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根据2021年4月20日以保密方式提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的文件。本注册声明草案尚未向美国证券交易委员会公开提交,本声明中的所有信息均严格保密。
注册编号333-  
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格F-1
注册声明
在……下面
1933年证券法
GH研究PLC
(注册人的确切姓名载于其约章)
爱尔兰
2834
不适用
(述明或其他司法管辖权
公司或组织)
(主要标准工业
分类代码编号)
(税务局雇主
识别号码)
GH研究PLC
下巴哥街28号
都柏林2
D02 NX43
爱尔兰
电话:+35314378443
(注册人主要执行办公室的地址,包括邮政编码和电话号码,包括区号)
Cogency Global Inc.
东42街122号,18楼
纽约州纽约市,邮编:10168
电话:(800)221-0102
(提供服务的代理商的名称、地址(包括邮政编码)和电话号码(包括区号))
复制到:
迪安娜·L·柯克帕特里克
牙生·克什瓦尔加
Davis Polk&Wardwell LLP
列克星敦大道450号
纽约,纽约10017
电话:(212)450-4000
伊万·桑德斯
肖恩·奥唐奈(Shane O‘Donnell)
爱尔兰登顿
约书亚·道森·豪斯
道森街
都柏林2
D02 RY95
爱尔兰
电话:+35315828100
齐安·麦考特
艾利什·芬纳蒂
亚瑟·考克斯律师事务所
厄尔斯福特街10号
都柏林2
D02 T380
爱尔兰
电话:+35319201000
理查德·C·西格尔
埃里克·布兰查德
迪瓦卡尔·古普塔
Cooley LLP
哈德逊55码
纽约州纽约市,邮编:10001
电话:(212)479-6000
建议开始向公众出售的大约日期:在本登记声明生效后在切实可行的范围内尽快开始。
如果根据1933年证券法第415条的规定,本表格中登记的任何证券将以延迟或连续方式发售,请勾选以下复选框。☐
如果本表格是为了根据证券法第462(B)条登记发行的额外证券而提交的,请勾选以下复选框并列出同一发售的较早生效登记声明的证券法登记声明编号。☐
如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订,请选中以下框,并列出同一发售的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐
如果此表格是根据证券法第462(D)条提交的生效后修订,请选中以下框,并列出同一发售的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐
用复选标记表示注册人是否为1933年证券法第405条规定的新兴成长型公司。
新兴的成长型公司。
如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表,用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守†根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
注册费的计算
每节课的标题
将注册的证券的
建议最高总发行价(1)
注册费的数额(2)
普通股,每股面值0.01美元
$
$
(1)
估计仅用于根据修订后的1933年证券法第457(O)条计算注册费金额。包括承销商有权购买的额外普通股的总发行价。
(2)
根据修订后的1933年证券法第457(O)条,基于建议的最高总发行价的估计计算。
注册人特此修改本注册声明的生效日期,以推迟其生效日期,直至注册人提交进一步的修正案,明确规定本注册声明此后将根据1933年证券法第8(A)条生效,或直至注册声明将于证监会根据上述第8(A)条决定的日期生效。

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本招股说明书中的信息不完整,可能会更改。在提交给美国证券交易委员会的注册声明生效之前,我们不能出售这些证券。本招股说明书不是出售这些证券的要约,也不是在任何不允许要约或出售的司法管辖区征求购买这些证券的要约。
初步招股说明书
完成日期为2021年4月20日
普通股

这是GH Research PLC的   普通股的首次公开发行,面值为每股0.01美元。在这次发行之前,我们的普通股还没有公开市场。
我们打算申请将我们的普通股在 上市,代码为“GHRS”。我们预计首次公开募股(IPO)价格将在每股   美元至   美元之间。
根据美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)适用的规则,我们是一家“新兴成长型公司”,并已选择遵守本招股说明书和未来申报文件中某些降低的上市公司报告要求。
我们的业务和对普通股的投资涉及重大风险。这些风险在本招股说明书第13页开始的“风险因素”标题下描述。
美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券,也没有确定本招股说明书是否真实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。
 
每股
总计
公开发行价
$       
$       
承保折扣和佣金(1)
$
$
GH Research PLC扣除费用前的收益
$
$
(1)
有关向保险人支付赔偿的其他信息,请参阅标题为“承保”的章节。我们已同意向承销商报销与此次发行有关的某些费用。
我们已授予承销商为期30天的选择权,可以在减去承销折扣和佣金后,以公开发行价从我们手中购买最多    股额外普通股。
承销商预计将于2021年在纽约   交割普通股。
考恩
斯蒂费尔
招股说明书日期为   ,2021年

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页面
关于本招股说明书
II
财务和其他信息的列报
三、
招股说明书摘要
1
供品
9
财务数据汇总
11
风险因素
13
关于前瞻性陈述的警告性声明
97
收益的使用
100
股利政策
101
企业重组
102
大写
103
稀释
104
选定的财务数据
106
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
107
业务
118
管理
156
某些关系和关联方交易
161
主要股东
164
关于股本和章程的说明
166
爱尔兰法与特拉华州法之比较
177
符合未来出售条件的股票
191
税务方面的考虑因素
193
包销
200
本次发售的费用
207
法律事项
207
专家
207
法律程序文件的送达及法律责任的强制执行
208
在那里您可以找到更多信息
209
财务报表索引
F-1
任何交易商、销售人员或其他人员均无权就本招股说明书或本公司授权向您交付或提供的任何免费书面招股说明书中未包含的任何内容提供任何信息或陈述。您不能依赖任何未经授权的信息或陈述。本招股说明书是一项只出售普通股的要约,我们正在寻求购买要约,而且只有在合法的情况下和司法管辖区才能出售。本招股说明书中包含的信息仅在其日期是最新的,无论本招股说明书的交付时间或任何普通股的出售。
我们和承销商均未在除美国以外的任何司法管辖区采取任何允许本次发行或拥有或分发本招股说明书或任何提交的免费书面招股说明书的行为。在美国境外拥有本招股说明书或向美国证券交易委员会(SEC)提交的任何免费撰写招股说明书的人,必须告知自己有关发行普通股、分发本招股说明书或任何在美国境外提交的免费撰写招股说明书的情况,并遵守与此相关的任何限制。
在2021年 (本招股说明书发布之日后第25天)之前,所有买卖或交易普通股的交易商,无论是否参与本次发行,都可能被要求递交招股说明书。这是交易商在担任承销商时以及就其未售出的配售或认购事项提交招股说明书的义务之外。
本招股说明书并非就《2014年爱尔兰公司法》、《2019年爱尔兰欧盟(招股说明书)条例》(经修订)或爱尔兰中央银行发布的《招股说明书规则》而言的招股说明书,爱尔兰央行未批准本招股说明书。
i

目录

关于这份招股说明书
在本次发行完成之前,我们将进行标题为“公司重组”一节中描述的公司重组,据此,GH Research爱尔兰有限公司将成为GH Research PLC的全资子公司。
除另有说明或文意另有所指外,本招股说明书中提及的所有术语“本公司”、“我们”、“我们”及“我们”均指(I)GH Research爱尔兰有限公司在完成公司重组(如本文中的定义)之前及(Ii)GH Research PLC(以及,在上下文需要的情况下,指其附属公司)在公司重组完成后。
II

目录

财务及其他资料的呈报
财务报表
我们用欧元保存账簿和记录,我们的业绩随后换算成美元,我们按照国际会计准则委员会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)中公认的会计原则编制财务报表。术语“美元”、“美元”或“美元”指的是美元,所有提到的“欧元”都是指欧元。
我们历来通过GH Research爱尔兰有限公司开展业务,因此我们的历史财务报表显示了GH Research爱尔兰有限公司的运营结果。在本次发行完成后,以及在“公司重组”一节中描述的交易完成后,我们的财务报表将在合并的基础上编制,并将展示GH Research PLC及其子公司GH Research爱尔兰有限公司的综合运营结果。
本财务信息应与“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本招股说明书中其他地方的财务报表和相关说明一并阅读。
市场和行业数据
本招股说明书包含行业、市场和竞争地位数据,这些数据基于一般和行业出版物、由第三方进行的调查和研究(其中一些可能未公开),以及我们自己的内部估计和研究。第三方出版物、调查和研究一般声明,它们已从据信可靠的来源获得信息,但不保证此类信息的准确性和完整性。这些数据涉及一些假设和限制,并包含对我们经营的行业未来表现的预测和估计,这些行业受到高度不确定性的影响。我们提醒您不要过分重视此类预测、假设或估计。
舍入
我们对这份招股说明书中的一些数字进行了四舍五入的调整。因此,在某些表格中显示为总计的数字可能不是其前面的数字的算术聚合。
三、

目录

招股说明书摘要
本摘要重点介绍了本招股说明书中其他部分包含的部分信息,并不包含您在做出投资决策时应考虑的所有信息。在投资我们的普通股之前,您应该仔细阅读整个招股说明书,包括我们的财务报表和本招股说明书其他部分包含的相关说明。除其他事项外,您还应考虑题为“风险因素”、“业务”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节中所描述的事项,在本招股说明书的其他地方均有提及。
除另有说明或文意另有所指外,本招股说明书中提及的术语“本公司”、“本公司”、“本公司”及“本公司”均指(I)本公司重组(如本文所界定)完成前的GH Research爱尔兰有限公司及(Ii)本公司重组完成后的GH Research PLC(以及,在上下文需要的情况下,指其附属公司)。有关更多信息,请参阅“公司重组”。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,致力于改变精神和神经疾病的治疗方式。我们最初的重点是开发我们的新型专利5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)疗法,用于治疗难治性抑郁症(TRD)患者。我们的产品组合目前包括GH001和GH002,GH001是我们专有的吸入型5-MEO-DMT候选产品,GH002是我们专有的注射型5-MEO-DMT候选产品。我们已经完成了一期健康志愿者临床试验,在该试验中,通过吸入给药的GH001在所研究的单次剂量水平和随受试者内剂量递增的个体化给药方案中被观察到耐受性良好。GH001目前正在对TRD患者进行1/2期临床试验的2期部分中进行研究。根据观察到的临床活动,我们认为,根据蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)的衡量,单剂量服用GH001有可能导致某些患者迅速缓解。正在进行的第二阶段试验的目标是评估与单剂GH001相比,个体内剂量递增的个体化给药方案是否可以进一步提高MADRS缓解率。
我们的管道
我们正在开发我们的5-MEO-DMT候选产品GH001和GH002,在我们的重点领域是精神和神经障碍。我们的主导项目GH001目前正处于TRD患者正在进行的1/2期临床试验的第二阶段。

*
鉴于我们已完成的GH001在健康志愿者身上的第一阶段临床试验(在本招股说明书的其他地方讨论),我们计划请求欧洲监管机构批准在这两种额外的精神或神经疾病患者中开始第二阶段临床试验。
1

目录

我们的市场机遇
患有严重抑郁障碍(MDD)的患者,如果对适当的治疗没有足够的反应,显然有更难治疗的抑郁症,通常被称为TRD。TRD没有统一的定义,但在临床试验的背景下,至少使用了一种药物疗法、一种药物疗法和一种心理疗法或两种药物疗法的失败,后者被监管机构称为TRD患者。由美国国家精神卫生研究所资助的一项名为STAR*D的合作研究显示,大约37%的MDD患者尽管采取了两个治疗步骤,但仍未取得反应。这项名为STAR*D Study的序列治疗替代疗法缓解了抑郁症。根据这一结果,并基于美国和欧洲约4800万MDD患者的估计数量,其中约50%接受药物治疗或药物治疗和心理治疗,我们估计美国和欧洲约有900万TRD患者将成为治疗对象。
5-MeO-DMT在精神和神经疾病中的作用机制
5-MeO-DMT是一种5-羟色胺能迷幻药,是一类精神活性药物,主要通过对5-羟色胺受体的激动剂作用,导致意识状态改变。来自学术研究的体内和体外研究表明,5-MeO-DMT主要作为5-羟色胺激动剂,在中枢神经系统不同区域的神经元中表达的5-HT1A和5-HT2A受体都有活性。与Psilocin和N,N-二甲基色胺(DMT)等色胺相比,5-MeO-DMT对5-HT1A受体亚型具有更高的亲和力,并且在各种神经递质受体类型之间的分布具有更高的选择性,这两种色胺对5-HT2A受体亚型的亲和力更强,受体结合谱的选择性更低。
进一步的学术研究表明,5-MeO-DMT还可能通过Sigma-1受体作为炎症和免疫稳态的调节剂,影响结构的神经可塑性,这意味着它可能诱导大脑中特定神经元的增殖、存活和加速成熟。这些机制有可能解决抑郁症的一些假想根源,包括神经连接性降低和促炎状态。
我们相信,服用我们的候选产品后,急性精神活性效应的强度与各种精神和神经疾病的短期和长期临床改善相关。在各种学术研究中,其他5-羟色胺能迷幻剂也显示出这种相关性。我们将强烈的精神活动效应定义为高峰体验(PE)。我们使用专有的视觉模拟标尺(PE标尺)来评估PES的发生,该标尺将患者对体验的三个参数的回答平均得分从0到100:强度、失控感和深刻性。如果患者在这三个参数上的平均得分在这个量表上至少是75分,就被确定为已经达到PE。在我们的个性化给药方案中,我们使用PE的发生或不发生来选择我们的候选产品的剂量。
我们相信,我们候选产品的作用机制,以及精神活性效应的强度和治疗结果之间的相关性,可以通过最近对人类大脑功能连接(FC)的观察,通过所谓的静息状态网络(RSN)来解释。学术研究表明,这些RSN负责复杂认知功能的各个方面,并发现精神障碍患者可能存在RSN连接障碍。进一步研究发现,5-羟色胺能迷幻药的使用可导致这些RSN内连接性降低。此外,根据短期精神活动效应的强度,可以观察到RSN活性的增加重组,这种重组也与治疗反应有关。
2

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我们相信,对我们候选产品的管理有可能导致:
相关RSN内的功能连通性急剧下降;
随后重新整合和恢复相关区域节点的正常功能连接或“重新设置”;以及
抑郁思维模式的解决和其他精神障碍症状的改善。
我们认为,根据我们专有的PE量表评估的PES的发生是“重置”的预测,并可能指示治疗活动。我们的主要候选产品GH001旨在产生快速的精神活性效应(通常在几秒钟内)和强烈而短暂的初始精神活性体验(通常为5到30分钟)。虽然最初的精神活性效应是短暂的,但我们相信,随后正常功能连接的“重置”有可能创造持久的治疗效益。我们量化PES的方法允许对精神活动效应的简单评估,我们的PE引导的个体化给药方案旨在优化治疗结果。GH002和潜在的其他候选产品将遵循类似的治疗范例。
我们的5-MEO-DMT疗法:GH001和GH002
我们认为GH001有很高的诱发PE的倾向。这一点很重要,因为我们认为PES的发生可能与TRD患者持久缓解的快速诱导有关。
我们认为,当5-MeO-DMT在数小时内再次给药时,没有临床相关的耐受性发展,或者换句话说,没有减弱的精神活性作用。再加上精神作用的快速起效和持续时间短,这一方面允许以个性化的给药方案重新给药GH001,其中GH001可以在一天内多次给药。我们目前正在研究这种个体化给药方案与单次给药相比,是否可以增加TRD患者发生PES的几率,以及这是否会导致快速缓解率的提高,同时避免不必要的高剂量。我们认为,在同一天内优化治疗是重要的,这不仅是因为对患者有直接的好处,而且还因为可以及早发现反应不足的患者,而不需要冗长的反复试验方法,在此期间,患者经常面临无效治疗的潜在副作用。
我们认为,与其他被研究用于治疗精神障碍的5-羟色胺能精神活性药物相比,精神活性效应起效快、持续时间短,可能会带来显著的便利性和可行性优势。在其他研究中,5-羟色胺能精神活性药物最初的精神活性效应起效较慢,可以持续几个小时。我们进一步相信,GH001引起的这些特征和类型的精神活性效应允许在治疗前不需要长时间和复杂的患者准备,在体验期间只需要有限的医疗保健提供者的支持,并且不需要在体验后进行频繁的心理整合工作。这减少了对医疗保健提供者的培训要求,总体上创造了一种方便和有效的潜在治疗范例。
我们已经在健康志愿者身上完成了GH001的一期临床试验,在研究的单次剂量水平和随受试者内剂量递增的个体化给药方案中,观察到通过吸入给药的耐受性很好。我们目前正在进行GH001在TRD患者身上的1/2期临床试验,这些患者在他们目前的抑郁发作中,至少没有通过两个适当的药物治疗疗程或一个适当的药物治疗疗程和至少一个基于证据的心理治疗疗程,根据抗抑郁药物治疗历史表-简表(ATHF-SF)的评估,这些患者没有通过至少两个适当的药物治疗疗程或一个适当的药物治疗疗程和至少一个循证心理治疗疗程。试验分为两个部分:A部分(n=8)已完成,这是一项开放标签、单臂、单剂量的第一阶段试验,有两种剂量水平(12毫克、18毫克)的GH001正在研究中;B部分(n=8),这是一项开放标签的单臂第二阶段试验,采用我们的个体化给药方案,患者内使用GH001剂量递增。在B部分,患者将在一天内接受至少一剂至最多三剂GH001;应用的三剂步骤分别为6毫克、12毫克和18毫克。较高剂量水平的给药将由
3

目录

评估患者在先前给药剂量下是否达到PE。18岁至64岁(含)的患者将参加试验。
第一阶段A部分的主要终点是评估TRD患者单次服用GH001的安全性和耐受性。第二阶段B部分的主要终点是评估对抑郁症严重程度的影响,根据给药后第7天缓解患者的比例进行评估,MADRS总分小于或等于10分。MADRS是一种被广泛接受的抑郁症分级标准,范围从0到60,已被用作其他抑郁症治疗关键试验的主要终点。参与者在服药当天接受监测,并在服药后的第一天和第七天进行额外的随访。由外部专家组成的研究安全小组(SSG)被成立,以评估所有患者在完成A部分的每个剂量水平和完成B部分后的安全性和有效性数据。
我们在试验的第一阶段A部分完成了GH001的患者剂量;第二阶段B部分正在进行中。
8名患者被招募到A部分,中位年龄为29岁。MADRS的抑郁症严重程度基线中位数为33。4名患者接受了12毫克的治疗,4名患者接受了18毫克的GH001治疗。
所有患者均完成所有计划就诊。没有严重不良事件或SAE的报道。所有的药物不良反应,或ADR,都是温和的,并且会自发消失。不良反应包括:头痛(3例)、感觉异常、闪光(各2例)、头晕、肌肉痉挛(各1例)。根据A部分的现有数据,SSG得出的结论是,就任何意外或严重的不良反应而言,没有观察到任何安全信号,在任何安全实验室分析、生命体征、精神安全评估或认知功能测量方面也没有观察到任何临床上的重大变化。
作为A部分的次要目标,我们还评估了临床活动,包括MADRS缓解,定义为MADRS总分小于或等于10,以及MADRS临床反应,定义为MADRS总分比基线减少50%或更多。A部分12 mg组2例和18 mg组1例在给药后第7天出现MADRS缓解,并有MADRS临床反应,18 mg组另有1例在给药后第7天出现MADRS临床反应。
正在进行的这项临床试验的第二阶段B部分将包括在同一给药日最多服用三剂GH001的可能性,如果PE没有达到第一剂或第二剂的要求。这种个体化给药方案的目标是与单一剂量的GH001相比,提高TRD患者PES的发生率和临床缓解率。
关于计划中的监管互动,我们打算要求与美国食品和药物管理局(FDA)举行一次调查前新药申请(Pre-IND)会议,并与欧洲药品管理局(EMA)举行一次科学建议会议。我们打算讨论以下内容的充分性:
来自我们已完成的健康志愿者临床试验和正在进行的TRD患者临床试验的数据;
我们计划在TRD进行的GH001 2b期试验的设计;
我们非临床研究的现状和计划;
我们的活性药物成分(原料药)和GH001药物产品的制药现状和计划;
管理GH001所需设备的当前状态和计划;以及
监管机构要求的任何其他主题。
4

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我们计划对GH001进行以下试验:
一项多中心、随机、对照的2b期试验,评估TRD患者的安全性和有效性,包括一项长期、开放的随访研究;
评估另外两种或两种以上精神或神经疾病的安全性和有效性的2a期试验;以及
一项针对健康志愿者的临床药理学试验,旨在进一步阐明GH001的药代动力学特征。
这些试验的结果将有助于为我们未来的临床开发计划提供信息,并形成GH001上市的最有效途径。在完成临床开发后,我们计划在美国和欧洲寻求GH001的监管批准。
考虑到GH001提出的重置功能连接和5-羟色胺能激动症的机制,我们认为它代表着除TRD之外的多种精神和神经疾病的令人信服的治疗选择。通过与学术机构和商业合同研究组织(CRO)的合作,我们打算探索GH001在其他精神病学或神经学适应症方面的好处。我们计划在两个或更多的精神或神经疾病中启动2a期概念验证试验。
GH002是我们的5-MEO-DMT候选产品,通过专有的注射方法配制用于给药。我们相信,在患有潜在气道或肺部疾病的患者,或者在难以确保GH001吸入得到充分实施的情况下,例如在患者可能无法使用吸入器的急性精神急救情况下,GH002有可能成为一个有吸引力的治疗选择。GH002目前处于临床前开发阶段,我们预计将在我们的精神和神经疾病的重点领域内开发GH002的适应症。
我们的战略
我们的使命是开发新的专利5-MEO-DMT疗法,以诱导精神和神经疾病患者快速和持久的缓解。为了实现这一使命,我们战略的主要内容包括:
推进GH001,我们的吸入型5-MEO-DMT候选产品,通过临床开发、监管批准和商业化(如果获得批准)用于治疗TRD;
推动GH001在TRD以外的其他精神和神经疾病方面的临床开发;
推动我们的可注射5-MeO-DMT产品GH002进入临床开发;
调查5-MEO-DMT的其他给药系统和给药途径;
在5-MEO-DMT前后扩大我们的知识产权组合;以及
通过建立内部商业化基础设施和建立有选择的合作伙伴关系,最大限度地提高我们产品组合的价值。
企业信息
GH Research PLC于2021年3月29日根据爱尔兰法律注册为上市有限公司,成为GH Research爱尔兰有限公司的控股公司。GH Research爱尔兰有限公司最初于2018年10月16日根据爱尔兰法律注册为GH Research Limited。GH Research Limited于2021年3月29日重新注册为GH Research爱尔兰有限公司。我们的注册办事处位于爱尔兰都柏林2号巴格特大街28号,邮编:D02 NX43,我们的电话号码是+35314378443。我们的网址是www.ghres.com。我们不会将我们网站上的信息或可通过我们网站访问的信息合并到本招股说明书中,您也不应将本招股说明书中有关本公司网站或可通过本网站访问的任何信息作为本招股说明书的一部分。
5

目录

企业重组
根据将在本次发售完成前实施的公司重组条款,GH Research爱尔兰有限公司的所有股东将用他们持有的每股GH Research PLC普通股交换GH Research PLC的  普通股,其股东权利与他们持有的GH Research爱尔兰有限公司的股份相同,因此,GH Research爱尔兰有限公司将成为GH Research PLC的全资子公司。有关更多信息,请参阅第102页开始的“企业重组”。
最新发展动态
2021年4月8日,我们签订了一项认购协议,根据该协议,我们向某些投资者出售了25,379,047股B系列优先股,总收益为125.2美元(扣除   百万美元的发售费用),我们称之为B系列融资。请参阅“关联方交易记录”。截至2020年12月31日,在给予B系列融资形式上的效果并收到净收益   百万美元后,我们拥有现金   百万美元。
风险因素
我们的业务面临着许多风险,在做出投资决定之前,您应该意识到这些风险。在决定是否投资我们的普通股之前,您应该仔细考虑本招股说明书中列出的所有信息,尤其是应该评估标题为“风险因素”部分中列出的具体因素。这些重要风险包括但不限于以下风险:
我们是一家临床阶段的生物制药公司,自成立以来,我们已经蒙受了重大损失。我们预计,在可预见的未来,我们将继续蒙受重大损失;
我们将需要大量的额外资金,这些资金可能无法以可接受的条件提供,或者根本不能提供。如果我们无法在需要时筹集资金,我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品发现和开发计划或商业化努力;
药物和药物-器械组合产品开发是一项高度不确定的工作,涉及很大程度的风险;
临床开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程,结果不确定。非临床试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功,我们的临床试验的结果,到目前为止只在荷兰进行,可能不符合FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求;
如果获得监管批准,我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻碍其监管审批、限制其商业潜力或导致重大负面后果的特性;
GH001和GH002,以及我们未来可能开发的任何候选产品,都必须遵守产品将在市场上销售的地区(如美国、欧盟、英国和欧洲其他地区)的受控物质法律法规以及联合国国际药物管制条约,如果不遵守这些法律和法规,或遵守这些法律和法规的成本,可能会对我们的业务运营结果(在临床开发和批准后)以及我们的财务状况产生不利影响。此外,在GH001和GH002的审查过程中,在批准之前,FDA、EMA和/或其他类似的外国监管机构可能需要额外的数据,包括关于GH001或GH002是否具有滥用潜力的数据。这可能会延误审批和任何潜在的重新安排进程;
5-MeO-DMT目前在美国被归类为I类药物,任何含有这种物质的产品,如GH001和GH002,都必须重新安排时间才能上市。不能保证美国药品监督管理局(DEA)会做出
6

目录

有利的调度决策。即使假设在联邦一级被归类为附表II或较低的受控物质(即附表III、IV或V),这些物质也需要根据州法律和法规进行附表确定;
5-MEO-DMT在美国的潜在重新分类可能会给我们的运营带来额外的监管负担,并对我们的运营结果产生负面影响;
我们的商业成功取决于我们的候选产品如果获得批准,在医生、患者、第三方付款人和医学界其他成员中获得显著的市场接受度;
我们目前没有营销和销售组织,作为一家公司也没有将产品商业化的经验,我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力,或无法与第三方签订协议来营销和销售我们的候选产品,如果获得批准,我们可能无法产生产品收入;
我们的业务和商业化战略取决于我们识别、鉴定、准备、认证和支持第三方诊所或治疗中心的能力,这些第三方诊所或治疗中心提供我们的任何候选产品(如果获得批准)。如果我们做不到这一点,我们的商业化前景就会受到限制,我们的业务、财务状况和经营业绩都会受到损害。
我们依赖专利和其他知识产权申请来保护我们的GH001和GH002候选产品,这些产品的起诉、执行、辩护和维护可能具有挑战性和成本。如果不能充分起诉、维护、执行或保护这些权利,可能会损害我们的竞争能力并损害我们的业务;
我们依赖第三方协助进行我们的非临床研究和临床试验。如果他们的表现不令人满意,我们可能无法启动新的临床试验,成功完成临床试验,无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化,或者此类批准或商业化可能会推迟,我们的业务可能会受到实质性损害;
我们的活性药物成分、候选产品和交付此类候选产品所需的医疗器械的开发和制造是复杂的,我们在进一步开发或生产过程中可能会遇到困难。我们目前完全依赖第三方来开发、制定和制造我们的非临床研究和临床试验用品。如果第三方未能向我们提供足够数量的此类药物供应,或未能以可接受的质量水平(包括严格执行的法规要求或合同义务)提供给我们,则交付此类候选产品所需的任何活性药物成分、候选产品和医疗器械的开发和商业化可能会被停止、延迟或利润下降,从而可能损害我们的运营;
爱尔兰或世界各地的传染病大流行、流行或爆发可能会对我们的业务造成不利影响;
我们严重依赖我们的行政人员、主要顾问和其他人,失去他们的服务将对我们的业务造成重大损害;以及
我们已经发现了我们在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度财务报表审计方面对财务报告的内部控制存在重大弱点,我们可能还会发现其他重大弱点。如果我们对这些重大弱点的补救措施不奏效,或者如果我们遇到更多的重大弱点,或者我们在未来未能保持有效的内部控制系统,我们准确或及时报告我们的财务状况或经营结果的能力可能会受到不利影响。
作为一家新兴成长型公司和一家外国私人发行人的含义
作为一家上一财年营收不到10.7亿美元的公司,我们有资格成为修订后的2012年Jumpstart Our Business Startups Act中定义的“新兴成长型公司”。
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目录

或者是《就业法案》。新兴成长型公司可以利用特定的减少披露和其他一般适用于上市公司的要求。这些规定包括但不限于:
在本招股说明书中规定的任何中期财务报表和相应规定的缩减管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析之外,只提交两年经审计的财务报表的选择权;以及
根据2002年的萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act),在评估我们的财务报告内部控制时,豁免审计师的证明要求。见“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--新兴成长型公司状况”。
我们可能会利用这些豁免长达五年或更早的时间,使我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将在以下较早的情况发生时停止成为一家新兴成长型公司:(I)本财年总收入达到或超过10.7亿美元的财年最后一天;(Ii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期;(Iii)根据SEC的规则,我们被视为大型加速申报公司的日期;或(Iv)本次发行五周年后财年的最后一天。我们可能会选择利用这些豁免中的一部分,但不是全部。
发行完成后,我们将根据1934年修订的“证券交易法”或交易法,作为一家具有“外国私人发行人”地位的非美国公司进行报告。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格,但只要我们符合《交易所法》规定的外国私人发行人资格,我们将不受《交易所法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束,这些条款包括:
“交易法”中有关根据“交易法”登记的证券的委托书、同意书或授权的征集的章节;
遵守FD条例的要求,该条例要求选择性地披露重要信息;
《交易法》中要求内部人士提交有关其股份拥有权和交易活动的公开报告,以及对在短时间内从交易中获利的内部人士的责任的条款;以及
交易法规定的规则,要求向证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q季度报告,或在发生指定重大事件时提交Form 8-K的当前报告。
外国私人发行人和新兴成长型公司也不受某些更严格的高管薪酬披露规则的约束。因此,即使我们不再符合新兴成长型公司的资格,但仍是一家外国私人发行人,我们将继续免除对既不是新兴成长型公司也不是外国私人发行人的公司所要求的更严格的薪酬披露。因此,我们不知道一些投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降,这可能会导致我们的普通股交易市场不那么活跃,或者我们的普通股价格出现更大的波动。
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目录

供品
本摘要重点介绍了本招股说明书中其他地方提供的更详细信息。本摘要并不完整,并不包含您在投资我们的普通股之前应考虑的所有信息。在投资我们的普通股之前,您应该仔细阅读整个招股说明书,包括“风险因素”和我们的财务报表。
我们提供的普通股
   普通股(如果承销商全面行使其超额配售选择权,则为   普通股)。
紧随本次发行后发行的普通股
   普通股(如果承销商全面行使其超额配售选择权,则为   普通股)。
超额配售选择权
我们已授予承销商一项选择权,可在本招股说明书公布之日起30天内行使,购买最多总额为   的额外普通股。
收益的使用
我们估计,此次发行给我们带来的净收益约为   美元,如果承销商行使其全额购买额外普通股的选择权,基于每股   美元的假定首次公开发行价格(这是本招股说明书封面上设定的价格范围的中点),我们从此次发行中获得的净收益将约为   美元。
我们目前打算将此次发行的净收益与我们现有的现金一起使用如下:

资助临床试验和其他活动,通过完成所有正在进行的和目前计划中的试验来支持我们的候选产品的开发;

资助我们的活性药物成分、候选产品和用于管理候选产品的医疗器械的技术开发,以及扩展我们的外部制造能力,并资助与候选产品相关的非临床开发活动;以及

其余部分用于支付一般和行政费用、营运资金和其他一般公司用途,包括业务发展活动。
有关此次发行所得资金的预期用途的更完整描述,请参阅“收益的使用”。
股利政策
我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。有关更多信息,请参阅“股利政策”。
禁售协议
我们、我们的高级管理人员和董事以及我们的几乎所有现有股东都同意
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目录

承销商不得在本招股说明书日期后180天内出售、转让或处置任何普通股或类似证券,但某些例外情况除外。请参阅“符合未来出售条件的股票”和“承销”。
风险因素
有关投资我们普通股的风险的讨论,请参阅本招股说明书中包含的“风险因素”和其他信息。在决定投资我们的普通股之前,您应该仔细考虑这些风险。
上市
我们打算申请将普通股在纳斯达克(    )上市。普通股不会在任何其他证券交易所上市,也不会在任何自动报价系统上交易。
建议的符号
“GHRS”
支付结算
承销商预计将于2021年通过存托信托公司的设施交付普通股。
除本招股说明书另有说明外,本次发行后我们已发行普通股的数量是基于截至2020年12月31日的已发行   股票,在根据B系列融资、公司重组以及紧接本次发行结束前我们所有已发行优先股转换为普通股的规定于2021年4月实施发行总计25,379,047股我们的B系列优先股后,不包括根据我们的2021年股权激励计划将可供未来发行的   普通股,该计划将于以下方面生效
除非另有说明,否则本招股说明书中包含的所有信息也反映和假定:
完成B系列融资,包括于2021年4月发行25,379,047股B系列优先股,并收到由此产生的净收益;
在本次发行完成前,有效采纳我们修改和重述的宪法或宪法;
首次公开发行(IPO)价格为每股   美元,这是本招股说明书首页规定的价格区间的中点;以及
承销商没有行使在此次发行中购买至多   额外普通股的选择权。
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目录

财务数据汇总
阅读以下摘要财务数据时应结合本招股说明书中其他部分包括的“选定财务数据”、“资本化”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及我们的财务报表和相关说明。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度以及截至2019年12月31日、2020年和2019年12月31日的历史财务数据摘要来自本招股说明书其他部分包括的我们经审计的财务报表。我们的历史结果并不一定预示着未来可能会出现的结果。
我们经审计的财务报表是根据国际财务报告准则编制的,并以美元列报。
我们的功能货币是欧元。出于财务报告的目的,我们使用功能货币编制的财务报表已换算成美元。我们的资产和负债按资产负债表日的汇率换算,我们的收入和费用按平均汇率换算,股东权益按历史汇率换算。换算调整不计入确定本年度净亏损,但计入外汇换算调整至其他全面亏损,这是总股本的一个组成部分。
 
年终
 
12月31日
 
2020
2019
 
(单位:千美元,份额除外
和每股数据)
损益表数据:
 
 
运营费用:
 
 
研发
$(338)
$(296)
一般事务和行政事务
(108)
(14)
运营亏损
(446)
(310)
全年亏损
$(446)
$(310)
每股基本和摊薄亏损
(0.006)
(0.004)
加权平均流通股数--基本股数和稀释股数
70,898,420
70,000,000
预计每股基本和摊薄亏损(1)
 
 
预计加权平均已发行普通股-基本和稀释(1)
 
 
(1)
预计基本和摊薄每股亏损以及预计加权平均已发行普通股-基本和摊薄使(I)完成B系列融资和(Ii)完成我们的公司重组,就像此类交易发生在2020年1月1日一样。
 
截至2020年12月31日
 
实际
形式上的(1)
形式上作为
调整后的(2)
 
(单位:千美元)
资产负债表数据:
 
 
 
现金
$5,895
 
 
总资产
5,912
 
 
股本
871
 
 
总股本
$5,666
 
 
(1)
预计信息将使(I)B系列融资的完成和我们从中获得的净收益以及(Ii)我们的公司重组生效。
(2)
备考经调整后的资料进一步支持本公司于本次发售中发行及出售   普通股,假设首次公开招股价格为每股   美元,即
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目录

本招股说明书首页所列价格区间的中点,扣除估计承销折扣和佣金以及本公司应支付的估计发售费用,如“收益的使用”中所述。假设本招股说明书首页所载的普通股数量保持不变,假设我们提供的普通股数量保持不变,假设我们提供的普通股数量保持不变,假设我们提供的普通股数量保持不变,每股   美元的假设首次公开募股价格(即本招股说明书封面所载价格区间的中点)每增加或减少预计现金、总资产和总股本的调整金额将增加或减少备考金额   百万美元。如本招股说明书封面所载,本公司发行的普通股数目增加或减少1,000,000股,将增加或减少预计现金、总资产和总股本各自的调整金额   ,000,000美元(假设每股首次公开募股价格保持不变),并在扣除估计承销折扣和佣金后增加或减少预计承销折扣和佣金。
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危险因素
投资我们的普通股有很高的风险。在投资我们的普通股之前,您应该仔细考虑以下风险和不确定性,以及本招股说明书中的所有其他信息,包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。我们下面描述的任何风险因素都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。如果这些风险或不确定性中的一个或多个实际发生,导致您的全部或部分投资损失,我们普通股的市场价格可能会下跌。我们目前不知道或认为无关紧要的额外风险也可能损害我们的业务和我们普通股的市场价格。以下某些陈述是前瞻性陈述。请参阅本招股说明书其他部分标题为“有关前瞻性陈述的告诫声明”部分。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们是一家临床阶段的生物制药公司,自成立以来,我们已经蒙受了重大损失。我们预计,在可预见的未来,我们将继续蒙受重大损失。
对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性,因为它需要大量的前期资本支出,而且有很大的风险,即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全状况,无法获得监管部门的批准,或无法在商业上可行。到目前为止,我们还没有获准商业销售的产品,也没有产生任何收入,我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的大量研发和其他费用。因此,我们没有盈利,自成立以来的每一个时期都出现了亏损。自成立以来,我们将几乎所有的财力和努力都投入到研究和开发上,包括非临床研究和临床试验。我们的财务状况和经营业绩,包括净亏损,可能会在每个季度和每年都有很大的波动。因此,您不应依赖任何季度或年度业绩作为未来经营业绩的指标。此外,净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东(赤字)/股本和营运资本产生不利影响。截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度,我们的净亏损分别为44万6千美元和31万美元。截至2020年12月31日,我们累计逆差83.5万美元。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失,随着我们继续研究和开发我们的初始和潜在的其他候选产品以及其他候选产品,并寻求监管部门的批准,这些损失将会增加。
我们预计,如果我们执行以下操作,我们的费用将大幅增加:
继续为我们的GH001和GH002候选产品开发和进行临床试验,包括在美国等扩大的地区,以获得我们的初步和潜在的额外适应症;
继续为我们目前的候选产品GH001和GH002以及交付这些候选产品所需的医疗设备的外部制造能力进行技术开发和扩展;
启动并继续研究和开发,包括任何未来候选产品的非临床、临床和发现工作;
寻求确定其他候选产品;
为我们的候选产品GH001和GH002寻求监管批准,包括交付这些候选产品所需的医疗器械,或成功完成临床开发的任何其他候选产品;
增加运营、财务和管理信息系统和人员,包括支持我们的候选产品和设备开发的人员,并帮助我们履行作为上市公司的义务;
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目录

聘用和保留更多的人员,如临床、质量控制、科学、商业和行政人员;
继续准备、提交、起诉、维护、保护和执行我们的知识产权和索赔;
在未来建立销售、营销、分销、制造、供应链等商业基础设施,将我们可能获得监管批准的各种产品商业化;
遵守批准用于商业销售的产品的现行法规要求(如果有的话);
收购或授权其他候选产品、医疗设备以交付我们的候选产品,以及其他技术;以及
由于作为一家上市公司运营而导致的成本增加。
如果美国食品和药物管理局(FDA)、FDA或其他类似的外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验,或者在为我们的候选产品或交付候选产品所需的医疗设备建立适当的制造安排方面出现任何延误,或者如果我们的临床试验或任何候选产品或交付候选产品所需的医疗器械的开发出现任何延误,我们的费用可能会超出我们的预期。
我们将需要大量的额外资金,这些资金可能无法以可接受的条件提供,或者根本不能提供。如果我们无法在需要时筹集资金,我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品发现和开发计划或商业化努力。
我们预计将花费大量资金来继续我们当前和未来项目的非临床和临床开发。即使此次发布成功,如果我们能够获得我们开发的候选产品的营销批准,包括我们正在开发或可能开发的GH001和GH002候选产品的任何指示,我们可能需要额外的现金来推出和商业化这些候选产品和交付这些候选产品所需的医疗设备,前提是此类发布和商业化不是我们未来可能与之签订合同的未来合作伙伴的责任。此外,在我们的开发过程中可能会出现其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定,我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。
我们未来的资本需求取决于许多因素,包括:
研究和开发我们的GH001和GH002候选产品、额外的5-MeO-DMT给药方法和为我们最初和潜在的额外适应症提供这些疗法所需的医疗器械,以及我们可能开发的其他候选产品的范围、进度、结果和成本;
为我们的GH001和GH002候选产品(包括为我们最初和潜在的附加适应症提供这些疗法所需的医疗设备)以及我们可能开发和追求的其他候选产品获得营销批准的时机和不确定性以及涉及的成本;
我们可能追求的未来产品候选数量及其开发需求;
我们计划在哪些司法管辖区寻求监管批准;
如果获得批准,任何批准的适应症或获得监管批准的任何其他候选产品的GH001和GH002的商业化活动成本不由任何未来的合作伙伴负责,包括建立产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间;
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目录

根据监管部门的批准,任何批准的适应症或任何其他候选产品的GH001和GH002以及各自的医疗器械的商业销售所获得的收入(如果有);
我们可以对其他产品、候选产品、医疗器械或技术授予许可或获得权利的程度;
随着我们扩大研发、增加办公空间和建立商业基础设施,我们的员工增长和相关成本也随之增加;
准备、提交和起诉专利申请以及维护和保护我们的知识产权的成本,包括执行和捍卫与知识产权有关的索赔;
竞争产品和市场发展的影响;以及
作为一家上市公司的持续运营成本。
我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金,或者根本不能。我们没有确定的额外资本来源,如果我们不能以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本,我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品或其他研发计划的开发或商业化。如果我们无法履行协议项下的付款或其他义务,我们当前或未来的任何许可协议都可能被终止。
筹集额外资本可能会导致本次发行中我们普通股的持有者或普通股购买者的股权被稀释,限制我们的运营,或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
我们预计,与我们计划的业务相关的费用将会增加。在我们能够产生可观的产品收入之前(如果有的话),我们预计将通过股票发行、债务融资、可转换债券融资、战略合作和许可安排的组合来满足我们的现金需求。此外,由于有利的市场条件或战略考虑,我们可能会寻求额外的资本,即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。
如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本,您的所有权权益可能会被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护,这可能会对您作为股东的权利产生不利影响。债务融资(如果可行)可能会导致固定支付义务,并可能涉及一些协议,其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约,例如招致额外债务、进行资本支出、设立留置权、赎回股票或宣布股息,这些都可能对我们开展业务的能力产生不利影响。此外,获得融资可能需要我们管理层大量的时间和注意力,可能会将他们的注意力从日常活动中转移出来,这可能会对我们管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。
如果我们通过与第三方的战略合作或营销、分销、许可和特许权使用费安排筹集更多资金,我们可能不得不放弃对我们的知识产权或技术、未来收入流、研究项目或候选产品的宝贵权利,或者以可能对我们不利的条款授予许可证,或者发行和出售我们的股票,这可能会导致我们的股东被稀释。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金,我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予开发和营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。
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我们正处于临床药物开发的早期阶段,运营历史非常有限,没有获准商业化销售的产品,这可能会使我们很难评估我们目前的业务,并预测我们未来的成功和生存能力。由于我们的临床试验纳入的患者数量较少,随访时间较短,因此此类临床试验的结果可能不如具有较长随访时间的大型临床试验的结果可靠,这可能会阻碍我们为GH001或任何未来候选产品获得监管部门批准的努力。
我们是一家临床阶段的生物制药公司,运营历史非常有限,专注于新疗法,这些疗法可能能够在我们的重点精神和神经疾病领域内的抑郁症患者和其他适应症中诱导快速和持久的缓解。我们于2018年开始运营,没有批准商业销售的产品,也没有产生任何产品销售收入。药物开发是一项高度不确定的事业,涉及很大程度的风险。我们正在进行GH001的1/2期临床试验,尚未启动任何其他候选产品的临床试验。较小样本量和较短随访的临床试验的结果,例如我们在22名健康志愿者身上完成的第一阶段临床试验,以及我们正在进行的对16名计划中的trd患者的1/2期临床试验,两者都有7天的随访,都可能受到与小型短期临床试验的进行相关的各种偏见的不成比例的影响,例如,较小的样本量可能无法准确描述更广泛的患者群体的特征,以及较短的研究可能无法准确描述长期安全性和有效性结果,这限制了推广的能力。从而使得临床试验结果的可靠性低于患者数量更多、随访时间更长的临床试验。因此,这种候选产品在未来的任何临床试验中是否会取得统计上的显著效果可能不太确定。如果我们对GH001进行任何未来的临床试验,我们可能得不到统计上显著的结果或基于我们在最初的1期和1/2期临床试验中观察到的结果而预期的相同水平的统计意义(如果有的话)。到目前为止, 我们的临床试验仅在荷兰进行,我们没有启动或完成关键的临床试验,没有获得任何候选产品的市场批准,没有制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做,也没有进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。作为一家公司,我们短暂的经营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将遇到初创生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的风险和困难,我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。如果我们不成功应对这些风险和困难,我们的业务将受到影响。
由于我们的项目开发需要大量资源,并且根据我们获得资金的能力,我们必须优先开发某些候选产品。此外,我们可能会将有限的资源用于不能产生成功候选产品的计划,或者无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
我们目前有一个临床开发的候选产品和一个临床前开发的候选产品。这些计划和候选产品的开发,交付这些候选产品所需的医疗器械的开发,以及任何潜在的未来计划和候选产品的开发都需要大量的资本投资。由于我们的计划和候选产品的开发需要大量资源,我们必须将我们的计划和候选产品集中在特定的疾病和疾病途径上,并决定要追求和推进哪些候选产品以及分配给每个候选产品的资源量。我们的药物开发战略是对我们的候选产品进行临床测试,并在我们认为有最多证据表明我们将能够有效地产生概念验证数据的适应症上寻求监管部门的批准。然后,我们打算扩展到临床测试,并寻求其他精神和神经疾病的监管批准。然而,即使我们的候选产品能够在一个适应症中获得监管批准,也不能保证我们能够扩展到其他适应症,我们可能会花费大量资源寻求此类批准。
此外,我们可以将资源集中在寻求精神和神经疾病以外的适应症上,基于我们在确定哪些疾病上所利用的相同的战略方法(例如,机械原理、翻译工具的可用性、临床开发路径、商业机会)。
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目录

我们探索计划的重点。我们关于将研究、开发、协作、管理和财务资源分配给特定候选产品或特定医疗设备以交付这些候选产品或治疗领域的决定,可能不会导致任何可行的商业产品的开发,并且可能会将资源从更好的机会中转移出去。此外,我们可能会在任何时候重新确定候选产品开发计划和活动的优先顺序,并延迟或终止我们确定的任何候选产品的开发。同样,我们就某些计划、候选产品或医疗设备延迟、终止或与第三方合作以交付这些候选产品的潜在决定也可能随后被证明是次优的,并可能导致我们错失宝贵的机会。如果我们对我们的任何计划或候选产品的可行性或市场潜力做出了错误的判断,或者误读了生物制药行业的趋势,特别是在精神和神经障碍方面,我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。因此,我们可能无法充分利用可行的商业产品或有利可图的市场机会,被要求放弃或推迟追求与其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会,而这些机会后来可能被证明具有比我们选择通过合作、许可或其他许可安排追求或放弃此类候选产品的宝贵权利更大的商业潜力,在这种情况下,我们可能会有利地投入更多资源来保留独家开发权和商业化权利。
汇率波动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大影响。
由于我们业务的国际范围,我们的资产、收益和现金流受到几种货币(特别是英镑)汇率变动的影响,未来随着我们扩大业务,美元也会影响我们的资产、收益和现金流。我们的报告货币以美元计价,我们的功能货币是欧元,我们的大部分运营费用以欧元和英镑支付。我们还定期采购欧元和英镑的服务、消耗品和材料。未来更多的潜在收入可能来自国外,特别是来自美国。因此,我们的业务和我们普通股的价格可能会受到欧元与这些其他货币之间的汇率波动的影响,这也可能对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。目前,我们没有任何汇率对冲安排。有关外汇风险的说明,请参阅本招股说明书其他部分的年度财务报表附注3。
此外,一个或多个欧盟成员国可能放弃欧元,可能会对我们未来的业务产生实质性影响。尽管欧盟采取措施向某些陷入财政困境的欧盟成员国提供资金,多个欧洲国家也采取了稳定经济和减轻债务负担的措施,但欧元未来仍有可能被采用欧元用途的国家放弃作为一种货币。这可能导致一个或多个欧盟成员国重新引入个别货币,或者在更极端的情况下,导致欧盟解体。欧盟可能解体、一个或多个欧盟成员国退出欧盟或放弃欧元作为一种货币对我们业务的影响是无法确切预测的,任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况和运营业绩产生实质性的不利影响。
与研发和生物制药行业相关的风险
药物和药物-设备组合产品的开发是一项高度不确定的工作,涉及很大程度的风险。
我们没有获准商业销售的产品。为了从任何获得批准的产品的销售中获得收入,这些产品的重要性或规模足以实现盈利,我们必须单独或与第三方合作,成功地开发、获得监管部门的批准、制造和营销疗法,并取得重大的商业成功。我们创造收入和实现盈利的能力取决于许多因素,包括:
完成我们的候选产品和交付这些候选产品所需的医疗器械的研究和技术、非临床和临床开发;
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获得候选产品的监管批准和营销授权,包括交付我们成功完成临床开发和临床试验的这些候选产品所需的医疗设备;
为我们的候选产品和交付这些候选产品所需的医疗器械开发可持续和可扩展的制造流程,并与能够提供足够的产品和服务以支持我们的候选产品和医疗器械的临床活动和商业需求的第三方建立和维护具有商业可行性的供应关系;
确定、评估、获取和/或开发新产品候选产品;
在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中谈判优惠条款;
根据1970年联邦全面药物滥用预防和控制法(也称为受控物质法或CSA)以及美国禁毒署(DEA)和美国境内外其他适用监管机构的类似州法律,成功地重新安排我们的候选产品;
通过与合作伙伴合作或建立销售、营销和分销基础设施(如果独立推出),推出并成功地将候选产品和交付这些我们获得监管批准的候选产品所需的医疗器械商业化;
在我们产品商业化的国家为我们的候选产品和设备获得并保持适当的价格;
为我们的候选产品和医疗器械从付款人那里获得足够的报销;
使我们的候选产品获得市场认可,成为可行的治疗方案;
应对任何相互竞争的技术和市场发展;
收到任何未来合作安排下的里程碑付款和其他付款;
维护、保护、扩大和执行我们的知识产权组合,包括专利、商业秘密和专有技术;
吸引、聘用和留住合格人才;以及
遵守法律法规,包括适用于受控物质的法律。
由于与药物和药物-设备组合产品开发相关的许多风险和不确定性,我们无法预测我们支出的时间或金额,或者我们何时能够产生任何有意义的收入或实现或保持盈利(如果有的话)。
我们的业务在很大程度上取决于我们的GH001和GH002候选产品的成功开发。如果不能成功开发GH001和/或GH002,我们将无法获得监管部门对GH001和/或GH002的批准,也无法将其成功商业化,我们的业务可能会受到严重损害。
我们目前没有获准销售的产品,并将我们的大部分精力和财政资源投入到我们的主要候选产品GH001和GH002的开发中,用于治疗精神或神经疾病。GH001和GH002作为我们最初和潜在的额外适应症的成功持续开发和最终监管批准对我们业务的未来成功至关重要。我们将需要为我们的GH001和GH002候选产品的临床开发计划筹集足够的资金,并成功登记和完成这些计划,以治疗TRD和潜在的其他精神和神经疾病。
在我们可以从销售gh001、gh002或任何其他经批准的产品中获得任何收入之前,我们必须在一个或多个司法管辖区对候选产品和所需的医疗器械进行额外的技术、非临床和临床开发、监管审查和批准。
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目录

交付这些候选产品。到目前为止,我们的临床试验只在荷兰进行。我们计划在多个欧洲国家、加拿大和美国为我们的所有临床项目进行临床试验。我们尚未向美国食品及药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或荷兰以外的其他类似外国监管机构提交我们的任何候选产品(包括交付我们候选产品的医疗器械)的调查性新药申请(IND)或其他类似申请。我们预计我们不需要向FDA、EMA或其他类似的外国监管机构提交单独的调查设备豁免申请或IDE或其他类似的申请,以使医疗器械交付我们的候选产品,我们也没有这样做,尽管不能保证未来不需要IDE或类似的申请。此外,如果我们的一个或多个候选产品获得批准,我们必须确保候选产品获得足够的商业制造能力和交付这些候选产品所需的医疗设备,并在任何商业发布中进行重大营销努力,以及在个别欧洲和其他国家获得定价和报销授权。这些努力将需要大量投资,我们可能没有财力继续开发我们的候选产品或将任何产品商业化。
我们可能会遇到一些挫折,可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品,包括交付我们候选产品的医疗设备或我们将任何产品商业化的能力,包括:
延迟或未能为我们的候选产品或交付我们的候选产品所需的医疗器械建立可接受的质量制造标准和制造能力;
我们的非临床研究或临床试验或其他人对与我们相似的候选产品的临床试验的阴性或非决定性结果,导致决定或要求进行额外的非临床试验或临床试验或放弃计划;
我们的临床试验中的受试者或使用与我们的候选产品相似的药物或疗法的个人所经历的与产品或设备相关的副作用;
在美国延迟提交IND(或IDE,如果适用)或类似的外国申请,或延迟或未能获得监管机构或机构审查委员会的必要批准以开始临床试验,包括DEA要求的附表I研究方案,或临床试验开始后暂停或终止;
如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构认为早期的技术、非临床和临床试验工作不够充分,那么我们可能需要在我们目前计划的基础上进行额外的技术开发工作或非临床或临床试验,然后才能启动进一步的临床研究。任何重大的技术开发或非临床或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选药物和医疗器械商业化的独家权利的任何期限,或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场,并削弱我们成功将候选药物和医疗器械商业化的能力,并可能损害我们的业务和运营结果;
FDA、EMA或其他类似的外国监管机构就我们临床试验的范围或设计施加的条件;
FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能不同意我们的临床试验设计,包括在我们计划的临床试验中实施的剂量水平,或在临床试验中用于交付我们的候选产品的医疗器械,这可能会推迟或阻止我们使用最初计划的试验设计和最初计划的医疗器械启动临床试验;
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目录

与临床站点签约或招募受试者参加临床试验的延迟,包括,由于新冠肺炎大流行,无法确定愿意主办我们的临床试验的临床站点,以及所需的预定药物DEA研究人员在美国的注册和时间表I研究方案以及其他司法管辖区的类似许可证,这些许可证需要我们的临床研究人员获得和维护;
临床试验所需材料供应延迟或中断;
监管机构或机构审查委员会,或IRBs,或伦理委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验;
FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们提交额外的数据,例如长期毒理学研究或交付我们的候选产品所需的医疗器械的额外数据;
延迟或未能与预期试验地点和预期合同研究机构(CRO)就可接受的条款达成协议,这可能需要进行广泛的谈判,不同的CRO和试验地点之间可能存在很大差异;
任何候选产品的临床试验所需的受试者数量可能比我们预期的要多,或者受试者可能会退出这些临床试验,或者不能以比我们预期更高的速度回来进行治疗后的随访;
我们的非临床研究或临床试验的第三方承包商可能不能及时遵守法规要求或履行他们对我们的合同义务,或者根本不遵守临床试验方案,或者采取可能导致临床试验地点或临床研究人员退出试验的行动,这可能要求我们增加新的临床试验地点或调查人员;
由于新冠肺炎疫情的影响,我们的技术开发工作、非临床研究和临床试验可能会遇到一些延误和中断,我们的制造供应链可能会遇到延误或中断,或者我们可能会在与我们依赖的第三方服务提供商就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议;
高于预期的临床试验成本,包括延误或中断,这可能会增加完成临床试验的总成本,因为我们的固定成本在延误期间没有大幅降低;
我们可能会选择或监管机构、IRBs、数据安全监测委员会或DSMB,或伦理委员会可能会要求我们或我们的调查人员因各种原因暂停或终止临床研究或试验,包括不遵守法规要求或发现参与者暴露在不可接受的健康风险中;
我们可能没有财政资源来开始和完成计划中的试验,或者任何候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高;
我们候选产品的供应或质量、交付我们候选产品所需的医疗设备或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足以或不足以启动或完成给定的临床试验;
无法与其他疗法竞争;
我们的候选产品在临床试验期间疗效不佳;
未能证明我们的候选产品具有可接受的收益/风险概况;
无法为交付我们的候选产品所需的医疗器械提供足够的设计、测试、制造和质量信息,包括支持它们的使用以及与我们候选产品的药物成分的兼容性的信息;
不利于FDA、EMA或其他类似的外国监管机构对临床试验场地或生产设施进行检查和审查;
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目录

