美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-Q

(标记一)

在截至本季度末的季度内2021年3月31日

或

的过渡期                至                

委托文件编号：001-38537

AVROBIO，Inc.

(注册人的确切姓名载于其约章)

注册人电话号码，包括区号：(617) 914-8420

根据该法第12(B)节登记的证券：

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第13节或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否一直遵守此类提交要求。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第(13)(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。☐*☒

截至2021年5月6日，注册人拥有41,766,122普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

目录

i

与我们业务相关的重大风险摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，在评估我们的业务时，您应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：

II

上述风险因素摘要应与以下完整风险因素的文本一起阅读，在题为“风险因素”的部分和本Form 10-Q季度报告中列出的其他信息中，包括我们的合并财务报表和相关注释，以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件中。上面总结的或下面完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们并不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

三、

关于以下内容的说明前瞻性陈述

本季度报告(Form 10-Q)包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年“证券法”(“证券法”)第227A节和修订后的1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的。这些陈述可以用前瞻性术语来识别，比如“目标”、“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“设计目标”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“努力”、“应该”或这些术语或其他类似术语的否定。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。我们可能无法真正实现前瞻性声明中披露的计划、意图或期望。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们的陈述中固有的风险和不确定性，这些风险和不确定性涉及：

四.

我们所有的前瞻性陈述都是截至本季度报告发布之日的10-Q表格。在每种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的期望或前瞻性陈述将被证明是正确的。在提交给美国证券交易委员会(“证券交易委员会”)的其他公开披露或其他定期报告或其他文件或文件中提到的一个或多个风险因素或风险和不确定因素中提到的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化，可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。除非法律另有要求，否则我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映在本季度报告10-Q表日之后发生的实际结果、计划、假设、估计或预测的变化或其他影响此类前瞻性表述的情况，即使这些结果、变化或情况明确表示任何前瞻性信息将无法实现。我们在本Form 10-Q季度报告之后发布的任何公开声明或披露，如果修改或影响本Form 10-Q季度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本Form 10-Q季度报告中的此类陈述。

关于商标的说明

本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除非上下文另有要求，本报告中提及的“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指AVROBIO，Inc.

v

第一部分-财务信息

压缩合并资产负债表

(未经审计)

(单位为千，每股数据除外)

附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。

1

简明合并经营报表和全面亏损

(未经审计)

(单位为千，每股数据除外)

附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。

2

股东权益简明合并报表

(未经审计)

(单位：千)

附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。

3

简明合并现金流量表

(未经审计)

(单位：千)

附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。

4

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

5

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

6

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

7

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

8

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

9

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

10

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

11

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

12

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

13

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

14

AVROBIO，Inc.

未经审计的简明合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

15

您应阅读以下对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本季度报告中其他地方的相关注释，以及我们截至2020年12月31日的年度报告中的经审计的综合财务报表和相关注释，这些报表包括我们截至2020年12月31日的年度报告中的Form 10-K年度报告中包含的综合财务报表和相关注释。本讨论和分析中包含的或本报告其他部分阐述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。可能导致未来结果与前瞻性陈述中预测的结果大不相同的因素包括但不限于我们在截至2020年12月31日的10-K表格年度报告中阐述的那些因素，以及我们随后提交给证券交易委员会的文件中补充的那些因素。

概述

我们是一家领先的临床阶段基因治疗公司，我们的使命是让人们从终生的遗传病中解脱出来。我们公司致力于开发潜在的治疗药物。离体以慢病毒为基础的基因疗法，用于治疗单剂量治疗方案下的罕见疾病患者。我们的基因疗法使用从患者身上获取的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入等同于目标疾病中有缺陷的基因的功能拷贝。我们相信，我们的方法旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有可能为一系列疾病提供治疗益处。我们最初的重点是一组罕见的遗传性疾病，称为溶酶体疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法(ERT)进行治疗。这些溶酶体疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，但仍有大量未得到满足的需求，并代表着巨大的市场机会，2020年全球净销售额约为48亿美元。

我们最初的流水线包括六个基于慢病毒的基因治疗计划：用于治疗Fabry病的AVR-RD-01；用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04；用于治疗1型高谢病的AVR-RD-02；用于治疗亨特综合征的AVR-RD-05；用于治疗高谢病3型的AVR-RD-06；以及用于治疗庞贝病的AVR-RD-03。AVR-RD-01目前正在进行研究人员赞助的第一阶段临床试验和公司赞助的第二阶段临床试验中用于治疗Fabry病的评估。在研究人员赞助的AVR-RD-01的第一阶段临床试验中，已经有5名患者服用了药物，登记工作已经完成。在我们公司赞助的AVR-RD-01第二阶段临床试验(我们称之为FAB-GT临床试验)中，已有7名患者服用了药物，我们正在积极为我们目前活跃在澳大利亚、加拿大和美国的网站招募更多的潜在患者。AVR-RD-04目前正在研究中治疗胱氨酸病 我们在加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的合作者在1/2期研究人员赞助的临床试验中，对3名患者进行了给药。我们公司赞助的AVR-RD-02第1/2期临床试验中已有一名患者用于治疗1型高谢病，我们称之为Guard1临床试验，我们正在澳大利亚和加拿大积极招募，并计划在美国、以色列和欧洲设立更多地点。我们曼彻斯特大学的合作者正在研究AVR-RD-05用于治疗亨特综合征，一项由研究人员赞助的1/2期临床试验预计将于2022年上半年开始。AVR-RD-06是我们治疗高谢病3型的临床前计划，我们预计今年将要求与食品和药物管理局(FDA)召开会议，讨论进入临床的潜在途径。我们治疗庞培病的AVR-RD-03项目目前处于临床前开发阶段，2020年我们完成了启用IND的概念验证临床前研究，毒理学研究预计将于2021年完成。我们目前预计，到2021年底，我们的管道中总共将有20到25名患者服用药物。

