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我们有两类普通股：有表决权的普通股和无投票权普通股。有关有表决权普通股和无表决权普通股的权利说明，请参阅本招股说明书第180页开始的《股本说明》。除非另有说明，否则本招股说明书中提及的所有普通股均指我们有表决权的普通股。无投票权普通股不在任何证券交易所上市交易。

根据美国联邦证券法的定义，我们是一家新兴的成长型公司和规模较小的报告公司，本招股说明书和未来备案文件的上市公司报告要求将有所降低。见招股说明书摘要-作为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的影响。

投资我们的普通股有很高的风险。请从本招股说明书第12页开始阅读风险因素。

美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有确定本招股说明书是否属实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。


	每股普通股股		共计
公开发行价		$60.00		$150,000,000
承保折扣和佣金(1)		$3.60		$9,000,000
扣除费用前的收益，给我们		$56.40		$141,000,000

(1)

有关支付给承销商的所有赔偿的说明，请参阅承销商？。

我们已授予承销商自本招股说明书之日起30天内额外购买375,000股普通股的选择权。

承销商预计在纽约付款时交割普通股。纽约在2021年1月11日左右。


摩根士丹利		高盛公司(Goldman Sachs&Co.)有限责任公司		美国银行证券		巴克莱银行

日期为2021年1月6日的招股说明书

除本招股说明书或我们准备的任何免费书面招股说明书中包含的信息或陈述外，吾等和承销商均未授权任何人提供任何信息或作出任何陈述。我们不对他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性承担任何责任，也不能保证这些信息的可靠性。本招股说明书是仅出售在此发售的股票的要约，但仅限于在合法的情况下和司法管辖区内出售。本招股说明书或任何适用的免费书面招股说明书中包含的信息仅在其日期有效，无论其交付时间或出售我们普通股的任何股份。

对于美国以外的投资者：我们没有，承销商也没有采取任何措施，允许在除美国以外的任何司法管辖区发行或拥有或分发本招股说明书。在美国以外拥有本招股说明书的人必须告知自己有关发行普通股和在美国境外分发本招股说明书的任何限制，并遵守任何与此相关的限制。

Prelude Treeutics、Prelude徽标和所有产品名称是我们的普通法商标。本招股说明书中出现的所有其他服务标志、商标和商品名称均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和商号在出现时没有^®和^™但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利，但这些引用并不意味着我们不会在最大程度上根据适用法律主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。

本摘要重点介绍了本招股说明书中其他部分包含的部分信息，并不包含您在做出投资决策时应考虑的所有信息。在投资我们的普通股之前，您应该仔细阅读整个招股说明书，包括我们的财务报表及其相关注释，以及在本招股说明书中包含的标题为“风险因素”、“财务数据精选”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中列出的信息。本招股说明书中的某些陈述属于前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素。请参阅关于前瞻性陈述的特别说明一节。除非上下文另有要求，否则我们在本招股说明书中使用前言、前奏、公司、我们前奏和我们的前奏来指代前奏治疗公司。

概述

我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，专注于发现和开发针对高度未满足需求的癌症的关键驱动机制而优化的小分子疗法。通过利用我们在癌症生物学和药物化学方面的核心能力，结合我们的目标类别和技术平台不可知的方法，我们构建了一个高效的、完全集成的药物发现引擎，以识别引人注目的生物靶点，并创建新的化学实体(NCE)，我们将其快速推进到临床开发中。我们相信，我们的方法可以产生更好的靶向癌症疗法。我们在创建全资拥有的内部开发管道方面的快速进展证明了我们发现的卓越。自我们于2016年成立以来，我们已经获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，可以申请三项研究用新药(IND)，并成功地将这三项计划推向了临床开发。此外，我们在临床前开发的不同阶段有三个独特的计划，我们计划从2021年开始推进到临床开发。

通过专注于开发使用广泛机制的药物，这些药物与选定的患者的致癌驱动途径有多个联系，我们已经开发了一个多样化的管道，由六个不同的计划组成，横跨甲基转移酶、激酶、蛋白质-蛋白质相互作用和靶向蛋白质降解物。我们的渠道面向那些治疗选择有限或没有治疗选择的高度未得到满足的医疗需求的患者。我们正在探索实体肿瘤和血液恶性肿瘤的治疗方法，如腺样囊性癌(ACC)、同源重组缺陷阳性(HRD+)、癌症、骨髓纤维化(MF)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)等。我们相信，通过开发针对原发和继发耐药机制的疗法，我们可以最好地解决这些疾病。

我们的主要候选产品是口服的、有效的和选择性的蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂。我们候选产品的效力和选择性得到了临床前数据的支持，这些数据显示，当候选产品的浓度高达1,000倍时，PRMT5的纳米分子抑制作用和相关酶没有抑制作用。候选产品的浓度是我们候选产品的1,000倍。我们目前正在推进我们的第一个临床候选药物PRT543，在对现有疗法无效或不耐受的患者中进行选择实体肿瘤和髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验。中期1期研究结果显示暴露和靶参与的剂量依赖性增加，我们已经观察到临床活动的早期迹象，包括通过9个月的治疗，HRD+高级别浆液性卵巢癌患者出现持续的、确认的完全应答(CR) 。完全应答定义为所有靶点病变消失。虽然我们需要在更多患者中招募和展示客观反应，以支持FDA或其他监管机构的进一步开发和潜在批准，虽然不能保证此类批准，但我们对截至本招股说明书日期的临床活动感到鼓舞。我们在2020年第四季度开始将患者纳入正在进行的第一阶段试验的实体肿瘤扩展部分，我们预计将在2021年初开始招募更多实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交试验的初步临床数据。

我们还在推进PRMT5抑制剂PRT811，这是我们针对高脑暴露而优化的第二种PRMT5抑制剂，在实体肿瘤(包括GBM)的第一阶段临床试验中。截至本招股说明书发布之日，该试验已显示出临床活跃性和耐受性的早期迹象。先前披露的难治性GBM 患者，其肿瘤在单一疗法PRT811中显示出66%的减少，随后接受了在第18周进行MRI随访，回归比基线改善了77%，根据RANO(神经肿瘤学的反应评估)标准，确认为部分应答( 或PR)。我们预计在2021年上半年开始招募患者参加第一阶段临床试验的扩展部分，并预计在2021年底之前从这些扩展队列中获得初步临床数据。

我们的第三个临床候选药物PRT1419被设计成一种有效的、选择性的抗凋亡蛋白MCL1抑制剂。PRT1419的效力和选择性得到了临床前数据的支持，该数据显示，当候选产品的浓度提高200倍时，MCL1的纳摩尔抑制作用和相关酶没有抑制作用。我们已经开始招募恶性血液病患者，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)，将非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)纳入PRT1419的1期临床试验。我们预计在2021年下半年开始招募患者参加1期临床试验的扩展部分。

我们的渠道如下图所示：

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前奏：发现与发展之路

我们根据三个关键支柱仔细评估和选择我们的目标，这三个支柱为优化我们的药物发现和开发工作提供了一个框架。

•

以令人信服的生物学原理确定目标机制

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目前的靶向机制包括：转录调节、脱氧核糖核酸(Dna)、修复途径、细胞周期调节、合成致命性的开发和脑穿透分子。

•

利用我们先进的药物化学能力创造更好的候选产品

•

我们对所有目标类别一视同仁，并努力发明符合我们所需目标产品配置文件的临床候选产品

一旦我们使用上述三大支柱确定了最佳目标，我们就可以利用我们独特的发现引擎快速高效地发明和开发分子。我们相信，我们在选择高价值生物靶标和发明分子方面的专业知识、能力和经验，在生物和化学性质的优化平衡下，使我们在精密肿瘤学领域有别于其他公司。我们相信，我们独特的发现引擎将使我们能够继续每12至18个月交付一个新的IND。

我们设计我们的临床试验以利用我们化合物的广泛效用，重点放在有效的监管途径上，使我们潜在的变革性药物能够迅速到达具有高度未得到满足的医疗需求的患者手中。通过关注经过验证的癌症信号通路和早期临床概念验证，我们寻求通过加快审批程序来推进我们的计划。

我们的候选产品

我们的前两个候选药物PRT543和PRT811被设计成有效的、选择性的口服PRMT5抑制剂。我们认为靶向PRMT5具有广泛的适用性和强大的治疗癌症的科学基础，因为它调节转录、翻译和信使核糖核酸(MRNA)以及癌症相关基因的剪接。临床前已经观察到抑制PRMT5可以抑制肿瘤生长并产生合成致死性。

PRT543是我们的第一个临床候选药物，目前正处于晚期实体肿瘤和精选髓系恶性肿瘤的1期临床试验中。截至2020年12月16日，61名患者(42名晚期实体瘤患者，1名非霍奇金淋巴瘤患者，11名MF患者，7名MDS患者)的临床活动性和耐受性数据令我们感到鼓舞。我们观察到了临床活动的早期迹象，包括在HRD+高级别浆液性卵巢癌患者中，每周35 mg/周(每天一次，连续5天，休息2天)的CR1/RECIST V1.1。截至2020年12月16日，这名患者已经接受了9个月的学习治疗，目前仍在CR中。我们需要在更多的患者中登记并展示客观反应，以支持进一步的开发和FDA或其他监管机构的潜在批准，但不能保证这样的批准。此外，在几名MF患者中观察到了更长的疗程和症状的改善，其中一名患者表现出临床改善的反应，另一名患者的总症状评分(TSS)下降了约66%，TSS是MF的一个经过验证的临床终点。临床改善是指在贫血、脾脏或症状反应方面取得的成就，而不是进行性疾病或贫血、血小板减少或中性粒细胞减少的严重程度的增加。我们已经开始招募患者参加第一阶段临床试验的扩展部分，选择可能由以下因素驱动的肿瘤类型PRMT5调节失调。这些肿瘤类型包括ACC、MF、基因选择的MDS和HRD+肿瘤。我们在2020年第四季度开始了正在进行的第一阶段试验的实体肿瘤扩展部分的患者登记，我们预计将在2021年初开始招募其他实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交试验的初步临床数据。

我们的第二个临床候选药物PRT811目前正在进行实体肿瘤(包括GBM和原发性中枢神经系统淋巴瘤，简称PCNSL)的1期临床试验的剂量递增部分。PRT811已经针对高脑暴露进行了优化，因此我们相信它在治疗PRMT5敏感的中枢神经系统癌症方面是独一无二的。我们对截至2020年12月16日的24名患者(8名GBM患者，16名各种晚期实体肿瘤患者)的临床活跃性和耐受性数据感到鼓舞，这些患者已登记参加该研究的剂量递增部分。我们观察到临床活动的早期迹象

难治性GBM患者，在第6周时，其肿瘤在单一疗法PRT811中最初显示出66%的减少，随后接受了在第18周进行MRI随访，回归比基线改善了77%，证实了符合RANO(神经肿瘤学反应评估)标准的PR。截至2020年12月16日，这名患者已经接受了5个月的研究治疗，目前仍在PR中，临床情况稳定。我们需要在更多的患者中招募和展示客观反应，以支持进一步的开发和FDA或其他监管机构的潜在批准，而这种批准并不是保证的。我们计划在确定扩张剂量后，最初招募使用GBM、PCNSL和有中枢神经系统转移疾病的实体瘤的患者参加临床试验的扩张部分。我们预计这些扩展将于2021年上半年开始，并预计到2021年底这些扩展队列将产生初步临床结果。

PRT1419是我们的第三个临床候选药物，旨在成为抗凋亡蛋白MCL1的有效和选择性抑制剂。我们认为血液系统恶性肿瘤对MCL1抑制剂特别敏感。MCL1上调已被认为是对静脉毒素和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)产生获得性耐药的机制之一。此外，某些实体肿瘤对MCL1抑制有反应，提示一种潜在的患者选择策略。我们已经招募了4名患者参加1期临床试验，调查口服PRT1419治疗高危MDS、AML、NHL和MM的情况。此外，在2020年第四季度，我们向FDA提交了静脉注射或静脉注射PRT1419的IND申请，我们计划在各种晚期实体肿瘤中对其进行评估。我们认为，PRT1419的理化和药理特性允许选择口服或静脉注射PRT1419。

除了我们的三个临床阶段候选项目外，我们的两个最先进的临床前项目分别针对细胞周期素依赖的激酶9(CDK9)和布拉马同源(BRM)，也就是众所周知的SMARCA2。PRT2527被设计成一种有效的和选择性的CDK9抑制剂，已经进入支持IND的研究，预计在2021年提交IND 。基于临床前数据显示SMARCA2在亚纳摩尔浓度下的降解，我们还发现了似乎有效的SMARCA2蛋白降解物。先导化合物PRT-SCA2的优化正在取得进展，我们预计将在2021年启动支持Ind的研究。我们的第六个项目是探索实体肿瘤的激酶靶点。我们正在优化我们的先导化合物PRT-K4，预计将于2021年开始支持IND的研究。

我们队

我们由Incell的创始科学家克里斯·瓦迪(Kris Vaddi)博士于2016年创立，并组建了一支在肿瘤学和药物开发方面拥有深厚专业知识的经验丰富的管理团队和董事会。我们在 n基础上组建了我们的内部发现团队，由在发明和快速发展小分子药物方面拥有深厚专业知识和成熟能力的科学和医疗团队领导，以解决当前精确肿瘤生态系统中的重要空白。我们的管理团队成员已经成功地开发了许多药物并将其商业化，如Jakafi、Olumant、VELCADE、VITRAKVI、Retevmo、Tabrecta和Pemazyre。

风险因素摘要

我们的业务面临许多风险，包括可能阻碍我们实现业务目标的风险或可能对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景产生不利影响的风险，您在决定投资我们的普通股之前应该考虑这些风险。这些风险在本招股说明书第12页开始、标题为风险因素的一节中进行了更全面的讨论，包括以下内容：

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我们的运营历史有限，因此很难评估到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损，没有产生任何收入。我们预计在可预见的未来将继续亏损，可能永远无法实现或保持盈利。

即使此产品成功，我们也需要大量额外资金来实现我们的业务目标。如果我们不能在需要时或在我们可以接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或药物开发计划或任何未来的商业化努力或其他操作。

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筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，包括此次发行的普通股的购买者，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

•

我们高度依赖于我们的候选产品PRT543、PRT811和 PRT1419(处于早期临床开发阶段)以及PRT2527(处于临床前开发阶段)的成功。我们还没有完成成功的后期关键临床试验，也没有获得任何候选产品的监管批准。我们的任何候选产品可能永远不会获得批准，也可能无法实现或保持盈利。

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医药产品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能不会及时或根本不能获得PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或任何其他候选产品的监管批准。

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我们依赖并打算继续依赖第三方进行临床试验，并执行我们的一些研究和临床前研究。

•

我们目前依赖第三方供应商(包括单一来源供应商) 生产我们候选产品的临床前和临床用品，我们打算依靠第三方生产任何经批准的候选产品的商业用品。

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如果我们无法为我们的候选产品获得并保持足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，包括我们的竞争对手在内的第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们将候选产品成功商业化的能力可能会受到不利影响。

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我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或将产品商业化。

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这个新冠肺炎疫情可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验和临床试验运营。

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特拉华州法律和我们重述的公司注册证书中的条款以及修订和重述的章程可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的市场价格。

•

我们组织文件中的独家论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。

最近的财务信息

我们尚未敲定截至2020年12月31日的年度财务报表。根据我们目前的估计，截至2020年12月31日，我们拥有约2.183亿美元的现金和现金等价物。我们报告的实际金额将取决于我们的财务结算程序，以及在我们截至2020年12月31日的年度财务业绩最终确定并提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)之前可能做出的任何最终调整。本文中包含的初步财务数据是由我们的管理层准备的，并由我们的管理层负责。安永(Ernst &Young LLP)没有对初步财务数据进行审计、审核、编制或应用商定的程序。因此，安永律师事务所不对此发表意见或提供任何其他形式的保证。

我们于2016年2月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办事处位于DE 19803威尔明顿粉末磨坊路200号，我们的电话号码是(302)467-1280。我们的网站地址是www.preluDetx.com。本招股说明书中包含的信息或可通过本网站访问的信息本网站不属于本招股说明书的一部分，也不会以引用方式并入本招股说明书。投资者不应依赖任何此类信息来决定是否购买我们的普通股。

作为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的含义

作为一家上一财年营收不到10.7亿美元的公司，我们符合《2012年创业启动法案》(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或《就业法案》(JOBS Act)中定义的新兴成长型公司的资格。新兴成长型公司可能会利用降低的报告要求，否则这些要求适用于上市公司。这些规定包括但不限于：

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在我们的定期报告和注册说明书(包括本招股说明书)中，只能提交两年的经审计财务报表和相关的年管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析；

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未被要求遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条关于我们财务报告内部控制有效性的审计师认证要求；

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减少我们定期报告、委托书和注册说明书(包括本招股说明书)中有关高管薪酬安排的披露义务；以及

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免除对高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞付款进行不具约束力的咨询投票的要求。

我们可以使用这些条款到2025年12月31日。但是，如果某些事件在2025年12月31日之前发生，包括如果我们成为大型加速申请者，我们的年总收入将超过10.7亿美元，或者我们将发行超过10亿美元的任何三年期内的不可转换债务，我们将在这五年期满前停止成为一家新兴成长型公司。

我们已选择利用本招股说明书所属的注册声明中某些降低的披露义务，并可能选择在未来的备案文件中利用其他降低的报告要求。因此，我们向股东提供的信息可能与您从您持有股权的其他公共报告公司收到的信息不同。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。

我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，新的或修订的会计准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地退出就业法案中规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)第一个财年的最后一天 (A)我们的年度总收入至少达到10.7亿美元，或(B)我们被视为大型加速申报公司，这意味着我们持有的普通股的市值，这意味着我们将一直是一家新兴的成长型公司。 (A)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或者(B)我们被视为大型加速申报公司，这意味着我们持有的普通股的市值。截至前一年6月30日，非附属公司超过7.0亿美元，(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券证券，以及(3)2025年12月31日。

我们也是一家规模较小的报告公司，这意味着我们持有的股票的市值非附属公司加上此次发行给我们带来的拟议毛收入总额不到7.0亿美元，我们在最近结束的财年的年收入不到 1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)在最近结束的财年中，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元，在此次发行后，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。我们的股票由非关联公司持有不到7.0亿美元。如果我们在不再是新兴成长型公司时是一家较小的报告公司，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择只在Form 10-K的年报中显示最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。


我们提供的普通股		250万股

购买额外有表决权普通股的选择权		我们已授予承销商在本招股说明书发布之日起30天内可行使的选择权，可按每股公开发行价减去承销折扣和佣金，向我们额外购买至多375,000股有表决权的普通股。

本次发行后立即发行的具有投票权的普通股总数		34,801,344股(或35,176,344股，如果承销商全额行使购买额外股份的选择权)。

本次发行后立即发行的无投票权普通股总数		11,402,037股。

收益的使用		我们估计，根据每股60.00美元的公开发行价，扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后，本次发行的净收益约为1.404亿美元(如果承销商行使购买额外股份的选择权，则约为1.616亿美元)。

		我们打算利用此次发行的净收益，连同我们现有的现金和现金等价物，推进PRT543、PRT811、PRT1419和PRT2527的临床开发，并为我们的临床前项目进一步开发IND申报和/或临床试验提供资金，并为营运资金和一般企业用途提供资金。见题为“收益的使用”的一节。

投票权		我们有两类普通股：有表决权的普通股和无投票权普通股。有关有表决权普通股和无表决权普通股的权利说明，请参阅股本说明。

风险因素		您应该阅读本招股说明书中题为风险因素的部分，了解在决定投资我们的普通股股票之前应仔细考虑的因素。

纳斯达克全球精选市场代码		“PRLD？”

我们普通股的股数和本次发行后将发行的无投票权普通股是基于截至2020年9月30日已发行的43,703,381股普通股和无投票权普通股(其中11,110,371股为无投票权普通股)(包括截至2020年9月30日已发行的1,312,024股未归属限制性股票)，不包括：

•

6,649,882股普通股，根据我们的2016股票激励计划(或2016计划)和我们的2020股权激励计划(或2020计划)，在行使截至2020年9月30日的已发行股票期权时可发行，加权平均行权价为每股7.00美元；

•

根据2020年计划，在行使2020年9月30日之后授予的股票期权时可发行的12.7万股普通股，行权价为52.90美元；以及

•

截至2020年9月30日，根据我们的股票补偿计划，为未来发行预留的5,197,407股普通股，包括(I)根据2020计划为未来发行预留的4,677,407股普通股，以及(Ii)根据我们的2020员工股票购买计划(ESPP)为未来发行预留的520,000股普通股。我们的2020计划和ESPP还规定每年根据计划保留的股票数量自动增加，如高管薪酬/股权薪酬计划和其他福利计划中更全面地描述的那样。

除另有说明外，本招股说明书中的所有信息均假定或生效：

•

2020年9月30日之后不行使未偿还期权；以及

•

承销商不行使购买我们普通股的额外股份的选择权。

持有我们无投票权普通股的现有股东在此购买的291,666股普通股最初将以无投票权普通股的形式发行，这些普通股将可转换为与我们有投票权普通股同等数量的股票。无表决权普通股的公开发行价格和承销折让将与本协议发行的有表决权普通股相同。除非另有说明或上下文另有要求，在此提及的普通股包括在本次发售中购买的我们的无投票权普通股可转换成的有表决权普通股的股份。

下表列出了我们的业务摘要报表和资产负债表数据。下面提供的截至2018年12月31日和2019年12月31日年度的运营数据摘要报表源自本招股说明书其他部分包含的经审计财务报表。截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月的运营摘要数据和截至2020年9月30日的资产负债表数据来自本招股说明书其他部分包含的未经审计的中期财务报表。根据管理层的意见，未经审核中期财务报表的编制基准与经审核财务报表及本招股说明书其他部分的相关附注相同，并包括管理层认为为公平列报所列示期间的信息所必需的所有调整(仅包括正常经常性调整)。阅读以下汇总财务数据时应结合选定的财务数据、管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析，以及本招股说明书中其他部分包括的我们的财务报表和相关说明。我们的历史业绩不一定代表未来任何时期可能预期的结果，截至2020年9月30日的9个月的业绩也不一定代表截至2020年12月31日的年度预期结果。本节中的汇总财务数据不打算取代我们的财务报表，其全部内容受本招股说明书其他部分包含的财务报表和相关注释的限制。


	截至十二月三十一日止的年度，						截至9个月 9月30日，
(以千为单位，不包括每股和每股数据)	2018			2019			2019			2020
运营报表数据：
运营费用：
研发	$	12,621		$	24,279		$	15,430		$	33,605
一般和行政		2,354			3,830			2,584			5,712

总运营费用		14,975			28,109			18,014			39,317

运营亏损		(14,975	)		(28,109	)		(18,014	)		(39,317	)
其他收入，净额		295			539			483			1,638

净损失	$	(14,680	)	$	(27,570	)	$	(17,531	)	$	(37,679	)

每股信息：
普通股基本和稀释后每股净亏损⁽¹⁾	$	(10.46	)	$	(16.52	)	$	(10.80	)	$	(15.83	)

加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股⁽¹⁾		1,402,928			1,668,549			1,622,546			2,380,100

(1)	有关我们如何计算基本和稀释普通股每股净亏损以及用于计算这些每股金额的加权平均流通股的说明，请参阅本招股说明书中其他部分包括的财务报表附注3。

投资我们的普通股有很高的风险。在决定投资我们普通股的股票之前，您应该仔细考虑下面描述的风险，以及本招股说明书中包含的其他信息，包括我们的财务报表和本招股说明书末尾的相关说明。我们无法向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们的运营历史有限，因此很难评估到目前为止我们业务的成功情况，也很难评估我们未来的生存能力。自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损，没有产生任何收入。我们预计在可预见的未来将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

对药物开发的投资是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们于2016年开始运营，是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们尚未将任何产品商业化，我们预计在几年内不会从任何产品的销售中获得收入(如果有的话)。因此，我们或您可以评估我们业务的运营有限，如果我们拥有更长的运营历史或成功开发和商业化癌症疗法的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会像那样准确。截至2019年12月31日，我们报告净亏损2760万美元。截至2020年9月30日的三个月和九个月，我们分别报告净亏损1,680万美元和3,770万美元。截至2020年9月30日，我们的累计赤字为8820万美元。我们预计将继续产生大量研究和开发以及与我们持续运营相关的其他费用。

自我们成立以来，我们几乎所有的努力和财政资源都集中在我们的候选产品PRT543、PRT811和PRT1419的研究、临床前和临床开发上，以及我们针对精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)、髓细胞白血病序列1(MCL1)、细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)和梵天同系物(BRM)(也称为BRM)的其他潜在候选产品的研究工作到目前为止，我们通过在首次公开募股(IPO)中出售可转换优先股和普通股的股票收益为我们的运营提供资金。从成立到2020年9月30日，我们从此类销售中总共获得了3.11亿美元的净收益。截至2020年9月30日，我们的现金和现金等价物为2.348亿美元。

我们预计，在可预见的未来，运营亏损水平将不断上升，特别是在我们通过临床开发推进PRT543、PRT811和PRT1419的过程中。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于我们主要候选产品的额外计划临床试验，包括正在进行的第一阶段临床试验和PRT543和PRT811的扩展队列，正在进行的PRT1419的第一阶段临床试验，以及我们可能选择追求的其他未来候选产品的开发和后续IND，我们的研发费用将大幅增加，这些候选产品包括我们的CDK9抑制剂 PRT2527、一种SMARCA2蛋白降解剂和一种激酶抑制剂。此外，如果我们获得PRT543、PRT811、PRT1419或其他候选产品的市场批准，我们将分别产生与PRT543、PRT811、PRT1419或其他候选产品商业化相关的巨额销售、营销和外包制造费用。作为一家上市公司，我们还将继续招致与运营相关的额外成本。因此，我们预计在可预见的未来将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的盈利了，我们也可能无法维持或增加我们的

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们尚未产生任何收入，我们不知道何时或是否会产生任何收入。除非我们获得PRT543、PRT811、PRT1419或其他候选产品的市场批准并开始销售，否则我们预计不会产生可观的收入。我们的创收能力取决于许多因素，包括但不限于我们实现以下目标的能力：

•

成功完成PRT543的第1阶段部分。PRT811和PRT1419临床试验；

•

启动并成功完成所有需要获得美国和国外市场批准的安全性、药代动力学和其他研究：PRT543用于治疗血液恶性肿瘤和晚期实体肿瘤，PRT811用于治疗胶质母细胞瘤和晚期实体肿瘤，PRT1419用于治疗某些血液恶性肿瘤。

•

启动并完成符合其临床终点的成功的后期临床试验；

•

获得良好的临床试验结果，申请并获得PRT543、PRT811和PRT1419的上市批准；

•

建立许可证、协作或战略合作伙伴关系，以增加我们计划的价值；

•

成功制造或与他人签约生产PRT543、PRT811、PRT1419和我们的其他候选产品；

•

PRT543、PRT811、PRT1419如果获得批准，分别通过建立销售队伍或与第三方合作实现商业化；

•

提交由美国食品和药物管理局(FDA)生效的PRT2527和SMARCA2蛋白质降解剂的IND；

•

获取、维护、保护和捍卫我们的知识产权组合；以及

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让医学界和第三方付款人接受PRT543、PRT811、PRT1419和我们其他成功的候选产品。

要实现并保持盈利，我们必须成功地设计、开发并最终将产生可观收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括为我们的候选产品完成临床前测试和临床试验，设计额外的候选产品，与第三方就生产我们候选产品的临床用品建立安排，为我们的候选产品获得营销批准，以及制造、营销和销售我们可能获得营销批准的任何产品。我们只是处于这些活动的初级阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

如果我们成功获得监管部门批准销售我们的一个或多个候选产品，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得保险和报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，即使获得批准，我们也可能不会从此类产品的销售中获得可观的收入。

由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，也无法准确预测我们何时或是否能够实现盈利。如果我们决定或被FDA或其他司法管辖区的监管机构要求进行目前预期之外的研究或临床试验，或者在为我们的任何候选产品建立适当的制造安排、启动或完成我们当前和计划中的临床试验或开发方面出现任何延误，我们的费用可能会大幅增加，盈利能力可能会进一步推迟。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度盈利。如果我们不能实现盈利并保持盈利，将降低公司价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

即使这次发行成功，我们也需要大量的额外资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或药物开发计划、任何未来的商业化努力或其他操作。

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们通过临床开发推进我们的候选产品PRT543、PRT811和PRT1419以及其他候选流水线产品，并寻求从我们的发现计划中设计更多候选产品时。我们预计，随着我们继续研发、启动更多临床试验以及为我们的Lead 计划和其他候选产品寻求市场批准，费用将会增加。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计将继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。我们可能无法以优惠条款获得足够的额外融资，或者根本无法获得融资。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们无法在需要时或在优惠条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划、商业化计划或其他业务。

我们相信，此次发行的净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，将使我们能够为2023年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。可能会发生超出我们控制范围的变化，导致我们在此之前使用我们的可用资金，包括我们药物开发活动的变化和进展以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

•

我们目前或任何未来候选产品的临床前研究和临床试验的进度、时间和结果；

•

我们发展到什么程度，许可内或获得其他流水线产品候选或技术；

•

我们可能追求的其他候选产品的数量和开发要求，以及我们可能追求的当前候选产品的其他指标；

•

获得我们当前或未来候选产品以及我们可能进行的任何配套诊断的监管批准的成本、时间和结果；

•

为我们当前或未来候选产品的临床和商业供应与第三方制造商进行安排或建立制造能力的范围和成本；

就我们追求战略协作的程度而言，包括将 PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或我们的任何其他候选管道产品商业化的协作，我们以优惠条款建立和维护协作的能力(如果有的话)，以及根据此类协作我们需要支付或有资格获得的任何里程碑或版税付款(如果有)的时间和金额。

即使此次发行成功，我们也需要额外的资金来完成我们为当前候选产品计划的临床开发计划，以获得监管部门的批准。我们筹集额外资金的能力将取决于财务、经济和市场状况以及其他因素，我们可能无法或有限地控制这些因素。如果在需要时无法以商业上可接受的条款获得足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止全部或部分研究计划或候选产品的开发或商业化，或者我们可能无法利用未来的商机。此外，任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层从他们的日常工作如果获得批准，这可能会对我们当前和未来候选产品的开发和商业化能力产生不利影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，包括此次发售普通股的购买者，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们希望通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的协作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来

我们高度依赖我们的候选产品PRT543、PRT811和PRT1419(处于早期临床开发)以及PRT2527(处于临床前开发)的成功。我们还没有完成成功的后期关键临床试验，也没有获得任何候选产品的监管批准。我们的任何候选产品可能永远不会获得批准，也可能无法实现或保持盈利。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否获得监管部门的批准，然后成功地将我们的候选产品PRT543、PRT811和PRT1419商业化。我们的开发工作还处于早期阶段，我们的主要候选产品PRT543、PRT811和PRT1419目前都处于第一阶段临床试验阶段。我们的其他候选产品，包括PRT2527，还处于早期开发阶段。我们目前没有在任何司法管辖区批准销售的产品。不能保证PRT543、 PRT811、PRT1419、PRT2527或我们正在开发的其他候选产品在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。

我们创造产品收入的能力(如果有的话)将在很大程度上取决于PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或其他正在开发的候选产品的成功开发和最终商业化。我们的候选产品(包括PRT543、PRT811、PRT1419和PRT2527)的成功将取决于以下几个因素：

•

圆满完成临床前研究和临床试验；

•

FDA接受INDS或国外监管机构提出的其他类似临床试验申请，以供我们的流水线候选产品进行未来的临床试验；

•

及时、成功地招募并完成临床试验的患者，取得了良好的结果；

•

展示我们产品的安全性、有效性和可接受的风险-效益概况使FDA和外国监管机构满意的候选产品；

•

我们或我们的合作者及时或完全有能力开发并获得配套诊断的许可或批准；

•

获得适用监管机构的上市批准及相关条款，包括完成任何所需的上市后研究或试验；

•

筹集必要的额外资金，以完成我们候选产品的临床开发和商业化；

•

获得并维护专利、商业秘密和其他知识产权保护以及我们候选产品的法规排他性；

•

为我们候选产品的临床和商业供应与第三方制造商进行安排，或建立制造能力；

•

制定和实施营销和报销策略；

•

建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后(单独或与他人合作)启动我们产品的商业销售；

•

如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品，则接受我们的产品；

•

有效地与其他疗法竞争；

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获得并维护第三方付款人覆盖范围和充足的报销；

其中许多因素是我们无法控制的，即使我们花费大量时间和资源寻求监管批准，我们的产品候选产品也可能永远不会获得批准。如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。例如，如果我们正在进行的PRT543、PRT811或PRT1419临床试验的结果与我们的预期相反，我们的业务可能会受到损害。

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，临床试验的结果还不确定。

我们目前有三种候选产品处于第一阶段临床开发阶段，还有其他候选产品处于临床前开发阶段，每种产品失败的风险都很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得上市批准。在获得监管机构批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。

一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前测试和早期临床试验的结果可能无法预测后续临床试验或同一候选产品在其他适应症的临床试验的成功，临床试验的中期或初步结果不一定能预测最终结果。后期临床试验可能与早期临床试验有显著不同，包括纳入和排除标准、疗效终点、给药方案和统计设计的更改。特别是，在我们目前的第一阶段临床试验中，患者数量很少，这可能会使这些试验的结果更难预测后续临床试验的结果。此外，尽管我们在正在进行的PRT543和PRT811临床试验的阶段1部分观察到令人鼓舞的临床活动，但主要目标是分别确定PRT543和PRT811的安全性、耐受性和最大耐受量，并为我们的1期临床试验的扩展部分确定推荐的2期剂量，而不是展示疗效。这部分临床试验对临床活动的评估，其中一些没有预先指定，可能无法预测PRT543和PRT811的剂量扩展队列、特定肿瘤类型或进一步临床试验的结果。此外，虽然我们可能相信患者的某些结果，如稳定的疾病，表明鼓励临床活动，但稳定的疾病并不被认为是出于监管目的的反应。稳定型疾病，或称SD，定义为未能满足客观的临床反应或进展性疾病的定义。此外，可能会在以后的试验中观察到安全事件，从而改变PRT543和PRT811的预期风险-收益情况。

我们可能会在完成PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或我们其他候选产品的开发和/或商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或者最终无法完成开发和/或商业化。

在我们可以在任何适应症中启动候选产品的临床试验之前，我们必须将临床前研究的结果分别提交给FDA或类似的外国机构，以及其他信息，包括有关候选产品的化学、制造和控制以及我们建议的临床试验方案的信息，作为IND或类似的外国监管文件的一部分。

FDA可能要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们在任何IND下启动后续临床试验，这可能会导致额外的延迟并增加我们的临床前开发计划的成本。

我们正在进行的、计划中的或未来临床试验的开始或完成的任何延迟都可能对我们的产品开发成本产生重大影响。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

•

监管机构、机构审查委员会或伦理委员会或ECs不得授权我们或我们的调查人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；

•

FDA可能不同意我们临床试验的设计或实施，或者不同意我们为任何流水线项目推荐的第二阶段剂量；

•

我们可能会在与预期临床研究组织(CRO)和预期试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延迟或无法达成协议；

•

我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验、推迟或停止临床试验或放弃产品开发计划；

•

缺乏足够的资金来继续临床试验；

•

我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，参加这些临床试验的人数可能比我们预期的要慢，或者可能低于我们的预期，因为在招募和招募符合研究标准的合适患者方面存在挑战，参与者可能会以比我们预期更高的速度退出这些临床试验，或者这些临床试验的持续时间可能比我们预期的更长；

•

从研究和批准的疗法中争夺临床试验参与者可能会使我们的临床试验更难招募患者；

•

我们在治疗后可能会遇到与患者保持联系的困难，导致数据不完整；

•

如果需要，我们或第三方合作者可能无法及时或根本无法获得监管部门对配套诊断测试的批准。

•

我们的第三方承包商可能不能及时履行其对我们的合同义务，或者根本不履行，或者可能不遵守监管要求；

•

我们可能因各种原因而不得不暂停或终止我们候选产品的临床试验，包括我们或数据监测委员会在试验中发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；

•

我们的候选产品可能有不良或意想不到的副作用或其他意想不到的特性，导致我们或我们的调查人员、监管机构或IRBs/ECs暂停或终止试验；

•

我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高；

•

修改临床试验方案；

•

我们的候选产品或为我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分，从而导致我们的临床试验延迟或暂停；以及

•

持续变化的影响新冠肺炎大流行，可能会减缓潜在的登记人数，减少符合临床试验条件的患者数量，或者减少仍在我们试验中的患者数量。

延误，包括上述因素造成的延误，可能代价高昂，并可能对我们完成临床试验或及时获得市场批准的能力产生负面影响。我们不知道我们的计划中有没有

临床前研究或临床试验将及时开始或根本不会，将需要重组或将如期完成，或根本不会。例如，FDA可能出于各种原因(包括安全性问题和不符合法规要求)对我们的任何临床试验实施部分或全部临床暂停。如果我们无法完成成功的临床试验，我们将无法获得监管部门的批准，也无法将我们的候选产品商业化。

重大的临床前或临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在招募患者参加我们正在进行或计划中的临床试验时遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或类似的外国监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行的或计划中的候选产品临床试验。此外，我们的一些竞争对手目前正在进行针对候选产品的临床试验，这些候选产品将治疗与我们临床候选产品相同的患者，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加竞争对手候选产品的临床试验。这与我们开发PRT543治疗髓样恶性肿瘤和其他实体肿瘤(包括腺样囊性癌或ACC)患者密切相关，我们的竞争对手正在争夺临床试验参与者的研究药物适应症。患者登记还受到其他因素的影响，包括：

•

被调查疾病的严重程度；

•

我们有能力招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员；

•

我们的目标适应症的发生率和流行率；

•

临床医生和患者对我们的候选产品相对于其他可用疗法(包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药)的潜在优势和风险的认识和看法；

•

具有相似资格标准的竞争性研究或试验；

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在临床试验期间，招募患者和获取候选产品性能证据所需的侵入性程序；

•

接受调查的疾病批准药物的可获得性和有效性；

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有关试验的方案中定义的资格标准；

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分析试验主要终点所需的患者群体的大小和性质；

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努力促进及时登记参加临床试验；

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我们的任何临床试验是否受到部分或全部临床搁置；

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医生不愿鼓励患者参与临床试验；

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在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；

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我们取得和维持病人同意的能力；以及

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为潜在患者提供临床试验地点的近在性和可用性。

我们无法招募和维持足够数量的患者参加我们的临床试验将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验中的登记延迟，包括由于新冠肺炎大流行可能导致开发成本增加，这将导致我们公司的价值缩水，并限制我们获得额外融资的能力。

此类中断可能会阻碍、延迟、限制或阻止我们正在进行的临床试验和临床前研究的完成或新临床试验的开始，并最终导致我们候选产品的监管审批延迟或被拒绝，这将严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和开支。我们正与我们的CRO、CMO和临床站点保持密切联系，以减轻关于我们的研究和当前时间表的新冠肺炎。我们针对新冠肺炎采取的措施包括，在可行的情况下，进行远程临床试验站点激活和数据监控，并通过调整患者评估和方案来限制现场患者就诊。然而，尽管做出了这些努力，我们在试验站点启动、患者参与和我们的一些项目中的患者登记方面遇到了有限的延迟

临床试验，我们可能会继续在临床试验和临床前研究中遇到一些延误，在数据收集和分析方面也会出现延误。到目前为止，这些延迟产生的影响有限，但随着新冠肺炎疫情以及对此类新冠肺炎疫情的应对仍在继续发展，可能会对我们的时间表和我们的业务产生不利影响。新冠肺炎疫情还可能影响美国食品药品监督管理局、美国食品药品监督管理局或其他卫生当局的业务，这可能导致与计划或完成的临床试验相关的会议延迟，以及我们候选产品的最终审查和批准。全球新冠肺炎大流行继续快速演变。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影响我们的业务和临床试验将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病所采取行动的有效性。

与PRT543、PRT811、PRT1419或我们的其他候选产品相关的不良副作用或其他安全风险可能会延迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验或放弃进一步开发，限制已批准产品的商业形象，或导致上市批准后的重大负面后果(如果有) 。

与一般药品一样，我们观察到与我们的临床候选产品PRT543相关的副作用和不良事件。这些副作用包括腹泻、恶心和疲劳，但这些副作用都不被认为与PRT543有关。在我们的临床候选产品PRT543的最高剂量水平，出现了被认为与PRT543有关的4级血小板减少症，但在停药一到两周后毒性是可逆的，受影响的患者仍在继续研究，并以较低的剂量重新开始。我们还观察到与PRT811相关的副作用和不良反应。这些副作用包括恶心、便秘、呕吐和低钠血症，但这些副作用都不被认为与PRT811有关。

我们正在进行和计划中的临床试验的结果可能会显示副作用或意外特征的严重程度和盛行率，这是不可接受的。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构出于多种原因延迟、暂停或终止临床试验。此外，临床试验本质上利用的是潜在患者群体的样本。由于受试者数量和暴露时间有限，我们的候选产品或竞争对手产品的罕见和严重副作用可能只有在接触该药物的患者数量明显增加的情况下才会被发现。

此外，由于我们最初寻求开发的癌症的高死亡率，以及我们正在进行的PRT543、PRT811和PRT1419临床试验中许多患者的预处理性质，这些临床试验中的相当大比例的患者可能在试验期间死亡，这可能分别影响PRT543、PRT811和PRT1419的发展。如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟或取消。在临床试验中观察到的严重不良事件(SAE)可能会阻碍或阻止市场接受我们的候选产品。任何此类事件都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃或将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些人群中，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受，如果获得批准，这可能会限制我们候选产品的商业预期。我们还可能需要根据临床试验的结果修改我们的研究计划。这样的副作用也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。许多最初在早期测试中表现出希望的药物后来被发现会产生副作用，阻碍进一步的开发。此外，监管部门可能会得出不同的结论，要求

当我们在更大、更长、更广泛的临床试验(包括使用不同剂量方案的 )中测试我们的候选产品时，或者在任何监管批准之后，随着我们候选产品的使用变得更加广泛，患者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中未发生或未检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或在获得批准后(如果有的话)为人所知，则这些发现可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，并且我们或其他人后来发现该药物治疗引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

•

监管部门可以撤销对该药品的批准；

•

我们可能被要求召回产品或改变给患者用药的方式；

•

监管机构可能要求在标签中附加警告，如禁忌症或方框警告，或发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿或包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；

•

我们可能需要实施风险评估和缓解策略(REMS)，或者创建一份药物指南，概述此类副作用的风险并分发给患者；

•

可能会对特定产品的营销或促销或该产品或其任何组件的制造工艺施加额外限制；

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我们可能会被起诉，并对给病人造成的伤害承担责任；

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我们可能会受到监管调查和政府执法行动的影响；

•

这种药物可能会变得不那么有竞争力；

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我们的声誉可能会受损。

如果获得批准，上述任何事件都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们不时宣布或公布的临床试验的初步、中期和主要数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们临床试验的初步、中期或主要数据，例如我们的PRT543和PRT811试验第一阶段剂量扩展部分的初步数据分析。这些更新基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。此外，我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的出现，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。因此，任何正在进行的临床试验中的阳性中期结果可能不能预测已完成的研究或试验中的此类结果。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到其他数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受可能导致最终结果的审计和验证程序

数据与我们之前发布的初步数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能会只报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。初步或中期数据与最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致本次发行后我们普通股的价格波动。有关与我们股票价格波动风险相关的更多信息，请参阅标题下的风险说明，了解与我们普通股和本次发售相关的风险。

此外，包括监管机构在内的其他机构可能不接受或同意我们的假设、评估、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的可批准性或商业化以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常选自更广泛的可用信息。您或其他人可能不同意我们确定的要包含在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来有关特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的初步或背线数据与最新、最终或实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得PRT543、PRT811或PRT1419或任何其他候选产品的批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们为特定适应症确定的研究计划和候选产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过协作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们可能不会成功地设计更多潜在的候选产品。

我们战略的一个关键要素是确定导致治疗失败的分子靶点和干预点，然后应用我们在癌症生物学和药物化学方面的专业知识，以及我们的深入了解肿瘤学治疗的现状，设计能够以目标类不可知方式精确定制的解决方案。我们正在进行的治疗设计和开发活动可能不会成功地开发出安全有效地治疗癌症或其他疾病的候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

•

使用的目标选择方法可能无法成功识别潜在的候选产品；

•

通过进一步研究，可能会发现潜在的候选产品具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准或获得市场认可的药物；或

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潜在的候选产品可能无法有效治疗其目标疾病。

识别和设计候选新产品的研究计划需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在产品候选上。如果我们无法确定和设计适用于临床前和临床开发的候选产品，我们将无法在未来一段时间内从销售产品中获得收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

与政府监管相关的风险

医药产品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能不会及时或根本无法获得PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或任何其他候选产品的监管批准。

临床开发、制造、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、出口、进口、营销、分销、不良事件报告，包括提交安全性和其他上市后信息和报告，以及与PRT543、PRT811和PRT1419相关的其他可能活动都受到严格的监管。PRT543、PRT811和PRT1419是我们目前计划或正在进行的临床试验中唯一的候选产品，以及我们未来可能开发的任何其他候选产品。药品在美国的上市审批需要向 FDA提交NDA，在获得FDA对该产品的NDA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选产品。NDA必须有广泛的临床和临床前数据支持，以及有关药理学、化学、制造和控制的大量信息。在商业化之前，我们的候选产品必须得到其他司法管辖区可比监管机构的批准。

FDA不能保证批准保密协议，审查和审批过程是一个昂贵且不确定的过程，可能需要几年时间。在美国大量正在研发的药物中，只有一小部分能成功完成FDA的监管审批流程，并将实现商业化。因此，不能保证我们的任何候选产品都会获得美国或其他司法管辖区的监管批准。

FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权。NDA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品设计用于治疗的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。例如，如果成功，我们认为PRT543或PRT811的第一阶段临床试验的扩展部分可能足以支持FDA批准PRT543或PRT811的NDA，但FDA可能不同意我们数据的充分性，需要进行额外的临床试验。此外，根据PRT543或PRT811第一阶段临床试验的扩展部分的结果，我们可能会选择分别为PRT543或PRT811寻求H分部加速批准，这将需要完成验证性试验以验证该药物的临床疗效。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用都很高，但失败在任何阶段都可能发生。PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或任何其他候选产品的临床前和早期临床试验结果可能无法预测我们后期临床试验的结果。

临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效果、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征，临床试验失败可能发生在任何阶段。制药行业的公司经常因为缺乏疗效或不良安全性而在临床试验的进展中受挫，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。根据阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从临床试验获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会进一步推迟、限制或阻止上市审批。

根据FDA的加速审批计划，FDA可能会批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物可根据合理可能预测临床益处的替代终点，或基于可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏，可合理预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响。我们可能会根据响应持续时间可接受的ORR(我们认为合理可能预测临床益处的替代终点)，寻求加速批准我们的一个或多个候选产品。

对于获得加速批准的药物，上市后的验证性试验需要描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。这些验证性试验必须经过尽职调查才能完成，在某些情况下，FDA可能会要求设计、启动试验，

和/或在审批前完全注册。如果我们的任何竞争对手在获得加速批准之前，在对我们正在寻求加速批准的适应症进行确认性试验的基础上获得完全批准，则我们正在寻求的适应症可能不再符合存在未满足的医疗需求的条件，并且我们的候选产品的加速批准将更加困难或可能不会发生。此外，FDA可能会在以下情况下撤回对我们通过加速批准途径批准的候选产品的批准：

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验证我们产品的预期临床益处所需的一项或多项试验候选产品未能验证此类益处或未显示出足够的临床益处来证明与该药物相关的风险是合理的；

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其他证据表明，在使用条件下，我们的候选产品未显示为安全或有效；

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我们没有对我们的候选产品进行任何必要的审批后试用尽职调查；或

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我们散布与相关产品相关的虚假或误导性促销材料候选产品。

如果我们未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在这些司法管辖区销售，而我们在美国对我们候选产品的任何批准都不能保证我们的候选产品在外国司法管辖区获得批准。

为了在美国以外的任何司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多且各不相同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家/地区，产品必须先获得报销批准，然后才能在该国家/地区获得销售许可。我们可能不会及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准不能确保获得其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法提交进行营销审批，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的审批。

我们可能无法获得或维护我们的候选产品的孤立药物指定或独家经营权。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，或者如果该疾病或疾病在美国影响超过20万人，或者如果该疾病或疾病在美国的影响超过20万人，并且没有合理的预期，则FDA可以将该药物指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或者如果该疾病或疾病的影响超过20万人，则FDA可能会将该药物指定为孤儿药物。这类疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，而根据《孤儿药品法》，FDA可能会将该药物指定为孤儿药物。

孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有孤儿指定的产品随后获得了FDA对其具有此类指定的疾病或病症的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请以相同的适应症销售同一药物，除非在某些情况下，例如显示出临床优势(即，另一种产品比具有孤儿独占权的产品更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献)，或者制造商但是，竞争对手可能会因孤立产品具有排他性的相同指示而获得不同产品的批准，或获得相同产品的批准，但与孤立产品具有排他性的指示不同。

我们可能会在美国或其他地区为我们的候选产品申请孤儿药物称号。然而，获得孤儿药物称号可能很困难，我们可能不会成功做到这一点。即使我们在特定的适应症中为我们的候选产品获得了孤儿药物称号，我们也可能不是第一个获得监管部门批准的孤儿指定适应症的候选产品，因为与开发医药产品相关的不确定性。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症范围更广的适应症，或者如果FDA后来确定孤儿指定的请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则在美国的独家营销权可能会受到限制。孤儿药物指定并不能确保我们将在特定市场获得市场独家经营权，我们不能向您保证，未来在任何其他地区或与任何其他候选产品相关的任何孤儿药物指定申请都会获得批准。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或审批过程中给药物带来任何优势。

FDA为我们当前或未来的任何候选产品指定突破疗法可能不会加快开发或监管审查或审批流程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的药物，FDA与试验赞助商之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也有资格优先审查。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的一个候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到药物的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的资格，FDA稍后也可能决定该候选产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间不会缩短。

如果我们无法成功开发、验证、获得监管部门对任何需要配套诊断测试的候选产品的批准并将其商业化，或者在进行此类测试时遇到重大延误，我们可能无法充分发挥这些候选产品的商业潜力。

伴随诊断是一种医疗设备，通常是体外培养设备，提供安全有效使用相应治疗药物产品所必需的信息。伴随诊断可用于识别最有可能从治疗产品中受益的患者。未来，我们可能会评估为我们的候选产品开发针对某些适应症的配套诊断测试的机会，可以自己开发，也可以与合作伙伴一起开发。

伴随诊断通常与相关治疗产品的临床程序一起开发。到目前为止，FDA已经要求所有癌症治疗的配套诊断在上市前获得批准。一般来说，如果配套诊断对药物产品的安全有效使用至关重要，FDA要求配套诊断在批准治疗产品之前或同时获得批准，并且产品才能商业化。通常情况下，当配套诊断对药物产品的安全有效使用至关重要时，FDA要求配套诊断在批准治疗产品之前或同时获得批准，然后产品才能商业化。将配套诊断批准为

配套诊断的开发可能包括与监管机构的额外会议，例如提交前会议和提交调查设备豁免申请的要求。如果伴随诊断被指定为重大风险设备，则在将该诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前，需要获得FDA和IRB对研究设备豁免的批准。

要成功开发、验证、获得配套诊断的批准并将其商业化，我们或我们的合作者需要解决一系列科学、技术、监管和后勤挑战。我们之前没有医疗设备或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发配套诊断测试并寻求FDA批准，我们将需要额外的人员。我们可能依赖第三方为我们的候选治疗产品设计、开发、测试、验证和制造需要此类测试的配套诊断测试，申请和接收任何所需的监管批准，以及这些配套诊断的商业供应。如果这些参与方无法为这些候选治疗产品成功开发配套诊断，或者延迟开发，我们可能无法为当前和计划中的临床试验招募足够的患者，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响，这些候选治疗产品可能无法获得市场批准，我们可能无法充分认识到这些获得营销批准的治疗药物的全部商业潜力。对于任何需要配套诊断以选择可能从使用该产品的候选产品中受益的患者的候选产品，任何未能成功开发配套诊断都可能导致或促成我们临床试验的延迟登记，并可能阻止我们启动关键试验。在添加中, 我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得所需的监管批准，以及此类第三方在相关地区以合理条款向我们提供配套诊断的持续能力。如果做不到这一点，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成实质性的损害。

如果我们决定寻求FDA的快速通道指定，可能不会加快开发或监管审查或审批流程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种情况未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA快速通道指定。 FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予此指定，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此指定，我们也不能向您保证FDA会决定授予该指定。即使我们确实获得了Fast Track 认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发流程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持该指定，它可能会撤回Fast Track指定。

即使我们的候选产品获得了市场批准，审批条款、对我们产品的持续监管或其他审批后的限制可能会限制我们生产和营销产品的方式，遵守这些要求可能涉及大量资源，这可能会严重削弱我们的创收能力。

我们获得FDA加速批准的任何候选产品都需要接受一项或多项验证性临床试验。如果该候选产品在此类验证性临床试验中未能达到其安全性和有效性终点，监管机构可能会撤回其有条件的批准。不能保证任何此类产品都能成功通过其验证性临床试验。因此，即使候选产品获得FDA的加速批准，此类批准也可能在以后的日期撤回。

我们还必须遵守有关获得市场批准的任何候选产品的广告和促销的要求。有关处方药的促销信息受各种法律和法规限制，必须与产品批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广我们开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。

此外，已批准产品的制造商和工厂必须确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造规范或cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求以及相应的记录维护和文档和报告要求。我们和我们的合同制造组织，或CMO，可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保遵守cGMP。

因此，假设我们的一个或多个候选产品获得市场批准，我们和我们的CMO将继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们不能遵守审批后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销审批，我们营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。因此，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到监管机构持续执行的上市后要求的约束，如果我们没有遵守所有监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何一项获得批准时，我们可能会受到重大处罚，包括将我们的产品从市场上撤回。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括但不限于对批准产品的推广、安全和其他上市后信息和报告的提交、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应记录和文件的维护有关的cGMP要求，以及关于药品分销和向医生分发样品和保存记录的要求。

FDA和包括司法部在内的其他联邦和州机构严格监管对处方药产品的所有要求的遵守，包括根据cGMP要求批准的产品标签和生产的规定来营销和推广药品的要求。例如，FDA和其他机构积极执行禁止推广药品的法律法规。标签外使用，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。违反这些要求可能会导致调查，指控其违反了联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和其他法规，包括虚假索赔法案和其他联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。我们未能遵守所有法规要求，后来发现以前未知的不良事件或我们的产品、制造商或制造流程的其他问题，可能会产生各种结果，包括：

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涉及患者服用我们产品的诉讼；

我们目前和未来与客户和第三方付款人的关系可能受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度、健康隐私和其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临重大处罚，包括刑事、民事和行政处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

包括医生在内的医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人和客户之间的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律法规可能会限制我们用于研究以及营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能适用于我们业务的适用联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

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除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何人在知情的情况下，故意索要、提供、接受或提供直接或间接的现金或实物报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划支付；可根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)支付的任何商品或服务的费用，均不得由任何人直接或间接地索取、提供、收受或提供，以换取个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，如联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)；

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联邦民事法律，包括可由民事举报人或准政府代表政府执行的《虚假申报法》，以及刑事虚假申报法和民事罚款法，除其他事项外，禁止个人或实体在知情的情况下提交、或导致提交虚假或欺诈性的联邦政府项目付款申请，或提供虚假陈述或记录材料以支付虚假索赔，或避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务；{br*

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1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，除其他事项外，禁止故意和故意执行或试图执行诈骗任何

经《经济和临床健康健康信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴及其分包商提出了要求，这些服务涉及使用或披露涉及隐私、安全和传输此类个人可识别健康信息的个人可识别健康信息；

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《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)(经2010年《医疗保健和教育和解法案》(Health Care And Education Harciliation Act)(统称ACA)修订)下的联邦透明度要求要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生提供的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生持有的所有权和投资权益，定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和儿科医生从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告前一年向医生助理、护士从业人员、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册护士助产士支付和转让的价值以及持有的所有权和投资权益的信息；以及

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类似的州法律法规，如州反回扣和虚假申报法以及类似的非美国欺诈和滥用法律法规可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规法规，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价(包括涨价)有关的信息。州和地方法律要求药品销售代表注册。在某些情况下还管理健康信息隐私和安全的州和非美国法律其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA通常不会先发制人，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的法规、法规或案例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，交还，监禁，被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid和其他联邦医疗计划)之外，合同损害，声誉损害，利润和未来收益减少，额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的运营能力产生不利影响如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经进行了多项立法和监管改革，并提议对医疗保健系统进行改革，这些改革可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响我们获得营销批准的任何候选产品的有利可图销售的能力。

例如，2010年3月，这位美国前总统签署了《医疗保险法案》(ACA)，这是一项全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

在ACA的条款中，对我们的潜在候选产品非常重要的条款如下：

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对某些品牌处方药制造商的年费和税收；

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对生产或进口指定品牌处方药和生物制品的任何实体收取不可抵扣的年费；

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新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，制造商现在必须同意提供70%销售点在承保间隔期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药品的协议价格折扣，作为制造商的门诊药品在联邦医疗保险D部分承保的条件；

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对于吸入、输液、滴注、植入或注射的药品，采用新的方法来计算制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的回扣。

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提高制造商根据医疗补助药品退税计划必须支付的法定最低退税，并将退税计划扩大到参加医疗补助管理的医疗保健组织的个人；

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扩大医疗欺诈和滥用法律，包括虚假申报法和联邦反回扣法规，新的政府调查权力，以及加强对不遵守行为的惩罚；