如果DEA或任何州或其他司法管辖区延迟重新安排或未能重新安排附表II、III、IV或V中的5-MEO-DMT,或推迟分类或未能将我们的候选产品分类到附表II、III、IV或V;
与任何产品批准相关的不利产品标签,以及FDA或其他司法管辖区的类似要求可能要求的风险评估和缓解策略(REMS)的任何要求,以确保单个产品的好处大于其风险;
患者、医疗界或第三方付款人不接受我们的产品候选或临床试验数据;
我们的第三方承包商或调查人员未能及时或根本不遵守监管要求或履行合同义务;
与新冠肺炎或其他流行病的影响或传播有关的延误,包括新冠肺炎对食品和药物管理局、环境管理局或其他类似外国监管机构继续正常运营的能力的影响;
监管要求、政策和指南的延迟和变更,包括对一般临床测试或特别是针对我们的技术施加额外的监管监督;或
FDA、EMA或其他类似的外国监管机构对数据的不同解释。
我们无法完全控制其中许多因素,包括技术药物产品和设备开发、临床开发和监管提交过程的某些方面,对我们的知识产权以及我们的制造、营销、分销和销售工作或任何未来合作伙伴的潜在威胁。
GH001的设计目的是通过将气雾剂吸入肺部将5-MEO-DMT输送给患者。这种气雾剂的定义是药学上可以接受的特殊性质,如其纯度,以及实现5-MeO-DMT有效吸收到全身循环中的能力,如其粒径分布。这种5-MEO-DMT气雾剂的产生需要具有特定属性的设备,因此预计GH001和特定设备将被FDA、EMA或其他可比的外国监管机构视为药物-设备组合产品。被认为是药物-设备组合产品的产品将需要FDA、EMA或其他类似外国监管机构内的药物和设备中心在启动临床试验和上市批准之前进行审查和协调,这可能会推迟此类试验或上市批准。根据FDA的规定,组合产品必须遵守当前良好的生产规范(CGMP)、适用于药品和医疗器械的要求,包括质量体系(QS)和适用于医疗器械的法规。联合产品还受欧洲医疗器械指令和标准的约束,从2021年5月26日开始,该指令将被称为医疗器械法规2017/745,或MDR,需要药物与器械监管法律和监管机构之间的协调。与候选组合产品的设备组件相关的问题可能会延迟或阻止临床试验或上市批准的启动。在目前和以前的临床试验中,GH001已经使用我们从市场上从单一第三方购买的设备进行了蒸发。我们与该第三方没有商业供应协议。, 我们也没有与任何其他设备供应商签订许可或开发协议,这些设备将适合从GH001中产生药学上可接受的气雾剂。如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构拒绝接受在我们计划的临床试验中使用这种第三方设备,那么额外的临床试验的启动可能会大大推迟或阻止。如果我们未能开发、制造、许可或获得一种替代设备,该设备适合于从GH001中产生药学上可接受的气雾剂,从而将5-MeO-DMT充分吸收到全身循环中,或者如果我们无法获得该第三方设备或任何替代设备的充足供应,或者如果由于任何原因无法获得该设备,则额外临床试验的启动或获得上市批准可能会被大大推迟或阻止。如果第三方设备的制造商进行了修改,或者如果我们选择更换设备组件或开发我们自己的组件
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如果我们使用专有设备组件,例如,通过与合同制造组织或CMO的开发协议,或许可替代设备组件,则在使用修改后的或替代设备组件之前,我们需要执行验证测试,并获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的批准。如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构未能批准使用这些改装或替代医疗设备,或对制造商采取重大执法行动,我们将无法继续或启动临床试验,无法获得上市批准,或者我们可能不得不暂停在某些司法管辖区销售我们的产品。
此外,在生物制药行业大量正在开发的药物中,只有一小部分导致向FDA、EMA或其他类似的外国监管机构提交了营销申请,如新药申请或NDA,更少的药物获得了商业化批准。此外,即使我们确实获得了GH001或GH002的监管批准,包括其管理所需的医疗器械,对于任何适应症,任何此类批准都可能受到我们销售该产品的适应症或用途或患者群体的限制。因此,即使我们能够获得必要的资金继续为我们的发展计划提供资金,我们也不能保证我们会成功地开发或商业化GH001或GH002,包括它们管理所需的医疗器械,任何迹象都不能保证我们会成功地开发或商业化GH001或GH002。我们未能在我们正在开发的GH001和GH002的任何适应症的临床试验中显示出积极的结果,这可能会对我们在其他适应症中开发GH001和GH002的努力产生不利影响。
临床开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程,结果不确定。非临床试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功,我们的临床试验的结果,到目前为止只在荷兰进行,可能不符合FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求。
为了获得必要的监管批准,将任何候选产品和给药所需的医疗器械商业化,我们必须通过广泛的非临床研究和临床试验证明,我们的候选产品在人体上是安全有效的。临床测试费用昂贵,可能需要数年时间才能完成,而且其结果本身也不确定。特别是,在美国,我们希望在未来推进我们的产品开发工作,FDA批准新药的一般方法是使用相关设备,在相关患者群体中对相关药物进行两次受控良好的3期临床试验。3期临床试验通常涉及数百名患者,成本高昂,需要数年时间才能完成。候选产品在测试的任何阶段都可能失败,即使在早期的非临床研究或临床试验中观察到有希望的活性迹象之后也是如此。我们候选产品的非临床研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。样本量较小的临床试验可能会受到与进行小型临床试验相关的各种偏差的不成比例的影响,使得临床试验结果的可靠性低于患者数量较多的临床试验。此外, 临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。通过临床试验的候选产品失败通常会造成极高的流失率。尽管在非临床研究和初步临床试验中取得了进展,但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。尽管在早期的研究和试验中取得了令人振奋的结果,但由于缺乏疗效或出现了不可接受的安全性问题,生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折。此外,许多开发药物-设备组合产品的公司,特别是在药物成分的吸入输送领域,历史上由于其组合产品中的设备组件的技术、性能或制造问题而遭受重大挫折。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品,不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持GH001、GH002或任何其他候选产品的进一步临床开发。在开发早期阶段看起来很有前途的候选产品可能会因为几个原因而无法进入市场,包括:
非临床研究或临床试验可能显示候选产品无效或不如预期有效(例如,临床试验可能达不到其主要终点)或具有不可接受的副作用或毒性;
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在随后的更大患者群体的临床试验中未能反映类似的有效活动;
未使用适用监管机构认为具有临床意义的临床终点;
无法解决的候选产品或设备的制造问题或配方问题;
未获得必要的监管批准的;
制造问题、配方问题、定价或报销问题或其他使候选产品或设备不经济的因素;以及
其他公司及其竞争产品和技术的知识产权和专有权,这些产品和技术可能会阻止我们的候选产品商业化。
特别是,到目前为止,我们依赖于包含有限数据的公开非临床文献,还没有进行我们自己的非临床毒性研究,非临床研究或临床试验可能表明我们的候选产品具有不可接受的副作用或毒性。
我们使用我们设计的指标-峰值体验(PE)来评估精神活动效应强度的迹象。我们认为PE可能与临床结果相关,但PE是一个主观指标,可能天生难以评估。此外,早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异,使得较早临床试验的结果很难外推到较晚的临床试验。
此外,我们已完成的针对健康志愿者的第一阶段临床试验和正在进行的针对TRD患者的第1/2阶段临床试验都是开放标签研究,患者和研究人员都知道患者正在接受的是候选产品还是现有的批准药物或安慰剂。最典型的情况是,开放标签临床试验只测试候选产品,有时会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制,可能会夸大任何治疗效果,因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。例如,先前的MDD研究已经显示出高度的安慰剂效应。此外,开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响,即那些评估和回顾临床试验的心理和生理结果的人知道哪些患者接受了治疗,并可能在了解这一知识的情况下更有利地解读治疗组的信息。因此,在开放标签试验中观察到的积极结果可能不会在后来的安慰剂对照或积极对照试验中重复。此外,在我们正在研究的适应症的临床研究中可能存在的试验设计差异和安慰剂效应可能会使我们难以将早期临床试验的结果推断到后来的临床试验,或者解释我们任何试验中的临床数据。此外,即使在安慰剂对照或主动对照试验中,由于5-MeO-DMT的精神作用,患者和/或研究人员也有可能辨别出所用剂量是我们的候选产品、安慰剂还是主动对照。因此, 我们的GH001和GH002候选产品的安慰剂对照或活性对照试验可能会受到与开放标签试验类似的限制。最后,到目前为止,我们的临床试验持续时间很短,我们的结果可能不能预测长期的安全性和有效性。
FDA、EMA和其他类似的外国监管机构在监管我们时使用的标准需要判断,而且可能会发生变化,这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。虽然我们最初的工作重点是开发小分子药物产品和交付这些产品所需的医疗器械,但我们可能会继续开发其他产品,例如生物制品,每一种产品都可能使我们受到额外监管要求的约束。我们对来自技术开发、非临床和临床活动的数据执行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释,这可能会推迟、限制或阻止临床研究或监管批准的启动。我们的临床试验仅在#年进行。
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荷兰。FDA是否接受来自美国境外临床试验的数据取决于某些条件。如果FDA或其他类似的外国监管机构不接受早期的技术、非临床或临床数据,我们可能需要进行额外的技术开发、非临床研究或临床试验。
由于新的政府规定,我们还可能遇到意想不到的延误或成本增加。这些法规的例子包括未来的立法或行政行动,或FDA、EMA或其他类似的外国监管机构在产品开发和监管审查期间改变政策。无法预测是否会颁布立法修改,或FDA、EMA或其他类似外国监管机构的法规、指导或解释是否会改变,或者这些改变可能会产生什么影响(如果有的话)。特别是在美国,我们计划在未来开发我们的候选药物,FDA可能还需要一个专家小组,称为咨询委员会,来审议安全性和有效性数据是否足以支持批准。咨询委员会的意见虽然对FDA没有约束力,但可能会对我们开发的任何候选产品获得批准的能力产生重大影响。
成功完成临床试验是向FDA或其他类似的外国监管机构提交营销申请的先决条件,对于每个候选产品和交付该候选产品所需的任何相关设备,最终批准任何候选产品和医疗器械并进行商业营销。我们可能会遇到负面或不确定的结果,或者监管机构可能不愿意接受在国外司法管辖区获得的非临床或临床数据,这可能会导致我们决定或被监管机构要求进行额外的临床研究或试验,或者放弃我们的部分或全部产品开发计划,这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果获得监管批准,我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻碍其监管审批、限制其商业潜力或导致重大负面后果的特性。
GH001、GH002或任何未来候选产品可能引起的不良副作用,如高血压、心动过速、恶心、头痛或闪回,称为在药物急性作用消失后的某个时间点再次体验5-MeO-DMT引起的一些影响,可能导致我们或监管机构不启动、中断、推迟或停止临床试验,并可能导致比预期更严格的标签,这是我们实施REMS以确保益处大于预期的要求。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意外特征,甚至死亡的严重程度和盛行率,这是不可接受的。不能保证即使在临床试验的受控环境下,也不会出现严重的副作用,包括死亡。此外,许多最初在临床或早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会导致不良或意想不到的副作用,从而阻止该化合物的进一步发展。此外,我们候选产品的组成或在非临床研究或临床试验中的经验可能会导致我们可能获得监管批准的任何候选产品的禁忌症或警告,包括方框警告。
如果我们的候选产品开发过程中出现不可接受的副作用,外国监管机构,或未来FDA、EMA、IRBs、DSMB或进行我们试验的机构的独立伦理委员会可能会拒绝允许我们启动、或暂停或终止我们的非临床研究或临床试验,或者FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会命令我们停止非临床研究或临床试验,或拒绝批准我们的产品候选产品的任何或所有目标适应症。
被认为与药物有关的治疗突发副作用也可能影响受试者招募或受试者完成试验的能力,或导致潜在的产品责任索赔。在一种适应症中,我们的候选产品的临床试验中出现了不良副作用。
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可能会对我们的其他适应症候选产品的临床试验登记、监管批准和商业化产生不利影响。此外,治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
此外,我们的候选产品的临床试验是在精心定义的健康志愿者和同意参加临床试验的患者组中进行的。因此,我们的临床试验或任何未来合作者的临床试验都有可能无法识别不良副作用。从本质上讲,临床试验利用的是潜在患者群体的样本。由于患者数量有限,我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只有在使用候选产品的患者数量显著增加的情况下才会显现。如果我们的候选产品(包括用于交付此类候选产品的医疗器械)获得上市批准,而我们或其他人在获得批准后发现此类候选产品(或任何其他类似产品)造成的不良副作用,可能会导致许多潜在的重大负面后果,包括:
监管部门可以撤销或者限制对该产品候选产品或者医疗器械的审批;
监管部门可能要求添加标签声明,如方框警告或禁忌症;
我们可能会被要求改变这些候选产品的分发或管理方式,或者改变候选产品或医疗器械的标签;
FDA可能要求REMS降低风险,其中可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素,如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具,而其他司法管辖区的监管机构可能要求类似的风险缓解计划;
我们可能会受到监管机构的调查和政府的执法行动;
FDA、EMA或类似的外国监管机构可能要求我们进行额外的技术开发工作或临床试验,或昂贵的上市后测试和监督,以确定和监控产品的安全性和有效性;
我们可能会被起诉,并对接触或服用我们的候选产品或操作我们的医疗器械的个人造成伤害承担责任;以及
我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度,可能会对我们其他候选产品的认知产生负面影响,如果获得批准,可能会大幅增加我们候选产品的商业化成本,并严重影响我们成功将候选产品商业化并创造收入的能力。
如果我们在未来的临床试验中遇到招募患者的困难,我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
由于各种原因,我们可能会在临床试验中遇到病人登记的困难。临床试验能否按照他们的方案及时完成,除了其他因素外,还取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中,直到研究结束。
患者登记受多种因素影响,包括:
协议中规定的患者资格标准;
分析试验主要终点所需的患者群体大小;
在关注罕见疾病的临床试验中,患者群体规模较小,以及患者被漏诊或误诊的可能性;
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患者与试验地点的距离;
试验的设计;
我们有能力招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员;
相互竞争的临床试验以及临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势和风险的看法,包括任何可能被批准用于我们正在研究的适应症的新药;
医生不愿鼓励患者参与临床试验;
新冠肺炎疫情对临床试验地点、人员和患者出行的影响;
我们取得和维持病人同意的能力;以及
参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险。
此外,我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品具有相同治疗领域的候选产品,包括研究N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂、神经类固醇和其他5-羟色胺能迷幻剂(如裸盖菇素和N,N-二甲基色胺)的候选产品。这一竞争将减少我们可获得的患者数量和类型,因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限,我们预计我们的一些临床试验将在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行,这将减少在这些临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。
我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验,这将导致严重的延误,或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。患者招募的延迟可能会导致成本增加,影响计划的临床试验、候选产品开发和审批过程的时间或结果,并危及我们寻求和获得开始产品销售和创收所需的监管批准的能力,这可能会阻碍这些试验的完成,对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响,导致我们公司的价值下降,并限制我们在必要时获得额外融资的能力。
我们还被要求在一定的时间内注册某些临床试验,并将某些已完成的临床试验的结果公布在政府赞助的数据库上,例如美国的www.clinicaltrials.gov和欧盟的类似系统。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化,并受到审计和验证程序的约束,这些程序可能会导致最终数据发生实质性变化。
我们可能会不时地公开披露我们临床试验的初步、中期或背线数据,包括我们为当前临床试验披露的数据。这些临时更新是基于对当时可获得的数据的初步分析,在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后,结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论,作为我们数据分析的一部分,我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此,一旦收到并充分评估了额外的数据,我们报告的中期或背线结果可能与相同研究的未来结果不同,或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。这种差异可能更加明显,因为我们的临床试验样本量小,持续时间短。临时数据或背线数据也要接受审计和核实程序,这可能会导致最终数据与我们之前报告的初步数据有很大不同。因此,在最终数据可用之前,应谨慎查看中期或背线数据。此外,我们可能只报告某些端点的中期分析,而不是所有端点的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险,即随着患者登记的继续和更多的患者数据,一个或多个临床结果可能会发生实质性的变化。
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变得有空。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。我们或我们的竞争对手额外披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。
此外,包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析,或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性,这可能会影响特定计划的价值、启动进一步临床研究的能力、特定候选产品的批准或商业化,以及我们公司的总体情况。此外,我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息,我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的中期、初步或背线数据与后期、最终或实际结果不同,或者其他人,包括FDA、EMA或其他类似的外国监管机构不同意得出的结论,我们启动进一步临床研究或获得候选产品的批准并将其商业化的能力可能会受到损害,这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
用于TRD的GH001和GH002以及我们可能开发的任何其他候选产品的市场可能比我们预期的要小。
我们对GH001和GH002治疗TRD以及任何其他候选产品的潜在市场机会的估计,包括基于我们的行业知识、行业出版物和第三方研究报告的几个关键假设。我们不能保证这些假设中的任何一个都是准确的,或者仍然是准确的。如果这些或其他适应症的GH001和GH002或我们可能开发的任何其他候选产品的实际市场比我们预期的要小,我们的收入(如果有的话)可能会受到限制,我们可能更难实现或保持盈利。
我们在未来发现或发现更多候选产品的努力可能不会成功。
我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面显示出希望,但由于多种原因未能产生用于临床开发或商业化的候选产品,包括:
我们无法设计出具有我们所希望的药理或药代动力学特性的候选产品;或
在进一步的研究中,潜在的候选产品可能会被证明具有有害的副作用或其他特征,表明它们不太可能是将获得上市批准并获得市场接受的药物。
确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。如果我们不能确定用于非临床和临床开发的合适化合物,我们将无法在未来时期获得产品收入,这可能会对我们的财务状况造成重大损害,并对我们公开交易的普通股的市场价格产生不利影响。
我们可以在美国、欧洲或其他司法管辖区为我们的候选产品进行临床试验,FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不接受在这些司法管辖区以外进行的试验数据。
我们可以选择在美国、欧洲或荷兰以外的其他外国司法管辖区进行一项或多项临床试验,我们目前正在对GH001和GH002进行试验。接受来自非临床研究和在这些辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些接受条件的限制。例如,在以下情况下,数据
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由于外国临床试验旨在作为美国上市批准的基础,FDA通常不会仅根据外国数据批准申请,除非(I)这些数据适用于美国人口和美国医疗实践;以及(Ii)这些试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的,并符合良好临床实践(GCP)法规。此外,必须满足FDA的临床试验要求,包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构,如EMA,都有类似的审批要求。此外,这类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA、EMA或任何适用的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。考虑到我们已完成和现有试验的样本数量有限,FDA可能不会接受我们的数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据,将导致需要额外的试验,这将是昂贵和耗时的,并会延误我们的业务计划的各个方面,并可能导致我们的候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化的批准或许可。
FDA指定的突破性疗法,即使授予我们的任何候选产品,也可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程,也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们目前没有为我们的任何候选产品申请突破疗法称号,但如果我们认为可以满足突破疗法称号的资格标准,我们可能会为我们计划在美国开发的任何候选产品寻求突破疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物,初步临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善的效果,例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物,FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径,同时将处于无效控制方案的患者数量降至最低。
FDA有权决定突破性疗法的标准是否已经满足,以及是否向候选产品授予突破性疗法称号。因此,即使我们相信一个候选产品,我们开发的产品符合被指定为突破性疗法的标准,FDA也可能不同意,而是决定不做出这样的指定。在任何情况下,与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比,收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准,也不能确保FDA最终批准。此外,即使在向我们的候选产品授予突破性治疗称号后,FDA也可能稍后决定这些药物不再符合资格条件,并撤回该称号。
即使我们的任何候选产品获得FDA的快速通道认证(或在欧盟相当于加速评估),也可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程,也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们目前没有针对我们的任何候选产品在欧盟进行快速通道指定或接受加速评估,但如果我们认为已满足此类指定/评估的资格标准,我们可能会为我们计划在美国和欧盟开发的候选产品寻求这样的指定。如果产品用于治疗严重或危及生命的疾病,而非临床或临床数据显示有可能满足该疾病未得到满足的医疗需求,则产品赞助商可以申请快速通道认证或加速评估。FDA和EMA各自拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号,因此,即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号/评估,我们也不能保证FDA或EMA会决定授予该称号。即使我们确实获得了快速通道认证和/或加速评估,与传统的FDA或EMA程序相比,我们可能也不会体验到更快的开发过程、审查或批准。FDA或EMA可能会撤回快车道
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如果任何一个机构认为指定或途径不再得到我们临床开发项目数据的支持,则分别进行指定或加速评估。许多获得快速通道指定和/或加速评估的药物未能获得监管部门的批准。
我们可能会在美国为我们的一个或多个候选产品申请孤儿药物称号,但我们可能无法获得或保持这样的称号或与孤儿药物状态相关的好处,包括市场排他性,这可能会导致我们的收入(如果有的话)减少。
由于我们正在考虑为我们认为罕见的适应症开发GH001和/或GH002,我们可能会选择在计划开展开发活动的司法管辖区为我们的候选人寻求适用的孤儿名称。
在美国,根据《孤儿药物法案》(Orphan Drug Act),FDA可以对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号。罕见疾病或疾病的定义是,在美国患者人数低于20万人的疾病或疾病,或者在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病,如果没有合理的预期,认为在美国开发和提供药物或生物药物或生物的成本将从该药物或生物药物或生物的美国销售中收回。在提交新的NDA之前,孤儿药物指定必须得到FDA的请求和批准。在美国,孤儿药物指定使当事人有权获得财政激励,如税收优惠和用户费用减免。在FDA批准孤儿药物指定后,它将公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势,也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。在某些情况下,FDA也可以撤销这样的指定,例如,如果FDA发现申请人的指定请求遗漏了《孤儿药剂法》及其实施条例所要求的重要信息。
如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了FDA对其具有这种名称的疾病的特定活性成分的第一次批准,该产品有权获得孤儿产品独家经营权。这意味着FDA在七年内不得批准同一药物和同一适应症的任何其他营销申请,除非在有限的情况下,例如显示出对孤儿专有产品的临床优势,或者FDA发现孤儿专有产品的持有者没有证明它可以确保有足够数量的孤儿产品可用,以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。此外,如果申请人在一段时间的孤儿药品市场专营期内无法生产足够的产品供应,FDA可以放弃孤儿专营权。
我们可能会在欧盟为我们的一个或多个候选产品申请孤儿药物称号,但我们可能无法获得或保持这样的称号或与孤儿药物地位相关的好处,包括市场排他性,这可能会导致我们的收入(如果有的话)减少。
在欧盟,欧洲药品管理局可能会为下列药物授予孤儿称号:(I)拟用于治疗、预防或诊断一种危及生命或使人长期衰弱的疾病;(Ii)在欧盟的流行率不超过万分之五,或者该药物的销售肯定不太可能产生足够的回报,以证明其开发所需的投资是合理的;以及(Iii)不能授权对有关疾病的诊断、预防或治疗采取令人满意的方法,或者,如果存在这种方法,则必须不可能产生足够的回报,以证明其开发所需的投资是合理的;以及(Iii)不能授权对有关疾病进行诊断、预防或治疗的令人满意的方法,或者,如果存在这种方法,则必须不可能产生足够的回报来证明开发该药物所需的投资是合理的。
在欧盟,指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传递任何优势,也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。在欧盟被指定为孤儿的好处是科学建议和延长市场排他性,或者说,创新产品的市场排他性在8年的基础上再延长两年。这种指定也可以撤销。
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在某些情况下,例如如果不再符合标准,例如,竞争对手的产品进入市场,可能会发生这种情况。我们无法获得或保持这样的称号或与孤儿药物状态相关的好处,这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。
在一个司法管辖区获得并保持对我们交付该等候选产品所需的产品候选和医疗器械的监管批准,并不意味着我们将成功获得或保持在其他司法管辖区交付该等候选产品所需的我们的候选产品和医疗器械的监管批准。
在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品和交付此类候选产品所需的医疗器械的监管批准,并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准,但在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如,即使FDA批准了交付该候选产品所需的产品候选和设备,其他司法管辖区(包括欧洲)的可比监管机构也必须批准在这些国家生产、营销和销售交付该候选产品所需的产品和设备。审批程序因司法管辖区而异,可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限,包括额外的非临床研究或临床试验,因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区,候选产品和设备还必须获得报销批准,然后才能在该司法管辖区获准销售。在某些情况下,我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到政府的批准。
获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本,并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家推出。如果我们或与我们合作的任何合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准,我们的目标市场将会减少,我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。
即使我们或任何未来的合作伙伴获得监管部门对我们的候选产品和医疗器械交付此类候选产品的批准,对我们产品的审批条款和持续的监管可能会限制我们制造和营销产品的方式,这可能会削弱我们的创收能力。
一旦获得监管部门的批准,获得批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。因此,对于我们或他们获得监管部门批准的任何候选产品,我们和任何未来的合作伙伴都必须遵守有关广告和促销的要求。有关处方药的促销信息受到各种法律和法规的限制,必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此,我们和任何未来的合作伙伴将不能宣传我们开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。
此外,经批准产品的制造商和这些制造商的工厂必须遵守广泛的法规要求,包括FDA当局确保质量控制和制造程序符合cGMP,其中包括与质量控制和质量保证相关的要求,以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的合同制造商、任何未来的合作者及其合同制造商可能会受到监管机构的定期突击检查,以监督和确保遵守cGMP。尽管我们努力检查和核实合规性,但我们的一个或多个第三方生产供应商在监管检查中可能被发现不符合cGMP要求,这可能导致第三方供应商关闭或药品批次或工艺失效。在某些情况下,产品召回可能是正当的或要求的,这将对我们供应和营销我们的药品的能力产生重大影响。
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因此,假设我们或任何未来的合作者获得监管机构对我们的一个或多个候选产品的批准,我们和任何未来的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力,包括制造、生产、产品监控和质量控制。
如果我们或任何未来的合作者不能遵守审批后的监管要求,我们或任何未来的合作者可能会被监管机构撤销对我们产品的监管批准,我们或任何未来的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制,这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外,遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。
在我们的候选产品的非临床研究和临床试验期间,可能会发生法规要求或法规指导的变化或意外事件,这可能会导致非临床研究和临床试验方案的更改,或者需要额外的非临床研究和临床试验,这可能会增加我们的成本,并可能推迟我们的开发时间表。
在我们的非临床研究和临床试验期间,法规要求或法规指南的变化或意外事件可能会迫使我们修改非临床研究和临床试验方案,或者适用的监管机构可能会强加额外的非临床研究和临床试验要求。我们的临床试验方案的修订或更改通常需要重新提交给适用的监管机构和IRBs进行审查和批准,这可能会对临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。这些决定可能会增加成本,导致我们无法达到预期的时间表,相应地,我们的业务和财务前景可能会受到不利影响。同样,对我们非临床研究的修改可能会对那些非临床研究的成本、时间或成功完成产生不利影响。如果我们延迟完成或终止我们的任何非临床研究或临床试验,或者如果我们被要求进行额外的非临床研究或临床试验,我们候选产品的开发途径以及最终的商业前景可能会受到损害,我们从最终产品中获得产品收入(如果有的话)的能力也将被推迟。
我们可能会因为在临床测试中使用我们的候选产品而受到产品责任诉讼,或者,如果我们的产品获得了市场批准和商业化,我们可能会受到产品责任诉讼。针对我们或我们未来的任何合作伙伴提起的产品责任诉讼可能会分散我们的资源和注意力,要求我们停止临床试验,导致我们承担重大责任或限制我们候选产品的商业化。
我们面临着潜在的产品责任和专业赔偿风险,这些风险是生物制药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。目前,我们还没有被批准用于商业销售的产品;但是,我们和任何合作者在临床试验中使用我们的候选产品和医疗设备来交付此类候选产品可能会使我们面临责任索赔。如果产品候选和交付此类产品的医疗器械获得监管部门的批准并商业化推出,我们将面临更大的风险。如果我们开发的任何候选产品或医疗设备在产品测试、制造、营销或销售过程中据称造成伤害或被发现不适合人类使用,则可能会向我们或我们的合作伙伴提出产品责任索赔。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法,索赔也可以主张。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者、生物制药公司、我们的合作者或使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的其他人都可以提出这样的声明。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护,我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。
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无论是非曲直或最终结果如何,产品责任索赔都可能导致:
减少对我们未来批准的任何产品的需求;
损害我们的声誉;
由监管机构发起调查;
临床试验参与者退出;
终止临床试验地点或者整个试验项目;
重大诉讼费用;
给予患者或其他索赔人巨额金钱赔偿,或与其达成代价高昂的和解;
产品召回或者经批准的药品可以用于的适应症改变的;
收入损失;
从我们的商业运作中分流管理和科学资源;以及
无法将我们的候选产品商业化。
虽然临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用,但临床开发并不总是完全描述新药的安全性和有效性,而且即使在监管部门批准之后,药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的候选产品在临床试验期间或批准后引起不良副作用,我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守识别已知潜在不良反应的任何警告,以及不应该使用我们的候选产品的患者。如果我们的任何候选产品被批准用于商业销售,我们将高度依赖消费者对我们的看法以及我们产品的安全和质量。如果我们因医生或患者使用或误用我们的产品或其他公司分销的任何类似产品而受到与疾病或其他不良反应相关的负面宣传,我们可能会受到不利影响。
我们维持仅限于临床试验责任的产品责任保险,该保险可能不能完全覆盖我们可能招致的潜在责任。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用,即使解决了对我们有利的问题,也可能是巨大的。如果我们将任何获得监管部门批准的产品商业化,我们将需要增加我们的保险覆盖面。此外,保险覆盖范围也变得越来越昂贵。如果我们不能以可接受的成本维持足够的保险范围,或以其他方式防范潜在的产品责任索赔,可能会阻止或抑制我们候选产品的开发和商业化生产和销售,这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
在技术和科学快速变化的环境中,我们面临着激烈的竞争,我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准,或者开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法,这可能会对我们成功营销或商业化我们可能开发的任何候选产品的能力产生负面影响,并最终损害我们的财务状况。
新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们可能会面临来自世界各地的生物制药公司寻求开发或商业化的任何候选产品的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并在研究、开发、制造和商业化方面建立合作安排的公共和私人研究组织。
具体地说,我们面临着来自501(C)(3)非营利性医学研究机构的竞争,其中包括乌索纳研究所(Usona Institute)。这些非营利组织可能愿意以成本或免费提供治疗,从而破坏我们对GH001、GH002和我们可能开发的任何其他候选产品的潜在市场。此外,一些以营利为目的的生物技术公司或机构正在专门从事
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5-MeO-DMT或其他色胺,如裸盖菇素和N,N-二甲基色胺,用于治疗精神健康疾病,包括TRD。这些竞争对手包括Beckley Mental tech、Compass Pathways、Cybin、Entheon、Mindmed、Small Pharma和Viridia Life Sciences。此外,越来越多的公司正在加紧发现新的精神活性化合物。寻求开发精神活性产品和疗法治疗精神健康疾病(如抑郁症)的公司数量也可能会增加。如果我们的任何竞争对手的疗法在我们之前获得NDA,并设法获得更广泛适应症的批准,从而接触到更广泛的患者群体,我们可能面临来自这些潜在疗法的更激烈的竞争,并在赢得市场对我们的GH001和GH002候选产品或任何未来候选产品的接受方面面临更大的困难。所有这些风险都会增加,因为5-MEO-DMT是一种天然存在的物质,因此不受专利保护,可能被认为是GH001和GH002的合适替代品。
我们还面临着来自大小制药、生物制药和生物技术公司的竞争,这些公司已经或正在开发治疗MDD和TRD的疗法,包括Axome Treeutics、Praxis Precision Medicines和Sage Treeutics,未来还将面临我们可能寻求用我们的GH001和GH002候选产品治疗的任何其他适应症的竞争。目前有许多公司正在营销和销售用于治疗抑郁症的产品或疗法,或正在致力于产品或疗法的开发,包括抗抑郁药,如SSRIs和5-羟色胺能去甲肾上腺素再摄取抑制剂,或SNRI,抗精神病药物,认知行为疗法,或CBT,埃斯氯胺酮和氯胺酮,重复经颅磁刺激,或rTMS,电休克疗法,或ECT,迷走神经刺激,或迷走神经刺激,或深部脑刺激,或DCT还有其他的。许多制药、生物制药和生物技术竞争对手已经为他们的疗法建立了市场,拥有比我们多得多的财政、技术、人力和其他资源,可能更有能力开发、制造和销售优秀的产品或疗法。此外,许多竞争对手在进行新治疗物质的非临床研究和人体临床试验以及获得人类治疗产品的监管批准方面比我们有更多的经验。因此,我们的竞争对手可能会成功地获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构对替代或优势产品的批准。此外, 许多竞争对手拥有更高的知名度和更广泛的协作关系。规模较小和处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手,特别是通过与大型老牌公司的合作安排。
如果这些竞争对手或我们其他候选产品的竞争对手在我们之前获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的批准,我们的候选产品将不会是市场上的第一批治疗产品,我们的市场份额可能会受到限制。除了针对我们的目标适应症的其他公司的竞争外,我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争。
我们当前或潜在的许多竞争对手,无论是单独或与其战略合作伙伴合作,都拥有:
比我们在产品发现、开发、制造和商业化的每个阶段都拥有更多的财力、技术和人力资源;
在非临床研究、进行临床试验、获得监管批准以及药品制造、营销和销售方面有更丰富的经验;
知识产权组合更加发达;
已获批准或处于后期开发阶段的产品;
与领先的公司和研究机构在我们的目标市场达成合作安排。
生物制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能
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事实证明,它们是重要的竞争对手,特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品,我们的商业机会可能会减少或消失。此外,目前批准的产品可能会被发现应用于治疗我们的目标疾病适应症或类似适应症,这可能会使这些产品比我们的候选产品具有显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构对其产品的批准,并可能因我们的目标而从FDA获得孤立的产品独家经营权,这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外,我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时,我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。
此外,我们可能面临与我们的竞争对手的产品相关的专利的范围、所有权、有效性和/或可执行性的诉讼或其他诉讼,我们的竞争对手可能会指控我们的产品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。
我们的可吸入GH001 5-MEO-DMT候选产品是通过吸入蒸发设备产生的气雾剂交付的,该设备受美国和其他司法管辖区的设备法规约束。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能不接受该设备进行临床试验。
在目前和以前的临床试验中,GH001已经使用我们从市场上从第三方购买的设备进行了蒸发。这个装置在之前的美国试验中已经使用过。然而,不能保证FDA或其他类似的外国监管机构会允许它与GH001一起使用。此外,我们可能会在未来的临床试验中决定使用与我们以前使用的设备不同的设备。无论是哪种情况,在未来的临床试验中使用新设备之前,我们都需要做更多的开发工作和进行更多的研究,包括衔接研究,将我们以前的设备与我们可能决定使用的任何新设备连接起来。由于更换医疗设备以交付我们的候选产品而导致的任何延误都将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们没有与我们目前用于临床试验的设备的第三方制造商签订商业供应协议,也没有与任何替代设备供应商签订许可证或开发协议,这些设备将适合从GH001生产药学上可接受的气雾剂。如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构拒绝在我们计划的临床试验中使用当前的第三方设备,并且如果我们无法开发、制造、许可或获取适用于从GH001产生药学上可接受的气雾剂的替代设备,或者如果我们无法获得足够的当前第三方设备或任何替代设备的供应,则额外的临床试验或上市审批的启动可能会被大幅推迟或阻止。
GH001可能需要额外的时间才能获得监管部门的批准,因为它是作为一种组合产品管理的。
GH001是通过吸入蒸发装置产生的气雾剂来给药的。这种设备是生产气雾剂所必需的,因此它是一种药物和设备组合产品,需要在FDA或其他类似的外国监管机构内部进行协调,以审查其设备和药物成分。在美国和欧洲,含有新药、生物制品或医疗器械组合的医疗产品可能被监管为“组合产品”。组合产品通常被定义为由两个或两个以上的成分组成的产品
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管制类别(例如,药物/设备、设备/生物、药物/生物)。组合产品的每个成分都符合FDA对该类型成分的要求,无论是新药、生物还是设备。为了促进组合产品的上市前审查,FDA指定其一个中心根据FDA对组合产品的主要作用模式的确定,对整个产品的上市前审查和监管拥有主要管辖权。如果药物和器械是在单一申请下寻求批准的,由于审查过程的复杂性增加,批准过程可能会出现延误。EMA对组合产品有一个平行的审查程序,其在批准和时机方面的潜在影响可能独立地影响我们在欧洲销售我们的组合产品的能力。
与受管制物质有关的风险
GH001和GH002,以及我们未来可能开发的任何候选产品,都必须遵守产品将在市场上销售的地区(如美国、欧盟、英国和欧洲其他地区)的受控物质法律法规以及联合国国际药物管制条约,如果不遵守这些法律和法规,或遵守这些法律和法规的成本,可能会对我们的业务运营结果(在临床开发和批准后)以及我们的财务状况产生不利影响。此外,在GH001和GH002的审查过程中,在批准之前,FDA、EMA和/或其他类似的外国监管机构可能需要额外的数据,包括关于GH001或GH002是否具有滥用潜力的数据。这可能会推迟审批和任何潜在的重新安排流程。
在美国,5-MEO-DMT被DEA列为CSA下的受控物质或受管制物质,特别是作为附表I物质。DEA将化合物列为附表I、II、III、IV或V类物质。根据定义,附表一物质有很高的滥用可能性,目前在美国没有“公认的医疗用途”,在医疗监督下使用缺乏公认的安全性,并且不能在美国开具处方、销售或销售。在美国被批准用于医疗用途的药物可能被列为附表II、III、IV或V,其中附表II物质被认为是最有可能滥用或依赖的物质,而附表V物质被认为是这些物质中滥用的相对风险最低的物质。附表一及附表二的药物须受委员会审议阶段修正案最严格的管制,包括制造及采购配额、保安规定及进出口限制。此外,附表II药物的配发亦受到进一步限制。例如,如果没有新的处方,它们可能不会被重新灌装,并且可能会有黑匣子警告。此外,美国大部分(如果不是全部)州法律将5-MEO-DMT归类为附表I管制物质。对于任何含有5-MEO-DMT的产品要在美国进行商业营销,5-MEO-DMT必须重新安排到附表II、III、IV或V,或者DEA必须将含有5-MEO-DMT的特定剂型或产品重新安排到附表II、III、IV或V。各州和司法管辖区需要通过与时间表相关的立法或行政行动进行类似的重新安排。
DEA的时间表决定取决于FDA对一种物质或一种物质的特定配方的批准。因此,虽然5-MEO-DMT是附表I的受控物质,但FDA批准在美国用于医疗用途的含有5-MEO-DMT的产品将符合列入附表II或其他附表的法定标准,因为FDA的批准符合“可接受的医疗用途”要求。如果GH001或GH002获得FDA批准,DEA将需要做出时间表决定,并将5-MEO-DMT放在时间表I以外的时间表中,才能将其开给美国的患者。这一时间表的确定将取决于FDA的批准和FDA关于适当时间表的建议。在审查过程中,在批准之前,FDA可能会确定它需要来自非临床或临床研究的额外数据,包括关于该物质是否有可能滥用或在多大程度上可能被滥用的数据。这可能会导致审批和任何潜在的重新安排过程的延迟。这一延迟将取决于FDA要求的额外数据量。这一时间表决定将要求DEA进行通知和评论规则制定。此类行动将受到公众意见的影响,并要求举行行政听证会,这可能会影响这些物质的时间和时间表。
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5-MeO-DMT目前在美国被归类为I类药物,任何含有这种物质的产品,如GH001和GH002,都必须重新安排时间才能上市。不能保证DEA会做出有利的调度决策。即使假设在联邦一级被归类为附表II或较低的受控物质(即附表III、IV或V),这些物质也需要根据州法律和法规进行附表决定。
如果获得FDA批准,并且GH001或GH002的成品剂型被DEA列为附表II、III或IV受控物质,其制造、进口、出口、国内分销、储存、销售、处方和配药将继续受到DEA的严格监管。此外,日程安排过程可能会比CSA中规定的90天期限长得多,从而推迟我们的GH001或GH002候选产品在美国的发布。此外,FDA、DEA或任何类似的外国监管机构可能要求我们生成比我们目前预期的更多的临床或其他数据,以确定该物质是否或在多大程度上具有滥用潜力,这可能会增加成本和/或推迟GH001、GH002和任何含有受控物质的未来候选产品的推出。此外,含有受控物质的候选产品应遵守与制造、储存、分销、处方和分配相关的法规,包括:
对设施进行DEA登记和检查。进行研究、制造、分销、进口或出口或分发受控物质的设施必须注册(许可)才能进行这些活动,并具有DEA所需的安全、控制、记录保存、报告和库存机制,以防止药物丢失和转移。除配药设施外,所有这些设施均须每年续牌,而配药设施则每3年续期一次。DEA对某些处理受管制物质的注册场所进行定期检查。获得和维护必要的注册可能会导致GH001或GH002的进口、制造或分销延迟。此外,进口受管制物质还需获得额外的许可或批准,这些许可或批准必须在每次进口之前获得。未能遵守CSA,特别是不遵守导致损失或转移的行为,可能会导致监管行动,这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。缉毒局可以寻求民事处罚,拒绝续签必要的登记,或者启动限制、暂停或撤销这些登记的程序。在某些情况下,违规行为可能导致刑事诉讼。
国家管制物质法。美国个别州也制定了受控物质法律法规。尽管州政府管制物质的法律通常反映了联邦法律,但由于各州是单独的司法管辖区,它们将需要分别重新安排GH001或GH002。一些州根据联邦行动自动安排或重新安排药物,而另一些州则通过制定规则或立法行动来安排药物。州日程安排可能会推迟我们获得联邦监管批准的任何产品的商业销售,而不利的日程安排将对此类产品的商业吸引力产生重大不利影响。我们或我们的合作伙伴还必须获得单独的州注册、许可或许可证,才能获得、处理和分发用于临床试验或商业销售的受控物质,如果不符合适用的法规要求,除DEA或联邦法律规定的其他要求外,还可能导致各州的执法和制裁。
临床试验。由于我们的GH001和GH002候选产品含有5-MEO-DMT,为了在获得批准之前在美国使用GH001和GH002进行临床试验,我们的每个研究站点都必须向DEA提交研究方案,并获得和维护DEA Schedule I研究员注册,该注册将允许这些站点处理和分配GH001和GH002,并从我们的进口商那里获得产品。如果DEA推迟或拒绝向一个或多个研究地点授予研究人员注册,临床试验可能会显著延迟,我们可能会失去临床试验地点。临床试验的进口商还必须获得
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附表一进口商登记和每次进口的进口许可证。我们目前没有在美国对GH001、GH002或它们的活性成分(即5-MEO-DMT)进行任何制造或重新包装/重新贴标签。
审批后进口。如果GH001或GH002获得批准并被归类为附表II、III或IV物质,进口商在获得进口商登记并为每批进口货物提交进口许可证申请(附表II)或提交进口申报(附表III或IV)的情况下,可以将其进口用于商业目的。DEA向联合国国际麻醉品管制局提供年度评估/估计,该委员会指导DEA对DEA授权进口的受控物质的数量进行指导。未能确定进口商或获得必要的进口授权,包括具体数量,可能会影响GH001或GH002的供应,并对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外,附表II进口商的注册申请必须在联邦登记册上公布,并有一个通知和评议期来接受公众意见。负面评论总是有可能延误进口商注册的批准。如果GH001或GH002获得批准并被归类为附表II管制物质,联邦法律可能禁止出于商业目的进口该物质。如果GH001或GH002被列为附表II物质,我们将不被允许进口该药物用于商业目的,除非药物管制局确定国内供应不足,或根据药物管制局的定义,国内制造商对该物质的国内竞争不充分。此外,附表一管制物质,包括5-MEO-DMT,从未在DEA登记用于商业目的进口,仅用于科学和研究需要。因此,如果既不能进口GH001、GH002,也不能进口其药材,则GH001、GH002必须全部在美国生产, 我们还需要确保一家制造商获得并维护该活动的单独DEA注册。
在美国制造。如果由于附表II分类或自愿,我们为了商业目的在美国进行制造或重新包装/重新标记,我们的合同制造商将受到DEA年度制造和采购配额要求的约束。此外,不管GH001或GH002的时间表如何,最终剂型中的有效成分目前是附表I受控物质,并将受到配额的限制,因为在临床试验期间,该物质可能仍列在附表I上。每年分配给我们或我们的合同制造商的GH001或GH002活性成分的配额可能不足以完成临床试验或满足商业需求。因此,DEA在建立我们或我们的合同制造商对受控物质的采购和/或生产配额方面的任何延迟或拒绝都可能推迟或停止我们的临床试验或产品发布,这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
在美国和英国销售。如果GH001或GH002被安排为附表II、III或IV,我们还需要确定拥有适当DEA注册和分销GH001、GH002以及任何未来候选产品的权限的批发商。这些分销商需要维护附表II、III或IV的分销登记。在更广泛地分配GH001或GH002的能力方面的这种限制可能会限制商业吸收,并可能对我们的前景产生负面影响。未能获得、延迟获得或丢失其中任何一项注册都可能导致我们的成本增加。如果GH001或GH002是第二类药物,我们供应链中的参与者可能不得不加强安全措施,包括在制造和分销设施中特别建造保险库。这种额外的安全性也可能会阻止一些药店销售这种产品。此外,GH001和GH002可能需要在我们的试验地点或其他认证的医疗机构进行管理,这可能会限制商业应用。此外,州和联邦的执法行动、监管要求和旨在减少处方药滥用的立法,如通过州处方药监测计划跟踪受控物质的处方和分配,可能会使医生不太愿意开出某些受控物质的处方,药房也不愿分配某些受控物质,特别是附表II产品。同样,MHRA认为,联合王国滥用的所有附表1药物
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“2001年药品条例”(其时间表包括5-MEO-DMT)没有任何治疗益处,只能在英国政府内政部颁发的许可证下进口、出口、生产、供应等。5-MEO-DMT可能永远不会根据2001年的滥用药物条例重新安排时间,或者根据英国1971年的滥用药物法案重新分类(根据该法案,它是A类受控物质)。
5-MEO-DMT在美国的潜在重新分类可能会给我们的运营带来额外的监管负担,并对我们的运营结果产生负面影响。
如果5-MEO-DMT,而不仅仅是FDA批准的特定配方,在CSA下被重新安排为附表II或更低的受控物质(即,附表III、IV或V),开展5-MEO-DMT研究的能力很可能会得到提高。然而,重新安排5-MEO-DMT可能会实质性地改变许多联邦和州机构的执法政策,主要是FDA和DEA。FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)的执法权力,负责通过对食品、药品、补充剂和化妆品等产品的监管,确保公众健康和安全。FDA的职责包括管理成分,以及州际商业销售的药品的营销和标签。由于目前根据联邦法律,生产和销售5-MeO-DMT是非法的,而且没有联邦承认的医疗用途,FDA历来将与5-MeO-DMT相关的执法推迟到DEA。如果5-MEO-DMT被重新安排到联邦控制但合法的物质,FDA可能会发挥更积极的监管作用。DEA将继续积极监管此类物质的制造、分销和分配。多机构执行后重新安排的可能性,包括州机构,如药房董事会,可能会威胁到我们的业务,或对我们的业务产生实质性的不利影响。
GH001和GH002是5-MEO-DMT候选产品,根据CSA被归类为附表I受控物质,根据英国2001年滥用药物条例被归类为附表1药物,并且被大多数国家、外国政府和1971年联合国精神药物公约类似地归类,这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本。据我们所知,这种疗法在美国和欧盟都没有被批准商业化。
我们已经集中精力研究和开发GH001和GH002,用于治疗TRD,我们未来的成功取决于我们成功开发这些候选产品。我们失败的风险很高。我们在开发GH001和GH002时可能会遇到问题或延迟。任何这样的问题或延误都会造成意想不到的成本,任何发展问题都可能得不到解决。例如,我们或另一方可能发现与GH001和GH002相关的以前未知的风险,其问题可能比我们目前认为的更严重,这可能会延长获得监管批准所需的观察期,或导致无法获得监管批准,或可能需要进行额外的临床测试。
此外,FDA、欧盟委员会、EMA和其他监管机构的产品规格和临床试验要求,以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准,都会因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的候选新产品的监管审批过程并不清楚,而且可能比其他更知名或更广泛研究的疗法更昂贵,花费的时间更长。例如,由于我们的GH001和GH002候选产品含有5-MeO-DMT(根据CSA被归类为附表I受控物质)、根据英国《2001年滥用药物条例》被归类为附表1药物,并且被大多数国家、外国政府和1971年联合国精神药物公约类似地归类,因此GH001和GH002在获得监管批准方面的进展尤其具有挑战性和不确定性。药物-设备组合产品开发的高度技术复杂性进一步增加了我们候选产品获得监管批准的风险和不确定性。这种风险和不确定性在吸入性递送药物成分的药物-装置组合产品领域尤其高,例如GH001。在过去,药物-装置组合产品由于在实现紧凑的技术要求方面面临技术挑战而经历了重大的延迟。
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为获得监管部门批准所需的性能规格,或由于与吸入分娩相关的特定不良事件。我们预计,GH001和交付GH001所需的设备将需要大量额外的技术开发工作,才能达到足够的技术性能规格,以便获得监管部门的批准。这项开发工作是否会成功还不确定。据我们所知,没有一种5-MEO-DMT疗法获得FDA的批准,也没有获得欧盟委员会的上市授权。因此,很难确定在美国或欧盟获得GH001和GH002的监管批准需要多长时间,或者需要多少成本。欧盟委员会的批准可能并不意味着FDA可能需要批准什么,反之亦然。
GH001和GH002含有受管制物质,其使用可能会引起公众争议。公众对5-MEO-DMT和迷幻剂的负面宣传或看法,或者我们目前或未来使用5-MEO-DMT的候选产品可能会对这些疗法的成功产生负面影响。
含有受控物质的疗法可能会引起公众的争议。政治和社会压力以及负面宣传可能会导致GH001、GH002和我们未来可能开发的任何候选产品的审批延迟和费用增加。这些疗法的反对者可以寻求限制营销和撤回任何监管批准。此外,这些反对者可能会试图制造负面宣传,试图说服医学界拒绝这些疗法。例如,我们可能会面临媒体对我们临床开发项目的批评。滥用5-MEO-DMT带来的负面宣传可能会对我们的GH001和GH002候选产品取得的商业成功或市场渗透造成不利影响。反迷幻抗议在历史上曾发生过,而且可能会发生,并会引起媒体的报道。政治压力和负面宣传可能会导致GH001、GH002或任何未来候选产品的延迟和费用增加,并限制或限制其引入和营销。
如果GH001、GH002或任何未来的候选产品获准商业化销售,我们将高度依赖消费者对我们疗法的安全性和质量的看法。如果第三方治疗网站、治疗师和患者不愿意尝试这样一种新的治疗方法,我们可能会面临有限的采用。即使含有受控物质的疗法被医生和患者广泛接受,我们的成功在很大程度上也将取决于我们是否有能力教育和培训医生和患者,并成功证明含有受控物质的疗法的安全性、耐受性、易用性、有效性、成本效益和其他优势。媒体对致幻物质(包括5-MEO-DMT)的负面报道历史悠久,这可能会影响公众对我们疗法的看法。此外,5-MEO-DMT会引起强烈的心理体验,这可能会阻止患者选择这个疗程。如果我们受到负面宣传,或者我们的任何疗法或其他公司分销的任何类似疗法被证明或被断言对患者有害,我们可能会受到不利影响。由于我们依赖消费者的认知,患者使用或误用我们的疗法或其他公司分销的任何类似疗法而导致的与疾病相关的任何负面宣传或其他不良影响都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
如果我们的研究重点放在抑郁症和精神健康疾病的研究上,或者更广泛的制药行业,未来的不良事件也可能导致政府更严格的监管,更严格的标签要求,以及我们疗法测试或批准的潜在监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加获得GH001、GH002或任何未来候选产品的监管批准的成本。
5-MEO-DMT被美国CSA列为附表I受控物质,其他国家的类似受控物质立法和1971年联合国精神药物公约,以及我们在遵守这些法律和法规方面的任何重大违规或法律和法规的变更都可能导致我们的开发活动或业务连续性中断。
5-MEO-DMT根据CSA被归类为附表I受管制物质,根据英国2001年《滥用药物条例》被归类为附表1药物,并且被大多数
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国家、外国政府和1971年“联合国精神药物公约”。即使假设GH001、GH002或在特定配方或剂型中含有5-MeO-DMT的任何未来候选产品获得监管当局的批准和安排,以允许其商业营销,这些候选产品中的成分可能仍然是附表I,或者国家或外国的等价物。违反任何联邦、州或外国法律和法规可能会导致联邦政府或普通公民提起的民事诉讼所产生的巨额罚款、处罚、行政制裁、定罪或和解,或刑事指控和处罚,包括但不限于利润返还、停止业务活动、资产剥离或监禁。这将对我们产生重大不利影响,包括我们的声誉和开展业务的能力、我们普通股的潜在上市、我们的财务状况、经营业绩、盈利能力或流动资金或我们普通股的市场价格。此外,我们很难估计调查或辩护任何此类事宜或我们的最终解决方案所需的时间或资源,部分原因是可能需要的时间和资源取决于有关当局要求提供的任何信息的性质和范围,而这些时间或资源可能是相当可观的,因此,我们很难估计需要多少时间或资源来调查或辩护任何此类事件或我们的最终解决方案,因为可能需要的时间和资源在一定程度上取决于有关当局要求提供的任何信息的性质和范围。协助或教唆此类活动,或密谋或企图从事此类活动也是非法的。投资者对此类活动的贡献和参与可能导致联邦民事和/或刑事起诉,包括但不限于没收其全部投资、罚款和/或监禁。
不同的联邦、州、省和地方法律管辖我们在我们经营或当前计划经营的司法管辖区的业务,以及我们向其出口或计划向其出口我们的产品的法律,包括与健康和安全、我们的业务行为以及我们产品的生产、储存、销售和分销相关的法律。遵守这些法律要求我们同时遵守复杂的联邦、州、省和/或地方法律。这些法律经常变化,可能难以解释和适用。为了确保我们遵守这些法律,我们需要投入大量的财政和管理资源。我们无法预测这些法律的成本或它们对我们未来运作的影响。不遵守这些法律可能会对我们的业务产生负面影响,损害我们的声誉。这些法律的改变可能会对我们的竞争地位和我们经营的市场产生负面影响,也不能保证我们经营的司法管辖区的各级政府不会通过对我们的业务产生不利影响的立法或法规。
此外,即使我们或第三方的活动符合美国州或当地法律或我们从事活动的其他国家和地区的法律,潜在的执法程序也可能涉及对我们或第三方施加重大限制,同时转移主要高管的注意力。这类诉讼可能会对我们的业务、收入、经营结果和财务状况以及我们的声誉和前景产生实质性的不利影响,即使这样的诉讼最终对我们有利。在极端情况下,这样的诉讼最终可能涉及对我们的主要高管提起刑事诉讼,没收公司资产,从而导致我们无法继续业务运营。严格遵守州和当地有关5-MEO-DMT的法律并不免除我们在美国联邦法律、欧盟成员国或英国法律下的潜在责任,也不能为可能对我们提起的任何诉讼提供辩护。对我们提起的任何此类诉讼都可能对我们的运营和财务业绩产生不利影响。
尽管5-MEO-DMT目前在美国被列为附表I管制物质,但根据美国某些城市或州的法律,5-MEO-DMT的地位可能会发生变化。在没有监管监督的情况下将5-MEO-DMT合法化可能会导致诊所的设立没有适当的治疗基础设施或充分的临床研究,这可能会使患者面临风险,并给整个行业带来声誉和监管风险,使我们更难获得监管批准。此外,如果我们获得监管部门的批准,5-MEO-DMT合法化也可能影响我们的商业销售,因为这将降低进入门槛,并可能增加竞争。
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与我们候选产品商业化相关的风险
我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的上市后监管要求的约束,并可能受到上市后限制或退出市场,如果我们没有遵守监管要求,或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题,当其中任何产品获得批准时,我们可能会受到处罚。
即使FDA或类似的外国监管机构批准了我们的任何候选产品和交付此类候选产品所需的医疗器械,我们仍将遵守适用司法管辖区在制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息方面的持续监管要求。此外,对于我们在批准后进行的任何临床试验,我们将继续遵守cGMP和GCP要求。
制造商及其工厂必须遵守广泛的监管机构要求,包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此,我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查,以评估遵守cGMP和遵守在任何营销申请中做出的承诺,以及之前对检查意见的反应。因此,我们和其他与我们合作的人必须继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力,包括制造、生产和质量控制。
对于我们的候选产品和交付此类候选产品所需的医疗器械,我们获得的任何监管批准都可能受到对该产品可能上市的已批准指示用途的限制或受批准条件的限制,或者包含对可能代价高昂的上市后测试的要求,包括监控候选产品的安全性和有效性的第4阶段临床试验和监测。在美国,FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选产品的条件,这可能需要对长期患者随访、用药指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素的要求,例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外,如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品,我们将必须遵守包括提交安全和其他上市后信息以及报告和注册在内的要求。
在美国,如果没有遵守监管要求和标准,或者产品上市后出现问题,FDA可能会撤回批准。如果以后发现我们的候选产品存在以前未知的问题,包括意想不到的严重程度或频率的不良事件,或与我们的第三方制造商或制造流程有关的不良事件,或未能遵守监管要求,可能会导致对已批准的标签进行修订,以添加新的安全信息或其他限制;实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险;或者根据REMS实施分销限制或其他限制。除其他外,其他潜在后果包括:
对我们产品的制造、经批准的制造商或制造过程的限制;
产品退出市场或者自愿召回的;
要求进行上市后研究或临床试验;
罚款、返还或者返还利润或者收入;
FDA发出的警告信或无标题信件或可比的外国监管机构发出的类似违规通知;
暂停我们正在进行的任何临床试验;
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FDA或其他类似的外国监管机构拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请,或暂停或撤回上市批准;
扣押、扣留或拒绝允许进口或出口产品;以及
同意法令、禁令或施加民事或刑事处罚。
监管部门严格规范投放市场的产品的营销、标签、广告和促销活动。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。然而,在美国,公司可能会分享与标签不符的真实且不具误导性的信息。FDA和其他可比的外国监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规,被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。违反FDCA与推广处方药有关的行为也可能导致调查,指控他们违反了联邦和州医疗欺诈和滥用法律,以及州消费者保护法。因此,只要我们的一个或多个候选产品获得市场批准,我们和我们的第三方合作伙伴将继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力,包括宣传和标签合规、制造、生产、产品监控和质量控制。
FDA或其他类似外国监管机构的政策可能会改变,可能会颁布额外的政府法规,以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们迟迟不能适应现有要求的变化或新要求或政策的采用,或者如果我们不能保持法规遵从性,我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准,我们可能无法实现或维持盈利。
如果我们的产品获得批准,我们的商业成功取决于我们的候选产品在医生、患者、第三方付款人和医学界其他成员中获得显著的市场接受度。
即使我们开发的任何候选产品获得市场批准,它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人(如美国的联邦医疗保险和医疗补助计划和管理式医疗组织)以及医学界其他人的足够市场接受度。此外,第三方付款人提供的保险可能会受到现有和未来旨在降低医疗成本的医疗改革措施的影响。如果我们开发的候选产品没有达到足够的接受度,我们可能不会产生显著的产品收入,也可能无法盈利。
市场对任何候选产品的接受程度,如果被批准用于商业销售,将取决于多个因素,包括:
与替代疗法相比的疗效和潜在优势;
如果获得批准,有能力提供我们的产品以具有竞争力的价格出售;
与替代疗法相比,给药相对方便和容易;
医学界、医生和患者对我们产品的安全性和有效性的看法,以及目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿;
这类候选产品的市场规模,基于我们的目标患者亚群的大小,在我们获得监管批准的地区;
适用于我们和我们的候选产品的各种科学组织发布的指南中关于我们候选产品的推荐;
有实力的销售、营销和分销支持;
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与其他产品审批相关的任何此类上市审批的时间;
对同时使用其他药物的任何限制;
患者权益倡导团体的支持;
媒体对致幻物质的报道;
有能力获得足够的第三方保险和足够的补偿;以及
任何副作用的流行率和严重程度。
如果政府和其他第三方付款人不为我们商业化的任何产品提供保险和足够的补偿水平,市场认可度和商业成功将会降低。
我们候选产品在美国的成功商业化将在一定程度上取决于第三方付款人(包括政府机构和私人健康保险公司)在多大程度上提供保险和足够的报销水平,以及实施对我们候选产品有利的定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持承保范围并获得足够的报销,如果获得批准,可能会限制我们营销这些产品的能力,并降低我们创造收入的能力。
我们可能获得监管部门批准的任何产品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。在美国和其他国家,根据病情接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如,Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销充足,对于大多数患者能够负担得起医疗服务和生物制药产品(如我们的候选产品)至关重要。第三方付款人决定他们将支付哪些药物,并建立报销水平。
在美国,关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出,CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定我们的产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销,而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为:
其健康计划下的覆盖福利;
安全、有效和医学上必要的;
适用于特定的患者;
符合成本效益;以及
既不是试验性的也不是调查性的。
我们能否成功地将我们的候选产品商业化,在一定程度上将取决于第三方付款人为我们的产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。此外,付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。如果没有覆盖范围和足够的报销,或者仅限于有限的级别,我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险,批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价,以实现足够的投资回报。
在美国,第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此,我们产品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以是
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与设置付款人将为产品支付的报销费率的过程分开。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和补偿。第三方付款人还可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方中的特定产品,其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。我们不能确定我们的候选产品是否可以获得保险和报销,或准确估计其潜在收入。
如果第三方付款人决定不承保或不单独报销使用我们产品的医疗产品或治疗,一旦获得批准,可能会减少医生对我们产品的使用。假设第三方付款人承保了我们的候选产品或使用我们候选产品的疗法,那么由此产生的报销付款率可能不够高,或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。我们不能确保我们当前或未来的候选产品或使用此类候选产品的任何程序都可以在美国获得保险和报销,而且可能获得的任何报销可能不够充分,或者将来可能会减少或取消。
此外,美国和国外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本,可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平,因此,它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销,我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明我们产品的医疗必要性和成本效益,以及获得FDA、EMA或其他类似外国监管机构批准所需的费用。此外,我们可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此,我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具成本效益,他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖,或者,如果他们这样认为,支付水平可能不足以让公司在盈利的情况下销售其产品。我们预计,在潜在销售我们的任何候选产品时,都会遇到来自第三方付款人的定价压力。
我们的业务和商业化战略取决于我们识别、鉴定、准备、认证和支持第三方诊所或治疗中心的能力,这些第三方诊所或治疗中心提供我们的任何候选产品(如果获得批准)。如果我们做不到这一点,我们的商业化前景就会受到限制,我们的业务、财务状况和经营业绩都会受到损害。
我们在GH001、GH002或任何未来候选产品方面的商业成功(如果获得批准)将取决于我们识别、鉴定、准备、认证和支持管理我们候选产品的第三方诊所或治疗中心的能力。我们预计,GH001、GH002和任何未来的候选产品将由经认证的医疗保健提供商在合格的第三方诊所或治疗中心进行管理。由于我们打算与同意遵守我们的治疗方案的第三方中心和供应商合作,可能是根据FDA的REMS或风险管理计划(RMP),在欧洲采用受限的分销方法,因此我们可能面临可用于管理GH001、GH002或未来候选产品的地点数量的限制。此外,网站可能难以满足任何REMS或RMP的要求。对可用于管理GH001、GH002或未来候选产品的网站的任何限制都可能使一些潜在患者无法或不可能访问我们的候选产品(如果获得批准),这可能会限制我们潜在患者的总体规模,并损害我们未来的手术结果。
如果我们无法建立足够的第三方诊所或治疗中心网络或与其合作,这些第三方诊所或治疗中心根据适用标准(包括管理GH001、GH002或任何未来候选产品所需的地区、国家、州或其他适用标准)进行认证,包括这些第三方诊所或治疗中心在美国的潜在REMS或欧洲的RMP下可能需要的认证,则将对我们的业务和增长能力产生重大不利影响,并将对我们的运营和商业化努力产生不利影响。
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鉴于我们治疗的新颖性和预定药物方面,第三方诊所或治疗中心可能面临额外的财务和行政负担,以便提供任何批准的治疗,包括在美国遵守REMS或在欧洲遵守RMP。第三方诊所或治疗中心遵守REMS的流程可能既昂贵又耗时,这可能会推迟第三方诊所或治疗中心管理我们的候选产品的能力,并对我们的商业化进程产生重大不利影响。此外,第三方诊所或治疗中心需要确保拥有必要的基础设施和设备,以便交付GH001、GH002或任何未来的候选产品,如足够的辅助设备和足够的治疗室。这可能会阻止第三方诊所或治疗中心提供GH001、GH002或任何未来的候选产品,并降低我们扩大网络和创造收入的能力。
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制,这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。
在一些外国国家,药品的拟议定价必须获得批准,才能合法上市。一些国家除了政府或国家保险公司是否会补偿产品的价格外,还有一个单独的决策过程。各国对药品定价的要求差别很大。例如,在欧盟,成员国可以限制其国家医疗保险制度提供报销的医疗产品的范围,并可以控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准,其中一些国家可能要求完成临床试验,将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。成员国可以批准医药产品的具体价格。在英国,它转而采用直接或间接控制创新公司将医药产品投放市场的盈利能力的制度。成员国之间的做法存在分歧。例如,在法国,有效的市场准入将由与医院达成的协议支持,产品可能由社会保障基金报销。药品价格是与保健品经济委员会(CEPS)协商的。不能保证任何对生物制药产品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何候选产品获得有利的报销和定价安排。从历史上看,在欧盟推出的产品不遵循美国的价格结构,通常价格往往明显较低,可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
即使我们在美国或欧洲获得任何候选产品的批准,我们也可能永远不会在其他国家获得批准或将此类产品商业化,这将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。
为了在美国或欧盟销售任何产品,我们必须建立并遵守众多和不同的关于安全性和有效性的法规要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受,一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异,可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在我们目前进行的临床试验之外寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本,并可能需要额外的非临床研究或临床试验,这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异,可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的,而且可能会出现意想不到的延误。此外,我们未能在任何国家获得监管批准,可能会延误或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区(包括国际市场)获准销售,我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们不遵守国际市场的监管要求,或不能获得并保持所需的批准,我们充分发挥产品市场潜力的能力将受到损害。
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我们目前没有营销和销售组织,作为一家公司也没有将产品商业化的经验,我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力,或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品,如果获得批准,我们可能无法产生产品收入。
我们没有内部销售、营销或分销能力,也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准,我们预计将建立一个具有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织,以在主要市场将每种此类产品商业化,这将是昂贵和耗时的。作为一家公司,我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验,建立和管理销售组织存在重大风险,包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理地理上分散的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们也可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作,以增强我们自己的销售队伍和分销系统,或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。我们可能无法在可接受的财务条件下进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能,甚至根本无法。此外,如果我们在这些功能上依赖第三方,我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权,他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们的产品商业化不成功, 无论是我们自己,还是通过与一个或多个第三方的安排,我们可能无法产生任何未来的产品收入,我们将招致重大的额外损失。
与持续的监管和法律合规相关的风险
在我们开展业务的国家/地区税收制度的变化和不确定性可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大不利影响,并减少我们股东的净回报。
我们计划在全球开展业务,未来可能会在多个司法管辖区提交所得税申报单。我们的综合有效所得税率可能会受到若干因素的重大不利影响,这些因素包括:税法、法规和条约的变化,或其解释;正在考虑的税收政策举措和改革(例如与经济合作与发展组织(OECD)的税基侵蚀和利润转移,或BEPS项目,经合组织的第一支柱和第二支柱计划及其他计划有关的举措);我们开展业务的司法管辖区税务机关的做法;税务审计或审查中出现的问题的解决以及任何相关的利息或处罚。这些变化可能包括(但不限于)对营业收入、投资收入、收到的股息或(在特定的预扣税情况下)支付的股息征税。
我们无法预测未来可能会提出或实施什么税制改革,或者这些变化会对我们的业务产生什么影响,但如果这些变化被纳入我们运营所在司法管辖区的税收立法、法规、政策或实践中,可能会增加我们迄今已支出并在资产负债表上支付或应计的估计税负,并以其他方式影响我们在我们开展业务的国家的财务状况、未来经营业绩、特定时期的现金流以及未来我们的整体有效税率,减少我们股东的税后回报,以及
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税务机关可能不同意我们对某些税收立场的立场和结论,或者可能以不可预见的方式适用现有规则,导致意外的成本、税款或无法实现预期的利益。
税务机关可能不同意我们已经采取或将要采取的税收立场,这可能会导致税收负担增加。例如,爱尔兰税务专员办公室(Office of the Revenue Commission of爱尔兰)或税务局(Revenue)或其他税务机构可能会根据未来潜在的公司间安排和转让定价政策,挑战我们未来潜在的税收管辖区收入分配,以及潜在未来附属公司之间支付的金额,包括与我们的知识产权开发相关的支付金额。同样,税务当局可以断言,我们在我们认为没有建立应税联系的司法管辖区(根据国际税务条约通常被称为“常设机构”)应纳税,如果成功,这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。此外,税务机关可以断言我们是一个司法管辖区的税务居民,而我们认为我们不在这个司法管辖区内。税收居住地的改变可能会使我们缴纳更高的税率或离境税。
税务机关可能采取由我们支付重大税款、利息和罚款的立场,例如,在技术上违反了相对较新的、没有经过广泛审查或解释的相互矛盾的法律法规时,在这种情况下,我们预计我们可能会对此类评估提出异议。知名公司可能特别容易受到不明确要求的激进应用的影响。许多公司必须与税务检查员谈判他们的税单,他们可能会要求比适用法律似乎规定的更高的税收。就这样的评估提出异议可能会耗时很长,费用也会很高,如果我们对评估提出异议不成功,其影响可能会在适用的情况下提高我们预期的实际税率。
我们在确定纳税申报头寸时行使重大判断力。税务规章制度非常复杂,不能保证管理层对这些规章制度的解释和适用来确定纳税申报位置会被税务机关接受。如果税务机关拒绝本公司的报税立场,可能会对本公司的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。税务机关可能会征收额外的应税收入或不允许在公司间交易中扣除费用,从而导致一个或多个税务管辖区的纳税义务增加。管理层的经验是,税务机关可以积极采取措施,增加应税收入和/或不允许扣除费用。如果税务机关在一个或多个司法管辖区成功增加应纳税所得额和/或禁止可扣除费用,可能会导致公司经历更高的实际税率,这可能是实质性的。管理层在设立报税仓位时定期咨询专业税务顾问,并相信所采取的报税仓位符合税务法规;然而,税务机关始终存在不同意所采取的报税仓位的风险,从而导致额外的税款、利息和罚款到期,而该等金额可能是重大的。
我们可能无法使用净营业亏损、税收抵免结转和某些内在亏损来减少未来的纳税或从优惠的爱尔兰税收立法中受益。
作为一家爱尔兰注册公司和税务居民公司,我们在全球范围内的利润都要缴纳爱尔兰公司税。由于我们的业务性质,我们自成立以来一直亏损,因此没有缴纳任何爱尔兰公司税。截至2020年12月31日,我们的未使用净营业亏损为83.5万美元。在任何相关使用准则及限制的规限下(包括在过半普通股所有权变更及交易性质、行为或规模发生重大改变时可限制使用结转亏损的准则及限制),吾等预期该等准则及限制可根据未来营业利润进行结转及使用。
作为一家开展广泛研究和开发活动的公司,我们寻求从爱尔兰的研究和开发税收抵免中受益,用于研究和开发活动的某些支出。
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爱尔兰1997年税收合并法案(TCA)和1997年税收合并法案(规定的研究和开发活动条例)规定的机械和建筑物。在满足适用条件的情况下,按允许支出的25%给予抵免。
我们未来可能会受益于爱尔兰的知识发展箱(Knowledge Development Box)制度,根据该制度,符合条件的公司将有权享受相当于其合格利润50%的公司税减免。合格利润是爱尔兰公司通过开展合格的研发活动开发的某些类型的IP(专利、受版权保护的计算机软件)的直接可归因于开发的利润。实际上,在符合该制度条件的情况下,这些合格利润将按6.25%的税率征税。救济的可用性取决于事实,随着我们活动的进展,我们将考虑这种救济的适用性。
当与研发税收抵免相结合时,我们预计爱尔兰公司税的长期税率将低于法定税率。然而,如果爱尔兰研发税收抵免制度或Knowledge Development Box制度出现意想不到的不利变化,或者由于任何原因,我们无法获得此类制度的资格,或者我们无法使用净运营亏损和税收抵免结转以及某些内在亏损来减少未来的纳税,那么我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。这可能会影响我们目前的投资需求和需要额外投资的时间框架。
我们可能会受到美国联邦和州没收法律的约束,这可能会对我们的业务运营产生负面影响。
违反任何美国联邦法律和法规都可能导致联邦政府或普通公民提起的民事诉讼或刑事指控(包括但不限于扣押资产、返还利润、停止业务活动或资产剥离)导致的巨额罚款、处罚、行政制裁、定罪或和解。作为一家从事5-MEO-DMT业务的实体,我们可能会受到联邦和州没收法律(刑事和民事)的约束,这些法律允许政府没收犯罪活动的收益。民事没收法可以为联邦政府或任何希望阻止居民与5-MEO-DMT相关企业进行交易,但认为刑事责任太难排除合理怀疑的州(或地方警察部队)提供另一种选择。此外,即使个人没有被定罪,也可以要求个人没收被视为犯罪收益的财产,而民事没收事项的举证标准低于刑事案件的举证标准。根据适用的法律,无论是联邦还是州政府,而不是必须确定排除合理怀疑的责任,联邦政府或州(如果适用)可能需要证明争议的金钱或财产是犯罪收益,只需明确和令人信服的证据或仅仅是证据的优势。
位于5-MEO-DMT仍然非法的司法管辖区的投资者可能面临根据共谋、协助和教唆以及洗钱法规被起诉的风险,并面临根据没收法规进一步损失投资或收益的风险。许多司法管辖区仍然完全有能力采取行动,阻止5-MEO-DMT业务的收益进入他们的州。我们的投资者和潜在投资者在考虑是否投资我们时,应该意识到这些潜在的相关法律。
我们必须遵守反腐败法,以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律,我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用,被禁止在美国以外制造GH001和GH002以及开发和销售GH001、GH002或任何未来的候选产品,或者被要求开发和实施代价高昂的合规计划,这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们的董事和经理也可能受到刑事处罚,包括监禁。
我们的业务受到反腐败法律的约束,包括爱尔兰2018年刑事司法(腐败罪行)法案,或刑事司法法案,美国反海外腐败法,或FCPA,英国2010年贿赂法案,或英国贿赂法案,以及适用于以下国家的其他反腐败法律
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我们做生意,将来也可能做生意。“刑事司法法”、“反海外腐败法”和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中间人向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项,以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。
刑事司法法“、”反海外腐败法“和其他法律一般禁止我们、我们的员工和中介机构直接或间接地授权、承诺、提供或提供财政或其他利益给政府官员或其他人士,以诱使他们不当履行相关职能或活动(或因此类行为奖励他们)。
根据刑事司法法案和英国贿赂法案,我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。我们与代表我们和我们的商业合作伙伴一起在多个司法管辖区开展业务,这些司法管辖区存在潜在违反《刑事司法法案》或《反海外腐败法》或《英国贿赂法案》的高风险,我们还参与与第三方的合作和关系,这些第三方的腐败或非法活动可能使我们根据《刑事司法法》、《反海外腐败法》、《英国贿赂法案》或当地反腐败法律承担责任,即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。此外,我们无法预测未来监管要求的性质、范围或效果,我们的国际业务可能受到这些监管要求的约束,也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
遵守“反海外腐败法”(FCPA),尤其是英国的“反贿赂法”(Briefit Act)既昂贵又困难,尤其是在腐败是公认问题的国家。此外,《反海外腐败法》(FCPA)和英国《反贿赂法案》(British Briefit Act)给制药业带来了特别的挑战,因为在许多国家,医院由政府运营,医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项,并导致了FCPA的执法行动。
未来,我们可能在可能违反《刑事司法法》、《反海外腐败法》或《英国反贿赂法》的司法管辖区开展业务,我们可能参与与第三方的合作和关系,这些第三方的行为可能使我们承担《刑事司法法》、《反海外腐败法》、《英国反贿赂法》或当地反腐败法所规定的责任。此外,我们无法预测未来监管要求的性质、范围或效果,我们的国际业务可能受到这些监管要求的约束,也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。如果我们扩大我们的业务,我们将需要投入额外的资源,以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。
我们还须遵守管理我们国际业务的其他法律和法规,包括由英国和美国政府以及欧盟成员国当局管理的法规,包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换法规,统称为贸易管制法律。此外,各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播,或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息,以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们将业务扩展到美国以外,将需要我们投入额外的资源来遵守这些法律,这些法律可能会阻止我们在美国以外制造GH001或GH002以及开发和销售GH001、GH002或任何未来的候选产品,这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。
不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律,包括《刑事司法法》、《反海外腐败法》、《英国行贿法》或其他法律要求,包括贸易控制法。如果我们不遵守《刑事司法法》、《反海外腐败法》、《英国行贿法》和其他反腐败法或《贸易管制法》,我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施,以及法律费用,这将对我们的业务、财务状况、运营结果产生不利影响
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和流动性。SEC还可能暂停或禁止发行人因违反FCPA的会计规定而在美国交易所交易证券。爱尔兰、美国或其他当局对任何潜在违反刑事司法法、反海外腐败法、其他反腐败法或贸易控制法的调查也可能对我们的声誉、我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束,这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。
虽然我们目前没有任何产品上市,但一旦我们的候选产品商业化,如果获得批准,我们将受到美国联邦和州政府以及我们开展业务所在司法管辖区的外国政府的额外医疗法律和监管要求和监督。美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规。特别是,我们候选产品的研究,以及医疗保健产品和服务的推广、销售和营销,以及医疗保健行业的某些商业安排,都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划以及其他业务或财务安排。
可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗法律法规包括但不限于:
联邦反回扣法规,除其他事项外,禁止个人和实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣),以诱使或奖励个人,或作为交换,转介个人,或购买、租赁、订购、安排或推荐任何商品、设施、物品或服务,以便根据联邦法律,对其进行全部或部分付款。比如医疗保险和医疗补助计划。一个人或实体在没有实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下,可能被判违反法规罪。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。此外,法院发现,如果薪酬的“一个目的”是诱导推荐,那么就违反了联邦“反回扣法令”(Anti-Kickback Statement)。违规行为将被处以巨额民事和刑事罚款,每一次违规行为都将受到惩罚,外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在政府医疗计划之外。此外,就FCA而言,向任何联邦医疗保健计划提交的要求付款的索赔,如果包括因违反联邦反回扣法规而产生的项目或服务,则构成虚假或欺诈性索赔。反回扣法规被解释为适用于生物制药制造商与处方者、购买者和处方经理等之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉,但它们的范围很窄,涉及薪酬的做法旨在诱导处方。, 如果采购或推荐不符合例外或安全港的条件,它们可能会受到审查;
联邦民事和刑事虚假报销法,包括《联邦医疗法案》,以及民事货币惩罚法,其中禁止个人或实体在知情的情况下向联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的报销申请或批准;明知而制作、使用或导致制作或使用虚假、虚构或欺诈性报销或向联邦政府支付或转移金钱或财产的义务的虚假记录或陈述;或故意制作、使用或导致制作或使用虚假、虚构或欺诈性索赔或向联邦政府支付或转移金钱或财产的义务;或故意制作、使用或导致制作或使用虚假、虚构或欺诈性索赔或向联邦政府支付或转移金钱或财产的义务的民事和刑事虚假报销法律。
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隐瞒或故意不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。根据FCA,包括违反联邦反回扣法规的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。如果制造商被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔,即使他们没有直接向政府付款人提交索赔,也可以根据FCA承担责任。《反海外腐败法》还允许一名个人扮演举报人的角色,代表联邦政府提起诉讼,指控其违反了《反海外腐败法》,并在任何金钱追回或和解中分得一杯羹。当一个实体被确定违反了FCA时,政府可以对每个虚假索赔处以民事罚款和惩罚,外加三倍的损害赔偿,并将该实体排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外;
1996年的联邦健康保险可携性和责任法案,或HIPAA,它制定了额外的联邦刑法,禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划,包括私人第三方付款人的计划,或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺,获得任何医疗福利计划拥有、或在其监管或控制下的任何金钱或财产,而无论付款人是谁(例如,公共或私人),并在知情和故意的情况下获得任何医疗福利计划的任何金钱或财产,包括私人第三方付款人,或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得由任何医疗福利计划拥有、或在其监管或控制下的任何金钱或财产,而无论付款人是公共的还是私人的或作出或使用任何明知含有任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或记项的虚假文字或文件,而该陈述或记项是与提供或支付与医疗事宜有关的医疗福利、项目或服务有关的。与联邦反回扣法规类似,一个人或实体可能会被判违反HIPAA欺诈条款,而对该法规没有实际了解,也没有违反该法规的具体意图;
HIPAA,经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其各自的实施条例修订,其中除其他事项外,对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所(称为承保实体)及其各自的“业务伙伴”,以及代表承保实体创建、接收、维护、传输或获取受保护健康信息的独立承包商或代理人,提出了与隐私、安全和传输可单独识别的健康信息有关的某些要求,这些医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所称为承保实体,它们各自的“业务伙伴”也代表承保实体创建、接收、维护、传输或获取受保护的健康信息,这些承保实体的独立承包商或代理人也代表承保实体创建、接收、维护、传输或获取受保护的健康信息HITECH还设立了新的民事罚款等级,修订了HIPAA,使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴,并赋予州总检察长新的权力,可以向联邦法院提起民事诉讼,要求损害赔偿或禁制令,以执行联邦HIPAA法律,并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外,可能还有额外的联邦、州和非美国法律在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全,其中许多法律在很大程度上彼此不同,可能不会产生相同的效果,从而使合规工作复杂化;
联邦医生支付阳光法案是根据《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)创建的,该法案经2010年的《医疗保健和教育和解法案》(Health Care And Education Harciliation Act)修订,或统称为ACA及其实施条例,该法案要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)可获得付款的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与直接或间接付款以及向医生(定义为包括医生、牙医、验光师)进行的其他价值转移有关的信息从2022年1月1日起,这些报告义务将扩大到包括前一年向某些非医生提供者进行的价值转移,包括医生助理和执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士;
联邦消费者保护和不正当竞争法,这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管;以及
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类似的美国州、地方和外国法律法规,如州反回扣和虚假索赔法律,可能适用于涉及任何第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔,范围可能比联邦同等法律更广泛;州和外国法律要求生物制药公司遵守联邦政府颁布的生物制药行业自愿合规指南和其他相关合规指南,或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项;州和外国法律,要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息;州和地方法律,要求生物制药销售代表注册;以及管理健康和其他个人信息隐私和安全的州和外国法律,其中一些法律在某些情况下可能比美国的法律(如2018年5月生效的欧盟的一般数据保护条例,简称GDPR)更严格,而且可能在很大方面不同,而且往往不同
生物制药产品的分销受到额外要求和条例的约束,包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求,旨在防止未经授权销售生物制药产品。
如果FDA、EMA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品,我们将受到更多此类法律法规的约束,并需要花费资源来制定和实施政策和流程,以促进持续的合规性。这些法律的范围和执行都是不确定的,在当前的医疗改革环境下会迅速变化,特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。确保商业安排符合适用的医保法,以及回应政府当局可能进行的调查,可能会耗费时间和资源,并可能分散公司对业务的注意力。
政府和执法部门可能会得出结论,我们的商业行为,包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排,其中一些人可能会获得股票期权作为所提供服务的补偿,可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规,我们可能会受到重大制裁,包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、名誉损害、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害、削减或限制我们的业务,以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束,以解决有关不遵守这些法律的指控,我们将面临额外的报告义务和监督。此外,如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律,他们可能会受到类似的处罚。任何违反这些法律的行为,即使得到了成功的辩护,也可能导致我们招致巨额法律费用,并转移管理层对业务运营的注意力。此外,我们在美国境外开发的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。所有这些都可能损害我们的业务运营能力和财务业绩。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。任何针对我们违反这些法律的行为,即使我们成功地进行了辩护,也可能导致我们招致巨额法律费用,并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规性
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由于需要构建和维护健壮且可扩展的系统,以符合具有不同合规性或报告要求的多个司法管辖区,医疗保健公司可能会违反其中一项或多项要求,这都增加了医疗保健公司违反其中一项或多项要求的可能性。
我们实际或认为未能遵守适用的健康信息和数据保护法律法规、标准和其他要求可能会导致政府执法行动,包括民事或刑事处罚、私人诉讼和负面宣传,并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。
我们和任何潜在的合作者可能受到涉及隐私和数据安全的美国和外国联邦、州和当地法律法规的约束。在美国,许多联邦和州法律法规,包括州数据泄露通知法、州健康和个人信息隐私法以及联邦和州消费者保护法,管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、处理、存储、传输、披露、销毁和保护。此外,我们可能会从第三方获取健康信息,包括我们从其获得临床试验数据的研究机构,这些机构受HIPAA(经HITECH修订)的隐私和安全要求的约束。就我们作为业务伙伴的行为而言,我们也可能受到HIPAA(经HITECH修订)的隐私和安全条款的约束,该条款限制使用和披露患者可识别的健康信息,强制采用与患者可识别的健康信息的隐私和安全相关的某些标准,并要求就此类信息向医疗保健提供商客户报告某些安全漏洞。此外,许多州也颁布了类似的法律,可能会对我们这样的实体提出更严格的要求。根据事实和情况,如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息,我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。
此外,2018年6月,加利福尼亚州颁布了2018年加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act Of 2018),或CCPA,于2020年1月1日生效,为加州消费者提供了新的数据隐私权(如立法中定义的那样),并对处理加州居民信息的公司提出了新的运营要求,这可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。CCPA赋予加州居民更大的权利,可以访问和删除他们的个人信息,选择不共享某些个人信息,并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚,以及私人诉权和数据泄露的法定损害赔偿,预计这将增加数据泄露诉讼。尽管CCPA目前有一个例外情况,即受HIPAA和临床试验法规的保护,但CCPA可能会影响我们的某些业务活动,这取决于CCPA将如何解释,并体现了我们的业务在与个人信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。此外,加州选民最近批准了2020年加州隐私权法案(CPRA),该法案将于2023年1月1日生效。除非进行修订,否则CPRA将对立法涵盖的公司施加额外义务,并大幅修改CCPA,包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构,该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。一些观察家指出,CCPA和CPRA可能标志着美国更严格的州隐私立法趋势的开始, 这可能会增加我们的潜在责任,并对我们的业务造成不利影响。其他州和美国联邦政府正在考虑全面的隐私法,2021年3月2日,弗吉尼亚州消费者数据保护法(CDPA)签署成为法律。CDPA将于2023年1月1日生效,其中包含的条款要求受该立法约束的企业在某些情况下进行数据保护评估,并要求弗吉尼亚州消费者同意处理某些敏感的个人信息。
收集、使用、存储、披露、转移或其他处理与欧洲经济区(EEA)中的欧盟数据对象有关的个人数据(包括在临床试验中处理的健康数据),和/或在我们在任何EEA成员国成立的活动中进行的个人数据的收集、使用、存储、披露、转移或其他处理,均受GDPR管辖,该GDPR于2018年5月25日生效。
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该条例范围广泛,并对处理居于欧洲的个人资料的公司施加多项额外规定,包括就处理健康及其他敏感资料施加特别规定、规定在某些情况下须征得与个人资料有关的个人的同意、要求进一步向个人披露有关资料处理活动、规定实施适当的保障措施以保障个人资料的保安及保密性、在某些情况下订立强制性违反资料通知规定,以及规定在聘用第三者资料处理者时须采取某些措施(包括合约规定)。GDPR允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款,包括可能高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款,以金额较大者为准。GDPR还为个人数据提供了各种权利,包括查阅、删除、携带、更正、限制和反对的权利,并赋予数据当事人和消费者协会向监管当局投诉、寻求司法补救和获得因违反GDPR而造成的损害赔偿的私人诉讼权利。GDPR要求不仅适用于第三方交易,也适用于我们与子公司之间的信息传输,包括员工信息。
GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规定,除非转移的各方已经实施了保护转移的个人信息的保障措施。欧盟法院(Court of the European Union,简称CJEU)最近对欧盟委员会(European Commission)的标准合同条款是否符合GDPR提出了质疑。标准合同条款是企业从欧洲进口个人信息的主要机制之一。虽然CJEU支持标准合约条款的有效性,但CJEU裁定,基本的数据传输必须由数据控制人根据个案进行评估,以确定个人信息是否得到充分保护。此外,欧盟委员会(European Commission)最近提议对标准合同条款进行更新。目前,除了标准合约条款外,几乎没有其他可行的选择,而如何确保从欧洲向美国转移的个人资料可能受到充分保护,以符合“全球个人资料保护条例”,仍是一个不明朗的问题。因此,我们或我们的供应商从欧洲转移个人信息可能不符合欧洲数据保护法,并可能增加我们面临GDPR因违反其跨境数据转移限制而受到的严厉制裁。我们失去了从欧洲经济区传输个人信息的能力,可能还需要我们在这些司法管辖区增加我们的数据处理能力,并为此付出巨大的代价。
此外,英国于2020年1月31日退出欧盟和欧洲经济区,给英国的数据保护监管带来了不确定性。截至2021年1月1日,我们还受英国GDPR和2018年英国数据保护法(UK Data Protection Act Of 2018)的约束,该法案在英国的国家法律中保留了欧盟GDPR。特别是,在英国收集、使用、存储、披露、转移或其他处理有关数据对象的个人数据(包括在临床试验中处理的健康数据)和/或在我们在英国设立机构的活动中进行的个人数据的收集、使用、存储、披露、传输或其他处理均受英国GDPR和2018年英国数据保护法的约束。然而,目前尚不清楚,根据GDPR,从欧洲经济区向英国转移个人信息在较长期内是否仍然是合法的,尽管这目前受到一座桥梁的限制,允许合法转移到2021年6月30日,同时等待欧洲数据保护委员会(European Data Protection Board)的充分决定。如果给予足够的许可,这一期限将持续四年,然后才会重新考虑。
此外,欧洲和其他外国司法管辖区已经颁布了与临床试验数据隐私相关的法律、法规、标准和常见做法,包括作为批准临床试验的条件。这些要求是不断变化和不确定的,它们可能会导致我们启动临床试验的能力延迟,或者限制我们可能进行临床试验的司法管辖区。
GDPR可能会增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任。虽然我们已经采取措施遵守GDPR和
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通过在适用的欧洲经济区成员国执行立法,包括寻求为我们作为控制人或联合控制人进行的各种处理活动建立适当的法律基础,审查我们以及我们供应商和合作者的安全程序,以及与相关供应商和合作者签订数据处理协议,我们不能确定我们实现并保持合规的努力已经和/或将继续完全成功。
美国和国外针对数据隐私和安全问题的监管框架正在迅速演变,在可预见的未来可能仍然不确定。遵守适用的隐私和数据保护法律和法规是一个严格且耗时的过程,可能要求我们在合同中承担更繁重的义务,限制我们收集、使用和披露某些数据的能力,或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区的运营能力。尽管我们努力使我们的做法符合这些法律法规,但由于内部或外部因素(例如资源分配限制或缺乏供应商合作),我们可能无法成功实现合规。此外,由于隐私和数据保护法律的解释和应用仍不确定,这些法律和其他实际或声称的法律义务(如合同义务或自律义务)可能会以与我们的数据管理实践不一致的方式解释和应用。我们未能或被认为未能遵守这些法律、法规和义务可能导致政府调查、诉讼和执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、政府实体、私人当事人、消费者权益倡导团体或其他人对我们的公开声明、私人诉讼、合同处罚、金钱赔偿和/或负面宣传,并可能对我们的经营结果和业务产生负面影响。此外,我们或我们的潜在合作者获取个人信息的临床试验对象、员工和其他个人,以及与我们共享此信息的提供者,可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权, 未能遵守数据保护法或违反我们的合同义务,即使我们被认定不承担责任,辩护也可能是昂贵和耗时的,并可能导致负面宣传,从而损害我们的业务。
正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
美国和外国法规、法规的变化或对现有法规的解释可能会影响我们未来的业务,例如,要求:(I)改变我们的制造安排;(Ii)增加或修改产品标签;(Iii)召回或停产我们的产品;或(Iv)额外的记录保存要求。如果有任何这样的改变,可能会对我们的业务运营产生不利影响。
在美国和一些外国司法管辖区,有关医疗保健系统的多项立法措施和监管改革一直存在,而且可能会继续下去,旨在扩大医疗保健的可获得性,提高医疗保健的质量,以及控制或降低医疗保健的成本。例如,2010年3月,ACA颁布,极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式,并对美国生物制药行业产生了重大影响。除其他事项外,ACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争,扩大了有资格参加340亿药品折扣计划的实体类型;引入了一种新的方法,对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的退税;增加了制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的最低医疗补助退税,并将退税计划扩大到参加医疗补助管理的护理组织的个人;建立了对制造商的年费和税收。并创建了一个新的Medicare Part D承保缺口折扣计划,根据该计划,制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的50%(提高到70%)的销售点折扣,作为制造商的门诊药物纳入Medicare Part D的条件。
自颁布以来,ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战。ACA的各个部分目前正在接受法律和
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美国最高法院的宪法挑战;特朗普政府发布了几项行政命令,取消了成本分摊补贴和各种条款,这些条款将给各州带来财政负担,或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担;国会审议了几项旨在大幅修订或废除ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法,但已经通过了几项影响ACA下某些税收实施的法案。尽管美国最高法院尚未就ACA的合宪性做出裁决,但在2021年1月28日,拜登总统发布了一项行政命令,启动了2021年2月15日至2021年5月15日的特别投保期,目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则,包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划,包括工作要求,以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。
此外,自ACA颁布以来,美国还提出并通过了其他立法修改。例如,2011年8月2日,2011年预算控制法案(Budget Control Act)等制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议2013年至2021年至少1.2万亿美元的有针对性的赤字削减,但该委员会无法达到所需的目标,从而触发了立法对几个政府项目的自动削减,包括每财年向医疗保险提供者支付的总计最高2%的削减。这些削减于2013年4月1日生效,由于随后对法规进行了立法修订,除非国会采取额外行动,否则这些削减将一直有效到2030年。然而,根据国会的行动,由于新冠肺炎大流行,这些医疗保险自动减支被暂停到2021年12月31日。2013年1月2日,2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律,其中包括进一步减少向包括医院和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险,并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外,BBA除其他外,修改了ACA,从2019年1月1日起生效,提高了参与Medicare Part D的制药制造商所欠的销售点折扣(从ACA下的50%提高到70%),并缩小了大多数Medicare药物计划的覆盖缺口,即通常所说的“甜甜圈洞”。
此外,支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如,CMS可以开发新的支付和交付模式,例如捆绑支付模式。最近,政府对制造商为其产品定价的方式进行了更严格的审查。这种审查导致美国国会最近进行了几次调查,并提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高药品定价的透明度,降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革政府计划的药品报销方法。例如,特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革,包括通过联邦预算提案、行政命令和政策倡议。例如,2020年7月24日和2020年9月13日,特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令,试图实施政府的几项提议。FDA还发布了一项最终规则,从2020年11月30日起生效,执行进口行政命令的一部分,为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外,2020年11月20日,HHS敲定了一项规定,取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护,无论是直接还是通过药房福利经理,除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日,以回应正在进行的诉讼。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港。, 以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排提供新的避风港,该安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日,CMS
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发布了一项临时最终规则,实施特朗普总统的最惠国行政命令,该命令将把联邦医疗保险(Medicare)对某些医生管理的药物的B部分支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩,从2021年1月1日起生效。2020年12月28日,加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令,禁止执行临时最终规则。目前尚不清楚拜登政府是否会努力逆转这些措施,还是会采取类似的政策举措。尽管其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效,但国会和拜登政府都表示,将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。
在美国的州一级,立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或对覆盖或访问的其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外,地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们成功商业化的候选产品的最终需求,或者给我们的产品定价带来压力。
在欧盟,如果获得批准,类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了价格和成本控制措施的持续压力外,欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍,这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务,包括医疗服务的建立和运营,以及药品的定价和报销,几乎完全是国家法律和政策的问题,而不是欧盟的法律和政策。在这方面,各国政府和卫生服务提供者在提供卫生保健以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和做法。然而,总的来说,大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和营销产品的人不断增加的监管负担,这可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批,限制或监管审批后的活动,并影响我们将任何获得上市审批的产品商业化的能力。在国际市场上,报销和医疗保健支付制度因国家而异,许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。
法律变更也可能影响我们对候选产品进行技术、非临床和临床开发的法律要求,以及交付此类候选产品所需的医疗器械,并可能影响FDA、EMA和类似的外国监管机构审查和批准新药产品、药物-器械组合产品或医疗器械的方式。例如,2017年4月5日,欧洲议会通过了MDR,废除并取代了《欧盟医疗器械指令》和《主动植入式医疗器械指令》。与必须在欧洲经济区成员国的国家法律中实施的指令不同,这些法规将直接适用于所有欧洲经济区成员国,即不需要通过实施它们的欧洲经济区成员国法律,旨在消除欧洲经济区成员国之间目前在医疗器械监管方面的差异。MDR的目的之一是在整个欧洲经济区建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架,并在支持创新的同时确保高水平的安全和健康。
MDR目前计划于2021年5月26日生效。新规例一旦实施,除其他事项外,将包括:
加强医疗器械投放市场的规则,一旦上市就加强监督;
明确规定制造商对投放市场的医疗器械的质量、性能和安全的跟踪责任;
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通过唯一的识别号提高整个供应链中医疗器械对最终用户或患者的可追溯性;
建立一个中央数据库,为患者、医疗保健专业人员和公众提供有关欧盟现有产品的全面信息;
加强了对某些高风险医疗器械(如植入物)的评估规则,这些器械在投放市场之前可能需要接受专家的额外检查。
这些修改可能会对我们开发候选产品的方式以及交付此类候选产品所需的医疗设备产生重大影响,并可能显著推迟我们的开发。
在英国,医疗器械将继续受到相当于欧盟指令的法律的监管,政府正在就计划于2022年12月底生效的新法律进行咨询。这些新法律将对我们打算在英国销售的任何产品施加额外的监管负担,因为北爱尔兰仍将受到欧盟法律的约束。
此外,欧盟已于2014年4月通过了临床试验条例,即536/2014条例,或CTR,预计将于2022年开始实施。CTR将直接适用于所有欧盟成员国,废除目前的临床试验指令。在欧盟进行的所有临床试验将继续受到当前适用条款的约束,直到新的CTR开始适用。正在进行的临床试验将在多大程度上受到CTR的管理,这将取决于CTR何时适用以及个别临床试验的持续时间。如果临床试验持续超过三年,自CTR开始适用之日起,CTR将从那时开始适用于临床试验。CTR通过临床试验信息系统协调整个欧盟的临床试验评估和监督过程,该系统将特别包含一个集中的欧盟门户和数据库。
我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策,或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性,我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准,我们可能无法实现或维持盈利。
在美国,FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力,阻止新产品和服务的及时开发或商业化,或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能,这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响,包括政府预算和资金水平、聘用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力,以及法定、监管和政策变化。此外,美国证券交易委员会(SEC)和我们的业务可能依赖的其他政府机构(包括那些为研发活动提供资金的机构)的政府资金也受到政治过程的影响,这一过程本质上是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓必要的政府机构审查或批准新药所需的时间,这将对我们的业务产生不利影响。例如,在过去的几年里,美国联邦政府已经关闭了几次,某些监管机构,如FDA,不得不让关键员工休假,并停止关键活动。另外,为了应对新冠肺炎疫情,美国食品和药物管理局于2020年3月10日宣布,打算暂时推迟对外国制造设施的大部分检查,以及对国内制造设施的例行监督检查。2020年7月10日,FDA宣布了其
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目标是在7月至20日的一周内重新启动国内现场检查,但此类活动将取决于有关病毒在给定州和地区的轨迹的数据,以及州和地方政府实施的规则和指导方针。FDA已经开发了一个评级系统,以帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。2020年4月,美国食品和药物管理局表示,其新药计划继续达到计划用户付费绩效目标,但由于许多机构工作人员在新冠肺炎活动中工作,食品和药物管理局可能无法无限期地维持这一水平。针对新冠肺炎疫情,美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施,监管活动可能会出现延误。如果政府长期停摆,或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动,可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外,在此次发行完成后,在我们作为一家上市公司的运营中,未来的政府关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力,以便适当地将我们的业务资本化并继续运营。
