目录

于2021年1月12日秘密提交给美国证券交易委员会。

本注册声明草案尚未向美国证券交易委员会公开提交，此处的所有信息 均严格保密。

注册编号333-

美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格S-1

注册声明

在……下面

1933年证券法

Instil Bio，Instant，Inc.

(注册人的确切姓名 如其章程所规定)

枫树大道3963号，350套房

德克萨斯州达拉斯，75219

(972) 499-3350

(注册人主要执行机构的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

布朗森·克劳奇

首席执行官

Instil Bio，Instant，Inc.

枫树大道3963号，350套房

德克萨斯州达拉斯，75219

(972) 499-3350

( 服务代理商的名称、地址(包括邮政编码)和电话号码(包括区号))

复制到：

建议向公众销售的大概开始日期：在本注册声明宣布生效后在切实可行的范围内尽快 。

如果根据1933年证券法规则415 ，本表格中注册的任何证券将以延迟或连续方式发售，请选中以下复选框。☐

如果本表格是根据证券法第462(B)条的规定为 一项发售登记额外证券而提交的，请勾选以下方框，并列出同一发售较早生效的登记声明的证券法登记声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订，请选中以下框并 列出同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后修订，请选中以下框并列出 同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、 非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅交易法规则12b-2中的大型加速申报公司、加速申报公司、较小报告 公司、新兴成长型公司的定义。

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的 过渡期来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

注册费的计算

注册人特此将本注册声明修改为一个或多个必要的日期，以将其 生效日期延后至注册人提交进一步修订，明确规定本注册声明此后将根据1933年证券法第8(A)条生效，或直至注册声明于委员会根据上述第8(A)条决定的日期生效。

目录

这份初步招股说明书中的信息不完整，可能会被更改。在提交给美国证券交易委员会的注册声明生效之前，这些 证券不得出售。本初步招股说明书不是出售这些证券的要约，也不寻求在任何不允许要约或出售的 司法管辖区购买这些证券的要约。

有待完成

日期 ，2021年

股票

Instil Bio，Instant，Inc.

普通股

Instil Bio，Inc.将发行 股普通股。这是我们的首次公开募股，我们的普通股不存在公开市场。我们预计首次公开募股 发行价将在每股$1到$1之间。

我们打算申请将我们的普通股在纳斯达克全球市场挂牌上市，交易代码为？

我们是根据美国联邦证券法定义的新兴成长型公司，因此，本招股说明书和未来备案文件的上市公司报告要求将有所降低。见招股说明书摘要和作为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的影响。投资我们的普通股涉及风险。请参阅本招股说明书第14页开始的风险 因素。

我们已授予承销商为期30天的选择权，最多可额外购买 股我们的普通股。

美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有确定本招股说明书是否属实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

承销商预计于2021年左右在纽约和纽约交割普通股。

联合 账簿管理经理

本招股说明书日期为2021年

目录

目录

除本招股说明书或我们准备的任何免费书面招股说明书中包含的信息或陈述外，我们和 承销商均未授权任何人提供任何信息或作出任何陈述。我们和承销商对 不承担任何责任，也不能保证其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性。我们仅在允许出售和出售普通股的司法管辖区出售普通股，并寻求购买普通股的要约。本招股说明书中包含的 信息仅在本招股说明书发布之日才是准确的，与本招股说明书的交付时间或普通股的任何出售时间无关。

对于美国以外的投资者：我们没有，承销商也没有采取任何措施，允许在除美国以外的任何司法管辖区进行此次发行或 拥有或分发本招股说明书。拥有本招股说明书的美国境外人士必须告知自己， 并遵守与发行普通股和将本招股说明书分发到美国境外有关的任何限制。

本招股说明书中出现的所有商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本招股说明书中的商标和商品名称可能不含^®和^™符号，但此类引用 不应被解释为其各自所有者不会主张其权利的任何指示。

财务信息展示

根据《修复美国地面运输法》的适用条款，我们将省略截至2020年9月30日的9个月的 简明财务报表。虽然规例 S-X对截至2020年9月30日止九个月的财务资料另有规定，但我们有理由相信，在拟进行发售时，该等资料将不会被要求包括在S-1表格文件内。我们打算修改 注册说明书，在向投资者分发初步招股说明书之前，纳入S-X法规要求的所有财务信息。

目录

1

目录

2

目录

3

目录

4

目录

5

目录

6

目录

7

目录

8

目录

9

目录

10

目录

11

目录

12

目录

13

目录

危险因素

投资我们的普通股有很高的风险。在决定是否购买我们的普通股之前，您应该仔细考虑下面描述的风险和不确定性， 以及本招股说明书中的所有其他信息，包括我们的财务报表和相关注释。下面描述的风险和不确定性并不是我们 面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或目前认为不重要的额外风险和不确定性也可能成为影响我们的重要因素。如果实现以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远无法实现或 保持盈利。

自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续发生重大费用和运营亏损。截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为650万美元和100万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为100万美元。到目前为止，我们通过私募可转换优先股筹集了100万美元的净收益，为我们的运营提供了资金 。我们没有获准商业化的产品，也从未从 产品销售中获得任何收入。

我们所有的候选产品仍处于临床和临床前测试阶段。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计可能需要几年时间，如果有的话，我们才能有商业化的产品。我们的净亏损可能会在每个季度和每年大幅波动。 我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

14

目录

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。要实现盈利并保持盈利， 我们必须成功开发并最终将产生可观收入的候选产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床前测试和临床 试验，获得监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何候选产品，以及发现和开发其他候选产品。我们仅处于这些活动的初步阶段，我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生任何足以实现盈利的收入或收入 。

即使我们实现盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度盈利能力 。如果我们不能实现盈利并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持开发努力、获得产品审批、使产品多样化或继续运营的能力。 我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们的运营历史有限，没有产品商业化的历史，这可能会使投资者很难评估 到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们于2019年开始运营，到目前为止，我们的运营主要集中在组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、收购我们的技术和候选产品、收购我们在加利福尼亚州塔尔扎纳的设施、发展我们的制造能力以及开发我们的临床和临床前产品候选，包括进行临床前研究和进行临床试验。到目前为止，我们尚未 证明我们有能力成功完成关键临床试验、获得监管批准、大规模生产产品、或安排第三方代表我们这样做，或开展成功商业化所需的销售和营销活动 。因此，如果我们拥有更长的运营历史或成功开发和 商业化产品的历史，您对我们未来的成功或可行性所做的任何预测都可能不那么准确。

我们在实现业务目标的过程中可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。 我们将需要开发商业能力，但我们可能不会成功做到这一点。

即使 如果此次发行成功，我们也需要大量额外资金来履行我们的财务义务和实现我们的业务目标。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫缩减我们的计划运营 和追求我们的增长战略。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。识别和 获取潜在候选产品、进行临床前测试和临床试验以及为我们的候选产品开发制造操作是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们 可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。我们预计在未来几年内，在对我们的候选产品进行临床试验、启动候选产品的未来临床试验、推进我们的临床前计划、建设我们的制造能力、为成功完成临床试验的任何候选产品寻求市场批准 以及推进我们可能开发或以其他方式收购的任何其他候选产品的过程中，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的收入(如果有)将来自销售我们 预计在几年内不会投入商业销售的产品(如果有的话)。如果我们开发或以其他方式收购的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品 销售、营销、分销和制造相关的巨额商业化费用。我们还预计，与创建额外基础设施以支持上市公司运营相关的费用将会增加。因此，我们需要获得可观的额外 资金才能继续运营。

15

目录

截至2020年12月31日，我们拥有现金和现金等价物 百万美元。我们相信，此次发行的预期净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，将足以 为我们的运营费用和资本需求提供资金。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比预期更快地使用我们的 可用资本资源。我们计划将此次发行的净收益用于。推进我们候选产品的开发将需要大量的 资金。此次发行的净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，将不足以通过监管机构的批准为我们的任何候选产品提供资金。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们 在此时间之前消耗我们的可用资金，包括我们开发活动的变化和进展、其他候选产品的收购以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素， 包括：

我们需要额外的资金来实现我们的业务目标。额外资金可能无法以优惠的 条款及时到位，或者根本不能到位，如果筹集到这些资金，可能不足以使我们继续实施我们的长期业务战略。此外，我们筹集额外资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化 以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎大流行而中断和波动的不利影响。如果我们无法筹集足够的额外资本 ，我们可能会被迫缩减我们的计划运营和对增长战略的追求。

筹集 额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的收入，我们可能会通过股权发行、 政府或私人团体赠款、债务融资以及许可和协作协议的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何其他承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或 可转换债务证券来筹集额外资本，您的所有权权益

16

目录

将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资(如果可用) 可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方 的协作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能需要放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，以可能对我们不利的条款授予许可证，或承诺未来的支付流。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们 希望自己开发和营销的候选产品的权利。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们所有的候选产品目前都处于临床和临床前开发阶段。如果我们无法针对我们寻求的适应症成功开发、获得 监管部门对我们的候选产品的批准并将其商业化，或者无法成功开发任何其他候选产品，或者在开发过程中遇到重大延误，我们的业务将受到损害。

我们目前还没有获准商业化销售的产品，我们所有的候选产品目前都处于临床和临床前 开发阶段。到目前为止，我们在单个临床站点的慈悲使用计划方面拥有临床经验，TIL产品的生产流程与我们计划生产ITIL-168的流程相似。 然而，作为一个组织，我们正准备进行第一个集中式制造的前瞻性多中心临床试验，以前没有进行过任何后期或关键临床试验，在准备、提交和起诉监管文件方面经验有限，也没有提交过任何候选产品的BLA。我们的每个计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、监管 批准、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织或成功外包商业化、大量投资和重大营销工作，然后才能从产品销售中获得任何收入 。我们没有任何获准商业销售的产品，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们从候选产品中获得收入的能力(如果有的话)将在很大程度上取决于候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化，我们预计这在几年内都不会发生。ITIL-168、ITIL-306或我们开发或以其他方式可能获得的任何其他候选产品 的成功将取决于几个因素，包括：

17

目录

如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到 重大延误或无法将我们开发的候选产品成功商业化，这将严重损害我们的业务。如果我们开发的任何候选产品都未获得营销批准，我们可能无法 继续运营。

由于ITIL-168以及从我们的Costar平台开发的ITIL-306和任何未来的候选产品代表着治疗疾病的新方法，因此我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。

人类免疫疗法产品是一种新的疗法类别，到目前为止，还没有FDA、EMA或其他外国监管机构批准使用人类免疫疗法。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预措施领域， 与我们的候选产品的开发、营销、报销和商业潜力相关的不确定性很多。不能保证试用期的长度、FDA将要求参加 试验的患者数量以确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和有效性，也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更长的时间来对我们提交的任何生物制品许可证申请或BLA做出决定，并可能最终确定我们的候选产品没有足够的数据、信息或经验来支持批准决定。FDA还可能要求我们进行 额外的上市后研究或实施风险管理计划，如风险评估和缓解策略(REMS)，直到我们的候选产品获得更多经验。最后，在增加使用后，我们可能会发现我们的 候选产品没有预期的效果或产生意想不到的副作用，可能会危及最初或持续的监管审批和商业前景。

我们业务的成功在一定程度上取决于我们使用Costar平台开发工程TIL疗法的能力。Costar 平台是全新的，我们尚未启动或完成使用Costar平台开发的任何候选产品的临床试验。该平台可能无法提供对免疫疗法历来耐药的肿瘤类型有效的TIL疗法。即使我们能够使用Costar平台识别和开发TIL疗法，我们也不能保证这些候选产品将获得市场批准，以安全有效地治疗癌症。

18

目录

如果我们发现与我们的合作伙伴平台相关的任何以前未知的风险，或者如果我们在开发合作伙伴候选产品时遇到 意想不到的问题或延迟，我们可能无法实现构建TIL疗法渠道的战略。

我们还可能发现，我们候选产品的制造比预期的更困难，导致无法为我们的临床试验或(如果获得批准)商业供应生产足够数量的我们候选产品。此外，由于我们制造流程的复杂性和新颖性，我们在将流程从位于英国曼彻斯特的 工厂转移到位于加利福尼亚州Tarzana的新工厂时可能会遇到困难，这可能会阻碍我们复制生产以满足我们的临床开发或商业努力的能力。

不能保证我们的产品提供的方法会得到医生或患者的广泛接受，也不能保证政府 机构或第三方医疗保险公司愿意为推荐的候选产品提供报销保险。由于我们当前的候选产品和未来的任何候选产品都代表着治疗各种 情况的新方法，因此无论如何都很难准确估计这些候选产品的潜在收入。因此，我们可能会花费大量资金，试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。 我们成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计当前候选产品的商业化生产成本 ，生产这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大负面影响。我们的目标是降低制造和提供我们的候选产品的成本。然而，除非我们 能够将这些成本降低到可以接受的水平，否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不能根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化，或者为生产我们产品所使用的材料 找到合适且经济的来源，我们将无法盈利，这将对我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

我们的TIL疗法和我们的其他疗法可能会与第三方提供的其他药物一起提供给患者。 此类联合治疗的费用可能会增加治疗的总成本，并可能导致我们的治疗与其他代理之间的报销分配问题，所有这些都可能影响我们从政府或私人第三方医疗保险公司获得联合治疗的报销范围的能力。

临床前研究和临床试验是昂贵的、耗时的、难以设计和实施的，而且涉及不确定的结果。此外，我们在完成候选产品的开发过程中可能会遇到很大的延误。

我们所有的候选产品都处于临床和临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们候选产品的临床试验和 生产，以及我们产品的制造和营销(如果获得批准)将受到美国和我们打算测试和销售我们候选产品的其他 国家/地区众多政府机构的广泛而严格的审查和监管。在获得任何候选产品商业化销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前测试和 临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。特别是，由于我们的候选产品作为生物制品受到监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。我们不能保证任何 临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。即使我们未来的临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果 是否支持我们候选产品的安全性和有效性，或者支持此类候选产品的继续临床开发。我们未来的临床试验结果可能不会成功。

19

目录

此外，即使这些试验成功完成，我们也不能保证FDA、 EMA或其他外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供审批之前，可能需要进行更多试验。此外，一个司法管辖区可接受的支持审批结果可能被另一个监管机构 认为不足以支持该另一个司法管辖区的监管审批。如果FDA、EMA或其他外国监管机构不满意试验结果以支持 营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

到目前为止，我们还没有完成任何批准我们的候选产品所需的临床试验。我们在进行任何临床试验时可能会遇到延误，我们不知道我们的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招募和招募患者，或者是否如期完成，或者根本不知道。临床试验可能会因各种原因而延迟、暂停或终止，其中包括：

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得 上市批准或将我们的候选产品商业化，或者显著增加此类试验的成本，包括：

20

目录

如果我们被要求对我们的候选产品进行 超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或 测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的 资金来继续临床试验。 这类机构可能会因以下原因而暂停或终止临床试验：未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点进行检查导致临床暂停或终止、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的 资金来继续临床试验。

21

目录

在我们准备 提交BLA或营销授权申请(MAA)以供监管部门批准之前，我们所有的候选产品都需要进行广泛的临床测试。我们无法肯定地预测我们是否或何时可能完成候选产品的临床开发，并提交BLA或MAA以供监管部门 批准我们的任何候选产品，或者任何此类BLA或MAA是否会获得批准。我们还可能寻求FDA、EMA或其他监管机构对我们的临床开发计划的反馈，FDA、EMA或此类监管机构可能无法及时提供此类反馈，或者此类反馈可能不太有利，这可能会进一步推迟我们的开发计划。

我们不能肯定地预测我们是否或何时可能完成一项给定的临床试验。如果我们的临床试验延迟开始或 完成，或者如果我们在完成前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从候选产品获得收入的能力可能会延迟或丧失。 此外，临床试验中的任何延误都可能增加我们的成本，减缓开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能损害我们的业务、 财务状况和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的产品 候选产品被拒绝监管部门批准。

FDA、EMA和类似的外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且 本质上是不可预测的。如果我们的候选产品不能获得所需的监管批准，我们的业务将受到严重损害。

获得FDA、EMA和类似外国机构的批准或其他上市授权所需的时间是不可预测的， 临床试验开始后通常需要数年时间，这取决于许多因素，包括监管机构的相当大的裁量权。此外，在候选产品的临床开发过程中，审批政策、法规以及获得审批所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因辖区而异。我们尚未获得监管部门对任何候选产品的批准， 我们可能永远不会获得监管部门对我们未来可能寻求开发的任何产品的批准。在我们获得FDA对BLA的监管批准 之前，我们以及当前或未来的任何合作伙伴都不允许在美国销售任何候选药物产品；在我们获得EMA对MAA的批准或其他国家/地区所需的监管批准之前，我们不能在欧盟销售BLA。到目前为止，我们仅与FDA、EMA以及药品和医疗保健产品监管机构就美国、欧盟和英国境内的任何候选产品的临床开发计划或监管审批进行了有限的讨论 。此外，我们没有与其他可比的外国机构就这些司法管辖区以外的任何候选产品的临床开发计划或监管审批进行讨论。

在获得批准将任何候选药物产品在美国或国外商业化之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供充分的 证据，并使FDA、EMA或其他外国监管机构满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全、纯净和有效的。临床前研究和临床试验的结果可以有不同的解释。即使我们相信我们候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者它可能会反对我们临床开发计划的内容。

我们的候选产品可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

22

目录

在大量正在开发的产品中，只有一小部分成功完成了FDA或外国监管机构的审批流程，并已商业化。漫长的审批和营销授权过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致 我们无法获得监管部门的批准和营销授权来营销我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们投入了大量的时间和财力来开发我们的临床和临床前产品 候选产品。我们的业务取决于我们是否有能力成功完成临床前和临床开发，获得监管部门的批准，并在获得批准的情况下，及时成功地将ITIL-168、ITIL-306和任何未来的候选产品商业化。

即使我们最终完成临床 测试，并获得ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的BLA或国外营销申请的批准，FDA、EMA或适用的外国 监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验(包括上市后临床试验)的表现授予批准或其他营销授权。FDA、EMA或适用的外国监管机构也可以 批准或授权销售比我们最初要求的更有限的适应症或患者群体的候选产品，而FDA、EMA或适用的外国监管机构可能不会批准或授权我们认为 对于候选产品成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准或其他营销授权方面的任何延误都会推迟或阻止该 候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

此外，FDA、EMA和其他监管机构可能会改变政策、发布附加法规或修订现有法规或采取其他行动，这可能会阻止或推迟我们未来正在开发的产品及时获得批准。此类政策或法规 更改可能会对我们施加额外要求，可能会延迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持可能已获得的任何营销授权的能力。

临床前研究或早期临床试验(包括同情使用计划)的成功可能不代表未来临床试验的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话)，或者获得监管部门的批准。

临床前试验和早期临床试验(包括同情使用计划)的成功并不能确保以后的临床试验 将产生相同的结果或提供足够的数据来证明候选产品的有效性和安全性。临床前试验以及第一阶段和第二阶段临床试验的主要目的是测试安全性，研究药代动力学和药效学，并了解候选产品在不同剂量和时间表下的副作用。临床前或动物研究以及早期临床试验的成功并不能保证以后的大规模疗效试验会成功，也不能预测最终结果。

23

目录

结果。例如，我们可能无法为我们的候选产品确定合适的动物疾病模型，这可能会推迟或阻碍我们进入临床试验或获得 市场批准的能力。我们的候选产品可能无法在临床开发中表现出预期的安全性和有效性，尽管我们已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。

制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，甚至在临床前试验和早期临床试验取得了令人振奋的结果之后也是如此。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外， 我们可能会因为许多因素而遇到监管延误或拒绝，包括我们的候选产品开发期间监管政策的变化。任何此类延迟都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步结果 可能会随着更多数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公布临床试验的中期、顶级或初步结果。 我们可能完成的临床试验的中期结果可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的出现而发生实质性变化。初步或最重要的结果也仍然受到审计和核实程序的制约，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看中期数据和 初步数据。初步数据、营收数据或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景， 可能会导致我们普通股的交易价格大幅波动。作为数据分析的一部分，我们还会进行假设、估计、计算和结论，我们可能没有收到或没有机会全面和 仔细评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了 其他数据，我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的 假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定开发计划的价值、特定 候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的材料或其他适当信息。我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人视为对未来的决策、 结论、观点、活动或与特定候选产品或我们的业务有关的其他方面有意义。如果我们报告的中期数据、主要数据或初步数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得候选产品批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会严重损害我们的业务前景。

我们的临床前研究和临床试验可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性 ，或者在我们候选产品的开发过程中可能会发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止、推迟或限制我们候选产品的监管审批范围，限制它们的 商业化，增加我们的成本，或者有必要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。

为了获得我们候选产品商业化销售所需的监管批准，我们必须通过冗长、复杂且昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的，可用于每个目标适应症。这些试验既昂贵又费时。

24

目录

消费，其结果本质上是不确定的。在开发过程中随时可能发生故障。临床前研究和临床试验通常无法证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性或 有效性，而且大多数开始临床试验的候选产品从未获得批准。

我们可能无法通过充分和良好控制的试验来证明我们的候选产品对于其预期用途是安全和有效的，并令FDA或 类似的外国监管机构满意。

细胞治疗产品可能出现的副作用包括血小板减少、寒战、贫血、发热、发热、中性粒细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、呕吐、低血压、呼吸困难、细胞因子释放综合征和神经毒性。如果我们的 候选产品在临床前研究或临床试验中与不良影响相关，或者具有意想不到的特征，则我们可能决定或被要求执行额外的临床前研究，或停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发 ，或者将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些应用或亚群中，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重，或者从风险效益的角度看更容易接受 ，这可能会限制候选产品的商业预期(如果获得批准)。治疗医务人员可能无法正确认识或处理这些副作用，因为与我们的TIL候选产品一样，个性化细胞疗法引起的毒性通常不会出现在普通患者群体和医务人员身上。此外，英国的患者已经在一项慈悲使用计划下接受了TIL产品的治疗，TIL产品的制造工艺与我们计划生产ITIL-168的工艺相似。如果在此计划中接受治疗的患者的体验与我们 计划的公司赞助的ITIL-168试验结果不一致，这可能会对人们对ITIL-168或我们业务的看法产生负面影响。此外，fda、ema或其他外国监管机构可能要求我们获得并 提交额外的非临床数据，以支持我们的itil-168候选产品与英国慈悲使用研究中评估的til产品的可比性。, 或者可能根本不允许我们 依靠慈悲使用计划中的数据来支持ITIL-168的开发，这可能会推迟ITIL-168的临床开发或上市审批。

如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。 如果我们不能证明任何不良事件不是由药物引起的，FDA、EMA或外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标 适应症候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，这样的事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或 被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些 候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们的候选产品与临床试验中的副作用相关或具有意想不到的特征，我们可能需要 放弃其开发，或将开发限制在副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度更容易接受的更狭隘的用途。FDA或IRB还可能要求我们 根据安全信息暂停、中断或限制我们的临床试验，或者要求我们进行额外的动物或人体研究，以了解我们的候选产品的安全性和有效性，这是我们未曾计划或预期的。此类调查结果 可能进一步导致监管机构无法为我们的候选产品提供营销授权，或者限制批准的适应症的范围(如果获得批准)。许多在早期测试阶段显示出希望的候选产品后来被发现会导致副作用，从而阻碍候选产品的进一步开发。

25

目录

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得市场批准，而我们或 其他人发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

不能保证我们会及时或完全令FDA或外国监管机构满意地解决与任何产品相关的不良事件相关的任何问题。此外，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

公众对TIL疗法的负面意见以及对使用TIL的细胞疗法加强监管审查 可能会对我们当前和未来候选产品的开发或商业成功产生不利影响。

我们的TIL疗法的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众对使用TIL的细胞疗法的接受程度。公众对TIL疗法使用的任何负面态度都可能对我们登记临床试验的能力产生不利影响。 此外，我们的成功将取决于医生开出的处方，以及他们的患者是否愿意接受治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有疗法，并且可能有更多的临床数据可供使用。 此外，我们的成功将取决于医生开出的处方，以及他们的患者是否愿意接受治疗，这些治疗涉及我们可能开发的替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方案，并且可能有更多的临床数据可用。

更严格的政府法规或负面舆论 将对我们的业务或财务状况产生负面影响，一旦获得批准，可能会延迟或损害我们候选产品的开发和商业化或对任何产品的需求。我们或其他人的临床 试验中的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品，由此产生的宣传也可能导致政府监管增加、公众印象不利、我们 候选产品的测试或审批过程中可能出现监管延迟、对已批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少，所有这些都将对我们的业务和运营产生负面影响。

作为一个组织，我们正在准备进行我们的第一次预期临床试验，没有进行临床试验的经验， 并且可能无法对我们可能开发的任何候选产品(包括ITIL-168)这样做。

我们的候选产品开发工作处于早期阶段，需要成功完成正在进行的和计划中的临床 试验，包括关键临床试验，才能获得FDA批准将我们的任何候选产品推向市场。进行临床试验并提交成功的BLA是一种

26

目录

流程复杂。作为一个组织，我们正在准备进行我们的第一个集中式制造的预期多中心临床试验，没有进行任何 临床试验的经验，在准备监管提交文件方面经验有限，并且之前没有提交过任何候选产品的BLA。此外，我们与FDA的互动有限，无法确定需要对我们的候选产品进行多少额外的 临床试验，或者这些试验应该如何设计。因此，我们可能无法以提交BLA和 批准任何候选产品的方式成功、高效地执行和完成必要的临床试验。我们可能需要比我们的竞争对手更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。如果我们的 计划临床试验未能开始或完成或延迟，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。

我们在临床试验中的患者登记和/或保留方面可能会遇到延迟或 困难，这可能会推迟或阻止我们获得必要的监管批准。

成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者。患者登记是临床试验时间安排中的一个重要因素，它受许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质，以及与竞争对手对有资格参加我们临床试验的患者的竞争，这些竞争对手可能正在对正在开发的候选产品进行临床 试验，以治疗与我们的一个或多个候选产品相同的适应症，或者针对我们正在开发候选产品的条件而批准的产品。

试验可能会因为患者登记花费的时间比预期的更长或患者退出而受到延迟。如果我们无法按照FDA或外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法 启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。我们无法预测 我们在未来临床试验中招募受试者的成功程度。科目收生受其他因素影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，将导致严重延误，并可能要求我们完全放弃 一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能

27

目录

导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。此外，我们 希望依靠CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的正确和及时进行，我们对它们的表现的影响将是有限的。

此外，即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以在我们的临床试验中保持 这些患者的登记人数。

我们可能会为我们的某些候选产品申请孤儿药物指定，而我们 可能不会成功，或者可能无法为我们获得孤儿药物指定的候选产品保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

我们可能会在特定的孤立适应症中为我们的部分或全部候选产品申请孤儿药物称号，这些候选产品在医学上有合理的使用依据。根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物的孤儿药物指定，该药物或生物药物的定义是在美国患者人数少于200,000 人，或在美国患者人数在200,000人或更多，且无法合理预期开发和提供药物或生物药物的成本将从美国的销售中收回的情况下的孤儿药物或生物药物。 在美国，孤儿药物或生物药物的定义是患者人数少于200,000人 ，而在美国患者人数超过200,000人，则无法从美国的销售中收回研发和提供药物或生物药物的成本。在提交生物制品许可证申请或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。虽然我们可能会为我们的部分或全部候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得这样的称号。

在美国，指定孤儿药物使一方有权获得税收优惠和用户费用减免等经济激励措施。 治疗罕见疾病的药物或生物制品的临床试验也有机会获得用于临床试验费用的赠款资金，无论药物或生物制品是否指定为孤儿使用。

