享的肿瘤相关抗原为靶点的广阔平台。我们合作的主演的一个显著特点是平台是其预期的安全配置文件。与传统的ADC或CAR-T疗法不同,Costar与仅表达其靶抗原的细胞的接触不会引发其消除。这一关键属性使我们可以考虑与我们的辅星-TIL一起靶向的一系列广泛的抗原与正常组织表达相关的安全风险较少的候选产品 。除了其他治疗方式通常针对的肿瘤相关抗原,如HER2、costar可能具有靶向 其他抗原的潜力,包括那些具有广泛正常组织表达的抗原。
我们的合作平台
在Costar平台的开发过程中,我们经验性地设计并测试了许多包含不同共刺激 结构域的序列,无论是作为单个结构域还是作为两个结构域,以确定使用各种靶抗原的最有效的架构。我们发现,包含两个共刺激结构域的特定结构显著增强了细胞因子的分泌、细胞的存活和增殖。体外培养与其他测试的变种相比。
我们观察到某些促炎细胞因子(如IL-2)的表达增加,而免疫抑制细胞因子(如IL-10)的表达没有增加,这些细胞因子已知对T细胞和其他免疫亚群有害,如下所示,我们认为这是由于Costar中信号域的设计所致。我们认为,Costar能够增加促炎细胞因子而不显著增加免疫抑制因子,这创造了一个有利的免疫环境,可能会促进强大的抗肿瘤反应。
合作伙伴促炎症细胞因子增加
没有增加免疫抑制细胞因子
在多项第三方CAR-T治疗的临床试验中,已证明输注后T细胞的扩增与患者深度和持久的临床反应相关。这个体外培养我们的临床前研究表明,即使在缺乏补充IL-2的严格培养条件下,T细胞的扩增也能提供临床前
119
Costar+T细胞增殖能力增强的证据。如下所示,与辅星-T细胞相比,辅星+T细胞对表达OKT3(一种能激活所有TCR的抗CD3抗体)的靶细胞和辅星靶细胞有较高的存活率和增殖能力。
在没有IL-2的情况下,Costar+T细胞的存活和增殖能力增强
我们对辅星+T细胞的临床前研究表明,与传统的TIL疗法相比,辅星-TIL疗法具有提高抗肿瘤活性的潜力。具体地说,Costar平台:
| 保留了起始TIL群体的抗肿瘤TCR谱系,从而降低了正常组织毒性的可能性; |
| 结果显示,表达OKT3和辅星靶的靶细胞显著增加了生存和生长潜能,减少了对补充IL-2的依赖; |
| 分泌高水平的免疫激活细胞因子,如IL-2,而没有增加免疫抑制细胞因子的表达,我们认为这在肿瘤微环境中提供了潜在的有效的旁观者效应。 |
我们的主要合作伙伴-TIL产品候选ITIL-306
我们的第一个辅星-TIL-TIL候选产品ITIL-306是一种通过基因工程 表达识别FOLR1的辅星分子的自体TIL疗法。FOLR1是一种肿瘤相关抗原,表达于多种实体肿瘤,包括卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌和肾癌。如下面的免疫组织化学或IHC染色所示,FOLR1 在许多实体肿瘤适应症中高水平表达,在正常组织中的表达极低。
120
FOLR1在许多实体肿瘤中都有表达,
通过mRNA和蛋白质来评估
为了验证FOLR1-costar TIL只有在FOLR1和天然TCR 刺激存在的情况下才能强劲激活,我们评估了costar+T细胞分泌IL-2的能力。体外培养学习。细胞因子分泌是T细胞活化的经典指标,是辅助性T细胞促进肿瘤微环境和TIL增殖的关键机制。这些辅星+T细胞与被设计为表达OKT3和FOLR1的靶细胞一起培养,这些靶细胞既不表达OKT3,也不表达FOLR1,或者两者都不表达。
如下所示,与表达OKT3的靶细胞共同培养时,IL-2的分泌较基线略有增加。辅星的加入共刺激,如靶细胞中FOLR1的表达所示,导致IL-2分泌增加约10倍 。重要的是,辅星的连接在没有TCR参与的情况下,单独使用FOLR1并不能显著增加基线IL-2的分泌,这支持了仅通过辅星分子传递共刺激信号并不能激活T细胞。这一发现支持了我们的假设这将限制经典CAR-T疗法经常发现的靶点上、肿瘤外的毒性,同时增强肿瘤内T细胞的激活。
辅星+T细胞在FOLR1和活化的TCR存在下促进IL-2的分泌
我们打算在 中提交ITIL-306的IND。ITIL-306的进一步临床前和生产开发将为最终的临床开发计划提供信息 和人类第一人研究设计。我们预计
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在中启动一期试验,以评估多种肿瘤类型的初步安全性、可行性和有效性 。
其他Costar-TIL计划
我们的Costar平台的模块化特性允许开发多个候选产品,对分子的基本 架构进行最小程度的更改。我们已经产生了一些含有针对不同肿瘤相关抗原的抗原结合域的构建物,这些抗原在多种肿瘤类型中都有表达,包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我们打算选择我们的下一个Costar-TIL产品候选者进行IND-Enabling研究。
商业化计划
我们正在 建设我们的美国商业和医疗事务基础设施,并打算随着时间的推移在某些地区为我们的TIL候选产品(包括 ITIL-168和ITIL-306)建立我们自己的全球商业化能力。如果我们的任何TIL候选产品获得批准,我们希望通过经验丰富的销售、营销和分销 组织(包括全国专业肿瘤学销售队伍)将这些产品商业化。随着更多的候选产品通过我们的渠道,我们的商业计划将随着我们考虑市场潜力等因素而发展。
竞争
生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的理解、激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们相信,我们的方法、战略、科学和 制造能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。然而,我们预计来自多个来源的激烈竞争,包括世界各地的主要制药公司、专业制药公司、现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手,无论是单独或通过合作,在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们多得多的财务资源和专业知识。规模较小或处于早期阶段的 公司也可能成为重要的竞争对手,特别是通过与大公司和老牌公司的协作安排。这些实体还在招聘和留住合格的科研、制造和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记方面与我们竞争,以及在获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面展开竞争。因此,我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可 或将产品商业化。
我们面临着来自制药、生物技术 和其他相关市场的竞争,这些市场追求TIL或其他用于治疗实体肿瘤的细胞疗法的开发。正在开发TIL疗法的公司包括Iovance BioTreateutics,Inc.,Adaptimmune Treateutics,Plc.,Achilles Treateutics,Ltd.,Intima Bioscience,Inc.,Nurix Treateutics,Inc.,KSQ Treeutics,Inc.,Obsidian Treeutics,Inc.,PACT Pharma,Inc.和Neogene Treateutics,B.V.。此外,我们还可能面临来自专注于CAR-T的公司的竞争也有一些公司使用其他基于电池的方法,这些方法可能会与我们的候选产品竞争。例如,Celyad,S.A.和Nkarta,Inc.等公司正在 开发针对和/或设计自然杀手(NK)细胞的疗法。
此外,我们还面临更广泛的肿瘤市场竞争,以获得高成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常用的方法是手术、放疗和药物治疗,包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单克隆抗体和双特异性抗体)、免疫治疗、细胞治疗和靶向治疗,或者它们的组合。
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方法。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下,这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的TIL候选产品(如果 任何获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争,但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助使用,我们的TIL疗法可能无法与它们竞争。这些药物中有一些是品牌药物,受专利保护,其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。因此,我们成功推向市场的任何TIL疗法若要获得市场接受并获得相当大的市场份额, 可能会带来挑战。此外,许多公司正在开发新的肿瘤疗法,随着我们的候选产品在临床开发过程中取得进展,我们无法预测护理的标准是什么。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或标签更优惠的药物,我们可能会看到我们的 商机减少或消失。 比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重的药物,我们可能会看到商机减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准,这可能会导致我们的竞争对手在我们能够 进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有TIL候选产品成功的关键竞争因素(如果获得批准)很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。
知识产权
我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的商业上 重要技术、发明、改进和诀窍的专利和其他专有保护;保护和执行我们的专利和其他知识产权;对我们的商业秘密保密;以及 在不侵犯或以其他方式侵犯第三方的有效可执行专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于 我们在涵盖这些活动的有效且可强制执行的专利或商业秘密下享有的权利的程度。对于许可的和公司所有的知识产权,我们不能确保 我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利,也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造方法方面 将有商业用途。在某些情况下,我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而,商业秘密可能很难保护。请参阅与我们的知识产权相关的风险因素和风险 。?
我们积极寻求通过各种方式保护我们的专有技术、发明和其他对我们的业务发展具有重要商业意义的知识产权,例如寻求、维护和捍卫专利权,无论这些专利权是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还可能依靠与我们的专有技术平台相关的商业秘密和技术诀窍、持续的技术创新 以及许可内机会来发展、加强和保持我们在细胞治疗领域的优势,该领域可能对我们的业务发展非常重要。我们 还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权利来保护可能用于发现和验证靶点的其他技术,以及制造和开发新的细胞治疗产品。还可以通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)提供额外的监管 保护。
ITIL-168
我们有一项美国专利申请和一项欧洲专利申请,涉及一种无菌组织处理方法、套件和设备,如果发布,预计将于2038年到期,不考虑任何可能的专利期限调整或延长。
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我们在阿根廷和台湾有一项PCT申请和两项国外专利申请 涉及分离未经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞和扩大细胞数量的方法,如果发布,预计将在2040年到期,而不考虑任何可能的专利期调整或延长。
我们在21个国家和地区拥有一项美国外观设计专利申请和一项外国外观设计专利申请:阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、 智利、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、欧洲(包括英国、厄瓜多尔、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、新加坡、台湾和乌克兰)。美国的设计专利将在发布后15年内到期。
我们有7项针对冷冻保存的肿瘤浸润性淋巴细胞和治疗方法的临时申请,如果发布,预计将在2041年到期,而不考虑任何可能的专利期调整或延长。
ITIL-306
我们有一项美国专利申请和一项欧洲专利申请,涉及一种无菌组织处理方法、套件和设备, 如果发布,预计将于2038年到期,而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。
我们在阿根廷和台湾有一项PCT 申请和两项国外专利申请,涉及分离未经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞和扩大细胞数量的方法,如果发布,预计将于2040年到期,而不考虑 任何可能的专利期调整或延长。
我们在21个国家和地区拥有一项美国和外国的外观设计专利申请: 阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、欧洲(包括英国、厄瓜多尔、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、新加坡、台湾和乌克兰)。美国的设计专利将在发布后15年内到期。
我们有七种针对冷冻保存的肿瘤浸润性淋巴细胞的临时应用,以及治疗方法。声称优先于临时申请的完整专利申请的专利如果颁发,预计将于2041年到期,而不会 考虑任何可能的专利期调整或延长。
我们有一个PCT应用和一个临时应用 针对受体,为过继细胞治疗提供靶向共刺激。PCT申请的专利如果发布,预计将于2040年到期,不考虑任何可能的专利期调整或延长。 声称优先于临时申请的完整专利申请(如果颁发)的专利预计将于2041年到期,不考虑任何可能的专利期调整或延长。
其他
我们在澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、欧亚大陆、厄瓜多尔、欧洲、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、秘鲁、菲律宾、新加坡和 乌克兰有一项美国专利申请、19项外国专利申请和一项PCT申请,这些申请涉及预测肿瘤浸润性淋巴细胞疗法及其用途的生物标志物,如果发布,预计将在2039年(美国和19项外国申请)和2040年(PCT申请)到期,而不考虑任何 乌克兰。
我们在澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、欧亚大陆、厄瓜多尔、欧洲、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、秘鲁、菲律宾、新加坡和乌克兰有一项美国专利申请和19项外国专利申请,涉及表达嵌合生长因子受体及其用途的细胞, 如果发布,预计将于2039年到期,不考虑任何可能的专利期调整或延长。
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我们有一个针对嵌合分子的临时应用,为过继细胞治疗提供有针对性的共刺激 。如果提交并发布要求该临时申请优先权的完整申请的专利,预计将于2041年到期,而不考虑任何可能的专利期调整或 延长。
我们有一项针对表达重组生长因子 受体的细胞的美国专利申请和一项欧洲专利申请,如果发布,预计将在2036年到期,不考虑任何可能的专利期调整或延长。
政府监管
FDA和联邦、州、地方以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制剂的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告等方面进行了广泛的监管,其中包括:食品和药物管理局(FDA)和其他监管机构在联邦、州和地方各级以及在国外对生物制剂的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告等方面进行了广泛的监管。我们将与第三方承包商一起, 需要满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业审批要求。 获得监管批准以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。
美国生物制品法规
在美国,生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面:
| 根据FDA良好的实验室实践要求(GLP)完成临床前实验室测试和动物研究; |
| 向FDA提交IND,必须在临床试验开始前生效; |
| 在试验开始前,每个临床地点的机构评审委员会或IRB或伦理委员会批准; |
| 根据FDA通常称为良好临床操作规程(GCP)的法规和保护人体研究对象及其健康信息的任何附加要求,进行充分和受控的人体临床试验,以确定拟议生物候选产品的安全性、纯度和效力,以达到其预期目的; |
| 完成所有关键临床试验后,准备并向FDA提交BLA; |
| 如果适用,令人满意地完成FDA咨询委员会的审查; |
| FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请; |
| 令人满意地完成FDA对生产建议产品的一个或多个制造设施的批准前检查,以评估符合当前良好制造规范(CGMP)的情况,并确保设施、方法和控制足以保持生物产品的持续安全性、纯度和效力,如果适用,评估是否符合FDA关于使用人体细胞和组织产品的当前良好组织规范(CGTP)要求,以及选定的临床 调查点,以评估符合良好临床实践的情况 |
| FDA可能对生成支持BLA的数据的非临床和临床研究地点进行审计; 和 |
| FDA审查和批准BLA,以允许在美国使用的特定适应症的产品进行商业营销。 |
在对任何候选生物制品进行人体试验之前,该候选产品将进入 临床前测试阶段。临床前测试,也称为非临床研究,包括产品的实验室评估。
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化学、毒性和配方,以及动物研究,以评估候选产品的潜在安全性和活性。临床前试验的实施必须符合联邦 法规和要求,包括GLP。
在美国开始候选产品的首次临床试验之前, 我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权给人类使用研究用新药的请求。IND提交的中心焦点是临床 研究的一般调查计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特性的研究;化学、制造和控制信息;以及任何支持研究产品使用的可用人体数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效,除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全问题或问题。在这种情况下,IND可能会被临床搁置,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此,提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验,也可能不会。
除了在美国启动临床试验前向FDA提交IND外,某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验 还需要接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督,这些委员会或IBCs由美国国立卫生研究院(NIH)、涉及重组DNA 分子的研究指南或NIH指南规定。具体地说,根据美国国立卫生研究院的指导方针,对人类基因转移试验的监督包括IBC的评估和评估,IBC是一个地方机构委员会,负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估该研究的安全性,并确定对公众健康或环境的任何潜在风险,这样的审查可能会导致在启动临床试验之前出现一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的,除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的,但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用 研究产品,其中包括要求所有研究受试者提供其参与任何临床 研究的知情同意书。临床试验是根据协议进行的,其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。对于在产品开发过程中进行的每个后续临床试验以及后续的任何方案修改,必须单独向现有IND 提交一份文件。此外,提议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划 及其知情同意书,并且必须监督研究直到完成。监管机构、IRB或赞助商可以基于各种 理由随时暂停临床试验,包括发现受试者面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其声明的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的独立合格专家小组 的监督,称为数据安全监测委员会,该委员会根据对研究的某些数据的访问,授权研究是否可以在指定的检查点进行,如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他原因(如没有显示疗效),可能会停止临床 试验。此外,还要求向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果。
出于BLA批准的目的,人体临床试验通常分三个顺序阶段进行,这三个阶段可能会 重叠或合并:
| 第1阶段-研究产品最初引入健康的人体受试者或患有目标疾病或条件的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布,以及与增加剂量相关的副作用,并在可能的情况下, 获得有效性的早期证据。 |
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| 第2阶段?研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体,以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划,并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大的 和更昂贵的3期临床试验之前,可能会进行多个2期临床试验以获取信息。 |
| 第三阶段?研究产品用于扩大的患者群体,以进一步评估剂量,提供统计上显著的临床疗效证据,并进一步测试安全性,通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比 ,并为产品审批提供充分的基础。 |
在某些情况下,FDA可能会 要求,或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验,以获得有关该产品预期治疗适应症的更多信息,特别是为了长期安全性 随访。这些所谓的第四期研究也可能成为批准“血盟协议”的一项条件。
在临床试验的同时,公司可能会完成额外的动物研究,并开发关于候选产品生物学 特性的更多信息,并且必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造流程必须能够始终如一地生产质量良好的候选产品 批次,并且除其他事项外,还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外,必须选择和测试适当的包装,并进行稳定性研究 以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
FDA提交和审查BLA
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试,则产品开发、非临床研究和临床试验的 结果将作为BLA的一部分提交给FDA,请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括 临床前和临床研究提供的所有相关数据,包括否定或模糊的结果以及积极的发现,以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。 数据可以来自公司赞助的旨在测试产品使用安全性和有效性的临床研究,也可以来自许多替代来源,包括独立调查人员发起的研究。提交BLA 需要向FDA支付一笔可观的申请使用费,除非适用豁免或豁免。
在提交申请后的60天内,FDA会对提交的BLA进行审核,以确定其是否基本完整,然后FDA才会接受其备案。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA,并可能要求提供更多信息。在这种情况下,必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受备案,FDA的目标是在备案日期 后十个月内审查标准申请,或者,如果申请符合优先审查资格,则在FDA接受备案申请后六个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中,FDA要求提供更多 信息或澄清也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效,以及其制造、加工、包装或保持的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA还可能召集一个咨询委员会,就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准BLA之前,FDA通常会检查生产该产品的工厂 。FDA将不会批准申请,除非它确定制造工艺和设施符合cGMP,并足以确保产品在所要求的 规格内一致生产。对于同时也是人类细胞或组织产品的候选产品,如果制造商不符合cGTPS,FDA也不会批准该申请。这些是FDA的规定,
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管理用于制造人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法以及设备和控制,HCT/Ps是用于植入、移植、输液或移植到人体受者体内的人体细胞或组织 。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式能够防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P,并在适用的情况下,通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外,在批准BLA 之前,FDA通常会检查一个或多个临床场所,以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受,它将在 提交中列出不足之处,并且通常会要求额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的附加信息,FDA最终仍可能决定该申请不符合审批的监管标准。
在FDA对BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物 物质的制造设施进行检查后,FDA可能会出具批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该产品的商业营销,并提供特定适应症的具体处方信息。CRL将 描述FDA在BLA中发现的所有缺陷,但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下,FDA可以在没有进行所需的 检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下签发CRL。在发放CRL时,FDA可能会建议申请人可能采取的行动,以使BLA处于批准状态,包括请求提供额外的 信息或澄清。如果不符合适用的监管标准,FDA可以推迟或拒绝批准BLA,要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或 有效性。
如果产品获得监管批准,则此类批准将被授予特定适应症,并可能 对此类产品可能上市的指定用途进行限制。例如,FDA可能会使用风险评估和缓解策略(REMS)批准BLA,以确保产品的益处大于其风险,或者 限制任何批准的范围。REMS是一种实施的安全策略,用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险,并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续使用这些药物,并且可能 包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登记表和其他风险最小化工具。FDA还可能以更改建议的标签或制定适当的控制和规范为条件进行批准,条件包括: 更改建议的标签或制定适当的控制和规范。一旦获得批准,如果没有遵守上市前和上市后的要求,或者产品上市后出现问题,FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监督,以进一步评估和监控产品在商业化后的安全性和有效性,并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。
加快发展和审查计划
FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如,快速通道计划 旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的新产品的过程,并展示解决该疾病或状况未满足的医疗需求的潜力。 具体地说,如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况,并展示解决该疾病或状况的未满足的医疗需求的潜力,则有资格获得快速通道指定。 快速通道指定适用于产品与其特定适应症的组合新生物制剂的赞助商可以要求FDA在该产品的临床开发期间的任何时候将该生物制剂指定为快速通道产品。Fast Track产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动,一旦提交了BLA,候选产品可能 有资格获得优先审查。快速通道产品也可能符合滚动审查的条件,FDA可能会在完整申请完成之前滚动考虑BLA的审查部分
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提交时,如果赞助商提供了提交BLA各部分的时间表,FDA同意接受BLA的各部分并确定该时间表是可接受的,并且 赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性治疗指定,以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明, 候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用,可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善,例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果,则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括Fast Track计划的所有功能,以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导,以及加快候选产品的开发和 审查的组织承诺,包括高级经理的参与。