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延长制造商的医疗补助退税责任；

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扩大医疗补助计划的资格标准；

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扩大根据公共卫生服务药品定价计划有资格享受折扣的实体；

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要求报告此类法律规定的与医生和教学医院之间的财务安排；

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要求每年报告制造商和分销商向医生提供的药品样本；以及

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一个以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，同时为此类研究提供资金。

仍然存在司法和国会方面的挑战，以及现任美国总统政府废除或取代ACA某些方面的努力。自2017年1月以来，现任美国总统签署了行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或者规避ACA规定的一些医疗保险要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会尚未通过全面废除立法，但它已颁布法律修改ACA的某些条款，例如从2019年1月1日起取消不遵守ACA的处罚

个人强制购买医疗保险，取消实施某些ACA规定的费用，并增加销售点参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的折扣。2018年12月14日，德克萨斯州北部区的一名美国地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的功能，因此，由于它作为2017年颁布的立法(非正式名称为减税和就业法案)的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2020年3月2日，美国最高法院目前正在审查此案，尽管还不清楚何时会做出裁决。目前尚不清楚这种诉讼和其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法案签署成为法律，除其他事项外，该法案创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，导致立法自动减少到几个政府项目。这些变化包括从2013财年开始将向提供商支付的医疗保险总金额减少最多2%，并且由于随后对法规进行的立法修订，这些变化将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动。冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或CARE法案，于2020年3月签署成为法律，旨在向受疫情影响的个人和企业提供财政支持和资源新冠肺炎大流行，从2020年5月1日到2020年12月31日暂停了2%的联邦医疗保险自动减支，并将自动减支延长了一年，直到2030年。2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少。

此外，政府最近加强了对药品制造商为其上市产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提议并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革药品的政府计划报销方法。在联邦一级，现任美国总统政府发布了2021财年的预算提案，其中包括1350亿美元的津贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低成本的立法提案。自掏腰包降低患者的药品成本，增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的机会。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价原则，呼吁立法限制联邦医疗保险(Medicare)D部分受益人的上限自掏腰包药房费用，提供每月为联邦医疗保险D部分受益人设定上限的选项自掏腰包费用，并限制药品价格上涨。此外，特朗普政府此前发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的蓝图，其中包含增加制造商竞争、提高某些联邦医疗计划的谈判力、激励制造商降低其产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的提议。

2020年7月24日和2020年9月13日，现任美国总统宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项建议。因此，FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交来自加拿大的药物进口计划提供指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为降价创造了一个新的避风港，反映在销售点，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排提供安全的避风港。美国卫生与公众服务部(HHS)也发布了一项临时最终规则，为医疗保险B部分药品支付建立了最惠国或最惠国模式。这一规定将极大地改变这种药物。

报销格局，因为它以外国价格而不是平均销售价格(ASP)为基础支付50种选定药物的Medicare B部分付款，并建立了固定的附加支付取代了目前的6%(自动减支后为4.3%)的ASP。最惠国药品支付金额预计将低于目前基于ASP的支付限额，因为美国的药品价格通常是世界上最高的。尽管最惠国模式支付方法定于2021年1月1日开始实施，但它面临着不确定的实施前景。除其他事项外，对该规定提出挑战的行政管理或诉讼的变动可能会推迟或停止该规定的实施。

美国卫生与公众服务部(HHS)最近发布了一项临时最终规则，为联邦医疗保险(Medicare)B部分药品支付建立了最惠国(MFN)模式。这一规定将极大地改变药品报销格局，因为它将50种选定药品的联邦医疗保险B部分付款基于外国价格，而不是平均销售价格(ASP)，并建立了固定的附加支付取代了目前的6%(自动减支后为4.3%)的ASP。最惠国待遇药品支付金额预计将低于目前基于ASP的支付限额，因为美国的药品价格通常是世界上最高的。尽管带有评议期的最惠国待遇范本临时最终规则自11月27日起生效，范本支付方法定于2021年1月1日开始实施，但它面临着不确定的实施前景。除其他事项外，对该法规提出质疑的行政管理或诉讼的变更可能会推迟或停止该法规的实施。

在州一级，各个州越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

已提出立法和监管建议，以扩大审批后要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA的法规、指南或解释是否会更改，或者此类更改会对我们候选产品的上市审批(如果有)产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试及其他要求。也有可能采取额外的政府行动来解决新冠肺炎大流行。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入(如果有的话)产生不利影响。

在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府管制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。要在某些国家/地区获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法报销或范围或金额受到限制，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得报销后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，如在低价和高价的成员国，可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家/地区，如果获得批准，将允许对任何产品进行优惠的报销和定价安排。此外，英国最近退出其

加入欧盟(通常称为英国退欧)可能导致英国的法律和监管不确定性，并可能导致英国和欧盟采用不同的法律和法规，包括与处方药定价相关的法律和法规，因为英国决定复制或取代哪些欧盟法律。如果英国大幅改变其影响处方药定价的法规，我们可能会面临巨大的新成本。因此，英国退欧可能会削弱我们在欧盟和英国开展业务的能力。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品和产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

如果我们将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们必须投入额外的资源来遵守我们计划开展业务的每个司法管辖区的众多法律法规。《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响此类第三方的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，FCPA给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院是由政府运营的，医生和其他医院员工被认为是外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并已导致FCPA执法行动。

各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民，包括出于国家安全目的保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们将我们的业务扩展到美国以外，将需要我们投入额外的资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在之外开发、制造或销售某些候选产品和产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并被暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称SEC)也可能暂停或禁止发行人因违反FCPA的会计规定而在美国交易所进行证券交易。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们和我们的第三方承包商受众多外国、联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围，包括任何可用的保险。

此外，根据这些法律或条例中的某些规定，我们的房地产租赁和运营可能会使我们承担责任。根据现有的美国环境法律和法规，现任或前任所有者或

我们可能会因未能遵守此类法律法规而招致重大成本和责任，这些成本和责任可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响，其中包括民事或刑事罚款和处罚、财产损失和人身伤害索赔、与升级我们的设施或更改我们的操作程序相关的成本，或者限制或更改我们的运营的禁令。

虽然我们维持责任保险以支付我们因员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法针对潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些当前或未来的法律法规正变得越来越严格，可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规禁止公司及其员工、代理、CRO、CMO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反这些法律可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们也期待我们的随着时间的推移，非美国活动将会增加。我们预计将依赖第三方进行研究、临床前研究和临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他市场批准。我们可能要为我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动。

任何违反上述法律法规的行为都可能导致巨额民事和刑事罚款以及处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖并打算继续依赖第三方进行临床试验，并执行我们的一些研究和临床前研究。如果这些第三方未能令人满意地履行其合同职责、未能遵守适用的法规要求或未能在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能会延迟或成本增加，或者我们可能无法获得监管部门的批准，每一种情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们没有能力自己独立进行所有方面的临床前测试或临床试验。因此，我们依赖第三方进行PRT543、PRT811和PRT1419的正在进行和计划中的临床试验，以及任何其他候选产品的任何临床前研究和临床试验。因此，启动和完成这些试验的时间将部分由第三方控制

各方并可能导致我们的开发计划延迟。具体地说，我们希望CRO、临床研究人员和顾问在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。然而，这些CRO和其他第三方不是我们的员工，我们无法控制他们活动的所有方面。尽管如此，我们有责任确保每个临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO被要求遵守良好临床实践或GCP要求，这些要求是FDA针对临床开发中的候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验场地来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中生成的数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们的临床试验符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的产品进行。我们的失败或我们所依赖的第三方未能遵守这些规定可能需要我们停止和/或重复临床试验，这将延迟上市审批流程。

不能保证我们所依赖的上的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方会将足够的时间和资源投入到我们的开发活动中或按照合同要求执行。如果这些第三方中的任何一方未能在预期截止日期前完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求、以不符合标准的方式执行或终止与我们的合约，我们的开发计划的时间表可能会延长或延迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的临床试验站点因任何原因终止，我们可能会经历关于登记参加此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验地点，而这可能是困难或不可能的。

此外，这些第三方还可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些竞争对手进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药品开发活动。如果这些第三方没有根据法规要求或我们声明的协议成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得PRT543、PRT811、PRT1419或任何其他候选产品的营销批准，并且我们的产品将无法成功商业化或可能被推迟。

制药产品的生产非常复杂，由于各种原因容易造成产品损失。我们依赖第三方供应商(包括单一来源供应商)来生产我们候选产品的临床前和临床用品，我们打算依靠第三方来生产任何经批准的候选产品的商业用品。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施。我们依赖并期望继续依靠第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试、产品开发目的，以支持法规申请提交，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。此外，我们还希望与分析实验室签订合同，对我们的候选产品进行放行和稳定性测试。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。此外，正在进行的新冠肺炎疫情可能导致运营中断或某些业务长期关闭，其中可能包括我们的某些合同制造商。

对于我们的候选产品，我们只有有限的供应安排，这些安排不适用于商业供应。我们在采购订单的基础上获得了许多关键材料。因此，对于我们的候选产品和其他材料，我们没有长期的承诺安排。我们需要与第三方建立一个或多个协议，以开发和扩大药品生产流程、进行药品测试并生成数据以支持监管提交。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。

此外，我们的制造流程的某些组件依赖于独家供应商。即使我们能够用替代方案替代任何原材料或其他材料，这种替代方案也可能成本更高、产量更低，或者不太适合我们的目的。此外，我们用来制造我们的候选产品的一些材料是复杂的材料，可能更难替代。因此，我们的独家供应商造成的任何中断都可能导致延迟和额外的监管提交。

第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果FDA确定我们的CMO不符合FDA的法律和法规，包括管理cGMP的法律和法规，FDA可能会拒绝新药申请或NDA批准，直到缺陷得到纠正，或者我们将申请中的制造商替换为符合要求的制造商。此外，我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。此外，经批准的产品及其制造设施必须持续符合FDA的广泛要求和其他类似机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP要求。因此，我们的CMO要接受持续的审查和定期检查，以评估cGMP的合规性。此外，尽管我们没有日常工作为了控制我们CMO的运营，我们有责任确保遵守适用的法律和法规，包括cGMP。

此外，我们的第三方制造商和供应商受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关处理、使用、储存、处理和处置废物产品的法律法规，如果不遵守这些法律法规，可能会导致与此类第三方的民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。根据未来可能对这些第三方采取的监管行动的严重性，我们的临床或商业药品和包装供应以及其他服务可能会中断或受到限制，这可能会损害我们的业务。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本不能使用这些设施。只有数量有限的制造商在cGMP法规下运营，并且可能有能力为我们制造产品。

随着我们为后期临床试验和潜在商业化做准备，我们将需要采取措施扩大我们候选产品的生产规模。我们尚未扩大任何候选产品的制造流程。第三方制造商可能无法及时或经济高效地成功提高任何候选产品的制造能力，或者根本无法提高产能。此外，在以下过程中可能会出现质量问题扩大规模或商业活动。例如，如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭较长时间以调查和补救污染。

我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能延误临床开发或市场批准。我们目前没有为原料药物质提供多余供应或第二来源的安排。如果我们目前用于临床前和临床试验的CMO不能按约定执行，我们可能需要更换这些CMO。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产我们的产品候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代制造商或与任何替代制造商达成协议时，我们可能会产生额外的成本和延迟。此外，我们的第三方制造商可能会由于资源限制或自然灾害、劳资纠纷、不稳定的政治环境或最近的公共卫生流行病等原因而遇到制造或运输困难。新冠肺炎大流行。如果我们的当前第三方制造商不能按约定运行，我们可能会被要求更换这些制造商，并且我们可能无法及时或根本无法更换它们。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率以及我们将任何及时和具有竞争力地获得市场批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们可能会与第三方合作开发我们的候选产品并将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能会在选择的基础上为我们的一些候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴。到目前为止，我们还没有达成任何合作。我们未来任何协作安排的可能合作者包括大型和中型制药公司、地区性和全国性制药公司和生物技术公司。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就未来的协作达成最终协议将取决于我们对未来协作者的资源和专业知识的评估、提议协作的条款和条件以及提议的协作者对许多因素的评估。

如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们很可能会对我们未来的合作者用于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们的未来

协作者可以淡化或不追求我们候选产品的开发和商业化，或者可以根据临床试验结果、合作伙伴战略重点的变化(包括因出售或处置业务部门或开发功能、可用资金或外部因素(如转移资源或创建竞争优先级的收购))选择不继续或续订开发或商业化计划；

•

合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；

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如果协作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们的更具经济吸引力的条款将其商业化，则协作者可以独立开发或与第三方共同开发与我们的产品或候选产品直接或间接竞争的产品；

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与其他产品相比，拥有多个产品营销和分销权限的协作者可能无法投入足够的资源来营销和分销我们的产品；

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合作者可能无法正确获取、维护、捍卫或强制执行我们的知识产权或者可能使用我们的专有信息和知识产权，从而招致诉讼或其他与知识产权相关的诉讼，从而危及我们的专有信息和知识产权或使我们面临潜在的诉讼或其他与知识产权相关的诉讼；

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合作者和我们之间可能发生纠纷，导致我们的产品或候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源；

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合作可能会终止，如果终止，可能需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品；

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协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化；以及

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如果我们未来的合作伙伴参与业务合并，对我们产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、削弱或终止。

如果我们建立一个或多个协作，则此处描述的与产品开发、监管审批和商业化相关的所有风险也将适用于任何此类未来协作者的活动。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们候选产品的目标患者的发病率和流行率尚未准确确定。如果我们的候选产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者人群的更狭隘的定义，我们的收入潜力和实现盈利的能力将受到不利影响。

PRT543、PRT811、PRT1419和我们可能开发的任何其他候选产品的总潜在市场机会最终将取决于最终产品中包括的诊断标准等

如果我们的候选产品因这些适应症、医疗界接受程度、患者探视、药物和任何相关配套产品获准销售，则对每个候选产品进行标识。诊断定价及其报销。我们最初可能会寻求监管部门批准我们的一些候选产品作为复发或难治性患者的疗法。我们目标商业市场和其他地方的患者数量可能会最终低于预期，患者可能无法接受我们的药物治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人取得商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场认可。例如，目前的癌症治疗方法，如现有的靶向治疗、化疗和放射治疗，在医学界都很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。市场对我们候选产品的接受程度如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：

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与替代疗法相比的疗效和潜在优势；

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接受我们的候选产品作为各种适应症的一线治疗；

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任何副作用的流行率和严重程度，特别是与替代治疗相比；

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FDA为我们的候选产品批准的标签中包含的限制或警告；

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目标患者群体的规模；

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目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿；

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我们能够以具有竞争力的价格提供我们的产品销售；

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与其他治疗方法相比，方便易用；

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营销和分销支持的实力；

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宣传我们的候选产品和竞争产品和治疗方法；

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存在分发和/或使用限制，例如通过RMS；

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第三方付款人覆盖范围和充足的报销情况；

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与其他产品审批相关的任何上市审批的时间；

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病人权益团体的支持；以及

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对将我们的产品与其他药物一起使用的任何限制。

我们目前没有营销和销售组织，也没有公司将产品商业化的经验，我们可能需要投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。要使我们获得市场批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立销售、营销和分销能力，这可以由我们自己来实现，也可以通过与第三方的协作或其他安排来实现。

建立我们自己的销售和营销能力存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招聘销售人员并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力预计代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将自己的产品商业化的因素包括：

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我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售人员和营销人员；

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我们无法筹集建设商业化基础设施所需的资金；

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销售人员无法接触到医生或对足够数量的医生进行有关我们产品的益处的培训；

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任何地域的第三方付款人覆盖范围和报销都不理想；

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缺乏销售人员提供的补充产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及

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与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。

如果我们与第三方达成协议进行销售和营销服务，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成安排来营销和销售我们的候选产品，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

医药产品的开发和商业化竞争激烈。对于我们当前的候选产品，我们面临着竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临竞争，这些候选产品来自世界各地的大型制药公司、专业制药公司以及现有或新兴生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。目前有许多制药和生物技术公司正在进行精确肿瘤学疗法的优化开发，以便有效地针对高需求癌症的关键驱动机制，这些公司包括黑钻石治疗公司、星座制药公司、Kronos Bio，Inc.、Repare 治疗公司、革命药物公司、Relay治疗公司和Zentalis制药公司，这些公司都有高需求的癌症患者，包括黑钻治疗公司、星座制药公司、Kronos Bio，Inc.、Repare 治疗公司、革命药物公司、接力治疗公司和Zentalis制药公司。此外，我们还可能面临来自寻求开发基于适应性抗性靶向途径的候选产品的公司的竞争，这些公司包括Amgen Inc.或Amgen、AbbVie Inc.或AbbVie、阿斯利康(AstraZeneca PLC)、阿斯利康(AstraZeneca)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline Plc)、强生(Johnson&Johnson)、辉瑞(Pfizer Inc.)、辉瑞(Pfizer)、拜耳(Bayer AG)或拜耳(Bayer AG)、诺华国际(Novartis International)

具体地说，对于我们的主要候选产品，我们预计我们目前的候选产品PRT543和PRT811将与目前处于临床开发中的其他PRMT5抑制剂竞争，包括葛兰素史克(GSK3326595)、强生 (JNJ-64619178)和辉瑞(PF-06939999)。例如，这些其他候选产品的开发努力和临床结果可能不成功，这可能导致对PRMT5抑制剂的负面看法，并对

我们候选产品的监管审批流程，这将对我们的业务产生重大不利影响。对于我们的候选产品PRT1419，其他公司正在开发MCL1 抑制剂，进行单一疗法和/或联合试验，包括安进(AMG176)、阿斯利康(AZD5991)和诺华(MIK665)。对于我们的临床前CDK9计划，阿斯利康、拜耳和Kronos Bio都有CDK9计划处于第一阶段临床试验。

我们正在竞争或未来可能与之竞争的许多公司，无论是单独竞争还是通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。小型公司和其他处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的协作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理以及销售和营销人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

此外，我们还在整个肿瘤学市场面临更广泛的竞争，以获得高成本效益和可报销的癌症治疗。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。因此，要想让市场接受我们成功推向市场的任何候选产品并获得相当大的市场份额，可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准会是什么。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们当前或未来的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、管理更方便、成本更低或标签更有利的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手还可能比我们获得的任何批准更快地获得FDA、外国监管机构或其产品的其他营销或监管批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素(如果获得批准)很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、通用竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

即使如果我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，这将损害我们的业务。

管理新药产品上市审批、定价、覆盖和报销的法规因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家/地区要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。要在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。在某些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得候选产品的营销批准，但随后可能会

受价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会延迟很长时间，并对收入产生负面影响(如果有)，我们可以从产品在该国家/地区的销售中获得。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

我们将任何候选产品成功商业化的能力还将在一定程度上取决于这些产品和相关治疗在多大程度上可以从第三方付款人(包括政府医疗计划、私人健康保险公司和其他组织)获得保险和足够的报销。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并建立报销级别。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，它决定新药是否在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销，以及在多大程度上得到报销。私人支付者经常(但不总是)遵循CMS关于承保和报销的决定。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并挑战医疗产品的价格。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持承保范围和足够的报销可能很困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

此外，我们可能会自行或与合作伙伴为我们的候选产品开发针对某些适应症的配套诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者(如果有)将被要求单独获得这些测试的覆盖范围和报销，并且除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。虽然我们尚未为我们的候选产品开发任何配套诊断测试，但如果我们开发了，由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们是否能够获得保险和足够的报销存在很大的不确定性。

对于新批准的药物，在获得承保和报销方面也可能会出现重大延误，而且承保范围可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准该药物的目的更为有限。此外，获得承保和报销的资格并不意味着在所有情况下都会为药物支付费用，或者按照涵盖我们的成本(包括研发、知识产权、制造、销售和分销费用)的费率支付。新药的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本和报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已为低成本药物设置的报销级别，也可能纳入其他服务的现有付款中。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律的放宽，可以降低药品的净价。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但除了联邦医疗保险的确定之外，还具有自己的方法和审批流程。我们无法迅速从第三方付款人那里获得保险和足够的报销费率我们开发的任何已获批准的产品都可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有的产品责任暴露风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的任何索赔为自己辩护，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

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减少对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求；

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损害我们的声誉和媒体的重大负面关注；

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由监管机构发起调查；

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临床试验参与者退出；

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为相关诉讼辩护所需的大量时间和费用；

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从我们的业务运营中分流管理和科学资源；

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向试验参与者或患者发放巨额奖金；

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收入损失；

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减少管理层用于执行业务战略的资源；以及

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无法将我们可能开发的任何产品商业化。

我们目前为美国和某些其他司法管辖区提供的产品责任保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

与员工事务和我们的运营相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键员工的能力，以及吸引、留住和激励合格人员以及管理我们人力资本的能力。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争力取决于我们吸引、激励和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的创始人兼首席执行官克里斯·瓦迪(Kris Vaddi)博士以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的开发和管理专业知识。我们目前没有为这些个人提供关键人物保险。虽然我们已与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。

近年来，我们的行业经历了很高的流失率。我们在竞争激烈的制药行业中的竞争力取决于我们吸引、留住和激励具有科学、临床、监管、制造和管理技能和经验的高技能和经验的人员的能力。我们在大特拉华州地区开展业务，该地区是其他制药公司以及许多学术和研究机构的所在地，导致对合格人才的激烈竞争。由于制药公司之间对有限数量合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住人才。与我们竞争的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，在该行业的历史也比我们更长。我们的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业晋升机会。任何或所有这些相互竞争的因素都可能限制我们

截至2020年12月16日，我们有68名全职员工。我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床开发、临床运营、制造、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销等领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司以及开发销售、营销和分销基础设施方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训更多合格人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。

此外，我们目前并在可预见的未来将继续在很大程度上依赖于某些第三方合同组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括对我们的临床试验以及PRT543、PRT811和PRT1419或任何未来候选产品的生产承担重大责任。我们不能向您保证，当需要时，此类第三方合同组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效管理我们的外包活动，或者如果我们的供应商或顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且我们可能无法获得PRT543、PRT811、PRT1419或任何未来候选产品的上市批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们能够以经济合理的条件妥善管理现有供应商或顾问，或找到其他称职的外部供应商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能有效地管理增长和扩大我们的组织，我们可能无法成功执行进一步开发和商业化PRT543、PRT811或PRT1419、我们的其他候选流水线产品或任何未来候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的员工、临床试验研究人员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在的商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、临床试验调查员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，违反：(I)FDA法规或类似外国监管机构的法规，包括那些要求报告真实、完整和准确信息的法律，(Ii)制造标准，(Iii)联邦和州健康和数据隐私、安全、欺诈和滥用，政府价格报告，透明度报告要求，以及美国和国外的其他医疗保健法律和法规，(Iv)性骚扰和其他工作场所不当行为，或(Iii)联邦和州健康和数据隐私、安全、欺诈和滥用，政府价格报告，透明度报告要求，以及美国和国外的其他医疗保健法律和法规，(Iv)性骚扰和其他工作场所不当行为，或( 完整、准确的财务信息或数据报告。此类不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。

我们通过了适用于所有员工的行为准则，以及披露计划和其他适用的政策和程序，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为。

我们为检测和防止此活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引发的其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare、Medicaid 和其他联邦医疗保健计划之外)、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的任何业务

我们的内部信息技术系统或我们的第三方CRO、CMO或其他供应商、承包商或顾问的信息技术系统可能会出现故障或遭受安全漏洞、网络攻击、数据丢失或泄露以及其他中断，这可能会导致我们的开发计划严重中断，危及与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。我们必须以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的机密性和完整性，这一点至关重要。我们还将运营要素外包给第三方，因此我们管理着许多第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问，他们可以访问我们的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施也容易受到自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。系统故障或停机，包括由于全球对某些基于云的系统的需求在新冠肺炎的情况可能会危及我们及时执行这些功能的能力，这可能会损害我们开展业务的能力或延迟我们的财务报告。这样的失败可能会对我们的经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

尽管实施了安全措施，但考虑到它们的规模和复杂性，以及它们维护的机密信息的数量不断增加，我们的内部信息技术系统以及我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的系统可能容易因服务中断、系统故障、我们的员工或第三方服务提供商的事故、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障，以及由于员工的疏忽或故意行为而造成的安全破坏而受到破坏。或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害恶意软件、勒索软件，拒绝服务攻击、社会工程和其他手段影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，可能危及我们的系统基础设施，或我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的系统基础设施，或导致数据泄露。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，尤其是通过网络攻击或网络入侵(包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子)，发生安全漏洞或破坏的风险通常会增加。随着越来越多的公司和个人在线工作和远程工作，新冠肺炎大流行通常会增加可供利用的攻击面，因此，可能发生网络安全事件的风险以及我们针对此类事件的风险缓解投资都在增加。例如，钓鱼和垃圾邮件的增加，以及黑客希望利用最近的新冠肺炎大流行为自己谋利的社会工程尝试。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络罪犯使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被识别，并且可能来自广泛的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对组织等外部组织

外国政府或机构。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和声誉损害，PRT543、PRT811、PRT1419或任何未来的候选产品的进一步开发和商业化都可能被推迟。临床试验参与者个人数据的任何泄露、丢失或泄露也可能使我们面临民事罚款和处罚，包括根据HIPAA以及美国其他相关的州和联邦隐私法。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，并超过我们针对此类风险提供的网络安全保险的限制。如果我们的第三方CRO、CMO、供应商以及其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们针对此类第三方的追索权可能不足，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施以防止未来发生此类事件。

虽然我们迄今尚未经历任何此类系统故障、事故或安全漏洞，并相信我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资降低了未来发生此类事件的可能性，但我们不能向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统发生重大故障、数据泄露、入侵，或我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的故障，或其他可能对我们的声誉、业务和运营产生重大不利影响的网络事件。例如，如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或者我们的第三方CRO、CMO、供应商以及其他承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的计划受到严重干扰，我们候选产品的开发可能会延迟。此外，PRT543、PRT811、PRT1419或任何其他候选产品的临床试验数据丢失可能会导致我们的市场审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们的内部信息技术系统或我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的系统严重中断，或安全漏洞可能导致机密信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权的访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、业务和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息的事件，包括有关我们的临床试验受试者或员工的个人信息 , 可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法律和外国等效法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生潜在的不利影响。

违反健康和数据保护法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律法规的约束 (即涉及隐私和数据安全的法律法规)。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括联邦医疗信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订) 隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，可能会受到刑事处罚。

国际数据保护法，包括被称为一般数据保护条例(GDPR)的第2016/679号条例，也可能适用于在本条例之外获得的与健康有关的信息和其他个人信息

美国。GDPR于2018年5月25日生效。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并可能对违规公司处以最高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。该法规对个人信息的收集、使用和披露提出了许多新的要求，包括更严格的关于同意和必须与数据主体共享其个人信息如何使用的信息的要求，向监管机构和受影响的个人通报个人数据违规行为的义务，广泛的新的内部隐私治理义务，以及尊重个人在其个人信息方面扩大的权利(例如，访问、更正和删除其数据的权利)的义务。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。GDPR将增加我们在处理个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守新的欧盟数据保护规则。此外，GDPR禁止将个人数据转移到欧洲经济区(EEA)以外的国家，如美国，因为欧盟委员会认为这些国家没有提供足够的数据保护。瑞士也采取了类似的限制。虽然有法律机制允许将个人数据从欧洲经济区和瑞士转移到美国，但它们仍面临悬而未决的法律挑战，如果成功，这些挑战可能会使这些机制失效，限制我们处理欧洲以外欧洲人个人数据的能力，并对我们的业务产生不利影响。例如，2020年7月，欧洲法院宣布欧盟-美国隐私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)，允许已通过隐私盾牌自我认证的公司将个人数据从欧盟传输到美国。2020年8月10日，美国商务部和欧盟委员会宣布了新的讨论，以评估增强的欧盟-美国隐私盾牌框架的潜力，以遵守法院7月16日的裁决。虽然法院支持使用其他数据传输机制，如具有约束力的公司规则，但该裁决导致了使用此类机制向美国传输数据的一些不确定性，法院明确表示，仅依靠具有约束力的公司规则并不一定在所有情况下都足够。现在必须对数据传输机制的使用进行评估逐个案例考虑到目的地国家/地区适用的法律制度，特别是适用的监控法和个人权利。欧洲数据保护委员会(European Data Protection Board)就法院2020年11月11日的裁决发布了其他指导意见，该裁决对使用数据传输机制(如具有约束力的公司规则)进行跨境数据传输施加了更高的负担。为遵守本指南，我们可能需要实施额外的保障措施以进一步增强从欧洲经济区转移出的数据的安全性，这可能会增加我们的合规成本，使我们面临进一步的监管审查和责任，并对我们的业务产生不利影响。在我们依赖Privacy Shield的程度上，我们未来将无法这样做，这可能会增加我们的成本和我们高效处理来自欧盟的个人数据的能力。

此外，英国退欧给英国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，虽然2018年数据保护法实施并补充了GDPR于2018年5月23日获得皇家批准，目前在英国生效，但仍不清楚根据GDPR，从欧洲经济区向英国转移数据是否仍然合法。在过渡期内(即至2020年12月31日)，欧盟法律将继续适用于英国，包括GDPR，之后GDPR将转换为英国法律。从2021年开始，联合王国将成为GDPR下的第三个国家。然而，根据GDPR以及适用的欧盟成员国和英国隐私法，我们可能会因采取任何措施遵守这些法律而招致责任、费用、成本和其他运营损失。

此外，加利福尼亚州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如CCPA所定义)，并对处理消费者或家庭某些个人数据的实体规定了更高的隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的公司向消费者提供有关此类公司数据收集、使用和共享做法的新披露，为此类消费者提供新的方式选择不出售或转让某些个人信息，并为消费者提供其他诉讼理由。CCPA于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加利福尼亚州总检察长强制执行，同时相关法规于2020年8月14日生效，可能会影响我们的商业活动并举例说明

我们的业务易受与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。此外，虽然要到2023年1月1日才生效，但在CCPA的基础上扩展的加州隐私权法案(CPRA)在2020年11月3日的最近一次选举中获得通过。CCPA赋予(CPRA也将赋予)加州居民扩大的隐私权，包括请求更正、访问和删除其个人信息的权利、选择退出某些个人信息共享的权利以及获得有关其个人信息如何处理的详细信息的权利。CCPA和CPRA规定了对违规行为的无限制民事处罚，以及对预计会增加数据泄露诉讼的数据泄露行为的私人诉权。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任，特别是在数据泄露的情况下。此外，CCPA还在美国催生了许多关于新的联邦和州级隐私立法的提案，如果获得通过，可能会增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。如果不遵守美国和国际数据保护法律法规，可能会导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取信息的临床试验对象，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露此信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，而且可能会导致负面宣传，从而损害我们的业务。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们公司位于特拉华州。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气、医学疫情，包括新冠肺炎大流行、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方CMO的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生实质性的不利影响，特别是在日常运营中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。例如，我们的业务主要集中在美国东海岸，任何不利的天气事件或自然灾害，如飓风或大雪，都可能对我们很大一部分业务产生实质性的不利影响。极端天气条件或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们的研究设施或第三方CMO的制造设施)，或者以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件, 我们不能保证保险金额足以赔偿任何损害和损失。如果我们的设施或我们的第三方CMO的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

任何时候都可能颁布新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用于我们。例如，减税和就业法案对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局(Internal Revenue Service)和其他税务机构未来关于减税和就业法案的指导可能会影响我们，减税和就业法案的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，CARE法案修改了减税和就业法案的某些条款。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合减税和就业法案、CARE法案或任何新颁布的联邦税收立法。根据减税和就业法案、CARE法案或未来的改革立法，公司税率的变化、与我们运营相关的净递延税项资产的变现、外国收益的征税以及费用的扣除可能会对我们的递延税项资产的价值产生重大影响。一次性收费，可能会增加我们未来在美国的税收支出。

我们使用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能有限。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，预计在不久的将来不会盈利，而且我们可能永远不会实现盈利。从2017年12月31日或之前开始的应税年度发生的未使用亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有)，直到此类未使用亏损到期。根据经CARE法案修改的减税和就业法案，2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的未使用的美国联邦净营业亏损不会到期，可能会无限期结转，但此类联邦净营业亏损(特别是2020年12月31日之后开始的纳税年度产生的净营业亏损)在2020年12月31日之后的纳税年度可扣除的比例限制为本年度应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案或CARE法案。此外，如果我们经历或已经经历所有权变更(通常定义为特定股东在三年期间内的股权所有权变化超过50个百分点)，则我们当前和未来的未使用亏损和其他税务属性可能受到修订后的1986年《国税法》(本守则)第382和383条的限制。如果我们经历或已经经历所有权变更，我们当前和未来的未使用亏损和其他税务属性可能会受到修订后的《美国国税法》第382和383节的限制，所有权变更通常被定义为特定股东在三年期间股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)。我们尚未完成第382条的研究，以评估所有权变更是否已发生，或者自我们成立以来是否发生了多次所有权变更，原因是此类研究的复杂性和成本，以及未来可能会有更多所有权变更的事实。因此，我们在2017年12月31日或之前的应纳税年度产生的净营业亏损结转可能会在使用前到期，并可扣除我们在12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损结转。我们的净营业亏损结转自2017年12月31日或之前开始纳税年度产生的净营业亏损结转可在使用前到期，并可扣除在12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损, 2020年12月31日之后开始的纳税年度的2017年可能是有限的，如果我们经历了所有权变更(或者如果我们之前经历了这样的所有权变更)，我们使用我们所有变动前净营业亏损结转和其他变动前税收属性(如研究税收抵免) 用于抵消我们变动后收入或税款的能力可能有限。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制净营业亏损的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用全部或很大一部分净营业亏损和其他税收属性，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。

我们可能会进行战略性的交易，这些交易可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并使我们的管理层分心。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、企业或资产以及产品、候选产品或技术的外部许可或内部许可。我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的业务安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何此类交易可能需要我们招致非经常性费用或其他费用，可能会增加我们的近期或长期

由于利率上升、我们的商业货币市场账户投资组合中包含的债券和其他证券评级下调，以及全球金融市场的不稳定降低了我们投资组合中包含的证券的流动性，我们的投资价值可能会下降。此外，新冠肺炎大流行已经并可能继续对全球一些或所有国家的金融市场产生不利影响。这些事件中的每一个都可能导致我们记录费用，以降低我们投资组合的账面价值，或者以低于收购成本的价格出售投资。尽管我们试图通过分散投资和持续监控投资组合的整体风险状况来降低这些风险，但我们投资的价值仍可能下降。

与知识产权相关的风险

如果我们无法为我们的候选产品获得并保持足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，包括我们的竞争对手在内的第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们将候选产品成功商业化的能力可能会受到不利的影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们保护我们的专有技术的能力我们认为这些技术对我们的业务很重要，包括在美国和其他国家/地区寻求、获得和维护专利保护，这些专利保护旨在涵盖我们候选产品的组成，例如PRT543、 PRT811和PRT1419、它们的使用方法、相关技术和其他对我们的业务非常重要的发明。除了专利保护外，我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。如果我们不充分追求、获取、维护、保护或强制执行我们的知识产权，包括我们的竞争对手在内的第三方可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

为了保护我们的专利地位，我们目前已在美国提交了与我们认为对我们的业务重要的候选产品相关的专利申请，包括涉及我们化合物的物质组成、制造此类化合物的工艺以及此类化合物在治疗中的使用的专利申请。我们还在国外提交了与PRT543和PRT811相关的专利申请。

专利申请和审批流程昂贵、耗时、复杂。我们可能无法以合理的成本或及时或在所有司法管辖区提交、起诉和维护所有必要或理想的专利申请。我们也无法预测我们目前正在进行的专利申请是否会作为专利在任何特定的司法管辖区颁发。在获得专利保护之前，我们也有可能无法确定我们研发成果的个可申请专利的方面。此外，根据我们可能加入的任何未来许可协议的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、备案和起诉，或保留涵盖从第三方许可的技术的专利。因此，可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和专利申请。

此外，生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利允许的权利要求广度的一致政策。美国专利商标局(USPTO)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。此外，生物和医药产品专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，这些问题近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有很大的不确定性。因此，我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)、任何此类专利的广度、是否会发现任何已颁发的专利无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁，或者任何已颁发的专利是否会有效地阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化。虽然我们已经提交了涵盖我们当前候选产品的各个方面的专利申请，但我们目前只有一项涉及PRT543的美国专利预计不早于2038年8月9日到期，一项涉及PRT811的美国专利预计不早于2039年3月14日到期。我们尚未为所有候选产品颁发专利。

我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中要求的技术的第三方强制执行，除非且直到至少有一项专利从此类申请中颁发。假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常享有项专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明者享有该专利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍是保密的，因此我们不能确定我们是第一个提交或发明(2013年3月16日之前)与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，我们还进入了与我们的员工、合作者、CRO、CMO、医院、独立治疗中心、顾问、独立承包商、供应商、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订保密和保密协议；但是，这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，如果第三方提交了与我们的候选产品或技术相关的专利申请，我们可能无法获得我们自己对这些候选产品或技术的专利权。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能受制于第三方在美国或其他地方，将现有技术在发行前提交给美国专利商标局，或参与授权后审查程序、异议、派生、撤销、撤销审查、各方间审查或干预程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方权利的情况下制造或商业化产品。此外，我们可能必须参与美国专利商标局宣布的干预程序，以确定发明或授权后的优先权。

挑战发明优先权或其他可专利性特征的挑战程序，如外国专利局的异议。此类挑战可能导致排他性丧失或我们的专利权利要求全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的挑战也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理层投入大量时间。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，我们保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利来阻止其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们的一些专利和专利申请可能会在未来与第三方共同拥有。如果我们无法获得对此类专利或专利申请感兴趣的任何第三方共同所有人的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们正在处理的专利申请和未来的专利申请可能不会导致颁发专利来保护我们的候选产品(全部或部分)，或者不会有效地阻止其他公司将竞争产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的专利价值或缩小我们的专利保护范围。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利或以同样的方式保护我们的权利。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们也不能以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，专利申请颁发后可以重新解释其范围。因此，我们不知道我们的任何候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手和其他第三方可能能够通过开发类似或替代的技术或产品来规避我们的专利不侵权的方式。我们的竞争对手和其他第三方也可能寻求批准销售他们自己的产品，与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。或者，我们的竞争对手或其他第三方可以通过分别向FDA提交简化的新药申请(ANDA)或FDCA第505(B)(2)条下的新药申请，在此期间声称我们拥有的专利无效、不可强制执行或未被侵犯，从而寻求营销任何已批准产品的仿制药版本或后续版本。在这些情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或无法强制执行，或者我们的竞争对手正在以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，这些专利仍可能不能针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程提供保护。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，未来的专利可能受到一个或多个第三方的权利保留。例如，在未来产生专利权或技术的研究部分由美国政府资助的范围内，政府可以对任何由此产生的专利和技术拥有某些权利，包括授权政府使用发明或让他人代表政府将发明用于非商业目的的非独家许可。如果美国政府决定行使这些权力

如果您拥有相关权利，则不需要聘请我们作为与此相关的承包商。这些权利还可能允许政府向第三方披露我们的机密信息并行使允许第三方使用或允许第三方使用我们许可的技术的权利。如果政府确定有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为必须采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国行业，则政府也可以行使其进行权。此外，我们对这类由政府资助的发明的权利可能会受到在美国制造体现这类发明的产品的某些要求的约束。政府对上述所有权的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

美国和其他司法管辖区专利法的修改可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及技术和法律的复杂性，因此成本高、耗时长，而且本质上是不确定的。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的强制执行或辩护的不确定性和成本。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，可能会增加这些不确定性和成本。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争者提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。例如，《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，以及由美国专利商标局实施授权后程序(包括授权后审查、各方间审查和派生程序)来攻击专利有效性的附加程序。此外，《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)将美国专利制度从？第一个发明？系统连接到？最先提交的文件在该系统中，假设满足可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得发明专利，而不管所要求保护的发明是否是第三方最先发明的。这个最先提交的文件然而，条款直到2013年3月16日才生效。目前尚不清楚《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)会对我们业务的运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们或我们未来合作伙伴专利申请的起诉以及我们或我们未来合作伙伴专利申请的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几个专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这两种情况结合在一起，给获得专利的有效性和可执行性带来了不确定性。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行额外修改，如果被采纳，可能会影响我们实施专有技术的能力。取决于美国国会、美国法院、USPTO和相关机构未来的行动对于其他国家/地区的立法机构，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合产生重大不利影响，并削弱我们获得新专利或强制执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能会卷入诉讼或行政纠纷，以保护或强制执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时且不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权。打击侵权、挪用或

对于其他违规行为，我们可能会被要求提交侵权、挪用或其他违规索赔，这可能既昂贵又耗时，并分散了我们的管理层、商业和科学人员的时间和注意力。此外，在这些诉讼程序中，我们的许多对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。

除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之的反诉外，我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能引发这些当事人对我们提出反诉，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权。在美国的专利诉讼中，质疑所主张的专利的有效性、可执行性或范围的反诉是司空见惯的。同样，第三方可能会对我们提起法律诉讼，要求我们声明我们的某些知识产权是未被侵犯、无效或不可执行。任何此类诉讼的结果通常都是不可预测的。

在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可执行，我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括发明为理由，决定我们无权阻止另一方使用争议中的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。如果被告胜诉，认为我们的某个候选产品的专利无效或不可强制执行，我们可能会失去该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。竞争药品也可能在我们的专利覆盖范围可能不存在或同样强大的其他国家/地区销售。如果我们在外国专利诉讼中败诉，声称我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的药物。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们声称的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不发布禁止进一步侵权行为的禁令，而只判给金钱损害赔偿金，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现要求，我们的一些机密信息可能会在诉讼期间因披露而泄露。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们有足够的财政或其他资源来提交和追查此类侵权索赔这些索赔通常持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

此外，第三方还可以向美国的行政机构或外国当局提出无效或不可执行性索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、当事各方之间的复审、授予后复审、干预程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，从而这些专利不再涵盖和保护我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足多项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、未启用或书面描述。不可执行性断言的理由可能是，与起诉专利有关的人隐瞒了相关信息

在起诉该专利期间，来自美国专利商标局的信息或作出误导性陈述。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有在起诉期间我们、我们的许可人、我们的专利律师和专利审查员不知道的无效先前技术。此外，可能存在我们知道但不相信与我们当前或未来专利相关的现有技术，但这可能会导致我们的专利无效。如果第三方在无效或不可强制执行的法律声明中获胜，我们可能会失去对一个或多个候选产品的至少部分甚至全部专利保护。任何这种专利保护的丧失都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在全球范围内有效地保护或执行我们的知识产权和专有权利。

在全球所有国家/地区对我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。某些国家对可专利性的要求可能不同，尤其是在发展中国家。此外，未来的任何知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，竞争对手和其他第三方可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，而且可能会将其他侵权产品出口到我们可能获得专利保护但专利执法力度不如美国和我们执行专利以阻止侵权活动的能力可能不足的地区。这些产品可能会在我们没有任何专利权或未来的任何专利权或其他知识产权或专有权利可能无法有效或不足以阻止它们与我们竞争的地区和司法管辖区与我们的产品竞争，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们保护和执行知识产权和专有权利的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权和专有权利方面遇到了重大问题。例如，包括印度、中国和其他发展中国家在内的一些国家的法律制度并不看好专利和其他知识产权或专有权利的执行，特别是与生物技术产品有关的专利和其他知识产权或专有权利，这可能使我们很难阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利或其他知识产权或专有权利。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者必须将许可授予第三方。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼，无论成功与否, 可能导致大量成本并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的专利、商标或其他知识产权和专有权利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在主要市场保护我们产品的知识产权和专有权，但我们不能确保我们能够在我们希望销售产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权和专有权利的努力可能是不够的。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们能否在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术。如果发现任何第三方专利、专利申请或其他专有权利涵盖我们的候选产品或任何相关的配套诊断程序或其成分、使用方法或制造方法，我们可能被要求支付损害赔偿金，金额可能很大，并且我们不能自由制造或营销我们的候选产品，或者在没有获得许可的情况下这样做(许可可能无法按商业合理的条款提供)，或者根本不能获得许可。

我们未来可能会参与或威胁与我们在业务中使用的候选产品和技术有关的知识产权或专有权方面的对抗性诉讼或诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的候选产品受他们的专利保护。我们不能确定我们没有侵犯现有的专利，或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且可能在提交后的18 个月或更长时间内保密，而且专利声明可以在发布前进行修改，因此现在可能有一些正在处理的申请，这些申请稍后可能会导致已颁发的专利因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。如果专利持有者认为我们的候选产品侵犯了其专利权，即使我们的技术已获得专利保护，该专利持有者也可能起诉我们。此外，我们可能会面临来自没有相关药品收入的非执业实体，我们自己的专利组合可能因此对他们没有威慑作用。

生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们候选产品的知识产权或专有权相关的诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。第三方可以基于现有或未来的知识产权或专有权利向我们主张侵权、挪用或其他索赔。知识产权诉讼和其他纠纷的结果会受到不确定因素的影响，无法提前充分量化。制药和生物技术行业生产了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用或制造产品的方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或使用方法、制造或其他适用活动没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可强制执行，我们可能无法成功做到这一点。然而，证明无效或不可执行性是困难的。例如，在美国，要证明无效性，需要出示清晰而令人信服的证据，以推翻已颁发专利所享有的有效性推定。即使如果我们认为第三方知识产权索赔没有法律依据，也不能保证法院会在侵权、有效性或可执行性问题上做出有利于我们的裁决。即使我们在这些诉讼中胜诉, 我们可能会产生大量成本，我们的管理层、商业和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼程序中，这可能会严重损害我们的业务和运营业绩。此外，我们可能没有足够的资源来成功完成这些操作。

如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权或专有权利，而我们未能成功证明此类知识产权或专有权利无效或不可强制执行，我们可能会被迫(包括通过法院命令)停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品。或者，我们可能需要获得此类第三方的许可才能使用侵权技术，并继续开发、制造或营销侵权候选产品。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得这样的许可证，也可以在

非独家条款，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够使用授权给我们的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯此类第三方专利权，可能会被判承担重大金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们将产品候选产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

我们可能会受到第三方的索赔，这些第三方声称我们的员工或顾问或我们盗用了他们的知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的一些员工和顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。这些员工和顾问可能行使了所有权，保密和竞业禁止协议，或类似的协议，与其他目前或以前的工作有关。尽管我们尽力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会被指控使用或披露了第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。诉讼可能是必要的，以抗辩这类索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员或遭受损害。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工、顾问和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权提出索赔或向我们索赔。此外，此类协议可能不会自动执行，因此在未执行额外转让的情况下，受此类协议约束的知识产权可能无法转让给我们，并且我们可能无法获得此类转让。此外，这样的协议可能会被违反。此外，我们还与各学术机构签订了多项赞助研究协议，与我们的主要候选产品相关。其中一些学术机构可能没有与其员工和顾问签订知识产权转让或类似协议，这可能会导致我们就任何知识产权的所有权提出或向我们提出索赔。因此，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权。即使我们成功起诉或抗辩此类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们高级管理人员和科学人员的注意力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

对我们的候选产品进行改进的权利可能由第三方持有。

在测试我们的候选产品的过程中，我们与第三方签订了进行临床测试的协议，其中规定对我们候选产品的改进可以由一方单独拥有，也可以由双方共同拥有。如果我们确定将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势需要第三方独有的此类改进的权利，我们可能需要获得该第三方的许可才能使用这些改进并继续开发，

制造或营销候选产品。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得这样的许可证，也可以在非独家条款，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够使用授权给我们的相同技术。如果不能按商业合理条款或根本不能获得许可，或无法获得独家许可，可能会阻止我们将候选产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。如果我们确定我们与第三方共同拥有的改进权对于将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得独家许可。如果我们无法获得对此类改进感兴趣的任何第三方共同所有者的独家许可，则这些共同所有者可以将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要任何此类知识产权共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类知识产权，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的专利期限可能不足以保护我们在产品上的竞争地位。

考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。根据我们为任何候选产品获得的任何FDA上市批准的时间、持续时间和其他因素，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动或Hatch-Waxman修正案获得有限的专利期延长。我们希望在美国寻求延长专利条款，如果可能，还会在我们起诉专利的其他国家/地区寻求延长。在美国，《哈奇-瓦克斯曼修正案》允许专利期在专利正常到期后延长最多五年，仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何其他适应症)，作为对赞助商在监管审查过程中失去的专利期的补偿，在此期间，赞助商无法将其新产品进行商业营销。专利期延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余专利期，适用于已批准药物的专利只有一项有资格延长，只有涉及已批准药物、其使用方法或制造方法的权利要求方可延长，延长申请必须在专利到期前提交。但是，适用当局，包括美国的fda和美国专利商标局，以及其他国家的任何同等监管机构，可能不同意我们对我们的专利是否可以延长的评估，可能会拒绝批准延长我们的专利。, 或者可能会授予比我们请求的更多个有限延期。我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未在适用的截止日期内提出申请、未在相关专利到期前申请或未满足适用要求等原因而无法获得延期。如果我们无法获得专利期延长或任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手和其他第三方可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利局。美国专利商标局和外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他要求。未来，我们可能会依赖许可合作伙伴支付这些费用，原因是美国和非美国专利代理机构和

对于未来的任何许可专利和专利申请，请遵守这些其他要求。虽然可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式修复意外失误，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利或专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手和其他第三方可能会以类似或相同的技术产品进入市场，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务也会受到损害。

我们依靠的是专有技术专有技术和商业秘密保护及保密协议，以保护专有技术或商业秘密，这些专有技术或商业秘密是不可申请专利或我们选择不申请专利的。我们寻求保护我们的商业秘密和专有技术，部分方法是与有权获得此类知识的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、CMO、CRO、医院、独立治疗中心、供应商、合作者和其他第三方。我们还与员工和某些顾问签订保密协议和发明或专利转让协议。但是，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有专有技术的每一方签订了此类协议。此外，我们的保密协议和其他合同保护可能不足以保护我们的知识产权免受未经授权的披露、第三方侵权或挪用。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的指控是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国和某些外国司法管辖区的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人 , 利用这些技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密泄露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会对我们的业务和竞争地位造成重大损害。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权权利具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

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其他人可能能够制造类似于我们可能开发的任何候选产品的产品，或者使用类似的相关技术，而这些技术不在我们可能许可的或未来可能拥有的专利的权利要求范围内；

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我们或任何未来的许可合作伙伴或当前或未来的合作者可能不是第一个使我们许可或将来可能拥有的已发布专利或未决专利申请涵盖的发明；

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我们或任何未来的许可合作伙伴或当前或未来的合作者可能不是第一个提交涉及我们或他们的某些发明的专利申请；

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其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们拥有或许可的任何知识产权；

此次发行后，我们普通股的活跃交易市场可能永远不会持续下去。我们普通股的市值可能会从公开发行价格下跌。由于这些和其他因素，您可能无法以公开发行价或高于公开发行价的价格转售您持有的普通股股票。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低您股票的公平市值。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们以普通股作为对价进行战略合作或收购公司或产品的能力。

我们的季度经营业绩可能会大幅波动，也可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩会受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

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与我们候选产品或未来开发计划的计划和持续开发相关的费用水平变化，包括扩大CMC费用；

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临床试验的结果，或由我们、未来的合作者或许可合作伙伴添加或终止未来的临床前试验或临床试验或资金支持；

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我们执行任何合作、许可或类似安排，以及我们可能根据现有或未来安排支付或收到付款的时间，或终止或修改任何此类现有或未来安排；

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我司可能涉及的任何知识产权侵权诉讼或异议、干扰或撤销诉讼；

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关键人员的增减；

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我们或我们的竞争对手的战略决策，如收购、资产剥离、剥离、合资、战略投资或改变业务战略；

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如果我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，该批准的条款以及该候选产品的市场接受度和需求；

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们的普通股价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们普通股的市场价格可能波动很大，这可能会导致我们普通股的购买者蒙受巨大损失。

自我们首次公开募股(IPO)以来，我们普通股的市场价格一直波动很大，从每股23.69美元到89.06美元不等。我们普通股的市场价格可能会继续高度波动，并受各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。由于这种波动，投资者可能无法以本次发行中支付的价格或更高的价格出售其普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括招股说明书这一部分描述的其他风险和以下内容：

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我们的候选产品、我们的竞争对手或我们未来的合作者的注册或临床试验结果，或者我们候选产品的开发状态的变化；

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美国和其他国家的法规或法律发展，特别是适用于我们候选产品的法律或法规的变化；

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有竞争力的产品或技术的成功；

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我们、我们的未来商业化合作伙伴或竞争对手对新产品的介绍和公告，以及这些介绍或公告的时间；

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监管机构对我们的产品、临床研究、制造工艺或销售和营销条款采取的行动；

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我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩的实际或预期变化；

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我们收购或许可内其他技术、产品或候选产品；

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关于任何未来合作的发展，包括但不限于与开发和商业化合作伙伴的合作；

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制药和生物技术行业的市场状况；

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我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业或资本承诺；

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有关专利或其他专有权利(包括专利)的发展或争议，诉讼事项以及我们为候选产品和产品获得专利保护的能力；

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我们是否有能力筹集额外资本，以及我们筹集资金的条款；

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关键人员的招聘或者离职；

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改变医疗保健支付制度的结构；

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收益预估的实际或预期变化或股票市场分析师对我们普通股、其他可比公司或本行业总体建议的变化；

此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关，或者与发行人的经营业绩不成比例。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本风险因素一节中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生戏剧性的不利影响。

在过去，证券集体诉讼经常是在上市公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与生物制药公司尤其相关，这些公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临此类诉讼，可能会导致巨额成本，并分散管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

由于此产品，您将立即体验到大量稀释，并在未来可能会经历更多的稀释。

我们普通股的每股报价可能高于本次发行前我们已发行普通股的每股有形账面净值。在本次发售2,500,000股我们的普通股并以每股60.00美元的公开发行价出售后，在扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后，本次发售的新投资者将立即产生每股52.02美元的摊薄。有关上述内容的更详细讨论，请参阅下面题为稀释的部分。在行使未偿还股票期权的范围内，将进一步稀释新投资者的权益。此外，如果我们未来需要筹集额外资本，并且我们发行额外的普通股或可转换或可交换为我们普通股的证券，我们当时的现有股东可能会经历稀释，新证券可能拥有优先于本次发行中提供的普通股的权利。

管理层将拥有广泛的自由裁量权来使用此次发行的收益，我们可能会以您可能不同意的方式使用净收益。

我们的管理层将在应用本次发售的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，包括用于题为使用收益的章节中描述的任何目的，并且您将没有机会在您的投资决策中评估净收益是否得到了适当的使用。因为将决定我们使用这一净收益的因素的数量和可变性

产品的最终用途可能与其当前的预期用途有很大不同。我们的管理层可能不会以最终增加您的投资价值的方式应用我们的净收益。我们预计此次发行的净收益将用于我们候选产品的研究、临床和过程开发和制造、营运资本、资本支出和其他一般企业用途。我们管理层未能有效使用这些资金可能会损害我们的业务。在使用之前，我们计划将此次发行的净收益投资于短期或长期、投资级、有息证券。这些投资可能不会给我们的股东带来良好的回报。如果我们不以提高股东价值的方式投资或运用此次发行的净收益，我们可能无法实现预期的财务结果，这可能会导致我们的股价下跌。

出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的价格下跌。

根据截至2020年9月30日的流通股计算，本次发行完成后，我们将总共发行46,203,381股普通股，无投票权普通股。关于此次发行，我们的每一位董事和高级管理人员以及我们的某些股东都与承销商签订了锁定协议，限制他们出售或转让股票的能力。关于我们的首次公开募股，我们的每一位高管、董事和几乎所有的股东都与承销商签订了锁定协议，限制他们出售或转让其股票的能力。与本次发行相关的锁定协议将自本招股说明书发布之日起 90天到期，与我们首次公开募股相关的锁定协议将于首次公开募股注册声明生效之日起180天到期。但是，我们的承销商可以自行决定是否允许我们的高级管理人员、董事和其他受合同禁售期约束的股东在禁售期满之前出售股票。有关这些锁定协议的说明，请参阅承销商。

我们无法预测我们的股票在公开市场上的出售或可供出售的股票是否会对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上大量出售我们的普通股，包括行使未偿还期权后发行的股票，或认为可能会发生此类出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们还预计，未来可能需要大量额外资金来继续我们计划中的运营，包括进行我们计划中的临床试验、制造和商业化努力、扩大研发活动以及作为上市公司运营的相关成本。为了筹集资本，我们可以按我们不时确定的价格和方式在一次或多次交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。

截至2020年11月30日，在本次发行之前，我们的高管、董事、持有我们5%或更多股本的实益所有者及其各自的关联公司实益拥有我们约73.4%的普通股。本次发行完成后，该集团将持有我们已发行有表决权股票的68.9%(假设不行使承销商购买额外股份的选择权，不行使我们的已发行期权，且该集团中的任何人都不购买本次发行的股票)。这个群体的投票权可能会增加到他们转换股票的程度他们持有的无投票权普通股变成普通股。

这组股东有能力通过这一所有权地位控制我们，并能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止您认为符合您作为我们股东之一的最佳利益的对我们普通股的主动收购建议或要约。这件事的利益

只要作为我们关联公司的现有股东或其关联实体参与此次发售，此类购买将减少本次发行后我们普通股的非关联公开流通股，这是指我们的高级管理人员、董事和关联股东不持有的普通股数量。公众流通股的减少可能会减少在任何给定时间可以交易的普通股数量，这可能会对我们普通股的流动性产生不利影响，并压低您在此次发行中可能能够出售的普通股的价格。