欧盟药品营销和报销法规可能会对我们在欧洲成员国营销和接受产品保险的能力产生重大影响。
我们最终打算寻求批准,在美国和选定的外国司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们的候选产品在一个或多个外国司法管辖区获得批准,我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。在一些外国国家,特别是欧盟国家,药品的定价受到政府管制和其他市场监管,这可能会对我们候选产品的定价和使用构成压力。在这些国家,在获得候选产品的市场批准后,与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外,我们候选产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于我们候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销,并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。
就像美国联邦的“反回扣法令”(Anti-Kickback Statement)禁止一样,欧盟也禁止向医生提供福利或优势,以诱导或鼓励他们开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或利益受欧盟成员国的国家反贿赂法律以及关于英国(不再是欧盟成员国)的“2010年英国反贿赂法”的监管。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
在某些欧盟成员国,支付给医生的款项必须公开披露。此外,与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管的专业组织和/或欧盟成员国的监管机构,并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业规范或专业行为准则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
此外,在大多数外国国家,包括欧盟、英国和欧洲经济区的国家,药物的建议定价必须获得批准,才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如,欧盟为其成员国提供了各种选择,以限制其国家医疗保险系统提供报销的医疗产品的范围,并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配,或在低价和高价成员国之间进行套利,可以进一步降低价格。成员国可以批准医药产品的具体价格,也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。在某些国家,我们可能需要进行临床研究或其他研究,将我们任何候选产品的成本效益与其他可供选择的产品进行比较。
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为了获得或维持报销或定价审批,您必须接受治疗。不能保证任何对生物制药产品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看,在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构,通常价格往往会低得多。第三方付款人或当局公布折扣可能会对公布国家和其他国家的价格或报销水平造成进一步的压力。如果定价水平不令人满意,或者如果我们的产品无法报销或报销范围或金额有限,我们的销售收入以及我们的任何候选产品在这些国家的潜在盈利能力都将受到负面影响。
围绕英国退出欧盟的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源,造成重大货币波动,对我们在英国的业务产生不利影响,并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。
2016年6月23日,英国举行公投,多数合格选民投票决定脱离欧盟,也就是通常所说的脱欧。根据《欧洲联盟条约》第50条,联合王国于2020年1月31日停止为欧盟成员国。实施期从2020年2月1日开始,一直持续到2020年12月31日,在此期间,英国继续遵守欧盟的所有规则,欧盟的制药法仍然适用于英国,英国的贸易关系保持不变。英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定(简称TCA),该协定于2021年1月1日临时适用,一经英国和欧盟批准,将正式适用。这项协议提供了英国和欧盟未来关系的某些方面将如何运作的细节,但仍有许多不确定因素,TCA在实践中将如何生效在很大程度上仍是个未知数。英国未来的法律法规及其与欧盟法律法规的互动不明确,可能会对英国的外国直接投资产生负面影响,增加成本,抑制经济活动,限制资本获取。
英国脱欧后与欧盟的法律、政治和经济关系的不确定性可能成为国际市场不稳定的根源,造成汇率大幅波动,和/或以其他方式对英国脱欧日期后的贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。
这些事态发展可能会对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响,并可能大幅降低全球市场流动性,限制关键市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是,它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程面临一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。
此外,如果其他欧盟成员国寻求退出,欧洲经济区的无障碍准入可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于TCA条款在实践中如何生效,以及英国和欧盟之间是否有任何进一步的协议(或缺乏协议)。
这种退出欧盟是史无前例的,目前尚不清楚联合王国进入欧洲单一市场(欧盟内的商品、资本、服务和劳动力)或单一市场的限制,以及更广泛的商业、法律和监管环境,将如何影响我们目前和未来的业务(包括由第三方和
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代表我们签约制造商)和英国的临床活动。除了上述,我们的英国业务还支持我们目前和未来在欧盟和欧洲经济区的业务和临床活动,这些业务和临床活动可能会因英国退欧而中断。
我们还可能面临新的监管成本和挑战,这可能会对我们的运营产生不利影响。英国将失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定带来的好处,这可能会导致贸易壁垒增加,使我们在英国做生意变得更加困难。由于英国涵盖药品质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的监管框架源自欧盟指令和法规,英国退欧可能会对未来在英国批准我们的候选产品的监管制度产生重大影响,因为英国的立法可能与欧盟立法不同。
例如,英国现在将不再受从EMA获得欧洲经济区范围的营销和制造授权的集中程序的保护(根据北爱尔兰议定书,在北爱尔兰将继续承认集中式营销授权),并且在大不列颠将需要单独的药品授权程序,导致授权仅适用于联合王国或大不列颠。由于英国退欧或其他原因,在获得任何监管批准方面的任何延误或无法获得任何监管批准,都将阻止我们将候选产品在英国商业化,并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。我们的大部分非临床和制造工作都是由英国的CMO完成的。特别是,英国不再是欧盟关税同盟的一部分,可能会导致我们的临床试验材料候选产品的进出口延迟,并扰乱我们临床试验材料和候选产品的供应链。如果出现上述任何结果,我们可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力,这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。甚至在英国与欧盟的关系发生任何变化之前,英国退欧的宣布就已经造成了围绕英国退欧条款的经济不确定性,其后果可能会对客户信心造成不利影响,导致客户减少他们在我们候选产品上的支出预算(如果获得批准),这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果产生不利影响,并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。
如果我们或我们聘用的与5-MEO-DMT合作的任何第三方未能遵守环境、健康和安全法律法规,我们可能会受到罚款或处罚,或产生可能损害我们业务的费用。
我们和代表我们工作的第三方受众多环境、健康和安全法律法规的约束,包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的运营和代表我们运营的第三方的运营可能不时涉及使用危险和易燃材料,包括化学品和生物材料,还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订合同处理这些材料和废品,我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。特别是,关于5-MeO-DMT的毒理学数据有限,由于我们和代表我们工作的第三方使用雾化形式的5-MeO-DMT,污染和伤害的风险更高。如果因使用或处置我们的危险材料而造成污染或伤害,我们可能要对由此造成的任何损害负责,并且任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律法规的惩罚相关的巨额费用。
我们维持雇主责任保险,以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和开支,但该保险可能不足以承担潜在的责任。但是,我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
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此外,为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规,我们可能会产生巨额成本。环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外,不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与知识产权相关的风险
我们依赖专利和其他知识产权申请来保护我们的GH001和GH002候选产品,这些产品的起诉、执行、辩护和维护可能具有挑战性和成本。如果不能充分起诉、维护、执行或保护这些权利,可能会损害我们的竞争能力,并损害我们的业务。
我们的商业成功在一定程度上取决于获得和保持与GH001和GH002、任何未来的候选产品、用于制造潜在治疗物质的方法、使用这些物质和治疗方法治疗患者的组合物和方法以及用于提供此类物质和治疗的医疗器械相关的专利和其他形式的知识产权,或者从第三方获得此类权利的许可。如果不能获得、维护、保护、强制执行或延长足够的专利和其他知识产权,可能会对我们开发和营销GH001、GH002和任何未来候选产品以及交付此类候选产品的医疗设备的能力产生重大不利影响。我们还依靠商业秘密和专有技术来发展和维护我们的专有和知识产权地位。任何未能保护我们的商业秘密和专有技术的行为都可能同样对我们的运营和前景产生不利影响。
我们目前不拥有或独家许可任何已发布的专利,我们不能确定是否会就我们或任何未来许可人的未决和未来专利申请发布或授予专利,或者已发布或已授予的专利不会在以后被发现是无效或不可强制执行的。像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的,因为它涉及复杂的法律和事实考虑,而且近年来一直是许多诉讼的主题。因此,我国专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都存在高度不确定性。欧洲专利局、美国专利商标局(USPTO)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如,关于药品专利中允许的专利标的或权利要求的范围,世界范围内没有统一的政策。因此,我们的待决专利申请可能不会颁发专利,即使他们确实颁发了专利,这些专利也不会以有效阻止其他人开发竞争疗法或将其商业化的形式发放。因此,我们不知道我们的专利疗法将来会有多大程度的保护。考虑到5-MEO-DMT是一种天然存在的物质,因此不受专利保护,我们的GH001和GH002候选产品的风险进一步增加。
专利起诉过程昂贵、复杂且耗时,我们和我们的任何第三方许可人、被许可人或协作合作伙伴可能无法以合理的成本或及时准备、提交和起诉所有必要或理想的专利申请。我们或我们的许可人、被许可人或合作伙伴也有可能无法识别在研究、开发或商业化活动过程中作出的发明的可专利方面,否则就太晚了,无法对其进行专利保护。此外,尽管我们与有权获得我们研发成果的机密或可申请专利方面的信息的各方(如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方)签订了保密和保密协议,但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议并在提交专利申请之前披露此类成果,从而危及我们寻求专利保护的能力。此外,科学文献中发现的发布往往落后于实际发现,美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才会发布,或者在某些情况下,直到获得批准后才会发布。因此,我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中提出要求的发明,或者是第一个为这类发明申请专利保护的公司。同样地,我们亦不能肯定,就任何特许内专利或待决专利申请而言,被点名的申请人是最先作出该等专利或待决专利申请所声称的发明的,或被点名的申请人是最先就该等发明申请专利保护的。
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此外,在某些情况下,我们可能无权控制专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护,这些专利和专利申请涵盖我们从第三方许可或许可给第三方的技术,并可能依赖我们的许可人、被许可人或合作伙伴来做到这一点。因此,这些专利和申请不得以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、强制执行或辩护。如果我们当前或未来的任何许可人、被许可人或合作伙伴未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权,则此类权利可能会减少或取消。如果我们的任何许可人、被许可人或合作伙伴在起诉、维护或执行任何专利和其他知识产权方面不完全合作或不同意我们的意见,这些权利可能会受到损害,我们开发和商业化受此类许可权约束的候选产品的权利可能会受到不利影响。
专利审查过程还可能要求我们或我们的许可人、被许可人或合作伙伴缩小我们或我们的许可人、被许可人或合作伙伴待决和未来专利申请的权利要求范围,这可能会限制可能获得的专利保护范围。我们不能向您保证已找到与我们或我们的任何许可方、被许可方或合作伙伴的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术。如果存在这样的现有技术,它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的,我们或我们的任何许可人、被许可人或合作伙伴的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。即使专利确实成功颁发,即使这些专利涵盖gh001、gh002和任何未来的候选产品,第三方也可能会在法庭或专利局发起反对、干扰、重新审查、授权后审查、各方间审查、废止或派生程序,或类似的程序,挑战此类专利的有效性、可执行性或范围,这可能会导致专利权的丧失,或专利主张的缩小、无效或不可强制执行,这可能限制我们阻止他人使用或商业化的能力。
我们和我们的许可人、被许可人或合作伙伴的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行,除非且直到专利从此类申请中颁发,且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围内。此外,如果包括我们的竞争对手在内的第三方围绕我们受保护的技术、GH001、GH002或任何未来候选产品或医疗设备进行设计,并且在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们拥有或许可的专利或其他知识产权的情况下交付此类候选产品,则专利和其他知识产权不会保护我们的技术、GH001、GH002或任何未来候选产品或医疗器械。此外,我们的一些专利和专利申请将来可能会与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可,这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方,包括我们的竞争对手,而我们的竞争对手可以销售与之竞争的疗法和技术。此外,我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作,以便针对第三方强制执行此类专利,而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。
由于专利申请在提交后的一段时间内是保密的,有些专利申请在发布之前仍是保密的,因此我们不能确定我们或我们的许可人、被许可人或合作者是或将是第一个提交与候选产品相关的专利申请的公司。此外,如果第三方的专利申请的有效提交日期在2013年3月16日之前,则该第三方可以启动干预程序,以确定谁最先发明了我们的申请的专利权利要求所涵盖的任何标的。如果第三方的专利申请的有效提交日期为2013年3月16日或之后,该第三方可以启动派生程序,以确定我们的
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发明源于他们的发明。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下,如果对方能够证明他们在我们的申请日期之前将发明用于商业,或者对方受益于强制许可,我们也不能排除其他人实践我们的发明。此外,我们可能会因独家拥有我们的知识产权而受到第三方的挑战。如果第三方成功挑战我们对任何知识产权的独家所有权,我们可能会失去使用此类知识产权的权利,该第三方可能会将此类知识产权许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方,而我们的竞争对手可能会销售与之竞争的疗法和技术。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外,我们拥有的和许可中的专利可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如,我们可能开发、收购或许可通过使用美国政府资金产生的知识产权。因此,美国政府可能对这些专利权和技术拥有某些权利,或者说进行权。当在美国政府资助下开发新技术时,美国政府通常会获得由此产生的任何专利的某些权利,包括授权美国政府将发明用于非商业目的的非排他性、世界性、不可撤销的许可证。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息,并行使使用或允许第三方使用我们的技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动,因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用,因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求,满足联邦法规的要求,或优先考虑美国工业,则美国政府可以行使其游行权利。如果获奖者没有向政府披露发明,或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请,美国政府也有权获得这些发明的所有权。此外,我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。政府行使这种权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。
我们可能会卷入诉讼或行政诉讼,以保护或强制执行我们的专利或其他知识产权,如果在法庭上受到质疑,涉及我们一个或多个候选产品的已颁发专利可能会被认定为无效或不可执行。
竞争对手或其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、许可人的专利或我们的其他知识产权。为了保护我们的竞争地位,我们可能需要不时诉诸诉讼,以强制执行或捍卫我们拥有或许可的任何专利或其他知识产权,或确定或质疑第三方专利或其他知识产权的范围或有效性。知识产权的执行是困难、不可预测和昂贵的,与我们或我们的许可人或合作伙伴相比,我们或我们的许可人或协作合作伙伴中的许多对手在这些诉讼中可能有能力投入更多的资源来起诉这些法律诉讼,并更好地维持此类诉讼的成本。因此,尽管我们或我们的许可人或合作伙伴做出了努力,我们或我们的许可人或合作伙伴可能无法阻止第三方侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们拥有或控制的知识产权,特别是在法律可能不像英国、欧盟和美国那样全面保护这些权利的国家。我们也可能没有执行我们的权利,在这种情况下,我们的竞争对手和其他第三方可能被允许使用我们的疗法或其他技术,而不向我们付费。
此外,涉及我们专利的诉讼还存在这样的风险,即我们的一项或多项专利将被缩小、认定为无效(在逐一索赔的基础上,全部或部分无效)或被认定为不可执行。这种不利的法院裁决可能会允许第三方将我们的疗法或其他技术商业化,然后直接与我们竞争,而不向我们付款。
如果我们对第三方提起法律诉讼,以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利,被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国或欧洲的专利诉讼中,被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性质疑的索赔可能是基于未能满足以下几项中的任何一项
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法律要求,例如,缺乏新颖性、明确性或不可使用性。不可执行性主张的理由可能是,与专利起诉有关的人向欧洲专利局或美国专利商标局隐瞒了相关信息,或者在起诉期间做出了误导性的陈述。第三方也可能在美国或国外的行政机构,甚至在诉讼范围之外,对我们的专利主张的有效性提出质疑。这些机制包括重新审查、授予后复审、当事各方复审、干预诉讼、派生诉讼,以及在外国司法管辖区进行的同等诉讼(即反对诉讼)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改,使其不再涵盖GH001、GH002或任何未来的候选产品或交付此类候选产品的医疗设备。在专利诉讼或其他诉讼中,法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如,关于有效性问题,我们不能肯定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告或第三方以无效或不可强制执行的法律主张胜诉,我们将失去对GH001、GH002或一个或多个未来候选产品或交付此类候选产品的医疗器械的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外,无论结果如何,诉讼都可能导致巨额成本和管理资源的转移,这可能会损害我们的业务和财务业绩。
我们还可能面临对我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权提出质疑的索赔。我们有可能没有完善我们对所有专利、专利申请和其他知识产权的所有权。这种可能性包括我们无法识别所有发明人或识别不正确的发明人的风险,这可能会导致前员工或其他第三方对我们的专利、专利申请和其他知识产权的库存或所有权产生争议。还有一个风险是,我们不能建立一个从发明家到我们的不间断的所有权链条。库存或所有权方面的错误有时也会影响优先权主张。如果我们失去了要求某些专利申请优先权的能力,介入的艺术或其他事件可能会阻止我们颁发专利。诉讼可能是必要的,以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护,除了金钱损失外,我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会严重损害我们的业务和财务业绩。
获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发或申请的专利的定期维护、续签、年金和各种其他政府费用将在专利有效期内分几个阶段支付给欧洲专利局、美国专利商标局和外国专利机构。欧洲专利局、美国专利商标局和各种外国政府专利机构也要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。在某些情况下,我们可能会依赖我们的合作伙伴、律师事务所或其他专业人员向美国专利商标局和类似的外国专利代理机构支付这些费用,并采取必要的行动来遵守有关我们知识产权的此类要求。虽然在许多情况下,疏忽不遵约的情况可以通过支付滞纳金或根据适用的规则通过其他方式加以补救,但在某些情况下,不遵约可能导致专利或专利申请被放弃或失效,从而导致相关司法管辖区专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应,未支付费用,以及未适当合法化和提交正式文件。如果我们或我们的服务提供商、许可方或协作合作伙伴未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请,我们的专利保护可能会减少或取消,包括我们的竞争对手在内的第三方可能会以类似或相同的疗法或技术进入市场,这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外, 如果我们未能申请或以其他方式未能获得适用的专利期延长或
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由于此类不遵守规定,我们将有更有限的时间来执行我们已授予的专利权。此外,如果我们负责专利诉讼和维护授权给我们的专利权,上述任何一项都可能使我们对适用的专利所有者承担责任。
如果我们不能从哈奇-瓦克斯曼修正案和类似的外国立法中获得保护,以延长我们每一种候选产品的专利期,我们的业务可能会受到实质性的损害。
在美国,如果按时支付所有维护费,专利的自然到期时间通常是从其最早的美国非临时申请日期算起20年。可能会有各种各样的延期,但不能保证会获得任何这样的延期,而且专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品、其制造或使用的专利,一旦专利有效期到期,我们也可能面临来自竞争性疗法或技术的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品和伴随疗法的专利可能会在这些候选产品和伴随疗法商业化之前或之后不久到期。因此,我们拥有和授权的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的疗法商业化。
根据FDA批准GH001、GH002以及我们未来的任何候选产品和医疗设备交付此类候选产品的时间、期限和条件,我们未来可能拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许将涵盖经批准产品的专利在正常到期后延长最多五年,作为对产品开发和FDA监管审查过程中有效专利期损失的补偿。专利期延长不能超过自产品批准之日起1400年的专利剩余期限,仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何附加适应症),每种批准的药物只能延长一项专利,只有涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延长。在监管机构批准我们开发的任何候选产品后,某些外国司法管辖区(包括欧盟)也可以延长专利期。但是,我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外,延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们不能获得专利期的延长,或者任何这种延长的期限比我们要求的要短,我们可以对该产品行使专利权的期限不会延长,包括我们的竞争对手在内的第三方也不会延长。, 可能会比我们预期的更早获得上市竞争疗法的批准。因此,我们来自适用疗法的收入可能会大幅减少,我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。
知识产权不一定能解决我们的业务和竞争优势面临的所有潜在威胁。
我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗,因为知识产权有其局限性,可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如:
其他人可能能够制造与GH001、GH002相同或相似的组合物,以及任何未来的产品候选组合物,或者能够制造医疗器械来提供我们拥有或许可的专利权利要求所未涵盖的组合物;
第三方的专利可能会对我们的业务产生不利影响;
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我们或我们的许可人或合作伙伴可能不是第一个构思或减少实施我们拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司;
我们或我们的许可方或合作伙伴可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请的公司;
其他公司可以自主开发类似或替代技术或复制我们的任何技术,而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权;
目前和将来我们拥有的或许可中的未决专利申请可能不会导致已颁发的专利;
我们拥有或许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势,或者可能会因为第三方的法律挑战而被认定为无效或不可执行;
我们拥有或许可的已颁发专利可能没有足够的期限或地理范围来提供有意义的保护;
我们的竞争对手可能会在为某些研究和开发活动提供免受专利侵权指控的避风港的国家或我们没有专利权的国家进行研究和开发活动,然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的疗法,在我们的主要商业市场销售;
使用我们的疗法或技术为我们进行制造或测试的第三方可以在没有获得适当许可的情况下使用他人的知识产权;
我们可能不会开发其他可申请专利的技术;以及
为了保护某些商业秘密或专有技术,我们可能选择不申请专利,而第三方随后可能会提交涵盖此类知识产权的专利,或以其他方式开发类似的专有技术。
如果这些事件中的任何一个发生,都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能会受到第三方的索赔,声称我们或我们的员工、顾问或顾问挪用了他们的知识产权,包括商业秘密,或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的许多顾问、顾问和员工,包括我们的高级管理层,都曾受雇于其他生物技术或制药公司,包括我们的竞争对手和潜在的竞争对手。其中一些人签署了与以前的工作有关的所有权、保密和竞业禁止协议。虽然我们打算让我们的顾问、顾问和员工在为我们工作时不使用其前雇主的专有信息或专有技术,但我们或这些个人可能会被要求使用或披露任何此类个人的前雇主的机密信息或知识产权,包括商业秘密或其他专有信息。我们可能需要诉讼来抗辩这些索赔,无论其是非曲直,我们也无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜。如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔,除了支付金钱赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害,我们的开发和商业化努力可能会受到阻碍或延迟,我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的疗法或其他技术商业化。这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。即使我们成功地起诉或抗辩这类指控,诉讼也可能导致巨额费用,分散我们管理层对其日常活动的注意力,并可能造成负面宣传。
此外,我们的现任或前任员工或承包商可能会因代表我们进行的工作而主张对我们的知识产权拥有所有权。虽然我们的政策要求我们的员工和承包商可能参与构思或
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如果我们没有签署知识产权转让协议,我们可能无法成功地与实际上构思或开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方签署此类协议,我们也不能确定我们与这些各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到遵守,因此我们不能确定我们与这些各方达成的协议是否会在面临潜在挑战时得到遵守,因此我们可能无法成功地与实际上构思或开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方签署此类协议。知识产权转让可能不是自动执行的,或者转让协议可能被违反,我们可能没有足够的补救措施,我们可能被迫向第三方提出索赔,或为他们可能对我们提出的索赔进行抗辩,以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。这样的索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
第三方的知识产权可能会对我们竞争或将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。第三方可能会指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权,以至于我们可能被要求提起诉讼或从第三方获得许可,以开发或营销我们的候选产品,这可能代价高昂,并对我们的业务成功产生负面影响。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们和我们未来的合作者开发、制造、营销和销售任何候选产品的能力,我们可以开发和使用我们的专有技术,而不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利。我们计划经营的各个市场都面临频繁和广泛的专利和其他知识产权诉讼。在未来,我们可能会参与或威胁与GH001、GH002或任何未来候选产品或医疗器械有关的知识产权诉讼或诉讼,以交付此类候选产品。如果任何此类诉讼或诉讼的结果对我们不利,可能会影响我们有效竞争的能力。
此外,如果向第三方颁发的专利或其他第三方知识产权涵盖我们的疗法或要素、与我们的开发计划相关的我们的制造或使用、GH001、GH002或任何未来候选产品的目标、或交付此类候选产品的医疗设备、或GH001、GH002或任何未来候选产品的其他属性,则我们的竞争地位可能会受到影响。在这种情况下,我们可能无法开发或商业化这些候选产品,除非我们成功提起诉讼,使相关的第三方知识产权无效或无效,或者与知识产权持有人签订许可协议,而这些协议可能无法以商业合理的条款或根本无法获得。如果在批准这些候选产品时专利尚未到期,并且专利所有者对我们提起侵权诉讼,我们可能不得不辩称,我们的候选产品或潜在治疗物质的制造或使用并未侵犯相关专利的有效主张。或者,如果我们要在法庭上挑战任何已颁发的美国专利的有效性,我们将需要克服附在每一项美国专利上的法定有效性推定。这意味着,为了胜诉,我们需要就专利权利要求的无效性提出明确而令人信服的证据。这同样适用于某些其他司法管辖区。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据,也不能保证法院在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上会对我们有利。如果第三方成功地向我们主张其专利,使得该第三方的专利被发现是有效和可强制执行的,并且被我们的候选产品侵犯, 除非我们获得此类专利的许可,否则我们很可能需要支付各种费用、里程碑、版税或其他金额,而这些费用、里程碑、特许权使用费或其他金额可能无法以商业合理的条款或根本无法获得,否则我们可能会被阻止继续开发或商业化我们的候选产品。
我们有可能失败了,将来也可能失败,无法识别可能对我们不利的相关专利或申请。例如,2000年11月29日之后提交的某些美国专利申请可以保密,直到或除非作为专利颁发,前提是申请中披露的发明没有也不会成为在美国境外提交的相应申请的主题。一般来说,美国和其他地方的专利申请是在要求优先权的最早申请之后大约18个月公布的,这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此,涵盖我们疗法的专利申请可能
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都是在我们不知情的情况下被其他人提交的。再者,我们在一个竞争激烈的领域运作,在我们有限的资源下,监察我们活跃的领域内的所有专利申请是不合理的。此外,已经公布的未决专利申请可以在受到某些限制的情况下,在以后进行修改,以涵盖我们的疗法或我们疗法的使用。
第三方知识产权持有者,包括我们的竞争对手,可能会根据现有或未来的知识产权积极向我们提出侵权、挪用或侵权索赔,无论其是非曲直。我们可能无法成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔,我们可能会被要求进行或继续昂贵、不可预测和耗时的诉讼,并可能被阻止或在营销我们的疗法方面遇到重大延误。此外,我们可能会面临非执业实体的专利侵权索赔,这些实体没有相关的药品收入,因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。
如果我们不能成功地为任何此类索赔辩护,除了被迫支付损害赔偿金外,我们或我们的被许可人可能会被暂时或永久禁止将我们的任何候选产品商业化,这些产品被认为是侵权的。如果可能,我们可能被迫重新设计GH001、GH002或任何未来的候选产品或医疗设备来交付此类候选产品,以便我们不再侵犯第三方的知识产权,或者我们可能被要求为我们被发现侵犯的任何此类技术寻求许可,而该许可可能无法以商业合理的条款获得或根本无法获得。即使我们或我们的许可方或协作合作伙伴获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可方或协作合作伙伴许可的相同技术,这可能需要我们支付大量许可和版税。此外,如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权,我们可能会被判对重大金钱损害负责,包括三倍损害赔偿和律师费。我们还可能被要求赔偿合作者或承包商的此类索赔。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密,可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。这些事件中的任何一个,即使我们最终获胜,也可能需要我们转移大量的财务和管理资源,否则我们就可以投入到我们的业务上。
此外,如果我们或我们的许可方或协作合作伙伴的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁,可能会阻止公司与我们合作,对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。此外,由於知识产权诉讼需要披露大量资料,在这类诉讼期间,我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源,分散我们的人员的正常职责,损害我们的声誉和我们的业务运营。
即使解决方案对我们有利,与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用,并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集继续我们的临床试验、继续我们的内部研究计划或获得所需技术许可所需资金的能力。此外,亦可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果,如果证券分析师或投资者认为这些结果为负面,可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。这样的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营亏损,并减少我们可用于开发和商业化活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用,因为他们的财力要大得多。此外,由于与知识产权诉讼相关的大量证据开示,存在这样一种风险,即某些
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在这类诉讼中,我们的机密信息可能会因披露而泄露。专利诉讼或其他知识产权诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
我们可能无法成功获得或保持对GH001、GH002或任何未来候选产品或任何医疗器械的必要权利,以便通过收购和许可证内交付此类候选产品。
在未来,我们的计划可能需要使用第三方持有的知识产权或专有权,我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、许可、维护和使用这些知识产权和专有权的能力。
对于我们的GH001吸入产品候选产品,我们目前从第三方获得了用于制造吸入气雾剂的设备。该设备及其使用可能受向该第三方或其他第三方颁发的一项或多项专利或该第三方或其他第三方的其他知识产权的保护。我们目前没有与该第三方签订商业供应协议,也没有与任何合适设备的替代供应商签订许可或开发协议。对于GH001和任何未来包括使用设备的交付平台,我们的意图是采用许可技术或与合同开发和制造组织(CDMO)合作开发内部交付。但是,我们可能无法开发适用于GH001的替代内部输送设备,如果我们无法与该第三方或其他第三方达成必要的商业供应协议、许可证或开发协议,以便在我们的GH001吸入产品候选产品或未来产品中使用合适的设备,我们的竞争地位可能会受到影响。
此外,对于我们可能与第三方共同拥有的任何专利,我们可能需要许可这些共同所有人在此类专利中的权益。我们可能无法从第三方获得或授予我们认为对GH001、GH002或任何未来候选产品或医疗器械以商业合理条款交付此类候选产品所必需的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。例如,我们可以与美国和外国学术机构合作,根据与这些机构达成的书面协议,加快我们的非临床研究或开发。通常,这些机构为我们提供了一个选项,让我们可以通过谈判获得该机构在协作中获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何,我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点,机构可能会将知识产权提供给其他方,可能会阻碍我们继续进行适用的研究疗法或计划的能力。
第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域,一些更成熟的公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势,因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。如果我们不能成功获得或获得开发研究疗法或项目所需的第三方知识产权的许可,或不能保持我们现有的知识产权,我们可能不得不放弃该研究疗法或项目的开发,这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外,即使我们能够获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术,这可能需要我们支付大量许可和版税。
专利法或专利法的改变可能会降低专利的整体价值或阻止我们获得足够的专利保护,从而削弱我们保护候选产品的能力。
正如我们业内其他公司的情况一样,我们的成功在很大程度上有赖于获得、维护、保护和执行我们的知识产权,特别是专利。获取和
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在制药行业实施专利权涉及到技术和法律的复杂性,而且成本高、耗时长,而且本质上是不确定的。美国或其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利授权的执行或保护的不确定性和成本。例如,2012年和2013年在美国颁布的《美国发明法》(America Invents Act,简称AIA)导致了美国专利制度的重大变化。
在AIA制定之前,假设满足其他可专利性要求,最先发明所要求的发明的人有权获得专利,而在美国以外的地方,最先提交专利申请的人有权获得专利。在2013年3月16日之后,根据AIA的规定,美国过渡到了一种“先到案”制度,当要求同一发明的不同方提交两份或更多专利申请时,无论第三方是否最先发明该发明,美国都将决定哪一方应被授予专利。根据这一制度,在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利,即使我们在第三方之前发明了该发明。AIA要求我们了解从发明到提交专利申请的时间,但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们发明的专利申请。
AIA引入的其他一些重大变化包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的范围,并为第三方提供更多机会在美国专利商标局挑战任何未决的专利申请或已发布的专利。这些机会包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交现有技术,以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利主张无效所需的证据标准,因此第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以使USPTO在我们未来的任何美国专利中的主张无效的证据,即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使主张无效。因此,第三方可以尝试使用美国专利商标局的程序来宣布专利权利要求无效,而这些权利要求如果在地区法院诉讼中首先被第三方作为被告提出质疑,本不会被宣布无效。AIA及其实施可能会增加围绕我们未来任何美国专利申请的起诉以及此类专利申请可能颁发的任何专利的执行或保护的不确定性和成本。
此外,美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决,要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围,要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外,这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局(USPTO)或外国司法管辖区类似机构未来的行动,管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化,可能会削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。
如果我们未能履行我们向第三方或从第三方许可知识产权的协议下的义务,或者我们与许可人、被许可人或合作者的业务关系受到干扰,我们可能会失去对我们的业务非常重要的知识产权权利,并失去继续开发和/或商业化我们的候选产品的能力。
我们是与第三方签订的协议的一方,根据这些协议,我们授予或被授予对我们的业务具有潜在重要性的知识产权的权利,我们预计将来可能需要签订额外的许可或合作协议。我们预计,未来的许可协议将在实现某些里程碑的基础上,对我们施加各种财务和其他义务,其中包括治疗开发和支付版税和费用。此外,根据此类未来许可协议,我们可能被禁止开发和
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将与此类协议许可的疗法竞争的疗法商业化。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务,我们的许可方或合作伙伴可能有权终止协议,包括此类协议中包括的任何许可,并且我们可能因违反此类协议而面临其他责任。
终止任何许可或协作协议,或未能充分保护我们或我们的合作者在此类许可或协作协议下的权利,可能会阻止我们进一步开发或商业化GH001、GH002或任何未来的候选产品或医疗设备,以交付该协议或其下许可的知识产权所涵盖的候选产品。例如,我们可能依赖于许可协议,该协议授予我们某些知识产权和专有材料的权利,我们在开发我们的疗法时使用这些知识产权和专有材料。如果此类协议终止,我们可能无法以商业合理的条款或根本无法从其他来源及时许可类似的知识产权和专有材料,并可能需要对GH001、GH002或任何未来的候选产品或医疗器械进行额外的衔接研究,以交付此类候选产品,或重新设计我们的候选产品、或医疗器械或其制造方法,这可能会推迟GH001、GH002或任何未来候选产品或医疗器械的开发和商业化,或对交付此类候选产品的任何未来候选产品或医疗器械产生重大不利影响。
我们现有和未来的许可协议还可能包含来自第三方的从属许可,这些第三方不是相关知识产权的原始许可方。根据这些协议,我们必须依赖我们的许可方履行其在主要许可协议下的义务,根据该协议,该第三方获得适用知识产权的权利,而我们可能与该权利的原始许可方没有任何关系。如果我们的许可方未能履行其在这些上游许可协议下的义务,原第三方许可方可能有权终止原始许可,这可能会终止再许可。如果发生这种情况,我们将不再拥有适用知识产权的权利,在再许可的情况下,如果我们不能从相关权利的所有者那里获得我们自己的直接许可(我们可能无法以合理的成本或合理的条款做到这一点),这可能会对我们继续开发和商业化GH001、GH002或任何未来的候选产品或医疗设备以交付包含相关知识产权的此类候选产品的能力产生不利影响。
根据许可或协作协议,可能会出现有关知识产权的争议,包括以下内容:
协议赋予的权利范围和其他与解释有关的问题;
我们的技术和流程是否侵犯、挪用或以其他方式侵犯不受本协议约束的许可方或合作伙伴的知识产权,以及侵犯的程度;
根据任何当前或未来的合作关系对专利和其他权利进行再许可;
我们在协议项下的尽职义务,以及哪些活动满足这些尽职义务;
我们转让或转让本协议的权利;
由我们的许可人和我们以及我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权;以及
专利技术发明的优先权。
此外,第三方许可和协作协议非常复杂,此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围,或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务,这两种情况中的任何一种都可能对我们的
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业务、财务状况、经营结果和前景。此外,如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以商业上可接受的条款维持现有许可安排的能力,我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品,这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
与员工和其他人签订的保密协议可能不足以防止泄露我们的商业秘密并保护其他专有信息。
我们认为我们的商业秘密和专有的保密和非专利技术对我们的业务很重要。我们依靠商业秘密和机密技术来保护我们的专有技术,特别是在专利保护被认为价值有限的情况下。然而,商业秘密和技术诀窍很难保密,我们有时可能不得不与第三方分享我们的商业秘密和机密技术,我们与这些第三方合作开发、制造或商业化我们当前或未来的候选产品,或在联合研发计划下进行合作。
为了保护这类信息不被第三方和我们的竞争对手披露或盗用,我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商和顾问与我们签订保密协议。然而,我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或机密技术的每一方签订了此类协议。此外,现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能会无意或故意向我们的竞争对手和其他第三方泄露我们的商业秘密和机密技术,或违反此类协议,而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。监控未经授权的使用和披露是困难的,执行第三方非法获取和使用我们的商业秘密或机密技术的声明是困难的、昂贵的、耗时的和不可预测的。保密协议的可执行性可能因司法管辖区而异,美国以外的法院有时也不太愿意保护商业秘密。此外,如果竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发我们的任何商业秘密或机密专有技术,我们将无权阻止该竞争对手或其他第三方使用该技术或信息与我们竞争,这可能会损害我们的竞争地位。此外,如果我们采取的保护商业秘密的措施被认为是不充分的,我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用此类商业秘密。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方,或由竞争对手或其他第三方独立开发,或者如果我们因其他原因失去了对我们的商业秘密的保护, 这些信息的价值可能会大大降低,我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。
如果不能获得或维持商业秘密保护,可能会对我们的竞争地位产生不利影响。此外,我们的竞争对手可以独立开发实质上相等的专有资料,甚至可以就这些资料申请专利保护。如果成功获得这种专利保护,我们的竞争对手可能会限制我们使用我们的商业秘密或机密技术。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护,那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度,我们的业务可能会受到不利影响。
我们希望在未来依靠商标作为一种手段,将我们获准上市的候选产品与我们竞争对手的产品区分开来。我们尚未为我们的候选产品选择商标,也尚未开始申请注册GH001、GH002或任何未来候选产品的商标。一旦我们选择商标并申请注册,我们的商标申请可能不会被批准。我们的注册或未注册商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标,或被认定为侵犯了其他商标,在这种情况下,我们可能会被迫重新塑造我们的产品品牌,这可能会导致品牌认知度的丧失,并可能需要我们将资源投入到新品牌的广告和营销上。因此,我们可能无法充分保护我们对这些商标和商品名称的权利,我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场上建立潜在合作伙伴或客户的知名度。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可,那么我们可能不会
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能够有效竞争,我们的业务可能会受到不利影响。如果其他实体在不同的司法管辖区使用与我们的商标相似的商标,或者对我们的商标拥有优先权利,可能会干扰我们在世界各地使用我们的商标。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权,并可能在某些司法管辖区面临困难,这可能会削弱这些司法管辖区的知识产权价值,并对我们的业务产生负面影响。
我们或我们的许可人在我们可能销售产品的每个国家或地区(如果获得批准)都没有为我们的候选产品寻求或维持专利保护,将来也不会继续或维持这些专利保护,如果获得批准,我们或我们的许可人可能不会为我们的候选产品寻求或维持专利保护。在全球所有国家和司法管辖区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步,我们许可人或合作伙伴在欧洲专利公约成员国和美国以外的一些国家的知识产权可能没有欧洲专利公约成员国和美国的知识产权广泛。因此,我们可能无法阻止第三方在所有国家实施我们的发明,或在欧洲专利公约成员国和美国或其他司法管辖区销售使用我们的发明制成的疗法或将使用我们的发明制成的治疗组合物进口到欧洲专利公约成员国和美国或其他司法管辖区。此外,我们可能会决定在授权前放弃国家和地区的专利申请。此外,每项国家/地区专利的授予程序都是一项独立的程序,这可能导致申请在某些法域被相关专利局拒绝,而由其他法域授予的情况。同样常见的情况是,根据国家的不同,同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。
在我们尚未获得专利保护的司法管辖区,竞争对手可以使用我们和我们的许可方或合作伙伴的技术来开发他们自己的疗法,此外,在我们和我们的许可方或合作伙伴拥有专利保护但执法力度不如其他司法管辖区的地区,竞争对手可能会将其他侵权疗法出口到这些地区。这些疗法可能会与GH001、GH002或任何未来的候选产品竞争,我们和我们的许可方或合作伙伴的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们进行竞争。
一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不及例如“欧洲专利公约”成员国和美国的法律,公司在这些司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了很大的困难。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难,或因其他原因无法有效保护这些司法管辖区内对我们的业务非常重要的知识产权,这些权利的价值可能会降低,我们可能会面临来自这些司法管辖区内其他国家的额外竞争。
一些国家有强制许可法,根据这些法律,专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外,一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家,专利权人的补救措施可能有限,这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可方或协作合作伙伴被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可,我们的竞争地位可能会受到损害,我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。
无论我们或我们的许可人或合作伙伴是否成功,在外国司法管辖区强制执行我们和我们的许可人或协作合作伙伴的专利权的诉讼可能会导致巨额成本,并将我们和我们的许可人或协作合作伙伴的努力和注意力从我们业务的其他方面转移,并可能使我们和我们的许可人或协作合作伙伴的专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险。此外,此类诉讼可能会使我们和我们的许可人或协作合作伙伴的专利申请面临无法颁发的风险,并可能引发第三方对我们或我们的许可人或协作合作伙伴提出索赔。我们或我们的许可人或协作合作伙伴可能不会在我们或我们的许可人或协作合作伙伴提起的任何诉讼中胜诉
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如果有,赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖第三方协助进行我们的非临床研究和临床试验。如果他们的表现不令人满意,我们可能无法启动新的临床试验,成功完成临床试验,无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化,或者此类批准或商业化可能会推迟,我们的业务可能会受到实质性损害。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方,如实验室、CRO、临床数据管理组织、医疗机构、临床研究人员和顾问,来组织、支持或进行我们的非临床研究和临床试验,并期望依赖这些第三方对我们开发的任何其他候选产品进行非临床研究和临床试验。在某些情况下,这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的合同。我们可能无法达成其他安排或以商业上合理的条件这样做。此外,当新的CRO开始工作时,有一个自然的过渡期。因此,可能会出现延迟,这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响,并损害我们的业务、财务状况和前景。
尽管我们对这些第三方的非临床和临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制,但我们仍然有责任确保我们的每项非临床研究和临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行。此外,人类临床研究必须遵守进行、记录和报告临床试验结果的GCP,以确保数据和报告的结果是可信和准确的,并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和IRBs来执行这些GCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的GCP,在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的,监管机构可能会要求我们在批准我们的候选产品之前进行额外的临床试验,这将延误监管审批过程。我们不能确定,在检查之后,监管机构是否会确定我们的任何临床试验都符合GCP。
代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工,除了根据我们与此类承包商达成的协议向我们提供的补救措施外,我们无法控制他们是否将足够的时间、技能和资源投入到我们正在进行的开发计划中。这些外部承包商可能不会像我们自己承担这样的项目时那样优先考虑我们的项目,也不会像我们那样勤奋地追求这些项目。这些承包商还可能与其他商业实体有关系,包括我们的竞争对手,他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动,这可能会阻碍他们在我们的临床项目上投入适当时间的能力。如果这些第三方(包括临床研究人员)没有按照法规要求或我们声明的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验,我们可能无法获得或延迟获得我们候选产品的法规批准。如果发生这种情况,我们将无法成功地将我们的候选产品商业化,或者可能会推迟努力。在这种情况下,我们的财务业绩和我们寻求开发的任何候选产品的商业前景可能会受到损害,我们的成本可能会增加,我们产生收入的能力可能会延迟、受损或丧失抵押品赎回权。
如果我们与进行研究的任何第三方的关系终止,我们可能无法以商业上合理的条款与替代的第三方达成安排,或者根本无法达成安排。更换或增加第三方来进行我们的研究涉及大量成本,需要大量的管理时间和精力。此外,当新的第三方开始工作时,也有一个自然的过渡期。因此,会出现延迟,这可能会对我们满足所需的非临床和临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们小心翼翼地管理着与Third的关系
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虽然我们与进行研究的各方一样,但我们不能保证我们今后不会遇到类似的挑战或延误,也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们还依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能延误我们候选产品的临床开发或监管批准,或任何由此产生的产品的商业化,造成额外的损失,并剥夺我们潜在的产品收入。
我们的活性药物成分、候选产品和交付此类候选产品所需的医疗器械的开发和制造是复杂的,我们在进一步开发或生产过程中可能会遇到困难。我们目前完全依赖第三方来开发、制定和制造我们的非临床研究和临床试验用品。如果第三方未能向我们提供足够数量的此类药物供应,或未能以可接受的质量水平(包括严格执行的法规要求或合同义务)提供给我们,则交付此类候选产品所需的任何活性药物成分、候选产品和医疗器械的开发和商业化可能会被停止、延迟或利润下降,我们的运营可能因此受到损害。
开发和制造我们的药物物质、候选产品和提供此类候选产品所需的医疗器械的过程复杂、昂贵、监管严格,并面临多重风险。此外,由于交付这些候选产品所需的药物物质、候选产品和医疗器械是通过非临床研究开发的,从早期临床试验到后期临床试验,再到批准和商业化,交付这些候选产品所需的药品物质、候选产品和医疗器械的各个方面,如技术规格、设计、特征和制造方法,通常都会在一路上发生变化,以努力优化性能、工艺和结果,并满足监管要求,这些要求对后期临床试验和商业化生产比早期试验更严格。我们目前正在实施这样的更改,这可能会带来无法实现预期目标或可能导致延迟的风险,任何这些更改都可能需要进行衔接研究,并可能导致我们的候选产品表现不同,并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。此外,我们目前生产我们的候选药物和候选产品以及交付此类候选产品所需的医疗器械的方式可能无法满足后期临床试验和商业使用的法规要求,也不能保证我们能够以及时或根本不符合法规要求的方式生产我们的候选药品和候选药品。我们在药物配方或制造方面的经验有限。目前,我们依赖于广泛的顾问和合同制造商网络。, 在某些情况下,我们还为生产我们的药物物质、候选产品和医疗器械提供唯一来源供应商,为当前和计划中的临床试验交付这些候选产品所需的产品。
为了对我们的候选产品进行临床试验,或者提供商业产品,如果获得批准,我们将需要大量生产这些产品和我们候选产品中包含的药物物质。我们的CDMO可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的药物物质和任何候选产品的生产能力,或者根本不能。此外,在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们的CDMO不能以足够的质量和数量成功扩大我们的候选药物或产品的生产规模,候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行,任何最终产品的监管批准或商业推出可能会推迟或无法获得,这可能会严重损害我们的业务。如果我们决定在未来建立内部制造能力,同样的风险也将适用于我们的内部制造设施。此外,建设内部制造能力将带来重大风险,因为它无法规划、设计和执行一个复杂的项目,以便以及时和具有成本效益的方式建造制造设施,而且与确保这些制造设施持续遵守监管规定相关的资源将是巨大的。
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此外,我们可能开发的任何产品的制造过程都要接受FDA、EMA和类似的外国监管机构的审批程序和持续监督,我们将需要与符合所有适用的FDA、EMA和外国监管机构要求的制造商签订合同,包括持续遵守cGMP。虽然我们与我们的CDMO签订的协议要求他们按照某些cGMP要求执行,例如与质量控制、质量保证和合格人员有关的要求,但我们无法控制我们CDMO执行和维持这些标准的能力。如果我们或我们的第三方制造商不能可靠地生产符合FDA、EMA或其他类似外国监管机构可接受的规格的产品,或保持FDA、EMA或其他类似外国监管机构可接受的合规状态,我们可能无法获得或维持我们将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准,也不能保证我们或我们的CDMO能够按照FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可接受的规格生产获得批准的产品,从而能够生产出足够数量的产品,以满足该产品可能推出的要求,或满足未来的潜在需求,也不能保证我们或我们的CDMO能够按照FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可接受的规格生产该产品,以满足该产品可能推出的要求或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成,需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验,增加临床试验成本,推迟我们候选产品的批准,损害商业化努力,增加我们的商品成本,并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
如果我们候选产品的任何第三方制造商不能扩大我们候选产品的生产规模,和/或提高其制造的产品良率,那么我们生产该产品的成本可能会增加,商业化可能会延迟。
为了生产足够的数量来满足临床试验的需求,如果获得批准,我们可能开发的候选产品随后将实现商业化,我们的第三方制造商将被要求在保持产品质量的同时增加产量和优化制造工艺。向更大规模生产的过渡可能会被证明是困难的。此外,如果我们的第三方制造商不能优化他们的制造流程来提高我们候选产品的产品产量,或者如果他们不能在保持产品质量的同时增加我们候选产品的产量,那么我们可能无法满足临床试验的需求或市场需求,这可能会降低我们创造利润的能力,并对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
我们依赖第三方供应商提供我们制造过程中使用的关键原材料,以及用于管理GH001的蒸发设备,其中一些是我们唯一的供应来源,失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的原材料或医疗设备可能会损害我们的业务。
我们依赖我们的CDMO从第三方供应商那里购买生产我们临床试验候选产品所需的材料。我们没有,也不希望就这些原材料的商业化生产达成任何协议,我们也不希望对我们的CDMO获取生产我们的候选产品所需的原材料的过程或时间有任何控制。此外,我们目前从一家第三方制造商购买用于管理GH001的汽化设备。我们与这样的第三方制造商没有商业供应协议。由于制造商需要更换第三方原材料或医疗器械供应商,候选产品、其原材料组件或管理我们的产品进行持续临床试验所需的任何设备的供应出现任何重大延误,都可能大大推迟我们的临床试验、产品测试以及潜在的监管部门对我们候选产品的批准。此外,如果我们未来的制造商或我们无法购买这些原材料来商业化生产获得监管批准的任何候选产品,或者如果我们无法购买或制造用于管理候选产品的医疗器械,候选产品的商业发布将被推迟或出现供应短缺,这将削弱我们从销售候选产品中获得收入的能力。
此外,对于那些作为我们某些材料的唯一供应来源的第三方供应商,我们可能没有安排多余或第二来源供应任何此类材料或
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如果我们现有的任何供应商因任何原因停止运营,我们将不承担任何医疗器械的责任。如果需要,为我们候选产品中使用的原材料或用于管理我们候选产品的医疗器械建立额外的或替换供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商,该替代供应商将需要合格,并可能需要额外的监管检查或批准,这可能会导致进一步的延误。
我们希望依靠与第三方的合作,对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。如果任何这样的合作不成功,我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。
我们目前正在寻找第三方合作伙伴,并可能继续为我们可能开发的某些候选产品的研究、开发和商业化寻找合作伙伴。我们可能的合作者包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司、生物技术公司和学术机构。如果我们与任何第三方达成任何此类安排,我们将很可能共享或有限地控制我们的合作者用于开发或潜在商业化我们可能寻求与其开发的任何候选产品的资源的数量和时间。我们从与商业实体的这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。
涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作会给我们带来以下风险:
合作者通常在决定他们将应用于这些合作的努力和资源的数量和时间方面有很大的自由裁量权;
合作者可能无法正确获取、维护、强制执行或捍卫与我们的候选产品或研究计划相关的知识产权或专有权利,或者可能使用我们的专有信息以使我们面临潜在的诉讼或其他与知识产权相关的诉讼,包括挑战我们知识产权的范围、所有权、有效性和可执行性的诉讼;
合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们的候选产品或研究项目的知识产权,这些知识产权是我们与他们合作的结果,在这种情况下,我们可能没有将此类知识产权或候选产品或研究项目商业化的专有权;
我们可能需要我们的合作者的合作来强制或保护我们贡献的或从我们的合作中产生的任何知识产权,这些知识产权可能不会提供给我们;
合作者可能会控制与监管机构的某些交互,这可能会影响我们获得并保持对我们候选产品的监管批准的能力;
合作者和我们之间可能会发生纠纷,导致我们的候选产品或研究项目的研究、开发或商业化的延迟或终止,或者导致昂贵的诉讼或仲裁,从而分散管理层的注意力和资源;
合作者可以根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可获得的资金或外部因素(如转移资源或创建竞争优先级的收购),决定不对我们开发的任何候选产品进行开发和商业化,也可以选择不继续或续订开发或商业化计划;
合作者可以推迟临床试验,为临床试验计划提供资金不足,停止临床试验或放弃候选产品,重复或进行新的临床试验,或要求新的候选产品配方进行临床测试;
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如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发,或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化,则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品或研究计划竞争的产品;
合作者可能会在没有他们参与的情况下限制我们研究、开发或商业化某些产品或技术;
拥有一个或多个候选产品营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销这些候选产品;
在我们的合作中发现的情况下,我们可能会失去某些有价值的权利,包括如果我们经历控制权的变更;
协作者可能会向我们的技术或产品候选授予再许可,或者进行控制权变更,而再被许可人或新所有者可能决定将合作引向不符合我们最佳利益的方向;
合作者可能会破产,这可能会严重延迟我们的研究或开发计划,或者可能导致我们无法获得与我们的产品、候选产品或研究计划相关的合作者的宝贵技术、诀窍或知识产权;
我们合作者的关键人员可能会离职,这可能会对我们与合作者高效合作的能力产生负面影响;
合作可能需要我们招致短期和长期支出,发行稀释我们股东权益或扰乱我们管理和业务的证券;
如果我们的合作者没有履行我们与他们签订的协议规定的义务,或者如果他们终止了我们与他们的合作,我们可能无法按计划开发或商业化候选产品;
协作可能需要我们根据我们无法完全控制的预算分担开发和商业化成本,如果我们不能分担此类成本,可能会对协作或我们分享协作产生的收入的能力产生不利影响;
合作可能会全部终止或与某些候选产品或技术有关,如果终止,可能会导致需要额外的资金来进一步开发适用的候选产品或技术或将其商业化;以及
协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并,在这种合作下继续追求和强调我们的开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。
在寻求适当的合作方面,我们可能会面临激烈的竞争。最近生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外,谈判过程既耗时又复杂,我们可能无法及时以可接受的条件谈判合作,甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点,我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发,减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划,推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围,或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出,为自己的开发或商业化活动提供资金,我们可能需要获得额外的资本,而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们,或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金,我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。
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如果我们进行合作以开发任何候选产品并可能将其商业化,如果我们或我们的合作者选择不行使根据协议授予的权利,或者我们或我们的合作者无法成功地将候选产品整合到现有运营和公司文化中,我们可能无法实现此类交易的好处。如果未能根据我们与当前或未来合作伙伴的协议开发候选产品并将其商业化,可能会阻止我们收到此类协议下的未来付款,这可能会对我们的收入产生负面影响。此外,如果我们与任何合作者的协议终止,我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止,这可能会推迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发我们的候选产品,或者要求我们完全停止开发这些候选产品。我们可能还会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者,我们的发展计划可能会被推迟,或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本“风险因素”部分中描述的许多与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动,对我们的合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。
我们未来可能会收购企业或产品,或者结成战略联盟,但我们可能没有意识到这种收购或联盟的好处。
我们可能会收购更多的业务或产品,与第三方结成战略联盟或建立合资企业,我们认为这些业务将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购有前景的市场或技术的企业,如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化结合起来,我们可能无法实现收购这些企业的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品时可能会遇到许多困难,这些新产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能保证,在任何此类收购之后,我们将实现预期的协同效应,以证明这笔交易是合理的。
与员工事务相关的风险,管理我们的业务和运营
爱尔兰或世界各地的传染病大流行、流行或爆发可能会对我们的业务造成不利影响。
如果在爱尔兰或世界各地发生大流行、流行病或传染病爆发,我们的业务可能会受到不利影响。2019年12月,在中国武汉发现了一种新的冠状病毒株,名为SARS-CoV-2。这种病毒继续在全球传播,包括在爱尔兰,它引起的疾病新冠肺炎已经被世界卫生组织宣布为大流行。新冠肺炎大流行已经影响了全球经济,并可能影响我们的运营,包括我们的临床试验活动、监管审查和我们的供应链可能中断。例如,新冠肺炎大流行可能会由于医院资源针对疫情或其他因素的优先顺序而推迟我们的临床试验的登记,并且如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务,一些患者可能不愿参加我们的试验或无法遵守临床试验方案,这将推迟我们进行临床试验或发布临床试验结果的能力,并可能推迟我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力。此外,病毒的传播可能会影响主要政府机构的运作,如FDA、EMA或其他类似的外国监管机构,这可能会延误我们候选产品的开发或审批过程。
传染病的传播,包括新冠肺炎,也可能导致我们的供应商无法及时或根本无法交付零部件或原材料。此外,医院可能会减少人手,减少或推迟某些治疗,以应对传染病的传播。此类事件可能导致一段时间的业务中断,导致运营减少,或者医生和医疗提供者可能不愿参与我们的临床试验,任何这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。例如,由于荷兰当地的限制,我们被迫在2020年对TRD患者进行的临床试验中暂停招募患者三个月。随着我们制定业务连续性计划、临床发展计划和应对战略,我们将继续密切关注新冠肺炎大流行。新冠肺炎疫情对我们业务的影响程度将取决于未来的发展,这是非常重要的
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这些信息包括可能出现的关于新型冠状病毒严重程度的新信息,以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动等。目前,我们没有感受到新冠肺炎疫情对我们的业务、运营以及商业化计划(如果获得批准)的重大影响或延误。此外,我们已采取措施减少与新冠肺炎疫情相关的延误,并可能采取其他措施,以帮助将病毒对我们员工的风险降至最低,包括暂时要求所有员工远程工作、暂停员工在世界各地的所有非必要旅行,以及不鼓励员工参加可能对我们业务产生负面影响的行业活动和面对面工作会议。特别是,我们对员工的远程工作安排,加上全职订单和隔离,对这些员工和我们的IT系统构成了挑战,而延长远程工作安排的期限可能会使我们的业务连续性计划变得紧张,带来运营风险,包括网络安全和IT系统管理风险。最后,一场持续的大流行还可能导致与本文和我们的公开申报文件中描述的我们的行业和业务相关的风险变得更加重大。
未来其他传染病的大规模爆发也可能导致广泛的健康危机,这可能会对全球经济和金融市场造成不利影响,导致经济低迷,可能会影响我们的业务、财务状况和运营业绩。
我们严重依赖我们的高管、主要顾问和其他人,失去他们的服务将对我们的业务造成严重损害。
我们的成功有赖于我们是否有能力聘用和留住现任行政人员、首席顾问和其他人,而且很可能会继续这样做。失去他们的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
我们在生物科技和制药行业的竞争力,有赖于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人才。近年来,我们行业的管理人员流失率很高。更换高管或其他关键员工可能很困难,而且可能需要较长的时间,因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。
从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈,鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争,我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键员工。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。
我们依赖顾问和顾问,包括科学和临床顾问,帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于其他实体,并可能根据与这些实体签订的咨询或咨询合同作出承诺,这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才,我们开发和商业化我们的候选产品的能力将受到限制。
我们只有有限的员工来管理和运营我们的业务。如果我们不能招聘或留住足够的人员,那么我们就可能无法实现我们的运营目标。
截至2021年3月31日,我们有4名员工,我们的大部分开发工作仍然外包给顾问、CMO和CRO,旨在优化现金利用,高效地管理和运营我们的业务。我们不能确保我们能够雇佣和/或保留足够的人员水平来开发GH001和GH002或其他潜在的候选产品,或运营我们的业务和/或实现我们原本寻求实现的所有目标。
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我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和CRO可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守监管标准和要求,这可能会给我们带来重大责任并损害我们的声誉。
我们面临员工、独立承包商、顾问、合作者和CRO可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动:
监管机构,包括要求向监管机构报告真实、完整、准确信息的法律;
制造标准;
由可比的外国监管机构制定和执行的联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及类似的法律法规;以及
要求准确报告财务信息或数据的法律。
受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息,在我们的非临床研究或临床试验中制造虚假数据,或非法挪用产品材料,这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止不当行为,我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失,或保护我们免受因不遵守此类法律、标准或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外,我们还面临这样的风险,即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为,即使没有发生。如果对我们采取任何此类行动,而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利,这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响,包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、诚信监督和报告义务、可能被排除在美国参加联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们的业务缩减,任何这些都可能对我们的能力产生实质性的不利影响。
我们希望扩大我们的组织,因此,我们在管理我们的增长时可能会遇到困难,这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长,特别是在监管事务和销售、营销和分销领域,并支持我们的上市公司运营。为了管理这些增长活动,我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务系统,扩大我们的设施,并继续招聘和培训更多的合格人员。我们的管理层可能需要投入大量精力来管理这些增长活动。此外,我们预期的增长可能需要我们搬迁到爱尔兰的另一个地理区域。由于我们的财务资源有限,而且我们的管理团队在管理一家预期增长如此之快的公司方面的经验有限,我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或搬迁,留住关键员工,或发现、招聘和培训更多合格的人员。如果我们不能有效地管理我们业务的扩张或搬迁,可能会导致我们的基础设施薄弱,导致操作失误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长还可能需要大量的资本支出,并可能将财政资源从其他项目中转移出来,例如开发现有的和更多的候选产品。如果我们不能有效地管理我们的预期增长,我们的费用可能会比预期增加得更多,我们的创收能力可能会降低,我们可能无法实施我们的业务战略,包括我们候选产品的成功商业化。
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我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。
我们的业务受到与国际业务有关的风险的影响。因此,我们未来的业绩可能会受到多种因素的影响,包括:
经济疲软,包括通货膨胀,或政治不稳定,特别是外国经济和市场的不稳定;
不同和不断变化的监管要求、价格控制和报销制度;
可能会减少对我们知识产权的保护;
难以遵守多个司法管辖区的不同、复杂和不断变化的法律、法规和法院系统,以及难以遵守各种外国法律、条约和条例;
法规和海关、关税和贸易壁垒的变化;
货币汇率和货币管制的变化;
特定国家或者地区政治、经济环境的变化;
政府采取的贸易保护措施、进出口许可要求或其他限制措施;
税法变化(包括税法解释)带来的负面后果;
在国外居住或旅行的员工遵守税法、就业法、移民法和劳动法;
劳动力不确定性在劳工骚乱比美国和欧洲经济区更普遍的国家;
与人员配备和管理国际业务相关的困难,包括不同的劳资关系;
地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)、地震、台风、洪水和火灾等自然灾害或新冠肺炎等卫生流行病造成的业务中断;以及
网络攻击在频率、复杂性和强度上都在增长,而且越来越难被发现。
与我们计划的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现盈利业务的能力产生实质性的不利影响。
我们的电信或信息技术系统,或我们的合作者、CRO、第三方物流或其他服务提供商、分销商、供应商或其他承包商或顾问的网络攻击或其他故障可能导致信息被盗、数据损坏以及我们的业务运营严重中断或不可用。
我们、我们的合作者、我们的CRO、第三方物流和服务提供商、分销商、供应商以及其他承包商和顾问利用信息技术(IT)、系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。如果我们的隐私、数据保护或信息安全措施(或处理我们敏感信息的任何第三方的措施)不足,或由于第三方行为、员工或承包商错误、不当行为、恶意软件、系统错误、软件错误或我们产品中的缺陷、欺骗、流程失败或其他原因而被破坏,第三方使用窃取或推断的凭证、计算机恶意软件、病毒、垃圾邮件、网络钓鱼攻击或其他方式访问员工帐户,以及蓄意攻击和试图未经授权访问计算机系统和网络,以及包括个人身份信息或受保护的健康信息,或者如果我们遭受勒索软件或高级持续威胁攻击,或者如果报告或认为发生了上述任何情况,我们的声誉和业务可能会受到损害,我们可能会招致与补救和实施额外安全措施相关的重大成本,我们可能会招致重大责任和财务损失。
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损失,并受到监管审查、调查、诉讼、诉讼和处罚。虽然我们到目前为止还没有经历过任何这样的系统故障、事故或安全漏洞,但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断,可能会导致我们的药物开发计划受到实质性的破坏。这些威胁对我们、我们的合作者、我们的CRO、第三方物流和服务提供商、分销商、供应商和其他承包商和顾问的系统和网络的安全,以及我们数据的机密性、可用性和完整性构成风险。不能保证我们会成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。同样,不能保证我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商以及其他承包商和顾问能够成功保护我们存储在其系统上的临床和其他数据。任何网络攻击、数据泄露、无法访问或数据破坏或丢失都可能导致违反适用的美国和国际隐私、数据保护和其他法律,并使我们受到美国联邦、州和地方监管实体以及国际监管实体的诉讼和政府调查和诉讼,从而承担重大的民事和/或刑事责任。此外,我们的一般责任保险和公司风险计划可能不包括我们面临的所有潜在索赔,可能不足以赔偿我们可能施加的所有责任;可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。例如,已完成的临床试验数据丢失, 我们的任何候选产品正在进行的或计划中的临床试验都可能导致我们的开发和监管审批工作的延迟,并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外,我们可能会因网络攻击或其他数据安全漏洞而遭受声誉损害或面临诉讼或不利的监管行动,并可能因实施进一步的数据保护措施而招致大量额外费用。
与我们普通股的发行和所有权相关的风险
我们的普通股之前没有活跃的交易市场,我们的普通股可能无法形成活跃和流动的市场,这可能会损害我们普通股的市场价格,您可能无法以首次公开募股价格或高于首次公开募股价格转售您的普通股。
此次发行构成了我们普通股的首次公开发行,之前我们的普通股还没有公开市场。我们已申请将我们的普通股在纳斯达克(    )上市,我们预计我们的普通股将在纳斯达克(    )上市,但需完成美国的惯例程序。我们普通股在    开始交易的任何延迟都将损害我们普通股市场的流动性,并使持有者更难出售其普通股。
即使我们的普通股在    上市和报价,在本次发行完成后,我们普通股的活跃交易市场也有可能无法发展或持续下去。首次发行价格是由主承销商和我们之间的谈判确定的。在决定首次公开发售价格时考虑的因素包括:
我们的财务信息;
我们公司和我们竞争的行业的历史和未来前景;
对我们的管理层、过去和现在的经营,以及我们未来收入的前景和时机进行评估;
我们目前的发展状况;以及
上述因素与其他从事与我们类似活动的公司的市值和各种估值措施有关。
发行后,我们的普通股不得以等于或高于初始发行价的价格交易。首次发行价可能不能代表我们普通股在发行后的市场价格。在我们的普通股缺乏活跃的交易市场的情况下,投资者可能无法按初始发行价或高于初始发行价或在他们想要出售的时间出售其普通股。
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我们普通股的市场价格可能会波动,你可能会损失全部或部分投资。
上市的新兴制药和药物发现和开发公司的证券价格一直波动很大,未来可能会保持很高的波动性。由于这种波动,你可能无法在首次公开募股(IPO)价格或更高的水平上出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能会因多种因素而大幅波动,包括以下因素:
我们、战略合作伙伴或竞争对手的检测和临床试验结果为阳性或阴性;
延迟与我们的GH001和GH002候选产品或任何未来候选产品的开发或商业化相关的战略合作关系;
以不被认为对我们有利的条款进入战略关系;
竞争者的技术创新或商业治疗引进;
政府法规和医疗支付制度的变化;
有关专有权利的发展,包括专利和诉讼事宜;
公众对我们的任何GH001和GH002候选产品或任何未来候选产品的商业价值或安全性的关注;
5-MeO-DMT作为医疗手段的负面宣传或公众认知;
融资或其他公司交易,或未能获得融资或进行其他公司交易;
发表证券分析师、行业分析师的研究报告或评论;
我们普通股在 的交易量;
我们、我们的高级管理人员和董事或我们的股东出售我们的普通股,或者预期将来可能发生这样的出售;
制药行业或整体经济的一般市场状况;
美国、英国或欧盟因新冠肺炎大流行或其他流行病或类似事件而出现的总体经济、政治和市场状况以及总体市场波动;以及
其他事件和因素,其中许多是我们无法控制的。
这些以及其他市场和行业因素可能会导致市场价格和对我们证券的需求大幅波动,无论我们的实际经营业绩如何,这可能会限制或阻止投资者随时出售其普通股,否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。此外,整个股市,特别是制药公司,经历了极端的价格和成交量波动,这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例,包括新冠肺炎疫情的结果。
我们的高管、董事和某些重要股东将继续拥有我们大量的普通股,因此可能能够对我们行使控制权,包括股东投票的结果。我们的某些董事和高级管理人员持有其中一个股东的权益,这些股东可能与我们或您的利益不同。
本次发售完成后,我们的高级职员、董事、5%的持有人及其关联公司将总共实益拥有我们全部已发行普通股的约  %,包括  持有的   %(不包括可能作为本次发售的一部分购买的任何潜在股票)。因此,这些各方可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如,这些股东可能能够对我们的业务施加控制,包括重大的公司行动,如合并、安排计划、出售我们几乎所有的
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资产,以及选举、连任和罢免董事。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约,或您可能认为符合您最佳利益的其他此类控制权变更。这群股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致,他们的行为可能会促进他们的最佳利益,而不一定是那些在此次发行中购买普通股的人,包括为他们的普通股寻求溢价,并可能影响我们普通股的现行市场价格。
有关我们的主要股东及其附属实体的更多信息,请参阅“关联方交易”和“主要股东”。
我们的现有股东和/或他们的关联实体参与此次发行可能会减少我们普通股的公众流通股。
只要我们的联属公司或其联属实体的现有股东参与本次发售,此类购买将减少我们的普通股在本次发售后的非联属公众流通股,即我们的高级管理人员、董事和联属股东未持有的普通股数量。公众流通股的减少可能会减少在任何给定时间可以交易的普通股数量,这可能会对我们普通股的流动性产生不利影响,并压低您可能能够出售在此次发行中购买的普通股的价格。
我们从未支付过现金股息,也没有预期支付任何现金股利,我们支付股息、回购或赎回普通股的能力也受到法律的限制。
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息,在可预见的未来也不会为我们的普通股支付任何股息。未来是否派发股息将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营结果、资本要求、合同限制、一般商业条件和我们董事会认为相关的其他因素后自行决定,并遵守适用的法律,包括爱尔兰公司法2014(修订本)(本文称为爱尔兰公司法),该法案要求爱尔兰公司拥有等于或大于建议股息金额的可分配准备金可供分配。可分配准备金是公司以前没有用于分配或资本化的累计实现利润减去以前没有在资本减少或重组中注销的累计实现亏损。除非公司从其业务活动中创建足够的可分配储备,否则创建此类可分配储备将涉及减少公司的股票溢价账户或其他未命名资本账户,这将需要(I)出席股东大会并在股东大会上投票的75%股东的批准,以及(Ii)爱尔兰高等法院的批准。如果我们不承担减少资本以创造可分配储备的情况,就不会以股息的方式进行分配, 根据爱尔兰法律,股票回购或其他方式将被允许,直到该公司从其业务活动中创造了足够的可分配储备。至于该公司是否有足够的可分配储备支付股息,必须参考该公司的“有关账目”作出决定。“相关账目”是根据爱尔兰公司法编制的最后一套未综合年度经审计财务报表或未经审计财务报表,它们根据爱尔兰公认的会计惯例“真实而公允地反映”公司的未综合财务状况。
我们打算保留收益(如果有的话),用于我们的业务,在可预见的未来不会支付任何现金股息。因此,我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源,如果您无法以或高于首次公开募股(IPO)价格出售您的普通股,您的投资将遭受损失。我们董事会的任何派息建议都将取决于许多因素,包括我们的财务状况(包括结转亏损)、经营业绩、法律要求和其他因素。在可预见的未来,我们不太可能支付股息或其他分配。如果我们的普通股价格在我们支付股息之前下跌,您的投资将遭受损失,而这种损失不会被未来潜在的现金股息部分或完全抵消。寻求现金股利的投资者不应在此次发行中购买我们的普通股。
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支付的股息可能需要缴纳爱尔兰股息预扣税。
在某些情况下,作为一家爱尔兰税务居民公司,我们将被要求从支付给我们股东的股息中扣除爱尔兰股息预扣税(目前的税率为25%)。居住在美国、欧盟国家(爱尔兰除外)或爱尔兰与之签订税收条约(无论条约是否已被批准)的其他国家的股东一般不应缴纳爱尔兰预扣股息税,只要股东在支付股息之前向其经纪人提供了所有必要的文件,以便转给我们的合格中间人或其他指定代理人(如果是实益持有的股票),或者我们或我们的转让代理(如果是直接持有的股票)。
我们在使用此次发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权,可能不会有效地使用它们。
我们的董事会将在运用此次发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权,并可以将所得资金用于不会改善我们的运营业绩或提高我们普通股价值的方式。如果我们的董事会不能有效地运用这些资金,可能会导致财务损失,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响,导致我们的普通股价格下跌,并推迟我们的GH001和GH002候选产品或任何未来候选产品的开发。在使用之前,我们可能会将发行所得的净收益以不产生收入或贬值的方式进行投资。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告、不准确的研究报告或不利的研究报告,我们的普通股价格和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们无法控制这些分析师。我们目前没有研究报道,也不能保证分析师会报道我们,或者提供有利的报道。如果没有或很少有证券或行业分析师报道我们的公司,我们普通股的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级,或者发表了关于我们业务的不正确或不利的研究报告,我们普通股的价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道,或未能定期发布有关我们的报告,或下调我们的普通股评级,对我们普通股的需求可能会减少,这可能会导致我们普通股的价格或交易量下降。
现有股东未来出售我们的证券可能会压低我们普通股的市场价格。
如果我们的现有股东在本招股说明书其他部分讨论的180天合同禁售期和其他转售法律限制失效后,在公开市场出售或表示有意出售大量普通股,我们普通股的交易价格可能会大幅下跌,并可能跌至公开发行价以下。本次发售完成后,我们将拥有已发行的   普通股,其   须受上文提及的180日合同禁售期的约束。   可能允许我们、我们的董事和执行委员会成员以及股东在锁定协议到期之前出售普通股。请参阅“承保”。
在与此次发售相关的锁定协议到期后,并基于本次发售完成后已发行普通股的数量,   额外普通股将有资格在公开市场出售,但受1933年证券法(修订本)第144条或证券法(对于我们的附属公司)下的成交量限制的限制。
上市后,我们打算向证券交易委员会提交一份或多份登记声明,涵盖根据我们的股权激励计划未来可供发行的普通股。在该等登记声明生效后,根据该等计划其后发行的任何普通股将有资格出售。
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除上述锁定协议所限制并须遵守证券法第144条或吾等联属公司的第144条的情况外,吾等均不得在公开市场买卖任何证券。吾等亦将订立登记权协议,据此,吾等将向现有股东授予索要登记权、简称登记权及附带登记权。在公开市场出售大量根据这些计划发行的普通股可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。这些出售也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格发行或出售股权或股权相关证券变得更加困难。有关未来可能发生的出售的更详细描述,请参阅本招股说明书标题为“符合未来出售条件的股票”一节。如果这些额外的普通股在公开市场上出售,或者如果人们认为它们将被出售,我们普通股的交易价格可能会大幅下降。
如果您在此次发行中购买我们的普通股,您将立即经历大量的稀释。
如果您在此次发行中购买我们的普通股,在以每股普通股   美元的假定公开发行价(本招股说明书封面所载估计价格区间的中点)实施发售后,您将立即经历每股普通股有形账面净值的大幅稀释,因为您支付的价格将大大高于您收购的每股普通股的有形账面净值。这种稀释在很大程度上是因为我们的早期投资者在购买普通股时支付的价格远远低于公开发行价格。如果我们以低于公开发行价的价格增发普通股,你将经历额外的稀释。有关首次公开募股后您将立即经历的稀释的进一步描述,请参阅本招股说明书标题为“稀释”的部分。
如果我们因为法定优先购买权的不适用而增加已发行股本,未来股东可能会被稀释。此外,包括美国在内的某些司法管辖区的股东可能无法行使他们的优先购买权,即使这些权利没有被取消。
根据爱尔兰法律,我们普通股的持有人将对任何以现金对价发行我们普通股或授予以现金对价认购我们普通股的权利享有优先购买权,除非该优先购买权在章程或我们的股东大会决议或其他方面全部或部分不适用。然而,在爱尔兰公司法允许的情况下,我们已经选择不在宪法中享有这些优先购买权(为期五年)。因此,我们的董事会将被允许在宪法通过之日起五年内的任何阶段,以非优先股的方式发行最多所有授权但未发行的股本作为现金对价。此外,即使宪法规定的优先购买权失效(股东在股东大会上没有续签)或我们的股东在股东大会上终止,由于爱尔兰以外的某些司法管辖区的法律和法规,这些司法管辖区的股东可能无法行使他们的优先购买权,除非我们采取行动登记或以其他方式限定根据该司法管辖区法律提供的权利。例如,在美国,我们普通股的美国持有者可能不能行使优先购买权,除非证券法下的注册声明被宣布对我们在行使此类权利时可发行的普通股有效,或者可以豁免美国注册要求。如果这些司法管辖区的股东不能行使优先购买权, 他们的所有权权益将被稀释。任何可转换为没有优先购买权或不包括优先购买权的股份或债务工具的未来发行,将导致现有股东的稀释和每股收益的减少,这可能对股票价格产生重大不利影响。
发行完成后,我们可能面临更大的证券集体诉讼风险。
从历史上看,证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关,因为制药和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们被起诉,可能会导致巨额成本和管理层注意力和资源的转移,这可能会损害我们普通股的交易价格。
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未来普通股的转让,除通过转让DTC账面权益的方式进行的转让外,可能需要缴纳爱尔兰印花税。
通过转让存托信托公司(DTC)账面权益的方式进行的普通股转让,如果普通股通过DTC进行交易,则不应缴纳爱尔兰印花税,无论是直接交易还是通过DTC代表客户持有此类股票的经纪人。然而,如果您根据记录持有普通股,而不是通过DTC受益,普通股的任何转让都可能需要缴纳爱尔兰印花税(目前税率为支付价格或收购股票市值较高者的1%)。支付爱尔兰印花税一般是受让人的法律义务。征收印花税的可能性可能会对我们普通股的价格产生不利影响。有关更多信息,请参阅“税收考虑-爱尔兰的实质性税收后果-印花税”。
我们的宪法将规定,爱尔兰法院将是解决所有股东投诉的独家论坛,但根据证券法和交易法提出的诉因除外,而美国联邦地区法院将是解决根据证券法和交易法提出的任何诉因的股东投诉的独家论坛,与此次发行相关的有效宪法将规定,爱尔兰法院将是解决所有股东投诉的独家论坛,但根据证券法和交易法提出的诉因不在此列,美国联邦地区法院将成为解决根据证券法和交易法提出的诉因的独家论坛。
我们的宪法将规定,爱尔兰法院将是解决所有股东投诉的独家论坛,但根据证券法和交易法提出的诉讼原因的股东投诉除外,而美国联邦地区法院将是解决根据证券法和交易法提出的诉讼原因的任何股东投诉的独家论坛,包括此次发行产生的适用索赔。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力,这可能会阻碍此类诉讼。在其他公司的组织文件中,类似的专属法院条款(包括根据证券法提出诉讼、诉讼或诉讼理由的独家联邦法院条款)的可执行性已在法律诉讼中受到挑战,法院是否会执行我国宪法中的专属法院条款也存在不确定性。此外,我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其下的规章制度。如果法院发现我们的宪法中包含的任何一种法院条款在诉讼中不适用或不可执行,我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用,这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。
对美国民事责任的索赔可能不会对我们强制执行。
我们注册成立并在爱尔兰设有注册办事处,目前根据爱尔兰法律存在。此外,我们的某些董事会成员和高级管理人员是非美国居民,我们的全部或很大一部分资产以及这些人的资产都位于美国以外。因此,根据美国证券法的民事责任条款,可能无法向在美国的此类人士或我们送达诉讼程序,或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决。因此,投资者可能无法在美国境内向这些人送达法律程序文件,或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决,包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。
美国和爱尔兰目前没有条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。因此,美国法院做出的最终付款判决,无论是否完全基于美国证券法,都不会自动在爱尔兰得到承认或强制执行。此外,爱尔兰法院是否会受理根据美国或美国任何州的证券法在爱尔兰对我们或我们的董事或高级管理人员提起的原创诉讼,还存在不确定性。在美国法院获得的任何最终和决定性的、对我们不利的金钱判决,都将被爱尔兰法院视为本身的诉讼理由,并根据普通法作为债务提起诉讼,因此不需要重审这些问题,前提是某些要求是
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见过。根据美国证券法的民事责任条款作出的判决是否符合这些要求,包括根据此类法律判给金钱损害赔偿金是否构成惩罚,这是一个由作出此类决定的法院做出裁决的问题。如果爱尔兰法院就美国判决应支付的金额做出判决,爱尔兰的判决将可通过通常可用于此目的的方法强制执行。这些方法通常允许爱尔兰法院酌情规定执行方式。
因此,美国投资者可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的居住在爱尔兰或美国以外国家的某些专家执行在美国法院获得的任何民商事判决,包括根据美国联邦证券法作出的判决。
不能保证我们在任何纳税年度都不会成为被动的外国投资公司,这可能会使我们普通股的美国投资者承受重大的不利美国联邦所得税后果。
根据修订后的1986年国内税法,我们将成为被动外国投资公司,或PFIC,在任何课税年度,在对我们的子公司实施某些前瞻性规则后,(1)我们总收入的75%或更多由“被动收入”构成;或(2)我们的资产的平均季度价值的50%或更多由产生或为产生“被动收入”而持有的资产组成。(2)在任何课税年度,我们将是一家被动外国投资公司,即PFIC,在对我们的子公司实施某些前瞻性规则后,(1)我们总收入的75%或更多由产生或为产生“被动收入”而持有的资产组成。被动收入一般包括股息、利息、某些非主动租金和特许权使用费以及资本收益。基于我们目前的业务、收入、资产以及某些估计和预测,包括基于我们普通股预期价格的资产(包括商誉)的相对价值,我们预计2021年纳税年度不会成为PFIC。此外,我们是否会在2021年或任何未来一年成为PFIC是不确定的,因为(1)我们将在此次发行后持有大量现金,通常被归类为被动型资产;(2)我们在任何纳税年度的PFIC地位将取决于我们的收入和资产的构成以及我们资产的价值(这可能在一定程度上参考我们普通股的市场价格来确定,普通股可能是不稳定的)。因此,我们不能保证在任何课税年度内,我们都不会成为私人投资公司。
如果我们是美国投资者持有普通股的任何纳税年度的PFIC,在美国投资者持有普通股的随后所有年份,对于该美国投资者来说,我们通常会继续被视为PFIC,即使我们不再满足PFIC身份的门槛要求。这样的美国投资者可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响,包括(1)将处置收益的全部或部分作为普通收入对待;(2)对这些收益应用递延利息费用并收取某些红利;(3)遵守某些报告要求。如果我们的普通股定期在合格的交易所交易,“按市值计价”的选举可能会改变PFIC地位的后果。有关进一步讨论,请参阅“税收考虑--美国联邦所得税对美国持有者的重大影响”。
我们是一家“新兴成长型公司”,正在利用降低适用于新兴成长型公司的披露要求,这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
根据就业法案的定义,我们是一家“新兴成长型公司”,我们打算利用适用于其他非“新兴成长型公司”的上市公司的各种报告要求的某些豁免,包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条的审计师认证要求,以及免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何金降落伞支付进行无约束力咨询投票的要求。我们无法预测投资者是否会认为我们的普通股吸引力下降,因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此认为我们的普通股吸引力下降,我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃,我们普通股的价格可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免,直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们仍将是一个新兴国家
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成长型公司,直至下列日期中最早的一天:(1)财政年度的最后一天,我们的年度总收入为10.7亿美元;(Ii)在完成发行之日的五周年之后;或(Iii)我们被视为“大型加速申报公司”的日期,这要求我们的非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7亿美元,以及(2)我们发行的普通股超过10亿美元的日期,这两个日期中最早的一个是:(1)财年的最后一天,我们的年度总收入为10.7亿美元;(Ii)在上市完成之日的五周年之后;或(Iii)我们被视为“大型加速申报公司”的日期,这要求我们的非关联公司持有的普通股的市值在上一个6月30日超过7亿美元我们无法预测投资者是否会因为我们依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此认为我们的普通股吸引力下降,我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃,我们普通股的价格可能会更加波动。
作为一家外国私人发行人,我们被允许在与   公司治理上市标准显著不同的公司治理问题上采用某些母国做法。如果我们完全遵守企业管治上市标准,这些做法对股东的保障可能会较少。
作为外国私人发行人,我们被允许遵循某些母国公司治理做法,而不是   对美国国内发行人的要求。根据我们本国的治理实践,我们可以在某些公司治理问题上遵守爱尔兰公司法和爱尔兰公司法,而不是适用于在   上市的美国公司的要求,与适用于美国国内发行人的   规则给予投资者的保护相比,对我们股东的保护可能会更少。
作为一家外国私人发行人,我们不受《交易法》中有关委托书的提供和内容的规章制度的约束。我们的高级管理人员、董事和主要股东也不受交易所法案第16节中包含的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外,根据交易法,我们不需要像其证券根据交易法注册的美国国内公司那样频繁或迅速地向证券交易委员会提交报告和财务报表,并且根据交易法,我们可以豁免向证券交易委员会提交季度报告。此外,我们无须遵守FD规例,该规例限制选择性披露重要资料,尽管我们自愿采取与FD规例大致相若的公司披露政策。这些豁免和宽大将减少您本来有资格获得的与美国国内发行人相关的信息和保护的频率和范围。
根据我们的   上市,我们的审计和风险委员会必须遵守萨班斯-奥克斯利法案第301条和交易所法案第10A-3条的规定。然而,由于我们是一家外国私人发行人,我们的审计和风险委员会不受适用于美国上市公司的额外    要求的约束,包括肯定地确定审计和风险委员会的所有成员都是“独立的”,使用比适用于我们作为外国私人发行人的标准更严格的标准。此外,    的公司治理规则要求美国上市公司在实施某些股权补偿计划和发行普通股时,除其他事项外,必须征得股东批准,而我们作为外国私人发行人并不需要遵循这些规定。因此,与适用于美国国内发行人的公司治理上市标准相比,我们的股东可能得到的保护较少。
我们未来可能会失去外国私人发行人的地位,这可能会导致大量的额外成本和费用。
虽然我们目前有资格成为外国私人发行人,但外国私人发行人地位的确定每年都是在发行人最近完成的第二财季的最后一个工作日做出的,因此,下一次对我们的确定将在2021年6月30日做出。
在未来,如果我们未能达到在相关确定日期保持外国私人发行人地位所需的要求,我们将失去外国私人发行人身份。例如,如果我们超过50%的证券由美国居民持有,超过50%的
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如果我们的执行委员会成员或董事会成员是美国居民或公民,我们可能会失去外国私人发行人的身份。
根据美国证券法,我们作为美国国内发行人的监管和合规成本可能远远高于我们作为外国私人发行人的成本。如果我们不是外国私人发行人,我们将被要求向SEC提交关于美国国内发行人表格的定期报告和注册声明,这些表格在某些方面比外国私人发行人可用的表格更详细和广泛。此外,我们可能无法依赖外国私人发行人可以获得的美国证券交易所某些公司治理要求的豁免,如上述豁免,以及与征集委托书相关的程序要求的豁免。
作为一家新成立的上市公司,我们将招致巨大的额外成本,我们的管理层将被要求投入大量时间和精力履行我们的公开报告义务。
作为一家上市公司,与历史水平相比,我们将产生大量额外的法律、会计和其他费用。此外,与公司治理和公开披露相关的新的和不断变化的法律、法规和标准,包括“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”及其颁布和即将颁布的规则和法规,以及萨班斯-奥克斯利法案、就业法案和美国证券交易委员会和   的规则和法规,给上市公司带来了不确定性,增加了我们的董事会和管理层必须致力于遵守这些规则和法规的成本和时间。我们预计这些规则和条例将大幅增加我们的法律和财务合规成本,并导致管理时间和注意力从创收活动中转移出来。
爱尔兰法律与美国现行法律不同,可能会对我们证券的持有者提供较少的保护。
在美国以外司法管辖区提起的诉讼中,您可能难以执行根据美国证券法在美国法院获得的判决。特别是,如果您寻求根据美国证券法在爱尔兰提起诉讼,爱尔兰法院可能会考虑:
它没有管辖权;
这不是进行此类诉讼的合适场所;
根据爱尔兰法律冲突规则,美国法律(包括美国证券法)不适用于您与我们或我们的董事和高级职员之间的关系;或
美国证券法属于刑法性质,违反了爱尔兰的公共政策,不应由爱尔兰法院执行。
根据美国联邦或州证券法的民事责任条款,可能无法在爱尔兰执行在美国获得的对我们不利的法院判决。此外,爱尔兰法院是否会承认或执行美国法院根据美国联邦或州证券法的民事责任条款做出的针对我们或我们的董事或高级管理人员的判决,还存在一些不确定性。据我们所知,美国目前并没有与爱尔兰订立相互承认和执行民商事判决的条约。因此,任何美国联邦或州法院基于民事责任支付款项的最终判决,无论是否仅基于美国联邦或州证券法,都不会自动在爱尔兰强制执行。
只有在满足以下一般要求的情况下,爱尔兰法院才会执行对我们不利的判决:
根据爱尔兰法律冲突规则,美国法院必须对特定被告拥有管辖权(被告接受管辖权将满足本规则);和
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判决必须是终局的和决定性的,判决必须是终局的和不可更改的,在宣判它的法院。
即使判决可以上诉,甚至上诉待决,判决也可以是终局和决定性的。但是,如果根据适用法律提出上诉的效果是暂停执行判决,那么在此期间判决可能不能在爱尔兰提起诉讼。在缺席的情况下作出的最终判决是否是最终和决定性的,还有待确定。爱尔兰法院也可以基于以下原因之一拒绝执行符合上述要求的美国法院的判决:
判决不是为了一笔确定的钱;
这一判决是由欺诈调查公司(Fragence;)获得的
在爱尔兰执行判决将与自然或宪法正义;背道而驰。
这一判决违反了爱尔兰的公共政策,或涉及某些美国法律,这些法律将不会在爱尔兰执行;或
根据“爱尔兰高等法院规则”第11号命令,爱尔兰法院不能通过在爱尔兰或爱尔兰境外以面交送达的方式获得对执行程序中的判定债务人的管辖权。
作为一家爱尔兰公司,我们受爱尔兰公司法管辖,该法案在某些重大方面不同于一般适用于美国公司和股东的法律,其中包括与感兴趣的董事和高级管理人员交易以及股东诉讼有关的差异。同样,爱尔兰公司的董事和高级管理人员的职责通常只对公司负责。爱尔兰公司的股东一般没有针对公司董事或高级管理人员的个人诉权,只有在有限的情况下才可以代表公司行使这种诉权。因此,我们证券的持有者可能比在美国司法管辖区注册的公司的证券持有者更难保护他们的利益。
你还应该知道,爱尔兰法律不允许任何形式的法律程序,直接等同于美国的集体诉讼。有关您作为股东的权利的进一步信息,请参阅“股本和章程说明”。
作为一家爱尔兰上市有限公司,某些资本结构决定需要股东批准,这可能会限制我们管理资本结构的灵活性。
根据爱尔兰法律,我们的法定股本可以通过我们股东的普通决议增加,一旦我们的宪法或我们股东的普通决议授权我们这样做,董事可以发行最高金额等于授权但未发行股本的新普通股或优先股,而无需股东批准。此外,除特定的例外情况外,爱尔兰法律授予以现金对价发行股票的现有股东法定优先购买权,但允许股东在我们的宪法中或通过特别决议取消此类法定优先购买权。这种不适用可以是普遍适用的,也可以是针对特定的股份配发的。因此,在爱尔兰公司法允许的情况下,我们在本次发行结束时通过的宪法将包含授权董事会发行新股和取消法定优先购买权的条款。董事发行股票的授权和法定优先购买权的取消都必须由股东至少每五年续签一次,我们不能保证这些授权总是会获得批准,这可能会限制我们发行股票的能力,从而对我们的证券持有人造成不利影响。
我们宪法的条款可能会推迟或阻止第三方收购我们的努力。
我们的宪法可以延迟、推迟或阻止第三方收购我们,即使这样的交易对普通股持有人有利,或者可能对普通股价格产生不利影响。例如,我们宪法的某些规定:
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允许我们的董事会在符合适用法律的前提下,发行具有他们指定的权利和优先权的优先股;
对股东周年大会审议的股东建议和董事提名施加预先通知规定;以及
要求我们有权在股东大会上投票的股份的绝对多数投票权的批准,以修改或废除我们宪法的任何条款。
我们相信,如果这些条款按照适用法律实施,可能会为普通股持有人提供一些保护,使其免受强制或其他不公平收购策略的影响。这些规定并不是为了让我们免受收购的影响。然而,即使一些普通股持有者认为收购要约是有益的,并可能推迟或阻止我们的董事会认为符合普通股持有者最佳利益的收购,它们仍将适用。这些条款中的某些条款还可能阻止或阻止罢免和更换现任董事的尝试。
此外,爱尔兰法律的强制性条款可能会阻止或推迟第三方对本公司的收购。例如,爱尔兰法律不允许爱尔兰公共有限公司的股东在未经一致同意的情况下以书面同意采取行动。此外,收购我们的努力可能受制于爱尔兰法律中关于强制出价、自愿出价、提出现金要约的要求和最低价格要求的各种条款,以及要求在某些情况下披露普通股权益的实质性收购规则和规则。
爱尔兰法律与美国现行法律在捍卫不受欢迎的收购提议方面有所不同,可能会让我们的董事会更少地控制与敌意要约人的谈判。
在获得在   交易普通股的授权后,我们受到1997年爱尔兰收购委员会法案、2013年爱尔兰收购规则或爱尔兰收购规则的约束。根据爱尔兰收购规则,一旦我们的董事会收到可能导致要约或有理由相信这样的要约即将到来(除某些例外情况外),我们的董事会不得采取任何可能挫败对我们普通股的要约的行动。在要约过程中或董事会有理由相信要约即将到来的任何较早时间,禁止(I)发行股票、期权、限制性股份单位或可转换证券,(Ii)重大收购或处置,(Iii)非在正常业务过程中订立合同,或(Iv)寻求替代要约以外的任何可能导致要约受挫的行动,这些可能令人沮丧的行为都是被禁止的,例如(I)发行股票、期权、限制性股份单位或可转换证券,(Ii)重大收购或处置,(Iii)在正常业务过程之外签订合同,或(Iv)寻求替代要约以外的任何可能导致要约受挫的行动。与在美国司法管辖区注册的公司相比,这些规定可能使我们的董事会控制与敌意要约人谈判的能力较弱。
爱尔兰收购规则的实施可能会影响某些方收购我们普通股的能力。
根据爱尔兰收购规则,如果收购普通股是为了增加收购方及其协议方对普通股的总持有量,而普通股占公司投票权的30%或更多,则收购方及其协议方(在某些情况下,除非得到爱尔兰收购委员会的同意)将被要求以不低于收购方或其协议方在过去12个月内为普通股支付的最高价格的价格收购已发行普通股。如果收购的效果是在12个月内将该人的投票权百分比增加0.05%,则持有(连同其音乐会当事人)普通股的人收购相当于公司投票权30%至50%的普通股也将触发这一要求。在我们的普通股在    上交易的授权之后,根据爱尔兰收购规则,某些单独的演唱会派对被推定为一致行动。我们的董事会及其相关家族成员、相关信托基金和“控股公司”被推定为与持有我们20%或更多股份的任何公司股东一致行动。这些推定的应用可能会导致任何演唱会派对和/或我们的董事会成员的能力受到限制。
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收购更多我们的证券,包括根据任何高管激励安排的条款。在我们的普通股在   上市后,我们可能会就这一推定的应用和对获得更多证券的能力的限制咨询爱尔兰收购委员会,尽管我们无法就爱尔兰收购委员会是否会推翻这一推定提供任何保证。有关适用于我们的某些收购条款的说明,请参阅标题为“股本和宪法说明-爱尔兰收购规则和实质性收购规则”的章节。因此,爱尔兰收购规则的适用可能会限制我们某些股东和董事收购我们普通股的能力。
与我们对财务报告的控制相关的风险
如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制,我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止欺诈。因此,股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心,这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。
确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序,以便我们能够及时编制准确的财务报表,这是一项既昂贵又耗时的工作,需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制财务报表提供合理保证的过程。与此次发行相关的是,我们打算开始记录、审查和改进我们的内部控制和程序,以符合萨班斯-奥克斯利法案第404条的规定,这将要求管理层对我们财务报告内部控制的有效性进行年度评估。作为一家在美国上市的爱尔兰上市公司,我们已经开始招聘更多具有某些技能的财务和会计人员。
对我们的内部控制实施任何适当的更改都可能会分散我们的高级管理人员和员工对日常业务运营的注意力,需要大量成本来修改我们现有的流程,并需要大量时间才能完成。然而,这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性,任何未能保持这种充分性,或因此而无法及时编制准确财务报表的情况,都可能增加我们的运营成本,损害我们的业务。此外,投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表,这可能会损害我们普通股的价格。
我们已经发现了我们在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度财务报表审计方面对财务报告的内部控制存在重大弱点,我们可能还会发现其他重大弱点。如果我们对这些重大弱点的补救措施不奏效,或者如果我们遇到更多的重大弱点,或者我们在未来未能保持有效的内部控制系统,我们准确或及时报告我们的财务状况或经营结果的能力可能会受到不利影响。
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告内部控制是一个旨在根据公认会计原则(GAAP)对财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理保证的过程。作为上市公司的结果,根据萨班斯-奥克斯利法案第404条,我们将被要求提交一份由我们的管理层提交的报告,其中包括在本招股说明书所属的注册说明书生效日期之后开始的第一个财年,我们对财务报告的内部控制的有效性。这项评估将需要包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。“重大缺陷”是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合,使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性不会得到及时防止或发现。“重大缺陷”是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合,使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。我们正处于昂贵和具有挑战性的规划活动的非常早期阶段,这一过程需要进行必要的评估,以遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条。
在编制截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度财务报表时,我们发现了财务报告内部控制的重大弱点。
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具体地说,吾等认定,吾等缺乏足够数目的训练有素、具备适当会计知识、培训及经验的专业人士:(A)设计及维持正式的会计政策、程序及控制,以公平呈列吾等的财务报表;及(B)设计及维持对帐目核对、日记帐分录及财务报表的编制及审核的控制,包括维持适当的职责分工。
这些控制缺陷没有导致财务报表的重大错报。然而,这些控制缺陷中的每一个都可能导致我们的账目或披露的错误陈述,这将导致我们的年度或中期财务报表的重大错误陈述,这是无法防止或检测到的,因此,我们确定这些控制缺陷构成重大弱点。
在本次发行完成之前,我们一直是一家私人公司,会计人员有限,无法充分执行我们的会计流程和其他监督资源,以解决我们对财务报告的内部控制。我们正在开展必要的活动,以实施遵守萨班斯-奥克斯利法案第2404节所需的适当会计政策、流程和控制,并正在确定具有必要专业知识的相关个人,以协助实施旨在改善我们对财务报告的内部控制的活动,并补救导致这些重大弱点的控制缺陷,包括招聘更多的财务和会计人员,以及启动我们的财务控制环境的设计和实施。我们不能向您保证,我们迄今采取的措施以及我们未来可能采取的行动,将足以弥补导致我们财务报告内部控制的这些重大弱点的控制缺陷,也不能保证它们将防止或避免未来潜在的重大弱点。我们不能向您保证,我们现有的所有重大缺陷都已被发现,或者我们未来不会发现更多的重大缺陷。
如果我们未能成功建立适当的会计基础设施,我们可能无法及时编制和披露我们的财务报表和其他要求披露的信息,或无法遵守现有或新的报告要求。任何未能准确及时报告我们的财务业绩都可能导致制裁、诉讼、我们的股票从   退市或其他可能对我们的业务造成实质性损害的不良后果。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈,我们的业务和运营结果可能会受到损害,投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心。如果上述任何事件发生,都可能对公众对我们公司的看法产生负面影响,这可能会对我们的股价产生负面影响。此外,我们可能需要在改善内部控制系统和增聘人员方面承担额外费用。
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关于前瞻性陈述的警告性声明
本招股说明书包含属于或可能被视为前瞻性陈述的陈述。除有关历史事实的陈述外,本招股说明书中包含的所有陈述,包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、候选产品、研究流水线、正在进行和目前计划中的临床前研究和临床试验、监管提交和批准、研究和开发成本、成功的时机和可能性,以及未来经营的管理计划和目标的陈述,都是前瞻性陈述。本招股说明书中包含的许多前瞻性陈述都可以通过使用“可能”、“预期”、“相信”、“可能”、“预期”、“应该”、“计划”、“打算”、“估计”、“将会”、“潜在”和“正在进行”等前瞻性词汇来识别。
前瞻性陈述出现在本招股说明书的许多地方,包括但不限于有关我们的意图、信念或当前预期的陈述。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。此类陈述会受到风险和不确定因素的影响,由于各种因素,包括但不限于本招股说明书中“风险因素”一节确定的因素,实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。这些风险和不确定因素包括与以下因素有关的因素:
为我们的GH001和GH002候选产品以及为我们最初和潜在的附加适应症提供这些候选产品所需的医疗器械开发和进行临床试验的时间、进度和结果;
我们努力将业务扩展到其他司法管辖区,如美国和欧盟;
我们的期望与我们的GH001和GH002候选产品以及交付这些候选产品所需的医疗设备的外部制造能力的技术开发和扩展有关;
我们对GH001和GH002候选产品成功的依赖;
针对我们的GH001和GH002候选产品以及我们的初始和潜在的附加适应症,FDA、EMA或其他类似的外国监管机构提交和批准的监管申请和批准的时间、范围或可能性;
我们对我们的GH001和GH002候选产品的合格患者群体大小的期望,如果被批准用于商业用途的话;
我们识别第三方临床地点进行试验的能力,以及我们识别和培训适当资格的治疗师来管理我们的研究治疗的能力;
新冠肺炎疫情对我们业务或运营的各个方面的影响,包括监管审批流程的延误、与临床地点的合同以及从事临床试验;
我们有能力实施我们的业务模式和战略计划,以及GH001和GH002候选产品;
我们有能力识别、开发或获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构对交付我们的GH001和GH002候选产品所需的医疗器械的批准;
我们的商业化和营销能力和战略;
不良的临床试验结果和公众对使用5-MEO-DMT和迷幻剂的潜在不良认知对我们产品的监管审批过程和未来发展的影响;
如果获得批准,我们的GH001和GH002候选产品的定价、覆盖范围和报销;
我们制造方法和工艺的可扩展性和商业可行性;
97

