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BIOPHYTIS S.A.

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该报告于2019年2月25日以保密方式提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)。本注册声明草案尚未向 证券交易委员会公开提交，本声明中的所有信息均严格保密。

注册编号333-

美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549

表格F-1

注册声明
下
1933年证券法

生物藻属(BiPhytis SA)

(注册人的确切姓名载于其约章)

不适用
(注册人姓名英文译本)

索邦大学，公元前9年，Bètiment A 4èmeéage
4位Jussieu
75001法国巴黎
+33 1 44 27 23 00
(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

斯坦尼拉斯·韦莱(Stanislas Veillet)，董事长兼首席执行官
BiPhytis SA
索邦大学位于公元前9年，Bètiment A 4èmeéage
4位Jussieu
75001法国巴黎
+33 1 44 27 23 00
(服务代理的名称、地址(包括邮政编码)和电话号码(包括区号))

建议向公众出售的大概开始日期：
请在本注册声明生效日期后在切实可行的范围内尽快注册。

如果根据1933年证券法第415条的规定，本表格中登记的任何证券将以延迟或连续方式发售，请勾选以下复选框。o

如果根据证券法下的规则462(B)，本表格是为了注册发行的额外证券而提交的，请选中以下框并列出 同一发行的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。o

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订，请选中下面的复选框，并列出同一产品的较早生效注册表的证券法注册表编号 。o

如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后修订，请选中下面的复选框，并列出同一产品的较早生效注册表的证券法注册表编号 。o

用复选标记表示注册人是否为1933年证券法第405条规定的新兴成长型公司。

新兴 成长型公司ý

如果一家新兴成长型公司根据美国公认会计原则编制其财务报表，请用复选标记表示注册人是否选择 使用延长的过渡期来遵守根据证券 法案第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o

注册费的计算

(1)

估计 仅用于根据修订后的1933年证券法或 证券法下的第457(O)条计算注册费金额。

(2)

每一股美国存托股份或ADS代表获得普通股的权利。在此登记的可存入普通股 的美国存托凭证已在表格F-6(文件编号333-)的单独登记声明下登记。包括 承销商有权购买的以美国存托凭证为代表的普通股。

(3)

根据证券法第416条规则 ，在此登记的普通股还包括可能因股票拆分、股票分红、资本重组或类似交易而 不时变得可以发行的不确定数量的额外普通股。

(4)

根据证券法第457(G)条，不收取 注册费。

(5)

估计 仅用于根据证券法第457(G)条计算注册费。代表认股权证的建议最高发售总价 为$，相当于$的125%( $的7%)。

注册人特此修改本注册声明，将其生效日期延后至注册人应 提交进一步的修订，明确规定本注册声明此后将根据修订后的1933年证券法第8(A)节生效，或直至注册声明将于根据上述第8(A)条行事的证券交易委员会可能确定的日期生效为止。 注册声明的生效日期可能需要延迟至注册人提交进一步的修订，明确规定本注册声明此后将根据修订后的1933年证券法第8(A)节生效，或直至根据上述第8(A)条行事的证券交易委员会可能确定的日期生效为止，注册人特此对本注册声明进行修订，以将其生效日期延后至注册人提交另一修正案。

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本招股说明书中的信息不完整，可能会更改。在提交给 证券交易委员会的注册声明生效之前，我们不能出售这些证券。本招股说明书不是出售这些证券的要约，也不是在任何不允许要约或出售的州征集购买这些证券的要约。

完成日期为2019年2月25日

P R O S P E C T U S

美国存托股份

代表普通股

这是BiPhytis SA的美国存托股票(ADS)的首次公开发行(ADS)。每个ADS代表获得 普通股的权利。美国存托凭证(ADR)可以作为美国存托凭证的证据。

在此之前 我们的美国存托凭证还没有公开市场。我们的普通股在巴黎泛欧交易所挂牌上市，代码为“ALBPS”。 2019年，假设汇率为1欧元兑1美元，我们的普通股在泛欧交易所的最后一次挂牌售价为每股欧元，相当于每股普通股的价格 $，相当于每只ADS的价格约为$。基于假设的每个ADS 普通股的比例 。我们打算申请将我们的美国存托凭证在纳斯达克上市。[ · ]市场代码为 “BPTS”。

正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act中使用的那样，我们 是一家“新兴成长型公司”，因此，我们已选择遵守本招股说明书和未来备案文件中某些降低的上市公司 报告要求。

投资美国存托凭证涉及风险。请参阅第12页开始的“风险因素”。

(1)

有关承保补偿的其他信息，请参阅本招股说明书第195页开始的 “承保”。

承销商还可以行使选择权，在本招股说明书发布之日起30天内，以公开发行价减去承销折扣，向我们购买最多额外的美国存托凭证。

美国证券交易委员会、美国任何州或其他证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有 传递本招股说明书的充分性或准确性。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

承销商预计在2019年左右通过存托信托公司的入账设施 将美国存托凭证交付给买家。

独家簿记管理人

H.C.温赖特公司(H.C.Wainwright&Co.)

本招股书日期为2019年。

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您应仅依赖本招股说明书中包含的信息以及我们授权分发给您的任何相关自由写作招股说明书。我们和 承销商未授权任何人向您提供与本招股说明书或我们授权分发给您的任何相关自由写作招股说明书 中包含的信息不同的信息。本招股说明书不是 出售这些证券的要约，也不是在任何不允许要约或出售的州寻求购买这些证券的要约。本招股说明书中的信息仅说明截至本 招股说明书的日期，除非该信息特别指明另一个日期适用，无论本招股说明书的交付时间或本招股说明书所提供证券的任何出售时间 。

对于美国以外的投资者：我们和承销商都没有在美国以外的任何司法管辖区采取任何行动，允许公开发行美国存托凭证或普通股，或在该司法管辖区拥有或分发本招股说明书。在 美国以外的司法管辖区拥有本招股说明书的人必须告知自己并遵守适用于该 司法管辖区的有关本次发售和发行招股说明书的任何限制。

我们 在法国注册成立，我们的大部分未偿还证券由非美国居民所有。根据美国证券交易委员会(SEC)的规定，我们 目前有资格被视为“外国私人发行人”。作为一家外国私人发行人，我们将不会被要求像国内那样频繁或迅速地向SEC提交定期报告和财务报表

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注册人 其证券是根据修订后的1934年“证券交易法”或“交易法”注册的。

我们的 财务报表以欧元表示。除非另有说明，本招股说明书中所有提及的“美元”、“美元”和“美元”均指美元，所有提及的“欧元”和“欧元”均指欧元。在本招股说明书中，提及美国存托凭证是指美国存托凭证或由美国存托凭证代表的普通股(视具体情况而定)。

市场、行业和其他数据

除非另有说明，否则本招股说明书中包含的有关我们所在行业和市场的信息，包括我们的一般预期和市场地位、市场机会和市场规模估计，均基于独立行业分析师、第三方来源和管理层估计的信息。 管理层估计是根据独立行业分析师和第三方来源发布的公开信息以及我们内部研究的数据得出的，并基于我们基于此类数据和我们对此类行业和市场的了解做出的 假设，我们认为这些信息是合理的此外， 虽然我们认为本招股说明书中包含的市场机会信息总体上是可靠的，并基于合理的假设，但此类数据包含风险和不确定因素， 可能会根据各种因素(包括在“风险因素”标题下讨论的因素)而发生变化。

商标和服务标志

本招股说明书可能包含对我们的商标和属于其他实体的商标的引用。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和 商品名称(包括徽标、插图和其他视觉展示)可能不带®或^TM但此类引用并不以任何方式 表示我们不会根据适用法律最大程度地主张我们或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算 我们使用或展示其他公司的商号或商标暗示与任何其他公司建立关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。

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危险因素

投资我们的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)涉及高度风险。您 在决定是否购买我们的证券之前，应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本招股说明书中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关注释。 如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响 。在这种情况下，我们证券的市场价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。

与我们有限的运营历史、财务状况和资本要求相关的风险

我们是一家临床阶段的生物技术公司，没有任何产品获准商业化销售。我们自成立以来 已蒙受重大损失，并预计在可预见的未来还将继续蒙受损失。

生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，因为它需要大量的前期资本支出， 任何潜在的候选药物都有很大的风险，即无法在目标适应症或可接受的安全性方面证明足够的有效性，无法获得监管部门的批准，也无法 在商业上可行。自2006年成立以来，我们遭受了重大亏损，我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受亏损，再加上我们有限的运营历史，可能会使评估我们未来的生存能力变得困难。

我们的 截至2017年12月31日和2018年12月31日的年度净亏损分别约为1140万欧元和100万欧元， 。截至2018年12月31日，我们的累计赤字为100万欧元。我们几乎所有的亏损都源于与我们的临床前和临床项目以及其他研发活动相关的费用，以及与我们运营相关的一般和行政成本。我们预计在可预见的未来将继续 蒙受损失，我们预计随着我们继续开发候选药物、进行临床试验和开展研发活动，这些损失将会增加。 即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期维持盈利。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续 对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们将需要大量额外资金来实现我们的目标，如果在需要时无法以可接受的条件获得这笔资金，或者根本不能获得这笔资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或其他运营。

自成立以来，我们在临床前研究、临床 试验和其他研发活动上投入了大量的精力和财力。我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，用于我们现有候选药物的临床前和临床 开发，以及我们可能选择的任何其他候选药物的发现和开发。这些支出将包括与进行 临床前研究和临床试验以及获得 监管批准相关的费用，以及与商业化、营销和销售我们选择商业化的已批准销售的产品相关的任何费用。此外，还可能产生其他意想不到的 成本。由于任何临床前研究或临床试验的结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们当前候选药物或我们可能选择追求的任何未来候选药物的开发 和商业化(如果适用)所需的实际金额。

我们 基于ADS每股 欧元的首次公开募股价格，并扣除承销折扣和佣金以及预计应支付的发售费用，估计此次发行的净收益约为100万欧元。截至2018年12月31日，我们拥有资本 资源，包括现金、现金等价物和百万欧元的有价证券。我们预计，我们现有的资本资源，加上此次发行的收益，将为我们的

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至少未来12个月的计划 运营费用。但是，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早 通过公共或私募股权或债务融资或其他来源(如战略合作)寻求额外资金。此外，由于有利的市场 条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。

我们 未来的资本需求取决于许多因素，包括：

•

研究和开发我们当前候选药物的范围、进度、结果和成本以及我们未来可能选择 追求的任何其他候选药物，以及进行临床前研究和临床试验的范围、进度、结果和成本；


•

为我们当前的候选药物或我们 可能选择追求的任何未来候选药物获得监管批准的时间和涉及的成本；



•

我们开发或获得的任何额外候选药物的数量和特征；



•

与生产我们当前的候选药物和任何未来候选药物相关的任何成本；



•

采购提纯提取物的成本以及数量和质量足以满足我们需求的供应链；



•

与我们的任何当前候选药物或任何未来候选药物相关的商业化活动成本，这些候选药物已被批准 销售，并且我们选择将自己商业化，包括营销、销售和分销成本；



•

我们维持现有和建立新的战略合作、许可或其他安排的能力，以及任何此类协议的财务条款，包括任何此类协议规定的任何未来里程碑、特许权使用费或其他付款的时间和金额；



•

与任何当前或未来获准销售的候选药物相关的任何产品责任或其他诉讼；



•

吸引、聘用和留住技能人才所需的费用；



•

与上市公司相关的成本；



•

准备、备案、起诉、维护、辩护和执行我们的知识产权组合所涉及的成本；以及



•

未来任何经批准的产品(如有)的销售时间、收据和销售金额。

额外的 资金可能在我们需要时无法使用，条款可能是我们可以接受的，或者根本无法使用。如果我们无法按照 我们可以接受的条款及时获得足够的资金，我们可能会被要求：

•

推迟、限制、减少或终止我们当前候选药物或任何 未来候选药物的临床前研究、临床试验或其他开发活动；



•

为我们的候选药物寻求企业合作伙伴，否则我们将自行开发我们的候选药物，或者在比 更早的阶段开发我们的候选药物，否则是可取的，或者条款不如其他方式提供的优惠；



•

推迟、限制、减少或终止我们的研发活动；或



•

推迟、限制、减少或终止任何旨在建立制造、销售和营销能力的努力，或可能需要 将我们当前的候选药物或任何未来候选药物商业化所必需的其他活动。

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我们 不希望在可预见的将来实现产品销售收入或许可产品的版税收入(如果有的话)，除非 我们的候选药物经过临床测试、批准商业化并成功上市。到目前为止，我们主要通过出售债务和股权证券来为我们的运营提供资金。我们未来将需要寻求 更多资金，目前打算通过合作、公开或私募股权发行或债务融资、信贷或贷款安排或这些资金来源中的一个或多个 的组合来实现这一目标。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们可能无法按可接受的条款或根本不能获得额外资金 。如果我们与合作者或其他人达成协议，我们可能会被要求放弃我们的一些候选药物的权利，否则我们会自己 追求这些权利。如果我们通过发行股权证券来筹集额外资金，我们的股东将受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外， 作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能会要求并可能被授予比现有股东更高的权利。债务融资(如果可用)很可能 涉及限制我们开展未来业务活动的灵活性的限制性契约，如果发生破产，债务持有人将在我们股权证券的持有者收到我们公司资产的任何分配之前得到偿还 。

由于开发我们的候选药物需要大量资源，我们必须优先 开发某些候选药物和/或某些疾病适应症。我们可能会将有限的资源花费在不能产生成功产品的候选药物或适应症上，并且无法 利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症。

我们计划开发一系列候选药物来治疗与年龄相关的疾病，以及进展和症状与衰老相关的疾病。由于候选药物的开发需要大量资源，我们必须将注意力和资源集中在特定的疾病和疾病途径上，并决定 要研究哪些候选药物以及分配给每个候选药物的资源数量。

我们关于将研究、开发、协作、管理和财务资源分配给特定候选药物或治疗领域的 决定可能不会导致 任何可行的商业产品的开发，并且可能会将资源从更好的机会中转移出去。同样，任何关于 某些计划的延迟、终止或与第三方协作的决定也可能随后被证明是次优的，并可能导致我们错失宝贵的机会。如果我们对我们的任何计划或候选药物的可行性或市场潜力做出了错误的判断，或者误读了老龄化或健康跨度或生物技术行业的趋势，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响 。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会 ，被要求放弃或推迟追求与其他候选药物或其他疾病和疾病途径合作的机会(这些机会稍后可能被证明具有比我们选择的更大的商业潜力)，或者在对我们 有利的情况下通过协作、许可或其他版税安排向这些候选药物放弃宝贵的权利。 投资更多资源以保留开发权和商业化权利是有利的。

我们的经营业绩可能波动很大，这使得我们未来的经营业绩很难 预测。

我们的经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动 可能由多种因素引起，其中许多因素不在我们的控制范围之内，可能难以预测，包括：

•

研究、开发以及与我们的候选药物相关的任何商业化活动(如果获得批准)的时间、成本和投资水平，这些时间和成本可能会不时变化；

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•

我们临床试验的注册时间和状态；


•

生产我们的候选药物以及构建供应链的成本，这可能会根据生产数量和我们与制造商协议的条款而有所不同 ；



•

我们可能产生的获取、开发或商业化更多候选药物的支出；



•

根据任何协作或许可协议到期的任何未来里程碑、特许权使用费或其他付款的时间和金额；



•

未来会计公告或会计政策变更；



•

我们候选药物的临床前研究和临床试验和/或重新设计、延迟和/或更改 临床前或临床试验范围的时间和成功或失败；



•

收到美国和国际监管机构对我们候选药物的批准的时间；



•

竞争候选药物的时机和成功，或我们行业竞争格局的任何其他变化，包括我们的竞争对手或合作伙伴之间的整合 ；



•

关于我们候选药物的保险和报销政策(如果获得批准)；以及



•

如果获得批准，对我们产品的需求水平可能会随着时间的推移而变化很大。

这些因素的累积影响可能会导致我们的年度运营业绩出现大幅波动和不可预测性。因此，在 个周期的基础上比较我们的运营结果可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来业绩的指标。

这种 变异性和不可预测性还可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或运营 业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或 投资者的预期，我们普通股和美国存托凭证的价格可能会大幅下跌。即使我们达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引 ，也可能出现这样的股价下跌。

我们的负债可能会限制我们的运营，使我们更容易受到不利经济状况的影响。

2018年9月10日，我们与Kreos Capital V (UK)Ltd签订了风险贷款协议和债券发行协议.,或者是Kreos，它为我们提供了高达1000万欧元的融资。根据协议条款， Kreos已同意认购我们将发行的最多1000万欧元的债券，每批最多4批，每批250万欧元。前两批于2018年9月发行，第三批于2018年12月发行，最后一批预计于2019年3月提取。每批债券的年利率为10%，必须分 36个月分期付款，从2019年4月开始每月偿还320,004欧元。关于第一批，我们向Kreos发行了认股权证，赋予他们 在发行日起7年内以每股2.67欧元的行使价购买442,477股新普通股的权利。

如果我们无法支付所需款项，我们可能需要对全部或部分债务进行再融资、出售资产、推迟资本支出或寻求额外股本。我们现有或未来债务协议的 条款也可能限制我们影响任何这些替代方案。我们债务的任何再融资都可能以更高的利率进行，并可能要求我们 遵守更繁重的契约，这可能会进一步限制我们的业务运营。此外，信贷和资本市场的变化，包括市场中断和利率 波动，可能会增加融资成本，使获得优惠条款变得更加困难，或者限制我们获得这些来源

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未来 流动性。此外，任何未能如期支付我们未偿债务的利息和本金都可能导致我们的信用评级被下调，这可能 损害我们以商业合理的条款或根本不承担额外债务的能力。我们无法产生足够的现金流来履行我们的偿债义务，或按商业合理的条款进行再融资或 重组我们的义务，或根本无法产生足够的现金流，这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果以及我们履行债务义务的能力 产生重大不利影响。

根据协议条款，我们有权在提前不少于30天通知Kreos的情况下，随时全额预付或购买债券。 预付金额将等于(I)未偿还本金，加上(Ii)在 相关部分剩余期限内应支付的所有利息偿还之和，折扣为每年10%。(C)根据协议条款，我们有权在任何时间(但不少于30天前通知Kreos)全额预付或购买债券。 预付款将等于(I)未偿还本金金额，加上(Ii)在 相关部分剩余期限内支付的所有利息偿还总和，折扣率为每年10%。

我们的债务协议包含限制我们运营业务灵活性的限制。

我们与Kreos的风险贷款协议和债券发行协议施加了一定的运营和财务限制。这些公约可能会限制 我们的能力和我们子公司在某些情况下的能力，除其他事项外：

•

产生额外的债务；


•

创建或产生留置权；



•

出售或转让资产；以及



•

支付股息和分配。

债券发行协议还包含某些惯常的肯定契约和违约事件，包括控制权变更。

由于这些契约和限制，我们的业务开展方式受到限制，我们可能无法筹集额外债务来有效竞争或利用 新的商机。我们未来可能产生的任何债务的条款可能包括更具限制性的契约。我们不能保证我们将来能够继续遵守这些公约，如果我们不能做到这一点，我们将能够获得克雷奥斯的豁免和/或修改这些公约。

我们 不遵守上述限制性契约以及我们未来债务工具中不时包含的其他条款，可能会导致违约事件， 如果不治愈或免除违约，可能会导致我们被要求在这些借款到期日之前偿还。此外，根据一个债务工具 的任何违约事件或加速声明也可能导致我们的一个或多个其他债务工具的违约事件。如果我们无法根据我们的担保债务偿还、再融资或重组我们的债务，该债务的 持有人可以针对担保该债务的抵押品进行诉讼。如果我们被迫以不太优惠的条件对这些借款进行再融资，或者如果我们无法偿还、再融资或 重组这些债务，我们的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

与我们业务相关的风险

我们的业务依赖于我们候选药物的成功开发、监管批准、生产和 商业化，这两项都处于开发的早期阶段。

我们没有获准销售的产品。我们目前的两种候选药物Sarconeos(BIO101)和Macuneos(BIO201)正处于开发的早期阶段。我们的生命周期延长药物候选药物BIO103和BIO203仍处于临床前阶段。我们业务的成功，包括我们的能力

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要 为我们的公司提供资金并在未来产生任何收入，将主要取决于候选药物的成功开发、监管批准和商业化。然而，考虑到我们的早期开发阶段，如果我们真的成功了，可能还需要很多年的时间，才能证明候选药物的安全性和有效性足以保证获得商业化批准。

在 未来，我们可能还会依赖于我们可能开发或获得的其他候选药物。我们目前的候选药物和任何未来候选药物的临床和商业成功将取决于许多因素，包括以下因素：

•

我们有能力以可接受的条款筹集任何额外的所需资本，或者根本不能；


•

我们有能力完成支持IND的研究并成功提交IND或类似申请；



•

及时完成我们的临床前研究和临床试验，这可能比我们目前预期的要慢得多或成本更高 ，这在很大程度上取决于第三方承包商的表现；



•

FDA、EMA或类似监管机构是否要求我们进行额外的临床试验或其他研究，而不是 计划支持我们的候选药物或任何未来候选药物的批准和商业化；



•

FDA、EMA和类似的外国监管机构接受我们的建议适应症和与我们候选药物的建议适应症相关的主要终点评估。



•

我们有能力向FDA、EMA和类似的外国监管机构证明我们的候选药物或任何未来候选药物的安全性、有效性和可接受的 受益风险；



•

我们的候选药物或未来批准的 产品(如果有)遇到的潜在副作用或其他安全问题的流行率、持续时间和严重程度；



•

及时收到FDA、EMA和类似外国监管机构的必要上市批准；



•

实现和维护，并在适用的情况下确保我们的第三方承包商实现并保持遵守我们的 合同义务以及适用于我们的候选药物或任何未来候选药物或批准产品(如果有)的所有法规要求；



•

与我们签约制造充足的临床试验和商业供应的任何第三方(如果获得批准，我们的 当前候选药物或任何未来候选药物)在监管机构中保持良好的信誉，并开发、验证和维护符合当前良好生产实践或cGMP的商业上可行的制造工艺；



•

对于我们选择将自己商业化的任何已批准的候选药物，我们成功开发商业战略并随后将这些候选药物商业化的能力，无论是单独还是与他人合作；



•

我们治疗或给药方案的便利性；



•

我们采购的纯净提取物和充足数量和质量的供应链来满足产品需求；

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•

如果 获得批准，医生、付款人和患者接受我们的候选药物或任何未来候选药物的益处、安全性和有效性，包括与替代疗法和竞争疗法相关的益处、安全性和有效性；



•

患者对我们候选药物的需求(如果获得批准)；



•

我们在当前候选药物和我们可能 开发的任何未来候选药物中建立和实施知识产权的能力；以及



•

我们有能力避免第三方专利干涉、知识产权挑战或知识产权侵权索赔。

这些 因素(其中许多是我们无法控制的)可能会导致我们遇到重大延误或无法获得监管部门的批准，或者无法将我们的候选药物 商业化或许可。即使获得了监管部门的批准，我们也可能永远不能成功地将我们的候选药物商业化或获得许可。因此，我们不能保证我们将 能够通过销售我们的候选药物或我们可能开发的任何未来候选药物来继续我们的业务或实现盈利，从而产生足够的收入。

根据适用的法规 要求，我们可能无法为我们的候选药物获得法规批准。拒绝或推迟任何此类批准将阻止或推迟我们候选药物的商业化，并对我们创造收入和/或筹集 资金的潜力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。

要获得上市我们的候选药物的批准，我们必须向FDA、EMA和其他外国监管机构提供临床数据，以 充分证明候选药物在适用的监管申报文件中申请的预期适应症的安全性和有效性。产品开发是一个漫长、昂贵且不确定的过程 ，在我们的任何临床开发计划的任何阶段都可能出现延迟或失败。生物技术和制药行业的许多公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中取得了令人振奋的结果。这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现以及在临床试验中进行的安全性或有效性观察(包括以前未报告的不良事件)造成的。临床前试验和早期临床试验的成功并不能 确保以后的临床试验将会成功，其他方的临床试验结果可能不能代表我们可能进行的试验的结果。

药品和生物制品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到FDA、EMA和其他 外国监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家而异。我们不允许在欧盟、美国或任何其他国家/地区销售我们的候选药物 ，直到它们获得这些司法管辖区相关监管机构的必要批准。

FDA、EMA或任何外国监管机构可以出于多种原因延迟、限制或拒绝批准我们的候选药物，包括：

•

我们无法向该机构证明候选药物对于所要求的适应症是安全有效的；


•

该机构不同意我们的试验方案或对临床前研究或临床试验数据的解释；



•

我们无法证明候选药物的临床和其他益处超过任何安全性或其他感知风险；



•

该机构对额外的临床前研究或临床试验的要求；



•

药品监督管理局不批准候选药品的配方、标识或者规格的；

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•

该机构未能批准我们所依赖的第三方制造商的制造工艺或设施；



•

我们无法向该机构证明纯化提取物的来源，并且我们的供应链有足够的数量和质量来满足产品规格；或者



•

FDA、EMA或适用的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

在开发中的大量生物技术和医药产品中，只有一小部分成功完成了适用的监管审批流程并已 商业化。

即使 如果我们最终完成临床测试，并获得FDA、EMA或适用的外国机构对我们的任何候选药物的批准，适用机构可能会根据昂贵的额外临床试验的表现而批准 ，批准后可能需要进行额外的临床试验。FDA、EMA或适用的外国监管机构也可能批准我们的候选药物 ，其适应症比我们最初要求的更有限或患者人数比我们最初要求的更窄，而适用机构可能不会批准我们的候选药物，其标签为我们认为 对于此类候选药物的成功商业化是必要或可取的。

任何 延迟获得或无法获得适用的监管批准都将推迟或阻止我们候选药物的商业化，并将对我们的 业务和前景产生重大不利影响。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期 研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。失败或延迟可能发生在临床试验过程的不同阶段的任何 时间。临床前研究和早期临床试验的成功并不能保证以后的临床试验也会成功。生物技术、生物制药和制药行业的许多公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中取得了积极的结果 。这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现以及临床 试验中的安全性或有效性观察(包括以前未报告的不良事件)造成的。我们的临床前研究结果或体内和在 体外研究可能无法预测人体临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示出所需的 药理特性或安全性和有效性特性。尽管在早期的研究中取得了任何有希望的结果，但我们 不能确定我们在以后的研究中不会遇到类似的挫折。即使我们能够启动并完成临床试验，结果也可能不足以获得监管部门对我们候选药物的批准 。

我们 在获得必要的监管授权以启动我们计划的Sarconeos的Myoda-PK临床试验计划(BIO101)和/或我们计划的Macuneos的MACA 临床试验计划(BIO201)、完成我们的Sarconeos的2b期Sara-int临床试验(BIO101)以及启动其他计划的研究和试验方面可能会遇到延误。此外，我们无法 确定我们的候选药物的研究或试验是否会按时开始、不需要重新设计、按时招收足够数量的受试者或按时完成(如果有的话)。临床试验可能会因各种原因而延迟或终止，包括与 相关的延迟或失败：

•

FDA、EMA或类似的外国监管机构对我们临床试验的设计或实施意见不一；


•

拖延获得监管部门批准开始审判的；

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目录

•

与潜在合同研究机构或CRO和临床试验站点就可接受的条款达成协议，其中条款 可以进行广泛协商，并且在不同CRO和试验站点之间可能存在较大差异；



•

在每个试验点获得机构评审委员会或IRB的批准；



•

招募足够数量的合适患者参与试验；



•

让受试者完成试验或返回进行治疗后随访；



•

临床站点偏离试验方案或退出试验；



•

解决试验过程中出现的受试者安全问题；



•

增加足够数量的临床试验点；



•

采购足够数量和质量以满足产品需求的纯化提取物和供应链；或



•

从第三方供应商那里获得足够的候选药物的产品供应，以用于临床前研究或临床试验。

我们 在临床前研究和临床试验期间或作为结果可能会遇到许多不良或不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市 批准或将我们的候选药物商业化的能力，包括：

•

我们可能会收到监管部门的反馈，要求我们修改临床试验的设计；



•

我们候选药物的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们 进行额外的临床试验或放弃药物开发计划；



•

我们的候选药物临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记人数可能比我们预期的要慢，或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高；



•

我们的第三方承包商可能不遵守法规要求，不能保持足够的质量控制，或者无法采购 或无法为我们提供足够的精制提取物以供产品供应，从而及时或根本不能对我们的候选药物进行和完成临床前研究或临床试验；



•

我们或我们的调查人员可能因为各种原因而不得不暂停或终止我们候选药物的临床试验，包括不遵守法规要求、发现我们的候选药物有不良副作用或其他意想不到的特征，或者发现参与者面临不可接受的 健康风险；



•

我们候选药物的临床试验成本可能比我们预期的要高；



•

我们候选药物的质量或对我们候选药物进行临床前研究或临床试验所需的其他材料的质量可能 不足或不充分；



•

监管机构可能会修改批准我们的候选药物的要求，或者这些要求可能与我们预期的不同；以及



•

未来的合作者可能会以他们认为对自己有利的方式进行临床试验，但对我们来说却是次优的。

如果 我们被要求对候选药物进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成 临床试验

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目录

对于我们的 候选药物或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅呈中度阳性，或者如果存在安全问题，我们 可能会：

•

发生计划外成本；



•

延迟获得我们候选药物的上市批准，或者在适当的时候根本没有获得上市批准；



•

在一些国家获得上市批准，在另一些国家则没有；



•

获得市场批准的适应症或患者群体不像预期或期望的那样广泛；



•

通过包括重大使用或分销限制或安全警告(包括方框的 警告)的标签获得市场批准；



•

接受额外的上市后测试要求；或



•

在获得上市批准后，将该治疗从市场上撤下。

如果临床试验由我们、进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监督委员会(DSMB)或FDA、EMA或其他监管机构暂停或终止，我们 也可能会遇到延迟。此类机构可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括 未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处、政府法规的变化或 行政措施或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外， 在国外进行临床试验会带来额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括外国登记患者 由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案、管理与外国监管 计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

我们临床试验的负责人 研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的现金或股权补偿 。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释 ，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁， 这可能会导致我们提交的营销申请延迟或被拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止或延迟我们目前或未来的候选药物商业化。

如果 我们的候选药物的任何临床前研究或临床试验延迟完成或终止，我们候选药物的商业前景可能会 受到损害，我们从这些候选药物中获得收入的能力将被推迟或根本无法实现。此外，完成临床试验的任何延误都可能增加我们的成本，减缓我们的候选药物开发和审批流程，并危及我们将产品商业化和创收的能力 。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验 开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选药物被拒绝获得监管部门的批准。如果我们的一个或多个候选药物被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个平台和流水线将几乎没有价值(如果有的话)，这将

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目录

对我们的业务、财务状况、经营结果和前景有实质性的不利影响。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动 可能会延迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，还取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到病人登记的困难。患者的登记情况 取决于许多因素，包括：

•

方案中定义的患者资格标准；


•

分析试验的主要终点所需的患者人数；



•

患者与试验地点的距离；



•

审判的设计；



•

我们招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；



•

临床医生和患者对正在研究的候选药物相对于其他可用疗法的潜在优势的看法 ，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药；以及



•

我们获得和维持病人同意的能力。

此外，我们的临床试验可能会与其他临床试验争夺与我们的候选药物处于相同治疗领域的候选药物，此竞争将 减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的 竞争对手之一进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们可能会在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将 减少在此类临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。

患者登记延迟 可能会导致成本增加，或者可能会影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并且 会对我们推进候选药物开发的能力产生不利影响。

我们的候选药物可能会导致不良副作用或具有其他属性，可能会延迟或阻止监管部门的批准，限制已批准标签的商业形象，或在上市批准(如果有)后造成重大负面后果。

我们的候选药物引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验， 可能会导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA、EMA或类似的外国监管机构的监管批准。

如果我们的候选药物在开发过程中出现不可接受的副作用，我们FDA、EMA、我们进行研究的机构的IRBs，或者DSMB可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA、EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选药物的任何或所有目标 适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或登记患者完成我们的任何临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔 。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。未能识别或管理我们候选药物的潜在副作用 可能会导致患者受伤。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

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目录

如果我们的候选药物与其他药物或治疗联合使用，它们可能会与其他药物或治疗产生负面影响。我们计划进行研究，以便 评估我们的候选药物与其他药物和治疗一起使用时相互作用的风险。但是，不能保证我们的候选药物不会与我们研究范围内未涵盖的其他药物或治疗 产生负面交互作用，也不能保证在产品商业化之前不会发现此类交互作用。这些交互作用可能会产生不利的、 不可接受或未检测到的副作用，或者可能降低或破坏我们候选药物的有效性，这可能会降低我们候选药物的商业潜力，减缓他们的 开发速度，从而对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

即使 如果我们成功地让任何候选药物进入临床试验并通过临床试验，此类试验可能只包括有限数量的受试者和接触候选药物的有限持续时间 。因此，我们不能保证当更多的患者接触候选药物时，我们的候选药物的不良反应不会被发现。此外，任何临床试验都可能不足以确定在多年期间服用我们的候选药物的效果和安全性后果。

如果我们的任何候选药物获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面 后果，包括：

•

监管部门可能会撤回对该产品的批准；


•

我们可能会被要求召回产品或改变给患者服用该产品的方式；



•

可能会对特定产品的营销或该产品或其任何 组件的制造工艺施加额外限制；



•

监管部门可能要求添加标签声明，如“黑匣子”警告或禁忌；



•

我们可能需要实施风险评估和缓解策略(REMS)，或创建药物指南，概述此类 副作用的风险，分发给患者；



•

我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；



•

我们产品的销量可能会大幅下降，竞争力可能会降低；以及



•

我们的声誉可能会受损。

上述任何 事件都可能阻止我们实现或保持对特定候选药物的市场接受度(如果获得批准)，并导致我们损失大量收入 ，这将对我们的运营和业务结果产生重大负面影响。此外，如果我们的一个或多个候选药物被证明是不安全的，我们的整个平台和管道可能会 受到影响，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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目录

即使我们当前的候选药物或任何未来的候选药物获得监管部门的批准，他们也可能无法 实现商业成功所需的医生和患者的广泛采用和使用。

即使我们的一个或多个候选药物获得必要的监管批准，我们目前或未来的任何候选药物的商业成功也将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。我们的候选药物在商业上可能不会 成功。由于各种原因，其中包括竞争因素、定价或医生偏好、保险公司的报销、医生和患者采用我们当前或未来候选药物的程度和比率 如果获得批准，将取决于许多因素，包括：

•

该产品获得批准的临床适应症以及患者对治疗这些适应症的批准产品的需求；


•

与其他现有疗法相比，我们产品的安全性和有效性；



•

管理保健计划、保险公司和其他医疗保健付款人对我们可能批准的任何候选药物 的承保范围和足够的报销；



•

医生、诊所经营者和患者接受该产品为安全有效的治疗方法。



•

克服医生或患者对经批准的适应症治疗的特定疗法可能存在的任何偏见；



•

公众对使用我们疗法的误解，或公众对“抗衰老”公司的偏见；



•

患者对我们候选药物的结果和给药以及整体治疗体验感到满意，例如，包括 任何剂量方案和储存方法的便利性；



•

我们候选药物的治疗成本与替代疗法和报销水平(如果有)有关，以及保险公司和其他第三方付款人、医生和患者是否愿意为产品(如果获得批准)支付 ；



•

候选药物和竞争产品的上市时机；



•

与替代疗法相比，我们的产品可能为医生提供的收入和盈利能力；



•

副作用的流行程度和严重程度；



•

我们产品经批准的标签中包含的限制或警告；



•

任何监管机构进行REMS的要求；



•

我们销售、营销和分销工作的有效性；



•

对我们产品的负面宣传或对竞争产品的正面宣传；以及



•

潜在的产品责任索赔。

我们 不能向您保证，如果我们当前或未来的候选药物获得批准，将在医生和患者中获得广泛的市场接受。如果我们的候选药物未能 获得监管部门的批准以获得市场认可或商业成功，将对我们的运营结果产生不利影响。

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目录

我们依赖第三方为我们的候选药物提供必要的原材料，并为我们的候选药物生产 临床前和临床用品，我们打算依靠第三方生产任何已批准的候选药物的商业用品。失去这些供应商或 制造商，或他们未能遵守适用的法规要求，或未能以可接受的质量水平或价格向我们提供足够数量的产品，或根本无法提供，都将对我们的业务造成重大和 不利影响。

