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根据第424(B)(1)条提交的 
 注册号333-252213​
招股说明书
700万股
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/lg_passage-4c.jpg<notrans>]</notrans>
普通股
我们提供700万股普通股。
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)上市，代码为“PASG”。2021年1月21日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场上的最后一次报道售价为每股22.82美元。
我们是联邦证券法定义的“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，上市公司的报告要求有所降低。
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每股
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合计
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公开发行价 ​ ​ ​ $ 22.00 ​ ​ ​ ​ $ 154,000,000 ​ ​
承保折扣和佣金(1) ​ ​ ​ $ 1.32 ​ ​ ​ ​ $ 9,240,000 ​ ​
进入Passage Bio，Inc.，扣除费用 ​ ​ ​ $ 20.68 ​ ​ ​ ​ $ 144,760,000 ​ ​
(1)有关向承销商支付的赔偿说明，请参阅“承保”。
我们已授予承销商为期30天的选择权，可以按公开发行价从我们手中额外购买至多1,050,000股普通股，减去承销折扣和佣金。
投资我们的普通股风险很高。请参阅本招股说明书第10页开始的“风险因素”。
美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)或任何其他监管机构都没有批准或不批准这些证券，也没有传递本招股说明书的充分性或准确性。任何相反的陈述都是刑事犯罪。
承销商预计在2021年1月26日左右向购买者交付普通股。
​ 摩根大通 ​ ​
高盛有限责任公司
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考恩
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韦德布什PacGrow
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查尔丹
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2021年1月21日
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第 页
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招股说明书摘要
​ ​ ​ ​ 1 ​ ​
产品
​ ​ ​ ​ 7 ​ ​
汇总财务数据
​ ​ ​ ​ 8 ​ ​
风险因素
​ ​ ​ ​ 10 ​ ​
有关前瞻性陈述的特别说明
​ ​ ​ ​ 63 ​ ​
市场、行业等数据
​ ​ ​ ​ 65 ​ ​
收益使用情况
​ ​ ​ ​ 66 ​ ​
大写
​ ​ ​ ​ 68 ​ ​
稀释
​ ​ ​ ​ 69 ​ ​
选定的财务数据
​ ​ ​ ​ 70 ​ ​
管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
​ ​ ​ ​ 71 ​ ​
业务
​ ​ ​ ​ 85 ​ ​
管理
​ ​ ​ ​ 147 ​ ​
高管薪酬
​ ​ ​ ​ 156 ​ ​
某些关系和关联方交易
​ ​ ​ ​ 167 ​ ​
主要股东
​ ​ ​ ​ 172 ​ ​
股本说明
​ ​ ​ ​ 175 ​ ​
有资格未来出售的股票
​ ​ ​ ​ 180 ​ ​
美国联邦所得税对非美国持有者的重大后果
​ ​ ​ ​ 182 ​ ​
承销
​ ​ ​ ​ 186 ​ ​
法律事务
​ ​ ​ ​ 196 ​ ​
专家
​ ​ ​ ​ 196 ​ ​
您可以在哪里找到更多信息
​ ​ ​ ​ 196 ​ ​
财务报表索引
​ ​ ​ ​ F-1 ​ ​
除本招股说明书或我们准备的任何免费书面招股说明书中包含的信息或陈述外，我们和承销商均未授权任何人提供任何信息或作出任何陈述。我们和承保人对其他人可能提供给您的任何其他信息的可靠性不承担任何责任，也不能提供任何保证。本招股说明书是一项仅出售在此发售的股票的要约，但仅限于在合法的情况下和司法管辖区内出售。本招股说明书中包含的信息只有在本招股说明书发布之日才是准确的，无论本招股说明书的交付时间或普通股的任何出售时间。
对于美国以外的投资者：我们和承销商都没有采取任何措施，允许在任何需要为此采取行动的司法管辖区(美国除外)发行或拥有或分发本招股说明书。拥有本招股说明书的美国境外人士必须告知自己，并遵守与发行普通股和在美国境外分销本招股说明书有关的任何限制。
 
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招股说明书摘要
本摘要重点介绍了本招股说明书其他部分包含的精选信息。此摘要不包含您在投资我们的普通股之前应考虑的所有信息。在作出投资决定前，你应仔细阅读整份招股说明书，包括第10页的“风险因素”，以及本招股说明书末尾的财务报表及相关附注。如本招股说明书所用，除上下文另有规定外，所指的“Passage Bio”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Passage Bio，Inc.
概述
我们是一家基因药物公司，专注于为罕见的单基因中枢神经系统(CNS)疾病开发变革性疗法，这些疾病的治疗选择有限或没有批准的选择。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来改变罕见的单基因中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因治疗的承诺。为了实现我们的愿景，我们组建了一支世界级的团队，其成员在基因药物和罕见疾病药物的开发和商业化方面拥有数十年的集体经验。基因医学领域正在迅速扩大，我们相信我们有一种差异化的方法来开发罕见的单基因中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们已经与宾夕法尼亚大学(University Of Pennsylvania)或宾夕法尼亚大学的基因治疗计划(GTP)的受托人进行了战略研究合作，该计划由基因药物领域的领先者安德鲁·詹姆斯·威尔逊博士(Dr.J.James Wilson)领导。我们还利用我们与宾夕法尼亚孤儿疾病中心(ODC)的密切合作关系，开发历史和预期可比较的自然病史患者档案，以便与介入试验的参与者进行比较。通过这一合作，我们汇集了丰富的候选基因药物产品组合，其中包括我们的三个主要候选产品，所有这些产品我们都保留全球权利：用于治疗GM1神经节苷脂增多症(GM1)的PBGM01，用于治疗额颞部痴呆(FTD)的PBFT02，以及用于治疗Krabbe病的PBKR03。食品和药物管理局(FDA)最近取消了对我们的调查新药申请(IND)的临床限制，英国药品保健品监管机构(MHRA)最近批准了我们的临床试验授权, 或CTA，用于我们治疗婴儿GM1的全球1/2期PBGM01临床试验，或IMAGINE-1试验。我们最近还向FDA提交了用于治疗FTD的PBFT02和用于治疗Krabbe的PBKR03的IND申请。我们预计将在2021年第一季度启动GM1第一阶段1/2试验的患者登记，2021年上半年开始FTD试验，2021年上半年开始Krabbe病试验。我们还将继续探索进行新的合作，以建立我们的渠道。
我们与GTP的研究合作使我们有机会接触到世界上一流的研究机构之一，以发现和临床前开发候选基因药物产品，并获得某些罕见的单基因中枢神经系统疾病的独家权利。作为这项合作的一部分，我们拥有对我们选择的多达17种罕见的单基因中枢神经系统适应症的所有发现工作和启用IND的研究的独家权利。除了我们的三个主要候选产品外，我们还有四个正在进行的研究项目和一个从GTP获得10个额外项目许可的选项。此外，在受到一定限制的情况下，我们拥有与GTP共同开发的Passage Bio产品发现计划产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。我们拥有我们所有候选产品的全球商业权，并相信我们为目前未得到充分服务的罕见、危及生命的疾病开发疗法的方法提供了一个机会，通过临床开发、监管批准和最终商业化来有效推进我们的候选产品。
我们创建Passage Bio的目的是通过将我们团队在罕见和神经疾病开发、制造和商业化方面的经验与GTP在基因治疗方面的开创性研究专业知识相结合，建立一家差异化的中枢神经系统基因药物公司，为患者提供变革性治疗。我们有目的地专注于罕见的单基因中枢神经系统疾病，我们相信，基于GTP数十年的研究，我们的遗传医学方法为这些疾病提供了独特的技术优势。GTP进行严格的临床前研究，以确定有前途的候选产品。我们的协作使我们能够访问切割
 
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遗传医学研究领域的前沿能力和创新，包括衣壳工程和下一代衣壳文库、载体工程、转基因设计和基因治疗模式、动物疾病模型和相关研究，以实现候选产品的领先优化。此外，我们相信，我们的团队在罕见和神经疾病方面的丰富临床开发经验将使计划周密的临床试验有可能有效地获得监管部门的批准。此外，我们正在与罕见的单基因中枢神经系统疾病领域的主要意见领袖、从业者和患者倡导团体接触，为我们的临床开发活动提供战略投入并帮助提供信息。我们相信，我们执行上述原则的能力为我们提供了具有更好的临床开发状况和更高的成功概率的候选产品。
我们由在基因药物、罕见疾病药物开发、制造和商业化方面拥有数十年集体经验的先驱和专家领导。我们的科学创始人斯蒂芬·斯奎托博士、詹姆斯·威尔逊博士和山田忠孝博士都是罕见病和基因医学领域的研发领域的世界领先者。我们的创始人参与了学术研究和临床药物开发，使我们能够及早洞察为我们的商业战略提供信息的新兴技术。我们组建了一个团队，其成员在以下公司成功开发、制造和销售罕见疾病和基因药物产品方面拥有丰富经验：Alexion制药公司、Alls治疗公司、Biogen公司、葛兰素史克公司、扬森制药公司、Lycera公司、默克公司、Momenta制药公司、NPS制药公司、PharmAsset公司、Ultragenyx制药公司和ViroPharma公司。
我们的方法
基因医学领域正在迅速扩大，我们相信我们已经开发出一种差异化的方法来开发罕见的单基因中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们的基因治疗产品候选产品使用腺相关病毒或AAV，这是一种小型、非致病性病毒，经过基因工程后可用作递送载体或载体。我们方法的核心原则包括：
•
选择候选产品的严格流程。在选择我们的候选产品时，我们首先关注四个关键的评估领域：选择给药路线以最大化转基因生物分布；选择衣壳、转基因和启动子；生物机制(如利用交叉校正机制帮助克服载体生物分布和CNS转导低效的限制)；以及生物标志物的有效使用。
​
•
在IND提交之前降低计划的早期开发风险。我们与GTP的战略研究合作使我们能够选择通过在临床前疾病模型中进行广泛测试而得到验证的计划。
​
•
通过我们与宾夕法尼亚孤儿疾病中心的关系，降低临床开发风险。我们利用我们与宾夕法尼亚大学ODC的密切合作关系，为每种疾病开发历史和预期的外部数据，用于建立介入试验参与者的可比患者档案。
​
我们的渠道
我们已经为罕见的单基因中枢神经系统疾病汇集了丰富的候选遗传药物产品组合，这些疾病的特点是高度未得到满足的医疗需求。随着该领域技术的进步，我们打算进一步扩大我们的产品组合，推出其他罕见的单基因中枢神经系统疾病的候选遗传药物产品，以及其他治疗方法。我们的开发计划包括：
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d4-tbl_ourpipe4c.jpg<notrans>]</notrans>
 
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​
(*)计划包括正在进行的对婴儿和青少年GM1神经节苷脂沉着症患者的自然病史研究。
我们还有四个项目处于研究阶段：PBML04用于异色性脑白质营养不良(MLD)，PBAL05用于肌萎缩侧索硬化症(ALS)，PBCM06用于Charcot-Marie-Tooth 2A型(CMT2A)，以及一种未披露的候选方案用于治疗成人CNS症状。
治疗GM1的PBGM01
我们目前正在开发PBGM01，它利用一种专利的下一代AAVhu68型衣壳，将编码婴儿生长激素1的溶酶体酸性β-半乳糖苷酶(β-Gal)的GLB1基因传递到大脑和外周组织。目前，还没有被批准用于治疗GM1的疾病修饰疗法。我们相信PBGM01可以为患者提供显著改善的结果。在临床前模型中，我们观察到使用我们的ICM给药方法和我们的下一代AAVhu68衣壳相结合的方式，GM1患者的中枢神经系统和关键外周器官都有了有意义的转导。ICM，或枕大池内注射，涉及在颅颈交界处注射。最近，FDA取消了对我们IND的临床控制，我们收到了MHRA对PBGM01的CTA。我们预计将在2021年第一季度启动IMAGINE-1试验的患者登记，并预计将报告2021年年中最初队列中30天的初步安全性和生物标记物数据。我们目前正在资助一项由宾夕法尼亚大学ODC进行的GM1自然史研究，以收集婴儿和青少年GM1临床疾病进展的前瞻性数据。这些数据将被用来构建自然病史患者档案，用作配对病例对照，以便与我们计划的第一阶段1/2临床试验中接受治疗的参与者的档案进行比较。
治疗FTD-GRN的PBFT02
我们目前正在开发PBFT02，它利用AAV1衣壳将编码PROGRN的功能性颗粒素(GRN)输送到大脑，用于治疗由于缺乏PROGRN(FTD-GRN)而导致的FTD。目前，还没有被批准用于治疗FTD-GRN的疾病修饰疗法。我们相信PBFT02可以为患者提供显著改善的结果。在非人类灵长类动物或NHP模型中，我们观察到使用我们的ICM给药方法和AAV1衣壳相比于其他AAV衣壳，中枢神经系统的转导效果更好。我们最近向FDA提交了PBFT02的IND，并正在与FDA就IND进行讨论。我们预计在2021年上半年启动第一阶段1/2试验的患者登记。我们预计临床数据将在2021年末或2022年初公布。
PBKR03用于治疗克雷伯病
我们目前正在开发PBKR03，它利用专利的下一代AAVhu68衣壳将编码半乳糖基神经酰胺酶水解酶的功能性GALC基因输送到大脑和外周组织，用于治疗婴儿克拉贝病。目前，还没有被批准用于治疗Krabbe病的疾病修正疗法。我们相信PBKR03可以为患者提供显著改善的结果。在临床前模型中，我们观察到，使用我们的ICM给药方法和我们的下一代AAVhu68衣壳相结合，Krabbe患者的中枢神经系统和关键外周器官都有了有意义的转导。我们最近向FDA提交了PBKR03的IND，并正在与FDA就IND进行讨论。我们预计在2021年上半年启动第一阶段1/2试验的患者登记。我们预计临床数据将在2021年末或2022年初公布。
我们相信我们的主要候选产品有潜力为患者提供显著改善的结果，因为我们选择了ICM给药途径，我们选择的目标分泌蛋白可能利用交叉校正机制，从而减少了转导需求，以及我们的衣壳和转基因选择过程，使我们能够选择适合特定适应症的载体。
我们还有四个项目处于研究阶段。PBML04针对的是ARSA基因突变的MLD患者，PBAL05针对的是C9orf72基因功能获得突变的ALS患者，PBCM06针对的是Mfn2基因突变的CMT2A患者，治疗An的候选对象未披露
 
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成人中枢神经系统症状。除了这一产品组合，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择在2025年之前为另外10个罕见的单基因中枢神经系统适应症授权计划。
我们的战略
我们的愿景是通过开发突破性疗法来改变罕见单基因中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因治疗的承诺。为了实现我们的愿景，我们组建了一支世界级的团队，其成员在基因药物和罕见疾病药物的开发和商业化方面拥有数十年的集体经验。我们利用这一经验，以及我们科学创始人数十年的经验，以及基因医学技术的变革潜力，开发出能够改善严重、危及生命的罕见疾病患者预后的治疗方法。在我们做出的每一个决定中，每一步都会考虑到病人。
我们战略的关键要素包括：
•
专注于我们可以对患者生活产生革命性影响的罕见的、服务不足的适应症。
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•
通过商业化，我们的领先候选产品迅速进入临床开发。
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•
通过确定和开发更多候选产品来推进和扩大我们的渠道。
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•
扩展现有关系并与患者和患者倡导团体建立新的关系。
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•
继续开发专有制造能力。
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•
有选择地与一流的研究机构建立新的发现关系，并扩大我们现有的合作。
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与我们业务相关的风险
我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响，包括紧跟在本招股说明书摘要之后标题为“风险因素”的章节中强调的风险和不确定因素。这些风险包括但不限于以下风险：
•
我们是一家临床前阶段的基因药物公司，有运营亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利。我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们有限的运营历史可能会使您很难评估我们迄今的成功，也很难评估我们未来的生存能力。
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•
即使此次发行成功，我们预计也需要筹集更多资金，然后才能从我们产品的任何潜在未来销售中盈利。
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•
导致新冠肺炎的新型冠状病毒SARS-CoV-2的爆发可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前开发活动和计划中的临床试验。
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•
我们的开发工作处于非常早期的阶段。我们的业务取决于我们通过临床前研究和临床试验推动我们当前和未来的候选产品、获得市场批准并最终将其商业化的能力。
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•
临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。
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•
基因治疗是一项新技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管部门的批准。
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•
我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管审批，限制商业潜力或导致严重的负面后果。
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•
我们寻求治疗的疾病患病率很低，可能很难识别患有这些疾病的患者，这可能会导致我们试验的注册延迟或商业收入减少(如果获得批准)。
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•
我们目前完全依赖于与宾夕法尼亚州立大学的合作进行临床前研究和开发，包括发现、临床前开发和进行所有支持IND的研究，用于我们的主要候选产品和我们近期的未来流水线。
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基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务。
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在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术。
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我们目前并预计将继续依赖第三方制造商生产我们候选产品的临床供应。
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如果我们无法获得并维护我们产品和技术的专利保护或其他必要权利，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，或者我们在许可专利下的权利不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。
公司信息
我们于2017年7月根据特拉华州法律注册成立，名称为Passage Bio，Inc.。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州费城2001年市场街28楼商业广场2号，邮编19103，我们的电话号码是(267866311)。我们的网址是www.passageBio.com。本招股说明书中包含或可通过本网站获取的信息不是本招股说明书的一部分，也不会以引用方式并入本招股说明书。投资者不应依赖任何此类信息来决定是否购买我们的普通股。
商标和商号
“Passage Bio，Inc.”标记、Passage Bio徽标和所有产品名称是我们的普通法商标。本招股说明书中出现的所有其他服务标志、商标和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和商号没有使用®和™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。
作为一家新兴成长型公司和规模较小的报告公司的意义
作为一家上一财年营收不到10.7亿美元的公司，我们符合《2012年创业启动法案》(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或《就业法案》(JOBS Act)所定义的“新兴成长型公司”的资格。新兴成长型公司可能会利用降低的报告要求，否则这些要求适用于上市公司。这些规定包括但不限于：
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本招股书只允许提交两年的经审计的财务报表和两年的相关《管理层对财务状况和经营业绩的讨论与分析》；
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未被要求遵守经修订的2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404节关于我们财务报告内部控制有效性的审计师认证要求；
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•
未被要求遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制轮换审计公司或补充审计师报告提供有关审计和财务报表的附加信息的任何要求；
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•
减少有关高管薪酬安排的披露义务；以及
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•
免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。
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我们已选择利用本招股说明书所属的注册说明书中某些降低的披露义务，并可能选择在未来的备案文件中利用其他降低的报告要求。因此，我们向股东提供的信息可能与您从您持有股权的其他公开报告公司获得的信息不同。
《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用较长的过渡期遵守新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处，因此，我们将不会受到与其他非新兴成长型公司的公众公司相同的新会计准则或修订会计准则的约束。因此，我们的财务报表可能无法与遵守这种新的或修订的会计准则的公司的财务报表相比较。在我们不再是新兴成长型公司或明确且不可撤销地选择退出1933年证券法(经修订)或证券法第7(A)(2)(B)节规定的豁免之日之前，当适用于我们的财务报表且上市公司和私营公司的生效日期不同的新的或修订的会计准则发布时，我们将披露非新兴成长型公司需要采用的日期以及我们将采用最近发布的会计准则的日期。
我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)在我们的第一个财年的最后一天(A)截至2025年12月31日，(B)我们的年总收入至少为10.7亿美元，或(C)当我们被认为是一个大型加速申报公司时，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过700.0美元，以及(Ii)在前三年期间，我们发行了超过10亿美元的不可转换债务证券。
我们也是一家“规模较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值加上此次发行给我们带来的拟议毛收入总额不到700.0美元，在最近结束的财年，我们的年收入不到100.0美元。在此次发行后，如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于250.0美元，或(Ii)在最近结束的财年，我们的年收入低于100.0美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于700.0美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。在此之后，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司，条件是(I)我们由非关联公司持有的股票的市值低于250.0美元，或者(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于700.0美元。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财年的经审计财务报表，而且，与新兴成长型公司类似，规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。
 
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产品
我们提供的普通股
700万股
购买额外股份的选择权
我们已授予承销商在本招股说明书发布之日后30个月内可行使的选择权，可按每股公开发行价减去承销折扣和佣金从我们手中购买最多1,050,000股额外股票。
本次发行后立即发行的普通股
52,917,084股(如果承销商全面行使购买额外股份的选择权，则为53,967,084股)。
收益使用情况
我们估计此次发行的净收益约为1.442亿美元，如果承销商在扣除承销折扣和佣金以及预计发行费用后，根据每股22.00美元的公开发行价，全面行使购买额外股份的选择权，则本次发行的净收益约为1.442亿美元。
我们打算将此次发售中获得的净收益用于推进临床试验中的领先产品、推进临床试验中的领先产品、推进我们的发现和候选选择阶段计划，以及用于生产扩张和一般企业用途。请参阅“收益的使用”。
风险因素
有关决定投资我们普通股之前需要仔细考虑的因素的讨论，请参阅“风险因素”。
纳斯达克全球精选市场代码
“PASG”
本次发行后我们普通股的流通股数量以截至2020年12月31日的45,917,084股流通股为基础，不包括：
•
截至2020年12月31日，根据我们的2018年修订和重新确定的股权激励计划(或称2018年计划)和我们的2020年股权激励计划(或称2020计划)，在行使期权时可发行的普通股6,928,111股，加权平均行权价为每股12.36美元；
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•
根据我们的2020年计划，行使2020年12月31日之后授予的期权可发行43,000股普通股，行权价为每股28.24美元；
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•
截至2020年12月31日，根据我们的基于股票的薪酬计划，额外预留了3,734,620股普通股供未来发行，包括(I)在上述奖励发行后，根据我们的2020计划为未来发行预留的3,320,729股普通股，以及(Ii)根据我们的2020员工购股计划为未来发行预留的413,891股普通股。
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截至2020年12月31日的流通股包括302,277股被没收或回购的股票。
除另有说明外，本招股说明书中的所有信息均假定或生效：
•
2020年12月31日之后不再行使未偿还期权；以及
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•
承销商未行使购买额外普通股的选择权。
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汇总财务数据
下表汇总了截至和截止于指定日期的历史财务数据。以下提供的截至2018年12月31日和2019年12月31日的三个年度的运营数据摘要报表来自本招股说明书其他部分包括的我们经审计的财务报表。我们从本招股说明书其他部分包括的未经审计的中期财务报表中提取了截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月的运营汇总报表数据和截至2020年9月30日的资产负债表汇总数据。吾等已按与经审核财务报表相同的基准编制未经审核中期财务报表，并已包括所有调整，只包括我们认为为公平陈述该等财务报表所载资料所需的正常经常性调整。阅读以下摘要财务数据时应结合本招股说明书中其他部分包含的“选定的财务数据”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及我们的财务报表和相关说明。我们的历史业绩不一定代表未来任何时期可能预期的结果，截至2020年9月30日的9个月的运营结果也不一定代表截至2020年12月31日的全年或任何未来时期的预期结果。本节中的汇总财务数据并不打算取代财务报表，其全部内容受本招股说明书其他部分包含的财务报表和相关附注的限制。
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年终
12月31日
​ ​
截至9个月
09月30日
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(千，不包括每股和每股数据)
​ ​
2018
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2019
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2019
​ ​
2020
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运营报表数据： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
运营费用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研发
​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​
收购了正在进行的研发
​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 928 ​ ​ ​ ​ ​ 6,951 ​ ​ ​ ​ ​ 3,331 ​ ​ ​ ​ ​ 19,990 ​ ​
运营损失
​ ​ ​ ​ (13,466) ​ ​ ​ ​ ​ (37,189) ​ ​ ​ ​ ​ (23,597) ​ ​ ​ ​ ​ (73,846) ​ ​
未来分期权公允价值变动
责任
​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
利息收入净额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ 255 ​ ​ ​ ​ ​ 558 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​
普通股每股基本和稀释后净亏损(1)
​ ​ ​ $ (3.55) ​ ​ ​ ​ $ (10.77) ​ ​ ​ ​ $ (7.70) ​ ​ ​ ​ $ (2.02) ​ ​
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股(1)
​ ​ ​ ​ 3,597,913 ​ ​ ​ ​ ​ 4,236,061 ​ ​ ​ ​ ​ 4,218,907 ​ ​ ​ ​ ​ 36,273,495 ​ ​
​
(1)有关我们如何计算基本和稀释每股净亏损以及在计算这些每股金额时使用的加权平均股数的说明，请参阅本招股说明书其他部分包括的经审计财务报表附注3和未经审计财务报表附注3。
​ ​ ​
截至2020年9月30日
​
(千)
​ ​
实际
​ ​
调整后(1)
​
资产负债表数据： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
现金、现金等价物和有价证券
​ ​ ​ $ 335,701 ​ ​ ​ ​ $ 479,861 ​ ​
营运资金(2)
​ ​ ​ ​ 330,404 ​ ​ ​ ​ ​ 474,564 ​ ​
总资产
​ ​ ​ ​ 358,691 ​ ​ ​ ​ ​ 502,851 ​ ​
总负债
​ ​ ​ ​ 19,788 ​ ​ ​ ​ ​ 19,788 ​ ​
股东权益总额
​ ​ ​ ​ 338,903 ​ ​ ​ ​ ​ 483,063 ​ ​
 
8
目录
 
(1)调整后的资产负债表数据在扣除承销折扣和佣金以及预计发行费用后，进一步影响了本次发行中700万股普通股的发行和出售，公开发行价为每股22.00美元。
(2)我们将营运资本定义为流动资产减去流动负债。
 
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目录​
 
风险因素
投资我们的普通股风险很高。在决定是否投资于我们的普通股之前，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本招股说明书中其他所有信息，包括财务报表、财务报表附注以及本招股说明书其他部分中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或认为无关紧要的额外风险和不确定性也可能成为对我们的业务产生不利影响的重要因素。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营结果和未来前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们股票的市场价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们是一家临床前阶段的生物技术公司，有运营亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利。我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家临床前阶段的基因药物公司，运营历史有限，可作为您投资决策的依据。生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们的业务主要局限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金以及签订合作和供应商协议，为我们的候选产品进行临床前研究和开发活动。我们所有的主要候选产品仍处于临床前测试阶段。我们没有临床开发或批准用于商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入，我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的大量研发和其他费用。到目前为止，我们通过出售可转换优先股和完成首次公开募股(IPO)的收益为我们的运营提供了资金，预计未来许多年都不会收到收入(如果有的话)。
自2017年成立以来，我们出现了净亏损。截至2020年9月30日的9个月以及截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们分别净亏损7330万美元、4560万美元和1280万美元。截至2020年9月30日，我们累计逆差132.0美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计在未来几年和可预见的未来，我们将继续招致重大费用和运营亏损，因为我们打算继续进行研发、临床测试、合规活动、制造活动，如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和行政费用，可能会导致我们在可预见的未来遭受重大亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。
我们预计还需要几年时间，如果真的有的话，我们才能拥有商业化的产品。我们预计，如果以下情况发生，我们的费用将大幅增加：
•
继续推进我们现有候选产品和发现阶段计划的临床前和临床开发；
​
•
为成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管批准；
​
•
增聘临床、质量控制、监管、制造、科学和管理人员；
​
•
扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；
​
 
10
目录
 
•
维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及
​
•
运营我们的业务会产生额外的法律、会计或其他费用，包括与上市公司运营相关的额外成本。
​
此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们希望从一家专注于招聘员工、建立关键合作和融资的小型初创公司迅速转型为一家能够支持临床开发、制造和商业活动的更全面的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。
我们从未从产品销售中获得收入，可能永远不会实现或保持盈利。
我们没有临床开发或批准用于商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入。为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可能包括完成临床前研究，启动和完成我们候选产品的临床试验，获得这些候选产品的上市批准，制造、营销和销售那些获得批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。
即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们需要筹集更多资金，然后才能预期从我们产品未来的任何潜在销售中盈利。这笔额外的融资可能不会以可接受的条款提供，或者根本不会。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他操作。
我们将需要大量的未来资金，以便完成PBGM01、PBFT02、PBKR03和任何其他候选产品(如果有)的计划和未来的临床前和临床开发，并有可能将这些候选产品商业化(如果获得批准)。我们预计，在我们的临床前研究和计划中的临床试验(如果有的话)方面，我们的支出水平将大幅增加，这些都是我们的主要候选产品。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些许可活动、我们的研发计划或其他业务。
自成立以来，我们的运营消耗了大量现金。截至2020年9月30日，我们的现金、现金等价物和有价证券为335.7美元。我们相信，此次发行的净收益，加上我们现有的现金、现金等价物和有价证券，将使我们能够为我们的运营提供至少24个月的资金。然而，我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因为我们目前未知的因素而改变。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。有关更多信息，请参阅“收益的使用”。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•
我们候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、时间、进度和结果；
​
 
11
目录
 
•
生产我们的临床试验候选产品以及为上市审批和商业化做准备的成本；
​
•
为了进一步开发我们的候选产品，我们与其他第三方进行合作或达成其他安排的程度；
​
•
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及维护与知识产权相关的索赔的成本；
​
•
与其他候选产品或技术的发现、获取或许可相关的成本和费用；
​
•
我们能够以优惠条件建立合作关系(如果有的话)；
​
•
扩大我们的临床、监管和制造能力所需的成本；
​
•
未来商业化活动的成本(如果有)，包括为我们获得市场批准的任何候选产品建立销售、营销、制造和分销能力；以及
​
•
如果我们的任何候选产品获得市场批准，则从我们候选产品的商业销售中获得收入(如果有)。
​
因此，我们将需要继续依赖额外的融资来实现我们的业务目标，这些融资可能无法以可接受的条款提供，或者根本无法提供。由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们不能及时或按我们可以接受的条款获得足够的资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止一个或多个候选产品或发现阶段计划的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或任何候选产品商业化所必需的其他活动(如果获得批准)。
筹集额外资本可能会稀释我们的股东，包括本次发行中我们普通股的购买者，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在我们能够产生可观的产品收入之前(如果有的话)，我们希望通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换为股权的证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可行)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的协作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
与产品开发和监管审批相关的风险
导致新冠肺炎的新型冠状病毒SARS-CoV-2的爆发可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前开发活动和计划中的临床试验。
流行病或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务造成不利影响。2019年12月，引起新冠肺炎的新型冠状病毒--非典冠状病毒2型在中国武汉浮出水面。
 
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目录
 
从那时起，新冠肺炎已经扩展到包括美国在内的多个国家。由于新冠肺炎爆发或类似的流行病，我们可能会遇到中断，这些中断可能会严重影响我们的业务、制造、临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验，包括：
•
临床前开发活动延迟或中断，特别是在宾夕法尼亚州立大学，包括非临床实验和研究性新药申请-由于员工资源或供应链中不可预见的情况，实现良好的实验室实践标准毒理学研究；
​
•
美国食品和药物管理局(FDA)和类似的外国监管机构的运作中断或延迟，这可能会影响监管提交和审查、试验启动和监管批准的时间表；
​
•
我们的CRO和合作者未能在预期的最后期限内完成或遵守与临床前开发活动、临床前研究和计划的临床试验相关的法规要求，因此中断或延迟；
​
•
由于人员短缺、生产放缓或停顿以及交付系统中断，我们的CMO(尤其是Catalent)的候选产品供应中断或延迟；
​
•
任何临床站点启动计划的延迟或困难，包括在获得IRB批准、招募临床站点调查员和临床站点工作人员方面的困难；
​
•
招募患者参加临床试验的延迟或困难；
​
•
患者因感染新冠肺炎或被迫隔离而退出任何计划中的临床试验的比例增加；
​
•
将医疗资源从我们的临床前开发活动、临床前研究和计划的临床试验的实施中分流，包括将医院作为任何潜在的临床试验地点和支持我们计划的临床试验进行的医院工作人员的分流；
​
•
由于联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制或临床试验受试者访问和研究程序中断(特别是任何可能被认为不必要的程序)，可能会影响受试者数据和计划的临床研究终点的完整性，计划中的关键临床试验活动(如临床试验现场数据监测)中断；
​
•
员工或合作者资源受到限制，否则将专注于我们临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的实施，包括员工或其家人生病、员工希望避免与大量人群接触、越来越依赖在家工作或公共交通中断；以及
​
•
由于全年预定的会议取消，降低了与医疗界和投资界接触的能力。
​
新冠肺炎大流行引发的这些和其他因素可能会在已经受到新冠肺炎影响的国家恶化，可能会继续蔓延到更多国家，或者可能重新出现在大流行已得到部分控制的国家，每一种情况都可能进一步对我们开展临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的能力以及我们的业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。
此外，由于新冠肺炎疫情及其对经济活动的影响，我们普通股和其他生物制药公司以及更广泛的股票和债券市场的交易价格一直非常不稳定。因此，我们可能会在需要的时候遇到融资困难，而且任何这样的出售都可能以对我们不利的条件进行。此外，如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释。
新冠肺炎疫情继续快速发展。疫情对我们的业务、制造业、临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法有把握地预测。这些动态包括新冠肺炎的最终地理传播、疫情持续时间、旅行限制和行动
 
13
目录
 
控制疫情或治疗其影响，例如美国和其他国家的社会距离和隔离或封锁、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。
我们的开发工作处于非常早期的阶段。我们的业务取决于我们通过临床前研究和临床试验推动我们当前和未来的候选产品、获得市场批准并最终将其商业化的能力。如果我们无法做到这一点，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
我们的开发工作处于非常早期的阶段，我们所有的候选产品仍处于临床前开发阶段。此外，我们还有一系列项目，包括本招股说明书“业务-我们的渠道”部分列出的项目，这些项目处于临床前开发的早期阶段，可能永远不会进入临床阶段的开发。我们创造产品收入的能力(我们预计这在很多年内都不会发生，如果有的话)将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们目前没有从任何产品的销售中获得任何收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。
我们的每个计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织或成功外包商业化、大量投资和重大营销工作，然后才能从产品销售中获得任何收入。在我们的候选产品商业化之前，我们的候选产品必须获得美国食品和药物管理局(FDA)或美国食品和药物管理局(FDA)或某些其他前美国监管机构的授权才能上市。
我们候选产品的临床和商业成功将取决于以下几个因素：
•
在适用的情况下，及时并成功地完成临床前研究，包括毒理学研究、生物分布研究、生物相容性研究和动物最低有效剂量研究；
​
•
有效的IND或类似的国外应用，允许开始我们计划的临床试验或我们候选产品的未来临床试验；
​
•
成功登记和完成临床试验，包括FDA当前的良好临床实践(CGCP)和当前的良好实验室实践(CGLP)；
​
•
我们未来的临床计划的积极结果支持我们的产品候选产品在目标人群中的安全性和有效性以及可接受的风险-收益概况；
​
•
收到相关监管部门的上市审批；
​
•
与第三方制造商或我们自己的设施建立临床供应安排，并在适用的情况下建立商业制造能力；
​
•
为我们的候选产品建立和维护专利和商业秘密保护或法规排他性；
​
•
我们的候选产品的商业发布(如果获得批准)，无论是单独发布还是与他人合作；
​
•
如果患者、医疗界和第三方付款人批准，接受我们的候选产品的好处和使用，包括给药方法；
​
•
与其他疗法的有效竞争；
​
•
建立和维持医疗保险和适当的报销，以及患者在没有此类保险和适当报销的情况下自付费用的意愿；
​
•
建立医生培训系统和网络，通过注入ICM来管理我们的产品候选人；
​
•
知识产权和索赔的执法和辩护；以及
​
 
14
目录
 
•
我们的候选产品在获得批准后继续保持可接受的安全性、耐受性和有效性。
​
如果我们不能及时或完全成功满足这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功将候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。如果我们不能将我们的候选产品推进到临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遭遇重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。
我们所有的候选产品都处于临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们目前完全依赖GTP进行临床前研究和IND支持研究。我们无法预测我们的任何候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。为了获得将任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和漫长、复杂且昂贵的临床试验来证明我们的候选产品在人体上是安全有效的。例如，我们用于治疗GM1的PBGM01的IND被临床搁置，我们必须提交建议的ICM递送装置的额外生物相容性风险评估，以消除这种临床搁置。即使FDA取消了对PBGM01的IND的临床控制，我们的其他候选产品，包括PBFT02和PBKR03，在未来可能会受到临床限制。我们最近向FDA提交了PBFT02和PBKR03的IND，并正在与FDA就这些IND进行讨论。在我们尚未解决FDA提出的任何问题的范围内，FDA可能会对此类IND实施临床搁置。临床测试可能需要数年时间才能完成, 而且它的结果本质上是不确定的。我们将依靠CRO为我们的主要候选人进行临床开发。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验或早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验或我们临床试验的后期队列的结果。早期临床试验，特别是早期临床试验的初始队列，通常比后期临床试验或同一临床试验的后期队列招募的患者要少得多，而且可能不像大型试验那样具有预测性。我们可能无法确定相关监管机构认为具有临床意义的临床终点，或就临床试验设计的其他方面达成一致。此外，临床试验在测试的任何阶段都可能失败。早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是疗效不佳或安全性不佳。, 尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。通过临床试验的候选产品通常有很高的失败率。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持我们当前或任何未来候选产品的临床开发。
我们或我们的合作者在启动或完成临床试验时可能会遇到延迟。我们或我们的合作伙伴还可能在我们可能进行的任何未来临床试验期间或由于这些试验而遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会延迟或阻止我们获得市场批准或将我们的主要候选产品或任何未来候选产品商业化，包括：
•
FDA等监管机构可能会暂停我们的临床试验；例如，FDA将我们治疗GM1的PBGM01临床试验从2020年7月暂停到2020年12月；
​
•
机构审查委员会或IRBs、FDA或道德委员会可能不会授权我们或我们的调查人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；
​
 
15
目录
 
•
我们可能会延迟或无法与潜在的试验点和潜在的合同研究机构或CRO就可接受的条款达成协议，这些协议的条款可以进行广泛的协商，并且在不同的CRO和试验点之间可能会有很大差异；
​
•
个临床试验地点偏离试验方案或退出试验；
​
•
新疗法，如安全性特征较差的基因疗法，可能需要较慢或更多交错的早期临床试验登记，以充分评估安全性数据；
​
•
任何候选产品的临床试验可能无法显示安全性或有效性，产生阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划；
​
•
任何候选产品的临床试验所需的受试者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的慢，或者受试者可能退出这些临床试验或无法以高于我们预期的速度返回治疗后随访；
​
•
我们的第三方承包商可能没有及时遵守法规要求或履行对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点或调查人员；
​
•
我们可能会选择，或监管机构、IRBs或伦理委员会可能会要求我们或我们的调查人员因各种原因暂停或终止临床研究或试验，包括不符合法规要求或发现我们试验的参与者面临不可接受的健康风险；
​
•
我们的任何候选产品的临床试验成本都可能比我们预期的要高；
​
•
我们候选产品的质量或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足以启动或完成给定的临床试验；
​
•
我们无法生产足够数量的候选产品用于临床试验；
​
•
其他疗法的临床测试报告可能会引起对我们候选产品的安全性或有效性的担忧；
​
•
我们未能根据候选产品的临床或临床前数据以及来自与我们候选产品相同类别的其他分子的数据，为该候选产品建立适当的安全配置文件；以及
​
•
FDA或前美国监管机构可能会要求我们提交其他数据，如长期毒理学研究，或施加其他要求，然后才允许我们启动临床试验。
​
患者登记是临床试验时间安排中的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、我们登记的临床地点的数量和位置、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、无法获得和维持患者的同意、登记的参与者在完成之前退出的风险、相互竞争的临床试验和临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势的看法。包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药或治疗性生物制品。此外，我们希望依靠我们的合作者、CRO和临床试验站点来确保我们未来的临床试验的适当和及时的进行，包括患者登记过程，我们对它们的表现的影响有限。此外，如果治疗医生遇到与招募患者参加我们候选产品的未来临床试验相关的悬而未决的伦理问题，而不是开出已经确立安全性和有效性的现有治疗方案，我们可能会遇到延误。
如果我们、进行临床试验的机构的IRBs、FDA或其他监管机构暂停或终止临床试验，或者数据安全监测委员会建议暂停或终止临床试验，我们也可能遇到延误。暂停或终止可能由于多种因素，包括未按照规定进行临床试验
 
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目录
 
根据法规要求或我们的临床规程，FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用产品或治疗的益处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。由于中期结果不明确或负面，临床研究也可能被推迟或终止。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计之后，也可能改变审批要求。
如果我们在临床测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。
我们尚未在临床试验中测试我们的任何候选产品。早期临床前研究或临床试验的成功可能不代表后来的临床前研究和临床试验取得的结果。
我们所有的候选产品都处于临床前发现阶段。进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。根据程序的类型、复杂性和新颖性，这种测试的时间长度可能会有很大不同，每个程序通常可以是几年或更长时间。与我们正在进行临床前测试和研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。虽然像我们这样的基因治疗候选产品已经在临床试验中被别人评估过，但我们的候选产品从未在人体临床试验中被评估过，未来我们可能会遇到意想不到的或不利的结果。我们将被要求通过充分和良好控制的临床试验证明，我们的候选产品是安全有效的，具有良好的益处-风险概况，可用于其目标适应症，然后我们才能寻求监管机构批准其商业销售。我们最初的临床试验将从相对较小的队列开始，然后在随后的队列中扩大规模。如果在早期队列中出现安全问题，我们可能会被推迟或阻止随后扩展到更大的试验队列。其他人进行的早期基因治疗临床试验也使用腺相关病毒(AAV)载体。然而，不应依赖这些研究作为我们计划中的临床试验将会成功的证据。以前试验的试验设计和结果不一定能预测我们未来的临床试验设计或结果，我们可能观察到的初步积极结果可能不会在对完整的试验数据进行全面分析后得到证实。此外, 我们在临床前动物模型中为我们的候选产品观察到的积极结果可能不能预测我们未来的人类临床试验。我们的候选产品也可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，即使它们成功地通过了初步临床试验。
我们或我们的合作伙伴不时宣布或公布的临床试验的临时“一线”和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公布临床试验的临时背线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或背线数据仍需遵守审计和核实程序，这可能会导致最终数据与之前公布的初步数据或背线数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期和初步数据。中期或初步或背线数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。
 
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目录
 
如果我们不能在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会延迟。
我们不时评估各种科学、临床、法规、制造和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，以及提交监管文件，包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是建立在各种假设的基础上的。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。在我们进行的任何未来临床试验期间，或由于我们进行的任何临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力。
基因治疗是一项新技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管部门的批准。目前，只有数量有限的基因治疗产品在美国和国外获得批准。
我们目前的候选产品基于基因治疗技术，我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。管理我们开发的任何新的候选基因治疗产品的监管要求并不完全明确，可能会发生变化。FDA和前美国监管机构的临床研究要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或经过广泛研究的候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。此外，由于我们正在开发针对疾病的新疗法，在这些疾病中，几乎没有使用新终点和新方法的临床经验，因此FDA或类似的外国监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供临床有意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。到目前为止，只有有限数量的基因疗法产品在美国和其他国家获得批准，这使得很难确定我们的产品候选产品在美国或其他司法管辖区获得监管批准需要多长时间或花费多少钱。此外，前美国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。
我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管审批，限制商业潜力或导致严重的负面后果。
虽然已经开发了新的AAV载体来减少之前报道的第三方基因治疗中的副作用，但基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。
基因治疗产品可能出现的副作用包括服药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。例如，在之前涉及AAV载体用于基因治疗的第三方临床试验中，一些受试者经历了T细胞抗体反应的发展，在载体进入靶细胞后，细胞免疫反应系统触发激活的T细胞清除转导细胞。最近涉及大剂量AAV载体的其他临床试验也导致了肝脏损伤和死亡。此外，在注射任何AAV载体后，患者可能会产生针对所注射载体的中和抗体。其他临床前研究表明，大剂量的AAV给药可能会导致背根节的变性，从而导致毒性。我们的PBGM01和PBFT02候选产品的NHP毒理学初步研究结果显示，三叉神经节和背根节具有毒性。根据这些结果，如果我们的向量显示
 
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如果在其他计划中有类似的效果，我们可能会决定或被要求执行额外的临床前研究，或者停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发。
除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。我们的每一种候选主要产品都将被注射到ICM中。虽然这种给药方法已经存在几十年了，但它在治疗中的应用相对较新，目前还没有批准使用ICM给药的疗法，而且它可能被认为比更常见的给药方法(如静脉注射)具有更大的风险。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良事件不是由药物或给药过程或相关程序引起的，FDA或前美国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，这样的事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保产品的益处大于风险，其中可能包括概述产品风险的药物指南，以便分发给患者，以及向医疗从业者提供沟通计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
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监管部门可以暂停或撤回对该候选产品的审批；
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监管部门可能要求在标签上附加警告；
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我们可能需要更改候选产品的给药方式或进行额外的临床试验；
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我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及
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我们的声誉可能会受损。
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任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
{br]公众对基因药物的负面看法可能会对监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求产生负面影响。
对我们潜在产品的监管批准和/或需求在一定程度上将取决于公众对使用基因药物预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因药物不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能得不到公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出处方，他们的病人愿意接受涉及使用我们可能开发的候选产品的治疗。
过去在遗传药物治疗中曾报告过几种严重的副作用。例如，1999年，在一项使用腺病毒载体的基因治疗临床试验中，一名临床试验受试者死亡后，公众对基因治疗产生了强烈反对。后来发现，腺病毒可能会产生极端的免疫系统反应，可能危及生命。我们的首席科学顾问约翰·威尔逊博士是1999年试验的联合调查员，当时他是宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的所长。我们的临床试验中的严重不良事件，或我们或我们的竞争对手进行的其他涉及基因疗法的临床试验，即使最终不能归因于相关的候选产品，以及由此产生的宣传，都可能导致政府监管增加，不利的公众认知，以及我们候选产品的临床测试或批准可能出现的监管延误。
 
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作为一个组织，我们的设计经验有限，没有实施临床试验的经验，而且我们从未进行过关键的临床试验。未能充分设计试验或对试验设计的不正确假设可能会对启动试验、招募患者、完成试验或根据试验结果获得监管批准的能力产生不利影响，并导致增加或意外的成本。
临床试验的设计和实施是一个复杂的过程。作为一个组织，我们的设计经验有限，没有实施临床试验的经验，我们可能无法成功或经济高效地设计和实施达到我们期望的临床终点的临床试验，甚至根本不能。设计不好的临床试验可能会推迟甚至阻止试验的启动，可能会导致招募患者的难度增加，可能会使根据研究结果获得监管部门对候选产品的批准变得更加困难，或者即使候选产品获得批准，也可能会使产品成功商业化或从第三方付款人那里获得补偿变得更加困难。此外，设计不好的试验可能效率低下或成本更高，或者我们可能错误地估计实施临床试验的成本，这可能导致资金短缺。
我们寻求治疗的疾病患病率很低，可能很难识别患有这些疾病的患者，这可能会导致我们试验的注册延迟或商业收入下降(如果获得批准)。
基因定义的疾病一般发病率和流行率都很低，尤其是我们目前的候选产品所针对的疾病。例如，我们估计婴儿GM1的发病率约为每100,000名活产儿中有1.4例，Krabbe病的发病率约为每100,000名新生儿中有2.6例，美国大约有3,000至6,000人患有FTD-GRN。虽然某些州目前有强制性的新生儿Krabbe病基因筛查，但没有强制性的GM1筛查。如果没有强制性的筛查，我们可能很难找到足够数量的合格患者来进行临床试验。这些可能是及时招募和登记足够数量的符合条件的患者参加我们的试验的重大障碍。此外，我们预计将在一定程度上依赖我们与孤儿疾病中心和其他患者权益倡导团体的关系，以帮助确定符合条件的患者，而这些关系的任何恶化都可能阻碍我们成功招募患者的能力。患者登记可能受到其他因素的影响，包括：
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正在调查的疾病的严重程度；
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学习方案设计；
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试用资格标准；
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正在研究的候选产品的感知风险、收益和管理方便性；
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我们为促进及时登记临床试验所做的努力；
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针对同一适应症正在进行的其他临床试验的可用性；
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医生的患者转介做法；以及
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临床试验地点对潜在患者的接近性和可用性。
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我们无法招募足够数量的患有这些疾病的患者参加我们计划的临床试验，这将导致重大延误，并可能要求我们不启动或完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。
此外，我们对患有GM1、FTD、Krabbe病和我们的其他候选产品的人数，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的预测，都是基于估计，包括我们委托的第三方分析。我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于我们每个候选产品的最终批准产品标签(如果我们的候选产品在我们的目标适应症中被批准销售)、医疗界和患者准入的接受度、药品定价和报销。全球的患者数量可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。我们的产品
 
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可能会一次性给药，这意味着如果我们的临床试验获得批准，注册参加临床试验的患者可能没有资格在商业基础上接受我们的产品，从而导致收入潜力降低。
即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门批准将候选产品商业化，而且批准范围可能比我们寻求的范围更窄。
在商业化之前，我们的候选产品必须根据美国的生物制品许可证申请(BLA)获得FDA的批准，并获得美国以外的类似监管机构的批准。无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们公司在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得市场批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外, 对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。
我们候选产品的审批可能会因多种原因而延迟或被拒绝，其中包括：
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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施，包括收集和分析数据的方法、统计分析计划，以及缺乏同时控制分支或使用外部或历史控制的决定；
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FDA可能不同意我们临床试验中使用的疗效终点适合在目标人群中建立临床益处；
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我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明我们的候选产品对于其建议的任何适应症都是安全有效的；
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临床试验结果可能不符合FDA或国外同类监管机构审批的统计显著性水平；
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我们可能无法证明我们的候选产品的临床和其他益处超过了它们的安全风险；
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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前项目或临床试验数据的解释；
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从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持在外国司法管辖区提交BLA或其他类似的提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准；
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与我们签订合同的第三方制造商的设施可能不足以支持我们的候选产品的审批；以及
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FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
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即使我们的候选产品在临床试验中达到了安全性和有效性终点，监管部门也可能无法及时完成审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。
监管机构还可以批准具有比要求更有限的适应症的候选产品，也可以以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能要求在使用条件方面采取预防措施或禁忌症，或者他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，监管部门可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或需要的产品标签声明。上述任何情况都可能对我们候选产品的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
FDA和其他前美国监管机构在对基因疗法的监管方面表现出了谨慎。对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致对我们候选产品的开发和商业化产生额外的法规或限制，这可能很难预测。
FDA和美国联邦和州一级的其他前美国监管机构、美国国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术行业，包括基因治疗和基因测试。任何此类进一步的规定都可能延迟或阻止我们的部分或全部候选产品商业化。
美国和国外对基因治疗产品的监管要求经常变化，未来可能还会继续变化。除了FDA，我们计划进行临床试验的每个机构的机构生物安全委员会和IRB都需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)内的细胞、组织和基因治疗办公室整合了对基因治疗和相关产品的审查，细胞、组织和基因治疗咨询委员会就其审查向CBER提供建议。其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。
这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查流程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的审批和商业化，或者导致审批后的重大限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止此类候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。由于监管审批程序增加或延长或对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们及时完成临床试验和将我们当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)的能力产生负面影响。
FDA和其他政府机构的资金变化可能会阻碍他们聘用和留住关键领导和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的及时开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、聘用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助也受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。
 
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FDA和其他机构的中断还可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假，并停止重要活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果不能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售，并将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。
为了最终在任何特定的外国司法管辖区销售我们的任何候选产品，我们必须在每个司法管辖区建立并遵守众多不同的关于安全性和有效性的法规要求。如果获得美国FDA的批准，并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。外国监管部门的审批过程涉及与FDA审批相关的所有风险。此外，基因治疗产品被认为是转基因生物或转基因产品，在每个国家都有这样的监管。转基因产品类型的指定以及随后的处理和处置要求可能因国家而异，在整个欧盟也是不同的。满足每个特定国家的要求并获得在这些国家开始临床试验的批准，可能会导致临床试验的启动、进行或完成的延迟。我们没有任何候选产品被批准在任何司法管辖区销售，包括国际市场。, 而且我们没有在国际市场获得监管批准的经验，预计将依赖第三方顾问。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥产品市场潜力的能力将无法实现。
此外，英国退出欧盟，也就是所谓的“英国退欧”，继续造成政治和经济上的不确定性，特别是在英国和欧盟。由于英国的监管框架有很大一部分来自欧盟的指令和法规，英国退出欧盟可能会对我们的产品候选产品在英国或欧盟的审批方面的监管制度产生重大影响。
我们建立其他候选产品渠道的努力可能不会成功。
我们的业务模式以开发针对罕见的单基因中枢神经系统疾病患者的疗法为中心，通过建立有重点的选择标准来选择、开发和推进候选产品，我们相信这些候选产品在开发商业化过程中获得技术和监管成功的可能性很高。除了我们通过与宾夕法尼亚大学的GTP合作建立的候选产品管道之外，我们可能无法继续识别和开发新的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不能根据我们的方法成功地开发和商业化候选产品，我们将无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。
 
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与我们依赖第三方相关的风险
我们目前完全依赖与宾夕法尼亚州立大学的合作进行临床前研究和开发计划，包括发现、临床前开发和进行所有支持IND的研究，以供我们的主要候选产品和我们近期的未来渠道使用。宾夕法尼亚州立大学未能或延迟履行协议下对我们的全部或部分义务，双方合作破裂，或完全或部分失去这种关系，都将对我们的业务造成实质性损害。
我们与宾夕法尼亚大学的合作对我们的业务至关重要。我们于2018年9月18日与宾夕法尼亚大学签订了研究、合作和许可协议(经2020年5月修订和重述)，或宾夕法尼亚大学协议，以发现和开发某些基于AAV载体的疗法，在此类合作下开发的产品目前代表了我们的所有产品线和研究计划。我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学的所有临床前研究和开发能力，特别是在约翰·威尔逊博士的指导下的GTP。根据宾夕法尼亚大学协议，宾夕法尼亚大学负责发现、临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动。根据宾夕法尼亚协议的条款，任何一方在某些情况下都有权终止合作。如果宾夕法尼亚大学推迟或未能履行其在《宾夕法尼亚协议》下的义务，不同意我们对合作条款或我们的发现计划的解释，或者终止我们现有的协议，我们的候选产品渠道将受到严重不利影响，我们的前景将受到实质性损害。
宾夕法尼亚协议研究资助部分的期限将于2025年5月到期，根据该协议，我们有权获得针对罕见的单基因中枢神经系统适应症的额外基因治疗产品的独家权利。此外，根据发现计划，我们有权为我们的候选产品获得新技术，该计划目前也将于2025年5月到期。如果我们寻求扩大我们的合作，我们将需要谈判达成一项新的或修订的协议，而这些协议可能不会以同样有利的条件提供给我们，如果有的话。宾夕法尼亚州立大学还与包括我们的某些竞争对手在内的第三方进行了合作，解决了我们合作范围之外的目标和疾病迹象。因此，宾夕法尼亚大学可能在其优先事项和资源方面存在利益冲突。我们可能与宾夕法尼亚大学在解释宾夕法尼亚协议、资源使用或其他方面存在分歧，这可能会导致我们与宾夕法尼亚大学的关系恶化。因此，宾夕法尼亚州立大学可能会减少他们对我们项目的关注，并减少分配给我们的资源，这可能会推迟或终止我们通过临床前研究推进候选产品的能力。此外，如果威尔逊博士离开宾夕法尼亚大学或以其他方式不再有意义地参与我们的工作，我们的临床前研究和开发能力可能会大幅下降。
此外，根据宾夕法尼亚协议，宾夕法尼亚大学主要负责起诉和维护我们许可的知识产权，它可能无法正确起诉、维护或保护此类知识产权。在这种情况下，如果我们无法以其他方式维护或捍卫这些知识产权，我们可能面临知识产权的潜在无效或受到诉讼或仲裁，任何这些都将是耗时和昂贵的。为了执行“宾夕法尼亚协议”规定的许可知识产权，我们需要与宾夕法尼亚大学协调，这可能会减缓或阻碍我们执行许可知识产权的能力。在这种情况下，我们可能会面临更激烈的竞争，这可能会对我们的业务产生实质性的负面影响。
有关宾夕法尼亚协议的详细说明，请参阅“商业许可协议”。
我们依靠第三方进行临床前研究，将依靠他们进行临床试验，并依靠他们为我们完成其他任务。如果这些第三方不能成功履行合同职责、在预期期限内完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。
虽然我们招募了一支有临床试验经验的团队，但作为一家公司，我们没有进行临床试验的经验。此外，我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学进行我们的发现和临床前研究，并将继续依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和
 
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其他第三方或我们的CRO，为我们的候选产品进行未来的临床试验。我们预计将在很大程度上依赖这些各方为我们的候选产品执行临床前和未来的临床试验，并仅控制它们活动的某些方面。如果这些各方减少我们的候选产品活动的努力和资源水平，优先考虑与我们的竞争对手的合作，或者如果我们与这些各方之间发生纠纷，他们可能无法满足我们的预期最后期限，或者无法为我们的监管申报提供足够的材料。然而，我们将负责确保我们的每一项临床前和临床试验都是根据适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。对于我们的临床前研究和临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高(包括刑事起诉)的民事处罚。
我们、宾夕法尼亚大学和我们的CRO将被要求遵守法规，包括执行、监测、记录和报告临床前和临床试验结果的CCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行CGCP法规。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的CCCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们未来的任何临床试验是否符合CCCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规要求生产的候选产品进行。我们或我们的CRO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将延误监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。
虽然我们目前正在设计并打算继续为我们的候选产品设计计划中的临床试验，但在可预见的未来，CRO将进行我们所有计划中的临床试验。因此，我们发展计划的许多重要方面，包括其实施和时间安排，都不在我们的直接控制范围之内。我们依赖第三方进行未来的临床前研究和临床试验，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对通过临床前研究和临床试验开发的数据的日常控制也会减少。
如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果需要更换CRO，或者如果CRO获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，则与CRO相关的任何临床前研究或临床试验都可能被延长、推迟或终止。在这种情况下，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其成功商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品在该主题中的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。
我们希望依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方未按合同要求履行职责、未能满足法律或法规要求、错过预期截止日期或终止合作关系，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生潜在的实质性和不利影响。
我们希望依靠第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来协助或提供我们候选产品的临床试验的设计、实施、监督和监控。由于我们打算依赖这些第三方，将没有能力独立进行所有临床试验，因此我们对临床试验的时间、质量和其他方面的控制将比我们自己进行临床试验时要少。这些调查人员、CRO和顾问将不是我们的员工，我们将对他们用于我们 的时间和资源的数量进行有限的控制。
 
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个程序。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。我们可能与之签约的第三方在进行临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，导致临床试验延误或不成功。
如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方不履行其合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能满足预期的最后期限，我们的临床开发计划可能会被推迟，并在其他方面受到不利影响。无论如何，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的一般调查计划和方案以及适用的法律和法规要求进行的。FDA一般要求临床前研究必须按照良好的实验室做法进行，临床试验必须按照良好的临床做法进行，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。我们对我们无法控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。由于我们对第三方的依赖，我们的临床前研究或临床试验中的任何不利发展或延迟都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们与这些第三方CRO或其他机构的任何关系终止，我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。更换或添加额外的CRO涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性的不利影响。
我们未来可能会与其他第三方合作，以发现、开发和商业化我们的候选产品。如果我们当前或未来的任何合作者根据我们的合作协议停止开发工作，或者如果这些协议中的任何一个终止，这些合作可能无法产生商业产品，我们可能永远不会收到这些协议下的里程碑式付款或未来的版税。
我们未来可能会与第三方合作，对其他治疗技术或候选产品进行研究、开发和商业化。生物技术公司可能是我们未来在任何营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排方面的合作伙伴。
在未来的任何协作协议中，我们预计对我们的合作者用于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间的控制是有限的。此外，我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。
我们未来与候选产品的潜在合作可能会给我们带来以下风险：
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协作者在确定将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权；
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合作者可能不会对我们的候选产品进行开发和商业化，也可能会根据临床前研究或临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如转移资源或创建竞争优先级的收购)选择不继续或续订开发或商业化计划；
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合作者可能会推迟临床试验、为临床试验计划提供资金不足、停止临床试验或放弃候选产品、重复或进行新的临床试验或要求新配方的候选产品进行临床测试；
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如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品；
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拥有一个或多个产品的营销和分销权限的协作者可能没有投入足够的资源来营销和分销该产品或产品；
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•
合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能会使用我们的专有信息，从而招致可能危及或破坏我们的知识产权或专有信息的诉讼，或使我们面临诉讼或潜在责任；
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合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼、赔偿义务和潜在的责任；
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合作者和我们之间可能会发生纠纷，导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源；合作可能会终止，如果终止，可能需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品；
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如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在此类合作下对我们产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、削弱或终止；以及
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协作协议可能会限制我们独立开发新产品候选产品的权利。
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由于上述原因，未来的任何协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们候选产品的开发或商业化。如果我们的合作者参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、削弱或终止。根据我们当前或任何未来的合作协议，如果不能成功开发或商业化我们的候选产品，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
此外，如果我们现有或未来的任何合作伙伴终止合作协议，我们可能会被迫独立开发我们的候选产品和研究计划，包括资助临床前研究或临床试验、承担营销和分销成本以及维护和保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选产品，这任何一种情况都可能导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能无法找到更多的合作伙伴来继续开发我们的某些候选产品，或在某些适应症的市场上成功商业化或竞争。
我们可能会决定与其他制药和生物技术公司合作，开发我们的一些候选产品，并将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。任何新协作的条款对我们来说都可能不是最优的，例如，如果候选产品的开发或审批延迟、已批准候选产品的销售达不到预期或协作者终止协作，我们可能无法维持任何新协作。此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选对象产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争药物的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的价值以及一般的行业和市场条件的情况下对技术所有权提出挑战的话就可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得可能可供协作的类似适应症，以及是否
 
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对于我们的候选产品而言，这样的协作可能比与我们的协作更具吸引力。我们可能建立的任何其他合作或其他安排的条款可能对我们不利。
根据现有的协作协议，我们可能还会受到限制，不能与潜在的协作者就某些条款签订未来协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。
我们可能无法及时、按可接受的条款或根本无法协商其他合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。
我们可能与我们的合作伙伴发生冲突，这可能会延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化。
我们可能与包括宾夕法尼亚大学在内的合作伙伴发生冲突，例如关于临床前或临床数据的解释、里程碑的实现、合同义务的解释、服务付款、开发义务或在我们合作期间开发的知识产权所有权方面的冲突。如果与我们的任何合作者(包括宾夕法尼亚大学)发生任何冲突，该合作者的行为可能与我们的最佳利益背道而驰。任何此类分歧都可能导致以下一种或多种情况，其中每一种情况都可能延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化，并反过来阻碍我们产生收入：合作者不愿意向我们支付我们认为在合作中应支付的里程碑式付款或特许权使用费，这可能需要我们筹集额外的资本；由于我们的合作活动而产生的知识产权所有权的不确定性，这可能会阻止我们进行更多的合作；合作者不愿意在产品的开发或制造中进行合作，包括提供合作者不愿随时向我们通报其开发和商业化活动的进展情况或允许公开披露这些活动的结果；任何一方启动诉讼或替代争议解决方案以解决争议；或任何一方试图终止相关协议。
我们未来可能会寻求进行战略交易，以获取或许可新产品、候选产品或技术。如果我们不能成功完成此类交易或从中获益，可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加我们的支出，并给我们的管理层带来重大干扰。
我们可能会不时考虑战略性交易，例如额外的协作、公司收购、资产购买、合资企业以及新产品、候选产品或技术的许可内许可，我们认为这些交易将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购有前景的市场或技术的资产，如果我们不能成功地将它们与我们现有的技术相结合，我们可能无法实现收购这些资产的好处。我们在开发、测试、制造和营销因战略收购而产生的任何新产品时可能会遇到许多困难，这些新产品会延迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。
我们不能向您保证，在完成任何此类战略交易后，我们将实现预期的协同效应，从而证明交易是合理的。例如，此类交易可能要求我们产生非经常性费用或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并对整合或实施构成重大挑战，或扰乱我们的管理或业务。这些交易将带来许多运营和财务风险，包括承担未知负债、中断我们的业务以及转移我们管理层的时间
 
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为管理合作或开发收购的产品、候选产品或技术而引起的关注，支付交易对价或成本的大量债务或稀释发行的股权证券，高于预期的收购或整合成本，资产减记或商誉或减值费用，增加的摊销费用，促进交易或合并任何收购企业的运营和人员的困难和成本，由于管理层和所有权的变化而损害与任何收购企业的主要供应商、制造商或客户的关系，以及无法留住任何收购企业的关键员工
因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易都可能受到前述或其他风险的影响，并将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。相反，任何未能达成对我们有利的战略交易都可能推迟我们候选产品的开发和潜在商业化，并对任何进入市场的候选产品的竞争力产生负面影响。
与制造相关的风险
基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务。
我们目前依赖第三方来开发、制造和测试我们候选产品的临床用品。在我们的初步临床试验中，我们依靠Catalent Marland(前身为Paragon Bioscience)或Catalent的制造工厂供应我们的候选产品，并依靠宾夕法尼亚大学管理向Catalent转让生产所需的技术。我们希望建立自己的生产设施，以满足长期的商业市场供应。然而，作为一家公司，我们在开发制造设施方面的经验有限。我们在建造工厂和向工厂转让技术方面可能会遇到延误，或者在招聘专家为我们自己的制造工厂配备员工和运营方面遇到困难，因此，我们的产能可能会受到限制。用于生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，并且尚未经过商业用途的验证。许多因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。
我们的候选产品需要比大多数小分子药物更复杂的处理步骤。此外，与小分子不同的是，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，成品的化验可能不足以确保产品在各批次之间保持一致或将以预期的方式运行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保过程一致地工作，并严格和一致地按照过程制造候选产品。制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、低成品率、产品召回、产品责任索赔或库存不足。因此，我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。
此外，FDA和前美国监管机构可能会要求我们随时提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或前美国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要大量分发。制造过程中的轻微偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次故障、低批次良率或产品召回。批量失败、低成品率或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来高昂的成本，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
 
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我们或我们的第三方合作伙伴在聘用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员时也可能遇到问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。
我们或我们的第三方合作伙伴的制造流程或设施中的任何问题都可能导致我们计划的临床试验延迟并增加成本，并可能降低我们作为潜在合作伙伴(包括较大的生物技术公司和学术研究机构)的吸引力，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发计划。这也可能要求我们寻找替代的制造工艺，这可能是我们无法以有吸引力的条件获得的，或者根本没有。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足未来市场对我们产品的潜在需求的能力。
更改候选产品制造或配方的方法可能会导致额外成本或延迟。
随着候选产品从临床前研究到后期临床试验以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面(如制造方法和配方)通常会在此过程中进行更改，以努力优化过程和结果。这样的改变有可能无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。
我们目前并预计将继续依赖第三方制造商生产我们候选产品的临床供应，我们尚未与任何此类制造商签订具有约束力的协议来支持商业化。基因治疗合同开发、制造和检测服务的竞争非常激烈。此外，这些制造商没有在商业层面生产我们的候选产品的经验，可能无法获得必要的监管批准或在支持商业化所需的质量、数量、地点和时间上生产我们的候选产品。
我们目前不打算为我们计划的临床项目独立生产大部分材料。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方来生产我们的临床前研究和计划中的临床试验材料，因此，我们只能控制他们活动的某些方面。基因治疗合同的开发、制造和测试的竞争非常激烈。依赖第三方制造商可能会使我们面临与我们自己制造候选产品不同的风险，包括但不限于来自其他基因生物技术公司使用此类第三方制造商的潜在竞争。
虽然我们已与Catalent达成协议，生产我们候选产品的临床供应，但我们尚未确保我们候选产品的商业批量生产能力。虽然我们打算建立自己的制造设施，以满足长期的商业市场供应，但如果获得监管部门的批准，我们可能需要依赖第三方制造商将我们的候选产品商业化。到目前为止，虽然我们与Catalent就专门的洁净室套房达成了合作协议，但我们只与这样的制造商签订了支持我们临床研究的协议。我们可能无法与制造商谈判有约束力的协议，以商业合理的条件支持我们潜在的商业化活动。
在我们的任何第三方制造商和供应商能够开始商业化生产我们的候选产品之前，他们必须向监管机构证明，我们候选基因治疗产品的计划化学、制造和控制满足特定要求。用于临床和商业用途的候选产品的制造必须符合cGMP和适用的前美国法规要求。CGMP要求管理质量控制和文件政策和程序。要符合cGMP和前美国的法规要求，我们需要在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保我们的候选产品符合适用的规格和其他
 