任何提交给FDA审批的药物或生物营销申请,包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品,都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格,例如优先审查和 加速批准。如果候选产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗,或者与市场上销售的产品相比,在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善,则候选产品有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定优先审查的新生物制品的申请,以努力促进审查。对于原始BLAS,优先审查指定意味着FDA的目标是在60天提交日期后的6个月内对营销申请采取行动(而在标准的 审查下为10个月)。
此外,对于在治疗严重或危及生命的疾病或 病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品,在确定产品对可合理预测临床益处的替代终点有效,或对可早于不可逆转的 发病率或死亡率测量的临床终点有效(考虑到病情的严重性、罕见性或流行率以及可用或缺乏替代治疗)后,可加速批准该候选产品,以确定其在治疗严重或危及生命的疾病或 病症的安全性和有效性方面具有更高的安全性和有效性,或者对可早于不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处进行测量的临床终点有效。作为加速批准的条件,FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究,以验证和描述对不可逆转的 发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。如果赞助商未能进行所需的上市后研究,或者此类研究未能验证 预测的临床益处,则获得加速批准的产品可能需要执行快速退出程序。此外,FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料,这可能会对产品的商业发布时间 产生不利影响。
2017年,fda建立了一项新的再生医学高级疗法,或rmat,其目的是 促进任何符合以下标准的药物或生物的有效开发计划,并加快审查:(I)药物或生物符合rmat的资格,其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品,但有限的例外情况除外;(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改。(Iii)初步临床证据表明,该药物或生物制剂有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。RMAT指定提供突破性治疗指定的所有好处,包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划以及滚动审查和优先审查的资格。获得RMAT认证的候选产品也有资格根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点,或依赖从大量临床试验地点获得的数据(包括通过将试验扩展到其他地点)而获得加速批准 。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足批准后要求。
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快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速审批、 和rmat指定不会改变审批标准,但可能会加快开发或审批过程。即使候选产品符合其中一个或多个计划的条件,FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件,或决定FDA审查或批准的时间不会缩短。
孤儿药物 指定和排他性
根据《孤儿药品法》,FDA可授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物的孤儿称号,这种疾病或病症的定义是患者人数在美国少于200,000人,或患者人数在美国超过200,000人,并且 没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回时,该罕见疾病或疾病的定义是这样的疾病或情况:在美国,患者人数少于200,000人,或在美国患者人数超过200,000人,且无法合理预期在美国开发和提供该药物或生物药物或生物药物的成本将从其在美国的销售中收回。必须在 提交BLA之前申请孤儿药物指定。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和审批过程中传达任何优势,也不会缩短 持续时间。
在美国,孤儿药物指定使一方有权获得财政 奖励,例如获得临床试验费用赠款资助的机会、税收优惠和用户费用减免。此外,如果具有孤儿药物称号的产品随后获得FDA对其具有该称号的疾病的特定药物或生物制剂的第一次 批准,则该产品有权获得孤儿产品独家经营权,这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请(包括完整的BLA)在同一适应症内销售相同的生物制剂,但在有限情况下除外。例如,显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优越性,或者FDA发现孤儿药物排他性的持有者没有 证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物,以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求,例如,如果FDA发现孤儿药物独占性的持有者没有证明它可以保证足够数量的孤儿药物的供应,那么该药物就可以满足指定药物所针对的疾病或状况的患者的需求。孤立药物排他性并不妨碍FDA批准 针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂,或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。如果竞争对手 获得FDA定义的相同生物制品的批准,或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中,用于相同的适应症或疾病,则孤立产品独占也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。
如果指定的孤儿药物被批准的使用范围大于其 获得孤儿指定的适应症,则该药物不得获得孤儿药物排他性。此外,如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如上所述,如果第二个申请人 证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品,或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见 疾病或病情的患者的需求,则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。
审批后要求
生物制品受到FDA普遍和持续的监管,其中包括与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。批准后,对已批准产品的大多数更改,如增加新的适应症或其他 标签声明,均需事先接受FDA的审查和批准。对于任何市场产品,也有持续的年度计划费。涉及生产和分销经批准的生物产品的生物制造商和其他实体 必须向FDA和某些州机构注册其机构,并接受FDA和某些州机构的定期突击检查,以确保符合cGMP要求和其他法律。 因此,制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力来保持GMP合规性。制造工艺或设施的变更受到严格监管,根据变更的重要性,可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况,并强制报告
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要求。因此,制造商必须继续在生产和质量控制领域投入时间、金钱和精力,以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性 。
如果没有遵守监管要求和标准,或者产品上市后出现问题,FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题,包括未预料到的严重程度或频率的不良事件,或生产流程,或未能遵守 法规要求,可能会导致修订已批准的标签以添加新的安全信息;实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险;或根据REMS计划实施分销限制或其他 限制。除其他外,其他潜在后果包括:
| 限制产品的销售或制造,完全从市场上撤出产品 或产品召回; |
| 罚款、警告信或无标题信; |
| 临床坚持临床研究; |
| FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请,或暂停或 撤销产品许可证批准; |
| 扣押、扣留产品或者拒不允许产品进出口的; |
| 同意法令、企业诚信协议、禁止或排除在联邦医疗保健计划之外; |
| 强制修改宣传材料和标签,并发布更正信息; |
| 发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信 ;或 |
| 禁制令或施加民事或刑事处罚。 |
FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。公司只能根据批准的标签的规定,提出与FDA批准的安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。不遵守这些要求可能导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。FDA的制裁可能 包括拒绝批准待决申请、撤销批准、临床封存、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝 政府合同、强制更正广告或与医生沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。医生可能会为产品标签中未说明且与FDA测试和批准的用途不同的合法提供的产品开具处方。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为,在不同的情况下,这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而,FDA确实限制了制造商在其产品的标签外使用问题上的沟通。
生物仿制药与参考产品排他性
2010年签署成为法律的《平价医疗法案》(Affordable Care Act)包括一个副标题,名为《生物制品价格竞争与创新法案》(Biologics Price竞争and Innovation Act,简称BPCIA), 为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件 ,概述了生物仿制药的审查和批准方法。
生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的 差异,这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品 生物相似,并且该产品必须证明,在任何给定的患者中,以及对于多次给药的产品,该产品都可以产生与参考产品相同的临床结果。
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个人、生物制剂和参考生物制剂可以在先前给药后交替或交换,而不会增加安全风险或与独家使用参考生物制剂相比药效降低的风险 。然而,与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性,以及此类产品的制造过程,对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。
根据BPCIA,生物相似产品的申请 必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外,FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12 年后才能生效。在这12年的专营期内,如果FDA(br}批准竞争产品的完整BLA,该竞争产品包含申请人自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据,以证明其产品的安全性、纯度和效力,则另一家公司仍可销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为批准为可互换产品的生物仿制药设立了特定的专营期。在这一点上,尚不清楚FDA认为可互换的产品实际上是否会很容易被受州药剂法管辖的药店取代。
生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专营权,则现有专营期和专利条款将增加6个月。此为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始,可基于 根据FDA发布的儿科研究书面请求自愿完成此类研究而授予。BPCIA是复杂的,并继续由FDA解释和实施。此外,政府提案还寻求缩短12年参考产品专营期。BPCIA的其他方面,其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款,也是最近诉讼的主题。因此,BPCIA的最终影响、实施和影响都存在很大的不确定性。
美国以外的政府监管
除了美国的法规外,我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规,其中包括临床研究以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险,它们的使用在一些国家可能会受到限制。无论我们的产品是否获得FDA 批准,在这些国家开始临床研究或产品营销之前,我们都必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的流程,要求在人类临床研究开始之前提交临床研究申请,与IND非常相似。
例如,在欧盟,临床试验申请或CTA必须分别提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会,就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据适用的要求获得批准,临床研究开发就可以继续进行。管理进行 临床研究的要求和流程在很大程度上在欧盟层面上是统一的,但可能因国家而异。在所有情况下,临床研究均按照良好临床实践(GCP)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。可能在2022年,当临床试验条例(欧盟)第536/2014号条例开始实施时,欧盟进行临床试验的方式将发生重大变化。该条例通过临床试验信息系统协调整个欧盟的临床试验评估和监督过程,该系统将包含一个集中的欧盟门户和数据库。
要根据欧盟 监管体系获得研究用生物制品的监管批准,我们必须提交营销授权申请。美国用于提交BLA的申请与欧盟的要求类似,但不同之处在于特定国家/地区的 文件要求。针对未得到满足的医疗需求的创新产品可能符合条件
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欧盟的一些快速开发和审查计划,如Prime计划,该计划提供的激励措施类似于美国的突破性治疗指定 。此类产品通常符合加速评估的条件,也可能受益于不同类型的快速通道审批,例如有条件的上市授权或特殊情况下的营销授权 基于不太全面的临床数据授予(分别是在赞助商将在商定的时间范围内提供此类数据的可能性,或者即使在 授权之后也无法获得全面数据的情况)。
欧盟也为市场排他性提供了机会。例如,在欧盟,在获得 营销授权后,新的化学实体通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准,数据排他性将阻止欧盟监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内,可以提交仿制药或生物相似产品的营销授权,并且可以参考创新者的数据,但在市场独家经营权到期之前,不能销售仿制药或生物相似产品。但是,不能保证产品会被欧盟监管机构 视为新的化学实体,并且产品可能没有资格获得数据独占性。在欧盟获得孤儿称号的产品可以获得十年的市场排他性,在此期间, 相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。任何补充保护证书不得在 孤儿适应症儿科研究的基础上获得延期。
欧盟指定孤儿医药产品的标准原则上与美国相似。根据(EC)141/2000号条例第3条,在下列情况下,医药产品可被指定为孤儿:(1)旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病;(2)或者(A)在提出申请时,此类疾病在欧盟的影响不超过万分之五,或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处,该产品在欧盟将不会产生足够的回报,不足以证明投资是合理的;(B)如果没有孤儿身份带来的好处,该产品将不会在欧盟产生足够的回报,从而证明投资是合理的;(B)如果没有孤儿身份带来的好处,该产品将不会在欧盟产生足够的回报,从而证明投资是合理的;以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法授权在欧盟上市, 或者如果存在这样的方法,产品将对(EC)847/2000号法规中定义的受该疾病影响的人有重大益处。 如果存在这种方法,则该产品将对受该疾病影响的人产生重大益处,如(EC)847/2000号法规所定义。孤儿医药产品有资格获得减费或免收费用等经济奖励 ,并在获得营销授权后,有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占权。孤儿药品指定申请必须在申请上市前提交。 如果孤儿药物指定已获得批准,申请人将获得上市许可申请的费用减免,但如果在提交上市许可时该指定仍在等待中,则不会获得减免费用。 孤儿药物指定不会在监管审批过程中传达任何优势,也不会缩短监管审批流程的持续时间。
如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定标准,例如,如果该产品的利润 足够高,不足以证明保持市场独占性是合理的,则10年的市场独占权可以减少到6年。此外,在下列情况下,可随时针对相同的适应症向类似产品授予营销授权:
| 第二个申请人可以证明其产品虽然相似,但更安全、更有效或在临床上更优越。 |
| 申请人同意第二次申请孤儿药品的;或者 |
| 申请人不能提供足够的孤儿药品。 |
我们正在开发的以基因、细胞或组织为基础的药物产品,如果符合定义ATMP的科学标准,在欧盟可能被视为先进治疗药物产品( 或ATMP)。上述药品立法的原则适用于ATMP。所有ATMP
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必须从EMA获得营销授权,并通过集中授权程序进行监管。(EC)第1394/2007号条例,或ATMP条例,提供了具体的激励措施以加速此类产品的开发,包括降低科学咨询费用、ATMP分类程序(适用于所有开发商)以及质量和非临床数据的认证程序(仅适用于中小企业)。
如果将组织和细胞用作医药产品的原料,我们可能还需要遵守指令 2004/23/EC或欧洲组织和细胞指令的要求,该指令涵盖人体组织和细胞的捐赠、采购和检测、加工、保存、储存和分配标准及其技术实施指令;以及 指令2015/566关于验证进口组织和细胞的同等质量和安全标准的程序。
在欧盟,创新药物的早期获取机制(如体恤使用计划和指定患者用品)、定价和报销以及促销和广告均受国家法规和国家主管部门的监督,因此各国之间差异很大。
对不遵守上述要求的制裁,可能包括行政和刑事处罚,通常在国家层面确定和执行。然而,根据欧盟的金融处罚制度,EMA可以调查和报告中央授权医药产品的营销授权持有人涉嫌违反欧盟制药规则的行为,欧盟委员会可以通过对侵权营销授权持有人施加重大罚款的决定。
英国已于2020年1月31日脱离欧盟。在2020年12月31日结束的过渡期之后,英国退欧 可能会在未来几年对我们的候选产品在英国的开发、制造、进口、审批和商业化方面的监管制度产生重大影响。
对于欧盟以外的其他国家/地区,例如东欧、拉丁美洲或亚洲国家,临床研究、产品许可、定价和报销的 实施要求因国家/地区而异。再次重申,在所有情况下,临床研究都是根据GCP和适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理 原则进行的。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求, 我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管审批、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。
其他医疗保健法
制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的 州和外国司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束,并可能限制我们用于研究、以及销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的财务安排和关系。 此类法律包括但不限于联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全以及医生和其他医疗保健提供者透明度的法律和法规。如果我们的重大业务 被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规,它们可能会受到处罚,包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁。
承保和报销
任何产品的销售在一定程度上取决于该产品将在多大程度上由第三方付款人承保,如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理
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医疗机构,以及第三方付款人对此类产品的报销级别。关于保险范围和报销金额的决定于 a逐个计划基础。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗产品、药品和服务的承保和报销。此外,美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划,包括价格控制、覆盖和报销限制以及仿制药替代要求。采取 价格控制和成本控制措施,以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策,可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或 第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生使用量和患者对产品的需求,还会对销售产生实质性的不利影响。
医疗改革
在美国,2010年3月颁布了《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act),该法案经《医疗保健和教育和解法案》(经修订,统称为ACA)修订,极大地改变了医疗保健 由政府和私营保险公司提供资金的方式,并对制药业产生了重大影响。ACA包含许多条款,包括管理联邦医疗保健计划的注册、报销调整 以及对欺诈和滥用法律的修改。例如,ACA:
| 将品牌药品制造商应支付的医疗补助退税的最低水平从平均制造商价格的15.1%提高到23.1% ; |
| 对医疗补助管理保健组织支付的药品要求收取回扣; |
| 要求制造商参加覆盖缺口折扣计划,在该计划下,他们必须同意提供70%的折扣 销售点在承保间隔期内,向符合条件的受益人提供适用品牌药品的协商价格折扣,作为制造商的门诊药品在联邦医疗保险D部分承保的条件;以及 |
| 向向指定的联邦政府计划销售品牌处方药的制药制造商或进口商征收不可抵扣的年费。 |
自颁布以来,ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战。例如,美国最高法院目前正在审查美国第五巡回上诉法院关于个人强制令违宪的裁决,并确定ACA的整体合宪性。自ACA颁布以来,还提出并通过了其他立法修改,包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额每财年削减2% ,这一削减从2020年5月1日至2021年3月31日因新冠肺炎疫情而暂停,并减少了对几种类型的医疗保险提供者的支付。此外, 政府最近加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查,这导致了几次国会调查,提出并颁布了总统 发布的立法和行政命令,旨在提高产品定价的透明度,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革药品的政府计划报销方法。也有可能 政府采取额外行动来应对新冠肺炎大流行。美国各个州也越来越积极地执行旨在控制 药品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
设施
我们控制和运营我们在英国曼彻斯特的生产基地,该基地包括总共12,630平方英尺的租赁实验室 和四个租约(每个租约将于2022年7月到期)的办公空间。我们也
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拥有并正在开发我们在加利福尼亚州塔尔扎纳的制造设施,预计将包括大约95,294平方英尺的实验室和办公空间。我们的Tarzana工厂 预计将于2021年投入运营。
我们的总部目前位于得克萨斯州达拉斯,租赁面积为6,481平方英尺 ,租约将于2026年3月到期。根据2025年10月到期的租约,我们还在加利福尼亚州千橡市租赁了10,008平方英尺的实验室和办公空间,根据2025年11月到期的租约,我们在英国奥德利公园租赁了6867平方英尺的实验室和办公空间 ,每种情况下都需要续签。我们相信,我们的设施足以满足我们目前的需求,未来将以商业合理的条款 提供合适的额外替代空间。
员工与人力资本资源
截至2020年12月31日,我们有151名全职员工。在这些员工中,有120人从事研发活动。 我们几乎所有的员工都在德克萨斯州的达拉斯、加利福尼亚州的塔尔扎纳和英国的曼彻斯特工作。我们的员工都没有工会代表,也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系 很好。
我们的人力资本目标包括根据需要确定、招聘、留住、 激励和整合我们现有和新员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和基于现金的 薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工,从而通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。
法律程序
我们 可能会不时卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。
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管理
行政人员和董事
下表提供了有关我们现任高管和董事的信息,包括他们截至2020年12月31日的年龄:
名字 |
年龄 |
职位 | ||||
行政主任 |
||||||
布朗森·克劳奇 |
47 | 首席执行官兼董事长 | ||||
扎卡里·罗伯茨医学博士 |
43 | 首席医疗官 | ||||
Vijay Chiruvolu博士 |
58 | 首席技术官 | ||||
桑迪普·劳马斯医学博士 |
52 | 首席商务官 | ||||
非雇员董事 |
||||||
Gwendolyn Binder博士 |
46 | 导演 | ||||
尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士。 |
64 | 导演 | ||||
乔治·马查姆,博士。 |
68 | 导演 | ||||
小肯特·麦高伊(R.Kent McGaughy,Jr.) |
49 | 导演 | ||||
杰克·尼尔森 |
57 | 导演 | ||||
尼米什·沙阿 |
43 | 导演 |
(1) | 审计委员会成员。 |
(2) | 薪酬委员会成员。 |
(3) | 提名和公司治理委员会成员。 |
行政主任
布朗森 蹲下自2018年11月以来一直担任我们的首席执行官和董事会主席。除了担任我们的首席执行官和董事长外,克劳奇先生自2014年1月以来一直担任 治愈风险管理有限责任公司的创始合伙人。我们的董事会相信克劳奇先生有资格担任董事,因为他在风险投资和生物技术行业拥有丰富的经验。
扎卡里·罗伯茨,医学博士,博士。自2020年3月以来一直担任我们的首席医疗官。在加入我们之前,他在Kite Pharma,Inc./Gilead Sciences担任过各种 职务,最近的职务是2018年2月至2019年5月担任临床开发部副总裁。在加入Kite之前,Roberts博士在2015年1月至2015年7月期间担任安进肿瘤科临床研究医学总监。罗伯茨博士在马萨诸塞州总医院和达纳·法伯癌症研究所完成了内科和血液学/肿瘤学方面的培训。他在马里兰大学帕克学院获得微生物学和免疫学学士学位,在巴尔的摩马里兰大学获得免疫学博士和医学博士学位。
Vijay Chiruvolu, 博士。自2020年7月以来一直担任我们的首席技术官。在加入我们之前,他曾于2014年9月至2020年7月担任Kite Pharma,Inc./Gilead Sciences全球流程开发和细胞疗法高级副总裁。在Kite任职期间,Chiruvolu博士负责CMC/流程的开发,导致两种细胞治疗产品Yescarta和Tecartus获得监管批准。在1996年至2014年加入Kite之前,Chiruvolu 博士在Scios、Avigen、Hoffmann-La Roche、强生和安进任职18年,负责流程开发、制造、供应链和质量方面的工作。 Chiruvolu博士拥有内布拉斯加大学工程(生化)博士学位和宾夕法尼亚州立大学工商管理硕士学位。
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桑迪普·劳马斯医学博士自2020年6月以来一直担任我们的首席商务官。他 还担任我们的首席财务和会计官。自2020年5月以来,他一直担任9米Biophma,Inc.的董事会成员,并曾在2014年1月至2020年4月担任执行主席, 包括在2019年2月至2020年4月担任首席执行官。劳马斯博士自2017年9月以来一直担任BioXcel治疗公司董事会成员和审计委员会主席。劳马斯博士在康奈尔大学获得化学学士学位,在奥尔巴尼医学院获得医学博士学位,并在耶鲁大学医学院完成了医学实习。
非雇员董事
Gwendolyn Binder博士自2020年7月以来一直担任我们的董事会成员。Binder博士自2019年2月起担任Cabaletta Bio,Inc.科技执行副总裁。Binder博士曾在2011年3月至2019年1月担任Adaptimmune Treeutics PLC的各种职务,最近的职务是2016年3月至2019年1月担任首席技术官,以及2011年3月至2016年2月担任执行副总裁兼翻译科学部负责人。Binder女士在威尔斯学院获得生物化学和分子生物学学士学位,在约翰霍普金斯大学获得细胞和分子医学博士学位。我们的董事会相信,基于宾德博士在生物技术行业的丰富经验,她有资格担任董事。
尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士。自2020年6月以来一直担任我们的董事会成员。吉布森博士自2017年以来一直担任COI制药公司Adanate的总裁兼首席执行官。吉布森博士在生物技术和制药行业担任过多个高级职位,包括2017年至2020年担任PDI 治疗公司总裁兼首席执行官,2015年至2016年担任BioAtla,Inc.高级副总裁,2011年至2015年担任Regulus治疗公司首席科学官。吉布森博士自2017年以来一直在TCR2和铜锣湾治疗公司的董事会任职, 之前在2016年至2019年担任Cytosen治疗公司的董事会成员。吉布森博士获得理科学士学位。在斯特拉斯克莱德大学获得药剂学学士学位,在阿斯顿大学获得博士学位。我们相信吉布森博士有资格在我们的董事会任职,因为他在生物制药行业担任高管有丰富的经验。
乔治·马查姆(George Matcham), 博士。自2018年9月以来一直担任我们的董事会成员。自1988年以来,他曾在Celgene Corporation担任各种职务,最近的职务是从2017年8月至2018年6月担任CAR T CMC&Technology Development高级副总裁,并于2013年5月至2017年8月担任生物制品开发和制造高级副总裁,从2015年9月起负责CAR T CMC&Manufacturing。马查姆先生获得了理科学士学位。加的夫大学生物化学博士 。我们的董事会相信,根据马查姆先生在生物技术行业的丰富经验,他有资格担任董事。
R·肯特麦高伊,Jr.自2020年6月以来一直担任我们的董事会成员。他 自2006年以来一直担任CPMG,Inc.的合伙人。麦高蒂自2012年1月以来一直担任阿波罗内外科公司的董事会成员,自2004年12月以来一直担任瑞塔制药公司(Reata PharmPharmticals Inc.)的董事会成员。他获得了德克萨斯大学的学士学位和哈佛商学院的工商管理硕士学位。我们的董事会认为,麦高伊先生有资格担任董事,因为他作为医疗技术行业的投资者具有广泛的领导力和他的金融专业知识。
杰克·尼尔森自2020年6月以来一直担任我们的董事会成员。他自2017年8月以来一直担任Vivo Capital,LLC的董事总经理,此前曾在2017年3月至2017年7月担任顾问。在加入Vivo Capital,LLC之前,Nielsen先生自2001年以来在Novo Holdings A/S组织及其风险活动中担任过几个职位,最近一次是担任高级合伙人,直至2017年2月。他曾在2012年2月至2017年5月担任阿波罗内外科公司董事会成员,2017年2月至2019年11月担任Crinetics制药公司董事会成员,2015年8月至2017年6月担任Merus N.V. 董事会成员,自2020年2月以来担任ALX肿瘤学控股公司董事会成员,自2018年8月以来担任Aligos治疗公司董事会成员。
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Harmony Biosciences Holdings,Inc.(自2017年9月起)和Reata PharmPharmticals Inc.(自2006年6月起)。Nielsen先生获得丹麦技术大学技术、经济和管理中心 的技术管理硕士学位和理学硕士学位。丹麦理工大学化学工程专业。我们的董事会认为,尼尔森先生具有担任董事的资格 ,因为他有丰富的行业经验,他作为风险投资投资者的经验,以及他在生物技术行业的几家公司的董事会服务。
尼米什·沙阿自2020年7月以来一直担任我们的董事会成员。自2013年7月以来,沙阿一直担任Venrock 的合伙人。沙阿先生拥有罗格斯药学院的理学学士学位、哥伦比亚大学的工商管理硕士学位和哥伦比亚大学的公共卫生硕士学位。根据沙阿先生作为生物技术行业投资者的丰富经验,我们的董事会认为沙阿先生有资格担任董事。
董事会组成
我们的业务和事务是在董事会的领导下管理的,董事会目前有七名成员。我们的董事 根据我们和我们所有股东之间的投票协议以及我们当前修订和重述的公司注册证书授予的投票权当选为董事会成员,目前在董事会任职。投票协议将在本次发售结束时终止 ,之后将不再有关于选举我们的董事的进一步合同义务。
根据我们修订和重述的公司注册证书以及将于本次发行结束 结束时生效的修订和重述章程,我们的董事会将分为三类,每一类将尽可能由组成我们整个 董事会的总人数的三分之一组成,并将交错任职三年。在每届股东年会上,将选出任期届满的董事继任者,任期从当选之日起至当选后的第三次年度股东大会为止 。我们的董事将分为以下三类:
| I类,将由和 组成,其期限将在本次发行结束后召开的首次年度股东大会 上期满; |
| 第II类,将由和 组成,其期限将在本次发行结束后召开的第二次年度 股东大会上届满;以及 |
| III类,将由和 组成,其期限将在本次发行结束后召开的第三次年度 股东大会上到期。 |
我们修订和重述的章程将在本次发行结束后 生效,规定只有通过董事会多数成员批准的决议,才能更改授权的董事人数。任何因增加 董事人数而增加的董事职位都将在三个类别之间分配,以便每个类别将尽可能由三分之一的董事组成。将我们的董事会分成三个 级别,交错三年任期,可能会推迟或阻止我们管理层的更迭或控制权的变更。
董事独立性
适用的纳斯达克规则或纳斯达克上市规则要求上市公司董事会的多数成员在上市一年内由 名独立董事组成。此外,纳斯达克上市规则要求,除特定的例外情况外,上市公司的审计、薪酬、提名和公司治理委员会的每个成员都必须 独立,并且审计委员会成员还必须满足1934年交易法(经修订)或交易法第10A-3条规定的独立性标准。纳斯达克独立性定义 包括一系列客观测试,例如董事不是,至少三年来都不是我们的员工,董事或他的任何家庭成员都不是
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与我们进行过各种类型的业务往来,董事与持有我们超过5%普通股的股东没有关联。此外,根据适用的纳斯达克规则, 只有在上市公司董事会认为,董事在履行董事职责时不存在会干扰行使独立判断的关系的情况下,该董事才有资格成为独立董事。
我们的董事会已确定,除 之外,代表我们的 名董事的所有董事均为适用的Nasdaq规则所定义的独立董事。在做出这样的决定时,我们的董事会 考虑了每位这样的董事目前和以前与我们公司的关系,以及我们的董事会认为与确定他或她的独立性相关的所有其他事实和情况,包括每位董事对我们股本的实益所有权 以及标题为?某些关系和关联方交易一节中描述的交易。
我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。
董事会在风险监督中的作用
我们董事会的主要职能之一是对我们的风险管理流程进行知情监督。我们的董事会没有常设的风险管理委员会,而是直接通过整个董事会 ,以及通过我们董事会的各个常设委员会来管理这一监督职能,这些委员会处理各自监管领域固有的风险。我们的董事会尤其负责监控和评估 战略风险敞口。本次发行完成后,我们打算让我们的审计委员会负责考虑和讨论我们的主要财务风险敞口,以及我们的管理层已采取的监测和控制这些敞口的步骤 ,包括管理风险评估和管理流程的指导方针和政策。审计委员会还将监督法律和监管要求的遵守情况。
董事会委员会
我们的董事会 成立了审计委员会、薪酬委员会以及提名和公司治理委员会,每个委员会都根据委员会章程运作。我们的董事会可能会成立其他委员会,以方便我们业务的管理 。各委员会的组成和职能如下。
审计委员会
本次发行完成后,我们的审计委员会将由 和 组成,并担任审计委员会主席。我们的董事会 已确定这些个人均符合1934年证券交易法或交易法规则10A-3的独立性要求,以及纳斯达克适用的上市标准 。我们审计委员会的每个成员都可以根据纳斯达克审计委员会的要求阅读和理解基本财务报表。我们的董事会还确定了 符合SEC法规含义的审计委员会财务专家资格,并符合 纳斯达克上市规则的财务复杂性要求。在作出这些决定时,董事会已审查每名审计委员会成员的经验范围以及他们以前和/或目前工作的性质。
该委员会的职能包括:
| 帮助我们的董事会监督我们的公司会计和财务报告流程; |
| 管理一家合格事务所的遴选、聘用、资格、独立性和业绩, 作为独立注册会计师事务所审计我们的财务报表; |
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| 与独立注册会计师事务所讨论审计的范围和结果,与管理层和独立会计师一起审查我们的中期和年终经营业绩; |
| 制定程序,让员工匿名提交对有问题的会计或审计事项的担忧 ; |
| 审查关联人交易; |
| 至少每年获取并审查独立注册会计师事务所的报告,该报告 描述了我们的内部质量控制程序、与该程序有关的任何重大问题以及在适用法律要求时为处理该等问题而采取的任何步骤;以及 |
| 批准或经允许预先批准由独立注册会计师事务所从事的审计和许可的非审计服务。 |
我们相信,我们审计委员会的组成和运作将符合所有适用的SEC和Nasdaq规则和法规。 我们打算遵守未来适用于我们的要求。
赔偿委员会
本次发行完成后,我们的薪酬委员会将由 和 组成,并担任薪酬委员会主席。 根据《交易法》颁布的规则16b-3的规定,这两人均为非雇员董事。我们的董事会已经确定, 这些个人都不是纳斯达克适用的上市标准(包括薪酬委员会成员特有的标准)所定义的独立人士。该委员会的职能包括,以及其他 事项:
| 审查、修改和批准我们的整体薪酬战略和政策(或如果它认为合适,向董事会全体成员提出建议); |
| 就高管的薪酬和其他聘用条件向董事会全体成员提出建议; |
| 审查并向董事会全体成员提出与高管薪酬相关的绩效目标和目标 ,并对照这些目标和目的评估他们的绩效; |
| 审核(或认为适当时,向全体董事会提出建议)适合我司的股权激励计划、薪酬计划和类似计划,以及修改、修改或终止现有计划和计划;(2)审查和批准(或认为适当时,向董事会全体建议)本公司建议的股权激励计划、薪酬计划和类似计划,以及修改、修改或终止现有计划和计划; |
| 评估与我们的薪酬政策和做法相关的风险,并评估 我们的员工薪酬政策和做法产生的风险是否合理地可能对我们产生实质性的不利影响; |
| 审查并就支付或奖励给非雇员董事会成员的薪酬类型和金额向董事会全体成员提出建议 ; |
| 根据《交易所法案》第14A条的要求,制定关于股东投票批准高管薪酬的政策,并在适用的情况下确定我们关于高管薪酬咨询投票频率的建议; |
| 按照交易法第10C条的要求,审查和评估薪酬顾问、法律顾问和其他顾问的独立性; |
| 管理我们的股权激励计划; |
141
| 制定有关股权补偿安排的政策; |
| 评估我们高管薪酬计划的竞争力,评估我们 薪酬政策和战略在为我们实现预期效益方面的有效性; |
| 审查并向董事会全体成员建议任何雇佣协议的条款、遣散费安排、控制权保护的变更以及我们高管的任何其他补偿安排; |
| 在我们提交给证券交易委员会的定期报告或委托书中,以此类标题包括在任何此类报告或委托书中的范围内,与管理层一起审查和批准我们在薪酬讨论和 分析中披露的内容; |
| 准备SEC在年度委托书中要求的报告;以及 |
| 每年审查和评估薪酬委员会的业绩和薪酬委员会章程 。 |
我们相信,我们薪酬委员会的组成和运作将遵守所有适用的SEC和Nasdaq规则和法规。我们打算在将来的要求适用于我们的范围内遵守这些要求。
提名和公司治理委员会
本次发行完成后,我们的提名和公司治理委员会将由 和 , 组成,并担任提名和公司治理委员会主席。我们的董事会已经确定,这些个人都是纳斯达克和SEC规则和法规中适用的上市标准所定义的 独立人士。该委员会的职能包括:
| 确定、审核和评估董事会成员人选; |
| 确定董事会成员的最低任职资格; |
| 评估董事在董事会和董事会适用委员会的表现,并确定 是否适合继续在我们的董事会任职; |
| 评估、提名和推荐个人加入我们的董事会; |
| 评估股东对我们董事会选举候选人的提名; |
| 考虑和评估董事会成员的独立性; |
| 制定一套公司治理政策和原则,并向董事会建议此类政策和原则的任何变化; |
| 审核并向董事会提出有关管理层继任规划的建议; |
| 考虑董事可能出现的利益冲突问题;以及 |
| 每年审查和评估提名和公司治理委员会的业绩 以及提名和公司治理委员会章程。 |
我们相信,我们 提名和公司治理委员会的组成和运作将符合所有适用的SEC和Nasdaq规则和法规。我们打算在将来的要求适用于我们的范围内遵守这些要求。
薪酬委员会连锁与内部人参与
作为薪酬委员会成员的我们的董事在过去一年的任何时候都不是我们的高级管理人员或员工。我们的高级管理人员目前都没有任职,或在
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过去一年曾担任任何其他实体的董事会或薪酬委员会成员,该实体有一名或多名高管在我们的董事会或薪酬委员会任职 。
商业行为和道德准则
本次发售结束后,我们将通过适用于我们所有 员工、高管和董事的《商业行为和道德准则》或《行为准则》。这包括我们的首席执行官、首席财务官和首席会计官或财务总监,或执行类似职能的人员。本次 发售结束后,《行为准则》全文将在我们的网站instilBio.com上提供。我们打算在我们的网站上公布法律或纳斯达克证券市场上市标准所要求的与行为准则任何条款的任何修订或豁免有关的所有披露 。本招股说明书中不包含本公司网站上包含的或可通过本网站访问的信息,并未通过引用将其合并到本招股说明书中。我们在此招股说明书中仅将我们的网站作为不活跃的文本参考 。
非雇员董事薪酬
在截至2020年12月31日的年度内,我们每年向每位非雇员董事支付45,000美元的现金预聘金,用于在我们的董事会任职。此外,自2021年1月6日起,每位非雇员董事和每位在2021年1月6日之后加入我们董事会的新非雇员 董事有权获得股票期权,根据我们的2018年计划购买60,000股我们的普通股,这些股票将按36个月平均分期付款, 可继续担任董事至归属日期,我们称之为初始授予。在非雇员董事收到初步授予后的每个财政年度,并经董事会 批准,每位非雇员董事有权根据我们的2018年计划获得购买30,000股我们普通股的股票期权,股票按月分12次等额 分期付款,直至授予日继续担任董事,我们称之为年度授予。首次授出及每年授出的每股行使价将等于董事会厘定的本公司普通股相关股份的公平市值,由授出日期起计为期十年,但须视乎合资格董事终止在吾等的持续服务而提前终止 。
Gwendolyn Binder博士是我们董事会的现任成员,根据一项咨询协议,他在2020年 期间为我们公司提供了咨询服务。根据该协议,我们在2020年期间向Binder博士支付了2万美元。
尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士是我们董事会的现任成员,根据一项咨询协议,他在2020年间为我们公司提供了咨询服务。根据该协议,我们在2020年向吉布森博士支付了59400美元。
我们董事会现任成员George Matcham博士根据与Matcham,LLC(Matcham,LLC,由Matcham博士控制的实体)签订的 咨询协议,在2020年内为我们公司提供咨询服务。根据该协议,我们于2018年9月20日发行了Matcham,LLC 500,000股普通股,收购价为每股0.000001美元,作为Matcham博士向公司提供咨询服务的补偿。根据这项奖励,我们保留回购未归属股票的权利。其中20%股份于购买日归属,其余80%于36个月期间按月实质等额分期付款 归属,惟须受Matcham博士于各归属日期作为雇员、董事或顾问的连续服务所限。在控制权交易发生变更的情况下,股份的归属会加快,我们回购任何未归属股份的权利(br})将相对于任何未归属股份终止。
罗伯特·霍金斯博士是我们董事会的前成员,根据一项咨询协议,他在2020年期间担任我们的首席战略顾问。根据该协议,我们在2020年期间向霍金斯博士支付了218,720美元,董事会授予霍金斯博士以行权价购买336,847股票的选择权
143
2020年8月6日每股1.38美元。受此购股权约束的股份的25%归属于2021年7月1日,其余75%的受购股权约束的股份归属于随后的三年期间 ,按每月相当于受购股权约束的股份总数的1/48的比率按月分期付款,但须受Hawkins博士于每个该等归属日期起持续服务的规限。
Margo Roberts博士,我们的前董事会成员,根据一项咨询 协议,在2020年间为我们公司提供了咨询服务。根据该协议,我们于2018年9月13日以每股0.000001美元的收购价发行了500,000股罗伯茨博士的普通股,作为对她咨询服务的补偿。根据此奖励,我们保留回购未归属股份的权利 。20%的股份于授出日期归属,其余80%于36个月期间按月实质等额分期付款归属,但须受罗伯茨博士于每个归属日期持续担任雇员、董事或 顾问的规限。如果发生控制权变更交易,股份的归属将加快,我们回购任何未归属股份的权利将终止。我们在罗伯茨博士于2020年4月从董事会辞职后终止了本 咨询协议,受罗伯茨博士奖励的股票自该日起停止归属。
2020年度董事薪酬表
下表列出了我们的非雇员董事在2020年在我们的董事会任职所赚取的薪酬信息。我们的首席执行官布朗森·克劳奇(Bronson Crouch)也是我们的董事会成员,但没有因担任董事而获得任何额外报酬。
名字 |
费用 |
选择权 |
所有
其他 |
总计 |
||||||||||||
Gwendolyn Binder博士 |
22,500 | | 20,000 | 42,500 | ||||||||||||
尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士。 |
22,500 | | 59,400 | 81,900 | ||||||||||||
罗伯特·霍金斯,MBBS FRCP,博士。(4) |
| 464,848 | 218,720 | 683,568 | ||||||||||||
乔治·马查姆,博士。 |
22,500 | | | 22,500 | ||||||||||||
小肯特·麦高伊(R.Kent McGaughy,Jr.) |
22,500 | | | 22,500 | ||||||||||||
杰克·尼尔森 |
22,500 | | | 22,500 | ||||||||||||
玛戈·罗伯茨博士(5) |
| | | | ||||||||||||
尼米什·沙阿 |
| | | |
(1) | 披露的金额代表根据我们的2018年 计划授予的股票期权的总授予日期公允价值,根据ASC主题718计算。计算授予日期股票期权公允价值时使用的假设在本招股说明书其他部分包括的我们财务报表的附注中阐述。这一数额并不 反映被任命的高管可能实现的实际经济价值。 |
144
(2) | 下表显示了截至2020年12月31日,我们每位不是 指定高管的董事未获得的期权奖励总数: |
名字 |
数量
个 |
|||
Gwendolyn Binder博士 |
10,000 | |||
尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士。 |
| |||
罗伯特·霍金斯,MBBS FRCP,博士。 |
336,847 | |||
乔治·马查姆,博士。 |
| |||
小肯特·麦高伊(R.Kent McGaughy,Jr.) |
| |||
杰克·尼尔森 |
| |||
玛戈·罗伯茨博士 |
| |||
尼米什·沙阿 |
|
(3) | 如上所述,这一数额是2020年支付的现金咨询费。 |
(4) | 霍金斯博士于2020年6月30日从我们的董事会辞职。 |
(5) | 罗伯茨博士于2020年4月9日从我们的董事会辞职。 |
145
高管薪酬
本节提供我们指定的高管的薪酬摘要,他们是下面的薪酬摘要表中列出的 三位高管。除了在下表中提供定量薪酬信息外,本节还提供有助于理解 此类数据的重要因素的定性描述。
薪酬汇总表
下表列出了截至2020年12月31日的年度内授予、赚取和支付给我们指定的高管的薪酬信息 。
姓名和主要职位 |
薪金 ($)(1) |
选择权 奖项 ($)(2) |
非股权 奖励计划 补偿 ($)(3) |
所有其他 补偿 ($)(4) |
总计 ($) |
|||||||||||||||
布朗森·克劳奇(5)首席执行官兼董事长 |
437,500 | 3,360,350 | 1,552,500 | 9,583 | 5,359,933 | |||||||||||||||
扎卡里·罗伯茨,医学博士,博士。 |
348,438 | 1,385,060 | 275,475 | | 2,008,973 | |||||||||||||||
桑迪普·劳马斯医学博士 |
245,833 | 726,560 | 269,338 | | 1,241,731 |
(1) | 每位被任命的高管的基本工资是履行 特定职责和职能的年度薪酬的固定组成部分,并且是在考虑到每个人的角色、职责、技能和专长后制定的。2020年,我们分别向克劳奇先生、罗伯茨博士和劳马斯博士每人支付了30万美元、45万美元和42.5万美元的基本工资。对于Roberts博士和Laumas博士,所显示的金额分别代表每位被提名的高管从2020年3月开始工作到2020年12月31日的年薪按比例计算。克劳奇先生的基本工资从2020年7月1日起增至575,000美元。 |
(2) | 本栏反映根据财务会计准则委员会会计准则编纂主题718(我们的财务报表中计算基于股票的薪酬的基础)在本年度内授予的期权奖励的总授予日期公允价值 。此计算假设被任命的高管将按照SEC规则的要求履行奖励全额授予所需的 服务。我们在评估期权时使用的假设在本招股说明书其他部分的经审计财务报表附注中进行了说明。这些金额不反映被任命的高管在授予股票期权、行使股票期权或出售该等股票期权相关的普通股时将实现的实际经济价值。 |
(3) | 代表根据董事会确定的某些个人和 公司业绩里程碑的成就发放的特别绩效奖金。我们任命的每一位高管还有权获得奖金,奖金是根据我们董事会对其业绩的评估以及我们公司实现董事会自行决定的目标目标的情况,按其年度基本工资的目标百分比计算的。截至本招股说明书发布之日,2020年业绩的奖金金额(如果有的话)尚未确定 。董事会预计将在2021年第一季度做出这样的决定。请参阅与我们指定的高管签订的协议以及终止雇佣时可能支付的款项。 |
(4) | 表示雇主对退休计划的供款。参见?退休福利和其他 补偿。 |
(5) | 克劳奇先生也是我们的董事长,但他在2020年没有以 董事的身份获得任何额外的报酬。 |
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2020年12月31日颁发的杰出股权奖
下表列出了有关授予我们指定的高管的未偿还股权奖励的某些信息,这些奖励截至2020年12月31日尚未偿还 。
期权大奖(1) | ||||||||||||||||||||
名字 |
格兰特日期 | 数量有价证券潜在的未锻炼身体选项(#)可操练的 | 数量有价证券潜在的未锻炼身体选项(#)不能行使 | 选择权锻炼价格(美元)(2) | 选择权期满日期 | |||||||||||||||
布朗森·克劳奇 |
9/16/2019 | 37,812 | 794,063 | (3) | 0.41 | 9/5/2029 | ||||||||||||||
7/1/2020 | | 2,435,036 | (4) | 1.38 | 7/1/2030 | |||||||||||||||
扎卡里·罗伯茨,医学博士,博士。 |
5/9/2020 | 100,000 | 800,000 | (5) | 1.00 | 5/8/2030 | ||||||||||||||
7/1/2020 | | 351,493 | (4) | 1.38 | 7/1/2030 | |||||||||||||||
桑迪普·劳马斯医学博士 |
9/6/2019 | 995,834 | 262,500 | (6) | 0.41 | 9/5/2029 | ||||||||||||||
7/1/2020 | | 526,493 | (4) | 1.38 | 7/1/2030 |
(1) | 此表中列出的所有奖项都是根据我们的2018年计划颁发的。 |
(2) | 表中列出的所有期权授予的每股行权价等于或高于我们的普通股在授予日的估计公允价值(由我们的董事会真诚决定)。 |
(3) | 25%受本奖励规限的股份于授出日期归属,其余股份于其后三年按月等额分期付款归属,每种情况均受克劳奇先生继续服务及根据克劳奇先生的雇佣协议在特定情况下加速归属的规限,如下文所述 。 |
(4) | 受此奖励影响的25%的股份将于2021年6月30日归属,其余股份将在此后三年内以等额的 个月分期付款方式归属,每种情况均以被任命的高管的继续服务为准。 |
(5) | 在2020年6月B系列可转换优先股融资结束时,100,000股受此奖励的股票全数归属。 优先股融资于2020年6月结束。于罗伯茨博士于2020年3月3日后连续服务满12个月后,450,000股受此奖励之股份归属于首25%之该等股份,其余 股份于其后三年按月等额分期付款归属,每宗个案均以罗伯茨博士之继续服务为准。在2021年6月30日之前,监管机构接受了 调查性新药申请或同等申请,并使用未经修改的TIL治疗转移性黑色素瘤,届时将有10万股获得此项奖励。如果我们做出战略性决定,不在转移性黑色素瘤中使用未经修改的TIL进行近期临床计划,那么在2021年6月30日之前,监管机构接受 研究新药申请或监管机构在肿瘤学适应症中使用工程TIL的等价物时,将有75,000股受此奖励的股票全额授予。 在转移性黑色素瘤中使用未经修改的TIL的近期临床计划 。在2021年6月30日之前,在注册临床试验的第一名患者或转移性黑色素瘤的未经修饰的TIL候选产品的注册队列中,10万股受此奖励的股票将被全额授予。 在2021年6月30日之前,第一名患者参加注册临床试验或注册候选的转移性黑色素瘤TIL的产品队列时,100000股股票将全额授予。如果我们做出战略性决定,不在转移性黑色素瘤中使用未经修饰的TIL进行近期临床计划,那么在2021年12月31日之前,在实体或血液肿瘤适应症中使用工程TIL进行临床试验的第一名患者将获得75,000股受此奖励的股份 。 |
(6) | 受本奖励约束的600,000股股份于紧接授出日期 就该等股份的前25%归属,其余该等股份于其后三年按月等额分期付款归属,每宗个案均以Laumas博士继续服务为限。在2020年6月B系列可转换优先股融资结束时,658,334股受此奖励的股份全部归属 。 |
147
与我们指定的高级管理人员签订的协议以及终止雇佣时可能支付的款项
我们已经与我们任命的每一位高管签订了雇佣协议。这些协议一般规定在没有 任何特定条款的情况下就业,并规定了被任命的高管的基本工资、奖金潜力、有资格获得员工福利和在符合条件的终止雇佣时获得遣散费福利,但须遵守某些保密、竞业禁止和竞业禁止条款。在符合条件的终止雇佣或控制权变更时应支付的任何潜在付款和福利将在下文 进一步说明。
布朗森·克劳奇
2020年6月,我们与克劳奇先生签订了一份经修订并重述的高管聘用协议,该协议自我们的B系列可转换优先股首次销售结束 起生效,也就是克劳奇的生效日期,根据该协议,克劳奇先生将担任我们的首席执行官,并作为一名随意的员工。根据修订和重述的高管雇佣协议,克劳奇先生有权获得575,000美元的年度基本工资,该基本工资将被审查,并可能由董事会每年进行调整。此外,克劳奇先生 有资格获得年度绩效奖金,目标相当于他当时基本工资的65%,这取决于个人绩效目标的实现情况。根据经修订及重述的行政人员聘用协议预期,克劳奇先生于2020年6月根据我们的2018年计划获授收购2,435,036股普通股的选择权,该计划于克劳奇生效日期一周年时授予25%股份的归属,其余股份于其后36个月按月归属,以便在克劳奇生效日期四周年当日全数归属,惟克劳奇先生须透过此类归属持续服务 根据克劳奇先生经修订及重述的行政人员聘用协议,受所有股票期权规限的100%未归属股份于紧接2018年计划界定的控制权变更结束前归属。
根据克劳奇先生修订和重述的高管雇佣协议,如果他有充分理由辞职,或者我们在没有任何与控制权变更相关的原因的情况下终止了克劳奇先生的雇佣,则克劳奇先生有资格获得以下遣散费福利(每个原因都在修订和重述的高管雇佣协议中定义,不包括因克劳奇先生的 死亡或残疾而终止):
| 相当于其年基本工资18个月的数额; |
| 支付健康保险费,直至以下较早者:(I)18个月;(Ii)他有资格享受 实质等值的健康福利之日;或(Iii)他不再有资格享受终止日现有水平的COBRA延续保险之日;以及 |
| 12个月加速授予所有未授予的、基于时间的股权奖励。 |
根据克劳奇先生修订和重述的高管雇佣协议,如果他有充分理由辞职,或者我们在控制权变更生效日期(修订和重述的高管雇佣协议中的定义,不包括因克劳奇先生死亡或残疾而终止)生效日期前三个月内或之后12个月内无故终止克劳奇先生的雇佣,克劳奇先生有资格获得以下遣散费福利:
| 相当于其年基本工资18个月的数额; |
| 支付健康保险费,直至以下较早者:(I)18个月;(Ii)他有资格享受 实质等值健康福利之日;或(Iii)他不再有资格享受终止日现有水平的COBRA延续保险之日; |
| 12个月加速授予所有未授予的、以时间为基础的股权奖励; |
| 相当于其被解雇日历年全额目标奖金的1.5倍的数额( 应相当于其当时基本工资的97.5%);以及 |
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| 自其控制权变更终止日期或 控制权变更生效日期较晚之日起生效,克劳奇先生持有的所有未归属股权奖励的归属和可行使性将全面加快。 |
作为获得上述遣散费的条件,克劳奇先生必须以我们提交的形式签署且不得撤销 离职协议中包含的全面释放,返还其拥有的所有公司财产和机密信息,履行其离职后义务,并辞去在我们担任的任何职务。
根据克劳奇先生修订和重述的雇佣协议,如果支付给克劳奇先生的与控制权变更相关的款项和福利受1986年《国税法》(经修订)第499条或该法典的约束,则此类付款和福利将减少到我们真诚地确定的可提供给克劳奇先生的最高金额,以便4999条消费税不适用或全额提供给克劳奇先生,这样克劳奇先生就能获得更大的经济利益,尽管如此,克劳奇先生仍将获得更大的经济利益,这是我们真诚地决定向克劳奇先生提供的最高金额,因此4999条消费税不适用于或全额提供给克劳奇先生,这样克劳奇先生就会获得更大的经济利益,尽管如此,克劳奇先生仍将获得更大的经济利益。
扎卡里·罗伯茨,医学博士,博士。
2020年6月,我们与罗伯茨博士签订了一份修订并重述的高管聘用协议,该协议自我们的B系列可转换优先股首次销售结束 或罗伯茨生效日期起生效,根据该协议,罗伯茨博士将担任我们的首席医疗官,并随意担任员工。根据修订和重述的高管雇佣协议,罗伯茨博士有权获得45万美元的年度基本工资,该基本工资将被审查,并可能由董事会每年进行调整。此外, 罗伯茨博士有资格获得年度绩效奖金,目标相当于其当时基本工资的50%,这取决于个人绩效目标的实现情况。此外,罗伯茨博士有资格获得里程碑奖金 ,具体如下:
| 如果在2021年6月30日之前,我们的研究新药申请或等效药物被使用未经修改的TIL治疗转移性黑色素瘤的 监管机构接受,罗伯茨博士将获得50,000美元的奖金(含税和预扣),并在接受研究新药申请或等效药物 后的第一个发薪日支付; |
| 如果在2021年6月30日之前,第一位患者参加了转移性黑色素瘤的注册临床试验或 使用未经修改的TIL的注册队列,罗伯茨博士将获得5万美元的奖金(含税和预扣),并在该患者注册后的第一个发薪日支付。 |
根据经修订及重述的行政人员聘用协议,罗伯茨博士获授予选择权 ,根据我们的2018年计划于2020年6月收购本公司普通股351,493股,该计划于罗伯茨生效日期一周年时授予25%股份的归属,其余 则于罗伯茨生效日期后36个月按月归属,以使其将于罗伯茨生效日期四周年当日全数归属,惟须受罗伯茨博士在该归属日期的持续服务所规限。
根据罗伯茨博士修订和重述的高管雇佣协议,如果他因正当理由辞职,或者我们在不涉及控制权变更的情况下终止了罗伯茨博士的雇佣,则罗伯茨博士有资格获得以下遣散费福利(每个原因都在修订和重述的高管雇佣协议中定义,不包括由于罗伯茨博士的 死亡或残疾而终止):
| 相当于其年度基本工资12个月的数额; |
| 支付健康保险费,直至以下较早者:(I)12个月;(Ii)他有资格享受 实质等值健康福利之日;或(Iii)他不再有资格按终止日现有水平享受COBRA延续保险之日;以及 |
| 6个月加速授予所有未授予的基于时间的未授予股权奖励。 |
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根据罗伯茨博士修订和重述的高管雇佣协议,如果他有充分理由辞职,或者我们在控制权变更生效日期(每个都在修订和重述的 高管雇佣协议中定义的,不包括因罗伯茨博士死亡或残疾而终止)生效日期之前或之后的三个月内无故终止罗伯茨博士的雇佣,罗伯茨博士将有资格获得以下遣散费福利:
| 相当于其年度基本工资12个月的数额; |
| 支付健康保险费,直至(I)12个月;(Ii)他有资格享受 实质等值健康福利之日;或(Ii)他不再有资格享受终止日现有水平的COBRA延续保险之日,以较早者为准; |