我们没有也不打算在内部建立或获取基础设施或能力，以获取生产 我们的候选药物和/或以临床前、临床或商业规模生产我们的候选药物所需的原材料。

Sarconeos (BIO101)是一种药用级的20-羟基蜕皮酮的提纯，它是从红花Stemmacantha carthamoides Willd，一种中国栽培的传统中药药用植物。这种植物的种植者和 植物材料的供应商数量有限，我们必须考虑到种植足够数量的植物以满足我们的需求所需的提前期。目前，我们依赖一家供应商提供临床试验所需的工厂数量。 我们还没有与该供应商签订长期供应协议。我们已经为我们正在进行的SARA-INT 2b期临床试验获得了一批Sarconeos(BIO101)的GMP，我们相信我们可以通过目前的供应链获得足够数量的SARA和Myoda临床项目，直至获得监管部门的批准和/或营销授权。如果 我们目前的供应商无法提供足够数量的工厂来生产Sarconeos(BIO101)用于未来的临床试验，我们获得监管部门批准 Sarconeos(BIO101)的能力将受到影响。如果我们获得监管部门的批准，我们很可能需要大量的工厂来生产用于商业开发的Sarconeos(BIO101)。如果我们目前的供应商无法提供足够数量的工厂来生产Sarconeos(BIO101)，并且我们无法找到替代来源，我们将 将Sarconeos (BIO101)商业化的能力将受到影响。为了解决这个问题，我们正在评估生产20-羟基蜕皮酮的替代方法，以便优化供应链，以支持我们预计的商业需求。

Macuneos (BIO201)是一种药用级别的去甲比星提纯，去甲比星是从诺比辛的种子中提取的黄柏(Bixa Orellana L.)，这种植物 在亚马逊地区传统上用于医药用途，目前在许多国家用于生产食用色素。虽然该工厂的供应范围更广，但能够满足我们对质量要求的工厂材料供应商数量 有限。目前，我们依赖一家供应商提供我们的MACA临床项目所需的工厂数量。我们尚未 与该供应商签订长期供应协议。如果我们目前的供应商无法提供足够的供应来生产Macuneos(BIO201)用于未来的临床试验，我们 获得监管部门批准Macuneos(BIO201)的能力将受到影响。如果我们获得监管部门的批准，我们很可能需要大量的工厂来生产Macuneos(BIO201)，用于商业开发 。如果我们目前的供应商无法提供足够数量的工厂来生产Macuneos(BIO201)，并且我们无法找到替代来源，我们将无法 将Macuneos(BIO201)商业化。为了解决这个问题，我们正在评估生产去甲比星的替代方法，以便优化供应链以支持我们 预计的商业需求。

我们的Sarconeos(BIO101)和Macuneos(BIO201)的 合同制造合作伙伴是位于德国的Thermo Fisher Science旗下的Patheon。我们尚未与Patheon或任何其他合同制造商签订 长期合同制造协议。

我们的合同制造商用于生产我们的候选药物的设施 受各种法规要求的约束，并可能受到FDA、EMA或 其他法规机构的检查。我们不控制合同制造合作伙伴的制造流程，并且完全依赖合同制造合作伙伴遵守法规要求(称为cGMP) 。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和fda、ema或外国司法管辖区类似监管机构的严格监管要求的材料，我们可能无法依赖他们的制造设施

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目录

生产 个我们的候选药物。此外，我们对我们的合同制造商维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。 如果FDA、EMA或类似的外国监管机构发现这些设施不足以生产我们的候选药物，或者如果此类设施在 未来受到执法行动或其他方面的不足，我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选药物的能力 。为正在进行的研究或试验供应候选药物或其原料成分方面的任何重大延误或质量控制问题都可能 大大推迟我们的临床前研究或未来临床试验、产品测试以及潜在的监管部门对候选药物的批准。

如果我们的任何候选药物获得FDA、EMA和/或类似的外国监管机构的批准，并且我们选择将该候选药物独立商业化，我们将需要 与制造商接洽以实现此类候选药物的商业供应。但是，我们可能无法达成任何此类协议或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们的业务产生 实质性的不利影响。此外，如果我们的一个或多个第三方制造商或供应商的相关业务中断，或者如果我们无法就候选药物的商业供应达成 安排，则在他们恢复受影响的设施或我们或他们采购替代 生产设施或供应来源之前，我们将没有其他方式生产候选药物。如果我们所依赖的任何第三方供应商因财务困难或破产等问题、与其他客户相关的问题(如监管或 质量合规性问题)或其他财务、法律、监管或声誉问题而遭遇重大业务挑战、中断或失败，我们推进临床前和临床项目的能力可能会受到实质性和负面影响。此外，对我们第三方制造商或供应商的设施或 设备的任何损坏或破坏都可能严重削弱我们及时生产候选药物的能力。

此外，为了按照我们认为满足预期市场需求所需的数量生产我们的候选药物，我们的第三方制造商可能需要 提高制造能力，在某些情况下，我们可能需要确保替代的商业供应来源，这可能涉及重大挑战，并可能需要额外的 监管批准。此外，发展商业规模的制造能力可能需要我们和我们的第三方制造商投入大量额外资金，并聘用和 留住拥有必要制造经验的技术人员。我们和我们的第三方制造商都不能及时或根本不能成功完成对现有制造能力的任何必要增加 。如果我们的制造商或我们无法以可接受的条款、足够的质量水平或充足的数量购买生产候选药物所需的原材料(如果有的话)，我们候选药物或任何未来候选药物的商业投放将被推迟或出现供应短缺，这将 损害我们从销售此类候选药物中获得收入的能力(如果获得批准)。

我们所有的临床前研究和临床试验都依赖于第三方，并打算 在我们未来的所有临床试验中依赖第三方。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、未能遵守适用的监管 要求或未能在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们候选药物的批准。

我们目前没有能力独立进行符合监管要求的临床前研究，这些要求被称为良好的 实验室操作规范，或GLP要求。我们目前也没有能力独立进行任何临床试验。FDA、EMA和其他司法管辖区的监管机构 要求我们遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和标准(通常称为良好临床实践或gcp)，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验对象充分了解临床试验的潜在风险。

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目录

参与 临床试验。我们依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方(如CRO)对我们的候选药物进行符合GLP标准的临床前研究和符合GCP标准的临床试验。虽然我们对他们的活动有协议，但我们只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现的影响有限 。与我们签约进行符合GLP标准的临床前研究和符合GCP标准的临床研究的第三方在这些研究和试验以及随后的数据收集和分析中扮演着重要角色 。这些第三方不是我们的员工，除了我们与此类 第三方的合同施加的限制外，我们控制他们投入我们计划的资源数量或时间的能力有限。尽管我们依赖这些第三方进行符合GLP的临床前研究和临床试验，但我们仍有责任确保我们的每项GLP临床前研究和临床试验都按照其研究计划和 方案以及适用的法律法规进行，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

与我们签约的许多第三方 也可能与其他商业实体(包括我们的竞争对手)有关系，他们可能还在为这些实体进行临床 试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果进行我们临床前研究或临床试验的第三方未充分履行其 合同职责或义务，遇到重大业务挑战、中断或失败，未在预期截止日期前完成，终止与我们的协议或需要更换，或者 由于他们未能遵守我们的协议或GCP或任何其他原因，他们获得的数据的质量或准确性受到影响，我们可能需要与替代第三方签订新的安排。这可能是困难的、昂贵的或不可能的，我们的临床前研究或临床试验可能需要延长、推迟、终止或重复。因此，我们可能 无法及时或根本无法获得适用候选药物的监管批准，我们的财务结果和候选药物的商业前景将受到损害， 我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会延迟。

在快速技术和科学变革的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的候选药物 如果获得批准，将面临激烈的竞争，如果我们不能有效竞争，可能会阻碍我们实现显著的市场渗透。我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的资源，我们可能无法成功竞争。

尤其是生物技术和制药行业，其特点是技术进步迅速，竞争激烈，并且非常重视开发专利疗法。许多公司从事医疗保健产品的开发、专利、制造和营销，与我们 正在开发的产品竞争。我们面临着来自多个来源的竞争，如制药公司、仿制药公司、生物技术公司以及学术和研究机构，其中许多公司比我们拥有更多的财力、营销能力、销售力量、制造能力、研发 能力、临床试验专业知识、知识产权组合、获得专利和候选药物监管批准的经验以及其他资源。一些提供竞争产品的 公司还拥有范围广泛的其他产品、庞大的直销队伍以及与我们的目标医生的长期客户关系，这 可能会阻碍我们的市场渗透努力。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的 竞争对手中。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还 在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册，以及获取补充或必要于我们计划的 技术方面与我们展开竞争。此外，我们的某些候选药物如果获得批准，可能会与其他药物竞争。

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目录

用于治疗年龄相关疾病(包括非处方药或非处方药治疗)的产品 ，用于分担某些患者的可自由支配预算，并在其临床实践中引起医生的注意 。

我们 知道其他公司正在寻求通过各种生物途径开发预防或治疗衰老相关疾病的治疗方法。对于骨质疏松症，我们相信我们将 与几家正在开发各种技术模式的制药公司竞争，包括肌肉生长抑素抑制剂和选择性雄激素受体调节剂(SARM)，在类似的治疗领域 。这些竞争对手包括但不限于与Astellas、礼来、诺华、辉瑞、赛诺菲与Regeneron合作的细胞动力学。对于DMD，我们 相信我们将与PTC治疗公司和Sarepta治疗公司以及其他一些正在开发治疗这种疾病的药物的公司竞争，这些公司包括BioMarin制药公司、Capricor治疗公司、Catabsis制药公司、FibroGen公司、Intalfarmaco公司、辉瑞公司、罗氏公司、Sarepta治疗公司、Solid Biosciences公司、Summit治疗公司和Wave Life Sciences公司。对于干性AMD，我们相信 我们将与许多正在开发治疗这种疾病的药物的公司竞争，这些公司包括Allegro Ophthalmics、Apellis PharmPharmticals、Astellas、HEmera Biosciences、Ionis PharmPharmticals、Ophthotech Corporation、罗氏(Roche)和隐形生物疗法公司(Stealth BioTreateutics)。

竞争对手提供的某些替代治疗可能价格较低，可能会提供更高的疗效或更好的安全性。此外，目前批准的产品 通常可用于治疗与年龄相关的疾病，这可能使此类产品比我们的任何候选药物具有显著的监管和市场时机优势 。我们的竞争对手可能还会比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，并可能从FDA或EMA获得孤立的产品独家经营权，因为这表明我们的候选药物是针对我们的，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。 新开发的系统性或非系统性疗法取代了目前仅用于严重疾病患者的现有疗法，与目前的疗法相比，副作用也可能减少或价格降低 ，这使得它们对轻到中度疾病的患者更具吸引力。即使 仿制药或非处方药的效果不如我们的候选药物，基于成本或方便性，效率较低的仿制药或非处方药可能会更快地被医生和患者采用，而不是我们的竞争对手 候选药物。有关我们竞争的更多信息，请参阅本招股说明书标题为“商务竞争”的部分。

政府对定价和报销的限制，以及其他医疗支付或成本控制举措 可能会对我们的创收和盈利能力产生负面影响，即使我们获得了监管部门的批准来营销产品。

我们将任何产品成功商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的承保范围和足够的报销范围。 这些产品和相关治疗将在多大程度上得到政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织的补偿。政府当局和其他第三方付款人(如私人健康保险公司和健康维护组织)确定他们将承保哪些药物并建立报销水平。假设我们通过第三方付款人获得给定 产品的承保范围，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为无法接受的共同付款。服用治疗其病情的处方药 的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者 不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和充足的 报销对于新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或成本更低的治疗性 替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

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目录

政府 当局和其他第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定药物的承保范围和报销金额。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供预定的价目表价格折扣作为承保条件， 使用限制性处方和首选药品清单在竞争性类别中利用更大的折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。

在 美国，如果商业价格的涨幅高于消费者物价指数-Urban，联邦计划以强制额外返点和/或折扣的形式对制药商进行处罚，这些返点和/或折扣可能会影响我们提高商业价格的能力。此外，在美国的第三方付款人中，对于药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程， 需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将始终如一或 首先获得。

在 欧盟，药品的承保范围和报销可能性因成员国而异。每个成员国都有能力设定价格，并 限制其国家医疗保险系统为其提供报销的医疗产品的范围。导致成员国之间价格变化的因素取决于每个成员国用来管理医药产品供求的不同监管方法和工具。例如，在法国，制药公司可以在获得国家MA后自由设定药品价格 。然而，为了使产品在法国社会保障计划下得到报销，制药公司必须遵循特定的流程，并向法国卫生高级管理局(HAS)提交 申请。HAS发布的意见随后被转交给法国保健品经济委员会(CEPS)，制药公司必须与该委员会就产品价格进行谈判。关于报销的最终决定由法国卫生部长发布，之后可以根据医疗产品随时间的成本/收益余额进行修改。其他欧盟国家可能采用直接或间接控制公司将医药产品投放到 市场的盈利能力的制度。鉴于成员国之间的这些差异，仍存在一些欧盟国家不允许有利的报销和定价安排的风险。

政府、保险公司、管理型医疗组织和其他医疗成本支付方控制或降低医疗成本的持续努力可能会对我们的商业化前景产生负面影响 ，包括：

•

如果获得批准，我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；


•

我们有能力获得并保持医学界和患者的市场认可度；



•

我们创造收入和实现盈利的能力；以及



•

资金的可获得性。

我们 不能确保我们可能商业化的任何潜在候选药物都可以获得保险和报销，如果可以报销， 报销级别是多少。承保范围和报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。如果无法获得保险和报销 或报销仅限于有限级别，我们可能无法成功将我们获得市场批准的任何候选药物商业化。

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目录

如果我们选择将任何获得监管部门批准的候选药物商业化，我们将 需要自行或通过第三方建立销售能力。如果我们的努力不成功，如果获得批准，我们可能无法在美国、欧盟和/或其他外国司法管辖区有效地营销和销售我们的候选药物，也无法产生产品收入。

我们目前没有营销或销售组织。为了将我们的候选药物在美国和外国司法管辖区商业化，我们需要建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务，但我们 可能无法成功做到这一点。如果我们的任何候选药物获得监管部门的批准，并且我们选择将这些候选药物独立商业化，我们预计将建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售 组织来将每个候选药物商业化，这将是昂贵和耗时的。我们在 医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们有能力招聘、留住和 激励合格的人员，产生足够的销售线索，为销售和营销人员提供充分的培训，并有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队 。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。或者，我们也可以 选择与拥有直销队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。 如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这样的安排，我们可能无法成功地将我们的候选药物商业化。如果我们没有成功地将我们的候选药物或任何未来的候选药物商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排, 并且无法以其他方式将这些 产品授权给第三方，我们可能无法在未来产生任何产品收入，并将招致重大的额外损失。

我们需要扩大组织规模，在管理增长方面可能会遇到困难。

截至2018年12月31日，我们有30名全职员工，其中23人从事研发活动，7人 从事一般和行政活动。我们将需要继续扩大我们的管理、运营、财务和其他资源，以便管理我们的运营和临床试验， 继续我们的开发活动，并将我们的候选药物或任何未来的候选药物商业化。我们现有的管理和人员、系统和设施可能不足以 支持未来的增长。我们需要有效地执行我们的增长战略，这就要求我们：

•

有效管理我们的临床试验；


•

确定、招聘、留住、激励和整合更多员工；



•

有效管理我们的内部开发和运营工作，同时履行我们与包括监管机构和市场管理机构在内的第三方的合同义务和/或关系；



•

继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序；以及



•

管理我们的信息技术系统和数据安全。

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键科学人员，我们可能无法 成功开发我们的候选药物或任何未来候选药物、进行临床试验并将我们当前或未来的候选药物商业化。

我们的成功在一定程度上取决于我们持续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力 。我们高度依赖我们的前辈

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位于法国巴黎的管理层 包括我们的总裁兼首席执行官Stanislas Veillet、我们的首席科学官RenéLafont和我们的 首席运营官Jean-Christophe Montigny。我们还高度依赖美国BiPhytis公司聘用的高级管理层，包括首席财务官Daniel Schneiderman和首席医疗官Samuel Agus。这些个人失去服务可能会延迟或阻止我们产品线的成功开发、我们计划的临床试验的启动或 完成，或者我们的候选药物或任何未来候选药物的商业化，并可能延迟或阻止我们公司的融资。

生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有本行业所需技能和经验的人员数量有限。 当我们扩大我们的临床开发和启动商业活动时，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以 可接受的条款吸引和留住优质人员，或者根本无法吸引和留住人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不当征集，或泄露了 专有或其他机密信息，或者他们的前雇主拥有他们的研究成果。

如果针对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求 限制我们当前或未来候选药物的商业化。

由于我们候选药物的临床测试，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或 销售期间据称造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任以及 违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以 主张。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任或被要求限制 候选药物的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能 导致：

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对我们当前或未来候选药物的需求减少；


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损害我们的声誉；



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临床试验参与者退出；



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相关诉讼的辩护费用；



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转移管理层的时间和资源；



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向试验参与者或患者发放巨额奖金；



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监管调查、产品召回、撤回或标签、营销或促销限制；



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收入损失；以及



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无法将我们目前或任何未来的候选药物商业化。

我们 无法以可接受的成本和承保范围获得并维护足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会 阻止或阻碍我们当前或未来开发的任何候选药物的商业化。我们目前为我们的临床试验投保产品责任保险。虽然我们维持此类 保险，但任何针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超过我们保险范围的 限制。我们的保险单也有各种免赔额和免赔额，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们必须 支付法院判决的任何金额或

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协商的 和解金额超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围之内，而我们可能没有或无法获得足够的资金来支付此类金额。此外，在 未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受损失。如果我们获得批准销售任何候选药物 ，我们打算将保险覆盖范围扩大到包括销售该候选药物；但是，我们可能无法以商业合理的条款或完全 获得此责任保险。

我们现有的合作以及我们在 未来可能达成的其他合作安排可能不会成功，这可能会对我们开发候选药物并将其商业化的能力产生不利影响。

我们利用外部合作，目前保持着几个活跃的早期研究和发现合作。我们可能会寻求 与制药实验室合作，对我们的候选药物进行临床试验。我们还可能为某些候选药物的商业化或 开发寻求额外的合作安排，这取决于与达成合作安排相比，为我们保留商业化权利的好处。如果 我们决定在未来签订额外的 协作协议，我们在寻找合适的合作伙伴方面可能会面临激烈的竞争。此外，协作安排复杂且耗时谈判、 记录、实施和维护，并且具有管理挑战性。如果我们选择谨慎地管理现有的合作或进入新的合作，我们的努力可能不会成功。我们可能建立的新合作或其他安排的 条款可能对我们不利。

我们协作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，其中可能包括 以下风险：

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协作者在确定将应用于协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权；


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协作者可能未按预期履行义务；



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合作伙伴可能不会对我们的候选药物进行开发和商业化，也可能会根据临床试验结果、由于收购竞争产品或内部开发竞争产品而导致其战略重点发生变化、 资金可用性或其他外部因素(例如转移资源或创造竞争优先级的业务合并)而选择不继续或续签开发或商业化计划；



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合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验，放弃候选药物 ，重复或进行新的临床试验，或者要求新的候选药物配方进行临床测试；



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合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品或候选药物 竞争的产品；



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拥有一个或多个产品的营销、制造和分销权利的协作者可能无法投入足够的资源或 在开展这些活动时表现不佳；



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我们可以将独家权限授予我们的合作者，从而阻止我们与其他人合作；



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合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的知识产权或专有信息，从而导致实际或威胁的诉讼，从而危及我们的知识产权或专有信息或使我们承担潜在责任；

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我们与合作者之间可能会发生纠纷，导致我们当前或未来候选药物的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源；



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合作可能会终止，如果终止，可能需要额外的资金来进一步开发或 将适用的当前或未来候选药物商业化；



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合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们与其合作产生的产品的知识产权，在这种情况下，我们 无权独家开发或商业化此类知识产权；



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根据我们的合作开发的任何知识产权的所有权可能会产生争议；以及



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合作者的销售和营销活动或其他操作可能不符合适用法律，从而导致民事或 刑事诉讼。

信息技术系统的重大中断或数据安全漏洞可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大影响 。

我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息 技术系统和基础设施来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息，包括知识产权、专有业务信息和个人信息。我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性，这一点至关重要。我们 已建立物理、电子和组织措施来保护和保护我们的系统，以防止数据泄露，并依靠商用系统、软件、工具和 监控来为我们的信息技术系统以及数字信息的处理、传输和存储提供安全性。我们还外包了我们的信息 技术基础设施的要素，因此，许多第三方供应商可能或可能会访问我们的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们当前和未来的任何合作者、承包商和顾问以及我们所依赖的其他第三方的系统和基础设施，都容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、 恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部 系统的人员的破坏。

安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子，通常 随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加而增加。此外，访问 机密信息的移动设备的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能会导致机密信息或其他知识产权的丢失。我们缓解网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞的成本可能很高，虽然我们 已经实施了安全措施来保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致 意外中断、延迟、停止服务以及对我们的业务和竞争地位造成其他损害。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会 导致我们的产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的 监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，如果计算机安全漏洞影响我们的系统或导致 个人身份信息未经授权泄露，我们的声誉可能会受到重大损害。

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此外，此类违规行为可能需要根据各种联邦和州隐私和安全法律(如果适用)通知政府机构、媒体或个人， 包括经2009年《医疗信息技术临床健康法》修订的1996年的《医疗保险可携带性和责任法案》及其实施规则和条例， 以及联邦贸易委员会颁布的法规和州违规通知法。

根据欧盟法规，特别是2018年5月25日生效的《一般数据保护条例》(GDPR)第2016/679号，适用于我们处理的与我们在欧盟的存在、向欧盟个人提供产品或服务或监控欧盟个人行为有关的个人数据 ，我们还有向主管监管机构报告个人数据违规行为的法律责任 。欧盟数据保护法规包括广泛的定义和较短的个人数据泄露通知截止日期 ，这在实践中可能很难实施，并要求我们实施强有力的内部流程。根据这项规定，我们必须在知悉违规行为后72小时内向主管监管机构报告个人数据泄露事件，“除非该个人数据泄露事件不太可能对自然人的权利和自由造成风险”(“GDPR”第33条)。此外，GDPR要求，如果违反行为“很可能对自然人的权利和自由造成很高的风险”(GDPR第34条)，我们必须将该违反行为告知数据主体。为了满足这些要求，我们必须在发生个人数据泄露的情况下实施具体的内部流程， 这将允许我们(A)遏制和恢复违规行为，(B)评估数据当事人面临的风险，(C)通知并可能向数据当事人传达违规行为， (D)调查和回应违规行为。这些过程的执行意味着大量的资源和时间成本。

此外， 由于我们可能依赖第三方将我们作为控制者的数据作为处理器处理，例如在生产我们的 候选药物或进行临床试验时，我们必须在合同上确保严格的安全措施以及适当的义务(包括有义务及时报告任何 安全事件)，以便我们能够满足我们自己的法规要求。

我们 还将面临丢失或诉讼的风险，并可能对我们作为数据控制者的个人数据的任何安全漏洞承担责任。上述 流程的成本连同法律处罚、可能的损害赔偿以及因违约而引发的任何诉讼可能是广泛的，可能会对声誉产生负面影响，并对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响 。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的运营结果产生 不利影响。

我们面临员工和独立承包商(包括首席调查人员、顾问、任何未来的商业合作者、服务提供商和其他供应商)可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或其他违反FDA、EMA和其他类似监管机构法律法规的 未经授权的活动，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；医疗欺诈和滥用、数据隐私法和其他类似法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性的 数据，或非法盗用产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是 能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，而且

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我们为检测和防止此活动而采取的预防措施 可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动的影响 或因未遵守此类法律或法规而引发的诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即个人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为， 即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的 业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在政府医疗保健计划之外、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们的 业务缩减，这些都可能对我们的业务产生不利影响。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商 必须遵守环境法律法规，这些法规可能成本高昂，并限制我们开展业务的方式。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及我们拥有的危险材料的受控储存、使用和 处置，包括我们产品和候选药物的成分以及其他危险化合物。我们和我们雇佣的任何第三方制造商和供应商 均受众多联邦、州和地方环境、健康和安全法律、法规和许可要求的约束，包括那些管理实验室程序的法律、法规和许可要求；危险和受管制材料和废物的产生、处理、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。 我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务也会产生危险废物。在某些情况下，这些危险材料 及其使用产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们通常与第三方签订处理这些 材料和废物的合同。我们无法消除污染风险，污染可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断， 环境破坏会导致成本高昂的清理工作，并根据管理这些材料和指定废物的使用、储存、搬运和处置的适用法律和法规承担责任 。

虽然 我们认为我们的第三方制造商用于处理和处置这些材料的安全程序总体上符合 这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。根据某些环境法，我们可能需要 承担与我们当前或过去设施以及第三方设施的任何污染相关的费用。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害负责，而此类 责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会减少我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们不能预测这些变化的影响，也不能确定我们未来的合规性。

遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、产品开发和 制造工作。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以 为我们支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的 责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外伤害和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款 。因此，如果发生

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如果我们受到污染 或伤害，我们可能会承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管审批可能会被暂停，这 可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

与知识产权相关的风险

如果我们不充分保护我们的专有权，我们的竞争能力可能会下降。

我们的成功取决于获得并维护我们用于治疗年龄相关疾病的候选药物的专有权，以及 针对第三方挑战成功捍卫这些权利。我们只能保护我们的候选药物及其使用不被第三方未经授权使用，保护范围仅限于有效的 和可强制执行的专利或有效保护的商业秘密。由于多种因素，我们为候选药物获得专利保护的能力不确定。 包括：

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我们可能不是第一个使正在申请的专利或已颁发的专利涵盖的发明；


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我们可能不是第一个为我们的候选药物或我们开发的组合物或其用途申请专利的公司；



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其他单位可以自主开发相同、相似或替代的产品或组合物及其用途；



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我们在专利申请中的披露可能不足以满足可专利性的法定要求；



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我们的任何或所有待决专利申请可能不会产生已颁发的专利；



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我们可能不会在可能最终为我们提供重要商机的国家寻求或获得专利保护；



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授予我们的任何专利可能不会为商业上可行的产品提供基础，可能不会提供任何竞争优势，或者可能会 被第三方成功挑战；



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我们的成分和方法可能没有专利；



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其他人可能会围绕我们的专利要求进行设计，以生产超出我们专利范围的有竞争力的产品；或者



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其他人可能会识别可能使我们的专利无效的现有技术或其他基础。

即使 我们拥有或获得了涵盖我们的候选药物或组合物的专利，我们仍可能因为其他人的专利权 而被禁止制造、使用和销售我们的候选药物或技术。其他公司可能已经提交，将来也可能提交专利申请，涉及与我们相似或相同的组合物或产品。有许多已颁发的美国和 外国专利涉及化合物和治疗产品，其中一些涉及我们打算商业化的化合物。我们正在开发产品的过敏治疗领域存在大量美国和外国颁发的专利以及其他公司拥有的待批专利 。如果 获得批准，这些可能会对我们开发候选药物或销售产品的能力产生重大影响。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在我们目前未知的未决申请，这些申请可能会导致我们的候选药物或 组合物可能会侵犯已颁发的专利。这些专利申请可能优先于我们提交的专利申请。

获取和维护专利组合需要大量费用和资源。部分费用包括定期维护费、续约费、年金费、在专利和/或申请的生命周期内分几个阶段到期的各种其他 政府费用，以及在专利申请过程中遵守众多程序性 规定的相关费用。我们可能会也可能不会选择追求或维持对特定目标的保护

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发明。 此外，在某些情况下，在专利过程中不支付某些款项或不遵守某些要求可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。 此外，在某些情况下，在专利过程中不支付某些款项或不遵守某些要求可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的部分或全部专利权丧失。如果我们选择放弃专利保护或允许专利申请或专利在有意或无意中失效 ，我们的竞争地位可能会受到影响。

此外，目前还不清楚英国脱欧将对我们的知识产权以及获取和捍卫这些权利的过程产生什么影响。如果没有相反的特别安排，欧盟授予的某些知识产权(如商标)可能会停止在英国强制执行。关于现有专利权， 考虑到可强制执行的专利权是英国特有的，无论是由欧洲专利局还是直接通过英国专利局产生的，英国退欧的影响应该是最小的。

执行我们的专有权利(包括专利和商标)的法律 行动可能代价高昂，而且可能涉及大量管理时间的转移。此外，这些法律 行动可能不会成功，还可能导致我们的专利或商标无效或发现它们无法强制执行。我们可能会也可能不会选择对侵犯我们的专利或商标或未经授权使用这些专利或商标的公司提起诉讼或采取其他 行动，因为监控这些活动需要相关的费用和时间。如果我们未能成功保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的运营结果。

生物技术专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果 认定这些问题对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。

生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。涵盖生物技术组合物的某些专利中所允许的权利要求的解释和广度可能是不确定和难以确定的，并且经常受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。美国专利商标局(USPTO)的标准有时是不确定的，未来可能会发生变化。 因此，无法确定专利的颁发和范围。专利一旦颁发，可能会受到质疑、无效或规避。美国专利和专利申请也可能 受到干扰程序的影响，美国专利可能会受到美国专利商标局的复审程序、授权后审查和/或各方之间的审查。外国专利也可能在相应的外国专利局受到 反对或类似的诉讼，这可能导致专利丧失或专利申请被拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丧失或缩小 。此外，此类干扰、复审、授权后审查、各方间审查和异议诉讼可能代价高昂。 因此，任何已颁发专利下的权利可能无法针对竞争产品或过程为我们提供足够的保护。

此外，美国和外国专利法的更改或不同解释可能会允许他人使用我们的发现或将我们的技术和产品开发和商业化 而不向我们提供任何赔偿，或者可能会限制我们可以获得的专利或权利要求的数量。一些国家的法律没有像美国法律那样保护知识产权 这些国家可能缺乏足够的规则和程序来保护我们的知识产权。这也可能导致同一发明覆盖 不同国家的不同权利要求，并在国外提供不同的保护范围。

如果我们不能获得并维护候选药物的专利保护和商业秘密保护，我们可能会失去竞争优势，我们面临的竞争将会加剧， 会减少任何潜在收入，并对我们实现或保持盈利的能力产生不利影响。

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专利法的发展可能会对我们的业务产生负面影响。

美国最高法院或最高法院、其他联邦法院、美国国会、USPTO或类似的 外国机构可能会不时更改可专利性标准，任何此类更改都可能对我们的业务产生负面影响。

此外，2011年签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《美国发明法》(America Invents Act)对美国专利法进行了多项重大修改。这些 更改包括从“先发明”制度过渡到“先申请”制度，更改对已发布专利的质疑方式，以及更改在审查过程中对专利申请进行争议的方式 。这些变化可能有利于规模更大、更成熟的公司，这些公司有更多的资源用于专利申请和起诉。美国专利商标局 制定了新的未经考验的法规和程序来管理《美国发明法》的全面实施，与《美国发明法》相关的专利法的许多实质性修改，特别是首次提交申请的条款，已于2013年3月16日生效。对与《美国发明法》相关的专利法进行实质性修改可能会影响我们 获得专利以及在获得专利后强制执行或保护这些专利的能力。因此，尚不清楚《美国发明法》(如果有的话)将对起诉我们的专利申请的成本、我们根据我们的发现获得专利的能力以及我们强制执行或保护我们的专利申请可能颁发的任何专利的能力产生什么影响，所有这些都可能对我们的业务产生重大的 不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密，我们的业务和竞争地位将受到损害 。

除了专利保护外，由于我们在疗法开发的高科技领域运营，我们在一定程度上依赖于商业秘密保护 以保护我们的专有技术和工艺。然而，商业秘密很难保护。我们希望与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密和知识产权转让 协议。这些协议一般要求对方保密，并且 不向第三方披露在与我们的关系过程中由该方开发或由我们向该方披露的所有机密信息。这些协议还 一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。但是，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地 将知识产权转让给我们。

除合同措施外，我们还尝试使用物理和技术安全措施保护我们专有信息的机密性。 例如，在拥有授权访问权限的员工或第三方盗用商业秘密的情况下，此类措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施 可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手， 我们针对此类不当行为采取的补救措施可能不足以充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能 是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。商业秘密可能是 其他人以阻止我们进行法律追索的方式独立开发的。如果我们的任何机密或专有信息(如我们的商业秘密)被泄露或 被盗用，或者任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。

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我们不会寻求在全球所有司法管辖区保护我们的知识产权，而且我们 即使在我们寻求保护的司法管辖区也可能无法充分执行我们的知识产权。

在全球所有国家和司法管辖区对我们的候选药物和我们的商标申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步 ，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设权利是在美国获得的 。此外，某些国家/地区的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。 因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明或使用我们的商标，或在美国或其他司法管辖区销售或进口 使用我们的发明制造的产品或以相同或类似商标商业化的产品。在各个外国司法管辖区寻求专利和商标保护的法定截止日期 以我们每项专利和商标申请的优先日期为基础。

竞争对手 可以在我们未寻求和获得专利或商标保护的司法管辖区使用我们的技术或商标来开发自己的产品，此外，还可以将 其他侵权产品出口到我们拥有专利或商标保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争 而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。即使我们在特定的 司法管辖区申请并获得已授权的专利和商标，我们的专利权或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题 。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不赞成实施专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药或生物技术有关的专利和其他知识产权保护。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利(如果 获得)或盗用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者必须将许可授予第三方 。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家/地区，专利可能提供有限的好处 或没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可能会选择不在某些国家 寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼 可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移 ，可能会使我们的专利或其他知识产权面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利或商标申请面临无法颁发的风险，并且 可能会引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，美国和其他国家/地区的法律和法院法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术和知识产权执法提供充分保护的能力。 因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势 。

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第三方可以主张对我们开发的发明的所有权或商业权。

未来，第三方可能会对我们知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了书面协议 ，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。这些协议规定，我们必须与合作者协商某些商业权利 ，涉及我们的合作者的联合发明或由合作结果产生的发明。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确解决合作可能产生的知识产权问题 。如果我们在需要时不能就因使用第三方合作者的材料而产生的发明 成功协商足够的所有权和商业权利，或者如果因使用合作者的样本而开发的知识产权出现其他争议，我们 利用这些发明的市场潜力的能力可能会受到限制。(br}如果我们不能就因使用第三方合作者的材料而产生的发明进行足够的所有权和商业权谈判，或者如果因使用合作者的样本而产生的其他知识产权纠纷，我们利用这些发明的市场潜力的能力可能会受到限制。此外，我们可能会面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或 顾问之间的协议无效，或与之前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这可能会导致有关我们开发的知识产权的所有权纠纷，或将开发并干扰我们获取此类发明的商业价值的能力。 我们与员工、承包商或 顾问有义务将知识产权转让给我们，或者与之前的或相互竞争的转让合同义务相冲突，这可能会导致所有权纠纷 ，并干扰我们获取此类发明的商业价值的能力。诉讼可能是解决 所有权纠纷所必需的，如果我们不成功，我们可能会被禁止使用某些知识产权，或者可能会失去我们对该知识产权的专有权利。这两种结果都可能 对我们的业务产生不利影响。

我们的 首席执行官，他是一名公司官员(强制令社交)，但不是法国法律规定的公司员工，参与我们的研究和开发活动 。他贡献了我们已提交的专利申请(他被列为共同发明人)的研究成果，以及我们预计他将被列为共同发明人的其他发明，这些发明可能会在未来导致专利申请 上升。根据法国知识产权法，作为公司雇员的发明人拥有法定权利 ，这些权利在法国通常受到法国劳动法和合同安排的限制。由于Veillet先生是我们的首席执行官，而不是一名员工，我们目前正在与他谈判一项分配协议，根据该协议，他将有权获得一定的报酬，作为他之前和未来对我们的研究项目和发明的贡献的对价。

第三方可能会声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或盗用了商业机密。

我们雇用以前受雇于大学或其他生物技术公司的人员，包括我们的竞争对手或潜在的 竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，称我们或我们的 员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了前 雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨大的 成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

有关侵犯或挪用我们的专有权利或他人专有权利的纠纷 可能既耗时又昂贵，不利的结果可能会损害我们的业务。

生物技术行业在专利和其他知识产权方面存在重大诉讼。虽然我们目前没有受到任何悬而未决的知识产权诉讼，也不知道有任何此类威胁诉讼，但我们未来可能会面临第三方的诉讼。

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基于我们的候选药物、技术或活动侵犯他人知识产权的声明。如果我们的开发活动被发现侵犯了任何此类专利，我们可能 必须支付巨额赔偿金或申请此类专利的许可。专利权人可以阻止我们使用专利药物或组合物。我们可能需要诉诸诉讼来强制执行向我们颁发的专利 ，以保护我们的商业秘密，或确定第三方专有权的范围和有效性。我们可能会不时聘用以前 受雇于其他公司的科学人员或顾问，从事与我们开展的活动类似的一个或多个领域。我们或这些个人可能会因为之前的从属关系而受到商业秘密被挪用或 其他类似索赔的指控。如果我们卷入诉讼，可能会消耗我们相当大一部分管理和财务资源，无论我们 是赢是输。我们可能负担不起诉讼费用。在针对这些索赔进行辩护时，任何不利裁决或对不利裁决的看法都可能对我们的现金状况和美国存托凭证的价格产生实质性的不利影响 。任何针对我们或我们的合作者的法律行动都可能导致：