自2015年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、收购或发现候选产品并保护相关知识产权、为我们的计划开展发现、研发活动以及规划潜在的商业化。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，主要通过私募我们的证券和公开发行我们的普通股来为我们的运营提供资金。到2021年3月31日，我们从出售优先股中获得了8750万美元的现金收益总额；在扣除承销折扣、佣金和费用之前，通过我们的首次公开发行(IPO)和后续发行出售我们的普通股所得的现金收入总额为428.1美元；扣除佣金和费用之前的现金收入总额为850万美元，通过我们的“市场”设施出售我们的普通股所得的现金收入总额为850万美元。

此外，我们还出现了严重的运营亏损。我们创造足以实现盈利的产品收入的能力将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品和计划的成功开发和最终商业化。截至2021年3月31日和2020年3月31日的三个月，我们的净亏损分别为2690万美元和2600万美元。截至2021年3月31日，我们的累计赤字为291.3美元。我们预计至少在未来几年内，随着我们将当前和未来的候选产品从发现推进到临床前开发和临床试验，并寻求监管机构对我们候选产品的批准，我们将继续招致巨额费用。我们已经将我们正在筹备中的项目数量扩大到总共六种研究性基因疗法，其中三种目前正在临床开发中。因此，这些项目的进一步发展将需要我们花费大量资源来提拔这些候选人。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与此相关的巨额商业化费用。

16

到产品制造、营销、销售和分销。我们还可能产生与许可内或获取其他候选产品相关的费用。

我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前(如果有的话)，我们预计将通过外部来源的收益为我们的运营提供资金，其中大部分收益将来自出售股权，包括我们后续发行的净收益和在我们的“市场”设施(ATM)下出售普通股的净收益。在此之前，我们预计将从外部来源获得资金，其中大部分收益将来自股权销售，包括我们的后续发行和在我们的“市场”设施(ATM)下出售普通股的净收益。我们还计划寻求从外部来源获得更多资金，包括我们扩大或加入新的借款安排；澳大利亚政府支付研发奖励；以及我们就我们的一个或多个项目签订潜在的未来合作协议。如果需要，我们可能无法以优惠的条件筹集额外资金或达成其他协议或安排，或者根本无法达成此类协议或安排。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能不会盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止运营。

截至2021年3月31日，我们拥有233.0美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2021年3月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见“-流动性和资本资源”。要为超出这一点的运营提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这一点无法保证。

AVR-RD-01(Fabry)法规更新

2021年3月11日，在我们于2021年3月31日召开的AVR-RD-01第一阶段结束会议前大约三周，FDA批准了Frapzyme的全部(也称为传统)批准^®在酶替代疗法(ERT)超过18年后，(琼脂苷酶β)在替代终点的基础上获得了加速批准：减少肾活检肾小管周毛细血管(PTCs)中的球三糖神经酰胺(GL-3)(也称为Gb3)。我们认为，将Frapzyme转换为完全批准为基于这个替代终点的ERT的潜在完全批准开辟了一条新的途径，而不是基于估计肾小球滤过率(EGFR)的终点，后者通常需要更长的研究时间。此外，转换为完全批准限制了治疗Fabry病的新疗法可用的加速批准途径，这种方法现在必须在替代终点上显示出比Frapzyme更好的治疗益处，例如对于未得到满足的需求。减少PTCS中的GL-3是目前唯一被接受作为批准Fabry ERT的基础的替代终点。

由于Frapzyme的完全批准，以及FDA对我们最初提议的试验设计的反馈，我们不能按照我们在第一阶段结束会议的简报中设计并提交给FDA的FAB-GT第二阶段试验的设计，为AVR-RD-01寻求加速批准途径。相反，我们认为有一条新的潜在调控途径可以完全批准AVR-RD-01，通过使用肾活检终点的单一注册试验，类似于我们正在进行的FAB-GT试验的主要终点。虽然我们还没有与FDA讨论这项拟议的试验设计，但我们打算在2021年下半年与FDA接触，讨论我们修订后的方法并取得一致意见。虽然FDA的指南规定，替代终点的可接受性是基于个案的基础上确定的，可能适合用于特定药物或生物临床开发计划的特定替代终点不应被假定为适合用于处于不同临床环境的不同计划，但我们相信，最近基于完全/几乎完全减少活体肾PTC中GL-3夹杂物的替代终点而完全批准Frapzyme，可能会潜在地支持在肾PTC的登记试验中使用这一终点。我们认为，根据完全/几乎完全减少活体肾PTC中GL-3夹杂物的替代终点，我们相信，最近完全批准Frapzyme可能会支持将这一终点用于注册试验，该终点可能适合于特定药物或生物临床开发计划中使用的特定替代终点。根据FDA的审查和反馈，我们打算使用肾活检替代终点进行一项针对Frapzyme的单一、面对面的潜在注册试验，目标是在2022年年中启动临床试验。我们计划向FDA建议，这样的注册试验的范围、规模和持续时间都可以与其他基因治疗试验相媲美。

此外，根据FDA在第一阶段结束会议期间提供的反馈，我们计划要求在2021年下半年与FDA召开一次C型会议，讨论有关AVR-RD-01的化学、制造和控制(CMC)信息，这些信息将支持我们正在计划的注册试验的启动，以及未来可能提交的BLA。同时，我们打算就计划中的AVR-RD-01注册试验向欧洲药品管理局(EMA)寻求科学建议。

截至2021年5月6日，我们已经为FAB-GT试验中的7名患者提供了剂量，目前还招募了更多的参与者。为了支持AVR-RD-01在更广泛的Fabry病人群中的潜在使用，我们计划在2021年第二季度修订FAB-GT试验方案，允许女性参与者参加，消除抗体状态排除，并增加关于被认为是ERT局限性的额外参数的数据收集，例如评估AVR-RD-01潜在能力的终点

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以解决心血管和中枢神经系统的表现。经修改后， 我们计划招募最多14名参与者参加FAB-GT试验。