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要求。我们的第三方制造商还必须向FDA证明，他们可以根据cGMP要求制造候选产品，作为FDA批准候选产品之前的审批前检查的一部分。如果不能通过审批前检查，可能会大大推迟FDA对我们候选产品的审批。如果我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求，我们可能会受到监管行动的影响，这可能会限制我们获准销售产品的司法管辖区。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。
此外，我们的第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。
即使我们的第三方制造商遵守适用的法规要求，我们也不能向您保证他们能够及时或经济地成功生产更大规模的其他候选产品，或者根本不能。如果他们不能成功地扩大我们的制造规模或产能，我们候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。
我们的第三方制造商和供应商使用生物材料并可能使用危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置相关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。
我们的第三方制造商和供应商可能使用危险材料，包括可能危害人类健康和安全或环境的化学品、生物制剂和化合物。我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、搬运和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。
我们的第三方制造过程中的任何污染、原材料、劳动力或试剂的短缺，或者我们的任何主要供应商未能交付我们平台的必要组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。
鉴于生物制品生产的性质，存在污染风险。任何污染都可能对我们或我们的第三方供应商按时生产我们的基因疗法的能力造成实质性的不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。
我们的第三方供应商制造流程所需的原材料来自生物来源。我们不能向您保证，我们的第三方供应商拥有或将能够以商业合理的条款获得这些来自生物来源的材料的足够权利。这些原材料很难获得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对我们的候选产品的临床和商业生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的运营结果和开发时间表产生实质性的不利影响。
我们依赖第三方供应商提供和制造我们技术的某些组件。如果我们从供应商处采购这些材料组件的能力受到影响，我们将继续
 
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在找到替代供应商、获得资格并进行测试之前，运营将受到影响，这可能会限制我们生产候选产品的临床和商业供应的能力，并损害我们的业务。
我们依赖第三方供应商提供用于生产我们候选产品的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。
我们依赖第三方供应商提供生产我们的候选产品所需的某些材料和组件。我们对这些第三方供应商的依赖，以及我们在获得充足的材料供应方面可能面临的挑战，涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。用于制造基因治疗产品的某些原材料的需求量很大，但供应有限。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们制造候选产品的能力，直到新的供应来源(如果有的话)被确定和合格为止。我们可能无法在合理的时间或商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的开发和潜在商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
商业化相关风险
在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术，这可能会损害我们的业务和财务状况，以及我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。
生物技术和制药行业，包括基因药物领域，其特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司正在研究修饰基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。
对于GM1的治疗，目前还没有获得批准的疾病修正疗法。我们认为，在治疗GM1的PBGM01方面，我们最直接的竞争对手是SIO Gene Treaties，Inc.和Lysogene，S.A.。SIO Gene Treaties，Inc.于2019年8月开始对早期和晚期婴儿/青少年GM1进行基因治疗的临床试验，Lysogene，S.A.目前正在与监管机构合作，在开始GM1基因治疗的第一阶段临床试验之前获得必要的授权。其他潜在的竞争对手包括针对β-半乳糖苷酶活性的蛋白质调节剂。
对于FTD的治疗，目前还没有批准的疾病修正疗法。我们认为，关于用于治疗FTD-GRN的PBFT02，我们最直接的竞争对手是Alector，Inc.，该公司于2020年7月宣布开始FTD-GRN的第三阶段临床试验免疫神经学生物学，以及Prevail Treeutics Inc.，该公司正在招募FTD-GRN基因疗法的第一阶段1/2临床试验。Alkermes公司和Arkuda治疗公司正在进行针对特定组蛋白去乙酰化酶的小分子方法的临床前研究，以治疗FTD-GRN患者。德纳利治疗公司除了第一阶段口服EIF2a调节剂外，还有一种正在评估的临床前重组前颗粒蛋白。我们还知道，可能针对FTD-GRN患者的临床前开发中的其他治疗方法。
对于Krabbe病的治疗，目前还没有批准的疾病修饰疗法。最近，Forge Biologics宣布它打算开发一种Krabbe基因治疗候选药物，它结合了骨髓移植和基因治疗。我们还了解到匹兹堡儿童医院正在进行的一项疾病进展研究和某些学术研究。有一些证据表明，人类干细胞移植对患有克拉贝病的无症状婴儿是有益的。
 
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我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位(如果有的话)。此外，我们的竞争对手开发的新技术或先进技术可能会使我们当前或未来的候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。
我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。
对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国FDA和其他国际监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者和一般基因治疗产品的医疗保健付款人是否接受，特别是我们的候选产品，因为它们是医学上必要的、具有成本效益的和安全的，我们的候选产品将在一定程度上取决于医生、患者和医疗保健付款人对基因治疗产品的普遍接受程度，特别是我们的候选产品是否具有医疗必要性、成本效益和安全性。我们商业化的任何产品都可能得不到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。市场对基因治疗产品，特别是我们的候选产品的接受程度，如果被批准商业化销售，将取决于几个因素，包括：
•
临床试验证明的此类候选产品的有效性、耐用性和安全性；
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•
候选产品相对于替代疗法的潜在优势和感知优势；
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相对于替代治疗的治疗成本；
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候选产品获得FDA或前美国监管机构批准的临床适应症；
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医生开新疗法和使用ICM管理的意愿；
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我们成功培训神经外科医生和介入放射科医生对我们的候选产品进行ICM管理的能力；
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目标患者群体尝试新疗法的意愿；
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任何副作用的流行程度和严重程度；
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FDA或前美国监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品批准的标签中包含的任何限制或警告；
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相对方便和易于管理；
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营销和分销支持的实力；
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竞争产品投放市场的时机；
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关于我们的产品或竞争产品和治疗的宣传；以及
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足够的第三方付款人保险和足够的报销，以及患者在没有此类保险和足够报销的情况下自付费用的意愿。
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即使潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在产品上市后才能完全确定。
 
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如果将来我们无法在美国或全球建立销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化，并且我们可能无法产生任何收入。
我们目前没有营销或销售团队负责任何可能获得监管部门批准的候选产品的营销、销售和分销。任何产品在获得批准后要商品化，我们必须逐个地区建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排这些服务，这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们可能会决定建立一个具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管给予极大的关注来管理。我们的内部销售、市场营销和分销能力发展的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。
对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直销队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能在需要时以可接受的条款达成此类安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。
我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选产品或指示，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或指示。
由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究计划和候选产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。开发我们的三个主要候选产品和四个正在进行的研究项目需要大量资源。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。
与知识产权相关的风险
如果我们无法获得并维护我们产品和技术的专利保护或其他必要权利，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，或者我们在许可专利下的权利不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们能否在美国和其他国家获得并维护我们当前候选产品和未来产品的专有或知识产权保护，以及我们的核心技术，包括我们的制造诀窍。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权(无论是内部开发的还是从第三方获得许可的)，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在 中的专有地位。
 
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基因治疗领域。此外，我们打算依靠通过稀有药物指定、数据独占性和市场独占性以及专利期延长(如果可能)提供的监管保护。
目前，我们的知识产权保护仅包括我们根据宾夕法尼亚协议从宾夕法尼亚大学获得内部许可的专利申请。获得许可的专利申请针对某些新的AAV衣壳、能够将某些基因送入人体细胞以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组AAV病毒或rAAV、使用rAAV治疗这些单基因疾病的方法以及我们的制造能力和相关技术的某些方面。
根据宾夕法尼亚协议，我们还可以选择将其他知识产权添加到我们现有的许可证中，如“商业许可协议”一节中所述。到目前为止，我们已经针对夏科-玛丽牙病行使了一项选择权。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的对象。在某些情况下，我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度可能无法获得或受到严格限制，并且可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何许可专利申请将成熟为已颁发的专利，也不能保证任何此类专利一旦颁发，将包括范围足以保护我们当前和未来的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，专利只能在颁发专利的司法管辖区强制执行。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然到期时间通常是其首次非临时美国申请后20年。根据适用的当地法律的规定，美国境外专利的自然失效时间有所不同，但一般是从最早的当地申请日期算起20年。可以有多种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。
此外，我们的独家许可证受到领域限制和保留的权利，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。请参阅“商业许可协议”。我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，不足以阻止其他公司将与我们候选产品类似的产品商业化，包括此类产品的生物相似版本。此外，授权给我们的专利组合已经或可能授权给我们许可领域以外的第三方，这些第三方可能拥有一定的强制执行权。因此，授权给我们的专利可能会在由另一被许可人提起或针对另一被许可人提起的诉讼中，或在另一被许可人因回应此类诉讼或其他原因而提起或针对另一被许可人提起的行政诉讼中，面临被宣布无效或被狭义解释的风险。
其他方已开发出可能与我们的技术相关或具有竞争力的技术，这些方可能已提交或可能提交专利申请，或可能已收到或可能收到专利，要求的发明可能与我们自己的专利申请或颁发的专利中要求的发明重叠或冲突。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，在某些情况下甚至根本不发表。因此，我们不能肯定我们已获许可的专利和申请的发明人，是否最先提出该等专利或未决专利申请所声称的发明，抑或是他们最先就该等发明申请专利保护。此外，我们不能向您保证已找到与我们的许可专利和专利申请相关的所有潜在相关的现有技术。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性和商业价值都不能肯定地预测。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请
 
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方式。此外，最初提交审查的索赔范围可能会在发出时大幅缩小(如果有的话)。在获得专利保护之前，我们或我们的许可方也有可能无法识别我们研发成果的可专利方面。我们不能保证我们将能够根据我们的研发努力寻求或获得额外的专利保护，也不能保证我们创造的任何此类专利或其他知识产权将提供任何竞争优势。此外，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或控制专利的维护，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式提交、起诉或维护这些专利和申请。
即使我们获得了我们期望能够保持竞争优势的专利保护，专利的颁发也不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性结论。包括竞争对手在内的第三方可能会对其发明性、范围、有效性或可执行性提出质疑，这可能会导致此类专利的范围缩小、无效或无法强制执行。如果颁发，我们的许可专利可能会在美国和国外的专利局受到挑战，或者在法庭上受到挑战。例如，我们可能需要第三方将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)，以质疑我们许可的专利的一项或多项权利要求一旦发布后的有效性。此类申请也可以在专利颁发之前提交，从而排除了基于我们的一项未决许可专利申请授予专利的可能性。我们可能会在美国或国外参与反对、复审、各方审查、授权后审查、派生、干预或类似的诉讼，挑战我们已授权的专利的权利主张。此外，我们获得许可的专利一旦颁发，可能会在法庭上受到挑战。竞争对手可能声称他们在我们的许可专利的发明人之前发明了这些专利或专利申请中要求的发明，或者可能已经在我们的许可专利的发明人之前提交了专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了它的专利，因此我们不能实践我们授权的专利申请和专利中声称的我们的技术(如果颁发的话)。因此，我们许可的专利的一项或多项权利要求可能会缩小或失效。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于多种原因，我们的专利是无效的。如果法院同意, 我们将失去对这些受到挑战的专利的权利。
即使未受到挑战，我们的许可专利和未决专利申请(如果已颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，以非侵权方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的许可专利。例如，即使我们拥有有效和可强制执行的专利，如果对方能够证明他们在我们的申请日期之前将发明用于商业，或者对方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践我们的发明。此外，第三方可能开发具有竞争力的产品，该产品提供与我们的一个或多个候选产品类似的好处，但使用的载体或表达结构超出了我们的专利保护或许可权的范围。如果我们对我们的候选产品持有或申请的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。
虽然目前我们所有的专利申请都是许可内的，但类似的风险将适用于我们未来可能拥有或许可的任何专利或专利申请。
除了专利保护外，如果我们的任何候选产品被FDA批准为美国BLA下的生物制品，我们相信该产品将有资格获得12年的专营期。其他法规排他性可能是可用的，例如孤儿药品排他性，在不同的外国具有类似的数据、营销和孤儿排他性。但是，此类法规排他性的范围可能会发生变化，可能不会为我们提供足够和持续的保护，以排除其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化。
我们目前的所有候选产品和研究项目都是从第三方获得许可或基于第三方的许可进行许可的，并且仅限于某些特定的适应症。如果本许可协议被终止或被解读为缩小我们的权利，我们基于这些技术提升当前候选产品或开发新候选产品的能力将受到重大不利影响。
我们现在依赖宾夕法尼亚州立大学，并将继续依赖宾夕法尼亚州立大学和其他第三方的许可和转授许可，以及潜在的与第三方的其他战略关系，以进行研究、开发
 
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我们当前候选产品的制造和商业化。如果我们的任何许可证或关系或我们许可证所基于的任何许可证内的许可证被终止或被破坏，我们可能会：
失去我们当前候选产品的开发和营销权利；
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失去对我们当前候选产品的专利或商业秘密保护；
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•
我们当前候选产品的开发或商业化过程中遇到重大延迟；
​
•
无法以可接受的条款获得任何其他许可证(如果有的话)；或
​
•
承担损害赔偿责任。
​
此外，即使没有终止或违反，我们的知识产权许可或再许可也可能在合同解释方面存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们的财务或其他义务。
如果我们遇到上述任何情况，可能会对我们的业务产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营，从而可能导致您的所有投资损失。
如果我们违反许可协议，可能会对我们的候选产品商业化努力产生重大不利影响。
如果我们违反任何协议，根据这些协议，我们将从第三方获得产品候选或技术的使用、开发和商业化权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。我们目前的主要候选产品和流水线是，我们预期的近期流水线将是从宾夕法尼亚大学获得许可的。
根据《宾夕法尼亚协议》，我们有多种义务，包括尽职义务，如开发和商业化义务，以及潜在的特许权使用费支付和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可人可能有权全部或部分终止适用的许可。一般来说，失去我们现有的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，都可能损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。
知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：
•
根据许可协议授予的权利范围以及其他与解释相关的问题；
​
•
我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
​
•
我们根据合作开发关系将专利和其他知识产权再许可给第三方的权利；
​
•
我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化相关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
​
•
由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权；以及
​
•
发明人是否以及在多大程度上能够对将其权利转让给我们的许可人提出异议。
​
如果我们许可的知识产权纠纷妨碍或损害了我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，或者根本无法维持现有许可安排，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果在特许知识产权的拥有权方面出现争议，我们追求或执行特许专利权的能力可能会受到损害。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。
 
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我们通过许可证内获取关键技术权利的战略可能不会成功。
我们寻求在一定程度上通过授予关键技术的权利来扩大我们的候选产品渠道。我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利。我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或根本不能从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。
这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，许多更成熟的公司也在实施战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将版权授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。
第三方可能会提起法律诉讼，指控侵犯知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。
我们的商业成功取决于我们和我们的合作者在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品和未来产品以及使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而频繁。未来，我们可能会参与或威胁与我们的候选产品、未来产品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权或挪用索赔，声称我们的疗法、制造方法、配方或管理方法受他们的专利保护。在我们追求候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。例如，在我们的组建过程中，我们被间接告知第三方可能就我们的AAVhu68衣壳对我们或我们的合作者提出的索赔。我们相信，我们将对这些和任何其他此类索赔进行有效的辩护；但是，如果任何此类索赔最终获得成功，我们可能需要许可证才能继续使用和销售使用此类AAV载体的任何候选产品。此类许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得。
2020年2月18日，我们收到Regenxbio Inc.或ReGenX的一封信，信中表示，使用我们的AAVhu68外壳侵犯了ReGenX拥有独家许可且将于2024年到期的专利主张。ReGenX还表示，它拥有与通过ICM管理的AAV载体的使用有关的各种未决专利申请的独家许可，这些申请可能会导致发布声明，ReGenX认为，如果发布，这些声明可能会涵盖我们计划的主要候选产品的管理方法。我们相信，对于ReGenX提出的与AAVhu68有关的索赔，我们拥有有效的辩护理由。此外，对悬而未决的专利申请的起诉存在很大的不确定性，目前还不清楚这些悬而未决的ReGenX专利申请是否会颁发任何专利，更不用说与我们候选产品的管理相关的索赔了。ReGenX还要求提供有关我们在担任ReGenX顾问期间与约翰·威尔逊博士的关系的信息。ReGenX的信中还提出讨论向他们授权适用的专利组合。2020年4月，我们回复ReGenX表示，我们认为目前我们不需要任何特定ReGenX专利或专利申请的许可证，我们发现威尔逊博士与我们的关系与他对ReGenX的义务是一致的。我们将继续关注情况，并在必要时采取适当行动，可能包括回复ReGenX的进一步通信，并与ReGenX就他们的索赔进行讨论。如果任何这样的专利是可强制执行的，并且这些索赔最终成功，我们可能需要许可证才能继续使用和销售使用这种AAV载体的任何候选产品。
此外，我们不知道我们将使用哪些流程来商业化生产我们未来的产品，或者由第三方拥有或控制的哪些技术可能被证明对这些流程很重要或必不可少。
 
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鉴于我们的技术领域拥有大量专利，我们不能确定或保证我们不会或不会侵犯现有专利，也不能保证我们不会侵犯未来可能授予的专利。许多公司已经提交了，并将继续提交与基因治疗和孤儿疾病相关的专利申请。其中一些专利申请已经被批准或发布，另一些可能在未来发布。由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会有更多的专利申请和授予，以及预计未来会有更多的研究和开发项目。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，在提交后可能需要18个月或更长时间的保密，并且可以在发布前进行修改，因此可能存在正在等待的申请，这些申请可能会导致已颁发的专利因制造、使用、销售或进口我们的候选产品或未来的产品而受到侵犯。如果专利持有者认为制造、使用、销售、出售或进口我们的候选产品或未来产品侵犯了其专利，即使我们已经为我们的技术授予了其他专利保护许可，专利持有者也可以起诉我们。此外，我们可能会面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的许可专利组合可能对他们没有威慑作用。
也有可能我们未能识别相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交，这些申请将保持保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或者可能无法识别潜在感兴趣的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能发布与我们的技术相关的声明的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售、进口或使用将侵犯一项或多项已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的未来产品或我们未来产品的制造或使用。
第三方可能会根据现有知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上挑战已颁发的美国专利的有效性，例如与我们的一些候选产品或未来产品或制造或使用方法具有潜在相关性的已颁发的美国专利，我们将需要克服附加于每项美国专利的有效性法定推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确而令人信服的证据。不能保证法院会在侵权或有效性问题上做出有利于我们的判决。
专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。如果我们被发现或认为我们有被发现侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何此类许可，或者根本无法获得此类许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。如果没有这样的许可，我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将未来的产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。如果我们在外国专利诉讼中败诉，指控我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国营销我们的疗法，和/或为了继续营销，我们可能被要求支付侵权或版税的金钱赔偿。声称我们盗用了第三方的机密信息、商业秘密或其他知识产权，这可能会对我们的业务产生类似的负面影响。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生实质性的不利影响。
 
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即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们未来的产品或流程。专利诉讼既昂贵又耗时，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。此外，由於知识产权诉讼或行政诉讼需要披露大量资料，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，对我们筹集额外资金的能力产生不利影响，并可能限制我们继续运营的能力。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。
除了专利提供的保护外，我们还依靠非专利的商业秘密保护、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过与承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议以及与顾问和员工签订发明分配协议来保护我们的专有技术和流程。然而，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为本协议当事人的任何承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反本协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施。因此，我们可能会丢失我们的商业机密。强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密，就像专利诉讼一样，既昂贵又耗时，结果不可预测。此外，美国以外的法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。
否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知晓或独立发现。竞争对手可能会购买我们的候选产品，并试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到充分保护或不足以提供相对于竞争对手的优势，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。此外，如果我们为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方盗用我们的商业秘密。
获得和维护专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
美国专利商标局和各种外国政府专利代理机构在专利申请过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。虽然在许多情况下，非故意失效可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请过早放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定时间内对官方行动作出回应
 
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限制、未支付费用以及未正确合法化和提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们候选产品相同或相似的药物，这将对我们的业务产生重大不利影响。
我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。
在全球所有国家申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。对可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。此外，许可合作伙伴可能不会在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。
我们被AAVhu68 Capsids吸引的授权内专利系列正在包括美国、加拿大、欧洲、日本、韩国和中国在内的主要制药市场以及其他司法管辖区待决；我们将无法在任何未提交申请的司法管辖区强制执行该专利。在全球所有国家/地区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，我们或我们的许可人可能无法预测，也可能无法在最终需要保护的司法管辖区寻求专利保护。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了严重问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们专有权的竞争产品。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时且不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止对方使用有争议的发明。那里
 
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还有一个风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释专利权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括发明为理由，裁定我们无权阻止对方使用争议中的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能削弱或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。
即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不发布禁止进一步侵权活动的禁令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料可能会因在诉讼期间披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。
美国和非美国司法管辖区专利法的变更可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。
过去或未来的专利改革立法可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们已颁发的专利的不确定性和成本。例如，2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Inents Act)，或称《美国发明法》(America Inventents Act)，美国从“第一个发明”转变为“第一个发明人提交申请”的专利制度。在“发明人先申请”制度下，假设其他有关可专利性的条件均获符合，最先提出专利申请的发明人一般会享有该项发明的专利，而不论是否有另一名发明人较早前已作出该项发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，以及建立新的授权后审查制度。随着美国专利商标局继续颁布与《美国发明法》相关的新法规和程序，这些变化的影响目前尚不清楚，专利法的许多实质性修改，包括“发明人优先申请”条款，直到2013年3月才开始生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，该法案和本申请中讨论的关于特定专利的新规定的适用性尚未确定，需要进行审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。
此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下，Assoc。在分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.一案中，美国最高法院裁定，DNA分子的某些主张没有资格获得专利保护。我们无法预测
 
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法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到以下索赔的影响：我们的员工、顾问、顾问或合作者错误地使用或披露了他们当前或以前雇主的所谓商业机密，或者我们认为我们拥有或许可的知识产权的所有权或其他权利。
我们的许多员工、顾问或顾问，以及我们的许可人的员工、顾问或顾问，目前或以前受雇于大学、医院或其他生物技术或制药公司或附属于大学、医院或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。此外，我们的一些许可人以及我们或我们的许可人的员工、顾问或顾问与包括我们的竞争对手在内的多个机构和公司有关联或有合同关系，可能有或曾经对他们负有义务。这样的机构和公司可能会挑战我们的许可权或我们许可人的知识产权所有权。可能有必要提起诉讼来抗辩这些索赔，在某些情况下，我们可能有义务赔偿我们的员工、顾问、顾问或合作者。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
专利的寿命有限。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临包括仿制药在内的竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
如果我们可能开发的任何候选产品没有获得专利期延长，我们的业务可能会受到严重损害。
根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起1400年的剩余专利期，每个产品只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。然而，即使我们寻求延长专利期，也可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在 内申请等原因而不被批准。
 
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适用期限、未在相关专利到期前申请或任何其他未能满足适用要求的情况。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。
我们授权的某些知识产权可能是通过政府资助的计划发现的，因此可能受到联邦法规的约束，例如“进场”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们获得许可的许多知识产权都是通过使用美国政府资金产生的，因此受某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)或贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为了满足公共卫生或安全需要，政府采取行动是必要的；或者(Iii)为了满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)，政府采取行动是必要的。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。这些时间限制最近被法规改变了，未来也可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外, 美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们目前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。
与政府监管相关的风险
新批准的产品的定价、保险范围和报销状态不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。
我们的主要产品目标适应症是患者人数较少的适应症。为了使专为治疗较小患者群体而设计的产品在商业上可行，此类产品的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要对任何获得批准的候选产品实施覆盖和报销战略，这些候选产品占较小的潜在市场规模。如果我们无法为第三方付款人提供的任何未来候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。
我们预计，当我们正在开发的那些基因治疗产品获得监管部门的批准时，单用一剂基因治疗产品的成本将会很高。因此，我们预计政府和私人付款人的覆盖和补偿将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们所有候选产品的销量将在很大程度上取决于国内和国际市场。
 
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我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。
新批准产品的保险覆盖范围和报销存在重大不确定性。在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构，因为CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS。然而，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的报销，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。
在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等疗法的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致此类组织限制已批准新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖我们的候选产品或为其提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、某些第三方付款人(如健康维护组织)的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。
除了CMS和私人付款人之外，美国医学会(American Medical Association)等专业组织还可以通过确定护理标准来影响有关新产品报销的决策。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签约，这些供应商提供的指导方针试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，并因此对其进行报销。这些组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。即使我们或我们的协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
FDA指定的突破性疗法，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
如果临床数据支持一个或多个候选产品的突破疗法指定，我们可能会为我们的候选产品寻求突破疗法指定。突破性疗法被定义为药物或生物疗法
 
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旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的生物制品也有资格获得加速批准。
FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定该产品不再符合资格条件。
FDA指定的再生医学高级疗法或RMAT，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
如果临床数据支持一个或多个候选产品的RMAT指定，我们计划寻求RMAT指定。RMAT指定是一项促进和批准再生医学产品的快速计划，初步临床证据表明，该计划有可能解决危及生命的疾病或状况的未得到满足的医疗需求。与突破性疗法指定类似，RMAT指定允许开发再生医学疗法的公司与FDA更密切、更频繁地合作，RMAT指定的产品可能有资格获得优先审查和加速批准。FDA已经证实，包括转基因细胞在内的对细胞或组织产生持续影响的基因疗法可能符合再生医学疗法的定义。对于已经获得RMAT指定的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。
指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合RMAT指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使候选产品符合RMAT疗法的条件，FDA稍后也可能决定该候选产品不再符合资格条件。
如果我们决定寻求FDA的快速指定，可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程。
我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA Fast Track称号。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。即使我们获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会体验到更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。
 
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我们已获得每个主要候选产品的孤儿药物称号。作为我们业务战略的一部分，我们可能会继续为更多候选产品寻求孤儿药物指定，并且我们可能无法成功获得新的指定，或者可能无法获得或保持与孤儿药物指定相关的好处，包括可能出现的孤儿药物排他性。
我们已经获得了治疗GM1神经节苷脂沉积症的PBGM01、治疗FTD-GRN的PBFT02和治疗Krabbe病的PBKR03的孤儿药物名称。我们已经并可能继续为我们的一个或多个其他候选产品寻求孤儿药物指定，我们可能不会成功。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药物法案》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，这种药物通常被定义为患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回研发药物的成本。“孤儿药物法”(Orphan Drug Act)规定，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，通常定义为在美国患者人数少于20万人，或者患者人数超过20万人，而在美国的销售中没有合理的预期可以收回开发药物的成本。在美国，孤儿药物指定使当事人有权获得经济激励，如税收优惠和用户费用减免。用于治疗罕见疾病的药物的临床试验也可能有机会获得临床试验费用的赠款资金，无论这些药物是否被指定为孤儿使用。此外，如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的产品，除非在有限的情况下。对于大分子药物，包括基因疗法，相似性是基于产品的主要分子结构特征来确定的。作为基因疗法的应用，fda最近发布了指南草案，其中声明将考虑某些关键特征。, 如基因治疗所表达的转基因和用于传递转基因的载体，是主要的分子结构特征。关于媒介，FDA打算在个案的基础上考虑来自同一病毒类别的两个媒介是否相同或不同。FDA不打算将转基因和载体之间的微小差异视为不同的主要分子结构特征。FDA还打算考虑最终基因治疗产品的其他特征，如调控元件和转导的细胞类型(对于转基因细胞)是否也应被视为主要的分子结构特征。
虽然我们已经为我们的主要候选产品获得了孤儿药物称号，即使我们在特定适应症中为我们的其他候选产品获得了孤儿药物称号，但由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得这些孤儿指定适应症候选产品的上市批准的公司。如果竞争对手的产品被FDA确定为与我们的候选产品之一相同，并在我们之前获得市场批准，用于我们正在追求的相同适应症，并获得孤儿药物独家经营权，则除非我们能够证明我们的候选产品在临床上优越，否则我们的候选产品可能在专营期结束之前不会获得批准。即使在获得批准之后，我们销售产品的能力也可能受到限制。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商不能保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同主要分子结构特征的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全，那么FDA随后也可以针对相同的情况批准具有相同主要分子结构特征的相同药物, 更有效或对病人护理做出重大贡献。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，虽然我们可能会为我们的一些候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得这样的称号。
最近的税改立法于2017年12月22日签署成为法律，将赞助商可能声称为抵免的指定孤儿产品的合格临床研究费用的金额从50%降至25%。因此，进一步限制了优势，并可能影响我们未来寻求孤儿药物称号的商业战略。
 
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FDA为我们的任何候选产品指定罕见儿科疾病不能保证该产品的BLA在获得批准后有资格获得优先审查凭证，也不会加快开发或监管审查流程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在符合治疗罕见儿科疾病资格的BLA获得批准后，此类申请的发起人将有资格获得罕见儿科疾病优先审查代金券，该代金券可用于获得后续BLA或NDA的优先审查。2024年9月30日前指定候选产品，2026年9月30日前通过即有资格领取代金券。虽然我们已经获得了用于治疗GM1神经节苷脂增多症的PBGM01和用于治疗Krabbe病的PBKR03的罕见儿科疾病名称，但尚不确定这两种候选产品是否会在2026年9月30日之前获得批准。如果到那时还没有获得批准，我们将无法获得优先审查券，除非国会在2024年9月当前日落日期之后进一步重新授权该计划。此外，指定一种治疗罕见儿科疾病的药物并不能保证BLA在申请获得批准时符合罕见儿科疾病优先审查凭证的资格标准。最后，一种罕见的儿科疾病指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加它获得上市批准的可能性。
我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的上市后监管要求的约束，并可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到处罚。
我们的候选产品以及与其开发和潜在商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，均受FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的要求，包括FDA和其他监管机构的定期检查，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。
FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测任何经批准的产品的安全性或有效性。FDA严格监管药品和生物制品的审批后营销和促销，以确保药品和生物制品的销售仅限于批准的适应症，并符合批准的产品标签的规定。FDA对制造商在使用其产品方面的沟通施加了严格的限制。如果我们宣传我们的候选产品超出其潜在批准的适应症，我们可能会因标签外促销而受到执法行动的影响。违反与处方药推广相关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控他们违反了联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。
此外，稍后发现我们的候选产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：
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对此类候选产品、制造商或制造工艺的限制；
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对产品标签或营销的限制；
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产品分销或使用限制；
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进行上市后研究或临床试验的要求；
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警告或无标题信件；
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任何经批准的产品退出市场；
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拒绝批准我们提交的待定申请或已批准申请的补充申请；
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召回候选产品；
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罚款、返还或返还利润或收入；
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暂停或撤回上市审批；
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拒绝允许进口或出口我们的候选产品；
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产品查获；或
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禁令或施加民事或刑事处罚。
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不遵守欧洲关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守有关保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。
我们打算寻求批准的候选产品可能会比预期更早面临来自生物仿制药的竞争。
经2010年医疗保健和教育协调法案(ACA)修订的患者保护和平价医疗法案(ACA)包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)。BPCIA为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有参考产品的相似性，可能将其指定为可互换的生物相似物。根据BPCIA，生物相似产品的申请要在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定这些旨在实施BPCIA的过程何时可以完全被FDA采用，但任何这样的过程都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大的不利影响。
我们认为，如果我们的任何候选产品根据BLA被批准为生物制品，它应该有资格获得12年的专营期。然而，FDA有可能不会考虑我们的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造生物相似竞争的机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的传统BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的途径。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。最后，公众一直在讨论可能会将专营期从目前的12年缩短。如果这样的改变得以实施，我们的候选产品如果获得批准，其专营期可能比预期的要短。
质疑ACA合宪性的诉讼可能会影响BPCIA。例如，2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA是整体违宪的，因为作为减税和就业法案(TCJA)的一部分，国会已经废除了“个人强制令”。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求对此案进行移审令状审查的请愿书，并于2020年11月10日进行了口头辩论，尽管尚不清楚何时会做出裁决，也不清楚美国最高法院将如何裁决。还可能有其他努力来挑战、废除或取代ACA。根据BPCIA，我们继续评估ACA及其可能的废除和取代对我们的业务和独家经营权的影响。目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。
颁布和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的市场批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，针对医疗保健系统进行了多项立法和法规更改以及拟议的更改，这些更改可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市审批的产品的能力。
 
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例如，2020年3月颁布了ACA，目的是扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。由于ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。
仍然存在司法和国会挑战，以及特朗普政府废除或取代ACA某些方面的努力。例如，2017年的减税和就业法案(TCJA)包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人授权是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，但尚不清楚何时会做出裁决。目前也不清楚这样的诉讼和其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。
此外，《药品供应链安全法》对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪相关的新义务。已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能肯定会否制定额外的法例修订，或现行的规例、指引或释义会否更改，或该等更改对我们的业务有何影响(如有的话)。
鉴于处方药和生物制品价格的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查、行政命令，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，州立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和医疗器械定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。我们不能确定是否会制定更多的立法修改，或者现行的法规、指导或解释是否会改变，特别是考虑到最近的总统选举，或者这些改变可能会对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。
我们与客户和第三方付款人的运营和关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少等处罚。
医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们未来与提供商、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。
适用的美国联邦和州医疗法律法规的限制可能包括：
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联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物向 索要、提供、收受或提供报酬
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诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，这些商品或服务可根据联邦医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)支付费用；
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联邦虚假申报法，包括联邦虚假申报法，对故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性付款申请，或通过虚假陈述逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金义务的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或Qui-tam诉讼；
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1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，对明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗保健事项有关的虚假陈述等行为施加刑事和民事责任；
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经《经济和临床健康卫生信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA还对某些类型的个人和实体施加了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款；
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联邦医生支付阳光法案要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付的承保药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商报告向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院的付款和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益，其中包括年度数据收集和报告义务。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告前一年与医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册助产士之间的关系；以及
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类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔。
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一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息。其他州的法律要求报告某些定价信息，包括涨价。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选产品排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、返还、监督监测、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
 
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与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险
我们预计将迅速扩展我们的制造、开发和监管能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在制造和临床战略领域，并增强我们进行临床试验的能力。为了管理我们目前的发展计划和预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖我们的管理、科学和临床团队的研发、临床和业务发展专业知识。我们还受益于我们的首席科学顾问约翰·威尔逊博士的研究专长。虽然我们与威尔逊博士签订了咨询协议，但他可能随时终止与我们的关系。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书协议或雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来帮助我们制定研发和制造战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。
招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员(如果需要)也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和将药物商业化所需的技能和经验的个人数量有限，特别是在基因治疗领域。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招募和留住合格的科学人员变得更具挑战性。
我们的内部计算机系统，或我们的第三方协作者或其他承包商的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的开发计划严重中断。
我们相信，我们采取了合理的措施，旨在保护我们收集、使用、存储和披露的信息的安全性、完整性和机密性，但尽管我们做出了努力，仍可能发生意外或未经授权的数据访问。例如，我们的系统保护可能无效或不充分，或者我们可能受到软件错误或其他技术故障以及员工错误或渎职的影响。虽然到目前为止，我们还没有因为任何系统故障、事故或安全漏洞而遭受任何重大损失，但我们过去也曾受到过某些网络钓鱼攻击。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会对我们的开发计划和我们的 造成实质性中断
 
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业务运营，无论是由于丢失我们的商业机密或其他专有信息，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，赔偿与此类事件相关的任何损失的保险覆盖范围可能不足以覆盖所有潜在损失。这些系统、控制和流程的开发和维护费用高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而不断监测和更新。
如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。
我们利用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。
截至2019年12月31日，我们的联邦州和城市净营业亏损结转(NOL)分别为4400万美元、4400万美元和4380万美元；联邦和州NOL中总计30万美元将于2037年开始到期，如果未使用，其余的将无限期结转。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)。根据美国联邦税收立法(通常指减税和就业法案，或TCJA)所做的立法修改，2018年和未来几年发生的美国联邦净营业亏损可以无限期结转，但利用此类联邦净营业亏损来抵消应税收入的能力被限制在扣除此类净营业亏损结转之前我们应税收入的80%。目前还不确定各个州是否会遵守TCJA，以及在多大程度上符合TCJA。
根据修订后的1986年《国税法》(IRC)第382和383节，如果一家公司经历了一次“所有权变更”(通常定义为在三年内其股权所有权变化超过50%(按价值计算)，则该公司使用变更前NOL和其他变更前税收属性(如研究性税收抵免)来抵销变更后收入的能力可能会受到限制。我们没有进行第382节的研究，可能我们之前经历了一次或多次所有权变更，因此我们对净营业亏损的使用受到限制。我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化。因此，如果我们赚取应税收入净额，我们使用变动前的NOL抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。
美国联邦所得税改革和其他税法的变化可能会对我们产生不利影响。
2017年12月，TCJA签署成为法律，对IRC进行了重大改革。除其他事项外，TCJA还包括美国联邦税率的变化，对商业利息的扣除施加了重大的额外限制，允许资本支出的支出，在当前基础上对某些外国收入征税，并修改或废除了许多商业扣减和抵免。
我们仍在等待美国国税局(IRS)和其他税务机关就可能影响我们的TCJA更改提供指导，TCJA的部分内容可能会在未来的立法中被废除或修改。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守TCJA或任何新颁布的联邦立法。此外，任何政府当局均可制定可能影响我们税务负担的新法例或规例。我们无法预测这些与税务有关的发展的时间或程度，因为这些发展可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，我们使用我们最好的判断，试图量化和保留这些纳税义务。然而，税务机关的挑战、我们利用税收优惠(如结转或税收抵免)的能力，或偏离其他与税收相关的假设，可能会对我们的业务、运营结果或财务状况产生实质性的不利影响。
 
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我们的员工、主要调查人员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴面临欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定，向FDA和非美国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。这些不当行为也可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。
我们将面临与在临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，责任索赔可能导致：
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对我们可能开发的任何候选产品的需求减少；
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我们的声誉受损和媒体的重大负面关注；
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监管机构发起调查；
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临床试验参与者退出；
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为相关诉讼辩护所需的大量时间和费用；
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从我们的业务运营中分流管理和科学资源‘
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向试验参与者或患者发放巨额奖金；
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收入损失；以及
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无法将我们可能开发的任何候选产品商业化。
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作为一家临床前公司，我们目前承保有限的产品责任保险。我们将需要购买额外的产品责任保险，因为我们开始我们的临床试验，我们扩大我们的临床试验，如果我们开始商业化我们的候选产品。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。
我们受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这些违规行为可能会损害我们的业务。
我们受制于出口管制和进口法律法规，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》、美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、修订后的《1977年美国反海外腐败法》、《美国法典》第18编第201条所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、《美国爱国者法》，
 
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以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为我们的员工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。
与我们的普通股和本次发行相关的风险
我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会导致我们普通股的购买者在此次发行中遭受重大损失。
我们的股票价格一直在波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以公开发行价或高于公开发行价的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能会受到很多因素的影响，包括：
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我们的候选产品或竞争对手的临床前研究或临床试验结果；
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与使用我们的任何候选产品相关的意外或严重安全问题；
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不利的监管决定，包括我们的任何候选产品未获得监管批准；
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具有竞争力的药物或技术的成功；
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适用于我们候选产品的美国和其他国家/地区的法规或法律动态；
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我们潜在患者群体的规模和增长；
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关于我们的合作者、外部制造商或内部制造能力的发展；
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无法为临床前研究、临床试验或未来商业销售的任何候选产品获得足够的产品供应，或无法以可接受的价格提供这些产品；
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有关专利申请、已颁发专利或其他专有权利的开发或争议；
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关键人员的录用或离职；
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与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；
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我们努力发现、开发、获取或许可其他候选产品或药物的结果；
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关于财务结果、开发时间表或证券分析师建议的估计或发布有关我们或我们行业的研究报告的实际或预期变化；
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我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；
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医疗支付体系结构变化；
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生物技术领域的市场状况；
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我们的现金状况或宣布或预期额外的融资努力；
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一般经济、行业和市场状况；以及
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其他因素，包括本“风险因素”部分中描述的因素，其中许多是无法控制的。
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本次发行后，我们的高管、董事、主要股东及其附属公司将继续对我们的公司施加重大影响，这将限制您影响公司事务的能力，并可能延迟或阻止公司控制权的变更。
截至2020年12月31日，我们的高管、董事、持有我们5%或更多股本的实益所有者及其各自的附属公司实益拥有的股份占我们股本的很大一部分。
此次发行后，这批股东将有能力通过这一所有权地位控制我们，即使他们在此次发行中不购买任何额外的股份。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这些提议或要约符合您的最大利益。这群股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。
请参阅本招股说明书中的“主要股东”，了解有关我们的高管、董事以及持有5%或更多股本的实益所有人对我们已发行普通股的所有权的更多信息。
未来出售和发行我们的普通股或普通股购买权，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的股权比例进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。
我们的大量普通股随时可能在公开市场上出售。如果我们的股东在公开市场上大量出售我们的普通股，或者市场认为我们的股东打算出售大量普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。我们无法预测在公开市场上出售我们的股票或可供出售的股票将对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上大量出售我们的普通股，包括行使已发行期权后发行的股票，或者认为可能会发生这种出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。
我们还预计未来可能需要大量额外资本来继续我们计划的运营，包括进行我们计划的临床试验、制造和商业化努力、扩大研发活动以及与上市公司运营相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。此次发行后，根据截至2020年12月31日的流通股数量，我们将有52,917,084股已发行普通股。这包括我们在此次发行中出售的700万股票，这些股票可以立即在公开市场上不受限制地转售。20,483,491股我们的普通股将受到与此次发行承销商的锁定协议和/或市场僵局协议的约束，这些协议限制股东在本招股说明书发布之日起90天内转让我们普通股的能力。
此外，在某些条件下，持有我们普通股共计18,848,517股的股东有权要求我们提交其股票的登记声明，或将其股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。见“股本登记权说明书”。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。
由于我们预计在可预见的将来不会对我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于开发、运营
 
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并扩大我们的业务，预计在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。对股东的任何回报将仅限于股票的增值。因此，投资我们普通股的成功将取决于该股票未来的任何增值。我们不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能维持我们股东购买股票的价格。
我们的管理层将对我们在此次发行中获得的收益的使用拥有广泛的自由裁量权，并且可能不会以增加您的投资价值的方式应用收益。
我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来使用本次发行的净收益，包括用于标题为“收益的使用”一节中所述的任何目的，您将依赖于我们管理层对这些收益的应用做出的判断。您将没有机会影响我们如何使用收益的决定，我们可能不会将此次发行的净收益用于增加您的投资价值的方式。由于将决定我们使用此次发售净收益的因素的数量和变化性，它们的最终用途可能与目前的预期用途有很大不同。我们希望将此次发行的净收益用于推进我们候选产品计划的临床前和临床开发，并用于包括营运资本在内的一般企业用途。我们也可以将收益的一部分用于收购或投资于与我们业务互补的技术、知识产权或业务，尽管我们目前没有这样的承诺或协议。如果我们的管理层不能有效地运用这些资金，可能会损害我们的业务。在使用之前，我们打算将此次发行的净收益投资于有价证券，这些有价证券可能包括投资级计息证券、货币市场账户、存单、商业票据和美国政府的担保债务。这些投资可能不会给我们的股东带来有利的回报。如果我们不以提高股东价值的方式投资或运用此次发行的净收益，我们可能无法实现预期的财务结果，这可能会导致我们的股价下跌。
如果您在此次发行中购买我们的普通股，您的股票的账面价值将立即大幅稀释。
我们普通股的公开发行价将大大高于我们普通股调整后的每股有形账面净值。因此，您在此次发行中购买的普通股的有形账面净值将立即大幅稀释。在本次发售中，我们以每股22.00美元的公开发行价出售了7,000,000股我们的普通股，扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后，本次发售的新投资者将立即产生每股12.80美元的摊薄。
过去，我们发行期权和其他证券，以低于公开发行价的价格收购普通股。在这些已发行证券最终被行使的情况下，在此次发行中购买普通股的投资者将遭受进一步稀释。有关在此次发行中向新投资者摊薄股份的更详细描述，请参见“摊薄”。
如果我们未来不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩，损害投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。
我们目前不需要遵守美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称SEC)实施萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节的规则，因此不需要为此目的对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。根据第404节，我们的管理层将要求我们提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内达到第404条的规定，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划来评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤
 
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适当改进控制流程，通过测试验证控制是否按照文档规定运行，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404节的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不良反应，因为我们对财务报表的可靠性失去了信心。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克股票市场有限责任公司(Nasdaq Stock Market LLC)或纳斯达克(Nasdaq)上市。
随着我们的发展，我们预计会招聘更多人员，并可能利用外部临时资源来实施、记录和修改政策和程序，以保持有效的内部控制。然而，我们可能会发现我们内部控制中的缺陷和弱点。如果我们的内部控制存在重大弱点或缺陷，并且没有被发现或补救，我们的财务报表可能包含重大错误陈述，当未来发现这些错误陈述时，可能会导致我们无法履行未来的报告义务，并导致我们的普通股价格下跌。
作为上市公司运营，我们的成本将继续增加，我们的管理层将继续需要投入大量时间来实施新的合规计划。
作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。此外，2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”以及美国证券交易委员会和纳斯达克随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们是一家“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，降低适用于新兴成长型公司和较小报告公司的披露要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
根据2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的财年的最后一天；(Ii)2025年12月31日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)根据美国证券交易委员会的规则，我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着截至我们最近完成的第二财季的最后一个工作日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过700.0美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：
•
未被要求遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404节的审计师认证要求；
​
•
未被要求遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制轮换审计公司或补充审计师报告提供有关审计和财务报表的附加信息的任何要求；
​
•
除任何规定的未经审计的中期财务报表外，仅允许提交两年的已审计财务报表，并相应减少本招股说明书中“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”的披露；
​
•
减少有关高管薪酬的披露义务；以及
​
•
免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。
​
我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了这份招股说明书减轻了报告负担的优势。特别是，我们只提供了两年的审计财务
 
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声明，并未包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍可能有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多同样的披露要求豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第2404条的审计师认证要求，以及减少本招股说明书以及我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。
此外，《就业法案》还规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。
我们也是一家“规模较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值加上此次发行给我们带来的拟议毛收入总额不到700.0美元，在最近结束的财年，我们的年收入不到100.0美元。在此次发行后，如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于250.0美元，或(Ii)在最近结束的财年，我们的年收入低于100.0美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于700.0美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。在此之后，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司，条件是(I)我们由非关联公司持有的股票的市值低于250.0美元，或者(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于700.0美元。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财年的经审计财务报表，而且，与新兴成长型公司类似，规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。
我们重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中的独家法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。
我们重述的公司证书，在法律允许的最大范围内，规定特拉华州衡平法院将是以下情况的独家审理场所：代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；根据特拉华州公司法或DGCL、我们重述的公司证书或我们重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；或者根据内部事务原则对我们提出索赔的任何诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行1934年证券交易法(修订后的证券交易法)或交易法规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于专属法院条款中列举的一个或多个类别的诉讼，并根据证券法主张索赔，因为证券法第222条为联邦和州法院创建了对所有诉讼的同时管辖权，以执行证券法或其下的规则和法规产生的任何责任或责任。法院是否会根据《证券法》强制执行此类条款还存在不确定性，我们的股东不会被视为放弃了对联邦证券法及其规则和条例的遵守。
在2020年3月，我们修改并重申了我们重述的章程，规定在法律允许的最大范围内，美国联邦地区法院将成为解决根据《证券法》或联邦论坛条款提出诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项条款之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些条款在表面上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院会跟随特拉华州最高法院的举行，也不能确定联邦论坛的规定应该
 
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在特定情况下强制执行，联邦论坛条款的适用意味着我们的股东为执行证券法产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。
这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司证书或修订和重述的法律中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。
此外，DGCL第203节可能会阻止、推迟或阻止对我公司控制权的变更。第203条对我们与持有我们15%或更多普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了一定的限制。
我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们重述的公司证书和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您的股票可能获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些规定：
•
建立分类董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；
​
•
只允许董事会确定董事会人数和填补董事会空缺；
​
•
规定只有在获得三分之二股东同意的情况下，才能“出于原因”罢免董事；
​
•
需要绝对多数票才能修改我们重述的公司证书和重述的章程中的一些条款；
​
•
授权发行“空白支票”优先股，我们的董事会可以用来实施股东权利计划，也被称为“毒丸”；
​
•
取消我们股东召开股东特别会议的能力；
​
•
禁止股东在书面同意下采取行动，这要求所有股东行动都必须在我们的股东会议上采取；
​
•
禁止累计投票；以及
​
•
确定提名进入我们董事会或提出股东可以在年度股东大会上采取行动的事项的提前通知要求。
​
此外，我们受特拉华州公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非该人以规定的方式批准了该合并或合并。
在某些情况下，我们的宪章文件或特拉华州法律中的任何条款都可能压低我们普通股的市场价格。请参阅标题为“股本说明”的部分。
 
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一般风险因素
我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会分散管理层的注意力。
我们普通股的市场价格一直并可能继续波动。总的来说，股票市场，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移开来，这可能会严重损害我们的业务。
如果证券分析师不发布有关我们业务的研究或报告，或者如果他们发布对我们股票的负面评价，我们股票的价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对分析师或他们报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们股票的交易价格可能会下降。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的估值，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。
我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，不遵守这些法律可能会损害我们的业务。
我们保存着大量敏感信息，包括与我们的临床前研究和员工相关的机密业务和个人信息，并受管理此类信息隐私和安全的法律法规的约束。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。2018年5月，一项新的隐私制度-一般数据保护条例(General Data Protection Regulations，简称GDPR)在欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)生效。GDPR管理欧洲人个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理。除其他事项外，GDPR对个人数据的安全和向国家数据处理主管部门通知数据处理义务提出了要求，改变了可以处理个人数据的法律基础，扩大了个人数据的定义，要求改变知情同意做法，以及向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR加强了对个人数据从位于欧洲经济区的临床试验地点向美国和其他司法管辖区转移的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“足够的”数据保护法, 并对违规和违规行为处以巨额罚款(最高可达2000万欧元，占我们全球合并年度总收入的4%)。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。
遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能会面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，法律并不一致，在发生大范围数据泄露的情况下遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不断采用新法律或修改现有法律，需要注意频繁变化的监管要求。例如，加州于2018年6月28日颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，该法案将于2020年1月1日生效，被称为第一部类似GDPR的法律
 
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在美国。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露(如该术语的广义定义)，并为这些消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式，获得有关其个人信息如何被使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格的隐私立法趋势的开始。其他州也开始通过类似的法律。例如，内华达州隐私法修正案于2019年10月1日生效，要求我们向消费者提供选择不出售其个人信息的权利。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。
我们的运营结果可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。
我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施(如我们的制造设施)，或者中断了运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
 
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有关前瞻性陈述的特别说明
本招股说明书包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述，以及我们对业务运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“相信”、“可能”、“将会”、“潜在”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“可能”、“将”、“项目”、“计划”、“预期”以及表达未来事件或结果不确定性的类似表述来识别前瞻性表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些词语。这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括“风险因素”和本招股说明书中其他部分所描述的风险、不确定因素和假设。此外，我们是在竞争激烈、瞬息万变的环境中运营的，新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，也不能评估任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本招股说明书中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。前瞻性表述包括有关以下方面的表述：
•
我们开发、获得监管机构批准PBGM01、PBFT02、PBKR03和我们未来候选产品的能力；
​
•
我们启动临床试验的时间以及PBGM01、PBFT02、PBKR03和其他未来候选产品的预期临床结果的时间；
​
•
我们在早期临床前研究或临床试验中的成功，这可能不代表在以后的研究或试验中取得的结果；
​
•
我们的候选产品的潜在优势；
​
•
我们有能力获得监管部门的批准，将我们现有或任何其他候选产品商业化；
​
•
我们能够识别使用PBGM01、PBFT02、PBKR03或我们未来的候选产品治疗的患者，并招募患者参加试验；
​
•
我们有能力成功生产足够数量的临床和商业候选产品；
​
•
我们扩大候选产品渠道和开发适销对路产品的努力取得成功；
​
•
我们获取、维护和保护知识产权的能力；
​
•
我们对第三方授权的知识产权的依赖；
​
•
我们识别、招聘和留住关键人员的能力；
​
•
我们预计将使用本次发行的净收益以及此类净收益以及我们的现金和现金等价物，为我们的运营提供资金；
​
•
我们的财务业绩；以及
​
•
与我们的竞争对手或行业相关的发展或预测。
​
前瞻性陈述基于管理层对我们的业务和所在行业的当前预期、估计、预测和预测，管理层的信念和假设不能保证未来的业绩或发展。
您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。虽然我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。我们不承担公开更新任何 前瞻性声明的义务
 
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除非法律另有要求，否则在本招股说明书发布之日后，有理由使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化。
您应阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用并已作为注册说明书一部分提交给证券交易委员会的文件，并了解我们未来的实际结果、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。
 
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市场、行业等数据
本招股说明书包含由独立各方做出的估计和其他统计数据，以及我们委托的独立第三方的分析，并与我们所在的行业和市场相关，包括关于我们的市场地位、市场机会、某些医疗状况的发生率以及其他行业数据的估计和统计数据。这些数据在一定程度上包含估计或预测，涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计或预测。尽管我们尚未独立核实这些行业出版物和报告中包含的数据的准确性或完整性，但根据我们的行业经验，我们认为这些出版物是可靠的，出版物和报告中包含的结论是合理的，本招股说明书和我们的估计中包含的第三方信息是准确和完整的。虽然我们不知道这里提供的行业、调查或研究数据有任何错误陈述，但我们的估计涉及风险和不确定因素，可能会根据各种因素而发生变化，包括那些在题为“风险因素”和“关于前瞻性陈述的特别说明”的章节中讨论的因素。这些因素和其他因素可能导致结果与这些出版物和报告中表达的结果大不相同。
 
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收益使用情况
我们估计，在此次发行中出售700万股普通股给我们带来的净收益约为1.442亿美元，如果承销商全面行使购买额外股票的选择权，则净收益约为1.659亿美元，公开发行价为每股22.00美元，减去承销折扣和佣金以及估计的发售费用。
我们目前打算利用此次发行获得的净收益，以及我们现有的现金、现金等价物和有价证券，来推进我们在临床试验中的领先产品，推进我们的研究和候选人遴选阶段计划，通过根据宾夕法尼亚协议进行潜在的选择权行使来扩大我们的渠道，并用于生产扩张和一般公司目的。
根据我们计划使用此次发行的净收益，我们估计这些资金，加上我们现有的现金、现金等价物和有价证券，将使我们能够为我们的运营提供至少24个月的资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地使用可用的资本资源。
根据我们当前的计划和业务状况，此次发行净收益的预期用途代表了我们的意图。我们在这些领域的实际支出金额和时间可能与我们目前的意图有很大不同，并将取决于许多因素，包括研究和产品开发工作的成功、未来运营产生的现金以及运营我们业务的实际费用。我们可以将净收益的一部分用于收购或投资于补充我们业务的业务，尽管我们目前没有承诺或协议。因此，我们的管理层将在净收益的应用方面拥有广泛的自由裁量权，投资者将依赖我们管理层对此次发行净收益的应用做出的判断。
此次发行的预期净收益不足以让我们通过监管部门的批准为我们的任何候选产品提供资金，我们需要筹集大量额外资金来完成我们候选产品的开发和商业化。
在上述用途之前，我们打算将此次发行的净收益投资于短期内的投资级计息证券，如货币市场账户、存单、商业票据和美国政府的担保债务。
 
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股利政策
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金红利。
 
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大写
下表列出了我们截至2020年9月30日的现金、现金等价物、有价证券和资本总额：
•
按实际计算；以及
​
•
在扣除承销折扣和佣金以及预计发售费用后，按公开发行价每股22.00美元发行和出售本次发行的7,000,000股普通股。
​
您应将此表与“管理层对财务状况和运营结果的讨论与分析”、“精选财务数据”以及我们的财务报表和相关注释一起阅读，这些内容均包含在本招股说明书的其他部分。
​ ​ ​
截至2020年9月30日
​
(千，不包括每股和每股金额)
​ ​
实际
​ ​
调整后的
​
现金、现金等价物和有价证券
​ ​ ​ $ 335,701 ​ ​ ​ ​ $ 479,861 ​ ​
股东权益： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
优先股，每股面值0.0001美元，授权1000万股，无
实际和调整后的已发行或已发行股票
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
普通股，每股面值0.0001美元：经调整后，已授权300,000,000股，已发行45,885,052股，已发行45,534,682股；已发行52,885,052股，已发行52,534,682股
​ ​ ​ $ 4 ​ ​ ​ ​ $ 5 ​ ​
新增实收资本
​ ​ ​ ​ 470,890 ​ ​ ​ ​ ​ 615,049 ​ ​
累计其他综合损失
​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​
累计亏损
​ ​ ​ ​ (131,951) ​ ​ ​ ​ ​ (131,951) ​ ​
股东权益总额
​ ​ ​ ​ 338,903 ​ ​ ​ ​ ​ 483,063 ​ ​
总市值
​ ​ ​ $ 338,903 ​ ​ ​ ​ $ 483,063 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
上表不包括以下共享：
•
根据我们的2018年计划和2020年计划，根据我们的2018年计划和2020年计划，在行使截至2020年9月30日的已发行期权时，可发行的普通股为6,606,155股，加权平均行权价为每股12.00美元；
​
•
根据我们的2020年计划，在2020年9月30日之后授予的期权行使时可发行的376,900股普通股，加权平均行权价为每股20.45美元；
​
•
截至2020年9月30日，根据我们的基于股票的薪酬计划，为未来发行预留的额外普通股为3,754,729股，包括(I)在上述奖励发行后，根据我们的2020计划为未来发行预留的3,320,729股普通股，以及(Ii)根据我们的2020员工购股计划为未来发行预留的434,000股普通股。
​
 
68
目录​
 
稀释
如果您在本次发行中投资我们的普通股，您的所有权权益将立即稀释至本次发行中普通股购买者支付的每股金额与紧接此次发行后普通股的调整后每股有形账面净值之间的差额。
每股有形账面净值是通过将我们的总有形资产减去我们的总负债除以普通股流通股数量来确定的。我们截至2020年9月30日的历史有形账面净值为338.9美元，或每股7.44美元，基于截至2020年9月30日的已发行普通股45,534,682股。
本次发行对新投资者的每股有形账面净值摊薄是指本次发行中普通股购买者支付的每股金额与紧接本次发行完成后普通股的调整后每股有形账面净值之间的差额。在以每股22.00美元的公开发行价出售700万股我们的普通股后，扣除承销折扣和佣金以及估计的发售费用后，截至2020年9月30日，我们的调整后有形账面净值为4.831亿美元，或每股9.20美元。这意味着我们的现有股东的有形账面净值立即增加了1.76美元，此次发行的投资者的有形账面净值立即稀释了12.80美元，如下表所示：
​
每股公开发行价
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ $ 22.00 ​ ​
​
截至2020年9月30日的历史有形账面净值
​ ​ ​ $ 7.44 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​
可归因于此次发行的新投资者的每股有形账面净值增加
​ ​ ​ ​ 1.76 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​
本次发行后调整后的每股有形账面净值
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 9.20 ​ ​
​
对参与此次发行的新投资者每股摊薄
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ $ 12.80 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
如果承销商全面行使购买额外股份的选择权，本次发行后的调整后每股有形账面净值将为每股9.42美元，对现有股东的调整后每股有形账面净值将增加0.22美元，对新投资者的稀释将为每股12.58美元。
截至2020年9月30日的普通股流通股数量不包括：
•
根据我们的2018年计划和2020年计划，根据我们的2018年计划和2020年计划，在行使截至2020年9月30日的已发行期权时，可发行的普通股为6,606,155股，加权平均行权价为每股12.00美元；
​
•
根据我们的2020年计划，在2020年9月30日之后授予的期权行使时可发行的376,900股普通股，加权平均行权价为每股20.45美元；
​
•
截至2020年9月30日，根据我们的基于股票的薪酬计划，为未来发行预留的额外普通股为3,754,729股，包括(I)在上述奖励发行后，根据我们的2020计划为未来发行预留的3,320,729股普通股，以及(Ii)根据我们的2020员工购股计划为未来发行预留的434,000股普通股。
​
如果行使这些已发行的股票期权，授予新的股票期权或其他股权奖励，或者我们未来增发普通股，将进一步稀释新投资者的权益。此外，出于市场状况或战略考虑，我们可能会选择筹集额外资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，这些证券的发行可能会进一步稀释我们的股东。
 
69
目录​
 
选定的财务数据
下表列出了我们选定的截止日期和截止日期的财务数据。下面提供的截至2018年12月31日和2019年12月31日的三个年度的精选运营报表数据以及截至2018年12月31日和2019年12月31日的精选资产负债表数据来自本招股说明书其他部分包括的我们经审计的财务报表。我们从本招股说明书其他部分包括的未经审计的中期财务报表中提取了截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月的精选运营报表数据和截至2020年9月30日的精选资产负债表数据。吾等已按与经审核财务报表相同的基准编制未经审核中期财务报表，并已包括所有调整，只包括我们认为为公平陈述该等财务报表所载资料所需的正常经常性调整。本节中包含的选定财务数据并不打算取代本招股说明书中其他部分包含的财务报表和相关附注。以下精选财务数据应与本招股说明书中其他部分的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及我们的财务报表和相关说明一并阅读。我们的历史业绩不一定表明未来任何其他时期的预期结果，截至2020年9月30日的9个月的运营结果不一定表明截至2020年12月31日的全年或任何其他未来时期的预期结果。
​ ​ ​
截至9个月
09月30日
​ ​
年终
12月31日
​
(千，不包括每股和每股数据)
​ ​
2020
​ ​
2019
​ ​
2019
​ ​
2018
​
运营报表数据： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
运营费用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研发
​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​
收购了正在进行的研究和
开发
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 19,990 ​ ​ ​ ​ ​ 3,331 ​ ​ ​ ​ ​ 6,951 ​ ​ ​ ​ ​ 928 ​ ​
运营损失
​ ​ ​ ​ (73,846) ​ ​ ​ ​ ​ (23,597) ​ ​ ​ ​ ​ (37,189) ​ ​ ​ ​ ​ (13,466) ​ ​
未来分期权公允价值变动
责任
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​
利息收入净额
​ ​ ​ ​ 558 ​ ​ ​ ​ ​ 255 ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​
普通股每股基本和稀释后净亏损(1)
​ ​ ​ $ (2.02) ​ ​ ​ ​ $ (7.70) ​ ​ ​ ​ $ (10.77) ​ ​ ​ ​ $ (3.55) ​ ​
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股(1)
​ ​ ​ ​ 36,273,495 ​ ​ ​ ​ ​ 4,218,907 ​ ​ ​ ​ ​ 4,236,061 ​ ​ ​ ​ ​ 3,597,913 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
(1)有关我们如何计算基本和稀释普通股每股净亏损、基本普通股和稀释普通股每股净亏损以及用于计算这些每股金额的加权平均流通股的说明，请参阅本招股说明书其他部分包括的经审计财务报表附注3和未经审计财务报表附注3。
​ ​ ​
截至12月31日
​ ​
截至9月30日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​ ​
2020
​
资产负债表数据： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
现金、现金等价物和有价证券
​ ​ ​ $ 24,861 ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​ ​ ​ $ 335,701 ​ ​
营运资金(1)
​ ​ ​ ​ 33,092 ​ ​ ​ ​ ​ 162,094 ​ ​ ​ ​ ​ 330,404 ​ ​
总资产
​ ​ ​ ​ 33,461 ​ ​ ​ ​ ​ 178,613 ​ ​ ​ ​ ​ 358,691 ​ ​
总负债
​ ​ ​ ​ 2,516 ​ ​ ​ ​ ​ 4,261 ​ ​ ​ ​ ​ 19,788 ​ ​
可转换优先股合计
​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ 230,605 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
股东权益总额(亏损)
​ ​ ​ ​ (12,173) ​ ​ ​ ​ ​ (56,253) ​ ​ ​ ​ ​ 338,903 ​ ​
(1)我们将营运资本定义为流动资产减去流动负债。
 
70
目录​
 
管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
您应阅读以下关于我们的财务状况和运营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本招股说明书中其他部分包含的相关说明和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应该阅读本招股说明书中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下面描述的结果大不相同的重要因素。
概述
我们是一家基因药物公司，专注于为罕见的单基因中枢神经系统疾病开发变革性疗法，这些疾病的治疗选择有限或没有获得批准的选择。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来改变罕见的单基因中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因治疗的承诺。为了实现我们的愿景，我们组建了一支世界级的团队，其成员在基因药物和罕见疾病药物的开发和商业化方面拥有数十年的集体经验。基因医学领域正在迅速扩大，我们相信我们有一种差异化的方法来开发罕见的单基因中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们已经与宾夕法尼亚大学(University Of Pennsylvania)或宾夕法尼亚大学的基因治疗计划(GTP)的受托人进行了战略研究合作，该计划由基因药物领域的领先者安德鲁·詹姆斯·威尔逊博士(Dr.J.James Wilson)领导。我们还利用我们与宾夕法尼亚大学ODC的密切工作关系来开发历史和预期的可比较的自然病史患者档案，以便与介入试验的参与者进行比较。通过这些合作，我们已经组建了一系列基因药物候选产品的深度组合，我们保留所有这些产品的全球权利。
我们于2017年7月根据特拉华州法律注册成立。自成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到获取和开发产品和技术权利、进行研发、组织和配备员工、业务规划和筹集资金上。我们发生了经常性亏损，其中大部分是由于研发活动和运营现金流为负。从历史上看，我们通过出售可转换优先股为我们的运营提供资金，然后在2020年第一季度，我们完成了首次公开募股，获得了227.5美元的净收益。截至2020年9月30日的三个月和九个月，我们的净亏损分别为2850万美元和7330万美元。截至2020年9月30日，我们累计逆差132.0美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们目前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，在可预见的未来，随着我们推动我们的候选产品通过所有阶段的开发和临床试验，并最终寻求监管部门的批准，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将继续产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计方面的成本。, 投资者关系和其他费用，这是我们作为一家私人公司没有招致的。我们的净亏损可能在季度间和年度间波动很大，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。
我们将需要筹集大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。不能保证我们会在需要时成功地获得足够的资金，以便以我们可以接受的条件或根本不接受的条件为我们的运营提供资金。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法获得足够的额外费用
 