| 6个月加速授予所有未授予的、基于时间的股权奖励; |
| 一笔相当于他被解雇当年的全部目标奖金的金额(应为 相当于其当时基本工资的50%);以及 |
| 自其控制权变更终止日期或 控制权变更生效日期较晚之日起生效,罗伯茨博士持有的所有未归属股权奖励的归属和可行使性将全面加快。 |
作为获得上述遣散费福利的条件,Roberts博士必须以我们提供的形式签署且不得撤销 离职协议中包含的全面释放,返还其拥有的所有公司财产和机密信息,履行其离职后义务,并辞去在我们担任的任何职务。
根据罗伯茨博士修订和重述的雇佣协议,如果因控制权变更而应支付给罗伯茨博士的款项和福利受守则第499条的约束,则此类付款和福利将减少到我们真诚地确定为可提供给罗伯茨博士的最高金额,从而使4999条规定的消费税不适用或全部提供,从而罗伯茨博士获得更大的经济利益,即使部分或全部付款或福利可能受到免税的限制。
桑迪普·劳马斯医学博士
2020年6月,我们与Laumas博士签订了修订并重述的高管聘用协议,该协议自我们的B系列可转换优先股首次销售结束 或Laumas生效之日起生效,根据该协议,Laumas博士将担任我们的首席商务官兼执行副总裁,并作为一名随意的员工 。根据修订和重述的高管雇佣协议,劳马斯博士有权获得425,000美元的年度基本工资,该基本工资将被审查,并可能由 董事会每年进行调整。此外,劳马斯博士有资格获得年度绩效奖金,目标相当于他当时基本工资的50%,这取决于个人绩效目标的实现情况。正如他修订和重述的高管雇佣协议所设想的那样,Laumas博士根据我们的2018年计划于2020年6月获得了收购我们普通股526,493股的选择权,该计划在Laumas生效日期一周年时授予25%的股份,其余股份在随后36个月内每月归属,从而将在Laumas生效日期四周年时全额归属, 但Laumas博士必须通过该计划持续服务。 在Laumas生效日期的四年纪念日,Laumas博士将在Laumas生效日期的四年纪念日全额归属于Laumas博士, 通过该计划,Laumas博士将继续服务于Laumas生效日期一周年
根据劳马斯博士修订和重述的高管雇佣协议,如果他有充分理由辞职,或者我们在没有与控制权变更相关的原因的情况下解雇劳马斯博士,则劳马斯博士有资格获得以下遣散费福利(每个原因都在修订和重述的高管雇佣协议中定义,不包括因劳马斯博士死亡或残疾而终止):
| 相当于其年度基本工资12个月的数额; |
| 支付健康保险费,直至以下较早者:(I)12个月;(Ii)他有资格享受 实质等值健康福利之日;或(Iii)他不再有资格按终止日现有水平享受COBRA延续保险之日;以及 |
| 6个月加速授予所有未授予的基于时间的未授予股权奖励。 |
150
根据劳马斯博士修订和重述的高管雇佣协议,如果他因正当理由辞职,或者我们在控制权变更生效日期(每个都在修订和重述的 高管雇佣协议中定义的,不包括因劳马斯博士死亡或残疾而终止)生效日期之前或之后的三个月内无故终止劳马斯博士的雇佣,则劳马斯博士有资格获得以下遣散费福利:
| 相当于其年度基本工资12个月的数额; |
| 支付健康保险费,直至(I)12个月;(Ii)他有资格享受 实质等值健康福利之日;或(Ii)他不再有资格享受终止日现有水平的COBRA延续保险之日,以较早者为准; |
| 6个月加速授予所有未授予的、基于时间的股权奖励; |
| 一笔相当于他被解雇当年的全部目标奖金的金额(应为 相当于其当时基本工资的50%);以及 |
| 自其控制权变更终止日期或 控制权变更生效日期较晚之日起生效,Laumas博士持有的所有未归属股权奖励的归属和可行使性将全面加快。 |
作为获得上述遣散费福利的条件,Laumas博士必须以我们提供的形式签署且不得撤销 离职协议中包含的全面释放,返还其拥有的所有公司财产和机密信息,履行其离职后义务,并辞去在我们担任的任何职务。
根据劳马斯博士修订和重述的雇佣协议,如果支付给劳马斯博士的与控制权变更相关的付款和福利受守则第499条的约束,则此类付款和福利将减少到我们真诚地确定为可提供给劳马斯博士的最高金额,以便 第499条消费税不适用或全额提供,从而劳马斯博士获得更大的经济利益,尽管部分或全部付款或福利可能是
退休福利和其他补偿
我们指定的高管与其他员工一样,有资格享受员工福利,包括医疗保险和团体人寿保险 福利。我们根据《守则》第401(K)节的规定,为所有符合条件的员工提供员工储蓄计划。我们已选择提供总额为合格员工总工资3%的非选择性 缴费。一旦该计划在2020年开始实施,克劳奇就收到了3%的非选举捐款。我们一般不提供其他额外福利或 个人福利,除非在有限的情况下,我们在2020年也没有向我们指定的高管提供任何此类额外福利或个人福利。
股权激励计划
2021年 股权激励计划
2021年,我们的董事会通过了我们的2021年股权激励计划,我们的股东批准了我们的2021年股权激励计划,或2021年 计划。我们的2021计划规定向员工(包括任何母公司或子公司的员工)授予激励性股票期权或ISO ,并向员工、董事和顾问(包括我们附属公司的员工和顾问)授予非法定股票期权或NSO、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、绩效奖励和其他形式的股票奖励。我们的2021年计划是2018年计划的后续计划,将于与此次发行相关的承销协议执行时生效。
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授权股份。最初,在我们的2021计划生效后,根据我们的2021计划可以发行的普通股的最大股数将是股份数,这是 (I)新股的总和;加上(Ii)在我们的2021计划生效时,2018年计划下剩余的可供发行的股数 ;以及(Iii)根据2018年计划授予的受未偿还股票期权或其他股票奖励约束的、被没收、终止、到期 或以其他方式未发行的任何股票。此外,根据我们的2021年计划为发行预留的普通股数量将在每个日历年的1月1日自动增加,从2022年1月1日开始一直持续到2031年1月1日,金额相当于每次自动增持日期前一个日历月最后一天我们的股本总流通股数量的百分比,或者由我们的董事会确定的较少数量的股票。根据我们的2021年计划 ,在行使ISO时可以发行的普通股的最大数量为。
根据我们的2021计划授予的股票奖励 在未完全行使的情况下到期或终止,或者以现金而不是股票的形式支付的股票,不会减少根据我们的2021计划可供发行的股票数量。此外,如果股票是根据我们的2021计划通过股票奖励发行的,如果我们回购股票或股票被没收,则股票将 可用于我们的2021计划下的未来授予。这包括用于支付股票奖励的行权价格或用于履行与股票奖励相关的扣缴义务的股票。
计划管理。我们的董事会或正式授权的董事会委员会将管理我们的2021计划。我们的董事会还可以授权我们的一名或多名高级管理人员(I)指定员工(高级管理人员除外)获得指定的股票奖励,并 (Ii)确定接受此类股票奖励的股票数量。根据我们的2021年计划,我们的董事会有权决定和修改奖励条款和基础协议,包括:
| 收件人; |
| 股票奖励的行权、购买或执行价格(如有);每笔股票奖励的股票数量; |
| 适用于裁决的归属时间表,以及任何归属加速;以及 |
| 在行使或解决裁决时支付的对价形式(如有)。 |
根据2021年计划,董事会通常也有权在任何受到不利影响的参与者同意的情况下实施: 参与者:
| 降低任何未完成奖励的行使、购买或执行价格; |
| 取消任何悬而未决的裁决和因此代替其他裁决、现金或其他 对价的赠款;或 |
| 根据公认会计原则被视为重新定价的任何其他行为。 |
股票期权。ISO和NSO是根据计划管理人采用的股票期权协议授予的。 计划管理员根据2021年计划的条款和条件确定股票期权的行权价格,前提是股票期权的行权价格一般不能低于授予日我们普通股的公平市值的100% 。根据2021年计划背心授予的期权,按计划管理人确定的股票期权协议中指定的利率计算。
对国际标准化组织的税收限制。根据我们的所有股票计划,期权持有人在任何日历年内首次可行使的与ISO 相关的普通股在授予时确定的公允市值总额不得超过100,000美元。在授予时确定的普通股相对于ISO 的公允市值合计不得超过100,000美元,这些股票是期权持有人在任何日历年度内首次可行使的。超过这一限制的期权或其部分通常将被视为非国有企业。ISO不得授予 任何在授予时拥有或被视为拥有超过我们总投票权或我们任何成员总投票权10%以上的股票的人
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联属公司,除非(I)购股权行使价至少为授出日受购股权约束的股票公平市值的110%;及(Ii)购股权自授出日起计满五年后不可行使 。
限制性股票单位奖。 根据计划管理员采用的限制性股票单位奖励协议授予限制性股票单位 。限售股可以作为任何形式的法律代价授予,这可能是我们的董事会可以接受的,也是 适用法律允许的。限制性股票单位可以通过现金、股票交割、计划管理人认为合适的现金和股票组合,或以限制性股票单位协议中规定的任何其他对价形式进行结算。 此外,股息等价物可以计入受限股票单位所涵盖的股票的股息等价物。除适用的奖励协议另有规定外,一旦参与者的连续服务因任何原因终止,未归属的限制性股票单位将被没收。
限制性股票奖。限制性股票奖励是根据计划管理员采用的 限制性股票奖励协议授予的。限制性股票奖励可作为现金、支票、银行汇票或汇票、过去为我们提供的服务或我们董事会可接受且适用法律允许的任何其他形式的法律对价的对价。计划管理员决定限制性股票奖励的条款和条件,包括归属和没收条款。如果参与者与我们的服务关系 因任何原因终止,我们可能会收到该参与者持有的、截至该参与者通过没收条件或回购权利终止与我们的服务之日尚未归属的任何或全部普通股。
股票增值权。股票增值权根据计划管理人通过的股票增值授予协议授予 管理人。计划管理人决定股票增值权的收购价或执行价,通常不能低于授予日我们普通股公平市值的100%。根据2021年计划授予的股票增值权 按照计划管理人确定的股票增值权协议中指定的比率授予。
表演奖。2021年计划允许授予基于业绩的股票和现金奖励。计划管理员可以安排 奖励,以便我们的股票、现金或其他财产的股票仅在指定绩效期间内实现某些预先设定的绩效目标后才会发行或支付 。将用于建立此类绩效目标的绩效标准可以基于计划管理员选择的任何绩效度量。业绩目标可以基于全公司的基础上,涉及一个或多个业务部门、部门、附属公司或业务部门,可以是绝对的,也可以是相对于一个或多个可比公司的业绩或一个或多个相关指数的业绩。除非另有说明 (I)在授标时的授奖协议中,或者(Ii)在目标确定时列出业绩目标的其他文件中,我们将在计算实现业绩目标的方法中做出适当调整,具体如下:(1)排除重组和/或其他非经常性费用;(2)排除汇率影响;(3)排除公认会计原则变化的影响; (4)排除对公司的任何法定调整的影响。 (4)排除公司任何法定调整的影响。(5)排除根据公认会计原则确定的性质不寻常或不经常发生的项目的影响;(6)排除收购或合资企业的稀释影响;(7)假设我们剥离的任何业务在剥离 之后的一段业绩期间内实现了目标业绩目标;(8)排除由于任何股票股息或拆分而导致我们普通股流通股发生任何变化的影响;(8)排除由于任何股票股息或拆分而导致我们普通股流通股发生任何变化的影响;(7)假设我们剥离的任何业务在剥离之后的一段时间内实现了目标业绩目标;(8)排除由于任何股票股息或拆分而导致我们普通股流通股发生任何变化的影响, 股票回购、重组、资本重组、合并、分拆、合并或交换股份或其他类似的公司变更,或定期现金股息以外的任何分配给普通股股东;(9)排除基于股票的薪酬和我们红利计划下的奖金的影响;(10)不包括与潜在收购或资产剥离相关的成本,这些成本根据公认的会计原则需要支出 ;(11)不包括商誉和企业利益和(12)排除接受审查和/或批准提交给FDA或任何
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其他监管机构。此外,我们保留在实现目标时减少或取消应得的补偿或经济利益的酌处权。绩效目标可能因参与者而异,也因奖项而异。
其他股票奖励。计划管理员可以参照我们的普通股,全部或部分授予基于 的其他奖励。计划管理人将设置股票奖励下的股票数量以及此类奖励的所有其他条款和条件。
非员工董事薪酬限额。任何日历年授予或支付给任何非雇员董事的所有 薪酬,包括我们授予该非雇员董事的股票奖励和支付给 该非雇员董事的现金费用,总价值将不超过$,或者如果该非雇员董事在该年度期间首次被任命或当选为董事会成员,则总价值为$ (在每种情况下,任何该等股票奖励的价值都是根据授予日期计算的股票奖励的公允价值,用于财务报告)。
资本结构的变化。如果我们的资本结构发生特定类型的变化,如股票拆分、反向股票拆分或资本重组,将对(I)根据2021年计划为发行预留的股票类别和最大数量,(Ii)股票储备每年可自动增加的股票类别和最高数量,(Iii)因行使激励性股票期权而可能发行的股票类别和最高数量,以及(Iv)股票类别和数量以及行权价格进行适当调整。在所有未偿还的股票奖励中。
公司交易。如果发生公司交易,以下条款适用于2021 计划下的股票奖励,除非参与者与我们或我们的附属公司签订的股票奖励协议或其他书面协议中另有规定,或者除非计划管理员在授予时另有明确规定。
如果发生公司交易,根据2021年计划未完成的任何股票奖励可由任何尚存或收购的公司(或其母公司)承担、继续或 替代,我们就股票奖励持有的任何回购或回购权利可转让给继承人(或其母公司)。如果尚存或 收购公司(或其母公司)不承担、继续或替代此类股票奖励,则对于在交易生效 时间之前持续服务未终止的参与者或当前参与者持有的任何此类股票奖励,此类股票奖励的授予(以及可行使性,如果适用)将完全加速至交易生效时间之前的日期(取决于交易的有效性)。如果在交易生效时或之前不行使(如果适用)该等股票奖励,则该等股票奖励将会终止,而吾等就该等股票奖励而持有的任何回购或回购权利将会失效(视交易生效而定 )。对于根据绩效水平具有多个授予级别的绩效奖励,除非奖励协议或管理员另有规定,否则奖励将按 目标的100%加速。如果尚存或收购的公司(或其母公司)不承担、继续或替代此类股票奖励,则对于由当前参与者以外的人持有的任何此类股票奖励, 如果在交易生效时间之前未行使(如果适用),此类奖励将终止, 但吾等就该等股票奖励而持有的任何回购或回购权利不会终止,并可继续 行使,不论交易如何进行。计划管理人没有义务以相同的方式对待所有股票奖励或部分股票奖励,也没有义务对所有参与者采取相同的行动。
如果股票奖励在交易生效时间之前没有行使,股票奖励将终止,计划管理人可自行决定, 股票奖励持有人不得行使股票奖励,而是将获得等同于(I)参与者在股票奖励 行使时将获得的财产价值超过(Ii)该持有人应支付的与该行使相关的任何行使价格的金额(如果有)的付款。(B)在交易生效前未行使股票奖励的情况下,计划管理人可自行决定该股票奖励的持有人不得行使该股票奖励,而是将获得等同于(I)参与者在行使股票奖励时应获得的财产价值超过(Ii)该持有人应支付的与该行使相关的任何行使价格的付款。
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控制权的变化。如果控制权发生变更,如我们的2021年计划 所定义,根据我们的2021年计划授予的奖励将不会自动加速授予和可执行性,尽管奖励协议中可能会规定这种待遇。
根据我们的2021年计划,公司交易被定义为:(I)出售我们的全部或几乎所有资产;(Ii)出售或处置超过50%的已发行证券;(Iii)在我们不能幸存的情况下完成合并或合并;以及(Iv)完成合并或合并,除非吾等与 获奖者之间的授标协议或其他书面协议另有规定,否则我们确实在 交易中幸存下来,但在该交易前已发行的普通股股票已根据交易转换或交换为其他财产。根据2021年计划,控制权的变更被定义为包括(1)任何个人或公司收购我们当时已发行股票的合并投票权超过50%;(2)在紧接交易之前我们的股东直接或间接拥有尚存实体(或尚存实体的母公司)合并投票权不超过50%的合并、合并或 类似交易;(2)任何人或公司收购我们当时已发行股票的总投票权超过50%;(2)在紧接交易之前,我们的股东直接或间接拥有尚存实体(或尚存实体的母公司)合并投票权的50%以上;(3)股东或董事会批准公司完全解散或清算计划,或公司完全解散或清算的计划,但清算为母公司除外;(4)出售、租赁、独家许可或以其他方式处置我公司的全部或几乎所有资产,但股东拥有合计表决权超过50%的实体除外;(5)未经批准的董事会多数席位变动。
可转让性。参与者不得根据我们的2021计划转让股票奖励,除非 根据遗嘱、世袭和分配法则或我们的2021计划另有规定。
计划修订或终止。我们的董事会 有权修改、暂停或终止我们的2021计划,前提是此类行动不会在未经参与者书面同意的情况下对任何参与者的现有权利造成实质性损害。某些重大修改 还需要我们股东的批准。在我们的董事会通过我们的2021年计划的十周年之后,不能授予激励性股票期权。在我们的2021计划暂停期间或终止后,不能授予任何股票奖励 。
2018年股票激励计划
我们的2018年股票激励计划,或称2018年计划,最初于2018年9月20日由我们的董事会通过,并于2018年10月3日由我们的股东批准。2018年计划允许向员工(包括任何母公司或子公司的员工)授予ISO,并向员工、董事和顾问(包括我们附属公司的员工和顾问)授予NSO、限制性股票奖励、股票增值权、限制性股票单位 和其他形式的股票奖励。一旦我们的2021年计划生效,2018年计划将不再提供进一步的拨款。根据2018年计划授予的任何未完成奖励 仍将受2018年计划条款和适用的奖励协议的约束。
授权股份。 根据2018年计划可以发行的普通股最大数量为5666,667股。根据2018年计划授予的股票奖励被取消、没收、以现金结算或按期限到期的股票不会 减少根据2018年计划可供发行的股票数量。此外,根据2018年计划,用于支付股票奖励的行使价或满足与股票奖励相关的预扣税义务的股票将可用于未来的授予 。
行政管理。我们的董事会或其正式授权的委员会管理2018年计划。 我们的董事会还可以授权我们的一名或多名高级管理人员指定员工(此类授权高级管理人员除外)接受股票奖励或确定接受此类股票奖励的普通股股票数量 。根据2018年计划,计划管理员拥有完全的权力和自由裁量权,可以采取其认为对2018年计划的管理必要或适宜的任何行动。
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股票期权。ISO和NSO根据计划管理员通过的授予协议授予 管理员。每份授予协议都规定了受期权约束的股票数量和行权价格,条件是股票期权的行权价格一般不能低于授予日我们普通股公平市值的100%(如果是授予某些 股东的ISO,则为110%)。根据2018年计划背心按适用奖励协议中指定的费率授予的期权。购买因行使股票期权而发行的普通股的付款可以现金或现金等价物支付。然而,计划管理人也可以允许其他形式的对价,包括(I)交出参与者已拥有的普通股股份,(Ii)交付 期票,(Iii)经纪人协助的无现金行使,(Iv)净行使安排,或(V)符合适用法律的其他形式。奖励协议规定了根据 2018计划授予的股票期权的期限,最长为10年(如果是授予某些股东的ISO,则为5年)。计划管理人应确定伤残、死亡、退休、授权休假或 持有人身份的任何其他变更或声称变更对股票奖励的影响。除非计划管理人另有规定,否则股票期权一般不能转让,除非根据遗嘱、世袭和分配法则。
资本结构的变化。如果我们的已发行普通股被拆分,宣布以 股支付股息,宣布以对我们普通股的公平市值有重大影响的股票以外的形式支付非常股息,将我们的已发行普通股合并或合并为数量较少的 股,资本重组、剥离、重新分类或类似情况发生时,计划管理人将对以下事项进行适当调整:(I)股票数量和类别 (Ii)每项流通股奖励所涵盖的股份数目和类别;(Iii)每项流通股奖励项下的行使价;及(Iv)受本公司 回购权利约束的股份价格。
企业交易。2018年计划规定,如果发生特定的公司交易,包括但不限于合并或其他合并,或出售或以其他方式处置我们的全部或几乎所有股票或资产,或者如果发生此类其他公司交易,如分离或重组,计划 管理人将决定如何对待每一笔未偿还的股票奖励。计划管理员可以规定:
| 如果我们是幸存的公司,继续发放股票奖励; |
| 继承公司对股票奖励的全部或部分承担或替代; |
| 股票奖励的全部或部分可行使性和结算性,其范围为根据奖励协议的条款,随后在交易生效时或紧接交易生效之前取消该等股票奖励(无论当时是否已归属或可行使);或 |
| 根据 奖励协议的条款,以现金、现金等价物或财产支付的方式结算股票奖励的内在价值,然后取消该等股票奖励(无论当时是否已授予或可行使)。 |
计划管理员没有义务以 相同的方式处理所有股票奖励或部分股票奖励,即使是相同类型的股票奖励。计划管理员可以针对股票奖励的既得性和非既得性部分采取不同的动作。
修订或终止。我们的董事会有权随时以任何理由修改、暂停或终止2018年计划, 前提是未经参与者同意,此类行动不得对之前根据2018年计划授予的任何股票奖励产生实质性不利影响。修订不需要股东批准,除非此类修订 (I)增加了2018年计划下可供发行的股票数量,或(Ii)实质性改变了有资格授予奖励的人员类别。
2021年员工购股计划
我们的董事会在2021年通过了我们的2021年员工股票购买计划,也就是ESPP,我们的股东也批准了这一计划。 ESPP将自承销协议签署之日起生效。
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与此产品相关。ESPP的目的是确保新员工的服务,留住现有员工的服务,并激励这些员工为我们及其附属公司的成功尽最大努力。ESPP旨在符合美国员工守则第423节所指的员工股票购买计划。
股份储备。此次发行后,ESPP授权根据授予 我们员工或我们任何指定附属公司员工的购买权发行我们普通股的股票。ESPP最初将为参与计划的员工提供购买最多 股我们普通股的机会。自2022年1月1日至2031年1月1日,我们预留供发行的普通股数量将在每个日历年的1月1日自动增加,增幅为(I)自动增持日期前一个日历月最后一天已发行普通股总数的1%;以及(Ii)股份;条件是在任何此类增持日期之前,我们的董事会可决定增持的金额将少于中规定的 截至本文发布之日,尚未根据ESPP购买我们普通股的任何股份。
行政部门。我们的董事会打算将ESPP的同时管理权委托给我们的薪酬委员会。 ESPP通过一系列股票发行来实施,根据这些股票发行,有资格的员工被授予在股票发行期间在指定日期购买我们普通股的购买权。根据ESPP,我们可以指定持续时间不超过27个月的产品 ,并可以在每个产品中指定较短的购买期限。每一次发售将有一个或多个购买日期,参与发售的员工将在这些日期购买我们普通股的股票。根据ESPP提供的 在某些情况下可能会终止。
工资扣减。通常,我们或我们任何指定附属公司雇用的所有正式员工,包括高管 都可以参加ESPP,并且通常通过工资扣减,最高可按其收入(根据ESPP的定义)的%出资 根据ESPP购买我们的普通股。除非我们的董事会另有决定,否则参加ESPP的员工将以以下价格购买普通股:(I) 发行首日普通股公允市值的85%;或(Ii)购买日普通股公允市值的85%,两者中至少以较低者为准。
局限性。根据我们董事会的决定,员工在参加ESPP之前可能必须满足以下一项或多项服务要求,包括:(I)通常每周受雇20小时以上;(Ii)每历年通常受雇时间超过五个月;或(Iii)连续受雇于我们或我们的一家附属公司一段时间(不超过两年)。任何员工不得根据ESPP以超过25,000美元普通股的价格购买股票,该价格基于我们普通股在发售开始时的每股公平市价,且每年此类购买权都是未偿还的。在此情况下,任何员工都不能根据ESPP购买价值超过25,000美元的普通股,这是基于发售开始时我们普通股的每股公平市值计算的。最后,没有任何员工有资格获得根据ESPP授予的任何购买权,条件是紧随此类权利授予后,该员工拥有根据本准则第424(D)条以投票权或价值衡量的已发行股本的5%或更多的投票权。
更改资本 结构。如果我们的资本结构通过股票拆分、合并、合并、重组、资本重组、再注册、股票分红、现金以外的财产分红、 巨额非经常性现金分红、清算分红、股份合并、换股、公司结构变更或类似交易发生变化,董事会将对:(I)根据特别提款权保留的股份数量;(Ii)股份公积金可自动增加的最高股份数量进行适当调整。以及(Iv)正在进行的发售中受购买限制的 股数量。
公司交易。如果发生某些重大的 公司交易,包括:(I)出售我们的全部或几乎所有资产;(Ii)出售或处置超过50%的已发行证券;
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(Iii)完成合并或合并,如果我们在交易中不存在;以及(Iv)完成合并或合并,如果我们确实在交易中幸存下来 但紧接交易之前我们已发行的普通股股票因交易而转换或交换为其他财产,则根据ESPP购买我们股票的任何当时未偿还的权利可能被假定, 由任何幸存或收购实体(或其母公司)继续或取代。如果幸存或收购实体(或其母公司)选择不承担、继续或替代此类购买权,则 参与者的累计工资缴款将在此类公司交易前10个工作日内用于购买我们普通股的股票,并且此类购买权将立即终止。
修订或终止。我们的董事会有权修改或终止我们的ESPP,但除非在某些 情况下,否则在未经持有人同意的情况下,此类修改或终止不得对任何未完成的购买权造成实质性损害。根据适用法律或上市要求,我们将获得股东批准对我们的ESPP进行任何修改 。
法律责任及弥偿事宜的限制
本次发行结束后,我们修订和重述的公司注册证书将包含在特拉华州法律允许的最大范围内限制 我们现任和前任董事对金钱损害的责任的条款。特拉华州法律规定,公司董事不对任何违反董事受托责任的行为承担个人赔偿责任,但以下责任除外:
| 违反董事对公司或其股东的忠诚义务; |
| 任何不诚实信用的行为或者不作为,或者涉及故意的不当行为或者明知违法的行为; |
| 按照特拉华州公司法第174条的规定非法支付股息或非法股票回购或赎回;或 |
| 董事从中获得不正当个人利益的任何交易。 |
此责任限制不适用于根据联邦证券法产生的责任,也不影响 禁令救济或撤销等衡平法补救措施的可用性。
我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程将规定,我们必须在特拉华州法律允许的最大程度上赔偿我们的董事。我们修订和重述的章程还将规定,在满足某些条件后,我们需要在任何诉讼或诉讼的最终处置之前预支 董事产生的费用,并允许我们代表任何高级管理人员、董事、雇员或其他代理人为其在 该身份下的行为所产生的任何责任投保,而无论我们是否根据特拉华州法律的规定被允许赔偿他或她的损失,我们也将被要求提前支付 董事在任何诉讼或诉讼最终处置之前发生的费用,并允许我们代表任何高级管理人员、董事、雇员或其他代理人为他或她购买保险,而不管我们是否可以根据特拉华州法律的规定对他或她进行赔偿。我们修订和重述的章程还将赋予董事会自由裁量权,在董事会确定适当的情况下,对我们的高级管理人员和 员工进行赔偿。
我们已与我们的每位董事签订了赔偿协议,并预计 将在本次发售结束前与我们的每位高管签订赔偿协议。除某些例外情况外,这些协议规定赔偿相关费用,其中包括 这些个人在任何诉讼或诉讼中产生的律师费、判决、罚款和和解金额。我们认为,这些附例条款和赔偿协议对于吸引和留住合格的 人员担任董事和高管是必要的。我们还保留了惯常的董事和高级管理人员责任保险。
我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的章程中的责任限制和赔偿条款可能会阻止股东因违反受托责任而对我们的董事提起诉讼。 它们还可以减少衍生诉讼的可能性。
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我们的董事和高级管理人员,即使一项行动如果成功,可能会使我们和其他股东受益。此外,如果我们 按照这些赔偿条款的要求向董事和高级管理人员支付和解费用和损害赔偿金,股东的投资可能会受到不利影响。目前,我们没有涉及任何董事、高级管理人员或员工的未决诉讼或诉讼要求赔偿 ,我们也不知道有任何可能导致索赔的诉讼威胁。
鉴于根据《证券法》可能允许我们的董事、高管或控制我们的人员对《证券法》规定的责任进行赔偿,我们已被告知,SEC认为此类赔偿违反了《证券法》规定的公共政策 ,因此不能强制执行。
规则10b5-1销售计划
我们的董事和高管可以采用书面计划,称为规则10b5-1计划,在该计划中, 他们将与经纪商签订合同,定期买卖我们普通股的股票。根据规则10b5-1计划,经纪人根据董事或 官员在进入计划时建立的参数执行交易,而不需要他们的进一步指示。董事或高级职员可在某些情况下修订规则10b5-1计划,并可随时终止计划。我们的董事和 高管在不掌握重要的非公开信息时,也可以购买或出售规则10b5-1计划之外的额外股票,但要遵守我们 内幕交易政策的条款。在本次发行日期后180天之前,如果提前终止, 董事或高级管理人员与承销商签订的锁定协议将禁止出售该计划下的任何股票。
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某些关系和关联方交易
以下是自2018年8月我们成立以来我们一直参与的交易的描述,其中涉及的金额 超过或将超过120,000美元,我们的任何董事、高管或超过5%的有投票权证券的持有人或他们的任何直系亲属曾经或将拥有直接或间接的实质性利益, 除了管理和非雇员董事薪酬和高管薪酬中描述的薪酬安排。
我国证券的定向增发
A系列可转换优先股融资
2019年3月,我们与Healve Ventures V LLC签订了优先股购买协议,该协议于2020年5月进行了修订,根据该协议,我们以每股1.00美元的收购价向Heal Ventures V LLC发行并出售了总计25,000,000股A系列可转换优先股,总收益为2,500万美元。融资分别于2019年3月、2019年9月和2020年5月完成。
下表列出了本次融资中向我们相关方发行的A系列可转换优先股的总股数 :
名字 |
系列A 敞篷车 择优 库存 (#) |
集料 购买 价格 ($) |
||||||
医疗风险投资公司V LLC(1) |
25,000,000 | 25,000,000 |
(1) | 我们的首席执行官兼董事长布朗森·克劳奇是医疗风险投资公司的首席执行官,对医疗风险投资公司持有的股份拥有独家投票权和投资权。在此次发行之前,与医疗风险投资公司V LLC有关联的实体总共持有我们5%以上的股本。 |
B系列可转换优先股融资
2020年6月,我们与某些投资者签订了优先股购买协议,其中包括持有我们股本5%以上的实益所有者、我们的董事会成员和董事会成员的附属公司,根据该协议,我们以每股4.92美元的收购价向该等投资者发行和出售了总计34,600,523股B系列可转换优先股,总收益为1.702亿美元。融资于2020年6月完成。
下表 列出了在本次融资中向我们的关联方发行的B系列可转换优先股的股份总数:
名字 |
B系列 敞篷车 择优 库存 (#) |
集料 购买 价格 ($) |
||||||
医疗风险投资公司V LLC(1) |
5,082,333 | 24,999,996 | ||||||
与Venrock有关联的实体(2) |
4,675,747 | 22,999,999 | ||||||
伊比斯比尔,LP(3) |
5,895,507 | 28,999,999 | ||||||
Vivo Capital Fund IX,L.P.(4) |
9,758,080 | 47,999,996 |
(1) | 我们的首席执行官兼董事长布朗森·克劳奇是医疗风险投资公司的首席执行官,对医疗风险投资公司持有的股份拥有独家投票权和投资权。在此次发行之前,与医疗风险投资公司V LLC有关联的实体总共持有我们5%以上的股本。 |
160
(2) | 尼米什·沙阿(Nimish Shah)是我们的董事会成员,也是Venrock的合伙人。在此次发行之前,与Venrock 有关联的实体合计持有我们5%以上的股本。 |
(3) | 小肯特·麦高伊(R.Kent McGaughy,Jr.),我们的董事会成员,隶属于Ibis Bill,LP。 |
(4) | 杰克·尼尔森,我们的董事会成员,隶属于Vivo Capital Fund IX,L.P. |
C系列可转换优先股融资
于2020年12月,本公司与若干投资者(包括持有本公司股本超过5% 的实益拥有人、本公司董事会成员及本公司董事会成员附属公司)订立优先股购买协议,据此,本公司向该等投资者发行及出售合共10,575,523股C系列可转换优先股,收购价为每股12.58美元,总净收益为1.33亿美元。2021年1月和2月,我们额外发行和出售了4174,550股C系列可转换优先股,净收益总额为5250万美元。融资分别于2020年12月、2021年1月和2021年2月完成。
下表列出了本次融资中向我们相关方发行的C系列可转换优先股的总股数:
名字 |
C系列 敞篷车 择优 库存 (#) |
集料 购买 价格 ($) |
||||||
医疗风险投资公司V LLC(1) |
1,192,728 | $ | 14,999,986 | |||||
与Venrock关联的实体(2) |
795,151 | $ | 9,999,978 | |||||
伊比斯比尔,LP(3) |