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如果我们被发现故意侵犯一方的专利权，则支付损害赔偿金，可能是三倍的损害赔偿金；


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可能有效阻碍我们进一步开发、商业化和销售产品的禁令或其他公平救济；或者



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我们或我们的合作者必须签订可能无法按商业上可接受的条款提供的许可安排(如果有) ，这可能会对我们的现金状况以及业务和财务状况产生重大不利影响。因此，我们可能会被阻止将当前或未来的候选药物商业化。

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发工作 如果获得批准，还会阻止我们将候选药物商业化或增加商业化成本。

我们的成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。 我们不能向您保证我们的业务、产品和方法不会或将不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。

生物技术行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛。其他方可能会声称我们的候选药物或使用我们的技术侵犯了他们持有的专利权或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。任何与知识产权侵权有关的索赔如果针对我们被成功主张 ，可能需要我们支付实质性损害赔偿，包括三倍的损害赔偿(如果我们被发现故意侵犯另一方的专利)、过去对所主张的知识产权和版税的使用，以及如果我们被迫使用许可证的其他考虑因素。 如果我们被发现故意侵犯另一方的专利，我们可能需要支付三倍的损害赔偿金和律师费，如果我们被迫获得许可，我们将需要支付其他费用。此外，如果针对我们的任何此类索赔被成功主张，而我们无法 获得此类许可证，我们可能会被迫停止或推迟产品的开发、制造、销售或以其他方式商业化。

即使 如果我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响 。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求申请许可，为侵权诉讼辩护，或者在法庭上挑战专利的有效性， 或者重新设计我们的产品。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。此外，知识产权 诉讼或索赔可能会迫使我们执行以下一项或多项操作：

•

停止开发、销售或以其他方式商业化我们的候选药物；

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•

为过去使用声明的知识产权支付重大损害赔偿；


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从所主张的知识产权持有者那里获得许可，该许可可能无法按合理条款获得；



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损害我们的声誉，并导致潜在合作伙伴或学术实体避免与我们合作；以及



•

在商标索赔的情况下，重新设计或重命名我们拥有的商标，以避免侵犯第三方的知识产权， 这可能是不可能的，即使可能，也可能是昂贵和耗时的。

这些风险中的任何一种都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

适用于我们候选药物的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或无法强制执行。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们候选药物的专利， 被告可以反诉覆盖我们候选药物的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或 不可执行性的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由包括据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或不可执行性。 不可执行性断言的理由包括与专利诉讼有关的人在 起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或做出误导性陈述的指控。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、拨款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序，例如反对诉讼程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，导致 这些专利不再涵盖我们的候选药物或竞争产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，在有效性方面，我们 不能确定没有无效的现有技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或 不可执行性的法律断言上获胜，我们将失去对候选药物的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

与政府监管相关的风险

即使我们获得监管部门对药物候选人， 我们的产品将继续接受监管审查。

如果我们的候选药物获得批准，它们将遵守持续的法规要求，包括生产、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国的联邦和州 要求以及可比的外国监管机构的要求。

制造商 及其工厂必须遵守FDA、EMA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量 控制和制造程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商 将接受持续的审查和检查，以评估是否符合cGMP以及遵守在任何已批准的营销申请中做出的承诺。监管机构的检查和 后续纠正措施的潜在需要可能需要对我们的制造或供应商的制造设施进行额外投资或更改，并可能导致延误、中断或

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完成制造过程的 停止。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力，包括 制造、生产和质量控制。

鉴于 我们预计将拥有全球供应链，我们的供应链也可能受到FDA在美国边境的执法活动的影响，例如进口扣留或拒绝。 尽管我们在合规性方面进行了投资，但FDA可能会对我们的合规性提出问题，而我们直接控制之外的供应商也可能无法遵守FDA的监管 要求，在这种情况下，我们的供应链和业务计划可能会中断。当FDA试图核实进口产品是否符合法律规定时，还可能发生进一步的进口扣留或扣留。 这样的拘留或扣押可能会影响我们的供应链和商业计划。

我们 必须遵守有关产品广告和促销的要求。有关处方药和生物制品的促销信息受各种法律和法规限制，并且必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，对于 未经批准的适应症或用途，我们可能不会推广我们的产品。已批准申请的持有人必须提交新的或补充申请，并获得批准才能对已批准的产品、产品标签或 制造流程进行某些更改。我们还可以被要求进行上市后的临床试验，以验证我们的产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。 不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致撤回营销审批。此外，根据欧洲法规，我们的某些候选药物可以添加到 需要额外监控的药物列表中。这样的清单涉及由于最近的营销或缺乏长期使用数据而没有经验的药物。此 分类将导致对我们产品的上市后监控措施提出额外要求，这可能需要我们这一方投入更多资源。

如果 监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重程度或频率的不良事件，或该 产品的生产设施存在问题，或不同意该产品的促销、营销或标签，则该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求 该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会 采取其他措施：

•

发出警告信；


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申请禁制令或施加行政、民事或刑事处罚；



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暂停或撤回监管审批；



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暂停我们的任何临床试验；



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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；



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对我们的运营施加限制，包括关闭我们合同制造商的工厂；



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扣押或扣留产品，或要求召回产品；



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拒绝产品进口，对进口货件进行审查，或将我们或我们的供应商列入进口警报计划；或者



•

拒绝产品进口，对进口货件进行审查，或将我们或我们的供应商列入进口警示计划。

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何未能 遵守现行法规要求的行为都可能对我们的商业化能力产生重大不利影响

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从我们的产品中创造 收入。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

此外，FDA、EMA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管 审批。我们无法预测欧洲、美国或其他地方未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。 例如，新的欧洲人用药品临床试验条例2014年5月27日在《欧盟官方期刊》上发表的文章将很快在欧洲门户网站和数据库实施后生效，这可能会影响 我们为获得候选药物的监管批准而必须遵循的行政程序。根据我们申请临床试验授权的日期，我们可能会被要求迅速 适应这项新法规产生的新要求和程序，特别是关于新的要求截止日期，这将要求我们在当局提出额外请求的情况下做出反应 。我们还期待每个成员国的国家监管机构(如法国的ANSM)提供进一步的指导，因为这些监管机构参与了这一进程。

此外，美国特朗普政府的某些政策可能会影响我们的商业和行业。也就是说，特朗普政府已经采取了几项行政行动， 包括发布了一些行政命令，这些行政命令可能会对FDA从事日常监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟，例如 通过制定规则、发布指导以及审查和批准营销申请来实施法规。很难预测这些命令将如何执行，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些行政行动限制了FDA在正常过程中从事监督和执行活动的能力 ，我们的业务可能会受到负面影响。此外，如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果 我们不能保持合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。

如果我们的任何候选药物获得监管部门的批准，其他竞争对手可能会以此类药物的仿制药 进入市场，这可能会导致受影响产品的销售额大幅下降。

根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》，制药商可以提交简化的新药申请(简称ANDA)，寻求批准批准的小分子创新者产品的仿制药版本。根据Hatch-Waxman法案，制造商还可以根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)第505(B)(2)条提交新药 申请或NDA，引用FDA对创新产品的事先批准。505(B)(2)保密协议产品可以 用于原始创新者产品的新版本或改进版本。哈奇-瓦克斯曼法案还规定了一定的监管排他期，这排除了FDA对ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些 情况下，FDA备案和审查)。除了法规排他性的好处，创新者NDA持有者可能拥有要求有效成分、 产品配方或药物的批准用途的专利，这些专利将与产品一起列在FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”(称为 橙皮书)中。如果橙皮书中列出了某一产品的专利，则寻求在专利到期前销售其产品的仿制药或505(B)(2)申请人必须在其 申请中包括所谓的“第四款”认证，对所列专利的有效性或可执行性提出质疑，或声称不侵犯所列专利。必须向专利所有者和保密协议持有人发出 认证通知，如果在收到通知后45天内，专利所有者或保密协议持有人起诉专利侵权，则对 ANDA或505(B)(2)保密协议的批准最长可暂停30个月。

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因此， 如果我们的任何候选药物获得批准，竞争对手可以提交我们候选药物的仿制版本ANDA或引用我们的小分子药物 产品的505(B)(2)NDA。如果Orange Book中为我们的候选药物列出了专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求在每个列出的专利中包括一份证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测我们当前产品组合中的哪些(如果有)专利或我们未来可能获得的专利有资格 在橙皮书中列出、任何仿制药竞争对手将如何处理此类专利、我们是否会对任何此类专利提起诉讼或任何此类诉讼的结果。

我们 可能无法成功确保或维护我们开发或许可的产品和技术的专利保护。此外，如果Orange Book中列出的我们拥有或授权的任何 专利通过第四段认证和后续诉讼成功受到挑战，受影响的产品可能会立即面临通用 竞争，其销售额可能会迅速大幅下降。

我们可能会为未来的某些候选药物申请孤儿药物指定，但我们可能无法获得此类 指定，或无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括市场独占性，这可能会导致我们的收入(如果有的话)减少。

我们可能会为某些未来的候选药物寻求孤儿药物的称号。在欧盟，EMA的孤儿药物 产品委员会(简称COMP)授予孤儿药物称号，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的 疾病的产品的开发，这种疾病在欧盟的影响不超过每10,000人中就有5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明 用于开发药物或生物制品的必要投资是合理的，或者如果没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果存在这样的方法，则药物必须对受该疾病影响的人有重大益处，则可指定用于诊断、预防或治疗 该疾病的产品。在这种情况下，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明用于开发该药物或生物制品的必要投资是合理的，或者，如果存在这样的方法，则该药物必须对受该疾病影响的人有 显著的益处。根据《孤儿药品法》，如果一种药物或生物制品打算用于治疗罕见疾病或 病症(在美国定义为患者人数少于200,000人)，或在美国患者人数超过200,000人，且 无法从美国的销售中收回开发药物的成本，则FDA可将该药物或生物制品指定为孤儿药物。

在 欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得经济奖励，如降低费用或免除费用，以及在药品或生物制品获得批准后的十年市场独占权。 如果不再满足孤儿药物指定标准，包括证明产品利润充足而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可能缩短至6年。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验 费用提供赠款资金的机会、税收优惠和申请费减免。此外，如果产品获得FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，则该产品有权获得孤儿 药品独家经营权，这意味着FDA在七年内不能批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如 显示出相对于具有孤儿专有权的产品的临床优势，或者制造商无法保证孤儿患者群体有足够的产品数量。

即使我们获得了孤儿药物称号，由于与开发 医药产品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症上市批准的公司。此外，即使我们获得候选药物的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护产品免受竞争，因为活性部分 不同的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，EMA或FDA也可以随后针对相同的 条件批准具有相同活性部分的相同药物

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EMA或FDA的结论是，后一种药物在临床上更优越，因为它更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献。孤儿药物指定既不会缩短药物或生物制品的研发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或审批过程中给该药物或生物制品带来任何优势。

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得候选药物的营销批准并将其商业化的难度和成本 ，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国、欧盟和其他司法管辖区，我们预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管改革以及拟议中的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州政府已经并将继续采取多项举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，经 医疗保健和教育协调法案(或统称为《平价医疗法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)颁布，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式。 在《平价医疗法案》的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括 以下条款：

•

制造或进口某些品牌处方药和生物制剂(指定为孤儿药品除外)的任何实体每年应支付的不可抵扣的费用，根据其在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊；


•

新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的50%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险 D部分；



•

报告与医生和教学医院的某些财务安排的新要求，包括报告 向处方医生和其他医疗保健提供者进行或分发的“价值转移”，以及报告医生及其直系亲属持有的投资权益；



•

将制造商根据医疗补助药品返点计划必须支付的法定最低退税分别提高到品牌和仿制药制造商平均价格的23.1%和13.0%；



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对于吸入、输注、滴注、植入或注射的药品，采用新的方法计算制造商在医疗补助药品返点计划下的回扣；



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将制造商的医疗补助退款责任扩展到分配给参加医疗补助管理保健组织的个人的承保药品 ；



•

扩大医疗补助计划的资格标准，除其他事项外，允许各州向收入低于联邦贫困水平133%的特定 个人提供医疗补助覆盖，从而潜在地增加制造商的医疗补助返点责任；



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一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究， 并为此类研究提供资金；



•

创建独立支付咨询委员会，一旦任命，该委员会将有权建议对联邦医疗保险计划的某些改变，这些改变可能导致处方药支付的减少，这些建议可能具有法律效力，除非被国会的绝对多数投票否决；以及

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•

在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立联邦医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自 颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面一直受到司法和国会的挑战，我们预计未来还将对《平价医疗法案》提出更多挑战和修正案 。本届总统政府和国会可能会继续寻求修改、废除或以其他方式使“平价医疗法案”的全部或部分条款无效。 目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。

此外，自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，《2011年度预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)和其他法案 导致支付给医疗保险提供者的总金额每财年减少2%。这些减税措施于2013年4月生效，由于随后对法规进行了立法修订 ，除非国会采取额外行动，否则这些减税措施将一直有效到2025年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，除其他事项外，该法案进一步减少了对几类提供者(包括医院、成像中心和癌症治疗中心)的医疗保险支付，并将 政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。

美国的个别 州在通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的法规方面也变得越来越积极。 产品定价包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下， 旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。第三方付款人对付款金额的法律强制价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。 此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些 药品以及哪些供应商将包括在其处方药和其他医疗保健计划中。这可能会降低对我们候选药物的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。 此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如 捆绑支付模式。此外，最近政府加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选药物有利可图地商业化的能力。除了价格和成本控制措施的持续压力 外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，可能会增加我们的运营成本。 在欧盟提供医疗保健，包括医疗服务的建立和运营以及药品的定价和报销，几乎完全是各国的法律和政策问题，而不是欧盟的法律和政策问题。在这种情况下，各国政府和卫生服务提供者在提供卫生保健以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和方法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致相关医疗服务提供商对药品的定价和报销进行了限制 。通常，在收到监管部门的批准和产品发布后，与政府当局的定价谈判可能需要数月时间。在一些欧盟成员国，如法国， 我们可能需要进行临床试验，将我们候选产品的成本效益与现有疗法进行比较，以获得优惠的适应症报销 寻求或定价批准。如果我们的候选药物在我们寻求报销的任何国家/地区无法获得报销，或者受到限制或需要进行额外的临床试验，或者 定价设置在不令人满意的水平，那么这可能会影响我们的运营结果。再加上

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对于那些希望开发和营销产品的公司来说，欧盟和国家的监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们候选药物的上市审批，限制或规范 审批后的活动，并影响我们将候选药物商业化(如果获得批准)的能力。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付系统因国家/地区而异 ，许多国家/地区对特定产品和治疗设置了价格上限。

我们 无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。 如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们或此类第三方 无法维持法规遵从性，我们的候选药物可能会失去可能已获得的任何法规批准，我们可能无法实现或维持盈利。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、 顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排以及 关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选药物(如果获得批准)。此类法律 包括：

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美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体明知和故意索取、 提供、收受或提供任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式诱使或奖励，或作为回报 转介个人以购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务在美国 联邦和州医疗保健计划下，如联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可 实施违规；


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美国联邦虚假索赔和民事金钱惩罚法律，包括《民事虚假索赔法》，除其他外，该法对故意向美国联邦 政府提交或导致提交虚假或欺诈性付款或批准索赔的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或刑事诉讼对其施加刑事和民事处罚，或 明知而做出、使用或导致做出或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或陈述，或 减少或隐瞒向美国联邦政府支付资金的义务。此外，政府可以断言，违反美国联邦反回扣法规而产生的包括物品和服务的索赔构成虚假索赔或欺诈性索赔，适用于《虚假索赔法》；



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美国联邦1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)，除其他事项外，对明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，施加刑事和民事责任；与美国联邦反回扣法规类似， 个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规；

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HIPAA，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》及其实施条例修订，其中 还规定了某些义务，包括强制性合同条款，涉及保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输，而没有 受该规则约束的覆盖实体(如健康计划、医疗保健信息交换所和医疗保健提供者及其商业伙伴)的适当授权，这些实体提供涉及使用或披露个人可识别健康信息的特定 服务；



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FDCA，除其他事项外，禁止在药品、生物制品和医疗器械上掺假或冒牌，并禁止将此类产品 引入州际贸易；



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美国公共卫生服务法，除其他事项外，禁止将生物制品引入州际商业 ，除非该产品的生物制品许可证有效；



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美国医生支付阳光法案及其实施条例，要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)可报销的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年向政府报告与向医生和教学医院进行的某些付款和其他 价值转移有关的信息，以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；



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类似的美国州法律和法规，包括：州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于我们的商业实践， 包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他人支付的款项要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告 的州法律法规，该报告要求跟踪提供给医疗保健专业人员和实体的礼物和其他薪酬及价值项目；以及管理某些情况下健康信息隐私和安全的州法律 ，其中许多法律彼此之间存在重大差异，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使 合规工作复杂化；以及



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欧盟和其他司法管辖区的类似医疗法律法规，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和 向医疗保健提供者付款的报告要求。例如，根据法国法律，该条例要求医疗保健行业与医疗保健领域的其他行为者(如但不限于医疗从业者)之间的联系严格透明，并要求在公共记录中报告给予各种行为者，特别是医疗专业人员的所有福利，以及是否存在与这些行为者缔结的协议以及支付的报酬。除了经济处罚外，任何违反这些要求的行为，如误导性信息或 不发表，都可能导致额外的制裁，这可能会对我们的业务行为产生有害影响。更广泛地说，由于我们的业务活动受到严格监管，并涉及与政府官员的重大互动，因此我们与处方者和当局的交易受欧盟成员国国家反腐败法律的约束。这些法律特别禁止我们和我们的 员工以不正当方式影响政府官员或商业方获取或保留业务，将业务导向任何人或获得任何利益，并禁止我们的第三方业务合作伙伴的代表和代理人从事腐败和贿赂活动。根据这些适用的反腐败法律，我们可能要对我们的 第三方无瑕疵合作伙伴、中间商、代表、承包商、渠道合作伙伴和代理的行为或腐败活动负责。

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即使 如果我们没有明确授权或不了解此类活动。虽然我们有一个正式的程序来定义用于选择我们的第三方合作伙伴、与他们 合作并根据适用的反腐败法律对他们进行监督的流程，但我们的第三方合作伙伴可能会违反适用法律的行为存在风险，我们可能最终要为此承担责任 。任何违反适用的反腐败法律的行为都可能导致举报人投诉、媒体不良报道、调查、征收巨额法律费用、严重刑事、 民事和 行政制裁、暂停或取消政府合同，所有这些都可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。此外，随着我们业务的增长和发展，我们可能会受到额外的合规要求的约束，例如，法国的萨潘II法律要求 与此法规相关的公司在主管监管机构的控制下实施一般反腐败合规项目，如员工培训、合规文档、审计和定期监控商业关系。 该法律要求 相关公司在主管监管机构的控制下实施一般反腐败合规项目，如员工培训、合规文档、审计和定期监控商业关系。正如欧盟委员会在其一份报告中指出的那样，卫生部门特别脆弱，我们的业务可能会 受到加强的反腐败合规监测。

确保 我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规将涉及大量成本。 政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规的现行或未来法律、法规、机构指导或案例法。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律法规， 我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助 或其他国家或司法管辖区的类似计划、归还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们的 业务。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并且可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功抵御了任何针对我们的 此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

此外，考虑到我们的活动涉及欧盟个人数据的处理，我们的业务活动也受GDPR和其他国家数据保护法律的约束， 关于该欧盟数据，这意味着我们必须采取重大而持续的努力来遵守这些数据保护法规。GDPR允许欧盟成员国对卫生数据的处理提出额外要求 。这意味着公司必须同时遵守欧盟和国家法律，才能开展有关患者 数据的活动。特别是，我们的GDPR合规性业务涉及精确识别我们的数据处理操作和产生的风险，实施我们内部 流程的组织，以及建立与我们合规性相关的文档。我们的GDPR合规还意味着非常清楚我们第三方承包商履行义务的情况，以及他们自己的GPDR合规情况，这要求我们对作为加工商的第三方承包商实施严格的合同条款。此外，从欧盟向我们的美国实体或 其他美国公司传输数据必须遵守合法传输数据的有效法律机制，这可能需要我们的一些处理个人数据的第三方承包商采取 额外的隐私和安全措施。不合规可能导致我们招致与我们的业务流程相关的潜在中断和费用。任何违反这些法律法规的行为也可能 导致重大处罚，并可能严重损害我们的声誉。

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我们的运营受到美国和外国的反腐败和反洗钱法律的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事和/或民事责任，并损害我们的业务。

我们必须遵守1977年修订的美国“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act)、“反海外腐败法”(FCPA)、美国联邦法典第18 第201节中包含的美国国内贿赂法规、“美国旅行法”(U.S.Travel Act)、“美国爱国者法”(USA Patriot Act)，以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其员工、代理人、第三方中间人、合资伙伴和合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或福利。我们聘请第三方研究人员、CRO和其他顾问 来设计和执行我们候选药物的临床前研究，并将对任何临床试验做同样的工作。此外，一旦候选药物获得批准并商业化，我们可以聘请 第三方中介机构在国外推广和销售我们的产品和/或获得必要的许可、执照和其他监管批准。我们或我们的第三方中介可能与政府机构或国有或附属实体的官员和员工进行直接或 间接互动。我们可能要为这些第三方中介机构、我们的员工、代表、承包商、合作者、合作伙伴和代理的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。

不遵守反腐败和反洗钱法律 可能使我们面临举报人投诉、调查、制裁、和解、起诉、其他执法 行动、归还流氓、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停和/或取消与某些人的合同、丧失出口 特权、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。如果发起任何传票、调查或其他执法行动，或者实施政府或其他 制裁，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性损害。此外， 对任何行动的回应都可能导致管理层注意力和资源的重大转移，以及巨额的国防和合规成本以及其他专业费用。在 某些情况下，执法部门甚至可能会让我们指定独立的合规监督员，这可能会导致额外的成本和行政负担。

我们未能维持适用于法国技术公司的某些税收优惠，可能会对我们的运营结果产生不利影响 。

作为一家法国生物技术公司，我们受益于某些税收优惠，例如，研究税收抵免 (Crédit d‘impôt Recherche)或CIR。CIR是法国的一项税收抵免，旨在刺激研发。CIR 可以抵销到期的法国企业所得税，超过的部分(如果有)可以在三个财年结束时退还(或更快，对于像我们这样的小公司)。 CIR是根据我们在法国的合格研发支出报销金额计算的，截至2017年12月31日和2018年12月31日分别为250万欧元和 百万欧元。在研究和技术部的协助下，法国税务当局可审核 已申请CIR福利的每个研发计划，并评估该计划是否符合其认为的CIR福利资格。法国税务机关可能会 质疑我们的资格，或我们对我们的研发活动的某些减税和/或扣减的计算，如果法国税务机关成功，我们可能需要缴纳额外的公司所得税以及与此相关的罚款和利息，或者我们可能无法获得我们申请的退款，这可能会对我们的运营结果和未来的现金流产生重大影响 。此外，如果法国议会决定取消或缩小CIR福利的范围或比率，它可以随时决定这两项福利 ，我们的运营结果可能会受到不利影响。

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目录

最近的美国税法和未来对适用的美国税收法律法规的修改可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生 不利影响。

与税收有关的法律和政策的变化可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。例如，美国政府最近实施了重大的税制改革，新法律的某些条款可能会对我们产生不利影响。变化包括但不限于，在2017年12月31日之后的纳税年度，联邦公司税税率降至21%，降低2017年12月31日以后纳税年度产生的净营业亏损允许的最大扣除额 ，消除净营业亏损的结转，并为2017年12月31日以后纳税年度产生的亏损提供无限期结转。该立法在许多方面都不明确，可能会进行潜在的修订和技术修正，并将受到财政部和国税局(IRS)的解释和执行法规的影响，任何一项都可能减轻或增加该立法的某些不利影响。此外，尚不清楚这些美国联邦所得税变化将如何影响州和地方税。 一般来说，未来适用的美国税收法律法规的变化或其解释和应用可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

与我们的普通股和美国存托凭证的发行、所有权以及我们作为具有外国私人发行人身份的非美国公司的地位有关的风险

作为美国上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，分散管理层的注意力，并 影响我们吸引和留住执行管理层和合格董事会成员的能力。

作为一家在此次上市后上市的美国上市公司，我们将产生以前没有发生的法律、会计和其他费用。我们将 遵守《交易所法案》，包括其下的报告要求、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、《纳斯达克上市要求》 以及其他适用的证券规则和法规。遵守这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，使某些活动更加困难， 耗时或成本高昂，并增加对我们系统和资源的需求，特别是在我们不再是“新兴成长型公司”和/或外国私人发行人之后。例如，只要 我们仍然是外国私人发行人，我们就不会被要求向SEC提交关于我们的业务和经营结果的季度报告，而根据交易法，这些报告必须由国内 发行人出具。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404条或第404条，我们必须提交管理层关于财务报告内部控制的报告 ，包括我们独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制证明报告。但是，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司 ，但我们不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。当我们的独立注册会计师事务所被要求对我们的财务报告进行内部控制评估时，遵守第404条的成本将显著增加， 管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。我们未来可能需要雇佣更多员工或聘请 外部顾问来遵守这些要求，这将进一步增加我们的成本和支出。如果我们未能在规定的时间内执行第404条的要求，我们 可能会受到包括SEC和Nasdaq在内的监管机构的制裁或调查。此外，如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论 ，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，我们的美国存托凭证的市场价格可能会下跌，我们可能会受到监管机构的制裁或 调查。如果不能实施或维持上市公司所需的有效内部控制制度，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

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目录

此外，加强法律和监管制度，提高上市公司的公司治理和信息披露标准，会导致法律和财务合规成本增加 ，并使某些活动更加耗时。此外，作为一家美国上市公司和一家法国上市公司将对信息披露产生影响，并要求遵守 两套适用规则。这可能会导致合规问题的不确定性，以及双重法律制度的法律分析、持续修订披露 和坚持加强治理实践所必需的更高成本。

在此次发行之前，我们的美国存托凭证还没有公开市场，投资者可以转售我们的美国存托凭证的活跃市场可能不会在 中形成。

在此次发行之前，我们的美国存托凭证还没有公开市场。我们无法预测此次发行后，我们的美国存托凭证活跃市场将在多大程度上发展或持续，也无法预测此类市场的发展可能如何影响我们的美国存托凭证的市场价格。本次发行中我们美国存托凭证的首次公开发行价格已由我们与承销商基于一系列因素达成协议，包括我们普通股在巴黎泛欧交易所的交易价格截至本招股说明书之日，以及本次发行时有效的某些市场状况，这些市况可能不能反映我们的美国存托凭证在本次发行完成后的交易价格。投资者可能无法 以或高于 首次公开募股价格出售其美国存托凭证。此外，投资者可能无法成功撤回我们美国存托凭证的相关普通股，原因在下文描述的风险因素“您 可能无法撤回我们美国存托凭证的相关普通股”中讨论。对于任何由美国存托凭证代表的普通股的提取，我们的美国存托凭证将被 交回托管机构。除非发行额外的美国存托凭证，否则此类交易的效果将是减少未偿还美国存托凭证的数量，如果有大量交易 完成，则会降低我们美国存托凭证的流动性。请参阅“美国存托股份说明”。

我们股权证券的市场价格可能会波动，购买我们美国存托凭证的人可能会蒙受巨大损失 。

我们的美国存托凭证和普通股的市场价格可能会波动。股票市场总体上，尤其是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于最初为证券支付的价格出售其美国存托凭证。 我们证券的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括：

•

财务状况和经营业绩的实际或预期波动；


•

相对于竞争对手，我们增长率的实际或预期变化；



•

来自现有产品或可能出现的新产品的竞争；



•

我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业、合作或资本承诺 ；



•

未能达到或超过投资界或我们向公众提供的财务估计和预测；



•

证券分析师发布新的或更新的研究报告或报告；



•

投资者认为与我们相当的公司估值波动；



•

可归因于我们股票成交量水平不一致导致的股价和成交量波动；



•

关键管理人员或者科学人员的增减；

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目录

•

威胁或对我们提起的诉讼、与专有权相关的纠纷或其他发展，包括专利、诉讼事项、 以及我们为我们的技术获得专利保护的能力；



•

商业第三方付款人和政府付款人对承保政策或报销级别的更改，以及与 承保政策或报销级别相关的任何公告；



•

宣布或预期额外的债务或股权融资努力；



•

我们、我们的内部人士或其他股东出售我们的普通股或美国存托凭证；以及



•

一般的经济和市场状况。

这些 以及其他市场和行业因素可能会导致市场价格和对我们证券的需求大幅波动，而不管我们的实际经营业绩如何，这可能会 限制或阻止投资者随时出售他们的美国存托凭证，否则可能会对美国存托凭证交易市场的流动性产生负面影响。

我们可能面临重大的外汇风险。汇率波动可能会对我们的美国存托凭证的 外币价值产生不利影响。

我们承担了部分费用，未来可能会以欧元以外的货币(特别是美元)获得收入。因此，我们面临外币兑换风险，因为我们的经营结果和现金流都会受到外币汇率波动的影响。我们目前不从事 套期保值交易，以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，欧元对 美元升值可能会对我们的收入和收益增长产生负面影响，因为美元收入和收益(如果有的话)将以贬值的价值换算成欧元。我们无法 预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。美国存托凭证将 在纳斯达克以美元报价[ · ]市场和我们的普通股 在巴黎泛欧交易所以欧元交易。我们的财务报表 以欧元编制。欧元和美元汇率的波动将影响我们普通股和美国存托凭证的美元价值和欧元价值等。

如果我们没有在我们宣布和 预期的时间范围内实现预期的开发和商业化目标，我们的业务将受到损害，我们的证券价格可能会因此下跌。

出于规划目的，我们有时会估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间 。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究、临床试验、提交监管文件或商业化目标的期望。我们可能会不时公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如完成正在进行的临床试验、启动其他 临床计划、收到市场批准或产品的商业发布。其中许多里程碑的实现可能不在我们的控制范围之内。所有这些里程碑都基于 各种假设，这些假设可能会导致里程碑的实现时间与我们的估计大不相同，包括：

•

我们的可用资本资源或遇到的资本约束；


•

我们临床试验和研发活动的进度、成本和结果，包括日程安排与参与的临床医生和合作者的冲突程度，以及我们识别和招募符合临床试验资格标准的患者的能力；

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目录

•

我们收到EMA、FDA和其他监管机构的批准及其时间；



•

监管机构发布的其他行动、决定或规则；



•

我们有能力获得充足、可靠和负担得起的化合物和原料供应，用于生产我们的候选药物 ；



•

我们通过产品的独立商业化以外的方式获得许可和/或创造收入的能力；



•

我们的合作者和/或其他合作伙伴(包括被许可方)在适当时候将我们的 产品商业化所做的努力；以及



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产品制造、销售和营销活动的安全、成本和时间问题。

如果我们不能在预期的时间内实现宣布的里程碑，我们候选药物的商业化可能会延迟，我们的业务和运营结果可能会受到损害， 我们证券的交易价格可能会因此下降。

发行完成后，我们可能会面临更高的证券集体诉讼风险。

从历史上看，证券集体诉讼经常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了股价大幅波动 。如果我们被起诉，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们在使用本次发售的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能会与 一起使用您不同意的方式，以及可能不会增加您的投资价值的方式。

我们的管理层将有广泛的自由裁量权来运用我们从此次发行中获得的净收益。我们可能会以股东和ADS持有者不同意的方式使用或投资 这些收益。如果我们的管理层不能有效地运用这些资金，可能会损害我们的业务和财务状况。在 使用之前，我们可能会将此次发行的净收益以不产生收入或贬值的方式进行投资。这些投资可能不会给我们的投资者带来良好的回报。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究报告或发表不准确或不利的研究报告 ，我们普通股和美国存托凭证的价格及其交易量可能会下降。

我们美国存托凭证和普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告 。如果没有或很少有证券或行业分析师报道我们的公司，我们的美国存托凭证和普通股的交易价格将受到负面影响。如果追踪我们的一个或多个 分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不正确或不利的研究报告，我们的证券价格可能会下跌。如果这些 分析师中的一个或多个停止报道我们的公司，或未能定期发布有关我们的报告，或下调我们的证券评级，对我们证券的需求可能会减少，这可能会导致我们的美国存托凭证和 普通股的价格或其交易量下降。

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目录

我们目前不打算为我们的证券支付股息，因此，您的投资能否实现 回报将取决于普通股和美国存托凭证价格的升值。此外，法国法律可能会限制我们能够分配的股息金额。

我们从未宣布或支付我们普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们 目前打算投资我们未来的收益(如果有的话)，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的未来，您不太可能从您的美国存托凭证上获得任何股息，而投资美国存托凭证的成功将取决于其未来的价值是否升值。因此，投资者可能需要在价格升值后出售其持有的全部或部分美国存托凭证，这可能永远不会 发生，这是实现其投资未来收益的唯一途径。不能保证美国存托凭证会升值，甚至维持我们股东购买它们的价格 。寻求现金股息的投资者不应购买美国存托凭证。

此外， 根据法国法律，我们是否有足够的利润支付股息是根据我们根据法国适用的会计准则编制并 呈报的法定财务报表来确定的。请参阅本招股说明书标题为“股本说明及公司章程的主要条款”一节，了解本公司章程第34条对我们申报和支付股息的能力的限制，以及我们选择支付股息时可能向您征收的税款。 因此，我们在宣布股息的能力方面可能比公司受到更多限制。 因此，我们可能比公司在宣布股息方面受到更多限制。 如果我们选择支付股息，则可能会对您征收的税款进行详细说明。 因此，我们在宣布股息的能力方面可能比公司受到更多限制。 因此，我们可能比公司在宣布和支付股息方面受到更多限制。 因此，我们可能比公司在宣布股息方面受到更多限制

此外，汇率波动可能会影响我们能够分配的欧元金额，以及我们的股东在支付 现金股息或我们申报并以欧元支付的其他分配(如果有的话)后收到的美元金额。这些因素可能会损害美国存托凭证的价值，进而损害持有者从出售美国存托凭证中获得的美元收益。

如果您在产品中购买美国存托凭证，您将立即体验到大量的稀释。

如果您在此次发售中购买美国存托凭证，则在以每ADS$1的发行价实施此次发售后，截至2018年12月31日，您的有形账面净值将立即大幅稀释 $/ADS，因为您支付的价格将大大高于您收购的ADS的 有形账面净值。这种稀释在很大程度上是因为我们之前的投资者在购买他们的 普通股时支付的价格远远低于发行价。当您行使任何购买普通股的已发行认股权证，或我们以其他方式发行低于 发行价的额外普通股或美国存托凭证时，您将经历额外的摊薄。有关首次公开募股后您将立即经历的稀释的进一步描述，请参阅本招股说明书标题为“稀释”的部分。

我们大量美国存托凭证或普通股的未来销售或未来销售的可能性 可能会对我们美国存托凭证的价格产生不利影响。

未来大量出售我们的美国存托凭证或普通股，或认为此类出售将会发生，可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格 下降。根据截至2018年12月31日的已发行股票数量，在本次发行生效后，假设承销商不行使购买额外美国存托凭证的选择权，我们将 发行普通股 (包括以美国存托凭证形式发行的普通股)。在产品中销售的美国存托凭证 可立即在公开市场上无限制转售 ，除非由我们的附属公司购买。如果ADS持有者在公开市场出售大量美国存托凭证，或者市场认为可能发生此类出售，我们美国存托凭证的市场价格以及我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。

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本次发行后，我们约有17%的已发行普通股将遵守本招股说明书“承销”部分所述的锁定协议。如果此类锁定协议 到期后，这些股东在公开市场上大量出售我们的普通股，或者市场认为可能发生此类出售， 我们的普通股和美国存托凭证的市场价格可能会受到不利影响。

受法国公司法管辖的公司的股东权利与 在美国注册成立的公司的股东权利在实质上不同。

我们是一家法国有限责任公司。我们的公司事务受我们的章程和管理在法国注册的公司的法律 管辖。我们董事会成员的股东权利和责任在许多方面与受美国司法管辖区法律管辖的公司股东的权利和义务 不同。例如，在履行职责时，法国法律要求我们的董事会考虑我们公司的利益，而不仅仅是 我们的股东和/或债权人。其中一些当事人的利益可能不同于您作为美国存托凭证持有人的利益，或者不同于您作为美国存托凭证持有人的利益。

