已于2020年8月10日以保密方式提交给美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)。

注册编号333-

美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格S-1

注册声明

在……下面

1933年证券法

博尔特生物治疗公司(Bolt BioTreateutics，Inc.)

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

特拉华州		2834		47-2804636
(述明或其他司法管辖权 公司或组织)		(主要标准工业 分类代码编号)		(税务局雇主 识别号码)

切萨皮克大道900号

加利福尼亚州红杉城，邮编：94063

(650) 665-9295

(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

兰德尔·C·沙茨曼(Randall C.Schatzman)博士

首席执行官

博尔特生物治疗公司(Bolt BioTreateutics，Inc.)

切萨皮克大道900号

加利福尼亚州红杉城，邮编：94063

(650) 665-9295

(提供服务的代理商的名称、地址(包括邮政编码)和电话号码(包括区号))

复制到：

索尼娅·F·埃里克森 约翰·T·麦肯纳 Cooley LLP 第七大道1700号 华盛顿州西雅图，邮编：98101 (206) 452-8753		艾伦·F·德南伯格 斯蒂芬·萨蒙 Davis Polk&Wardwell LLP 1600 El Camino Real 门洛帕克，加利福尼亚州94025 (650) 752-2000

建议向公众销售的大约开始日期：在本注册声明宣布生效后尽快 。

如果根据1933年证券法下的规则415，本表格中注册的任何证券将 以延迟或连续方式提供，请选中以下复选框。☐

如果根据证券法下的规则462(B)，本表格是为了注册发行的额外证券而提交的，请选中 下面的框，并列出同一发行的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订，请选中以下框并 列出同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后修订，请选中以下框并 列出同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。请参阅交易法规则12b-2中的大型加速申报公司、加速申报公司、较小报告公司和新兴成长型公司的定义。

大型加速滤波器		☐		加速文件管理器		☐
非加速文件服务器				规模较小的报告公司
				新兴成长型公司

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用 延长的过渡期，以遵守证券法第7(A)(2)(B)节规定的任何新的或修订的财务会计准则。

注册费的计算

每一级的标题 正在注册的证券		建议的最大值 集料 发行价(1)(2)		数量 注册费
普通股，每股票面价值0.00001美元		$		$

(1)	估计仅用于根据修订后的1933年证券法规则457(O)计算注册费金额。

(2)	包括承销商有权购买的额外股票的总发行价， (如果有)。

注册人特此修改本注册声明的生效日期 ，以推迟其生效日期，直至注册人提交进一步的修订，明确规定本注册声明此后将根据1933年证券法第8(A)条生效 ，或直至注册声明将于证监会根据上述第8(A)条决定的日期生效 。

此初步招股说明书中的信息不完整，可能会更改。在提交给证券交易委员会的注册声明生效之前，我们不能出售这些证券。 这份初步招股说明书不是出售这些证券的要约，我们也不会在任何不允许要约或出售的司法管辖区征求购买这些证券的要约。

招股说明书(待填写)

发布日期，2020年

股票

普通股

Bolt BioTreateutics，Inc.正在发行普通股。这是我们的首次公开募股，我们的普通股目前不存在公开市场。 我们预计首次公开募股(IPO)价格将在每股$1至 $之间。

我们打算申请 将我们的普通股在纳斯达克全球市场挂牌上市，代码为？Bolt。

根据联邦证券法的定义，我们是一家新兴成长型公司。投资我们的普通股是有风险的。见第11页开始的风险因素。

每股价格 $

		每股				总计
首次公开发行(IPO)价格			$				$
承保折扣和佣金 (1)			$				$
扣除费用前的收益，给我们			$				$

(1)	有关向承销商支付的赔偿的说明，请参阅承销商？

我们已授予承销商以首次公开发行(IPO)价格减去承销折扣和佣金以弥补超额配售的选择权，最多可额外购买 股普通股。

美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和州证券监管机构尚未批准或不批准这些证券，也未确定本招股说明书是否属实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

承销商预计在2020年将普通股股票交付给购买者。

摩根士丹利		SVB Leerink		斯蒂费尔		古根海姆证券

, 2020

目录

到2020年 (本招股说明书发布之日后第25天)(含该日)，所有交易我们普通股股票的交易商，无论是否参与本次发售，都可能被要求提交招股说明书。这是交易商在担任承销商和未售出的配售或认购时， 交付招股说明书的义务之外。

除本招股说明书或我们准备的任何免费书面招股说明书中包含的信息外，我们和承销商没有授权任何人向您提供任何信息或作出 以外的任何陈述。我们和承销商对其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性不承担任何责任，也不能保证这些信息的可靠性。 我们仅在允许要约和销售的司法管辖区出售我们普通股的股票，并寻求购买普通股的要约。本招股说明书或任何适用的免费写作招股说明书中包含的信息仅在本招股说明书或任何适用的免费撰写招股说明书(视情况而定)发布之日起 才是准确的，无论其交付时间或我们普通股的任何出售时间。自该日起，我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景可能已发生变化 。

对于美国以外的投资者：我们或任何承销商都没有 在需要为此采取行动的任何司法管辖区(美国除外)进行任何允许发行、拥有或分发本招股说明书的行为。在美国以外拥有本招股说明书的人 必须告知自己，并遵守与发行本招股说明书的普通股股票和将本招股说明书分发到美国境外有关的任何限制。

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危险因素

投资我们的普通股有很高的风险。在做出投资决定之前，您应仔细考虑并阅读下面描述的所有风险和 不确定性，以及本招股说明书中包含的其他信息，包括本招股说明书其他部分包含的财务报表和相关注释。如果实际发生以下任何风险 ，可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。除非另有说明，否则提及我们的业务在这些风险因素中受到损害的情况将包括对我们的业务、声誉、财务状况、运营结果、净收入和未来前景的损害。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来已出现重大亏损，我们预计在可预见的未来，我们可能会继续亏损 ，可能永远无法实现或保持盈利。

生物制药产品 开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家免疫肿瘤学公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。除了我们的主要候选产品BDC-1001外，我们的所有开发项目都处于临床前开发或药物发现阶段。我们从2015年开始运营，到目前为止，我们主要专注于组织 和为公司配备人员、业务规划、筹集资金、开发我们专有的Boltbody ISAC方法、确定候选产品、建立我们的知识产权组合以及进行研究、临床前研究和 临床试验。我们基于Boltbody ISAC方法发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道我们是否能够开发出临床开发成功的候选产品 或具有商业价值的产品。作为一个组织，我们尚未完成任何临床试验，尚未获得监管部门的批准，尚未生产商业规模的产品(或安排第三方代表我们这样做)，也尚未开展成功的产品商业化所需的销售和 营销活动。因此，如果我们有成功开发生物制药产品并 将其商业化的历史，那么对我们未来的成功或生存能力所做的任何预测都可能不那么准确。

自2015年成立以来，我们没有产生任何产品收入， 出现了重大运营亏损。2018年和2019年，我们的净亏损分别为1160万美元和3050万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为4770万美元。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。自成立以来，我们将几乎所有的努力都投入到候选产品的研究、临床前和临床开发上，并致力于建立我们的管理团队和基础设施。我们可能至少还需要几年时间，如果有的话，才能有商业化的药物。我们造成的净亏损可能会随季度和年度的变化而大幅波动。我们预计在以下情况下，我们的费用 将大幅增加：

•

继续推进我们候选产品的研究以及临床前和临床开发；

•

为我们的候选产品扩大和启动进一步的临床试验；

•

寻求确定其他候选产品；

•

为我们成功完成临床试验的候选产品寻求营销批准(如果有的话)；

•

建立销售、营销和分销基础设施，将我们可以 获得市场批准的任何产品商业化；

•

维护、扩大、保护和执行我们的知识产权组合，并获得第三方知识产权许可证 ；

•

吸引、聘用和留住更多的行政、临床、监管和科学人员；

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•

建立临床试验、生产和供应的第三方关系；以及

•

在运营我们的业务时产生额外的法律、会计和其他费用，包括与上市公司运营相关的额外 成本。

此外，由于与药品和开发相关的众多风险和 不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，以及我们何时或是否能够实现盈利。如果FDA或其他监管机构(如欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或欧洲药品管理局(EMA)或英国药品和医疗保健产品监管局(MHRA))决定或要求我们在目前预期的基础上进行研究或试验，或者如果我们当前和未来候选产品的任何计划或未来临床前研究或临床试验的开发或完成出现任何延误，我们的费用可能会增加， 盈利能力可能会进一步延迟。即使我们 完成上述开发和监管流程，我们预计也会产生与推出当前和未来候选产品并将其商业化相关的巨额成本。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。 如果我们不能实现盈利并保持盈利，将会降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下跌 也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们需要大量资金来实现我们的业务目标 。如果我们不能在需要时或在对我们有利的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们的产品开发、其他业务或商业化努力。

识别和开发潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远不会生成获得监管部门批准并开始销售任何批准的产品所需的必要数据或结果。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将增加 ，特别是我们正在进行和计划中的临床前研究，为我们的候选产品启动额外的临床试验，并寻求监管部门批准我们当前的候选产品和我们可能开发的任何 未来候选产品。如果FDA要求我们在目前预期的基础上进行临床试验和其他研究，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。此外，如果我们的任何候选产品获得 营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金 。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或终止我们的研发计划或未来的商业化努力。

截至2019年12月31日，我们拥有3480万美元的现金和现金等价物。我们经常性的运营亏损和 负现金流令人对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。因此，我们得出的结论是，我们作为一家持续经营的公司能否继续下去，存在很大的疑问。同样，我们的独立注册会计师事务所 在其截至2019年12月31日的财务报表报告中包含了一段说明，描述了我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业存在很大的疑问。 我们相信，此次发行的成功完成将消除这种怀疑，使我们能够继续作为一家持续经营的企业；但是，如果我们无法在此次发行中筹集足够的资本，我们可能需要获得替代融资，或者 大幅修改我们的运营计划，以便我们继续作为一家持续经营的企业继续经营。 我们相信，如果我们无法通过此次发行筹集足够的资金，我们可能需要获得替代融资，或者 大幅修改我们的运营计划，以便我们继续作为一家持续经营的企业根据我们目前的运营计划和假设，我们相信，我们现有的现金和现金等价物，包括此次首次公开募股的净收益 ，将足以为我们的运营提供资金，至少在本招股说明书发布之日起的未来几个月内。这一估计是基于可能被证明是错误的假设 ，我们可以比预期更快地使用可用的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们消费

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我们在此之前的可用资金，包括我们开发活动的变化和进展以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素， 包括：

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我们候选产品的药物发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、结果和成本；

•

我们可能追求的候选产品的数量和开发要求，以及 我们可能追求的当前候选产品的其他指标；

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对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

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制造开发和商业制造活动的范围和成本；

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与任何经批准的候选产品商业化相关的成本；

•

发展我们建立销售和营销能力的能力(如果有)的成本和时间；

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准备、提交和起诉专利申请，维护、执行和保护我们的 知识产权，为与知识产权相关的索赔辩护，以及获得第三方知识产权许可的成本；

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根据我们的许可协议，我们需要支付里程碑和特许权使用费的时间和金额；

•

我们在有利条件下建立和维持合作的能力(如果有的话)；以及

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我们获得或许可其他候选产品以及技术和相关知识产权的程度 。

我们将需要额外的资金来完成我们为当前候选产品计划的临床开发计划 以获得监管部门的批准。任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层分流他们的注意力 日常工作如果获得批准，这可能会对我们当前和未来候选产品的开发和商业化能力产生不利影响。

此外，我们不能保证未来的融资将及时、充足的金额或我们可以接受的条款 (如果有的话)可用。此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行的额外证券(无论是股权还是债务)，或者市场对此类 发行可能发生的看法，都可能导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们不能在可接受的条件下及时获得资金，我们可能需要推迟、减少或终止我们的一个或多个研究和开发计划或任何可能获得批准的候选产品的商业化。这可能会损害我们的业务，并可能导致我们停止运营。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释、限制我们的运营或要求我们放弃所有权 权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排相结合的方式来满足我们的现金 需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的 所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约 ，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们 可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法筹集

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如果需要通过股权或债务融资获得额外资金，我们可能需要推迟、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予 第三方开发和营销我们原本更愿意自行开发和营销的候选产品的权利。

我们可能无法 利用我们结转的净营业亏损的很大一部分。

截至2019年12月31日，我们 的联邦和州净运营亏损(NOL)分别为4620万美元和4630万美元。联邦NOL包括440万美元和4180万美元，其中440万美元可用于抵消高达100%的未来应税收入，除非以前使用，否则将于2035年开始 到期。到期结转的净营业亏损可能到期未使用，无法抵销未来所得税负债。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案修改的减税和就业法案或税法，在2017年12月31日之后的应税年度和未来应税年度发生的联邦净营业亏损可以无限期结转 ，但此类联邦净营业亏损在2020年12月31日之后的应税年度的扣除是有限的。各州对《税法》和《关爱法案》的反应各不相同。此外，出于州所得税的目的，可能会有暂停或以其他方式限制NOL使用的时间段，例如加州最近的立法限制了从2020年开始到2023年前的纳税年度NOL的可用性。

另外，根据1986年修订的“美国国税法”(Internal Revenue Code)第382节，或“国税法”(Internal Revenue Code)的相应条款，以及 州法律的相应条款，如果公司在三年内的股权所有权发生变化(通常定义为股权价值变化超过50%)，则公司利用变动前净营业亏损结转和其他变动前税前税项属性抵消变动后收入或税项的能力可能受到限制。根据第382条的规定，此次 发售的完成，加上我们成立以来进行的私募和其他交易，可能会触发此类所有权变更。我们尚未完成第382条的分析，因此， 无法保证NOL不会受到限制。

我们可能会因为股票所有权的后续 变化而经历所有权变化，其中一些变化可能不在我们的控制范围之内。如果发生所有权变更，而我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性限制，它将有效地 增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们主要依赖于我们的主要候选产品BDC-1001的成功，该产品正处于临床开发阶段，尚未完成关键试验。如果我们在一个或多个适应症中没有获得监管部门的批准并成功将我们的主要候选产品商业化，或者我们在这样做的过程中遇到重大延误，或者如果我们 无法通过临床前和临床开发推进我们的其他候选产品，无法获得监管部门的批准并成功将我们的一个或多个适应症中的其他候选产品商业化，或者我们在这样做的过程中遇到重大延误 ，我们可能永远不会产生任何收入或盈利。

我们没有任何产品已 获得监管部门批准，可能永远无法开发适销对路的候选产品。我们的发展努力还处于非常早期的阶段。我们的主要候选产品BDC-1001仍处于临床开发的早期阶段，是我们仅有的超越临床前研究的候选产品。我们投入了几乎所有的精力来开发我们的Boltbody ISAC方法，确定潜在的候选产品，并进行临床前研究。我们预计，在未来几年中，我们的大部分努力和开支将用于我们正在进行和计划中的HER2表达实体肿瘤(包括HER2低表达肿瘤的亚类)的临床试验中BDC-1001的开发。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于 BDC-1001在一个或多个这些适应症中的成功开发、监管批准以及(如果获得批准)商业化。我们

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即使BDC-1001获得监管部门的批准，也不能确定它是否会获得监管部门的批准或成功商业化。BDC-1001的研究、测试、制造、安全性、有效性、标签、批准、销售、营销和分销一直并将继续受到FDA和国外类似监管机构的全面监管。在获得任何候选产品商业化销售的监管批准之前，我们必须通过临床前研究和临床试验证明，该候选产品可安全有效地用于每个 目标适应症。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，我们的临床试验的任何阶段都可能出现延迟或失败。如果我们的候选产品未能获得监管部门的批准，我们将无法 将我们的候选产品进行商业化和营销。BDC-1001和任何其他候选产品(包括我们的CEA Boltbody ISAC)治疗CEA表达的实体肿瘤的成功将取决于其他几个因素，包括：

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完成证明其安全性和有效性的临床试验；

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成功启动临床试验；

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成功的患者登记，并完成临床试验；

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能够为我们的Boltbody ISACs成功开发、授权或以其他方式获得 其他靶向代理；

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获得有关监管部门的上市批准；

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为我们的候选产品获取、维护、保护和执行专利、商业秘密和其他知识产权 以及监管专有权；

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完成相关监管部门要求的任何上市后研究；

•

为我们候选产品的临床和商业供应与第三方制造商进行安排和维护，或建立制造 能力；

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建立销售、营销和分销能力，并成功启动我们的 产品的商业销售，如果获得批准，无论是单独还是与其他公司合作；

•

我们的候选产品所经历的不良事件的流行率和严重程度；

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患者、医疗界和第三方付款人接受我们的产品候选；

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批准后持续可接受的安全概况；

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为我们的候选产品获得并维护医疗保险和足够的报销；

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有效地与其他癌症疗法竞争，包括在我们 候选产品的销售和营销方面(如果获得批准)；以及

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获得我们认为必要或可取的任何第三方知识产权许可证。

其中许多因素是我们无法控制的，包括充分完成临床 测试所需的时间、监管提交流程、对我们知识产权的潜在威胁以及竞争格局的变化。即使我们花费 大量时间和资源寻求监管部门的批准，我们的候选产品也有可能永远不会获得监管部门的批准。如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功完成临床试验、获得监管 批准或(如果获得批准)将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，FDA、EMA、MHRA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构可能用来确定候选产品安全性和有效性的标准 因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或经过广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，像我们这样的新型 候选产品的监管审批流程可能更昂贵，花费的时间也更长。

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我们基于我们的 Boltbody ISAC方法发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品，或者竞争的技术方法是否会限制我们候选产品的商业价值或使我们的平台 过时。

我们业务的成功主要取决于我们基于我们专有的Boltbody ISAC方法识别、开发和商业化 产品的能力，该方法利用了一种新颖且未经验证的方法。虽然基于我们的技术，我们已经取得了良好的临床前研究结果，但我们还没有、也可能不会成功地证明 任何候选产品在临床试验中或之后获得市场批准时的安全性和有效性。我们的主要候选产品BDC-1001正在进行临床开发，我们尚未完成任何候选产品的临床试验 。我们的研究方法和免疫疗法的新方法可能无法成功识别其他候选产品，任何基于我们技术的候选产品可能被证明具有 有害副作用，或者可能具有其他特征，可能需要额外的临床测试，或者使候选产品无法销售或不太可能获得上市批准。此外，由于我们所有的候选产品和 开发计划都基于我们的技术方法，因此我们其中一个计划的不利发展可能会对我们其他计划的实际或感知成功可能性和价值产生重大不利影响。

此外，生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速。我们未来的成功在一定程度上取决于我们使用Boltbody ISAC方法保持竞争地位的能力。如果我们不能站在技术变革的前沿，利用我们的Boltbody ISAC方法创建和开发候选产品 ，我们可能无法有效竞争。我们的竞争对手可能会因为现有技术方法的进步(例如，使用与我们使用的不同的抗体药物结合物或ADC技术)或开发新的或不同的方法而使我们的Boltbody ISAC方法过时，或者限制我们候选产品的商业价值，这可能会消除我们认为从我们的研究方法和 专利技术中获得的药物发现过程中的优势。相比之下，与试图使用类似方法的其他公司相比，不利的发展可能会对我们Boltbody ISAC方法的实际或预期价值以及我们 候选产品的潜力产生不利影响。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

我们的 候选产品基于一种新技术，因此很难预测候选产品开发的时间和成本。

我们已将我们的产品研究和开发努力集中在我们的新型治疗方法上，我们未来的成功 取决于我们的领先候选产品BDC-1001和其他候选产品的成功开发。不能保证我们未来遇到的与我们的 新疗法相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能得到有效解决。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们及时完成临床试验或将候选产品商业化(如果有的话)。

我们目前正在开发，未来可能会开发与其他疗法相结合的候选产品，这可能会使我们面临额外的风险。

我们正在开发BDC-1001，作为单一药物疗法之外的一种联合疗法。此外，我们可能会开发未来的候选产品，与目前批准的一种或多种癌症疗法结合使用。即使我们开发的任何候选产品获得了市场批准，或者 被商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们也将继续面临fda或类似药物的风险。

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外国监管机构可以撤销对与我们的候选产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。 联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发我们的任何候选产品与其他药物联合使用或用于癌症以外的适应症，我们将面临类似的风险。这可能会导致我们自己的产品从市场上撤出，或者在商业上不那么成功。

我们还可能 将BDC-1001或任何其他未来的候选产品与一个或多个尚未获得FDA或类似的外国监管机构批准上市的其他癌症疗法结合起来进行评估 。我们将不能营销和销售BDC-1001或我们开发的任何候选产品，这些产品与最终未获得市场批准的任何此类未经批准的癌症疗法相结合。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他药物或撤销其批准，或者如果我们选择结合BDC-1001或我们开发的任何候选产品进行评估的药物出现 安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得BDC-1001或我们开发的任何候选产品的批准或上市。

我们可能会要求FDA加速批准我们的部分或全部候选产品，但FDA可能不同意，并可能要求在考虑对BLA进行审查之前完成额外的临床试验。

我们可能寻求加速批准BDC-1001用于治疗HER2表达的实体瘤患者。根据FDA的加速审批计划，FDA可根据可合理预测临床益处的替代终点，或基于可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，批准可为严重或危及生命的疾病提供比现有治疗更有意义的治疗益处的药物或生物制剂 ，同时考虑病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏，从而合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。对于获得加速批准的药物和生物制品，需要进行确认性 试验以确认安全性和临床益处，并将申请转换为完全批准。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。此外，如果出现以下情况，FDA可能会撤回对根据 加速审批路径批准的申请的审批：

•

验证我们候选产品的预期临床益处所需的一项或多项试验未能验证 此类益处，或者没有证明足够的临床益处(包括其有效性的持续时间)来证明与该产品相关的风险是合理的；

•

其他证据表明，该产品在使用条件下未显示为安全或有效；

•

我们没有尽职进行任何必要的审批后试验；或

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我们散布与相关产品相关的虚假或误导性促销材料。

临床试验非常昂贵、耗时且难以设计和实施，而且涉及不确定的 结果。此外，早期临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究或临床试验的结果。

我们的候选产品失败的风险很高。无法预测我们的候选产品 何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得监管部门的批准。要获得上市和销售我们的任何候选产品所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验 证明我们的候选产品在人体上用于每个目标适应症都是安全有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。失败可能在 临床试验过程中的任何时候发生。

此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床前研究或临床试验的结果。到目前为止在临床前研究或临床试验中产生的结果

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我们的候选产品不能确保以后的临床前研究或临床试验会显示类似的结果。我们的候选产品的临床数据有限。 尽管我们目前还没有候选产品，但在临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征，尽管已通过临床前和早期临床试验。例如，我们正在进行的BDC-1001在表达HER2的实体瘤患者中的试验的有利结果可能不能预测后续试验中的类似结果。在后期临床试验中，我们 可能要接受比已完成的早期临床试验更严格的统计分析。制药行业的许多公司在后期临床试验中都遭遇了重大挫折，原因是不良的 安全性特征或缺乏疗效，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和 分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的上市批准。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括方案中规定的临床试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案和其他临床试验方案的遵守情况、 以及临床试验参与者的退出率。如果我们计划的任何候选产品的临床前研究或临床试验没有产生积极的结果，我们候选产品的开发时间表和监管批准以及 商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，都将受到实质性和不利的影响。

我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使 适用的监管机构满意。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品 之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品对其预期适应症的安全性和有效性。临床试验昂贵、耗时且结果不确定。我们不能 保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床 开发的事件包括：

•

延迟与监管部门就试验设计达成共识；

•

延迟与预期CRO和临床试验地点达成协议或未能就可接受的条款达成一致 ；

•

延迟开设网站和招募合适的患者参与我们的临床试验；

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由于旅行或检疫政策或其他因素，与新冠肺炎、其他流行病或其他我们无法控制的事件相关的延迟注册；

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由于严重不良事件、对某类候选产品的担忧或对我们的临床试验操作或试验地点的检查，监管机构强制实施临床暂停；

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延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；

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与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过了其 潜在益处；或

•

需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的更改。

例如，持续的新冠肺炎大流行和政府当局采取的措施可能会扰乱供应链以及我们候选产品用于研究和临床试验的药品物质和成品的制造或运输，推迟、限制或阻止我们的 员工和CRO继续进行研发活动，阻碍患者登记或继续参加

18

临床试验，或阻碍测试、监测、数据收集和分析或其他相关活动，其中任何一项都可能延迟我们的临床试验并增加我们的开发成本，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

任何不能及时成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们实现监管和商业化里程碑的能力。此外，如果我们对我们的 候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的测试，以便将修改后的候选产品连接到更早的版本。如果获得批准，临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品 商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将同类药物推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营和前景的结果 。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能会：

•

延迟获得上市批准(如果有的话)；

•

获得对适应症或患者群体的批准，这些适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；

•

使用包括重大使用或分发限制或安全警告的标签获得批准；

•

接受额外的上市后测试要求；

•

需要进行额外的临床试验以支持批准或接受额外的 上市后测试要求；

•

让监管部门撤回或暂停对该药物的批准，或以修改后的风险评估和缓解战略(REMS)的形式对其分销施加限制。

•

以附加警告或禁忌证等标签说明为准；

•

被起诉；或

•

我们的声誉受到损害。

如果我们在测试或获得上市批准方面遇到延误，我们的药物开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始、需要重组或按计划完成(如果有的话)。

此外，如果我们或我们的 合作者未能根据法规要求(包括FDA当前的良好临床实践(GCP)法规)将参与者暴露在不可接受的健康风险中，或者FDA发现我们的调查性新药申请(IND)或这些试验的进行中存在 缺陷，则我们、FDA或机构审查委员会可以随时暂停我们的临床试验。因此，我们不能肯定地预测未来临床试验的开始和完成时间表。如果我们的临床试验延迟开始或完成，或者如果我们在完成前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到负面影响，我们从候选产品中获得收入的能力可能会延迟或完全消失。

我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选产品或 指示，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或指示。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在为特定的 适应症确定的研究项目上。因此，我们可能会放弃或推迟对其他产品商机的追求

19

候选人或稍后证明具有更大商业潜力的其他适应症。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业疗法或 有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在我们 保留该候选产品的独家开发和商业化权利更有利的情况下，我们可能会通过协作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

如果我们的任何候选产品获得了 上市批准，而我们或其他人后来发现该药物没有之前认为的那么有效，或者引起了之前没有发现的不良副作用，我们销售该药物的能力可能会受到影响。

我们候选产品的临床试验是在已同意参加 临床试验的精心定义的患者子集中进行的。因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用 。如果我们的一个或多个候选产品获得了监管部门的批准，而我们或其他人后来发现它们的效果不如之前认为的那样有效，或者造成了不良的副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面 后果，包括：

•

监管部门撤销或者限制对该产品的批准；

•

被监管部门查封的产品；

•

产品召回；

•

对产品或其任何组件的制造工艺的营销限制；

•

监管机构要求在标签上附加警告，如黑匣子警告或禁忌；

•

要求我们实施REMS或创建药物指南，概述此类副作用的风险，以便 分发给患者；

•

承诺在批准前进行昂贵的额外安全研究或 监管机构要求的上市后研究；

•

产品可能会变得不那么有竞争力；

•

启动监管调查和政府执法行动；

•

对我们采取法律行动，要求我们对给患者造成的伤害承担责任；以及

•

损害我们的声誉并由此损害医生或患者对我们产品的接受度。

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定 候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或 受到其他不利影响。

由于各种原因，我们在临床试验中招募患者时可能会遇到困难。临床试验能否按照他们的方案及时完成，除了其他因素外，还取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。由于各种原因，我们在临床试验中招募患者时可能会遇到 困难。病人的登记取决于许多因素，包括：

•

协议中规定的患者资格标准；

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•

分析试验的主要终点所需的患者群体大小和健康状况；

•

患者与研究地点的距离；

•

试验的设计；

•

我们招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；

•

临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法(包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药)的潜在优势的看法；

•

我们取得和维持病人同意的能力；以及

•

参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险。

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺 与我们的候选产品在同一治疗领域的候选产品，此次竞争将减少我们可以使用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验 。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少 可在此类临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，潜在的患者及其医生可能会 倾向于使用传统疗法，而不是让患者参加任何未来的临床试验。

延迟患者 登记可能会导致成本增加，或者可能会影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

无论是在诊所测试我们的候选产品时，还是在 商业阶段，我们都可能面临昂贵和破坏性的责任索赔，我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

我们 面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险存在于医药产品的研究、开发、制造、营销和使用中。我们目前没有已批准用于商业销售的产品。 但是，我们当前和将来在临床试验中使用候选产品，以及未来销售任何已批准的产品，都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。此外，我们还同意赔偿与我们的候选产品相关的知识产权许可人免受某些知识产权侵权、 挪用和其他索赔。任何针对我们的索赔，或我们有义务提供赔偿的索赔，无论其是非曲直，都可能难以抗辩或解决，并可能影响市场对我们候选产品的接受程度 或我们候选产品的任何商业化前景(如果获得批准)。有关与知识产权相关诉讼的风险的更多信息，请参阅风险因素和与我们的知识产权相关的风险。

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用 ，但即使在监管部门批准之后，药物也可能出现不可预见的副作用。如果我们的任何候选产品在临床试验期间或在候选产品获得批准后导致不良副作用， 我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守识别已知潜在不良反应的任何警告，以及不应该使用我们的候选产品的患者。

虽然我们维持产品责任保险范围，但此类保险可能不足以覆盖我们 可能产生的所有责任。我们可能需要在每次开始临床治疗时增加我们的保险覆盖范围。

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试用版，以及我们是否成功将任何候选产品商业化。由于保险范围的费用不断增加，我们可能无法以合理的成本或 足够的金额来维持保险范围，以满足可能出现的任何责任。如果因未投保的负债或超过投保的负债向我们提出成功的产品责任索赔或一系列索赔，我们的资产可能不足以支付此类索赔 ，我们的业务运营可能会受到损害。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们从未将候选产品商业化，我们可能缺乏必要的专业知识、人员和资源来成功 将我们单独或与合作伙伴一起获得监管批准的任何产品商业化。

我们 从未将候选产品商业化。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、获得我们的候选产品的权利以及对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验 。我们目前没有销售队伍、营销、制造或分销能力。为了使我们的候选产品取得商业成功，如果有任何候选产品获得批准，我们将必须发展我们自己的 销售、营销和制造能力，或者将这些活动外包给第三方。

可能影响 我们的候选产品商业化能力的因素包括招聘和留住足够数量的有效销售和营销人员、说服足够数量的医生为我们的候选产品开处方，以及与创建独立的销售和营销组织相关的其他 不可预见的成本。建立一个销售和营销组织需要大量投资，非常耗时，而且可能会推迟我们候选产品的发布。我们可能 无法在美国、欧盟或其他关键的全球市场建立有效的销售和营销组织。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品 商业化，我们可能很难从他们那里获得收入。