795,152 | $ | 9,999,991 | |||||
Vivo Capital Fund IX,L.P.(4) |
397,576 | $ | 4,999,995 |
(1) | 我们的首席执行官兼董事长布朗森·克劳奇是医疗风险投资公司的首席执行官,对医疗风险投资公司持有的股份拥有独家投票权和投资权。在此次发行之前,与医疗风险投资公司V LLC有关联的实体总共持有我们5%以上的股本。 |
(2) | 尼米什·沙阿(Nimish Shah)是我们的董事会成员,也是Venrock的合伙人。在此次发行之前,与Venrock 有关联的实体合计持有我们5%以上的股本。 |
(3) | 小肯特·麦高伊(R.Kent McGaughy,Jr.),我们的董事会成员,隶属于Ibis Bill,LP。 |
(4) | 杰克·尼尔森,我们的董事会成员,隶属于Vivo Capital Fund IX,L.P. |
带有布朗森·克劳奇的本票
于2020年11月,吾等与吾等首席执行官兼主席克劳奇先生订立部分追索权承付票,据此,吾等借给他本金1,079,581美元以提前行使股票期权。这张票据以每年2.5%的复利应计利息,可以随时偿还,而不会受到惩罚。克劳奇先生于2021年1月全额偿还了本期票项下的本金和 应计利息。
投资者权利、投票权和优先购买权协议
关于上述可转换优先股的销售,吾等与可转换优先股持有人订立经修订及重述的投资者权利 协议、经修订及重述的投票权协议及经修订及重述的优先购买权及联售协议,当中包括登记权、信息权、投票权及 优先购买权等。这些协议将在本次发行结束时终止,但根据我们修订和重述的投资者权利协议授予的注册权除外,如本招股说明书标题为?股本注册权说明?部分更全面地描述。
161
咨询协议
我们已经与某些非雇员董事签订了咨询协议。有关我们与指定高管签订的雇佣协议的更多 信息,请参阅管理和非员工董事薪酬。
就业安排
我们已与某些高管签订了 雇佣协议或聘书协议。有关我们与指定高管签订的雇佣协议的更多信息,请参阅高管薪酬。
赔偿协议
我们修订后的 和重述的公司注册证书将在本次发行结束后生效,其中将包含限制董事责任的条款,我们修订和重述的章程将规定,我们将在特拉华州法律允许的最大程度上对我们的每位 董事进行赔偿。我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程也将赋予我们的董事会在董事会认为适当的情况下酌情赔偿我们的高级职员和员工的自由裁量权。
此外,我们已与我们的每位董事签订了赔偿协议,我们 预计将在本次发售结束前与我们的每位高管签订赔偿协议。有关这些协议的更多信息,请参阅高管薪酬、责任限制和赔偿事项。
关联人交易政策
在此次发行之前,我们还没有关于批准与关联方交易的正式政策。对于此 发行,我们采用了关联人交易政策,该政策规定了我们对关联人交易的识别、审查、考虑和批准或批准的程序,该政策将在本次发行的承销协议签署后立即生效 。仅就我们的政策而言,关联人交易将是一项交易、安排或关系,或任何一系列类似的交易、安排或 关系,在这些交易、安排或关系中,我们和任何关联人现在、过去或将来都是参与者,涉及的金额超过120,000美元。作为员工或董事向我们提供的服务涉及补偿的交易不在此 政策的覆盖范围内。相关人士将是我们任何类别有表决权证券超过5%的任何高管、董事或实益拥有人,包括他们的任何直系亲属和由该等人士拥有或控制的任何实体。
根据该政策,如果一项交易已被确定为关联人交易,包括最初完成时不是关联人交易的任何交易,或者在交易完成之前最初未被识别为关联人交易的任何交易,我们的管理层必须向我们的审计 委员会提交关于该关联人交易的信息,或者,如果审计委员会的批准不合适,则向我们董事会的另一个独立机构提交有关该关联人交易的信息,以供审查、审议和批准或批准。演示文稿必须包括对 重大事实、相关人士的直接和间接利益、交易给我们带来的好处以及交易条款是否与提供给或来自无关第三方的条款(视具体情况而定)或一般员工提供的条款是否相当的描述。根据该政策,我们将从每位董事、高管以及(在可行的情况下)重要股东那里收集我们认为合理必要的信息,以使我们能够识别任何现有的 或潜在的相关人士交易,并执行该政策的条款。此外,根据我们预计将在本次发行结束前采用的行为准则,我们的员工和董事有明确的责任 披露任何合理预期可能导致利益冲突的交易或关系。在考虑关联人交易时,我们
162
审计委员会或我们董事会的其他独立机构将考虑相关的现有事实和情况,包括:
| 给我们带来的风险、成本和收益; |
| 相关人员为董事、董事直系亲属或董事所属单位对董事独立性的影响; |
| 提供可比服务或产品的其他来源;以及 |
| 一般情况下,提供给无关第三方或员工提供的条款。 |
该政策将要求,在决定是否批准、批准或拒绝关联人交易时,我们的 审计委员会或我们的董事会的其他独立机构必须根据已知情况,根据我们的审计委员会或我们的董事会的其他独立机构善意行使其裁量权的决定,考虑交易是否符合我们和我们股东的最佳利益。
本节中描述的所有 交易都是在采用本政策之前进行的。虽然我们没有审查和批准与相关人士的交易的书面政策,但我们的董事会历来都会 审查和批准任何董事或高级管理人员有经济利益的交易,包括上述交易。在批准此类交易之前,有关董事或高级管理人员的关系 或在协议或交易中的利益的重要事实已向我们的董事会披露。我们的董事会在评估交易和确定交易是否对我们公平以及是否符合我们所有股东的最佳利益时都会考虑这些信息。
163
主要股东
下表列出了有关我们股本受益所有权的信息,具体如下:
| 我们所知的实益拥有我们普通股5%以上的每个人或一组附属公司; |
| 我们的每一位董事; |
| 我们每一位被任命的行政人员;以及 |
| 我们所有现任高管和董事作为一个团队。 |
我们已经根据美国证券交易委员会的规则确定了实益所有权。根据这些规则,受益所有权包括个人或实体拥有单独或共享投票权或投资权的任何普通股 。适用的百分比所有权基于 在我们所有可转换优先股转换生效后,截至2021年的已发行普通股。在计算个人或实体实益拥有的股票数量和该个人的所有权百分比时,受 该个人持有的期权约束的普通股股票目前可行使或将在2021年后60天内可行使的普通股被视为已发行股票,尽管在计算任何其他人的所有权百分比时,这些股票并不被视为已发行股票。
除非另有说明,否则所有 上市股东的地址是c/o Instil Bio,Instil Into,Instil Bio,In
除以下脚注 所示外,我们认为,根据向我们提供的信息,除非另有说明,否则所列股东对其实益拥有的股份拥有独家投票权和投资权,并受适用的社区财产法的约束 。
实益拥有人姓名或名称 |
数量 股票 有益的 拥有 |
实益股份百分比 拥有 |
||||||||||
在此之前 供奉 |
之后 供奉 |
|||||||||||
超过5%的股东 |
||||||||||||
医疗风险投资公司V LLC |
% | |||||||||||
Vivo Capital Fund IX,L.P. |
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伊比斯比尔,LP |
||||||||||||
与Venrock关联的实体 |
||||||||||||
获任命的行政人员及董事 |
||||||||||||
布朗森·克劳奇 |
||||||||||||
扎卡里·罗伯茨,医学博士,博士。 |
||||||||||||
桑迪普·劳马斯医学博士 |
||||||||||||
Gwendolyn Binder博士 |
||||||||||||
尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士。 |
||||||||||||
乔治·马查姆,博士。 |
||||||||||||
小肯特·麦高伊(R.Kent McGaughy,Jr.) |
||||||||||||
杰克·尼尔森 |
||||||||||||
尼米什·沙阿 |
||||||||||||
所有现任执行干事和董事作为一个整体(10人) |
* | 表示受益所有权不到1%。 |
164
股本说明
以下是对我们股本的描述、我们修订和重述的公司注册证书的某些条款以及 重述的章程,这些条款都将在本次发行完成后生效,特拉华州法律的某些条款是摘要。您还应参考修订和重述的公司证书以及修订和重述的 章程,它们作为本招股说明书的一部分作为注册说明书的证物存档。
一般信息
本次发行完成后,我们修订和重述的公司注册证书将授权我们发行 普通股,每股面值0.000001美元, 和优先股,每股面值0.000001美元,所有优先股将不指定。我们的董事会可能会 不时确定优先股的权利和优惠。
截至2020年12月31日,我们拥有已发行的普通股 股,由登记在册的股东持有。截至2020年12月31日,在我们的可转换优先股的所有已发行 股票转换生效后,将有已发行和已发行的普通股,由登记在册的股东持有。
2020年3月,我们根据对Immetacyte的收购,向Immetacyte的股东发行了4,700,000股普通股。在这些股份中,2,636,667股在转让和实现某些监管批准和发展里程碑方面受到限制。
普通股
投票权
我们普通股的每位股东有权在提交股东投票表决的所有事项(包括董事选举)上为每股股份投一票。至少66人的持有者投赞成票2/3所有当时已发行的 股本的投票权(作为单一类别投票)将需要修改我们修订和重述的公司注册证书的某些条款,包括与修改我们修订和重述的公司章程、分类 董事会、董事会规模、董事免职、董事责任、董事会空缺、特别会议、股东通知、书面同意行动和排他性论坛有关的条款。
分红
根据可能适用于任何当时发行的优先股的优惠,普通股持有者有权按比例从董事会可能不时宣布的从合法可用资金中获得股息(如果有的话) 。
清算
在我们清算、解散或清盘的情况下,普通股持有人将有权按比例分享 在支付我们所有债务和其他债务并满足给予任何当时已发行的优先股持有人的任何清算优先权后,可分配给股东的合法净资产中的一部分。(br}在支付我们的所有债务和其他债务并满足给予任何当时已发行的优先股持有人的任何清算优先权后,普通股持有人将有权按比例分享可分配给股东的净资产。
权利和优惠
普通股持有人没有优先购买权、转换权或认购权,也没有适用于普通股的赎回或偿债基金条款 。普通股持有者的权利、优先权和特权受制于我们未来可能指定的任何系列优先股的持有者的权利,并可能受到这些权利的不利影响。
165
优先股
截至2020年12月31日,我们的已发行优先股有 ,其中包括25,000,000股A系列可转换优先股、34,600,523股B系列可转换优先股和C系列可转换优先股 。我们在2020年12月31日之后发行了C系列可转换优先股的股票。本次发行结束后,所有目前已发行的可转换优先股将转换为 总普通股。
本次发行结束后,根据我们修订和重述的 公司证书,我们的董事会将有权发行一个或多个系列的最多优先股,不时确定每个此类系列的股票数量,确定每个完全未发行的系列的股份的权利、优先和特权及其任何资格、限制或限制,以及增加或减少任何此类系列的股票数量 ,但不低于
我们的董事会可能会授权 发行具有投票权或转换权的优先股,这可能会对我们普通股持有人的投票权或其他权利产生不利影响。授权我们的董事会发行优先股并 确定其权利和偏好的目的是消除与股东对特定发行进行投票相关的延迟。发行优先股,在为可能的收购和其他公司目的提供灵活性的同时, 可能会产生延迟、推迟或阻止我们控制权变更的效果,并可能对我们普通股的市场价格以及我们普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响。 除其他事项外, 可能会延迟、推迟或阻止我们控制权的变更,并可能对我们普通股的市场价格以及我们普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响。在董事会确定优先股附带的具体权利之前, 无法说明发行任何优先股对普通股持有人权利的实际影响。
我们目前没有计划在本次发行完成后发行任何优先股。
选项
截至2020年12月31日, 有购买已发行普通股的期权。有关2018年股权激励计划条款的更多信息,请参阅高管 薪酬激励计划。
注册权
我们,我们现有可转换优先股的持有者和我们现有普通股的某些持有者已经签订了一份修订并 重述的投资者权利协议。本协议的注册权条款为持有者提供了关于他们目前持有的普通股股票的索要、附带和S-3注册权,这些普通股在我们的首次公开募股(IPO)中转换我们的可转换优先股时可以向他们发行。这些股票在本文中统称为可登记证券。
要求登记权利
在本招股说明书所属注册说明书生效日期后180天开始的任何时间,当时未清偿的大多数可登记证券的持有人有权要求我们提交一份涵盖当时未清偿的至少40%的可登记证券的登记说明书。这些注册权受特定条件 和限制的约束,包括承销商(如果有)在特定情况下限制任何此类注册所包含的股票数量的权利。收到此类请求后,我们必须尽快完成注册, 但无论如何不得迟于收到此类请求后60天。总计74,350,596股普通股将有权获得这些需求登记权。
166
搭载登记权
如果我们建议根据证券法为我们自己的账户或其他股东的账户注册我们的任何证券, 每个可注册证券的持有人都有权收到注册通知,并有权在注册声明中包括他们的普通股。这些搭载注册权受指定的 条件和限制,包括承销商在特定情况下限制任何此类注册中包含的股票数量的权利。总计74,350,596股普通股将有权享有这些搭便式 登记权。
表格S-3上的登记
在我们有资格以表格S-3提交登记声明后的任何时间,持有当时已发行的至少30%的可登记证券的 持有人将有权要求我们在表格S-3的登记声明中登记该等股票。这些表格S-3注册权受其他特定条件和限制的约束,包括扣除某些销售费用后的预期总发行价至少为500万美元。在收到这一请求后,可登记证券的持有者将各自有权参与这一登记。总计74,350,596股普通股将有权获得这些形式的S-3登记权。
注册的开支
我们需要支付所有费用,包括代表出售股东的一名律师的费用和开支(总计最多50,000美元), 与任何要求、搭车或S-3表格注册有关的费用,但承销折扣和佣金、股票转让税以及出售股东的任何额外律师费用均受特定条件和限制的限制。如果应大多数可登记证券持有人的要求撤回要求登记的请求,我们无需支付登记费用,除非大多数可登记证券的持有人 同意放弃其一次要求登记的权利。
经修订和重述的投资者权益协议 包含惯常的交叉赔偿条款,根据该条款,如果适用的登记声明中存在重大错误陈述或遗漏,我们有义务赔偿出售股东, 出售股东有义务赔偿我们在登记声明中的重大错误陈述或遗漏,但受某些限制的限制。
注册权的终止
根据投资者权利协议授予的关于任何特定股东的登记权利将于(A)根据我们的公司注册证书定义的被视为清算事件结束时,(B)就每个股东而言,此时该股东能够根据规则144或证券法下的另一个类似豁免在三个月期间(无需注册)和(C)本次发行结束五周年期间,终止其对任何特定股东的登记权利。(B)根据我们的公司注册证书的定义,(B)对于每个股东而言,该股东可以在三个月期间内出售其所有股份,而无需注册,以及(C)本次发行结束五周年。
反收购条款
特拉华州一般公司法第203条
我们受特拉华州公司法第203条的约束,该条款禁止特拉华州公司在股东成为利益股东之日起三年内与该股东进行任何 业务合并,但以下情况除外:
| 在此日期之前,公司董事会批准了导致股东成为利益股东的企业合并或 交易; |
167
| 在导致股东成为有利害关系的股东的交易完成后, 有利害关系的股东在交易开始时至少拥有公司已发行有表决权股票的85%,不包括确定已发行有表决权股票的目的,但不包括 有利害关系的股东拥有的未偿还有表决权股票,这些股份(I)由董事和高级管理人员拥有,以及(Ii)员工股票计划,在该计划中,员工参与者无权秘密决定是否将持有受 计划约束的股票 |
| 在该日或之后,企业合并由董事会批准,并在年度股东大会或股东特别会议上批准,而不是经书面同意,由至少66票的赞成票批准。2/3非相关股东拥有的已发行有表决权股票的百分比 。 |
一般而言,第203节定义了业务组合 ,包括以下内容:
| 涉及公司或公司的任何直接或间接控股子公司与利益相关股东的任何合并或合并; |
| 涉及 有利害关系的股东(在一次或一系列交易中)出售、转让、质押或以其他方式处置公司10%或以上资产的行为; |
| 除某些例外情况外,导致公司或公司的任何直接或间接多数股东附属公司将公司或该附属公司的任何股票发行或转让给有利害关系的股东的任何交易; |
| 涉及该公司或该公司的任何直接或间接持有多数股权的附属公司的任何交易 ,而该交易的效果是增加该公司或该公司的任何类别或系列的股份比例,而该等股份或任何类别或系列的公司是由有利害关系的股东实益拥有的;或 |
| 利益相关股东通过公司或通过公司获得任何贷款、垫款、担保、质押或其他财务利益。 |
一般而言,第203条将有利害关系的 股东定义为与此人的关联公司和联营公司一起实益拥有公司已发行有表决权股票的15%或以上的实体或个人,或在确定有利害关系的股东身份确定之前的三年内实益拥有该公司的已发行有表决权股票的实体或个人。
修订和修订“公司注册证书”和“修订和重新制定章程”
我们修订和重述的公司注册证书将在本次发行完成后生效,或我们重述的 证书将规定我们的董事会分为三个级别,交错三年任期。在我们的每个股东年会上,只会选出一个级别的董事,其他级别的董事将在各自三年任期的剩余时间内继续 。由于我们的股东没有累积投票权,持有已发行普通股多数股份的股东将能够选举我们所有的董事。我们重述的 证书和我们在本次发行完成后生效的修订和重述的章程或我们重述的章程也将规定,只有在66票通过后,股东才可以出于原因罢免董事。2/3占我们已发行普通股的%或更多。此外,授权的董事人数只能通过 董事会决议更改,除非法律另有要求或董事会另有决定,否则董事会的空缺和新设立的董事职位只能由当时在董事会任职的董事的多数票填补,即使少于法定人数 。
根据我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程,我们的股东将没有累计投票权 。正因为如此,有权在任何董事选举中投票的普通股过半数持有者可以选举所有参加选举的董事,如果他们应该这样做的话。
168
我们重述的证书和重述的章程还将规定,所有股东行动必须 在正式召开的股东大会上进行,并将取消股东在未经会议的情况下经书面同意采取行动的权利。我们重述的章程还将规定,只有我们的董事会主席、首席执行官或 董事会根据授权董事总数过半数通过的决议,才可以召开股东特别会议。
我们重述的章程还将规定,寻求在股东大会上提交建议以提名候选人 在股东大会上当选为董事的股东必须及时提前提供书面通知,并将对股东通知的形式和内容提出具体要求。
我们重述的证书和重述的章程将规定,股东不能修改上述许多条款,除非 以66票通过。2/3占我们已发行普通股的%或更多。
如上所述,我们重述的证书将授权我们的董事会在不需要我们的股东采取进一步行动的情况下,发行一个或多个系列的最多优先股,并拥有他们 指定的任何权利、优先权和特权,包括批准收购或其他控制权变更的权利。
这些规定的结合将 使我们的现有股东更难更换我们的董事会,以及另一方通过更换我们的董事会来获得对我们的控制权。由于我们的董事会有权保留和解雇我们的高级管理人员, 这些规定也可能会增加现有股东或另一方实现管理层变动的难度。此外,非指定优先股的授权使我们的董事会有可能发行 有投票权或其他权利或优先股的优先股,这可能会阻碍任何改变我们控制权的尝试的成功。
这些 条款旨在提高我们董事会组成及其政策持续稳定的可能性,并阻止强制收购行为和不充分的收购要约。这些条款还旨在 降低我们在敌意收购中的脆弱性,并阻止可能在代理权争夺战中使用的某些策略。然而,这些条款可能会阻止其他人对我们的股票提出收购要约,并可能会推迟我们控制权或管理层的变动 。因此,这些条款还可能抑制我们股票市场价格的波动,因为实际或传言中的收购企图可能会导致这种波动。我们相信,这些 条款的好处,包括加强对我们与收购或重组我们公司的不友好或主动提议的提倡者谈判的潜在能力的保护,超过了阻止收购提议的坏处, 因为收购提议的谈判可能会导致条款的改善。
论坛的选择
我们修订和重述的公司注册证书将规定,特拉华州衡平法院将是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家 论坛:
| 代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序; |
| 主张违反受托责任的任何行为; |
| 根据特拉华州公司法、我们重述的 证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼;或 |
| 任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。 |
该条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外,《证券法》第22条规定,联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼同时拥有管辖权。因此,州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。
169
为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素,我们修订并重述的公司注册证书还将规定,除非我们书面同意选择替代法院,否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何申诉的独家法院。
虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在表面上是有效的,但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下,我们期望大力维护我们重述的公司注册证书的独家 论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用,并且不能保证这些规定将由这些其他司法管辖区的法院执行
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力,这可能会阻碍针对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们 修改和重述的公司证书中的任何一项排他性论坛条款在诉讼中不适用或不可执行,我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的进一步重大额外费用,所有这些都可能严重损害我们的 业务。
我们修订和重述的公司注册证书将进一步规定,美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出诉因的任何投诉的独家论坛,这取决于特拉华州对此类 独家论坛条款的可执行性的最终裁决。
转会代理和注册处
我们普通股的转让代理和登记商 是。传输代理的地址是。
上市
我们已申请将我们的 普通股在纳斯达克全球市场挂牌上市,交易代码为?直到。
170
有资格在未来出售的股份
在这次发行之前,我们的普通股没有公开市场。未来我们普通股在公开市场上的销售,或该等股票在公开市场上可供出售的 可能会不时对当时的市场价格产生不利影响。如下所述,由于 转售的合同和法律限制,本次发行后不久将只有有限数量的股票可供出售。然而,在该等限制失效后在公开市场出售我们的普通股,或认为该等出售可能会发生,可能会对当时的市价及我们未来筹集股本的能力造成不利影响 。
根据截至2020年12月31日的流通股数量,本次发行结束后,假设没有行使承销商购买额外股份的选择权,普通股股票将 流通股,假设没有行使任何未偿还选择权。本次发行中出售的所有普通股将可以自由交易,不受限制,也不能根据证券法进一步注册,但出售给我们的附属公司的任何股票除外,该术语在证券法第144条下定义。现有 股东持有的普通股剩余股份是受限证券,该术语在证券法第144条中定义。根据证券法颁布的第144条规则或其他可用的豁免,只有在注册或其转售有资格豁免注册的情况下,受限制证券才可在公开市场出售 。
根据下文所述的锁定协议以及证券法第144和701条的规定,本次发行后将被视为受限证券的普通股股票将可 在公开市场上出售,具体如下:
| 本次发行完成后,所有现有限售股份均无资格立即出售; 和 |
| 限售股 将有资格在本招股说明书日期后180天锁定协议到期后在公开市场出售,但在某些情况下,受证券法第144条和第701条规定的交易量、销售方式和其他 限制(摘要如下)的限制。 |
规则第144条
一般来说,实益拥有我们普通股限制性股票至少六个月的非关联公司人士,以及拥有我们普通股限制性或非限制性股票的公司任何关联公司,都有权根据证券法规则第144条规定的注册豁免,在没有在SEC注册的情况下出售其证券。
非附属公司
在以下情况下,在出售时或之前三个月内的任何时间,任何未被视为我们关联公司之一的人可以 根据规则144出售无限数量的受限证券:
| 受限证券已持有至少六个月,包括除我们的关联公司之外的任何先前所有人的持有期 (除某些例外情况外); |
| 我们在销售前至少90天内必须遵守《交易法》的定期报告要求; 和 |
| 在销售时,我们的交易法案报告是最新的。 |
任何人在出售时或之前三个月内的任何时候都不被视为我们的关联公司,并且 已持有受限制证券至少一年,包括除我们的关联公司以外的任何先前所有人的持有期,都将有权出售不限数量的受限制证券。
171
证券不受交易法定期报告时间长短的限制,也不受交易法报告的时效性影响。 非附属公司转售不受规则144的销售方式、数量限制或通知备案条款的约束。
联属
寻求出售受限证券的人在出售时或之前三个月内的任何时候都是我们的附属公司, 将受到上述限制。他们还受到额外的限制,根据这些限制,这些人将被要求遵守规则144的出售方式和通知条款,并有权在 任何三个月内仅出售数量不超过以下两项中较大者的证券:
| 我们当时已发行普通股数量的1%,根据截至2020年12月31日的已发行股票数量,这将相当于紧随本次发行完成后的约 股;或 |
| 在提交有关出售的表格144通知之前的4个日历周内,我们的普通股在我们股票上市的证券交易所的平均每周交易量。 在提交有关出售的表格144通知之前的4个日历周内,我们的普通股在其上市的证券交易所的平均周交易量。 |
此外,在出售时或之前三个月内的任何时间作为我们关联公司的人员 可以根据上述第144条的要求出售不受限制的证券,而无需考虑第144条的6个月持有期 ,该期限不适用于不受限制的证券的销售。
规则第701条
证券法第701条规定,自本招股说明书发布之日起生效,允许依据第144条转售股票,但不 遵守第144条的某些限制,包括持有期要求。我们大多数根据书面补偿计划或合同购买股票的员工、高管或董事可能有权依赖规则701的 转售条款,但所有规则701股票的持有者必须等到本招股说明书发布日期后90天才能出售其股票。然而,几乎所有规则701股票都受锁定协议的约束,如下所述,以及标题为?承销的章节中所述的锁定协议,并在这些协议中规定的限制到期后有资格出售。
表格S-8注册表
我们打算根据证券法以表格S-8的形式提交一份或多份注册声明,以注册 所有受已发行股票期权约束的普通股以及根据我们的股权计划已发行或可发行的普通股。我们期望在本次发售完成后,在实际可行的情况下尽快提交根据我们的股票计划发售的股份的登记声明,允许非关联公司不受证券法的限制在公开市场转售该等股份,并允许关联公司在公开市场出售该等股份,但 须遵守第144条的转售条款以及上述禁售期满或解除锁定协议的条款。
禁售协议
我们、我们的高级管理人员和董事以及在本招股说明书日期已发行普通股的几乎所有持有人 已与承销商签订锁定协议或以其他方式同意,除某些例外情况外,我们和他们不会直接或间接提供、出售、合同出售、质押、授予 任何购买、卖空、或以其他方式处置或对冲任何普通股、购买普通股或可转换为的证券的任何期权或认股权证的任何选择权或认股权证。
172
未经摩根士丹利有限公司、Jefferies LLC和Cowen and Company,LLC事先书面同意,自本招股说明书发布之日起180天内。
除了上述锁定协议中包含的限制外,我们还与我们的可转换优先股持有人 签订了一项协议,其中包含市场对峙条款,对此类证券持有人在本招股说明书发布之日起180天内出售或以其他方式转让或 处置任何应登记证券的能力进行限制。
注册权
本次发售结束后,持有74,350,596股本公司普通股(包括转换后可发行的普通股)的持有者或其受让人将有权根据证券法获得与其可登记股份登记相关的特定权利,但受某些限制以及锁定协议到期、豁免或 终止的限制的限制。 我们的可转换优先股或其受让人将有权根据证券法登记其应登记股份的特定权利,但受某些限制以及锁定协议到期、豁免或 终止的限制所限。根据证券法注册这些股票将导致股票在注册生效后立即根据证券法不受限制地自由交易。有关其他信息,请参阅股本注册权说明。
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美国联邦所得税对我们普通股非美国持有者的重大影响
以下是根据本招股说明书提供的普通股所有权和处置对非美国持有者(定义如下)的某些重大美国联邦 所得税后果的摘要。本讨论并不是对与之相关的所有 潜在的美国联邦所得税后果的完整分析,不涉及联邦医疗保险缴费税对净投资收入的潜在应用、替代最低税或守则第451(B)节下的特殊税务会计规则,也不涉及任何美国联邦非所得税后果,如遗产税或赠与税后果,或根据任何州、地方或非美国税法或任何其他美国联邦税法产生的任何税收后果。本讨论基于守则及其颁布的适用国库条例、司法裁决和公布的裁决,以及美国国税局(IRS)的行政声明,所有这些均自本协议生效之日起生效。这些机构会受到不同的解释,可能会发生变化,可能会追溯,从而导致美国联邦所得税后果 与下面讨论的不同。我们没有要求美国国税局就以下摘要中的声明和结论做出裁决,也不能保证国税局或法院会同意此类 声明和结论。
本讨论仅限于购买本招股说明书提供的我们的 普通股,并将我们的普通股作为本准则第1221节所指的资本资产持有的非美国持有者(通常是为投资而持有的财产)。本讨论并不涉及针对特定持有人的特定情况而可能与该持有人相关的所有美国 联邦所得税后果。本讨论也不考虑可能与 受美国联邦所得税法特别规定约束的持有人相关的任何具体事实或情况,包括:
| 某些前美国公民或长期居民; |
| 合伙企业或其他实体或安排被视为合伙企业、直通实体或被忽略的实体 用于美国联邦所得税目的(及其投资者)、S公司或其他直通实体(包括混合实体); |
| ·受控制的外国公司; |
| 被动的外国投资公司; |
| 积累收益以逃避美国联邦所得税的公司; |
| 银行、金融机构、投资基金、保险公司、经纪商或证券交易商; |
| 选择将证券按市价计价的人; |
| 免税组织和政府组织; |
| 符合税务条件的退休计划; |
| 通过行使员工股票期权或其他方式作为补偿或通过符合纳税条件的退休计划获得我们普通股的人员; |
| 根据可转换工具 项下的认股权证或转换权获得本公司普通股的人; |
| 持有《守则》第1202节 规定的合格小企业股票或《守则》第1244节规定的第1244节股票的普通股的人; |
| 在受守则 (包括守则第1045节)的收益展期条款约束的交易中获得我们普通股的人; |
| 拥有或实际或以建设性方式持有我们普通股5%以上的人; |
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| ?《守则》第897(L)(2)条界定的合格外国养老基金,以及所有 由合格外国养老基金持有其权益的实体;以及 |
| 持有我们普通股的人,作为对冲或转换交易或跨境交易的一部分,或建设性的 出售,或其他降低风险的策略或综合投资的一部分。 |
如果因美国联邦所得税而被归类为 合伙企业的实体或安排持有我们的普通股,则合伙企业中合伙人的美国联邦所得税待遇通常取决于合伙人的身份和合伙企业的活动。 持有我们普通股的合伙企业和此类合伙企业的合伙人应咨询他们的税务顾问,了解持有和处置我们的普通股对他们造成的特殊美国联邦所得税后果。
本讨论仅供参考,不是税务建议。潜在投资者应就 收购、拥有和处置普通股对其产生的特定美国联邦所得税后果,以及根据任何州、地方或非美国税法和任何 美国联邦非所得税法或任何适用的所得税条约产生的任何税收后果咨询其税务顾问。
非美国持有者的定义
在本讨论中, 非美国持有人是指我们普通股的任何受益所有者,该普通股不是美国个人或合伙企业(包括任何被视为合伙企业的实体或安排),用于美国联邦所得税 目的。美国人是指就美国联邦所得税而言,被视为或被视为下列任何一项的任何人:
| 是美国公民或居民的个人; |
| 根据美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律创建或组织的公司(或被视为美国联邦所得税目的公司的实体) ; |
| 其收入应缴纳美国联邦所得税的遗产,无论其来源如何;或 |
| 信托(1)其管理受美国法院的主要监督,并且有一名或 多名有权控制信托所有重大决策的美国人,或(2)根据适用的财政部法规有效选择被视为美国人的信托。 |
关于我们普通股的分配