美国投资者可能难以对我们的公司、董事和高级 管理层以及本招股说明书中点名的专家执行民事责任。

本招股说明书中提到的某些董事会成员和高级管理人员以及某些专家是非美国居民 ，我们的全部或大部分资产以及此类人员的资产都位于美国境外。因此，可能无法在美国向此类个人或我们 送达诉讼程序，或根据美国证券法的民事责任条款执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决。此外，在最初在美国境外提起的诉讼中， 可能很难主张美国证券法的索赔。外国法院可能会拒绝审理美国证券法索赔，因为外国法院 可能不是提起此类索赔的最合适论坛。即使外国法院同意审理索赔，它也可以确定适用于该索赔的是外国法院所在司法管辖区的法律，而不是美国法律。此外，如果发现美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容为事实，这可能是一个耗时且成本高昂的过程，而且某些诉讼事项仍将受外国法院所在司法管辖区的法律管辖。尤其值得怀疑的是，法国法院 是否会根据这些民事责任条款在美国法院的原始诉讼或判决中承认并执行美国证券法规定的某些民事责任。此外，在美国或其他地方提起的诉讼中 惩罚性赔偿的裁决在法国可能无法执行。如果根据美国证券法作出的金钱损害赔偿裁决 不寻求赔偿索赔人遭受的损失或损害，而是旨在惩罚被告，则该裁决将被视为惩罚性赔偿。法国法律规定，股东, 或一群股东，如果公司本身没有提起法律诉讼，可以提起法律诉讼，向公司董事寻求赔偿，以维护公司的利益。如果是这样的话，法院判决的任何损害赔偿都将支付给 公司，与此类诉讼相关的任何法律费用可能由相关股东或股东团体承担。

任何判决在法国的可执行性将取决于案件的具体事实以及当时生效的法律和条约。美国和法国目前没有条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。见本招股说明书标题为“民事责任的执行 ”一节。

我们的公司章程和章程以及法国公司法包含可能延迟或 阻止收购企图的条款。

我们的公司章程和/或法国公司法中包含的条款可能会使第三方更难收购我们， 即使这样做可能对我们的股东有利。

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目录

此外，我们的章程规定了各种程序和其他要求，这可能会使股东更难采取某些公司行动。这些规定 包括以下内容：

•

根据法国法律，在向所有股东提出收购要约后，在欧盟成员国或欧洲经济区(EEA)协议成员国(包括法国)的受监管市场上市的上市公司的95%投票权的所有者有权迫使少数股东退出；


•

根据法国法律，非法国居民以及任何由非法国居民控制的法国实体可能必须根据行政裁决的定义，向法国当局提交与直接或间接投资有关的行政 通知；见本招股说明书标题为“影响法国公司股东的限制”一节；



•

将我公司合并为在欧盟注册成立的公司(即在法国法律背景下，我公司将解散为收购实体 ，我们的股东将成为收购实体的股东)合并为一家在欧盟注册成立的公司，需要我们的董事会批准 ，以及出席相关会议的股东持有的三分之二多数投票权，由代表代表或通过邮寄方式在相关会议上投票； (在法国法律中，我们的公司将被解散为收购实体的 实体，我们的股东将成为收购实体的股东)合并为在欧盟注册成立的公司，需要得到我们董事会的批准，并获得出席相关会议的股东的三分之二多数票；



•

根据法国法律，现金合并被视为股份购买，需要得到每个参与股东的同意；



•

我们的股东已经并可能在未来授予我们的董事会广泛的授权，以增加我们的股本或向我们的股东、公众或合格投资者发行 额外的普通股或其他证券(如认股权证)，包括作为对我们的股票发起收购要约后的可能辩护；



•

我们的股东在我们发行任何额外的现金证券或 抵销现金债务时，按比例享有优先认购权，这些权利只能通过我们股东的特别股东大会(三分之二多数票)或由每位股东个人放弃；



•

本公司董事会有权任命董事填补因董事辞职或去世而产生的空缺，任期为 该董事的剩余任期，但在董事会作出这一决定之前，留任董事的人数必须超过法律 和本公司章程规定的最低人数，并须经股东在下一次股东会上批准，这将阻止股东享有填补本公司 董事会空缺的唯一权利；



•

我们的董事会可以由我们的董事长(直接或者根据我们的常务董事的要求)召集，或者当连续三个月没有召开董事会会议 时，由占总人数三分之一以上的董事召集；



•

我们的董事会会议只有在至少半数董事亲自或通过 视频会议或电话会议出席的情况下才能定期召开，以识别董事身份并确保他们有效参与董事会的决策；



•

如果法律允许，我们的股票可以是无记名的，也可以是无记名的，取决于股东的选择；



•

有理由或无理由罢免董事，必须获得出席股东大会、委托代表投票或在有关股东大会上邮寄表决的至少过半数票才能罢免董事；

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目录

•

提名董事会成员或在股东大会上提出应采取行动的事项需事先通知， 但可以在任何股东大会上提出罢免和更换董事的表决，无需事先通知；



•

我们的规章制度可以根据适用的法律进行修改；



•

必须披露跨越某些门槛的行为，并可能施加某些义务；



•

股份转让应遵守适用的内幕交易规则和条例，特别是2014年4月16日的《市场滥用指令》和 条例；以及



•

根据法国法律，我们的章程，包括有关董事人数以及选举和罢免董事的条款，只能由出席会议的股东(由代表投票或邮寄投票)三分之二的票数通过决议才能修改。

您可能无法对您的美国存托凭证相关普通股行使投票权。

美国存托凭证持有人只能根据经修订及重述的存款协议的规定，才可就该等存托凭证所代表的普通股行使投票权。修订并重述的存托协议规定，在收到本公司普通股持有人任何会议的通知后，托管机构将确定一个 记录日期，以确定有权指示行使投票权的ADS持有人。在及时收到我方的通知后，如果我方提出要求，托管机构 应在记录日期向持有人分发(1)我方发出的会议通知或征求同意或委托书，以及(2)关于持有人发出指示的 方式的声明。

美国存托凭证的购买者 可以指示其美国存托凭证的托管人对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。否则，美国存托凭证的购买者将不能行使投票权 ，除非他们撤回其持有的美国存托凭证相关的普通股。然而，美国存托凭证的持有者可能不会提前足够长的时间了解会议情况，无法撤回这些普通股。如果我们要求 持有美国存托凭证的人，托管机构将在收到我们的及时通知后，通知他或她即将进行的投票，并安排将我们的投票材料送到他或她手中。我们不能 向任何美国存托凭证持有人保证他或她将及时收到投票材料，以确保他或她可以指示托管机构投票其普通股或撤回其 普通股以便其投票。如果存托机构没有及时收到美国存托凭证持有人的投票指示，它可以委托我们指定的人对其美国存托凭证相关的 普通股进行投票。此外，托管人及其代理人对未能执行投票指示或执行投票指示的方式不承担任何责任。 这意味着美国存托凭证持有人可能无法行使投票权，如果其美国存托凭证相关普通股没有 按照他或她的要求投票，他或她可能无能为力。

美国存托凭证的购买者不能直接持有我们的普通股。

美国存托凭证持有人不会被视为我们的股东之一，也不会拥有直接的股东权利。法国法律管辖我们的股东 权利。托管人将是本次发行中美国存托凭证购买者持有的美国存托凭证相关普通股的持有者。美国存托凭证的购买者将拥有ADS持有者权利。作为ADS持有人，作为ADS持有人的美国存托凭证持有人和美国存托凭证购买人，以及所有直接或间接持有美国存托凭证的所有其他人士之间的存款协议 规定了ADS持有人的权利，以及托管机构的权利和 义务。

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目录

作为美国存托凭证持有人参与任何未来优先认购权或选择 收取股票股息的权利可能受到限制，这可能会导致美国存托凭证购买者在发售中持有的股份被稀释。

根据法国法律，如果我们发行额外的现金证券，现有股东将按比例享有这些 证券的优先认购权，除非他们在我们的股东特别大会上(以三分之二多数票)或由每位股东单独放弃这些权利。但是，我们在美国的ADS 持有者将无权行使或出售此类权利，除非我们根据证券法注册与这些权利相关的权利和证券，或者可以豁免 注册要求。此外，存款协议规定，除非向ADS 持有者分销权利和任何相关证券已根据证券法登记或根据证券法豁免登记，否则托管机构将不向ADS的购买者提供权利。此外，如果我们向我们的 普通股持有人提供现金或股票红利的选择权，根据存款协议，托管机构可能要求我们做出令人满意的保证，即在向美国存托凭证持有人提供选择权之前，将要约扩大到 美国存托凭证持有人不需要根据证券法注册任何证券。我们没有义务就任何此类权利或证券提交注册声明 ，或努力使此类注册声明生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免 。因此，ADS持有者可能无法参与我们的配股，也可能无法选择以股票形式收取股息，他们持有的股份可能会被稀释。此外，如果托管人无法出售未行使或未分配的权利，或者出售是不合法或合理可行的, 它将允许权利失效，在这种情况下， 您将不会收到这些权利的价值。

美国存托凭证的购买者在转让其美国存托凭证和撤回相关普通股方面可能受到限制。

美国存托凭证(ADR)可以在存托机构的账簿上转让。但是，保管人可以在其认为与履行职责有关的任何时间或不时结清账簿 。当我们的账簿或 托管人的账簿结清时，或者如果我们或托管人认为出于法律、政府或政府机构的任何要求，或者根据修订和重述的存款协议的任何条款 的任何规定，或者出于任何其他原因(受美国存托凭证持有人注销其美国存托凭证并撤回相关普通股的权利的限制)，托管人一般可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。由于托管机构已关闭转让账簿或我们已关闭转让账簿，普通股转让被阻止以允许在 股东大会上投票，或者我们正在为普通股支付股息，因此可能会出现取消美国存托凭证和撤回相关普通股的临时延迟 。此外，美国存托凭证持有人在欠下手续费、税金和类似费用的款项，以及为遵守适用于美国存托凭证或提取普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，可能无法注销其美国存托凭证并提取相关普通股。 当他或她欠下手续费、税费和类似费用，且为遵守适用于美国存托凭证或提取普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，该持有人可能无法注销其美国存托凭证并提取相关普通股。见本招股说明书标题为“美国存托股份说明”一节。

作为外国私人发行人，我们不受美国证券法规定的多项规定的约束， 与美国公司相比，我们可以向SEC提交的信息较少。这可能会限制美国存托凭证持有人可获得的信息。

根据美国证券交易委员会的规则和规定，我们是外国私人发行人，因此，我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求 的约束。例如，我们不受《交易法》规定的某些规则的约束，这些规则

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目录

规范 与征集适用于根据《交易法》注册的证券的委托书、同意书或授权有关的披露义务和程序要求，包括《交易法》第14条下的 美国委托书规则。此外，我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的证券时，不受 交易所法案第16节的报告和“短期”利润回收条款以及相关规则的约束。此外，虽然我们目前在巴黎泛欧交易所上市时每年和每半年提交一次报告，并预计每年和每半年提交一次财务报告，但我们将不需要像 美国上市公司那样频繁或及时地向SEC提交定期报告和财务报表，也不需要根据《交易法》提交Form 10-Q季度报告或Form 8-K当前报告。因此，与我们不是外国私人发行人相比，关于我们公司的公开信息 将会更少。

作为外国私人发行人，我们被允许并期望在与纳斯达克公司治理标准显著不同的公司治理事项 方面遵循某些母国做法。如果我们 完全遵守纳斯达克的公司治理标准，这些做法对股东的保护可能会较少[ · ] 市场。

作为在纳斯达克上市的外国私人发行人 [ · ]在纳斯达克市场，我们将遵守纳斯达克的公司治理标准。 然而，纳斯达克规则规定，外国私人发行人可以遵循本国的公司治理实践，而不是纳斯达克的公司治理标准，只要 通知纳斯达克有意利用此类豁免即可。 然而，纳斯达克规则规定，只要向纳斯达克通知有意利用此类豁免，外国私人发行人就可以遵循母国公司治理实践，而不是纳斯达克的公司治理标准。我们打算尽可能依赖对外国私人发行人的豁免，并遵循法国公司治理实践 ，以取代纳斯达克的公司治理标准。法国(我们的母国)的某些公司治理实践可能与纳斯达克公司治理标准有很大不同。例如，作为一家法国公司，法国公司法和我们的章程都不要求我们的大多数董事是独立的，我们可以将非独立的 董事包括在我们的薪酬委员会中，我们的独立董事不需要定期召开只有独立董事出席的会议。

我们 也不受纳斯达克规则中规定的条款的约束，该条款要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数，且该法定人数不得低于已发行有表决权股票的三分之一。与法国法律一致，我们的章程规定，法定人数要求至少有(1)20%有权 投票的股东出席普通股东大会，或(2)在股东通过资本化准备金、 利润或股票溢价就增资进行投票的特别股东大会上，或(2)在任何其他特别股东大会上有权投票的股份的25%。

作为外国私人发行人，我们必须遵守《交易所法案》有关审计委员会组成和职责的规则10A-3。根据法国法律，审计委员会可能只有咨询作用，我们法定审计师的任命，尤其是必须由股东在我们的年度会议上决定。

因此， 根据纳斯达克适用于美国国内发行人的公司治理标准，我们的股东获得的保护可能会较少。

我们未来可能会失去外国私人发行商的地位，这可能会导致大量额外的 成本和费用。

虽然我们目前符合外国私人发行人的资格，但外国私人发行人地位的确定每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日 日进行，因此，将在2019年6月30日对我们进行下一次确定。在……里面

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目录

在 未来，如果我们在相关确定日期未能满足保持外国私人发行人身份所需的要求，我们将失去外国私人发行人身份。我们将 继续作为外国私人发行人，直到我们50%以上的未偿还有表决权证券由美国居民持有，并且以下三种情况之一适用：(I)我们的大多数高管或董事是美国公民或居民；(Ii)我们50%以上的资产位于美国；或(Iii)我们的业务主要在美国进行管理 。

根据美国证券法，我们作为美国国内发行人所承担的监管和合规成本可能远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。如果我们不是 外国私人发行人，我们将被要求向SEC提交美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格在某些方面比外国私人发行人提供的表格更详细和广泛 。根据目前的SEC规则，我们将被要求根据美国公认会计准则(GAAP)而不是国际财务报告准则(IFRS)编制财务报表，并修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人相关的公司治理实践。将我们的财务报表转换为美国公认会计准则将涉及大量的时间和成本 。此外，我们可能无法依赖外国私人发行人(如本文所述的 )可获得的美国证券交易所某些公司治理要求的豁免，以及与征集委托书相关的程序要求的豁免。

根据JOBS法案，我们是一家“新兴成长型公司”，我们将能够利用降低适用于新兴成长型公司的 披露要求，这可能会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，根据2012年美国创业法案或就业法案的定义，我们打算利用适用于其他非“新兴成长型公司”的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)节或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的审计师认证要求， 和免责条款(Sarbanes-Oxley Act， )和免责条款，包括不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)条或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的审计师认证要求此外，就业法案第107条还规定，新兴成长型公司可以利用修订后的1933年美国证券法或证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。我们不会利用证券法 第7(A)(2)(B)节规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。由于“国际财务报告准则”在遵守新的或修订后的会计准则时没有区分上市公司和私营公司，因此作为一家私营公司和作为一家上市公司，我们的合规要求是相同的。

我们 无法预测投资者是否会发现美国存托凭证的吸引力降低，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现美国存托凭证的吸引力降低，美国存托凭证的交易市场可能会变得不那么活跃，美国存托凭证的价格可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将 保持新兴成长型公司，直至(I)财政年度的最后一天，我们的年度总收入达到10.7亿美元或更多；(Ii)我们的财政年度的最后一天 在发行完成五周年之后；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券 ；以及(Iv)根据规则，我们被视为大型加速申报公司的日期中最早的一天。 我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)财政年度的最后一天，我们的年度总收入达到10.7亿美元或更多；(Ii)我们的财政年度的最后一天 是在发行完成五周年之后的 ；

如果我们被描述为被动的外国投资公司，ADS的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，在任何纳税年度，如果我们的总收入至少有75%是被动收入，或者至少50%的资产价值是 可归因于产生被动收入的资产或为

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目录

生产 被动收入，包括现金，我们将被定性为被动外国投资公司，或PFIC，用于美国联邦所得税目的。就这些测试而言，被动 收入包括出售或交换投资财产的股息、利息和收益，以及租金和特许权使用费以外的租金和特许权使用费，这些收入来自 与积极开展贸易或业务相关的无关各方。如果我们被定性为PFIC，ADS的美国持有者可能会遭受不利的税收后果，包括将出售ADS实现的收益 视为普通收入，而不是资本收益，失去适用于美国持有者个人在ADS上收到的股息的优惠利率，以及对我们的某些分配和ADS的销售收益收取 利息费用。参见“重要的美国联邦收入 和法国的税收考虑因素：美国联邦所得税的考虑因素”和“被动外国投资公司的考虑因素”。

我们作为PFIC的地位将取决于我们的收入构成(包括我们是否获得某些不可退还的补助金或补贴，以及就PFIC收入测试而言， 某些可退还的研究税收抵免的金额和报销是否将构成总收入)以及我们资产的构成和价值，这在很大程度上可能在很大程度上取决于 参考美国存托凭证(ADS)和我们的普通股的市值，这些资产的市值可能会不时波动。我们的地位还可能在一定程度上取决于我们在业务中使用 产品的现金收益的速度。根据我们目前的总收入和资产构成，在截至2018年12月31日的纳税年度，我们可能被描述为PFIC；但是， 不能保证我们在任何纳税年度将被视为PFIC或不被视为PFIC。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，如果我们无法做到这一点，我们的财务报告的准确性和及时性可能会受到不利影响，这可能会损害我们的业务，降低投资者信心，并压低我们证券的市场价格。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，以便准确、及时地报告我们的经营业绩和财务状况 。此外，作为一家在美国上市的上市公司，萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)将要求我们在每个财年结束时评估我们对财务报告的内部控制 的有效性。根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act) 第404条，我们预计首先需要发布管理层关于财务报告内部控制的年度报告，同时发布截至2020年12月31日的年度合并财务报表，并向证券交易委员会提交第二份 年度报告。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404条，管理我们管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的 规则非常复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。这些严格的标准要求向我们的审计委员会提供建议，并定期更新管理层对财务报告内部控制的审查 。我们正在设计、实施和测试遵守这一义务所需的财务报告内部控制。此 流程耗时、成本高且复杂。此外，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对 财务报告的内部控制的有效性，从我们不再是“新兴成长型公司”之日起的年度报告开始，这可能是自上市之日起长达五个财年。 我们的管理层可能无法有效和及时地实施控制程序和程序，以充分满足我们作为在美国上市公司将适用的更高的监管合规性和报告要求。 我们是一家在美国上市的上市公司，我们的管理层可能无法有效和及时地实施控制程序和程序，这些控制程序和程序将适用于我们作为美国上市公司的更高的法规遵从性和报告要求。如果我们不能为会计和财务职能配备足够的人员，或对财务报告保持足够的内部控制，以满足在美国上市的上市公司对我们的要求，我们的业务和声誉可能会受到损害，我们的普通股和美国存托凭证的价格可能会下降。 此外，投资者对我们的看法可能会受到不利影响，这可能会导致我们证券的市场价格下跌。

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关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书含有涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。前瞻性陈述 主要包含在本招股说明书中题为“招股说明书摘要”、“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”和 “业务”的部分。除有关历史事实的陈述外，本招股说明书中包含的所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务 战略、预期产品、产品批准、研发成本、成功的时机和可能性、未来经营的计划和目标以及当前和预期产品的未来结果的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述与未来事件或我们未来的财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定性和 其他因素，这些因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与 前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。词语“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“期望”、“目标”、“打算”、“可能”、“可能”、“目标”、“计划”、“潜力”、“ ”、“预测”、“项目”、“定位”、“寻求”、“应该”、“目标”“将”、“将”或这些术语的否定或其他类似表述旨在识别 前瞻性表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些标识性词汇。这些前瞻性陈述基于对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和 预测，以及管理层的信念和假设，不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的 风险, 不确定因素和其他因素。这些前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

•

我们候选药物的临床试验的时间、进度和结果，包括有关临床试验的开始时间和 完成时间、受试者的剂量以及临床试验结果将在多长时间内公布的声明；


•

我们候选药物的监管申请和批准的时间、范围或可能性；



•

我们成功地将候选药物商业化的能力；



•

我们管理团队的临床开发和商业经验带来的潜在好处；



•

我们能够有效地营销任何通过我们自己或通过第三方获得监管批准的候选药物；



•

我们的商业化、营销和制造能力和战略；



•

我们对候选药物的安全性和有效性的期望；



•

我们候选药物的潜在临床效用和益处；



•

我们有能力推动我们的候选药物通过不同的开发阶段，特别是通过关键的安全性和有效性试验；



•

我们对候选药物潜在市场机会的估计；



•

我们对此次发行所得资金的使用预期；



•

与我们的竞争对手或行业相关的发展和预测；



•

我们实现盈利的能力；



•

我们对费用、未来收入、资本要求和额外融资需求的估计；



•

我们有能力在需要时以可接受的条件获得额外融资；

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•

美国、法国和外国政府法律法规的影响；



•

实施我们的业务模式、业务战略计划、候选药物和技术；



•

我们的知识产权地位；



•

我们依靠孤儿药物指定获得市场排他性的能力；



•

我们吸引或留住关键员工、顾问或顾问的能力；以及



•

我们对根据《就业法案》成为一家新兴成长型公司的时间的期望。

实际 结果或事件可能与我们在前瞻性声明中披露的计划、意图和预期大不相同。因此，本招股说明书中我们的任何或所有 前瞻性陈述可能被证明是不准确的。我们在本招股说明书中的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在 本招股说明书标题为“风险因素”的部分，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的 计划、意图或期望，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。此外，我们的运营环境竞争激烈 且瞬息万变，经常会出现新的风险。我们的管理层无法预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度 。我们的前瞻性陈述并不 反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您 应阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用的文件，并已将其作为证物完整地提交给注册说明书 ，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本招股说明书中包含的前瞻性陈述是截至本招股说明书的 日期作出的，除非适用法律另有要求，否则我们不承担任何更新前瞻性陈述的义务。

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目录

收益的使用

我们估计，我们将从此次发行中获得约100万美元(百万欧元)的净收益，假设发行价为每ADS$，这是根据我们的普通股在 泛欧交易所增长巴黎(欧元)于2019年 最后报告的销售价格计算的，转换为美元(美元)并乘以，在扣除 承销 折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后，假设承销商没有行使购买额外美国存托凭证的选择权。如果承销商 全面行使其购买额外美国存托凭证的选择权，我们预计我们将获得约百万美元的净收益 (百万欧元)， 假设发行价为每ADS$，扣除承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用。

假设ADS的假定发行价每增加或减少1美元(欧元)，我们从此次发行中获得的净收益将 增加或减少 百万美元(百万欧元)，假设我们提供的美国存托凭证数量(如本招股说明书封面 所述)保持不变，扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后，我们的净收益将增加或减少 百万美元(百万欧元)。根据适用法律，我们还可以增加或 减少我们提供的美国存托凭证数量。假设假设发行价保持不变，在扣除承销佣金和估计应由吾等支付的 发售费用后，吾等在发售中发售的美国存托凭证数目增加或减少1,000,000,000只将增加或减少向吾等收取的净收益约 百万美元(百万欧元)。我们提供的美国存托凭证数量每增加1,000,000个，加上ADS的假设公开发行价增加1美元(欧元)，扣除承销折扣和佣金后，我们的净收益将增加100万美元 (百万欧元)。我们提供的美国存托凭证数量每减少1,000,000美元，加上ADS的假设公开发行价每ADS减少1美元(欧元)，在扣除承销折扣和佣金后，我们从此次发行中获得的净收益将减少 百万美元(百万欧元)， 。

应支付给我们的实际净收益将根据我们在发售中提供的实际美国存托凭证数量、实际发行价和定价时确定的其他发售条款进行调整 。

我们 目前预计将按以下方式使用此次发行的净收益：

•

大约百万美元(百万欧元)，以 推进我们的2b期临床试验 Sara-int Sarconeos治疗石棺减少；


•

大约100万美元 (百万欧元)，用于继续我们在 其他肌肉疾病(包括DMD)中开发Sarconeos；



•

大约100万美元 (百万欧元)，用于继续建设我们的视网膜疾病研究和开发平台；以及



•

其余部分(如有)用于新的和正在进行的研究和开发活动、营运资金和其他一般公司用途。

根据我们目前的计划和业务状况，此 预期使用此次发行的净收益代表了我们的意图。截至本招股说明书发布之日，我们无法 确切预测募集完成后将收到的净收益的所有特定用途，或我们将在上述用途上实际支出的金额。我们实际支出的金额和时间以及临床开发的程度可能会因众多因素而有很大差异，这些因素包括我们的开发工作的进度、临床前研究和任何正在进行的临床试验或我们未来可能开始的任何临床试验的状态和结果，以及我们可能与第三方就我们的药物进行的任何合作。

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目录

候选人 和任何不可预见的现金需求。因此，我们未来的融资需求仍然不确定，我们的管理层将保留分配 发行净收益的广泛酌处权。

在 我们使用此次发行的净收益之前，我们打算将净收益投资于各种保本投资，包括短期、投资级、计息工具。

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股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们预计在可预见的未来不会为我们的股权证券支付现金股息，并打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营和扩张。

根据 法国法律和我们的章程的要求，股息只能从我们的可分配利润加上法律明确要求的准备金以外的任何储备金中分配。有关我们申报和支付股息能力的 限制的详细信息，请参阅本招股说明书中题为“股本说明 影响我们普通股的章程和法国法律的关键条款：普通股附带的权利、优惠和限制”一节。根据存款 协议的规定，股息分配(如果有的话)将按照美国存托凭证(ADS)以欧元支付并兑换成美元。

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大写

下表列出了截至2018年12月31日我们的现金和现金等价物以及资本化情况 ：

•

实际基础；以及


•

调整后的基准，以反映本次发行中美国存托凭证 (代表普通股)的发行和销售 假设公开发行价为每ADS$，该价格是根据我们的普通股于2019年在泛欧交易所增长巴黎 (欧元)上最后报告的出售价格计算的，并转换为美元 ($)并乘以，在扣除承销折扣和佣金 和本公司应支付的预计发售费用以及本次发售的净收益的运用后，如本招股说明书“收益的使用”一节所述。

您 应与我们从F-1页开始的经审计的合并财务报表和相关注释一起阅读此表，以及本招股说明书中标题为 “管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”的部分，以及本招股说明书中其他地方包含的其他财务信息。

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本次发行完成后将立即发行的我们的普通股数量 基于截至2018年12月31日的已发行普通股和零已发行美国存托凭证 ，不包括：

•

截至2018年12月31日，可通过行使已发行的认股权证发行的普通股，加权平均行权价为每股普通股1欧元；以及


•

行使代表认股权证后可发行的任何普通股。

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稀释

如果您投资我们的普通股，您的权益将被摊薄至本次发行后每股普通股的首次公开发行价格 与调整后每股有形账面净值的预计值之间的差额。

截至2018年12月31日，我们的有形账面净值为欧元(百万美元)，相当于每股普通股的有形账面净值为 欧元(美元)。每股有形账面净值的计算方法是：(I)我们的 总资产(不包括无形资产)减去我们的 总负债；(Ii)截至2018年12月31日的已发行普通股总数或普通股。

在 进一步实施本次发行中我们的普通股(由美国存托凭证代表 )的发行和销售后，假设首次公开募股价格 为每股$，该价格是根据我们普通股在泛欧交易所增长巴黎 (欧元)于2019年， 上一次报告的销售价格计算的。换算成美元(美元)并乘以，在扣除我们 估计的承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用，以及我们对本次发行估计净收益的应用(如本招股说明书标题为“收益的使用”部分所述)，我们截至2018年12月31日的预计有形账面净值 应为欧元(百万美元)。或每股普通股 欧元($)。这 对现有股东来说代表着调整后每股有形账面净值的预计立即增加 欧元(美元)，对购买本次发行中购买普通股的新投资者的调整后每股有形账面净值代表立即稀释 欧元($)。

下表说明了此次发行中购买普通股(以美国存托凭证为代表)的新投资者的摊薄情况。

假设我们在本招股说明书封面上设定的美国存托凭证数量保持不变，ADS的假定首次发行价每增加或减少1美元，将使本次发行后调整后的有形账面净值增加或减少 欧元($)，每股普通股对新投资者的摊薄将增加或减少 欧元($) 。 假设我们在本招股说明书封面上设定的美国存托凭证数量保持不变，则该价格将增加或减少调整后的有形账面净值 每股普通股对新投资者的摊薄幅度为 欧元($) 。扣除承保折扣和佣金后。我们也可能增加或减少我们提供的美国存托凭证的数量。假设假设每股普通股首次公开募股价格不变，我们发行的美国存托凭证数量增加1,000,000股，将使我们在本次发行后的调整后每股普通股账面净值增加 欧元(美元)，并在扣除承销折扣和佣金后向新投资者摊薄每股普通股 欧元(美元)。同样，假设假设每股普通股的首次公开募股价格不变，我们发行的美国存托凭证数量减少1,000,000股将使我们的调整后每股普通股账面净值减少 本次发行后每股普通股账面净值减少1,000,000欧元， 在扣除承销折扣和佣金后， 每股普通股对新投资者的摊薄将以欧元(美元)为单位。 假设每股普通股首次公开募股价格不变，则我们的调整后每股普通股账面净值将减少 。 假设每股普通股首次公开募股价格不变，则每股普通股将被稀释。美国存托凭证每增加1,000,000份

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目录

我们发售的美国存托凭证数量 ，加上ADS的假设公开发行价增加1美元(欧元)，在扣除承销折扣和佣金后，我们的AS 调整后每股普通股账面净值将增加每股普通股(美元)，在扣除承销折扣和佣金后， 以欧元(美元)发售的 新投资者的每股普通股稀释后将增加我们的AS 调整后每股普通股账面净值。我们提供的美国存托凭证数量每减少1,000,000 个，加上相关的1.00美元(欧元)的假设公开发行价每股ADS的减少，将使我们的调整后每股普通股账面净值 减少 每股普通股(美元)，并在以欧元 (美元)的发售中稀释每股普通股给新投资者 ，扣除承保折扣和佣金后。以上讨论的调整后信息仅供参考，将根据实际公开发行价格、我们提供的实际美国存托凭证数量以及定价确定的本次发行的其他条款进行更改。 价格 我们提供的实际美国存托凭证数量以及本次发行的其他条款在定价时确定。

如果承销商全面行使购买额外美国存托凭证的选择权，预计发行后每股普通股的调整后有形账面净值将为每股普通股 欧元(美元)，每股普通股对新投资者的摊薄将为每股普通股 欧元(美元)。

下表汇总了截至2018年12月31日，在上述调整后的备考基础上，现有股东 和参与此次发行的投资者从我们购买的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)数量、总对价和每股普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)平均价格之间的差额，假设公开发行价为每股$，扣除估计的承销折扣和佣金以及

如果 承销商行使其全额购买额外美国存托凭证的选择权，将发生以下情况：

•

本次发行后，现有股东持有我们普通股的比例将降至我们已发行普通股总数的百分比 ；以及


•

本次发行后，新投资者持有我们普通股的比例将增加到我们已发行普通股总数的% 。

以上 讨论和表格基于 截至2018年12月31日的已发行普通股和 零已发行美国存托凭证， 不包括：

•

截至2018年12月31日，可通过行使已发行股票期权发行的普通股，加权平均行权价为每股普通股 欧元；以及



•

行使代表认股权证后可发行的任何普通股。

对于 行使未偿还期权的程度，您将经历进一步的稀释。此外，由于市场状况或战略 考虑，我们可能会选择筹集额外资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果通过出售股权或可转换债券来筹集额外资本 ，这些证券的发行可能会进一步稀释我们股东的权益。

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选定的财务和其他数据

下表汇总了本公司截至下文所示期间和日期的综合财务数据。我们将截至2017年12月31日的年度综合运营数据摘要 取自本招股说明书中其他部分包含的经审计的合并财务报表。我们经审计的合并财务报表 是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。由于登记报表的有效性是根据 表格F-1的登记报表规划的，该登记报表将包括2018年财务报表和2017年的可比数字，因此，截至2017年12月31日和截至2017年12月31日的年度的当前一套财务报表包括在本登记报表草案中 不包括国际会计准则1要求的2016年可比数字，因为这些2016年的可比数字在宣布生效时不会包括在 表格F-1的登记报表中。我们的历史结果并不一定预示着未来可能会出现的结果。您应将这些数据与我们从F-1页开始的 合并财务报表和相关注释一起阅读，以及本招股说明书中标题为“选定的财务和其他数据”和“管理层的讨论和 财务状况和经营结果分析”的部分，以及本招股说明书中其他地方包含的其他财务信息。

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管理层对财务状况和财务状况的探讨与分析
行动结果

您应该阅读以下关于我们的财务状况和运营结果的讨论，以及我们的 合并财务报表和本招股说明书中其他部分包含的注释。以下讨论包含涉及某些风险和不确定性的前瞻性陈述。我们的 实际结果可能与这些声明中讨论的结果大不相同。可能导致或导致这些差异的因素包括本 招股说明书下面和其他部分讨论的因素，特别是在“风险因素”和“有关前瞻性陈述的特别说明”部分中讨论的因素。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发新的疗法，减缓与衰老相关的退化过程，并改善与年龄相关疾病患者的功能结果。我们的目标是通过向越来越多有需要的患者提供改变生命的疗法，成为新兴老龄科学领域的领先生物技术公司。

我们的主要候选药物Sarconeos(BIO101)是一种口服小分子药物，用于治疗神经肌肉疾病。我们目前正在进行一项全球性、随机、多中心、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验(SARA-INT)，以测试Sarconeos(BIO101)的安全性和有效性，试验对象为334名石棺减少症患者。我们在2018年5月招募了此试验中的第一名 患者，预计在2019年下半年完成登记，最终结果预计在2020年上半年。我们还在为DMD开发Sarconeos(BIO101)， DMD是一种罕见的男性儿童遗传性神经肌肉疾病，其特征是肌肉加速退化，导致行动不便、呼吸衰竭和心肌病， 导致过早死亡。我们计划在2019年下半年向FDA提交IND申请，并向欧洲适用的监管机构提交临床试验申请，通过我们的Myoda临床计划，开始 针对DMD的口服Sarconeos(BIO101)儿科配方的临床开发，利用具有复合临床终点的无缝临床试验设计， 有待监管部门批准。

我们的第二个候选药物Macuneos(BIO201)是一种口服小分子药物，用于治疗视网膜疾病。它是一种植物衍生的药用级去甲比星的提纯 。我们计划在2019年下半年与欧洲适用的监管机构举行科学建议会议，讨论我们在干性AMD方面的临床开发计划， 首先是在健康志愿者中进行一期临床试验(MACA-PK)。根据我们的临床前研究结果，我们认为Macuneos(BIO201)也可能是治疗Stargardt病的潜在药物，Stargardt病是最常见的遗传性青少年黄斑变性。Stargardt病的生理病理与AMD相似，也以视网膜加速变性为特征。我们计划在我们的MACA-PK第一阶段安全性试验之后，探索Macuneos(BIO201)治疗Stargardt病的临床开发。

我们 直接或通过许可证拥有每个候选药物的独家商业化权利。我们的目标是通过临床PoC在 美国和欧洲对我们的候选药物进行临床开发，以最大化我们候选药物的价值。在启动验证性临床试验之前，我们可能会寻求为我们的一个或多个适应症的候选药物 签订许可和商业化协议。我们还可以利用自己的资源在全球或区域范围内针对一个或多个 适应症开发和商业化我们的候选药物。

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财务运营概述

以下讨论阐述了我们业务报表的某些组成部分以及影响这些项目的因素。

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，即使 获得批准，我们预计也不会在短期内确认产品销售的任何收入。我们未来的创收能力几乎完全取决于我们能否成功开发、获得监管部门批准，然后直接或通过第三方(我们的候选药物)进行商业化 。

研发费用

我们的研发费用主要包括与我们的候选药物开发相关的成本， 包括：

•

与人员相关的费用，如工资、奖金、福利、差旅等相关费用，包括股份薪酬；


•

根据我们与CRO、临床站点、合同实验室、医疗机构和顾问签订的协议，计划和 进行我们的临床前研究和临床试验的费用；



•

与监管备案相关的成本；



•

获取临床前研究和临床试验材料的成本，以及与临床前开发配方和工艺开发相关的成本 ；



•

折旧、维护和其他与设施相关的费用；以及



•

研究税收抵免(CIR)，作为研发费用的抵消。

截至 日期，由于我们目前不符合国际会计准则38中规定的将药物开发活动的支出资本化的条件，我们已将所有已发生的研究和开发成本计入费用。 根据《国际会计准则第38号》的规定，我们目前尚不具备将药物开发活动的支出资本化的条件无形资产.