新冠肺炎更新

随着全球医疗界对新冠肺炎大流行做出回应，2020年，包括我们的临床站点在内的许多医院暂时暂停了选择性医疗程序，包括在我们的研究基因疗法的临床试验中为新患者配药。虽然新患者的剂量和从登记患者中收集的数据已经开始在临床地点恢复，但临床活动继续延迟或中断的程度将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。包括可能出现的关于新冠肺炎的新信息，为遏制或对待其影响而采取的行动，以及对当地、地区、国家和国际市场的经济影响。我们继续对大多数员工实行在家工作的政策，不包括我们的实验室员工和数量有限的非实验室员工。对于这些员工，我们已经实施了旨在遵守适用的联邦、州和地方指南的安全措施，以应对新冠肺炎大流行。根据适用法律或法规的要求，我们可能需要采取影响我们运营的额外行动，或我们认为最符合我们员工利益的行动。

我们继续密切关注这一迅速发展的形势及其对我们公司的潜在影响。有关新冠肺炎疫情对我们业务影响的更多信息，请参阅本季度报告第1.A部分第II部分的“风险因素”一节。

其他更新

2021年1月19日，我们宣布任命Diana M.Escolar，医学博士，FAAN为我们的首席医疗官。

2021年2月8日，我们公布了用于治疗Fabry病的AVR-RD-01、用于治疗高谢病1型的AVR-RD-01和用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04的临床试验的新数据。我们在第17届世界年会上展示了这些数据。专题讨论会™，于2021年2月8日当周举行。

2021年2月25日，我们宣布，欧盟委员会批准了治疗胱氨酸病的AVR-RD-04的孤儿药物名称。

我们综合运营结果的组成部分

运营费用

研发费用

研发费用主要包括与我们的候选产品的发现和开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括与我们的候选产品开发相关的成本，包括：

我们根据服务提供商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。

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我们对候选产品的直接研发费用按项目进行跟踪，主要包括外部成本，例如与我们的临床前开发、流程开发、制造和临床开发活动相关的支付给外部顾问、CRO、CMO和中心实验室的费用。我们按计划进行的直接研发费用还包括根据许可协议产生的费用。我们不会将员工成本或设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此不会单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工在多个计划中工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。

下表汇总了我们与候选产品相关的研发费用(单位：千)：

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，特别是随着我们继续推进候选产品的开发，我们增加了人员成本，包括基于股票的薪酬、承包商成本和设施成本。我们还预计将向与我们签订许可协议以获得我们候选产品权利的第三方支付与里程碑和特许权使用费相关的额外费用。

我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，也无法知道我们的任何候选产品何时可能开始大量现金净流入(如果有的话)。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的众多风险和不确定性造成的，包括以下方面的不确定性：

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我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改某些候选产品的临床试验，或者将重点放在其他候选产品上。在临床前和临床开发中，这些变量中的任何变量的结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果美国食品和药物管理局或其他监管机构推迟了我们的临床试验计划的开始，或者要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们由于任何原因(包括持续的新冠肺炎大流行)而在参加我们计划的任何临床试验方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利、差旅和股票补偿费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计服务的专业费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，与上市公司相关的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高级管理人员保险成本以及投资者和公关费用将继续增加。我们预计这些服务的额外成本将大幅增加我们的一般和行政费用。此外，如果我们认为候选产品有可能获得监管机构的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与我们候选产品的销售和营销有关的情况下，工资和费用将会增加。

其他(费用)收入，净额

其他(费用)收入，净额主要包括我们的现金和现金等价物赚取的利息收入以及外币变动。

综合运营结果

截至2021年3月31日和2020年3月31日的三个月比较

下表汇总了我们的综合运营结果(单位：千)：

20

研发费用

在截至2021年3月31日的三个月里，研发费用增加了大约30万美元，从截至2020年3月31日的三个月的1830万美元增加到1850万美元。这一增长归因于与推进我们的流水线项目相关的项目开发活动的增加，包括与人员相关的成本增加了180万美元，咨询费增加了80万美元，基于非现金股票的薪酬增加了70万美元，临床成本增加了60万美元。这些增长被制造成本减少了210万美元和临床前成本减少了140万美元所部分抵消。

一般和行政费用

截至2021年3月31日的三个月，一般和行政费用为840万美元，而截至2020年3月31日的三个月为830万美元。增加10万美元的原因是，与人事相关的费用增加了110万美元，基于非现金股票的薪酬增加了110万美元，但咨询费用减少了110万美元，主要与设施成本、专业费用和法律费用有关的其他费用减少了100万美元。

其他(费用)收入，净额

截至2021年3月31日的三个月，其他(费用)净额不到10万美元，其中主要包括在此期间确认的外币损失，而截至2020年3月31日的三个月的其他收入净额为60万美元。下降的主要原因是由于我们的股票收益率较低货币市场基金。

流动性与资本资源

自我们成立以来，我们没有产生任何收入，并因我们的运营而产生了重大的运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自通过首次公开募股(IPO)出售优先股和普通股的收益，我们还通过后续发行和我们的“在市场”设施(ATM设施)筹集了额外资本。 到2021年3月31日，我们从出售优先股中获得了8750万美元的现金收益总额；在扣除承销折扣、佣金和开支之前，通过我们的首次公开募股和后续发行出售我们的普通股获得的现金收益总额为428.1美元；在扣除佣金和费用之前，通过我们的自动取款机设施出售我们的普通股获得的现金收益总额为850万美元。

2019年7月1日，我们向美国证券交易委员会(SEC)提交了S-3表格的货架登记声明，即2019年7月的货架登记声明，其中涵盖我们提供、发行和出售总计2.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。我们同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，以规定我们不时在2019年7月货架下的ATM产品中提供、发行和销售高达5000万美元的普通股。美国证券交易委员会(SEC)于2019年7月10日宣布2019年7月搁板生效。

2019年12月20日，我们向美国证券交易委员会(SEC)提交了S-3表格的货架登记声明，即2019年12月的货架登记声明，其中涵盖我们提供、发行和出售总计2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。美国证券交易委员会(SEC)于2020年1月14日宣布2019年12月搁板生效。