此外，如果具有孤儿药物名称的药物或生物药物随后获得了其具有该名称的适应症的特定活性成分或主要分子结构特征的首次上市批准，则该产品有权享有七年的市场专营期，这将阻止FDA批准同一药物和适应症在该时间段内的另一营销申请 。除非在有限的情况下，例如显示出对具有孤儿药物独占性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物独占性持有人没有 证明它可以确保有足够数量的孤儿产品可供使用，以满足具有指定药物的疾病或状况的患者的需求。即使我们获得了候选产品的孤儿药物称号 ，由于与开发生物制品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症上市批准的公司。如果我们寻求孤儿药物指定，我们可能无法为我们的候选产品获得此类孤儿药物指定 。即使我们为我们的任何候选产品获得了孤立药物独占权，我们也可能无法保持与孤立药物指定相关的好处，或者这种孤立药物独占性 可能无法有效保护这些候选产品免受竞争，因为不同的药物可以针对相同的情况获得批准，并且孤立药物独占性不会阻止FDA在另一个 适应症中批准相同或不同的药物。即使在孤儿药物被授予孤儿专营权并获得批准之后, 如果FDA 得出结论认为后一种药物在很大一部分目标人群中更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA随后可以在七年专营期结束前批准针对相同疾病的同一药物的后续申请。(注：美国食品药品监督管理局(FDA) 结论是，后一种药物在很大一部分目标人群中被证明更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献)。此外，如果指定的孤儿药物的批准用途比其获得孤儿指定的适应症范围更广，则该药物不能 获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者我们无法生产足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或审批过程中给药物带来任何优势。

28

目录

FDA对任何候选产品的突破性治疗指定可能不会导致 更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

未来，我们可能会为我们的候选产品申请突破性疗法指定，或在外国司法管辖区(如果有)申请同等资格。突破性疗法被定义为打算单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品，初步临床 证据表明，该候选产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的候选产品 ，FDA与试验赞助商之间的互动和沟通可帮助确定最有效的临床开发路径，同时最大限度地减少处于无效控制方案中的患者数量 。被FDA指定为突破性疗法的候选产品，如果在提交BLA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的一个候选产品 符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会 带来更快的开发过程、审查或批准，也不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个 候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定该候选产品不再符合资格条件，或者它可能决定不会缩短FDA审查或批准的时间段。

我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选产品或指示，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或指示 。

由于我们的财务和管理资源有限 ，我们必须将重点放在我们为特定适应症确定的开发计划和候选产品上。因此，我们目前主要集中在开发用于治疗PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤的ITIL-168。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品 或稍后证明具有更大商业潜力的这些候选产品的其他指示。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会 。我们在当前和未来的开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估 特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和 商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过协作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们计划并可能在未来对 我们的候选产品在美国以外进行额外的临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的此类试验的数据。

我们未来可能会选择在美国以外的地方进行临床试验，包括在澳大利亚、加拿大、欧洲或其他外国司法管辖区。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果在美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的；以及(Iii)数据可被认为有效，而无需FDA进行现场检查，或者FDA认为此类检查是有效的。

29

目录

必要时，FDA可以通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，还必须满足FDA的临床试验 要求，包括足够的患者人数和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受制于进行审判的外国司法管辖区的适用当地法律 。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。 如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品 候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化的批准或许可。

我们在 建立其他候选产品渠道的努力可能不会成功。

除了我们目前的渠道之外，我们可能无法继续识别和开发新的 候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发。例如，候选产品 可能会显示出有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能成功开发，更不用说获得市场批准并获得市场认可。如果我们不能根据我们的方法成功开发候选产品并将其 商业化，我们将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟 。

我们可能会不时地估计各种科学、临床、法规、 制造和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将这些目标称为里程碑。这些里程碑可能包括临床前研究和临床试验的开始或完成，以及监管文件的提交，包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是建立在各种假设的基础上的。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异 ，在某些情况下是由于我们无法控制的原因。在我们进行的任何未来临床试验期间或作为结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市 批准或将我们的候选产品商业化的能力。

我们的业务和运营可能会受到不断演变和持续的新冠肺炎全球疫情的不利影响。

我们的业务和运营可能会受到最近不断演变的新冠肺炎病毒 影响的不利影响，该病毒被世界卫生组织宣布为全球大流行。新冠肺炎大流行已导致旅行 和其他限制，以减少疾病的传播，包括美国和欧盟的公共卫生指令和命令，其中包括指示个人在其居住地避难 ，指示企业和政府机构停止在实物地点的非必要行动，禁止某些非必要的 集会和活动，并下令停止非必要的旅行。未来的远程工作政策和类似的政府命令或其他与新冠肺炎疫情相关的业务运营限制可能会对生产率产生负面影响，并可能扰乱我们正在进行的研发活动以及我们的临床计划和时间表，其程度在一定程度上将取决于这些限制的长度和严重程度，以及我们正常开展业务的能力受到的其他限制。此外，此类订单还可能影响材料的可用性或成本，从而扰乱我们的供应链和 制造工作，并可能影响我们进行正在进行和计划中的临床试验和准备活动的能力。

30

目录

尽管到目前为止，我们计划的临床试验尚未受到 新冠肺炎大流行的影响，但我们未来可能会遇到相关中断，这可能会严重影响我们的临床试验，包括：

新冠肺炎的传播在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济造成实质性的影响。 虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响及其持续时间可能很难评估或预测，但一场大流行可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和普通股价值产生重大影响 。

全球新冠肺炎大流行 继续快速发展。新冠肺炎大流行对我们的业务和运营(包括我们的临床开发和监管工作)的影响程度将取决于 在本招股说明书发布时高度不确定和无法充满信心地预测的未来事态发展，例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、业务中断的持续时间和影响，以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而实施的旅行限制、隔离、社会距离要求和企业关闭的短期 影响和最终有效性。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济造成的潜在延误或影响的全部程度。但是，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、 运营结果和增长前景产生不利影响。

此外，如果持续的新冠肺炎疫情 对我们的业务和运营结果产生不利影响，它还可能增加本风险因素一节中描述的许多其他风险和不确定性。

我们开发的任何当前或未来候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于那些 没有资格接受现有疗法或之前的疗法失败的患者，而且可能很小。

我们未来能从产品销售中获得的任何收入都将在一定程度上取决于美国市场的规模，以及我们获得监管部门批准和拥有的任何其他司法管辖区

31

目录

商业权。如果我们的目标市场或患者亚群不像我们估计的那样重要，即使 获得批准，我们可能也不会从此类产品的销售中获得可观的收入。

癌症治疗有时被分为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法 。当癌症被发现得足够早时，一线治疗，通常是化疗、免疫治疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者实施二线和三线治疗。我们最初可能会寻求批准ITIL-168、ITIL-306和我们开发的任何其他候选产品，作为对接受过一种或多种先前治疗的患者的治疗。如果我们这样做，对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话)， 我们预计可能会寻求批准作为一线治疗，但不能保证我们开发的任何候选产品，即使获得批准，也会被批准用于一线治疗，在获得任何此类批准之前，我们可能必须 进行额外的临床试验。

我们所针对的癌症类型的患者数量可能会低于 预期。此外，如果获得批准，我们当前或未来候选产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的。此外，即使我们的任何候选产品获得FDA或类似的外国 监管机构的批准，其批准的适应症也可能仅限于我们目标适应症的子集。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在目标人群较少，如果没有获得额外适应症(包括用作一线或二线疗法)的营销批准，我们可能永远无法实现盈利。

我们可能会开发ITIL-168、ITIL-306和未来的候选产品 ，以便与其他疗法或第三方候选产品结合使用，这将使我们面临额外的监管风险。

我们可能会开发ITIL-168、ITIL-306和未来的候选产品 ，以便与目前批准的一种或多种癌症疗法结合使用。即使我们开发的任何候选产品获得市场批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将 面临FDA、EMA或类似的外国监管机构可能撤销与我们的候选产品结合使用的疗法的批准，或者这些 现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。这可能会导致我们自己的产品从市场上撤出，或者在商业上不那么成功。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们 开发我们的任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。

我们还可能评估ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品，并结合一个或多个尚未获得FDA、EMA或类似的外国监管机构批准上市的其他第三方候选产品。如果是这样的话，我们将无法营销和销售ITIL-168、ITIL-306或我们在 组合中开发的任何候选产品以及最终未获得市场批准的任何此类未经批准的癌症疗法。

如果FDA或类似的国外 监管机构不批准这些其他生物制品或撤销其对我们选择结合ITIL-168、ITIL-306或我们开发的任何候选产品进行评估的生物制品的安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得此类候选产品的批准或将其推向市场。

英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。

继2016年公投结果之后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，也就是通常所说的英国退欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，自2021年1月1日起，英国不再受

32

目录

过渡期，或过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。过渡期结束后，预计联合王国与欧盟之间关于海关和贸易关系的谈判将继续 。

我们在英国有重要的业务。此外，由于英国的监管框架有很大一部分适用于我们的业务，而我们的候选产品源自欧盟指令和法规，因此过渡期过后，英国退欧可能会对我们候选产品在英国或欧盟的开发、制造、进口、审批和商业化方面的监管制度产生重大影响。 例如，由于围绕英国退欧的不确定性，EMA从伦敦迁至阿姆斯特丹。在 过渡期之后，英国将不再适用于从EMA获得欧盟范围内的营销授权的集中程序，除非达成具体协议，否则英国将需要一个单独的 药品授权流程，其潜在流程目前尚不清楚。由于英国退欧或其他原因导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准，都将 阻止我们的候选产品在英国或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。此外，我们可能需要缴纳税款或关税，或者在将我们的候选产品进口到欧盟时 受到其他障碍，或者我们可能会为了规避这些障碍而在欧盟建立制造工厂的费用。如果出现 这些结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国或欧盟寻求对我们候选产品的监管批准的努力，或者产生大量额外费用来运营我们的业务, 这可能会 严重损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。由于英国退欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化都可能对我们施加 意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或认为其中任何一种都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，特别是受影响的国家与英国之间的贸易。还有一种可能是，英国退欧可能会对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工。

与我们的候选产品制造相关的风险

细胞疗法很复杂，很难制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化 延迟，或者以其他方式损害我们的业务。

细胞疗法 产品的制造技术复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的可获得性。

药品制造商必须遵守严格执行的cGMP要求、州和联邦法规，以及适用时的外国要求。如果我们或我们的合同制造组织未能遵守或记录此类法规要求，可能会导致FDA、EMA或外国监管机构延迟或中断提供用于临床试验或执法行动的我们计划 材料。如果我们或我们的制造商未能遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉， 中的任何一个都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。我们未来可能依赖他人生产我们的候选产品，这也可能对我们未来的利润率以及我们将任何及时获得监管部门批准的候选产品进行商业化的能力产生不利影响，这些产品都是在及时且具有竞争力的基础上获得监管部门批准的。

33

目录

生物制品本来就很难制造。我们的计划材料 使用技术复杂的工艺制造，需要专门的设备和设施、高度特定的原材料、电池和试剂，以及其他生产限制。我们的生产流程需要大量高度特定的原材料、电池和试剂，供应商有限。尽管我们的目标是尽可能有后备的原材料、细胞和试剂供应，但如果我们的主要来源不可用，我们也不能确定这些供应是否足够。关键原材料、细胞系或试剂的短缺或制造过程中的技术问题可能会导致临床开发或商业化计划的延迟。我们使用的原材料组件的制造过程中的任何更改都可能 在我们的制造过程中造成意想不到或不利的影响，从而导致延迟。

细胞疗法生产的延迟或失败 (无论是我们、任何合作者还是我们的第三方合同制造商)都可能导致患者无法接受他们的细胞疗法，或者需要重新制造，这本身 会导致其他患者的生产延迟。任何延误、失败或不能及时生产都可能对患者的预后产生不利影响，并延误我们临床试验的时间表。此类延迟或故障或 无法制造可能是由以下原因造成的：

34

目录

我们的候选产品是生物制剂，我们候选产品的制造 很复杂，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩展我们的制造能力方面。如果我们遇到这样的困难，我们为临床试验或任何批准的产品提供候选产品的能力可能会被推迟或停止。

所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体 ，包括我们现有的候选产品组件的合同制造商，都受到广泛的监管。经欧盟批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗性产品的成分必须按照cGMP生产。本规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运行，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他 污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性在无意中发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA或MAA的所有必要文件 。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过审批前检查，以确保符合 适用的法规，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管机构可以随时审核或检查与准备我们的候选产品或其他潜在产品或相关质量体系相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规，如果我们的合同开发和制造组织的设施没有通过此类审核或检查，他们可能会暂停我们的一项或多项临床试验 。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查, FDA将不会批准 该产品。

在批准产品销售后，监管机构还可以随时检查或 审计我们或我们第三方承包商的制造设施。如果任何此类检查或审核发现未遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况 ，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，包括暂时或永久 暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能损害我们的业务。如果我们或我们的任何第三方 制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到损害。此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，商业供应可能会出现 重大中断。替代制造商将需要通过BLA和/或MAA补充获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖新的 制造商进行商业生产，监管机构可能还需要额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

这些因素可能会导致临床试验、监管提交、所需的审批或候选产品商业化的延迟 ，导致我们产生更高的成本，并阻止我们的产品成功商业化(如果获得批准)。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商 ，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。

虽然我们正在将ITIL-168的当前制造流程从我们位于英国曼彻斯特的制造厂转移到加利福尼亚州塔尔扎纳建立我们的制造厂，但如果需要，我们可能会利用第三方来生产我们的候选产品。因此，我们面临此类第三方可能无法令人满意的风险 。

尽管我们预计我们的制造设施将是ITIL-168和未来候选产品的主要临床和商业供应来源，但如果获得批准，我们可能会继续依赖外部供应商提供

35

目录

至少部分制造流程，并打算在必要时评估潜在的第三方制造能力，以满足进一步的临床和商业需求。如果 我们与第三方制造商接洽，而他们未能按照法规要求成功履行合同职责、在预期期限内完成或生产我们的候选产品，或者如果我们与任何第三方制造商之间存在分歧 ，我们可能会延迟生产足够的候选产品的临床和商业供应。在这种情况下，我们可能需要找到合适的替代第三方关系，该关系可能 不是现成的或以可接受的条款提供的，这将导致额外的延迟或增加的费用，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与我们自己制造候选产品相比，依赖第三方供应商可能会让我们面临更大的风险。我们的合同制造商用来生产我们的候选产品的设施 必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交我们的BLA后进行。我们不控制合同制造合作伙伴的制造流程，并且完全 依赖合同制造合作伙伴遵守法规要求，即生产我们候选产品的cGMP。如果我们的合同制造商不能成功生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商 保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。此外，任何 未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临风险，即我们可能不得不暂停生产我们的候选产品，或者可能会撤销获得的批准，这将 对我们的业务和声誉造成不利影响。更有甚者, 由于我们无法控制的因素，第三方提供商可能会违反他们与我们之间的现有协议。他们还可能因为自己的财务困难或业务优先事项而终止或拒绝续签协议，而此时的成本很高或对我们造成其他不便。如果我们不能及时找到足够的替代品或其他可接受的解决方案，我们的临床试验可能会推迟，或者我们的商业 活动可能会受到损害。

我们已经启动了ITIL-168当前制造流程的技术转让，从我们位于英国曼彻斯特的制造厂转移到我们位于加利福尼亚州塔尔扎纳的新制造厂，我们打算在我们未来的ITIL-168临床试验中使用在我们的新制造厂生产的材料。这一技术转移过程仍在进行中，到目前为止，我们还没有成功生产出一批ITIL-168。我们将 需要执行分析测试和其他基于动物或细胞的测试，以证明由我们的新制造设施或我们参与的任何其他第三方制造商生产的材料在所有方面(包括效力)都可与我们曼彻斯特制造设施生产的、用于ITIL-168先前临床和临床前研究的 产品相媲美。不能保证我们或我们 聘请的任何其他第三方制造商将成功生产ITIL-168，不能保证任何此类产品将通过所需的可比性测试，也不能保证我们或我们聘请的任何其他第三方制造商生产的任何材料对患者具有与我们迄今观察到的曼彻斯特制造厂生产的材料相同的效果。一旦技术转让完成，我们相信我们的制造网络将有足够的 能力来满足我们未来美国临床试验对ITIL-168的需求。尽管我们已经确定了更多符合cGMP的第三方制造商，我们相信这些制造商将能够与我们签订合同，以提供此类材料的更多来源，但如果供应中断或导致产量或质量不佳，仍有可能对我们的业务造成实质性损害。此外，我们可能会改变ITIL-168的制造工艺, 这可能会导致生产延迟，因为我们和我们的第三方制造商正在寻求改进和简化流程。

此外，我们目前没有生产ITIL-168的长期供应或制造安排。虽然我们打算建立长期供应的多种来源，包括我们的

36

目录

如果我们拥有商业规模的符合cGMP的制造设施和一个或多个第三方制造商，如果细胞治疗行业要发展壮大，我们可能会遇到对生产ITIL-168所需的 原材料和耗材的日益激烈的竞争。此外，对第三方cGMP制造设施的需求增长速度可能快于现有的制造能力，这 可能会扰乱我们寻找和保留能够生产足够数量的ITIL-168用于未来临床试验或满足美国初始商业需求的第三方制造商的能力。 除了我们自己的制造设施外，我们目前并预计将继续依赖其他第三方来生产我们候选产品的成分并执行质量测试。即使在我们建立了自己的符合cGMP的制造能力之后，我们仍打算保留这些成分的第三方制造商，并作为我们候选产品的额外来源，这将使我们面临以下风险：

建设我们的 新制造设施将需要额外投资、耗时且可能会受到延误，包括由于劳动力短缺或遵守监管要求。此外，建造制造设施的成本可能会 高于我们目前的预期。我们生产设施建设的延迟或问题可能会对我们为ITIL-168的开发和商业化提供供应的能力以及我们的财务状况产生不利影响。

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验 延迟或无法获得监管部门的批准，或影响我们成功将ITIL-168商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停产品生产。

我们目前的业务集中在两个地点。我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、野火或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们正在从位于英国曼彻斯特的制造工厂过渡到位于加利福尼亚州塔尔扎纳的新制造工厂。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗流行病或流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施， 可能会对我们的业务运营能力(特别是日常运营能力)产生实质性的不利影响，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。 无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们的候选产品开发延迟或业务运营中断。地震、野火或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营， 并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果自然灾害、停电或其他事件使我们无法使用所有或很大一部分制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明 不够用。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。 作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险覆盖范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件, 我们不能向您保证 保险金额足以赔偿任何损害和损失。如果我们的设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的一段时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害 。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

37

目录

我们依赖第三方供应商提供进行 临床前研究和生产我们用于临床试验的候选产品所需的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们供应足够数量的足够材料，或无法以可接受的质量水平 及时提供这些材料，可能会损害我们的业务。

制造我们的候选产品需要许多试剂，这些试剂是在我们的制造过程中用于引起化学反应或生物反应的物质 ，以及其他特殊材料和设备，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的，无法支持 商业生物制品生产。我们目前依赖数量有限的供应商提供某些材料和设备，这些材料和设备用于生产我们的候选产品。例如，我们目前使用外部合同 制造组织(CMO)的设施和设备，以及协作内部的供应源进行媒介供应。我们使用CMO会增加生产延迟或供应不足的风险，因为我们会将我们的 制造技术转让给这些CMO，而这些CMO在我们的供应需求方面积累了经验。其中一些供应商可能没有能力支持 生物制药公司在cGMP下生产的临床试验和商业产品，或者可能装备不足，无法支持我们的需求。我们也没有与其中许多供应商签订供应合同，可能无法以 可接受的条款或根本无法获得供应合同。因此，我们在接收支持临床或商业生产的关键材料和设备方面可能会遇到延误。

对于这些试剂、设备和材料中的一些，我们依赖于，将来也可能依赖于独家来源的供应商或数量有限的 供应商。生产我们的候选产品所需的试剂和其他特殊材料和设备的供应可能随时减少或中断。在这种情况下，寻找和接洽替代供应商或 制造商可能会导致延迟，我们可能无法找到其他可接受的供应商或制造商，条件可接受，甚至根本无法找到。更换供应商或制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟 。如果我们更换供应商或制造商进行商业生产，适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商或制造商，或者 如果材料供应减少或停止供应，我们可能无法及时、有竞争力地开发、制造和营销我们的候选产品，甚至根本无法开发、制造和营销我们的候选产品。无法继续从这些 供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于许多问题，包括影响供应商的监管措施或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或 质量问题，可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能会对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，其中任何一项都可能 严重损害我们的业务。

随着我们继续开发和扩展我们的制造流程，我们预计将需要获得作为该流程一部分使用的某些材料和设备的 权利和供应。我们可能无法以商业合理的条款获得此类材料的权利，或者根本无法获得这些材料的权利，如果我们不能以商业上可行的方式改变我们的流程以避免使用此类材料或找到合适的替代品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们能够改变我们的流程以使用其他材料或设备，这种改变 也可能导致我们的临床开发和/或商业化计划延迟。如果已经处于临床测试中的候选产品发生这样的变化，这种变化可能需要我们在进行更高级的临床试验之前进行体外可比性研究和 从患者那里收集更多数据。这些因素可能会导致我们 开发的候选产品的研究或试验、监管提交、所需审批或商业化的延迟，导致我们招致更高的成本，并阻碍我们将候选产品成功商业化。

我们生产过程中的任何污染 或中断、原材料短缺或我们的试剂供应商未能交付必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。

鉴于细胞疗法生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力产生不利影响，因此可能会损害我们的结果

38

目录

运营并造成声誉损害。我们生产过程中所需的一些原材料来自生物来源。此类原材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

更改候选产品的制造方法或配方可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中进行更改以努力优化工艺和产品特性，这是很常见的。此类更改有可能无法实现我们的预期目标。 任何此类更改都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或未来使用更改工艺制造的材料进行的其他临床试验的结果。 此类更改还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床 试验成本，推迟我们候选产品的审批，并危及我们开始销售和创收的能力。此外，我们可能需要在整个管道中对上下游流程进行重大更改，这 可能会推迟我们未来候选产品的开发。

与我们候选产品商业化相关的风险

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得 医生、患者、第三方付款人和医疗界其他人对商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何 候选产品获得市场批准，它们仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度 ，我们可能不会产生可观的收入，也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

39

目录

如果我们无法为ITIL-168、ITIL-306或任何其他可能获得监管部门批准的候选产品建立销售、营销和分销能力，那么如果这些候选产品 获得批准，我们可能无法成功将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施。要使 ITIL-168、ITIL-306或我们可能获得市场批准的任何其他候选产品取得商业成功，我们需要建立一个销售和营销组织。在 未来，如果我们的候选产品获得批准，我们希望建立一个有重点的销售和营销基础设施，以在美国推广我们的候选产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。 例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品发布。如果我们招聘销售人员并建立营销能力的候选产品的商业发布被推迟 或由于任何原因没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己推销产品的因素包括：

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，而被迫与第三方达成协议并依赖第三方提供这些服务，我们的收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发这些能力的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们候选产品的 安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入 必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地 将我们的候选产品商业化。

我们其他候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们候选产品的潜在市场。

我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的 人数量的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，是基于我们对这些 疾病的了解和了解而做出的估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会进一步降低这种疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地区的患者数量可能会低于 预期，可能无法接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和 前景产生不利影响。此外，即使我们获得了候选产品的批准，FDA或其他监管机构也可能会将其批准的适应症限制在我们针对候选产品开发的人群中更窄的用途或亚群。

我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于多个因素 ，包括最终标签中包含的诊断和治疗标准(如果批准在指定适应症中销售)、医学界的接受度、患者准入以及产品定价和报销。发病率和流行率估计 通常基于以下信息和假设

40

目录

不准确，也可能不合适，方法论具有前瞻性和投机性。我们在为目标适应症 制定估计发病率和流行范围时所使用的过程涉及从多个来源整理有限的数据。因此，应谨慎看待本招股说明书中包含的发病率和患病率估计。此外，本招股说明书中使用的数据和统计信息(包括从这些数据和统计信息得出的估计)可能与我们的竞争对手所做的信息和估计不同，也可能与独立来源进行的当前或未来研究不同。

在标签外使用或误用我们的产品可能会损害我们在市场上的声誉，导致 伤害，导致昂贵的产品责任诉讼，和/或如果我们未能遵守法规要求或遇到任何产品的意外问题，我们将受到惩罚。

如果我们的候选产品获得FDA批准，我们只能针对其特别批准的 适应症推广或营销我们的候选产品。我们将对我们的营销和销售人员进行培训，防止宣传我们的产品候选用于批准的适应症以外的用途，即所谓的非标签用途。但是，我们不能 阻止医生在其认为合适的独立专业医疗判断范围内，在标签外使用我们的产品。此外，将我们的产品用于FDA批准以外的 适应症可能无法有效治疗此类疾病。对我们候选产品的任何此类标签外使用都可能损害我们在医生和患者中的市场声誉。 如果医生试图将我们的产品用于这些未经批准的用途，可能还会增加患者受伤的风险，这可能会导致产品责任诉讼，这可能需要大量的财务和 管理资源，并可能损害我们的声誉。

在美国获得批准的任何候选产品的广告和促销都将受到FDA、美国联邦贸易委员会、司法部或司法部、美国卫生与公众服务部监察长办公室(HHS)、州总检察长、美国国会议员和公众的严格审查。此外，在美国境外获得批准的任何候选产品的广告和推广都将受到可比外国实体和利益相关者的严格审查。 违规行为，包括实际或据称为未经批准或标签外用途而推广我们的产品，将受到FDA、美国司法部或类似外国机构的执行函、调查和调查，以及民事和刑事制裁。任何实际或声称不遵守标签和促销要求的行为都可能导致罚款、警告信、强制要求医疗从业者提供更正信息、禁令或民事或 刑事处罚。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的运营业绩将受到影响。

药物开发竞争激烈，并受到快速而重大的技术进步 的影响。有几家大小制药公司专注于提供治疗转移性黑色素瘤和其他肿瘤学适应症的药物，我们未来可能会瞄准这些药物。此外， 未来很可能会有更多药物可用于治疗我们的目标适应症。

我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求TIL或其他治疗实体肿瘤的细胞疗法的发展。正在开发TIL疗法的公司包括Iovance BioTreateutics Inc.，Adaptimmune Treateutics，Plc.，Achilles Treateutics，Ltd.，Intima Bioscience，Inc.，Nurix Treateutics，Inc.，KSQ Treeutics，Inc.，Obsidian Treeutics，Inc.，PACT Pharma，Inc.和Neogene Treateutics，B.V.此外，我们还可能面临来自专注于Poseida治疗公司和Immatics N.V.也有使用其他基于细胞的方法的公司，这些公司可能会与我们的候选产品竞争。例如，Celyad，S.A.和Nkarta，Inc.等公司正在开发针对和/或设计自然杀手(NK)细胞的疗法。

41

目录

我们的许多现有或潜在竞争对手拥有比我们多得多的财务、技术和 人力资源，在发现和开发候选产品以及获得美国和外国监管机构批准这些候选产品方面的经验也要丰富得多。我们当前和潜在的未来竞争对手也可能拥有更丰富的药物商业化经验，特别是细胞疗法和其他已获准上市的生物制品。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。

在肿瘤学领域，我们将面临来自其他药物或其他非药物产品(包括我们打算针对的治疗类别中的疾病和紊乱的治疗)的竞争 或未来将获得批准的其他非药物产品。因此，我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们的能力 ：