我们候选药物的临床 开发费用是我们当前研发费用的重要组成部分，因为我们推动候选药物进入并通过 临床试验。处于临床开发后期的候选药物通常比处于早期开发阶段的候选药物具有更高的研究和开发成本，这主要是因为临床试验的规模和持续时间增加了 。我们使用我们的研发供应商和临床站点提供给我们的信息和数据，根据我们对完成进度的评估，确认我们实施的每个赠款项目、临床前研究或临床试验的成本。

我们 预计，随着候选药物进入临床试验阶段，未来几年我们的研发费用将会增加。此外，如果我们承诺将任何获准自行销售的候选药物 商业化，我们的费用将会增加更多。进行必要的临床研究以获得候选药物的监管批准的过程非常昂贵 且耗时。除了此次发行所筹得的任何收益外，我们还需要额外的资金，为我们的持续运营提供资金。我们的任何候选药物获得监管批准并最终能够产生收入的可能性取决于多种因素，包括我们候选药物的质量、早期临床数据、对我们临床项目的投资、 竞争、制造能力和商业可行性。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选药物获得监管部门的批准。由于这些不确定性，我们无法 确定我们研发项目的持续时间和完成成本，或者是否、何时和

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如果获得批准，我们将从任何候选药物的商业化和销售中获得多大程度的收入。

一般和管理费

一般费用和行政费用包括人事费、外部专业服务费和其他分摊费用。人员成本 包括工资、奖金、福利、差旅和基于股份的薪酬。外部专业服务包括法律、会计和审计服务、商业评估和战略 服务以及其他咨询服务。我们预计，在不久的将来，随着我们员工和管理团队的扩大，一般和行政费用将会增加，包括负责财务、法律、信息技术以及后来的销售和业务开发职能的新人员 。我们还预计作为美国上市公司运营 会产生额外的一般和行政成本，包括与遵守SEC和我们证券交易所在的任何全国性证券交易所的规章制度有关的费用、 额外的保险费、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。作为我们战略的一部分，我们还预计会产生与许可证内、收购或 类似交易相关的额外费用，包括法律、会计和审计服务以及其他咨询费。

净财务收入(费用)

净财务收入(费用)包括可偿还垫款和可转换贷款的摊销成本、财务 工具的公允价值调整以及其他财务 收入和费用。我们预计将产生与我们可能达成的融资协议或类似交易相关的额外财务费用，为公司的发展提供资金。

关键会计政策和重要判断和估计

我们经审计的综合财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。由于 登记报表的有效性是根据表格F-1的登记报表规划的，表格F-1的登记报表将包括2018年财务报表和2017年可比报表，因此本登记报表草案中包括的截至2017年12月31日和截至2017年12月31日年度的当前财务报表集不包括国际会计准则1要求的2016年可比报表，因为 这些2016年的可比报表在宣布生效时不会包括在表格F-1的登记报表中。根据国际财务报告准则编制我们的财务报表时使用的一些会计方法和政策基于我们管理层的复杂和主观评估，或基于过去经验的估计，以及基于相关 情况被视为现实和合理的假设。如果情况发生变化，我们的资产、负债和股东权益以及我们的亏损的实际价值可能与这些估计得出的价值不同，而这些 变化会对采用的假设产生影响。我们相信在编制财务报表时最重要的管理层判断和假设如下所述。请参阅我们截至2017年12月31日的年度经审计合并财务报表附注2.2。

创办人认股权证和授予员工和高管的认股权证

股权支付的公允价值计量基于Black-Scholes期权估值模型，该模型对复杂的 和主观变量进行了假设。这些变量特别包括本公司股票的价值、该工具有效期内股价的预期波动，以及这些工具持有者现在和未来的行为 。根据国际财务报告准则2，使用期权估值模型来衡量股权支付的公允价值时，存在很高的主观性风险。股份支付.

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可转换票据

我们发行了可转换为新股和/或现有股票和/或可现金赎回的票据，并附上了认购权证。

根据国际会计准则第39条识别和测量，我们基于Black-Scholes期权估值模型计量衍生工具和权益工具的公允价值 ，该模型对复杂的主观变量进行了假设。这些变量特别包括公司股票的价值、预期的 在该工具有效期内的股价波动，以及这些工具持有者现在和未来的行为。根据国际会计准则第32条，当使用期权估值模型来计量金融工具和权益工具的公允价值时，存在很高的主观性风险。金融工具： 演示文稿和国际会计准则39识别和测量.

未确认递延税项资产扣除递延税项负债后的净额

确定可确认的递延税项资产数额，要求管理层根据财务管理策略，对结转的税损消费期和未来应纳税所得额作出估计。

截至2017年12月31日，除递延税项负债外，公司财务报表中未确认任何递延税项资产。

就业法案

根据就业法案，作为一家“新兴成长型公司”，我们可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的 会计准则。这使得“新兴成长型公司”可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已 不可撤销地选择不利用这一延长的过渡期，因此，我们将在其他上市公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用此类准则 。

我们 正在评估依赖其他豁免和根据《就业法案》降低报告要求的好处。在符合某些条件的情况下，作为一家“新兴的成长型公司”，我们打算依赖其中的某些豁免，包括但不限于，根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条的规定，免除提供关于我们的财务报告内部控制制度的审计师证明报告。我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直到：(1)财政年度的最后一天，我们的年度总收入达到10.7亿美元或更多；(2)本次发行完成五周年后的财政年度的最后一天； (3)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；以及(4)我们被认为是大型加速申报的日期。 在此之前，我们将继续保持“新兴成长型公司”的地位，直到(1)财政年度的最后一天，我们的年度总收入达到10.7亿美元或更多；(2)在本次发行完成五周年之后的财政年度的最后一天； 我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；以及

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运营结果

下表列出了截至2017年12月31日的年度经营业绩。

研发费用

截至2017年12月31日的年度，研发费用可汇总如下。

截至2017年12月31日的一年，工程师和研究人员的人事成本(包括股票付款)为2104,000欧元。 截至2017年12月31日，研发人员由15人组成。

截至2017年12月31日的一年中，与我们研究活动相关的采购和外部费用为7,312,000欧元，其中与Sarconeos相关的费用为3,957,000欧元，与Macuneos相关的费用为3,355,000欧元。这些费用主要包括CRO进行临床试验和非临床监管研究的费用 。

我们 自注册以来一直受益于研究税收抵免(CIR)。截至2017年12月31日的年度CIR为254.5万欧元 ，并于2018年报销。

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一般和管理费

截至2017年12月31日的年度，一般和行政费用可汇总如下。

截至2017年12月31日的一年，一般管理和行政人员的人事 成本(包括股份支付)为125.7万欧元。

截至2017年12月31日的年度的其他 采购和外部费用为1,576欧元，主要包括与我们成为上市公司 相关的行政费用、会计和审计费用以及法律费用。

净财务费用

截至2017年12月31日的年度，财务支出净额可汇总如下。

截至2017年12月31日的一年，净财务支出为1,500欧元(1,500欧元)。

于2017年4月3日，本公司与Bracknor Fund Limited或Bracknor Fund签署可转换票据协议(详情如下)。2017年5月15日，我们 根据可转换票据协议条款，向Bracknor Fund发行了首批300欧元可转换票据，以换取300万欧元外加30欧元可转换票据作为承诺费，以换取 30万欧元。2017年7月7日，我们向Bracknor Fund发行了第二批300欧元的可转换票据，以换取300万欧元。

根据国际会计准则第39条识别和测量，债务构成按照摊余成本法计量。 转换选择权按金融工具分类，并按公允价值计量，并确认公允价值在损益中的变化。

所得税

在截至2017年12月31日的一年中，没有计入所得税费用。管理层预计，普通业务的亏损将继续被未确认的税项亏损所抵消。

流动性和资本资源

截至2017年12月31日，我们拥有1985.7万欧元的现金和现金等价物。

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我们的 运营资金主要来自我们创始人的出资、2006至2017年间进行的增资以及我们的 普通股2015年在法国泛欧交易所成长市场首次公开发行的净收益。我们资金的主要用途是(我们预计仍将是)与规划和实施 临床前研究和临床试验相关的第三方费用、我们候选药物的过程开发服务和制造成本，以及与补偿相关的费用。

我们 不希望从产品销售中获得可观的收入，除非且直到我们获得一个或多个候选药物的许可，或者我们直接或通过其他途径获得监管部门对我们 当前或任何未来候选药物的批准并将其商业化。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生亏损，随着我们 继续开发候选药物并寻求监管部门的批准，并开始将任何批准的产品商业化，我们预计我们的亏损将会增加。

我们 面临许多适用于新产品开发的风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能影响我们业务的未知因素 。本次发行结束后，我们预计将产生与在美国上市公司运营相关的额外成本，我们预计我们将需要 与持续运营相关的大量额外资金。

我们 未来的资金需求将取决于许多因素，包括以下因素：

•

我们的临床前研究、临床试验和其他相关活动的范围、进度、结果和成本；


•

我们的候选药物和我们可能开发、许可或收购的任何其他候选药物的配方、开发、临床用品的制造和商业供应的成本；



•

寻求监管审批的成本、时间和结果；



•

在我们承诺将产品直接商业化的范围内，建立管理、销售、营销和分销能力的成本和时间；



•

我们可能建立的任何协作、许可和其他安排的条款和时间，包括据此支付的任何必需里程碑和特许权使用费 ；以及



•

竞争技术的出现及其在我们之前取得的商业成功或其他不利的市场发展。

我们 实现和保持盈利的能力将取决于我们候选药物的成功开发、监管批准和商业化，以及实现足以支持我们成本结构的 收入水平。我们可能永远不会实现盈利，除非我们实现盈利，否则我们将继续需要筹集额外的资本。如果我们需要筹集额外的 资金来资助我们的运营并完成我们正在进行和计划中的临床试验，我们可能无法以可接受的条款获得资金，或者根本无法获得资金。

我们 计划继续通过股权发行、债务融资和合作为我们的运营和资本融资需求提供资金。出售额外股权将 导致我们股东的股权被进一步稀释。债务融资将导致偿债义务，管理这类债务的工具可以规定运营和 融资契约，这些契约将限制我们的运营。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能会被迫削减开支，延长与供应商的付款期限， 尽可能出售资产，或者暂停或缩减计划的计划。此外，缺乏资金将限制任何战略举措，使其无法获得或获得更多候选药物或计划。

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我们 预计此次发行的净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，将足以为我们目前的运营提供未来12个月的资金。 然而，这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们的资本资源。无论如何，我们都需要更多的资金来开展临床前和临床活动，获得监管部门对我们候选药物的批准，并将其商业化。

现金流

经营活动

截至2017年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为872.7万欧元，主要与完成我们的 SARA-PK研究和启动我们的SARA-OBS研究以及加快我们MACA计划中的非临床研究相关的 成本有关。

投资活动

截至2017年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为12.2万欧元，主要包括购买和租赁研究实验室设备。

融资活动

截至2017年12月31日的一年，融资活动提供的净现金为2564.3万欧元。

我们 在2017年4月和10月的三次增资中发行了总计4,812,431股普通股，总金额为21,741,000欧元。在与这些股权交易有关的 中，我们产生了204.3万欧元的成本。

2017年5月和7月，我们发行了两批可转换债券，每批3000欧元，截至2017年12月31日已全部转换， 共发行2,412,481股普通股。

现金和资金来源

研究税收抵免

自注册成立以来，我们一直受益于CIR。2016年和2017年的CIR在2017年分别报销了1,604,000欧元，2018年报销了2,549,000欧元。

可报销预付款

2008年8月7日，法国公众宣传局向我们提供了一笔可报销的预付款。这是一笔23万欧元的无息可报销预付款，用于临床开发一种有效治疗代谢综合征的藜麦提取物。随着项目的成功和项目的延长

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偿还 法国巴黎银行(前身为OSEO)授予的条款，这笔预付款在2016年3月31日至2018年12月31日期间以季度付款的方式偿还。

法国BPI于2015年2月4日向我们发放了可报销预付款。这是一笔26万欧元的无息可报销预付款，用于“候选药物的体外、体内和药代动力学特征研究”。随着项目的成功和法国巴黎银行批准的还款期限的延长，这笔预付款 将在2017年6月30日至2022年3月31日期间以季度付款的方式偿还。

法国BPI于2016年11月28日向我们发放了可报销预付款。这是一笔110万欧元的无息可报销预付款，用于在BIO101的临床前调节阶段和临床第一阶段生产临床批次，用于治疗肌源性肥胖。与法国巴黎银行的协议规定，将分两批向我们支付预付款，第一笔60万欧元在协议签署日支付，第二笔50万欧元至 在项目结束时支付。在截至2017年12月31日的年度内，我们没有收到任何付款。这笔预付款将在2018年12月31日至2023年9月30日期间以季度付款方式偿还。

贷款机构贷款

我们于2008年11月4日与法国巴黎银行(前身为OSEO)签署了一项贷款协议，为创新项目提供15万欧元的部分融资。这笔贷款在2018年8月31日之前以7.5万欧元的季度分期付款方式偿还。

发行给Bracknor基金的可转换票据认股权证

2017年4月，我们与Bracknor Fund建立了一项信贷安排，为我们提供高达1500万欧元的融资。 根据信贷安排协议的条款，作为债务承诺的对价，我们向Bracknor Fund发行了1500份可转换票据认股权证，每份名义价值为 欧元1万欧元。根据我们的选择，每一份可转换票据认股权证可以行使，行使价格为1万欧元，用于一张可转换为(I)BiPhytis新股和/或现有股票或(Ii)现金的无息票据 。于行使可换股票据认股权证时，每份已发行的可换股票据将附有该数目的 认购权证，使吾等有权在行使认股权证时收取收益，总金额相等于该等认股权证所附可换股票据面值的25% 。我们有权利但没有义务指示Bracknor Fund按照协议规定的时间表，以300份为一批行使可转换票据认股权证。 信贷安排期限为36个月。

在截至2017年12月31日的 年度内，我们发布了：

•

首批300张可转换票据和认股权证，购买225,225股普通股，附于2017年5月15日，总代价为3000,000欧元，30张可转换票据的承诺费(30万欧元)；以及


•

第二批300张可转换票据连同认购权证将于2017年7月7日随附205,959股，总代价为3,000,000欧元。

2017年5月15日发行的300张可转换票据和2017年7月7日发行的300张可转换票据已转换为总计2,412,481股普通股。 公司可能要求Bracknor Fund根据信贷条款行使剩余的900份可转换票据认股权证，这将为我们提供高达900万欧元的额外资金。

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发行给Kreos的债券

2018年9月，我们与Kreos签订了一项风险贷款协议，向我们提供高达1000万欧元的融资。根据风险贷款协议的条款，Kreos已同意认购最多1000万欧元的债券，由我们分四批发行，每股约250万欧元，并有认股权证购买第一批附带的442,477股普通股。根据风险贷款协议的要求，我们为Kreos的利润质押了公司资产的担保权益 。我们还向Kreos授予了该业务的担保权益，作为一项持续经营的业务，包括我们的部分专利。

从2019年4月开始，每批 债券的年利率为10%，将分36次每月偿还，金额为320,004欧元。第一批和 第二批已于2018年9月10日发放给Kreos。第三批已于2018年12月17日向Kreos发行。最后一批预计将于2019年3月提取。

关于第一批 ，我们向Kreos发行了认股权证，授予他们在发行日期起7年内以每股2.67欧元的行使价购买442,477股新普通股的权利 。

根据协议条款，我们有权在提前不少于30天通知Kreos的情况下，随时全额预付或购买债券。 预付款将 相当于(I)未偿还本金，加上(Ii)在相关部分剩余期限内支付的所有利息偿还总和 每年折现10%。

合同义务

下表披露了截至2017年12月31日的材料合同义务和应付款期限的汇总信息。未来的事件可能会导致实际付款与这些估计值不同。

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下表列出了作为这些协议的一部分作出的承诺：

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表外安排

我们在SEC规则定义的可变利息实体或任何表外安排中没有可变权益，例如与未合并实体或金融合伙企业(通常称为结构性融资或特殊目的实体)建立的 关系，其目的是促进 不需要反映在我们资产负债表上的融资交易。

关于市场风险的定量和定性披露

有关我们关于市场风险的定量和定性披露，请参阅本招股说明书中其他部分列出的截至2017年12月31日的综合经审计财务报表的附注19“财务风险的管理和评估”。

最近的会计声明

有关我们尚未采用的新准则和解释的讨论，请参阅本招股说明书中其他部分的 截至2017年12月31日的综合经审计财务报表附注2“会计原则、规则和方法”。

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生意场

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发新的疗法，减缓与衰老相关的退化过程，并改善与年龄相关疾病患者的功能结果。我们的目标是通过向越来越多有需要的患者提供改变生命的疗法，成为新兴老龄科学领域的领先生物技术公司。上个世纪出现了许多与衰老相关的退行性疾病，包括石棺减少症和AMD。这些疾病的生理病理还不是很清楚，也缺乏有效的治疗方案。联合国预计，到2050年，全球60岁以上人口将翻一番，从2017年的约9.62亿增至21亿。我们相信，在整个21世纪，对与年龄相关的疾病的有效疗法的需求将继续增长。^ST世纪。此外，医疗成本，包括与这种人口结构转变相关的与年龄相关疾病的治疗和长期护理相关的成本，预计 将按比例上升。我们认为，开发治疗方法来减缓疾病进展并降低与年龄相关疾病相关的严重残疾风险是至关重要的 。

随着年龄的增长，我们的身体、视觉和认知能力会逐渐下降。这是由于我们在有生之年所面临的多种生物、生理和环境压力的累积。在某些个体中，由于影响特定细胞、组织和生物体的退化过程，其功能衰退的速度可能要快得多。通过进化，细胞、组织和有机体已经发展出自然的方式或途径来抵消和平衡它们所面临的许多压力的影响。这种自然的补偿压力和保持功能的能力被称为生物弹性，会随着时间的推移而退化。这种生物韧性的下降是加速退化过程和功能表现受损的原因， 这反过来又可能导致严重残疾、健康寿命缩短和最终死亡。我们的治疗方法旨在针对和激活关键的生物弹性途径，这些途径可以 保护和抵消导致年龄相关疾病的多种生物和环境压力的影响。

我们的主要候选药物Sarconeos(BIO101)是一种口服小分子药物，用于治疗神经肌肉疾病。Sarconeos(BIO101)是一种从植物中提取的药用级20-羟基蜕皮酮的提纯。基于临床前研究，我们认为它可以刺激生物弹性和肌肉功能，并保持力量、活动能力和呼吸能力。我们正在寻求批准的初步迹象是骨质疏松症，这是一种与年龄相关的肌肉退化，其特征是老年人的肌肉质量和功能丧失，导致行动不便或行动不便，最终增加不良健康事件和死亡的风险。目前还没有批准的治疗石棺减少症的药物，我们 认为这影响了全球大约1亿老年人。我们目前正在进行一项全球性、随机、多中心、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验(SARA-INT)，以测试Sarconeos(BIO101)，试验对象为334名石棺减少症患者。SARA-INT 2b期临床试验的第一名患者于2018年5月登记，我们预计在2019年下半年完成 登记，最终结果预计在2020年上半年。

我们 还在为DMD开发Sarconeos(BIO101)，DMD是一种罕见的男性儿童神经肌肉遗传病，其特征是肌肉加速退化，并导致活动丧失、呼吸衰竭和心肌病，导致过早死亡。目前，DMD没有治愈方法，治疗选择有限，每5000名新生儿中就有一名受到影响(全世界每年约有20000例新病例)。2018年，我们从FDA和EMA获得了DMD中Sarconeos(BIO101)的孤儿药物名称。我们计划在2019年下半年向FDA提交IND 申请，并向欧洲相关监管机构提交临床试验申请，以开始口服儿科制剂的临床开发

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Sarconeos (BIO101)通过我们的Myoda临床计划用于DMD，使用具有复合临床终点的无缝临床试验设计，有待监管部门批准。

我们的第二个候选药物Macuneos(BIO201)是一种口服小分子药物，用于治疗视网膜疾病。它是一种植物衍生的药用级去甲比星的提纯 。根据临床前研究，我们相信Macuneos(BIO201)可以刺激生物弹性，保护视网膜免受导致视力丧失的光毒性损伤。 我们正在寻求批准的初步适应症是干性AMD，这是一种60岁以上人群中常见的眼病，会影响中心视力，损害阅读、驾驶和面部识别等功能。 并且对生活质量和独立生活能力有重大影响。目前还没有批准的治疗干性AMD的方法，我们认为这影响了全球约1.45亿人 。我们计划在2019年下半年与欧洲适用的监管机构就我们的干性AMD临床开发计划举行科学建议会议，从健康志愿者的一期临床试验(MACA-PK)开始 。

根据我们的临床前研究，我们认为Macuneos(BIO201)也可能是治疗Stargardt病的潜在药物，该疾病具有AMD的许多特征。Stargart 疾病是最常见的遗传性黄斑变性，通常发生在儿童时期，导致视力丧失，在某些情况下还会失明。我们计划在我们的MACA-PK第一阶段安全性试验之后，探索Macuneos(BIO201)治疗Stargardt病的临床开发。

我们 直接或通过许可证拥有每个候选药物的独家商业化权利。我们的目标是通过临床PoC在美国和欧洲进行临床开发，以最大化我们候选药物的价值。在启动验证性临床试验之前，我们可能会寻求为我们的候选药物签订一个或多个 适应症的许可和商业化协议。我们还可以利用我们自己的资源，在全球或 地区开发和商业化我们的候选药物，用于一个或多个适应症。

我们 开发了两种候选药物Sarconeos(BIO101)和Macuneos(BIO201)，以及由BIO103和BIO203组成的临床前生命周期延长产品管道，通过与巴黎索邦大学(Sorbonne University)合作、以药用植物为基础的药物发现平台， 开发了一个由BIO103和BIO203组成的临床前生命周期延长产品管道。植物是被称为次生代谢物的小分子的主要来源，它们是作为一种防御机制而产生的，以抵御各种环境压力，包括来自捕食性和致病性物种的攻击(E.g.、昆虫、细菌和 真菌)。我们的药物发现平台基于反向药理学方法，测试一系列生物活性次生代谢物以及我们在各种年龄相关疾病的表型筛查中合成的化学类似物。我们的长期目标是通过不断发现和开发新的候选药物来推动衰老科学领域的发展，这些候选药物通过刺激参与衰老过程和/或与年龄相关的疾病的生物弹性途径来治疗与年龄相关的疾病。

我们 组建了一支由在生物技术和临床药物开发方面拥有广泛专业知识的科学、临床和商业领袖组成的执行团队。我们的联合创始人、董事长兼首席执行官Stanislas Veillet曾在生物技术、制药和营养行业担任过多个职位。他拥有遗传学博士学位，并撰写了十多项 项专利。我们的另一位联合创始人兼首席科学官雷恩·拉丰(Réne Lafont)是一名生物化学家(Ecole Normen Supérieure)、荣誉退休教授和索邦大学(Sorbonne University)生命科学系前院长。他撰写了170多种科学出版物和12项专利，他还是著名的金棕榈骑士和德国卡尔森基金会(Karlson Foundation)的桂冠获得者。我们的首席医疗官Samuel Agus博士拥有医学博士学位，是经过生物统计学和生物信息学学术培训的委员会认证神经学家，在制药行业拥有超过15年的临床开发经验。

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我们的临床渠道

我们正在开发一系列计划，目标是生物弹性途径，以减缓与衰老相关的退化过程 ，并改善与年龄相关疾病患者的功能结果。我们目前的候选药物流水线如下所示。

Sarconeos(BIO101)

肉质疏松症(SARA临床项目)

骨质疏松症是一种与年龄相关的骨骼肌退行性变。它是老年人行动不便的主要原因之一， 其特征是失去力量、平衡以及站立和/或行走的能力，导致丧失独立性，增加不良健康事件和住院的风险，最终 死亡。我们观察了Sarconeos(BIO101)在不同年龄相关和肌肉萎缩的细胞和动物模型中对细胞功能和肌肉性能的影响。基于54名受试者参加的一期临床试验(SARA-PK)令人鼓舞的结果，我们开始了一项全球性、随机、多中心、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验 (SARA-INT)，涉及334名石棺减少症患者。我们于2018年5月招募了第一名患者参加SARA-INT 2b期临床试验，预计在2019年下半年完成登记，最终结果预计在2020年上半年。

我们 相信Sarconeos(BIO101)在石棺降压症中有很大的市场潜力。目前还没有批准的治疗石棺减少症的药物，我们认为这会影响到全球大约1亿老年人。我们相信Sarconeos(BIO101)与其他潜在的药物形式相比有许多优势，如肌肉生长抑制素抑制剂，其目的是增加肌肉质量，或物理疗法，目前的护理标准。根据我们与包括FDA和EMA在内的监管机构的讨论，必须实现功能性移动终端，才能获得石棺的上市批准 。

DMD(Myoda临床项目)

DMD是一种罕见的男性儿童神经肌肉遗传病，其特征是肌肉加速退化，导致活动能力丧失、呼吸衰竭和心肌病，导致过早死亡。这是儿童肌肉营养不良最常见的形式。DMD是由dystrophin基因突变引起的，该突变导致肌营养不良蛋白(一种保护肌肉细胞的细胞骨架蛋白)功能缺失。我们观察到了对肌肉功能的积极影响，

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在接受Sarconeos(BIO101)治疗的DMD的MDX小鼠模型中，患者的活动能力、 和呼吸功能(DMD疾病进展后期的一个主要残疾)。2018年，我们获得了FDA和EMA对DMD中Sarconeos(BIO101)的孤儿药物 指定。我们计划在2019年下半年向FDA提交IND申请，并向欧洲适用的监管机构提交临床试验申请，通过我们的Myoda临床计划开始临床开发，利用具有复合临床终点的无缝临床试验设计，有待监管部门批准。 我们于2018年10月与FDA举行了IND前会议，并于2018年12月与EMA的CHMP举行了科学咨询会议。如果获得监管部门的批准，我们打算在大约48名DMD患者中开始一项全球性、多中心、安慰剂对照的双盲Myoda临床PoC试验，以测试Sarconeos(BIO101)的安全性和有效性。

我们 相信Sarconeos(BIO101)在DMD中有巨大的市场潜力，全球每年约有20,000例新病例。目前还没有治愈DMD的方法， 治疗选择有限。在许多国家，皮质类固醇是标准的药物治疗。然而，皮质类固醇只会减缓肌肉无力的进展，并将行走能力的丧失推迟几年 年。有两种靶向疗法(即，通过外显子跳过针对特定抗肌营养不良蛋白突变的疗法)上市(一种在美国，一种在欧洲)。由于这些疗法针对的是特定的基因突变，它们只能治疗大约10%到15%的DMD患者。我们相信，Sarconeos (BIO101)具有治疗DMD进展的所有阶段的潜力，无论是门诊患者还是非门诊患者，而不考虑基因突变，并与目前的靶向治疗和其他正在开发的基因治疗相辅相成。

Macuneos(BIO201)

干性AMD(MACA临床项目)

AMD是一种与年龄相关的黄斑变性，黄斑是视网膜的中央部分。它是导致60岁以上老人不可逆转的视力丧失和失明的主要原因。大约80%到90%的AMD患者患有干性(萎缩性)型，称为干性AMD，我们认为全世界大约有1.45亿人受到这种疾病的影响 。干性AMD影响中枢视力 并损害许多影响生活质量和独立生活的功能，如阅读、驾驶和面部识别。干性AMD患病率随年龄增长明显增高。

我们 在临床前模型中观察到Macuneos(BIO201)治疗可以减缓视网膜退化并维持视觉功能。我们已经完成了慢性和急性动物毒理学研究 ，以支持我们的IND和临床试验应用。我们计划在2019年下半年与欧洲适用的监管机构举行科学建议会议，讨论我们在干性AMD方面的临床 开发计划，首先是在健康志愿者中进行一期临床试验(MACA-PK)。我们预计MACA-PK第一阶段临床试验将评估Macuneos(BIO201)的安全性、PK和PD。

我们 相信Macuneos(BIO201)在干式AMD领域有巨大的市场潜力。事实证明，干性AMD的治疗选择具有挑战性，目前还没有批准的治疗方法可以减缓或逆转疾病的进展 。我们相信Macuneos(BIO201)具有良好的特点，包括它是口服的，可以用来治疗患有中度干性AMD的患者，这些患者有可能发展成与GA和湿性AMD相关的严重视力障碍。

根据我们细胞和动物研究的结果，Macuneos(BIO201)可能也是治疗Stargardt病的有效药物，Stargardt病是最常见的遗传性青少年黄斑变性。Stargardt病的生理病理与AMD相似，也以视网膜加速变性为特征。

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我们的战略

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发新的疗法，以改善患有年龄相关疾病的患者的功能结果 。我们的目标是将BiPhytis打造成一家领先的生物技术公司，专注于以减缓与年龄相关疾病进展相关的退化过程 的生物弹性途径为目标，以改善数百万治疗选择有限或没有治疗选择的患者的生活。为了实现我们的目标，我们正在实施以下 战略：

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演示Sarconeos (BIO101)的临床概念证明(PoC)。我们的资源和业务努力主要集中在推进Sarconeos(BIO101)的临床开发，用于治疗神经肌肉疾病，最初的重点是石棺减少症。我们的目标是在我们正在进行的Sara-int 2b期临床试验中证明Sarconeos(BIO101)治疗石棺减少症的PoC疗效。在成功完成后，我们计划寻找合作机会，将Sarconeos(BIO101)推进到验证性研究中。我们相信这一适应症具有重要的价值，建立临床PoC可能有助于吸引合作伙伴进行进一步的开发和商业化。


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在DMD中启动Sarconeos(BIO101)的临床开发。我们的努力还集中在推进Sarconeos(BIO101)的开发，用于治疗DMD，独立于基因突变 和跨疾病谱 。我们的临床前研究结果表明，Sarconeos可以改善骨骼肌和呼吸功能。我们计划在2019年下半年向FDA提交IND申请，并向欧洲相关监管机构提交 临床试验申请，以开始临床开发。


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推进我们第二个候选药物Macuneos的临床开发 (BIO201)。我们还专注于继续开发我们的第二个候选药物Macuneos(BIO201)，用于治疗视网膜病变， 最初的重点是干性AMD。我们的临床前研究结果表明，它可以减缓视网膜退化，帮助维持视觉功能。我们计划在2019年下半年与欧洲适用的监管机构举行科学建议会议，讨论我们的干性AMD临床开发计划，首先是对健康的 志愿者进行一期临床试验(MACA-PK)。


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扩大我们在美国的业务，以支持欧洲和美国的共同发展 。我们计划继续扩大我们公司在美国和欧洲的业务。2018年，我们在马萨诸塞州剑桥和纽约州纽约开设了办事处，以 支持我们不断增长的临床、监管和运营努力，我们还聘请了一名驻美国的首席财务官和首席医疗官。我们的目标是继续建立我们的临床和监管业务，以支持临床试验并获得美国和欧洲的监管批准。我们计划与患者协会、监管机构、政府和 第三方付款人以及这两个地区的其他主要支持者合作。


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扩展我们的渠道并探索潜在的战略合作伙伴和联盟，以最大限度地实现我们开发计划的价值 。我们将继续利用我们与领先的科学和学术机构的合作，为我们现有的候选药物 寻求新的IND，包括Sarconeos(BIO101)、BIO103、Macuneos(BIO201)和BIO203。我们相信，我们的候选药物可能适用于其他与年龄相关的疾病。我们计划在建立临床PoC后探索我们候选药物的商业潜力。

我们的候选药物

Sarconeos(BIO101)

我们的主要候选药物Sarconeos(BIO101)是一种口服小分子药物，用于治疗神经肌肉疾病。基于细胞和动物研究，我们相信萨科内奥斯

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(BIO101) 通过激活MAS受体来刺激生物弹性，这已被证明在各种与年龄相关的和肌肉萎缩的情况下保持肌肉的力量、功能和灵活性 。初步迹象表明，我们正在寻求批准治疗骨骼肌减少症，这是一种与年龄相关的骨骼肌退行性变，会导致肌肉功能丧失和行动不便。 目前还没有批准的治疗石棺减少症的药物，我们相信这会影响到全球大约1亿老年人。我们还在开发治疗DMD的Sarconeos(BIO101)，DMD是儿童中最常见的肌肉营养不良，会导致早期死亡。

Sarconeos的历史和发展(BIO101)

在与巴黎索邦大学的合作中，我们开始了我们的药物开发工作，从一类名为 植物蜕皮甾体的植物次生代谢物开始，这种物质是由植物产生的，可以防止虫害。植物蜕皮激素是昆虫蜕皮激素蜕皮激素的类似物，它通过起到内分泌干扰物和/或取食威慑的作用来保护植物。植物蜕皮类固醇在世界各地的各种药用植物中都有发现，并在传统药物中用作补品或抗糖尿病药物。

我们 利用反向药理学方法，首先对索邦大学(Sorbonne University)的科学家收集了30多年的植物蜕皮激素集合进行表型筛选，以及我们合成的化学类似物，这些类似物具有刺激肌肉细胞蛋白质合成的能力。我们根据20-羟基蜕皮酮的安全性、药理活性和维持关键肌肉功能(包括活动能力、力量和质量)的潜力，选择了20-羟基蜕皮酮用于临床开发 。该化合物在不同的压力下进行测试，包括代谢压力(高脂肪饮食或糖尿病模型)、年龄相关压力(骨质疏松症模型)和遗传相关压力(DMD模型)。接下来，我们确定了它的分子靶点和作用机制。

行动机制

肾素-血管紧张素系统(RAS)的保护臂--MAS受体

我们的临床前研究表明，Sarconeos(BIO101)激活MAS受体，这是肾素-血管紧张素系统(RAS)的关键组成部分。RAS是已知的控制液体平衡和血压的基本神经内分泌系统，在心血管功能中起着关键作用。它参与平滑、心肌和骨骼肌代谢的调节，对肌肉功能和运动能力起关键作用。它由两个相互反向调节的不同手臂组成：(I)通过AT-1受体的血管紧张素II，或血管紧张素Ⅱ，以及(Ii)通过MAS受体的血管紧张素1-7。Ang II的血药浓度已显示出随着年龄的增长和各种肌肉萎缩情况下的升高，如石棺减少症和恶病质。

我们 认为Sarconeos(BIO101)激活了MAS受体，从而触发了三个关键的信号通路：(I)AMPK/ACC通路，(Ii)P13K/AKT/mTOR通路和 (Iii)MAPK/P38/JNK通路。AMPK通路被认为与刺激能量产生有关，我们认为这是增加肌肉力量和提高耐力的关键因素。已知AKT途径负责增加蛋白质合成，我们认为蛋白质合成是保持肌肉质量的关键因素。已知MAPK通路参与干细胞的增殖和分化，我们认为这是促进肌肉再生的关键因素。血管紧张素1-7对抗血管紧张素II的众多作用，包括与肌肉退化相关的有害影响。

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激活MAS受体的作用机制如下图所示：

AMPK通路		AKT通路		MAPK通路

Western blotts显示Sarconeos(BIO101)对细胞内通路的影响

我们的数据表明，Sarconeos(BIO101)扩大了肌肉的主要结构单位--肌管。我们认为，这对于限制肌肉质量损失和增加肌肉损耗条件下的肌肉力量非常重要。如下所示，结果来自体外培养研究表明，与未经处理的对照细胞相比，经Sarconeos(BIO101)处理的肌肉细胞中的肌管(用绿色表示)更大。这些结果于2018年10月在阿根廷门多萨举行的世界肌肉协会(WMS)会议上公布。

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肉毒杆菌(BIO101)对肌管大小的影响左中：代表性图片。右图：来自三个不同实验的肌管平均直径。 **，PMM，n=3；5 mm，n=5

Sarcopenia，我们对Sarconeos的最初适应症(BIO101)

骨质疏松症是一种与年龄相关的骨骼肌退行性变，导致老年人肌肉功能丧失和活动障碍。 骨质疏松症的特征是力量、平衡、站立和/或行走能力的丧失，导致丧失独立性，不良健康事件和住院的风险增加， 最终死亡。我们相信Sarconeos(BIO101)有很大的市场潜力，因为目前还没有获得批准的治疗石棺减少症的药物，我们相信这会影响到全球大约1亿老年人。

我们在肉质疏松症中应用Sarconeos(BIO101)的临床研究进展

二期临床试验(SARA-OBS和SARA-INT)

我们正在进行的第二阶段临床试验由两部分组成：(I)观察性研究(SARA-OBS)和(Ii)干预试验(SARA-INT)。SARA-OBS研究的目的是为SARA-INT 2b期临床试验预先招募和确认最佳患者群体。SARA-OBS研究中的患者有资格参加SARA-INT 2b期临床试验。SARA-INT 2b期临床试验将评估两种剂量水平的Sarconeos(BIO101)口服26周与安慰剂的安全性和有效性，这些患者年龄在65岁以上，有行动不便的风险。

SARA-INT 2b期临床试验被设计为SARA-OBS研究的延续，两项研究共享治理、纳入标准、主要和次要终点以及数据管理系统。这两项试验都是在塔夫茨大学罗杰·菲尔丁(Roger Fiding)教授的监督下由ICON临床研究公司进行的，菲尔丁教授是首席研究员。