71
目录
 
如果没有资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟潜在的许可证内或收购。
截至2020年9月30日，我们拥有335.7美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上此次发行的净收益，将使我们能够为我们的运营提供至少24个月的资金。
新冠肺炎影响
我们正在继续主动监测和评估当前的冠状病毒病2019年或新冠肺炎全球大流行。自3月初以来，我们已经启动了一个管理团队特别工作组，以评估和监控这场快速演变的危机可能对我们的业务造成的潜在影响，并避免我们的计划出现任何不必要的潜在延误。目前，我们的主要项目和研究活动仍在进行中。到目前为止，我们和我们的合作伙伴，包括宾夕法尼亚大学和卡特伦特大学，一直在继续运营，对我们的计划没有实质性影响。此外，为了应对疫情，我们已经或正在计划实施各种策略，以最大限度地减少对我们计划中的临床研究的任何干扰，包括远程临床评估、礼宾服务和对参与者家中的结构化视频捕获。员工、患者和合作伙伴的安全和福祉是我们的首要任务。
财务运营概览
许可协议
宾夕法尼亚大学
2020年5月，我们与宾夕法尼亚大学签订了修订并重述的研究、合作和许可协议，或宾夕法尼亚大学协议，用于研发合作和某些产品和技术的专利独家许可权，该协议取代了我们于2018年9月与宾夕法尼亚大学签订的赞助研究、合作和许可协议。根据宾夕法尼亚协议，除了有义务资助与我们六个许可项目的临床前开发相关的某些研究外，我们还将从2020年5月开始资助宾夕法尼亚大学进行的为期五年的发现研究，并将在某些限制的限制下，获得与GTP开发的Passage Bio产品发现计划产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。我们的资金承诺是五年内每年500万美元，每季度支付130万美元。根据宾夕法尼亚协议，我们有11个选项可供我们在2025年5月之前开始罕见的单基因中枢神经系统适应症的额外许可计划。如果我们行使这11个选项中的任何一个，我们将欠宾夕法尼亚大学每个产品适应症100万美元的不可退还的预付款，并有义务资助与这些许可计划的临床前开发相关的某些研究。
《宾夕法尼亚协议》要求我们在第一个适应症的许可产品达到特定开发里程碑事件后，为每个候选产品支付总计高达1650万美元的款项，减少第二个和第三个适应症的开发里程碑付款，而不支付后续适应症的开发里程碑付款。此外，在逐个产品的基础上，我们有义务根据许可产品超过定义门槛的年销售额，为每个许可产品支付高达5500万美元的销售里程碑付款。
使用许可技术成功实现产品商业化后，我们有义务按许可产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付此类许可产品每年全球净销售额的中位数至个位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，我们有义务向宾夕法尼亚支付从许可收入的一个百分比，从中位数的个位数到较低的两位数，根据宾夕法尼亚协议，我们有义务向宾夕法尼亚支付分许可收入的一定比例。
协作、制造和供应协议
目录
我们与Catalent Marland，Inc.或Catalent(前身为Paragon Bioservices，Inc.)签订了协作协议，或Catalent协作协议。作为Catalent协作协议的一部分，我们向Catalent
 
72
目录
 
洁净室套房的调试、资格鉴定、验证和设备的预付费用。根据2020年第四季度完工的洁净室套房的验证，我们将为洁净室套房的使用支付五年的年费。我们已经开始在该套件中进行生产，以支持我们的铅基因治疗候选产品的AAV生产，用于治疗罕见的单基因中枢神经系统疾病。
2020年4月，我们与Catalent签订了开发服务和临床供应协议或制造和供应协议，以确保我们的基因治疗产品候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议规定期限为五年，我们可以选择将期限延长一次，再延长五年。制造和供应协议确认了合作协议中预期的条款。根据其条款，协作协议继续有效。
根据Catalent协作协议和制造和供应协议，我们每年至少向Catalent承诺1060万美元，从洁净室套房验证开始的五年内，受某些通胀调整的影响。
经营成果构成
研发和收购正在进行的研发
研发费用主要包括与我们的候选产品发现和开发相关的成本。这些费用包括：
•
进行必要的临床前研究和临床试验所需的费用，包括支付给宾夕法尼亚州立大学进行临床前开发的费用；
​
•
获得与技术未达到技术可行性且未来没有替代用途的技术相关的技术许可所产生的成本；
​
•
人员费用，包括从事研发职能人员的工资、福利和股份薪酬费用；
​
•
资助第三方进行的研究的成本，包括根据与CRO以及进行我们的临床前研究和临床试验的调查地点和顾问达成的协议；
​
•
根据与合同制造组织或CMO达成的协议发生的费用，包括制造规模费用以及获取和制造临床前研究和临床试验材料的成本；
​
•
支付给协助研发活动的顾问的费用；
​
•
与监管活动有关的费用，包括支付给监管机构的备案费用；以及
​
•
为设施成本分配的费用，包括租金、水电费、折旧和维护。
​
我们逐个计划跟踪特定候选产品的外包开发成本和其他外部研发成本，例如我们与宾夕法尼亚大学合作产生的费用、支付给CRO、CMO和与我们的临床前开发、流程开发、制造和临床开发活动相关的研究实验室的费用。但是，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为这些费用主要与薪酬、早期研究和其他成本有关，这些成本部署在多个正在开发的项目中。
研发活动是我们业务模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，随着人员成本的增加，未来几年我们的研发费用将大幅增加。
 
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目录
 
包括基于股份的薪酬，为当前和未来的候选产品进行临床试验(包括后期临床试验)，并为我们的候选产品准备监管备案文件。
如果获得许可的技术尚未达到技术可行性且将来没有其他用途，则获得技术许可所产生的成本将计入获得的正在进行的研究和开发费用。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括执行、财务、会计、法律和人力资源职能的员工和顾问的人事费用，包括工资、福利和基于股份的薪酬费用。一般和行政费用还包括公司设施成本，包括租金、水电费、折旧和维护，其他未计入研发费用，以及与知识产权和公司事务相关的法律费用，以及会计和咨询服务费用。
我们预计未来我们的一般和管理费用将增加，以支持我们持续的研发活动、潜在的商业化努力以及上市公司运营成本的持续增加。这些增长可能包括与雇用更多人员有关的增加成本，以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们预计与上市公司相关的成本会增加，包括与保持遵守纳斯达克股票市场、有限责任公司和证券交易委员会的要求有关的服务费用、保险和投资者关系成本。如果我们当前或未来的任何候选产品获得美国监管部门的批准，我们预计与建立销售和营销团队相关的费用将大幅增加。
未来分期权负债公允价值变动
我们于2018年9月发行的A-1系列可转换优先股包括一项未来部分参与权，允许投资者在2019年12月31日之前以每股2.15美元的固定收购价购买22,209,301股A-2系列可转换优先股。未来分期权使用Black-Scholes期权定价模型按公允价值记录，并在每个报告期重新计量，直到2019年5月行使赎回功能，当时估计的公允价值被重新分类为可转换优先股。
利息收入净额
利息收入，净额由我们的现金等价物和有价证券赚取的利息，被我们有价证券的溢价和折价摊销所抵消。
 
74
目录
 
运营结果
截至2020年9月30日的9个月与2019年9月30日的比较
下表列出了截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月的运营结果。
​ ​ ​
截至9个月
09月30日
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
(千)
​ ​
2019
​ ​
2020
​ ​
更改
​
运营费用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研发
​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​ ​ ​ $ 34,090 ​ ​
收购了正在进行的研发
​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (500) ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 3,331 ​ ​ ​ ​ ​ 19,990 ​ ​ ​ ​ ​ 16,659 ​ ​
运营损失
​ ​ ​ ​ (23,597) ​ ​ ​ ​ ​ (73,846) ​ ​ ​ ​ ​ (50,249) ​ ​
未来分期权负债公允价值变动
​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 9,141 ​ ​
利息收入净额
​ ​ ​ ​ 255 ​ ​ ​ ​ ​ 558 ​ ​ ​ ​ ​ 303 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (40,805) ​ ​
​
研发费用
截至2020年9月30日的9个月，研发费用增加了3410万美元，从截至2019年9月30日的9个月的1980万美元增加到5390万美元。增加的主要原因是，为准备IND备案而发生的研发成本增加了500万美元，临床制造成本增加了1330万美元，临床开发成本增加了400万美元，咨询费用增加了200万美元，因为我们为2020年底和2021年初开始的临床试验做准备。由于研发部门员工人数的增加，我们的人事相关成本(包括基于股份的薪酬)增加了890万美元，设施和其他成本增加了90万美元。
我们跟踪特定项目的外包开发、外包人员成本和其他外部研发成本。我们不按计划跟踪内部研发成本。研发费用按项目汇总，见下表：
​ ​ ​
截至9个月
09月30日
​
(千)
​ ​
2019
​ ​
2020
​
GM1
​ ​ ​ $ 3,665 ​ ​ ​ ​ $ 10,349 ​ ​
FTD-GRN
​ ​ ​ ​ 6,558 ​ ​ ​ ​ ​ 14,714 ​ ​
Krabbe
​ ​ ​ ​ 4,807 ​ ​ ​ ​ ​ 11,240 ​ ​
MLD
​ ​ ​ ​ 1,339 ​ ​ ​ ​ ​ 2,186 ​ ​
肌萎缩侧索硬化症
​ ​ ​ ​ 982 ​ ​ ​ ​ ​ 756 ​ ​
CMT2A
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 578 ​ ​
内部成本，包括与人员相关的成本
​ ​ ​ ​ 2,415 ​ ​ ​ ​ ​ 14,033 ​ ​
研发总成本
​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​
​
收购正在进行的研发费用
在截至2019年9月30日的9个月内，我们与宾夕法尼亚大学发生了50万美元的许可费。
 
75
目录
 
一般和行政费用
截至2020年9月30日的9个月，一般和行政费用增加了1670万美元，从截至2019年9月30日的9个月的330万美元增加到2000万美元。这一增长主要是由于员工人数增加，与人员相关和基于股份的薪酬支出增加了1160万美元。我们的专业费用也增加了190万美元，保险和设施成本增加了330万美元，因为我们扩大了业务以支持我们的研发努力，并产生了与上市公司运营相关的更多成本。
未来分期权负债公允价值变动
我们与A-1系列优先股相关的未来分期权负债的公允价值变化主要是由于我们A-2系列可转换优先股的估计公允价值增加。未来部分权利责任于2019年5月结算。
利息收入净额
截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月，净利息收入分别为60万美元和30万美元。这类收入主要归因于现金、现金等价物和有价证券的利息收入。
截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度对比
下表列出了截至2018年12月31日和2019年12月31日的三个年度的运营结果。
​ ​ ​
年终
12月31日
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​ ​
更改
​
运营费用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研发
​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​ ​ ​ $ 20,571 ​ ​
收购了正在进行的研发
​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ (2,871) ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 928 ​ ​ ​ ​ ​ 6,951 ​ ​ ​ ​ ​ 6,023 ​ ​
运营损失
​ ​ ​ ​ (13,466) ​ ​ ​ ​ ​ (37,189) ​ ​ ​ ​ ​ (23,723) ​ ​
未来分期权负债公允价值变动
​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ (9,837) ​ ​
利息收入
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​ ​ ​ $ (32,864) ​ ​
​
研发费用
研发费用增加了2060万美元，从截至2018年12月31日的年度的920万美元增加到截至2019年12月31日的年度的2970万美元。这一增长主要是由于与宾夕法尼亚协议相关的研究和开发成本增加了1660万美元，以及其他研究成本增加了100万美元。由于研发部门员工人数的增加，我们的人事相关成本增加了270万美元，设施和其他成本增加了30万美元。
 
76
目录
 
我们跟踪特定项目的外包开发、外包人员成本和其他外部研发成本。我们不按计划跟踪内部研发成本。研发费用按项目汇总，见下表：
​ ​ ​
年终
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
GM1
​ ​ ​ $ 2,074 ​ ​ ​ ​ $ 6,186 ​ ​
FTD-GRN
​ ​ ​ ​ 5,114 ​ ​ ​ ​ ​ 9,390 ​ ​
Krabbe
​ ​ ​ ​ 606 ​ ​ ​ ​ ​ 6,493 ​ ​
MLD
​ ​ ​ ​ 573 ​ ​ ​ ​ ​ 2,123 ​ ​
肌萎缩侧索硬化症
​ ​ ​ ​ 402 ​ ​ ​ ​ ​ 1,353 ​ ​
CMT2A
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 57 ​ ​
内部成本，包括与人员相关的成本
​ ​ ​ ​ 398 ​ ​ ​ ​ ​ 4,136 ​ ​
研发总成本
​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​
​
收购正在进行的研发费用
截至2018年12月31日的年度，收购的正在进行的研发费用为340万美元，而截至2019年12月31日的年度为50万美元。收购的正在进行的研究和开发费用的减少是由于根据宾夕法尼亚协议产生的许可费较低。
一般和行政费用
一般和行政费用增加了600万美元，从截至2018年12月31日的年度的90万美元增加到截至2019年12月31日的700万美元。这一增长的主要原因是，由于员工人数的增加，与人员相关的和基于股份的薪酬支出增加了380万美元。随着我们扩大业务以支持我们的研发努力，我们的专业费用和设施成本分别增加了200万美元和20万美元。
未来分期权负债公允价值变动
我们与A-1系列优先股相关的未来分期权负债的公允价值变化主要是由于我们A-2系列可转换优先股的估计公允价值增加。未来部分权利责任于2019年5月结算。
利息收入
在截至2019年12月31日的年度内，我们确认利息收入为70万美元，主要来自现金收益的投资。
流动资金和资本资源
概述
从成立到2020年9月30日，我们通过出售可转换优先股为我们的运营提供资金，总共获得了221.1美元的净收益。在完成首次公开募股后，我们获得了227.5美元的净收益。截至2020年9月30日，我们拥有335.7美元现金、现金等价物和有价证券，累计赤字132.0美元。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上此次发行的净收益，将使我们能够为我们的运营提供至少24个月的资金。
资金需求
我们使用现金的主要用途是为运营费用提供资金，其中最重要的是研发支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未偿应付账款、应计费用和预付费用的变化中。
 
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由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
•
我们候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、时间、进度和结果；
​
•
生产我们的临床试验候选产品以及为上市审批和商业化做准备的成本；
​
•
为了进一步开发我们的候选产品，我们与其他第三方进行合作或达成其他安排的程度；
​
•
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及维护与知识产权相关的索赔的成本；
​
•
与其他候选产品或技术的发现、获取或许可相关的成本和费用；
​
•
我们能够以优惠条款建立更多合作关系(如果有的话)；
​
•
扩大我们的临床、监管和制造能力所需的成本；
​
•
未来商业化活动的成本(如果有)，包括为我们获得市场批准的任何候选产品建立销售、营销、制造和分销能力；以及
​
•
如果我们的任何候选产品获得市场批准，则从我们候选产品的商业销售中获得收入(如果有)。
​
我们将需要额外的资金来满足临床试验、其他研发支出和业务发展活动的运营需求和资本要求。我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的临床研究相关的增加的资本支出和运营支出的金额。
在我们能够产生可观的产品收入(如果有的话)之前，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排等多种方式为我们的运营提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
 
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目录
 
现金流
下表显示了我们在指定时期的现金流摘要：
​ ​ ​
年终
12月31日
​ ​
截至9个月
09月30日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​ ​
2019
​ ​
2020
​
经营活动中使用的现金
​ ​ ​ $ (18,567) ​ ​ ​ ​ $ (39,896) ​ ​ ​ ​ $ (22,418) ​ ​ ​ ​ $ (51,096) ​ ​
投资活动中使用的现金
​ ​ ​ ​ (2,543) ​ ​ ​ ​ ​ (1,693) ​ ​ ​ ​ ​ (1,650) ​ ​ ​ ​ ​ (135,560) ​ ​
融资活动提供的现金
​ ​ ​ ​ 45,971 ​ ​ ​ ​ ​ 175,602 ​ ​ ​ ​ ​ 176,401 ​ ​ ​ ​ ​ 228,352 ​ ​
现金和现金等价物净增长
​ ​ ​ $ 24,861 ​ ​ ​ ​ $ 134,013 ​ ​ ​ ​ $ 152,333 ​ ​ ​ ​ $ 41,696 ​ ​
​
经营活动中使用的净现金
在截至2020年9月30日的9个月中，我们在运营活动中使用了5110万美元的净现金。用于经营活动的现金反映净亏损7330万美元。现金的主要用途是为我们与候选产品开发相关的业务提供资金。经营活动中使用的现金被与基于股票的薪酬、折旧、溢价和折扣摊销、递延租金净额和变化以及我们营业资产和负债净增加1120万美元相关的非现金费用110万美元部分抵消。
在截至2019年9月30日的9个月中，我们在运营活动中使用了2240万美元的净现金。经营活动中使用的现金反映出净亏损3250万美元，以及我们的营业资产和负债净减少60万美元。使用的现金被1060万美元的非现金费用部分抵消，其中包括我们未来股权负债公允价值变化的损失910万美元，与收购的正在进行的研发费用有关的50万美元，基于股份的薪酬40万美元，以及我们递延租金余额的50万美元变化。
在截至2018年12月31日的一年中，我们在运营活动中使用了1860万美元的净现金。经营活动中使用的现金反映了我们1280万美元的净亏损，我们未来股权负债公允价值变化带来的70万美元的非现金收益，以及我们的营业资产和负债净增加850万美元。现金的主要用途是为我们与候选产品开发相关的业务提供资金。这些活动中使用的现金被与宾夕法尼亚协议相关的340万美元的收购中研发非现金费用以及我们递延租金余额的变化部分抵消。
在截至2019年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了3990万美元的净现金。经营活动中使用的现金反映了我们4560万美元的净亏损和590万美元的营业资产和负债的净增加。使用的现金被我们未来股权负债公允价值变化的非现金费用910万美元、基于股票的薪酬150万美元、与收购的正在进行的研发费用有关的50万美元、10万美元的折旧费用和我们递延租金余额的50万美元的变化所抵消。
用于投资活动的净现金
在截至2020年9月30日的9个月中，我们购买了135.2美元的有价证券。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月里，我们分别使用了30万美元和120万美元购买房产和设备。在截至2019年9月30日的9个月里，我们还从宾夕法尼亚大学获得了正在进行的研发技术许可证，价格为50万美元。
在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年中，我们分别使用了2.8万美元和120万美元购买房产和设备。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年里，我们还分别使用了250万美元和50万美元从宾夕法尼亚大学购买了技术版权。
 
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融资活动提供的净现金
在截至2019年9月30日和2019年9月30日的9个月中，融资活动分别从出售我们的普通股和可转换优先股中提供了228.3美元和176.2美元。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月内，我们分别从股票期权的行使中获得了9万美元和20万美元。
在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年中，融资活动分别通过出售我们的可转换优先股提供了4,600万美元和176.2美元的优先股。2019年，我们从股票期权的行使中获得了20万美元，并支付了80万美元的递延发行成本。
合同义务和其他承诺
下表汇总了我们在2019年12月31日的合同义务和承诺：
(千)
​ ​
少于
1年
​ ​
1到
3年
​ ​
3到
5年
​ ​
超过
5年
​ ​
合计
​
经营租赁
​ ​ ​ $ 210 ​ ​ ​ ​ $ 435 ​ ​ ​ ​ $ 457 ​ ​ ​ ​ $ 358 ​ ​ ​ ​ $ 1,460 ​ ​
欠Catalent的洁净室费用(1)
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 8,000 ​ ​ ​ ​ ​ 8,000 ​ ​ ​ ​ ​ 4,000 ​ ​ ​ ​ ​ 20,000 ​ ​
合计
​ ​ ​ $ 210 ​ ​ ​ ​ $ 8,435 ​ ​ ​ ​ $ 8,457 ​ ​ ​ ​ $ 4,358 ​ ​ ​ ​ $ 21,460 ​ ​
​
(1)假设洁净室在2021年通过验证。洁净室认证发生在2020年。
2018年9月，我们达成协议，在宾夕法尼亚州费城租赁8887平方英尺的办公空间，租期为7年。租约包括续签选择权，再延长五年。初始租金起价为每年20万美元，每年基本租金上涨2.5%，外加运营费用、房地产税、水电费和清洁费。我们在2019年初占据了这个空间。于2020年4月，吾等签订了本租约的修正案，其中规定，只要吾等没有违反初始租赁协议，初始租赁协议应在一次商务开始日期后五个工作日终止，定义如下。
2020年4月，我们达成协议，租赁宾夕法尼亚州费城约37,000平方英尺的办公空间或One Commerce Lease，预计开始日期为2021年1月1日，或One Commerce开始日期，预计到期日为2031年11月1日。我们可以选择将One Commerce Lease的期限延长最多两个五年期。One Commerce Lease首期应支付的租金总额估计为2040万美元。我们将寄出3.4万美元的保证金。One Commerce Lease的房东还将向我们提供最高280万美元的租户改善津贴。
2020年12月，我们签订了约62,000平方英尺的实验室空间租赁协议。根据租约，最初的年租金约为150万美元(在第一年部分租金减免后)。据估计，租约首期应支付的租金总额约为4030万美元。
根据合作协议，在2020年第四季度完成的洁净室套房验证后，我们将支付五年的洁净室套房年费。
2020年4月，我们与Catalent签订了制造和供应协议，以确保我们的基因治疗产品候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议规定的期限为五年，我们可以选择将期限延长一次，再延长五年。考虑到洁净室套房的使用，我们同意在短期内每年的最低购买量承诺，但要根据通货膨胀进行调整。在事先书面通知的情况下，我们有权出于方便或《制造与供应协议》中规定的其他原因终止《制造与供应协议》。我们或Catalent可在另一方违反未治愈的材料时终止制造和供应协议，时间为
 
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如果另一方破产或无力偿债，或者如果另一方被FDA或美国政府暂停或除名。如果我们因方便或某些其他特定事件而终止制造和供应协议，我们有义务向Catalent支付提前解约费。
此外，作为2020年5月修订和重申《宾夕法尼亚协定》的一部分，我们同意资助宾夕法尼亚大学进行为期五年的发现研究，从2020年5月开始。我们的拨款承诺为每年500万元，为期5年。
上表中的承诺额与可强制执行且具有法律约束力的合同相关联，这些合同指定了所有重要条款，包括要使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格规定，以及根据合同采取行动的大致时间。取消时应支付的款项仅包括所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商截至取消日期的不可取消义务，由于此类付款的金额和时间尚不清楚，因此不包括在上表中。
合同义务表不包括根据我们与宾夕法尼亚大学的许可和协作协议我们可能需要支付的任何潜在版税付款。我们不包括这些专营权费，因为现时不能合理估计任何这类款项的支付时间。我们也不包括与宾夕法尼亚大学承诺用于研究和开发的任何金额，因为某些条款规定提前取消此类承诺金额。
表外安排
在本报告所述期间，我们与未合并实体或金融合伙企业没有任何关系，目前也没有任何关系，包括有时被称为结构性融资或特殊目的实体的实体，这些实体是为了促进表外安排或其他合同狭隘或有限的目的而设立的。我们不从事表外融资安排。此外，我们不从事涉及非交易所交易合约的交易活动。因此，我们相信，如果我们参与这些关系，我们不会面临任何可能出现的融资、流动性、市场或信用风险。
关键会计政策和估算
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的财务报表，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用金额以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股份的薪酬相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的重要会计政策在本招股说明书其他部分的年度财务报表附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最为关键。
研发费用
研发费用主要包括与我们的候选产品开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。
我们根据对已完成工作比例的估计，为宾夕法尼亚大学和其他供应商进行的临床前研究和临床试验活动累计费用。我们通过审查合同来确定估算，
 
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供应商协议和采购订单，并通过与我们的内部临床人员和外部服务提供商就试验或服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，可能会根据包括我们的临床开发计划在内的许多因素而变化。
我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研发活动中使用的过程开发或临床用品的制造和分销费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。
基于股份的薪酬
我们根据授予日奖励的估计公允价值确认与授予员工和董事的股票奖励相关的薪酬成本，包括股票期权和归属限制性股票。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的薪酬。基于股票的奖励的授予日期公允价值在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期间)内按直线原则确认。
Black-Scholes期权定价模型要求使用主观假设来确定股票奖励的公允价值。这些假设包括：
•
普通股公允价值-从历史上看，在我们首次公开募股(IPO)之前的所有时期，我们基于股票的奖励所依据的普通股股票的公允价值都是由我们的董事会在每个授予日进行估计的。为了确定我们普通股基础期权授予的公允价值，我们的董事会考虑了其他因素，其中包括由一家无关的第三方估值公司根据美国注册会计师协会实践指南提供的指导对我们普通股的估值、作为补偿发行的私人持股股权证券的估值或实践援助。自从成为一家上市公司以来，我们一直用我们的股票价格来确定我们普通股的公允价值。
​
•
预期期限-预期期限代表基于股票的奖励预期未完成的期限。期权授予的预期期限是使用简化方法确定的。简化方法将预期期限视为股票奖励的归属日期和合同期限之间的中点。
​
•
预期波动率-作为一家私人持股公司，我们的普通股没有任何交易历史；因此，预期波动率是根据可比上市生物技术公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率估计的。可比较的公司是根据它们在生命周期或专业领域中相似的规模、阶段来选择的。作为一家上市公司，我们已经计算了我们自己股票价格的历史波动性，并将继续使用我们普通股的历史波动性数据。
​
•
无风险利率-无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与预期期权期限相对应。
​
•
预期股息-我们从未为我们的普通股支付过股息，也没有计划为我们的普通股支付股息。因此，我们使用的预期股息收益率为零。
​
 
82
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下表列出了用于估计授予的股票奖励的公允价值的加权平均假设。在2019年之前没有授予基于股票的奖励。
​ ​ ​
年终
12月31日
2019
​ ​
截至9个月
9月30日
2020
​
无风险利率
​ ​
2.0%
​ ​
1.2%
​
预期股息收益率
​ ​
—
​ ​
—
​
预期寿命
​ ​
5.75年
​ ​
6.06年
​
预期波动率
​ ​
88.4%
​ ​
95.5%
​
我们将继续使用判断来评估基于股份的薪酬费用计算所使用的假设。除了Black-Scholes期权定价模型中使用的假设外，我们在财务报表中确认的基于股票的薪酬费用包括实际的股票期权没收。
最近的会计声明
有关适用于我们财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本招股说明书中其他地方的中期财务报表附注3。
就业法案会计选举
我们是《2012年创业法案》(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或《就业法案》(JOBS Act)中定义的“新兴成长型公司”。根据JOBS ACT，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，这些准则是在JOBS法案颁布后发布的，直到这些准则适用于私营公司。
我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些会计准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)肯定且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。
我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)到我们第一个财年的最后一天(A)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(B)我们被认为是“大型加速申报公司”，这意味着截至上一财年6月30日，由非附属公司持有的我们普通股的市值超过700.0美元，这意味着我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到我们第一财年的最后一天(A)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(B)我们被视为“大型加速申报公司”，(2)在前三年期间我们发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期；(3)截至2025年12月31日的日期。
此外，《就业法案》还规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，须遵守相同的新会计准则或修订会计准则。
我们也是一家“规模较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值加上此次发行给我们带来的拟议毛收入总额不到700.0美元，在最近结束的财年，我们的年收入不到100.0美元。在此次发行后，如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于250.0美元，或(Ii)在最近结束的财年，我们的年收入低于100.0美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于700.0美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。在此之后，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司，条件是(I)我们由非关联公司持有的股票的市值低于250.0美元，或者(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于700.0美元。如果我们在不再是新兴成长型公司时是一家规模较小的报告公司，我们可能会继续
 
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依赖较小的报告公司可获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只显示最近两个财年的经审计财务报表，而且，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。
 
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业务
概述
我们是一家基因药物公司，专注于开发针对罕见的单基因中枢神经系统疾病的变革性疗法，这些疾病的治疗方案有限或没有获得批准。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来改变罕见的单基因中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因治疗的承诺。基因医学领域正在迅速扩大，我们相信我们有一种差异化的方法来开发罕见的单基因中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们已经与宾夕法尼亚大学的GTP进行了战略研究合作，该合作由基因药物领域的领先者安德鲁·詹姆斯·威尔逊博士领导。我们还利用我们与宾夕法尼亚大学ODC的密切工作关系来开发历史和预期的可比较的自然病史患者档案，以便与介入试验的参与者进行比较。通过这一合作，我们汇集了丰富的候选基因药物产品组合，其中包括我们的三个主要候选产品，我们保留所有这些候选产品的全球权利：用于治疗GM1的PBGM01、用于治疗FTD的PBFT02和用于治疗Krabbe病的PBKR03。最近，FDA取消了对我们IND的临床控制，我们从MHRA获得了CTA，用于我们对PBGM01的IMAGINE-1试验。我们最近还向FDA提交了用于治疗FTD的PBFT02和用于治疗Krabbe病的PBKR03的IND申请。我们预计在2021年第一季度启动GM1第一阶段1/2试验的患者登记，2021年上半年开始FTD试验，2021年上半年开始Krabbe病试验。我们还将继续探索进行新的合作，以建立我们的渠道。
我们与GTP的研究合作使我们有机会接触到世界上一流的研究机构之一，以发现和临床前开发候选基因药物产品，并获得某些罕见的单基因中枢神经系统疾病的独家权利。作为这项合作的一部分，我们拥有对我们选择的多达17种罕见的单基因中枢神经系统适应症的所有发现工作和启用IND的研究的独家权利。除了我们的三个主要候选产品外，我们还有四个正在进行的研究项目和一个从GTP获得10个额外项目许可的选项。此外，在受到一定限制的情况下，我们拥有与GTP共同开发的Passage Bio产品发现计划产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。我们拥有我们所有候选产品的全球商业权，并相信我们为目前未得到充分服务的罕见、危及生命的疾病开发疗法的方法提供了一个机会，通过临床开发、监管批准和最终商业化来有效推进我们的候选产品。
我们创建Passage Bio的目的是通过将我们团队在罕见和神经疾病开发、制造和商业化方面的经验与GTP在基因治疗方面的开创性研究专业知识相结合，建立一家差异化的中枢神经系统基因药物公司，为患者提供变革性治疗。我们有目的地专注于罕见的单基因中枢神经系统疾病，我们相信，基于GTP数十年的研究，我们的遗传医学方法为这些疾病提供了独特的技术优势。GTP进行严格的临床前研究，以确定有前途的候选产品。我们的合作使我们能够获得遗传医学研究领域的尖端能力和创新，包括衣壳工程和下一代衣壳蛋白文库、载体工程、转基因设计和基因治疗模式、动物疾病模型和相关研究，以实现候选产品的领先优化。此外，我们相信，我们的团队在罕见和神经疾病方面的丰富临床开发经验将使计划周密的临床试验有可能有效地获得监管部门的批准。此外，我们正在与罕见的单基因中枢神经系统疾病领域的主要意见领袖、从业者和患者倡导团体接触，为我们的临床开发活动提供战略投入并帮助提供信息。我们相信，我们执行上述原则的能力为我们提供了具有更好的临床开发状况和更高的成功概率的候选产品。
我们专注于开发可以对患者生活产生革命性影响的疾病修正疗法并将其商业化。利用我们严格的遴选过程，我们已经为罕见的单基因中枢神经系统疾病汇集了丰富的候选产品组合。我们的第一个候选产品PBGM01采用下一代
 
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AAVhu68衣壳向脑和外周组织传递编码婴儿神经节苷脂溶酶体β-半乳糖苷酶或β-GAL的功能性Glb1基因。我们的第二个候选产品PBFT02利用AAV1衣壳向大脑递送编码PROGRN(PGRN)的功能性GRN基因，用于治疗由PROGRIN缺乏(FTD-GRN)引起的FTD。我们的第三个候选产品PBKR03利用下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织输送编码婴儿克拉贝病水解酶半乳糖神经酰胺酶(GALC)的功能基因。目前还没有针对这些疾病批准的疾病修正疗法。我们相信，我们的主要候选产品有潜力为患者提供显著改善的结果，因为我们选择的ICM给药途径是在颅颈交界处注射，我们的目标选择是利用交叉矫正机制的分泌蛋白，从而减少转导需求以及我们的衣壳和转基因选择过程，使我们能够选择适合特定适应症的载体。
我们还有四个处于研究阶段的计划：针对MLD的PBML04，针对ALS的PBAL05，针对CMT2A的PBCM06，以及针对未公开目标的一个计划。PBML04针对的是ARSA基因突变的MLD患者，PBAL05针对的是C9orf72基因发生功能获得突变的ALS患者，PBCM06针对的是Mfn2基因突变的CMT2A患者，我们未公开的计划针对的是成年CNS适应症。我们还可以选择在2025年前以罕见的单基因中枢神经系统适应症授权宾夕法尼亚大学的另外10个项目。
我们由在基因药物、罕见疾病药物开发、制造和商业化方面拥有数十年集体经验的先驱和专家领导。我们的科学创始人斯蒂芬·斯奎托博士、詹姆斯·威尔逊博士和山田忠孝博士都是罕见病和基因医学领域的研发领域的世界领先者。我们的创始人参与了学术研究和临床药物开发，使我们能够及早洞察为我们的商业战略提供信息的新兴技术。我们组建了一个团队，其成员在以下公司成功开发、制造和销售罕见疾病和基因药物产品方面拥有丰富经验：Alexion制药公司、Alls治疗公司、Biogen公司、葛兰素史克公司、扬森制药公司、Lycera公司、默克公司、Momenta制药公司、NPS制药公司、PharmAsset公司、Ultragenyx制药公司和ViroPharma公司。
我们的渠道
我们已经为罕见的单基因中枢神经系统疾病汇集了丰富的候选遗传药物产品组合，这些疾病的特点是高度未得到满足的医疗需求。随着该领域技术的进步，我们打算进一步扩大我们的产品组合，推出其他罕见的单基因中枢神经系统疾病的候选遗传药物产品，以及其他治疗方法。我们的开发计划包括：
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d4-tbl_line4c.jpg<notrans>]</notrans>
​
(1)
10个附加许可证选项
​
(2)
项目包括正在进行的对婴儿和青少年GM1神经节苷脂沉着症患者的自然病史研究。
​
 
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治疗GM1的PBGM01
我们目前正在开发PBGM01，它利用一种专利的下一代AAVhu68型衣壳，将编码婴儿GM1的β-GAL的功能性Glb1基因输送到大脑和外周组织。婴儿神经节苷脂是最常见和最严重的神经节苷脂，患者的GLB1基因发生突变，产生很少或没有残留的β-半乳糖酶活性。β-GAL是一种催化神经节苷脂自然降解第一步的酶。β-Gal活性降低导致神经节苷脂在整个大脑的神经元中积累有毒水平，导致快速进行性神经变性，预期寿命为两到四年。目前，还没有被批准用于治疗GM1的疾病修饰疗法。早发性婴儿GM1的特点是在生命的前6个月发病，而晚发性婴儿GM1的特点是发病在6到24个月之间。我们相信PBGM01可以为患者提供显著改善的结果。在临床前模型中，我们观察到使用我们的ICM给药方法结合我们的下一代AAVhu68衣壳(涉及在颅颈交界处注射)，GM1患者的中枢和关键外周器官都有有意义的转导。
2020年6月，我们向FDA提交了我们的IND申请PBGM01，用于治疗早期和晚期婴儿患者。2020年7月，IND被临床搁置，等待对拟议的ICM输送装置进行额外的生物相容性风险评估和/或测试。2020年12月，FDA通知我们，PBGM01的临床搁置已从我们的IND中移除，这允许我们继续进行临床试验。作为IND批准的结果，我们预计将在2021年第一季度启动我们的IMAGINE-1试验，这是一项针对被诊断为早期和晚期婴儿GM1的PBGM01的国际多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。2020年12月，我们从英国MHRA收到了针对PBGM01的IMAGINE-1试验的CTA。我们预计在2021年第二季度将患者招募到英国临床研究网站，这是国际项目的一部分。我们预计将在2021年年中报告最初队列中30天的初步安全和生物标志物数据。
治疗FTD-GRN的PBFT02
我们目前正在开发PBFT02，它利用AAV1衣壳将编码PGRN的GRN基因传递到大脑，用于治疗FTD-GRN。FTD-GRN是一种可遗传的FTD，患者GRN基因发生突变，导致PGRN缺陷。PGRN是一种复杂的高度保守的蛋白质，被认为在细胞生物学、发育和炎症中具有多种作用。新的证据表明，PGRN在FTD和其他神经退行性疾病中的致病作用与溶酶体功能的关键作用有关。目前，还没有被批准用于治疗FTD-GRN的疾病修饰疗法。我们相信PBFT02可以为患者提供显著改善的结果。在NHP模型中，我们观察到，与其他AAV衣壳相比，使用我们的ICM给药方法和AAV1衣壳对中枢神经系统的转导效果更好。我们最近向FDA提交了PBFT02的IND，并正在与FDA就IND进行讨论。我们预计在2021年上半年启动第二阶段1/2试验的患者登记，预计临床数据将在2021年底或2022年初提供。
PBKR03用于治疗克雷伯病
我们目前正在开发PBKR03，它利用专利的下一代AAVhu68衣壳将编码婴儿克拉贝病水解酶半乳糖神经酰胺酶的功能性GALC基因输送到大脑和外周组织。Krabbe病是一种常染色体隐性溶酶体储存疾病，由GALC基因突变引起，GALC基因为制造一种名为半乳糖神经酰胺酶的酶提供了指令，该酶能分解某些脂肪，包括半乳糖神经酰胺和精神苷。这会导致精神激素的积累，导致中枢神经系统和周围神经系统(PNS)中产生髓鞘的细胞广泛死亡。如果没有髓鞘，大脑和身体其他部位的神经就不能正常传递信号，从而导致Krabbe病的症状和体征。目前，还没有被批准用于治疗Krabbe病的疾病修正疗法。我们相信PBKR03可以为患者提供显著改善的结果。在临床前模型中，我们观察到，使用我们的ICM给药方法和我们的下一代AAVhu68衣壳相结合，Krabbe病患者的中枢和其他关键外周器官都可以得到有意义的转导。我们最近向FDA提交了PBKR03的IND，目前正在与
 
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FDA关于IND。我们预计在2021年上半年启动第一阶段1/2试验的患者登记，并预计在2021年底或2022年初提供临床数据。
研究项目
根据我们与宾夕法尼亚大学的许可协议，我们还有四个处于研究阶段的计划：针对MLD的PBML04、针对ALS的PBAL05、针对CMT2A的PBCM06，以及治疗成人CNS症状的未披露候选方案。PBML04的目标客户是ARSA基因突变的MLD患者，PBAL05的目标客户是C9orf72基因功能获得突变的ALS患者，PBCM06的目标客户是Mfn2基因突变的CMT2A患者。除了这一投资组合之外，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择为罕见的单基因中枢神经系统的其他十个适应症授予项目许可，以及宾夕法尼亚大学开发的新基因治疗技术的权利和许可，例如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。
我们的战略
我们是一家基因药物公司，专注于开发针对罕见的单基因中枢神经系统疾病的变革性疗法，这些疾病的治疗方案有限或没有获得批准。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来改变罕见的单基因中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因治疗的承诺。
为了实现我们的愿景，我们组建了一支世界级的团队，其成员在基因药物和罕见疾病药物的开发和商业化方面拥有数十年的集体经验。我们利用这一经验，以及我们的科学创始人约翰·斯奎托博士、大卫·威尔逊博士和山田博士数十年的经验，以及基因药物技术的变革潜力，开发出能够改善患有严重、危及生命的罕见疾病患者预后的治疗方法。在我们做出的每一个决定中，每一步都会考虑到病人。
我们战略的关键要素包括：
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专注于我们可以对患者生活产生革命性影响的罕见的、服务不足的适应症。我们相信，基因医学有可能对罕见的单基因中枢神经系统疾病以及患者的生活产生变革性的影响，因为它为患者提供了一种在没有获得批准的疾病修改治疗的情况下威胁生命的疾病的治疗方法。
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通过商业化，我们的领先候选产品迅速进入临床开发。我们利用与GTP的合作以及我们的内部能力，基于广泛的临床前数据(包括动物数据和特定疾病的动物模型和生物标记物)，为每个适应症选择最佳候选产品，从而提高我们候选产品临床成功的可能性。我们的目标是选择有潜力解决高度未得到满足的临床需求并对我们的患者产生变革性治疗效果的候选药物。如果我们的临床试验成功，我们计划与监管部门会面，讨论加快监管审批战略。
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通过确定并向临床开发更多候选产品来推进和扩大我们的渠道。我们相信，我们差异化的药物开发方法以及我们内部和合作的研究能力可能使我们能够解决一系列罕见的单基因中枢神经系统疾病，从而扩大我们的渠道。通过与GTP的合作，我们继续开发更多针对危及生命的罕见中枢神经系统单基因疾病的基因药物候选产品。除了我们最初的三个主要候选产品外，我们还有四个额外的产品正在进入发现阶段。我们还可以选择从GTP到2025年再授权10种罕见的单基因中枢神经系统适应症。
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扩展现有关系并与患者和患者倡导团体建立新的关系。病人是我们工作的核心。自我们成立以来，我们一直在与他们和他们的倡导团体接触，并对我们如何才能积极影响他们的生活有了深入的了解。在我们开发并最终寻求将我们的候选产品商业化的过程中，这些关系深深地告诉了我们。我们与宾夕法尼亚大学ODC的关系是我们战略的一个例子，它目前正在为我们资助的GM1进行一项自然历史研究，并一直在帮助我们有效地与患者打交道。我们还建立了
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与Invitae合作，通过Invitae的检测溶酶体储存障碍，促进基因测试，支持GM1的早期识别，并向医生和患者提供临床试验信息。
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继续开发专有制造能力。我们相信，我们基因药物制造技术和技术诀窍的质量、可靠性和可扩展性将是我们长期成功的关键优势。我们目前可以通过Catalent Marland(前身为Paragon Gene Treatment)，Catalent Biologics，Inc.或Catalent的一个部门，获得最先进的适合用途的制造套件。我们预计，如果获得批准，该设施将能够生产足够我们的候选产品进行临床试验的产品，并有可能用于我们的主要候选产品的初步商业投放。Catalent还将通过其FastChain®Demand Lead Supply产品提供包装、标签和分销服务，我们相信FastChain®Demand Lead Supply产品非常适合先进治疗药物的研究。我们预计在2021年第二季度开设自己的实验室，最初将专注于最先进的分析能力、临床分析开发和验证、生物标记物分析验证和临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。我们将继续投资于发展我们的制造能力，并计划建立自己的制造设施，用于长期商业供应。
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有选择地与一流的研究机构建立新的发现关系，并扩大我们现有的合作。我们将继续促进我们与宾夕法尼亚大学的良好关系，并有可能进行新的合作，以建立我们的管道。我们将通过紧跟下一代衣壳发育、启动子选择、转基因设计、基因沉默和基因编辑方面的进展来培育我们的基因药物技术能力，这将帮助我们设计出最佳的产品配置，以解决以高度未得到满足的医疗需求为特征的危及生命的罕见单基因中枢神经系统疾病。
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遗传医学背景
每个人的遗传物质或基因组都由脱氧核糖核酸(DNA)组成，这些脱氧核糖核酸或DNA由称为基因的遗传密码序列组成。人类基因组中的DNA包含大约30亿个核苷酸碱基对，在碱基对中经常发生微小的变化或突变。单个基因的突变可以改变该基因表达的蛋白质的数量或活性，导致畸形和疾病。目前，估计有1万多种疾病是由单个基因的遗传异常引起的。这些也被称为单基因疾病。根据我们委托进行的研究，我们认为至少有790种罕见的单基因中枢神经系统疾病。我们认为，目前还没有针对任何罕见的单基因中枢神经系统疾病的疾病修饰疗法。
调节人类基因表达和纠正致病基因缺陷的分子疗法的发展在几十年前就出现了，随着科学的进步和对人类遗传学理解的加深，它已经扩展到包括更广泛的遗传药物，这些药物有可能通过额外的分子机制来调节基因的表达。
这些变革性的基因药物包括基因疗法(传递外部基因以取代缺陷基因)、基因沉默(传递基于DNA或核糖核酸或RNA的治疗性药物，可调节有害基因产物的转录或翻译)、基因编辑(提供纠正靶基因表达的基于DNA或RNA的治疗性药物)以及这些治疗方法的组合。我们相信，这个扩展的分子生物学工具箱将提供新的治疗方法，有可能对各种遗传病进行高度有效和安全的干预，提供几个优势，包括：
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有可能治疗大多数遗传病因疾病。从理论上讲，应该有可能设计和提供一种基因药物来纠正任何人类蛋白质的表达，这些蛋白质的存在、缺失或活性会导致疾病。
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针对那些未被传统小分子或基于蛋白质的疗法有效或安全地调节的机制的潜力。针对独特核酸序列的基因药物的固有特异性可以提供高治疗指数，这是由于药物的高效力和提供足够剂量的潜力，同时避免了偏离目标的安全责任。
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高效提供变革性疗法。由于基因药物的设计目的是在单次给药后产生长期效果，这些疗法的单剂量有可能提供多年的临床益处。
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可以设计基因药物来缓解其他方法在开发中枢神经系统疗法方面面临的挑战。罕见的单基因中枢神经系统疾病对患者及其家人的影响是最具破坏性的疾病之一。这些疾病通常会危及患者的生命。由于大脑容易受到单基因突变的影响，因此非常需要能够针对这些基因的基因药物。由于制药行业历史上倾向于开发适用于更广泛的中枢神经系统适应症的药物，这些罕见的中枢神经系统疾病中的许多目前还没有得到批准的治疗方法。我们关注罕见的单基因中枢神经系统疾病，因为它们为基因药物的有效应用提供了一个令人信服的机会。
我们的方法
基因医学领域正在迅速扩大，我们相信我们已经开发出一种差异化的方法来开发罕见的单基因中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们的基因治疗产品候选使用AAV，这是一种小型、非致病性病毒，经过基因工程，可用作递送载体或载体。AAV被注射给患者，在一个被称为转导的过程中，将一个健康的突变基因拷贝引入细胞中。AAV基因治疗载体的组成部分包括组成DNA有效载荷(或转基因)的治疗性基因，包裹DNA有效载荷(或衣壳)的病毒外壳，以及添加到载体中以促进转基因表达的任何启动子。AAV通常用载体的血清型或毒株来描述。我们方法的核心原则包括选择候选产品的严格流程，通过与领先研究人员和学术机构的关系来降低早期开发风险，以及通过与患者倡导团体、关键意见领袖和从业者建立深厚的关系来降低临床开发风险。总而言之，这些关系使我们能够直接受益于数十年的集体经验、最新技术和患者及其经验的当代视角。
选择候选产品的严格流程
在选择我们的候选产品时，我们首先专注于优化特定适应症目标组织中转基因的转导和表达。这包括优先考虑以下原则：选择给药途径以最大化转基因生物分布；选择衣壳、转基因和启动子以优化靶组织中转基因和表达的效率；利用交叉校正等生物学机制最大限度地提高转基因产品对靶细胞的可用性；以及有效利用生物标志物来评估对转基因、转基因表达和疾病病理生理学的治疗效果。
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最佳给药途径：确定AAV基因治疗的最佳给药途径对于在中枢神经系统的靶部位实现安全和有效的转基因表达水平至关重要。CNS治疗的最佳给药途径还应该利用CNS的免疫优势方面，以减少中和抗体(NAB)对AAV衣壳的潜在影响，这是基因治疗产品候选者经常面临的问题。我们将评估临床前研究和其他数据，以决定在逐个项目的基础上更好的给药途径。对于我们的三种主要候选产品，我们认为，与其他潜在的给药机制相比，ICM给药是最佳的给药途径，因为它具有弥散分布，有可能改善大脑和脊髓的生物分布和转导，而且预期毒性较低。与静脉给药相比，通过ICM给药也可以减少NABS的潜在影响。我们相信，通过使用ICM，我们可以在比其他传递途径所需的更低的剂量下获得类似的蛋白质表达。
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衣壳、转基因和启动子选择：对于我们的每个项目，我们都进行严格的研究，以选择衣壳、转基因和启动子用于我们的候选产品。我们根据目标适应症、CNS和/或PNS转导的目标以及目标脑区和细胞类型，为我们的每个适应症确定最佳的AAV基因治疗。通常，我们比较NHP中的多个衣壳，以确定最适合每个程序的衣壳。
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交叉校正：我们的三个候选领先产品利用了交叉校正机制，通过这种机制，转导细胞分泌的基因产物被非转导神经元吸收。我们相信，这种交叉校正机制可以帮助克服载体生物分布和中枢神经系统转导效率低下的限制，这是其他遗传医学方法的特征，并最终推动临床效益。
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生物标记物的有效使用：我们的开发计划目标必须有可测量的、可预测的生物标记物，以便为早期有效的临床开发决策提供信息。其中包括确认转导和基因表达达到目标水平的药效学生物标志物，以及确认下游对潜在疾病病理生理学影响的疾病活动性和进展性生物标志物。
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在IND提交之前降低项目的早期开发风险
我们与GTP有战略研究合作，该合作由我们的联合创始人兼首席科学顾问约翰·威尔逊博士领导，我们相信这使我们处于基因治疗研究的前沿。这种协作使我们能够获得差异化的发现技术和专业知识，这为我们的候选产品选择和后续开发奠定了基础。
我们与GTP的战略研究合作使我们能够在2025年之前进入世界一流的基因治疗研究机构，以发现和临床前开发候选基因治疗产品，并独家获得某些罕见的单基因中枢神经系统疾病的独家权利，包括下一代AAV衣壳技术和载体工程，以及包括NHP模型在内的最先进的临床前动物研究。GTP目前雇佣了大约300名员工，他们在基因治疗研究和临床前开发方面拥有尖端的专业知识和能力。
我们与GTP的合作使我们能够选择已经或将通过临床前疾病模型广泛测试验证的计划，一旦被选中，就可以与GTP合作，进一步优化我们的候选产品，例如载体选择、转基因构建和给药途径。我们相信，这一合作提高了我们在开发提供变革性临床益处的候选产品方面在技术和监管方面取得成功的可能性。
一旦我们选择了一种特别罕见的单基因中枢神经系统适应症进行进一步开发，GTP就会在我们的密切参与和监督下，开始一项合理的发现和开发计划，以设计可能提供更好临床益处的候选产品。我们通常使用多个不同的衣壳在NHP中评估转导效率和生物分布，以选择最适合靶向适应症的衣壳。GTP还致力于通过平衡交付、有效性、安全性、宿主免疫力和易于管理来优化用于每个候选产品的交付方法。我们相信，GTP提供的翻译临床前表征，包括使用NHP模型进行媒介筛选和毒理学，降低了我们候选产品的早期开发风险。
根据我们的研究合作，GTP还将在2025年前作为其发现计划的一部分，通知我们它发现、开发或设计的任何新技术。然后，我们可以选择将这些新技术用于我们选定的适应症候选产品。
通过我们与宾夕法尼亚大学ODC的关系降低临床开发风险
我们与宾夕法尼亚大学的ODC关系也很密切。作为我们与GTP研究合作的一部分，我们可以接触到宾夕法尼亚大学ODC在罕见疾病研究方面的洞察力和能力。我们利用我们与宾夕法尼亚大学ODC的密切合作关系，为每种疾病开发历史和预期的外部数据，用于建立介入试验参与者的可比患者档案。此外，我们相信宾夕法尼亚大学的ODC与治疗罕见的单基因中枢神经系统疾病的领先临床中心的密切联系将提高我们识别潜在患者进行试验登记的能力，并提高患者保留率和数据质量。宾夕法尼亚大学的ODC目前正在进行一项由我们资助的GM1自然历史研究。
 
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我们的候选产品
GM1-PBGM01
GM1概述
GM1是一种罕见且常常危及生命的单基因隐性溶酶体储存病，可导致中枢神经系统和外周组织进行性损害。这种婴儿型疾病的特点是在生命的头两年起病，症状包括低张力(肌张力降低)，进行性中枢神经系统功能障碍导致耳聋、失明、肝脾肿大、僵硬和进行性骨骼发育不良，导致限制性肺部疾病和吸入性肺炎。早发性婴儿GM1，也被称为I型，其特点是在生命的前6个月发病，而晚发性婴儿GM1，也被称为IIa型，其特点是在6至24个月之间发病。这种疾病进展迅速，早期婴儿GM1的预期寿命不到两年，晚期GM1的预期寿命为5至10年。
神经节苷脂GM1是由编码溶酶体酸性β-半乳糖苷酶(β-GAL)的GLB1基因隐性突变引起的，GM1是神经节苷脂自然降解的第一步。β-GAL活性降低导致神经节苷脂在整个大脑的神经元中积累有毒水平，导致迅速进展的神经变性。GM1表现为临床严重程度的连续体，从起病较早、病情较重和进展较快的婴儿到起病较晚、进展较慢和症状较轻的青少年或成人。
全球GM1发病率估计为每10万名活产儿中有0.5至1例，婴儿GM1约占此类病例的62.5%。没有一个州将GM1纳入强制性婴儿筛查。我们聘请了一家第三方数据分析公司对各种不确定的电子病历进行分析。基于这一分析，我们估计婴儿GM1的发病率约为每100,000人中有1.4人。目前，还没有获得批准的疾病修正疗法。支持性治疗选择包括对患有GM1的婴儿使用喂养管或呼吸机。
节目选择
我们选择GM1作为我们的主要临床计划之一，因为它符合我们对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些疾病中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品，并对严重缺乏服务的患者的生活产生重大影响。GM1提供了潜在的交叉校正、生物标记物数据和临床前验证，这些都支持将GM1推向临床。
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交叉校正：经PBGM01处理后，我们预计新合成的β-GAL可由转导细胞分泌，从而提供可被其他细胞吸收的分泌酶，从而具有交叉校正和广泛的中枢及外周器官酶替代的潜力。
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生物标记物：GM1中有一些已知的生物标记物是可测量的，可用于辅助药物开发。
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药效学生物标志物。在我们的临床前研究中，包括β-GAL活性和己糖苷酶活性在内的生物标记物在PBGM01治疗的GLB1基因敲除小鼠中显示出与治疗相关的效应。尸检时收集的脑脊液显示β-GAL活性超过无疾病杂合对照小鼠。经PBGM01处理的GLB1基因敲除小鼠脑内β-Gal活性与正常对照组小鼠相似。外周器官，包括心、肺、肝和脾，在PBGM01处理的小鼠中也显示出β-Gal活性升高。
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疾病进展生物标志物。最近对患有GM1的婴儿的MRI研究显示，婴儿GM1的纵向变化与进行性脑萎缩和脑室扩大一致，这表明脑MRI将是一种有用的生物标志物，可以检测和帮助验证疾病病理生理方面的治疗效果。
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临床前验证：在临床前研究中，我们使用了我们的GLB1基因敲除小鼠疾病模型，显示了GM1的临床和组织学表现。在这些研究中，我们观察到PBGM01治疗后，神经状态、组织学溶酶体储存病理和存活率均有明显的剂量相关改善。
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候选产品开发战略
出于几个原因，我们选择了最早和最严重的GM1用于临床开发。在GM1中，婴儿GM1代表着最大的医疗需求，因为受影响的婴儿往往活不到两年，因此迫切需要有效的治疗。我们预计，在这种进展更快的GM1治疗后，与治疗相关的疗效将会更快地被测量出来。发病形式晚于婴儿的儿童是由于β-Gal酶活性降低不太严重所致，通常表现为进展较慢，临床病程多变，可能需要更大、更长的临床试验和更广泛的对照组。如果我们最初的婴儿GM1临床试验是成功的，我们打算探索在较晚发病形式的GM1中进行试验的适应症的扩展。
我们的候选产品
我们正在开发PBGM01，用于治疗婴儿GM1，单剂PBGM01通过ICM注射。PBGM01利用下一代AAVhu68型病毒载体将编码β-GAL酶的改良dna运送到患者的细胞中。这种载体和递送方法的目的是提高中枢和外周组织中β-GAL酶的水平。我们选择了AAVhu68衣壳和ICM途径，因为在中枢神经系统和外周器官的细胞中观察到了优越的转导，这两种途径都在GM1疾病患者中受到影响。基于先前的衣壳比较研究，我们选择了AAVhu68载体，因为它有可能为中枢和外周组织提供校正的β-Gal酶，我们相信这使我们有可能治疗中枢神经系统的病理和GM1病中观察到的外周表现。
我们相信，pBGM01的基因替换以及随之而来的β-Gal酶在脑内的广泛分布和摄取，有可能极大地减少GM1神经节苷脂的积累，逆转神经元毒性，从而恢复患者的发育潜力，提高患者的生活质量。我们将通过评估防止进一步发育倒退和恢复发育轨迹来临床评估这一点，根据公认的临床评分、观察者报告的结果和视频记录，通过发育里程碑来衡量这一点。
临床前研究
概念验证GLB1基因敲除小鼠研究
临床前研究使用GM1的GLB1基因敲除小鼠模型(携带GLB1基因纯合子突变的小鼠，或GLB1-/-小鼠)。这些研究比较了接受PBGM01治疗的GLB1-/-小鼠、接受赋形剂(磷酸盐缓冲盐水或PBS)治疗的GLB1-/-小鼠以及使用赋形剂治疗的杂合GLB1突变携带者或GLB1+/-小鼠的无病小鼠。在这项研究中，所有小鼠在一个月大时接受治疗，并观察到四个月大，此时GM1小鼠通常会出现明显的步态异常，与大脑GM1神经节苷脂水平类似，与患有晚期疾病的婴儿GM1患者相似。所有小鼠均接受脑室注射PBGM01(在下图中表示为AAV)或赋形剂的治疗。治疗90天后，所有动物都被安乐死，并收集组织，称为尸检，进行组织学和生化分析。于治疗后不同时间点(0、10、28、60、90d)检测血清β-GAL活性。在尸检时检测脑组织、脑脊液和外周器官中β-GAL的活性。
下图显示PBGM01处理的GLB1-/-小鼠在治疗后的血清β-Gal活性显著高于赋形剂处理的GLB1-/-小鼠，而β-Gal活性与赋形剂处理的杂合对照小鼠相似。所有用PBGM01治疗的小鼠在治疗后不久，血清β-Gal活性(以每毫升每小时纳摩尔每毫升或nmol/ml/h为单位)都得到了提高，并且在整个研究过程中，除了两只PBGM01治疗小鼠外，其他所有小鼠都表现出了抗人β-Gal抗体。
 
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血清β-GAL活性
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_serum4clr.jpg<notrans>]</notrans>
下图显示了尸检后脑组织和脑脊液中的β-GAL活性，单位为纳摩尔/毫克/小时或纳摩尔/毫克/小时。在脑和脑脊液中，用PBGM01处理的小鼠的β-Gal活性都超过了用赋形剂处理的GLB1-/-小鼠。
PBGM01治疗可提高脑组织和脑脊液中β-Gal活性
敲除鼠标模型
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_braincsf4clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
统计显著性很重要，在此使用时用p值表示。P值是报告的结果纯粹是偶然获得的概率(例如，p值
下图显示了尸检后肺、肝、心脏和脾脏中的β-GAL活性。在每个器官中，用PBGM01处理的GLB1-/-小鼠的β-Gal活性都超过了用赋形剂处理的GLB1-/-小鼠的活性水平。这是
 
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数据支持PBGM01为外周器官提供校正β-Gal酶活性的潜力，并提示PBGM01治疗可以同时解决在GM1患者中观察到的中枢神经系统和外周表现。
PBGM01可提高A外周器官β-Gal活性
敲除鼠标模型
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_lunglive4clr.jpg<notrans>]</notrans>
**p
我们还使用尸检后的生化和组织学分析评估了脑部异常的矫正情况。溶酶体酶在溶酶体储存性疾病中经常上调，这一观察结果已在GM1患者中得到证实。因此，我们测定了脑裂解物中溶酶体酶HEX的活性。下图显示，与GLB1+/-对照小鼠相比，PBGM01处理的GLB1-/-小鼠的HEX活性正常，而赋形剂处理的GLB1-/-小鼠的总HEX活性升高。
 
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PBGM01对基因敲除小鼠脑内氨基己糖苷酶活性正常化的治疗
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_hexacti4clr.jpg<notrans>]</notrans>
**p
组织学分析
除了基因敲除小鼠模型外，我们还对PBGM01处理的GLB1-/-小鼠与赋形剂处理的GLB1-/-小鼠和GLB1+/-对照小鼠进行了尸检后的组织学分析。我们用与GM1神经节苷脂结合的荧光分子Filipin对脑切片进行染色，并对溶酶体相关膜蛋白1进行免疫染色，以评估溶酶体储存损伤。Filipin染色显示，赋形剂治疗的GLB1-/-小鼠的皮层、海马和丘脑的神经元中有显著的GM1神经节苷脂积聚，而在接受PBGM01治疗的GLB1-/-小鼠中，GM1-/-小鼠的GM1神经节苷脂积聚是正常的。免疫组织化学结果显示，赋形剂处理的GLB1-/-​小鼠大脑皮质和丘脑的溶酶体膜染色增加，而PBGM01处理的GLB1-/-小鼠的溶酶体膜染色减少，与GLB1+/-对照小鼠相似。
神经功能治疗效果评价
为了评估经PBGM01治疗的GLB1-/-小鼠的神经功能，在4个月龄(PBGM01或车辆注射后3个月)连续两天使用猫步XT步态分析系统(一种常用的小鼠运动能力评估)进行步态分析。在测试的第二天，通过至少三次评估，对每只动物的平均行走速度和后爪印的长度进行了量化。较慢的速度和拉长的爪印表明运动能力受损。如下图所示，接受PBGM01治疗的GLB1-/-小鼠的行走速度和爪印长度比使用交通工具治疗的GLB1-/-小鼠显著提高，与GLB1+/-对照小鼠相似。
 
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PBGM01治疗改善了基因敲除小鼠模型的步态评估
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_aveprint4clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
剂量范围药理学研究
进行了一项药理学研究，以评估脑室注射PBGM01后GLB1GM1基因敲除小鼠模型的最低有效剂量和β-GAL的表达水平。在本研究中，GLB1/-​小鼠脑室注射四种不同剂量的PBGM01。其他GLB1-/-小鼠和杂合子GLB1小鼠脑室注射赋形剂。小鼠被分成两组，一组在第150天剖检，或150天组，另一组在第300天剖检，或第300天组，另一组在第150天或第150天剖检，另一组在第300天或第300天剖检。每组中每组有12只小鼠。
在本研究中，侧脑室注射PBGM01可稳定、剂量依赖地增加转基因产物在脑和外周器官中的表达，缓解脑溶酶体储存损伤，改善神经表型，提高GLB1-/-小鼠的存活率。评估的最低剂量被认为是MED，基于该剂量下存活率、神经检查分数和脑储存损伤的统计显著改善。
生存数据
下图显示了研究的第300天组中每个队列的生存数据。所有12只接受药物治疗的GLB1-/-小鼠都在预定的研究终点之前按照研究定义的安乐死标准实施了安乐死，原因是疾病进展有神经体征，特征是共济失调、震颤和四肢无力。这组患者的中位生存期为268天(185-283天)。在最低剂量的队列中，12只小鼠中有5只因疾病进展而被安乐死。在第二低剂量的队列中，12只小鼠中有一只因疾病进展而被安乐死。两个最高剂量组的所有小鼠都存活到了研究终点。
 
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使用PBGM01或车辆后的生存曲线
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_survi4clr.jpg<notrans>]</notrans>
神经检查
每隔60天至第240天进行一次标准化的神经学检查，并获得平均总严重程度评分。第150天组和第300天组的数据按治疗和基因型合并。下图显示了截至每个评估期每个队列的平均总严重程度得分。使用赋形剂治疗的GLB1-/-小鼠的结果显示，从第120天评估开始，总的严重程度评分逐渐升高，表明有进行性的神经体征。在最低剂量的PBGM01中，在第120天的评估中也观察到总严重度分数的递增，尽管在同一评估点总严重度分数明显低于使用赋形剂的GLB1-/-小鼠。在第二低剂量的PBGM01中，在第240天的评估中，12只小鼠中有7只可以检测到最小的异常。在两个最高剂量的PBGM01中，神经异常并不明显，在每个评估点，这些组的总严重程度评分与接受GLB1+/-治疗的对照组相似。
第240天的神经学检查
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_neuro4clr.jpg<notrans>]</notrans>
组织学分析
对PBGM01处理的GLB1-/-小鼠、赋形剂处理的GLB1-/-小鼠和赋形剂处理的GLB1+/-对照组小鼠在基线、第150天和第300天的脑组织切片进行组织学分析。对脑切片进行溶酶体膜蛋白LAMP1染色，并使用自动化程序对LAMP1阳性的皮质细胞(即显示溶酶体膨胀的细胞)在扫描切片中进行定量。对于由于疾病进展而未能存活到预定日期的动物进行300次尸检(所有动物均存活到第300天
 
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目录
 
(br}150)，大脑是在安乐死时收集的，数据是作为300天队列的一部分呈现的。此分析的结果如下图所示。与未经处理的GLB1+/-​基线对照组相比，第一天尸解的未经处理的GLB1-/-基线小鼠显示出更高比例的LAMP1阳性细胞。在第150天和第300天，PBGM01处理的小鼠与溶剂处理的GLB1-/-对照相比，LAMP1阳性细胞的比例显示出剂量依赖性的降低。在PBGM01的两个最高剂量下，LAMP1阳性细胞的比例在第150天和第300天降低到与赋形剂处理的GLB1+/-对照组相似的水平。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_day4clr.jpg<notrans>]</notrans>
β-GAL活性
在给药当天和此后每隔60天检测一次血清β-GAL活性，直至第240天。在尸检时，测量了脑和外周器官(心、肝、脾、肺和肾)的β-GAL活性。如下图所示，在服用最高剂量PBGM01的第300天组中，GLB1-/-小鼠血清中的平均β-Gal活性大约是使用赋形剂的GLB1+/-对照组的10倍。在第二高剂量的PBGM01中，GLB1+/-小鼠血清β-GAL活性与赋形剂处理的GLB1+/-对照组相似。GLB1-/-小鼠的血清β-Gal活性在所有其他剂量的PBGM01中与赋形剂处理的GLB1-/-对照组相似。
 
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PBGM01和赋形剂(第240天)对Glb1-/-小鼠血清β-半乳糖苷酶活性的影响
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-bc_galact4clr.jpg<notrans>]</notrans>
如下图所示，所有受试小鼠的脑脊液中都检测到β-GAL活性。给予两个最高剂量PBGM01的GLB1-/-小鼠的平均脑脊液β-GAL活性水平超过了赋形剂处理的GLB1+/-对照组。因为没有一只存活到300天的GLB1-/-小鼠存活，所以没有从赋形剂处理的GLB1-/-小鼠身上收集CSF。下图中的灰色阴影区域反映了GLB1-/-小鼠脑脊液中β-GAL活性的范围，这是基于先前研究中的10只使用药物治疗的动物的数据。脑脊液中β-GAL活性一般呈剂量依赖性，尽管两个最低剂量组的β-GAL活性相似。
 
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目录
 
PBGM01GLB1-/-小鼠脑脊液中β-半乳糖苷酶活性
和车辆处理控制(第300天)
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_activ4clr.jpg<notrans>]</notrans>
下图显示了尸检后大脑、心脏和肝脏中的β-GAL活性。在脑中，β-GAL活性在PBGM01处理的GLB1-/-小鼠中以剂量依赖的方式增加。各剂量组的平均β-Gal活性均高于赋形剂处理的GLB1-/-对照组。然而，在两个评估点上，只有两个最高剂量组的平均β-Gal活性高于赋形剂治疗的GLB1+/-对照组。
PBGM01给药后，一些外周器官的β-GAL活性也呈剂量依赖性升高。心脏表现出剂量依赖性的β-Gal活性增加，导致平均水平高于所有剂量的赋形剂治疗的GLB1-/-小鼠。然而，在两个评估点上，只有最高剂量的两个剂量将β-Gal活性恢复到与使用GLB1+/-药物的对照组相似或更高的水平。
PBGM01给药后，肝脏β-Gal活性呈剂量依赖性升高。在除最低剂量外的所有剂量下，两个评估点的平均β-Gal活性水平均高于赋形剂处理的GLB1-/-小鼠，与赋形剂处理的GLB1+/-小鼠相近或高于赋形剂处理的GLB1+/-小鼠。
 
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目录
 
PBGM01处理组大鼠脑、心、肝组织中β-半乳糖苷酶活性
GLB1-/-小鼠和车辆处理对照
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_mice4clr.jpg<notrans>]</notrans>
NHP毒理学研究
在NHP中进行了为期120天的良好实验室操作规范或符合GLP的毒理学研究，以评估在ICM给药后PGM01的安全性、耐受性、生物分布和排泄(排出)情况。
(Br)幼年雄性和雌性恒河猴接受单一ICM载体或三个剂量水平的PGM01之一的注射。给药后60天或120天，每个队列的动物都被安乐死。生活评估包括每天进行临床观察、多次预定的体检、标准化的神经监测、感觉神经传导研究(NCS)、体重、血液和脑脊液的临床病理、血清循环NAB的评估以及载体药代动力学和载体排泄的评估。对动物进行尸检，并采集组织进行全面的组织病理学检查、T细胞反应测量和生物分布分析。
这项研究的主要结果是：
•
PBGM01的ICM给药在评估的所有剂量下耐受性良好。PBGM01对临床和行为体征、体重、神经和体格检查没有不良影响。除部分动物脑脊液白细胞轻度一过性升高外，与PBGM01相关的血液和脑脊液临床病理均未见异常。
​
•
[br]ICM注射PBGM01后，载体分布在脑脊液中，高水平的基因转移到脑、脊髓和背根神经节(DRG)。PBGM01在外周血液和肝脏中也达到较高水平。
​
 