2019年7月，我们完成了2019年7月的承销公开发行，即2019年7月的后续发行，发行了7475,000股我们的普通股，公开发行价为每股18.50美元，其中包括975,000股我们的普通股，这是由于承销商充分行使了以公开发行价购买额外股票的选择权，减去了承销折扣和佣金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益为1.295亿美元。

2020年2月，我们在2019年12月的货架下完成了承销的公开发行，即2020年2月的后续发行，发行了435万股我们的普通股，公开发行价为每股23.00美元，减去了承销折扣和佣金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益为9360万美元。

2020年6月，我们在自动柜员机机制下出售了总计384,140股普通股，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后的净收益为810万美元。截至2020年12月31日，约有4150万美元的普通股可通过自动柜员机机制在未来发行。

21

2020年11月，我们完成了500万股普通股的承销公开发行，即2020年11月的后续发行，公开发行价为每股15.00美元，减去承销折扣和佣金。我们从2020年11月起获得的净收益如下-在发行时，扣除承保折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，为7020万美元。

截至2021年3月31日，我们拥有2.33亿美元的现金和现金等价物。超过即时需求的现金投资主要是为了流动性和保本。我们相信，我们截至2021年3月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。

现金流

下表汇总了我们每一期的现金流(以千为单位)：

经营活动

在截至2021年3月31日的三个月中，运营活动使用了2730万美元的现金、现金等价物和限制性现金，这是由于我们净亏损2690万美元，以及我们运营资产和负债的变化使用的现金530万美元，部分被490万美元的非现金费用所抵消。我们营业资产和负债的净变化主要是由于应计费用和其他负债减少了380万美元，预付和其他流动资产增加了150万美元。非现金费用主要包括460万美元的基于股票的薪酬支出和30万美元的折旧和摊销费用。

在截至2020年3月31日的三个月中，经营活动使用了2240万美元的现金、现金等价物和限制性现金，这是由于我们净亏损2600万美元，部分被我们运营资产和负债的变化50万美元以及非现金费用310万美元所提供的现金所抵消。我们营业资产和负债的净变化主要是由于正在进行的临床前、制造和临床试验工作导致预付费用和其他流动资产减少100万美元，其他资产减少30万美元，应计费用和其他负债增加60万美元，但被应付账款减少140万美元部分抵消。非现金费用主要包括280万美元的基于股票的薪酬支出和30万美元的折旧支出。

投资活动

截至2021年3月31日的三个月，投资活动中使用的净现金为10万美元，而截至2020年3月31日的三个月为60万美元。用于投资活动的现金减少的主要原因是购买的财产和设备减少。

融资活动

截至2021年3月31日的三个月，融资活动提供的净现金为80万美元，而截至2020年3月31日的三个月为9370万美元。融资活动提供的现金减少，主要是由于同期2月份的后续发行筹集了9360万美元的收益，部分抵消了行使股票期权收益增加的80万美元。

22

资金需求

尽管不断演变的新冠肺炎疫情总体上对我们的公司和全球经济产生了影响，但我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进候选产品的临床前活动和临床试验的情况下。我们的费用也会增加，因为我们：

我们相信，截至2021年3月31日，我们现有的2.33亿美元现金和现金等价物将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用，这取决于我们选择在哪里商业化。

在我们能够产生足以实现盈利的产品收入(如果有的话)之前，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作协议、政府和其他第三方资金、战略联盟、许可安排或营销和分销安排的组合来满足我们的现金需求。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过政府和其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们原本更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。

合同义务和承诺

我们的合同义务和承诺的披露在我们于2021年3月18日提交给美国证券交易委员会(SEC)的Form 10-K财年年度报告中的“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析-合同义务和承诺”的标题下进行了阐述。截至2021年3月31日，其中包含的表格没有重大变化。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制我们的合并财务报表和相关披露要求我们做出影响资产、负债、收入、成本和费用的报告金额以及财务报表中或有资产和负债的披露的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。

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在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。在.期间 截至2021年3月31日的三个月，我们的关键会计政策没有实质性的变化。我们的关键会计政策在截至财年的Form 10-K年度报告中以“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--关键会计政策和重大判断和估计”为标题进行了描述 2020年12月31日，这份报告于3月提交给美国证券交易委员会(SEC)。18, 2021，以及第1项所列综合财务报表附注，简明合并未经审计财务报表，在本季度报告的10-Q表格中。

新兴成长型公司地位

我们是一家“新兴成长型公司”，在2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中被定义为“新兴成长型公司”，我们可能会利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免。我们可能会利用这些豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。JOBS法案第107条规定，新兴成长型公司可以利用JOBS法案提供的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则。我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，因此，由于这次选举，我们的财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相提并论。我们可能会利用这些豁免，直到本财年IPO五周年后的最后一天，或者更早的时间，以至于我们不再是一家新兴的成长型公司。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非附属公司持有的股票市值超过700.0美元(我们已经上市至少12个月，并在Form 10-K中提交了一份年报)，或者我们在三年内发行了超过10亿美元的不可转换债务证券，我们就不再是一家新兴的成长型公司。

表外安排

AS3月31日的日期，2021年，我们没有任何重大的表外安排，如根据交易法颁布的S-K条例第303(A)(4)(Ii)项所定义。

最近发布的会计公告

附注2披露了最近发布的会计声明的描述，这些声明可能会影响我们的财务状况和经营业绩。“重要会计政策摘要”我们的合并财务报表出现在本季度报告开头的Form 10-Q中。

利率风险

截至2021年3月31日，我们拥有233.0美元的现金和现金等价物，其中主要包括货币市场基金。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感度，利率敏感度受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的现金等价物是在短期货币市场基金中持有的。*由于我们投资组合的持续时间较短，我们的投资风险较低，立即利率变化100个基点不会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响。

