迪瓦卡尔·古普塔

+1 212 479 6474

邮箱：dgupta@Cooley.com

2021年2月12日

美国证券交易委员会

公司财务部

东北F街100号

华盛顿特区，邮编：20549

注意：

朱莉·谢尔曼

凡妮莎·罗伯逊

艾伦·坎贝尔

塞莱斯特·墨菲

回复：	Instil Bio，Instant，Inc.

表格S-1上的注册说明书草稿

提交日期：2021年1月12日

CIK编号0001789769

女士们、先生们：

我代表Instil Bio，Inc.(The Instil Bio，Inc.)公司？)，我们提供这封信是为了回应工作人员的意见 (员工？)，美国证券交易委员会(The Securities and Exchange Commission，简称SEC)选委会？)公司财务司载于其2021年2月5日的信中(公司财务司评论 信函Y)，与公司于2021年1月12日秘密提交的S-1表格注册说明书草稿有关(该表格S-1于2021年1月12日以保密方式提交)注册说明书草案”).

本公司同时以保密方式提交表格 S-1(注册声明草案)的第1号修正案注册声明(？)，其中反映了针对评议信中的某些评论所做的更改。

以下段落的编号与意见信中包含的评论编号相对应，为方便您使用，我们将 以斜体将其并入本回复信中。本回复函正文中的页码与注册声明的页码相对应。本信函中使用的大写术语但未在本信函中另行定义 应具有注册声明中规定的含义。

Cooley LLP 55 Hudson 码纽约州，邮编：10001-2157.

电话：(212)479-6000 f：(212)479-6275

2021年2月12日 第 页第二页

表格S-1注册声明草案已提交 2021年1月12日

我们的管道，第1页

1.

请修改您的流水线图表，以包括第二阶段和第三阶段试验的单独列，或者告诉我们您相信您将能够对所有候选产品进行第二阶段/第三阶段试验的 基础。还请缩短流水线图表中黑色素瘤的ITIL-168箭头，以与您在招股说明书中其他地方披露的您尚未提交该候选产品的IND相一致，并修改您的ITIL-168流水线图表中即将到来的里程碑？栏，以反映 您的下一个里程碑将是提交IND，如第5页所述。

该公司承认员工的意见，并敬告员工，它认为保留标有2/3期的栏目比包括2期和3期试验的单独栏目更合适。具体地说，该公司认为，第2阶段适用于表中列出的所有候选产品，而标签第3阶段可能不适用于列出的某些候选产品，最初是用于治疗黑色素瘤的ITIL-168。虽然FDA和EMA通常依赖精心设计和执行的第三阶段随机对照临床试验，证明候选产品的安全性和有效性，以支持BLA或MAA批准，但FDA和EMA都承认， 在某些情况下，此类临床试验在操作上和伦理上都是不可行的。在这种情况下，早期非随机临床试验的证据可能被用来支持批准，当观察到研究候选产品显示出比目前可用的疗法有实质性好处时。正如FDA名为《癌症药物和生物制品临床试验终点批准指南》中所指出的那样，在没有可用的治疗方法和可以推定主要肿瘤消退归因于受试者的情况下[候选产品]，FDA有时会接受在单臂临床试验中观察到的ORR和反应持续时间作为支持加速批准的确凿证据 [s]类似的概念也包括在EMA关于小人口临床试验的指南中。

肿瘤学中有许多基于单臂临床试验批准新疗法的例子。例如，四种已经获得批准的CAR-T细胞疗法已经在单臂临床试验的基础上获得批准。FDA和EMA批准Kymriah用于复发或难治性急性淋巴细胞白血病，这是基于对68名接受治疗的患者进行的单臂2期临床试验，以及用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的单臂2期临床试验(包括106名接受治疗的患者)。FDA和EMA还批准Yescarta用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，这是基于对101名接受治疗的患者进行的单臂2期临床试验。Tecartus还在单臂开放标签Zuma-2试验的基础上获得了FDA和EMA的批准，评估了74名复发性或难治性套细胞淋巴瘤登记受试者的总体应答率。百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)还于2020年3月31日宣布，根据复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的单臂2期临床试验，提交其候选产品bb2121的血乳酸。FDA还根据一项关键的1期临床试验结果，批准百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的Breyanzi用于成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。