目录

我们的GH001和GH002候选产品的市场接受度和临床实用性的速度和程度;
我们依赖第三方供应商进行我们的非临床研究和临床试验,药物物质和候选产品供应,以及我们生产过程中使用的关键原材料;
我们建立或维持合作或战略关系或获得额外资金的能力;
我们对我们的GH001和GH002候选产品的潜在好处的期望以及我们的总体方法;
我们对法规发展路径和《受控物质法》指定的期望;
我们和任何当前或未来的许可方或协作合作伙伴能够为我们的GH001和GH002候选产品建立和维护的知识产权保护范围;
我们能够在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有技术的情况下运营我们的业务;
我们保护知识产权的能力,包括执行和捍卫与知识产权有关的索赔;
根据欧盟和其他司法管辖区的法律法规,美国的监管动态;
与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展和预测;
我们弥补财务报告内部控制重大缺陷的能力;
我们对此次发行所得资金使用的预期;
我们对费用、资本需求和额外融资需求的估计;
我们有效管理预期增长的能力;
吸引和留住合格员工和关键人员的能力;
本期和未来是否被归类为被动型外商投资公司;
我们对根据《就业法案》成为新兴成长型公司和作为外国私人发行人的时间的期望;
普通股的未来交易价格以及证券分析师报告对该价格的影响;
其他风险和不确定性,包括在“风险因素”标题下列出的风险和不确定性。
这些前瞻性陈述仅在本招股说明书发布之日发表,受本招股说明书题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分以及本招股说明书其他部分所述的一些风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响,有些风险和不确定性是无法预测或量化的,有些是我们无法控制的,因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生,实际结果可能与前瞻性陈述中预测的大不相同。此外,我们在不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现,管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律另有要求,否则我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述,无论是由于任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因。本招股说明书中包含的前瞻性陈述不属于安全港保护范围。
98

目录

由1995年私人证券诉讼改革法案和证券法第27A条规定,该条款不适用于首次公开募股(IPO)。您应该完整地阅读本招股说明书以及我们作为证物提交给注册说明书的文件(本招股说明书是其中的一部分),并理解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。
此外,“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本招股说明书发布之日我们掌握的信息,虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础,但这些信息可能是有限或不完整的,我们的陈述不应被解读为表明我们已经对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的,告诫投资者不要过度依赖这些陈述。
99

目录

收益的使用
我们估计,在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用后,我们在此次发行中获得的净收益将为   ,这是根据假设的每股   美元的首次公开募股(IPO)价格计算的,这是本招股说明书封面上规定的价格范围的中点。如果承销商全数行使购买额外普通股的选择权,我们估计,在扣除承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用后,我们从此次发行中获得的净收益将为   ,000,000美元。
假设本招股说明书首发价格为每股   美元,即本招股说明书封面所列价格区间的中点,假设本招股说明书首页所列普通股数量保持不变,扣除承销折扣和佣金以及本公司应支付的预计发售费用后,本次发行给我们的净收益将增加或减少1,000,000美元,即每股   美元的假设发行价每股增加或减少1.00美元,即本招股说明书首页列出的价格区间的中点,每股增加或减少1美元,将使我们从本次发行中获得的净收益增加或减少1,000,000美元。假设每股首次公开发行(   )价格保持不变,扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后,我们发行的普通股数量增加或减少1,000,000股将增加或减少本次发行给我们的净收益约,000,000美元。
我们预计将使用此次发行的净收益,以及我们现有的现金,如下所示:
大约   百万美元,用于资助临床试验和其他活动,通过完成所有正在进行的和目前计划中的试验来支持我们的候选产品的开发;
大约   百万美元,用于资助我们的活性药物成分、候选产品和用于管理我们候选产品的医疗器械的技术开发,以及扩展我们的外部制造能力,并资助与我们候选产品相关的非临床开发活动;以及
其余部分用于支付一般和行政费用、营运资金和其他一般公司用途,包括业务发展活动。
此次发行净收益的预期用途代表了我们基于当前计划和业务条件的意图,这些计划和业务条件可能会随着我们计划和业务条件的发展而在未来发生变化。我们不能肯定地预测本次发售完成后将收到的净收益的所有特定用途,或我们将在上述用途上实际花费的金额。预测开发候选产品和将批准产品商业化所需的成本可能很困难,我们的实际支出金额和时间可能会因多种因素而大不相同,包括我们的开发进度、临床试验的状态和结果、我们可能与第三方就我们的候选治疗药物达成的任何合作以及任何不可预见的现金需求。我们的管理层将对此次发行的净收益的分配保留广泛的酌情权。
根据我们计划使用此次发行的净收益和我们现有的现金,包括B系列融资的净收益,我们估计这些资金将足以为我们的运营和资本支出需求提供资金,直到    结束,尽管在这方面不能得到保证。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计,我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。
我们的管理层将对此次发行的净收益的使用拥有广泛的自由裁量权。我们的支出金额和时间将取决于众多因素,包括我们研发工作的结果、临床前研究的时间、成本和成功,以及我们未来可能开始的任何正在进行的临床试验或临床试验,监管提交的时间,我们获得额外融资的能力,通过我们现有的合作和未来的合作(如果有)获得的现金金额,以及任何不可预见的现金需求。
在我们使用此次发行的收益之前,我们计划将这些净收益投资于各种保本工具,包括短期计息债务和投资级工具。
100

目录

股利政策
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话),为我们业务的发展和扩张提供资金,我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来任何与股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定,并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景以及董事会认为相关的其他因素。
根据爱尔兰法律,只有在我们有足够的可分配准备金(在非合并的基础上)的情况下,我们才可以支付股息,这些准备金是我们以前没有分配或资本化的累积已实现利润减去我们累积的已实现亏损,只要这些损失以前没有在资本减少或重组中注销。此外,如果GH Research PLC的净资产不是,或者如果这样的分配或股息会导致GH Research PLC的净资产不等于、等于或超过GH Research PLC的催缴股本加上不可分配准备金的总和,则不得进行分配或派息。
由于我们是一家爱尔兰公司,爱尔兰股息预扣税(DWT)目前的税率为25%,除非适用豁免,否则将对我们股东的股息或其他分配征收爱尔兰股息预扣税。美国持有者可以获得豁免(如“美国持有者的重要美国联邦所得税考虑事项”所定义);这些股东应咨询他们各自的税务顾问。如果出现DWT,我们有责任在源头扣除DWT,并向爱尔兰税务专员说明相关金额。参见“税收考虑-爱尔兰的实质性税收后果-股息预扣税”和“股本和宪法说明-股息”。
101

目录

企业重组
GH Research PLC成立于2021年3月29日,法定股本为2.5万欧元,这是爱尔兰上市有限公司所需的最低股本,分为2.5万股A股普通股,每股名义价值1.00欧元,或A股普通股。GH研究公司注册章程的唯一认购人是弗洛里安·舍恩哈廷,他认购了2.5万股每股1.00欧元的A股普通股。
法定股本的增加
GH Research PLC将改变其股本,使其法定股本增加到   ,分为以下几部分:
2.5万股A股普通股,每股面值1.00欧元;
   A系列优先股,每股面值1美元;
   B系列优先股,每股面值1美元;以及
   普通股,每股面值1美元。
股票交易所
根据作为我们公司重组的一部分的股份交换协议的条款(本文中称为我们的股份交换),GH Research爱尔兰有限公司的所有股东将他们持有的GH Research爱尔兰有限公司的股份换成与他们持有的GH Research爱尔兰有限公司股份具有相同股东权利的相同股份类别的GH Research PLC股份,从而使GH Research爱尔兰有限公司成为GH Research PLC的全资子公司。
我们将GH Research PLC收购GH Research爱尔兰有限公司的所有权益,以换取GH Research PLC向GH Research爱尔兰有限公司的股东发行相同类别的新发行股票的重组称为我们的“公司重组”。
赎回A股普通股
在发行完成时或之前,GH Research PLC将从Florian Schönharting赎回25,000股每股1.00欧元的A股普通股,换取2.5万欧元的股票面值,并在赎回后,根据宪法,注销25,000股A股普通股。
转换
根据GH Research PLC的股东决议案,吾等预期于发售完成后,(I)   A系列每股0.01美元的优先股转换为   每股0.01美元的普通股,及(Ii)   B系列每股0.01美元的优先股转换为   普通股,以便本公司的法定股本将于紧接发售完成后分为每股0.01美元的   普通股。
本次发行的投资者将只收购GH Research PLC的普通股,而本招股说明书仅描述了此次发行的情况。
102

目录

大写
下表列出了截至2020年12月31日我们的现金和资本总额:
在实际基础上;
(I)完成B系列融资并从B系列融资中获得净收益,(Ii)完成我们的公司重组,以及(Iii)在本次发售完成后,将我们所有已发行的优先股转换为总计    普通股,以及
在扣除承销折扣及佣金及估计应支付的发售开支后,假设承销商没有行使其超额配售选择权以购买额外普通股,则在扣除承销折扣及佣金及估计应支付的发售开支后,按预计首次公开发售价格(即本招股说明书封面所载价格区间的中点)发行及出售   普通股(假设承销商并无行使其超额配售选择权),将按经调整后的备考基准,进一步落实吾等于本次发售中发行及出售的   普通股。
您应与本招股说明书中包含的我们的财务报表和相关说明以及“收益的使用”、“选定的财务数据”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一起阅读本表。
 
截至2020年12月31日
 
实际
形式上的
形式上作为
调整后的(1)
 
(除股票数据外,以千美元为单位)
现金
$5,895
   
   
股东权益:
 
 
 
普通股,面值0.01欧元,7000万股已发行和流通股,实际;  已发行和流通股,预计;  已发行和流通股,经调整后,预计
801
 
 
A系列优先股,面值0.01欧元,5923,079股已发行和已流通股,实际;无已发行和已流通股,预计;无已发行和已流通股,经调整后,无已发行和已流通股
70
 
 
股票溢价
5,430
 
 
外币折算储备
200
 
 
累计赤字
(835)
总股本
5,666
总市值
$5,666
(1)
上述经调整资料的备考资料仅供参考,并将根据实际首次公开发售价格及在定价时厘定的本次发售的其他条款而改变。假设本招股说明书封面所载的普通股数量保持不变,假设我们提供的普通股数量保持不变,假设我们提供的普通股数量保持不变,假设我们提供的普通股数量保持不变,假设我们提供的普通股数量保持不变,每股   美元的假设首次公开募股价格(即本招股说明书封面所载价格区间的中点)将增加或减少现金、总股本和总资本各自的预计金额   百万美元。如本招股说明书封面所载,吾等所发行普通股数目每增加或减少1,000,000股,每股现金总股本及总股本的预计金额将增加或减少1,000,000美元(   ),假设假设首次公开发售价格为每股   美元,本招股说明书封面所载价格区间的中点保持不变,并在扣除承销折扣及佣金及本公司应支付的预计发售费用后,将增加或减少每股现金总股本及总股本的备考金额,假设首次公开招股价格为每股1,000,000美元,则本招股说明书封面所载价格区间的中点不变,并扣除承销折扣及佣金及预计应支付的发售费用。
上表中的已发行普通股数量不包括根据我们的2021年股权激励计划将提供给未来发行的   普通股,该计划将与本次发行相关地生效。
103

目录

稀释
若阁下于本次发售中投资本公司普通股,阁下的权益将立即摊薄至本次发售的每股首次公开发售价格与本次发售后调整后每股有形账面净值的备考价格之间的差额。稀释的原因是每股首次公开募股(IPO)价格大大高于每股有形账面净值。
截至2020年12月31日,我们的历史有形账面净值为   百万美元,或每股   美元。每股有形账面净值是通过将我们的有形净值(定义为总资产,减去无形资产,减去总负债)除以我们已发行的普通股和优先股的数量来确定的。
截至2020年12月31日,我们的预计有形账面净值为   百万美元,或每股美元。预计有形账面净值代表我们的有形资产总额减去我们的总负债,在实施(I)完成B系列融资并收到由此产生的净收益后,(Ii)完成我们的公司重组和(Iii)完成本次发售后将我们所有已发行的优先股转换为   普通股的总额。预计每股有形账面净值是指在实施上述预计调整后,预计有形账面净值除以截至2020年12月31日的流通股总数。
在实施(I)B系列融资;(Ii)公司重组;(Iii)本次发行完成后,我们所有已发行的优先股转换为总计    普通股;及(Iv)若本次发售中   普通股的假设首次公开发行价格为每股   美元,即本招股说明书封面所载价格区间的中点,在扣除承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后,我们预计于2020年12月31日的经调整有形账面净值为每股   美元。这意味着,对现有股东来说,调整后的有形账面净值为每股   美元,预计预计会立即增加;对新投资者来说,调整后的有形账面净值立即稀释为每股   美元。
下表说明了此次发行中购买普通股的新投资者的摊薄情况:
假设每股首次公开发行(IPO)价格
 
$   
截至2020年12月31日的每股有形账面历史净值
$   
 
每股增长可归因于上述备考调整
 
 
截至2020年12月31日的预计每股有形账面净值
 
 
可归因于新投资者购买本次发行股票的增长
 
 
预计为本次发售生效后调整后的每股有形账面净值
 
   
对参与本次发行的投资者每股摊薄
 
$   
假设本招股说明书封面所载的首次公开发行(IPO)价格为每股   美元,即价格区间的中点,每股增加或减少1美元,在扣除承销折扣和佣金以及预计发售费用后,我们作为调整后有形账面净值的形式将增加或减少每股   美元,并将对新投资者的稀释增加或减少每股   美元,假设我们提供的普通股数量保持不变,扣除承销折扣和佣金以及估计的发售费用后,我们将增加或减少每股1美元的普通股发行价格,这是本招股说明书首页列出的价格区间的中点。假设假设每股首次公开发行(IPO)价格保持不变,扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后,我们发售的普通股数量每增加1,000,000股将使我们的预计调整有形账面净值增加每股   美元,并将对新投资者的摊薄增加每股   美元。我们发行的普通股数量每减少100万股,预计本次发行后调整后的有形账面净值将减少每股   美元,假设最初发行普通股,对新投资者的稀释将增加每股   美元。
104

目录

每股公开发售价格保持不变,在扣除承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后保持不变。备考经调整资料仅供参考,吾等将根据实际首次公开发售价格及于定价时厘定的本次发售其他条款调整该等资料。
如果承销商行使他们全额购买额外普通股的选择权,预计此次发行后调整后的每股有形账面净值将为   美元,对现有股东的每股有形账面净值增加将为   美元,对此次发行的新投资者的每股有形账面净值立即稀释将为   美元。
下表按上述于2020年12月31日经调整的备考基准汇总了本次发售中现有股东与新投资者在向我们购买普通股数量、支付给我们的总代价以及每股平均价格方面的差异,这是基于假设的首次公开募股(IPO)价格每股    美元(这是本招股说明书封面所载价格区间的中点),然后扣除承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用。
 