如标题为 红利政策一节中所述,我们尚未支付,也不预期在可预见的 未来支付红利。但是,如果我们在普通股上进行现金或其他财产分配,则此类分配将构成美国联邦所得税用途的股息,根据美国联邦所得税原则 从我们当前或累计的收益和利润中支付。超过这些当期和累计收益和利润的金额,因此不被视为美国联邦所得税用途的股息,将构成资本回报, 将首先适用于我们普通股的持有者税基,但不能低于零。任何超出基准的分配金额都将被视为出售或以其他方式处置我们普通股时实现的收益,并将 按照下面标题为“处置我们普通股的收益”一节中所述的方式处理。
根据以下有关有效关联收入、备份预扣和守则第1471至1474节(或FATCA)的讨论,支付给我们普通股的非美国持有者的股息一般将按股息总额的30%或适用所得税条约规定的较低税率缴纳美国 联邦预扣税。要获得降低条约利率的好处,非美国持有人 必须向我们或适用的扣缴代理人提供有效的IRS表格W-8BEN或IRS
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表格W-8BEN-E(或适用的继承人表格),证明该持有者符合降低费率的资格。 此证明必须在支付股息之前提供给我们或适用的扣缴义务人,并且必须定期更新。如果非美国持有人通过金融机构或代表该非美国持有人行事的其他代理持有股票,则该非美国持有人将被要求向该代理人提供适当的文件,然后 将被要求直接或通过其他中介向我们或适用的扣缴代理人提供证明。
未及时提供所需证明的非美国持有者,但有资格享受降低条约费率的 ,可通过及时向美国国税局提出适当的退款申请,获得扣缴的任何超额金额的退款。
如果非美国持有人因在美国进行贸易或业务而持有我们的普通股,而我们普通股支付的股息实际上与该持有人在美国的贸易或业务有关(如果适用的税收条约要求,可归因于该持有人在美国的永久机构),则该非美国持有人通常可免除美国联邦预扣税。要申请豁免,非美国持有人通常必须向适用的扣缴义务人提供有效的 IRS表格W-8ECI(或适用的继任者表格)。
但是,对我们普通股支付的任何此类有效关联股息通常将按美国常规联邦所得税税率在净所得税基础上缴纳美国联邦所得税,其方式与持有者是美国居民的方式相同 。外国公司的非美国持有者也可能需要缴纳相当于其有效关联收益和利润的30%(或适用所得税条约规定的较低税率)的额外分支机构利得税,按某些项目进行调整。非美国持有者应就可能规定 不同规则的任何适用所得税条约咨询其税务顾问。
处置我们普通股的收益
根据以下有关备份预扣和FATCA的讨论,非美国持有者一般不会因出售或以其他方式处置我们的普通股而获得的任何收益缴纳美国联邦所得税,除非:
| 收益与非美国持有者在美国的贸易或业务行为 有效相关,如果适用的所得税条约要求,该收益可归因于非美国持有者在美国设立的常设机构; |
| 非美国持有人是非居住在美国的外国人,在该纳税年度内在美国居住183天或以上,并符合某些其他要求;或 |
| 我们的普通股构成美国不动产权益,因为我们是美国不动产控股公司,或USRPHC,用于美国联邦所得税目的,在处置之前的五年内或非美国持有人持有我们普通股的较短时间内的任何时间,我们的普通股不会定期在适用的财政部法规定义的成熟证券市场进行交易,因此,我们的普通股构成美国不动产权益,因为我们是美国不动产控股公司,或USRPHC,用于美国联邦所得税目的,在处置前五年期间或非美国持有人持有我们普通股的较短期间内的任何时间,我们的普通股都不会定期在适用的财政部法规定义的成熟证券市场进行交易。 |
确定我们是否为USRPHC取决于我们的美国房地产权益相对于 我们的其他贸易或商业资产以及我们的外国房地产权益的公平市场价值。我们不相信我们现在或过去是,也不预期会成为美国联邦所得税的USRPHC,尽管不能保证我们在 未来不会成为USRPHC。即使我们现在或将来成为USRPHC,如果我们的普通股按照适用的财政部法规的定义在成熟的证券市场进行定期交易,则非美国持有者出售我们的普通股或进行其他应税处置所产生的收益可能不需要缴纳美国联邦所得税 。(=
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上述第一个项目符号中描述的收益通常将按常规的美国联邦所得税税率按净收入计算缴纳美国联邦所得税 ,其方式与持有者是美国居民的方式相同。外国公司的非美国持有人也可以 缴纳相当于其有效关联收益和利润的30%(或适用的所得税条约规定的较低税率)的额外分支机构利得税,按某些项目进行调整。以上 第二个要点中描述的收益将按统一的30%税率(或适用的所得税条约指定的较低税率)缴纳美国联邦所得税,但可能会被某些美国来源的资本损失抵消(即使该个人不被 视为美国居民),前提是非美国持有人已就此类损失及时提交了美国联邦所得税申报单。非美国 持有者应就可能规定不同规则的任何适用所得税条约咨询其税务顾问。
信息报告和备份扣缴
年度报告需要向美国国税局提交,并提供给每个非美国持有人,说明 我们普通股支付给该持有人的分派金额,以及与这些分派相关的任何预扣税额。即使不需要预扣(因为分配 与持有人的美国贸易或业务行为有效相关,或者适用的所得税条约减少或取消了预扣),也不管此类分配是否构成股息,这些信息报告要求仍然适用。此信息 也可以根据与非美国持有者居住或设立的国家/地区的税务机关签订的特定条约或协议提供。备用预扣,目前为24%的税率, 一般不适用于向非美国持有者支付我们普通股的股息或出售普通股的总收益,前提是非美国持有者 提供其非美国身份所需的证明,例如通过提供有效的IRS表W-8BEN,IRS表W-8BEN-E,或IRS表格W-8ECI,或满足某些其他要求。如果付款人实际知道或有理由知道持有人 是不是豁免收件人的美国人,则可以申请预扣备份。
备用预扣不是附加税。如果根据备份 预扣规则扣缴任何金额,则非美国持有人应咨询美国税务顾问,了解从 非美国持有人的美国联邦所得税责任中获得退款或抵免(如果有)的可能性和程序。
对外国 实体预扣
FATCA对向外国金融机构支付的某些款项 (如本规则特别定义)征收30%的美国联邦预扣税,除非该机构与美国政府达成协议,预扣某些款项,并收集有关此类机构的某些美国 账户持有人(包括该机构的某些股权和债务持有人,以及某些具有美国所有者的外国实体的账户持有人)的大量信息并向美国税务机关提供有关信息,否则将适用免税。(br}=FATCA通常还将对向非金融外国实体支付的某些款项征收美国 联邦预扣税30%,除非该实体向扣缴代理人提供识别该实体的某些直接和间接美国所有者的证明或适用豁免。美国与适用的外国之间的政府间协定可以修改这些要求。在某些情况下,非美国持有者 可能有资格获得此类税款的退款或抵免。FATCA适用于我们普通股支付的股息,也适用于出售或处置我们 普通股的毛收入,但受下文所述拟议的财政部法规的约束,FATCA也适用于我们普通股支付的股息,也适用于出售或其他处置我们普通股的毛收入。美国财政部公布了拟议的财政部法规,如果最终以目前的形式敲定,将取消适用于出售我们普通股的毛收入的30%的联邦预扣税。美国财政部在其拟议的财政部法规的序言中表示,在最终法规发布之前,纳税人通常可以依赖拟议的财政部法规。
我们鼓励潜在投资者咨询他们自己的税务顾问,了解这项立法对他们 投资我们普通股的可能影响。
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承保
根据日期为本招股说明书日期的承销协议中的条款和条件,摩根士丹利有限责任公司、杰富瑞有限责任公司和考恩公司分别代表以下承销商 已分别同意购买,我们已同意分别向他们出售以下数量的股票:(br}=
名字 |
数量 |
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摩根士丹利有限责任公司 |
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杰富瑞有限责任公司 |
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考恩公司(Cowen and Company,LLC) |
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Truist证券公司 |
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共计: |
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承销商和代表分别统称为承销商和 代表。承销商发行普通股的条件是他们接受我们的股票,并且必须事先出售。承销协议规定,几家承销商支付和接受本招股说明书提供的普通股股票的交割义务取决于其律师对某些法律事项的批准以及某些其他条件。承销商有义务认购并 认购本招股说明书提供的所有普通股股份。然而,承销商不需要接受或支付承销商超额配售选择权所涵盖的股票,如下所述。
承销商最初建议以本招股说明书封面所列发行价直接向公众发售部分普通股,并以不超过公开发售价格每股$1的价格向某些交易商发售部分普通股。普通股首次发行后,发行价格和其他出售条件可以随时由代表变动。
我们已授予承销商自本招股说明书发布之日起30天内可行使的选择权,可按本招股说明书首页列出的公开发行价,减去承销折扣和佣金,购买最多 股额外普通股。 承销商仅可行使该选择权,用于支付与本招股说明书提供的普通股发行相关的超额配售(如果有)。在行使该选择权的范围内,每个 承销商将有义务在一定条件下购买与上表中承销商名称旁边所列数字相同的增发普通股数量占上表中所有承销商名称旁所列普通股总数的百分比 。
下表显示了我们的每股 股和总发行价、承销折扣和佣金以及扣除费用前的收益。这些金额的显示假设没有行使和完全行使承销商购买至多 股普通股的选择权。
总计 | ||||||||||||
人均 分享 |
不是 锻炼 |
饱满 锻炼 |
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公开发行价 |
$ | $ | $ | |||||||||
承保折扣和佣金由我方支付 |
$ | $ | $ | |||||||||
扣除费用前的收益,给我们 |
$ | $ | $ |
我们预计应支付的发行费用(不包括承保折扣和佣金)约为 美元。我们已同意向承销商报销与金融行业监管机构(br})批准此次发行相关的费用,金额最高可达$。
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承销商已通知我们,他们不打算向全权委托账户出售超过其提供的普通股总数5%的 。
我们已申请将我们的普通股在纳斯达克上市,代码为 ,直到。
我们和我们的所有董事和高级管理人员以及我们几乎所有已发行股票和期权的持有人 同意,未经摩根士丹利有限公司、Jefferies LLC和Cowen and Company,LLC代表承销商事先书面同意,我们和他们不会,也不会公开披露在本招股说明书日期后180天(限制期)结束的 期间:
| 提供、质押、出售、合同出售、出售任何购买、购买任何期权或合同的期权或合同 直接或间接出售、授予购买、借出或以其他方式转让或处置任何普通股或可转换为或可行使或可交换为普通股的任何证券的任何期权、权利或认股权证; |
| 向证券交易委员会提交与发行任何普通股或任何可转换为普通股、可行使或可交换普通股的证券有关的登记声明;或 |
| 订立将普通股所有权的任何经济后果全部或部分转移给另一方的任何掉期或其他安排。 |
上述任何此类交易是否以现金或其他方式交付普通股或其他证券进行结算。此外,我们和每位此等人士同意,未经摩根士丹利有限责任公司、Jefferies LLC和Cowen and Company,LLC代表承销商事先书面同意, 我们或该等其他人士不会在限制期内要求登记任何普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券,或就登记任何普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换普通股的证券 行使任何权利。
前款规定的限制不适用于:
| 本次要约收购的普通股或任何其他证券的交易,或公开市场交易完成后的交易 ,前提是在限制期内,不需要或自愿根据交易法第16(A)条提交与随后出售我们的普通股或在本次要约或此类公开市场交易中获得的其他 证券相关的申请; |
| 普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券的转让 (I)作为真诚的馈赠或慈善捐款,(Ii)以遗嘱或无遗嘱方式或该人的任何直系亲属或受益人完全由该人和(或)任何直系亲属组成的信托转让, (Iii)转让给该人的有限合伙人、成员、股东或拥有类似股权的股东,或(Iv)转让给另一公司、合伙企业、有限责任公司、信托或其他商业实体或由该人或其关联公司控制或管理的任何投资基金或其他实体;但(A)每个受让人或分配人应签署并交付一份锁定协议 ;(B)在限售期内,不需要或自愿根据《交易法》第16(A)条提交报告普通股实益所有权减少的文件; |
| 根据有限制的国内命令或其他法院命令或与离婚和解有关的法律实施,转让普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券;但条件是:(I)在限制期内根据《交易法》第16(A)条提交的任何申请应在其脚注中明确 表明(A)申请涉及本申请所述情况,(B)该人没有出售任何证券,(Ii)该人不得以其他方式自愿完成任何其他公开申请。 |
179
| 在向公司转让或处置普通股股票或任何可转换为普通股的证券时,或在公司证券归属或结算事件或限制性股票单位奖励归属时,或在行使以无现金或净行使方式购买 公司证券的选择权时,该人从公司收到普通股股票。 公司的普通股股票或可转换为普通股的任何证券在公司证券的归属或结算事件或限制性股票单位奖励的归属时,或在行使以无现金方式购买 公司的证券的期权时从公司收到的普通股股票或可转换为普通股的任何证券。在每一种情况下,根据本文所述公司的任何股权激励计划,并在代表截至本协议日期为止未偿还的此类限制性股票单位奖励或期权的工具允许的范围内(且仅涵盖与此类交易相关的预扣税义务以及因此类交易而向公司进行的任何纳税转移), 前提是(I)行使或结算期权时收到的股份受锁定协议条款的约束。(Ii)在限制期内不得自愿根据《交易所法案》第16(A)条公开披露或提交任何文件,以及(Iii)如果由于本文所述的转让,在限制期内需要根据《交易所法案》第16(A)条提交文件,则应 (A)明确表明提交文件与本协议所述情况有关,包括该证券仍受锁定协议条款的约束,以及(B)除预期外, 该人未出售任何证券。 |
| 根据截至本招股说明书日期有效并向公司代表披露的合同协议,与终止 该人在公司的雇佣有关的普通股回购向公司转移,但在限制期内不需要或应自愿根据交易法第16(A)条公开披露或提交文件; |
| 将本文所述公司的已发行优先股转换为公司普通股 ,但此类普通股仍受锁定协议条款的约束; |
| 根据《交易法》关于普通股股份转让的规则10b5-1,为代表公司股东、高级管理人员或董事制定交易计划提供便利 前提是:(I)该计划不规定在限制期间转让普通股,以及 (Ii)该人或该公司或其代表需要或代表该人或该公司自愿就设立该计划作出公告或备案(如果有)的范围内, (Ii)该人或该公司必须或代表该人或该公司自愿就该计划的设立作出公告或备案, 该人或该公司的代表必须或代表该人或该公司自愿作出关于设立该计划的公告或文件。该公告或备案应 包括一项声明,表明在限制期内不得根据该计划转让普通股;或 |
| 根据善意第三方要约转让所有可转换为或可交换为公司普通股的已发行普通股或证券 经公司董事会批准并向公司所有证券持有人进行的涉及公司控制权变更的合并、合并或其他类似交易;但如果该等要约、合并、合并或其他此类交易未完成,该人持有的该等证券仍须遵守锁定协议的规定。 |
摩根士丹利公司、Jefferies LLC和Cowen公司以及 Company,LLC可在任何时候根据上述锁定协议全部或部分发行普通股和其他证券。
为便利普通股发行,承销商可以进行稳定、维持或者以其他方式影响普通股价格的交易。具体地说,承销商可能会出售比承销协议规定的义务购买更多的股票,从而产生空头头寸。如果空头头寸不大于承销商根据超额配售选择权可购买的股票数量,则包括卖空。承销商可以通过行使超额配售选择权或在公开市场购买股票来平仓备兑卖空。在确定 完成备兑卖空的股票来源时,承销商将特别考虑股票的公开市场价格与超额配售选择权下可用价格的比较。承销商还可以出售超出超额配售选择权的股票 ,从而建立裸空头头寸。承销商必须平仓任何裸空头。
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在公开市场购买股票的头寸。如果承销商担心定价后公开市场普通股价格可能存在下行压力,可能对购买此次发行的投资者产生不利影响,则更有可能建立裸空头头寸。作为促进此次发行的另一种手段,承销商可以在公开市场上竞购普通股,以稳定普通股价格。这些活动可能提高或维持普通股的市场价格高于独立的市场水平,或者阻止或延缓普通股的市场价格下跌。承销商 不需要参与这些活动,并且可以随时结束任何这些活动。
我们和承销商已同意 相互赔偿某些责任,包括证券法下的责任。
电子格式的招股说明书可能会 在一个或多个承销商或参与此次发行的销售集团成员(如果有)维护的网站上提供。代表可以同意向承销商分配一定数量的普通股,以出售给其 在线经纪账户持有人。互联网分销将由代表分配给承销商,这些承销商可能会在与其他分配相同的基础上进行互联网分销。
承销商及其附属公司是从事各种活动的全方位服务金融机构,可能包括证券交易、商业和投资银行、金融咨询、投资管理、投资研究、本金投资、套期保值、融资和经纪活动。某些承销商及其各自的附属公司 已不时并可能在未来为我们提供各种财务咨询和投资银行服务,他们为此收取或将收取常规费用和开支。
此外,在各项业务活动的正常过程中,承销商及其关联公司可以进行或持有广泛的投资,并积极交易债权证券和股权证券(或相关衍生证券)和金融工具(包括银行贷款),用于自己的账户和客户的账户,并可以随时持有该等证券和工具的多头和空头头寸。此类投资和证券活动可能涉及我们的证券和证券。承销商及其关联公司也可就该等证券或工具提出投资建议或发表或 发表独立研究意见,并可随时持有或向客户推荐购买该等证券或工具的多头或空头头寸。
发行定价
在此次 发行之前,我们的普通股尚未公开上市。首次公开发行(IPO)价格是由我们与代表之间的谈判确定的。在确定首次公开募股价格时考虑的因素包括 我们的未来前景和我们整个行业的前景,我们最近一段时间的销售、收益和某些其他财务和运营信息,以及从事与我们类似活动的公司的市盈率、市盈率、证券市场价格和某些 财务和运营信息。
限售
欧洲经济区
对于欧洲经济区的每个成员国和联合王国(每个相关国家),在发布有关证券的招股说明书之前,该相关国家尚未或将根据向公众发行的证券 发行任何证券,该招股说明书已由该相关国家的主管当局批准,或在 适当的情况下,在另一个相关国家批准,并且
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已通知相关州的主管当局,均符合招股说明书规则,但可根据招股说明书规则下的以下豁免,在 任何时间向该相关州的公众发出证券要约:
(a) | 属于招股说明书规定的合格投资者的法人单位; |
(b) | 向150名以下的自然人或法人(招股章程规例所界定的合格投资者除外)出售,但须事先征得代表的同意;或 |
(c) | 招股章程规例第一条第(四)项所列其他情形的, |
但该等 股份要约不得要求吾等或吾等任何代表根据招股章程规例第3条刊登招股章程或根据招股章程规例第23条补充招股章程。
就本条款而言,就任何相关国家的任何股票向公众要约 一词是指以任何形式和方式就要约条款和任何拟要约股份进行充分信息沟通,以使投资者能够决定购买任何股份,而招股说明书法规一词是指法规(EU) 2017/1129(经修订)。
英国
每一家保险商都声明并同意:
(a) | 它只传达或促使传达,并且只传达或促使传达它收到的与发行或出售我们普通股相关的邀请或诱因(符合《2000年金融服务和市场法》(FSMA)第21条的含义),而在FSMA第21(1)条不适用于我们的情况下;以及 |
(b) | 它已经遵守并将遵守FSMA的所有适用条款,涉及它在英国、从英国或以其他方式涉及我们的普通股股份的任何行为。 |
加拿大
股票只能出售给购买或被视为购买本金的购买者,这些购买者是 National Instrument 45-106中定义的认可投资者。招股章程的豁免或本条例第73.3(1)款证券法(安大略省),并且是被允许的客户,如National Instrument 31-103所定义注册要求、豁免和持续的注册人义务。股票的任何转售必须符合适用证券法的 招股说明书要求的豁免,或在不受招股说明书要求约束的交易中进行。
如果本招股说明书(包括对本招股说明书的任何修订)包含失实陈述,加拿大某些省或地区的证券法可为购买者提供撤销或损害赔偿,前提是购买者在购买者所在省或地区的证券法规定的时限内行使撤销或损害赔偿。买方应参考买方所在省份或地区的证券法规的任何适用条款,了解这些权利的详情,或 咨询法律顾问。
根据《国家文书33-105》第3A.3节(如果是由非加拿大司法管辖区的政府发行或担保的证券,则为第3A.4节)承保冲突(NI 33-105),承销商不需要遵守NI 33-105关于与本次发行相关的承销商利益冲突的披露要求。
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澳大利亚
尚未向澳大利亚证券和投资委员会(ASIC)提交与此次发行相关的配售文件、招股说明书、产品披露声明或其他披露文件。本招股说明书不构成《2001年公司法》(《公司法》) 规定的招股说明书、产品披露声明或其他披露文件, 也不包含《公司法》规定的招股说明书、产品披露声明或其他披露文件所需的信息。
在澳洲,根据公司法 708条所载的一项或多项豁免,股份只能向经验丰富的 投资者(公司法第708(8)条所指)、专业投资者(公司法第708(11)条所指)或其他人士(获豁免投资者)提出,以便根据公司法第6D章在不向投资者披露的情况下发售股份是合法的。
澳洲获豁免投资者申请的股份,不得于根据发售配发日期 后12个月内在澳洲发售,除非根据公司法第708条豁免或其他规定,根据公司法第6D章无须向投资者披露,或根据符合公司法第6D章的披露文件,要约为 。任何获得股份的人都必须遵守澳大利亚的此类转售限制。
本招股说明书仅包含一般信息,不考虑任何特定人士的投资目标、财务状况或特殊 需求。它不包含任何证券推荐或金融产品建议。在作出投资决定之前,投资者需要考虑本招股说明书中的信息是否适合其 需求、目标和情况,并在必要时就这些事项征求专家意见。
11.瑞士
本文档并不打算构成购买或投资证券的要约或邀约。证券可能不会直接或间接在瑞士公开发售,不符合《瑞士金融服务法》(Finsa)的规定,也不会申请允许证券在瑞士的任何交易场所(交易所或 多边交易设施)进行交易。本文件或与证券有关的任何其他发售或营销材料均不构成根据FinSA的招股说明书,且本文件或与证券有关的任何其他发售或营销材料均不得在瑞士公开分发或以其他方式公开提供。
日本
根据日本《金融工具和交易法》(1948年第25号法律,修订本)第4条第1款的规定,尚未或将不会就招揽 收购普通股股份的申请进行 登记。
因此,普通股没有被直接或间接地提供或出售, 也不会直接或间接地在日本提供或出售给任何日本居民(这里使用的术语是指任何居住在日本的人,包括根据日本法律组织的任何公司或其他实体) 或其他人,直接或间接地在日本或为了任何日本居民的利益或为了他们的利益而再出售或再出售 ,但根据豁免 ,将不会提供或出售给任何日本居民或为其利益而直接或间接向任何日本居民提供或出售普通股。 不会直接或间接地向任何日本居民或为其利益而向任何日本居民或为其利益而直接或间接提供或出售普通股FIEL和日本其他适用的法律法规。
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合格机构投资者(QII)
请注意,与普通股相关的 新发行或二级证券的募集(如FIEL第4条第2款所述)要么构成仅限QII的私募配售,要么构成仅限QII的二级分销(各自如FIEL第23-13条第1款所述)。关于FIEL第4条第1款另有规定的任何此类募集的披露,尚未涉及普通股。普通股股份只能转让给合格投资者。
对于非QII投资者
请注意,与普通股相关的 新发行证券或二级证券的募集(如FIEL第4条第2款所述)构成少量私募或少量私募二级分销(每一项均如FIEL第4条第23-13条所述)。在募集新发行或二级证券(如FIEL第4条第2款所述)时,请注意,募集与普通股相关的新发行或二级证券构成少量私募或少量私募二级分销(每一项均如FIEL第4条第23-13条所述)。关于FIEL第4条第1款另有规定的任何此类募集的披露,尚未涉及普通股。 普通股股份只能向单一投资者整体转让,不得分割。
迪拜国际金融中心
本招股说明书涉及根据迪拜金融服务管理局(DFSA)的已提供证券规则(DFSA)进行的豁免要约。本招股说明书的目的是仅向DFSA的已发行证券规则中指定类型的人士分发。它不能交付给任何其他人,也不能由任何其他人依赖。DFSA不 负责审核或核实与豁免优惠相关的任何文件。DFSA尚未批准本招股说明书,也未采取措施核实本文所载信息,对招股说明书不负任何责任。与本招股说明书相关的股票 可能缺乏流动性和/或受转售限制。有意购买要约股份的人士应自行对股份进行尽职调查。如果您不了解本 招股说明书的内容,请咨询授权财务顾问。
香港
除(I)在不构成“公司(清盘及杂项规定)条例”(第章)所指的 向公众要约的情况下,该等股份不得在香港以任何文件发售或出售。香港法例第32条),或“公司(清盘及杂项规定)条例”,或不构成“证券及期货条例”(第32章)所指的 向公众发出的邀请。(Ii)向《证券及期货条例》及根据该条例订立的任何规则所界定的专业投资者发出;或(Iii)在其他不会导致该文件成为《公司(清盘及杂项条文)条例》所界定的招股章程的情况下;及(Br)不得为发行目的而发出或由任何人管有与股份有关的广告、邀请或文件(在每种情况下,不论该等广告、邀请函或文件是否由任何人所管有),或(Iii)在其他情况下,该文件不会成为《公司(清盘及杂项条文)条例》所界定的招股章程。或其内容相当可能 被香港公众查阅或阅读(除非根据香港证券法允许),但仅出售给或拟出售给香港以外的人士或仅出售给香港的专业投资者的股份除外,该等股份的定义见“证券及期货条例”及根据该条例订立的任何规则。
新加坡
此 招股说明书尚未在新加坡金融管理局注册为招股说明书。因此,本招股说明书以及与 股份的要约或出售、认购或购买邀请有关的任何其他文件或材料不得分发或分发,也不得直接或直接作为认购或购买邀请的标的。
184
根据SFA第274条,(I)向机构投资者(定义见新加坡第289章,或SFA) ;(Ii)根据SFA第275(1)条向相关人士(定义见SFA第275(2)条),或根据SFA第275(1A)条规定的任何人, 间接向新加坡境内的任何人提供资金(根据SFA第289章证券和期货法第4A条或SFA的定义)。 根据SFA第274条的规定 向相关人士(根据SFA第275(1)条的规定)或根据SFA第275(1A)条规定的 条件SFA的任何其他适用条款,在每种情况下均受SFA中规定的条件制约。
根据《国家外汇管理局》第275条的规定,相关人士认购或购买股票的,而该相关人士是一家公司(其唯一业务是持有投资,且其全部股本由一个或多个个人拥有,每个人都是认可投资者)(该公司不是 认可投资者(定义见《国家外汇管理局》第4A条)。该法团的证券(如本条例第239(1)条所界定)在该公司根据本条例第275条取得股份后6个月内不得转让,但以下情况除外:(1)根据本条例第274条向机构投资者或向有关人士(如本条例第275(2)条所界定)转让;(2)如转让是由根据本条例第275(1A)条对该法团的证券作出要约而产生的,(3)(4)如转让是依法进行的,(5)符合“证券及期货条例”第276(7)条的规定,或(6)符合新加坡“2005年证券及期货(投资要约)(股份及债券)规例”第32条或第32条的规定。
如果股票是由相关人士根据国家外汇管理局第275条认购或购买的,而该相关人士是一个信托(受托人不是认可投资者(根据国家外汇管理局第4A条的定义)),而该信托的唯一目的是持有投资,并且该信托的每个受益人都是认可投资者,受益人在该信托中的权利和利益(无论如何描述)在该信托根据SFA第275条获得股份后6个月内不得转让,但以下情况除外:(1)根据SFA第274条向 机构投资者或向相关人士(如SFA第275(2)条所定义)转让;(2)如果转让的要约是以每笔交易不少于20万新元(或其等值的外币)的对价 获得的,(无论该金额是以现金、证券交换或其他资产支付),(3)如果没有或将对转让 给予对价,(4)如果转让是通过法律的实施,(5)按照国家外汇管理局第276(7)条的规定,或(5)根据国家外汇管理局第276(7)条的规定,(4)如果转让是通过法律实施的,(5)按照国家外汇管理局第276(7)条的规定,或(3)没有或将对转让给予对价,则(4)转让是通过法律实施的,(5)按照国家外汇管理局第276(7)条的规定
新加坡SFA产品分类就SFA第309b条及《2018年证券及期货(资本市场 产品)规例》(《2018年证券及期货(资本市场产品)规例》),本公司已决定,并特此通知所有相关人士(定义见《2018年资本市场规则》),该等股份为订明资本市场产品(定义见《2018年资本市场规则》)及除外投资产品(定义见《金管局公告》SFA 04-N12:《关于出售投资产品的公告》及《金管局公告》{
以色列
在以色列国,本招股说明书不得被视为根据1968年以色列证券法(第5728章)向公众发出的购买普通股的要约,该法要求招股说明书必须由以色列证券管理局公布和授权,前提是它符合1968年第5728章以色列证券法第15节的某些规定,其中包括:(I)要约被提出、分发或定向给不超过35名投资者,但须符合某些条件(该招股说明书针对的是投资者);或(Ii)要约在符合特定条件的情况下,向 以色列证券法第一附录(5728-1968)中定义的某些合格投资者发出、分发或定向。(Ii)要约被提出、分发或定向给 以色列证券法第一附录(5728-1968)中定义的某些合格投资者(合格投资者)。合格投资者不应计入指定的投资者,除35个指定的投资者外,还可以 向其提供购买证券的机会。该公司没有也不会采取任何行动,要求它根据1968年第5728号以色列证券法发布招股说明书,并受其约束。 我们没有也不会向以色列境内的任何人分发本招股说明书,也不会向合格投资者和最多35名指定投资者以外的任何人分发、分发或直接认购我们的普通股。
185
合格投资者可能必须提交书面证据,证明他们符合1968年第5728号以色列证券法第一个附录 中规定的定义。特别是,作为发行普通股的条件,我们可以要求每个合格投资者向我们和/或代表我们 行事的任何人陈述、担保和证明:(I)它属于1968年第5728号以色列证券法第一附录中所列类别之一的投资者;(Ii)关于合格投资者的以色列证券法1968年第一附录中所列类别中的哪一种适用于它;(Iii)它将遵守1968年第5728号以色列证券法及其颁布的条例中关于将发行普通股的要约的所有规定;(Iv)除根据以色列证券法可获得的豁免外,它将发行的普通股是:(A)用于其自身账户;(B)仅用于投资目的;以及(C)不是为了在以色列国境内转售而发行的,但按照以下规定发行的普通股除外:(A)用于其自身账户;(B)仅用于投资目的;以及(C)不是为了在以色列国境内转售而发行的普通股,但按照以下规定发行的普通股除外:(A)用于自有账户;(B)仅用于投资目的;以及(C)不是为了在以色列国境内转售而发行的普通股,除非按照以及(V)它愿意提供其合格投资者地位的进一步证据。收件人投资者可能 必须提交有关其身份的书面证据,并可能需要签署并提交一份声明,其中包括收件人的姓名、地址和护照号码或以色列身份号码。
186
法律事务
在此提供的普通股的有效性将由纽约Cooley LLP为我们传递。某些法律问题 将由Latham and Watkins,LLP,New York,New York传递给承销商。截至本招股说明书发布之日,由Cooley LLP现任和前任合伙人和合伙人组成的实体GC&H Investments,LLC在转换后的基础上实益持有我们总计120,173股普通股。
专家
本招股说明书中包含的财务报表已由独立注册会计师事务所德勤会计师事务所(Deloitte&Touche LLP)审计,如本文所述。这类财务报表是根据该公司作为会计和审计专家提供的报告而列入的。
在那里您可以找到更多信息
我们已根据证券法以表格S-1向证券交易委员会提交了一份关于本招股说明书提供的普通股股份的注册声明 。本招股说明书是注册说明书的一部分,并不包含注册说明书及其证物中的所有信息。有关我们公司和本招股说明书提供的普通股的详细信息 ,请参阅注册说明书及其附件。本招股说明书中包含的关于 所指任何合同或任何其他文件内容的声明不一定完整,在每种情况下,我们都请您参考作为注册声明证物存档的合同或其他文件的副本。这些陈述中的每一项都受本参考文献的所有方面的限制。
你可以在互联网上阅读我们的证券交易委员会的文件,包括注册声明,网址是美国证券交易委员会的网站:Www.sec.gov。在 本次发行完成后,我们将遵守《交易所法案》的信息报告要求,我们将向证券交易委员会提交报告、委托书和其他信息。这些报告、委托书和其他信息将 在Www.sec.gov.