102
目录
 
•
PBGM01DNA排泄检测显示，给药后5d尿液和粪便中均可检测到载体DNA，60d内达到检测不到的水平。
​
•
大多数PBGM01处理的动物外周血单个核细胞和/或组织淋巴细胞(肝、脾、骨髓)可检测到对载体衣壳和/或人转基因产物的T细胞应答。T细胞反应通常与任何异常的临床或组织学结果无关。
​
•
在一些动物中检测到载体衣壳的预先存在的NaB，似乎不影响基因向脑和脊髓的转移，尽管预先存在的NAB的存在与肝脏基因转移的减少有关。
​
•
NHP脑脊液和血清中转基因表达和β-Gal酶活性受检测性质的限制，不能区分人β-Gal酶和内源性β-Gal酶。第14天后转基因产物的活性迅速丧失，这可能是由于对人类转基因产物的抗体反应，这也使分析变得复杂。尽管有这些警告，但在注射PBGM01 14天后，所有剂量组的动物脑脊液和血清中都能检测到β-Gal活性。
​
•
在脑脊液中，接受两个较高剂量的动物表现出的β-GAL活性水平分别比接受赋形剂治疗的对照组高出近两倍和四倍。此外，脑脊液中的表达不受载体衣壳的预先存在的NaB的影响，这支持了无论NAB状态如何，GM1婴儿和婴儿晚期患者在中枢神经系统实现治疗活性的潜力。
​
•
在血清中，缺乏对载体衣壳的预先存在的NaBS的动物，与赋形剂处理的对照组或对载体衣壳的预先存在的NaBS阳性的动物相比，倾向于更高的β-Gal酶活性。这一结果表明，NAB阴性的婴儿和晚期婴儿GM1患者的外周器官具有治疗活性的潜力。
​
•
PBGM01可导致三叉神经节(TRG)、DRG感觉神经元及其相关的中枢和外周轴突无症状变性。这些损伤的严重程度通常是轻微到轻度的。这些发现没有明显的剂量依赖性，尽管在中剂量和高剂量队列中有更严重的损害的趋势。第120天感觉神经元胞体的退化没有第60天严重，这表明这些损伤并不是进行性的，尽管随后的轴突退化和纤维化可能会在几个月后继续演变。与这些发现一致的是，两只在第120天尸检时表现出最严重的轴突丢失和正中神经纤维化的动物在第28天时正中神经感觉动作电位振幅降低，随后没有进展。由于所有剂量组均存在无症状感觉神经元损害，未定义未观察到的不良反应水平。
​
下图显示了截至120d的背根节、脊髓和正中神经轴突的变性以及正中神经纤维化，根据组织学分析和病变严重程度从0(无)到5(严重)的评分，显示了背根节、脊髓和正中神经轴突的变性和正中神经纤维化。两种动物表现出最严重的轴突丢失和纤维化，感觉神经动作电位(SNAP)下降，以红色显示。
 
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目录
 
第120天背根节、脊髓和正中神经病变的严重程度
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_drgdegen4clr.jpg<notrans>]</notrans>
下图显示了研究中每个测量点的正中感觉神经传导的变化，以微伏为单位用中位感觉动作电位测量。
正中感觉神经传导研究
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_median4clr.jpg<notrans>]</notrans>
临床开发
我们的临床开发计划是从婴儿GM1的试验开始，如果成功，将探索扩大适应症，进行较晚发病形式的GM1的试验。
 
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我们预计从2021年第一季度开始，在被诊断为早期和晚期婴儿GM1的患者中，启动PBGM01的多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验的患者招募。我们最初的队列将是患有晚期婴儿GM1的患者，我们预计将在2021年年中报告该队列的最初30天安全性和生物标记物数据。在IND审查期间，我们解决了FDA提出的具体临床和方案问题，该机构证实，没有关于启动试验的进一步临床信息要求。基于与FDA的讨论，我们改变了设计，在不同的、较小的队列中专门研究早期和晚期婴儿患者。我们现在计划招募总共四个队列，每个队列两名患者，对晚发性婴儿GM1患者(发病年龄在18个月前)和早发性婴儿GM1患者进行单独的剂量递增队列。这将测试超过我们临床前研究中确定的MED的低剂量和高3倍的高剂量。第一个队列将在诊断为婴儿晚期GM1的患者中使用低剂量治疗。在一个队列内给药的受试者之间将有60天的间隔，以便在给下一个受试者给药之前对生物标记物和安全性数据进行审查。在第一个队列完成和安全性结果审查之后，我们将同时开始招募高剂量晚期婴儿GM1和低剂量早期婴儿GM1队列。在低剂量早期婴儿队列完成后，将纳入一个高剂量队列。在这些剂量递增队列之后，每个患者群体将被登记到一个确认性队列中。患者将在两年内接受安全性和有效性评估。, 随后又进行了36个月的长期随访。我们已经生产了PBGM01临床供应品，并建立了临床供应链，以支持美国和英国的临床试验启动。下图说明了这一计划中的试验设计。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d4-fc_dsmbrev4c.jpg<notrans>]</notrans>
我们预计预先指定的主要终端将包括安全性和有效性。疗效将通过防止进一步发展倒退和恢复发展轨迹来评估，根据公认的临床量表、观察员报告的结果和视频记录通过发展里程碑来衡量。次要结果将包括血清和脑脊液β-GAL酶活性和疾病进展终点，包括使用脑电图和核磁共振进行评估。我们最初的生物标记物数据将包括血液和脑脊液β-Gal酶活性。由于血液中的正常活性水平，血液中的β-GAL活性通常是可以测量的，但由于脑脊液中的正常活性水平较低，因此在脑脊液中可能很难检测到它。我们正在努力提高我们的分析能力，以检测较低水平的B-半乳糖活性。由于我们提供的ICM，我们相信，如果检测到与治疗相关的血液B-半乳糖酶活性增加，这将表明脑脊液β-GAL酶活性也与治疗相关的增加。
 
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根据剂量递增队列的结果，我们计划从监管机构获取有关在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求的意见。
自然历史数据
我们目前正在资助宾夕法尼亚大学ODC正在进行的GM1自然历史研究，以收集有关婴儿和青少年GM1临床疾病进展的前瞻性数据。这些数据将被用来构建自然病史患者档案，用作配对病例对照，以便与我们计划的第一阶段1/2临床试验中接受治疗的参与者的档案进行比较。
监管名称
2020年4月，FDA授予孤儿药物称号(ODD)，2020年5月，FDA授予PBGM01治疗GM1神经节苷脂增多症的罕见儿科疾病称号(RPDD)。我们认为，这些称号代表着对GM1患者迫切需要有效的治疗选择的重要认识。ODD给予我们财政激励，以支持临床开发，并有可能在监管部门批准后在美国获得长达七年的市场排他性，而根据RPDD计划，获得药物或生物药物批准的赞助商可能有资格获得优先审查代金券，这些代金券可能会出售或转让。2020年10月，欧盟委员会向PBGM01授予ODD。
临床试验审批
我们在2020年6月提交了PBGM01的IND。2020年7月，FDA通知我们，IND被临床搁置，等待对拟议的ICM递送装置进行额外的生物相容性风险评估和/或测试。2020年12月，FDA通知我们，我们对PBGM01的IND的临床限制被取消，这使得我们可以继续进行临床试验。2020年12月，我们的CTA也获得了MHRA对PBGM01的IMAGINE-1试验的批准。
FTD-PBFT02
FTD-GRN概述
FTD是早发性(中年)痴呆较为常见的原因之一，会导致行为、语言和执行功能受损，在65岁以下的患者中发生的频率与阿尔茨海默病相似。FTD表现为一种进展迅速的临床综合征。个人和社会行为的改变发生在疾病的早期阶段，包括丧失抑制力、冷漠、社交退缩、夸张(对物体的嘴巴)和仪式性的强迫行为。这些症状严重致残，可能导致误诊为心理或情感上的问题，或者，在老年人中，会被误认为孤僻或古怪。FTD进展为静止不动，丧失语言和表达能力。症状出现后平均存活8年。
在大约5%到10%的FTD患者中，这种疾病是由颗粒蛋白(GRN)基因突变引起的，导致原颗粒蛋白缺乏。PGRN是一种复杂的高度保守的蛋白质，被认为在细胞生物学、发育和炎症中具有多种作用。新的证据表明，PGRN在FTD和其他神经退行性疾病中的致病作用与溶酶体功能的关键作用有关。
目前还没有批准用于治疗FTD的疾病修饰疗法。抗抑郁药已被证明可以控制一些行为症状。我们聘请了一家第三方数据分析公司对各种不确定的电子病历进行分析。基于这一分析，我们估计FTD在美国的患病率约为62,000人。文献中发现，由GRN突变引起的FTD患病率为5%~10%。因此，我们估计FTD-GRN缺乏症在美国的流行率约为3,000到6,000。
 
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节目选择
我们选择FTD-GRN作为我们最初的主导计划之一，因为它符合我们针对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信在这些疾病中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品：
•
交叉纠正：在PBFT02治疗后，我们相信在中枢神经系统的一部分细胞中过表达PGRN可以提供一个可被周围细胞摄取的分泌蛋白储存库，从而有可能在整个大脑中交叉纠正和广泛恢复神经元溶酶体功能。
​
•
生物标记物：在FTD-GRN中有一些已知的生物标记物是可测量的，可用于辅助药物开发。
​
•
药效学生物标志物。PGRN是一种可在脑脊液和血浆中检测到的分泌性蛋白，已被证明在人类GRN突变携带者的脑脊液中表达降低。
​
•
疾病进展生物标志物。我们期望能够利用FTD临床疾病进展生物标记物的最新进展，包括脑脊液(CSF)、神经成像和视网膜生物标记物，通过早期检测疾病病理生理学上的治疗效果来促进临床发展。
​
•
临床前验证：在我们对GRN-/-小鼠的临床前研究中，icv给药导致中枢和脑脊液中PGRN水平升高，溶酶体储存损伤得到缓解。在没有这种疾病表型的NHP中，ICM给药导致中枢和脑脊液中PGRN水平的显著增加。
​
我们的候选产品
我们正在开发PBFT02，用于通过ICM注射单剂PBFT02治疗FTD-GRN。PBFT02是一种基因疗法，它利用AAV1病毒载体将编码GRN基因的修改后的DNA输送到患者的细胞中。这种载体和递送方法的目的是向中枢神经系统提供比正常水平更高的PGRN，以克服GRN突变携带者的PRGRN缺乏，已经观察到GRN突变携带者的CSF PGRN水平降低了正常突变非携带者的PGRN水平的30%到50%。我们选择了AAV1衣壳和ICM传递途径，因为在NHP研究中观察到转基因在整个大脑中的优越转导，包括特别高转导排列在脑室(CSF间隙)的室管膜细胞和分泌在大脑周围循环的CSF。室管膜细胞分泌PGRN到脑脊液有望增加脑脊液中PGRN的水平，提高PGRN在其他脑区的生物利用度。
临床前研究
概念验证药理学小鼠模型
使用AAVhu68载体在小鼠模型中进行了一项药理学研究，以评估将人GRN基因送入大脑是否可以提高GRN-/-小鼠的脑PGRN水平，消除现有的溶酶体储存物质，并降低GRN-/-小鼠(下图中显示为基因敲除小鼠，或KO小鼠)大脑中上调的溶酶体酶HEX活性，这些酶早在两个月大的GRN-/-小鼠的大脑中就存在。因此，我们用表达人GRN的AAVhu68载体(在下面的图中显示为AAV)或PBS载体icv注射2到3个月龄的GRN-/-小鼠，每组10只。此外，对10只野生型(WT)小鼠进行了注射赋形剂的队列研究。注射后60天，动物被安乐死，并进行尸检。
生物标志物评估
用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测脑和脑脊液中人PGRN蛋白的水平(单位为纳克/毫升，或ng/mL)，以确定转导水平。如右下图所示，在AAV处理组的大脑中证实了可测量到的人PGRN水平，而在赋形剂处理组和野生型组中，人PGRN的水平都低于检测水平。我们进一步评估了脑脊液中PGRN蛋白水平，如左下图所示。AAV组小鼠脑脊液中人PGRN的平均浓度高于赋形剂组和野生型组。
 
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AAV介导的人PGRN(HPGRN)蛋白在脑脊液和脑中的表达
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组织学分析
在确认了PGRN蛋白在GRN-/-小鼠大脑中的表达后，我们评估了PGRN过表达是否减少了海马、丘脑和皮质中脂褐素沉积的数量。如下图所示，AAV处理的GRN-/-小鼠在所有大脑区域的脂褐素沉积(用荧光点表示)比赋形剂处理的GRN-/-小鼠要少，与野生型小鼠的脂褐素沉积相当。
脑内脂褐素沉积的比较
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-ph_compar4clr.jpg<notrans>]</notrans>
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-ph_compar14clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
非人灵长类的媒介比较研究
PBFT02利用AAV1载体将编码原颗粒的GRN功能基因送入大脑。AAV1载体之所以被选为其他潜在载体，是因为它在NHP研究中显示出对排列在脑室的室管膜细胞的高度趋向性。
 
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本研究旨在评价不同AAV载体ICM注射后人PGRN蛋白在成人NHP脑脊液中的表达。这项研究的主要目的是确定ICM AAV传递是否可以达到与在基因敲除小鼠模型中被证明具有药理活性的CSF PGRN水平相似的水平，并确定实现最强劲表达的载体衣壳和转基因序列。在这项研究中，成年恒河猴接受了一次ICM注射表达人GRN的AAV1、AAV5或AAVhu68载体，每组两个NHP。AAVhu68(V2)载体使用了不同的GRN编码序列和不同的启动子，与所评价的其他载体中使用的不同。采用酶联免疫吸附法测定脑脊液和血浆中人PGRN蛋白的含量。治疗FTD-GRN不需要增加中枢神经系统外PGRN的表达，检测血浆中PGRN蛋白水平，以确定是否有任何载体失衡增加了脑脊液外的PGRN，这可能导致潜在的不良副作用。
下面的数字显示，所有处理的NHP的脑脊液中人PGRN蛋白的产量都超过了健康的正常人对照样本的水平。用AAV1载体处理的NHP的CSF产量最高，导致其浓度比正常的人CSF PGRN浓度高50倍以上。AAVhu68和AAV1载体的血浆PGRN产量与正常人相似。AAVhu68(V2)组未进行血浆分析。
ICM AAV接种后NHP脑脊液和血浆中人PGRN蛋白的产生
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_product4clr.jpg<notrans>]</notrans>
在这项NHP研究中，动物在注射病媒28天后被解剖。用免疫组织化学方法检测AAVhu68和AAV1组动物脑内多个区域的室管膜细胞转导。如下图所示，与AAVhu68组(1-2%)相比，AAV1组的室管膜细胞转运率(由变暗的室管膜细胞密度所示)显著高于AAVhu68组(48%)，而AAVhu68组的室管膜细胞转运率(1%-2%)显著高于AAVhu68组(1-2%)。
 
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脑脊液注射表达绿色荧光蛋白的AAV1和AAVhu68载体后室管膜细胞的转导
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-ph_ependy4clr.jpg<notrans>]</notrans>
根据NHP载体比较研究的结果，我们选择AAV1作为PBFT02候选产品的外壳。
在我们的NHP临床前研究中，使用AAV1衣壳生产PGRN的能力是AAVhu68和AAV5的3到5倍。因此，我们认为PBFT02有可能提供大量的中枢神经系统原颗粒素库，可被大脑各处的神经元广泛摄取，恢复溶酶体功能和神经元存活，从而减缓或阻止FTD的进展。此外，AAV1不会强烈地转导肝脏，也不会导致循环中PGRN水平的相对升高。这可能是一个优势，因为它降低了PGRN在中枢神经系统以外未知副作用的潜在风险。
已证实GRN突变携带者的脑脊液原颗粒水平降低，范围为正常、突变非携带者观察到的PGRN水平的30%至50%。根据我们的临床前研究，我们认为PBFT02有潜力充分提高细胞外PGRN水平，以克服细胞内PGRN缺乏，而不会大幅增加外周PGRN水平。
用GRN-/-小鼠进行药理学研究以确定最小有效剂量
脑室注射PBFT02后，在GRN-/-小鼠模型上进行了一项药理学研究，以评估MED。在这项研究中，6.5到8.5个月龄的GRN-/-小鼠被给予四个不同剂量水平的PBFT02，并进行了90天的评估。其他GRN-/-小鼠和野生型小鼠给予赋形剂。之所以选择给药的初始年龄，是因为在这个年龄段，GRN-/-小鼠的大脑中观察到脂褐素沉积增加和溶酶体HEX活性上调。这个年龄也允许在5个月大的时候评估神经炎，这种炎症在疾病进展中发展较晚。因此，这些小鼠反映了预期患者群体(年轻/成熟成人到中年成人)的发育阶段，并可以评估与疾病相关的神经病理特征。由于GRN-/-小鼠没有表现出明显的神经退行性变或神经症状，而且它们的寿命正常，因此研究持续时间为90天。选择研究持续时间是为了在转基因表达的预期开始、峰值和平台期之后进行评估。90天还可以检测在注射PBFT02时GRN-/-小鼠已经存在的生化和神经病理学结果的变化，并被认为是检测治疗后疾病相关表型改善的足够时间。
在这项研究中，给GRN-/-小鼠注射PBFT02后，组织病理学得到了剂量相关的纠正，在最高剂量下观察到了与治疗相关的最广泛的脂褐素、神经炎症和溶酶体酶活性的影响。PBFT02的最低剂量被认为是最低有效剂量，因为它显著改善了GRN相关神经变性患者的关键神经病理特征，包括防止丘脑中的脂褐素积聚和减少由海马区CD68表达定义的神经炎症。
PGRN表达式
[br]PBFT02注射90天后，在尸检小鼠脑脊液中检测到人PGRN的表达。如下图所示，与赋形剂处理的GRN-/-对照相比，两种最高剂量的PBFT02使人PGRN在CSF中的表达增加。人PGRN在GRN-/-小鼠体内的表达
 
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PBFT02的最低剂量与赋形剂处理的GRN-/-小鼠和野生型对照组相似。然而，PGRN ELISA检测的检测限(LOD)为1.25 ng/mL，从而限制了在两个最低剂量下检测PGRN表达变化的能力，以及在赋形剂处理的GRN-/-和野生型对照中检测PGRN表达变化的能力。
PBFT02或赋形剂对GRN-/-小鼠脑脊液中PRGN表达的影响
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_hummani4clr.jpg<notrans>]</notrans>
脑部异常的组织学分析
由于GRN-/-小鼠丘脑、皮层和海马的脂褐素积聚和神经炎症/小胶质细胞增生明显，因此选择丘脑、皮层和海马对脂褐素沉积和CD68的表达进行定量。此外，在GRN相关神经变性患者中，这些脑区表现出广泛的神经病理改变。
脂褐素沉淀物
在基线和PBFT02注射后90天，即第90天，对尸检的小鼠的三个大脑区域(丘脑、皮层和海马)的脂褐素沉积进行了量化。下面的数字显示，在基线和第90天，丘脑的脂褐素沉积比皮层和海马更丰富，这表明丘脑可能比其他脑区对评估脂褐素聚集体提供更高的敏感性。
在丘脑中，未经处理的GRN-/-小鼠的基线脂褐素计数高于未经处理的野生型对照组。在第90天，接受赋形剂治疗的GRN-/-小鼠的平均脂褐素计数高于未治疗的GRN-/-基线对照组，这表明脂褐素沉积逐渐增加。相反，所有PBFT02处理组的脂褐素计数均显著低于赋形剂处理组的GRN-/-小鼠。由于所有PBFT02治疗组的平均脂褐素计数与未治疗的GrN-/-​基线对照组相似，在90天的研究中，所有剂量水平的PBFT02治疗似乎都能防止脂褐素的逐渐积累。
在大脑皮层和海马区，在第90天，使用赋形剂的grn-/-​小鼠的平均脂褐素计数也高于使用赋形剂的野生型小鼠。所有PBFT02治疗剂量组在第90天的平均脂褐素计数都比赋形剂治疗的GRN-/-小鼠少，尽管这种减少只有在第三高剂量时在皮质中才有统计学意义。没有观察到剂量依赖性的反应，因为所有四个PBFT02剂量组的脂褐素计数都是相似的。
 
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PBFT02或赋形剂对GRN-/-小鼠脑内脂褐素沉积的定量研究
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-bc_thalamus4clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
神经炎
[br]分别于注射PBFT02前和注射PBFT02后90d，对尸检小鼠的丘脑、皮层和海马三个脑区的神经炎性标志物CD68进行定量检测。下图显示，在基线和第90天，与未经处理的野生型对照组相比，未经处理的GRN-/-小鼠的丘脑、皮层和海马中CD68的平均表达水平更高。在第90天的丘脑中，观察到了普遍的剂量依赖性反应，与赋形剂治疗的GRN-/-小鼠相比，三个最高PBFT02剂量组的CD68表达显著降低。值得注意的是，与使用赋形剂治疗的GRN-/-小鼠相比，服用最高剂量PBFT02的小鼠的CD68表达减少了大约4倍。在第90天的皮层，所有PBFT02处理组的平均CD68表达都降低了，尽管这种降低与赋形剂处理的GRN-/-小鼠的CD68表达没有显著差异。未观察到剂量依赖性反应。在第90天的海马区，所有PBFT02剂量组的CD68表达均显著低于赋形剂处理的GRN-/-小鼠。此外，在所有剂量的PBFT02中，CD68的表达与赋形剂处理的野生型对照相似。这种反应不是剂量依赖性的，因为CD68的表达在所有剂量的PBFT02中都是相似的。
 
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PBFT02或赋形剂对GRN-/-小鼠脑内CD68表达的定量研究
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-bc_thalamu14clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
溶酶体酶活性(己糖苷酶活性)
在PBFT02注射前和注射PBFT02 90天后，对大脑第三额部的裂解产物进行了HEX活性测定，因为溶酶体储存性疾病中溶酶体酶经常上调，这一观察结果已在GM1患者中得到证实。基线时，未经处理的GRN-/-小鼠的大脑HEX活性高于未经处理的野生型对照组。在第90天，服用最高剂量PBFT02的GRN-/-小鼠与使用赋形剂的GRN-/-小鼠相比，大脑HEX活性显著降低。此外，最高剂量组的HEX活性与赋形剂处理的野生型对照组相似，表明在该剂量下大脑HEX水平正常化。
NHP毒理学研究
在NHP中进行了一项为期90天的符合GLP的毒理学研究，以评估ICM给药后PBFT02的安全性、耐受性、生物分布和排泄(排出)情况。
在这项研究中，成年雄性和雌性恒河猴接受了三个剂量水平之一的单一ICM注射赋形剂或PBFT02。给药后90天，每个队列的动物都被安乐死。生活中的
 
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评估包括每日进行的临床观察、标准化的神经监测、感觉神经传导研究(NCS)、体重、血液和脑脊液的临床病理、对载体衣壳的血清循环NAB的评估，以及对载体药代动力学和载体排泄的评估。动物身体解剖，并采集组织进行全面的组织病理学检查，测量T细胞对载体衣壳和转基因产物的反应，生物分布分析，以及评估人PGRN表达和抗人PGRN抗体反应。
这项研究的主要结果是：
•
ICM给药PBFT02在评估的所有剂量下耐受性良好。所有动物都在预定的尸检中存活下来，PBFT02对临床和行为体征、体重或神经学检查没有不良影响。PBFT02给药后，除部分动物脑脊液白细胞轻度一过性升高外，未见血液或脑脊液临床病理异常。
​
•
如下图所示，PBFT02可导致DRG和TRG感觉神经元无症状变性(9只动物中有8只)，以及相关的中枢和外周轴突(9只动物中有9只动物)。大多数这些损伤的严重程度都是轻微到轻度的。这些发现表明，中剂量组和高剂量组有更严重的病变趋势。在两只表现出最严重的脊髓轴突丢失和周围神经内膜纤维化的动物中，高剂量组中的一只动物在第90天时双侧正中神经感觉动作电位幅度明显降低。
​
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_snapampl4clr.jpg<notrans>]</notrans>
•
在基线时，11只动物中有3只(27%)在血清中检测到载体衣壳的预先存在的NaB，但似乎不影响基因向脑和脊髓的转移，尽管预先存在的NAB的存在与肝脏基因转移显著减少相关。在PBFT02处理的大多数动物的外周血单核细胞或肝脏或脾脏的组织淋巴细胞中，都能检测到T细胞对载体衣壳或人类转基因产物的反应。T细胞反应通常与异常的临床表现无关。
​
•
在第90天，ICM注射PBFT02导致脑脊液中的载体分布和高水平的基因转移到脑、脊髓和背根节。PBFT02在外周血液中的浓度也达到了显著水平。
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{br]肝脾。对PBFT02载体DNA排泄的评估显示，给药后5天尿液和粪便中可检测到载体DNA，60天内达到检测不到的水平。
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PBFT02给药后7~14d，所有动物脑脊液和血清中均可检测到人PGRN的表达。人PGRN在脑脊液和血清中的表达在第14-28天达到高峰，且一般呈剂量依赖性。到第60天，所有PBFT02处理的动物脑脊液和血清中人PGRN的表达水平从峰值水平下降。这一下降与所有PBFT02治疗的动物的CSF和血清中都出现了针对转基因产物的抗体(即抗人PGRN抗体，预计FTD-GRN单倍体不足的患者不会出现这种抗体)有关。
​
人PGRN在NHPS和健康人CSF中的最大表达量比较表明，PBFT02中、高剂量组的PGRN表达量是健康人CSF的15倍左右，而低剂量PBFT02组的PGRN表达量是健康人CSF的7倍左右。我们相信这些药理学数据支持在ICM使用PBFT02后，FTD患者的中枢达到治疗性PGRN表达水平和交叉校正的可能性。
人PGRN蛋白
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_protein4clr.jpg<notrans>]</notrans>
临床开发
我们的临床开发计划是通过ICM注射单剂量PBFT02治疗FTD-GRN，我们的初步临床试验重点是具有GRN突变的有症状的FTD患者。
计划试验的主要终点将是安全性和耐受性。此外，我们还将观察几个次要终点，包括脑脊液和血浆原颗粒水平、疾病病理生理学生物标记物、FTD疾病进展生物标记物和临床结果指标，以评估PBFT02治疗的影响。
•
我们将利用在FTD中被广泛接受的功能和临床量表，以及比较治疗和对照参与者的临床进展情况。
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•
我们打算评估脑脊液和血浆PGRN水平作为中枢神经系统转导的指标。虽然克服神经元遗传性原颗粒不足所需的细胞外原颗粒数量尚不清楚，但我们在NHP中使用AAV1的数据表明，与其他载体相比，PBFT02可能导致CNS PGRN水平增加约五倍。我们打算研究PBFT02的剂量，我们期望达到高于正常水平的CNS PGRN，并经验性地确定中断FTD病理生理所需的PGRN替代量。
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我们打算测量治疗对视网膜脂褐素沉积的影响，这在患有FTD-GRN的人类中已经得到了很好的描述。为了支持这一临床生物标记物，在基因敲除小鼠疾病模型中的研究表明，在PBFT02治疗后，海马、丘脑和皮质中的脂褐素沉积显著减少。
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•
我们将利用MRI来跟踪额叶中部和顶叶区域的厚度变化，这些区域是目标人群中所有临床表现中最常受到影响的大脑区域。患者
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PGRN缺乏症主要表现为额叶和颞叶的神经细胞丢失，症状出现后全脑体积通常以每年3.4%的速度减少。
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我们将利用脑脊液生物标记物来评估神经退行性变的潜在治疗效果，以及相关的神经炎性和小胶质细胞活性，包括与治疗相关的神经丝轻链和其他神经退行性、小胶质和炎症性生物标记物脑脊液水平的变化。
​
我们已经提交了PBFT02的IND，并计划于2021年上半年开始在美国开始进行PBFT02的多中心、开放标签、单臂1/2期剂量递增临床试验，患者被诊断为FTD并伴有GRN突变。试验的主要终点将包括安全性和耐受性。作为IND审查的一部分，该试验的最终设计可能会受到FDA的进一步反馈。
2019年3月与FDA举行了IND前会议，我们收到了对我们拟议的第二阶段1/2临床试验的反馈。与MHRA的科学建议会议于2020年11月举行，也就我们提出的协议提供了反馈。我们还打算向美国以外的其他监管机构寻求反馈。
根据最初队列的结果，我们计划就在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求征求监管机构的意见。
监管名称
2021年1月，FDA批准PBFT02治疗FTD-GRN。我们认为，这一称号代表着对FTD-GRN患者迫切需要有效的治疗选择的重要认识。ODD给予我们财政奖励，以支持临床开发，并有可能在监管部门批准后在美国获得长达7年的市场独家经营权。
Krabbe病-PBKR03
Krabbe病概述
Krabbe病是一种罕见且常常危及生命的溶酶体储存症，表现为患者生命早期，导致大脑和三叉神经节进行性损害。婴儿可能会表现出极度易怒和过度哭泣、进食困难、双手握拳、头部控制不良、僵硬和拱形。早期婴儿型Krabbe病通常出现在6个月大之前，是最严重的形式，占Krabbe病诊断的60%至70%。在这些患者中，疾病过程高度可预测，进展迅速，包括后天里程碑的丧失、凝视发作、呼吸暂停、周围神经病变、严重虚弱、对刺激无反应、癫痫、失明、耳聋和两岁前死亡。晚期婴儿患者的症状与早期婴儿Krabbe病相似，症状出现后的中位生存期约为5年。婴儿晚期Krabbe病的定义是在7到12个月大之间发病。它约占病例的10%到30%，在临床表现上表现出更大的变异性。
Krabbe病是一种常染色体隐性溶酶体储存疾病，由GALC基因突变引起，该基因提供了一种名为半乳糖基神经酰胺酶的酶的制造指令，该酶能分解某些脂肪，包括半乳糖神经酰胺和精神苷。中枢神经系统和三叉神经节中的髓鞘产生细胞对精神肽的积聚特别敏感，导致这些细胞群体的广泛死亡。如果没有髓鞘，大脑和身体其他部位的神经都无法正常传递信号，从而导致Krabbe病的症状和体征。
目前还没有针对Krabbe病的经批准的疾病修饰疗法。对于Krabbe病，只有支持性护理，包括喂养管、呼吸支持和癫痫控制，直到死亡。虽然有一些证据表明，人类干细胞移植(HSCT)对患有克拉贝病的无症状婴儿是有益的，但还没有确定的方法来预测哪些患者会出现症状。此外，与造血干细胞移植相关的风险也很严重，包括相对较高的死亡率。当在这些患者出现明显症状后进行HSCT时，HSCT只能起到很小的神经改善作用，并不能显著提高存活率。
 
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目前，有九个州对克拉贝病进行了强制性筛查，另有四个州通过了立法，将克拉贝病纳入强制性筛查，但还没有增加这样的筛查。我们聘请了一家第三方数据分析公司对有筛查历史的六个州的筛查数据进行了分析，根据对筛查数据的评估，我们认为Krabbe病的发病率约为每10万名新生儿中有2.6例。
节目选择
我们选择婴儿Krabbe病作为我们的首批临床项目之一，因为它符合我们对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些疾病中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品。该适应症提供交叉校正、生物标记物数据和临床前验证，支持将克拉贝病的治疗推进到临床。
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交叉校正：经PBKR03处理后，新合成的半乳糖基神经酰胺酶有望由转导细胞分泌，潜在地提供了一个可被其他细胞吸收的分泌酶储存库，从而有可能进行交叉校正和广泛的CNS和PNS酶替代。
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生物标记物：Krabbe病中有一些已知的生物标记物是可测量的，可用于辅助药物开发。
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药效学生物标志物。Krabbe病患者的GALC活性降低，可以在脑脊液和血浆中检测到GALC活性。Krabbe病患者的精神药物水平也是可测量的，并且升高了。我们将在脑脊液和血浆中检测这些生物标志物，以评估PBKR03转导和恢复GALC活性的效率。
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疾病进展生物标志物。我们将利用一些神经成像、电生理和流体生物标志物来评估疾病进展的治疗效果，包括通过扩散张量MRI测量的中枢神经系统髓鞘形成、神经传导速度(NCV)来评估周围神经髓鞘和传导，以及视觉和脑干诱发电位来评估中枢神经系统的髓鞘和传导。
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•
临床前验证：在Krabbe病小鼠模型的临床前研究中，脑脊液注射PBKR03导致中枢GALC表达水平提高，从而挽救了运动功能，提高了存活率。小鼠脑脊液注射也减少了周围神经脱髓鞘和球状细胞浸润。
​
我们的候选产品
我们正在开发PBKR03来治疗婴儿Krabbe病，这是Krabbe病最常见和最严重的形式。PBKR03利用下一代AAVhu68衣壳将编码GALC酶的DNA传递给患者的细胞。PBKR03将通过脑脊液中的ICM注射作为单剂量给药。
选择AAVhu68衣壳和ICM给药途径是临床前研究中观察到的中枢神经系统(CNS)和三叉神经节(PNS)细胞的优越转导途径，这两种细胞都受到Krabbe病患者的影响。该载体有可能为CNS和PNS提供校正的GALC酶，我们相信这种酶可以治疗CNS病理和在许多Krabbe病患者中观察到的严重的周围神经病变。
临床前研究
无症状抽搐小鼠的媒介选择研究
在无症状的抽搐小鼠身上进行了一项概念验证研究，以确定最适合治疗婴儿Krabbe病的给药途径、衣壳和剂量范围。抽搐小鼠，在下面的图中表示为twi/twi，是一种自然发生的小鼠突变，由编码半乳糖神经酰胺酶的基因异常引起，因此在基因上等同于Krabbe病。检测了AAV3b、AAV5、AAV1和AAVhu68四种不同的编码人GALC的AAV衣壳。每个AAV载体均经侧脑室注射。作为对照，一组无症状的抽搐小鼠仅给予PBS载体。如下图所示，虽然所有四种衣壳都提高了小鼠的存活率，但AAVhu68衣壳比AAV3b、AAV5和AAV1的存活率更高。因此，我们选择了AAVhu68衣壳蛋白进行后续研究。
 
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脑室注射GALC至症状前抽动者后的存活曲线
使用不同AAV衣壳的小鼠
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_curves4clr.jpg<notrans>]</notrans>
抽搐小鼠的药效学研究
在选择我们的AAVhu68衣壳使用之后，我们使用抽搐小鼠模型来检验PBKR03的治疗效果。在临床前研究中，PBKR03通过脑室注射进入脑脊液。
如下图所示，侧脑室注射PBKR03 28天后，PBKR03处理组小鼠脑、肝和血清中GALC活性水平均高于赋形剂处理组和健康对照组小鼠相同组织中的GALC活性水平(下图+/+)。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_pharma4clr.jpg<notrans>]</notrans>
 
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抽搐小鼠的药理学研究
还进行了对早期症状抽搐(TWI/TWI)小鼠的药理学研究。Twitcher小鼠在出生后12天ICV注射PBKR03，或PND，其他年龄匹配的早期症状Twitcher小鼠、未受影响的杂合子(twi/+)和野生型(+/+)小鼠仅在PND第12天icv注射PBS载体。PND 12被选为给药日，因为对于脑成熟相当于2个月大婴儿的PNS动物来说，PND 12是在PNS脱髓鞘开始后不久。
从给药10天后开始，每天监测所有小鼠的临床体征。临床体征通过紧握能力、步态、震颤、后凸和毛皮质量的评估进行评分。这些措施根据受试者通常出现的症状有效地评估了受试者的临床状态。得分高于0表示临床恶化。
使用这项评估，接受PBKR03治疗的早期症状TWI/TWI小鼠的临床评分接近0，这与未受影响的TWI/+和+/+小鼠的评分相当，如下图所示。相比之下，年龄匹配的TWI/TWI治疗的TWI/TWI小鼠在大部分时间过程中表现出更高的评估分数，表明临床病情恶化。
 
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临床评分
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_clinic4clr.jpg<notrans>]</notrans>
作为一种补充功能测试，在PND 35上进行了转杆测试，这是一种常用的评估小鼠运动协调性的测试。如下图所示，早期有症状的PBKR03治疗的TWI/TWI小鼠的跌倒潜伏期与未受影响的TWI/+和+/+小鼠相当，而年龄匹配的赋形剂治疗的TWI/TWI小鼠的跌倒潜伏期在统计学上显著缩短(p )
 
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互补功能检测：
Rotarod第35天-对症治疗
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_compl4clr.jpg<notrans>]</notrans>
为确定PBKR03给药对功能终点的益处是否与组织学改善相关，所有小鼠在icv给药28天后剖检，并对后肢坐骨神经进行组织学检查。之所以选择坐骨神经进行组织学研究，是因为与中枢神经系统相比，TWI/TWI小鼠的周围神经更容易受到脱髓鞘的影响。
如下图所示，赋形剂治疗+/+对照组的坐骨神经髓鞘丰富(深蓝色染色)，一般无球形细胞浸润(粉红色染色)。然而，在有症状的TWI/TWI小鼠中，观察到坐骨神经严重的亚全性脱髓鞘，并伴有神经增厚和球状细胞的浸润。相反，有症状的PBKR03治疗的TWI/TWI小鼠的坐骨神经中保留了髓鞘，尽管没有在年龄匹配的+/+小鼠中观察到的程度。PBKR03处理的TWI/TWI小鼠的神经中也观察到比赋形剂处理的TWI/TWI小鼠更少的球状细胞。
侧脑室注射PBKR03对有症状的抽搐小鼠的坐骨神经组织学：
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-ph_sciat4clr.jpg<notrans>]</notrans>
确定Twitcher小鼠模型最小有效剂量的药理学研究
[br}采用脑室注射PBKR03建立婴幼儿Krabbe病抽动小鼠模型，进行药理学研究，以确定MED和GALC的表达水平。在这项研究中，幼年TWI/TWI小鼠
 
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(出生后一天，或PND，10到14天)接受了四种剂量水平中的一种的PBKR03单次注射。另外两只小鼠/野生型小鼠和野生型小鼠作为对照，要么通过载体注射，要么保持不治疗。选择动物的年龄作为早期症状性婴幼儿Krabbe病的疾病阶段模型。
在这项研究中，MED被确定为第三高剂量(四种剂量中的一种)，因为与赋形剂治疗的对照组相比，该剂量在存活率、身体消瘦和无法茁壮成长(体重减轻)、与Krabbe病相关的临床症状(临床评估评分)以及预防表型淋巴细胞减少(提示减少自主神经变性)方面都有显著改善。与使用赋形剂的对照组相比，这种剂量增加了髓鞘形成，减少了脑内球状细胞的浸润和神经炎症，同时也减小了大脑和脊髓中的球状细胞大小。这个剂量也是导致大脑中GALC酶表达显著增加的最小剂量，大脑是一个关键的靶组织。
自然产生的Krabbe犬模型
Krabbe犬是一种自然发生的常染色体隐性遗传病模型，源于GALC基因的自发突变。突变的GALC蛋白具有接近0%的残留酶活性，这与在婴儿形式的Krabbe病患者中观察到的GALC活性水平相似。
在Krabbe犬模型中进行了一项临床前研究，评估了含有密码子优化的犬GALC cDNA的AAVhu68载体的治疗效果，我们称之为AAV处理的狗，或使用ICM给药途径直接给脑脊液的载体。本研究中，4只Krabbe犬单次注射PBKR03，2只Krabbe犬接受假手术治疗，1只野生型对照犬接受假手术治疗。
生存
两只接受车辆治疗的Krabbe犬在第35天或第66天达到了预先定义的人道终点，特征是后肢严重虚弱，无法站立和行走，这与该病的自然病史一致。相比之下，所有四只接受PBKR03治疗的狗都保持了正常的运动功能，没有达到与后肢瘫痪相关的预先定义的人类终点。
其中一只接受AAV治疗的狗在39周时疑似癫痫发作后被安乐死。在癫痫发作之前，动物表现出正常的表型。病理报告显示，Krabbe相关的脱髓鞘和球状细胞浸润的病变没有车辆治疗的Krabbe狗对照组明显，与28周预定尸检时间点的两只治疗狗相似。脊髓和周围神经未见脱髓鞘，提示治疗效果保持不变，与癫痫发作前正常运动功能一致。另一只接受AAV治疗的狗在19.5个月(82周)大时因体重减轻而被安乐死。体重下降是反复呕吐和反流的结果。经尸检和组织病理学检查，发现迷走神经中度脱髓鞘和球状细胞浸润，食管肌间神经丛中度萎缩。自主神经(迷走神经)功能障碍可能与Krabbe病有关，也是导致这只狗体重减轻的原因之一。
GALC表达式
如下图所示，所有接受AAV治疗的Krabbe犬在治疗后28天，脑脊液GALC酶活性均高于第0天测得的基线水平。在研究期间，每只AAV处理的Krabbe狗的水平都保持在或高于车辆处理的野生型GALC活性水平，包括治疗后长达19.5个月。在研究期间，AAV治疗的Krabbe犬在大多数动物中的表达水平保持相对稳定，但动物K933除外，K933动物的GALC酶活性在第28天出现显著峰值，随后在治疗后第100天至19.5个月下降至稳定水平。最后，在第28天和第70天，所有接受AAV治疗的Krabbe犬的GALC酶活性水平都超过了人道安乐死前接受赋形剂治疗的对照组。
 
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CSF GALC活性-AAV处理
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_csfgalcbwlr.jpg<notrans>]</notrans>
脑脊液中的精神药物水平
{br]从治疗后第0天到第180天，使用药物治疗的野生型犬的脑脊液中未检测到精神病素。虽然在基线(第0天)时，两只接受药物治疗的Krabbe犬的脑脊液中都检测不到精神药物，但在第28天，两只动物的脑脊液中的精神药物水平都升高了，而且随着人道安乐死时间的推移，精神药物水平进一步上升。在车辆治疗的Krabbe犬中，精神激素的升高与神经症状的发生和发展相关。
相比之下，所有四只接受AAV治疗的Krabbe犬在大多数时间点都检测不到精神药物。一只动物在评估的所有时间点都表现出无法检测到的精神药物水平，而其他动物则观察到轻微或短暂的升高。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_psych4clr.jpg<notrans>]</notrans>
神经传导研究
如下图所示，周期性的NCV记录显示假治疗的Krabbe犬的信号变慢或未被检测到，而所有四只AAV治疗的Krabbe狗都有与野生型对照犬相似的正常化速度。
 
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运动神经和感觉神经的神经传导速度
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_nerve4clr.jpg<notrans>]</notrans>
脑干听觉诱发反应(Baer)通路中枢传导
由于Krabbe病进展过程中听力损失是常见的，因此评估脑干听觉诱发反应(BAER)测试下的听力阈值。其中一只车辆处理的Krabbe犬不能测得听阈(>90dB)，但与另一只车辆处理的Krabbe犬的听力阈值相似。在整个研究过程中，所有接受治疗的Krabbe狗的听力阈值都与接受车辆治疗的野生型狗相似，直到19.5个月(82周)出生时实施安乐死。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_baer4clr.jpg<notrans>]</notrans>
组织学分析
还进行了组织学分析，评估髓鞘形成和神经炎症程度。
如下图所示，所有四只AAV治疗的Krabbe犬在组织学上都显示出脑、脊髓和周围神经中髓鞘形成的增加和球状细胞浸润的减少，而与赋形剂治疗的Krabbe狗相比，这四只Krabbe犬都表现出更多的髓鞘形成和更少的球状细胞浸润。
 
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ICM注射AAV后Krabbe犬神经系统脱髓鞘和类球形细胞浸润的半定量评分
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-bc_histo4clr.jpg<notrans>]</notrans>
体重
如下图所示，所有接受治疗的狗的生长和体重增加都是正常的。一只接受AAV治疗的狗在19.5个月大(82周)时因体重下降而被安乐死。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_bodyweig4clr.jpg<notrans>]</notrans>
年龄(周)
体重曲线
 
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此外，如下图所示，在第70天后，没有一只狗表现出有意义的脑脊液细胞增多症或白细胞计数增加，正常的野生型狗水平由虚线表示。AAV治疗的Krabbe犬在6个月时没有出现与治疗相关的组织病理学损害。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_csfpleo4clr.jpg<notrans>]</notrans>
临床病理学(血液学和临床化学)
3只AAV治疗的Krabbe犬在注射2周后出现轻微的一过性淋巴细胞增多症。这一发现可能与治疗有关，因为在使用载体治疗的Krabbe或野生动物中没有观察到这一发现。由于低等级海拔和瞬变性质，它不被认为是不利的。
凝血参数和血清临床化学均无载体相关性改变。
2只AAV治疗的Krabbe犬在注射4周后出现一过性轻度脑脊液单核细胞增多症。这一发现与病媒有关，并不被认为是有害的，因为它是自我限制的，没有任何神经体征。
GLP NHP毒理学研究
为评估PBKR03在ICM给药后的安全性、耐受性、生物分布和排泄情况，进行了一项为期180天的符合GLP的毒理学研究。
[br]幼年雄性和雌性恒河猴接受3个剂量(低、中、高)之一的PBKR03单次ICM注射。给药后90天或180天，每个队列的动物都被安乐死。生活评估包括每日临床观察、体格检查、标准化神经监测、感觉NCS、体重、血液和脑脊液的临床病理、血清循环NABS的评估、载体药代动力学和载体排泄的评估，以及脑脊液和血清中GALC酶的表达和抗人GALC抗体的评估。
这项研究的主要结果是：
•
ICM给药PBKR03在评估的所有剂量下耐受性良好。PBKR03对临床和行为体征、体重、神经和体格检查没有不良影响。除部分动物脑脊液白细胞轻度一过性升高外，与PBKR03给药相关的血液和脑脊液临床病理均未见异常。
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•
如下图所示，注射PBKR03后，主要是DRG感觉神经元的少量零星变性，导致相关的中枢和外周轴突继发变性
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(轴索病)。在一些动物中，DRG损伤是不存在的，当存在时，损伤的严重程度很小。与DRG损伤相关的继发性轴索病变，虽然有剂量依赖性，但大多是轻微到轻度的。这些发现是剂量依赖性的，中剂量组和高剂量组有更严重的损伤趋势。在第90天和第180天，DRG的发现和相应的轴突病变相似，表明没有进展。在大多数NHP中，发现是无症状的。高剂量组中有一只动物在第28天时左侧正中神经SNAP波幅出现单侧降低，这与第90天尸检时发现的左侧正中神经轴索病变相关的神经内膜纤维化相关，这与第28天时左侧正中神经SNAP波幅单侧降低相关。由于所有剂量组均存在无症状感觉神经元损害，因此未定义未观察到的不良反应水平。
感觉神经传导研究
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_snap4clr.jpg<notrans>]</notrans>
•
在基线时，18只接受PBKR03治疗的动物中有11只在血清中检测到预先存在的针对载体衣壳的NAB，随后在第28天，在18只接受PBKR03治疗的动物中，有18只观察到了对AAVhu68衣壳的NAB应答。先前存在的针对载体衣壳的nabs没有导致异常的临床或组织病理学表现。
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在PBKR03处理的18只动物中，有15只在外周血单个核细胞或组织淋巴细胞中检测到对载体衣壳或人转基因产物的T细胞应答。T细胞对人类转基因产物的反应比T细胞对载体衣壳的反应更频繁，幅度更大。载体衣壳的预先存在的NaB不影响T细胞对载体衣壳的应答。T细胞对载体衣壳蛋白或人类转基因产物的反应通常与任何异常的临床或组织病理学结果无关。
​
•
从评价的第一个时间点开始，各剂量组动物脑脊液和血清中均检测到GALC酶活性。在脑脊液中，接受两个较高剂量的动物显示出GALC活性水平，分别是接受赋形剂治疗的动物的两倍和1.75倍。在血清中，所有三个剂量组的动物都表现出GALC活性水平，分别比赋形剂治疗的动物水平高出约2倍、5.7倍和6.6倍。
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转基因产物在脑脊液和血清中的表达不受载体衣壳的预先存在的NAB的影响，我们相信这支持在Krabbe病患者的靶器官系统(CNS和PNS)实现治疗活性的潜力，而不管NAB状态如何。但是，可测量的快速损失
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观察到转基因产物的活性，这归因于脑脊液和血清中对外源人转基因产物的NHP抗体反应。这种对外来人类转基因产品的体液反应与异常的临床或组织病理学结果无关。
临床开发
我们的临床开发计划是从婴儿Krabbe病的试验开始，如果成功，考虑进一步探索扩大适应症的范围，在较晚发病的Krabbe病中进行试验。试验的主要终点将是安全性和耐受性。我们还将评估几个辅助终端，例如下面列出的终端，以评估PBKR03治疗的影响：
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我们将通过CNS、血清GALC活性和精神素水平的测定来确认CNS和外周转导。
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我们将评估PBKR03对疾病病理的影响。我们打算提出测量髓鞘形成的变化、与髓鞘形成相关的功能结果以及潜在的疾病生物标志物。
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我们将测量中枢脱髓鞘的治疗效果。我们将利用扩散张量磁共振成像对白质区域的各向异性测量和对皮质脊髓运动束的纤维跟踪，这些变化是疾病状态和进展的指示器。
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我们将测量外周脱髓鞘。我们将通过对运动神经(腓深神经、胫骨神经和尺神经)和感觉神经(腓肠神经和正中神经)的神经传导速度研究来间接测量这一点，以监测表明生物活性髓鞘变化的波动。
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我们将评估PBKR03对那些在治疗前没有出现明显视力丧失的受试者延缓或预防视力丧失的能力。根据一项研究，视力障碍在早期婴儿Krabbe中很常见，61.2%的人在疾病的某个时候出现视力丧失。视觉诱发电位的测量将被用来客观地测量对视觉刺激的反应，作为中枢视觉损伤或丧失的指标。
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我们将测量听力异常的早期指征。听力损失在疾病发展过程中也很常见，并将进行测量。
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我们将获得纵向脑MRI扫描，以检测和验证AAV治疗对疾病病理生理的影响。最近对婴儿Krabbe的脑MRI研究显示，齿状/小脑白质信号增强以及大脑深层白质的改变占主导地位。
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我们将在临床上衡量恢复发展潜力和提高接受治疗患者的生活质量。我们认为，PBKR03基因替代可以显著减少半乳糖脂(如半乳脑苷脂)的积聚，这些半乳糖脂通常导致中枢和三叉神经节脱髓鞘，或减少毒性的神经鞘磷脂，逆转神经毒性，从而为患者带来有意义的临床益处。我们将通过防止进一步的发育倒退和恢复发育轨迹来衡量临床益处，根据公认的临床评分、观察者报告的结果和视频记录通过发育里程碑来衡量。
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我们已经提交了PBKR03的IND，并计划从2021年上半年开始在美国启动PBKR03的多中心、开放标签、单臂阶段1/2剂量递增临床试验，对象是被诊断为婴儿Krabbe病GALC突变和酶活性降低的患者。预先指定的主要终点将包括安全性和耐受性，表现为防止进一步发育退化和恢复发育轨迹，通过使用公认的临床量表、观察者报告的结果和视频记录的发育里程碑来衡量。作为IND审查的一部分，该试验的最终设计可能会受到FDA的进一步反馈。
2019年4月与FDA举行了IND前会议，我们收到了对我们拟议的第二阶段1/2临床试验的反馈。我们还收到了EMA对我们的临床前研究和拟议的临床试验的反馈。
 
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与宾夕法尼亚大学的ODC合作，我们目前还在寻求为我们的Krabbe临床试验开发比较器数据集。在几个病例研究和自然历史研究中总结了对克拉贝病的临床认识。
根据此阶段1/2试验的结果，我们计划就在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求征求监管机构的意见。
监管名称
2020年10月，FDA授予PBKR03治疗Krabbe病的ODD和RPDD。我们认为，这些称号代表着对克雷布患者迫切需要有效治疗选择的重要认识。ODD给予我们财政激励，以支持临床开发，并有可能在监管部门批准后在美国获得长达七年的市场排他性，而根据RPDD计划，获得药物或生物药物批准的赞助商可能有资格获得优先审查凭证，该凭证可能会出售或转让。
三叉神经节和背根节毒性
PBGM01、PBFT02和PBKR03的NHP毒理学研究的主要发现是TRG和DRG毒性，继而导致周围和脊髓轴索病变。这些发现之前曾被报道为AAV平台风险，基于NHP研究，在给药后14至30天内观察到轻微至轻度的DRG毒性，没有临床表现。检测DRG毒性的慢性研究显示，在给药后4到6个月或长达4年的时间里，病情没有增加，也没有临床表现。同样，在PBGM01和PBFT02毒理学研究中，在详细的神经学检查或日常观察中，没有观察到任何动物的临床表现。
我们认为，通过ICM途径用AAV载体治疗的NHP中观察到的无症状感觉神经元的发现可能代表了接受AAV基因治疗的NHP的一种普遍的DRG病理。已发表的数据表明，通过血液或脑脊液向NHP注射AAV载体可导致背根神经节及其相关轴突的损伤。在静脉注射AAV9的一种工程变种后也观察到了类似的发现。最近，对256个NHP中的33项非临床研究进行了荟萃分析，评估了5种不同衣壳、5种不同启动子和20种不同转基因(包括在ICM注射后170天表达抗体的AAV9载体)的DRG病理严重程度，同时还比较了不同的ROA、剂量、时间进程、研究行为、动物年龄和性别。荟萃分析显示，所有被测衣壳和启动子均可观察到以单核细胞浸润、神经元变性和继发性轴突病变为主要特征的轻至中度无症状DRG病理改变，其中83%的NHP鞘内注射AAV，32%的NHP静脉注射AAV，其中83%的NHP经鞘内注射AAV，32%的NHP经静脉注射AAV，其中83%的NHP鞘内注射AAV，32%的NHP静脉注射AAV。DRG病理在给药后14天前消失，注射后1-5个月相似，6个月后不那么严重。转基因似乎对感觉神经元病理的严重程度影响最大。, 这表明转基因过表达导致了导致神经元退化的早期事件。AAV剂量越高，病情越严重。与成人NHP相比，年轻的NHP(婴儿和青少年)表现出较轻的病理改变。动物性别和媒介纯化方法均无影响。感觉神经传导研究在少数动物中发现了与更严重的周围神经轴索病变相关的异常。对于大多数研究来说，不可能确定没有观察到的不良反应水平高于MED。到目前为止，检测DRG毒性的NHP研究显示，在给药后4到6个月或长达4年的时间里，没有临床表现。
为了更好地理解这些发现的临床意义，我们计划在我们的GM1、FTD和Krabbe病干预试验中实施临床监测，包括神经传导研究和侧重于感觉和周围神经功能的神经学检查。
GTP最近发表了关于microRNA介导的抑制转基因表达的某些技术的数据，以降低AAV载体对DRG的毒性。我们计划与宾夕法尼亚大学合作，评估将这项技术纳入我们的研究计划的适当性，但不希望将这项早期技术纳入我们目前针对GM1、FTD或Krabbe的领先临床计划。我们可以使用此技术，身份为
 
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作为我们与GTP合作的一部分，我们可以获得新的衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。
研究项目
我们还有四个计划处于发现和候选选择阶段，PBML04用于MLD，PBAL05用于ALS，PBCM06用于CMT2A，还有一个未披露的候选方案用于治疗成人CNS症状。MLD是一种单基因常染色体隐性遗传性鞘脂沉积病，由溶酶体酶ARSA编码基因突变引起。我们已经为PBML04启动了启用IND的研究。MLD患者表现为CNS和PNS进行性脑白质营养不良(脱髓鞘)，神经细胞死亡，随后所有运动和认知功能丧失，导致过早死亡，尤其是起病较早的患者。PBAL05针对的是C9orf72基因功能获得突变的ALS患者。肌萎缩侧索硬化症是一种运动神经元疾病，其特征是上下运动神经元迅速变性，导致进行性虚弱和过早死亡。大多数ALS病例是散发性的，病因不明，但也有一些遗传形式的疾病是以常染色体显性方式遗传的。C9orf72基因突变是ALS中最常见的遗传缺陷，约占家族性ALS病例的34%，约占散发性ALS病例的5%。Mitofusin 2或Mfn2基因突变与CMT2A有关，CMT2A是一种神经疾病，表现出复杂的表型，不仅包括与神经病变相关的特征，还包括中枢神经系统的全身性损害。CMT2A是CMT最常见的轴突形式，约占诊断病例的20%。临床上，CMT2A的典型特征是身体虚弱、足部畸形、行走困难和反射障碍。我们正在与GTP协调，为这些项目进行发现阶段的临床前研究。除了这一产品组合，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择许可其他10种适应症的计划, 以及宾夕法尼亚大学开发的新基因治疗技术的权利和许可证，如新型衣壳、毒性降低技术以及递送和配方。
制造
基因疗法制造是新型基因药物成功开发和商业化的关键因素，为此，我们与合同开发和制造组织Catalent(简称CDMO)建立了合作关系，以满足我们最初的制造需求。
我们的基因治疗制造策略采用以HEK293哺乳动物细胞为底物的生产平台方法、三重质粒瞬时转染和一次性使用的固定床iCellis®生物反应器系统来生产我们的AAV候选产品。我们正在使用一个功能齐全的生产平台，该平台已经用于商业和临床AAV产品和候选产品。我们相信，我们的方法将使快速开发、产品质量控制和法规遵从性成为可能。Catalent在iCellis®生物反应器平台和HEK293瞬时转染基因治疗制造方面拥有丰富的经验。作为我们与GTP研究合作的一部分，我们可以获得广泛和深入的早期过程科学能力和经验，以支持将可扩展过程的技术转移到我们的CDMO，以及用于产品质量测试和分析表征的最先进的分析能力。GTP目前为我们提供临床前和毒理学研究级病媒供应，而Paragon将在宾夕法尼亚大学向Catalent进行技术转让后，为我们的临床试验提供cGMP AAV临床用品。我们所有三种候选铅的生产工艺已经在Catalent的工厂达到GMP标准，所有三种候选铅的临床材料已经或正在生产。
我们与Catalent有协作协议，或Catalent协作协议。作为Catalent协作协议的一部分，我们向Catalent支付了洁净室套房的调试、资格鉴定、验证和设备的预付费用。根据2020年第四季度完工的洁净室套房的验证，我们将为洁净室套房的使用支付五年的年费。我们在专用套件中启动了cGMP生产，使我们有能力通过临床研究和早期商业化来满足我们目前的主要候选产品的生产要求。我们相信，我们的平台制造方法以及专门的制造能力和产能提供了核心战略优势，并将我们定位为解决罕见的单基因中枢神经系统疾病的领先药物开发公司。
 
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2020年4月，我们与Catalent签订了开发服务和临床供应协议或制造和供应协议，以确保我们的基因治疗产品候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议规定期限为五年，我们可以选择将期限延长一次，再延长五年。考虑到洁净室套房的使用，除了我们的年费外，我们还同意在这个期限内每年的最低购买量承诺，但要根据通货膨胀进行调整。
2020年12月，我们签订了一份租约，为我们的基因治疗项目提供化学、制造和控制实验室运营支持。这家新实验室计划于2021年第二季度开业，最初将专注于最先进的分析能力、临床分析开发和验证、生物标记物分析验证和临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。
我们相信，我们的制造能力为我们提供了以下优势：更好地控制药物开发时间表，改进对临床资产组合的媒介供应的控制，以及通过改进制造平台提高产品质量的控制。
我们希望建立自己的生产设施，以满足长期的商业市场供应。随着研发流水线的推进和发展，我们打算根据需要扩大内部制造能力。
我们还预计，我们将继续进行重大投资，以进一步优化我们的制造能力，以生产高质量、高成本效益的AAV载体，我们还将继续在流程和分析科学方面进行投资，在内部或与第三方合作，评估和开发制造流程改进，以提高我们制造平台流程的生产率和效率。
比赛
生物技术和制药行业，包括基因药物领域，其特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司正在研究修饰基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及采用遗传医学和其他治疗方法的公共和私营研究机构的竞争。
我们认为我们在治疗GM1的PBGM01方面最直接的竞争对手是SIO Gene Treaties，Inc.和Lysogene，S.A.。SIO Gene Treaties，Inc.于2019年8月开始对早期和晚期婴儿和青少年GM1进行基因治疗的临床试验，Lysogene，S.A.已经启动了一项自然历史研究，目前正在与监管机构合作，在开始GM1基因治疗的第一阶段临床试验之前获得必要的授权。
我们认为，关于用于治疗FTD-GRN的PBFT02，我们最直接的竞争对手是Alector，Inc.，它正在进行FTD-GRN免疫神经学治疗的第二阶段临床试验，以及Prevail Treateutics Inc.，它已经启动了FTD-GRN基因治疗的第一阶段1/2临床试验。Alkermes公司和Arkuda治疗公司正在进行使用小分子方法治疗FTD-GRN患者的临床前研究。德纳利治疗公司在第一阶段临床试验中，除了口服EIF2a调节剂外，还有一种临床前重组前颗粒蛋白正在评估中。我们也知道在临床前开发中可能针对FTD-GRN患者的其他治疗方法。
最近，Forge Biologics宣布，它打算开发一种将骨髓移植和基因治疗相结合的Krabbe基因治疗候选药物。我们还了解到匹兹堡儿童医院正在进行的一项疾病进展研究和某些学术研究。有一些证据表明，人类干细胞移植对患有克拉贝病的无症状婴儿是有益的。
我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，拥有比我们多得多的财政、技术和其他资源，如更大的研发、临床、营销和
 
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生产组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位(如果有的话)。此外，我们的竞争对手开发的新技术或先进技术可能会使我们当前或未来的候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。
许可协议
宾夕法尼亚大学
2020年5月，我们与宾夕法尼亚大学(Penn)的受托人签订了修订并重述的研究、合作和许可协议，或宾夕法尼亚大学(Penn)协议，用于研发合作和某些产品和技术的专利独家许可权，该协议取代了我们于2018年9月与宾夕法尼亚大学签订的赞助研究、合作和许可协议。根据宾夕法尼亚协议，宾夕法尼亚大学授予我们独家的全球许可，并有权根据宾夕法尼亚大学(I)自生效日期起控制的某些专利权或(Ii)因进行由我们资助的研究而产生的再许可权利，在每种情况下为特定的罕见单基因中枢神经系统(CNS)适应症开发和商业化许可产品。宾夕法尼亚州立大学还授予我们非独家的全球许可，有权根据宾夕法尼亚州立大学开发和商业化此类许可产品所需或合理有用的某些专有技术和材料，对前述专利权或许可产品进行再许可。宾夕法尼亚大学的许可证授予涵盖多达17种特定的罕见单基因中枢神经系统适应症。适应症的计划必须在2025年5月之前选定。此外，根据我们的书面通知，如果宾夕法尼亚州立大学有权这样做，宾夕法尼亚大学的许可授权将自动包括：(I)提供一个或多个可由同一许可产品治疗的额外适应症(如果此类适应症属于罕见的单基因中枢神经系统领域)；以及(Ii)如果满足某些条件，特定许可产品的罕见单基因中枢神经系统领域以外的一个或多个额外适应症。
作为我们与宾夕法尼亚大学合作的一部分，我们还同意资助詹姆斯·威尔逊博士的实验室或威尔逊实验室的某些研究，这些研究与选定的候选产品的临床前开发有关，目标是确定和临床前开发最多17种候选产品，供我们进一步临床开发和商业化。我们还有义务每年支付500万美元，资助威尔逊实验室的发现研究，直至2025年5月。
我们最初的合作是针对五种罕见的单基因中枢神经系统适应症，并可选择另外七种罕见的单基因中枢神经系统适应症。在2020年5月的修订和我们最近的期权行使之后，我们的合作包括七个针对罕见单基因中枢神经系统适应症的活跃计划，我们可以选择在2025年5月之前与宾夕法尼亚大学和威尔逊实验室就最多十个额外的罕见单基因中枢神经系统适应症进行合作，每种情况下都需要支付最低七位数的期权费用。
此外，宾夕法尼亚大学已同意在2025年5月之前通知我们威尔逊实验室作为其发现计划的一部分而发现、开发或设计的任何新技术，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。对于协作中的任何特定指示，我们可以将涵盖任何此类新技术的知识产权添加到宾夕法尼亚大学的许可证授予中。
此外，宾夕法尼亚大学将在指定的研究期限内通知我们威尔逊实验室开发的任何专利制造方法，我们有权根据宾夕法尼亚大学控制的那些专利权为我们的许可产品获得非独家许可。
在逐个适应症的基础上，宾夕法尼亚州立大学已同意确保威尔逊实验室不会与任何商业第三方合作，在同一适应症期间或为一个适应症开发另一种基因治疗产品
 
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一年后，它将为我们提供有关特定适应症和许可产品的工作。根据获得许可的宾夕法尼亚州立大学专利权，宾夕法尼亚州立大学保留开展(并授权非商业性第三方开展)某些教育、研究、临床和病人护理活动的权利。
作为许可权利的对价，我们发行了宾夕法尼亚839,130股普通股。我们还向Penn支付了250万美元的一次性许可证颁发费用，并同意向Penn支付低六位数的年度许可证维护费，这笔年费可从首次商业销售许可产品后的版税中扣除。此外，对于每个许可产品，我们有义务在该许可产品实现第一个适应症的特定开发里程碑事件时，向宾夕法尼亚大学支付高达1650万美元的开发里程碑付款，并减少第二和第三个适应症的里程碑付款。我们还有义务在逐个许可产品的基础上向宾夕法尼亚支付总计高达5500万美元的商业里程碑付款。我们还同意在版税期间按授权产品和国家/地区向宾夕法尼亚大学支付此类授权产品每年全球净销售额的中位数至个位数的分级版税(须按惯例减少)。在逐个许可产品和每个国家/地区的基础上，许可使用费期限为从该许可产品在一个国家首次商业销售之日起至(I)在该许可产品制造、使用或销售的国家中涵盖该许可产品的许可专利权内的最后一项有效权利要求届满之日，(Ii)该国家适用监管机构就该许可产品授予的数据专有期届满之日，以及(Iii)该许可产品首次商业销售十周年之日为止。此外，我们还同意向宾夕法尼亚大学支付一定比例的再许可收入，从中位数的个位数到较低的两位数不等。, 我们在宾夕法尼亚协议下的权利的转授。如果我们将新计划添加到协作中，则上述里程碑、版税和再许可收入付款可能会根据添加计划的时间而增加。
根据《宾夕法尼亚协定》，我们有义务以商业上合理的努力，为人类预防、诊断和治疗用途的每个许可适应症开发、获得监管部门批准并将至少一种许可产品商业化。我们可以通过在指定的实现日期(在某些情况下可以延长该日期)为每个许可产品实现特定的尽职调查事件来履行这一义务。根据协议，宾夕法尼亚州立大学将负责临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动，我们将负责所有许可产品的监管战略和操作、临床开发、GMP制造和商业化。
本协议将在(I)涵盖在该国家/地区使用该许可产品的许可专利权的最后一项有效权利主张到期时，以及(Ii)在版税期限届满后(以较晚的时间为准)，根据许可产品和国家/地区的许可产品而到期。在2025年5月之后的任何时候，为了方便起见，我们可以提前90天书面通知宾夕法尼亚州立大学，终止全部协议或终止许可产品的协议。如果我们未能满足任何尽职调查事件并未能及时纠正此类违规行为，宾夕法尼亚州立大学可能会逐一终止协议，或者如果我们未能支付研究经费、未能遵守适用法律、授予任何许可专利权的担保权益、未能履行某些融资义务或对许可专利权提出某些挑战，宾夕法尼亚州立大学可以终止协议的全部内容。任何一方对另一方的资不抵债或者重大违约，在规定的期限内不能补救的，可以解除协议。
知识产权
我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家/地区获得和维护我们当前候选产品和未来产品的专有和/或知识产权保护的能力，以及我们的核心技术，包括我们的制造诀窍。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权(无论是内部开发的还是从第三方获得许可的)，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在 中的专有地位。
 