该公司计划提交ITIL-168的IND，如果获得授权继续进行，将在2021年上半年对复发或难治性晚期黑色素瘤患者启动2期试验。这些患者的预后通常非常差，没有有效的治疗方法，而且未得到满足的医疗需求很高。在 这一患者群体中，根据注册声明中披露的英国体恤使用计划的结果，该公司打算根据总体应答率和单臂临床试验的应答期寻求批准。该公司计划为其Costar候选产品和任何其他TIL候选产品遵循类似的临床开发计划。因此，该公司认为，为2期和 期试验包括单独的柱不能准确代表其候选产品的临床开发计划。

2.

我们注意到您在流水线图表的底部包含了一个未公开的项目。鉴于 开发的状态以及关于此计划的第5页和120页的有限披露，在您的摘要流水线表中突出显示此计划似乎为时过早。相应地，请修改以将此程序从汇总表中删除或 建议。

作为对员工意见的回应，公司修改了注册声明第2页和第100页的管线图，删除了对未披露计划的引用。

招股说明书摘要

概述，第1页

3.

我们注意到您的声明，即您是一家临床阶段的生物制药公司。但是，您在其他地方披露的 表明您尚未提交IND或进行临床试验。请在此处和整个文档中进行修改，以删除您声称处于临床期的说法。

公司谨告知员工，它认为临床阶段这一术语是合适的，因为公司已经通过体恤使用计划开展了临床 活动，并且拥有有效的临床许可证，可以继续治疗英国药品和保健品监管机构授予的体恤使用计划的患者。

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2021年2月12日 第 页第三页

4.

请修改您在此处和《商业》第一段中的披露内容，以澄清(如果属实)ITIL-168不在慈悲使用计划中使用。

本公司 谨此确认员工的意见，并注意到慈悲使用计划使用的TIL产品是使用ITIL-168制造流程的先前版本制造的，并已相应地澄清了第1、2、5、6、8、17、25、88、98、99、101、102、109和111页的注册声明中的 披露。

本公司注意到，体恤使用计划是在2011至2019年间由Ccell Treeutics Limited实施的，该公司将其公司名称改为Immetacyte Limited。2019年，这一爱心使用计划的TIL产品被指定为UTIL-01，并结合某些工艺改进。2020年3月，公司收购了Immetacyte Limited，包括产品的所有权利、慈悲使用计划的数据、与制造UTIL-01的过程相关的知识产权 ，以及在公司未来的监管文件中引用慈悲使用计划的临床数据的权利。收购 之后，在提交与TIL计划相关的临床试验申请之前，该公司将产品名称标准化为ITIL-168，以使命名约定与 公司：Instil Bio的名称更加一致。

生物制品的制药开发，特别是细胞疗法，包括持续的过程改进， 根据法规和合规指南仔细实施。正如统一人用药品注册技术要求国际会议Q5E准则所指出的那样，生物技术/生物制品制造商经常在开发期间和批准后改变产品的制造工艺。TIL的制造流程在慈悲使用计划的过程中进行了改进，自TIL计划与公司收购Immetacyte相关的TIL计划收购以来，公司进一步改进并计划不断改进制造流程，以促进其未来的临床开发，重点放在商业化上。制造过程中的这些改进并未导致UTIL-01和ITIL-168之间的产品不同。收购后，公司遵循ITIL-xxx？产品命名约定。

5.

我们注意到您在《摘要》和整个文档中披露的内容，声称您正在迅速推进您的候选产品，您将能够加快ITL-168的开发和监管审批。请删除这些声明或对其进行修改以提供适当的上下文 ，以便这些声明并不意味着您将以快速或加速的方式成功开发和改进您的候选产品。

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2021年2月12日 第 页第四页

为了回应员工的意见，公司修改了注册说明书第1、3、6、88、98、99、 100、101、102和105页上的披露内容，以快速删除对注册说明书的引用，加速注册说明书的披露。

6.