我们面临着激烈的 竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临竞争，这些竞争来自大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司等。我们 在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于治疗癌症的免疫疗法。还有其他公司致力于开发治疗癌症的免疫疗法，包括不同规模的大型制药和生物技术公司的部门。其中一些有竞争力的产品和疗法基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立协作安排的公共和私人研究组织。

我们正在开发用于癌症治疗的首批候选产品，目前这些疗法都没有获得批准。目前已有多种可用于癌症的药物疗法，目前批准的一些药物疗法是品牌并受专利保护， 其他药物疗法是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多都是成熟的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用通用 产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。这可能会使我们很难实现我们的商业战略，即将我们的候选产品与现有疗法 结合使用，或者用我们的候选产品替换现有疗法。

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由于药物发现和开发技术的商业适用性方面的进步，以及癌症治疗投资资金的更多可获得性，竞争可能会进一步加剧。 我们知道诺华公司和Silverback公司正在开发针对HER2的ISACs，其他公司可能会开发ISACs和Toll样受体(TLR)激动剂，这些激动剂可能对治疗HER2表达的癌症和我们目标的其他适应症有用。关于BDC-1001，有许多公司开发和销售专注于HER2表达癌症的疗法 ，这些疗法利用了一系列其他技术和科学方法，包括ADDC、疫苗、双特异性抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂。这些公司中有几家已经批准了疗法， 包括西雅图遗传公司、第一三共制药公司、罗氏公司、诺华公司和阿斯利康公司，还有许多其他公司也有正在进行临床开发的疗法，包括Zymeworks、MacroGenics、Merus和Ambrx。我们目前的产品和未来的候选产品还将 与开发替代天然免疫系统和适应性免疫系统治疗癌症方法的公司展开更广泛的竞争。

我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或 更便宜的产品。此外，这些公司中的大多数都比我们拥有更多的销售、营销和其他经验和储备。

老牌制药公司可能会大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能会降低我们候选产品竞争力的新化合物。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，才能克服价格竞争并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护、发现、开发、获得FDA批准或 将药物商业化，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们的竞争对手产品的可用性可能会限制我们对任何商业化候选产品(如果有的话)的需求和价格。无法与现有或随后推出的药物竞争将损害我们的 业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们的任何候选产品获得营销 批准，他们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所必需的市场接受度。

如果BDC-1001和我们当前和未来的其他候选产品获得市场 批准，无论是作为单一药物还是与其他疗法联合使用，它们仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前批准的免疫疗法，以及其他癌症疗法，如化疗和放射疗法，在医学界都很有说服力，医生可能会继续依赖这些疗法。如果我们的任何候选产品没有达到足够的接受度 ，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能永远不会盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

•

与替代疗法相比的疗效和潜在优势；

•

如果获得批准，有能力提供我们的产品以具有竞争力的价格出售；

•

与替代疗法相比，更方便、更容易给药；

•

目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开出这些疗法的意愿(br})；

•

营销和分销支持的实力；

•

足够的第三方覆盖或补偿，包括联合疗法；

23

•

患者愿意支付全部或部分自掏腰包在没有足够的第三方保险和足够的报销的情况下，与我们的产品相关的成本；

•

采用伴随诊断或补充诊断；以及

•

任何副作用的流行率和严重程度。

我们某些候选产品的成功商业化在一定程度上将取决于政府当局和健康保险公司在多大程度上建立了足够的承保范围、报销水平和定价政策。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销范围(如果获得批准)，可能会限制我们营销这些产品的能力 并降低我们的创收能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人的承保范围和报销范围的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品至关重要。我们 能否实现政府机构、私人健康保险公司和其他组织对产品的可接受承保和报销水平，将影响我们将候选产品成功商业化的能力，并 吸引更多协作合作伙伴投资于我们候选产品的开发。某些政府计划(如Medicare、Medicaid、340B药品定价计划和TRICARE)可能不适用于我们的某些候选产品。假设我们通过第三方付款人获得特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为 高得令人无法接受的共同付款。我们不能确保我们可能开发的任何产品都能在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何报销。

第三方付款人对药品和 服务的收费提出了越来越多的挑战，许多第三方付款人可能会在有同等的仿制药、生物相似或价格较低的疗法可用时，拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为 我们的候选产品和其他疗法是可替代的，并且只向患者报销价格较低的产品。即使我们对候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性， 现有药物的定价可能会限制我们对候选产品收取的费用。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法实现产品开发投资的适当回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，并且 可能无法从我们可能开发的产品中获得满意的财务回报。

新批准产品的保险覆盖范围和报销存在重大不确定性 。在美国，第三方付款人(包括私人和政府付款人，如Medicare和Medicaid计划)在确定新药和生物制品的承保范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)计划越来越多地被用作私人付款人和其他政府付款人如何制定药品和生物制剂的保险和报销政策的典范。 一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。 目前很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出哪些决定。

获取和维护报销状态既耗时又昂贵。美国的第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策 。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程 ，这将要求我们分别向每个付款人提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和

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将始终如一地申请或首先获得足够的报销。此外，有关报销的规章制度经常变化，在某些情况下会在短时间内通知， 我们认为这些规章制度可能会发生变化。

此外，美国和国外的政府和 第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致此类组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品提供足够的保险或提供足够的 付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大，以及额外的法律变更，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本特别是处方药的下行压力非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒 。政府、保险公司、管理医疗机构和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

•

对我们可能获得监管部门批准的任何产品的需求；

•

我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；

•

我们获得产品承保和报销批准的能力；

•

我们创造收入、实现或保持盈利的能力；以及

•

我们被要求支付的税收水平。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，我们也可能无法获得市场认可，这将限制我们可以从销售任何已批准的候选产品中获得的 收入。

即使FDA批准我们开发的任何候选产品 上市，医生、患者、第三方付款人或医学界也可能不接受或使用这些产品。教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力 候选人可能需要大量资源，而且可能不会成功。市场是否接受BDC-1001和我们的其他候选产品(如果有)将取决于许多因素，其中包括 其他因素：

•

与其他现有药物、疗法或疗法相比，BDC-1001和我们的其他候选产品治疗癌症的能力；

•

与BDC-1001和我们的其他候选产品相关的任何不良副作用的流行率和严重程度；

•

FDA批准的 BDC-1001或我们的其他候选产品的标签中包含的限制或警告；

•

替代治疗的可用性；

•

目标患者群体的规模，以及目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿；

•

市场营销和分销支持的实力以及竞争产品上市的时机；

•

宣传我们的候选产品以及与之竞争的产品和治疗方法；

•

定价和成本效益；

•

我们销售和营销策略的有效性；

•

我们有能力通过营销努力提高我们的候选产品的知名度；

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•

我们有能力获得足够的第三方保险和足够的补偿；以及

•

FDA可能施加额外要求以限制我们候选产品的促销、广告、分销或销售的可能性。

我们候选产品的市场接受度也将在一定程度上取决于市场对其他治疗癌症的免疫疗法的接受程度。虽然许多其他癌症免疫疗法已经获得监管部门的批准，并正在商业化，但我们利用ISACs的方法是新颖的。我们候选产品的临床试验或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件以及由此引起的宣传，以及免疫肿瘤学领域未来可能发生的任何其他不良事件，都可能导致对BDC-1001或我们可能开发的任何其他候选产品的需求减少。如果公众的认知受到使用癌症免疫疗法不安全的说法的影响， 无论是我们的疗法还是我们竞争对手的疗法，我们的产品都可能不被普通公众或医学界接受。免疫肿瘤学或生物制药行业未来的不良事件通常也可能导致更多的政府监管和更严格的标签要求。

如果我们的任何一个候选产品获得批准，但 没有达到患者、医生和第三方付款人足够的接受度，我们可能无法产生足够的收入来实现或保持盈利，我们的业务可能会受到损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们仍将受到持续的监管监督。

即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也将受到广泛且持续的 制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、抽样和记录方面的监管要求的约束。这些要求包括为我们在批准后进行的任何临床试验提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及继续遵守当前良好的生产实践或cGMP、法规和GCP，所有这些都可能导致巨额费用 ，并限制我们将此类产品商业化的能力。此外，我们为候选产品获得的任何监管批准也可能受到产品上市的批准指示用途的限制或 批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第4阶段临床试验，以及监控候选产品的安全性和有效性的要求。FDA还可能要求将REMS作为批准我们候选产品的 条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的附加要素的要求，例如受限分发方法、患者登记表和其他风险最小化工具。

FDA和其他监管机构的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的 政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管审批。我们无法预测美国或国外未来立法或 行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持合规性，我们可能会失去 我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。此外，如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或我们的 产品生产存在问题，或者如果我们或我们的某个分销商、被许可人或合作营销者未能遵守监管要求，监管机构可能会采取各种行动。这些措施包括：

•

发出警告信或者无题信函的；

•

申请禁制令或者处以民事、刑事处罚、罚款的；

•

暂停或限制运营，包括产品制造；

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•

扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口或请求我们 启动产品召回；

•

暂停或撤回我们的营销授权；

•

暂停任何正在进行的临床试验；

•

拒绝批准我们提交的待决申请或补充申请；或

•

要求我们进行额外的临床试验，更改我们的产品标签或提交额外的 上市授权申请。

如果发生上述任何事件，我们销售此类 产品的能力可能会受损，并且我们可能会因遵守监管要求而产生大量额外费用，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法建立销售和营销 能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们将无法成功地将其商业化。

我们没有销售、营销或分销能力或经验。要使我们保留销售和营销职责的任何经批准的产品取得商业成功 ，我们必须建立一个销售和营销组织，这将是昂贵和耗时的，或者将这些功能外包给其他第三方。将来，如果我们的一些候选产品获得批准，我们可能会选择 构建集中的销售和营销基础设施，以销售这些候选产品，或与我们的合作者一起参与这些候选产品的销售活动。

建立我们自己的销售和营销能力以及与 第三方达成执行这些服务的安排都存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招聘销售人员并 建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能成本高昂，如果我们不能留住或 重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将产品商业化的因素 候选产品包括：

•

我们无法招聘和留住足够数量的有效销售和营销人员；

•

销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出任何未来的候选产品；

•

缺乏销售人员提供的补充产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及

•

与创建独立的销售和营销组织相关的意外成本和费用。

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排， 我们的产品收入或这些产品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与 第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款销售和营销我们的候选产品。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入都将取决于 第三方的努力，我们不能向您保证，这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或投入必要的资源和精力有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立 销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

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与我们对第三方的依赖有关的风险

我们没有自己的制造能力，将依赖第三方生产BDC-1001和我们当前和未来的其他候选产品的临床和商业供应。

我们在药品配方和制造方面的经验有限，不拥有或运营药品制造、储存、分销或测试设施，也不希望拥有或运营这些设施。我们已与Piramal Healthcare(Br)UK Ltd(或Piramal)签订供应协议，生产药品和药品，以及EirGenix，Inc.，根据协议，我们同意为我们的Boltbody ISAC购买单克隆抗体，包括一种生物相似的曲妥珠单抗。我们当前的第三方CMO可能 无法或不愿意向我们提供足够的临床和商业级临床材料，原因是由于持续的新冠肺炎大流行或其他原因导致生产短缺或其他供应中断 这些材料是由我们的竞争对手之一或决定不继续向我们供应这些材料的另一家公司购买的，或者出于其他原因。如果发生其中一个或多个事件，而我们无法及时 从一个或多个第三方CMO建立替代供应，则在我们定位和鉴定新制造商时，我们的开发工作可能会出现延迟。在这种情况下，我们可能需要在 采购订单的基础上接收供使用的药品，因此，不能保证我们确实收到了足够的数量。另请参阅名为 的风险因素：我们的业务、运营和临床开发计划以及时间表和供应链可能会受到健康流行病(包括持续的新冠肺炎大流行)对我们或与我们有业务往来的第三方(包括我们的CMO、CRO、托运人和其他人)进行的制造、临床试验和其他业务活动的影响 的不利影响。

此外，我们对第三方 制造商的依赖使我们面临无法控制的风险，包括以下风险：

•

不能始终如一地满足我们的产品规格和质量要求；

•

延迟或无法采购或扩大足够的制造能力；

•

制造和质量问题，包括与扩大制造规模相关的问题 ；

•

额外扩展所需的新设备和设施的成本和验证 ；

•

生产企业不符合cGMP等国外同类标准的；

•

无法以商业上合理的条件与第三方谈判制造协议；

•

终止或不续签与第三方的制造协议，其方式或时间对我们来说代价高昂或造成损害；

•

依赖有限数量的来源，在某些情况下，仅依赖单一来源的成分，因此如果我们 无法确保这些药物成分的充足供应，我们将无法及时、足量或在可接受的 条件下制造和销售BDC-1001或其他候选产品；

•

目前从单一或单一来源供应商采购的零部件缺乏合格的后备供应商；

•

我们的第三方制造商或供应商的运营可能会受到与我们的 业务或运营无关的条件的干扰，包括制造商或供应商破产或FDA Form 483通知或警告信的发布；

•

超出我们控制范围的承运商中断或成本增加；以及

•

未能在指定的存储条件下及时交付产品。

其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暂停生产。此外，我们的第三方制造商和供应商也不定期接受FDA的检查。我们的第三方制造商和供应商未能通过此类检查，否则 不能圆满完成FDA对我们的候选产品的审批流程，可能会导致监管行动，如发布FDA Form 483的观察通知、警告信或禁令或吊销运营许可证。 此外，我们的第三方制造商和供应商还受到许多监管措施的影响。 此外，我们的第三方制造商和供应商还受到许多监管措施的影响，如发出FDA Form 483的观察通知、警告信或禁令或吊销营业执照。

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环境、健康和安全法律法规，包括有关处理、使用、储存、处理和处置废物产品的法律法规，如果不遵守这些法律和法规，可能会导致与此类第三方的民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。根据监管行动的严重程度，我们的临床或商业药品供应以及包装和其他服务可能会中断或受到限制 ，这可能会损害我们的业务。

此外，我们的CMO正在或可能与其他 公司接洽，为此类公司供应和制造材料或产品，这也使我们的供应商和制造商面临生产此类材料和产品的监管风险。因此，如果不能满足生产这些材料和产品的监管 要求，还可能影响合同供应商或制造商工厂的监管审批。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些 设施用于供应或制造我们的候选产品，或者如果它在未来撤回其批准，我们可能需要寻找替代供应或制造设施，这将对我们开发、获得 监管机构批准或营销我们的候选产品的能力产生负面影响(如果获得批准)。

随着我们为后期临床试验和 潜在商业化做准备，我们将需要采取措施扩大我们候选产品的生产规模，其中可能包括将生产转移给新的第三方供应商或制造商。为了对我们的候选产品进行更大规模或后期 规模的临床试验，并提供足够商业数量的最终药物产品及其成分，如果该候选产品获准销售，我们的CMO和供应商将需要生产更大数量、更具成本效益的候选产品，在某些情况下，还需要以比目前更高的产量生产我们的候选产品。这些第三方承包商可能无法以及时或经济高效的方式或根本不能成功地提高任何此类产品的制造能力 候选产品。生产规模的显著扩大可能需要额外的工艺、技术和验证研究，这些过程、技术和验证研究成本高昂，可能不会成功，而且FDA和外国监管机构必须审查和批准这些过程、技术和验证研究。此外，由于候选产品本身的固有属性，或者候选产品与制造和包装过程中添加的其他成分的组合，或者在活性药物成分或成品的运输和储存过程中添加的 组合，在这些扩大活动期间可能会出现质量问题。如果我们的第三方CMO无法以足够的质量和数量并以商业合理的价格成功扩大我们的任何候选产品的生产规模，并且我们无法找到一个或多个能够以基本相同的 成本以基本相同的数量和质量生产的替代供应商或制造商，并且我们无法及时成功地转移工艺, 该候选产品的开发和任何最终产品的监管审批或商业发布可能会 延迟，或者可能出现供应短缺，这两种情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟、无法获得监管部门的批准或影响我们将任何潜在的未来候选产品成功商业化的能力。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，我们的业务可能会受到严重损害。

我们打算利用我们自己的临床资源进行未来的临床试验，同时适当地利用CRO的专业知识和协助 。我们目前没有能力在没有外部援助的情况下独立进行大规模临床试验，如3期临床试验。

我们已经并计划继续依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方(如CRO)对我们的候选产品进行或协助我们正确、及时地进行符合GCP标准的临床试验，目前可能不具备这样做所需的所有 合同关系。一旦我们与这些第三方CRO建立了合同关系，我们对他们实际执行这些活动的控制将是有限的。

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我们和我们的CRO和其他供应商必须遵守cGMP、GCP和 GLP，这些法规和指南由FDA、欧盟成员国的主管当局以及任何类似的外国监管机构对我们所有的临床前和临床候选产品 执行。监管部门通过定期检查试验发起人、主要研究人员、临床试验地点和其他承包商来执行这些规定。尽管我们依赖CRO进行任何当前或计划中的符合GLP的临床前研究和GCP合规的临床试验，并且对其实际表现的影响有限，但我们仍有责任确保我们的每项临床前研究和临床试验都按照其研究计划和方案以及适用的法律法规进行，我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任。如果我们或我们的任何 CRO或供应商未能遵守适用的法规，我们的临床前研究和临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA、MHRA或任何类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前 执行额外的临床前研究和临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的所有临床试验 均符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品。如果我们不能遵守这些要求，我们可能需要重复临床试验，这将延误监管部门的 审批流程。

虽然我们将就他们的活动达成协议，但我们的CRO将不是我们的员工，我们 将无法控制他们是否为我们未来的临床前和临床项目投入足够的时间和资源。这些CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能 也在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们业务的药物开发活动。我们面临CRO可能未经授权披露、侵权、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权的风险， 这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手和其他第三方访问和利用我们的专有技术。CRO还可能使用我们的专有信息和知识产权， 招致诉讼或其他与知识产权相关的诉讼，从而危及或使我们的专有信息和知识产权无效。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能 在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、 延迟或终止，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，我们可能无法获得监管部门对我们开发的任何候选产品的批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的 财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会延迟。

如果我们与这些CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排或以商业上合理的条款这样做 。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，需要管理时间和重点，可能会推迟我们候选产品的开发和商业化。此外，当新的CRO开始工作时，会有一个自然的 过渡期。因此，延迟会发生，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生负面影响。尽管我们打算谨慎管理与CRO的关系，但不能 保证我们未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务和财务状况产生负面影响。

如果我们无法维持当前的协作关系并建立进一步的协作关系，我们可能不得不更改一些未来的 开发和商业化计划。

我们的产品开发计划和候选产品的潜在商业化 将需要大量额外资金来支付费用。我们与东丽工业公司或东丽签订了联合开发和许可协议，或东丽开发协议，与东丽合作 开发和商业化含有东丽专有抗体或相关抗体的癌症治疗药物产品，以及我们专有的Boltbody ISAC方法。我们可能会与制药公司和 生物技术公司签订其他合作协议，以实现未来的发展和潜力

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我们的候选产品商业化。我们可能会有限地控制我们的合作者专门用于开发或商业化 我们可能寻求与他们共同开发的任何候选产品的资源的数量和时间。我们无法预测我们已经或将要进行的任何合作的成功与否。

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，一些更成熟的公司可能也在 寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就协作达成最终协议将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、提议协作的条款和条件以及提议的协作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或 结果、获得FDA、EMA、MHRA或类似外国监管机构批准的可能性、候选研究产品的潜在市场、制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性、竞争产品、我们对技术所有权的不确定性(如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对此类所有权存在挑战)，以及一般的行业和市场状况 。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及此类协作是否会比与我们合作的协作对我们的候选产品更具吸引力 。根据未来的许可协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者签订特定条款的协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外, 大型制药公司之间最近发生了大量业务合并，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时、可接受的条件下谈判进一步的合作，甚至根本无法谈判。即使我们能够 获得感兴趣的知识产权许可，我们也可能无法获得独占权利，在这种情况下，其他人可能会使用相同的权利并与我们竞争。我们现有的协作合作伙伴可能不会优先考虑我们的候选产品 ，或者不能有效地开发我们的候选产品，这可能会延迟、减少或终止候选产品的开发，减少或推迟其开发计划，或者推迟其潜在的 商业化。此外，如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权，或无法维护和保护我们现有的知识产权，我们可能不得不推迟、减少或终止该候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的 支出，并自费进行开发或商业化活动。这样做可能会损害我们执行商业计划的能力。如果我们选择自己增加支出来资助开发或商业化活动 ，我们可能需要获得额外的资金，而这些资金可能无法以可接受的条款或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场 并产生产品收入。

与合规相关的风险

颁布和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的市场批准并将其商业化的难度和成本 并影响我们可能向此类候选产品收取的价格。

美国和许多外国 司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们 有利可图地销售我们获得营销批准的任何产品的能力。

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2010年3月，通过了经 2010年《医疗保健和教育和解法案》(或统称为《平价医疗法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》，其中包括的措施极大地改变了政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。“平价医疗法案”的一些条款尚未实施，“平价医疗法案”的某些方面受到了司法和国会的挑战。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和 其他指令，旨在推迟“平价医疗法案”(Affordable Care Act)某些条款的实施，或以其他方式规避“平价医疗法案”(Affordable Care Act)规定的一些医疗保险要求。此外，虽然国会尚未 通过全面废除立法，但它已经颁布法律修改“平价医疗法案”的某些条款，例如从2019年1月1日起取消对不遵守“平价医疗法案”个人 购买医疗保险的规定的处罚。此外，自2020年1月1日起，2020年联邦支出方案永久取消，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的凯迪拉克税(Cadillac Tax)，以及从2021年1月1日起，还取消了医疗保险公司税。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，平价医疗法案整体违宪，因为作为税法的一部分，国会废除了个人强制要求。此外，2019年12月18日, 美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即 个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。目前尚不清楚这一决定、未来的决定、随后的 上诉以及废除和取代《平价医疗法案》的其他努力将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。我们将继续评估《平价医疗法案》及其可能的废止和替代对我们 业务的影响。

此外，自“平价医疗法案” 颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。例如，2011年8月，时任总统奥巴马签署了《2011年预算控制法案》，其中包括创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的建议。 赤字削减联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括到2029财年，除非国会采取额外行动，否则对 提供商的医疗保险支付总额将平均减少2%。最近，美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣与日俱增。 具体地说，美国国会最近进行了几次调查和立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查 定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，特朗普政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的蓝图，其中 包含了其他建议，以增加药品制造商的竞争，提高某些联邦医疗计划的谈判力，激励制造商降低其产品的标价，并降低消费者支付的药品的自付成本。 该蓝图包含了其他建议，以增加制药商的竞争，提高某些联邦医疗保健计划的谈判力，激励制造商降低其产品的标价，并降低消费者支付的药品的自付成本。卫生与公众服务部已就其中一些措施征求反馈意见，并根据其现有权力实施了其他措施。在州一级, 立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品成本的法规。

我们预计， 已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入 。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止 我们能够创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

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我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他 医疗法律法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

虽然我们目前没有任何产品上市，但我们的业务可能直接或间接通过我们的 处方者、客户和第三方付款人，受各种美国联邦和州医疗法律法规的约束，包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦民事和刑事虚假索赔法律 以及医生支付阳光法案和法规。对于我们获得市场批准的任何产品，医疗保健提供者、医生和其他人在推荐和处方中扮演着主要角色。除其他事项外，这些法律可能会影响我们当前的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并限制财务安排的业务以及与医疗保健提供者、医生和其他方的关系，我们可以通过这些业务来营销、销售和分销我们获得市场批准的产品。此外，我们可能受到美国联邦政府和我们开展业务所在州的患者数据隐私和安全法规的约束。最后，在我们开展业务的司法管辖区，我们可能会受到额外的医疗保健、法律和监管要求以及外国监管机构的强制执行。可能影响我们运营能力的法律 包括：

•

美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、提供、收受或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以诱使或奖励 个人推荐或购买、租赁、订购或推荐可全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务个人或 实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规；

•

美国联邦虚假索赔，包括可通过举报人 行动强制执行的《虚假索赔法》和民事罚款法，除其他事项外，该法对个人或实体故意向美国联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准申请，明知而做出、使用或导致做出或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或陈述，或故意做出虚假陈述的虚假记录或陈述，处以刑事和民事处罚减少或隐瞒向美国联邦政府支付资金的义务 。此外，政府可以断言，违反美国联邦反回扣法规而产生的包括物品和服务在内的索赔，就《虚假索赔法》 而言，构成虚假或欺诈性索赔；

•

1996年美国联邦健康保险携带和责任法案(HIPAA)，除其他事项外，对明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的任何重大虚假陈述，施加刑事和民事责任；与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规 或有违反该法规的具体意图即可实施违规；

•

HIPAA，经2009年《卫生信息技术促进经济和临床健康法》(或HITECH)及其实施条例修订，并经根据HITECH和遗传信息非歧视法对HIPAA隐私、安全、执行和违反通知规则的修改再次修订；对2013年1月公布的HIPAA规则(通常称为最终HIPAA综合规则)进行的其他修改，该规则规定了某些义务，包括强制性合同条款，以保护

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受HIPAA最终综合规则约束的实体，即健康计划、医疗信息交换所和某些医疗保健提供者，以及为他们或代表他们提供涉及使用或披露个人可识别健康信息的特定 服务的商业伙伴；

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美国联邦食品、药物和化妆品法案，其中包括禁止在药品、生物制品和医疗器械上掺假或贴错品牌；

•

美国联邦立法通常被称为医生支付阳光法案，作为《平价医疗法案》及其实施条例的一部分颁布，该法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以报销的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)和教学医院支付某些款项和其他价值转移有关的信息

•

类似的州法律和法规，包括：州反回扣和虚假索赔法，可能适用于 我们的业务实践，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向 医疗保健提供者和其他人支付费用要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告的州法律法规，其中要求跟踪提供给医疗保健专业人员和实体的礼物和其他薪酬以及价值 的项目；州和地方法律要求药品销售代表注册；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律彼此之间存在重大差异，而且往往不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化；以及

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每项法律的欧洲和其他外国法律等价物，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求。

确保我们的内部运营和 未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前 或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的法规、法规、机构指导或案例法。如果我们的经营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、 或其他国家或司法管辖区的类似计划、返还、监禁、合同损害、名誉损害、利润减少。如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控以及我们业务的延迟、减少、终止或重组，则需要额外的报告要求和监督。此外，防御任何此类操作都可能耗资巨大且耗时，而且可能需要大量的财力和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何针对我们的此类诉讼，我们的业务也可能会受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或 其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外 和监禁。如果发生上述任何一种情况，都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

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如果不遵守当前或未来的联邦、州和外国法律以及 与隐私和数据保护法律相关的法规和行业标准，可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响 。

我们和我们的合作者以及第三方提供商可能受联邦、 州和外国数据隐私和安全法律法规的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法 隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的 运营或我们的合作者和第三方提供商的运营。

在许多司法管辖区，执法行动 和不遵守行为的后果正在上升。在美国，这些措施包括根据联邦机构和州总检察长以及立法机构和消费者保护机构颁布的规则和条例采取执法行动。此外，隐私权倡导者和行业团体经常提出，将来也可能提出法律或合同上适用于我们的自律标准。如果我们不遵守这些安全标准， 即使没有客户信息泄露，我们也可能面临巨额罚款或成本大幅增加。许多州立法机构已经通过立法，规范企业如何在网上运营，包括与隐私、数据安全和数据泄露相关的措施。所有50个州的法律都要求企业向个人身份信息因数据泄露而泄露的客户提供通知。法律不一致， 在发生大范围数据泄露的情况下遵守法律的成本很高。各州也在不断修改现有法律，要求注意经常变化的监管要求。此外，加利福尼亚州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，并于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民访问和删除其个人信息、选择不共享某些个人信息以及接收有关其个人信息如何使用的详细 信息的更多权利。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。目前，我们不 收集加州居民的个人数据，但我们是否应该开始这样做, CCPA将对我们的业务施加新的繁重的隐私合规义务，并将增加潜在罚款和集体诉讼的新风险。

外国数据保护法，包括欧盟一般数据保护条例(GDPR)，也可能适用于与健康相关的 和在美国以外获得的其他个人信息。2018年5月25日生效的GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，以及对违规公司的潜在罚款，最高可达2000万欧元或全球年收入的4%。该法规对个人信息的收集、使用和披露提出了许多新的要求，包括关于同意和 必须与数据主体共享的有关其个人信息如何使用的信息的更严格的要求、向监管机构和受影响的个人通报违反个人数据的义务、广泛的新的内部隐私治理义务以及 尊重个人在其个人信息方面扩大的权利(例如，访问、更正和删除其数据的权利)的义务。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到 未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国(包括美国)，欧盟和美国之间现有转移机制的有效性和持久性仍不确定。例如，2016年，欧盟和美国同意了从欧盟向美国传输数据的传输框架，称为隐私盾牌，但隐私盾牌于2020年7月被欧盟法院宣布无效。目前，我们不相信我们受到GDPR的约束，但如果这一变化，GDPR将增加我们在处理个人数据方面的责任和潜在责任。, 我们可能需要实施 其他机制，以确保遵守欧盟新的数据保护规则。

遵守美国和外国的数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响

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我们在某些司法管辖区运营的能力。如果我们或我们的合作者和第三方提供商未能遵守美国和外国的数据保护法律和法规，可能会导致 政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。此外，我们或我们的 潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权， 未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们被认定不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，可能会导致负面宣传，并可能对我们的 业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的候选产品和 技术获得、维护和保护足够的专利和其他知识产权，或者如果获得的专利和其他知识产权的范围不够广泛，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们的能力，以及我们的许可方和合作者获取、维护、 强制执行和保护与我们的候选产品和技术有关的专利和其他知识产权的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知识产权的情况下运营我们的业务的能力 。我们已经从利兰·斯坦福初级大学(或称斯坦福大学)董事会那里获得了两项专利权的许可。有关更多信息，请参阅业务许可和协作协议。此外，我们已向斯坦福大学提交了专利 申请，这些申请由我们独资拥有或共同拥有，斯坦福大学已授予我们独家许可其权利。截至2020年6月30日，我们只有一项专利授权。我们 唯一颁发的专利是与斯坦福大学共同拥有并由斯坦福大学独家授权给我们的美国专利。我们拥有、与 斯坦福共同拥有或从斯坦福获得许可的许多专利申请都是美国临时专利申请。在我们提交一个或多个相关临时专利申请的12个月内提交 非临时专利申请之前，美国临时专利申请没有资格成为已获授权的专利。对于此类美国临时专利申请，如果我们或我们的许可人 没有及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去与我们的临时专利申请相关的优先权日期，以及对我们 临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测是否会有任何此类专利申请 导致颁发为我们提供任何竞争优势的专利。