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基因治疗领域。此外，我们打算依靠通过稀有药物指定、数据独占性和市场独占性以及专利期延长(如果可能)提供的监管保护。
目前，我们的专利保护包括根据宾夕法尼亚大学协议从宾夕法尼亚大学获得的专利申请，这些专利申请是根据宾夕法尼亚大学协议为我们许可的适应症中的候选产品提供的。这些获得许可的专利申请针对的是新型AAV衣壳和某些已定义的变体、能够将某些基因导入人类细胞以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组AAV病毒或rAAV、使用rAAV治疗这些单基因疾病的方法以及我们的制造能力和相关技术的某些方面。我们授权的专利组合目前包括：
•
在美国和某些外国司法管辖区正在等待申请的专利系列，其权利要求针对具有AAVhu68外壳的rAAV。我们为我们罕见的单基因使用适应症范围内的特许产品独家授权专利系列。此系列申请可能颁发的任何专利预计将于2038年2月27日到期，无需任何期限调整或延长；
​
•
两个专利家族，其权利要求指向含有用于治疗GM_1的人β-半乳糖苷酶编码序列的rAAV。第一个专利系列包括在阿根廷的一项未决申请和一项未决的专利合作条约(PCT)申请，根据PCT的申请，可能会在美国和150多个外国司法管辖区提交国家和地区专利申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2039年9月30日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利系列包括三个未决的、未公布的美国临时专利申请。此系列申请可能颁发的任何专利预计将于2041年2月到期；
​
•
两个要求rAAV用于治疗Krabbe的专利系列。第一个专利系列包括一项未决的PCT申请和在阿根廷和台湾地区的未决申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2040年2月26日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利系列包括两个未决的、未公布的美国临时专利申请。此系列申请可能颁发的任何专利预计将于2041年5月到期；
​
•
两个要求rAAV用于治疗FTD的专利系列。第一个专利系列包括一项未决的PCT申请和在阿根廷和台湾地区未决的申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2040年2月21日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利系列包括一项未决的、未公布的美国临时专利申请。此系列申请可能颁发的任何专利预计将于2041年8月到期；
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•
要求rAAV用于治疗MLD的专利系列。专利系列包括一项未决的PCT申请和在阿根廷和台湾地区未决的申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2040年5月到期，没有任何期限调整或延长。
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根据宾夕法尼亚协议，我们还可以选择将其他知识产权添加到我们现有的许可中，如许可协议一节中所述。到目前为止，我们已经行使了一项关于夏科-玛丽牙病(CMT)的选择权。目前，有一个专利家族针对这一新批准的适应症。
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一个专利系列，其未公布的美国临时专利申请指向rAAV，用于治疗CMT。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2041年7月到期，没有任何期限调整和延长。
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各个专利的期限可能会根据获得这些专利的国家/地区而有所不同。一般来说，在美国提交的申请颁发的专利有效期为自最早生效的非临时申请日起20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限。恢复期不能超过五年，包括恢复期在内的总专利期在FDA批准后不得超过1400年。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的有效国家申请日期起20年。
除了我们授权的专利和专利申请外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们AAV制造能力的重要方面
 
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和基因治疗技术基于商业秘密和技术诀窍。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议，部分地获得和保持对某些技术的控制和/或所有权。我们亦致力维护我们的数据、商业秘密和专门知识的完整性和保密性，包括采取措施维护我们房产的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。
我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效且可强制执行的专利或商业机密拥有权利的程度。就我们许可的知识产权而言，我们不能确定是否会就我们许可权利的任何未决专利申请或我们或我们的许可人未来可能提交的任何专利申请颁发专利，我们也不能确保我们的任何许可专利或未来可能向我们或我们的许可人颁发的任何专利在保护我们的候选产品和制造这些专利的方法方面会有商业上的用处。此外，一般情况下，我们可能无法获得某些候选产品的专利保护，也可能无法获得某些适应症的专利保护。请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”一节，了解与我们的知识产权相关的风险的更全面描述。
政府法规和产品审批
美国联邦、州和地方以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、审批、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、审批后监控和报告以及进出口等进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和其他监管机构的过程，都需要花费大量的时间和财力。
FDA审批流程
在美国，药品受到FDA的严格监管。联邦食品、药品和化妆品法案，或FDC法案，以及其他联邦和州法律法规，除其他事项外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。用于预防、治疗或治疗人类疾病或状况的生物制品受FDC法案的监管，但FDC法案中管理新药申请或NDA审批的部分除外。生物制品，如基因治疗产品，根据公共卫生服务法(PHSA)的规定，通过生物制品许可证申请(BLA)获准上市。不过，土地发展计划的申请程序和审批规定与新发展区的申请程序和要求非常相似。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床搁置、FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
在美国，新产品的生物制品开发或批准产品的某些更改通常涉及临床前实验室和动物试验、向FDA提交必须在临床试验开始前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定寻求FDA批准的每个适应症的药物的安全性和有效性。FDA上市前审批要求的满足通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。
临床前试验包括产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。开展临床前培训
 
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检测必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室操作规范。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，如动物生殖毒性和致癌性试验。在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在合格调查员的监督下对健康志愿者或患者进行调查生物学的管理。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(GCP)，这是一项旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议进行。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。
如果FDA认为临床试验不是按照FDA的规定进行的，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，它可以随时下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。(br}如果FDA认为临床试验没有按照FDA的规定进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以随时下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)批准。IRB亦可因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或在其认为病人面临不可接受的风险时施加其他条件。
支持BLAS进行上市审批的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将生物制剂引入患者体内时，对该产品进行测试，以评估安全性、剂量耐受性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与药物暴露相关的副作用，并在可能的情况下获得治疗效果的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症的有效性，确定最佳剂量和方案，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，就会进行第三阶段试验，以获得有关临床效果的额外信息，并在更多的患者中确认有效性和安全性，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估药物或生物的总体效益-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和控制良好的第三阶段临床试验，以证明药物或生物的安全性和有效性。在极少数情况下，包括针对罕见疾病的基因疗法的情况下，如果有一项大型多中心试验证明内部一致性，并且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，具有潜在严重后果的结果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，那么具有其他验证性证据的单一第三阶段试验可能就足够了。
此外，对于严重或危及生命的疾病，处于第二阶段或第三阶段临床试验中的研究药物的制造商必须提供，例如通过在其网站上发布其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策。
在完成所需的临床测试后，将准备一份血乳酸并提交给FDA。在美国开始销售和分销该产品之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的成本是相当高的。大多数BLAS的提交还需缴纳可观的应用程序使用费。根据批准的BLA，申请者还需要缴纳年费。这些费用通常每年都会增加。被指定为孤儿药物的药物的BLA不收取申请费，除非BLA包括非罕见疾病或疾病的适应症。FDA自收到BLA之日起有60天的时间，根据FDA确定申请是否充分的 ，决定是否接受申请备案。
 
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组织并足够完整，以便进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意某些绩效目标，以完成对BLAS的审查。大多数申请被归类为标准审查产品，在FDA接受BLA备案之日起10个月内进行审查；被归类为优先审查的申请在FDA接受BLA备案之日起6个月内进行审查。当FDA确定生物制品具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力时，BLA可以被归类为优先审查，如果获得批准，将比现有疗法在安全性或有效性方面有显著改善。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程延长三个月或更长时间，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清BLA提交中已经提供的信息的信息。
FDA还可以提交新生物制品的申请，或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请，由咨询委员会(通常是一个由临床医生、统计学家和其他专家组成的小组)审查，进行审查、评估，并就是否应批准BLA提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但通常遵循这样的建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产生物制品的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合cGMP令人满意，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明该生物在声称的适应症中是安全的、纯净的、有效的和有效的。
FDA评估BLA并完成所有临床和生产现场检查后，将出具批准信或完整的回复函。一封完整的回复信通常概述了BLA提交中的不足之处，可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑批准申请。如果或何时，这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。批准书授权生物药物的商业营销和分销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为BLA批准的条件之一，FDA可能要求风险评估和缓解策略(REMS)，以帮助确保生物制剂的益处大于对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保产品安全使用(ETASU)的要素。ETASU可以包括但不限于，针对开出或配发产品的特殊培训或认证、仅在特定情况下配发产品、特殊监控以及特定患者登记表的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，FDA可能会要求在批准后进行大量的测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。
一旦获得批准，如果未遵守监管标准或在初始营销后发现问题，产品审批可能会被撤回。对批准的BLA中确定的某些条件进行更改，包括适应症、产品标签、制造工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。新适应症的BLA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时使用的程序和行动相同。
基因治疗产品附加标准
除了上述规定外，还有许多其他标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述每个开发阶段都将考虑的其他因素，其中包括：对基因疗法的适当的临床前评估；应包括在IND申请中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA申请的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。例如，FDA通常建议
 
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赞助商观察所有幸存的受试者，这些受试者在临床试验中使用基于腺相关病毒载体的基因疗法接受治疗，以确定潜在的与基因治疗相关的延迟不良事件，为期至少5年，然后每年进行10年的面对面或通过问卷调查。FDA不要求在审查BLA之前完成长期跟踪。
孤儿药物名称
根据《孤儿药品法》，FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品授予孤儿药物称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到200,000人，或者如果在美国影响超过200,000人，则没有合理的预期可以从产品的销售中收回在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，该生物制品的身份及其潜在的孤儿疾病用途将由FDA公开披露。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗具有FDA孤儿药物指定的特定疾病的BLA申请者，有权在美国获得批准适应症的该产品七年的独家营销期。对于大分子药物，包括基因疗法，相似性是基于产品的主要分子结构特征来确定的。对于基因治疗，FDA最近发布了指南草案，其中表示将考虑某些关键特征，如基因治疗表达的转基因和用于传递转基因的载体，作为主要的分子结构特征。关于向量, FDA打算在个案的基础上考虑来自同一病毒类别的两个载体是相同的还是不同的。FDA不打算将转基因和载体之间的微小差异视为不同的主要分子结构特征。FDA还打算考虑最终基因治疗产品的其他特征，如调控元件和转导的细胞类型(对于转基因细胞)是否也应被视为主要的分子结构特征。在七年的市场专营期内，FDA可能不会批准任何其他申请，将含有相同主要分子结构特征的生物制品用于相同的适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物专营性的产品的临床优势。如果一种产品更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，那么它就可以被认为是临床上优越的产品。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用费。
罕见儿科疾病优先审查券计划
根据罕见儿科疾病优先审查优惠券计划，FDA可以向治疗或预防罕见儿科疾病的产品获得批准的营销申请的赞助商颁发优先审查优惠券。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。只有获得批准的罕见儿科疾病产品申请才能获得代金券。罕见的儿科疾病产品申请是针对治疗或预防严重或危及生命的疾病的产品的NDA或BLA，在这些疾病中，严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人；通常，在美国，该疾病影响的此类个人必须少于20万人；NDA或BLA必须被认为有资格优先审查；NDA或BLA不得寻求批准不同的成人适应症(即，针对不同的疾病/状况)；该产品不得包含以前已有的活性成分NDA或BLA必须依赖于从检查儿科人群的研究中获得的临床数据，以便批准的产品能够为儿科人群充分贴上标签。在NDA或BLA批准之前，FDA可能会将正在开发的产品指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品。
要获得罕见儿科疾病优先审查凭证，赞助商必须在提交NDA或BLA后通知FDA其申请凭证的意图。如果FDA确定NDA或BLA是一种罕见的儿科疾病产品应用，如果NDA或BLA获得批准，FDA将在NDA或BLA批准后向NDA或BLA的赞助商颁发代金券。FDA可能会吊销罕见儿科疾病优先审查券，如果
 
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获奖的产品在获得批准后365天内未在美国销售。该凭证可转让给另一位赞助商，可与随后的保密协议或BLA一起提交，并使持有者有权优先审查附带的保密协议或BLA。提交优先审查凭证的赞助商必须在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算与NDA或BLA一起提交凭证，并且除了任何其他所需的用户费用外，还必须支付优先审查用户费用。FDA必须在收到NDA或BLA后六个月内对优先审查的NDA或BLA采取行动。
2020年12月27日，罕见儿科疾病优先审查券计划作为2021年综合拨款法案的一部分重新授权，允许在2024年9月30日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品在2026年9月30日之前获得合格NDA或BLA批准后，有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。目前还不清楚该计划是否会在2024年9月当前日落日期之后继续重新授权。
快速通道指定和优先级审核
FDA需要促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品，如果没有有效的治疗方法，且临床前或临床数据显示有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则可获得快速通道认证。快速通道指定既适用于该产品，也适用于该产品正在研究的特定适应症。任何提交给FDA上市的产品，包括快速通道计划下的产品，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查。
用于治疗严重或危及生命的疾病的产品可能会获得优先审查，如果获得批准，与现有的治疗方法相比，这些产品的安全性和有效性将有显著提高。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的申请，以努力促进审查。
突破性治疗称号
FDA还需要加快生物制品的开发和审查，这些生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病情，如果初步临床证据表明，生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。新的候选生物制品的赞助商可以要求FDA在提交候选生物制品的IND的同时或之后，将该特定适应症的候选指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商请求后60天内确定该生物制品是否有资格获得突破疗法指定。
再生医学高级治疗(RMAT)认证
RMAT指定是一项快速计划，用于推进和批准旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病的再生医学疗法，并且初步临床证据表明有可能满足危及生命的疾病或条件的未得到满足的医疗需求。与突破性疗法指定类似，RMAT允许开发再生医学疗法的公司更早、更密切、更频繁地与FDA合作，RMAT指定的产品可能有资格获得优先审查和加速批准。再生医学疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的联合产品，但仅受“小灵通法案”第361条和“联邦法规法典”第21章第1271部分监管的除外。FDA证实，包括转基因细胞在内的对细胞或组织产生持续影响的基因疗法可能符合再生医学疗法的定义。对于已获得RMAT指定的候选产品，FDA与试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时最大限度地减少
 
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接受无效控制方案的患者数量。赞助商申请指定的时间和FDA的回应时间与突破性治疗指定计划的时间相同。
临床试验信息披露
FDA监管产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须在www.clinicaltrials.gov网站上注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成临床试验后披露结果。在某些情况下，临床试验结果的披露可以推迟到试验完成之日后长达两年。竞争对手可以利用这些公开的信息来获得有关临床开发计划和临床试验设计进展的知识。
儿科信息
根据儿科研究公平法，或PREA，NDA或BLAS或NDA或BLAS的补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持生物制品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于具有孤儿产品名称的任何生物制品，但含有新活性成分的产品除外，该新活性成分是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定的与儿科癌症的生长或进展实质相关的分子靶点，该分子靶点必须在2020年8月18日或之后提交NDA或BLA。
生物制品的附加控制
为帮助降低引入不确定因素增加的风险，PHSA强调对属性无法精确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共健康存在危险的情况下立即暂停生物制品许可证，在出现短缺和严重公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国境内引入或传播。
在BLA获得批准后，作为批准条件，该产品还可能需要正式批次放行。作为生产过程的一部分，制造商需要对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次执行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后才允许制造商放行这些批次进行分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药品一样，在BLA获得批准后，生物制品制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或停产，并在获得批准后接受定期检查。
生物仿制药
《2009年生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简化的审批途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求在使用条件、给药途径、剂型和强度方面没有差异，生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析试验、动物试验和一项或多项临床试验来证明，除非卫生与公众服务部部长放弃一项必要的要素。如果生物相似产品达到较高的证明标准，即可与之前批准的产品互换 ，则该产品可被视为可与先前批准的产品互换
 
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产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，可以在先前给药后更换生物制剂和参考生物制剂，而不会增加安全风险或与单独使用参考生物制剂相比降低疗效的风险。迄今为止，根据BPCIA批准的生物相似产品为数不多，但没有可互换的产品。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造过程，对生物相似产品的实施构成了重大障碍，FDA仍在对其进行评估。
自参考产品首次获得许可或BLA批准之日起，参考生物被授予12年的独家经营权，自参考产品获得许可之日起四年内不得提交生物类似物的申请。根据生物相似简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物产品，对于下列情况中较小的一个具有排他性：(I)在第一个可互换生物类似物首次商业营销后一年，(Ii)在第一个可互换生物类似物被批准后18个月(如果没有专利挑战)，(Iii)在解决关于参考生物的专利的诉讼之后18个月，在相同使用条件下的其他生物制品的互换性的发现上具有排他性，两者以较小的为准：(I)在第一个可互换生物类似物首次商业营销后一年，(Ii)在第一个可互换生物类似物被批准后18个月，如果没有专利挑战，(Iii)在解决关于参考生物制品专利的诉讼后18个月或者(Iv)如果在42个月内专利诉讼正在进行，则在第一个可互换生物相似物的申请获得批准后42个月内。
审批后要求
一旦BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。
FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期安全总结报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监测批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，质量控制、生物制品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP。生物制造商和他们的某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查生物制品的制造设施，以评估其是否符合cGMP。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守要求的监管标准，如果该公司在初步营销后遇到问题，或者后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤销产品批准或要求产品召回。
其他美国医疗法律和合规要求
在美国，除FDA外，生物技术公司的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(例如，监察长办公室和民权办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/​教育补助计划可能必须遵守“社会保障法”的反欺诈和滥用条款、联邦虚假索赔法律、“健康保险携带和责任法案”(HIPAA)的隐私和安全条款以及经修订的类似州法律(视情况而定)。
除其他事项外，联邦反回扣条例禁止任何个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、推荐或安排
 
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购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何项目或服务。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和/或处方管理人员之间的安排。有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外情况和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是“反回扣法令”下的非法行为。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这项安排的合法性。实践可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。此外，法定例外情况和监管避风港可能会发生变化。
此外，《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)修订了《反回扣法规》(Anti-Kickback Statement)下的意图标准，该法案经2010年的《医疗保健和教育和解法案》(或统称《ACA》)修订，达到了更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或有违反法规的具体意图即可实施违规行为。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦“虚假申报法”(下文讨论)，包括因违反联邦“反回扣法令”而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
民事罚金法规对任何个人或实体施加处罚，除其他事项外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务或虚假或欺诈性的项目或服务。
联邦虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些记录或陈述对向联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义。根据2009年“欺诈执法和追回法”(Fraud Execution And Recovery Act)的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据民事虚假索赔法，如果制造商被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也可能被追究责任。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名包括涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。其他公司则被控导致提交虚假申索，原因是这些公司推销该产品作未经批准的用途，因而通常是无偿使用，并声称在提交予政府作政府价格报告用途的定价资料中隐瞒价格优惠。
HIPAA制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行或企图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，骗取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意以诡计、计划或装置、重大事实或任何重大虚假、虚构或欺诈性的方式伪造、隐瞒或掩盖任何金钱或财产。与“反回扣法令”类似，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图，即可实施违法行为。
此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。
联邦政府和开展业务的州制定的数据隐私和安全法规也可能适用。经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求。HIPAA要求覆盖实体限制
 
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向特别授权的情况使用和披露受保护的健康信息，并要求覆盖的实体实施安全措施，以保护其以电子形式维护的健康信息。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于代表承保实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或承保实体的代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。
此外，ACA内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的某些药品、设备、生物和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付或分配给医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎推拿师)和教学医院的某些付款或其他价值转移有关的信息，或应以下要求向实体或个人报告此外，该委员会还要求报告医生和教学医院的所有权和投资权益，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告有关其与前一年医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册助产士的关系的此类信息。
产品的商业分销需要遵守州法律，该法律要求在一个州注册药品和生物制品的制造商和批发商，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够在产品通过分销链时跟踪和追踪产品的新技术。此外，几个州已经颁布法律，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。某些地方司法管辖区还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值或营销支出有关的信息。销售和营销活动还可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。
违反上述任何联邦和州医保法或任何其他政府法规可能会受到惩罚，包括但不限于重大民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、被排除在政府计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、监禁、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“基坦”诉讼、拒绝签订政府合同、监督监督、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入。
覆盖范围、定价和报销
获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，任何获得监管批准用于商业销售的产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的报销水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司
 
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和其他组织。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为配方表)上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。除了获得FDA批准所需的费用外，可能还需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明候选产品的医疗必要性和成本效益。候选产品可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来维持足以实现产品开发投资适当回报的价格水平。
其他国家/地区存在不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。
如果政府和其他第三方付款人未能提供保险和足够的报销，任何获得监管批准用于商业销售的候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
医疗改革
2010年3月，奥巴马总统颁布了ACA，该法案已经开始大幅改变政府和私营保险公司的医疗融资和提供方式，并开始对制药和生物技术行业产生重大影响。ACA将影响现有的政府医疗保健计划，并将导致新计划的开发。
除上述条款外，对制药和生物技术行业具有重要意义的ACA条款如下：
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从2011年开始，对任何生产或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体，根据其在一些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊的年度不可抵扣费用；
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根据医疗补助药品退税计划，制造商必须支付的法定最低退税金额从2010年1月1日起提高到大多数品牌和仿制药平均制造商价格(AMP)的23.1%和13%，并将创新药物的总退税金额限制在AMP的100%；
​
•
联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商现在必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件；
​
 
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将制造商的医疗补助退款责任扩大到分配给参加医疗补助管理的医疗保健组织的个人的承保药品；
​
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扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州从2014年开始为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助返点责任；
​
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扩大公共卫生服务药品定价计划下有资格享受折扣的实体；以及
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一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，同时为此类研究提供资金。
​
ACA的某些方面仍然面临司法和国会的挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。自2017年1月以来，特朗普总统签署了几项行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会尚未通过全面的废除立法，但它已经颁布了法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日起取消对ACA不遵守ACA购买医疗保险的个人授权的处罚，取消ACA规定的某些费用的实施，以及增加参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA的整体违宪，因为“个人授权”是2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。2020年11月10日，美国最高法院听取了口头辩论，但尚不清楚何时会做出裁决。
鉴于处方药和生物制品成本不断上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普总统宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项规定，取消了制药商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。HHS还发布了一项临时最终规则，为联邦医疗保险B部分药品支付建立了最惠国(MFN)模式。这项规定将极大地改变药品报销格局，因为它将50种选定药品的联邦医疗保险B部分付款基于外国价格，而不是平均销售价格。, 或ASP。最惠国药品支付金额预计将低于目前基于ASP的支付限额，因为美国药品价格通常是全球最高的。尽管最惠国模式支付方法原定于2021年1月1日开始实施，但它面临着不确定的实施前景。截至2020年12月底，已有三家联邦法院发布了阻止该规则实施的命令。除了这些诉讼外，政府的更迭或挑战该规定的额外诉讼可能会推迟或停止该规定的实施。其中任何一项以及特朗普政府的其他改革举措实施的可能性都不确定，特别是考虑到最近2021年1月20日政府的更迭。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、某些限制
 
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产品准入和营销成本披露以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍产品的创收、实现盈利或商业化。我们无法预测未来可能会采取什么医疗改革举措，特别是考虑到最近的总统选举。然而，可能会有进一步的立法或监管，可能会损害业务、财务状况和运营结果。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。
员工和人力资本资源
截至2020年9月30日，我们有61名全职员工。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的组织。在这些员工中，15人拥有博士、药学或医学博士学位，37人从事研究、开发和技术运营。我们所有的员工都驻扎在宾夕法尼亚州费城的总部。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。
我们的人力资本资源目标包括根据需要确定、招聘、留住、激励和整合现有员工和其他员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。
设施
我们的主要行政办公室位于宾夕法尼亚州费城，我们在那里租用了总计8887平方英尺的办公和实验室空间，用于我们的行政、研发和其他活动。2020年4月，我们签订了一份新的主要行政办公室的租赁协议，我们预计该协议将于2021年3月开始生效，并修改了我们现有的租约，以在新租约开始时终止。新的办公场所将包括宾夕法尼亚州费城约3.7万平方英尺的面积。新租约预计将于2031年1月到期，这取决于我们选择将新租约延长至多两个额外的五年期限。
我们还在新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区租用了约62,000平方英尺的实验室空间。本租约的租期为15年，从(I)2021年3月15日或(Ii)房东在充分交付条件下交付物业之日起计算。我们可以选择将租期延长最多两个五年期。
法律诉讼
我们可能会不时卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前没有参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素，诉讼都可能对我们产生不利影响。
 
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管理
高管和董事
下表提供了截至2020年12月31日我们的高管和董事的相关信息：
名称
​ ​
年龄
​ ​
职位
​
高管： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
布鲁斯·戈德史密斯博士
​ ​ ​ ​ 54 ​ ​ ​ 首席执行官、总裁兼董事 ​
斯蒂芬·斯奎托，博士
​ ​ ​ ​ 64 ​ ​ ​
代理研发主管兼总监
​
吉尔·M·奎格利
​ ​ ​ ​ 45 ​ ​ ​ 首席运营官 ​
理查德·S·莫里斯
​ ​ ​ ​ 47 ​ ​ ​ 首席财务官 ​
Gary Romano，医学博士
​ ​ ​ ​ 59 ​ ​ ​ 首席医疗官 ​
Alex Fotopoulos
​ ​ ​ ​ 52 ​ ​ ​ 首席技术官 ​
Edgar B.(芯片)比例
​ ​ ​ ​ 57 ​ ​ ​ 总法律顾问兼公司秘书 ​
非雇员董事： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
雅典娜·康图里奥蒂斯医学博士(2)
​ ​ ​ ​ 49 ​ ​ ​ 导演 ​
Patrick Heron(1)(3)
​ ​ ​ ​ 50 ​ ​ ​ 导演 ​
萨奇布·伊斯拉姆(1)
​ ​ ​ ​ 51 ​ ​ ​ 导演 ​
桑迪普·卡帕迪亚(1)
​ ​ ​ ​ 50 ​ ​ ​ 导演 ​
利亚姆·拉特克利夫医学博士(3)
​ ​ ​ ​ 57 ​ ​ ​ 导演 ​
Tom Woiwode博士(2)
​ ​ ​ ​ 49 ​ ​ ​ 导演 ​
山田忠孝，医学博士(2)(3)
​ ​ ​ ​ 75 ​ ​ ​ 导演 ​
(1)审计委员会成员。
(2)薪酬委员会成员。
(3)提名和治理委员会成员。
执行主任
布鲁斯·A·戈德史密斯(Bruce A.Goldsmith)，博士，工商管理硕士(M.B.A.)自2020年1月以来一直担任我们的首席执行官兼总裁和董事会成员。戈德史密斯博士在2019年1月至2020年1月期间担任Deerfield Ventures的顾问和风险合伙人。2019年4月至2020年1月，戈德史密斯博士还曾担任Civetta治疗公司的临时首席执行官。在此之前，戈德史密斯博士最初担任Lycera，Corp.的首席商务官，然后在2013年4月至2019年1月担任首席运营官。2008年至2012年，戈德史密斯博士在阿洛斯治疗公司担任副总裁，然后担任企业发展高级副总裁。在加入Allas之前，戈德史密斯博士于2007年在GPC生物技术公司和2005年至2007年在强生公司的子公司Tibotec治疗公司担任过各种领导职务。戈德史密斯博士此前还曾在强生公司担任肿瘤学全球战略营销、业务开发以及许可和收购融资方面的各种职位。在加入强生公司之前，戈德史密斯博士是诺华制药公司(Novartis Pharma，K.K.)的研究员，在那里他在一个神经退化药物发现小组进行科学研究。戈德史密斯博士在高露洁大学获得生物学学士学位，在宾夕法尼亚大学获得生物学博士学位和神经科学研究论文，并在哥伦比亚大学获得工商管理硕士学位。我们相信，由于他在生物制药和生物技术行业的经验，戈德史密斯博士有资格在我们的董事会任职。
Stephen Squinto博士自2020年1月以来一直担任我们的代理研发主管，在此之前，他曾在2018年9月至2020年1月担任我们的临时首席执行官。斯奎托博士自2018年9月以来一直担任我们的董事会成员。自2015年1月以来，斯奎托博士还担任OrbiMed Advisors LLC的执行合伙人。自2017年8月起，斯奎托博士兼任代理
 
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生物制药公司SpringWorks Treateutics，Inc.的研发主管。斯奎托博士是Alexion制药公司的联合创始人，从2012年1月到2015年1月，他担任该公司的执行副总裁兼首席全球运营官，从2007年到2012年，他担任该公司的全球研发主管。斯奎托博士目前在Springworks治疗公司的董事会任职，此前曾在制药公司Arvinas，Inc.和生物技术公司Audentes治疗公司的董事会任职。斯奎托博士获得芝加哥洛约拉大学化学学士学位和生物化学与生物物理学博士学位。我们相信，由于他在生物制药和生物技术行业的经验，包括他在药物发现和开发方面的运营经验，斯奎托博士有资格在我们的董事会任职。
吉尔·M·奎格利(Jill M.Quigley)自2018年11月以来一直担任我们的首席运营官。2017年1月至2018年11月，奎格利女士担任纽崔尼亚有限公司首席执行官兼总法律顾问，该公司是一家专注于治疗胃肠道罕见疾病的制药公司。2012年7月至2016年12月，奎格利女士担任NPS制药公司的高级法律顾问，该公司是一家专注于开发罕见疾病治疗方法的生物技术公司，于2015年3月被Shire plc收购。2011年至2012年，约翰·奎格利女士担任制药公司PharmAsset，Inc.的企业法律顾问。李·奎格利女士目前在私营生物制药公司Terns PharmPharmticals，Inc.的董事会任职。Quigley女士的职业生涯始于Dechert LLP律师事务所的助理，后来担任Integra LifeSciences控股公司的助理企业法律顾问。QUIGLEY女士拥有美国大学通信、法律机构、经济与政府(CLEG)学士学位和罗格斯法学院法学博士学位。
理查德·S·莫里斯(Richard S.Morris)自2019年10月以来一直担任我们的首席财务官。2017年11月至2019年7月，莫里斯先生担任生物制药公司Context Treeutics，LLC执行副总裁兼首席财务官。2014年5月至2016年12月，莫里斯先生担任生物制药公司Vitae PharmPharmticals，Inc.的首席财务官。在此之前，莫里斯先生曾在ViroPharma Inc.担任多个领导职务，包括2012年至2014年担任副总裁兼首席会计官；2008年至2012年担任副总裁兼首席会计官；2008年至2011年担任财务总监兼首席会计官；2005年至2008年担任财务总监。在加入ViroPharma之前，莫里斯先生在毕马威会计师事务所医疗保险业务部门工作。莫里斯先生拥有圣约瑟夫大学会计学学士学位，自1999年以来一直担任注册会计师。
Gary Romano，医学博士，自2019年9月起担任我们的首席医疗官。在此之前，罗曼诺博士曾在制药公司Janssen Global Services，LLC工作，于2013年5月至2019年9月担任阿尔茨海默氏症/神经病学开发部负责人，并于2009年至2013年担任神经科学Biomarkers部门负责人。在加入杨森之前，罗曼诺博士曾在医疗保健公司强生公司和全球生物制药公司默克公司担任各种高级领导职务。自2017年1月至今，罗曼诺博士一直在坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院神经病学系担任临床教职兼职。罗曼诺博士在三一学院获得生物学学士学位，在洛克菲勒大学获得分子神经科学博士学位，在约翰·霍普金医学院获得医学博士学位，并在宾夕法尼亚大学完成了神经学研究生培训。
Alex Fotopoulos，理学硕士，MBA，自2019年7月以来一直担任我们的首席技术官。2017年11月至2019年7月，约翰·福托普洛斯先生担任生物制药公司Ultragenyx制药公司基因治疗技术运营高级副总裁。2016年5月至2017年11月，约翰·福托普洛斯先生担任被Ultragenyx制药公司收购的生物技术公司Dimension Treateutics，Inc.的技术运营高级副总裁，专注于开发与肝脏相关并由基因突变引起的罕见疾病的基因疗法。2011年8月至2016年5月，弗托普洛斯先生在生物技术公司Momenta PharmPharmticals，Inc.担任各种高级领导职务，包括技术运营副总裁和技术运营高级总监。在此之前，Fotopoulos先生在生物技术公司Biogen，Inc.担任了18年多的高级领导职务，包括全球制造工程高级总监和全球工程技术总监。Fotopoulos先生获得文凭
 
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希腊雅典国立技术大学化学工程专业硕士她拥有塔夫茨大学化学工程学士学位和巴布森学院F.W.Olin商学院综合管理工商管理硕士学位。
Edgar B.(Chip)Cale，自2019年9月起担任我们的总法律顾问，自2019年12月起担任公司秘书。1998年6月至2019年7月，Cale先生在跨国制药公司葛兰素史克(GlaxoSmithKline Plc)担任各种高级领导职务，包括法律公司职能高级副总裁、WWBD法律运营副总裁兼副总法律顾问、葛兰素史克疫苗副总裁兼总法律顾问和助理总法律顾问。在此之前，他曾在Venture Law Group LLP和Brobeck，Phleger&Harrison LLP担任公司和证券律师，为生命科学和技术行业的新兴成长型公司提供支持。李·凯尔先生拥有宾夕法尼亚大学生物学学士学位和加州大学伯克利分校法学博士学位。
非员工董事
雅典娜·康图里奥蒂斯医学博士自2020年2月以来一直担任我们的董事会成员。李·康图里奥蒂斯博士还从2018年9月起担任转折点治疗公司首席执行官和董事会成员，2018年5月至2018年9月，她担任转折点治疗公司首席医疗官。李·康托里奥蒂斯博士于2017年6月至2018年5月担任Adverum BioTechnologies，Inc.高级副总裁兼首席医疗官，在此之前于2015年1月至2017年5月担任Halozyme Treeutics，Inc.高级副总裁兼首席医疗官。2012年2月至2014年11月，安比特被第一三共公司收购之前，康图里奥蒂斯博士一直担任安比特生物科学公司的首席医疗官。在她职业生涯的早期，约翰·康图里奥蒂斯博士领导了辉瑞公司和百时美施贵宝公司的各种肿瘤治疗临床开发组织。科图里奥蒂斯博士目前在公共肿瘤治疗公司Iovance BioTreateutics，Inc.的董事会任职。科尔图里奥蒂斯博士之前曾在公立肿瘤治疗公司Trovaene，Inc.的董事会任职。约翰·康图里奥蒂斯博士在加州大学洛杉矶分校获得学士学位，在塔夫茨大学医学院获得医学博士学位。她在加州大学洛杉矶分校接受了儿科学的初步培训，并在弗雷德·哈钦森癌症研究中心接受了儿科血液学/​肿瘤学项目的额外培训。我们相信，康图里奥蒂斯博士有资格在我们的董事会任职，因为她拥有广泛的肿瘤学、生物技术领导经验以及指导多个开发项目获得批准的历史。
Patrick Heron自2018年9月以来一直担任我们的董事会成员。海伦先生也是弗雷泽生命科学公司的普通合伙人，他自1999年以来一直担任该职位。赫伦先生积极参与公司组建和对各种生物技术公司的初始投资，包括Marcadia Biotech Inc.、Calixa Treateutics，Inc.和VentiRx PharmPharmticals，Inc.。赫伦先生还领导Frazier参与MedPointe Inc.。在加入Frazier生命科学公司之前，他曾在麦肯锡公司工作。埃隆先生目前在Mirum制药公司、Iterum Treeutics plc、Vaxcell的董事会任职。“Heron先生一直积极参与公司的组建和对多家生物技术公司的初始投资，包括Marcadia Biotech Inc.、Calixa Treateutics，Inc.和VentiRx制药公司。A Heron先生还领导Frazier参与MedPointe Inc.赫伦先生此前曾在这两家制药公司Tobira Treeutics，Inc.和Colcium PharmPharmticals，Inc.的董事会任职。海伦先生拥有北卡罗来纳大学教堂山分校政治学学士学位和哈佛商学院工商管理硕士学位。我们相信海伦先生有资格在我们的董事会任职，因为他拥有丰富的商业经验以及在风险投资和生命科学行业的经验。
萨奇布·伊斯拉姆自2019年3月以来一直担任我们的董事会成员。艾哈迈德·伊斯拉姆先生还从2018年8月起担任生物制药公司SpringWorks治疗公司的首席执行官和董事会成员，并于2017年8月至2018年8月担任SpringWorks的首席财务官和首席商务官。2016年2月至2017年8月，艾哈迈德·伊斯拉姆先生在生物技术公司莫德纳治疗公司担任首席商务官。2013年2月至2016年2月，阿里·伊斯拉姆先生在制药公司Alexion PharmPharmticals，Inc.担任执行副总裁、首席战略和投资组合官。在加入Alexion之前，伊斯拉姆先生在国际企业管理方面工作了超过2500年，专注于业务开发、战略决策和
 
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规划和资本市场，之前曾在摩根士丹利(Morgan Stanley)和瑞士信贷(Credit Suisse)担任董事总经理职位。伊斯拉姆先生拥有麦吉尔大学传播学学士学位和哥伦比亚法学院法学博士学位。我们相信，艾哈迈德·伊斯拉姆先生有资格在我们的董事会任职，因为他在各种生物制药和生物技术公司的运营管理和行政领导方面的经验和专业知识。
注册会计师工商管理硕士桑迪普·卡帕迪亚自2019年12月以来一直担任我们的董事会成员。卡帕迪亚先生带来了20多年的生命科学行业经验，自2016年7月以来一直担任Intercept PharmPharmticals，Inc.的首席财务官。在此之前，李·卡帕迪亚先生曾在诺华国际公司及其在英国、荷兰、瑞士和美国的附属公司担任过19年多的财务领导职务。他目前是生物制药公司分子伙伴公司以及几家私营公司的董事会成员，他拥有蒙特克莱尔州立大学的会计学学士学位和罗格斯大学的工商管理硕士学位，也是美国注册注册的公共会计师。在此之前，卡帕迪亚先生曾在诺华国际公司及其在英国、荷兰、瑞士和美国的附属公司担任过多项领导职务，目前担任生物制药公司分子伙伴公司以及几家私营公司的董事会成员，并拥有蒙特克莱尔州立大学的会计学学士学位和罗格斯大学的工商管理硕士学位。我们相信，由于他在生物制药行业的领导经验和金融专业知识，卡帕迪亚先生有资格在我们的董事会任职。
利亚姆·拉特克里夫(Liam Ratcliffe)，医学博士，自2019年9月以来一直担任我们的董事会成员。拉特克里夫博士还从2019年4月开始担任Access Industries的生物技术负责人。2008年9月至2019年4月，拉特克里夫博士担任医疗保健风险投资公司New Leaf Venture Partners的董事总经理，专注于投资治疗和治疗平台公司。在加入New Leaf之前，约翰·拉特克利夫博士在跨国制药公司辉瑞公司担任过多个职责日益增加的职位，包括神经科学高级副总裁兼开发主管以及临床研究和开发全球主管。约翰·拉特克里夫博士目前在Arvinas，Inc.的董事会任职。他之前曾在Unum治疗公司、Edge治疗公司、Array BiopPharmticals，Inc.、Deciphera制药公司和Aptinyx公司的董事会任职。他获得了密歇根大学的工商管理硕士学位，以及开普敦大学的免疫学博士学位和博士学位。我们相信，拉特克利夫博士有资格在我们的董事会任职，因为他在风险投资行业拥有丰富的经验、医疗和科学背景和培训，以及在各种生物制药和生物技术公司的领导力。
托马斯·沃伊沃德(Thomas Woiwode)博士自2018年9月以来一直担任我们的董事会成员。自2002年以来，约翰·沃伊沃德博士一直在医疗保健投资公司Versant Venture Management，LLC担任各种投资和运营职务，包括自2014年7月以来担任董事总经理，并于2011年至2014年担任风险投资合伙人。2011年至2013年，沃伊沃德博士担任生物制药公司Okario AG的首席运营官。此前，约翰·沃伊沃德博士与他人共同创立了欧洲风险投资公司(EuroVentures)，这是Versant Venture Management LLC内的一家全资拥有的生物技术孵化器，在担任这一职务期间，他曾担任三家生物技术投资组合公司的创始首席商务官。在加入范思哲之前，沃伊沃德博士曾在生物技术公司XenoPort，Inc.担任研究科学家。沃伊沃德博士目前在Gritstone Oncology，Inc.、Adverum BioTechnologies，Inc.和Aligos Treateutics，Inc.以及几家私营公司的董事会任职。沃伊沃德博士此前曾在两家上市生物技术公司Audentes Treeutics，Inc.和Crispr Treateutics AG的董事会任职。沃伊沃德博士获得加州大学伯克利分校(University of California，Berkeley)英语学士学位和化学学士学位，并在斯坦福大学(Stanford University)担任美国国家科学基金会(NSF)研究员，获得有机化学博士学位。我们认为，沃伊沃德博士有资格在我们的董事会任职，原因是他的教育背景、担任生物技术和制药公司董事会成员和高级管理人员的经验，以及作为新生命科学公司投资者的经验。
山田忠孝医学博士自2017年7月起担任我们的董事会主席。山田博士自2015年6月以来一直担任Frazier生命科学的风险合伙人。2017年9月至2020年1月，山田博士以非雇员身份担任我们的总裁兼财务主管。2011年6月至2015年6月，山田博士担任武田药业株式会社首席医学官；2006年至2011年，山田博士担任比尔和梅林达·盖茨基金会全球健康项目总裁。此前，山田博士曾担任跨国制药公司葛兰素史克(GlaxoSmithKline Inc.)研发部主席，此前曾在SmithKline Beecham担任研发职位。
 
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在此之前，山田医生曾担任密歇根大学医学院内科主任和密歇根大学医学中心主任医师。山田博士是美国国家医学院院士、帝国医学院院士、美国医师学院硕士、皇家医师学院院士、美国艺术与科学学院院士、美国胃肠病学会和美国医师协会前主席。山田博士目前在科学仪器制造和临床诊断公司安捷伦技术公司(Agilent Technologies，Inc.)和辉瑞制药公司(Phathom PharmPharmticals，Inc.)的董事会任职。山田博士此前曾在武田制药有限公司、葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline Inc.)和生物技术公司CSL有限公司的董事会任职。山田博士在斯坦福大学获得历史学学士学位，在纽约大学医学院获得医学博士学位。我们认为，山田博士有资格在我们的董事会任职，因为他在药物开发方面拥有广泛的研究和经验，并曾在多家生物技术和生物制药公司担任董事或高管。
我们的高管由董事会任命，并由董事会酌情决定。我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。
董事会组成
我们的董事会目前有九名成员。根据纳斯达克的独立董事准则，我们的七名董事都是独立的。我们的每一位现任董事都将继续任职，直到他或她的继任者当选并获得资格，或者直到他或她早先去世、辞职或被免职。
分类董事会
根据我们重述的公司证书和重述的章程的条款，我们的董事会分为三个交错的董事会级别。在每一次年度股东大会上，一类董事都要连任，任期三年。因此，在我们的股东年度会议上，只会选出一个级别的董事，其他级别的董事将在各自三年任期的剩余时间内继续存在。我们的董事分为以下三类：
•
I类董事是Patrick Heron，Tadataka Yamada，M.D.和Bruce Goldsmith，Ph.D.，他们的任期将在我们2021年举行的第一次年度股东大会上届满；
​
•
第二类董事是Tom Woiwode博士、Stephen Squinto博士和Liam Ratcliffe医学博士，他们的任期将在我们将于2022年举行的第二次年度股东大会上届满；
​
•
III类董事是Sandip Kapadia，SaQib Islam和Athena Counouriotis，M.D.，他们的任期将在我们将于2023年举行的第三次年度股东大会上到期。
​
每名董事的任期一直持续到其继任者当选并获得资格，或其较早去世、辞职或免职。我们重述的公司注册证书和重述的章程只授权我们的董事会填补董事会的空缺。董事人数的任何增加或减少都将分配给这三个类别，以便每个类别尽可能由三分之一的董事组成。我们董事会的这种分类可能会延迟或阻止我们公司控制权的变化。见标题为“股本说明-反收购条款-​重新颁发的公司注册证书和重新修订的法律条款”一节。
董事独立性
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市。根据纳斯达克(Nasdaq)的规定，独立董事必须在公司首次公开募股(IPO)完成后的指定期限内，在上市公司董事会中占据多数席位。此外，纳斯达克的规则要求，除特定的例外情况外，上市公司的审计、薪酬、提名和治理委员会的每一名成员都是独立的。根据纳斯达克的规定，一名董事只有在该公司董事会认为该人在履行董事职责时没有干扰行使独立判断的关系的情况下，才有资格成为“独立董事”。
 
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审计委员会成员还必须满足交易所法案规则10A-3中规定的独立性标准。上市公司审核委员会成员除以审核委员会、董事会或任何其他董事会委员会成员的身份外，不得(I)直接或间接接受该上市公司或其任何附属公司的任何咨询、咨询或其他补偿费；或(Ii)成为该上市公司或其任何附属公司的关联人，才可被视为根据规则第10A-3条而被视为独立的成员：(I)除以审计委员会、董事会或任何其他董事会委员会成员的身份外，不得：(I)直接或间接接受该上市公司或其任何附属公司的任何咨询、咨询或其他补偿费用；或(Ii)作为该上市公司或其任何附属公司的关联人。此外，薪酬委员会成员不得与我们有任何关系，这对董事在履行薪酬委员会成员职责时独立于管理层的能力是至关重要的。
我们的董事会已经对每位董事的独立性进行了审查，并考虑了每位董事是否与我们有实质性的关系，这可能会影响他或她在履行职责时独立判断的能力。作为这项审查的结果，我们的董事会决定，我们所有的董事，除了斯奎托博士和戈德史密斯博士之外，都是美国证券交易委员会适用的规则和规定以及纳斯达克的上市要求和规则所界定的“独立董事”。在做出这些决定时，我们的董事会审查和讨论了董事和我们提供的有关每位董事的业务和个人活动以及可能与我们和我们的管理层相关的关系的信息，包括每位非雇员董事对我们的股本的实益所有权，然后是标题为“某些关系和关联方交易”一节中描述的涉及他们的交易。
董事会委员会
我们董事会下设审计委员会、薪酬委员会和提名治理委员会，每个委员会的组成和职责如下。以下每个委员会都有一份经我们董事会批准的书面章程，每份章程的副本都张贴在我们网站的投资者关系部分。这些委员会的成员任期至辞职或董事会另有决定为止。各委员会的组成和职能如下。
审计委员会
我们的审计委员会由桑迪普·卡帕迪亚、萨奇布·伊斯拉姆和帕特里克·赫伦组成，卡帕迪亚先生担任我们的审计委员会主席。我们审计委员会的组成符合目前纳斯达克上市标准和SEC规则和法规对独立性的要求。我们审计委员会的每个成员都懂金融。此外，本公司董事会已认定卡帕迪亚先生为根据证券法颁布的S-K条例第407(D)(5)(Ii)项所界定的“审计委员会财务专家”。这一任命不会强加给他或她任何比我们审计委员会和董事会成员通常承担的责任、义务或责任更大的责任、义务或责任。除其他事项外，我们的审计委员会直接负责：
•
选聘我司独立注册会计师事务所；
​
•
我们独立审计师的资格、独立性和表现；
​
•
我们年度委托书中将包含的审计委员会报告的准备工作；
​
•
我们遵守法律和法规要求；
​
•
我们的会计和财务报告流程，包括我们的财务报表审计和财务报表的完整性；以及
​
•
审核和批准相关人员交易。
​
薪酬委员会
我们的薪酬委员会由Tom Woiwode博士、Athena Counouriotis医学博士和Tadataka Yamada医学博士组成，伍伊沃德博士担任我们的薪酬委员会主席。我们的每位成员
 
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薪酬委员会是非雇员董事，根据交易所法案颁布的规则16b-3定义，符合当前纳斯达克上市标准和SEC规章制度下的独立性要求。除其他事项外，我们的薪酬委员会负责：
•
评估、推荐、批准和审查高管薪酬安排、计划、政策和计划；
​
•
评估并推荐非员工董事薪酬安排，由董事会决定；
​
•
管理我们的现金和股权薪酬计划；以及
​
•
监督我们遵守与董事、高级管理人员和员工薪酬相关的法规要求。
​
提名和治理委员会
我们的提名和治理委员会由Liam Ratcliffe，M.D.，Ph.D.，Patrick Heron和Tadataka Yamada，M.D.组成，Ratcliffe博士担任我们的提名和治理委员会主席。我们的提名和治理委员会的每一名成员都符合目前纳斯达克上市标准下的独立性要求。除其他事项外，我们的提名和治理委员会负责：
•
确定、考虑和推荐董事会成员候选人；
​
•
监督我们董事会业绩的评估过程；以及
​
•
为我们的董事会提供其他公司治理方面的建议。
​
薪酬委员会相互关联，内部人士参与
在截至2019年12月31日的年度内，我们薪酬委员会的任何成员都没有担任过我们的高管或员工，我们的高管也没有担任过任何实体的董事会成员或薪酬或类似委员会的成员，该实体有一名或多名高管曾在我们的董事会或薪酬委员会任职。
商业行为和道德规范
我们的董事会通过了适用于我们所有员工、高级管理人员和董事的商业行为和道德规范，包括首席执行官、首席财务官以及其他高管和高级管理人员。我们的商业行为和道德准则全文张贴在我们网站的投资者关系部分。本招股说明书中对本公司网站地址的引用不包括或通过引用将本公司网站上的信息或通过本招股说明书可访问的信息合并到本招股说明书中。我们打算在适用规则要求的范围内，在我们的网站或公开文件中披露对我们的商业行为和道德准则某些条款的未来修订，或对这些条款的豁免。
非员工董事薪酬
下表列出了我们每位非雇员董事在截至2020年12月31日的年度中获得的总薪酬。除下文所述外，于截至2020年12月31日止年度，本公司所有非雇员董事均无收取任何费用或报销任何开支(与出席董事会会议有关的惯常开支除外)或任何股权或非股权奖励。
 
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​ ​ ​
赚取的费用
或以 付款
现金($)
​ ​
选项
奖项
($)(1)(2)
​ ​
所有其他
薪酬
($)
​ ​
合计
($)
​
卡尔·L·戈登，CFA博士
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
帕特里克·赫伦
​ ​ ​ ​ 46,500 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 505,316 ​ ​
萨奇布·伊斯拉姆
​ ​ ​ ​ 42,500 ​ ​ ​ ​ ​ 229,408 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 271,908 ​ ​
桑迪普·卡帕迪亚
​ ​ ​ ​ 50,000 ​ ​ ​ ​ ​ 762,259 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 812,259 ​ ​
利亚姆·拉特克利夫医学博士
​ ​ ​ ​ 43,000 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 501,816 ​ ​
汤姆·沃伊沃德博士
​ ​ ​ ​ 45,000 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 503,816 ​ ​
山田忠孝医学博士
​ ​ ​ ​ 74,000 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 532,816 ​ ​
雅典娜·康图里奥蒂斯医学博士
​ ​ ​ ​ 33,205 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 492,021 ​ ​
​
(1)
本栏中报告的金额代表根据我们的2018和2020计划在截至2020年12月31日的年度内授予我们董事的奖励的授予日期公允价值，该价值是根据FASB ASC主题718计算的。本招股说明书其他部分所载本公司财务报表附注9载列计算期权奖励一栏所载奖励之授出日期公允价值时所使用的假设。请注意，本栏中报告的金额反映了此奖励的会计成本，并不一定与董事可能从奖励中获得的实际经济价值相对应。
​
​ ​ ​
股份数量
基础选项
截至 持有
2020年12月31日(1)
​
卡尔·L·戈登，CFA博士
​ ​ ​ ​ — ​ ​
帕特里克·赫伦
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
萨奇布·伊斯拉姆
​ ​ ​ ​ 99,139 ​ ​
桑迪普·卡帕迪亚
​ ​ ​ ​ 80,910 ​ ​
利亚姆·拉特克利夫医学博士
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
汤姆·沃伊沃德博士
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
山田忠孝医学博士
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
雅典娜·康图里奥蒂斯医学博士
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
(1)所有未完成的股权奖励都是根据我们的2018或2020计划颁发的。
非员工董事薪酬政策
在我们首次公开募股之前，我们没有正式的政策来向我们的非雇员董事提供任何现金或股权补偿，因为他们在我们的董事会或董事会委员会任职。关于我们的首次公开募股，我们的董事会批准了以下年度非雇员董事薪酬计划，该计划在我们首次公开募股完成后生效。
非员工董事现金薪酬
我们的非雇员董事在董事会任职每年获得3.5万美元的现金报酬，主席和委员会成员的额外现金报酬如下所述。所有的现金支付都是每季度拖欠一次，并按服务的任何部分季度按比例计算。
•
董事会主席：3万美元
​
•
审计委员会主席：15,000美元
​
•
审计委员会成员(非主席)：7500美元
​
•
薪酬委员会主席：1万美元
​
•
薪酬委员会成员(非主席)：5000美元
​
•
提名和公司治理委员会主席：8000美元
​
 
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•
提名和公司治理委员会成员(非主席)：4000美元
​
非雇员董事股权授予
初始预约选择权授予
此外，除非董事会另有决定，否则每名当选或被任命为董事会成员的非雇员董事将在董事首次被任命为董事会成员时自动获得购买33,836股我们普通股的选择权，这被称为初始授予。首次授予将于授出日期的首36个月周年日的每个月内分为36个大致相等的分期付款，使首次授予将于授出日期的三年内完全归属及可行使，惟董事须于每个适用归属日期继续服务。
年度期权授予
除非董事会另有决定，否则在紧接股东周年大会之前在董事会任职并在股东周年大会之后继续在董事会任职的每位非雇员董事，将自动被授予在股东周年大会当日购买16,918股我们普通股的选择权，即年度授予。每项年度授予将于(Ii)授出日期一周年或(Ii)下一届股东周年大会(以较早者为准)成为全部归属及可行使，惟董事须于适用归属日期继续任职。
首次公开发行期权授予
关于我们的IPO，斯奎托博士和我们IPO后在董事会任职的每位非雇员董事(伊斯拉姆先生和卡帕迪亚先生除外)被授予按与最初授予人相同的条款以每股18.00美元收购33,836股我们普通股的选择权，伊斯拉姆先生和卡帕迪亚先生被授予以与年度授予人相同的条款以公开发行价收购我们普通股16,918股的选择权
所有上述董事股权授予均受制于2020年股权激励计划的条款和条件，并将在公司交易完成后完全授予并可行使(根据我们2020股权激励计划的定义，并根据我们2020股权激励计划的条款)。
 
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高管薪酬
下表和随附的叙述性披露列出了我们指定的高管在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度内赚取的薪酬信息。我们任命的高管是我们的首席执行官，也是截至2019年12月31日和2020年12月31日担任高管的两名薪酬最高的高管(我们的首席高管除外)，他们是：
•
我们的首席执行官兼总裁布鲁斯·戈德史密斯博士；
​
•
Stephen Squinto博士，我们在2020年1月之前的临时首席执行官，现任代理研发主管；
​
•
我们的首席运营官吉尔·奎格利(Jill Quigley)；以及
​
•
Gary Romano，医学博士，我们的首席医疗官。
​
薪酬汇总表
下表列出了在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们的指定高管获得的所有身份提供的服务的总薪酬信息：
姓名和主要职务
​ ​
年
​ ​
工资($)
​ ​
奖金
($)
​ ​
非股权
奖励计划
薪酬
($)(4)
​ ​
选项
奖项
($)(5)
​ ​
所有其他
薪酬
($)
​ ​
合计
($)
​
布鲁斯·戈德史密斯博士
​ ​ ​ ​ 2020 ​ ​ ​ ​ ​ 438,462(1) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 15,985,702 ​ ​ ​ ​ ​ 12,623(6) ​ ​ ​ ​ ​ 16,436,786 ​ ​
首席执行官兼总裁
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
斯蒂芬·斯奎托，博士
​ ​ ​ ​ 2020 ​ ​ ​ ​ ​ 246,000 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 2,977,939 ​ ​ ​ ​ ​ 540,993(7) ​ ​ ​ ​ ​ 3,764,932 ​ ​
前临时首席执行官
执行主任和
现任代理负责人
研究和
开发
​ ​ ​ ​ 2019 ​ ​ ​ ​ ​ 225,000 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 127,406 ​ ​ ​ ​ ​ 1,787,945 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 2,140,351 ​ ​
吉尔·奎格利
​ ​ ​ ​ 2020 ​ ​ ​ ​ ​ 393,462 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 3,390,497 ​ ​ ​ ​ ​ 362,922(8) ​ ​ ​ ​ ​ 4,146,880 ​ ​
首席运营官
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
    
​ ​
    
​ ​
    
​ ​
    
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​ ​
    
​
Gary Romano，医学博士
​ ​ ​ ​ 2020 ​ ​ ​ ​ ​ 398,097 ​ ​ ​ ​ ​ 107,419(3) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 1,468,843 ​ ​ ​ ​ ​ 14,250(9) ​ ​ ​ ​ ​ 1,988,609 ​ ​
首席医疗官
​ ​ ​ ​ 2019 ​ ​ ​ ​ ​ 111,058(2) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 49,143 ​ ​ ​ ​ ​ 1,859,880 ​ ​ ​ ​ ​ 2,252(10) ​ ​ ​ ​ ​ 2,022,333 ​ ​
(1)戈德史密斯博士于2020年1月28日开始受雇于我们。报告的工资反映了戈德史密斯博士从开始工作到2020年12月31日的2020年年薪50万美元中按比例计算的部分。
(2)罗曼诺博士于2019年9月9日开始受雇于我们。报告的工资反映了罗曼诺博士从开始工作到2019年12月31日的2019年年薪385,000美元中按比例计算的部分。
(3)该金额反映了2020年授予Romano博士的酌情奖金。
(4)根据我们的非股权激励计划计划，应支付给戈德史密斯博士、斯奎托博士、奎格利女士和罗曼诺博士的2020年度金额尚未确定。我们将根据美国证券交易委员会的规定，在确定实际支付金额时，更新本摘要补偿表中提供的信息。有关非股权激励计划薪酬的其他信息，请参阅标题为“年度绩效奖金”的部分。
(5)代表根据FASB ASC主题第718条计算的在适用年度内授予的期权的授予日期公允价值。在计算期权奖励一栏中报告的股票期权的授予日期公允价值时使用的假设载于本招股说明书其他部分所包括的我们财务报表的附注9。请注意，本栏中报告的金额反映了这些奖励的总会计成本，并不一定与每个被任命的高管可能从期权中获得的实际经济价值相对应。
(6)代表我们的401(K)计划下12,623美元的匹配捐款。
(7)表示540,993美元的贷款减免。请参阅“某些关系和关联方交易--向高管提供贷款。”
(8)代表我们401(K)计划下的14,250美元匹配捐款和324,672美元的贷款减免。见“某些关系和关联方交易--给高管的贷款”，一笔24,000美元的车辆津贴。
(9)代表我们的401(K)计划下的14,250美元匹配捐款。
(10)代表我们的401(K)计划下2252美元的等额缴费。
 
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年度绩效奖金
我们高管的年度奖金基于公司和个人绩效目标的实现情况。我们任命的高管2020年的目标奖金金额(以年度基本工资的10%表示)为戈德史密斯博士45%，斯奎托博士45%，奎格利女士40%，罗曼诺博士40%。2021年初，我们的董事会将召开会议，对照2020年的奖金目标审查业绩，并批准任命的高管发放现金奖金。
2020财年末杰出股权奖励
下表汇总了截至2020年12月31日，我们任命的每位高管的普通股基础流通股激励计划奖励股数。所有未完成的股权奖励都是根据2018年计划、2020年计划或ESPP授予的。
​ ​ ​
期权奖励
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
名称
​ ​
授予
日期
​ ​
归属
开工
日期
​ ​
数量
证券
底层
未锻炼
选项
可锻炼
​ ​
数量
证券
底层
未锻炼
选项
不可行使
​ ​
选项
练习
价格($)
​ ​
选项
到期
日期
​ ​
数量
股份
库存
没有
已授予(#)
​ ​
市场
值
共享
没有
已授予($)
​
布鲁斯·戈德史密斯
​ ​ ​ ​ 1/28/2020(1) ​ ​ ​ ​ ​ 1/28/2020 ​ ​ ​ ​ ​ 1,919,782 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 11.00 ​ ​ ​ ​ ​ 1/28/2030 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
Steve Squinto
​ ​ ​ ​ 2/6/2019(2) ​ ​ ​ ​ ​ 9/19/2018 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2029 ​ ​ ​ ​ ​ 112,815 ​ ​ ​ ​ $ 2,884,680 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2019(2) ​ ​ ​ ​ ​ 5/8/2019 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2029 ​ ​ ​ ​ ​ 40,928 ​ ​ ​ ​ $ 1,046,529 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 10/23/2019(3) ​ ​ ​ ​ ​ 10/9/2018 ​ ​ ​ ​ ​ 225,305 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 8.07 ​ ​ ​ ​ ​ 10/23/2029 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020(4) ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020 ​ ​ ​ ​ ​ 185,776 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 18.00 ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020(5) ​ ​ ​ ​ ​ 3/27/2020 ​ ​ ​ ​ ​ 9,398 ​ ​ ​ ​ ​ 24,438.00 ​ ​ ​ ​ $ 18.00 ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
吉尔·奎格利
​ ​ ​ ​ 2/6/2019(6) ​ ​ ​ ​ ​ 11/12/2018 ​ ​ ​ ​ ​ 7,772 ​ ​ ​ ​ ​ 7,152.00 ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2029 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2019(7) ​ ​ ​ ​ ​ 5/8/2019 ​ ​ ​ ​ ​ 40,542 ​ ​ ​ ​ ​ 47,888.00 ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2029 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2019(2) ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2019 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 148,534 ​ ​ ​ ​ $ 3,798,014 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 1/15/2020(8) ​ ​ ​ ​ ​ 12/17/2019 ​ ​ ​ ​ ​ 15,509 ​ ​ ​ ​ ​ 46,539.00 ​ ​ ​ ​ $ 11.00 ​ ​ ​ ​ ​ 1/15/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020(9) ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 211,001.00 ​ ​ ​ ​ $ 18.00 ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
加里·罗马诺
​ ​ ​ ​ 10/23/2019(10) ​ ​ ​ ​ ​ 8/20/2019 ​ ​ ​ ​ ​ 310,821 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 8.07 ​ ​ ​ ​ ​ 10/23/2029 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 1/15/2020(10) ​ ​ ​ ​ ​ 12/17/2019 ​ ​ ​ ​ ​ 54,850 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 11.00 ​ ​ ​ ​ ​ 1/15/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020(11) ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 74,311.00 ​ ​ ​ ​ $ 18.00 ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
(1)期权于2021年1月28日归属总股份的25%，之后每月归属总股份的2.0833，于2024年1月28日归属总股份的100%，取决于报告人在每个归属日期向发行人提供的服务。该期权规定了提前行使条款，并可对未归属股份行使，但须受发行人回购权利的限制。
(2)斯奎托博士和奎格利女士在2019财年以每股1.02美元的原始行权价提前行使了这些股票期权，并获得了受限股票奖励，但受我们对未授予部分的回购权的限制。回购权利根据购股权的归属时间表失效，其内容如下：50%的期权相关股份在归属开始日期的六个月周年日归属，其余50%的期权相关股份在此后36个月内按月等额分期付款归属，但须受高管继续向吾等提供服务的影响。
(3)该期权受提前行使条款的约束，对于限制性股票可立即行使。于提前行使购股权时购入的限购股份须由吾等按原来的行使价回购，回购权利根据购股权的归属时间表失效，即：期权相关股份的1/36%于归属开始日期的1个月周年日归属，其后每月额外1/36%归属，但须受行政人员继续向吾等提供服务的规限。
(4)期权于2021年2月27日归属总股份的25%，之后每月归属总股份的2.0833，于2024年2月27日归属总股份的100%，但须受报告人在每个归属日期向发行人提供服务的限制。
(5)从2020年3月27日开始，每月授予总股份2.778的期权，总股份的100%于2023年2月27日归属，但须受报告人在每个归属日期向发行人提供服务的限制。
(6)2019年11月12日归属总股份的25%的期权，之后每月归属总股份的2.0833,2022年11月12日归属总股份的100%，取决于报告人在每个归属日向发行人提供的服务。
(7)期权于2020年5月8日归属总股份的25%，之后按月归属总股份的2.0833，于2023年5月8日归属总股份的100%，但须受报告人在每个归属日期向发行人提供服务的限制。
(8)期权于2020年12月17日归属总股份的25%，之后每月归属总股份的2.0833，于2023年12月17日归属总股份的100%，但须受报告人在每个归属日向发行人提供服务的限制。该期权规定了提前行使条款，并可对未归属股份行使，但须受发行人回购权利的限制。
 
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(9)期权于2021年2月27日归属总股份的25%，之后每月归属总股份的2.0833，于2024年2月27日归属总股份的100%，但须受报告人在每个归属日期向发行人提供服务的限制。
(10)该期权受提前行使条款的约束，对于限制性股票可以立即行使。在提前行使购股权时取得的限购股份须由吾等按原来的行使价回购，回购权利根据购股权的归属时间表失效，即：四分之一的期权相关股份于归属开始日期的一年周年归属，其后每月增加四分之一归属，但须视乎行政人员继续向吾等提供服务而定。
(11)期权在2021年2月27日归属总股份的25%，之后每月归属总股份的2.0833,2024年2月27日归属总股份的100%，取决于报告人在每个归属日期向发行人提供的服务。
雇佣协议
我们与我们任命的每位高管签订了经修订的雇佣协议，其中规定了“随意”聘用，并规定了每位任命高管的初始基本工资、获得员工福利的资格、目标年度奖励奖金机会、初始股权授予，在某些情况下，还规定了某些非自愿终止雇佣或公司控制权变更时的遣散费和福利。我们与斯奎托博士的雇佣协议在2020年1月被一份咨询协议取代，具体内容如下所述。
斯奎托博士辞去了我们临时首席执行官兼总裁的职务，从2020年1月28日起生效，现在担任我们的代理研发主管，同时继续担任我们的董事会成员。关于这一过渡，我们与Squinto博士签订了一项咨询协议，根据该协议，他将获得年费309,000美元，直至2020年4月1日，以及从2020年4月1日开始每年225,000美元，每种情况下每季度支付欠款。此外，如果(I)斯奎托博士在本注册声明生效日期后召开的第二次股东年会期间继续在我们的董事会任职，以及(Ii)控制权发生变化，则在这种适用的情况下，斯奎托博士当时尚未完成的未归属股权奖励将加速并完全归属于该适用事件，但须受斯奎托博士的执行和不撤销对我们有利的债权的释放的限制。(I)斯奎托博士在本注册声明生效日期后继续在我们的董事会任职，以及(Ii)控制权的变更，根据斯奎托博士的执行和不撤销对我们有利的债权的释放，每一项当时尚未完成的未归属股权奖励都将加速并完全授予我们。
自2020年1月28日起，Bruce Goldsmith博士被任命为我们的首席执行官兼总裁，以及我们的董事会成员。戈德史密斯博士将获得50万美元的年薪，并有资格获得相当于其年薪45%的年度目标奖金。此外，戈德史密斯博士还获得了购买1,919,782股股票的选择权，其中25%的股份将于2021年1月28日归属，其余股份将在此后36个月内按月等额分期付款，只要戈德史密斯博士继续在每个适用的归属日期为我们提供服务。
根据雇佣协议的条款，如果​Goldsmith博士被无故解雇或因“有充分理由”辞职(该条款在雇佣协议中有定义)，他将有权获得一笔相当于(I)12个月基本工资的现金，条件是如果该博士提前被解雇，则该金额将被减至其基本工资的9个月，但前提是该金额将被减至其基本工资的9个月(根据雇佣协议中的定义)。在他被执行且未撤销索赔的情况下，他将有权获得相当于其基本工资的一次总付现金金额(I)至其基本工资的9个月。2021年；(Ii)按比例计算发生解雇的年度的年度目标奖金，按比例计算部分服务年度的奖金；及(Iii)按比例计算他为维持集团医疗保险而须支付的COBRA保费金额，该保费在他被解雇之日生效，为期12个月。此外，戈德史密斯博士的股权奖励将加快速度，并在适用的情况下变得可行使，这涉及到如果戈德史密斯博士再服务24个月将获得的股票数量。戈德史密斯博士的每一项期权奖励，在前述判决生效后授予的范围内，将一直可行使，直到马丁·戈德史密斯博士终止服务后的一年纪念日和该期权的原始到期日中最早的一年。
如果他在“控制权变更”​(该术语在其雇佣协议中定义)之前两个月内或之后12个月内被无故解雇或因“好的理由”​(在他的雇佣协议中定义)而辞职，那么，代替前述，在他的签约和不撤销索赔的前提下，戈德史密斯博士将有权获得一笔相当于(I)18个月基本工资的现金金额(Ii)支付其终止当年年度目标奖金的1.5倍；及(Iii)支付他为维持集团医疗保险而须支付的COBRA保费金额，该保费在终止合同之日生效18个月。此外，如果继任公司不承担或替代戈德史密斯博士持有的与“控制权变更”相关的股权奖励，或戈德史密斯博士持有的股权奖励
 