我们的竞争对手的产品供应可能会限制我们开发的任何候选产品的需求，以及我们能够 收取的价格。如果无法与现有或随后推出的药物竞争，将对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。此外， 其他公司批准的细胞疗法的报销结构可能会影响我们细胞疗法的预期报销结构(如果获得批准)，以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

老牌制药公司可能会大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能会降低我们候选产品竞争力的新化合物。此外，任何与批准产品竞争的新产品都必须在 功效、便利性、耐受性和安全性方面显示出令人信服的优势，才能克服价格竞争并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护、发现、开发、获得监管部门和 市场批准，或将药物商业化，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。

任何我们打算寻求批准为生物制品的候选产品都可能比预期的更早面临竞争。

如果我们成功地获得了监管部门的批准，将我们开发的任何候选生物产品商业化，它可能会面临来自生物相似产品的 竞争。在美国，我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管，需要在BLA途径下获得批准。患者保护和平价医疗法案经医疗保健和教育协调法案(或统称为ACA)修订后，包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为生物相似于 或可与FDA许可的参考生物制品互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得美国食品和药物管理局许可之日起四年后才能提交给FDA。

42

目录

FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得FDA许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA(包含赞助商自己的临床前数据和来自充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性)，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，它的最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用这些旨在实施BPCIA的工艺，但任何此类工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生不利影响 。

根据BLA 被批准为生物制品的我们的任何候选产品都有可能不符合12年专营期的资格，或者由于国会的行动或其他原因，该专营权可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品 视为竞争产品的参考产品，从而有可能比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题 。此外，一旦获得批准，我们的任何一种参考产品将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代 的方式被替代，这还不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。如果竞争对手能够获得我们候选的 生物仿制药的市场批准，如果获得批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。

我们候选产品的成功将在很大程度上取决于覆盖范围和足够的报销，或者患者是否愿意为这些疗法买单。

我们相信，我们的成功取决于我们的 候选产品(包括用于治疗转移性黑色素瘤的ITIL-168)获得并保持覆盖范围和足够的报销，以及患者愿意支付的程度 自掏腰包对于这类产品，在没有报销全部或部分费用的情况下。在美国和其他国家/地区，接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销充足，对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品(如我们的候选产品) 至关重要。第三方付款人在设置自己的保险和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。但是，有关 承保范围和报销金额的决定是根据付款人逐个做出的。一个付款人决定为药品提供保险并不能保证其他付款人也会提供保险和足够的 报销。关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

第三方付款人决定他们将覆盖哪些产品和程序，并建立报销级别。即使第三方付款人 承保特定的产品或程序，由此产生的报销付款率也可能不够高。因某种疾病在办公室接受治疗的患者通常依靠第三方付款人 报销与该程序相关的全部或部分费用，包括与在该程序中使用的产品相关的费用，并且在没有此类保险和充分报销的情况下可能不愿意接受此类程序。 如果医生不在保险覆盖范围内，则可能不太可能提供此类治疗的程序，并且可能不太可能购买和使用我们的候选产品(如果获得批准)，用于我们规定的适应症，除非提供保险并且 报销充足。 除非提供保险并且 报销充足，否则医生可能不太可能为我们的指定适应症购买和使用我们的候选产品(如果获得批准)。 除非提供保险，而且 报销充足此外，对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物通常价格较高。

43

目录

第三方付款人的报销可能取决于多个因素，包括 第三方付款人确定程序安全、有效且在医学上是必要的；适合特定患者；经济高效；由同行评审的医学杂志支持；包括在临床实践指南中；以及 既不是美容的、实验的，也不是研究的。此外，美国和国外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致此类组织限制新批准产品的承保范围和 报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销，我们可能需要 进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或类似监管部门批准所需的成本。此外，我们可能还需要 向购买者、私人医疗计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们认为是这样的话, 这一支付水平可能不足以让一家公司出售其产品赚取利润。我们 预计在潜在销售我们的任何候选产品时，都会遇到来自第三方付款人的定价压力。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品 可能会减少医生使用量和患者对产品的需求，还会对销售产生实质性的不利影响。

外国政府 也有自己的医疗报销制度，不同国家和地区的医疗报销制度差异很大，我们不能确保在任何外国报销制度下，我们的产品所使用的治疗都会得到覆盖和足够的报销 。

不能保证ITIL-168或任何其他候选产品(如果在美国或其他国家/地区获准销售)在医学上是合理和必要的，不能保证第三方付款人认为它具有成本效益，不能保证保险范围或报销水平足够 ，也不能保证在我们产品销售的美国和其他国家/地区的报销政策和做法不会对我们销售候选产品(如果它们被批准销售)的盈利能力产生不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化 。

我们面临着与在人体临床试验中对我们的候选产品进行 测试相关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或药物 造成伤害的索赔为自己辩护，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们 在扩大临床试验或开始将候选产品商业化时，可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以 合理的费用或足以支付可能出现的任何责任的金额维持保险范围。

44

目录

如果发生计算机系统故障、网络攻击或网络安全缺陷，我们的业务和运营将受到影响。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统( 以及我们所依赖的第三方计算机系统)很容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、 电子邮件附件、组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵(包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子)。如果发生此类事件并导致我们的 运营中断，可能会导致我们的产品开发计划严重中断。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并 显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有 信息，我们可能会招致重大法律索赔和责任，并对我们的声誉造成损害，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。

我们保存着大量敏感信息，包括与进行临床试验相关且与员工相关的机密业务和个人信息，我们受管理此类信息隐私和安全的法律法规的约束。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律以及 法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法 。隐私和数据保护的立法和监管环境在继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这些问题可能会影响我们的业务，预计会增加我们的 合规成本和责任风险。在美国，许多联邦和州法律法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务，包括州数据泄露通知法、州健康 信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如，联邦贸易委员会法案第5条)，这些法律和法规管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外， 我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获取临床试验数据的研究机构)获取健康信息，HIPAA的隐私和安全要求经 经济和临床健康法案及其下颁布的法规的健康信息技术修订。根据事实和情况，如果我们获得、使用, 或以未经HIPAA授权或允许的方式 披露个人可识别的健康信息。

在欧洲，一般数据保护条例(GDPR)于2018年5月生效。GDPR管理欧洲经济区(EEA)内个人个人数据(包括临床试验数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理。除其他事项外，GDPR对个人数据的安全和向主管的国家数据处理机构通知数据处理义务提出了要求，要求有合法的基础来处理个人数据，并要求改变知情同意 做法，以及向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR加强了对从欧洲经济区向美国和其他司法管辖区转移个人数据的审查，欧洲 委员会不承认这些司法管辖区有足够的数据保护法；2020年7月，欧盟法院通过宣布欧盟-美国隐私盾牌无效并对标准合同条款的使用施加进一步限制，限制了组织如何合法地从欧洲经济区向美国转移个人数据，这可能会增加我们的成本和我们有效处理来自欧洲经济区的个人数据的能力 。GDPR会处以巨额罚款

45

目录

对于违规和违规行为(最高可达我们全球综合年度总收入的2000万欧元或4%，以较大者为准)，并授予针对数据主体和消费者协会的私人诉讼权利，以向监管机构提出投诉，寻求司法补救，并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。与此相关的是，随着英国退出欧洲经济区和欧盟，以及于2021年1月1日结束的过渡期结束，公司必须同时遵守纳入英国国家法律的GDPR和GDPR，后者有能力分别处以最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款，金额以较大者为准。2021年1月1日，英国成为GDPR的第三个国家。

英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，例如，有关如何在每个司法管辖区之间合法转移数据的问题，这将使我们面临进一步的合规风险。根据2020年12月24日的欧盟-英国贸易与合作协议， 在另一个过渡期内，从欧盟向英国的个人数据转移可以继续进行，无需额外的保障措施，截止日期为(1)欧盟委员会通过关于联合王国的适当决定之日；或(2)四个月的期限，除非欧盟或联合王国提出反对，否则将再延长两个月。(2)根据欧盟-英国贸易与合作协议，在另一个过渡期内，可以继续将个人数据从欧盟转移到英国，而不需要额外的保障措施，截止日期为(1)欧盟委员会通过关于联合王国的适当决定之日；或(2)四个月的期限，除非欧盟或联合王国提出反对，否则该期限将再延长两个月。目前尚不清楚欧盟委员会是否会就英国采取适当的决定。在额外过渡期结束后仍未作出此类决定的情况下，我们可能需要为从欧盟向英国转移个人数据 制定额外的保障措施，例如欧盟委员会批准的标准合同条款。

遵守这些 和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守新的数据保护规则。如果我们未能 遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，则合规成本高昂。此外，各州正在不断采用新法律或修改现有法律，需要注意频繁变化的监管要求。例如，加利福尼亚州颁布了加州消费者隐私法案(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行，被称为美国第一部类似GDPR的法律。CCPA通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的 披露(该术语定义广泛)，并为此类消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式，从而扩展了加州 居民访问和删除其个人信息、选择退出某些个人信息共享以及接收有关如何使用其个人信息的详细信息的权利。CCPA规定了对 违规行为的民事处罚，以及对预计会增加数据泄露诉讼的数据泄露行为的私人诉权。此外，加利福尼亚州最近通过了《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act，简称CPRA)。CPRA将对在加州开展业务的公司施加额外的数据 保护义务，包括额外的消费者权利程序，对数据使用的限制，以及对高风险数据的新审计要求, 并选择退出敏感数据的某些用途。它还将 创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效， 可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程更改。尽管CCPA目前豁免某些与健康相关的信息，包括临床试验数据，但CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本 和潜在责任。其他州和联邦一级也提出了类似的法律，如果获得通过，这些法律可能会有潜在的冲突要求，这将使合规面临挑战。

如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规， 我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能严重损害我们业务的成本。

我们以及与我们签约的任何制造商和供应商均受众多联邦、州和地方环境、健康和安全法律、法规和许可要求的约束，包括

46

目录

实验室程序；危险和受管制材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；危险物质排放和排放到地面、空气和水中；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务也会产生危险废物。我们通常与第三方 签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对 任何由此造成的损害负责，并且任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去设施以及第三方设施的任何污染相关的费用负责。我们 还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。

遵守适用的环境法律和 法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险 。尽管我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外伤害和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款 。因此，如果发生污染或伤害，我们可能会承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验 或监管审批可能会被暂停，这可能会严重损害我们的业务。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们打算依赖第三方为我们的候选产品进行、监督和监督我们的大部分研究和临床前测试以及 临床试验，如果这些第三方不能成功履行合同职责、遵守法规要求或以其他方式令人满意地执行，我们可能无法获得监管批准 或将候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会延迟，我们的业务可能会受到严重损害。

我们打算聘请CRO和其他第三方进行我们计划的临床前研究或临床试验，包括我们计划的ITIL-168第二阶段 试验，并监控和管理数据。我们预计将继续依赖第三方，包括临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行这些临床试验。 这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的合约，有些是在重大违约未治愈的情况下终止的，有些是为了方便起见随时终止的。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能 无法及时与替代第三方达成安排，或者无法以商业上合理的条款这样做(如果有的话)。更换或增加CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，还有一个 自然过渡期。因此，延迟会发生，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们打算谨慎管理与CRO的关系，但不能保证我们将来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。此外，我们 进行试验的CRO和其他第三方的表现也可能会因持续的新冠肺炎大流行而中断，包括旅行或检疫政策、CRO或临床站点或其他 供应商员工暴露的增加(他们是新冠肺炎的医疗保健提供者)，或者针对大流行的资源优先顺序。

此外，进行我们临床试验的任何第三方都不是我们的员工，除了根据我们与这些第三方的 协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的临床项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的截止日期内完成 ，如果需要更换这些第三方，或者如果这些第三方的质量或

47

目录

由于未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因，他们获得的临床数据的准确性受到影响，我们的临床试验可能会延长、 延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的 成本可能会大幅增加，我们的创收能力可能会显著延迟。

我们依赖这些方 执行我们的临床前研究和临床试验，通常不控制他们的活动。我们在研发活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准(通常称为良好临床实践或GCP)，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和 机密性。如果我们或我们的任何CRO或其他第三方(包括试验地点)未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构 将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用在cGMP条件下生产的产品。如果我们不遵守这些规定，可能需要我们 重复临床试验，这将推迟监管审批过程。

我们还需要在指定的时间范围内注册某些正在进行的临床试验 ，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问， 会获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA报告其中一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系 造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致ITIL-168、ITIL-306或任何其他候选产品的上市审批被拒绝。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验存储和 分发产品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外的 损失，并剥夺我们潜在的收入。

我们可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品或将其 商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能会寻求第三方合作伙伴来开发和商业化我们的候选产品，包括将我们的任何已批准在美国境外营销的候选产品商业化 。我们任何此类安排的可能合作者都包括地区和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方签订任何 其他此类安排，我们很可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中 创造收入的能力将取决于我们的协作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

48

目录

涉及我们候选产品的协作将给我们带来以下风险：

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们未来的任何合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、削弱或终止。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就任何协作达成最终协议将 取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、提议协作的条款和条件以及提议的协作者对许多因素的评估。这些因素可能 包括临床试验的设计或结果、可能性

49

目录

FDA、EMA或美国以外的类似监管机构的批准、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、技术所有权方面存在的不确定性(如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下)可能存在的不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得可能可供协作的类似指示，以及此类协作是否会 比我们与我们的候选产品协作更具吸引力。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，大型制药 公司之间最近发生了大量业务合并，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法及时、按可接受的条款或根本无法协商额外的 协作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划， 推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己增加支出以 为开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资金，而这些资金可能无法以可接受的条款或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的 候选产品或将它们推向市场并产生收入。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得或保护与我们的任何候选产品相关的知识产权，我们可能无法 在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合 来保护与我们的候选产品和技术相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他 国家/地区获得并维护专利和其他知识产权保护的能力，这与我们的专有技术和候选产品有关。

截至招股说明书发布之日，我们目前没有授予任何知识产权许可，但我们未来可能会选择这样做。生物技术和制药领域的专利强度涉及复杂的法律和科学问题，可能会 不确定。我们不能保证我们的哪些专利申请将被发布，任何由此产生的专利的广度，或者任何已发布的专利是否会被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。我们 不能保证我们最终获得或授予的专利的广度足以阻止竞争对手开发和商业化与我们的一个或多个候选产品 竞争的产品，包括生物相似产品。不能保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在先前技术都已找到，这些技术可能会使专利无效或阻止专利从待决的专利申请中颁发。 由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们未来的许可方是否首先提交了与我们的产品和技术相关的任何专利申请 。此外，干扰程序可以由第三方发起或由美国专利商标局(USPTO)提起，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题 。

此外，成功挑战这些专利或我们拥有的任何其他专利或在专利颁发后授予我们 的任何其他专利，都可能剥夺我们的任何候选产品和我们可能开发的技术成功商业化所必需的权利。即使我们的专利和专利申请未被质疑或此类第三方挑战未获成功，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权、为我们的候选产品和技术提供专有性，或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有、获得或追求的专利和专利申请对我们的候选产品和技术提供的保护的广度或强度受到挑战，或者它们未能提供有意义的保护

50

目录

我们的候选产品和技术的独占性可能会威胁到我们将候选产品和技术商业化的能力。此外，如果我们在监管 审批方面遇到延迟，我们可以销售受专利保护的候选产品(如果获得批准)的时间段将会缩短。

专利诉讼过程既昂贵又耗时。我们可能无法及时或在所有司法管辖区以合理的商业成本准备、提交和起诉所有必要或理想的 专利申请。在获得专利保护之前，我们也有可能无法识别开发和商业化活动中的发明的可申请专利的方面 。此外，根据我们未来可能加入的任何内部许可的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、备案和 起诉，或维护专利，包括从第三方获得内部许可的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的 方式起诉和强制执行。除了我们的专利权提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护专有的科学、商业和技术 信息和专有技术，这些信息和技术是不可或可能不可申请专利的，或者是我们选择不申请专利的。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作伙伴签订保密协议和 发明转让协议，在一定程度上保护我们的专有信息、数据和流程。虽然这些协议旨在保护我们的专有信息，但我们不能保证我们的商业秘密和其他 机密专有信息不会泄露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。尽管我们通常要求我们所有的 员工将他们的发明转让给我们，我们所有的员工、顾问, 尽管我们的顾问和任何第三方有权访问我们的专有技术诀窍、信息或技术以签订 保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已与可能帮助开发我们的知识产权或访问我们的专有信息的所有第三方正式执行，或者 我们的协议不会被违反。 我们不能保证所有此类协议都已与可能帮助开发我们的知识产权或访问我们的专有信息的所有第三方正式执行，或者 我们的协议不会被违反。如果这些保密协议的任何一方违反或违反此类协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为，因此我们可能会丢失我们的商业机密 。

强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密，就像专利诉讼一样，费用昂贵且耗时，结果不可预测。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不符。保密协议的可执行性因司法管辖区而异 。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。此外，如果为保护我们的 商业秘密而采取的措施被认为不充分，我们可能没有足够的追索权来对抗盗用商业秘密的第三方。我们不能保证我们的员工、前员工或顾问不会提交专利申请，声称 我们的发明。因为？最先提交的文件根据美国法律，此类未经授权的专利申请可能会挫败我们为自己的发明获得 专利的努力。

商业秘密和技术诀窍可能很难保护，因为随着时间的推移，商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表期刊文章以及技术熟练的人员从公司到 公司或从学术到行业科学职位在行业内传播。此外，我们的竞争对手可以自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可能会购买我们的 产品，试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发 不属于我们知识产权的自己的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该 技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密和专有技术泄露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们还通过维护我们办公场所的物理安全 以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。

51

目录

监控未经授权的使用和泄露很困难，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。

虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但我们的协议或安全措施可能会被违反，我们可能无法 获得足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，如果我们采取的保护商业秘密的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。另外，其他人可以独立 发现我们的商业秘密和专有信息。例如，FDA正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他 专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术相关的非专利知识产权 ，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这 可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

专利条款可能不足以 在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位，如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman Amendment)和类似的非美国立法获得保护，以延长适用于我们每个候选产品的 专利期，我们的业务可能会受到实质性损害。

专利的寿命是有限的。 在美国，专利的自然失效时间通常是其首次有效申请日期后的20年。虽然可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利 ，一旦产品的专利有效期过期，我们也可能面临来自仿制药的竞争。考虑到新产品的开发、测试和监管审查所需的时间 ，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和欧盟的类似立法获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman )允许涵盖批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。专利期延长不能 延长专利剩余期限自产品批准之日起共计14年。只能延长一项专利，并且只有那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才可以延长 。但是，如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。更有甚者, 扩展名 的长度可能小于我们要求的长度。如果我们无法获得专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对该产品行使专利权的期限将缩短，我们的 竞争对手可能会更快获得市场竞争产品的批准。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行未来可能需要的与第三方的任何知识产权许可强加给我们的义务，我们可能会失去对我们的业务非常重要的权利。

虽然我们目前没有与第三方签订任何知识产权 许可证，但将来可能需要获得其他第三方技术和材料的许可证。此类许可证将来可能无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会 对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。即使我们获得了控制与我们的候选产品相关的许可和再许可知识产权的起诉、维护和执行的权利，我们 也可能需要我们的许可人和任何上游许可人的合作，而这可能不会实现。因此，我们不能确定起诉、维护和执行这些专利权的方式是否符合我们业务的最佳利益 。如果我们或我们的许可方不能

52

目录

此类专利，或者如果我们或我们的许可方失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何 候选产品的权利可能会受到不利影响。除上述内容外，与我们从第三方授权的专利权相关的风险也将适用于我们未来可能拥有的专利权 。此外，如果我们不履行许可协议下的开发义务，我们可能会失去与该协议相关的专利权，这将影响我们在全球的专利权。

终止我们当前或任何未来的许可协议将减少或取消我们在这些协议下的权利，并可能导致我们 不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。上述任何一项都可能阻止我们 将我们的其他候选产品商业化，这可能会对我们的运营业绩和整体财务状况产生重大不利影响。

此外，我们将来许可的知识产权可能是 第三方拥有的知识产权下的子许可，在某些情况下可能会通过多个级别。因此，即使我们遵守了许可协议下的所有义务 ，我们的许可人的行为也可能会影响我们使用分许可知识产权的权利。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行其根据协议承担的义务(根据这些协议，他们获得了转授给我们的权利)，或者此类协议被 终止或修改，我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到严重损害。

专利改革 立法可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们未来专利的不确定性和成本。

我们获得专利的能力非常不确定，因为到目前为止，一些法律原则仍未解决，而且在美国专利中允许的权利要求的广度或解释方面没有 一致的政策。此外，由于相关法律、科学和事实问题的复杂性，支持和解释专利权利要求所需的专利和专利申请的具体内容非常不确定 。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值 或缩小我们的专利保护范围。

例如，2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利 诉讼。美国专利商标局制定了新的、未经检验的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的全面实施，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修订，已于2013年3月生效。(br}=《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)还引入了一些程序，使第三方更容易挑战已颁发的专利，以及干预专利申请的起诉。最后，《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)包含了新的法定条款，要求美国专利商标局为其实施发布新的法规，法院可能需要数年时间才能解释新法规的条款。现在判断《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)会对我们的业务运营以及知识产权的保护和执行产生什么影响(如果有的话)还为时过早。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及未来专利的执行或保护的不确定性和成本。此外，美国最高法院近年来对几个专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件在专利价值方面也产生了不确定性 , 一旦拿到了。根据美国国会、联邦法院和USPTO的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新的 专利或实施我们拥有或许可的或未来可能获得的专利的能力。如果无法获得、执行和保护涵盖我们专有技术的专利，将对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响 。

53

目录

同样，其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化、 执行这些法律和法规的政府机构的变化或相关政府机构执行专利法律或法规的方式的变化可能会削弱我们获得新专利或执行未来可能获得的专利的能力。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。因此，我们在保护和捍卫我们在美国和国外的知识产权方面可能会遇到重大问题 。例如，如果在特定国家颁发涵盖某项发明的专利之后，没有在其他国家颁发涵盖同一发明的专利，或者如果在一个国家颁发的专利中对权利要求或书面描述或启用的 有效性、可执行性或范围的任何司法解释与在另一个国家颁发的相应专利的解释不同，那么我们在这些国家保护我们的 知识产权的能力可能会受到限制。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会大幅降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围 。

竞争对手可能会带着我们候选产品的仿制版本进入市场，这可能会导致我们候选产品的销售额 大幅下降。

我们可能无法成功保护或维护我们开发或许可的产品和技术的专有专利 保护。此外，如果授予并列在橙皮书中的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼被成功挑战，受影响的 产品可能会更直接地面临仿制药竞争，其销售额可能会大幅下降。如果销售额下降，我们可能不得不注销与受影响产品相关的部分或全部无形资产，我们的 运营和现金流的结果可能会受到实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的 专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时且不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们已颁发的专利或因我们未决或未来的专利申请而颁发的任何专利 。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中， 法院可能会裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者可能会以我们的专利不涵盖 问题中的技术为由，拒绝阻止侵权诉讼中的另一方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。

如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利， 被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性断言的理由可能是有人在起诉期间向专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述， 。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括复审、拨款后审查、各方间审查和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序、无效程序或诉讼或无效审判或无效程序)。此类诉讼可能导致 撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于我们专利的有效性，例如 ，我们不能确定没有我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效的先前技术。如果被告以无效的法律主张获胜

54

目录

和/或不可执行性，我们将失去对候选产品的至少部分甚至全部专利保护。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

由第三方引起或由我们提起的干扰或派生程序可能是必要的，以确定关于我们的专利申请或由此产生的专利、或第三方的专利申请或由此产生的专利的发明或发明的 库存(可能还有所有权)的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关的 技术，或者强制我们在胜利方的专利权下获得许可(如果有)。此外，如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对 诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止我们的知识产权被盗用， 特别是在那些法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要披露大量信息，因此我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。还可以公开 公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方 专利的相关性、范围或过期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利 搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经识别出与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的每一项第三方专利和 在美国和国外的待处理申请。

专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史确定。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品不在 第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对我们 认为相关的任何美国或国外专利的到期日期的确定可能不正确，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。如果我们不能识别并正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销我们的 产品的能力产生负面影响。

我们可能无法成功许可或从第三方获取知识产权，这可能需要开发 我们的候选产品并将其商业化。

第三方可能拥有知识产权，包括对我们候选产品的开发和商业化非常重要或必要的专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求 从这些第三方获取或获得此类知识产权的许可，而我们可能无法以商业合理的条款或根本无法做到这一点。许可或收购第三方知识产权是一个竞争激烈的领域 ，另外几家老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。由于规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法许可或 获取第三方知识产权

55

目录

允许我们从投资中获得适当回报或根本不能获得回报的条款的财产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权 或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权， 结果还不确定。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯或以其他方式侵犯第三方专利和专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选药物和使用我们的专有技术的能力。随着我们当前和未来的候选产品走向商业化， 针对我们的专利侵权索赔的可能性增加。生物技术和制药行业有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、 干预、派生程序、授权后审查、各方之间的审查，以及在美国专利商标局或外国司法管辖区的异议和其他类似诉讼中的复审程序。我们正在开发候选产品的领域中存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的 专利和待处理的专利申请，可能存在与使用或制造我们的候选产品和技术相关的要求材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利申请。包括我们的竞争对手在内的第三方可能会对我们提起法律诉讼，指控我们侵犯或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权。

我们不能保证我们当前和未来的产品 候选产品不会侵犯其他方的专利或其他专有权，竞争对手或其他方可能会声称我们在任何情况下侵犯了他们的专有权。我们可能会参与或威胁有关我们当前和未来候选产品知识产权的敌对诉讼或诉讼，包括在美国专利商标局进行的干扰或派生诉讼。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院 可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何这类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效性提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会同意我们的意见并宣布任何此类美国专利的主张无效。再者，由於我们的科技领域有大量专利，我们不能肯定我们没有侵犯现有的专利，或我们不会侵犯将来可能批出的专利。

虽然我们可能决定在未来发起诉讼以质疑这些或其他专利的有效性，但我们可能不会成功， 美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，而且 待处理的专利权利要求可以在发布之前进行修改，因此可能会有目前正在处理的申请可能会导致已发布的专利因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。无论何时提交申请，我们都可能 无法识别相关的第三方专利或专利申请，或者我们可能错误地得出第三方专利无效或未被我们的候选产品或活动侵犯的结论。如果专利持有者认为我们的某个候选产品 侵犯了其专利，即使我们的技术已获得专利保护，专利持有者也可能起诉我们。此外，第三方将来可能会获得专利，并声称我们的候选产品或技术侵犯了这些专利 。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能没有威慑作用。 如果针对我们的专利侵权诉讼受到威胁或提起，我们可能会被迫停止或推迟作为实际或威胁诉讼标的的药物或候选产品的研究、开发、制造或销售。

56

目录

如果我们被发现侵犯了第三方的有效知识产权，我们可能需要 获得该第三方的许可才能继续将我们的候选产品商业化。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使可以按 可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得许可给我们的相同技术或知识产权。如果我们无法获得所需的许可证，我们可能 无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们创造足够维持运营的收入。 或者，我们可能需要重新设计侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在某些情况下，我们可能会被迫(包括法院命令)停止将我们的 候选产品商业化。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，如果我们被发现故意侵犯相关专利 ，我们可能会被判承担巨额金钱损害赔偿责任，可能包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。如果第三方声称我们盗用了他们的 机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他诉讼程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决方案对我们有利，诉讼也会转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的 费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研究和 开发工作，并限制我们继续运营的能力。