专利起诉过程 既昂贵又耗时。我们和我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者可能无法以合理成本或及时准备、提交和起诉所有必要或合意的专利申请。 我们或我们的许可人也有可能在竞争对手或其他第三方提交涵盖类似的独立开发发明的专利申请或发布信息披露之前，无法及时识别我们的研发成果的可专利方面以获得专利保护，或未能提交涵盖开发过程中的发明和商业化活动的专利申请。 我们或我们的许可人也有可能无法及时识别我们的研发成果的可专利方面，或未能提交涵盖开发过程中的发明和商业化活动的专利申请。此类竞争对手或其他第三方的专利申请 可能会对我们获得专利保护的能力构成障碍，或限制我们可能获得的专利保护范围。尽管我们与 有权访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方(如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方)签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现， 美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个制造在我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中声明的 发明，或者是第一个为此类发明申请专利保护的人。

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生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的 ，涉及复杂的法律和事实问题，是许多诉讼的主题。因此，我们和我们当前或未来许可方专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的 。我们和我们的许可方正在申请和将来申请的专利可能不会全部或部分地保护我们的技术或候选产品，也不会有效地阻止其他公司将具有竞争力的技术和候选产品商业化 。专利审查过程可能要求我们或我们的许可人缩小我们待决和未来专利申请的权利要求范围，因此，即使此类专利申请作为 专利颁发，它们也不能以能够为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发放。我们和我们的许可人的专利 申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非且直到专利从此类申请中颁发，并且仅限于所发布的权利要求涵盖此类技术的范围内。我们持有或许可的任何专利 可能会受到第三方的质疑、限制、规避或无效。因此，我们不知道我们的任何候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护 。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。 以上任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。

我们为候选产品和技术获得的专利 保护可能会受到挑战，或者不足以为我们提供任何竞争优势。

即使我们拥有或许可的专利申请作为专利颁发，任何此类专利的颁发也不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性 ，此类专利可能被质疑、无效、缩小或认定为不可强制执行，包括在美国和国外的法院或专利局，或被规避。我们可能 将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)或同等异物的第三方预发行，或参与反对、派生、撤销、 复审、授权后和各方间审查或干扰挑战我们专利权或他人专利权的程序。在任何此类提交、诉讼或诉讼中做出不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并在不向我们付款的情况下直接与我们竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或 商业化产品。此外，我们或我们的许可人之一可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰或派生程序，以确定发明的优先权或所有权，或 授权后的质疑程序，如在外国专利局的异议，挑战发明优先权或其他可专利性特征。此类诉讼和任何其他专利挑战可能会导致专利权的丧失、 排他性的丧失、优先权的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和候选产品的 专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，可能会 公布与上述任何程序相关的听证会、动议或其他事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会导致我们 普通股的股价下跌。上述任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，我们拥有或授权的一些专利和专利申请是(而且未来可能会是)与第三方共同拥有的。如果我们无法获得对此类专利或专利申请感兴趣的任何此类共同所有人的独家许可，则这些共同所有人可以将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，这些第三方可以营销竞争产品和技术。此外，我们可能需要任何此类共同所有人的合作 才能对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。

此外，我们拥有的和许可中的专利可能需要一个或多个第三方保留 权利。例如，我们对斯坦福大学拥有的某些知识产权的许可受某些权利的约束。

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斯坦福大学为自己和其他非营利性研究机构保留。此外，我们从 斯坦福大学获得许可的专利所声称的技术是使用美国政府资助开发的。因此，美国政府对这些专利权和技术拥有一定的权利，包括进入权和授权政府将发明用于非商业目的的非独家许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息或允许第三方 使用我们许可的技术。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，或未能缓解健康或安全需求，或未能满足联邦法规的要求，或未能优先考虑美国工业，则政府也可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能受在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束 。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

我们严重依赖特许知识产权。如果我们失去许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能无法 继续开发或商业化我们的候选产品。如果我们违反任何协议，根据这些协议，我们将从第三方 获得我们的候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，或者在某些情况下，我们无法在特定的开发截止日期前完成开发，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们严重依赖第三方对我们的候选产品(包括BDC-1001)的开发非常重要或必要的某些专利权和其他知识产权的许可。例如，2015年5月和2018年6月，我们与斯坦福大学签订了许可协议，根据该协议，我们获得了BDC-1001的开发和商业化所必需或对我们的业务非常重要的知识产权的 权利。我们可能还需要获得额外的许可证，以推进我们当前候选产品和我们可能开发的其他候选产品的 开发和商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何额外的许可证，或者根本无法获得，或者此类 许可证可能是非独占的。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或 许可证替换技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发受影响的候选产品或将其商业化，这可能会严重损害我们的业务、财务状况 、运营结果和前景。

我们与斯坦福和东丽签订的现有许可协议 规定，未来的许可协议将向我们施加各种开发、监管和/或商业尽职调查义务，要求我们支付里程碑式或特许权使用费，或分享收入和其他义务。如果我们 未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们受到破产相关事件的影响，许可方可能有权终止许可，如果他们行使该权利，我们将无法开发、营销或 以其他方式将许可涵盖的技术和候选产品商业化，在我们2015年与斯坦福达成的许可协议中包括BDC-1001。例如，如果 任何当前或未来的许可证终止，如果许可人未能遵守许可证条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法按照可接受的 条款签订必要的许可证，我们的业务可能会受到影响。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，知识产权许可协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷， 包括：

•

根据许可协议授予的权利范围以及其他与解释相关的问题；

•

我们的技术和流程是否侵犯、挪用或以其他方式侵犯许可方不受许可协议约束的知识产权，以及侵犯的程度；

•

我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；

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•

我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化相关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

•

由我们的许可人和我们以及我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明权或所有权 ；

•

专利技术的发明优先权；

•

我们转让或转让许可证的权利；以及

•

终止合同的影响。

可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的 权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和 前景。此外，如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化 受影响的候选产品。

我们可能会签订对我们的业务 必要或有用的第三方知识产权的附加许可。根据某些许可协议，例如根据东丽开发协议，我们可能无法控制许可知识产权的准备、备案、起诉或维护，或者可能没有 优先执行知识产权的权利。在这些情况下，我们可能无法充分影响专利起诉或执行，或无法防止因未支付维护费而导致的意外覆盖范围失效，我们也不能确定 这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护是否符合我们业务的最佳利益，并且不会损害专利权。如果我们未能 履行当前或未来许可协议下的任何义务，许可方可能会声称我们违反了许可协议，并可能相应地寻求终止我们的许可。终止我们当前或未来的任何许可证 可能会导致我们失去许可知识产权的使用权，如果获得批准，这可能会对我们开发和商业化候选产品或产品的能力产生重大不利影响，并损害我们的竞争业务 地位和业务前景。根据某些许可协议，终止还可能导致转让或授予我们某些知识产权下的权利，以及与根据许可 正在开发的候选产品相关的信息，例如法规信息。如果这些许可证终止，或者基础专利未能提供预期的排他性，包括我们的竞争对手在内的第三方将有权寻求监管部门批准 并销售与我们相同的产品。此外, 我们可能寻求从我们的许可方获得更多许可，在获得此类许可时，我们可能会同意以对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意允许包括我们的竞争对手在内的第三方获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可的条款。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，如果我们的许可人未能遵守许可条款，如果许可人未能阻止侵权， 第三方盗用或侵犯许可的知识产权，如果许可的知识产权或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的 条款签订必要的许可，我们的业务、竞争地位、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

我们对第三方的依赖要求我们共享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方来开发和制造我们的候选产品，所以我们有时必须与他们 共享商业机密。我们寻求在一定程度上保护我们的专有技术，方法是与

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在开始研究或披露专有信息之前，与我们的合作者、顾问、 员工和顾问签订保密协议以及材料转让协议、协作研究协议、咨询协议或其他类似协议(如果适用)。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管与第三方签订了这些 合同协议，但共享商业秘密和其他机密信息会增加此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入他人技术或 被泄露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的技术诀窍和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他 未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能损害我们的业务。

此外，这些 协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。 竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼中，这可能是昂贵、耗时且不成功的，如果受到挑战，涉及我们候选技术和产品的已颁发专利可能会被发现无效或无法强制执行。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们颁发的专利或其他知识产权 或我们许可人的专利或其他知识产权。此外，我们的专利或许可人的专利可能会涉及发明权或优先权纠纷。我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的 第三方强制执行，除非且直到专利从此类申请中颁发。为了反击侵权或其他未经授权的使用，我们可能会被要求提交侵权索赔，这可能是昂贵的 和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利，或者我们的专利是无效的或不可强制执行的。在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可执行，狭义地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不涵盖该技术为理由拒绝阻止另一方使用该技术。 在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，或者以我们的专利不涵盖该技术为理由拒绝阻止对方使用争议技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们拥有或许可的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。我们可能会发现， 针对某些第三方强制执行我们的知识产权是不切实际或不可取的。

在美国的专利诉讼中，被告 声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、 未启用或书面说明不充分。不可执行性断言的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。第三方也可以向美国专利商标局或同等的外国机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。可能的程序包括重新检查、拨款后审查、各方间外国司法管辖区的覆核、干扰诉讼、衍生诉讼及同等诉讼(例如：，反对程序)。此类 诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，从而不再涵盖我们的技术或我们可能开发的任何候选产品。法律声明无效 和不可执行性之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能肯定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告 胜诉于无效或不可强制执行的法律断言，我们将至少部分甚至全部失去对无效或不可强制执行的专利所涵盖的适用产品候选或技术的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

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对于确定与我们的专利或专利申请有关的发明的所有权或优先权，可能需要第三方引发的、由我们提起的或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或尝试 从胜利方获得许可权利。此类许可可能不按商业合理条款提供，也可能根本不提供，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得并维护此类许可证， 我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个候选产品。此外，如果我们或我们的许可人在我们或他们面临的任何发明纠纷中失败，我们 可能会失去宝贵的知识产权，例如我们拥有的或许可内的专利的独家所有权或独家使用权。失去排他性或缩小我们拥有的和 许可的专利主张可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、 运营结果或前景造成重大不利影响。即使我们在上述任何纠纷中取得成功，也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。此外，由于知识产权诉讼 需要披露大量信息，因此在此类诉讼或诉讼过程中，我们的某些机密信息可能会因披露而泄露。

此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于 开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的大多数竞争对手都比我们大，拥有比我们多得多的资源。因此，他们可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财力和更成熟、更发达的知识产权组合 。因此，尽管我们做出了努力，我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他 法律程序也可能导致巨额成本和管理资源转移，这可能会损害我们的业务。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们 筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的内部研究计划或获得所需技术或其他候选产品许可的能力。还可能公布 听证结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会导致我们普通股的股价下跌。上述 任何事件都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能无法在全球范围内保护我们的 知识产权。

在全球所有国家/地区对我们的候选产品申请、起诉、维护、保护和实施专利和其他知识产权的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛 。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方 在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们未获得专利保护或其他知识产权的司法管辖区 使用我们的技术来开发自己的产品，并可能向我们拥有专利或其他知识产权保护的地区出口侵权、挪用或侵权产品 ，但执行权不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止 它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了重大问题。 一些国家的法律制度不支持专利和其他知识产权的实施，这可能会使我们很难从总体上阻止侵犯、挪用或其他 侵犯我们知识产权的行为。为执行我们的知识产权而进行的法律程序

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在外国司法管辖区的权利可能会导致大量成本，分散我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临无效或 狭义解释的风险，我们的专利申请可能会面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有 商业意义。

包括欧盟国家、印度、日本和中国在内的许多国家都有强制性的 许可法，根据这些法律，专利权人在特定情况下可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在 这些国家，如果专利被侵犯或如果我们被迫向第三方授予许可，我们的补救措施可能有限，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们的潜在收入机会。 因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势，这可能会对我们的 业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或者 可能会错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们或我们的许可方的任何专利搜索或分析(包括识别 相关专利、专利权利要求的范围或相关专利的到期时间)是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经识别出与我们的候选产品在任何司法管辖区商业化相关或必需的、在美国和 国外的每一项第三方专利和未决专利申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请和在该日期之后提交的某些美国专利申请在专利发布之前不会在美国境外提交 ，这些申请都是保密的。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种 最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由第三方提交的。此外，已发布 的待定专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或使用我们的候选产品，但受某些限制的限制。专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面 披露和专利的起诉历史决定。我们对专利或待决申请的关联性或范围的解释可能是不正确的, 这可能会对我们推销候选产品的能力产生负面影响。我们 可能会错误地确定我们的候选产品不受第三方专利的保护，或者可能会错误地预测第三方的待定申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的截止日期 的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别并正确解释相关专利可能会 负面影响我们开发和营销我们的候选产品的能力。

如果我们不能识别和正确解释相关专利，或者如果我们无法获得相关专利的许可，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们 在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付可能非常严重的损害赔偿外，我们还可能被暂时或永久禁止将任何被认定为侵权的候选产品商业化。如果可能， 我们还可能被迫重新设计候选产品，以便我们不再侵犯第三方知识产权。这些事件中的任何一项，即使我们最终获胜，都可能需要我们转移大量的财务和管理资源 我们本来可以投入到我们的业务中，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

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如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可证 或未能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。

我们可能需要 使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们需要获得这些第三方的许可。许可或收购第三方知识产权 是一个竞争领域，另外几家老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们拥有 竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。如果 我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到严重损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化 受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以申请禁止我们销售的禁令，或者，对于我们的销售，我们有义务 支付版税和/或其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。

如果我们未能履行我们在许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止 这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类 协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能导致 我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。有关与我们的知识产权许可相关的风险的更多信息，请参阅风险因素和与我们的知识产权相关的风险 我们严重依赖许可的知识产权。如果我们失去了许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能无法继续开发或商业化我们的候选产品。如果我们违反了 任何协议，根据这些协议，我们可以从第三方获得候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，或者在某些情况下，我们无法在某些开发截止日期前完成开发，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可 权利。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位 。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有 维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能有多种延期，但专利的有效期及其提供的保护都是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦候选产品的专利有效期到期，我们也可能面临竞争药物(包括仿制药)的竞争。 考虑到开发、测试和监管审查候选新产品所需的时间，保护候选产品的专利可能会在候选产品商业化之前或之后不久到期。因此， 我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和条件，我们的一项或多项 美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)获得有限的专利期延长，而我们的一项或多项外国专利可能有资格根据类似的法律(例如在欧盟)获得专利 期限的延长。在美国，《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman Amendment)允许专利期

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将涵盖已批准产品的专利延长最多五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期。然而， 不能保证FDA或任何类似的外国监管机构或国家专利局会全部或部分批准此类延期。例如，如果我们未能在 测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的短 。每个批准的产品只能延长一项专利，延长的总专利期从批准之日起不能超过14年，只有涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才能延长。如果我们无法获得专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对适用的候选产品实施专利权的期限将缩短 ，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资 ，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到严重损害 。

专利法的修改可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力 候选产品。

在制药行业获得和执行专利本身就是不确定的，部分原因是专利法的持续变化。根据国会、联邦法院、美国专利商标局和其他司法管辖区的同等机构的决定，管理专利及其解释的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会削弱我们和我们的许可人或合作者获得新专利或强制执行现有或未来专利的能力。例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决， 要么在某些情况下缩小了专利保护的范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。因此，关于我们和我们的许可方或 合作者未来获得专利的能力的不确定性增加，以及获得专利后的价值的不确定性增加。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们和我们的许可人或合作者专利申请的起诉，以及我们或我们的许可人或合作者颁发的专利的强制执行或辩护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或 2011年9月颁布的《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到第一个发明人申请专利的制度，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权 获得一项发明的专利，而不管所要求保护的发明是否是第三方最先发明的。Leahy-Smith法案还包括一些重大变化，这些变化会影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向USPTO提交现有技术，以及通过USPTO管理的授权后程序攻击专利有效性的额外程序，包括 授权后审查，各方间审查和派生程序。美国专利商标局最近制定了管理《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)的新法规和程序，以及与《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一次修改Inventor到文件规定。因此，尚不清楚《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)会对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话) 。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们或我们的许可人专利申请的起诉以及我们或我们的 许可人颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

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获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果我们不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发的专利和申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用 需要在专利有效期内分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。在某些情况下，我们依赖我们的许可方来支付这些费用。美国专利商标局和各种外国专利代理机构还要求 在专利申请和起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似要求。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件 包括未在规定期限内回复官方通信、未支付费用以及未正确合法化和提交正式文件。虽然在许多 案例中，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请不可撤销地放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的部分或全部专利权丧失。如果我们或我们的许可方或合作者未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手 可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权 ，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生负面影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术的能力，而不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和其他专有权利。生物技术和制药行业有相当多的知识产权诉讼 。我们可能成为未来与我们的候选产品和技术有关的知识产权对抗性诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括重新审查、干预、授权后审查、各方之间的审查或向美国专利商标局或同等外国机构提起的派生程序。在我们开发候选产品的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决专利申请 。例如，我们知道某些第三方专利，包括我们竞争对手的专利，这些专利可能被解释为涵盖将我们的Boltbody ISAC 用于癌症治疗，以及未决的专利申请，如果按照目前的权利要求范围发放，这些专利可能被解释为涵盖我们的Boltbody ISAC方法和更一般的候选产品。如果这些专利中的任何一项被主张对我们不利，我们相信我们将能够防御任何此类行为，包括此类专利无效或我们将能够用替代的、 非侵权技术替换此类技术。但是，如果针对我们主张任何此类专利，并且我们对此类主张的辩护不成功，并且除非我们获得此类专利的许可，否则此类替代技术不可用，或者在技术上或在商业上都不可行，我们可能要承担损害赔偿责任。, 如果我们被发现故意侵犯此类专利，这可能会很严重，包括三倍的损害赔偿金和律师费，我们可能被 禁止将最终被认定侵犯此类专利的任何候选产品商业化。未来任何与这些专利相关的潜在法律诉讼都可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术人员和管理人员的正常职责。如果我们对这些专利的挑战失败，并受到诉讼或无法以商业上合理的条款获得有关这些专利的许可， 这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出 侵权索赔，而不管其是非曲直。即使我们认为第三方知识产权索赔没有法律依据，也不能保证法院在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上会 做出对我们有利的判决。有管辖权的法院可以裁定第三方专利对我们不利

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是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将可能开发的任何候选产品以及主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或 技术进行商业化的能力产生重大不利影响。为了成功地在联邦法院挑战任何这样的美国专利的有效性，我们需要克服有效性的推定。由于这一负担很重，要求我们 就任何此类美国专利主张的无效性提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。如果我们被发现侵犯、挪用 或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，而我们未能成功证明此类权利是无效或不可强制执行的，我们可能需要获得该第三方的许可才能继续 开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是 非独家的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术，并且可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫(包括通过法院 命令)停止将侵权技术或候选产品商业化。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付巨额损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费、支付特许权使用费和其他费用、重新设计侵权药物或从第三方获得一个或多个 许可证, 这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的 业务产生类似的负面影响。上述任何事件都会损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们可能会 受到第三方的索赔，这些第三方声称我们或我们的员工侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工以前受雇于其他生物技术或制药公司。尽管我们努力 确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会被要求使用或 披露任何此类个人的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，我们或我们的许可人可能会要求前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利或其他知识产权中拥有 权益。虽然我们的政策是要求我们的员工和 可能参与知识产权开发的承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法成功地与实际上构思、开发或 缩减为我们自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能向我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。

如果我们不起诉或 辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功起诉或辩护此类索赔，诉讼也可能导致巨大的 成本，延误我们候选产品的开发，并分散管理层的注意力。上述任何事件都会损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力 。

即使解决方案对我们有利，但与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能还会公布听证结果、动议

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或其他临时程序或发展，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响 。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或 其他资源来充分开展此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。因发起和继续专利诉讼或其他诉讼而产生的不确定性 可能会损害我们在市场上的竞争能力，包括影响我们筹集继续临床试验所需资金的能力、 继续我们的研究计划、从第三方许可必要的技术或进行开发合作，以帮助我们将候选产品商业化(如果获得批准)。上述任何事件都会损害我们的业务、 财务状况、运营结果和前景。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

我们依靠商业秘密和保密协议来 保护我们的非专利技术诀窍、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。关于我们的Boltbody ISAC方法和开发计划，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们知识产权的重要来源之一，包括我们对某些药物输送技术和抗体偶联的广博知识。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议 ，例如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问 签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方 都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或盗用交易机密的声明是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的, 我们没有权利阻止他们利用这些技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或者 由竞争对手或其他第三方自主开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们 可能无法保护和执行我们的商标和商号，也无法在我们感兴趣的市场建立知名度，从而损害我们的竞争地位。

我们打算依靠注册权利和普通法权利来保护我们的商标。我们尚未在所有潜在市场注册我们的某些 商标，包括我们的Boltbody和Bolt BioTreateutics商标。我们目前正在向美国专利商标局申请注册这些商标，未来可能会寻求在美国和其他国家注册更多的 商标。我们当前和未来的商标申请可能不会被及时或根本不允许注册，我们的注册商标可能不会得到维护或强制执行。此外，我们拥有的 注册或未注册的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、宣布通用、失效或被认定为侵犯或稀释其他商标。我们可能无法保护我们在这些 商标和商品名称中的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。此外，第三方已经(并可能在未来)申请注册与我们的商标相似或相同的商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。如果他们成功注册或开发了此类商标的普通法权利，而 如果我们挑战此类权利不成功，我们可能无法利用这些商标来发展品牌

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对我们的技术、产品或服务的认可。此外，其他注册商标或 商标的所有者可能会提起商号或商标侵权索赔，这些商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。

在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或外国司法管辖区类似机构对我们商标注册提出的反对意见。虽然我们将有机会回应这些异议，但我们可能 无法克服此类拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请和/或寻求注销注册的 商标。未来可能会对我们的商标申请或注册提起反对或撤销诉讼，我们的商标申请或注册可能无法继续存在。此外，第三方可以先在某些国家/地区 申请我们的商标。如果他们成功注册了此类商标，而我们未能成功挑战此类第三方权利，我们可能无法使用这些商标在这些国家/地区营销我们的产品。 如果我们的商标不能获得注册，我们在向第三方强制执行这些商标时可能会遇到比其他情况更大的困难。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认知度，我们可能 无法有效竞争，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权 具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

•

其他公司可能能够生产与我们可能开发或利用的类似技术 的任何候选产品类似的产品，但这些产品不在我们现在或将来拥有或许可的专利的权利要求范围内；

•

我们，或我们当前或未来的许可人，可能不是第一个做出我们现在或将来拥有或许可的 已颁发专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；

•

我们，或我们当前或未来的许可人，可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请的公司；

•

其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术 而不侵犯我们拥有或许可的知识产权；

•

我们正在处理的拥有或许可的专利申请或我们可能在 未来拥有或许可的专利申请可能不会产生已颁发的专利；

•

我们拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手的法律挑战 ；

•

我们的竞争对手可能会根据FDA相关的安全港专利侵权豁免在美国和/或我们没有专利权的国家开展研发活动，然后利用从此类活动中学到的信息开发有竞争力的产品，在我们的 主要商业市场销售；

•

我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；

•

他人的专利可能会损害我们的业务；以及

•

为了保护某些商业秘密或专有技术，我们可能选择不申请专利，而第三方随后可能会提交涵盖这些知识产权的专利。

如果发生任何此类事件，都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

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与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们的业务、运营和临床开发计划以及时间表和供应链可能会受到 卫生流行病(包括持续的新冠肺炎大流行)对我们或与我们有业务往来的第三方(包括我们的CMO、CRO、托运人和其他人)执行的制造、临床试验和其他业务活动的影响的不利影响。

我们的业务可能会受到卫生流行病的不利影响，无论我们在哪里有 个临床试验地点或其他业务运营。此外，卫生流行病可能会对我们所依赖的CMO、CRO和其他第三方的运作造成重大干扰。例如， 新冠肺炎疫情在全球范围内对公共卫生和经济构成巨大挑战，并正在影响员工、患者、社区和企业运营，以及美国经济和 金融市场。许多地理区域已经，或者未来可能会实施，-就地避难所控制新冠肺炎传播的命令、隔离或类似命令或限制 。我们的总部位于旧金山湾区，我们的CMO位于美国和英国。目前，我们已对所有员工实施 在家工作政策。行政命令和我们在家工作政策的影响可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其程度将部分取决于限制的长度和严重程度，以及对我们正常开展业务的能力的其他限制。 这些以及类似的、可能更严重的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

我们在临床试验中使用的产品依赖于全球供应链 ，如果获得监管部门的批准，还将用于商业化。隔离区、就地避难所和类似的政府订单，或者 预期可能发生的此类订单、关闭或其他限制，无论是与新冠肺炎或其他传染病相关的，都可能影响美国和其他国家/地区的第三方制造设施的人员 ，或者材料或用品的可用性或成本，这可能会扰乱我们的供应链或我们招募患者参加临床试验或进行临床试验的能力。例如，目前在英国和美国的工厂生产的BDC-1001或任何未来的候选产品的任何制造 供应中断，都可能对我们进行正在进行的和未来的BDC-1001和任何未来候选产品的临床试验的能力产生不利影响。此外，运输公司和运输枢纽的关闭可能会对我们的临床开发和未来的任何商业化时间表产生重大影响。

如果我们与供应商或其他供应商的关系因 新冠肺炎疫情或其他卫生流行病而终止或缩减，我们可能无法与其他供应商或供应商达成安排，或无法以商业合理的条款或及时这样做。 更换或增加其他供应商或供应商涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的供应商或供应商开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，通常会出现延迟 ，这可能会对我们满足所需临床开发和任何未来商业化时间表的能力产生不利影响。尽管我们谨慎地管理与供应商和供应商的关系，但不能保证我们 在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。请参阅风险因素和与我们对第三方的依赖相关的风险 。

此外，我们的临床试验已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的影响。临床站点启动和患者登记可能会延迟，原因是医院资源优先用于新冠肺炎疫情，或者 患者对在大流行期间参与临床试验的担忧，以及临床站点所在国家的国家政府实施的公共卫生措施。如果隔离阻碍患者移动或中断医疗服务，一些患者可能难以遵循临床试验方案的某些方面。同样，如果我们不能成功招募和留住患者以及作为医疗保健 提供者的首席研究人员和现场工作人员，他们可能已经增加了对新冠肺炎的风险敞口，或者受到其机构、市或州政府的额外限制，可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。我们继续 评估新冠肺炎疫情对

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我们的临床开发时间表。一旦我们获得有关新冠肺炎大流行进展情况的更多信息，我们将提供临床开发时间表的最新信息。

新冠肺炎的蔓延还导致了全球资本市场的混乱和波动，这增加了资本获取的成本，并对其产生了不利影响，并增加了经济的不确定性。由于新冠肺炎的影响，其他生物制药公司普通股的交易价格有时会出现很大的波动。就新冠肺炎疫情对我们的业务、财务业绩和普通股价值产生不利影响的程度而言，它还可能 影响我们获得资本的能力，这在未来可能会对我们的流动性产生负面影响。

新冠肺炎的全球大流行持续快速演变。新冠肺炎大流行或类似的卫生流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道 对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们科学和临床团队的其他成员的管理、研发、临床、财务和业务发展方面的专业知识。虽然我们与我们的每一位 高管都有聘书，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或员工提供关键人员保险。

招聘和留住合格的科学和临床人员，如果我们成功地获得了产品候选人、销售和营销人员的市场批准，这对我们的成功至关重要。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现 ，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化所需的技能和经验的人员 数量有限。我们行业招聘合格人员的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们 可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。此外，如果我们从 竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不当征集，或泄露了专有或其他机密信息，或者他们的前雇主拥有他们的研究成果。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争 。此外，我们还依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问。, 协助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能 继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们预计将扩展我们的开发和监管能力，并有可能实施销售、营销和分销 能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2020年6月30日，我们拥有53名员工。随着我们临床开发的进展，我们预计我们的员工数量和运营范围都将增长，特别是在研究、临床运营、法规事务、一般和行政领域，如果我们的任何候选产品获得了营销批准、销售、营销 和分销。为了管理我们预期的未来增长，我们

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必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的 财务资源有限，以及我们的管理团队在管理具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训更多合格的 人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO和供应商可能从事 不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，这些行为或未经授权的活动违反了(1)FDA、EMA、MHRA和其他类似监管机构的法律和法规，包括那些要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律，(2)制造标准，(3)联邦和 州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他美国和国外的医疗法律法规，以及(4)要求真实、完整和准确报告财务信息的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或 禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这些各方的不当行为还可能涉及不当使用可单独识别的 信息，包括在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据，或非法挪用候选产品，这可能导致监管制裁和 严重损害我们的声誉。

我们打算采用商业行为和道德规范，但并非总是可以 识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，而且我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府 调查或其他因未遵守此类法律或法规而引起的诉讼。此外，即使没有 发生，我们也面临个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、归还、监禁、被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害以及我们业务的延迟、减少、 终止或重组。

我们的国际业务可能会使我们面临与在美国境外开展业务相关的商业、监管、政治、 运营、财务、定价和报销风险。

我们的业务受到与国际业务有关的风险的影响。我们的一些供应商、行业合作伙伴 和临床研究中心位于美国以外。此外，我们的业务战略纳入了潜在的国际扩张，因为我们寻求获得监管部门的批准，并将我们的产品候选产品商业化，以满足美国以外的患者 群体的需求。如果获得批准，我们可以聘请销售代表，并在美国以外的地方开展医生和患者协会的外展活动。在国际上开展业务涉及许多风险， 包括但不限于：

•

多项相互冲突和不断变化的法律法规，如隐私法规、税法、出口和进口限制、就业法、监管要求和其他政府批准、许可和许可证；

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•

我们未能获得并保持在不同国家使用我们产品的监管批准；

•

国外临床试验数据被其他国家主管部门拒绝或合格的；

•

影响国外原材料供应或制造能力的任何事件(包括持续的新冠肺炎疫情可能导致的事件)导致临床试验材料供应延迟或中断；

•

其他可能相关的第三方专利和其他知识产权；

•

获取、维护、保护和执行我们的知识产权的复杂性和困难；

•

驻外业务人员配备和管理困难；

•

与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性；

•

我们打入国际市场的能力有限；

•

财务风险，如较长的付款周期，难以收回应收账款，当地 和地区性金融危机对我们候选产品的需求和付款的影响，以及面临外币汇率波动的风险；

•

自然灾害，政治和经济不稳定，包括战争，恐怖主义和政治动乱， 疾病的爆发，包括新冠肺炎和相关就地避难所订单、旅行、社会隔离和检疫政策、抵制、削减贸易和其他商业限制；