从2017年2月开始，SARA-OBS研究跟踪了美国和欧洲(法国、意大利和比利时)11个临床中心的218名患有石棺减少症的参与者，历时6个月 。我们于2018年10月完成了登记，预计最终结果将在2019年的一次医学会议上公布。我们目前在9个开放中心招募了28名参与者，并可能将 扩展到美国、欧洲和其他国家/地区的更多中心。

我们 于2018年5月招募了SARA-INT 2b期临床试验中的第一名患者，预计在2019年下半年完成招募，最终结果预计在2020年上半年。

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SARA第二阶段临床试验的纳入标准 基于美国国立卫生研究院基金会(Foundation For The National Institutes Of Health)指南，其摘要如下表所示：

这项研究的主要终点是400米步行测试(400MWT)的步速，这代表了参与者活动能力的测量。关键的次要终点是： (I)椅子-站立测试，这是构成SPPB测试的移动标准之一；(Ii)对400MWT中的应答者的分析，这些应答者的定义是与基线相比提高超过0.1m/s的人；以及(Iii)由简明健康调查(SF-36)评估的患者报告结果(PRO)，包括 问卷的身体功能领域(PF-10)。(Ii)对400MWT中的应答者的分析，这些应答者的定义是与基线相比提高超过0.1米/秒的人，以及(Iii)患者报告的结果(PRO)，包括 问卷的身体功能领域(PF-10)。

SARA-OBS研究

目的和研究设计。SARA-OBS研究旨在描述65岁以上有行动不便风险的患者的骨量减少的特征 。这些参与者的活动能力和身体表现，包括身体成分，在六个月的时间里进行了评估。这一观察阶段包括两次主要访问，一次是在纳入时，另一次是在研究结束时，另外在三个月时进行电话采访，以确定参与者是否抱怨身体状况不佳。SARA-OBS研究的设计和结构是SARA-INT 2b期临床试验的预选。参与者可以在观察期结束时同意参加SARA-INT 2b期临床试验。 无法完成SARA-OBS研究的参与者没有资格进入SARA-INT 2b期临床试验。

初步结果。218名参与者的基线特征于2018年12月在马斯特里赫特举行的萨科佩尼亚、恶病质和浪费疾病协会(SCWD)会议上公布。

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荷兰 ，并在下表中汇总。我们相信这些特征与其他针对石棺减少患者的临床试验是一致的，包括SPRINTT和LIFE试验。

SARA-INT 2b期临床试验

目标和端点。这项研究的目标和终点概述如下：

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此外， 还将执行两个预定义的子组分析：

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“步行速度极低的人群”，定义为步态速度GB 0.8米/秒(400兆瓦)； 和



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男性体脂百分比>25%，女性体脂百分比>35%，定义为“石脂性肥胖亚群”。

这些 亚群代表的是石棺减少患者，他们的病情恶化和不良后果的风险很高。在这些人群中受益于治疗将具有重要意义，可以防止病情进一步恶化，降低不良结果的风险。

试验设计：试验设计总结如下：

在纳入试验之前，潜在的 参与者将接受长达八周的筛选。干预阶段包括纳入访问，其中将在第一天进行基线 测量并于次日开始给药，为期一个月的安全访问，为期三个月的与主要终点相关的安全和减少测量的随访访问，为期五个月的电话访问，以及具有安全性和全面测量的最后六个月访问。如果学员身体机能较差或身体机能 恶化，可能会被要求提前计划下一次访问的日期，或直接前往学习结束访问。

此外，我们还将进行人群PK子研究(SARA-POP-PK)，以评估服用1个月、3个月和6个月后在 某些欧洲中心的参与者子组中的PK值。这项子研究将使我们能够确定参与者在不同访问期间的暴露水平，同时评估与所用剂量相关的不良事件的发生情况。

临床中心。总共将在美国和欧洲的多个临床研究中心招募334名患有石棺减少症的参与者。目前，在美国和比利时有9个临床站点开放，正在招募SARA-INT 2b期临床试验的参与者。我们正在美国和欧洲开设更多 个临床站点，以便在2019年年中完成患者招募，并在2020年第一季度完成试验。

一期临床试验(SARA-PK)

我们进行了一项剂量递增的1期临床试验(SARA-PK)，以评估Sarconeos(BIO101)在54名健康的青年和老年志愿者中的安全性、PK和PD效应。根据SARA-PK一期临床试验的结果，我们选择175毫克和350毫克，每天两次。(每天两次)作为SARA-INT 2b期临床试验的安全有效剂量水平。

单次递增剂量。在单次递增剂量(SAD)阶段，受试者服用一次Sarconeos(BIO101)，范围在 100到1400 毫克或安慰剂之间。没有异常的临床生命体征被报告为治疗紧急不良事件(TEAE)。最常见的是

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头痛， 恶心，一名参与者报告在随访中发生食物中毒事件，并出现头晕姿势(眩晕)。所有TEAE的严重程度都较轻，并在 研究结束时得到解决。在SAD阶段没有严重不良事件或SAE的报告。

多次递增剂量。使用三种选定剂量的Sarconeos(BIO101)进行多次递增剂量(MAD)阶段，共30名65岁至85岁的患者分成三组，共14天口服Sarconeos(BIO101)。每组每剂由8名活性药物和2名安慰剂组成。

无临床生命体征异常报告为TEAE。下表介绍了来自MAD阶段的TEAE。所有这些都是轻度或中度的，在研究结束时都得到了解决。在MAD阶段没有报告与Sarconeos(BIO101)相关的 个SAE。

PK 分析显示，给药后3~4h的半衰期较短，在MAD期给药第2天开始达到稳态。350mgq.d没有观察到 Sarconeos(BIO101)的蓄积。在MAD期(积累率为1.14)，350和450 mg b.i.d有少量积累。在MAD阶段(积累率 为1.31)。我们确定了175毫克和350毫克的最佳剂量，每天两次。来自PK建模研究。

我们还评估了Sarconeos(BIO101)对PD标志物的影响。结果显示，肌肉分解代谢标记物(肌红蛋白、肌酸激酶)和RAS标记物(醛固酮和肾素)的血浆水平有降低的趋势。这与Sarconeos(BIO101)提出的作用机制是一致的，并且与Sarconeos(BIO101)在RAS上的活动是一致的。

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如下图所示，Sarconeos(BIO101)治疗14天后显示：(I)对肌肉生长和修复的影响呈剂量依赖性，由肌肉生长、修复和纤维化的共同标志物--III型前胶原N端肽(P3NP)衡量；(Ii)肌肉损耗的剂量依赖性负相关，由肌肉分解代谢的共同标志物--肌红蛋白测定。

Sarconeos(BIO101)治疗14天对肌肉合成代谢相关PD标志物(PIIINP)和肌肉分解代谢相关PD标志物(肌红蛋白)演变的影响

SARA-PK 1期临床试验的结果于2017年4月在西班牙巴塞罗那举行的国际脆弱性和Sarcopenia研究会议上发表。这些结果与有利的药物概况一致，并确认了正在进行的SARA-INT 2b期临床试验的剂量水平。

肉孢子虫(BIO101)在肉芽肿病中的临床前研究进展

动物研究中的概念证明

我们已经进行了无数次体内在C57BL/6J小鼠模型中进行实验，以评估Sarconeos(BIO101)在衰老背景下的活性，特别是研究高脂肪饮食或固定。这些动物研究的结果与我们的研究结果是一致的。体外培养研究 细胞和途径活动，并提供佐证Sarconeos(BIO101)对功能性肌肉功能 的影响。钥匙体内结果总结如下。

对机动性有好处的影响。我们用50毫克/公斤/天的Sarconeos(BIO101)或安慰剂对照组对喂食高脂饮食超过14周的“老年”小鼠(研究开始时为22个月大 )进行了研究。小鼠在跑步机上运动，14周时记录最大跑速度(Vmax)。未经处理的“成年”小鼠(研究开始时为12个月大)也被喂以高脂饮食，并进行类似的运动，以确定基线阳性对照速度。如下图所示， “老年”对照组小鼠的Vmax比“成年”对照组小约20%(p

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超过14周的慢性Sarconeos(BIO101)治疗对成年和老年小鼠最大跑步速度的影响。 成人对照组，n=10；老年对照组，n=8；老年+Sarconeos，n=10。*，p

制动后肌力的保存。为了模拟与活动能力受损相关的肌肉萎缩，我们固定了年轻的 小鼠(10周大)，并开始注射Sarconeos(BIO101)(50 mg/kg/天)或安慰剂对照组(安慰剂)。14天后，我们解除了对Sarconeos(BIO101)的固定并继续给药14天。在28天内的不同时间记录后肢肌肉的绝对力量。如下图所示，与载体对照组相比，使用 Sarconeos(BIO101)治疗的小鼠在固定时显示出肌肉力量的保存。我们相信这些结果表明，Sarconeos(BIO101)可能是一种在废弃或静止条件下保护肌肉功能的有效疗法。

慢性Sarconeos(BIO101)治疗超过28天对后肢束缚小鼠最大绝对力量的影响。 #：P 对于交通工具治疗的小鼠，d0，n=12；d7，n=11；d14，n=10；d28，n=12。
用Sarconeos处理的小鼠，d0，n=12；d7，n=12；d14，n=12；d28，n=8

市场机会

骨质疏松症是老年人行动不便的主要原因之一，导致丧失独立性，增加不良健康事件和住院的风险，最终导致死亡。我们认为目前全世界大约有1亿老年人受到骨质疏松症的影响。它构成了一个重大的公共卫生问题，并随着全球人口老龄化而稳步增加。目前，唯一推荐的治疗方法是对活动能力充足的患者每天锻炼30分钟，对老年患者补充维生素D作为一般治疗。我们相信有一个

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Sarconeos(BIO101)在石棺减少症中具有巨大的市场潜力，因为目前还没有批准的治疗石棺减少症的药物。

在过去的二十年里，其他公司推出了多个治疗石棺减少症的临床开发计划，主要有两类候选药物： (I)肌肉生长抑素抑制剂和(Ii)SARM。在临床研究中，肌肉生长抑素抑制剂显示了肌肉质量的增加；然而，它们似乎并没有显著改善肌肉性能。类固醇和非类固醇SARM都已被测试为治疗多种疾病的药物，包括肌肉萎缩疾病，但没有一种主要是出于安全性考虑而在临床开发中取得进展。我们认为Sarconeos(BIO101)的主要优势是它可以改善行动不便的重要功能结果。

杜氏肌营养不良症，我们对Sarconeos的第二个适应症(BIO101)

DMD是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，发生在男性儿童身上，其特征是肌肉加速退化，导致行动不便、呼吸衰竭和心肌病，导致过早死亡。它是儿童中最常见的肌肉营养不良形式，大约每5000名新生儿中就有一名受到影响(全世界每年约有20000例新病例)。DMD是由dystrophin基因的一定数量的突变引起的，这些突变导致功能性dystrophin缺失或水平非常低。dystrophin是一种保护肌肉细胞的细胞骨架蛋白。

肌营养不良蛋白在肌肉中的缺失严重削弱了肌肉纤维的结构和膜的稳定性。在正常的肌肉收缩和拉伸过程中，肌肉纤维受损，最终死亡(坏死)。为了弥补坏死的增加，肌肉组织的再生被加速。这个过程很快就会耗尽，肌肉退化加速，因为肌肉纤维被脂肪和结缔组织(纤维化)取代，导致肌肉力量和活动能力的丧失。DMD根据非常清楚的进展演变 ，其症状类似于与加速衰老相关的症状。DMD的进展可以总结如下：

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肌肉损伤，其特征是肌纤维丧失、炎症和纤维化从幼年开始；


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从出生的最初几年开始，下肢肌肉无力和肌肉功能逐渐丧失；



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7岁以后步态和呼吸功能下降；



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在青少年前或青少年早期必须使用轮椅的情况下，完全丧失行走能力；



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青少年中后期上肢功能进行性丧失；以及



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呼吸和/或心力衰竭，导致30岁左右死亡。

我们在DMD中的Sarconeos(BIO101)临床开发计划

我们相信DMD仍有未得到满足的医疗需求。我们的目标是在2019年下半年向 适用的监管机构提交IND申请和临床试验申请，以推动DMD的儿科口服制剂Sarconeos(BIO101)进入临床。我们设计了Myoda临床计划以 专门解决DMD临床开发中的以下已知挑战：

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很难针对合适的患者群体，因为临床开发中的许多治疗方法可能只在疾病进展的一个 阶段有效和/或仅针对特定的基因突变。我们相信Sarconeos(BIO101)有可能解决DMD进展的所有阶段，而不管行走状态 (即，可移动的或可移动的

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不可移动)， 以帮助保存现有的生物功能。因此，我们打算将DMD患者纳入我们的试验，而不考虑分期、突变或治疗；以及

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难以在疾病的所有阶段确定与每个患者相关的临床终点。我们预计，如果获得监管部门的批准，我们的临床试验将纳入与每个患者的疾病严重程度相适应的复合终点。复合终点将主要基于 功能，包括活动指数、肌肉力量和呼吸功能。

我们 在2018年12月收到了CHMP对我们试验设计理念的积极反馈，我们将继续与相关监管机构合作。根据监管部门 的批准，我们 预计我们的Myoda临床试验将包括两个不同的阶段：(I)临床PoC阶段(Myoda-INT)，随后是(Ii)确认阶段，这两个阶段都将是全球性的， 多中心、双盲、安慰剂对照临床试验将在一个无缝设计下运行。

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临床PoC阶段将招募、评估和治疗至少48名门诊和非门诊DMD患者，最长可达52周。给药的第一周将主要用于评估安全性、耐受性和PK目标。如果在治疗的前七天内没有出现严重的安全问题，给药将继续进行 。中期分析将在所有48名受试者完成12周的剂量后进行，此后每12周进行一次分析，直到取得成功或无效 。在完成无缝试验的PoC阶段(最多52周)后，参与者可以登记参加开放标签延长期。在 开始确认阶段之前，需要获得监管部门的批准。



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确认阶段将是一项随机停药研究，将包括(即滚动 )PoC阶段的所有参与者，并招募额外的参与者，总共约250名患者，为期52周。为了限制患者之间的暴露差异，所有新招募的参与者将在开放标签磨合期内接受至少12周的开放标签Sarconeos(BIO101)治疗，然后在 确认阶段被随机分配。临床PoC阶段的参与者也将在参与开放标签等待期(这将发生在决定进行到确认阶段和开始确认阶段之间的时间)至少12周之后被随机分配。这项无缝研究的参与者将只在一个阶段服用安慰剂，而不是两个阶段都服用。

要 解决由于针对广泛的疾病状态而导致的可变性问题(即从门诊到非门诊)，主要的 终点将是一系列关键功能测量的组合，包括移动性、强度和呼吸功能。

DMD中Sarconeos(BIO101)的临床前研究进展

DMD动物模型的概念证明

我们已经进行了无数次体内在MDX小鼠模型上进行实验，这是DMD的常用模型 。这些mdx小鼠的研究结果与两者在细胞活动和功能结果上的结果是一致的。体外培养和体内 石棺中的Sarconeos(BIO101)研究。我们认为这些结果提供了额外的支持性证据，证明Sarconeos(BIO101)可以改善活动能力和肌肉力量。此外，我们认为这些结果为Sarconeos(BIO101)增强呼吸功能和减少纤维化提供了新的证据。钥匙在 活体中DMD的结果总结如下。

改善了呼吸功能。呼吸功能的丧失是晚期老年DMD患者的主要健康问题。在将于2019年3月公布的数据 中，结果表明，与C57对照组小鼠相比，长期服用50/mg/kg Sarconeos(BIO101)可以改善MDX小鼠观察到的随时间变化的呼吸功能退化 。这种对呼吸功能的保护作用不仅与Enhanced建议的呼吸参数有关

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暂停 (Penh)测量，但也可以通过FlexiVent实验显示的呼吸系统深部气道结构的改善来实现，这是一种常见的在 活体中肺功能。如下面三个图表所示，使用Sarconeos(BIO101)治疗的MDX小鼠表现出呼吸功能的改善，通过测量肺阻力、弹性和Penh。

慢性肉瘤(BIO101)治疗对阻力、弹性和气道反应性的影响。 每组10只小鼠。
阻力：*，p

提高了活动能力和肌肉力量。我们研究了长期口服50 mg/kg/天的Sarconeos(BIO101) 对活动能力和力量的影响。在四肢握力测试中，用跑距离测量活动能力，用最大绝对力量(力)测量力量。结果表明，使用Sarconeos(BIO101)治疗的MDX小鼠比未经处理的对照MDX小鼠多跑2.4倍，从而改善了他们的行动能力。结果表明，使用Sarconeos(BIO101)治疗的MDX小鼠肌肉力量增强，与未经处理的对照MDX小鼠相比，使用Sarconeos(BIO101)治疗的MDX小鼠的肌肉力量提高了约15%。

Sarconeos(BIO101)对活动能力(跑步距离)和肌肉力量(四肢握力-测试力)的影响。 左，跑距离：C57Bl10，n=5；MDX，n=15；MDX+Sarconeos，n=9。**，p 右，力：C57Bl10，n=14；MDX+Sarconeos，n=14。*，p

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这些 体内肌肉功能(流动性和力量)的结果与我们以前的研究中观察到的细胞和分子变化是一致的，包括(I)改善能量代谢(线粒体呼吸)，(Ii)促进成肌细胞分化，以及(Iii)确认AKT和MAPK信号通路分别参与合成代谢和再生，这两个信号通路在DMD肌肉中都受到损害。这些结果于2018年10月在阿根廷门多萨举行的WMS会议上公布。

改善皮损轮廓，减少纤维化。我们观察到，Sarconeos(BIO101)治疗改善了肌肉的组织学 (肌肉病变) 轮廓，与如上所述的体能和肌肉功能(活动度和力量)的改善是一致的。我们对对照组小鼠、mdx小鼠和经Sarconeos(BIO101)处理的mdx小鼠的肌肉进行了组织病理学分析。与对照组小鼠的健康肌肉相比，mdx小鼠的肌肉表现出细胞异质性(肌肉纤维萎缩)，以及与纤维化相关的慢性炎症。对MDX治疗小鼠肌肉的观察表明，与MDX小鼠的肌肉相比，长期服用Sarconeos(BIO101)可减少细胞不等和纤维化炎症。这些成果于2017年10月在法国圣马洛举行的WMS大会上公布。

市场机会

我们相信Sarconeos(BIO101)在DMD中有巨大的市场潜力，DMD是儿童中最常见的遗传性肌营养不良。这种形式的肌营养不良症影响着大约5000名新生儿中的一名，会导致过早死亡。在许多国家，皮质类固醇是标准的药物治疗，可以延缓肌肉无力的进展，并将失去行走的时间推迟几年。

DMD 是由dystrophin基因中发生的各种突变引起的，这些突变导致蛋白质功能丧失。其他治疗方法旨在恢复dystrophin基因的表达，从而通过跳过外显子来恢复蛋白质功能。目前，有两种已上市的靶向治疗方法可以解决总DMD患者人口的10%到15%。

除了这些靶向治疗外，正在开发的基因治疗旨在引入一种编码dystrophin蛋白的基因，该基因可能被截短以限制免疫反应。 它们的转染率低导致dystrophin表达水平低，并可能出现严重的炎症反应。这为基因治疗与其他疾病改良剂的组合留下了空间，而不管突变是什么。其他正在开发的方法包括：免疫调节剂、抗纤维化药物和增强肌肉质量和功能的药物。我们相信 Sarconeos(BIO101)有可能与其他治疗方式兼容，以满足这一未得到满足的需求。

Macuneos(BIO201)

我们的第二个候选药物Macuneos(BIO201)是一种口服小分子药物，用于治疗视网膜疾病或视网膜疾病。我们正在寻求批准的最初迹象是干性AMD，其次是Stargardt病，这是最常见的遗传性青少年黄斑变性。

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Macuneos的历史和发展(BIO201)

利用我们在功能筛查和检测方面的专业知识，我们将药物发现努力扩展到其他与年龄相关的疾病，重点放在视网膜病变上。使用与巴黎索邦大学视觉研究所共同开发的细胞模型，我们筛选了各种类胡萝卜素和其他相关化合物，以了解它们在蓝光存在下保护视网膜上皮(RPE)细胞免受蓝光诱导的光氧化应激的能力。A2E是视觉色素循环中的一种光毒副产品。根据其药理特性和在AMD和Stargardt病动物模型中的安全性，我们选择去甲氧苄啶进行临床开发。接下来，我们确定了它的分子靶点，并确定了 作用机制。

行动机制

PPAR的非规范激活

我们的临床前研究结果表明，Macuneos(BIO201)可能通过非典范激活(反转录)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)来保护RPE细胞免受A2E存在下蓝光诱导的光氧化应激。PPAR是核受体，具有两种活性： (I)规范活性，主要调节再生组织中的碳水化合物和脂肪代谢；(Ii)非规范活性，抑制神经组织(如大脑或视网膜)的炎症过程 。根据我们临床前研究的结果，我们认为Macuneos(BIO201)通过选择性地激活 PPAR来抵消A2E效应A和PPARb/d与视网膜中观察到的抗氧化和抗炎活性有关。我们认为这与通常的PPAR配体形成对比，通常PPAR配体主要表现出典型的活性，并且通常与已知的副作用有关。

通过非规范激活PPAR的作用机制如下图所示：

Macuneos(BIO201)是PPAR的激动剂，参与保护视网膜细胞

AMD

AMD是导致60岁以上人群不可逆转的视力丧失和失明的最常见原因。AMD影响视网膜的中央部分，也就是所谓的黄斑，它负责中央视觉及其清晰度。AMD有两种类型：

•

干性AMD的特征是黄斑内出现黄褐斑。早期干性AMD的特点是小的玻璃体积聚，这可能不会导致视力改变，但随着玻璃体的大小和数量的增加，它们可能会导致视力变暗或扭曲，人们在阅读时会发现这一点最明显。干性AMD中期的定义是出现更多更大的玻璃疣和早期萎缩。这一阶段的患者处于

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进入老年性黄斑变性(AMD的一种晚期形式)的高风险 。AMD晚期患者可能在视力中心有盲点，并可能失去中心视力。

•

湿性AMD是AMD的晚期类型，其特征是黄斑下脉络膜血管异常。这称为脉络膜新生血管。这些血管向视网膜泄漏血液和液体，导致视力扭曲，使直线看起来呈波浪形，还会造成盲点和中央视力丧失。这些异常血管及其出血最终形成疤痕，导致永久性中心视力丧失。

大约80%到90%的AMD患者患有干性AMD。我们认为，在AMD等疾病中，由RPE细胞中A2E积聚引起的光氧化和炎症应激是导致视网膜退行性变的主要因素。我们认为，治疗干性AMD的最大机会是阻止进展到后期阶段，GA或湿性AMD，后者视力丧失严重，可能导致视力残疾。

临床发展计划

我们已经进行了慢性和急性啮齿动物和非啮齿动物毒理学研究，我们相信这些研究将足以支持我们的IND和临床 试验申请，用于我们的MACA临床开发计划。我们计划在2019年下半年向FDA和EMA寻求监管建议，以讨论我们在干性AMD中针对Macuneos (BIO201)的临床开发计划。我们预计将在健康志愿者中开始一期临床试验(MACA-PK)，以评估Macuneos(BIO201)的安全性、PK和PD。

临床前开发

细胞模型中的概念证明

在与视觉研究所的合作中，我们使用原代猪RPE细胞培养模型来测试Macuneos(BIO201)的效果。我们 认为，与现有的稳定细胞系相比，该模型最好地保留了针对光氧化应激的功能性防御机制，并且更好地代表了功能正常的人类RPE细胞。我们将这些RPE细胞暴露在A2E存在的蓝光下，以探讨Macuneos(BIO201)对RPE细胞死亡的保护作用。

提高细胞存活率。我们的研究表明，Macuneos(BIO201)以剂量依赖的方式保护RPE细胞免于细胞死亡， 在A2E存在的情况下抵抗蓝光诱导的 光氧化应激。这些研究成果已于2016年在该协会的年度会议上公布。

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在华盛顿州西雅图的视觉和眼科研究，或ARVO，并发表在PlosOne(Fontaine等人；2016年)。

Macuneos(BIO201)对RPE细胞存活的影响。 值为5个不同实验的平均值±SE。*p

动物模型中的概念证明

我们观察到Macuneos(BIO201)在各种AMD和Stargardt病动物模型中口服和玻璃体内给药后对视网膜有保护作用。这些研究的结果总结如下，于2016年在华盛顿州西雅图举行的ARVO年会上公布。

保留视觉功能。我们研究了两个编码与视觉色素循环有关的蛋白质的基因(ABCA4转运体和视黄醇脱氢酶RDH8)缺失的小鼠。这些动物被称为ABCA4^-/-RDH8^-/--小鼠眼内A2E积聚，视网膜电图波幅早期丧失。我们的结果表明，根据视网膜电图的测量，长期口服Macuneos(BIO201)6个月可能对视网膜有有效的保护作用。这是通过观察从视网膜到大脑的电信号传输来测量视网膜功能的常用方法。如下图所示，Macuneos(BIO201)

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与未经处理的对照组相比，小鼠 表现出较少的视网膜电图退化，这意味着经处理的小鼠视觉功能丧失较慢。

长期口服Macuneos(BIO201)对ABCA4-/-RDH8-/-小鼠ERG振幅的影响
每组6只小鼠。*，p

减少A2E的积累。我们研究了Macuneos(BIO201)对ABCA4视网膜A2E蓄积的影响^-/- RDH8^-/--老鼠。我们开始了为期三个月的给药方案，从两个月大的小鼠开始。我们观察到，在研究开始时，与对照组相比，服用安慰剂的车辆小鼠在三个月内有显著的A2E积累，证实了视觉周期的障碍。结果表明，长期口服Macuneos(BIO201)可减少ABCA4患者视网膜中A2E的积聚。^-/-RDH8^-/--与车辆对照组相比，小鼠减少了大约45%，我们认为这是维持视觉功能的关键因素。

长期口服Macuneos(BIO201)对ABCA4-/-RDH8-/-小鼠体内A2E蓄积的影响
数据代表2个单独实验的平均+/-SEM，n=5。*p Macuneos(BIO201)处理的小鼠。

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视网膜完整性的剂量依赖性保护。在使用正常白化大鼠的经典蓝光大鼠模型中，我们观察到 腹腔注射Macuneos(BIO201)以剂量依赖的方式保护视网膜，以剩余光感受器层数来衡量。我们证明，在最大剂量为100次之后，感光层的数量增加了大约90% 与车辆控制相比，Macuneos(BIO201)的Mmm。研究结果发表在 上PlosOne(Fontaine等人；2016年)。

腹腔注射Macuneos(BIO201)后蓝光大鼠模型的光感受器层数。
值为Mean±SEM。两个单独的实验，n=3.*，p p

基于这项工作，我们相信Macuneos(BIO201)在治疗干性AMD和Stargardt病等视网膜疾病方面具有巨大的临床潜力。

市场机会

我们相信Macuneos(BIO201)在干性AMD领域有巨大的市场潜力。AMD是60岁以上老年人不可逆性视力丧失和致盲的主要原因，其患病率随着年龄的增长而增加。我们估计干性AMD影响全球约1.45亿人。目前，没有 批准的治疗干性AMD的药物，占所有AMD病例的80%到90%。

目前有许多公司正在开发干性AMD的治疗方法，包括可能治疗或改变疾病进展的抗补体或神经保护剂。 我们认为AMD的市场仍将是支离破碎的，将包括针对疾病所有阶段的单独治疗和联合治疗。我们认为Macuneos(BIO201)的主要优势在于， 它有一种不同的MOA，一种口服给药途径，可以治疗中度干性AMD患者，具有与GA和湿性AMD相关的严重视力障碍的高风险。

临床前和发现渠道

我们的临床前产品线目前包括BIO103和BIO203，它们分别是Sarconeos (BIO101)和Macuneos(BIO201)的化学合成生命周期延长产品。我们正在将这些临床前候选药物用于多种与年龄相关的疾病，包括罕见和孤儿疾病的适应症，其疾病进展和症状类似于与加速衰老相关的疾病。生产工艺的改进正在进行中，例如新的化学合成或发酵以生产我们的候选药物。 我们将继续确定新的候选药物

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通过 基于我们的功能分析和反向药理学方法的药物发现平台。

竞争

生物技术和制药业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专利产品 。虽然我们相信我们在年龄相关疾病、科学知识和知识产权组合方面的专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在 竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构 。我们不仅必须与专注于神经肌肉疾病和视网膜疾病的其他公司竞争，而且我们成功开发并商业化的任何候选药物都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

与我们相比，我们的许多 竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、 获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、 建立临床试验场地和临床试验患者注册，以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。 制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的协作安排。

如果获得批准，影响我们所有候选药物成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、耐受性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他 监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入 市场之前建立强大的市场地位。

对于 我们的候选药物，每个目标适应症的主要竞争对手包括：

•

石棺减少症：目前，还没有批准的治疗石棺减少症的药物。我们认为，我们正在与几家正在开发各种技术模式的制药公司竞争，包括在类似治疗领域的肌肉生长抑素抑制剂和SARM。这些竞争对手包括但不限于与Astellas、礼来公司、诺华公司、辉瑞公司和赛诺菲公司合作与Regeneron合作的细胞动力学公司。


•

杜氏肌营养不良 ：皮质类固醇是世界上许多国家治疗DMD患者的标准药物，但其疗效有限。2017年，FDA批准了由PTC治疗公司为美国5岁以上的DMD患者开发的皮质类固醇药物恩弗拉扎(Flecazacort)。2016年，它还加速批准了Sarepta Treeutics的eteplirsen，一种用于治疗DMD的跳过外显子的核酸疗法。在欧洲，PTC Treeutics的ataluren获得了有条件的市场授权，可用于治疗5岁或5岁以上的门诊患者的无意义突变DMD。其他一些公司正在开发可能治疗或改变疾病进展的药物。这些竞争对手包括但不限于BioMarin制药公司、Capricor治疗公司、Catabsis制药公司、FibroGen公司、Intalfarmaco公司、辉瑞公司、罗氏公司、Sarepta治疗公司、固体生物科学公司、顶峰治疗公司和浪潮生命科学公司。

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•

干性老年性黄斑变性 ：目前，还没有批准的干性AMD的治疗方法。我们相信，其他一些公司正在开发可能治疗或改变疾病进展的药物。这些竞争对手包括但不限于Allegro Ophthalmics、Apellis PharmPharmticals、Astellas、HEmera Biosciences、Ionis制药、Ophthotech Corporation、罗氏和Stealth BioTreateutics。

制造和供应

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选药物，用于临床前研究和临床试验，以及用于商业生产(如果我们的候选药物获得了商业化的 营销批准)。我们从第三方供应商那里获得Sarconeos(BIO101)和Macuneos(BIO201)的关键原材料。

Sarconeos(BIO101)

BIO101，Sarconeos的活性药物成分，或API，是从红花Stemmacantha carthamoides Willd，一种中国栽培的传统中药药用植物。目前，我们依赖一家供应商提供临床试验所需的工厂数量。 我们还没有与该供应商签订长期供应协议。BIO101由我们在德国的制造合作伙伴Patheon(Thermo Fisher Science的一部分)使用专利和专利工艺提纯，用于制药(活性分子纯度>97%)，以遵守 药品的GMP。我们尚未与Patheon签订长期供应 协议。然而，我们相信我们已经为我们的SARA和Myoda临床项目开发并确保了Sarconeos(BIO101)临床批次所需的供应链。我们 已经获得了一批Sarconeos(BIO101)的GMP，用于我们正在进行的SARA-INT 2b期临床试验，我们相信我们可以通过我们目前的供应链获得足够数量的SARA和Myoda临床项目 ，直至获得监管部门的批准和/或营销授权。我们正在评估生产20-羟基蜕皮酮的替代方法，以优化供应链 以支持我们预计的商业需求。

Macuneos(BIO201)

BIO201，Macuneos的API，是由黄柏(Bixa Orellana L.)，这是亚马逊地区传统上用于医疗目的的一种植物 。目前，我们依赖一家供应商提供我们的MACA临床项目所需的工厂数量。我们尚未与该供应商签订 长期供应协议。Macuneos(BIO201)的药物开发是由Patheon使用专有工艺进行的。生产工艺的开发、工业放大、技术批次的生产、剂量方法的验证以及稳定性研究目前正计划在2019年进行，以生产用于MACA-PK第一阶段临床试验的Macuneos(BIO201)临床批次。我们正在评估生产去甲比星的替代方法，以优化供应链以支持我们预计的 商业需求。

知识产权

项专利

我们的工业产权保护政策涵盖我们的两个关键创新领域：(I)Sarconeos(BIO101)和我们的生命周期延长候选药物BIO103，用于治疗肌肉症和DMD等神经肌肉疾病；(Ii)Macuneos(BIO201)和我们的生命周期延长药物候选BIO203，用于治疗视网膜疾病，包括干性AMD。

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我们 拥有与我们的神经肌肉项目相关的七个系列的专利和专利申请。每一项的摘要如下：

•

专利族号S1“代谢综合征”：受这些专利和专利申请保护的发明是将植物蜕皮激素用于制备作用于代谢综合征的组合物。专利和专利申请由公司和公共合作伙伴共同拥有(50/50) (索邦大学持股25%，CNRS持股25%)。根据本协议所述的SARCOB 合作协议(下称“S I”)，我们持有本公司活动领域的独家商业化权利。根据法国专利FR 0759478的优先权，该公司、索邦大学和国家科学研究院已经提交了国际专利申请“使用植物蜕皮激素制备治疗代谢综合征的组合物” 。(=PCT专利申请已扩展到澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、 印度、日本、俄罗斯和美国。美国和澳大利亚的专利已经批准了一种减轻超重或肥胖受试者腹部脂肪质量的方法，方法是 以确定剂量给予纯20-羟基蜕皮酮或藜麦提取物形式的20-羟基蜕皮酮。我们希望在欧洲获得类似的专利保护。在中国和俄罗斯， 专利是以相同的条款授予的，但对所用剂量没有任何限制。


•

专利族号S2“体重稳定”：受这些专利和专利申请保护的发明涉及使用植物蜕皮激素在超重或肥胖受试者节食后稳定体重。专利和专利申请由公司和索邦大学共同拥有 (50/50)。根据本文所述的SARCOB共同所有权协议 (以下简称“S II”)，我们持有本公司活动领域的独家商业化权利 。PCT的专利申请“节食后用于稳定体重的植物蜕皮激素”是由该公司和索邦大学在法国专利FR 1160280的优先权下提交的。PCT的专利申请已扩展到中国、欧洲、日本和美国。分区申请已经在日本和美国提交。它们都已 发布，申请正在接受国家办公室的审查。美国原件专利申请已被驳回，但分部专利申请仍在审批中，正在进行 审查程序。欧洲的专利被授予使用植物蜕皮激素，以防止肥胖者在低热量减肥饮食后体重回升。它已于2017年在选定的欧洲国家/地区 进行了验证。在中国，这项专利是以相同的条款授予的，但植物蜕皮激素是以口服组合物的形式授予的。在日本，针对原始专利申请和分部申请都颁发了专利 。最初申请的专利被授予一种药物，该药物含有植物蜕皮酮，用于防止受试者在低热量减肥饮食后体重回升，其中植物蜕皮酮是以取自藜麦的植物提取物的形式提供的。该分部申请的专利被授予含有植物蜕皮酮的 药物, 其中至少85%的植物蜕皮激素是20-羟基蜕皮酮，用于防止哺乳动物在低热量减肥饮食后体重回升。



•

专利族号S3“肌肉素质”：受这些专利和专利申请保护的发明包括使用植物蜕皮激素来改善肥胖和/或肌肉型哺乳动物的肌肉质量。专利和专利申请由 公司和公共合作伙伴共同拥有(50/50)(索邦大学占30%，INRA占20%)。根据本文所述的SARCOB共同所有权协议(以下简称“S III”)，我们持有本公司活动领域的独家商业化经营权 。PCT专利申请“用于改善肥胖和/或肌肉量减少的哺乳动物的肌肉质量的植物蜕皮激素”是由该公司、索邦大学和INRA在法国专利号的优先权下提交的。FR1161519。PCT的专利申请扩展到了中国，巴西，

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欧洲， 和美国。它们都已经发表，申请正在接受其他国家办事处的审查。该专利已在法国、中国和欧洲获得授权。最初的专利申请 已在美国被驳回，但已提交分部专利申请并正在审查中。该专利在中国一直是第三方申请复审程序的对象 。在程序结束时，中国复审委员会决定在中国宣布该专利无效。

•

专利族号S4“植物蜕皮激素类似物”：受 这些专利和专利申请保护的发明涉及一种在药物制备中使用新的化学实体的方法。专利和专利申请分别由 公司和索邦大学共同拥有(70/30)。根据本协议所述的SARCOB共同所有权协议(下称“S IV”)，我们持有本公司活动领域的独家商业化经营权。PCT的专利申请“源自20-羟基蜕皮酮的产品及其在药物制备中的用途”是由该公司、索邦大学和Metabrain Research在法国专利号为 的优先权下提交的。FR1454538。PCT的专利申请已经扩展到澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、以色列、日本、韩国、俄罗斯和美国。 专利是在法国授予的。它已经在澳大利亚、巴西、中国、欧洲、韩国和日本出版。它已经在美国获得批准。面对发明统一的问题，美国和欧洲已经提交了分区专利申请。其他国家办事处(俄罗斯、印度、以色列、中国和澳大利亚)正在对其进行审查。