外币兑换风险

我们面临着汇率风险。我们的总部设在美国，在那里，我们的大部分一般和行政费用以及研发成本都是以美元计价的。我们的部分研发成本由我们在澳大利亚和加拿大的子公司承担，这些子公司的功能货币是美元，但分别以澳元和加元进行交易。在截至2021年和2020年3月31日的三个月中，我们分别确认了2.5万美元和1.6万美元的外币交易损失。这些亏损主要与我们的澳大利亚和加拿大子公司以美元以外的货币进行交易而导致的未实现和已实现外币损益有关。这些外币交易损益计入其他费用，净额计入我们的综合营业报表。我们相信，美元、澳元、英镑和加元之间10%的汇率变动不会对我们的财务状况或经营业绩产生实质性影响。

随着我们业务的持续增长，我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率变化的影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。到目前为止，我们还没有签订任何外币对冲合约，以减轻我们面临的外币兑换风险。

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信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2021年3月31日我们的披露控制程序的有效性。根据交易法，规则13a-15(E)和规则15d-15(E)所定义的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，这些控制和程序旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格中规定的期限内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出有关要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。虽然我们继续评估我们的披露控制和程序，包括与我们的财务报告内部控制相关的新程序和程序，但根据截至2021年3月31日对我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年3月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年3月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据外汇法案规则第13a-15(F)条和规则15d-15(F)条的定义)没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对其产生重大影响。

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第二部分-其他资料

我们可能会不时受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的商业活动过程中出现的。虽然诉讼和索赔的结果无法确切预测，但截至2021年3月31日，我们目前没有受到我们认为的任何悬而未决或受到威胁的诉讼如果被确定为对我们不利，将有理由预计个别或总体上将对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。

投资我们的普通股有很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险和不确定性，以及本Form 10-Q季度报告中的所有其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件。我们下面描述的任何风险因素都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。如果发生其中一个或多个风险或不确定性，我们普通股的市场价格可能会下跌，这可能会导致您损失购买我们普通股的全部或部分资金。我们目前未知或认为无关紧要的额外风险也可能损害我们的业务。以下某些陈述是前瞻性陈述。请参阅本季度报告中的10-Q表格中的“前瞻性信息”。

与我们的业务、财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们已蒙受净亏损。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们分别净亏损119.7美元和7,300万美元，截至2021年3月31日的三个月净亏损2,690万美元。在历史上，我们主要通过私募我们的优先股，以及最近我们的首次公开发行和普通股的后续公开发行，以及在我们的“市场”设施下出售我们的普通股来为我们的运营提供资金。我们几乎把所有的努力都投入到研究和开发上，包括我们候选产品的临床和临床前开发，以及组建我们的团队。我们预计，如果有的话，还需要几年时间才能将任何候选产品商业化。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，随着我们寻求完成候选产品的临床前和临床试验，以及制造、营销和销售这些或任何我们可能获得市场批准(如果有的话)并满足任何上市后要求的未来候选产品，我们的费用将大幅增加。我们可能永远不会成功

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在任何或所有的这些活动，即使我们这样做了，我们也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们从未从产品销售中获得收入，未来几年也不会这样做，如果有的话。

我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，取决于我们单独或与合作伙伴成功完成候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者在以下方面的成功：

即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与任何已批准的候选产品商业化相关的成本也会很高。如果FDA或其他外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他操作。

截至2021年3月31日，我们拥有233.0美元的现金和现金等价物。我们相信，我们截至2021年3月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。对现金资源的这一预测是前瞻性信息，涉及风险和不确定因素，我们的实际支出金额可能会因许多因素而发生重大变化和不利影响。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的支出可能会被证明比我们目前的预期要高得多。

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、启动进一步的临床试验并寻求对我们的候选产品进行营销批准，以及继续增强和优化我们的载体技术和制造流程时，尤其是当我们继续研发、启动进一步的临床试验并寻求对我们的候选产品进行营销批准的时候。此外，我们已经将我们正在筹备中的项目数量扩大到总共六种研究性基因疗法，其中三种正在临床开发中。因此，这些项目的进一步发展将需要我们花费大量资源来提拔这些候选人。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们不能在需要时或在合理的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

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确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入，如果有的话，将来自或基于销售的产品，这些产品可能在很多年内无法商业化，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。

筹集额外资本可能会稀释我们现有股东的权益，限制我们的经营，或者导致我们放弃宝贵的权利。

我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。我们产生的任何额外债务都会导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取知识产权或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或这种发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。

我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的公司，成立于2015年11月。到目前为止，我们的业务仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获得我们技术的权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及规划和支持某些候选产品的临床试验，以及建立研发和制造能力。我们尚未证明有能力完成候选产品的临床试验、获得市场批准、生产临床或商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像它们所能做到的那样准确。此外，作为一家初创公司，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。

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与发现和开发我们的候选产品相关的风险

冠状病毒病(新冠肺炎)大流行或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能继续导致我们候选产品的开发中断，并对我们的业务产生不利影响。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。新冠肺炎大流行继续扰乱受影响地区内外的正常商业运营，并对世界各地的企业和金融市场产生重大负面影响。我们继续监控我们的运营和适用的政府建议，并继续为大多数员工(不包括我们的实验室员工和数量有限的非实验室员工)实施在家工作政策。尽管采取了这些措施，但新冠肺炎大流行可能会影响我们以及我们所依赖的第三方劳动力的健康和可用性。如果我们的管理层成员和其他关键人员因新冠肺炎而无法履行职责或可用时间有限，我们可能无法执行我们的业务战略和/或我们的运营可能会受到负面影响。我们可能会遇到员工资源有限的情况，包括员工或他们的家人生病，或者员工希望避免与个人或大群人接触。

此外，包括患者登记和数据收集在内的临床试验活动依赖于全球临床试验地点，这些地点已经并将继续受到新冠肺炎大流行的不利影响。例如，随着全球医疗界对新冠肺炎病例和住院人数的波动做出回应，包括我们的临床站点在内的许多医院暂时暂停了选择性程序，其中包括使用我们的研究性基因疗法为新患者提供剂量。虽然新患者的剂量已经开始恢复，但我们继续临床活动而不再拖延或中断的能力将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。。此外，虽然我们继续对已经服药的患者进行持续的数据收集，但某些数据收集已经延迟，而且与新冠肺炎相关的中断可能会导致额外的延迟，特别是在发现新的病毒变体并继续传播的情况下。我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚对我们的候选产品进行临床试验，并计划扩展到包括日本、欧洲、以色列和巴西在内的其他地区，这些地区都受到了新冠肺炎的影响。