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某些费用，包括差旅、翻译和保险等费用；以及

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与反腐败合规和记录保存相关的监管和合规风险，这些风险可能属于美国《反海外腐败法》、其会计条款或反贿赂条款或其他国家/地区反腐败或反贿赂法律条款的管辖范围 。

这些因素中的任何一个都可能损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们 运营的结果。

我们的内部计算机系统或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的计算机系统可能会出现故障或遇到安全漏洞或其他未经授权或不正当的访问。

尽管实施了安全措施，我们的 内部计算机系统以及我们所依赖的CRO和其他第三方的计算机系统仍容易受到隐私和信息安全事件的影响，例如数据泄露、计算机病毒和未经授权的访问造成的破坏、恶意软件、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信、互联网上的电气故障、网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、我们组织内部的人员或有权访问我们组织内部系统的人员。随着来自世界各地的未遂 攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或中断的风险(尤其是通过网络攻击或网络入侵(包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子))普遍增加。虽然据我们所知，到目前为止我们还没有遇到任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断， 可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰。例如，已完成、正在进行或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟 ，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能 对我们的业务产生重大不利影响。

未经授权泄露敏感或机密数据，包括 个人身份信息，无论是通过破坏计算机系统、系统故障、员工疏忽、欺诈或挪用，

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或其他原因，或未经授权访问或通过我们的信息系统和网络访问我们的信息系统和网络，无论是我们的员工还是第三方，都可能导致负面宣传、法律责任并损害我们的声誉 。未经授权披露个人身份信息也可能使我们因违反世界各地的数据隐私法律法规而受到制裁。如果任何中断或安全漏洞导致 我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

随着我们越来越依赖信息技术进行运营，网络事件(包括蓄意 攻击和试图未经授权访问计算机系统和网络)的频率和复杂性可能会增加。这些威胁对我们系统和网络的安全、我们数据的机密性、可用性和完整性构成风险，这些风险既适用于我们，也适用于我们依赖其系统进行业务的第三方。由于用于获取未经授权的访问、禁用或降级服务或破坏系统的技术经常更改 并且通常在针对目标启动之前无法识别，因此我们和我们的合作伙伴可能无法预见这些技术或实施足够的预防措施。此外，我们对我们的云和服务提供商(包括代表我们收集、处理和存储个人数据的任何第三方供应商)的 设施或技术的运营没有任何控制权。我们的系统、服务器和平台以及我们的服务提供商的系统、服务器和平台可能容易受到 计算机病毒或物理或电子入侵的攻击，而我们或他们的安全措施可能无法检测到这些入侵。能够规避此类安全措施的个人可能会盗用我们的机密或专有 信息、扰乱我们的运营、损坏我们的计算机或以其他方式损害我们的声誉和业务。我们可能需要花费大量资源和进行大量资本投资，以防范安全漏洞或减轻任何此类漏洞的影响 。不能保证我们或我们的第三方提供商将成功阻止网络攻击或成功减轻其影响。任何中断或安全漏洞都会 导致我们的数据或应用程序丢失或损坏, 或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们未来候选产品的进一步开发和商业化可能会 延迟。

与本次发行和我们的普通股相关的风险

我们发现我们的财务报告内部控制存在重大缺陷。如果我们不能弥补重大弱点， 或者如果我们在未来经历更多的重大弱点，或者未来不能保持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或 运营结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

在本次发行完成之前，我们一直是一家私人公司，会计人员有限，无法充分 执行我们的会计流程，用于解决我们财务报告内部控制的监督资源也有限。在对截至2018年12月31日和截至2019年12月31日的年度财务报表进行审计时，我们发现财务报告内部控制存在重大缺陷。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性 无法及时防止或发现。

我们没有根据 美国证券交易委员会(SEC)的规则和法规设计也没有维护有效的控制环境。具体地说，我们缺乏足够数量的具有适当会计知识、培训和经验的专业人员来及时、准确地适当分析、记录和披露会计事务 ，同时保持适当的职责分工。在没有这些专业人员的情况下，我们没有设计、目前也没有维护正式的会计政策、程序和控制，以实现完整、准确和 及时的财务会计、报告和披露，包括对账户对账和日记帐分录的准备和审查的控制。

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上述重大弱点并未导致误报，但它 可能导致我们的帐户余额或披露的误报，从而导致我们的年度或中期财务报表的重大误报，这是无法防止或检测到的。

为了解决实质性问题，我们已开始增加人员，如首席财务官，并实施了新的 财务流程。我们打算继续采取措施，通过聘用更多有经验的会计和财务报告人员，正式记录政策和程序，并 进一步发展会计流程，包括实施适当的职责分工，来弥补这一重大弱点。

我们不能向您保证 我们迄今已采取并将继续实施的措施足以弥补我们已确定的重大弱点或避免未来潜在的重大弱点。如果我们采取的措施不能及时纠正重大缺陷 ，我们将无法得出结论，我们对财务报告保持有效的内部控制。因此，我们的财务 报表的重大错报仍有可能无法及时防止或发现。

如果我们不能纠正我们现有的重大弱点 或在财务报告内部控制中发现新的重大弱点，如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，如果我们不能得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所不再是一家新兴的 成长型公司，我们无法就我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见，投资者可能会对其准确性失去信心。由于此类失败，我们还可能受到纳斯达克全球市场、SEC或其他监管机构的 调查，并受到投资者和股东的诉讼，这可能会损害我们的声誉和财务状况，或从我们的正常业务活动中转移财务和管理资源 。

我们普通股的活跃交易市场可能无法发展，您可能无法 以初始发行价或高于发行价转售您的普通股(如果有的话)。

在此次 发行之前，我们的普通股尚未公开上市。我们无法预测本次发行后我们普通股的活跃市场将发展或维持到何种程度，也无法预测此类市场的发展可能如何影响我们普通股的 市场价格。我们普通股的首次公开募股价格将通过与承销商的谈判确定，可能不代表本次发行结束后我们普通股的交易价格。 虽然我们已经申请将我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，但在此次发行之后，我们股票的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果我们普通股的活跃市场没有 发展或持续，您可能很难以有吸引力的价格出售您在此次发行中购买的股票。

我们普通股的交易价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是制药公司的市场都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。 我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

•

不利的监管决定；

•

我们对候选产品的监管申报中的任何延误，以及与适用监管机构对这些产品的审查相关的任何不利发展或被认为不利的发展

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提交文件，包括但不限于FDA发布拒绝提交书面材料或请求提供更多信息；

•

新冠肺炎大流行的影响；

•

我们未来可能进行的任何临床试验的开始、登记或结果，或我们候选产品的 开发状态的变化；

•

临床试验的不良结果、延迟或终止；

•

与使用我们的候选产品相关的意想不到的严重安全问题；

•

在批准商业化后，我们的候选产品的市场接受度低于预期；

•

我们或任何可能跟踪我们股票的证券分析师的财务估计变更；

•

我们行业的状况或趋势；

•

同类公司的市场估值变化；

•

可比公司的股票价格和成交量波动，尤其是那些在制药行业运营的公司的股价和成交量波动；

•

发表有关本公司或本行业的研究报告或正面或负面推荐或撤回证券分析师的研究报道 ；

•

我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作或资产剥离；

•

宣布对我们的运营进行调查或监管审查，或对我们提起诉讼；

•

投资者对我们公司和业务的普遍看法；

•

关键人员的招聘或者离职；

•

股票市场的整体表现；

•

本公司普通股成交量；

•

与知识产权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项 以及我们为我们的技术获取、维护、辩护、保护和执行专利和其他知识产权的能力；

•

重大诉讼，包括专利或股东诉讼；

•

建议对美国或外国司法管辖区的医疗保健法进行修改，或有关此类修改的猜测 ；

•

一般政治和经济状况；以及

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其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。

此外，在过去，在制药和生物技术公司股票的市场价格出现波动之后，股东曾对这些公司提起集体诉讼 。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的 影响。我们目前没有，也可能永远不会获得股票研究分析师的研究报道。股票研究分析师可能会选择在此次发行后不对我们的普通股提供 研究覆盖范围，这种研究覆盖范围的缺失可能会对我们的市场价格产生不利影响

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普通股。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或他们报告中包含的内容和观点。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们 股票的价格可能会下跌。如果一位或多位股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告， 对我们股票的需求可能会减少，进而可能导致我们的股价或交易量下降。

如果您在此次发行中购买我们普通股的股票 ，您的投资将立即受到稀释。

假设我们普通股的初始公开发行价 大大高于我们普通股的调整后每股有形账面净值的预计价格。因此，如果您在本次发行中购买我们普通股的股票，您将在此次发行后支付的每股 股票的价格大大超过我们预计的调整后每股有形账面净值。基于本招股说明书首页规定的 价格区间的中点-每股假定首次公开募股(IPO)价格，您将立即感受到每股$的稀释，这代表了我们预计的本次发行后调整后每股有形账面净值 与假定首次公开募股价格之间的差额。此外，在行使未偿还股票期权的程度上，此次发行将进一步稀释投资者的权益。此外，如果承销商行使 超额配售选择权，或者如果我们发行了额外的股本证券，您将经历额外的摊薄。有关此次发行中对投资者的稀释情况的更详细说明，请参见稀释？

我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的 将来出售给市场。这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

在符合以下 限制和限制的情况下，我们的普通股可以随时在公开市场上出售。如果我们的股东在此次发行后在公开市场上出售了大量普通股，或者市场认为我们的股东打算出售我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下跌。

本次发行完成后，假设承销商不行使超额配股权和 未行使期权，于2019年12月31日将70,490,863股已发行的可转换优先股转换为同等数量的普通股，并在自动净行使认股权证时发行普通股后，我们将 拥有普通股流通股。在这些股票中，本次发行中出售的股票将可以自由交易，其余普通股将在本招股说明书 发布之日后180天结束后在公开市场上出售，这是在我们的股东与本次发行的某些承销商之间的锁定协议到期后开始的，但如果是我们的关联公司，则受 1933年证券法(经修订)或证券法下第144条规定的条件的约束。(#**$$} 招股说明书 招股说明书日期后180天结束后，我们的股东与本次发行的某些承销商之间的锁定协议到期后，剩余的普通股将可在公开市场上出售。)摩根士丹利有限公司和SVB Leerink LLC可以代表承销商随时解除这些股东的锁定协议 而无需通知，这将允许在符合证券法第144条条件的情况下提前在公开市场出售股票。

此外，在本次发行结束后，我们打算立即提交一份或多份S-8表格的登记声明，登记发行约100万股普通股，但须受期权或其他股权奖励的限制 根据我们的股权激励计划，已发行或预留供未来发行的普通股。在表格S-8中根据此等注册声明登记的股份将可在公开市场出售，但须受归属 安排和行使期权、上文所述的锁定协议以及(就我们的联属公司而言)规则144的限制。

此外，在本次发行之后，我们普通股合计 股的持有者或他们的受让人将有权在一定条件下要求我们提交一份或多份关于他们股票的登记 声明，或者将他们的股票包括在我们可以自己提交的登记声明中。

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或其他股东。如果我们登记转售这些股票，它们可以在公开市场上自由出售，不受限制。如果这些额外的股票被出售，或者如果 被察觉到它们将在公开市场上出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

反收购 我们的章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，限制我们的股东更换或撤换我们目前管理层的尝试，并限制我们普通股的市场价格。

我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的章程中的条款可能具有延迟或阻止控制权变更或管理层变更的 效果。我们修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程包括以下条款：

•

规定一个董事会分类，董事会成员的任期是交错的；

•

授权我们的董事会发行未指定的 优先股，其条款、权利和优先权由我们的董事会决定，可能优先于我们的普通股，而不需要股东采取进一步的行动；

•

要求我们的股东采取的任何行动必须在正式召开的年度或特别会议上进行，而不是通过书面同意。

•

明确我们的股东特别会议只能由我们的董事会、我们的董事会主席或我们的首席执行官召开；

•

建立股东提案提交年度会议的预先通知程序， 包括建议提名的董事会成员人选；

•

禁止在董事选举中进行累积投票；

•

规定只有在持有至少662/3%的流通股 普通股的持有者投票通过后，我们的董事才可因此被免职；

•

规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补， 即使不足法定人数；以及

•

需要我们的董事会或持有至少66 2/3%的我们普通股流通股的持有者批准才能修改我们的章程和公司注册证书的某些条款。

这些 条款可能会使股东更难更换负责任命我们管理层 成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或撤换我们目前的管理层。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203节的规定管辖，除某些例外情况外，该条款一般禁止特拉华州 公司在股东成为有利害关系的股东之日起三年内与任何有利害关系的股东进行任何广泛的业务合并。任何延迟或 阻止控制权变更、交易或管理层变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东身上，可能会阻止 新的投资者影响重大的公司决策。

根据我们截至2019年12月31日的已发行普通股(包括本次发售中将要出售的股份)，本次发售结束后，持有5%或更多普通股的我们的高管、董事和当前实益所有人将合计实益拥有我们已发行普通股的约%。这些股东共同行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事以及 任何合并或其他重大公司交易。这部分股东的利益可能与其他股东的利益不一致。

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这些个人或实体中的某些人或实体可能与您的兴趣不同。 例如，由于这些股东中的许多人以远低于本次发行股票的出售价格购买股票，并且持有股票的时间较长，因此他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的 公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的策略。

我们将因遵守影响 美国上市公司的法律法规而对我们的管理层产生成本和要求，这可能会损害我们的业务。

作为一家在美国上市的上市公司，我们将产生 大量额外的法律、会计和其他费用。此外，不断变化的与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准，包括SEC和Nasdaq Global Market实施的法规，可能会 增加法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时。这些法律、法规和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而发展。我们打算投入资源以符合不断发展的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和行政费用增加，并将 管理层的时间和注意力从常规业务活动转移到合规活动上。如果我们不遵守新的法律、法规和标准，监管部门可能会对我们提起法律诉讼 ，我们的业务可能会受到损害。

不遵守这些规则还可能使我们更难 获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的承保而招致更高的费用。 这些事件的影响还可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高级管理层成员。

我们是一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司，由于适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低了 ，我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。

根据就业法案的定义，我们是一家新兴的成长型公司。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师 认证要求，免除就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票的要求，以及股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款的要求 。作为一家新兴的成长型公司，我们只需报告两年的财务业绩和精选的财务数据，而其他上市公司报告的可比数据分别为三年和五年。我们 可以利用这些豁免，直到我们不再是一家新兴成长型公司。我们可能在长达五年的时间内成为一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位， 包括如果在此之前的任何6月30日(我们的第二季度末)，我们由非关联公司持有的普通股总市值超过7亿美元，在这种情况下，我们将不再 从次年12月31日(我们的年终)起不再是新兴成长型公司即使我们不再有资格成为新兴成长型公司，我们仍可能有资格成为较小的报告公司，这将使我们能够继续利用许多相同的披露要求豁免。, 包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，以及减少了本招股说明书以及我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降 ，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们普通股的交易市场可能会变得不那么活跃，我们普通股的价格可能会更加波动。

58

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到影响。

本次发行结束后，我们将 遵守修订后的1934年证券交易法或交易法、萨班斯-奥克斯利法案和纳斯达克全球市场规则和法规的报告要求。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第302条要求我们在季度和年度报告中报告披露控制和程序的有效性，从我们截至2021年的年度报告开始，萨班斯-奥克斯利法案第404条要求 我们对财务报告的内部控制进行系统和流程评估和测试，以便管理层能够在该年度的10-K申报表格中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。 这将需要我们产生大量额外的专业费用和内部成本来扩展我们的会计和财务功能，并且我们需要花费大量的管理 努力。在本次发行之前，我们从未被要求在指定期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到及时满足这些报告要求的困难。此外，我们的 独立注册会计师事务所将被要求在我们不再是 新兴成长型公司或较小的报告公司之后向SEC提交的第一份年度报告中证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

作为一家上市公司，我们将被要求对财务报告保持内部 控制，并报告这些内部控制中的任何重大弱点。我们发现，截至2018年12月31日和截至2019年12月31日的年度，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点， 与缺乏SEC规则和法规所要求的有效控制环境有关。在2020年期间，我们增加了人员，包括一名首席财务官，并实施了新的财务流程。我们的补救工作正在 进行中。一个控制系统，无论设计和操作有多好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标能够实现。由于所有控制系统的固有限制，任何控制评估 都不能绝对保证不会发生因错误或欺诈而导致的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和欺诈实例都会被检测到。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们 不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)、美国证券交易委员会(SEC)或其他监管机构的制裁或 调查。此外，我们的普通股可能无法继续在纳斯达克全球市场或任何其他证券交易所上市。

我们将在使用此次发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能不会有效地使用它们。

我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来运用此次发行的净收益，并可以将 收益用于不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。我们打算将此次发行的净收益用于我们的临床试验，为BDC-1001在几个应用领域的持续研发提供资金，为其他研发活动提供资金，并用于营运资金和其他一般企业用途。如果我们的管理层未能有效使用这些资金，可能会 导致财务损失，这可能会对我们的业务产生不利影响，导致我们普通股的价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式 投资此次发行的净收益。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的普通股 支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源，而且您的投资可能永远不会获得回报。

你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。到目前为止，我们还没有宣布或支付普通股的现金 股息。我们目前打算保留我们未来的收益，

59

如果有，为我们业务的发展和增长提供资金。此外，任何现有或未来债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本 增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。寻求现金股利的投资者不应购买我们的普通股。

我们修订和重述的公司注册证书将在本次发行结束后生效，该证书将规定特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将成为我们与我们股东之间几乎所有争议的独家论坛，这可能会限制我们的股东 获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订并 重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法庭：

•

代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；

•

主张违反受托责任的任何行为；

•

根据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；以及

•

任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。

为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院裁决不一致或 相反的威胁等考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的 投诉的独家论坛。这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，证券法第22条规定，联邦法院和州法院可同时 管辖所有此类证券法诉讼。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在表面上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的公司注册证书的排他性 论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他司法管辖区的法院执行 。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司证书中的任何一项专属论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的进一步重大额外费用，所有这些 都可能损害我们的业务。

60

关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书包含有关我们和我们所在行业的前瞻性陈述，涉及重大风险和 不确定性。除本招股说明书中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果、财务状况、业务战略和计划以及未来经营的管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以识别前瞻性陈述，因为它们包含以下词汇：预期、相信、思考、继续、 可能、估计、期望、意图、可能、计划、潜在、预测、项目、项目、应该、目标、将、或将、否定或这些词或其他类似的术语或表达。

我们这些 前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、业务战略和财务需求。这些前瞻性 陈述受风险因素和本招股说明书其他部分中描述的大量风险、不确定因素、因素和假设的影响，除其他外，这些风险、不确定性、因素和假设涉及：

•

我们产品开发活动和临床试验的成功、成本和时机；

•

我们对获得监管批准的时间和开发项目成本的预期；

•

我们有能力为我们的运营获得资金，包括完成我们候选产品的进一步开发和商业化所需的资金 ；

•

新冠肺炎疫情对我们业务的影响；

•

如果获得批准，我们的候选产品的商业化；

•

我们计划对我们的候选产品进行研究、开发和商业化；

•

我们获取、维护、扩展、保护和执行我们知识产权的能力；

•

我们能够在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下运营我们的业务；

•

我们利用开发、监管和商业化专业知识吸引合作者的能力；

•

未来与第三方就我们的候选产品商业化达成协议；

•

我们候选产品的市场规模和增长潜力，以及我们服务于这些 市场的能力；

•

我们候选产品的市场接受率和程度；

•

美国和其他国家的监管动态；

•

我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力以及他们充分履行合同的能力；

•

已有或可能获得的竞争性疗法的成功；

•

我们吸引和留住关键科学或管理人员的能力；

•

我们估计的费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的准确性 ；

•

我们对《就业法案》(JOBS Act)规定的新兴成长型公司和联邦证券法规定的较小报告公司资格的期望值 ；

•

我们对此次发行所得资金的使用；以及

•

我们维持适当和有效的内部控制的能力。

61

这些风险并不是包罗万象的。本招股说明书的其他部分可能 包含可能损害我们的业务和财务业绩的其他因素。新的风险因素可能会不时出现，我们的管理层无法预测所有风险因素，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果大不相同的程度。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。本招股说明书中包含的前瞻性 陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。我们没有义务更新本招股说明书中所作的任何 前瞻性陈述，以反映本招股说明书日期之后的事件或情况，或反映新信息或意外事件的发生，除非法律另有要求。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或期望，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。我们的前瞻性陈述不反映未来任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

此外，我们认为 的陈述和类似的陈述反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本招股说明书发布之日我们掌握的信息。虽然我们认为这些信息为这些 陈述提供了合理的基础，但这些信息可能是有限的或不完整的。我们的声明不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的， 提醒投资者不要过度依赖这些陈述。

您应该阅读本招股说明书以及我们 作为注册说明书证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果、活动水平、业绩和成就可能与我们预期的不同。我们通过这些警告性声明对所有 前瞻性声明进行限定。

62

行业和市场数据

本招股说明书包含有关我们的行业和业务的估计、预测和其他信息，包括 估计的市场规模、预计的增长率和某些医疗条件的发生率。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和 由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得本行业、业务、市场、医疗和其他信息。在某些情况下，我们没有明确提及这些信息的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到 此类信息的一个或多个来源时，您应假定同一段落中出现的其他此类信息来自相同的来源，除非另有明确说明或上下文另有要求 。

此行业、业务、市场、医疗和其他信息涉及许多假设和 限制，请注意不要过度重视此类估计。我们没有独立核实任何第三方信息，也不能向您保证其准确性或完整性。虽然我们对本招股说明书中包含的所有 披露负责，并且我们相信本招股说明书中包含的市场地位、市场机会、市场规模和医疗信息是可靠的，但这些信息本质上是不准确的。此外，由于各种因素的影响，对我们未来业绩和我们所在行业未来业绩的预测、 假设和估计必然会受到高度不确定性和风险的影响，这些因素包括 题为风险因素的章节和本招股说明书其他部分中描述的那些因素。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们估计的结果大不相同。

63

收益的使用

我们估计，在扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后，按假设的首次公开募股(IPO)价格每股 $计算，本次发行中出售普通股给我们带来的净收益约为100万美元，这是本招股说明书封面上列出的价格区间的中点。如果 承销商全面行使其超额配售选择权，我们估计扣除承销折扣和佣金以及估计的 我们应支付的发售费用后，我们获得的净收益约为100万美元。

假设本招股说明书 封面所载我们发行的股票数量保持不变，扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后，假设我们的首次公开募股价格(每股)每增加或减少1.00美元，我们的净收益将分别增加或减少百万美元。我们也可能增加或减少我们发行的股票数量。假设假设首次公开募股(IPO)价格不变，我们发行的股票数量增加或减少1,000,000股将分别增加或减少本次发行的净收益，扣除承销折扣和佣金后的净收益为100万美元。 假设首次公开募股(IPO)价格保持不变，我们的股票数量增加或减少1,000,000股将分别增加或减少此次发行的净收益。

我们目前预计将按如下方式使用此次 发售的净收益：

•

大约100万美元，用于资助BDC-1001的临床开发，通过完成我们现有的1/2期临床试验，治疗4组不同的HER2表达癌症患者；

•

大约100万美元，用于完成Ind-Enabling研究、化学、制造和控制(CMC)活动以及我们的CEA Boltbody ISAC计划的临床开发；以及

•

剩余收益用于PD-L1 Boltbody ISAC计划、研究和开发活动，以及营运资金和一般企业用途。

然而，由于产品开发过程中固有的 不确定性，很难确切估计此次发行可能用于上述目的的净收益。我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权 使用此次发行的净收益。我们支出的金额和时间将取决于众多因素，包括我们研发工作的结果、临床前研究和任何正在进行的 临床试验或临床试验的时间和成功程度、监管提交的时间以及通过未来合作获得的现金金额(如果有的话)。在此次发行之后，我们将需要额外的资金，以便 完成临床开发并将我们的主要候选产品BDC-1001商业化，并完成任何其他候选产品的临床开发。

我们相信，通过收购或许可互补性公司、药品或技术，可能会不时有机会扩大我们目前的业务。虽然我们目前没有任何具体收购或 许可证内的协议、承诺或谅解，但我们可能会将净收益的一部分用于这些目的。

在如上所述使用本次发行所得资金之前，我们打算将所得资金净额投资于 有息投资级证券或政府证券。

64

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和 未来收益(如果有)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会 自行决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会 认为相关的其他因素。

65

大写

下表列出了截至2019年12月31日的我们的现金和现金等价物以及我们的资本：

•

实际基础；

•

实施以下事项的备考基准：(1)将截至2019年12月31日已发行的70,490,863股可转换优先股 在本次发行结束时转换为同等数量的普通股；(2)在紧接本次发行结束前自动净行使已发行认股权证时发行普通股 ，行权价为每股0.01美元，假设首次公开募股价格为每股 股$，即中期(3)经修订和重述的公司注册证书的备案和效力；

•

在扣除承销折扣和佣金以及本公司应支付的预计发售费用后，预计将以调整后的基准形式以每股假定首次公开发行价格(即本招股说明书封面所述价格区间的中点)发行和出售本次发行中的普通股。 每股假设首次公开发行价格为每股$s，即本招股说明书首页价格范围的中点，以进一步实现本次发行中普通股的发行和销售。

您应将此信息与我们的财务报表和本招股说明书其他地方包含的相关注释、管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析以及本招股说明书其他地方包含的其他财务信息一起阅读。

		截至2019年12月31日
		实际				亲 表格				形式上的 作为调整后的(1)
		(以千为单位，不包括股票和每股 共享数据)
现金和现金等价物		$	34,826			$				$
可转换优先股，面值0.00001美元，授权83,541,150股，已发行和已发行股票70,490,863股，实际；没有授权、已发行或已发行股票，形式和调整后的形式		$	77,505			$				$
股东权益(赤字)：
优先股，面值0.00001美元；实际无授权、已发行或已发行股份； 已授权股份，无已发行或已发行股份，形式和调整后的形式			—
普通股，面值0.00001美元，授权发行1.26亿股，已发行13,451,593股，实际流通股 ；授权股份， 股已发行和已发行股份，预计 形式；授权股份，已发行和已发行股份，调整后预计数			—
额外实收资本			1,825
累计赤字			(47,671	)
股东权益总额(赤字)			(45,846	)
总市值		$	31,659			$				$

(1)	假设我们在 本招股说明书封面上列出的首次公开募股(IPO)价格为每股普通股 $1，即价格区间的中点，每股增加(减少)1.00美元，现金和现金等价物、额外实收资本、股东权益总额和总资本将分别增加(减少)100万美元，假设我们提供的股票数量保持不变，在扣除承销折扣和佣金后，我们将增加(减少)现金和现金等价物、额外实收资本、总股东权益和总资本。 本招股说明书封面所载的假设首次公开募股价格为每股普通股 美元，即价格区间的中点，假设我们提供的股票数量保持不变，扣除承销折扣和佣金，以及

66

预计我们应支付的产品费用。同样，我们提供的1,000,000股普通股每增加(减少)1,000,000股将增加(减少)现金和现金等价物、 额外实收资本、股东总股本和总资本100万美元，假设假设的首次公开募股价格为每股普通股 $$，即本招股说明书封面上的价格区间的中点，在扣除承销折扣和佣金后保持不变。调整后的形式信息仅供参考，将取决于实际的首次公开募股(IPO)价格、发行的股份数量以及在定价时确定的本次发行的其他条款。

下表中的流通股信息基于截至2019年12月31日已发行的83,942,456股普通股(包括转换后的 优先股)，不包括：

•

截至2019年12月31日，可通过行使已发行股票期权发行的14,109,134股普通股，加权平均行权价为每股0.37美元；

•

截至2019年12月31日，根据我们的2015股权激励计划，为未来发行预留的6,233,461股额外普通股 ，这些股票将在我们的2020股权激励计划与本次发行相关的生效时停止发行；

•

根据我们的2020股权激励计划为未来发行预留的普通股股份，该计划将在本次发行的承销协议签署后生效，以及根据本计划为未来 发行预留的普通股数量的任何自动增加；以及

•

根据我们的2020员工购股计划为 未来发行预留的普通股，该计划将在本次发行的承销协议签署后生效，以及根据本计划为 未来发行预留的普通股数量的任何自动增加。

自2019年12月31日至2020年6月30日，我们以每股1.15美元的价格发行和出售了36,135,260股C-1系列优先股。

67

稀释

如果您在本次发行中投资于我们的普通股，您的所有权权益将立即稀释至首次公开募股(IPO)每股价格与预计价格之间的 差额，即本次发行后紧随其后的调整后普通股每股有形账面净值。

截至2019年12月31日，我们的预计有形账面净值为 百万美元，或每股普通股1美元。预计每股有形账面净值代表我们的总有形资产减去我们的总负债， 除以截至2019年12月31日的已发行普通股数量，在实施(I)在本次发行结束时将所有已发行的可转换优先股转换为同等数量的普通股后，以及(Ii)在紧接交易结束前 自动净行使已发行认股权证时发行普通股，行使价为每股0.01美元。假设首次公开募股(IPO)价格为每股$， 为本招股说明书首页定价区间的中点。

在进一步实施 以假设的首次公开募股(IPO)价格每股$出售本次发行中我们出售普通股的净收益后，本招股说明书封面上的价格 区间的中点，扣除承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用后，截至2019年12月31日，我们的预计有形账面净值为 百万美元，或每股普通股$。这意味着我们的现有股东的预计有形账面净值立即增加了 $，而购买本次发行普通股的投资者的每股预计账面净值立即减少了$。

下表说明了此次发行中对投资者的每股摊薄：

假设每股首次公开发行(IPO)价格						$
截至2019年12月31日的预计每股有形账面净值		$
由于投资者在此次发行中购买股票，预计每股有形账面净值增加
预计本次发行后调整后每股有形账面净值
本次发行中向投资者摊薄的预计每股有形账面净值						$

假设本招股说明书封面所列价格区间的中点--每股首次公开募股(IPO)价格每增加(减少)1.00美元，预计本次发行后经调整的每股有形账面净值将增加(减少) $，向投资者摊薄的比例将增加(减少)$，前提是本招股说明书封面所列的我们提供的普通股数量保持不变，扣除承销折扣和假设假设首次公开发行(IPO)价格保持不变，扣除承销折扣和佣金后，我们发行的普通股数量增加1,000,000股，预计调整后的有形账面净值将增加每股 美元，此次发行对投资者的摊薄将减少每股$。假设假设首次公开发行(IPO)价格保持不变，扣除承销折扣和佣金后，我们发行的普通股数量减少1,000,000股，预计调整后的有形账面净值将减少每股 美元，此次发行对投资者的摊薄将增加每股$。