•

专利系列编号S5“20-羟基蜕皮酮提取物”：本专利申请保护的发明涉及一种提取纯化的20-羟基蜕皮酮的方法及其用于改善肌肉功能或治疗心血管疾病的治疗用途。 专利申请由本公司和索邦大学(以下简称“S V”)共同拥有(50/50)。该发明是2017年4月28日提交的编号为FR1753775的法国专利申请的对象。法国专利申请于2018年11月2日公布，未在法国获得授权，公司和索邦大学于2018年4月30日提交了编号为PCT/EP2018/061060的PCT专利申请延期。



•

专利系列编号S6“20-羟基蜕皮酮”：受本专利申请保护的发明涉及使用20-羟基蜕皮酮成分及其衍生物治疗肌病和其他肌营养不良症。这些专利申请由本公司、索邦大学和CNRS(以下简称“S VI”)共同拥有。2017年8月31日，一项编号为FR1758071的专利申请在法国提交。该专利于2018年11月2日发表，并由该公司和索邦大学于2018年4月27日提交编号为PCT/EP2018/060975的PCT专利申请延期。



•

专利族号S7“失去肌肉力量”：受 本专利申请保护的发明涉及使用植物蜕皮激素来防止固定后肌肉力量的丧失。本专利申请由本公司和索邦大学共同拥有(50/50)(以下简称“S VII”)。2018年2月28日，一项编号为FR1851778的专利申请在法国提交。该专利申请尚未在法国公布或授权，也尚未 在地区或国际范围内扩展。

我们 拥有与我们的视网膜病变计划相关的四个系列的专利和专利申请。每一项的摘要如下：

•

专利族号MI“图片保护”：受 这些专利和专利申请保护的发明涉及使用必信和诺必信的组合物来保护皮肤免受日光伤害。专利和专利申请由 公司和索邦大学共同拥有(50/50)。法国专利(和分部申请)的共同所有权尚未在法国国家专利登记处登记。我们拥有独家新闻

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根据本文所述的MACULIA共同所有权协议(下称“MI”)，公司活动领域的商业化 。PCT的专利申请“用于太阳能保护的食品组合物”是由该公司和索邦大学根据法国专利FR 0954354的优先权提交的。法国分部申请FR 1153996已于2013年8月16日提交并获得批准。 PCT专利申请已扩展至澳大利亚、巴西、欧洲和美国。该专利在美国、巴西和欧洲获得授权。它被遗弃在澳大利亚。美国专利已授予口服和固定剂量的必信或去甲信，以防止紫外线照射对皮肤造成的损害。欧洲专利已按相同条款授予 ，但对所用剂量没有任何限制。

•

专利族号M II“AMD”：本发明涉及使用 比欣和去甲比辛化合物来保护眼睛免受AMD的伤害。专利和专利申请由公司和公共合作伙伴共同拥有(50/50)(索邦大学占33.3%，国家科学研究院占16.7%)。根据本文所述的MACULIA共同所有权协议(以下简称“M II”)，我们持有公司活动领域的独家商业化权利。PCT 专利申请“使用化合物和组合物治疗老年性黄斑变性”由本公司和索邦大学以法国专利第 号优先顺序提交。1154172法郎。法国分部申请FR 1361229于2016年8月5日提交并获得批准。PCT专利申请已扩展到巴西、欧洲、日本和美国 。专利申请已经全部公布，申请正在接受国家机关的审查。它已在欧洲获得批准，并在各个欧洲签约国家进行了验证 。欧洲专利已被授予一种组合物，该组合物含有沙棘种子提取物。Bixa Orellana用于受试者视网膜色素上皮的光保护。日本已经提交了分部专利申请，日本的原始专利申请和分部专利申请都获得了专利授权。一项日本专利获得了与欧洲专利相同的条件，另一项日本专利获得了含有鞣花酸的组合物的专利，该组合物用于保护受试者视网膜色素上皮的光保护。在美国，最初的专利申请已经被放弃，但分部专利申请已经提交，正在进行审查程序。



•

专利族号M III“保护视网膜上皮细胞的组合物”：受这些专利申请保护的发明涉及使用去甲比欣的组合物在治疗AMD中的用途。 专利申请是共同拥有的(⁶⁰/40公司和公共合作伙伴(索邦大学(13.4%)、CNRS(13.3%)和INSERM(13.3%))。根据本协议所述的MACULIA共同所有权协议(下称“MIII”)，我们持有本公司活动领域的独家商业化权利。PCT专利申请“用于保护视网膜色素上皮细胞的组合物”是由该公司和索邦大学根据法国专利申请FR 1553957的优先权提交的。PCT专利申请已扩展至 澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、以色列、日本、墨西哥、俄罗斯、韩国和美国。批准在法国和美国悬而未决。该专利已于2018年3月7日在欧洲发布。其他国家办公室正在对其进行审查。



•

专利族号M IV“使用3-脱氧花青素治疗眼部疾病”：受这些专利和专利申请保护的发明涉及黄酮族化合物(花青素)用于治疗、预防和/或稳定AMD和/或Stargardt病、色素视网膜病变和/或糖尿病视网膜病变。专利和专利申请 由公司和公共合作伙伴共同拥有(50/50)(索邦大学占16.7%，CNRS占16.7%，INSERM占16.6%)。我们拥有公司活动领域 的独家商业化权利

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MACULIA 此处描述的共同所有权协议(以下简称“M IV”)。PCT的专利申请“使用3-脱氧花青素治疗眼部疾病”是由该公司、索邦大学、国家科学研究院和国际眼科研究所在法国专利FR 1554761的优先权下提交的。它在出版后正在接受审查。欧洲在PCT申请中被指定。

BiPhytis制定的专利申请政策旨在首先在法国提交优先专利申请，然后通过被称为“专利申请”的程序通过国际专利申请延长申请。 这项政策是由BiPhytis公司制定的，其目的是首先在法国提交优先专利申请，然后通过被称为“专利申请”的程序延长国际专利申请。专利合作条约“(PCT)。本程序涉及的142个国家 中的各个国家是根据BiPhytis的业务战略确定的。定义了两个主要保护区：

1.

欧洲 ，特别是主要的欧洲国家和美国和日本，大多数主要的制药公司都集中在那里；以及



2.

世界其他地区，特别是金砖四国(巴西、俄罗斯、印度、中国)，可能还有加拿大、澳大利亚和韩国。

本 专利国际保护战略的目标是在这些目标领域更快地获得首批专利，并将每项创新置于有利地位 以便在所有这些国家/地区获得尽可能最有效的保护。

对构成上市授权注册档案的数据的监管保护将补充 第一级专利保护。

商标

除了专利保护，我们的名字(BiPhytis)和我们的候选药物(特别是“Macuneos”和“Sarconeos”)在许多国家都有商标保护。我们总共持有36项商标或商标申请。我们的商标均不受第三方许可的约束。

政府监管

除其他事项外，美国政府当局(包括联邦、州和地方当局)和其他国家的政府当局对药品和活性药物成分的制造、研究和临床开发、市场营销、标签和包装、储存、分销、审批后监测和报告、广告和促销、定价以及药品和活性药物成分的进出口等进行广泛监管。获得监管批准以及随后 遵守相应的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。

美国政府法规

在美国，FDA根据FDCA及其实施条例对药品进行监管，根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。任何未经批准的新药或剂型(包括以前批准的药物的新用途)都需要FDA批准才能在美国上市。药品和生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。如果我们在药物开发过程、临床测试、审批过程或批准之后的任何 时间未能遵守适用的FDA或其他要求，我们可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、列入进口警报、禁止 人员、员工或官员、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

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目录

FDA要求候选药物在美国上市前的 流程通常涉及以下内容：

•

完成广泛的临床前实验室测试、临床前动物研究和毒性数据，所有这些都是根据GLP 规定进行的；


•

向FDA提交IND，必须在人体临床研究开始前生效；



•

在启动每个临床研究之前，由代表每个临床站点的独立IRB或伦理委员会批准；



•

进行充分和控制良好的人体临床研究，以确定每个建议适应症的候选药物的安全性和有效性，或在生物情况下，安全性、纯度和效力；



•

完成所有关键临床研究后，准备并向FDA提交新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)；



•

在适当的情况下，由FDA咨询委员会审查产品申请(如果适用)；



•

FDA在收到NDA或BLA后60天内决定提交复审申请；



•

圆满完成FDA对生产候选药物的生产设施的审批前检查，以评估 是否符合cGMP；以及



•

在美国进行任何商业营销或销售药物或生物之前，FDA对NDA或BLA进行审查和批准。

IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划和人体研究方案。IND还包括动物和体外培养评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特性的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可用的人类数据或文献，以支持研究中的 新药的使用。IND必须在人类临床研究开始之前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA 对拟议的临床研究提出了担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题或 问题，然后才能开始临床研究。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许临床研究开始。

临床研究

临床研究涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者使用正在研究的新药，其中包括要求所有研究受试者对参与任何临床研究提供知情同意书。临床研究是在 方案下进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和评估 的疗效标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床研究的方案和任何后续方案修正案。此外，在启动研究之前，还必须获得每个临床研究地点的IRB的批准，并且IRB必须监测研究直到完成。此外，还要求向公共注册机构(如ClinicalTrials.gov)报告正在进行的临床研究和临床 研究结果。

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目录

药物或生物的临床研究一般分为三到四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

•

第一阶段：药物或生物制剂最初被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或 条件的患者。这些研究旨在评估这种正在研究的新药在人体上的安全性、剂量耐受性、新陈代谢和药理作用，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。



•

第二阶段：将药物或生物制剂应用于有限的患者群体，以评估剂量耐受性和最佳剂量，确定可能的副作用和安全风险，并初步评估疗效。



•

阶段3.药物或生物制剂用于扩大的患者群体，通常在地理上分散的临床研究地点 ，以生成足够的数据来对剂量、临床有效性和安全性进行统计评估，以建立研究产品的总体效益-风险关系，并 为产品审批提供充分的基础。



•

阶段4.在某些情况下，FDA可能会以赞助商同意在批准后进行额外的临床研究为条件，批准候选药物的NDA或BLA。在其他情况下，赞助商可以在获得批准后承诺进行或自愿进行额外的临床研究，以获得有关该药物的更多信息 。这类批准后研究通常被称为4期临床研究。

验证性或关键研究是一项临床研究，它充分满足监管机构对候选药物疗效和安全性的评估要求，从而可以 用来证明该产品获得批准是合理的。通常，关键研究是3期研究，但如果研究设计提供了对临床益处的良好控制和可靠评估，特别是在医疗需求未得到满足且结果足够稳健的情况下，FDA可能会接受2期研究的结果。在这种情况下，FDA可能要求对候选药物进行 安全性和有效性的上市后研究。如果结果表明批准的药物不安全或有效，FDA可能会撤回批准。

FDA、IRB或临床研究赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床研究，包括发现研究对象暴露在不可接受的健康风险中。此外，一些临床研究由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对研究中某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行。我们还可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或 终止临床研究。

向FDA提交NDA或BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，将以NDA或BLA的形式向FDA提交详细的调查性新药产品信息，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，大多数NDA和 BLAS的提交需要缴纳高额的申请使用费。孤儿药物产品的申请免收NDA和BLA申请使用费。

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NDA或BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括阴性或模糊结果以及 阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的、旨在测试产品使用安全性和有效性的 临床研究，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为支持市场 批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。

一旦提交了保密协议或BLA，FDA的目标是在接受申请后10个月内审查申请，或者，如果申请涉及 严重或危及生命的适应症中未满足的医疗需求，则在FDA接受申请后6个月内审查申请。FDA要求 提供更多信息或澄清时，审查过程通常会大大延长。

在 批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定 制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以 确保产品在所要求的规格内持续生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床场所，以确保符合GCP 。

FDA被要求将新药或生物的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的 独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在哪些 条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议，并通常遵循这些建议。

FDA关于NDA或BLA的决定

FDA对NDA或BLA进行评估并对生产设施进行检查后，可出具批准函或完整的 回复函。批准函授权药物或生物药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。完整的回复信表示 申请的审核周期已结束，申请尚未准备好审批。完整的回复函可能需要额外的临床数据和/或额外的关键的3期临床研究，和/或与临床研究、临床前研究或制造相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。即使提交了此类额外的 信息，FDA也可能最终认定NDA或BLA不符合批准标准。FDA还可以批准具有REMS的NDA或BLA以降低风险，其中 可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA 还可能以更改建议的标签、制定适当的控制和规范或承诺进行一项或多项上市后研究或临床研究为条件批准。此类上市后测试可能包括第四阶段临床研究和监测，以进一步评估和监控产品在商业化后的安全性和有效性。 如果上市后测试未能验证批准药物的临床益处，如果申请人没有尽职 努力执行所需的测试，或者如果任何其他证据表明批准药物不安全或有效，FDA可能有权撤回其批准。此外，新的政府要求, 包括由新立法产生的那些， 可能会成立，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

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加速审批和加速审批程序

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准、再生医学 高级治疗和优先审查，旨在加快新药和生物制品的开发和批准，以满足在治疗严重或危及生命的疾病和条件方面未得到满足的医疗需求。要有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明其具有满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA可以在提交完整的申请之前滚动审查快速通道产品的NDA部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分，并确定该时间表是 可接受的，赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展的药物，或者在没有适当治疗方法的情况下提供治疗。优先审查意味着FDA审查申请的 目标是6个月，而不是现行标准审查的10个月。这六个月和十个月的审查期是从“提交”日期而不是新分子实体的NDA收到日期 开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，以便从提交之日起进行审查和决定。大多数符合 快速通道指定资格的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有 治疗方法更有意义的治疗效果的产品，可能有资格获得加速批准，并可能基于充分和良好控制的临床研究，证明该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或者对可以早于不可逆转的发病率或死亡率的临床终点进行测量，合理地预测 对不可逆转的发病率或死亡率或其他方面的影响而获得批准。这种情况的罕见或盛行，以及替代治疗的可用性或缺乏。 作为批准条件之一，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆的 发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行加速停药程序。

此外， 根据2012年7月通过的食品和药物管理局安全与创新法案的规定，赞助商可以请求将候选药物指定为“突破性疗法” 。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病情，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点(例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果)上显示出比现有疗法有实质性改善的效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得其他快速审批计划，包括 加速审批、优先审批、再生医学高级疗法和快速通道指定。FDA必须 采取某些行动，例如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

在 另外，21个^ST2016年的《世纪治疗法案》使再生医学高级疗法(RMAT)称号可用于 旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病的研究药物，初步临床证据表明该药物有潜力满足此类疾病未得到满足的医疗需求。 RMAT称号可用于细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品以及使用此类疗法或产品的组合产品。RMAT指定优势包括突破性和快车道指定的优势，例如与FDA和

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滚动 审核申请，具有RMAT称号的候选药物可能有资格获得加速审批。指定RMAT的请求应与IND申请一起提出(如果有初步临床证据)，但不迟于第二阶段结束会议。

即使 如果产品符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或决定不会缩短FDA审查或批准的时间段 。

审批后要求

根据FDA批准上市的药品和生物制品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后， 对已批准产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，均需事先获得FDA的审查和批准。此外，还有持续的年度使用费要求。

制造商 要接受FDA和州政府机构的定期突击检查，检查是否符合cGMP要求。对制造流程的更改受到严格的 监管，并且根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文档要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域投入时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性 。

发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求可能会导致对产品、制造商或 批准的NDA或BLA持有者的限制，包括从市场上撤回或召回该产品，或采取其他自愿的、FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动。此外，可能会建立新的 政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品 。

如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品存在 以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或生产过程中的不良事件，或未能遵守法规要求，可能会 导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或实施分销限制 或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

•

对产品营销或制造的限制；



•

产品完全退出市场或产品召回；



•

对批准后的临床研究处以罚款、警告信或搁置；



•

FDA拒绝批准待批准的NDA或BLA或已批准的NDA或BLA的补充，或暂停或吊销产品许可证或 批准；



•

产品被扣押或扣留，或者拒绝允许产品进出口的；或者



•

禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格管理。只能根据批准的适应症和 批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行法律和

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禁止推广标签外使用的法规 ，以及被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

孤儿指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物的孤儿称号，该疾病或病症的定义为： 患者人数在美国少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，并且 无法合理预期在美国开发和提供药物或生物药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回时，该疾病或疾病的定义为： 患者人数少于200,000人的疾病或疾病在美国的患者人数超过200,000人，且无法合理预期在美国开发和提供该药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA或NDA之前，必须申请孤儿 药物指定。FDA批准孤儿药物指定后，FDA将公开治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

如果具有孤儿药物称号的产品随后获得FDA对其具有该称号的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该 产品有权获得孤儿产品营销排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，以销售相同用途的相同生物或 适应症，但在有限的情况下除外。例如，显示出与具有孤儿药物排他性的产品相比的临床优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求 。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。孤儿药物指定的其他好处包括对某些研究的税收抵免，以及免除BLA或NDA 申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症范围更广的用途，则不能获得孤儿药物专有权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个 申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则 孤儿药物在美国的独家营销权可能会丧失。

生物仿制药和排他性

2010年签署成为法律的《平价医疗法案》(Affordable Care Act)包括一个副标题，名为《2009年生物制品价格竞争与创新法案》(Biologics Price竞争and Innovation Act of 2009，简称BPCIA)，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。到目前为止，只有几种生物仿制药根据BPCIA获得了许可，尽管许多生物仿制药已经在欧洲获得批准。FDA发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法 。

生物相似性 要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，可以通过分析研究、人类PK和PD研究、临床免疫原性评估、动物研究和临床研究来 显示。可互换性要求产品与参考产品具有生物相似性 ，并且该产品必须证明其在任何给定患者中都能产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物和参考生物可以在先前给药后交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险 。(br}然而，与较大的、

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通常更复杂的生物制品结构，以及此类产品的生产流程，对FDA仍在制定的简化审批途径 的实施构成了重大障碍 。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独家专利期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA(包含申请人自己的临床前数据和来自充分且控制良好的临床研究的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力)，则另一家公司仍可销售该参考产品的竞争版本。(br}如果FDA批准竞争产品的完整BLA，该竞争产品包含该申请人自己的临床前数据和来自充分且控制良好的临床研究的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性。BPCIA还为被批准为 可互换产品的生物仿制药设立了特定的排他期。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场的独家经营权。如果授予儿科专营权，将使现有专营期和专利条款增加6个月 。这项为期六个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究而授予。

BPCIA非常复杂，FDA将继续对其进行解释和实施。此外，最近的政府提案寻求缩短12年参考产品专营期 。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和 影响存在重大不确定性。

Hatch-Waxman修正案和排他性

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可以提交给FDA以请求新药的营销授权 。A条款505(B)(1)NDA是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的应用程序。A 505(B)(2)保密协议是一种包含完整的 安全性和有效性调查报告的申请，但至少需要批准的部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的调查，以及申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参考或使用的权利。这一监管途径使申请人能够部分地依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性的发现，或出版的文献，以支持其应用。第505(J)条通过提交ANDA为已批准药品的仿制药建立了一个简化的审批流程。ANDA规定具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、浓度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。ANDA之所以被称为“缩写”，是因为它们通常不需要包括临床前(动物)和临床(人体)数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过体外实验，科学地证明他们的 产品与创新药物在生物上是等效的，或者以相同的方式发挥作用。, 活体或其他测试。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将相同数量的有效成分 输送到受试者的血液中，并且通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方进行替代。在通过保密协议寻求药物批准 时，申请人必须向FDA列出每一项专利，并声明涵盖申请人的药物或药物的使用方法。药物获得批准后，该药物申请中列出的 项专利将在橙色手册中公布。反过来，橙色手册中列出的药物可以被潜在竞争对手引用，以支持ANDA 或505(B)(2)NDA的批准。

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在 提交ANDA或505(B)(2)NDA后，申请人必须向FDA证明：(1)未向FDA提交申请标的药物产品的专利信息；(2)该专利已过期；(3)该专利失效日期；或(4)该专利无效或不会因制造、使用或销售所提交申请的药物产品而受到侵犯。 通常，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过最后一类认证(也称为第四款认证)对上市专利提出质疑，否则ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利过期之前不能获得批准。如果申请人未对所列专利提出异议，或 表示其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505(B)(2)保密协议申请将在要求参考产品的所有所列专利均已 过期之前不会获得批准。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人已向FDA提供了第四段认证，则在FDA接受申请后，申请人必须向NDA和 专利持有人发送第四段认证通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第(Br)款第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。如果第四款认证受到NDA持有者的质疑，或者专利所有人主张对第四款认证提出专利挑战， FDA可能不会批准该申请，直到收到第四款认证通知、专利到期后30个月的较早时间、涉及每项此类专利的侵权案件做出有利于申请人的裁决或和解时，或法院可能下令的较短或较长期限。这一禁令通常被 称为30个月的滞留。在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第四段认证的情况下，NDA持有人或专利所有人定期采取行动触发30个月的暂缓执行，因为他们认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。

FDA也不能批准ANDA或505(B)(2)申请，直到橙皮书中列出的品牌参考药物的所有适用非专利专有权到期。例如，制药商可以在NDA批准新的化学实体(NCE)后获得五年的非专利专有权，该新化学实体或NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物的生理或药理作用的分子。在五年的专营期内， FDA不能接受(因此也不能批准)任何寻求批准该药物仿制药的ANDA或任何依赖FDA批准的505(B)(2)NDA，条件是如果ANDA申请人也提交第四款认证，FDA可以接受ANDA在NCE专营期四年后的申请。

如果一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究)对批准申请至关重要，并且 由申请人进行/赞助，则 药物(包括根据第505(B)(2)条批准的药物)可在特定批准条件下获得三年的专营期，或更改上市产品，如 作为先前批准产品的新配方。如果发生这种情况，FDA将被禁止批准任何ANDA或505(B)(2)受保护修改的申请，直到三年 排他期结束。然而，与NCE排他性不同的是，FDA可以接受申请，并在排他性期间开始审查程序。

其他医疗法律和合规性要求

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务所在州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规。如果他们的经营被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到惩罚， 包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、

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削减或重组业务，被排除在联邦和州医疗保健计划之外，以及个人监禁。

承保和报销

任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人(如联邦、州和外国政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织)承保此类产品的程度，以及第三方付款人对此类产品的报销水平。关于提供的保险范围和报销金额 的决定是在逐个计划的基础上做出的。这些第三方付款人越来越多地减少医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖和报销限制 以及仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和 措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保产品都可能减少医生使用量和 患者对该产品的需求，还会对销售产生实质性的不利影响。即使在FDA批准产品之后，第三方付款人也不能承保该产品，这可能会对销售产生实质性的不利影响 。联邦和州政府不断颁布新的政策和法规，这些政策和法规可能会对销售产生实质性的不利影响。这些法律法规 可能限制、禁止或阻止我们实施广泛的定价、折扣、营销、促销、销售佣金、奖励计划, 以及其他商业活动。在美国，第三方付款人之间没有统一的承保和报销政策 。此类付款人通常依赖于建立其承保范围和报销政策的联邦医疗保险承保政策。 但是，每个支付方都会就要提供的承保范围和报销金额做出独立和单独的决定。

医疗改革

2010年3月，前总统奥巴马签署了《平价医疗法案》(Affordable Care Act)，该法案极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。《平价医疗法案》包含多项条款，包括管理 参加联邦医疗计划、报销调整以及欺诈和滥用变更的条款。此外，《平价医疗法案》将 品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求收取由医疗补助管理的医疗保健组织支付的药品的回扣；要求制造商参加覆盖差距折扣计划，根据该计划，他们必须同意在覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的50%的销售点折扣，这是制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险部分的 条件并向向指定的联邦政府项目销售“品牌处方药”的药品制造商或进口商征收不可抵扣的年费。

自 颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面一直受到司法和国会的挑战，我们预计未来还将对《平价医疗法案》提出更多挑战和修正案 。自《平价医疗法案》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订，包括向 医疗保险提供者支付的医疗保险金额每财年总计减少2%，并减少向几种类型的医疗保险提供者支付的金额。此外，政府最近加强了对制造商 为其市场产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查和拟议的法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的 关系，并改革政府计划对药品的报销方法。美国的各个州也越来越多地

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积极 执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及 营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

《反海外腐败法》

我们的业务活动可能受《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)以及类似的反贿赂或反腐败法律、 我们所在国家/地区的法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止直接或间接向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人提供任何有价值的东西， 以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制系统。我们的业务受到严格监管，因此 涉及与包括非美国政府官员在内的公共官员的重大互动。此外，在许多其他国家/地区，开药的医疗保健提供者 受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。 我们不能确定我们的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规， 特别是考虑到这些法律的高度复杂性。 考虑到这些法律的高度复杂性，我们不能确定所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者是否都会遵守所有适用的法律和法规。 考虑到这些法律的高度复杂性，我们与这些处方者和购买者的交易受到FCPA的监管。 违反这些法律法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、关闭设施(包括我们的供应商和制造商的设施)、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施 合规计划。, 以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家/地区提供我们的产品，以及 制造或继续开发我们产品的困难，并可能严重损害我们的声誉、 我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

欧盟药品开发

在欧盟，我们的候选药物也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品 只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。欧盟药品的临床试验必须符合欧盟、国家法规和GCP国际标准。

临床试验目前受欧盟临床试验指令2001/20/EC管辖，该指令规定了欧盟临床试验控制和授权的通用规则。

为改善现行制度，2014年通过了关于人用药品临床试验的(欧盟)第536/2014号条例。该条例旨在协调和简化临床试验授权流程，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督，并增加临床试验的透明度，特别是通过EMA建立的临床试验信息系统 。新法规明确规定，欧盟委员会在欧盟临床试验门户网站和数据库上发布通知后六个月内不得实施。由于此类通知要求对数据库进行成功的(部分)审计，并且该数据库仍在开发中，因此目前还没有预定的 申请日期。根据新规定的暂时性规定，临床试验指令2001/20/EC将

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仍然 在欧盟临床试验门户和数据库实施后申请三年。因此，发起人有可能在指令 和条例的要求之间做出选择，期限为条例生效之日起三年。

根据 现行制度，在启动临床试验之前，必须由两个不同的机构(国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs))在每个欧盟成员国批准临床试验。根据现行制度，所有怀疑在临床试验期间发生的针对被调查药物的意外严重不良反应(SUSAR)都必须向发生这些反应的成员国的NCA和ECS报告。该指令还规定了定期通知的义务，以便将临床试验的进展情况告知EC 。

欧盟药品审批

在欧洲经济区(由28个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能 商业化。MA可以由中央(社区MA)授予，也可以由全国(国家MA)授予。

共同体MA由欧盟委员会根据EMA的CHMP意见通过集中程序集中发布，并在整个EEA区域内有效。 社区MA由欧盟委员会根据EMA的CHMP意见通过集中程序集中发布，并在整个EEA区域内有效。集中程序对于某些类型的产品是强制性的，例如孤儿药品和含有用于治疗神经退行性疾病的新活性物质的药品。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中化程序是可选的。

国家MA由欧洲经济区成员国的主管当局在全国范围内颁发，仅覆盖其各自的领土。国家MA适用于 不在集中程序强制范围内的产品。我们预计，我们目前的候选药物中不会有任何药物适合国家MA，因为它们属于集中程序的强制性标准 。因此，我们的候选药物将通过社区MA获得批准。

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

儿科用途营销授权，或PUMA，是专为儿科人群指定使用的医药产品的专用营销授权，如有必要，还可配以适合年龄的配方。根据(EC)第1901/2006号条例(“儿科条例”)，所有PUMAL新药上市授权申请必须 除2001/83/EC指令中提到的详情和文件外， 按照监管当局和申请人商定的儿科调查计划进行的所有研究的结果和收集的所有信息的细节，除非该药物因EMA延期或豁免而获得豁免。

在 EMA能够开始评估社区MA申请之前，它将验证申请人是否遵守了商定的儿科调查计划。申请人 和EMA可以在有充分理由的情况下同意修改儿科调查计划以协助验证。修改并不总是可能的；可能需要比 有效期更长的时间才能同意有效期；并且仍可能要求申请人撤回其营销授权申请，并进行额外的非临床和临床研究。在根据儿科调查进行的儿科临床试验的基础上 获得MA的产品

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计划 或PIP有资格根据补充保护证书(如果有，在批准时有效)将保护延长六个月，如果是孤儿药品 产品，则有资格将孤儿市场专有权延长两年。此儿科奖励受特定条件的限制，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动提供。

孤儿药

在欧洲联盟，1999年12月16日欧洲议会和理事会关于孤儿药品的(EC)第141/2000号条例(br}经修订)规定，如果一种药物的发起人能够证明符合以下三个累积条件，则该药物应被指定为孤儿药物：

•

本产品用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；


•

在提出申请时，这种情况在欧盟的患病率不超过万分之五，或者 旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性的欧盟疾病，如果没有激励措施， 该药物在欧盟的营销不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的；以及



•

没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法，或者，如果存在这种方法，该药物将对受该疾病影响的人有重大益处。

根据2000年4月27日的(EC)第847/2000号条例，该条例规定了药品被指定为孤儿药品的标准以及“类似药品”和“临床优势”概念的定义，在提交MA申请之前，必须在药物开发的任何阶段 提交将该药品指定为孤儿药品的申请。

欧盟提供激励措施，鼓励开发指定的孤儿药物(礼仪援助、降低费用等)。并为市场 独家提供机会。根据上述(EC)第141/2000号条例，在欧盟获得孤儿称号的产品在获得上市批准后，可在欧盟获得一定年限的市场独家经营权。

如果针对孤儿药物的社区MA获得批准，监管部门通常在十年内不会接受针对类似药物的另一项MA申请，或针对相同的治疗适应症授予MA 或接受延长现有MA的申请。但是，如果在第五年结束时，就有关药物而言， 确定不再符合上述孤儿药物指定标准，换言之，如果根据现有的 证据表明该产品利润足够，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。

根据 第1901/2006号条例，对于孤儿医药产品，如果完全满足对儿科人口使用数据的要求，孤儿市场的十年专营期应延长至12年，而不是延长补充保护证书的期限(即，当申请包含根据批准的PIP进行的所有研究的结果，并且MA中包括了证明请求符合该PIP的声明)，则应将孤儿市场的十年专营期延长至12年(即，当申请包含在批准的PIP下进行的所有研究结果时，并且MA中包含证明请求符合本PIP的声明)，则应将孤儿市场的十年专营期延长至12年(即，当申请包含根据批准的PIP进行的所有研究结果时)。

尽管 如上所述，在下列情况下，对于相同的治疗适应症，可向类似药物授予MA：

•

原孤儿药物授权书持有人已对第二申请人表示同意；

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•

原孤儿药物MA持有人无法供应足够数量的药物；或



•

第二个申请者可以在申请中证明，第二种药物虽然与已经批准的孤儿药物相似，但更安全， 更有效，或者在临床上更好。

上述(EC)第141/2000号条例规定了有关孤儿医药产品的其他奖励措施。

审批后控制

MA的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的欧盟要求。特别是，MA的持有者必须建立和维护药物警戒系统，并指定一名个人合格的药物警戒人员或QPPV，负责监督该系统，并将在欧盟居住和运营。主要义务包括对疑似严重不良反应的安全快速报告，以及定期提交安全更新报告，或 PSURs。

所有 新MA必须包括提交给EMA的风险管理计划或RMP，该计划描述公司将实施的风险管理系统，并记录 预防或最小化与产品相关的风险的措施。监管当局也可以施加特定义务，作为金融管理专员的一项条件。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监控、更频繁地提交PSURs或进行额外的临床试验或授权后安全性研究。RMP和 PSURs通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的密文编辑。产品的所有广告和促销活动必须与经批准的产品特性摘要 保持一致，因此禁止所有标签外促销。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告也是被禁止的。尽管欧盟指令规定了医药产品广告和促销的一般 要求，但细节受每个欧盟成员国的法规管辖，每个国家可能会有所不同 。

报销

欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险系统提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以采用对将医药产品投放市场的公司的盈利能力进行直接或间接控制的制度。例如，在法国，有效的市场准入将由与 医院的协议支持，产品可能由社会保障基金报销。国家医疗保险覆盖的药品价格是与保健品经济委员会(CEPS)协商的。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家/地区会允许对我们的任何候选药品进行优惠的报销和定价安排。 从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

其他欧洲监管事项

法国临床开发管理框架

在法国，第2001/20/EC号指令已在法国国家法律中实施，建立了事先授权制度， 要求事先获得道德委员会的同意。

临床试验协议或CTA的各方必须使用CTA模板(“唯一协议”或“公约唯一”)来组织进行具有商业目的的介入临床试验，如

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嗯， 作为本协议的具体模板。一旦达成协议，赞助商立即将CTA通知法国国家医师委员会(Ordre National des médecins)。

在临床试验期间收集的个人数据的处理必须符合欧洲议会和理事会2016年4月27日的条例(EU)2016/679和2018年6月20日关于个人数据保护的第2018-493号法律，执行条例(EU)2016/679的要求。关于 研究或临床研究目的的自动处理操作，必须在法国数据保护机构(国家信息和自由委员会 ，或CNIL，以取得处理个人资料的授权。然而，也有简化的标准。

法国法律 2011年12月29日第2011-2012号法律，或意在加强医疗和保健产品健康安全的意见书(及其实施法令)，在法国法律中引入了关于某些医疗保健专业人员从行业(即制造或销售根据法国社会保障制度报销的健康产品的公司)收取费用的透明度的条款(“法国公共卫生法典”第L.4113-6条)。这些规定最近由2016年12月28日第2016-1939号法令延长和重新定义，该法令澄清了法国的“阳光”法规。该法令特别规定，生产或销售保健产品(医药产品、医疗器械等)的公司法国政府应公开披露(主要在https://www.entreprises-transparence.sante.gouv.fr)的特定公共网站上)向医疗保健专业人员支付的金额为10欧元或以上的优惠和费用，以及与后者签订的协议，以及每项协议的详细信息(协议的确切主题 事项、协议的签署日期、结束日期、支付给医疗保健专业人员的总金额等)。还必须向主管的 医疗保健专业机构提交另一份声明。

第2011-2012号法律还加强了法国反礼物规则和2017年1月19日第2017-49号命令，修订了法律，并扩大了禁止制药和设备制造商向医疗保健专业人员付款的一般 禁令的范围，以广泛涵盖任何制造或营销保健品的公司，无论 产品付款是否根据法国社会保障体系报销。它还更改了事先提交给相关医疗保健专业机构的国家或部门委员会的相关程序。此外，不遵守“反礼品法”规定的罚款将增加一倍，最高可达75万欧元。 反赠送规则的更改将在实施办法公布后生效。

法国制药公司状况

在法国，制药机构和运营公司的地位受到监管，这使得我们可以生产和销售候选药物 。获得药品经营许可证，无论是作为经销商还是作为制造商，都需要向美国药品监督管理局提交申请文件。应用程序包将因应用程序类型(分销许可证或制造许可证)而异 。ANSM在核实该公司有足够的办公场所、必要的人员和 足够的程序来开展拟议的制药活动后，授予该许可证。

名员工

截至2018年12月31日，我们有30名员工，全部是全职员工，其中23人从事研发活动 ，7人从事一般和行政活动。截至2018年12月31日，我们有24名员工位于法国，6名员工

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我们有 名员工分布在美国。我们所有的员工都不受集体谈判协议的约束。我们认为我们与员工的关系很好。

物业和设施

我们在法国巴黎Jussieu 75001广场A 4ème éage的巴黎索邦大学租用了约638平方米的办公空间，用于研发和行政活动。我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需求，并且 未来将以合理的商业条款提供合适的额外替代空间。我们的美国子公司BiPhytis，Inc.租用了位于马萨诸塞州剑桥市百老汇210号201室的行政办公室，邮编：02138。此外，BiPhytis，Inc.在c/o WeWork，135 E. 57有按月租约纽约州圣街，邮编：10022。