总股份数
总对价
平均值
单价
分享
 
百分比
金额
百分比
 
(除每股和每股数据外,以千美元为单位)
本次发行前的现有股东
 
 
 
 
 
参与此次发行的投资者
   
   
   
总计
   
100%
   
100%
   
如果承销商全额行使认购增发普通股的选择权,现有股东持有的普通股比例将降至发行后已发行普通股总数的   -30%,新投资者持有的普通股数量将增加至   ,或本次发行后已发行普通股总数的    -30%。
以上讨论及表格乃根据截至2020年12月31日已发行及已发行的    普通股计算,在本次发售结束前,我们所有已发行的优先股转换为   普通股的交易已生效。
以上讨论和表格不包括根据我们的2021年股权激励计划将提供给未来发行的   普通股,该计划将与此次发行相关地生效。在一定程度上,根据我们的2021年股权激励计划发行期权,或者我们未来增发普通股,参与此次发行的投资者将进一步稀释。
105

目录

选定的财务数据
精选的截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度以及截至2019年12月31日、2020年和2019年12月31日的历史财务数据来源于我们在招股说明书其他地方包括的经审计的财务报表。我们的历史结果并不一定预示着未来可能会出现的结果。您应该阅读这些数据,同时阅读本招股说明书中其他地方的财务报表和相关说明,以及标题为“资本化”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分下的信息。
我们经审计的财务报表是根据国际财务报告准则编制的,并以美元列报。
我们的功能货币是欧元。出于财务报告的目的,我们使用功能货币编制的财务报表已换算成美元。我们的资产和负债按资产负债表日的汇率换算,我们的收入和费用按平均汇率换算,股东权益/(亏损)按历史汇率换算。换算调整不计入确定本年度净亏损,但计入外汇换算调整至其他全面亏损,这是总股本的一个组成部分。
 
年终
 
12月31日
 
2020
2019
 
(单位:千美元,份额除外
和每股数据)
损益表数据:
 
 
运营费用:
 
 
研发
$(338)
$(296)
一般事务和行政事务
(108)
(14)
运营亏损
(446)
(310)
全年亏损
$(446)
$(310)
每股基本和摊薄亏损
(0.006)
(0.004)
加权平均流通股数--基本亏损和摊薄亏损
70,898,420
70,000,000
预计每股基本和摊薄亏损(1)
 
 
预计加权平均已发行普通股-基本和摊薄亏损(1)
 
 
(1)
预计基本和摊薄每股亏损以及预计加权平均已发行普通股-基本和摊薄使(I)完成B系列融资和(Ii)完成我们的公司重组,就像此类交易发生在2020年1月1日一样。
 
截至12月31日
 
2020
2019
 
(单位:千美元)
资产负债表数据:
 
 
现金
$5,895
$498
总资产
5,912
504
股本
871
801
总股本
$5,666
$400
106

目录

管理层对财务状况和财务状况的探讨与分析
行动结果
您应该阅读下面关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析,以及本招股说明书中其他地方出现的题为“财务数据精选”的部分以及我们的财务报表和相关说明。本讨论和分析中包含的一些信息,包括有关我们业务的计划和战略以及我们对流动性和资本资源的预期的信息,包括前瞻性陈述。这些前瞻性陈述会受到许多风险和不确定因素的影响,包括但不限于本招股说明书中“风险因素”和“关于前瞻性陈述的告诫声明”中描述的风险和不确定因素。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。
2021年3月29日,GH Research PLC根据爱尔兰法律注册成立,根据我们的公司重组,成为GH Research爱尔兰有限公司的最终控股公司。请参阅“公司重组”。在此次发行之前,GH Research PLC仅从事与其组建、公司重组和此次发行相关的活动。因此,对GH Research PLC在公司重组前的运营期间的运营结果和财务状况进行讨论和分析是没有意义的,也没有提出。公司重组后,本注册表中包含的GH Research爱尔兰有限公司的历史财务报表将成为GH Research PLC历史合并财务报表的一部分。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,致力于改变精神和神经疾病的治疗方式。我们最初的重点是开发我们的新型专利5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)疗法,用于治疗难治性抑郁症(TRD)患者。我们的产品组合目前包括GH001和GH002,GH001是我们专有的吸入型5-MEO-DMT候选产品,GH002是我们专有的注射型5-MEO-DMT候选产品。我们已经完成了一期健康志愿者临床试验,在该试验中,通过吸入给药的GH001在所研究的单次剂量水平和随受试者内剂量递增的个体化给药方案中被观察到耐受性良好。GH001目前正在对TRD患者进行1/2期临床试验的2期部分中进行研究。根据观察到的临床活动,我们认为,根据蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)的衡量,单剂量服用GH001有可能导致某些患者迅速缓解。正在进行的第二阶段试验的目标是评估与单剂GH001相比,个体内剂量递增的个体化给药方案是否可以进一步提高MADRS缓解率。
自成立以来,我们发生了经常性的运营亏损,包括截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度净亏损分别为31万美元和44.6万美元。截至2020年12月31日,我们累计逆差83.5万美元。我们预计,在可预见的未来,随着我们扩大研发活动,我们将招致巨额费用和运营亏损。此外,我们的运营亏损可能在季度间和年度间波动很大,这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。我们预计,我们与持续活动相关的费用将大幅增加,因为我们:
继续开发和进行临床试验,包括在扩大的地区,如美国,用于我们的可吸入5-MeO-DMT候选产品GH001和我们的可注射5-MeO-DMT候选产品GH002,用于我们的初始适应症和其他潜在适应症;
继续为我们目前的候选产品GH001和GH002以及交付这些候选产品所需的医疗设备的外部制造能力进行技术开发和扩展;
107

目录

启动并继续研究和开发,包括任何未来候选产品的非临床、临床和发现工作;
寻求确定其他候选产品;
为我们的候选产品GH001和GH002寻求监管批准,包括交付这些候选产品所需的医疗器械,或成功完成临床开发的任何其他候选产品;
增加运营、财务和管理信息系统和人员,包括支持我们的候选产品和设备开发的人员,并帮助我们履行作为上市公司的义务;
招聘和留住更多的人员,如临床、质量控制、科学、商业、销售、市场和行政人员;
继续准备、提交、起诉、维护、保护和执行我们的知识产权和索赔;
在未来建立销售、营销、分销、制造、供应链等商业基础设施,将我们可能获得监管批准的各种产品商业化;
遵守批准用于商业销售的产品的现行法规要求(如果有的话);
收购或授权其他候选产品、医疗设备以交付我们的候选产品,以及其他技术;以及
由于作为一家上市公司运营而导致的成本增加。
此外,随着我们对任何候选产品进行市场审批,我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。
因此,我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前,如果有的话,我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源(包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金,或者根本不能。如果我们不能在需要的时候筹集资金或签订此类协议,我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品或其他研发计划的开发和商业化,这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。我们将需要创造可观的收入来实现盈利,而且我们可能永远不会做到这一点。
我们面临着许多与其他类似公司类似的风险,包括对关键个人的依赖;开发具有所需安全性和有效性、支持监管批准并具有商业可行性的候选产品的需要;来自其他公司的竞争,其中许多公司规模更大、资本更好;以及需要获得足够的额外融资来为我们候选产品的开发提供资金。
截至2020年12月31日,我们拥有590万美元的现金。我们相信,我们现有的现金,加上2021年4月结束的B系列融资的净收益   100万美元,以及此次发行的预期净收益,将足以让我们通过    为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计,我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见下文“--流动性和资本资源--资金要求”。
108

目录

新冠肺炎商业动态
随着2021年新冠肺炎大流行在全球蔓延,我们遵循了国家和地方政府发布的指导意见,以应对和减轻新冠肺炎大流行对我们员工和业务的影响,包括我们的非临床研究和临床试验。我们关注员工的健康和安全,除其他事项外,还实施了在家工作的政策,并取消了不必要的商务旅行。虽然我们目前正在经历有限的财务影响,但新冠肺炎大流行对我们的业务、运营和发展时间表及计划的影响程度仍然高度不确定。全球医疗体系的全面中断以及与疫情相关的其他风险和不确定性,以及新冠肺炎大流行导致的任何经济放缓,都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。随着我们制定业务连续性计划、临床发展计划和应对战略,我们将继续密切关注新冠肺炎大流行。
此外,我们计划中的临床试验已经并可能继续受到新冠肺炎疫情的影响,包括:(I)在招募和留住患者参加我们计划中的临床试验方面出现延误或困难,包括如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务,可能无法或不愿意遵守临床试验方案的患者;(Ii)临床地点启动方面的延误或困难,包括招募和留住临床地点调查员和临床地点工作人员以及试验地点关闭方面的困难;(Ii)我们计划中的临床试验已经并可能继续受到影响,包括在招募和留住临床试验中的患者方面出现延误或困难,包括在隔离阻碍患者流动或中断医疗服务时可能无法或愿意遵守临床试验方案的患者;(Iii)医疗资源从临床试验的进行转向或优先考虑新冠肺炎大流行,包括转移作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员,以及因为作为医疗保健提供者,他们可能增加了对新冠肺炎的暴露,并对我们的临床试验运营产生不利影响;(Iv)由于联邦、州/省或市政府、雇主和其他人施加或建议的旅行限制,我们未来的临床供应链或关键临床试验活动(如临床试验地点监测)中断;以及(V)外包第三方资源的限制,否则这些资源将集中在我们计划的临床试验的实施上,包括第三方人员或其家人生病,或第三方人员希望避免与大群人接触。
财务运营概述
收入
自成立以来,我们没有产生任何收入,我们预计在几年内不会从产品销售中产生任何收入,如果真的有收入的话。如果我们针对当前或未来候选产品的开发工作取得成功,并获得监管部门的批准或与第三方的协作或许可协议,我们未来可能会从产品销售或与第三方签订的协作或许可协议付款的组合中获得收入。由于与产品开发、监管批准和市场接受度相关的众多风险和不确定性,我们无法预测产品收入的数额或时间。
运营费用
研发费用
研发费用主要是指我们在以下方面发生的费用:
开发成本,包括根据与进行我们的非临床研究、临床试验和其他科学开发服务的第三方(如顾问、研究地点和CRO)达成的协议而发生的费用;
开发我们的制造技术和基础设施的成本,包括第三方CMO获取、开发和制造用于非临床研究和临床试验的药物物质、药物产品和输送装置材料的成本;
为维持遵守监管规定而招致的费用;以及
其他费用,包括外部咨询费、保险费和其他业务费用。
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我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据供应商和临床研究站点提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估,确认外部开发成本。这些活动的付款基于个别协议的条款,这些条款可能与发生的成本模式不同,并在我们的财务报表中作为其他流动资产或其他流动负债反映。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本,这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加以及相关的产品制造费用。因此,我们预计未来几年我们的研发费用将继续增加,因为我们:(I)推进用于TRD的GH001的临床开发;(Ii)将GH001推进到超越TRD的其他精神和神经疾病的临床开发;(Iii)将GH002和任何潜在的未来候选产品推进到临床开发;以及(Iv)建立我们的第三方或内部流程开发、分析、制造和相关能力,增加人员成本,并为与我们的潜在或未来候选产品相关的监管申报做准备。我们还预计在提交更多专利申请和起诉我们的知识产权以保护我们的研发活动产生的创新时,会产生与知识产权相关的额外费用。
GH001、GH002和任何潜在的未来候选产品的成功开发和商业化都是高度不确定的。这是由于与开发和商业化相关的许多风险和不确定性,包括:
成功登记并完成临床试验;
顺利完成非临床研究;
我们有足够的财力和其他资源来完成必要的技术开发工作、非临床研究和临床试验;
获得监管部门的批准或许可,以进行我们计划中的临床试验或未来的临床试验;
从我们的临床试验中获得积极的数据,这些数据支持GH001、GH002和目标人群中任何未来候选产品的可接受风险-益处概况;
接收和维护来自相关监管部门的监管和营销批准;
如果任何候选产品获得批准,通过第三方制造商建立和扩大为我们的临床试验和商业制造提供临床供应的制造能力;
参与合作,以进一步开发GH001、GH002和任何未来的候选产品,包括任何必要的医疗器械;
获得并维护GH001、GH002和任何未来候选产品的专利和商业秘密保护或法规排他性;
成功启动GH001、GH002和任何未来候选产品的商业销售(如果获得批准);
如果患者、医疗界和第三方付款人批准,接受我们当前和未来的候选产品的好处和用途;以及
保持GH001、GH002和我们未来的候选产品在获得批准后的持续可接受的安全状况。
在我们的非临床和临床开发候选产品的开发方面,这些变量中的任何一个的结果的变化都可能意味着与它们的开发相关的成本和时间的重大变化。例如,如果FDA要求我们,或者其他
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此外,如果我们不了解相关外国监管机构的情况,或者在为我们的候选产品或交付候选产品所需的医疗器械建立适当的制造安排方面存在任何延误,或者在完成我们的临床试验或任何候选产品或交付候选产品所需的医疗器械的过程中出现任何延误,我们都不会在我们目前预期的产品之外进行临床试验,或者在为我们的候选产品或交付我们的候选产品所需的医疗器械建立适当的制造安排方面存在任何延误。
根据我们研发活动的时间安排,我们的研发费用在不同时期可能会有很大差异,包括临床试验的启动时间和患者参加临床试验的时间。随着我们推进可吸入5-MeO-DMT候选产品GH001的临床开发,并进一步推进我们可注射5-MeO-DMT候选产品GH002和任何未来候选产品的研究和开发,研发费用预计将会增加。我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括:
专业费用,包括咨询、会计、法律、税务和审计服务;
人事费用,包括工资和相关费用;以及
其他费用,包括设施租金和维修费、保险费和其他经营费用。
我们预计,随着我们增加员工人数,以支持我们研发活动的预期增长和我们候选产品的潜在商业化,我们的一般和管理费用未来将会增加。我们还预计与上市公司相关的费用将增加,包括与保持遵守交易所上市和证券交易委员会的要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本增加,董事和高级管理人员的保险成本,投资者和公关成本,以及与其他行政和专业服务相关的成本。
税收
我们在爱尔兰要缴纳公司税。由于我们的业务性质,我们自成立以来就产生了亏损,因此没有缴纳爱尔兰公司税。
截至2019年12月31日和2020年12月31日,我们的未使用净营业亏损分别为38.9万美元和83.5万美元。为了利用这些未使用的税收损失,我们需要被视为进行爱尔兰公司税目的的贸易。一旦被视为进行交易,并满足其他条件,未使用的税收损失可以无限期结转到未来的交易收入中。在此基础上,我们决定于2020年12月31日或2019年12月31日不确认任何递延税项资产。我们不能确定我们是否能在规定的时间内产生足够的应税利润,以便能够充分利用这些结转的税收损失。
经营成果
截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度对比
下表汇总了截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位:千):
 
年终
12月31日
变化
 
2020
2019
 
运营费用:
 
 
 
研发
$(338)
$(296)
$(42)
一般事务和行政事务
(108)
(14)
(94)
运营亏损
(446)
(310)
(136)
全年亏损
$(446)
$(310)
$(136)
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研发费用
下表汇总了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度研发费用(单位:千):
 
年终
12月31日
变化
 
2020
2019
 
研发
$(338)
$(296)
$(42)
研发费用增加了4.2万美元,从截至2019年12月31日的29.6万美元增加到截至2020年12月31日的33.8万美元。这一增长主要是由于与我们的技术开发和临床试验相关的成本增加所致。
我们预计这些成本在不久的将来将大幅增加,这与我们通过临床开发推进我们的GH001和GH002候选产品的计划是一致的。
一般和行政费用
下表汇总了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度的一般和行政费用(单位:千美元):
 
年终
12月31日
变化
 
2020
2019
 
一般事务和行政事务
$(108)
$(14)
$(94)
一般和行政费用增加了9.4万美元,从截至2019年12月31日的年度的1.4万美元增加到截至2020年12月31日的年度的10.8万美元。这一增长主要是由于我们准备首次公开募股(IPO)所产生的成本,包括与遵守交易所上市和证券交易委员会作为上市公司的要求相关的成本增加,以及支持我们的增长计划。
流动性与资本资源
流动资金来源
我们自成立以来就出现了运营亏损,我们没有从任何产品销售或任何其他来源获得任何收入。我们还没有将我们的任何候选产品商业化,这些产品正处于技术和临床开发的不同阶段,我们预计在几年内不会从任何产品的销售中获得收入,如果有的话。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前,如果有的话,我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源(包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。到目前为止,我们的运营资金主要来自出售普通股和优先股的收益:
2019年,我们通过发行普通股获得现金净收益79.7万美元。
2020年,我们从发行A系列优先股中获得了550万美元的现金净收益。
2021年,我们从发行B系列优先股中获得了1.252亿美元的现金收益总额。
截至2019年12月31日和2020年12月31日,我们的现金分别为49.8万美元和590万美元。
我们计划继续通过出售额外股本或其他形式的融资来满足我们的运营和资本融资需求。我们还可以考虑为我们的候选产品的临床开发和商业化寻求战略合作伙伴关系。出售额外的股权将导致我们股东的股权被进一步稀释。
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现金流
下表提供了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度我们的现金流信息(单位:千):
 
年终
12月31日
变化
 
2020
2019
 
经营活动中使用的现金流
$(330)
$(289)
$(41)
融资活动的现金流
5,500
797
4,703
现金净增
$5,170
$508
$4,662
经营活动中使用的现金流
截至2020年12月31日的年度,用于经营活动的现金流从截至2019年12月31日的年度的28.9万美元增加到33万美元,增加了4.1万美元。这一增长主要是由于运营亏损增加了13.6万美元,但营运资本变化增加了9.5万美元,部分抵消了这一增加。
融资活动的现金流
截至2020年12月31日的一年,融资活动的现金流从截至2019年12月31日的79.7万美元增加到550万美元,增加了470万美元。这一增长是由于发行A系列优先股的收益。
资金需求
我们预计,与我们正在进行的研发活动相关的费用将大幅增加,特别是随着我们推进候选产品的技术开发工作、非临床研究和临床试验,以及交付此类候选产品所需的医疗器械。此外,如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准,我们预计将产生与销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外,在此次发行完成后,我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。我们预计,如果我们执行以下操作,我们的费用将大幅增加:
继续为我们的初始适应症和其他潜在适应症的候选产品GH001和GH002开发和进行临床试验,包括在美国等扩大的地区;
继续为我们目前的候选产品GH001和GH002以及交付这些候选产品所需的医疗设备进行技术开发和外部制造能力的扩展;
启动并继续研究和开发,包括任何未来候选产品的非临床、临床和发现工作;
寻求确定其他候选产品;
为我们的候选产品GH001和GH002寻求监管批准,包括交付这些候选产品所需的医疗器械,或成功完成临床开发的任何其他候选产品;
增加运营、财务和管理信息系统和人员,包括支持我们的候选产品和设备开发的人员,并帮助我们履行作为上市公司的义务;
招聘和留住更多的人员,如临床、质量控制、科学、商业、销售、市场和行政人员;
继续准备、提交、起诉、维护、保护和执行我们的知识产权和索赔;
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在未来建立销售、营销、分销、制造、供应链等商业基础设施,将我们可能获得监管批准的各种产品商业化;
遵守批准用于商业销售的产品的现行法规要求(如果有的话);
收购或授权其他候选产品、医疗设备以交付我们的候选产品,以及其他技术;以及
由于作为一家上市公司运营而导致的成本增加。
截至2020年12月31日,我们拥有590万美元的现金。根据我们目前的运营计划,我们相信,我们现有的现金,加上2021年4月结束的B系列融资的净收益   100万美元,以及此次发行的预期净收益,将使我们能够至少通过 为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。然而,我们是基于可能被证明是错误的假设做出这一估计的,我们可能会比预期更早耗尽我们的资本资源。
由于与产品开发相关的众多风险和不确定性,我们可能会错误地估计与完成我们候选产品的研究和开发相关的资本支出和运营费用增加的时间和金额。我们的资金需求,以及营运开支的时间和数额,将视乎很多因素而定,包括但不限于:
研究和开发我们的GH001和GH002候选产品、额外的5-MeO-DMT给药方法和为我们最初和潜在的额外适应症提供这些疗法所需的医疗器械,以及我们可能开发的其他候选产品的范围、进度、结果和成本;
为我们的GH001和GH002候选产品(包括为我们最初和潜在的附加适应症提供这些疗法所需的医疗设备)以及我们可能开发和追求的其他候选产品获得营销批准的时机和不确定性以及涉及的成本;
我们可能追求的未来产品候选数量及其开发需求;
我们计划在哪些司法管辖区寻求监管批准;
如果获得批准,任何批准的适应症或获得监管批准的任何其他候选产品的GH001和GH002的商业化活动成本不由任何未来的合作伙伴负责,包括建立产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间;
根据监管部门的批准,任何批准的适应症或任何其他候选产品的GH001和GH002以及各自的医疗器械的商业销售所获得的收入(如果有);
我们可以对其他产品、候选产品、医疗器械或技术授予许可或获得权利的程度;
随着我们扩大研发、增加办公空间和建立商业基础设施,我们的员工增长和相关成本也随之增加;
准备、提交和起诉专利申请以及维护和保护我们的知识产权的成本,包括执行和捍卫与知识产权有关的索赔;
竞争产品和市场发展的影响;以及
作为一家上市公司的持续运营成本。
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在此之前,如果我们能够产生可观的产品收入,我们预计将通过股票发行、债务融资、可转换债券融资、战略合作和许可安排的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下,您的所有权权益可能会被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行,可能会导致固定支付义务,并可能涉及一些协议,其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约,如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的合作或营销、分销、许可和特许权使用费安排筹集资金,我们可能不得不放弃对我们的知识产权或技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利,或者以可能对我们不利的条款授予许可,或者发行和出售我们的股票,这可能会导致我们的股东被稀释。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金,我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予开发和营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。
有关与我们未来资金需求相关的风险的更多信息,请参阅“风险因素”。
合同义务和承诺
截至2019年12月31日和2020年12月31日,我们没有实质性的不可避免的合同义务或承诺。
表外安排
截至2019年12月31日和2020年12月31日,我们没有任何SEC规章制度定义的表外安排。
关键会计政策与重大判断和估计
递延税额余额与税收经营损失的计价
在公司成立至2020年12月31日期间,我们发生了税收损失,如果我们未来报告应税利润,这是一个潜在的好处。在编制我们的财务报表时,我们评估了应税利润的可能性目前还不够确定,无法将这些潜在利益确认为递延税项资产。这一评估是基于对我们主要研究产品的研究现状,以及在确保营业利润之前仍然存在的重大挑战。
财务报告的内部控制
在编制截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度财务报表时,我们发现了财务报告内部控制的重大弱点。具体地说,吾等认定,吾等缺乏足够数目的训练有素、具备适当会计知识、培训及经验的专业人士:(A)设计及维持正式的会计政策、程序及控制,以公平呈列吾等的财务报表;及(B)设计及维持对帐目核对、日记帐分录及财务报表的编制及审核的控制,包括维持适当的职责分工。
这些控制缺陷没有导致财务报表的重大错报。然而,这些控制缺陷中的每一个都可能导致我们的账目或披露的错误陈述,这将导致我们的年度或中期财务报表的重大错误陈述,这是无法防止或检测到的,因此,我们确定这些控制缺陷构成重大弱点。
在本次发行完成之前,我们一直是一家私人公司,会计人员有限,无法充分执行我们的会计流程和其他监督资源,以便
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解决我们对财务报告的内部控制。我们正在开展必要的活动,以实施遵守萨班斯-奥克斯利法案第2404节所需的适当会计政策、流程和控制,并正在确定具有必要专业知识的相关个人,以协助实施旨在改善我们对财务报告的内部控制的活动,并补救导致这些重大弱点的控制缺陷,包括招聘更多的财务和会计人员,以及启动我们的财务控制环境的设计和实施。我们不能向您保证,我们迄今采取的措施以及我们未来可能采取的行动,将足以弥补导致我们财务报告内部控制的这些重大弱点的控制缺陷,也不能保证它们将防止或避免未来潜在的重大弱点。我们不能向您保证,我们现有的所有重大缺陷都已被发现,或者我们未来不会发现更多的重大缺陷。见“风险因素-与我们普通股的发行和所有权相关的风险-我们已经在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度财务报表审计中发现了我们对财务报告的内部控制中的重大弱点,我们可能会发现更多的重大弱点。如果我们对这些重大弱点的补救措施不奏效,或者如果我们遇到更多的重大弱点,或者在未来不能保持有效的内部控制系统,我们准确或及时报告我们的财务状况或经营结果的能力可能会受到不利影响。“
新兴成长型公司地位
2012年4月5日,《就业法案》颁布。作为一家新兴的成长型公司,或称EGC,根据就业法案,我们可能会推迟采用某些会计准则,直到这些准则适用于私营公司。根据“就业法案”对企业集团的其他豁免和减少的报告要求包括:首次公开募股的注册声明中只提供两年的经审计财务报表,免除根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404(B)条提供财务报告内部控制的审计师报告的要求。此外,JOBS法案规定,EGC可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。此过渡期仅适用于美国通用会计准则。因此,我们将在国际会计准则理事会要求或允许采用新的或修订的会计准则的相关日期采用这些准则。这使企业管治委员会可以延迟采纳某些会计准则,直至该等准则适用于私营公司为止。我们正在评估依赖其他豁免和根据就业法案减少报告要求的好处。在某些条件的约束下,作为一家新兴成长型公司,我们打算依赖其中某些豁免,包括但不限于:(I)根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)条提供关于我们财务报告内部控制制度的审计师证明报告,以及(Ii)遵守上市公司会计监督委员会可能采纳的关于强制性审计公司轮换或补充审计师报告的任何要求,以提供有关审计和财务报表的更多信息。, 被称为审计师的讨论和分析。
我们将继续被归类为EGC,直到(1)财政年度的最后一天(I)我们的年度总收入为10.7亿美元;(Ii)在完成发售之日的五周年之后;或(Iii)我们被视为“大型加速申报公司”,这要求我们的非关联公司持有的普通股在前一年6月30日的市值超过7亿美元,以及(2)我们发行超过1美元的股票的日期(以较早者为准)。
近期发布的会计公告
正如本招股说明书其他部分所载本公司财务报表附注2所披露,并无已颁布但尚未采纳的准则会对本公司的财务报表产生影响。
关于市场风险的定量和定性披露
以下有关市场风险的陈述与本招股说明书中包含的我们的历史财务信息有关。
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外汇风险
我们在国际上开展业务,面临各种货币敞口(主要是英镑)带来的外汇风险。
交易风险之所以出现,是因为以外币计价的交易中支付或收到的本币金额可能会因汇率变化而有所不同。外汇风险产生于:
以实体本位币以外的货币计价的预测费用;
确认的资产和负债以实体本位币以外的货币计价。
管理层认为,外汇风险是微乎其微的,因为我们目前保持着欧元的现金余额,我们的费用主要是以欧元发生的。我们目前没有创收活动。
信用风险
除了我们的现金余额,我们目前没有面临信用风险。我们的现金余额是由久负盛名、评级较高的金融机构维持的。截至2020年12月31日,现金余额存放在一家标普信用评级为BBB+的银行。我们不投资股票工具或衍生品。
流动性风险
流动性风险是指我们可能无法产生足够的现金资源来全额偿还到期债务的风险,或者只有在实质性不利的条款下才能这样做的风险。审慎的流动性风险管理意味着保持足够的现金来满足营运资本要求。
现金由管理层监控。我们的董事会和管理层定期审查资金和流动性风险。我们通过筹集资金来满足我们的资本需求。
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生意场
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,致力于改变精神和神经疾病的治疗方式。我们最初的重点是开发我们的新型专利5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)疗法,用于治疗难治性抑郁症(TRD)患者。我们的产品组合目前包括GH001和GH002,GH001是我们专有的吸入型5-MEO-DMT候选产品,GH002是我们专有的注射型5-MEO-DMT候选产品。我们已经完成了一期健康志愿者临床试验,在该试验中,通过吸入给药的GH001在所研究的单次剂量水平和随受试者内剂量递增的个体化给药方案中被观察到耐受性良好。GH001目前正在对TRD患者进行1/2期临床试验的2期部分中进行研究。根据观察到的临床活动,我们认为,根据蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)的衡量,单剂量服用GH001有可能导致某些患者迅速缓解。正在进行的第二阶段试验的目标是评估与单剂GH001相比,个体内剂量递增的个体化给药方案是否可以进一步提高MADRS缓解率。
对治疗没有充分反应的MDD患者显然患有难以治疗的抑郁症,通常被称为TRD。TRD没有统一的定义,但在临床试验的背景下,使用了至少一种药物疗法、一种药物疗法和一种心理疗法或两种药物疗法的失败,后一组被监管机构称为TRD患者。由美国国家精神卫生研究所资助的一项名为STAR*D的合作研究显示,大约37%的MDD患者尽管采取了两个治疗步骤,但仍未取得反应。这项名为STAR*D Study的序列治疗替代疗法缓解了抑郁症。根据这一结果,我们估计在美国和欧洲大约有900万TRD患者可以接受治疗。与非TRD MDD相比,TRD具有更大的经济和社会成本。例如,与非TRD MDD患者相比,TRD患者的直接医疗费用大约高出两到三倍。
尽管TRD有大量未得到满足的医疗需求和大量的患者,但在美国只有两种专门批准用于TRD的药物疗法:埃斯氯胺酮,以及奥氮平和氟西汀的组合,奥氮平和氟西汀分别是一种抗精神病和抗抑郁药物,这两种药物在临床试验中都显示出好坏参半的疗效,并与潜在的副作用有关。除了药物疗法外,精神疗法也被用于治疗TRD,但需要很长的时间,而且在可获得性、管理和有效性方面存在很大的差异。多种形式的躯体干预是TRD的另一种常见治疗方法,尽管这些治疗通常被认为是侵入性的和/或繁重的,而且支持长期治疗益处的数据有限。尽管TRD的治疗范围很广,但仍有大量未得到满足的医疗需求,需要新的治疗方法,使更多的患者得到快速和持久的缓解,并减轻社会和经济负担。
5-MeO-DMT是一种5-羟色胺能迷幻药,是一类精神活性药物,主要通过对5-羟色胺(5-HT)受体的激动剂作用,导致意识状态改变。来自学术研究的体内和体外研究表明,5-MeO-DMT在5-HT1A和5-HT2A受体上都是活跃的,这两种受体在中枢神经系统不同区域的神经元中都有表达。与Psilocin和N,N-二甲基色胺(DMT)等色胺相比,5-MeO-DMT对5-HT1A受体亚型具有更高的亲和力,并且在各种神经递质受体类型之间的分布具有更高的选择性,这两种色胺对5-HT2A受体亚型的亲和力更强,受体结合谱的选择性更低。
我们的目标是为TRD患者开发新的、专有的5-MeO-DMT疗法,这些疗法高效、起效快、耐受性好、使用方便。我们相信,我们的5-MEO-DMT候选产品的各种独特功能,包括我们的主要候选产品GH001,将使我们能够实现这些目标。
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首先,我们认为GH001有很高的诱发强烈精神活动效应或高峰体验(PES)的倾向,我们认为这可能与TRD患者快速诱导持久缓解有关。其次,我们认为,当5-MeO-DMT在数小时内再次给药时,临床上不会出现对该药物的耐受性,因此,精神活性作用不会减弱。再加上精神作用的快速起效和持续时间短,这一方面允许以个性化的给药方案重新给药GH001,其中GH001可以在一天内多次给药。我们目前正在研究这种个体化给药方案与单剂给药相比是否有能力增加TRD患者的PES发生率,以及这是否会导致快速缓解率的提高,同时避免不必要的高剂量。第三,我们认为,与其他研究的用于治疗精神障碍的5-羟色胺能精神活性药物相比,精神活性药物起效快,持续时间短,可能具有显著的便利性和可行性优势。在其他研究中,5-羟色胺能精神活性药物最初的精神活性效应起效较慢,可以持续几个小时。我们进一步相信,由GH001引起的这些特征和精神活性效应的类型允许使用GH001剂量,而不需要在治疗前进行漫长而复杂的患者准备,在体验期间只需要有限的医疗保健提供者的支持,并且在体验之后不需要频繁的心理整合工作。GH002和潜在的其他候选产品将遵循类似的治疗范例。
我们已经在22名健康志愿者身上完成了GH001的一期临床试验,GH001是我们的候选吸入型5-MEO-DMT产品。在研究的单次剂量水平和个体化给药方案中,通过吸入给药被观察到耐受性良好。
我们目前正在对16名TRD患者进行GH001的1/2期临床试验。在完成的单剂第一阶段试验中,有两个剂量水平(12毫克和18毫克),通过吸入单剂GH001再次被观察到是耐受性良好的。我们还评估了临床活动性,以MADRS缓解和MADRS临床反应为特征。A部分12 mg组中2例和18 mg组中1例在给药后第7天MADRS缓解,并有MADRS临床反应,18 mg组有1例在给药后第7天有MADRS临床反应。
这项正在进行的开放标签、单臂第二阶段试验旨在评估,与单一剂量的GH001相比,应用我们的个体化剂量方案和患者内剂量递增的GH001是否可以进一步提高TRD患者的MADRS缓解率。
我们打算要求与FDA召开一次新药研究前申请(Pre-IND)会议,并与欧洲药品管理局(EMA)召开一次科学建议会议,在这些会议的结果出来之前,我们计划在TRD启动一项多中心、随机、对照的2b期试验。在完成临床开发后,我们计划在美国和欧洲寻求GH001的监管批准。
GH002是我们的下一个5-MEO-DMT候选产品,通过专有的注射方法配制用于给药。我们相信,GH002有可能成为潜在呼吸道或肺部疾病患者或难以保证充分使用GH001吸入剂的情况下的一种有吸引力的治疗选择,例如在患者可能无法正确使用吸入器的急性精神急救情况下。GH002目前处于临床前开发阶段,我们预计将在我们的精神和神经疾病的重点领域内开发GH002的适应症。
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我们的管道
我们正在开发我们的5-MEO-DMT候选产品GH001和GH002,在我们的重点领域是精神和神经障碍。我们的主导项目GH001目前正处于TRD患者正在进行的1/2期临床试验的第二阶段。

*鉴于我们已完成的GH001在健康志愿者身上的第一阶段临床试验(在本招股说明书的其他地方讨论),我们计划请求欧洲监管机构批准在这两种额外的精神或神经疾病患者中开始第二阶段临床试验。
我们的战略
我们的使命是开发新的专利5-MEO-DMT疗法,以诱导精神和神经疾病患者快速和持久的缓解。为了实现这一使命,我们战略的主要内容包括:
推进GH001,我们的吸入型5-MEO-DMT候选产品,通过临床开发、监管批准和商业化(如果获得批准)用于治疗TRD
在TRD,对新疗法的大量需求尚未得到满足,以使更多的患者得到快速和持久的缓解。我们估计,美国和欧洲大约有900万人患有TRD。我们已经完成了一期健康志愿者临床试验,在研究的单次剂量水平和随受试者内剂量递增的个体化给药方案中,通过吸入给药观察到了良好的耐受性。GH001目前正在进行一项针对TRD患者的开放标签、单臂1/2期临床试验的第二阶段研究。我们希望在   完成我们正在进行的1/2期临床试验。在完成的这项正在进行的试验的第一阶段中,没有观察到严重的不良反应(SAE),所有的不良反应(ADR)都是轻微的,可以自发解决。根据在这部分试验中观察到的临床活动,我们还认为,单剂量服用GH001有可能导致某些患者的MADRS迅速缓解。正在进行的第二阶段试验的目标是评估与单剂GH001相比,个体内剂量递增的个体化给药方案是否可以进一步提高MADRS缓解率。我们计划要求与FDA召开IND前会议,并与EMA召开一次科学建议会议,在等待这些会议的结果之前,我们计划在TRD启动一项多中心、随机、对照的2b期试验。
将GH001推进到TRD以外的其他精神和神经疾病的临床开发
考虑到GH001的作用机制,我们认为GH001可以作为MDD的早期治疗药物,包括作为一线治疗的可能性,以及
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在其他精神和神经疾病中有未得到满足的医疗需求。我们计划在    的两个这样的障碍中启动2a期概念验证试验。
将我们的可注射5-MeO-DMT候选产品GH002推向临床开发
我们相信,我们的可注射5-MeO-DMT候选产品GH002有可能成为潜在的呼吸道或肺部疾病患者或难以保证GH001吸入得到充分实施的情况下的一个有吸引力的治疗选择,例如在患者可能无法正确使用吸入器的急性精神急救情况下。GH002目前正处于临床前开发阶段,我们预计在我们的精神和神经疾病的重点领域内,GH002将进入临床开发阶段。
调查5-MEO-DMT的其他递送系统和其他给药途径
我们计划研究5-MEO-DMT的更多给药系统和更多给药途径,我们相信这将扩大可能受益于我们候选产品的患者群体。
围绕5-MEO-DMT扩展我们的知识产权组合
我们已经提交了几项专利申请,涉及5-MeO-DMT物质的新气溶胶成分,5-MeO-DMT的新制造方法,以及5-MeO-DMT在各种疾病中的新用途。我们致力于通过正在进行的研究和开发探索5-MeO-DMT的更多机会,包括将5-MeO-DMT用于5-MeO-DMT有可能提供治疗益处的新适应症,以及为患者提供替代药物的其他药物输送方法。
通过建立内部商业化基础设施和建立有选择的合作伙伴关系,最大限度地提高我们产品组合的价值
我们保留我们候选产品的全球开发权和商业化权利,并正在制定一项商业化计划,我们预计将与付款人合作,实现报销,并与医疗系统合作,使患者能够获得更广泛的服务。根据监管部门对我们候选产品的批准,我们计划开发和利用我们自己的销售和营销能力,瞄准公共和私人医疗保健提供商和诊所网络。我们还可以与具有互补商业能力的第三方进行商业化合作。
我们的市场机遇
我们正在开发我们的5-MEO-DMT候选产品,用于治疗一系列精神和神经疾病,最初的重点是TRD,那里有大量未得到满足的医疗需求。我们的目标是开发快速起效、高效、耐受性好、使用方便的新疗法。
MDD和TRD概述
MDD是一种严重的精神健康状况,其特征是反复发作,一天中的大部分时间,几乎每天都会出现悲伤、失去兴趣和其他加剧的负面情绪。MDD与大量发病率、生活质量下降和预期寿命缩短有关。世界卫生组织(WHO)估计,截至2015年,全球有超过3.2亿人患有MDD,并得出结论,MDD是全球残疾的最大贡献者,占残疾生活的所有年份的7.5%。
许多专家认为,随着2019年冠状病毒病(新冠肺炎)的大流行,全球MDD的负担将进一步大幅增加。据报道,在新冠肺炎大流行期间,美国成年人中抑郁症状的患病率比以前高出三倍。
不幸的是,现有的抗抑郁治疗的疗效受到起效缓慢的限制,而且很大一部分患者即使在接受了多条线路的治疗后也没有充分的反应。
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心理治疗。STAR*D研究是由美国国家精神卫生研究所资助的一项合作研究,旨在评估四种不同治疗步骤的有效性,其中包括药理学和心理治疗方法,在可推广的抑郁症患者群体中进行。约翰·拉什和合著者在“美国精神病学杂志”上发表的一篇关于STAR*D研究的报告总结了所有四个连续治疗步骤的急性和长期结果。这项研究报告了缓解率和应答率,缓解率定义为16项临床医生评定的抑郁症症状快速清单(QIDS-C16)得分等于或小于5,应答率定义为自进入治疗步骤以来QIDS-C16至少减少50%。这项STAR*D研究发现,在第一、第二、第三和第四个治疗步骤中,缓解率分别约为37%、31%、14%和13%,而那些确实缓解者的缓解时间延长到了大约5到7周。在STAR*D研究中,大约33%的患者尽管接受了四个治疗步骤,但没有得到缓解。

对适当治疗没有充分反应的MDD患者显然有更难治疗的抑郁症,通常被称为TRD。TRD没有统一的定义,但在临床试验的背景下,至少使用了一种药物疗法、一种药物疗法和一种心理疗法或两种药物疗法的失败,后者被监管机构称为TRD患者。STAR*D研究表明,大约37%的MDD患者尽管采取了两个治疗步骤,但仍未取得反应。根据这一结果,并基于美国和欧洲约4800万MDD患者的估计数量,其中约50%接受药物治疗或药物治疗和心理治疗,我们估计美国和欧洲约有900万TRD患者将成为治疗对象。
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尽管患者人数众多,但在美国只有两种药物疗法被专门批准用于治疗TRD:埃斯氯胺酮和奥氮平与氟西汀的组合,奥氮平和氟西汀分别是一种抗精神病和抗抑郁药物。
经济和社会负担
2010年,全球与精神疾病相关的成本,包括与诊断、治疗和护理相关的直接成本,以及与生产力和收入损失相关的间接成本,估计为2.5万亿美元,预计到2030年,这一成本将飙升至6万亿美元,其中约三分之二的总成本来自间接成本。对于美国来说,截至2010年,仅MDD一项的经济负担估计就超过每年2000亿美元,其中约47%可归因于直接成本。2005至2010年间,MDD的总经济负担增加了约22%。
与非TRD MDD相比,TRD具有更大的经济和社会成本。TRD患者通常无法完成日常任务,工作效率较低,失业率较高。他们也更有可能获得残疾或福利福利,据报道,他们有更高的共生率,包括糖尿病、贫血和高血压。与非TRD MDD患者相比,TRD患者群体的自杀率大约增加了7倍。2018年进行的研究表明,TRD患者一生中至少有一次试图自杀的比例可能高达30%。
与非TRD MDD患者相比,TRD患者的直接医疗费用大约高出两到三倍。TRD患者的处方费用更高,需要更多的医生就诊,住院率也更高。与非TRD MDD患者相比,他们的平均住院次数是两倍,他们的住院时间平均延长了约36%。
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抑郁症的现有治疗方法
由于抑郁症有一系列不同的生物、社会、心理、环境、遗传和压力相关的决定因素,其中许多是共同发生的,治疗选择是广泛的,而且往往是联合的。目前的药物和非药物治疗仅对部分MDD患者有效,许多患者没有反应或复发。临床医生缺乏高质量的证据来证明某些疗法是否适用于某些患者,而且往往依赖于冗长的反复试验方法,即在患者复发或出现困难的副作用时进行纠正。
治疗法
路线
频率和
持续时间
报销1
近似值
每项年度成本
有耐心的2
药物疗法
抗抑郁药:SSRI/SNRI*
口头的
1/天,慢性
博大
通用:150-250美元品牌:1500-3500美元
非典型抗精神病药物
口头的
1/天,慢性
博大
通用:300美元3
品牌:5000美元3
埃斯氯胺酮
鼻腔内
在医疗保健专业人员的监督下,每年最多56次会议
有限
$33,000 – 49,000
氯胺酮
静脉注射
最多6次注射,然后每4-6周注射一次
不是
$5,500 – 8,000
心理治疗
认知行为疗法
面对面或在线
10-20个疗程,
3-4个月
博大
平均1000美元
躯体疗法
重复经颅磁刺激(RTMS)
无麻醉磁刺激脑刺激
每周5次,
4-5周,
有限
$6,000 – 12,000
ECT(电休克疗法)
麻醉状态下的脑电刺激
每周3次,
4周以上
有限
$5,000 – 15,000
迷走神经刺激
送到大脑的电脉冲
持续时间因患者而异??必须首先植入刺激器,并从白天到晚上每隔5分钟开始注射一次低剂量的刺激器。
有限
$40,000 – 45,000
用于手术实施(不包括手术后器械调整的费用)
深部脑刺激(DBS)
通过植入电极对大脑的电脉冲
3-6小时手术;随访
有限
手术实施费用64000美元(不包括与DBS相关的后续程序和更换电池的费用)
*
SSRI=选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,SNRI=5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂
1
政府报销或私人保险覆盖;2承担全年一个疗程,仅直接治疗费用(不包括总医疗费用);3奎硫平缓释剂150毫克/天
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药物疗法
目前有五大类抗抑郁药可供选择。它们是:
1.
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或SSRIs;
2.
5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂或SNRI;
3.
非典型抗抑郁药;
4.
单胺氧化酶抑制剂,或MAOIs;以及
5.
三环类抗抑郁药,或TCA。
抗抑郁药经常用于抑郁症的一线和二线治疗,在这一点之后也可以使用。正如STAR*D研究中观察到的那样,只有大约37%的患者在最初的抗抑郁药物治疗后得到缓解。随后的治疗方案的失败率急剧增加。例如,根据STAR*D研究,一旦患者之前的两次治疗失败,只有大约14%的患者在第三次抗抑郁治疗中获得缓解,只有不到5%的患者持续缓解一年。
目前主要种类的抗抑郁药都有明显的附加限制,包括起效延迟、治疗依从率差和各种副作用。根据STAR*D的研究,最常用的抗抑郁药的起效时间通常在两到三周之间,但缓解者的平均缓解时间延长到大约五到七周。依从性水平很低,在初级和精神科护理中,只有不到50%的人在三个月后没有坚持他们开出的抗抑郁药物。
在一线抗抑郁药物无反应或部分反应后,有效指导临床决策的证据有限。推荐的治疗方法包括优化目前的抗抑郁药剂量或改用另一种抗抑郁药。建议通过联合不同药理类别的抗抑郁药或辅以替代药物来解决部分反应或无反应,主要使用非典型抗精神病药物,但也包括情绪稳定剂、抗惊厥药物、甲状腺激素和兴奋剂。
抗精神病药物,如奥氮平、奎硫平和阿立哌唑,通常在抗抑郁药缺乏显著疗效时用作辅助治疗。尽管奥氮平和氟西汀已被批准联合治疗TRD,但研究表明,联合使用抗抑郁药和抗精神病药物可能会产生严重的副作用,如体重增加、其他代谢并发症、镇静、锥体外系副作用(药物引起的运动障碍)以及QTc延长(这意味着心室在两次搏动之间的充电时间比平时更长)。
氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸或NMDA受体拮抗剂,几十年来一直用于镇静、麻醉和慢性疼痛,目前正被用作TRD的非标签治疗。氯胺酮的S-对映体埃斯氯胺酮是通过鼻腔喷雾给药的,并于2019年被FDA批准用于治疗TRD。由于氯胺酮和埃斯氯胺酮治疗通常需要在医疗监督下的受控环境中频繁给药,给药对付款人来说代价高昂,对患者来说也是负担,这导致进一步阻碍了临床采用和患者接触。
心理治疗
心理疗法是谈话疗法的一种形式,通常是轻度MDD患者首选的一线治疗方法。心理疗法也可以与初级药物疗法结合使用,或者作为初级药物疗法的替代品,用于更严重的MDD患者或后期治疗,包括TRD患者。两种治疗抑郁症的常用心理疗法是认知疗法。
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行为疗法(CBT)和人际疗法(IPT)。CBT侧重于改变消极的思维和行为模式。IPT也评估消极的想法和行为,但只有当它们适用于人际关系和社会功能时才会进行评估。心理治疗方法可能对某些人有效,但需要患者投入大量的时间,而且在可获得性、交付和有效性方面受到不同因素的影响。
躯体疗法
接受了几个疗程的严重TRD患者通常会接受资源密集型躯体疗法,如电惊厥治疗(ECT)、重复经颅磁刺激(RTMS)、迷走神经刺激(VNS)或深部脑刺激(DBS)。这些疗法通常是在住院环境中实施的。这些治疗通常是为那些对其他治疗没有充分反应的患者保留的,而且被认为是高成本的治疗选择,报销有限。
摘要
MDD是一种严重的精神健康问题,发病率很高,生活质量下降,预期寿命缩短,经济和社会负担严重。所有这些问题在TRD患者中都更加突出。尽管美国有两种专门用于治疗TRD的药物疗法,但我们认为,目前可用的选择不能充分满足TRD患者的需要,因此迫切需要一种新的治疗方法,使更多的患者迅速、持久地得到缓解。
我们相信,开发一种安全、有效和方便的TRD疗法是医疗保健领域最大的未得到满足的需求和挑战之一,我们的5-MEO-DMT候选产品GH001和GH002有潜力满足这一未得到满足的需求。
我们的解决方案-GH001和GH002
我们正在开发两种5-MEO-DMT候选产品GH001和GH002。我们的主要候选产品GH001是通过专有的吸入方法配制用于5-MEO-DMT给药的。我们目前正在调查GH001作为单剂诱导方案和个性化剂量方案的使用情况,即在同一天最多给出三个递增剂量的GH001。有了GH001,我们已经完成了一期健康志愿者临床试验,在试验的单次剂量水平和个性化给药方案中,通过吸入给药观察到GH001的耐受性很好。GH001目前正在进行一项针对TRD患者的开放标签、单臂1/2期临床试验的第二阶段研究。在完成的这项正在进行的试验的第一阶段中,没有观察到任何SAE,所有的药物不良反应(ADR)都是温和的,可以自发解决。根据我们观察到的临床活动,我们还认为单剂量服用GH001有可能在某些患者中诱导MADRS的快速缓解。正在进行的第二阶段试验的目标是评估与单剂GH001相比,个体内剂量递增的个体化给药方案是否可以进一步提高MADRS缓解率。我们希望在   完成我们正在进行的1/2期临床试验。我们计划要求与FDA召开IND前会议,与EMA召开一次科学建议会议,在这些会议结果出来之前,我们计划在TRD启动一项多中心、随机、对照的2b期试验。我们的下一个候选产品GH002正在通过一种专有的注射制剂用于5-MeO-DMT给药,目前正处于临床前开发阶段。
5-MEO-DMT的使用历史
更广泛的精神活性药物的出现
5-MeO-DMT是一种5-羟色胺能迷幻药,是一类精神活性药物,主要通过对5-羟色胺受体的激动剂作用,导致意识状态改变。5-羟色胺能迷幻药还包括其他色胺,如裸盖菇素和N,N-二甲基色胺,或DMT;麦角林,如麦角酸二乙酰胺,或LSD;以及苯乙胺,如梅斯卡林。
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在20世纪60年代,迷幻药的临床研究很普遍,在70年代初整个迷幻药被归类为第一类药物之前。结合这些早期研究的发现和最近的数据,越来越多的证据表明,某些5-羟色胺能迷幻药可能对各种精神和神经疾病有有益的影响。最近在某些5-羟色胺能迷幻药的精神药理学方面的洞察力,以及它们治疗效果的初步证据,促使人们重新对5-羟色胺能迷幻药用于治疗一系列精神和神经疾病的评估感兴趣。
最近的法规发展和加大的研究努力突出了使用精神活性物质治疗精神和神经疾病的治疗方法的前景。例如,FDA已经两次授予裸盖菇素治疗TRD的突破性治疗称号,也批准了3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)辅助的心理疗法治疗创伤后应激障碍。此外,美国和欧洲的主要研究机构最近建立了专门从事精神活性物质治疗研究的大型中心,包括约翰霍普金斯迷幻与意识研究中心、西奈山迷幻心理治疗和创伤研究中心以及伦敦帝国理工学院迷幻研究中心。
5-MEO-DMT概述
分子5-MeO-DMT是5-羟色胺(5-羟色胺,或5-HT)的天然结构类似物,如下所示,属于具有精神活性的色胺类。


5-MeO-DMT最早是从斑节蕨皮中鉴定出来的,但也存在于其他植物中,并已被鉴定为蟾蜍毒液中的一种精神活性成分。这些天然材料,以及非药物级别的5-MeO-DMT,都有自然主义使用的历史,它们诱导意识状态改变的潜力已被应用于精神或自我探索的背景下。
我们的候选产品的行动机制
5-MEO-DMT的分子效应
来自学术研究的体内和体外研究表明,5-MeO-DMT主要作为5-羟色胺激动剂,在中枢神经系统不同区域的神经元中表达的5-HT1A和5-HT2A受体都有活性。与psilocin和DMT等色胺相比,5-MeO-DMT对5-HT1A受体亚型具有更高的亲和力,并且在各种神经递质受体类型之间的分布具有更高的选择性,这两种色胺对5-HT2A受体亚型的亲和力更强,受体结合谱的选择性更低。
进一步的学术研究表明,5-MeO-DMT还可能通过Sigma-1受体作为炎症和免疫稳态的调节剂,影响结构的神经可塑性,这意味着它可能诱导大脑中特定神经元的增殖、存活和加速成熟。这些机制有可能解决抑郁症的一些假想根源,包括神经连接性降低和促炎状态。
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心理活动效应强度的相关性
我们相信,服用我们的候选产品后,急性精神活性效应的强度与各种精神和神经疾病的短期和长期临床改善相关。在各种学术研究中,其他5-羟色胺能迷幻剂也显示出这种相关性。我们将强烈的精神活性效应定义为PE。我们使用专有的视觉模拟标尺(PE标尺)来评估PES的发生,该标尺将患者对体验的三个参数的回答平均得分从0到100:强度、失控感和深刻性。如果患者在这三个参数上的平均得分在这个量表上至少是75分,就被确定为已经达到PE。在我们的个性化给药方案中,我们使用PE的发生或不发生来选择我们的候选产品的剂量。
重置功能连接
我们相信,我们候选产品的作用机制,以及精神活性效应的强度和治疗结果之间的相关性,可以通过最近对人类大脑功能连接(FC)的观察,通过所谓的静息状态网络(RSN)来解释。学术研究表明,这些RSN负责复杂认知功能的各个方面,并发现精神障碍患者可能存在RSN连接障碍。进一步研究发现,5-羟色胺能迷幻药的使用可导致这些RSN内连接性降低。此外,根据短期精神活动效应的强度,可以观察到RSN活性的增加重组,这种重组也与治疗反应有关。
我们相信,对我们候选产品的管理有可能导致:
相关RSN内的功能连通性急剧下降;
随后重新整合和恢复相关区域节点的正常功能连接或“重新设置”;以及
抑郁思维模式的解决和其他精神障碍症状的改善。
我们认为,根据我们专有的PE量表评估的PES的发生是“重置”的预测,并可能指示治疗活动。
我们的主要候选产品GH001旨在产生快速的精神活性效应(通常在几秒钟内)和强烈而短暂的初始精神活性体验(通常为5到30分钟)。虽然最初的精神活性效应是短暂的,但我们相信,随后正常功能连接的“重置”有可能创造持久的治疗效益。我们量化PES的方法允许对精神活动效应的简单评估,我们的PE引导的个体化给药方案旨在优化治疗结果。GH002和潜在的其他候选产品将遵循类似的治疗范例。
我们的5-MEO-DMT候选产品
吸入型5-MEO-DMT候选产品-GH001
摘要
我们主要的5-MEO-DMT候选产品GH001是通过专有吸入方法配制而成的。对于GH001,我们使用综合开发的药用等级5-MEO-DMT,根据当前的良好制造规范或cGMP标准生产。我们目前正在调查GH001作为单剂量诱导方案和个性化剂量方案的给药情况,在这种方案中,每天最多通过吸入给药三次递增剂量的GH001。我们已经完成了GH001的一期健康志愿者临床试验,在该试验中,通过吸入给药的GH001在所研究的单次剂量水平和个性化给药方案中被观察到具有良好的耐受性。GH001目前正在进行一项针对TRD患者的开放标签、单臂1/2期试验的第二阶段研究。在完成的这项正在进行的试验的第一阶段中,没有观察到SAE,所有的ADR都是温和的,可以自发消失。
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根据我们观察到的临床活动,我们还认为单剂量服用GH001有可能在某些患者中诱导MADRS的快速缓解。正在进行的第二阶段试验的目标是评估与单剂GH001相比,个体内剂量递增的个体化给药方案是否可以进一步提高MADRS缓解率。根据调控相互作用的结果,我们计划启动一项多中心、随机、对照的2b期试验。使用GH001治疗其他精神和神经疾病的临床试验也在计划中。
GH001的优势
我们正在开发GH001作为治疗TRD患者的方法。我们相信,如果GH001获得批准,可能会为TRD患者的治疗提供显著的好处。我们的目标是实现以下目标:
快速诱导缓解
最大限度的减免率
便利性
我们相信,GH001的以下功能将使我们能够实现这些目标:
诱发高峰体验的高倾向:我们认为GH001有很高的诱发PE的倾向。这一点很重要,因为我们认为PES的发生可能与TRD患者快速诱导持久缓解有关。
个体化给药方案:我们认为,当5-MeO-DMT在数小时内再次给药时,临床上没有相关的耐受性发展,或者换句话说,精神活性效应没有减弱。再加上精神作用的快速起效和持续时间短,这一方面允许以个性化的给药方案重新给药GH001,其中GH001可以在一天内多次给药。我们目前正在研究这种个体化给药方案与单次给药相比,是否可以增加TRD患者的PES发生率,以及这是否会导致快速缓解率的提高,同时避免不必要的高剂量。我们认为,在同一天内优化治疗是重要的,这不仅是因为对患者有直接的好处,而且还因为可以及早发现反应不足的患者,而不需要冗长的反复试验方法,在此期间,患者经常面临无效治疗的潜在副作用。
治疗方案:我们认为,与其他研究用于治疗精神障碍的5-羟色胺能精神活性药物相比,精神活性效应起效快,持续时间短,可能会带来显著的便利性和可行性优势。在其他研究的精神障碍药物中,最初的精神活性效应起效较慢,可以持续几个小时。我们进一步相信,GH001引起的这些特征和类型的精神活性效应允许在治疗前不需要长时间和复杂的患者准备,在体验期间只需要有限的医疗保健提供者的支持,并且不需要在体验后进行频繁的心理整合工作。这减少了对医疗保健提供者的培训要求,总体上创造了一种方便和有效的潜在治疗范例。
基于这些特点,我们相信GH001有潜力提供一种有吸引力的替代疗法,替代目前可用的疗法和其他正在开发的治疗TRD的疗法。
临床经验
第一阶段:健康志愿者试验(NCT04640831)
我们已经完成了GH001的一期临床试验,GH001是我们的可吸入5-MeO-DMT候选产品,在健康志愿者身上进行。
试行设计
试验设计分为两部分,如下所示:A部分是一项开放标签、单臂、单剂量试验,研究了四个剂量水平(2毫克、6毫克、12毫克、18毫克)的GH001。
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B部分是一项开放标签的单臂受试者内剂量递增试验,其中个体化给药方案在一天内给予最多三次递增剂量的GH001(第一次剂量为6毫克,第二次剂量为12毫克,第三次剂量为18毫克)。根据我们专有的PE量表评估,第二和第三剂仅在受试者在较低剂量下没有达到PE的情况下才给予。
这项试验的主要终点是评估GH001在健康志愿者中的安全性及其与剂量相关的精神活性效应。参与者在服药当天接受监测,并在服药后的第一天和第七天进行额外的随访。成立了一个研究安全小组,或称SSG,其中包括外部专家,以评估每次访问时所有参与者的安全和精神影响数据。