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在“控制权变更”​(根据其雇佣协议中的定义)之前的两个月内或之后的12个月内，经历如上所述的合格终止，戈德史密斯博士当时未偿还的股权奖励将变得完全归属并可在适用的情况下行使，对其的没收限制将失效。除非在适用的授予协议中另有规定，否则适用于该等股权奖励的任何绩效条件将被视为达到了目标或实际绩效中的较大者。戈德史密斯博士的每一项期权奖励，在前述判决生效后授予的范围内，将一直可行使，直到马丁·戈德史密斯博士终止服务后的一年纪念日和该期权的原始到期日中最早的一年。
上述每项遣散费和福利均受制于戈德史密斯博士执行针对我们的全面索赔，以及他遵守其雇佣协议或我们的标准保密和发明转让协议中规定的某些竞业禁止和非征集条款。如果此类遣散费和福利是与控制权变更相关的，并且会导致1986年修订的《美国国税法》第4999节征收的消费税，那么根据本雇佣协议，戈德史密斯博士将有权获得(I)全额支付该等付款和福利或(Ii)较低的金额，从而使该等付款和福利的任何部分都不需要缴纳消费税，两者以导致戈德史密斯博士的税后净额较大者为准。在这两种情况下，戈德史密斯博士将有权获得(I)全额支付该等款项和福利，或(Ii)较少的金额，从而使戈德史密斯博士的税后净头寸增加。
根据罗马诺博士和奎格利女士的经修订的雇佣协议，如果高管在没有“原因”的情况下被解雇或因“有充分理由”辞职​(这些术语在他们各自的雇佣协议中有定义)，他或她将有权(I)获得相当于其基本工资12个月的一次性付款，(Ii)获得相当于12个月眼镜蛇保费的应税一次性付款，以维持集团医疗保险，如下所示就Quigley女士而言，(Iii)按比例获得终止当年的目标奖金，以及(Iv)将任何当时尚未支付的未归属股权奖励加速12个月。
如果继任公司不承担或替代高管持有的与“控制权变更”相关的股权奖励，或者如果高管在“控制权变更”​(这些条款在各自的雇佣协议中定义)前两个月或12个月内无故终止或因“充分理由”辞职，则他或她当时未完成的未授予期权和其他股权奖励将变得完全授予和可行使，并在适用的情况下，对其进行任何没收限制这位高管将获得他或她当时目标奖金的100%，一次性支付。除非在适用的授予协议中另有规定，否则适用于该等股权奖励的任何绩效条件将被视为达到了目标或实际绩效中的较大者。
上述遣散费和福利取决于高管执行针对我们的全面索赔，以及高管遵守高管雇佣协议或我们的标准保密和发明转让协议中规定的某些竞业禁止和非征求条款。只要该等遣散费和福利是因控制权的改变而须支付的，并会引致1986年经修订的美国国税法第4999条所征收的消费税，则根据行政人员各自的雇佣协议，该行政人员将有权获得(I)全数支付该等款项和福利或(Ii)较低的数额，以致该等款项和福利的任何部分均不须缴交消费税，两者以结果为该行政人员的税后净额较大者为准。
股权薪酬计划和其他福利计划
员工福利计划
我们相信，我们授予股权奖励的能力是一种宝贵的薪酬工具，使我们能够通过使员工、顾问和董事的财务利益与股东的财务利益保持一致来吸引、留住和激励他们。我们股权激励计划的主要特点总结如下。这些概要通过参考图则的实际文本进行整体限定，这些图则作为本招股说明书的一部分作为注册说明书的证物提交。
 
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修订并重述2018年股权激励计划
我们的2018年股权激励计划，或称2018年计划，于2018年9月经董事会通过并经股东批准，并于2018年11月修订并重述。我们的2018年计划规定授予激励性股票期权和非限制性股票期权，这些股票期权旨在根据守则第422节获得优惠的税收待遇，以及授予股票增值权或SARS、限制性股票或RSA以及限制性股票交易单位(RSU)。根据2018年计划，只能向我们的员工授予激励性股票期权。我们可以授予我们的员工、董事和顾问所有其他类型的奖励。
截至2019年12月31日，我们根据2018年计划的授予保留了5567,847股普通股供发行，其中1,991,259股仍可供授予。截至2019年12月31日，已行使购买998,869股的期权，购买2,577,719股的期权仍未行使，加权平均行权价为每股5.90美元。截至2019年12月31日，在2018年计划下没有批准任何SARS、RSA或RSU。
2020年1月，我们的董事会和股东批准了根据2018年计划预留发行的1,828,364股。
我们终止了2018年计划，并在2020年股权激励计划(如下所述)生效之日停止授予该计划下的奖励。根据2018年计划颁发的任何悬而未决的奖励继续受制于2018年计划的条款及其适用的奖励协议，直到该等奖励被行使或结算，或直到它们按其条款终止或到期。自本次发行之日起，我们的董事会已将2018年计划及其下的未支付奖金的管理权授予我们的薪酬委员会。
选项。2018年计划规定授予(I)激励性股票期权，旨在符合经修订的守则第422节或守则规定的税收待遇，以及(Ii)授予购买我们普通股股份的非法定股票期权，每股行使价至少等于授予日我们普通股的公平市值。授予直接或通过归属持有我们所有类别股本总投票权10%以上的个人的任何激励性股票期权的行使价格，必须至少是授予当天我们普通股公平市值的110%。
除非管理员另有决定，否则期权通常以持续服务为准，并将在参与者终止其在我们的服务之日停止授予。根据2018年计划授予的期权一般可以在终止之日授予的范围内，在期权接受者服务终止后三个月内行使，在死亡或残疾的情况下，行使期限为12个月，或管理人可能提供的更长或更短的期限，但在任何情况下都不晚于股票期权的到期日。股票期权通常在期权持有人因某种原因终止雇佣时终止。
根据我们的2018计划授予的期权的最大允许期限为授予之日起十年，但授予拥有我们所有类别股本总投票权10%以上的个人的激励性股票期权的最长允许期限为授予之日起五年。
股票增值权、限制性股票、限制性股票单位。此外，2018年计划允许授予SARS、RSA和RSU，条款由管理员根据2018年计划确定。我们没有根据2018年计划授予任何限制性股票、任何SARS、RSA或RSU的股份。
控制变更。如果我们受到“收购”或“其他组合”​(根据2018年计划的定义)的约束，我们2018年计划下的未完成奖励将以证明交易的协议为准，该协议不需要以相同的方式对待所有未完成奖励。这可以包括，未经参与者同意，下列一项或多项：(I)继续未完成的奖励；(Ii)由尚存的公司或其母公司承担未完成的奖励；(Iii)由尚存的公司或其母公司以实质上等值的新奖励取代未完成的奖励；(Iv)全部或部分加速可行使性或奖励归属或失效；(V)全部或部分解决未完成的奖励的全部价值
 
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根据2018年计划确定的继任实体的现金、现金等价物或证券的奖励(无论当时是否已授予或可行使)，可推迟到奖励可行使或归属的一个或多个日期支付；或(Vi)免费取消奖励。根据2018年计划，“收购”或“其他组合”通常被定义为合并、出售或转让我们所有已发行证券超过50%的投票权或出售我们所有资产。
调整。如果我们的资本结构发生股息、资本重组、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合并、重新分类或其他未经对价影响我们普通股股票的变化，将按比例调整根据我们2018年计划为发行预留的股票数量；受未偿还期权或SARS约束的行使价、股票数量和类别；受其他未偿还奖励的股票数量和类别；以及关于激励性股票期权的任何适用的最高奖励限额，取决于我们董事会或我们的股东的任何要求以及遵守适用的法律。
交换、重新定价和买断奖项。经参与者同意，计划管理人可以颁发新的奖励，以换取交出和取消任何或所有未完成的奖励。管理人还可以降低期权或SARS的行权价格，或者购买之前以现金、股票或其他对价支付的奖励，在每种情况下，都要符合2018年计划的条款。
可转让性有限。除非管理人另有决定，否则，除遗嘱、继承法和分配法或合格国内关系令外，2018年计划下的奖励通常不得以任何方式出售、质押、转让、抵押、转让或处置。
修订/终止。董事会可随时修订或终止2018年计划，并可在我们公司解散或清算时终止任何和所有悬而未决的裁决，但董事会不得在未经股东批准的情况下以任何根据适用法律需要批准的方式修订该计划。
2020股权激励计划
我们的2020股权激励计划或2020计划是我们2018年计划的后续计划，该计划于2020年2月26日生效。我们的2020计划授权授予股票期权和不合格股票期权，这两种股票期权旨在有资格获得守则第422节规定的优惠税收待遇，以及授予RSA、SARS、RSU、绩效奖励和股票红利奖励。根据2020年计划，激励性股票期权只能授予我们的员工。我们可以授予我们的员工、董事和顾问所有其他类型的奖励。
我们已初步预留了3940,000股普通股，外加1,422,823股在2020计划生效之日根据2018计划预留但未发行或有待授予的股份，以根据我们2020计划授予的奖励进行发行。根据我们的2020计划预留供发行的股票数量将于2021年至2030年每年1月1日自动增加，增加的股票数量相当于我们的普通股截至2031年12月31日的流通股总数的5%，或由我们的董事会或薪酬委员会决定的较小数量。
此外，根据我们2020年计划授予的奖励，以下股票将再次可供发行：
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根据我们2020计划授予的受期权或SARS约束的股票，由于行使期权或SAR以外的任何原因不再受期权或SAR约束；
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根据我们2020计划授予奖励的股票，随后由我们以原始发行价没收或回购；
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根据我们2020计划授予奖励的股票，否则在不发行此类股票的情况下终止；
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根据我们2020计划授予奖励的股票，已交出、注销或兑换现金或其他奖励(或其组合)的股票；
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在2018计划终止后，根据我们2018年计划授予的、通过没收或其他方式不再受此类期权或其他奖励约束的可发行股票；
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在2018计划终止后，我们以原价没收或回购的受我们2018计划授予奖励的股票；以及
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根据我们的2018计划或2020计划进行奖励的股票，用于支付期权的行使价或预扣，以履行与任何奖励相关的预扣税款义务。
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管理。我们的2020计划由我们的薪酬委员会管理，或者由我们的董事会代替我们的薪酬委员会执行。根据2020计划的条款和条件，除其他事项外，行政长官有权选择可能获奖的人员，解释和解释我们的2020计划，以及确定此类奖励的条款，并规定、修订和废除与该计划或根据该计划授予的任何奖励相关的规则和条例。2020计划规定，管理人可以在适用法律允许的范围内将其权力(包括授予奖励的权力)授权给一名或多名高管，前提是授予非雇员董事的奖励只能由我们的董事会决定。
选项。2020年计划规定授予根据守则第422节符合资格的激励性股票期权，以及以规定的行使价购买我们普通股的非法定股票期权。激励性股票期权只能授予员工，包括同时也是员工的高级管理人员和董事。根据2020计划授予的股票期权的行权价格必须至少等于授予日我们普通股的公平市值。授予直接或通过归属持有我们所有类别股本总投票权10%以上的个人的激励性股票期权，其行使价格必须至少为授予当天我们普通股公平市值的110%。根据2020年计划授予的激励性股票期权的行使，根据股票拆分、资本重组或类似事件，发行的股票不得超过11,820,000股。
可根据服务或绩效条件的实现情况授予选项，具体由管理员决定。管理人可规定期权仅在归属时行使或可立即行使，行使时发行的任何股份均受我们回购权利的约束，该权利随着股份归属而失效。根据我们的2020计划，授予期权的最长期限为授予之日起十年，但直接或通过归属持有所有类别股本总投票权超过10%的个人获得的激励性股票期权的最大允许期限为授予之日起五年。
限制性股票大奖。RSA是我们发出的在有限制的情况下授予或出售我们普通股股票的要约，这些限制可能会基于对服务的满意程度或业绩条件的实现而失效。RSA的价格(如果有的话)将由管理员决定。与期权持有人不同，RSA的持有人将有投票权，根据RSA支付的任何股息或股票分派将在该等股份的限制失效时累算和支付。除非管理人另有决定，否则归属将在参与者不再向我们提供服务之日停止，未归属股份可能被没收或由我们回购。
股票增值权。特别行政区规定以现金或股票的形式向持有者支付普通股(如果管理人确定的话，最高可达指定的最高股票数量)，支付的依据是行使日我们普通股的公平市值与预定的行使价格乘以股票数量之间的差额。特别行政区的行使价格必须至少等于授权日我们普通股的公平市值。非典型肺炎可根据服务或业绩情况授予。RSU的期限自授予之日起不得超过十年。
受限股票单位。RSU代表在未来指定日期收到我们普通股股票价值的权利，可能会根据服务或业绩表现进行归属
 
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条件，可以现金、我们普通股的股票或两者的组合进行结算。自授予之日起，任何RSU的年限不得超过十年。
绩效奖。根据2020年计划授予的绩效奖励可以是现金奖金的形式，也可以是以我们普通股股票计价的绩效股票或绩效单位的奖励，这些股票或绩效单位可以现金、财产或发行这些股票的方式结算，条件是满足或达到指定的绩效条件。
股票红利奖励。股票红利奖励规定以现金、我们普通股的股票或两者的组合的形式支付，基于受管理人决定的奖励的股票的公平市场价值。奖励可以作为对已经提供的服务的代价，或者由管理人酌情决定，可能受到基于持续服务或业绩条件的归属限制。
股息等价权。股息等值权利可以由管理人酌情授予，代表我们有权获得我们就奖励所涉及的普通股数量支付的股息(如果有的话)的价值。股息等值权利将受到与基础奖励相同的归属或业绩条件的约束，只有当基础奖励完全归属时才会支付。股利等价权可以现金、股票或其他财产结算，也可以管理人决定的现金、股票或其他财产的组合结算。
如果本公司控制权发生变更，任何或所有悬而未决的奖励可以(I)由公司继续(如果公司是继承人实体)；或(Ii)由继承人公司或继承人公司的母公司或子公司承担或替代实质上相等的奖励(包括但不限于现金支付或其他权利，以获得控制权变更时支付给公司股东的相同对价)。如果继任公司拒绝承担或替代未完成的裁决，则在紧接拟议的控制权变更完成之前，每一项此类裁决都将成为完全归属的，并在适用的情况下可以行使。就上述目的而言，除非在适用的奖励协议中另有说明，否则任何符合未被假定的杰出绩效标准的奖励将被视为已获得并按目标水平的100%授予(如果高于目标水平，则以实际成绩为基础)。尽管如上所述，如果控制权发生变更，根据2020计划授予我们非雇员董事的任何未偿还奖励将在控制权变更完成之前归属并可行使(视情况而定)。
调整。如果我们普通股的流通股数量因股票股息、非常股息或分配、资本重组、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合并、合并、重新分类、剥离或类似的资本结构变化而未经考虑而发生变化，我们将按比例调整根据我们的2020计划为发行预留的股票数量；接受未偿还期权或SARS的行权价格、股票数量和类别；受到其他未偿还奖励的股票的数量和类别；以及与激励性股票期权有关的任何适用的最高奖励限制。
交换、重新定价和买断奖项。经参与者同意，计划管理人可以颁发新的奖励，以换取交出和取消任何或所有未完成的奖励。管理人还可以降低期权或SARS的行权价格，或者购买以前以现金、股票或其他对价支付的奖励，在每种情况下，都要遵守2020计划的条款。
董事薪酬限制。根据我们的2020计划，非雇员董事不得获得授予日期价值超过750,000美元或1,000,000美元的奖励，该奖励与他或她担任董事服务所获得的现金补偿相结合，或在他或她首次在我们担任非雇员董事的日历年度获得超过1,000,000美元的奖励。
回收；可转让。所有奖励将根据我们董事会通过的或法律规定的在 任期内的任何薪酬追回或追回政策进行追回或追回。
 
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在该保单或适用协议中规定的范围内，参与者。除有限情况外，根据我们2020计划授予的奖励一般不得以遗嘱或世袭和分配法以外的任何方式转让。
修改和终止。我们的董事会或薪酬委员会可以随时修改我们的2020计划，但需要得到股东的批准。我们的2020计划将在我们的董事会通过该计划之日起十年内终止，除非我们的董事会提前终止。未经受影响参与者同意，对2020计划的终止或修订不得对当时尚未授予的任何裁决产生不利影响，除非为遵守适用法律而有必要。
2020员工购股计划
我们通过了2020员工股票购买计划(ESPP)，使符合条件的员工能够购买我们的普通股股票，并累计扣除工资。我们的ESPP旨在符合本守则第(423)节的规定。
我们已初步预留了434,000股普通股，以根据ESPP进行发行和出售。根据我们的ESPP保留供发行和出售的股票数量将于2021年至2030年每年1月1日自动增加，增加的股票数量相当于紧接前一个12月31日我们普通股已发行股票总数的1%，或由我们的董事会或薪酬委员会决定的较小数量。根据股票拆分、资本重组或类似事件，在ESPP期限内，我们普通股的发行量不得超过4,340,000股。
管理。根据ESPP的条款和条件，我们的ESPP由我们的薪酬委员会管理，或者由我们的董事会代替我们的薪酬委员会执行。除其他事项外，管理员有权确定参加ESPP的资格，指定该计划下的单独产品，以及解释、解释和应用该计划的条款。
资格。根据ESPP有资格参与任何发售的员工通常包括在发售期间开始时受雇于我们或我们的某些指定子公司的任何员工。然而，管理人可以排除那些受雇时间不到两年，通常每周工作20小时或更少，通常在一个日历年受雇5个月或更少的员工，或者根据适用的税法确定的某些高薪员工。此外，任何拥有(或由于归属规则被视为拥有)我们所有类别股本总投票权或总价值5%或更多的员工，或我们其中一家合格子公司的股本，或将因为参与ESPP而拥有该数额的任何员工，都将没有资格参加ESPP。管理员可能会不时对资格施加额外限制。
产品。根据我们的ESPP计划，符合条件的员工将有权选择在一系列发售期间以折扣价购买我们的普通股，并在此期间累计扣除工资。每个销售期本身可以由一个或多个购买期组成。发售期限不得超过27个月。在任何给定的购买期内，根据ESPP购买的股票的购买价将是(I)适用发售期间的第一个交易日或(Ii)购买期的最后一个交易日普通股公平市值的85%，以较小者为准。
任何参与者在任何一个购买期内不得购买超过4,000股股票，并且在发售生效的任何日历年度内，不得认购超过25,000美元的普通股(自发售期间开始之日确定)的公允市场价值。(br}任何参与者在任何一个购买期内不得购买超过4,000股股票，也不得在发售生效的任何日历年度认购超过25,000美元的普通股股票。管理人可以酌情设定较低的最大可购买股份数量。
资本重组后的调整。如果我们普通股的流通股数量因股票分红、资本重组、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合并、重新分类或类似的资本结构变化而未经考虑而发生变化，则管理人将按比例调整ESPP下可用的普通股数量和类别、任何参与者选择购买的股票数量和数量以及参与者可以购买的最大股票数量。
 
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控制变更。如果我们遇到控制权变更交易，则任何当时有效的提供期限都将缩短，并在管理员确定的最终购买日期终止。最终购买日期将发生在控制权变更交易生效日期或之前，我们的ESPP将在控制权变更交易结束时终止。
可转让性。参赛者一般不得转让、转移、质押或以其他方式处置记入其账户的工资扣减，或除遗嘱或继承法或分配法以外的任何与根据ESPP购买股票的选举有关的权利。
修改；终止。董事会或薪酬委员会可以在未经股东同意的情况下随时修改、暂停或终止ESPP，除非这样的修改将增加ESPP下可供发行的股票数量，改变有资格参与该计划的员工的类别或名称，或法律要求的其他情况。如果ESPP终止，管理人可以选择在下一个购买日期(早于最初计划的日期)或该供应期的最后一天立即终止所有未完成的供应期。如果任何发售期限在预定完成之前终止，所有贷记参与者但尚未用于购买股票的金额将在行政上可行的情况下尽快退还给参与者。除非提前终止，否则ESPP将在根据ESPP为发行而保留的所有普通股发行日期或生效日期10周年(以较早发生者为准)终止。
401(K)计划和其他福利
我们发起了一项基础广泛的401(K)计划，旨在为符合条件的美国员工提供将符合条件的薪酬推迟至某些年度限制的机会。作为符合纳税条件的退休计划，我们所作的供款(如果有)可由我们在作出时扣除，而且在从401(K)计划提取或分配之前，这些金额的供款和收入通常不应向员工纳税。我们被任命的高管有资格参加我们的员工福利计划，包括我们的401(K)计划，与我们的其他员工一样。
其他好处
我们指定的高管有资格在与其他员工相同的基础上参与我们的员工福利计划，包括我们的健康和福利计划。
责任和赔偿事项限制
我们重述的公司证书包含在特拉华州公司法(DGCL)允许的最大范围内限制董事对金钱损害的责任的条款。因此，我们的董事不会因任何违反董事受托责任的行为而对我们或我们的股东承担个人的金钱损害责任，但以下责任除外：
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任何违反董事对我们或我们股东的忠诚义务的行为；
​
•
任何不诚实信用的行为或不作为，或者涉及故意不当行为或者明知违法的行为；
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DGCL第174节规定的非法支付股息或非法股票回购或赎回；或
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董事从中获得不正当个人利益的任何交易。
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我们重述的公司证书和重述的章程要求我们在DGCL未禁止的最大程度上赔偿我们的董事和高级管理人员，并允许我们按照DGCL的规定赔偿其他员工和代理人。
除了重述的公司注册证书和重述的章程中规定的赔偿外，我们已经并打算继续与我们的董事、高级管理人员和某些关键员工签订单独的赔偿协议。这些协议除其他事项外，还要求我们赔偿董事、高级管理人员和关键员工的某些费用，包括律师费、判决费、罚金
 
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以及这些个人在向我们或我们的任何子公司或这些个人应我们的请求向其提供服务的任何其他公司或企业提供服务所引起的任何诉讼或诉讼中实际产生的和解金额。在一定的限制条件下，我们的赔偿协议还要求我们提前支付董事、高级管理人员和主要员工为任何需要或允许赔偿的诉讼辩护而发生的费用。
我们认为，这些赔偿条款和协议对于吸引和留住合格的董事、高级管理人员和关键员工是必要的。我们也有董事和高级职员的责任保险。
我们重述的公司证书和重述的章程中的责任限制和赔偿条款可能会阻止股东以违反受托责任为由对我们的董事和高级管理人员提起诉讼。它们还可能降低针对我们的董事和高级管理人员提起衍生品诉讼的可能性，即使一项诉讼如果成功，可能会使我们和其他股东受益。此外，如果我们按照这些赔偿条款的要求向董事和高级管理人员支付和解和损害赔偿的费用，股东的投资可能会受到不利影响。
目前，我们的任何董事或高管都没有涉及需要或允许赔偿的未决诉讼或诉讼程序，我们也不知道有任何可能导致索赔的诉讼或诉讼程序受到威胁。
鉴于根据证券法产生的责任的赔偿可能允许董事、高管或控制我们的人员，我们已被告知，SEC认为此类赔偿违反了证券法中表达的公共政策，因此不能强制执行。
 
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某些关系和关联方交易
除了与我们的董事和高管达成的薪酬安排(包括与董事和高管的任何聘用、终止雇佣和控制权变更安排，包括标题为“管理层”和“高管薪酬”部分讨论的薪酬安排)外，以下是我们自2017年7月26日成立以来的每笔交易以及目前拟进行的每笔交易的说明：
•
我们已经或即将成为参与者；
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所涉金额超过或将超过(I)12万美元和(Ii)过去两个完整财政年度年末总资产平均值的1%，两者以较小者为准；以及
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•
我们的任何董事、高管或超过5%股本的持有者，或上述人士的关联公司或直系亲属，曾经或将拥有直接或间接的重大利益。
​
除下文所述外，除薪酬安排外，我们还没有、目前也没有提议进行任何交易或一系列类似的交易，薪酬安排在标题为“高管薪酬”一节中有所说明。
可转换优先股销售
系列A-1
2018年9月，我们以每股1.075美元的收购价出售了总计44,418,606股A-1系列可转换优先股，总收购价约为4,780万美元。2019年2月，我们以每股1.075美元的收购价出售了总计18,604,652股A-1系列可转换优先股，总收购价约为2,000万美元。本次发售完成后，我们每4.43316股A-1系列可转换优先股将自动转换为一股我们的普通股。
下表汇总了我们的高管、董事会成员或其附属公司以及超过5%的已发行股本的持有者购买的A-1系列可转换优先股：
股东名称
​ ​
股份
敞篷车
首选
库存
​ ​
合计
购买
价格($)
​
弗雷泽生命科学IX，L.P.(1)
​ ​ ​ ​ 13,198,588 ​ ​ ​ ​ ​ 14,188,482 ​ ​
OrbiMed Private Investment VII，LP(2)
​ ​ ​ ​ 16,498,235 ​ ​ ​ ​ ​ 17,735,603 ​ ​
Versant Venture Capital VI，L.P.(3)
​ ​ ​ ​ 13,198,588 ​ ​ ​ ​ ​ 14,188,482 ​ ​
New Leaf Ventures III，L.P.(4)
​ ​ ​ ​ 6,599,294 ​ ​ ​ ​ ​ 7,094,241 ​ ​
Vivo Capital及其附属实体(5)
​ ​ ​ ​ 6,599,294 ​ ​ ​ ​ ​ 7,094,241 ​ ​
LAV Prescience Limited(6)
​ ​ ​ ​ 6,599,294 ​ ​ ​ ​ ​ 7,094,241 ​ ​
(1) Frazier Life Science IX，L.P.或Frazier持有我们已发行股本的5%以上。我们的董事会成员帕特里克·赫伦和山田忠孝医学博士分别是弗雷泽公司的管理普通合伙人和风险合伙人。
(2) OrbiMed Private Investment VII，LP或OrbiMed持有我们已发行股本的5%以上。卡尔·L·戈登(Carl L.Gordon)博士、首席财务官(CFA)和斯蒂芬·斯奎托(Stephen Squinto)博士分别是OrbiMed的创始合伙人和风险合伙人，他们都是我们的董事会成员。
(3) 这些证券由Versant Venture Capital VI，L.P.(“VVC VI”)登记持有。Versant Ventures VI GP，L.P.(“VV VI GP”)是VVC VI的唯一普通合伙人。Versant Ventures VI GP-GP，LLC(“VV VI GP-GP”)是VV VI GP的唯一普通合伙人，可能被视为对VVC VI持有的证券拥有投票权和投资权，因此可能被视为对该等证券拥有实益所有权。汤姆·沃伊沃德博士是VV VI GP-GP的常务董事，他可能被认为通过他在VV VI GP-GP的权益间接实益拥有这些证券。Woiwode博士否认对此类证券的实益所有权，除非他在其中的金钱利益(如果有的话)。
(4) New Leaf Ventures III，L.P.或New Leaf持有我们已发行股本的5%以上。利亚姆·拉特克利夫(Liam Ratcliffe)，医学博士，我们的董事会成员，之前是New Leaf的常务董事。
(5) VIVO资本基金第VIII，L.P.和VIVO资本盈余基金第VIII，L.P.合计持有我们已发行股本的5%以上。
(6) LAV Precience Limited持有超过5%的已发行股本。
 
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目录
 
系列A-2
2019年5月，我们以每股2.15美元的收购价出售了总计22,209,301股A-2系列可转换优先股，总收购价约为4770万美元。本次发售完成后，我们每4.43316股A-2系列可转换优先股将自动转换为一股我们的普通股。
下表汇总了我们的高管、董事会成员或其附属公司以及超过5%的已发行股本的持有者购买的A-2系列可转换优先股：
股东名称
​ ​
股份
敞篷车
首选
库存
​ ​
合计
购买
价格($)
​
弗雷泽生命科学IX，L.P.(1)
​ ​ ​ ​ 4,651,163 ​ ​ ​ ​ ​ 10,000,000 ​ ​
OrbiMed Private Investment VII，LP(2)
​ ​ ​ ​ 5,813,953 ​ ​ ​ ​ ​ 12,499,999 ​ ​
Versant Venture Capital VI，L.P.(3)
​ ​ ​ ​ 4,651,163 ​ ​ ​ ​ ​ 10,000,000 ​ ​
New Leaf Ventures III，L.P.(4)
​ ​ ​ ​ 2,325,581 ​ ​ ​ ​ ​ 4,999,999 ​ ​
Vivo Capital及其附属实体(5)
​ ​ ​ ​ 2,325,581 ​ ​ ​ ​ ​ 4,999,999 ​ ​
LAV Prescience Limited(6)
​ ​ ​ ​ 2,325,581 ​ ​ ​ ​ ​ 4,999,999 ​ ​
(1) Frazier Life Science IX，L.P.或Frazier持有我们已发行股本的5%以上。我们的董事会成员帕特里克·赫伦和山田忠孝医学博士分别是弗雷泽公司的管理普通合伙人和风险合伙人。
(2) OrbiMed Private Investment VII，LP或OrbiMed持有我们已发行股本的5%以上。卡尔·L·戈登(Carl L.Gordon)博士、首席财务官(CFA)和斯蒂芬·斯奎托(Stephen Squinto)博士分别是OrbiMed的创始合伙人和风险合伙人，他们都是我们的董事会成员。
(3) 这些证券由Versant Venture Capital VI，L.P.(“VVC VI”)登记持有。Versant Ventures VI GP，L.P.(“VV VI GP”)是VVC VI的唯一普通合伙人。Versant Ventures VI GP-GP，LLC(“VV VI GP-GP”)是VV VI GP的唯一普通合伙人，可能被视为对VVC VI持有的证券拥有投票权和投资权，因此可能被视为对该等证券拥有实益所有权。汤姆·沃伊沃德博士是VV VI GP-GP的常务董事，他可能被认为通过他在VV VI GP-GP的权益间接实益拥有这些证券。Woiwode博士否认对此类证券的实益所有权，除非他在其中的金钱利益(如果有的话)。
(4) New Leaf Ventures III，L.P.或New Leaf持有我们已发行股本的5%以上。利亚姆·拉特克利夫(Liam Ratcliffe)，医学博士，我们的董事会成员，之前是New Leaf的常务董事。
(5) VIVO资本基金第VIII，L.P.和VIVO资本盈余基金第VIII，L.P.合计持有我们已发行股本的5%以上。
(6) LAV Precience Limited持有超过5%的已发行股本。
系列B
2019年8月，我们以每股3.2745美元的收购价出售了总计33,592,907股我们的B系列可转换优先股，总收购价约为110.0美元。本次发售完成后，我们每4.43316股B系列可转换优先股将自动转换为一股我们的普通股。
 
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目录
 
下表汇总了我们的高管、董事会成员或其附属公司以及超过5%的已发行股本的持有者购买的B系列可转换优先股：
股东名称
​ ​
股份
敞篷车
首选
库存
​ ​
合计
购买
价格($)
​
弗雷泽生命科学IX，L.P.(1)
​ ​ ​ ​ 1,918,681 ​ ​ ​ ​ ​ 6,282,721 ​ ​
OrbiMed及其附属实体(2)
​ ​ ​ ​ 5,452,252 ​ ​ ​ ​ ​ 17,853,498 ​ ​
Versant Vantage I，L.P.(3)
​ ​ ​ ​ 3,140,241 ​ ​ ​ ​ ​ 10,282,719 ​ ​
New Leaf Ventures III，L.P.(4)
​ ​ ​ ​ 959,340 ​ ​ ​ ​ ​ 3,141,359 ​ ​
Vivo Capital及其附属实体(5)
​ ​ ​ ​ 959,399 ​ ​ ​ ​ ​ 3,141,356 ​ ​
LAV Prescience Limited(6)
​ ​ ​ ​ 1,791,528 ​ ​ ​ ​ ​ 5,866,358 ​ ​
AI Passage LLC(7)
​ ​ ​ ​ 9,161,704 ​ ​ ​ ​ ​ 30,000,000 ​ ​
(1) Frazier Life Science IX，L.P.或Frazier持有我们已发行股本的5%以上。我们的董事会成员帕特里克·赫伦和山田忠孝医学博士分别是弗雷泽公司的管理普通合伙人和风险合伙人。
(2) 代表由Worldwide Healthcare Trust PLC和OrbiMed Private Investment VII、LP或OrbiMed收购的股份。OrbiMed和Worldwide Healthcare Trust PLC是附属公司，合计持有我们已发行股本的5%以上。卡尔·L·戈登(Carl L.Gordon)博士、首席财务官(CFA)和斯蒂芬·斯奎托(Stephen Squinto)博士分别是OrbiMed的创始合伙人和风险合伙人，他们都是我们的董事会成员。
(3) 这些证券由Versant Vantage I，L.P.(以下简称VV I)持有。Versant Vantage I GP，L.P.(“VV I GP”)是VV I的唯一普通合伙人。Versant Vantage I GP-GP，LLC(“VV I GP-GP”)是VV I GP的唯一普通合伙人，可能被视为对VV I持有的证券拥有投票权和投资权，因此可能被视为对该等证券拥有实益所有权。汤姆·沃伊沃德博士是VV I GP-GP的常务董事，他可能被认为通过他在VV I GP-GP的权益间接实益拥有这些证券。Woiwode博士否认对此类证券的实益所有权，除非他在其中的金钱利益(如果有的话)。
(4) New Leaf Ventures III，L.P.或New Leaf持有我们已发行股本的5%以上。利亚姆·拉特克利夫(Liam Ratcliffe)，医学博士，我们的董事会成员，之前是New Leaf的常务董事。
(5) VIVO资本基金第VIII，L.P.和VIVO资本盈余基金第VIII，L.P.合计持有我们已发行股本的5%以上。
(6) LAV Precience Limited持有超过5%的已发行股本。
(7) AI Passage LLC或Access持有我们已发行股本的5%以上。Liam Ratcliffe，M.D.，Ph.D.，我们的董事会成员之一，隶属于Access。
内部人士参与首次公开募股(IPO)
我们的某些主要股东及其附属实体，包括与我们某些董事有关联的股东，于2020年3月3日在IPO中购买了总计3,233,900股我们的普通股，首次公开募股价格为每股18.00美元。下表汇总了我们的高管、董事会成员或其附属公司以及超过5%的已发行股本的持有者购买的普通股：
股东名称
​ ​
股份
库存
​ ​
合计
购买
价格($)
​
弗雷泽生命科学IX，L.P.(1)
​ ​ ​ ​ 550,000 ​ ​ ​ ​ ​ 9,900,000 ​ ​
OrbiMed及其附属实体(2)
​ ​ ​ ​ 700,000 ​ ​ ​ ​ ​ 12,600,000 ​ ​
Versant Ventures及其附属实体(3)
​ ​ ​ ​ 225,000 ​ ​ ​ ​ ​ 4,050,000 ​ ​
New Leaf Ventures和附属实体(4)
​ ​ ​ ​ 250,000 ​ ​ ​ ​ ​ 4,500,000 ​ ​
Vivo Capital及其附属实体(5)
​ ​ ​ ​ 550,000 ​ ​ ​ ​ ​ 9,900,000 ​ ​
LAV Prescience Limited(6)
​ ​ ​ ​ 400,000 ​ ​ ​ ​ ​ 7,200,000 ​ ​
AI Passage LLC(7)
​ ​ ​ ​ 550,000 ​ ​ ​ ​ ​ 9,900,000 ​ ​
雅典娜·康图里奥蒂斯
​ ​ ​ ​ 8,900 ​ ​ ​ ​ ​ 160,200 ​ ​
(1) Frazier，持有我们已发行股本的5%以上。我们的董事会成员帕特里克·赫伦和山田忠孝医学博士分别是弗雷泽公司的管理普通合伙人和风险合伙人。
(2) OrbiMed持有我们已发行股本的5%以上。斯蒂芬·斯奎托博士是我们的董事会成员，也是OrbiMed的风险合伙人。
 
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目录
 
(3) Versant Ventures持有我们已发行股本的5%以上。汤姆·沃伊沃德博士是VV I GP-GP的常务董事，他可能被认为通过他在VV I GP-GP的权益间接实益拥有这些证券。Woiwode博士否认对此类证券的实益所有权，除非他在其中的金钱利益(如果有的话)。
(4) New Leaf Ventures III，L.P.或New Leaf持有我们已发行股本的5%以上。利亚姆·拉特克利夫(Liam Ratcliffe)，医学博士，我们的董事会成员，之前是New Leaf的常务董事。
(5) VIVO资本基金第VIII，L.P.和VIVO资本盈余基金第VIII，L.P.合计持有我们已发行股本的5%以上。
(6) LAV Precience Limited持有超过5%的已发行股本。
(7) AI Passage LLC或Access持有我们已发行股本的5%以上。Liam Ratcliffe，M.D.，Ph.D.，我们的董事会成员之一，隶属于Access。
修改并重新签署投资者权利协议
我们已于2019年8月21日与我们可转换优先股的某些持有人(包括我们某些董事所关联的实体)签订了修订并重述的投资者权利协议(IRA)。根据IRA，这些股东还有权在根据证券法进行此次发行后登记他们的股票。有关这些登记权的说明，请参阅标题为“股本登记权说明”的章节。
对高管和董事的股权奖励
我们已经向我们的高管和某些董事授予了股票期权，在标题分别为“高管薪酬”和“管理层-非雇员董事薪酬”的章节中有更详细的描述。
董事和首席执行官薪酬
有关董事和高管薪酬的信息，请参阅标题为“管理层-非雇员董事薪酬”和“高管薪酬”的章节。
雇佣协议
我们已经与我们的高管签订了雇佣协议。有关这些协议的更多信息，请参阅标题为“高管薪酬-雇佣协议”的部分。
咨询协议
2019年1月，我们与宾夕法尼亚大学(University Of Pennsylvania)员工詹姆斯·M·威尔逊(James M.Wilson)、医学博士詹姆斯·M·威尔逊(James M.Wilson)签订了一项咨询协议，担任我们的首席科学顾问。我们每年将为此类咨询服务支付10万美元，在每个财季开始时按季度分期付款。此外，我们向约翰·威尔逊博士授予了一项股票期权，以每股1.02美元的行权价购买137,774股我们的普通股。咨询协议于2019年12月31日自动续签，延长了一个历年，并于2020年1月进行了修订，规定一旦威尔逊博士因不续签其咨询协议期限的通知而终止服务，或我们终止服务时，在控制权变更前2个月内或控制权变更后12个月内死亡或残疾(除咨询协议中所定义的原因外)，则受威尔逊博士的执行和不撤销对我们有利的索赔的限制。威尔逊博士当时尚未完成的每一项股权奖励都将在服务终止后加速并完全归属，前提是，受绩效归属条件约束的任何股权奖励可以根据适用的授予协议接受替代待遇，如果授予协议中没有任何此类待遇，归属加速将被视为在目标或实际业绩较大时实现。
与我们首席运营官直系亲属的关系
2018年11月，我们与首席运营官吉尔·奎格利(Jill Quigley)的配偶克里斯·奎格利(Chris Quigley)签订了一项咨询协议，提供金融咨询服务。根据本协议作为对所提供服务的补偿，我们在2019年向Quigley先生支付了约121,000美元。2020年1月，我们聘请了
 
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目录
 
约翰·奎格利先生担任财务高级总监。他获得了一份新的雇佣期权，以11.00美元的行使价购买了36,567股普通股，他的基本工资不到225,000美元，与支付给类似职位员工的薪酬一致。
宾夕法尼亚大学
我们与宾夕法尼亚大学的GTP签署了一项许可、研究和合作协议，该协议由约翰·威尔逊博士领导。根据这项协议，我们向宾夕法尼亚大学发行了股票，使他们成为我们已发行普通股的5%以上的持有者。根据我们与宾夕法尼亚大学的协议，我们向宾夕法尼亚大学提供一定的资金，用于开展研究和发现工作。有关更多信息，请参阅“商业许可协议-宾夕法尼亚大学”(Business-License Agreement-of Pennsylvania)。
给高管的贷款
2019年2月，我们收到了首席运营官Jill M.Quigley，J.D.的期票，内容与Quigley女士购买我们普通股有关。票据本金为30万美元，利息为2.91%，每年复利。这张纸条在2020年1月被完全赦免。
2019年2月，我们收到了我们前临时首席执行官、现任代理研发主管和一名董事Stephen Squinto博士的期票，内容与斯奎托博士购买我们普通股有关。票据本金为50万美元，利息为2.91%，每年复利。这张纸条在2020年1月被完全赦免。
赔偿协议
关于此次发行，我们打算与我们的每位董事和高管签订新的赔偿协议。赔偿协议、我们重述的公司证书和我们重述的章程将要求我们在特拉华州法律不禁止的最大程度上赔偿我们的董事。在受到某些限制的情况下，我们重述的章程还要求我们预支董事和高级管理人员发生的费用。有关这些协议的更多信息，请参阅标题为“高管薪酬-​对责任和赔偿事项的限制”一节，了解我们与董事和高管之间的赔偿安排。
关联方交易政策和流程
我们采取了书面的关联人交易政策，规定我们的高管、董事、被提名为董事的人、超过5%普通股的实益拥有人、我们的直系亲属以及与上述任何人有关联的任何实体，在没有我们的审计委员会或完全由独立董事组成的委员会的审查和批准的情况下，在我们的审计委员会因利益冲突而不适合审查此类交易的情况下，不得与我们进行重大关联人交易。(br}我们已经采取了书面的关联人交易政策，规定如果我们的审计委员会因利益冲突而不适合审查此类交易，我们的高管、董事、被提名人、超过5%的普通股的实益拥有人，以及与上述任何人有关联的任何实体，都不得与我们进行重大关联人交易。该政策规定，任何要求我们与高管、董事、被提名人选举为董事、持有超过5%普通股的实益所有者或他们的任何直系亲属或关联公司进行交易的请求，如果涉及金额超过120,000美元，都将提交我们的审计委员会(或完全由独立董事组成的委员会，如果适用)进行审查、考虑和批准。在批准或拒绝任何该等建议时，吾等审核委员会(或仅由独立董事组成的委员会(如适用))将考虑现有及被视为与审核委员会(或仅由独立董事组成的委员会，如适用)相关的相关事实及情况，包括但不限于，交易条款是否不低于独立第三方在相同或类似情况下一般可获得的条款，以及关连人士在交易中的权益程度。
 
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目录​
 
主要股东
下表和随附的脚注列出了有关我们普通股在2020年12月31日的受益所有权的某些信息，并进行了调整以反映本次发行中将发行和出售的普通股，适用于：
•
我们每一位董事；
​
•
我们任命的每位高管；
​
•
作为一个整体，我们所有现任董事和高管；以及
​
•
实益拥有我们普通股流通股5%以上的每一个人或一组关联人。
​
我们已根据证券交易委员会的规则确定受益所有权，该信息不一定表明受益所有权用于任何其他目的。除以下脚注所示外，我们认为，根据向我们提供的信息，下表所列个人和实体对其实益拥有的所有普通股拥有独家投票权和独家投资权，但须遵守适用的社区财产法。
本次发行前的实益所有权基于截至2020年12月31日的45,917,084股已发行普通股。本次发行后的实益所有权假设本次发行发行700万股普通股。在计算一个人实益拥有的普通股股数和该人的实际所有权百分比时，我们将该个人或实体持有的目前可行使或将在2020年12月31日起60天内可行使的所有普通股视为流通股。然而，我们并没有为了计算任何其他人的持股比例而将这些股票视为流通股。
 
172
目录
 
除非另有说明，下表中列出的每个受益所有人的地址是宾夕法尼亚州费城市场街2号商业广场2号商业广场2号Passage Bio，Inc.的c/o地址，邮编：19103。
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
百分比
个共享
实益拥有的
​
受益人姓名
​ ​
数量
个共享
受益
拥有
​ ​
之前的
提供服务
​ ​
之后的
提供服务
​
任命的高管和董事： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
布鲁斯·戈德史密斯博士(1)
​ ​ ​ ​ 1,922,270 ​ ​ ​ ​ ​ 4.0% ​ ​ ​ ​ ​ 3.5% ​ ​
Stephen Squinto，博士(2)
​ ​ ​ ​ 951,602 ​ ​ ​ ​ ​ 2.1% ​ ​ ​ ​ ​ 1.8% ​ ​
吉尔·M·奎格利(3)
​ ​ ​ ​ 490,180 ​ ​ ​ ​ ​ 1.1% ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
Gary Romano医学博士(4)
​ ​ ​ ​ 384,248 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
雅典娜·康图里奥蒂斯(5)
​ ​ ​ ​ 30,178 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
帕特里克·赫伦(6)
​ ​ ​ ​ 5,020,497 ​ ​ ​ ​ ​ 10.9% ​ ​ ​ ​ ​ 9.5% ​ ​
萨奇布·伊斯拉姆(7)
​ ​ ​ ​ 56,315 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
桑迪普·卡帕迪亚(8)
​ ​ ​ ​ 40,586 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
利亚姆·拉特克利夫医学博士(9)
​ ​ ​ ​ 14,078 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
Tom Woiwode博士(10)
​ ​ ​ ​ 4,971,047 ​ ​ ​ ​ ​ 10.8% ​ ​ ​ ​ ​ 9.4% ​ ​
山田忠孝医学博士(11)
​ ​ ​ ​ 667,427 ​ ​ ​ ​ ​ 1.5% ​ ​ ​ ​ ​ 1.3% ​ ​
全体高管和董事(14人)(12人)
​ ​ ​ ​ 15,627,990 ​ ​ ​ ​ ​ 31.3% ​ ​ ​ ​ ​ 27.5% ​ ​
其他5%的股东： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
AI Passage LLC(13)
​ ​ ​ ​ 2,616,630 ​ ​ ​ ​ ​ 5.7% ​ ​ ​ ​ ​ 4.9% ​ ​
FMR LLC(14)
​ ​ ​ ​ 4,627,598 ​ ​ ​ ​ ​ 10.1% ​ ​ ​ ​ ​ 8.7% ​ ​
弗雷泽生命科学九号，L.P.(6)
​ ​ ​ ​ 5,009,219 ​ ​ ​ ​ ​ 10.9% ​ ​ ​ ​ ​ 9.5% ​ ​
LAV Prescience Limited(15)
​ ​ ​ ​ 2,417,328 ​ ​ ​ ​ ​ 5.3% ​ ​ ​ ​ ​ 4.6% ​ ​
OrbiMed及其附属实体(16)
​ ​ ​ ​ 6,262,899 ​ ​ ​ ​ ​ 13.6% ​ ​ ​ ​ ​ 11.9% ​ ​
Versant Ventures及其附属实体(17)
​ ​ ​ ​ 4,959,769 ​ ​ ​ ​ ​ 10.8% ​ ​ ​ ​ ​ 9.4% ​ ​
Vivo Capital VIII，LLC(18)
​ ​ ​ ​ 2,504,608 ​ ​ ​ ​ ​ 5.5% ​ ​ ​ ​ ​ 4.7% ​ ​
* 代表受益所有权不到1%。
(1) 代表(I)2,488股普通股和(Ii)1,919,782股购买普通股的标的期权，这些期权可在2020年12月31日起60天内行使。
(2) 代表(I)约668,575股普通股，其中134,609股未归属，如果斯奎托博士在股份归属前停止向我们提供服务，我们将回购其中的134,609股；以及(Ii)约283,027股可在2020年12月31日起60天内行使的购买普通股的基本期权。斯奎托博士是OrbiMed Advisors LLC(“OrbiMed Advisors”)的风险合伙人，OrbiMed Advisors LLC是OrbiMed Capital GP VII，LLC(“OrbiMed GP”)的管理成员，OrbiMed Capital GP VII，LP(“OPI VII”)是OrbiMed Private Investment VII，LP(“OPI VII”)的普通合伙人。斯奎托博士对OPI VII持有的股份没有投票权或处置权。有关OPI VII的更多信息，请参见下面的注释(16)。
(3) 代表(I)312,882股普通股，其中135,618股未归属，如果Quigley女士在股份归属前停止向我们提供服务，我们将回购其中的135,618股，以及(Ii)177,298股可在2020年12月31日起60天内行使的购买普通股的基本期权。
(4) 代表384,248股购买普通股的标的期权，可在2020年12月31日起60天内行使。
(5) 代表(I)18,900股普通股和(Ii)11,278股购买普通股的标的期权，可在2020年12月31日起60天内行使。
(6)完全基于2020年3月9日提交的附表13D的 。代表Frazier Life Sciences IX，L.P.(“Frazier Life Sciences”)持有的5,009,219股普通股，其中FHMLS IX，L.P.(“FHMLS L.P.”)是普通合伙人。FHMLS IX，L.L.C.(“FHMLS LLC”)是FHMLS L.P.的普通合伙人，我们的董事会成员Patrick Heron和James N.Topper是FHMLS LLC的成员，因此对Frazier Life Sciences持有的股份拥有投票权和投资权。弗雷泽生命科学公司的地址是西雅图，西雅图，3200Suit3200601Union Street，Suite3200c/o，Frazier Healthcare Partners，C/o。
(7) 代表56,315股购买普通股的基本期权，可在2020年12月31日起60天内行使。
(8) 代表(I)5,000股普通股和(Ii)35,586股购买普通股的标的期权，可在2020年12月31日起60天内行使。
 
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目录
 
(9) 代表(I)2,800股普通股和(Ii)11,278股购买普通股的标的期权，可在2020年12月31日起60天内行使。
(10) 代表(I)约11,278股可于2020年12月31日起60天内行使的购买普通股的相关期权，(Ii)由Versant Venture Capital VI，L.P.实益拥有的4,026,417股普通股(“VVC VI”)，及(Iii)由Versant Vantage I，L.P.实益拥有的933,352股普通股(“VV I”)。沃伊沃德博士作为VV VI GP-GP和VV I GP-GP的管理成员，可能被视为分别分享对VVC VI和VV I持有的股份的投票权和处置权。Woiwode博士是Versant Ventures的董事总经理和我们的董事会成员，他可能被视为对上述任何股份拥有投票权或否决权，并放弃对该等股份的实益所有权，但他在该等股份中的金钱利益除外。Woiwode博士否认对所有适用股票的实益所有权，但在他们各自的金钱利益范围内除外。VVC VI和VV I的地址是One Sansome Street，Suite A3630，San Francisco，CA 94104。有关VV VI GP-GP和VV I GP-GP的更多信息，请参见下面的注释(17)。
(11)代表(I)山田博士直接持有的496,149股普通股，(Ii)山田博士的家族信托基金持有的160,000股普通股，以及(Iii)11,278股可在2020年12月31日起60天内行使的购买普通股的基本期权。山田博士是Frazier Life Sciences的风险合伙人，对Frazier Life Sciences持有的股份没有投票权或处置权。有关Frazier生命科学的更多信息，请参见上面的注释(6)。
(12)代表(I)约11,647,662股普通股，其中270,227股未归属，如果持有人在股份归属前停止向我们提供服务，我们可进行回购；(Ii)3,980,328股可在2020年12月31日起60天内行使的购买普通股的基本期权。
(13)完全基于2020年3月12日提交的13G时间表。代表AI Passage LLC持有的2,616,630股普通股，其中Access Industries Holdings LLC为母公司，最终由Access Industries Management，LLC(“Access LLC”)管理。AI Passage LLC的地址是Access Industries Inc.，纽约西57街40号，28楼，NY 10019。
(14)完全基于2020年6月10日提交的13G时间表。代表FMR LLC持有的4,627,598股普通股。阿比盖尔·P·约翰逊是FMR LLC的董事、董事长和首席执行官。约翰逊家族成员，包括阿比盖尔·P·约翰逊，直接或通过信托是FMR LLC B系列有表决权普通股的主要所有者，占FMR LLC投票权的49%。约翰逊家族集团和所有其他B系列股东已达成股东投票协议，根据该协议，所有B系列有表决权普通股将按照B系列有表决权普通股的多数票进行表决。因此，根据1940年的“投资公司法”，通过拥有有表决权的普通股和执行股东投票协议，约翰逊家族的成员可以被视为组成对FMR LLC的控股集团。FMR LLC和阿比盖尔·P·约翰逊(Abigail P.Johnson)都没有对根据“投资公司法”(“Fidelity Funds”)注册的各种投资公司(“富达基金”)直接拥有的股票的投票权或直接投票权，这些投资公司由FMR LLC的全资子公司富达管理与研究公司(FMR Co.LLC)提供咨询，该权力属于富达基金董事会。FMR Co.LLC根据富达基金董事会制定的书面指导方针对股票进行投票。FRM LLC的地址是萨默街245号，波士顿，马萨诸塞州02210。
(15)代表LAV Precience Limited(“LAV”)持有的2,417,328股普通股。易士是LAV的管理合伙人，可能被视为对LAV持有的股份拥有独家投票权和处置权。该个人放弃对该等股份的实益所有权，但在其金钱利益范围内除外。LAV的地址是香港德辅道中26号中化中环2号902-904室。
(16)仅基于2020年3月9日提交的13D时间表。代表(A)OrbiMed Private Investments VII，LP或OPI VII持有的5,947,323股普通股，以及(B)由Worldwide Healthcare Trust Plc(“Worldwide”)持有的1,015,576股普通股。OrbiMed Capital GP VII LLC是OPI VII的普通合伙人，OrbiMed Advisors是OrbiMed Capital GP VII LLC的管理成员。OrbiMed Capital LLC(“OrbiMed Capital”)是Worldwide的投资顾问。卡尔·戈登(Carl Gordon)博士、斯文·H·博罗(Sven H.Borho)和乔纳森·T·西尔弗斯坦(Jonathan T.Silverstein)是OrbiMed Capital GP VII LLC的成员此外，OrbiMed Capital还通过一个由戈登博士、博罗先生和西尔弗斯坦先生组成的管理委员会，对环球公司持有的股份行使投票权和处分权。这些个人中的每一个都否认对OPI VII和Worldwide持有的股票的实益所有权。OrbiMed Advisors和OrbiMed Capital的地址分别是列克星敦大道601号，纽约54楼，NY 10022。Worldwide的地址是25 Southamption Building，Holborn，London WC2A 1AL，UK。
(17)仅基于2020年3月13日提交的附表13D。代表(I)约4,026,417股由Versant Venture Capital VI，L.P.(“VVC VI”)实益拥有的普通股，及(Ii)约933,352股由Versant Vantage I，L.P.(“VV I”)实益拥有的普通股。Versant Ventures VI GP，L.P.(“VV VI GP”)是VVC VI的普通合伙人，Versant Ventures VI GP-GP，LLC(“VV VI GP-GP”)是VV VI GP的普通合伙人。布拉德利·J·博尔松(Bradley J.Bolzon)、杰尔·C·戴维斯(Jerel C.Davis)、柯克·G·尼尔森(Kirk G.Nielsen)、克莱尔·小泽(Clare Ozawa)、罗宾·L·普雷格(Robin L.Praeger)和汤姆·沃伊沃德(Tom Woiwode Ph.D.)作为VV VI GP-GP的管理成员，可能被视为分享对VVC VI持有的股份的投票权和处置权。Versant Vantage I GP，L.P.(“VV I GP”)是VV I的普通合伙人，Versant Vantage I GP，LLC(“VV I GP”)是VV I的普通合伙人。Bradley J.Bolzon、Jerel C.Davis、Clare Ozawa、Robin L.Praeger和Woiwode博士作为VV I GP-GP的管理成员，可被视为分享VV I持有的股份的投票权和处置权。博士是Versant Ventures的董事总经理和我们的董事会成员，并可被视为对上述任何股份拥有投票权或处置权，并否认该等股票的实益拥有权。在VV I GP-GP的管理成员中，Bradley J.Bolzon、Jerel C.Davis、Clare Ozawa、Robin L.Praeger和Dr.Woiwode博士均可被视为分享VV I GP-GP所持股份的投票权和处置权。上述股份的所有间接持有人均放弃对所有适用股份的实益所有权，但在其各自的金钱利益范围内除外。VVC VI和VV I的地址是One Sansome Street，Suite3630，San Francisco，CA 94104。
(18)完全基于2020年3月6日提交的13G时间表。代表(I)Vivo Capital Fund第VIII，L.P.及Vivo资本盈余基金第VIII，L.P.持有的2,243,497股普通股，(Ii)由Vivo Opportunity Fund，L.P.持有的213,477股普通股，及(Iii)由Vivo Capital Fund第IX，L.P.持有的47,634股普通股。Vivo Capital VIII，LLC是Vivo Capital Fund第VIII，L.P.及Vivo资本盈余基金第VIII，L.P.的普通合伙人。彼等均无对该等股份拥有个人投票权或投资权，且彼等各自均放弃该等股份之实益拥有权。Vivo Opportunity LLC是Vivo Opportunity Fund，L.P.的普通合伙人。Vivo Opportunity，LLC的投票成员是Albert Cha、Gaurav Aggarwal、ShanFu、Frank Kung和Michael Chang，他们都没有对这些股票的个人投票权或投资权，他们每个人都放弃对这些股票的实益所有权。Vivo Capital IX，LLC是Vivo Capital Fund第IX，L.P.的普通合伙人。Vivo Capital IX，LLC的表决权成员是Frank Kung、Edgar Engeman、Albert Cha、ShanFu和陈郁，他们中没有人对这些股票拥有个人投票权或投资权，他们每个人都放弃对这些股票的实益所有权。Vivo Capital VIII有限责任公司及其附属实体的地址是加州帕洛阿尔托利顿大道192号，邮编：94301。
 
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股本说明
下面的描述总结了我们股本中最重要的条款。因为它只是一个摘要，所以它不包含可能对您重要的所有信息。有关完整说明，请参考我们重述的公司证书和重述章程(作为本招股说明书组成部分的注册说明书的证物)，以及特拉华州法律的适用条款。
我们的法定股本包括3亿股普通股，每股面值0.0001美元，以及1000万股非指定优先股，每股面值0.0001美元。
普通股
股息权
根据可能适用于当时已发行的任何优先股的优先股的优惠，如果我们的董事会酌情决定发放股息，并且只能在董事会决定的时间和金额发放股息，我们普通股的持有者有权从合法可用资金中获得股息。请参阅标题为“股利政策”的部分。
投票权
我们普通股的持有者在提交股东投票表决的所有事项上，每持有一股普通股有权投一票。我们在重述的公司注册证书中没有规定董事选举的累积投票权，这意味着我们普通股的大多数股份的持有者将能够选举我们的所有董事。我们重述的公司注册证书将设立一个分类的董事会，分为三个级别，交错三年任期。在我们的股东年度会议上，只会选出一类董事，其他类别的董事将在各自三年任期的剩余时间内继续存在。
没有优先购买权或类似权利
我们的普通股不享有优先购买权，也不受转换、赎回或偿债基金条款的约束。
获得清算分配的权利
在本公司清算、解散或清盘时，可合法分配给本公司股东的资产将按比例分配给本公司普通股和当时已发行的任何参与优先股的持有人，但须优先偿还所有未偿债务和债务，以及优先股的优先权利和支付任何已发行优先股的清算优先股(如果有)。
优先股
截至2020年9月30日，我们没有流通股优先股。
受特拉华州法律规定的限制，我们的董事会有权发行一个或多个系列的优先股，不时确定每个系列要包含的股票数量，并确定每个系列股票的名称、权力、优先和权利以及它们的任何资格、限制或限制，在任何情况下，我们的股东都不需要进一步投票或采取行动。我们的董事会还可以增加或减少任何系列优先股的股票数量，但不低于当时已发行的该系列股票的数量，而不需要我们的股东进一步投票或采取任何行动。我们的董事会可能会授权发行具有投票权或转换权的优先股，这可能会对我们普通股持有人的投票权或其他权利产生不利影响。优先股的发行，在提供与可能的收购和其他公司目的相关的灵活性的同时，除其他外，可能具有推迟、推迟或防止我们公司控制权变更的效果
 
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并可能对我们普通股的市场价格以及我们普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响。我们目前没有发行任何优先股的计划。
股票期权
截至2020年9月30日，我们拥有总计6,606,155股普通股的未偿还期权，加权平均行权价为12.00美元。自2020年9月30日以来，我们已经发布了购买37.69万股普通股的期权，加权平均行权价为每股20.45美元。
注册权
根据我们个人退休帐户的条款，截至2020年9月30日，持有18,848,517股我们普通股的持有者有权根据证券法获得与这些股票登记相关的权利，如下所述。我们将这些股票统称为可登记证券。
表格S-1注册权
持有当时未偿还的应登记证券的至少30%的持有人可以向我们提出申请，要求根据证券法登记至少30%的应登记证券(如果扣除销售费用后的预期总发行价将超过1000万美元，则登记比例较低)。在提出此类请求后十(10)天内，我们有义务向除发起持有人以外的所有可登记证券持有人发出通知，要求其根据证券法提交一份登记声明，涵盖发起持有人要求登记的所有可登记证券，以及任何其他持有人要求包括在此类登记中的任何其他可登记证券。
我们只需要提交两份注册声明，并在行使这些按需注册权利后宣布生效。吾等可在任何12个月期间内推迟就该等登记采取行动不超过一次，合共不超过60天，前提是吾等在收到登记请求后，向要求登记的持有人提交一份由吾等行政总裁签署的证明书，声明根据吾等董事会的善意判断，该登记声明若继续生效或维持有效，将对吾等及吾等股东造成重大损害。
任何承销发行的承销商如果确定市场因素需要限制，则有权限制这些持有人登记的股份数量，在这种情况下，登记的股份数量将按比例(尽可能接近实际情况)与每个持有人拥有的可登记证券的数量分配，或按所有该等出售持有人相互同意的其他比例分配。然而，除非所有其他证券首先被完全排除在承销范围之外，否则这些持有人登记的股票数量不能减少。
表格S-3注册权
如果我们有资格在表格S-3上提交登记声明，并且如果向公众提供的股票的总价格至少为300万美元，那么持有当时至少25%的未偿还应登记证券的任何持有人或持有者团体都可以请求我们在表格S-3上登记他们的全部或部分股份。在提出此类请求后十(10)天内，我们有义务向除发起持有人以外的所有可登记证券持有人发出通知，要求其根据证券法提交一份登记声明，涵盖发起持有人要求登记的所有可登记证券，以及任何其他持有人要求包括在此类登记中的任何其他可登记证券。
股东可能只要求我们在12个月内完成两份S-3表格的注册声明。如果我们在收到注册请求后，向要求注册的持有人提交了一份由我们的首席执行官签署的证书，声明根据我们董事会的善意判断，这将对我们和我们的股东造成重大损害，我们可以在任何12个月内推迟对此类申请采取行动，总共不超过60天。
 
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只要注册声明在其他情况下需要保持有效，注册声明即可生效或保持有效。
任何承销发行的承销商如果确定市场因素需要限制，则有权限制这些持有人登记的股份数量，在这种情况下，登记的股份数量将按比例(尽可能接近实际情况)与每个持有人拥有的可登记证券的数量分配，或按所有该等出售持有人相互同意的其他比例分配。然而，除非所有其他证券首先被完全排除在承销范围之外，否则这些持有人登记的股票数量不能减少。
Piggyback注册权
如果我们注册任何证券进行公开销售，当时未发行的应注册证券的持有者或其许可受让人将有权将其应注册证券包括在注册声明中。然而，这项权利不适用于与雇员福利计划有关的登记、与公司重组有关的登记、在表格上登记的信息与销售应登记证券的登记声明所要求的基本相同的信息，或登记的唯一普通股是正在登记的债务证券转换后可发行的普通股的登记。
任何承销发行的承销商如认为营销因素需要限制，将有权限制这些持有人登记的股份数量，在这种情况下，登记的股份数量将按比例(尽可能接近实际情况)与每个出售持有人拥有的可登记证券的数量或所有该等出售持有人相互同意的其他比例分摊给出售持有人。(br}任何承销发行的承销商将有权限制这些持有人登记的股份数量，在这种情况下，将按每个出售持有人拥有的可登记证券数量的比例或所有该等出售持有人共同同意的其他比例分配给出售持有人。然而，这些持有人将登记的股票数量不能减少(I)，除非所有其他证券(我们将出售的证券除外)首先被完全排除在发售之外，(Ii)低于该发售中包括的证券总数的30%，除非该发售是首次公开募股，在这种情况下，如果承销商决定限制，并且没有其他股东的证券包括在该发售中，则出售持有人可能被进一步排除在外。
注册权费用
除承保折扣和佣金外，我们一般会支付所有费用。
注册权到期
就上述权利的任何特定持有人而言，上述登记权将于本公司首次公开发行(IPO)三周年的较早时间失效，或就每位持有人而言，在本次发行后的这段时间内到期，因为根据规则第144条，该持有人的所有应登记证券均可在三个月内无限制地出售。
反收购条款
DGCL、我们重述的公司证书和我们重述的章程的规定可能会延迟、推迟或阻止其他人获得对我们公司的控制权。这些规定概述如下，可能会起到阻止收购要约的作用。它们的设计，在一定程度上也是为了鼓励那些寻求获得对我们的控制权的人首先与我们的董事会谈判。我们相信，加强保护我们与不友好或主动收购方谈判的潜在能力的好处大于阻止收购我们的提议的坏处，因为谈判这些提议可能会导致条款的改善。
特拉华州法律
我们受DGCL第203节有关公司收购的规定的约束。一般而言，第2203条禁止特拉华州的上市公司在该人成为有利害关系的股东之日起三年内与该“有利害关系的股东”进行“业务合并”，除非：
 