我们可能会受到员工、顾问、 或独立承包商不当使用或泄露第三方机密信息的索赔。

我们雇用的人员 以前受雇于其他生物技术或生物制药公司。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用 其他人的专有信息或技术诀窍，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或泄露我们的员工、前雇主或其他 第三方的机密信息。我们可能还会受到前雇主或其他第三方对我们未来专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。不能保证成功地为这些索赔辩护，即使我们胜诉，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散我们管理层和其他员工的注意力。

我们可能会面临对我们 未来专利和其他知识产权的发明权或所有权提出质疑的索赔。

我们还可能受到以下索赔的影响：前员工、合作者或其他 第三方对我们的专利申请、因我们未决或未来的申请而颁发的未来专利或其他知识产权拥有所有权权益。我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，并且我们 不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护，或者是否不会被违反，对于这些挑战，我们可能没有足够的补救办法。知识产权转让可能不会 自动执行或可能违反转让协议，因此可能需要提起诉讼来抗辩这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱

57

目录

损害，我们可能会失去有价值的知识产权，例如有价值的知识产权的独占所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响 。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

依赖第三方要求我们共享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性 。

如果我们依赖第三方来制造或商业化我们的 候选产品，或者如果我们与其他第三方合作开发此类候选产品，我们有时必须与他们分享商业机密。我们还可能进行联合研发计划，这可能需要我们 根据我们的研发合作伙伴关系或类似协议的条款共享商业机密。在开始研究或披露专有信息之前，我们寻求通过与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议以及(如果适用)材料转让 协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制 第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但由于需要共享商业秘密和其他机密信息， 此类商业秘密可能会被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入他人的技术中，或者被披露或违反这些协议而被使用。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的 数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权泄露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。 此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。监控 未经授权的使用和泄露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问 违反或违反任何这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业机密。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息 被无意中泄露或遭到破坏或违规，我们可能要对该机密信息的所有者承担责任。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业机密 。

对于某些专利，我们可能只享有有限的地理保护，而且我们可能无法在全球范围内保护我们的 知识产权。

在全球所有国家提交和起诉涵盖我们 候选产品的专利申请和保护专利的费用将高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护的地区出口 其他侵权产品，但执行权没有美国或欧洲那么强。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，我们未来的专利或其他 知识产权可能不会有效或不足以阻止它们竞争。

此外，我们可能会决定在授予之前放弃 个国家和地区专利申请。每一项国家或地区专利申请的审查都是一项独立的程序。因此，专利

58

目录

同一系列中的申请可能会在某些司法管辖区(如美国)作为专利颁发，但可能会以不同范围的权利要求颁发专利，甚至可能在其他司法管辖区被拒绝。 同样常见的情况是，根据国家的不同，同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。

虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够 在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区 启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功将我们的候选产品商业化的能力产生不利的 影响。如果我们在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护这些司法管辖区内对我们业务至关重要的知识产权 ，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区内其他国家的额外竞争。

某些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不及美国和欧洲的法律或规章制度，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了很大困难。某些国家(特别是某些发展中国家)的法律制度不支持 执行专利、商业秘密和其他知识产权，特别是与生命科学相关的知识产权，这可能使我们很难阻止侵犯我们未来专利或销售竞争产品的行为 普遍侵犯我们的专有权。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家/地区，专利可能提供有限的好处，甚至没有任何好处 。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。

在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，将我们的 努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们未来的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能不会作为专利颁发，并可能引发第三方对我们提出 索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在我们预期的 重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在全球范围内实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或从第三方获得许可的知识产权中获得显著的商业优势。

一些国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们 被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和 其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和/或申请以及我们将来可能获得的任何专利权的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和其他各种专利和/或申请政府费用将 支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利代理机构。此外，美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和 其他专业人员，并依赖这些第三方来帮助我们遵守

59

目录

对于我们拥有的专利和专利申请，这些要求和影响支付这些费用，如果我们许可知识产权 ，我们可能不得不依赖我们的许可人来遵守这些要求，并对我们许可的任何专利和专利申请支付这些费用。在许多情况下，专利或专利申请的意外失效可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式来治愈。但是，在某些情况下，不遵守规定可能会导致 专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这可能会对我们的 业务产生实质性的不利影响。

我们已经获得或可能获得的任何商标都可能被侵犯或以其他方式侵犯或成功挑战，从而损害我们的业务。

我们希望将商标作为一种手段，将我们的候选产品(如果获得批准上市)与我们竞争对手的药品区分开来。一旦我们选择了新的商标并申请注册，我们的商标申请可能不会被批准。虽然我们将有机会回应这些拒绝，但我们可能无法 克服这些拒绝。第三方可能反对或试图取消我们的商标申请或商标，或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫 重新命名我们的药品，这可能会导致品牌认知度下降，并可能需要我们将资源投入到广告和营销新品牌上。我们的竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的 资源来执行我们的商标。上述任何事件都可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，我们在美国的候选产品中使用的任何名称都必须获得FDA的批准，无论 我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们 提议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源来确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。

我们未来可能达成的任何协作安排都可能不会成功， 这可能会对我们开发候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。

我们可能会寻求与制药或生物技术公司的合作 安排，以开发或商业化我们的候选产品，具体取决于与达成合作安排相比，为我们保留商业化权利的优点 。如果我们决定签订合作协议，我们将在寻找合适的合作者方面面临激烈的竞争。此外，协商、记录、实施和维护协作安排既复杂又耗时。 如果我们选择这样的安排，我们建立和实施合作或其他替代安排的努力可能不会成功。我们可能建立的任何合作或其他 安排的条款可能对我们不利。

我们未来进行的任何合作都可能不会成功。我们协作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，其中可能包括：

60

目录

知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有 潜在威胁。

我们的知识产权提供的未来保护程度 是不确定的，因为知识产权是有限制的，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

61

目录

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

与法律和监管合规事项相关的风险

我们与客户、医疗保健提供者(包括医生)和第三方付款人的关系直接或 间接受联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

美国和其他地区的医疗保健提供者(包括医生和第三方付款人)将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人之间的安排使我们受制于 各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗法律，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律以及通常被称为医生付款的法律 阳光法案和根据此类法律颁布的法规。这些法律将影响我们的临床研究、拟议的销售、营销和教育计划，以及与医疗保健专业人员的其他互动。此外，我们 可能受到联邦政府和我们开展或可能开展业务的州的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于：

62

目录

由于这些法律的范围很广，法定例外情况和监管安全港的范围很窄，我们的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能 不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规 ，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决 不遵守这些法律的指控、合同损害、减少)。任何一件事都可能损害我们的生意。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到 监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款有多种解释。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规的努力将涉及大量成本 。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。 法规遵从性环境的变化以及

63

目录

构建和维护强大且可扩展的系统，以符合具有不同合规性和/或报告要求的多个司法管辖区，增加了医疗保健公司与一个或多个要求冲突的可能性 。

即使我们获得监管部门对 ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品的批准，它们仍将受到持续的监管监督，这可能会导致大量额外费用。

即使我们对ITIL-168、 ITIL-306或任何未来的候选产品(此类候选产品)获得任何监管批准，它们仍将受到适用于制造、标签、包装、储存、广告、促销、 抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息等方面的持续监管要求的约束。对于ITIL-168、ITIL-306 或任何未来的候选产品，我们获得的任何监管批准也可能受到风险评估和缓解策略、对该药物可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者要求我们进行 可能代价高昂的上市后测试和监控研究，包括第四阶段试验和监控，以监控该药物的质量、安全性和有效性。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会 导致市场审批被撤回。我们还将被要求立即向监管部门报告任何严重和意想不到的不良事件以及产品的某些质量或生产问题，并提交其他 定期报告。

任何解决药品安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟， 或增加成本以确保合规。我们还必须遵守有关产品广告和促销的要求。有关处方药产品的促销信息受各种法律和 法规限制，且必须与产品批准标签中的信息一致。因此，我们将不被允许为未经批准的适应症或用途宣传我们的产品，这通常被称为标签外促销。批准的BLA的持有人必须提交新的或补充的申请，并事先获得批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。 公司如果被发现不当推广其产品的标签外用途，可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。

此外，药品制造商还必须支付使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保遵守cGMP要求，并遵守在BLA或国外营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现一种药物存在以前未知的问题，例如 意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该药物的生产设施存在问题，或者如果监管机构不同意该药物的促销、营销或标签，监管机构可能会对该药物、该生产设施或我们施加 相关限制，包括请求召回或要求将该药物从市场上召回或暂停生产。

如果我们在批准ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品后未能遵守适用的法规要求，监管机构可以：

64

目录

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能 产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将ITIL-168、ITIL-306或任何未来候选产品商业化的能力 ，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们在美国或欧盟获得FDA或EMA批准 我们的任何候选产品也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定司法管辖区销售任何产品，我们必须在以下方面建立并遵守众多不同的法规要求 逐个国家的基础上关于安全性和有效性。

美国FDA或欧盟EMA的批准并不确保其他 国家或司法管辖区的监管机构批准。然而，在一个司法管辖区未能获得批准可能会对我们在其他司法管辖区获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构 接受，一个国家的监管批准不能保证任何其他国家的监管批准。

审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查 周期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。监管要求可能因国家/地区而异，可能会延迟或阻止我们的产品在这些国家/地区推出。我们没有在任何司法管辖区(包括国际市场)批准销售的候选产品，我们也没有 在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。

医疗保健立法或监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有多项关于医疗保健系统的立法和法规变更以及 提议的变更，这些变更可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响我们 获得上市审批的任何候选产品的盈利销售能力。

在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动 医疗系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药行业产生了重大影响。 ACA除其他事项外：(I)对生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体设立不可抵扣的年费 根据这些实体在一些政府医疗保健计划中的市场份额进行分配；(Ii)扩大根据340B药品定价计划有资格享受折扣的实体；(Iii)提高制造商根据医疗补助药品回扣必须支付的法定最低回扣。

65

目录

计划将大多数品牌和仿制药的平均制造商价格分别提高到23.1%和13%，并将创新药物的总返点金额限制在平均制造商价格(AMP)的100%；(Iv)扩大了医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于联邦贫困水平133%(按计算，占138%)的个人增加新的资格类别，从而可能会增加(V)解决了一种新的方法，制造商在医疗补助药品返点计划下欠下的回扣是针对某些吸入、输液、滴注、植入或注射的药物和生物制品计算的 ；(Vi)引入了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须 现在同意提供70%销售点在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物的谈判价格折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件 (根据2018年两党预算法，从2019年1月1日起从50%提高)；(Vii)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所， 监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，并为此类研究提供资金；以及(Viii)在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心(Center For Medicare And Medicaid Innovation)，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，并为此类研究提供资金；以及(Viii)在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心(Center For Medicare And Medicaid Innovation)

ACA的某些方面仍然面临司法和国会的挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年减税和就业法案，或税法，包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些个人实施的基于税收的分担责任支付，这些个人未能在一年的全部或部分时间内维持合格的医疗保险，这通常被称为个人强制。2018年12月14日，德克萨斯州地区的一名法院法官裁定ACA整体违宪，因为作为税法的一部分，国会已废除了个人强制此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院 目前正在审查此案，但尚不清楚何时会做出裁决。目前也不清楚这类诉讼以及其他挑战、废除或取代ACA的努力将如何影响ACA或我们的业务。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的2011年预算控制法，向提供者支付的联邦医疗保险 每财年总计减少2%，由于随后对该法规(包括BBA)的立法修订，这些支付将一直有效到2030年，但 从2020年5月1日至2021年3月31日暂停支付除外，除非采取额外的国会行动。2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)除其他外，进一步减少了向多家医疗服务提供者(包括医院和癌症治疗中心)支付的医疗保险费用，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健 资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们候选产品的客户以及我们的财务运营产生不利影响。

此外，鉴于处方药和生物制品成本的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划产品的报销方法。在联邦一级，特朗普政府2021财年的预算提案包括(在一段时间内)1350亿美元的津贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低成本的立法提案。自掏腰包患者的药品成本 ，并增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的机会。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价原则，呼吁立法，除其他外，限制联邦医疗保险D部分受益人自掏腰包药房

66

目录

费用，提供每月为Medicare Part D受益人设置上限的选项自掏腰包费用，并限制 药品价格上涨。2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，寻求实施政府的几项 提案。因此，FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，HHS最终敲定了一项法规，取消了 药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为降价创造了一个新的避风港 ，反映在销售点，此外，2020年11月，CMS发布了一项临时最终规则，实施最惠国(MFN)模式，根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销费率将根据 制造商在人均国内生产总值相似的经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD)国家获得的最低价格计算。最惠国范本条例要求确定的B部分提供商参与，并将适用于美国所有州和地区，有效期为7年，自2021年1月1日起至2027年12月31日止。2020年12月28日，加利福尼亚州北部的美国地区法院在全国范围内发布初步禁令，禁止 实施临时最终规则。特朗普政府其他任何改革举措实施的可能性都不确定，特别是考虑到最近的美国总统选举。

我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并 给我们收到的任何批准药物的价格带来额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。 成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。政府也有可能采取更多行动来应对新冠肺炎大流行。

此外，FDA可能会修订或重新解释FDA的法规和指南 ，其方式可能会对我们的业务和产品产生重大影响。例如，2020年美国总统大选的结果可能会影响我们的商业和行业。特朗普政府还采取了几项行政行动，包括 发布多项行政命令，这些行政命令可能会对FDA从事日常监督活动(如通过制定规则实施法规、发布 指导意见以及审查和批准营销申请)的能力造成重大负担，或以其他方式严重拖延。很难预测这些要求是否或如何被解释和实施，或者在拜登政府的领导下是否会被废除和取代。新一届政府的政策 和优先事项是未知的，可能会对管理我们候选产品的法规产生重大影响。任何新的法规或指南，或对现有法规或指南的修订或重新解释，都可能对ITIL-168、ITIL-306或任何未来的候选产品施加 额外成本或延长FDA审查时间。我们无法确定法规、法规、 政策或解释在何时发布、颁布或采用时会如何影响我们未来的业务。除其他事项外，这些变化可能需要：

此类更改可能需要大量时间并带来巨大成本，或者可能降低ITIL-168、ITIL-306或其他候选产品的潜在商业价值，并可能对我们的业务和财务业绩造成实质性损害。此外，延迟收到或未能收到任何其他产品的监管许可或审批 将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

67

目录

与员工事务和管理我们的增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管在管理、开发、临床、财务和业务发展方面的专业知识。我们的每位 高管目前都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或员工提供关键人员保险。

招募和留住合格的科学和临床人员，如果我们推动我们的产品管道的发展，以扩大商业化、制造和销售和营销人员的规模，这也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们实现发展和 商业化目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的人员 数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，考虑到众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法 以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定开发和商业化战略。我们的顾问和 顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才 ，我们实施增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的临床开发和监管 能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2020年12月31日，我们拥有员工。随着我们开发的进展，我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是在临床产品开发、法规事务、制造以及如果我们的任何候选产品获得营销 批准、销售、营销和分销的领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的 合格人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能延迟我们业务计划的执行或 中断我们的运营。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者、首席调查员、CRO、 供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、合作者、首席调查员、CRO、供应商 和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括违反FDA法规的故意、鲁莽和/或疏忽行为，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、联邦和州医疗保健法律法规，以及要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。尤其是销售、市场营销和商业

68

目录

医疗保健行业的安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规 可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这些各方的不当行为还可能涉及不正当使用个人 可识别信息，包括但不限于在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁并严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止 不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因 未遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响， 包括施加重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及

与此次发行相关的风险、我们普通股的所有权以及我们作为上市公司的地位

我们普通股的活跃交易市场可能无法发展，您可能无法以或高于初始发行价转售您的普通股 (如果有的话)。

在此次发行之前，我们的普通股没有公开市场。 我们普通股的首次公开募股价格是通过与承销商谈判确定的，可能不能代表本次发行结束后我们普通股的交易价格。虽然我们的普通股 已获准在纳斯达克全球市场上市，但在此次发行之后，我们股票的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果我们普通股的活跃市场没有形成或持续，您可能很难 以有吸引力的价格出售您在此次发行中购买的股票。

我们普通股的 股票的交易价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股价可能会 波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种 波动，投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

69

目录

股票市场，特别是纳斯达克全球市场和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动 通常与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括最近与正在进行的新冠肺炎大流行有关的波动，这导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素，包括潜在的经济状况恶化和与持续的新冠肺炎疫情相关的其他不利影响或事态发展，都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本节描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和实质性的不利影响。

此外，在过去，股东曾在制药和生物技术公司的股票市场价格波动 段后对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。

如果您在此次发行中购买我们的普通股，您的投资将立即受到稀释。

我们普通股的首次公开募股(IPO)价格大大高于我们 普通股的每股有形账面净值(赤字)。因此，如果您在本次发行中购买我们的普通股，

70

目录

本次发行后，您将支付的每股价格将大大超过我们预计的调整后每股有形账面净值。基于本招股说明书封面所述价格区间的中点--每股 $的假设首次公开募股价格，您将立即感受到每股 $的稀释，即本次发行后我们预计的调整后每股有形账面净值与假设的 首次公开募股价格之间的差额。

此外，截至2020年12月31日，我们拥有已发行的股票期权，可按加权平均行权价每股 美元购买总计 股普通股。在行使这些未偿还期权的情况下，此次发行将进一步稀释投资者的权益。参见稀释。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的有关我们和我们业务的 研究和报告的影响。作为一家新上市的公司，我们只有有限的股票研究分析师的研究报道。股票研究分析师可能会选择不提供我们普通股的研究覆盖范围 ，这种研究覆盖范围的缺失可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或其报告中包含的内容和意见 。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一位或多位股票研究分析师停止对我们公司的报道，或者 未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，进而可能导致我们的股价或交易量下降。

我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的 将来出售给市场。这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

我们的大量普通股随时可能在公开市场上出售。如果我们的股东或市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量我们的普通股， 我们普通股的市场价格可能会大幅下降。

本次发售完成后，我们将拥有 股已发行普通股，并假设未行使任何未行使期权购买我们的可赎回可转换优先股股票，从而自动将我们的已发行可转换优先股转换为我们普通股的 股。在这些股票中， 本次发行中出售的股票将可以自由交易，在我们的一些股东与承销商之间的锁定协议 到期后180天，从本招股说明书发布之日起，几乎所有的额外普通股都将可以在公开市场上出售。摩根士丹利有限公司、Jefferies LLC和Cowen and Company，LLC可以随时解除这些股东与承销商的锁定协议，而无需通知，这将允许更早地在公开市场出售股票。

此外，在本次发行结束后，我们打算根据修订后的1933年证券法或证券法立即提交一份或多份S-8表格注册声明，登记普通股的发行 ，受根据我们的股权激励计划发行或预留用于未来发行的期权或其他股权奖励的约束。根据本注册声明以表格S-8注册的股票 将可在公开市场出售，但须遵守归属安排和行使期权、 上述锁定协议以及规则144的限制(对于我们的关联公司)。

此外，在本次发行之后，我们普通股合计 股的持有者或其受让人将有权在一定条件下要求我们提交一份或多份关于他们股票的登记 声明，或将他们的股票包括在我们可能为我们自己或其他股东提交的登记声明中。如果我们登记转售这些股票，它们就可以在公众面前自由出售了。

71

目录

市场。如果这些额外的股票在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东更换我们 管理层的尝试，并阻碍获得我们控股权的努力，因此我们普通股的市场价格可能会更低。

我们的公司注册证书和章程中有一些条款将在本次发行结束后生效，这些条款可能会使第三方很难获得或试图收购我们公司的控制权，即使您和其他股东认为控制权的变更是有利的。例如，我们的董事会将有权发行最多 股优先股。董事会可以确定优先股的价格、权利、优惠、特权和限制，而无需 我们的股东进一步投票或采取任何行动。优先股的发行可能会延迟或阻止控制权变更交易。因此，我们普通股的市场价格以及我们股东的投票权和其他权利可能会 受到不利影响。发行优先股可能会导致其他股东丧失表决权控制权。

我们的 宪章文件还将包含其他可能具有反收购效力的条款，包括：

此外，我们还受特拉华州公司法第203节的反收购条款约束，该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的业务合并来规范公司收购。这些规定可能会阻碍潜在的收购提案 ，并可能延迟或阻止控制权变更交易。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果，包括可能符合您最大利益的交易。这些规定 还可能阻止我们的管理层变动或限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东手中，这可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

我们的高管、董事和目前持有5%或更多普通股的实益所有人及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的%。因此，这些人一起行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事、任何合并、合并、出售我们所有或几乎所有资产，或其他重大公司交易。

这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们普通股当前市场价格的价格购买了他们的 股票，并且持有的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的 战略。

72

目录

我们是一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司 ，由于适用于新兴成长型公司和较小报告公司的披露和治理要求降低，我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。

我们是一家新兴成长型公司，符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义，我们打算 利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的一些报告要求豁免，包括：

我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降 ，因为我们将依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免 ，直到我们不再是一家新兴成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到本财年的最后一天(I)在我们首次公开募股(Br)结束五周年之后，(Ii)我们的年总收入至少为10.7亿美元，或(Iii)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，以及我们发行了超过10亿美元的不可转换股票的日期之前，我们将一直是一家新兴的成长型公司。

即使在我们不再有资格成为新兴成长型公司后，在某些情况下，我们仍有资格成为较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括在我们的定期报告和代理 声明中减少关于高管薪酬的披露义务。

我们将在使用此次发行所得收益方面拥有广泛的自由裁量权，并可能以您不同意的方式以及可能不会增加您投资价值的方式投资或使用所得收益 。

我们将对此次发行收益的 使用拥有广泛的自由裁量权。您可能不同意我们的决定，我们使用收益可能不会给您的投资带来任何回报。我们预计将使用此次发行给我们的净收益，以及我们现有的现金和现金等价物 ，来。请参阅收益的使用。此外，我们可能会使用此次发售的部分收益来实施我们的战略，以获得许可或获得更多候选产品。我们未能有效运用此次发行的净收益可能会影响我们实施增长战略的能力，我们可能无法 从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。您将没有机会影响我们如何使用此次发行的净收益的决定。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的普通股支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将 成为您唯一的收益来源，并且您的投资可能永远得不到回报。

您不应依赖对我们 普通股的投资来提供股息收入。到目前为止，我们还没有宣布或支付我们普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的收益，

73

目录

如果有，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。寻求现金分红的投资者 不应购买我们的普通股。

我们修订并重述的公司注册证书规定， 特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能限制我们的股东 获得有利的司法论坛解决与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷的能力。

我们修订并 重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法庭：

这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼同时拥有管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在 多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们修订并重述的公司注册证书进一步规定，美国联邦地区法院将是解决任何根据证券法提出诉因的投诉的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍可以 寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和 重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用，并且不能保证这些规定将由其他 司法管辖区的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和 重述的公司证书中的任何一项排他性论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在解决其他司法管辖区的纠纷时产生更多重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

一般风险因素

作为一家上市公司，我们将 增加成本和对管理层的要求。

作为一家在美国上市的上市公司，我们将产生大量额外的法律、会计和其他成本，我们预计每年可能在100万至200万美元之间。这些额外的成本可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外， 更改与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准，包括SEC和Nasdaq Stock Market实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时 。这些法律、法规和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。

74

目录

我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和行政费用增加，并将 管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但我们没有遵守，监管机构可能会对我们提起法律 诉讼，我们的业务可能会受到损害。

不遵守这些规则还可能使我们更难 获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的承保而招致更高的费用。这些 事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高级管理层成员。

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害 。

本次发行结束后，我们将遵守1934年证券交易所法案、2002年萨班斯-奥克斯利法案或萨班斯-奥克斯利法案的报告要求，以及我们普通股上市的股票市场的规则和规定。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告保持有效的披露 控制程序和内部控制。

从截至2022年12月31日的财年开始，我们 必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以便管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，在我们该年度的10-K表格申报文件中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这将需要我们产生大量额外的专业费用和内部成本来扩展我们的会计和财务功能，并且我们需要花费大量的管理努力。在此次发行之前，我们从未被要求在指定期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到及时满足这些报告要求的困难 。

我们可能会发现内部财务和会计控制系统中的薄弱环节 以及可能导致我们财务报表出现重大错报的程序。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有的错误和欺诈。无论控制系统的设计和操作有多好， 都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标能够实现。由于所有控制系统的固有限制，任何控制评估都不能绝对保证不会发生 因错误或欺诈而导致的错误陈述，或保证检测到所有控制问题和欺诈实例。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果 发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到我们普通股上市的证券交易所、美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)或其他监管机构的制裁或调查。

我们的有效税率可能会波动，我们在税收管辖区承担的义务可能会超过应计金额。

我们在多个税收管辖区缴税。因此，我们的有效税率是由我们运营的各个地方适用的 税率的组合得出的。在编制我们的财务报表时，我们估计在每个这样的地方将需要缴纳的税款。然而，由于许多因素，我们的有效税率可能与过去有所不同 ，包括新颁布的税法的通过、我们的盈利能力组合从一个司法管辖区到另一个司法管辖区的变化、我们税务申报的审查和审计结果、我们无法与税务机关达成或维持 可接受的协议、所得税会计核算的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致我们

75

目录

实际税率明显不同于前几期或我们当前的预期，并可能导致纳税义务超过我们财务报表中的应计金额 。

我们可能无法利用我们结转的净营业亏损的很大一部分。

我们已经产生并预计在未来将继续产生重大的联邦和州净营业亏损(NOL)结转。 这些NOL结转可能到期，未使用且无法用于抵消未来的所得税负债。根据经CARE法案修改的减税和就业法案或税法，在2017年12月31日之后的纳税年度和未来纳税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但此类联邦NOL在2020年12月31日之后的纳税年度发生的扣除是有限的。目前还不确定各州 将如何回应《税法和关爱法案》(Tax Act And CARE Act)。此外，根据1986年修订的《国内税法》(Internal Revenue Code)第382条以及州法律的相应条款，如果一家公司在三年内经历所有权变更(按价值计算，一般定义为股权变更超过50%)，公司使用变更前净资产结转和其他变更前税收属性抵销变更后收入或税款的能力可能会受到限制。本次发行完成后，连同我们成立以来进行的私募和其他交易， 可能会根据第382条触发此类所有权变更。我们还没有完成第382条的分析。我们可能会因为随后的股权变更而经历所有权变更，其中一些变更可能不在我们的控制范围内。 如果所有权发生变化，我们使用NOL结转的能力受到实质性限制，这将有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。我们对包括NOL在内的 递延税项资产有全额估值津贴。

我们的商业活动将受到《反海外腐败法》(FCPA)以及类似的反贿赂和反腐败法律的约束。

当我们在美国以外扩展我们的业务活动，包括我们的 临床试验工作时，我们将受到FCPA和我们所在国家/地区的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止提供、承诺、给予或授权他人 直接或间接向非美国政府官员提供任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制系统。我们的业务受到严格监管，因此 涉及与包括非美国政府官员在内的公共官员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者 受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易将受到《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会(SEC)和司法部(Department Of Justice)增加了针对生物技术和制药公司的“反海外腐败法”(FCPA)执法活动。我们的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者或我们附属公司的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者是否都会遵守所有适用的法律和法规，这一点并不确定。 尤其是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工处以罚款、刑事制裁，关闭工厂，包括我们的供应商和制造商的工厂，并要求获得出口许可证。, 停止在受制裁国家的业务活动，实施合规计划，并禁止开展业务 。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家/地区提供我们的产品，以及在制造或继续开发我们的产品时遇到困难，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