法律诉讼

我们目前不是任何重大法律程序的一方。

2016年6月14日，Autoritédes进军金融家法国证券监管机构或AMF通知我们，它 已就以下事项展开调查：(I)我们是否及时向市场披露了我们两种产品临床试验预期时间表的变化，以及(Ii)我们是否 向市场提供了有关监管机构批准临床试验的全面而公平的信息。2018年4月18日，AMF通知我们，其调查已 完成，其董事会(学院)已决定将此事提交其制裁委员会，将范围仅限于及时 披露，并指控我们和我们的首席执行官(作为我们公司实体的法定 代表)违反了AMF一般法规第223-2条(即延迟披露信息)。因此，AMF制裁委员会(Commission Des Instraints)目前正在对此事进行调查。AMF制裁委员会任命了一名 报告员，负责调查据称的违规行为，并准备向制裁委员会提交报告。制裁委员会听证会预计将于2019年下半年举行。制裁委员会通常在听证会后几周做出决定。我们相信我们的披露是及时的，我们有很好的事实和法律依据来支持 没有发生任何违规行为的观点。我们打算竭尽全力为自己辩护。制裁委员会可处以的最高罚款为1亿欧元或违规利润的十倍 (法国金融和货币法典第L.621-15条)。Monétaire et金融家代码)； 然而，据我们所知，制裁委员会只在2018年施加过一次可能的最高金额，根据在类似情况下施加的罚款，我们认为对我们或我们的首席执行官实施的任何制裁 在金额上都不会很大。制裁委员会的决定可以由我们和我们的首席执行官 或AMF董事会向巴黎上诉法院上诉。

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管理

高管和董事会

下表列出了截至本招股说明书发布之日我们的高级管理人员和董事的信息。

除非 另有说明，否则我们高管和董事的当前营业地址是法国巴黎Jussieu 75001广场4号巴黎索邦大学BC9，Bâtiment A 4ème éage。

传记

高管

斯坦尼拉斯·韦莱是BiPhytis的联合创始人。他自 公司成立以来一直担任我们的总裁，并担任首席执行官(导演热内拉尔)，自2015年5月以来担任我们的董事会主席。他 在巴西作为一名研究员开始了他的职业生涯国际合作中心农学研究与发展中心(Center de Coopéation International en Research chéagronomique Pour le Development Pour le )，或CIRAD，1989年至1993年，在获得遗传学博士学位之前。从1994年到2001年，Veillet先生为当时的法玛西亚-孟山都公司(Pharmacia-Monsanto)嘉吉集团(Cargill Group)管理一个生物技术实验室，开发一个高通量的全基因组测序平台。2002年至2006年，他管理达能集团生命科学部，在那里他开发了几种产品，包括用于预防心血管疾病的Danacol和Danten。Veillet先生拥有AgroParisTech的工程学学位和遗传学博士学位。

让-克里斯托夫·蒙蒂尼自2018年11月以来一直担任我们的首席运营官，在此之前，他自2009年3月以来担任我们的首席财务官 。他于1991年在卡夫食品公司开始了他的职业生涯，在那里他在几个横跨欧洲的国家担任了几个责任越来越大的职位，直到2000年。然后他 参与了创业项目，包括2005年成立的Under the Line Observatory，他在那里担任主席直到2009年。Montigny先生拥有农业巴黎理工大学的工程学学位和巴黎政治学院的经济和金融学士学位。

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目录

勒内·拉丰是BiPhytis的联合创始人，自2011年6月以来一直担任我们的首席科学官。他也是皮埃尔和玛丽·居里大学(University Pierre Et Marie Curie)的荣誉退休教授，并于2000年至2005年担任生命科学系主任。自1985年以来，他一直是UPMC的教授。拉丰博士 毕业于巴黎师范学院(ENS)化学、生物化学和生理学硕士学位，并在ENS和巴黎大学获得生物学州立博士学位。 拉丰博士发表了185篇科学文章，59篇评论和书籍章节。

瓦利·迪奥自2015年10月以来一直担任我们的临床开发副总裁，并曾在2006年10月至2015年10月期间担任我们的研究和开发总监 。Dioh先生从塞内加尔达喀尔大学获得自然科学会费，从法国巴黎皮埃尔和玛丽·居里大学巴黎六世获得生物学/植物病理学硕士学位，从法国巴黎奥赛巴黎第十一大学获得植物病理学博士学位，并从法国巴黎ESLSCA商学院获得MBA学位。

皮埃尔·J·迪尔达自2015年12月以来一直担任我们的研究副总裁。在加入我们之前，他于2006至2015年间担任澳大利亚悉尼新南威尔士大学(UNSW)洛伊癌症研究中心的高级研究员，负责推动多种癌症疗法的发展。Dilda 博士拥有法国巴黎巴黎第七大学(Denis Diderot)的生物化学学士学位和生物化学和免疫学硕士学位，以及法国巴黎第五大学医学院的生理学和生理病理学硕士学位和药理学博士学位。

菲利普·杜邦自2015年8月以来一直担任我们的制药运营副总裁。在加入我们之前，杜邦先生 自2014年9月起担任LV Pharma的顾问。杜邦先生于2007年9月至2013年6月担任诺瓦加利制药(桑腾集团)运营总监和合格人员。杜邦先生拥有巴黎第十一大学的药剂学博士学位和法国巴黎ESSEC商学院的EMBA学位。

曼弗雷德·霍斯特自2017年7月以来一直担任我们的业务发展官。霍斯特博士目前也是曼弗雷德·霍斯特咨询公司(Manfred Horst Consulting SA，MHC)的总裁，该公司位于巴黎和慕尼黑，是他于2016年8月创立的公司。在加入我们之前，Horst博士于2004年至2016年受聘于默克公司(Merck&Co.)，担任法国MSD驻巴黎的欧洲业务发展总监，并于1999年至2004年在慕尼黑担任MSD Sharp&Dohme GmbH德国公司的新产品经理。Horst博士拥有德国慕尼黑Ludwig-Maximilians-University的医学博士学位，法国蒙彼利埃医学院的过敏学和免疫学博士学位，以及法国枫丹白露欧洲工商管理学院(INSEAD)的MBA学位。

关键员工

丹尼尔·施奈德曼自2018年11月以来一直担任我们 全资美国子公司BiPhytis，Inc.的首席财务官。他曾在2012年2月至2018年10月期间担任生物技术公司MetaStat，Inc.的财务和财务总监副总裁。施奈德曼先生拥有杜兰大学经济学学士学位。

塞缪尔·阿古斯自2018年7月以来一直担任我们在美国的全资子公司BiPhytis，Inc.的首席医疗官。从2017年4月到2018年6月，他担任生物技术公司Hansa Medical AB(Publ)的副总裁兼首席医疗官。在此之前，他曾在多家制药公司担任临床开发和医疗事务方面的领导职务，如Teva制药工业公司、Solvay制药公司、雅培制药公司、夏尔公司和H.Lundbeck A/S公司。阿古斯博士拥有耶路撒冷希伯来大学的医学博士学位。他是一名获得理事会认证的神经学家(来自以色列)，并接受过生物统计学和生物信息学方面的学术培训。

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非员工董事

迪米特里·巴特西斯自2018年5月以来一直担任董事。巴特西斯先生是网络公司Zeni-Corporation的联合创始人、首席执行官兼董事长，该公司于2007年被Keyrus集团收购。巴蒂斯是无人机伏特公司(Done Volt S.A.)的创始人兼首席执行官，该公司是他于2011年5月创立的一家专门从事民用无人机设计、会议和商业化的公司。自2012年5月以来，他还创立了Dimitri Batsis Investments，并一直担任该公司的首席执行官。

纳丁·库伦(Nadine Coulm)自2015年5月以来一直担任董事。自2017年3月以来，库伦女士一直担任为老年人提供长期护理的科里安集团(Korian Group)的投资者关系和 融资副总裁。在此之前，她曾在2013年1月至2017年3月担任消费电子公司FNAC集团的融资和投资者关系副总裁。2006年11月至2011年11月，她担任 赌场集团负责沟通和投资者关系的副总裁。1988年至2006年，她在达能集团担任多个职位。库伦女士获得了巴黎高等商学院的金融MBA学位。

让·M·弗兰奇自2017年6月以来一直担任我们的董事。自2017年8月以来，她一直担任Merrimack 制药公司的首席财务官兼财务主管。Franchi女士曾在2015年8月至2017年7月期间担任生物技术公司Dimension Treeutics，Inc.的首席财务官、财务主管兼秘书。2012年2月至2015年7月，Franchi女士担任分子遗传学信息公司Good Start Genetics，Inc.的首席财务官。从1995年到2011年，Franchi女士在全球制药公司赛诺菲Genzyme担任过多个职位，包括公司财务高级副总裁、 业务单元财务高级副总裁、财务副总裁兼财务总监、产品线和国际集团。Franchi女士拥有霍夫斯特拉大学的工商管理学士学位，并顺利完成了统一的注册会计师考试。

让-热拉尔·加尔韦斯自2009年6月以来一直担任董事。加尔韦斯先生曾在多个公司董事会任职， 经常担任股权融资和重组交易的顾问。他自2013年1月以来一直担任FastBooking S.A.董事长，并于2013年7月至2018年11月担任首席执行官 。他自2003年以来一直担任哥伦布咖啡馆的总裁，自2012年以来担任HM Conseils的经理。Jean-Gérard Galvez拥有法国南希国家理工学院的工商管理硕士学位和化学工程学士学位，并获得了斯坦福大学高管课程(加利福尼亚州)的MBA学位。

埃里克·罗文斯基(Eric Rowinsky)自2018年5月以来一直担任董事。自2015年11月以来，他一直担任私营生命科学公司RGenix，Inc.的总裁，并自2016年12月以来担任该公司的执行主席。自2016年6月以来，Rowinsky博士一直担任Clearpath Development Co.的首席科学官 ，该公司迅速将开发阶段的治疗资产提升到预定义的人类概念验证里程碑。2012年1月至2015年11月，罗文斯基博士担任Stemline Treeutics，Inc.的研发主管兼首席医疗官，该公司是一家生物技术公司，专注于发现和开发针对癌症干细胞的疗法。 罗文斯基博士是纽约大学医学兼职教授，自2010年1月以来一直担任独立顾问。在此之前，他是Primrose Treateutics，Inc.的首席医疗官，该公司是一家初创生物技术公司，专注于多囊肾病疗法的开发，从2010年8月到2011年9月被收购。从2004年12月到2010年1月，Rowinsky博士在ImClone Systems，Inc.担任执行副总裁、首席医疗官和开发部主管，ImClone Systems，Inc.是一家被礼来公司(Eli Lilly)收购的生物制药公司。罗文斯基博士担任生物制药公司Biogen，Inc.(自2010年3月以来)、堡垒生物技术公司(自2010年10月以来)和Verastem，Inc.(自2017年6月以来)的董事。他还担任过Navidea公司的董事。

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目录

生物制药公司， 生物制药公司，2010年5月至2018年3月。罗文斯基博士拥有纽约大学文科学士学位和范德堡大学医学院医学博士学位。

家庭关系

我们的任何高管或董事之间都没有家族关系，除了勒内·拉丰是 Stanislas Veillet的配偶的叔叔。

董事会组成

我们目前有六名董事，其中两名是美国公民或居民。

根据法国法律和我们的公司章程，我们的董事会必须由3到18名成员组成。在此限制范围内，董事人数由我们的股东 决定。董事选举、连任，并可能在股东大会上以我们股东的简单多数票罢免。根据我们的章程，我们的董事是 选举产生的，任期三年。根据法国法律，我们的章程还规定，我们的董事可由出席股东(由委托书代表或在相关的普通股东大会上以邮寄方式投票)至少 多数票的持有人在有或无理由的情况下被免职，如果董事死亡或辞职导致的董事会空缺 ，只要至少还有三名董事，可由当时在任的大多数董事投票填补 。选出或任命的填补空缺的董事应由董事会选举，任期为 接替的董事的本届任期的剩余期限。然后，这一任命必须在下一次股东大会上获得批准。如果董事会因 空缺而由不到三名董事组成，根据法国法律，其余董事应立即召开股东大会选举一名或多名新董事，以便至少有三名董事在 董事会任职。

下表列出了我们董事的姓名、他们最初被任命为董事的年份以及他们当前任期的届满日期。

导演独立性

作为一家外国私人发行人，根据纳斯达克的上市要求和规则，我们的董事会中不需要有独立董事 ，但我们的审计委员会除外，纳斯达克的上市要求允许具体的分阶段时间表。

然而， 我们的董事会已经对董事的独立性进行了审查，并考虑了是否有任何董事与我们有实质性的关系，从而可能 损害他或她在履行职责时独立判断的能力。根据每位董事要求并提供的有关该 董事的背景、工作和从属关系(包括家庭关系)的信息，我们的董事会决定，除Veillet先生外，我们所有的董事都符合适用定义的“独立 董事”的资格

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目录

纳斯达克全球市场规则 和交易法规则10A-3规定的独立性要求。在作出这些决定时，我们的董事会考虑了每位非雇员董事与本公司目前的 和以前的关系，以及董事会认为与确定其独立性相关的所有其他事实和情况， 包括每位非雇员董事及其关联实体(如果有)对我们普通股的实益所有权。

我们的 董事会还决定，除了Stanislas Veillet之外，我们所有的董事都符合公司治理准则 所定义的“独立董事”的资格。 (企业代码)适用于中小型公司，由MiddleNext于2016年9月发布，并经法国金融市场管理局(FMA) 确认为参考代码(Autoritédes Marchés金融家).

董事会在风险监督中的作用

我们的董事会主要负责监督我们的风险管理活动，并已将协助我们董事会完成这项任务的责任 委托给审计委员会。虽然我们的董事会监督我们的风险管理，但我们的管理层负责日常的风险管理流程。我们的董事会期望我们的管理层在每项业务决策中考虑风险和风险管理 ，积极制定和监控日常活动的风险管理战略和流程，并有效实施董事会通过的风险管理战略 。我们认为，这种责任分工是应对我们面临的风险的最有效办法。

公司治理实践

作为一家法国匿名者，根据法国法律，我们受到各种公司治理要求的约束。此外，作为在纳斯达克上市的外国私人发行人，[ · ]市场，我们 将受制于纳斯达克的公司治理上市标准。然而，纳斯达克的上市标准规定，除某些例外情况外，外国私人发行人可以遵循本国的公司治理实践，而不是纳斯达克的规则。法国的某些公司治理做法可能与公司治理上市标准有很大不同。例如， 法国公司法和我们的章程都不要求(I)我们的大多数董事是独立的，(Ii)我们的薪酬委员会只包括独立董事，或者 (Iii)我们的独立董事定期召开只有独立董事出席的会议。除下文所述外，我们目前打算根据法国法律尽可能遵守纳斯达克的公司治理上市标准 。然而，我们可能会选择改变这些做法，以在未来效仿母国的做法。

作为外国私人发行人，我们必须遵守《交易所法案》关于审计委员会组成和职责的规则10A-3。 交易法规则10A-3规定，审计委员会必须对我们的审计师的提名、薪酬和选择负有直接责任，并控制其履行职责、管理投诉和选择顾问。 然而，如果外国私人发行人所在国的法律要求任何此类事项必须经董事会或 股东批准，则审计委员会在此类事项上的职责或权力可以是建议性的。根据法国法律，审计委员会只能发挥咨询作用，我们法定审计师的任命尤其必须由股东在年度会议上决定。

此外，纳斯达克规则要求上市公司规定普通股持有者的任何会议的法定人数至少为33人。¹/3公司普通股已发行股票的百分比 。与法国法律一致，我们的附例规定，如果是普通股，法定人数要求至少(1)20%的股东有权投票

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股东大会或特别股东大会上，股东就通过资本化准备金、利润或股票溢价增资进行投票，或 (2)在任何其他特别股东大会上有权投票的股份的25%。如果出席人数不足法定人数，会议将休会。重新召开普通股东大会时没有法定人数要求 ，但重新召开的大会可以只审议休会会议议程上的问题。当特别股东大会重新召开时，所需法定人数为有权投票的股份的20%，除非重新召开的股东大会考虑通过将准备金、利润或股份溢价资本化来增资。 对于这些事项，重新召开的会议不需要法定人数。如果在需要法定人数的重新召开的会议上未达到法定人数，则会议最多可休会 两个月。请参阅本招股说明书中标题为“股本说明”的章节，该章节是影响我们普通股的公司章程和法国法律的主要条款。

董事会委员会

董事会设立了审计委员会和薪酬与治理委员会，按照我们董事会通过的 议事规则运作。董事会还成立了一个科学委员会，负责分析和审查我们的临床和监管策略。 在可获得豁免的情况下，我们所有委员会的组成和运作将符合法国商法、章程、交易法、纳斯达克和SEC规则和法规的所有适用要求。

根据 法国法律，我们的董事会委员会只有咨询作用，只能根据他们的职权范围向我们的董事会提出建议。br}B因此，所有决定将由我们的董事会做出，并考虑到相关董事会委员会的不具约束力的建议。

审计委员会

审计委员会由至少两名由我们的董事会任命的成员组成。审计委员会的成员可以是也可以不是本公司的 董事或股东；但条件是，审计委员会的成员应尽可能由独立成员组成，而且无论如何，审计委员会必须 至少包括一名独立的 董事。审计委员会主席由本公司董事会任命，任期为董事会成员。

我们审计委员会的现任成员是Nadine Coulm(主席)和Jean Franchi，他们都是独立董事。我们打算依靠外国私人发行人可获得的豁免，以满足审计委员会至少由三名成员组成的要求，尽管我们未来可能会寻求扩大该委员会。

审计委员会成员的任期为三年，截止于批准财务报表的普通股东大会后召开的第一次董事会会议。 审计委员会成员的任期是可连任的。

审计委员会负责协助董事会：

•

确保财务报表的真实性、内部控制的质量以及所提供的财务信息的质量和相关性 ；


•

评估财务控制程序和内部审计程序的存在和相关性；



•

评估公司会计政策的相关性；



•

审查公司的帐目，以及在提交董事会之前发布的信息；

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•

审查编制财务报表时使用的会计原则和规则的变化和调整，以及它们的相关性；



•

审核法定审计师、代聘审计师的拟任人选，或者建议任命审计师；



•

保证审计师的独立性和胜任能力，确保其正确履行职责；以及



•

审查公司面临的重大风险，特别是表外风险和承诺。

审计委员会以此身份向董事会提出意见、建议和建议，并定期向其报告工作。

审计委员会按其认为必要的频率召开会议，但每年至少召开四次会议，包括每年召开两次董事会会议，在董事会会议上审查公司的年度财务报表和 中期财务报表。

薪酬与治理委员会

薪酬与治理委员会由至少两名成员组成，由我们的董事会任命。薪酬和治理委员会的成员可以是也可以不是公司的董事或股东；但是，薪酬和治理委员会必须至少包括一名独立董事。 在公司内部行使管理职能的董事会成员不得成为薪酬和治理委员会的成员。薪酬与治理委员会主席 由公司董事会任命，任期为委员会成员。

我们薪酬和治理委员会的现任成员是迪米特里·巴特西斯(Dimitri Batsis)和让-热拉尔·加尔韦斯(Jean-Gérard Galvez)，他们都是独立董事。

薪酬与治理委员会成员的任期为三年，截止于为批准财务报表而召开的普通股东大会 后召开的董事会第一次会议。薪酬和治理委员会成员的任务期限是可续期的。

薪酬和治理委员会负责：

•

向董事会提出以下建议：(I)公司高管和主要高管的薪酬(固定和可变)， 特别是对薪酬程序的审查，为实现的目标和对公司高管的激励设定目标和奖金；(Ii)招聘、培训、 发展、留住有薪酬计划的员工；(Iii)考虑到 公司的目标以及个人和集体业绩，包括确定和/或修改授予高级管理人员或员工的证券的授予或行使条件，以及在适当的情况下，根据上述证券的条款和条件实现允许行使上述证券的目标； 考虑到 公司和员工的目标，为经理和员工制定的股东政策和激励工具；


•

参与公司理事机构的实施工作；



•

物色、评估及建议委任独立董事，以期达致本公司的良好管治；及

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•

对其认为合适的或者董事会提交的其他有关人力资源的问题发表意见。

薪酬和治理委员会仅有咨询权。薪酬与治理委员会向董事会报告其使命，并传达其 建议、规范和意见。

薪酬和治理委员会按其认为必要的频率召开会议，但每年至少召开两次会议。

科学委员会

科学委员会由我们董事会任命的至少五名成员组成。科学委员会成员可以是公司的董事或股东，也可以不是公司的董事或股东。在公司内部行使管理职能的董事会成员不得为科学委员会成员。

科学委员会主席由董事会任命，任期为董事会成员。

科学委员会成员的任期为五年，截止于批准财务报表的普通大会后召开的第一次董事会会议。科学委员会成员的任期是可连任的。

自2017年10月26日以来，科学委员会由以下成员组成：

•

让·马里亚尼教授，查尔斯·福克斯医院从业者，查尔斯·福克斯长寿研究所所长， 科学委员会主席，


•

何塞-阿兰·萨赫勒教授，眼科医生，视觉研究所所长；科学院成员，伦敦大学学院眼科学研究所生物医学教授(坎伯雷讲座)，以色列耶路撒冷希伯来大学客座教授；



•

勒内·拉方特教授，索邦大学名誉教授，生物物理系科学主任；



•

哈佛医学院教授、马萨诸塞州眼耳科主任、哈佛医学院眼科联合主任、马萨诸塞州眼耳科黄斑变性科主任伊万娜·金教授；



•

罗杰·菲尔丁教授，塔夫茨大学医学院医学教授、塔夫茨大学营养学教授 弗里德曼营养科学与政策学院和塔夫茨大学营养学教授；哈佛医学院物理医学和康复系讲师；以及 塔夫茨大学Jean Mayer USDA人体营养衰老研究中心主任兼高级科学家；



•

Thomas Voit教授，伦敦大学学院大奥蒙德街儿童医院(Great Ormond Street Hospital For Children)、NHS基金会信托基金和儿童健康研究所(Institute Of Child Health)生物医学研究中心主任；肌学研究所前医学和科学主任、INSERM/CNRS研究中心主任以及埃森大学医院(Essen University Hospital)儿科前教授和主任。

科学委员会负责协助董事会：

•

研究保健食品或候选药物的开发计划，对其科学或法规一致性提出意见；

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目录

•

对主要科学或临床成果进行分析，参与解释，并在某些关键阶段提出是否继续、重新定向或终止研究项目的意见；



•

在提交新的研究项目之前对其进行科学评估(如果这些项目是申请补贴的对象)和/或在其实际启动之前 ，以便在全球科学和监管背景下定位该项目，并明确其创新特征；以及



•

在提交给监管机构(FDA、EFSA、EMA等)之前，对公司准备供审批的主要科学和法规档案进行研究，并提出可能的 添加/改进建议。

科学委员会按其认为必要的频率召开会议，但至少一年一次。

科学委员会向董事会报告其使命，并传达其建议、规格和意见。

商业行为和道德准则

[关于此次发行，我们打算通过适用于 我们所有员工、高管和董事的《商业行为和道德准则》或《行为准则》。发售结束后，《行为准则》将在我们的网站上提供，网址为Www.biophytis.com。审核委员会将 负责监督《行为准则》，并必须批准 员工、高管和董事对《行为准则》的任何豁免。我们预计对行为准则的任何修订或对其要求的任何豁免都将在我们的网站上披露。]

董事和高管薪酬

截至2018年12月31日的一年，我们支付给现任高管和董事的总薪酬和实物福利(包括基于股票的 薪酬)为200万欧元。在截至2018年12月31日的年度，我们拨出143,768欧元应计，用于 为我们的董事或高管提供退休赔偿，但法国法律要求的范围除外。

我们 为我们的美国全资子公司BiPhytis，Inc.的高管实施了401(K)计划，该计划于2019年1月生效，通过该计划，我们将 匹配最高4%的员工贡献。

董事薪酬

下表列出了在截至2018年12月31日的年度内支付给我们的非雇员董事在董事会任职的总薪酬。 截至2018年12月31日的年度。Veillet先生不会因担任董事会主席而获得报酬。

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目录

首席执行官薪酬

下表列出了截至2018年12月31日的年度内支付给首席执行官或首席执行官赚取的薪酬的相关信息。

Veillet先生 还有权获得因履行董事长兼首席执行官职责而发生的费用报销。

与高管签订的雇佣协议和控制权变更福利

我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但我们的首席执行官是一名公司高管 (强制令社交)，并且没有雇佣合同。我们的每一位高管都是连续受雇的(Manfred Horst 除外，他是根据定期雇用协议受雇的，其任期为2019年6月30日)，除非我们或该高管事先发出终止雇用的通知。除曼弗雷德·霍斯特外，我们可以正当理由终止雇佣关系(因为Réelle et Sérieuse)，请随时遵守法国法律和适用的集体谈判协议提供的通知和 赔偿要求。高管可以在法国法律和适用的集体谈判协议规定的事先书面通知期限 内随时终止聘用。

每位 高管已同意在雇佣协议到期或提前终止期间和之后对任何机密信息保密。此外，所有高管(Manfred Horst除外，其非邀请函契约仅限于我们的员工(不包括裁员))已同意受非邀请函契约的约束，该契约禁止每位高管在 任职期间和离职后一年内招揽或聘用我们的客户，或招揽或聘用我们的高管以及与我们的高管在同一团队工作的员工。此外，我们的高管员工(Jean-Christophe Montigny、RenéLafont和Manfred Horst除外)受竞业禁止公约约束，该公约禁止每位高管在任职期间和离职后的六个月内直接或间接与我们竞争。

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根据法律规定，董事会可自由免去韦莱先生的董事长和/或首席执行官职务。作为董事，他 可以通过股东的决定被免职。如果首席执行官没有担任董事会主席一职，在 无正当理由被免职的情况下，他可能有权获得赔偿。Veillet先生受益于“GSC”私人失业保险单，其费用由公司作为实物福利承担。

责任和赔偿事项限制

根据法国法律，禁止附例中限制董事责任的条款。然而，法国法律允许法国兴业银行 匿名者为其任何 董事和高级管理人员在第三方诉讼中承担的民事责任订立合同并维持责任保险，前提是他们本着诚信并在公司董事或高级管理人员的身份范围内行事。根据法国法律，刑事责任不能 由公司直接赔偿，也不能通过责任保险赔偿。

我们 希望为我们的董事和高管提供习惯责任保险，包括证券法下的责任保险，我们打算 与我们的董事和高管签订协议，提供合同赔偿。除某些例外情况和法国法律对赔偿的限制外，这些 协议将规定对损害和费用进行赔偿，其中包括律师费、判决、罚款和和解金额，这些费用包括律师费、判决、罚款和和解金额，这些诉讼或诉讼是由这些个人以该身份提起的任何 诉讼或诉讼引起的。我们认为，这项保险和这些协议对于吸引合格的董事和高管是必要的。

这些 协议可能会阻止股东以违反受托责任为由对我们的董事和高管提起诉讼。这些条款还可以 降低针对董事和高管的衍生诉讼的可能性，即使此类诉讼如果成功，可能会使我们和我们的股东受益。 此外，如果我们根据这些保险协议支付针对董事和高管的和解和损害赔偿费用，股东的投资可能会受到不利影响。

我们的某些 非雇员董事可能会通过他们与雇主或合伙企业的关系，以我们 董事会成员的身份为某些责任投保。

股权激励

我们相信，我们授予股权激励的能力是一种宝贵和必要的薪酬工具，使我们能够吸引和留住最优秀的 可用人员担任重要职责的职位，为员工提供额外的激励，并促进我们业务的成功。出于法国公司法和税收的考虑 ，我们历来向我们的董事、高管、员工和其他服务提供商授予两种 不同的股权激励工具，包括：

•

创办人认股权证(也称为Bons de souscription de créateur d‘Enterprise，或BSPCE)，授予我们的官员和员工；以及


•

认股权证(或称为Bons de souscription d‘Actions，或BSA)，历史上只授予非雇员董事 ；

我们 董事会授予这些股权激励工具的权力以及根据这些工具授权授予的总金额必须由出席、代表或以授权方式在相关特别股东大会上投票的股东以三分之二 多数票批准。经股东批准后，我们的 董事会可以授予认股权证(BSA)或创始人认股权证(BSPCE)，期限最长为18个月，自#日起生效

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适用的股东批准。我们董事会授予股权激励的权力只有通过特别股东大会才能延长或增加。因此，我们 通常要求我们的股东在每次年度股东大会上授权新的股权激励工具池。

所有 已授予股份必须在授予文件中规定的行使期内行使。如果我们的股本结构发生某些变化，例如合并或 股票拆分或分红，法国法律和适用的授予文件规定适当调整可发行的股票数量和/或已发行认股权证的行使价格。

截至2018年12月31日 ，创始人认股权证和认股权证未偿还，允许以加权平均行权价每股普通股6.35欧元购买总计998,500股普通股。

方正认股权证(BSPCE)

员工认股权证只能由符合特定标准的成长型公司发行。最重要的是，发行人注册时间必须在 15年以内，发行人自公司成立以来25%的股本由自然人或控股公司连续持有，其中75%的股份由自然人持有。这一门槛的计算不包括风险投资共同投资基金(Fonds Commun de Place àrisque)、专业专业基金(Spécialisés Fonds Professionnels spécialisés)， 私募股权基金(资本投资专业性基金(Fonds Producsionnels De Capital Inventory))、地方投资基金(Fonds d‘Investisment de 就近投资)和专注于创新的共同基金(Fonds Commun de Placement Dans l‘Innovation).

方正的 股票认股权证传统上授予我们的某些员工和/或法国税务居民，因为这些认股权证为法国税务居民提供优惠的税收和社会保障 待遇。与期权类似，方正认股权证使持有人有权以董事会确定的每股行使价 行使对相关既得股票的认股权证，且至少等于授予日普通股的公平市值。然而，与期权不同的是，每股行权价是在授权证所依据的计划实施日期(br})固定的，而不是个别认股权证的授权证日期。方正认股权证只有在行权日 符合以下条件时方可行使

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员工 受雇于我们。下表汇总了截至2018年12月31日我们向受雇员工发放的杰出创始人认股权证。

认股权证(BSA)

从历史上看，认股权证只授予我们的非雇员董事。与期权类似，认股权证使持有人有权 以董事会确定的每股行使价行使相关既得股份的认股权证。然而，与期权不同的是，每股行权价是在授权证所依据的计划实施日期 固定的，而不是个别认股权证的授权证日期。下表汇总了我们截至2018年12月31日的已发行认股权证 。

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关联方交易

自2016年1月1日以来，我们与我们的董事、高管和持有超过5% 的未偿还有表决权证券的持有者及其附属公司(我们称为关联方)进行了以下交易。

与我们的关联公司、主要股东、董事和高管的交易

与Stanislas Veillet签订知识产权协议

我们的首席执行官，他是一名公司官员(强制令社交)，但根据 法国法律，该公司的员工并不参与我们的研发活动。他为研究成果做出了贡献，我们已经提交了他被列为共同发明人的专利申请， 我们预计未来可能会出现专利申请的其他发明，我们预计他将被列为共同发明人。根据法国知识产权法，发明人是公司的 雇员，其合法权利在法国通常受到法国劳动法和合同安排的限制。由于Veillet先生是我们的首席执行官，而不是 员工，我们目前正在与他谈判一项分配协议，根据该协议，他将有权获得一定的报酬，作为他之前和未来对我们 研究项目和发明的贡献的对价。

融资活动

2017年4月，我们向Veillet先生发行了175,438股普通股，向Montigny先生发行了17,544股普通股，每股2.85欧元，总计55万欧元，作为更大规模融资的一部分。

BiPhytis，Inc.

我们已与BiPhytis，Inc.签订了一份日期为2015年11月9日的往来账户预付款协议，其中规定我们将向BiPhytis，Inc.支付一定的 现金预付款。根据本协议向BiPhytis，Inc.预付的金额自预付款之日起计息，该预付款按信贷机构使用并由法国银行公布的初始期限超过两年的浮动利率贷款的季度平均有效利率计算。BiPhytis，Inc.承诺在不再受我们直接或间接控制的情况下，在任何时间(受预算限制) 立即向我们偿还借入的款项。但是，还没有确定还款时间表。 自2016年1月1日以来，BiPhytis，Inc.根据本协议欠我们的最大金额是455,022欧元。截至2018年12月31日，BiPhytis，Inc.欠我们的欠款为455,022欧元。

我们 也是与BiPhytis，Inc.于2017年3月14日签订的债务补偿协议的一方，该协议具有追溯力，自2017年1月1日起生效。本协议规定： 作为向BiPhytis，Inc.提供服务的交换，BiPhytis，Inc.将向我们支付我们向他们开出的发票金额，向BiPhytis，Inc.开出的金额将按信贷机构使用并由法国银行公布的初始期限超过两年的浮动利率贷款的季度平均有效利率计息 。自2016年1月1日以来，BiPhytis，Inc.欠我们的最大金额为947,966欧元。截至2018年12月31日，BiPhytis，Inc.欠我们的未偿还金额为947,966欧元 。

巴西服务生物研究所(BiPhytis Institute to do Brasil Serviços，Comércio) Importação E Exportação de Alimentos Ltd da。

自2009年以来，我们已经签订了几份贷款合同，为BiPhytis巴西公司提供预付款。自2016年1月1日以来，这些贷款合同下未偿还的最大总金额为603,000欧元。截至2018年12月31日，BiPhytis巴西公司欠我们的未偿还金额为603,000欧元。这些贷款合同的条款没有规定在下列情况下的利息或罚款

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违约 或逾期还款。如果BiPhytis巴西公司未能在到期日支付贷款本金，我们可能会按照与BiPhytis巴西公司达成的协议延长贷款期限。

与Metabrain Research签订的研究服务协议

2015年6月5日，我们与Metabrain Research签订了一项研究服务协议，根据该协议，Metabrain Research按顺序向我们提供 特定的临床前研究服务。在我们与Metabrain Research签订此协议时，它持有我们已发行 股票的5%以上。该协议于2015年8月1日生效，有效期为12个月，并于2016年8月1日续签了12个月，在此期间，Metabrain Research继续持有我们流通股的5%以上。该协议又续签了两次，预计将于2020年3月到期。根据本协议条款，在2016年1月1日至本招股说明书日期期间，我们总共向Metabrain Research支付了591,760欧元。在同一时期，根据本协议条款转移的现金为503,500欧元。

与BlueCompanion签订的服务协议

我们于2017年5月16日与BlueCompanion签订了第一份服务协议(于2017年12月22日和2018年12月7日修订)，规定开发与我们的SARA-OBS研究相关的临床数据平台。在我们签订这项协议时，我们当时的首席医疗官苏珊娜·德尔·西蒙拥有BlueCompanion的控股权，是其法定代表人。该协议规定的固定薪酬为551,000欧元，其中404,259欧元已偿还。本协议经修订后将于2019年10月31日终止。

我们 与BlueCompanion签订了第二份服务协议，日期为2017年12月22日(2018年11月26日修订)，规定开发与我们的SARA-INT研究相关的临床数据 平台。该协议规定的固定薪酬为518,400欧元，其中232,340欧元已偿还。修改后的本协议 将于2020年3月31日终止。

董事和高管薪酬

有关董事和高管薪酬的信息，请参阅“董事和高管的薪酬管理”。

关联方交易策略

根据法国法律，公司与其总经理、董事、持有公司10%以上投票权的股东之间的交易，以及任何控制持有公司10%以上投票权的股东之间的交易(正常业务过程中的交易和保持一定距离的交易除外)，必须 (I)在达成交易之前得到公司董事会的批准，(Ii)向法定审计师报告，后者随后必须就此类交易准备一份报告，以及(Iii)经

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主要股东

下表列出了截至2019年2月15日我们普通股的实益所有权信息 为：

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持有我们5%以上已发行普通股的每位实益所有者；


•

我们的每位董事和高管；以及



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我们所有的董事和高管都是一个团队。

受益 所有权根据SEC的规则确定。这些规则通常将证券的实益所有权归于对这些证券拥有单独或共享投票权或投资权的人 ，并包括可以在2019年2月15日起60天内收购的普通股。本次发行前表格中显示的持股百分比 信息基于截至2019年2月15日的13,463,413股已发行普通股。 本次发行后表格中显示的所有权百分比信息基于已发行普通股，假设我们在此次发行中出售了 份美国存托凭证，承销商没有行使购买额外美国存托凭证的选择权 。如果承销商购买额外美国存托凭证的选择权全部行使，则 本次发行后表中显示的所有权百分比信息是基于已发行普通股，假设我们在 本次发售中出售美国存托凭证，并全面行使承销商购买额外美国存托凭证的选择权。

除 另有说明外，表中反映的所有股份均为普通股，且以下列出的所有人士对其实益拥有的股份 拥有唯一投票权和投资权，但须遵守适用的社区财产法。该信息不一定表明受益所有权用于任何其他目的。

在 计算某人实益拥有的普通股数量和该人的所有权百分比时，我们将该人持有的可立即行使或可在2019年2月15日起60天内行使的期权和认股权证视为已发行普通股。但是，为了计算任何其他人的所有权百分比，我们没有将这些股票视为已发行股票。少于1%的受益所有权用星号(*)表示。下表中的信息基于我们已知的信息 或我们从股东提交的公开文件中确定的信息。除非下表另有说明，否则，

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董事、高管和指定受益所有者的地址 位于法国巴黎Jussieu 75001 4 Place，索邦大学BC 9，Bâtiment A 4ème éage，BiPhytis SA。