我们普通股的双重类结构可能会限制您影响公司事务的能力，并可能限制您对某些交易的可见性。

我们普通股的双重股权结构可能会限制你影响公司事务的能力。我们普通股的持有者每股有一票投票权，而我们普通股的持有者没有投票权的普通股没有任何投票权。尽管如此，我们的无投票权普通股的每股股票可以由其持有人通过向我们发出书面通知的方式随时转换为一股我们的普通股，但受我们重述的公司注册证书中规定的限制的约束。因此，如果我们无投票权普通股的持有者行使选择权进行此转换，这将增加我们无投票权普通股之前持有者的相对投票权，并相应降低我们普通股持有者的投票权，这可能会限制您影响公司事务的能力。例如，在2020年11月30日，普通股将拥有100%的投票权，但如果无投票权普通股的持有者将其所有股份转换为普通股，优先普通股将拥有74.6%的投票权，前无投票权普通股将拥有25.4%的投票权。此外，根据修订后的1934年证券交易法第16(A)节或交易法第16(A)节，持有我们普通股和无投票权普通股合计超过10%，但占我们普通股10%或更少的股东，以及不是公司内部人士的股东，可能不需要报告由于我们无投票权普通股的交易而发生的所有权变化，也不受交易法第16(B)节的短期周转利润条款的约束。

我们是一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司，我们不能确定适用于新兴成长型公司或较小报告公司的报告要求降低是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴成长型公司，符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义。只要我们继续是一家新兴的成长型公司，我们就可以利用

豁免适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求，包括(I)不需要遵守经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的审计师认证要求，(Ii)减少本招股说明书以及我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及(Iii)免除就高管薪酬举行非约束性顾问股东投票的要求此外，作为一家新兴的成长型公司，我们只需要在本招股书中提供两年的经审计财务报表和两年的精选财务数据。

我们可能在2025年12月31日之前是一家新兴的成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括如果我们被视为大型加速申报公司，这发生在我们持有的普通股市值低于以下情况时截至前一年6月30日，非附属公司等于或超过7亿美元，或者如果我们在该时间之前的任何财年的年总收入为10.7亿美元或更多，在这种情况下，我们将不再是一家新兴成长型公司，或者如果我们在该时间之前的任何三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券，在这种情况下，我们将不再立即成为新兴成长型公司。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，我们仍有资格成为一家较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括如果我们的收入仍然低于1.00亿美元，则不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少本招股说明书以及我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处。因此，我们的财务报表可能无法与符合这种新的或修订的会计准则的公司的财务报表进行比较。在我们不再是一家新兴成长型公司或肯定且不可撤销地选择退出证券法第7(A)(2)(B)条规定的豁免之日之前，在适用于我们财务报表且对上市公司和私营公司具有不同生效日期的新会计准则或修订后的会计准则发布时，我们将披露需要采用的日期非新兴成长型公司以及我们将采用最近发布的会计准则的日期。

我们也是一家规模较小的报告公司，这意味着我们持有的股票的市值在最近结束的财年中，非附属公司的收入不到7.0亿美元，年收入不到1.00亿美元。如果 (I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)在最近结束的财年中我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。 (I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元。如果我们在不再是一家新兴成长型公司时是一家较小的报告公司，我们可能会继续依赖对较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的 Form 10-K年度报告中仅显示最近两个经审计的财务报表，并且，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或推迟收购我们，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司证书和重述的章程包含可能延迟或阻止公司控制权变更的条款。这些规定也可能使股东很难

我们重述的公司证书规定，特拉华州衡平法院是以下情况的独家诉讼场所：代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；根据DGCL、我们重述的公司证书或我们重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；或者受内部事务原则管辖的针对我们提出索赔的任何诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。但是，它可以适用于属于排他性论坛条款中列举的一个或多个类别的诉讼。

此选择的法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

证券法第22条规定，联邦法院和州法院对为执行证券法或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔拥有同时管辖权。我们重述的章程将规定，美国联邦地区法院将在法律允许的最大范围内成为解决根据《证券法》或联邦论坛条款提出诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定采纳联邦论坛的一项条款之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些条款在事实上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院会跟随特拉华州最高法院的举行，也不能确定联邦论坛条款应在特定案件中执行，

交易法第27条规定，联邦政府对为执行交易法或其下的规则和条例规定的任何义务或责任而提出的所有索赔享有独家联邦管辖权。此外，排他性论坛条款和联邦论坛条款均不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼。因此，我们的股东必须向联邦法院提起诉讼，以强制执行“交易法”或其下的规则和条例规定的任何义务或责任。

我们的股东不会被视为放弃遵守联邦证券法和据此颁布的法规。

任何个人或实体购买或以其他方式收购或持有我们任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些规定可能会限制股东就其与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工之间的纠纷在司法论坛上提出索赔的能力，这可能会阻碍针对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。

作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将被要求投入大量时间在新的合规举措和公司治理实践上。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们将继续产生作为私营公司没有发生的巨额法律、会计和其他费用。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理实践。我们的管理层和其他人员需要在这些合规计划上投入大量时间。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时且成本高昂。例如，我们预计这些规则和法规可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能需要支付巨额费用来维持足够的承保范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响还可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。成本的增加可能会要求我们降低其他业务领域的成本，或者在产品商业化后提高价格。此外，这些规则和条例往往会受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此, 随着监管和管理机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而发展。这可能会导致合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。

我们目前不需要遵守美国证券交易委员会实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的规则，因此不需要为此目的对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。根据第404条，我们的管理层将要求我们提交一份关于财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不需要包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的证明报告。此外，只要我们是一家年收入低于1亿美元的较小的报告公司，我们就可以免除根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)节的规定，对财务报告的内部控制有效性进行外部审计的要求。为了在规定的期限内达到第404条的合规性，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，有可能与外部接触。

咨询人员并采用详细的工作计划来评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取适当步骤改进控制流程，通过测试验证控制是否按照文档规定运行，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。这一过程将是耗时、昂贵和复杂的。尽管我们做出了努力，我们仍有可能无法在规定的时间范围内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会因为对我们财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场的不良反应。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克全球精选市场上市。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的资本股票支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展、运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

一般风险因素

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告的影响。如果没有或很少有证券或行业分析师开始报道我们的情况，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果我们获得证券或行业分析师的报道，如果任何报道我们的分析师对我们、我们的业务模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究、临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果一位或多位这样的分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，进而可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守交易所法案的定期报告要求。我们设计了我们的披露控制和程序，以合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制程序或内部控制程序，无论构思和操作多么周密，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括：决策过程中的判断可能会出错，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，可能会发生因错误或欺诈而导致的错误陈述，而不会被检测到。此外，我们没有风险管理计划或流程或程序来识别和解决我们在其他领域的业务所面临的风险。

我们普通股的市场价格可能会波动。一般的股票市场，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。在过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额费用，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

本招股说明书包括招股说明书摘要、风险因素、收益的使用、管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析、以及业务等部分，包含有关我们和我们的行业的前瞻性声明。相信、？可能、？将、？潜在、？估计、？继续、？预期、？意图、？可能、？将、？项目、？计划、？预期以及传达未来事件或结果不确定性的类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些标识性的词语。(br}？

本招股说明书中的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

•

我们计划开发和商业化我们的候选产品PRT543、PRT811和PRT 1419，用于治疗实体瘤和髓系恶性肿瘤；

•

我们有能力为我们的运营获得资金，包括完成我们候选产品的进一步发现、开发和商业化所需的资金；

•

获得和维护我们候选产品 PRT543、PRT811和PRT1419以及其他候选产品的时间和能力；

•

与第三方就我们的候选产品商业化达成的未来协议；

•

我们的候选产品开发活动和计划的临床试验的成功、成本和时间安排；

•

冠状病毒的爆发，或者新冠肺炎疫情及其对我们的业务、宏观经济和临床试验执行的潜在重大不利影响；

•

我们候选产品的市场接受度和临床实用性的速度和程度；

•

我们的商业化、营销和制造能力和战略；

•

已有或可能获得的竞争疗法的成功；

•

我们吸引和留住关键管理和技术人员的能力；

•

我们对获得、维护和执行候选产品知识产权保护能力的期望；

•

我们使用本次发行的净收益；以及

•

我们对费用、未来收入、资本要求和额外融资需求的估计。

这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定性和假设的影响，包括风险因素和本招股说明书其他部分中描述的那些风险和假设。此外，我们是在竞争激烈、瞬息万变的环境中运营的，新的风险时有出现。我们的管理层无法预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。我们无法预测所有风险，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本招股说明书中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。虽然我们认为前瞻性表述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性表述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件以及情况将会实现或发生。我们没有义务在本招股说明书发布之日后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化，除非法律另有要求。

此外，我们认为和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本招股说明书发布之日向我们提供的信息，虽然我们认为此类信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，请您不要过度依赖这些陈述。

本招股说明书包含由独立各方和我们作出的与我们的行业和我们经营的市场有关的估计和其他统计数据，包括我们的一般预期和市场地位、市场机会、某些医疗条件的发生率以及其他行业数据。这些数据在一定程度上包含估计或预测，涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计或预测。我们从独立各方获得的行业出版物和其他报告一般声明，这些出版物或其他报告中包含的数据是出于善意或从被认为可靠的来源获得的，但它们不保证此类数据的准确性或完整性。由于各种因素(包括题为风险因素的章节中描述的因素)，我们所在的行业受到风险和不确定因素的影响。这些因素和其他因素可能会导致结果与这些出版物和报告中表达的结果大相径庭。

我们估计，根据扣除承销折扣和佣金以及预计应支付的发售费用后的每股60.00美元的公开发行价，我们将从此次发行中出售250万股普通股获得约1.404亿美元的净收益，或者，如果承销商行使其全额购买额外股票的选择权，我们将获得约1.616亿美元的净收益。

我们目前打算使用我们从此次发行中获得的净收益，具体如下：

•

大约2,500万至3,000万美元，用于推进PRT543的临床开发，包括完成我们正在进行的实体肿瘤和血液恶性肿瘤患者的第一阶段临床试验，并根据FDA的反馈，使注册准备就绪，扩大药物供应，并在一个或多个有针对性的适应症中进行潜在的第二阶段临床试验；

•

大约2000万至2500万美元，用于推进PRT811的临床开发，包括完成我们正在进行的对晚期实体肿瘤患者的第一阶段临床试验，并根据FDA的反馈，使注册准备就绪，扩大药物供应，并在一个或多个适应症进行潜在的第二阶段临床试验；

•

大约2000万至2500万美元，用于推进PRT1419的临床开发，包括在患有R/R高风险MF或MDS和R/R NHL或MM或实体肿瘤的患者中完成第一阶段临床试验，并根据FDA的反馈，在一个或多个有针对性的适应症中启动潜在的第二阶段临床试验；

•

大约1,000万至1,500万美元，用于推进PRT2527的临床前和临床开发，包括完成我们计划的实体肿瘤和/或血液恶性肿瘤的第一阶段临床试验；

•

大约1000万至1500万美元，用于资助我们的临床前计划的进一步发展，以提交IND文件和/或进入临床试验；以及

•

用于营运资金和一般公司用途的任何剩余金额。

根据我们对净收益的计划使用，我们估计这些资金，加上我们现有的现金和现金等价物，将足以为我们到2023年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地使用我们的可用资本资源。

根据我们当前的计划和业务条件，发售净收益的预期用途代表了我们的意图。我们在这些领域的实际支出金额和时间可能与我们目前的意图有很大不同，并将取决于许多因素，包括研究和产品开发工作的成功、未来运营产生的现金以及运营我们业务的实际费用。我们可以将净收益的一部分用于收购或投资与我们业务相辅相成的业务，尽管我们目前没有任何承诺或协议。

我们的临床前和临床前支出的金额和时间，以及临床前和临床开发的程度，可能因许多因素而异，包括我们目前的临床前研究和临床试验的状态、结果和时间，以及我们未来可能启动的临床前研究和临床试验，我们与FDA和其他监管机构的产品审批流程，我们可能与第三方进行的任何新合作，任何不可预见的现金需求以及本招股说明书中风险因素中描述的其他因素。因此，我们不能肯定地预测净收益的所有特定用途或我们将在上述用途上实际花费的金额。因此，我们的管理层将在净收益的应用上拥有广泛的自由裁量权，投资者将依赖我们管理层对此次发行净收益的应用做出的判断。

此次发行的预期净收益不足以让我们通过监管部门的批准为我们的任何候选产品提供资金，我们将需要筹集大量额外资金来完成我们候选产品的开发和商业化。

在上述用途之前，我们打算在短期内将此次发行的净收益投资于投资级计息证券，如货币市场账户、存单、商业票据和美国政府的担保债务。


	截至2020年9月30日
	实际			作为调整后的
	(以千为单位，不包括股票和每股共享数据)
现金和现金等价物	$	234,792		$	375,222

股东权益：
优先股，面值0.0001美元：授权股份10,000,000股，无已发行或已发行股份，实际；实际和调整后		—			—
有投票权的普通股，面值0.0001美元：487,149,741股授权股票，实际和调整后：32,593,010股已发行和流通股，实际；34,801,344股，调整后已发行和流通股		3			3
无投票权普通股，面值0.0001美元价值：12,850,259股授权股票，11,110,371股已发行和已发行股票，实际；11,402,037股已发行和已发行股票，调整后		1			1
其他内容实收资本		316,479			456,909
累计赤字		(88,176	)		(88,176	)

股东权益总额		228,307			368,737

总市值	$	228,307		$	368,737

5,197,407股根据我们基于股票的薪酬计划为未来发行预留的普通股，包括(I)根据2020计划为未来发行预留的4,677,407股普通股，以及(Ii)根据我们的2020员工购股计划或ESPP为未来发行预留的520,000股普通股。我们的2020计划和ESPP还规定每年根据计划预留的股票数量自动增加，这在《高管薪酬计划》和其他股权薪酬计划中有更全面的描述

每股有形账面净值是通过将我们的总有形资产减去我们的总负债除以已发行普通股的数量来确定的。截至2020年9月30日，我们的有形账面净值为2.283亿美元，或每股5.22美元，基于43,703,381股普通股和截至当日已发行的无投票权普通股 (其中11,110,371股为无投票权普通股)。

本次发售中向新投资者摊薄每股有形账面净值是指本次发售普通股购买者支付的每股有形账面净值与紧接本次发售完成后普通股的调整后每股有形账面净值之间的差额，即本次发售中普通股购买者支付的每股有形账面净值与紧随本次发售完成后的调整后每股有形账面净值之间的差额。在我们以每股60.00美元的公开发行价出售我们的250万股普通股后，扣除承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后，截至2020年9月30日，我们的调整后有形账面净值约为3.687亿美元，或每股普通股7.98美元。这意味着我们现有股东的调整后有形账面净值立即增加了2.76美元，对此次发行的投资者的有形账面净值立即稀释了52.02美元，如下表所示：


每股公开发行价			$	60.00
截至2020年9月30日的每股有形账面净值	$	5.22
本次发行中可归因于新投资者的每股有形账面净值增加		2.76
作为本次发售后调整后的每股有形账面净值				7.98

在此次发行中对新投资者的每股摊薄			$	52.02

如果承销商全面行使购买额外股份的选择权，此次发行后的AS 调整后每股有形账面净值将为每股8.37美元，对现有股东的调整后有形账面净值将增加每股3.15美元，此次发行对新投资者的摊薄将为每股51.63美元。

此外，在行使任何未偿还期权的范围内，此次发行的投资者将受到进一步稀释。

5,197,407股根据我们基于股票的薪酬计划为未来发行预留的普通股，包括(I)根据2020计划为未来发行预留的4,677,407股普通股，以及(Ii)根据我们的2020员工购股计划或 ESPP为未来发行预留的520,000股普通股。我们的2020计划和ESPP还规定每年根据计划保留的股票数量自动增加，如高管薪酬/股权薪酬计划和其他福利计划中更全面地描述的那样。

只要这些已发行的股票期权被行使，新股期权被发行，或者我们未来增发普通股，新投资者的权益将进一步稀释。此外，出于市场状况或战略考虑，我们可能会选择筹集额外资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，这些证券的发行可能会进一步稀释我们股东的权益。

下表列出了我们精选的营业报表和资产负债表数据。下面提供的截至2018年12月31日和2019年12月31日年度的精选运营数据报表以及截至2018年12月31日和2019年12月31日的资产负债表数据来源于本招股说明书其他部分包括的经审计财务报表。选定的截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月的运营报表数据和截至2020年9月30日的资产负债表数据来自本招股说明书中其他部分包含的未经审计的中期财务报表。管理层认为，未经审核中期财务报表的编制基准与经审核财务报表及本招股说明书其他部分包含的相关附注相同，并包括管理层认为为公平列报所列示期间的信息所必需的所有调整(仅包括正常经常性调整)。阅读以下精选财务数据时，应结合管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析，以及本招股说明书中其他地方包含的我们的财务报表和相关说明。我们的历史结果不一定代表未来任何时期可能预期的结果，截至2020年9月30日的9个月的结果也不一定代表截至2020年12月31日的年度可能预期的结果。本节中选定的财务数据不打算取代财务报表，其全部内容受本招股说明书其他部分包含的财务报表和相关附注的限制。


	截至十二月三十一日止的年度，						截至9个月 9月30日，
(以千为单位，不包括每股和每股数据)	2018			2019			2019			2020

运营报表数据：
运营费用：
研发	$	12,621		$	24,279		$	15,430		$	33,605
一般和行政		2,354			3,830			2,584			5,712

总运营费用		14,975			28,109			18,014			39,317

运营亏损		(14,975	)		(28,109	)		(18,014	)		(39,317	)
其他收入，净额		295			539			483			1,638

净损失	$	(14,680	)	$	(27,570	)	$	(17,531	)	$	(37,679	)

每股信息：
普通股基本和稀释后每股净亏损⁽¹⁾	$	(10.46	)	$	(16.52	)	$	(10.80	)	$	(15.83	)

加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股⁽¹⁾		1,402,928			1,668,549			1,622,546			2,380,100

(1)	有关我们如何计算基本和稀释普通股每股净亏损以及用于计算这些每股金额的加权平均流通股的说明，请参阅本招股说明书中其他部分包括的财务报表附注3。


	截止到十二月三十一号，						自.起9月30日， 2020
(单位：千)	2018			2019			自.起9月30日， 2020
资产负债表数据：
现金和现金等价物	$	15,595		$	18,879		$	234,792
营运资金 ⁽¹⁾		13,148			15,389			226,702
总资产		16.406			21,871			239,681
可转换优先股总额		36,595			66,443			—
累计赤字		(22,927	)		(50,497	)		(88,176	)
股东(赤字)权益总额		(22,693	)		(49,412	)		367,107

(1)	我们把营运资本定义为流动资产减去流动负债。有关我们流动资产和流动负债的详细信息，请参阅本招股说明书末尾的财务报表和相关说明。

您应该阅读以下关于我们的财务状况和运营结果的讨论和分析以及本招股说明书中其他地方包含的我们的财务报表、相关注释和其他财务信息，以及本招股说明书中标题为？所选财务数据的部分。此讨论和分析中包含的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，以及正在进行的新冠肺炎大流行“包含前瞻性表述，涉及风险和不确定性。您应该查看本招股说明书中标题为？风险因素的一节，以讨论可能导致实际结果与下面描述的结果大不相同的重要因素。请另见标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的章节。

概述

我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，专注于发现和开发小分子疗法针对高度未满足需求的癌症的关键驱动机制进行了优化。通过利用我们在癌症生物学和药物化学方面的核心能力，结合我们的目标类别和技术平台不可知的方法，我们构建了高效、完全集成的药物发现引擎，以识别引人注目的生物靶点，并创建新的化学实体(NCE)，我们将其快速推进到临床开发中。我们相信我们的方法可以带来更好的癌症靶向治疗。我们在创建一条全资拥有的、内部开发的管道方面的快速进展证明了我们的发现卓越。自我们于2016年成立以来，我们已经获得了美国食品和药物管理局(FDA) 的三项研究新药申请(IND)的许可，并成功地将这三项计划推向了临床开发。此外，我们在临床前开发的不同阶段有三个独特的计划，我们计划从2021年开始推进到临床开发。

通过专注于使用广泛的机制开发药物，这些机制与特定患者的致癌驱动途径有多个联系，我们已经开发了一个多样化的流水线，由六个不同的计划组成，横跨甲基转移酶、激酶、蛋白质-蛋白质相互作用和目标蛋白质降解物。我们的渠道面向那些治疗选择有限或没有治疗选择的高度未得到满足的医疗需求的患者。我们正在探索实体肿瘤和血液恶性肿瘤的治疗方法，如腺样囊性癌(ACC)、同源重组缺陷阳性(HRD+)、癌症、骨髓纤维化(MF)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)等。我们相信，通过开发针对原发和继发耐药机制的疗法，我们可以最好地解决这些疾病。

我们的主要候选产品是口服的、有效的和选择性的蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂。我们候选产品的效力和选择性得到了临床前数据的支持，这些数据表明，当我们候选产品的浓度提高1,000倍时，PRMT5的纳摩尔抑制作用和相关酶没有抑制作用。我们目前正在推进我们的第一个临床候选药物PRT543，在对现有疗法无效或不耐受的患者中进行选择实体肿瘤和髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验。中期阶段结果显示暴露和靶参与的剂量依赖性增加，我们观察到临床活动的早期迹象，包括经过9个月治疗的HRD+高级别浆液性卵巢癌患者的持续确认完全应答(CR)。完全应答定义为所有靶点病变消失。我们需要在更多的患者中招募和展示客观反应，以支持FDA或其他监管机构的进一步开发和潜在批准，虽然不能保证此类批准，但我们对截至本招股说明书日期的临床活动感到鼓舞。我们在2020年第四季度开始将患者纳入正在进行的第一阶段试验的实体肿瘤扩展部分，我们预计将在2021年初开始招募更多实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交试验的初步临床数据。

我们还在推进PRMT5抑制剂PRT811，这是我们针对高脑暴露而优化的第二种PRMT5抑制剂，在实体肿瘤(包括GBM)的第一阶段临床试验中。截至本招股说明书发布之日，庭审已

显示出临床活动性和耐受性的早期迹象。先前披露的难治性GBM患者，其肿瘤在单一疗法PRT811中显示出66%的减少，随后接受了在第18周进行MRI随访，回归比基线改善了77%，根据RANO(神经肿瘤学的反应评估)标准，确认为部分应答(PR)。我们预计在2021年上半年开始招募患者参加第一阶段临床试验的扩展部分，并预计在2021年底之前从这些扩展队列中获得初步临床数据。

PRT1419是我们的第三个临床候选药物，旨在成为抗凋亡蛋白MCL1的有效和选择性抑制剂 MCL1。PRT1419的效力和选择性得到了临床前数据的支持，这些数据表明，当我们的候选产品浓度高出200倍时，MCL1的纳摩尔抑制作用和相关酶没有抑制作用。我们已经开始招募恶性血液病患者，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)患者，将非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)纳入PRT1419的1期临床试验。我们预计在2021年下半年开始招募患者参加1期临床试验的扩展部分。

我们于2016年2月根据特拉华州的法律注册成立。自成立以来，我们将几乎所有的资源投入到开发产品和技术权利、进行研发、组织和配备公司人员、业务规划和筹集资金上。我们发生了经常性亏损，其中大部分可归因于研发活动，以及运营现金流为负。我们主要通过首次公开募股(IPO)出售可转换优先股和普通股来为我们的运营提供资金。截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1,470万美元和2,760万美元；截至2020年9月30日的3个月和9个月，我们的净亏损分别为1,680万美元和3,770万美元。截至2020年9月30日，我们的累计赤字为8820万美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。我们是否有能力产生足以实现盈利的产品收入，将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，在可预见的未来，随着我们将候选产品推进到开发和临床试验的所有阶段，并最终寻求监管部门的批准，我们将继续招致巨大的费用和运营亏损。此外，如果我们获得任何候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计方面的成本, 投资者关系和其他费用，这是我们作为一家私人公司没有招致的。我们的净亏损可能会从季度到季度和年复一年，这取决于我们的临床试验时间和我们在其他研发活动上的支出。

我们将需要筹集大量额外的资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营融资。不能保证我们将在需要时成功获得足够的融资水平，以便按照我们可以接受或完全接受的条款为我们的运营提供资金。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们对潜力的追求许可证内或收购。

截至2020年9月30日，我们拥有2.348亿美元的现金和现金等价物。我们预计我们现有的现金和现金等价物，加上此次发行的预期净收益，将使我们能够为2023年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。

新冠肺炎的影响

我们正在继续积极监测和评估当前的冠状病毒病2019年，或新冠肺炎，全球大流行。自3月初以来，我们一直在监测对我们业务的潜在影响

到目前为止，我们没有确认任何来源的收入，包括产品销售收入，我们预计在可预见的未来不会从产品销售中获得任何收入。如果我们针对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门批准或与第三方达成许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入。不过，我们不能保证何时才会有这类收入，如果真的会有的话。

运营费用

研发费用

研发费用主要包括与发现和开发我们的候选产品相关的成本。我们按发生的情况支出研究和开发成本，包括：

•

进行必要的发现阶段实验室工作、临床前研究和临床试验所需的费用，以获得监管部门的批准；

•

人员费用，包括我们从事研发职能的员工的工资、福利和股票薪酬费用。

•

资助第三方进行的研究的费用，包括根据与进行我们的临床试验的临床研究组织(CRO)以及进行我们的临床前和非临床研究的调查地点、顾问和CRO达成的协议；

•

根据与合同制造组织或CMO的协议发生的费用，包括制造扩大费用以及获取和制造临床前研究和临床试验材料的成本；

•

支付给协助研发活动的顾问的费用；

•

与监管活动有关的费用，包括支付给监管机构的申请费；以及

•

为设施成本分配的费用，包括租金、水电费、折旧和维护。

我们跟踪外包开发成本和其他外部研究以及特定候选产品的开发成本逐个节目在此基础上，向CRO、CMO和研究实验室支付与我们的临床前开发、流程开发、制造和临床开发活动相关的费用。但是，我们不会在上跟踪我们的内部研发费用逐个节目因为它们主要与薪酬、早期研究和其他成本有关，这些成本部署在多个正在开发的项目中。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，因为我们增加了人员成本(包括基于股票的薪酬)，为当前和未来的候选产品进行临床试验(包括后期临床试验)，并为我们的候选产品准备监管申报文件。

一般和行政费用

一般费用和行政费用主要包括员工和执行、财务、会计顾问的人事费用，包括工资、福利和基于股票的薪酬费用。

我们预计未来我们的一般和管理费用将增加，以支持我们持续的研究和开发活动、潜在的商业化努力以及上市公司运营成本的增加。这些增加可能包括与雇用更多人员相关的成本增加，以及外部顾问、法律支持和会计师等费用的增加。此外，我们已经看到，而且可能会继续看到与上市公司相关的成本增加，包括与保持遵守纳斯达克和美国证券交易委员会(SEC)的要求相关的服务费用，或SEC、保险和投资者关系成本。如果我们当前或未来的任何候选产品获得美国监管部门的批准，我们预计与建立销售和营销团队相关的费用将大幅增加。

其他收入，净额

除其他收入外，净额主要包括我们的现金等价物赚取的利息和从特拉华州收到的赠款收入。我们预计只要我们在特拉华州保持合格的员工数量，我们就会不时地向特拉华州重新申请拨款。我们预计我们的利息收入净额将增加，因为我们投资了从IPO获得的现金。

所得税

自我们成立以来，我们没有记录任何净营业亏损或NOL的所得税优惠，我们已经发生了或我们的研发税收抵免，因为我们认为，根据现有证据的权重，我们的所有NOL和税收抵免很有可能无法实现。

经营成果

截至2019年9月30日的三个月与2020年的比较

下表列出了截至2019年9月30日和2020年9月的三个月的运营结果。


	截至三个月9月30日，
(单位：千)	2019			2020			变化
运营费用：
研发	$	5,490		$	15,293		$	9,803
一般和行政		1,394			2,851			1,457

总运营费用		6,884			18,144			11,260

运营亏损		(6,884	)		(18,144	)		(11,260	)
其他收入，净额		150			1,384			1,234

净损失	$	(6,734	)	$	(16,760	)	$	(10,026	)

研发费用

研发费用从截至2019年9月30日的三个月的550万美元增加到截至2020年9月30日的三个月的1530万美元，增幅为980万美元。增加的主要原因是PRT543和PRT811临床试验的临床研究成本增加以及相关成本增加

随着PRT1419临床试验的启动，PRT1419于2020年第三季度开始。我们还增加了这些试验的化学、制造和其他成本。我们在以下网站上跟踪我们的外部研发费用逐个节目在此基础上，向CRO、CMO和研究实验室支付与我们的临床前开发、过程开发、制造和临床开发活动相关的费用。但是，我们不会对我们的内部研发费用进行跟踪逐个节目这些费用主要涉及薪酬、早期研究和其他费用，这些费用部署在多个正在开发的项目上。

下表汇总了各项目的研发费用：


	截至三个月9月30日，
(单位：千)	2019		2020
PRT543	$	971	$	4,354
PRT811		302		1,899
PRT1419		934		2,533
发现计划		1,609		2,823
内部成本，包括相关人员		1,674		3,684

	$	5,490	$	15,293

一般和行政费用

一般和行政费用增加了150万美元，从截至2019年9月30日的三个月的140万美元增加到截至2020年9月30日的三个月的290万美元。增加的主要原因是，由于员工人数增加，以及随着我们扩大业务以支持研发工作而增加的专业费用，以及作为上市公司运营所产生的额外成本，与人员相关的费用增加。

其他收入，净额

其他收入净增120万美元，主要原因是2020年第三季度收到并确认了特拉华州的研究和开发税收抵免。

截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月比较

下表列出了我们截至2019年9月30日和2020年9个月的运营结果。


	截至9个月9月30日，
(单位：千)	2019			2020			变化
运营费用：
研发	$	15,430		$	33,605		$	18,175
一般和行政		2,584			5,712			3,128

总运营费用		18,014			39,317			21,303

运营亏损		(18,014	)		(39,317	)		(21,303	)
其他收入，净额		483			1,638			1,155

净损失	$	(17,531	)	$	(37,679	)	$	(20,148	)

研发费用从截至2019年9月30日的9个月的1540万美元增加到截至2020年9月30日的9个月的3360万美元，增幅为1820万美元。这一增长主要是由于PRT543和PRT811临床试验的患者登记和监测成本增加，以及与2020年第三季度开始的PRT1419临床试验相关的成本增加。我们还增加了这些试验的化学、制造和其他成本。我们跟踪我们的外部研发费用逐个节目在此基础上，向CRO、CMO和研究实验室支付与我们的临床前开发、流程开发、制造和临床开发活动相关的费用。但是，我们不会对我们的内部研发费用进行跟踪逐个节目这些费用主要涉及薪酬、早期研究和其他费用，这些费用部署在多个正在开发的项目上。

下表汇总了各项目的研发费用：


	截至9个月9月30日，
(单位：千)	2019		2020
PRT543	$	3,642	$	8,414
PRT811		2,202		3,465
PRT1419		1,119		6,540
发现计划		3,662		4,793
内部成本，包括相关人员		4,805		10,393

	$	15,430	$	33,605

一般和行政费用

一般和行政费用增加了310万美元，从截至2019年9月30日的9个月的260万美元增加到截至2020年9月30日的9个月的570万美元。增加的主要原因是，由于员工人数增加，以及随着我们扩大业务以支持研发工作，我们的专业费用增加，导致与人员相关的费用增加。当我们开始作为一家上市公司运营时，我们也产生了额外的费用。

其他收入，净额

其他收入净增120万美元，主要原因是2020年第三季度收到并确认了特拉华州的研究和开发税收抵免。

截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度对比

下表列出了截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度运营结果。


	年终十二月三十一日，						变化
(单位：千)	2018			2019			变化
运营费用：
研发	$	12,621		$	24,279		$	11,658
一般和行政		2,354			3,830			1,476

总运营费用		14,975			28,109			13,134

运营亏损		(14,975	)		(28,109	)		(13,134	)
其他收入，净额		295			539			244

净损失	$	(14,680	)	$	(27,570	)	$	(12,890	)

一般和行政费用增加了150万美元，从截至2018年12月31日的年度的240万美元增加到截至2019年12月31日的年度的380万美元。增长的主要原因是，由于员工人数增加，以及随着我们扩大业务以支持研发工作，我们的专业费用增加，与人员相关的费用增加。

其他收入，净额

其他收入，净增加20万美元，从截至2018年12月31日的年度的30万美元增加到截至2019年12月31日的年度的50万美元，这主要是由于我们的现金收益余额投资产生的额外利息。

流动性与资本资源

概述

自成立以来，我们没有确认任何收入，运营亏损和负现金流来自我们的运营。我们还没有将任何产品商业化，我们预计在几年内不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。自成立以来至2020年8月，我们通过出售可转换优先股为我们的运营提供资金，总共获得1.444亿美元的净收益。在2020年9月完成IPO后，我们获得了1.66亿美元的净收益。截至2020年9月30日，我们拥有2.348亿美元的现金和现金等价物，累计赤字为8820万美元。我们预计，我们现有的现金和现金等价物，加上此次发行的预期净收益，将使我们能够为2023年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于的这些估计可能被证明是不准确的，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。

资金需求

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出。用于为运营费用提供资金的现金受我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款、应计费用和预付费用的变化中。

我们将需要额外的资金来满足临床试验、其他研发支出和业务发展活动的运营需求和资本要求。我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的临床研究相关的增加资本支出和运营支出的金额。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债券筹集额外资本，所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资，如果可用，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的协作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集额外的资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来的收入流、研究计划或产品候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。


	年终十二月三十一日，						截至9个月 9月30日，
(单位：千)	2018			2019			2019			2020
用于经营活动的现金	$	(12,954	)	$	(25,665	)	$	(17,196	)	$	(31,330	)
用于投资活动的现金		(529	)		(780	)		(581	)		(292	)
融资活动提供的现金		17,937			29,729			29,822			247,535

现金及现金等价物净增加情况	$	4,454		$	3,284		$	12,045		$	215,913

经营活动

在截至2018年12月31日的一年中，我们在运营活动中使用了1300万美元的现金。运营活动中使用的现金反映了我们1470万美元的净亏损，被我们运营资产和负债的140万美元净减少以及30万美元的非现金费用所抵消，其中包括10万美元的折旧和摊销，以及20万美元的基于股票的薪酬。现金的主要用途是为我们与候选产品开发相关的业务提供资金。

在截至2019年12月31日的一年中，我们在运营活动中使用了2570万美元的现金。经营活动中使用的现金反映了我们2760万美元的净亏损，被70万美元的运营资产和负债净减少以及120万美元的非现金费用所抵消，其中包括40万美元的折旧和 80万美元的基于股票的薪酬。现金的主要用途是为我们与候选产品开发相关的业务提供资金。

在截至2019年9月30日的9个月中，我们在运营活动中使用了1720万美元的现金。经营活动中使用的现金反映了我们净亏损1750万美元，运营资产和负债净增加40万美元，被80万美元的非现金费用所抵消，其中包括30万美元的折旧和摊销，以及50万美元的基于股票的薪酬。现金的主要用途是为我们与候选产品开发相关的业务提供资金。

在截至2020年9月30日的9个月中，我们在运营活动中使用了3130万美元的现金。经营活动中使用的现金反映了我们3770万美元的净亏损，被我们的运营资产和负债净减少350万美元和非现金费用290万美元所抵消，其中包括40万美元的折旧和250万美元的基于股票的薪酬。现金的主要用途是为我们与候选产品开发相关的业务提供资金。

投资活动

在截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们分别使用了50万美元和80万美元现金购买房产和设备。

在截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月中，我们分别使用了60万美元和30万美元现金购买房产和设备。

融资活动

在截至2018年12月31日的一年中，融资活动通过出售我们的A系列可转换优先股提供了1790万美元。在截至2019年12月31日的一年中，融资活动提供了2970万美元的现金。截至2019年12月31日的年度，融资活动提供的净现金包括出售我们的B系列可转换优先股所得的2980万美元，被我们支付的10万美元的资本租赁义务所抵消。

在截至9月30日的9个月中，融资活动提供的现金净额包括出售我们的B系列可转换优先股获得的2980万美元和行使股票期权获得的5000美元收益，被我们资本租赁义务支付的31,000美元所抵消。在截至2020年9月30日的9个月中，融资活动提供了2.475亿美元。在截至2020年9月30日的9个月里，我们完成了IPO，获得了1.679亿美元的净现金。我们还通过出售C系列可转换优先股获得4980万美元，通过出售B系列可转换优先股获得2990万美元，通过行使股票期权获得9.6万美元。在截至2020年9月30日的9个月中，我们为资本租赁义务支付了30万美元。

合同义务和其他承诺

下表汇总了我们在2019年12月31日的合同义务和承诺：


(单位：千)	少于 1年		1至 3年		3至 5年		多过 5年		总计
运营租约⁽¹⁾	$	973	$	21	$	—	$	—	$	994
资本租赁，包括利息		281		—		—		—		281

总计	$	1,254	$	21	$	—	$	—	$	1,275

(1)	2020年11月，我们将原定于2021年12月到期的租约延长至2022年12月。

上表中的承诺额与合同相关联，这些合同具有可执行性和法律约束力，并指定了所有重要条款，包括要使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格条款，以及根据合同采取行动的大致时间。取消后应支付的款项仅包括所提供服务的付款或发生的费用(包括我们服务提供商的不可取消义务)，不包括在上表中，因为此类付款的金额和时间未知。

表外安排

在本报告所述期间，我们与未合并实体或金融合伙企业没有任何关系，目前也没有任何关系，包括有时被称为结构性融资或特殊目的实体的实体，其成立的目的是为了资产负债表外安排或其他合同范围狭窄或有限的目的。我们不从事表外融资安排。此外，我们不从事涉及非交易所交易合约的交易活动。因此，我们相信，如果我们参与这些关系，我们不会面临任何可能出现的融资、流动性、市场或信用风险。

关键会计政策

管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析基于我们的财务报表，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用以及或有资产和负债的披露。我们会持续评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股票的薪酬相关的估计和判断。我们的估计基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些判断从其他来源看起来并不容易显现。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本招股说明书其他部分包括的经审计财务报表的附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最为关键。

我们根据对已完成工作比例的估计，为我们的供应商执行的临床前研究和临床试验活动计提费用。我们通过审查合同、供应商协议和采购订单，并通过与我们的内部临床人员和外部服务提供商就试验或服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论，来确定估计数。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，可能会根据许多因素而变化，包括我们的临床开发计划。

我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果服务执行的实际时间或工作量水平与估计值不同，我们将相应调整应计金额。不可退还的商品和服务预付款，包括将用于未来研发活动的临床试验费用、工艺开发或临床用品的制造和分销费用，将延期支付，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

基于股票的薪酬

我们根据股票奖励在授予日期的估计公允价值来衡量所有股票奖励的薪酬支出。我们使用Black-Scholes期权定价模型来评估我们的股票期权奖励。我们在必要的服务期(通常是奖励的获得期)内以直线方式确认补偿费用。我们未颁发根据市场或业绩条件授予的奖励。

Black-Scholes 期权定价模型要求使用主观假设，包括预期股价波动和授予日相关普通股的公允价值。有关我们在应用Black-Scholes期权定价模型以确定我们授予的股票期权的估计公允价值时使用的某些特定假设的信息，请参阅本招股说明书中其他部分包括的经审计财务报表的附注9和未经审计的中期财务报表的附注7 。

由于我们的普通股以前没有公开交易，作为我们股票期权基础的普通股的公允价值是由我们的董事会在每个授予日根据管理层的意见，考虑到我们最新可用的第三方普通股估值而确定的。

我们普通股的第三方估值是使用与美国注册会计师协会一致的方法、方法和假设进行的。审计和会计实务辅助系列：作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值。此外，我们的董事会考虑了各种客观和主观因素来估计我们普通股的估计公允价值，包括：

•

我们在公平交易中出售给外部投资者的优先股的价格，以及我们的优先股相对于我们普通股的权利、优先权和特权，包括我们优先股的清算优先权；

•

每种证券未偿还和预期的估计价值；

•

预期资本结构，将直接影响目前已发行证券的价值。

•

我们的经营业绩和财务状况；

•

我们研发工作的现状；

我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则这些准则对上市公司和非上市公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)第一个财年的最后一天 (A)我们的年度总收入至少达到10.7亿美元，或(B)我们被视为大型加速申报公司，这意味着我们持有的普通股的市值，这意味着我们将一直是一家新兴的成长型公司。 (A)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或者(B)我们被视为大型加速申报公司，这意味着我们持有的普通股的市值。截至前一年6月30日，非附属公司超过7.0亿美元，(2)我们在之前三年内发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期和(3)2025年12月31日。

近期会计公告

有关适用于我们财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本招股说明书中其他部分包含的经审计财务报表的附注3 。

关于市场风险的定量和定性披露。

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2020年9月30日，我们拥有2.348亿美元的现金和现金等价物，其中包括银行存款和一个商业货币市场账户。由于我们的现金等价物持续时间较短，立即调整10%的利率不会对公平市场价值产生实质性影响。

新兴成长型公司和规模较小的报告公司现状

2012年4月，“2012年创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(JOBS Act)颁布。就业法案(JOBS Act)第107条规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期

修订后的1933年证券法第7(A)(2)(B)节规定的遵守新的或修订的会计准则的期限。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免来遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将不会遵守与其他非新兴成长型公司的公众公司相同的新的或修订的会计准则。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们正在评估根据《就业法案》的其他豁免和降低的报告要求的好处，包括但不限于，根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(B)节的规定，豁免提供审计师关于我们财务报告内部控制制度的认证报告的要求。 “萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)节规定的关于我们财务报告内部控制系统的认证报告。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(A)财政年度的最后一天(I)在我们的 IPO完成五周年之后，(Ii)我们的年总收入至少为10.7亿美元，或者(Iii)根据SEC的规则，我们被视为大型加速申报公司，这意味着我们持有的普通股的市值截至上一年6月30日，非附属公司超过7.0亿美元，或(B)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券。

我们也是一家较小的报告公司，这意味着我们持有的股票的市值在最近结束的财年中，非附属公司的收入不到7.0亿美元，年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元或 (Ii)在最近结束的财年中我们的年收入低于1.00亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元或 (Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于10000万美元，并且非关联公司持有的股票市值低于7.0亿美元。如果我们在我们不再是一家新兴成长型公司时是一家较小的报告公司，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在Form 10-K年报中仅显示最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，报告规模较小的公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

我们的主要候选产品是口服的、有效的和选择性的蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂。我们候选产品的效力和选择性得到了临床前数据的支持，这些数据显示，当候选产品的浓度高达1,000倍时，PRMT5的纳米分子抑制作用和相关酶没有抑制作用。候选产品的浓度是我们候选产品的1,000倍。我们目前正在推进我们的第一个临床候选药物PRT543，在对现有疗法无效或不耐受的患者中进行选择实体肿瘤和髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验。中期1期研究结果显示暴露和靶参与的剂量依赖性增加，我们已经观察到临床活动的早期迹象，包括通过9个月的治疗，HRD+高级别浆液性卵巢癌患者的持续确认完全应答(CR) 。完全应答定义为所有靶点病变消失。虽然我们需要在更多患者中招募和展示客观反应，以支持FDA或其他监管机构的进一步开发和潜在批准，虽然不能保证此类批准，但我们对截至本招股说明书日期的临床活动感到鼓舞。我们在2020年第四季度开始将患者纳入正在进行的第一阶段试验的实体肿瘤扩展部分，我们预计将在2021年初开始招募更多实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交试验的初步临床数据。

我们还在推进PRMT5抑制剂PRT811，这是我们针对高脑暴露而优化的第二种PRMT5抑制剂，在实体肿瘤(包括GBM)的第一阶段临床试验中。截至本招股说明书发布之日，该试验已显示出临床活跃性和耐受性的早期迹象。先前披露的难治性GBM 患者，其肿瘤在单一疗法PRT811中显示出66%的下降，随后在第18周接受了随访MRI检查，回归比基线改善了77%，证实了部分应答(PR)符合RANO(神经肿瘤学中的反应评估)标准。我们预计在2021年上半年开始招募患者参加第一阶段临床试验的扩展部分，并预计在2021年底之前从这些扩展队列中获得初步临床数据。

PRT1419是我们的第三个临床候选药物，旨在成为抗凋亡蛋白MCL1的有效和选择性抑制剂。PRT1419的效力和选择性得到了临床前数据的支持

当候选产品浓度增加200倍时，对MCL1的纳米分子有抑制作用，对相关酶无抑制作用。我们已经开始招募恶性血液病患者，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)患者参加PRT1419的第一阶段临床试验。我们预计在2021年下半年开始招募患者参加1期临床试验的扩展部分。

我们的渠道汇总在下图：

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前奏：发现与发展之路

我们根据三个关键支柱仔细评估和选择我们的目标，这三个支柱为优化我们的药物发现和开发工作提供了一个框架。

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以令人信服的生物学原理确定目标机制

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目前的靶向机制包括：转录调节、脱氧核糖核酸(Dna)、修复途径、细胞周期调节、合成致命性的开发和脑穿透分子。

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利用我们先进的药物化学能力创造更好的候选产品

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我们对所有目标类别一视同仁，并努力发明符合我们所需目标产品配置文件的临床候选产品

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追求那些导致癌症的目标，而这些目标有很高的未得到满足的需求

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将重点放在允许我们选择需求未得到满足且未获得批准治疗的患者和癌症或未得到批准治疗的患者群体的目标

我们的临床试验设计利用我们化合物的广泛用途，重点放在有效的监管途径上，使我们潜在的变革性药物能够迅速到达具有高度未得到满足的医疗需求的患者手中。通过专注于经过验证的癌症信号通路和早期临床概念验证，我们寻求通过加快审批过程来推进我们的计划。

我们的候选产品

我们的前两个候选药物PRT543和PRT811被设计成有效的、选择性的口服PRMT5抑制剂。我们相信靶向PRMT5对癌症的治疗具有广泛的适用性和强大的科学基础，因为它调节转录、翻译和信使核糖核酸(MRNA)，以及癌症相关基因的剪接。临床前已观察到抑制PRMT5可以抑制肿瘤生长并产生合成致死性。

PRT543是我们的第一个临床候选药物，目前正处于晚期实体肿瘤和部分髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验中。截至2020年12月16日，61名患者(42名晚期实体肿瘤患者，1名非霍奇金淋巴瘤患者，11名MF患者，7名MDS患者)的临床活动性和耐受性数据令我们感到鼓舞。我们已经观察到了临床活动的早期迹象，包括在一名HRD+高级别浆液性卵巢癌患者中，根据RECIST v1.1获得了持久的CR，每周35 mg，5x(每天一次，连续5天，休息2天)。截至2020年12月16日，该患者已经接受了9个月的研究治疗，目前仍在CR中。我们将需要在更多的患者中登记和展示客观反应，以支持进一步的开发和FDA或其他监管机构的潜在批准，并且不能保证这样的批准。此外，在几名MF患者中观察到了更长的治疗时间和症状的改善，一名患者表现出临床改善的反应，另一名患者的总症状评分(TSS)下降了约66%，TSS是MF的一个经过验证的临床终点。临床改善是指在贫血、脾脏或症状反应方面取得的成就，而不是进行性疾病或贫血、血小板减少或中性粒细胞减少的严重程度的增加。我们已经开始招募患者参加第一阶段临床试验的扩展部分，选择可能由PRMT5失调驱动的肿瘤类型。这些肿瘤类型包括ACC、MF, 基因选择的MDS和HRD+肿瘤。我们在2020年第四季度开始将患者纳入正在进行的第一阶段试验的实体肿瘤扩展部分，我们预计将在2021年初开始将患者纳入其他实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交试验的初步临床数据。

PRT811，我们的第二个临床候选药物，目前正在实体肿瘤(包括GBM和原发性中枢神经系统淋巴瘤，简称PCNSL)的第一阶段临床试验的剂量递增部分取得进展。PRT811已经针对高脑暴露进行了优化，因此我们相信它在治疗PRMT5敏感型中枢神经系统癌症方面具有独特的优势。我们对截至2020年12月16日的24名患者(8名GBM，16名各种晚期实体肿瘤)的临床活动性和耐受性数据感到鼓舞，这些患者已登记到研究的剂量递增部分。我们观察到一例难治性GBM患者的早期临床活动迹象，该患者的肿瘤在第6周时最初显示单一疗法PRT811减少了66%，随后在第18周进行了随访MRI，回归程度从基线改善到77%，证实了PR符合RANO(神经肿瘤学反应评估)标准。截至2020年12月16日，该患者已经接受了5个月的研究治疗，目前仍在PR中，临床情况稳定。我们需要在更多的患者中登记并展示客观反应，以支持进一步的开发和FDA或其他监管机构的潜在批准，而这种批准并不保证。一旦我们确定了扩张剂量，我们计划首先招募患者参加临床试验的扩张部分，包括GBM、PCNSL和有中枢神经系统转移疾病的实体肿瘤。我们预计这些扩展将于2021年上半年开始，并预计到2021年底这些扩展队列将产生初步临床结果。

PRT1419是我们的第三个临床候选药物，旨在成为抗凋亡蛋白MCL1的有效和选择性抑制剂。我们认为血液系统恶性肿瘤对MCL1抑制剂特别敏感。MCL1上调已被认为是对万乃馨和酪氨酸激酶抑制剂产生获得性耐药的机制，

或TKI。此外，某些实体肿瘤对MCL1抑制有反应，提示一种潜在的患者选择策略。我们已经招募了四名患者参加第一阶段临床试验调查口服PRT1419治疗高危MDS、AML、NHL和MM的情况。此外，在2020年第四季度，我们向FDA提交了静脉注射或静脉注射PRT1419制剂的IND申请，我们计划在各种晚期实体肿瘤中对其进行评估。我们认为，PRT1419的理化和药理学特性允许通过口服或静脉途径给药PRT1419。

除了我们的三个临床阶段候选项目外，我们的两个最先进的临床前项目分别针对细胞周期素依赖的激酶9(CDK9)和布拉马同源(BRM)，也就是众所周知的SMARCA2。PRT2527旨在成为一种有效和选择性的CDK9抑制剂，已经进入IND使能研究，预计将于2021年提交IND。我们还根据临床前数据显示SMARCA2在亚纳摩尔浓度下的降解，确定了似乎有效的SMARCA2蛋白降解物。对先导化合物PRT-SCA2的优化正在取得进展，我们预计将在2021年启动支持IND的研究。我们的第六个项目是探索实体肿瘤的激酶靶点。我们正在优化我们的先导化合物PRT-K4，并预计在2021年开始支持IND的研究。

我们队

我们的战略

我们的目标是创造更好的针对性和更有效的癌症疗法。我们的目标是利用我们在药物化学、癌症生物学和临床开发方面经验丰富的团队的核心能力，将新药推向市场，从而改变癌症患者的生活。我们打算通过追求以下目标，成为一家完全集成、以患者为中心的精确肿瘤学公司：

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我们的主要候选产品PRT543和PRT811在选定实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤患者的临床开发中迅速取得进展。我们的口服PRMT5抑制剂候选药物针对多个适应症，最初侧重于ACC、HRD+肿瘤、髓系肿瘤和中枢神经系统恶性肿瘤，并有可能加速批准。我们目前正在推进我们的第一个临床候选药物PRT543，在选定的实体肿瘤和髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验中。中期1期试验结果显示，暴露和靶向参与程度呈剂量依赖性增加，我们已经观察到临床活动的早期迹象，包括高度难治的HRD+卵巢癌患者持续持久的确认CR，以及多发性髓系恶性肿瘤患者的长期稳定期疾病(SD)，其定义为未能满足客观临床反应或进展性疾病的定义。在临床活动的早期迹象中，我们观察到了临床活动的早期迹象，包括高度难治性HRD+卵巢癌患者的持续持久CR和多发性髓系恶性肿瘤患者的长期稳定期疾病(SD)。我们还在实体肿瘤(包括GBM)的第一阶段临床试验中推进PRT811，这是我们针对高脑暴露而优化的第二种PRMT5抑制剂。先前披露的难治性GBM患者，其肿瘤在单一疗法PRT811治疗后显示减少了66%，随后在第18周接受了随访MRI检查，其消退程度较基线改善至77%。, 根据RANO(神经肿瘤学反应评估)标准确认PR。我们在2020年第四季度开始招募患者参加PRT543阶段1试验的实体肿瘤扩展部分，我们预计将在2021年初开始招募其他实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。PRT811的扩展队列中的患者登记预计也将在2021年上半年开始。我们预计将在2021年下半年公布PRT543的初步临床结果，并在2021年底之前获得PRT811的初步临床结果。

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快速开发我们的MCL1抑制剂PRT1419，使其在选定的血液系统恶性肿瘤患者中得到临床应用。MCL1是B细胞淋巴瘤2或BCL2抑制剂的致癌驱动因素和主要耐药机制。我们招募了4名患者参加一期临床试验，研究口服PRT1419对高危MDS、AML、NHL和MM患者的作用。此外，在2020年第四季度，我们提交了PRT1419静脉制剂的IND申请，我们计划在各种晚期实体肿瘤中对其进行评估，使我们可以选择口服和静脉给药。

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继续推进我们的早期计划，包括CDK9抑制剂和SMARCA2降解剂。PRT2527旨在成为一种有效和选择性的CDK9抑制剂，已经进入IND使能研究，预计将于2021年提交IND。我们还根据显示SMARCA2在亚纳摩尔浓度下降解的数据确定了有效的SMARCA2蛋白降解剂。对先导化合物PRT-SCA2的优化正在取得进展，我们预计将在2021年启动支持IND的研究。

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利用我们的癌症生物学和药物化学专业知识，持续提供每12-18个月一个新的IND。我们致力于开发对精确肿瘤学采取独特方法的药物，重点放在与选定患者的致癌驱动途径有多个联系的广泛机制上。利用我们独特的全集成靶向肿瘤学发现引擎，我们将继续追求优化的小分子疗法，以有效地针对具有高度未满足需求的癌症的关键驱动机制，而不考虑目标类别或技术平台。自2016年成立以来，我们已经获得了FDA对三个IND的批准，并成功地将这三个项目推进到临床开发中。我们的目标是继续实现我们的目标，即为高度未得到满足的需求的患者创造更有针对性和更有效的癌症治疗。

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机会性地评估战略，以加快开发时间表并最大限度地提高我们候选产品管道的价值。我们根据自己的内部能力开发了每一款候选产品，目前我们拥有每一款候选产品的全球开发权和商业权。鉴于我们有能力高效地发明具有广泛适用性(包括肿瘤学以外的潜在适应症)的目标类别不可知的小分子药物，我们可能会选择机会主义地进行战略合作，以扩大我们的临床或商业影响。

我们的管道

与我们的目标类不可知性方法一致，我们目前的流水线包括六个不同的计划，横跨甲基转移酶、激酶、蛋白质-蛋白质相互作用和目标蛋白质降解物。自2016年成立以来，我们已经获得了三个IND的许可，并将这三个计划推进到多发性实体瘤和血液恶性肿瘤的临床开发中。此外，我们在临床前开发的不同阶段有三个独特的项目，我们计划将其推进到临床开发中。

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癌症是美国第二大死因。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，到2020年，美国约有180万新的癌症病例被诊断出来，预计将有超过60万人死于这种疾病。癌症是一种由改变细胞行为、生长和分裂的DNA变化引起的基因组疾病。这些变化会导致细胞产生异常数量的特定蛋白质和/或产生功能不正常的异常蛋白质。人们普遍认为，癌细胞最终可以通过突变或其他耐药机制逃避治疗，从而限制了药物治疗的长期成功。

从历史上看，癌症的治疗方法包括手术、放疗和药物治疗，患者通常会接受这些治疗方式的组合。虽然手术和放疗对局部疾病的患者有效，但当肿瘤扩散到原发部位以外或无法切除时，通常需要药物治疗。

药物治疗的目的是通过干扰控制癌细胞发育、生长和存活的生物过程来杀死或破坏恶性肿瘤细胞。随着时间的推移，这种治疗方式已经从使用非特异性细胞毒疗法演变为以分子通路或致癌驱动因素为靶点的精确肿瘤学药物。这些精确药物被广泛称为靶向疗法。

精确肿瘤学时代

第一代被批准的靶向治疗主要针对受体酪氨酸激酶(例如，bcr-abl， VEGF，EGFR)，这是一个激活生长因子的细胞表面受体超家族。许多最初在难治和耐药人群中获得批准的药物现在已经成为癌症的一线治疗药物，这些药物已被指示用于治疗这些药物。虽然这些靶向疗法改善了某些癌症的治疗，但许多未能解决推动肿瘤发生的潜在基因组改变，导致反应有限或治疗持久性不足。因为正常的细胞可以依赖于这些相同的信号通路，所以经常会有与通路抑制相关的毒性。此外，这些第一代靶向治疗中的许多都是多激酶抑制剂，它们会干扰非靶点相邻的通路，从而导致显著的毒性。

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第二代靶向癌症疗法是从肿瘤生物学理解的快速进步和日益复杂的诊断平台(能够基于基因组变化识别肿瘤亚群)的关系中演变而来的。这些疗法通常需要对肿瘤组织或血液进行基因组检测，以确定患者个别癌症的潜在靶向改变。越来越多地，这些精确药物与肿瘤的起源部位无关，而是针对可能广泛出现在各种肿瘤类型中的特定致癌驱动因素。2018年，VITRAKVI(Larotrectinib)被FDA批准用于神经营养受体酪氨酸激酶驱动的癌症，使其成为第一个开发和批准以组织不可知方式治疗特定基因组改变的新药。肿瘤不可知适应症的这一新兴趋势代表着药物开发、临床试验设计、药物批准模式和上市速度方面的重大进步。靶向疗法在2019年产生了约201亿美元的全球销售额，并一直是肿瘤学药物开发和治疗的中流砥柱。

下一代精密肿瘤学

第一代和第二代精确肿瘤药物极大地改变了癌症患者可供选择的治疗方案，并创造了肿瘤药物开发的范式转变。但是，仍有许多差距需要进一步改进以优化治疗方案。例如，肿瘤学药物的开发主要集中在容易用药的基因组改变上，这种改变赋予新的或增强的蛋白质活性，称为功能获得靶点，在肿瘤学中只代表靶点的一个子集。此外，恶性肿瘤细胞可能通过使用其他信号通路而拥有或获得内在耐药性，使它们能够存活和增殖，并导致对这些类型的精密药物缺乏反应和/或反应持续时间较短。这种初级或次级耐药几乎是普遍存在的，这突显了迫切需要通过在细胞水平上了解导致治疗失败的机制来解决耐药性问题。