我们还在instilBio.com上维护了一个网站,在这些材料以电子方式提交给SEC或提供给SEC后,您可以在合理可行的情况下尽快免费访问该网站 。本招股说明书中包含的信息或可通过本网站访问的信息不属于本招股说明书的一部分,也不包含在本招股说明书中。我们 将我们的网站包含在此招股说明书中仅作为非活动文本参考。
187
财务报表索引
页面 | ||||
独立注册会计师事务所报告 |
F-2 | |||
资产负债表 |
F-3 | |||
营业和全面亏损报表 |
F-4 | |||
可转换优先股和股东亏损表 |
F-5 | |||
现金流量表 |
F-6 | |||
财务报表附注 |
F-7 |
F-1
独立注册会计师事务所报告
致Instil Bio,Instil,Inc.的股东和董事会:
对财务报表的意见
我们 审计了Instil Bio,Inc.(该公司)截至2019年12月31日的资产负债表、截至2019年12月31日的相关营业和全面亏损报表、可转换优先股和股东赤字以及现金流量 以及相关附注(统称为该财务报表)。我们认为,财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2019年12月31日的财务状况,以及截至2019年12月31日的年度的运营结果和现金流,符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些财务 报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规,我们必须对公司保持独立。 会计监督委员会(PCAOB) 会计监督委员会(PCAOB)(PCAOB) 会计监督委员会(PCAOB)要求我们对公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准和美国公认的审计标准进行审计。这些准则要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是欺诈。公司 不需要对其财务报告内部控制进行审计,也不需要我们进行审计。作为我们审计的一部分,我们需要了解财务报告的内部控制,但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见 。因此,我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序(无论是由于错误还是 欺诈),以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计 原则和做出的重大估计,以及评估财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/德勤律师事务所
加利福尼亚州圣地亚哥
2021年1月11日
自2020年来,我们一直担任公司的 审计师。
F-2
Instil Bio Inc.
资产负债表
(单位: 千,不包括每股和每股金额)
十二月三十一日,2019 | ||||
资产 |
||||
流动资产: |
||||
现金和现金等价物 |
$ | 8,895 | ||
预付费用和其他流动资产 |
391 | |||
|
|
|||
流动资产总额 |
9,286 | |||
财产和设备,净值 |
190 | |||
|
|
|||
总资产 |
$ | 9,476 | ||
|
|
|||
负债、可转换优先股和股东亏损 |
||||
流动负债: |
||||
应付帐款 |
$ | 979 | ||
应计费用和其他流动负债 |
441 | |||
|
|
|||
流动负债总额 |
1,420 | |||
|
|
|||
总负债 |
1,420 | |||
|
|
|||
承担和或有事项(附注5) |
||||
可转换优先股,面值0.000001美元;截至2019年12月31日,已授权、已发行和已发行股票15,000,000股;截至2019年12月31日,总清算优先股15,000美元 |
14,948 | |||
股东赤字: |
||||
普通股,面值0.000001美元;授权股份150,000,000股,已发行9,333,330股,截至2019年12月31日已发行流通股 |
| |||
额外实收资本 |
293 | |||
累计赤字 |
(7,185 | ) | ||
|
|
|||
股东赤字总额 |
(6,892 | ) | ||
|
|
|||
总负债、可转换优先股和股东赤字 |
$ | 9,476 | ||
|
|
附注是这些财务报表的组成部分.
F-3
Instil Bio Inc.
经营表和综合损失表
(以千为单位,不包括每股和每股金额)
年终 十二月三十一日, 2019 |
||||
运营费用: |
||||
研发 |
$ | 4,027 | ||
一般事务和行政事务 |
2,558 | |||
|
|
|||
总运营费用 |
6,585 | |||
|
|
|||
运营亏损 |
(6,585 | ) | ||
利息收入 |
68 | |||
其他费用 |
(5 | ) | ||
|
|
|||
净亏损和综合亏损 |
$ | (6,522 | ) | |
|
|
|||
每股基本和稀释后净亏损 |
$ | (0.66 | ) | |
|
|
|||
加权平均股数,用于计算每股净亏损,基本亏损和摊薄亏损 |
9,872,144 | |||
|
|
附注是这些财务报表不可分割的一部分。
F-4
Instil Bio Inc.
可转换优先股和股东亏损表
(以千为单位,不包括每股和每股金额)
可转换优先股 | 普通股 | 其他内容 实缴 资本 |
累计 赤字 |
总计 股东回报 赤字 |
||||||||||||||||||||||||||||
股票 | 金额 | 股票 | 金额 | |||||||||||||||||||||||||||||
余额截至2018年12月31日 |
| $ | | 12,666,664 | $ | | $ | | $ | (663 | ) | $ | (663 | ) | ||||||||||||||||||
A系列可转换优先股的发行价格为每股1.00美元,扣除发行成本 为52美元 |
15,000,000 | 14,948 | | | | | | |||||||||||||||||||||||||
普通股回购和注销 |
| | (3,333,334 | ) | | | | | ||||||||||||||||||||||||
基于股票的薪酬 |
| | | | 293 | | 293 | |||||||||||||||||||||||||
净损失 |
| | | | | (6,522 | ) | (6,522 | ) | |||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
余额截至2019年12月31日 |
15,000,000 | $ | 14,948 | 9,333,330 | $ | | $ | 293 | $ | (7,185 | ) | $ | (6,892 | ) | ||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
附注是这些财务报表不可分割的一部分。
F-5
Instil Bio Inc.
现金流量表
(单位:千)
年终 十二月三十一日, 2019 |
||||
经营活动的现金流: |
||||
净损失 |
$ | (6,522 | ) | |
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整: |
||||
折旧及摊销 |
20 | |||
基于股票的薪酬 |
293 | |||
正在进行的研发费用 |
550 | |||
营业资产和负债变动情况: |
||||
预付费用和其他流动资产 |
(384 | ) | ||
应付帐款 |
309 | |||
应计费用和其他流动负债 |
441 | |||
|
|
|||
用于经营活动的现金净额 |
(5,293 | ) | ||
|
|
|||
投资活动的现金流: |
||||
收购的正在进行的研究和开发 |
(550 | ) | ||
购置物业和设备 |
(210 | ) | ||
|
|
|||
用于投资活动的净现金 |
(760 | ) | ||
|
|
|||
融资活动的现金流: |
||||
发行可转换优先股的收益,扣除发行成本 |
14,948 | |||
|
|
|||
融资活动提供的现金净额 |
14,948 | |||
|
|
|||
现金及现金等价物净增加情况 |
8,895 | |||
现金和现金等价物年初 |
| |||
|
|
|||
现金和现金等价物:年终 |
$ | 8,895 | ||
|
|
附注是这些财务报表不可分割的一部分。
F-6
Instil Bio Inc.
财务报表附注
1. 业务组织和业务描述
Instil Bio Inc.(Instil Bio Inc.)总部位于德克萨斯州达拉斯,于2018年8月在特拉华州注册成立。该公司是一家临床阶段的生物制药公司,专注于开发用于癌症患者治疗的自体肿瘤浸润性淋巴细胞 (TIL)疗法的创新细胞疗法流水线。主要业务始于2019年第一季度,当时公司对其基础TIL技术进行了授权,随后通过发行和出售其A系列可转换优先股完成了第一轮融资。
2.重要会计政策摘要
陈述的基础
所附财务报表是根据美国公认的会计原则(GAAP)编制的。
流动性
自成立以来,该公司几乎将所有精力都投入到组织活动、筹集资金、建设基础设施、开发知识产权和进行产品开发上。该公司的运营资金主要通过发行可转换优先股来筹集。公司的最终成功取决于其研发活动的 成果。自成立以来,由于在研发和其他活动上花费了大量资源,该公司的运营出现了亏损和负现金流。这些活动 已导致运营亏损,预计在可预见的未来还会继续亏损,并累积亏损。该公司将需要额外的资金来继续其研发活动,并为运营提供资金以实现其业务计划 。截至2019年12月31日,公司累计亏损720万美元,现金及现金等价物为890万美元。
本公司打算通过公开或私募股权发行或债务融资或其他资本来源筹集额外资本,其中 可能包括与第三方的战略合作或其他安排。如果公司未能按可接受的条款在需要时获得必要的资金,或者根本不能获得必要的资金,则可能迫使公司推迟、限制、减少或终止其产品 开发计划、商业化努力或其他运营。2020年5月,该公司完成了其A系列可转换优先股融资的第二次结束,每股价格为1.00美元,净收益为1000万美元。2020年6月,该公司完成了B系列可转换优先股融资,每股价格为4.92美元,净收益为1.702亿美元。2020年12月,该公司完成了C系列可转换 优先股融资的一部分,每股价格为12.58美元,净收益为1.33亿美元。2021年1月,该公司完成了第一笔C系列可转换优先股融资的剩余部分,每股价格为12.58美元,净收益为750万美元。此外,2021年1月,该公司额外发行和出售了397,576股C系列可转换优先股,条款与第一次交易相同,净收益为500万美元。根据本公司目前的经营计划,管理层相信,本公司于2019年12月31日的现有现金及现金等价物,加上其(I)于2020年5月第二次完成A系列 可转换优先股融资、(Ii)于2020年6月结束其B系列可转换优先股融资及(Iii)于2020年12月及2021年1月结束其C系列可转换优先股融资所得款项净额, 是否足以支持这些财务报表发布后至少未来12个月的运营。管理层预计,至少在未来几年内,运营将继续出现亏损和负现金流。
F-7
预算的使用
按照公认会计准则编制财务报表要求管理层作出估计和假设,以影响截至财务报表日期报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。所附财务报表中作出的重大估计和假设包括但不限于普通股和基于股票的薪酬的公允价值。本公司根据历史经验和其他因素持续评估其估计和假设,并在事实和情况需要时调整这些估计和假设。实际结果可能与这些估计不同。
信用风险集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。 公司的现金和现金等价物由美国的一家金融机构持有,管理层认为该金融机构的财务状况良好,因此,该金融机构的信用风险最小。 公司的存款有时可能超过联邦存托保险公司的保险限额。
风险和不确定性
该公司面临许多与其他发展阶段生物制药公司类似的风险,包括但不限于对其候选产品的临床和商业成功的依赖、获得监管机构对其候选产品的批准的能力、医生和患者广泛采用其批准的产品(如果有的话)的不确定性、 制造、获得充足额外资金的需要、激烈的竞争以及对其知识产权组合的保护。
细分市场
运营部门被确定为企业的组成部分,其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在做出有关资源分配和评估业绩的决策时进行 评估。该公司在一个运营部门中查看其运营并管理其业务。
现金和现金等价物
本公司将自购买日起三个月或以下的原始到期日购买的所有高流动性投资视为 现金等价物。现金等价物包括投资于货币市场账户的金额,并因其短期到期日而在公允价值层次的第一级按公允价值列示,如下所述。截至2019年12月31日, 公司持有800万美元的货币市场账户。
公允价值计量
在资产负债表中按公允价值经常性记录的资产和负债根据与用于计量其公允价值的投入相关的判断水平 进行分类。公允价值被定义为在计量日在市场参与者之间有序交易中为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而支付的将收到的资产交换价格或将支付的退出价格。 公允价值被定义为在计量日为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而支付的交换价格或退出价格 。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入,最大限度地减少使用不可观察到的投入。 公司基于三层体系来计量公允价值,在计量公允价值时,评估方法中使用的投入优先顺序如下:
1级V可观察到的输入,如在 计量日期相同资产或负债在活跃市场的未调整报价。
F-8
2级1级中包括的报价以外的投入可以直接或间接观察到资产或负债的 。这些报价包括活跃市场中类似资产或负债的报价,以及非活跃市场中相同或相似资产或负债的报价。
3级?很少或没有市场活动支持的、对 资产或负债的公允价值有重大影响的不可观察的投入。
在确定公允价值时,本公司采用报价市场价格或估值技术,最大限度地利用可观察到的投入,尽可能减少使用不可观察到的投入,并在评估公允价值时考虑交易对手信用风险。
财产和设备,净值
财产和设备由制造设备组成,按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧 是按相关资产的预计使用年限按直线计算的。维护和维修费用由已发生的操作费用承担。资产出售或报废时,成本和相关累计折旧从资产负债表中剔除 ,由此产生的损益反映在经营表和全面亏损表中。本公司制造设备的预计使用寿命为3-7年。
长期资产减值
每当事件或环境变化显示 资产的账面价值可能无法收回或使用年限短于最初估计时,本公司便会审核其长期资产的减值。资产的可回收性是通过将资产的账面价值与资产在其剩余使用年限内预期产生的未来未贴现净现金流 进行比较来衡量的。如果该等资产减值,确认的减值以该资产的账面价值超过该资产公允价值的金额计量。如果使用年限短于最初的估计 ,本公司将在修订后的较短使用年限内折旧或摊销剩余账面价值。将以出售方式处置的资产以账面金额或公允价值减去出售成本中的较低者反映。
研发费用
研究和开发成本在发生时计入费用。研发成本主要包括向Immetacyte,Ltd.(Immetacyte,Ltd.)支付的研究服务和许可证 (见附注4),其次是工资、福利和其他与人员相关的成本,包括基于股票的薪酬、专业服务费和设施以及其他相关成本。将用于未来研发活动或提供的商品或服务的不可退还预付款将延期并作为预付费用计入资本,直至相关商品 交付或服务完成。截至2019年12月31日的年度的研发费用还包括与2019年2月从 Immetacyte获得并确认为与技术许可相关的研发费用,如附注4所述。
基于股票的薪酬
本公司根据估计授予日期和奖励的公允价值计量授予员工、非雇员董事、顾问和独立顾问的股票奖励,并使用直线法确认必要服务期内的薪酬。该公司使用Black-Scholes期权定价模型来估计其股票奖励的公允价值。 Black-Scholes期权定价模型要求公司对计算中使用的变量做出假设和判断,包括普通股的公允价值、预期期限、公司的预期波动率
F-9
普通股、无风险利率和预期股息率。由于基于股票的薪酬是基于最终预期授予的奖励,因此通过没收来减少。本公司 负责在发生股票奖励时没收这些奖励。
所得税
所得税采用资产负债法核算。递延税项资产和负债确认为未来税项 可归因于财务报表账面金额或现有资产和负债与其各自税基之间差异的后果。递延税项资产及负债按预期适用于预计收回或结算该等暂时性差额的年度的应纳税所得额的制定税率计量。税率变动对递延税项资产和负债的影响在制定期间的收入中确认。 公司记录了一项估值津贴,以将递延税项资产减少到预期变现的金额。
本公司确认税务 若税务机关根据税务机关审核后,根据税务状况的是非曲直,极有可能维持该税务状况,则可从不确定的税务状况中获益。本公司的政策是将与少缴所得税相关的利息和 罚款确认为所得税费用或福利的组成部分。到目前为止,还没有就未确认的税收优惠收取利息或罚款。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期公司已发行普通股的加权平均股数 ,不考虑潜在的普通股稀释股。在计算稀释每股净亏损时,可转换优先股和普通股期权被视为潜在的 稀释证券。稀释后的每股净亏损与列报的每个期间的基本每股净亏损相同,因为考虑到公司的净亏损,潜在稀释证券的影响是反稀释的。
综合损失
全面亏损被定义为在一段时间内因非所有者来源的交易和其他事件和情况而发生的权益变化。本公司的综合亏损与截至2019年12月31日的年度报告净亏损相同。
新兴成长型公司地位
该公司是一家新兴的成长型公司,正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定义的那样。根据就业法案 ,新兴成长型公司可以推迟采用在就业法案颁布后发布的新的或修订的会计准则,直到这些准则适用于私营公司。本公司已选择利用 这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则,该准则对上市公司和非上市公司具有不同的生效日期,直至公司(I)不再是新兴成长型公司或 (Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期之日(以较早者为准)。因此,这些财务报表可能无法与在上市公司生效日期 时遵守新的或修订的会计声明的公司相提并论。
正如下面最近通过的会计声明中所述,公司早期 通过了财务会计准则委员会(FASB)会计准则编撰(ASC?)606和会计准则更新(ASU?)2018-17,因为就业法案 不阻止新兴成长型公司在新的或修订后的会计准则适用于私营公司之前采用该准则。
F-10
最近采用的会计公告
2018年6月,FASB发布了ASU No.2018-07,Compensation-Stock Compensation(主题718): 改进非员工股份支付会计。该标准旨在降低成本和复杂性,并改进非员工股份支付的财务报告。亚利桑那州立大学将主题718的范围扩大到包括 向非雇员发放的货物或服务的基于股份的付款。因此,基于股份支付给非雇员和雇员的会计实质上是一致的。该公司已经向员工和非员工顾问发放了股票期权。该标准在2019年12月15日之后开始的财年有效。允许提前采用,但不得早于主题606-收入 确认的采用日期。
根据专题606,实体确认收入的方式描述了向客户转让货物或服务的金额 ,该数额反映了实体预期有权获得的对价,以换取这些货物或服务。该模型规定,实体遵循五个步骤:(I)确定与客户的合同,(Ii)确定合同中的履约义务,(Iii)确定交易价格,(Iv)将交易价格分配给每项履约义务,以及(V)在履行每项履约义务时确认收入 。公司于2019年1月1日提前采用了ASU 2018-07和Theme 606,这些采用的标准对随附的财务报表没有实质性影响。
近期尚未采用的会计公告
2019年12月,FASB发布了ASU No.2019-12,所得税(主题740):简化所得税的 会计。该标准通过删除主题740中一般原则的某些例外,简化了所得税的会计处理,并通过澄清和修改现有指导方针,改善了一致性应用。 标准适用于2021年12月15日之后的会计年度和2022年12月15日之后的会计年度内的中期。该公司目前正在评估本指南对其财务 报表的影响。
2016年2月,FASB发布了ASU No.2016-02租赁(主题842),它 取代了FASB ASC主题840,租赁(主题840),并为承租人和出租人确认、计量、列报和披露租赁提供了原则。新标准要求承租人根据租赁是否实际上是承租人融资购买的原则,将租赁分类为 融资租赁或经营性租赁,这种分类将分别确定租赁费用是基于有效利息法还是基于 直线法在租赁期限内确认。承租人也被要求记录使用权所有租期 超过12个月的租赁的资产和租赁负债,无论分类如何。租期为12个月或以下的租约将与现有的经营租约指引类似。2019年11月,FASB发布了ASU No.2019-10,金融工具(主题326),衍生品和对冲(主题815),以及租赁(主题842):生效日期,修订了ASU No.2016-02, 租赁(主题842)的生效日期,从2020年12月15日开始的财年。2020年6月,FASB发布了ASU No.2020-05,与客户的合同收入(主题606)和租赁(主题842): 某些实体的生效日期,进一步推迟了ASU No.2016-02的生效日期,租赁(主题842)推迟到2021年12月15日之后的财年,以及2022年12月15日之后财年开始的过渡期 。财务会计准则委员会发布后,公司立即采纳了ASU编号2019-10和ASU编号2020-05。该公司目前正在评估此 指导及其对其财务报表的影响。
F-11
3.资产负债表组成部分
预付费用和其他流动资产
预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千计):
十二月三十一日, |
||||
预付研发费用 |
$ | 334 | ||
其他资产 |
57 | |||
|
|
|||
预付费用和其他流动资产总额 |
$ | 391 | ||
|
|
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下内容(以千计):
十二月三十一日, |
||||
应计研究与开发费用 |
$ | 256 | ||
应计薪酬和福利 |
185 | |||
|
|
|||
应计费用和其他流动负债总额 |
$ | 441 | ||
|
|
4.与Immetacyte签订许可内协议
2019年2月,本公司与Immetacyte(其主要创始人也是本公司股东)签订了独家许可及研究服务协议(以下简称“许可协议”),据此,本公司获得Immetacyte的专有技术、诀窍和知识产权的全球许可 ,用于研究、开发和生产使用Immetacyte的技术从肿瘤中获得的TIL疗法。
根据许可 协议,公司有义务支付TIL技术的许可费用,其中包括:(I)30万美元的预付许可费;(Ii)开发里程碑付款,从最初批准不同产品时支付30万美元到在美国、欧盟或亚洲首次商业销售时支付1000万美元。(Iii)销售里程碑付款,总额最高为3750万美元(基于所有产品的分级累计净销售额) 和(Iv)按净销售额的3%至2.5亿美元和净销售额的5%至2.5亿美元的比率支付每种不同产品的特许权使用费。
为TIL技术许可证支付的款项被记为正在进行的研究和开发(知识产权研发),作为资产收购的一部分,并在确定许可证未来没有替代用途的情况下计入费用。本公司计入在基本意外情况解决后实现 某些开发或商业里程碑时应支付的或有对价。在截至2019年12月31日的年度,公司确认了60万美元的知识产权研发费用,其中包括预付的 许可证费用30万美元和实现开发里程碑费用30万美元,这在公司的运营报表和全面亏损中被确认为研发费用的组成部分。截至2019年12月31日 ,由于潜在的意外情况尚未解决,因此没有额外的里程碑。
此外,本公司有义务支付研发、制造、监测和一般服务费,其中包括:(I)研发服务费,前三年每年190万美元, (Ii)制造服务费,第一年120万美元,之后两年160万美元,以及(Iii)监测和一般服务费30万美元。 本公司有义务支付研发、制造、监测和一般服务费,包括:(I)研发服务费每年190万美元, (Ii)制造服务费第一年120万美元,其后两年160万美元,以及(Iii)监测和一般服务费30万美元。
F-12
在截至2019年12月31日的年度中,公司在运营报表中记录了290万美元的研究和开发费用,并作为这些服务的一部分进行了全面亏损。
5.承担及或有事项
经营租约
公司在 上租赁办公和实验室空间逐月基础。租金在发生时计入费用。本公司于截至2019年12月31日止年度的租金开支为30万美元。截至2019年12月31日,公司没有未来的租赁承诺。
法律程序
本公司可能不时在其正常业务活动过程中产生某些或有负债。 公司在未来有可能发生支出并且该等支出可以合理估计的情况下,应对此类事项承担责任。需要重大判断才能确定概率和估计金额。 本公司预计这些问题的解决不会对其财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。 本公司预计这些问题的解决不会对其财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
弥偿
本公司已与其董事和高级管理人员签订赔偿协议,该协议可能要求本公司在特拉华州公司法允许的最大范围内,赔偿其董事和高级管理人员因其董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的责任。公司目前拥有董事和高级管理人员的保险覆盖范围 ,以减少其风险敞口,并使公司能够收回未来支付的任何金额的一部分。截至2019年12月31日,没有记录与此类赔偿相关的责任。
6.普通股
每股普通股 有权投一票。普通股持有人还有权在资金合法可用且经董事会宣布的情况下获得股息,但须受所有类别已发行股票持有人享有优先股利权利的限制 。董事会从一开始就没有宣布过现金股息。
2018年9月和10月,公司通过方正股票购买协议发行了总计1,270万股普通股,收购价为每股0.000001美元(统称为创始人股票购买协议)。作为Founders股票购买协议的一部分,410万股票在36个月内可归属,但受某些条件的限制。对于未归属股份,如果不满足某些条件, 公司保留回购此类未归属股份的权利。由于未满足某些归属条件,本公司于2019年2月行使回购权,以相当于原收购价的每股价格回购了330万股 股未归属普通股。
7.可转换优先股
2019年3月,本公司签订了A系列可转换优先股购买协议,据此,本公司发行了 1010万股A系列可转换优先股,收购价为每股1.00美元,净收益为1010万美元。2019年9月,公司在第二次收盘时增发了490万股A系列可转换优先股 ,条款与最初收盘时相同,净收益为490万美元。
F-13
截至2019年12月31日的可转换优先股包括以下内容(单位: 千,不包括股票):
股票 授权 |
已发行股份 和 杰出的 |
集料 清算 偏好 |
||||||||||
A系列。。。 |
15,000,000 | 15,000,000 | $ | 15,000 |
本公司将可换股优先股归类于股东总亏损之外,因为 在发生并非本公司完全控制范围内的某些被视为清盘事件时,该等股份将可由持有人选择赎回。本公司并无将可换股优先股的账面价值 调整至该等股份的被视为清盘价值,因为于2019年12月31日并无可能发生清盘事件。只有当此类清算事件可能发生时,才会进行后续调整以将账面价值增加或减少至最终清算价值 。
截至2019年12月31日, 公司可转换优先股的持有人拥有以下各种权利、优惠和特权:
投票权
可转换优先股持有人有权在本公司的任何股东大会上投与其持有的可转换优先股股份于记录日期 可转换成的普通股股数相等的投票数。除法律或本公司修订和重述的其他条款规定外,可转换优先股和普通股的持有者作为一个类别一起投票。 公司注册证书的修订和重述 持有者可转换优先股和普通股的持有者作为一个类别一起投票。A系列可转换优先股的持有者,作为一个单独的类别,有权选举 公司董事会的两名成员。
分红
可转换优先股的持有人有权在公司董事会宣布 优先于普通股持有人宣布的 时,每年获得相当于其各自 A系列可转换优先股每股原始发行价1.00美元的非累积现金股息(在发生任何股息、股票拆分、股票组合、资本重组或类似事件时进行适当调整)。截至2019年12月31日,尚未宣布分红。
清算