如果承销商全数行使购买 额外股票的选择权，发行后调整后的有形账面净值预计为每股$，向现有股东提供的每股预计有形账面净值将增加$ ，本次发行中向投资者摊薄的每股将为$，在每种情况下，假设首次公开发行价格 为每股$，即本招股说明书首页规定的价格区间的中点。

68

以上稀释信息仅用于说明目的。我们预计本次发售结束后调整后的有形账面净值将取决于实际的首次公开募股(IPO)价格和本次发售的其他定价条款。

下表汇总了截至2019年12月31日的数据：

•

我们的现有股东和购买本次发行股票的投资者向我们购买的普通股总数 ；

•

在扣除承销折扣和 佣金以及我们应支付的与此次发行相关的预计发售费用之前，我们的现有股东和购买本次 股票的投资者向我们支付的总对价，假设首次公开募股价格为每股$，即本招股说明书封面上规定的价格区间的中点；以及

•

现有股东为本次发行前发行的股票支付的每股平均价格，以及 购买此次发行股票的投资者支付的每股平均价格。

		购买的股份								总对价								平均值 价格 每股
		数				百分比				金额				百分比
现有股东										$								$
新投资者
总计							100	%		$					100	%

假设我们在本招股说明书首页提出的股票数量保持不变，在扣除承销折扣之前，假设本招股说明书封面所列价格区间的中点-每股首次公开募股价格( )每增加或减少1.00美元，投资者在本次发行中支付的总对价将分别增加或减少 百万美元和增加或减少1%，即假设我们在本招股说明书首页列出的首次公开募股(IPO)价格每股增加或减少1.00美元，即本招股说明书首页列出的价格区间的中点，将分别增加或减少投资者在本次发行中支付的总对价 百万美元和总对价百分比(假设本招股说明书首页所列的我们提供的股票数量保持不变)。

除另有说明外，以上讨论和表格假定承销商不会行使购买 额外股票的选择权。如果承销商全额行使购买额外股份的选择权，我们的现有股东将拥有%的股份，本次发行的投资者将在本次发行结束时拥有已发行普通股总数的 %。

下表中的流通股信息基于截至2019年12月31日的83,942,456股普通股(包括转换后的 优先股)，不包括：

•

截至2019年12月31日，可通过行使已发行股票期权发行的14,109,134股普通股，加权平均行权价为每股0.37美元；

•

截至2019年12月31日，根据我们的2015股权激励计划，为未来发行预留的6,233,461股额外普通股 ，这些股票将在我们的2020股权激励计划与本次发行相关的生效时停止发行；

•

根据我们的2020股权激励计划为未来发行预留的普通股股份，该计划将在本次发行的承销协议签署后生效，以及根据本计划为未来 发行预留的普通股数量的任何自动增加；以及

•

根据我们的2020员工购股计划为 未来发行预留的普通股，该计划将在本次发行的承销协议签署后生效，以及根据本计划为 未来发行预留的普通股数量的任何自动增加。

69

自2019年12月31日至2020年6月30日，我们 以每股1.15美元的价格发行并出售了36,135,260股C-1系列优先股。

只要行使了任何未偿还期权，购买此次发行的投资者将进一步被稀释。

70

选定的财务数据

截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度运营报表数据和截至 2018年12月31日和2019年12月31日的资产负债表数据均取自本招股说明书其他部分包括的经审计财务报表。我们的历史结果不一定代表未来任何其他时期可能预期的结果。

您应阅读下面列出的选定财务数据以及本招股说明书其他部分包含的管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析中的 附注和信息。本节中包含的选定财务数据并非 意在取代财务报表，其全部内容受本招股说明书其他部分包含的财务报表和相关附注的限制。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2018				2019
		(以千为单位，但分享和 每股金额)
运营报表数据：
协作收入		$	—			$	215
运营费用：
研发			9,420				26,002
一般事务和行政事务			2,209				5,182
总运营费用			11,629				31,184
运营亏损			(11,629	)			(30,969	)
其他收入(费用)，净额：
利息收入			193				524
可转换优先股购买权负债公允价值变动			(153	)			(42	)
其他收入(费用)合计(净额)			40				482
净亏损和综合亏损		$	(11,589	)		$	(30,487	)
每股基本和稀释后净亏损		$	(1.00	)		$	(2.18	)
加权平均流通股、基本股和稀释股			11,555,760				13,954,354
预计每股净亏损，基本和 摊薄(1)						$
预计加权平均流通股、基本股和稀释股(1)

(1)	有关预计每股净亏损和预计加权平均流通股的计算详情，请参阅本招股说明书中其他部分的营业和全面亏损报表和财务报表附注11 。

		截止到十二月三十一号，
		2018				2019
		(单位：千)
资产负债表数据：
现金和现金等价物		$	13,634			$	34,826
总资产			15,975				48,447
营运资金(1)			11,345				27,244
总负债			3,551				16,788
可转换优先股			28,367				77,505
累计赤字			(17,184	)			(47,671	)
股东赤字总额			(15,943	)			(45,846	)

(1)	我们把营运资本定义为流动资产减去流动负债。有关我们流动资产和流动负债的详细信息，请参阅本招股说明书其他部分包含的财务报表和 相关注释。

71

管理信息系统的探讨与分析

财务状况和经营业绩

您应阅读以下对我们的财务状况和运营结果的讨论和分析，以及 本招股说明书中其他地方包含的我们的财务报表和相关注释。此讨论和分析中包含的一些信息在本招股说明书的其他部分阐述，包括有关我们的业务计划和 业务及相关融资战略的信息，并包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本招股说明书题为风险 因素一节中列出的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，正在开发肿瘤靶向疗法，利用先天免疫系统和适应性免疫系统的力量。我们的专利Boltbody ISAC方法使用免疫刺激剂来激活包括巨噬细胞和树突状细胞在内的髓样细胞，这些细胞通过吞噬直接杀死肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原暴露给适应性免疫系统。这会导致细胞毒性T细胞的募集和额外的杀瘤髓系细胞，从而将免疫学上的冷肿瘤转化为热肿瘤。我们认为，这一过程导致了系统免疫记忆的发展，表位扩散到新的抗原上，这对实现长期的抗肿瘤反应至关重要。我们的主要候选产品BDC-1001是一种HER2 Boltbody ISAC，由与我们的专利TLR7/8激动剂之一结合的曲妥珠单抗的HER2靶向生物类似物组成，用于治疗HER2表达的实体肿瘤患者，包括HER2低表达肿瘤的患者。在我们的临床前研究中，我们观察到了完全消退和持久的抗肿瘤效果，以及良好的安全性 ，这对BDC-1001的治疗潜力是令人鼓舞的。我们在2020年第一季度启动了BDC-1001的1/2期试验，用于治疗 名表达HER2的实体瘤患者。我们目前正处于试验的剂量递增部分，预计在2021年进入关键实体肿瘤适应症的第二阶段剂量扩展，这些适应症的医疗需求尚未得到满足。我们预计，我们的1/2期 数据将为我们的HER2 Boltbody ISAC方法提供临床概念验证。我们还针对CEA和PD-L1推出了更多Boltbody ISAC候选产品，这两种产品目前都处于临床前开发阶段。我们预计在2022年将我们的CEA Boltbody ISAC推向临床。

自2015年1月成立以来，我们主要专注于公司的组织和人员配备、业务规划、许可和开发知识产权、筹集资金、开发候选产品以及进行临床前研究和早期临床试验。我们没有记录任何产品销售收入。我们唯一的收入来自与东丽的合作。2019年3月，我们签订了东丽开发协议，共同开发和商业化使用东丽专利抗体的Boltbody ISAC。到目前为止，我们主要通过私募我们的可转换优先股为我们的运营提供资金，毛收入为1.219亿美元，其中包括东丽以毛收入1000万美元购买5022,601股T系列可转换优先股。

自成立以来，我们遭受了 运营亏损。2018年和2019年，我们的净亏损分别为1160万美元和3050万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为4770万美元。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损 ，我们还预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

•

进行我们正在进行和计划中的临床试验；

•

继续我们的研发计划；

•

扩大我们的临床、监管、质量和制造能力；

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•

为我们的候选产品寻求监管批准；以及

•

作为一家上市公司运营。

我们的净亏损可能会从 季度到季度和年复一年，具体取决于我们计划的 临床试验和临床前研究的时间，以及我们在其他研发活动上的支出。

经营成果构成

收入

到目前为止，我们唯一的收入是来自与东丽合作的协作收入。我们正在与东丽合作开发一种Boltbody ISAC，它结合了一种针对新的肿瘤抗原靶点的专有东丽抗体。我们共同负责早期开发并提供技术和法规支持，东丽将支付 第一阶段开发结束前的所有计划费用。在这次合作中，东丽以1000万美元的价格购买了我们T系列可转换优先股5022,601股。我们 与东丽购买T系列可转换优先股一起评估了合作，并从股票购买收益中将150万美元分配给递延收入，我们确认，随着时间的推移，随着我们履行对东丽的履约义务，从东丽收到的基于商定的全职等值费率和自付成本的报销款项将作为协作收入。

我们预计，由于开发活动的时间和结果、付款的时间和金额(包括预付款和里程碑付款)以及其他因素，我们从当前协作和任何未来协作 合作伙伴获得的任何协作收入在未来都会波动。

我们没有从产品销售中获得任何收入，除非 并且在我们获得监管部门的批准并将我们的候选产品商业化之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。

运营费用

研究与开发

研发费用主要用于早期研究和发现活动，以及我们候选产品的临床前和 临床开发。研发费用被确认为已发生，在收到用于研发的货物或服务之前支付的款项将资本化，直到收到货物或 服务为止。

研发费用包括：

•

外部研发费用，包括实验室材料和用品，以及支付给合同 研究机构、调查地点和顾问，以进行我们的临床试验以及临床前和非临床研究；

•

参与研发工作的个人的工资、工资税、员工福利和基于股票的薪酬费用 ；

•

与生产我们用于临床试验和临床前研究的候选产品相关的成本，包括支付给第三方制造商的费用；以及

•

设施和其他分摊费用，包括租金、保险和 其他用品的直接和分摊费用。

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我们的直接研发费用主要包括外部 成本，例如支付给与我们的临床前和毒理学研究相关的合同研究机构和顾问的费用，以及与我们临床前研究的材料制造相关的成本。自我们成立至2019年12月31日为止，我们的绝大多数第三方费用都与BDC-1001的研发有关。除了与东丽的合作外，我们不会将员工 成本和与我们的发现工作、实验室用品和设施相关的成本(包括其他间接成本)分配给特定的候选产品，因为这些成本部署在多个计划中，因此没有单独 分类。我们主要使用内部资源进行研究以及管理我们的临床前开发、过程开发、制造和临床开发活动。我们在所有的研究和开发活动中部署我们的人员，由于我们的员工在多个计划中工作，因此我们目前不按候选产品来跟踪我们的成本。

我们计划在可预见的未来大幅增加我们的研发费用，因为我们继续 开发候选产品，特别是考虑到处于开发后期的候选产品通常比处于开发早期阶段的产品具有更高的开发成本。由于临床和临床前开发本身的不可预测性，我们无法确定 启动的时间、未来临床试验和临床前研究的持续时间或完成成本。临床和临床前开发 时间表、成功概率和开发成本可能与预期大不相同。

我们预计， 我们将根据正在进行和未来的临床前研究和临床试验的结果、法规发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，持续决定要追求哪些候选产品和开发计划，以及为每个候选产品或计划提供多少资金。我们未来将需要筹集大量额外资本。此外，我们无法预测哪些 候选产品可能会受到未来合作的影响，何时会确保此类安排(如果有的话)，以及此类安排会在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。

根据以下因素，我们未来的临床开发成本可能会有很大差异：

•

临床前和IND支持研究的数量和范围；

•

每位患者的试验费用；

•

需要批准的试验次数；

•

参与试验的地点数目；

•

进行试验的国家；

•

登记符合条件的病人所需的时间长短；

•

参与试验的病人人数；

•

患者接受的剂量；

•

患者的辍学率或中断率；

•

监管机构要求的潜在额外安全监控；

•

患者参与试验和所有 随访的持续时间；

•

制造我们的候选产品的成本和时间；

•

我们候选产品的开发阶段；以及

•

我们候选产品的安全性和有效性。

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一般事务和行政事务

一般和行政费用主要包括高管、财务和其他行政职能人员的工资和与员工相关的成本，包括基于股票的 薪酬。其他重大成本包括与知识产权和公司事务相关的法律费用、会计和咨询服务的专业费用以及与设施相关的成本。

我们预计，在可预见的未来，我们的一般和管理费用将会增加，以 支持我们增加的研发活动和上市公司运营成本的增加。这些增加的成本可能包括与审计、法律、监管和 与维持纳斯达克和证券交易委员会要求相关的税务相关服务、董事和高级管理人员保险费以及与上市公司运营相关的投资者关系成本相关的更高费用。

其他收入(费用)，净额

利息收入，净额

利息收入包括现金和现金等价物的利息。

优先股购买权负债的公允价值变动

关于我们于2016年9月发行的A-1系列可转换优先股和于2018年7月发行的B系列可转换优先股，投资者同意在实现预先定义的里程碑后，以原始发行价购买并出售此类优先可转换股的额外股份。这些合同义务要求在每个报告日期作为负债入账并重新计量为公允价值，公允价值的任何变化均作为其他收入(费用)的组成部分 报告。2018年2月和2019年7月，我们分别发行了A-1系列可转换优先股和B系列可转换优先股的此类增发股份，因此 这些合同义务得到清偿，优先股购买权负债在购买日重新计量为公允价值，并重新分类为永久股权。

经营成果

截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度比较

		截至十二月三十一日止的年度，
		2018				2019				变化
						(单位：千)
协作收入		$	—			$	215			$	215
运营费用：
研发			9,420				26,002				16,582
一般事务和行政事务			2,209				5,182				2,973
总运营费用			11,629				31,184				19,555
运营亏损			(11,629	)			(30,969	)			(19,340	)
其他收入(费用)，净额			40				482				442
净亏损和综合亏损		$	(11,589	)		$	(30,487	)		$	(18,898	)

协作收入

从2018年到2019年，收入增加了20万美元。收入增加的原因是在2019年3月执行了东丽 开发协议，并确认了交易价格与在此期间使用基于项目小时数的输入法执行服务所需的工时和预计总工时成正比。

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研发费用

研发费用从2018年的940万美元增加到2019年的2600万美元，增加了1660万美元。 增加的主要原因是，随着我们完成了GLP毒理学计划并提交了BDC-1001的IND申请，与BDC-1001和其他临床前计划相关的费用增加了1220万美元，此外，由于增加了员工人数，与人员相关的费用增加了290万美元，与设施相关的费用增加了120万美元。

一般和行政费用

一般和行政费用增加了300万美元，从2018年的220万美元增加到2019年的520万美元。 增加的主要原因是与会计服务、法律费用和其他专业服务相关的专业服务费用增加了120万美元，人员相关费用增加了150万美元。 员工增加了 。

其他收入(费用)，净额

2018年和2019年的其他净收入分别约为10万美元和50万美元。增加的主要原因是利息收入增加，这是因为我们在2019年7月出售我们的可转换优先股的净收益4860万美元，以及我们在2019年3月出售我们的可转换优先股和执行东丽开发协议获得的1000万美元 的净收益导致现金和现金等价物余额增加。

流动性和资本资源

流动资金来源

自成立以来，我们在运营中出现了净亏损和负现金流，并预计在可预见的未来，我们将继续 出现净亏损。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为4770万美元。我们在2018年12月31日和2019年12月31日的净亏损分别为1160万美元和3050万美元，我们 预计未来还会出现更多亏损。我们评估了我们目前的现金状况、历史业绩、预测的现金流和有关流动性的计划。考虑到所有这些因素，我们认为，如果没有此次上市，我们在未来12个月内作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在 很大的疑问。

到目前为止，我们主要通过私募我们的可转换优先股来为我们的 业务提供资金，并从此类出售中获得了1.219亿美元的毛收入。截至2019年12月31日，我们拥有3480万美元的现金和现金等价物。 2020年6月，我们以每股1.15美元的价格出售了36,135,260股C-1系列可转换优先股，净收益总计4130万美元。在达到指定的 里程碑后，买方同意额外购买39,277,459股C-2系列可转换优先股，我们也同意出售，每股价格为1.3225美元，潜在的额外毛收入为5,190万美元。

下表列出了我们在指定的每个时期的现金流摘要 ：

		截止的年数 十二月三十一日，
		2018				2019
		(单位：千)
提供的现金净额(用于)
经营活动		$	(9,872	)		$	(26,343	)
投资活动			(290	)			(508	)
融资活动			19,094				48,627
现金、现金等价物和限制性现金净增长		$	8,932			$	21,776

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经营活动

2018年和2019年，运营活动中使用的净现金分别为990万美元和2630万美元。2018年运营活动中使用的净现金 主要是由于我们净亏损1,160万美元，经60万美元的非现金费用以及110万美元的运营资产和负债变动调整后的净亏损。净营业资产的变化 主要是由于我们的应付帐款和应计费用增加，这与研发费用的增加和供应商付款的时间安排有关。2019年运营活动中使用的净现金主要是由于我们的净亏损 3050万美元，经190万美元的非现金费用以及230万美元的运营资产和负债变化调整后。净营业资产的变化主要是由于我们的应收账款和应计费用增加 与研发费用的增加和供应商付款的时间安排有关，以及我们与2019年签订的东丽开发协议项下未履行的履约义务相关的递延收入的增加(br}被我们的经营租赁负债的增加部分抵消)。

投资活动

投资活动中使用的净现金是由于在所有列报期间购买了其他资产以及财产和设备。

融资活动

2018年融资活动提供的净现金为1910万美元，这是由于2018年7月发行可转换优先股的净收益为1910万美元。2019年融资活动提供的净现金为4860万美元，这是由于我们发行了39,913,673股可转换优先股 的净收益4860万美元。

资金需求

如果不兑现此次发行的预期净收益，我们认为我们现有的现金和现金等价物 不足以为我们未来12个月的运营提供资金。因此，我们得出的结论是，我们作为一家持续经营的公司能否继续下去，存在很大的疑问。有关我们评估的其他信息，请参阅本招股说明书其他部分包含的财务报表附注1 。同样，我们的独立注册会计师事务所在其截至2019年12月31日和截至 12月31日的年度财务报表报告中包含了一段解释性段落，描述了我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业存在重大疑问。

根据我们目前的运营计划，我们相信，此次发行的估计净收益，加上我们 现有的现金和现金等价物，将足以为我们至少从本招股说明书发布之日起的未来几个月的运营提供资金。具体地说，我们预计此次发行的净收益将使我们能够进行临床试验，为BDC-1001在多个应用领域的持续研发提供资金，并为其他研究和开发活动提供资金。然而，我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同 。我们基于一些可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更快地耗尽我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选产品的过程成本高昂，这些试验的进展和费用的时间 也不确定。

我们未来的资本需求将取决于许多因素， 包括：

•

我们临床试验的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时间；

•

针对我们的候选产品或其他潜在候选产品或我们 正在进行或可能选择在未来进行的适应症的临床前研究；

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•

对我们的候选产品进行监管审查的结果、时间和成本；

•

我们候选产品的制造成本和时间，包括商业制造；

•

我们努力加强运营系统和增聘人员，以履行我们作为上市公司的义务，包括加强财务报告的内部控制；

•

随着我们临床前和临床活动的增加，雇佣更多人员和顾问的相关成本 ；

•

如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；

•

我们有能力获得足够的市场接受度、覆盖面和来自第三方付款人的足够补偿 任何批准的产品都有足够的市场份额和收入；

•

患者是否愿意支付费用 自掏腰包对于任何经批准的产品，在第三方付款人没有承保和/或足够补偿的情况下；

•

建立和维护协作、许可和其他类似安排的条款和时间；

•

获得、维护、保护和执行我们的专利和其他知识产权的成本 ；以及

•

与我们可能获得许可或收购的任何候选产品、产品或技术相关的成本。

在我们能够从销售我们的候选产品中获得可观的 收入之前，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。 但是，我们可能无法在需要时以优惠条款或根本无法筹集更多资金或达成此类其他安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和股权融资(如果 可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方合作、 或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、未来收入流或研究计划的宝贵权利，或者可能不得不以对我们不利的条款授予许可，和/或可能 降低我们普通股的价值。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者 授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销此类候选产品。

合同义务和承诺

下表汇总了截至2019年12月31日我们的合同义务和承诺：

		按期到期付款
		总计				较少 比1年				1-3 年数				3-5 年数				更多 比5年
		(单位：千)
经营租赁义务(1)		$	11,863			$	3,644			$	4,051			$	3,198			$	970
总计		$	11,863			$	3,644			$	4,051			$	3,198			$	970

(1)	我们的经营租赁义务与我们在加利福尼亚州雷德伍德城的两个设施有关。根据2023年1月到期的运营租约，我们租赁了9,400平方英尺的办公空间和25,956平方英尺的

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运营租约将于2025年7月到期的办公和实验室空间。2019年12月31日之后，我们签订了45,690平方英尺写字楼和 实验室空间的租赁协议，该协议将于2031年5月到期，毗邻我们位于加利福尼亚州雷德伍德城的总部设施。新的租赁协议还为我们现有的25,956平方英尺的设施提供了租赁，使其与 新设施同时终止。在新租赁协议期限内，我们对新设施的合同义务约为3380万美元，对延长我们现有设施的合同义务约为1180万美元。

我们在正常业务过程中与临床试验地点和临床用品制造商以及 供应商签订临床前研究和其他用于运营目的的服务和产品的合同。这些合同一般规定在通知期后终止，因此属于可撤销合同，不包括在上表中。

根据下面讨论的供应协议和许可协议，我们没有将潜在的或有付款义务 包括在上面的表格中，因为此类付款的时间和可能性尚不清楚。这些付款通常只有在达到某些开发、管理或商业里程碑时才到期和支付。

合同供应协议

2019年3月，我们与EirGenix，Inc.签订了一项供应协议，根据该协议，EirGenix同意在 非独家的基础上向我们供应EG12014的原料药，其单克隆抗体正在开发为曲妥珠单抗的生物类似物，我们将其用于生产我们的BDC-1001 HER2 Boltbody ISAC。根据该协议，根据我们的HER2 Boltbody ISAC实现的某些监管里程碑，我们必须向EirGenix支付里程碑式的 总计200万美元。有关我们与EirGenix的供应协议的更多信息，请参阅 《商业与制造》。

许可和协作协议

2015年5月和2018年6月，我们与斯坦福大学签订了许可协议，根据该协议，斯坦福大学根据与我们的Boltbody ISAC专有技术和用于癌症免疫治疗的髓系调制相关的某些专利，分别授予我们全球独家许可 。根据这些协议，我们有义务支付每年的许可证维护费，这些费用是象征性的，并可在适用年度从根据此类协议支付给斯坦福大学的任何版税中扣除。在每个协议中，我们都需要为符合某些专利颁发、临床和监管里程碑的协议下的第一个许可产品 支付总计40万美元的里程碑式付款，并为每一次额外的监管批准支付20万美元的额外里程碑式付款。我们还在每份协议中同意向斯坦福大学支付许可产品净销售额的斯坦福分级 版税，按较低的个位数百分比计算，但须按惯例减少。我们的版税义务在每个协议期限内持续存在，我们需要为在协议期限内制造、使用、进口或提供销售但在协议期限之后销售的任何许可产品支付 版税。此外，在每份协议中，我们都有义务根据再许可日期 向斯坦福支付一定比例的对价，这是我们因向许可专利授予再许可而获得的。根据每项协议，我们将报销斯坦福大学的专利费用，包括协助我们起诉和维护许可专利所产生的合理费用。有关我们与斯坦福的许可协议的更多信息，请参阅商业许可和协作协议。

表外安排

在2018年和2019年期间，我们没有任何根据SEC规则和法规定义的表外安排 。

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关于市场风险的定量和定性披露

利率风险

截至2019年12月31日，我们的现金和现金等价物包括随时可用的支票账户中的现金和货币 市场账户中的现金。我们不持有任何短期投资。因此，我们投资组合的公允价值对利率变化相对不敏感。

外币风险

我们面临着与外币汇率变化相关的市场风险。我们与位于 美国境外的供应商签订合同，某些发票以外币计价。我们会受到与这些安排相关的外币汇率波动的影响。我们目前没有对冲我们的外汇兑换风险。截至2019年12月31日，我们以外币计价的负债为40万美元。由于我们现金和现金等价物的性质，假设利率立即发生10%的变化不会对我们的现金和现金等价物的公允价值产生实质性影响。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析基于我们的财务 报表，该报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。编制这些财务报表要求我们在财务报表和附注中做出影响资产、负债和费用报告金额以及或有资产和负债披露的估计和判断。我们的估计基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他因素，这些因素被认为在当时的情况下是合理的，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值做出判断的基础，这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来不太明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同 。虽然我们的重要会计政策在本招股说明书其他部分的财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策和估计 对我们财务报表的编制最为关键。

收入确认

自2018年1月1日起，我们采用了ASC主题606的规定，与客户签订合同的收入， 或ASC 606，使用修改的回溯过渡方法。根据ASC 606，我们确认收入是因为研究和开发活动的执行金额反映了我们期望从这些 商品和服务中获得的对价。

在呈列的所有期间，我们都按照ASC 606的规定确认收入。. 根据ASC 606，我们执行以下五个步骤，以确定我们在履行每个协议下的义务时应确认的适当收入金额：

•

合同中承诺的货物和服务的标识；

•

确定承诺的货物或服务是否为履约义务，包括它们在合同上下文中是否 不同；

•

交易价格的计量，包括对可变对价的任何约束；

•

将交易价格分配给履行义务；以及

•

当我们履行每项履约义务时，确认收入。

如果协议包括我们的知识产权许可，并且该许可被确定为有别于协议中确定的其他 履行义务，我们确认分配给

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许可证转让给客户，客户能够使用许可证并从中受益。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来 评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是在一段时间内还是在某个时间点得到满足，如果随着时间的推移，确定衡量进展的适当方法，以便 确认来自不可退还的预付费用的收入。我们在每个报告期评估进度衡量标准，并在必要时调整绩效衡量标准 和相关收入确认。

关于我们对东丽开发协议的评估，我们确定了 多个交付商品和服务的承诺，其中包括：(I)技术和专利、信息和专有技术的许可证；以及(Ii)开发服务， 包括我们提供的研究服务、技术和监管支持。我们为协议下的所有交付内容确定了一项履约义务，因为交付的要素在合同范围内要么不能区分，要么不能 区分。因此，我们将确认固定或可确定协作的收入，其金额与 预期交付其履行义务的期间内发生的时数和预计总时数成正比。我们会在适当的时候定期检查和更新估计小时数，从而调整该期间确认的收入百分比。虽然我们预估的这些变化不会对我们报告的现金流 产生影响，但这一时期记录的收入可能会受到实质性影响。

在满足上述收入确认标准之前收到的金额 将确认为递延收入，直到满足所有适用的收入确认标准。递延收入是指收到的尚未赚取的付款部分。

应计研究与开发费用

我们需要估计我们根据与供应商、顾问和CRO签订的合同承担的费用， 与开展研发活动相关的费用。这些合同的财务条款因合同而异，可能导致付款流程与 此类合同提供材料或服务的期限不匹配。我们在财务报表中通过将研发费用与服务和努力支出的时间相匹配来反映这些费用。

我们根据临床前研究的进展(通过研究或相关活动的各个方面的时间来衡量)来核算这些费用。我们通过审查基础合同以及与我们的第三方服务提供商和我们的人员讨论正在进行的研究或其他服务的进度来确定应计估计。 在研究过程中，如果实际结果与估计结果不同，我们会调整费用认知率。

虽然我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所执行服务的 状态和时间的估计与所执行服务的实际状态和时间不同，可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们对此类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异 。

优先股购买权负债

我们已经进行了可转换优先股融资，除了最初的成交外，投资者还同意在实现某些商定的里程碑的情况下以固定价格购买该可转换优先股的额外股份。 我们同意以固定价格出售该可转换优先股的额外股份。我们评估这项购买权，并评估其是否符合 独立工具的定义，如果符合，则确定购买权负债的公允价值并将其记录在资产负债表上，募集的剩余收益分配给可转换优先股。优先股 购买权负债在每个报告期重新估值，负债的公允价值变动记为其他收入(费用)的一部分，净额为

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营业报表和全面亏损。优先股购买权负债在结算时重新估值，由此产生的公允价值届时重新分类为可转换 优先股。优先股购买权负债的估计公允价值是使用估值模型确定的，该估值模型考虑了实现必要里程碑的可能性、我们的资本成本、优先股预计未偿还时间 、可转换优先股收到的对价、为满足优先股购买权而发行的股份数量以及价格，以及首次公开募股完成的可能性 。

在确定我们的优先股购买权负债的公允价值时，有许多内在的判断和估计。如果我们做出不同的假设，我们优先股的账面价值、净亏损和每股普通股净亏损可能会有很大不同。

基于股票的薪酬费用

基于股票的薪酬支出是指授予日在奖励的 必需服务期(通常是归属期间)内以直线方式确认的股权奖励的公允价值的成本。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权奖励的公允价值，并在发生没收时确认没收。

对于限制性股票奖励，奖励的公允价值是我们的普通股在授予日的估计公允价值，由我们的董事会决定 。

Black-Scholes期权定价模型需要使用主观假设， 包括无风险利率、预期股价波动、股票期权预期期限、预期股息收益率以及授予日标的普通股的公允价值。假设的变化可能会 对公允价值以及最终确认多少基于股票的薪酬支出产生重大影响。这些输入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。有关我们在应用Black-Scholes期权定价模型以确定2018年和2019年授予的股票期权的估计公允价值时使用的某些具体假设的信息，请参阅本招股说明书其他部分包括的财务报表附注10。

截至2019年12月31日，与股票期权相关的未确认股票薪酬支出为260万美元 ，预计将在约3.3年的加权平均期间确认为支出。

普通股估值

在进行公允价值 计算时，我们需要估计作为股权奖励基础的普通股的公允价值。作为我们股权奖励基础的普通股的公允价值是由我们的董事会在每个授予日确定的，同时考虑了管理层的意见和独立的第三方估值分析。所有 购买我们普通股股票的期权都将根据我们在授予日期 已知的信息，以不低于授予日这些期权相关普通股每股公允价值的行权价授予。在我们的普通股没有公开交易市场的情况下，在每个授予日，我们都会对普通股的公允价值进行估算，以确定期权授予的行权价格。我们对普通股公允价值的确定采用与美国注册会计师协会会计和估值指南一致的方法、方法和假设：作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值 或者练习辅助器。