通过专门针对更多的耐药途径，下一代精确肿瘤学药物可以满足肿瘤没有靶向基因组改变的患者以及在当前疗法上取得进展的患者的需求。这些药物利用科技突破，瞄准致癌信号通路的新干预点，包括癌基因和抑癌基因的转录调控、DNA损伤修复途径和蛋白质结构。这些方法解决了早期精确肿瘤学药物无法针对的初级和继发性耐药机制。这些机制的示例如下图所示。

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我们相信，以特定致癌机制为靶点的高选择性和强效分子，无论靶向类别如何，都可以成为解决不能接受早期和当前治疗的癌症的有效策略。

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我们的方法是目标类别和技术平台不可知的意思，我们不会将程序的选择局限于定义的目标类别(例如，激酶)或技术平台(例如，蛋白质降解)。我们从无到有地建立了我们的内部发现团队，由拥有深厚专业知识和经过证明的能力的科学和医疗团队领导，在发明和快速发展小分子产品候选产品方面具有潜力，这些候选产品有可能解决当前精确肿瘤学生态系统中的重要差距。我们围绕具有令人信服的临床前和临床数据的目标来设计我们的发现计划，这些数据有可能解决高度未得到满足的医疗需求的癌症。我们评估现有的临床或临床前生物学原理和化学空间，它们提供了重要的概念验证，但也提供了改进当前疗法的重要机会。这一过程使我们能够快速创建一个全资、内部开发的差异化候选产品管道，面向治疗持久性有限或对当前治疗无效的癌症患者群体。

如下图所示，我们的方法分为两个相关流程：目标选择和我们独特的发现引擎。

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目标选择

我们在高度未满足需求的癌症中确定脆弱的干预点，然后我们寻求设计解决方案，可以精确地量身定做，以目标类别不可知的方式解决这些问题。应用我们在癌症生物学和药物化学方面的深厚专业知识，以及我们对肿瘤学治疗现状的深入了解，我们询问适用于小分子治疗的信号通路中的目标干预点。然后，我们设计、合成和优化我们认为最符合我们努力服务的患者需求的分子。与我们以患者为中心的重点一致，我们考虑了许多患者属性，包括癌症类型、当前护理标准、治疗失败的原因、合并症、药物相互作用的可能性以及CNS疾病能够开发出更有效的治疗方法的倾向。

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我们关注的目标类别要么已经产生了成功的药物，要么正在成为有效的、可用药的方法，具有令人信服的基于驱动程序路径的数据，而不是由疾病关联或目标类别的新颖性驱动的方法。我们相信，我们的内部能力最适合于合理地设计和开发分子，以目标类不可知的方式解决这些机制。随着新生物学的出现和验证，我们可能会扩大对其他靶机制的关注。

我们目前的目标重点机制包括：

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转录调控

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DNA修复途径

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细胞周期调控

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综合致命性的开发

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脑穿透性分子用于治疗原发性或转移性中枢神经系统肿瘤

PRMT5是我们非常适合解决的具有强大科学理论基础的目标的最好例子。我们相信，该靶点可以用来治疗服务不足的癌症，如ACC，具有不可药物的致癌驱动因素(如成髓细胞增生症，或MyB)，以及解决对几种现有的、经批准的靶向药物的耐药性，包括ruxolitinib、ventoclax和CDK4/6抑制剂。另外，PRMT5是GBM中一种潜在的驱动机制，为此需要一种大脑暴露程度较高的差异化产品。

2)利用我们先进的药物化学能力创造更好的候选产品

我们运用我们集成的药物和过程化学专业知识，合理设计和合成复杂的化学实体，并在开发的各个阶段快速推进。我们同等关注所有目标类别，包括酶抑制剂(PRMT5、CDK9)、蛋白质-蛋白质相互作用(MCL1)、靶向蛋白质降解(SMARCA2)和那些需要高水平脑暴露的目标类别，并努力发明符合我们所需目标产品配置文件的临床候选药物。

我们有能力设计和开发具有潜在的高大脑暴露的分子，这使得我们能够针对患有中枢神经系统转移的癌症的有效机制，因为目前的许多治疗方法都没有足够的脑暴露。我们的Discovery 计划不仅由效力、选择性和PK驱动，还结合了优化的理化特性，以提供平衡的临床候选药物。

3)追求导致高需求未得到满足的癌症的目标

我们相信，采用以患者为中心的方法进行靶点选择提供了在临床开发早期产生概念验证的机会，可以为关键研究的设计奠定基础，这些研究有可能在最相关的患者群体中加速批准，并迅速进入更早的治疗路线。

我们专注于目标，使我们能够选择没有得到批准的疗法的高度医疗需求的患者和癌症，或者没有得到批准的治疗的患者群体。我们计划利用多种方法选择患者，其中包括基于生物标记物的富集。例如，一种没有得到批准或有效治疗的感兴趣的癌症是ACC，它主要是由特定的致癌机制驱动的，例如MyB其中可能不需要生物标记物选择策略。或者，SMARCA4突变的癌症更容易接受基于生物标记物的选择策略。

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最后，我们在明确定义的患者群体中询问对批准治疗产生耐药性的通路中的靶点。具体的例子包括：急性髓系白血病患者在静脉环扎治疗中进展MCL1是已知的耐药驱动因素；正在服用ruxolitinib的患者抑制PRMT5可能会潜在地阻断其他耐药途径，如转录因子E2F1。

我们的发现引擎

一旦我们使用上述三大支柱确定了最佳目标，我们就可以利用我们的独特的发现引擎快速高效地发明和开发具有优化性能的分子。我们内部发现能力的核心是我们经验丰富的生物学家和化学家之间的相互作用，他们以迭代的方式协作，快速设计、合成和测试新的化学实体。通过结合我们的合成有机化学专业知识和分析技术，我们的药物化学团队自成立以来已快速高效地合成了数千种合理设计的新型化合物。

我们对癌症生物学的深入理解使严格的药物选择过程得以实现，这使得我们能够优化我们的先导分子，以高转换成功率询问经过验证的癌症途径。我们专注于立体化学丰富的分子，具有高度的三维特征，已被证明与化合物从发现到临床测试到药物的成功相关。我们独特的发现引擎的一个关键方面是，我们能够利用药物化学超越传统的类药物空间，例如那些涉及蛋白质-蛋白质相互作用和目标蛋白质降解的空间，并将类药物特性的关键元素纳入我们的候选化合物中。我们的内部和外部团队利用一套能力来评估和优化我们发明的铅分子，包括：结晶学；吸收、分布、代谢和排泄，或ADME；PK和药效学，或PD分析；使用细胞系异种移植和患者来源异种移植(PDX)的临床前疗效模型；以及工艺规模合成和毒理学，以评估和优化我们发明的铅分子，直到它们满足严格和预先指定的标准。

最后，我们设计我们的临床试验以利用我们化合物的广泛用途，重点放在有效的调控途径上，使潜在的变革性药物能够迅速到达具有高度未得到满足的医疗需求的癌症患者手中。通过专注于经过验证的癌症信号通路和早期临床概念验证，我们寻求通过加快审批过程来推进我们的计划。

我们相信，我们在创建一条全资拥有的、内部开发的管道方面取得了快速进展，该管道拥有三种不同的临床开发阶段化合物和一系列目标类别的不同临床前开发阶段的多个额外分子，证明了我们的发现卓越。我们已构建我们的研发组织并为其提供资源，目标和期望是继续每12至18个月交付一次新的IND。我们相信，我们在选择高价值生物靶标和发明生物和化学性质优化平衡的分子方面的专业知识、能力和经验，使我们在精密肿瘤学领域有别于其他公司。

我们的候选产品

PRMT5抑制剂：PRT543和PRT811

在癌症中靶向PRMT5通路的理论基础

癌症是一种基因组疾病，所有癌症都有基因组损伤，必须解决这些损伤才能开发出有效的治疗方法。这些基因组变化在癌症发展的所有阶段都很重要，包括最初的形成、生长和转移，并导致促进细胞生长和存活的基因上调，以及抑制肿瘤生长的基因下调。

PRMT5控制许多导致癌症的生物学过程，包括转录、翻译、DNA修复和细胞信号传递。在多种人类癌症环境中，PRMT5的过度表达和酶活性增加与不良的预后和降低的存活率有关，如下表所示。

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由PRMT5控制的致癌过程是通过其底物蛋白上的精氨酸对称的二甲基化来介导的(图1)。PRMT5是一种胞内酶，它将辅因子S-腺苷蛋氨酸(SAM)中的两个甲基转移到底物蛋白上，形成对称的二甲基精氨酸(SDMA)标记。这种翻译后修饰会改变蛋白质结构，影响与DNA的相互作用，还会为效应分子产生对接位点，从而促进肿瘤细胞的生长和存活。 PRMT5底物蛋白包括：

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组蛋白抑制了与细胞核中的DNA相关的碱性蛋白，并帮助它浓缩成染色质

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转录因子是参与DNA转录成核糖核酸(RNA)过程的蛋白质

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剪接体蛋白是从前mRNA中去除内含子以产生成熟RNA的大型蛋白质复合体

图1.PRMT5调节肿瘤发生和耐药性

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通过组蛋白、转录因子和剪接体复合体的精氨酸甲基化，PRMT5调节促进癌细胞生长和存活的相关基因的表达。这些基因包括细胞周期基因、肿瘤抑制基因、癌基因以及与增殖和信号有关的基因。

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PRMT5调节的转录因子，包括细胞周期素D1和MYC，在许多癌症中起着公认的作用。相反，PRMT5介导的组蛋白(如H3和H4)甲基化抑制了包括视网膜母细胞瘤在内的许多肿瘤抑制基因。经常预算，家庭成员，助长了恶性细胞的不受控制的增殖。此外，PRMT5对称地甲基化核糖体结合蛋白，调节含有内部核糖体进入位点的mRNA的翻译，进一步促进致癌蛋白的产生。在临床前模型中，抑制PRMT5的作用与其促进癌症的作用一致，表明抑制PRMT5可以减少肿瘤的生长。因此，PRMT5被认为是癌症进展的重要介质，可以靶向治疗一系列实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。这些特性使PRMT5成为治疗癌症的理想靶点。

PRMT5在调节基因转录和翻译中的作用可能在癌症(如ACC)中特别相关，在这些癌症中，高达86%的患者携带有PRMT5基因融合的MyB家庭成员MyB或MYBL1 核因子1B，或NFIB、吉恩(Gene.)MYB或MYBL1基因融合导致MYB/MYBL1蛋白过表达。公布的数据表明，MyB在临床前ACC模型中，过表达对于推动细胞增殖和肿瘤生长具有重要意义。此外，我们的内部数据显示PRMT5抑制降低MyB中的表达式级别MyB-依赖临床前模型，并抑制ACC PDX模型中的肿瘤生长。最近有证据表明，第三方PRMT5抑制剂在ACC患者中的临床活性进一步证实了PRMT5是这种高度缺乏治疗的癌症的潜在靶向机制。

PRMT5对癌细胞mRNA剪接的调控

除了调控转录外，PRMT5还通过控制mRNA剪接来调控基因表达。剪接是一个基本的细胞过程，它涉及从前体mRNA中去除非编码序列，以产生编码蛋白质的成熟形式。在缺乏正确的mRNA剪接的情况下，会产生突变或不稳定的蛋白，最终导致细胞周期缺陷、衰老和凋亡。剪接反应是由称为剪接体的多蛋白质/RNA复合体进行的。PRMT5通过剪接体蛋白的甲基化在mRNA的剪接中起重要作用，而剪接体蛋白甲基化对剪接体复合体的组装及其功能至关重要。在临床前模型中，高度增殖的肿瘤，如MyC与PRMT5活性增加有关，以维持剪接体的保真度，表明PRMT5在这一过程中的重要性。

PRMT5在调节mRNA剪接中的作用可能与剪接体突变的癌症或那些依赖于高剪接保真度的癌症(如GBM)最为相关。50%以上的MDS患者也会发生剪切体突变，其他肿瘤类型包括MF、慢性单核细胞白血病、AML、NHL、MM、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和葡萄膜黑色素瘤的突变频率较低。这些剪接体改变通常与较高的突变负担和/或预后不良相关。在急性髓系白血病模型中，临床前数据显示，与含有未突变剪接体蛋白的癌细胞相比，抑制PRMT5导致含有突变剪接体蛋白的癌细胞的生长抑制程度更高。

PRMT5抑制在某些环境下的合成致死性

合成致命性适用于特定的基因对。当其中一个基因的缺失是可行的，而两个基因的缺失同时导致细胞死亡时，就会发生合成致死相互作用。在癌症中，合成杀伤力可以被用来选择性地杀死癌细胞，其中一对基因在肿瘤细胞中发生突变或缺失，而剩下的第二个基因在治疗上受到抑制。这会导致癌细胞死亡，而缺乏特定基因改变的正常细胞则不会受到药物的影响。在PRMT5的情况下，已经证明，某些基因组改变赋予了对PRMT5的选择性依赖，因此可以利用抑制PRMT5来产生合成致死效应。例如，抑制PRMT5表现出对甲基硫代腺苷磷酸化酶中细胞活力的适度优先损害，或者MTAP，与正常细胞比较，提示PRMT5抑制剂可以在GBM中产生合成的致死效应，在GBM中，近一半的患者携带MTAP正在删除。

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DNA修复机制的药理抑制剂如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARPS)的合成致死效应已成功地用于HRD+癌症的治疗。HRD+可能是遗传或表观遗传机制的结果，这些机制会导致乳腺癌基因等基因丢失，或者BRCA 1和BRCA 2，这是有效的DNA修复所必需的。最近的数据支持，由于PRMT5在DNA修复中的作用，在HRD+的肿瘤中抑制PRMT5具有潜在的合成致死性(图2)。PRMT5上调HR修复相关基因的转录，调节DNA损伤修复反应。PRMT5抑制剂已被证明在临床前可以减少这些基因的表达，从而诱导细胞死亡，支持PRMT5抑制剂在HRD+肿瘤中的潜在作用。

图2.HRD+肿瘤中的PRMT5抑制

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PRMT5上调DNA修复基因的表达，包括BRCA 1, BRCA 2, RAD51, RAD51D和酷80。抑制PRMT5减少了这些基因的表达，阻止了DNA修复，导致了一种 BRCANess，并导致肿瘤细胞死亡，以及与PARP抑制剂的协同作用。

总之，这些数据支持PRMT5抑制剂在选择的实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中的发展。

优化设计PRMT5抑制剂的方法

PRMT5靶向治疗癌症有很强的科学依据，因为它的抑制作用已被证明能抑制肿瘤生长，并在临床前产生合成致死性。PRMT5包含两个结合位点，一个底物和一个辅因子(SAM)，提供了两种不同的PRMT5抑制模式(图3)。我们利用PRMT5的X射线晶体结构，快速设计和合成了对PRMT5具有高度选择性的SAM辅因子模拟抑制剂，不同于底物竞争性抑制剂的方法。鉴于SAM为所有的PRMT5底物贡献了甲基，我们认为这种方法给了我们一个机会，与底物竞争性抑制剂相比，我们有机会更广泛地调节PRMT5的活性。

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在对我们的主要候选产品进行优化的过程中，我们合理设计和合成了600多种化合物，不仅提高了效力，还同时增强了ADME和药用性能。这些努力使我们选择了第一个化合物PRT543，这是一种新型的SAM模拟物，旨在成为一种高度有效和选择性的PRMT5抑制剂。此外，为了创造一种具有高脑暴露潜力的prmt5抑制剂，我们用以下方法优化了我们的sam竞争性引线的分子和物理化学性质。体外培养 检测以筛选低外排潜力的化合物，然后进行确认性脑暴露研究体内。我们的第二个化合物，PRT811，是一种新型的脑穿透性PRMT5抑制剂。这些分子的区别在于它们的抑制模式和效力，这与开发中最先进的PRMT5抑制剂GSK3326595相比是有利的。PRT543和PRT811之所以被选中进入临床开发，是因为它们具有良好的平衡特性，我们相信将导致临床活动概率的增加。

PRT543

概述

我们目前正在推进我们的第一个临床候选药物PRT543，这是一种口服PRMT5抑制剂，正在进行一期临床试验，用于晚期实体肿瘤和部分髓系恶性肿瘤。一旦确定推荐的扩张剂量，我们计划开始招募患者参加第一阶段计划的扩张部分，选择可能由PRMT5失调驱动的肿瘤类型。这些肿瘤类型包括ACC、MF、基因选择的MDS和基因选择的HRD+肿瘤。我们在2020年第四季度开始了正在进行的第一阶段试验的实体肿瘤扩展部分的患者登记，我们预计将在2021年初开始招募更多的实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。我们预计从2021年上半年开始收集PRT543的临床结果。然后，我们计划与监管机构就关键试验的设计启动互动，以实现PRT543的潜在注册。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交该试验的初步临床数据。

临床前结果总结

离体，我们观察到PRT543在生化分析中是有效的和高度选择性的。在细胞分析中，PRT543 治疗导致肿瘤细胞系中精氨酸(SDMA)对称二甲基化水平(PRMT5活性的直接读数)呈剂量依赖性降低。PRT543抑制了一组代表血液学和实体瘤类型的细胞系的增殖，无论是作为单一疗法还是与其他靶向疗法联合使用。PRT543在对其他靶向药物耐药的细胞系中具有活性。

体内，PRT543具有较高的口服生物利用度(大鼠F%>100%，狗65%)和较长的半衰期 (大鼠~5-10h，犬~20h)。PRT543在一系列异种移植和PDX固体模型中显示出活性

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肿瘤和血液系统恶性肿瘤，包括ACC、AML和MF。在这些肿瘤模型中，PRT543显示了SDMA水平的抑制和肿瘤生长抑制(TGI)之间明显的剂量-反应关系，建立了靶点参与和临床前活性之间的联系。这些数据定义了人体临床试验中剂量递增部分的目标血浆药物浓度和SDMA抑制目标。

体外效力和选择性

我们调查了体外培养PRT543抑制重组人PRMT5甲基转移酶活性的IC50测定IC50是一种定量测量方法，用来衡量需要多少化合物才能抑制50%的生物过程。在本实验中，我们观察到PRT543的IC50为10.8 nm。我们还调查了体外培养与其他36种人类甲基转移酶相比，PRT543对PRMT5的选择性。当PRMT5的浓度超过其IC50的1000倍时，我们观察到PRT543对CARM1的抑制最小(10µM时为36.5%)，对所测试的任何其他人甲基转移酶均无抑制作用。

PRT543有效地降低了细胞内SDMA水平，这是PRMT5活性的直接读数

我们通过测量SDMA(直接测量PRMT5活性)的水平来确定PRT543抑制细胞内PRMT5的效力。对肿瘤细胞系进行治疗体外培养用不同浓度的PRT543作用3天，测定PRT543抑制SDMA的IC50值。我们观察到PRT543有效且呈剂量依赖性地降低肿瘤细胞中SDMA的水平体外培养具有纳米分子IC50值(图4)。这些数据显示了PRT543在细胞中的靶向效应。

图4.PRT543剂量依赖性降低肿瘤细胞中SDMA水平离体

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Western blot显示，在指定的细胞系中，PRT543处理3天后，对称二甲基化的SMD3(一种已知的PRMT5底物)呈浓度依赖性减少。Granta-519为MCL细胞系，SET-2为JAK2V617F突变型AML细胞系。

PRT543体外抑制多种细胞系的增殖

我们研究了PRT543对一组代表血液恶性肿瘤和实体瘤的细胞系的增殖抑制作用。体外培养。用不同浓度的PRT543处理肿瘤细胞系，培养10d后测定活细胞数。我们观察到，prt543 以纳摩尔效力抑制了实体瘤和血液系统恶性肿瘤代表细胞系的生长，显示了其广泛的抗肿瘤作用。体外培养(图5)。

我们还探索了PRT543是否在原代细胞或已知对特定靶向治疗耐药的细胞系中具有活性。离体，我们观察到PRT543抑制了原发AML患者样本的生长，包括那些被证明对bcl2抑制剂ventoclax或flt3抑制剂gilteritinib具有耐药性的样本，这两种药物目前已被批准用于AML患者。此外，PRT543在细胞系中显示出活性

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鉴于PRMT5在DNA修复中的作用，我们研究了PRT543对HRD+肿瘤细胞系生长的抑制作用。用不同浓度的PRT543处理HRD+乳腺癌细胞株MDA-MB-436和MDA-MB-468，培养10d后测定活细胞数。我们观察到PRT543显示出很强的抑制这些细胞系生长的活性。体外培养IC50值为50-150 nm(图6)。与此一致的是，PRT543降低了一些参与DNA修复的基因的表达水平，包括BRCA 1, BRCA 2, 自动取款机和ATR与PARP抑制剂联合应用具有协同作用。

图6.PRT543抑制HRD+乳腺癌细胞系的生长

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用PRT543处理两株HRD+乳腺癌细胞株MDA-MB-436和MDA-MB-468，观察其对细胞增殖的影响。数据是相对于DMSO控制绘制的。

在体内，PRT543显示SDMA抑制与疗效相关

体内，我们在几个模型中研究了PRT543降低肿瘤组织和血浆中SDMA水平的能力，包括AML的Set2模型。荷瘤小鼠口服PRT543 5 mg/kg、15 mg/kg、30 mg/kg剂量，1次/d，共28d。如图7所示，我们观察到PRT543剂量依赖性地降低了肿瘤中SDMA的水平，表明它抑制了细胞内PRMT5的活性。体内。PRT543在每天一次的30毫克/千克和15毫克/千克的剂量下，对肿瘤中SDMA水平的抑制率约为90%。应该注意的是，在导致肿瘤SDMA减少90%的剂量下，观察到血浆SDMA水平大约减少了50%，这表明肿瘤SDMA可能是

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在SET-2急性髓系白血病模型中，口服PRT543导致肿瘤SDMA和TGI呈剂量依赖性降低，Western blot显示在最后一次给药后4小时收集的SET-2肿瘤组织中SDMA 减少，研究28天结束时收集的SET-2肿瘤组织中SDMA 减少。药效数据为8只小鼠/组的平均值±扫描电镜。*P P

PRT543在活体ACC和MF模型中的活性

离体，我们观察到PRT543降低了血管内皮细胞的表达。MyB癌基因以及 MyB-头颈部癌细胞系中受调控的基因。因为myb癌基因的活性在ACC中可能很重要，大约90%的患者MyB我们研究了PRT543在ACC的PDX 模型ACCx9中是否活跃。荷瘤小鼠口服PRT543剂量为25 mg/kg和35 mg/kg，每日2次，连续28天。我们观察到，在这种PDX模型的ACC中，两种剂量的PRT543都抑制了肿瘤的生长(图8)。这些数据支持PRT543在ACC中的临床发展。

图8.PRT543演示了ACC的PDX模型中的活动 在体内

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口服PRT543可抑制ACCX9 PDX模型的肿瘤生长。数据为8只小鼠/组的平均值±扫描电镜。

除了对ACC模型的研究外，我们还观察到PRT543是活跃的体内在实体瘤模型中，代表膀胱癌和小细胞肺癌的耐受剂量。PRT543也很活跃体内在血液系统恶性肿瘤的模型中，包括急性髓系白血病和套细胞淋巴瘤。在套细胞淋巴瘤Granta-519模型中，PRT543表现出单药活性，并与已批准的bcl2抑制剂ventoclax协同作用(图9)。

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在Granta-519MCL异种移植模型中，口服PRT543可引起剂量依赖性的TGI。在Granta-519异种移植模型中，PRT543和venotclax 的联合使用导致了显著的TGI，其剂量对这两种药物都没有显示出单独治疗的活性。联合组试验剂量为PRT543 20 mg/kg，qd，万乃馨30 mg/kg，qd。数据表示平均值±SEM。**P

最后，我们在一个模型中研究了PRT543的活性JAK2V617F突变型骨髓增殖性肿瘤，或称MPN。在这个模型中，我们观察到PRT543导致脾脏大小减小，白细胞和网织红细胞计数正常化，这是PRT543的主要表型效应。JAK 2通过音节的错位分割JAK2V617F突变，既可以作为单一疗法，也可以与批准的JAK抑制剂Ruxolitinib联合使用。重要的是，使用PRT543治疗后观察到的抑制疾病特异性效应的水平与批准的Ruxolitinib疗法相似(图10)。

图10.PRT543在以下模型中处于活动状态JAK2V617F突变的MPN。

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口服PRT543作为单用药，并与鲁索利替尼联合使用，可显著减小小鼠的脾脏大小。JAK2VF多发性骨髓瘤骨髓移植模型的建立。数据代表均值±扫描电镜。虚线表示WT移植小鼠的平均脾重。*PP P

总之，这些数据为PRT543进入实体肿瘤(如ACC和HRD+肿瘤)以及包括MF和MDS在内的髓系恶性肿瘤患者提供了强有力的理由，并为患者选择提供了机会(Ruxolitinib在MF中失败，剪接体突变患者，HRD+肿瘤，MYB+联合方案(MF用鲁索利替尼，MDS/AML用万乃馨，HRD+肿瘤用PARP抑制剂)。

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我们目前正在招募1期开放标签、多中心、剂量扩大的PRT543单一疗法临床试验，用于晚期实体瘤、MF或MDS患者。我们对观察到的41名患者(29名晚期实体瘤患者，1名NHL患者，9名MF患者和2名MDS患者)的临床活动性和耐受性数据都感到鼓舞，这些患者在我们2020年9月1日的数据截止日期已经登记到研究的剂量递增部分。我们已经观察到临床活动的早期迹象，包括在HRD+高级别浆液性卵巢癌患者中，每周35 mg 5x剂量水平，根据RECIST v1.1确认的CR。此外，截至2020年9月1日，根据国际工作组(IWG)的标准，一名MF患者每周两次服用20毫克(或b.i.w)的剂量水平显示出临床改善的最佳反应。这位病人已经学习一年多了。另一名MF患者每周三次服用40毫克，或T.I.W.，剂量水平显示TSS减少了约66%。在其他MF患者中，孤立症状的改善和持续时间的延长也已见诸报端。安全性评价主要包括1-2级不良反应，在实体瘤和髓系恶性肿瘤患者中也是如此。截至2020年9月1日，两组中评估的最高剂量水平的限量毒性都是血小板减少，在所有病例中，在一到两周的药物假期后，血小板减少都是可逆的，没有后遗症。没有死亡或研究中断归因于PRT543。PK/PD分析显示，不同剂量和方案的药物暴露呈剂量依赖性增加，而血清SDMA水平则相应降低。1期临床试验的剂量递增部分正在进行中。, 剂量扩展阶段预计将在2020年下半年开始注册。虽然PRT543还处于早期开发阶段，而且不能保证获得FDA或其他监管机构的批准，但我们对PRT543的临床活动感到鼓舞。

临床试验设计和方案

我们的PRT543第一阶段临床试验设计旨在利用PRT543广泛的潜在治疗效用来快速生成跨多个实体肿瘤和髓系恶性肿瘤的概念验证。复发/难治性(或R/R)晚期实体肿瘤、NHL(A组)或R/R MF或MDS(B组)患者的试验登记于2019年2月开始，目前正在全美约25个地点进行。这项临床试验包括两个部分，剂量递增部分，随后剂量扩展到单独的肿瘤特异性队列。预计将于2020年下半年开始注册进入剂量扩展阶段。预计总登记人数约为160名患者。该模式如下面的图11所示。

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A组(实体瘤，30名患者)和B组(MF和MDS，11名患者)之间的安全性相似，治疗剂量和计划从每天5毫克，每天一次，或每天一次，从5毫克，到50毫克不等。据报道有9名患者死亡，没有一例与PRT543有关。没有患者因不良事件而停止研究治疗。在6名患者中，总共报告了18例SAE，其中只有1例患者被认为与PRT543有关(4级血小板减少症)。

患者组之间的不良事件相似，大多数不良事件(84.6%)为1-2级。最常见的不良反应是腹泻、恶心和乏力，两组患者的发生率从30%到50%不等，通过癌症患者的标准治疗程序可以控制这些不良反应。

A组中有2/3的患者在50 mg/q.d的剂量范围内观察到4级血小板减少症的剂量限制性毒性。剂量水平，每六名B组患者中就有一名患者接受40 mg T.I.W治疗。剂量水平，其中一种被认为是严重不良事件，或SAE。然而，在所有这些患者中，血小板在一到两周的药物假期后恢复到基线水平，并继续进行研究，并以较低的剂量重新启动。每日一次，每次35毫克。在剂量水平上，四名患者中有三名出现了3级血小板减少症。患者的剂量减少了，并仍在研究中。在8名开始或减至35 mg 5x/周剂量水平的患者中，只有一人出现血小板减少症(3级)。

A组(实体瘤)

药代动力学数据；A组(实体瘤)

30名实体肿瘤患者服用不同剂量的PRT543(平均值见表2)，可获得初步的PK数据。我们观察到PRT543表现出快速吸收，Tmax一般发生在一到三个小时之间，暴露剂量成比例增加。半衰期

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不同剂量的数值约为7-18小时，与临床前数据预测的较长半衰期一致。在剂量不超过35毫克的第1天(第一次周期)和第25天之间的暴露大致相似。而50 mg q.d。剂量显示PRT543显著积累，这可能与剂量限制暴露有关。计算出的每周50毫克每日一次的暴露量。剂量是每周35毫克剂量的2倍以上，每周AUC分别为243µM·h和96µM·h。我们的初步PK数据显示，22.5毫克及以上剂量的血浆水平达到了临床前抑制PRMT5所需的浓度 体外培养和体内因此，它可以支持持续的临床开发。我们相信我们的最佳剂量将在22.5毫克到50毫克之间。

表2.实体瘤队列中第一天的初步药代动力学


	剂量和时间表
	5毫克 (n=1)		10毫克 (n=3)		15毫克 (n=4)		22.5毫克 (n=4)		45毫克 (n=5)		35毫克 (n=9)*		50毫克 (n=4)
参数	B.i.w		B.i.w		B.i.w		B.i.w		B.I.W。		5x/q.d。		Q.d
CMAX(NM)		52.3		415		525		974		2574		1909		2130
Tmax(H)		4.0		1.7		2.8		1.8		1.0		1.4		1.6
AUC0-t(NM·h)		617		4540		8060		15860		35410		15120		23200

*	第一天从35 mg，q.d开始。35毫克，5倍剂量水平加在一起。5X表示一天一次，五天，休息两天。

Cmax是指给药后观察到的最大血药浓度。Tmax表示达到Cmax的时间。AUC0-t指从时间0到最后一个可测时间点的血药浓度-时间曲线下面积。

药效学资料：A组(实体瘤)

在基线和治疗周期的第15天评估血清SDMA水平，这是对PRMT5目标参与度的PD测量。在实体瘤队列中观察到不同组间血清SDMA降低所显示的对PRMT5的剂量依赖性抑制。每日服用35毫克，SDMA水平平均下降约75%。50 mg，qd。剂量，这是截至2020年9月1日评估的最高剂量组，显示出对PRMT5活性的最大抑制。在间歇性给药的其他队列中(b.i.w.和5次/周剂量)，在最后一次服用PRT543后至少72 小时采集血清进行SDMA分析。因此，当化合物不再存在时，由于SDMA的反弹，对PRMT5的抑制程度可能被低估了。在临床前模型中，SDMA 50%的抑制与抗肿瘤活性有关体内.

图12.实体瘤中的PRT543 PD

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在服用PRT543后不同时间从患者身上获取血清，用LC/MS分析SDMA水平，数据显示为相对于剂量前水平的%。

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A组(实体瘤/非霍奇金淋巴瘤)共30例。13名患者已经接受了剂量³35 mg 5x/周，可根据RECIST 1.1进行响应评估。其中，1例确诊为CR(HRD+高级别浆液性卵巢癌)，4例病情稳定(包括1例HRD+卵巢癌)，4例病情进展。7名患者仍在研究中，其中4名正在等待首次反应评估。每周接受剂量低于35 mg 5x的患者没有观察到客观反应。考虑到我们仍处于难治性患者群体的1期临床试验的剂量递增部分，主要目标是评估安全性和药代动力学特性，而且大多数患者可能处于亚治疗剂量，我们对第一例登记的生物标记物阳性患者的确认CR感到鼓舞。患者于2014年确诊，随后接受了之前的七种转移性疾病治疗方案，包括PARP抑制剂等护理标准，以及实验疗法，参加了试验的剂量递增部分，剂量/计划为35毫克，每周5次。基因组分析显示DNA修复酶发生了突变，RAD51D, ATR，及BRCA 1。基线时，患者注意到每个RECIST有一个靶病变淋巴结，横跨最短的轴长19 mm。肿瘤标志物CA-125的基线水平为37.8U/mL。在登记后8周进行的第一次随访反应评估中，患者的目标皮损显示退化到8 mm，CA-125水平下降到2.6U/mL。在登记后16周进行的第二次随访扫描中，目标病灶的大小恢复到5 mm，证实为CR。CA-125水平为4.6U/mL。在登记后24周进行的第三次反应评估中，患者的目标皮损保持在5 mm，进一步支持CR的耐久性，CA-125水平测量为3.3U/mL。病人仍在研究中。下面的图13显示了患者从基线和8周进行的计算机断层扫描的图像，其中突出显示了目标个病灶。

图13.基线和8周肿瘤评估CT扫描

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B组(MF和MDS)

药代动力学和药效学数据：B组(MF和MDS)

截止数据截止日，该队列中有11名参与者获得了初步PK数据(平均值如表 3所示)。截至2020年9月1日，实体瘤与MF和MDS患者的PRT543 PK图谱相似，显示出快速吸收和暴露剂量比例增加。在第一天(周期的第一剂)和第25天(周期的最后一剂)之间的暴露大致相似。我们的初步PK数据显示，在我们的临床前阶段，20毫克及以上剂量的血浆水平达到了抑制PRMT5所需的浓度。体外培养和体内模型和因此支持持续的临床开发。

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与实体肿瘤队列中的数据相似，在血红素队列中观察到SDMA水平的剂量依赖性抑制。在40毫克剂量下观察到的最大抑制率约为40%，但由于在该队列中只进行了间歇剂量的测试，因此这种减少可能被低估了，因为在给药72小时之后进行了样本采集。

除了SDMA的变化，该队列中的患者还测量了细胞因子水平和其他炎症标志物的变化。已证实MF患者的炎症标志物水平升高，如C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子和白细胞介素-12。PRT543治疗与这些标志物的减少有关。

根据PK和PD 数据，我们预计将需要额外的2到3个剂量水平，如最初计划的那样，以便在该队列中建立推荐的扩展剂量。

中期和初步疗效数据：B组(MF和MDS)

在入选B组的11名患者(9名MF和2名MDS)中，所有患者都可以根据IWG 标准进行疗效评估。一名MF患者服用20毫克b.i.w。剂量水平已显示出临床改善的客观反应，并在一年多的时间内继续接受治疗。另一名MF患者接受40毫克T.I.W治疗。剂量水平显示TSS减少了约66%。其他几名MF患者的个别症状也有所减轻，特别是瘙痒、盗汗和发烧。8例患者获得最佳SD反应。我们对另外两名仍在接受研究约一年的患者延长了治疗期限感到鼓舞。

截至2020年12月16日的临床更新

截至2020年12月16日，PRT543的一期临床试验目前已有61名患者入选(42名晚期实体瘤患者，1名NHL患者，11名MF患者，7名MDS患者)。总体安全性与2020年9月1日的数据截止值没有变化，在A组和B组之间也是一致的。大多数与药物相关的不良事件仍然是1-2级，贫血和血小板减少是最常见的3-4级不良事件。血小板减少是唯一的剂量限制毒性。目前还没有患者因不良事件而停止治疗。在61名患者中，11名患者中有24名患者报告了SAE，其中3名患者被认为与药物有关。在整个研究过程中，没有任何与药物相关的SAE发生超过一次。

我们已经启动了该试验的ACC扩展队列，剂量/计划为每周35 mg，5倍，并有机会进行患者内剂量调整。此外，我们已经探索了两种25毫克的每日一次。在升级阶段，每周剂量/时间表为50 mg，这可能会使扩展中的剂量滴定算法成为可能。计划在2021年初加入更多实体肿瘤和髓系恶性肿瘤队列。

PRT543的潜在肿瘤学市场

我们的临床发展战略是，首先将重点放在有患者选择战略的适应症上，同时高度未得到满足的医疗需求，没有批准的治疗方法，以及利用早期临床数据的机会

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腺样囊性癌是一种分泌腺的恶性肿瘤，常出现在口腔和咽部(如唾液腺)，每年在美国约有1200名确诊患者，在美国有10-15,000名患者患有这种癌症。ACC的特点是无痛的局部侵袭性生长，有很高的复发和远处转移的倾向。这种疾病通常遵循缓慢的病程，手术切除后的5年、10年和15年存活率分别为77.3%、59.6%和44.9%。然而，一旦ACC发生转移，预后就会恶化，大多数患者最终会死于该病。ACC影响的是相对年轻的患者群体，确诊时的中位年龄为50-60年。

如果可能，绝大多数患者最初接受手术切除，然后进行放射治疗。大约40%-50%的患者进展为晚期或转移性疾病。化疗和酪氨酸激酶抑制剂治疗是晚期/转移性疾病最常见的系统疗法，但在临床试验中显示出低应答率和有限的疾病控制持久性。目前还没有批准的治疗ACC的方法。

同源重组缺陷性肿瘤(HRD+)

首次在肿瘤抑制基因种系突变的癌症中描述了同源重组缺陷的阳性肿瘤。BRCA1/2。其他遗传和表观遗传事件也可能导致各种同源重组修复组件失活，导致HRD+在非BRCA1/2突变的癌症。

生殖系BRCA1/2导致HRD+的突变分别发生在13%和15%的卵巢癌和三阴性乳腺癌中。此外，50%的卵巢癌和40%的TNBC的特征是在没有生殖系的情况下含有hrd+。BRCA1/2突变。此外，10%~12%的晚期前列腺癌存在生殖系或体细胞。BRCA 2失活和高达25%包含DNA修复缺陷。

BRCA1/2-突变癌症对PARP抑制剂敏感，PARP抑制剂是一类阻断单链断裂DNA修复的药物，有利于HRD+肿瘤无法修复的双链断裂的积累。几种PARP抑制剂已被批准用于治疗HRD+卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌，并在2019年创造了超过16亿美元的收入。目前还没有针对PARP抑制剂进展的患者批准的治疗方法。

骨髓纤维化(MF)

骨髓纤维化是一组称为MPN的进行性血癌的一部分。在美国16,000-18,500名MF患者中，大约三分之二的患者被归类为中/高风险，因此有资格接受系统治疗。多发性骨髓瘤与显著降低生活质量和缩短生存期有关。随着疾病的发展和骨髓产生的红细胞减少，患者会出现血小板减少(血小板计数低)和贫血(红细胞计数低)，需要更多的输血。MF患者有多种身体症状，包括脾肿大、多汗、呼吸急促、骨痛和疲劳。骨髓纤维化症状评估表TSS由与MF相关的6种特殊症状(腹部不适、左肋骨下疼痛、早期饱腹感、盗汗、骨骼和肌肉疼痛以及瘙痒)组成，已成为MF试验的关键临床终点。

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目前治疗中高危MF患者的标准护理疗法是ruxolitinib，它是一种JAK1/JAK2抑制剂，可以抑制JAK的失调。2019年Ruxolitinib在MF的收入为16亿美元。然而，贫血和/或血小板减少的患者没有资格接受鲁索利替尼治疗。此外，大多数服用鲁索利替尼的患者将在三到五年内经历疾病进展。

骨髓增生异常综合征(MDS)

骨髓增生异常综合征是一组血液疾病，在这些疾病中，骨髓变得异常或缺陷。受影响的骨髓会产生异常的血细胞，导致需要输血的红细胞减少症(低健康血细胞计数)。骨髓衰竭是进行性的，在疾病的晚期，原始细胞(未成熟的血细胞)离开骨髓进入血流，导致大约三分之一的患者出现急性髓系白血病。

美国癌症协会估计每年MDS的发病率超过10,000例，研究表明MDS在美国的流行率超过60,000例。不同的风险标准被用来对MDS患者进行分层，包括法国-美国-英国分类和修订的国际预后评分系统，高危MDS患者的中位生存期不到两年。在美国，大约三分之一的MDS患者被归类为高危患者。

高危MDS的护理治疗标准包括去甲基化药物阿扎替丁和/或地西他滨。相当数量的高危MDS患者不能或不能耐受阿扎替丁或地西他滨的治疗，而且几乎所有最初对治疗有反应的患者最终都会复发。服用低甲基化药物的MDS患者的中位生存期不到6个月。

葡萄膜黑色素瘤(UM)

葡萄膜黑色素瘤(UM)是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，占所有黑色素瘤的5%。UM是一种孤儿疾病，估计在美国和欧洲每年的发病率为每百万人口6例。

UM的局部治疗包括放射治疗、光疗和局部肿瘤切除，目的是在防止转移的同时保护眼睛和视力。然而，根据肿瘤的大小、位置和转移风险，可以选择手术摘除眼球。几乎50%的葡萄膜黑色素瘤患者会发生远处转移。肝脏是最常见的转移部位，90%的转移性疾病患者都涉及肝脏。据报道，葡萄膜黑色素瘤肝转移患者的中位生存期为5至6个月，一年生存率为10%至15%。

虽然最近有许多针对转移性皮肤黑色素瘤患者的治疗进展和批准，但转移性葡萄膜黑色素瘤患者的情况却截然不同。已经对葡萄膜黑色素瘤患者进行了几种靶向治疗和免疫疗法的研究；然而，应答率一直很低(

PRT811

概述

我们的第二种PRMT5抑制剂PRT811目前正在实体肿瘤(包括GBM和PCNSL)的一期临床试验的剂量递增部分取得进展。PRT811被设计为一种高效、选择性和口服生物利用度高的分子，优化了大脑的高暴露，因此我们相信PRT811在治疗PRMT5敏感的中枢神经系统癌症方面具有独特的地位。在确定PK、PD和安全性特征并选择推荐剂量后，我们计划开始在临床试验的扩展部分招募患者，包括对PRMT5抑制敏感的GBM和其他中枢神经系统癌症患者。我们预计这些扩张将于2021年上半年开始，并预计到2021年底这些扩张阶段的初步临床结果。

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我们调查了体外培养PRT811抑制重组人PRMT5甲基转移酶活性的IC50测定在本实验中，我们观察到PRT811的IC50为3.9 nm。我们还调查了体外培养与其他36种人甲基转移酶相比，PRT811对PRMT5的选择性。当PRMT5的浓度大于其IC50的1000倍时，我们观察到PRT811对PRMT7的抑制率最低(10µM时为53.9%)，对所测试的任何其他人甲基转移酶均无抑制作用。

我们通过测量SDMA水平(直接测量PRMT5活性的一个指标)来确定PRT811抑制细胞内PRMT5的效力。对肿瘤细胞系进行治疗体外培养用不同浓度的PRT811作用3天，测定PRT811抑制SDMA的IC50值。我们观察到PRT811有效且剂量依赖性地降低U87 胶质母细胞瘤细胞系中SDMA的水平，IC50值为17 nM(图14)。在另外11个细胞株中证实了PRT811阻断SDMA水平的效力，IC50值在7-40 nm范围内。这些数据显示了PRT811在细胞中的靶向效应。

图14.PRT811具有很高的选择性，对细胞中的SDMA有很强的抑制作用

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PRT811对体外培养的U-87 MG细胞SDMA的抑制作用呈浓度依赖性。SDMA IC50=17±1 nm(n=12)。

我们研究了PRT811抑制代表脑癌以及已知脑转移率高的癌症(乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和包括淋巴瘤在内的血液恶性肿瘤)的一组细胞系增殖的效力。用不同浓度的PRT811处理肿瘤细胞系，培养10d后测定活细胞数。与其阻断SDMA水平的效果一致，PRT811以纳摩尔效力抑制了大多数细胞系的生长，显示了其广泛的抗肿瘤作用。体外培养 (图15)。

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对PRT811的PK图谱进行了表征体外培养和体内在多种临床前物种中，包括大鼠、狗和猴子。PRT811被观察到具有良好的口服生物利用度和高渗透性，不是P-糖蛋白或P-gp的底物，也不是通常导致低脑暴露的其他外排机制的底物。这些数据表明，PRT811 不太可能由于P-gp等转运蛋白(脑渗透化合物的一个重要特征)而高流出大脑。因此，我们观察到，在静脉注射PRT811后，大鼠的脑暴露水平很高，脑/血浆比率大约为2(表4)。虽然这两种化合物抑制GBM细胞株U87增殖的效力相当，但PRT811的脑浆比大约是目前正在开发的GSK PRMT5抑制剂的100倍，为PRT811提供了明显的区别。

表4.PRT811与GSK3326595的细胞效力和脑浆比的比较

U87胶质母细胞瘤细胞增殖抑制作用的浓度依赖性体外培养用PRT811或GSK3326595治疗10天后。以5mL/h/kg静脉滴注4h后，大鼠血浆和脑内PRT811和GSK3326595浓度(总浓度)。数据以幼稚雄性动物(n=3个时间点)的平均浓度(±SD)表示。

最近，与非脑穿透性物质相比，脑穿透性激酶抑制剂的活性显著提高，这突显了一种化合物有效地实现高脑暴露的能力。与非脑穿透性物质相比，脑穿透性激酶抑制剂的活性显著提高。

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中枢神经系统癌症或中枢神经系统转移患者的对应物。此外，PRMT5抑制在中枢神经系统肿瘤(如胶质母细胞瘤)中的作用已在临床前模型中得到证实。胶质母细胞瘤的生长高度依赖于正确的mRNA剪接，并且MTAP和细胞周期蛋白D1，均为对PRMT5抑制敏感性增强的标志物。研究表明，PRMT5的高表达可使GBM的中位生存期从700天以上降至约100天。总之，这些数据为选择PRT811用于中枢神经系统癌症的开发提供了明确的理由。

GBM模型中PRT811活性的研究

体内，我们在U-87 mg GBM异种移植瘤模型中观察了PRT811降低肿瘤组织中SDMA水平的能力。荷瘤小鼠每天口服一次PRT811，剂量为20或30 mg/kg，连续25天。在U-87 mg模型中，两个剂量水平的PRT811均表现出显著的抗肿瘤活性，20 mg/kg剂量时抑制率为91%，30 mg/kg剂量时抑制率为100%(图16)。在20 mg/kg剂量下，PRT811的血浆浓度高于蛋白结合量。体外培养在SDMA细胞检测中观察到的IC50值约为6小时，表明该模型的活性不需要持续的酶抑制。

图16.PRT811 在U-87 mg异种皮下移植模型中抑制肿瘤生长

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裸鼠皮下移植U-87 MG瘤，灌胃PRT811 20或30 mg/kg，每日1次。两个剂量(肿瘤消退30 mg/kg)均有明显的抗肿瘤活性。*：PP

由于PRT811被证明具有脑穿透作用，我们还在一个原位U-87 mg 模型中评估了PRT811治疗对SDMA水平的影响。在该模型中，U87胶质母细胞瘤细胞被直接植入脑内。这个模型需要化合物渗透到大脑中，才能抑制肿瘤生长。PRT811以80 mg/kg剂量口服，每日1次，连续7d，免疫组织化学检测脑瘤组织中SDMA含量。我们观察到，PRT811使脑瘤组织中SDMA的水平降低了约50%(图17)，这表明它有效地穿透了脑瘤组织，并抑制了脑瘤中细胞PRMT5的活性。

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综上所述，PRT811被证明有较高的脑暴露，在脑瘤模型中抑制PRMT5的活性，并显示出显著的抗肿瘤活性体内。在临床前毒理学研究中没有观察到中枢神经系统毒性的证据。总之，这些数据支持PRT811在癌症中的研究，包括在GBM、PCNSL和其他中枢神经系统癌症中的应用。

临床经验

除非另有说明，所有数据均反映数据截止日期为2020年9月1日。

从正在进行的单一疗法PRT811第一阶段临床试验的剂量递增部分获得17名患者(10名实体瘤，6名胶质瘤，1名诊断待定)的数据。安全性主要由1-2级不良反应组成，实体瘤和胶质瘤患者的安全性相似。截至2020年9月1日，尚未发现任何剂量限制毒性。PK/PD分析显示，不同剂量和方案的药物暴露呈剂量依赖性增加，SDMA水平相应降低。剂量递增部分正在进行中。该研究的剂量扩展部分预计将于今年下半年开始。

临床试验设计和方案

这是一项PRT811的多中心、开放标签、剂量递增、剂量扩展的1期临床试验。参加临床试验剂量递增部分的患者包括R/R实体瘤、PCNSL和/或高级别胶质瘤患者。注册始于2019年11月，目前正在美国的七个地点进行。我们预计将在2021年上半年在分别由GBM和R/R PCNSL患者组成的两个患者队列中开始临床试验的剂量扩展部分。预计登记的总人数约为60名患者。

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截至2020年9月1日，17名患者的安全性分析显示，PRT811在剂量和时间表为15毫克至200毫克(q.d)的情况下耐受性良好。(两周上班[休息一周])没有与PRT811相关的死亡或研究中断。在5名患者中总共报告了5例SAE，其中没有一例被认为与PRT811有关。

无论因果关系如何，最常见的不良事件包括便秘(29.4%)、恶心(23.5%)、呕吐(11.8%)和低钠血症(11.8%)。在检查与药物相关的不良事件时，恶心(17.6%)是报告最多的。应该注意的是，这些不良反应中绝大多数(91.8%)是1-2级的，这种类型和级别的不良反应在癌症患者中是司空见惯的，可以相对容易地在医学上处理。

截至2020年9月1日，没有观察到剂量限制毒性。

在截至2020年9月1日评估的17名患者(包括6名GBM患者)中，有一名患者通过MRI评估证明肿瘤体积缩小。这位复发的GBM患者最初在2019年7月被诊断并接受手术和Temodar化疗治疗，但在2020年6月出现进展性疾病。患者于2020年7月开始使用PRT811进行研究治疗，并被放入200 mg(q.d。服药两周/休息一周)剂量队列。患者肿瘤IDH1(R132H)突变阳性，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化阴性。根据神经肿瘤学(RANO)标准的反应评估，基线MRI扫描显示单个靶点病变，大小为23 mm×10 mm。2020年9月，我们接到通知，在患者第七周进行的第一次后续扫描中，病变尺寸为13 mm乘6 mm，比基线减少了66%。作为GBM MRI评估的标准部分，T2/FLAIR(液体衰减反转恢复)序列是稳定的。患者未接受类固醇或阿瓦斯丁治疗，临床状态稳定。患者仍在研究中，大约每八周进行一次MRI随访评估。下图18.1显示了患者病变的基线和首次随访MRI图像。

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我们观察到PRT811表现出快速吸收，随着暴露剂量成比例增加。根据临床前数据的预测，不同剂量的半衰值是相似的，从2到4小时不等。120和200 mg剂量的最大血药浓度(Cmax)达到了抑制PRMT5的估计IC50。与PK一致，观察到的最大SDMA抑制，作为靶点接触的一个指标，在120和200毫克剂量水平下约为50%。根据目前的PK和PD，预计将按最初计划再增加2至 3个队列，以达到推荐的扩张剂量。我们的初步PK数据显示，在我们的临床前阶段，120毫克及以上剂量的血浆水平达到了抑制PRMT5所需的浓度体外培养和体内因此，它可以支持持续的临床开发。

表5.PRT811第一天初步药代动力学


	剂量
参数	15毫克 (n=3)		30毫克 (n=3)		60毫克 (n=3)		120毫克 (n=4)		200毫克 (n=4)
CMAX(NM)		34		58		246		530		751
Tmax(H)		2		2		1.3		1.1		1.0
AUC0-t(NM·h)		100		177		498		1573		1885

截至2020年12月16日的临床更新

截至2020年12月16日，PRT811的一期临床试验已经招募了24名患者(8名患有GBM，16名患有晚期实体瘤)。总体安全状况与2020年9月1日的数据截止日期没有变化。四名患者每人都经历了一次SAE，没有一例是由于研究治疗造成的。截至2020年12月16日，未观察到剂量限制毒性。有一名患者在服用学习疗法后立即出现短暂的2级恶心，因此停止了学习治疗。

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我们针对PRT811的临床开发战略是，最初将重点放在有患者选择战略、高度未得到满足的需求、没有获得批准的治疗以及利用早期临床数据设计注册试验的机会的中枢神经系统适应症。根据这些标准，以下是我们认为拥有重大商机的指示示例。此外，我们可能会探索PRT811在中枢神经系统转移性疾病中的活性，在美国每年大约有20万患者受到影响。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)

多形性胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，占所有胶质瘤的54%，占所有原发性脑肿瘤的16%。它是星形细胞系中最具侵袭性的弥漫性胶质瘤，根据世界卫生组织的分类，它被认为是IV级胶质瘤。在美国，每年大约有10,000名被诊断为GBM的患者。GBM 仍然是一种无法治愈的肿瘤，中位生存期只有15个月。只有不到5%的GBM患者的寿命超过5年。

GBM可分为初级GBM和次级GBM。原发性星形细胞瘤是从头开始发生的，没有恶性程度较低的前体的证据，而继发性基底膜是从最初的低级别弥漫性星形细胞瘤(WHO II级弥漫性星形细胞瘤)或间变性星形细胞瘤(III级)发展而来。大多数GBM(90%)是原发性的，原发性GBM的患者往往比继发性GBM的患者(平均年龄=40岁)大(平均年龄=55岁)。

治疗主要是姑息治疗，最初包括手术切除，然后是放射治疗和同步化疗。目前的治疗方法包括Garia del Wafers(卡莫司汀植入剂)、Temodar(替莫唑胺)和Avastin(贝伐单抗)，这些药物几乎没有显示出对复发肿瘤的总体生存益处。

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)

原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种在大脑和/或脊髓形成恶性淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤。PCNSL也可以始于眼睛(眼淋巴瘤)和/或可以累及脑脊液(软脑膜淋巴瘤)。

PCNSL是一种罕见的恶性肿瘤，在美国每年的发病率为每100万人7例。PCNSL 在免疫抑制人群中相对较常见，特别是在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者或实体器官移植接受者中。确诊的中位年龄为55岁；感染HIV的PCNSL患者的中位年龄为35岁。

从1998年到2011年，PCNSL病例的存活率很低，只有15.8%的艾滋病毒感染病例和28.9%的未感染艾滋病毒病例在确诊后五年存活。PCNSL没有标准的治疗方法，但患者经常接受利妥昔单抗(Rituximab)、替莫唑胺和大剂量甲氨蝶呤的联合治疗。

MCL1抑制剂：PRT1419

概述

PRT1419被设计成一种有效的、选择性的抗凋亡蛋白MCL1的抑制剂。PRT1419已进行优化，具有PK属性，允许口服或静脉给药，提供最大限度的

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目标覆盖范围，同时保持足够的容忍度窗口。我们已经获得FDA批准，我们的IND可以开始口服PRT1419的1期临床试验。我们已经开始招募患者参加第一阶段临床试验，研究口服PRT1419治疗高危MDS、AML、NHL和MM。此外，在2020年第四季度，我们提交了PRT1419静脉制剂的IND申请，我们计划在各种晚期实体肿瘤中对其进行评估。我们认为，PRT1419的理化和药理特性允许选择口服或静脉注射PRT1419。根据我们的临床前数据以及已发表的第三方数据，我们认为恶性血液病对MCL1抑制剂特别敏感。MCL1上调已被认为是对万乃馨和TKIs产生获得性耐药的一种机制。此外，某些实体肿瘤对MCL1抑制有反应，提示一种潜在的患者选择策略。根据数据显示，MCL1是BCL2抑制剂的主要耐药机制，如万乃馨，计划与阿扎替丁或万托克拉克斯联合治疗MDS/AML。联合ARM预计将在确定有效剂量的PRT1419作为单一疗法后于2021年启动。

背景

逃避细胞死亡的能力是癌症的一个标志，因为它是允许正常细胞恶性转化的独特后天能力之一。MCL1和BCL2都是调节细胞存活和细胞死亡的蛋白质家族的成员。在正常情况下，MCL1和BCL2通过结合和隔离促死亡蛋白BAK和Bax来发挥其促生存功能，并阻止下游导致凋亡的级联反应的激活(图19)。在正常细胞中，DNA损伤等细胞应激源会破坏这种相互作用并导致细胞死亡。然而，癌细胞经常上调促生存蛋白以阻止凋亡途径的激活，从而避免死亡。MCL1已被证明在促进癌细胞存活方面起着关键作用，并且经常被发现在实体瘤和血液病肿瘤中扩增或过度表达。

图19.MCL1通过抑制凋亡促进肿瘤细胞存活

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BCL2蛋白家族的成员控制细胞存活和细胞死亡。MCL1是该家族的一员，具有抑制细胞死亡的作用，已成为抗癌治疗的靶点和对bcl2抑制剂ventoclax的耐药机制。

因此，抑制MCL1的表达和/或功能对癌症有相当大的治疗意义。阻断促生存蛋白和促死亡蛋白之间的蛋白质-蛋白质相互作用作为一种促进肿瘤细胞死亡的治疗方法的重要性已经被bcl2抑制剂venotclax临床验证。 Venotclax于2016年被批准用于CLL的R/R患者，并于2018年被批准用于急性髓系白血病(AML)患者。MCL1是

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小分子MCL1抑制剂已被证明在MM、AML和淋巴瘤的临床前模型中作为单一疗法非常有效。用这些抑制剂处理后，细胞凋亡标记物(包括caspase-3和PARP的裂解)被激活的能力很强。裂解的caspase-3和裂解的PARP体内和体外培养。目的应用第三方MCL1抑制剂AMG176进行多发性骨髓瘤1期临床试验，验证该通路的临床有效性。在急性髓细胞白血病的临床前模型中，MCL1抑制剂也显示出强大的协同活性，与经批准的护理治疗标准相结合，包括文奈德。虽然这些抑制剂在实体瘤模型中单一治疗的疗效有限，但与TKIs联合使用对三阴性乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌有很强的抗肿瘤作用。