在本公司发生任何自愿或非自愿清算、解散或清盘或被视为清算事件的情况下,A系列可转换优先股的持有者有权在 分配给普通股持有人的任何 优先股之前获得相当于(I)每股1.00美元加上任何已宣布但未支付的股息或(Ii)A系列可转换优先股每股应支付的金额(A系列可转换优先股的所有股票均为A系列可转换股票)的金额,金额为:(I)每股1.00美元,外加任何已宣布但未支付的股息。 清盘或被视为清算事件。在向优先 股东支付所需款项后,公司的剩余资产(如有)将根据每位普通股持有人持有的股份数量按比例分配给该股东。
可选的转换权
每股可转换优先股可根据持有人的选择权转换为 该系列的原始发行价除以转换时生效的该系列的转换价格而确定的普通股数量。(br}=相对于A系列可转换优先股的股票,转换价格为每股1.00美元 ,并受某些反稀释调整的影响。
F-14
强制转换
每股可转换优先股将在(I)紧接在确定承诺承销的公开发行中出售普通股之前,或(Ii)由A系列可转换优先股至少多数流通股持有人投票或 书面同意的日期和时间或事件发生之日(以较早者为准),按该股当时的有效转换比率 自动转换为普通股。
8.股票薪酬
2018年9月,公司通过了《2018年股票激励计划》(简称《2018年计划》)。2018年计划规定, 公司可根据董事会制定的条款和规定,向公司员工、非员工董事和顾问授予期权、限制性股票奖励、股票增值权和限制性股票单位。 根据2018年计划的条款,期权以不低于授予日公司普通股公允价值的行使价授予。然而,对于持有10%或以上 股东的任何员工,授予期权的行使价不低于授予日公司普通股公允价值的110%。根据2018年计划的条款,期权可以与包括 服务条件和/或绩效条件的授予条件一起授予。有归属条件的奖励通常包括要么在授予日的第一周年归属25%,其余部分在随后的三年内按月归属,要么在授予日立即归属部分 (通常为25%),其余部分在随后的三年内按月归属。授予的期权奖励通常具有从期权授予日期开始计算的10年期限。 但是,如果任何员工为10%或更高的股东,则奖励具有从期权授予日期开始计算的5年期限。截至2019年12月31日,根据2018年计划授权发行的股票总数为8,666,667股 。下面总结了2018年计划下的选项活动:
股票 可用 对于格兰特 |
股票 可发行的 在……下面 选项 |
加权的- 平均值 锻炼 价格 |
加权的- 平均值 剩余 合同 术语(以年为单位) |
集料 内在价值(单位:千) |
||||||||||||||||
余额,2018年12月31日 |
5,666,667 | | $ | | ||||||||||||||||
授权的额外股份 |
3,000,000 | |||||||||||||||||||
授予的期权(1) |
(5,423,334 | ) | 5,423,334 | 0.41 | ||||||||||||||||
|
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|||||||||||
余额,2019年12月31日 |
3,243,333 | 5,423,334 | 0.41 | 9.68 | $ | 1,106 | ||||||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||
可行使,2019年12月31日 |
841,559 | 0.41 | 9.68 | $ | 172 | |||||||||||||||
|
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|||||||||||||||||||
已归属和预期归属,2019年12月31日 |
3,065,000 | 0.41 | 9.68 | $ | 625 | |||||||||||||||
|
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(1) | 包括2,358,334份股票期权,仅受业绩条件限制。 |
上表披露的内在价值合计是基于股票期权的行权价与本公司普通股截至各自期末日期的估计公允价值之间的差额。截至2019年12月31日止年度内并无行使任何购股权。截至2019年12月31日的年度内授予的股票期权的加权平均 授予日公允价值为每股0.26美元。
F-15
本公司股票期权奖励的公允价值是在授予之日使用 布莱克-斯科尔斯期权定价模型在以下假设下估算的:
年终 2019 | ||
预期期限(以年为单位) |
5.27 - 6.25 | |
预期波动率 |
69.69% - 73.51% | |
无风险利率 |
1.43% - 1.46% | |
预期股息收益率 |
0% |
普通股基础股票期权股票的公允价值历来由 公司董事会确定。由于本公司的普通股尚未公开上市,董事会在决定授予购股权时普通股的公允价值时,考虑了许多客观和主观因素,包括本公司业务的重要发展、一家独立第三方公司进行的同期估值、本公司可转换优先股的销售、本公司的经营业绩和财务业绩、生物技术行业和整体经济的状况、类似上市公司的股价波动以及市场的缺乏。 本公司的普通股尚未公开上市,董事会在授予购股权时考虑了许多客观和主观因素,包括本公司业务的重要发展、独立第三方公司进行的同期估值、本公司可转换优先股的销售、本公司的经营业绩和财务业绩、生物科技行业和整体经济的状况、类似上市公司的股价波动以及缺乏市场。
Black-Scholes期权定价模型要求使用高度主观的假设来确定基于股票的奖励的公允价值。这些假设包括:
预期期限?预期期限代表基于股票的奖励预期未偿还的期限 ,确定为归属时间以及奖励的合同期限。
预期波动率由于本公司为私人持股,且其普通股并无任何交易历史,预期的波动率 乃根据可比上市生物科技公司在与股票期权授予的预期期限相等的期间内的平均波动率而估计。可比较的公司是根据它们在生命周期或专业领域中相似的规模、 阶段来选择的。
无风险利率?无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券,期限与预期奖励期限相对应。
预期股息收益率 公司从未派发过普通股股息,也没有计划派发普通股股息。因此,该公司使用的预期股息收益率为零。
表现奖
在截至2019年12月31日的年度内,公司向员工和 非员工授予2,358,334份股票期权,这些期权受业绩条件的限制,并将在公司于2022年12月31日之前完成战略交易后授予。战略交易已被定义为(A)控制权变更,(B)公司的下一次融资,或(C)公司股票的首次公开发行,其中公司获得至少5000万美元的毛收入。(B)战略交易被定义为(A)控制权的变更,(B)公司的下一次融资或(C)公司股票的首次公开发行,其中公司获得至少5000万美元的毛收入。截至2019年12月31日,该业绩条件被确定为不可能实现,本公司未确认任何与该等业绩奖励相关的股票薪酬支出。截至2019年12月31日,本公司与这些绩效奖励相关的未确认补偿成本为 60万美元,使用加速归因法和奖励授予日期公允价值计算。
在2020年6月期间,公司的B系列融资(见附注11)符合战略交易的定义,触发了绩效奖励的立即 授予。截至B系列可转换优先股融资结束时,该公司确认了与业绩奖励相关的60万美元补偿支出。
F-16
下表列出了公司运营和综合亏损报表 中包含的基于股票的补偿(以千为单位):
年终 十二月三十一日, 2019 |
||||
研发费用 |
$ | 33 | ||
一般和行政费用 |
260 | |||
|
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|||
基于股票的薪酬总费用 |
$ | 293 | ||
|
|
截至2019年12月31日,根据2018年计划授予的 未归属股票期权(不包括绩效奖励)相关的未确认补偿成本总额为50万美元,预计将在1.34年的加权平均期限内确认。
9.每股净亏损
下列 已发行的潜在摊薄股票由于其反摊薄作用,已被排除在本报告所述期间的稀释每股净亏损的计算之外:
年终十二月三十一日,2019 | ||||
可转换优先股 |
15,000,000 | |||
购买普通股的股票期权 |
5,423,334 | |||
|
|
|||
总计 |
20,423,334 | |||
|
|
10.所得税
截至2019年12月31日止年度,本公司未录得所得税开支,并在呈列期间 出现净营业亏损。本公司并未在随附的财务报表中反映该等净营业亏损结转的任何利益。由于其递延税项资产变现存在不确定性 ,本公司已就其递延税项资产建立了全额估值津贴。
下表显示了公司法定联邦收入 税率和所得税拨备的有效税率的对账:
年终十二月三十一日, 2019 |
||||
美国联邦税收按法定税率征收 |
21.0 | % | ||
更改估值免税额 |
(21.0 | ) | ||
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总计 |
| % | ||
|
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F-17
截至2019年12月31日,递延所得税余额的组成部分包括以下 (以千为单位):
十二月三十一日,2019 | ||||
递延税项资产: |
||||
净营业亏损结转 |
$ | 1,339 | ||
无形资产 |
111 | |||
基于股票的薪酬 |
61 | |||
其他 |
34 | |||
|
|
|||
递延税项总资产总额 |
1,545 | |||
|
|
|||
减去:估值免税额 |
(1,505 | ) | ||
|
|
|||
递延税项总资产,净额 |
40 | |||
|
|
|||
递延税项负债: |
||||
固定资产 |
(40 | ) | ||
|
|
|||
递延税项总负债总额 |
(40 | ) | ||
|
|
|||
递延税项净资产 |
$ | | ||
|
|
在评估递延税项资产的变现能力时,本公司会考虑部分或全部递延税项资产是否比 更有可能无法变现。递延税项资产的最终变现取决于这些暂时性差额变为可扣除期间未来应税收入的产生情况。由于公司经营业务的不确定性,很难预测未来的盈利能力,过去的盈利能力并不一定预示着未来的盈利能力。本公司认为递延税项资产变现的可能性不大,因此,已于2019年12月31日设立150万美元的估值拨备,并未确认任何递延税项资产及相关税项优惠。截至2019年12月31日,本公司的联邦所得税净营业亏损结转金额约为130万美元(含税),将无限期结转。
该公司在美国联邦司法管辖区和德克萨斯州提交所得税申报单。截至2019年12月31日, 公司截至2019年的联邦和州回报仍在接受审查。截至2019年12月31日,公司没有任何不确定的税务头寸。
本公司尚未完成第382条的研究,以评估自本公司成立以来是否发生了所有权变更或是否发生了多次 所有权变更。根据美国国税法第382和383条,如果所有权在三年内累计变动超过50%,本公司净营业亏损和研发税收抵免结转的年度使用可能受到限制。如果剔除,相关资产将从递延税项资产明细表中删除,并相应降低估值免税额。由于估值免税额的存在 ,未来所有权变更造成的限制(如果有)不会影响公司的实际税率。
11. 后续事件
后续事件已评估到2021年1月11日,也就是财务报表可供发布的日期 。
F-18
新冠肺炎大流行
2020年3月11日,世界卫生组织将新冠肺炎的爆发定性为全球大流行,并建议采取遏制和缓解措施。从那时起,国际、联邦、州和地方公共卫生和政府当局采取了非常行动,以控制和抗击新冠肺炎在世界各地的爆发和传播。这些行动包括旅行禁令,隔离,?呆在家里? 命令和类似命令要求许多个人严格限制日常活动,并要求许多企业减少或停止正常运营。由于新冠肺炎事件,该公司已 采取预防措施,以最大限度地降低病毒对其员工及其所在社区的风险,包括暂停员工的所有非必要商务旅行。 虽然公司的大部分员工现在远程工作,但公司确保其业务有效运行的能力受到的影响微乎其微。虽然新冠肺炎疫情对公司运营业绩和整体财务业绩的更广泛影响仍不确定,但到目前为止,新冠肺炎疫情尚未对公司运营业绩或我们筹集资金以维持运营的能力产生实质性 不利影响。大流行的经济影响和由此产生的社会变化目前无法预测,未来的金融影响可能与预期的不同。
收购Immetacyte
2020年3月,本公司以80万美元的现金对价收购Immetacyte的100%股本、470万股 普通股,估计公允价值为每股0.71美元,最高可达1,480万美元的现金或有对价。或有对价是截至2040年1月31日在实现不同的产品开发里程碑时向卖方支付的额外对价,并以不可转换票据的形式支付。
房地产收购
2020年10月,该公司通过其全资拥有的特殊目的实体Complex Treeutics LLC,以3760万美元收购了加州洛杉矶包括四栋 建筑在内的土地。该公司正在为其美国业务开发这块土地。
应收认购票据
2020年11月,本公司与其首席执行官布朗森·克劳奇签署了一份金额为110万美元的有限追索权本票,该票据以行使股票期权时发行的总计2,633,125股普通股的质押为抵押。票据的年利率为2.5厘,到期日以(I)票据日期起计五年 或(Ii)本公司向美国证券交易委员会提交或提交涵盖本公司普通股的首份注册说明书前一个营业日较早者为准。票据项下的本金和 利息可随时预付,无需支付违约金。截至2020年12月31日,期票未偿还余额为110万美元。该期票已于2021年1月全额偿还。
可转换优先股
2020年5月,该公司增发了1000万股A系列可转换优先股,收购价为每股1.00美元,净收益为1000万美元。在发行A系列可转换优先股方面,该公司修订并重述了其公司注册证书,其中授权以每股0.000001美元的价格发行25,000,000股其优先股 ,所有这些股票均被指定为A系列可转换优先股。
2020年6月, 公司以每股4.92美元的收购价发行了总计34,600,523股B系列可转换优先股,净收益为1.702亿美元。关于发行
F-19
B系列可转换优先股,公司修订并重述其公司注册证书,其中授权发行至多92,000,000股普通股 每股0.000001美元和59,600,523股优先股,每股0.000001美元,其中34,600,523股被指定为B系列可转换优先股,25,000,000股之前被指定为A系列 可转换优先股。
2020年12月,该公司以每股12.58美元的收购价发行了总计10,575,523股C系列可转换优先股 ,净收益为1.33亿美元。2021年1月,额外发行了596,364股C系列可转换优先股,收购价为每股12.58美元,净收益为750万美元 。此外,2021年1月,该公司额外发行和出售了397,576股C系列可转换优先股,条件与第一次收盘时相同,净收益为500万美元。在发行C系列可转换优先股方面,公司修改并重述了其公司注册证书,其中授权发行最多111,000,000股其普通股,每股0.000001美元,以及74,350,598股其 优先股,每股0.000001美元,其中14,750,075股被指定为C系列可转换优先股,34,600,523股此前被指定为B系列可转换优先股,以及25,000,075股被指定为C系列可转换优先股,以及25,000,523股被指定为B系列可转换优先股,其中14,750,075股被指定为C系列可转换优先股,34,600,523股之前被指定为B系列可转换优先股,以及25,000,000股优先股
F-20
股票
普通股
招股说明书
联合 账簿管理经理
摩根士丹利 | 杰弗瑞 | 考恩 |
销售线索经理
Truist证券
到2021年(本招股说明书发布之日后25天), 所有交易这些证券的交易商,无论是否参与本次发售,都可能被要求递交招股说明书。这还不包括交易商在作为承销商 及其未售出的配售或认购时交付招股说明书的义务。
, 2021
第二部分
招股说明书不需要的资料
第十三条发行发行的其他费用。
下表列出了除 承销折扣和佣金以外的与本注册声明中描述的发售相关的费用,所有费用均由我们支付。除美国证券交易委员会(SEC)注册费、金融业监管局(FINRA)申请费和纳斯达克全球市场初始上市费 外,所有金额都是估计的。
金额 | ||||
证券交易委员会注册费 |
$ | * | ||
FINRA备案费用 |
* | |||
纳斯达克全球市场首次上市手续费 |
* | |||
会计师费用和开支 |
* | |||
律师费及开支 |
* | |||
蓝天费用和费用 |
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转会代理费及开支 |
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印刷费和雕刻费 |
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杂类 |
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总费用 |
$ | * | ||
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* | 由修正案提供 |
第14项董事和高级职员的赔偿
我们是根据特拉华州的法律注册成立的。特拉华州一般公司法第102条允许公司 免除公司董事因违反董事的受托责任而对公司或其股东支付金钱损害赔偿的个人责任,但董事违反忠实义务、未能诚信行事、从事故意不当行为或故意违法、授权支付股息或批准股票回购或获得不正当个人利益的情况除外。
特拉华州公司法第145条规定,公司有权赔偿公司的董事、高级管理人员、雇员或代理人以及应公司要求以相关身份服务的某些其他人,以补偿该人实际和合理地因该职位而成为或可能成为其中一方的诉讼、诉讼或诉讼所招致的费用(包括律师费)、判决、罚款和为和解而支付的金额,前提是该人以真诚的方式行事。在任何刑事诉讼或法律程序中,没有合理因由相信其行为是违法的,但在由法团提起或根据法团的权利提起的诉讼中,不得就该人被判决对法团负有法律责任的任何申索、争论点或事宜作出赔偿 ,除非且仅在衡平法院或其他判决法院裁定,尽管 在考虑到案件的所有情况下,该人仍对责任作出裁决,否则该人不得作出赔偿 ,否则不得就该人被判决对法团负有法律责任的任何申索、争论点或事宜作出赔偿 ,除非且仅限于衡平法院或其他判决法院裁定,尽管有责任的裁决,但考虑到案件的所有情况,该人不得作出赔偿
在特拉华州公司法允许的情况下,我们修订和重述的公司注册证书和章程将于 本次发行结束时生效,它将规定:(I)我们必须在特拉华州公司法允许的最大程度上赔偿我们的董事;(Ii)我们可以酌情赔偿特拉华州公司规定的我们的高级职员、员工和 代理人。
(br}法律;(Iii)在满足若干条件后,吾等须垫付董事因某些法律程序而招致的所有开支;(Iv)细则所赋予的权利并非排他性的;及(V)吾等获授权与吾等的董事、高级职员、雇员及代理人订立赔偿协议。
关于此次发行,我们预计将与我们的每一位董事和高管签订赔偿协议, 要求我们赔偿他们在任何诉讼(无论是实际诉讼还是 威胁诉讼)中有法律义务支付的费用、判决、罚款、和解和其他金额,只要该人是或曾经是我们或我们的任何附属公司的董事或高管,该人可能会成为诉讼的一方,只要该人是或曾经是我们或我们的任何附属公司的董事或高管,我们就会要求我们赔偿他们与任何诉讼相关的费用、判决、罚款、和解和其他金额,无论是实际诉讼还是 威胁诉讼,只要该人是或曾经是我们或我们的任何附属公司的董事或高管,该人就可能成为诉讼的一方。我们的最大利益。赔偿协议还将规定某些程序,这些程序将适用于根据协议提出赔偿要求的情况。我们打算在本次发售完成之前与我们的高管签订类似的赔偿协议 。目前,没有任何诉讼或程序悬而未决,涉及我们的任何董事或高级管理人员寻求赔偿,我们也不知道有任何可能导致索赔的威胁 诉讼。
我们维持董事和高级管理人员的责任保险单。 该保单为董事和高级管理人员以董事和高级管理人员身份的某些不当行为而产生的未赔偿损失投保,并补偿我们依法向董事和高级管理人员赔偿的损失。 该保险为董事和高级管理人员提供保险,使其免受因董事和高级管理人员的某些不当行为而产生的未赔偿损失,并补偿我们依法向董事和高级管理人员赔偿的损失。这份保险单包含各种免责条款。
此外,作为本注册声明附件1.1提交的承销协议 规定我们的承销商以及我们的高级管理人员和董事对根据证券法产生的某些责任或其他责任进行赔偿。我们与某些投资者签订的修订和重述的投资者权利协议还 规定了与代表这些投资者注册我们的普通股有关的交叉赔偿。
第15项:最近销售的未注册证券。
以下列表列出了自我们 成立至构成本注册声明一部分的招股说明书发布之日为止,我们出售的所有未注册证券的相关信息。
发行股本
2018年9月和10月,我们总共向 15名投资者发行了12,666,664股受回购权利约束的普通股,收购价为每股0.000001美元,总对价为12.67美元。2019年2月,我们以相当于原始购买价格的每股价格回购了33333333股普通股。
2019年3月,我们以每股1.00美元的价格向治愈风险投资V LLC发行了10,100,00股A系列可转换优先股,总对价为1,010万美元。
2019年9月,我们以每股1.00美元的价格向Treal Ventures V LLC发行了490万股A系列可转换优先股 ,总对价为490万美元。
2020年3月,我们向Immetacyte的前股东发行了总计4,700,000股普通股,与我们收购Immetacyte的股份购买协议有关,根据该协议,Immetacyte成为我们的全资子公司。在这些股份中,2,636,667股 股份在转让和实现某些监管批准和发展里程碑方面受到限制。
2020年5月,我们 以每股1.00美元的价格向医疗风险投资V有限责任公司发行了1000万股A系列可转换优先股,总对价为1000万美元。
2020年6月,我们以每股4.92美元的收购价 向15名投资者发行了总计34,600,523股B系列可转换优先股,总对价为1.702亿美元。
2020年12月、2021年1月和2021年2月,我们以每股12.58美元的收购价向26名投资者发行了总计14,750,073股C系列可转换优先股 ,总对价为1.855亿美元。
根据我们的股权计划发行股票
从2018年8月31日(我们成立之日)到本注册声明之日,我们根据我们的2018年股票 激励计划向我们的员工和顾问授予了期权,以每股2.1781美元的加权平均行权价购买了总计18,967,196股普通股。其中,3,226,937股在行使期权时已发行, 1,129,813股期权已被没收、到期或取消。
上述交易均不涉及任何承销商、承销折扣或佣金或任何公开发行。除非上文另有规定,否则我们认为这些交易根据证券法第4(A)(2)节(以及根据证券法颁布的D法规或S法规)或根据证券法第3(B)条颁布的第701条作为发行人不涉及任何公开发行的交易,或根据第701条规定的与赔偿相关的福利计划和合同进行的交易,而免于根据证券法第4(A)(2)条注册。 根据证券法第4(A)(2)条(以及根据证券法第3(B)条颁布的D条或S条)或第701条规定,这些交易可以免于注册。每宗交易中证券的收受人表示,他们收购证券的意向仅用于投资,而不是为了出售或与其任何分销相关的目的, 在这些交易中发行的股票上放置了适当的图例。所有收件人都可以通过他们与我们的关系获得有关我们的信息。这些证券的销售是在没有任何一般 征集或广告的情况下进行的。
项目16.证物和财务报表附表
(A)展品。
下面列出的展品 作为此注册的一部分进行归档。
展品 |
展品说明 | |
1.1* | 承销协议的格式 | |
3.1 | 第三次修订和重新开具的注册人注册证书(经修订并现行有效) | |
3.2 | 注册人章程(现行有效) | |
3.3* | 注册人注册证书格式(在本次发行结束后生效) | |
3.4* | 经修订及重新修订的注册人章程表格(于本次发售结束后生效) | |
4.1 | 第二次修订和重新签署的投资者权利协议,注册人及其某些股东之间的协议,日期为2020年12月30日 | |
5.1* | 对Cooley LLP的看法 | |
10.1* | 注册人与Immetacyte Limited之间的股份购买协议,日期为2020年3月2日 | |
10.2+* | 2021年股权激励计划及期权授予通知和协议、行权通知、提前行权通知和限制性股票奖励通知的格式 | |
10.3+ | 2018年股票激励计划及股票期权协议、股票期权授予通知、行权通知、普通股购买协议格式 | |
10.4+* | 2021年员工购股计划 |
展品 |
展品说明 | |
10.5+* | 与行政人员和董事签订的赔偿协议格式 | |
10.6+* | 注册人和布朗森·克劳奇之间签订的高管聘用协议,日期为 | |
10.7+* | 注册人和Zachary Roberts,M.D.,Ph.D.之间签订的高管聘用协议,日期为 | |
10.8+* | 登记人与SanDeep Laumas,M.D.之间签订的行政人员雇用协议,日期为 | |
23.1* | 独立注册会计师事务所德勤律师事务所同意 | |
23.2* | Cooley LLP的同意书(包括在附件5.1中) | |
24.1* | 授权书(包括在签名页上) |
+ | 表示管理合同或补偿计划。 |
| 本协议的部分内容将要求保密处理。 |
* | 须以修订方式提交。 |
(B)财务报表附表。
以上未列出的时间表已被省略,因为其中要求列出的信息不适用或显示在 财务报表或附注中。
第17项承诺
以下签署的登记人承诺在承销协议规定的截止日期向承销商提供 按承销商要求的面额和名称登记的证书,以便迅速交付给每位买方。
对于根据证券法产生的责任的赔偿可能允许注册人的董事、高级管理人员和控制人根据前述条款或其他规定进行赔偿,注册人已被告知,SEC认为此类赔偿违反证券法中表达的公共政策,因此不能强制执行。(br}注册人的董事、高级管理人员和控制人可根据前述条款或其他规定对注册人的责任进行赔偿,但注册人已被告知,证券交易委员会认为此类赔偿违反证券法规定的公共政策,因此不能强制执行。 如果注册人的董事、高级职员或控制人就正在登记的证券提出赔偿要求(注册人的董事、高级职员或控制人为成功抗辩任何诉讼、诉讼或法律程序而招致或支付的费用除外),除非注册人的律师认为该问题已通过控制先例解决,否则注册人将向 具有适当管辖权的法院提交该问题。
以下签署的注册人特此承诺:
(1) | 为了确定证券法项下的任何责任,根据规则430A提交的作为本注册说明书一部分提交的招股说明书表格中遗漏的信息,以及注册人根据证券法第424(B)(1)或(4)或497(H)条提交的 招股说明书表格中包含的信息,应被视为本注册说明书在宣布生效时的一部分。 |
(2) | 为确定证券法项下的任何责任,每个包含招股说明书形式的生效后修订应被视为与其中提供的证券 有关的新登记声明,届时该等证券的发售应被视为其首次善意发售。 |
签名
根据1933年证券法的要求,注册人已于2021年的今天 在得克萨斯州达拉斯市正式授权的以下签名者代表其签署本注册声明。
Instil Bio,Inc. |
由以下人员提供: |
|
布朗森·克劳奇 | ||
首席执行官 |
请注意,以下签名的每个人在此构成并任命布朗森·克劳奇以及他们每个人作为他或她真正合法的代理人、代理人和事实律师,有充分的替代和再代理的权力,以他或她的名义、地点和替代,以任何和所有的身份,(I)采取行动:(I)以任何和所有身份采取行动;(I)以任何和所有身份(I)作为其真实和合法的代理人、代理人和事实代理人,并具有充分的替代和再代理的权力,以他或她的名义、地点和代理(以任何和所有身份)采取行动;签署并向证券和交易委员会提交对本注册声明的任何和所有修订(包括生效后的修订)及其所有附表和证物,以及根据1933年证券法(br}Securities Act)第462(B)条提交的任何后续注册声明,连同其所有附表和证物,(Ii)执行、签署和归档必要或适当的与此相关的证书、文书、协议和其他文件。 (Iii)根据经修订的1933年证券法,根据第462(B)条提交的本注册说明书或任何此类修订或任何后续注册说明书中包含的任何招股说明书采取行动并提交任何补充文件, (Iv)采取任何必要或适当的行动,尽其可能或可以亲自采取的一切意图和目的,在此批准、批准和确认所有该等代理人、代表和事实律师或其任何代替者可合法地作出或安排作出该等事情。
根据1933年证券法的要求,本注册声明已由以下人员以 身份在指定日期签署。
签名 |
标题 |
日期 | ||
布朗森·克劳奇 |
首席执行官兼董事 (首席行政主任) |
, 2021 | ||
桑迪普·劳马斯医学博士 |
(首席财务会计官)
|
, 2021
| ||
Gwendolyn Binder博士 |
导演
|
, 2021
| ||
尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士。 |
导演
|
, 2021
| ||
乔治·马查姆,博士。 |
导演
|
, 2021
| ||
小肯特·麦高伊(R.Kent McGaughy,Jr.) |
导演
|
, 2021
| ||
杰克·尼尔森 |
导演
|
, 2021
| ||
尼米什·沙阿 |
导演
|
, 2021
|