我们的董事会考虑了各种客观和主观 因素，以及管理层的意见，以确定我们普通股的公允价值，包括：

•

我们的开发阶段和业务战略，包括我们候选产品的研发状况以及与我们的业务和行业相关的重大风险；

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•

我们的经营业绩和财务状况，包括我们的可用资本资源水平；

•

生命科学和生物技术领域上市公司的估值，以及最近完成的同行公司的合并和收购；

•

作为一家民营公司，我国普通股缺乏市场化；

•

我们在公平交易中出售给投资者的可转换优先股的价格，以及我们的可转换优先股相对于我们普通股的权利、优先权和特权；

•

在当时的市场条件下，为我们普通股持有者实现流动性事件的可能性，如首次公开募股(IPO)或出售我们公司的可能性；

•

本行业的趋势和发展；以及

•

影响生命科学和生物技术行业的外部市场状况。

实践援助规定了几种确定企业价值的估值方法，如成本、收入和市场方法，以及将企业价值分配到普通股的各种方法。成本法根据复制或更换资产的成本来确定企业的价值 减去折旧和功能或经济上的陈旧(如果存在)。收益法根据合理反映我们未来业务的未来现金流现值确定企业价值，并以适当的风险调整贴现率或资本化率折现至 现值。市场法的基础是假设一项资产的价值等于具有相同特征的替代资产的价值。我们的估值中考虑了每种 估值方法。

截至2019年12月31日，我们使用收益法和期权定价方法(OPM)估计了我们的业务和基础股票期权授予的企业价值 ，以将企业价值分配给各种股票类别。未来现金流的现值被用来估计我们的 当前权益价值。根据OPM，股票的估值是通过创建一系列看涨期权来进行的，这些期权的行使价格基于每个股权类别的清算偏好和转换条款。优先股和普通股的价值是通过分析这些选项 推断出来的。考虑到各种潜在流动性结果的不确定性，以及考虑到我们处于早期发展阶段，选择和支持具体结果的难度，我们认为OPM是当时最合适的方法。2020年，我们改用OPM和概率加权预期收益率(PWERM)的混合方法。PWERM是一种基于情景的分析，基于预期未来投资回报的概率加权现值( )估计每股价值，考虑到我们可以获得的每种可能结果，以及每种股票类别的经济和控制权。在这种混合方法下，我们考虑了预期的首次公开募股(IPO)流动性 情景，但也使用了OPM在近期首次公开募股(IPO)不发生的情况下捕捉所有其他情景。IPO流动性情景股权价值是基于生命科学和生物技术行业最近的IPO估值进行估计的，并根据预期的IPO时机贴现至现值。OPM方案的股权价值是根据最近的一项独立可转换优先股融资的条款确定的，这意味着股权价值由 考虑到我们的资本结构以及我们每类股票的权利和偏好而确定。

我们进一步调整了 普通股的公允价值，以认识到由于我们的股东无法进入与上市公司股东类似的公开交易市场而导致与普通股相关的流动性不足 。因此，我们根据加权平均预期流动性时间，应用折扣来反映我们普通股缺乏市场性。

在确定我们普通股的公允价值时，有许多内在的判断和估计。这些 判断和估计包括对我们未来经营业绩、完成首次公开募股(IPO)或其他流动性事件的时间以及适当估值方法的确定的假设。如果我们做了不同的 假设，我们的基于股票的薪酬费用、净亏损和净亏损

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普通股可能存在显著差异。本次发行结束后，我们普通股的公允价值将基于纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)报告的我们普通股的收盘价 。

假设公开发行价为每股 美元，这是本招股说明书封面上设定的估计发行价区间的中点，基于这一假设，截至2019年12月31日，所有未偿还股票期权的内在价值为100万美元，其中100万美元与既有期权有关，100万美元与非既有期权有关。

新兴成长型公司和规模较小的报告公司现状

2012年4月，《就业法案》颁布。就业法案第107条规定，新兴成长型公司 可以利用证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则 ，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不使用新的或修订的会计准则的豁免，因此，我们将遵守与其他非新兴成长型公司的上市公司相同的新的或修订的 会计准则。我们打算依赖就业法案提供的其他豁免，包括但不限于不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的审计师认证 要求。

我们也是一家规模较小的报告公司， 这意味着我们由非附属公司持有的股票的市值加上此次发行给我们带来的毛收入总额不到7亿美元，我们在最近结束的财年的年收入 不到1亿美元。如果(I)在第二财季的最后一个工作日， 非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)在最近结束的 财年，我们的年收入不到1亿美元，并且截至第二财季最后一个工作日，非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会在此次发行后继续成为一家规模较小的报告公司。(I)在第二财季的最后一个工作日，我们由 非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)我们在最近结束的 财年的年收入不到1亿美元。如果我们在停止 成为新兴成长型公司时是一家较小的报告公司，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可以选择在我们的Form 10-K年度报告中仅显示最近两个财政年度的已审计财务报表，并且与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关 高管薪酬的披露义务。

净营业亏损和研发结转等所得税信息

截至2019年12月31日，我们有联邦和州NOL结转分别为4620万美元和4630万美元， 。联邦NOL包括440万美元，可用于抵消高达100%的未来应税收入，除非以前使用，否则将于2035年开始到期，另有4180万美元不会到期。到期结转的净营业亏损 可能到期未使用，无法抵销未来所得税负债。不受到期影响的联邦NOL每年可无限期抵销高达80%的应税收入。 州NOL结转将于2035年开始到期，除非以前使用过。截至2019年12月31日，我们还有联邦和州研究信贷结转，分别为150万美元和130万美元。联邦研发税收抵免结转从2038年开始到期，除非以前使用过，而州研发税收抵免结转不会过期。由于围绕这些资产变现的不确定性，我们已经针对我们的NOL和 研发积分建立了估值津贴。

我们尚未 完成第382节的研究，以评估所有权变更是否已发生，或者自我们成立以来，由于此类研究的复杂性和成本，以及未来可能会有更多此类所有权变更的事实，是否发生了多次所有权变更。根据《国税法》第382和383条，如果所有权在三年内累计变动超过50%，我们的NOL和研发税收抵免结转的年度使用可能会受到限制。

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近期发布的会计公告

2016年2月，财务会计准则委员会发布了会计准则更新，或ASU，第2016-02号，租赁(主题842)。ASU 2016-02提供了新的全面租赁会计指导，取代了现有的租赁指导。新标准 确立了使用权，或ROU，即要求承租人在资产负债表上记录所有租赁的ROU资产和租赁负债的模式。租赁将被 分类为财务或经营性租赁，分类会影响损益表中的费用确认模式。该指南适用于所有公共企业实体和某些非营利组织2018年12月15日之后开始的财年中的实体，以及2021年12月15日之后开始的财年中的所有其他实体。我们在2019年1月1日采用了主题842 采用了修改后的回溯法，没有重述比较期间。我们选择应用实用的权宜之计套餐，该套餐允许我们不必重新评估之前关于租赁识别、租赁分类 和初始直接成本的结论。此外，我们作出了会计政策选择，将期限在12个月或以下的租赁排除在确认要求之外。我们没有选择使用事后诸葛亮的实际权宜之计。由于2019年1月1日采用了该标准，我们根据资产负债表上租赁的固定付款总额190万美元和净资产收益率200万美元的现值确认了租赁负债。 采用新标准对我们的运营报表和全面亏损或现金流没有实质性影响。

2017年8月，FASB发布了ASU No.2017-12，衍生品和套期保值(主题815), 针对套期保值活动的会计改进 。新指南通过更改 合格对冲关系的指定和衡量指南以及对冲结果的呈现，更好地协调了实体的风险管理活动和对冲关系的财务报告。新的指导意见还做出了一些有针对性的改进，以简化对冲会计准则的应用，减轻对冲文件要求和评估对冲有效性的行政负担 。该标准在2018年12月15日之后的财年生效，并允许提前采用。我们选择在2018年1月1日提前采用该标准。采用 新标准并未对我们的财务报表和相关披露产生实质性影响。

新会计公告尚未采用

2018年8月，FASB发布了ASU第2018-13号，披露 框架-公允价值计量披露要求的变化。该标准的主要重点是提高公允价值计量的披露要求的有效性。该标准适用于从2019年12月15日开始的 财年和过渡期。我们目前正在评估采用这一标准的影响。

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生意场

概述

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，正在开发肿瘤靶向疗法，利用先天免疫系统和适应性免疫系统的力量。我们的专利Boltbody ISAC方法使用免疫刺激剂来激活包括巨噬细胞和树突状细胞在内的髓样细胞，这些细胞通过吞噬直接杀死肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原暴露给适应性免疫系统。这会导致细胞毒性T细胞的募集和额外的杀瘤髓系细胞，从而将免疫学上的冷肿瘤转化为热肿瘤。我们认为，这一过程导致了系统免疫记忆的发展，表位扩散到新的抗原上，这对实现长期的抗肿瘤反应至关重要。我们的主要候选产品BDC-1001是一种HER2 Boltbody ISAC，由与我们的专利TLR7/8激动剂之一结合的曲妥珠单抗的HER2靶向生物类似物组成，用于治疗HER2表达的实体肿瘤患者，包括HER2低表达肿瘤的患者。在我们的临床前研究中，我们观察到了完全消退和持久的抗肿瘤效果，以及良好的安全性 ，这对BDC-1001的治疗潜力是令人鼓舞的。我们在2020年第一季度启动了BDC-1001的1/2期试验，用于治疗 名表达HER2的实体瘤患者。我们目前正处于试验的剂量递增部分，预计在2021年进入关键实体肿瘤适应症的第二阶段剂量扩展，这些适应症的医疗需求尚未得到满足。我们预计，我们的1/2期 数据将为我们的HER2 Boltbody ISAC方法提供临床概念验证。我们还针对CEA和PD-L1推出了更多Boltbody ISAC候选产品，这两种产品目前都处于临床前开发阶段。我们预计在2022年将我们的CEA Boltbody ISAC推向临床。

我们的Boltbody ISAC 方法开创了一种新的免疫疗法，通过激活和招募髓系细胞，将抗体靶向的精确性与先天和适应性免疫系统的力量结合在一起，从而 重新编程肿瘤微环境，以激发适应性免疫反应。我们的Boltbody ISAC是系统提供的，但通过高度有针对性的方法在当地发挥作用，通过以下旨在优化安全性和避免系统性免疫刺激的三因素身份验证流程，触发深刻的 局部抗肿瘤免疫级联。

1.

肿瘤抗原识别：我们的选择性和特异性肿瘤靶向Boltbody ISACs识别并将 特异性结合到目标抗原表达的肿瘤上。

2.

依赖于FCR的吞噬作用：优化的Fc结构域的结合 触发髓系介导的Boltbody ISAC结合肿瘤细胞的吞噬作用。这个过程直接杀死表达抗原的肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原运送到髓系细胞。

3.

TLR介导的激活：我们专有的TLR激动剂结合物 激活髓样细胞，使肿瘤相关新抗原呈递给细胞毒性T细胞，从而启动机体的适应性抗肿瘤免疫反应，并将免疫学上的冷瘤转化为热瘤 。此外，这些激活的髓样细胞还鼓励额外的髓样细胞介导的吞噬作用，以放大先天和获得性免疫反应。

在此三因素认证期间，肿瘤相关髓样细胞吞噬Boltbody ISAC结合的肿瘤细胞，携带肿瘤新抗原，并迁移到淋巴结，在那里它们介导肿瘤反应性T细胞的激活和快速扩张，以清除肿瘤细胞，包括那些没有初始靶抗原的细胞。因此，患者的免疫系统决定哪些新抗原对消除靶肿瘤最重要。我们认为，这代表了系统免疫记忆的发展，表位扩散到新的抗原上，这将导致 长期的抗肿瘤反应。

与单纯寻求缓解免疫抑制的免疫肿瘤学方法不同，Boltbody ISACs通过在癌症免疫循环的多个时间点启动免疫系统来发挥作用。Boltbody ISACs激活肿瘤相关的髓样细胞，导致肿瘤吞噬，并将肿瘤新抗原呈递给T细胞，从而产生高效的抗癌反应。以下关键功能为我们提供了

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在各种实体肿瘤上开发强大的应用程序，旨在提供有效和安全的治疗方法，提供持久的反应。

•

解决问题的能力 难治之症实体瘤，包括那些对当前治疗无效的肿瘤;

•

激发身体的先天和获得性免疫反应；

•

随着表位的扩散产生免疫记忆，以提供长期的抗肿瘤反应并防止复发；

•

靶向肿瘤抗原的能力，细胞表面表达密度较低；

•

通过TLR活性和选择性以及Fc工程调节髓系细胞活性的能力；

•

良好的安全性和耐受性 通过避免意外的全身性免疫刺激; 和

•

有可能使适应性免疫反应有缺陷的患者受益。

我们的主要候选产品BDC-1001目前正在临床开发中，用于治疗HER2表达的实体瘤患者，包括HER2低表达肿瘤的患者。我们将BDC-1001设计为Boltbody ISAC，由HER2靶向的生物相似曲妥珠单抗与我们的专利TLR7/8激动剂之一结合而成，以最大限度地发挥潜在的抗肿瘤反应。通过我们的临床前研究，我们已经证明，全身给药HER2 Boltbody ISACs表现出局部的免疫激活，导致单剂活性，产生完全的肿瘤消退和免疫记忆，对抗具有表位扩散的癌症。此外，临床前数据显示，对对曲妥珠单抗和阿多曲珠单抗有抗药性的肿瘤具有令人信服的抗肿瘤效果，免疫记忆对不再表达HER2抗原的肿瘤细胞提供保护。我们观察到的临床前抗肿瘤反应，加上基于GLP毒理学研究的良好安全性，使我们相信BDC-1001为HER2表达的癌症(包括HER2低表达肿瘤)患者提供了长期和有意义的反应的潜力。我们在2020年第一季度启动了BDC-1001的1/2期试验，用于治疗表达HER2的实体瘤患者。我们目前正处于试验的剂量递增部分，预计2021年将在四个具有临床重要性和商业吸引力的适应症上进入第二阶段剂量扩展。我们预计，我们的1/2期数据将为我们的HER2 Boltbody ISAC方法提供临床概念验证。

我们的第二个项目将重点放在CEA上，CEA是一种众所周知的肿瘤抗原，在各种有重大医疗需求但未得到满足的实体肿瘤中过度表达，包括但不限于结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。CEA在这些癌症的细胞表面上调，并显示最小的受体介导的内化进入癌细胞。CEA使我们能够针对这些癌症，其中一些是免疫寒冷的。 在我们的临床前研究中，我们观察到了有希望的体内和体外培养在异种移植模型中具有显著的抗肿瘤活性。我们预计在2022年将我们的CEA Boltbody ISAC推向临床。

我们的第三个项目，PD-L1 Boltbody ISAC，专注于治疗对免疫检查点阻断无反应或变得无效的 肿瘤患者。这包括每年影响数百万患者生活的超过15种不同的肿瘤类型。我们的PD-L1方案是一种三功能疗法，其机制如下：1)抗体依赖的肿瘤细胞吞噬作用；2)髓系激活和适应性T细胞反应；3)Pd-L1/Pd-1检查点抑制。在我们的临床前研究中，与单独使用检查点抑制相比，我们观察到了更好的抗肿瘤效果，并使用我们的PD-L1 Boltbody ISAC诱导了同基因小鼠模型 的免疫记忆。

我们的管道

我们正在利用我们的髓系生物学专业知识来建立一条强大的免疫刺激、髓系参与的治疗药物管道。我们目前的渠道如下图所示。除了下面的程序外，

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我们还在探索传统上难以用药的各种众所周知的靶点，我们的髓系专业知识和Boltbody ISAC方法可能会释放这些 有希望的抗原作为可行癌症靶点的潜力。我们拥有所有列出的节目的全球独家转播权。

在此图中，HER2=人表皮生长因子受体2；CEA=癌胚抗原；PD-L1=程序性细胞死亡配体1；TAM1=肿瘤相关巨噬细胞1抗原；NSCLC=非小细胞肺癌；CRC=结直肠癌；SCLC=小细胞肺癌。

我们的公司历史和团队

我们公司成立于2015年，旨在捕捉我们的创始人埃德加·G·恩格曼博士的开创性工作，他是斯坦福大学医学院病理学和医学教授，也是斯坦福癌症研究所免疫学和免疫疗法项目的联席主任。恩格曼博士在将癌症免疫疗法从工作台转化到床边方面的专业知识包括发现了一种基于树突状细胞的技术，该技术是FDA批准的第一种主动免疫疗法的基础。也是在恩格曼实验室，前景看好的新免疫疗法激活了肿瘤中的树突状细胞。在原地，而不需要移除和激活它们在体外，是与Yaron Carmi博士合作发现的，并导致Bolt 生物疗法公司的成立。英格曼实验室的持续研究促使科学联合创始人迈克尔·阿隆索博士和谢利·阿克曼博士发明了构成我们前景看好的Boltbody ISAC平台基础的技术。

我们组建了一支在髓系生物学、药物发现和开发方面拥有丰富经验的高素质管理团队来执行我们的使命。我们的科学创始人和管理团队共同在免疫学、肿瘤学药物开发和病人护理方面拥有丰富的经验。我们是业内资深人士，曾在Alder、Astellas、Gilead、Jazz、Roche/Genentech、Sunesis等公司拥有 经验。我们的团队共同在其他公司发现、开发和商业化了许多已获批准的疗法，如Alecensa、Cytovene、Evenity、Gazyva、Herceptin、Kadcyla、Polivy、Perjeta、Rituxan、Tecentriq、Valcell、Venclexta和Vyepti。自成立以来至2020年6月30日，我们总共筹集了1.22亿美元的总收益 ，我们的投资者包括Novo Holdings、Vivo Capital、Pivotal BioVenture Partners、Sofinnova Investments、南丰生命科学、RA Capital Management、Surveyor Capital(A Citadel Company)、Rock Springs Capital、辉瑞风险投资公司(Pfizer Ventures)和 Samsara BioCapital。

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战略

我们的目标是成为一家领先的免疫肿瘤学公司，利用我们的髓样生物学专业知识和专利的Boltbody ISAC 方法来发现、开发和商业化变革性治疗，以满足癌症方面尚未得到满足的关键医疗需求。我们战略的主要组成部分是：

•

利用我们的Boltbody ISAC方法和髓系专业知识开发我们的免疫激活疗法 。我们在髓系生物学和免疫肿瘤学方面的专业知识引导我们研究实体肿瘤中的各种肿瘤抗原，在这些实体肿瘤中，仍有大量的医疗需求未得到满足。我们在药物化学和mAb工程方面的专业知识，以及我们调节TLR接头有效载荷的能力，使我们能够优化针对任何特定肿瘤抗原的候选产品的治疗概况，作为我们研究和发现工作的一部分，以产生持久的抗肿瘤反应。我们相信 我们的方法适用于广泛表达在癌症上的肿瘤相关抗原，包括那些对现有疗法无效的肿瘤相关抗原。

•

迅速推进我们的铅Boltbody ISAC候选产品 BDC-1001的开发，用于治疗HER2表达的癌症患者。BDC-1001目前正在进行1/2期临床试验，用于治疗表达HER2的实体瘤患者。基于我们前景看好的临床前活性，BDC-1001有可能作为单一疗法和现有疗法联合治疗HER2表达的实体瘤患者而有效。虽然目前批准的HER2靶向药物对于一些表达HER2的实体瘤患者来说是重要而有效的治疗选择，但很大比例的患者对这些治疗没有反应，在最初有效后出现肿瘤进展，或者不适用于当前的HER2靶向治疗。这些庞大的患者群体没有足够的治疗选择可供他们选择。因此，我们打算在多种HER2表达的癌症中快速发展BDC-1001，包括在HER2表达的癌症和某些HER2低表达的癌症中。

•

尽快推进我们的流水线，重点放在其他有希望的目标上，包括CEA和PD-L1。我们强大的流水线包括CEA Boltbody计划和PD-L1 Boltbody计划，我们已经观察到这两个计划具有良好的临床前活性。这些计划代表着 将我们的Boltbody ISAC方法与寻求抑制关键肿瘤学途径的传统免疫肿瘤学疗法区分开来的更多机会。相比之下，我们的Boltbody ISACs利用目标肿瘤抗原将附近的髓样细胞 带入目标肿瘤微环境，以启动强大的先天和获得性免疫反应。我们相信，这种差异化的方法可以通过产生持久的抗肿瘤反应来改善患者的生活。

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继续投资于我们的髓系专业知识和Boltbody ISAC方法，以探索我们 靶向免疫疗法治疗癌症的全部潜力。我们的专业知识、严谨和不偏不倚的数据驱动方法可能会带来额外的研究和发现计划，这些计划是对我们的Boltbody ISAC方法和我们不断增长的天然免疫刺激剂库的补充或独立。我们的研究和发现工作正在为Boltbody ISAC方法探索更多的免疫激动剂，并在肿瘤相关的髓样细胞中确定新的靶点，这些靶点可以用于深远的抗肿瘤结果。我们相信这类药物有可能将支持肿瘤的巨噬细胞重新编程为破坏肿瘤的巨噬细胞，从而引发有效的抗肿瘤免疫反应。这一方法可能会为进一步开发具有免疫调节剂的精确医学提供一条途径 。

•

有选择地进行合作，以扩展和增强我们专有的Boltbody ISAC方法和 髓系专业知识，以提高我们未来候选产品的影响力。为了改进患者的治疗方案，我们可能会有选择地与其他拥有互补技术或资源的公司合作，以最大化我们候选产品的 价值，并扩大我们的渠道。这样的合作可能会为我们提供新的技术、靶点、制剂或方法，补充我们的髓系专业知识和创新的Boltbody ISAC方法，以改善癌症患者的生活 。

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骨髓细胞生物学背景

肿瘤髓系细胞生物学研究概况

髓样细胞是一组属于天然免疫系统的免疫细胞，由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞组成。这些细胞在人体免疫系统中扮演各种重要角色。特别是，髓系抗原提呈细胞，或髓系APC，包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞， 在调节T细胞反应中起着关键作用，因此连接了我们身体的先天免疫系统和获得性免疫系统。由于肿瘤微环境中产生的各种免疫抑制因子，这些细胞的正常功能可能会受到抑制，并限制它们产生高效的抗肿瘤免疫反应的能力。这些免疫抑制因子的来源可以是癌细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、肿瘤相关的中性粒细胞、T调节细胞、肿瘤相关的巨噬细胞或髓系来源的抑制细胞。当功能正常时，髓系APC可以在体内激发深刻的抗肿瘤效应，包括通过吞噬直接杀死肿瘤细胞，然后激活T细胞 以实现持久的肿瘤细胞杀伤。这种类型的T细胞反应对于持久的抗肿瘤免疫至关重要，当Boltbody ISAC以表达抗原的肿瘤细胞为目标，让髓系APC(如树突状细胞)吞噬时，这种类型的T细胞反应就开始了。当被Boltbody ISAC或其他刺激物适当激活时，这些髓系细胞转化为有效的抗原提呈细胞，可迁移到淋巴结，激活肿瘤抗原特异性T细胞，而肿瘤抗原特异性T细胞对直接杀死肿瘤细胞至关重要。这些激活的髓系APC还分泌促炎的趋化因子和细胞因子，帮助将免疫上冷性肿瘤转化为热性肿瘤。因此，支持肿瘤的髓样细胞转化为破坏肿瘤的髓样细胞。, 进一步放大先天和获得性免疫反应，从而产生高效和持久的抗肿瘤免疫反应。

Toll样受体及其在癌症中的应用综述

Toll样受体，或TLR，是一类模式识别受体，与细菌、病毒和其他微生物上存在的分子结合。它们由髓系APC和其他天然免疫细胞高度表达，在免疫系统对微生物入侵的反应中起着关键作用。TLR受到天然配体或合成激动剂的刺激，可诱导促炎细胞因子的分泌，以及参与抗原处理和提呈的分子的上调。作为TLR激活的一部分，某些病原体可能被吞噬和消化，并将其抗原呈递给T细胞，从而进一步增强先天免疫反应。这些事件最终导致先天和获得性免疫反应的桥梁，导致TLR激活的髓系APC诱导强大的T细胞反应，这对于发展对外来病原体和癌细胞的持久免疫至关重要。

TLR7和TLR8在科学文献中经常被描述在一起，因为它们具有高度的同源性和共同的功能。 它们都是检测病毒相关单链RNA(SsRNA)的细胞内TLR，并且在髓系APC(包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)中有不同程度的表达。TLR8的独特之处在于其表达仅限于髓系APC，而TLR7则由髓系APC、B细胞和浆细胞样树突状细胞表达。重要的是，TLR7和TLR8激动剂都能强烈激活髓系APC并诱导保护性T细胞应答。因此，针对TLR7和TLR8 可激活更广泛的免疫细胞，从而有助于产生高效的抗肿瘤免疫反应。

TLR激动剂 已被测试可以激活先天免疫反应以产生抗肿瘤活性。如果全身给药，TLR激动剂本身存在全身免疫激活的风险，这可能导致细胞因子释放综合征。因此，他们 已通过瘤内注射给药。肿瘤内TLR方法的例子包括CMP-001、SD-101和NKTR-262。 虽然TLR激动剂作为单一疗法可能具有抗肿瘤效果，我们在自然界这表明，如果免疫刺激剂与肿瘤靶向抗体联合使用，抗肿瘤反应可以大大增强，因为联合使用能使髓系细胞更有效地摄取(吞噬)肿瘤新抗原，并将肿瘤新抗原呈递给T细胞。此外，我们的临床前数据表明，与未结合的TLR激动剂和肿瘤靶向抗体联合给药相比，TLR激动剂与肿瘤靶向抗体的结合大大增强了抗肿瘤效果。

90

Boltbody ISACs启动一种新的先天抗肿瘤免疫反应，导致具有后续免疫记忆的获得性免疫

虽然目前的大多数免疫治疗方法主要集中在获得性免疫反应，即上述癌症免疫周期的右侧，但成功地利用癌症免疫周期左侧(阴影)的先天免疫反应的方法仍然有限。我们的ISACs旨在通过使用单一治疗剂使先天免疫系统触发新的适应性免疫反应，从而引发全方位的免疫反应。

目前的免疫疗法试图解决肿瘤生存的免疫抑制问题。虽然这些方法对患者的生活产生了巨大影响，但它们也有几个缺点和局限性：

•

T细胞耗尽：由于慢性抗原刺激，激活的T细胞随着时间的推移变得不那么有效，由于抑制性受体的持续表达而丧失了大部分功能。

•

个性化T细胞方法的复杂性和成本：个性化方法的成本很高，这限制了它们的使用，而且制造和管理的复杂性进一步限制了进入主要是学术中心的机会

•

复发时的再次治疗：缺乏适应性免疫会降低长期抗肿瘤反应的可能性，因为肿瘤生存机制通常会进化到脱落初始抗原，导致肿瘤复发/复发。

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无法靶向不可药物的肿瘤靶点：可获得的抗原靶点数量有限 降低了治疗完全参与免疫系统的能力

•

全身性过度刺激免疫系统：直接靶向肿瘤的能力有限可能导致细胞因子释放综合征和危及生命的毒性，从而缩小治疗窗口。

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我们通过我们的肿瘤靶向Boltbody ISACs进行全新的免疫 反应来解决这些缺陷，这种ISACs有可能安全地刺激髓系细胞内的TLR，最终导致T细胞驱动的抗肿瘤反应。

我们的Boltbody ISAC方法

我们的Boltbody ISAC方法开创了一种新的靶向免疫疗法，专为系统管理而设计，如 循环Boltbody ISAC重新编程肿瘤微环境。在肿瘤微环境中，Boltbody ISACs通过涉及以下内容的三因素认证过程启动抗肿瘤活动：

1.

肿瘤抗原识别：我们的选择性和特异性肿瘤靶向Boltbody ISACs识别并将 特异性结合到目标抗原表达的肿瘤上。

2.

依赖于FCR的吞噬作用：优化的Fc结构域的结合 触发髓系介导的Boltbody ISAC结合肿瘤细胞的吞噬作用。这个过程直接杀死表达抗原的肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原运送到髓系细胞。

3.