尽管有关数据的重要性MCL1在推动肿瘤生长和存活方面是令人信服的，完全消融MCL1已被证明可导致小鼠心肌细胞凋亡。杂合性缺失的小鼠MCL1导致MCL1蛋白减少50%并未显示心脏异常。这些结果表明，MCL1的药理抑制剂的优化方案应该允许最大但有限的靶向参与持续时间，而不是延长覆盖范围，以最大限度地延长MCL1的治疗窗口。MCL1临床发展中的抑制。

我们设计优化的MCL1抑制剂的方法

我们使用基于结构的设计来确定PRT1419是一种人类MCL1的抑制剂，它被设计成通过凋亡来诱导肿瘤细胞死亡。它已被优化为具有高渗透性和足够的溶解性，以提供适当的PK，从而允许口服和静脉给药。我们相信，这些功能有可能最大限度地延长治疗窗口，克服当前MCL1抑制剂的一些限制，并提供与口服剂量相关的便利和灵活性，既可以作为单一疗法，也可以与其他口服疗法联合使用。

PRT1419

体外效力和选择性

我们调查了体外培养PRT1419通过测定其IC50来抑制人重组MCL1与致死蛋白BIM的蛋白质相互作用。在本实验中，我们观察到PRT1419的IC50为6.6 nm。我们还调查了体外培养与相关家族成员bcl-2和 bclxl相比，PRT1419对MCL1的选择性。我们观察到PRT1419对bcl-2和bclxl的抑制作用比mcl1弱200倍以上。

肿瘤细胞在MCL1抑制后发生凋亡。因此，我们研究了PRT1419对实体瘤和血液系统恶性肿瘤细胞系增殖的抑制作用。用不同浓度的PRT1419处理肿瘤细胞系，培养两天后测定活细胞数。我们观察到代表多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病的细胞系对PRT1419特别敏感，其IC50值在纳摩尔范围内。

由于大多数MCL1抑制剂已被证明与血液中的蛋白质高度结合，从而降低了它们的有效浓度，因此PRT1419在人全血存在的情况下进行了测试，并证明仍具有激活凋亡标志物的效力。在这项人体全血试验中，我们观察到PRT1419比AMG176等其他MCL1抑制剂的效力要强得多(9倍) 。与其增强的效力一致，PRT1419显示出抗肿瘤活性体内剂量低于使用AMG176活动所需的剂量。这些数据摘要载於表6。

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在OPM2细胞系中检测其对细胞增殖的抑制作用。全血半数抑制浓度(IC50)是在人血中培养的OPM2细胞诱导凋亡标志物所需的最大浓度的一半。测定Caco-2细胞通透性。测定了人肝细胞的内源性清除率。所有竞争对手的化合物都是从商业来源获得的。

药代动力学

在临床前试验中，PRT1419表现出良好的ADME和PK特性。PRT1419在小鼠和狗中具有高口服生物利用度，在人肝细胞中具有足够的溶解性、高渗透性和高固有清除率，这些因素加在一起将有利于患者口服MCL1抑制剂的最佳PK谱。

临床前模型的抗肿瘤活性

体内，评价了PRT1419在多发性骨髓瘤皮下移植瘤模型(OPM2)中诱导肿瘤组织凋亡的药理活性。口服单剂量PRT1419可剂量依赖性地激活肿瘤组织中的凋亡标志物，包括裂解的caspase-3和裂解的PARP。与这些效应相一致的是，每周给药一次PRT1419在这个模型中显示出强大的和剂量依赖的抗肿瘤活性(图20)，导致肿瘤消退。在AML(MV4-11)和DLBCL(OCI-Ly7)皮下移植小鼠模型中，每周给药一次PRT1419也观察到了类似的活性。

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总之，PRT1419显示了对MCL1的有效和选择性抑制体外培养和体内这导致了每周口服一次的临床前模型中肿瘤的消退。PRT1419在大鼠和狗的28天毒理学研究中耐受性良好，没有心脏毒性的证据。综上所述，这些研究支持PRT1419进入血液系统恶性肿瘤患者的临床试验。

临床试验设计与研究方案

我们正在启动 PRT1419的多中心、开放标签、剂量递增、剂量扩展的第一阶段临床试验。临床试验的剂量递增部分的登记将在以下方面进行

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两组；A组将包括R/R高危MDS或AML患者。B组的登记将包括患有R/R B细胞或T细胞淋巴瘤或MM的患者。该试验正在美国七个地点进行。预计招生工作将于2020年下半年开始。试验的剂量扩展部分将在试验的剂量递增部分完成后开始，并将评估几名选定的患者，这些患者服用单一疗法PRT1419或PRT1419，并结合现有的护理标准进行治疗。

图22。PRT1419临床试验方案

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截至2020年12月16日的临床更新

截至2020年12月16日，PRT1419的一期临床试验已经招募了4名患有各种血液系统恶性肿瘤的患者。没有观察到1级或2级以上的不良事件，也没有观察到严重的不良事件。

我们目前正在将AML和高危MDS患者纳入第二剂量递增队列(每周200毫克，1次)。

PRT1419的可开发肿瘤学市场

急性髓系白血病(AML)

AML是一种血癌，髓系干细胞增殖，不能正确分化为成熟的髓系细胞。急性髓细胞白血病是成人中第二常见的白血病，美国癌症协会估计，美国每年的发病率接近2万人。

急性髓细胞白血病在60岁以上的成年人中尤其难以治疗，他们占患者总数的60%以上；因此，只有不到29%的急性髓细胞白血病患者的寿命超过5年。急性髓系白血病的治疗因年龄和体质的不同而有显著差异。对于年轻、健康的患者，目前的一线AML治疗通常包括积极的化疗，如果可能的话，随后进行干细胞移植。对于年长的、身体不适的患者，一线AML治疗通常包括小剂量的阿糖胞苷或氮胞苷，可能与VENCLEXTA(Ventoclax)或其他药物联合使用。

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其他被批准的治疗急性髓细胞白血病的药物包括Mylotarg(getuzumab(Br)ozogamicin)，一种抗体-药物结合物，以及一些针对肿瘤具有特定改变的患者亚群的靶向治疗。这些药物包括用于FLT3突变AML的RYDAPT(米多妥林)和XOSPATA(吉特利替尼)，用于IDH2突变AML的IDHIFA (Enasidenib)，以及用于IDH-1突变AML的TIBSOVO(Ivosidenib)。

尽管最近取得了这些进展，但我们认为仍然需要一种耐受性好、有效的治疗方法来广泛治疗AML患者，特别是那些在一线治疗和/或静脉滴注方面取得进展的患者。在万乃馨联合阿扎替丁或地西他滨的注册研究中，完全缓解率(CRC)为67%，有效时间为11.3个月，中位总生存期(OS)为17.5个月。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)

非霍奇金淋巴瘤是一组起源于B细胞(约占所有非霍奇金淋巴瘤的85%)或T细胞(约占所有非霍奇金淋巴瘤的15%)的血癌。美国癌症协会估计，在美国，非霍奇金淋巴瘤的发病率每年超过77000名患者。

非霍奇金淋巴瘤根据疾病发展的自然过程分为亚型。侵袭性淋巴瘤进展迅速，占所有非霍奇金淋巴瘤病例的60%。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是这些侵袭性亚型中最常见的一种。惰性淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤病例的40%，一旦诊断出来，进展较慢，症状较少。滤泡性淋巴瘤，或FL，是这些惰性亚型中最常见的一种。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗因亚型而异，可包括以下多种方法之一：化疗、免疫治疗、放射治疗、干细胞移植、靶向治疗和细胞治疗(CAR-T)。尽管最近的治疗进展和批准，对新的非霍奇金淋巴瘤治疗的需求仍然很高，特别是对于更具侵袭性的亚型和在标准治疗方面取得进展的患者。例如，大约50%的DLBCL患者对标准治疗无效或复发。复发的DLBCL患者预后较差，中位生存期不到一年。

多发性骨髓瘤(MM)

MM是一种起源于骨髓的血癌，其特征是异常的产生抗体的浆细胞过度增殖。多发性骨髓瘤是第三种最常见的血癌，美国癌症协会估计，美国每年的发病率超过32000名患者。MM主要是一种老年人疾病，五年存活率为54%。

多发性骨髓瘤的治疗取决于疾病的侵袭性和患者的健康状况。对于健康状况良好和疾病活跃的患者，一线治疗通常包括大剂量化疗，如果可能的话，随后进行干细胞移植。对于没有达到CR或不适合进行干细胞移植的患者，建议进行全身化疗。在过去的二十年里，多发性骨髓瘤的全身治疗取得了重大进展，包括引入了免疫调节剂，如瑞利米特(来那度胺)；单克隆抗体，如DARZALEX(Daratumab)；蛋白酶体抑制剂，包括VELCADE(Bortezomib)和Kyprolis(Carfilzomib)。MM疗法在2019年的全球销售额约为194亿美元。

尽管有这些治疗上的进步，多发性骨髓瘤仍然是不治之症。患者通常接受多线治疗，但最终取得进展。对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂均无效的患者的中位OS仅为13个月。

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CDK9已成为促癌转录程序的重要调节因子，包括那些由驱动的转录程序MCL1、MYC和MyB。因此，抑制CDK9是一种诱人的治疗方法，可以在基因选择的癌症中产生合成致命性。我们应用我们的内部专业知识将PRT2527设计为CDK9的有效抑制剂，该抑制剂具有很高的动态组选择性、PK特性和溶解性，我们相信这可能会拓宽CDK9抑制的治疗窗口。PRT2527已进入IND支持研究，预计将于2021年提交IND。

背景

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在多种癌症中表现出活性。其中两名家庭成员的第一批抑制剂CDK4和CDK6于2015年获得FDA批准，用于HR+转移性乳腺癌，现在被广泛使用。CDK4和CDK6调节细胞周期的进展和增殖，现在人们认识到CDK家族的其他成员在调节转录方面发挥着重要作用。CDK9特异性地磷酸化RNA聚合酶II以产生成熟的mRNA。鉴于其在转录中的基础作用，CDK9已成为癌症转录成瘾的中心节点。

重要的是，抑制CDK9在癌症中的作用已被证明优先耗尽短暂的转录本，包括关键的抗凋亡基因，如MCL1以及致癌转录因子，如MyC和MyB。临床前证据表明CDK9的抑制作用MCL1从而克服了对bcl2抑制剂ventoclax的抗药性。此外，临床前研究表明CDK9抑制会扰乱MyC在睾丸中线癌、肝细胞癌和其他实体瘤的核蛋白中产生合成的致死性。我们在临床试验中的患者选择策略将努力利用这些综合致死关系，通过识别具有以下分子证据的癌症 MCL1和/或MyC调节失调。

我们的CDK9抑制剂： PRT2527

尽管各种非选择性CDK9抑制剂在临床开发中取得了进展，但由于不良反应，包括骨髓抑制、恶心和胃肠道反应，它们一直受到治疗窗口狭窄的显著限制。我们利用基于结构的设计来鉴定一系列新颖的、结构不同的 CDK9抑制剂。通过600多种化合物的反复合成和测试，鉴定出了PRT2527，与目前正在开发的最先进的CDK9选择性抑制剂AZ4573相比，PRT2527的效力和激酶选择性都有所提高。 PRT2527的PK和物理特性适合静脉或SC给药。

在临床前模型中，PRT2527 降低了MCL1和MYC蛋白水平，并在MyC-耐受剂量下扩增的MV4-11异种移植模型。我们的临床前研究表明，PRT2527表现出高选择性和高效力，与选择性较低的CDK9抑制剂相比，它为更广泛的治疗指数提供了机会。

SMARCA2目标降级计划

背景

SMARCA2(也被称为BRM)及其相关家族成员SMARCA4(也被称为BRG1)是SWI/SNF复合体的酶亚单位，通过允许DNA转录到成熟RNA来调节基因表达，这一过程被称为染色质重塑。SMARCA4在多种癌症中发生突变，包括10-12%的非小细胞肺癌，导致SMARCA4蛋白丢失。因为……的活动

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由于SMARCA2和SMARCA4的高度同源性，这两种蛋白的结合位点在结构上几乎没有差别，因此选择性地降解SMARCA2一直是药物化学的一个挑战。靶向蛋白降解是一种相对较新的降解致癌蛋白的方法，已被证明可以选择性地降解高度同源的蛋白。能够针对降解蛋白质(降解物)的分子通常包含与目标蛋白(SMARCA2)的结合元件、化学连接物和E3连接酶结合元件，所述E3连接酶结合元件允许在靶标、降解物和E3连接酶之间形成三元复合体，从而诱导目标蛋白的泛素化和随后的降解。选择性不仅可以通过与靶标 (SMARCA2)的选择性结合来实现，还可以通过优化靶标(SMARCA2)与其同源蛋白(SMARCA4)形成的独特的三元复合物来实现。

我们使用基于结构的药物设计来确定一系列新的有效的SMARCA2降解剂，它们位于典型的类药物化学空间之外，明显更大，结构更复杂。截至本招股说明书发布之日，通过迭代合成和测试超过250种化合物产生了广泛的构效关系，这使得我们能够确定特定的结构基序，这些基序对SMARCA4的降解提供了20倍以上的选择性，同时保持了对SMARCA2的有效降解，DC50 SMARCA4缺陷型人非小细胞肺癌细胞系和原发患者来源的样品。目前正在对适合口服、静脉或SC给药的PK和物理性质进行优化，目标是在2021年启动Ind-Enabling研究。

实体肿瘤中的激酶程序

我们正在评估一种在临床前研究中被证明是癌症致癌驱动因素的激酶。已在多种肿瘤类型中发现该激酶的基因组改变，这些肿瘤在临床前模型中是该激酶的敏感抑制剂。目前正在开发的该激酶抑制剂缺乏最佳的PK和生物分布特性。我们的目标是寻找新的、有效的、选择性的口服该激酶抑制剂，这些抑制剂具有优化的PK图谱，可用于实体瘤患者的临床开发。我们的铅激酶抑制剂PRT-K4的优化正在进行中，目标是在2021年启动启用Ind的研究。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求并保持专利保护，以涵盖我们候选产品的组成、它们的使用方法、相关技术以及其他对我们的业务重要的发明。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和其他第三方专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展、加强和保持我们在精确肿瘤学领域的专有地位。

如下文更全面描述的那样，我们的专利组合包括专利系列，这些专利家族要求保护化合物PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527和PRT543的组合物及其使用方法

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除了在美国的申请外，我们还在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、以色列、香港、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、乌克兰和南非申请专利。在这些申请中包括针对PRT543组合物的权利要求和在治疗上使用该组合物的方法。这些申请的专利如果发布，预计将于2038年8月到期，但有任何免责声明或延期。

我们最先进的程序的专利组合汇总如下。

PRT543

我们的PRT543专利组合由我们全资拥有。该产品组合包括一项已颁发的美国专利，该专利要求除其他事项外，PRT543、含有PRT543的药物组合物、使用PRT543抑制PRMT5的方法以及使用PRT543治疗某些癌症(包括乳腺癌和卵巢癌)的方法。本美国专利预计将在2038年8月9日之前到期，但须遵守《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)规定的任何免责声明或延期。其他几个国家和地区也在申请相应的专利，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、乌克兰和南非。由这些专利申请产生的任何专利，如果颁发，预计也将不早于2038年8月9日到期，但受任何免责声明或延期的限制。

PRT543的专利组合还包括三项未决的美国专利申请和两项未决的PCT 专利申请，这些申请要求除其他事项外，一类化合物，包括PRT543、PRT543盐和晶体形式、制备PRT543的方法以及使用PRT543的其他治疗方法。根据任何免责声明或延期，这些申请颁发的任何美国专利预计将分别在2038年8月9日、2040年2月13日、2040年4月3日和2041年12月10日之前到期。

PRT811

我们的PRT811专利组合由我们全资拥有。该产品组合包括一项已颁发的美国专利，该专利要求除其他事项外，PRT811、含有PRT811的药物组合物、使用PRT811抑制PRMT5的方法以及使用PRT811治疗某些癌症(包括胶质母细胞瘤)的方法。该专利预计将在2039年3月14日之前到期，但须遵守《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)规定的任何免责声明或延期。提交了相关的PCT申请，并在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、乌克兰和南非提交了相应的国家阶段申请。由这些国家专利申请产生的任何专利，如果颁发，预计将不早于2039年3月14日到期，但须遵守任何免责声明或延期。

PRT811专利组合还包括两个未决的美国非临时申请，第一个要求物质组成的PCT申请，以及第二个要求治疗方法的PCT申请。根据任何免责声明或延期，这两项未决的美国非临时申请颁发的任何专利预计将于2039年到期，而这两项PCT申请颁发的任何专利预计将于2040年到期。

PRT1419

我们的PRT1419专利组合由我们全资拥有，其中包括要求PRT1419和其他化合物、含有PRT1419的药物组合物以及PRT1419的使用方法的未决美国专利申请。本申请颁发的任何专利预计都将过期

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不早于2039年11月8日，受任何免责声明或延期的约束。已提交相关PCT申请，基于该申请的国家专利申请计划于2021年5月和6月在非美国国家/地区提交。由这些国家专利申请产生的任何专利，如果发布，将不早于2039年11月8日到期，但须遵守任何免责声明或延期。

PRT1419专利组合还包括一项未决的美国临时申请，该申请要求物质的其他成分。任何声称优先于这一临时申请的专利都可能最晚在2041年到期。

PRT2527

我们的PRT2527专利组合由我们全资拥有，其中包括一项美国非临时专利申请和一项PCT申请，其中包括要求PRT2527和其他化合物、含有PRT2527的药物组合物以及PRT2527的使用方法的PCT申请。根据这些美国非临时申请和PCT申请颁发的任何专利，预计不会在2040年前到期，但须遵守任何免责声明或延期。

SMARCA2降解器

SMARCA2降解器专利组合包括一项未决的美国非临时申请、一项PCT 申请和两项美国临时申请，这些申请要求除其他事项外，包含SMARCA2和/或相关抑制剂的化合物、含有这些抑制剂的药物组合物以及使用这些抑制剂治疗癌症的方法。

其他

此外，我们还拥有针对PRT543、PRT811、 PRT1419、PRT2527和SMARCA2降解剂以外的多种不同化合物的专利组合。我们有针对癌症耐药机制的化合物的专利申请。我们预计将在美国保留其中一些申请，并在其他国家提交申请。除上述申请外，我们还全资拥有11项申请，包括美国临时专利申请、美国非临时专利申请、国外申请和PCT申请，涵盖制造和使用这些化合物治疗癌症和其他疾病的组合物和方法。

个别专利的期限取决于获得专利的国家/地区的法律期限。在我们提交申请的国家/地区，专利期为自最早的非临时申请日期起20年，受任何免责声明或延期的约束。如果美国专利商标局在某些法定和法规规定的专利颁发期限之后失败，则可以调整美国专利的期限。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能符合延长专利期限的资格，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的部分专利期限的补偿。《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)允许专利期在专利最初到期后最多延长五年。专利提供的保护因国家而异，取决于授予的专利类型、专利权利要求的范围以及特定国家可用的法律补救措施。

获得专利保护并不是我们用来保护我们专有权利的唯一方法。我们还利用其他形式的知识产权保护，包括商标、版权和商业秘密，当这些形式更适合保护我们知识产权的特定方面时。我们的信念是，通过我们全面的知识产权保护方法，我们的专有权得到了加强。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他

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顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，个人在与我们的关系过程中开发或披露的有关我们业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。对于员工，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发相关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内或使用我们的设备或专有信息进行的所有发明都是我们的专有财产。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前并预计在可预见的未来将继续依赖第三方生产我们的候选产品，以进行临床前和临床试验，包括药物成分和临床药物供应，以及我们可能商业化的任何药物的商业生产。我们是以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应的，没有长期的供应安排。我们没有自己的内部仓库设施。我们依赖第三方储存和分销药品和药品。我们目前并没有为活性药物成分和药物产品作出多余供应的安排。随着我们的开发计划的进展和建立新的流程效率，我们希望不断评估这一战略，目标是满足注册试验的需求，如果获得批准，还将满足商业产品的制造、销售和分销。

商业化

鉴于我们所处的发展阶段，我们还没有建立商业组织或分销能力。如果我们成功获得必要的监管批准，我们可能会自行进行商业化，或寻求与第三方合作进行商业化，特别是在美国境外。

生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的理解、激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们相信，我们的方法、战略、科学能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。但是，我们预计来自多个来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独或通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们多得多的财力和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验站点和临床试验患者登记，以及获取与我们的计划相辅相成、或必要的技术方面与我们展开竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

竞争

我们面临来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求精确肿瘤学疗法的开发，这些疗法针对高度未得到满足需求的癌症的关键驱动机制进行了优化。包括黑钻石治疗公司、星座制药公司、Kronos生物公司、Repare治疗公司、革命药物公司、接力治疗公司和Zentalis制药公司在内的几家生物制药公司正在开发精确的肿瘤学药物。此外，我们可能面临来自开发基于适应性耐药靶向途径的候选产品的公司的竞争，这些公司包括安进、AbbVie、阿斯利康、葛兰素史克、强生、辉瑞、拜耳和诺华。

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此外，我们还在整个肿瘤学市场面临更广泛的竞争，以获得高性价比和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单克隆抗体和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或任何这些方法的组合。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用通用产品或特定品牌产品。因此，对于我们成功推向市场的任何候选产品，获得市场接受度并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤疗法，随着我们的候选产品在临床开发过程中取得进展，我们无法预测护理标准会是什么。

关于我们的PRMT5计划，PRT543和PRT811，有几家公司正在开发PRMT5抑制剂并进行临床试验，包括葛兰素史克(GSK3326595)、强生(JNJ-64619178)和辉瑞(PF-06939999)。对于我们的候选产品PRT1419，其他公司正在开发MCL1抑制剂，进行单一疗法和/或联合试验，包括安进(AMG176)、阿斯利康(AZD5991)和诺华(MIK665)。对于我们的临床前CDK9计划，阿斯利康和拜耳都有处于第一阶段临床试验的CDK9计划。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、管理更方便、价格更便宜或标签更优惠的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素(如果获得批准)可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、审批、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、审批后的监控和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。对药品的研发、开发、测试、制造、质量控制、审批、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、审批后的监控和报告以及进出口等进行了广泛的监管。在美国以及其他国家和司法管辖区获得监管批准的流程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，药品受到食品和药物管理局(FDA)、联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C Act)以及其他联邦和州法规的广泛监管，其中包括药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、审批、审批、抽样和进出口。如果不遵守适用的美国要求，公司可能会受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准待决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

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在美国，针对新产品或批准产品的某些更改的药品开发通常涉及临床前实验室和动物试验、向FDA提交试验性新药申请或IND(必须在临床试验开始前生效)，以及充分且受控良好的临床试验，以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而大不相同。

临床前试验包括产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果将作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及建议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康志愿者或患者使用正在研究的新药。必须进行临床试验：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(GCP)，这是一项旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。涉及对美国患者进行检测的每个方案和后续方案修订必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者给临床试验患者带来不可接受的风险，则可以随时下令临时或永久中止临床试验，或实施其他制裁。如果FDA认为临床试验不是按照FDA的要求进行的，或者给临床试验患者带来不可接受的风险，则FDA可以随时下令暂时或永久中止临床试验，或施加其他制裁。临床搁置可以是全部的，也可以是部分的。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)和伦理委员会批准。IRB还将监督这项临床试验，直到完成为止。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可能会强加其他条件。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。此组根据对试验中某些数据的访问，为试验是否可以在指定检查点推进提供授权。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段，即首次将该药物引入健康的人体受试者或患者时，将对该药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下评估其有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种药物在第二阶段评估中显示出有效性和可接受的安全性，则会进行第三阶段试验，以获得有关大量患者(通常是在地理上分散的临床试验地点)的临床疗效和安全性的附加信息，从而使FDA能够评估该药物的总体效益-风险关系，并为该药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分且控制良好的3期临床试验来证明该药的疗效。具有其他确认性证据的单个 3期试验在极少数情况下可能就足够了，例如该研究是一项大型多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现了对死亡率、不可逆转发病率或疾病预防具有潜在严重后果的临床有意义的影响，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的。

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这些阶段可以重叠或组合。例如，1/2期临床试验可能同时包含剂量递增阶段和剂量扩大阶段，后者可在未来的临床试验(如传统的1期临床试验)中确认推荐扩大剂量的耐受性，并提供对研究疗法在选定亚群中的抗肿瘤效果的洞察力。

通常，在肿瘤治疗的开发过程中，所有参加第一阶段临床试验的受试者都是受疾病影响的患者，因此，与非肿瘤治疗的第一阶段临床试验相比，在此类试验期间可能收集到更多有关临床活动的信息。在极少数情况下，单一的关键试验可能足以提供实质性的有效性证据(通常需要进行额外的批准后研究)。

对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物制造商必须提供，例如通过在其网站上发布其关于评估和响应扩大准入请求的政策。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在产品开始在美国上市之前，需要获得FDA的批准。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。

准备和提交保密协议的成本是相当高的。大多数NDA的提交是额外收取高额的应用程序使用费。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，指定为孤儿药物的NDA不评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。在批准的保密协议下的申请者还需要缴纳年费。FDA每年调整用户费用，费用通常每年都会增加。

FDA在决定是否将其归档之前，会对每个提交的保密协议进行审查，并可能要求提供更多信息。FDA必须在收到后60天内就是否提交NDA做出决定，这样的决定可能包括FDA拒绝提交NDA。提交文件后，FDA将开始对NDA进行深入的审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。大多数标准审查药品的申请在10到12个月内审查；大多数优先审查药物的申请在6到 8个月内审查。优先审查可以应用于FDA认为在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查流程延长三个月，以考虑某些迟交的信息或旨在澄清提交中已提供信息的信息。FDA并不总是能达到标准和优先NDA的目标日期，FDA要求提供更多信息或澄清的要求可以延长审查流程。

FDA还可以将新药产品或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给外部咨询委员会，通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，负责审查、评估，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下(如果有)提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA将对新产品的生产设施进行审批前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保该产品在所要求的规格内持续生产。FDA通常还检查矿石或更多的临床试验地点，以确保符合GCP要求，并确保支持安全性和有效性的数据的完整性。

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FDA对保密协议和生产设施进行评估后，会签发一封批准信或一封完整的回复信。完整的回复函(CRL)通常列出提交文件中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请，例如额外的临床数据、额外的关键临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，申请人可以重新提交NDA，解决信函中发现的所有不足之处，撤回申请，进行正式争议解决或请求听证机会。FDA已承诺在两个月或六个月内审查重新提交的申请，具体取决于所包含的信息类型。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果或何时，在重新提交NDA时，CRL中确定的缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将出具批准信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一项条件，FDA可能要求进行风险评估和缓解策略(REMS)，以帮助确保药物的益处大于对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监控和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果未遵守监管标准或在初始营销后发现问题，产品审批可能会被撤回。

更改已批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交NDA附录并获得FDA的批准，在某些情况下，还需要新NDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和操作与在审查NDA时使用的程序和操作相同。

临床试验信息的披露

FDA监管产品(包括药品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些试验结果的披露可推迟至试验结束之日起最多两年。竞争对手可以使用此公开信息来了解开发计划的进展情况。

加快发展和审查计划

快速通道指定

如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或没有有效治疗且临床前或临床数据显示有可能解决该疾病未得到满足的医疗需求的情况，则可获得快速通道认证。研究药物产品的赞助商可以要求FDA在提交候选产品的IND的同时或之后，指定用于特定适应症的候选产品为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品NDA部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。这个

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赞助商还必须提供(且FDA必须批准)提交剩余信息的时间表，并且赞助商必须支付适用的使用费。在提交保密协议时，FDA 将决定是否授予优先审查指定。如果建议的药物将显著改善治疗、预防或诊断严重疾病的安全性或有效性，FDA将批准此类指定。此外，如果FDA认为该指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则可能会撤销快速通道指定。

加速审批

加速批准的产品可以用于治疗严重或危及生命的疾病，以及通常比现有治疗方法更能为患者提供有意义的治疗优势的产品。符合加速审批条件的产品可能基于合理可能预测临床益处的替代终点，或者基于可比不可逆发病率或死亡率更早测量的临床终点(合理可能预测不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处)，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。加速审批路径最常用于病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，这些癌症的治疗目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大规模的研究来证明临床或生存益处。加速批准途径取决于赞助商是否同意进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，在某些情况下，FDA可能要求在批准之前设计、启动和/或完全纳入试验。未进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未确认临床益处, 将允许FDA加速将该产品从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

突破性治疗指定

FDA还需要加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物审批申请，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性疗法计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND备案的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为突破性疗法。 FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该候选产品是否有资格获得突破性疗法指定。对于突破性疗法，FDA可能会采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议，及时向产品赞助商提供有关开发和批准的建议，让更多的高级人员参与审查过程，为审查团队指派一名跨学科的项目负责人，以及采取其他步骤以高效地设计临床研究。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以向用于治疗罕见疾病或状况的药物授予孤儿药物称号，这种疾病或状况通常是一种在美国影响少于200,000人或在美国影响超过200,000人的疾病或状况，但无法合理预期针对此类疾病或状况开发和制造产品的成本将从产品在美国的销售中收回。

在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。FDA批准孤儿药物指定后，FDA会公开披露该药物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药

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第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗罕见疾病的NDA申请人有权因该适应症而在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的专营期内，FDA可能不会批准针对同一疾病销售同一药物的任何其他申请，但在少数情况下除外，例如通过更有效、更安全或对患者护理有重大贡献的方式显示出相对于孤立药物独家产品的临床优势，或者在药品供应问题的情况下。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括对某些研究的税收抵免，以及免除NDA使用费。

儿科信息

根据儿科研究公平法(PREA)，NDA或NDA补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会给予提交数据的全部或部分豁免，或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿指定适应症的药物，除非PREA将适用于原始NDA的新活性成分，如果该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，则该药物是孤儿指定的。

儿童最佳药品法案，或BPCA，为NDA持有者提供6个月的延长任何药物的专利或非专利专有权，如果满足某些条件的话。排他性条件包括FDA认定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能在该人群中产生健康益处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间范围内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定赋予的所有好处。

审批后要求

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA严格监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能以批准的适应症和与批准的标签一致的方式销售。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求进行上市后测试(称为第四阶段测试)、风险评估和缓解策略(REMS)以及监控以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，以限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品生产、包装和标签程序经批准后必须继续符合cGMP。药品制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其工厂。FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守监管标准，如果该公司在初始营销后遇到问题，或者后来发现了以前未发现的问题，监管机构可以撤销产品审批或要求产品召回。

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根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch Waxman 修正案)，NDA申请人必须向FDA确认其权利要求涵盖申请人的药物或经批准的药物使用方法的每一项专利。药物获得批准后，申请人必须及时更新其向国家药品监督管理局提交的专利清单，然后将该药物申请中列出的每一项专利公布在FDA批准的药物产品中，并附有治疗等效性评估，通常称为橙皮书。

反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准缩写新药申请(ANDA)。ANDA规定了与上市药物具有相同活性成分、强度、给药途径和剂型，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与上市药物相同的药品的销售。经批准的ANDA产品被认为在治疗上等同于所列药物。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者不需要进行临床前或临床测试或提交结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。通过ANDA途径批准的药物通常被称为上市药物的仿制等价物，并且药剂师通常可以根据各州关于药物替代的法律为原始上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者需要向FDA证明有关橙皮书中列出的参考药物的任何专利。具体地说，申请人必须通过下列方式之一向每项专利提供证明：(I)未提交所需的专利信息；(Ii)所列专利已过期；(Iii)所列专利未过期但将在特定日期过期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。新产品不会侵犯已批准的产品列出的专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。对于要求批准使用方法的所列专利，在某些情况下，ANDA申请人还可以选择提交第VIII节声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明所列使用方法专利。如果申请人未通过 a第四段认证挑战所列专利，则ANDA申请将在要求参考产品的所有所列专利到期之前不会获得批准。如果ANDA申请人已向FDA提供了第四段认证，则在FDA接受ANDA备案后，申请人还必须向NDA持有人和专利权人发送第四段认证的通知(称为通知函)。然后，NDA和专利持有者可以针对通知函提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，会自动阻止FDA批准ANDA，直到收到通知函之日起30个月的较早时间 , 专利到期日期、法院签署并输入的和解命令或同意法令的日期，声明作为认证标的的专利无效或未被侵犯的日期，或专利案件中对ANDA申请人有利的裁决。

ANDA申请也不会获得批准，直到橙皮书中列出的引用产品的任何适用的非专利专有权到期。在某些情况下，如果ANDA申请人寻求(且FDA允许)从ANDA处方信息中省略此类受排他性保护的信息，则该申请人可能会在某些非专利专有权到期之前获得批准。

排他性

当NDA批准新的化学实体或NCE时，该药物不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分，在此期间，FDA不能获得任何寻求批准该药物的仿制药的ANDA，除非申请包含第四款证明，在这种情况下，申请可以在NCE独家许可到期前一年提交。如果《橘子书》中没有列出的专利，可能就不会有第四段

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批准药物的某些更改，如批准新的适应症、批准新的强度和批准新的使用条件，与自批准之日起的三年排他期相关，在此期间FDA不能批准包含更改的仿制药的ANDA。在某些情况下，如果ANDA申请人寻求(且FDA允许)从ANDA包装插入中省略此类受排他性保护的信息，则该申请人可以在三年独家经营权到期之前获得批准。

专利期延长

Hatch Waxman修正案允许延长专利期，作为FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。然而，专利期限延长不能延长专利剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。在国家药品监督管理局批准后，相关药品专利所有者可以申请延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段(IND申请和NDA提交之间的时间)的一半，以及所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)的一半，最长为五年。 FDA确定申请人未尽到应有的努力寻求批准时，可以缩短时间。

美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。但是，美国专利商标局可能不会批准延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未在适用的最后期限内提出申请、未在相关专利到期前提出申请或未满足适用的要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比请求的要短。

展期后的总专利期不得超过十四年，且只能展期一项专利。延期申请必须在专利到期前提交，对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每授予一次临时专利延期，批准后专利延期将减少一年。美国专利商标局局长必须确定正在申请专利延期的专利所涵盖的药物有可能获得批准。未提交保密协议的药物不提供临时专利延期。

FDA关于陪同诊断的规定

如果使用体外诊断对药品的安全有效使用至关重要，则FDA通常在批准该药品的同时，要求批准或批准该诊断(称为伴随诊断)。FDA通常要求进行体外伴随诊断，目的是选择对癌症治疗有反应的患者，以便在药物批准的同时获得该诊断的上市前批准或PMA。对这些体外伴随诊断的审查与癌症治疗的审查一起涉及FDA药物评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的审查的协调工作。(##*$${##**$$} } }由FDA的药物评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心进行审查。配套诊断的批准和批准还需要药品制造商和设备制造商(如果是不同的公司)之间的高度协调。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA并由FDA审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供对设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等相关的设备及其组件的信息。PMA申请需要缴纳巨额申请费，通常每年都会增加。

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此外，PMA通常必须包括广泛的临床前和充分且控制良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断具有足够的灵敏度和特异性，具有足够的样本和试剂稳定性，并在同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

不能保证PMA获得批准，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并需要额外的临床试验或其他数据，这些数据生成起来可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会出具批准函，要求申请人同意特定条件，如更改标签，或提供特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

设备投放市场后，仍需遵守重大法规要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须注册他们的机构，包括支付年度机构注册费，并向FDA列出他们的设备。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品药品监督管理局(FDA)会定期对国内工厂记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

其他医疗保健法

除了FDA对药品营销的限制外，还应用了其他几种州和联邦法律来限制制药行业的某些一般业务和营销行为。这些法律包括反回扣、虚假声明、透明度和健康信息隐私法以及其他医疗保健法和法规。

联邦反回扣法规禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。经医疗保健和教育和解法案(ACA)修订的患者保护和平价医疗法案(ACA)修订了联邦法规的意图要素，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。该法规被解释为适用于药品制造商与处方者、采购商和处方经理等之间的安排。尽管有一些法定例外和监管避风港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，但例外和避风港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。此外，ACA还修订了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为联邦民事虚假索赔法案规定的责任基础。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔。

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政府，或在知情的情况下作出或导致作出虚假陈述，以获得虚假索赔的赔偿。这包括对联邦政府报销的计划(如联邦医疗保险和医疗补助)以及联邦政府是直接购买者的计划(如在联邦供应计划之外购买)提出的索赔。制药和其他医疗保健公司已根据这些法律被起诉，其中包括涉嫌抬高其向定价服务机构报告的药品价格，而定价服务机构又被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销费率，以及涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假声明法。大多数州也有类似于联邦反回扣法令和民事虚假索赔法案的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

其他与医疗欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，该法规禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，而提供人或付款人知道或应该知道这可能会影响受益人命令受益人接受特定供应商提供的可报销项目或服务，以及1996年《健康保险可携带性和责任法》(Health Insurance Porability and Accounability Act of 1996，简称HIPAA)制定的附加联邦刑法，其中除其他外，禁止在知情和故意的情况下，禁止向医疗补助或医疗保险受益人支付报酬。其他联邦法规与医疗欺诈和滥用有关，其中禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，因为提供人或付款人知道或应该知道这一点很可能会影响受益人从特定供应商那里获得可报销的物品或服务表示或承诺任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何金钱或财产。

此外，经2009年《信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例(包括2013年1月25日发布的最终综合规则)规定，某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗信息交换所(称为承保实体)及其业务伙伴及其分包商有义务提供涉及存储、使用或披露个人身份健康信息的某些服务，包括强制性合同条款。并要求向受影响的个人和监管机构通知某些违反个人身份健康信息安全的行为。HITECH增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察官新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费用和费用。此外，许多州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，而且HIPAA通常不会先发制人。

此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，要求某些处方药制造商收集并每年报告此类法律定义的向医生和教学医院支付或转移价值的某些信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。报告的数据每年在公共网站上以可搜索的形式提供。未提交所需信息可能导致民事罚款。自2022年1月1日起，还需要报告前一年向医生助理、执业护士或临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册护士-助产士转让所提供的价值以及所有权和投资权益。

我们还可能遵守类似的州和外国反回扣和虚假索赔法律，这些法律可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，或者适用于无论付款人如何都适用的。此外，几个州现在要求处方药公司报告与药品营销和促销相关的某些费用，并报告向这些州的个人医疗从业者支付的礼物和付款。其他州禁止各种与营销相关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮。

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还有一些州要求发布与临床研究及其结果相关的信息。一些州要求报告某些药品定价信息，包括与涨价有关并证明涨价的信息。此外，某些州要求制药公司实施合规计划和/或营销规范。另外几个州也在考虑类似的提议。某些州和地方辖区也要求药品销售代表注册。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。此外，在某些情况下，我们还可能受到管理健康信息隐私和安全的州和外国法律的约束，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规涉及大量成本。如果制药公司的运营被发现违反了任何此类要求，可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、缩减或重组业务、丧失获得FDA批准的资格、被排除在参与政府合同、医疗报销或其他联邦或州政府医疗保健计划(包括Medicare和Medicaid)、诚信监督和报告义务、监禁以及声誉损害。虽然有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。任何涉嫌或涉嫌违规的行为都可能导致制药公司招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行为得到了成功的辩护。

美国医疗改革

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理增加的医疗成本，更广泛地说，改革美国医疗体系。制药业一直是这些努力的特别焦点，并受到重大立法举措的显著影响。例如，2010年3月颁布了ACA，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA除其他事项外，(I)通过为后续生物制品创建许可证框架，使治疗性生物制品受到较低成本生物仿制药的潜在竞争，(Ii)禁止采用一种新的方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品和治疗性生物制品计算制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的回扣， (Iii)提高了制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的最低医疗补助退税。(Iv)确定对某些品牌处方药和治疗性生物制品制造商的年度不可抵扣的费用和税收，根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊(V)建立了新的Medicare Part D 覆盖缺口折扣计划, 其中制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供50%(现在为70%)的适用品牌药品和治疗性生物制品的协议价的销售点折扣，作为制造商门诊药物和治疗性生物制品在联邦医疗保险D部分覆盖的条件，(Vi)扩大了医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向更多的个人提供医疗补助，并为收入低于联邦贫困人口133%的个人增加新的强制性资格类别(Vii)扩大了根据公共卫生计划有资格享受折扣的实体(Viii)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，同时为此类研究提供资金，并(Ix)在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

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特朗普政府和国会已经，我们预计他们将继续寻求修改、废除或以其他方式使ACA的全部或某些条款无效。自2017年1月以来，现任美国总统政府已经发布了几项行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或以其他方式规避ACA规定的一些医疗保险要求。与此同时，国会正在审议废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。减税和就业法案包括一项条款，该条款废除了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这一规定通常被称为个人强制要求。此外，2020年联邦支出方案永久取消，从2020年1月1日起，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的凯迪拉克税，从2021年1月1日起也取消了医疗保险公司税。此外，2018年两党预算法案(BBA)等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常称为甜甜圈洞。, 德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA整体违宪，因为作为减税和就业法案的一部分，国会废除了个人强制令。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2020年3月2日，美国最高法院目前正在审查此案，但还不确定何时会做出裁决。目前尚不清楚这类诉讼以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。当前美国总统政府和国会可能产生的影响(如果有的话)仍存在不确定性，任何变化都可能需要时间才能展开，并可能对ACA授权的计划涵盖的医疗项目和服务的承保范围和报销产生影响。然而，我们无法预测任何医疗改革立法的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在立法对我们的影响。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修订，以减少医疗支出。美国联邦政府机构目前也面临潜在的大幅开支削减，这可能会进一步影响医疗支出。2011年8月2日，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议2013年至2021年至少1.2万亿美元的有针对性的赤字削减，但该委员会无法达到所要求的目标，从而触发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括每一财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些减税措施于2013年4月1日生效，由于随后对法规(包括BBA)的立法修订，除非国会采取额外行动，否则这些减税措施将一直有效到2030年。CARE法案于2020年3月签署成为法律，旨在为受新冠肺炎疫情影响的个人和企业提供财政支持和资源，在2020年5月1日至2020年12月31日期间暂停2%的医疗保险自动减支，并将自动减支延长一年，至2030年。此外，2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了对几类提供者(包括医院、影像中心和癌症治疗中心)的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。如果进一步削减联邦开支，预计的预算缺口也可能影响相关机构的能力 , 例如FDA或美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)，以继续保持目前的水平。分配给联邦拨款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。

最近，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了国会的几次调查，并提出了

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颁布联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2021财年的预算提案包括1350亿美元的津贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本以及增加患者获得低成本仿制药和生物相似药物的立法提案。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价原则，呼吁立法，除其他外，限制Medicare Part D受益人的自付药房费用，提供限制Medicare Part D受益人每月自付费用的选项，并限制药品价格上涨。此外，2018年5月11日，特朗普政府制定了政府的蓝图，以降低处方药成本，同时保护创新和治疗。更多最近，特朗普总统发布了五项行政命令，旨在降低处方药产品的成本。目前还不清楚政府的更迭会对这些降低药品价格的提案产生什么影响，也不清楚新政府会有哪些降低药品价格的提案。

2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普总统宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，试图实施政府的几项提议。因此，FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，将药品制造商对D部分下的计划发起人的降价避风港保护删除，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了避风港。HHS还发布了一项临时最终规则，为联邦医疗保险B部分药品支付建立了最惠国模式。这一规定将极大地改变药品报销的格局因为它将50种选定药品的联邦医疗保险B部分付款基于外国价格而不是ASP，并建立了固定的附加付款，取代了目前6%的ASP(自动减支后为4.3%)。最惠国待遇药品支付金额预计将低于目前基于ASP的限额，因为美国的药品价格通常是世界上最高的。尽管最惠国待遇支付方法计划于2021年1月1日开始实施，但它面临着实施的不确定前景。除其他事项外，对该规定提出挑战的行政管理或诉讼的变动可能会推迟或停止该规定的实施。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

有可能采取额外的政府行动来应对新冠肺炎大流行。例如，2020年4月18日，CMS宣布，鉴于医疗保健提供者在应对新冠肺炎病毒方面面临的挑战，ACA下符合条件的健康计划发行者可以暂停与收集和报告质量数据相关的活动，否则这些数据本应在2020年5月至6月期间报告。

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，使其能够获得某些已完成I期临床试验并正在接受调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者无需注册临床试验，也无需根据FDA扩大准入计划获得FDA授权即可寻求治疗；但是，根据当前的联邦试用权法律，制造商没有义务提供试验性新药产品。

承保和报销

美国和其他地方的患者通常依靠第三方付款人来报销与其处方药相关的部分或全部费用。因此，我们药品的市场接受度是

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取决于政府卫生行政部门(包括与政府医疗保健计划，如美国的联邦医疗保险和医疗补助计划相关)、私营医疗保险公司和其他医疗筹资组织提供第三方保险和报销的程度。我们可能获得监管部门批准的任何药品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。当已经有更成熟或更低成本的治疗替代品时，覆盖决定可能不利于新药产品。除非报销金额足以支付我们药品的全部或很大一部分成本，否则患者不太可能使用我们的产品。

药品产品的承保范围和报销政策因付款人而异，因为美国第三方付款人之间没有统一的药品承保和报销政策。在获得承保和报销方面可能会出现重大延误，因为确定承保和报销的过程通常既耗时又昂贵，这将要求我们分别向每位付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证将获得承保或足够的报销。目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们药品的覆盖范围和报销做出什么决定。此外，对于某些适应症，我们可以自行或与合作伙伴为我们的候选产品开发配套诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者(如果有)将被要求单独获得这些测试的覆盖范围和报销，并且除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。

我们候选产品的市场将在很大程度上取决于能否获得第三方付款人提供承保和报销的第三方付款人药物处方或药物清单。被纳入此类配方表的竞争往往会导致价格下行压力。特别是，当有成本较低的仿制药等效药或其他替代药时，第三方付款人可能会拒绝在其处方中包括特定的参考上市药物，或以其他方式限制患者使用参考上市药物。

美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗成本增长表现出极大兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和覆盖范围，以及要求用仿制药替代品牌处方药。采用政府控制和措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会将我们的药品排除或限制在保险范围内，并限制对药品的支付。

此外，我们预计美国第三方付款人和政府当局对管理型医疗保健和成本控制措施的日益重视将持续下去，并将给药品定价和覆盖带来压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个药品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

人力资本

雇员

截至2020年12月16日，我们有68名全职员工。女性约占我们员工的40%，其中约31%担任高级管理层/领导职务。在这些员工中，36人拥有医学博士或博士学位。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的组织。我们没有任何员工由工会代表或集体谈判协议涵盖，我们相信我们与员工的关系良好。

多样性与包容性

我们致力于创造和维护一个没有基于肤色、种族、性别、国籍、民族、宗教、年龄、残疾、性取向、性别的歧视或骚扰的工作场所。

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身份或表达方式或受适用法律保护的任何其他身份。我们的管理团队和员工应该在工作场所展示和促进诚实、道德和尊重的行为。我们的所有员工都必须遵守为适当行为设定标准的行为准则，并必须参加年度培训，以帮助防止、识别、报告和制止任何类型的歧视和骚扰。我们公司的招聘、招聘、发展、培训、薪酬和晋升基于资历、绩效、技能和经验，不分性别、种族和民族。

有竞争力的薪酬和福利

我们努力提供薪酬、综合福利和服务，帮助满足员工的不同需求。我们的总奖励方案包括有竞争力的薪酬；员工的全面医疗福利方案，家庭成员医疗福利覆盖80%；公司缴费的健康储蓄账户；20天带薪休假和带薪假期；家庭病假和灵活的工作时间安排。此外，我们通过股票期权授予和我们的员工股票购买计划，向每位全职员工(包括免税和非免税员工)提供公司股权的好处。我们发起401(K)计划，我们正在实施可自由支配的匹配出资。

员工发展与培训

我们注重吸引人才、留住人才、培养人才。我们通过提供广泛的在线和讲师指导的发展和持续学习计划来强调员工发展和培训。鼓励员工参加科学、临床和技术会议，并获得他们成功所需的广泛资源。

安全问题

我们员工的安全、健康和健康是重中之重。作为对新冠肺炎的回应，我们已经实施了安全协议，包括减少设施内人员数量的倒班工作安排、戴口罩和社交距离的要求、增加清洁程序和随手可得的洗手液。这些方案的设计符合联邦、州和地方政府机构要求的健康和安全标准，并考虑到疾病控制和预防中心和其他公共卫生机构的指导方针。此外，我们为有能力在家工作的员工提供了在家工作的安排。

物业和设施

我们的主要行政办公室位于特拉华州威尔明顿，我们在那里许可了总共约19,800平方英尺的办公和实验室空间，用于我们的行政、研发和其他活动。许可证将于2022年12月31日到期，之后我们可以选择续签12个月。我们还有权优先购买此建筑中在2021年10月31日之前空置的某些可获得许可证的额外空间。

此外，我们在特拉华州威尔明顿设有开发和运营办事处，在那里我们总共租赁了约5000平方英尺的办公空间。这座大楼的租约将于2021年3月31日到期。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并将在需要时提供合适的额外空间。

法律程序

在正常业务过程中，我们可能会不时卷入法律诉讼。我们目前没有参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

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名字	年龄	职位

行政人员：

克里斯·瓦迪(Kris Vaddi)博士	55	首席执行官兼董事

布莱恩·派珀，工商管理硕士	49	首席财务官

大卫·毛罗，医学博士，博士。	55	首席医疗官

佩吉·A·谢尔(Peggy A.Scherle)，博士。	59	首席科学官

安德鲁·P·库姆斯博士	54	执行副总裁兼化学主管

黛博拉·莫罗西尼医学博士	62	执行副总裁兼临床事务主管

克里斯托弗·皮尔斯，M.B.A.	40	执行副总裁兼业务运营总监

非雇员董事：

保罗·A·弗里德曼医学博士	77	董事会主席、董事

大卫·博尼塔医学博士	45	导演

玛迪·C·迪尔	56	导演

Kelvin Neu，医学博士	46	导演

维克多·桑多医学博士	54	导演

行政主任

克里希纳(Kris？)Vaddi，Ph.D.自2016年2月以来一直担任我们的首席执行官和董事会成员。2014年6月至2016年6月，瓦迪博士还担任临床阶段生物技术公司Orsenix，LLC的首席执行官。Vaddi博士之前在Incell Corporation担任过多个职务，最近的职务是从2015年6月到2016年6月担任高级顾问，从2010年3月到2015年6月担任集团副总裁。Vaddi博士获得印度Acharya N.G.兰加农业大学兽医学学士学位，并获得佛罗里达大学药理学和毒理学博士学位。我们相信，Vaddi博士作为我们创始人兼首席执行官的经验和在生物制药领域的历史使他有资格在我们的董事会任职。

布莱恩·派珀，工商管理硕士自2019年7月以来一直担任我们的首席财务官。Piper先生之前曾在生物制药公司AEVI Genome Medicine，Inc.(后来被Cerecor，Inc.收购)担任首席财务官兼公司秘书，从2016年2月到2019年5月。在加入AEVI之前，Piper先生于2014年4月至2016年1月担任生物技术公司Medgenics，Inc.的财务和投资者关系副总裁。在此之前，Piper先生曾在Shire PharmPharmticals plc(后来被武田制药有限公司收购)担任多个职务，最近的职务是从2010年1月至2014年3月在业务开发部任职。派珀先生拥有圣母大学金融学学士学位和马里兰大学罗伯特·H·史密斯商学院工商管理硕士学位。

大卫·毛罗，医学博士，博士。自2019年5月以来一直担任我们的首席医疗官。毛罗博士之前曾在生物制药公司Checkmate PharmPharmticals Inc.担任首席医疗官，任期为2016年2月至2019年4月。在此之前，毛罗博士在2014年10月至2016年2月期间担任Advaxis，Inc. 的首席医疗官。毛罗博士于2007年至2014年担任默克执行董事，在此之前，他曾担任百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)董事。毛罗博士在康奈尔大学获得生物化学学士学位，在坦普尔大学医学院获得医学博士和博士学位。

155

佩吉·A·谢尔(Peggy A.Scherle)，博士。自2018年4月以来一直担任我们的首席科学官。Scherle博士之前在制药公司Incell Corporation担任过几个职位，最近担任的职务是从2017年3月到2018年3月担任发现生物学和临床前药理学集团副总裁。她之前在Incell担任的职务包括2014年至2017年担任临床前药理学副总裁，2011年至2014年担任体外生物学执行董事。在她职业生涯的早期，Scherle博士曾在杜邦制药公司和百时美施贵宝公司担任科研职务。谢尔博士在密歇根州立大学获得生物化学学士学位，在宾夕法尼亚大学获得免疫学博士学位。她在国立卫生研究院完成了博士后培训。

安德鲁·P·库姆斯博士自2019年4月以来一直担任我们的执行副总裁兼化学主管。Combs博士之前曾在制药公司Incell Corporation担任多个职位，最近担任发现化学副总裁，从2003年1月至2019年2月领导药物化学、分析化学、使能技术、计算设计和信息学团队。他之前在Incell担任的职务包括2003年至2006年担任高级董事，2006年至2015年担任执行董事，以及副总裁于2015年至2019年担任副总裁。在他职业生涯的早期，库姆斯博士担任过责任越来越大的职位，从高级研究科学家开始，晋升为杜邦-默克公司、杜邦制药公司和百时美施贵宝公司的药物化学总监。Combs博士在威斯康星大学麦迪逊分校获得化学和分子生物学学士学位，在加州大学洛杉矶分校获得有机化学博士学位，并在哈佛大学完成了他作为霍华德·休斯医学院博士后的培训。

黛博拉·莫罗西尼(Deborah Morosini，M.D.)自2020年7月以来一直担任我们的执行副总裁兼临床事务总监，并在2019年7月至2020年7月期间担任我们和其他各种肿瘤学公司的独立顾问。Morosini博士之前曾在生物制药公司Loxo Oncology，Inc.担任临床事务和患者参与部副总裁，任期为2016年4月至2019年4月。Morosini博士于2013年8月至2016年4月在分子信息公司Foundation Medicine，Inc.担任临床事务和患者参与部副总裁。莫罗西尼博士拥有曼荷莲学院的英语学士学位、纽约大学社会工作研究生院的硕士学位和波士顿大学医学院的医学博士学位。

克里斯托弗·皮尔斯，M.B.A.自2020年7月起担任我们的执行副总裁兼业务运营总监。皮尔斯先生曾在2019年8月至2020年7月期间担任生命科学咨询公司Scout Advisers，LLC的负责人和创始人。在此之前，皮尔斯先生于2018年1月至2019年5月担任生物制药公司Loxo Oncology，Inc.副总裁兼商业部主管，并于2017年4月至2017年12月担任商业部执行董事。皮尔斯先生曾在生物制药公司辉瑞 Inc.担任多个职位，包括从2016年7月至2017年3月担任血液恶性肿瘤投资组合高级总监/全球商业主管，以及从2015年3月至2016年7月担任美国市场营销投资组合主管。皮尔斯先生拥有哈佛学院生物化学学士学位和哈佛商学院工商管理硕士学位。

非雇员董事

保罗·A·弗里德曼医学博士自2016年7月以来一直担任我们的董事会成员。弗里德曼博士自2016年7月以来一直担任生物制药公司Madrigal PharmPharmticals，Inc.的首席执行官兼董事会主席。弗里德曼博士曾在2001年11月至2014年1月期间担任Incell公司的首席执行官。弗里德曼博士目前在Incell公司、Alexion制药公司和Madrigal制药公司的董事会任职，此前曾在Cerulean制药公司和Verastem公司的董事会任职。弗里德曼博士拥有普林斯顿大学生物学学士学位和哈佛医学院医学博士学位。我们相信，弗里德曼博士在我们的业务和上市公司董事会中的丰富经验使他有资格在我们的董事会任职。

156

大卫·博尼塔医学博士自2016年7月以来一直担任我们的董事会成员。博尼塔博士是投资公司OrbiMed Advisors LLC的成员。博尼塔博士目前在Acutus Medical，Inc.，Imara Inc.，Repare Treeutics Inc.和Tricida，Inc.以及几家私营公司的董事会任职。博尼塔博士还曾在克莱明亚制药公司、Loxo Oncology，Inc.、SI-bone，Inc.和ViewRay公司的董事会任职。在加入OrbiMed之前，博尼塔博士曾在摩根士丹利(Morgan Stanley)和瑞银(UBS)的医疗保健投资银行集团担任企业财务分析师。他在哈佛医学院进行的信号转导研究的基础上，在同行评议的期刊上发表了科学文章。他获得了哈佛大学的生物学学士学位和哥伦比亚大学的医学博士/工商管理硕士学位。我们相信，博尼塔博士有资格在我们的董事会任职，因为他在几个公共和私人董事会中担任过职务，以及他在投资医疗保健公司方面的丰富经验。

玛迪·C·迪尔自2020年8月以来一直担任我们的董事会成员。迪尔自2020年10月以来一直担任Ultragenyx制药公司的首席财务官。在生物制药公司Portola PharmPharmticals，Inc.于2013年11月和2018年10月被Alexion制药公司收购之前，Dier女士曾分别担任执行副总裁兼首席财务官和首席业务官，并于2006年8月至2013年11月担任高级副总裁兼首席财务官。2003年至2006年，迪尔女士在生物制药公司Chron Corporation担任投资者关系副总裁。1994年至2001年，迪尔女士在证券公司保诚证券(Prudential Securities，Inc.)担任投资银行业务董事。迪尔女士曾在1986年至1990年期间担任毕马威会计师事务所(KPMG Peat Marwick)审计部门的监督高级会计师。Dier女士目前是生物制药公司Adamas PharmPharmticals，Inc.的董事和审计委员会成员，以及ORIC PharmPharmticals，Inc.的董事。Dier女士拥有斯坦福大学生物学学士学位和加州大学洛杉矶分校安德森管理学院工商管理硕士学位。我们相信迪尔女士有资格在我们的董事会任职，因为她在生物技术行业的经验以及她在财务和会计方面的丰富经验。