76

目录

由于资金短缺或全球健康问题而导致的FDA、SEC和其他政府机构的中断 可能会阻碍他们聘用和保留关键领导和其他人员的能力，阻碍新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构 履行我们的业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金 水平、聘用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对SEC和我们业务可能依赖的其他政府机构(包括那些为研发活动提供资金的机构)的资金受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能减慢新药或生物制品由 必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括最近一次从2018年12月22日到2019年1月25日，美国政府已经多次关门，FDA和SEC等某些监管机构不得不让FDA、SEC和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长时间停摆，可能会严重影响 FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，食品和药物管理局于2020年3月10日宣布打算推迟对外国制造设施和产品的大部分检查，随后在2020年3月18日，食品和药物管理局暂时推迟了对国内制造设施的例行监督检查。随后，在2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查， 受基于风险的优先排序系统的约束。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定特定地理区域内可能发生的监管活动类别，范围从关键任务检查到恢复所有监管活动。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，监管活动可能会出现延误。。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构照常开展业务或进行 检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。我们未来临床试验的部分 可能在美国境外进行，不利的经济条件导致美元贬值将使这些临床试验的操作成本更高。此外，严重或持续的 经济低迷，包括当前新冠肺炎疫情或政治动荡导致的衰退或萧条，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们 候选产品或任何未来候选产品(如果获得批准)的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资金的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济或政治中断，包括任何国际贸易争端，也可能给我们的制造商或供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟付款购买我们的潜在产品。上述任何一种情况都可能严重损害我们的业务，我们无法 预测政治或经济环境和金融市场状况可能严重损害我们业务的所有方式。

77

目录

关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书含有涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。前瞻性陈述主要包含在招股说明书摘要、风险因素、管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析、商业和本招股说明书的其他部分 的标题为：招股说明书摘要、风险因素、管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析的章节中。在某些情况下，您可以通过以下术语来识别前瞻性陈述，例如：可能、将会、？应该、？预期、？计划、？预期、？可能、？打算、 ？目标、？项目、？估计、？相信、？预测、？潜在？或？继续？或这些术语的否定或旨在识别有关 未来的陈述的其他类似表述。这些陈述仅说明截至本招股说明书之日，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与 前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测， 我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

上述前瞻性陈述列表并不详尽。您应参考本 招股说明书中的风险因素部分，了解可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。本招股说明书的其他部分可能包含可能 损害我们的业务和财务业绩的其他因素。此外，我们还在

78

目录

不断发展的环境。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。由于这些 因素，我们不能向您保证本招股说明书中的前瞻性陈述将被证明是准确的。除适用法律另有要求外，我们不打算因任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因而公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述。 但是，您应审阅我们将在本招股说明书 日期之后不时向SEC提交的报告中描述的因素和风险以及其他信息。

由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性无法 预测或量化，而有些风险和不确定性超出了我们的控制范围，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为本招股说明书中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础 ，但我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的大不相同。

您应完整阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用并作为证物提交给注册 声明(本招股说明书是其中一部分)的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

79

目录

市场和行业数据

本招股说明书中包含的行业、统计和市场数据来自我们自己的内部估计和研究，以及 行业和一般出版物以及由第三方进行的研究、调查和研究。本招股说明书中使用的所有市场数据都涉及许多假设和限制，这些数据的来源不能保证此类信息 的准确性或完整性。虽然我们不知道有关第三方信息的任何错误陈述，并且我们相信这些研究和出版物中的每一项都是可靠的，但由于各种重要因素(包括标题为风险因素的章节中描述的因素)，我们经营的行业面临着高度的不确定性和风险。这些因素和其他因素可能会导致结果与第三方和我们在 估计中表达的结果大不相同。

80

目录

收益的使用

我们估计，本次发行给我们带来的净收益约为 百万美元(如果承销商 全面行使其购买最多额外股份的选择权，则约为百万美元)，假设首次公开募股价格为每股 $，这是本招股说明书封面上价格区间的中点，并扣除估计承销 折扣和佣金以及估计我们应支付的发售费用。

假设我们在本招股说明书封面上列出的首次公开发行股票数量保持 不变，假设我们发行的股票数量保持不变，则假设我们的首次公开募股(IPO)每股发行价每增加或减少1.00美元(即本招股说明书封面上列出的价格区间的中点)，我们从此次发行中获得的净收益将增加或减少 百万美元。(注：本招股说明书首发价格为每股1美元)，即本招股说明书封面上列出的价格区间的中点，假设我们提供的股票数量保持不变 ，并扣除估计的承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用。假设假设每股首次公开发行(IPO)价格不变，在扣除我们估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，我们发行的股票数量每增加或减少100万股，我们从此次发行中获得的净收益将增加或减少 百万美元。我们预计，发行价或股票数量的变化不会对我们计划使用此次发行的 净收益产生实质性影响，尽管这可能会影响我们可能需要寻求额外资本之前的时间量。

截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物为100万美元。在2020年12月31日之后，我们从发行和出售我们的C系列可转换优先股中获得了 百万美元的净收益。我们打算将此次发行的净收益 与我们现有的现金和现金等价物一起使用，如下所示：

我们还可以将剩余净收益的一部分用于许可、收购或投资于 互补业务、技术、产品或资产，尽管我们目前没有这样做的协议、承诺或谅解。

我们相信，此次发行的净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，将使我们能够通过 为我们的运营提供资金。根据我们目前的运营计划和假设，我们预计此次发行的净收益，加上我们的现金和现金等价物，将足以。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比预期更快地使用我们的可用资金 资源。

本次发行的净收益以及我们现有的现金和现金等价物的预期用途 代表了我们基于当前计划和业务条件的意图，这些计划和业务条件在未来可能会随着我们计划和业务条件的变化而变化。我们实际支出的金额和时间可能会因多种因素而有很大差异，包括我们的开发进度、临床试验的状态和结果、我们可能与第三方就我们的候选产品进行的任何合作以及任何不可预见的现金需求。

我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来运用此次发行的净收益，投资者将依赖于我们管理层对这些净收益的应用 判断。我们实际支出的时间和金额将基于许多因素，包括运营现金流和我们业务的预期增长。在 使用之前，我们计划将此次发行的净收益投资于短期计息债务、投资级票据、存单或美国的直接或担保债务。

81

目录

股利政策

我们从未宣布或支付过，在可预见的将来也不会宣布或支付我们股本的任何现金股息。 我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。

82

目录

大写

下表列出了截至2020年12月31日的我们的现金和现金等价物以及我们的资本：

本次 发行结束后我们的资本将取决于实际的首次公开募股(IPO)价格和定价时确定的本次发行的其他条款。您应将此信息与我们的财务报表和本招股说明书末尾的相关注释(本招股说明书标题为管理层对财务状况和运营结果的讨论与分析以及本招股说明书中包含的其他财务信息)一起阅读。

83

目录

上表中我们普通股的流通股数量 不包括：

84

目录

稀释

如果您在本次发行中投资于我们的普通股，您的所有权权益将立即稀释至首次公开募股(IPO)每股价格与本次发行后我们普通股的调整后每股有形账面净值之间的预计差额 。

截至2020年12月31日，我们的历史有形账面净值(赤字)为 百万美元，或每股普通股1美元。我们的历史 每股有形账面净值(赤字)等于总有形资产减去总负债，除以截至2020年12月31日我们已发行普通股的股数。

截至2020年12月31日，我们的预计有形账面净值为 百万美元，或每股普通股1美元。预计有形账面净值代表我们的有形资产总额减去我们的总负债，在实施(I)在2021年第一季度从发行和销售C系列可转换优先股中收到100万美元的净收益和(Ii)将我们的可转换优先股的所有流通股转换为我们普通股的总和后，就像这种转换发生在2020年12月31日一样。预计每股有形账面净值是指在实施这些预计调整后，预计有形账面净值除以截至2020年12月31日的流通股总数。

在进一步实施以假设的首次公开募股(IPO)价格每股$出售此次发行中的普通股 ，这是本招股说明书首页规定的价格区间的中点，扣除我们估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，截至2020年12月31日，我们的预计调整有形账面净值为 百万美元，或每股$。这一数额意味着我们现有股东的每股有形账面净值预计立即增加 美元，而此次发行的新投资者的每股预计有形账面净值立即稀释 $。我们通过从新投资者在本次发行中购买普通股所支付的现金金额中减去预计值，即本次发行后调整后的每股有形账面净值来确定摊薄。

下表 说明了这种稀释：

以上讨论的稀释信息仅供参考，将根据实际的首次公开发行价格和定价时确定的本次发行的其他条款进行更改。假设本次招股说明书首发价格为每股 $$，即本招股说明书封面所列价格区间的中点，每股预计发行价每增加或减少1.00美元，预计本次招股后调整后每股有形账面净值将增加或减少$，向新投资者摊薄的预计有形账面净值将增加或减少 $，前提是本招股说明书封面所列我们提供的股票数量：保持不变，在扣除估计的承保折扣和佣金以及估计的我们应支付的发售费用后 。我们的股票数量增加了100万股

85

目录

假设假设每股首次公开募股价格不变，扣除估计承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用后，此次发售后的预计每股有形账面净值将增加 $，并将对参与此次发售的新投资者的每股摊薄减少 $。假设假设每股首次公开发行(IPO)价格不变，在扣除预计承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用后，我们发售的股票数量减少100万股，预计本次发售后调整后每股有形账面净值将减少 $，并将对参与此次发售的新投资者的每股摊薄增加 $。

如果承销商行使选择权，全额购买我们普通股的额外股份，预计本次发行后调整后的有形账面净值将为每股$，预计有形账面净值的增量将为每股$br}，对新投资者的稀释将为 $每股，在每种情况下，假设首次公开募股(IPO)价格为每股 $。这是本招股说明书封面所列价格区间的中点。

下表汇总了截至2020年12月31日，在上述调整后的备考基础上，向我们购买的 股票数量、以现金支付给我们的总对价以及现有股东和新投资者购买此类股票的每股平均价格之间的差额。此计算是基于假设的首次公开募股(IPO)价格 为每股$，即本招股说明书封面上列出的价格区间的中点，然后扣除估计承销 折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用。

上述表格和计算基于我们的可转换优先股的所有流通股转换为普通股总数后，截至2020年12月31日我们已发行的普通股数量，如同此类转换发生在2020年12月31日 ，但不包括：

86

目录

只要我们行使股票期权，根据我们的股权激励计划 发行新的股票期权，或者我们未来增发普通股，参与此次发行的投资者将进一步稀释。此外，出于市场状况或战略 考虑，我们可能会选择筹集额外资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，这些证券的发行可能会导致 对我们股东的进一步稀释。

87

目录

管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

您应该阅读以下关于我们的财务状况和运营结果的讨论和分析 ，以及我们的财务报表和本招股说明书其他部分包含的相关说明。本讨论和分析中包含的或本招股说明书中其他地方陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本招股说明书中题为风险因素的部分阐述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的创新细胞治疗流水线，用于癌症患者的治疗。我们正在迅速推进我们的主要TIL候选产品ITIL-168，用于治疗晚期黑色素瘤。我们计划在中启动第2阶段 试用，以支持在中提交BLA。此外， 我们计划在中国启动ITIL-168治疗皮肤鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、头颈癌和宫颈癌的一期试验 。如果获得批准，ITIL-168将在我们公司运营的用于临床试验和商业销售的内部制造设施中生产 。

我们还在利用我们的共刺激抗原受体(Costar)平台开发一种新型的 基因工程TIL疗法。这些修饰的TIL仍然依赖其天然的、患者特异性的T细胞受体(TCR)与肿瘤新抗原结合，但已被增强以表达新的辅星分子，该分子与共同的肿瘤相关抗原结合，并为微环境中的T细胞提供强大的共刺激作用。我们预计在 产品候选ITIL-306之前为我们的主要合作伙伴提交IND。

我们成立于2018年8月。2019年2月，我们与Immetacyte Ltd.或Immetacyte签订了一项许可协议，根据该协议，我们获得了Immetacyte的专有技术、诀窍和知识产权的全球许可，用于TIL疗法的研究、开发、制造和商业化。Immetacyte 自2011年以来一直根据慈悲使用计划生产TIL产品。根据此许可协议，我们有义务支付预付款，以及与实现 开发和商业里程碑相关的付款，以及净销售额的版税(如果有)。这笔交易被计入资产收购，由于资产被确定为没有其他未来用途，我们在截至2019年12月31日的年度确认了一笔 正在进行的研发费用。我们还有义务支付某些研发、制造、监测和其他 服务的费用。

2020年3月，我们以总现金和 非现金对价(包括或有对价)收购了Immetacyte 100%的股本1,550万美元。关于此次收购，我们终止了Immetacyte许可协议和相关的付款义务。

自成立以来，我们已通过向领先的全球机构投资者发行和出售可转换优先股筹集了总计 百万美元的净收益。截至2020年12月31日，我们手头的现金为100万美元。2021年第一季度，我们从C系列可转换优先股融资中额外获得了 百万美元的净收益。

新冠肺炎疫情对我们运营的影响

2020年3月11日，世界卫生组织将新冠肺炎的爆发定性为全球大流行，并建议采取遏制和缓解措施。从那以后，非同寻常的行动

88

目录

国际、联邦、州和地方公共卫生和政府当局为控制和抗击新冠肺炎在全球 地区的爆发和传播而采取的措施，包括我们的大部分行动所在的英国和加利福尼亚州。这些行动包括旅行禁令、隔离、 ？呆在家里？命令和类似的命令，要求许多个人严格限制日常活动，并要求许多企业缩减或停止正常的 运营。我们一直在密切关注新冠肺炎疫情的持续发展及其对我们业务的潜在影响。由于使用新冠肺炎，我们 已采取预防措施，以将病毒对员工的风险降至最低，包括暂停所有非必要的商务旅行。此外，我们的大多数员工现在 都在远程工作。到目前为止，我们已经能够继续我们的主要业务活动，并推进我们的临床项目。然而，在未来，招募参与者参加我们的临床试验可能会变得更加困难，这 可能会推迟我们的临床开发时间表。虽然新冠肺炎疫情对我们的运营结果和整体财务业绩的更广泛影响仍然不确定，但到目前为止，新冠肺炎疫情还没有对我们的运营结果或筹集资金以维持运营的能力产生实质性的不利影响。大流行的经济影响和由此产生的社会变化目前无法预测 ，未来的金融影响可能与预期的不同。

有关新冠肺炎对我们业务的潜在不利影响，请参阅风险因素？ 进一步讨论。

运营结果的组成部分

运营费用

研究与开发

研发费用占我们运营费用的很大一部分。研发费用主要包括研发、制造、监控和其他服务付款以及向Immetacyte支付的许可证内付款，其次是工资、福利和其他与人员相关的成本，包括基于股票的薪酬、专业服务费以及设施和其他相关成本。对Immetacyte的许可内付款被视为正在进行的研发 ，并在发生时计入费用，因为使用许可内TIL技术的候选产品已确定将来没有替代用途。截至2019年12月31日的年度，我们没有按计划分配研发费用。

我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们将继续加强临床开发活动，并产生与招聘更多人员来支持我们的研发工作相关的费用。我们在未来非临床和临床开发项目上的支出在时间和完成成本方面受到许多不确定性的影响。临床试验和候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于 各种因素，包括：

进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管机构批准的过程既昂贵又耗时，候选产品的成功开发也非常不确定。与我们的研发项目相关的风险和不确定性在本招股说明书的风险因素一节中进行了更全面的讨论。由于这些风险和不确定性，我们无法在任何程度上确定我们的研发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。

89

目录

一般事务和行政事务

一般和行政费用主要包括薪酬和人事相关费用，包括基于股票的薪酬， 我们的行政、财务和其他行政职能人员的薪酬。一般费用和行政费用还包括为会计、审计、法律、税务和咨询服务支付的专业费用、保险费、招聘费用、差旅费 费用、摊销和折旧以及其他一般费用和行政费用。

我们预计，在可预见的未来，我们的一般和管理费用将大幅增加，因为我们将继续增加员工人数，以支持我们的研发活动和运营、我们业务的增长，以及如果我们的任何候选产品获得 营销批准，则支持商业化活动。作为上市公司运营，我们还将产生额外费用，包括与遵守SEC规则和法规相关的费用、额外的董事和高级管理人员保险费、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。

利息收入

利息收入主要包括从我们的现金和现金等价物上赚取的利息收入。

所得税拨备

在评估递延税项资产的变现能力时，管理层会考虑部分或全部递延税项资产是否更有可能无法变现。递延税项资产的最终变现取决于这些暂时性差额可扣除期间未来应税收入的产生情况。由于我们经营的业务的不确定性，很难预测未来的盈利能力，过去的盈利能力并不一定预示着未来的盈利能力。管理层认为递延税项资产 实现的可能性不大，因此，我们在2019年12月31日设立了150万美元的估值拨备，我们的财务报表中没有确认任何递延税项资产和相关的税收优惠。截至2019年12月31日，我们有130万美元的联邦所得税净营业亏损结转(生效税收)，这将无限期结转。

经营成果

截至2019年12月31日的年度

下表汇总了截至2019年12月31日的年度运营结果 (单位：千)：

90

目录

研发费用

截至2019年12月31日的年度，研发费用主要包括350万美元的研究和开发、制造、监测和其他服务，以及向Immetacyte支付的许可证内付款，这些付款与研究的技术诀窍和知识产权有关， 利用许可内TIL技术开发和制造TIL疗法。截至2019年12月31日的年度研发费用还包括50万美元的工资、 福利和其他与人员相关的成本，包括基于股票的薪酬、专业服务费和设施以及其他相关成本。

一般和行政费用

截至2019年12月31日的年度，一般和行政费用主要包括110万美元的薪酬和 与人事相关的成本、70万美元的法律费用、50万美元的咨询和外包管理费以及30万美元的设施和其他相关成本。

利息收入

在截至2019年12月31日的 年度，我们的现金和现金等价物的利息收入为10万美元。

流动性和资本资源

流动资金来源

自我们成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，我们发生了重大的运营亏损。我们没有任何 产品已获得监管部门的营销批准，我们预计在几年内不会从任何候选产品的销售中获得收入(如果有的话)。

到目前为止，我们主要通过发行和出售可转换优先股来为我们的运营提供资金。从我们成立到2019年12月31日，我们通过发行A系列可转换优先股股票筹集了1500万美元的现金净收益。截至2019年12月31日，我们的现金和现金等价物为890万美元， 累计赤字为720万美元。

2019年12月31日之后，我们通过发行和出售可转换优先股筹集了总计 百万美元的现金净收益。2020年5月，我们完成了A系列可转换优先股的第二次融资 ，出售了额外的A系列可转换优先股，净收益为1000万美元。2020年6月，我们完成了B系列可转换优先股融资，净收益为1.702亿美元。2020年12月，我们完成了C系列可转换优先股融资的第一笔交易，净收益为1.33亿美元。

资金需求

根据我们目前的运营计划，我们相信此次发行的净收益，加上我们现有的现金和现金等价物， 将足以满足我们的运营费用和资本支出要求。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源 。在可预见的未来，我们预计将继续投入大量资源。

我们使用现金为 运营提供资金，主要是为我们的研发支出和相关人员成本提供资金。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续投资于研发活动，我们的费用将大幅增加，特别是当我们将候选产品推进到开发的后期阶段，进行更大规模的临床试验，寻求监管部门对任何成功完成临床试验的候选产品的批准并将其商业化，招聘额外的 人员，以及投资和增长

91

目录

我们的业务，扩大和保护我们的知识产权组合，并作为一家上市公司运营。由于与我们候选产品的研究、开发和 商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们资金需求的确切时间和金额。我们未来的营运开支会视乎很多因素而定，包括：

根据我们与Immetacyte于2019年12月31日生效的许可协议，我们有付款义务 ，这取决于未来事件，例如我们是否实现了指定的开发、监管和商业里程碑，并被要求支付与销售根据这些协议开发的产品相关的版税。

2020年3月，我们以总现金和非现金 对价(包括或有对价)收购Immetacyte 100%股本1,550万美元。关于此次收购，我们终止了Immetacyte许可协议和相关的付款义务。截至2020年12月31日，未支付的最高对价为1,480万美元，具体金额视未来事件而定。

在我们能够从销售我们的候选产品中获得可观的 收入之前，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(可能包括与第三方的战略合作或其他安排)为我们的运营提供资金。 我们可能无法以可接受的条款获得额外资金，或者根本无法获得额外资金。如果我们通过发行股权或可转换债务证券来筹集额外资金，我们的股东将受到稀释，这些证券的条款可能包括清算 或其他优惠。

92

目录

这对我们普通股股东的权利造成了不利影响。债务融资(如果可行)可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约， 如果发生破产，债券持有人将在我们的股权证券持有人收到我们公司资产的任何分配之前得到偿还。如果我们通过与第三方合作或其他类似安排筹集资金，我们可能 必须放弃对技术、未来收入流、候选产品或研究计划的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。我们筹集额外资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。如果我们无法在需要时以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能，这可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化 努力或其他运营。

在正常业务过程中，我们与CRO和其他第三方就临床前 研究和临床试验、研发供应以及其他测试和制造服务签订合同。这些合同通常不包含最低采购承诺，并且通常为我们提供在交付货物或提供服务之前根据我们的业务需求取消、重新安排和调整我们的要求的选项 。但是，由于 我们义务的条件性质以及每个特定协议涉及的独特事实和情况，无法预测这些协议下未来潜在的最大付款金额。

现金流

下表汇总了截至2019年12月31日的年度现金流(单位：千)：

经营活动的现金流

截至2019年12月31日的年度，经营活动中使用的现金为530万美元，其中包括净亏损650万美元，部分被90万美元的非现金费用和其他调整所抵消，以将净亏损与经营活动中使用的净现金进行调整，以及我们的净运营资产和负债的净变化40万美元。非现金费用包括30万美元的基于股票的薪酬。此外，收购的正在进行的研发费用60万美元计入净亏损，计入投资 现金流。我们营业资产和负债的净变化主要是由于应付帐款增加了30万美元，应计费用和其他负债增加了40万美元，部分被预付费用和其他流动资产增加 30万美元所抵消。

投资活动的现金流

截至2019年12月31日的年度，用于投资活动的现金为80万美元，其中包括与购买物业和设备相关的20万美元，以及与从Immetacyte收购正在进行的研发资产相关的60万美元。

融资活动的现金流

截至2019年12月31日的年度，融资活动提供的现金全部来自 发行和出售A系列可转换优先股股票所得的1,490万美元现金净收益。

93

目录

关键会计政策和估算

管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析基于我们的财务报表， 这些报表是根据美国公认的会计原则(GAAP)编制的。编制财务报表要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和 我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际 结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的重要会计政策在本招股说明书其他部分的财务报表附注中进行了 描述，但我们认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务业绩最为重要。

基于股票的薪酬

我们维持基于股票的薪酬计划，作为对员工、董事和顾问的长期激励。该计划允许发行 股票期权、股票增值权和限制性股票单位。

我们在必要的服务期内以直线方式确认基于股票的 奖励的基于股票的薪酬支出，并在发生没收时对其进行核算。对于有绩效条件的股票奖励，只有在绩效条件为 有可能发生时，才会确认股票薪酬费用。我们的股票薪酬成本是基于授予日期的公允价值，使用Black-Scholes期权定价模型估计的。此模型使用高度主观假设的输入，通常需要 重要判断。这些假设包括：

有关我们在应用Black-Scholes期权定价模型以确定截至2019年12月31日的 年度授予的股票期权的估计公允价值时使用的某些具体假设的详细信息，请参阅本招股说明书其他部分包含的财务 报表附注8。其中一些假设涉及固有的不确定性和重大判断的应用。因此，如果因素或预期结果发生变化，而我们使用的假设或估计大不相同， 我们的基于股票的薪酬可能会有很大不同。

在截至2019年12月31日的 年度，我们记录的股票薪酬支出为30万美元。截至2019年12月31日，我们有120万美元的未确认股票薪酬成本，我们

94

目录

预计在1.34年的估计加权平均期内确认。我们预计未来将继续授予股票期权和其他基于股票的奖励，如果我们这样做了， 我们在未来期间确认的基于股票的薪酬支出可能会增加。下表按授予日期汇总了从2019年12月31日至 本招股说明书日期授予的普通股基础股票期权的股份数量，以及相关的每股行权价和授予日我们普通股的每股估计公允价值：

普通股估值

从历史上看，在本次发行之前的所有时期，我们以股票为基础的奖励所涉及的普通股股票的公允价值都是由我们的董事会在每个授予日进行 估计的。我们的董事会考虑了管理层的意见，除其他事项外，还考虑了我们普通股的估值，这些估值是由独立的第三方评估公司根据美国注册会计师协会2013执业援助(American Institute Of Certified Public Accounters 2013 Practice Aid)提供的指导准备的。作为补偿发行的私人持股股权证券的估值，或练习辅助计划。

在2020年3月对我们的普通股进行估值时，我们业务的公允价值或企业价值是使用收益法确定的。 收益法根据我们未来估计现金流的现值和预测期后的剩余价值来估计公司的公允价值。这些未来现金流，包括超出预测期 剩余价值的现金流，使用适当的贴现率折现到现值，以反映我们公司实现这些估计现金流所固有的风险。

在2020年7月评估我们的普通股时，我们的业务的企业价值是使用市场 方法的反解法确定的，该方法考虑了我们B系列可转换优先股向第三方投资者的销售价格，并反算出我们的企业价值。

对于执行的所有估值，确定的企业价值随后进行调整，以加回截至估值日期的现金和现金等价物 ，以得出股权价值。一般来说，由此产生的股权价值然后使用期权定价方法(OPM)分配给我们的普通股。在确定股权价值并将其分配给各种类别的股票后，将应用 缺乏市场性的折扣(DLOM)来得出普通股的公允价值。DLOM反映了与在既定市场频繁交易的证券相比，不可自由转让的证券的价值较低。

这些估值背后的假设代表了管理层的最佳估计，这涉及固有的不确定性 和管理层判断的应用。如果我们使用了截然不同的假设或估计，我们普通股的公允价值和我们基于股票的薪酬支出可能会有很大的不同。

鉴于没有公开交易市场，我们的董事会在管理层的参与下，考虑了许多客观和主观因素 以确定每个授权日普通股的公允价值。这些因素包括但不限于：

95

目录

对于本次发行完成后的估值，每股标的普通股的公允价值将以我们普通股的收盘价 为基础，该收盘价在我们普通股交易的第一证券交易所于授予日公布。

最近的会计声明

有关更多信息，请参阅本招股说明书中其他地方的财务报表附注2。

关于市场风险的定量和定性披露

利率风险

截至2019年12月31日，我们的现金和现金等价物为890万美元。我们通常将现金存放在计息货币市场 账户中。我们相信，在本报告所述期间，利率的历史波动并未对我们的经营业绩产生实质性影响。

由于我们的投资风险较低，假设利率在本招股说明书中其他部分的1个百分点的变动不会对我们的财务报表产生实质性影响， 将不会对本招股说明书中其他部分包括的财务报表产生实质性影响。

新兴成长型公司地位

根据就业法案的定义，我们是一家新兴的成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许 并打算依赖于各种上市公司报告要求的某些豁免，包括不要求我们的财务报告由我们的独立注册会计师事务所根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条进行审计，减少我们在定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除对高管薪酬和任何之前未获批准的金降落伞付款进行不具约束力的咨询投票的要求。特别是，在本招股说明书中，我们只提供了两年的经审计财务报表，并未包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管薪酬相关信息 。因此，此处包含的信息可能与您从您持有股票的其他上市公司收到的信息不同。