我们注意到您在本文件的此处和其他地方使用了术语“高度未满足的医疗需求”。这样的 术语可能意味着您的产品有资格获得FDA授予的快速通道指定或优先审查，用于治疗某些严重的未得到满足的医疗需求。请从头到尾删除使用此术语，否则请解释 为什么您认为使用此术语是合适的。

公司谨此承认员工对使用高度未得到满足的医疗需求的担忧，并已修订了注册说明书第1、6、88、102和116页的披露，以反映所引用的肿瘤类型具有重大的未满足的医疗需求。公司相信 这是准确的，因为正如注册说明书第116页所讨论的那样，尽管这些疾病的治疗最近取得了进展，但一些患者对目前的护理标准和2019年非小细胞肺癌的年度死亡率产生了抵抗力。 本公司相信 这一点是准确的，因为正如注册说明书第116页所讨论的那样，尽管这些疾病的治疗最近取得了进展，但一些患者对当前的护理标准和2019年非小细胞肺癌的年度死亡率产生了抵抗力

我们的优势，第2页

7.

我们注意到您对慈悲使用计划的讨论，该计划涉及使用类似于ITIL-168的TIL产品 治疗难治性黑色素瘤。请在本文档中说明慈悲使用计划结果的地方修改您的披露内容，以澄清 本计划的结果不能保证ITIL-168被认为是治疗黑色素瘤或其他适应症的安全或有效的药物，而且在ITIL-168被普遍用于治疗黑色素瘤之前，需要经过广泛的临床测试和 监管部门的批准。

为回应员工的意见，公司在注册说明书第2页、第99页和第114页增加了披露内容。

•

在您的修订中，请披露ORR、CR和DCR是如何衡量的，以及 评估使用的时间段。

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电话：(212)479-6000 f：(212)479-6275

2021年2月12日 第 页 第五页

作为对员工意见的回应，公司在 注册说明书的第2页和第112页增加了披露内容。

•

如第114页所示，还请修订以披露该计划中的21名患者中有10名死于 疾病进展引起的并发症。

为回应员工的意见，公司修改了注册说明书 第2页和第99页的披露内容。

•

此外，请修改以避免将该计划的结果描述为令人信服的或 正面的，因为这可能会得出您的产品更有可能被发现安全有效的推论，这完全是FDA等监管机构的权限所决定的。

为回应员工的意见，本公司已修订了《公司财务报告》第2、6、99、101、102、109及115页的披露资料。

注册声明。

我们的候选产品，第4页

8.

请向我们解释为什么您在计划的 第二阶段临床试验中使用ITIL-168，而不是在慈悲使用计划中使用TIL产品。在您的解释中，还请告诉我们为什么在您的招股说明书中总结恩恤使用计划的结果是合适的 ，因为您披露的信息表明ITIL-168不是根据此计划管理的。

本公司尊重员工的意见，并指示员工注意本公司对上述意见4的回应。如前所述，慈悲使用计划的 产品使用了ITIL-168制造流程的早期工艺版本，但这并不表示是不同的产品。因此，该公司相信，在招股说明书中介绍恩恤使用计划的结果对于投资者了解ITIL-168制造过程的临床结果是相关和重要的。

9.

我们注意到您的声明，即您认为您的黑色素瘤ITIL-168第二期临床试验可以支持BLA提交。请修改以简要讨论您认为无需进行3期临床试验即可提交ITIL-168的BLA的依据 。

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2021年2月12日 第 页 第六页

该公司承认员工的意见，并恭敬地建议员工参考其对上述意见1的 答复，因为该公司相信无需进行3期临床试验即可提交ITIL-168的BLA。

作为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的含义，第8页

10.

请补充向我们提供您或任何有权代表您根据证券法第5(D)条向潜在投资者提交的、根据证券法 规则405定义的所有书面通信的副本，无论他们是否保留这些通信的副本。

Cooley LLP 55 Hudson 码纽约州，邮编：10001-2157.

电话：(212)479-6000 f：(212)479-6275

2021年2月12日 第 页 第七页

本公司尊重员工的意见，并将根据证券法第5(D)条向潜在投资者提供本公司或本公司授权代表其提交给潜在投资者的所有书面通信(见证券法第405条规定)的副本， 将另行提供给员工 。

管理层对财务状况和运营结果的讨论与分析普通股估值，第95页

11.