Kelvin Neu，医学博士是注册投资顾问公司Baker Bros.Advisors LP的合伙人。自2019年7月以来，Neu博士一直在生物制药公司IGM Biosciences，Inc.的董事会任职，同时也是其研究和临床开发委员会的成员。自2020年3月以来， Neu博士一直在Zymeworks，Inc.的董事会任职，同时也是该公司的研发委员会成员。Neu博士之前曾在IDERA制药公司、Aquinox制药公司和XOMA 公司的董事会任职。Neu博士拥有哈佛医学院-麻省理工学院健康科学与技术项目的医学博士学位，并在斯坦福大学的免疫学博士项目中担任霍华德·休斯医学研究所研究员三年。Neu 博士拥有普林斯顿大学的学士学位(以优异成绩毕业)，并因其分子生物学系第一名毕业而获得库里奖。在进入普林斯顿大学之前，Neu博士在他的祖国新加坡的军队服役了两年半。我们相信Neu博士有资格在我们的董事会任职，因为他有丰富的投资和领导经验、对我们行业的了解以及在生物和生物技术方面的教育背景。

维克多·桑多医学博士自2020年5月以来一直担任我们的董事会成员。2014年9月至2019年12月，桑多尔博士担任制药公司Array BioPharma Inc.的首席医疗官。2014年9月至2019年6月，他在制药公司Incell Corporation担任全球临床开发高级副总裁。2010年2月至2014年9月，Sandor博士担任Biogen Idec负责肿瘤学的副总裁兼首席医疗官，并于2009年10月至2010年2月担任阿斯利康肿瘤学产品开发方面的职责不断增加的职位。桑多尔博士自2020年4月以来一直担任ADC治疗公司的董事会成员，自2019年6月以来一直担任Merus N.V.公司的董事会成员。Sandor博士在加拿大蒙特利尔的McGill大学获得医学博士学位，并在马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院完成了他的内科肿瘤学研究。我们相信，凭借他在医药、临床药物开发和科学方面的经验，Sandor博士有资格在我们的董事会任职。

157

我们的董事会目前有六名成员。根据纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market，简称Nasdaq)的独立董事准则，我们有五名董事是独立的。我们的每一位现任董事都将继续任职，直到他或她的继任者当选并获得资格，或者直到他或她早先去世、辞职或被免职。

分类董事会

根据我们重述的公司注册证书和重述的章程的条款，我们的董事会分为三个交错级别的董事。在每次年度股东大会上，一类董事将被连任，任期三年。因此，我们的股东的每个年度会议将只选出一个级别的董事，其他级别的董事将在各自的三年任期的剩余时间内继续存在。我们的董事分为以下三类：

•

第一类董事是保罗·A·弗里德曼(Paul A.Friedman)和大卫·博尼塔(David Bonita)，他们的任期将在2021年举行的年度股东大会上届满。

•

第二类董事是Kelvin Neu和Victor Sandor，他们的任期将在2022年举行的年度股东大会上届满；以及

•

第三类董事是克里斯·瓦迪(Kris Vaddi)和玛迪·C·迪尔(Mardi C.Dier)，他们的任期将在2023年举行的年度股东大会上到期。

每位董事的任期为，直至其继任者当选并获得资格，或其较早去世、辞职或免职。我们重述的公司证书和重述的章程只授权我们的董事会填补我们董事会的空缺。董事人数的任何增加或减少都将分配给这三个类别，以便每个类别尽可能由三分之一的董事组成。我们董事会的这种分类可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更。请参阅标题为？股本说明？反收购条款？？重新颁发的公司注册证书和重新修订的附例条款。

董事独立性

我们的普通股在纳斯达克上市。根据纳斯达克的规定，独立董事必须在上市公司董事会中占多数。此外，纳斯达克的规则要求，除特定的例外情况外，上市公司的审计、薪酬、提名和治理委员会的每一名成员都是独立的。根据纳斯达克的规则，只有在公司董事会认为董事在履行董事职责时不存在会干扰行使独立判断的关系的情况下，该董事才有资格成为独立董事。

审计委员会成员还必须满足1934年修订的《证券交易法》(Securities Exchange Act)或《交易法》(Exchange Act)规则10A-3中规定的独立性标准。根据规则10A-3，上市公司审计委员会成员不得以审计委员会、董事会或任何其他董事会委员会成员的身份以外的身份被视为独立：(I)直接或间接接受上市公司或其任何附属公司的任何咨询、咨询或其他补偿费；或(Ii)成为上市公司或其任何附属公司的关联人。我们符合规则10A-3对审计委员会独立性的要求。此外，薪酬委员会成员不得与我们有关系，这对董事在履行薪酬委员会成员职责方面独立于管理层的能力是至关重要的。

158

我们的董事会已经对每一位董事的独立性进行了审查，并考虑了每一位董事是否与我们有实质性的关系，这可能会影响他在履行职责时独立判断的能力。作为此次审查的结果，我们的董事会确定，除Kris Vaddi外，我们所有的董事都是根据SEC适用的规则和规定以及Nasdaq的上市要求和规则定义的独立董事。在做出这些决定时，我们的董事会审查和讨论了董事和我们提供的有关每位董事的业务和个人活动以及可能与我们和我们的管理层相关的关系的信息，包括每位非雇员董事对我们的股本的实益所有权，以及标题为？某些关系和关联方交易一节中描述的涉及他们的交易。

董事会委员会

我们的董事会有一个审计委员会、一个薪酬委员会和一个提名和治理委员会，根据各自的章程，每个委员会的组成和职责如下。每份章程的副本都张贴在我们网站的投资者关系部分。成员在这些委员会任职至辞职或，直至董事会另行决定。

审计委员会

我们的审计委员会由Mardi C.Dier、Paul A.Friedman和David Bonita组成，Mardi C.Dier是我们审计委员会的主席。我们的董事会已经确定，我们审计委员会的组成符合当前纳斯达克和证券交易委员会规则和法规对独立性的要求，并且我们审计委员会的每一名成员都具有金融知识。此外，我们的董事会已确定Mardi C.Dier是根据证券法颁布的S-K法规第407(D)(5)(Ii)项所定义的审计委员会财务专家。此称谓不会对她施加比我们审计委员会成员和董事会成员一般所承担的更大的任何职责、义务或责任。除其他事项外，我们的审计委员会直接负责事项：

•

选聘我司独立注册会计师事务所；

•

我们独立审计师的资格、独立性和表现；

•

准备审计委员会报告以纳入我们的年度委托书；

•

我们遵守法律和法规的要求；

•

我们的会计和财务报告流程，包括我们的财务报表审计和财务报表的完整性；以及

•

审核和批准关联人交易。

赔偿委员会

我们的薪酬委员会由David Bonita，Kelvin Neu和Mardi C.Dier组成，David Bonita是我们薪酬委员会的主席。我们的董事会已经确定，我们薪酬委员会的每位成员都是非雇员董事，符合根据交易所法案颁布的规则16b-3的定义，并符合当前纳斯达克上市标准和证券交易委员会规则和法规下的独立性要求。除其他事项外，我们的薪酬委员会负责：

•

评估、推荐、批准和审查高管薪酬安排、计划、政策和计划；

•

评估并推荐非雇员董事薪酬安排，以供董事会确定；

•

管理我们的现金和股权薪酬计划；以及

159

我们的提名和治理委员会由Kelvin Neu，Victor Sandor和Paul Friedman组成， Kelvin Neu担任我们的提名和治理委员会主席。我们的董事会已经确定，我们的提名和治理委员会的每个成员都符合当前纳斯达克上市标准下的独立性要求。除其他事项外，我们的提名和治理委员会负责：

•

确定、考虑和推荐董事会成员候选人；

•

监督我们董事会业绩的评估过程；以及

•

就其他公司治理事项向我们的董事会提供建议。

薪酬委员会连锁与内部人参与

我们薪酬委员会的现任成员在任何时候都不是我们的官员或雇员。在截至2019年12月31日的年度内，我们的高管均未担任过任何拥有一名或多名高管的实体的董事会成员或薪酬委员会成员。

在与我们的首次公开募股(IPO)相关的薪酬委员会成立之前，我们的全体董事会已经就我们高管的薪酬做出了决定。

业务守则行为和道德规范

我们的董事会通过了适用于我们所有员工、高级管理人员和董事的商业行为和道德规范，包括我们的总裁兼首席执行官以及其他高管和高级管理人员。我们的商业行为和道德准则全文发布在我们网站的投资者关系部分。本招股说明书中对本公司网站地址的引用不包括或以引用方式将本公司网站上的信息并入本招股说明书。我们打算在适用规则要求的范围内，在我们的网站或公开文件中披露对我们的业务守则的某些条款的未来修订行为和道德，或对这些条款的豁免。

非雇员董事薪酬

在我们的IPO完成之前，我们没有正式的政策，向我们的非雇员董事提供任何现金或股权补偿，因为他们在我们的董事会或董事会委员会任职。首次公开募股(IPO)完成后，我们的董事会通过了以下针对非雇员董事的薪酬计划，该计划按季度拖欠支付，并在部分服务季度按比例支付：

非雇员董事现金薪酬

我们的非雇员董事在董事会任职每年获得35,000美元的现金报酬，主席和委员会成员的额外现金报酬如下所述。所有的现金支付都是每季度拖欠一次，并按服务的任何部分季度按比例计算。

•

董事会主席：3万美元

160

每名当选或被任命为我们董事会成员的非雇员董事将被授予购买 46,688股我们普通股的选择权，在董事首次被任命为我们的董事会成员时，称为初始授予。初始授出将于授出日期的每个月周年日归属36个年度分期付款，使初始授出将于授出日期三周年成为完全归属及可行使，惟董事须于每个适用归属日期继续任职或提前更改Prelude的控制权。如果非雇员董事的服务在归属之日终止，则归属将被视为已发生。

此外，每位在年度股东大会后继续在我们董事会任职的非雇员董事将被授予在该年度股东大会之日购买23,344股我们普通股的选择权，称为年度授予。每项年度授出将于(A)本公司下一届股东周年大会及(B)年度授出日期一周年(以较早者为准)授予，但须受董事于适用归属日期继续任职或较早更改Prelude控制权的情况所限。如果非雇员董事的服务在归属之日终止，则归属将被视为已发生。

非雇员董事还可报销担任董事期间发生的合理费用，包括出席董事会会议的差旅费。

下表列出了我们的非雇员董事在截至2020年12月31日的年度内因提供服务而赚取或支付的薪酬。我们的总裁兼首席执行官瓦迪博士在担任董事期间没有获得任何报酬。除以下所述外，于截至2020年12月31日的年度内，本公司所有非雇员董事均无收取任何费用或报销任何开支(与出席董事会会议有关的惯常开支除外)或任何股权或非股权奖励。本公司非雇员董事于截至2020年12月31日止年度并无收取任何费用或报销任何开支(与出席董事会会议有关的惯常开支除外)或任何股权或非股权奖励。


名字	赚取的费用或以现金支付($)		期权大奖 ($)⁽¹⁾		总计($)
保罗·A·弗里德曼医学博士		19,975		514,026		534,001
大卫·博尼塔医学博士。⁽²⁾		13,708		514,026		527,734
玛迪·C·迪尔		14,361		532,288		546,649
Kelvin Neu，医学博士⁽³⁾		12,533		514,026		526,559
维克多·桑多，M.D.C.M.⁽⁴⁾		21,226		181,662		202,888

(1)	期权奖励列中报告的金额代表根据我们的2016计划和2020计划在截至2020年12月31日的年度内授予董事的授予日期公允价值合计，根据FASB ASC主题718或ASC 718计算。用于计算期权奖励栏中报告的奖励的授予日期公允价值的假设在本招股说明书其他部分包括的未经审计财务报表的附注7中阐述。请注意，本栏中报告的金额反映了这些期权的总会计成本，并不一定与董事可能从期权中收到的实际经济价值相对应。

161

(4)	根据咨询协议，Sandor博士在我们首次公开募股(IPO) 完成之前赚取了11,043美元的费用。2020年5月15日，我们与Sandor博士签订了一项咨询协议，提供与我们的业务相关的咨询服务，并在我们的董事会任职。咨询协议于2020年9月24日终止。

162


姓名和主要职位	年		薪金($)			股票奖项 ($)⁽¹⁾		选择权奖项 ($)⁽¹⁾		非股权奖励计划补偿 ($)⁽²⁾		总计($)
克里斯·瓦迪(Kris Vaddi)博士⁽³⁾ 首席执行官		2020 2019		417,058 315,000			1,409,998 815,000		9,576,741 828,125		— 121,275		11,403,797 2,079,400
黛博拉·莫罗西尼医学博士执行副总裁兼临床事务主管		2020		194,466	⁽⁴⁾		—		3,594,492		—		3,788,958
克里斯托弗·皮尔斯，M.B.A. 执行副总裁兼业务运营总监		2020		204,029	⁽⁵⁾		—		3,594,492		—		3,798,521

(1)	股票奖励和期权奖励列中报告的金额代表根据我们的2016计划和我们的2020计划在截至2020年12月31日的年度内授予被任命的高管的奖励的总授予日期公允价值，根据FASB ASC主题718或ASC 718计算。在计算股票奖励和期权奖励列中报告的奖励的授予日期公允价值时使用的假设在本招股说明书其他部分包括的未经审计财务报表的附注7中阐述。请注意，本栏中报告的金额反映了这些奖励的总会计成本，并不一定与被任命的高管可能从奖励中获得的实际经济价值相符。

(2)	截至本文件提交之日，将支付给每位高级管理人员的2020年非股权激励计划薪酬的金额不可计算。我们预计这些金额将在2021年2月之前确定，并将在稍后提交的8-K表格中披露。有关非股权激励计划薪酬的更多信息，请参阅非股权激励计划奖励。

(3)	Vaddi博士也是我们的董事会成员，但不会以董事身份获得任何额外的报酬。

(4)	Morosini博士于2020年7月加入我们，担任执行副总裁兼临床事务主管。工资一栏中报告的金额包括在加入我们成为员工之前支付给莫罗西尼博士的60563美元的咨询费。

(5)	皮尔斯先生于2020年7月加入我们，担任执行副总裁兼业务运营总监。工资一栏中报告的金额包括在加入我们成为员工之前支付给皮尔斯先生的70,125美元咨询费。

163


						期权大奖							股票大奖
名字	格兰特日期⁽¹⁾		数量有价证券潜在的未锻炼身体选项可操练的			数量有价证券潜在的未锻炼身体选项不能行使			选择权锻炼价格($)		选择权期满日期		数量的股份受限储存那个没有既得(#)			市场价值的股份受限储存那个没有既得($)⁽²⁾
克里斯·瓦迪(Kris Vaddi)博士		2/28/2017		12,969	⁽³⁾		—			0.31		2/27/2027		—			—
		10/5/2017		—			—			—		—		91,014	⁽⁵⁾		6,512,052
		8/3/2018		—			—			—		—		142,079	⁽⁵⁾		10,165,752
		6/17/2019		226,736			346,063	⁽⁴⁾		1.89		6/16/2029		—			—
		6/17/2019		—			—			—		—		261,182	⁽⁵⁾		18,687,572
		3/26/2020		—			—			—		—		432,301	⁽⁶⁾		30,931,137
		3/27/2020		—			572,798	⁽⁷⁾		1.89		3/26/2030		—			—
		9/2/2020		—			720,327	⁽⁷⁾		12.85		9/1/2030		—			—
黛博拉·莫罗西尼医学博士		3/27/2020		8,646	⁽⁸⁾		—			1.89		3/26/2030		—			—
		9/2/2020		—			324,224	⁽⁷⁾		12.85		9/1/2030		—			—
克里斯托弗·皮尔斯，M.B.A.		3/27/2020		8,646	⁽⁹⁾		—			1.89		3/26/2030		—			—
		9/2/2020		—			324,224	⁽⁷⁾		12.85		9/1/2030		—			—

(1)	所有未完成的股权奖励都是根据2016计划授予的。

(2)	以我们普通股在2020年12月31日的收盘价计算。

(3)	此选择权在授予日100%授予。

(4)	在归属生效日期的一年内授予期权的1/4 之后每月增加1/48的背心，前提是该高管继续为我们服务。这些选项还可以在符合条件的终止雇佣时加速归属，如下面与我们指定的高管的雇佣安排部分中更详细的描述。

(5)	1/4的限制性股票在归属开始日期的一年纪念日归属，此后在36个月内每月额外增加1/48的归属，前提是该高管继续为我们服务。这些股票将在符合条件的终止雇佣时全额授予，如下面与我们指定的高管的雇佣安排一节中所述。

(6)	1/4的限制性股票背心在归属开始日期的一年纪念日，此后的36个月内每月增加1/48的背心，前提是该高管继续为我们服务。这些股票将在符合条件的终止雇佣时全额授予，如下面与我们指定的高管的雇佣安排一节中所述。

(7)	1/4的期权在归属开始日期的一年周年时授予，此后每月再授予1/48的背心，前提是该高管继续为我们提供服务。这些选项还可以在符合条件的终止雇佣时加速授予，如下面的与我们指定的高管的雇佣安排部分中更详细地描述的那样。

(8)	该期权于2020年12月18日100%授予。

(9)	该期权于2020年12月17日100%授予。

164

我们高管的年度奖金是根据公司业绩以及除首席执行官以外的所有高管的个人业绩目标而定的，由我们的董事会决定。对于2020年的奖金，公司业绩目标包括完成剂量递增和启动PRT543和PRT811的扩展队列，启动PRT1419的第一阶段临床试验，IND提交口服PRT1419，以及完成PRT2527的IND使能研究。截至本文件提交之日，将支付给每位官员的2020年非股权激励计划薪酬的金额无法计算。我们预计这些金额将在2021年2月之前确定。

与我们指定的行政人员的聘用安排

我们已与我们任命的每位高管签订了书面雇佣协议，规定了每位任命高管的雇佣条款和条件，包括他或她的初始基本工资、目标奖金、股权奖励和员工福利计划参与，包括为我们任命的每位高管提供以下基本工资和目标奖金机会：克里斯·瓦迪：495,000美元基本工资和占基本工资50%的目标奖金；黛博拉·莫罗西尼：324,500美元基本工资和基本工资40%的目标奖金

终止或控制权变更时的潜在付款

根据与我们指定的高管签订的雇佣协议，如果指定的高管被公司无故解雇，他或她将有权获得基本工资，我们将直接支付或报销指定的高管的持续医疗保险费用，在Vaddi博士的情况下为12个月，在Morosini博士和皮尔斯先生的情况下为9个月。此外，瓦迪博士将有权加速其目前已发行的限制性股票。

如果被任命的高管在公司控制权变更后的12个月内被无故解雇或因正当理由辞职，他或她将有权获得(I)他或她的基本工资，我们将直接向被任命的高管支付或报销持续医疗保险的费用，在Vaddi博士的情况下为18个月，在Morosini博士和皮尔斯先生的情况下为12个月。(Ii)其年度目标奖金机会的倍等于Vaddi博士的150%以及Morosini博士和皮尔斯先生的100%，及(Iii)他或她的股权奖励将变得完全归属并可行使(视情况而定)。

遣散费和福利将取决于被任命的高管执行针对我们的全面索赔，以及他/她同意遵守其专有信息和限制性契约协议中的竞业禁止和竞标条款。如果此类遣散费和福利是与控制权变更相关的，并且会导致1986年修订的《美国国税法》第499条征收的消费税，则每位被点名的高管将有权获得(I)该等付款和福利的全额支付，或(Ii)导致该等付款和福利的任何部分都不需要缴纳消费税的较低金额，两者以导致该高管的税后净额较大者为准。每一位被点名的高管将有权获得(I)该等付款和福利的全额付款和福利，两者以导致该高管的税后净额较大者为准。

股权计划

我们相信，我们授予股权奖励的能力是一种宝贵的薪酬工具，使我们能够通过将员工、顾问和董事的财务利益与股东的财务利益保持一致来吸引、留住和激励他们。我们股权计划的主要特点总结如下。这些概要通过参考图则的实际文本进行限定，这些图则作为本招股说明书的一部分作为登记声明的证物提交。

165

我们的2016年计划最初由我们的董事会通过，并于2016年6月由我们的股东批准。2016 计划不时进行修订，并于2020年3月进行了修订和重述，其中包括扩大可供授予的奖励类型，并根据控制权交易的变化对股权奖励的处理方式进行某些更改。2016年计划规定授予购买普通股股票的期权，以及授予限制性股票(RSA)、限制性股票单位(RSU)和股票增值权(SARS)。

截至2020年9月30日，已行使购买101,496股的期权，购买6,649,882 股的期权仍未行使，加权平均行权价为每股7.00美元。截至2020年9月30日，授予限售股2260562股，其中全部股票仍为流通股。2016计划未授予任何其他类型的奖励。2016年计划在我们2020年计划生效的同时终止，终止后没有根据2016年计划提供额外赠款。然而，限制性股票的任何已发行期权和股票将保持未发行状态，直到它们被行使(如适用)，或根据2016年计划的条款和证明该等奖励的适用奖励协议被终止。

行政管理。我们2016年的计划由我们的薪酬委员会(简称管理员)管理。根据2016年计划的条款，管理员有权除其他事项外，选择将获奖的人员，解释和解释我们2016年的计划，并规定、修订、扩大、修改和废除与2016年计划有关的规章制度。

资格。根据2016 计划，我们可能只向我们的员工(包括兼任员工的高级管理人员和董事)授予激励性股票期权，这些股票期权旨在符合修订后的《国税法》(Internal Revenue Code)第422节或该法规规定的税收待遇。我们可以向我们的雇员(包括兼任雇员的高级管理人员和董事)、非雇员董事和顾问授予非法定股票期权和所有其他类型的奖励。我们将根据我们的股权计划获奖的员工、董事或顾问称为参与者。

选项。2016 计划规定，每个股票期权的行权价格必须至少等于授予日我们普通股的公平市值。然而，授予参与者的任何激励性股票期权的行使价格必须至少等于授予之日我们普通股公平市值的110%，该参与者直接或通过归属拥有我们所有类别股本总投票权的10%以上。

根据我们2016计划授予的期权的最长允许期限为授予之日起十年，但授予直接或通过归属拥有所有类别股本总投票权10%以上的参与者的激励性股票期权的最长允许期限为授予之日起五年。

限制性股票奖。2016年计划还规定发行RSA，据此，持有人可以购买我们普通股的限制性股票。在其他条款和条件中，我们可以保留在持有人终止服务后的任何时间回购未归属限制性股票的选择权。

其他奖项。2016计划于2020年3月修订并重述，以允许授予RSU和SARS，条款由我们的董事会根据2016计划确定。截至2020年6月30日，我们没有在2016年计划下批准任何RSU或SARS。

有限的可转让性。除非管理人另有决定，否则根据我们2016计划授予的奖励通常不得以遗嘱或世袭和分配法以外的任何方式转让或分配。

166

控制的变化。如果发生公司交易(如修订和重述2016计划之前的2016计划所定义)，在修订和重述2016计划之前授予的奖励可(I)由具有实质等同条款的股权奖励替代或替换，或(Ii)取消，前提是管理人可以规定取消既得奖励，以换取相当于此类奖励相关股票价值(减去任何适用的行使价)的付款，受某些通知要求的约束。管理人还可以选择规定部分或全部加速授予此类裁决，或更改任何裁决的条款，以反映公司交易，但须受某些限制。

如果发生收购或某些其他组合(每个组合，如2016年计划中所定义 )，在2020年3月修订和重述2016计划时或之后授予的奖励可以：(I)如果我们是继承实体，则继续；(Ii)由尚存的公司或其母公司承担； (Iii)由尚存的公司或其母公司按基本相同的条款以新的股权奖励取代；(Iv)无代价取消或换取继承人实体的等值现金、现金等价物或证券，该等款项可延迟至奖励可行使或归属的一个或多个日期；(V)部分或全部加速；或(Vi)上述各项的任何组合。奖项不需要一视同仁。

调整。如果由于股票分红、资本重组、股票拆分、反向股票拆分、拆分等原因导致本公司普通股流通股数量发生变化，如果我们的资本结构出现合并、重新分类或其他类似的变化，可能会对根据我们2016计划为发行保留的股份数量、行权价格、接受未偿还期权或SARS的股票数量和类别、接受其他未偿还奖励的股票数量和类别以及与奖励股票期权有关的任何适用的最高奖励限制进行比例调整，在每种情况下都是为了防止根据2016计划预期获得的利益或潜在利益的减少或扩大。

奖品的交换、重新定价和买断。根据修订和重申的2016年计划，管理人经各参与方同意，可颁发新的裁决，以换取交出和取消任何或所有未决裁决。我们的董事会还可以降低期权或SARS的行权价格，或者购买以前以现金、股票或其他对价支付的奖励，在每种情况下，都要遵守2016年计划的条款。

修改；终止。2016计划与我们2020计划的生效同时终止。

2020股权激励计划

我们已通过2020年股权激励计划或2020年计划，该计划于2020年9月23日生效，它是我们2016年计划的继任者。我们的2020计划授权授予股票期权、RSA、SARS、RSU、现金奖励、业绩奖励和股票红利奖励。我们已初步预留了4,680,000股普通股，外加在2020计划生效之日未根据2016计划发行或须接受2016计划授予的任何预留股份，以根据我们2020计划授予的奖励进行发行。根据我们2020计划为发行保留的股票数量将在2021年至2030年的每年1月1日自动增加，增加的股票数量相当于我们的普通股截至上一年12月31日的已发行股票总数的5%，或由我们的董事会决定的数字。

此外，根据我们2020年计划授予的奖励，以下股票将再次可供发行：

•

根据我们的2020计划授予的受期权或特别行政区约束的股票，因行使期权或特别行政区以外的任何原因不再受期权或特别行政区的约束；

•

根据我们2020计划授予奖励的股票，随后由我们以原始发行价没收或回购；

•

根据我们的2020计划授予奖励的股票，否则在不发行此类股票的情况下终止；

167

行政管理。我们的2020计划由我们的薪酬委员会管理，或者由我们的董事会代替我们的薪酬委员会执行。在符合2020计划的条款和条件的情况下，除其他事项外，行政长官有权选择可能获得奖励的人员，解释和解释我们的2020计划，以及确定此类奖励的条款，并规定、修订和废除与该计划或根据该计划授予的任何奖励相关的规则和条例。2020计划规定，管理人可以在适用法律允许的范围内将其权力(包括授予奖励的权力)委派给一名或多名高管，前提是授予非雇员董事的奖励只能由我们的董事会决定。

资格。我们的2020计划为我们的员工、董事、顾问、独立承包商和顾问提供奖励。根据我们的2020计划，任何非雇员董事不得获得超过750,000美元或1,000,000美元的奖励，这些奖励与作为非雇员董事获得的现金薪酬相结合，在他或她作为非雇员董事首次为我们提供服务的日历年度中超过1,000,000美元。

选项。2020年计划规定授予根据守则第422条符合资格的激励性股票期权，以及以规定的行使价购买我们普通股的非法定股票期权。激励性股票期权只能授予员工，包括同时也是员工的高级管理人员和董事。根据2020计划授予的股票期权的行权价格必须至少等于授予日我们普通股的公平市值。授予直接或通过归属持有我们所有类别股本总投票权超过10%的个人的激励性股票期权，其行使价格必须至少为授予当日我们普通股公平市值的110%。根据2020年计划授予的激励性股票期权的行使，根据股票拆分、股息、资本重组或类似事件，发行的股票不得超过14,040,000股。

期权可根据服务或绩效条件的实现情况授予。管理人可规定期权仅在归属时行使或可立即行使，行使时发行的任何股份均受我们的回购权利约束，该权利在股份归属时失效。根据我们的2020计划，授予期权的最长期限为授予之日起起十年，但授予直接或通过归属持有所有类别股本总投票权超过10%的个人的激励性股票期权的最长允许期限为授予之日起五年。

限制性股票奖。RSA是我们在受限制的情况下出售我们普通股股票的要约，这些限制可能会基于服务满意度或业绩条件的实现而失效。这个 RSA的价格(如果有的话)将由薪酬委员会决定。与期权持有人不同，RSA的持有人将拥有投票权，根据RSA支付的任何股息或股票分派将在此类股票的限制失效时应计和支付。除非薪酬委员会在授予时另有决定，否则归属将在参与者不再向我们提供服务之日停止，未归属股份可能被没收或由我们回购。

168

股票增值权。特别行政区规定以现金或普通股(如果由我们的薪酬委员会确定，最高可达指定的最高股数)的形式向持有者支付，支付依据是行使日我们普通股的公平市值与预定行权价格乘以股份数量之间的差额。特别行政区的行使价格必须至少等于授权日我们普通股的公平市值。SARS可根据服务或业绩条件授予，期限自授予之日起不得超过十年。

限售股单位。RSU代表在未来特定日期收到我们普通股股票的权利，并可能根据服务或业绩条件的实现情况进行归属。赚取的RSU的付款将在授予时确定的日期尽快支付，并可以现金、我们普通股的股票或两者的组合进行结算。自授予之日起，任何RSU的年限不得超过十年。

表现奖。根据2020年计划授予的绩效奖励可以是现金奖金的形式，也可以是以普通股股票计价的绩效股票或绩效单位的奖励形式可以现金、财产或发行这些股票的方式结算，但须满足或实现特定的业绩条件。

股票红利奖。股票红利奖励规定以现金、我们普通股的股票或两者的组合的形式支付，以股票的公平市值为基础，该奖励由我们的薪酬委员会决定。奖励可以作为对已经提供的服务的补偿，或者由薪酬委员会酌情决定，可能会受到基于继续服务或绩效条件的归属限制。

现金奖。现金奖励是指以现金计价或仅以现金支付给合格参与者的奖励。

股息等价权。股息等值权利可由管理人酌情授予，代表有权获得我们就奖励所涉及的普通股股数支付的股息(如果有的话)的价值。股息等值权利将受到与标的奖励相同的归属或业绩条件的约束，并且仅在标的奖励完全归属时支付。股利等价权可以现金、股票或其他财产结算，也可以管理人决定的现金、股票或其他财产的组合结算。

控制权的变更。我们的2020计划规定，如果发生公司交易(根据2020计划的定义)，根据2020计划授予的奖励可(I)由公司继续(如果我们是继承实体)；或(Ii)由继承公司或继承公司的母公司或子公司承担或替代，以获得实质上相等的奖励(包括但不限于，获得根据公司交易支付给我们股东的相同对价的奖励)，在每种情况下，在考虑到适当的之后，可由公司继续提供奖励或由继承公司的母公司或子公司承担或替代实质上相等的奖励(包括但不限于，获得根据公司交易支付给股东的相同对价的奖励)作为参与者持有的我们流通股的替代，继任公司还可以发行实质上类似的股票或受回购限制的其他财产，这些股票或财产对参与者同样有利。如果继任公司拒绝承担、替代或替换任何裁决，则该裁决将在紧接公司交易完成之前变为完全归属，并在适用的情况下可行使，其回购或没收限制的任何权利将失效。除非根据适用奖励协议的条款和条件另有说明，否则基于实际绩效(如果可确定)的较大或目标水平的100%(除非另有说明)，未假定基于绩效归属标准的奖励将被视为已获得和授予。

调整，调整。如果由于股票股息、非常股息或分配、资本重组、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合并、重新分类、剥离或类似的变更，导致我们普通股的流通股数量发生变化而没有对价

169

根据我们的2020年计划，根据我们的资本结构，可对预留供发行的股份数量进行适当的比例调整；接受已发行期权或SARS的行使价、股票数量和类别；接受其他未偿还奖励的股票数量和类别；以及任何适用于激励性股票期权的最高奖励限额。

奖品的交换、重新定价和买断。经参与者同意，管理人可以颁发新的奖励，以换取交出和取消任何或所有未完成的奖励。

根据2020计划的条款，管理人还可以降低期权或SARS的行权价格，或购买以前以现金、股票或其他对价支付的奖励。

收回；可转让。在获奖者任职期间，根据我们董事会通过的或法律要求的任何补偿退还或退还政策，在该政策或适用协议中规定的范围内，所有奖励都将受到退还或退还的约束。除有限情况外，根据我们的2020计划授予的奖励通常不能在授予之前以任何方式转让，除非通过遗嘱或世袭和分配法。

修订及终止。如果股东批准，我们的董事会可以随时修改我们的2020计划。我们的2020计划将从我们的董事会通过该计划之日起十年内终止，除非我们的董事会提前终止。未经受影响参与者同意，2020计划的终止或修订不得对当时未完成的任何裁决产生不利影响，除非为遵守适用法律而有必要。

2020年员工购股计划

我们采用了2020员工股票购买计划(ESPP)，该计划于2020年9月24日生效，目的是使符合条件的员工能够从董事会或薪酬委员会确定的日期开始，以折扣价购买我们的普通股，并累计扣除工资。我们的ESPP旨在根据本规范的第423节对进行资格认证。

可供选择的股票。我们最初预留了520,000股普通股根据我们的ESPP出售。根据我们的ESPP保留出售的股票总数将在首次发售日期后的前十个历年的每年1月1日自动增加，增加的股票数量等于我们截至上一年12月31日的普通股总流通股的5%(四舍五入为最接近的整数)或我们董事会在任何特定年份确定的股票数量，两者中的较小者为5%(四舍五入至最接近的整数股)或由我们的董事会在任何特定年份确定的股票数量。受股票拆分、资本重组或类似事件的影响，在我们的ESPP期限内发行的股票总数不得超过我们普通股的5200,000股。

行政管理。我们的ESPP由我们的薪酬委员会管理，或者由我们的董事会在我们的薪酬委员会的位置进行管理。除其他事项外，管理员有权确定参与ESPP的资格，指定该计划下的单独产品，以及解释、解释和应用计划的条款。

资格。根据ESPP有资格参与任何发售的员工通常包括我们或我们某些指定子公司在发售开始时雇用的任何员工。然而，我们的薪酬委员会可能会裁定，按惯例受雇于每周20小时或以下，或在一个日历年度内持续5个月或更短的时间可能没有资格参加ESPP。此外，任何拥有(或因归属而被视为拥有)5%或更多总投票权或所有类别股本或我们其中一家合格子公司的股本的员工，或因参与ESPP而将拥有该金额的员工，将没有资格参加ESPP。薪酬委员会可能会不时对资格施加额外限制。

170

参与。参与计划的员工将能够通过通过工资扣减积累资金来购买我们普通股的发售股票。参与者可以选择其薪酬的1%至15%之间的工资扣除率。然而，参与者在任何一次购买中购买的股票不得超过2500股在发售生效的任何日历年，不得认购超过25,000美元的我们普通股的公平市值(由发售期间开始之日确定)，并且不得认购超过25,000美元的普通股股票。管理员可自行决定设置较低的最大可购买股份数量。

根据ESPP购买的我们普通股股票的收购价将在(I)适用要约期的第一个交易日或(Ii)适用要约期内每个购买期的最后一个交易日的普通股公允市值的85%(以较小者为准)。

一旦员工成为优惠期的参与者，参与者将在随后的每个优惠期中以相同的贡献级别自动注册。参与者可根据薪酬委员会规定的程序减少其缴费，并可在要约期结束前的任何时间或薪酬委员会指定的其他时间退出ESPP。提款时，累计工资扣款将退还给学员，不含利息。

资本重组后的调整。如果我们普通股的流通股数量因股票分红、资本重组、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合并、重新分类或类似的资本结构变化而未经考虑而发生变化，我们的薪酬委员会将按比例调整ESPP规定的普通股数量和类别、任何参与者选择购买的股票数量和数量以及参与者可以购买的最大股票数量。

控制权的变更。如果我们遇到控制权变更交易，在拟议控制权变更交易结束前开始的任何提供期限都将缩短，并在新的购买日期终止。新的购买日期将发生在提议的控制权变更交易结束之日或之前，我们的 ESPP将在提议的控制权变更交易结束时终止。

可转让性。除遗嘱或继承法或分配外，参与者不得转让、转移、质押或以其他方式处置记入其账户的工资扣减，或根据ESPP选择购买股票的任何权利。

修改；终止。除非法律另有规定，否则管理人可以在未经股东同意的情况下随时修改、暂停或终止ESPP。我们的ESPP将一直持续到(A)董事会终止ESPP，(B)发行根据ESPP为发行而保留的所有股票，或(C)根据ESPP的生效日期十周年这两个较早发生的时间为止，我们的ESPP将一直持续到(A)董事会终止ESPP，(B)发行根据ESPP为发行保留的所有股票，或(C)根据ESPP的生效日期十周年。

401(K) 计划

我们发起一项退休储蓄计划，该计划旨在符合本守则第401(A)节的优惠税收待遇，并包含旨在满足本守则第401(K)节要求的现金或递延功能。参与者可以将税前和某些税后(Roth)薪资递延缴款给其符合资格的收入，最高可达本守则规定的法定年度限额。50岁或以上的参与者可以根据法定的追赶缴费限额缴纳额外的金额。参与者投稿按法律规定以信托形式保管。我们预计从2021年1月1日开始酌情进行匹配出资，这些捐款将受到归属条件的限制。

171

除了重述的公司注册证书和重述的法律中规定的赔偿外，我们已经并打算继续与我们的董事、高级管理人员和我们的某些关键员工签订单独的赔偿协议。除其他事项外，这些协议要求我们赔偿我们的董事、高级管理人员和主要员工的某些费用，包括律师费、判决、罚金、罚款和和解金额，这些个人因向我们或我们的任何子公司或这些个人应我们要求提供服务的任何其他公司或企业提供服务而发生的任何诉讼或诉讼中实际发生的罚款和和解金额。受某些限制的限制，我们的赔偿协议还要求我们预支我们的董事、高级管理人员和主要员工因要求或允许赔偿的任何诉讼辩护而产生的费用。

我们认为，这些赔偿条款和协议对于吸引和留住合格的董事、高级管理人员和关键员工是必要的。我们还维持董事和高级管理人员的责任保险。

我们重述的公司证书和重述的章程中的责任限制和赔偿条款可能会阻止股东以违反受托责任为由对我们的董事和高级管理人员提起诉讼。它们还可能降低针对我们的董事和高级管理人员提起衍生品诉讼的可能性，尽管如果诉讼成功，可能会让我们和其他股东受益。此外，如果我们按照这些赔偿条款的要求向董事和高级管理人员支付和解费用和损害赔偿金，股东的投资可能会受到不利影响。

目前，我们的任何董事或高管都没有涉及需要或允许赔偿的未决诉讼或诉讼程序，我们也不知道有任何可能导致索赔的诉讼或诉讼程序受到威胁。

就根据证券法产生的责任可能允许董事、高管或控制我们的人员进行赔偿而言，我们已被告知，SEC认为，此类赔偿违反证券法规定的公共政策，因此不能强制执行。

172

在2017年10月和2018年8月的两次成交中，我们以每股3.1423美元的收购价出售了总计9,499,556股A系列可转换优先股，总收购价约为3,000万美元。此外，在A系列可转换优先股融资之前，我们当时尚未发行的优先股(如称为2016优先股的优先股)的持有者将其持有的2016优先股转换为总计2,236,563股我们的A系列可转换优先股。我们A系列可转换优先股的每股股票在2020年9月首次公开募股(IPO)时自动转换为一股我们的普通股或我们的无投票权普通股(视情况而定)。

我们A系列可转换优先股的购买者有权获得特定的注册权。有关更多信息，请参阅？股本注册权说明。下表汇总了我们的董事会成员或其附属公司以及持有超过5%的已发行股本的股东购买的A系列可转换优先股。这些购买条款对我们 A系列可转换优先股的所有购买者都是相同的。有关这些实体持有的股份的更多详细信息，请参阅标题为？主要股东？的章节。


股东姓名或名称	购买的股份 A系列敞篷车优先股			总计购进价格($)		转换成的股份系列A 敞篷车择优股票			总股份数系列A的敞篷车择优股票
贝克兄弟(Baker Brothers)的附属实体		4,614,526	⁽¹⁾		14,500,001		876,709	⁽²⁾		5,491,235
保罗·A·弗里德曼⁽³⁾		79,560			249,999		216,234			295,794
OrbiMed Private Investments VI，LP⁽⁴⁾		4,614,526			14,500,001		876,711			5,491,237

(1)	包括贝克兄弟生命科学公司(Baker Brothers Life Sciences L.P.)或生命科学公司(Life Sciences L.P.)购买的4,153,065股A系列优先股，以及667，L.P.或667公司购买的461,461股A系列优先股，以及贝克基金与生命科学公司一起购买的461,461股A系列优先股。贝克基金总共持有我们已发行股本的5%以上。Baker Bros.Advisors LP或顾问是Baker基金的投资顾问，对其投资和投资投票权拥有完全和无限的自由裁量权和权力。我们的董事会成员Kelvin Neu是顾问的雇员，但对贝克基金持有的证券没有任何权利。

(2)	包括789,039股由2016年优先股转换而成并由生命科学持有的A系列优先股和87,670股由2016年优先股转换而成并持有的A系列优先股

173

到667。贝克基金总共持有我们已发行股本的5%以上。该顾问是贝克基金的投资顾问，对其投资拥有完全和无限的自由裁量权和权力，并拥有投资投票权。我们的董事会成员Kelvin Neu是顾问的雇员，但对贝克基金持有的证券没有任何权利。

(3)	保罗·A·弗里德曼是我们的董事会成员。

(4)

OrbiMed Private Investments VI、LP或OPI VI持有超过5%的已发行股本。OrbiMed Capital GP VI LLC或OrbiMed GP VI是OPI VI的普通合伙人，OrbiMed Advisors LLC或OrbiMed Advisors是OrbiMed GP VI的管理成员，OrbiMed Advisors是OrbiMed Advisors的管理成员。OrbiMed Advisors LLC是OrbiMed Advisors LLC(OrbiMed Advisors LLC)，OrbiMed Advisors是OrbiMed Advisors的注册投资顾问。

B系列可转换优先股融资

在2019年5月和2020年3月的两次成交中，我们以每股3.9325美元的收购价出售了总计15,257,692股B系列可转换优先股，总收购价约为6,000万美元。我们B系列可转换优先股的每股股票将在2020年9月首次公开募股(IPO)时自动转换为一股我们的普通股或我们的无投票权普通股(视情况而定)。

我们B系列可转换优先股的购买者有权获得指定的注册权。有关更多信息，请参阅？股本注册权说明。下表汇总了我们的董事会成员或其附属公司以及超过5%的已发行股本的持有人购买的B系列可转换优先股。这些购买条款对我们B系列可转换优先股的所有购买者都是相同的。有关这些实体持有的股份的更多详细信息，请参阅标题为《主要股东》一节。


股东姓名或名称	的股份 B系列敞篷车择优股票		总计购进价格($)
贝克兄弟(Baker Brothers)的附属实体⁽¹⁾		7,363,644		28,957,093
保罗·A·弗里德曼⁽²⁾		152,576		599,998
OrbiMed Private Investments VI，LP⁽³⁾		7,363,644		28,957,093

(1)	包括生命科学购买的6,746,058股B系列优先股和667购买的B系列优先股 617,586股。贝克基金总共持有我们已发行股本的5%以上。该顾问是贝克基金的投资顾问，对其投资拥有完全和无限的自由裁量权和权力，并拥有投资投票权。我们的董事会成员Kelvin Neu是顾问的雇员，但对贝克基金持有的证券没有任何权利。

(2)	保罗·A·弗里德曼是我们的董事会成员。

(3)	OPI VI持有我们已发行股本的5%以上。OrbiMed GP VI是OPI VI的普通合伙人，OrbiMed Advisors是OrbiMed GP VI的管理成员。我们的董事会成员David A.Bonita是OrbiMed Advisors的成员。

C系列可转换优先股融资

2020年8月，我们以每股14.5197美元的收购价出售了总计3,443,612股C系列可转换优先股，总收购价约为5,000万美元。我们C系列可转换优先股的每股股票在2020年9月首次公开募股时自动转换为一股我们的普通股或我们的无投票权普通股(视情况而定) 。

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我们C系列可转换优先股的购买者有权获得指定的注册权。有关更多信息，请参阅？股本注册权说明。下表汇总了我们的董事会成员或其附属公司以及超过5%的已发行股本的持有者购买的C系列可转换优先股。董事会成员或他们的附属公司和持有者购买的C系列可转换优先股占我们已发行股本的5%以上。这些购买条款对我们C系列可转换优先股的所有购买者都是相同的。有关这些实体持有的股份的更多详细信息，请参阅标题为主要股东？的章节。


股东姓名或名称	的股份 C系列敞篷车择优股票		总计购进价格($)
贝克兄弟(Baker Brothers)的附属实体⁽¹⁾		1,033,084		14,999,989
OrbiMed Private Investments VI，LP⁽²⁾		1,033,084		14,999,989

(1)	包括生命科学购买的957,211股C系列优先股和667购买的75,873股C系列优先股。贝克基金总共持有我们已发行股本的5%以上。该顾问是贝克基金的投资顾问，对其投资拥有完全和无限的自由裁量权和权力，并拥有投资投票权。我们的董事会成员Kelvin Neu是顾问的雇员，但对贝克基金持有的证券没有任何权利。

(2)	OPI VI持有我们已发行股本的5%以上。OrbiMed GP VI是OPI VI的普通合伙人，OrbiMed Advisors是OrbiMed GP VI的管理成员。我们的董事会成员David A.Bonita是OrbiMed Advisors的成员。

投资者权利协议

我们已于2020年8月21日与我们当时未偿还的可转换优先股的某些持有人(包括我们的某些高管和董事所关联的实体)签订了投资者权利协议(IRA)。根据《证券法》，这些股东有权登记其股票。有关这些登记权的说明，请参阅标题为“股本登记权说明”的小节。

参与我们的首次公开募股(IPO)

OrbiMed Private Investments VI、LP及其关联实体、Baker基金(分别持有我们5%以上的普通股和我们董事会成员的关联公司)以及我们的某些高管，他们各自通过其关联实体在首次公开募股(IPO)中以首次公开募股的价格购买了3094,141股我们的普通股。

175

根据各方在IRA下享有的权利，我们已与Baker Brothers及其附属公司、OrbiMed及其附属公司以及Kris Vaddi及其附属信托公司或RRA投资者集体签订了注册权协议或IPO后RRA，每个协议的日期均为2020年12月20日。根据首次公开发售后RRA，RRA投资者有权根据证券法获得有关其股份登记的权利，以取代RRA投资者根据IRA持有的该等权利。有关这些登记权的说明，请参阅标题为股本登记权说明/登记权协议的章节。

向高管和董事授予股权

我们已向我们的高管和某些董事授予股票期权，更详细的描述见分别题为？高管薪酬和管理层？非雇员董事薪酬的章节。

董事和高管薪酬

有关我们董事和高级管理人员薪酬的信息，请参阅标题为管理层和非雇员董事薪酬和高管薪酬的章节。

雇佣协议

我们已经与我们的某些高级管理人员签订了雇佣协议。有关这些协议的更多信息，请参阅标题为《高管薪酬与我们指定的高管的雇佣安排》一节。

赔偿协议

我们已经与我们的每一位董事和高管签订了新的赔偿协议。赔偿协议、我们重述的公司证书和我们重述的章程将要求我们在特拉华州法律不禁止的最大程度上赔偿我们的董事。在受到某些限制的情况下，我们重述的章程还要求我们预支董事和高级管理人员发生的费用。有关这些协议的更多信息，请参阅题为《高管薪酬与责任限制和赔偿事项》的章节，了解我们与董事和高管之间的赔偿安排。有关我们与董事和高管之间的赔偿安排的信息。

关联方交易的政策和程序

我们采取了书面的关联人交易政策，规定我们的高管、董事、被提名为董事的候选人、超过5%的普通股的实益所有人、我们的任何直系亲属以及与上述任何人有关联的任何实体，在没有我们的审计委员会或完全由独立董事组成的委员会的审查和批准的情况下，如果我们的审计委员会因冲突而不适合审查此类交易，不允许与我们进行重大关联交易。根据该政策，任何要求我们与高管、董事、被提名人选举为董事、持有我们超过5%普通股的实益所有者或与其任何直系亲属或关联公司进行交易的请求，涉及金额超过120,000美元，都将提交我们的审计委员会(或仅由独立董事组成的委员会(如果适用))审查、审议和批准。在批准或拒绝任何此类建议时，我们的审计委员会(或完全由独立董事组成的委员会(如果适用))将考虑现有和被认为与审计委员会(或完全由独立董事组成的委员会，如果适用)相关的相关事实和情况，包括但不限于，交易条款是否不低于在相同或类似情况下独立第三方通常可获得的条款，以及相关人士在交易中的权益程度。

176

我们已根据美国证券交易委员会的规则确定了受益所有权，该信息不一定表明受益所有权用于任何其他目的。除以下脚注所示外，我们认为，根据提供给我们的信息，下表所列个人和实体对其实益拥有的所有普通股拥有独家投票权和独家投资权，但须遵守适用的社区财产法。

本次发行前的实益所有权基于截至2020年11月30日的43,703,381股已发行普通股(其中11,110,371股为无投票权普通股)。本次发行后的实益所有权基于46,203,381股已发行普通股(其中11,402,037股为无投票权普通股)，假设本次发行发行2,500,000股普通股，不考虑行使承销商购买额外股份的选择权。下表不反映持有我们无投票权普通股的现有股东可能购买的任何普通股，这些股票最初可能以无投票权普通股的形式发行，如标题为？承销商的章节所述。

在计算个人实益拥有的普通股数量和该个人的所有权百分比时，我们将受该个人或实体持有的、目前可行使或将在2020年11月30日起60天内可行使的期权约束的所有普通股视为已发行普通股，尽管就计算任何其他人的所有权百分比而言，这些股票不被视为已发行普通股。然而，为了计算任何其他人的所有权百分比，我们没有将这些股票视为已发行股票。除非另有说明，下表中列出的每个受益人的地址是C/o Prelude Treeutics Inc.，邮编：19803。

177


	股份数量实益拥有				实益拥有的股份百分比
					投票表决普通股						无投票权普通股
实益拥有人姓名或名称	投票普普通通股票		无投票权普普通通股票		在.之前这供奉			在这之后供奉			在此之前供奉			在这之后供奉
董事和指定高管：
克里斯瓦迪⁽¹⁾		2,913,906		—		8.9	%		8.3	%		—			—
大卫毛罗⁽²⁾		126,087		—		*			*			—			—
安德鲁·P·库姆斯(Andrew P. Combs)⁽³⁾		260,380		—		*			*			—			—
保罗·A·弗里德曼		505,286		—		1.6			1.5			—			—
大卫博尼塔⁽⁴⁾		10,044,879		5,555,186		30.8			28.9			50.0	%		48.7	%
Mardi C. 迪尔⁽⁵⁾		16,388		—		*			*			—			—
开尔文 Neu⁽⁶⁾		5,188		—		*			*			—			—
维克多·桑多(Victor Sandor)⁽⁷⁾		384		—		*			*			—			—
全体执行干事和董事(12人)		14,239,827		5,555,186		42.9			40.2			50.0			48.7
其他5%或更大股东：
OrbiMed 实体⁽⁸⁾		10,039,691		5,555,186		30.8			28.8			50.0			48.7
贝克兄弟(Baker Brothers) 实体⁽⁹⁾		10,123,824		5,555,185		31.1			29.1			50.0			48.7

*	表示受益所有权不到1%。

(1)	代表(I)Vaddi博士持有的2,913,906股普通股，其中 (A)951,786股未归属，如果Vaddi博士在股票归属前停止向我们提供服务，将被没收；(B)239,705股普通股，但受2020年11月30日起60 天内可行使的期权限制；(Ii)Sidus Ventures持有的101,477股普通股瓦迪博士是Sidus Ventures，LLC的经理，他可能被视为对Sidus Ventures，LLC持有的证券拥有实益所有权。瓦迪博士是海豚城市信托公司的受益人，可能被视为对海豚城市信托公司持有的证券拥有实益所有权。

(2)	代表126,087股普通股，受可在2020年11月30日起 60天内行使的期权约束。

(3)	相当于260,380股普通股，其中156,710股未归属，如果Combs博士在股份归属前停止向我们提供服务，我们将被没收。

(4)	代表(I)以下脚注(8)提及的普通股和(Ii)5,188 股普通股，但须受2020年11月30日起60天内可行使的期权约束。对于下面脚注(8)中提到的普通股，Bonita博士是OrbiMed Advisors的成员，但他拒绝实益拥有OPI VI持有的股票，除非他在其中有任何金钱利益。

(5)	代表16,388股普通股，其中6,388股普通股受制于2020年11月30日起60天内可行使的期权。

(6)	代表5,188股普通股，可在2020年11月30日起60 天内行使期权。

(7)	代表384股普通股，可在2020年11月30日起60 天内行使期权。

(8)	仅基于OrbiMed Advisors LLC或OrbiMed Advisors及相关实体于2020年10月5日提交给SEC的附表13D中包含的信息。代表(I)OrbiMed Private Investments VI、LP或OPI VI持有的9,250,191股普通股和5,555,186股无投票权普通股，(Ii)生物技术成长信托公司持有的263,200股我们的普通股，以及(Iii)OrbiMed Partners Master Fund Limited持有的526,300股我们的普通股。OrbiMed Capital GP

178

VI LLC或OrbiMed GP VI是OPI VI的普通合伙人，OrbiMed Advisors是OrbiMed GP VI的管理成员，OrbiMed Advisors是根据1940年修订的《投资顾问法》(Investment Advisors Act)注册的投资顾问。通过这种关系，OrbiMed GP VI和OrbiMed Advisors可能被视为对OPI VI持有的证券拥有投票权和投资权，因此可能被视为对此类证券拥有实益所有权。{OrbiMed GP VII、OrbiMed Advisors和David Bonita均拒绝实益拥有OPI VI持有的股份，但其在其中的经济利益(br})除外。OrbiMed Capital LLC或OrbiMed Capital是生物技术增长信托公司(Biotech Growth Trust PLC)的投资组合经理，也是OrbiMed Partners Master Fund Limited的投资顾问。由于这种关系，OrbiMed Capital可能被视为对生物技术增长信托PLC和OrbiMed Partners Master Fund Limited持有的证券拥有投票权和投资权，因此可能被视为对此类证券拥有实益所有权。OrbiMed Capital是OrbiMed Advisors的信赖顾问。OrbiMed Capital和OrbiMed Advisors通过由卡尔·L·戈登、斯文·H·博罗和乔纳森·T·西尔弗斯坦组成的管理委员会行使投票权和投资权。OrbiMed 实体的地址是纽约列克星敦大道601号54层，NY 10022。

(9)

仅基于Baker Bros.Advisors LP或顾问和相关实体于2020年9月30日提交给SEC的附表13D中包含的信息。代表(I)由667，L.P.或667持有的870,873股我们的普通股和497,036股我们的无投票权普通股，(Ii)由Baker Brothers Life Sciences，L.P.或生命科学持有的9,247,763股我们的普通股和5,058,149股我们的无投票权普通股，以及Baker Funds持有的667股，以及(Iii)5,188股普通股，可在60天内行使选择权该顾问是贝克基金的投资顾问，对其投资拥有完全和无限的自由裁量权和权力，并拥有投资的投票权。贝克兄弟顾问公司(GP)LLC，或顾问GP是顾问的唯一普通合伙人。朱利安·C·贝克(Julian C.Baker)和菲利克斯·J·贝克(Felix J.Baker)是顾问GP的管理成员Neu博士是Advisor的员工，也是我们的董事会成员，对贝克基金持有的证券没有任何权利。顾问GP、Felix J.Baker和Julian C.Baker为顾问GP的管理成员，顾问可被视为贝克基金直接持有的普通股的实益所有者。朱利安·C·贝克(Julian C.Baker)和菲利克斯·J·贝克(Felix J.Baker)否认对这些证券的实益所有权，除非他们在其中有金钱利益。顾问GP，Felix J.Baker和Julian C.Baker的地址是c/o Baker Bros.Advisors LP，860Washington Street，Three Floor，New York，NY 10014。

179

下面的描述总结了我们的股本、我们重述的公司证书和我们重述的章程的最重要条款。因为它只是一个摘要，所以它不包含可能对您重要的所有信息。有关完整说明，请参阅我们重述的公司证书和重述的章程(作为本招股说明书组成部分的注册说明书的证物)以及特拉华州法律的适用条款。

一般信息

我们的法定股本包括487,149,741股普通股，每股面值0.0001美元，12,850,259股无投票权普通股，每股面值0.0001美元，以及1,000,000股未指定优先股，每股面值0.0001美元。我们的董事会被授权在未经股东批准的情况下增发我们的股本。

普通股和无表决权普通股

我们普通股的持有人没有转换权，而我们无投票权普通股的持有人有权在该持有人的选择下将我们无投票权普通股的每股转换为一股普通股，但条件是，作为该转换的结果，该持有人连同其附属公司以及与该持有人在一起的附表13(D)组的任何成员将不会在紧接转换之前和之后实益拥有超过9.99%的我们普通股，除非我们的重述证书另有明确规定。但是，这一持股限制可以在61天通知我们后增加(不超过19.99%)或减少到该无投票权普通股持有人指定的任何其他百分比。

股息权

根据可能适用于当时已发行的任何优先股的优先股的优惠，如果我们的董事会酌情决定发放股息，并且只能在我们的董事会决定的时间和金额发放股息，我们普通股和我们无投票权普通股的持有者有权从合法可用资金中获得股息。股票和我们的无投票权普通股的持有者有权从合法可用资金中获得股息，前提是我们的董事会自行决定发放股息，然后发放股息的时间和金额由我们的董事会决定。见标题为“股利政策”的章节。