此外，新兴成长型公司可以推迟采用《就业法案》(JOBS Act)颁布后发布的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们

96

目录

已选择利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些会计准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期 ，直至我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。因此，我们的财务报表可能无法 与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们将 保持新兴成长型公司，直至(I)2026年12月31日，(Ii)本财年总收入至少10.7亿美元的财年最后一天，(Iii)本财年的最后一天 ，根据《交易法》第12b-2条规则的定义，我们被视为大型加速申请者，如果 非关联公司持有的我们普通股的市值在本年度第二财季的最后一个工作日超过7.00亿美元，或者(Iv)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期，就会发生这种情况。

97

目录

生意场

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发自体肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗癌症患者的创新细胞治疗流水线。我们组建了一支成就卓著的团队，在多种细胞疗法的开发、制造、监管批准和商业化方面有着成功的 记录。利用我们优化和可扩展的制造工艺，我们正在迅速推进我们的主要TIL候选产品ITIL-168，用于治疗晚期黑色素瘤。基于慈悲使用计划的临床结果，我们计划在中启动第二阶段试验 以支持中的BLA提交。我们计划启动ITIL-168的 其他适应症的第一阶段试验，这些适应症有很高的医疗需求，包括皮肤鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、头颈癌和宫颈癌。如果获得批准，ITIL-168将在我们公司运营的内部制造设施中生产，用于我们的临床试验和商业销售。

我们还在利用我们的共刺激抗原受体(Costar)平台开发一种新型的基因工程TIL疗法。这些修饰的TIL仍然依赖其天然的、患者特异性的T细胞受体(TCR)与肿瘤新抗原结合，但已被增强以表达新的辅星分子，该分子与共同的肿瘤相关抗原结合，并为微环境中的T细胞提供强大的共刺激作用。我们相信，辅星在天然TCR介导的肿瘤新抗原识别过程中增强TIL激活的能力，有可能将TIL疗法带给那些历来对免疫治疗具有抵抗力的癌症类型的患者。我们预计将在 中为我们的主要合作伙伴TIL-TIL候选产品ITIL-306提交IND。

我们认为，与其他细胞疗法相比，TIL疗法的关键优势与TIL固有的、多样的抗肿瘤活性有关。与大多数正在开发的实体肿瘤细胞疗法不同的是，TIL是多克隆的，因此能够识别每个患者独特的广泛抗原，而这些细胞疗法只能识别不同患者共享的单一靶抗原。这种全面的多克隆有助于克服CAR-T和TCR-TS等细胞疗法的主要局限性，因为它提供了必要的多样性，以匹配实体肿瘤的显著异质性。

美国国家癌症研究所(NCI)的史蒂文·A·罗森伯格(Steven A.Rosenberg)医学博士和他的同事于1988年首次发表了成功使用TIL疗法治疗实体肿瘤的文章，他们证明了接受TIL治疗的晚期黑色素瘤患者的病情有所缓解。自从这些初步报告以来，TIL的临床研究已经显著扩大。在 上发表的一项研究中肿瘤学年鉴2019年，U.Dafni和他的同事对1988年至2016年发表的TIL疗法临床试验进行了荟萃分析，报告称，在410名经过深度预处理的转移性黑色素瘤患者中，总缓解率(ORR)为41%，完全缓解率(CR)为12%。如下所示，在有详细随访的患者中，CRS被发现非常持久，28名患者中只有一人经历了疾病复发。

98

目录

TIL治疗显示持久的CRS

1988-2016年间黑色素瘤患者的临床试验

除黑色素瘤外，TIL治疗还对多种实体肿瘤有效，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和宫颈癌。然而，尽管取得了这些令人信服的临床结果，但由于缺乏工业化和可扩展的生产工艺，TIL疗法在很大程度上仅限于学术或同情用途。

通过利用我们团队的经验，我们正在执行我们的计划，即快速推出制造、流程开发、临床运营、监管战略和研发方面的内部 能力。我们已经创建了一个强大的、可重复的过程，以产生具有良好特性和商业可行性的TIL候选产品 ，我们相信这些产品将为患者提供长期的治疗益处。

我们的强项

我们的目标是成为设计、制造和向癌症患者提供TIL疗法的领先者。我们相信以下 优势将使我们能够实现这一目标：

经验丰富的团队。我们的高级管理团队和大部分 运营人员在细胞治疗方面拥有丰富的经验，其中许多人参与了Kite Pharma/Gilead的Yescarta和Tecartus的临床开发、制造和监管审批的设计和执行，以及 其他临床阶段细胞治疗候选产品的开发。此外，我们的团队和科学顾问拥有成功领导其他细胞治疗公司的技术发现、工艺开发、GMP制造和临床 操作职能的记录。

TILs强大的临床开发经验。我们团队的成员 十多年来一直在研发和改进TIL疗法，我们生产的TIL产品已经通过英国曼彻斯特克里斯蒂医院(Christie Hospital)的慈悲使用计划用于治疗难治性黑色素瘤患者。 克里斯蒂医院是欧洲最大的单一地点癌症中心。本项目中使用的TIL产品采用与ITIL-168相似的工艺制造，并显示出积极的临床结果， ORR为67%，CR率为19%，疾病控制率(DCR)为86%。基于这些令人信服的结果，再加上我们的开发和制造专业知识，我们打算将TIL疗法转变为我们认为对癌症患者来说将是一种可扩展、方便和有效的选择。

99

目录

优化和可扩展的制造流程。我们正在开发一种为自体TIL疗法定制的制造工艺，以最大限度地提高制造成功率和超越当前实践的临床疗效潜力。为了确保产品质量和一致性，我们选择保持对整个制造过程的完全控制，从肿瘤样本的采购到最终产品的运输，而不会对核心制造过程或质量控制测试步骤进行任何外包。我们的过程包括对 最初消化的肿瘤进行优化的冷冻保存，以保持细胞的活力和效力，并在最后对最终产品进行冷冻，以延长保质期。重要的是，我们的冷冻保存过程还为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性。

公司运营的内部制造设施。我们 相信我们处于有利地位，能够执行我们的临床开发计划，并利用我们现有的和计划中的基础设施服务于美国和欧洲市场。我们已经并计划继续投资于我们在两大洲的制造能力，一家工厂位于美国加利福尼亚州塔尔扎纳，另一家位于英国曼彻斯特。通过控制和运营我们在两大洲的制造设施，我们相信我们拥有独特的能力，能够更加 迅速地对我们的运营实施持续改进，并随时为广大地区的患者提供治疗。根据我们两个设施的计划产能，如果获得批准，我们预计将有足够的剂量进行所有临床 试验，并满足ITIL-168的初始商业需求。

强大的 大写。自2019年以来，我们已经从领先的全球机构投资者那里筹集了100万美元的净收益。这笔资金使 我们能够组建一支在细胞治疗开发的整个领域都有经验的团队，包括临床开发和运营、监管提交、流程工程、质量分析、制造和战略性商业化规划 。

我们的管道

我们正在建设一条优化的TIL候选产品的创新管道，包括未经修饰的TIL和基因工程TIL，用于癌症患者的 治疗。我们拥有所有候选产品的全球版权。我们目前的流水线汇总在下面的图表中。

CSCC：皮肤鳞状细胞癌；NSCLC：非小细胞肺癌；HNSCC：头颈部鳞状细胞癌；妇科恶性肿瘤；GI：胃肠道恶性肿瘤

我们的主要候选产品ITIL-168是一种自体TIL疗法，我们最初正在开发用于治疗PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤的 。我们正在利用优化且可扩展的制造工艺，我们相信该工艺将使ITIL-168的特性有别于 其他细胞疗法，包括其他TIL疗法。我们的ITIL-168制造过程始于肿瘤组织的完全消化，这将从肿瘤微环境中释放出所有TIL，并且 能够在该过程开始时对消化的肿瘤进行冷冻保存，以保存细胞的活性和效力。

100

目录

此外，我们还对最终产品进行冷冻保存，以延长保质期。我们在制造过程开始和结束时的冷冻保存过程为医生和患者提供了显著的 日程安排灵活性。

我们已经在英国的一项慈悲使用计划的背景下生成了晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性数据，使用的TIL产品是从消化的肿瘤组织中生产的，过程类似于ITIL-168。 在2011年至2019年期间，21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者在这项慈悲使用计划中接受了治疗。治疗后ORR为67%，其中4名患者(19%)获得CR，10名患者(48%)获得部分缓解(PR)。DCR，包括CR、PR或稳定型疾病(SD)患者，为86%。基于这些令人信服的临床结果和我们与FDA的讨论，我们计划在以下时间启动 2期试验。我们相信，如果试验成功，可以支持中的BLA提交 。此外，在中，我们打算启动ITIL-168在肿瘤类型(如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌)中的1期 试验，在这些肿瘤类型中观察到免疫细胞识别和消除癌细胞的证据。

我们还在开发用costar修饰的基因工程TIL候选产品。增强肿瘤微环境中TIL的活性。在临床前研究中，Costar+T细胞表现出明显的活性增强，包括细胞因子的表达和增殖能力的增强。Costar的模块化 架构可用于潜在靶向任何细胞表面抗原，这将使我们能够开发更多的Costar-TIL候选产品，增强多种实体肿瘤的TIL功能。

我们的主演-TIL候选产品ITIL-306， 表示合作伙伴用于识别叶酸受体α或FOLR1的分子，FOLR1是一种肿瘤相关抗原，表达于许多实体肿瘤上，包括卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌和肾癌。我们认为ITIL-306具有增强抗肿瘤活性的潜力，因为它能够促进增殖和促进细胞因子的分泌，同时保持TIL的特异性和多克隆性。我们打算在 提交ITIL-306的IND，并在 启动一期试验，以评估在多种肿瘤类型中的安全性、可行性和初步疗效。

我们的Costar平台的模块化特性允许开发多个候选产品，对分子的基本 架构进行最小程度的更改。我们已经产生了一些含有针对不同肿瘤相关抗原的抗原结合域的构建物，这些抗原在多种肿瘤类型中都有表达，包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我们打算选择我们的下一个Costar-TIL产品候选者进行IND-Enabling研究。

我们的历史和团队

我们成立于2018年8月，2019年初，我们从Immetacyte Ltd获得了基础TIL技术的许可，随后从医疗风险投资公司筹集了首轮融资。2020年3月，我们收购了 Immetacyte Ltd.，该公司从2011年到2019年一直在英国克里斯蒂医院为慈悲使用计划生产TIL产品。自成立以来，我们已从领先的全球机构投资者那里筹集了总计 百万美元的净收益。

我们组建了一支在所有开发阶段都拥有丰富经验的行业资深人士团队，从早期临床试验 到多个地区的监管批准，以及细胞疗法的商业制造和营销。我们的管理团队由具有细胞治疗经验的企业家、医生和科学家以及Kite Pharma/Gilead、Amgen、辉瑞、基因泰克和强生等肿瘤学公司组成。

我们的战略

我们的目标是利用我们优化和可扩展的制造流程，为癌症患者提供创新的、挽救生命的TIL疗法。为了实现这一目标，我们的战略涉及以下几个关键要素：

101

目录

102

目录

TILs的背景

工程化T细胞疗法综述

T细胞是免疫系统的关键细胞类型之一。它们的作用包括针对对我们的健康构成威胁的细胞，如感染或癌细胞，进行直接杀伤，以及产生可溶性免疫介质，如细胞因子，以改善或以其他方式调节整体免疫反应。T细胞识别并靶向这些细胞，通过主要组织相容性复合体(MHC)呈现在靶细胞表面的肽抗原与TCR的 结合来杀伤这些细胞。T细胞疗法可以从采集的外周血液中产生，并通过白细胞分离来分离T 细胞，然后对T细胞进行基因改造，以表达相关的TCR或CARS。或者，T细胞疗法可以从从切除的肿瘤中收集的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)中产生。

CAR-T和TCR-T疗法是由T 细胞组成的细胞产品，这些细胞经过基因工程，可以识别肿瘤细胞表面的特定癌症相关抗原。最近，针对B细胞抗原CD19的多种CAR-T疗法，如Yescarta，Tecartus和Kymriah，在证明对几种B细胞恶性肿瘤的疗效后，已经获得了监管部门的批准。尽管在血癌方面取得了这些成功，但CAR-T和TCR-T疗法在实体肿瘤的治疗中显示出有限的疗效。除了普遍缺乏抗肿瘤活性外，在实体肿瘤的多个临床试验中也观察到了这些疗法常见的严重和潜在的致命毒性。这些副作用包括与靶抗原的正常组织分布有关的副作用，如细胞因子释放综合征、神经毒性和长期全血细胞减少等抗原非依赖性毒性。由于这些原因，目前还没有批准的CAR-T或TCR-T疗法来治疗实体肿瘤。

肿瘤异质性是使用单一抗原靶向方式(如CAR-TS和TCR-TS)成功治疗实体肿瘤的主要障碍。肿瘤内的单个癌细胞在克隆性上是多样化的，因此它们所表达的抗原图谱有很大的不同。由于大多数CAR-T和TCR-T疗法都是针对单一抗原设计的，它们缺乏解决实体肿瘤中发现的深刻的抗原异质性的能力。接受过这些治疗的实体瘤患者克隆逃逸的风险增加，克隆逃逸是指不表达治疗靶向抗原的肿瘤细胞的生长。克隆逃逸，也被称为靶向阴性复发，是单抗原靶向疗法在癌症治疗中失败的一种广为人知的机制。

CAR-T和TCR-T疗法的其他限制与靶抗原本身的组织分布有关。CAR-T细胞以正常组织和肿瘤中经常发现的细胞表面蛋白为靶标，导致靶上和肿瘤外的毒性。在抗CD19CAR-T细胞产品的情况下，完全消除正常的B细胞是一个预期的副作用，并可能导致 可能的永久性免疫抑制。此外，由于CAR-T疗法只能针对表面抗原，它们不能识别细胞内肿瘤特异性蛋白，这大大限制了潜在分子靶向的数量。相比之下，TCR识别所有由MHC分子呈递的细胞抗原，使T细胞能够识别和攻击癌细胞，包括那些表达细胞内或膜锚定的肿瘤特异性蛋白的细胞。然而，尽管TCR-ts具有更广泛的抗原识别能力，但MHC依赖机制需要转基因TCR和患者之间仔细的组织 匹配，从而将可寻址的患者群体限制在那些具有适当MHC等位基因的患者。最后，CAR-T或TCR-T疗法的靶抗原必须在患者之间广泛共享。因此，这些疗法不能识别独特的、患者特有的抗原，否则这些抗原可能是有吸引力的靶点。

TIL疗法综述

TILs治疗实体肿瘤的应用始于1988年，当时这些细胞首次在美国国家癌症研究所作为实验疗法使用。当时，史蒂文·A·罗森伯格(Steven A.Rosenberg，M.D.，Ph.D.)和他的同事发表的结果表明，接受TIL治疗的患者黑色素瘤消退离体。在过去的30年里，人们对TIL治疗黑色素瘤和其他实体肿瘤的兴趣已经扩大。

103

目录

远远超出学术界，目前有数十项学术和行业赞助的临床试验正在进行，范围从TIL与Checkpoint 抑制剂联合使用的第一阶段探索性试验，到将TIL与既定疗法进行比较的第三阶段随机试验。

一项评估TIL 疗法的临床试验的荟萃分析发表在该杂志上。肿瘤学年鉴并报告了在410名经过深度预处理的转移性黑色素瘤患者中的ORR为41%。12%的患者获得了长期持久的CR，28名患者中只有一人经历了疾病复发。

我们认为以下关键因素对于开发一种针对患者的TIL治疗实体肿瘤非常关键：

肿瘤特异性 抗原的多克隆识别。TIL被激活，根据肿瘤细胞与肿瘤特异性抗原结合的能力来识别和杀死肿瘤细胞。与CAR-T细胞和其他工程细胞疗法不同，CAR-T细胞和其他工程细胞疗法只识别一个靶抗原，该抗原需要同时在所有肿瘤细胞表面表达，并在不同患者之间共享，而TIL是多克隆的，能够识别每个患者独特的广泛抗原集。这种全面的、患者特有的多克隆为TIL治疗提供了必要的多样性，以应对患者肿瘤的显著克隆异质性，解决了CAR-T和TCR-TS等细胞治疗的主要局限性。

优化的加工和 制造方法。TIL疗法依赖于从每个患者切除的肿瘤中获得的患者来源的材料。切除后立即切除的新鲜肿瘤组织的处理方法会影响最终TIL产品的特性，包括其潜在疗效。为了确保制造和临床的成功，需要简化和及时的肿瘤采购、加工和运输。

TIL种群的构成。TIL是天然存在于某些肿瘤中的免疫细胞，由CD8+和CD4+T细胞两种类型的T细胞组成。CD8+T细胞是一种细胞毒T细胞，能够直接杀死肿瘤细胞。CD4+T细胞是一种辅助性T细胞，它分泌细胞因子并参与其他活动，以刺激和招募其他免疫细胞，包括其他T细胞、巨噬细胞和树突状细胞，到达肿瘤部位。相关研究表明，肿瘤及其周围组织中高水平的T细胞与许多实体肿瘤的预后改善有关，这两种类型的T细胞的存在是有效控制肿瘤所必需的。

我们的方法

我们的目标是成为设计、制造和向癌症患者提供TIL疗法的领先者。我们相信，使我们脱颖而出的关键 要素包括我们经验丰富的团队、我们优化和可扩展的制造流程以及我们公司运营的内部制造设施。

我们经验丰富的团队

我们组建了一支在细胞疗法的制造、临床开发和监管批准方面拥有丰富经验的团队。我们的流程和工程团队基于他们在细胞疗法研究、开发和商业化方面公认的记录，严格管理我们制造流程的变更。我们的临床运营团队在FDA、EMA和其他领先监管机构的监督下，开发了CAR-T和TCR-T疗法，在多个地区的各种疾病、治疗路线和患者群体的临床试验中进行。我们拥有自体细胞治疗产品的组织收集、身份链和保管、物流和管理方面的操作诀窍。我们的 团队有在多个临床试验地点、外部供应商和内部流程成功完成监管审核的记录。值得注意的是，我们团队的许多成员在Yescarta和Tecartus的制造、临床开发和监管批准方面发挥了重要作用。

104

目录

我们优化且可扩展的制造流程

我们设计了TIL制造流程，以最大限度地提高生产成功率和临床疗效潜力，超越当前的行业实践 。为了确保产品质量和一致性，我们选择保持对整个制造过程的完全控制，从肿瘤样本的采购到最终产品的运输，而不会外包 核心制造过程或质量控制测试步骤。我们的过程包括在制造过程开始时对完全消化的肿瘤进行优化的冷冻保存，以保存细胞活力和潜能，并在制造过程结束时对最终的 产品进行冷冻保存，以提供更长的保质期。重要的是，我们的冷冻保存过程还为医生和患者提供了极大的日程安排灵活性，这可能会提高我们及时为患者提供治疗的能力。

凭借我们团队在细胞疗法商业化方面的丰富经验，我们 了解在制造过程中持续改进的可行性和价值。我们设计了以合规性为重点的强大质量体系，其中包括发布的例行测试、我们的流程文档以及评估任何更改对最终产品性能的影响 。这些数据的质量至关重要，因为监管机构依赖这些数据来了解产品之间的关系，这些产品可能是由修改或更新的制造程序产生的。 除了我们的不断改进之外，我们还专注于长期的制造创新计划，这些计划将推动我们的制造方法发生代际变化。例如，我们正在开发一个自动化、标准化的平台，以 最大限度地减少人工处理，并提供可用于缩短制造时间、提高制造成功率和降低成本的在线过程测量。

细胞疗法生产过程的另一个关键组成部分是用于表征最终产品的释放标准。我们已经开发并正在验证一种强大的效力分析，旨在了解我们的TIL疗法的作用机制。根据与监管机构就我们的效价测定和支持我们IND的其他释放方法的初步讨论， 我们相信我们的测定方法和最终产品释放标准将满足指南，并满足FDA和其他监管机构的期望。此外，我们还开发了针对纯度、安全性和剂量的可靠检测方法，以 确保我们产品的质量。除了我们的释放分析外，我们还生成了一套全面的表征数据来支持我们的IND。

我们公司运营的内部制造设施

我们正在投资扩大我们在英国曼彻斯特和美国加利福尼亚州塔尔扎纳的工厂的制造能力，这些工厂自2011年开始运营，预计将于2021年投入运营。这两个工厂都由我们完全控制和运营，这将使我们能够更快地推出新的候选产品并实施 下一代制造技术。此外，通过在两大洲拥有设施，如果获得批准，我们将有能力为广大地区的患者提供治疗，并迅速和持续地改进我们的业务 。

我们在塔尔扎纳的工厂将于 开始生产患者剂量，该工厂采用灵活的模块化技术，使用预制的模块化洁净室吊舱，实现了未来流程的可扩展性，并最大限度地减少了与 现场施工需求相关的延迟。这些模块化洁净室吊舱还提供所需的隔离，以允许在同一制造设施内同时制造不同的自体产品，如ITIL-168和ITIL-306。我们曼彻斯特设施的临床能力预计将在 之前达到每年200多个患者剂量。我们的Tarzana制造厂最初的临床生产能力为每年300剂患者剂量。我们相信，这些 设施的总容量将足以满足我们所有计划的临床开发活动。我们计划在 之前将容量提高到每年数千种商业患者剂量，如果获得批准，我们相信这将足以满足ITIL-168的初始商业需求。

105

目录

我们的瓷砖制造工艺

我们的制造流程包括三个不同的系列阶段：(I)肿瘤处理，包括组织采集和冷冻保存；(Ii)TIL生成，包括生长和快速扩张阶段；以及(Iii)最终产品处理，包括配制和冷冻保存。我们相信，与历史方法相比，我们针对这三个阶段的新方法 为我们提供了关键优势，总结如下。

肿瘤处理

我们候选TIL产品的起始材料是从手术切除的患者肿瘤样本中分离出来的TIL进行个性化。这些肿瘤样本含有肿瘤细胞、间质细胞和TIL。当TIL治疗首次在学术研究环境中开发时，患者接受肿瘤切除手术的手术室与进行TIL治疗的实验室物理上非常接近。因此，从操作室到制造现场的运输所需的时间和复杂性都被最小化。随着TIL产品候选从 个单一机构的临床试验发展到支持注册的全球多个临床地点和集中生产的试验，必须对切除的肿瘤组织的稳定性进行控制。我们已经开发了一种专有的 流程，在该流程中，切除的组织将立即处理并在我们的一个区域中心进行冷冻保存，该中心位于

106

目录

临床现场，确保我们的起始材料稳定并保存，以便运往我们的一个内部制造设施进行进一步的 处理。

我们这个过程的第一步是将肿瘤组织完全分离成细胞悬浮液，通过酶消化和温和的、自动的搅动相结合的方式将肿瘤组织完全分解成细胞悬浮液。这是我们专利过程中的第一步，目的是在不影响细胞活性的情况下采集所有嵌入肿瘤内的TIL。我们的工艺与典型的制造工艺不同，典型的制造工艺是从手工切碎的肿瘤组织碎片开始的。我们的技术可确保从切除时到整个制造 过程中保留最大可能的独特TCR多样性，如下所示：

我们的肿瘤处理方法被释放和保留

所有肿瘤样本中的TIL

启动肿瘤材料的快速且可重复的稳定性对于实现可扩展的商业流程以治疗广泛地域的患者至关重要。后勤挑战，包括患者日程安排与医院可用性、新鲜肿瘤材料的运输和制造槽的可用性的协调， 是自体细胞疗法成功商业化的重大障碍。我们开发的将肿瘤采购产业化的流程和基础设施既保留了最初的肿瘤材料，又提供了灵活性，使我们能够彼此独立地安排肿瘤切除和TIL制造。此外，起始材料一旦超低温保存，可在 生产开始之前在受控条件下储存较长时间，从而降低因组织降解而导致制造失败的风险，并为医生和患者提供治疗灵活性。我们的新方法将允许在常规活组织检查或去髓鞘手术中收集开始的肿瘤材料，以用于未来的TIL治疗。

为了最大限度地缩短从最初的肿瘤切除到肿瘤组织的加工、冷冻和运输的时间，我们正在部署一支训练有素的TIL恢复专家团队，为位于主要治疗中心附近的区域处理中心配备工作人员。我们训练有素的员工 能够在过程中尽早控制肿瘤组织，并使用我们的专有方法进行处理，这有助于确保起始材料中的TIL具有尽可能高的质量，并符合我们的制造标准。

TIL生成

我们流程中的TIL生成步骤包括扩展和快速扩展阶段，如下所示，以确保我们最终的TIL产品 包含更多TIL，从而最大限度地发挥潜在的临床疗效。

107

目录

我们TILs的发展和快速扩张导致了最终产品

包含扩展的磁贴人口

外生期。一旦超低温保存的肿瘤样本到达我们的内部生产设施之一，我们就会解冻悬液，并将TIL和肿瘤细胞培养在一起，以促进TIL识别肿瘤新抗原。此TIL生长阶段旨在最大限度地将各种完整的TIL群体暴露于克隆性异种肿瘤细胞。

我们在肿瘤处理步骤中使用的完全肿瘤消化 可将所有TIL从肿瘤中释放出来。在生长阶段，所有的TIL都暴露于细胞悬液中浓度一致的白细胞介素-2(IL-2)，或IL-2，一种强有力的T细胞生长因子，并与肿瘤细胞自由结合。我们的消化过程允许收集所有收获的TIL，并将其过渡到制造的快速扩展 阶段(即REP)，并包括在最终产品中。相反，碎片法将肿瘤样本手动切成小片段，然后在生长过程中进行整体培养，这依赖于通过遵循IL-2梯度将 TIL从片段中迁移出来。只有那些成功离开肿瘤片段并进入批量培养的细胞才被收集起来，并用于生产的种子；那些留在肿瘤片段内的细胞在生长阶段结束时被丢弃，因此被阻止包含在代表和最终产品中。在我们的过程中TIL生长阶段结束时，培养的细胞主要由 活的肿瘤教育T细胞组成，包括CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助T细胞，并为进一步处理做好准备。

快速 扩展阶段。 在生产过程中，我们优化了培养条件，以利于T细胞的扩增，而T细胞构成了TIL治疗的最终细胞剂量。我们用IL-2、OKT3(一种能激活所有TCR的抗CD3抗体)和饲养细胞(支持最佳生长条件的外周血单核细胞)刺激细胞。一旦细胞产物达到了我们定义的治疗量，达到了足够的扩张量，培养物就会被收获，并为最终配方和冷冻保存做好准备。

我们相信，我们经过优化且可扩展的制造流程提供了几个关键优势，包括：

这些特性使我们相信，我们将能够以以前其他基于TIL的方法所无法达到的健壮性、质量、一致性和规模来提供基于TIL的疗法。

108

目录

我们的候选产品

ITIL-168

我们的主要TIL候选产品ITIL-168是一种自体TIL疗法，我们最初正在开发用于治疗晚期黑色素瘤的 。我们已经在一项同情使用计划的背景下生成了晚期黑色素瘤的初步安全性和有效性数据，该计划使用了从消化的肿瘤组织中生产的TIL产品，其过程类似于ITIL-168。2011年至2019年间，21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者接受了治疗。治疗后ORR为67%，其中4名患者(19%)获得CR，10名患者(48%)获得PR。DCR(包括CR、PR或SD患者)为86%。基于这些令人信服的临床结果和我们与FDA的讨论，我们计划提交ITIL-168的IND，如果获得授权继续进行，将在中启动第二阶段 试验。我们相信，如果试验成功，可以支持中的BLA提交 。除了黑色素瘤，我们打算在 中启动ITIL-168在肿瘤 类型中的第一阶段试验，这些肿瘤已经观察到免疫细胞识别和消除癌细胞的证据，如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。