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•
在交易日期前，公司董事会批准了导致股东成为有利害关系的股东的企业合并或交易；
​
•
在交易开始时，有利害关系的股东至少拥有公司已发行有表决权股票的85%(不包括为确定已发行有表决权股票的目的)，但不包括有利害关系的股东拥有的已发行有表决权股票，(I)由身为董事和高级管理人员的人拥有的股份，以及(Ii)员工股票计划拥有的股份，在该计划中，员工参与者无权秘密决定是否将以投标或交换要约的方式投标受该计划限制持有的股份；或
​
•
在交易当日或之后，企业合并由公司董事会批准，并在年度或特别股东大会上授权，而不是通过书面同意，由至少66.67%的非相关股东拥有的已发行有表决权股票的赞成票通过。
​
一般说来，企业合并包括合并、资产或股票出售，或其他交易或一系列交易，这些交易或一系列交易一起为相关股东带来经济利益。有利害关系的股东是指在确定有利害关系的股东地位之前的三年内，与关联公司和联营公司一起拥有或确实拥有公司已发行有表决权股票的15%或更多的人。我们预计，这一条款的存在将对董事会事先未批准的交易产生反收购效果。我们还预计，第2203条也可能会阻止可能导致股东持有的普通股股票溢价的尝试。
重新开具公司证书，重述公司章程规定
我们重述的公司证书和重述的章程包括许多条款，这些条款可以阻止敌意收购或推迟或阻止我们公司控制权的变更，包括：
•
董事会空缺。我们重述的公司注册证书和重述的章程只授权我们的董事会填补空缺的董事职位，包括新设立的席位。此外，我们董事会的组成人数必须由我们整个董事会的多数票通过决议才能确定。这些规定将防止股东扩大我们董事会的规模，然后通过用自己提名的人填补由此产生的空缺来控制我们的董事会。这增加了改变董事会组成的难度，但促进了管理的连续性。
​
•
分类板。我们重述的公司注册证书和重述的章程规定，我们的董事会分为三类，每类董事的任期是交错的三年。第三方可能会被阻止提出收购要约或以其他方式试图获得我们的控制权，因为股东更换分类董事会中的大多数董事更加困难和耗时。请参阅标题为“管理-董事会组成”的部分。
​
•
股东行动；股东特别会议。我们重述的公司注册证书规定，我们的股东不得在书面同意下采取行动，而只能在我们的股东年度会议或特别会议上采取行动。因此，如果不按照我们重述的章程召开股东大会，控制我们大部分股本的股东将无法修改我们重述的章程或罢免董事。此外，我们重述的章程规定，我们的股东特别会议只能由我们的董事会多数成员、我们的董事会主席、我们的首席执行官或我们的总裁召开，因此禁止股东召开特别会议。这些规定可能会推迟我们的股东强制考虑一项提议的能力，或者推迟控制我们大部分股本的股东采取任何行动的能力，包括罢免董事。
​
•
股东提案和董事提名的提前通知要求。我们重述的章程为寻求在我们的年度股东大会上开展业务或在我们的年度股东大会上提名董事候选人的股东提供了预先通知程序。我们重述的章程还对股东通知的形式和内容提出了某些要求。这些
​
 
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如果不遵循适当的程序，条款可能会阻止我们的股东向我们的年度股东大会提出事项，或者在我们的年度股东大会上提名董事。我们预计，这些规定也可能会阻止或阻止潜在的收购者进行委托书征集，以选举收购者自己的董事名单，或以其他方式试图获得对我们公司的控制权。
•
无累计投票。DGCL规定，除非公司的公司注册证书另有规定，否则股东无权在董事选举中累积投票权。我们重述的公司证书和重述的章程没有规定累积投票。
​
•
仅出于原因移除导向器。我们重述的公司注册证书规定，股东只有在有理由的情况下才能罢免董事，而且只有在至少三分之二的已发行普通股的持有者投赞成票的情况下才能罢免董事。
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•
宪章条款修正案。对我们重述的公司注册证书中上述预期条款的任何修改都需要得到至少三分之二的已发行普通股持有者的批准。
​
•
发行非指定优先股。本公司董事会有权发行最多10,000,000股非指定优先股，而无需股东采取进一步行动，并享有董事会不时指定的权利和优惠，包括投票权。存在授权但未发行的优先股将使我们的董事会更难或阻止试图通过合并、要约收购、委托书竞争或其他方式获得对我们的控制权。
​
•
论坛选择。我们重述的公司证书规定，在法律允许的最大范围内，特拉华州衡平法院将是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的独家法院；任何声称违反受托责任的诉讼；任何根据DGCL、我们重述的公司证书或我们重述的章程对我们提出索赔的诉讼；或者任何根据内部事务原则对我们提出索赔的诉讼。在其他公司的公司注册证书中选择类似的法院条款的可执行性已在法律程序中受到质疑，法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行。这一排他性法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于专属法院条款中列举的一个或多个类别的诉讼，并根据证券法主张索赔，因为证券法第222条为联邦和州法院对所有提起的诉讼创造了同时管辖权，以执行证券法或其下的规则和法规产生的任何责任或责任。法院是否会根据《证券法》强制执行此类条款还存在不确定性，我们的股东不会被视为放弃了对联邦证券法及其规则和条例的遵守。
​
责任和赔偿限制
有关我们与董事和高级管理人员签订的赔偿协议的说明，请参阅“高管薪酬”。
转会代理和注册商
我们普通股的转让代理和登记处是北卡罗来纳州的Computershare Trust Company，转让代理的地址是02021马萨诸塞州坎顿市罗亚尔街250号，电话号码是(800)962-4284。
纳斯达克全球精选市场上市
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)上市，代码为“PASG”。
 
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有资格未来出售的股票
本次发行后，在公开市场出售大量我们的普通股，包括行使已发行期权后发行的股票，可能会不时对当时的市场价格产生不利影响，并可能削弱我们通过出售股权证券筹集资金的能力。
本次发行完成后，根据截至2020年12月31日已发行的45,917,084股普通股计算，假设本次发行发行7,000,000股普通股，我们将拥有52,917,084股已发行普通股。在这些流通股中，本次发行中出售的所有普通股都将是自由交易的，但我们的关联公司在此次发行中购买的任何股票除外，因为该术语在证券法规则第2144条中定义，只能在符合下文描述的规则第144条限制或遵守锁定协议的情况下出售。
本公司普通股已发行股票中有20,438,491股被视为第144条所定义的“限制性证券”。受限证券只有在根据证券法注册，或者有资格根据证券法颁布的规则第144条或规则第701条获得豁免注册的情况下，才能在公开市场出售，这些规则概述如下。此外，我们的每一位董事、高管和某些联属公司都与承销商签订了锁定协议，根据这些协议，他们同意(除具体例外情况外)在本招股说明书日期后90天内不出售我们的任何股票，如下所述。由于这些协议以及上文“股本注册权说明”一节中所述的我们个人退休帐户的规定，在符合规则第144条或规则第701条的规定的情况下，股票将可在公开市场上出售，如下所示：
•
自本招股说明书发布之日起，本次发行的所有股票将立即在公开市场公开发售；
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•
自本招股说明书发布之日起90天起，20,483,491股股票将有资格在公开市场上出售，但须遵守规则第144条的数量和其他限制，如下所述。
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锁定/市场对峙协议
我们的所有董事和高管以及某些附属公司均受锁定协议或市场僵局条款的约束，这些条款禁止他们提供出售、出售、签约出售、授予任何出售、转让或以其他方式处置我们普通股期权的任何股份的选择权，以获得我们普通股的股份或与我们普通股相关的任何证券或工具，或订立任何转移我们普通股所有权的任何经济后果的掉期、对冲或其他安排。在未经摩根大通证券有限责任公司和高盛有限责任公司事先书面同意的情况下，在本招股说明书公布之日起90天内，除某些例外情况外。请参阅标题为“承保”的部分。
规则编号144
一般而言，根据现行规则第144条，在出售前三个月内的任何时间，就证券法而言，任何人士均不被视为吾等联属公司之一，且实益拥有建议出售的股份至少六个月，包括除吾等联营公司以外的任何先前所有人的持有期，该人士有权在不遵守第144条的出售方式、成交量限制或通知规定的情况下出售该等股份，但须遵守第144条的公开信息要求。如果该人实益拥有建议出售的股票至少一年，包括我们关联公司以外的任何先前所有人的持有期，则该人将有权在不遵守规则第144条任何要求的情况下出售这些股票。
一般来说，根据现行的第144条规则，我们的关联公司或代表我们的关联公司出售股票的人员有权在上述锁定和市场对峙协议到期时，在任何三个月内出售数量不超过以下较大者的股票：
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我们当时已发行普通股数量的1%，这将相当于紧随此次发行后的约529,171股；或
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•
在提交与此次出售有关的表格144通知之前的四周内，我们普通股每周报告的平均交易量。
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我们的关联公司或代表我们的关联公司出售股票的人员根据规则第144条进行的销售也受某些销售条款和通知要求的约束，并受有关我们的当前公开信息的可用性的约束。
规则第701条
第701条规则一般允许根据书面补偿计划或合同购买我们普通股股票的股东，如果在前三个月内不被视为我公司的关联公司，则可以依赖第144条规则出售这些股票，但不需要遵守规则第144条的公开信息、持有期、数量限制或通知条款。规则第701条还允许我公司的关联公司在不遵守规则第144条的持有期要求的情况下，出售其根据规则第144条持有的规则701股票。此外，我们还在S-8表格登记表上登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。因此，这些股票在发行时可以在公开市场上自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。
注册权
我们已向某些股东授予需求、搭载和表格S-3注册权，以出售我们的普通股。根据证券法注册出售这些股票将导致这些股票在注册生效后立即根据证券法不受限制地自由交易，但附属公司购买的股票除外。有关这些权利的详细说明，请参阅标题为“股本登记权说明”的小节。
 
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美国联邦所得税对非美国持有者的重大后果
以下摘要描述了非美国持有者(定义见下文)收购、拥有和处置我们在本次发行中获得的普通股所产生的重大美国联邦所得税后果。本讨论不涉及美国联邦所得税的方方面面，不讨论替代最低税、对净投资收入征收联邦医疗保险缴费税或符合守则第451(B)节规定的财务报表应计收入时间的特别规则，也不涉及州或地方税、美国联邦赠与税和遗产税法律(以下规定的有限范围除外)，也不讨论根据非美国持有者的特定情况可能与其相关的任何非美国税收后果。
不同于以下描述的特殊规则可能适用于根据本守则受到特殊待遇的某些非美国持有者，例如：
•
保险公司、银行等金融机构；
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免税组织(含私人基金会)和符合纳税条件的退休计划；
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外国政府和国际组织；
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证券经纪自营商和交易商；
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美国侨民和某些美国前公民或长期居民；
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拥有或被视为拥有我们5%以上股本的人员；
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“受控外国公司”、“被动外国投资公司”以及为逃避美国联邦所得税而积累收益的公司；
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在美国、美国任何州或哥伦比亚特区以外成立的公司，但在美国联邦所得税方面仍被视为美国纳税人；
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通过行使期权或其他补偿方式获得我们普通股的人员；
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作为“跨境”、“对冲”、“转换交易”、“合成证券”或综合投资或其他降低风险战略的一部分而持有我们普通股的人；
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未将我们的普通股作为资本资产持有的人(一般为投资目的)；以及
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合伙企业和其他直通实体，以及这些直通实体的投资者(无论其组织或组建地点如何)。
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此类非美国持有者请咨询他们自己的税务顾问，以确定可能与他们相关的美国联邦、州、地方和其他税收后果。
此外，下面的讨论基于本守则的条款、美国财政部条例、裁决和截至本协议日期的司法裁决，这些授权可能会被废除、撤销或修改，可能具有追溯力，并可能受到不同的解释，这可能会导致美国联邦所得税后果与下面讨论的不同。我们没有要求美国国税局或美国国税局就以下摘要中的声明和结论做出裁决，也不能保证国税局会同意这些声明和结论，也不能保证国税局不会对本文所述的税收后果采取相反的立场，也不能保证任何这种相反的立场都不会得到法院的支持，也不能保证美国国税局会同意这些声明和结论，也不能保证国税局不会对本文所述的税收后果采取相反的立场，也不能保证任何这种相反的立场不会得到法院的支持。
考虑根据本次发行购买我们普通股的人士应根据其具体情况以及根据任何其他征税管辖区的法律产生的任何后果(包括任何州、地方或非美国税收后果或任何美国联邦非所得税后果)以及可能适用的税收条约，就收购、拥有和处置我们普通股所产生的美国联邦所得税后果咨询他们自己的税务顾问。
 
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在本讨论中，“非美国持有者”是指非美国持有者或合伙企业的普通股的受益者，适用于美国联邦所得税。“美国持有者”是指我们普通股的实益所有人，就美国联邦所得税而言，即(A)是美国的个人公民或居民，(B)是在或根据美国、本州或哥伦比亚特区的法律创建或组织(或被视为创建或组织)的公司(或其他应作为公司征税的美国联邦所得税实体)，(C)其收入不论其来源如何均须缴纳美国联邦所得税的遗产，或(D)如果信托(1)受美国境内法院的主要监督，并且一名或多名美国人(符合守则第7701(A)(30)节的含义)有权控制信托的所有实质性决定，或(2)根据适用的美国财政部法规进行了有效的选举，将被视为美国人，则该信托将被视为一名美国人，或者(D)该信托受到美国境内法院的主要监督，并且一名或多名美国人(符合该守则第7701(A)(30)节的含义)有权控制该信托的所有实质性决定。
如果您是非美国公民个人，您可能会被视为居住在美国的外国人(而不是非居民外国人)，因为您在日历年度内至少在美国居住31天，在截至本日历年度的三年内累计至少居住183天。一般说来，当年的所有天数，前一年的三分之一，前一年的六分之一，都计算在内。
居住的外国人通常要缴纳美国联邦所得税，就像他们是美国公民一样。出于美国联邦所得税的目的，对于自己的居民或非居民身份不确定的个人，请咨询他们自己的税务顾问，了解我们普通股的所有权或处置对美国联邦所得税的影响。
分发
我们预计在可预见的将来不会对我们的普通股进行任何分配。然而，如果我们确实对我们的普通股进行了分配，这种对我们普通股的非美国持有者的分配将构成美国税收方面的股息，从我们当前或累计的收益和利润(根据美国联邦所得税原则确定)中支付。超过我们当前和累积收益和利润的分配将构成资本回报，并减少(但不低于)非美国持有者在我们普通股中调整后的税基。任何剩余的超额部分将被视为出售或交换我们普通股时实现的收益，如下文标题为“处置我们普通股的收益”一节所述。
我们普通股上的任何分配，如果被视为支付给非美国持有人的股息，如果与持有人在美国的贸易或业务行为没有有效联系，通常将按30%的税率或美国与非美国持有人居住国之间适用的所得税条约指定的较低税率缴纳预扣税。为了根据条约获得较低的扣缴比率，非美国持有人通常需要向适用的扣缴代理人提供一份正确签署的IRS表格W-8BEN、IRS表格W-8BEN-E或其他适当的表格，以证明非美国持有人根据该条约享有福利的权利。该表格必须在支付股息之前提供，并必须定期更新。如果非美国持有者通过金融机构或代表持有者行事的其他代理人持有股票，持有者将被要求向该代理人提供适当的文件。然后，持有人的代理人可能被要求直接或通过其他中间人向适用的扣缴义务人提供证明。如果根据所得税条约，您有资格享受降低的美国预扣税税率，您应该咨询您自己的税务顾问，以确定您是否能够通过及时向美国国税局提交适当的退款申请来获得任何超额预扣金额的退款。
如果向我们提供了一份正确签署的IRS表格W-8ECI，声明股息与非美国持有者在美国境内的贸易或业务活动有效相关(如果适用的所得税条约要求，可归因于持有者在美国设立的常设机构)，我们一般不需要对支付给非美国持有者的股息预扣税款(或者，如果股票是通过金融机构或其他代理持有的，则向适用的扣缴义务人)。一般来说，这种有效关联的股息将按适用于美国人的税率在净收入基础上缴纳美国联邦所得税。获得有效关联股息的非美国公司持有人可能
 
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还需缴纳额外的“分支机构利得税”，在某些情况下，对非美国持有者的有效关联收益和利润按30%(或适用条约可能规定的较低税率)的税率征收，但须进行某些调整。
有关可能适用于支付给某些外国金融机构或非金融外国实体的股息的其他扣缴规则，请参阅下面标题为“-外国账户”的章节。
出售我们普通股的收益
根据以下标题为“-备份预扣和信息报告”和“-外国账户”部分的讨论，非美国持有者一般不需要缴纳美国联邦所得税或预扣税，除非(A)收益与持有者在美国的贸易或业务有效相关(如果适用的所得税条约要求，该收益可归因于持有者在美国设立的常设机构)，否则，非美国持有者在出售或以其他方式处置我们的普通股时获得的收益将不需缴纳美国联邦所得税或预扣税，除非：(A)该收益实际上与持有者在美国的贸易或业务有关(如果适用的所得税条约要求，该收益可归因于持有者在美国设立的常设机构)。(B)非美国持有人是非居住在美国的外国人，并且在处置的纳税年度内在美国停留183天或以上，并且满足某些其他条件，或(C)我们是或曾经是法典第897(C)(2)节所指的“美国房地产控股公司”，在该处置之前的五年期间或持有人持有普通股期间中较短的时间内的任何时间，我们都是或曾经是“美国房地产控股公司”(United States Real Property Holding Corporation)，或(C)我们是或曾经是法典第897(C)(2)节所指的“美国房地产控股公司”。
如果您是非美国持有者，则上述(A)项所述收益将按适用于美国个人的常规美国累进联邦所得税税率为销售所得的净收益缴税。如果您是非美国公司持有人，则上述(A)项所述收益也可能按30%的税率或适用所得税条约规定的较低税率缴纳额外的分行利得税。如果您是上述(B)项所述的非美国个人持有人，您将被要求为出售所获得的收益支付统一的30%的税，这些收益可能会被某些美国来源资本损失抵消(即使您不被视为美国居民)，前提是您已及时提交了有关此类损失的美国联邦所得税申报单。关于上述(C)项，一般而言，如果守则和美国财政部条例中定义的美国不动产权益(按公平市价)至少占我们全球不动产权益的一半，加上我们在贸易或业务中使用或持有的其他资产，我们将是美国不动产控股公司。我们相信，我们现在不是，也不打算成为一家美国房地产控股公司。不过，我们不能保证将来不会成为美国房地产控股公司。即使我们被视为一家美国房地产控股公司，非美国持有者在处置我们的普通股时实现的收益也不需要缴纳美国联邦所得税，只要(1)非美国持有者直接、间接或建设性地拥有, 在(I)在处置前的五年期间或(Ii)持有人的持有期和(2)我们的普通股在成熟的证券市场定期交易的较短时间内，我们的普通股在任何时候都不超过我们普通股的5%。然而，不能保证我们的普通股将有资格在成熟的证券市场上定期交易。
美国联邦遗产税
非居民外国人的遗产通常要缴纳美国联邦遗产税，这些财产的所在地是美国。由于我们是一家美国公司，我们的普通股将是美国所在地的财产，因此将包括在非居民外籍死者的应税遗产中，除非美国和死者居住国之间适用的遗产税条约另有规定。“居民”和“非居民”这两个术语在美国联邦遗产税中的定义与在美国联邦所得税中的定义不同。我们敦促投资者就我们普通股的所有权或处置所产生的美国联邦遗产税后果咨询他们自己的税务顾问。
备份扣缴和信息报告
一般来说，我们或适用的扣缴义务人必须向美国国税局报告有关我们为普通股支付的任何股息的信息，包括任何此类股息的金额、收件人的姓名和地址以及扣缴税款(如果有)。类似的报告将发送给持有任何此类信息的持有人
 
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支付股息。根据税收条约或其他某些协议，国税局可以将其报告提供给接受者居住国的税务机关。
支付给非美国持有人(或我们的支付代理)的股息也可能需要美国的后备扣缴。美国后备扣缴一般不适用于提供适当签署的IRS表W-8BEN或IRS表W-8BEN-E(视情况而定)或以其他方式确立豁免的非美国持有人，前提是适用的扣缴代理人没有实际知识或理由知道持有人是美国人。
根据当前的美国联邦所得税法，美国信息报告和备份预扣要求通常适用于由或通过任何美国或非美国经纪人的美国办事处出售我们普通股的收益，除非非美国持有人提供了适当执行的IRS表格W-8BEN或IRS表格W-8BEN-E(视情况而定)，或以其他方式满足建立非美国人身份或以其他方式建立豁免的文件证据要求。一般来说，如果交易是通过非美国经纪人的非美国办事处在美国境外完成的，则美国信息报告和备份预扣要求将不适用于向非美国持有人支付处置收益。然而，如果经纪人实际知道或有理由知道持有人实际上是美国人，则信息报告和备份扣缴要求可能适用于处置收益的支付。出于信息报告的目的，某些在美国拥有大量所有权或业务的经纪人通常将受到类似于美国经纪人的对待。
备份预扣不是附加税。如果备份预扣适用于您，您应该咨询您自己的税务顾问，以确定您是否多付了美国联邦所得税，以及您是否能够获得多付金额的退税或抵免。
境外账户
此外，根据通常称为《外国账户税收合规法》(FATCA)的立法，美国联邦预扣税可能适用于某些类型的付款，包括支付给非美国金融机构和某些其他非美国实体的股息。具体地说，可对支付给“外国金融机构”或“非金融外国实体”​的普通股股息征收30%的预扣税，除非(1)外国金融机构同意承担某些尽职调查和报告义务，(2)非金融外国实体证明其没有任何“重要的美国所有者”​(定义见本准则)或提供有关每个主要美国所有者的识别信息。(三)外国金融机构或者非金融类外国实体在其他方面有资格豁免本规定的。根据与美国签订的所得税条约，本段所述的30%联邦预扣税不能降低。如果收款人是外国金融机构，并遵守上述第(1)款中的尽职调查和报告要求，它必须与美国财政部达成协议，除其他事项外，要求财政部承诺识别某些“特定美国人”或“美国所有的外国实体”​(各自在守则中的定义)持有的账户，每年报告有关此类账户的某些信息，并扣留向不合规的外国金融机构和某些其他账户持有人支付某些款项的30%。根据拟议的美国财政部法规，这项预扣税将不适用于出售或处置我们普通股的总收益。扣缴义务人可以，但不是必须的, 在最终的财政部条例发布之前，请依靠拟议中的财政部条例。位于与美国有管理FATCA的政府间协议的司法管辖区的外国金融机构可能受到不同的规则。
潜在投资者应咨询他们的税务顾问，了解FATCA规定的预扣可能适用于他们对我们普通股的投资。
每个潜在投资者应就购买、持有和处置我们的普通股的税收后果咨询自己的税务顾问，包括任何拟议的适用法律变更的后果，以及根据任何州、地方、非美国或美国联邦非所得税法律(如遗产税和赠与税)产生的税收后果。
 
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承销
我们通过多家承销商发行本招股说明书中描述的普通股。摩根大通证券公司(J.P.Morgan Securities LLC)、高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和考恩公司(Cowen and Company，LLC)将担任此次发行的账簿管理人和承销商代表。我们已与承销商代表签订了承保协议。根据承销协议的条款和条件，我们已同意向承销商出售，各承销商已分别同意以公开发行价减去本招股说明书封面上列出的承销折扣和佣金，购买下表中其名称旁边列出的普通股数量：
名称
​ ​
数量
个共享
​
摩根大通证券有限责任公司
​ ​ ​ ​ 2,311,050 ​ ​
高盛有限责任公司
​ ​ ​ ​ 2,311,050 ​ ​
Cowen and Company，LLC
​ ​ ​ ​ 1,432,200 ​ ​
韦德布什证券公司
​ ​ ​ ​ 490,000 ​ ​
查尔丹资本市场有限责任公司
​ ​ ​ ​ 455,700 ​ ​
合计
​ ​ ​ ​ 7,000,000 ​ ​
​
承销商如果购买任何股票，承诺购买发行的全部普通股。承销协议还规定，如果承销商违约，可以增加非违约承销商的购买承诺，也可以终止发行。承销商建议以本招股说明书封面上规定的公开发行价格直接向公众发售普通股，并以该价格减去不超过每股0.792美元的特许权向某些交易商发售普通股。股票公开发行后，承销商可以变更发行价格和其他出售条件。在美国境外出售的股票可以由承销商的关联公司进行。承销商的股票发行以收据和承兑为准，承销商有权拒绝全部或部分订单。
承销商有权向我们额外购买最多1,050,000股普通股，以支付承销商出售超过上表指定股数的股票。自本招股说明书发布之日起，承销商有30天的时间行使这一选择权购买额外股份。如果用这一选项购买任何股票以购买额外的股票，承销商将按照上表所示的大致相同的比例购买股票。如果购买了任何额外的普通股，承销商将以与发行股票相同的条件提供额外的股票。
承销费等于每股普通股公开发行价格减去承销商支付给我们的每股普通股金额。承销费为每股1.32美元。下表显示了假设承销商不行使和全部行使购买额外股份的选择权，将支付给承销商的每股和总承销折扣和佣金。
​ ​ ​
没有
选项
购买
其他
共享练习
​ ​
具有完整选项的
购买
其他
共享练习
​
每股
​ ​ ​ $ 1.32 ​ ​ ​ ​ $ 1.32 ​ ​
合计
​ ​ ​ $ 9,240,000 ​ ​ ​ ​ $ 10,626,000 ​ ​
我们估计，此次发行的总费用，包括注册费、备案和上市费、印刷费以及法律和会计费用，但不包括承销折扣和佣金，将为
 
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大约60万美元。我们已同意向承销商偿还与金融行业监管机构(Financial Industry Regulatory Authority，Inc.)批准此次发行相关的费用，金额最高可达20,000美元。
参与发行的一家或多家承销商或销售集团成员(如果有)维护的网站上可能会提供电子格式的招股说明书。承销商可能同意向承销商和出售集团成员分配一定数量的股票，以出售给其在线经纪账户持有人。互联网分销将由代表分配给承销商和销售团成员，这些成员可能会在与其他分配相同的基础上进行互联网分销。
我们已同意，除某些例外情况外，我们不会(I)提供、质押、宣布有意出售、出售、合约出售、出售任何期权或合约、购买任何期权或合约、授予任何期权、权利或认股权证以直接或间接地购买、对冲或以其他方式处置，或根据证券法向证券交易委员会提交与我们普通股的任何股份或可转换为或可交换或可行使的任何普通股的任何股份有关的登记声明，或公开披露或(Ii)达成任何掉期、对冲或其他安排，转移与任何普通股或任何此类其他证券的所有权相关的全部或部分经济后果(无论任何这些交易是否以现金或其他方式通过交付普通股或此类其他证券的股票来结算)，在每种情况下，均未经J.P.Morgan Securities LLC和Goldman Sachs Corp.LLC事先书面同意，期限为本招股说明书日期后90天。
我们的董事和高管，以及我们的某些证券持有人在本次发行开始前与承销商签订了锁定协议，根据该协议，除有限的例外情况外，这些个人或实体在本招股说明书日期后的90天内，未经J.P.Morgan Securities LLC和Goldman Sachs&Co.LLC事先书面同意，不得(1)提出要约、质押、宣布有意出售、出售、合同出售、出售任何期权或合同以购买、购买任何直接或间接购买、对冲或以其他方式转让或处置本公司普通股的任何股份或可转换为或可行使或可交换为本公司普通股的任何证券(包括但不限于普通股或根据证券交易委员会的规则和法规被视为由该等董事、高管、经理和成员实益拥有的其他证券，以及在行使股票期权或认股权证时可能发行的证券)或(2)订立全部转让的任何掉期、对冲或其他协议的权利或认股权证无论上文第(1)款或第(2)款所述的任何此类交易是以现金或其他方式交付普通股或此类其他证券来结算，还是(3)就登记我们普通股的任何股份或任何可转换为或可行使或可交换为我们普通股的证券提出任何要求或行使任何权利。
我们已同意赔偿承销商某些责任，包括证券法下的责任。
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)上市，代码为“PASG”。
承销商可以在本次发行中从事稳定交易，即在公开市场上买卖普通股股票，以防止或者延缓普通股市场价格在本次发行过程中的下跌。(br}承销商可以在本次发行中进行稳定交易，即在公开市场上投标、买卖普通股股票，以防止或者延缓普通股市场价格在本次发行过程中的下跌。这些稳定的交易可能包括卖空普通股，这涉及承销商出售比他们在此次发行中所需购买的数量更多的普通股，以及在公开市场上购买普通股，以弥补卖空创造的头寸。卖空可能是“回补”空头，即不超过承销商购买上述额外股票的选择权的空头头寸，也可能是“裸”空头，即超过该数额的空头头寸。承销商可以通过行使购买全部或部分额外股票的选择权，或者通过在公开市场购买股票的方式，平仓任何有担保的空头头寸。在做出这一决定时，承销商将特别考虑公开市场上可供购买的股票价格与承销商可以通过购买额外股票的选择权购买股票的价格
 
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个共享。如果承销商担心公开市场普通股价格可能存在下行压力，可能对购买此次发行的投资者产生不利影响，则更有可能建立裸空头头寸。只要承销商建立裸空头头寸，他们就会在公开市场购买股票来回补头寸。
承销商告知我们，根据证券法第M条的规定，他们还可以从事稳定、维持或以其他方式影响普通股价格的其他活动，包括实施惩罚性出价。这意味着，如果承销商代表在公开市场购买普通股以稳定交易或回补卖空，代表可以要求作为此次发行的一部分出售这些股票的承销商偿还他们收到的承销折扣。
这些活动可能会提高或维持普通股的市场价格，或者阻止或延缓普通股的市场价格下跌，因此，普通股的价格可能会高于公开市场上可能存在的价格。承销商开展这些活动的，可以随时停止。承销商可以在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)、场外交易市场或其他市场进行这些交易。
其他关系
某些承销商及其附属公司过去曾向我们及其附属公司提供过服务，将来可能会在正常业务过程中不时为我们及其附属公司提供某些商业银行、财务咨询、投资银行和其他服务，他们已经收取并可能继续收取惯常费用和佣金。一些承销商在我们2020年3月的首次公开募股(IPO)中担任承销商。此外，某些承销商及其关联公司可能会不时地为他们自己的账户或客户账户进行交易，并代表他们自己或他们的客户持有我们债务或股权证券或贷款的多头或空头头寸，并可能在未来这样做。
销售限制
除美国以外，我们或承销商尚未采取任何行动，允许本招股说明书提供的证券在需要采取行动的任何司法管辖区公开发行。本招股说明书提供的证券不得直接或间接地在任何司法管辖区进行发售或出售，也不得在任何司法管辖区分发或发布与发售或出售任何此类证券有关的任何其他发售材料或广告，除非在符合该司法管辖区适用规则和规定的情况下。建议拥有本招股说明书的人告知自己，并遵守与本招股说明书的发行和分发有关的任何限制。本招股说明书不构成在任何司法管辖区出售或邀请购买本招股说明书所提供的任何证券的要约，在任何司法管辖区，此类要约或要约都是非法的。
欧洲经济区潜在投资者注意事项
就欧洲经济区的每个成员国(每个相关国家)而言，在刊登招股说明书之前，没有或将没有根据招股说明书在该相关国家向公众发行股票，该招股说明书已获该相关国家的主管当局批准，或在适当的情况下，已在另一个相关国家批准并通知该相关国家的主管当局，但该等股票可随时在该相关国家向公众发行：
(A)招股说明书第2条所界定的合格投资者的任何法人实体；
(B)向150名以下的自然人或法人(招股说明书第2条所界定的合格投资者除外)出售，但须事先征得代表的同意；或
(C)招股章程第一条第(4)款规定范围内的其他情形
 
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惟该等股份要约不得要求吾等或任何代表根据招股章程规例第293条刊登招股章程或根据招股章程规例第23条补充招股章程。
就本条文而言，与任何有关国家的股份有关的“向公众要约”一词，指以任何形式及以任何方式就要约条款及将予要约的任何股份作出充分资料的沟通，以使投资者能够决定购买或认购任何股份，而“招股章程规例”一词指规例(EU)2017/1129。
英国潜在投资者须知
在金融市场行为监管局批准的有关股票的招股说明书公布之前，英国没有或将没有根据此次发行向公众发行股票，但股票可以随时在英国向公众发行：
(A)属于英国《招股说明书条例》第2条所界定的合格投资者的任何法人实体；
(B)向150名以下的自然人或法人(英国招股说明书条例第2条所界定的合格投资者除外)出售，但须事先征得代表对任何此类要约的同意；或
(C)符合《联邦安全管理条例》第86条规定的任何其他情况。
惟该等股份要约不得要求发行人或任何经理人根据FSMA第285节刊登招股章程或根据英国招股章程规例第293条补充招股章程。就本条文而言，有关英国股份的“向公众要约”一词指以任何形式及以任何方式就要约条款及将予要约的任何股份作出充分资料的沟通，以使投资者能够决定购买或认购任何股份，而“英国招股章程规例”一词则指根据2018年欧盟(退出)法而构成国内法律一部分的(EU)2017/1129号条例。
加拿大潜在投资者注意事项
根据National Instrument 45-106招股说明书豁免或证券法(安大略省)第73.3(1)款的定义，股票只能出售给作为本金购买或被视为正在购买的购买者，并且是根据National Instrument 31-103注册要求、豁免和持续登记义务定义的许可客户。股票的任何转售都必须符合适用证券法的招股说明书要求的豁免，或在不受招股说明书要求约束的交易中进行。
如果本招股说明书(包括对其进行的任何修订)包含失实陈述，加拿大某些省或地区的证券法可以向购买者提供撤销或损害赔偿，前提是购买者在购买者所在省或地区的证券法规定的期限内行使撤销或损害赔偿。买方应参考买方所在省份或地区的证券法的任何适用条款，了解这些权利的细节或咨询法律顾问。
根据National Instrument 33-105承销冲突(NI 33-105)第3A.3节，承销商无需遵守NI 33-105关于与本次发行相关的承销商利益冲突的披露要求。
瑞士潜在投资者须知
股票可能不会在瑞士公开发行，也不会在瑞士证券交易所(Six Swiss Exchange)或瑞士证券交易所(Six)上市，也不会在瑞士的任何其他证券交易所或受监管的交易机构上市。本文件并不构成招股说明书意义上的招股说明书，在编制时没有考虑到ART项下发行招股说明书的披露标准。652A或ART。瑞士债法或披露标准的1156条
 
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在ART项下列出招股说明书。27次以上。六项上市规则或瑞士任何其他证券交易所或受监管交易机构的上市规则。本文档以及与股票或发售相关的任何其他发售或营销材料均不得在瑞士公开分发或以其他方式公开提供。
本文档或与此次发行、本公司或股票相关的任何其他发售或营销材料均未或将提交任何瑞士监管机构或获得任何瑞士监管机构的批准。特别是，这份文件将不会提交给瑞士金融市场监督管理局FINMA，股票发行也不会受到瑞士金融市场监督管理局FINMA的监管，而且股票发行没有也不会根据瑞士联邦集体投资计划法案(CISA)获得授权。根据中钢协为集体投资计划中的权益收购人提供的投资者保障，并不延伸至股份收购人。
迪拜国际金融中心潜在投资者注意事项
根据迪拜金融服务管理局(DFSA)的市场规则2012，本文档涉及豁免报价。本文档仅适用于DFSA市场规则2012中指定类型的人员。它不能交付给任何其他人，也不能由任何其他人依赖。DFSA不负责审查或核实与豁免优惠相关的任何文件。DFSA未批准本招股说明书附录，也未采取措施核实本文所述信息，对本文件不负任何责任。本文档涉及的证券可能缺乏流动性和/或受转售限制。有意购买发售证券的人士应自行对证券进行尽职调查。如果您不了解本文档的内容，您应该咨询授权的财务顾问。
关于本文档在迪拜国际金融中心(DIFC)的使用，本文档严格保密，仅分发给有限数量的投资者，不得提供给原始收件人以外的任何人，也不得复制或用于任何其他目的。证券权益不得在迪拜国际金融中心直接或间接向公众提供或出售。
阿拉伯联合酋长国潜在投资者注意事项
除非符合阿拉伯联合酋长国(和DIFC)有关证券发行、发售和销售的法律，否则股票没有、也不会在阿联酋(包括DIFC)公开发售、出售、推广或广告。此外，本招股说明书不构成在阿联酋(包括DIFC)公开发售证券，也不打算公开发售。本招股说明书尚未获得阿联酋中央银行、证券和商品管理局或DFSA的批准或提交。
澳大利亚潜在投资者注意事项
此招股说明书：
•
不构成《2001年公司法》(Cth)或《公司法》第6D.2章规定的披露文件或招股说明书；
​
•
没有也不会作为公司法规定的披露文件提交给澳大利亚证券和投资委员会(ASIC)，也不打算包括公司法规定的披露文件所要求的信息；以及
​
•
只能在澳大利亚提供给能够证明自己属于公司法第708条规定的一类或多类投资者或豁免投资者的投资者。
​
不得直接或间接提出认购或买卖股票，不得发出认购或购买股票的邀请函，不得在澳大利亚分发与任何股票有关的草案或最终发售备忘录、广告或其他发售材料，除非公司法第6D章不要求向投资者披露，或者符合所有适用的
 
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澳大利亚法律法规。通过提交股票申请，您代表并向我们保证您是豁免投资者。
由于本文件下的任何股份要约将在澳大利亚提出，而不会根据公司法第6D.2章进行披露，根据公司法第707条，如果第708条中的任何豁免均不适用于该转售，则在12个月内在澳大利亚转售该等证券的要约可能需要根据第6D.2章向投资者披露。透过申请购买股份，阁下向吾等承诺，自股份发行之日起12个月内，阁下不会向澳洲投资者提供、转让、转让或以其他方式转让该等股份，除非公司法第6D.2章规定无须向投资者披露，或已编制合规披露文件并向ASIC提交。
日本潜在投资者须知
这些股票没有也不会根据《金融工具和交易法》第四条第一款的规定进行登记。因此，任何股份或其中的任何权益均不得在日本直接或间接提供或出售给任何日本“居民”(此处使用的术语是指任何在日本居住的人，包括根据日本法律组织的任何公司或其他实体)，或为直接或间接在日本再出售或转售给日本居民或为日本居民的利益而提供或出售的任何股份或其中的任何权益，除非符合《金融工具和交易法》的登记要求豁免，并以其他方式符合《金融工具和交易法》的登记要求，否则不得向任何人提供或出售任何股份或其中的任何权益，除非符合《金融工具和交易法》的登记要求，否则不得直接或间接向其他人提供或出售任何股份或其中的任何权益，除非符合《金融工具和交易法》的登记要求和其他规定。日本在有关时间生效的条例和部级指导方针。
香港潜在投资者须知
除(A)提供予《证券及期货条例》(第章)所界定的“专业投资者”外，该等股份并未在香港发售或出售，亦不会以任何文件的形式在香港发售或出售。(B)在其他情况下，而该文件并不是“公司(清盘及杂项条文)条例”(香港法例第571条)所界定的“招股章程”；或(B)在其他情况下，该文件并不是“公司(清盘及杂项条文)条例”(香港法例第571章)所界定的“招股章程”。32)，或“公司”，或不构成“公司”所指的对公众的要约。任何与股份有关的广告、邀请或文件，不论是为在香港或其他地方发行，或曾经或可能由任何人管有，而该等广告、邀请或文件是针对香港公众或相当可能会被香港公众查阅或阅读的(除非根据香港证券法例准许，则属例外)，但与只出售给或拟出售给香港以外地方的人士或证券及期货条例及根据该条例订立的任何规则所界定的“专业投资者”的股份有关的广告、邀请函或文件，不论是在香港或其他地方，或已由或可能由任何人管有的，均不会针对或相当可能会被香港公众人士查阅或阅读的，但与该等股份有关的广告、邀请函或文件，则不在此限。
新加坡潜在投资者须知
每位代表均已确认，本招股说明书尚未在新加坡金融管理局注册为招股说明书。因此，每名代表均已表示并同意，其并未提出或出售任何股份或导致股份成为认购或购买邀请书的标的，亦不会发售任何股份或导致股份成为认购或购买邀请书的标的，亦没有直接或间接向新加坡任何人士传阅或分发本招股说明书或与股份要约或出售或认购或购买邀请有关的任何其他文件或资料：
(A)根据《证券及期货法》(第289章)第274节，向机构投资者(定义见新加坡《证券及期货法》(第289章)第34A节，或《证券及期货管理局》)；
(B)根据《国家林业局》第275(1)节向相关人士(如《国家林业局》第275(2)节所界定)，或根据《国家林业局》第2275(1A)节规定的任何人，并按照《国家林业局》第(275)节规定的条件)；或
(C)以其他方式依据并符合SFA的任何其他适用条款。
 
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根据国家外汇管理局第2975条规定认购或购买股份的，相关人员为：
(A)其唯一业务是持有投资，且其全部股本由一名或多名个人拥有，且每名个人均为认可投资者的公司(不是经认可的投资者(定义见SFA第4A节))；或 (A)(A)不是经认可的投资者的公司(其唯一业务是持有投资，而其全部股本由一名或多于一名个人拥有，而每名个人均为经认可的投资者)；或
(B)信托(如受托人不是经认可的投资者)，其唯一目的是持有投资，而该信托的每一受益人均为经认可的投资者的个人，
该公司或该信托的证券或以证券为基础的衍生品合同(各条款定义见《SFA》第2(1)节)或受益人在该信托中的权利和利益(无论如何描述)不得在该公司或该信托根据《SFA》第275节提出的要约收购股份后六个月内转让，但以下情况除外：
(A)机构投资者或相关人士，或因《国家外汇管理局》第275(1A)节或第276(4)(I)(B)节所指要约而产生的任何人；
(B)未考虑或将考虑转让的；
(C)通过法律实施转让的；
(D)国家林业局第276(7)节规定的；或
(E)2018年《证券及期货(投资要约)(证券及证券衍生工具合约)规例》第37A条规定。
新加坡山地亚产品分类-结合2018年新加坡金融管理局第309b条及《新加坡金融管理局条例》，除非在股份要约发行前另有规定，本公司已确定，并特此通知所有相关人士(定义见新加坡金融管理局第309a(1)条)，该等股票为“订明资本市场产品”​(定义见2018年“金融管理局条例”)及除外投资产品(定义见金管局公告SFA 04-N12：“关于出售投资产品的公告”及“新加坡金融管理局公告”)。(见“新加坡金融管理局公告”04-N12：“关于出售投资产品的公告”及“新加坡金融管理局公告”)。(见“新加坡金融管理局公告”04-N12：“关于出售投资产品的公告”及“新加坡金融管理局公告”)。
百慕大潜在投资者须知
在百慕大发行或出售股票必须符合《2003年百慕大投资商业法案》的规定，该法案规范了在百慕大的证券销售。此外，非百慕大人(包括公司)不得在百慕大经营或从事任何贸易或业务，除非适用的百慕大法律允许此类人员这样做。
沙特阿拉伯潜在投资者注意事项
本文件不得在沙特阿拉伯王国分发，除非是沙特阿拉伯资本市场管理局(CMA)董事会根据2004年10月4日的第2-11-2004号决议(经修订的第1-28-2008号决议修订)发布的《证券要约规则》允许的人员。CMA对本文件的准确性或完整性不作任何陈述，并明确表示不对因依赖本文件任何部分而产生或发生的任何损失承担任何责任。在此提供的证券的潜在购买者应对与证券有关的信息的准确性进行自己的尽职调查。如果您不了解本文件的内容，请咨询授权财务顾问。
英属维尔京群岛潜在投资者须知
这些股票不会，也不会向公众或英属维尔京群岛的任何人提供，以供本公司或代表本公司购买或认购。股票可以提供给根据2004年英属维尔京群岛商业公司法(英属维尔京群岛)成立的公司或英属维尔京群岛公司，但只有在向完全在英属维尔京群岛以外的相关英属维尔京群岛公司提出要约并由其收到的情况下才可以。
 
192
目录
 
中国潜在投资者须知
本招股说明书不会在中国传阅或分发，股份亦不会发售或出售，亦不会向任何人士发售或出售，以直接或间接向任何中国居民再发售或转售，除非符合中国任何适用的法律及法规的规定，否则本招股说明书将不会在中国分发或分发，亦不会向任何人士发售或出售股份以直接或间接向任何中国居民再发售或转售。除符合适用法律法规的情况外，本招股说明书以及任何广告或其他发售材料均不得在中国境内分发或发布。
韩国潜在投资者须知
这些股票没有也不会根据韩国《金融投资服务和资本市场法案》(Financial Investments Services And Capital Markets Act)及其法令和法规或FSCMA进行登记，这些股票已经并将根据FSCMA以私募方式在韩国发售。任何股份不得直接或间接在韩国或任何韩国居民发售、出售或交付，或直接或间接向任何人士或任何韩国居民再发售或再出售，除非符合韩国的适用法律和法规，包括韩国的FSCMA和外汇交易法及其下的法令和法规，或FETL的规定，否则不得直接或间接向韩国境内的任何人或任何韩国居民提供、出售或再出售任何股份，除非符合韩国的适用法律和法规，包括韩国的FSCMA和韩国外汇交易法及其下的法令和法规，或FETL。该等股份并未在全球任何证券交易所上市，包括但不限于韩国的韩国交易所。此外，股份购买者应遵守与股份购买相关的所有适用的监管要求(包括但不限于FETL的要求)。透过购买该等股份，有关持有人将被视为表示并保证(如其在韩国或为韩国居民)已根据韩国适用法律及法规购买该等股份。
马来西亚潜在投资者须知
根据2007年资本市场和服务法案，任何招股说明书或其他与股票发售和出售相关的招股说明书或其他发售材料或文件都没有或将会在马来西亚证券委员会(Securities Commission Of Malaysia)或证监会注册，以供证监会批准。因此，本招股说明书以及与股票的要约或出售、认购或购买邀请有关的任何其他文件或材料不得分发或分发，也不得直接或间接向马来西亚境内的人提供或出售股票，或将其作为认购或购买邀请的标的，但以下情况除外：(I)由证监会批准的封闭式基金；(Ii)资本市场服务许可证的持有者；(Iii)以本金身分取得股份的人(如要约的条款是每次交易的代价不得低于25万令吉(或其外币等值))；。(Iv)个人的个人资产净值或与配偶的共同净资产总额超过300万令吉(或其等值的外币)(不包括其主要居住地的价值)；。(V)年收入超过30万令吉(或其等值)的个人。(六)与配偶合计年收入40万令吉(或等值外币)的个人, 净资产总额超过1,000万林吉特(或等值外币)的公司；(8)净资产总额超过1,000万林吉特(或等值外币)的合伙企业；(9)“2010年拉布安金融服务和证券法”定义的银行持牌人或保险持牌人；(X)“拉布安金融服务和证券法”定义的伊斯兰银行持牌人或Takaful持牌人。但在上述第(I)至(Xi)类中，股份的分配须由持有资本市场服务牌照并经营证券交易业务的持有人作出。本招股说明书在马来西亚的分发受马来西亚法律约束。本招股说明书不构成也不得用于公开发售或发行、要约认购或购买、邀请认购或购买根据2007年资本市场和服务法案需要向委员会登记招股说明书的任何证券。
台湾潜在投资者须知
该股票尚未也不会根据相关证券法律法规在台湾金融监督管理委员会登记，不得通过 在台湾境内出售、发行或发行
 
193
目录
 
公开发行或构成台湾证券交易法所指之要约，须经台湾金融监督管理委员会登记或核准之情形。台湾任何人士或实体均未获授权提供、出售、提供有关在台湾发售及出售股份的意见或以其他方式中介出售该等股份。
南非潜在投资者注意事项
由于南非证券法的限制，不会就在南非发行股份作出任何“向公众发售”​(定义见南非公司法，2008年第71号(经修订或重新颁布)或南非公司法)。因此，本文件不构成、也不打算构成根据南非公司法编制和注册的“注册招股说明书”​(该词在南非公司法中有定义)，且未经南非公司和知识产权委员会或南非任何其他监管机构批准和/或提交。除非第96(1)条规定的一项或另一项豁免适用，否则不会在南非境内或向地址在南非的人转让、出售、放弃或交付股份，也不得转让、出售、放弃或交付股份：
第96(1)节(A)关于要约、转让、出售、放弃或交付：
(I)以委托人或代理人的身份，其日常业务或部分日常业务是从事证券交易的人；
(Ii)南非公共投资公司；
(Iii)受南非储备银行监管的个人或实体；
(Iv)南非法律授权的金融服务提供商；
(V)南非法律承认的金融机构；
(Vi)(C)、(D)或(E)项所述任何个人或实体的全资附属公司，以退休基金获授权投资组合管理人或集体投资计划管理人的身分行事(每宗个案均根据南非法律妥为注册为代理人)；或
(Vii)(I)至(Vi)项中的人的任何组合；或
第96(1)及(B)节规定，担任本金的任何单一收件人的证券预期收购总成本等于或大于1,000,000兹拉尔或根据南非公司法第96(2)(A)节在南非政府宪报公布的较高金额。
本招股说明书中提供的信息不应被视为南非2002年金融咨询和中介服务法所定义的“建议”。
给以色列潜在投资者的通知
在以色列国，本招股说明书不应被视为根据以色列证券法(5728 - 1968)向公众发出的购买普通股的要约，该法律规定，如果招股说明书符合以色列证券法第5728 - 1968第5715节的某些规定，则招股说明书必须由以色列证券管理局公布和授权，其中包括：(I)要约被提出、分发或定向给不超过35名投资者，但须符合某些条件(“致名投资者”)；或(Ii)在符合某些条件的情况下，向以色列证券法第一附录第5728 - 1968号定义的某些合格投资者提出、分发或定向要约的情况下(“合格投资者”)。合格投资者不应计入指定投资者，除35个指定投资者外，还可以向其提供购买证券的机会。该公司没有也不会采取任何行动，要求它根据并遵守以色列证券法(5728 - 1968)发布招股说明书。我们没有也不会向以色列境内的任何人分发这份招股说明书，也不会向任何人发出、分发或直接要约认购我们的普通股，合格投资者和最多35名指定投资者除外。
 
194
目录
 
合格投资者可能必须提交书面证据，证明他们符合以色列证券法第一个附录(5728 - 1968)中规定的定义。特别是，作为提供普通股的条件，我们可以要求每个合格投资者向我们和/或代表我们行事的任何人表示、担保和证明：(I)它是属于以色列证券法第一附录(5728 - 1968)所列类别之一的投资者；(Ii)关于合格投资者的以色列证券法第一附录(5728 - 1968)所列类别中的哪一类适用于它；(Iii)它将遵守1968年第5728 - 号以色列证券法及其颁布的条例中关于发行普通股要约的所有规定；(Iv)除根据以色列证券法第5728 - 1968号规定的豁免外，它将发行的普通股：(A)用于其自身账户；(B)仅用于投资目的；及(C)不是为了在以色列国境内转售而发行普通股，但按照第5728 - 1968号规定发行的普通股除外。以及(V)它愿意提供其合格投资者地位的进一步证据。收件人投资者可能需要提交关于其身份的书面证据，并可能需要签署和提交一份声明，其中除其他外，包括收件人的姓名、地址和护照号码或以色列身份证号码。
 
195
目录​​​
 
法律事务
此招股说明书提供的普通股的有效性将由加利福尼亚州旧金山的Fenwick&West LLP为我们传递。库利律师事务所(Cooley，LLP)位于华盛顿特区，担任与此次发行相关的承销商的法律顾问。
专家
Passage Bio，Inc.截至2018年12月31日、2018年12月31日和2019年12月31日的财务报表以及截至那时的其他年度的财务报表，已根据本文其他地方出现的独立注册会计师事务所毕马威有限责任公司(KPMG LLP)的报告，并经该事务所作为会计和审计专家的授权，包括在本报告和注册说明书中。
您可以在哪里找到更多信息
我们已根据证券法向美国证券交易委员会提交了一份表格S-1的登记声明，内容涉及在此发行的普通股股票。本招股说明书是注册说明书的一部分，并不包含注册说明书或随附的证物所载的所有信息。欲了解更多有关本公司和特此提供的普通股的信息，请参阅注册说明书和随附的展品。本招股说明书中包含的关于任何合同或任何其他文件内容的陈述不一定完整。如果已将合同或文件作为登记声明的证物存档，请参阅已存档的合同或文件的副本，以了解该合同或文件的完整内容。本招股说明书中与作为证物提交的合同或文件有关的每一项陈述，在各方面均受提交的证物的限制。应审查登记声明的证物，以了解这些合同和文件的完整内容。
根据《交易法》，我们必须向证券交易委员会提交定期报告、委托书和其他信息。证交会维护一个网站，其中包含以电子方式向证交会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关注册人的信息。该网站的网址是www.sec.gov。
我们还在www.passageBio.com上维护一个网站。在这些材料以电子方式提交给证券交易委员会或提供给证券交易委员会后，您可以在合理可行的情况下尽快免费访问我们的网站。我们网站中包含或可以通过我们网站访问的信息不是本招股说明书的一部分，也不会合并到本招股说明书中。
 
196
目录​​
 
财务报表索引
​ ​ ​
第 页
 ​
截至2018年12月31日、2018年12月31日和2019年12月31日及截至该年度的经审计财务报表： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
独立注册会计师事务所报告
​ ​ ​ ​ F-2 ​ ​
资产负债表
​ ​ ​ ​ F-3 ​ ​
运营报表
​ ​ ​ ​ F-4 ​ ​
可转换优先股和股东亏损变动表
​ ​ ​ ​ F-5 ​ ​
现金流量表
​ ​ ​ ​ F-6 ​ ​
财务报表附注
​ ​ ​ ​ F-7 ​ ​
截至2020年9月30日的未经审计财务报表以及截至2019年9月30日和2020年9月30日的三个月和九个月的未经审计财务报表：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
资产负债表
​ ​ ​ ​ F-22 ​ ​
营业报表和全面亏损
​ ​ ​ ​ F-23 ​ ​
可转换优先股和股东权益(亏损)报表
​ ​ ​ ​ F-25 ​ ​
现金流量表
​ ​ ​ ​ F-26 ​ ​
未经审计中期财务报表附注
​ ​ ​ ​ F-27 ​ ​
 
F-1
目录​
 
独立注册会计师事务所报告
致股东和董事会
Passage Bio，Inc.：
对财务报表的意见
我们审计了Passage Bio，Inc.(本公司)截至2018年12月31日和2019年12月31日的资产负债表、截至该日止年度的相关经营报表、可转换优先股和股东赤字的变化以及现金流量，以及相关附注(统称为财务报表)。在我们看来，财务报表在所有实质性方面都公平地反映了公司截至2018年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至那时的四个年度的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准进行审核。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/毕马威有限责任公司
自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。
宾夕法尼亚州费城
2020年2月3日，除附注3中描述的反向股票拆分外，日期为2020年2月18日
 
F-2
目录​
 
Passage Bio，Inc.
资产负债表
​ ​ ​
12月31日
​
(单位为千，共享数据除外)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
资产 ​ ​ ​
流动资产： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
现金和现金等价物
​ ​ ​ $ 24,861 ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​
预付费用
​ ​ ​ ​ 103 ​ ​ ​ ​ ​ 156 ​ ​
预付费研发
​ ​ ​ ​ 8,435 ​ ​ ​ ​ ​ 6,745 ​ ​
流动资产总额
​ ​ ​ ​ 33,399 ​ ​ ​ ​ ​ 165,775 ​ ​
财产和设备，净额
​ ​ ​ ​ 28 ​ ​ ​ ​ ​ 1,087 ​ ​
其他资产
​ ​ ​ ​ 34 ​ ​ ​ ​ ​ 11,751 ​ ​
总资产
​ ​ ​ $ 33,461 ​ ​ ​ ​ $ 178,613 ​ ​
负债、可转换优先股和股东(亏损)权益 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
流动负债： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
应付帐款
​ ​ ​ $ 212 ​ ​ ​ ​ $ 629 ​ ​
应计费用和其他流动负债
​ ​ ​ ​ 95 ​ ​ ​ ​ ​ 3,052 ​ ​
流动负债总额
​ ​ ​ ​ 307 ​ ​ ​ ​ ​ 3,681 ​ ​
未来分期权负债
​ ​ ​ ​ 2,157 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
延期租金
​ ​ ​ ​ 52 ​ ​ ​ ​ ​ 504 ​ ​
其他负债
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 76 ​ ​
总负债
​ ​ ​ ​ 2,516 ​ ​ ​ ​ ​ 4,261 ​ ​
可转换优先股，面值0.0001美元： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
A-1系列可转换优先股：授权63,023,258股；2018年12月31日和2019年12月31日分别发行和发行的44,418,606股和63,023,258股(2019年12月31日清算价值67,750美元)
​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ 74,397 ​ ​
A-2系列可转换优先股：授权发行22,209,301股；2019年12月31日发行和发行在外的22,209,301股(2019年12月31日的清算价值为47,750美元)
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​
B系列可转换优先股：33,592,907股授权发行；33,592,907股已发行
截至2019年12月31日的未偿还金额(截至2019年12月31日的清算价值为11万美元)
2019)
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​
可转换优先股合计
​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ 230,605 ​ ​
承诺(附注7) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
股东(亏损)权益： ​ ​ ​
普通股，面值0.0001美元：授权发行1.79亿股；已发行4195649股，
2018年12月31日已发行股票5,194,518股，已发行股票4,293,039股
2019年12月31日未偿还
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
新增实收资本
​ ​ ​ ​ 856 ​ ​ ​ ​ ​ 2,410 ​ ​
累计亏损
​ ​ ​ ​ (13,029) ​ ​ ​ ​ ​ (58,663) ​ ​
股东(亏损)总股本
​ ​ ​ ​ (12,173) ​ ​ ​ ​ ​ (56,253) ​ ​
总负债、可转换优先股和股东(亏损)权益
​ ​ ​ $ 33,461 ​ ​ ​ ​ $ 178,613 ​ ​
​
请参阅财务报表附注。
F-3
目录​
 
Passage Bio，Inc.
运营说明书
​ ​ ​
截至2010年12月31日的年度
​
(千，不包括每股和每股数据)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
运营费用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研发
​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​
收购了正在进行的研发
​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 928 ​ ​ ​ ​ ​ 6,951 ​ ​
运营损失
​ ​ ​ ​ (13,466) ​ ​ ​ ​ ​ (37,189) ​ ​
未来分期权负债公允价值变动
​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​
利息收入
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​
每股信息： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
普通股每股基本和摊薄净亏损
​ ​ ​ $ (3.55) ​ ​ ​ ​ $ (10.77) ​ ​
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股
​ ​ ​ ​ 3,597,913 ​ ​ ​ ​ ​ 4,236,061 ​ ​
请参阅财务报表附注。
F-4
目录​
 
Passage Bio，Inc.
可转换优先股和股东亏损变动表
​ ​ ​
可转换优先股
​ ​ ​
股东亏损
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
实收
大写
​ ​
累计
赤字
​ ​
合计
​
(单位为千，共享数据除外)
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​
2018年1月1日余额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 3,356,519 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ (259) ​ ​ ​ ​ $ (259) ​ ​
与宾夕法尼亚大学许可协议相关发行的普通股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 839,130 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 856 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 856 ​ ​
出售A-1系列可转换优先股，扣除发行成本1779美元
​ ​ ​ ​ 44,418,606 ​ ​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
净亏损
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (12,770) ​ ​ ​ ​ ​ (12,770) ​ ​
2018年12月31日的余额
​ ​ ​ ​ 44,418,606 ​ ​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,195,649 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 856 ​ ​ ​ ​ ​ (13,029) ​ ​ ​ ​ ​ (12,173) ​ ​
提前行使期权奖励的授予
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 97,390 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 100 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 100 ​ ​
出售A-1系列可转换优先股，扣除发行成本19美元
​ ​ ​ ​ 18,604,652 ​ ​ ​ ​ ​ 19,981 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
出售A-2系列可转换优先股，扣除发行成本1,439美元
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
行使后的未来分期权负债重新分类
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 11,298 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
出售B系列可转换优先股，
扣除102美元的发行成本后的净额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
基于股份的薪酬费用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1,454 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1,454 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (45,634) ​ ​ ​ ​ ​ (45,634) ​ ​
2019年12月31日的余额
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ $ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,293,039 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 2,410 ​ ​ ​ ​ $ (58,663) ​ ​ ​ ​ $ (56,253) ​ ​
请参阅财务报表附注。
F-5
目录​
 
Passage Bio，Inc.
现金流量表
​ ​ ​
年终
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
经营活动使用的现金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​
调整以调整净亏损与经营活动中使用的净现金： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
未来分期权负债公允价值变动
​ ​ ​ ​ (696) ​ ​ ​ ​ ​ 9,141 ​ ​
收购了正在进行的研发
​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​
折旧摊销
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 134 ​ ​
基于股份的薪酬
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1,454 ​ ​
延期租金
​ ​ ​ ​ 52 ​ ​ ​ ​ ​ 452 ​ ​
经营性资产和负债变动：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
预付费用和其他资产
​ ​ ​ ​ (138) ​ ​ ​ ​ ​ (10,053) ​ ​
预付费研发
​ ​ ​ ​ (8,435) ​ ​ ​ ​ ​ 1,690 ​ ​
应付帐款
​ ​ ​ ​ 212 ​ ​ ​ ​ ​ 398 ​ ​
应计费用
​ ​ ​ ​ (163) ​ ​ ​ ​ ​ 2,022 ​ ​
经营活动使用的净现金
​ ​ ​ ​ (18,567) ​ ​ ​ ​ ​ (39,896) ​ ​
投资活动使用的现金流：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
购买技术许可证
​ ​ ​ ​ (2,515) ​ ​ ​ ​ ​ (500) ​ ​
购置房产和设备
​ ​ ​ ​ (28) ​ ​ ​ ​ ​ (1,193) ​ ​
投资活动使用的净现金
​ ​ ​ ​ (2,543) ​ ​ ​ ​ ​ (1,693) ​ ​
融资活动提供的现金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
出售A-1系列可转换优先股和未来部分的收益
对，净额
​ ​ ​ ​ 45,971 ​ ​ ​ ​ ​ 19,981 ​ ​
出售A-2系列可转换优先股所得款项，净额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​
出售B系列可转换优先股所得净额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​
延期发售成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (763) ​ ​
提前行权股票期权收益
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 176 ​ ​
融资活动提供的净现金
​ ​ ​ ​ 45,971 ​ ​ ​ ​ ​ 175,602 ​ ​
现金和现金等价物净增长
​ ​ ​ ​ 24,861 ​ ​ ​ ​ ​ 134,013 ​ ​
年初的现金和现金等价物
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 24,861 ​ ​
年终现金和现金等价物
​ ​ ​ $ 24,861 ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​
补充披露非现金投融资活动： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
应计费用和其他流动负债中的递延发售成本
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 935 ​ ​
应付账款中的延期发售成本
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 19 ​ ​
提前行使期权奖励的授予
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 100 ​ ​
行使后的未来分期权负债重新分类
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 11,298 ​ ​
未来分期权负债在发行日的公允价值
​ ​ ​ $ 2,853 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
根据许可协议向宾夕法尼亚大学发行的普通股的公允价值
​ ​ ​ $ 856 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
请参阅财务报表附注。
F-6
目录​
 
Passage Bio，Inc.
财务报表附注
1.业务性质
Passage Bio，Inc.(本公司)是一家位于特拉华州的公司，成立于2017年7月，是一家基因药物公司，专注于为罕见的单基因中枢神经系统疾病开发变革性疗法。
2.风险和流动性
自成立以来，公司因运营而出现经常性亏损和负现金流，截至2019年12月31日累计亏损5870万美元。该公司预计会出现更多亏损，直到它能够为目前正在开发的候选产品带来可观的销售额(如果有的话)。管理层认为，截至2019年12月31日的现金和现金等价物足以为财务报表发布之日起至少未来12个月的预计运营提供资金。该公司将需要大量的额外资金来资助其运营和开发其候选产品。
公司的运营主要包括组织公司、获得融资、开发许可技术、进行研究和进行临床前研究。该公司面临与处于早期阶段的生物技术公司相关的风险，这些公司的候选产品正在开发中。目前正在开发的候选产品将需要大量额外的研究和开发努力，包括广泛的临床前和临床测试以及商业化前的监管批准。这些努力需要大量的额外资金，才能使公司完成研发，实现研发目标，保护知识产权，招聘和留住技术人员和主要管理层成员。即使该公司的产品开发工作取得成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。
公司计划通过公开或私募股权发行、债务融资、其他合作、战略联盟和许可安排寻求额外资金。公司可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资，公司可能无法以有利的条件达成战略联盟或其他安排，或者根本无法达成战略联盟或其他安排。任何融资条款都可能对公司股东的持股或权利产生不利影响。如果公司无法获得资金，公司可能会被要求推迟、减少或取消研发计划、产品组合扩展或未来的商业化努力，这可能会对其业务前景产生不利影响。
3.重要会计政策摘要
演示基础
所附财务报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(FASB)颁布的会计准则编纂(ASC)和会计准则更新(ASU)中的GAAP。
反向拆股
本公司于2020年2月14日对其普通股进行了4.43316股一股的反向股票拆分。反向股票拆分将公司的已发行普通股和已发行普通股各约4股合并为1股普通股。没有发行与反向股票拆分相关的零碎股票。因股票反向拆分而产生的任何零碎股份已四舍五入至最接近的整体股份，本公司将以现金方式向该等零碎股份持有人支付相当于董事会厘定的该等零碎股份公允价值的金额，以代替任何零碎股份。所有普通股，每股和
 
F-7
目录
 
Passage Bio，Inc.
财务报表附注
财务报表和附注中显示的相关信息已进行追溯调整，以反映反向股票拆分。​
使用预估
按照公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债的报告金额、或有资产和或有负债的披露以及报告期内报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同。
定期审核估计和假设，并在确定为必要的期间在随附的财务报表中反映修订的影响。需要管理层估计的重要领域包括公司未来部分权利负债及其普通股的公允价值。
信用风险集中
可能使公司面临严重信用风险的金融工具包括现金和现金等价物。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。该公司在这些账户中没有遭受任何损失，并相信除了与商业银行关系相关的正常信用风险之外，它不会面临重大的信用风险。
细分市场信息
运营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者或决策小组在决定如何分配资源和评估绩效时进行评估。该公司在一个部门中查看其运营并管理其业务。
金融工具的公允价值
管理层认为，本公司金融工具(包括现金等价物、应付账款和应计费用及其他负债)的账面价值因该等工具的短期性质而接近公允价值。未来分期权负债按其估计公允价值入账。
现金和现金等价物
本公司将收购时到期日在三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。截至2019年12月31日的现金等价物包括商业货币市场账户中的银行存款。截至2018年12月31日，没有现金等价物。
物业和设备
财产和设备包括计算机硬件和软件、办公设备、家具和租赁改进，并按成本入账。没有改善或延长相应资产寿命的维护和维修在发生时计入费用。财产和设备在其预计使用年限内按直线折旧。该公司电脑硬件和软件的使用寿命为三年，办公设备的使用寿命为五年，家具和固定装置的使用寿命为七年。租赁改进按租赁期或资产的估计使用年限中较短者摊销。
 
F-8
目录
 
Passage Bio，Inc.
财务报表附注
当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司将审查长期资产(如财产和设备)的减值情况。如果情况需要对长期资产进行减值测试，可回收能力通过将资产的账面价值与资产预期产生的估计未来未贴现现金流进行比较来衡量。如果资产的账面金额超过其估计的未来现金流量，则就资产账面金额超过资产公允价值的金额确认减值费用。自成立以来，并未记录任何减值费用。
延期融资成本
本公司对与正在进行的股权融资直接相关的成本进行资本化，直至此类融资完成，此时此类成本将记录在适用融资的毛收入中。如果放弃融资，就会产生递延融资成本。如果该金融工具按其估计公允价值记录并须重新计量，则融资成本将立即计入费用。截至2019年12月31日，公司资产负债表中其他资产的递延融资成本为170万美元。
基于股份的薪酬
本公司按授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的薪酬支出。
估计股票奖励的公允价值需要输入主观假设，包括公司普通股的估计公允价值，以及股票期权的预期寿命和股价波动性。当股票期权奖励发生时，公司会对没收进行核算。该公司使用Black-Scholes期权定价模型对其股票期权奖励进行估值。在估计股票奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的估计，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股份的薪酬支出对于未来的奖励可能会有实质性的不同。
股票期权的预期寿命是使用“简化方法”估算的，因为本公司没有任何历史信息可用于对其股票期权授予的未来行权模式和授予后的雇佣终止行为制定合理的预期。简化的方法是期权的行使期和合约期限之间的中点。对于股价波动性，本公司使用可比上市公司作为其预期波动率的基础，以计算期权授予的公允价值。无风险利率基于与期权预期寿命相称的美国公债收益率曲线。
为换取无追索权票据而发行的股票不计入股票出售和发行。相反，它们被视为股票期权的授予和提前行使，因为它们本质上是补偿性的。无追索权票据没有记录在资产负债表上，因为不付款将导致已发行股票的返还。如果用无追索权票据购买的股票必须归属，本金和利息的支付将被视为可退还的存款，并作为负债记录，直到股票归属，届时存款余额将转移到额外的实收资本。
研发
研发成本在发生时计入费用，主要包括支付给宾夕法尼亚大学(宾夕法尼亚大学)和其他合同研究组织用于临床前开发的受托人的资金，以及与员工相关的费用，包括工资、福利和差旅费报销。发生在 中的成本
 