新冠肺炎疫情导致并可能继续推迟或以其他方式对我们的候选产品以及我们的业务的临床试验的登记或进展产生不利影响的其他因素包括：

此外，三种新冠肺炎疫苗在2020年底和2021年初获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，未来可能会有更多疫苗获得授权。由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年国防生产法案或同等外国立法征用的制造设施和材料的潜力，可能会使我们临床试验所需产品的材料或制造槽变得更加困难，这可能会导致这些试验的延迟。

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这些以及新冠肺炎大流行引发的其他因素可能会恶化，并进一步对我们进行临床试验的能力和我们的业务产生不利影响一般情况下，并且可能会对我们的运营、财务状况和业绩产生实质性的不利影响。新冠肺炎大流行对我们或我们第三方合作伙伴业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法有信心地预测，包括疫情持续的时间。大流行，疫苗的效力和安全性，第三方生产和分销疫苗的能力，和可能出现的关于以下方面的新信息突变冠状病毒这导致了新冠肺炎, 其中包括.

我们基于慢病毒的候选基因治疗产品基于一项新技术，这使得很难预测候选产品开发和随后获得监管批准的时间和成本。

我们已将研发精力集中在基于慢病毒的基因治疗方法上，我们未来的成功取决于我们成功开发出可行的基因治疗候选产品。不能保证我们在开发新产品候选产品时不会遇到问题或延误，也不能保证这些问题或延误不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。例如，我们临床试验的及时招募取决于全球临床试验地点，这些地点已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的不利影响，特别是在病例死灰复燃的情况下。此外，我们柏拉图平台的实施和升级，包括我们向T目标集中干预，或TCI，在我们的单剂调理疗法中使用丁硫丹进行调理，可能会导致我们的研发活动延迟或受挫，我们可能没有意识到这些努力的预期好处。此外，我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻碍我们及时或有利可图地完成临床研究或将我们的产品商业化(如果有的话)。例如，截至2021年5月6日，我们只给5名患者使用我们的柏拉图平台，我们计划将其用于我们正在进行的AVR-RD-01的FAB-GT临床试验中的大多数患者以及AVR-RD-02的Guard1临床试验中的所有患者。我们使用一次性供应品将LV2慢病毒载体或我们的细胞处理转移到工业化的自动化封闭式系统的实施可能不会成功，或者可能会遇到不可预见的延迟，这可能会导致可用于临床试验和未来商业销售(如果有的话)的产品供应短缺或延迟，或者损害我们的研发努力，包括我们正在进行和未来的临床试验中的产品。此外，不能保证使用我们专有的LV2慢病毒载体或使用该自动化系统生产的产品最终将获得迄今观察到的同样有利的初步结果。此外，FDA通常倾向于临床试验是双盲的，并可能包括假对照。由于慢病毒基因疗法的治疗方案的性质，这样的试验设计在实施上可能具有挑战性。

此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，都因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的基因疗法获得了FDA或外国监管机构的上市授权。很难确定我们的候选产品在美国、加拿大、欧洲或其他主要市场需要多长时间或多少费用才能获得监管部门的批准，也很难确定将我们的候选产品商业化需要多长时间(如果有)。外国监管机构的批准可能并不意味着FDA可能需要批准什么，反之亦然。

基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在其生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在审查中向CBER提供建议。在接受美国国立卫生研究院(NIH)重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也受NIH指南的约束，根据该指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延误。如果我们要聘请NIH资助的机构进行临床试验，该机构的IBC及其机构审查委员会(IRB)将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。同样，外国监管机构可能会就基因治疗药物的开发和营销授权发布新的指导方针，并要求我们遵守这些新指导方针。

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FDA、NIH和欧洲药品管理局(EMA)都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA提倡一种基于风险的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步规范生物技术产业。这种行动可能会延迟或阻止某些或所有的我们的候选产品。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们没有做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

FDA继续发展评估基因和细胞治疗产品的方法。例如，该机构发布了一系列草案和最终指导文件，除其他主题外，涉及基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题。2020年1月，FDA发布了一份最终指南，建议对接受人类基因治疗的患者进行长期随访研究，因为基因治疗的不良和不可预测结果的风险增加，可能会出现延迟的不良事件。我们无法确定此类指南或FDA可能发布的其他指南是否会与我们的候选基因疗法相关或对其产生不利影响，或者是否会对任何适用的法规开发和审查过程的持续时间或费用产生不利影响。

我们的候选产品和管理候选产品的流程可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管审批、限制其商业潜力或在任何潜在的市场审批之后导致重大负面后果的特性。

在进行临床试验期间，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、受伤、不适或致命后果。当我们在更大、更长和更广泛的临床项目中测试我们的候选产品时，或者当我们的候选产品获得监管部门批准后使用变得更加广泛时，患者可能会报告在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中未发生或未检测到的情况。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在给予基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多时候，只有在研究产品在更大规模的关键临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。FDA的指南建议接受基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的长期随访观察。如果额外的临床或长期随访经验表明，我们的任何候选产品有副作用或引起严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，这种批准可能会被撤销或限制。