TLR介导的激活：我们专有的TLR激动剂结合物 激活髓样细胞，使肿瘤相关新抗原呈递给细胞毒性T细胞，从而启动机体的适应性抗肿瘤免疫反应，并将免疫学上的冷瘤转化为热瘤 。此外，这些激活的髓样细胞还鼓励额外的髓样细胞介导的吞噬作用，以放大先天和获得性免疫反应。

？三因素身份验证流程提供了额外的安全益处，以确保免疫系统 有选择地成为目标，并且只有在满足所有三个步骤时才能完全激活。这确保了最初的局部免疫效果。在三因素认证期间，肿瘤相关髓系APC吞噬Boltbody ISAC结合的肿瘤，携带肿瘤新抗原，并迁移到淋巴结，在那里它们介导肿瘤反应性T细胞的激活和快速扩张，以清除肿瘤细胞，包括那些没有初始靶抗原的肿瘤细胞。这个过程 使人体自身的免疫系统能够确定哪些新抗原对消除靶肿瘤最重要。我们认为，这代表了随着表位扩散到新抗原的系统免疫记忆的发展， 将导致患者的长期抗肿瘤反应。

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具有免疫刺激性的抗体结合物

我们设计的Boltbody ISACs有三个主要成分：肿瘤抗原靶向抗体、可设计为可切割或不可切割的接头，以及一种专有免疫刺激剂，可激活患者的先天免疫系统和获得性免疫系统。这些成分结合在一起，使我们的Boltbody ISACs能够通过在癌症免疫周期的不同阶段触发人体的先天免疫系统和适应性免疫系统，从而克服现有免疫疗法的局限性，从而产生长期的抗肿瘤效果。

下图描述了我们的Boltbody ISACs的作用机制，从全身给药开始，然后是1) 肿瘤抗原识别，2)FCR依赖的吞噬作用和3)TLR介导的激活，以局部靶向肿瘤并激活人体的固有和适应性免疫系统 ，导致系统免疫记忆和表位扩散到新的抗原。

我们的Boltbody ISAC方法的主要特点

我们相信以下关键特征对于Boltbody ISACs的成功工程至关重要，并使我们的方法有别于传统免疫疗法 。这些优势为我们提供了在各种实体肿瘤上强有力应用的机会，这些实体肿瘤旨在提供有效和安全的治疗方法，以提供持久的抗肿瘤反应。

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解决问题的能力 难治之症实体肿瘤，包括那些对目前的治疗方法无效的肿瘤：我们已经深刻地观察到体内抗肿瘤效应适用于大型、成熟的肿瘤以及对当前治疗方法无效的肿瘤；

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激发身体的先天和适应性免疫反应：髓系APC的靶向激活以提呈抗原，鼓励患者自身的适应性免疫系统揭示相关的肿瘤新抗原；

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利用表位扩散产生免疫记忆，以提供长期的抗肿瘤反应并防止复发：我们的临床前实验表明，Boltbody ISAC产生免疫记忆，并向肿瘤抗原扩散，这与Boltbody ISAC靶标不同。这一过程可以防止肿瘤复发 并杀死不表达原Boltbody ISAC靶抗原的相关肿瘤；

•

靶向细胞表面表达密度较低的肿瘤抗原的能力：我们在临床前研究中观察到，Boltbody ISACs即使在低水平的靶抗原表达下也显示出良好的抗肿瘤效果；

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通过TLR效力和选择性以及Fc工程调节髓系细胞活性的能力：我们的药物化学和mAb工程专业知识使我们能够调节我们TLR激动剂的效力、选择性和特异性，并增强我们Boltbody ISACs的稳定性、PK/PD曲线和安全性；

•

良好的安全性和耐受性 通过避免意外的系统免疫刺激： 我们的三因素身份验证系统为最初的局部免疫效果提供了额外的安全层，可避免意外的系统免疫激活。我们良好的临床前安全状况证明了这一点 ，我们相信这将使我们能够在患者病程更早的时候对他们进行治疗。这可以作为单一疗法使用，也可以作为联合疗法策略的一部分；以及

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可能使适应性免疫反应缺陷的患者受益：有些患者肿瘤 在呈递新抗原方面可能存在缺陷，使其对T细胞介导的杀伤具有抵抗力。Boltbody ISACs通过激活髓系细胞并增强其吞噬能力来克服这一障碍，从而产生抗肿瘤效果。

我们的主导计划：BDC-1001

BDC-100118概述

我们的主要候选产品BDC-1001目前正在临床开发中，用于治疗HER2表达的实体瘤患者，包括HER2低表达肿瘤的患者。BDC-1001提供了一个引人注目的例子，说明Boltbody ISACs 具有解决实体肿瘤中未得到满足的医疗需求的潜力。BDC-1001是系统递送的，通过靶向HER2表达的肿瘤和相关的转移性疾病，触发先天免疫系统和获得性免疫系统的破坏，在局部发挥作用。BDC-1001由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗的生物相似物组成，它通过一个不可切割的连接子与我们的专利TLR7/8激动剂之一化学偶联。我们通过临床前研究观察到，BDC-1001是一种人髓系抗原提呈细胞的激活剂，可能通过三种不同的机制杀伤肿瘤：曲妥珠单抗介导的细胞杀伤、强大的免疫激活和诱导免疫记忆。我们观察到的临床前抗肿瘤反应，加上基于GLP毒理学研究的良好安全性，使我们 相信BDC-1001为HER2表达的癌症患者(包括某些HER2低表达肿瘤)提供了长期和有意义的反应的潜力。我们 在2020年第一季度启动了BDC-1001的1/2期试验，用于治疗表达HER2的实体瘤患者。我们目前正处于试验的剂量升级部分，预计将在2021年进入第二阶段剂量扩展。我们预计，我们的1/2期数据将为我们的HER2 Boltbody ISAC方法提供临床概念验证。

BDC-1001--行动机制

BDC-1001通过三管齐下的方式刺激抗肿瘤活性：通过曲妥珠单抗介导的机制直接杀伤肿瘤 细胞，通过激活的髓系APC对表达HER2的肿瘤细胞进行局部吞噬和清除，以及通过T细胞对肿瘤相关抗原或新抗原产生反应所表现的持久免疫。 这些机制由我们的体内数据显示完全肿瘤消退和免疫记忆时，我们的BDC-1001替代物治疗。

髓系细胞活化的机制是三方的，BDC-1001通过抗体可变区与表达HER2的肿瘤细胞结合，通过表达FCG受体的髓系APC(巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞)吞噬和杀伤肿瘤细胞。一旦内化，附着在BDC-1001上的TLR7/8激动剂可以进入吞噬酶体，并介导与TLR7/8激活相关的下游事件，包括增加细胞毒性，细胞因子分泌，免疫效应细胞的招募，以及刺激T细胞介导的免疫的肿瘤相关抗原的处理和呈递。综上所述，BDC-1001诱导的髓系APC活化的下游效应导致免疫学上的冷瘤转化为热瘤。

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在BDC-1001介导HER2表达的肿瘤细胞吞噬后，活化的髓系APC迁移到引流淋巴结。当APC到达引流淋巴结时，激活的APC将吞噬的肿瘤细胞内的潜在肿瘤相关抗原和位于多肽-MHC复合物上的新抗原完全呈现给幼稚的T细胞和经历过或先前耗尽的抗原。这一过程与髓系APC中TLR7/8识别后共刺激分子表达的升高一起导致T细胞的多克隆激活和扩增。因此，患者自身的免疫系统决定了哪些 是要动员的相关T细胞，用于肿瘤破坏和随后的免疫监视，这提供了一个令人信服的例子，说明现成的靶向免疫治疗(如BDC-1001)可以提供个性化的治疗结果。

BDC-1001V设计/选型流程

为了展示我们Boltbody ISAC方法的前景，我们寻找了一个经过充分验证并出现在仍有重大未满足医疗需求的癌症适应症中的目标。我们选择HER2作为我们第一个Boltbody ISAC的靶点，因为它符合这些标准，在多种恶性肿瘤中高水平表达 ，并且在接受HER2靶向治疗期间不幸发生肿瘤进展的大多数患者中保持高水平表达。HER2表达的肿瘤也倾向于富含髓系细胞，BDC-1001利用髓系细胞启动ISAC介导的抗肿瘤级联反应，最终导致肿瘤的完全消退和免疫记忆，在我们的各种临床前研究中，HER2-BDC-1001被用来启动ISAC介导的抗肿瘤级联反应，最终导致肿瘤的完全消退和免疫记忆。

基于以下参数，我们选择了生物相似的曲妥珠单抗作为BDC-1001的抗体骨架：1)曲妥珠单抗是一种经过充分验证和成功的单克隆抗体，可以在安全性很好的患者中诱导有意义的临床反应；2)曲妥珠单抗有效地促进抗体依赖的细胞吞噬作用，即adcp，这是释放我们的作用机制的全部力量的关键一步；3)曲妥珠单抗的免疫原性很低；3)曲妥珠单抗对bdc-1001的免疫原性很低；2)曲妥珠单抗能有效地促进抗体依赖的细胞吞噬作用(Adcp)，这是释放我们的作用机制的全部力量的关键一步。3)曲妥珠单抗的免疫原率很低。因此，曲妥珠单抗的生物仿制药可用于生产Boltbody ISACs；5)我们的临床前数据显示，在相同的有效载荷下，基于曲妥珠单抗的ISACs表现优于基于pertuzumab的ISACs。

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Boltbody ISAC的另一个关键设计元素是链接器有效载荷， 旨在促进免疫刺激。对于BDC-1001，选择TLR7和TLR8的组合作为免疫刺激剂的原因如下：1)考虑到ISAC的安全性，靶向内体TLR是可取的，因为获得TLR需要FCR介导的摄取髓系APC；2)基因表达数据表明TLR7和TLR8在很大程度上仅限于在包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞在内的髓系细胞上表达 4)小鼠TLR7的表达模式概括了TLR7和TLR8在人类中的表达组合，这使得我们能够使用小鼠肿瘤模型作为研究ISAC介导的机制的合适环境，以及5)我们在 临床前实验中产生的数据表明，双重TLR7/8激动剂在激活髓系细胞方面优于TLR7特异性激动剂和TLR8特异性激动剂。因此，我们相信双TLR7/8激动剂将增强产生高效抗肿瘤免疫反应的潜力。

BDC-1001在设计时考虑到了安全问题。最终的接头-有效载荷选择是为了在IND毒理学研究中证明良好的安全性。我们的临床前数据显示，与可切割接头相比， 不可切割接头可导致髓系激活增加，并提供良好的药代动力学和安全性。此外，不可切割的接头也不太可能释放活性的TLR激动剂，进一步降低了全身毒性的可能性。我们选择了不可切割的接头和TLR7/8激动剂的有效载荷，因为它在非人类灵长类动物研究中为BDC-1001提供了良好的免疫原性和药代动力学特性，而且 重要的是，它不会诱导细胞因子释放综合征。此外，BDC-1001接头有效载荷是细胞膜不可渗透的，这限制了目标活性，并使我们的三因素身份验证过程更加安全。

BDC-1001HER2螺栓主体ISAC方法的验证

Boltbody ISACs优于未结合TLR7/8激动剂和曲妥珠单抗的等摩尔混合物

为了证明我们的Boltbody ISAC方法比未结合的TLR7/8激动剂和曲妥珠单抗的混合物更有效， 我们将表达HER2的肿瘤细胞株植入小鼠体内，并用我们的BDC-1001替代物曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和未结合的TLR7/8激动剂治疗小鼠。我们观察到，与未结合的TLR7/8激动剂和曲妥珠单抗等摩尔混合物相比，单次注射我们的BDC-1001替代物可以显著提高抗肿瘤效果。因此，我们认为，将TLR7/8激动剂以Boltbody ISAC形式共价连接到肿瘤靶向抗体(如曲妥珠单抗)上，可显著提高瘤内注射的非偶联TLR激动剂的免疫刺激效果和抗肿瘤效果。

图1：与未结合的TLR7/8激动剂和曲妥珠单抗相比，BDC-1001替代物可提供更好的抗肿瘤效果 TLR7/8激动剂和曲妥珠单抗

在所有图表中，数据均以平均值表示，并带有平均值的标准误差。

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髓系APC在Boltbody ISAC后通过吞噬作用清除肿瘤

为了评估Boltbody ISAC活性受三个关键因素控制：肿瘤靶向、FCR参与和TLR激动度，我们进行了实验，其中每一步都受到干扰，并测量了随后的抗肿瘤效果。在每个实验中，小鼠被植入一种表达her2的肿瘤细胞系，当肿瘤体积达到50-75 mm时，被随机分组。³。下图显示，我们的Boltbody ISAC遵循三因素身份验证流程，其中肿瘤靶向、FCR和TLR参与对于启动髓系介导的肿瘤破坏至关重要，即使在没有适应性免疫系统的情况下也是如此。

为了证明肿瘤靶向性的要求，我们用我们的BDC-1001替代物、曲妥珠单抗、同型单抗或同型ISAC对小鼠进行了系统治疗。我们观察到，虽然我们的BDC-1001替代物导致肿瘤完全消退，但不识别HER2肿瘤抗原的同型ISAC取消了观察到的疗效。

图2：BDC-1001代理活性 需要肿瘤靶向

为了证明对FC介导的 参与和TLR激动剂的需求，我们通过灭活FC结构域(FC-Null ISAC)或灭活有效载荷(TLR-Null ISAC)来改变ISAC。在下图中，用我们的BDC-1001替代物曲妥珠单抗、FC-Null ISAC或TLR-Null ISAC对小鼠 进行系统治疗。我们观察到，只有BDC-1001替代物介导了肿瘤的完全消退，证实了FC介导的参与和TLR激动剂的要求。

图3：依赖于FCR参与和TLR代理的BDC-1001代理活动

最后，为了证明BDC-1001的活性依赖于吞噬细胞的存在，将肿瘤细胞植入小鼠体内，并在BDC-1001替代治疗之前和期间使用氯膦酸钠或对照脂质体耗尽吞噬细胞。 对照脂质体不起作用。我们观察到，吞噬细胞(包括髓系APC)的耗尽显著降低了我们的BDC-1001替代物介导的疗效。

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图4：BDC-1001代理活性取决于吞噬细胞的存在

Boltbody ISAC刺激的CD8⁺细胞毒性T细胞 浸润并清除大的同源肿瘤

为了评估ISAC在功能性先天免疫系统和适应性免疫系统存在的情况下介导抗肿瘤效果的能力，我们使用了免疫学上的冷同基因小鼠乳腺癌(MMC)肿瘤模型。为了减少大鼠HER2或rHER2在MMC肿瘤中的跨物种免疫原性，采用内源性表达大鼠HER2的转基因小鼠作为宿主。

在下图 中，小鼠被植入MMC肿瘤细胞系，肿瘤被允许生长，直到它们变得非常大和发育良好。然后用我们的BDC-1001替代物， rHER2 mAb或同型ISAC对小鼠进行系统治疗。我们观察到，BDC-1001替代物的全身给药耐受性良好，是导致肿瘤完全消退的唯一药物。

图5：BDC-1001替代物在非常大的成熟肿瘤中介导的完全肿瘤消退

为了证明免疫记忆的诱导作用，用MMC肿瘤细胞系再次攻击最后一次治疗后肿瘤完全消退>60d的BDC-1001替代治疗的小鼠，并以肿瘤未成熟的小鼠作为种植对照。 BDC-1001替代治疗的小鼠在最后一次治疗后肿瘤完全消退>60d，再用MMC肿瘤细胞系再次攻击；我们观察到，我们的BDC-1001替代物产生了持久的免疫记忆，与先前治疗的无瘤小鼠一样，无瘤小鼠受到保护，免受肿瘤再次攻击，并且无需再治疗即可保持无瘤状态。

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图6：BDC-1001代理程序生成的免疫记忆

为了证明BDC-1001还能诱导T细胞介导的适应性免疫反应，将MMC肿瘤细胞系移植到小鼠体内，然后用抗CD8耗竭抗体预处理，并以rIgG2b作为非耗竭对照。然后用我们的BDC-1001替代物治疗小鼠。我们观察到，BDC-1001代用品驱动的肿瘤的退化严重依赖于CD8T细胞的活性，因为CD8T细胞的耗尽降低了抗肿瘤效果。此外，在接受BDC-1001替代治疗后，肿瘤中的吞噬细胞和CD8T细胞显著增加，进一步支持了连接先天免疫系统和获得性免疫系统的机制。

图7：依赖CD8T细胞活性的BDC-1001替代活性

Boltbody ISACs产生免疫记忆&表位扩散超出HER2的证据

为了证明BDC-1001替代物诱导的T细胞反应和免疫记忆延伸到表达HER2的肿瘤细胞之外(如果发生表位扩散)，我们建立了一个稳定表达大鼠HER2的CT26细胞系(CT26-rHER2)，其中大约10%的CT26细胞在肿瘤移植后不表达 rHER2。我们观察到，用BDC-1001替代物治疗导致大约75%的小鼠肿瘤完全消退，而用未结合的 抗体治疗的小鼠没有一只完全消退。这些数据表明，BDC-1001替代物能够消除表达HER2的肿瘤细胞和不表达HER2的肿瘤细胞，提示BDC-1001替代物能够诱导表位扩散。这是一个重要的观察结果，因为人类肿瘤在细胞表面HER2的表达是异质性的。被确定为HER2阳性的肿瘤将有不同水平的HER2表达的肿瘤细胞，BDC-1001应该能够消除那些低表达或没有HER2表达的肿瘤细胞。

我们进行了一项再挑战实验，以进一步评估通过表位扩散实现免疫记忆的可能性。接受BDC-1001治疗后，经历完全消退(即无肿瘤)的小鼠

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在存在和不存在CD4/CD8T细胞的情况下，用缺乏rHER2表达的亲代CT26细胞系或基因不同的肿瘤细胞系4T1再次挑战替代治疗。我们观察到，用亲本CT26细胞系保护小鼠免受再次攻击，这种保护需要CD4/CD8T细胞的存在。最后，我们 观察到免疫记忆的发展和潜在的表位扩散是CT26所特有的，因为4T1肿瘤的生长没有受到影响。

图8：BDC-1001替代物通过表位扩散和免疫记忆诱导肿瘤消退

BDC-1001是不同HER2表达水平的人髓系APC的激活剂

BDC-1001与表达不同HER2的癌细胞共培养后，比曲妥珠单抗激活人髓系APC的程度更大。如下图所示，BDC-1001刺激增加了CD86的表达，CD86是T细胞激活所必需的共刺激分子。BDC-1001还导致共刺激分子CD40的表达增加，并增加了TNFa的分泌，每一种刺激分子都表明有强大的髓系激活反应。 BDC-1001刺激可增加CD86的表达，CD86是T细胞活化所必需的共刺激分子。 BDC-1001还可导致共刺激分子CD40的表达增加，并增加TNFa的分泌。重要的是，当BDC-1001与高水平(IHC3+)或低水平HER2(IHC2+或IHC1+)的肿瘤细胞株共同培养时，BDC-1001激活髓系APC的程度相似。这些数据表明，BDC-1001可以激活髓系细胞，即使在肿瘤细胞表面低水平表达HER2的情况下也是如此。这些数据 突出了BDC-1001在HER2-低肿瘤患者中的潜在益处，目前曲妥珠单抗尚未被批准用于该人群。

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图9：BDC-1001在肿瘤共培养实验中激活人骨髓APC

在另一组单独的实验中，我们确认了三因素身份验证的要求，因为需要FCR介导的内化将接头有效载荷带到细胞内，通过TLR7/8 激动剂驱动髓系激活。我们还证实，BDC-1001保留了HER2结合和HER2确定的本地trastuzumab功能。体外培养肿瘤生长抑制实验。

BDC-1001在非人类灵长类动物中耐受性良好

为了评估BDC-1001的潜在安全性和耐受性，我们进行了一项多剂量的GLP毒理学研究，我们每周间隔给予10，30或90 mg/kg的BDC-1001，共4次。我们没有观察到任何与BDC-1001相关的临床体征或任何活体观察/检查中的变化(例如，体重、呼吸频率，以及眼科、心脏和神经终点)。 我们没有观察到任何与BDC-1001相关的临床体征或任何活体观察/检查中的变化(例如，体重、呼吸频率以及眼科、心脏和神经学终点)。此外，我们没有观察到任何与BDC-1001相关的血清细胞因子的变化，也没有观察到与BDC-1001相关的器官重量变化 。结果表明，BDC-1001在非人类灵长类动物中耐受性良好，其未观察到的不良反应水平(NOAEL)为90 mg/kg，为测试的最高剂量。

BDC-1001FATA HER2适应症和治疗范例概述

HER2是一种原癌基因，编码一种跨膜蛋白，参与促进细胞生长和分化的信号转导通路。HER2蛋白过度表达和基因扩增已在多种癌症中被证实。用单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向HER2对表达HER2的乳腺癌和胃癌患者有重大影响，但在个人和全球患者的基础上仍有重大的医疗需求未得到满足。我们的BDC-1001计划旨在从三个方面改善HER2阳性肿瘤患者的治疗结果：1)HER2阳性乳腺癌和胃癌，对现有的抗HER2疗法无效；2)HER2表达降低的肿瘤， 未被批准治疗的HER2低表达肿瘤；以及3)其他未被批准治疗的HER2阳性肿瘤。此外，BDC-1001的创新Boltbody ISAC方法寻求解决这一关键的未得到满足的医疗需求，不仅适用于前述晚期肿瘤患者，而且还将这一创新扩展到新佐剂和佐剂环境中。

正如科学所广泛接受的，2015年发表在《癌症转移综述》上的一项研究表明，HER2阳性(IHC3+或 基因扩增)已在包括乳腺癌、胃癌、膀胱、肺、食道、结直肠、卵巢、唾液腺、胰腺癌、宫颈癌等在内的多种恶性肿瘤中被发现。HER2过度表达或 扩增的肿瘤的患病率因适应症而异。

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图10：实体肿瘤中HER2蛋白表达的估计阳性患病率 适应症

尽管HER2在肿瘤类型中的表达普遍存在，但靶向HER2的药物仅被批准用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者，这些患者基于蛋白过度表达或基因扩增而呈HER2阳性。只有曲妥珠单抗被批准用于这两种适应症。其他批准的HER2靶向药物包括：pertuzumab、trastuzumab emtansine、trastuzumab-hyaluronidase-oysk、rapatinib、neratinib，以及最近的trastuzumab-deruxtecan和tucatinib。

曲妥珠单抗-德鲁克替康和图卡替尼是治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的重要而有效的药物。虽然这两种药物都为晚期乳腺癌患者提供了重要的选择，但需要强调的是，很大比例的患者对这些治疗没有反应，或者在最初的反应后出现肿瘤进展 。目前还没有针对这两类患者的已获批准的治疗方法。此外，margetuximab是一种针对HER2蛋白的后期开发中的FC工程单克隆抗体。Margetuximab有一份生物制品许可证申请，或BLA，正在接受FDA的审查，以及一项已公布的经修订的处方药用户费法，或PDUFA，日期为2020年12月18日。

尽管有这些针对HER2的药物可用，但大多数晚期疾病患者和许多早期疾病患者 无法治愈，需要多种治疗方法来实现疾病控制、提高生活质量和延长生存期。此外，还有一些患者在目前的HER2阳性治疗范例中没有被识别出来，比如那些HER2表达较低的肿瘤或者HER2表达的肿瘤类型不同于乳房和胃的患者。因此，利用我们的Boltbody ISAC方法通过系统免疫记忆提供潜在的长期抗肿瘤反应的HER2疗法仍有很大的医疗需求未得到满足。

BDC-1001包含临床发展概况

我们目前正在进行BDC-1001作为单一药物或与免疫检查点抑制剂联合使用的四部分、1/2期多个递增剂量和剂量扩展试验。我们在2020年第一季度启动了这项试验，计划在全球20个地点招募多达390名患者。这项 试验将评估HER2阳性疾病患者(IHC3+或HER2基因扩增)以及肿瘤较低患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。

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HER2表达式(定义为IHC2+)。总而言之，我们称这些组为HER2表达组。在我们的研究中，所有患者在之前的治疗后都有转移性疾病和疾病进展。

单一疗法

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第1部分：单一治疗剂量递增，以评估安全性并确定最大耐受剂量(MTD)或推荐的第二阶段剂量(RP2D)。

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第三部分：评估4种预先定义的肿瘤类型(HER2阳性乳腺癌、HER2低度乳腺癌、HER2阳性胃癌和其他HER2阳性癌症)的安全性和初步反应的单一治疗剂量扩展 。

与检查点抑制剂结合使用

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第2部分：结合检查点抑制剂剂量递增评估安全性并确定MTD或RP2D。

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第四部分：免疫检查点抑制剂的联合治疗对4种预先确定的肿瘤类型(HER2阳性乳腺癌、HER2低乳腺癌、HER2阳性胃癌和其他HER2阳性癌症)的安全性和初步反应进行评估 。

单一疗法--第1和第3部分

检查点抑制剂联合治疗第2、4部分

生物标记物分析将在肿瘤组织和血液中进行和评估。BDC-1001的生物活性将通过探索药效学或可能与活性相关的预测性生物标记物进行评估，或帮助确定可能将BDC-1001作为单一疗法或BDC-1001与特定抗癌疗法相结合进行治疗的患者。患者可以在第一周期后接受最长24个月的研究药物治疗，并可能在最后一次服药后接受随访，存活时间最长可达2年。他们将继续接受治疗，直到确诊的进展性疾病、启动替代癌症治疗、不可接受的毒性、撤回同意或如果出现其他原因停止治疗 。

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我们目前处于试验的第一部分剂量升级部分， 预计将在2021年进入第二阶段剂量扩展。我们预计，我们的1/2期数据将为我们针对HER2的Boltbody ISAC方法以及我们在HER2领域的BDC-1001 产品简介提供临床概念验证。

CEA计划

我们第二个项目的重点是CEA，这是一种众所周知的肿瘤抗原，在各种实体肿瘤中过度表达，但有大量的医疗需求未得到满足，包括但不限于结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。CEA在这些癌症的细胞表面上调，并显示最小的受体介导的内化进入癌细胞。在我们的临床前研究中，我们观察到了很有希望的抗肿瘤活性。体内具有强大的威力体外培养ADCP。

各种实体肿瘤的免疫图谱显示，髓样细胞存在于免疫学上的热肿瘤和冷肿瘤中。免疫学上的冷肿瘤包括但不限于结直肠癌和胰腺癌。CEA在这些免疫冷癌中过度表达。我们相信，结合上述特性，CEA表达肿瘤对于我们的Boltbody ISAC方法来说是一个有吸引力的治疗机会。我们预计在2022年将我们的CEA Boltbody ISAC推向临床。

临床前数据

在我们的临床前实验中，我们已经确定了一种针对CEA的mAb，它具有所需的CEA结合特性以及对CEACAM家族其他关键成员的选择性。我们相信，这种选择性将减少可能导致安全并发症的不必要的靶外效应。 这种mAb的良好结合特性将允许延长CEA在CEA上的停留时间，从而使髓系细胞有机会通过Fc受体与CEA mAb的Fc部分结合。

我们还测试了CEA靶向单抗在基于细胞的检测ADCP中激活活性的能力。我们观察到我们的先导CEA靶向mAb(CEA MAb)相对于其他mAb具有显著的ADCP活性。我们相信这将成为CEA-ISAC的一个强大的基础性mAb ，因为ADCP是ISAC机制的关键部分，导致产生有效的抗肿瘤免疫反应。

为了评估我们的CEA Boltbody ISAC计划针对表达CEA的肿瘤的潜在疗效，我们进行了体内移植人胰腺癌细胞系HPAFII小鼠的异种移植实验。细胞表面CEA在HPAFII肿瘤中的表达被认为代表了人类胰腺癌中典型的CEA表达水平。在这项研究中，我们比较了我们的领先CEA单抗和CEA Boltbody ISAC原型(CEA-ISAC)的抗肿瘤效果。此外，我们 还将这两组小鼠与未接受任何一种治疗(未治疗)的小鼠进行了比较。在整个研究过程中测量肿瘤体积显示，与未经治疗的动物组相比，HPAFII模型对裸露的CEA mAb无效，没有抗肿瘤功效的证据。相反，CEA Boltbody ISAC在所有动物中都显示出深刻的抗肿瘤效果和介导的肿瘤消退。我们相信，这些数据支持为CEA表达的癌症患者继续研发CEA Boltbody ISAC。

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图11：活体内CEA抗体ISAC在HPAFII人胰腺异种移植模型中的作用

PD-L1计划

我们的第三个项目PD-L1 Boltbody ISAC专注于另一个重大医疗需求未得到满足的领域，即治疗对免疫检查点阻断无效或无效的肿瘤患者，如非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌和其他癌症。PD-L1是一种免疫检查点蛋白，可在癌细胞和免疫细胞上表达。这些细胞表面PD-L1的表达与PD-1检查点接触，导致产生的抗肿瘤免疫反应受到抑制。更具体地说，由于癌细胞上PD-L1的表达与T细胞表面的PD-1结合，并对免疫系统起刹车作用，T细胞介导的免疫反应受到显著抑制。抑制力的发挥Pd-L1/Pd-1Axis已在多种类型的癌症中显示出强大的抗肿瘤免疫反应；然而，相当数量的癌症患者肿瘤对免疫检查点阻断没有反应或变得难以抵抗。这些患有检查点难治性肿瘤的患者代表着巨大的未得到满足的医疗需求。我们相信PD-L1弹体ISAC有潜力克服电流的限制抗PD-L1抗体治疗。

我们的PD-L1 Boltbody ISAC是为克服这些限制而设计的三功能治疗剂。因此，我们的PD-L1 ISAC是为了诱导：1)抗体依赖的肿瘤细胞吞噬，2)激活肿瘤微环境中的髓样细胞，以增强新抗原呈递和相应的T细胞依赖的肿瘤杀伤和免疫记忆，以及3)抑制PD-L1/PD1轴， 可以阻止T细胞依赖的反应。

临床前数据

在我们的临床前实验中，我们已经确定了 PD-L1-目标在以细胞为基础的检测ADCP的实验中具有预期活性的单克隆抗体。我们的 PD-L1-目标单抗具有ADCP活性，并且符合PD-L1锚体ISAC的标准，因为ADCP是ISAC 机制的关键部分，导致产生高效的抗肿瘤免疫反应。

PD-1/PD-L1封闭性是我们想要的PD-L1弹体ISAC的一个关键性质，以便赋予该分子一个三功能的作用机制。在我们的临床前 实验中，我们观察到我们的PD-L1-目标单克隆抗体将扰乱 Pd-L1/Pd-1基于细胞的报告分析中的相互作用。我们的前三名都是 PD-L1-目标单克隆抗体显示出强大的生命力Pd-L1/Pd-1封锁。我们相信PD-L1Boltbody ISAC的这一特性将大大提高诱导强大的抗肿瘤免疫反应的能力。

要进一步评估和描述 PD-1/PD-L1为了提高我们每一株PD-L1单抗的阻断能力，我们进行了混合淋巴细胞反应(MLR)，体外培养化验 实验。我们的前三名都是PD-L1-目标

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单抗显示IFNG产生旺盛，IFNG是由 产生的一种细胞因子Pd-L1/Pd-1封锁。这些数据与Pd-L1/Pd-1BLOCKE细胞报告 检测表明我们的PD-L1单抗具有所需的Pd-L1/Pd-1 PD-L1螺栓阀体ISAC需要封锁功能。

评估我们的PD-L1 Boltbody ISAC计划的潜在疗效PD-L1的表达肿瘤，我们进行了体内移植了表达人PD-L1的小鼠结肠癌细胞系MC38的同种基因实验。在这项临床前研究中，我们比较了我们的一种PD-L1-目标单抗(PD-L1单抗)PD-L1-目标单抗与小鼠TLR7激动剂(PD-L1ISAC)偶联。此外，我们还将这两组动物与接受非肿瘤靶向单抗(同型单抗)的动物进行了比较。我们观察到，MC38-HPD-L1在一定程度上对我们的PD-L1-目标单抗相对同型单抗处理的动物；然而，没有观察到完全反应。相比之下，PD-L1ISAC显示出显著的抗肿瘤效果，在75%的受试动物中观察到完全反应。我们相信，这些数据支持为 继续研发PD-L1螺栓体ISAC。PD-L1的表达癌症对于检查站难治性肿瘤患者的潜在治疗。

图12：活体内PD-L1锚体ISAC的临床应用效果MC38-HPD-L1结直肠同基因肿瘤模型的建立

髓系调节剂及其未来研究

我们在髓系生物学和免疫肿瘤学方面的专业知识引导我们在实体肿瘤中研究各种肿瘤抗原，这些肿瘤仍然存在着重大的医疗需求。此外，我们在调节Boltbody ISAC的各种特性方面拥有专业知识，这将在我们的研究和发现计划中进一步优化任何特定肿瘤抗原的特性。我们的Boltbody ISAC方法旨在诱导强大的抗肿瘤免疫反应，并具有良好的安全性。我们相信，这种方法有可能使我们能够开发出治疗各种肿瘤患者的候选产品。