投票权

除非我们重述的公司证书另有明文规定或适用法律另有要求，否则在提交我们股东表决的任何事项上，我们普通股的持有者有权每股普通股有一票投票权，而我们无投票权普通股的持有者无权每股有任何投票权无投票权普通股，包括选举董事。我们在重述的公司注册证书中没有规定董事选举的累积投票，这意味着持有我们普通股多数股份的持有者可以选举我们的所有董事。我们重述的公司注册证书设立了一个分类董事会，分为三个级别，交错三年任期。在我们的每一届股东年会上，只会选出一类董事，其他类别的董事将在各自三年任期的剩余时间内继续存在。

没有优先购买权或类似权利

我们的普通股和无投票权的普通股都不享有优先购买权，也不受转换、赎回或偿债基金条款的约束。

获得清算分配的权利

在我们清算、解散或清盘时，可合法分配给我们股东的资产将按比例在我们普通股和无投票权普通股的持有者之间进行分配。

180

受特拉华州法律规定的限制，我们的董事会有权发行一个或多个系列的优先股，不时确定每个系列要包含的股票数量，并确定每个系列股票的名称、权力、优先和权利及其任何资格、限制或限制，在每种情况下，我们的股东无需进一步投票或行动。我们的董事会还可以增加或减少任何系列优先股的股票数量，但不低于当时已发行的该系列股票的数量。无需我们的股东进一步投票或采取任何行动。我们的董事会可能会授权发行具有投票权或转换权的优先股，这可能会对我们普通股持有者的投票权或其他权利产生不利影响。优先股的发行虽然为可能的收购和其他公司目的提供了灵活性，但除其他外，可能会延迟、推迟或阻止我们公司控制权的变更，并可能对我们普通股的市场价格以及我们普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响。我们目前没有发行任何优先股的计划。

股票期权

截至2020年9月30日，我们拥有总计6,649,882股普通股的未偿还期权，加权平均行权价为7.00美元。

注册权

截至2020年9月30日，持有30,437,423股本公司普通股和无投票权普通股的持有者有权根据《证券法》登记这些股票(对于无投票权普通股，则为可转换为普通股的普通股)，如下所述。我们将这些股票统称为可注册证券。这些权利是根据吾等与此等股份持有人之间的个人退休协议条款而订立，该协议是在我们首次公开发售(br})之前就我们的可赎回可转换优先股融资订立的，并根据吾等与RRA投资者之间的首次公开发售后RRA条款订立。

需求注册权限

自2021年3月23日起，如果持有不少于50%当时未完成的可登记证券的持有人可以根据证券法申请登记任何可登记证券，如果扣除销售费用后的预期总发行价将超过1,000万美元，我们有义务向所有登记权持有人发出此类请求的通知，并在可行的情况下尽快并无论如何在60天内，根据证券法提交表格S-1注册声明，涵盖发起持有人要求注册的所有可注册证券，以及任何其他持有人要求包括在此类注册中的任何其他可注册证券。我们只需提交两份注册声明，即可在这些需求注册权利行使后宣布生效。如果我们在收到注册请求后，向要求注册的持有人提交了由我们的首席执行官签署的证书，声明根据我们董事会的善意判断，这将对我们和我们的股东造成重大损害，则我们可以在任何12个月内推迟不超过90天的时间就此类提交采取行动；如果我们在该90天期间不得为我们自己的账户或任何其他股东的账户注册任何证券，则在该90天以外的期限内，我们不得为自己的账户或任何其他股东的账户注册任何证券。

181

如果我们有资格在表格S-3上提交登记声明，并且如果向公众公开发售的股票的总价格(扣除销售费用)至少为500万美元，则持有当时未发行的应登记证券的至少25%的持有者可以请求我们在表格S-3上登记其全部或部分股份。(br}如果我们有资格在表格S-3上提交登记声明，并且如果向公众提供的股票的总价格(扣除销售费用)至少为500万美元)。股东可能只要求我们在12个月内在表格S-3上完成两个注册声明。如果我们在收到注册请求后，向要求注册的持有人提交了由我们的首席执行官签署的证书，声明根据我们董事会的善意判断，这将对我们和我们的股东造成重大损害，则我们可以在任何12个月内推迟不超过90天的时间就此类申请采取行动；前提是，我们在该90天期间不得为我们自己的账户或任何其他股东的账户注册任何证券，但根据以下规定，我们不得为自己的账户或任何其他股东的账户注册任何证券。在此期间，我们不能为自己的账户或任何其他股东的账户注册任何证券，除非根据本公司董事会的善意判断，否则我们不得为自己的账户或任何其他股东的账户注册任何证券，条件是在该90天内不得为自己或任何其他股东的账户注册任何证券。

搭载登记权

如果我们以现金注册我们的任何证券以供公开销售，当时未偿还的应注册证券的持有者或其许可受让人将有权将其应注册证券包括在注册声明中。但是，这项权利不适用于根据证券法第145条进行的与我们的任何员工福利计划、公司重组或交易相关的登记，登记要求的信息与涉及出售可登记证券的登记声明中要求包含的信息基本不同，或者登记的唯一普通股是在债务证券转换后可发行的普通股，这些债务证券也在行使认股权证时登记或发行。在承销发行中，如果股东要求纳入发行的证券总数超过承销商根据其合理酌情权确定的与发行成功相符的待售证券数量(我们除外)，则我们将被要求仅包含承销商和我们自行决定不会危及发行成功的证券数量。如果承销商确定只有不到所有要求登记的应登记证券可以包括在此次发行中，则应登记的应登记股票数量将：(I)首先，在我们的优先股持有人之间，按照将包括在此次发售中的每个该等持有人所拥有的优先股转换后已发行或可发行的普通股数量的比例分配；(Ii)第二，在我们的应登记证券的所有其他持有人中，按每个该等持有人所拥有的其他应登记证券的数额的比例分配；(Ii)在我们的应登记证券的所有其他持有人中，按该等持有人所拥有的其他应登记证券的数额的比例分配。然而，, (I)优先股持有人将登记的优先股转换时发行或可发行的股票数量不能减少，除非首先完全排除所有其他证券(我们提供的证券除外) ，以及(Ii)所有其他应登记证券的持有人将登记的股票数量不能减少，除非首先完全排除所有其他证券(我们提供的证券和我们优先股转换时已发行或可发行的普通股股票除外)。(I)除非首先完全排除所有其他证券(我们提供的证券和我们优先股转换时已发行或可发行的普通股股票除外)，否则不能减少优先股持有人转换优先股时发行或可发行的股票数量，以及(Ii)所有其他应注册证券的持有人将注册的股票数量不能减少。本次发行中包含的可注册证券的数量不得减少到此类发行中包含的证券总数的25%以下，但与首次公开募股(IPO)相关的除外，在这种情况下，承销商可以将这些持有人完全排除在外。

登记权费用

除承保折扣和与上述每个注册相关的销售佣金外，我们通常将支付所有费用，包括一名律师为销售持有人支付的合理费用和支出(不超过15,000美元)。

注册权的有效期届满

就上述权利的任何特定持有人而言，上述登记权将于下列时间中最早的到期：(A)持有人的所有应登记证券可在任何三个月内不受限制地出售，而无需按照规则144或证券法规定的类似豁免进行登记和(B)我们的普通股在国家证券交易所交易，且持有人的所有应登记证券均可在三个月期间内出售而无需登记。

182

根据吾等与Baker Brothers及其联属公司、OrbiMed及其联属公司以及Kris Vaddi之间的首次公开发售后RRA，RRA投资者有权根据证券法获得有关其股份登记的权利，以取代RRA投资者根据IRA持有的上述权利。这些登记权包括：有权要求我们向SEC提交表格S-3登记声明(除非我们当时没有资格在表格S-3上登记以供转售，在这种情况下，此类登记应以另一种适当的表格根据《证券法》进行登记)，涵盖在一定条件下登记其可登记转售的证券的权利，以及在帖子期限内允许RRA投资者之间总共五次包销公开发行的权利以实现出售其普通股的目的。RRA投资者还有权参与任何其他RRA投资者要求的注册。首次公开募股后RRA要求我们支付与此类注册相关的费用，并赔偿这些持有人的某些责任。我们在本登记权协议下的登记义务将继续有效，直至(I)2030年12月20日，(Ii)持有人根据有效的登记声明转售适用的应登记证券， (Iii)适用的应登记证券已根据规则144转售，或(Iv)适用的应登记证券可根据规则144转售，而不受数量或销售方式限制的最早的情况下为止(I)2030年12月20日，(Ii)适用的应登记证券已由持有人根据有效的登记声明转售， (Iii)适用的应登记证券已根据规则144转售，而不受数量或销售方式的限制。

反收购条款

特拉华州公司法(DGCL)、我们重述的公司证书和我们重述的章程的规定可能会延迟、推迟或阻止他人获得对我们公司的控制权。这些规定概述如下，可能会起到阻止收购要约的作用。它们的设计也是为了鼓励那些寻求获得我们控制权的人首先与我们的董事会谈判。我们认为，加强对我们与不友好或主动收购方谈判的潜在能力的保护的好处大于阻止收购我们的提议的坏处，因为谈判这些提议可能会导致条款的改善。

特拉华州法律

我们受制于DGCL第203条有关公司收购的规定。一般而言，第203条禁止特拉华州上市公司与有利害关系的股东在成为有利害关系的股东之日起三年内进行业务合并，除非：

•

在交易日期之前，公司董事会批准了导致股东成为有利害关系的股东的企业合并或交易；

•

有利害关系的股东在交易开始时至少拥有公司已发行有表决权股票的85% ，不包括为确定已发行的有表决权股票，但不包括有利害关系的股东拥有的已发行有表决权股票，(I)由董事和高级管理人员拥有的股份，以及(Ii)员工股票计划拥有的股份，在该计划中，员工参与者无权秘密决定是否将以投标或交换要约的方式投标符合该计划的股份；或

•

在交易日期或之后，企业合并由公司董事会批准，并在年度或特别股东大会上授权，而不是通过书面同意，由至少66.67%的已发行有表决权股票(非相关股东拥有)的赞成票批准。

一般说来，企业合并包括合并、资产或股票出售，或其他交易或一系列交易一起为利益相关的股东带来经济利益。感兴趣的股东是

183

与关联公司和联营公司一起拥有或在确定感兴趣的股东身份之前的三年内确实拥有公司15%或更多已发行有表决权股票的人。我们预计，这一条款的存在将对董事会事先未批准的交易产生反收购效果。我们还预计，第203条还可能阻止可能导致股东持有的普通股股票溢价的尝试。

我国“公司注册证书”和“公司章程”若干条款的反收购效力

我们重述的公司证书和重述的章程包括多项条款，可阻止敌意收购或推迟或阻止公司控制权的变更，包括：

•

董事会空缺。我们重述的公司注册证书和重述的章程只授权我们的董事会填补空缺的董事职位，包括新设立的席位。另外，我们董事会的董事人数必须由我们整个董事会的多数票通过的决议才能确定。这些规定将防止股东扩大我们董事会的规模，然后通过用自己提名的人填补由此产生的空缺来控制我们的董事会。这增加了改变董事会组成的难度，但促进了管理的连续性。

•

分类董事会。我们重述的公司注册证书和重述的章程规定，我们的董事会分为三类，每类董事的任期是交错的三年。可能会阻止第三方提出收购要约或以其他方式试图获得我们的控制权，因为股东更换机密董事会中的大多数董事更加困难和耗时。见标题为“管理董事会组成”的一节。

•

股东行动；股东特别会议。我们重述的公司证书规定，我们的股东不得在书面同意下采取行动，而只能在我们的股东年度会议或特别会议上采取行动。因此，如果不按照我们重述的章程召开股东大会，控制我们大部分股本的股东将无法修订我们重述的章程或罢免董事。此外，我们重述的章程规定，我们的股东特别会议只能由我们的董事会多数成员、我们的董事会主席、我们的首席执行官或我们的总裁召开，因此禁止股东召开特别会议。这些规定可能会推迟我们的股东强制考虑提案的能力，或者推迟控制我们大部分股本的股东采取任何行动的能力，包括罢免董事。

•

股东提案和董事提名的提前通知要求 。我们重述的章程为寻求在我们的年度股东大会上开展业务或在我们的年度股东大会上提名董事候选人的股东提供了预先通知程序。我们重述的章程还对股东通知的形式和内容规定了某些要求。如果不遵循适当的程序，这些条款可能会阻止我们的股东向我们的年度股东大会提出问题，或者在我们的年度股东大会上提名董事。我们预计，这些规定可能还会阻止或阻止潜在收购方征集委托书以选举收购方自己的董事名单，或试图以其他方式获得对我们公司的控制权。

•

无累计投票。DGCL规定，股东无权在董事选举中累积投票权，除非公司的公司注册证书另有规定。我们重述的公司证书和重述的章程不提供累计投票。

•

董事仅因正当理由被免职。我们重述的公司注册证书规定，股东只有在有理由且至少三分之二的已发行普通股的持有者投赞成票的情况下才能罢免董事。

184

发行非指定优先股。我们的董事会有权在不需要股东采取进一步行动的情况下，发行最多1000万股非指定优先股，并享有董事会不时指定的权利和优惠，包括投票权。授权但未发行的优先股的存在将使我们的董事会更难或阻止试图通过合并、要约收购、代理权竞争或其他方式获得对我们的控制权。

•

论坛的选择。我们重述的公司证书规定，在法律允许的最大范围内，特拉华州衡平法院将是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称违反受托责任的诉讼、根据DGCL、我们的重述公司证书或我们重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼，或者任何根据内部事务原则对我们提出索赔的诉讼的独家法庭。在其他公司的公司注册证书中类似选择法院条款的可执行性已在法律程序中受到质疑，法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行。我们重述的章程还规定在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院将成为解决根据证券法或联邦论坛条款提出诉因的任何投诉的独家论坛。虽然不能保证联邦或州法院会遵循特拉华州最高法院的判决，但特拉华州最高法院最近发现，根据特拉华州的法律，这些条款在表面上是有效的，或者确定联邦论坛的条款应该在特定案件中执行 , 联邦论坛条款的适用意味着，我们的股东为执行证券法产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。排他性论坛条款和联邦论坛条款均不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼。交易法第27条规定，联邦政府对为执行交易法或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔享有独家管辖权。因此，我们的股东执行《交易法》或其下的规则和条例规定的任何义务或责任的行动也必须向联邦法院提起。我们的股东不会被视为放弃遵守联邦证券法和根据联邦证券法颁布的法规。任何个人或实体购买或以其他方式获得或持有我们的任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制股东就与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工的纠纷在司法论坛上提出索赔的能力，这可能会阻碍针对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。

转会代理和注册处

我们普通股和无投票权普通股的转让代理和登记机构是Computershare Trust Company，N.A.

纳斯达克全球精选市场上市

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)挂牌交易，代码为？PRLD。无投票权的普通股不在任何证券交易所上市交易，我们也不打算将无投票权的普通股在任何证券交易所上市。

185

在公开市场出售大量普通股，包括行使已发行期权和认股权证发行的股票，可能会不时对市场价格产生不利影响，并可能削弱我们通过出售股权证券筹集资金的能力。请参阅风险因素？与我们普通股所有权相关的风险以及本次发售？大量出售我们普通股的股票可能会导致我们普通股的价格下跌。

根据截至2020年9月30日的已发行普通股数量，在本次发行完成后，假设本次发行发行2,500,000股普通股(其中291,666股为无投票权普通股)，我们将拥有总计46,203,381股已发行普通股(其中11,402,037股为无投票权普通股)，不考虑行使承销商购买额外股份的选择权。在这些已发行股票中，本次发行中出售的所有普通股以及我们在首次公开募股(IPO)中出售的所有9,573,750股普通股将可以自由交易，但我们的关联公司在此次发行中购买的任何股票除外，因为该术语在证券法第144条中定义，只能在符合下文描述的规则 144限制或遵守锁定协议的情况下出售。

我们普通股和无投票权普通股的剩余流通股将被视为第144条所定义的受限证券。受限制的证券只有在根据证券法注册，或者根据证券法颁布的第144条或第701条获得豁免注册的情况下，才能在公开市场出售，这些规则概述如下。

锁定/市场对峙协议

关于我们的首次公开募股，我们所有的董事和高级管理人员以及几乎所有的证券持有人在我们首次公开募股之前签订了锁定协议或市场僵局条款，禁止他们提供出售、出售、签约出售、授予任何出售、转让或以其他方式处置我们普通股的任何股份的选择权、获得我们普通股的股份或与我们普通股相关的任何证券或工具的期权或认股权证，或签订任何转移我们普通股的任何经济后果的掉期、对冲或其他安排。在未经摩根士丹利有限责任公司、高盛有限责任公司和美国银行证券公司事先书面同意的情况下，截至2021年3月23日，我们的无投票权普通股的股份，但某些例外情况除外。摩根士丹利有限责任公司、高盛有限责任公司和美国银行证券公司可在180天期限终止前的任何时间或不时自行决定是否解除所有或任何部分受锁定协议约束的证券。请参阅标题为“承销商”的部分。

此外，在本次发行中，我们的所有董事和高级管理人员、某些重要股东和某些关联公司签订了锁定协议或市场僵局条款，禁止他们提供出售、出售、签约出售、授予任何出售、转让或以其他方式处置我们普通股的任何股份的选择权、获得我们普通股股份或与我们普通股相关的任何证券或工具的期权或认股权证，或订立任何转移本公司普通股任何经济后果的掉期、对冲或其他安排。除某些例外情况外，在未经摩根士丹利公司、高盛公司和美国银行证券公司事先书面同意的情况下，在本招股说明书发布之日起90天前，不得持有我们无投票权普通股的股份。摩根士丹利有限责任公司、高盛有限责任公司和美国银行证券公司可在90天期限终止前的任何时间或不时行使其全权决定权，在符合锁定协议的情况下释放全部或任何部分证券。请参阅标题为 n承销商的部分。

规则第144条

一般而言，根据当前有效的第144条规则，在出售前90天内的任何时间，根据证券法的目的，不被视为我们的关联公司之一的人

186

实益拥有拟出售的股票至少六个月(包括我们关联公司以外的任何前所有人的持有期)，有权在不遵守规则144的出售方式、数量限制或通知条款的情况下出售这些股票，但须遵守规则144的公开信息要求。如果该人实益拥有拟出售的股票至少一年，包括我们关联公司以外的任何先前所有人的持有期，则该人将有权在不遵守第144条任何要求的情况下出售这些股票。

一般来说，根据目前有效的第144条规则，我们的关联公司或代表我们的关联公司出售股票的人员有权在上述锁定和市场对峙协议到期时，在任何三个月内出售数量不超过以下较大者的股票：

•

当时已发行普通股股数的1%，假设承销商没有行使购买额外股份的选择权，这将相当于紧接本次发行后的大约股；或

•

在提交有关此次出售的表格144通知之前的4个日历周内，我们普通股在纳斯达克的每周平均交易量。

我们的联属公司或代表我们的联属公司出售股份的人根据规则144进行的销售也受某些销售条款和通知要求的约束，并受有关我们的当前公开信息的可用性的约束。

规则 701

规则701一般允许根据书面补偿计划或合同购买我们普通股股票的股东，如果在紧接之前的90天内不被视为我公司的关联公司，可以依据规则144出售这些股票，但不需要遵守规则144的公开信息、持有期、数量限制或通知条款。规则701还允许我公司关联公司根据规则144出售其规则701股票，而不遵守规则 144的持有期要求。所有规则701股票的持有者都必须遵守上述锁定和市场对峙协议。

注册权

我们已向我们的某些股东授予需求、搭载和表格S-3注册权，以出售我们的普通股。根据证券法注册出售这些股票将导致这些股票在注册生效后立即根据证券法不受限制地自由交易，但关联公司购买的股票除外。有关这些权利的进一步说明，请参阅标题为股本登记权利说明的章节。

187

以下摘要描述了非美国持有者(定义见下文)收购、拥有和处置我们在本次发行中获得的普通股所产生的重大美国联邦所得税后果。本讨论不涉及美国联邦所得税的所有方面，不讨论替代最低税、守则第451(B)节下的特殊税务会计规则或净投资收入的联邦医疗保险缴费税的潜在应用，也不涉及州或地方税法、美国联邦非所得税法律(如赠与法和遗产税法)，或根据非美国持有者的特定情况可能与其相关的任何非美国税法。

与下列规则不同的特殊规则可能适用于根据修订后的1986年国内税法或该法典受到特殊待遇的某些非美国持有者，例如：

•

保险公司、银行、投资基金等金融机构；

•

免税组织(含私人基金会)和符合纳税条件的退休计划；

•

外国政府和国际组织；

•

证券经纪交易商和交易商；

•

美国侨民和某些美国前公民或长期居民；

•

？《守则》第897(L)(2)节界定的合格外国养老基金，其所有权益的实体均由合格的外国养老基金持有；

•

拥有或被视为拥有我们5%以上股本的人员；

•

？受控外国公司、被动外国投资公司和积累收益以逃避美国联邦所得税的公司；

•

持有我们普通股的人，作为跨境、对冲、转换交易、合成证券或综合投资或其他降低风险战略的一部分；

•

未将我们的普通股作为本准则第1221条所指的资本资产持有的人士(一般为投资目的)；以及

•

合伙企业和其他实体或安排在美国联邦所得税中被视为直通或忽略实体，以及此类实体的投资者(无论其组织或组建地点如何)。

敦促此类非美国持有者咨询他们自己的税务顾问，以确定可能与他们相关的美国联邦、州、地方和其他税收后果。

此外，以下讨论基于本准则的条款，以及截至本准则之日的美国财政部法规、裁决和司法裁决，这些授权可能会被废除、撤销或修改(可能具有追溯力)，也可能会受到不同的解释，这可能会导致美国联邦所得税后果与下面讨论的不同。我们没有要求美国国税局或美国国税局就以下摘要中的陈述和结论做出裁决，也不能保证国税局不会对本文所述的税收后果采取相反的立场，也不能保证任何这种相反的立场都不会得到法院的支持，也不能保证国税局不会对本文所述的税收后果采取相反的立场，也不能保证任何这种相反的立场都不会得到法院的支持。

考虑根据本次发售购买我们普通股的人士应咨询他们自己的税务顾问有关收购、拥有和处置我们普通股的美国联邦所得税后果，考虑到他们的具体情况以及根据任何其他征税管辖区的法律产生的任何后果，包括任何州、地方或非美国税收后果或任何美国联邦非所得税后果，以及可能适用的税收条约。

188

就本讨论而言，非美国持有者是指普通股的实益所有人，但被视为直通实体的合伙企业或其他实体或安排除外，即，就美国联邦所得税而言，不是(A)是美国公民或居民的个人，(B)在或根据美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律创建或组织的公司(或其他实体，根据美国联邦所得税的目的应作为公司征税)，(B)在或根据美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律创建或组织的公司(或根据美国联邦所得税的目的应作为公司征税的其他实体)，或根据美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律创建或组织的公司(或根据美国联邦所得税的目的应作为公司征税的其他实体)。如果(1)信托(1)受美国境内法院的主要监督，且一名或多名美国人( 《守则》第7701(A)(30)条所指)有权控制信托的所有实质性决策，或(2)根据适用的美国财政部法规有效选择被视为美国人，则该信托的收入应缴纳美国联邦所得税，而不论其来源为何，或者(D)该信托(1)受美国境内法院的主要监督，并且有一名或多名美国人( 本守则第7701(A)(30)条所指)有权控制该信托的所有实质性决策，或者(2)根据适用的美国财政部法规，该信托具有有效选择权，被视为美国人。

如果您是非美国公民，在某些情况下，您可能会被视为居住在美国的外国人(而不是非居民外国人)，因为您在日历年度内至少在美国居住31天，在截至当前日历年度的三年内累计至少183天。通常，为此目的，本年度的所有天数、前一年天数的三分之一和前一年天数的六分之一都被计算在内。

居住在美国的外国人通常要缴纳美国联邦所得税，就像他们是美国公民一样。出于美国联邦所得税的目的，不确定自己是居民或非居民身份的个人，请咨询他们自己的税务顾问，了解我们普通股的所有权或处置对美国联邦所得税的影响。

分配

我们预计在可预见的将来不会对我们的普通股进行任何分配。但是，如果我们对普通股进行分配，则此类分配将构成美国税收方面的股息，从我们当前或累计的收益和利润(根据美国联邦所得税原则确定)中支付。超过我们当前和累计收益和利润的分配将构成资本回报，并减少(但不低于)非美国持有者在我们普通股中调整后的税基。任何剩余的超额部分将被视为出售或交换我们普通股时实现的收益，如下文标题为“处置我们普通股的收益”一节所述。

如果我们普通股的任何分配被视为支付给非美国持有人的股息，且与非美国持有人在美国的贸易或业务经营没有有效的关联，则通常将按美国和非美国持有人居住国之间适用的所得税条约规定的30%税率或更低的税率缴纳美国联邦预扣税。要获得条约规定的较低扣缴率，非美国持有人通常需要向适用的扣缴代理人提供正确签署的IRS表格 W-8BEN、IRS表格W-8BEN-E或其他适当表格，以证明非美国持有人在该条约下享有福利的权利。该表格必须在支付股息之前提供，并必须定期更新。如果非美国持有者通过金融机构或代表持有者行事的其他代理持有股票，则持有者将被要求向该代理提供适当的文件。然后，持有人的代理人可能被要求直接或通过其他中介机构向适用的扣缴义务人提供认证。如果您符合所得税条约规定的降低美国预扣税税率的条件，您应该咨询您自己的税务顾问，以确定您是否能够通过及时向美国国税局提交适当的退款申请来获得任何超额预扣金额的退款。

如果向非美国持有人支付的股息与非美国持有人在美国境内开展贸易或业务有效相关(如果适用的所得税条约要求，可归因于持有人在美国设立的常设机构)，我们通常不需要对支付给非美国持有人的股息预扣税款，前提是向适用的扣缴义务人提供了一份适当签署的IRS表格W-8ECI，说明股息是如此相关的。一般来说，这种有效关联的股息将按适用于美国人的相同税率，在净收入基础上缴纳美国联邦所得税。A美国以外的公司

189

根据下面标题为？备份预扣和信息报告？和？外国账户？部分的讨论，非美国持有者一般不需要缴纳美国联邦所得税或预扣税，除非 (A)收益与非美国持有者在美国的贸易或业务有效相关(如果适用的所得税条约要求，该收益可归因于持有者在中设立的常设机构)，否则，非美国持有者在出售或以其他方式处置我们的普通股时获得的收益将不再缴纳美国联邦所得税或预扣税，除非 (A)收益与非美国持有者在美国的贸易或业务有效相关(如果适用的所得税条约要求，该收益可归因于持有者在中设立的常设机构)。(B)非美国持有人是个人，且在处置的纳税年度内在美国逗留183天或以上，且满足某些其他条件，或(C)我们是或曾经是法典第897(C)(2)条所指的美国房地产控股公司，在该处置之前的五年期间或非美国持有人在普通股持有期间中较短的任何时间，我们都是或曾经是美国不动产控股公司。(B)非美国持有人是个人，并且在处置的纳税年度内在美国逗留183天或以上，且满足某些其他条件；或(C)我们是或曾经是法典第897(C)(2)条所指的美国房地产控股公司。

如果您是上述(A)项中所述的非美国持有者，您将被要求按适用于美国个人的相同美国联邦所得税税率为出售所得净收益缴税。上述(A)项所述的非美国公司持有人亦可能须按其有效关连收益和利润的30%税率(或适用的所得税条约所规定的较低税率)缴纳额外的分行利得税，按某些项目调整后的税率计算。如果您是上述(B)中所述的非美国个人持有者，您将被要求为从出售中获得的收益支付30%的统一税，这些收益可能会被某些美国来源资本损失抵消(即使您不被视为美国居民)，前提是您已及时提交了有关此类损失的美国联邦收入纳税申报单。关于上述(C)项，一般而言，如果守则和美国财政部条例中定义的美国不动产权益(按公平市价)至少占我们全球不动产权益的一半，加上我们在贸易或业务中使用或持有的其他资产，我们就是美国不动产控股公司。我们相信，我们不是，也不会成为一家美国房地产控股公司。不过，我们不能保证将来不会成为美国房地产控股公司。即使我们被视为美国房地产控股公司，非美国持有者在处置我们普通股时实现的收益也不需要缴纳美国联邦所得税，只要(1)非美国持有者直接、间接或建设性地拥有, 在 (I)处置前五年期间或(Ii)非美国持有人的持有期和(2)我们的普通股在成熟的证券市场定期交易的较短时间内，我们的普通股在任何时候都不超过我们普通股的5%。不能保证我们的普通股将符合在成熟证券市场正常交易的资格。

美国联邦遗产税

非居民外国人的遗产通常要缴纳美国联邦遗产税，这些财产的所在地是美国。因为我们是一家美国公司，我们的普通股将是美国所在地的财产，因此将包括在非居民外籍死者的应税遗产中，除非美国和死者居住国之间适用的遗产税条约另有规定。对于美国联邦遗产税和美国联邦所得税的目的，术语？居民？和非居民？的定义不同。我们敦促投资者就我们普通股的所有权或处置所产生的美国联邦遗产税后果咨询他们自己的税务顾问。

190

一般来说，我们或某些金融中间商必须向美国国税局报告有关我们在普通股上支付的任何股息的信息，包括任何此类股息的金额、收件人的姓名和地址，以及预扣税款(如果有)。一份类似的报告将被发送给任何此类股息的持有者。根据税收条约或其他某些协议，国税局可以将其报告提供给接受者居住国的税务机关。

我们(或我们的支付代理人)向非美国持有人支付的股息也可能被美国联邦政府扣留。美国联邦支持扣缴通常不适用于提供正确签署的 IRS Form W-8BEN、IRS Form W-8BEN-E或IRS Form ECI(视情况而定)或以其他方式确立豁免的非美国持有人，前提是适用的扣缴代理人没有实际知识或理由知道持有人是美国人。

根据当前的美国联邦所得税法，美国信息报告和备份预扣要求一般将适用于由或通过任何经纪人(美国或非美国)的美国办事处进行的普通股处置的收益，除非非美国持有人提供正确签署的IRS Form W-8BEN或IRS Form W-8BEN-E或IRS Form ECI(如适用)，或以其他方式确定豁免。通常，如果交易是通过非美国经纪人的非美国办事处在美国境外完成的，则美国信息报告和备份扣缴要求不适用于向非美国持有人支付处置收益。然而，如果经纪人实际知道或有理由知道持有人实际上是美国人，则信息报告和备份扣缴要求可能适用于处置收益的支付。出于信息报告的目的，某些在美国拥有大量所有权或业务的经纪人通常将受到类似于美国经纪人的对待。

备用预扣不是附加税。如果备份预扣适用于您，您应咨询您自己的税务顾问，以确定您是否多缴了美国联邦所得税，以及您是否能够获得多缴金额的退税或抵免。

外国账户

此外，根据《外国账户税收合规法》(FATCA)，美国联邦预扣税可能适用于某些类型的付款，包括支付给非美国金融机构和某些其他非美国实体的股息。具体地说，可以对支付给外国金融机构或非金融外国实体的普通股股息征收30%的预扣税，除非(1)外国金融机构同意承担某些尽职调查和报告义务，(2)非金融外国实体证明它没有任何主要美国所有者(如本准则所定义)，或提供有关每个主要美国所有者的识别信息，或者(3)该外国金融机构同意承担某些尽职调查和报告义务，或(3)该外国金融机构或(3)该外国金融机构或(3)该外国金融机构或(3)该外国金融机构或(3)该外国金融机构或(3)该外国金融机构或(3)该外国金融机构或(3)该外国金融机构或根据与美国签订的所得税条约，本段所述的30%联邦预扣税不能降低。如果收款人是外国金融机构，并且遵守上述第(1)项的尽职调查和报告要求，则它必须与美国财政部签订协议，除其他事项外，要求财政部承诺识别某些指定的美国人或美国所有的外国实体(每个都在本守则中定义)持有的账户，每年报告有关此类账户的某些信息，并在向不合规的外国金融机构和某些其他账户持有人支付某些款项时扣留30%。位于与美国有管理FATCA的政府间协议的司法管辖区的外国金融机构可能受到不同的规则。根据适用的财政法规和行政指导, FATCA规定的扣缴一般也适用于出售或以其他方式处置普通股所得毛收入的支付。然而，根据拟议的法规，对于毛收入的支付，不适用任何预扣。拟议规例的序言部分规定，在最后定稿之前，纳税人可以依赖这些拟议的规例。

潜在投资者应咨询他们的税务顾问，了解根据FATCA 可能适用于他们对我们普通股的投资的预扣。

191

每个潜在投资者应就购买、持有和处置我们的普通股的税收后果，包括任何拟议的适用法律变更的后果，以及根据任何州、地方、非美国或美国联邦非所得税法律(如遗产税和赠与税或任何适用的税收条约)产生的税收后果咨询其自己的税务顾问。

192

承销商和代表分别统称为承销商和代表。承销商发行普通股的条件是他们接受我们的股票，并且必须事先出售。承销协议规定，几家承销商支付和接受本招股说明书提供的有表决权和无表决权普通股股票的交付义务取决于其律师对某些法律事项的批准以及其他某些条件。承销商有义务认购并支付本招股说明书提供的所有普通股，如果有任何此类股份被认购的话，承销商有义务认购和支付本招股说明书提供的所有普通股。但是，承销商不需要接受或支付承销商选项所涵盖的股票，即可购买下文所述的额外股票。

承销商最初建议按本招股说明书首页列出的发行价直接向公众发售部分普通股，并以不超过每股普通股2.16美元的优惠价格向某些交易商发售部分普通股。普通股首次发行后，发行价格和其他出售条件可以随时由代表变动。

我们已授予承销商从本招股说明书发布之日起30天内可行使的选择权，可按本招股说明书首页列出的公开发行价，减去承销折扣和佣金，购买至多375,000股有表决权普通股。在行使选择权的范围内，每个承销商将有义务在一定条件下购买与上表中承销商名称旁边列出的数量相当的增发普通股股份的百分比，与上表中所有承销商名称旁边列出的普通股股份总数的百分比相同。在上表中所有承销商名称旁边列出的普通股股份总数中，与上表中承销商名称旁边列出的数字相同。

如果本协议提供的普通股股票是由持有我们无投票权普通股的现有股东购买的，则此类股票最初可以无投票权普通股的形式发行，这些普通股将可转换为与我们有投票权普通股等值数量的股票。该无表决权普通股的公开发行价格和承销折让将与本次发行的有表决权普通股相同。

193

我们和所有董事和高级管理人员以及某些股东同意，未经摩根士丹利有限责任公司、高盛有限责任公司和美国银行证券公司代表承销商事先书面同意，我们和他们不会、也不会公开披露在本招股说明书日期后90天或限制期结束的期间内：

•

提供、质押、出售、合同出售、出售任何购买、购买的期权或合同直接或间接出售、授予购买、借出或以其他方式转让或处置任何普通股或无投票权普通股的任何选择权、权利或认股权证，或可转换为或可行使的或可交换为普通股或无投票权普通股的任何证券；

•

向证券交易委员会提交任何与发行普通股或可转换为普通股或无投票权普通股或无投票权普通股的证券有关的登记声明；或

•

订立将普通股或无投票权普通股所有权的任何经济后果全部或部分转移给另一方的任何互换或其他安排。

上述任何交易是否以现金或其他方式交付普通股、无投票权普通股或此类其他证券进行结算。此外，吾等及每位此等人士同意，未经摩根士丹利有限责任公司、高盛有限责任公司及美国银行证券有限公司代表承销商事先书面同意，吾等或该等其他人士在限制期内不会要求登记任何普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券，或就登记任何普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券行使任何权利。

前一段所述的限制不适用于我们的董事、高级管理人员和证券持有人，涉及以下方面：

•

与发行中获得的普通股或其他证券有关的交易，或在发行完成后的公开市场交易，但在限制期内，不需要或自愿根据交易法第16(A)条提交与随后出售在发行中获得的普通股或其他证券或此类公开市场交易有关的交易；

•

转让或处置普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券(I)作为真诚的馈赠或慈善捐赠，(Ii)以遗嘱或

194

无遗嘱或持有人直系亲属的任何成员，或为持有人和/或持有人直系亲属的任何成员直接或间接受益的信托， (Iii)授予任何公司、合伙企业、有限责任公司或其他商业实体，在每一种情况下，该公司、合伙企业、有限责任公司或其他商业实体的所有实益所有权权益均由持有人或持有人的直系亲属持有， (Iv)如果持有人是实体，则授予有限合伙人、成员、股东或类似股权的持有人合伙企业、有限责任公司、信托或其他业务实体，属于持有人的关联企业(定义见证券法第405条)，或隶属于由持有人控制或管理的任何投资基金或其他实体，或与持有人有关联关系的任何投资基金或其他实体；但在根据本条款进行的任何转让或分配的情况下，(A)每个受让人、受赠人或分配人应签署并交付实质上类似的锁定协议和(B)不得根据《交易法》第16(A)节申报普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券的实益拥有权的减少。限制期内不需要或自愿提交表格5(但根据上述第(I)或(Ii)款进行转让或其他处置的情况下，如果持有人根据交易所须遵守第16节的报告，则不在此限)。(B)根据《交易法》第16条(A)项申报的普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券的实益拥有权减少的情况下，不得要求或自愿提交《交易法》第16(A)节规定的表格5。任何此类申请将通过脚注披露或其他方式表明转让或处置的性质)；并进一步规定，根据本条款进行的任何此类转让不得涉及价值转让或分配；

•

根据有限制的国内命令或其他法院命令或与离婚和解有关的法律实施，转让普通股或任何可转换为或可行使或可交换为普通股的证券；但(I)在限制期内根据交易法第16(A)条提出的任何申请应在其脚注中明确表明(A)该申请涉及本条所述的情况，(B)持有人未出售任何证券，以及(Ii)持有人未出售任何证券，在限制期间内根据《交易法》第16(A)条提出的任何申请应在其脚注中明确注明(A)该申请涉及本条所述的情况，(B)持有人未出售任何证券，以及(Ii)持有人未{

•

(I)行使期权或其他类似奖励，或行使根据本招股说明书所述我们的股权激励计划授予并于承销协议签署之日尚未完成的奖励 (包括交付及接收普通股股份、其他奖励或任何可转换为或可行使或可交换为普通股的证券)，该等行使、归属或交收均与该等行使、归属或交收有关。或(Ii)在吾等证券归属或交收事件发生时，或在行使期权以无现金或净行使方式购买吾等证券时，持有人向本公司转让或处置普通股股份或任何可转换为普通股的证券(或本公司购买及注销普通股股份) 仅在根据本招股说明书所述本公司股权激励计划代表该等期权的工具所允许的范围内，且仅为支付与该等交易相关的预扣税款义务，以及(Ii) 持有人根据本招股说明书所述的股权激励计划代表该等期权的工具所允许的范围内转让或处置普通股股份或任何可转换为普通股的证券(或本公司购买及注销普通股股份)，以及只要(A)在行使或结算期权时收到的普通股股份受到同样的限制，(B)在限制期内不得根据交易法第16(A)条自愿进行公开披露或备案，以及(C)如果由于本条中的转让而在限制期内需要根据交易法第16(A)条进行备案，则应明确表明备案与本条所述的情况有关；

•

根据截至本招股说明书之日有效的与公司的合同协议，在持有人终止与公司的雇佣关系或与公司的其他服务关系的情况下，根据回购普通股向公司进行的转让，但在限制期内不需要或应自愿根据交易法第16(A)条公开披露或提交任何信息或文件；根据交易法第16(A)条的规定进行的普通股回购向公司进行的转让应随持有人终止与公司的雇佣关系或与公司的其他服务关系而向公司转让，但在限制期内不需要或应自愿进行任何公开披露或备案；

•

与将无投票权普通股转换为有表决权普通股有关的交易，但在转换或重新分类时收到的任何此类有表决权普通股仍受同样的限制；

•

根据规则为股东、高级管理人员或董事制定交易计划提供便利10b5-1《交易法》规定的普通股转让，条件是(I)该计划不规定在受限的期间转让普通股，以及(Ii)在一定范围内转让普通股

195

根据真诚的第三方投标要约转让所有已发行普通股或可转换为普通股、合并或交换普通股的证券，合并、合并、合并或其他类似交易，并向我们证券的所有持有者进行涉及控制权变更的交易 (定义见锁定协议)(包括但不限于订立任何锁定、投票或类似协议，根据该协议，持有人可同意转让、出售、投标或以其他方式处置与该交易相关的普通股或其他此类证券，或投票赞成任何此类交易的普通股或其他此类证券)；但如果该要约收购、合并或其他此类交易未完成，则持有人持有的该等证券仍受该等交易的约束

上述我们对转让或其他处置的限制不适用于：

•

本次发行拟出售的股份；

•

我们发行普通股或可转换为普通股或可行使普通股的证券在行使期权或认股权证或转换本招股说明书日期已发行并在此描述的未偿还证券时；

•

我们发行普通股或无投票权普通股在根据本协议所述的合同安排或其他权利交换任何可交换的证券或转换任何可转换的普通股时，条件是，此类发行的每个接受者必须签署并交付锁定协议；

•

根据规则为我们的一名股东、高级管理人员或董事制定交易计划提供便利。 10b5-1《交易法》规定的普通股股份转让，前提是该计划不规定在受限制的期间转让普通股，并且，如果我们要求或自愿根据《交易法》发布关于设立该计划的公告或文件，则该公告或文件应包括一项声明，大意是在受限制期间不得根据该计划进行普通股转让；

•

授予购买普通股股票的任何期权或根据本招股说明书中描述的股票激励计划或股票购买计划授予的其他奖励，以及我们在行使时发行普通股，前提是此类授予的每个接受者都必须签立并交付禁售协议；

•

与将无投票权普通股转换为有表决权普通股有关的交易，但在转换或重新分类时收到的任何此类有表决权普通股仍受同样的限制；

•

我们在表格上提交任何注册声明S-8或与根据本招股说明书所述股票激励计划或股票购买计划授予或预留发行的普通股有关的后续表格；或

•

与无关联的第三方进行交易而发行的普通股或其他证券，包括债务融资或真诚的商业关系(包括合资企业、营销或分销安排、合作协议或知识产权许可协议)，或任何收购资产或收购另一实体不少于多数或控股部分股权的，前提是(1)发行的股份总数不超过紧接本次发行结束后我们普通股已发行股票总数的5%，且禁售协议。

摩根士丹利有限责任公司、高盛有限责任公司和美国银行证券公司在其联合裁量权下，可能会在符合以下条件的情况下发行普通股和其他证券上述禁售协议的全部或部分在任何时候。

196

关于我们的首次公开募股(IPO)，我们和我们所有的董事和高管，以及几乎所有的股东都同意180天。禁售协议的条款与本次发售的90天禁售协议基本相同。摩根士丹利有限责任公司、高盛有限责任公司和美国银行证券公司已经放弃了我们首次公开发行股票的锁定协议，这是允许我们在此次发行中出售普通股所必需的。

为便利普通股发行，承销商可以进行稳定、维持或者以其他方式影响普通股价格的交易。具体地说，承销商出售的股票可能会超过他们根据承销协议规定的义务购买的股票，从而产生空头头寸。如果空头头寸不超过承销商根据超额配售选择权可购买的股票数量，则包括卖空。承销商可以通过行使超额配售选择权或在公开市场购买股票来完成备兑卖空。在确定完成备兑卖空的股票来源时，承销商将特别考虑股票的公开市场价格与超额配售选择权下可用价格的比较。承销商还可能出售超过超额配售选择权的股票，从而建立一个裸空头头寸。承销商必须通过在公开市场购买股票来平仓任何裸空头头寸。如果承销商担心定价后普通股在公开市场的价格可能存在下行压力，从而对购买此次发行的投资者产生不利影响，则更有可能建立裸空头头寸。作为促进此次发行的另一种手段，承销商可以在公开市场上竞购普通股，以稳定普通股的价格。这些活动可能提高或维持普通股的市场价格高于独立的市场水平，或者阻止或延缓普通股的市场价格下跌。承销商不需要参与这些活动，并且可以随时终止任何这些活动。

我们和承销商已同意就某些责任相互赔偿，包括根据证券法承担的责任。

电子格式的招股说明书可能会在一个或多个承销商或参与此次发行的销售集团成员(如果有)维护的网站上提供。双方代表可能同意向承销商分配一定数量的普通股，以出售给其在线经纪账户持有人。互联网分销将由代表分配给承销商，这些承销商可能会在与其他分配相同的基础上进行互联网分销。

承销商及其附属公司是从事各种活动的全方位服务金融机构，可能包括证券交易、商业和投资银行、金融咨询、投资管理、投资研究、本金投资、套期保值、融资和经纪活动。某些承销商及其各自的关联公司已不时并可能在未来为我们提供各种财务咨询和投资银行服务，他们为此收取或将收取常规费用和开支。例如，某些承销商还在我们2020年9月的首次公开募股(IPO)中担任承销商。

此外，承销商及其关联公司在其各项业务活动的正常过程中，可以进行或持有广泛的投资，并积极交易债权证券和股权证券(或相关衍生证券)和金融工具(包括银行贷款)，用于自己和客户的账户，并可随时持有该等证券和工具的多头和空头头寸。此类投资和证券活动可能涉及我们的证券和工具。承销商及其关联公司也可就该等证券或工具提出投资建议或发表或发表独立的研究意见，并可随时持有或建议客户购入该等证券或工具的多头或空头头寸。

197

根据National Instrument的定义，股票只能出售给购买或被视为购买本金的购买者，这些购买者是经认可的投资者45-106招股章程的豁免或本条例第73.3(1)款证券法(安大略省)，并且是被允许的客户，如National Instrument 31-103中所定义注册要求、豁免和持续的注册人义务。股票的任何转售必须符合适用证券法的招股说明书要求的豁免，或在不受招股说明书要求约束的交易中进行。

如果本招股说明书(包括对本招股说明书的任何修订)包含失实陈述，加拿大某些省或地区的证券法可向购买者提供撤销或损害赔偿，前提是购买者在购买者所在省或地区的证券法规定的期限内行使撤销或损害赔偿。买方应参考买方所在省份或地区的证券法规的任何适用条款，了解这些权利的详情，或咨询法律顾问。

根据第3A.3条(或在由政府发行或担保的证券的情况下非加拿大管辖权，国家文书33-105第3A.4节)承保冲突(NI 33-105)，承销商无需遵守NI 33-105关于承销商与本次发行相关的利益冲突的披露要求。

欧洲经济区

对于欧洲经济区的每个成员国和联合王国，或每个相关国家，在刊登招股说明书之前，没有或将没有证券在该相关国家向公众发行，而招股说明书已由该有关国家的主管当局批准，或在适当的情况下，在另一个相关国家批准并通知该相关国家的主管当局，所有这些都符合招股说明书条例的规定，但在该招股说明书发布之前，该国家没有或将根据向公众发行证券的规定向公众发行证券，但在该招股说明书的规定下，可在该招股说明书的范围内向公众发行证券，但在适当的情况下，该招股说明书已由另一个相关国家批准并通知该相关国家的主管当局。

(a)

属于招股说明书规定的合格投资者的法人单位；

(b)

向150名以下的自然人或法人(招股说明书规定的合格投资者除外)出售，但须事先征得代表的同意；或

(c)

招股章程规例第一条第(四)项所列其他情形的，

惟该等股份要约不得要求吾等或吾等任何代表根据招股章程规例第3条刊登招股章程或根据招股章程规例第23条补充招股章程。

就本条款而言，就任何相关国家的任何股票向公众要约一词是指以任何形式和通过任何方式就要约条款和任何拟要约股份进行的沟通，以使投资者能够决定购买任何股份，而招股说明书法规一词则指法规(EU)2017/1129(修订本)。

英国

每一家保险商都声明并同意：

(a)

它仅传达或导致传达，并且仅传达或促使传达参与投资活动的邀请或诱因(在

198

本公司普通股不得以任何文件方式发售或出售，但下列情况除外：(I)在不构成《公司条例》(香港法例第32章)所指的公开要约的情况下，(Ii)向《证券及期货条例》(第571章，香港法例) 及根据该条例订立的任何规则所指的专业投资者作出发售，或(Iii)在其他不会导致该文件不构成《公司条例》所指的招股说明书的情况下与本公司普通股股份有关的邀请函或文件可为发行目的(不论是在香港或其他地方)而向香港公众发出或由任何人管有(不论是在香港或其他地方)，或其内容相当可能会供香港公众查阅或阅读(除非根据香港法律准许这样做)，但只出售给或拟出售给香港以外的人或只向专业投资者出售的本公司普通股股份除外。香港法律)及根据该等规则订立的任何规则。

日本

根据日本金融工具和交易法(1948年第25号法律，修订本)第4条第1款的规定，FIEL尚未或将就普通股收购申请的征集进行登记。

因此，普通股没有被直接或间接地提供或出售，也不会在日本直接或间接地提供或出售给任何日本居民(这里使用的术语是指任何居住在日本的人，包括根据日本法律组织的任何公司或其他实体)或其他人，或为了其利益而提供或出售给任何日本居民。直接或间接在日本、向任何日本居民或为任何日本居民的利益重新发售或再销售，除非豁免注册要求，并以其他方式遵守FIEL和其他适用的日本法律和法规。

对于合格机构投资者(QII)

请注意，募集与普通股相关的新发行或二级证券(每种证券均如FIEL第4条第2款所述)构成仅限QII的私募配售或仅限QII的二级分销 (每种证券均如第1条第1款所述23-13的FIEL)。未就普通股股票披露FIEL第4条第1款另有规定的任何此类募集。普通股股份只能转让给合格投资者。

为非QII投资者

请注意，与普通股相关的新发行证券或二级证券的募集(如FIEL第4条第2款所述)构成少量私募或少量私募二级分销 (每个均如第4款所述，FIEL第23-13条)。关于FIEL第4条第1款另有规定的任何此类募集的披露，未涉及普通股股份。普通股股份不得向单一投资者整体转让，不得拆分。

199

本招股说明书尚未在新加坡金融管理局注册为招股说明书。因此，本招股说明书以及与本公司普通股股票的要约或出售、认购或购买邀请有关的任何其他文件或材料，不得直接或间接向新加坡境内人士分发或分发，也不得直接或间接向新加坡人提供或出售本公司普通股股票，或作为认购或购买邀请函的标的，但以下情况除外：(I)根据《证券及期货法》(新加坡第(Br)章第289章)第274条向机构投资者或新加坡国家证券监督管理局(SFA)发出；(Ii)根据《证券及期货法》第274条向机构投资者；或(Ii)根据新加坡国家证券及期货法第289章，(Ii)向机构投资者发出认购或购买邀请。并符合SFA第275条中规定的条件，或(Iii)以其他方式依据并符合SFA的任何其他适用条款。

如果我们普通股的股票是由相关人士根据第275条认购或购买的，该相关人士是：(I)其唯一业务是持有投资的公司，其全部股本由一名或多名个人拥有，每个人都是合格投资者；或(Ii)信托(如受托人并非认可投资者)的唯一目的是持有投资，而每名受益人均为认可投资者、该法团或该信托的受益人的股份、债权证及股份及债权证单位，在该法团或该信托根据第275条收购本公司普通股后6个月内不得转让，但以下情况除外：(A)根据“证券及期货条例”第274条向机构投资者或有关人士或任何人士转让：(B)在没有考虑转让的情况下；或。(C)法律的实施。

致瑞士潜在投资者的通知

股票可能不会在瑞士公开发行，也不会在瑞士证券交易所(Six Swiss Exchange)或瑞士证券交易所(Six)或瑞士任何其他证券交易所或受监管的交易机构上市。本文件在编制时未考虑ART项下发行招股说明书的披露标准。652A或ART。根据《瑞士义务法典》的1156条或根据ART上市招股说明书的披露标准。27次以上。六项上市规则或瑞士任何其他证券交易所或受监管交易机构的上市规则。本文档以及与股票或发售相关的任何其他发售或营销材料均不得在瑞士公开分发或以其他方式公开提供。

本文件或与此次发行、本公司或股票相关的任何其他发售或营销材料均未或将提交任何瑞士监管机构或获得任何瑞士监管机构的批准。特别是，本文件不会向瑞士金融市场监督管理局(FINMA )提交，股票发行也不会受到瑞士金融市场监督管理局(FINMA)的监管，而且股票发行没有也不会根据瑞士联邦集体投资计划法案(CISA)获得授权。根据中钢协为集合投资计划中的权益收购人提供的投资者保护不包括股份收购人。

迪拜国际金融中心潜在投资者注意事项

本招股说明书涉及根据迪拜金融服务管理局(DFSA)的已提供证券规则的豁免要约。本招股说明书的目的是仅向DFSA的已发行证券规则中指定类型的人士分发。不得将其交付给任何其他人或由任何其他人依赖。DFSA不负责审查或核实与豁免优惠相关的任何文件。DFSA尚未批准本招股说明书，也未采取措施核实本招股说明书中列出的信息，因此对招股说明书不承担任何责任。与本招股说明书相关的股票可能缺乏流动性和/或受转售限制。有意购买要约股份的人士应自行对股份进行尽职调查。如果您不了解本招股说明书的内容，请咨询授权财务顾问。

200

尚未向澳大利亚证券和投资委员会(Australian Securities and Investments Commission)提交与此次发行相关的配售文件、招股说明书、产品披露声明或其他披露文件。本招股说明书不构成《2001年公司法》或《公司法》规定的招股说明书、产品披露声明或其他披露文件，也不包含《公司法》规定的招股说明书、产品披露声明或其他披露文件所需的信息。

在澳洲，根据公司法 708条所载的一项或多项豁免，任何股份要约只能向经验丰富的投资者(公司法第708(8)条所指)、专业投资者(公司法第708(11)条所指)或其他人士提出，或获豁免投资者，以便根据公司法第6D章在不向投资者披露的情况下发售股份是合法的。

获豁免的澳洲投资者申请出售的股份，不得于发售配发日期后12 个月内在澳洲发售，除非根据公司法第708条的豁免或其他规定，根据公司法第6D章无须向投资者作出披露，或要约是根据符合公司法第6D章的披露文件进行。任何获得股份的人都必须遵守澳大利亚的限价销售。

本招股说明书仅包含一般信息，不考虑投资目标、财务状况或任何特定人士的特殊需求。它不包含任何证券推荐或金融产品建议。在做出投资决定之前，投资者需要考虑此招股说明书中的信息是否适合其需求、目标和情况，并在必要时就这些事项征求专家意见。

以色列

在以色列国，本招股说明书不应被视为根据以色列证券法(5728-1968)向公众发出的购买普通股的要约，该法律规定，如果招股说明书符合以色列证券法(5728-1968)第15节的某些规定，则招股说明书必须由以色列证券管理局公布和授权，其中包括：(I)要约被提出、分发或定向给不超过35名投资者，但须符合某些条件(该要约针对的是投资者)；或 (Ii)要约向以色列证券法(5728-1968)第一附录中定义的某些合格投资者发出、分发或定向，但须符合某些条件(合格投资者)。合格的投资者不应计入指定的投资者，除35个指定的投资者外，还可以购买证券。该公司没有也不会采取任何行动，要求其根据并遵守以色列证券法(5728-1968)发布招股说明书。我们没有也不会向以色列境内的任何人分发本招股说明书或提出、分发或直接要约认购我们的普通股，合格投资者和最多35名指定投资者除外。

合格投资者可能必须提交书面证据，证明他们符合以色列证券法第一个附录(5728-1968)中规定的定义。特别地，作为发行普通股的条件，我们可以要求每个合格投资者向我们和/或代表我们行事的任何人陈述、担保和证明：(I)它是以色列证券法第一附录5728-1968中所列类别之一的投资者；(Ii)关于合格投资者的以色列证券法第一附录5728-1968中所列类别中的哪一类适用于它；(Iii)它将遵守1968年第5728号《以色列证券法》及其颁布的关于发行普通股要约的条例中规定的所有规定；(Iv)除根据以色列证券法第5728号和1968年第5728号获得的豁免外，它将发行的普通股：(A)用于其自己的账户；(B)仅用于投资目的；以及(C)不是为了在以色列国境内转售而发行普通股，但按照以下规定发行的普通股：(A)用于自己的账户；(B)仅用于投资目的；以及(C)不是为了在以色列国境内转售而发行的普通股，但按照以下规定发行的普通股除外以及(V)它愿意提供进一步的证据

201

Prelude Treeutics Inc.于2019年12月31日和2018年12月31日的财务报表，以及截至2019年12月31日的这两年中的每一年，本招股说明书和注册表中的每一年均已由独立注册会计师事务所安永有限责任公司(Ernst&Young LLP)审计，其报告( 包含一个解释性段落，描述了对本公司是否有能力按照财务报表附注2所述继续经营下去产生重大怀疑的条件)。

其他信息

我们已根据证券法向证券交易委员会提交了一份S-1表格(档案号为333-251874)的登记声明，内容涉及在此发行的普通股。本招股说明书是注册说明书的一部分，并不包含注册说明书或随附的证物中列出的所有信息。欲了解更多有关本公司和特此提供的普通股的信息，请参阅注册说明书和随附的展品。本招股说明书中包含的关于任何合同或任何其他文件的内容的陈述不一定完整，请参阅已归档的合同或文件的副本，以了解该合同或文件的完整内容。本招股说明书中与作为证物备案的合同或文件有关的每一项陈述均由备案的证物在各方面进行限定。应审查登记声明的证物，以了解这些合同和文件的完整内容。

我们根据修订后的1934年证券交易法向证券交易委员会提交定期报告、委托书和其他信息。证交会维护一个网站，其中包含以电子方式向证交会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关注册人的信息。该网站的网址是www.sec.gov。

我们还维护着一个网站，网址是www.preluDetx.com。在这些材料以电子方式提交给SEC或以电子方式提供给SEC后，您可以在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费访问这些材料。本招股说明书中包含或可通过本网站访问的信息不是本招股说明书的一部分，也不包含在本招股说明书中。