基线特征
A组招募18名受试者(2 mg,n=4),6 mg(n=6),12 mg(n=4),18 mg(n=4),B组招募4名受试者,A组中位年龄27岁,B组中位年龄30岁。
结果
所有参与者都完成了所有计划中的访问。没有SAE的报告。所有的不良反应都是轻微的,除了A部分在12毫克剂量水平的“心率增加”和在B部分的一个受试者的“疲劳”的不良反应(在接受了6毫克和12毫克剂量后),这两种不良反应的强度都是中等的。所有不良反应均自行解决。A部分报告的不良反应为:恶心(4例)、头痛(3例)、焦虑(2例)、行动不便、感觉发热、视力模糊、心率增快、听觉过敏、精神疲劳、闪光、幻觉、梦境异常、失眠、疲劳、兴奋情绪和迷惑状态(各1例)。在B部分,报告的不良反应是:恶心(2名参与者)、疲劳、头部不适和头痛(各1名参与者)。在安全实验室分析中没有观察到有临床意义的信号,在精神病学安全评估或认知功能的任何测量中也没有观察到临床相关的变化。除了在服用GH001后不久心率和血压出现暂时性的、与临床无关的升高外,生命参数没有发生明显的变化。SSG的结论是,A部分从2毫克到18毫克的所有单次剂量,以及从6毫克到12毫克的剂量递增,再到B部分的18毫克,都是安全的。
在A部分PE量表测量的精神活动效应强度方面,2 mg剂量(PE总分9.0分,4名PE参与者中的0分)、6 mg剂量(PE总分43.8分,6名PE参与者之一)和12 mg剂量(PE总分65.5分,4名PE参与者中的2名)的平均PE总分和达到PE的患者比例存在剂量相关性趋势,其中2 mg剂量(PE总分9.0分,4名PE参与者为0)、6 mg剂量(PE总分43.8分,6名PE参与者中的1名)和12 mg剂量(PE总分65.5分,4名PE参与者中的2名)。这种剂量相关的趋势在18毫克剂量下没有持续(PE总分为59.2,是PE的四名参与者之一)。
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在B部分中,观察到在所有参与者中,精神活性效应的强度随着剂量的增加而增加。此外,所有参与者都能够在他们的最大个人剂量水平上达到PE,即一名参与者的初始剂量为6毫克,两名参与者的第二剂量为12毫克,一名参与者的最终剂量为18毫克。在此最大个人剂量水平下,平均PE总分(PE总分89.3分)高于A部分各剂量组的平均PE总分(89.3分)。
1/2期:正在进行的GH001在TRD患者中的临床试验(NCT04698603)
我们正在对TRD患者进行GH001的1/2期临床试验,这些患者在他们目前的抑郁发作中,至少没有通过两个适当的药物治疗疗程或一个适当的药物治疗疗程,以及至少一个基于证据的心理治疗疗程,根据抗抑郁药物治疗历史表格-简短表格(ATHF-SF)的评估,这些患者都没有通过至少两个适当的药物治疗疗程或一个适当的药物治疗疗程和至少一个循证心理治疗疗程。
试行设计
试验分为两个部分:A部分(n=8)已完成,这是一项开放标签、单臂、单剂量的第一阶段试验,有两种剂量水平(12毫克、18毫克)的GH001正在研究中;B部分(n=8),这是一项开放标签的单臂第二阶段试验,采用我们的个体化给药方案,患者内使用GH001剂量递增。在B部分,患者将在一天内接受至少一剂至最多三剂GH001;应用的三剂步骤分别为6毫克、12毫克和18毫克。较高剂量水平的给药将通过评估患者在先前给药剂量下是否达到PE来指导。18岁至64岁(含)的患者将参加试验。
第一阶段A部分的主要终点是评估TRD患者单次服用GH001的安全性和耐受性。第二阶段B部分的主要终点是评估对抑郁症严重程度的影响,根据给药后第7天缓解患者的比例进行评估,MADRS总分小于或等于10分。MADRS是一种被广泛接受的抑郁症分级标准,范围从0到60,已被用作其他抑郁症治疗关键试验的主要终点。参与者在服药当天接受监测,并在服药后的第一天和第七天进行额外的随访。在完成A部分的每个剂量水平和完成B部分之后,建立了一个包括外部专家的SSG来评估来自所有患者的安全性和有效性数据。
状态
我们在试验的第一阶段A部分完成了GH001的患者剂量;第二阶段B部分正在进行中。
A部分患者的基线特征
8名患者被招募到A部分,中位年龄为29岁。MADRS的抑郁症严重程度基线中位数为33。4名患者接受了12毫克的治疗,4名患者接受了18毫克的GH001治疗。
A部分的中期业绩
所有患者均完成所有计划就诊。没有SAE的报告。所有的不良反应都是轻微的,而且都是自发消退的。不良反应包括:头痛(3例)、感觉异常、闪光(各2例)、头晕、肌肉痉挛(各1例)。根据A部分的现有数据,SSG得出的结论是,就任何意外或严重的不良反应而言,没有观察到任何安全信号,在任何安全实验室分析、生命体征、精神安全评估或认知功能测量方面也没有观察到任何临床上的重大变化。
作为A部分的次要目标,我们还评估了临床活动,包括MADRS缓解(定义为MADRS总分小于或等于10分)和MADRS临床反应(定义为MADRS总分比基线减少50%或更多)。A部分12 mg组2例和18 mg组1例在给药后第7天出现MADRS缓解,并有MADRS临床反应,18 mg组另有1例在给药后第7天出现MADRS临床反应。
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正在进行的B部分
正在进行的这项临床试验的第二阶段B部分将包括在同一给药日最多服用三剂GH001的可能性,如果PE没有达到第一剂或第二剂的要求。这种个体化给药方案的目标是与单一剂量的GH001相比,提高TRD患者PES的发生率和临床缓解率。
计划中的监管互动
我们打算要求与FDA召开IND前会议,并与EMA召开科学咨询会议,讨论以下内容的充分性:
来自我们已完成的健康志愿者临床试验和正在进行的TRD患者临床试验的数据;
我们计划在TRD进行的GH001 2b期试验的设计;
我们非临床研究的现状和计划;
我们的活性药物成分(原料药)和GH001药物产品的制药现状和计划;
管理GH001所需设备的当前状态和计划;以及
监管机构要求的任何其他主题。
计划中的临床试验
我们计划对GH001进行以下试验:
一项多中心、随机、对照的2b期试验,评估TRD患者的安全性和有效性,包括一项长期、开放的随访研究;
评估另外两种或两种以上精神或神经疾病的安全性和有效性的2a期试验;以及
一项针对健康志愿者的临床药理学试验,旨在进一步阐明GH001的药代动力学特征。
这些试验的结果将有助于为我们未来的临床开发计划提供信息,并形成GH001上市的最有效途径。在完成临床开发后,我们计划在美国和欧洲寻求GH001的监管批准。
GH001的指示扩展机会
考虑到GH001提出的重置功能连接和5-羟色胺能激动症的机制,我们认为它代表着除TRD之外的多种精神和神经疾病的令人信服的治疗选择。通过与学术机构和CRO的合作,我们打算探索GH001在其他精神病学或神经学适应症中的益处。我们计划在两个或更多的精神或神经疾病中启动2a期概念验证试验。
可注射5-MEO-DMT候选产品GH002
GH002是我们的5-MEO-DMT候选产品,通过专有的注射方法配制用于给药。我们相信,GH002有可能成为潜在呼吸道或肺部疾病患者或难以保证充分使用GH001吸入剂的情况下的一种有吸引力的治疗选择,例如在患者可能无法使用吸入器的急性精神急救情况下。GH002目前处于临床前开发阶段,我们预计将在我们的精神和神经疾病的重点领域内开发GH002的适应症。
计划中的GH002临床试验包括:
在健康志愿者中进行的一项第一阶段试验,以确定作为注射剂给药时的适当剂量范围;
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在第一阶段健康志愿者试验完成后,对精神或神经疾病进行2a阶段试验。
非临床经验
5-MeO-DMT的体外和体内毒理学数据来自已发表的学术文献,这使得我们的临床试验得以启动。我们已经启动了一项非临床研究计划,包括额外的体外和体内毒理学研究以及安全药理学研究,包括使用我们的高纯度原料药评估遗传毒性和心脏毒性的研究。这些研究的结果旨在支持我们在TRD患者身上启动GH001的2b期临床试验,还可能形成我们的临床计划的基础,推出其他候选产品,包括我们的可注射5-MeO-DMT候选产品GH002。
5-MEO-DMT的给药系统和给药途径
我们正在努力优化现有的给药系统,并研究5-MeO-DMT的更多给药系统和给药途径,我们相信这将扩大可能从我们的候选产品中受益的患者群体。
目前,GH001是使用从第三方购买的吸入器进行蒸发的,该吸入器在欧盟是CE标志的医疗设备,在加拿大和澳大利亚作为医疗设备获得许可。与此同时,我们正在探索开发我们自己的专有吸入器或授权另一种替代装置的计划。我们预计,GH001和随附的吸入器将作为一种药物-设备组合产品受到FDA的监管。
制造和供应
我们不拥有或经营,目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依靠合同开发和制造组织(CDMO)进一步开发和合成我们的GH001和GH002候选产品中包含的原料药,并进一步开发和制造我们的候选产品。对制造过程进行了约定,以使相关的原料药和产品候选制造步骤符合cGMP。我们预计将继续依赖第三方开发和生产我们可能使用的所有临床供应原料药和药物产品。我们还使用合同制造商来填写、贴标签、包装、存储和分发我们的候选产品。目前,我们的原料药依赖于一家供应商,GH001候选产品依赖于一家供应商,由于我们仅维持有限的原料药和GH001候选产品供应,因此在任何需要更换一家或多家供应商的情况下,我们可能无法避免材料中断。我们目前从第三方获得用于从我们的GH001候选产品中制造吸入气雾剂的汽化装置。我们没有与该第三方签订商业供应协议,也没有与任何合适的气化设备的替代供应商签订许可证或开发协议。然而,我们的意图是,对于GH001和任何未来包括使用设备的交付平台,要么采用此类设备的许可技术,要么与CDMO合作开发此类设备并建立此类设备的制造能力。
商业化
如果我们的GH001和GH002候选产品中的任何一个获得批准,我们计划利用我们自己的销售和营销能力,瞄准美国和主要欧洲市场的公共和私人医疗保健提供商和诊所网络。但是,根据情况,我们可能会与具有互补商业能力的第三方签订商业化合作、合作或许可协议。
竞争
我们的行业有许多新兴和创新的技术,竞争激烈,非常重视自主产品权利。虽然我们相信我们的GH001和GH002候选产品代表了相对于市场上和正在开发的其他trd疗法的治疗范式的根本转变,但我们面临着来自许多不同类型的潜在竞争。
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资料来源包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、非营利组织、政府机构和医学研究组织。我们成功开发和商业化的任何候选产品,包括我们的GH001和GH002候选产品,都将与未来可能推出的护理标准和新的药理学和躯体疗法展开竞争。
根据目前对监管机构的理解,TRD包括那些没有接受过两种或两种以上MDD药物疗法帮助的患者。目前,美国只批准了两种治疗TRD的药物:由NMDA受体拮抗剂Janssen销售的Spravato(埃斯氯胺酮),以及通用的奥氮平和盐酸氟西汀胶囊。正因为如此,用于MDD的抗抑郁药经常被开出处方、与第二种药物联合或与第二种药物联合使用来治疗TRD患者。几家生物制药公司的临床前和临床开发中的疗法正在评估或计划在TRD患者身上进行评估,包括其他以迷幻为基础的化合物,包括Axome Treeutics、Beckley Mental tech、Compass Pathways、Cybin、Entheon、Mindmed、感知神经科学、Praxis Precision Medicines、Sage Treeutics、Sharma和Viridia Life Sciences。
我们可能与之竞争的许多制药、生物制药和生物技术公司已经为他们的疗法建立了市场,并且比我们拥有更多的财力、技术、人力和其他资源,可能更有能力开发、制造和营销优质产品或疗法。此外,许多潜在竞争对手在进行新治疗物质的非临床研究和人体临床试验以及获得人类治疗产品的监管批准方面比我们有更多的经验。因此,我们的竞争对手可能会成功获得FDA或EMA对替代或高级产品的批准。此外,许多竞争对手拥有更高的知名度和更广泛的协作关系。规模较小和处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手,特别是通过与大型老牌公司的合作安排。越来越多的公司正在加大力度发现新的迷幻化合物。
知识产权
我们在商业上的成功在一定程度上有赖于在欧盟、美国、英国和其他司法管辖区获得、维护和加强对专利、商业秘密和其他专有权利的知识产权保护。我们计划继续以并行的知识产权战略从战略上保护我们的创新,将专利保护与监管和市场排他性结合起来。我们也可以依靠与我们的专有技术有关的商业秘密和技术诀窍,依靠持续的创新和未来的许可机会来发展、加强和保持我们的竞争地位。
专利战略
我们已经提交了四项专利申请,涉及5-MeO-DMT物质的新气溶胶组合物、5-MeO-DMT的新制造方法和5-MeO-DMT在各种疾病中的新用途。我们致力于通过不断的研发探索5-MEO-DMT的更多机会,并将继续为我们的所有创新寻求专利保护。
专利申请
我们的专利申请WO2020169850和WO2020169851于2020年2月24日提交,优先权日期为2019年2月22日。另外一件专利申请WO2020254584于2020年6月19日提交,优先权日期为2019年6月19日。另一项专利申请于2021年2月24日提交,优先日期为2020年2月24日。这项尚未公布的申请已被赋予国际申请号PCT/EP2021/054502。
专利合作条约(PCT)的申请没有资格成为已颁发的专利,除非我们在我们寻求专利的国家在PCT申请的优先日期30至32个月内(取决于国家)提交一项或多项国家专利申请
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保护。如果我们不及时提交任何国家阶段专利申请,我们可能会失去关于我们的PCT专利申请的优先权日期,以及对此类专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交与我们的PCT专利申请相关的国家阶段专利申请,但我们无法预测是否有任何此类专利申请会导致颁发为我们提供任何竞争优势的专利。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监督和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程,以及随后遵守适用的法规和其他监管机构的过程,都需要花费大量的时间和财力。
FDA审批流程
在美国,药品受到FDA的广泛监管。FDCA和其他联邦和州法规管理药品和医疗器械的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁,例如临床搁置、FDA拒绝批准待决的新药申请或NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
在美国,新产品的制药产品开发,包括药物-设备组合产品,通常包括临床前实验室和动物试验,向FDA提交试验性新药申请或IND(必须在临床试验开始之前生效),以及充分和受控的临床试验,以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。FDA上市前审批要求的满足通常需要多年时间,实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。
临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估,以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求,包括良好的实验室实践。临床前测试的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA,这些信息包括有关产品化学、制造和控制或产品CMC的信息、关于药物-设备组合产品的设备组件的信息以及建议的临床试验方案。在IND提交后,可能会继续进行长期的临床前试验,例如生殖毒性和致癌性的动物试验。IND在FDA收到后30天自动生效,除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题,并将试验搁置。在这种情况下,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。
临床试验涉及在合格研究人员的监督下给健康志愿者或患者使用IND。临床试验必须(I)符合联邦法规;(Ii)符合良好临床实践(GCP),这些标准旨在保护患者的权利和健康,并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色;以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议进行临床试验。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。
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如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行,或者对临床试验患者构成不可接受的风险,FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验或施加其他制裁。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)批准。IRB还可以要求现场的临床试验因未能遵守IRB的要求而暂时或永久停止,或可能施加其他条件。
支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行,但这三个阶段可以合并或重叠。第一阶段包括将药物初步引入健康的人体受试者或患者,测试药物以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用,并在可能的情况下评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验,以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性,并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性,就会进行第三阶段试验,以获得更多关于临床疗效和安全性的信息,通常是在地理上分散的临床试验地点,以使FDA能够评估该药物的总体效益-风险关系,并为该药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下,FDA需要两个充分和控制良好的3期临床试验来证明该药物的疗效。在极少数情况下,单一的3期试验可能就足够了,包括:(I)研究是一项大型多中心试验,证明了内部一致性,在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义,并具有潜在的严重后果,在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的,或者(Ii)当与其他确认性证据结合时。
对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物的制造商被要求提供其关于评估和回应扩大准入请求的政策,例如通过在其网站上张贴。
在完成所需的临床测试后,将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前,需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果,以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。对于药物-设备组合产品,NDA还必须包括支持设备组合物的设计、测试、制造和质量信息,包括支持其使用和与药物组合物配伍的信息。准备和提交保密协议的成本是相当高的。大多数新开发计划的提交都需要缴纳高额的申请使用费,根据批准的新开发协议的申请者还需要缴纳每年的计划费。这些费用通常每年都会增加。
FDA从收到NDA之日起有60天的时间来决定是否提交申请,这是根据FDA的门槛确定的,即申请足够完整,可以进行实质性审查。一旦提交了文件,FDA就开始进行深入的审查。FDA已经同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。大多数新分子实体(NME)的标准审查药物产品申请在FDA提交NDA之日起10个月内审查;大多数优先审查NME药物的申请在FDA提交NDA之日起6个月内审查。优先审查可以应用于FDA认为在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月,以考虑某些迟交的信息或旨在澄清提交中已经提供的信息的信息。
FDA还可以将新药产品的申请,或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会-通常是一个包括临床医生和
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其他专家--用于审查、评估,并就是否应批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它通常遵循这样的建议。
在批准NDA之前,FDA通常会检查一个或多个临床地点,以确保符合GCP。此外,FDA通常会检查制造药物的一个或多个设施,如果是药物-设备组合产品,则检查设备成分。FDA不会批准该产品,除非符合cGMPs令人满意,并且NDA包含的数据表明该药物在所研究的适应症中是安全有效的。
在FDA对NDA和制造设施进行评估后,它会发出一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处,并可能需要大量的额外测试或信息,以便FDA重新考虑申请。如果或何时,这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决,FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请,具体取决于所包括的信息类型。
批准函授权该药物的商业销售,并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件,FDA可能要求风险评估和缓解战略,或REMS,以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素,或ETASU。ETASU可以包括但不限于,针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外,产品批准可能需要大量的批准后测试和监测,以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准,如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题,产品批准可能会被撤回。
更改已批准申请中确定的某些条件,包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改,需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准,然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据,FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。
组合产品
组合产品是指由两个或两个以上受管制的成分,即药物装置、生物装置、药物/生物或药物装置/生物,以物理、化学或其他方式组合或混合,作为一个整体生产的产品;(Ii)两个或两个以上单独包装在一起或作为一个单元包装在一起的产品,包括药品和器械产品、器械和生物制品或生物和药品产品;(Iii)单独包装的药物、装置或生物制品,而根据其研究计划或拟议的标签,该药品、装置或生物制品仅拟与经批准的个别指定的药物、装置或生物制品一起使用,而这两种药物、装置或生物制品都需要达到预定用途、适应症或效果,并且在拟议产品获得批准后,批准产品的标签将需要改变,例如,以反映预期用途、剂型、浓度、给药途径的改变或剂量的重大改变;或(Iv)单独包装的任何研究用药物、装置或生物制品,根据其建议的标签,只能与另一种单独指定的研究用药、装置或生物制品一起使用,而这两种药物、装置或生物制品都需要达到预期的用途、适应症或效果。
FDA根据产品类型划分为不同的分支机构或中心。不同的中心通常会审查药物、生物或设备的申请。为了审查联合产品的申请,FDA必须决定哪个中心负责审查。FDA的规定要求FDA确定组合产品的主要作用模式,即提供组合产品最重要治疗作用的组合产品的单一模式。负责管理该部分产品的中心将成为主要评估者。在评估
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在申请时,牵头中心可以咨询其他中心,但仍保留完整的审查权,也可以与另一个中心合作,由该中心将申请的特定部分的审阅分配给另一个中心,并将其对该部分的审核权委托给另一个中心。通常,申请者向被选为首席评估师的中心提交一份营销申请,但可能会向适用的中心提交针对每个组成部分的单独申请。提交多个评估的一个原因是,如果申请人希望获得一些仅在特定类型的申请下获得批准的好处,如新药产品独家经营权。如果提交了多个申请,则每个申请都可能由不同的销售线索中心进行评估。
在药物-装置组合产品中,装置部件是预填充的药物输送装置,主要作用模式通常是以药物评价和研究中心(CDER)为主导中心的药物作用模式。CDER将在与设备和放射健康中心就设备特定问题进行磋商的情况下审查NDA。对于联合包装或单一实体组合产品,如预填充的药物输送装置,有两种方式可以符合cGMP要求。制造商可以(I)证明符合适用于组合产品中每个组成部分的所有cGMP法规,或(Ii)在药物-器械组合产品的情况下,证明符合药品cGMP法规或设备质量体系要求或设备QSR,还可以证明遵守组合产品法规中规定的这两套cGMP要求中另一套的附加条款。
不遵守适用的监管要求可能会导致FDA采取执法行动,其中可能包括以下任何制裁:警告或无标题信件、罚款、禁令、民事或刑事处罚、召回或扣押当前或未来的产品、运营限制、部分暂停或完全停产、拒绝或拒绝提交新产品或撤销许可、授权或批准。
加快药品开发和审查计划
FDA维持着几个项目,旨在促进和加快新药的开发和审查,以解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准,这些计划的目的是加快重要新药的开发或审查。
如果一种药物旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况,并显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力,则该药物有资格获得快速通道指定。快速通道指定为赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动提供了更多的机会,此外还有可能对营销申请进行滚动审查。滚动审查意味着,机构可以在赞助商提交完整的申请之前审查营销申请的部分,尽管审查时钟直到申请的所有部分都提交后才开始。
此外,如果一种药物旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况,并且初步临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性的改善,例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果,则该药物可能有资格获得突破性治疗指定。突破性疗法指定除了提供高效药物开发计划的密集指导和FDA对加速开发的组织承诺之外,还提供了快速通道指定的所有功能,包括在适当的情况下让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。
任何提交给FDA审批的产品,包括具有快速通道或突破疗法称号的产品,也可能有资格获得FDA旨在加快审查和审批过程的额外计划,包括优先审查称号和加速审批。一旦提交了保密协议,如果作为营销申请对象的药物有可能在安全性或有效性方面提供显著改善,则该产品有资格获得优先审查指定
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对严重疾病或状况的治疗、诊断或预防。如果FDA批准优先审查,FDA对上市申请采取行动的目标日期是6个月,而标准审查是10个月。
如果一种产品被证明对替代终点有合理的可能预测临床益处的影响,或者对中间临床终点的影响可以比对不可逆转的发病率或死亡率的影响更早地被测量,则该产品有资格获得加速批准,考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏,这很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准取决于赞助商同意进行额外的批准后研究,以验证和描述该产品的临床益处。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成,在大多数情况下,FDA可能会要求试验在批准之前设计、启动和/或完全纳入。如果不进行必要的批准后研究,或者在上市后研究期间没有确认临床益处,将允许FDA加速将该产品从市场上召回。此外,FDA通常要求,作为加速批准的条件,所有打算传播或出版的广告和促销材料都必须提交FDA审查。
即使一种产品符合这些计划中的一项或多项,FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件,或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外,快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准或支持批准所需的证据质量,尽管它们可能会加快开发或审查过程。
孤儿药物
根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act),FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的产品指定为孤儿药物。罕见疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病,但没有合理的预期认为,针对这种疾病或疾病的产品的开发和制造成本将从该产品在美国的销售中收回。
在提交保密协议之前,必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA将公开披露该药物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势,也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗其拥有此类指定的罕见疾病的NDA申请者,有权因该适应症而在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的专营期内,FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售同一药物的申请,除非在有限的情况下,例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献的方式显示出相对于孤儿药物独家产品的临床优势,或者在药品供应问题的情况下。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括对某些研究的税收抵免,以及免除NDA申请费。
临床试验信息的披露
FDA监管产品(包括药品)的临床试验赞助商必须在ClinicalTrials.gov上注册并披露某些临床试验信息。然后,作为注册的一部分,与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下,这些试验结果的披露可推迟至试验结束之日起最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。
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儿科信息
根据“儿科研究公平法”,新药或新药补充剂必须包含数据,以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性,并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会给予提交数据的全部或部分豁免或延期。
儿童最佳药品法案(BPCA)为NDA持有者提供了六个月的延长任何药物专有权-专利或非专利-如果满足特定条件的权利。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生益处,FDA提出儿科研究的书面请求,以及申请人同意在法定时间内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请,具有指定所赋予的所有好处。
审批后要求
一旦保密协议获得批准,产品将受到某些审批后要求的约束。例如,FDA密切监管药品的审批后营销和促销,包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定销售。
FDA批准NDA后,需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试,即所谓的第四阶段测试、REMS和监督,以监测批准产品的效果,或者FDA可能会在批准时附加条件,限制该产品的分销或使用。此外,质量控制、药品生产、包装和标签程序经批准后必须继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查,在此期间,FDA检查制造设施,以评估对cGMP的遵守情况。因此,制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力,以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守监管标准,如果该公司在初步营销后遇到问题,或者后来发现了以前没有意识到的问题,监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。
FDA严格监管上市药品的营销、标签、广告和促销。药品的广告和促销必须符合美国食品药品监督管理局及其实施条例,并且仅限于批准的适应症,并且以与批准的标签一致的方式进行。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规,被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任,包括联邦和州当局的调查。
哈奇-瓦克斯曼修正案
橙色图书列表
在通过NDA寻求药物批准时,申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的每一项专利。一旦一种药物获得批准,该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的带有治疗等效性评估的药物产品中公布,通常被称为橙皮书。反过来,橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用,以支持批准缩写新药申请(ANDA)。ANDA规定销售的药物产品具有与上市药物相同强度和剂型的相同活性成分,并已通过生物等效性测试证明在治疗上与上市药物相同。除了生物等效性测试的要求外,ANDA申请者不需要进行临床前或
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临床测试,以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制药”,通常可以由药剂师根据为原始上市药物开具的处方进行替代。
ANDA申请者被要求向FDA证明FDA橙册中列出的任何批准产品的专利。具体而言,申请人必须证明(一)未提交所要求的专利信息;(二)上市专利已到期;(三)上市专利未到期但将于特定日期到期,并在专利到期后寻求批准;或(四)上市专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交一份声明,证明其建议的ANDA标签不包含(或雕刻)任何关于专利使用方法的语言,而不是证明列出的使用方法专利。如果申请人没有挑战所列专利,ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证,一旦FDA接受ANDA备案,申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后,NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼,将自动阻止FDA批准ANDA,直到30个月前、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决。
ANDA申请也将在参考产品的橙皮书中列出的任何适用的非专利专有权到期之前不会获得批准。
如果第505(B)(2)条的申请人依赖FDA先前对已经批准的产品的安全性或有效性的调查结果,则申请人必须向FDA证明橙皮书中为批准的产品列出的任何专利,证明的程度与ANDA申请人相同。因此,505(B)(2)NDA的批准可以被推迟,直到所有要求参考产品的列出的专利都已经过期,直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利专有权(例如获得新化学实体的批准的排他性)已经过期,并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下,直到较早的30个月,诉讼或侵权案件中对第505(B)(2)条申请人有利的裁决才能解决诉讼或做出有利于第505(B)(2)条申请人的裁决。
排他性
一旦NDA批准了一种新的化学实体,即一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物,该药物将获得五年的市场排他性,在此期间FDA不能收到任何寻求批准该药物仿制药版本的ANDA。如果提交了第四款认证,ANDA可以在新的化学品实体专有权到期前一年提交。如果橙皮书中没有列出的专利,则可能没有第四段认证,因此,在排他期结束之前,不能提交ANDA。如果申请包含赞助商进行或赞助的对批准申请至关重要的新的临床研究(生物利用度研究除外)的报告,药物的某些变化,如在包装插入中增加新的适应症,可能会受到为期三年的排他期的限制。FDA不能批准在排他期内包括这一变化的仿制药的ANDA。
如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的,例如现有药物的新适应症、剂量或强度,FDCA也可以为NDA或现有NDA的补充剂提供三年的市场独家经营权。这项为期三年的专营权仅涵盖该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改,并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA,用于含有原适应症或使用条件的活化剂的药物的ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而,提交完整保密协议的申请人将被要求
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进行或获得证明安全性和有效性所需的所有临床前研究和充分且控制良好的临床试验的参照权。
专利期延长
在NDA批准后,相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长按药物测试阶段(IND申请和NDA提交之间的时间)和所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)的一半计算,最长可达五年。除其他事项外,如果FDA确定申请人没有进行尽职调查寻求批准,则延长期限可以缩短。展期后的总专利期限不得超过1400年,且只能展期一项专利。对于在申请阶段可能到期的专利,专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年,最多可续展四次。每授予一项临时专利展期,批准后的专利展期将减少一年。要获得临时专利延期,美国专利商标局(USPTO)局长必须确定申请专利延期的专利所涵盖的药物有可能获得批准。临时专利延期不适用于尚未提交保密协议的药物。
受管制物质
1970年的联邦综合药物滥用预防和控制法,也被称为受控物质法,或CSA,及其实施条例,建立了一个受控物质生产和分销的“封闭系统”。CSA和美国药品监督管理局(DEA)颁布的法规对处理受控物质的个人和其他实体提出了注册、安全、记录保存和报告、储存和其他要求。DEA是负责监管受控物质的联邦机构,要求生产、进口、出口、分销、研究或分发受控物质的个人或实体遵守监管要求,以防止受控物质转移到非法商业渠道。
DEA根据依赖和滥用的相对可能性,将受控物质归类为五个附表之一-附表I、II、III、IV或V。根据定义,附表一物质最有可能被滥用,目前在美国没有被接受的医疗用途,在医疗监督下使用也缺乏被接受的安全性。附表II、III、IV或V对具有一定滥用潜力,但确实具有目前公认的医疗用途并获准上市的药品进行了分类。在可以上市的受控物质中,附表II物质被认为最有可能滥用和身体或心理依赖,而附表V物质被认为是最低的相对滥用和依赖可能性。
5-MEO-DMT目前被归类为附表I药物,如果获准在美国上市,则需要由DEA重新安排时间,然后才能商业化销售、分销和销售。重新安排取决于FDA的批准和FDA对DEA关于适当计划的建议。DEA必须进行通知和评论规则制定,以重新安排实体。此类行动将受到公众意见的影响,并可能要求对任何此类行动进行行政听证。此外,每个州或司法管辖区还必须采取适当的行政或立法行动,根据联邦行动重新安排日程。
制造商、进口商、出口商和分销商必须每年向DEA注册才能处理受管制物质。药房和医生必须每三年注册一次。DEA注册特定于每个设施(即,物理位置)以及在每个位置处理的活动和受控物质时间表。
DEA检查所有制造、进口和分销设施,在签发受控物质注册之前审查安全、记录保存、报告和处理。具体的安全要求因商业活动的类型以及处理的受控物质的时间表和数量而异。最严格的要求适用于制造商、进口商和分销商。
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I和附表II物质。必要的安全措施包括通过储存在批准的金库、保险箱和笼子中以及通过使用警报系统和监视摄像机,限制进入和实际控制受管制物质。一旦注册,制造设施必须保持记录所有受控物质的制造、接收、库存和分配的记录。制造商必须定期向DEA提交关于附表一和附表二受管制物质、附表三麻醉物质和其他指定物质分布情况的报告。所有DEA注册者(包括制造商、进口商和分销商)必须遵守安全、记录保存和报告要求,例如报告任何受控物质被盗或重大损失,并遵循销毁或处置受控物质的适当程序。为商业目的进口附表一和附表二管制物质一般限于尚未从国内供应商处获得的物质或国内供应商之间没有充分竞争的物质。除进口商或出口商登记外,进口商和出口商每次进口或出口表一和表二物质或表三、表四和表五麻醉药品都必须获得许可证,并提交表三、表四和表五非麻醉药品的进出口报关单。在某些情况下,如有必要,附表三非麻醉物质可能需要遵守进出口许可要求,以确保美国遵守国际药物管制条约规定的义务。
对于在美国生产的药物,DEA根据DEA对满足合法医疗、科学、研究和工业需求所需数量的估计,每年为附表I和II中可能在美国制造或生产的物质的总量设定一个配额。每个制造商必须申请一个单独的制造或采购配额,代表每个工厂在给定年份可以生产的数量。该配额同样适用于活性药物成分的生产和剂型的生产。DEA可能每年调整几次总生产配额,并在一年内不时调整个别制造或采购配额,尽管DEA在是否对个别公司进行此类调整方面拥有相当大的自由裁量权。
美国不同的州也制定了单独的受控物质法律和法规,包括许可、记录保存、安全、分销和配药要求。州当局,包括药房委员会,在每个州都对受控物质的使用进行监管。
未能遵守适用的要求,特别是受管制物质的损失或转移,可能会导致执法行动,对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的不利影响。缉毒局可以寻求民事处罚,拒绝续签必要的登记,或者启动撤销这些登记的程序。在某些情况下,违规行为可能导致刑事起诉。
美国和大多数国家都是联合国国际药物管制条约的签字国,这些条约规定了涉及受控物质的某些时间表、许可、限制和其他要求。由于5-MEO-DMT被归类为“联合国精神药物公约”附表一管制物质,1971年大多数国家在5-MEO-DMT和其他管制物质方面的法律法规与美国相当。
欧盟药品审批的法规和程序
为了在美国境外营销任何产品,公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求,以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准,申请人都需要获得类似外国监管机构的必要批准,然后才能在这些国家或司法管辖区启动该产品的临床试验或营销。具体地说,欧盟对医药产品的批准程序通常遵循与美国类似的程序,尽管在美国批准一种医药产品并不能保证同一产品在欧盟获得批准,无论是完全批准,还是在与美国批准的时间范围相同的时间内批准。它需要令人满意地完成药物开发、非临床研究以及充分和良好控制的临床试验,以确定安全性。
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以及针对每个建议的适应症的医药产品的有效性。它还要求向相关主管当局提交临床试验授权,以批准营销授权申请(MAA),并由这些主管部门授予营销授权,然后该产品才能在欧盟或其成员国(以及冰岛、挪威和列支敦士登)营销和销售。如果我们未能遵守适用的要求,我们可能会受到罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、操作限制和刑事起诉等多项处罚。
临床试验批准
根据目前适用的临床试验指令2001/20/EC和关于GCP的指令2005/28/EC,欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验审批制度。根据这一制度,申请人必须获得要进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准,或者如果要在多个成员国进行临床试验,则必须获得多个成员国的批准。此外,只有在独立的伦理委员会对临床试验发表了赞成的意见后,申请人才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请必须附带有2001/20/EC号指令和2005/28/EC号指令以及成员国相应国家法律规定的支持信息的研究药品档案,并在适用的指导文件中进一步详细说明。
2014年4月,欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号,该条例将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。它将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说,这项新立法将直接适用于所有欧盟成员国(这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法),旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如,新的临床试验规例规定,通过单一入口点简化申请程序,并严格规定临床试验申请的评估截止日期。新的临床试验条例(EU)第536/2014号预计将在通过独立审计确认临床试验信息系统(新的临床试验条例预见的欧盟中央临床试验门户和数据库)的全部功能后生效。目前预计的日期是2022年1月31日。
营销授权
要获得欧盟监管体系下的产品营销授权,申请者必须提交MAA,要么是根据EMA管理的中央程序,要么是欧盟成员国主管部门管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互认可程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。
集中化程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国(以及冰岛、挪威和列支敦士登)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例,对特定产品强制实行集中程序,包括含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品,包括治疗TRD的产品。对于那些不强制使用集中程序的产品,申请人可以选择使用集中程序,条件是该产品含有用于治疗其他疾病的新活性物质,或者申请人可以证明该产品构成了重大的治疗、科学或技术创新,或者该产品的集中程序符合欧盟一级患者的利益。
根据中央程序,在EMA设立的人用药品委员会,或CHMP,是EMA负责人类药物的委员会,负责评估一种药物是否符合要求的质量、安全性和有效性要求,以及该产品是否具有积极的风险/益处/风险概况。在集中程序下,评估MAA的最长时限为自收到有效MAA之日起210天,不包括在收到附加信息或书面或口头解释时停止计时。
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申请人在回答CHMP问题时提供的。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架,使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见,它会将意见和支持文件一起提供给欧盟委员会,后者做出授予营销授权的最终决定。在特殊情况下,当一种医药产品从公共卫生的角度,特别是从治疗创新的角度来看,具有重大意义时,CHMP可能会给予加速评估。如果CHMP接受这样的请求,210天的评估时限将减少到150天(不包括时钟停顿),但如果CHMP确定该申请不再适合进行加速评估,它可能会恢复到中央程序的标准期限。
优质方案
EMA提供了一个计划,旨在加强与EMA的早期对话和EMA的监管支持,以刺激创新,优化发展,并能够加快对优先药物(Prime)的评估。它的目的是建立在EMA提供的科学建议计划和加速评估程序的基础上。该计划是自愿的,药物必须符合资格标准才有资格获得Prime。
Prime计划对正在开发中的药品开放,申请人打算通过集中程序申请初步上市授权申请。符合条件的产品必须针对没有得到满足的医疗需求的条件(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法,或者,如果有,新药将带来重大的治疗优势),它们必须展示出通过引入新的方法或疗法或改进现有的方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。申请者通常处于开发的探索性临床试验阶段,并将在患者身上获得初步的临床证据,以证明该药物有希望的活性及其在很大程度上解决未得到满足的医疗需求的潜力。在特殊情况下,如果相关模型中令人信服的非临床数据提供了有希望的活动的早期证据,并且第一个人体研究表明有足够的暴露于期望的药物治疗效果和耐受性,学术部门或中小企业(中小型企业)的申请者可以在开发的早期阶段提交资格申请。
如果为Prime方案选择了一种药物,则EMA:
从CHMP或高级治疗委员会(CAT)任命一名报告员,在提交上市授权申请之前提供持续支持并积累药物知识;
发布对申请人总体发展规划和监管策略的指导意见;
与报告员和有关环境管理协会委员会和工作组的专家组织启动会议;
提供专职EMA联络人;以及
在关键的发展里程碑上提供科学建议,必要时让更多的利益相关者参与,如卫生技术评估机构和患者。
被选入Prime计划的药品预计也将受益于EMA在申请上市授权时的加速评估程序。如果一种药物在研发过程中不再符合资格标准,优质计划下的资助可能会被撤回。
儿科发展
在欧盟,开发新医药产品的公司必须与EMA就儿科调查计划(PIP)达成一致,并必须根据该PIP进行儿科临床试验,除非适用豁免(即,因为相关疾病或情况只发生在成年人身上)。产品的上市授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果,除非申请豁免或已批准延期,在以下情况下,该产品的销售授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果
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病例儿科临床试验必须在晚些时候完成。根据PIP进行的儿科临床试验获得上市授权的产品,有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)获得6个月的保护延长,或者如果是孤儿药品,则有资格将孤儿市场专有权延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的制约,在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。
欧盟的监管数据保护
在欧盟,根据修订的(EC)第726/2004号条例和修订的2001/83/EC指令,根据完整的独立数据包批准的新化学实体有资格获得八年的数据独家经营权和额外两年的市场独家经营权。数据排他性使欧盟的监管当局在八年内不能参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场专营期内,可以提交仿制药上市授权申请,并可以参考创新者的数据,但在市场专营期届满之前,任何仿制药都不能上市。如果在这10年的前8年中,营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权,那么整个10年的期限将延长到最多11年。在授权之前的科学评估期间,这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体,因此创新者获得了规定的数据独占期,如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权,该公司拥有完整的独立数据包,包括药物试验、临床前试验和临床试验,那么该公司也可以销售该产品的另一个版本。
授权期和续约期
营销授权原则上有效期为五年,五年后可根据EMA或授权成员国主管当局对风险利益余额的重新评估续签。为此,营销授权持有人必须在营销授权失效前至少九个月,向EMA或主管当局提供关于质量、安全和功效的文件的合并版本,包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续签,上市授权的有效期为无限期,除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期期。任何授权未在授权失效后三年内将产品投放欧盟市场(在集中式程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放市场的任何授权都无效。
受管制药物分类
在爱尔兰,根据修订后的2017年《滥用药物条例》,5-MEO-DMT被认为是附表1药物。2017年“滥用药物条例”附表1列出了适用最严格管制的药品:它们被认为没有合法或医疗用途,只有在爱尔兰保健品管理局(HPRA)代表卫生部颁发的许可证下才能进口、出口、生产、供应等。欧盟成员国的立场并不协调。成员国将联合国有关公约(《1961年麻醉品单一公约》和《1971年精神药物公约》)落实到本国立法中,导致欧盟各国对管制物质的监管方式存在差异。因此,重要的是要在国家一级确定一种物质是否受到管制,并遵守适用的法律要求。如果我们在欧盟主要成员国成功获得营销授权,很可能还需要重新安排5-MEO-DMT才能开处方。不能保证这样的重新安排会成功。
在英国,我们的部分制造过程发生在英国,根据修订后的1971年《滥用药物法》,5-MeO-DMT被视为A类药物,并被视为附表1药物
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根据修订后的2001年《滥用药物条例》。A类药物被认为是最具潜在危害性的,根据1971年《滥用药物法》对其进行了最高程度的控制。同样,2001年《滥用药物条例》的附表1列出了适用最严格管制的药品:它们被认为没有合法或医疗用途,只能在英国政府内政部颁发的许可证下进口、出口、生产和供应。如果MHRA批准5-MeO-DMT在英国上市,5-MeO-DMT仍将是附表1药物,直到英国政府内政部重新安排时间。除非根据2001年《滥用药物条例》重新安排5-MEO-DMT,并且除非在授予英国营销授权后重新安排GH001或GH002的法定豁免,否则在重新安排时间之前,英国的任何处方医生都需要内政部执照才能开GH001或GH002,同样地,任何被开GH001或GH002处方的患者都需要内政部执照才能拥有GH001或GH002。不能保证这样的内政部许可证会被授予,也不能保证重新安排会成功。
营销授权后的监管要求
在获得批准后,上市授权的持有者必须遵守一系列适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的要求。
这些措施包括遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则,根据这些规则,可以实施授权后研究和额外的监测义务。上市许可持有人必须建立和维持药物警戒系统,并指定一名个人合格的药物警戒人员,负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应,并定期提交安全更新报告(PSURs)。
此外,所有新的MAA都必须包括风险管理计划(RMP),该计划描述公司将实施的风险管理系统,并记录预防或最小化与产品相关的风险的措施。监管部门也可以规定特定的义务,作为批准上市的条件。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测、更频繁地提交PSURs或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用,但需要进行有限的编辑。
此外,授权产品的制造还必须严格遵守EMA的cGMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求,这些要求规定了产品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施,以确保产品的安全和身份,对于这些产品来说,单独的制造商许可证是强制性的。
最后,根据修订后的2001/83/EC指令,授权产品的营销和推广,包括行业赞助的继续医学教育和针对产品处方者的广告,在欧盟受到严格监管。欧盟不允许向普通公众投放仅限处方药的广告。尽管修订后的欧盟指令2001/83/EC规定了医药产品广告和促销的一般要求,但细节和执行受每个欧盟成员国(以及冰岛、挪威和列支敦士登)的法规管辖,各国之间存在差异。
承保范围、定价和报销
对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场上,我们获得监管部门批准用于商业销售的任何5-MEO-DMT疗法的销售,在一定程度上将取决于第三方付款人对我们产品的承保范围和报销情况,例如政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、管理式医疗提供者、私人医疗保险公司、健康维护组织和其他组织。这些第三方付款人决定他们将支付哪些药物,并将建立报销级别。可供使用的
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政府和其他第三方付款人的报销范围和程度对于大多数患者来说是能够负担得起新疗法等治疗费用的关键。在美国,关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出。CMS决定我们的产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销,而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为:
其健康计划下的覆盖福利;
安全、有效和医学上必要的;
适用于特定的患者;
符合成本效益;以及
既不是试验性的也不是调查性的。
我们能否成功地将我们的候选产品商业化,无论是作为单一药物还是联合疗法,在一定程度上将取决于我们的产品和相关治疗将在多大程度上从第三方付款人那里获得覆盖和足够的补偿。此外,付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。即使提供了保险,批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足以实现产品开发投资适当回报的价格水平。
在美国的第三方付款人中,对于产品的承保和报销没有统一的政策。因此,我们产品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的报销费率的过程分开。一个付款人决定为医疗产品或服务提供保险并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险,或将以适当的报销费率提供保险。第三方付款人还可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方中的特定产品,其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。
如果第三方付款人决定不为使用我们产品的医疗产品或治疗单独报销或不单独报销,一旦获得批准,可能会减少医生对我们产品的使用,并对我们的销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。如果第三方付款人承保了我们的候选产品或使用我们候选产品的疗法,则由此产生的报销付款率可能不够高,或者可能需要患者发现无法接受的高得令人无法接受的共同付款。我们不能确保我们当前或未来的候选产品或使用此类候选产品的任何程序都可以在美国获得保险和报销,而且可能获得的任何报销可能不够充分,或者将来可能会减少或取消。此外,如果我们或我们的合作者开发用于我们的候选产品的疗法,我们或我们的合作者将被要求获得这些疗法的单独承保和报销,一旦获得批准,除了我们为我们的候选产品寻求的承保和报销之外。
此外,除了安全性和有效性之外,第三方付款人越来越多地挑战价格,检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益。为了确保任何可能被批准销售的候选产品的承保范围和报销,我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明该产品的医疗必要性和成本效益,以及获得FDA或类似监管批准所需的费用。此外,我们可能需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此,我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具成本效益,他们在获得批准后,可能不会将该产品作为其计划下的一项福利覆盖,或者,如果他们认为该产品的支付水平可能不足以让公司
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出售它的产品是有利可图的。一旦产品获得批准,第三方付款人做出的不承保产品的决定可能会减少医生的使用率,并对销售、我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。我们预计,在潜在销售我们的任何候选产品时,都会遇到来自第三方付款人的定价压力。
最后,在一些外国,药物的建议定价和报销资格必须获得批准,才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如,在欧盟,定价和补偿方案由每个成员国决定。一些欧盟成员国规定,只有在就报销价格达成一致后,才能销售产品。一些欧盟成员国可能要求完成额外的研究,将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的健康技术评估),以获得报销或定价批准。例如,欧盟为其成员国提供了各种选择,以限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围,并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格,或者转而对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。欧盟成员国之间的做法存在分歧。例如,在法国,有效的市场准入将由与医院达成的协议支持,产品可能由社会保障基金报销。另一方面,联合王国对创新药物实行制度,直接或间接控制将医药产品投放市场的公司的盈利能力。药品价格是与保健品经济委员会协商的。, 或者CEPS。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何候选产品获得有利的报销和定价安排。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格,但监测和控制处方量,并向医生发布指导意见,以限制处方。最近,欧盟许多国家提高了药品要求的折扣水平,随着各国试图管理医疗支出,这些努力可能会继续下去,特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上,医疗成本,特别是处方药的下行压力变得很大。因此,对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化,在获得补偿后,定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。接受任何医药产品的报销可能会伴随着成本、使用以及通常的数量限制,这些限制也可能因国家而异。此外,可能适用基于结果的报销规则。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家,如果在这些国家获得批准,都会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看,在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构,通常价格往往会低得多。
尽管如此,作为CSA的附表一物质,5-MeO-DMT目前被认为没有被接受的医疗用途,使用5-MeO-DMT的疗法目前被排除在美国的报销范围之外。
其他医疗法律和合规性要求
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的任何安排都可能使我们面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用法律,以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会影响我们的业务或财务安排和关系,我们通过这些安排和关系来研究、营销、销售和分销我们获得批准的候选产品。此外,我们可能会受到健康信息的影响
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联邦政府和我们开展业务的美国都对隐私进行了监管。在美国,可能影响我们运作能力的法律包括:
联邦反回扣法规,除其他事项外,禁止个人和实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣),以诱使或作为交换,转介个人,或购买、租赁、订购、安排或推荐根据联邦医疗保健计划可以全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。此外,法院发现,如果薪酬的“一个目的”是诱导推荐,那么就违反了联邦“反回扣法令”(Anti-Kickback Statement)。联邦反回扣法规被解释为适用于制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规,也不需要有违反该法规的具体意图就可以实施违规。此外,政府可以断言,根据联邦虚假索赔法案(FCA)或联邦民事金钱处罚法规,包括违反联邦反回扣法规的项目或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉,但例外和避风港的范围很窄,需要严格遵守才能提供保护;
联邦民事和刑事虚假申报法,如《联邦医疗保险法》,除其他事项外,禁止个人或实体故意向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人提出或导致提交虚假、虚构或欺诈的付款或批准索赔;明知、使用或导致作出或使用虚假陈述或记录材料而向联邦政府支付或转移财产的虚假或欺诈性索赔或义务;或明知而隐瞒或故意不正当地向联邦政府支付或转移财产。如果制造商被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔,即使他们没有直接向政府付款人提交索赔,也可以根据FCA承担责任。《反海外腐败法》还允许一名个人充当“告密者”,代表联邦政府提起诉讼,指控其违反了“反海外腐败法”,并分享任何追回货币的权利。当一个实体被确定违反了FCA时,政府可以对每个虚假索赔处以民事罚款和惩罚,外加三倍的损害赔偿,并将该实体排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外;
联邦民事罚款法,除其他事项外,对提供或转让报酬处以民事罚款,其中包括但不限于向联邦医疗保险或医疗补助受益人免费或低于公平市场价值(有限的例外情况)转让任何物品或服务,此人知道或应该知道这些物品或服务可能会影响受益人选择可由联邦或州医疗保健计划报销的特定提供者、从业者或供应商;
1996年的联邦健康保险携带和责任法案,或HIPAA,该法案规定了额外的联邦刑事责任,即明知和故意执行或试图执行计划,以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺,骗取任何医疗福利计划,或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺,获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产,而不论付款人(即公共或私人),以及明知而故意通过任何诡计或诡计伪造、隐瞒或掩盖与医疗事项有关的医疗福利、项目或服务。与联邦反回扣法规类似,个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规;
HIPAA,经2009年《经济和临床卫生信息技术法案》(HITECH)及其各自的实施条例修订,除其他事项外,对承保实体(包括某些承保医疗保健提供者)提出了某些要求,
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健康计划和医疗信息交换中心及其各自的业务伙伴,涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输,以及其涵盖的分包商。除其他事项外,HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于商业伙伴、代表覆盖实体创建、接收、维护、传输或获取受保护健康信息并代表覆盖实体提供服务的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能还有其他人施加的民事和刑事处罚,并赋予州总检察长新的权力,可以向联邦法院提起民事诉讼,要求损害赔偿或禁制令,以执行联邦HIPAA法律,并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用;
联邦医生支付阳光法案是根据《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)创建的,该法案经《健康护理和教育协调法案》(Health Care And Education Harciliation Act)修订,统称为《平价医疗法案》(Affordable Care Act),或ACA,它要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付费用的适用药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部(HHS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医或儿童健康保险计划)进行付款或其他价值转移有关的信息。以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年1月1日起,这些报告义务将扩大到包括前一年向医生助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士进行的价值转移;
联邦政府价格报告法,要求我们准确、及时地计算并向政府项目报告复杂的价格指标;
联邦消费者保护和不正当竞争法,这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管;以及
与上述每项医疗保健法律法规类似的州和外国法律法规,例如反回扣和虚假索赔法,它可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司或患者)补偿的项目或服务;适用于范围可能比联邦要求更广泛的制造商的州和地方营销和/或透明度法律;州法律,要求制药公司遵守制药业自愿合规指南和联邦政府颁布的其他相关合规指南,如2003年4月监察官总合规计划指导办公室(Office Of Inspector General Compliance Program Guidance)发布的指导意见;州和地方营销和/或透明度法,适用于范围可能比联邦要求更广泛的制造商;州法律,要求制药公司遵守制药业自愿合规指南和联邦政府颁布的其他相关合规指南,如2003年4月的监察官总合规计划指导办公室州法律,要求报告与药品定价有关的信息;州法律,要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值有关的信息,或营销支出和定价信息;州和地方法律,要求药品销售代表获得执照和/或注册;以及管理健康信息隐私和安全的州和外国法律,这些法律可能比美国(如采用GDPR的欧盟)更严格,其中许多法律彼此之间存在重大差异,而且往往不会受到先发制人的影响
药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例,包括广泛的纪录保存、发牌、储存和保安规定,以防止未经授权售卖药剂制品。
这些法律的全部范围和执行都是不确定的,并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构继续加强对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查,这导致了医疗保健行业的一系列重大调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论,认为我们的商业行为不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用的法律、法规或判例法。
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或其他医疗法律法规。如果我们的业务,包括我们与医生和其他医疗保健提供者和实体(如我们的卓越中心或治疗师)的安排,被发现违反了任何此类法律或适用于我们的任何其他政府法规,我们可能会受到重大处罚,包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、返还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、我们业务的缩减或重组、被排除在联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外。如果我们受到公司诚信协议或类似和解的约束,以解决有关不遵守这些法律的指控以及我们业务的缩减或重组,那么我们将面临监禁和额外的监督和报告义务,任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体(包括我们的卓越中心和治疗师)被发现不遵守适用法律,他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。
确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上遵守适用的医疗法律法规,以及应对政府当局可能进行的调查,这可能会耗费时间和资源,并可能分散公司对其业务的注意力。
美国以外的其他医疗法律和合规性要求
在美国之外,个别国家实施了各种各样的反腐败法律,其中最引人注目的是英国的《2010年反贿赂法案》,因为其明显的域外影响。在欧盟内部,我们的大部分成员国都将遵守反腐败法。在许多欧洲和其他国家,适用FCPA和国家法律都会增加风险,因为他们的许多医疗保健专业人员都是被归类的政府官员。这些法律将对我们的业务施加各种既耗时又昂贵的限制,包括限制与医疗保健专业人员的接触,要求促销活动必须事先获得雇主和/或政府或行业团体的授权,以及要求提供有关互动的透明度信息。不遵守这些法律可能代价高昂,并可能导致声誉受损、罚款、处罚和监禁,以及对我们的业务活动进行调查和额外监督。
我们的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境传输的严格监管。
如果我们决定在欧洲、美国或其他司法管辖区进行未来的临床试验,我们可能会受到额外的隐私和数据保护要求和限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理欧洲经济区内个人的个人数据,包括个人健康数据,受欧盟和国家层面的数据保护和隐私法的约束,其中最引人注目的是2018年5月25日生效的GDPR。GDPR的范围很广,对处理个人数据的实体提出了许多要求,包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、提供数据泄露的通知,以及在聘用将可访问个人数据的第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向欧洲经济区以外的国家(包括美国和英国)转移个人数据实施了严格的规则。不遵守GDPR要求的实体可能会受到非常严重的处罚,包括可能高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。GDPR可能会增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任,我们可能会被要求建立额外的机制,以确保遵守GDPR,包括个别国家实施的机制。英国有相当于GDPR的立法, 欧盟正在等待该立法是否足以允许将个人数据从欧盟免费转移到英国。遵守GDPR将是一个严格、昂贵和时间密集的过程,可能会增加我们的经营成本或要求我们改变我们的业务做法,尽管
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如果我们做出这些努力,我们可能会面临与我们的欧洲个人数据处理活动相关的罚款和处罚、诉讼和名誉损害的风险。
在美国,许多联邦和州法律法规,包括州数据泄露通知法、州健康和个人信息隐私法以及联邦和州消费者保护法,管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、处理、存储、传输、披露、销毁和保护。例如,2018年加州消费者隐私法案(CCPA)于2020年1月1日生效,为加州消费者创造了新的个人隐私权,并对处理加州消费者某些个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求受立法约束的公司向消费者提供有关这些公司收集、使用和共享数据做法的新披露,并为这些消费者提供新的方式,让他们选择退出某些个人信息的销售或转移。CCPA规定了民事处罚,以及对某些导致个人信息丢失的数据泄露行为的私人诉权。这种私人诉权可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险。此外,加州选民最近批准了2020年加州隐私权法案(CPRA),该法案将于2023年1月1日生效。预计CPRA将赋予加州居民限制其个人信息使用的能力,进一步限制跨语境广告的使用,建立对保留个人信息的限制,扩大受CCPA私人诉讼权利约束的数据泄露类型,并建立一个新的加州隐私保护局,以实施和执行CCPA和CPRA。其他州和美国联邦政府正在考虑全面的隐私法,2021年3月2日, 弗吉尼亚州消费者数据保护法案(CDPA)已签署成为法律,并将于2023年1月1日生效。此外,美国所有50个州的法律都要求企业向个人信息因数据泄露而被泄露的消费者提供通知。
美国和国外针对数据隐私和安全问题的监管框架正在迅速演变,在可预见的未来可能仍然不确定。遵守适用的美国和外国隐私和数据保护法律和法规是一个严格且耗时的过程,可能要求我们在合同中承担更繁重的义务,限制我们收集、使用和披露某些数据的能力,或者在某些情况下,影响我们在某些司法管辖区的运营能力。
医疗改革
美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣,以限制政府支付的医疗成本的增长,包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如,《平价医疗法案》(Affordable Care Act)极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式,并继续对美国制药业产生重大影响。《平价医疗法案》包含的条款可能会降低药品的盈利能力,这些条款包括增加医疗补助计划报销药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人提供强制性折扣,以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议,作为各州获得联邦匹配资金的条件,用于制造商向医疗补助患者提供的门诊药物。平价医疗法案对医疗补助药品退税计划做出了几项改变,包括增加制药商的退税责任,将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格的15.1%(AMP)提高到AMP的23.1%,并增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(即新配方,如缓释配方)的新退税计算, 以及通过修改AMP的法定定义来潜在地影响他们的回扣责任。平价医疗法案还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税,并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口,扩大了受药品退税限制的医疗补助使用范围。此外,根据
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如果您希望获得联邦医疗补助(Medicaid)或联邦医疗保险(Medicare)B部分计划,或直接销售给美国政府机构,制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。
平价医疗法案的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如,特朗普总统签署了几项行政命令和其他指令,旨在推迟实施《平价医疗法案》(Affordable Care Act)的某些条款,或者以其他方式规避《平价医疗法案》(Affordable Care Act)规定的一些医疗保险要求。与此同时,国会审议了废除或废除并取代全部或部分平价医疗法案的立法。虽然国会还没有通过全面废除立法,但已经通过了几项影响《平价医疗法案》下某些税收实施的法案。2017年,减税和就业法案(Tax Act)废除了2019年1月1日生效的基于税收的分担责任支付,该法案针对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人,即通常所说的“个人强制医保”。此外,2020年联邦支出方案永久取消,从2020年1月1日起生效,《平价医疗法案》(Affordable Care Act)对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收强制的“凯迪拉克”税,并从2021年1月1日起,也取消了医疗保险公司的税收。“平价医疗法案”(Affordable Care Act)规定,对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税。2018年两党预算法案等修订了2019年1月1日生效的平价医疗法案,以弥合大多数联邦医疗保险D部分药物计划的覆盖缺口。2020年4月,美国最高法院推翻了一项联邦巡回裁决,该裁决此前维持了国会拒绝提供120亿美元“风险走廊”资金的决定.2018年12月,德克萨斯州一名地区法院法官裁定,《平价医疗法案》整体违宪,因为《个人强制令》作为税法的一部分已被国会废除。此外,在2019年12月, 美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决,即个人强制令是违宪的,并将案件发回地区法院,以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也是无效的。美国最高法院目前正在审查此案,尽管尚不清楚何时会做出裁决,也不清楚美国最高法院将如何裁决。尽管美国最高法院尚未就《平价医疗法案》的合宪性做出裁决,但在2021年1月28日,拜登总统发布了一项行政命令,启动从2021年2月15日至2021年5月15日的特别投保期,目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则,其中包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划,这些项目包括工作要求和政策,这些政策对通过医疗补助或《平价医疗法案》(Affordable Care Act)获得医疗保险造成不必要的障碍。目前尚不清楚美国最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案和我们的业务。我们将继续评估“平价医疗法案”(Affordable Care Act)及其可能的废除和取代对我们业务的影响。遵守任何新的法律,对我们的业务造成实质性的不利影响。
自平价医疗法案颁布以来,美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年4月1日起,每财年向提供者支付的医疗保险总额减少至多2%,由于随后的立法修正案,除非国会采取额外行动,否则这一削减将持续到2030年。然而,新冠肺炎的救济立法暂停了从2020年5月1日到2021年12月31日的2%的医疗保险自动减支。2012年的美国纳税人救济法(American纳税人救济法)减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付,并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少,如果获得批准,这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
此外,政府最近加强了对药品制造商为其销售产品定价的审查,这导致了几次国会调查,并提出并颁布了联邦和州立法,旨在增加产品定价的透明度,审查定价与制造商患者之间的关系。
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计划,并改革政府对药品的计划报销方法。特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革,包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如,2020年7月24日和2020年9月13日,特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令,试图实施政府的几项提议。此外,FDA发布了一项最终规则,自2020年11月30日起生效,实施了进口行政命令的一部分,为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了指导。此外,2020年11月20日,HHS敲定了一项规定,取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护,无论是直接还是通过药房福利经理,除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日,以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港,以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港,这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日,CMS发布了一项临时最终规则,实施特朗普总统的最惠国行政命令,该命令将把联邦医疗保险(Medicare)B部分对某些医生管理的药物的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩,从2021年1月1日起生效。2020年12月28日, 加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令,禁止执行临时最终规则。目前尚不清楚拜登政府是否会努力逆转这些措施,还是会采取类似的政策举措。在州一级,立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。政府有可能采取额外的行动来应对正在进行的新冠肺炎大流行,这可能会影响我们的业务。我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向,这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性,控制或降低医疗保健的成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化,减少了我们的收入或增加了我们的成本,也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
法律程序
有时,我们可能是诉讼的一方,或在正常业务过程中受到索赔的影响。虽然诉讼和索偿的结果不能确切预测,但我们目前相信,这些普通事项的最终结果不会对我们的运营业绩、现金流和财务状况产生重大不利影响。无论结果如何,诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。截至2020年12月31日,我们没有参与任何实质性诉讼。截至2020年12月31日,我们没有参与任何重大诉讼,也没有为任何责任建立物质应急储备。
设施
我们租用了106平方米的办公空间,位于爱尔兰都柏林2区巴格特大街28号。我们相信,我们的设施足以满足我们目前的需要,包括我们的短期需要,如果需要,都柏林将提供合适的额外或替代空间。
员工
截至2021年4月1日,我们有四名员工。在我们的劳动力中,一名相当于全职的员工直接从事研发工作,其余的提供行政、业务和运营支持。
我们的员工都没有工会代表,也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们没有经历过任何员工诉讼或索赔,我们认为我们的员工关系很好。我们定期与整个团队进行讨论,以获得反馈和改进意见。
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管理
行政人员和董事会
下表介绍了在公司重组生效后、紧随本次发行定价之后、我们的普通股在 上市之前,我们的高级管理人员和董事的信息。我们每名董事的任期为一年,因此,将于2022年召开的年度股东大会上届满。
名字
职位
年龄
行政人员:
 
 
泰斯·特维(Theis Terwey)
首席执行官
45
马格努斯·哈雷
爱尔兰董事总经理
24
朱莉·瑞安
财务总监
35
 
 
 
非执行董事:
 
 
弗洛里安·舍恩哈廷
董事会主席
52
斯派克洛伊(Spike Loy)
导演
41
迈克尔·福尔(Michael Forer)
导演
55
行政人员和董事
西斯·特维(Theis Terwey),PD,Med.博士,将担任我们的首席执行官。特威博士是我们的联合创始人之一,在我们2018年至2020年成立期间担任董事。目前,特维博士还担任Forward Pharma A/S的高级顾问,他自2015年以来一直担任这一职位。此前,Terwey博士是NB Capital APS的合伙人(他在2015年至2020年担任该职位),曾在NB Capital Research GmbH担任过各种职务(2012年至2015年担任董事总经理),并于2009年至2012年担任医疗顾问。特维医生拥有医学博士学位。他从柏林夏里特大学医学院毕业,在那里他也是一名私人讲师(私人讲师),并完成了他的内科专业学位。
Magnus Halle自2020年11月以来一直担任我们在爱尔兰的董事总经理,是我们的联合创始人之一,从2018年10月成立到2020年11月一直担任我们的顾问。哈雷先生是NB Capital APS的分析师,自2018年8月以来一直担任该职位。此外,自2019年8月以来,他一直担任NB Capital APS的洗钱报告官。在此之前,2016年3月至2018年8月,他在NB Capital APS担任弗洛里安·舍恩哈廷的个人助理。哈雷先生拥有哥本哈根商学院经济学和工商管理学士学位。
自2021年1月以来,ACA朱莉·瑞安(Julie Ryan)一直担任我们的财务总监。在此之前,赖安女士曾担任过多个高级财务职务,包括Ardagh Group plc(2018年至2020年担任集团报告经理)、Sherry Fitzgerald(2018年担任商业业务合伙人)、ICON plc(2015年至2018年担任商业/金融业务合作伙伴助理经理)和Bramble Ltd(2013年至2015年担任财务经理)。瑞安女士拥有普华永道会计师事务所的特许会计师资格,拥有都柏林大学学院的通信学士学位(ACC)和都柏林大学学院Michael SMurfit研究生院的MACC学位。
非执行董事
弗洛里安·舍恩哈廷(Florian Schönharting)自2018年以来一直担任我们的董事会主席。舍恩哈廷先生是我们的联合创始人之一。舍恩哈廷先生也是Forward Pharma A/S的联合创始人和董事会主席,他自2005年以来一直担任这一职位。他还创立或联合创立了其他几家生物制药公司,包括Genmab A/S、Veloxis A/S(f/k/a Life Cycle Pharma A/S)、新西兰制药A/S和阿卡迪亚制药公司(Acadia PharmPharmticals Inc)。Schönharting先生积极管理BI Healthcare SICAV和BI Bioteknologi SICAV长达八年之久。我们相信,舍恩哈廷先生有资格在我们的董事会任职,因为他的经验、属性和技能,包括他丰富的制药和执行经验。
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斯派克·洛伊,JD,自2020年11月以来一直担任我们的董事会成员。洛伊先生目前是BVF Partners LP的董事总经理,自2009年以来一直在该公司担任各种职务。罗伊先生拥有斯坦福大学的人类生物学学士学位和哈佛大学法学院的法学博士学位。我们相信罗伊先生有资格在我们的董事会任职,因为他的经验、属性和技能,包括他丰富的执行经验。
Michael Forer,LL.B.自2020年12月以来一直担任我们的董事会成员。FORER先生目前是ADC治疗公司的董事会副主席和执行副总裁,他自2015年6月以来一直担任这一职位。自2020年10月以来,Forer先生还一直担任ADC治疗公司的总法律顾问。2016年至2020年,埃弗尔先生担任ADC治疗公司的首席财务官,2011年至2015年,他担任ADC治疗公司的首席执行官。2009年至2013年,斯皮根先生担任Spigen董事会成员兼执行董事。在此之前,他于2008年至2015年担任Auven Treeutics Holdings L.P.负责投资活动的董事总经理、Rosetta Capital Limited的联合创始人兼董事总经理,以及于1998年至2001年担任罗斯柴尔德资产管理公司(Rothschild Asset Management)的投资经理。T.Forer先生拥有西安大略大学的经济学学士学位和不列颠哥伦比亚大学的法学士学位。我们相信,埃弗尔先生有资格在我们的董事会任职,因为他的经验、属性和技能,包括他丰富的制药经验。
本次发行后的董事会组成和董事选举
我们的董事会由    成员组成。我们目前的董事会成员是在我们的    年度股东大会上任命的,任期到2022年我们作为上市公司召开的第一次年度股东大会为止。
根据美国证券交易委员会(SEC)的规定,我们是一家外国私人发行人。因此,根据      上市要求,我们将依赖母国管治要求及其下的某些豁免,而不是证券交易所的公司管治要求。我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。有关我们公司治理原则的概述,请参阅“股本和章程说明”。
我们受爱尔兰公司治理附件的约束。根据母国法律,我们没有强制性义务轮换或退休董事。
外国私人发行商地位
    上市规则包括公司治理要求中的某些宽松措施,允许外国私人发行人(如我们)遵循“母国”公司治理实践,而不是   其他适用的公司治理标准。该等例外情况的适用要求吾等披露我们没有遵守的每项不符合上市规则的情况,并描述我们确实遵循的爱尔兰公司管治做法,以代替相关的   公司管治标准。当我们的普通股在多伦多证券交易所(   )上市时,我们打算继续遵循爱尔兰的公司治理做法,以取代   在以下方面的公司治理要求:
   上市规则规定的多数独立董事要求;
纳斯达克(   )上市规则要求,一个完全由独立董事组成的薪酬委员会受薪酬委员会章程管辖,负责监督高管薪酬;
根据   上市规则的规定,董事被提名人必须由过半数的独立董事或完全由独立董事组成的提名委员会挑选或推荐;以及
根据   上市规则,独立董事必须定期安排只有独立董事出席的会议。
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爱尔兰法律没有强制要求董事会由多数独立董事组成,也没有强制要求这些独立董事在没有其他成员出席的情况下定期开会。爱尔兰法律也没有对设立赔偿委员会或提名委员会或提名程序提出具体要求。
由于我们是一家外国私人发行人,我们的董事和高级管理层不受交易法第16条规定的短期周转利润和内幕交易报告义务的约束。然而,根据交易法第13条和相关SEC规则,他们将受到报告股权变化的义务的约束。
我们打算采取一切必要行动,根据萨班斯-奥克斯利法案、美国证券交易委员会通过的规则和    上市规则的适用公司治理要求,保持我们作为外国私人发行人的合规性。
因此,我们的股东将不会得到与受   所有公司治理要求约束的公司股东相同的保护。有关我们公司治理原则的概述,请参阅“股本和章程说明”。
董事会在风险监督中的作用
我们董事会的主要职能之一是对我们的风险管理过程进行知情监督。我们的董事会没有常设的风险管理委员会,而是直接通过整个董事会,以及通过我们董事会的各个常设委员会来管理这一监督职能,这些委员会处理各自监管领域固有的风险。特别是,我们的董事会负责监测和评估战略风险敞口,我们的审计委员会有责任考虑和讨论我们的主要财务风险敞口,以及我们的管理层为监测和控制这些敞口而采取的步骤,包括管理风险评估和管理过程的指导方针和政策。审计委员会还监督法律和监管要求的遵守情况。
董事会委员会
我们的董事会将在本次发行结束时或之前成立一个独立的审计委员会、提名和公司治理委员会以及薪酬委员会。
 审计委员会
审计委员会预计将由   (主席)   和   组成,将协助我们的董事会监督我们的会计和财务报告流程以及对我们财务报表的审计。此外,审计委员会将直接负责对股东选举为外部审计师的独立注册会计师事务所的工作进行薪酬、保留和监督。审计委员会将完全由精通财务的董事会成员组成,   被美国证券交易委员会认为是“审计委员会财务专家”。我们的董事会已经决定,   ,   和   符合1934年证券交易法(经修订)规则10A-3中规定的“独立性”要求。
审计委员会将受到一项章程的管辖,该章程符合适用于我们的   规则。除其他事项外,审计委员会将负责:
向股东推荐任命独立审计师,提请股东大会批准;
为编制、出具审计报告或者提供其他审计服务的会计师事务所的聘任、报酬、留用和监督;
在聘请独立审计师提供审计服务和非审计服务之前,预先批准该审计师将提供的审计服务和非审计服务;
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评估独立审计师的资格、业绩和独立性,并至少每年向董事会全体成员提交结论;
与管理层和我们的独立注册会计师事务所审查和讨论我们的财务报表和财务报告程序;以及
审查、批准或批准任何关联方交易。
 提名和公司治理委员会
提名和公司治理委员会预计将由   (主席)   和   组成,将协助我们的董事会寻找有资格成为董事会成员的个人,并向董事会推荐下一届年度股东大会的董事提名人选,或填补董事会现有或新设的空缺。
除其他事项外,提名和公司治理委员会将负责:
制定董事选拔标准和聘任程序;
评估董事会成员和高级管理人员的工作情况,并向董事会报告评估结果;
制定确定和评估董事会候选人(包括股东推荐的人选)的程序;
检讨董事会的组成,确保董事会由具备适当技能和专业知识的成员组成,以便向我们提供意见;
向我公司董事会推荐拟提名的董事人选和各董事会委员会成员;
制定并向董事局推荐一套商业操守和道德守则,以及一套企业管治指引;以及
监督董事会和管理层的评估。
 薪酬委员会
薪酬委员会预计将由   (主席)、   和   组成,将协助我们的董事会制定董事会、公司高管和董事会指定的其他高级管理人员的薪酬。
除其他事项外,薪酬委员会将负责:
确定、审查并提出与董事和高管薪酬和福利相关的政策;
根据该等政策评估高级管理人员的表现,并向董事会报告;及
监督和管理我们不时实施的员工股票期权计划或股权激励计划。
商业行为和道德准则
与此次发行相关的是,我们将通过适用于我们所有员工、高管和董事的商业行为和道德准则或行为准则。在本次发售结束时或之前,行为准则将在我们的网站www.ghres.com上提供。我们董事会的审计委员会将负责监督行为准则,并将被要求批准员工、高管和董事对行为准则的任何豁免。
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我们预计对行为准则的任何修订或对其要求的任何豁免都将在我们的网站上披露。
行政人员及董事的薪酬
在截至2020年12月31日的一年中,我们董事会成员和高管因各种身份的服务(包括退休和类似福利)而获得的总薪酬为5000美元。
股权激励计划
 2021年股权激励计划
关于此次发行,我们打算采用股权激励计划。
雇佣协议
我们已经与我们的某些高级管理人员签订了雇佣协议。这些协议中的每一项都规定了最初的工资,通常需要提前通知终止,通常是三个月。我们的一些高管已经同意,在任职期间和离职后长达12个月的时间内,不会与我们竞争,也不会招揽我们的员工或客户。
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某些关系和关联方交易
以下是我们自2018年1月1日以来与我们的董事会任何成员、我们的高管以及持有我们超过5%的普通股的持有人达成的关联方交易的说明,但不包括“管理层”中描述的薪酬安排。
证券销售
 股票发行
2018年10月,我们发行了20,000,000股普通股,每股面值0.01欧元,与GH Research爱尔兰有限公司的注册相关,发行价为每股0.01欧元,总对价为20万欧元。
下表汇总了本公司董事会成员、高管或其关联公司以及持有本公司已发行股本超过5%的股东购买的普通股。这些购买条款对我们普通股的所有购买者都是相同的。
股东
普通
股票
合计采购
支付的价格
弗洛里安·舍恩哈廷
12,740,000
€127,400.00
泰斯·特维(Theis Terwey)
5,460,000
€ 54,600.00
马格努斯·哈雷
100,000
€  1,000.00
2018年12月,我们增发5000万股普通股,每股面值0.01欧元,发行价为每股0.01欧元,总对价50万欧元。
下表汇总了本公司董事会成员、高管或其关联公司以及持有本公司已发行股本超过5%的股东购买的普通股。这些购买条款对我们普通股的所有购买者都是相同的。
股东
普通
股票
合计采购
支付的价格
与BVF有关联的实体(1)
12,250,000
€122,500.00
弗洛里安·舍恩哈廷
24,046,750
€240,467.50
泰斯·特维(Theis Terwey)
10,305,750
€103,057.50
马格努斯·哈雷
188,750
€  1,887.50
(1)
由生物技术价值交易基金OS,L.P.,生物技术价值基金II,L.P.和生物技术价值基金L.P.组成,我们的董事会成员L.P.斯派克·洛伊是BVF的常务董事。
 A系列优先融资
2020年11月和2020年12月,根据与某些投资者签订的购股协议,我们以每股0.93美元的发行价向某些投资者发行了总计5923,079股A系列优先股,总购买价为550万美元,从而完成了A系列融资的初步完成。
161

目录

下表汇总了我们的董事会成员、高管或他们的附属公司以及持有我们5%以上已发行股本的人在我们的A系列融资初步结束时购买的A系列优先股。这些购买条款对我们A系列优先股的所有购买者都是相同的。
股东
首选A系列
股票
合计采购
支付的价格
与BVF有关联的实体(1)
4,307,695
$4,000,002.50
弗洛里安·舍恩哈廷
686,000
$637,000.00
泰斯·特维(Theis Terwey)
294,000
$273,000.00
马格努斯·哈雷
5,384
$4,999.43
迈克尔·福尔(Michael Forer)
107,692
$100,000.08
(1)
由生物技术价值交易基金OS,L.P.,生物技术价值基金II,L.P.和生物技术价值基金L.P.组成,我们的董事会成员L.P.斯派克·洛伊是BVF的常务董事。
 B系列优先融资
2021年4月,我们签订了一项投资和认购协议,根据与这些投资者签订的购股协议,我们以每股4.93美元的发行价向某些投资者发行和出售了总计25,379,047股B系列优先股,总购买价为125.2美元。
下表汇总了我们的董事会成员、高管或他们的附属公司以及持有我们5%以上已发行股本的人在我们的B系列融资初步结束时购买的B系列优先股。这些购买条款对我们B系列优先股的所有购买者都是相同的。
股东
首选B系列
股票
合计采购
支付的价格
与BVF有关联的实体
5,067,701
$25,000,002.87
弗洛里安·舍恩哈廷
202,699
$999,955.52
 增资协议
我们的全资附属公司GH Research爱尔兰有限公司于2018年12月与若干投资者就发行上述50,000,000股普通股订立增资协议。
GH Research爱尔兰有限公司其后于2020年11月与若干投资者订立另一项增资协议,以及于2020年12月订立一份遵守契约,每份契约均与发行上述A系列优先股有关。该协议载有与追随权、拖拖权和优先购买权有关的条款,并概述了如果在认可的证券交易所公开发行股票,投资者将拥有完全的注册权。该协议被下文所述的股东协议所取代。
股东协议
关于2021年4月B系列融资的完成,我们与股东签订了股东协议。其中,股东协议赋予我们的股东一定的登记权、知情权和优先购买权。此外,股东协议还包含允许RA Capital和RTW Investments,LP各自任命一名无投票权的观察员进入我们的董事会的条款。截至本协议之日,根据本协议的条款,   和   已分别由RA Capital和RTW Investments LP任命。根据其条款,股东协议将因本次发行而自动终止。
162