F-9
目录
 
Passage Bio，Inc.
财务报表附注
如果获得技术许可的技术尚未达到技术可行性且将来没有替代用途，则获取技术许可的费用将计入获得的正在进行的研究和开发费用。​
管理层根据公司当时所知的事实和情况，在公司财务报表中对截至每个资产负债表日期的公司应计费用进行估计。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计值不同，本公司将相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研发活动中使用的过程开发或临床用品的制造和分销费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。
所得税
所得税按照FASB ASC主题740，所得税(ASC 740)要求的资产负债法核算。递延税项资产及负债因现有资产及负债的账面值及其各自税基与营业亏损及税项抵免结转之间的差异而产生的未来税项影响予以确认。递延税项资产和负债使用制定的税率计量，预计适用于预计收回或结算这些临时差额的未来几年的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在与制定日期相对应的期间的收入中确认。根据美国会计准则第740条，当递延税项资产的全部或部分很可能无法通过产生足够的未来应纳税所得额变现时，需要计入估值拨备。
FASB ASC子主题740-10，所得税不确定性的会计处理(ASC 740-10)定义了个人税务头寸必须满足的标准，才能在符合GAAP的财务报表中确认该税务头寸的任何部分的收益。本公司可能仅在税务机关仅根据各自税务状况的技术优点进行审查后，更有可能维持该等税务状况的情况下，才会确认来自不确定税务状况的税项利益。在财务报表中确认的来自该税务状况的税收优惠应以最终与税务机关结算时实现可能性大于50%的最大优惠为基础进行计量。根据ASC/740-10的披露要求，公司关于所得税义务相关利息和罚金的损益表分类的政策是将该等项目分别计入利息支出总额和其他费用。
每股净亏损
普通股每股基本净亏损的计算方法为净亏损除以各期间已发行普通股的加权平均股数。普通股每股摊薄亏损包括可能导致增发普通股的证券(如可转换优先股)的行使或转换所产生的影响(如果有的话)。对于稀释每股净亏损，普通股的加权平均股数与每股基本净亏损相同，这是因为当净亏损存在时，稀释证券不包括在计算中，因为影响是反稀释的。
 
F-10
目录
 
Passage Bio，Inc.
财务报表附注
以下潜在稀释证券已被排除在已发行普通股的稀释加权平均股份的计算范围之外，因为它们将是反稀释的：
​ ​ ​
12月31日
​
​ ​ ​
2018
​ ​
2019
​
A-1系列可转换优先股
​ ​ ​ ​ 10,019,622 ​ ​ ​ ​ ​ 14,216,333 ​ ​
未来分期权
​ ​ ​ ​ 5,009,808 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
A-2系列可转换优先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 5,009,808 ​ ​
B系列可转换优先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 7,577,636 ​ ​
股票期权(包括回购股票)
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 3,072,322 ​ ​
已授予并行使的股票期权，但须结算无追索权本票
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 406,876 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 15,029,430 ​ ​ ​ ​ ​ 30,282,975 ​ ​
​
上表中的金额反映了普通股等价物。
最近发布的会计公告
2016年2月，FASB发布了ASU No.2016-02，租赁，其中要求承租人在资产负债表上记录所有租期超过12个月的使用权资产和相应的租赁负债。对于在财务报表中列报的最早比较期间开始时或之后签订的资本和经营租赁的承租人，需要采用修订的追溯过渡法，并提供某些实际的权宜之计。由于公司已选择使用延长的过渡期来遵守根据就业法案提供的新的或修订的会计准则，该标准从2021年1月1日起对公司生效，并允许提前采用。该公司目前正在评估该标准可能对其财务报表和相关披露产生的预期影响。
2018年8月，FASB发布了ASU 2018-13，披露框架-公允价值计量披露要求的变化，改变了ASC 820的公允价值计量披露要求。ASU的目标是提高ASC 820披露要求的有效性。本标准适用于本公司自2020年1月1日起的会计年度及该年度内的过渡期。该公司目前正在评估采用该标准对其相关披露的潜在影响。
4.金融工具的公允价值
公允价值是在市场参与者之间有序交易中出售资产或支付转移负债所能获得的价格。根据适用的会计准则确定公允价值需要做出若干重大判断。此外，根据有关披露金融工具公允价值的适用会计指引的要求，公允价值在非经常性基础上用于评估资产的减值或用于披露目的。根据资产和负债的性质，在估计公允价值时使用不同的估值技术和假设。本公司若干金融工具(包括预付费用、应付账款及应计费用及其他流动负债)的账面金额按成本列示，由于该等工具的短期性质，该等工具的账面价值接近公允价值。该公司遵循FASB ASC主题820“公允价值计量”中关于定期计量的金融资产和负债的规定。指导意见要求公允价值计量按以下三类之一进行分类和披露：
•
级别1：活跃市场的未调整报价，在计量日期可获得相同、不受限制的资产或负债的报价。
​
 
F-11
目录
 
Passage Bio，Inc.
财务报表附注
•
第2级：不活跃的市场报价，或在资产或负债的整个期限内直接或间接可观察到的投入。
​
•
第三级：价格或估值技术，需要对公允价值计量重要且不可观察的投入(即，很少或没有市场活动支持)。
​
以下公允价值层次表提供了有关本公司按公允价值经常性计量的未来分期权负债的信息：
​ ​ ​
公允价值计量
使用 报告日期
 ​
(千)
​ ​
报价
处于活动状态
市场
完全相同
资产
(一级)
​ ​
意义重大
其他
可观察
输入
(二级)
​ ​
意义重大
看不见
输入
(三级)
​
2018年12月31日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
负债： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
未来分期权负债
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 2,157 ​ ​
2019年12月31日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
资产： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
现金等价物
​ ​ ​ $ 155,846 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
如附注8中进一步讨论的，本公司评估了2018年发行的A-1系列可转换优先股(A-1系列)中的未来分期权特征，并确定未来分期权是一种独立的金融工具，被归类为负债，并在每个报告期重新计量，直到就出售和发行A-2系列可转换优先股(A-2系列)行使赎回功能为止。
下表汇总了公司未来分期权负债的公允价值变动(3级计量)：
(千)
​ ​
未来分期付款
权利责任
​
发行日公允价值(2018年9月18日)
​ ​ ​ $ 2,853 ​ ​
公允价值变动
​ ​ ​ ​ (696) ​ ​
2018年12月31日的余额
​ ​ ​ ​ 2,157 ​ ​
公允价值变动
​ ​ ​ ​ 9,141 ​ ​
行权后重新分类为A-1系列可转换优先股
​ ​ ​ ​ (11,298) ​ ​
2019年12月31日的余额
​ ​ ​ $ — ​ ​
​
 
F-12
目录
 
Passage Bio，Inc.
财务报表附注
使用Black-Scholes期权定价模型估计未来分期权负债的公允价值。为评估公司未来分期权负债而准备期权定价模型时使用的重要假设如下：
​ ​ ​
09月18日
2018
(发布日期)
​ ​
2018年12月31日
​ ​
2019年5月18日
(练习日期)
​
预期股息收益率
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
预期波动率
​ ​ ​ ​ 75.00% ​ ​ ​ ​ ​ 75.00% ​ ​ ​ ​ ​ 75.00% ​ ​
无风险利率
​ ​ ​ ​ 2.58% ​ ​ ​ ​ ​ 2.63% ​ ​ ​ ​ ​ 2.42% ​ ​
剩余合同期限(以年计)
​ ​ ​ ​ 1.3 ​ ​ ​ ​ ​ 1.0 ​ ​ ​ ​ ​ 0.6 ​ ​
系列A-2的每股公允价值估计
​ ​ ​ $ 1.01 ​ ​ ​ ​ $ 1.03 ​ ​ ​ ​ $ 2.14 ​ ​
2019年5月，未来分配权被行使，当时估计的公允价值被重新分类为可转换优先股。
5.物业设备
物业和设备包括：
​ ​ ​
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
租赁改进
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 691 ​ ​
施工中
​ ​ ​ ​ 25 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
家具、固定装置和办公设备
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 350 ​ ​
计算机硬件和软件
​ ​ ​ ​ 3 ​ ​ ​ ​ ​ 180 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 28 ​ ​ ​ ​ ​ 1,221 ​ ​
减去累计折旧
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (134) ​ ​
财产和设备，净额
​ ​ ​ $ 28 ​ ​ ​ ​ $ 1,087 ​ ​
​
截至2019年12月31日的年度折旧和摊销费用为13.4万美元。截至2018年12月31日止年度并无确认折旧及摊销费用。
6.应计费用及其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括：
​ ​ ​
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
专业费
​ ​ ​ $ 56 ​ ​ ​ ​ $ 997 ​ ​
薪酬及相关福利
​ ​ ​ ​ 32 ​ ​ ​ ​ ​ 1,502 ​ ​
研发
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 507 ​ ​
其他
​ ​ ​ ​ 7 ​ ​ ​ ​ ​ 46 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 95 ​ ​ ​ ​ $ 3,052 ​ ​
​
 
F-13
目录
 
Passage Bio，Inc.
财务报表附注
7.承诺
Paragon协作协议
2019年6月，公司与Catalent Biologics，Inc.(Paragon)旗下的Paragon Bioservices，Inc.签订合作协议(Paragon Collaboration Agreement)。Paragon合作协议设想，两家公司将签订一项长期的制造和供应协议，目前正在谈判中。作为Paragon协作协议的一部分，公司向Paragon支付了1000万美元的预付费用，用于洁净室套房的调试、资格鉴定、验证和装备，截至2019年12月31日，洁净室套房在随附的资产负债表中归类为其他资产。视洁净室套房的验证情况而定，本公司将为洁净室套房的使用支付400万美元的年费，为期5年。
与宾夕法尼亚大学的赞助研究、合作和许可安排
2018年9月，公司与宾夕法尼亚大学(宾夕法尼亚大学)签订了经修订的赞助研究、合作和许可协议(宾夕法尼亚大学协议)，以进行临床前研究和开发合作，并获得某些产品和技术的专利独家许可权。作为宾夕法尼亚协议的一部分，公司向Penn支付了250万美元的初步预付、不可贷记和不可退还的费用，并发行了839,130股公司普通股，估计公允价值为90万美元，所有这些都在随附的运营报表中作为正在进行的研发支出。该公司还将为宾夕法尼亚协议中商定的某些临床前开发活动提供资金。
宾夕法尼亚协议允许公司行使选择权，以获得某些当前和未来产品指示的独家权利，每个产品指示的预付费用从80万美元到100万美元不等，不能退还。2019年，公司行使了其中一项选择权，并向宾夕法尼亚支付了50万美元，这笔钱在附带的运营报表中作为截至2019年12月31日的年度的正在进行的研发支出。该公司将欠宾夕法尼亚大学与在生成临床前药理学数据时行使这一选择权有关的剩余50万美元。宾夕法尼亚协议的研究期限目前估计将于2022年到期，经双方同意可能延长，在此之后，公司将被要求向宾夕法尼亚支付每年30万美元的许可证维护费，在某些情况下，这笔费用可能会抵扣未来的某些特许权使用费。
《宾夕法尼亚协议》要求公司在第一个适应症的许可产品达到特定开发里程碑事件、减少第二和第三个适应症的开发里程碑付款，以及没有后续适应症的开发里程碑付款时，向每个候选产品支付总计高达1650万美元的款项。此外，在逐个产品的基础上，公司有义务根据授权产品超过规定门槛的年销售额，为每个授权产品支付高达5500万美元的销售里程碑付款。
使用许可技术的产品成功商业化后，公司应按许可产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付该许可产品每年全球净销售额的个位数中位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，对于宾夕法尼亚协议下的再许可，公司应向宾夕法尼亚支付一定比例的再许可收入，从中位数的个位数到较低的两位数不等。
经营租赁
公司在宾夕法尼亚州费城以不可撤销租约租赁办公空间，租约将于2026年2月到期，按计划每年增加付款，并在开始时有6个月的免租金假期
 
F-14
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Passage Bio，Inc.
财务报表附注
租约的 。该公司有权将租约再续约5年。该租赁被归类为经营性租赁，本公司在租赁期内按直线原则确认租金费用。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年内，公司确认了与本租赁相关的租金支出分别为52,000美元和20万美元。​
截至2019年12月31日，公司经营租赁协议下的未来最低租赁支付如下：
(千)
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
2020
​ ​ ​ $ 210 ​ ​
2021
​ ​ ​ ​ 215 ​ ​
2022
​ ​ ​ ​ 220 ​ ​
2023
​ ​ ​ ​ 226 ​ ​
2024
​ ​ ​ ​ 231 ​ ​
此后
​ ​ ​ ​ 358 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 1,460 ​ ​
​
雇佣协议
公司与关键人员签订雇佣协议，规定在特定情况下按照各自雇佣协议的规定提供补偿和遣散费。
其他研发安排
公司与合同研究机构(CRO)签订协议，协助开展研发活动。CRO的支出将是该公司临床开发的一笔巨大成本。该公司还可以在未来签订额外的合作研究、合同研究、制造和供应商协议，这可能需要预付款和长期现金承诺。
8.可转换优先股和普通股
可转换优先股
2018年9月，本公司与投资者签订了A系列股票购买协议(股票购买协议)，根据该协议，本公司以每股1.075美元的价格出售了44,418,606股A-1系列股票，净收益为4,600万美元。2019年2月，公司以每股1.075美元的价格向最初的A-1系列投资者额外出售了18,604,652股A-1系列股票，净收益为2,000万美元。
2019年5月，最初的A-1系列投资者行使了他们的未来分配权(定义如下)，据此公司以每股2.15美元的价格出售了22,209,301股A-2系列股票，净收益为4630万美元。A-1系列赛和A-2系列赛拥有相同的权利和偏好(统称为A系列赛)。
2019年8月，公司以每股3.2745美元的价格向新老投资者出售了33,592,907股B系列可转换优先股(B系列)，净收益为109.9美元。
以下是A系列和B系列(统称为可转换优先股)的权利、优先选项和条款摘要：
 
F-15
目录
 
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财务报表附注
分红
如果公司董事会宣布，可转换优先股持有人有权优先于公司普通股持有人获得非累积股息，年利率为适用原始发行价的6.0%。如果向公司普通股持有人申报，可转换优先股的持有者也将在转换后的基础上获得等值红利。截至2019年12月31日，没有宣布或支付股息。
投票
可转换优先股的持有人有权就其股份可转换为的每股普通股享有一票投票权，并在本公司的公司注册证书规定或法律规定的某些可转换优先股类别投票权的规限下，可转换优先股和普通股的持有人按转换后的基准一起投票。
清算优先权
如果公司发生清算、解散或清盘，无论是自愿的还是非自愿的，或者如果发生被视为清算的事件，包括出售公司的公司章程，可转换优先股的持有人有权优先于所有其他股东获得相当于其原始投资额的金额，外加任何应计和未支付的股息。如果该事件发生时，可供分配的资产和资金不足以向该等持有人支付他们有权获得的全部金额，则合法可供分配的全部资产和资金应按比例在可转换优先股持有人之间按比例分配，比例为他们本来有权获得的全部金额。
转换
每股可转换优先股可根据持有人的选择权随时转换为普通股，转换价格为当时有效的转换价格，相当于4.43316股可转换优先股中的一股，但需进行调整。所有可转换优先股股票均可在(I)持有至少多数可转换优先股已发行股票的持有人和(Ii)持有B系列至少多数已发行股票的持有人的肯定选举后转换为普通股。所有已发行的可转换优先股将在符合条件的首次公开发行普通股时自动转换为普通股，公开发行价至少为每股19.06美元，总收益至少为5,000万美元。所有已发行的可转换优先股将自动按当时有效的转换价格转换为普通股，公开发行价至少为每股19.06美元，总收益至少为5,000万美元。由于自动转换价格超出了本招股说明书其他部分讨论的范围，公司获得了可转换优先股的必要持有者的同意，将所有可转换优先股转换为与此次交易相关的普通股。
赎回
可转换优先股可根据定义的某些被视为清算事件进行赎回，因此，出于会计目的，可转换优先股被视为或有赎回，并在公司资产负债表中被归类为临时权益。
未来分期权功能
根据2018年9月的A-1系列股票购买协议，A-1系列投资者可以选择以每股2.15美元的固定收购价(未来分配权)购买本公司A-2系列股票共计22,209,301股。此外，首次新药申请成功提交后
 
F-16
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财务报表附注
公司规定，持有人有义务购买A-2系列股票。如果持有者没有购买系列A-2，他们的系列A-1的初始股票将自动转换为公司的普通股，转换比例为10股系列A-1与1股普通股。​
本公司认定，未来分期权符合独立金融工具的定义，因为它可以单独行使，并且可以在法律上分离。由于A-1系列中的或有可赎回功能，未来分期权被归类为负债，并在每个报告期重新计量，直到A-1系列投资者在2019年5月行使这一选择权。行使后，未来分期权负债的公允价值被重新分类为系列A-1。
9.股份薪酬
2018年9月，公司通过了修订后的《2018年股权激励计划》(以下简称《计划》)。截至2019年12月31日，根据该计划授权的股票总数为5567,847股。其中，截至2019年12月31日，可供未来授予的股票为1,991,259股。根据 的规定，该计划规定向员工、董事和其他人员授予普通股、激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励和/或股票增值权
公司董事会。该公司的股票期权根据每份奖励协议中的条款授予，通常为期四年，期限为十年。
本公司按授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的薪酬支出。本公司在截至2019年12月31日的年度经营报表中将以股份为基础的薪酬支出计入以下费用类别：
(千)
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研发
​ ​ ​ $ 317 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 1,137 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 1,454 ​ ​
​
截至2018年12月31日的年度内，未记录基于股份的薪酬支出。
下表汇总了截至2019年12月31日的年度计划的股票期权活动：
​ ​ ​
数量
个共享
​ ​
加权
平均
行权价
每股
​ ​
加权
平均
剩余
合同
期限(年)
​
2019年1月1日业绩突出
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
已批准
​ ​ ​ ​ 3,686,808 ​ ​ ​ ​ $ 4.43 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
早锻炼
​ ​ ​ ​ (998,869) ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
被没收
​ ​ ​ ​ (110,220) ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
2019年12月31日业绩突出
​ ​ ​ ​ 2,577,719 ​ ​ ​ ​ $ 5.90 ​ ​ ​ ​ ​ 9.3 ​ ​
可于2019年12月31日行使
​ ​ ​ ​ 97,909 ​ ​ ​ ​ $ 7.78 ​ ​ ​ ​ ​ 9.5 ​ ​
已归属或预计将于2019年12月31日归属
​ ​ ​ ​ 2,577,719 ​ ​ ​ ​ $ 5.90 ​ ​ ​ ​ ​ 9.3 ​ ​
​
 
F-17
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财务报表附注
截至2019年12月31日的年度，授予期权的加权平均授予日期公允价值为3.26美元。截至2019年12月31日的年度，行使期权的内在价值总计为1,000万美元。截至2019年12月31日，与未归属股票期权奖励相关的未确认补偿支出总额为1050万美元，公司预计将在约225亿年的加权平均期间确认这笔费用。
每个选项的公允价值在授予之日使用下表中的加权平均假设进行估计：
​
预期波动率
​ ​
88.4%
​
​
无风险利率
​ ​
2.0%
​
​
预期期限
​ ​
5.75年
​
​
预期股息收益率
​ ​
—
​
该计划为股票期权持有者提供了在授予之前提前行使的选择权。如果员工在原归属期间结束前终止雇佣，本公司有权回购提前行使的期权，而不会将相关股票的价值增值转移给员工。回购价格是公司普通股的原始行使价格或当时的公允价值中的较低者。截至2019年12月31日，未授予提前行使期权的7.6万美元收益在2019年12月31日的资产负债表中确认为其他负债中的非流动负债。
该计划允许行使由无追索权票据提供资金的期权。出于会计目的，本金和利息的支付被视为期权的行权价格。因此，不确认利息收入。
下表汇总了截至2019年12月31日的年度内与股票期权早期行使相关的活动：
​ ​ ​
股份数量
​
2019年1月1日未归属余额
​ ​ ​ ​ — ​ ​
授予并及早行使
​ ​ ​ ​ 998,869 ​ ​
归属
​ ​ ​ ​ (504,266) ​ ​
2019年12月31日未归属余额
​ ​ ​ ​ 494,603 ​ ​
未归属和归属以本票为准
​ ​ ​ ​ 901,479 ​ ​
​
关联方无追索权本票
2019年2月，公司临时首席执行官和首席运营官分别选择提前行使688,875和309,994份股票期权，以换取20万美元和80万美元的无追索权本票(“票据”)的现金收益。该批债券的利息为2.91%，并以已发行的普通股相关股份作抵押。债券可以预付，不受处罚，将于2028年2月到期。
截至2019年12月31日，共有406,876股已发行和归属的股票仍处于担保状态，但需要偿还债券。就会计目的而言，该等股份不被视为已发行股份，并不计入基本及摊薄每股净亏损计算，直至相关附注获悉数支付或豁免为止。于2020年1月，本公司豁免与临时行政总裁及首席运营官提前行使股票期权有关的票据及相关权益。总计406,876股
 
F-18
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财务报表附注
以前由于票据担保而在会计上未被视为未偿还的股票将成为未偿还债券，并将在2020年计入基本和稀释后每股净亏损的计算中。​
10.所得税
导致大部分递延税项资产和负债的暂时性差异的税收影响如下：
​ ​ ​
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
递延税金资产： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
净营业亏损结转
​ ​ ​ $ 3,445 ​ ​ ​ ​ $ 14,864 ​ ​
研发学分
​ ​ ​ ​ 464 ​ ​ ​ ​ ​ 1,467 ​ ​
协作和许可协议
​ ​ ​ ​ 1,116 ​ ​ ​ ​ ​ 1,208 ​ ​
基于股份的薪酬
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 10 ​ ​
应计费用和其他
​ ​ ​ ​ 18 ​ ​ ​ ​ ​ 798 ​ ​
递延税金总资产
​ ​ ​ ​ 5,043 ​ ​ ​ ​ ​ 18,347 ​ ​
减去：估值免税额
​ ​ ​ ​ (5,042) ​ ​ ​ ​ ​ (18,347) ​ ​
递延税金净资产
​ ​ ​ ​ 1 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
递延纳税义务
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
折旧
​ ​ ​ ​ (1) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
在评估估值免税额的必要性时，管理层必须确定将有足够的应税收入来实现递延税项资产。根据历史和预期的未来亏损，管理层已经确定递延税项资产不符合更有可能达到的变现门槛。因此，公司截至2018年12月31日和2019年12月31日的递延税项净资产计入了全额估值津贴。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年中，估值津贴分别增加了500万美元和1330万美元。
联邦所得税税率与公司实际税率的对账如下：
​ ​ ​
年终
12月31日
​
​ ​ ​
2018
​ ​
2019
​
法定税率的联邦税收优惠
​ ​ ​ ​ (21.0)% ​ ​ ​ ​ ​ (21.0)% ​ ​
扣除联邦福利后的州税
​ ​ ​ ​ (13.5) ​ ​ ​ ​ ​ (10.2) ​ ​
永久性差异
​ ​ ​ ​ (1.0) ​ ​ ​ ​ ​ 4.3 ​ ​
研发
​ ​ ​ ​ (3.5) ​ ​ ​ ​ ​ (2.2) ​ ​
估值免税额变动
​ ​ ​ ​ 39.0 ​ ​ ​ ​ ​ 29.1 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ —% ​ ​ ​ ​ ​ —% ​ ​
​
 
F-19
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财务报表附注
下表汇总了联邦、州和地方净营业亏损(NOL)和研究税收抵免的结转情况：
​ ​ ​
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
联邦政府
​ ​ ​ $ 10,267 ​ ​ ​ ​ $ 43,983 ​ ​
状态
​ ​ ​ ​ 10,271 ​ ​ ​ ​ ​ 43,986 ​ ​
本地
​ ​ ​ ​ 10,012 ​ ​ ​ ​ ​ 43,728 ​ ​
研究税收抵免
​ ​ ​ ​ 464 ​ ​ ​ ​ ​ 1,467 ​ ​
出于联邦和州所得税的目的，NOL结转将于2037年开始到期；2018年1月1日之后产生的所有联邦NOL结转都可以无限期结转。与费城相关的地方所得税的NOL结转将于2021年到期。截至2019年12月31日，该公司还有150万美元的联邦研发税收抵免结转，除非之前使用过，否则将于2037年开始到期。
国税局和州税务机关会对NOL和税收抵免结转进行审查和可能的调整。如果重要股东的所有权权益在三年内累计变化超过50%，NOL和税收抵免结转可能受到年度限制，这分别由美国国税法第382和383节以及类似的国家规定定义。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的金额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。该公司没有进行分析，以确定自成立以来是否发生了所有权变更。某些州的NOL也可能受到限制，包括宾夕法尼亚州，该州限制NOL的利用率占分摊应税收入的比例。
本公司将把与不确定纳税状况相关的利息和罚款确认为所得税费用的组成部分。截至2019年12月31日，本公司并无与不确定税务状况相关的应计利息或罚金，亦未在本公司经营报表中确认任何金额。由于NOL和税收抵免结转仍未使用，2017年和2018年纳税年度的所得税申报单仍需接受税务管辖区的审查。在使用之前，NOL结转仍需接受审查。
11.关联方交易
宾夕法尼亚协议
宾夕法尼亚大学是本公司的股东。研发费用，包括截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年中与宾夕法尼亚大学相关的340万美元和50万美元收购的正在进行的研发费用，分别为1250万美元和2630万美元。该公司在2018年和2019年分别向宾夕法尼亚大学支付了2040万美元和2360万美元的现金，截至2018年12月31日和2019年12月31日，该公司在随附的资产负债表中分别拥有840万美元和570万美元的预付研发资产。
 
F-20
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财务报表附注
咨询协议
2019年1月，本公司与宾夕法尼亚大学员工、本公司股东James M.Wilson，M.D.，Ph.D.签订咨询协议，担任本公司首席科学顾问。在截至2019年12月31日的一年中，公司确认了10万美元与这些服务相关的费用，其中包括25,000美元的基于股票的薪酬费用。
 
F-21
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资产负债表
(未经审计)
(单位为千，共享数据除外)
​ ​
09月30日
2020
​ ​
12月31日
2019
​
资产 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
流动资产： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
现金和现金等价物
​ ​ ​ $ 200,570 ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​
有价证券
​ ​ ​ ​ 135,131 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
预付费用
​ ​ ​ ​ 1,748 ​ ​ ​ ​ ​ 156 ​ ​
预付费研发
​ ​ ​ ​ 12,058 ​ ​ ​ ​ ​ 6,745 ​ ​
流动资产总额
​ ​ ​ ​ 349,507 ​ ​ ​ ​ ​ 165,775 ​ ​
财产和设备，净额
​ ​ ​ ​ 915 ​ ​ ​ ​ ​ 1,087 ​ ​
其他资产
​ ​ ​ ​ 8,269 ​ ​ ​ ​ ​ 11,751 ​ ​
总资产
​ ​ ​ $ 358,691 ​ ​ ​ ​ $ 178,613 ​ ​
负债、可转换优先股和股东权益(赤字) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
流动负债： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
应付帐款
​ ​ ​ $ 3,441 ​ ​ ​ ​ $ 629 ​ ​
应计费用和其他流动负债
​ ​ ​ ​ 15,662 ​ ​ ​ ​ ​ 3,052 ​ ​
流动负债总额
​ ​ ​ ​ 19,103 ​ ​ ​ ​ ​ 3,681 ​ ​
延期租金
​ ​ ​ ​ 643 ​ ​ ​ ​ ​ 504 ​ ​
其他负债
​ ​ ​ ​ 42 ​ ​ ​ ​ ​ 76 ​ ​
总负债
​ ​ ​ ​ 19,788 ​ ​ ​ ​ ​ 4,261 ​ ​
可转换优先股，面值0.0001美元： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
A-1系列可转换优先股：于2019年12月31日授权、发行和发行的63,023,258股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 74,397 ​ ​
A-2系列可转换优先股：22,209,301股授权；于2019年12月31日发行并发行
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​
B系列可转换优先股：33,592,907股授权发行
，截至2019年12月31日未偿还
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​
可转换优先股合计
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 230,605 ​ ​
承付款和或有事项(附注7) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
股东权益(亏损)： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
普通股，面值0.0001美元：授权发行300,000,000股；截至2019年9月30日，已发行45,885,052股，已发行45,534,682股；截至2019年12月31日，已发行5,194,518股，已发行4,293,039股
​ ​ ​ ​ 4 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
新增实收资本
​ ​ ​ ​ 470,890 ​ ​ ​ ​ ​ 2,410 ​ ​
累计其他综合损失
​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
累计亏损
​ ​ ​ ​ (131,951) ​ ​ ​ ​ ​ (58,663) ​ ​
股东权益总额(亏损)
​ ​ ​ ​ 338,903 ​ ​ ​ ​ ​ (56,253) ​ ​
总负债、可转换优先股和股东权益(赤字)
​ ​ ​ $ 358,691 ​ ​ ​ ​ $ 178,613 ​ ​
见未经审计的中期财务报表附注。
F-22
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Passage Bio，Inc.
营业报表和全面亏损表
(未经审计)
​ ​ ​
截至9月30日的三个月
​ ​
截至9月30日的9个月
​
(千，不包括每股和每股
数据) 		​ ​
2020
​ ​
2019
​ ​
2020
​ ​
2019
​
运营费用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研发
​ ​ ​ $ 20,837 ​ ​ ​ ​ $ 10,434 ​ ​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​
收购了正在进行的研发
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 7,793 ​ ​ ​ ​ ​ 1,209 ​ ​ ​ ​ ​ 19,990 ​ ​ ​ ​ ​ 3,331 ​ ​
运营损失
​ ​ ​ ​ (28,630) ​ ​ ​ ​ ​ (11,643) ​ ​ ​ ​ ​ (73,846) ​ ​ ​ ​ ​ (23,597) ​ ​
未来分期权负债公允价值变动
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​
利息收入净额
​ ​ ​ ​ 99 ​ ​ ​ ​ ​ 255 ​ ​ ​ ​ ​ 558 ​ ​ ​ ​ ​ 255 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (28,531) ​ ​ ​ ​ $ (11,388) ​ ​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​
每股信息： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
普通股每股基本和摊薄净亏损
​ ​ ​ $ (0.63) ​ ​ ​ ​ $ (2.68) ​ ​ ​ ​ $ (2.02) ​ ​ ​ ​ $ (7.70) ​ ​
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股
​ ​ ​ ​ 45,503,794 ​ ​ ​ ​ ​ 4,248,835 ​ ​ ​ ​ ​ 36,273,495 ​ ​ ​ ​ ​ 4,218,907 ​ ​
综合损失： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (28,531) ​ ​ ​ ​ $ (11,388) ​ ​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​
可供出售证券的未实现亏损
​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
全面亏损
​ ​ ​ $ (28,571) ​ ​ ​ ​ $ (11,388) ​ ​ ​ ​ $ (73,328) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​
见未经审计的中期财务报表附注。
F-23
目录
 
Passage Bio，Inc.
可转换优先股和股东权益(亏损)表
(单位为千，共享数据除外)
(未经审计)
​ ​ ​
可转换优先股
​ ​ ​
股东权益
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
实收
大写
​ ​
累计
其他
全面
亏损
​ ​
累计
赤字
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
合计
​
2020年7月1日余额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 45,443,541 ​ ​ ​ ​ $ 4 ​ ​ ​ ​ $ 466,812 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ (103,420) ​ ​ ​ ​ $ 363,396 ​ ​
提前行使期权奖励的授予
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 48,081 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1 ​ ​
行使股票期权
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 43,060 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 44 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 44 ​ ​
可供出售投资未实现亏损
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​
基于股份的薪酬费用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 4,033 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 4,033 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (28,531) ​ ​ ​ ​ ​ (28,531) ​ ​
2020年9月30日的余额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 45,534,682 ​ ​ ​ ​ $ 4 ​ ​ ​ ​ $ 470,890 ​ ​ ​ ​ $ (40) ​ ​ ​ ​ $ (131,951) ​ ​ ​ ​ $ 338,903 ​ ​
​
​ ​ ​
可转换优先股
​ ​ ​
股东权益(亏损)
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
实收
大写
​ ​
累计
其他
全面
亏损
​ ​
累计
赤字
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
合计
​
2020年1月1日的余额
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ $ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,293,039 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 2,410 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ (58,663) ​ ​ ​ ​ $ (56,253) ​ ​
提前行使期权授予
奖项
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 551,130 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 34 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 34 ​ ​
行使股票期权
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 87,836 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 90 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 90 ​ ​
首次公开发行时可转换优先股的转换
​ ​ ​ ​ (63,023,258) ​ ​ ​ ​ ​ (74,397) ​ ​ ​ ​ ​ (22,209,301) ​ ​ ​ ​ ​ (46,311) ​ ​ ​ ​ ​ (33,592,907) ​ ​ ​ ​ ​ (109,897) ​ ​ ​ ​ ​ ​ 26,803,777 ​ ​ ​ ​ ​ 3 ​ ​ ​ ​ ​ 230,602 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 230,605 ​ ​
首次公开发行(IPO)中出售普通股，扣除发行成本3495美元
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 13,798,900 ​ ​ ​ ​ ​ 1 ​ ​ ​ ​ ​ 227,498 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 227,499 ​ ​
可供使用的未实现亏损
销售投资
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​
基于股份的薪酬费用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 10,256 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 10,256 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (73,288) ​ ​ ​ ​ ​ (73,288) ​ ​
9月30日的余额
2020
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 45,534,682 ​ ​ ​ ​ $ 4 ​ ​ ​ ​ $ 470,890 ​ ​ ​ ​ $ (40) ​ ​ ​ ​ $ (131,951) ​ ​ ​ ​ $ 338,903 ​ ​
​
见未经审计的中期财务报表附注。
F-24
目录​
 
Passage Bio，Inc.
可转换优先股与股东亏损表
(单位为千，共享数据除外)
(未经审计)
​ ​ ​
可转换优先股
​ ​ ​
股东亏损
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
实收
大写
​ ​
累计
赤字
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
合计
​
2019年7月1日余额
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,210,315 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 1,193 ​ ​ ​ ​ $ (34,124) ​ ​ ​ ​ $ (32,931) ​ ​
提前行使期权奖励的授予
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 76,849 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 78 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 78 ​ ​
出售B系列可转换优先股，净额
发行成本为102美元
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
基于股份的薪酬费用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 95 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 95 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (11,388) ​ ​ ​ ​ ​ (11,388) ​ ​
2019年9月30日的余额
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ $ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,287,164 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 1,366 ​ ​ ​ ​ $ (45,512) ​ ​ ​ ​ $ (44,146) ​ ​
​
​ ​ ​
可转换优先股
​ ​ ​
股东亏损
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
实收资本
​ ​
累计
赤字
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​ ​
个共享
​ ​
金额
​ ​
合计
​
2019年1月1日的余额
​ ​ ​ ​ 44,418,606 ​ ​ ​ ​ $ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,195,649 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 856 ​ ​ ​ ​ $ (13,029) ​ ​ ​ ​ $ (12,173) ​ ​
提前行使期权奖励的授予
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 91,515 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 92 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 92 ​ ​
出售A-1系列可转换优先股，
扣除发行成本19美元后的净额
​ ​ ​ ​ 18,604,652 ​ ​ ​ ​ ​ 19,981 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
出售A-2系列可转换优先股，
扣除1439美元的发行成本后的净额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
出售B系列可转换优先股，扣除发行成本102美元
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
行使后的未来分期权重新分类
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 11,298 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
基于股份的薪酬费用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 418 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 418 ​ ​
净亏损
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (32,483) ​ ​ ​ ​ ​ (32,483) ​ ​
2019年9月30日的余额
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ $ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,287,164 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 1,366 ​ ​ ​ ​ $ (45,512) ​ ​ ​ ​ $ (44,146) ​ ​
见未经审计的中期财务报表附注。
F-25
目录​
 
Passage Bio，Inc.
现金流量表
(未经审计)
​ ​ ​
截至9个月
09月30日
​ ​
(千)
​ ​
2020
​ ​
2019
​ ​
经营活动使用的现金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
净亏损
​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​ ​
调整以调整净亏损与经营活动中使用的净现金： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
未来分期权负债公允价值变动
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 9,141 ​ ​ ​
收购了正在进行的研发
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​
折旧摊销
​ ​ ​ ​ 522 ​ ​ ​ ​ ​ 89 ​ ​ ​
基于股份的薪酬
​ ​ ​ ​ 10,256 ​ ​ ​ ​ ​ 418 ​ ​ ​
有价证券溢价和折价摊销净额
​ ​ ​ ​ 47 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​
延期租金
​ ​ ​ ​ 139 ​ ​ ​ ​ ​ 467 ​ ​ ​
经营性资产和负债变动：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
预付费用和其他资产
​ ​ ​ ​ 1,127 ​ ​ ​ ​ ​ (10,011) ​ ​ ​
预付费研发
​ ​ ​ ​ (5,313) ​ ​ ​ ​ ​ 7,952 ​ ​ ​
应付帐款
​ ​ ​ ​ 2,804 ​ ​ ​ ​ ​ (133) ​ ​ ​
应计费用和其他流动负债
​ ​ ​ ​ 12,610 ​ ​ ​ ​ ​ 1,642 ​ ​ ​
经营活动使用的净现金
​ ​ ​ ​ (51,096) ​ ​ ​ ​ ​ (22,418) ​ ​ ​
投资活动使用的现金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
购买有价证券
​ ​ ​ ​ (135,218) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​
购买技术许可证
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (500) ​ ​ ​
购置房产和设备
​ ​ ​ ​ (342) ​ ​ ​ ​ ​ (1,150) ​ ​ ​
投资活动使用的净现金
​ ​ ​ ​ (135,560) ​ ​ ​ ​ ​ (1,650) ​ ​ ​
融资活动提供的现金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
首次公开发行(IPO)时发行普通股的收益，扣除发行成本
​ ​ ​ ​ 228,262 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​
出售A-1系列可转换优先股和未来分期权的收益，扣除发行成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 19,981 ​ ​ ​
出售A-2系列可转换优先股的收益，扣除发行成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​ ​
出售B系列可转换优先股的收益，扣除发行成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 109,953 ​ ​ ​
延期发售成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (20) ​ ​ ​ ​ ​
提前行权股票期权收益
​ ​ ​ ​ 90 ​ ​ ​ ​ ​ 176 ​ ​ ​
融资活动提供的净现金
​ ​ ​ ​ 228,352 ​ ​ ​ ​ ​ 176,401 ​ ​ ​
现金和现金等价物净增长
​ ​ ​ ​ 41,696 ​ ​ ​ ​ ​ 152,333 ​ ​ ​
期初现金和现金等价物
​ ​ ​ ​ 158,874 ​ ​ ​ ​ ​ 24,861 ​ ​ ​
期末现金和现金等价物
​ ​ ​ $ 200,570 ​ ​ ​ ​ $ 177,194 ​ ​ ​
补充披露非现金投融资活动：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
对前期支付的延期发行成本进行重新分类
​ ​ ​ $ 763 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​
行使后的未来分期权负债重新分类
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 11,298 ​ ​ ​
应计费用中的B系列可转换优先股发行成本
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 56 ​ ​ ​
有价证券未实现亏损
​ ​ ​ $ 40 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​
应付帐款中的财产和设备
​ ​ ​ $ 8 ​ ​ ​ ​ $ 15 ​ ​ ​
提前行使期权奖励的授予
​ ​ ​ $ 34 ​ ​ ​ ​ $ 14 ​ ​ ​
见未经审计的中期财务报表附注。
F-26
目录​
 
Passage Bio，Inc.
未经审计中期财务报表附注
1.业务性质
Passage Bio，Inc.(本公司)是一家位于特拉华州的公司，成立于2017年7月，是一家基因药物公司，专注于推进罕见的单基因中枢神经系统疾病的变革性疗法。该公司与宾夕法尼亚大学(Penn)基因治疗计划(GTP)的受托人进行了战略研究合作，这使公司能够进入世界上一流的研究机构，以发现和临床前开发候选基因药物，并独家获得某些罕见的单基因中枢神经系统(CNS)适应症的权利。在这种合作下，GTP进行新药的发现和研究，使其能够进行临床前活动，公司根据协议进行所有的临床开发、管理战略和商业化活动。该公司还与Catalent Marland，Inc.(Catalent)(前身为Paragon Bioservices，Inc.)签订了合作协议以及开发服务和临床供应协议。满足临床规模制造要求。
2.风险和流动性
自成立以来，公司因运营而出现经常性亏损和负现金流，截至2020年9月30日累计亏损132.0美元。该公司预计会出现更多亏损，直到它能够为目前正在开发的候选产品带来可观的销售额(如果有的话)。该公司将需要大量的额外资金来资助其运营和开发其候选产品。
2020年3月，本公司完成首次公开发行(IPO)，发行并出售了13,798,900股普通股，其中包括根据授予承销商购买额外股份的选择权出售的股份，公开发行价为每股18美元，扣除承销折扣、佣金和其他发售费用后的净收益为227.5美元。
本公司的业务主要包括组织本公司、获得融资、开发许可技术、进行研究、进行临床前研究以及准备开始临床试验。该公司面临与处于早期阶段的生物技术公司相关的风险，这些公司的候选产品正在开发中。目前正在开发的候选产品将需要大量额外的研究和开发努力，包括广泛的临床前和临床测试，建立制造能力，并在商业化之前获得监管部门的批准。这些努力需要大量的额外资金，才能使公司完成研发，实现研发目标，保护知识产权，招聘和留住技术人员和主要管理层成员。即使该公司的产品开发工作取得成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。
公司计划通过公开或私募股权发行、债务融资、其他合作、战略联盟和许可安排寻求额外资金。公司可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资，公司可能无法以有利的条件达成战略联盟或其他安排，或者根本无法达成战略联盟或其他安排。任何融资条款都可能对公司股东的持股或权利产生不利影响。如果公司无法获得资金，公司可能会被要求推迟、减少或取消研发计划、产品组合扩展或未来的商业化努力，这可能会对其业务前景产生不利影响。
3.重要会计政策摘要
公司重要会计政策的完整摘要可在本招股说明书中经审计的财务报表的“附注3.重要会计政策摘要”中找到。
 
F-27
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
演示基础
所附财务报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(FASB)颁布的会计准则编纂(ASC)和会计准则更新(ASU)中的GAAP。
中期财务报表
随附的未经审计中期财务报表是根据中期财务信息公认会计准则和美国证券交易委员会(SEC)颁布的允许减少中期披露的S-X法规第10-01条从公司的账簿和记录中编制的。仅由正常经常性调整组成的所有调整都已作出，这些调整是公平列报所附资产负债表、营业报表、可转换优先股和股东权益(赤字)以及现金流量所必需的。虽然这些中期财务报表不包括完整年度财务报表所需的所有信息和附注，但管理层相信披露的信息足以使所提供的信息不具误导性。未经审计的中期经营业绩和现金流并不一定代表全年的预期业绩。未经审计的中期财务报表和脚注应结合本招股说明书中包含的2019年12月31日财务报表和脚注阅读。
使用预估
按照公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债的报告金额、或有资产和或有负债的披露以及报告期内报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同。
定期审核估计和假设，并在确定为必要的期间在随附的财务报表中反映修订的影响。在首次公开募股之前，需要管理层估计的重要领域包括公司未来部分权利负债及其普通股的公允价值。
金融工具的公允价值
管理层认为，本公司金融工具(包括现金等价物、预付费用和应付账款)的账面价值因该等工具的短期性质而接近公允价值。未来分期权负债按其估计公允价值入账。
信用风险集中
可能使公司面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。该公司在这些账户中没有出现任何亏损，并相信其现金、现金等价物和有价证券不会面临重大风险。
现金和现金等价物
本公司将收购时到期日在三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。截至2020年9月30日的现金等价物包括货币市场共同基金
 
F-28
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
投资于原始到期日不超过三个月的美国国债、存单、商业票据和公司债务证券。​
有价证券
本公司将其有价证券归类为可供出售证券，包括商业票据、存单、公司债务证券以及原始到期日超过三个月的美国政府和非美国政府债务证券。这些证券按公允市价列账，未实现损益列报综合损失，股东权益内累计其他综合损失。出售有价证券的损益以具体的识别方法为准。
基于股份的薪酬
本公司按授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的薪酬支出。
估计基于股票的奖励的公允价值需要输入主观假设，包括在首次公开募股之前公司普通股的估计公允价值，以及对于股票期权，期权的预期寿命和股价波动。当股票期权奖励发生时，公司会对没收进行核算。该公司使用Black-Scholes期权定价模型对其股票期权奖励进行估值。在估计股票奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的估计，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股份的薪酬支出对于未来的奖励可能会有实质性的不同。
股票期权的预期寿命是使用“简化方法”估算的，因为本公司的历史信息有限，无法对其股票期权授予的未来行权模式和授予后的雇佣终止行为制定合理的预期。简化的方法是期权的行使期和合约期限之间的中点。对于股价波动性，本公司使用可比上市公司作为其预期波动率的基础，以计算期权授予的公允价值。无风险利率基于与期权预期寿命相称的美国公债收益率曲线。
每股净亏损
普通股每股基本净亏损的计算方法为净亏损除以各期间已发行普通股的加权平均股数。普通股每股摊薄亏损包括可能导致增发普通股的证券(如可转换优先股)的行使或转换所产生的影响(如果有的话)。对于稀释每股净亏损，普通股的加权平均股数与每股基本净亏损相同，这是因为当净亏损存在时，稀释证券不包括在计算中，因为影响是反稀释的。
以下潜在稀释证券已被排除在已发行普通股的稀释加权平均股份的计算范围之外，因为它们将是反稀释的：
 
F-29
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
​ ​ ​
截至三个月和九个月
09月30日
​
​ ​ ​
2020
​ ​
2019
​
A-1系列可转换优先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 14,216,333 ​ ​
A-2系列可转换优先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 5,009,808 ​ ​
B系列可转换优先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 7,577,636 ​ ​
股票期权(包括回购股票)
​ ​ ​ ​ 6,956,525 ​ ​ ​ ​ ​ 1,304,196 ​ ​
已授予并行使的股票期权，但须结算无追索权本票
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 301,391 ​ ​
员工购股计划
​ ​ ​ ​ 17,411 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 6,973,936 ​ ​ ​ ​ ​ 28,409,364 ​ ​
上表中的金额反映了普通股等价物。
最近发布的会计声明
2016年2月，FASB发布了ASU No.2016-02，租赁，其中要求承租人在资产负债表上记录所有租期超过12个月的使用权资产和相应的租赁负债。对于在财务报表中列报的最早比较期间开始时或之后签订的资本和经营租赁的承租人，需要采用修订的追溯过渡法，并提供某些实际的权宜之计。由于公司已选择使用延长的过渡期来遵守根据就业法案提供的新的或修订的会计准则，该标准从2022年1月1日起对公司生效，并允许提前采用。该公司目前正在评估该标准可能对其财务报表和相关披露产生的预期影响。
2016年6月，美国财务会计准则委员会发布了美国会计准则第2016-13号，“金融工具-信用损失：金融工具信用损失的计量”​(“美国会计准则2016-13”)，它用一种反映预期信用损失的方法取代了现行美国公认会计准则下的已发生损失减值方法，并要求考虑更广泛的合理和可支持的信息，以告知信用损失估计。ASU2016-13随后由ASU2019-04号更新，题为“对第326号专题(金融工具--​信贷损失)、第815号专题(衍生工具和对冲)和第825号专题(金融工具)的编纂改进”，以澄清实体在估算信贷损失拨备时应包括回收。本指导方针对本公司在2022年12月15日之后开始的财年和这些财年内的过渡期有效，必须采用修改后的追溯性方法，但某些例外情况除外。该公司目前正在评估这一标准对其财务报表和相关披露的影响。
 
F-30
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
4.现金、现金等价物和有价证券
下表提供了有关公司现金和现金等价物组合的详细信息：
(千)
​ ​
摊销成本
​ ​
未实现收益
​ ​
未实现亏损
​ ​
公允价值
​
2020年9月30日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
银行机构现金账户
​ ​ ​ $ 74,391 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 74,391 ​ ​
货币市场基金
​ ​ ​ ​ 84,398 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 84,398 ​ ​
存单
​ ​ ​ ​ 4,282 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 4,282 ​ ​
商业票据
​ ​ ​ ​ 34,440 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 34,440 ​ ​
公司债务证券
​ ​ ​ ​ 3,059 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 3,059 ​ ​
合计
​ ​ ​ $ 200,570 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 200,570 ​ ​
2019年12月31日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
银行机构现金账户
​ ​ ​ $ 3,028 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 3,028 ​ ​
货币市场基金
​ ​ ​ ​ 155,846 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 155,846 ​ ​
合计
​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​
下表提供了有关本公司有价证券组合的详细信息：
(千)
​ ​
摊销成本
​ ​
未实现收益
​ ​
未实现亏损
​ ​
公允价值
​
2020年9月30日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
存单
​ ​ ​ $ 2,000 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 2,000 ​ ​
商业票据
​ ​ ​ ​ 28,040 ​ ​ ​ ​ ​ 3 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 28,043 ​ ​
公司债务证券
​ ​ ​ ​ 74,745 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (37) ​ ​ ​ ​ ​ 74,708 ​ ​
美国政府证券
​ ​ ​ ​ 24,447 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (5) ​ ​ ​ ​ ​ 24,442 ​ ​
非美国政府证券
​ ​ ​ ​ 5,939 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (1) ​ ​ ​ ​ ​ 5,938 ​ ​
合计
​ ​ ​ $ 135,171 ​ ​ ​ ​ $ 3 ​ ​ ​ ​ $ (43) ​ ​ ​ ​ $ 135,131 ​ ​
截至2019年12月31日，公司尚无有价证券。
5.金融工具的公允价值
公允价值是在市场参与者之间有序交易中出售资产或支付转移负债所能获得的价格。根据适用的会计准则确定公允价值需要做出若干重大判断。此外，根据有关披露金融工具公允价值的适用会计指引的要求，公允价值在非经常性基础上用于评估资产的减值或用于披露目的。根据资产和负债的性质，在估计公允价值时使用不同的估值技术和假设。本公司若干金融工具(包括预付费用和应付账款)的账面价值按成本列示，由于这些工具的短期性质，该等工具的账面价值接近公允价值。该公司遵循FASB ASC主题820“公允价值计量”中关于定期计量的金融资产和负债的规定。指导意见要求公允价值计量按以下三类之一进行分类和披露：
•
级别1：活跃市场的未调整报价，在计量日期可获得相同、不受限制的资产或负债的报价。
​
•
第2级：不活跃的市场报价，或在资产或负债的整个期限内直接或间接可观察到的投入。
​
 
F-31
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
•
第三级：价格或估值技术，需要对公允价值计量重要且不可观察的投入(即，很少或没有市场活动支持)。
​
以下公允价值层次表提供了有关按公允价值经常性计量的公司资产的信息：
​ ​ ​
公允价值计量
使用 报告日期
 ​
(千)
​ ​
报价
处于活动状态
市场
完全相同
资产
(一级)
​ ​
意义重大
其他
可观察
输入
(二级)
​ ​
意义重大
看不见
输入
(三级)
​
2020年9月30日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
资产
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
现金及现金等价物：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
货币市场基金
​ ​ ​ $ 84,398 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
存单
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 4,282 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
商业票据
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 34,440 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
公司债务证券
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 3,059 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
现金和现金等价物合计
​ ​ ​ ​ 84,398 ​ ​ ​ ​ ​ 41,781 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
有价证券：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
存单
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 2,000 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
商业票据
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 28,043 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
公司债务证券
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 74,708 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
美国政府证券
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 24,442 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
非美国政府证券
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 5,938 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
有价证券总额
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 135,131 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
金融总资产
​ ​ ​ $ 84,398 ​ ​ ​ ​ $ 176,912 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
2019年12月31日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
资产
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
现金及现金等价物：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
货币市场基金
​ ​ ​ $ 155,846 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
本公司评估了2018年发行的A-1系列可转换优先股中的未来分期权特征，并确定未来分期权是一种独立的金融工具，被归类为负债，并在每个报告期重新计量，直到2019年5月与出售和发行A-2系列可转换优先股相关的赎回功能被行使。
6.应计费用及其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括：
(千)
​ ​
2020年9月30日
​ ​
2019年12月31日
​
专业费
​ ​ ​ $ 332 ​ ​ ​ ​ $ 997 ​ ​
 
F-32
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
(千)
​ ​
2020年9月30日
​ ​
2019年12月31日
​
薪酬及相关福利
​ ​ ​ ​ 2,923 ​ ​ ​ ​ ​ 1,502 ​ ​
研发
​ ​ ​ ​ 12,238 ​ ​ ​ ​ ​ 507 ​ ​
其他
​ ​ ​ ​ 169 ​ ​ ​ ​ ​ 46 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 15,662 ​ ​ ​ ​ $ 3,052 ​ ​
​
7.承诺和意外情况
修改并重申了与宾夕法尼亚大学的研究、合作和许可协议
2020年5月，公司修订并重述了与宾夕法尼亚大学关于研发合作以及某些产品和技术专利的独家许可权的研究、合作和许可协议(宾夕法尼亚协议)，该协议取代了本公司于2018年9月18日与宾夕法尼亚大学签订的经修订的现有赞助研究、合作和许可协议。根据宾夕法尼亚协议，除了有义务资助与选定产品的临床前开发相关的某些研究外，公司还将资助宾夕法尼亚大学从2020年5月开始进行的为期五年的发现研究，并将在某些限制的限制下，获得与GTP共同开发的公司产品的发现研究产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。这一资金承诺为每年500万美元，从2020年第三季度开始每季度支付130万美元。宾夕法尼亚协议还增加了该公司可用于启动针对罕见的单基因中枢神经系统适应症的额外许可计划的剩余选择权的数量，从6个增加到11个，并将选择权行使窗口延长了3年。因此，行使所有剩余11个期权的窗口延长至2025年5月。如果该公司行使其中任何一项选择权，它将欠宾夕法尼亚大学每个产品指示100万美元的不可退还的预付费用。
目录协议
2019年6月，公司与Catalent签订合作协议(Catalent Collaboration Agreement)。作为Catalent合作协议的一部分，该公司向Catalent支付了洁净室套房(Clean Room Suite)的调试、资格鉴定、验证和装备的预付费用。根据2020年第四季度完成的Clean Room Suite的验证，公司将为Clean Room Suite的使用支付五年的年费，并承诺最低年度购买承诺。
于2020年4月，本公司与Catalent订立开发服务及临床供应协议(制造及供应协议)，以确保本公司基因治疗候选产品的有效药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议确认了Catalent协作协议预期的条款。根据其条款，Catalent合作协议继续有效。
根据制造和供应协议的条款，Catalent已同意在Catalent合作协议中规定的Catalent工厂的净室套房为本公司的基因治疗候选产品生产批次药物产品。制造和供应协议规定期限为五年，该期限可由本公司选择延长一次，再延长五年。
本公司有权在事先书面通知的情况下，出于方便或《制造与供应协议》中规定的其他原因终止《制造与供应协议》。如果公司终止制造和供应协议，它将有义务向Catalent支付提前终止费。
 
F-33
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
根据合作协议和制造和供应协议，公司每年至少向Catalent承诺1,060万美元，自洁净室验证之日起五年内，受某些通胀调整的影响。
经营租赁
公司根据经修订的不可取消租赁(现有租赁协议)租赁宾夕法尼亚州费城的办公空间。该租赁被归类为经营性租赁，本公司在租赁期内按直线原则确认租金费用。
2020年4月，本公司签订了一份新的租赁协议(新租赁协议)，在费城增加办公空间，以适应本公司的持续增长，并作为新的公司总部。新租赁协议预计于2021年3月开始生效，预计于2031年1月到期。本公司有权将新租赁协议的期限延长最多两个五年期。于签署新租赁协议时，本公司修订现有租赁协议，使现有租赁协议将于新租赁协议生效后五天终止，而不会根据现有租赁协议支付其他款项。业主还将向该公司提供最高280万美元的租户改善津贴。根据公司的新租赁协议，未来的最低租赁付款如下：
(千)
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
2021
​ ​ ​ $ — ​ ​
2022
​ ​ ​ ​ 889 ​ ​
2023
​ ​ ​ ​ 1,098 ​ ​
2024
​ ​ ​ ​ 1,131 ​ ​
2025
​ ​ ​ ​ 1,165 ​ ​
此后
​ ​ ​ ​ 7,763 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 12,046 ​ ​
截至2020年9月30日，根据本公司现有租赁协议，预计未来最低租赁付款为10万美元。
本公司在截至2020年9月30日和2019年9月30日的三个月内分别确认租金支出20万美元和5万美元，在截至2020年9月30日和2019年9月30日的九个月内确认与其经营租赁相关的租金支出分别为30万美元和10万美元。
雇佣协议
公司已与关键人员签订雇佣协议，规定在特定情况下提供补偿和遣散费，具体内容见相关雇佣协议。
专利侵权索赔
2020年2月18日，本公司收到Regenxbio Inc.(ReGenX)的一封信，信中表示其认为使用本公司的AAVhu68外壳侵犯了ReGenX拥有独家许可且将于2024年到期的专利主张。ReGenX还表示，它拥有使用Instar-Cisterna Magna注射给药的AAV载体的各种未决专利申请的独家许可证，这些申请可能会导致提出索赔，ReGenX认为，如果发布，这些申请可能会涵盖公司计划的对公司主要候选产品的管理方法。该公司相信，它对ReGenX提出的与AAVhu68有关的已发布索赔拥有有效的抗辩能力。此外，对悬而未决的专利申请的起诉具有很高的不确定性，
 
F-34
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
目前还不清楚这些悬而未决的ReGenX专利申请是否会授予任何专利，更不用说与本公司候选产品管理相关的索赔了。ReGenX还要求提供有关该公司在威尔逊博士担任ReGenX顾问期间与他的关系的信息。ReGenX的信中还提出讨论向他们授权适用的专利组合。2020年4月，公司回复ReGenX表示，公司认为目前不需要任何特定ReGenX专利或专利申请的许可证，并发现威尔逊博士与公司的关系与他对ReGenX的义务一致。该公司将继续监测情况，并在必要时采取适当行动，其中可能包括回复ReGenX的进一步通信，并与ReGenX就他们的索赔进行讨论。如果任何这样的专利是可强制执行的，并且这些主张最终获得成功，该公司可能需要许可证才能继续使用和销售使用这种AAV媒介的任何候选产品。​
8.可转换优先股和普通股
首次公开募股
2020年3月，本公司完成首次公开募股，以每股18.00美元的公开发行价出售了13,798,900股普通股，其中包括根据授予承销商购买额外股份的选择权出售的股份。扣除承销折扣、佣金和公司支付的其他发售费用后，公司获得净收益227.5美元。此外，紧接于2020年3月3日首次公开招股初步截止前，(I)将本公司所有已发行的可转换优先股转换为总计26,803,777股普通股，及(Ii)本公司提交经修订及重述的公司注册证书，以(其中包括)将普通股的法定股份数目增至300.0股。
9.股份薪酬
股权激励计划
公司有两个股权激励计划：修订后的2018年股权激励计划(2018年计划)和2020年股权激励计划。新的奖励只能根据2020年股权激励计划(该计划)授予。截至2020年9月30日，根据该计划授权的股票总数为5362,823股。截至2020年9月30日，其中3654,629股可供未来授予。根据本计划授予的权利可发行的公司普通股股数自每年1月1日起自动增加，自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日已发行的公司普通股总股数的5%，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少数量的股份。(注：根据本计划授予的权利可发行的公司普通股股数自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日已发行的公司普通股总股数的5%)，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少数量的股份。该计划规定，根据公司董事会的决定，向员工、董事和其他人员授予普通股、激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励和/或股票增值权。该公司的股票期权根据每份奖励协议中的条款授予，通常为期四年，期限为十年。
 
F-35
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
本公司按授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的薪酬支出。本公司在所列期间所附营业报表中将以股份为基础的薪酬支出计入以下费用类别：
​ ​ ​
截止三个月
09月30日
​ ​
九个月
截至9月30日
​
(千)
​ ​
2020
​ ​
2019
​ ​
2020
​ ​
2019
​
研发
​ ​ ​ $ 1,477 ​ ​ ​ ​ $ 27 ​ ​ ​ ​ $ 3,833 ​ ​ ​ ​ $ 53 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 2,556 ​ ​ ​ ​ ​ 68 ​ ​ ​ ​ ​ 6,423 ​ ​ ​ ​ ​ 365 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 4,033 ​ ​ ​ ​ $ 95 ​ ​ ​ ​ $ 10,256 ​ ​ ​ ​ $ 418 ​ ​
在截至2020年9月30日的9个月内，公司修改了某些奖励，并确认了与修改相关的额外70万美元，其中60万美元确认为研发费用，10万美元确认为一般和行政费用。
下表汇总了截至2020年9月30日的9个月的股票期权活动：
​ ​ ​
数量
个共享
​ ​
加权
平均
行权价
每股
​ ​
加权
平均
剩余
合同
期限(年)
​
2020年1月1日业绩突出
​ ​ ​ ​ 2,577,719 ​ ​ ​ ​ $ 5.90 ​ ​ ​ ​ ​ 9.3 ​ ​
已批准
​ ​ ​ ​ 4,345,318 ​ ​ ​ ​ ​ 14.81 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
锻炼
​ ​ ​ ​ (87,836) ​ ​ ​ ​ ​ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
被没收
​ ​ ​ ​ (229,046) ​ ​ ​ ​ ​ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
2020年9月30日业绩突出
​ ​ ​ ​ 6,606,155 ​ ​ ​ ​ $ 12.00 ​ ​ ​ ​ ​ 9.5 ​ ​
可于2020年9月30日行使
​ ​ ​ ​ 689,514 ​ ​ ​ ​ $ 6.84 ​ ​ ​ ​ ​ 8.9 ​ ​
已归属或预计将于2020年9月30日归属
​ ​ ​ ​ 6,606,155 ​ ​ ​ ​ $ 12.00 ​ ​ ​ ​ ​ 9.5 ​ ​
截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月，授予期权的加权平均授予日期公允价值分别为11.27美元和0.76美元。截至2020年9月30日，与未归属股票期权奖励相关的未确认补偿支出总额为4830万美元，公司预计将在3.2年的加权平均期间确认这笔费用。
每个选项的公允价值在授予之日使用下表中的加权平均假设进行估计：
​ ​ ​
截至9个月
09月30日
​
​ ​ ​
2020
​ ​
2019
​
预期波动率
​ ​
95.5%
​ ​
87.1%
​
无风险利率
​ ​
1.2%
​ ​
2.4%
​
预期期限
​ ​
6.06年
​ ​
5.57年
​
预期股息收益率
​ ​
—
​ ​
—
​
2018年计划为某些股票期权持有者提供了在授予之前提前行使的选择权。本公司有权回购提前行使的期权，而不转移其价值的任何增值
 
F-36
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
如果员工在原始授权期结束前终止雇佣，则向员工支付相关股份。回购价格是公司普通股的原始行使价格或当时的公允价值中的较低者。截至2020年9月30日，42,000美元的未授予提前行使期权的收益在所附资产负债表中被确认为其他负债中的非流动负债。​
2018年计划允许行使由无追索权票据融资的期权。出于会计目的，本金和利息的支付被视为期权的行权价格。因此，没有确认利息收入。
下表汇总了截至2020年9月30日的9个月内与股票期权早期行使相关的活动：
​ ​ ​
数量
个共享
​
2020年1月1日未归属余额
​ ​ ​ ​ 494,603 ​ ​
归属
​ ​ ​ ​ (144,233) ​ ​
2020年9月30日未归属余额
​ ​ ​ ​ 350,370 ​ ​
关联方无追索权本票
2019年2月，公司临时首席执行官和首席运营官分别选择提前行使688,875和309,994份股票期权，以换取现金收益20万美元和无追索权本票(票据)80万美元。该批债券的利息为2.91%，并以已发行的普通股相关股份作抵押。于2020年1月，本公司豁免与临时行政总裁及首席运营官提前行使股票期权有关的票据及相关权益。合共406,897股以前因债券担保而未被视为在会计方面已发行的股份，在2020年1月债券获得宽恕后变得流通股。
员工购股计划
公司2020年员工购股计划(ESPP)于2020年2月28日生效。特别提款权授权发行最多43.4万股公司普通股。根据ESPP授予的权利可能发行的公司普通股数量自每年1月1日起自动增加，自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日已发行的公司普通股总数量的1%，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少数量的普通股。(注：根据ESPP授予的权利可发行的公司普通股数量将自动增加，自2021年1月1日起持续10年，金额相当于上一历年12月31日已发行的公司普通股总数的1%)，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少数量的普通股。
根据ESPP，符合条件的员工可以在薪酬委员会确定的时间内通过累计工资扣减购买公司普通股。符合条件的员工可以在要约期的第一天或在要约期的最后一天以公司普通股公允市值的85%的较低价格购买公司的普通股。符合条件的员工最高可贡献其符合条件的薪酬的15%。根据特别提款权计划，参与者不得在每一历年获得购买价值超过2.5万美元的公司普通股的权利。从2020年3月3日起，选择参加ESPP的员工开始扣留工资，扣留的工资将累积到2020年11月15日。根据ASC718-50-Compensation-​股票补偿中的指导，能够在发售期间的第一天或发售期间的最后一天(即购买日期)以较低价格的85%的价格购买公司普通股股票是一种选择，因此，特别提款权计划是本指导下的一项补偿计划。因此，基于股份的
 
F-37
目录
 
Passage Bio，Inc.
未经审计的中期财务报表附注
薪酬费用根据期权授予日期的公允价值(应用Black Scholes期权定价模型估计)确定，并在预扣期间确认。在截至2020年9月30日的三个月和九个月期间，公司确认了与员工持股计划​相关的基于股票的薪酬支出63,000美元和10万美元。
10.关联方交易
宾夕法尼亚协议
作为宾夕法尼亚协议的一部分，宾夕法尼亚大学于2018年获得了公司普通股的发行。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的三个月里，与宾夕法尼亚大学的研发费用分别为540万美元和920万美元。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月里，与宾夕法尼亚大学的研发费用分别为2330万美元和1880万美元。在截至2020年9月30日的9个月中，该公司向宾夕法尼亚大学支付了1930万美元的现金，截至2020年9月30日和2019年12月31日的资产负债表中，该公司的预付研发资产分别为990万美元和570万美元。
咨询协议
宾夕法尼亚大学雇员詹姆斯·M·威尔逊博士(James M.Wilson，M.D.，Ph.D.)是本公司的联合创始人之一，根据一项咨询协议，他于2018年获得本公司普通股的发行，担任本公司的首席科学顾问。在截至2020年9月30日的三个月和九个月中，公司确认了与这些服务相关的31,000美元和93,000美元的费用，包括分别为6,000美元和18,000美元的基于股票的薪酬费用。
11.后续事件
无。
 
F-38
目录
​
​
700万股
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普通股
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​
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​
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