202


	页面
截至2018年12月31日和2019年12月31日以及当时截止的年度的经审计财务报表：
独立注册会计师事务所报告		F-2
资产负债表		F-3
运营报表		F-4
可转换优先股变动表和股东亏损		F-5
现金流量表		F-6
财务报表附注		F-7
截至2020年9月30日的未经审计中期财务报表，以及截至2019年9月30日和2020年9月30日的三个月和九个月的中期财务报表：
资产负债表		F-22
运营报表		F-23
可转换优先股变动报表和股东亏损		F-24
现金流量表		F-26
未经审计中期财务报表附注		F-27

F-1

我们审计了Prelude Treeutics Inc.(本公司)截至2019年12月31日和2018年12月31日的资产负债表、截至该年度的相关经营报表、可转换优先股和股东赤字及现金流的变化，以及相关附注(统称为 n财务报表)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至该年度的运营结果和现金流符合美国公认会计原则。

公司持续经营的能力

所附财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注2所述，本公司存在经常性运营亏损，并表示对本公司持续经营的能力存在很大怀疑。附注2中还介绍了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。财务报表不包括这种不确定性结果可能导致的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。本公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为审计的一部分，我们需要了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告的内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行程序以评估财务报表重大错报的风险(无论是由于错误还是欺诈)，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上检查有关财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/安永律师事务所

自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。

宾夕法尼亚州费城

2020年7月23日，除附注11中描述的反向股票拆分外，日期为2020年9月21日

F-2


	十二月三十一日，
(单位为千，不包括共享数据和每个共享数据)	2018		2019
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	15,595	$	18,879
预付费用和其他流动资产		—		1,345

流动资产总额		15,595		20,224
财产和设备，净额		811		1,647

总资产	$	16,406	$	21,871

负债、可转换优先股和股东赤字
流动负债：
资本租赁义务	$	—	$	258
应付帐款		1,362		1,974
应计费用和其他流动负债		1,085		2,603

流动负债总额		2,447		4,835
其他负债		57		5

总负债		2,504		4,840

可转换优先股，面值0.0001美元：
A系列可转换优先股：2019年12月31日授权的13,574,008股；2018年12月31日和2019年12月31日发行和发行的11,736,119股(2019年12月31日的清算价值为36,878美元)		36,595		36,595
B系列可转换优先股：2019年12月31日授权发行的18,500,000股；2018年12月31日和2019年12月31日分别发行和发行的无股份和7,628,846股(截至2019年12月31日的清算价值为30,000美元)		—		29,848

可转换优先股总额		36,595		66,443

承诺(附注7)
股东赤字：
普通股，面值0.0001美元：2019年12月31日授权发行的42,000,000股；2018年12月31日和2019年12月31日分别发行和发行的2,380,270股和3,161,653股		—		—
额外实收资本		234		1,085
累计赤字		(22,927)		(50,497)

股东赤字总额		(22,693)		(49,412)

总负债、可转换优先股和股东赤字	$	16,406	$	21,871

请参阅财务报表附注。

F-3


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位为千，不包括共享数据和每个共享数据)	2018		2019
运营费用：
研发	$	12,621	$	24,279
一般和行政		2,354		3,830

总运营费用		14,975		28,109

运营亏损		(14,975)		(28,109)
其他收入，净额		295		539

净损失	$	(14,680)	$	(27,570)

每股信息：
普通股基本和稀释后每股净亏损	$	(10.46)	$	(16.52)

加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股		1,402,928		1,668,549

普通股基本和稀释后每股预计净亏损 (未经审计)			$	(0.86)

预计加权平均流通股、基本股和稀释股 (未经审计)。				32,105,972

请参阅财务报表附注。

F-4


	可转换优先股								股东亏损
	系列A				B系列				普通股				其他内容实缴资本		累计赤字		总计
(以千为单位，除股票)	股票		金额		股票		金额		股票		金额		其他内容实缴资本		累计赤字		总计

2018年1月1日的余额		6,007,743	$	18,658		—	$	—		1,866,367	$	—	$	54	$	(8,247)	$	(8,193)
出售A系列可转换优先股，扣除发行成本 $63		5,728,376		17,937		—		—		—		—		—		—		—
基于股票的薪酬支出，包括发放限制性股票奖励		—		—		—		—		513,903		—		180		—		180
净损失		—		—		—		—		—		—		—		(14,680)		(14,680)

2018年12月31日的余额		11,736,119		36,595		—		—		2,380,270		—		234		(22,927)		(22,693)
股票期权的行使		—		—		—		—		3,242		—		5		—		5
出售B系列可转换优先股，扣除发行成本 $152		—		—		7,628,846		29,848		—		—		—		—		—
基于股票的薪酬支出，包括发放限制性股票奖励		—		—		—		—		778,141		—		846		—		846
净损失		—		—		—		—		—		—		—		(27,570)		(27,570)

2019年12月31日的余额		11,736,119	$	36,595		7,628,846	$	29,848		3,161,653	$	—	$	1,085	$	(50,497)	$	(49,412)

请参阅财务报表附注。

F-5


	年终十二月三十一日，
(单位：千)	2018		2019
经营活动中使用的现金流：
净损失	$	(14,680)	$	(27,570)
调整以调整净亏损与运营活动中使用的净现金：
折旧及摊销		149		382
财产和设备处置损失		15		10
基于股票的薪酬		180		846
营业资产和负债变动情况：
预付费用和其他流动资产		66		(1,345)
应付帐款		721		546
应计费用和其他负债		595		1,466

用于经营活动的现金净额		(12,954)		(25,665)

投资活动中使用的现金流：
购置物业和设备		(529)		(780)

用于投资活动的净现金		(529)		(780)

融资活动提供的现金流：
出售A系列可转换优先股所得收益，净额		17,937		—
出售B系列可转换优先股所得收益，净额		—		29,848
支付资本租赁债务		—		(124)
行使股票期权所得收益		—		5

融资活动提供的现金净额		17,937		29,729

现金及现金等价物净增加情况		4,454		3,284
年初现金及现金等价物		11,141		15,595

年终现金和现金等价物	$	15,595	$	18,879

补充披露：
与购买财产和设备有关的资本租赁义务的发放	$	—	$	382

应付账款中的财产和设备	$	6	$	66

请参阅财务报表附注。

F-6

Prelude Treeutics Inc.(The Company)于2016年2月5日在特拉华州注册成立，是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发针对染色质功能的新药，用于治疗癌症和罕见疾病。自开始运营以来，该公司几乎所有的努力都投入到研究和开发、进行临床前和临床研究、招聘管理和技术人员、行政管理和筹集资金。

2.风险和流动性

本公司面临生物技术行业中处于早期阶段的公司共同面临的许多风险。这些风险主要包括开发过程中的不确定性、竞争对手开发相同或类似技术创新、专有技术保护、对关键人员的依赖、遵守政府法规和审批要求，以及需要获得额外融资以资助运营。在商业化之前，目前正在开发的候选产品将需要大量额外的研究和开发工作，包括广泛的临床前和临床测试以及监管批准。这些工作需要大量额外资本、充足的人员基础设施和广泛的合规报告功能。不能保证公司的研发将成功完成，不能保证公司的技术将获得足够的保护，不能保证开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，也不能保证任何经批准的产品在商业上是可行的。该公司在技术快速变化和来自制药和生物技术公司的激烈竞争的环境中运营。此外，该公司还依赖于其员工、顾问和承包商的服务。

本公司遵循财务会计准则委员会(FASB？)会计准则编纂(？ASC？)主题205-40财务报表列报持续经营企业的规定，这要求管理层在财务报表发布之日起一年内评估公司作为持续经营企业持续经营的能力。

自成立以来，公司已出现营业亏损，截至2019年12月31日累计亏损5050万美元。到目前为止，该公司没有任何收入，并致力于研究和开发。该公司预计会出现更多亏损，直到该时间(如果有的话)能够为其目前正在开发的候选产品带来可观的销售。该公司的活动资金主要来自出售可转换优先股(附注8)。这些因素以及公司的经常性运营亏损、运营负现金、以及自成立以来的累计亏损令人对公司能否在这些财务报表发布之日起一年内继续经营下去产生了极大的怀疑。

本公司于2019年12月31日的现金及现金等价物为1,890万美元。再加上2020年3月通过B系列优先股融资筹集的约2990万美元(附注11)，预计公司将能够在2020年12月之前为其运营费用和资本支出需求提供资金，届时公司未来将需要从一个或多个股权或债务融资、合作或其他来源获得额外资金，以便开展所有计划中的研发和商业化活动。但是，不能保证公司能够以可接受的条款获得额外股本(如果有的话)。如果本公司无法获得额外融资，流动资金不足可能对本公司的未来前景产生重大不利影响。由于这些因素，公司是否有能力在这些财务报表发布之日起一年内继续经营下去存在很大的疑问。

F-7

随附的财务报表是在持续经营的基础上编制的，考虑了正常业务过程中的资产变现和负债清偿。财务报表不包括与记录的资产金额的可回收性和分类有关的任何调整，也不包括这一不确定性结果可能导致的负债金额和分类的任何调整。管理层目前正在评估不同的战略，以获得未来业务所需的资金。这些战略可能包括但不限于，来自现有投资者的额外资金、来自包括战略企业投资者在内的新投资者的资金，以及公司普通股的首次公开募股(IPO)。不能保证这些未来的资金努力会成功。

3.主要会计政策摘要

陈述的基础

所附财务报表是根据美国普遍接受的会计原则(GAAP)编制的。本说明中对适用指南的任何提及均指财务会计准则委员会(FASB)颁布的会计准则编纂(ASC？)和会计准则更新(ASU？)中的GAAP。

预算的使用

按照公认会计原则编制财务报表，要求管理层作出影响报告期内报告的资产和负债额、或有资产和或有负债的披露以及报告期内报告的费用金额的估计和假设。实际结果可能与这些估计值不同。

估计和假设被定期审查，修订的影响在确定为必要的期间反映在随附的财务报表中。需要管理层评估的重要领域包括公司普通股的公允价值、基于股票的薪酬假设和应计临床试验费用。

信用风险集中

可能使公司面临严重信贷集中风险的金融工具包括现金和现金等价物。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。本公司并未在该等账户中蒙受任何损失，并相信除与商业银行关系有关的正常信贷风险外，本公司不会承受重大信贷风险。

段信息

运营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者或决策小组在决定如何分配资源和评估绩效时进行评估。该公司将其运营作为一个单一的运营部门进行查看和管理。

金融工具的公允价值

管理层相信，本公司金融工具(包括现金、应付账款、应计开支及资本租赁义务)的账面价值因该等工具的短期性质而接近公允价值。

F-8

当环境中发生的事件或变化表明资产的账面价值可能无法收回时，本公司将审查长期资产(如财产和设备)的减值。如果存在减值指标，则通过将资产的账面价值与资产预期产生的相关估计未来未贴现现金流进行比较来测试资产的可回收性。如果预期现金流量低于资产的账面价值，则资产被视为减值，其账面价值根据相关的估计贴现未来现金流量减记至公允价值。

基于股票的薪酬

该公司根据奖励的授予日期公允价值来衡量以股票为基础的奖励所获得的员工服务的成本。本公司在奖励归属期间采用直线法确认补偿费用。本公司对发生的没收行为进行核算。

估计股票奖励的公允价值需要输入主观假设，包括公司普通股的估计公允价值，以及股票期权的预期寿命和股价波动性。该公司使用Black-Scholes期权定价模型对其股票期权奖励进行估值。

由于本公司的普通股尚未公开交易，其董事会定期评估本公司普通股的公允价值，其中包括一家不相关的第三方评估公司根据美国注册会计师协会(American Institute Of Certified Public Accountors 2013 Practice Aid)提供的指导编制的对其普通股的同期估值。本公司董事会定期评估本公司普通股的公允价值，其中包括一家不相关的第三方评估公司根据美国注册会计师协会(American Institute Of Certified Public Accountors 2013 Practice Aid)提供的指导编制的同期普通股估值。作为补偿发行的私人持股股权证券的估值。股票期权的预期寿命使用

F-9

简化方法，按照SEC员工会计公告(SAB)第107号的规定，因为公司没有任何历史信息可以根据这些信息来制定关于未来行使模式的合理预期股票期权授予后的雇佣终止行为。简化方法是期权的行使期和合同期限之间的中点。对于股价波动性，本公司使用可比上市公司作为其预期波动率的基础，以计算期权授予的公允价值。无风险利率基于与期权预期寿命相称的美国国债收益率曲线。

在估计股票奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的估计，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，并且管理层使用不同的假设，则基于股票的薪酬支出在未来的奖励中可能会有实质性的不同。

授予收入和研发税收抵免

该公司确认赠款收入和特拉华州研发税收抵免，无论应纳税所得额，只要有可能收到金额并满足协议中规定的必要资格条件，这些抵免在营业报表中的其他收入净额中均可退还。

研究与开发

研究和开发成本在发生时计入费用。研发费用主要包括人员成本，包括工资、股票薪酬和员工福利，以及与公司研发活动相关的其他运营成本，包括分配的与设施相关的费用和外部供应商(如临床研究组织和临床制造组织)的外部成本，以及其他直接和间接成本。

管理层根据公司当时所知的事实和情况，在公司财务报表中对截至每个资产负债表日期的公司应计研发费用进行估计。如果服务执行的实际时间或努力程度与估计值不同，公司将相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研发活动中使用的过程开发或临床用品的制造和分销费用，将延期支付，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

所得税

所得税按照FASB ASC主题740的要求按资产负债法核算。所得税税(？ASC 740？)。递延税项资产及负债因现有资产及负债的账面金额与其各自税基及营业亏损及税项抵免结转之间的差异而产生的未来税项后果予以确认。递延税项资产和负债采用颁布税率计量，该税率预计将适用于预计收回或结算这些临时差额的年度的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在与制定日期相对应的期间的收入中确认。根据美国会计准则第740条，当所有或部分递延税项资产很可能无法通过产生足够的未来应纳税所得额变现时，需要计入估值津贴。

FASB ASC副主题740-10，所得税不确定性的会计处理，(ASC 740-10)定义了个人税务头寸要在中确认其任何部分的收益都必须符合的标准

F-10

按照公认会计准则编制的财务报表。仅当税务机关仅根据各自税务状况的技术优点进行审查后，该税务状况更有可能维持时，本公司才可确认来自不确定税务状况的税收优惠。财务报表中确认的税收优惠应以最终与税务机关结算后实现的可能性大于50%的最大优惠为基础进行计量。根据ASC 740-10的披露要求，本公司关于损益表利息分类和与所得税义务相关的罚金的政策是将该等项目分别计入利息支出总额和其他费用。

每股净亏损和未经审计的预计每股净亏损

普通股每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以每期已发行普通股的加权平均股数。计算基本每股净亏损时使用的已发行普通股加权平均股数不包括未归属限制性股票奖励，因为这些工具在归属之前被视为或有可发行股票。普通股每股摊薄净亏损包括可能行使或转换证券(如可转换优先股和股票期权)的影响(如果有的话)，这将导致增发普通股。对于稀释每股净亏损，普通股的加权平均股数与每股基本净亏损相同，这是因为当净亏损存在时，稀释证券不包括在计算中，因为影响是反稀释的。公司的可转换优先股和未归属的限制性股票使持有人有权参与公司的股息和收益，如果公司要确认净收入，它将不得不使用两级法来计算每股收益。两类方法不适用于净亏损期间，因为可转换优先股和未归属限制性股票的持有人没有义务弥补亏损。

以下可能稀释的证券已被排除在已发行普通股稀释加权平均股份的计算范围之外，因为它们将是反稀释的：


	十二月三十一日，
	2018		2019
A系列可转换优先股		11,736,119		11,736,119
B系列可转换优先股		—		7,628,846
未归属的限制性股票奖励		856,438		1,335,349
股票期权		588,961		2,269,742

		13,181,518		22,970,056

上表中的金额反映了普通股等价物。

未经审核的备考每股净亏损按所有可转换优先股(包括于2020年3月发行的7,628,846股B系列可转换优先股和于2020年8月发行的3,443,612股C系列可转换优先股)自动转换为普通股后的已发行普通股加权平均数计算，犹如符合条件的首次公开发行(IPO)已于期初进行一样，未经审核的备考每股净亏损是根据所有可转换优先股的加权平均股数计算的，该等优先股包括于2020年3月发行的7,628,846股B系列可转换优先股及于2020年8月发行的3,443,612股C系列可转换优先股。

F-11


(以千为单位，不包括每股和每股数据)
分子：
净损失	$	(27,570)

分母：
已发行普通股加权平均股份		1,668,549
转换可转换优先股		30,437,423

在计算未经审计的预估加权平均基本普通股和稀释已发行普通股时发行的股份		32,105,972

预计每股普通股基本和摊薄净亏损	$	(0.86)

最近发布的会计公告

新兴成长型公司地位

本公司是一家新兴的成长型公司，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定义的那样。根据就业法案，新兴成长型公司可以推迟采用在就业法案颁布后发布的新的或修订的会计准则，直到这些标准适用于私营公司。本公司已选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直至(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地退出《就业法案》规定的延长过渡期之日(以较早者为准)。因此，这些财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

近期会计公告

2016年2月，FASB发布了ASU No.2016-02，租契它要求承租人在资产负债表上记录所有租期超过12个月的使用权资产和相应的租赁负债。对于在财务报表列示的最早比较期间开始时存在或签订的资本和经营租赁的承租人，需要采用修订的追溯过渡方法，并提供某些实际的权宜之计。该标准自2022年1月1日起对本公司生效，并允许提前采用。公司目前正在评估该标准将对其财务报表和相关披露产生的预期影响。

2018年6月，FASB发布了ASU 2018-07，薪酬-股票薪酬(主题718)：改进非员工股份支付会计(ASU 2018-07)，作为降低财务报告成本和复杂性并提高提供的与股票支付交易相关的信息有用性的倡议的一部分，从非员工那里获得商品和服务。根据ASU 2018-07，ASC 505-50的指导，向非雇员支付基于股权的薪酬被取代，因为ASC 718扩展到包括对非员工的奖励。一般而言，在奖励归属(达到归属条件之日)之前，公司将不再需要重新计量(即按市值计价)在每个报告日期授予非雇员的奖励的公允价值。相反，对非员工的资助将以与对员工的奖励相同的方式进行估值和核算，包括在确定预期期限假设时使用简化方法/实际权宜之计的能力。本公司采用ASU 2018-07 自2019年1月1日起生效，该采用对本公司的财务报表没有影响。

F-12

2018年8月，FASB发布了ASU 2018-13，披露框架-公允价值计量的披露要求的变化，这改变了ASC主题820的公允价值计量披露要求，公允价值计量(？ASC 820)。ASU的目标是提高ASC 820披露要求的有效性。该标准适用于2019年12月15日之后的财年及其过渡期。本公司目前正在评估采用本标准的潜在影响，预计2020年1月1日采用本标准不会对本公司的财务报表产生实质性影响。

4.金融工具的公允价值

公允价值是在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所能获得的价格。根据适用的会计准则确定公允价值需要做出若干重大判断。此外，根据有关披露金融工具公允价值的适用会计指引的要求，公允价值在非经常性基础上用于评估资产的减值或用于披露目的。根据资产和负债的性质，在估计公允价值时使用不同的估值技术和假设。该公司遵循ASC 820关于定期计量的金融资产和负债的规定。指导意见要求公允价值计量按以下三类之一进行分类和披露：

•

1级：相同、不受限制的资产或负债在计量日期可获得的活跃市场的未调整报价。

•

第2级：在资产或负债的整个期限内，直接或间接可以直接或间接观察到的非活跃市场的报价，或可观察到的投入。

•

第3级：价格或估值技术需要对公允价值计量有重大意义且不可观察的投入(即很少或没有市场活动支持)。

以下公允价值层次表提供了有关公司按公允价值经常性计量的资产和负债的信息：


	按公允价值计量报告日期使用
(单位：千)	报价处于活动状态市场：完全相同资产 (1级)		意义重大其他可观察到的输入 (2级)		意义重大看不见的输入 (3级)
2018年12月31日：
资产：
现金等价物(货币市场基金)	$	15,400	$	—	$	—
2019年12月31日：
资产：
现金等价物(货币市场基金)	$	18,779	$	—	$	—

F-13

2019年9月，该公司签署了一份为期12个月的资本租赁协议，购买40万美元的实验室设备，实际利率为9.67%。截至2019年12月31日，公司与资本租赁相关的累计摊销为10万美元。截至2019年12月31日，本公司根据资本租赁欠下的未来最低租赁付款为30万美元，预计将于2020年支付。

6.应累算开支

应计费用包括以下内容：


	十二月三十一日，
	2018		2019
	(单位：千)
补偿及相关福利	$	873	$	1,631
研发		153		658
其他		59		314

	$	1,085	$	2,603

7.承诺

经营租约

本公司在特拉华州威尔明顿租赁办公空间和实验室空间，租约分别于2020年11月和2021年3月到期，租约不可撤销。该公司有权将这两份租约分别续签1年和6个月。租赁被归类为经营性租赁，公司在租赁期限内按直线原则确认租金费用。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度内，公司确认了与这些租赁相关的租金支出分别为0.7美元和90万美元。

截至2019年12月31日，根据本公司的经营租赁协议，未来的最低租赁支付为 2020年100万美元和2021年21,000美元，此后没有任何承诺。2020年6月，该公司将原定于2020年11月到期的租约延长至2021年12月。

F-14

如本公司发生清算、解散或清盘，不论是自愿或非自愿的，或如发生被视为清盘事件(包括出售本公司公司章程细则所界定的本公司)，可换股优先股持有人有权在被视为清盘事件发生前，优先收取相等于其原始投资额的较大者加上任何已申报但未支付的股息或普通股公允价值的金额。如果此类事件发生时，可供分配的资产和资金不足以向该等持有人支付他们有权获得的全部金额，则合法可供分配的全部资产和资金应按比例在可转换优先股持有人之间按比例分配，否则他们将有权获得全部金额。

F-15

每股可转换优先股可随时根据持有人的选择权按当时有效的转换价格转换为一股普通股。截至2019年12月31日，A系列换股价格为3.1423美元/股，B系列换股价格为3.9325美元/股。所有已发行的可转换优先股将自动按当时有效的转换价格转换为普通股，条件是(I)公开发行价至少为每股11.80美元的合格首次公开发行普通股，总收益至少为5,000万美元，或(Ii)66%的可转换优先股的已发行股票持有人的肯定选择。

救赎

可换股优先股在若干被视为清算事项下须予赎回，而该等事项并不完全在定义为本公司控制范围内，因此，就会计目的而言，该可换股优先股被视为或有可赎回，并被分类为本公司资产负债表中的临时权益。

未来分期权特征

根据2017年10月的A系列股票购买协议，A系列投资者可以选择以每股3.1423美元的固定收购价购买最多5,728,376股本公司A系列额外股票(A系列未来分期权)。此外，在成功提交调查性的新药申请(IND)后，A系列投资者有义务购买A系列的额外股票。如果持有者没有购买A系列的额外股票，他们的系列的初始股票将自动转换为公司的普通股，转换比例为10股A系列股票与1股普通股的转换比例为10股A系列股票对1股普通股的转换比例为10股A系列股票与1股普通股的转换比例为10股A系列股票与1股普通股的转换比例为10股A系列股票与1股普通股的转换比例为1股A系列股票。2018年8月，首轮未来分期权由首轮投资者全面行使。

根据2019年5月的B系列股票购买协议，B系列投资者可以选择以每股3.9325美元的固定收购价购买总计7628,846股本公司B系列额外股票(B系列未来分期权)。此外，在公司成功证明某些药代动力学和安全性方面的里程碑后，持有人有义务购买B系列额外股票。如果持有人没有购买B系列额外股票，则B系列投资者有义务购买B系列额外股票。如果持有者没有购买B系列额外股票，则B系列投资者有义务购买B系列额外股票。此外，在公司成功展示某些药代动力学和安全性里程碑的情况下，持有者有义务购买B系列额外股票他们的B系列初始股票将自动转换为公司普通股，转换比例为10股B系列股票对1股普通股。

本公司认定，A系列未来分期权和B系列未来分期权 (统称为未来分期权)不符合独立金融工具的定义，因为它们在法律上不可分离。未来分期权也被评估为嵌入衍生工具，公司确定它们不符合衍生工具的定义，需要进行分支。2020年3月，B系列投资者全面行使了B系列未来分期权(附注11)。

普通股

普通股持有者有权在所有股东会议上就每股普通股享有一票投票权。股东大会上举行的所有会议上，普通股持有者有权为每股普通股投票。除法律另有规定外，不得进行累积投票。如果公司发生任何自愿或非自愿的清算、解散或清盘，在支付所有需要支付给可转换优先股股票持有人的优先金额后，剩余的

F-16

根据修订后的Prelude Treeutics Inc.2016股票激励计划(该计划)，公司可以向公司员工、董事和顾问授予股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、绩效股票奖励和其他形式的股权薪酬。截至2019年12月31日，根据该计划可供发行的普通股数量为364,853股。本公司根据每份授标协议中的条款授予的股票期权，一般为期限为四年，1年后授予25%的期权，之后按月授予，期限为10年。

本公司以授予日的公允价值计量股票奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的薪酬支出。公司在随附的营业报表中将基于股票的薪酬费用记录在以下费用类别中：


	年终十二月三十一日，
	2018		2019
	(单位：千)
研发	$	178	$	437
一般和行政		2		409

	$	180	$	846

股票期权

下表汇总了该计划在指定年份的股票期权活动：


	数的股票		加权平均值行权价格每股		加权平均值剩余合同期限(年)
截至2018年1月1日未偿还		25,938	$	0.31		9.14
授与		563,023	$	1.15

截至2018年12月31日未偿还		588,961	$	1.11		9.35
授与		1,703,692	$	1.84
没收		(19,669)	$	1.16
练习		(3,242)	$	1.02

截至2019年12月31日未偿还		2,269,742	$	1.66		9.20

可于2019年12月31日行使		245,794	$	1.04		8.24

截至2019年12月31日，未偿还期权和可行使期权的内在价值合计分别为50万美元和20万美元。

F-17

截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度，授予期权的加权平均授予日期公允价值分别为每股0.86美元和1.41美元。截至2019年12月31日的年度，已行使期权的内在价值总计为3,000美元。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度，公司分别记录了与股票期权相关的基于股票的薪酬支出7万美元和 40万美元。截至2019年12月31日，与未归属股票期权奖励相关的未确认补偿支出总额为230万美元，公司预计将在3.47年的加权平均期内确认。

每个选项的公允价值是在授予之日使用下表中的加权平均假设估算的：


	年终十二月三十一日，
	2018			2019
预期波动率		87.01	%		91.60	%
无风险利率		2.85	%		1.87	%
预期寿命(以年为单位)		6.25			6.25
预期股息收益率		—			—
普通股公允价值	$	1.15		$	1.84

限制性股票奖

公司向员工发放限制性股票奖励(？RSA？)，通常在四年内授予，一年后奖励25%，之后每月奖励。服务终止时，任何未归属股份将被没收。RSA的公允价值等于授予日公司普通股的公允市值价格。RSA费用在授权期内按直线摊销。

下表汇总了与RSA股票支付奖励相关的活动：


	股份数目		加权平均赠与约会集市价值
截至2019年1月1日的未归属余额		856,438	$	0.74
授与		778,141		1.89
既得		(299,230)		0.68

截至2019年12月31日的未归属余额		1,335,349	$	1.42

在截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度，公司分别记录了与RSA相关的基于股票的薪酬支出10万美元和 40万美元。截至2019年12月31日，

F-18


	十二月三十一日，
(单位：千)	2018		2019
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	5,461	$	13,659
研发学分		739		2,216

递延税项总资产		6,200		15,875
减去：估值免税额		(6,164)		(15,409)

递延税金资产总额		36		466

递延税项负债
基于股票的薪酬		—		(399)
折旧		(36)		(67)

递延税项负债总额		(36)		(466)

	$	—	$	—

在评估估值免税额的必要性时，管理层必须确定将有足够的应税收入来实现递延税项资产。根据历史和预期的未来亏损，管理层已确定递延税项资产不符合变现的可能性更大的门槛。因此，截至2018年12月31日和2019年12月31日，公司的递延税净资产已计入全额估值津贴。截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度内，估值津贴分别增加了460万美元和920万美元。

联邦所得税税率与公司实际税率的对账如下：


	年终十二月三十一日，
	2018			2019
法定税率的联邦税收优惠		(21.0)	%		(21.0)	%
州税，扣除联邦福利后的净额		(6.9)			(6.9)
返回规定		—			(0.7)
永久性差异		1.4			0.4
研发		(5.0)			(5.4)
更改估值免税额		31.5			33.6

		—	%		—	%

F-19

然而，出于联邦和特拉华州所得税的目的，NOL结转将于2036年开始到期；2018年1月1日之后产生的所有联邦和特拉华州NOL结转都可以无限期结转。截至2019年12月31日，本公司还拥有联邦和特拉华州研究和开发税收抵免结转，分别为220万美元和43,000美元，除非以前使用过，否则这些抵免将于2036年开始到期。

国税局和州税务机关会对NOL和税收抵免结转进行审查和可能的调整。如果重要股东的所有权权益在三年内累计变动超过50%(分别根据《国税法》第382和383节以及类似的国家规定) ，NOL和税收抵免结转可能会受到年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的金额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。到目前为止，该公司尚未执行分析，以确定自成立以来所有权是否发生了变化。特拉华州的NOL也可能是有限的。

截至2019年12月31日，公司并无与不确定税务状况相关的应计利息或罚金，也未在公司经营报表中确认任何金额。由于NOL和税收抵免结转仍未使用，2016、2017和2018纳税年度的所得税申报单仍需接受税务管辖区的审查。在使用之前，NOL结转仍需接受审查。

11.后续活动

在编制截至2019年12月31日和截至2019年12月31日的年度的财务报表时，公司评估了截至2020年7月23日(财务报表最初发布之日)和2020年9月21日(修订后财务报表发布之日)的后续事件，以进行确认和计量。

股权交易

2020年3月，公司的B系列投资者行使了他们的未来分期权，以约2990万美元的净收益购买了7,628,846股B系列股票。

2020年8月，公司现有的可转换优先股投资者以及新投资者以每股14.5197美元的价格购买了3,443,612股C系列可转换优先股，净收益约为4,990万美元。

F-20

2020年9月，该公司实现了普通股和可转换优先股的1.1566股一股反向拆分。没有发行与反向股票拆分相关的零碎股票。因股票反向拆分而产生的任何零碎股份已四舍五入至最接近的整体股份，本公司将以现金方式向该等零碎股份持有人支付相当于董事会厘定的该等零碎股份公允价值的金额，以代替任何零碎股份。财务报表和附注中列示的所有普通股、可转换优先股、每股和相关信息均已追溯调整，以反映反向股票拆分。

增加普通股和优先股的授权股份；设立无投票权的普通股

2020年8月，公司将普通股法定股数从42,000,000股股增加到58,850,259股，其中普通股12,850,259股并将其可转换优先股的法定股数从32,074,008股增加到35,221,066股，其中4,000,000股被指定为C系列。 2020年9月，公司批准再次增加法定有表决权普通股的数量，并在紧接本公司IPO完成之前生效。本公司于2020年9月批准再次增加法定有表决权普通股的数量，并在紧接本公司首次公开募股(IPO)完成之前生效，其可转换优先股的法定股数从32,074,008股增加到35,221,066股，其中4,000,000股被指定为C系列。本公司于2020年9月批准再次增加法定有表决权普通股的数量，并在紧接公司IPO完成之前生效

在所有股东会议上，有表决权普通股的持有者每持有一股有表决权普通股有权投一票。除法律另有规定外，无表决权普通股持有人无权在任何股东大会上投票(或以书面行动代替会议)，无表决权普通股的股份不得计入确定有表决权或有权就任何事项投票的股份数量。除法律另有规定外，不得进行累积投票。任何无投票权普通股的持有者可以通过向公司发出书面通知，随时选择将每股无投票权普通股转换为一股缴足股款且不可评估的有投票权普通股；然而，该等无投票权普通股的股份只能在紧接该等转换之前或之后的一段或多段时间内由每名投资者转换为有投票权普通股股，而该等转换并不会导致其持有人成为实益拥有人(就经修订的1934年证券交易法(br})第13(D)节及根据该等修订颁布的规则及条例而言)，则该等无投票权普通股的股份不得在紧接该等转换之前或之后的一段或多段时间内转换为有投票权普通股。

冠状病毒大流行

2020年3月10日，世界卫生组织将这种新型新冠肺炎病毒定性为全球大流行。这种疾病可能产生的影响存在很大不确定性，其中可能会对公司计划的临床试验产生重大影响。这场大流行或疫情可能导致难以确保临床试验地点、CRO和/或试验监控器以及其他支持试验的关键供应商和顾问的安全。此外，疫情或临床试验地点附近的疫情感知可能会影响公司招收患者的能力。这些情况或其他与新冠肺炎相关的情况可能会导致公司临床试验计划的延迟，并可能增加预期成本，所有这些情况都可能对公司的业务及其财务状况产生重大不利影响。目前，该公司无法量化这场流行病对其未来财务报表的潜在影响。

F-21


(单位为千，共享数据除外)	十二月三十一日，2019		9月30日，2020
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	18,879	$	234,792
预付费用和其他流动资产		1,345		3,269
流动资产总额		20,224		238,061
财产和设备，净额		1,647		1,620

总资产	$	21,871	$	239,681

负债、可转换优先股和股东权益 (赤字)
流动负债：
资本租赁义务	$	258	$	—
应付帐款		1,974		5,074
应计费用和其他流动负债		2,603		6,285

流动负债总额		4,835		11,359
其他负债		5		15

总负债		4,840		11,374

可转换优先股，面值0.0001美元：
A系列可转换优先股：分别于2019年12月31日和2020年9月30日授权发行13,574,008股和无股份；于2019年12月31日和2020年9月30日分别发行和发行11,736,119股和无股份		36,595		—
B系列可转换优先股：2019年12月31日和2020年9月30日分别授权发行的18,500,000股和无股；2019年12月31日和2020年9月30日分别发行和发行的7,628,846股和无股		29,848		—
C系列可转换优先股：截至2019年12月31日和2020年9月30日，没有授权、发行或发行的股份		—		—

可转换优先股总额		66,443		—

承付款
股东权益(赤字)：
有投票权的普通股，面值0.0001美元：分别于2019年12月31日和2020年9月30日授权的42,000,000股和487,149,741股；分别于2019年12月31日和2020年9月30日发行和发行的股票分别为3,161,653股和32,593,010股		—		3
无投票权普通股，面值0.0001美元；分别于2019年12月31日和2020年9月30日授权发行的无股份和12,850,259股；分别于2019年12月31日和2020年9月30日发行和发行的无股份和11,110,371股		—		1
额外实收资本		1,085		316,479
累计赤字		(50,497)		(88,176)

股东权益总额(赤字)		(49,412)		228,307

总负债、可转换优先股和股东权益 (赤字)	$	21,871	$	239,681

见未经审计中期财务报表附注。

F-22


	截至三个月 9月30日，				截至9个月 9月30日，
(以千为单位，不包括每股和每股数据)	2019		2020		2019		2020
运营费用：
研发	$	5,490	$	15,293	$	15,430	$	33,605
一般和行政		1,394		2,851		2,584		5,712

总运营费用		6,884		18,144		18,014		39,317

运营亏损		(6,884)		(18,144)		(18,014)		(39,317)
其他收入，净额		150		1,384		483		1,638

净损失	$	(6,734)	$	(16,760)	$	(17,531)	$	(37,679)

每股信息：
普通股基本和稀释后每股净亏损	$	(3.93)	$	(5.25)	$	(10.80)	$	(15.83)

加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股		1,713,371		3,194,471		1,622,546		2,380,100

见未经审计中期财务报表附注。

F-23


	可转换优先股								股东亏损
	系列A				B系列				普通股				其他内容实缴资本		累计赤字		总计
(千元，股票除外)	股票		金额		股票		金额		股票		金额		其他内容实缴资本		累计赤字		总计
2019年1月1日的余额		11,736,119	$	36,595		—	$	—		2,380,270	$	—	$	234	$	(22,927)	$	(22,693)
基于股票的薪酬费用		—		—		—		—		—		—		82		—		82
净损失		—		—		—		—		—		—		—		(5,241)		(5,241)

2019年3月31日的余额		11,736,119		36,595		—		—		2,380,270		—		316		(28,168)		(27,852)

股票期权的行使		—		—		—		—		3,242		—		5		—		5
出售B系列可转换优先股，扣除发行成本 $152		—		—		7,628,846		29,848		—		—		—		—		—
基于股票的薪酬支出，包括发放限制性股票奖励		—		—		—		—		345,840		—		141		—		141
净损失		—		—		—		—		—		—		—		(5,556)		(5,556)

2019年6月30日的余额		11,736,119		36,595		7,628,846		29,848		2,729,352		—		462		(33,724)		(33,262)

基于股票的薪酬支出，包括发放限制性股票奖励		—		—		—		—		432,301		—		297		—		297
净损失		—		—		—		—		—		—		—		(6,734)		(6,734)

2019年9月30日的余额		11,736,119	$	36,595		7,628,846	$	29,848		3,161,653	$	—	$	759	$	(40,458)	$	(39,699)

见未经审计中期财务报表附注。

F-24


	可转换优先股												股东权益(亏损)
	系列A				B系列				C系列				普通投票权库存				无表决权常见库存				其他内容实缴资本		累计赤字
(千元，股票除外)	股票		金额		股票		金额		股票		金额		股票		金额		股票		金额		其他内容实缴资本		累计赤字		总计
2020年1月1日的余额		11,736,119	$	36,595		7,628,846	$	29,848		—	$	—		3,161,653	$	—		—	$	—	$	1,085	$	(50,497)	$	(49,412)
出售B系列可转换优先股，扣除发行成本 $58		—		—		7,628,846		29,942		—		—		—		—		—		—		—		—		—
基于股票的薪酬支出，包括发放限制性股票奖励		—		—		—		—		—		—		432,301		—		—		—		362		—		362
净损失		—		—		—		—		—		—		—		—		—		—		—		(9,511)		(9,511)

2020年3月31日的余额		11,736,119		36,595		15,257,692		59,790		—		—		3,593,954		—		—		—		1,447		(60,008)		(58,561)

股票期权的行使		—		—		—		—		—		—		36,745		—		—		—		31		—		31
基于股票的薪酬费用		—		—		—		—		—		—		—		—		—		—		627		—		627
净损失		—		—		—		—		—		—		—		—		—		—		—		(11,408)		(11,408)

2020年6月30日的余额		11,736,119		36,595		15,257,692		59,790		—		—		3,630,699		—		—		—		2,105		(71,416)		(69,311)

股票期权的行使		—		—		—		—		—		—		61,509		—		—		—		65		—		65
出售C系列可转换优先股，扣除发行成本 $174		—		—		—		—		3,443,612		49,826		—		—		—		—		—		—		—
首次公开发行时将可转换优先股转换为有表决权和无表决权普通股		(11,736,119)		(36,595)		(15,257,692)		(59,790)		(3,443,612)		(49,826)		19,327,052		2		11,110,371		1		146,208		—		146,211
在首次公开发行(IPO)中出售普通股，扣除发售成本 $2538		—		—		—		—		—		—		9,573,750		1		—		—		166,629		—		166,630
基于股票的薪酬费用		—		—		—		—		—		—		—		—		—		—		1,472		—		1,472
净损失		—		—		—		—		—		—		—		—		—		—		—		(16,760)		(16,760)

2020年9月30日的余额		—	$	—		—	$	—		—	$	—		32,593,010	$	3		11,110,371	$	1	$	316,479	$	(88,176)	$	228,307

见未经审计中期财务报表附注。

F-25


	截至9个月9月30日，
(单位：千)	2019		2020
经营活动中使用的现金流：
净损失	$	(17,531)	$	(37,679)
调整以调整净亏损与运营活动中使用的净现金：
折旧及摊销		254		409
基于股票的薪酬		520		2,461
营业资产和负债变动情况：
预付费用和其他流动资产		(344)		(1,924)
应付帐款		(76)		1,931
应计费用和其他负债		(19)		3,472

用于经营活动的现金净额		(17,196)		(31,330)

投资活动中使用的现金流：
购置物业和设备		(581)		(292)

用于投资活动的净现金		(581)		(292)

融资活动提供的现金流：
首次公开发行(IPO)时发行普通股的收益，扣除发行成本后的净额		—		167,929
出售C系列可转换优先股所得收益，扣除发行成本		—		49,826
出售B系列可转换优先股所得收益，扣除发行成本		29,848		29,942
支付资本租赁债务		(31)		(258)
行使股票期权所得收益		5		96

融资活动提供的现金净额		29,822		247,535

现金及现金等价物净增加情况		12,045		215,913
期初现金及现金等价物		15,595		18,879

期末现金和现金等价物	$	27,640	$	234,792

补充披露：
应付账款中的财产和设备	$	108	$	90

应计费用和其他流动负债中的提供成本	$	—	$	220

应付账款中的报价成本	$	—	$	1,079

见未经审计中期财务报表附注。

F-26

Prelude Treeutics Inc.(The Company)于2016年2月5日在特拉华州注册成立，是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，专注于发现和开发优化的小分子疗法，以针对高度未得到满足的癌症的关键驱动机制。自开始运营以来，该公司将其几乎所有的努力都投入到研发、进行临床前和临床研究、招聘管理和技术人员、行政管理和筹集资金上。

2020年9月，公司完成首次公开发行(IPO)，在扣除已支付或待支付的承销折扣、佣金和其他发行费用后，公司以每股19.00美元的公开发行价发行和出售了9,573,750股普通股，净收益为1.666亿美元。首次公开发行(IPO)结束后，没有可转换优先股流通股。为配合首次公开招股的结束，本公司修订及重述其第五次修订及重述公司注册证书，将法定股本更改为指定为普通股的500,000,000股(其中12,850,259股为无投票权普通股)及指定为优先股的10,000,000股，每股面值均为0.0001美元。

2.风险和流动性

该公司面临着生物技术行业中处于早期阶段的公司所面临的一些共同风险。这些风险主要包括开发过程中的不确定性、竞争对手开发相同或类似技术创新、对专有技术的保护、对关键人员的依赖、遵守政府法规和审批要求，以及需要获得额外融资以资助运营。在商业化之前，目前正在开发的候选产品将需要大量额外的研究和开发工作，包括广泛的临床前和临床测试以及监管批准。这些努力需要大量额外资本、充足的人员基础设施和广泛的合规报告能力。不能保证本公司的研发将成功完成，不能保证本公司的技术将获得足够的保护，不能保证所开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，也不能保证任何经批准的产品在商业上是可行的。该公司在技术快速变化和来自制药和生物技术公司的激烈竞争的环境中运营。此外，公司依赖其员工、顾问和承包商的服务。

自成立以来，公司已出现营业亏损，截至2020年9月30日累计亏损8820万美元。到目前为止，该公司没有任何收入，并致力于研究和开发。该公司预计会出现额外的亏损，直到该时间(如果有的话)能够为其目前正在开发的候选产品带来可观的销售业绩。

公司相信，截至2020年9月30日的现金和现金等价物，包括2020年9月完成的公司普通股首次公开募股(IPO)约1.666亿美元的净收益，将足以为2022年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。

为了在该日期之后为运营费用和资本支出需求提供资金，公司计划通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排寻求额外资金。公司可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资，公司可能无法以有利的条件达成战略联盟或其他安排，或者根本无法达成战略联盟或其他安排。任何融资条款都可能对本公司的持股或权利产生不利影响

F-27

2020年3月10日，世界卫生组织将这种新型新冠肺炎病毒定性为全球大流行。该疾病的可能影响存在重大不确定性，其中可能会对公司计划的临床试验产生重大影响。这场大流行或暴发可能导致难以确保临床试验地点、CRO和/或试验监控器以及其他支持试验的关键供应商和顾问的安全。此外，疫情或在临床试验地点附近发现疫情可能会影响公司招收患者的能力。这些情况或其他与新冠肺炎相关的情况可能会导致本公司临床试验计划的延迟，并可能增加预期成本，所有这些都可能对本公司的业务及其财务状况产生重大不利影响。目前，该公司无法量化此次疫情对其未来财务报表的潜在影响。

3.重要会计政策摘要

本公司截至2019年12月31日的年度财务报表中包含的重要会计政策摘要可在附注3中找到。本公司于2020年9月25日提交给美国证券交易委员会(SEC)的招股说明书(《招股说明书》)中包含的重要会计政策摘要。这些政策没有发生实质性变化，但如下所述。

演示基础

随附的未经审计中期财务报表已根据中期财务信息公认会计原则(GAAP？)、表格10-Q说明和S-X条例第10条编制。它们不包括GAAP要求的完整财务报表所需的所有信息和注释。管理层认为，所有被认为是公平列报所必需的调整(由正常经常性应计项目组成)都已包括在内。截至2020年9月30日的3个月和 9个月的运营业绩不一定代表截至2020年12月31日的年度的预期业绩。随附的未经审计的中期财务报表应与截至2019年12月31日的年度经审计的财务报表和相关附注一并阅读，这些报表和相关说明载于2020年9月25日提交给证券交易委员会的招股说明书中。本说明中对适用指南的任何引用均指财务会计准则委员会(FASB)的会计准则编纂(ASC)和会计准则更新(ASU？)中的GAAP 。

2020年9月18日，公司董事会和股东批准对公司普通股和可转换优先股的已发行和流通股进行1.1566比1的反向股票拆分。未经审核的中期财务报表及附注中的所有股份及每股金额已于所有呈列期间进行追溯调整，以实施反向股票分拆。

如上所述 IPO的完成会影响某些金额与上年同期的可比性，包括每股收益。

预算的使用

根据美国公认会计准则编制未经审计的中期财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响未经审计的中期财务报表财务报表之日报告的资产和负债额、或有资产和或有负债的披露，以及报告期内报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同。

F-28

我们会定期审阅估计及假设，而修订的影响会反映在所附的未经审核中期财务报表中，而该等修订被确定为有需要的期间。在首次公开募股之前，需要管理层估计的重要领域包括公司普通股的公允价值、基于股票的薪酬假设和应计临床试验费用。在首次公开募股之后，最重要的估计与应计的临床试验费用有关。

所得税

根据历史和预期的未来亏损，管理层已确定净营业亏损和研发抵免产生的递延税项资产不符合更有可能达到的变现门槛。因此，本公司截至2019年12月31日和2020年9月30日的递延税项净资产计入了全额估值津贴。

每股净亏损

以下可能稀释的证券已被排除在已发行普通股稀释加权平均股份的计算范围之外，因为它们将是反稀释的：


	9月30日，
	2019		2020
A系列可转换优先股		11,736,119		—
B系列可转换优先股		7,628,846		—
未归属的限制性股票奖励		1,394,056		1,312,024
股票期权		2,189,333		6,649,882

		22,948,354		7,961,906

上表中的金额反映了普通股等价物。

最近发布的会计公告

新兴成长型公司地位

本公司是一家新兴的成长型公司，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定义的那样。根据就业法案，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订的

F-29

《就业法案》颁布后发布的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。本公司已选择使用这一延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直至(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)肯定且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期之日(以较早者为准)。因此，这些未经审计的中期财务报表可能无法与截至公开公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

近期会计公告

2018年8月，FASB发布了ASU 2018-13，披露框架？公允价值计量的披露要求变更，这改变了ASC主题820的公允价值计量披露要求，公允价值计量(？ASC 820)。ASU的目标是提高ASC 820披露要求的有效性。该标准适用于2019年12月15日之后的财年及其过渡期。本准则于2020年1月1日采用，并未对公司未经审计的中期财务报表产生实质性影响。

4.金融工具的公允价值

•

1级：相同、不受限制的资产或负债在计量日期可获得的活跃市场的未调整报价。

•

第2级：在资产或负债的整个期限内，直接或间接可以直接或间接观察到的非活跃市场的报价，或可观察到的投入。

•

第3级：价格或估值技术需要对公允价值计量有重大意义且不可观察的投入(即很少或没有市场活动支持)。

F-30


	报告日的公允价值计量使用
(单位：千)	报价处于活动状态市场完全相同资产(1级)		意义重大其他可观察到的输入(2级)		意义重大看不见的输入(3级)
2019年12月31日：
资产：
现金等价物(货币市场基金)	$	18,779	$	—	$	—
2020年9月30日：
资产：
现金等价物(货币市场基金)	$	233,364	$	—	$	—

5.应计费用和其他流动负债

应计费用和其他流动负债包括以下各项：


(单位：千)	十二月三十一日，2019		9月30日，2020
补偿及相关福利	$	1,631	$	2,099
研发		658		3,763
报价成本		—		220
专业服务和其他		314		203

	$	2,603	$	6,285

6.可转换优先股和普通股

优先股融资

2020年8月，公司现有的可转换优先股投资者以及新的投资者以每股14.5197美元的价格购买了3,443,612股C系列股票，净收益约为4,980万美元。

2020年3月，公司的B系列投资者行使了他们的未来分期权，购买了7,628,846股B系列股票，净收益约为2990万美元。

首次公开发行(IPO)

2020年9月，公司完成首次公开募股(IPO)，以每股19.00美元的公开发行价出售了9,573,750股普通股。扣除承销折扣、佣金和公司支付的其他发售费用后，公司获得1.666亿美元的净收益。此外，紧接2020年9月29日首次公开发售截止前，(I)本公司所有已发行的可转换优先股已转换为合共30,437,423股普通股(其中11,110,371股为无投票权普通股)及 (Ii)本公司提交经修订及重述的公司注册证书，以(其中包括)将普通股的法定股份数目增加至500,000,000股。

F-31

公司有两类普通股：有表决权的普通股和无表决权的普通股。在所有股东会议上，有表决权的普通股的持有者每持有一股有表决权的普通股就有权投一票。除法律另有规定外，无表决权普通股持有人无权在任何股东大会(或代会议的书面行动)上投票，无表决权普通股的股份不得计入决定有表决权或有权就任何事项投票的股份数量。除法律规定外，不得进行累计投票。任何无投票权普通股的持有人均可随时选择向本公司发出书面通知，将每股无投票权普通股转换为一股缴足股款且不可评估的有投票权普通股；但除非本公司另有明文规定，否则作为该转换的结果，该持有人连同其联属公司以及与该持有人同属附表13(D)组的任何成员，将不会实益拥有超过9.99%的本公司普通股。如本公司另有明文规定，则不在此限，否则任何无投票权普通股的持有人均可选择将每股无投票权普通股转换为一股已缴足股款且不可评估的有投票权普通股。除非本公司另有明文规定然而，这一所有权限制可在向本公司发出61天通知后增加(不超过19.99%)或降低至该无投票权普通股持有人指定的任何其他百分比。

7.股票薪酬

公司有两个股权激励计划：修订后的2016年股权激励计划和2020年股权激励计划。新的奖励只能根据2020年股权激励计划(该计划)授予。根据该计划最初授权的股份总数为468万股。截至2020年9月30日，其中4,677,407股可供未来授予。根据本计划授予的权利可发行的本公司普通股数量自每年1月1日起自动增加，自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日本公司已发行普通股总数的5%，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少数量的普通股。在此情况下，本公司普通股的发行数量应自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日已发行的本公司普通股总数的5%，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定在该年度增加较少数量的普通股。该计划规定，根据公司董事会的决定，向员工、董事和其他人员授予普通股、激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励和/或股票增值权。本公司根据每份奖励协议中的条款授予股票期权，期限一般为四年，一年后授予25%的期权，之后按月授予，期限为十年。2020年9月，公司还通过了2020年员工购股计划(ESPP)，其中包括520,000股普通股预留供未来发行。截至2020年9月30日，ESPP尚未发行任何股票。

本公司以授予日的公允价值计量股票奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的补偿费用。公司在随附的营业报表中将基于股票的补偿费用记录在以下费用类别中：


	截至三个月9月30日，				九个月9月30日，
(单位：千)	2019		2020		2019		2020
研发	$	135	$	630	$	250	$	1,047
一般和行政		162		842		270		1,414

	$	297	$	1,472	$	520	$	2,461

F-32


	未完成的期权						可行使的期权
行权价格区间	数出类拔萃		加权平均剩馀合同寿命 (以年为单位)		加权平均值锻炼价格		数可操练的		加权平均值锻炼价格
$0.31 - $1.02		253,931		7.43	$	0.98		162,037	$	0.96
$1.43 - $1.89		3,259,095		9.05		1.85		619,998		1.79
$12.85 - $19.00		3,136,856		9.92		12.86		1,201		12.85

		6,649,882						783,236

截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月，授予期权的加权平均授予日期公允价值分别为每股1.40美元和8.44美元。截至2020年9月30日的9个月，行使的期权总内在价值为290万美元。在截至2019年9月30日和2020年9月30日的三个月，公司分别记录了与股票期权相关的股票薪酬 20万美元和120万美元。本公司在截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月中，分别记录了与股票期权相关的30万美元和190万美元的股票薪酬支出。截至2020年9月30日，与未归属股票期权奖励相关的未确认薪酬支出总额为3910万美元，公司预计将在3.74年的加权平均期内确认这一金额。

每个选项的公允价值在授予之日使用下表中的加权平均假设进行估算：


	截至9个月9月30日，
	2019			2020
预期波动率		91.60	%		115.09	%
无风险利率		1.88	%		0.42	%
预期寿命(以年为单位)		6.25			6.25
预期股息收益率		—			—

F-33

在截至2019年9月30日和2020年9月30日的三个月，公司分别记录了与RSA相关的基于股票的薪酬支出10万美元和 30万美元。在截至2019年9月30日和2020年9月30日的9个月，公司分别记录了与RSA相关的基于股票的薪酬支出30万美元和60万美元。截至2020年9月30日，与所有RSA相关的未确认费用总额为240万美元，公司预计将在加权平均期 2.94年内确认这笔费用。

8.后续活动

2020年11月1日，公司与特拉华州创新空间公司(DISI)签订了第二份修订和重新签署的企业家客户端许可协议 (修正案)，以修订2020年6月1日修订和重新启动的企业家客户端许可协议(原协议)，该协议与公司在特拉华州威尔明顿的办公和实验室空间有关。修正案规定将房舍扩大约8800平方英尺(扩展空间)。纳入扩展空间后，公司将从DISI获得约19,800平方英尺的可租赁办公空间(办公场所)许可证(许可证)。根据修正案，许可证的初始期限为26个月，自2020年11月1日起至2022年12月31日终止(初始期限)。

截至初始期限，场所的基本许可费总额预计为300万美元(许可费)。本公司有权选择从2023年1月1日起按月续签许可证，续签期限为12个月费用增加5.0%，续期期间应支付的费用总额为140万美元。

根据修正案，公司被授予与2021年10月31日之前空置的物业上某些可许可的额外空间(可用RoFo空间)相关的第一要约权(RoFo)。如果公司行使其RoFo，公司将在初始期限内的任何时间向DISI支付每月不超过20万美元的每月增加的许可费。作为RoFo的对价，公司向DISI一次性支付了20万美元。

F-34


名字	数量的股份普通股
摩根士丹利有限责任公司		850,000
高盛有限责任公司		787,500
美国银行证券公司		587,500
巴克莱资本公司(Barclays Capital Inc.)		275,000

共计：		2,500,000


	未完成的期权						可行使的期权
行权价格区间	数出类拔萃		加权平均剩馀合同期限 (以年为单位)		加权平均值锻炼价格		数可操练的		加权平均值锻炼价格
$0.31—$1.02		396,590		8.13	$	0.97		189,233	$	0.92
$1.43—$1.89		1,873,152		9.43		1.81		56,561		1.43

		2,269,742						245,794


	页
招股说明书摘要		1
供品		8
危险因素		12
有关前瞻性陈述的特别说明		72
市场和行业数据		74
收益的使用		75
股利政策		77
大写		78
稀释		80
选定的财务数据		82
管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析		84
生意场		97


	页
管理		155
高管薪酬		163
某些关系和关联方交易		173
主要股东		177
股本说明		180
未来有资格出售的股票		186
美国联邦所得税的重大后果非美国持有者		188
承销商		193
法律事务		202
专家		202
附加信息		202
财务报表索引		F-1


	截至2020年9月30日
(单位：千)	实际		作为调整后的⁽¹⁾
资产负债表数据：
现金和现金等价物	$	234,792		375,222
营运资金 ⁽²⁾		226,702		367,132
总资产		239,681		380,111
股东权益总额		228,307		368,737


	剂量和时间表
	5毫克 (n=1)		10毫克 (n=1)		20毫克 (n=2)		40毫克 (n=7)*
参数	B.i.w		B.i.w		B.i.w		B.I.W/T.I.W
CMAX(NM)		172		486		809		1343
Tmax(H)		1		1		1.5		1.6
AUC0-t(NM·h)		1120		6150		15750		14888


			总计
	人均份额普通股		不锻炼身体		全面锻炼
公开发行价	$	60.00	$	150,000,000	$	172,500,000
承保折扣和佣金由我们支付：	$	3.60	$	9,000,000	$	10,350,000
扣除费用前的收益，给我们	$	56.40	$	141,000,000	$	162,150,000


固定资产类型		预计使用寿命
实验室设备		5年
电脑		5年
家具和固定装置		7年


	数的股票		加权平均值行权价格每股		加权平均值剩余合同期限(年)
在2020年1月1日未偿还		2,269,742	$	1.66		9.20
授与		4,594,130	$	9.38
练习		(98,254)	$	0.98
没收		(115,736)	$	1.37

在2020年9月30日未偿还		6,649,882	$	7.00		9.40

可于2020年9月30日行使		783,236	$	1.64		8.40


	数量股票		加权平均授予日期交易会价值
截至2020年1月1日的未归属余额		1,335,349	$	1.42
授与		432,301	$	3.26
既得		(455,626)	$	1.40

截至2020年9月30日的未归属余额		1,312,024	$	2.03

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