在过去，基因治疗有几个显著的副作用，包括多个报道的白血病、骨髓增生异常综合征和其他临床试验中出现的死亡病例。例如，最近在第三方慢病毒基因疗法治疗镰状细胞疾病的临床试验中报告了一例输血依赖性贫血和一例急性髓系白血病。这些安全事件目前正在调查中，虽然有几个因素被认为是潜在的直接或促成原因，包括在调理过程中使用丁硫丹，但截至本季度报告10-Q表格的日期，尚未得出明确结论。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生额外的副作用。基因治疗产品可能出现的副作用包括服药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或给患者带来安全风险。使用病毒载体进行基因治疗的另一个传统安全问题是载体插入致癌的可能性，从而导致转导细胞的恶性转化。此外，在第三方观察到了由于载体整合而导致的显性克隆扩张。离体慢病毒基因治疗临床试验，包括1例地中海贫血和2例脑肾上腺脑白质营养不良。虽然到目前为止还没有这些患者恶变的报告，但这些病例和任何类似病例都需要进一步监测和跟进。虽然我们的慢病毒基因治疗方法旨在避免给药后针对载体的免疫原性，但不能保证患者不会产生可能影响治疗的抗体。此外，尽管我们正在研究一项潜在实施分子细胞遗传学筛查的计划，但不能保证我们将及时或完全成功地实施此类筛查程序，或者如果实施，它们将提高我们基因治疗产品候选产品的安全性。如果我们的任何基因治疗产品

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候选人在不可接受的比率或严重程度上表现出不良副作用，我们可能会决定或被要求停止或推迟此类候选产品的临床开发。

除了我们的候选产品所造成的副作用外，作为我们过程改进和优化努力的一部分，我们不时评估的调节、管理流程或相关程序也可能导致不良副作用。基因治疗患者通常会服用一种或多种清髓药物，从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中留出足够的空间，让修改过基因的干细胞植入并产生后代。这一过程会导致不良反应，并会暂时损害患者的免疫系统(称为中性粒细胞减少症)和形成血液凝块(称为血小板减少症)的能力。

2019年，我们开始结合公司赞助的临床试验，向我们的候选产品采用新的调理方案过渡，使用白丹作为清髓调理剂，而不是我们之前使用的马法兰。使用这种调理方案的目的是利用精确剂量程序TCI，在从患者体内移除足够量的骨髓细胞和潜在风险(如毒性或移植失败)之间取得平衡。虽然我们认为调理疗法可以在有限的住院期间进行，但我们不能保证调理不需要更长的住院时间。我们的调理疗法可能不会成功，也可能会导致不良的副作用。例如，在我们正在进行的每一项临床试验中，都观察到了几种不良反应，包括条件化过程后中性粒细胞和血小板计数的抑制。虽然这种与调理相关的不良事件是意料之中的，但如果将来由调理过程或相关程序引起的任何此类不良事件继续以不可接受的比率或严重程度继续发生，FDA或其他外国监管机构可以命令我们停止开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。已经有一些与治疗相关的骨髓增生异常综合征的病例，这是一种血液疾病，是急性髓系白血病的潜在先兆，在先前存在的癌症患者中，丁硫丹治疗被认为是这种继发性恶性肿瘤的一个促成因素。尽管我们正在研究一项潜在地实施分子细胞遗传学筛查的计划，作为一种额外的降低风险的措施, 不能保证这些程序会及时实施，也不能保证一旦实施就会成功。即使我们能够证明不良事件与产品无关，此类事件也可能对患者招募或入选患者完成临床试验的能力产生不利影响，并导致我们的股票价格下跌。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保益处大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、针对医疗从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受程度，导致我们的股票价格下跌，并严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

我们对AVR-RD-01治疗Fabry病的监管方法最近发生了变化，不能保证我们新提出的监管途径将被监管机构接受。

2021年3月11日，在我们于2021年3月31日召开的AVR-RD-01第一阶段结束会议前大约三周，FDA批准了Frapzyme的全部(也称为传统)批准^®(琼脂苷酶β)在ERT根据替代终点获得加速批准18年多之后：减少活检PTC中的GL-3(也称为Gb3)包裹体。转换为完全批准限制了治疗Fabry病的新疗法可用的加速批准途径，这种方法现在必须在替代终点上显示出比Frapzyme更好的临床益处。减少PTCS中的GL-3是目前唯一被接受作为批准Fabry ERT的基础的替代终点。

由于Frapzyme的完全批准，以及FDA对我们最初提议的试验设计的反馈，我们不能按照我们在第一阶段结束会议的简报中设计并提交给FDA的FAB-GT第二阶段试验的设计，为AVR-RD-01寻求加速批准途径。相反，我们打算在2021年下半年与FDA接触，讨论和

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获取反馈在……上面a修订后监管部门方法. 要接受FDA的审查，并反馈，我们打算使用肾活检替代终点进行一项单独的、面对面的注册试验，与Frapzyme进行比较。作为可能全面批准AVR-RD-01的基础，目标是在2022年年中启动临床试验。AVR-RD-01的这一计划中的监管路径存在许多风险，包括以下风险：

临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。我们不能保证任何临床研究，包括我们建议的AVR-RD-01注册试验，都将按计划进行或如期完成(如果有的话)。任何不能使用肾活检替代终点成功进行我们提议的AVR-RD-01注册试验或其他不能成功完成我们的AVR-RD-01临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，并削弱我们的创收能力。“

我们从未完成过关键临床试验或注册临床试验，可能无法完成我们可能开发的任何候选产品。

我们所有候选产品的开发都处于早期阶段。截至2021年5月6日，我们在四项正在进行的临床试验中只给16名患者服用了药物。这些正在进行的临床试验，以及潜在的其他关键临床试验(也称为注册试验)必须完成，才能获得FDA或其他监管部门的批准，才能将这些候选产品推向市场。我们在准备、提交和起诉监管文件方面的经验有限，之前还没有为任何产品候选提交过生物制品许可证申请或BLA。

进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，我们不希望所有参与临床试验的患者的数据都是相关的或有意义的。例如，我们的AVR-RD-01第二期临床试验(我们称为FAB-GT临床试验)的主要疗效终点是治疗后从基线改变到一年。