一旦您有了估计的发行价或发行价范围，请向我们解释您如何确定作为股票发行基础的普通股的公允价值 ，以及首次公开募股前您的普通股最近的估值与估计发行价之间存在差异的原因。此信息将帮助 我们审查您的股票发行会计，包括股票补偿和收益转换功能。请与工作人员讨论如何提交您的答复。

公司尊重员工的意见。一旦确定了预计价格区间，公司将补充向 员工提供一份分析报告，解释首次公开募股(IPO)前其普通股近期估值与预计发行价之间存在差异的原因。

业务

我们的管道，第101页

12.

我们注意到您的声明，即Costar+T细胞在临床前研究中表现出明显的活性增强。 请修改您的披露，为本声明提供比较基础。

针对员工的意见， 公司修改了注册说明书第5、6、101、102和116页的披露内容。

我们的瓷砖制造流程，第108页

13.

请修改本款，讨论您对第38页提到的独家供应商的依赖。如果您在很大程度上依赖于与这些各方达成的任何协议，请指明这些协议，描述此类协议的具体条款，并将协议归档如下展品。如果您认为您对 协议的依赖程度不高，请为我们提供支持您的信念的分析。

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电话：(212)479-6000 f：(212)479-6275

2021年2月12日 第 页8

本公司尊重员工的意见，并通知员工，本公司 不认为它在很大程度上依赖于与这些各方中的任何一方达成的协议。本公司尚未签订供应或其他持续协议，规定或约束本公司与 这些各方的关系和对其依赖的条款。相反，该公司根据单独的、独立的采购订单购买各种供应品。因此，公司在一段重要时间内不承诺与大多数供应商签订供应协议，仅签订供应 协议以推动供应商绩效和承诺。作为其整体风险管理战略的一部分，该公司还将继续为其每个组件寻找替代供应商，并相信它可以及时找到此类替代供应商，并以与其现有供应商类似的条款找到此类供应商 。

此外， S-K条例第601(B)(10)项要求提交不是在正常业务过程中签订的、将在提交注册声明草案时或之后全部或部分履行的重要合同。S-K条例第601(B)(10)(Ii)(B)项规定，如果一份协议通常伴随发行人开展的业务，则该协议将被视为在正常业务过程中订立，因此不需要提交，除非该协议是注册人的业务在很大程度上依赖的协议。即使在本公司是供应协议一方的情况下， 公司也认为该协议将被视为在正常业务过程中订立。此外，此类协议没有最低购买额或其他排他性要求，这些协议还包括终止 条款和允许公司选择不续签协议的条款。此外，对于所有材料组件，公司相信有替代供应商可供选择，如有必要，可在合理的时间内与其接洽。 此外，公司努力通过稳健的风险缓解策略来管理潜在的短期供应中断风险，即设定最低库存水平、鉴定替代材料和建立供应商 绩效指标。

14.

我们注意到您的声明，即您正在部署一支团队，为位于主要 治疗中心附近的区域处理中心配备工作人员。请修改以披露其中有多少个中心当前处于活动状态，以及您是否拥有或租赁这些设施。

本公司敬告员工，本公司正在建立区域加工中心。因此，为回应 员工的意见，本公司修订了注册说明书第107页的披露内容。

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2021年2月12日 第 页9

安全，第114页

15.

请修改您对TIL注射后观察到的不良事件的描述，以披露有多少 不良事件与治疗有关，以及是否有任何严重不良事件与治疗有关。

作为对员工意见的 回应，公司在注册说明书第115页增加了关于不良事件的额外披露。

知识产权，第122页

16.

请修改以包括您的外国专利申请的司法管辖区。

针对员工的意见，公司在注册说明书第124页增加了国外专利申请的管辖范围。

* * * *

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电话：(212)479-6000 f：(212)479-6275

2021年2月12日 第 页十页

如对注册声明或本回复信 有任何疑问或进一步意见，请致电(212)479-6474或致电(202)728-7087向下列签名者或Cooley LLP的麦迪逊·琼斯提出。

真诚地

/s/Divakar Gupta

迪瓦卡尔·古普塔

抄送：	布朗森·克劳奇(Bronson Crouch)，Instil Bio，Instil

桑迪普·劳马斯，Instil Bio，Instil Bio，Instil

内森·阿加什维利(Nathan Ajiashvili)，Latham&Watkins LLP

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电话：(212)479-6000 f：(212)479-6275