目录

注册权协议
关于B系列融资,我们已与我们的现有股东达成协议,我们将就此次发行签订注册权协议,根据该协议,我们的现有股东将被授予注册权。登记权协议将规定索要登记权以及简写登记权和搭载登记权。
GH Research OÜ资产购买
2018年,我们同意收购Florian Schönharting和Theis Terwey拥有的私人公司GH Research OÜ的所有资产,其中包括某些原材料和技术以及从互联网数据库收集的数据,总对价为6.7万欧元,在截至2018年12月31日的财年确认。
2019年1月11日,我们与GH Research OÜ敲定并签署了资产购买协议,以纪念上述安排。GH Research OÜ2019年8月解散。
赔偿协议
我们打算与我们的董事和高管签订赔偿协议。赔偿协议和我们的宪法要求我们在爱尔兰法律允许的最大程度上赔偿我们的董事和高管。
关联人交易政策
在本次发行完成之前,我们打算签订一项新的关联人交易政策。根据这种关联人交易政策,任何关联人交易都必须经我们的董事会或董事会指定的委员会批准或批准。在决定是否批准或批准与关联人的交易时,吾等董事会或指定委员会将考虑所有相关事实和情况,包括但不限于条款的商业合理性、对吾等的利益和预期利益或缺乏利益、替代交易的机会成本、关联人直接或间接利益的重要性和性质以及关联人的实际或表面利益冲突。我们的董事会或指定的委员会不会批准或批准一项关联人交易,除非它在考虑所有相关信息后确定,该交易符合或不符合我们的最佳利益和我们股东的最佳利益。
163

目录

主要股东
下表列出了在公司重组和B系列融资完成后,我们已知的截至2021年   对我们股本的实益所有权的某些信息,用于:
我们所知的每一个人或一组关联人是我们5%或更多普通股的实益拥有人;
我们每一位被任命的行政官员;
我们的每一位董事;以及
我们所有的高管和董事都是一个团队。
受益所有权是根据证券交易委员会的规则确定的,通常包括对证券的投票权或投资权。根据这些规则,受益所有权包括个人或实体拥有单独或共享投票权或投资权的任何股份。除非另有说明,并在适用的社区财产法的规限下,根据向吾等提供的资料,吾等相信,下表所指名的人士及实体对其实益拥有的所有普通股拥有独家投票权及投资权。
下表中本次发行前的实益所有权百分比是基于在实施B系列融资和将我们所有的优先股交换为普通股(这将与公司重组相关)后,于2021年被视为已发行的   普通股,截至2021年,   的普通股被视为已发行的普通股。本次发售完成后实益拥有的股份百分比以本次发售后已发行普通股(包括与本次发售相关发行的普通股形式的普通股)为基础,并假设承销商不行使购买额外股份的选择权。在2021年   后60天内可行使的购买股票的期权被视为由持有这些期权的人实益拥有,以计算该人的所有权百分比,但不被视为未偿还的,用于计算任何其他人的所有权百分比。
据我们所知,截至2021年   ,在实施B系列融资和将我们所有的优先股交换为普通股后,   美国纪录持有者持有我们已发行和已发行普通股的约   %,这将与公司重组有关。
除下表另有说明外,董事、高管和指定受益所有者的地址由GH Research PLC负责,地址为都柏林下巴戈特大街28号,邮编:D02 NX43,爱尔兰。
 
实益拥有的股份
在此之前
实益拥有的股份
在这次献祭之后
实益拥有人姓名或名称
百分比
百分比
5%或更大股东
 
 
 
 
与BVF有关联的实体(1)
 
 
 
 
行政人员和董事
 
 
 
 
泰斯·特维(Theis Terwey)
 
 
 
 
马格努斯·哈雷
 
 
 
 
朱莉·瑞安
 
 
 
 
弗洛里安·舍恩哈廷
 
 
 
 
斯派克洛伊(Spike Loy)(2)
 
 
 
 
迈克尔·福尔(Michael Forer)(3)
 
 
 
 
全体执行干事和董事(6人)
 
 
 
 
*
表示受益所有权低于1%。
164

目录

(1)
由生物科技价值基金持有的   普通股组成,包括由生物科技价值基金持有的若干B系列优先股转换后可发行的   普通股、生物科技价值基金II,L.P.持有的   普通股(包括生物科技价值基金2持有的若干B系列优先股转换后可发行的   普通股),以及生物科技价值营运基金OS L.P.(“营运基金OS”)持有的   普通股。包括由营运基金操作系统持有的某些B系列优先股转换后可发行的    普通股。BVF I GP L.L.C.,BVF(“BVF GP”)作为BVF的普通合伙人,可能被视为实益拥有BVF实益拥有的   股份。BVF II GP L.L.C.(“BVF2 GP”)作为BVF2的普通合伙人,可能被视为实益拥有BVF2实益拥有的   股份。BVF Partners OS Ltd.(“Partners OS”)作为营运基金OS的普通合伙人,可能被视为实益拥有由Trading Fund OS实益拥有的   股票。BVF GP Holdings L.L.C.(“BVF GPH”)作为BVF GP及BVF2GP各自的唯一成员,可被视为实益拥有由BVF及BVF2合共实益拥有的   股份。BVF Partners L.P.(“合伙人”)作为BVF的普通合伙人和BVF2(Partners OS的唯一成员)以及Trading Fund OS的投资管理人,可能被视为实益拥有由BVF、BVF2和Trading Fund OS实益拥有的   股票。BVF Inc.作为合伙人的普通合伙人,可能被视为实益拥有合伙人实益拥有的   股票。马克·兰伯特(Mark Lampert),BVF Inc.的董事兼高管。, 上述人士和实体的地址为加利福尼亚州旧金山蒙哥马利街44号,40楼,邮编:94104。   股票由BVF Inc.实益拥有。
(2)
BVF Partners LP董事总经理罗伊先生否认对与BVF有关联的实体持有的   普通股拥有实益所有权,但他在其中的金钱利益除外。见脚注(1)。
(3)
不包括沙丘资本公司(Dune Capital Inc.)持有的   普通股,沙丘资本公司是一家由一个信托全资拥有的公司,该信托的受益人包括埃弗尔及其家人。FORER先生并不对该信托行使投资或投票权控制权,因此该等股份不会出现在上表。
165

目录

股本及章程说明
以下对我们股本的描述概述了我们在本招股说明书下可能提供的普通股的重要条款和规定,以及对我们章程某些条款的描述。以下描述并不声称是完整的,并受作为本招股说明书一部分的注册说明书的证物的《章程》和适用法律的约束和约束。
一般信息
根据爱尔兰法律,我们于2021年3月29日注册为GH Research PLC,成为GH Research爱尔兰有限公司的控股公司。GH Research Limited是GH Research PLC的运营公司和子公司,于2018年10月16日注册成立。GH Research Limited于2021年3月29日重新注册为GH Research爱尔兰有限公司。根据将于本次发售完成前实施的公司重组条款,GH Research爱尔兰有限公司的所有股东将以他们持有的每股股份换取具有相同股东权利的GH Research PLC的相同股份类别的股份,因此,GH Research爱尔兰有限公司将成为GH Research PLC的全资子公司。有关更多信息,请参阅上面标题为“公司重组”的部分。
我们在爱尔兰公司注册处注册,公司注册号为691405,我们的注册办事处位于都柏林下巴格特大街28号,都柏林2号,邮编:D02NX43,爱尔兰。
作为我们公司重组的一部分,我们的股东在本次发行完成之前通过了某些决议,包括通过我们的章程。请参阅下面的“我们IPO后章程的关键条款”。
法定股本和已发行股本
截至2020年12月31日,GH Research爱尔兰有限公司的已发行和已发行股本为7000万股普通股和5923079股A系列优先股。我们每股普通股和A系列优先股的面值为每股0.01欧元,每股已发行股票均已全额支付。
在公司重组后,GH Research PLC的已发行股本将与GH Research爱尔兰有限公司的已发行和已发行股本相当,但每股面值将为0.01美元。在GH Research PLC的每一种不同类别的股票转换和本次发售之后,GH Research PLC在紧随此次发售完成后的法定股本为   普通股,每股面值1美元。
普通股
我们的普通股每股面值0.01美元。普通股附带权利的进一步细节载于下面的对照表和章程。根据宪法,我们普通股的权利概述如下:
普通股持有人每持有一股普通股,有权就提交股东表决的所有事项投一票;
我们普通股的持有人有权在我们的股东大会上接收通知、出席、发言和投票,并收到我们发送给股东的每一份报告、账目、通函或其他文件的副本;以及
我们普通股的持有者有权获得由我们的董事推荐并由我们的股东宣布的股息。
上市
我们打算申请将我们的普通股在   上市,代码为“GHRS”。
166

目录

我们普通股的初步结算将于本次发售结束日通过DTC按照其股权证券的惯常结算程序进行。通过存托凭证持有普通股的每个人都必须依靠存托凭证的程序和在存托凭证上开户的机构来行使普通股持有人的任何权利。希望获得普通股证书的人必须与DTC作出安排。
转会代理和注册处
我们普通股的转让代理和登记人将是   。
我国首次公开募股后宪法的主要条款
预计章程将得到我们股东的批准,并在完成发行之前获得通过。以下是宪法某些关键条款的摘要。以下摘要并不是宪法条款的完整副本。欲了解更多信息,请参阅作为注册说明书(本招股说明书的一部分)证物的章程的完整版本。
除其他外,“宪法”载有如下规定:
股本,股本
股本将由普通股组成,每股面值0.01美元。本次发行完成后,我们的法定股本将立即为$   ,分为   普通股,每股面值$0.01。
我们可以按照宪法规定的最高法定股本发行股票。法定股本可由股东在股东大会上表决的简单多数票增加或减少(根据爱尔兰法律称为普通决议)。构成吾等法定股本的股份可按有关决议案规定的面值分为股份。根据爱尔兰公司法,一旦获得宪法或股东在股东大会上通过的普通决议授权,公司董事可以在没有股东批准的情况下发行新的普通股或优先股。授权的最长期限为五年,因此必须在期满时或之前由股东以普通决议续期(如果我们希望发行股票)。宪法授权我们的董事会在宪法通过之日起五年内不经股东批准分配新的普通股或优先股。
普通股的权利和限制由宪法规定。宪法允许董事会在没有股东批准的情况下决定我们发行的每一系列优先股的某些条款,包括股份数量、指定、股息权、清算和其他权利以及赎回、回购或交换权。
我们普通股的持有者有权就提交给我们股东的所有事项对每股普通股投一票。根据授予未来可能发行的其他类别证券(包括任何优先股)的任何优惠,对我们的股东没有投票权限制或优惠。
爱尔兰法律不承认登记在册的零碎股份。因此,宪法不会规定发行我们的零碎股份,我们的会员名册或会员名册也不会反映任何零碎股份。
每当我们的股本变更或重组导致我们的任何股东有权获得零碎股份时,我们的董事会可以代表那些有权获得零碎股份的股东,安排出售代表零碎股份的股份,并将出售净收益按适当比例分配给本应有权获得零碎股份的股东。
167

目录

投票
一名或多名人士亲身或委派代表持有或代表该类别面值至少多数的股份,或在该等持有人的任何续会上,一名持有人亲身或委派代表持有或代表该类别已发行股份至少面值多数,即构成进行业务的法定人数。
在我们的任何一次会议上,所有提交给股东的决议都将通过投票决定。
根据我们的章程,我们的董事会可以不时授权发行优先股。我们的董事会可能会规定此类优先股的投票权。库存股或由我们子公司持有的库存股将无权在股东大会上表决。
爱尔兰公司法要求某些事项必须在我们的股东大会上以不少于75%的票数通过(在爱尔兰法律中称为特别决议)。需要特别决议的事项包括:
修改宪法;
批准GH研究公司更名;
授权就贷款、准贷款或信贷交易向董事或关连人士提供担保或提供担保;
选择不优先认购新股换取现金;
我们从一家公共有限公司重新注册为一家私人公司;
股份类别所附类别权利的变更(宪法另有规定的);
在场外购买我们的股票;
减少已发行股本;
批准折衷方案/安排方案;
决心让我们被爱尔兰法院清盘;
决议赞成股东自动清盘;
将股份重新指定为不同的股份类别;以及
制定库藏股再发行价格。
权利的变更
倘吾等的股份被分成不同类别,则必须在(A)该类别已发行股份面值75%的持有人以书面同意该项更改,或(B)在该类别持有人的独立股东大会上通过的特别决议案批准该项更改的情况下,才可更改或撤销该类别股份所附带的权利,或(B)该类别已发行股份的面值75%的持有人以书面同意该项更改,或(B)在该类别持有人的另一次股东大会上通过特别决议案,批准该项更改。任何该等独立股东大会(续会除外)的法定人数为持有或由受委代表至少持有或代表有关类别已发行股份面值多数的一名人士,而续会的法定人数为一名持有或代表有关类别的受委代表股份或该人士的受委代表的人士。除非该类别股份的发行条款另有明文规定,否则授予任何类别股份持有人的权利不得因吾等购买或赎回吾等本身的股份或增设或发行与吾等享有同等权益或附属于该等股份的额外股份而被视为更改,除非该类别股份的发行条款另有明文规定,否则该等权利不得被视为因吾等购买或赎回吾等本身的股份或增设或发行与吾等享有同等权利或附属于该等股份的额外股份而有所改变。
分红
根据爱尔兰法律,股息和分配只能来自可分配储备。广义地说,可分配准备金是指公司累计的已实现利润减去累计的利润。
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目录

公司在独立基础上的已实现亏损。此外,除非公司的净资产不少于公司催缴股本加不可分配准备金的总和,而且分配不会使公司的净资产低于该总和,否则不得派发股息或分派。不可分配准备金包括公司的未命名资本(实际上是其股票溢价和资本赎回准备金),以及公司累计未实现利润(如果以前没有被任何资本化利用)超过公司累计未实现亏损(如果以前没有在资本减少或重组中冲销)的金额。至于该公司是否有足够的可分配储备支付股息,必须参考该公司的“有关账目”作出决定。“相关账目”是根据爱尔兰公司法编制的最后一套未综合年度经审计财务报表或未经审计财务报表,它们根据爱尔兰公认的会计惯例“真实而公允地反映”公司的未综合财务状况。这些“相关账户”必须提交给公司注册处(爱尔兰公司的官方公共注册处)。
宪法授权董事会在未经股东批准的情况下宣布公司利润中看似合理的股息。根据适用的法律,红利可以现金或非现金资产的形式宣布和支付。我们可以用任何货币支付股息。董事会可从应付予任何股东的任何股息或其他款项中扣除股东就我们的普通股而欠公司的所有款项(如有)。董事会亦获授权于未来发行股份,并享有优先参与我们宣布的股息的权利。该优先股的持有人可以根据其条件优先于公司普通股持有人的股息。
我们可以通过普通决议宣布向股东支付末期股息。但是,任何股息不得超过董事会建议的数额。董事会还可以向股东支付董事会认为根据我们的利润合理的中期或末期股息。
我们从未宣布或支付过任何现金股息,在可预见的未来也不会宣布或支付任何现金股息。我们打算保留所有可用的资金和未来的任何收益,为我们业务的发展和扩张提供资金。见“风险因素--与我们普通股的发行和所有权有关的风险。”由于我们目前无意在可预见的未来支付普通股股息,资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源,您的投资可能永远得不到回报。
根据爱尔兰法律,只有在我们有足够的可分配准备金(在非合并的基础上)的情况下,我们才可以支付股息,这些准备金是我们以前没有分配或资本化的累积已实现利润减去我们累积的已实现亏损,只要这些损失以前没有在资本减少或重组中注销。
有关与股息支付有关的爱尔兰税收考虑因素的信息,请参阅“爱尔兰的实质性税收后果”。
清算
我们的持续时间是无限制的。我们可以随时以股东自动清盘或债权人清盘的方式解散和清盘。股东自动清盘,须经股东特别决议。我们亦可应债权人的申请,以法庭命令予以解散,或在我们没有提交某些申报表时,由公司注册处予以解散,作为一项强制执行措施。
在解决债权人的所有债权之后,股东在解散或清盘时要求返还资产的权利在宪法中有所规定,并可能在我们不时发行的任何优先股的条款中进一步规定。特别是优先股的持有者可能在我们解散或清盘时享有优先权。宪法规定,在符合以下条件的情况下
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目录

根据任何债权人的优先顺序,资产将按该股东所持股份的已缴足面值按比例分配给股东。宪法规定,股东有权按比例参与清盘,但他们这样做的权利取决于任何按特殊条款和条件发行的股票的持有人根据任何系列或类别的此类股票的条款参与的权利。
优先购买权
根据爱尔兰法律,某些法定优先购买权自动适用于以现金发行股票的股东。然而,根据爱尔兰公司法的允许,我们已经选择在宪法通过之日起五年内不再享有宪法中的这些优先购买权。一般来说,这种选择退出至少每五年一次,由我们的股东通过特别决议批准。如果不续期退出,作为一般规则,以现金发行的股票必须按其现有持股量的比例向我们的现有股东提供,然后才能向任何新股东发行我们的股票。法定优先购买权不适用于(I)全部或部分为非现金代价(例如以股换股)发行股份的情况,(Ii)发行非股权股份(即只有权参与任何收入或资本分配的指定金额的股份)或(Iii)根据员工期权或类似股权计划发行股份的情况。
股本变更
根据我们的宪法,我们可以通过普通决议案将我们的任何或全部股本分成面值低于现有股份的股份(通常称为股份拆分),或者将我们的任何或所有股本合并为面值高于现有股份的股份(经常称为反向股份拆分)。
我们可以通过普通决议减少法定但未发行的股本。我们可以通过特别决议,并经爱尔兰高等法院确认,减少已发行股本和任何未命名股本。
董事会
 任命董事
宪法规定最少有两名董事,最多有   。本公司股东可不时以普通决议案增加或减少最高董事人数,或增加最低董事人数。我们的董事会决定的董事人数在2到   之间。
 董事论文集
在符合我国宪法规定的情况下,我们的董事会可以按照他们认为适当的方式来规范他们的议事程序。董事可召开董事会议,秘书须应董事的要求召开董事会议。本公司董事会会议的法定人数由董事会决定,但不得少于两名董事(或正式任命的候补董事)。会议提出的问题和需要解决的事项,由与会董事以多数票表决,每位董事有一票表决权。在票数相等的情况下,主席有权投第二票或决定性一票(除非主席无权就有关决议投票)。
 的利益冲突
根据爱尔兰法律,我们的董事有一定的法定和受托责任。所有董事对公司的管理负有平等和全面的责任(尽管兼任雇员的董事可能会根据其雇佣协议(如果适用)承担额外的责任和义务,而且很可能会对他们提出更高的要求,以符合他们的职责,而不是
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目录

执行董事)。爱尔兰公司法专门规定了爱尔兰公司董事的某些受托责任,包括以下职责:
本着诚信和公司的最佳利益行事;
在与公司事务有关的事情上诚实和负责任地行事;
根据公司章程行事,仅为合法目的行使权力;
不得滥用公司的财产、信息和/或Opportunity;
不要束缚他们的独立判断力;
为了避免利益冲突,;
要做到谨慎、技巧和勤奋,;和
考虑到公司股东的利益。
董事的其他法定职责包括确保备存妥善的账簿、拟备周年账目、进行周年审核、备存某些登记册、提交某些文件,以及披露个人利益。象我们这样的公众有限公司的董事,将会肩负特定的责任,确保公司秘书是具备所需知识和经验的人士,以履行这项职责。董事可依赖由以下人士编制或提交的资料、意见、报告或报表,包括财务报表及其他财务数据:(1)董事合理地相信在准备或提交的事项上可靠及称职的公司其他董事、高级管理人员或雇员,(2)法律顾问、会计师或其他人士,有关董事合理地相信属其专业或专家能力范围内的事项,或(3)董事并不就其指定权限内的事项担任董事职务的董事会委员会,而该委员会是董事合理地相信值得信任的委员会。
 董事赔偿金
在爱尔兰法律允许的最大范围内,宪法包含了对我们的董事、公司秘书和高管的利益的补偿。然而,对于我们的董事和公司秘书,这项赔偿受到爱尔兰公司法的限制,该法规定,预先赔偿承诺仅允许公司支付董事或公司秘书的费用或解除其责任,前提是在有关此类费用或责任的任何民事或刑事诉讼中做出有利于董事或公司秘书的判决,或者爱尔兰法院给予救济,因为董事或公司秘书的行为诚实合理,应当公平地予以免除。爱尔兰公司寻求在爱尔兰公司法规定的限制之外提前承诺赔偿其董事或公司秘书的任何条款,无论是包含在其章程中还是公司与董事或公司秘书之间的任何合同中,都将是无效的。这一限制不适用于我们的执行官员,他们不是董事,也不适用于爱尔兰公司法意义上不被视为“高级管理人员”的其他人。
根据宪法和爱尔兰公司法,我们可以为我们的董事、高级管理人员、雇员和代理人购买董事和高级管理人员责任保险以及其他类型的保险。为了吸引和留住合格的董事和高级管理人员,我们预计将购买和维持惯常的董事和高级管理人员责任保险和其他类型的可比保险。
大会
本公司须于注册成立后18个月内及其后每隔不超过15个月举行股东周年大会,惟股东周年大会须于首次股东周年大会后的每个历年及财政年度结束后不超过9个月举行。
年度股东大会的通知必须发给我们的所有股东和审计师。宪法规定年度股东大会的最短通知期为21天,这是爱尔兰法律允许的最短通知期。
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目录

一般来说,根据爱尔兰公司法,年度股东大会必须处理的唯一事项是提交年度法定财务报表、资产负债表以及董事和审计师的报告,任命新的审计师,并确定审计师的薪酬(或转授)。如股东周年大会没有就重新委任现有核数师作出决议案,则该现有核数师将被视为继续留任。
根据爱尔兰法律,特别股东大会可(I)由本公司董事会召开,(Ii)应持有不少于10%本公司缴足股本并附有投票权的股东的要求召开,只要本公司的股票不允许在欧盟任何成员国的受监管市场交易,(Iii)应本公司法定审计师就其辞职提出的要求,或(Iv)在特殊情况下,通过法院命令。
召开特别股东大会的通知必须发给我们的所有股东和审计师。根据爱尔兰法律和宪法,21天前书面通知的最短通知期适用,但就特别股东大会而言,如果公司以电子方式向成员提供投票便利,并且股东在紧接前一次股东大会上通过特别决议批准缩短通知期限,则可以在14天前书面通知的情况下召开特别股东大会(前提是在该会议上没有提出特别决议进行表决)。召开股东大会所规定的通知期以“晴朗”天为基础,即视为收到通知的日期和会议日期本身不计入所需的最低通知天数。
如股东召开特别股东大会,必须在申购通知书中列明拟召开会议的目的。在收到任何此类有效的征用通知后,董事会有21天的时间召开股东大会,就征用通知中列出的事项进行表决。本次会议必须在收到征用通知后两个月内召开。如果董事会在21天内没有召开会议,提出要求的股东或占全体股东总表决权一半以上的任何一位股东可以自行召开会议,会议必须在我们收到要求通知后3个月内举行。
如果董事会意识到我们的净资产不超过我们催缴股本的一半,董事必须在得知这一事实之日起不迟于28天召开股东特别大会,以考虑如何应对这种情况。
借款权力
在宪法和爱尔兰公司法的约束下,我们的董事会可以行使我们的所有权力:
(i)
借钱;
(Ii)
保障和保障;
(Iii)
抵押或抵押;
(Iv)
设立和发行债权证及其他证券;及
(v)
为我们的任何债务、责任或义务或任何第三方提供直接担保或作为抵押品担保。
未经认证的股票
原则上,像我们这样的爱尔兰上市有限公司的股票可以以所谓的有证书(即,向股东发放硬拷贝股票)或所谓的无证书(即,非物质化)的形式发行和持有。所有股东的姓名必须登记在
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目录

由一家爱尔兰公共有限公司维持的成员,以获得股份的合法所有权。
为了使爱尔兰上市有限公司的股票可以在交易所交易,这些股票必须以无证书的形式发行。
“宪法”的修订
爱尔兰公司法需要我们的股东的特别决议(在我们的股东大会上以不少于75%的投票通过)才能批准对宪法的任何修改。
爱尔兰其他相关法律法规
爱尔兰法律中的反收购条款
与感兴趣的股东的业务合并
 爱尔兰收购规则和实质性收购规则
第三方寻求获得我们30%或更多投票权的交易以及对我们证券的任何其他收购将受爱尔兰收购委员会法案1997年及其制定的爱尔兰收购规则、1997年爱尔兰收购委员会法案、2013年收购规则或爱尔兰收购规则的管辖,并将受到爱尔兰收购委员会的监管。下面介绍爱尔兰收购规则的一般原则,或称一般原则,以及爱尔兰收购规则的某些重要方面。
 一般原则
爱尔兰收购规则建立在以下一般原则的基础上,这些原则将适用于爱尔兰收购委员会监管的任何交易:
(i)
在要约收购的情况下,目标公司的所有证券持有人必须得到同等待遇,如果一个人获得了公司的控制权,其他证券持有人必须受到保护;
(Ii)
目标公司的证券持有人必须有足够的时间和信息,能够在知情的情况下对要约作出适当的决定;向证券持有人提出建议的,目标公司董事会必须就要约的实施对聘用、聘用条件和目标公司营业地点的影响发表意见;
(Iii)
目标公司的董事会必须从该公司的整体利益出发,不得剥夺证券持有人决定要约是非曲直的机会;
(Iv)
不得在目标公司、竞买人或者与要约有关的其他公司的证券中制造虚假市场,使证券价格的涨跌成为人为的,扭曲市场的正常运行;
(v)
投标人只有在确保他或她能够完全履行所提出的对价,并且在采取一切合理措施确保实施任何其他类型的对价之后,才能宣布要约;
(Vi)
目标公司对其证券的要约不得妨碍其进行事务的时间超过合理的时间;以及
(七)
对证券的“重大收购”,无论是通过一笔交易还是一系列交易进行,都只能以可接受的速度进行,并应充分和及时地披露。
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 强制投标
在某些情况下,根据爱尔兰收购规则,收购一家公司的股票或其他有表决权证券的人可能需要对该公司剩余的未偿还有表决权证券提出强制性现金要约,收购价格不低于收购人或与收购人一致行动的任何一方在过去12个月内为这些证券支付的最高价格。如果收购证券会将收购者的总持有量(包括与收购者一致行动的任何一方的持有量)增加到代表公司30%或更多投票权的证券,则触发这一强制性出价要求,除非爱尔兰收购委员会另行同意。如持有某公司30%至50%投票权的证券的持有人连同其演唱会人士收购证券,而该项收购生效后,该人连同其演唱会持有的投票权百分比在12个月内会增加0.05%,则亦会触发强制性竞购规定,而该人与其演奏方持有的投票权的百分率会在12个月内增加0.05%,则该人连同其演唱会持有的证券如会在12个月内增加0.05%,亦会触发强制性竞购规定。任何人士(不包括与持有人一致行动的任何人士)持有一间公司超过50%投票权的证券,在购买额外证券时不受这些强制性要约规定所规限。
 自愿性投标;现金报价要求和最低价格要求
如果有人自愿要约收购我们的已发行普通股,要约价格不得低于投标人或其协议方在要约期开始前三个月内为我们的普通股支付的最高价格。爱尔兰收购委员会有权将“回顾”期限延长至12个月,前提是爱尔兰收购委员会在考虑到总则后认为这样做是适当的。
如果投标人或其任何协议方在要约期开始前的12个月内收购了我们的普通股,占我们普通股总数的10%以上,或(2)在要约期开始后的任何时间,要约必须是现金或附有全额现金替代方案,每股价格不得低于投标人或其协议方在要约期开始前12个月期间或在要约期开始前12个月期间支付的最高价格爱尔兰收购委员会在考虑到一般原则后认为公平和恰当的情况下,可以将此规则应用于在要约期开始前的12个月内与其音乐会方一起收购了少于我们全部普通股10%的投标人。(C)如果爱尔兰收购委员会在考虑到一般原则后认为这样做是公正和恰当的,则爱尔兰收购委员会可以将这一规则应用于在要约期开始前12个月内收购我们总普通股少于10%的竞购者。
要约期一般从要约或提议要约首次公布之日起计算。
 实质性收购规则
爱尔兰收购规则还包含大量收购股票和其他有投票权证券的规则,这些规则限制了一个人将其持有的股票和股票权利增加到公司投票权总和的15%至30%之间的速度。除某些情况外,如收购或一系列收购相当于公司投票权10%或以上的股份或股份权利,与已持有的股份或权利合计,将导致收购人持有公司15%或以上但少于30%的投票权,且该等收购是在七个交易日内进行的,则禁止该等收购或一系列收购。这些规则还要求加快披露与此类持股相关的股份收购或股份权利。
 令人沮丧的行动
根据爱尔兰收购规则,一旦我们的董事会收到可能导致要约的报价,或有理由相信这样的要约即将到来,我们的董事会就不允许采取任何可能挫败对我们股票的要约的行动,但在某些例外情况下,我们的董事会不允许采取任何可能挫败对我们股票的要约的行动。可能令人沮丧的行动,例如(1)发行股票、期权、限制性股份单位或可转换证券,(2)重大收购或处置,(3)在正常业务过程以外订立合同,或(4)寻求替代要约以外的任何行动,可能导致受挫。
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在要约过程中或在我们的董事会有理由相信要约即将或可能即将到来的任何较早时间,禁止进行要约。在以下情况下可适用此禁令的例外情况:
(a)
该行动由我们的股东在股东大会上批准;或
(b)
爱尔兰收购小组已表示同意,条件是:
(i)
它确信该行为不会构成令人沮丧的行为;
(Ii)
我们持有超过50%投票权的股东书面声明,他们批准拟议的行动,并将在股东大会上投赞成票;
(Iii)
该行动是根据要约宣布前签订的合同,或董事会认为要约迫在眉睫的任何较早时间采取的;或
(Iv)
采取此类行动的决定是在宣布收购要约之前做出的,要么已经至少部分实施,要么正在正常业务过程中。
 股东权利计划
爱尔兰法律没有明确授权或禁止公司发行股票购买权或采用股东权利计划作为反收购措施。然而,根据爱尔兰法律,没有直接相关的判例法来说明此类计划的有效性。此外,这样的计划将受到爱尔兰收购规则和爱尔兰收购规则背后的一般原则的约束。宪法允许我们的董事会根据董事会认为合适且符合我们最大利益的条款和条件,在符合适用法律的前提下,通过一项股东权利计划。
在爱尔兰收购规则的约束下,我们的董事会也有权按照其决定的条款和条件发行我们的任何授权和未发行的股票,任何此类行动都应符合我们的最佳利益。然而,任何优先股发行的条款和条件可能会阻碍收购或其他交易,而部分或大多数普通股的持有者认为这些收购或交易符合他们的最佳利益,或者在这些交易中,持有者的股票可能会获得高于当时市场价格的溢价。
 披露股份权益
根据爱尔兰公司法,如果我们的股东因交易而将对我们3%或更多的有表决权股份感兴趣,或者如果因交易而对我们3%或更多有表决权股份感兴趣的股东不再如此感兴趣,我们的股东必须通知我们。如果股东在我们有表决权的股份中拥有3%或更多的权益,股东必须在他或她的权益发生任何变化时通知我们,使他或她的总持股比例超过最接近的整数,无论是增加还是减少。有关百分率是参考股东拥有权益的有表决权股份的总面值,占本公司已发行股本(或任何这类已发行股本)全部面值的比例而计算。如果股东权益的百分比水平不是一个完整的百分比,这个数字可以四舍五入到下一个整数。我们必须在引起通知要求的股东权益的交易或变更的五个工作日内得到通知。如果股东不遵守这些通知要求,股东对其持有的任何股份的权利将不能直接或间接强制执行。不过,该人可向法院申请恢复附於该等股份的权利。
除上述披露要求外,根据爱尔兰公司法,我们可通过书面通知,要求我们知道或有合理因由相信在紧接发出该通知之日之前三年内的任何时间,或在紧接该通知发出之日前三年内的任何时间,须(I)表明是否如此,及(Ii)
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该人在此期间持有或曾经持有我们股票的权益,并提供其他信息,包括该人自己过去或现在在我们股票中的权益。如果收到通知的人未能在通知规定的合理时间内作出回应,我们可以向爱尔兰法院申请命令,指示受影响的股票受爱尔兰公司法规定的某些限制,如下所示:
(i)
该等股份的任何转让,或如属未发行股份,则任何股份发行权的转让及任何股份发行均属无效;
(Ii)
不得就该等股份行使投票权;
(Iii)
不得以该等股份的权利或依据向该等股份持有人作出的任何要约而发行其他股份;及
(Iv)
本公司不会就该等股份的任何到期款项支付任何款项,不论是就资本或其他方面而言。
法院还可以命令出售受任何这些限制的股票,这些限制在出售完成后终止。
如果我们处于根据爱尔兰收购规则的要约期,加速披露条款适用于在我们证券中持有1%或更多权益的人。
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爱尔兰法与特拉华州法之比较
作为一家根据爱尔兰法律注册成立的公共有限公司,我们股东的权利受适用的爱尔兰法律(包括《爱尔兰公司法》)管辖,而不受美国任何州的法律管辖。因此,我们的董事和股东所承担的责任、权利和特权不同于适用于美国公司董事和股东的责任、权利和特权。爱尔兰公司法的适用条款不同于适用于美国公司及其股东的法律。以下是适用于我们的“爱尔兰公司法”和特拉华州公司法中有关股东权利和保护的某些不同之处的摘要。在相关情况下,还列出了章程中关于本公司的适用条款。本摘要并不是对各自权利的完整讨论,其全部内容参考特拉华州法律和爱尔兰法律是有保留的。我们还敦促您仔细阅读特拉华州公司法和爱尔兰公司法的相关条款,以便更全面地了解特拉华州和爱尔兰法律之间的差异。
 
爱尔兰
特拉华州
董事人数
爱尔兰公司法规定至少有两名董事。宪法规定最少有两名董事,最多有   。本公司股东可不时以普通决议案增加或减少最高董事人数,或增加最低董事人数。我们的董事会决定的董事人数在2到   之间。
典型的公司注册证书和附例规定,董事会的董事人数将不时由获授权董事的过半数投票决定。根据特拉华州的法律,董事会可以分为不同的类别,只有在公司的公司注册证书明确授权的情况下,才允许在董事选举中进行累积投票。
 
 
 
罢免董事
根据爱尔兰公司法,股东可通过普通决议,在不少于28日通知的情况下,在董事有权发表意见的会议上,将董事在任期届满前免职。由于爱尔兰公司法的这一规定,董事可以在其任期届满前被免职。

这项免职权力并不影响董事就其免职而向公司提出的任何违反合约(例如雇佣合约)损害赔偿的申索。

宪法还规定,如果董事根据爱尔兰公司法受到限制或被取消担任董事的资格;通过书面通知我们或书面提出辞职,且董事决心接受此类提议;或不少于75%的其他董事书面要求辞职,则董事的职位也将空缺。
典型的公司注册证书和章程规定,在任何优先股持有人权利的约束下,可以随时通过至少多数(在某些情况下是绝对多数)的所有当时有权在董事选举中投票的流通股的投票权的赞成票,将董事免职,作为一个类别一起投票。公司注册证书还可以规定,只有在董事因某种原因被免职的情况下,才可以行使这项权利(在分类董事会的情况下,仅因某种原因免职是默认的规则)。
 
 
 
董事会的空缺
我们董事会的任何空缺,包括因董事人数增加或死亡而产生的空缺,
典型的公司注册证书和章程规定,在任何优先股持有人权利的约束下,任何空缺,无论是
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爱尔兰
特拉华州
 
董事辞职、退休、取消资格或免职,应视为临时空缺。在任何一个或多个类别或系列优先股条款的规限下,任何临时空缺只能由我们当时在任的董事会多数成员决定填补,只要出席人数达到法定人数,且任命不会导致董事人数超过宪法规定或按照章程规定的最高董事人数。

任何获选填补因增加该类别董事人数而出现空缺的董事类别的董事,其任期为该类别余下的任期。任何当选填补非因增加董事人数而出现空缺的董事,其剩余任期与其前任相同。在会议上退任的董事应留任至会议结束或休会为止。
任何因死亡、辞职、退休、取消资格、免职、增加董事人数或任何其他原因而产生的董事会成员,可由其余董事(即使该等董事继续留任的人数不足法定人数)或由唯一留任的董事以过半数票填补。任何新当选的董事通常在新当选的董事所属类别的董事任期届满的年度股东大会上任期届满的完整任期的剩余时间内任职。
 
 
 
周年大会
我们被要求在上一次年度股东大会之后每隔不超过15个月举行年度股东大会,前提是我们在第一次年度股东大会之后的每个日历年举行年度股东大会,即在我们的财政年度结束后不超过9个月。

根据爱尔兰公司法,必须在年度股东大会上处理的唯一事项是审议爱尔兰法定财务报表、董事报告、审计师关于这些报表和该报告的报告以及我们事务成员的审查。如股东周年大会上并无就重新委任核数师作出决议案,则前核数师将被视为继续留任。
典型的章程规定,年度股东大会将在董事会确定的日期和时间举行。
 
 
 
股东大会
我们的特别股东大会可由(I)吾等董事会召开,(Ii)应持有不少于10%吾等缴足股本并附有投票权的股东的要求召开,或(Iii)应吾等核数师的要求召开。股东特别大会一般为批准不时可能需要的股东决议案而召开。

根据特拉华州的法律,董事会或公司章程或章程中授权召开特别股东大会的任何其他人都可以召开特别股东大会。
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爱尔兰
特拉华州
 
如果我们的董事意识到我们的净资产是我们催缴股本的一半或更少,我们的董事必须在得知这一事实之日起不晚于28天召开一次股东特别大会。召开这次会议的目的是考虑是否应该采取任何措施来解决这种情况,如果有的话,应该采取什么措施。
 
 
 
 
有关股东大会的通知
股东大会的通知必须发给我们的所有股东和审计师。宪法规定最长通知期为60天。批准特别决议案的周年股东大会或特别股东大会的最短通知期为21天,而任何其他特别股东大会的最短通知期为14天。股东大会可以在较短的时间内召开,但必须征得我们的审计师和所有有权出席会议并投票的股东的同意。由于这一段中描述的21天和14天的要求,宪法包括了反映爱尔兰法律这些要求的条款。

如股东召开特别股东大会,必须在申购通知书中列明拟召开会议的目的。在收到这份征用通知后,我们的董事会有21天的时间召开股东大会,就征用通知中所列的事项进行表决。本次会议必须在收到征用通知后两个月内召开。如果我们的董事会在21天内没有召开会议,提出要求的股东或占全体股东总表决权一半以上的任何一位股东可以自行召开会议,会议必须在收到要求通知后三个月内召开。
根据特拉华州法律,除非公司注册证书或章程另有规定,否则任何股东大会的书面通知必须在会议日期前不少于10天或不超过60天向每名有权在会议上投票的股东发出,并应指明会议的地点、日期、时间和目的。
 
 
 
法定人数
一名或多名人士亲身或委派代表持有或代表该类别面值至少多数的股份,或在该等持有人的任何续会上,一名持有人亲身或委派代表持有或代表该类别已发行股份至少面值多数,即构成进行业务的法定人数。任何商业活动都不能在任何地方进行。
根据特拉华州的法律,公司的公司注册证书或附例可指明在会议上进行业务所需的法定人数,但在任何情况下,法定人数不得少于有权在会议上投票的股份的三分之一。
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爱尔兰
特拉华州
 
如果亲自出席或委派代表出席的法定人数不足,则召开股东大会。我们的董事会无权放弃宪法规定的法定人数要求。弃权和中间人反对票将视为出席,以确定提案是否有法定人数。
 
 
 
 
代理
根据爱尔兰法律,股东可以指定另一人代表他们出席公司股东大会、发言和投票,该代表不必是股东。

被指定信托公司持有股份权益的,该公司可以作为其代表行使实益持有人的权利。

投票权可由截至会议记录日期在股份登记册登记的股东行使,或由该登记股东的正式委任代表行使,该代表不必是股东。被指定信托公司持有股份权益的,该公司可以作为其代表行使实益持有人的权利。所有代理人必须根据宪法任命。宪法允许我们的股东在我们的董事允许的情况下,以电子方式通知我们委托书的任命。
根据特拉华州的法律,在任何股东会议上,股东可以指定另一人通过委托书代表该股东,但该委托书自其日期起三年后不得投票或代理,除非委托书规定了更长的期限。特拉华州公司的董事不得出具代表董事作为董事的投票权的委托书。
 
 
 
发行新股
根据宪法,我们可以在宪法规定的最高法定股本范围内发行股票。授权股本可以通过在我们的股东大会上以简单多数票通过的决议来增加或减少,根据爱尔兰法律称为“普通决议”。根据爱尔兰法律,一旦公司章程或股东在股东大会上通过的普通决议授权,公司董事可以在没有股东批准的情况下发行新的普通股或优先股。授权最长可授予五年,届时股东可通过普通决议案续期。因此,宪法授权我们的董事会在没有股东批准的情况下发行新的普通股或优先股,期限为五年,自宪法通过之日起计。优先发证的授权
根据特拉华州的法律,如果公司的公司注册证书有这样的规定,董事有权授权发行额外的股票。董事可授权发行以现金、任何有形或无形财产或对公司的任何利益或其任何组合为对价的股本。
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爱尔兰
特拉华州
 
股份为我们提供灵活性,以考虑及回应不时出现的未来业务需要及机会,包括与集资、融资及收购交易或机会有关的需求及机会。

根据宪法,我们的董事会将被授权在非优先股的基础上发行优先股,对优先股附带的条款拥有酌情权,包括投票权、股息和转换权以及相对于其他类别股票的股息和清算优先权。如上段所述,这一授权期限为自宪法通过之日起五年,届时,除非我们的股东续签,否则该授权将失效。

尽管有这种权力,根据爱尔兰收购规则,我们的董事会将不被允许在已经向我们提出要约或被认为即将向我们发出要约的期间发行任何我们的股票,包括优先股,除非发行是(I)在股东大会上获得我们股东的批准,(Ii)得到爱尔兰收购小组的同意,理由是它不会构成阻挠要约的行动,(Iii)得到爱尔兰收购小组的同意,并得到我们持有超过50%带有投票权的股份的持有者的批准。(Iv)在该期间前已订立发行股份合约的情况下,获爱尔兰收购委员会同意;或(V)在该期间前由吾等董事决定发行股份的情况下,获爱尔兰收购委员会同意,且在该期间前已采取行动实施发行(不论部分或全部),或(V)发行是在正常业务过程中进行的。
 
 
 
 
优先购买权
根据爱尔兰法律,除非另有授权,否则当爱尔兰公共有限公司向新股东发行股票以换取现金时,它必须首先按相同或更优惠的条件向公司现有股东提供这些股票,这通常被称为法定优先购买权。然而,在爱尔兰法律允许的情况下,我们已经选择不在宪法中享有这些优先购买权。因为爱尔兰法律
根据特拉华州的法律,股东没有优先认购额外发行的股票或可转换为此类股票的任何证券的优先购买权,除非公司注册证书中明确规定了此类权利。
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爱尔兰
特拉华州
 
在允许这种选择退出最多持续五年的情况下,“宪法”规定,这种选择退出将在“宪法”通过后五年失效。这种选择退出可以通过股东的特别决议来续签。特别决议需要在我们的股东大会上不少于75%的投票权。如果选择退出不再续期,在向任何新股东发行股票之前,必须按比例向我们以前的股东提供现金发行的股票。法定优先购买权不适用于以非现金对价发行的股票,也不适用于发行非股权股票(即只有权参与任何收入或资本分配的特定金额的股票)。
 
 
 
 
分配权限
根据宪法,我们可以在宪法规定的最高法定股本范围内发行股票。授权股本可以通过在我们的股东大会上以简单多数票通过的决议来增加或减少,根据爱尔兰法律称为“普通决议”。吾等的法定股本可按决议案规定的面值分为股份。根据爱尔兰法律,一旦公司章程或股东在股东大会上通过的普通决议授权,公司董事可以在没有股东批准的情况下发行新的普通股或优先股。授权最长可授予五年,届时股东可通过普通决议案续期。因此,宪法授权我们的董事会在没有股东批准的情况下发行新的普通股或优先股,期限为五年,自宪法通过之日起计。发行优先股的授权使我们可以灵活地考虑和应对未来不时出现的业务需求和机会,包括与融资、融资和收购交易或机会相关的需求和机会。
根据特拉华州的法律,如果公司的章程或公司注册证书有这样的规定,董事会有权授权发行股票。董事会可授权发行股本以供对价,包括现金、任何有形或无形财产或给予公司的任何利益或其任何组合。它可以通过批准一个公式来确定这种对价的金额。在交易中没有实际欺诈的情况下,董事对该等对价的价值的判断是决定性的。
 
 
 
收购自己的股份
根据爱尔兰法律,公司可以发行可赎回股票,并从可分配储备或为此目的发行新股的收益中赎回。全部可赎回
根据特拉华州的法律,任何公司都可以购买或赎回自己的股票,但如果公司的资本是
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爱尔兰
特拉华州
 
股票也必须全额支付。可赎回股票在赎回时可以注销或者存入国库。宪法规定,任何可赎回的股票都不需要股东批准。我们的股东可能还会授予我们额外的一般授权,可以在市场上购买我们自己的股票,这将按照如下所述的相同条款生效,并受适用于我们子公司购买的相同条件的约束。

回购、赎回的股份可以注销,也可以作为库存股持有。我们在任何时候持有的库存股面值不得超过我们已发行股本面值的10%。我们不得对作为库存股持有的任何股份行使任何投票权。我们可以取消或在一定条件下重新发行国库股。

根据爱尔兰法律,爱尔兰或非爱尔兰子公司可以在市场上或场外购买我们的股票。如果我们的一家子公司在市场上购买我们的股票,股东必须以普通决议的方式提供购买的一般授权。然而,只要这一一般授权已经被授予,我们的子公司就不需要特定的股东授权来在市场上购买特定的股票。对于我们子公司的场外收购,拟议的购买合同必须在合同签订前经我们股东的特别决议批准。该主管当局必须指明该主管当局的届满日期,该日期不得超过自特别决议通过之日起计的18个月。购买我们股票的人不能对特别决议投赞成票,而且在特别决议通过前至少21天内,购买合同必须在我们的注册办事处展示或供我们的股东查阅。
在当时受损或将因赎回而受损。然而,公司可以从股本中购买或赎回因其资产的任何分配而有权优先于另一类别或系列股份的股本股份,前提是该等股份须予注销和减资。
 
 
 
不同类别的股票
在不损害任何现有股份附带的任何权利的情况下,我们可以发行股份,这些权利或限制由我们的股东批准的普通决议案决定。根据爱尔兰公司法,公司董事可以发行新的
公司的特拉华州公司注册证书可以授权董事会:
(1) 规定发行一份或多份
    更多系列优先股;
(2) 不时设立
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目录

 
爱尔兰
特拉华州
 
未经股东批准,经章程或股东在股东大会上通过的普通决议授权的普通股或优先股。授权的最长期限为五年,届时必须由股东以普通决议续期(如果我们希望发行股票)。宪法授权我们的董事会在没有股东批准的情况下发行新的普通股或优先股,期限为五年,自该章程通过之日起生效,预计将自企业合并完成之日起生效。我们也可以根据我们或持有人的选择发行赎回或可能赎回的股票。

每当我们的股本被分成不同类别的股份时,任何类别的特别权利可经持有该类别已发行股份面值75%的持有人书面同意(不包括作为库存股持有的股份)或经该类别股份持有人在另一次会议上通过的特别决议案批准(但不得以其他方式)而更改或取消,并可在我们持续经营期间或在清盘期间或在考虑清盘期间如此更改或取消。

除非该类别股份的发行条款另有明确规定,否则授予任何类别股份持有人的优先或其他权利不得因吾等购买或赎回吾等本身的股份或增设或发行与该等股份享有同等权益或附属于该等股份的额外股份而被视为有所改变,但如该等股份的发行条款另有明确规定,则不应视为因吾等购买或赎回吾等本身的股份或增设或发行与该等股份享有同等权利或附属于该等股份的其他股份而被视为改变。
要包含的    股票数量
    此类系列;以及
(3) 来确定名称、首选项
    和相对的、参与的、可选的
    或其他特殊权利,以及
    资格、限制或
每个此类系列的    限制。
 
 
 
分红
根据爱尔兰法律,股息和分配只能来自可分配准备金,通常情况下,可分配准备金是公司累计实现利润减去累计实现亏损。此外,如果我们的净资产不是,或者如果作出这样的分配或股息会导致我们的净资产不等于、等于或超过我们的催缴股本加上不可分配准备金的总和,则不得进行分配或派息。

不可分配准备金包括公司的未命名资本和公司累计未实现的金额
根据特拉华州的法律,在公司的公司注册证书中有任何限制的情况下,董事会可以从以下方面宣布和支付股息:
(1)公司的 盈余,即
    定义为净资产减去法定    资本;或
(2) 如果不存在盈余,则从净值中取出
该公司的    利润
股息为    的年份
申报的和/或上一年的    ;

但如该法团的资本额已减至少于资本额的总和,
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爱尔兰
特拉华州
 
利润超过了累计的未实现亏损。关于我们是否有足够的可分配储备为股息提供资金,必须参考我们最新的未合并年度经审计财务报表或根据爱尔兰公司法适当编制的其他财务报表,以确定我们是否有足够的可分配储备为股息提供资金。相关财务报表必须提交给公司注册处(爱尔兰公司的官方公共注册处)。


宪法授权我们的董事会在未经股东批准的情况下宣布股息,只要股息从利润来看是合理的。我们的董事会也可以建议股息由股东在股东大会上批准和宣布,但发放的股息不得超过董事建议的金额。
以优先分配资产的所有类别的已发行和已发行股票为代表,董事会不得宣布并从公司净利润中支付股息,直到资本不足得到弥补。
 
 
 
清算的一般规定;清算分配
我们的持续时间是无限制的。我们可以随时以股东自动清盘或债权人清盘的方式解散和清盘。在股东自动清盘的情况下,需要我们股东的特别决议。我们亦可应债权人的申请,以法庭命令予以解散,或在我们没有提交某些申报表时,由公司注册处作为执行措施予以解散。

在解决债权人的所有债权之后,股东在解散或清盘时要求返还资产的权利在宪法中有所规定。
特拉华州公司解散后,在债权人清偿债权后,该公司的资产将根据股东各自的利益分配给股东,包括优先股持有者在公司解散或清算时可能必须优先分配的任何权利。
 
 
 
“宪法”的修订
爱尔兰公司法需要我们的股东的特别决议(在我们的股东大会上以不少于75%的投票通过)才能批准对宪法的任何修改。
法团证明书及附例的修订
根据特拉华州的法律,公司公司注册证书的修订需要获得持有多数流通股的股东的批准,这些股东有权对修订进行投票。

如果特拉华州通用公司法要求对修正案进行全票表决,则需要该类流通股的大多数,除非公司证书或特拉华州通用公司的其他条款规定了更大的比例
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目录

 
爱尔兰
特拉华州
 
 
公司法。根据特拉华州公司法,如果公司注册证书授权,董事会可以修改公司章程。特拉华州公司的股东也有权修改公司章程。
 
 
 
收购库藏股和减少股本
我们可以按照爱尔兰公司法允许的任何方式减少我们授权但未发行的股本。我们还可以通过特别决议案(在股东大会上以不少于75%的票数通过),并经爱尔兰高等法院确认,以爱尔兰公司法允许的任何方式减少我们的已发行股本。

根据爱尔兰法律,如果回购的股票是可赎回的股票或被宪法视为可赎回的股票,则可以通过赎回的方式回购我们的股票。

宪法规定,除非董事会另有决定,否则自我们与任何人之间存在或创建协议、交易或交易之时起,我们的每股股票应被视为可赎回股票,根据该协议,我们从相关人士手中收购或将收购我们的股票或我们股票的权益。我们的可赎回股票应与我们的任何其他股票具有相同的特征,只是它们应根据安排可赎回。
根据特拉华州的法律,一家公司可以通过董事会多数成员的赞成票来减少其资本,方法是减少或取消已注销的股本所代表的资本,申请购买、赎回、转换或交换其股本中已发行的股份的部分或全部资本,或未分配给任何特定类别股本的任何资本,或将未被分配给任何特定类别股本的部分或全部资本转移到盈余资本。除非在减少资本后,法团的剩余资产足以偿付任何没有以其他方式提供偿付的债项,否则不得作出资本减少。
 
 
 
检查的权利
根据爱尔兰法律,我们的股东有权:(I)收到章程的副本;(Ii)查阅和获取我们的股东大会和决议的记录副本;(Iii)检查和接收我们的成员登记册、董事和秘书登记册、董事利益登记册、董事服务合同和备忘录登记册以及我们保存的其他法定登记册的副本;(Iv)接收以前在年度股东大会之前发送给我们股东的资产负债表和董事和审计师报告的副本;(Iii)查阅和获得我们的股东登记册、董事和秘书登记册、董事利益登记册、董事服务合同和备忘录以及其他法定登记册的副本;(Iv)收到在年度股东大会之前发送给我们股东的资产负债表、董事报告和审计师报告的副本;以及(V)将收到我们任何子公司的资产负债表,这些资产负债表之前已在年度股东大会之前发送给我们的股东,此前10年。
特拉华州法律允许任何股东亲自或由律师或其他代理人在经宣誓提出书面要求并说明其目的的情况下,在正常营业时间内为任何正当目的进行检查,并复制和摘录以下内容:
(1) 法团的证券分类账,其
股东,以及它的其他账簿和
记录;以及
(2)将附属公司的簿册及纪录 至
达到以下程度:
(A)该法团有实际的 
管有和控制该等
该附属公司的纪录;或
(B) 法团可取得该等
通过行使的记录
对这样的子公司的控制权,
但前提是截至
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爱尔兰
特拉华州
 
 
要求偿债书的提出:
(I) 检查贮存商
该等纪录册及纪录
附属公司不会构成
违反协议
在公司或
附属公司及一名人士或
与该组织无关联的人士
公司;及
(Ii)该附属公司不会有 
法律赋予的权利
适用于它,以否认
公司可访问此类
的簿册及纪录
公司的要求。
 
 
 
董事及高级人员的法律责任
在爱尔兰法律允许的最大范围内,宪法包含了对我们的董事、公司秘书和高管的利益的补偿。然而,对于我们的董事和公司秘书,这项赔偿受到爱尔兰公司法的限制,该法规定,预先赔偿承诺仅允许公司支付董事或公司秘书的费用或解除其责任,前提是在有关此类费用或责任的任何民事或刑事诉讼中做出有利于董事或公司秘书的判决,或者爱尔兰法院给予救济,因为董事或公司秘书的行为诚实合理,应当公平地予以免除。爱尔兰公司寻求在爱尔兰公司法规定的限制之外提前承诺赔偿其董事或公司秘书的任何条款,无论是包含在其章程中还是公司与董事或公司秘书之间的任何合同中,都将是无效的。这一限制不适用于我们的执行官员,他们不是董事,我们的公司秘书或其他根据爱尔兰公司法被认为是“高级管理人员”的人。

根据宪法和爱尔兰公司法,我们可以为我们的董事、高级管理人员、雇员和代理人购买董事和高级管理人员责任保险以及其他类型的保险。为了吸引和留住合格的董事和高级管理人员,我们预计将购买和维持惯常的董事和高级管理人员责任保险和其他类型的可比保险。
特拉华州法律允许公司的公司证书包括一项条款,取消或限制董事对公司及其股东因违反董事受托责任而产生的损害赔偿的个人责任。然而,任何条文都不能限制董事对以下事项的责任:
(1) 任何违反他或她的忠诚义务的行为
公司或其股东;
(2) 的作为或不作为不是出于善意或
涉及故意不当行为或
明知是违法行为;
(3) 故意或疏忽支付
非法派息或购买股票
或赎回;或
(4) 任何他或她从其进行的交易
获得不正当的个人利益。
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爱尔兰
特拉华州
投票权
根据章程,我们普通股的每位持有者有权就他或她截至会议记录日期持有的每股普通股投一票。我们不得对作为库存股持有的任何股份行使任何投票权。为此目的,我们子公司持有的任何股份都将被视为库存股,因此该等子公司不能对该等股份行使任何投票权。
除公司注册证书另有规定外,每位股东持有的每股股本有权享有一票表决权。

如果发行,优先股持有人的投票权将由该优先股的公司注册证书或指定证书确定。
 
 
 
股东对某些交易的投票
根据爱尔兰法律,在下列情况下,涉及该公司的交易需要股东批准:
 就安排方案而言,既需要爱尔兰高等法院的法院命令,也需要在为批准此类计划而召开的会议上亲自或委托代表出席并投票的股东以相当于75%的多数票通过。 ;
 在根据欧盟跨境合并指令2005/56/EC(已被2017年6月14日的(EU)2017/1132指令取代)通过与欧盟公司合并的方式收购公司时,将需要股东的特别决议批准;和
 在根据爱尔兰公司法与一家爱尔兰公司合并时,需要得到股东特别决议的批准。
一般来说,根据特拉华州的法律,除非公司注册证书规定有更大一部分股票的投票权,否则完成公司全部或几乎所有资产的合并、合并、出售、租赁或交换或解散需要:
 董事会的批准;以及
 有权就该事项投票的公司的已发行股票的大多数持有人的投票批准,或如果公司注册证书规定每股有多于或少于一张投票权的,则为有权就该事项投票的公司已发行股票的多数投票权。
 
 
 
董事行为准则
根据爱尔兰法律,公司董事负有一定的法定和受托责任。所有董事对本公司的管理均负有同等及全面的责任(尽管兼任雇员的董事可能会根据其雇佣协议(如适用)承担额外的责任和责任,而且很可能会比非执行董事对他们履行职责有更高的期望)。爱尔兰公司法专门规定了爱尔兰公司董事的某些受托责任,包括以下职责:
 真诚行事,符合;公司的最佳利益
 在关系中诚实和负责任地行事
到公司的事务;
特拉华州的法律没有具体规定董事的行为标准。董事受托责任的范围一般由特拉华州法院确定。一般而言,董事有责任在不利己的情况下,在知情的基础上,以他们合理地相信符合股东最佳利益的方式行事。

特拉华州一家公司的董事对公司及其股东负有注意和忠诚的受托责任。注意义务一般要求董事真诚行事,谨慎行事,就像通常谨慎的人在类似情况下所做的那样。根据这项职责,董事必须告知自己所有重要信息。
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特拉华州
 
 按照公司章程行事,仅为合法目的行使权力;
 不得滥用公司的财产、信息和/或Opportunity;
 不会束缚他们的独立判断;
 将避免利益冲突;
 将表现出谨慎、技能和勤奋;和
 必须考虑到公司股东的利益。

董事的其他法定职责包括确保备存妥善的账簿、拟备周年账目、进行周年审核、备存某些登记册、提交某些文件,以及披露个人利益。GH等公共有限公司的董事将负有特定责任,确保公司秘书是一名具备履行这一职责所需的知识和经验的人。董事可依赖以下人士编制或提交的资料、意见、报告或报表,包括财务报表及其他财务数据:(1)董事合理地相信在准备或提交的事项上可靠及称职的公司其他董事、高级管理人员或雇员,(2)法律顾问、会计师或其他人士,有关董事合理地相信属其专业或专家能力范围内的事项,或(3)董事不在其指定权限内担任职务的董事会委员会,而董事有理由相信该委员会值得保密。
关于重大交易的合理可获得性。忠实义务要求董事以他合理地认为符合公司最佳利益的方式行事。他不能利用公司职位谋取私利或利益。一般而言,除某些例外情况外,董事的行动会被推定为基於知情、真诚和真诚地相信所采取的行动符合法团的最佳利益。然而,这一推定可能会因违反其中一项受托责任的证据而被推翻。特拉华州法院还对特拉华州一家公司的董事强加了更高的行为标准,这些董事采取任何旨在挫败公司控制权变更威胁的行动。

此外,根据特拉华州的法律,当特拉华州公司的董事会批准出售或拆分公司时,在某些情况下,董事会可能有责任获得股东合理获得的最高价值。
 
 
 
股东诉讼
在爱尔兰,提起诉讼的决定通常由公司董事会做出,董事会通常会被授权管理公司的业务。在某些有限的情况下,股东可能有权代表公司提起派生诉讼。

在决定是否允许小股东提起衍生品诉讼时,争论的核心问题是,除非提起诉讼,否则对公司犯下的错误是否会得不到纠正。

爱尔兰的主要判例法表明
要提起派生诉讼,一个人必须首先
根据特拉华州的法律,股东可以代表公司提起衍生品诉讼,以强制执行公司的权利。个人还可以代表他或她自己和其他处境相似的股东提起集体诉讼,只要符合特拉华州公司法关于维持集体诉讼的要求。任何人只有在作为诉讼标的的交易或其股票因法律的实施而转移给他或她时,才可以提起和维持这样的诉讼。此外,根据特拉华州判例法,原告通常必须是股东,不仅在
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爱尔兰
特拉华州
 
建立一个表面证据:(I)证明该公司有权获得所要求的济助;(Ii)证明该诉讼属于源自判例法的五种例外之一,如下所示:
(1)越权或违法行为发生的 ;
(2) 在需要超过勉强多数票才能批准;投诉的“错误”的情况下
(3)股东人身权利受到侵犯的 ;
(4) ,凡控制;或的人对少数人实施欺诈
(5)在案件的公正需要允许少数人提起诉讼的情况下, 。