黑色素瘤 概述

黑色素瘤是最致命的皮肤癌，占皮肤癌死亡的大部分。它源于皮肤中黑色素细胞的恶性增殖。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，到2020年，美国将有超过10万人被诊断为黑色素瘤，6850人死于黑色素瘤。局限性皮肤黑色素瘤是美国第五大最常见的恶性肿瘤，而且发病率还在上升。大多数被诊断为局限性皮肤黑色素瘤的患者预后良好，然而，在疾病远处转移的患者中，5年存活率只有27%。

患黑色素瘤的主要风险因素是暴露在紫外线下，包括阳光和日光浴。紫外线和其他环境毒素会造成DNA损伤，如果不加以修复，会导致更多的基因突变。部分原因是这种类型的DNA损伤，黑色素瘤通常含有大量的突变。此外，大约一半的黑色素瘤有致癌驱动突变，例如原癌基因B-Raf或BRAF的基因突变。致癌驱动因素和其他突变都是黑色素瘤细胞和健康细胞的重要区别特征，并构成了最近开发的治疗方案的病理生理学基础。

大约一半的皮肤黑色素瘤存在BRAF基因的激活突变。BRAF激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，加速细胞向癌细胞的转化。BRAF抑制剂在治疗黑色素瘤方面显示出各种积极的临床结果，包括肿瘤消退和生存改善。由于许多BRAF突变的患者也存在其他癌基因突变，与单独抑制BRAF相比，BRAF抑制剂和丝裂原激活的细胞外信号调节激酶(MAPK)途径的抑制剂(MEK)联合使用被证明进一步提高了应答率和生存率。多种BRAF抑制剂，如维莫拉非尼(Zelboraf)、达普拉非尼(Tafinlar)和恩可拉非尼(Braftovi)，以及MEK抑制剂，如曲美替尼(Mekinist)、Cobimetinib(Cotellic)和比美替尼(BR)(Mektovi)，已被批准用于治疗转移性黑色素瘤。

最近，被称为检查点 抑制剂的多种新型免疫疗法已被批准用于治疗晚期黑色素瘤。这些抑制剂可以阻断信号转导途径，例如PD-1/PD-L1和CTLA4，它们是T细胞功能的负调节因子。这些突破性的疗法改变了转移性黑色素瘤的治疗格局，极大地提高了患者的应答率和存活率。

不符合手术条件的患者通常会接受这些系统疗法的治疗。然而，尽管BRAF/MEK抑制剂和免疫疗法取得了显著的应答率，但很大一部分患者要么完全没有反应，要么在最初的反应后产生耐药性，需要额外的治疗。黑色素瘤难治性或经这些治疗后复发的患者面临缺乏

109

目录

治疗方案。没有标准的方法来管理这些患者，在这种情况下使用的有限的药物已经显示出低应答率、高毒性和有限的生存益处，如下所示。

已发表的晚期黑色素瘤治疗试验综述

根据科学文献，TIL疗法被认为是治疗晚期黑色素瘤患者最有效的治疗方法之一，包括检查点抑制剂和BRAF/MEK抑制剂失效后。然而，由于包括TIL疗法在内的自体细胞疗法推广的复杂性，这种可能挽救生命的 疗法仅限于参加临床试验或以同情方式治疗的患者。此外，大多数TIL治疗的临床试验都是在单一的学术中心进行的，在分离、激活和扩大组成最终产品的TIL的制造方法上几乎没有标准化 。我们相信，我们的优化工艺将使我们的主要TIL候选产品ITIL-168的生产标准化和规模化，从而为晚期黑色素瘤患者提供显著的临床益处。

我们的 解决方案：ITIL-168

我们打算启动ITIL-168在几种实体肿瘤类型上的全球多中心临床试验，首先是PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤。我们针对ITIL-168的 流程始于由我们一名训练有素的专家采购切除的肿瘤。在我们位于临床点附近的一个区域处理中心，切除的肿瘤被放入装有培养基和组织消化酶的无菌袋中。然后对袋子进行热封，并通过温和的搅拌和酶活性来消化其内容物，以产生含有肿瘤细胞和TIL的均质细胞悬浮液。这种专利方法可以完全消化肿瘤组织，并从肿瘤微环境中释放出所有的TIL。然后，细胞悬浮液被冷冻保存，然后运往我们的一个内部制造设施，在那里解冻。然后启动激活和扩展TIL的过程。制造完成后，将制定最终候选产品并进行冷冻保存以备发货

110

目录

回到临床现场。在淋巴清除化疗和ITIL-168治疗后，患者接受IL-2治疗以支持ITIL-168的进一步增殖。体内。根据我们目前的工艺，制造周期大约需要24天。我们针对ITIL-168的 制造和处理流程如下图所示：

ITIL-168的制造和处理工艺

一项临床前研究使用类似于ITIL-168的过程从三个不同的患者身上提取TIL，持续杀死肿瘤细胞。此外，这项研究还显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。体外培养有证据表明，即使在TIL与肿瘤细胞比率很低的情况下，也有肿瘤杀伤的证据，如下所示：

一项临床前研究证实了剂量依赖性的抗肿瘤活性离体

同情心使用计划的临床数据

我们已经从英国的一项治疗晚期黑色素瘤的同情使用计划中产生了初步的安全性和有效性数据，该计划使用的TIL 产品的制造工艺与ITIL-168相似。慈悲使用计划是根据药品和保健品监管机构颁发的制造特效药许可证授权的。 当地肿瘤学家将个别患者转介给MBBS FRCP博士Robert Hawkins教授，他是我们的首席战略顾问，也是英国曼彻斯特克里斯蒂医院(Christie Hospital)著名的内科肿瘤学家和细胞治疗研究员，进行评估和治疗。

111

目录

2011年至2019年间，共有21名IV期转移性皮肤黑色素瘤患者 接受了我们打算在ITIL-168临床试验中评估的大致相同的治疗方案：淋巴清除化疗、TIL输注和TIL-2后治疗。这些患者中大多数有肺和其他非中枢神经系统部位的转移，称为M1c期，或脑转移，称为M1d期，包括14例超过3个部位的转移灶和7例脑转移灶。这些患者在接受了之前平均三次系统疗法的治疗后被转介到霍金斯医生那里，但均以失败告终。超过90%的患者CTLA4抑制剂ipilimumab治疗失败，12名患者在接受PD-1抑制剂和ipilimumab治疗时或治疗后病情恶化。超过一半的患者有BRAF突变，并在使用BRAF抑制剂方面取得了进展。

如下表所示，在这21名患者中，采用TIL治疗的ORR为67%，其中4名患者(19%)获得CR，10名患者(48%)获得PR。包括4名SD患者以及CRS和PR患者在内的DCR为86%。

同情使用计划治疗的所有患者的反应摘要(n=21)

截至2019年12月31日的数据截止日期，14名应答者中有8名仍然健在，所有 4名CRS患者均未出现疾病进展，如下所示。

TIL治疗使转移性黑色素瘤患者长期存活在同情使用计划中

在同情使用计划中，其中一名有反应的患者是一名16岁男性，广泛转移和肿大(病灶直径总和=103 mm)，BRAF突变黑色素瘤，对三种先前的治疗方案无效，包括CTLA4抑制剂ipilimumab和BRAF抑制剂Dgrafenib。跟随

112

目录

使用TIL疗法治疗后，患者的疾病负担迅速减轻，如下图所示。在接下来的一年里，反复扫描证实他的全身和脑转移瘤持续减少 ，随后他实现了CR，七年多来一直没有疾病进展。

在7年以上的时间里持续完全缓解16岁-- 患者患有

转移性黑色素瘤的同情心使用计划

在之前至少有一种PD-1抑制剂和ipilimumab失败的12名患者中，有7名患者(58%)获得缓解，包括1名获得CR的患者(8%)。包括两名SD患者在内的DCR为75%，如下表所示。

对PD-1和CTLA4抑制剂复发性或难治性黑色素瘤患者的慈悲治疗方案的反应总结(n=12)

所有21名患者的中位有效时间在2个月以下，中位总生存期为21.3个月，如下面的Kaplan-Meier生存图所示。

113

目录

慈悲使用TIL方案治疗晚期黑色素瘤患者的存活率

安全问题

总体而言，TIL方案的淋巴滤除、TIL输注和TIL-2治疗后的安全性研究结果与已发表的TIL治疗黑色素瘤患者的文献一致。副作用主要是暂时性的、自限性的，通常可归因于淋巴清除化疗方案和TIL-2治疗后。TIL输注后最常见的不良反应是一过性低血细胞计数和IL-2的生理表现，包括发热、心动过速和水肿。没有人被认为与治疗方案有关。截至数据截止日期，21名患者中有10名 死于疾病进展引起的并发症。

临床发展计划

根据同情使用计划的令人信服的结果，我们计划提交IND，如果获得授权，将启动ITIL-168的2期 试验，用于患有PD-1抑制剂复发或难治性晚期黑色素瘤的患者。我们预计 将在中获得背线安全性和有效性数据，我们相信此第二阶段试验如果成功，将有可能支持向 FDA提交BLA，并向欧洲药品管理局(European Medicines Agency)提交营销授权申请。

我们正在设计我们的第二阶段试验，招募大约75到100名复发或难治性皮肤黑色素瘤患者，他们 使用PD-1抑制剂和BRAF抑制剂(如果适用)治疗失败。患者将接受手术切除少量肿瘤，以启动制造过程。一旦针对患者的ITIL-168完全制造完成并送回临床现场，患者将接受淋巴清除化疗。输注ITIL-168后再用IL-2治疗，以支持ITIL-168的进一步增殖在……里面活体。此试验的主要终点将是ORR，次要终点 侧重于安全性和有效性的其他方面。

ITIL-168在其他肿瘤类型中的临床研究进展

在我们启动PD-1抑制剂治疗复发或难治性晚期黑色素瘤的第二阶段试验 后不久，我们打算启动ITIL-168在其他实体肿瘤类型的临床试验，这些实体肿瘤已经观察到免疫细胞识别和消除癌细胞的证据，如CSCC、NSCLC、HNSCC和宫颈癌。

114

目录

在 中，我们计划提交ITIL-168的IND修正案，并在PD-1抑制剂复发或难治性、局部晚期或转移性CSCC患者中启动一期试验，CSCC是最常见的紫外线诱导皮肤癌类型，其潜在病理生理类似于黑色素瘤。据估计，美国每年有100万名患者被诊断为CSCC。虽然大多数局限性CSCC患者预后良好，但在美国，局部晚期、不能切除或转移的CSCC每年导致多达15,000人死亡 。直到最近，这种典型的化疗难治性癌症的治疗选择对患者来说还很少。自2018年以来，两种PD-1抑制剂已被批准用于治疗局部晚期、不能切除或转移的CSCC患者 ，这表明T细胞在CSCC治疗中发挥了重要作用。然而，这些患者中的大多数最终都会经历疾病的进展，需要额外的治疗。我们正在 设计我们的1期试验，以评估ITIL-168治疗PD-1抑制剂复发或难治性、局部晚期或 转移性CSCC的安全性、可行性和有效性。

此外，我们计划评估ITIL-168对复发或难治性NSCLC、HNSCC和宫颈癌的治疗效果。第三方TIL治疗已经在这些肿瘤类型中的每一种中证明了概念的临床证据。此外，PD-1抑制剂已经在临床试验中显示出对这些肿瘤的有效性，进一步支持了T细胞免疫反应性在这些癌症治疗中的作用。然而，所有这些肿瘤类型仍然有很高的未得到满足的医疗需求。2019年，美国非小细胞肺癌、HNSCC和宫颈癌的年死亡率分别超过12万、10000和4000。我们预计将针对ITIL-168对我们的IND进行另一次修订，并在 中启动多适应症第一阶段试验。在这项试验之后，我们预计将在这三种肿瘤类型中的每一种中开启第二期试验，以评估ITIL-168在这些适应症中的安全性和有效性。

Costar：基因工程TILs的共刺激平台

我们正在开发一类新型的基因工程TIL候选产品，旨在表达共刺激抗原受体(Costar)分子，以增强TIL在肿瘤微环境中的激活，从而潜在地提高抗肿瘤活性。我们相信 联合主演的能力在识别肿瘤新抗原后增强TIL的激活，有可能将TIL治疗带给那些历史上对免疫治疗产生抵抗力的癌症类型的患者。在临床前研究中，我们观察到Costar+T细胞的活性显著增强，包括细胞因子表达增强和增殖能力增强。我们正在利用我们为ITIL-168开发的优化且可扩展的制造流程 来开发特定于Costar-TIL的制造流程步骤治疗。

我们计划评估Costar-TILTIL尚未确定概念或对TIL治疗有反应的几种肿瘤类型的治疗一直很差。我们期待为我们的主要合作伙伴提交IND-TIL候选产品， ITIL-306，在

共刺激在T细胞活化中的作用

T细胞的激活通常不仅需要识别与靶细胞表面的MHC结合的抗原肽。 最大限度的T细胞激活通常既需要这个抗原特异性信号，也需要第二个抗原无关的信号，称为共刺激。当T细胞表面的共刺激分子与靶细胞上的配体结合，同时TCR与MHC呈递的抗原结合时，共刺激就会发生。共刺激的要求也适用于T细胞疗法。例如，第一代CAR-T 疗法不包含任何额外的共刺激分子，如下所示，因此依赖内源性共刺激来增强肿瘤微环境中的活性。因此，这些第一代产品的抗肿瘤活性较低。随后几代CAR-T疗法包括一个或多个共刺激结构域，它们已被证明增强了它们的抗肿瘤活性 。然而，这些治疗仍然受到单一抗原靶向的限制，包括靶上和肿瘤外的毒性。

115

目录

第一代共刺激结构域与。

下一代CAR-T疗法

CoSTAR的设计和预期功能

我们的搭档Platform包含一类新颖的CARS，旨在通过跨膜序列连接到细胞外单链可变 片段或scFv的两个细胞内共刺激结构域提供有效的共刺激，从而提高我们的TIL候选产品的抗肿瘤活性 。当联合主演时单链抗体在TIL表面表达，其设计目的是与共同表达的、共有的肿瘤相关抗原结合，从而向T细胞传递强大的共刺激 信号。这种共刺激信号仅在TIL的天然TCR与肿瘤细胞表面的肿瘤特异性新抗原结合时才相关，如下所示。在临床前研究中，我们没有观察到在没有TCR识别肿瘤新抗原的情况下，共用肿瘤相关抗原的共星参与对T细胞的任何可测量的影响 。

116

目录

Costar与第二代或更高代汽车的主要区别在于，Costar专为诱导共刺激而设计 。这种效果是通过消除CD3 实现的 统一包含在CAR-T产品中的信令域。缺少CD3 域呈现Costar单独结扎不能导致T细胞活化或细胞溶解活性。与ITIL-168相似，辅星+T细胞的完全激活首先依赖于天然TCR对肿瘤特异性抗原的识别。主演之一修饰仅用于在发生TCR结合时增强T细胞的激活。在临床前研究中，我们没有观察到在没有肿瘤新抗原的TCR识别的情况下，共有的肿瘤相关抗原的共星参与对T细胞的任何可测量的影响。

我们相信，与CAR-T疗法相比，我们的Costar-TIL中肿瘤识别和激活之间的功能分离提供了以下关键优势 ：

在不改变特异性的情况下增强效力。将CAR导入T细胞，从根本上改变了它对表达CAR单链抗体结合抗原的靶细胞的特异性。因为靶抗原不是单个肿瘤细胞所特有的，所以CAR-T细胞会杀死任何表达该抗原的细胞，包括健康细胞。这种缺乏辨别力通常会导致靶点上的、肿瘤外的毒性，就像抗CD19CAR-T疗法所观察到的那样，这种疗法消除了表达CD19的正常B细胞，导致了长期的免疫抑制。相比之下，联合主演不会改变TIL的特异性，因为T细胞的激活仍然完全依赖于细胞天然TCR对靶细胞呈递的独特肿瘤新抗原的识别。 costar为充分激活T细胞提供必要的共刺激信号。通过选择并入到辅星中的特定scFv在此基础上，共刺激机制以肿瘤特异性方式触发，提供微环境特异性信号，导致TIL激活增加。

保留多克隆抗原识别。我们的辅星-TIL依赖于每个T细胞表达的独特的内源性TCR来识别肿瘤细胞呈递的异质肿瘤新抗原。使用Costar-Tile在治疗过程中，直接从患者肿瘤中分离出来的T细胞已由免疫系统自然选择，并通过我们的制造工艺进行保存，以针对患者特定的新抗原。我们认为，靶向多种抗原的能力是实体肿瘤细胞治疗成功的关键，因为实体肿瘤中癌细胞在肿瘤内的异质性，以及迄今为止观察到的单一抗原细胞治疗方法的有限成功。

增强细胞因子的分泌和分布。我们的Costar-TIL候选产品可在TILs原生TCR结合靶细胞结合Costar时，分泌高水平的激活 细胞因子到其周围微环境中。此外，免疫抑制细胞因子的产生也减少了。我们相信，我们的Costar-TIL的这些特性将刺激免疫细胞迁移到肿瘤中，这反过来可能会推动对肿瘤的额外免疫反应，导致免疫原性低的肿瘤从内源性免疫细胞较少的肿瘤转变为具有广泛激活的免疫细胞亚群的炎性肿瘤。这种发炎的肿瘤已被证明更容易接受免疫疗法的治疗，并有更好的预后。

以共享的肿瘤相关抗原为靶点的广阔平台。我们合作的主演的一个显著特点是平台是其预期的安全配置文件。与传统的ADC或CAR-T疗法不同，Costar与仅表达其靶抗原的细胞的接触不会引发其消除。这一关键属性使我们可以考虑与我们的辅星-TIL一起靶向的一系列广泛的抗原与正常组织表达相关的安全风险较少的候选产品 。除了其他治疗方式通常针对的肿瘤相关抗原，如HER2、costar可能具有靶向 其他抗原的潜力，包括那些具有广泛正常组织表达的抗原。

我们的合作平台

在Costar平台的开发过程中，我们经验性地设计并测试了许多包含不同共刺激 结构域的序列，无论是作为单个结构域还是作为两个结构域，以确定使用各种靶抗原的最有效的架构。我们发现，包含两个共刺激结构域的特定结构显著增强了细胞因子的分泌、细胞的存活和增殖。体外培养与其他测试的变种相比。

117

目录

我们观察到某些促炎细胞因子(如IL-2)的表达增加，而免疫抑制细胞因子(如IL-10)的表达没有增加，这些细胞因子是已知对T细胞和其他免疫亚群有害的，如下所示，我们认为这是由于Costar中信号域的设计所致。我们相信，Costar能够在免疫抑制因子没有明显增加的情况下增加促炎细胞因子 ，创造了一个有利的免疫环境，可能会促进强大的抗肿瘤反应。

合作伙伴促炎症细胞因子增加

没有增加免疫抑制细胞因子

在多项第三方CAR-T治疗的临床试验中，已证明输注后T细胞的扩增与患者深度和持久的临床反应相关。这个体外培养我们的临床前研究显示，即使在缺乏补充IL-2的严格培养条件下，T细胞的扩增也提供了临床前证据，证明辅酶STAR+T细胞的增殖能力得到了改善。如下所示，与辅星-T细胞相比，辅星+T细胞对表达OKT3(一种可激活所有TCR的抗CD3抗体 )和辅星靶细胞的靶细胞有反应，具有更高的存活率和增殖能力。

Costar+T 细胞在没有IL-2的情况下细胞存活率和增殖能力增强

我们对辅星+T细胞的临床前研究表明，与传统的TIL疗法相比，辅星-TIL疗法具有提高抗肿瘤活性的潜力。具体地说，Costar平台：

118

目录

我们的主要合作伙伴-TIL产品候选ITIL-306

我们的第一个辅星-TIL-TIL候选产品ITIL-306是一种通过基因工程 表达识别FOLR1的辅星分子的自体TIL疗法。FOLR1是一种肿瘤相关抗原，表达于多种实体肿瘤，包括卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌和肾癌。如下面的免疫组织化学或IHC染色所示，FOLR1 在许多实体肿瘤适应症中高水平表达，在正常组织中的表达极低。

FOLR1在许多实体瘤中表达，

通过mRNA和蛋白质来评估

为了验证FOLR1-costar TIL只有在FOLR1和天然TCR 刺激存在的情况下才能强劲激活，我们评估了costar+T细胞分泌IL-2的能力。体外培养学习。细胞因子分泌是T细胞活化的经典指标，是辅助性T细胞促进肿瘤微环境和TIL增殖的关键机制。这些辅星+T细胞与被设计为表达OKT3和FOLR1的靶细胞一起培养，这些靶细胞既不表达OKT3，也不表达FOLR1，或者两者都不表达。

如下所示，与表达OKT3的靶细胞共同培养时，IL-2的分泌较基线略有增加。辅星的加入共刺激，如靶细胞中FOLR1的表达所示，导致IL-2分泌增加约10倍 。重要的是，辅星的连接在没有TCR参与的情况下，单独使用FOLR1并不能显著增加基线IL-2的分泌，这支持了仅通过辅星分子传递共刺激信号并不能激活T细胞。这一发现支持了我们的假设这将限制经典CAR-T疗法经常发现的靶点上、肿瘤外的毒性，同时增强肿瘤内T细胞的激活。

119

目录

在同时存在FOLR1和活化TCR的情况下，Costar+T细胞促进IL-2的分泌

我们打算在 中提交ITIL-306的IND。ITIL-306的进一步临床前和生产开发将为最终的临床开发计划提供信息 和人类第一人研究设计。我们预计将在 中启动一期试验，以评估在多种肿瘤类型中的初步安全性、可行性和有效性。

其他Costar-TIL计划

我们的Costar平台的模块化特性允许开发多个候选产品，对分子的基本 架构进行最小程度的更改。我们已经产生了一些含有针对不同肿瘤相关抗原的抗原结合域的构建物，这些抗原在多种肿瘤类型中都有表达，包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。我们打算选择我们的下一个Costar-TIL产品候选者进行IND-Enabling研究。

商业化计划

我们正在 建设我们的美国商业和医疗事务基础设施，并打算随着时间的推移在某些地区为我们的TIL候选产品(包括 ITIL-168和ITIL-306)建立我们自己的全球商业化能力。如果我们的任何TIL候选产品获得批准，我们希望通过经验丰富的销售、营销和分销 组织(包括全国专业肿瘤学销售队伍)将这些产品商业化。随着更多的候选产品通过我们的渠道，我们的商业计划将随着我们考虑市场潜力等因素而发展。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的理解、激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们相信，我们的方法、战略、科学和 制造能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多个来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药公司、专业制药公司、现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。许多.

120

目录

我们的竞争对手，无论是单独或通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行 临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们多得多的财力和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的协作安排 。这些实体还在招聘和留住合格的科学、制造和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，并在获得补充或必要于我们计划的 技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求TIL或其他用于治疗实体肿瘤的细胞疗法的发展。正在开发TIL疗法的公司包括Iovance BioTreateutics Inc.、Adaptimmune Treateutics，Plc.、Achilles Treateutics，Ltd.、Intima Bioscience，Inc.、Nurix Treateutics，Inc.、KSQ Treeutics，Inc.、黑曜岩治疗公司、PACT Pharma，Inc.和Neogene Treateutics，B.V.。此外，我们还可能面临来自专注于CAR-T的公司的竞争Inc.和Inmatics N.V.。还有一些公司正在使用其他基于电池的方法，这些方法可能会对我们的候选产品构成竞争。例如，Celyad，S.A.和Nkarta，Inc.等公司正在开发针对和/或设计自然杀伤细胞(NK细胞)的疗法。

此外，我们还在整个肿瘤学市场面临成本效益高、可报销的癌症治疗方面更广泛的竞争 。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单克隆抗体和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或任何这些方法的组合。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的TIL产品 候选产品(如果有)获得批准，可能会与这些现有药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附件使用，我们的TIL疗法可能无法与它们竞争。 这些药物中有一些是贴有品牌并受专利保护的，还有一些是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。因此，对于我们成功推向市场的任何TIL疗法，获得市场 的接受度并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤疗法，我们无法预测 随着我们的候选产品在临床开发过程中的进步，护理标准将会是什么。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的TIL候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或标签更优惠的药物，我们的商业机会可能会减少或 消失 。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。 影响我们所有TIL候选产品成功的关键竞争因素(如果获得批准)很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格以及政府 和其他第三方付款人是否可以报销。

知识产权

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的商业上 重要技术、发明、改进和诀窍的专利和其他专有保护；保护和执行我们的专利和其他知识产权；对我们的商业秘密保密；以及 在不侵犯或以其他方式侵犯第三方的有效可执行专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们在有效和可强制执行的专利或贸易下享有的权利的程度。

121

目录

涵盖这些活动的秘密。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的 商业产品和制造方法方面具有商业用途。在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。请参阅与我们的 知识产权相关的风险因素和风险。

我们积极寻求通过各种方式保护我们的专有技术、发明和其他对我们的业务发展具有重要商业意义的知识产权，例如寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还可能依靠与我们的专有技术平台相关的商业秘密和技术诀窍、持续的技术创新 以及许可内机会来发展、加强和保持我们在细胞治疗领域的优势，该领域可能对我们的业务发展非常重要。我们 还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权利来保护可能用于发现和验证靶点的其他技术，以及制造和开发新的细胞治疗产品。还可以通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)提供额外的监管 保护。

ITIL-168

我们有一项美国专利申请和一项欧洲专利申请，涉及一种无菌组织处理方法、套件和设备，如果发布，预计将于2038年到期，不考虑任何可能的专利期限调整。

我们有一项PCT申请和两项国外专利申请，涉及分离未经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞和扩大细胞种群的方法，如果发布，预计将在2040年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整。

我们有一项美国设计专利申请和至少19项外国设计专利申请，申请对象是组织收集袋，用于将 组织密封在其中进行加工。美国的设计专利将在发布后15年内到期。

我们有七项针对 冷冻保存的肿瘤浸润性淋巴细胞和治疗方法的临时申请，如果发布，预计将在2041年到期，不考虑任何可能的专利期调整。

ITIL-306

我们有一项美国专利申请和一项欧洲专利申请，涉及一种无菌组织处理方法、套件和设备， 如果发布，预计将于2038年到期，不考虑任何可能的专利期限调整。

我们有一项PCT申请 和两项国外专利申请，涉及分离未经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞和扩大细胞种群的方法，如果发布，预计将在2040年到期，而不考虑任何可能的专利期限 调整。

我们有一项美国和至少19项外国设计专利申请，申请对象是一种组织收集袋，用于将组织密封在其中进行加工 。美国的设计专利将在发布后15年内到期。

我们有七项针对 冷冻保存的肿瘤浸润性淋巴细胞和治疗方法的临时申请，如果发布，预计将在2041年到期，不考虑任何可能的专利期调整。

122

目录

我们有一项PCT申请和一项临时申请，分别针对为过继细胞治疗提供 靶向共刺激的受体，如果发布，预计将在2040年(PCT申请)和2041年(临时申请)到期，而不考虑任何可能的专利期限调整。

其他

我们有一项美国专利申请，18项外国专利申请和一项PCT申请，涉及预测肿瘤浸润性淋巴细胞疗法及其用途的生物标记物，如果发布，预计将在2039年(美国和19项外国 申请)和2040年(PCT申请)到期，而不考虑任何可能的专利期调整。