我们的专业知识可能会带来额外的研究和发现计划，这些计划是独立的，但可能是对我们的Boltbody ISAC方法和我们不断增长的天然免疫刺激剂库的补充。重要的是，肿瘤相关的髓样细胞倾向于支持肿瘤而不是破坏肿瘤。考虑到人类癌症在肿瘤突变负担和免疫学特征方面的异质性，调节肿瘤相关髓系细胞的其他方法是有必要的。我们的研究和发现工作正在为Boltbody ISAC方法探索更多的免疫激动剂，并 确定肿瘤相关髓样细胞中的新靶点，这些靶点可以作为其他治疗方式的靶点。

下图显示了这些努力的一个例子，我们在实验室中发现了单抗(抗体1-4)，它能够与肿瘤支持的巨噬细胞上的一种新的细胞表面蛋白(我们称之为TAM1)结合并使其痛苦。TAM1激动剂导致促炎细胞因子的产生，更符合肿瘤破坏性髓系细胞的特性。我们相信，这种分子可能有可能将支持肿瘤的巨噬细胞重新编程为破坏肿瘤的巨噬细胞，从而引发高效的抗肿瘤免疫反应。此外，KRAS和TP53突变可能上调肿瘤相关髓样细胞上的TAM1，并可能为开发具有免疫调节剂的精确药物提供途径。

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图13：TAM1结合单抗促进肿瘤支持巨噬细胞分泌TNFa的能力

许可和协作协议

与斯坦福大学签订的许可协议

2015年5月，我们与斯坦福大学签订了许可协议或2015斯坦福协议，根据该协议，斯坦福大学 根据与我们的Boltbody ISAC专有技术相关的某些专利授予我们全球独家、可再许可的许可，以开发、制造和商业化采用此类技术的许可产品。考虑到根据2015年斯坦福协议授予我们的 权利，我们向斯坦福支付了象征性的不可退还的许可证发行费，并向斯坦福和两名共同发明人发行了总计366,819股我们的普通股。根据 2015斯坦福协议，斯坦福大学保留代表自己和所有其他非营利性研究机构为任何非营利性目的实践许可专利的权利，包括 赞助的研究和合作，但不包括提供付费或报销的医疗保健。然而，斯坦福大学保留了为提供自己的付费或报销医疗服务而实施许可专利的权利。

2018年6月，我们与斯坦福签订了第二个许可协议，即2018斯坦福协议，并集体与 2015斯坦福协议，即斯坦福协议签订了第二个许可协议。根据2018年斯坦福协议，斯坦福大学根据某些与癌症免疫疗法髓系调制相关的专利授予我们全球独家许可，允许我们开发、制造 包含此类技术的产品并将其商业化。考虑到根据2018年斯坦福协议授予我们的权利，我们向斯坦福支付了象征性的不可退还的许可发放费用，并报销了斯坦福过去的专利费用， 总计不到10万美元。根据2018年斯坦福协议，斯坦福大学保留了代表自己、斯坦福大学医疗保健公司、斯坦福大学露西尔·帕卡德儿童医院和所有其他 非营利性研究机构为任何非营利性目的(包括赞助研究和合作)实践许可专利的权利。被许可的专利 还受霍华德·休斯医学研究所持有的非独家全球许可的约束，可出于研究目的行使此类知识产权，并有权向 非营利性和政府实体进行再许可。

根据这两项斯坦福协议获得许可的专利 所声称的技术是使用美国政府资金开发的，因此许可受美国政府持有的非排他性许可、许可产品必须在美国制造的某些要求(除非根据美国政府流程放弃)以及美国政府的介入权利的约束。有关使用政府资金开发的技术相关风险的更多信息，请参阅风险 因素与我们的知识产权相关的风险。

根据每个斯坦福协议，我们有义务支付 年许可证维护费，这些费用是象征性的，并可在适用年度从根据该协议支付给斯坦福的任何版税中扣除。在每个斯坦福协议中，我们都需要为符合某些专利颁发、临床和监管里程碑的此类协议下的第一个许可产品支付总计40万美元的里程碑式付款，并为每一次额外的监管批准支付20万美元的额外里程碑式付款。我们还在每个斯坦福协议中 同意为我们的和我们的

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分许可获得许可产品的净销售额，按较低的个位数百分比比率计算，但须按惯例减少。我们的版税义务在每个Stanford 协议期限内继续存在，我们需要为在该协议期限内制造、使用、进口或提供销售但在协议期限之后销售的任何许可产品支付版税。此外，在每个斯坦福协议中，我们有义务 根据再许可日期向斯坦福支付一定比例的对价，这是我们因向许可专利授予再许可而获得的。根据每个斯坦福协议，我们将报销斯坦福大学的专利费用， 包括协助我们起诉和维护许可专利所产生的合理费用。

根据每个 斯坦福协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发许可产品并将其商业化，我们还需要在特定日期之前实现特定的资金、开发和/或监管里程碑，在支付象征性费用后可以 延长有限的次数。

斯坦福协议将一直持续到终止。 我们可以随时以任何理由终止任何一项斯坦福协议，方法是向斯坦福大学提供至少30天的书面通知。如果我们违反斯坦福 协议中的某些条款(包括付款和资金、开发和/或监管里程碑义务)，并且未能在斯坦福书面通知后60天内纠正此类违规行为，斯坦福可能会终止此类协议。

与东丽工业联合开发和许可协议

2019年3月，我们签订了东丽开发协议，以开发合作产品并将其商业化，每个 包含东丽拥有的专利抗体，或东丽抗体，或针对同一新型肿瘤抗原靶点的相关抗体，以及我们的Boltbody技术，用于治疗美国、日本和欧盟或该地区的癌症。 与东丽开发协议一起，东丽购买了5022,601股我们的优先股，总收购价为1,000万美元。

根据东丽开发协议，我们向东丽授予了与我们Boltbody技术相关的某些专利和专有技术的(与我们) 共同独家许可，我们从东丽获得了与东丽抗体相关的某些 专利和专有技术的(与东丽)共同独家许可。这两个共同独家许可仅限于合作 产品在领土内的开发、制造和商业化，用于诊断、治疗和预防由双方选择的特定数量的癌症适应症或适应症。双方有义务在每个协作产品上进行独家工作， 任何一方都不得独立开发或商业化任何协作产品，也不得独立使用对方在协作期间产生的特定于协作产品的技术或专利。东丽开发协议的 条款不限制我们使用独立于东丽抗体和针对同一抗原靶标的相关抗体的Boltbody技术，也不限制东丽使用独立于我们的Boltbody技术的东丽抗体和 相关抗体。

每一方都必须使用商业上合理的努力 根据开发计划开展分配给它的开发和监管活动。在第一阶段临床试验结束之前，东丽将单独负责双方的开发成本，东丽有权从我们从销售或许可协作产品所获得的收入中分得50%的费用，作为此类开发成本的 报销。在第一阶段临床试验结束后，双方将平均分担获得领土内适应症合作产品监管批准所需的 开发活动的所有费用，除非任何一方选择退出其共同资助义务或将其减半，这一选举可以在逐个区域无论是以此为基础，还是以整个领土为基础。除非某一方做出这样的选择，否则各方将平分 所有商业化和授权外授权收入以及从协作活动中获得的其他对价。

如果 任何一方选择退出其共同出资义务，则另一方将拥有在适用的 指示中开发协作产品并将其商业化的独家、可再授权的权利

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领土的区域。退出方不是平均分享在选择退出地区销售协作产品的收入，而是从其他方在这些地区的协作产品净销售额中获得版税，税率从个位数中位数到较高的青少年百分比， 受某些惯例减幅的限制，以及任何外发许可收入的一部分。

除非提前终止， 东丽开发协议将一直有效，直到协作产品不再在该地区销售。任何一方都有权因另一方未治愈的实质性违约或 资不抵债而终止东丽开发协议。双方还可以通过相互协议终止东丽开发协议。如果 协作产品的临床前研究或第一阶段临床试验的结果不符合东丽开发协议中规定的成功标准，东丽开发协议将自动终止。如果终止，根据东丽开发协议授予的所有许可证以及东丽开发协议下的所有开发和商业化义务 都将终止。如果任何一方选择将其在任何地区的共同出资义务减半，则它将从该地区的 协作中获得调整后的收入份额，以反映资金的减少。

制造业

我们不拥有或经营任何制造设施。我们依赖第三方CMO来生产和测试我们的临床 材料，包括用于制造Boltbody ISACs的连接体、有效载荷和抗体，我们希望继续这样做，以满足我们的毒理学、临床和商业活动。我们相信，制造我们的候选产品所需的所有材料 都有多个来源。

与Piramal签订制造协议

2018年6月，我们与Piramal签订了主服务协议，根据该协议，Piramal以非独家方式向我们提供开发和cGMP 制造服务，初步工作说明书涵盖我们的BDC-1001药物物质和药物产品。本协议的初始期限为五年，除非任何一方在当前期限结束前书面通知另一方终止，否则该协议将持续 连续一年续订期限。如果事先书面通知Piramal，我们可以终止协议或任何 工作声明，如果我们在计划开始日期之前没有足够的提前通知就取消了预定的cGMP生产时段，则可能需要支付取消费用。此外，任何一方均可因对方未治愈的材料违约而终止 协议。

与EirGenix签订的供应协议

2019年3月，我们与EirGenix，Inc.签订了一项供应协议，根据该协议，EirGenix同意在 非独家的基础上向我们供应EG12014的原料药，其单克隆抗体正在开发为曲妥珠单抗的生物类似物，我们将其用于生产我们的BDC-1001 HER2 Boltbody ISAC。此外，EirGenix还向我们提供访问其监管数据包的权限，以促进我们的开发和商业化工作，我们需要根据我们的HER2 Boltbody ISAC实现的某些监管里程碑，向EirGenix支付总计200万美元的里程碑式付款。只要我们或我们的任何附属公司或被许可人继续致力于任何Boltbody ISAC的开发或商业化，该协议将继续有效，除非提前 终止。如果EirGenix未能提供足够数量的EG12014，或者如果EirGenix没有获得监管部门对EG12014作为独立生物相似产品的批准，我们可能会终止协议。如果事先书面通知EirGenix，我们也可以终止EirGenix协议 。如果我们在超过两年的时间内不积极开发HER2 Boltbody ISAC，EirGenix可能会终止协议。此外，任何一方均可因对方未治愈的材料 违约或资不抵债而终止协议。

竞争

生物技术和制药行业，包括免疫肿瘤学部门，其特点是技术进步迅速，竞争激烈，对专利药物的重视程度很高。

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和保护知识产权。我们面临着来自许多来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、公共和私人研究机构以及政府机构。我们成功开发和商业化的任何候选药物都将与正在开发并可能在未来上市的现有疗法和新疗法展开竞争。

市场上和正在开发的肿瘤学疗法的范围从包括化疗在内的传统癌症疗法到利用人体自身免疫系统抗击癌症的新疗法。肿瘤免疫反应的重要部分涉及髓系细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、单核细胞和粒细胞，所有这些细胞都动态调节肿瘤的生长和发展。市场上有几种针对髓系细胞的疗法，或者正在开发中。我们认为开发含有TLR激动剂的ISAC的公司是我们的领先项目BDC-1001的最接近的竞争对手。至少另外两种含有TLR激动剂的ISACs正在开发中，用于肿瘤适应症，包括诺华公司的NJH-395和银背公司的SBT6050。我们 目前不认为任何可能开发非结合TLR激动剂的公司是直接竞争对手，因为与非结合TLR激动剂相比，我们的Boltbody ISAC方法已经显示出更高的有效性和不同的生物学特性，而且这些药物通常是在肿瘤内给药，或者在系统给药时有显著的毒性。

我们最初正在开发BDC-1001用于治疗HER2表达的癌症。 HER2是一个众所周知的和有效的肿瘤学靶点，已经有市场上的疗法和其他正在开发的药物来解决这个靶点。市场上销售的疗法包括罗氏公司的赫赛汀、Perjeta和Kadcyla、诺华公司的Tykerb、西雅图 Genetics公司的TUKYSA以及Daiichi Sankyo和阿斯利康的ENHERTU。我们知道有几种治疗HER2表达肿瘤的药物正在开发中，包括Zyframework的zanidatamab和ZW49，MacroGenics的margetuximab，Merus MCLA-128和Ambrx的ARX788。

与我们相比，我们目前竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前和临床开发、获得监管 批准和营销批准药品方面拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争 招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和为我们的临床试验登记受试者，以及获取补充我们 计划或其所需的技术。

我们的成功在一定程度上取决于BDC-1001和我们采用Boltbody ISAC方法的其他候选管道的成功开发和商业化，事实证明，在我们的目标适应症方面，这些产品比竞争产品更有效或更安全。如果我们的竞争对手开发和商业化比BDC-1001或我们可能开发的任何其他药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们可能会看到我们的 商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药物的批准，比我们获得BDC-1001或 其他药物批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得、维护和保护我们当前和未来候选产品的知识产权 和其他专有权利，以及我们的Boltbody ISAC方法，包括寻求和维护旨在涵盖Boltbody ISAC方法的专利、我们的产品和 组合物、它们的使用方法和制造工艺，以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他发明、新颖发现、产品开发技术 和技术诀窍挪用或侵犯我们的知识产权和专有权利。我们还依靠商标、商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和机密信息来发展和维护我们的专有地位。

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无论我们在现有专利申请中寻求的覆盖范围如何， 产品或工艺的更改可能会为竞争对手提供充分的基础来避免侵权索赔，这一风险始终存在。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发前大幅缩小，法院可以在专利颁发后重新解释专利范围。此外，包括美国在内的许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能会导致专利主张的进一步缩小，甚至 取消。此外，我们不能保证将从我们的待决或任何未来申请中授予任何专利，也不能保证当前或未来颁发的任何专利将充分保护我们的知识产权。有关 与我们的专有技术、发明、改进、Boltbody ISAC方法和候选产品相关的此风险和其他风险，请参阅标题为？风险因素？与我们的知识产权相关的风险一节。

截至2020年6月30日，我们在美国拥有一项专利，该专利是我们与 斯坦福共同拥有的，斯坦福已将其独家授权给我们。此外，截至2020年6月30日，我们拥有的专利申请约有58件(其中20件在美国)，包括26件正在处理的专利申请 (其中16件在美国，1件是尚未进入美国国家阶段的国际(PCT)申请)。我们与斯坦福共同拥有的19项待决专利申请(其中1项在美国，7项 是尚未进入美国国家阶段的国际(PCT)申请)和13项待决专利申请(其中3项在美国 )由斯坦福独家拥有，我们根据本文所述的保留权利从斯坦福获得独家许可。我们在美国颁发的专利将于2037年7月7日到期，而未决的专利申请，包括我们的 许可专利申请，如果颁发，预计将在2035年至2040年之间到期，但不包括任何可用的专利期延长。有关我们与斯坦福的许可协议的更多信息，请参阅 商务许可和协作协议。

从 斯坦福大学获得许可的专利和专利申请受斯坦福大学的保留权利，允许学术和非营利性研究机构将许可的技术和专利用于 非商业目的。根据2018年斯坦福协议从斯坦福获得许可的专利和专利申请还受霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)持有的非独家、 全球许可的约束，可出于研究目的行使此类知识产权，并有权向非营利性实体和政府实体进行再许可。

我们在美国的一些未决专利申请是临时专利申请。临时专利 申请在提交一项或多项相关临时专利 申请后12个月内提交非临时专利申请后，才有资格成为已获授权的专利。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去临时专利申请的优先权日期以及临时专利申请中披露的发明的任何专利保护 。虽然我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测任何此类专利申请是否会导致颁发为我们提供任何竞争优势的专利。

个人获得专利的期限根据专利申请的申请日或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法定期限而有所不同。通常，为在美国提交的申请颁发的实用新型专利 的有效期为自非临时专利申请的最早有效申请之日起20年，前提是该专利未因共同所有的专利或命名共同发明人的专利或因联合研究协议范围内的活动而被取消资格的非共同所有的专利而被最终放弃。因此，专利的有效期及其提供的保护是有限的，一旦我们已颁发的专利的专利有效期到期，我们可能会面临竞争，包括来自其他竞争技术的竞争。此外，在某些情况下，美国 专利的期限可以延长，以弥补美国专利商标局在发布专利方面的部分延迟，以及因FDA监管审查期限而实际损失的部分期限。但是，对于FDA组件，恢复期限 不能超过5年，包括恢复期限在内的总专利期不能超过FDA之后的14年

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在每个监管审查期限内，只能延长一项适用于监管审查期限的专利，并且只能延长那些涉及批准的药物或其使用方法的权利要求。如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的 要求，我们可能得不到延期 。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。不能保证我们将从任何专利期限的任何延长或有利调整中受益。外国 专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的有效申请日期起20年。专利提供的实际保护可能因逐个产品专利的范围取决于许多因素，包括专利的类型、覆盖范围、与监管相关的延期的可用性、特定国家 的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化 。

此外，我们依靠商业秘密 和技术诀窍、机密信息、非专利技术、持续的技术创新和其他专有信息来发展、保护和保持我们的竞争地位以及我们业务中不符合或不适合专利保护的方面 ，并防止竞争对手反向工程或复制我们的技术。但是，上述权利、技术和 信息很难保护。我们寻求通过与我们的员工和顾问以及任何潜在的商业合作伙伴和合作者签订保密协议，以及与我们的 员工签订发明转让协议来保护他们。我们还与我们选定的顾问和任何潜在的商业合作伙伴实施或打算实施保密协议或发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有 信息，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何 违规行为。不能保证这些协议将自动执行或以其他方式为我们的商业秘密或其他知识产权或专有信息提供有意义的保护，此外，我们的商业秘密可能会 被竞争对手知道或独立发现。如果我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就 相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功 在一定程度上还取决于不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权或专有权。发放第三方专利可能要求我们改变开发或商业战略， 更改我们的产品或流程，获得额外第三方专利或其他知识产权的许可，或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得我们可能 开发或商业化我们未来产品所需的专有权许可，可能会对我们产生不利影响。鉴于美国和某些其他司法管辖区的专利申请保密时间长达18个月或更长时间，而且 在科学或专利文献中发布的发现往往落后于实际发现，我们无法确定第三方正在寻求的专利保护和/或此类专利申请所涵盖的发明的优先权 。此外，我们可能需要参与干扰、撤销、派生、复审、拨款后审查、各方间审查或第三方提起的异议诉讼，或由美国专利商标局或同等外国机构宣布的 。有关与我们的知识产权组合相关的这些风险和其他风险及其对我们的 潜在影响的更多信息，请参阅与我们的知识产权相关的风险因素和风险。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局， 除其他事项外，广泛管制药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后 监测和报告、营销和进出口。

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生物制品，例如我们的研究药物和任何未来的研究药物。通常，在一种新药或生物药物可以上市之前，必须获得大量的数据，证明其质量、安全性和有效性，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。

美国的监管审批

在美国，药品受到FDA的广泛监管。除其他事项外，FDCA以及其他联邦和州法规管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、审批、标签、促销和营销、分销、审批后监控和报告、抽样以及 进出口。用于预防、治疗或治疗人类疾病或状况的生物制品受FDCA的监管，但FDCA中管理新药申请审批的部分除外。生物制品，如我们的Boltbody ISAC候选产品，根据公共卫生服务法的规定被批准上市。PHSA，通过BLA。然而，BLAS的申请流程和 审批要求与新药非常相似，生物制品的审批风险和成本与药品相似。如果不遵守适用的美国要求，公司可能会受到各种 行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准待决的NDA或BLAS、警告或无标题信函、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、 民事处罚和刑事起诉。

我们的研究药物和任何未来的研究药物必须根据BLA获得FDA的 批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

•

根据适用法规完成广泛的临床前实验室和动物研究， 包括按照GLP要求进行的研究；

•

向FDA提交IND，必须在人体临床试验开始前生效；

•

在每个临床试验开始之前，由每个临床试验地点的IRB或独立伦理委员会批准 ；

•

根据适用的IND 法规、GCP要求和其他临床试验相关法规执行充分和受控的人体临床试验，以确定每个建议适应症的研究产品的安全性和有效性；

•

向FDA提交一份BLA；

•

支付FDA审查BLA的任何使用费；

•

FDA在收到BLA后60天内决定接受提交审查；

•

令人满意地完成一个或多个FDA对将生产生物或其组件的一个或多个制造设施的审批前检查，以评估符合cGMP要求的情况，以确保设施、方法和控制足以保持生物的特性、强度、质量和纯度；

•

令人满意地完成FDA对在BLA支持下生成数据的临床试验地点的任何潜在审核，以确保符合GCP和临床数据的完整性；

•

FDA对BLA的审查和批准，包括考虑任何FDA咨询委员会的意见；以及

•

遵守FDA要求作为批准条件的任何批准后要求，包括适用的REMS和批准后研究 。

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临床前和临床测试和审批流程需要 大量的时间、精力和财力，我们无法确定我们的候选产品是否会及时获得批准，或者根本不会获得批准。

临床前研究

在人体上测试任何候选生物制品之前，候选生物制品必须经过严格的临床前测试。 临床前研究包括对产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括安全/毒理学研究的GLP法规。IND赞助商必须将临床前试验结果与生产信息、 分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求， 必须在人体临床试验开始前生效。在IND提交后，一些长期的临床前试验可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA 对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此， 提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床开发阶段涉及在合格的调查人员(通常是未受雇于试验赞助商或在试验赞助商控制下的医生)的监督下给健康志愿者或患者使用研究产品 。必须进行临床试验：(I)符合联邦法规；(Ii)符合GCP， 旨在保护患者的权利和健康，并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明 试验目标、用于监测安全性的参数和试验中评估的有效性标准等内容的方案。涉及对美国患者进行测试和后续协议修订的每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。 此外，每个临床试验都必须由进行临床试验的每个机构的IRB审查和批准，以确保参与临床试验的个人的风险降至最低，并且相对于预期益处是合理的 。 此外，每个临床试验都必须由IRB审查和批准，以确保参与临床试验的个人的风险降至最低，并且相对于预期益处是合理的 。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须监督临床试验直到完成。

此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。有关某些临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在www.clinicaltrials.gov网站上公布。然后，作为注册的一部分，将公开与产品、患者群体、调查阶段、临床试验地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息。在某些情况下，这些临床试验结果的披露可能会在试验完成后推迟 至两年。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持BLA。如果临床试验是根据GCP要求进行的，FDA将接受不是在IND下进行的设计良好且进行良好的外国临床试验，如果 认为有必要，FDA可以通过现场检查来验证数据。

临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段：

•

第一阶段临床试验通常涉及一小部分健康志愿者或受疾病影响的患者 ，他们首先接触单剂，然后再接触多剂候选产品。

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这些临床试验的主要目的是评估候选产品的新陈代谢、药代动力学、药理作用、副作用耐受性和安全性，如果可能，还评估其有效性的早期证据。

•

第二阶段临床试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以评估概念证据 和/或确定用于后续研究的剂量方案。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，识别可能的不良反应和安全风险，并进行初步疗效评估。

•

第三阶段临床试验通常涉及多个地点的大量患者，旨在 提供必要的数据，以证明产品的预期用途有效性、使用安全性，并确定产品的总体益处/风险关系，并为产品标签提供充分的基础。在大多数病例中，FDA需要两个充足且控制良好的3期临床试验来证明生物制剂的疗效。

这些阶段可以重叠或组合。例如，1/2期临床试验可能同时包含剂量递增阶段和 剂量扩展阶段，后者可能在未来的临床试验(与传统的1期临床试验一样)中确认推荐的扩展剂量的耐受性，并提供对研究中的 疗法在选定亚群中的抗肿瘤效果的洞察力。

通常，在肿瘤治疗的开发过程中，参加 第一阶段临床试验的所有受试者都是受疾病影响的患者，因此，与 非肿瘤治疗的第一阶段临床试验相比，在此类试验期间可能收集到更多有关临床活动的信息。具有其他确认性证据的单个3期或2期试验在极少数情况下可能足以提供有效的实质性证据(通常受额外批准后研究的 要求)。

第一阶段、第二阶段、第三阶段和其他类型的临床试验可能无法在任何指定时间(如果有的话)内成功完成。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括不符合 法规要求或发现患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求 进行的，或者如果药物或生物与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由 临床试验赞助商组织的独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物或生物的化学和物理特性的额外 信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的流程。制造过程必须能够 持续生产高质量的产品批次，其中，公司必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明研究药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA审查流程

临床试验完成后，临床前研究和临床试验的结果将作为BLA的 部分提交给FDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。为支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够确定研究产品的 安全性和有效性，使FDA满意。在生物或药物可以在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

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准备和提交BLA的成本是相当高的。根据PDUFA， 每个BLA必须附带可观的使用费。FDA每年调整PDUFA的使用费。在某些情况下可以减免费用，包括免除小型企业首次申请的申请费 。此外，被指定为孤儿药物的产品的BLAS不会评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。根据批准的BLA 的申请者还需缴纳年费。

FDA在接受所有提交的BLAS备案之前会对其进行审查，并可能 要求提供更多信息。FDA必须在收到BLA后60天内做出接受BLA备案的决定，这样的决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新分子 实体的原始BLA的初步审查并回应申请人，以及从指定用于优先审查的原始BLA的提交日期起6个月内完成对新分子 实体的原始BLA的初步审查。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程再延长三个月，以考虑 某些迟提交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA并不总是满足其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，审查过程可以通过FDA 要求提供更多信息或澄清来延长。

在批准BLA之前，FDA将对新产品的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。除非FDA确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产，否则FDA不会批准该产品。

FDA还可以审核来自临床试验的数据，以确保符合GCP要求以及支持安全性和有效性的数据的完整性。此外，FDA可能会将新产品或出现安全性或有效性难题的新产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个由临床医生和其他 专家组成的小组进行审查、评估，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下(如果有)提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出批准决定时通常遵循此类建议 。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。

在FDA评估了BLA之后，它将发出一封批准信或一封完整的回复信。批准信 授权该生物药物的商业营销，并提供特定适应症的特定处方信息。完整的回复信表明申请的审核周期已结束，申请将不会以其 当前形式获得批准。完整的回复信通常会概述BLA中的不足之处，可能需要额外的临床数据、额外的关键临床试验和/或与临床 试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求，以便FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中指出的所有不足之处，或者撤回申请或请求听证机会。FDA已承诺在两到六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能判定BLA不符合批准标准 。

作为BLA批准的条件之一，FDA可能会要求REMS帮助确保生物制剂的益处大于对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划以及确保产品安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以 包括但不限于，针对开出或配发产品的特殊培训或认证、仅在特定情况下配发产品、特殊监控以及特定患者登记处的使用。 对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，FDA可能要求在批准后进行大量的测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。

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孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可授予用于治疗罕见 疾病或病症的药物或生物制品孤儿称号，这种疾病或病症通常在美国影响少于200,000人，或在美国影响超过200,000人，但无法合理预期 针对此类疾病或病症开发和制造产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。

在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。FDA批准孤儿药物指定后，FDA会公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定本身不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着自批准之日起七年内，FDA不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一产品，但 有限情况除外，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献的方式显示出对孤儿独家产品的临床优越性，或者在药物实例中除外。可获得同一适应症的不同产品或不同适应症的同一产品的批准。在后一种情况下，因为医疗保健专业人员可以自由地开出非标签用途的产品，所以竞争对手的产品可以用于孤儿适应症，尽管另一种产品具有孤儿排他性。

FDA根据单克隆抗体元件和结合分子的功能元件的同一性确定两个ADC是否为孤儿药物排他性的相同产品。如果抗体的互补决定区序列与结合分子的功能性 元件相同，则两个ADC被认为是相同的产物。这两种元素中的任何一种都可能导致分子不同的判断。

加快发展和审查计划

FDA有权指定某些产品进行快速审查，前提是这些产品旨在满足治疗严重或危及生命的疾病或状况中未得到满足的医疗需求 。

如果 产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，且没有有效的治疗方法，且临床前或临床数据显示有可能满足该病症未得到满足的医疗需求，则可获得快车道称号。快速通道 指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。新生物候选人的赞助商可以要求FDA在提交候选人IND的同时或之后为快速通道状态指定特定指示的候选人。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定该生物候选者是否有资格获得快速通道指定。对于Fast Track产品，赞助商可能与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品BLA部分的审查。？如果FDA在对赞助商提交的 临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供(且FDA必须批准)提交剩余信息的时间表，并且赞助商必须支付适用的使用费。 任何提交FDA进行营销的产品，包括快速通道计划，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速审批。

突破性治疗指定可用于单独或与一种或多种其他 产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病，初步临床证据表明，该产品在一种或多种 药物上可能显示出比目前批准的疗法有实质性改善的效果。

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更多具有临床意义的端点。根据突破性治疗计划，新的生物候选的赞助商可以要求FDA在提交生物候选的IND的同时或之后将特定适应症的候选指定为突破性治疗 。FDA必须在收到发起人的申请后60天内确定该生物制品是否有资格获得突破性治疗指定。对于突破性疗法，FDA可能会采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议，及时向产品赞助商提供开发和批准方面的建议，让更多的高级人员参与审查过程，为审查团队指派一名跨学科的项目负责人，以及采取其他步骤有效地设计临床研究。

优先审查的产品可用于治疗严重或危及生命的疾病，如果 获得批准，与现有疗法相比，将在安全性和有效性方面提供显著改善。FDA将尝试将额外资源用于评估指定优先审查的申请，以努力 促进审查。

对于那些旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且通常比现有治疗方法为患者提供有意义的治疗优势的产品，可能会获得加速批准。有资格获得加速批准的产品可能基于替代终点(合理地 有可能预测临床益处)，或者基于临床终点(可以早于不可逆转的发病率或死亡率进行测量，合理地有可能预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响) 考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及是否有替代治疗。在临床试验中，替代终点是对疾病或状况的实验室或临床体征的测量， 替代对患者感觉、功能或生存情况的直接测量。加速审批路径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗多种癌症的产品 ，这些癌症的治疗目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大规模的研究来证明临床或生存益处。加速批准途径取决于赞助商是否同意进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。这些验证性试验必须经过尽职调查才能完成，在某些情况下，FDA可能会要求设计试验, 在批准之前启动和/或完全注册。没有进行必要的批准后研究，或者在上市后研究期间没有确认临床益处，将允许FDA 迅速将该产品从市场上撤回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

即使产品符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合 资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变 审批的标准，但可能会加快开发或审批过程。

生物制品的附加控制

为帮助降低引入不确定因素增加的风险，PHSA强调对属性无法精确定义的产品进行 生产控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停执照，在出现短缺和严重公共卫生需求时 准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能需要进行正式批次放行。作为 制造流程的一部分，制造商需要对产品的每个批次进行一定的测试，然后才能将其发布供分销。如果产品由FDA正式发布，

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