股东也可以对正在处理公司事务或行使董事权力的公司提起诉讼,以压迫股东或无视股东利益的方式对公司提起诉讼。压迫意味着沉重、苛刻或错误的行为。

行为必须与公司的内部管理有关。这是爱尔兰的法定补救措施,法院可以批准它认为合适的任何命令,通常规定购买或转让任何股东的股份。
既是诉讼标的的交易,也是通过衍生诉讼的存续期。特拉华州一般公司法还要求衍生原告要求公司董事在衍生原告提起诉讼之前主张公司债权,除非这种要求是徒劳的。
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有资格在未来出售的股份
在本次发行完成之前,我们的普通股尚未公开上市。根据截至2021年   的已发行普通股数量,在本次发行完成后,假设承销商没有行使购买额外普通股的选择权,我们普通股的   将是已发行的,假设我们在此次发行中发行了   普通股。本次发售后普通股在公开市场的未来销售,以及未来可供出售的普通股的供应,可能会不时对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。部分普通股在转售时受合同和法律限制,如下所述。在该等限制失效后,我们的普通股可能会在公开市场出售大量普通股,这可能会对我们普通股的现行市价造成不利影响。
我们预计,   普通股或   普通股(如果承销商全面行使购买本次发行中出售的额外普通股的选择权)将可以不受限制地自由转让,但我们现有的一家或多家“关联公司”购买的任何股票除外,这一术语在证券法第144条中有定义。我们预计,剩余的   普通股将受到下文所述的180日合同禁售期的约束。这可能会对我们普通股的现行市场价格和我们未来筹集股本的能力产生不利影响。
规则第144条
一般而言,实益拥有受限普通股至少六个月的人士,以及拥有受限或非受限证券的任何关联公司,都有权根据证券法第144条规定的豁免注册,在不向证券交易委员会注册的情况下出售其证券。
 非附属公司
任何人在出售时或之前三个月内的任何时间都不被视为我们的关联公司之一,在以下情况下,可以根据第144条出售无限数量的受限证券:
受限制的证券已持有至少六个月,包括我们的关联公司以外的前所有人的持有期;
我们在出售前至少90天内一直受《交易法》(Exchange Act)的定期报告要求的约束;以及
在销售时,我们的交易法案报告是最新的。
任何人士在出售时或之前三个月内的任何时间均不被视为我们的联属公司,并且已持有受限制证券至少一年(包括除我们的联属公司以外的任何先前所有人的持有期),将有权出售无限数量的受限制证券,而不考虑我们已遵守“交易法”定期报告的时间长短,或我们是否符合“交易法”报告的最新情况。
 附属公司
在出售时或在出售前三个月内的任何时候,寻求出售受限证券的人都将受到上述限制。它们还受到额外的限制,根据这些限制,该人将被要求遵守规则第144条的出售方式和通知条款,并有权在任何三个月内出售数量不超过以下两项中较大者的证券:
当时已发行普通股数量的1%,根据截至2021年   的已发行普通股数量,这将相当于紧随本次发行完成后的约   普通股;或
在提交有关出售的表格144通知之前的4个日历周内,我们普通股在   的每周平均交易量。
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此外,在出售时或之前三个月内的任何时候都是我们的关联公司的人可以根据上述第144条的要求出售不受限制的证券,而不考虑第144条的6个月持有期,该期限不适用于不受限制的证券的销售。
规则第701条
一般而言,根据证券法第701条,本公司任何雇员、董事、高级管理人员、顾问或顾问于本次发售生效日期前就补偿股份或购股权计划或其他书面协议向吾等购买股份,有权依据第144条于本次发售生效日期后90天转售该等股份,而无须遵守第701条所载的持有期要求或其他限制。
美国证券交易委员会已经表示,第701条规则将适用于发行人在受到交易法的报告要求之前授予的典型股票期权,以及在行使此类期权时获得的股票,包括在本招股说明书日期之后的行使。根据第701条发行的证券是限制性证券,在符合下文所述合同限制的情况下,从本招股说明书发布之日起90天开始,除第144条规定的“关联公司”以外的其他人可以出售,但仅受第144条规定的销售方式和第144条规定的“关联公司”出售,无需遵守其一年最低持有期要求。
S条
条例S一般规定,在离岸交易中进行的销售不受证券法的登记或招股说明书交付要求的约束,前提是不在美国进行定向出售努力(该术语在条例S中定义),并受某些其他条件的约束。一般来说,这意味着我们的普通股可以在美国以外的地方以某种方式出售,而不需要在美国注册。
禁售协议
除有限的例外情况外,我们所有的董事、高管和几乎所有的股东已同意,在本协议生效之日后180天内,不提供、质押、宣布有意出售、出售、合同出售、出售任何期权或合同、授予任何期权、权利或认股权证购买或以其他方式处置,或订立任何掉期或其他协议,全部或部分转移我们普通股、普通股或此类其他证券的所有权所带来的任何经济后果,但不会提供、质押、宣布出售意向、出售合同、出售任何期权或合同、授予任何购买或以其他方式处置的期权、权利或认股权证,或订立任何掉期或其他协议,以全部或部分转移我们普通股、普通股或此类其他证券的所有权的任何经济后果。有限责任公司和Stifel,Nicolaus&Company,Inc.,他们可以在任何时候全权酌情放弃这些协议的全部或部分规定。请参阅“承保”。
注册权协议
在上述锁定协议的约束下,我们的某些股东将有权要求我们在某些情况下登记我们的普通股以供转售。请参阅“特定关系和关联方交易-注册权协议”。
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税务方面的考虑因素
以下摘要描述了收购、拥有和处置我们普通股所产生的爱尔兰和美国联邦税收的重大后果。这份摘要不应被认为是对可能与此次发行中收购普通股决定相关的所有税务考虑因素的全面描述。
美国联邦所得税对美国持有者的重要考虑
在Davis Polk&Wardwell LLP看来,以下是对持有和处置我们的普通股给美国持有者带来的重大联邦所得税后果的描述,定义如下。它没有描述可能与特定个人收购普通股决定相关的所有税收后果。
本讨论仅适用于持有普通股作为资本资产用于美国联邦所得税目的的美国持有者(通常是为投资而持有的财产)。此外,它没有描述除美国联邦所得税后果以外的任何税收后果,包括州和地方税后果以及遗产税后果,也没有描述根据美国持有人的特殊情况可能相关的所有美国联邦所得税后果,包括替代最低税收后果、被称为联邦医疗保险缴费税的守则条款的潜在应用、守则第451(B)条下的特殊税务会计规则,以及受特殊规则约束适用于美国持有者的税收后果,例如:
某些银行、保险公司和其他金融机构;
使用按市值计价的税务会计方法的经纪商、交易商或者证券交易商;
作为跨境、洗牌出售、转换交易或其他综合交易的一部分持有普通股的人,或者就普通股进行推定出售的人;
因行使职工股票期权或者其他补偿而获得普通股的人员;
以美国联邦所得税为目的,其功能货币不是美元的人员;
为美国联邦所得税目的而归类为合伙企业或S公司的实体或安排(以及其中的投资者);
免税实体,包括“个人退休账户”或“罗斯个人退休帐户”或政府实体;
房地产投资信托或受监管的投资公司;
前美国公民或在美国的长期居民;
拥有或被视为拥有我们股票投票权或价值10%或以上的人;或
与在美国境外进行的贸易或业务有关或与在美国境外的常设机构或其他固定营业地点有关而持有普通股的人。
如果按照美国联邦所得税的目的被归类为合伙企业的实体或安排持有普通股,则合伙企业的美国联邦所得税待遇通常取决于合伙人的地位和合伙企业的活动。持有普通股的合伙企业和此类合伙企业的合伙人应咨询他们的税务顾问,了解在他们的情况下拥有和处置普通股的特殊美国联邦所得税后果。
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本讨论的基础是“法典”、行政声明、司法裁决、最终的、临时的和拟议的财政部条例,以及爱尔兰和美国之间的所得税条约(“条约”),所有这些都有可能发生变化或有不同的解释,可能具有追溯力。
“美国持有者”是指就美国联邦所得税而言,是普通股的实益所有人、有资格享受本条约利益的持有者,并且是:
美国公民或个人居民;
公司或其他应作为公司征税的实体,在美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律内或根据该法律设立或组织的;或
收入应缴纳美国联邦所得税的财产或信托,不论其来源如何。
美国股东应就在其特定情况下拥有和处置普通股的美国联邦、州、地方和非美国税收后果咨询他们的税务顾问。
除非另有说明,否则本讨论假定我们不是,也不会成为如下所述的PFIC。
 分配税
正如上面在“分红政策”中所讨论的那样,我们目前预计不会对我们的普通股进行分配。如果我们确实进行了现金或其他财产的分配,普通股支付的分配(普通股的某些按比例分配除外)通常将被视为从我们当前或累积的收益和利润(根据美国联邦所得税原则确定)中支付的红利。由于我们不根据美国联邦所得税原则对我们的收入和利润进行计算,我们预计分配通常将作为股息报告给美国债券持有人。根据下文“被动型外国投资公司规则”的讨论,只要我们的普通股在    上市,或者我们有资格享受本条约规定的福利,支付给某些非公司美国持有人的股息将有资格作为“合格股息收入”纳税,因此,在适用的持有期要求的约束下,应按不高于适用于该美国持有人的长期资本利得税的税率征税。
股息的数额将包括我们在爱尔兰所得税方面预扣的任何金额。股息数额将被视为美国持有者的外国股息收入,没有资格享受根据该准则美国公司通常可以获得的股息扣除。红利将在美国持有者收到红利之日计入美国持有者的收入中。以欧元支付的任何股息收入的金额将是参考实际或推定收到之日的有效汇率计算的美元金额,无论当时支付是否实际上兑换成美元。如果股息在收到之日兑换成美元,美国持有者不应被要求确认股息收入的外币收益或损失。如果股息在收到之日后兑换成美元,美国持有者可能会有外币收益或损失。
根据适用的限制(其中一些限制因美国持有者的特殊情况而异),从普通股股息中预扣的爱尔兰所得税(税率不超过条约规定的税率)将抵扣美国持有者在美国的联邦所得税债务。管理外国税收抵免的规则很复杂,美国持有者应该咨询他们的税务顾问,了解他们特定情况下外国税收的抵免能力。美国持有者在计算其应纳税所得额时,可以在选择时扣除外国税(包括任何爱尔兰所得税),而不是申请外国税收抵免,但须遵守美国法律普遍适用的限制。选择扣除外国税而不是申请外国税收抵免适用于该纳税年度内支付或应计的所有外国税。
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 出售普通股或以其他方式处置普通股
美国股东在出售或其他处置普通股时实现的收益或亏损将是资本收益或损失,如果美国股东在出售或其他处置之日持有该普通股的期限超过一年,则将是长期资本收益或亏损。收益或亏损的数额将等于美国持有者在出售的普通股中的纳税基础与出售的变现金额之间的差额,这两种情况都是以美元确定的。非公司美国持有者确认的长期资本利得需缴纳美国联邦所得税,税率低于适用于普通收入和短期资本利得的税率,而短期资本利得需按适用于普通收入的税率缴纳美国联邦所得税。对于外国税收抵免而言,这种收益或损失通常是来自美国的收益或损失。资本损失的扣除额受到各种限制。
 被动型外国投资公司规则
根据该守则,在对我们的子公司实施某些“透视”规则后的任何纳税年度,如果(I)我们的总收入的75%或更多由“被动收入”组成,或(Ii)我们的资产的平均季度价值的50%或更多由产生“被动收入”或为产生“被动收入”而持有的资产组成,则我们将成为PFIC。就上述计算而言,我们将被视为持有我们在任何其他公司的资产中的比例份额,并直接获得我们在任何其他公司的收入中的比例份额,而我们直接或间接拥有该公司至少25%的股份(按价值计算)。被动收入一般包括股息、利息、租金、某些非主动特许权使用费和资本收益。基于我们目前的业务、收入、资产以及某些估计和预测,包括基于我们普通股预期价格的资产(包括商誉)的相对价值,我们预计2021年纳税年度不会成为PFIC。此外,我们是否会在2021年或任何未来一年成为PFIC还不确定,因为除其他外,(I)我们将在此次发行后持有大量现金,这通常被归类为被动资产;(Ii)我们在任何课税年度的PFIC地位将取决于我们的收入和资产的构成以及我们的资产价值(这可能在一定程度上参考我们普通股的市场价格来确定,这可能是不稳定的),以及(Iii)我们商誉的主动或被动分类将取决于我们业务资产的性质,适用于做出这一决定的法律可能会有不同的解释。相应地,, 我们不能保证在任何课税年度内,我们都不会成为私人投资公司。如果我们是美国持股人持有普通股的任何一年的PFIC,在该持有者持有普通股的随后所有年份,我们通常会继续被视为PFIC,即使我们不再符合PFIC身份的门槛要求。
如果我们在任何课税年度是PFIC,并且我们拥有或被视为拥有股权的任何子公司或其他公司也是PFIC(任何这样的实体,“较低级别的PFIC”),美国持有人将被视为拥有每个较低级别的PFIC股份的比例数量(按价值计算),并将根据下一段中描述的关于(I)较低级别的PFIC的某些分配的规则缴纳美国联邦所得税;以及(Ii)处置较低级别PFIC的股份,在每种情况下,犹如该持有人直接持有该等股份,即使该持有人不会收到该等分配或处置的收益。
如果我们是任何纳税年度的PFIC,在此期间,美国持有者持有我们的任何普通股,该持有者通常将受到不利的税收后果的影响。一般而言,普通股处置(在某些情况下包括质押)所确认的收益将在美国持有者持有普通股的期间按比例分配。分配给应纳税处置年度和我们成为PFIC之前的年份的金额将作为普通收入征税。分配给其他课税年度的款额,将按个人或公司(视乎情况而定)在该课税年度的最高税率缴税,并会就该款额征收利息费用。此外,如果美国持有者普通股在一个纳税年度收到的任何分派超过之前三年或该持有者持有期(以较短者为准)该等股份的年度分派平均值的125%,则这些分派将按与上文紧接描述的收益相同的方式征税。
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或者,如果我们是PFIC,如果普通股在“合格交易所”“定期交易”,如果美国持有者在持有我们普通股的第一个纳税年度结束时就普通股做出按市值计价的选择,则该美国持有者可以避免上文讨论的一般PFIC税收后果。在本次发行的当年,如果超过最低数量的普通股在合格交易所进行交易,且在本次发行的当季剩余天数中至少有1/6天在合格交易所交易,在每个剩余日历季度中至少有15天(“15天测试”),以及基于15天测试的今年以外的年份,普通股将被视为“常规交易”。预计普通股将在其上市的纳斯达克(    )是一家符合这一目的的合格交易所。一旦做出选择,未经美国国税局同意,不得撤销选择,除非股票停止流通。
如果美国持有人就我们是PFIC的第一个纳税年度进行按市值计价的选择,该持有人一般会在我们是PFIC的每个纳税年度结束时将该持有人普通股的公允市值超过其调整后的税基的任何超额部分确认为普通收入,并将在该纳税年度结束时就普通股的调整税基超过其公允市场价值的任何超额部分确认普通亏损(但仅限于以前计入的收入净额)。在该纳税年度结束时,该持有者通常将该持有者普通股的公允市值超过其公允市值的任何超额部分确认为普通收入。在该课税年度结束时,该持有者一般会将该持有人普通股的公允市值超过其调整后的税基的任何超额部分确认为普通收入。美国持有者在其普通股中的纳税基础将进行调整,以反映这些收入或亏损金额。在我们是PFIC的一年中,在出售或以其他方式处置普通股时确认的任何收益将被视为普通收入,任何亏损将被视为普通亏损(但仅限于之前计入的按市值计价选举的净收入)。在我们不是PFIC的一年内,在出售或以其他方式处置普通股时确认的任何收益或损失,一般将按照上述“-出售或以其他方式处置普通股”的方式征税。根据紧随其后的段落的讨论,任何分配通常将按照上述“分配征税”项下的方式征税。此次选举不适用于我们的任何非美国子公司。因此,尽管对普通股进行了按市值计价的选举,根据PFIC超额分销制度,美国持有者仍可以继续对任何较低级别的PFIC征税。
此外,如果我们在支付股息的任何纳税年度或上一纳税年度是PFIC,则上述关于支付给某些非公司美国持有者的股息的优惠股息率将不适用。
如果一家作为PFIC的公司向美国持有者提供了某些信息,那么美国持有者可以通过选择“合格选举基金”来避免上述某些不利的税收后果,目前将对其在PFIC普通收入和净资本利得中的比例份额征税。然而,由于我们不打算准备或提供美国持有者进行合格选举基金选举所需的信息,因此预计美国持有者不会获得这样的选举。
美国持有者应就我们是否为PFIC以及PFIC规则的潜在适用问题咨询他们的税务顾问。
如果美国持有人在我们是PFIC的任何一年或在较低级别的PFIC中持有直接或间接股权的任何一年内拥有普通股,美国持有人通常必须就每个此类PFIC提交IRS Form 8621年度报告,其中包含美国财政部可能要求的信息,通常是美国持有人相关年度的美国联邦所得税申报单。美国持有人未能提交年度报告将导致该美国持有人的美国联邦所得税申报表的诉讼时效保持开放,直到美国持有人提交年度报告后三年,除非这种失败是由于合理原因而不是故意忽视,否则在此期间,美国持有人的整个美国联邦所得税申报单的诉讼时效将保持开放。
潜在的美国持有者应该就我们潜在的PFIC地位对普通股投资的后果咨询他们的税务顾问。
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 信息报告和备份扣缴
在美国境内或通过某些与美国相关的金融中介机构支付的股息和销售收益通常必须进行信息报告,并可能受到备用扣缴的约束,除非(I)如果美国持有人是公司或其他豁免接受者,或(Ii)在备用扣缴的情况下,美国持有人提供正确的纳税人识别码,并证明它不受备用扣缴的约束。
只要及时向美国国税局(IRS)提供所需信息,任何预扣向美国持有者付款的备份预扣金额将被允许作为美国持有者在美国联邦所得税义务中的抵免,并可能有权获得退款。
 关于外国金融资产的信息
某些作为个人(以及根据拟议的法规,某些实体)的美国持有者可能被要求报告与我们普通股权益有关的信息,但某些例外情况除外(包括某些美国金融机构开立的账户中持有的普通股的例外情况)。美国持股人应该咨询他们的税务顾问,了解这项立法对他们拥有和处置普通股的影响(如果有的话)。
爱尔兰物质税收后果
以下是爱尔兰对某些普通股实益持有者的重大税收后果的摘要。本摘要以爱尔兰税法和爱尔兰税务局局长在本招股说明书发布之日起生效的做法以及与爱尔兰税务局局长的通信为依据。法律和/或行政惯例的改变可能导致下列税务考虑因素的改变,可能具有追溯力。
摘要不构成税务建议,仅作为一般指南。摘要并不详尽,普通股持有者应就此次发行的爱尔兰税收后果(以及根据其他相关司法管辖区法律的税收后果)咨询他们自己的税务顾问,包括普通股的收购、所有权和处置。摘要仅适用于将拥有普通股作为资本资产的股东,而不适用于其他类别的股东,例如证券交易商、受托人、保险公司、集体投资计划以及已经或被视为凭借爱尔兰办事处或就业(在爱尔兰履行或经营)获得普通股的股东。
应课税收益的 税
爱尔兰目前的应税收益税率为33%(如果适用)。
非居住于爱尔兰或通常居住于爱尔兰的股东为税务目的出售我们的普通股,将不会对出售所得的任何应课税收益产生爱尔兰税,除非该等普通股用于或用于该股东通过分支机构在爱尔兰进行的交易,或用于或持有或收购该分支机构或代理机构使用或收购的任何应课税收益,除非该等普通股用于或用于该等分支机构或代理机构在爱尔兰进行的交易或为该等分支机构或代理机构的目的而使用或收购该等普通股。
持有我们普通股的个人且暂时不在爱尔兰居住,根据爱尔兰反避税法律,在该个人为非居民期间出售我们普通股所变现的任何应课税收益可能需要缴纳爱尔兰税。
 印花税
GH Research PLC的股份从实益持有股份的卖方(即通过DTC)转让给通过DTC持有所收购股份的买方将不需要缴纳爱尔兰印花税(除非转让涉及作为转让股份的记录持有人的代名人的变更)。
将GH Research PLC的股份由直接持有股份的卖方转让给任何买方,或由持有股份的卖方实益持有股份给直接持有所收购股份的买方,均可适用
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爱尔兰印花税(目前的税率是支付价格或收购股票市值的1%,如果更高的话)。印花税是买方或受让人的责任。直接持有GH Research PLC股票的股东可以将这些股票转移到他或她自己的经纪人账户(反之亦然),而不会产生爱尔兰印花税,前提是转让不会导致股票的最终实益所有权发生变化,而且转让不考虑出售股票。为了从这项豁免印花税中获益,卖方必须向GH Research PLC的转让代理确认,转让股份的最终实益所有权没有因转让而改变,转让也不是在考虑出售股份。
由于转让GH Research PLC的股份可能会征收爱尔兰印花税,任何希望收购GH Research PLC股份的人都应考虑通过DTC收购该等股份。
 股息预扣税
在可预见的未来,我们预计不会派发红利。就我们支付股息(或为爱尔兰税收目的而被视为“分配”的其他股东回报)而言,应该指出的是,如果我们作出的此类分配没有许多免税之一,我们将缴纳爱尔兰股息预扣税,这在招股说明书中被称为DWT,目前税率为25%。
就DWT而言,分配包括我们可能向股东进行的任何分配,包括现金股息、非现金股息和代替现金股息的额外股票。如果豁免不适用于向特定股东进行的分配,我们有责任在进行此类分配之前扣留DWT。
 一般豁免
以下是我们可以在不扣除DWT的情况下支付股息的总体情况概述。
爱尔兰国内法律规定,非爱尔兰居民股东如果从我们那里收到股息,如果该股东实益地有权获得股息,并且符合以下任一条件,则该股东不受分期税的约束:
为纳税目的在有关地区(包括美国)居住,但既不是爱尔兰居民,也不是通常居民的个人(就DWT而言,目前的有关地区名单为:阿尔巴尼亚、亚美尼亚、澳大利亚、奥地利、巴林、白俄罗斯、比利时、波斯尼亚和黑塞哥维那、博茨瓦纳、保加利亚、加拿大、智利、中国、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、埃及、爱沙尼亚、埃塞俄比亚、芬兰、法国、格鲁吉亚、德国、加纳、希腊、香港、匈牙利、冰岛、印度、以色列、意大利、日本、哈萨克斯坦、韩国、科威特),这些地区包括:阿尔巴尼亚、亚美尼亚、澳大利亚、奥地利、巴林、白俄罗斯、比利时、波斯尼亚和黑塞哥维那、博茨瓦纳、保加利亚、加拿大、智利、中国、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、埃及、爱沙尼亚、埃塞俄比亚、芬兰、法国、格鲁吉亚、德国、加纳、希腊、香港、匈牙利、冰岛、印度、以色列、意大利墨西哥、摩尔多瓦、黑山、摩洛哥、荷兰、新西兰、挪威、巴基斯坦、巴拿马、波兰、葡萄牙、卡塔尔、罗马尼亚、俄罗斯、沙特阿拉伯、塞尔维亚、新加坡、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、南非、西班牙、瑞典、瑞士、泰国、土耳其共和国、乌克兰、阿拉伯联合酋长国、联合王国、美国、乌兹别克斯坦、越南和赞比亚);
为纳税目的不在爱尔兰居住,但为纳税目的在相关地区居住的公司,只要该公司不受居住在或正在居住于爱尔兰的一人或多人直接或间接控制;
不是爱尔兰居民的公司,直接或间接由居住在有关地区的人控制,并且(视情况而定)不受非居住在有关地区的人直接或间接控制;
不是爱尔兰居民的公司,其主要类别的股票(或其75%的直接或间接母公司的股票)在爱尔兰的证券交易所、相关地区的认可证券交易所或爱尔兰财政部长批准的其他证券交易所进行大量和定期的交易;或
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不是爱尔兰居民的公司,由两家或两家以上的公司直接或间接全资拥有,其中每家公司的主要股票类别在爱尔兰的证券交易所、有关领土的认可证券交易所或爱尔兰财政部长批准的其他证券交易所进行大量和定期的交易,
并在上述所有情况下,如有需要,吾等已在股息支付前从股东处收到有关的分期付款表格,而该等分期付款表格仍然有效。
对于不能享受爱尔兰国内法免征DWT的非爱尔兰居民股东,这些股东可能会依靠爱尔兰加入的双重征税条约的条款来降低DWT税率。
然而,我们的股东如果不属于上述具体提到的任何类别,则可能属于DWT的其他豁免范围(如果需要履行某些管理义务,则受此约束)。如果任何股东免征DWT,但获得受DWT限制的股息,这些股东可以向爱尔兰税务专员申请退还此类DWT。
对我们普通股支付的股息征收 所得税
某些人从爱尔兰居民公司获得的股息可能会产生爱尔兰所得税。非爱尔兰居民或(就个人而言)通常居住在爱尔兰并有权获得DWT豁免的股东一般不需要缴纳爱尔兰所得税或从我们那里收到的股息的普遍社会费用。这一立场的例外情况可能适用于这样的股东通过爱尔兰的分支机构或机构持有我们的普通股,通过这些分支或机构进行交易。
非爱尔兰居民或通常居住在爱尔兰且无权获得DWT豁免的股东一般不承担额外的爱尔兰所得税义务或缴纳普遍社会费用。我们扣除的DWT免除了缴纳所得税的义务。这一立场的例外情况可能适用于股东通过爱尔兰的分支机构或机构持有我们的普通股,通过该分支或机构进行交易。
 资本收购税
爱尔兰资本收购税(CAT)主要包括赠与税和遗产税。Cat可以适用于我们普通股的赠与或继承,而无论当事人的居住地、通常住所或住所。这是因为我们的普通股对于爱尔兰猫来说被视为位于爱尔兰的财产,因为我们的股票登记簿必须保存在爱尔兰。接受赠与或遗产的人对CAT负有主要责任。
CAT的税率比某些免税门槛高出33%。适当的免税门槛取决于(I)捐赠人和受赠人之间的关系,以及(Ii)受赠人从同一组门槛内的人那里收到的以往应税赠与和应税遗产的价值总和。同一婚姻的配偶或同一民事伙伴的民事伴侣之间的赠与和继承不受《禁止酷刑法》的约束。儿童从父母那里得到的应税礼物或遗产的免税门槛为33.5万欧元。我们的股东应该咨询他们自己的税务顾问,在计算任何国内纳税义务时,CAT是可以抵扣还是可以抵扣的。
CAT还有一项“小礼物免税”条款,即每个日历年,受赠人从任何一位捐赠者那里获得的所有应税礼物的前3000欧元免税,也不包括在未来的任何汇总中。这项豁免不适用于继承。
以上概述的爱尔兰税收考虑因素仅供一般参考。我们普通股的持有者应就爱尔兰的税收后果咨询他们的税务顾问,包括与收购、所有权和处置我们普通股有关的问题。
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承保
我们与Cowen and Company,LLC和Stifel,Nicolaus&Company,Inc.作为下述发行的几家承销商的代表,已就所发行的普通股达成承销协议。在承销协议条款及条件的规限下,各承销商已各自同意向吾等购买以下名称相对其名称所载数目的普通股。Cowen and Company和Stifel,Nicolaus&Company,Inc.是承销商的代表。
承销商
数量
股票
考恩公司(Cowen and Company,LLC)
 
Stifel,Nicolaus&Company,Inc.
总计
$   
承销协议规定,承销商的义务须受某些先决条件的约束,承销商已同意,如果购买了任何该等普通股,承销商已分别而非共同地购买根据承销协议出售的所有普通股,但下文所述购买额外普通股的选择权所涵盖的普通股除外。如果承销商违约,承销协议规定,可以增加非违约承销商的购买承诺,也可以终止承销协议。
我们同意赔偿承销商特定的责任,包括证券法下的责任,并支付承保人可能被要求就此支付的款项。
承销商将发行普通股,但须事先出售,并须经其律师批准法律事宜及承销协议规定的其他条件,方可向承销商发行普通股并获其接受。承销商保留撤回、取消或修改对公众的报价以及拒绝全部或部分订单的权利。
购买额外普通股的选择权。我们已经授予承销商以公开发行价购买最多额外普通股的选择权,减去承销折扣和佣金。这项选择权的行使期限为30天,自本招股说明书发布之日起计算。在承销商行使这一选择权的范围内,承销商将按照上表所示的大致相同比例向我们购买额外普通股。
折扣和佣金。下表显示了我们的公开发行价格、承销折扣和佣金以及扣除费用前的收益。这些金额在没有行使和完全行使承销商购买额外普通股的选择权的情况下显示。
我们估计,此次发行的总费用(不包括承保折扣和佣金)约为  百万美元,由我们支付。我们还同意向承销商偿还高达$   的FINRA律师费。根据FINRA规则5110,这笔报销费用被视为此次发行的承销补偿。
 
总计
 
人均
分享
如果没有
选择权
使用
选择权
公开发行价
 
 
 
承保折扣
 
 
 
扣除费用前的收益,给我们
 
 
 
承销商拟按本招股说明书封面上的公开发行价格向社会公开发行普通股。承销商可以公开发行价格减去每股不超过$1的优惠,向证券交易商发行普通股。如果所有普通股都是
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未按公开发行价出售的,承销商可以变更发行价和其他出售条件。在美国境外出售普通股可能是由某些承销商的关联公司进行的。某些承销商可以通过其一个或多个附属公司作为销售代理出售普通股。
可自由支配账户。承销商不打算确认将普通股出售给他们拥有自由裁量权的任何账户。
市场信息。在此次发行之前,普通股还没有公开市场。首次公开发行(IPO)价格将由我们与承销商代表协商确定。除了目前的市况外,这些谈判将会考虑的因素包括:
我们公司和我们竞争的行业的历史和前景;
我们过去和现在的财务信息;
评估我们的管理层、过去和现在的经营,以及我们未来收入的前景和时机;
我们目前的发展状况;以及
上述因素与其他从事与我们类似活动的公司的市值和各种估值措施有关。
一个活跃的普通股交易市场可能不会发展起来。也有可能在发行后,普通股将不会在公开市场上达到或高于首次公开募股(IPO)价格。
我们打算申请将我们的普通股在    上市,代码为“GHRS”。
稳定状态。与本次发行有关,承销商可以从事稳定交易、超额配售交易、银团回补交易、罚金出价和买入,以回补卖空创造的头寸。
稳定交易允许出价购买普通股,只要稳定出价不超过规定的最高出价,并且是为了在发行过程中防止或延缓普通股市场价格的下跌而进行的。
超额配售交易涉及承销商出售超过承销商义务购买的普通股数量的普通股。这创造了一个辛迪加空头头寸,可以是回补空头头寸,也可以是裸空头头寸。在备兑空头头寸中,承销商超额配售的普通股数量不超过其根据购买额外普通股的选择权可以购买的普通股数量。在裸空仓情况下,涉及的普通股数量大于承销商有选择权购买的普通股数量。承销商可以行使选择权,在公开市场上增购普通股和/或购买普通股,以平仓任何空头头寸。
银团回补交易涉及在分销完成后在公开市场买入普通股,以回补辛迪加空头头寸。在决定平仓普通股的来源时,承销商会考虑多项因素,包括公开市场可供购买的普通股价格与他们可透过行使购买额外普通股选择权而购买普通股的价格的比较。如果承销商出售的普通股超过行使购买额外普通股的选择权所能覆盖的范围,并因此拥有裸空头头寸,则只能通过在公开市场购买普通股来平仓。如果承销商担心定价后公开市场普通股价格可能面临下行压力,可能对购买此次发行的投资者产生不利影响,则更有可能建立裸空头头寸。
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惩罚性出价允许代表在购买辛迪加成员最初出售的普通股以稳定或辛迪加回补交易的方式回补辛迪加空头头寸时,从该辛迪加成员那里收回出售特许权。
这些稳定的交易、银团掩护交易和惩罚性出价可能会提高或维持我们普通股的市场价格,或者防止或延缓我们普通股的市场价格下跌。因此,我们普通股在公开市场上的价格可能会高于没有这些交易的情况下的价格。我们和承销商都不会就上述交易可能对我们普通股价格产生的影响作出任何陈述或预测。这些交易可以在   、场外交易或其他方式进行,如果开始,可以随时终止。
被动做市。与本次发售有关,承销商和销售集团成员可根据1934年证券交易法(经修订)下的M规则第103条,在开始发售或出售普通股之前并一直延伸至分销完成之前的一段时间内,根据1934年证券交易法( )第103条的规定,对我们的普通股进行被动做市交易。被动做市商必须以不超过该证券的最高独立报价的价格展示其报价。然而,如果所有独立的出价都低于被动做市商的出价,那么当超过指定的购买限额时,这种出价就必须降低。
禁售协议。根据若干“锁定”协议,除某些例外情况外,吾等与吾等的行政人员、董事及几乎所有其他股东已同意,除某些例外情况外,亦不会导致或指示吾等的任何联属公司提出、出售、转让、转让、质押、合约出售、或以其他方式处置或宣布有意以其他方式处置或订立或宣布有意订立任何掉期、对冲或类似协议或安排(包括但不限于购买或出售或订立任何认沽或看涨期权或组合)。无论如何描述或定义)转让、旨在转让或合理地可以预期转让(无论是由股东或股东以外的其他人)直接或间接地全部或部分直接或间接地转移直接或间接的所有权的经济后果,或根据证券法提出任何要求或请求或行使任何权利,或根据证券法向SEC提交一份关于未经考恩公司事先书面同意而可转换为、可交换或可为任何普通股行使的普通股或证券的登记声明。自发行定价之日起180天内注册成立。Cowen and Company,LLC和Stifel,Nicolaus&Company,Inc.可随时自行决定放弃本协议的全部或部分条款。
这一锁定条款适用于普通股以及可转换为普通股或可交换或可行使普通股的证券。它也适用于现在或以后由执行协议的人拥有或收购的普通股,或者执行协议的人后来获得处分权的普通股。禁售协议受特定例外情况的约束。
Cowen and Company,LLC和Stifel,Nicolaus&Company,Inc.有权在任何时候根据上述锁定协议全部或部分发行我们的普通股和其他证券。在决定是否解除锁定协议中的普通股和其他证券时,Cowen and Company,LLC和Stifel,Nicolaus&Company,Inc.将考虑持有者要求解除的原因、要求解除的普通股数量以及提出请求时的市场状况等因素。如果我们的一名董事或高级管理人员、Cowen and Company,LLC和Stifel,Nicolaus&Company,Inc.做出这样的豁免或豁免,我们应在该豁免或豁免生效日期前至少三个工作日向我们发出关于即将到来的豁免或豁免的通知,我们将在该豁免或豁免生效日期的至少两个工作日前发布新闻稿,宣布即将到来的豁免或豁免。
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其他关系。承销商及其某些附属公司是从事各种活动的全方位服务金融机构,这些活动可能包括证券交易、商业和投资银行业务、金融咨询、投资管理、投资研究、本金投资、套期保值、融资和经纪活动。承销商及其某些关联公司已不时并可能在未来为我们及其关联公司提供各种商业和投资银行及金融咨询服务,他们为此收取或将收取常规费用和开支。此次发行的承销商考恩公司(Cowen and Company,LLC)担任了我们B系列优先股私募的配售代理,并获得了与此相关的现金补偿。作为考恩公司的附属公司,有限责任公司持有我们B系列优先股的总计202,709股,这些优先股将自动转换为与此次发行相关的我们普通股的   股票总额。这些股票是在2021年4月出售我们的B系列优先股时获得的。
限售
加拿大。普通股只能出售给作为本金购买或被视为购买的购买者,其定义见National Instrument 45-106招股说明书豁免或证券法(安大略省)第73.3(1)款定义,且为许可客户,定义见National Instrument 31-103注册要求、豁免和持续登记义务。普通股的任何转售必须符合适用证券法的招股说明书要求的豁免,或在不受招股说明书要求约束的交易中进行。
如果本招股说明书(包括对本招股说明书的任何修订)包含失实陈述,加拿大某些省或地区的证券法可以向购买者提供撤销或损害赔偿,前提是购买者在购买者所在省或地区的证券法规定的期限内行使撤销或损害赔偿。买方应参考买方所在省份或地区的证券法的任何适用条款,了解这些权利的细节或咨询法律顾问。
根据National Instrument 33-105承销冲突(NI 33-105)第3A.3节的规定,承销商无需遵守NI 33-105关于与本次发行相关的承销商利益冲突的披露要求。
瑞士。这些证券不会直接或间接向瑞士的公众发售,本招股说明书不构成公开发行招股说明书,因为根据瑞士联邦债务法典第652A或1156条的理解,该术语被理解为公开发行招股说明书。
欧洲经济区。就欧洲经济区的每个成员国(每个成员国均为成员国)而言,在刊登与普通股有关的招股说明书之前,该成员国没有或将不会根据招股说明书向公众发行普通股,而招股说明书已获该成员国的主管当局批准,或在适当的情况下,由另一成员国批准并通知该成员国的主管当局,但可随时在该成员国向公众发行普通股:
(A)
属于“招股说明书条例”第二条规定的合格投资者的法人单位;
(B)
向150名以下的自然人或法人(招股说明书第2条所界定的合格投资者除外)出售,但须事先征得承销商的同意;或
(C)
招股章程规例第一条第(四)项所列其他情形的,
但该等普通股要约不得要求吾等或任何承销商依据招股章程规例第三条刊登招股章程或依据下列规定补充招股章程
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“招股章程规例”第二十三条。就本条文而言,“向公众要约”一词与任何成员国的普通股有关,指以任何形式及以任何方式就要约条款及任何拟要约普通股作出充分资料的沟通,以使投资者能够决定购买或认购任何普通股,而“招股章程规例”一词则指条例(EU)2017/1129。
英国。在刊登有关已获金融市场行为监管局批准的股份的招股说明书之前,英国并无根据是次发售向公众发售或将会发售任何股份,但该等股份可随时在联合王国向公众发售:
(A)
属于英国招股说明书条例第2条规定的合格投资者的任何法人实体;
(B)
向150名以下的自然人或法人(英国招股说明书条例第2条所界定的合格投资者除外)出售,但须事先征得代表对任何此类要约的同意;或
(C)
在FSMA第86条范围内的任何其他情况下,
但该等股份的要约不得要求发行人或任何经理人根据FSMA第85条刊登招股说明书或根据英国招股章程规例第23条补充招股说明书。就本条文而言,有关英国股份的“向公众要约”一词指以任何形式及以任何方式就要约条款及将予要约的任何股份作出充分资料的沟通,以使投资者能够决定购买或认购任何股份,而“英国招股章程规例”一词则指根据2018年欧盟(退出)法而构成国内法律一部分的(EU)2017/1129号条例。
香港。该等普通股并无发售或出售,亦不会在香港以任何文件方式发售或出售,惟(A)予“证券及期货条例”(第章)所界定的“专业投资者”除外。(B)在其他情况下,该文件并不是“公司(清盘及杂项条文)条例”(香港法例第571条)所界定的“招股章程”;或(B)在其他情况下,该文件并不是“公司(清盘及杂项条文)条例”所界定的“招股章程”。32)香港的“公司”,或不构成“公司”所指的向公众作出要约的公司。除与普通股有关的广告、邀请或文件只出售给或拟出售给香港以外的人士或证券及期货条例及所订立的任何规则所界定的“专业投资者”的普通股外,任何与普通股有关的广告、邀请或文件,不论是为在香港或其他地方发行的目的,或已经或可能由任何人管有,而该广告、邀请函或文件的内容是针对香港公众人士或相当可能会被香港公众人士查阅或阅读的(除非根据香港证券法例准许如此做),则不在此限。
新加坡。各承销商均承认,本招股说明书尚未在新加坡金融管理局注册为招股说明书。因此,各承销商均已声明并同意,其并未提出或出售任何普通股或导致普通股成为认购或购买邀请书的标的,也不会直接或间接向新加坡的任何人分发或分发本招股说明书或与普通股的要约或出售、或认购或购买邀请有关的任何其他文件或材料,也不会分发或分发本招股说明书或与普通股的要约或出售、或认购或购买邀请有关的任何其他文件或材料。除以下情况外,各承销商也不会直接或间接向新加坡的任何人分发或分发本招股说明书或与普通股的要约或出售、或邀请认购或购买有关的任何其他文件或材料:
(A)
根据SFA第274节向机构投资者(如新加坡《证券和期货法》(第289章)第4A节所界定,经不时修改或修订,或SFA);
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(B)
根据SFA第275(1)条向相关人士(如SFA第275(2)条所界定),或根据SFA第275(1A)条并按照SFA第275条规定的条件向任何人发出通知;或
(C)
否则,根据并符合SFA的任何其他适用条款的条件。
如果普通股是由相关人士根据SFA第275条购买的,即:
(A)
公司(并非认可投资者(定义见SFA第4A条),其唯一业务是持有投资,其全部股本由一名或多于一名个人拥有,每名个人均为认可投资者;或
(B)
信托(如受托人并非认可投资者)的唯一目的是持有投资,而该信托的每名受益人均为认可投资者的个人,
该公司或该信托的证券或以证券为基础的衍生工具合约(各条款定义见SFA第2(1)条)或受益人在该信托中的权益(不论如何描述),不得在该公司或该信托根据根据SFA第275条提出的要约收购普通股后六个月内转让,但以下情况除外:
(i)
向机构投资者或相关人士,或因国家外汇管理局第275(1A)条或第276(4)(I)(B)条所指要约而产生的任何人;
(Ii)
未考虑或将不考虑转让的;
(Iii)
因法律的实施而转让的;
(Iv)
按照国家外汇管理局第276(7)条的规定;或
(v)
如“2018年证券及期货(投资要约)(证券及以证券为本的衍生工具合约)规例”第37A条所指明。
新加坡SFA产品分类-关于SFA第309b条和2018年《CMP规则》,除非在普通股要约之前另有规定,否则我们已确定并特此通知所有相关人士(定义见SFA第309a(1)条),普通股是“订明资本市场产品”(定义见2018年CMP规则)和除外投资产品(定义见MAS公告SFA 04-N12:关于出售投资产品的公告和MAS公告FAA-N16:关于
以色列。在以色列国,本招股说明书不应被视为根据第5728-1968年以色列证券法向公众发出的购买普通股的要约,该法律要求招股说明书必须由以色列证券管理局公布和授权,如果它符合第5728-1968年以色列证券法第15节的某些规定,除其他外,包括:(I)在某些条件下,要约向不超过35名投资者或指定的投资者发出、分发或定向;(I)如果该招股说明书符合第5728-1968以色列证券法第15节的某些规定,则不应被视为根据以色列证券法向公众购买普通股的要约,该招股说明书要求以色列证券管理局公布并授权招股说明书;或(Ii)在符合某些条件的情况下,向以色列证券法(5728-1968)第一附录中界定的某些合格投资者发出、分发或定向要约,这些合格投资者统称为合格投资者。合格投资者不应计入指定投资者,除35个指定投资者外,还可以向其提供购买证券的机会。我们没有也不会采取任何行动,要求它根据并遵守第5728-1968号以色列证券法发布招股说明书。我们没有也不会向以色列境内的任何人分发本招股说明书或提出、分发或直接要约认购我们的普通股,合格投资者和最多35名指定投资者除外。
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合格投资者可能必须提交书面证据,证明他们符合以色列证券法第一个附录(5728-1968)中规定的定义。特别是,作为提供普通股的条件,我们可以要求每个合格投资者向我们和/或代表我们行事的任何人陈述、担保和证明:(I)它是5728-1968年以色列证券法第一附录中所列类别之一的投资者;(Ii)5728-1968年以色列证券法第一附录中关于合格投资者的哪些类别适用于它;(Iii)它将遵守第5728-1968号以色列证券法及其颁布的条例中关于发行普通股要约的所有规定;(Iv)除第5728-1968号以色列证券法规定的豁免外,它将发行的普通股:(A)用于其自身账户;(B)仅用于投资目的;(C)不是为了在以色列国境内转售而发行的普通股,但按照以色列证券法的规定除外,以及(V)它愿意提供其合格投资者地位的进一步证据。收件人投资者可能需要提交关于其身份的书面证据,并可能需要签署和提交一份声明,其中除其他外,包括收件人的姓名、地址和护照号码或以色列身份证号码。
吾等并无授权亦不会授权代表吾等透过任何金融中介机构作出任何证券要约,但承销商及其各自联属公司提出的要约除外,以期按本文件所述最终配售证券。因此,除承销商外,普通股的购买者不得代表吾等或代表承销商提出任何进一步普通股要约。
普通股的电子要约、出售和分配。电子格式的招股说明书可在参与此次发行的一个或多个承销商或销售集团成员(如果有)维护的网站上获得,参与此次发行的一个或多个承销商可以电子形式分发招股说明书。   可能同意向承销商分配大量普通股,并将出售给其在线经纪账户持有人。互联网分销将由承销商和销售团成员进行分配,这些成员将在与其他分配相同的基础上进行互联网分销。除电子形式的招股说明书外,这些网站上的信息不是本招股说明书的一部分,也不是本招股说明书的一部分,未经吾等或任何承销商以承销商身份批准或背书,投资者不应依赖。
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本次发售的费用
以下列出的是预计与此次发行相关的总费用(不包括承销折扣和佣金)的细目。除应支付给证券交易委员会的注册费、   上市费和应支付给FINRA的申请费外,所有金额都是估计数字。
费用
金额
证券交易委员会注册费
$   *
   上市费
*
FINRA备案费用
*
印刷费
*
律师费及开支
*
会计费用和费用
*
转会代理费和登记费
*
杂费及开支
*
总计
$*
*
须以修订方式填写。
法律事项
我们由Davis Polk&Wardwell LLP代表,涉及与美国联邦证券和纽约州法律有关的某些法律事务。承销商由Cooley LLP代表涉及美国联邦证券和纽约州法律的某些法律事项,由Arthur Cox LLP代表涉及爱尔兰法律的某些法律事项。此次发行的普通股的有效性和与爱尔兰法律有关的法律问题将由德顿爱尔兰公司为我们传递。
专家
本招股说明书中包括的截至2020年12月31日和2019年12月31日的财务报表以及截至2020年12月31日的两个年度的每一年的财务报表都是根据独立注册会计师事务所普华永道(Pricewaterhouse Coopers SA)的报告列入的,该报告是根据普华永道会计师事务所(Pricewaterhouse Coopers SA)作为审计和会计专家的授权而提供的。普华永道会计师事务所(Pricewaterhouse Coopers SA)是EXPERTsuisse-瑞士审计、税务和信托专家协会的成员。
普华永道会计师事务所的注册营业地址是瑞士洛桑CH-1001拉穆兹45号大道C-F.Ramuz 45,邮编:Lusanne CH-1001。
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法律程序文件的送达及法律责任的强制执行
GH Research PLC是根据爱尔兰法律组建的,其大部分资产将位于美国以外。此外,GH Research PLC的某些董事会成员、GH Research PLC的某些成员和高级管理人员以及本文中提到的某些专家居住在美国境外。因此,投资者可能很难在美国境内向GH Research PLC或居住在美国以外的其他人送达法律程序文件,或在任何诉讼(包括基于美国联邦证券法民事责任条款的诉讼)中执行在美国以外的任何诉讼中针对这些人的判决。此外,在美国以外司法管辖区的法院提起的原始诉讼中,投资者可能很难执行以美国联邦证券法为基础的权利。
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目录

在那里您可以找到更多信息
我们已根据证券法向美国证券交易委员会提交了表格F-1的注册声明(包括注册声明的修订和证物)。本招股说明书是注册说明书的一部分,并不包含注册说明书以及注册说明书的证物和附表中列出的所有信息。欲了解更多信息,我们建议您参考注册声明以及作为注册声明的一部分提交的展品和时间表。如果一份文件已经作为登记声明的证物提交,我们建议您参考已经提交的文件的副本。本招股说明书中与作为证物提交的文件有关的每一项陈述在各方面均受提交的证物的限制。
本次发行完成后,我们将遵守《交易法》的信息要求。因此,我们将被要求向SEC提交报告和其他信息,包括Form 20-F年度报告和Form 6-K报告。美国证券交易委员会在www.sec.gov上设有一个互联网网站,其中包含我们以电子方式提交给证券交易委员会的报告、委托书和信息声明以及其他信息。作为一家外国私人发行人,我们根据“交易所法案”(Exchange Act)豁免遵守(其中包括)规定委托书的提供和内容的规则,我们的高管、董事和主要股东也不受“交易所法案”第16条中包含的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外,根据“交易法”,我们不需要像根据“交易法”注册证券的美国公司那样频繁或迅速地向证券交易委员会提交定期报告和财务报表。
我们在www.ghres.com上维护着一个公司网站。对本公司网站的引用仅为非主动文本参考,本公司网站所载或与本网站相关的信息不会纳入本招股说明书或注册说明书(本招股说明书或注册说明书是其组成部分)。
209

目录

财务报表索引
独立注册会计师事务所报告
F-2
截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度全面收益表
F-3
2020年和2019年12月31日财务状况表
F-4
截至2020年和2019年12月31日止年度的权益变动表
F-5
截至2020年和2019年12月31日止年度现金流量表
F-6
财务报表附注
F-7
F-1

目录

独立注册会计师事务所报告
致GH Research爱尔兰有限公司董事会和股东
对财务报表的意见
本公司已审核所附GH Research爱尔兰有限公司(“贵公司”)于2020年12月31日及2019年12月31日的全面收益表,以及截至该日止年度的相关财务状况表、权益变动表及现金流量表,包括相关附注(统称“财务报表”)。我们认为,财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况,以及截至那时止年度的运营结果和现金流量,符合国际会计准则理事会发布的国际财务报告准则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和法规,我们必须对公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准对这些财务报表进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是欺诈。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评估财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/普华永道会计师事务所(Pricewaterhouse Coopers SA)
瑞士洛桑
2021年4月20日
自2020年以来,我们一直担任本公司的审计师。
F-2

目录

GH研究爱尔兰有限公司
全面收益表
 
截至二零一一年十二月三十一日止的一年,
 
注意事项
2020
$’000
2019
$’000
运营费用
 
 
 
研发
 
(338)
(296)
一般事务和行政事务
 
(108)
(14)
运营亏损
 
(446)
(310)
 
 
 
 
全年亏损
 
(446)
(310)
 
 
 
 
其他综合收入/(费用)
 
 
 
可重新分类为损益的项目
 
 
 
货币换算调整
 
212
(12)
本年度综合亏损总额
 
(234)
(322)
 
 
 
 
可归因于业主:
 
 
 
全年亏损
 
(446)
(310)
本年度综合亏损
 
(234)
(322)
 
 
 
 
 
 
 
 
每股亏损
 
 
 
每股基本及摊薄亏损(美元)
12
(0.006)
(0.004)
财务报表附注是这些财务报表的组成部分。
F-3

目录

GH研究爱尔兰有限公司
财务状况表
 
12月31日,
 
注意事项
2020
$’000
2019
$’000
资产
 
 
 
流动资产
 
 
 
现金
 
5,895
498
其他流动资产
 
17
6
流动资产总额
 
5,912
504
总资产
 
5,912
504
 
 
 
 
负债和权益
 
 
 
流动负债
 
 
 
贸易应付款
 
1
93
其他流动负债
8
245
11
流动负债总额
 
246
104
总负债
 
246
104
 
 
 
 
所有者应占权益
 
 
 
股本
9
871
801
股票溢价
 
5,430
外币折算储备
 
200
(12)
累计赤字
 
(835)
(389)
总股本
 
5,666
400
负债和权益总额
 
5,912
504
财务报表附注是这些财务报表的组成部分。
F-4

目录

GH研究爱尔兰有限公司
权益变动表
 
可归因于业主
 
分享
资本
$’000
分享
补价
$’000
外国
货币
翻译
保留
$’000
累计
赤字
$’000
总计
$’000
 
注9
 
 
 
 
2019年1月1日
801
(79)
722
全年亏损
(310)
(310)
翻译调整
(12)
(12)
本年度综合亏损总额
(12)
(310)
(322)
2019年12月31日
801
(12)
(389)
400
2020年1月1日
801
(12)
(389)
400
全年亏损
(446)
(446)
翻译调整
212
212
本年度综合亏损总额
212
(446)
(234)
发行股本
70
5,430
5,500
与所有者的交易总额
70
5,430
5,500
2020年12月31日
871
5,430
200
(835)
5,666
财务报表附注是这些财务报表的组成部分。
F-5

目录

GH研究爱尔兰有限公司
现金流量表
 
截至二零一一年十二月三十一日止的一年,
 
注意事项
2020
$’000
2019
$’000
经营活动的现金流
 
 
 
全年亏损
 
(446)
(310)
营运资金流动
 
116
21
经营活动中使用的现金流
 
(330)
(289)
 
 
 
 
融资活动的现金流
 
 
 
出资额收益
9
5,500
797
 
 
 
 
现金净增
 
5,170
508
年初的现金
 
498
外汇对现金的影响
 
227
(10)
年终现金
 
5,895
498
财务报表附注是这些财务报表的组成部分。
F-6

目录

GH研究爱尔兰有限公司
财务报表附注
1.
公司信息
GH Research爱尔兰有限公司(“公司”或“GH Research”)前身为GH Research Limited,于2018年10月16日根据爱尔兰法律注册成立,法定股本为1,000,000欧元,分为100,000,000股每股0.01欧元的股票。该公司的注册办事处位于爱尔兰都柏林下巴戈特街28号。本公司既不控制任何其他实体,也不对任何其他实体施加重大影响。
我们是一家临床阶段的生物制药公司,致力于改变精神和神经疾病的治疗方式。我们最初的重点是开发我们的新型专利5-MeO-DMT疗法,用于治疗难治性抑郁症(TRD)患者。我们的产品组合目前包括我们专有的吸入型5-MEO-DMT候选产品GH001和我们专有的注射型5-MEO-DMT候选产品GH001和GH002。
这些财务报表已于2021年4月9日提交董事会,并经董事会批准。
2.
准备基础、重大判断和会计政策
编制该等财务报表所采用的编制基础、重大判断及主要会计政策如下。这些要素在提出的所有年份都得到了始终如一的应用。只有与列报期间的交易、余额和活动相关的会计政策才会披露。特别是,在资产负债表日,与收入确认、合并和员工福利(工资除外)相关的政策不适用于公司的活动。
制备基础
 对国际财务报告准则的遵从性
这些财务报表是根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的。本公司的本位币为欧元。财务报表以美元表示,舍入到最接近的千元,这是公司的列报货币。
 历史成本约定
财务报表是根据历史成本惯例编制的。
公司采用的 标准
本公司已采用资产负债表日颁布的所有财务报告准则。本公司并无已颁布但尚未采纳的准则,这将对财务报表产生影响。
 持续经营基础
GH Research是一家临床阶段的生物制药公司,开发创新疗法。该公司面临着建立和发展业务所固有的所有风险,包括当前项目能否成功的巨大不确定性。研究和开发费用从公司活动开始就发生了,自成立以来从经营活动中产生了负现金流。
自成立以来,该公司一直通过增资为其增长提供资金。本公司从未在其资产负债表上获得银行贷款或以其他方式产生的债务。因此,本公司不会因要求提前偿还贷款而面临流动性风险。
F-7

目录

GH研究爱尔兰有限公司
财务报表附注(续)
2019年,公司通过发行普通股获得现金收益净额79.7万美元。
2020年,公司从发行A系列优先股中获得550万美元的现金净收益。
2021年4月,公司发行B系列优先股。发行股份的总收益为125.2-10万美元(请参阅附注13)。
董事会认为,公司有足够的财务资源来支付自这些财务报表发布之日起的未来12个月计划的现金流出。因此,该公司得出的结论是,它作为一家持续经营的公司继续经营的能力毋庸置疑,并已根据持续经营的假设编制了财务报表。
重大估计和判断
估计和判断是不断评估的,并基于历史经验和其他因素,包括对未来事件的预期,这些事件在当时的情况下被认为是合理的。有可能在下一财政年度内导致资产及负债账面值出现重大调整的估计、假设及判断,乃按税项经营亏损账面值处理,详情如下。
 递延税额余额与税收经营损失估值
自注册成立至2020年12月31日止期间,本公司发生税项亏损,若本公司日后公布应课税溢利,这是一项潜在利益。在编制这些财务报表时,该公司评估了应税利润的可能性目前还不够确定,不能将这些潜在利益确认为递延税项资产。这项评估是基于对该公司主要调查产品的研究状况,以及在确保营业利润之前仍然存在的重大挑战(请参阅附注7“递延所得税”)。
会计政策
外币折算
 功能货币和演示货币
本公司财务报表中包含的项目是使用实体经营所处的主要经济环境的货币(“功能货币”),即欧元来计量的。这些财务报表以美元(“美元”或“美元”)表示,这是公司的列报货币。
 交易记录和余额
外币交易使用交易日期的现行汇率换算成本位币。结算这类交易以及以年终汇率换算以外币计价的货币资产和负债所产生的汇兑损益在损益表中确认。
股本发行按合同承诺时的汇率换算成美元。如果现金流入是在与合同承诺不同的时期收到的,换算时可能会出现外币差异。
现金
现金是指银行活期账户上持有的现金,按摊销成本列账。
F-8

目录

GH研究爱尔兰有限公司
财务报表附注(续)
贸易应付款项和其他流动负债
应付贸易账款和其他流动负债最初按公允价值确认,随后按摊余成本计量。
公允价值估计
于2020年12月31日,账面金额被视为与下列金融资产和负债的公允价值相同:
现金
其他流动资产
贸易应付款项和其他流动负债
2020年,影响本公司金融资产和金融负债公允价值的业务或经济环境没有重大变化。
股本和股票溢价
 股本
本公司已发行两种不同类别的股份,全部归类为股本(见附注9“股本”)。
 股票溢价
超过面值的出资额计入股票溢价。股票溢价也来自股东的额外出资。股权交易的直接应占增量成本(如发行新股本)在权益中显示为扣除税项后从股票溢价内的收益中扣除。与股权和非股权交易相关的交易成本是按照合理且与类似交易一致的分配基础分配给这些交易的。
租赁和使用权资产
本公司确认其作为承租人的所有安排的使用权资产和相应的租赁负债,但期限为12个月或以下的租赁(短期租赁)和低价值租赁除外。就该等短期及低价值租约而言,本公司按直线法确认租赁付款为租赁期内的营运费用。目前,该公司的所有租赁安排都符合例外标准。
研发成本
研究和开发成本包括进行研究和开发活动所发生的费用,包括聘请外部供应商生产临床试验材料和进行临床开发活动的外部成本。
研究费用在发生当年确认为费用。内部发展支出只有在符合国际会计准则第38号“无形资产”的确认标准时才会资本化。在监管和其他不确定因素导致不符合标准的情况下,在有关监管当局批准药物之前,几乎总是如此,支出在损益表中确认。然而,在符合确认标准的情况下,内部发展支出在其可用经济寿命内以直线方式资本化和摊销。
一般和行政费用
一般和行政费用与公司的行政管理有关,包括工资和相关费用、法律和会计费用。
F-9

目录

GH研究爱尔兰有限公司
财务报表附注(续)
当期所得税和递延所得税
该期间的税费包括当期税和递延税。税项在损益表中确认,除非它与在其他全面收益中确认或直接在权益中确认的项目有关。在这种情况下,相关税项分别在其他全面收益中确认或直接在权益中确认。
当前所得税费用是根据本公司产生应税收入的资产负债表日颁布或实质颁布的税法计算的。管理层会定期评估报税表中的立场,评估适用的税务法规需要解释的情况。它根据预计应向税务机关支付的金额在适当的基础上制定拨备。
所得税应计在与其相关的收入和费用相同的期间。当期的当期所得税资产和负债按预计向税务机关收回或支付的金额计量。
递延所得税资产只有在有可能获得未来应税利润的情况下才予以确认,临时差额或未使用的税项损失可能会被用来抵销这些暂时性的差额或未使用的税项损失。来自税收抵免结转的递延所得税资产,只要国家税务机关确认该申请的资格,并有可能通过未来的应税利润实现相关的税收优惠,就予以确认。
细分市场报告
本公司作为一家企业进行管理和运营。一个向董事长报告的单一管理团队全面管理整个业务。因此,公司将其业务和运营管理视为一个运营和可报告的部门。
每股亏损
每股基本亏损按股东应占净亏损除以年内已发行加权平均股数计算。
3.
金融风险管理
金融风险因素
董事会目前正在审核公司的现金预测和流动性要求。本集团认为其他财务风险目前对本公司的活动及前景并不重要。一旦这些风险被认为是后果性的,将实施更复杂的金融风险管理工具。
 外汇风险
该公司在国际上经营,面临各种货币风险产生的外汇风险,主要是与英镑有关的风险。交易风险之所以出现,是因为以外币计价的交易中支付或收到的本币金额可能会因汇率变化而有所不同。外汇风险产生于:
以实体本位币以外的货币计价的预测费用;
确认的资产和负债以实体本位币以外的货币计价。
管理层认为,外汇风险微乎其微,因为公司目前以欧元维持现金余额,其费用主要以欧元计价。该公司目前没有任何创收活动。
F-10

目录

GH研究爱尔兰有限公司
财务报表附注(续)
 信用风险
除现金余额外,该公司目前并未面临重大信用风险。该公司的现金余额由久负盛名、评级较高的金融机构维持。截至2020年12月31日,现金余额存放在一家标普信用评级为BBB+的银行。本公司不投资于股权工具或衍生品。
 流动性风险
流动资金风险是指本公司可能无法产生足够的现金资源来全额偿还到期债务的风险,或只能以对其具有重大不利条件的条款来偿还债务的风险。审慎的流动性风险管理意味着保持足够的现金来满足营运资本要求。现金由公司管理层监控。
董事会和管理层定期审查资金和流动性风险。该公司通过筹集资金为其资本需求提供资金。
资本经营
本公司认为股本等同于资产负债表上的国际财务报告准则股本(包括股本、股票溢价和公司所有者应占的所有其他股本储备)。该公司没有计息债务。
公司在管理资本时的目标是保障公司作为一家持续经营企业的持续经营能力,并通过推动我们的研究药物候选产品获得监管部门的批准,为其股东提供回报。
4.
员工费用
 
截至二零一一年十二月三十一日止的一年,
 
2020
2019
 
$’000
$’000
工资及相关费用
5
0
5.
租契
2020年,本公司因短期租赁产生的租赁费用如下:
 
截至二零一一年十二月三十一日止的一年,
 
2020
2019
 
$’000
$’000
短期租赁的租赁费用
5
0
6.
所得税
本公司每年的预期税费/(抵免)以爱尔兰适用的税率为基础,并与实际税费/(抵免)进行对账,如下所示:
 
截至二零一一年十二月三十一日止的一年,
 
2020
2019
 
$’000
$’000
税前亏损
446
310
按国内税率12.5%计算的税收抵免
(56)
(39)
以下各项的税务影响:
 
 
未确认递延税项资产的税损
56
39
税费/(抵免)
0
0
F-11

目录

GH研究爱尔兰有限公司
财务报表附注(续)
7.
递延所得税
截至2020年12月31日,公司未使用净营业亏损83.5万美元(2019年:38.9万美元)。为了利用未使用的税收损失,该公司需要被视为为爱尔兰公司税目的进行贸易。一旦被视为进行交易,并满足其他条件,未使用的税收损失可以无限期结转到未来的交易收入中。在此基础上,本公司决定于2020年12月31日或2019年12月31日不再确认任何递延税项资产。
8.
其他流动负债
其他流动负债指提供制造、研究和咨询服务的应计金额。
9.
股本
已发行股份:
普通
股份(面值
价值0.01欧元)
系列A
择优
股份(面值
价值0.01欧元)
总股份数
总计
($’000)
2019年1月1日
70,000,000
70,000,000
801
发行股本
2019年12月31日
70,000,000
70,000,000
801
发行股本
5,923,079
5,923,079
70
2020年12月31日
70,000,000
5,923,079
75,923,079
871
2018年,公司发行了70,000,000股确认了应收账款的普通股,相关现金流发生在2019年。
2020年11月2日,公司通过发行面值0.01欧元的5384,617股A系列优先股增加了股本,获得了500万美元的收益。2020年12月22日,通过发行538,462股A系列优先股,进一步增加股本,获得50万美元的收益。A系列优先股受益于非参与式清算优先权,价值为投资资本的1倍。如果向普通股持有人支付股息,A系列优先股的持有人有权获得与其持股面值成比例的股息。每股A系列优先股有一票。
分红
在下一届股东周年大会上,董事会将不会就2020财年提出任何股息(2019年:无)。
10.
或有负债和承担
本公司于结算日并无或有负债或重大不可避免的承担。
11.
关联方披露
如果一方有能力直接或间接控制另一方,或在财务和经营决策方面对另一方施加重大影响,则被认为是有关联的。
F-12

目录

GH研究爱尔兰有限公司
财务报表附注(续)
下列个人和实体因持有公司股权而被视为关联方:
 
弗洛里安·舍恩哈廷
 
泰斯·特维(Theis Terwey)
 
BVF合作伙伴及关联公司
 
 
此外,下列各方也被视为关联方:
 
 
 
董事会的所有其他成员
 
GH Research OÜ(现已清算)
除发行股本外,2020年或2019年均未与关联方进行过交易。
 密钥管理补偿
关键管理层是那些有权和责任规划、指导和控制公司活动的人。关键管理层由在本报告所述期间任职的高管和董事会组成。
 
截至二零一一年十二月三十一日止的一年,
 
2020
2019
 
$’000
$’000
工资及相关费用
5
0
12.
每股亏损
该公司的股票包括普通股和A系列优先股两类。净亏损按期间内已发行的加权平均股数按比例分配给每一类别。每股基本亏损以股东应占净亏损除以当期已发行加权平均股数计算如下:
 
普通
股票
系列A
择优
股票
截至2020年12月31日的年度
 
 
股东应占净亏损(单位:$‘000)
(440)
(6)
加权平均已发行股数
70,000,000
898,420
每股基本及摊薄亏损(美元)
(0.006)
(0.006)
 
 
 
截至2019年12月31日的年度
 
 
股东应占净亏损(单位:$‘000)
(310)
加权平均已发行股数
70,000,000
每股基本及摊薄亏损(美元)
(0.004)
13.
报告日期之后的事件
2021年3月29日,GH Research Limited重新注册为GH Research爱尔兰有限公司。
2021年4月8日,该公司发行了25,379,047股B系列优先股,面值为0.01欧元。发行股票的总收益为125.2-10万美元。B系列优先股受益于非参与清算优先股,价值为投资资本的1倍,与A系列非参与清算优先股相同。如果向普通股和A系列优先股持有人支付股息,B系列优先股持有人有权获得与其持股面值成比例的股息。每股B系列优先股有一票。
F-13

目录

普通股
GH研究PLC
初步招股说明书

   , 2021
考恩
斯蒂费尔
到2021年(包括   ,2021年)(本招股说明书日期后第25天),所有进行这些证券交易的交易商,无论是否参与此次发行,都可能被要求提交招股说明书。这还不包括交易商在担任承销商时以及就其未售出的配售或认购事项提交招股说明书的义务。

目录

第二部分
招股说明书不需要的资料
第6项
董事和高级职员的赔偿。
在爱尔兰法律允许的最大范围内,我们的宪法(实质上以本注册声明附件3.2的形式)将向我们的董事和高级管理人员提供赔偿。然而,这种赔偿受到爱尔兰公司法的限制,该法规定,预先赔偿承诺仅允许公司支付董事或公司秘书的费用或解除其责任,前提是在有关该等费用或责任的任何民事或刑事诉讼中做出有利于该董事或公司秘书的判决,或者爱尔兰法院因为该董事或公司秘书的行为诚实、合理且应当公平地免除其行为而给予救济。爱尔兰公司寻求在爱尔兰公司法规定的限制之外提前承诺赔偿其董事或公司秘书的任何条款,根据爱尔兰法律,无论是包含在公司章程中还是公司与董事或公司秘书之间的任何合同中,都是无效的。这一限制不适用于我们的高管,他们不是董事,也不适用于根据爱尔兰公司法,不会被视为该词所指的“高级管理人员”的其他人。
我们的宪法还将包括对不是董事或公司秘书的人的赔偿和费用预支条款。
我们计划为我们的董事、高级管理人员、雇员和代理人购买董事和高级管理人员责任保险,以及其他类型的保险,这是我们的宪法和爱尔兰公司法允许的。
我们和我们的某些子公司打算签订协议,在适用法律允许的最大程度上赔偿我们的董事。
第7项。
最近出售的未注册证券。
在过去三年中,我们在没有根据证券法注册证券的情况下发行和出售了以下所述的证券。
购买者姓名或类别
销售日期或
发行
标题为
有价证券
数量
有价证券
对价(在
数百万美元)
各类私募股权投资基金、机构投资者、董事及高级管理人员
2021年4月8日
B系列优先股
25,379,047
125.2
与BVF有关联的实体、董事、高级管理人员和私人投资者
2020年11月2日2020年12月22日
A系列优先股
5,923,079
5.5
与BVF有关联的实体、董事、高级管理人员和私人投资者
2018年10月16日2018年12月20日
普通股
70,000,000
0.8
 
 
 
 
 
根据《证券法》第4(A)(2)节及其颁布的规则和条例,上表所述证券的要约、销售和发行可获得豁免登记,因为交易是发行人与老练的投资者或其高级执行管理层成员之间的交易,不涉及根据证券法颁布的S条例第4(A)(2)条所指的任何公开发行,即没有向在美国的个人进行要约、销售和发行,也没有进行定向出售努力。在此情况下,根据证券法第4(A)(2)条的规定,上述证券的要约、销售和发行是豁免登记的,因为这些交易是在发行人与老练的投资者或其高级管理人员之间进行的,不涉及根据证券法颁布的S条所指的任何公开发行。(Iii)根据证券法第144A条规定,股份由初始购买者向合资格机构买家提供及出售;或(Iv)根据证券法颁布的第701条规定,有关交易乃根据补偿福利计划及有关补偿的合约进行。
II-1

目录

第8项。
展品和财务报表明细表
 展品
登记声明的展品列在本文所附的展品索引中,并通过引用并入本文。
 财务报表明细表
没有。所有附表都被省略,因为要求在其中列出的信息不适用或已包括在财务报表和相关附注中。
第9项
承诺
(a)
以下签署的登记人特此承诺在承销协议规定的截止日期向承销商提供按承销商要求的面额和名称登记的证书,以允许迅速交付给每位买方。
(b)
根据上述规定,注册人的董事、高级管理人员和控制人可以根据1933年证券法规定承担的责任获得赔偿,但注册人已被告知,美国证券交易委员会认为这种赔偿违反了该法案中所表达的公共政策,因此不能强制执行。(注:美国证券交易委员会已告知注册人,根据1933年证券法,对责任的赔偿可能被允许给注册人的董事、高级职员和控制人,或以其他方式,注册人已被告知,这种赔偿违反了该法案所表达的公共政策,因此不能强制执行。如果注册人的董事、高级人员或控制人就正在登记的证券提出赔偿要求(注册人支付注册人的董事、高级人员或控制人为成功抗辩任何诉讼、诉讼或法律程序而招致或支付的费用除外),除非注册人的律师认为该问题已通过控制先例解决,否则注册人将向具有适当管辖权的法院提交该赔偿是否违反明示的公共政策的问题。
(c)
以下签署的注册人特此承诺:
(1)
为了确定1933年证券法规定的任何责任,根据规则430A作为本注册说明书的一部分提交的招股说明书表格中遗漏的信息,以及注册人根据证券法第424(B)(1)或(4)或497(H)条提交的招股说明书表格中包含的信息,应被视为本注册说明书在宣布生效时的一部分。
(2)
为了确定1933年证券法规定的任何责任,每一项包含招股说明书形式的生效后修订应被视为与其中提供的证券有关的新的登记声明,而当时发行该等证券应被视为其首次真诚发行。
II-2

目录

展品索引
展品
展品说明
1.1*
承销协议书格式。
3.1*
现行有效的GH Research PLC的组成。
3.2*
GH Research PLC章程表格(将在紧接本次发行完成前采用)。
5.1*
对爱尔兰登顿的看法。
10.1*
赔偿协议格式。
10.2*
注册人与其中所列股东之间的登记权协议书格式。
21.1*
GH Research PLC的子公司。
23.1*
独立注册会计师事务所同意。
23.2*
征得爱尔兰丹顿公司的同意(包括在附件5.1中)。
24.1*
授权书(包括在本注册声明的签名页上)。
*
须以修订方式提交。
II-3

目录

签名
根据1933年证券法的要求,注册人证明它有合理的理由相信它符合提交F-1表格的所有要求,并已于2021年  of   ,2021年在爱尔兰都柏林正式授权以下签名人代表其签署本注册书。
 
GH研究PLC
 
 
 
 
 
由以下人员提供:
 
 
 
姓名:
泰斯·特维(Theis Terwey)
 
 
标题:
首席执行官
我知道,以下签名的每个人在此构成并任命   和    ,以及他们中的每一个人,他们中的每一个人,他或她的真实和合法的代理人、代理人和实际受权人,有充分的权力以他或她的名义、地点和代理,以任何和所有身份取代、签署和向美国证券交易委员会提交对本注册声明的任何和所有修订(包括生效后的修订),以及根据本注册声明的所有附表和附件以及任何后续提交的注册声明提交的任何修订和所有修订(包括生效后的修订),并有充分的权力替代和再代理根据本注册声明和随后提交的注册声明提交的任何修订和所有修订(包括生效后的修订)。(Ii)采取、签署和提交与此相关的必要或适当的证书、文书、协议和其他文件;(Iii)根据经修订的1933年证券法根据第462(B)条提交的任何招股说明书或任何该等修订或任何随后提交的注册说明书,采取行动并提交任何补充文件;及(Iv)采取任何必要或适当的行动,与他或认可并确认该代理人、委托书、事实代理人或其任何代替者可合法作出或导致作出的一切。
根据证券法的要求,本注册声明已由以下人员以指定的身份和日期签署。
签名
标题
日期
 
 
 
 
首席执行官(首席执行官)
(行政主任)
   , 2021
泰斯·特维(Theis Terwey)
 
 
 
 
财务总监(首席财务
主任及首席会计主任)
   , 2021
朱莉·瑞安
 
 
 
 
爱尔兰董事总经理
   , 2021
马格努斯·哈雷
 
 
 
 
导演
   , 2021
弗洛里安·舍恩哈廷
 
 
 
 
导演
   , 2021
斯派克洛伊(Spike Loy)
 
 
 
 
导演
   , 2021
迈克尔·福尔(Michael Forer)
 
 
 
 
在美国的授权代表
州政府
   , 2021
 
II-4