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AVR-RD-01，在每个PTC中的Gb3包涵体的平均数量，如在患者肾活检中测量的。第二位患者是FAB-GT试验的N215S基因型与晚发性心脏变异表型和较低的血浆lyso-Gb3水平相关。这位患者的心脏变异表型通常不会导致Gb3在肾脏和皮肤中积聚，因此我们预计从这位患者获得的数据不会对我们的某些疗效终点产生有意义的影响。FAB-GT临床试验，包括肾脏和皮肤活检。尽管如此，从这位患者收集的数据中可能还有其他重要的见解。FAB-GT临床试验。 此外,虽然在FAB-GT临床试验中对第三名患者进行了肾脏活检，作为.的结果人类错误在处理活组织检查样本时 在… 外部实验室供应商, 肾Gb3包涵体无法评估，也将不可用。不过，我们期望继续采集英来自第三名患者的其他数据，包括肾功能指标，如估计的肾小球滤过率和测量的肾小球滤过率。

此外，我们还没有在美国对我们的任何候选产品进行任何公司赞助的临床试验，我们与FDA的互动通常是有限的。我们不能确定需要多少额外的AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他候选产品的临床试验，或者这些试验应该如何设计。为了在美国开始临床试验，我们需要寻求FDA接受我们的每个候选产品的IND。我们不能保证我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的临床试验申请都会被接受。虽然我们已经得到FDA的批准，可以在美国开始AVR-RD-01和AVR-RD-02的临床测试，而且AVR-RD-04的研究人员领导的临床试验的赞助商也收到了同样的许可，但不能保证我们将能够提交并确保我们的任何其他候选产品获得类似的批准。在为我们的任何候选产品提交IND之前，我们还可能被要求进行额外的临床前测试，任何此类测试的结果都可能不是阳性的。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致提交BLA并批准我们的任何候选产品。我们可能需要比我们的竞争对手更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成我们计划的临床试验或延迟，可能会阻止或推迟我们的任何候选产品的商业化。

正在进行的AVR-RD-01的1期临床试验是由大学卫生网络进行的研究人员赞助的试验，正在进行的AVR-RD-04的1/2期临床试验也是由我们在加州大学圣地亚哥分校的合作者赞助的临床试验。此外，计划中的AVR-RD-05的1/2期临床试验将是由我们在曼彻斯特大学的合作者赞助的研究人员赞助的试验。我们不控制由研究人员赞助的试验的设计或管理，也不控制进行这些试验所需的任何IND或国外同类产品的提交或批准，而由研究人员赞助的试验可能会根据这些第三方的行为而危及所产生的临床数据的有效性，识别出可能影响我们的研究结果或临床试验的对我们候选产品的重大担忧，并对我们从FDA或其他适用的监管机构获得上市批准的能力产生不利影响。如果此试验或其他研究人员赞助的试验结果与我们计划的公司赞助试验的结果不一致或不同，或引起对我们的候选产品的担忧，FDA或外国监管机构可能会质疑公司赞助试验的结果，或对此类结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或此类外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市审批。此外，虽然研究人员赞助的试验可能对我们自己的临床开发工作提供信息，但这些试验可能会对我们自己的临床开发工作有所帮助。, 不能保证我们能够使用这些试验的数据作为监管部门批准我们的候选产品的基础。

临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。

临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的临床试验结果，也不一定能预示最终结果。例如，不能保证从临床前研究或临床试验中观察到的先前结果，如安全性、活性或效果持久性的信号，将在正在进行的或未来的研究或试验中重复或继续。此外，在收集和分析了所有数据之后，初步结果可能不能代表试验的最终结果。基因治疗和生物产品候选通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们公司在设计和进行临床试验方面的经验有限，我们可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门的批准。

由于许多因素，我们还可能遇到监管延迟或拒绝，包括在我们的候选产品开发期间，由于监管政策的变化或竞争疗法的批准。我们目前或未来的任何候选产品都可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果。任何这样的失败都会导致我们放弃候选产品。

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此外，到目前为止进行的临床试验都是开放标签研究，并在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的情况是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者仅仅因为意识到接受了实验性治疗而认为自己的症状有所改善。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释信息。 因为我们的临床试验vt.s.s.正在进行中，我们报告的数据都是初步的，可能会有变化。AS在提供中期报告的开放标签研究中是典型的，安全性和功效定期审查和验证数据。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。

尽管我们预计到2021年底，我们所有临床项目的总剂量将达到20至25名患者，但不能保证我们会实现这一目标。我们的患者招募和临床试验活动的时机和成功与否取决于我们招募患者参与的能力以及所需的随访期的完成情况。由于生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传，患者可能不愿参加我们的基因治疗临床试验，例如，一家慢病毒基因治疗公司最近宣布其镰状细胞病临床试验中出现输血依赖型贫血和急性髓系白血病病例，类似患者群体的竞争性临床试验，使用我们载体的候选产品的临床试验，现有治疗方法的存在或其他原因。此外，我们目前和未来可能瞄准的适应症是罕见疾病，这可能会限制我们正在进行或计划进行的临床试验中可能登记的患者池。招募患者、进行研究以及获得我们候选产品的监管批准的时间表可能会被推迟，包括持续的新冠肺炎疫情，这可能会导致成本增加、延迟推进候选产品、延迟测试候选产品的有效性或完全终止临床试验。例如，由于新冠肺炎大流行，在我们正在进行的临床试验中，患者登记和剂量被暂时暂停，某些数据收集也被推迟。虽然患者登记和剂量活动已经开始恢复，但由于新冠肺炎大流行或其他因素，未来可能会有更多的暂停。

我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。例如，2017年，正在进行的由研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验在患者招募方面遇到了延误，原因是在确定要登记的患者和评估来自筛查的潜在试验参与者的信息方面出现了延误。2019年，我们遇到了公司赞助的治疗高谢病的AVR-RD-02 1/2期临床试验的患者招募延迟，我们称之为Guard1临床试验。虽然许多患者已经被确定参加Guard1临床试验，但我们遇到了患者预筛查失败，影响了登记的开始。此外，由于新冠肺炎大流行，在2020年，我们的Guard1调查网站启动活动遇到了漫长的时间表，这也影响了患者登记。

患者登记和试验完成受以下因素影响：