我们有一项美国专利申请 和至少三项针对表达嵌合和/或重组生长因子受体及其用途的细胞的外国专利申请，如果发布，预计将在2039年到期，而不考虑任何可能的 专利期限调整。

政府监管

FDA和联邦、州、地方以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制剂的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控、 和审批后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业审批要求。获得监管批准以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。

美国生物制品法规

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

123

目录

在对任何候选生物制品进行人体试验之前，该候选产品将进入 临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

在 开始在美国对候选产品进行首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权给人类使用研究用新药的请求。IND 提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特性的研究；化学、制造和控制信息；以及支持研究产品使用的任何可用人体数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。 IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全问题或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA授权开始 临床试验。

除了在美国启动临床试验前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点在美国国立卫生研究院(NIH)、涉及重组DNA分子的研究指南或NIH指南中有规定。具体地说，根据美国国立卫生研究院的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括IBC的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下将研究产品给人类受试者 ，其中包括要求所有研究对象提供其参与任何临床研究的知情同意书 。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。对于在产品开发期间进行的每个后续临床试验以及后续的任何方案修订，必须单独向现有IND提交一份文件。此外，提议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点临床试验开始之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监督研究直到完成。监管机构、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验 ，包括发现受试者面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其声明的目标。一些研究还包括

124

目录

由临床研究赞助商组织的独立合格专家小组(称为数据安全监测委员会)进行监督，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究 是否可以在指定的检查点进行，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他原因(如没有证明 有效性)，则可以停止临床试验。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

在某些情况下，FDA可能会 要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品预期治疗适应症的更多信息，特别是为了长期安全性 随访。这些所谓的第四期研究也可能成为批准“血盟协议”的一项条件。

在临床试验的同时，公司可能会完成额外的动物研究，并开发关于候选产品生物学 特性的更多信息，并且必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造流程必须能够始终如一地生产质量良好的候选产品 批次，并且除其他事项外，还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究 以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA提交和审查BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的 结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括 临床前和临床研究提供的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。 数据可以来自公司赞助的旨在测试产品使用安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括独立调查人员发起的研究。提交BLA 需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用豁免或豁免。

在提交申请后的60天内，FDA会对提交的BLA进行审核，以确定其是否基本完整，然后FDA才会接受其备案。FDA可以拒绝提交其认为

125

目录

在提交时认为不完整或无法正确审查，可能会要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受备案，FDA的目标是在备案日期后10个月内审查标准申请，或者，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后6个月内审查标准申请。在 标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清也可以延长审查流程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及制造、加工、包装或持有该产品的 设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA还可能召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解 。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请 ，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并且足以确保产品在所要求的规格内一致生产。对于同时是人类 细胞或组织产品的候选产品，如果制造商不符合cGTPS，FDA也不会批准该申请。这些是FDA的法规，管理用于制造 人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法、设施和控制，HCT/Ps是用于植入、移植、输液或转移到人体受者体内的人体细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保 基于细胞和组织的产品的制造方式旨在防止传染病的传入、传播和传播。FDA的法规还要求组织机构向FDA登记并列出他们的HCT/P ，并在适用的情况下，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、 制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交文件中列出不足之处，并且通常会要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的额外 信息，FDA最终可能会决定该申请不符合审批的监管标准。

在FDA 评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会签发批准信或完整的回复信(CRL)。批准信 授权该产品进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据 不足以支持批准的情况下，FDA可以在不进行要求的检查、测试提交的产品批次和/或审查建议的标签的情况下发布CRL。在发放CRL时，FDA可能会建议申请人可能采取的将BLA置于批准条件下的行动，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA， 要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监控以监控产品的安全性或有效性。

如果产品获得监管批准，则此类批准将被授予特定适应症，并可能对此类产品可能上市的 指定用途进行限制。例如，FDA可能会使用风险评估和缓解策略(REMS)批准BLA，以确保产品的益处大于其风险，或者以其他方式限制任何 批准的范围。REMS是一种实施的安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续使用这些药物，可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记表和其他风险最小化工具。FDA还可能以更改拟议的标签或制定适当的控制和规范为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持符合上市前和上市后要求，或者产品上市后出现 问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求一个或多个第4阶段

126

目录

上市后研究和监督，以进一步评估和监控产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究结果 限制产品的进一步营销。

加快开发和审核计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，Fast Track 计划旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的新产品的流程，并展示解决该疾病或 病症未得到满足的医疗需求的潜力。具体地说，如果新生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出解决该疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新生物制剂的赞助商可以要求FDA在该产品的临床开发期间的任何时间 将该生物制剂指定为快速通道产品。Fast Track产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，候选产品 可能有资格获得优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，FDA同意接受BLA的部分，并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。在提交完整的申请之前，FDA可以考虑对BLA的部分进行滚动审查，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分，并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法 指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括Fast Track 计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级经理的参与。

任何提交给FDA审批的药物或生物营销申请，包括具有快速通道 指定和/或突破性治疗指定的候选产品，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则候选产品有资格优先审查 。FDA将尝试 将额外资源用于评估指定优先审查的新生物制品的申请，以努力促进审查。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天提交日期后的6个月内(与标准审查下的10个月相比)对营销申请采取 行动。

此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点有效，或对可比不可逆转发病率或死亡率更早测量的临床终点有效(考虑到病情的严重性、罕见性或流行率以及可用或缺乏替代治疗方法)后，可 获得加速批准，以确保其在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性。 考虑到病情的严重性、罕见性或流行率，以及是否有替代疗法， 可提前测量的临床终点可能会对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处产生影响 。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。如果赞助商未能进行所需的上市后研究，或者此类研究未能验证预测的 临床益处，则获得加速批准的产品可能需要执行快速退出程序。在……里面

127

目录

此外，FDA目前要求将促销材料提前审批作为加速审批的条件，这可能会对产品商业发布的时间 产生不利影响。

2017年，fda建立了一种新的再生医学高级疗法，或称rmat， ，旨在促进任何符合以下标准的药物或生物的有效开发计划，并加快审查：(I)药物或生物符合rmat的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况除外；(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改或修改：(I)该药物或生物符合rmat的定义，即细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品；(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改。(Iii)初步临床证据表明，该药物或生物制剂有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。RMAT指定提供了 突破性治疗指定的所有好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划以及滚动审查和优先审查的资格。获得RMAT认证的候选产品也可能 根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量临床试验地点获得的数据(包括通过 将试验扩展到其他地点)而获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他 真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足其批准后要求。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的 标准，但可能会加快开发或批准过程。即使候选产品符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者 决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

孤儿药物名称和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物的孤儿称号，该疾病或病症的定义为： 在美国患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，且无法合理预期 在美国开发和提供该药物或生物药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回时，该罕见疾病或疾病的定义为： 患者人数少于200,000人，或患者人数超过200,000人，且无法合理预期在美国开发和提供该药物或生物药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。FDA批准孤儿 药物指定后，FDA会公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审批过程中传达任何优势，也不会缩短其持续时间 。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励，如获得临床试验费用、税收优惠和用户费用减免的拨款机会 。此外，如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的特定药物或生物制剂的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA不得批准任何其他申请(包括完整的BLA)在 七年内销售相同适应症的同一生物制剂，除非在有限的情况下。例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以保证获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物排他性并不妨碍FDA针对相同的 疾病或状况批准不同的药物或生物制剂，或针对不同的疾病或状况批准相同的药物或生物制剂。如果竞争对手获得FDA定义的相同生物制品的批准 ，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中用于相同的适应症或疾病，则孤立产品独家经营权也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。

128

目录

如果指定的孤儿药物被批准用于 比其获得孤儿指定的适应症范围更广的用途，则该药物不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者 如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿专有性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。 如上所述，如果第二个申请者证明其产品在临床上优于批准的产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

审批后要求

生物制品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。批准后，对已批准产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他 标签声明，均需事先接受FDA的审查和批准。对于任何市场产品，也有持续的年度计划费。涉及生产和分销经批准的生物产品的生物制造商和其他实体 必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求和其他法律。 因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力来保持GMP合规性。制造工艺或设施的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并强制要求报告。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产流程，或未能遵守法规要求， 可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。 其他潜在后果包括：

129

目录

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。 公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性、有效性、纯度和效力相关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规 。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和 刑事处罚。FDA的制裁可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。医生可以开合法的 可用的产品用于产品标签中没有描述的用途，以及与FDA测试和批准的用途不同的用途。这种非标签使用在医学专科中很常见。 医生可能认为这种标签外使用是许多患者在不同情况下的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA 确实限制制造商在其产品的标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

2010年签署成为法律的《平价医疗法案》(Affordable Care Act)包括一个副标题，名为《生物制品价格竞争与创新法案》(Biologics Price竞争and Innovation Act，简称BPCIA)， 为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件 ，概述了生物仿制药的审查和批准方法。

生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的 差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品 生物相似，并且该产品必须证明其在任何给定患者中可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，在先前给药后可以交替或交换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造流程，对FDA仍在制定的简化审批程序的实施构成了重大障碍。 美国食品和药物管理局(FDA)仍在制定这一简化的审批程序。 生物产品的结构更大，而且往往更复杂，这对FDA仍在制定的简化审批程序的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效 。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，该竞争产品包含申请人自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为 可互换产品的生物仿制药设立了特定的排他期。在这一关头，尚不清楚FDA认为可互换的产品实际上是否会很容易被受州药剂法管辖的药店取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专营权，将为 现有专营期和专利条款增加6个月。此为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可根据FDA发布的此类研究的书面请求，在自愿完成 儿科研究的基础上授予。BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府提案 已寻求缩短12年参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。 因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到很大的不确定性。

130

目录

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床研究以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。无论我们的产品是否获得FDA 批准，在这些国家开始临床研究或产品营销之前，我们都必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的流程，要求在人类临床研究开始之前提交临床研究申请，与IND非常相似。

例如，在欧盟，临床试验申请或CTA必须分别提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据适用的要求获得批准，临床研究开发就可以继续进行。管理进行 临床研究的要求和流程在很大程度上在欧盟层面上是统一的，但可能因国家而异。在所有情况下，临床研究均按照良好临床实践(GCP)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。可能在2022年，当临床试验条例(欧盟)第536/2014号条例开始实施时，欧盟进行临床试验的方式将发生重大变化。该条例通过临床试验信息系统协调整个欧盟的临床试验评估和监督过程，该系统将包含一个集中的欧盟门户和数据库。

要根据欧盟 监管体系获得研究用生物制品的监管批准，我们必须提交营销授权申请。美国用于提交BLA的申请与欧盟的要求类似，但不同之处在于特定国家/地区的 文件要求。针对未得到满足的医疗需求的创新产品可能有资格获得欧盟的一些快速开发和审查计划，例如Prime计划，该计划提供的激励措施类似于美国的 突破性疗法指定。此类产品通常符合加速评估的条件，也可能受益于不同类型的快速通道审批，例如有条件的营销授权或在特殊情况下授予的营销 授权，这些授权是基于不太全面的临床数据而授予的(分别是在赞助商将在商定的时间范围内提供此类数据的可能性，或者在授权后也无法获得全面的 数据的情况下)。

欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，新的化学品实体通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止 欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似营销授权 ，并且可以参考创新者的数据，但在市场独占期满之前，不能销售仿制药或生物相似产品。但是，不能保证产品会被 欧盟监管机构视为新的化学实体，并且产品可能没有资格获得数据独占性。在欧盟获得孤儿称号的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。任何补充的 保护证书不得基于孤儿适应症的儿科研究而延长。

欧盟指定孤儿医药产品的标准原则上与美国相似。根据(EC)第141/2000号条例第3条，符合以下条件的药品可被指定为孤儿：(1)拟用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性疾病的药物。

131

目录

使人衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，这种疾病在欧盟的影响不超过万分之五，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报来证明投资是合理的；和(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法， 在欧盟授权销售 ，或者如果存在这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如 减费或免费，并在获得营销授权后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场独家经营权。孤儿药品指定申请必须在 申请上市许可前提交。如果孤儿药物指定已获得批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会获得减免费用 。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时， 确定该产品不再符合孤儿指定标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明保持市场独占性是合理的，则10年的市场独占权可能会减少到6年。此外，在下列情况下， 可随时针对相同的适应症授予 类似产品营销授权：

我们正在开发的以基因、细胞或组织为基础的药物产品，如果符合定义ATMP的科学标准，在欧盟可能被视为先进治疗药物产品( 或ATMP)。上述药品立法的原则适用于ATMP。所有ATMP必须获得EMA的营销授权，并通过集中授权程序进行监管 。(EC)第1394/2007号法规或ATMP法规为加快此类产品的开发提供了具体激励措施，包括降低科学咨询费用、ATMP 分类程序(适用于所有开发商)以及质量和非临床数据认证程序(仅适用于中小企业)。

如果将组织和细胞用作医药产品的起始原料，我们可能还需要遵守指令2004/23/EC或欧洲组织和细胞指令的要求，其中包括捐赠、采购和检测、 人体组织和细胞的加工、保存、储存和分配的标准及其技术实施指令；以及关于验证 进口组织和细胞的同等质量和安全标准的程序的指令2015/566的要求。

在欧盟，创新药物的早期获取机制(如体恤使用计划 和指定的患者用品)、定价和报销以及促销和广告都受到国家法规和国家主管部门的监督，因此各国之间存在很大差异。

对不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事处罚，通常在国家层面确定和执行。然而，根据欧盟的金融处罚制度，EMA可以调查和报告中央授权医药产品的营销授权持有人涉嫌违反欧盟制药规则的行为，欧盟委员会可以通过对侵权营销授权持有人施加重大罚款的决定。

英国已于2020年1月31日脱离欧盟。在2020年12月31日结束的过渡期之后，英国退欧 可能会在未来几年对我们的候选产品在英国的开发、制造、进口、审批和商业化方面的监管制度产生重大影响。

132

目录

对于欧盟以外的其他国家/地区，例如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，临床研究、产品许可、定价和报销的管理要求因国家/地区而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP和适用的法规要求以及起源于“赫尔辛基宣言”的伦理原则进行的。

如果我们未能遵守 适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管审批、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

其他医疗保健法

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的 州和外国司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束，并可能限制我们用于研究、以及销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的财务安排和关系。 此类法律包括但不限于联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全以及医生和其他医疗保健提供者透明度的法律和法规。如果我们的重大业务 被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，它们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁。

承保和报销

任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人(如联邦、州和 外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织)承保该产品的程度，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于提供的保险范围和报销金额的决定 是根据逐个计划基础。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗产品、药品和服务的承保和报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖和报销限制以及非专利产品的替代要求 。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。 任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生使用量和患者对该产品的需求，还会对销售产生实质性的不利影响。

医疗改革

在美国，2010年3月颁布了《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经《医疗保健和教育和解法案》(经修订，统称为ACA)修订，极大地改变了医疗保健 由政府和私营保险公司提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含许多条款，包括管理联邦医疗保健计划的注册、报销调整 以及对欺诈和滥用法律的修改。例如，ACA：

133

目录

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战。例如，美国最高法院目前正在审查美国第五巡回上诉法院关于个人强制令违宪的裁决，并确定ACA的整体合宪性。自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改，包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额每财年削减2% ，这一削减从2020年5月1日至2021年3月31日因新冠肺炎疫情而暂停，并减少了对几种类型的医疗保险提供者的支付。此外， 政府最近加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，提出并颁布了总统 发布的立法和行政命令，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革药品的政府计划报销方法。也有可能 政府采取额外行动来应对新冠肺炎大流行。美国各个州也越来越积极地执行旨在控制 药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

设施

我们控制和运营我们在英国曼彻斯特的生产基地，该基地包括总共12,630平方英尺的租赁实验室 和四个租约(每个租约将于2022年7月到期)的办公空间。我们还拥有并正在开发我们在加利福尼亚州塔尔扎纳的制造设施，预计将包括大约95,294平方英尺的实验室和办公空间。我们的Tarzana工厂预计将于2021年投入运营。

我们的总部目前位于得克萨斯州达拉斯，租赁办公空间面积为6481平方英尺(br}平方英尺)，租约将于2026年3月到期。根据2025年10月到期的租约，我们还在加利福尼亚州千橡市租赁了1008平方英尺的实验室和办公空间，在英国奥德利公园租赁了6867平方英尺的 实验室和办公空间，租约于2025年11月到期，每种情况下都需要续签。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，未来将以商业合理的条款提供合适的额外 替代空间。

员工与人力资本资源

截至2020年12月31日，我们有151名全职员工。在这些员工中，有120人从事研发活动。 我们几乎所有的员工都在德克萨斯州的达拉斯、加利福尼亚州的塔尔扎纳和英国的曼彻斯特工作。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系 很好。

我们的人力资本目标包括根据需要确定、招聘、留住、 激励和整合我们现有和新员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和基于现金的 薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，从而通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

法律程序

我们 可能会不时卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。

134

目录

管理

行政人员和董事

下表提供了有关我们现任高管和董事的信息，包括他们截至2020年12月31日的年龄：

行政主任

布朗森 蹲下自2018年11月以来一直担任我们的首席执行官和董事会主席。除了担任我们的首席执行官和董事长外，克劳奇先生自2014年1月以来一直担任 治愈风险管理有限责任公司的创始合伙人。我们的董事会相信克劳奇先生有资格担任董事，因为他在风险投资和生物技术行业拥有丰富的经验。

扎卡里·罗伯茨，医学博士，博士。自2020年3月以来一直担任我们的首席医疗官。在加入我们之前，他在Kite Pharma，Inc./Gilead Sciences担任过各种 职务，最近的职务是2018年2月至2019年5月担任临床开发部副总裁。在加入Kite之前，Roberts博士在2015年1月至2015年7月期间担任安进肿瘤科临床研究医学总监。罗伯茨博士在马萨诸塞州总医院和达纳·法伯癌症研究所完成了内科和血液学/肿瘤学方面的培训。他在马里兰大学帕克学院获得微生物学和免疫学学士学位，在巴尔的摩马里兰大学获得免疫学博士和医学博士学位。

Vijay Chiruvolu， 博士。自2020年7月以来一直担任我们的首席技术官。在加入我们之前，他曾于2014年9月至2020年7月担任Kite Pharma，Inc./Gilead Sciences全球流程开发和细胞疗法高级副总裁。在Kite任职期间，Chiruvolu博士负责CMC/流程的开发，导致两种细胞治疗产品Yescarta和Tecartus获得监管批准。在1996年至2014年加入Kite之前，Chiruvolu 博士在Scios、Avigen、Hoffmann-La Roche、强生和安进任职18年，负责流程开发、制造、供应链和质量方面的工作。 Chiruvolu博士拥有内布拉斯加大学工程(生化)博士学位和宾夕法尼亚州立大学工商管理硕士学位。

135

目录

桑迪普·劳马斯医学博士自2020年6月以来一直担任我们的首席商务官。他 还担任我们的首席财务和会计官。自2020年5月以来，他一直担任9米Biophma，Inc.的董事会成员，并曾在2014年1月至2020年4月担任执行主席， 包括在2019年2月至2020年4月担任首席执行官。劳马斯博士自2017年9月以来一直担任BioXcel治疗公司董事会成员和审计委员会主席。劳马斯博士在康奈尔大学获得化学学士学位，在奥尔巴尼医学院获得医学博士学位，并在耶鲁大学医学院完成了医学实习。

非雇员董事

Gwendolyn Binder博士自2020年7月以来一直担任我们的董事会成员。Binder博士自2019年2月起担任Cabaletta Bio，Inc.科技执行副总裁。Binder博士曾在2011年3月至2019年1月担任Adaptimmune Treeutics PLC的各种职务，最近的职务是2016年3月至2019年1月担任首席技术官，以及2011年3月至2016年2月担任执行副总裁兼翻译科学部负责人。Binder女士在威尔斯学院获得生物化学和分子生物学学士学位，在约翰霍普金斯大学获得细胞和分子医学博士学位。我们的董事会相信，基于宾德博士在生物技术行业的丰富经验，她有资格担任董事。

尼尔·吉布森(Neil Gibson)博士。自2020年6月以来一直担任我们的董事会成员。吉布森博士自2017年以来一直担任COI制药公司Adanate的总裁兼首席执行官。吉布森博士在生物技术和制药行业担任过多个高级职位，包括2017年至2020年担任PDI 治疗公司总裁兼首席执行官，2015年至2016年担任BioAtla，Inc.高级副总裁，2011年至2015年担任Regulus治疗公司首席科学官。吉布森博士自2017年以来一直在TCR2和铜锣湾治疗公司的董事会任职， 之前在2016年至2019年担任Cytosen治疗公司的董事会成员。吉布森博士获得理科学士学位。在斯特拉斯克莱德大学获得药剂学学士学位，在阿斯顿大学获得博士学位。我们相信吉布森博士有资格在我们的董事会任职，因为他在生物制药行业担任高管有丰富的经验。

乔治·马查姆(George Matcham)， 博士。自2018年9月以来一直担任我们的董事会成员。自1988年以来，他曾在Celgene Corporation担任各种职务，最近的职务是从2017年8月至2018年6月担任CAR T CMC&Technology Development高级副总裁，并于2013年5月至2017年8月担任生物制品开发和制造高级副总裁，从2015年9月起负责CAR T CMC&Manufacturing。马查姆先生获得了理科学士学位。加的夫大学生物化学博士 。我们的董事会相信，根据马查姆先生在生物技术行业的丰富经验，他有资格担任董事。

R·肯特麦高伊，Jr.自2020年6月以来一直担任我们的董事会成员。他 自2006年以来一直担任CPMG，Inc.的合伙人。麦高蒂自2012年1月以来一直担任阿波罗内外科公司的董事会成员，自2004年12月以来一直担任瑞塔制药公司(Reata PharmPharmticals Inc.)的董事会成员。他获得了德克萨斯大学的学士学位和哈佛商学院的工商管理硕士学位。我们的董事会认为，麦高伊先生有资格担任董事，因为他作为医疗技术行业的投资者具有广泛的领导力和他的金融专业知识。

杰克·尼尔森自2020年6月以来一直担任我们的董事会成员。他自2017年8月以来一直担任Vivo Capital，LLC的董事总经理，此前曾在2017年3月至2017年7月担任顾问。在加入Vivo Capital，LLC之前，Nielsen先生自2001年以来在Novo Holdings A/S组织及其风险活动中担任过几个职位，最近一次是担任高级合伙人，直至2017年2月。他曾在2012年2月至2017年5月担任阿波罗内外科公司董事会成员，2017年2月至2019年11月担任Crinetics制药公司董事会成员，2015年8月至2017年6月担任Merus N.V. 董事会成员，自2020年2月以来担任ALX肿瘤学控股公司董事会成员，自2018年8月以来担任Aligos治疗公司董事会成员。

136

目录

Harmony Biosciences Holdings，Inc.(自2017年9月起)和Reata PharmPharmticals Inc.(自2006年6月起)。Nielsen先生获得丹麦技术大学技术、经济和管理中心 的技术管理硕士学位和理学硕士学位。丹麦理工大学化学工程专业。我们的董事会认为，尼尔森先生具有担任董事的资格 ，因为他有丰富的行业经验，他作为风险投资投资者的经验，以及他在生物技术行业的几家公司的董事会服务。

尼米什·沙阿自2020年7月以来一直担任我们的董事会成员。自2013年7月以来，沙阿一直担任Venrock 的合伙人。沙阿先生拥有罗格斯药学院的理学学士学位、哥伦比亚大学的工商管理硕士学位和哥伦比亚大学的公共卫生硕士学位。根据沙阿先生作为生物技术行业投资者的丰富经验，我们的董事会认为沙阿先生有资格担任董事。

董事会组成

我们的业务和事务是在董事会的领导下管理的，董事会目前有七名成员。我们的董事 根据我们和我们所有股东之间的投票协议以及我们当前修订和重述的公司注册证书授予的投票权当选为董事会成员，目前在董事会任职。投票协议将在本次发售结束时终止 ，之后将不再有关于选举我们的董事的进一步合同义务。

根据我们修订和重述的公司注册证书以及将于本次发行结束 结束时生效的修订和重述章程，我们的董事会将分为三类，每一类将尽可能由组成我们整个 董事会的总人数的三分之一组成，并将交错任职三年。在每届股东年会上，将选出任期届满的董事继任者，任期从当选之日起至当选后的第三次年度股东大会为止 。我们的董事将分为以下三类：

我们修订和重述的章程将在本次发行结束后 生效，规定只有通过董事会多数成员批准的决议，才能更改授权的董事人数。任何因增加 董事人数而增加的董事职位都将在三个类别之间分配，以便每个类别将尽可能由三分之一的董事组成。将我们的董事会分成三个 级别，交错三年任期，可能会推迟或阻止我们管理层的更迭或控制权的变更。

董事独立性

适用的纳斯达克规则或纳斯达克上市规则要求上市公司董事会的多数成员在上市一年内由 名独立董事组成。此外，纳斯达克上市规则要求，除特定的例外情况外，上市公司的审计、薪酬、提名和公司治理委员会的每个成员都必须 独立，并且审计委员会成员还必须满足1934年交易法(经修订)或交易法第10A-3条规定的独立性标准。纳斯达克独立性定义 包括一系列客观测试，例如董事不是，至少三年来都不是我们的员工，董事或他的任何家庭成员都不是

137

目录

与我们进行过各种类型的业务往来，董事与持有我们超过5%普通股的股东没有关联。此外，根据适用的纳斯达克规则， 只有在上市公司董事会认为，董事在履行董事职责时不存在会干扰行使独立判断的关系的情况下，该董事才有资格成为独立董事。

我们的董事会已确定，除 之外，代表我们的 名董事的所有董事均为适用的Nasdaq规则所定义的独立董事。在做出这样的决定时，我们的董事会 考虑了每位这样的董事目前和以前与我们公司的关系，以及我们的董事会认为与确定他或她的独立性相关的所有其他事实和情况，包括每位董事对我们股本的实益所有权 以及标题为？某些关系和关联方交易一节中描述的交易。

我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。

董事会在风险监督中的作用

我们董事会的主要职能之一是对我们的风险管理流程进行知情监督。我们的董事会没有常设的风险管理委员会，而是直接通过整个董事会 ，以及通过我们董事会的各个常设委员会来管理这一监督职能，这些委员会处理各自监管领域固有的风险。我们的董事会尤其负责监控和评估 战略风险敞口。本次发行完成后，我们打算让我们的审计委员会负责考虑和讨论我们的主要财务风险敞口，以及我们的管理层已采取的监测和控制这些敞口的步骤 ，包括管理风险评估和管理流程的指导方针和政策。审计委员会还将监督法律和监管要求的遵守情况。

董事会委员会

我们的董事会 成立了审计委员会、薪酬委员会以及提名和公司治理委员会，每个委员会都根据委员会章程运作。我们的董事会可能会成立其他委员会，以方便我们业务的管理 。各委员会的组成和职能如下。

审计委员会

本次发行完成后，我们的审计委员会将由 和 组成，并担任审计委员会主席。我们的董事会 已确定这些个人均符合1934年证券交易法或交易法规则10A-3的独立性要求，以及纳斯达克适用的上市标准 。我们审计委员会的每个成员都可以根据纳斯达克审计委员会的要求阅读和理解基本财务报表。我们的董事会还确定了 符合SEC法规含义的审计委员会财务专家资格，并符合 纳斯达克上市规则的财务复杂性要求。在作出这些决定时，董事会已审查每名审计委员会成员的经验范围以及他们以前和/或目前工作的性质。

该委员会的职能包括：

138

目录